LA CURA: Nuevo Paradigma en el Tratamiento del VHC Fernando Contreras, FACP, FACG, AGAF Presidente de la Asociación Latinoamericana para el Estudio del Hígado III Congreso Centroamericano y del Caribe Hepato-Pancreato-Biliar San José, Costa Rica, 24 Agosto, 2017
Hepatitis C: La Epidemia Silenciosa del Siglo XXI
VHC 2015
Viraemic prevalence
• • • • •
~71 millones viremicos ~8.1 millones con cirrosis ~261,000 con CHC ~7000 trasplantes ~370,000 muerte hepática
0.0–<0.6% 0.6–<0.8% 0.8–<1.3% 1.3–<2.9% 2.9–<6.7% Blach S, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017;2:161–76; The Polaris Observatory. Hepatitis C. Available at: http://polarisobservatory.org/polaris/hepC.htm (accessed March 2017)
Prevalencia Global VHC 2015: 71 millones
Prevalencia Viremia VHC 2016 en AmĂŠrica Latina
Tasas Mortalidad y DistribuciĂłn Hepatitis Virales: Un Problema de Salud PĂşblica Global
Mortalidad: HV, TB, VIH, Malaria
Defunciones: VHB-C
Fechas Claves/Eliminaciรณn HC
Declaraciรณn Conjunta Para Eliminaciรณn HV ALEH, EASL, AASLD, APASL 2016
Continuidad de Servicio/Cascada de Atenciรณn Tratamiento
Noticias Alentadoras Cura Posible: Hepatitis C/Control en Hepatitis B
Nucleus
Host Cell
Host DNA
ARN VHC permanece en el citoplasma, mientras VHB Y VIH, el ADN se incorpora en el núcleo de la célula 1
*HBV cccDNA (covalently closed circular DNA): accumulates in hepatocyte nuclei, acting as a template for viral messenger RNA transcription. †HIV proviral DNA: integrates into the chromatin of infected cells, acting as the template for the transcription of viral genes 1. Soriano V et al. J Antimicrob Chemother. 2008;62(1):1-4.
Qué Significa la Cura? • RVS es equivalente a curación de la hepatitis C. • El pronóstico cambia radicalmente tras la RVS. • La fibrosis hepática puede mejorar.
• Disminuye la probabilidad de descompensación hepática. • Disminuye la probabilidad de hepatocarcinoma.
• Mejora la supervivencia global y relacionada con el hígado. • Evita la reinfección en el injerto trasplantado. • Mejora las complicaciones derivadas de la crioglobulinemia. • Puede inducir la remisión de linfoma no-Hodgkin asociado a HCV. • Disminución de incidencia de diabetes mellitus.
Hasta no hace mucho, incluso ahora
Biopsia hepรกtica
Interferรณn
Efectos colaterales
2017â&#x20AC;Ś Ahora y en el futuro!
Tests no invasivos de fibrosis hepĂĄtica
Terapias libres de IFN
Aumento considerable de RVS
En la Era IFN, la Mayoría No Era Elegible IFN-based therapy era •
Intolerant to IFN
•
Intolerant to RBV
•
Autoimmune conditions
•
Hepatic dysfunction or decompensated cirrhosis
•
Severe heart disease
•
Pregnant
•
Mental health risk
Roche. PEGASYS (peginterferon alfa-2a) SmPC, November 2016
Treatable HCV patients
Chronic HCV -infected patients IFN: interferon; RBV: ribavirin
…Por los Efectos Secundario, la Terapia Estaba Restringida a Algunas Etapas de la Enfermedad Enf Temprana
F0–1
a
F2
F3
Avanzada
F4
Muy Sano Adapted from Hepatitis C online. Core concepts - natural history of hepatitis C infection: evaluation, staging, and monitoring of chronic hepatitis C. Available at: http://www.hepatitisc.uw.edu/go/evaluation-staging-monitoring/natural-history/core-concept/all (accessed March 2017); Author’s personal opinion
HCC, ESLD, death
Muy Enfermo ESLD: end-stage liver disease; F: fibrosis stage
Hepatitis C: El Camino a la CURA… 1986
1998
2001
2002
2011
2017…
2013
94-99
100
90
Tasa de SVR (%)
80-81
68-75
80
Como funcionan los nuevos tratamientos libres de Interferón ? 54-56
60
42
40
34
39
16
20
6 0
IFN 6m
IFN 12 m
IFN+RBV 6m
IFN+RBV 12 m
PEG 12 m
PEG+RBV 12 m
PI+PEG +RBV 6-12 m
SMV+PEG +RBV 6-12 m
SOF+PEG +RBV 3m
sin IFN 3m
Estudios No Comparables Adaptado de Strader DB, et al. Hepatology 2004;39:1147-71. INCIVEK [PI]. Cambridge, MA: Vertex Pharmaceuticals; 2013. VICTRELIS [PI]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co; 2014. Jacobson I, et al. EASL 2013. Ámsterdam. Países Bajos. Póster #1425. Manns M, et al. EASL 2013. Ámsterdam. Países Bajos. Oral #1413. Lawitz E, et al. APASL 2013. Singapur. Oral #LB-02; Afdhal N, et al. N Engl J Med 2014; 370: 1889-98; Kowdley K, et al. N Engl J Med 2014; 370: 1879-88.
