El hígado graso no Alcohólico

El hígado graso es la punta de un “iceberg de complicaciones” Falta de ejercicio Consumo de fructosa

Alcohol

Envejecimiento NASH

Comida grasa

Cirrosis

Anticonceptivos Antidepresivos

Otros Factores: Hepatitis Diabetes AINES Hipotiroidismo Enfermedad Microalbuminuria Renal Crónica Resistencia a la Insulina Prediabetes Nefropatía Hiperinsulinismo Dislipidemia Diabetes Retinopatía Ovario Hipertensión Riesgo TGs Acidos Neuropatía Ceguera poliquístico Enfermedad Cálculos HDL Grasos Biliares Hiperalgesia cardíaca Enfermedad Ceramidas Polineuropatía Vascular Acido Diarrea IGF-1 Lipoapoptosis úrico de células Impotencia (gota, (Insulin - like growth factor) Beta cálculos Riesgo de Macroangiopatía Microangiopatía renales) Hipertrofia Prostática Diabetes Infarto Amputación Cáncer de colon, Cardíaco de miembros mama, próstata Aterosclerosis Cáncer

Insuficiencia Hepática

PCR PAI, Fibrinogeno, Agregación plaquetaria Estado protombótico

Estado Procoagulante

Trombosis Infarto cerebral, cardíaco, renal, mesentérico

Trombosis venosa profunda

Estrés oxidativo Disfunción Endotelial Aterosclerosis Hipertensión Enfermedad Cardíaca

Enfermedad arterial periférica

Isquemia Hipertrofia Insuficiencia

Hígado Graso No Alcohólico: “El Lobo con Piel de Oveja”

Laboratorios Biogenet S.A. Edición - 2011

Las complicaciones sistémicas de una enfermedad localizada La historia de cómo el hígado graso lleva a enfermedades cardiovasculares y otras más...

Jaime Gutiérrez González

Derechos Reservados: Copyright © 2010-2011 por Jaime Gutiérrez.

Todos los derechos reservados. Ninguna parte de este libro puede ser reproducida o utilizada en cualquier forma o medio, electrónico o mecanizado o por cualquier medio de almacenaje de información y sistema de recuperación, sin el previo permiso por escrito del autor. Se exceptúa la información de los apéndices.

Primera Edición

Para información adicional o preguntas, favor escribir al e-mail del autor: higadograso@live.com

CONTENIDOS Abreviaciones y glosario de términos.............................................................13 Prólogo...............................................................................................19 Introducción: Diez mitos y verdades acerca del hígado graso........................22

CAPÍTULO 1 La clínica del hígado graso no alcohólico...................................................27 Concepto.............................................................................................28 Etiología de NAFLD........................................................................................29 Otras causas de NAFLD..................................................................................40 Hígado graso no alcohólico: su importancia en medicina..............................41 NAFLD: síntomas y diagnóstico.......................................................................43 Conclusiones....................................................................................52 CAPÍTULO 2 La relación hígado graso, resistencia a la Insulina, síndrome metabólico y tejido adiposo intraabdominal........................................................................53 Hígado graso y resistencia a la insulina/síndrome metabólico (SM)..............53 Pruebas que apoyan la asociación entre el NAFLD y la resistencia a la insulina/síndrome metabólico.........................................................................57 Tejido adiposo como órgano endócrino y relación con hígado graso............62 Conclusiones...................................................................................................66 CAPÍTULO 3 Hígado graso alcohólico................................................................................67 Hígado graso alcohólico vs no alcohólico.......................................................67 ¢3XHGH HO FRQVXPR GHO DOFRKRO VHU EHQH¿FLRVR SDUD HO RUJDQLVPR" 0 Conclusiones....................................................................................72

CAPĂ?TULO 4 HĂ­gado graso no alcohĂłlico primario.............................................................73 FisiopatologĂ­a del desarrollo de hĂ­gado graso no alcohĂłlico..........................73 Mecanismo molecular de la producciĂłn de hĂ­gado graso no alcohĂłlico primario..........................................................................................................79 Conclusiones..................................................................................................84 CAPĂ?TULO 5 Prediabetes e hĂ­gado graso.............................................................................85 Papel de la insulina en hĂ­gado y tejido perifĂŠrico......................................85 5HVLVWHQFLD D OD LQVXOLQD KHSiWLFD YV SHULIpULFD /DV EDVHV ÂżVLROyJLFDV GH ODV pruebas que las diagnostican..........................................................................87 Prediabetes: diagnĂłstico y tratamiento...........................................................90 Conclusiones..................................................................................................96 CAPĂ?TULO 6 HĂ­gado graso no alcohĂłlico y resistencia a la insulina: los siameses ÂżVLRSDWROyJLFRV..................................................................................................97 Mecanismo molecular de la producciĂłn de resistencia a la insulina..............98 De la resistencia a la insulina al estrĂŠs oxidativo.........................................106 Conclusiones..................................................................................114 CAPĂ?TULO 7 Complicaciones del hĂ­gado graso: su evoluciĂłn a diferentes cuadros patolĂłgicos.......................................................................................................115 &RPSOLFDFLRQHV KHSiWLFDV GHO KtJDGR JUDVR HVWHDWRKHSDWLWLV ÂżEURVLV FLUURVLV y hepatocarcinoma........................................................................................117 Desarrollo de esteatosis simple.....................................................................117 'HVDUUROOR GH OD LQĂ€DPDFLyQ \ 1$6+ 0 'HVDUUROOR GH ÂżEURVLV 1 'HVDUUROOR GH FLUURVLV LQVXÂżFLHQFLD KHSiWLFD \ FDUFLQRPD 3 Conclusiones.................................................................................127 CAPĂ?TULO 8 HĂ­gado graso y su evoluciĂłn a problemas patolĂłgicos extrahepĂĄticos........129 A) Desarrollo de hiperinsulinismo................................................................130

Hiperinsulinismo y obesidad.......................................................................133 B) Desarrollo de hipertensiĂłn........................................................................134 C) Desarrollo de dislipidemia........................................................................136 D) Desarrollo de diabetes tipo 2......................................................................139 E) Desarrollo de disfunciĂłn endotelial y comienzo de la formaciĂłn de la placa ateromatosa..............................................................................................141 ) (VWDGRV SURFRDJXODQWHV SURWURPEyWLFRV \ SURLQĂ€DPDWRULRV 3 G) SĂ­ndrome de ovario poliquĂ­stico................................................................146 H) SĂ­ndrome metabĂłlico................................................................................147 , +LSHULQVXOLQLVPR H KtJDGR JUDVR FRPR IDFWRUHV GH ULHVJR SDUD KLSHUWURÂżD prostĂĄtica y algunos tipos de cĂĄncer..........................................................154 J) Riesgo de enfermedad crĂłnica renal en pacientes con NAFLD.......155 K)Enfermedad de alzheimer, cĂĄlculos biliares, hiperuricemia y cĂĄlculos renales.......................................................................................................158 La evoluciĂłn mortal: de hĂ­gado graso a enfermedad cardiovascular y otras complicaciones.............................................................................................160 Resistencia parcial a la insulina..................................................................163 Conclusiones.................................................................................................165 CAPĂ?TULO 9 HĂ­gado graso en pediatrĂ­a.............................................................................167 Hiperinsulinismo, obesidad y NAFLD en niĂąos...........................................172 El aumento de prevalencia de obesidad, resistencia a la insulina y NAFLD en pediatrĂ­a........................................................................................................173 Glomerulopatia relacionada con la obesidad e hiperinsulinismo.................175 Conclusiones.................................................................................................177 CAPĂ?TULO 10 Tratamiento de hĂ­gado graso y esteatohepatitis..........................................179 1) Tratamientos para evitar la primera fase de NAFLD (esteatosis simple): la acumulacion de grasas en el citoplasma celular..............................180 5HĂ€H[LRQHV VREUH OD GLHWD 183

7UDWDPLHQWRV SDUD HYLWDU OD VHJXQGD IDVH GHO QDĂ€G HVWHDWRKHSDWLV VLQ ÂżEURVLV HO HVWUpV R[LGDWLYR 85

7HUFHUD IDVH WUDWDU OD HVWHDWRKHSDWLWLV FRQ ÂżEURVLV Tratamiento con dos o mĂĄs fĂĄrmacos........................................................190 Tratamiento de la resistencia a la insulina..................................................191 PrevenciĂłn del hĂ­gado graso.........................................................................192

Conclusiones.................................................................................................194 CAPÍTULO 11 Acción farmacológica y clínica de algunos de los fármacos usados en NAFLD........................................................................................................195 Acciones terapéuticas de la silimarina........................................................195 Acciones terapéuticas de la coenzima Q-10................................................198 Acciones terapéuticas del resveratrol...........................................................202 Acciones terapéuticas de curcumin................................................................205 Acciones terapéuticas de otros fármacos.....................................................206 Conclusiones.................................................................................................206 CAPÍTULO 12 Asociación de fármacos contra el NAFLD y la resistencia a la insulina......207 Kufer Q Recargado........................................................................................208 Mecanismo de acción...................................................................................209 'RVL¿FDFLyQ H LQGLFDFLRQHV 211 3UR¿OD[LV GH 1$)/' 213 CAPÍTULO 13 ¢&yPR GLDJQRWLFDU QDÀG VL HV XQD HQIHUPHGDG DVLQWRPiWLFD".....................215 Conclusiones.................................................................................................221 Bibliografía...................................................................................................222 Apéndice 1....................................................................................................250 Tabla de diagnóstico de sobrepeso en niños según la edad en percentiles....251 Apéndice 2....................................................................................................252 Curva para el cálculo del I.M.C. (índice de masa corporal).........................252 Apéndice 3....................................................................................................253 Tabla de cálculo del test HOMA-IR..............................................................253 Apéndice 4....................................................................................................254 Curva de presión arterial en niños según percentiles....................................254 Apéndice 5....................................................................................................255 Fórmulas y valores normales de ayuda diagnostica en síndrome metabólico e hígado graso en adultos................................................................................255 Apéndice 6....................................................................................................257

Flujograma de diagnóstico y tratamiento de NAFLD y resistencia a la insulina..........................................................................................................257 Apéndice 7....................................................................................................258 Valoración de la función renal en síndrome metabólico...............................258 )yUPXODV SDUD FDOFXODU HO ¿OWUDGR JORPHUXODU 259 1RPRJUDPD SDUD OD GHWHUPLQDFLyQ GH OD VXSHU¿FLH FRUSRUDO GH QLxRV \ adultos...........................................................................................................261 Apéndice 8....................................................................................................262 Estudios clínicos del tratamiento del hígado graso.......................................262 Índice alfabético............................................................................................283

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

ABREVIACIONES Y GLOSARIO DE TÉRMINOS A AKT: También conocida como PKB (protein kinasa B) es una serina/treonina kinasa. Esta enzima es parte de la vía de transducción del receptor de la insulina y controla procesos como el metabolismo de la glucosa o la proliferación celular.

AMPK: AMP activated protein kinase: es una enzima fosforilasa, su principal función es la de aumentar el catabolismo de los ácidos grasos.

ALT: Alanin transaminase: una enzima hepática llamada también TGP. Cataliza la transferencia de un grupo amino desde la alanina a alfa-cetoglutarato. Se eleva en casos de daño hepático.

AST: Aspartate transaminase: una enzima hepática llamada también TGO. Cataliza la transferencia de un grupo amino desde el aspartato a alfa-cetoglutarato. Se eleva en casos de daño hepático. Į 60$ smooth muscle actin: es una proteína que cuando se expresa en las células estelares del hígado indica la generación de ¿EURVLV KHSiWLFD C Caspasas:Son enzimas proteolíticas que al activarse destruyen el ADN y los componentes celulares produciendo apoptosis.

ChREBP: Carbohydrate responsive element binding protein: es un factor de transcripción que activa la síntesis de los genes involucrados en la síntesis de grasas como la sintetasa de ácidos grasos. La activación de este factor se da por aumento de la glucosa que se transforma a xilulosa 5 fosfato (una de las vías del catabolismo de la glucosa), la cual a su vez activa una fosfatasa (PP2A) que activa el ChREBP. CYP 2E1: citocromo P450-2E1: Es una enzima involucrada en el metabolismo de ácidos grasos, etanol y xenobióticos. Cataliza la oxidación de sustancias orgánicas.

13

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

D DAG: diacilglicerol: una molécula intermediaria en el metabolismo de la glucosa, puede actuar como segundo mensajero para activar la PKC. DM2: Diabetes mellitus tipo II. E ( 6(/(&7,1 Es una molécula de adhesión molecular que se expresa en el endotelio como respuesta a ciertas citoquinas y liga los leucocitos circulantes de la sangre en procesos de LQÀDPDFLyQ ERK: Extracelular signal-regulated kinase: son un grupo de kinasas (fosforilasas) de los aminoácidos serina/treonina que regulan varias funciones como la expresión de varios genes, la mitosis y la diferenciación.

F FA C TO R D E TRANSCRIPCIÓN: Es una proteína que se liga al ADN para activar la función de los genes que controlan.

(VWR ¿QDOPHQWH VH WUDGXFH HQ OD VtQWHVLV GH QXHYDV SURWHtQDV FAS: Fatty acid synthetase: es una enzima que sintetiza nuevos ácidos grasos.

FasL: Apoptosis Estimulating Fragment: es una proteína de transmembrana que al unirse a su receptor (FasR) desencadena la apoptosis )2;2 Forhead Box protein 1: Es un factor de transcripción que controla los genes involucrados en la gluconeogénesis. La insulina lo inhibe y por tanto reduce la gluconeogénesis.

G *DPPD *7 Gamma-glutamyl transferase o gamma-glutamyl transpeptidase: es una enzima involucrada en la síntesis y degradación del glutatión. Aumenta en casos de enfermedades

14

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

hepáticas, alcoholismo crónico o estrés oxidativo. Es un marcador de riesgo cardiovascular.

GLUTATIÓN: Es un tripéptido (cisteína + glutamato + glicina) que actúa como molécula antioxidante por contener un grupo tiol (SH) libre. Sus niveles están bajos en casos de estrés oxidativo.

GLUT4: Glucose transporter type 4: Es una proteína de la membrana que transporta la glucosa del exterior al interior celular.

Se encuentra principalmente en el músculo y tejido adiposo.

GPH: Glutatión Peroxidasa: es una enzima antioxidante que destruye el H2O2 y otros peróxidos.

H HbA1: Hemoglobina glicosilada: es una medida de hiperglicemia crónica. +20$ 7(67 Homeostatic Model Assesment: es una prueba para medir resistencia periférica a la insulina.

HSC: Hepatic stellate cell: es un tipo especial de célula en el hígado. Técnicamente es un perícito. Cuando se activa por varios HVWtPXORV SURGXFH FROiJHQR \ ¿EURVLV HQ HO KtJDGR HSL: Hormone sensitive lipase: es una enzima que produce la lipólisis de los triglicéridos.

I ICAM: Intercellular adhesion molecule: es una glicoproteína de la membrana celular del endotelio que funciona como molécula de adhesión donde se adhieren los leucocitos o plaquetas. ,*) Insulin like growth factor: es una hormona también conocida como somatomedina C. Su estructura es parecida a la insulina y tiene efectos anabólicos. Es importante para el crecimiento de los niños.

IKKȕ: Inhibitor Kappa Kinase Beta. Es una kinasa de los aminoácidos serina/treonina. Una de sus funciones es controlar la actividad de la NF-Kȕ. Pero cuando se sobreactiva bloquea el

15

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

receptor de la insulina.

IMC: Índice de masa corporal: Una medida para diagnosticar sobrepeso y obesidad. ,/ Interleukina-6: es una citoquina, su principal función es PHGLDU OD UHVSXHVWD LQPXQH \ OD LQÀDPDFLyQ IR: Resistencia a la insulina.

IRS: Insulin Receptor Substrate: es una proteína (adaptadora) que se une al receptor de la insulina y sirve como puente entre éste y otras enzimas que son posteriormente activadas. Hay dos subtipos el IRS1 y el IRS2. ,56 Insulin receptor substrate -1. Es la primera proteína que el receptor de la insulina fosforila para iniciar la transducción de señales de este receptor.

J JNK: JNC Kinase. Es una fosforilasa (kinasa) de aminoácidos serina. Su activación responde a diferentes señales de estrés y entre sus funciones están inducir la apoptosis.

K Kupffer: Son macrófagos tisulares hepáticos.

M MAPKs: Mitogen activated protein kinase: son un grupo de kinasas (fosforilasas) de los aminoácidos serina/treonina que regulan varias funciones como la expresión de varios genes, la mitosis y la diferenciación.

MCP: Monocyte chemotactic protein: es una proteína que atrae ORV PRQRFLWRV D XQ IRFR GH LQÀDPDFLyQ \ DOOt VH WUDQVIRUPDQ HQ macrófagos.

MMP: Matrix metaloproteinasa son enzimas que degradan la matriz extracelular en el proceso de su recambio.

MTTP: Microsomal Triglyceride Transfer Protein: Una enzima

16

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

TXH WUDQV¿HUH WULJOLFpULGRV D OD SRUFLyQ SURWHtFD GH ODV OLSRSURWHtQDV Está involucrada en la formación de las VLDL. N NAFLD: No alcoholic fatty liver disease: describe una entidad de hígado graso de causas no alcohólicas.

NASH: 1RQ DOFRKROLF VWHDWRKHSDWLWLV XQ HVWDGR LQÀDPDWRULR GHO hígado de causa no alcohólica.

1) .% Nuclear factor Kappa-Beta. Es un factor de transcripción que activa más de 100 genes entre los que destacan JHQHV LQÀDPDWRULRV FRPR OD &2; R JHQHV TXH FRQWURODQ OD supervivencia celular.

P PAI: Plasminogen activator inhibitor: Una proteína de fase aguda que al aumentar inhibe al inhibidor del plasminógeno por lo tanto la sangre adquiere tendencia a formar coágulos.

PCR: Proteína C reactiva: Una proteína que se eleva en casos de LQÀDPDFLyQ FUyQLFD R DJXGD PDK: Phosphatidil dependent kinase: es una kinase importante para la activación de otras kinasas como AKT o PKC. PDX: Pancreatic and duodenal homeobox: Es el factor de transripción que activa el gene de la insulina y es responsable de la maduración de las células beta.

PI3K: Phosphatidil inositol 3 phosphate kinase: es una kinasa que es parte de la cadena de transducción de señales del receptor de la insulin.

PKC: Protein kinase C: es una kinasa que fosforila los aminoácidos serina y treonina. Controla varias vías metabólicas.

Su sobreactivación puede bloquear el receptor de la insulina.

PPAR: Peroxisome proliferator activated receptor: es un factor de transcripción que controla el metabolismo de los adipocitos y los lípidos.

17

JAIM E GUTIÉRREZ GONZà LEZ

PTP1B: Protein tyrosine phosphatase 1B: es una fosfatasa que funciona como regulador negativo del receptor de la insulina.

S SOCS: Suppresor Of Cytokine Signaling: es una proteĂ­na reguladora que al unirse al receptor de la insulina o leptina bloquea sus seĂąales de transducciĂłn.

SOD: Superoxido dismutase: una enzima antioxidante que convierte el superĂłxido en perĂłxido de hidrĂłgeno.

T TBARS: Thiobarbituric Acid Reactans: es una prueba que mide la concentraciĂłn de perĂłxidos lipĂ­dicos que a su vez son una medida de estrĂŠs oxidativo.

7*) ÄŽ Transforming growth factor: es una proteĂ­na, un factor de crecimiento que aumenta la sĂ­ntesis de colĂĄgeno y fomenta la ÂżEURVLV HQ YDULRV yUJDQRV 71) ÄŽ Tumor necrosis factor: es una citoquina involucrada en OD LQĂ€DPDFLyQ VLVWpPLFD VX SULQFLSDO IXQFLyQ HV DFWLYDU YDULRV JHQHV LQĂ€DPDWRULRV 7/5 Toll-like receptor 2: es un receptor de la membrana celular que reconoce molĂŠculas patĂłgenas propias de bacterias o virus. Activa la inmunidad innata.

TRANSCRIPCIĂ“N: El proceso por el cual el ADN produce ARNm el cual luego servirĂĄ de plantilla para la sĂ­ntesis de proteĂ­nas.

V VCAM: Vascular cell adhesion molecule; es una glicoproteĂ­na de la membrana celular del endotelio que funciona como molĂŠcula receptora donde se adhieren los leucocitos.

18

“HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ“LI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â€?

PRĂ“LOGO El hĂ­gado graso es el detonante de una serie de enfermedades metabĂłlicas y cardiovasculares, su real importancia se estĂĄ GHYHODQGR SRFR D SRFR PLHQWUDV PiV PpGLFRV \ FLHQWtÂżFRV investigan sobre el tema.

Su peligrosidad radica en que es muy comĂşn (del 30 al 50% de la poblaciĂłn general lo padece) y en que no da sĂ­ntomas importantes sino hasta que se complica con otras patologĂ­as como diabetes o enfermedad cardiovascular. Su evoluciĂłn hacia cirrosis es en realidad una mĂ­nima parte de su letalidad y mĂĄs bien es una complicaciĂłn marginal y poco comĂşn.

Su diagnĂłstico por ultrasonido ha hecho que sea mĂĄs IiFLO VX LGHQWLÂżFDFLyQ \ DXQTXH QR WLHQH XQD VHQVLELOLGDG GHO 100% (se ha reportado una sensibilidad del 90%), sin embargo, es mucho menos peligrosa y costosa que la biopsia (el Ă­ndice de mortalidad por biopsia hepĂĄtica es del 1 al 2 por 10.000 y el Ă­ndice de complicaciones generales como sangrado o perforaciĂłn del Ăłrgano es del 0.3 por ciento (49).

El hĂ­gado graso comienza con una resistencia hepĂĄtica a la insulina, la cual puede ser diagnosticada con una glucosa en ayunas con valores mayores a 100 mg/100 ml estado al que DOJXQRV PpGLFRV GHÂżQHQ FRPR SUHGLDEHWHV 3XHGH WDPELpQ sospecharse su existencia en pacientes con hipertrigliceridemia, obesidad (Ă?ndice de Masa Corporal sobre 25), aumento del diĂĄmetro de la cintura, diabĂŠticos, en ancianos y en personas con poca actividad fĂ­sica o consumo crĂłnico de anticonceptivos, DQWLGHSUHVLYRV DQWLLQĂ€DPDWRULRV EORTXHDGRUHV GH ORV FDQDOHV GH calcio o alcohol.

Tanto el hĂ­gado graso como la prediabetes son estados predictivos de futuras enfermedades cuyo ejemplo mĂĄs VLJQLÂżFDWLYR HV XQ LQIDUWR FDUGtDFR 8Q GHVWLQR GHO TXH SDUHFH no podemos escapar. Sin embargo, ahora es posible prevenir y FDPELDU HVWH ÂżQDO SRFR GHVHDEOH 19

JAIM E GUTIÉRREZ GONZà LEZ

El presente libro trata de manera profunda los mecanismos moleculares que llevan al desarrollo del hĂ­gado graso no alcohĂłlico (NAFLD) y posteriormente a resistencia perifĂŠrica a la insulina, GLDEHWHV R HQIHUPHGDG FDUGLRYDVFXODU FRQÂżJXUDQGR DVt HO sĂ­ndrome metabĂłlico. Igualmente, considera otras patologĂ­as que pueden derivarse del hĂ­gado graso como estados protrombĂłticos, disfunciĂłn endotelial, estrĂŠs oxidativo, hiperinsulinismo y sĂ­ndrome de ovario poliquĂ­stico entre otros. AsĂ­, la importancia GHO 1$)/' TXHGD GH PDQLÂżHVWR HQ HVWH OLEUR Entre algunas notas de interĂŠs se analiza el por quĂŠ la glucosa en ayunas diagnostica resistencia hepĂĄtica a la insulina y cual es su relaciĂłn con prediabetes asĂ­ como se explica la XWLOLGDG GH OD JDPPD *7 QR VRODPHQWH FRPR HQ]LPD TXH UHĂ€HMD alteraciones hepĂĄticas, sino como marcador de estrĂŠs oxidativo y predictor de enfermedad cardiovascular. Se discute tambiĂŠn la utilidad del test HOMA-IR en el diagnĂłstico de estados de resistencia perifĂŠrica a la insulina y cĂłmo se puede sospechar ÂżEURVLV KHSiWLFD R HVWHDWRVLV VLQ QHFHVLGDG GH UHDOL]DU XQD biopsia.

Un capĂ­tulo pequeĂąo se ha dedicado para el NAFLD en pediatrĂ­a el cual no es una entidad rara en estos pacientes sino, por el contrario es sub-diagnosticada o ignorada, pues varios estudios epidemiolĂłgicos han demostrado que su incidencia estĂĄ en aumento reportĂĄndose prevalencias del 10 al 20% entre niĂąos y adolescentes. Se destaca el riesgo que tiene un niĂąo de 10 aĂąos con NAFLD de desarrollar diabetes o debutar con infarto cardĂ­aco a edades tempranas de 40 a 50 aĂąos.

Se presentan tambiĂŠn los resĂşmenes de algunos estudios clĂ­nicos sobre los tratamientos que han tenido ĂŠxito en el NAFLD. Adicionalmente, esta obra discute la mayorĂ­a de alternativas terapĂŠuticas para el NAFLD tanto si se presenta con ÂżEURVLV R QR LJXDOPHQWH GD SDXWDV GH FyPR LGHQWLÂżFDU SDFLHQWHV

20

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

con riesgo de padecer NAFLD y las patologías que de él se derivan.

(Q ORV DQH[RV ¿QDOHV VH GDQ WDEODV SDUD FDOFXODU HO ,0& (índice de masa corporal) en niños y adultos, el test HOMA-IR y otros valores diagnósticos de importancia.

21

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

INTRODUCCIÓN DIEZ MITOS Y VERDADES ACERCA DEL HÍGADO GRASO ([LVWHQ FRQFHSWRV HUUyQHRV VREUH HO WUDWDPLHQWR \ ¿VLRSDWRORJtD del hígado graso que merecen ser aclarados y que se tratan pormenorizadamente a lo largo de la obra: 1) No existe manera de prevenirlo o revertirlo: FALSO. Sí hay como prevenirlo. Muchos experimentos han demostrado que animales sometidos a dietas hipercalóricas y que recibieron previamente fármacos sensibilizadores a la insulina (resveratrol, silimarina) u antioxidantes (coenzima Q, vitamina E) no desarrollaron hígado graso. Al contrario, animales con las mismas dietas y sin ningún tratamiento presentaron hígado graso.

Asimismo, muchos tratamientos (dieta, ejercicio, silimarina, metformina) han demostrado que pueden revertir los patrones histológicos del hígado graso o mejorar el grado de esteatosis valorado por el ultrasonido.

2) El complejo de vitaminas B sirve para tratar el hígado graso: FALSO Las vitaminas del complejo B no tienen nada que ver en la ¿VLRSDWRORJtD GH SURGXFFLyQ GH ODV GRV IDVHV GH GHVDUUROOR GHO NAFLD. Posiblemente su recomendación como tratamiento se debe a que el hígado graso que se presenta en alcohólicos en ocasiones viene acompañado de polineuritis alcohólica en cuyo caso el complejo B podría tener utilidad. En la actualidad ningún estudio ha demostrado que el complejo B prevenga o trate ninguna de las dos fases causantes del NAFLD.

