3 1 actualidades en fibrosis hepatica 14 nov 2017 by vhuesca

Actualidades en Fibrosis Hepรกtica

Grupo Mexicano para el Estudio de las Enfermedades Hepรกticas.

Jorge Luis Poo Grupo Mexicano para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas. Investigador Asociado ITESM, Campus Ciudad de México.

Doctora PhD. Linda Elsa Muñoz Espinosa Unidad de Hígado. Departamento de Medicina Interna Hospital Universitario “Dr. José E. González” Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Nuevo León Monterrey, Nuevo León México.

Juan Ramón Aguilar Ramírez Grupo Mexicano para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas. Ex-Presidente de la Asociación Mexicana de Hepatología

ACTUALIDADES EN FIBROSIS HEPÁTICA Jorge Luis Poo,1,2 Juan Ramón Aguilar, 1 y Linda Muñoz.3 Grupo Mexicano para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas, México. Investigador Asociado. Unidad de Farmacología. Instituto Tecnológico y de Estudios Superiores de Monterrey, campus Ciudad de México. 3 Clínica del Hígado. Hospital Universitario de Monterrey, Nuevo León, México. 1 2

Introducción breve al artículo: este manuscrito revisa con detalle algunas de las publicaciones más destacadas en el tema de la fibrosis hepática, incluyendo aspectos epidemiológicos, de su fisiopatología, de las opciones diagnósticas y finalmente, las evidencias de su reversibilidad.

Reparación tisular simple versus fibrosis mutilante.

La fibrosis puede conceptualizarse como una cicatriz permanente e inalterable en el cuerpo de un ser humano o bien como la evidencia biológica de un error en el proceso dinámico de reparación celular. En condiciones ideales, cada vez que hay daño tisular se activan mecanismos de reparación que permiten la remodelación del tejido incluyendo el estroma conectivo de soporte y las células epiteliales que dan función al órgano afectado. El estroma equivale a una alfombra que da soporte y permite que las células tengan cohesión e interacción entre sí (Imagen 1). El daño hepático agudo induce ruptura celular y activación de células de respuesta inflamatoria que, a través de señales moleculares, reclutan o activan los procesos de reparación del epitelio y del estroma o tejido conectivo. Habitualmente el sistema de reparación es muy dinámico y prácticamente no deja huella, porque el evento agresor es único y desaparece en corto tiempo (hepatitis aguda por virus A, por ejemplo). Sin embargo, en el daño hepático crónico no ocurre así ya que el agente agresor es persistente (alcohol o virus, por ejemplo) y reactiva constantemente el fenómeno necrótico-inflamatorio.1 Entonces, ante tanto daño reiterativo el organismo opta por depositar matriz fibrilar extracelular, en lugar de la reparación tisular organizada (a base de células y estroma conectivo) para mantener la continuidad de un tejido. Si el daño es recurrente, la magnitud del proceso fibrosante llegará a ser mutilante ya que el exceso de matriz extracelular conlleva serias implicaciones anatómicas y bioquímicas.2 La organización estructural del hígado se logra gracias a un flujo sanguíneo dual (venoso y arterial) y

Imagen 1. Tinción de retículo del espacio porta y lobulillo. Prácticas de histología. Universidad de Valencia: goo.gl/KL81ze

a una disposición uniforme de sus células, en forma de trabéculas, que se comunican entre sí y permiten su función secretora biliar a través de canalículos biliares que poco a poco conforman conductos biliares de mayor tamaño. El 80% de la masa hepática es debida a hepatocitos, pero otro 15% se debe a células biliares.3 La regeneración de hepatocitos y células biliares se logra gracias a células madre progenitoras (en inglés abreviadas como LSPCs, ó Liver stem/ progenitor cells), las cuales se sitúan en la interfaz de los hepatocitos y los colangiocitos (Imagen 2).4 El espacio entre las trabéculas celulares, usualmente conformado por dos hileras de hepatocitos, está ocupado por sinusoides sanguíneos que contienen un endotelio fenestrado que permite una amplia comunicación entre el sinudoide vascular y los hepatocitos, en un compartimento de ultrafiltración de moléculas llamado espacio de Disse.5 En este espacio

Poo JL et al.

se disponen las denominadas células de Ito o células estelares, con capacidad de almacenamiento de grasa y vitamina A (Imagen 3).

bien otras células mesenquimatosas residentes) son capaces de producir diversos tipos de colágenas (I, II y IV), que son las proteínas fundamentales de la matriz extracelular que permiten la simple reparación del tejido y su inactivación o bien (en casos de persistencia del agente agresor) la activación continua de las células que ocasionará un depósito excesivo de matriz extracelular. Al parecer, el balance final de la reparación tisular dependerá de dos factores: (1) la capacidad de regeración celular y (2) la síntesis de colagenasas, las enzimas que permiten la degradación del exceso de tejido conectivo.6-7

2. Imagen 2. Kholodenko IV, Yarygin KN. Cellular Mechanisms of Liver Regeneration and Cell Based Therapies of Liver Diseases. Biomed Res Int. 2017;8910821;1-17.

Los acompañantes de la fibrosis: necrosis tisular recidivante, inflamación crónica y genes de susceptibilidad.

Para muchos médicos, la fibrosis es una condición aparentemente estática en donde la degradación es imposible. Sin embargo, en investigaciones científicas recientes, la fibrosis es un fenómeno universal que afecta a muchos órganos (Imagen 4), que además es dinámica, potencialmente reversible y que se asocia a un desequilibrio entre la síntesis y la degradación de la matriz fibrilar extracelular; un desbalance que favorece la acumulación sobre la degradación. Además, en el proceso fibrogénico siempre existen tres protagonistas que determinan el futuro de la cicatrización: (1) la necrosis tisular, favorecida por los agentes causales (virus, alcohol, autoinmunidad, esteatosis, metabolitos reactivos, etcétera), (2) la reacción inflamatoria que busca corregir el daño, pero que a veces lo amplifica, (3) la susceptibilidad genética a la fibrosis.

Dentro del sinusoide, circulan las células de Kupffer, que son los macrófagos del hígado, que mantienen una continua comunicación molecular con otras células residentes que incluyen a monocitos, linfocitos T con funciones naturales asesinas (NK o bien pit cells), así como a las células dendríticas. Dado que las células de Ito o estelares tienen la capacidad de transformarse en células productoras de actina y miosina, se les considera, junto con las células dendríticas, como fundamentales para la regulación de la microcirculación hepática. Cuando existe daño estructural, estas mismas células, ahora transformadas en miofibroblastos (o

El primer protagonista es la necrosis tisular que puede ser en parches o difusa, leve o masiva. En ocasiones, la afección involucra a la zona centrolobulillar, como en los casos de choque hipovolémico o del hipertiroidismo. En otros casos predomina el daño a nivel periportal, como en las hepatitis virales. Sin embargo, independientemente de su expresión zonal, la muerte celular se divide en necrosis, apoptosis y necroptosis. Los dos primeros se diferencian claramente 8 (Cuadro 1). Si bien en la necrosis existe una potente reacción inflamatoria, en la apoptosis no ocurre así. Sin embargo, ambos tipos de muerte celular están involucrados como estímulos o condiciones de fibrosis. Por ejemplo, en el

Imagen 3. Chen Y, et al. Hedgehog Controls hepatic stellate cell fate by regulating metabolism. Gastroenterology 2012; 143: 1319–1329.

Poo JL et al.

caso de las células estelares, la expresión o inhibición de la apoptosis explica progresión o regresión de la fibrosis.9 Por otro lado, la necroptosis combina elementos de ambos tipos de muerte celular, pero se considera una variante inmunogénica, dependiente del factor de necrosis tumoral (en ingles abreviado como TNF, Tumor necrosis factor). Interesantemente, las variantes de muerte celular parecen depender del agente causal y, desde luego conllevan un estímulo diferente para el desarrollo de fibrosis10 (Cuadro 2). El segundo protagonista activador de la fibrosis es la reacción inflamatoria crónica, que parece ser el principal mecanismo de perpetuación de la fibrosis. Se caracteriza por una cascada ordenada de eventos biológicos que involucran a células y factores solubles enfocados a la reparación del daño tisular. Sin embargo, cuando los agentes agresores son persistentes, la magnitud de la respuesta inflamatoria y su perpetuación puede ocasionar tal magnitud de daños, que incluso superen al daño inicial infringido por el agente causal. Las células de Kupffer representan el 30% de las células sinusoidales y se consideran las principales células de defensa, con una amplia comunicación con las células del espacio de Disse (ya sea con las pacíficas células de Ito o con su variante activa transformada en células estelares multifuncionales), así como con los leucocitos circulantes (neutrófilos, eosinófilos, linfocitos T y B, o con las llamadas células pit o linfocitos asesinos naturales).11 Imagen 4. Friedman SL, Sheppard D, Duffield JD, Violette S. Therapy for Fibrotic Diseases: Nearing the Starting Line. Sc Trans Med 2013;5(167):1-17.