Ciclo Celular HCV: Targets Inhibidores NS5A (-asvir)
Bloqueo complejo replicación, ensamblaje Unión al receptor y endocitosis
Transporte Y liberación
Fusión y decapsidación
Translación y procesamiento poliproteína
(+) RNA
Inhibidores proteasa NS3/4 (-previr)
LD
Membranous web
LD
ER lumen Replicación RNA Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.
ER lumen LD
Ensamblaje del virion
Inhibidores polimerasa NS5B Nucleós(t)ido No-nuc (-buvir)
AAD Aprobados en el 2017 Domain Estructural 5’UTR Core E1
E2
P7
Domain No estructural NS2
NS3
4A NS4B NS5A
Polimerasa
Proteasa
Ribavirin (RBV)
NS3 Inhibidores Proteasa Grazoprevir (GZR) Paritaprevir/Ritonavir (PTV/RTV) Simeprevir (SMV) Voxilaprevir (VOX) Glecaprevir (GLE)
Slide credit: clinicaloptions.com
3’UTR
NS5B
NS5A Inhibidores Complejo Replicación
NS5B Inhibidores NUC
NS5B Inhibidores Non-NUC
Daclatasvir (DCV) Elbasvir (EBR) Ledipasvir (LDV) Ombitasvir (OBV) Velpatasvir (VEL) Pibrentasvir (PIB)*
Sofosbuvir (SOF)
Dasabuvir (DSV)
Predictores Actuales Respuesta Tratamiento Raza
Edad
BMI
Estadío
X X X
RVS
Naïve o NR
IL28B
X X X X
Subtipo viral
HCV RNA basal Cinética Viral
Grupos de Mayor Interés Evaluar Eficacia de Tratamiento 100%
Sin cirrosis naïve Sin cirrosis expuesto (NR)
Con cirrosis naïve Con cirrosis expuesto (NR) 90%
Recomendaciones Generales (Guías) Genotipo (subtipo) Presencia o ausencia de cirrosis Exposición previa a PEG o IP Agregar ribavirina Prolongar la duración a 24 semanas
% Genotipos VHC
GT1 (a-b)-Pacientes “Naïve” con y sin Cirrosis Nivel de Evidencia por ALFA Recommended GT1a (NonCirrhotic)
Alternative
Not Recommended
EBR/GZR x 12 wks (no RAS) LDV/SOF x 12 wks LDV/SOF x 8 wks <6mil, non-black, no HIV
3D + RBV x 12 wks-
EBR/GZR + RBV x 16 wks (RAS)
SIM/SOF x 12 wks SOF/VEL x 12 wks DAC/SOF x 12 wks GT1a (Comp Cirrhotic)
GT1b (NonCirrhotic)
EBR/GZR x 12wks (no RAS) LDV/SOF x 12 wks SOF/VEL x 12 wks
3D + RBV x 24 wks SIM/SOF ± RBV x 24 wks DCV/SOF ± RBV x 24 wks EBR/GZR + RBV x 16 wks (RAS)
EBR/GZR x 12 wks LDV/SOF x 12 wks LDV/SOF x 8 wks <6mil, non-black, no HIV
SOF + RBV x 24 wks PEG/RBV + PI (SOF, TPV, BOC) x 48 wks Monotherapy (PEG or RBV)
3D x 8-12 wks SIM/SOF x 12 wks SOF/VEL x 12 wks DAC/SOF x 12 wks
GT1b (Comp Cirrhotic)
EBR/GZR x 12wks LDV/SOF x 12 wks
3D x 12 wks
DAC/SOF ± RBV x 24 wks SIM/SOF ± RBV x 24 wks
SOF/VEL x 12 wks
GT4 (NonCirrhotic, Comp Cirrhotic)
EBR/GZR x 12 wks SOF/LDV x 12 wks
PrO + RBV x 12 wks
SOF/RBV + PEG x 12 wks
PEG/RBV ± SIM x 24-48 wks Monotherapy (PEG or RBV or DAA) TPV or BOC-based regimens
GT2-GT6-Pacientes “Naïve” con o sin Cirrosis Nivel de Evidencia por ALFA GT2 (Non-Cirrhotic)