22

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

3) Los aminoácidos como citrulina, ornitina, arginina y otros que intervienen en el ciclo de la urea mejoran el hígado graso: FALSO. /D EDVH WHyULFD TXH MXVWL¿FD HO XVR GH HVWRV DPLQRiFLGRV HV OD GH mejorar el ciclo de la úrea y reducir la producción de amonio que HVWi DXPHQWDGD HQ OD LQVX¿FLHQFLD KHSiWLFD R FLUURVLV (O FLFOR GH la úrea no tiene ninguna relación con el depósito de grasas en el hígado, ni con la lipogénesis de novo, por lo que estos aminoácidos no tienen ningún efecto terapéutico en la esteatosis.

$~Q HQ FDVRV GH LQVX¿FLHQFLD KHSiWLFD HO XVR GH ORV aminoácidos es cuestionado pues, existe aumento de producción de amoníaco solo cuando hay disminución del número de hepatocitos funcionales que se presenta en la cirrosis o el hepatocarcinoma. En estos casos, los hepatocitos que aún son viables mantienen el ciclo de la úrea funcionando al máximo de su capacidad. Entonces, es improbable que los aminoácidos en mención mejoren el ciclo de la úrea en un hígado donde apenas existe masa celular funcional.

En este caso la administración de aminoácidos tiene la misma utilidad que tendrían los digitálicos administrados en un corazón infartado al 90%. En este caso, un digitálico nunca podrá mejorar OD LQVX¿FLHQFLD FDUGtDFD GH XQ FRUD]yQ QHFURVDGR 4) La colina moviliza grasas y es útil en NAFLD: FALSO Lo que es verdad es que la colina es parte constitutiva de las VLDL. En el hígado graso existe un aumento del depósito de lípidos secundario a un incremento en la lipogénesis de novo y a un exceso del ingreso de ácidos grasos al hígado. En el NAFLD no solamente que no está disminuida la producción de VLDL sino que por el contrario, su producción está aumentada. De esta manera, la colina no tiene ninguna utilidad en el hígado graso, pues no puede movilizar más grasas en un medio que ya per se WLHQH XQD HOHYDGD PRYLOL]DFLyQ GH JUDVDV 6X XVR VROR VH MXVWL¿FD en las raras afecciones genéticas en donde no existen las enzimas

23

JAIM E GUTIÉRREZ GONZà LEZ

productoras de colina como la fosfatidiletanolamina N-metil transferasa o en pacientes con sobre crecimiento bacteriano en GRQGH VH KD REVHUYDGR GHÂżFLHQFLD GH FROLQD 5) La silimarina no funciona en el hĂ­gado graso: FALSO La silimarina ha demostrado en numerosos estudios clĂ­nicos que mejora el hĂ­gado graso comprobado por ultrasonografĂ­a y biopsia. Los escasos reportes sobre una supuesta falta de actividad farmacolĂłgica en NAFLD se deben a que los investigadores no usaron las dosis adecuadas y por los perĂ­odos recomendados.

Para efectos Ăłptimos la dosis recomendada de silimarina estĂĄ entre 300 a 600 mg por dĂ­a por 6 a 12 meses como mĂ­nimo. A las dosis mencionadas existen innumerables estudios clĂ­nicos y meta DQiOLVLV TXH GHPXHVWUDQ HO EHQHÂżFLR GH OD VLOLPDULQD HQ KtJDGR graso tanto alcohĂłlico como no alcohĂłlico y en la disminuciĂłn de la mortalidad por causas hepĂĄticas (analizado en los capĂ­tulos 5, 6 y 7 de este libro).

6) Los antioxidantes no funcionan en hĂ­gado graso: FALSO. Muchos estudios demuestran que los barredores de radicales libres PHMRUDQ OD ÂżEURVLV \ OD HVWHDWRKHSDWLWLV YDORUDGD SRU ELRSVLD $O igual que el punto anterior el efecto depende de la dosis. Dosis LQVXÂżFLHQWHV QR WLHQHQ HIHFWRV WHUDSpXWLFRV FRPSUREDGRV SHUR en este caso tambiĂŠn hay que considerar que los antioxidantes en un medio redox propicio pueden convertirse en oxidantes (una cualidad denominada pro-oxidante) y mĂĄs bien contribuir al daĂąo hepĂĄtico. Esta propiedad pro-oxidante, asĂ­ como las dosis subterapĂŠuticas, explican el por quĂŠ en ciertos estudios los antioxidantes no tienen un efecto terapĂŠutico. Un antioxidante que se auto regenere y no se comporte como pro-oxidante es ideal para el tratamiento del NAFLD. A las dosis adecuadas y por los perĂ­odos de tiempo aconsejados la administraciĂłn de antioxidantes, como la coenzima Q10, ha demostrado que reducen el daĂąo hepĂĄtico

24

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

que se produce durante la fase de estrés oxidativo del NAFLD. 7) El NAFLD es una enfermedad benigna que solo se limita al hígado. FALSO El presente libro trata sobre este mito. En realidad el NAFLD no solamente es capaz de producir cirrosis y muerte sino que puede llevar a complicaciones metabólicas, cardiovasculares e inclusive ser factor de riesgo para el desarrollo de ciertos tipos de cáncer extra hepáticos.

8) Solo el alcohólico desarrolla cirrosis. FALSO El hígado graso primario por exceso de calorías produce cirrosis en un 5% de casos. El estigma de que todo cirrótico es alcohólico hasta que se pruebe lo contrario ya ha sido desterrado. Anteriormente era común que todo paciente cirrótico sea membretado como alcohólico y más bien se creía que éste ocultaba su consumo de alcohol cuando se le preguntaba sobre el tema. En experiencia del autor, muchas veces escuchó a algunos médicos etiquetar de alcohólicos a pacientes cirróticos solo para descubrir que no lo eran. Asimismo, muchas veces los médicos culpan al consumo moderado de alcohol como casusa del aparecimiento de hígado graso o cirrosis, sin tomar en cuenta que una dosis pequeña de alcohol de menos de 20 a 40 gramos por día descarta el diagnóstico de hígado graso o cirrosis alcohólica. De hecho, y dada la alta incidencia de hígado graso no alcohólico, es más común ver un cirrótico por causas diferentes al alcohol que debido a su consumo.

9) El NAFLD primario no es una enfermedad: FALSO El NAFLD primario reúne todos los requerimientos de una enfermedad: a) su etiología es conocida (debida a una ingesta calórica aumentada); b) posee signos y síntomas reconocidos, por ejemplo, al examen físico hepatomegalia leve a moderada, al ECO

25

JAIM E GUTIÉRREZ GONZà LEZ

aumento de hiperecogenicidad, a la histologĂ­a acumulo de grasas, etc.; y c) lleva a consecuencias patolĂłgicas: el NAFLD no tratado lleva en el 100% de casos a alguna de estas complicaciones: sĂ­ndrome metabĂłlico, diabetes, resistencia a la insulina, NASH o cirrosis.

10) La dieta y el ejercicio son el tratamiento 100% exitoso a largo plazo para el hĂ­gado graso. FALSO. Si bien es cierto que la dieta y el ejercicio mejoran el hĂ­gado graso y reducen la glicemia, la hipertensiĂłn y otros parĂĄmetros metabĂłlicos, sin embargo los estudios clĂ­nicos de seguimiento han demostrado que el 70 al 80% de personas abandonan la dieta y/o el ejercicio al aĂąo de haberlos comenzado y recobran nuevamente el peso perdido y el grado de esteatosis. En otras SDODEUDV OD HÂżFDFLD GH OD GLHWD \ HO HMHUFLFLR FRPR WHUDSLD SDUD el NAFLD despuĂŠs de un aĂąo serĂĄ de un escaso 20-30%. A los 2 aĂąos mĂĄs del 90% de pacientes abandonan el tratamiento y aumenta el fracaso de este enfoque terapĂŠutico. Un tratamiento que provoca una deserciĂłn que estĂĄ entre el 70-80% al un aĂąo de haberlo comenzado no se puede considerar un tratamiento exitoso.

Son pues la dieta y el ejercicio una utopĂ­a como terapia a largo plazo. Siendo la dieta y el ejercicio medidas temporales y de poca adhesiĂłn, se requiere una terapia alternativa que sea mĂĄs fĂĄcil de cumplir por el paciente, que no tenga altos Ă­ndices de abandono \ TXH VHD HÂżFD] HQ HO WUDWDPLHQWR R OD SUHYHQFLyQ GHO 1$)/' Esta alternativa lo representan los sensibilizadores de la insulina (la silimarina, resveratrol o metformina) o los antioxidantes adecuados (coenzima Q10, astaxanthin, etc.).

26

“HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ“LI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â€?

CAPĂ?TULO 1 LA CLĂ?NICA DEL HĂ?GADO GRASO NO ALCOHĂ“LICO El hĂ­gado graso es una de las enfermedades de mayor incidencia en la poblaciĂłn dado que una de cada dos personas la padecen.

Solo recientemente se estĂĄ reconociendo que el hĂ­gado graso es pieza clave en el desarrollo de enfermedad cardiovascular o diabetes y su contribuciĂłn en el establecimiento de estas enfermedades no puede seguir siendo soslayada. Se tiene el falso concepto de que el hĂ­gado graso solo involucra alteraciones a nivel hepĂĄtico, pero esto no es del todo verdad, pues si bien es cierto que el hĂ­gado graso puede complicarse con cirrosis, este hecho representa un porcentaje mĂ­nimo que solo ocurre en un 5% de casos, por el contrario las complicaciones cardiovasculares o metabĂłlicas derivadas del hĂ­gado graso varĂ­an entre el 50, 80 Ăł 100% segĂşn diferentes autores.

El hĂ­gado graso no solo se produce por el consumo de alcohol, sino por una serie de causas como medicamentos, infecciones, problemas endĂłcrinos, enfermedades autoinmunes, enfermedades genĂŠticas, etc. Pero la causa mĂĄs importante de hĂ­gado graso se debe al exceso de ingesta de calorĂ­as o falta de ejercicio que llevan a obesidad intraabdominal. Esta clase de hĂ­gado graso se llama enfermedad de hĂ­gado graso no alcohĂłlico (EHGNA) o NAFLD por sus siglas en inglĂŠs (Nonalcoholic Fatty Liver Disease). De hecho, de cada cinco pacientes diagnosticados con hĂ­gado graso, cuatro estĂĄn relacionados con una dieta hipercalĂłrica y obesidad intraabdominal y solo uno con LQJHVWD GH DOFRKRO (Q UHDOLGDG VH SXHGH DÂżUPDU TXH SDUD HO hĂ­gado, comer en exceso es tan peligroso como un consumo alto de alcohol.

27

JAIM E GUTIÉRREZ GONZà LEZ

CONCEPTO El KtJDGR JUDVR VH GHÂżQH FRPR HO GHSyVLWR GH JUDVD WULJOLFpULGRV

en el hĂ­gado que excede el 5 % de su peso (AsociaciĂłn Americana del Estudio de Enfermedades del HĂ­gado). En la prĂĄctica se lo valora como el porcentaje de hepatocitos cargados de grasa que se observan al microscopio en una biopsia sin tomar en cuenta el tamaĂąo de las gotas lipĂ­dicas (mĂĄs del 5% de hepatocitos con depĂłsitos de grasa es criterio diagnĂłstico de hĂ­gado graso) (1, 2).

3DUD ÂżQHV SUiFWLFRV HO KtJDGR JUDVR VLPSOH VH OR SXHGH dividir en dos categorĂ­as basĂĄndose en el consumo de alcohol: 1) hĂ­gado graso alcohĂłlico y, 2) hĂ­gado graso no alcohĂłlico. La observaciĂłn de que el hĂ­gado graso simple puede evolucionar a diferentes fases patolĂłgicas hizo que se catalogue a este estado como:

‡“Enfermedadâ€? de hĂ­gado graso alcohĂłlico (AFLD –Alcoholic Fatty Liver Disease), o ‡“Enfermedadâ€? de hĂ­gado graso NO alcohĂłlico (NAFLD).

El presente libro se referirĂĄ principalmente al NAFLD. El NAFLD es un tĂŠrmino que comprende un espectro de alteraciones hepĂĄticas que varĂ­an en gravedad comenzando desde la simple acumulaciĂłn de triglicĂŠridos en los hepatocitos (esteatosis macrovesicular simple), continuando con la esteatohepatitis no alcohĂłlica (NASH por sus siglas en inglĂŠsNon-Alcoholic Steato Hepatitis) que estĂĄ acompaĂąada o no de ÂżEURVLV \ WHUPLQDQGR FRQ OD FLUURVLV /D GLIHUHQFLDFLyQ entre estas fases de la enfermedad es posible hacerla por biopsia.

3RU HMHPSOR OD LQĂ€DPDFLyQ \ OD ÂżEURVLV VRQ SDWRJQRPyQLFDV GHO NASH (4,5).

28

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

Para realizar el diagnóstico de NAFLD se debe descartar previamente el consumo de alcohol. Se considera que un consumo de alcohol inferior a 20 gramos por día en mujeres (dos copas de vino al día) o 40 gramos en hombres (tres a cuatro copas de vino al día), descarta el hígado graso alcohólico (6). La OMS considera que un consumo de alcohol menor a 30 gramos al día descarta daño biológico al hígado. En la práctica, una copa de vino (125 ml) equivale a una botella de cerveza de 300 ml o a una copa de whisky (15 ml), y tienen cada una el contenido de 10 a 12 gramos de alcohol en promedio (dependiendo del grado alcohólico) (6).

No existe un acuerdo general respecto de la cantidad de alcohol máxima diaria que se debe consumir sin que represente un peligro para el hígado. Algunos autores consideran este límite en 20 gramos, otros en 40 gramos. Un estudio hecho en 6.917 pacientes (The Dionysos Study Goup) demostró que el umbral para desarrollar o no cirrosis hepática era de 30 gramos por día lo que coincide con lo recomendado por la OMS (468).

ETIOLOGÍA DE NAFLD Los términos NAFLD y NASH fueron introducidos en la década de los 80 para describir una entidad clínica en donde la biopsia hepática mostraba que los pacientes tenían características indistinguibles de la hepatitis alcohólica pero carecían de una historia de consumo de alcohol (7). El hígado graso no alcohólico a su vez se dividió en primario o secundario.

El NAFLD primario se produce por una sobrecarga de calorías para el organismo (9) y tiene una estrecha relación con la obesidad o la resistencia a la insulina (8). Al hablar de exceso calórico no solo nos referimos a un aumento de su aporte 29

JAIM E GUTIÉRREZ GONZà LEZ

a travĂŠs de dietas hipercalĂłricas, sino de una reducciĂłn en su consumo (“quema calĂłricaâ€?) por parte del organismo. Es decir, el desequilibrio entre la ingesta y el gasto de energĂ­a es lo que produce el NAFLD y el NASH (9). Por ejemplo, una ingesta de 1.600 calorĂ­as por dĂ­a puede ser un consumo normal para una SHUVRQD TXH UHDOL]D HMHUFLFLR ItVLFR SHUR SXHGH VLJQLÂżFDU XQ exceso de calorĂ­as para aquella que, con igual peso o estatura, no se ejercita, como sucede en ancianos, personas con artrosis de miembros inferiores, paraplĂŠjicos o personas sedentarias que pasan sentados todo el dĂ­a debido a su trabajo. Por lo tanto, no solo el exceso de comida sino la inactividad fĂ­sica son factores que llevan al hĂ­gado graso no alcohĂłlico primario.

Por otro lado, el NAFLD secundario es el resultado o consecuencia de otra causa o enfermedad de fondo como son las infecciones virales, enfermedades autoinmunes, consumo FUyQLFR GH PHGLFDPHQWRV DQWLFRQFHSWLYRV DQWLLQĂ€DPDWRULRV DOJXQRV antihipertensivos), trastornos genĂŠticos, entre otros.

LA TABLA # 1 enumera las principales causas de NAFLD \ OD ÂżVLRSDWRORJtD SRU OD FXDO FDGD XQD GH HVWDV HQWLGDGHV SURGXFH esteatosis (10, 11, 12, 13,14).

Las cusas genĂŠticas y el sobrecrecimiento bacteriano como causa NAFLD se describen mĂĄs detalladamente a continuaciĂłn de la tabla.

Tabla # 1. La tabla muestra las principales causas del NAFLD y sus mecanismos fisiopatolĂłgicos de producciĂłn.

ETIOLOGĂ?A DEL NAFLD A.- PRIMARIA: A1.- Dieta hipercalĂłrica A2.- Obesidad.

A3.- Falta de ejercicio A4.- Envejecimiento.

30

PROBABLE MECANISMO DE PRODUCCIĂ“N

Resistencia hepĂĄtica a la insulina

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

Tabla # 1

ETIOLOGÍA DEL NAFLD

PROBABLE MECANISMO DE PRODUCCIÓN

* 4,+6 3/ *

A

B

7

8B *!

) * 9

0= 8 : A 9

> #$% *" @ ) 7

2 9 )

8

?

A

1552

/ ,4

+

;

8B

7 $ 8

<

8

B .*> *# . * + %

<

<

A

< 8

&

8

?

? ;

? @

- 4

A

>

- ;

*$ .B

9 4

?

8B

-

@

( 6

*% +

; 5 C ;

<

!

*& 2

! !! #$%

7

; B

*' . >

<

@

! !" "'(

!

31

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

B13.- 3ROLPRUÂżVPRV JHQpWLFRV se considera que algunas SHUVRQDV WLHQHQ YDULDFLRQHV JHQpWLFDV SROLPRUÂżVPRV JHQpWLFRV

que los hacen mĂĄs susceptibles a acumular grasas en el hĂ­gado (24).

(V VXÂżFLHQWH TXH XQD VROD EDVH GHO $'1 VH FDPELH SRU RWUD SDUD que se altere la funciĂłn (hipo o hiperfunciĂłn) de una enzima, un factor de transcripciĂłn o un receptor para que se produzca hĂ­gado graso. En otras palabras se estarĂ­a heredando una susceptibilidad a padecer hĂ­gado graso con estĂ­mulos que normalmente no lo provocan (por ejemplo, una dieta normal). Esto explicarĂ­a el por quĂŠ la poblaciĂłn de raza negra tiene menor incidencia de hĂ­gado graso (24%) con relaciĂłn a los hispanos (45%) (26). Se han LGHQWLÂżFDGR HQWUH D JHQHV TXH KDFHQ TXH XQD SHUVRQD VHD mĂĄs propensa al hĂ­gado graso (27,28). LA TABLA # 2 enumera una pequeĂąa lista de genes implicados en el hĂ­gado graso.

Tabla # 2 ! " ! #

GENE AFECTADO POR UN POLIMORFISMO - + ' &( -

* % ,.. , . " . & - . 7 - 1 4

32

MECANISMO DE PRODUCCIĂ&#x201C;N DEL HĂ?GADO GRASO

! ! ! # " ! !

! ! ! # " 3 5 ! ) ! ! # 2!

5 1 ) ! ! # " !

6

! ! ! # " ! ! ) ! ! # " !

5 3

! ! ! # " 5 16 ! ) ! ! # " ! !

! ! ! # " !

4 0 2! ) ! ! # " ! # $ ! #

โ Hร GADO GRAS O NO ALCOHร LI CO: โ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA โ

Tabla # 2. Algunos ejemplos de los genes implicados y sus mecanismos de acciรณn en el desarrollo del NAFLD. GENE AFECTADO POR UN POLIMORFISMO Citocromo P-450 Fosfatidiletanolamina N-metil transferasa (33)

MECANISMO DE PRODUCCIร N DEL Hร GADO GRASO Aumenta su funciรณn y produce mรกs radicales libres que lo normal.

Baja su funciรณn y se reduce la formaciรณn de colina, la cual es importante en la formaciรณn de VLDL

B14.- 6REUHFUHFLPLHQWR EDFWHULDQR LQWHVWLQDO El 50% de personas con sobrecrecimiento bacteriano tienen hรญgado graso

6H FRQVLGHUD TXH HO DXPHQWR GH OD ร RUD EDFWHULDQD LQWHVWLQDO debida a varias causas (ver TABLA # 3), ocasiona un incremento de lipopolisacรกridos y otros componentes provenientes de las paredes bacterianas que pasan a la circulaciรณn portal. Al OOHJDU DO KtJDGR VH XQHQ D UHFHSWRUHV HVSHFtยฟFRV GH ODV FpOXODV Kupffer llamados TLR-2 y TLR-4 (Toll-Like Receptors) los TXH VH DFWLYDQ \ DXPHQWDQ OD VHFUHFLyQ GH 71) ฤฎ H ,/

que llevan al desarrollo de resistencia hepรกtica a la insulina, KtJDGR JUDVR \ ยฟEURVLV /RV HVWXGLRV TXH KDQ GHPRVWUDGR TXH HO XVR GH SURELyWLFRV UHGXFH OD ร RUD LQWHVWLQDO SDWROyJLFD \ mejora las funciones hepรกticas respaldan esta etiologรญa (36).

Otros mecanismos por los cuales el sobrecrecimiento bacteriano lleva a NAFLD son un aumento de producciรณn endรณgena de DOFRKRO LQGXFFLyQ GH GHยฟFLHQFLD GH FROLQD \ DXPHQWR GH OD permeabilidad intestinal (37).

TABLA # 3. Principales causas de sobrecrecimiento bacteriano intestinal y sus mecanismos de producciรณn (38).

ENFERMEDAD Diabetes Envejecimiento

MECANISMO DE PRODUCCIร N DE SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO Una baja en la motilidad intestinal disminuye el trรกnsito y eliminaciรณn de bacterias (39).

La baja de secreciรณn de รกcido en estรณmago es causa de que mayor nรบmero de bacterias lleguen al intestino

33 Abuso de antiรกcidos La baja de secreciรณn de รกcido en estรณmago es causa o inhibidores de la de que mayor nรบmero de bacterias lleguen a intestino

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

TABLA # 3. Principales causas de sobrecrecimiento bacteriano intestinal y sus mecanismos de producción (38).

ENFERMEDAD

MECANISMO DE PRODUCCIÓN DE SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO

Envejecimiento

La baja de secreción de ácido en estómago es causa de que mayor número de bacterias lleguen al intestino

Abuso de antiácidos La baja de secreción de ácido en estómago es causa o inhibidores de de que mayor número de bacterias lleguen a intestino la bomba de protones Divertículos Intestino irritable

Las bacterias se acumulan en los divertículos y no son eliminadas por el peristaltismo normal Un trastorno en la motilidad intestinal disminuye el tránsito y eliminación de bacterias

Cirugía (asas ciegas Las bacterias se acumulan en las asas ciegas quirúrgicas, by-pass yeyunoileal)

CONSUMO DE FRUCTOSA Y TRASTORNOS DEL SUEÑO COMO CAUSAS DE NAFLD. Dos entidades nuevas se han agregado a la larga lista de causantes del NAFLD y merecen una descripción un poco más amplia: 1) El consumo de fructosa: Recientemente ha aumentado la ingesta de fructosa debido a un cambio global en los hábitos alimenticios. Uno de estos cambios es el consumo de gaseosas, la principal fuente de fructosa, que ha aumentado en un 300% en los últimos 20 años (433) y ha contribuido con el 20% del peso promedio ganado entre 1997 al 2007 en las personas con sobrepeso (434).

La fructosa es un carbohidrato muy parecido a la glucosa que al absorberse ingresa al hepatocito y se transforma

34

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

preferencialmente en ácidos grasos aumentando la lipogénesis de novo, al contrario de lo que sucede con la glucosa, cuyo metabolismo principal es su almacenamiento como glucógeno o su catabolismo (glicólisis) para la síntesis de ATP. En condiciones normales la contribución de la lipogénesis de novo en el depósito de grasas en el hígado es del 5%, pero un estudio en humanos reveló que el consumo de fructosa aumentó esta contribución al 17%, es decir un 300% de aumento de la síntesis de nuevos triglicéridos (420). El consumo de fructosa no solamente es lipogénico (409, 431) sino que induce resistencia a la insulina, obesidad e hipertrigliceridemia (431). No es coincidencia que los investigadores utilicen dietas altas en fructosa para crear modelos de esteatosis, obesidad o dislipidemia en animales.

El peligro de la fructosa radica en que: a) se la encuentra comúnmente en alimentos de consumo masivo como son las gaseosas, bebidas de fruta, bebidas deportivas, caramelos, mermeladas, “snacks”, yogures, condimentos, alimentos enlatados, etc, (etiquetado como “corn syrup” o “jarabe de maíz – ver RECUADRO # 1) y b) su consumo ha aumentado desde un 3.9% del total del ingreso energético en 1977 por persona hasta el 9.2% en el 2001. Un aumento calórico por consumo de fructosa que representa un 16% (431).

Adicionalmente, las gaseosas denominadas “light” o “zero” tienen aspartame y colorantes de caramelo que son fuentes ricas en productos glicosilados que potencialmente incrementan la resistencia a la insulina (421) y aumentan el riesgo de NAFLD. RECUADRO # 1. La relación entre fructosa y el jarabe de maíz, la obesidad, NAFLD y síndrome metabólico.

El jarabe de maíz (corn syrup) rico en fructosa (HFCS por la sigla de su nombre en inglés, High Fructose Corn Syrup) es un endulzante líquido que se usa en la fabricación de

alimentos y bebidas. Durante las décadas del 60 y 70 los FLHQWt¿FRV SHUIHFFLRQDURQ el proceso enzimático que transforma la glucosa de la fécula de maíz en una mezcla 35

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

de fructosa y glucosa. La forma mås común (presente en 70% de los alimentos) es el jarabe HFCS-55 que contiene 55% de fructosa. Por comparación la sucrosa (que viene en las frutas) contiene 50% de fructosa y 50% de glucosa. De tal forma que el jarabe de maíz se puede considerar un concentrado en fructosa. Dado que es mås barato producir jarabe de maíz que glucosa las compaùías procesadoras de alimentos o bebidas comenzaron a usar ampliamente este compuesto GHVGH ¿QDOHV GH OD GpFDGD GH los 70 en una gran variedad de alimentos procesados. Desde esta fecha su consumo ha aumentado y ha sido paralelo al incremento de la incidencia de obesidad que ha pasado del 15%, desde la introducción en el mercado del HFCS, al 33% en la actualidad. Muchos FLHQWt¿FRV FUHHQ TXH HO DXPHQWR de consumo de fructosa es el responsable de este hecho puesto que la fructosa es altamente lipogÊnica. En un experimento en donde se dio iguales cantidades calóricas de fructosa a ratas en la 36

forma de jarabe de maĂ­z o como sucrosa al 10% por 6 meses, se encontrĂł que los animales que consumieron el jarabe de maĂ­z desarrollaron obesidad mientras que las que consumieron sucrosa no lo hicieron, sugiriĂŠndose asĂ­ el papel nocivo del jarabe de maĂ­z en la gĂŠnesis de obesidad (459) y posiblemente de NAFLD. Se ha propuesto que el jarabe de maĂ­z deba ser retirado del mercado como endulzante de los productos alimenticios por sus efectos sobre la salud, pero su impacto en los precios de los alimentos (por su bajo costo de producciĂłn vs el azĂşcar de mesa) serĂ­a inmenso y este es un costo que ningĂşn gobierno querrĂ­a tomar. El mercado del jarabe de maĂ­z es muy grande y su consumo ha aumentado desde 0.5 libras por SHUVRQD DO DxR GHVGH ÂżQDOHV de la dĂŠcada de los 70, hasta mĂĄs de 60 libras por persona al aĂąo en la actualidad (458, 460). Este es exactamente el perĂ­odo en que la incidencia de la obesidad, sobrepeso y aĂşn diabetes mellitus 2 comenzĂł a aumentar sin control como

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

Prevalencia de la diabetes (personas / 1000)

40

25

35

20

30 25

15

20 15

10 5

5

63

68

73

78

83

88

93

98

36

600

34 32

550

30 28 26

500

24 22

450

20 18 16

400 350 1960

14 12

1965

1970

1975

1980

1985

1990

1995

2000

2005

10

Prevalencia de la obesidad (% de la población)

Ingesta de carbohidratos (g / d)

10

0

Hidratos de carbono de jarabe de maíz (%)

OR GHPXHVWUDQ ORV JUi¿FRV por un endulzante o saborizante siguientes (463): más barato (que tenía altas concentraciones de fructosa) denominado HFSC o corn syrup o jarabe de maíz. Desde esta fecha el consumo de fructosa aumentó paralelamente con el incremento de la incidencia de obesidad, NAFLD, síndrome metabólico y diabetes mellitus Año tipo 2.