Cuadro 1

Hetts S. To die or not to die: An overview of apoptosis and its role in disease. JAMA 1998, 279, 4:300-307.

Poo JL et al.

Cuadro 2

Luedde T, Kaplowitz N, Schwabe RF. Cell Death and Cell Death Responses in Liver Disease: Mechanisms and Clinical Relevance. Gastroenterology 2014; 147(4):765–783.

El tercer actor fundamental en la fibrosis, además de la necrosis hepatocelular y la reacción inflamatoria, lo constituyen los genes. Sabemos que en el genoma humano existen 25,227 genes y se tiene evidencia de

que la modificación de cada uno de ellos puede inducir o inhibir diversas enfermedades. Sin embargo, existen muy pocos estudios sobre el riesgo genético para padecer fibrosis hepática, ya sea trans-generacional o inter-generacional. La epigenética, se define como una alteración en la expresión de genes, sin cambios en la secuencia nucleotídica, que puede ser provocada por factores ambientales (químicos o biológicos, por ejemplo, alcohol o virus, en el caso de las células hepáticas). Además, en la actualidad existe un acuerdo de que los cambios epigenéticos pueden ser heredables y también reversibles, una vez que se quita el inductor o agente causal.16 Los 3 principales cambios epigenéticos descritos incluyen a la metilación del DNA, las modificaciones post-traduccionales de los aminoácidos terminales de las histonas y los cambios en el RNA no codificantes, ya sea de transcripto pequeño o grande, de los cuales los micro RNA son los más relevantes en cuanto a riesgo de fibrosis hepática.17 La modificación de los aminoácidos de las histonas puede modificar importantes funciones biológicas como la transcripción, la reparación o la replicación del DNA16 (Imagen 6).

Imagen 5. Koyama Y, Brenner DA. Liver inflammation and fibrosis. J Clin Invest 2017;127(1):55–64.

Imagen 6. Atta HM. Reversibility and heritability of liver fibrosis: Implications for research and therapy. World J Gastroenterol 2015 May 7; 21(17): 5138-5148.

Se ha identificado microambientes profibrogénicos en el hígado, particularmente en aquellos sitios en donde abundan las células inflamatorias del sistema inmune, que regulan la progresión o reversión de la fibrosis. La comunicación intercelular se realiza a través de diversos mensajes biomoleculares12-14 (Cuadro 3). La identificación de cada uno de estos marcadores biomoleculares sirve de blanco terapéutico potencial para los diversos tratamientos ya existentes. Específicamente, el factor de crecimiento transformante, abreviado como TGFβ, ha sido identificado como la citocina maestra más importante para promover la síntesis de diversas proteínas de la matriz extracelular y particularmente la acumulación de colágena13-15 (Imagen 5).

Poo JL et al.

Cuadro 3

Friedman SL, Sheppard D, Duffield JD, Violette S. Therapy for Fibrotic Diseases: Nearing the Starting Line. Sc Trans Med 2013;5(167):1-17.

Por ejemplo, Armendariz-Borunda y colaboradores18 han evaluado la expresión del gen de TGFβ y han demostrado que los pacientes con cirrosis de origen alcohólico o hepatitis viral C tienen el genotipo homocigoto G/G del TGFβ, en el 100% de los casos, comparado con 37% del grupo control, sin cirrosis. Los resultados sugieren que la detección de este tipo de polimorfismo podría asociarse a un mayor riesgo de progresión hacia la fibrosis.

detener su progresión. Cuando caracterizamos a una población de pacientes, solemos decir que la fibrosis hepática se clasifica en 5 categorías: F0, F1, F2, F3 y F4, sin embargo, en nuestro país aún no disponemos de “un mapa epidemiológico oficial” de los diversos grados de fibrosis. En España, por ejemplo, el Ministerio de Salud realizó un estudio de prevalencia de la fibrosis hepática en el año 2014, en 51,964 pacientes con hepatitis viral C, de acuerdo a la prueba de elastografía de transición, que involucró a las 17 comunidades y a las 2 ciudades autónomas de ese país. Del total de sujetos evaluados, 8% resultó con F0, 21% con F1, 17% con F2 , 15% con F3 y 22% con F419 (Imagen 7).

Alta incidencia de fibrosis en diferentes escenarios de la vida real.

Si bien que es conocido que la cirrosis es la quinta causa de mortalidad general en México, con más de 32,00 defunciones por año, lo ideal es que esta cifra nos permita modificar el escenario y disminuir las muertes anuales por este padecimiento. Para ello, es fundamental conocer la “epidemiología de las diferentes categorías de fibrosis hepática” y activar estrategias para

En el estudio Dionisio, con más de 3,000 pacientes del Norte de Italia con enfermedad por hígado graso no alcohólico (EHGNA), utilizando a la biopsia hepática como herramienta diagnóstica, se ha descrito hasta un 17% de sujetos con fibrosis.20 7

Poo JL et al.

En un estudio francés, con 2,834 pacientes con hiperlipidemia, se encontró que un 3.8% tienen algún grado de fibrosis hepática, en base al método de FibroTest.24 En población pediátrica de México, Flores et al.,25 del Hospital de Pediatría del CMN, Siglo XXI, encontraron una prevalencia de fibrosis F3, en 26/68 (38%) niños estudiados, utilizando la biopsia hepática, el FibroTest y la prueba de APRI. Más recientemente, en niños con sobrepeso y obesidad, este mismo grupo detectó una prevalencia de fibrosis del 13.2%, de acuerdo a la prueba del FibroMax.26 Imagen 7. Rodes J, Albillos A, Andreu A, Buti M, Crespo J, Moreno A, Zulaika D. Plan estratégico para el abordaje de la hepatitis C en el Sistema Nacional de Salud. Ministerio de Sanidad de España. 2015.

Adicionalmente, durante el pasado Congreso Nacional de Hepatología (2017), Poo et al..,27 presentaron los estudios CONCIENCIA, en el cual se presenta la prevalencia de fibrosis en 215 profesionales de la salud, 97 gastroenterólogos, 71 hepatólogos y 49 internistas. De acuerdo a la prueba de FibroTest, la prevalencia de fibrosis hepática fue de 24%, 13% y 45% (Imagen 8).

En un reciente metaanálisis de 11 estudios de cohorte, con 411 pacientes con EHGNA, confirmados por biopsia, la distribución de fibrosis en sus categorías, 0, 1, 2, 3 y 4 fue de 35.8%, 32.5%, 16.7%, 9,3% y 5.7% respectivamente.21

También conviene destacar un estudio multicéntrico del IMSS, liderado por Rizo et al..,28 en el cual se evaluaron 202 pacientes de 4 diferentes estados del país con diversas patologías, en base a la prueba de FibroMax. Se encontró que el 78% presentan algún grado de fibrosis y en el 43% de los casos se encuentra en fase avanzada (F3-F4) (Imagen 9).

En un estudio con 277 pacientes con diabetes mellitus (53% tipo 1) se encontró una prevalencia de fibrosis hepática de 15.5%. Interesantemente, hasta el 85% de los pacientes afectados puede tener las enzimas TGP y TGO en valores normales.22 Por otro lado, Poynard y colaboradores,23 evaluaron la prevalencia de fibrosis hepática en 7,463 sujetos mayores de 40 años, de la población general francesa y sin historia previa de enfermedad hepática. Se utilizó el método no invasivo conocido como FibroTest, el cual se describe más adelante. Se encontró un 2.8% de fibrosis, incluyendo un 0.3% con cirrosis.

También, Godoy-Arista et al..,29 presentaron un estudio del Hospital Juárez de la Ciudad de México, con 260 pacientes con hepatopatía crónica viral C, colestática, metabólica y alcohólica, utilizando la elastografía de transición (FibroScan) como método

Hallazgos del FibroMax 97 Gastroenterólogos

71 Hepatólogos

49 Internistas

Imagen 8. Prevalencia de fibrosis hepática en profesionales de la salud de acuerdo a la prueba de FibroMax®. Poo JL, Aguilar JR, Peña P, Hernández L, Muñoz L. Hepatic fibrosis in health professionals, according to a non-invasive biological test. CONCIENCIA prevalence study. Ann Hepatol 2017;16(4);684-685.

Poo JL et al.