Recommended
Alternative
SOF/VEL x 12 wks
DAC/SOF x 12 wks
GT2 SOF/VEL x 12 wks (Comp Cirrhotic)
DAC/SOF x 16-24 wks
GT3 (Non-Cirrhotic)
n/a
DAC/SOF x 12 wks SOF/VEL x 12 wks
GT3 SOF/VEL x 12 wks (Comp Cirrhotic) DAC/SOF ± RBV x 24 wks GT4 (Non-Cirrhotic)
n/a
3D + RBV x 12 wks SOF/VEL x 12 wks EBR/GZR x 12 wks LDV/SOF x 12 wks
n/a
GT4 3D + RBV x 12 wks (Comp Cirrhotic) SOF/VEL x 12 wks EBR/GZR x 12 wks LDV/SOF x 12 wks
n/a
GT5/6 (± cirrhosis)
n/a
SOF/VEL x 12 wks LDV/SOF x 12 wks
Not Recommended
• SOF + RBV x 24 wks • PegIFN/RBV ± SOF, SIM, TPV, BOC • PegIFN, RBV, or DAA monotherapy
GT1 Retratamiento : Previo PEG/RBV Nivel de Evidencia por ALFA GT1a PEG/RBV Exp (Non-Cirrhotic)
Recommended
Alternative
EBR/GZR x 12 wks (no RAS) LDV/SOF x 12 wks
EBR/GZR + RBV x 16 wks (RAS)
3D + RBV x 12 wks SIM/SOF x 12 wks SOF/VEL x 12 wks DAC/SOF x 12 wks
GT1a PEG/RBV Exp. (Comp Cirrhotic)
GT1b PEG/RBV Exp (Non-Cirrhotic)
EBR/GZR x 12 wks (no RAS) LDV/SOF + RBV x 12 wks SOF/VEL x 12 wks
3D + RBV x 24 wks LDV/SOF x 24 wks EBR/GZR + RBV x 16 wks DAC/SOF ± RBV x 24 wks SIM/SOF ± RBV x 24 wks*
EBR/GZR x 12 wks LDV/SOF x 12 wks
3D x 12 wks SIM/SOF x 12 wks SOF/VEL x 12 wks DAC/SOF x 12 wks GT1b PEG/RBV Exp. (Comp Cirrhotic)
EBR/GZR x 12 wks LDV/SOF + RBV x 12 wks
3D x 12 wks SOF/VEL x 12 wks
LDV/SOF x 24 wks DAC/SOF ± RBV x 24 wks SIM/SOF ± RBV x 24 wks *Q80K Negative
GT1 Retratamiento: Previo con SOF + RBV o Basado Régimen IP Nivel de Evidencia por ALFA Recommended
SOF + RBV Exp (Non-cirrhotic)
LDV/SOF + RBV x 12 wks
SOF + RBV Exp (Cirrhotic)
LDV/SOF + RBV x 24 wks
PI + PR Exp (Non-cirrhotic)
LDV/SOF x 12 wks SOF/VEL x 12 wks DAC/SOF x 12 wks EBR/GZR + RBV x 12 wks (No RAS) EBR/GZR + RBV x 16 wks (GT1a w/RAS)
PI + PR Exp (Cirrhotic)
LDV/SOF + RBV x 12 wks LDV/SOF x 24 wks SOF/DAC ± RBV x 24 wks EBR/GZR + RBV x 12 wks (No RAS) EBR/GZR + RBV x 16 wks (GT1a w/RAS)
SOF Exp (Non-cirrhotic)
Defer Treatment Unless Reason for Urgent Retreatment Test for NS3 RAS SOF based dual treatment + RBV x 24 wks SOF based triple/quad treatment x 12-24 wks + RBV
SIM/SOF Exp
RAS testing and treat according to results SOF based dual treatment + RBV x 24 wks SOF based triple/quad treatment x 12-24 wks + RBV
3D Pak
R. Bartenschlager, V. Lohmann, F. Penin. Nature reviews. Microbiology 11, 482-496 (2013)
GT1, “Naïve” Sin Cirrosis
GT1:”Naïve”- SIN CIRROSIS: ITT RVS12 VHC GT11 SAPPHIRE-I
100
96.4%
(% pacientes)
RVS12
80
ITT RVS12: 96.4% (95% CI, 94.7–98.1)
60
40
20 456/473 0
Todos los pacientes1 3D Pak + RBV X 12 S
Error bars: 95% CI 1. Feld J, et al. N Engl J Med 2014;370:1594–603.