Aumento de la prevalencia de diabePor ejemplo, para 1988 tes tipo 2 (barras verticales) en se reportaba una incidencia Estados Unidos entre 1933 a 1997 vs el aumento de porcentaje per cápita promedio del 14% de NAFLD en la ingesta de hidratos de carbono diagnosticado por ultrasonido, como jarabe de maíz ( ) (463). pero para el 2005 se reportaba incidencias del 18 al 29% con el mismo método diagnóstico (464). En la actualidad se habla de incidencias de 30 al 50%

Aumento de la prevalencia de la obesidad, índice de masa corporal > 30, (barras verticales) en los Estados Unidos entre 1960 y 1997, vs el aumento de la ingesta de hidratos de carbono ( ) (463). Nótese el incremento abrupto desde mediados de la década de los 80.

¿Y EL CONSUMO DE LA FRUCTOSA DE LAS )587$6"

La fructosa viene en las frutas y vegetales y se podría concluir que el consumo de HVWRV QR HV EHQH¿FLRVR SDUD En resumen, las indus- la salud, sin embargo en trias procesadoras de alimentos este estado la fructosa está y bebidas en la década de los DFRPSDxDGD GH ¿EUD /D ¿EUD 70 cambiaron el azúcar de mesa aumenta el tránsito intestinal

37

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

y disminuye la absorciĂłn de fructosa, por lo tanto la ÂżEUD FRQWUDUUHVWD XQ SRVLEOH efecto daĂąino de un exceso de fructosa por el consumo de frutas (independientemente, de que el consumo de frutas y YHJHWDOHV WLHQH RWURV EHQHÂżFLRV nutricionales).

No sucede lo mismo con el consumo del jugo de fruta el cual representa una fuente

ULFD HQ IUXFWRVD VLQ HO EHQHÂżFLR GH OD ÂżEUD OR FXDO DXPHQWD la lipogĂŠnesis de novo en el hĂ­gado y el depĂłsito de grasas en el organismo en general, tal como lo sugiriĂł un estudio en donde el consumo de jugo de frutas llevĂł a un aumento de la adiposidad en niĂąos de 1 a 4 aĂąos (461) mientras que por el contrario el consumo de frutas enteras redujo la adiposidad.

Un estudio demostrĂł que las personas que consumĂ­an hasta 5 veces mĂĄs cantidad de gaseosa por dĂ­a por 36 meses que las personas que sirvieron de control desarrollaron NAFLD en el 80% de casos y presentaron valores alterados del test HOMA-IR y estrĂŠs oxidativo (429). Igualmente se ha demostrado que los individuos que consumen mĂĄs de una gaseosa al dĂ­a tienen un 40% mĂĄs riesgo de desarrollar sĂ­ndrome metabĂłlico con relaciĂłn a los que consumen menos de una soda al dĂ­a (430).

No existe conciencia de la cantidad de calorĂ­as que se consume con cada gaseosa, la realidad es que con cada lata de gaseosa (300 ml) que se tome, se ingiere el equivalente a 9 cucharaditas de carbohidratos en su mayorĂ­a fructosa. La cantidad de calorĂ­as que una lata de gaseosa contiene es equivalente a la cantidad de calorĂ­as de una lata de cerveza y por tanto ambas WLHQHQ HO PLVPR LPSDFWR HQ OD ÂżVLRSDWRORJtD GH OD HVWHDWRVLV HQ HO hĂ­gado (420).

Los peligros que representa el consumo de fructosa se resumen a continuaciĂłn (420, 458):

38

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

i. La ingesta de fructosa no da el efecto de saciedad como la glucosa. ii. La fructosa se metaboliza 100% en el hígado (por comparación el alcohol lo hace en un 80% y la glucosa en un 20%), y preferentemente se transforma en ácidos grasos y triglicéridos. iii. La contribución al depósito de grasas en el hígado por parte de la fructosa se debe a un incremento en la lipogénesis de novo, la cual aumenta en el hígado desde el 3% al 5%, que es el valor normal, hasta un 17%. iv. La fructosa aumenta los TGs y ácidos grasos plasmáticos lo que puede llevar a resistencia a la insulina, resistencia a la leptina o dislipidemia v. La fructosa aumenta el ácido úrico que a su vez baja el óxido nítrico (ON) y por tanto sube la presión arterial. vi. La fructosa (a pesar de ser un azúcar) no está regulada por la insulina y por tanto se convierte fácilmente en ácidos grasos. vii. La fructosa activa la JNK la cual produce resistencia a la insulina. viii. La fructosa oxida las proteínas (fructosilación) 7 veces más rápido que la glucosa (glicosilación) y produce HQ HVWH SURFHVR UDGLFDOHV OLEUHV \ SURWHtQDV PRGL¿FDGDV contribuyendo a la presencia de estrés oxidativo que profundiza más el daño hepático. ix. La fructosa puede producir resistencia a la insulina e hiperinsulinismo lo que aumenta el apetito. x. La fructosa puede causar hábito y adicción (420).

2) Apnea obstructiva del sueño (AOS): Esta enfermedad afecta del 1 al 4% de la población en general, es más común en personas con sobrepeso en donde la incidencia alcanza del 25 al 35% pero afecta también a personas de peso normal. Se caracteriza por ronquidos frecuentes y repetitivo colapso de las 39

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

vĂ­as respiratorias superiores que se traduce en fragmentaciĂłn del sueĂąo y perĂ­odos intermitentes de hipoxia y re-oxigenaciĂłn (423, 424). Los pacientes con esta enfermedad duermen mal y durante el dĂ­a estĂĄn somnolientos. La hipoxia que produce el AOS se ha asociado con la producciĂłn de resistencia a la insulina, sĂ­ndrome metabĂłlico y NAFLD (423, 432) y se la ha asociado como un factor que promueve la evoluciĂłn de NAFLD a NASH y a cirrosis de una manera silenciosa. Los mecanismos que operan en el AOS para llevar a esteatosis son los siguientes: a) la hipoxia promueve OD IRUPDFLyQ 71) ÄŽ HQ ORV DGLSRFLWRV OR TXH OOHYD D UHVLVWHQFLD a la insulina y 2) la hipoxia aumenta la lipogĂŠnesis de novo vĂ­a incremento de la sĂ­ntesis de SREBP en los hepatocitos (432).

Estudios en humanos han mostrado que el AOS estĂĄ asociado con un aumento de las enzimas hepĂĄticas y que el tratamiento del AOS reduce las mismas. Otros estudios han GHPRVWUDGR TXH OD GLÂżFXOWDG SDUD PDQWHQHU HO VXHxR R XQ VXHxR de corta duraciĂłn (< 5 horas/dĂ­a) estĂĄ asociado con un aumento de incidencia de resistencia a la insulina, el principal factor que genera NAFLD (432).

OTRAS CAUSAS DE NAFLD Existen diversas causas adicionales de NAFLD secundario que son muy raras pero que merecen mencionarse (456): Â&#x2021; Nutricionales: NutriciĂłn parenteral Â&#x2021; QuirĂşrgicas: resecciĂłn extensa de intestino delgado, gastroplastĂ­a, by-pass yeyuno ileal. Â&#x2021; Trastornos congĂŠnitos del metabolismo: galactosemia, LQWROHUDQFLD KHUHGLWDULD D OD IUXFWRVD GHÂżFLHQFLD GH carnitina, enfermedad de Refsum (una enfermedad GH DOPDFHQDPLHQWR GHO iFLGR ÂżWiQLFR TXH SURGXFH daĂąos neurolĂłgicos), sĂ­ndrome de Christian Weber

40

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

(una condiciĂłn cutĂĄnea que se caracteriza por nĂłdulos recurrentes subcutĂĄneos), homocistinuria, enfermedades de almacenamiento de glucĂłgeno, enfermedad de Wilson (un defecto en el almacenamiento del cobre), hepatoesteatosis familiar, tirosinemia, sĂ­ndrome de Schwachman (una HQIHUPHGDG FDUDFWHUL]DGD SRU LQVXÂżFLHQFLD SDQFUHiWLFD \ anormalidades esquelĂŠticas), hemocromatosis (un defecto en el almacenamiento del hierro). Â&#x2021; FĂĄrmacos: isoniacida, bleomicina, nifedipina, diltiazen, tamoxifeno, coumadin, puromicina, zidovudina, estavudina, GLGDQRVLQD ÂżDOXULGLQH PHWRWUH[DWH HWF Â&#x2021; Terapia por radiaciĂłn El nĂşmero de entidades que provocan hĂ­gado graso va creciendo aĂąo tras aĂąo, por lo que la lista que se ha presentado VROR VH UHÂżHUH D ODV SULQFLSDOHV FDXVDV \ QR SUHWHQGH LQFOXLU D todas.

HĂ?GADO GRASO NO ALCOHĂ&#x201C;LICO: SU IMPORTANCIA EN MEDICINA Anteriormente considerada una enfermedad benigna, sin repercusiones para la salud y que no tenĂ­a tratamiento efectivo, el NAFLD se ha convertido en una patologĂ­a que ha generado mucho interĂŠs no solamente por parte de gastroenterĂłlogos sino de internistas, cardiĂłlogos, diabetĂłlogos, epidemiĂłlogos, salubristas y todos los mĂŠdicos en general. Las razones para que ello ocurra son las siguientes: 1) Progreso en su diagnĂłstico y tratamiento: la posibilidad de poder diagnosticar fĂĄcilmente y sin tĂŠcnicas invasivas, asĂ­ como el surgimiento de terapias apropiadas para tratar

41

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

el NAFLD han develado el hecho de que esta enfermedad puede ser prevenida o revertida y esto ha despertado el interés médico.

2) Alta prevalencia: su frecuencia es muy alta, a tal punto que muchos investigadores consideran que está alcanzando niveles epidémicos por lo que es ahora un problema de salud pública. La prevalencia se ha reportado del 30% al 50% en la población general (40). Si consideramos grupos especiales como los obesos o diabéticos la incidencia aumenta hasta el 90 ó 95%. Esta enfermedad afecta incluso a niños y adolescentes llegando a alcanzar una incidencia de hasta el 40% si se considera el grupo pediátrico con obesidad (40, 41). Es importante recalcar que el método diagnóstico de NAFLD tiene mucho que ver en el porcentaje de prevalencia que se reporta en algunos estudios. Por ejemplo, en una serie de pacientes se reportó 2.8% de prevalencia de NAFLD en la población, cuando se usaron los niveles del ALT como reemplazo de la biopsia; pero se reportó el 33.6% de prevalencia, cuando se usó la resonancia magnética espectroscópica como método diagnóstico (42).

3) Relación con enfermedad cardiovascular y diabetes: el descubrimiento de que el hígado graso interviene en el desarrollo de problemas cardiovasculares y de la aparición de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ha hecho que se preste más atención a este problema. Por ejemplo, los pacientes con NAFLD tienen un 50% a 70% más probabilidades de padecer infarto cardíaco o cerebral, respectivamente, que los que no tienen NAFLD (43). Adicionalmente, el reporte de que las enfermedades cardiovasculares representan la causa número 1 de muerte a nivel mundial según la O.M.S., hace que el hígado graso sea tomado más en cuenta en programas de salud pública como factor de riesgo en el desarrollo de este tipo de enfermedades.

42

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

4) Relación con cirrosis, carcinoma hepatocelular, síndrome metabólico y resistencia a la insulina: se ha observado que el hígado graso no alcohólico tiene el peligro de evolucionar a cirrosis o carcinoma hepatocelular.

Sin embargo, estas complicaciones son los eventos menos frecuentes (solo el 5% de pacientes con NAFLD desarrolla cirrosis) y por el contrario, el verdadero peligro radica en que sea el origen de resistencia a la insulina y de algunos de los componentes del síndrome metabólico. De hecho, entre el 80 al 100% de pacientes con NAFLD desarrollan resistencia a la insulina (44, 45) y el 90% de pacientes tienen al menos dos componentes del síndrome metabólico (46).

NAFLD: SÍNTOMAS Y DIAGNÓSTICO El peligro del NAFLD radica en que clínicamente no da síntomas o son muy pocos o vagos y por lo tanto la enfermedad pasa desapercibida hasta que evoluciona a esteatohepatitis, cirrosis o conduce a problemas cardiovasculares o metabólicos que llaman la atención del paciente o el médico. En ocasiones el paciente UH¿HUH IDWLJD R VHQVDFLyQ GH SHVR R OOHQXUD HQ KLSRFRQGULR derecho. La fatiga es el síntoma más común y a veces se acompaña de somnolencia durante el día (418). A la palpación se puede encontrar hepatomegalia leve a moderada (14) que a su vez se relaciona proporcionalmente al grado de acumulación de triglicéridos en el citoplasma de las células. La hepatomegalia puede o no ser, ligeramente dolorosa a la presión. No existe generalmente elevación de las enzimas hepáticas ALT, AST, Gamma-GT, pues hasta el 79% de personas con NAFLD tienen estos valores normales (2). Sin embargo, cuando se presenta una elevación sostenida del ALT (sobre las 30 unidades (UI) en hombres y 19 UI en mujeres), previo el descarte de otras causas,

43

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

existe un 70% de posibilidades de que exista hígado graso (2).

Los hombres se afectan más que las mujeres en proporción de 2/1 (40). El aumento de ALT o AST no solo indica posible daño hepático sino riesgo cardiovascular pues el 20% de pacientes con elevación de ALT o AST desarrollan síndrome metabólico a los 5 años (47).

Los principales síntomas y signos que el paciente con NAFLD presenta en sus diferentes fases se resumen en la ¿JXUD

Cambios estructurales y signos NAFLD Esteatosis simple Histología

Depósito macrovesicular de triglicéridos balonización

Signos clínicos o de laboratorio

- Hepatomegalia leve - Pesadez en hipocondrio - Cansancio - Resistencia a la insulina (HOMA o glucosa en ayuno elevados)

NASH

Cirrosis

Cuerpos de Mallory Fibrosis Infiltración PMN Igual que anterior más: Marcadores de fibrosis como: TGFα SMA - α CoQ TNF - α

Fibrosis + necrosis + apoptosis + focos regeneración Igual que anterior más: -Signos hipertensión portal -Signos de encefalopatía hepática -Signos de falla hepática

FIGURA 1.- El NAFLD abarca un espectro de alteraciones del hígado que comienza en una esteatosis simple (depósito de triglicéridos en el citoplasma) a la cual se puede añadir un cuadro de inflamación (infiltrado de polimorfonucleares) y el depósito de tejido fibrótico definiendo el NASH. Este cuadro se puede agravar con apoptosis y necrosis celular, focos de regeneración celular y mayor fibrosis lo que define la cirrosis.

Anteriormente, la única forma de diagnosticar NAFLD era por biopsia, lo cual hacía impráctico su uso de manera rutinaria dado el costo y las complicaciones que este procedimiento representa pues se ha reportado una mortalidad entre el 1 al 17 x cada 10.000 pacientes o complicaciones como hemorragias en hasta el 0.3% de los casos (48, 49). Adicionalmente a estos inconvenientes, se conoce que las afecciones crónicas del hígado no son homogéneas y por tanto un resultado positivo de la 44

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

biopsia depende de las variaciones de la muestra. En un estudio en 52 pacientes en donde se realizaron dos biopsias a los mismos pacientes con NAFLD, ninguna de las características histológicas coincidieron cuando se compararon los hallazgos de las dos biopsias en el mismo paciente y más bien algunos pacientes no mostraron esteatosis en una muestra pero sí en la otra (7). Esto nos indica que es muy probable que existan falsos negativos a la biopsia.

Los problemas de la biopsia pueden ser superados en la actualidad con el ultrasonido que puede detectar el hígado graso hasta en un 89% (14) y con la tomografía axial computarizada o la resonancia magnética nuclear que lo hacen hasta en el 100% GH FDVRV /D UHVRQDQFLD PDJQpWLFD SXHGH LQFOXVR FXDQWL¿FDU OD cantidad de grasa presente en el hígado (457). Finalmente la resonancia magnética espectroscópica de protones es el método más sensible en el diagnóstico de NAFLD y permite calcular el contenido hepático de triglicéridos y expresarlo en mg/gramo de tejido (42). /D ¿JXUD muestra como se observa un hígado graso al ultrasonido, a la tomografía axial y a la resonancia magnética.

45

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA 2

1

H

B B

NAFLD

Imágenes de hígado 1) normal y 2) con esteatosis según la tomografía computarizada. En condiciones normales el hígado (H) tiene aproximadamente igual atenuación (similar color) que el bazo (B). En caso de NAFLD el hígado disminuye su atenuación (es más obscuro) que el bazo.

RESONANCIA MAGNÉTICA 1

2

NAFLD

H

Los protones del agua y los lípidos contribuyen a las señales en la resonancia magnética. Estos constituyentes tienen diferentes frecuencias magnéticas. El vector magnético del agua y grasa se pueden alinear (imagen in phase-IP-) u oponerse (imagen out of phase-OP-). En NAFLD la imagen OP (1) pierde la intensidad de la señal (el hígado es más obscuro) con relación a la imagen del hígado (H) IP (2).

FIGURA 2.- Diferentes pruebas diagnósticas para hígado graso: tomografía computarizada y resonancia magnética.

Los datos del ultrasonido han sido validados y comparados con la biopsia en varios estudios y ambos se correlacionan muy 46

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

bien, de tal forma que los grados de esteatosis al ultrasonido tienen correspondencia con el grado de esteatosis por biopsia (50).

LA TABLA # 4 muestra estas correspondencias.

Tabla # 4. Correspondencia del grado de esteatosis entre la biopsia y el ultrasonido. El ultrasonido puede diagnosticar hígado graso hasta en el 89% de casos (50).

GRADOS DE ESTEATOSIS GRADO 1 GRADO 2 GRADO 3

ULTRASONIDO Ecogenicidad leve, vasos y diafragmas normales Ecogenicidad moderada, leve alteración de vasos y diafragmas Ecogenicidad severa, vasos y diafragmas ausentes

BIOPSIA Hepatocitos infiltrados del 5% al 33% Hepatocitos infiltrados del 33% al 66% Hepatocitos infiltrados mayor al 66%

Sin embargo, un ultrasonido hepático no está al alcance de todos los pacientes, por lo que el verdadero mérito de un médico es intuir la presencia de NAFLD por la clínica. Para facilitar esta tarea se ha observado que existen grupos de riesgo que tienen altas probabilidades de padecer hígado graso y hay que sospechar su presencia en estos casos. Por ejemplo, si una persona tiene un índice de masa corporal (IMC) sobre 30 tiene el 90% de probabilidades de tener hígado graso, si tiene diabetes tiene entre el 50-70% de probabilidades de padecerlo; con dislipidemia hasta el 90% (40, 41); con un aumento del índice cintura/cadera el 78% (51); o simplemente con sobrepeso (índice de masa corporal de 25 a 29) el 53% (52).

LA TABLA # 5. Describe las situaciones en donde el médico debe mandar a realizar un ultrasonido hepático para descartar el hígado graso, pues estos parámetros son fuertes predictores de que el paciente tiene o tendrá esteatosis (53, 54).

47

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

Tabla # 5. PoblaciĂłn en riesgo de hĂ­gado graso. MĂĄs del 50% de estos pacientes tienen hĂ­gado graso y si no lo tienen el 100% de pacientes lo tendrĂĄn si es que no se da tratamiento profilĂĄctico para evitar el mismo.

CONDICIONES DE ALTO RIESGO PARA DESARROLLAR HIGADO GRASO 8 ,2-*#0 ,!' * %*3!-1 #, 63,-

+% +* 8 3+#,2- "# 20'%*'!:0'"-1 #, 1 ,%0# 1- 0# +% +* 8 3+#,2- "#* ,"'!# "# 1 -0.-0 * 1- 0# *-1 8 3+#,2- "#* ;,"'!# !',230 ! "#0 1- 0# #, &-+ 0#1 = #, mujeres 8 3+#,2- "#* "'9+#20- "# * !',230 1- 0# *-1 !+ #, &-+ 0#1 6 1- 0# *-1 !+ #, +3(#0#1 8 ' :2'!-s 8 " " 1- 0# *-1 <-1 8 -,13+- "# *!-&-* 1- 0# *-1 %0 +-1 * "; "-1 !3 20- !#04#7 1 - !-. 1 "# 4',- - 4 1-1 "# 5&'1)6 .-0 "; 8 3+#,2- "# * 1 #,7'+ 1 &#.92'! 1 1', ! 31 . 0#,2# 6 "# $-0+ !0=,'!

ALT 1- 0# #, &-+ 0#s ALT 1- 0# #, +3(#0#1. ++ 1- 0#

8 ,%#12 !0=,'! "# !'#02-1 +#"'! +#,2-1 ,2'!-,!#.2'4-1 ,2' .1'!=2'!-1 ,2'&'.#02#,1'4-1 ,2'',$* + 2-0'-1 #2!

8 ( "# #(#0!'!'8 +'*' 0#1 #, .0'+#0 %0 "- "# "' :2'!-s

Dado que en un examen mĂŠdico de rutina se valoran niveles de glucosa, triglicĂŠridos y se toman medidas antropomĂŠtricas, los SDUiPHWURV GH OD WDEOD VRQ PX\ ~WLOHV SDUD LGHQWLÂżFDU SDFLHQWHV que demandan ultrasonido para descubrir hĂ­gado graso. Se ha observado tambiĂŠn que el hĂ­gado graso es comĂşn en personas con hiperinsulinemia por lo que este parĂĄmetro constituye un factor que hace sospechar hĂ­gado graso. ClĂ­nicamente se puede sospechar hiperinsulinemia si existe al examen fĂ­sico acantosis nigricans (55,56) o si las mujeres presentan sĂ­ntomas del sĂ­ndrome de ovario poliquĂ­stico (57,58) como hirsutismo, acnĂŠ, seborrea, 48

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

quistes ovĂĄricos, obesidad, puesto que el 50% de estas pacientes padecen hiperinsulinismo.

Si bien es cierto que el ecosonograma puede diagnosticar NAFLD, sin embargo, el ultrasonido o la resonancia magnĂŠtica QR SXHGHQ GLDJQRVWLFDU ÂżEURVLV R LQĂ&#x20AC;DPDFLyQ 1$6+ OR FXDO Vt OR KDFH OD ELRSVLD 3DUD GLDJQRVWLFDU ÂżEURVLV \ HYLWDU HO inconveniente de la biopsia se han desarrollado paneles de GLDJQyVWLFR GH ÂżEURVLV TXH LGHQWLÂżFDQ OD SUHVHQFLD GH OD misma con una sensibilidad de hasta el 100%. Por ejemplo, el panel de diagnĂłstico BAAT (ver la TABLA # 6 LGHQWLÂżFD ÂżEURVLV HQ XQ FRQÂżUPDGR SRU ELRSVLD VL VH OOHJD D DOFDQ]DU XQD puntuaciĂłn de 4 en una escala de 4 (59). Existen otros paneles SDUD LGHQWLÂżFDU ÂżEURVLV FRPR HO SDQHO HAIR (8) (ver TABLA # 7) o el Ă?ndice de HĂ­gado Graso (53).

Tabla # 6. DiagnĂłstico de fibrosis con el panel BAAT. Cada parĂĄmetro equivale a un punto. De 0 a 1 no hay fibrosis: Una puntuaciĂłn de 4 se relaciona con fibrosis en un 100% de casos (59).

B ody Mass Index: IMC > 28 A ge: mayor a 50 aĂąos A LT: 2 veces sobre el valor superior normal T riglicĂŠridos: > 160 mg/100 ml Tabla # 7. DiagnĂłstico de fibrosis con la escala HAIR. Una puntuaciĂłn de 2 a 3 significa que el paciente tiene 91% de probabilidades de tener fibrosis (8)

H ipertensión: 90/140 mm de Hg A LT: > 40 UI I nsulin R esistance: HOMA - IR > 5.0 Se ha propuesto tambiÊn una fórmula matemåtica llamada ³HVFDOD GH ¿EURVLV SDUD 1$)/'´ SDUD GLDJQRVWLFDU ¿EURVLV OD FXDO WLHQH HQ FXHQWD PiV SDUiPHWURV (VWD IyUPXOD GH¿QH VL

49

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

H[LVWH R QR ÂżEURVLV \ VH FRQVWLWX\H HQ RWUR PpWRGR DOWHUQDWLYR QR LQYDVLYR SDUD LGHQWLÂżFDUOD

/D IyUPXOD GH HVWD HVFDOD GH ÂżEURVLV HV OD VLJXLHQWH -1.675 + 0.037 x edad (aĂąos) + 0.094 x IMC (Ă­ndice de masa corporal en kg/m2) + 1.13 x (diabetes o hiperglicemia en ayuno: si=1; no = 0) + 0.99 x cuociente entre AST(TGO)/ALT(TGP) â&#x20AC;&#x201C; 0.013 x plaquetas (# plaquetas x mm3/1000) â&#x20AC;&#x201C; 0.66 x albĂşmina (g/100ml).

9DORUHV VXSHULRUHV D LQGLFDQ ÂżEURVLV

Existen tambiĂŠn marcadores sĂŠricos cuyos niveles elevados QRV KDFHQ VRVSHFKDU ÂżEURVLV $OJXQRV GH HOORV VRQ HO 7*) ÄŽ WUDQVIRUPLQJ JURZWK IDFWRU HO ÄŽ 60$ VPRRWK PXVFOH DFWLQ

el PAI (plasminogen activator inhibitor) o la ferritina sĂŠrica.

No todos los laboratorios estĂĄn en capacidad de medir estos marcadores por lo que su uso no es generalizado.