Si bien estos últimos trabajos de investigación aún no han sido publicados en extenso, decidimos presentarlos como resúmenes citados en la revista Annals o Hepatology, 2017, con el propósito de ampliar nuestra visión de la altísima prevalencia de la fibrosis hepática en diversas sub-poblaciones de nuestro país. De hecho, del total de trabajos presentados en el Congreso Nacional 2017, 11 de 112 (9.8%) se relacionan con la fibrosis hepática. Estamos convencidos de que es necesario involucrar al paciente en esta toma de conciencia de su enfermedad, de los diversos riesgos a los que se enfrenta, dependiendo de la magnitud de su fibrosis hepática y de la importancia de activar alguna opción terapéutica.

Imagen 9. Rizo-Robles MT, Cruz M, Patiño A, González T, Aguayo F, Ruiz A, García L, Rubio F, Pacheco I, Torres E, Hernández L, Aguilar JR, Poo JL. Prevalence of Hepatic Fibrosis in Patients from 4 States of the country, according to a non-invasive karker. HERMES Study. Ann Hepatol 2017;16(4):693.

Escenarios de asociación entre magnitud de fibrosis y eventos clínicos de interés.

En la clínica convencional se acepta que los pacientes con cirrosis hepática están propensos a complicaciones de su enfermedad. De hecho, en la actualidad la cirrosis se clasifica en 5 estadios, de acuerdo a la clasificación de D’Amico et al..31 y la propuesta de agregar al grupo de daño agudo en crónico32, 33 (Imagen 12).

de evaluación no invasiva. La prevalencia de F4 fue del 32.8%, 33.3%, 27.3% y 17.5%, respectivamente. Finalmente, Poo et al..,30 en un estudio de evaluación del grado de fibrosis hepática en 203 pacientes de las ciudades de México y Monterrey, utilizando la metodología de SW-Elastography, con un equipo Aixplorer de Supersonic Imagine se encontró que más del 50% se encuentran con fibrosis avanzada (>F3), incluyendo los 3 tipos de fibrosis F4.1, F4.2 y F4.3, que se describen más adelante (Imagen 10).

El estadio 1, se caracteriza por la ausencia de varices esofágicas y de ascitis. En esta categoría, la tasa de mortalidad es muy baja, como 1% por año. Los pacientes pueden progresar o cambiar de estadio con una incidencia de 11.4% por año: 7% debido al desarrollo de varices y 4.4% debido al desarrollo de ascitis (con o sin varices). Su gradiente de presión en venas supra-hepáticas (equivalente a la presión portal) generalmente oscila entre 6 y 10 mmHg (Imagen 11). En el estadio 2, los pacientes presentan varices esofágicas sin ascitis y sin sangrado. En este caso, la tasa de mortalidad es de 3.4% por año. Los pacientes pueden progresar al desarrollo de ascitis en un 6.6% por año o bien hemorragia variceal a una tasa 4% por año. Su gradiente de presión oscila entre 10 y 12 mmHg. En el estadio 3, la característica significativa es la presencia de ascitis en un paciente que nunca ha presentado hemorragia. Mientras los pacientes permanecen en este estado, la tasa de mortalidad es del 20% por año, significativamente más alta que en los dos estados anteriores. Los pacientes pueden progresar al siguiente estadio con una tasa de 7.6% por año. Su gradiente de presión de supra-hepáticas generalmente es mayor a 12 mmHg.

Imagen 10. Godoy-Arista T, García Ruiz E, Zamarripa-Dorsey F. Current status of significant fibrosis and cirrhosis by elastography in Hospital Juárez de México. Ann Hepatol 2017;16(4):680.

Poo JL et al.

El estadio 5 corresponde a la categoría de “daño agudo en crónico”, es decir pacientes cirróticos graves, que han logrado el equilibrio a pesar de una descompensación reciente (ascitis, hemorragia o encefalopatía) y que súbitamente desarrollan un evento agudo, generalmente por infección (neumonía o peritonitis bacteriana espontánea), lo cual desencadena daño orgánico múltiple. En ellos, la mortalidad es aún mayor (75-100%) y su gradiente de presión es generalmente >20 mmHg.34 Se considera a los pacientes con estadios 1 y 2 como compensados y a los 3 y 4 como descompensados.35 Las curvas de sobrevida de cada grupo son diferentes (Imagen 11). De igual manera, la identificación de la categoría funcional del hígado, de acuerdo a Child-Pugh, nos permite identificar diferentes curvas de sobrevida entre los A, B y C (Imagen 13). Imagen 11. G. D’Amico et al. Journal of Hepatology 44 (2006) 217–231.

En base al puntaje de Ishak en una biopsia hepática se puede predecir el pronóstico de nuestros pacientes, siendo peor en aquellos con los puntajes mayores (el puntaje de 6 equivale a cirrosis en esa escala histológica), tal y como se observa en la publicación del grupo multicéntrico HALT, de pacientes con hepatitis C, que incluyó 1,050 pacientes, originalmente con cirrosis compensada, con falla a tratamiento antiviral con Peg-IFN más Ribavirina y que fueron seguidos por 6 años37 (Imagen 14).

El estadio 4 se caracteriza por hemorragia digestiva con o sin ascitis asociada. En esta etapa, la tasa de mortalidad a un año es del 57% (en caso de no realizarse intervenciones específicas, casi la mitad de estas muertes ocurren dentro de las 6 semanas desde el episodio inicial de sangrado). El gradiente de presión oscila entre 12 y 20 mmHg.

Imagen 12. Ref. 36. Martínez-Esparza M, Tristán-Manzano M, Ruiz-Alcaraz AJ, García-Peñarrubia P. Inflammatory status in human hepatic cirrhosis. World J Gastroenterol 2015 November 7; 21(41): 11522-11541.

Poo JL et al.

eventos clínicos de interés cuando existe puntaje > 1.5 y por lo tanto la medición del índice de fibrosis de APRI nos ayuda a predecir el futuro de nuestros pacientes (Imagen 17). La prueba FIB-4 resulta también un predictor para complicaciones hepáticas. Los resultados se interpretan de la siguiente manera: si se obtiene un puntaje menor a 1.45, se considera que no hay fibrosis (F0-F1), con un valor predictivo negativo del 90% y una sensibilidad de 81%. Sin embargo, un puntaje mayor a 3.45 en la prueba FIB-4 se asoció a una mayor probabilidad de eventos clínicos de interés tal y como se demuestra en la figura anexa41 (Imagen 18). Imagen 13. G. D’Amico et al. Journal of Hepatology 44 (2006) 217–231.

Por otro lado, gracias a la metodología de Elastografía Hepática de Transición (FibroScan) se ha demostrado una asociación entre el grado de “rigidez hepática”, medido en kPas, con la magnitud de la hipertensión portal, medida como gradiente de presión de venas supra-hepáticas, por cateterismo hepático. En la publicación de Zykus et al..42 con 107 pacientes, se encontró una fuerte correlación (r=0.75, p<0.001). Además, el valor predictivo para detectar hipertensión portal clínicamente significativa (> 10-12 mm Hg), eligiendo un valor de corte de 17.4 kPas demostró una AUROC de 0.949, con 88% de sensibilidad y 87.5% de especificidad. Más específicamente, cuando se detectan valores <11.4 kPa no existen pacientes con hipertensión portal clínicamente significativa, mientras que todos los que tienen valores >21.9 kPas tienen hipertensión portal clínicamente significativa. Los autores concluyen que la rigidez del hígado <12.1 kPa podría descartar y los valores >35 kPa predecir hipertensión portal severa (>20 mmHg), respectivamente (Imagen 19).

Por otro lado, Bedossa y Poynard propusieron la clasificación de la fibrosis en biopsias hepáticas, en METAVIR: F1, F2, F3 y F4.38 Tambien Poynard et al.,39 utilizando métodos no invasivos de fibrosis, han propuesto la clasificación de la fibrosis en 7 etapas, para hepatitis crónica viral B y C. Es decir, no solo clasificar a los pacientes en F0, F1, F2, F3 y F4, sino que incluir las opciones F4.1, F4.2, F4.3 en los reportes de FibroTest o de FibroScan (Imagen 15). La relevancia de esta sub-clasificación es que la fibrosis grado 4, puede equipararse simbólicamente a la fiebre. Entonces, en la clínica podríamos explicar a los pacientes que no es igual tener fiebre de 38, 39 o 40 grados, ya que la magnitud de los síntomas o molestias será diferente e incluso con riesgos mayores en el escenario de los 40 grados. De igual manera, los sujetos con fibrosis 4.1 tienen menor riesgo de eventos adversos de interés que los de F4.3, que equivale al extremo de los valores más altos de fibrosis. Por otro lado, el gran reto es conocer si en las etapas tempranas de fibrosis también se asocian a diversos grados de riesgo. En el mismo artículo de Poynard,39 se describen riesgos diferentes (Imagen 16). Otras pruebas no invasivas también nos permiten predecir riesgo, como es el caso del APRI.40 Para la interpretación de la prueba APRI, se considera que si el resultado es inferior a 0.5 muy probablemente no existe fibrosis (F0) o existe un mínimo de fibrosis (F1). Pero si el resultado es superior a 1.5 indica que puede existir una fibrosis avanzada (F4). Un resultado entre 0.5 y 1.5 indica probabilidad de fibrosis, pero los valores corresponden a una categoría dudosa. Los autores han descrito una mayor probabilidad de

Imagen 14. Everhart JE, Wright EC, Goodman ZD, Dienstag JL, Hoefs JC, Kleiner DE, et al. Prognostic value of Ishak fibrosis stage: findings from the hepatitis C antiviral long-term treatment against cirrhosis trial. Hepatology. 2010; 51: 585-94.