31
GT1:”Naïve”- SIN CIRROSIS: 3D Pak ± RBV x 12 S 100
99.5%
REGIMEN RECOMENDADO
95% CI 98.6–100.0
40
20
100
80
95% CI 98.2–100.0
60
60
97.0%
90.2%
REGIMEN RECOMENDADO
95% CI 93.7–100.0
95% CI CI 95% 86.2–94.3 86.2–94.3
97/100
185/205
3D Pak + RBV
3DPak
40
20 209/210
209/209
0
0
3D Pak + RBV
1. Ferenci P, et al. N Eng J Med 2014;370:1983–92;
VHC GT1a1 PEARL-IV
RVS12
(% pacientes)
80
RVS12
100.0%
(% pacientes)
VHC GT1b1 PEARL-III
3D Pak
En pacientes con GT 1b naïve y sin cirrosis el régimen 3D puede usarse sin RBV. Los pacientes con GT 1a requieren RBV 32
¿Puede Acortarse Duración Tratamiento GT1b De “Bajo Riesgo”? Estudio GARNET: multicéntrico europeo, abierto (n=166 pacientes) Tratamiento con 3D por 8 semanas sin RBV Ausencia de cirrosis F0-F2 91%, F3 9%
Sin tratamiento previo HIV-negativos Welsel TM y con (2016). EASL Liver Specific Conference
GT1b: “Naïve”-Sin Cirrosis Tratamiento con 3D Pak por 8 Semanas y SIN RBV 100
98%
99%
87% 80 60 40 20 0
160/163
Total
147/148
F0-F2
** Los 2 pacientes con fallo virológico tenían F3 Welsel TM y con (2016). EASL Liver Specific Conference
13/15
F3**
GT1”Naïve”, Sin Cirrosis: Conclusiones • 1,197 pacientes • 97% RVS12 en GT1a con 3D Pak + RBV en PEARL-IV • 100% RVS12 en GT1b con 3D Pak sin RBV en PEARL-III • 99% RVS en GT1b F0-2 con 3D Pak, 8 semanas GARNET
• Los EAs más comunes fueron fatiga y dolor de cabeza 35
GT1: Tratamiento Previo Sin Cirrosis
GT1: Tratamiento Previo-Sin Cirrosis: ITT RVS12 VHC GT1 SAPPHIRE-II
100
96.3%
ITT tasa RVS12 96.3% (95% CI, 94.2–98.4)
(% pacientes)
RVS12
80
60
40
20 286/297 0
Todos los pacientes 3D Pak + RBV
Error bars: 95% CI Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2014;370:1604–14.
37
GT1: Tratamiento Previo-Sin Cirrosis: ITT RVS12 VHC GT1b 100 PEARL-II
97.7%
100% RVS12
(% pacientes)
80
RVS12
100%
60
REGIMEN RECOMENDADO
95% CI 94.6–100.0
95% CI 95.9–100.0
40
El régimen recomendado para en pacientes GT1b TP no cirróticos es de 3D Pak Sin RBV 12 semanas
20
0
86/88
91/91
3D Pak + RBV
3D Pak
Andreone P, et al. Gastroenterology 2014;147:359−65.e1.
38
GT1: Tratamiento Previo-Sin Cirrosis Eficacia Por Características Basales 3D Pak
VHC GT1b PEARL-II 100
100%
100%
96.0%
100%
96.8%
100%
100%
100%
96.1%
100%
Con RBV
97.8%
100%
95.3%
Sin RBV 100%
(% pacientes)
RVS12
80 60 40 20 32/32 33/33
24/25 26/26
30/31 32/32
10/10
7/7
75/78 84/84
44/45 37/37
41/43 54/54
Femenino
Masculino
0
Recaída Parcial Nula Sin respuesta previa a pegIFN/RBV
CC No-CC Genotipo IL28B
Sexo
Andreone P, et al. Gastroenterology 2014;147:359−65.e1.
39
Efectos Adversos en Pacientes Sin Cirrosis La Mayoría De Los Efectos Adversos Fueron Leves REGIMEN RECOMENDADO
EVENTOS, n (%)
SAPPHIRE-I1†
PEARL-III2†
PEARL-IV2†
3D Pak + RBV (n=473)
Placebo (n=158)
3D Pak + RBV (n=210)
3D Pak (n=209)
3D Pak + RBV (n=100)
3D Pak (n=205)
Cualquier EA
414 (87.5)
116 (73.4)*
168 (80.0)
140 (67.0)*
92 (92.0)
169 (82.4)*
Fatiga
164 (34.7)
45 (28.5)
51 (24.3)
49 (23.4)
46 (46.0)
72 (35.1)
Dolor de cabeza
156 (33.0)
42 (26.6)
45 (21.4)
48 (23.0)
25 (25.0)
58 (28.3)
Nausea
112 (23.7)
21 (13.3)*
23 (11.0)
9 (4.3)*
21 (21.0)
28 (13.7)
Prurito
80 (16.9)
6 (3.8)*
25 (11.9)
11 (5.3)*
10 (10.0)
12 (5.9)
Insomnio
66 (14.0)
12 (7.6)*
19 (9.0)
7 (3.3)*
17 (17.0)
16 (7.8)*
Diarrea
65 (13.7)
11 (7.0)*
9 (4.3)
13 (6.3)
14 (14.0)
33 (16.1)
Astenia
57 (12.1)
6 (3.8)*
–
–
–
–
Exantema
51 (10.8)
9 (5.7)
–
–
–
–
*P<0.05 entre los grupos de tratamiento; †Los EA comunes fueron los que se produjeron en> 10% de los pacientes en ambos grupos durante el tratamiento AE = evento adverso
Feld J, et al. N Engl J Med 2014;370:1594–603. 2. Ferenci P, et al. N Eng J Med 2014;370:1983–92
41
Conclusiones: Tasas RVS12: GT1 Sin Cirrosis GT1b, sin tratamiento previo, sin cirrosis1,2
3D Pak
GT1b, con tratamiento previo, sin cirrosis1,2
3D Pak
8-12 semanas
12 semanas
(95% CI, 98.2–100.0)