El 7*) ÄŽ HV XQ IDFWRU GH WUDQVFULSFLyQ SURGXFLGR SRU las cĂŠlulas estelares del hĂ­gado que activa la expresiĂłn de los JHQHV SURGXFWRUHV GH FROiJHQR TXH FDXVDQ OD ÂżEURVLV KHSiWLFD El ÄŽ 60$ HV XQD SURWHtQD TXH VH SURGXFH FXDQGR ODV FpOXODV HVWHODUHV VH DFWLYDQ \ VH WUDQVIRUPDQ HQ PLRÂżEUREODVWRV TXH VRQ cĂŠlulas productoras de colĂĄgeno y sustancia intercelular. Por OR WDQWR XQ DXPHQWR GH ORV QLYHOHV GH ÄŽ 60$ HV XQ PDUFDGRU GH ÂżEURVLV (O 3$, HV XQ IDFWRU SURFRDJXODQWH TXH HVWi XVXDOPHQWH HOHYDGR HQ ÂżEURVLV KHSiWLFD 3RU RWUR ODGR OD H[LVWHQFLD GH 1$6+ LPSOLFD GDxR FHOXODU KHSiWLFR \ ÂżEURVLV (62). Producido el daĂąo celular la ferritina citoplasmĂĄtica es liberada a la sangre y esto explica sus niveles elevados en algunos casos de NASH. Es interesante mencionar que la ferritina sĂŠrica tambiĂŠn estĂĄ aumentada en los casos de resistencia a la insulina o sĂ­ndrome metabĂłlico y sus niveles son mĂĄs elevados mientras mĂĄs componentes de este sĂ­ndrome estĂŠn presentes, por lo que se ha sugerido que la ferritina puede ser considerada un marcador de resistencia a la insulina (63). Este caso nuevamente ilustra el

50

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

vĂ­nculo estrecho que existe entre hĂ­gado graso y resistencia a la insulina.

2WURV SDUiPHWURV TXH QRV KDFH VRVSHFKDU ÂżEURVLV VRQ D

el radio entre AST/ALT mayor a 1, pues se ha observado que HVWD UHODFLyQ HVWi HOHYDGD HQ ÂżEURVLV \ FLUURVLV GHELGR D XQD disminuciĂłn del clearance sinusoidal del AST (64); b) el ĂĄcido hialurĂłnico puede estar elevado debido a un aumento del recambio del colĂĄgeno (65). El ĂĄcido hialurĂłnico es un componente del PDWHULDO LQWHUFHOXODU VX DXPHQWR HQ VDQJUH LGHQWLÂżFD HVWDGRV HQ donde existe aumento de su producciĂłn y recambio en casos de FXDGURV ÂżEUyWLFRV QR VRODPHQWH GHO KtJDGR VLQR GH FXDOTXLHU RWUR Ăłrgano; c) un conteo bajo de plaquetas, el cual puede deberse a hipertensiĂłn portal o a una baja de la hormona trombopoyetina que es producida preferentemente en el hĂ­gado y cuya sĂ­ntesis baja en enfermedades hepĂĄticas crĂłnicas. La baja de plaquetas es LQGLFDGRU GH ÂżEURVLV \ FLUURVLV VHYHUD G DXPHQWR GHO WHVW HOMA-IR; e) hipoalbuminemia y f) baja en las concentraciones plasmĂĄticas de coenzima Q10 o las enzimas catalasa o superĂłxido dismutasa (67,68).

0iV GLItFLO D~Q HV GLDJQRVWLFDU HVWHDWRKHSDWLWLV VLQ ÂżEURVLV sin necesidad de recurrir a la biopsia. Sin embargo, en el marco de un hĂ­gado graso diagnosticado por ultrasonido, se han propuesto PDUFDGRUHV GH LQĂ&#x20AC;DPDFLyQ TXH QRV SXHGHQ D\XGDU HQ HVWD WDUHD como el aumento crĂłnico de PCR (proteĂ­na C reactiva) sobre 3 mg/L en sangre o el aumento de marcadores que revelan estrĂŠs oxidativo, bajo el concepto de que el aumento de radicales libres LQLFLD XQ SURFHVR LQĂ&#x20AC;DPDWRULR $OJXQRV GH HVWRV PDUFDGRUHV VRQ el malondialdehido (69, 70), la gamma-GT o la baja de los niveles de antioxidantes como la coenzima Q (69) entre otros.

Cabe destacar la importancia de la relaciĂłn AST/ ALT como indicador de daĂąo hepĂĄtico, pues de encontrarse esta relaciĂłn en valores superiores a UNO predice enfermedad hepĂĄtica avanzada independientemente de la etiologĂ­a. En un estudio comparativo se observĂł que solo el 36% de personas quienes

51

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

consumĂ­an altas cantidades de alcohol y que presentaban la relaciĂłn AST/ALT menor a uno tenĂ­an complicaciones hepĂĄticas. Pero por el contrario, el 92% de pacientes que apenas consumĂ­an alcohol pero que tenĂ­an la relaciĂłn AST/ALT mayor a uno, presentaron complicaciones hepĂĄticas (71). Por lo tanto, un Ă­ndice AST/ALT sobre la unidad nos debe poner en alerta sobre una afectaciĂłn grave del hĂ­gado, independientemente de otras noxas, como fue el alcohol en el estudio anteriormente mencionado.

CONCLUSIONES Â&#x2021; (O 1$)/' VH GHEH D PXFKDV FDXVDV XQD GH HOODV HV XQD dieta hipercalĂłrica que a la larga es la causa mĂĄs comĂşn de enfermedad hepĂĄtica. Â&#x2021; (O 1$)/' HVWi DOFDQ]DQGR ULEHWHV HSLGpPLFRV D QLYHO mundial con mĂĄs del 30% de prevalencia. Â&#x2021; (O 1$)/' SXHGH OOHYDU D HQIHUPHGDGHV FDUGLRYDVFXODUHV de ahĂ­ su importancia. Â&#x2021; (O GLDJQyVWLFR GH 1$)/' VH GHEH KDFHU EDMR VRVSHFKD \ GHEH FRQÂżUPDUVH FRQ XOWUDVRQLGR Â&#x2021; /D HVWHDWRKHSDWLWLV FRQ ÂżEURVLV VH SXHGH GLDJQRVWLFDU VLQ QHFHVLWDG GH ELRSVLD FRQ ORV SDQHOHV GH ÂżEURVLV \ ORV PDUFDGRUHV GH ÂżEURVLV

52

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

CAPÍTULO 2 LA RELACIÓN HÍGADO GRASO, RESISTENCIA A LA INSULINA, SÍNDROME METABÓLICO Y TEJIDO ADIPOSO INTRAABDOMINAL &XDQGR VH GHVFULEH OD ¿VLRSDWRORJtD GHO KtJDGR JUDVR \ VXV consecuencias siempre se termina mencionando a la resistencia a la insulina, el síndrome metabólico y el tejido adiposo en exceso.

7RGDV HVWDV HQWLGDGHV HVWiQ tQWLPDPHQWH DVRFLDGDV \ VH LQÀXHQFLDQ unas a otras creando círculos viciosos que agravan sus estados patológicos. A continuación se describirán esas relaciones.

HÍGADO GRASO Y RESISTENCIA A LA INSULINA/SÍNDROME METABÓLICO (SM) Numerosos estudios han evidenciado que existe un vínculo estrecho entre NAFLD, resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo 2 y síndrome metabólico y el análisis estadístico ha demostrado que no es coincidencia que estas entidades se presenten simultáneamente en la mayoría de casos.

Por ejemplo, se ha reportado que hasta el 90% de pacientes con NAFLD presentan al menos un componente del síndrome metabólico (46, 72, 73), y hasta el 70% tienen síndrome metabólico (421). El 85% de pacientes con NAFLD tienen hiperinsulinismo o resistencia a la insulina (72). Asimismo, hasta un 43% de pacientes con NAFLD pueden presentar diabetes y, a la inversa, se ha reportado que hasta el 75% de pacientes diabéticos tienen 53

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

NAFLD aĂşn cuando estos pacientes sean asintomĂĄticos o tengan pruebas hepĂĄticas normales (73). Otros estudios han reportado que el hiperinsulinismo postprandial estĂĄ presente en el 100% de casos de NAFLD (419).

$ WUDYpV GH ORV HVWXGLRV PHQFLRQDGRV VH KD FRQÂżUPDGR OD asociaciĂłn que existe entre el NAFLD y estas entidades y explica el por quĂŠ cuando se ha diagnosticado NAFLD o NASH se debe valorar clĂ­nicamente la existencia o no de resistencia a la insulina (por ejemplo, a travĂŠs del test HOMA-IR) y simultĂĄneamente buscar la presencia de los componentes del sĂ­ndrome metabĂłlico y diabetes mellitus tipo 2.

3HUR ¢TXp VH HQWLHQGH SRU UHVLVWHQFLD D OD LQVXOLQD" (V la disminuciĂłn de la capacidad de la insulina para cumplir sus funciones. Ă&#x2030;sta tiene diferentes manifestaciones segĂşn el Ăłrgano que se considere. AsĂ­, en el hĂ­gado la resistencia a la insulina se PDQLÂżHVWD SRU DXPHQWR GH SURGXFFLyQ KHSiWLFD GH JOXFRVD (Q HO P~VFXOR OD UHVLVWHQFLD D OD LQVXOLQD VH PDQLÂżHVWD SRU UHGXFFLyQ GHO WUDQVSRUWH GH JOXFRVD DO LQWHULRU GH OD ÂżEUD PXVFXODU (Q HO WHMLGR DGLSRVR OD UHVLVWHQFLD D OD LQVXOLQD VH PDQLÂżHVWD SRU XQ aumento de la lipĂłlisis. En tĂŠrminos prĂĄcticos esto se traduce en un aumento de los niveles sĂŠricos de glucosa y ĂĄcidos grasos libres. /D ÂżJXUD nos resume los efectos de la resistencia a la insulina en diferentes tejidos.

La resistencia a la insulina puede producir hiperinsulinismo compensatorio por parte del pĂĄncreas para disminuir el alza de glucosa sĂŠrica o, si se profundiza, puede generar diabetes mellitus tipo 2. De hecho, muchos autores consideran a la diabetes mellitus 2 como un grado profundo de resistencia a la insulina. Igualmente la resistencia a la insulina se considera la causa generadora de los componentes del sĂ­ndrome metabĂłlico hasta tal punto que este sĂ­ndrome antes se lo denominaba sĂ­ndrome de resistencia a la 54

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

Resistencia a la insulina y sus consecuencias 1 Normal Resistencia Insulina Ingreso de Ingreso de glucosa al glucosa al músculo músculo Hiperglicemia Normoglicemia 2 Resistencia Insulina Normal Liberación de Liberación de L glucosa por glucosa glu hígado por po hígado G Gluconeogenesis Gluconeogenesis enesis Glucogenogénesis Glucogenogénesis Normoglicemia Hiperglicemia

Normal

3

Resistencia Insulina

Lipogenesis Lipólisis AGLs AGLs AGLs: Acidos grasos libres 4 Resistencia Insulina Normal Secreción normal insulina

Glucolipoaptosis de células Beta por AGLs y glucosa Secreción de insulina

FIGURA 3.- El gráfico muestra cómo la resistencia a la insulina tiene diferentes repercusiones según el órgano analizado. Lo más importante es que en condiciones normales 1) a nivel de músculo promueve el ingreso de glucosa al interior celular, 2) en hígado disminuye la síntesis de glucosa 3) en tejido adiposo estimula la lipogénesis. En estados de resistencia a la insulina se produce lo contrario por lo que se aumenta los niveles de glucosa y AGLs lo que produce 4) lipoapoptosis de las células beta en el páncreas y por consiguiente se disminuye la secreción de insulina que puede llevar a diabetes

insulina. De tal forma que al hablar de resistencia a la insulina, hiperinsulinismo, diabetes mellitus tipo 2 o síndrome metabólico en realidad estamos considerando diferentes manifestaciones de la resistencia a la insulina.

LA TABLA # 8 describe cómo calcular el test HOMA,5 SDUD LGHQWL¿FDU UHVLVWHQFLD D OD LQVXOLQD \ DOJXQDV PHGLGDV antropométricas que ayudan en el diagnóstico del síndrome metabólico. Se menciona también cuales son los componentes TXH GH¿QHQ HO GLDJQyVWLFR GH VtQGURPH PHWDEyOLFR \ TXH VRQ ORV parámetros que se deben valorar ante la presencia de NAFLD. Hay que aclarar que los valores normales del perímetro de la cintura, por sobre los cuales se considera obesidad abdominal y entra a formar parte del síndrome metabólico, varían según la población estudiada y según la organización de salud que 55

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

Tabla # 8. Componentes que hacen el diagnĂłstico del sĂ­ndrome metabĂłlico (SM) y que deben ser evaluados, asĂ­ como el cĂĄlculo de algunos valores antropomĂŠtricos.

CĂ LCULO DE ALGUNOS PARĂ METROS QUE DEFINEN EL SM

L TEST HOMA-IR: Glucosa (mg/100ml) x insulina (uU/ml)/ 405

L Ă?NDICE DE MASA CORPORAL (IMC): peso en kilos (estatura en metros)2

L Ă?NDICE CINTURA CADERA: PerĂ­metro de la cintura cm PerĂ­metro de la cadera en cm El perĂ­metro de la cintura se mide en espiraciĂłn en el punto medio entre el reborde costal y la cresta ilĂ­aca.

El perĂ­metro de la cadera se medirĂĄ a nivel de los trocĂĄnteres mayores, que en general coincide con la sĂ­nfisis pubiana (74).

COMPONENTES DEL SĂ?NDROME METABĂ&#x201C;LICO QUE SE DEBEN VALORAR ANTE LA SOSPECHA DE NAFLD 9 Trastorno del metabolismo de la glucosa representado como: Diabetes Test HOMA-IR sobre 2.5 Aumento de glucosa en ayuno (100-125 mg/100 ml) Curva de tolerancia a la glucosa anormal 9 )0%24%.3)=.

9 !*! $% 9 Aumento de triglicĂŠridos 9 "%3)$!$ 6!,/2!$/ 0/2 .$)#% $% !3! /20/2!, o Ă­ndice cintura cadera 9 )#2/!,"5-).52)a 42/3 &!#4/2%3 !3/#)!$/3 #/. %, 8 15% !,'5./3 !54/2%3 ,/3 consideran como componentes que deben ser valorados e incluidos en el diagnĂłstico de SM: 9 Aumento PCR 9 Aumento de PAI 9 )0%2).35,).)3-/ 9 Aumento de ĂĄcido Ăşrico 9 <.$2/-% $% /6!2)/ 0/,)15<34)#/ 56

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

la reporte. Los valores de referencia mĂĄximos de esta medida antropomĂŠtrica segĂşn algunas poblaciones se exhiben en la TABLA # 9 (425): Tabla # 9 ) ! " ) ! !" " ! ! % $ & * " " ! ! ! !

! ! ! # !

6 3 95

58

! (

" " '

!

37

+ , : 2- : 20 : .-/ : .-/

4 7

+ , : 1- : 1- : 11 : 11

En base a estos valores, es interesante preguntarse, cuĂĄntas personas entrarĂ­an en la categorĂ­a de obesidad abdominal y cuĂĄl serĂ­a la verdadera incidencia de la misma en la poblaciĂłn general.

El peligro de estos datos es el riesgo de que bajo un diagnĂłstico de obesidad abdominal subsista uno de NAFLD.

PRUEBAS QUE APOYAN LA ASOCIACIĂ&#x201C;N ENTRE EL NAFLD Y LA RESISTENCIA A LA INSULINA/SĂ?NDROME METABĂ&#x201C;LICO El hecho de que la mayorĂ­a de pacientes con hĂ­gado graso tengan resistencia a la insulina o al menos un componente del SM, hizo que los investigadores busquen evidencias que relacionen estas dos entidades. Las primeras pruebas vinieron del campo de la epidemiologĂ­a y fueron las siguientes:

57

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

1) Estudios que demostraron que hasta el 100% de pacientes con hígado graso desarrollan resistencia a la insulina (78), tal como es de esperarse si es que el NAFLD lleva a resistencia a la insulina.

Por ejemplo, en una serie de pacientes con esteatosis a los que se les hizo el seguimiento a 13 años se encontró que el 78% desarrollaron diabetes o intolerancia a la glucosa (76).

Asimismo, otro estudio reportó que el 100% de pacientes con hígado graso padecían de diabetes o resistencia a la insulina (78) y otros investigadores encontraron que el 98% de pacientes con NAFLD tenían resistencia a la insulina, valorado según el test HOMA-IR. Con relación al síndrome metabólico un estudio reportó que en un seguimiento a 11 años, el 33% de pacientes con hígado graso desarrollaron síndrome metabólico (75) y que hasta el 50% al 70% de pacientes con NAFLD padecían de síndrome metabólico (77, 421).

2) Los rangos de prevalencia del hígado graso y SM son muy similares en diferentes poblaciones y países (30 a 50% vs 20 a 40%, respectivamente), y en la mayoría de casos la prevalencia del NAFLD es superior a la del SM (342, 465), lo cual sugiere de que el primero da origen al segundo (la enfermedad de menor prevalencia es siempre parte de algo más grande, pues la parte siempre es menor al todo).

Estos datos nos sugieren una clara relación entre NAFLD y resistencia a la insulina y la tendencia de que mientras más tiempo el paciente padezca de hígado graso mayor será su probabilidad de desarrollar resistencia a la insulina, DM2 o algún componente del síndrome metabólico, alcanzando un nivel del VL HO ODSVR GH WLHPSR HV OR VX¿FLHQWHPHQWH ODUJR SDUD TXH esto ocurra.

La relación epidemiológica entre NAFLD, resistencia a la insulina y síndrome metabólico fue respaldada por varios 58

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

estudios experimentales en animales. Las evidencias encontradas fueron las siguientes: 1) En un experimento en dos fases, primero se manipularon genéticamente ratones para que estos no expresen el receptor de insulina en tejidos periféricos sino solamente lo hagan en células hepáticas (knockout mouse). Por lo tanto, se puede considerar que técnicamente estos ratones padecían de resistencia periférica a la insulina y tenían características metabólicas de dicho estado. Estos animales cuando fueron sometidos a dietas hipercalóricas NO desarrollaron hígado graso (79). En una segunda fase se manipularon ratones genéticamente para que no expresen el receptor de insulina en el hígado pero que sí lo hagan en tejidos periféricos.

Por lo tanto, técnicamente se puede considerar que estos ratones padecían de resistencia hepática a la insulina pero con función insulínica normal a nivel periférico. Cuando estos ratones fueron sometidos a dietas hipercalóricas SÍ desarrollaron hígado graso y lo que llamó la atención fue que posteriormente desarrollaron resistencia periférica a la insulina, uno de los componentes del síndrome metabólico (79). Es decir, la resistencia periférica a la insulina NO desarrolló NAFLD, pero el NAFLD SÍ desarrolló resistencia periférica a la insulina (ver ¿JXUD ).

2) En otro experimento, se manipularon ratones de tal forma que se depletaron de células Kupffer sus hígados por medio de una sustancia tóxica (gadolinium) la cual destruye selectivamente este tipo de células y luego se los alimentó con dietas hipercalóricas (80). Estos ratones no desarrollaron resistencia periférica a la insulina, como sucedió con ratones de control que tenían intactas sus células de Kupffer. Este experimento y otros similares (81) demostraron que era importante el hígado para que 59

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

Experimentos que demuestran que el hĂ­gado graso lleva a resistencia perifĂŠrica a la insulina 1

Ratones con resistencia hepĂĄtica a la insulina 2

Dieta + hipercalĂłrica

Ratones con Dieta resistencia + hiperperifĂŠrica a la calĂłrica insulina

HĂ­gado graso no alcohĂłlico primario

Resistencia perifĂŠrica a la insulina

HĂ­gado normal

FIGURA 4.- 1) En este experimento se generaron ratones que solo tenĂ­an resistencia hepĂĄtica a la insulina. Estos ratones alimentados con dieta hipercalĂłrica desarrollaron NAFLD y luego resistencia perifĂŠrica a la insulina (muscular). 2) Por el contrario cuando se generaron ratones que solo tenĂ­an resistencia perifĂŠrica a la insulina y se los alimentĂł con dieta hipercalĂłrica no desarrollaron NAFLD. Este experimento demuestra que el NAFLD lleva a resistencia perifĂŠrica y no viceversa.

se desarrolle primero resistencia perifĂŠrica a la insulina y OXHJR VtQGURPH PHWDEyOLFR \ DGHPiV LGHQWLÂżFy TXH GHQWUR del hĂ­gado las cĂŠlulas Kupffer juegan un papel decisivo en el aparecimiento de resistencia a la insulina. En el PLVPR H[SHULPHQWR DQWLFXHUSRV FRQWUD HO 71) ÄŽ IXHURQ VXÂżFLHQWHV SDUD LPSHGLU HO GHVDUUROOR GH UHVLVWHQFLD D OD LQVXOLQD \ HVWHDWRVLV OR TXH GHPRVWUy TXH HO 71) ÄŽ HV OD causa principal de desarrollo de esteatosis y resistencia a la insulina (80) (ver ÂżJXUD ).

Todas estas evidencias, tanto epidemiolĂłgicas como experimentales en animales, se basaron en modelos de animales que recibĂ­an dietas hipercalĂłricas como desencadenantes de 60

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

+

+

!

+

+

+

!

"!$# " % !

! (

! ( ! % ! !

# ( ) % ! ! & ! " ( ! $ ' ! ! , ! ! % ! ! + ! , * & ! ( ! , ! ! $ ! +

NAFLD y apoyaron el concepto de que la resistencia perifĂŠrica a la insulina y la potencial apariciĂłn de sĂ­ndrome metabĂłlico eran consecuencias derivadas de un desequilibrio energĂŠtico que OOHYDEDQ SULPHUR D XQ HVWDGR KLSHUSOiVLFR LQĂ&#x20AC;DPDWRULR FUyQLFR del tejido intraabdominal que luego producĂ­a un aumento de 71) ÄŽ H ,/ \ SRVWHULRUPHQWH KtJDGR JUDVR /D relaciĂłn cronolĂłgica: hĂ­gado graso â&#x20AC;&#x201C; resistencia a la insulina quedaba entonces implĂ­cita.

Puede, por supuesto ocurrir lo contrario, por ejemplo, un

61

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

diabético o un dislipidémico puede desarrollar primero resistencia a la insulina y después hígado graso, sin embargo lo más común es que suceda lo contrario (82).

Los mecanismos moleculares que explican el desarrollo de la resistencia periférica a la insulina a partir del hígado graso han sido estudiados ampliamente y se describirán más adelante.

TEJIDO ADIPOSO COMO ÓRGANO ENDÓCRINO Y RELACIÓN CON HÍGADO GRASO Se han reportado muchos estudios en pacientes en donde el grado de resistencia a la insulina aumenta de manera lineal y es directamente proporcional al grado de esteatosis valorada por ultrasonido (83) y a la cantidad de grasa intraabdominal medida con resonancia magnética, independientemente del grado de obesidad valorada según el IMC (83). Estos estudios corroboran la idea de que la cantidad de grasa intraabdominal y no la periférica es la que determina la gravedad del hígado graso y este hecho a su vez determina la gravedad de la resistencia periférica a la insulina, resaltando así el papel del tejido adiposo intraabdominal, por sobre el peso corporal, en el desarrollo de NAFLD. El tejido adiposo es un órgano endócrino puesto que secreta varias proteínas con funciones sistémicas llamadas adipoquinas que regulan el metabolismo de la glucosa y los lípidos en tejidos periféricos. Es fácil comprender, entonces, que XQ WHMLGR DGLSRVR KLSHUWUR¿DGR HQ HVSHFLDO HO LQWUDDEGRPLQDO VHD fuente de grandes cantidades de estas adipoquinas que al pasar a 62

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

la circulaciĂłn producen importantes efectos metabĂłlicos siendo uno de ellos la producciĂłn de NAFLD. Las principales adipoquinas secretadas por los adipocitos son la leptina, la adiponectina, y la resistina (84). Adicionalmente HO 71) ÄŽ \ OD ,/ WDPELpQ VRQ VHFUHWDGRV SRU ORV DGLSRFLWRV KLSHUWURÂżDGRV H LQĂ&#x20AC;XHQFLDQ HO PHWDEROLVPR GH OD JOXFRVD \ OtSLGRV al producir resistencia perifĂŠrica a la insulina y/o a la leptina, lo que puede llevar a hĂ­gado graso a travĂŠs de varias vĂ­as (85).

Algunos de los mecanismos por los cuales las adipoquinas llevan a NAFLD son: Â&#x2021; (O DGLSRFLWR KLSHUWURÂżDGR GLVPLQX\H OD VHFUHFLyQ GH adiponectina: esta adipoquina normalmente activa el AMPK

\ HO 335$ ÄŽ HQ]LPDV TXH PHMRUDQ OD VHQVLELOLGDG a la insulina. Su reducciĂłn disminuye la oxidaciĂłn de los ĂĄcidos grasos y se produce esteatosis (88). La hipoxia relativa (mayor masa celular que vasos sanguĂ­neos) es el estĂ­mulo que reduce la sĂ­ntesis de adiponectina (89) y DGLFLRQDOPHQWH WDPELpQ VH KD UHSRUWDGR TXH HO 71) ÄŽ HO cual estĂĄ aumentado en la obesidad intraabdominal, reduce la expresiĂłn de adiponectina (405). Â&#x2021; (O DGLSRFLWR KLSHUWURÂżDGR DXPHQWD OD VHFUHFLyQ GH resistina. La resistina bloquea el AMPK y baja por tanto la beta-oxidaciĂłn estimulando asĂ­ el depĂłsito de grasas en el hĂ­gado (86). La resistina tambiĂŠn cumple un papel SURLQĂ&#x20AC;DPDWRULR DO DXPHQWDU OD VtQWHVLV GH 71) ÄŽ H ,/ (452) lo que lleva a resistencia a la insulina y NAFLD. Â&#x2021; (O DXPHQWR GH 71) ÄŽ SURGXFH UHVLVWHQFLD D OD LQVXOLQD OR que produce aumento de lipogĂŠnesis en hĂ­gado (27)Â&#x2021; (O DXPHQWR GH ,/ DFWLYD XQD YtD GH WUDQVGXFFLyQ OODPDGD

63

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

SOCS (Suppresor Of Cytokine Signaling) el cual inactiva el receptor de la insulina lo que produce un estado de resistencia a la insulina y aumento de lipogénesis en hígado (86).

(O DGLSRFLWR KLSHUWUR¿DGR DXPHQWD VX SURGXFFLyQ GH leptina y produce hiperleptinemia la cual estimula la VtQWHVLV GH 71) Į OR TXH D VX YH] OOHYD D UHVLVWHQFLD D OD insulina y esteatosis (86). La resistencia a la insulina puede provocar hiperinsulinismo compensatorio el cual produce a su vez resistencia a la leptina por varios mecanismos (435). Se conforma entonces el cuadro de hiperinsulinismo, hiperleptinemia, resistencia a la insulina y resistencia a la leptina que se observa muy comúnmente en las personas obesas.

La ¿JXUD UHVXPH OD ¿VLRSDWRORJtD SRU OD FXDO XQ WHMLGR DGLSRVR DEGRPLQDO KLSHUWUR¿DGR REHVLGDG DEGRPLQDO OOHYD D NAFLD.

5HFLHQWHPHQWH VH KD LGHQWL¿FDGR XQD QXHYD DGLSRTXLQD llamada RBP-4 (Retinol Binding Protein 4) la cual se expresa predominantemente en el tejido adiposo visceral y su aumento provoca resistencia hepática a la insulina y NAFLD por mecanismos aún poco claros (90). Algunos estudios han demostrado que la RBP-4 bloquea la fosforilación del IRS-1 y así inhibe la cascada de señales de la insulina lo que aumenta la gluconeogénesis y la OLSRJpQHVLV GH QRYR 6X LQÀXHQFLD HQ OD JOXFRQHRJpQHVLV KDFH que el aumento de RBP-4 sea considerado también un factor de riesgo para el desarrollo de resistencia a la insulina (416) y diabetes mellitus (406).