Poo JL et al.

enfermedad progresiva y tenían un riesgo mínimo de morbilidad durante los siguientes 15 años. En cuanto a los pacientes con fibrosis F3 y F4 hubo un aumento significativo de las complicaciones hepáticas incluyendo a la descompensación y el desarrollo de carcinoma hepatocelular. La mayor tasa de descompensación hepática y desarrollo de carcinoma hepatocelular se produjo después de siete años de seguimiento y la mayor tasa de muerte relacionada con el hígado ocurrió después de 13 años de seguimiento. Finalmente, en un estudio de Sebastiani et al.,44 con 148 pacientes con esteato-hepatitis no alcohólica, seguidos por 5 años, se demostró que los pacientes con puntajes de fibrosis hepática avanzada (F3 o F4) tenían con mayor frecuencia hipertensión portal clínicamente significativa (HVPG>10 mmHg) y un mayor número de eventos adversos. Este hallazgo también fue significativo para aquellos pacientes con puntajes mayores de APRI, FIB-4 y NAFLD.44

Imagen 15. Poynard T, et al. Staging chronic hepatitis C in seven categories using fibrosis biomarker (FibroTest™) and transient elastography (FibroScan®). Journal of Hepatology 2014;60:706–714.

Se considera que la identificación temprana de pacientes con peor pronóstico (F3-F4 versus F1F2) es de suma importancia para la optimización en el uso de los recursos sanitarios y desde luego para la referencia de pacientes para trasplante de hígado a centros especializados. Un gradiente de presión portal >10 mmHg define la hipertensión portal clínicamente significativa y es un factor predictivo de descompensación hepática. Las complicaciones hepáticas en etapa terminal, incluido las várices esofágicas y ascitis, ocurren principalmente en pacientes con etapas avanzadas de fibrosis hepática y con hipertensión portal significativa (Imagen 20).

En resumen, gracias a la sencilla medición del grado de fibrosis hepática podemos predecir el pronóstico de nuestros pacientes y desde luego planificar mejor nuestras intervenciones terapéuticas.

La amplia gama de métodos diagnósticos disponibles a nivel nacional.

La evaluación de la fibrosis hepática siempre ha sido un gran reto ya que implica convencer al paciente para que acepte un procedimiento diagnóstico confiable. A pesar de su complejidad, se le considera un componente crítico en la evaluación de las hepatopatías crónicas ya que a

En el estudio australiano de Huang et al.,43 con una cohorte de 880 sujetos con hepatitis crónica viral C, se encontró que los pacientes sin fibrosis o con fibrosis de bajo grado (F1 o F2) rara vez desarrollaron una

Pronóstico de acuerdo a FibroTest® en 7 categorías de fibrosis

Pronóstico de acuerdo a FibroScan® en 7 categorías de fibrosis

Imagen 16. Poynard T, Vergniol J, Ngo Y, Foucher J, Munteanu M, et al. Staging chronic hepatitis C in seven categories using fibrosis biomarker (FibroTest™) and transient elastography (FibroScan®). Journal of Hepatology 2014;60:706–714.

Poo JL et al.

Imagen 17. Sebastiani G, et al. (2015) Prognostic Value of Non-Invasive Fibrosis and Steatosis Tools, Hepatic Venous Pressure Gradient (HVPG) and Histology in Nonalcoholic Steatohepatitis. PLoS ONE 10(6) 1-15.

Imagen 19. Zykus et al. BMC Gastroenterology (2015) 15:183.

Imagen 18. Sebastiani G, et al. (2015) Prognostic Value of Non-Invasive Fibrosis and Steatosis Tools, Hepatic Venous Pressure Gradient (HVPG) and Histology in Nonalcoholic Steatohepatitis. PLoS ONE 10(6) 1-15.

Imagen 20. Sebastiani G, et al. (2015) Prognostic Value of Non-Invasive Fibrosis and Steatosis Tools, Hepatic Venous Pressure Gradient (HVPG) and Histology in Nonalcoholic Steatohepatitis. PLoS ONE 10(6) 1-15.

1. Biopsia hepática:

mayor fibrosis peor es el pronóstico de vida y mayor el número de eventos adversos de interés, ya sea ascitis, hemorragia o encefalopatía, tal y como se describe en un artículo reciente de Sebastiani et al.44 Todos los métodos tienen ventajas y desventajas, pero resulta fundamental que los conozcamos y que los usemos en cada uno de nuestros pacientes. Así como no es aceptable que un médico internista maneje a pacientes diabéticos sin medirles la hemoglobina glucosilada, resulta inaceptable que a un paciente con hepatopatía crónica no se le mida el grado de fibrosis, en forma periódica para conocer su evolución (Imagen 19).

La biopsia hepática representa la herramienta de diagnóstico estándar para la evaluación de la fibrosis hepática. Sin duda un gran método que gozó de alta estima, hasta el final del siglo pasado, sobre todo en los hospitales universitarios. Permite conocer la distribución lobulillar o portal del tejido conectivo, el grosor de los tabiques fibrosos y cuantificar la extensión de la fibrosis. Además, describe el tipo de daño epitelial, ya sea hepatocelular, ductal o mixto, así como la presencia de apoptosis o de regeneración. También identifica el tipo de componente inflamatorio, ya sea linfocitario, polimorfonuclear o granulomatoso. Sin embargo, tiene limitaciones intrínsecas que disminuyen su incorporación rutinaria en la práctica clínica. Aunque generalmente es segura, la biopsia

A continuación, se describen los métodos histológicos, biológicos (patentados y no patentados) así como los métodos físicos (modalidades de elastografía) que disponemos en nuestro país. 13

Poo JL et al.

discriminativa de la prueba diagnóstica, es decir, su capacidad de diferenciar sujetos sanos versus enfermos. En el caso de mediciones de sensibilidad, se considera que los valores menores a 0.7 indican una precisión pobre, de 0.7-0.8 justa, de 0.8-0.9 buena y más de 0.9 indican una precisión excelente.47 2. Marcadores biológicos: En el siguiente cuadro se mencionan algunos de los marcadores biológicos, no patentados y patentados, disponibles en nuestro país. Los biomarcadores serológicos para la fibrosis hepática descritos en la literatura médica hasta la fecha se han evaluado y validado en diferentes contextos de enfermedad hepática, y así en diferentes cohortes de pacientes. La mayoría de estos biomarcadores funcionan mejor para predecir la fibrosis avanzada (>F3) en comparación con el estándar de oro de la biopsia hepática. Algunos de ellos también permiten identificar la fibrosis significativa (>F2), pero algunos de ellos tienen una zona amplia con valores que se consideran “indeterminados” para predecir fibrosis significativa (Cuadro 5).48

Imagen 21. Sebastiani G, et al. (2015) Prognostic Value of Non-Invasive Fibrosis and Steatosis Tools, Hepatic Venous Pressure Gradient (HVPG) and Histology in Nonalcoholic Steatohepatitis. PLoS ONE 10(6) 1-15.

hepática es invasiva, se asocia con dolor significativo en hasta 30% de los pacientes, sangrado grave en <1% de los pacientes, se requiere hospitalización en 2% a 3% de los pacientes, y tiene una tasa de mortalidad de hasta 0.33% (Imagen 22).