GT1a, sin tratamiento previo, sin cirrosis1,2
3D Pak + RBV
1. Zeuzem S, et al. N Eng J Med 2014;370:1604−14. 2. Andreone P, et al. Gastroenterology 2014;147:359−65.e1.
3D Pak + RBV
(210/210)
100% (91/91)
96% 12 semanas
(95% CI, 98.2–100.0)
GT1a, con tratamiento previo, sin cirrosis1,2
100%
(403/420)
96% 12 semanas
(166/173)
GT1: Cirrosis Compensada (CPA)
GT1 “Naïve” y Cirrosis CPA: Tasas De RVS12 3D Pak + RBV TURQUOISE-II
100
88.6%
(% pacientes)
RVS12
80
60
95% CI 83.3–93.8
95.0%
98.5%
REGIMEN RECOMENDADO
REGIMEN RECOMENDADO
95% CI 91.2–98.9
95% CI 95.7–100.0
100%
95% CI 93.0–100.0
40
20 124/140 0
Poordad F, et al. N Engl J Med 2014:370;1973−82.
115/121
12 semanas 24 semanas GT1a
67/68
51/51
12 semanas 24 semanas GT1b
El régimen 3D + RBV por 12 o 24 semanas es muy efectivo para los pacientes naïve con GT 1 (a o b) y cirrosis 44
GT1b Cirrosis CPA ”Naïve”-TP: Tasas RVS12 3D Pak + RBV 100
100% 100%
100% 100%
85.7% 100%
100% 100%
TURQUOISE-II
Sólo 1 de 119 pacientes GT1b tratados con régimen recomendado no lograron RVS12
(% pacientes)
RVS12
80
60
40
20 22 22 0
Poordad F, et al. N Engl J Med 2014:370;1973−82.
18 18
12 sem 24 sem Sin tratamiento previo
14 14
10 10
12 sem 24 sem Con recaída previa
6 7
3 3
25 25
20 20
12 sem 24 sem
12 sem 24 sem
Respuesta parcial previa
Respuesta nula previa
En pacientes con GT 1b “Naïve”-TP con cirrosis el régimen 3D puede usarse por 12 semanas 45
GT1b, Cirrosis CPA “Naïve”-TP: 3D Pak sin Rivabirina Turquoise III: Estudio Fase 3b, multicentrico, un solo brazo, abierto SVR12 VHC GT1b, con y sin tratamiento previo*, cirróticos (N=60)
3D Pak
12
0
36
24
Media (rango) 4.0 (2.8–4.5)
Plaquetas, 109/L
132 (54–514)
Alfa feto proteína, ng/mL
11.9 (2.7–247.0)
Bilirrubinas totales, mg/dL
0.8 (0.3–2.5)
(% pacientes)
Albumina, g/dL
100
RVS12
Característica
Semanas de estudio
EOTR = respuesta al final del tratamiento (end-of-treatment response) *Falla previa a pegIFN/RBV
100%
100%
80
No RBV
60 40 20
Feld JJ, et al. J Hepatol 2016; 64:301–307.
100%
60 60
60 60
60 60
EOTR
SVR4
60 60
0 SVR12
100% de los pacientes lograron RVS12 con 12 semanas de tratamiento
GT1b-Cirrosis CPA: Seguridad 100%
100
(% pacientes)
RVS12
80
60
GT1b
40
20
Seguridad de TURQUOISE-III N = 60 Los eventos adversos más comunes ( ≥ 10 %) fueron fatiga , diarrea , dolor de cabeza , artralgia , mareos , insomnio y prurito
1 paciente experimentó un evento serio (hipotensión) n N
60 60
Ningún paciente descontinuó el estudio
0
12 semanas+ DSV OBV/PTV/r 12 weeks Feld JJ, et al. J Hepatol 2016; 64:301–307.
No se reportaron episodios de descompensación hepática
Estudios Nacionales e Internacionales de Vida Real EEUU
47
HCV TARGET: Estudio longitudinal y observacional del que participan centros acadĂŠmicos y comunitarios de USA y Europa
Israel Alemania
Manns M, et al. Hepatol Int 2016; (suppl) #O-005.
3
1
HCV TARGET: SVR GT1b Diferentes AAD Interim analysis of GT1b-infected patients that started treatment with IFN-free regimens prior to Aug 2015. 56% of patients had cirrhosis and 59% were treatmentexperienced SVR rates across treatment regimens 93
100
95
96
97
SVR12 (%)
80 60
48
40
20 n N0
14 29
SOF + RBV Manns M, et al. Hepatol Int 2016; (suppl) #O-005.