6X LPSRUWDQFLD ¿VLRSDWROyJLFD KD VLGR SXHVWD GH PDQL¿HVWR 64

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

Tejido adiposo, adipoquinas y su relaciĂłn con resistencia a la insulina e hĂ­gado graso.

Resistencia a la insulina

Resistencia a la insulina

TNF-Îą

1

1

RBP-4

IL-6 1

Resistencia a la leptina

Leptina

Resistina 4

2

Obesidad Hiperinsulinismo

NAFLD

HĂ­gado Graso

Adiponectina 3

Resistencia a la insulina

Hipertrofia de tejido adiposo

MCP

5

Bloqueo AMPK Quimiotaxis de monocitos al tejido adiposo

InflamaciĂłn crĂłnica subclĂ­nica

TNF-Îą

1

FIGURA 6. ! ) $ %$($ ( *# 1' #$ # $ ' #$ &* ( ' ) + ' ( (*() # ( . &* !! + # ' ( () # ! #(*! # () 2!) " !! + 0 $ ' ($ %) # &* !! + $ ( %$# ) # *-$ / ) !! + ' ( () # ! #(*! # ( () # &* !! + 0 $ ' ($ ! %'$+$ &* " $) , ( "$#$ )$( # ! " 1# '1# ! ) $ %$($

porque un fårmaco que disminuye la concentración de RBP-4 (el fenretinide) estå probando disminuir la resistencia a la insulina y la esteatosis (91, 416) y es una nueva alternativa para el NAFLD. El fenretinide, un retinoide sintÊtico incrementa la eliminación de RBP-4 por riùón y normaliza ademås la resistencia a la insulina que estå aumentada por exceso de RBP-4 (416). Normalmente, el RBP-4 se une a otra proteína que transporta tambiÊn la tiroxina y que se la llama transthyretin (Transport Thyroxin Retinol o TTR) y forma un complejo que evita que sea eliminada por el riùón.

El fenretinide impide la uniĂłn RBP-4 con TTR y de esta manera aumenta su clearance renal (417).

Finalmente, tambiĂŠn se ha reportado que el tejido adiposo KLSHUWURÂżDGR VLQWHWL]D WRGRV ORV FRPSRQHQWHV GHO VLVWHPD renina65

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

angiotensina (angiotensinógeno, renina, enzima convertora) y secreta cantidades importantes de angiotensina II (483), lo cual colabora en los trastornos relacionados con el hígado graso y la obesidad (396) como es la hipertensión o el daño renal.

CONCLUSIONES (O 1$)/' VH SURGXFH SRU UHVLVWHQFLD KHSiWLFD D OD LQVXOLQD y a su vez produce resistencia periférica a la insulina. /D UHVLVWHQFLD SHULIpULFD D OD LQVXOLQD SURGXFH ORV componentes del síndrome metabólico. /D DFWLYDFLyQ GH ODV FpOXODV .XSIIHU GHO KtJDGR OOHYD D resistencia a la insulina.

(O WHMLGR DGLSRVR HV XQ yUJDQR HQGyFULQR \ FXDQGR VH KLSHUSODVLD DGTXLHUH XQ HVWDGR GH LQÀDPDFLyQ FUyQLFD subclínica que es fuente de citoquinas que llevan a NAFLD.

66

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

CAPÍTULO 3 HÍGADO GRASO ALCOHÓLICO /D GH¿QLFLyQ GH KtJDGR JUDVR DOFRKyOLFR QDFLy GH OD QHFHVLGDG GH FODVL¿FDU HQ XQ JUXSR D ORV SDFLHQWHV TXH SUHVHQWDEDQ GDxRV histológicos hepáticos exclusivamente por consumo de alcohol (esteatosis macrovesicular, por ejemplo). Posteriormente, se encontró que otro grupo de pacientes presentaban iguales características histopatológicas pero no consumían alcohol lo TXH GH¿QLy DO KtJDGR JUDVR QR DOFRKyOLFR FRPR XQD HQWLGDG separada. A continuación se dará una breve comparación entre estas entidades.

HÍGADO GRASO ALCOHÓLICO VS NO ALCOHÓLICO A pesar de su etiología diferente, sin embargo, tanto el hígado graso no alcohólico como el alcohólico tienen similares complicaciones como el desarrollo de esteatohepatitis, cirrosis, hepatocarcinoma, resistencia a la insulina, estrés oxidativo, diabetes y síndrome PHWDEyOLFR GHELGR D TXH OD ¿VLRSDWRORJtD GHO KtJDGR JUDVR involucra las mismas alteraciones bioquímicas (92,93), por lo que HQ JUDQ SDUWH XQD GHVFULSFLyQ GH OD ¿VLRSDWRORJtD \ WUDWDPLHQWR del NAFLD puede extrapolarse al hígado graso por alcohol (AFLD).

Existen, sin embargo, ciertas diferencias tanto epidemiológicas como clínicas que diferencian a ambas entidades.

Algunas son: (O KtJDGR JUDVR QR DOFRKyOLFR HV PiV FRP~Q TXH HO hígado graso alcohólico en una proporción tal, que por cada cuatro o seis pacientes que se diagnostica con hígado graso 67

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

solo UNO es de origen alcohólico (94) y los CUATRO o CINCO restantes son por causas no alcohólicas (95). De estos últimos pacientes, la mayoría son de origen primario es decir debidas a un desequilibrio energético.

6ROR HO GH DOFRKyOLFRV R EHEHGRUHV IXHUWHV GHVDUUROODQ hígado graso, pero el 80-90% de personas obesas lo hacen (93).

6ROR HO GH SHUVRQDV TXH WRPDQ JUDPRV GH DOFRKRO por día (3 a 6 cervezas diarias) hacen cirrosis, pero el 5% de personas obesas hacen cirrosis (93). Solamente cuando se ingiere 120 gramos de alcohol/día (12 botellas de cerveza) el porcentaje de pacientes que se complican con cirrosis se iguala al de pacientes con NAFLD que lo hacen (93).

Con estos datos se podría concluir que comer en exceso, es para el hígado, igual o más peligroso que tomar alcohol. Solo cuando se considera que el exceso de alcohol también daña otros órganos como el sistema nervioso o la mucosa gástrica, entonces se podría considerar que el alcohol es más dañino que una dieta hipercalórica.

$ QLYHO GH OD ¿VLRSDWRORJtD GH SURGXFFLyQ GHO KtJDGR JUDVR por parte del alcohol merecen hacerse algunas puntualizaciones: 1) El etanol aumenta la actividad del citocromo P450 2E1 (CYP2E1) lo que aumenta la producción de radicales libres, el estrés oxidativo y provoca daño hepático (esteatohepatitis) (96). El 25% del etanol es oxidado a acetaldehído por esta vía (454).

2) El catabolismo del etanol estimula la síntesis de triglicéridos hepáticos. Esto ocurre porque durante su metabolismo el etanol se convierte en Acetyl-CoA y este último en ácidos grasos (93).

3) El acetaldehído puede reaccionar directamente con las proteínas formando aductos y en este proceso genera radicales superóxidos (420) que dañan el hígado.

4) /RV UDGLFDOHV OLEUHV SXHGHQ JHQHUDU 71) Į R DFWLYDU HO factor de transcripción JNK lo cual produce resistencia a la insulina y esteatosis (420).

68

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

La ¿JXUD UHVXPH OD ¿VLRSDWRORJtD GHO GDxR SRU HWDQRO Daño hepático por alcohol (Etanol) Ingesta alcohol 1

90% en hígado etanol

10% me metabolismo

Músculo

2

10% 2

Riñón

Activación 6 Citocromo P450

Etanol Alcohol deshidrogenasa I

3

Oxidación proteínas

Acetaldehido

3

Acetato

-

O2

Estrés 6 oxidativo

SREBP 5

3

O2-

Lipogénesis de Novo

Acetil CoA

5

Esteatosis 5

Estrés oxidativo

Esteatohepatitis 4

JNK

4

TGF

Fibrosis Cirrosis

6

Necrosis

FIGURA 7.- 1) Un diez porciento del alcohol ingerido es metabolizado en el estómago. 2) El 90% llega al hígado en donde se transforma en acetaldehido. 3) El acetaldehido puede producir radicales libres que 4) activan el factor JNK que posteriormente puede conducir a fibrosis. 5) El acetaldehido también puede metabolizarse a Acetil CoA y aumentar la lipogénesis de novo produciendo esteatosis. 6) El etanol también puede activar el citocromo P450 y producir por esta vía estrés oxidativo que puede llevar a necrosis

69

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

Otros datos interesantes sobre el alcohol se dan en la TABLA # 10 TABLA # 10.- Datos importantes sobre el hígado graso y su relación con el alcohol 1. El hígado graso alcohólico también puede conducir a diabetes y síndrome metabólico.

2. El cálculo de la cantidad de alcohol que un paciente consume se calcula por la fórmula: Cantidad de alcohol = 0.8 x volumen consumido x (grado de alcohol/100) en gramos 3. Un consumo sobre los 30-40 gr/día se considera que ya es perjudicial para el hígado. Menos de esta cantidad no afecta al hígado 4. Una lata de cerveza (300 ml) tiene la misma cantidad de alcohol que una copa de vino (125 ml) o un trago de bebida fuerte (whisky, 20 ml, por ejemplo) y equivale aproximadamente a 10 gr de alcohol 5. Una lata de cerveza tiene aproximadamente 150 calorías igual que una lata de gaseosa y representa similar carga calórica para el hígado

¿PUEDE EL CONSUMO DEL ALCOHOL SER %(1(),&,262 3$5$ (/ 25*$1,602" Finalmente, hay que mencionar que el alcohol como agente nocivo representa una causa menos frecuente de daño hepático que las causas no alcohólicas, y por el contrario, numerosas investigaciones han demostrado que tiene hasta un cierto efecto protector contra el desarrollo de NAFLD. Un estudio en este sentido en 7,112 pacientes que no tenían diagnóstico previo de ninguna enfermedad hepática demostró que el 40% de hombres que NO ingerían alcohol tenían hígado graso vs tan solo el 28% de pacientes que sí lo hacían. En mujeres, los porcentajes fueron del 16% y 10% respectivamente.

70

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

AdemĂĄs, la frecuencia del consumo moderado de alcohol fue inversamente proporcional al grado de esteatosis.

Por ejemplo, la incidencia de esteatosis en los bebedores que tomaban de 1 a 3 veces por semana fue del 38%, pero solo fue del 29% en los que bebĂ­an de 4 a 6 dĂ­as y fue del 24% de los que lo hacĂ­an todos los dĂ­as (se sobreentiende que el consumo de alcohol por dĂ­a era menor que el lĂ­mite para diagnosticar hĂ­gado graso alcohĂłlico). Estos investigadores concluyeron que el consumo moderado de alcohol parece proteger el hĂ­gado contra el NAFLD (427). Otro estudio en este sentido demostrĂł que el consumo de alcohol entre 70gr a 140gr por semana (7-14 botellas de 300 ml de cerveza - por semana, como referencia) se asociĂł con menor frecuencia de hipertransaminasemia (428).

Que el consumo de alcohol en cantidades moderadas JU SRU GtD SXHGH VHU EHQHÂżFLRVR SDUD OD VDOXG QR HV XQ concepto nuevo, pues otros investigadores han reportado que la ingesta moderada de alcohol en cualquier tipo de bebida disminuye el riesgo de enfermedades cardiovasculares a travĂŠs de mecanismos que incluyen efectos antitrombĂłticos y antiaterosclerĂłticos (438). En algunos estudios se reportĂł que el consumo de hasta 30gr de alcohol al dĂ­a (ya sea como vodka, vino u otro licor) por varias semanas disminuyĂł la resistencia a la insulina y aumentĂł las HDL de manera HVWDGtVWLFDPHQWH VLJQLÂżFDWLYD

El mecanismo de la funciĂłn protectora cardiovascular del alcohol tambiĂŠn se ha demostrado experimentalmente cuando se observĂł que bajas concentraciones de etanol promovieron la supervivencia de cĂŠlulas endoteliales al activar vĂ­as anti-apoptĂłticas (447).

71

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

Estos datos nos indican que no hay que satanizar el consumo de alcohol pues cuando se lo ingiere en cantidades PRGHUDGDV HV EHQH¿FLRVR SDUD OD VDOXG 3RU VXSXHVWR TXH VX consumo excesivo es dañino para el organismo y debe ser evitado.

CONCLUSIONES (O KtJDGR JUDVR DOFRKyOLFR SXHGH OOHYDU WDPELpQ D resistencia a la insulina y síndrome metabólico.

(O FRPHU HQ H[FHVR SURGXFH LJXDO GDxR KHSiWLFR TXH un consumo excesivo de alcohol.

(O FRQVXPR PRGHUDGR GH DOFRKRO SXHGH VHU SURWHFWRU del hígado y el sistema cardiovascular.

72

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

CAPÍTULO 4 HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO PRIMARIO Muchos investigadores han demostrado a través de modelos en animales que una dieta hipercalórica (no necesariamente hipergrasa) genera NAFLD y resistencia a la insulina. Asimismo, OD LQÀXHQFLD GH OD GLHWD HQ HO GHVDUUROOR GHO KtJDGR JUDVR SULPDULR VH SRQH GH PDQL¿HVWR HQ HVWXGLRV HQ JHPHORV PRQRFLJyWLFRV HQ donde un gemelo que llega a ser obeso desarrolla hígado graso y resistencia a la insulina mientras que el que se mantiene en su peso normal no lo hace (26, 117). Lo que sugiere que la dieta hipercalórica causa hígado graso primario independientemente del fondo genético debido a que genera resistencia intrahepática a la insulina (nota: no confundir con la resistencia periférica a la insulina).

¢&yPR VXFHGH HVWR" /RV PHFDQLVPRV LQYROXFUDGRV VH discuten a continuación.

FISIOPATOLOGÍA DEL DESARROLLO DE HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO Es muy probable que la historia del hígado graso comience con la ingesta de dietas hipercalóricas (aumento de grasas o carbohidratos) que fomentan la formación de depósitos de grasa en los adipocitos viscerales o intraabdominales que se localizan en el epiplón y el mesenterio (118). Este tipo de tejido adiposo es diferente al que se localiza a nivel subcutáneo, al cual se lo denomina tejido adiposo periférico. Los adipocitos viscerales, 73

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

que normalmente secretan pequeĂąas cantidades de citoquinas ,/ 71) ÄŽ TXLPLRTXLQDV MCP-1 â&#x20AC;&#x201C; Monocyte Chemotactic Protein) y adipoquinas (leptina, adiponectina), se hiperplasian e KLSHUWURÂżDQ FRPR UHVXOWDGR GH XQ H[FHVR FDOyULFR \ DXPHQWDQ SURSRUFLRQDOPHQWH VX VHFUHFLyQ GH 0&3 ,/ \ 71) ÄŽ

Estas sustancias pasan a la circulaciĂłn portal y al hĂ­gado.

Se han propuesto varias teorĂ­as para explicar el aumento de secreciĂłn de 71) ÄŽ H ,/ SRU SDUWH GHO DGLSRFLWR $OJXQDV son: 1) Se sabe que los adipocitos viscerales secretan FRQVWLWXWLYDPHQWH 71) ÄŽ H ,/ /RV DGLSRFLWRV hiperplasiados aumentan su masa y por lo tanto existe mayor secreciĂłn de estas dos citoquinas.

2) El aumento de la masa de tejido adiposo visceral acompaĂąado de un nulo o muy poco aumento en la cantidad de vasos sanguĂ­neos produce hipoxia relativa. La hipoxia HV XQ HVWLPXODQWH GH OD SURGXFFLyQ GH 71) ÄŽ

3) El aumento de ĂĄcidos grasos de la dieta, provoca un incremento en la formaciĂłn de radicales libres (RLs) como consecuencia al aumento de la beta oxidaciĂłn mitocondrial.

(VWRV 5/V HVWLPXODQ OD VtQWHVLV GH 71) ÄŽ H ,/ 4) La hipoxia relativa o los radicales libres tambiĂŠn provocan necrosis de cĂŠlulas grasas lo que ocasiona quimiotaxis y aumento de macrĂłfagos tisulares los que se activan y son IXHQWH DGLFLRQDO GH 71) ÄŽ H ,/

/RV DGLSRFLWRV KLSHUWURÂżDGRV SRU H[FHVR GH GHSyVLWR de grasa tienen promedios de vida menores, por lo tanto se destruyen y representan otro mecanismo por el cual se origina quimiotaxis de macrĂłfagos hacia el tejido adiposo 74

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

(121) que luego producirĂĄn resistencia a la insulina a travĂŠs GH OD VHFUHFLyQ GH 71) ÄŽ 'H KHFKR OD KLSHUWURÂżD GH ORV adipocitos es un marcador independiente de resistencia a la insulina (121).

Con relaciĂłn a esta Ăşltima causa se ha observado DGLFLRQDOPHQWH TXH ORV DGLSRFLWRV KLSHUWURÂżDGRV VRQ IXHQWH GH elevadas cantidades de MCP-1 de una manera directamente proporcional a su volumen, es decir, a mayor tamaĂąo de los adipocitos mayor producciĂłn de MCP-1, lo cual aumenta la quimiotaxis y por ende la poblaciĂłn de macrĂłfagos en el tejido adiposo pasando de una presencia del 10% en el tejido adiposo normal a una del 40% en obesos (119). Su presencia, y su FRQVLJXLHQWH VHFUHFLyQ GH FLWRTXLQDV SUR LQĂ&#x20AC;DPDWRULDV HQ HO tejido adiposo intraabdominal conducen a un estado que algunos LQYHVWLJDGRUHV OR FDWDORJDQ FRPR LQĂ&#x20AC;DPDWRULR FUyQLFR OHYH 122, 123).

La importancia del tejido adiposo intraabdominal en la secreciĂłn de citoquinas se entiende cuando se considera que hasta el 35% de la IL-6 circulante proviene de los adipocitos viscerales y es un factor que contribuye a la resistencia hepĂĄtica a la insulina (124).

Se ha estudiado tambiĂŠn el aporte que tiene el tejido adiposo perifĂŠrico versus el tejido adiposo intraabdominal en la gĂŠnesis del hĂ­gado graso y se ha observado que el depĂłsito de lĂ­pidos intrahepĂĄticos aumenta en un 22% por un incremento del 1% en el tejido adiposo de todo el organismo; aumenta un 21% por un incremento del 1% del tejido adiposo subcutĂĄneo y aumentan el 104% por un aumento del 1% del tejido adiposo intraabdominal (21). Por lo tanto, el tejido adiposo intrabdominal 75

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

es el mayor responsable del desarrollo del hĂ­gado graso, un hecho TXH VH FRQÂżUPD D WUDYpV GH HVWXGLRV FRQ UHVRQDQFLD PDJQpWLFD en donde el tamaĂąo de la adiposidad intraabdominal de los pacientes se correlaciona con el grado del contenido hepĂĄtico de triglicĂŠridos de una manera lineal (125).

Por otro lado, la evidencia ahora sugiere que los adipocitos viscerales son resistentes (o autĂłnomos) a la acciĂłn antilipolĂ­tica GH OD LQVXOLQD \ SRU OR WDQWR OLEHUDQ iFLGRV JUDVRV QR HVWHULÂżFDGRV a la circulaciĂłn en relaciĂłn directa al aporte dietĂŠtico (126).

Este exceso de ĂĄcidos grasos alcanza el hĂ­gado y colabora en la formaciĂłn de NAFLD. Por lo tanto, como consecuencia a la obesidad intraabdominal, se ha observado que en la circulaciĂłn portal H[LVWH XQ DXPHQWR GH 71) ÄŽ ,/ \ iFLGRV JUDVRV OLEUHV (AGLs) (128) que alcanzan el hĂ­gado. Estos tres factores son los responsables de 2 hechos: 1) se produce resistencia a la insulina en los hepatocitos y 2) se activan las cĂŠlulas de Kupffer.

La resistencia intrahepĂĄtica a la insulina aumenta la sĂ­ntesis de novo de triglicĂŠridos lo que provoca esteatosis hepĂĄtica (129,130). Concomitantemente, las cĂŠlulas de Kupffer activadas VRQ IXHQWH DGLFLRQDO GH 71) ÄŽ H ,/ ORV FXDOHV DOFDQ]DQ OD circulaciĂłn general y provocan resistencia perifĂŠrica a la insulina.

Varios experimentos han demostrado que la activaciĂłn de cĂŠlulas Kupffer lleva a resistencia a la insulina. En uno de ellos, ratones sin cĂŠlulas Kupffer, sometidos a dietas hipergrasas, no desarrollan hĂ­gado graso ni resistencia a la insulina (80). La ÂżJXUD resume estos conceptos.

3RU RWUR ODGR HO URO GHO 71) ÄŽ HQ OD SURGXFFLyQ GH KtJDGR graso y resistencia a la insulina se ha demostrado con varios experimentos:

76

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

GeneraciĂłn de NAFLD y NASH 1

Tejido adiposo intraabdominal normal

1

Hipertrofia de adipocitos e hipoxia

CirculaciĂłn

1

Resistencia PerifĂŠrica Insulina (HOMA elevado)

CirculaciĂłn General 3

3

IL-6 Portal TNF-Îą AGLs Adiponectina Resistina

RLs TNF-Îą IL-6 2 PCR FibrinĂłgeno Glucosa en Ayunas (prediabetes)

ActivaciĂłn CĂŠlulas Kupffer Resistencia HepĂĄtica 2 a la insulina

RLs 4

Lipogenesis de Novo Esteatosis Esteatohepatitis

VLDL a sangre

6

Aumento lipolisis

5 AGLs

Tejido adiposo subcutaneo

Arteria HepĂĄtica

Sobrecarga AGLs 5

AGLs: ĂĄcidos grasos libres RLs: radicales Libres

FIGURA 8 !' )+)& ! #&* !'& !+&* !%+) &$!% # * ! & &$! * !' ) #4)! * *+!$,# (, # + "! & !'&*& * ) + 0 . &+) * !'&(,!% * # * (, '&) !) ,# !4% '&)+ # ## % # 3 & % # 3 & *+ * !'&(,!% * ')& , % ) *!*+ % ! # !%*,#!% . +!- % # * 2#,# * ,' ) # * , # * * ) + % $1* 0 *3 &$& ) ! # * #! ) * * # 0 # %/ # !) ,# !4% % ) # . ')& , ) *!*+ % ! *!*+2$! # !%*,#!% &* * ')& , ! &* % # 3 & ', % ')& , !) ) *!*+ % ! # !%*,#!% ,$ %+ # #!'4#!*!* % + "! &* ' )! 2)! &* . '&) + %+& * % ) ,% *& ) ) * *+ *& ) ) * ')& , # *+ +&*!*

5DWRQHV FRQ DXVHQFLD GHO JHQ GH 71) ÄŽ knockout mouse) no desarrollan hĂ­gado graso ni resistencia a la insulina ante dietas hipergrasas (131).

2) Ratones sometidos a dietas hipergrasas y a quienes se los WUDWy FRQ DQWLFXHUSRV DQWL 71) ÄŽ QR GHVDUUROODURQ KtJDGR

77

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

graso ni resistencia a la insulina (132).

3) Los pacientes con resistencia a la insulina o con obesidad LQWUDDEGRPLQDO WLHQHQ DXPHQWDGRV VXV QLYHOHV GH 71) ÄŽ HQ VDQJUH R SDFLHQWHV VLQ HO JHQ GH 71) ÄŽ QR GHVDUUROODQ resistencia a la insulina (130). Asimismo, cuando en DOJXQRV SDFLHQWHV VH LQKLEH OD DFWLYLGDG GH 71) ÄŽ SRU HMHPSOR FRQ LQĂ&#x20AC;L[LPDE XQ DQWLFXHUSR PRQRFORQDO DQWL 71) ÄŽ pVWRV PHMRUDQ VX VHQVLELOLGDG D OD LQVXOLQD

No es sorprendente que las cĂŠlulas de Kupffer tengan un SDSHO WDQ LPSRUWDQWH HQ OD SURGXFFLyQ GH 71) ÄŽ SXHV HO de macrĂłfagos tisulares del cuerpo corresponde a las cĂŠlulas de .XSIIHU \ SRU HQGH HO GHO DSRUWH GHO 71) ÄŽ FLUFXODQWH GHULYD de estas cĂŠlulas (135).

Para concluir debemos preguntarnos ÂżquĂŠ tan importante es la adiposidad intraabdominal en el aparecimiento de resistencia D OD LQVXOLQD" (Q XQ HVWXGLR HQ GRQGH VH PLGLy OD UHODFLyQ entre la funciĂłn de la insulina a travĂŠs del clamp euglicĂŠmico hiperinsulinĂŠmico y el grado de adiposidad intraabdominal por tomografĂ­a se encontrĂł una relaciĂłn inversa entre la eliminaciĂłn de la glucosa en sangre y la cantidad de tejido adiposo intraabdominal (no subcutĂĄneo). Por ejemplo un volumen de tejido adiposo de 5000 ml/m2 representĂł una eliminaciĂłn promedio de glucosa de 2 mg/kg/min, pero un volumen de tejido adiposo de 200 ml/m2 VLJQLÂżFy XQD HOLPLQDFLyQ GH JOXFRVD GH 16mg/kg/min. Este estudio demuestra cĂłmo el tejido adiposo intraabdominal promueve hiperglicemia, resistencia a la insulina y por ende hĂ­gado graso (136). Por este motivo se ha planteado la omentectomĂ­a como tratamiento para reducir el tejido adiposo intraabdominal y corregir la resistencia a la insulina e hĂ­gado graso.

78

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

MECANISMO MOLECULAR DE LA PRODUCCIÓN DE HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO PRIMARIO En casos de resistencia hepática a la insulina se produce un aumento de los niveles de glucosa en el citosol de los hepatocitos, no solo por aumento de su producción, sino también por inactivación de su destrucción (la glicólisis). El aumento de glucosa intrahepática provoca mayor síntesis de N-acetil glucosa amina, la cual activa un factor de transcripción llamado ChREBP (Carbohydrate Responsive Element Binding Protein) (412), que se une al ADN y aumenta la expresión de todos los genes implicados en la síntesis de grasas aumentando la lipogénesis de novo (la nueva síntesis de lípidos). Se calcula que en caso de resistencia hepática a la insulina, el hepatocito aumenta un 500% la síntesis de novo de triglicéridos. En este proceso se favorece la formación de nuevos ácidos grasos, glicerol y triglicéridos a partir de la glucosa y sus intermediarios metabólicos. El exceso de triglicéridos (TGs) se deposita en el citoplasma del hepatocito y cuando alcanza el 5% del volumen de la célula se produce la esteatosis. La ¿JXUD describe el mecanismo bioquímico por el cual la resistencia a la insulina hepática aumenta la lipogénesis de novo y produce la esteatosis.

Otro estímulo que aumenta la transcripción de ChREBP es el aumento de ácidos grasos libres. Puesto que en la resistencia a la insulina existe aumento de los mismos en sangre, se entiende el por qué en casos de resistencia a la insulina se aumenta la lipogénesis hepática (137).

Pero el ChREBP no es el único factor de transcripción 79

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

que controla los genes lipogénicos, sino que existe otro que se llama SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Protein) el cual aumenta sus niveles intracelulares por estímulos tales como un incremento de insulina o IL-6. En condiciones de resistencia a la insulina es muy común que exista hiperinsulinemia compensatoria, así como aumento de producción de IL-6 por parte de los adipocitos viscerales. Estos dos factores juntos aumentan el RNAm del SREBP y por ende la lipogénesis de novo, agravándose así la esteatosis (138).