2.a. El FibroTest® (FibroSure® en los EE.UU.) es el marcador sérico indirecto más ampliamente Además, la biopsia hepática está sujeta a errores validado, y estudiado principalmente en VHC, de muestreo y a la variabilidad intraobservador e VHB, HCV/Coinfección por VIH y NAFLD. Utiliza cinco parámetros, que incluyen, bilirrubina total, interobservador en la interpretación (Cuadro 4).45 haptoglobina, gamma-glutamil-transpeptidasa, a2En este contexto, las pruebas no invasivas han macroglobulina y apolipoproteína-A. Se representa surgido como una buena alternativa para la evaluación en forma de gráfica a colores, con unidades que van de la fibrosis hepática. Por ello, recientemente la EASL del 0 al 1, siendo el 1 el valor máximo e incluyendo y la ALEH publicaron las guías de práctica clínica que valores de corte para cada una de las categorías incluyen métodos biológicos y físicos.46 El rendimiento de un marcador no invasivo de fibrosis se mide cuando se valida sus resultados con otro marcador considerado como el estándar de oro, como es el caso de la biopsia hepática, con al menos 6 espacios porta. La idea es que se encuentre concondancia entre los resultados de la prueba no invasiva y la invasiva (biopsia). Esto generalmente se informa mediante el análisis de curvas tipo AUROC (en inglés “area under the receiver operating characteristic curve) que constituye un método estadístico para determinar la exactitud diagnóstica de pruebas que utilizan escalas continuas, siendo utilizadas con dos propósitos específicos: determinar el punto de corte en el que se alcanza la sensibilidad y especificidad más alta, así como evaluar la capacidad

Imagen 22. Biopsia percutánea de hígado, en visión panoramica y tinción de Masson.

Poo JL et al.

etiologías de la enfermedad hepática crónica.50 En un estudio posterior que incluyó 2,411 pacientes, el rendimiento de FibroTest fue bueno en todas las etiologías para ambos ≥F2 y detección de F4 (AUROC estandarizado > 0.73), excepto para ≥F2 en NAFLD (AUROC estandarizado = 0.64).51 Interesantemente, en un estudio reciente, Poynard y colaboradores52 han propuesto incluir las categorías F4.1, F4.2, F4.3 en los reporte de FibroTest o de FibroScan (Imágenes 23 y 24).

Cuadro 4

Lim, J. K., Flamm, S. L., Singh, S., Falck-Ytter, Y. T. (2017). American Gastroenterological Association Institute Guideline on the Role of Elastography in the Evaluation of Liver Fibrosis. Gastroenterology, 1536-1543.

Como se había mencionado anteriormente, esta sub-clasificación equivale a lo que vemos en la clínica con la fiebre, tener valores de temperatura entre 38 y 40 confirma fiebre, pero los síntomas y los riesgos son diferentes cuando se tiene un extremo u otro de los valores. De igual manera, los sujetos con fibrosis 4.1 tendrán menor riesgo de eventos adversos que los de F4.3.

de F1, F2, F3 o F4. En una revisión sistemática que incluye 9 estudios (1,679 pacientes), se encontró una excelente capacidad para identificar cirrosis (AUROC= 0.90), pero menor para fibrosis significativa (≥F2) (AUROC= 0.81).49 En un metanálisis realizado por el grupo que inventó la prueba se incluyó un total de 6,378 sujetos, la media AUROC estandarizada para el diagnóstico de fibrosis significativa (≥F2) fue de 0.84 (IC 95%: 0.83-0.86) sin diferencias entre las

2.b. Prueba APRI. El índice de la relación entre valores de ALT y plaquetas (APRI) se calcula como

Cuadro 5

Basado en Balistreri,W.F. Non invasive alternatives to assess liver fibrosis: ready for prime time.? Medscape Gastroenterology 2014.

Poo JL et al.

y uno para cuantificar la fibrosis hepática en cada uno de las tres principales causas de enfermedad hepática (hepatitis viral crónica, enfermedad hepática alcohólica (ALD) y NAFLD). Las pruebas se relacionan con una cuantificación morfométrica del área fibrótica, y los resultados son validados a través de un sistema experto que detecta resultados erróneos. Los rangos reportados de AUROC de 0.85-0.89 para fibrosis ≥F2 y 0.91 para cirrosis en pacientes con VHC. El número de publicaciones es menor. 56 2.d. El índice FIB-4. Es un marcador biológico basado en cuatro parámetros: edad, aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y recuento de plaquetas. Está accesible en diversas calculadoras de internet, incluyendo el portal educativo mexicano http://www.amhigo.mx/midiagnostico/calculadoras. En un metaanálisis del 2017, encontraron que el FIB-4 logró la sensibilidad general agrupada de 0.69 y especificidad de 0.81 y AUROC de 0.81. Los resultados mostraron que la precisión del diagnóstico puede no ser lo suficientemente alta. Sin embargo, el FIB-4 todavía logra casi el mismo nivel de valor diagnóstico que algunos métodos invasivos.57

Imagen 23. Poynard T, Morra R, Halfon P, et al. Meta-analyses of FibroTest diagnostic value in chronic liver disease. BMC Gastroenterol 2007;7:40.

el valor de AST dividido entre el límite superior del rango normal, multiplicado por 100 y luego dividido por el recuento de plaquetas (10 9/L). Está accesible en diversas calculadoras de internet, incluyendo el portal educativo mexicano http://www.amhigo.mx/ mi-diagnostico/calculadoras. Un metaanálisis de 2007 mostró que con un valor de corte de 0.5, APRI tenía 81% de sensibilidad, pero solo 50% de especificidad en la predicción de fibrosis significativa (Metavir ≥F2); con un valor de corte de 1.0, la sensibilidad y especificidad para predecir la cirrosis fue del 76% y 71% respectivamente. 53 En un metaanálisis que comprende más de 8,700 pacientes, el AUROC de APRI para fibrosis significativa (>F2), fibrosis avanzada (F3-F4) y cirrosis (F4) fueron 0.77, 0.80 y 0.83 respectivamente. 54 Los valores de sensibilidad y especificidad para la fibrosis F2 o más, de un umbral APRI de 0.7, fue 77% y 72% respectivamente, y 61% y 64% cuando se usó un umbral de 1.0. Para la cirrosis, la sensibilidad y especificidad de un umbral APRI de 1.0 fueron 76% y 72%. Los datos anteriores muestran solo un grado moderado de la precisión de APRI para el diagnóstico de fibrosis relacionada con VHC. 55

2.e. La prueba NAFDL aplicable a hígado graso no alcohólico. Esta prueba fue propuesta por el Dr. Paul Angulo, eminente médico hepatólogo mexicano y está disponible en diversas calculadoras de internet, incluyendo el portal educativo mexicano http:// www.amhigo.mx/mi-diagnostico/calculadoras. El puntaje de fibrosis por NAFLD (NFS) es un marcador compuesto de edad, glucemia, índice de masa corporal, recuento de plaquetas, albúmina

Imagen 24. Poynard T, et al. Staging chronic hepatitis B in seven categories using fibrosis biomarker (FT™) and transient elastography (FibroScan®). J Hepatol 2014;61:5.

2.c. La prueba FibroMeter®. Incluye una familia de seis análisis de sangre: uno para la estadificación 16

Poo JL et al.

y la relación aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa (AST/ALT) y se encontró que identifica de forma independiente pacientes con NAFLD con y sin fibrosis hepática avanzada. Se usa el puntaje NFS para clasificar la probabilidad de fibrosis como <-1.5 para baja probabilidad, >-1.5 a <0.67 para probabilidad intermedia, y >0.67 para alta probabilidad. El AUROC calculado para estimar el rendimiento diagnóstico de la puntuación de fibrosis NAFLD fue 0.843, la sensibilidad se calculó como 68.4% y la especificidad como 87.8%.58

de opciones disponibles cuyos aspectos físicos han sido revisados en detalle recientemente por un grupo de investigadores de Stanford (Imagen 25).59 De acuerdo a los principios de elastografía por ultrasonido, la propagación de las ondas a través del tejido hepático podría clasificarse de acuerdo a la cantidad física medida en dos grandes grupos: (1) imagen por presión aplicada, (2) Imagen por onda de corte. La primera de ellas podría subdividirse en: (a) método manual, donde la excitación del tejido se genera por comprensión manual del transductor sobre la región a evaluar, que se utiliza particularmente para medir la elasticidad de la glándula mamaria o la tiroides, pero que no es el método ideal para órganos profundos como es el hígado o el bazo; (b) método fisiológico, en el cual la presión del transductor del equipo de ultrasonido se mantiene estable y el desplazamiento del tejido es generado por un movimiento fisiológico interno (latidos cardiacos o movimientos respiratorios). Dado que este método no depende de compresión superficial, podría utilizarse para tejidos profundos. En general, el movimiento de

3. Marcadores físicos: aquí se incluye los métodos que utilizan la elastografía por ultrasonido o bien por resonancia, que son diversas modalidades por imagen, sensibles a la rigidez del tejido evaluado. Los métodos elastográficos se han ido refinando a través de los últimos 10 años y se basan en el principio de la medición de la elasticidad de los tejidos, lo cual permite estimar el grado de fibrosis, particularmente después de haberse validado contra una biopsia hepática con más de seis espacios porta como estándar de oro de referencia. Es importante mencionar la gran variedad

Imagen 25. Sigrist RS, Liau J, El Kaffas A, Chammas MC, Willmann JK. Ultrasound Elastography: Review of Techniques and Clinical Applications. Theranostics 2017; 7(5): 1303-1329.