301 324
18 19
455 472
110 113
SMV + SOF DCV + SOF LDV/SOF ± OBV/PTV/r ± RBV ± RBV RBV + DSV ± RBV
SVR12 rates are uniformly high across most regimens as reported in phase 3 clinical trials
ABACUS: Estudio de Uso Compasivo en Italia > 1000 patients enrolled in the compassionate use program from 176 sites across Italy
Primary efficacy analysis in 762 patients with compensated cirrhosis 100
93
95
96
98
Patients with GT1 infection and compensated cirrhosis received OBV/PTV/r + DSV + RBV for 24 (GT1a) or 12 weeks (GT1b)
SVR12 (%)
80 60 40 20
GT1a, compensated cirrhosis
GT1b, compensated cirrhosis
143 154
137 144
554 575
545 554
ITT
PP
ITT
PP
0
•
•
Petta S, AISF Annual Meeting, Rome 1719 February 2016.
Real-life SVR rates in patients with compensated cirrhosis were comparable to those reported in phase 3 studies (TURQUOISE-II and -III)
Estudio Multicéntrico Español De Vida Real 1635 treatment-naive and -experienced patients with HCV GT1 infection receiving 3D+ RBV N = 1635
Male
54
Age years (mean)
57
Treatment-experienced (pegIFN/RBV)
50
GT1b
84
Cirrhotic F4
46
Safety, n (%) SAEs
97
96
80
60 40
1.8% of patients discontinued treatment
72 (5)
Anemia, n
16
Rash, n
12
Infections, n
9
Hepatic decompensation, n
7
Deaths, n
6*
Calleja JL, et al. EASL 2016 (late breaker abstract #LBP512).
100
SVR (%)
Patient demographics, (%)
20 0 SVR4
SVR12
Eventos Adversos:Metanálisis 5726 CPA 3D Pak, Estudios de Vida Real Seguridad del Tratamiento
0% a 2.4% Clinical and Experimental HEPATOLOGY 2016; 2: 34–37
0% a 3.3%
2% a 5.4%
Conclusiones: Tasas RVS12 Por Régimen en GT1 con CPA
GT1b, con o sin tratamiento previo, con cirrosis compensada1 GT1a, con o sin tratamiento previo, con cirrosis compensada2
100% 3D Pak
12 semanas
(95% CI, 98.2–100.0)
3D Pak + RBV
24 semanas*
(60/60)
95% (115/121)
*Se puede considerar la administración de VIEKIRA PAK® con ribavirina durante 12 semanas para algunos pacientes con base en el tipo de respuesta al tratamiento previo con pegIFN/RBV1.
1. Feld JJ, et al. J Hepatol 2016; 64:301–307. 2. Poordad F, et al. N Engl J Med 2014; 370:1973–1982;
3D Pak/Resistencia
Paritaprevir/r
Ombitasvir
3 AADs con diferentes mecanismos de acción y sin superposición de perfiles de resistencia (alta barrera genética) R. Bartenschlager, V. Lohmann, F. Penin. Nature reviews. Microbiology 11, 482-496 (2013)
Dasabuvir
Interacciones Medicamentosas: La “Página Salvadora”
GT1, Post-Trasplante Hepรกtico
GT1 Post-Trasplante Hepático: Diseño Estudio Estudio CORAL-I Criterio principal de valoración RVS12 RVS24
3D Pak + RBV (n=34)
Día 0
Semana 24
A la Semana 74
• RBV: administración en base al peso corporal (<75 kg, 1000 mg; ≥75 kg, 1200 mg) dividido en 2 dosis al día. • La dosificación de RBV fue administrada a discreción por el investigador y con un estrecho seguimiento de acuerdo al protocolo.
RBV = ribavirin; RVS12 = sustained virologic response at week 12 post-treatment; RVS24 = sustained virologic response at week 24 post-treatment
Kwo PY, et al. N Engl J Med 2014; 371:2375–2382.
59
GT1 Post-Trasplante Hepático: RVS12 ITT 100
97.1%
(% pacientes)
RVS12
80
97.1% RVS12
60
40
Un paciente tuvo una recaída virológica (día 3 post-tratamiento)
20
33/34 0
Kwo PY, et al. N Engl J Med 2014; 371:2375–2382.