El aumento de TGs intracelular incrementa la secreción de VLDL por parte del hígado y es por esta razón que en el NAFLD sea común encontrar aumento de los niveles séricos de VLDL (¿JXUD ). El aumento de secreción de VLDL se da por tres mecanismos 1) normalmente la insulina reprime la síntesis de ApoB, la proteína principal de las VLDL. En caso de resistencia hepática a la insulina, se aumenta la síntesis del RNAm de la ApoB y por tanto existe un aumento de la síntesis de VLDL que SDVD D OD FLUFXODFLyQ

(O DXPHQWR GH 71) Į SURGXFH aumento de NF-KB el cual activa también la síntesis de ApoB (140) y 3) la estabilidad y el aumento de la vida media de la ApoB es regulada en parte por la concentración de ácidos grasos libres en la célula.

Mientras más alta sea la concentración de ácidos grasos más se aumenta la estabilidad de la ApoB lo que se traduce en mayor cantidad de VLDL en el hepatocito y por tanto en sangre.

En la resistencia a la insulina hepática hay aumento de ácidos grasos libres y por tanto se aumenta la estabilidad de la ApoB y por ende su concentración plasmática (130). Así se explica el por qué en el NAFLD es común encontrar hipertrigliceridemia.

Pero el hígado no solamente aumenta su contenido celular 80

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

CONSECUENCIAS METABOLICAS DE LA INSULINA Y LA RESISTENCIA A LA MISMA EN LOS HEPATOCITOS Metabolismo Normal Glucosa

3

Glucosa

Glicerol Acetyl CoA

Glucosa ChREBP

Glucosa

RI

1 1

2

Glucogeno gĂŠnesis

Resistencia Insulina (RI)

Glucogeno gĂŠnesis Glucosa

Enzimas lipogĂŠnicas Almacenamiento

1

SĂ­ntesis de TGs

ChREBP

Glucosa

3 4

Enzimas lipogĂŠnicas

4

Almacenamiento

VLDL

Glicerol Acetyl CoA

4

SĂ­ntesis de TGs VLDL

5

AGs

VLDL

AGs

VLDL

FIGURA 9.- 1)Una dieta hipercalĂłrica puede llevar un exceso de glucosa al hĂ­gado la cual es susceptible de transformarse en nuevos ĂĄcidos grasos y triglicĂŠridos (TGs). Esta lipogĂŠnesis de novo en condiciones normales contribuye con un 5% del depĂłsito de grasa en el hepatocito. 2) Igualmente la insulina estimula la sĂ­ntesis de glucĂłgeno (el depĂłsito de glucosas) y asĂ­ reduce la concentraciĂłn de glucosa libre disponible en el interior celular. En casos de resistencia a la insulina, 3) no se produce la sĂ­ntesis de glucĂłgeno y por tanto aumenta la concentraciĂłn de glucosa intracelular. Este aumento activa 4) un factor de transcripciĂłn llamado ChREBP el cual activa los genes implicados en la sĂ­ntesis de novo de los TGs. 5) El resultado un aumento de un 500% en la lipogĂŠnesis de novo y la producciĂłn de esteatosis.

GH 7*V YtD OLSRJpQHVLV GH QRYR VLQR TXH UHFLEH XQ Ă&#x20AC;XMR FRQVWDQWH de ĂĄcidos grasos provenientes de dos fuentes 1) de la dieta a travĂŠs de la circulaciĂłn portal y 2) del exceso de ĂĄcidos grasos que salen de los adipocitos perifĂŠricos, a travĂŠs de la circulaciĂłn general, como resultado de un aumento de la lipĂłlisis perifĂŠrica debido a la resistencia sistĂŠmica a la insulina (27). La ÂżJXUD resume los mecanismos por los cuales se produce la acumulaciĂłn de lĂ­pidos intrahepĂĄticos.

81

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

VĂ­as de producciĂłn de esteatosis Dieta

1

Quilomicrones

2

TGs

1

AGs

Glucosa

Acumulo de lĂ­pidos

Glicerol Aumento de lipĂłlisis en el tejido adiposo perifĂŠrico

3

AGs

TGs

Aumenta 500% en casos de resistencia a la insulina hepĂĄtica

Rebosamiento de AGs en sangre por la lipolisis de chilomicrones

Esteatosis celular 3

4

SĂ­ntesis de novo AGs y TGs

3

Resistencia a la insulina

FIGURA 10.- Las grasas que se depositan en el hĂ­gado para producir esteatosis vienen de varias fuentes 1) de la dieta por alimentaciĂłn hipercalĂłrica 2) del rebosamiento de triglicĂŠridos desde los quilomicrones (los quilomicrones que tienen una sobrecarga de triglicĂŠridos practicamente â&#x20AC;&#x153;goteanâ&#x20AC;? ĂŠstos a la sangre) 3) del aumento de lipĂłlisis del tejido adiposo perifĂŠrico como resultado de resistencia a la insulina y 4) aumento de sĂ­ntesis de nuevos triglicĂŠridos en el hĂ­gado como resultado tambiĂŠn de la resistencia a la insulina.

Debido a este factor, la lipogĂŠneis de novo en el interior del hepatocito sube un 500% y contribuye en gran medida al hĂ­gado graso.

Los ĂĄcidos grasos que llegan al hĂ­gado siguen tres caminos:

VRQ UH HVWHULÂżFDGRV FRQ HO JOLFHURO SDUD IRUPDU WULJOLFpULGRV que a su vez son expulsados como VLDL a la circulaciĂłn 2) son almacenados en la cĂŠlula y 3) son metabolizados y en este proceso se produce gran cantidad de radicales libres (RLs).

Hay 3 vĂ­as de producciĂłn de RLs a partir de los ĂĄcidos grasos: 1) la Č&#x2022; R[LGDFLyQ HQ ODV PLWRFRQGULDV OD Č&#x2022; R[LGDFLyQ HQ peroxisomas y 3) la ČŚ R[LGDFLyQ HQ HO UHWtFXOR HQGRSOiVPLFR FRQ OD SDUWLFLSDFLyQ GHO FLWRFURPR 3 ( &<3 (

/D ČŚ oxidaciĂłn en el retĂ­culo endoplĂĄsmico es tambiĂŠn fuente productora de ĂĄcidos dicarboxĂ­licos los cuales llegan a las mitocondrias y producen disfunciĂłn mitocondrial (se ha observado alteraciones mitocondriales, como megamitocondrias, en hĂ­gados con NASH 82

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

al microscopio) lo que aumenta aĂşn mĂĄs la producciĂłn de RLs (142).

Los RLs, activan a las cÊlulas Kupffer para que produzcan ,/ \ 71) Ď ,JXDOPHQWH VH KD FRPSUREDGR TXH ORV KHSDWRFLWRV con esteatosis tambiÊn producen estas dos citoquinas lo cual KDFH DO KtJDGR XQD ³PDTXLQD´ SURGXFWRUD GH ,/ \ 71) Ď (143) las cuales alcanzan la circulación general, llegan al tejido adiposo subcutåneo y producen resistencia perifÊrica a la insulina acompaùada de aumento de lipólisis y como consecuencia un incremento en la cantidad de åcidos grasos libres que pasan a la sangre. Estos åcidos grasos libres alcanzan el hígado y agravan mås la esteatosis. Se establece así un círculo vicioso, en donde el tejido adiposo visceral inicia una resistencia hepåtica a la insulina, lo cual provoca aumento de la lipogÊnesis de novo y por tanto aumento del depósito de TGs en el hígado (esteatosis).

Posteriormente, la esteatosis provoca resistencia perifĂŠrica a la insulina, lo cual aumenta la liberaciĂłn de ĂĄcidos grasos desde el tejido adiposo perifĂŠrico los que al llegar al hĂ­gado profundizan la esteatosis. AsĂ­, a mayor esteatosis, mayor la resistencia perifĂŠrica a la insulina y mayor la esteatosis.

De lo mencionado se desprende que el tejido adiposo visceral es el que comienza la cadena de trastornos que llevan a UHVLVWHQFLD KHSiWLFD D OD LQVXOLQD \ 1$)/' /D FRQÂżUPDFLyQ GH que esto asĂ­ suceda viene de experimentos en animales a quienes se les provoca obesidad hasta que desarrollan resistencia hepĂĄtica a la insulina. La remociĂłn quirĂşrgica de tejido adiposo visceral (pero no perifĂŠrico) elimina la resistencia hepĂĄtica a la insulina (144, 145). En humanos la extirpaciĂłn de tejido adiposo visceral tambiĂŠn mejora la resistencia a la insulina (146, 147).

Para complicar las cosas, se ha observado que los ĂĄcidos

83

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

grasos libres, per se, producen resistencia a la insulina por un mecanismo que veremos más adelante y por tanto es un factor adicional que fortalece este círculo vicioso.

CONCLUSIONES (O 1$)/' SULPDULR VH SURGXFH SRU DXPHQWR GH LQJHVWD calórica. /D REHVLGDG LQWUDDEGRPLQDO SURGXFH 1$)/' \ UHVLVWHQFLD a la insulina por eso su extirpación mejora estos estados.

(O 1$)/' SXHGH SURGXFLU KLSHUWULJOLFHULGHPLD /D UHVLVWHQFLD D OD LQVXOLQD SURGXFH DXPHQWR GH iFLGRV grasos circulantes, los cuales son una sobrecarga para las mitocondrias y se produce estrés oxidativo.

84

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

CAPÍTULO 5 PREDIABETES E HÍGADO GRASO El papel que la resistencia a la insulina juega en la génesis del hígado graso y en el desarrollo de prediabetes o diabetes es tan importante que es necesario hacer una pequeña revisión sobre el papel normal de la insulina en el metabolismo de la glucosa y de las grasas en el hígado, páncreas y tejido adiposo para entender las estrechas relaciones entre hígado graso, prediabetes e insulina.

PAPEL DE LA INSULINA EN HÍGADO Y TEJIDO PERIFÉRICO La insulina no solamente regula el metabolismo de la glucosa sino de los triglicéridos y proteínas. Es una hormona con gran cantidad de funciones pues regula alrededor de 150 genes (414). En el metabolismo de los triglicéridos la insulina actúa principalmente en el tejido adiposo periférico. Los triglicéridos son la unión de ácidos grasos con glicerol y existe un equilibrio entre su síntesis y su destrucción. La destrucción o lipólisis en el tejido adiposo está controlada por una enzima llamada (HSL, -Hormone Sensible Lipase-) o lipasa sensible a las hormonas. La insulina inactiva esta enzima y por tanto disminuye la lipólisis y consecuentemente la cantidad de ácidos grasos libres que pasan a la circulación (85, 79).

En el metabolismo de la glucosa la insulina actúa principalmente en el hígado y el músculo. A nivel hepático el papel de la insulina es impedir que allí se produzca glucosa. En

85

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

el tejido muscular la insulina aumenta el transporte de glucosa desde la sangre al interior del miocito. Estas dos funciones en conjunto mantienen los niveles de glucosa normales en sangre y se evita la hiperglicemia.

El hĂ­gado es un productor constante de nueva glucosa (gluconeogĂŠnesis) a partir de ĂĄcidos grasos o proteĂ­nas. La insulina controla y disminuye este proceso al disminuir el RNAm de las enzimas involucradas en la gluconeogĂŠnesis como la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa o la glucosa 6 fosfatasa (148). Igualmente, bajo la acciĂłn de la insulina, el hĂ­gado almacena glucosa en forma de glucĂłgeno al activar la enzima glucĂłgeno sintetasa (148). De no ser por la insulina el hĂ­gado generarĂ­a grandes cantidades de glucosa ya sea por aumento de la gluconeogĂŠnesis o aumento de la glucogenolisis (destrucciĂłn de glucĂłgeno a glucosa libre) y se producirĂ­a hiperglicemia. Este efecto es mĂĄs pronunciado en ayuno. En casos de resistencia hepĂĄtica a la insulina, la glucosa en ayuno estĂĄ elevada en plasma porque falla el papel â&#x20AC;&#x153;frenadorâ&#x20AC;? de producciĂłn de glucosa por parte de la insulina y se aumenta la gluconeogĂŠnesis y la glucogenolisis (149). El aumento de glucosa en ayuno es el primer signo que detecta resistencia hepĂĄtica a la insulina (150).

Algunos investigadores consideran este aumento como XQ HVWDGR SUHGLDEpWLFR SHUR ELRTXtPLFDPHQWH UHĂ&#x20AC;HMD XQ HVWDGR de resistencia hepĂĄtica a la insulina y un factor de riesgo que indica el comienzo de la formaciĂłn del hĂ­gado graso (151).

86

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

RESISTENCIA A LA INSULINA: HEPĂ TICA VS PERIFĂ&#x2030;RICA. LAS BASES FISIOLĂ&#x201C;GICAS DE LAS PRUEBAS QUE LAS DIAGNOSTICAN Existe alguna confusiĂłn cuando se habla de resistencia a la insulina e hĂ­gado graso y cuando se trata de establecer cual de los dos hechos sucede primero, pues por un lado se acepta que el hĂ­gado graso lleva a resistencia a la insulina, sin embargo, por otro lado, tambiĂŠn estĂĄ comprobado que primero aparece resistencia a la insulina y luego hĂ­gado graso (82). Entonces, ÂżquĂŠ aparece SULPHUR" ¢OD UHVLVWHQFLD D OD LQVXOLQD R HO KtJDGR JUDVR" La respuesta es simple si se toma en cuenta que la resistencia a la insulina puede ser de dos clases 1) resistencia hepĂĄtica a la insulina y 2) resistencia perifĂŠrica a la insulina. Esta Ăşltima es la que se considera como componente del sĂ­ndrome metabĂłlico y es D OD TXH VH UHÂżHUHQ ORV LQYHVWLJDGRUHV GHO VtQGURPH PHWDEyOLFR /D confusiĂłn puede generarse porque la mayorĂ­a de investigadores VROR KDEODQ GH UHVLVWHQFLD D OD LQVXOLQD \ QR HVSHFLÂżFDQ VL HV la hepĂĄtica o la perifĂŠrica. Sin embargo, esta distinciĂłn es importante si se quiere entender cĂłmo se genera el hĂ­gado graso.

Actualmente se acepta que, en la patogĂŠnesis del NAFLD, es muy probable que el primer evento sea el aparecimiento de la resistencia hepĂĄtica a la insulina la cual provocarĂĄ la esteatosis y luego ĂŠsta desencadenarĂĄ la resistencia perifĂŠrica a la insulina.

Los dos tipos de resistencia a la insulina se pueden distinguir fĂĄcilmente con pruebas de laboratorio. La resistencia hepĂĄtica a la insulina se valora con la glucosa en ayunas. Si el valor estĂĄ entre 100 a 125mg/100ml se habla de resistencia hepĂĄtica a la insulina (prediabetes o intolerancia a la glucosa en ayuno segĂşn algunos autores). Por otro lado, la resistencia perifĂŠrica a la insulina se mide con mucha aproximaciĂłn con el test HOMA-IR. Si el valor es mayor a 2.5 se habla de resistencia perifĂŠrica a la insulina la cual es uno de los componentes del sĂ­ndrome metabĂłlico. Otra prueba

87

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

que mide la resistencia perifĂŠrica a la insulina son los niveles a las 2 horas de la glucosa plasmĂĄtica en la curva de tolerancia. Si este YDORU HVWi HQWUH D PJ PO VH FRQÂżUPD XQ FXDGUR GH resistencia perifĂŠrica a la insulina (tambiĂŠn llamada prediabetes) (152).

/D MXVWLÂżFDFLyQ ÂżVLROyJLFD GHO SRU TXp HVWDV SUXHEDV GH laboratorio se relacionan con los dos tipos de resistencia a la insulina es la siguiente (153): En ayuno, el hĂ­gado produce glucosa y mantiene los niveles plasmĂĄticos de la misma en valores normales. Este proceso es controlado por la insulina la cual ejerce un papel â&#x20AC;&#x153;frenadorâ&#x20AC;? en la producciĂłn de glucosa. Si el hĂ­gado es resistente a la insulina, existirĂĄ un aumento en la producciĂłn hepĂĄtica de glucosa debido a la falla del â&#x20AC;&#x153;frenoâ&#x20AC;? de la insulina lo que se manifestarĂĄ con YDORUHV SODVPiWLFRV HOHYDGRV GH JOXFRVD HQ D\XQR GHÂżQLHQGR DVt la resistencia hepĂĄtica a la insulina.

Por otro lado, cuando se realiza la prueba denominada â&#x20AC;&#x153;curva de tolerancia a la glucosaâ&#x20AC;?, el mĂŠdico toma una muestra de sangre despuĂŠs de dos horas de que el paciente haya ingerido 75 gramos de glucosa y mide sus niveles plasmĂĄticos. Para este momento, los 75gr de glucosa administrados habrĂĄn estimulado la liberaciĂłn de insulina por parte del pĂĄncreas. En condiciones QRUPDOHV OD FDQWLGDG OLEHUDGD GH LQVXOLQD VHUi VXÂżFLHQWH SDUD que los tejidos perifĂŠricos, especialmente los mĂşsculos (que son los responsables de metabolizar el 90% de la glucosa circulante (153), capten la glucosa ingerida y reduzcan la glucosa a niveles normales (< 140mg/100ml). Por el contrario, si el paciente tiene resistencia perifĂŠrica a la insulina, a las 2 horas la insulina liberada no podrĂĄ compensar ni la glucosa ingerida, ni la glucosa que proviene del hĂ­gado y a las dos horas de iniciada la prueba se tendrĂĄ glucosemia elevada (de 140 a 199mg/100ml), lo que GHÂżQH OD UHVLVWHQFLD SHULIpULFD D OD LQVXOLQD \ R FRPR HUD GH HVSHUDUVH XQ GpÂżFLW HQ OD VHFUHFLyQ GH LQVXOLQD SRU HO SiQFUHDV (153). La ÂżJXUD resume estos conceptos.

88

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

INTERPRETACIÓN DE LAS PRUEBAS DE RESISTENCIA A LA INSULINA CURVA DE TOLERANCIA A LA GLUCOSA, TEST HOMA Y PEPTIDO C Glucosa en Ayuno de 12 horas Normal

Resistencia a la insulina

Papel frenador de producción de glucosa en hígado

Falla el papel frenador de producción de glucosa en hígado

Glucosa < 100 mg/100 ml

Glucosa > 100 mg/100 ml Prediabetes o diabetes

Curva de tolerancia a la glucosa.

Niveles de glucosa a las 2 horas Normal

Resistencia a la insulina

Secreción normal Secreción normal de Insulina de Insulina

Baja Secreción Insulina

Aumenta transporte de glucosa en músculo

Resistencia al transporte de glucosa al músculo

Transporte de glucosa al músculo normal

Valores de glucosa < 140 mg/100 ml

Glucosa a las 2 horas 140-199 mg / 100 ml o Test HOMA > 2.5

Glucosa a las 2 horas 140-199 mg / 100 ml y Test HOMA: < 2.5

FIGURA 11.-Glucosa en Ayuno de 12 horas: El hígado es productor permanente de glucosa.

Péptido C Péptido C La insulina frena este papel. En ayuno la bajo normal insulina tiene un papel de la producción de glucosa. en caso de resistencia hepática a la insulina esta función falla y se obtiene niveles de glucosa en ayuno sobre los 100 mg/100 ml, lo que define un estado de prediabetes o diabetes.

Curva de tolerancia a la glucosa: Cuando se administra 75 g de glucosa oral y ésta llega al estómago se desencadena un estímulo (a través de las incretinas) por medio del cual se aumenta la secreción de insulina y péptido C. A las dos horas, la insulina liberada es capaz de introducir la glucosa sanguínea al interior de las células musculares y se obtiene una glicemia menor a 140 mg/100 ml. En casos de resistencia periférica a la insulina o en casos de una reducida secreción de insulina por el páncreas, a las dos horas los niveles de glucosa se mantienen altos entre 140 a 199 mg/100 ml. La resistencia periférica también se puede medir con el test HOMA. Si los altos valores de glucosa son consecuencia a la resistencia periférica a la insulina entonces el péptido C será normal y el test HOMA estará elevado. Pero si por el contrario, la falla es en la producción de insulina, el péptido C estará disminuido y el test HOMA será normal. Los valores de 140 a 199 mg100 ml definen un estado de prediabetes. Valores sobre los 200 mg/100 ml definen un estado de diabetes.

89

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

La importancia de valorar ya sea resistencia hepática o periférica a la insulina es que su presencia diagnostica un estado de prediabetes y nos hace sospechar NAFLD. De hecho es muy probable que la prediabetes derive del hígado graso. De ahí la importancia de sospechar, diagnosticar y tratar el NAFLD o, más importante aún, de prevenir su aparición.

PREDIABETES: DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO La prediabetes es un estado alterado del metabolismo de la JOXFRVD TXH VH UHÀHMD HQ YDORUHV SODVPiWLFRV TXH YDUtDQ HQWUH OD QRUPRJOLFHPLD \ OD GLDEHWHV PHOOLWXV XQD ]RQD ³LQGH¿QLGD´ R VLPSOHPHQWH VH GH¿QH FRPR XQD FDWHJRUtD GH ULHVJR HOHYDGR SDUD desarrollar diabetes.

Tres parámetros (juntos o individuales) nos ayudan a diagnosticar prediabetes: 1) la glucosa en ayuno 2) la glucosa a las dos horas luego de la ingesta oral de 75gr de glucosa (curva de tolerancia a la glucosa) y 3) la hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c) (157). Es muy importante tomar en cuenta los niveles de la HbA1c puesto que su concentración sobre el 6% ha demostrado que duplica la posibilidad de DM2 cuando se la compara con valores elevados de glucosa en ayuno o la curva de tolerancia a la glucosa (157).

LA TABLA # 11 da los valores normales según la ADA (American Diabetes Association) y los valores que diagnostican prediabetes y diabetes.

90

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

TABLA # 11. Valores de referencia para el diagnĂłstico de prediabetes y diabetes

DIAGNĂ&#x201C;STICO Normal Glucosa en ayuno anormal (prediabetes) Intolerancia a la glucosa durante la curva de tolerancia a la glucosa (prediabetes) Glucosa en ayuno anormal o intolerancia a la glucosa (prediabetes) HbA1c elevada (prediabetes) DIABETES

GLUCOSA EN AYUNO (mg/100ml) < 100 100-125

GLUCOSA A LAS 2 HORAS (mg/100 ml) durante la curva de HbA1c tolerancia a la glucosa (%) < 140 < 5.7 < 140 ----

< 100

140-199

----

100-125

140-199

----

---â&#x2030;Ľ 126

----â&#x2030;Ľ 200

5.7-6.4 â&#x2030;Ľ 6.5

De la tabla anterior se desprende que una glucosa en ayuno superior a 100mg/100ml o una glucosa a las 2 horas de 140-199mg/100ml, o una hemoglobina glicosilada sobre los \D LGHQWLÂżFD SUHGLDEpWLFRV TXH SDGHFHQ GH XQ WUDVWRUQR HQ HO PHWDEROLVPR GH OD JOXFRVD ¢4Xp VLJQLÂżFDQ HVWRV UHVXOWDGRV D QLYHO ELRTXtPLFR" 3ULPHUR XQD JOXFRVD HOHYDGD HQ D\XQR UHĂ&#x20AC;HMD un estado de resistencia hepĂĄtica a la insulina; segundo, una FXUYD GH WROHUDQFLD D OD JOXFRVD HQ YDORUHV SUHGLDEpWLFRV UHĂ&#x20AC;HMD cualquiera (o las dos) de las siguientes condiciones a) un estado de resistencia perifĂŠrica a la insulina o b) un fallo de secreciĂłn de insulina por parte del pĂĄncreas; y tercero, una hemoglobina JOLFRVLODGD DOWD VLJQLÂżFD QLYHOHV FUyQLFRV HOHYDGRV GH JOXFRVD Dado que la curva de tolerancia a la glucosa consume tiempo y dinero, es mĂĄs fĂĄcil realizar el test HOMA-IR el cual es RWUD DOWHUQDWLYD PX\ FRQÂżDEOH TXH YDORUD UHVLVWHQFLD SHULIpULFD D 91

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

la insulina pues toma en consideraciĂłn los niveles de glucosa e insulina y los relaciona a travĂŠs de una fĂłrmula. Se considera que los mayores niveles de insulina que se necesitan para mantener XQRV QLYHOHV GH JOXFRVD QRUPDOHV UHĂ&#x20AC;HMDQ XQ PD\RU JUDGR GH resistencia a la insulina.

8Q GHWDOOH TXH PHUHFH PHQFLRQDUVH HV HO VLJQLÂżFDGR GHO pĂŠptido C. Este pĂŠptido es un subproducto que se crea cuando se sintetiza la insulina. Por cada molĂŠcula de insulina sintetizada se produce una molĂŠcula de pĂŠptido C. Sus niveles normales son una seĂąal de que el pĂĄncreas estĂĄ produciendo insulina. Sus valores bajos indican que el pĂĄncreas produce poca insulina (158). Es importante su valoraciĂłn en casos que se quiera diferenciar si los niveles aumentados de glucosa a las dos horas se deben a la falta de producciĂłn de la insulina o es causada por resistencia hepĂĄtica o perifĂŠrica a la misma. Por ejemplo, valores en ayuno HOHYDGRV GH JOXFRVD SHUR QLYHOHV GH SpSWLGR & QRUPDOHV VLJQLÂżFD funcionamiento normal del pĂĄncreas pero resistencia hepĂĄtica a la insulina. Por el contrario, niveles elevados de glucosa en ayunas FRQ SpSWLGR & EDMR VLJQLÂżFD IDOOD HQ OD SURGXFFLyQ GH LQVXOLQD \ VH SXHGH \D HVWDU FRQÂżUPDGR TXH XQD GLDEHWHV HVWi HQ SURFHVR GH establecerse, si es que todavĂ­a no lo ha hecho (159).

Asimismo, en un paciente con hĂ­gado graso pero con DM2 inicial se puede encontrar valores normales o elevados de insulina. Esto sucede porque el hĂ­gado graso tiene disminuido el clearance de insulina (el hĂ­gado normal elimina el 90% de la glucosa circulante) y como consecuencia existe normo o hiperinsulinemia pero si se realiza la mediciĂłn de pĂŠptido C, sus valores estarĂĄn disminuidos. En este caso, los valores normales de insulina podrĂ­an enmascarar la presencia de una DM2 inicial, pero los valores de pĂŠptido C disminuidos desenmascaran esta situaciĂłn. En casos de NAFLD se podrĂ­a incluso tener valores DOWRV GH LQVXOLQD SHUR XQ SpSWLGR & EDMR GHODWD XQD LQVXÂżFLHQFLD 92

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

GH ODV FpOXODV EHWD 8Q YDORU QJ PO GH SpSWLGR & GHÂżQH XQ paciente con ausencia de funciĂłn pancreĂĄtica (158).

Existe una variaciĂłn de la fĂłrmula de test HOMA-IR OODPDGD +20$ Č&#x2022; HVWD IyUPXOD PLGH HO JUDGR GH IXQFLyQ GH ODV cĂŠlulas beta y es una alternativa a la mediciĂłn del pĂŠptido C (441).