Poo JL et al.

presión del tejido puede ser representado en un mapa de color, semitransparente denominado elastograma, en la imagen de ultrasonido de modo B. El tejido elástico (que requiere baja tensión) se expresa en color azul, mientras que el tejido rígido (que requiere mayor tensión) se representa en color rojo. Una alternativa diferente a las anteriores consiste en generar ondas acústicas pulsadas, de corta duración (0.1-0.5 ms) y de alta intensidad (promedio del impulso espacial pico = 1400 W/cm2, promedio espacial temporal pico = 0.7 W/cm2) para generar desplazamientos en el tejido. Se le conoce como “impulso de una fuerza de radiación acústica”, conocida por su nombre en inglés (acustic radiation force impulse o ARFI), la cual permite medir el desplazamiento del tejido en una región de interés (Region of Interest ROI) específica. Esta metodología es utilizada por los equipos Siemens.59

Imagen 27. Sonda o transductor utilizado para medir la elasticidad del tejido hepatico. Metod de FibroScan®

En el Cuadro 6 se encuentra un resumen de resultados de los principales métodos de medición de la elasticidad del tejido hepático. 3.a. Elastografía Echosens, París).

Los métodos de imagen por “onda de corte” a su vez se subdividen en (1) elastografía transitoria unidimensional, (2) la elastografía puntual por onda de corte (en inglés pSWE) y (3) elastografía bidimensional por onda de corte. La relativa complejidad entre cada una de las técnicas de elastografía por ultrasonido disponibles en el mercado, ha generado cierta confusión y por ello es importante que cuando las utilicemos en las trincheras de la consulta clínica conozcamos los detalles específicos sobre su sensibilidad y especificidad. Además, resulta relevante recordar que son métodos de medición de “la elasticidad del tejido” y por ello estiman el grado de fibrosis, con diversos factores modificadores que deberán ser tomados en cuenta (Imagen 26).

Transición

(FibroScan,

Es la primera metodología que fue comercialmente disponible en todo el mundo, la más ampliamente usada y la más validada de todas (Imagen 25).60 Dispone de la aprobación de la FDA para su uso clínico, como prueba no invasiva de estimación de la fibrosis hepática. Utiliza una sonda exploradora (ya sea pequeña, mediana o grande) que contiene un pistón mecánico, accionable de manera manual. La sonda se aplica sobre la superficie de la piel, a nivel de la línea media axilar, en los segmentos 6 y 7 del hígado y estando el paciente en decúbito supino y en apnea respiratoria. Las ondas mecánicas generadas, de baja frecuencia, se propagan a través del tejido y se detectan por US-mono dimensional (en modo A, de baja calidad). El área evaluada es de aproximadamente 1 cm de ancho y 4 cm de longitud, que es 100 veces mayor el volumen habitual de una muestra de tejido hepático. El evaluador debe realizar diversas mediciones y cumplir con los criterios de validez que se mencionan en el Cuadro 7. Los valores se expresan en kilo Pascales (rango de 2-75 kPa). El pascal (símbolo Pa) es la unidad de presión del Sistema Internacional de Unidades. Se define como la presión que ejerce una fuerza de 1 newton sobre una superficie de 1 metro cuadrado. El kilopascal (kPa) es una unidad de presión que equivale a 1,000 pascales.59 Considerando que puede existir una amplia variación en las mediciones, se utiliza la mediana de los valores y una medida de la variabilidad conocida como rango intercuartil (en inglés IQR) y que corresponde a la desviación estándar de la mediana. El IQR se divide entre la mediana y debe ser menor a 0.30, lo cual corresponde

Imagen 26. Sigrist RS, Liau J, El Kaffas A, Chammas MC, Willmann JK. Ultrasound Elastography: Review of Techniques and Clinical Applications. Theranostics 2017; 7(5): 1303-1329.

Poo JL et al.

Cuadro 6

Sigrist RS, Liau J, El Kaffas A, Chammas MC, Willmann JK. Ultrasound Elastography: Review of Techniques and Clinical Applications. Theranostics 2017; 7(5): 1303-1329.

el mismo sitio que la Elastografía de Transición. El equipo genera un cuadro que permite seleccionar la región de interés (en inglés ROI). De forma similar a TE, pSWE/ ARFI tienen un buen acuerdo intra e interobservador, con un valor de kappa de entre 0.84 y 0.87. Con el equipo de Siemens, los resultados generalmente se expresan en valores de metros/segundo.61 Dentro de sus ventajas destacan las siguientes: (a) disponibilidad en centros radiológicos especializados, (b) la región de interés puede ser elegido por el operador, (c) puede ser utilizado en casos de ascitis, (d) dispone de un alto rendimiento para fibrosis y cirrosis (AUROC >0.9). Dentro de sus desventajas se han mencionado las siguientes: (a) la unidad de medición es metros / segundo en lugar de kPa; (b) rango estrecho de valores (0.5-4.4 metros/segundo; (c) criterios de validez propios aun no definidos; (d) requiere ampliar su definición de valores pronósticos en diversas subpoblaciones de pacientes; (e) el costo es intermedio (Imagen 29).

a una variabilidad menor al 30 por ciento. Cuando se obtienen valores mayores, los resultados del estudio se consideran como “no confiables”. La interpretación de los valores de kilo Pascales varía de acuerdo a la causa de la enfermedad hepática. La firma Echosens distribuye el cuadro de valores y su correlación con el grado de fibrosis mostrado en la Imagen 28. 3.b. Elastografía puntual de onda de corte/ARFI Imaging (pSWE/ARFI). Son técnicas de elastografía basadas en ultrasonido en modo B. El pSWE/ARFI mide la velocidad de las ondas de corte generadas por pulsos acústicos que conducen a desplazamientos localizados del tejido hepático. La medición de la elasticidad del hígado con pSWE/ARFI se realiza a una profundidad de 2-8 cm, en el lóbulo derecho del hígado, a través del espacio intercostal, en

3.c. Elastografía bidimensional de onda de corte (real time 2D-SWE).

Cuadro 7

Es un método relativamente nuevo de elastografía, que genera “ondas de corte” de baja frecuencia como en la elastografía de transición, pero con la ventaja de hacerlo en tiempo real, en forma automática, sin necesidad de un pistón manual y guiado por visualización de la zona evaluada en modo B, con imágenes de adquisición ultrarápidas de alta definición. Incluye un módulo dual que permite identificar la zona evaluada en un cuadrángulo sobre el cual se coloca el Q-box (un círculo para la región

Castéra, L., et al. (2005). Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005 343–350.

Poo JL et al.

Imagen 28. FibroScan® Scoring Card EchoSens®

de interés a evaluar) que incluye un registro automático del índice de saturación (el cual debe ser mayor al 80%). El módulo despliega una pantalla con un mapa de elastografía codificado en colores que identifica zonas de alta elasticidad (en color azul) de aquellas de baja elasticidad y alta rigidez (color rojo) y otra pantalla en blanco y negro que permite evitar zonas de distorsión (vasos sanguíneos, vías biliares, quistes o tumores). Con el equipo Aixplorer, de Supersonic Imagine, los valores se expresan en kilo Pascales y metros/segundo. Se ha demostrado que la rigidez hepática medida por 2D-SWE

se correlaciona con las etapas de la fibrosis hepática en la biopsia hepática en el VHC crónico, el VHB crónico y enfermedad hepática por alcohol.62,63 Dentro de sus ventajas se describen las siguientes: (a) la región de interés puede ser seleccionada y ajustada por el operador; (b) mide la fibrosis del hígado en tiempo real; (c) expresa sus valores en un amplio rango de valores en kilo Pascales (2-300 kPa) o metros/segundo (0.5-10 m/ seg); (d) alto rendimiento para cirrosis (AUROC>0.90). Dentro de sus desventajas se han mencionado las siguientes: (a) Requiere más estudios de validación, en

Imagen 29. Dhyani M, et al. Validation of Shear Wave Elastography Cutoff Values On The Supersonic Aixplorer For Practical Clinical Use In Liver Fibrosis Staging. Ultrasound in Med. & Biol, 2017;43(6):1–9.

Imagen 30. Dhyani M, et al. Validation of Shear Wave Elastography Cutoff Values On The Supersonic Aixplorer For Practical Clinical Use In Liver Fibrosis Staging. Ultrasound in Med. & Biol, 2017;43(6):1–9.