Ningún paciente se perdió durante el seguimiento y ninguno tuvo avance virológico
60
GT1 Post-Trasplante Hepรกtico: RVS12 100
97%
98%
80 60 40 20
n=34
n=40
RBV 1a/1b Kwo et al
RBV: 1a/1b NR (n=27) Mantry et al
0
Eventos Adversos: GT1 Post-Trasplante Hepático: Evento, n (%) Cualquier EA Fatiga Dolor de cabeza Tos Anemia Diarrea Insomnio Astenia Nausea Espasmos musculares Exantema Dolor lumbar Mareos
Viekira Pak + RBV (n=34) 33 (97.1) 17 (50.0) 15 (44.1) 11 (32.4) 10 (29.4) 9 (26.5) 9 (26.5) 8 (23.5) 8 (23.5) 7 (20.6) 7 (20.6) 6 (17.6) 6 (17.6)
Edema periférico
6 (17.6)
Rinorrea
6 (17.6)
• Ningún episodio de rechazo agudo o crónico • Un paciente (2.9%) interrumpió el fármaco el Día 144 del estudio a causa de EAs (exantema moderado, deterioro de la memoria, y ansiedad) pero logró una RVS12 • 2 pacientes presentaron EAs serios • Hipotensión y taquicardia asociados al uso de tamsulosina (Flomax) después de una cirugía programada • Dolor y edema periférico moderado en extremidades en un paciente diabético con antecedentes de edema EA = adverse event
Kwo PY, et al. N Engl J Med 2014; 371:2375–2382.
62
VHC GT1 Post-trasplante Hepático: Ajuste Dosis Dosificación
Inmunosupresores
Recomendación para ajustes de dosis Tacrolimus (TAC) y Ciclosporina (CSA): • TAC 0.5 mg semanal • Dar 1/5 de la dosis previa de CSA diaria
Se recomienda el monitoreo de TAC y CSA con la subsecuente modificación de dosis basado en los valores individuales del paciente
Viekira Pak & Technivie US prescribing information (approved April 2016).
63
Pacientes Con Insuficiencia Renal
RUBY-1: GT1 “Naïve”-Sin Cirrosis con ESRD Tratamiento abierto GT1a
3D + RBV*
GT1b
3D
Día 1 Parámetros renales basales
RVS 12
Semana 12
Semana 24 3D ± RBV N=20
Estadío CKD; n (%) 4 (eGFR 1530 mL/min/1.73m2)
6 (30)
5 (eGFR <15 mL/min/1.73m2 o diálisis)
14 (70)
eGFR, mL/min/1.73m2; media (rango)
10.9 (5.4‒29.9)
Creatinina, mg/dL; media (rango)
6.2 (2.2‒10.8)
Pockros PJ, et al. EASL 2015. Abstract L01. Pockros PJ, et al. AASLD 2015. Abstract 1036.
RUBY-1: GT1 “Naïve”-Sin Cirrosis con ESRD 3D ± RBV, 12 semanas (ITT)
Pacientes (%)
100
95%
100% 90%
90%
80
60
40
20
n N
19 20
20 20
18 20
18 20
RVR
RFT
RVS4
RVS12
0
Pockros PJ, et al. EASL 2015. Abstract L01. Pockros PJ, et al. AASLD 2015. Abstract 1036.
2 pacientes no alcanzaron RVS 12 – 1 murió 14 días post RFT* – 1 recayó en la semana 4 PT†: • Interrupción de RBV en día 58 por anemia (hemoglobina 9.8 g/dL) • Poca compliance con el tratamiento (adherencia por recuento de píldoras <92% vs ≥97% global) • RAVs NS3 (D168V) y NS5A (Q30R) en la recaída pero no en basal.
Estudio RUBY-1 (Grupo 2) Estudio abierto que incluyó 48 adultos con: IR severa (Estadio 4-5): hemodiálisis 69% Hepatitis C: GT 1a y 1b con o sin cirrosis GT 1a (F0-F3)
Día 1
RVS 12
Semana 24
Semana 36
3D + RBV
GT 1a (F4) GT 1b (F0-F4)
RVS 12
3D + RBV 3D Semana 12
RBV: 200 mg/día (4 horas antes de la hemodiálisis)
Estudio RUBY-1 (Grupo 2) Eficacia (RVS) 100
96%
100% 89%
96%
80 60 40
1 breakthrough
1 D/C por SAE
27/28
8/9
11/11
46/48
GT 1a F0-F3
GT 1a F4
GT 1b F0-F4
TOTAL
20 0
3D-RBV 12
3D-RBV24
3D -12
Datos En Vida Real De España: Pacientes Con Deterioro De La Función Renal OBV/PTV/r ± DSV ± RBV (200mg/día) por 12 semanas
Hombres, n (%) Edad media (rango)
OBV/PTV/r ± DSV ± RBV (N=33) 23 (69) 57 (3978)
HCV genotipo, n (%)
Muñoz Gómez R, et al. 41st Congreso Anual AEEH. P#105. GT1a 6 (18) GT1b
23 (70)
GT4
3 (9)
Child-Pugh A
13 (39)
Insuficiencia Renal Estadío 4
7 (11)
Estadío 5
26 (79)
Tratamiento previo
8 (25)
100%
100%
80
Pacientes (%)
Caract demográficas, n (%)
100
60
40
20
0
RVS en Real-life comparable a la reportada en estudio RUBY-I 33 33
22 22
FdT
RVS12
Datos En Vida Real De España: Pacientes Con Deterioro De La Función Renal 100
90%
SVR, ITT (%)
80
Los 4 pacientes con eGFR <30 lograron una RVS
60
40
20
n
28 31
0
eGFR 30–59
Petta S, AISF Annual Meeting , Rome 1719 February 2016.
Las tasas de RVS en los estudios Reallife SVR en pacientes con insuficiencia renal severa son comparables con los reportados en clinical trials
3D Pak con ESRD en Vida Real Eficacia (RVS) 100
90%
96%
100%
100%
94%
80 60 40 20 0
18/20
46/48
16/16
31/31
34/36
RUBY-1 Grupo 1
RUBY-1 Grupo 2
RUBY-2
España Gómez
DROP-C
Pockros PJ et al (2016), Muñoz Gómez R et al (2016); Basu A et al (2016), Gane E et al (2016)
Situación Actual En Latino América • OBV/PTV/r + DSV (3D Pak®) ± RBV por 12 (GT1b) o 24 (GT1a) semanas es el único tratamiento aprobado para su uso en pacientes con eGFR <30 ml/min (estadíos 4-5). • Podría ser la mejor opción en pacientes con eGFR 30-59 ml/min (estadío 3) por los riesgos del uso del Sofosbuvir.
Nuevo Paradigma La Era AAD, La Mayoría es Elegible 2013
2017
IFN-based therapy era • • •
• • • •
Tolerant to IFN Tolerant to RBV No autoimmune conditions No severe hepatic dysfunction or decompensated cirrhosis No severe heart disease Treatable HCV patients Not pregnant No mental health risk Chronic HCV Infected patients
Roche. PEGASYS (pegylated interferón alfa-2a) SmPC, November 2016;
DAA therapy era • • • • • • •
Cirrhotic Decompensated cirrhotic Co-morbidities Renal impairment Psychiatric Transplant PWID
Una Historia con Final Feliz 1991-2001 Eficacia IFN IFN-RBV 8-20%
38-43%
Toxicidad
++
+++ 2011-2014
Eficacia PEG-RBV-IP 70-75% Toxicidad
++++
2001-2011
Eficacia PEG-RBV 50-60% Toxicidad
+++
2014-2017 Eficacia DAA 90-100% Toxicidad MÃnima
HCV: Cuáles son los Desafíos Pendientes ? • • • • • • •
Concientización !!! Diagnostico !!! Acceso !!! Minimizar estudios pre tratamiento… Falla virologica (?) Tratamiento pan-genotipico, pan-poplacional ? Seguimiento del paciente mas alla de la cura de la infección…
No Tan Feliz.. Indicadores Cobertura GHSS
FUTURO: PANGENOTIPOS
PANGENOTIPO: EXPEDITION-1: GLE/PIB in GT1, 2, 4, 5, or 6 HCV and CPA
No AE-related discontinuations or DAA-related serious AEs –
1 death due to cerebral hemorrhage in pt with history of hemophilia deemed unrelated to study drug
SVR12 With GLE/PIB by Genotype
100
99
99
100
100
100
100
80
1 relapse in pt with GT1a HCV with new NS5A mutations (Q30R, H58D)
SVR12 (%)
•
Rare grade 3 laboratory abnormalities
60
AE, n (%)
Pts (N = 146)
40
Any AE
101 (69)
20 n/N = 0
Any serious AE 145/ 146
89/ 90
31/ 31
16/ 16
2/ 2
7/ 7
All Pts
1
2
4
5
6
GT
AEs occurring in ≥ 10% of pts Fatigue Headache Pruritus HCC
Forns X, et al. EASL 2017. Abstract GS-006. ClinicalTrials.gov. NCT02642432. Reproduced with permission.
11 (8) 28 (19) 20 (14) 14 (10) 2 (1)
Slide credit: clinicaloptions.com
PANGENOTIPO: MAGELLAN-2: Glecaprevir/Pibrentasvir 12 Semanas GT1-6 HCV Trasplante Hepático o Renal • Liver/kidney transplant: 80%/20% • 1 relapse in pt with GT3a HCV; 1 pt LTFU
No deaths during study, 1 pt with transplant rejection (unrelated to DAA) Outcome, %
98
100
99
SVR12 (%)
80 60
40 20
n/N = 0
98/ 100
98/ 99
ITT
mITT
Reau N, et al. EASL 2017. Abstract LBO-03.
GLE/PIB (N = 100)
Any AE
85
Serious AE DAA related
8 2
D/c for AE DAA related
1 0
AEs in ≥ 10% of pts Headache Fatigue Nausea Pruritus
22 22 12 12
Grade ≥ 3 abnormality AST ALT Total bilirubin CrCl
0 1 1 2
Milagro de la Medicina Moderna Poder CURAR y eliminar una enfermedad viral crรณnica (VHC) en pocas semanas y sin efectos adversos significativos y sin vacuna
GRACIAS