Poo JL et al.

diversas subpoblaciones de pacientes; (b) no se puede aplicar en sujetos con prótesis metálicas; (c) requiere instalación de un software especializado de alto costo, en el equipo de RM; (d) ocupa alrededor de 30 min para la adquisición de imágenes; (e) se le considera de alto costo, sin embargo, en la Ciudad de México, en el sector privado, está disponible a precios inferiores a los de una elastografia de transición. Todos los métodos antes mencionados han sido validados, aunque algunos de ellos con un mayor número de sujetos y con diversas sub-poblaciones. En el siguiente cuadro se describen los valores de corte para fibrosis significativa (>F2), la AUROC, la sensibilidad y la especificidad reportadas en artículos recientes (Cuadro 8).

Imagen 31. Singh S, Venkateshh S,Wang Z . Performance of magnetic resonance elastographyin staging liver fibrosis. A systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 440-451.

diversas subpoblaciones; (b) criterios de validez propios no definidos (Imagen 30).

Aunque se ha descrito una alta concordancia en la estimación de fibrosis significativa entre los diversos métodos bilógicos y físicos,65 es importante mencionar que los métodos descritos pueden variar en sus escalas de medición y por ello la calificación de un paciente en fibrosis 3 o 4, puede variar de un método a otro, particularmente si se compara un método biológico con un método físico. De acuerdo a los tres métodos biológicos más utilizados, en el Cuadro 9 se muestran los valores que están más ampliamente aceptados para los diversos grados de fibrosis.

3.d. Elastografía de Resonancia Magnética (MRE). Similar a las técnicas de elastografía basadas en ultrasonido, la elastografía por resonancia magnética puede determinar la rigidez hepática mediante el análisis de ondas mecánicas que se propagan a través del hígado. La técnica requiere la colocación de un controlador pasivo externo en el cuerpo del paciente, adyacente al hígado. El controlador pasivo está conectado a un controlador activo neumático colocado fuera de la sala del escáner que genera las ondas mecánicas que se propagan a través del hígado. Sus valores se expresan en metros/ segundo (Imagen 31).64 Dentro de sus ventajas destaca la visualización y posible inclusión en la medición de toda el área hepática, sin embargo, deben evitarse las zonas vasculares, biliares, quísticas o tumorales, a través de la selección de regiones de interés (ROI). Algunas de las desventajas a considerar incluyen las siguientes: (a) se requiere más estudios de validación en comparación con la técnica de elastografía de transición, incluyendo

En el caso de los métodos físicos, la escala de kilo Pascales varía poco de un método a otro de elastografía por ultrasonido, pero se recomienda cautela en la extrapolación de valores de un equipo a otro, en el mismo paciente. Una particular cautela deberá tenerse en la transformación de metros/segundo a kilo Pascales ya que el resultado final en kilo Pascales, aunque permita expresar una estimación de los diversos grados de fibrosis, probablemente no sea comparable con los otros equipos (por ejemplo, valores de un FibroScan, con un estudio tipo

Cuadro 8.

Dhyani M, et al. Validation of Shear Wave Elastography Cutoff Values On The Supersonic Aixplorer For Practical Clinical Use In Liver Fibrosis Staging. Ultrasound in Med. & Biol, 2017;43(6):1–9.

Poo JL et al.

Cuadro 9.

Basado en Castéra, L., et al. (2005). Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005 343–350.

ARFI de Siemens o una Elasto-Resonancia). Tal vez por ello, la Asociación Americana de Gastroenterología, en sus recientes guías para la evaluación de la fibrosis,66 solo utilizó a la elastografía de transición, que ellos denominan como de vibración controlada.

Evidencias de la reversibilidad de la fibrosis.

La fibrosis hepática es reversible y ha sido bien documentado en numerosos estudios, desde hace más de 30 años. De hecho, uno de los pioneros en la reflexión de la reversibilidad es un destacado científico mexicano, el Dr. Ruy Pérez Tamayo, maestro de todos los que suscribimos este trabajo, quien escribió un notable artículo en el año 1979, que ha sido citado ampliamente en la literatura mundial.67 Las evidencias de la reversibilidad incluyen estudios experimentales y estudios clínicos que se resumen en los cuadros 10 y 11.

Imagen 33. Imágenes de cirrosis hepática con tinción de Masson con tabiques delgados, intermedios y muy gruesos. Bedossa P. Reversibility of hepatitis B virus cirrhosis after therapy: who and why?. Liver Int. 2015; 35 (Suppl. 1): 78–81.

conductos biliares, la regeneración excesiva), así como las extrahepáticas (por ejemplo, la esplenomegalia, la circulación venosa colateral, las varices gástricas y/o esofágicas, la cardiomiopatía, las alteraciones renales y encefálicas que conlleva la cirrosis (Imagen 33).69,2

Es probable que la nota de cautela más comúnmente mencionada es que en la práctica clínica cotidiana existen diversos tipos de fibrosis, de acuerdo al grosor del tabique de tejido conectivo. De acuerdo a Beddosa,68 se considera que entre más gruesa sea, la fibrosis es más mutilante y difícil de revertir. Además, no es lo mismo revertir la fibrosis, que revertir todas las alteraciones estructurales intrahepáticas (por ejemplo, la capilarización del espacio de Disse, la proliferación de

Evidencias experimentales: Desde el inicio de los modelos experimentales de cirrosis, principalmente en roedores se ha descrito la inducción y la resolución de la fibrosis. Destacan en particular los trabajos en los cuales se demuestra un incremento en la actividad fibrinolítica, de la apoptosis o bien de la inactivación de células estelares.71-74 Evidencias clínicas: Se ha descrito reversibilidad en numerosos escenarios, destacando la hepatitis viral B,75,376 la hepatitis viral C,77-79 la enfermedad hepática por alcohol,80,81 la enfermedad por hígado graso no alcohólico,82-86 la hepatitis autoinmune,87,88 la cirrosis biliar primaria89, 90 y en la hemocromatosis,91 tal y como se describe en los artículos recientes de Mehal y Schuppan92 y el de Jung y Yim (Cuadros 10, 11 y 12).93

Imagen 32. Imagen panorámica de biopsias hépaticas con tinción de Masson, con diferentes grados de fibrosis.

Poo JL et al.

La mayor parte de los estudios de investigación sobre eficacia anti-fibrótica, basados en biopsia hepática, en pacientes con hepatitis virales han sido prometedores pero “no controlados”. La excepción es el artículo de McHutchison et al.,78 que utilizó Farglitazar, un agonista PPARγ, en 265 pacientes con hepatitis crónica viral C y fibrosis moderada (F2-F4 de Ishak), sin demostrar mejoría a 52 semanas de tratamiento. Cuadro 10.

Mejor studies investigating the efficacy of treatment for biopsy-proven liver fibrosis in relation to hepatitis virus infection

Jung YK, Yim HJ. Reversal of liver cirrhosis: current evidence and expectations. Korean J Intern Med 2017;32:213-228.

Las evidencias de mejoría de la fibrosis, en otras hepatopatías se muestran a continuación. Cuadro 11.

Major studies investigating the efficacy of treatment for biopsy-proven liver fibrosis in non-viral chronic liver diseases.

Jung YK, Yim HJ. Reversal of liver cirrhosis: current evidence and expectations. Korean J Intern Med 2017;32:213-228.

Poo JL et al.

A continuación se muestran los principales blancos terapéuticos que están siendo investigados a nivel internacional y que incluyen al TGFβ. Cuadro 12.

New antifibrotic targets and agents for clinical use.

Jung YK, Yim HJ. Reversal of liver cirrhosis: current evidence and expectations. Korean J Intern Med 2017;32:213-228.

Cuadro 13.

Experiencias en México con Pirfenidona, un inhibidor selectivo de TGFβ

Reversión de la fibrosis con pirfenidona

El grupo de investigación del Dr. Juan Armendariz, en Guadalajara, ha publicado dos importantes trabajos de investigación clínica, observacionales y longitudinales que demuestran la mejoría de la fibrosis.94,95 En el primero de ellos se incluyeron 15 pacientes con hepatitis viral C crónica, tratados con pirfenidona por 1 año y evaluados por medio de biopsia y en base al puntaje de Ishak. Se demostró una reducción de la fibrosis en 5 de los pacientes (Cuadro 13).94 En el segundo trabajo se incluyeron un total de 28 pacientes con hepatitis viral C crónica, seguidos a 24 meses. La biopsia hepática de control demostró una disminución en la actividad necro-inflamatoria de alrededor de 3.2 puntos, en 82% de los pacientes (p< 0.01) y una reducción de alrededor de 2 puntos en la escala de fibrosis de Ishak, en el 67% de los pacientes (p<0.05); adicionalmente se detectó reducción de los niveles de TGFβ (p<0.05) y de IL-6 (p<0.01), tal y como se observa en las figuras anexas (Imagen 34).95

Armendariz-Borunda J, et al. A pilot study in patients with established advanced liver fibrosis using pirfenidone. Gut 2006, 55(11):1663–1665.

Gracias a estos resultados, otro grupo de investigadores clínicos, independientes al grupo de Guadalajara, iniciamos el estudio clínico controlado con placebo y doble ciego, denominado ODISEA, que pretende reclutar a un total de 180 pacientes de 8 sedes diferentes. El reclutamiento aún se encuentra en curso. 24

Poo JL et al.

fibrosis hepática avanzada, de diversas etiologías, de 8 sedes, en 4 estados diferentes del país. Destaca la estabilidad en los valores de transaminasas, lo cual es un testimonio indirecto de la ausencia de toxicidad. La fibrosis se evaluó en base a las pruebas no invasivas de APRI, FibroTest y Elastografía de Transición. Al cabo de un año de tratamiento, se observaron 3 grupos de respuesta en la fibrosis: progresión en 11.3% a 13.2%, de acuerdo a APRI y/o FibroTest-Elastografía; estabilidad en 56.6% y 49.1%; reversión de la fibrosis en 32.1% y 37.7%, respectivamente. En alrededor del 15% de los pacientes se detectaron síntomas digestivos menores, el 11.5% presentó fotosensibilidad y el 3.6% de la cohorte total en observación progresó a mortalidad. Los resultados sugieren un efecto benéfico de la pirfenidona de liberación prolongada (Kitoscell LP) con un buen perfil de seguridad. Por último, diversos autores están convencidos de la importancia de medir la fibrosis frecuentemente y particularmente en el contexto de intervenciones terapéuticas. Por ello, destacamos el estudio de Sung et al.,97 recientemente publicado en Hepatology, en el cual se menciona la propuesta de puntaje histológico utilizando el acrónimo PIR, que representa la P para progresión, la I para indeterminado y la R para regresión. Esta propuesta sin duda es muy valiosa para los valientes pacientes que aceptan varias biopsias en su vida. Algo parecido deberemos aprender a aplicar cuando utilizamos 2 o 3 métodos de evaluación no invasiva de la fibrosis, de tal manera que podamos

Imagen 34. Resultados de pirfenidona sobre la expresión de diversos marcadores biomoleculares. Flores-Contreras L, et al. Treatment with pirfenidone for two years decreases fibrosis, cytokine levels and enhances CB2 gene expression in patients with chronic hepatitis C. BMC Gastroenterology 2014 14:131.

Recientemente, logramos recabar la información de un grupo grande de pacientes que reciben pirfenidona de liberación prolongada (Kitoscell LP) a la dosis de 600 mg, cada 12 horas. Los resultados fueron presentados en el reciente Congreso Nacional de Hepatología, en el mes de junio de 2017 (Imagen 35).96 Se trata de una experiencia de vida real, con el uso en forma abierta del antifibrótico, en pacientes con

Evaluación de eficacia en fibrosis de acuerdo a APRI, FibroTest y Elastografía

Imagen 35. Poo JL, Muñóz L, Torre A, Cruz M, Rivera JF, Patiño A, Bosques F, Velázquez A, Hernández L, Aguilar JR. Long Term Clinical and Real World Experience with a Slow Release Formulation of Pirfenidone in Patients with Advanced Hepatic Fibrosis. PROMETEO Study. Annals of Hepatology 2017;16(4);645-693.

Poo JL et al.

• Motivo de consulta y descripción de síntomas, con enfoque en clinimetría. • Exploración física dedicada a la detección de signos críticos hepáticos y extra-hepáticos. • Laboratorio clínico con pruebas y especializadas: inmunológicas, biomoleculares y genéticas.

básicas virales,

• Estudios de gabinete especializados: endoscopía digestiva, elastografía y ultrasonido. • Análisis de datos con interpretación de resultados, utilizando algunas de las siguientes escalas de fibrosis, de riesgo o de pronóstico: APRI, FIB4, NASLD, FibroTest, FibroMax, FibroMeter, elasticidad tisular con puntaje en escala cuantitativa de METAVIR, estadio de cirrosis, función hepática de Child-Pugh y puntaje de MELD.

Imagen 36. Imagenes histológicas panorámicas del hígado, con tinciones de HyE y reticulo, con 3 escenarios: P = progresión; I = indeterminado; R = regresión. Sun Y, et al. New classification of liver biopsy assessment for fibrosis in chronic hepatitis B patients before and after treatment. Hepatology. 2017 May;65(5):1438-1450.

• Lograr que el paciente adquiera “conciencia del riesgo” que conlleva su enfermedad para que se involucre en la toma de decisiones terapéuticas.

calificar a los pacientes con este acrónimo PIR que simbolice Progresores, Indefinidos y Regresores en su fibrosis. Una práctica aparentemente compleja que podríamos aplicar como una herramienta simple en nuestrá práctica clínica cotidiana (Imagen 36).

La reflexión anterior se basa en modernas propuestas de salud que buscan “dar poder” o concientizar al paciente con el fin de mejorar la eficacia y calidad de su atención. Se considera que el verdadero “medicamento ideal” (en inglés “blockbuster drug”) es lograr transformar a nuestros pacientes en “pacientes comprometidos” que busquen educarse y activarse en el cuidado de su salud.

Un nuevo modelo de atención al paciente con fibrosis.

La clínica de atención a pacientes con enfermedad hepática debería tener un enfoque dual, que incluya no solo a las pruebas tradicionales de evaluación de la función hepática, sino también a los aspectos metabólicos. A continuación, enlistamos algunos ingredientes básicos del nuevo modelo de atención que debería tener un moderno consultorio del siglo XXI, dedicado a la Salud Hepática y Metabólica:

Un ejemplo de la aplicación de estos nuevos modelos de atención, “centrados en el paciente comprometido”, se publicó por Mark Blatt, Director Médico de Intel, en un estudio del Veteran Administration Coordinated Care and Home Tele Health, mencionando los siguientes beneficios de este tipo de programas, dirigidos a pacientes con enfermedades crónicas:

• Acceso a un expediente electrónico que permita consulta y actualización en tiempo real.

• Reducción en 19.74% en admisiones a hospital.

• Historia familiar para detección de riesgos genéticos.

• Hasta un 86% de satisfacción de los pacientes.

• Detección de factores de riesgo ambiental y conductual.

• Costo anual promedio de USD $1,200 por paciente, comparado con USD $13,121 para cuidados primarios o USD $77,745 para “cuidados en casa con enfermera”.

• Encuesta de hábitos nutricionales y somatometría integral. • Encuesta de hábitos de actividad física, cuantificando tiempo y tipos (aeróbico, anaeróbico y de elasticidad).

• Reducción de 20% a 57% en la necesidad de tratarse de enfermedades crónicas, incluyendo diabetes, enfermedad pulmonar crónica, insuficiencia cardiaca, trastorno de estrés post-traumático y depresión.

• Encuestas de calidad de vida, índice de fatiga, ansiedad y depresión. 26

Poo JL et al.

Conclusiones:

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La reparación tisular simple debe diferenciarse de la fibrosis mutilante que representa un trastorno complejo de la morfoestasis, con predominio de depósito del estroma conectivo sobre el epitelio o lobulillo hepático. La fibrosis es un fenómeno biológico universal que afecta muchos órganos y tejidos. Por lo tanto, los avances en diagnóstico y tratamiento de otros órganos deben interesarnos para aplicarlos a los pacientes que ya tienen cirrosis o están en camino de generarla. De acuedo a los diversos estudios de épidemiología de la fibrosis, existen diversas poblaciones afectadas, incluyendo a los pacientes con obesidad, hiperlipidemia, diabetes y, desde luego, a los grupos ya conocidos con hepatitis virales, daño por alcohol, autoinmune y colestático. Es posible entonces, que en nuestro país, la población afectada incluya a más de 10 mllones de habitantes. Es importante recordar que a mayor fibrosis peor pronóstico de vida. Por ello, los médicos debemos hacer nuestro máximo esfuerzo para medir este sencillo parámetro en todos nuestros pacientes. Afortunadamente, ya existen múltiples opciones disponibles en el mercado nacional, desde los métodos más sencillos (no patentados) hasta los más estructurados (patentados) que nos dan un valor en grados de fibrosis de METAVIR, que es un sistema fácil de recordar y de aplicar en la clínica. Finalmente, esta monografía revisa diversas evidencias de reversibilidad de la fibrosis hepática que deberemos tomar en cuenta en nuestra toma de decisiones en la consulta externa.

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