8Q UHVXOWDGR PHQRU D LQGLFD LQVXÂżFLHQFLD HQ OD VHFUHFLyQ GH insulina (443). La fĂłrmula es: [360 x insulina (uU/ml)]/[Glucosa (mg/100ml)-63]. El resultado valora la funciĂłn de las cĂŠlulas beta.

El peligro del NAFLD o la prediabetes radica en la posibilidad de que evolucionen a diabetes o sĂ­ndrome metabĂłlico y luego se compliquen con enfermedad cardiovascular o coronaria. Por lo tanto, en esta cadena de acontecimientos, destaca el papel que el hĂ­gado graso cumple como eslabĂłn intermedio de varios procesos, pues por un lado es el resultado de la resistencia hepĂĄtica a la insulina y por otro lado es el generador de resistencia perifĂŠrica a la insulina.

Con relaciĂłn a su tratamiento, no existe un criterio XQLÂżFDGR HQWUH ORV PpGLFRV HQ OD FRQGXFWD TXH VH GHEH WRPDU cuando se diagnostica prediabetes a un paciente. Algunos investigadores solamente recomiendan dieta hipocalĂłrica o dietas HVSHFLDOHV D EDVH GH ÂżEUDV R iFLGRV JUDVRV SROLLQVDWXUDGRV

otros sugieren tratamientos con sensibilizadores de la insulina o antioxidantes y otros aconsejan el cambio de estilos de vida (dejar el cigarrillo y el alcohol, hacer ejercicio) sin llegar a recomendar una dieta hipocalĂłrica. Lo que no cabe duda es que la mejor medida contra la prediabetes es su prevenciĂłn. El mayor factor desencadenante de la prediabetes es el NAFLD, por lo tanto el tratamiento de la esteatosis es la mejor medida para evitar que la prediabetes se desarrolle o progrese a DM2 si es que esta Ăşltima 93

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

todavĂ­a no estĂĄ presente.

Es aceptado el criterio de que la prediabetes es una zona en donde el paciente no estĂĄ enfermo, pero tampoco estĂĄ saludable.

6X YHUGDGHUR VLJQLÂżFDGR FOtQLFR UDGLFD HQ TXH HO SUHGLDEpWLFR WLHQH altĂ­simas probabilidades de desarrollar diabetes. Por ejemplo en un estudio en 3.234 pacientes (DPP-Diabetes Prevention Program) el 29% de pacientes sin ningĂşn tipo de tratamiento desarrollaron DM2 a los 3 aĂąos (155). En otro estudio (Finnish Diabetes Prevention Study) el 23% desarrollaron DM2 a los 4 aĂąos (156). En otra serie de pacientes el 55% de personas que tenĂ­an intolerancia a la glucosa y sĂ­ndrome metabĂłlico concomitantemente, desarrollaron diabetes a los 7 aĂąos (136). Estos datos nos sugieren que existe una tendencia progresiva al aparecimiento de DM2 conforme mĂĄs tiempo se padezca prediabetes. El ejercicio y la dieta redujeron la incidencia de apariciĂłn de DM2 en estos estudios en un 58% pero no la evitaron en su totalidad. La metformina tuvo un efecto SDUHFLGR SHUR PHQRV HÂżFD] GH UHGXFFLyQ

Con los datos mencionados se recomienda las siguientes pautas para manejar un prediabĂŠtico: 1) Tratar el NAFLD para evitar la apariciĂłn de prediabetes.

2) Si un paciente tiene los siguientes factores de riesgo que predisponen a una prediabetes: NAFLD + edad menor a 60 aĂąos, familiares diabĂŠticos en primer grado, ,0& Â&#x2022; R +E$ F Â&#x2022; HQWRQFHV VH GHEH LQLFLDU XQD terapia farmacolĂłgica con sensibilizadores de la insulina o inhibidores de la lipogĂŠnesis hepĂĄtica(ver el capĂ­tulo de tratamiento de NAFLD).

3) Si la prediabetes estĂĄ presente: se recomienda tratar la resistencia a la insulina y el NAFLD concomitantemente.

Para ello la dieta (la meta es la reducciĂłn del 5 al 10% del peso) y el ejercicio (30 min al dĂ­a) son una buena 94

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

opción, pero tienen el inconveniente de las altas tazas de abandono (sobre el 80% al año). Una alternativa es la terapia farmacológica con sensibilizadores de la insulina, inhibidores de la lipogénesis hepática y antioxidantes (ver el capítulo de tratamiento de NAFLD) con dosis mayores a ODV UHFRPHQGDGDV SDUD OD SUR¿OD[LV Siempre hay que tener en cuenta el peligro que representa el hígado graso o la resistencia a la insulina en la salud de los pacientes asintomáticos ya que los mismos pueden debutar con infarto cardíaco y muerte. En un estudio en 7.246 pacientes que no presentaban enfermedad cardíaca o vascular diagnosticada y solamente tenían resistencia a la insulina y prediabetes, en un seguimiento a 5 años, el 1.9 % “debutó” con infarto al miocardio que llevó en algunos casos a la muerte (162). En otro estudio, en un grupo de pacientes que tuvieron un primer infarto y que tenían hiperinsulinismo concomitante, el 80% se volvieron a reinfartar en corto tiempo (160) evidenciando que la resistencia a la insulina y el hiperinsulinismo secundario son factores de riesgo para un reinfarto. Dado que la resistencia a la insulina y el hiperinsulinismo derivan en su mayor parte del hígado graso es importante tratar conjuntamente tanto el NAFLD como la resistencia a la insulina.

Finalmente, un concepto ampliamente difundido es que solamente las comidas hiperglucémicas, hipercalóricas o la obesidad pueden conducir a diabetes mellitus tipo 2. Sin embargo, la verdad es muy diferente, puesto que cualquier causa que produzca hígado graso puede en teoría producir diabetes.

Por ejemplo, el consumo de alcohol, ciertos medicamentos (anticonceptivos), una hepatitis B o C, la falta de ejercicio o cualquiera de las causas mencionadas en la TABLA # 1 pueden llevar a prediabetes y diabetes.

95

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

CONCLUSIONES Â&#x2021; /D SUHGLDEHWHV HV XQ HVWDGR GRQGH HO SDFLHQWH QR HVWi VDQR pero tampoco enfermo. Â&#x2021; 8QD JOXFRVD HOHYDGD HQ D\XQDV GLDJQRVWLFD UHVLVWHQFLD hepĂĄtica a la insulina. Â&#x2021; (O 1$)/' SXHGH SURYRFDU KLSHULQVXOLQLVPR Â&#x2021; 8Q SUHGLDEpWLFR SXHGH SHUPDQHFHU VLQ VtQWRPDV SRU DxRV \ â&#x20AC;&#x153;debutarâ&#x20AC;? con infarto cardĂ­aco y muerte. Â&#x2021; (O 1$)/' OOHYD D UHVLVWHQFLD D OD LQVXOLQD SUHGLDEHWHV \ diabetes, de ahĂ­ que es importante su tratamiento.

96

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

CAPÍTULO 6 HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO Y RESISTENCIA A LA INSULINA: LOS SIAMESES FISIOPATOLÓGICOS El desarrollo del hígado graso y la resistencia a la insulina están ligados tan íntimamente que donde existe el uno existe el otro.

Aún más, los dos se potencializan mutuamente para agravar su estado. No es por coincidencia que la prevalencia de las dos patologías en la población en general sean muy parecidas (3040%), ni tampoco es coincidencia que los estudios experimentales en animales demuestren que el hígado graso lleva a resistencia a OD LQVXOLQD \ YLFHYHUVD 'H DKt TXH DO HVWXGLDU OD ¿VLRSDWRORJtD GHO XQR LQHYLWDEOHPHQWH VH WHUPLQD HVWXGLDQGR OD ¿VLRSDWRORJtD del otro. Un tercer miembro se puede sumar a ésta dupleta y es el estrés oxidativo, y de igual manera al caso anterior, donde exista resistencia a la insulina existirá estrés oxidativo. Por esta razón: la triada resistencia a la insulina, hígado graso y estrés oxidativo se pueden considerar tres ramas de un mismo árbol.

Los acontecimientos que relacionan el NAFLD y la resistencia a la insulina en orden cronológico son los siguientes: 1) 6H SURGXFH UHVLVWHQFLD D OD LQVXOLQD KHSiWLFD GH¿QLGD como deterioro de la insulina para evitar la producción hepática de glucosa).

2) La resistencia hepática a la insulina produce esteatosis por aumento de la lipogénesis de novo.

3) La esteatosis produce resistencia periférica a la insulina

97

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

GH¿QLGD FRPR GHWHULRUR GH OD LQVXOLQD GH SURPRYHU HO XVR de glucosa en tejidos periféricos en especial en el músculo \ WHMLGR DGLSRVR YtD DXPHQWR GH SURGXFFLyQ GH 71) Į 4) La resistencia periférica a la insulina produce aumento de la lipólisis en el tejido adiposo y por consiguiente aumento de ácidos grasos libres en la circulación que al alcanzar el hígado agravan la esteatosis y producen estrés oxidativo hepático que puede llevar a NASH. 5) El agravamiento del grado de esteatosis o la presencia de NASH profundiza a su vez el grado de resistencia periférica a la insulina, y 6) El aumento de resistencia periférica a la insulina lleva a estrés oxidativo sistémico.

Por lo expuesto podemos observar que la resistencia hepática a la insulina lleva a hígado graso y que el mismo conduce a resistencia sistémica a la insulina. Se observa entonces que el hígado graso es la consecuencia y la causa de la resistencia a la insulina, es el eslabón intermedio en una cadena de acontecimientos. Pero ¿cómo realmente se produce resistencia D OD LQVXOLQD \ GH TXp PDQHUD HO 71) Į \ RWUDV VXVWDQFLDV VRQ HO RULJHQ GH OD PLVPD D QLYHO PROHFXODU" $ FRQWLQXDFLyQ VH GLVFXWLUi este mecanismo en detalle.

MECANISMO MOLECULAR DE LA PRODUCCIÓN DE RESISTENCIA A LA INSULINA Para poder entender la serie de acontecimientos que llevan a estos estados es imprescindible realizar antes una breve descripción de los mecanismos por los cuales la insulina controla las funciones 98

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

metabólicas celulares a nivel molecular.

La insulina es una proteína que se une a su receptor en la parte externa de la membrana celular y lo activa. La porción citoplasmática (interna) del receptor de la insulina activado recluta a una proteína que se llama IRS (insulin receptor substrate) la cual es una proteína adaptadora (en realidad hay dos subvariedades de IRS: la IRS1 y IRS2). Es normal que ciertas proteínas llamadas adaptadoras se unan a los receptores para mediar su acción. Las funciones de la proteínas adaptadoras son varias a) sirven de puente entre un receptor con otra proteína b) sirven de reguladoras de las señales de transducción que se originan en un receptor y, c) sirven de sostén para que ciertas enzimas se adosen al receptor y se activen.

Cuando la insulina se une a su receptor, éste cambia su FRQ¿JXUDFLyQ \ VH DXWRIRVIRULOD \ WDPELpQ IRVIRULOD DO ,56 (VWD fosforilación solo se hace a nivel de determinado aminoácido, la tirosina. Inmediatamente el IRS fosforilado activa la enzima PI3K (Phospho Inositol 3 kinasa) lo que a su vez lleva a la activación de otra enzima llamada AKT que a su vez activa o inactiva otras enzimas y proteínas efectoras que llevan a cabo varias funciones como: a) el aumento de la síntesis de glucógeno (vía activación de la glucógeno sintetasa); b) aumento del transporte de glucosa al interior celular (vía translocación de la proteína transportadora GLUT4 a la membrana celular); c) disminución de la lipólisis en el tejido adiposo periférico (vía inactivación de la lipasa sensible a las hormonas o HSL –hormone sensitive lipase-) (85,148,163), etc. La ¿JXUD muestra las vías de transducción de la insulina.

99

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

Vías de transducción de señales de la insulina Insulina

Receptor de la insulina

PI3K

AKT

SHC

IRS2/IRS-1 1

6

RAS RAF

2

5

Transporte glucosa al interior celular

SNC Tono simpático

PI3K

MEK AKT1/2

4

ON Antiagregación plaquetaria Vasodilatación

mTOR

eNOS SREBP

Síntesis TGs 3 Colesterol

FOXO

Endotelina Síntesis proteinas

Síntesis gluconeogénesis 2

ERK

Crecimiento celular y diferenciación

Hipertrofia de musculatura lisa de vasos sanguíneos

FIGURA 12.- Cuando la insulina se une a su receptor activa varias proteínas y enzimas en cascada (una proteína activa a la siguiente y ésta a una subsiguiente) para cumplir una serie de funciones. Existen 2 vías principales de activación de la insulina: 1) la vía del IRS (Insulin Receptor Substrate) la cual controla los niveles de 2) glucosa, 3) la lipogénesis de novo en el hígado, 4) la síntesis de ON (óxido nítrico); 5) el tono simpático. En casos de resistencia a la insulina y dependiendo de la sensibilidad o afinidad de estas vías, una vía queda activa y otra inactiva. Por ejemplo, en casos de resistencia a la insulina se puede inactivar la vía que controla el transporte de glucosa pero mantenerse la que controla el tono simpático. Así se puede desarrollar hipertensión en casos de hiperinsulinismo. 6) La otra vía de la insulina es a través de la proteína Shc la que activa un grupo de enzimas que controlan el crecimiento y proliferación celular. Esta vía se suele mantener activa en casos de resistencia a la insulina e hiperinsulinismo y controla ciertos factores de crecimiento que pueden explicar el aumento de riesgo de ciertos cánceres en pacientes con hiperinsulinismo.

De vez en cuando el receptor de la insulina y el IRS no se fosforilan en el aminoácido tirosina, sino que de manera atípica

100

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

lo hacen en un aminoĂĄcido serina. Esto inactiva el receptor y bloquea la cascada de seĂąales enzimĂĄticas. El resultado es resistencia a la acciĂłn de la insulina. Existen diferentes enzimas que fosforilan el receptor de la insulina y el IRS en el aminoĂĄcido serina, pero en condiciones normales no tienen trascendencia. Sin embargo, cuando por algĂşn motivo estas enzimas aumentan su concentraciĂłn, se incrementa la fosforilaciĂłn atĂ­pica y se produce el bloqueo de la cascada de seĂąales del receptor de la insulina o, HQ RWUDV SDODEUDV VH SURGXFH UHVLVWHQFLD D OD LQVXOLQD VH GHÂżQH bioquĂ­micamente la resistencia a la insulina cuando la cĂŠlula no responde o necesita mĂĄs cantidad de insulina para responder a la misma).

Es importante anotar que la fosforilaciĂłn atĂ­pica es mĂĄs rĂĄpida en el IRS1 que en el IRS2 y que la concentraciĂłn de cada una de estas subunidades es diferente en varias cĂŠlulas, lo cual explica el por quĂŠ en algunas cĂŠlulas se conservan las funciones de la insulina y en otras no (164). Por ejemplo, en el hĂ­gado se bloquea primero la IRS1 y la funciĂłn formadora de glucĂłgeno (165), pero se conserva la funciĂłn lipogĂŠnica vĂ­a IRS2. Esto explica el por quĂŠ en casos de resistencia a la insulina o hiperinsulinismo la funciĂłn hipoglicemiante de la insulina se deteriora pero se conserva la funciĂłn lipogĂŠnica y se llega a hĂ­gado graso (138). Otros ejemplos de cĂŠlulas en donde la insulina conserva su funciĂłn aĂşn cuando existe resistencia perifĂŠrica (muscular) a la misma son las cĂŠlulas renales o del SNC y explica en parte la hipertensiĂłn que se da en casos de hiperinsulinismo secundario a resistencia a la insulina.

Una de las enzimas que llevan a cabo estas fosforilaciones DWtSLFDV HV OD ,..Č&#x2022; ,QKLELGRU .DSSD .LQDVD %HWD 6H VDEH TXH HO 71) ÄŽ FXDQGR VH XQH D VX UHFHSWRU DFWLYD OD ,..Č&#x2022; OD FXDO es una fosforilasa exclusiva de aminoĂĄcidos serina. El exceso de SURGXFFLyQ GH 71) ÄŽ SRU ORV DGLSRFLWRV YLVFHUDOHV \ ODV FpOXODV GH .XSIIHU SURYRFD XQD VREUHDFWLYDFLyQ GH OD ,..Č&#x2022; OD FXDO IRVIRULOD 101

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

el receptor de la insulina y lo inactiva (150,166). Que esto ocurre in vivo se ha demostrado en varios experimentos: Â&#x2021; /D HOLPLQDFLyQ KRPRFLJyWLFD GHO JHQH ,..Č&#x2022; HQ PRGHORV de animales resistentes a la insulina mejorĂł la sensibilidad a la misma (504). Â&#x2021; /D HOLPLQDFLyQ GH OD HQ]LPD ,..Č&#x2022; HQ KHSDWRFLWRV GH ratones evitĂł la resistencia a la insulina hepĂĄtica pero estos animales desarrollaron resistencia perifĂŠrica a la insulina (505). Â&#x2021; (Q HVWXGLRV IDUPDFROyJLFRV in vitro se ha visto que IiUPDFRV TXH EORTXHDQ OD ,..Č&#x2022; FRPR HO iFLGR VDOLFtOLFR en altas dosis (167, 506) o la silimarina (168) revierten la resistencia a la insulina en las cĂŠlulas y Â&#x2021; 9LFHYHUVD OD VREUHDFWLYDFLyQ GH ,..Č&#x2022; HQ FpOXODV FRQÂżHUH a las mismas un estado de resistencia a la insulina (169).

Pero el receptor de la insulina tambiĂŠn estĂĄ sometido a otros controles como la ubiquinaciĂłn. Este proceso funciona de la siguiente manera: la vida media de algunas proteĂ­nas estĂĄ regulada por otras proteĂ­nas que se llaman ubiquitinas, las cuales tienen la cualidad de unirse (ubiquinar) a las proteĂ­nas que van a ser degradadas (las etiquetan para su destrucciĂłn). Posteriormente, las proteĂ­nas ubiquinadas son localizadas por un complejo de enzimas llamado proteasoma cuya funciĂłn es destruir las proteĂ­nas etiquetadas. Por este mecanismo las cĂŠlulas controlan la vida media de algunas proteĂ­nas o enzimas. La vida media del IRS es una de las proteĂ­nas cuya concentraciĂłn estĂĄ regulada por el sistema de ubiquinaciĂłn. La IL-6 es un activador del sistema de ubiquinaciĂłn que controla el IRS, por lo cual un exceso de IL-6 aumenta la destrucciĂłn del IRS y reduce sus niveles. Una baja del IRS bloquea la vĂ­a de transducciĂłn de la insulina y se produce 102

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

resistencia a la misma (170).

Concomitantemente, el exceso de triglicĂŠridos (provenientes de la grasa intraabdominal o dieta) se desdobla en sus dos componentes produciendo ĂĄcidos grasos libres (especialmente palmĂ­tico) y glicerol. Los ĂĄcidos grasos libres DXPHQWDQ OD DFWLYLGDG GH OD ,..Č&#x2022; SRU XQ PHFDQLVPR DORVWpULFR XQ PHFDQLVPR GLIHUHQWH DO GHO 71) ÄŽ \ SRU RWUR ODGR HO H[FHVR de glicerol se transforma a diacilglicerol (DAG). El DAG es un segundo mensajero que activa algunas isoformas de la enzima PKC (3URWHLQ .LQDVD & FRPR ODV VXEYDULHGDGHV WHWD 3.& Č&#x2122; \ OD GHOWD 3.& ÄŻ ODV FXDOHV D VX YH] IRVIRULODQ \ DFWLYDQ OD ,..Č&#x2022; (171,172). Como se puede apreciar, al menos tres mecanismos FRQYHUJHQ HQ OD DFWLYDFLyQ GH OD ,..Č&#x2022; +D\ TXH mencionar que los ĂĄcidos grasos libres pueden tambiĂŠn activar GLUHFWDPHQWH OD 3.& Č&#x2122; \ D VX YH] pVWD SXHGH GLUHFWDPHQWH fosforilar los aminoĂĄcidos serina en el IRS1/2 lo que provoca resistencia a la insulina (171,172).

Adicionalmente, el exceso de ĂĄcidos grasos libres que llega a la cĂŠlula se metaboliza y conduce a una sobreproducciĂłn de acetil coenzima A, la que, al ingresar a las mitocondrias produce un aumento de RLs. Los RLs, a su vez activan otra fosforilasa llamada JNK (Jun-N-Terminal Kinasa) la cual fosforila el IRS a nivel de la serina y lo inactiva (150). Cabe mencionar que la producciĂłn de RLs, no es patognomĂłnica del exceso de ĂĄcidos grasos libres, sino que otros procesos como el alcohol, fĂĄrmacos, infecciones, pueden aumentar la formaciĂłn de los mismos y producir resistencia hepĂĄtica a la insulina y esteatosis. Otro factor que activa la JNK son los ĂĄcidos grasos de cadena larga los cuales contribuyen de esta forma a aumentar la resistencia a la insulina (174).

El exceso de ĂĄcidos grasos libres activa tambiĂŠn la vĂ­a de sĂ­ntesis de unos lĂ­pidos especiales llamados ceramidas. La sĂ­ntesis 103

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

de la ceramida comienza con la uniĂłn del ĂĄcido palmĂ­tico (un ĂĄcido graso cuya concentraciĂłn aumenta debido a la lipogĂŠnesis de novo), con el aminoĂĄcido serina. Se ha observado que la ceramida aumenta tambiĂŠn la destrucciĂłn del IRS al activar el sistema de ubiquinaciĂłn que destruye el mismo (175). Las ceramidas tambiĂŠn LQWHUDFW~DQ GLUHFWDPHQWH FRQ OD ,..Č&#x2022; \ OD DFWLYDQ DJUDYDQGR la resistencia a la insulina. Por otro lado, la ceramida tambiĂŠn desencadena el mecanismo de apoptosis en las cĂŠlulas, lo cual explica la disminuciĂłn de la poblaciĂłn de hepatocitos que ocurre en el NASH y la cirrosis. La apoptosis iniciada por las ceramidas y otros lĂ­pidos se conoce como lipoapoptosis (122). La magnitud de la apoptosis se correlaciona con el grado de daĂąo hepĂĄtico y es mayor en pacientes con radio AST/ALT > 1 (122).

El exceso de ĂĄcido palmĂ­tico es capaz tambiĂŠn de inducir independientemente la lipoapoptosis al activar la enzima JNK la cual a su vez activa varias enzimas pro-apoptĂłticas. De esta manera, esta enzima colabora en el grado de destrucciĂłn celular hepĂĄtica (176,177).

En resumen: el exceso de ĂĄcidos grasos libres, radicales OLEUHV OD VREUHDFWLYDFLyQ GH OD -1. 3.& Č&#x2122; 3.& ÄŻ ,..Č&#x2022; el aumento de ceramidas y especialmente el aumento de la FRQFHQWUDFLyQ GHO 71) ÄŽ \ OD ,/ EORTXHDQ HO UHFHSWRU GH OD insulina y producen resistencia insulĂ­nica (150,173). ÂżQuĂŠ peso tiene cada uno de estos mecanismos en la producciĂłn de resistencia D OD LQVXOLQD" 3UREDEOHPHQWH OD DFWLYDFLyQ GH OD ,..Č&#x2022; SRU SDUWH GHO 71) ÄŽ VHD HO HYHQWR PiV LQĂ&#x20AC;X\HQWH HQ HO HVWDEOHFLPLHQWR GH resistencia a la insulina, pues en experimentos en animales se ha REVHUYDGR TXH HO EORTXHR FRQ DQWLFXHUSRV DQWL 71) ÄŽ GLVPLQX\H OD DFWLYDFLyQ GH OD ,..Č&#x2022; \ HYLWD OD UHVLVWHQFLD D OD LQVXOLQD

aĂşn cuando los otros factores (aumento de ĂĄcidos grasos, IL-6, JNK o PKCs) se mantengan intactos. El hecho de que cuatro

104

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

IDFWRUHV 71) ÄŽ 3.& Č&#x2122; FHUDPLGDV \ iFLGRV JUDVRV OLEUHV

SURYRTXHQ UHVLVWHQFLD D OD LQVXOLQD DFWLYDQGR OD ,..Č&#x2022; WDPELpQ explica que esta enzima sea la determinante en la producciĂłn de resistencia a la insulina.

Por otro lado el aumento de ,..Č&#x2022; DFWLYD HO IDFWRU GH WUDQVFULSFLyQ 1) .Č&#x2022; HO FXDO DXPHQWD OD VtQWHVLV GH 71) ÄŽ

el cual a su vez aumenta la sĂ­ntesis de IL-6 que es otro factor que SURYRFD UHVLVWHQFLD D OD LQVXOLQD 'H HVWD PDQHUD OD ,..Č&#x2022; GH XQD forma indirecta colabora tambiĂŠn en la inducciĂłn de resistencia a la insulina a travĂŠs de la IL-6.

Por estas razones, en tĂŠrminos generales, la activaciĂłn de OD ,..Č&#x2022; HV HO SULQFLSDO PHFDQLVPR GH SURGXFFLyQ GH UHVLVWHQFLD a la insulina y esteatosis y su inhibiciĂłn es la piedra angular en cualquier terapia contra el NAFLD y la resistencia a la insulina.

Finalmente, la fosfatasa 1B (PTP-1B-Protein Tirosin Phosphatase 1B) es un Ăşltimo factor que controla la activaciĂłn del receptor de la insulina. Cuando el receptor de la insulina es fosforilado en sus aminoĂĄcidos tirosina, la PTP-1B desfosforila el UHFHSWRU \ OR LQDFWLYD (VWH PHFDQLVPR IXQFLRQD ÂżVLROyJLFDPHQWH como autoregulador de la funciĂłn del receptor de la insulina. El aumento de su funciĂłn es una causa de resistencia a la insulina.

6H KD REVHUYDGR TXH ORV iFLGRV JUDVRV OLEUHV \ HO 71) ÄŽ (180,181) activan la funciĂłn de la fosfatasa y es otro mecanismo por el cual ĂŠstos producen resistencia a la insulina. Las sustancias que bloquean la fosfatasa PTP-1B como el resveratrol (173) o la berberina (182) mejoran la resistencia a la insulina.

Igualmente, las sustancias que disminuyen la concentraciĂłn de ĂĄcidos grasos libres porque aumentan su beta-oxidaciĂłn como la metformina y el resveratrol mejoran la sensibilidad a la insulina. La inhibiciĂłn de la PTP-1B aumenta la sensibilidad de las cĂŠlulas a la insulina y ĂŠsta acciĂłn es tan 105

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

importante que la siguiente generación de fármacos contra la resistencia a la insulina y la diabetes mellitus tipo 2 serán sustancias inhibidoras de la PTP-1B. Lógicamente este tipo de sustancias también tienen su aplicación en el hígado graso puesto que al mejorar la resistencia hepática a la insulina evitan la lipogénesis de novo y la esteatosis.

La ¿JXUD resume el mecanismo de producción de resistencia a la insulina.

DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA AL ESTRÉS OXIDATIVO La resistencia a la insulina es casi sinónimo de estrés oxidativo y se puede considerar que al diagnosticar resistencia a la insulina estamos también diagnosticando estrés oxidativo. Clínicamente se puede sospechar resistencia a la insulina si el perímetro de la cintura está elevado pues varios estudios han demostrado que esta medida antropométrica es responsable en alto porcentaje de la aparición de resistencia a la insulina (183). El mecanismo que relaciona el estrés oxidativo con la resistencia a la insulina está vinculado primariamente con un aumento de glucosa y en mayor medida de ácidos grasos en el plasma (ya sea por aumento de lipólisis de tejidos periféricos o por la lipogénesis de novo en el hígado) (184). El excedente de ácidos grasos (AGs) ingresa . a las mitocondrias y produce un aumento de superóxido (O 2).

Los ácidos grasos tienen más potencial de producir RLs que la glucosa (una mol de ácidos grasos produce más moléculas de RLs que una mol de glucosa) y por tanto un exceso de ácidos grasos contribuye más a la generación de RLs y estrés oxidativo por las mitocondrias que la hiperglicemia, sin perjuicio que este último factor también sea fuente de RLs. 106

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

Mecanismo de producciĂłn de la resistencia a la insulina Bloqueo del Receptor de la Insulina

TNF

AGLs Glucosa RLs

PTP1B PKC JNK

Receptor de Insulina

TNF-Îą 1

Mayor Bloqueo y Resistencia a la Insulina

IL-6

4

Glucosa

2

AGLs P-

1

Ceramida

AGLs 1

IKKB

-P

1

FosforilaciĂłn en serina

NF-KB RLs 3

P-

ActivaciĂłn JNK 3

UbiquinaciĂłn y destrucciĂłn del IRS

2

FosforilaciĂłn en la serina SOCS

Diacilglicerol 4

PKC - θ 5

DefosforilaciĂłn Proteina Tirosina receptor insulina Fosfatasa 1B (PTP1B)

4

5

AGLs

Nota: Al cortar la resistencia a la insulina producida por aumento de IKKB se cortan las otras vías mediadas por JNK, PKC - θ y ceramidas. Por eso el IKKB es el mayor contribuyente al hígado graso y resistencia a la insulina.

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

Por otro lado la hiperglicemia tambiĂŠn produce RLs por otro mecanismo. La glucosa puede reaccionar espontĂĄneamente con las proteĂ­nas en un proceso que se llama glicosilaciĂłn. Como resultado de esta reacciĂłn la glucosa se liga permanentemente 107

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

a las proteínas (forma aductos) y en este proceso se genera superóxido. Un ejemplo de una proteína glicosilada es la HbA1.

Una elevada concentración de glucosa aumenta la glicosilación proteíca y por lo tanto la producción de RLs produciendo estrés oxidativo (420). En estados de resistencia a la insulina, como ya se describió, existe un aumento de los niveles de glucosa y ácidos grasos libres y los dos se suman para generar cantidades importantes de RLs. Normalmente las mitocondrias producen superóxido durante el catabolismo de los ácidos grasos o glucosa. Se calcula que el 1-2% de moléculas de oxígeno que ingresa a la mitocondria para alimentar la cadena respiratoria sufre una incompleta reducción y se transforma en superóxido (185), el cual es neutralizado inmediatamente por enzimas antioxidantes.

Sin embargo, en el caso de resistencia a la insulina y ante un exceso de oferta de AGs y/o glucosa se genera más superóxido de lo que la célula puede manejar y se produce el estrés oxidativo celular que puede localizarse en el hígado y producir el NASH (142).

La excesiva producción de radicales superóxido inicia mecanismos de defensa antioxidantes a través de la producción de la enzima superóxido dismutasa que destruye el superóxido convirtiéndolo en peróxido de hidrógeno (H2O2) antes de que . abandone la mitocondria. Si este mecanismo falla el O 2 reacciona con diferentes moléculas dando origen a una gran variedad de RLs (radical hidroxilo, oxígeno singulete, etc) según se explica en la TABLA # 12.

El peróxido de hidrógeno que se produce como resultado del metabolismo del superóxido a su vez es destruido por dos enzimas antioxidantes: la glutatión peroxidasa (GPH) y la FDWDODVD SURGXFLHQGR DJXD \ R[tJHQR FRPR SURGXFWRV ¿QDOHV 6L ODV HQ]LPDV DQWLR[LGDQWHV PHQFLRQDGDV QR VRQ VX¿FLHQWHV SDUD 108

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

TABLA # 12. Formación de los principales radicales libres (186). Note como el superóxido (O2) da lugar a la formación de los demás radicales libres: peróxido de hidrógeno, radical hidroxilo, ion ferroso (Fe ) quienes a su vez reaccionan entre ellos y producen más radicales libres.

neutralizar el exceso de RLs que se producen en las mitocondrias, existe una segunda línea de defensa que son los antioxidantes naturales como el glutatión, la vitamina C, la vitamina E y la coenzima Q10 (ver la ¿JXUD ).

La glutatión peroxidasa es una enzima importante porque también destruye los peróxidos lipídicos que son subproductos de la acción de RLs y que desestabilizan las membranas celulares.

Durante su acción se consume glutatión (un cofactor que funciona como molécula antioxidante) y explica el motivo por el cual en cuadros de estrés oxidativo sus concentraciones están bajas y son un factor de riesgo para NASH o enfermedad cardiovascular.

De ahí que se recomiende el uso terapéutico de glutatión en diversas entidades en que se ha reportado bajos sus niveles como aterosclerosis, consumo de alcohol, niveles elevados de glucosa o envejecimiento (411).

Pero la generación de RLs, circunscrita primero al hígado, se generaliza a todo el organismo. El resultado es estrés oxidativo sistémico (187) el cual es de especial importancia en dos sitios: 1) a nivel de endotelio donde se produce disfunción endotelial por 109

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

PRODUCCIÓN DE ESTRÉS OXIDATIVO 5

O2 O2 O2 O

O

O2

Superoxido dismutasa

O

O2 O

Acidos Grasos Apoptosis de hepatocitos 1

H2O2

O

O

O

Endotelio: ON+O 2 ONOO

2

Consumo GSH 3

Antioxidantes Vitamina E, C

6

4

O2 O2

O2

-

O

4

Catalasa

H2O

Glutatión Peroxidasa

NADP oxidasa Xantin oxidasa

OH , OH

O

Hipertensión

Gama - GT 3

H2O

FIGURA 14.- Un exceso de ácidos grasos (AGs) (como ocurre en la resistencia a la insulina) pone una carga metabólica excesiva sobre las mitocondrias dando como resultado un aumento de producción de superóxido (O 2). El superóxido en condiciones normales es destruido por la enzima superóxido dismutasa, pero si su producción sobrepasa un cierto nivel puede producir 1) apoptosis en hepatocitos 2) bloquear el ON (óxido nítrico) en endotelio y llevar a hipertensión 3) consumir el antioxidante glutatión (GSH) que provoca un aumento de la gamma-GT. 4) provocar un aumento de peróxido de hidrógeno, el cual puede ser destruido por la catalasa o la enzima glutatión peroxidasa. 5) Si la producción de superóxido y peróxido de hidrógeno no alcanza a ser neutralizada por las enzimas antioxidantes se producen otras variedades de RLs (radical hidroxilo) pero 6) la célula todavía se defiende neutralizándolos con antioxidantes naturales como vitamina E, vitamina C, coenzima Q10, etc.

O

que el radical superóxido disminuye la biodisponibilidad de óxido nítrico (ON) (188) y 2) a nivel de las células beta del páncreas en donde se acopla al exceso de AGs y produce lipotoxicidad y lipoapoptosis depletando el páncreas de células beta lo que puede provocar diabetes tipo 2 (189). La teoría de que las células beta se “queman” de tanto producir insulina para compensar la resistencia a la insulina no es del todo acertada. En realidad las células beta mueren por apoptosis provocada por exceso de RLs 110

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

y ĂĄcidos grasos libres en la sangre.

Los radicales libres tienen lapsos de vida muy cortos del orden de segundos o milisegundos, por lo tanto no es posible medirlos directamente en la sangre (ningĂşn mĂŠdico .

SLGH GRVLÂżFDFLyQ GH 2 2, por ejemplo). Sin embargo, es posible medir los productos que resultan de su acciĂłn, que incluyen compuestos oxidados derivados de los lĂ­pidos, proteĂ­nas o ADN y que se conocen como marcadores de estrĂŠs oxidativo.

Varios marcadores bioquĂ­micos en sangre valoran la concentraciĂłn de RLs y nos permiten diagnosticar estrĂŠs oxidativo. Por ejemplo, el aumento de malondialdehido en plasma (una seĂąal de peroxidaciĂłn de los lĂ­pidos) es diagnĂłstico de estrĂŠs oxidativo. Igualmente el aumento de: 8-isoprostano o KLGUR[L QRQHQDO UHĂ&#x20AC;HMDQ R[LGDFLyQ OLStGLFD 3RU RWUR ODGR HO aumento de 8-hidroxi-2-deoxiguanosina mide el daĂąo al ADN producido por los RLs, mientras que los carbonilos proteicos miden la oxidaciĂłn a las proteĂ­nas (190). LA TABLA # 13 indica los principales marcadores de estrĂŠs oxidativo y sus concentraciones normales. La mediciĂłn de estos compuestos sin embargo es muy costosa y no todos los laboratorios pueden realizarla, por lo cual, es mĂĄs conveniente usar la mediciĂłn de la enzima gamma glutaril transpeptidasa (Gamma-GT o GGT) como medida de estrĂŠs oxidativo (191). Se ha demostrado que esta enzima aumenta en forma directamente proporcional al aumento de RLs y por tanto representa un marcador de LQĂ&#x20AC;DPDFLyQ VXEFOtQLFD \ GH HVWUpV R[LGDWLYR D~Q HQ SHUVRQDV saludables (192). Su aumento es paralelo al de otros marcadores de estrĂŠs oxidativo como el isoprostano F2 e inversamente proporcional a las vitaminas anti-oxidantes, lo que respalda su papel como marcador de estrĂŠs oxidativo (193).

La gamma-GT es la encargada de introducir al interior celular los aminoĂĄcidos necesarios para formar glutatiĂłn (una

111

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

TABLA # 13. Marcadores de estrés oxidativo y su significado. Los radicales libres dañan los lípidos, las proteínas y el ADN. Cada uno de los subproductos de este daño pueden ser medidos en sangre y su aumento indica estrés oxidativo. Este cuadro muestra el significado de cada sustancia (122).

SUSTANCIA

SIGNIFICADO

Mide principalmente el grado de oxidación de los lípidos Es un miembro de la 8-isoprostano familia de eicosanoides producido por oxidación de fosfolípidos 8 hidroxi 2 deoxiguano- Mide el grado de sina (8OHdG) oxidación del ADN Mide el grado de Carbonilos proteicos oxidación de las proteínas Mide la presencia de TBARS dimalondialdehido, peróxidos lipídicos y aldehídos Dimalondialdehido

Valores normales (203,204) 1.85-4.39 umol/L (0.19-0.3 ug/L)

2-34 ng/L 4.21-7.57 umol/L 2.37-3.87 umol/L Mayor a 0.320 umol/L de lipoperóxidos (409)

molécula compuesta de 3 aminoácidos) (194). Ante un aumento de RLs, el glutatión reduce sus concentraciones intracelulares lo que activa la producción de gamma-GT por las células (195) el cual recicla los componentes del glutatión del plasma al interior celular. Su aumento persistente mayor a 20 ó 30 U/L es altamente sugestivo de estrés oxidativo (196) y por esta vía explica su utilidad como factor predictor de riesgo cardiovascular (197,198), pues se conoce que el estrés oxidativo produce disfunción endotelial.

Aún dentro de rangos normales, un aumento de gamma-GT en el cuartil normal superior (sobre los 20 U/L) durante años aumenta el factor de riesgo de enfermedad cardiovascular en un 67% como lo GHPRVWUy HO HVWXGLR )UDPLQJKDQ \ OR FRQ¿UPy RWUR HVWXGLR realizado en 76.000 pacientes en Australia (200). Otra serie de 112

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

pacientes demostrĂł que hasta el 10% de pacientes con gamma-GT elevada al inicio del estudio (28 U/L) sufrieron un infarto cardĂ­aco en un seguimiento a 18 aĂąos (201). Finalmente el estudio British Regional Heart en 7.458 pacientes con un seguimiento promedio de 12,8 aĂąos demostrĂł que la gamma-GT predijo la diabetes tipo 2 independientemente de la obesidad (202).

Como dato adicional, el aumento de gamma-GT inducida por RLs explica el por quĂŠ esta enzima estĂĄ aumentada en los alcohĂłlicos, puesto que el alcohol es fuente de RLs en el hĂ­gado.

Existen tambiĂŠn otras formas de valorar estrĂŠs oxidativo, por ejemplo, la prueba TBARS (Thiobarbituric Acid Reactans) mide productos de oxidaciĂłn de los lĂ­pidos en especial dimalondialdehido y otras sustancias relacionadas como aldehĂ­dos e hidroperĂłxidos lipĂ­dicos. Puede ser usado como medida de los niveles de dimalondialdehido aunque no es exclusivo del mismo (411). Se basa en que el ĂĄcido tiobarbitĂşrico al reaccionar con RLs cambia su color. Mientras mĂĄs RLs existan en plasma mĂĄs pronunciado serĂĄ su cambio de color. Esta prueba es mucho mĂĄs fĂĄcil de realizar que la mediciĂłn directa del malondialdehido y por eso se la utiliza mĂĄs comĂşnmente.

Otra prueba que valora estrĂŠs oxidativo es la mediciĂłn del potencial antioxidante de la sangre. En este examen se mezcla una muestra de plasma con una sustancia productora de RLs con lo que la muestra cambia de color. Mientras mĂĄs poder antioxidante tenga el plasma menor serĂĄ el grado de estrĂŠs oxidativo y menor el cambio de color de la muestra (409, 410).

Esta prueba mide la concentraciĂłn de los antioxidantes vitamina E, vitamina C, glutatiĂłn, ĂĄcido Ăşrico y bilirrubina plasmĂĄticos en conjunto. Con este mĂŠtodo se ha demostrado que mientras menor poder antioxidante tenga el plasma (mĂĄs radicales libres) mayor HV HO HVWUpV R[LGDWLYR \ PiV SURIXQGR HV HO JUDGR GH ÂżEURVLV H LQĂ&#x20AC;DPDFLyQ GHO 1$6+ OR FXDO UHVSDOGD HO FRQFHSWR GH

113

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

que el estrĂŠs oxidativo es la etiologĂ­a principal que provoca la LQĂ&#x20AC;DPDFLyQ \ OD ÂżEURVLV HQ HO 1$)/' Para concluir y por lo descrito anteriormente se puede entonces entender cĂłmo la resistencia a la insulina es un factor que estĂĄ presente en las dos fases de agresiĂłn al hĂ­gado 1) inicia el depĂłsito de grasas y 2) desencadena el mecanismo para producir estrĂŠs oxidativo hepĂĄtico que impulsarĂĄ la evoluciĂłn de esteatosis simple a otras patologĂ­as hepĂĄticas. De esta forma la resistencia a la insulina estĂĄ implicada en la gĂŠnesis y en el desarrollo del espectro de complicaciones del NAFLD. TambiĂŠn se puede concluir que la triada hĂ­gado graso, resistencia a la insulina y estrĂŠs oxidativo son manifestaciones de XQ SUREOHPD PiV SURIXQGR TXH HV OD VREUHSURGXFFLyQ GH 71) ÄŽ y otras adipoquinas por parte de un tejido adiposo intraabdominal KLSHUWURÂżDGR \ HQ HVWDGR LQĂ&#x20AC;DPDWRULR VXEFOtQLFR

CONCLUSIONES Â&#x2021; (O DXPHQWR GH 71) ÄŽ H ,/ HQ VDQJUH SURGXFHQ resistencia a la insulina al bloquear sus seĂąales de transducciĂłn. Â&#x2021; (O 71) ÄŽ SURGXFH UHVLVWHQFLD D OD LQVXOLQD DO DFWLYDU OD enzima IKKB. Por lo tanto el bloqueo de esta enzima impide la resistencia a la insulina. Â&#x2021; /D UHVLVWHQFLD D OD LQVXOLQD SURGXFH HVWUpV R[LGDWLYR sistĂŠmico. Â&#x2021; (O HVWUpV R[LGDWLYR FRQGXFH D LQĂ&#x20AC;DPDFLyQ SRU OR TXH VH produce la esteatohepatitis. Â&#x2021; /D HQ]LPD JDPPD *7 HOHYDGD UHĂ&#x20AC;HMD XQ HVWDGR GH HVWUpV oxidativo sistĂŠmico. Â&#x2021; 1$)/' UHVLVWHQFLD D OD LQVXOLQD HVWUpV R[LGDWLYR H LQĂ&#x20AC;DPDFLyQ VRQ HOHPHQWRV TXH FDVL VLHPSUH YLHQHQ MXQWRV

114

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

CAPĂ?TULO 7 COMPLICACIONES DEL HĂ?GADO GRASO: SU EVOLUCIĂ&#x201C;N A DIFERENTES CUADROS PATOLĂ&#x201C;GICOS El hĂ­gado graso no es una enfermedad benigna. Que no de sĂ­ntomas GUDPiWLFRV QR VLJQLÂżFD TXH QR PHUH]FD OD DWHQFLyQ GHO PpGLFR \ que no deba ser tratado. A largo plazo el hĂ­gado graso provoca una serie de complicaciones que sobrepasan el campo hepĂĄtico y afectan al sistema cardiovascular y otros Ăłrganos. A su vez, las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte a nivel mundial. En los siguientes dos capĂ­tulos se describirĂĄn todas las complicaciones que pueden derivar de un hĂ­gado graso no tratado tanto a nivel hepĂĄtico como extrahepĂĄtico.

Algunas de las complicaciones del NAFLD como la diabetes son origen a su vez de nuevas enfermedades como la LQVXÂżFLHQFLD UHQDO OD UHWLQRSDWtD R OD DPSXWDFLyQ GH PLHPEURV OR TXH UHĂ&#x20AC;HMD PXFKDV FRPSOLFDFLRQHV LQGLUHFWDV GHO 1$)/' 2WUR ejemplo, es el aumento de producciĂłn del PAI por un hĂ­gado con esteatosis lo que lleva e estados protrombĂłticos y posteriormente HO SHOLJUR GH WURPERVLV YHQRVD VXSHUÂżFLDO R SURIXQGD Igualmente la dislipidemia derivada del NAFLD es aterogĂŠnica y puede desencadenar enfermedad coronaria LVTXpPLFD R LQVXÂżFLHQFLD FHUHEUDO YDVFXODU La resistencia a la insulina que promueve el NAFLD puede por su parte llevar a nefropatĂ­a, independientemente de la existencia o no de diabetes mellitus tipo II. La ÂżJXUD muestra un resumen de las principales complicaciones a las que puede llevar el NAFLD. 115

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

va

uí s ti co

-

-G lomerulopatía

ico ól

tad o

g procoa

ula

Diabetes: - Ceguera - Polineuropatía - Insuficiencia renal - Insuficiencia circulatoria

-A

pu

m

- Cálculos renales

teatohepatiti Es s - Fibrosis - Cirrosis

-

-S

-

b

- Hiperuricemia

tac ió

iem n de m

- Carcinoma hepatocelular ns pá ufic iencia he

-I

tic

a

-A lzheimer

- Hipertensión Es

nt e

- En fer

as tic

- Obesidad

m

- Aterosclerosis

- Aumento de PCR - Cálculos biliares -E stré ivo s oxidat

in

rtrigliceride

- Baja de HDL

ades tromb ed ó m

me met a dro

ipe

ia

-H

NAFLD

br os

r nd

liq de ovario po

encia a la sist ins Re

- Hiperinsulinismo - Disfunción endotelial - Microaluminuria

l

pe r - Hi

a ign

- Si

· Enfermedad coronaria · Insuficiencia vascular periférica · In ra farto cereb

na uli

b

Hiperandrogenismo om e

edad cardio

r:

prostática

en

fia tro

m fer

ula sc

En

Complicaciones del NAFLD

FIGURA 15.- El NAFLD no tratado lleva a diferentes complicaciones que abarcan distintos órganos y sistemas. Los problemas no solo son cardiovasculares sino de otra índole como síndrome de ovario poliquístico, diabetes o riesgo de hipertrofia prostática.

116

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

COMPLICACIONES HEPà TICAS DEL H�GADO GRASO: ESTEATOHEPATITIS, FIBROSIS, CIRROSIS Y HEPATOCARCINOMA El hígado graso tiende a evolucionar hacia otros cuadros mås graves. El 33% de pacientes con esteatosis simple se complican con esteatohepatitis. El 25% de estos desarrolla cirrosis y de Êstos el 12% muere en un plazo de 10 aùos (205). El 10% de cirróticos desarrolla hepatocarcinoma (104). De estas cifras se desprende que aproximadamente el 8% de pacientes con NAFLD GHVDUUROODUiQ FLUURVLV ¢&yPR VXFHGH HVWR"

/D FLUURVLV HV HO HVWDGLR ÂżQDO GHO 1$)/' HO KtJDGR OOHJD a esta etapa luego de que ha sufrido dos agresiones consecutivas que marcan dos fases patolĂłgicas claramente diferenciadas: 1) fase de desarrollo de la esteatosis simple: en donde solo se produce el depĂłsito de un exceso de triglicĂŠridos, por el mecanismo que ya se analizĂł y 2) fase de estrĂŠs oxidativo hepĂĄtico (82). Esta fase es la que determina que una esteatosis simple progrese hacia esteatohepatitis no alcohĂłlica (NASH) y posteriormente se FRPSOLTXH FRQ ÂżEURVLV FLUURVLV \ KDVWD KHSDWRFDUFLQRPD Las dos fases de daĂąo hepĂĄtico se resumen en la figura # 16.

DESARROLLO DE ESTEATOSIS SIMPLE Esta etapa del NAFLD resulta de aumento del depĂłsito de triglicĂŠridos en el hepatocito desencadenado principalmente por resistencia a la insulina, y marca la primera fase de agresiĂłn al hĂ­gado.

Independientemente de la resistencia a la insulina, el consumo de fructosa aumenta la lipogĂŠnesis de novo en el hĂ­gado y produce esteatosis per se. Esto hace del consumo de fructosa una 117

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

Los dos golpes que daĂąan el hĂ­gado Tejido adiposo visceral

1

2

Resistencia hepĂĄtica a la insulina

Resistencia perifĂŠrica a la insulina.

Acidos grasos elevados

Normal

1

Acumulo lĂ­pidos 1er. Golpe

Esteatosis simple

2

NASH InflamaciĂłn

EstrĂŠs oxidativo 2do. Golpe TGF-Îą

4

Fibrosis

ColĂĄgeno

3

Necrosis Apoptosis

5

4

Cirrosis Hepatocarcinoma

FIGURA 16 / " & 0 ! "& & & " " # & ' " #"&" ) & % # %'%" " #%" ( % & &' ! !&( ! #-' " ( ( !' #1& '" % & ! / " #%" ( ! "& &' '"& & & # #% % " # % & &' ! !&( ! + * &" - "& % &"& #%" ( &'%.& "* ' )" & (! " " # " $( ) &'%.& "* ' )" #( #%")" % ! %"& & + #"#'"& & &'%.& "* ' )" ' .! ( !' &/!' & & , + " - !" " $( "! ( %"& & ! %"& & -& %"& & #( ! ) % %%"& & " # '" % !"

causa importante y comĂşn de hĂ­gado graso dada su presencia en muchos productos de consumo masivo como las gaseosas, snacks, cereales, enlatados, jugos de fruta, etc.. El mecanismo por el cual la fructosa aumenta la lipogĂŠnesis de novo y causa NAFLD se describe en la ÂżJXUD .

118

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

Daño hepático por fructosa Ingesta fructosa

100% hígado

1

JNK: JNC Kinase.

NASH: non alcoholic steatohepatitis NAFLD: No alcoholic fatty liver disease SREBP: Sterol regulatory element binding protein ChREBP: Carbohydrate regulatory element binding protein

Fructosa Fructosa 1 kinasa

4

3

2

Estrés oxidativo

JNK

Fructosa -1 fosfato

3

SREBP

7

Ácidos grasos

Gliceraldehido

chREBB

7

6

5

Lipogénesis de novo

7

6

Lipogénesis de novo

NASH 6

6 NAFLD

FIGURA 17.- La fructosa es un carbohidrato que 1) solo se metaboliza en el hígado. 2) La enzima fructosa 1Kinasa transforma la fructosa en fructosa-1 fosfato la cual activa 3) la fosforilasa JNK y el factor de transcripción SREBP lo que resulta en 4) estrés oxidativo, 5) lipogénesis de novo lo que lleva a 6) NAFLD y NASH. Igualmente la fructosa puede metabolizarse a 7) gliceraldehido que activa la síntesis de ácidos grasos y la lipogénesis de novo y contribuye así a la formación de esteatosis. La fructosa promueve la lipogénesis de novo sin necesidad que exista previamente resistencia a la insulina.

119

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

DESARROLLO DE LA INFLAMACIĂ&#x201C;N Y NASH /D LQĂ&#x20AC;DPDFLyQ HQ OD HVWHDWRKHSDWLWLV DSDUHFH FRPR UHVSXHVWD D OD JHQHUDFLyQ GH HVWUpV R[LGDWLYR TXH GHÂżQH OD segunda fase de agresiĂłn al hĂ­gado.

Como se mencionĂł previamente, en el caso de que las defensas antioxidantes no alcancen a neutralizar el exceso de RLs que se producen en el interior del hepatocito con esteatosis, se genera un estrĂŠs oxidativo el cual tiene las siguientes consecuencias sobre la cĂŠlula: 1) daĂąa las membranas celulares y puede ocasionar su ruptura, lo cual produce quimiotaxis de polimorfonucleares e LQĂ&#x20AC;DPDFLyQ DFWLYD HQ]LPDV \ IDFWRUHV GH WUDQVFULSFLyQ TXH D VX YH] DXPHQWDQ OD VtQWHVLV GH FLWRTXLQDV SUR LQĂ&#x20AC;DPDWRULDV \ SUR ÂżEURJpQLFDV DVt FRPR GH &2; FLFORR[LJHQDVD

desnaturaliza e inactiva las proteĂ­nas y enzimas; 4) produce mutaciones en el ADN que, si afectan un proto-oncogene, puede llevar a cĂĄncer; y 5) puede activar mecanismos de apoptosis y necrosis (212). Como consecuencia a estos procesos, se produce DO ÂżQDO XQ DXPHQWR GH VtQWHVLV GH SURVWDJODQGLQDV \ VH HVWDEOHFH XQ HVWDGR GH LQĂ&#x20AC;DPDFLyQ ÂżEURVLV \ PXHUWH FHOXODU 6H KD HVWDEOHFLGR de esta manera el NASH. HistolĂłgicamente en la esteatohepatitis no alcohĂłlica, a mĂĄs de la esteatosis simple se observa alteraciones de los hepatocitos como la balonizaciĂłn (hinchazĂłn) de los mismos, la presencia de estructuras hialinas proteicas en su citoplasma llamadas cuerpos de Mallory y la presencia de megamitocondrias.

Las megamitocondrias (mitocondrias con un tamaĂąo de hasta 5 veces su tamaĂąo normal y con bordes irregulares) resultan de la fusiĂłn de varias mitocondrias como resultado de alteraciĂłn en sus membranas debido al estrĂŠs oxidativo y son disfuncionales HQ HO VHQWLGR GH TXH VX SRWHQFLDO GH PHPEUDQD \ VX HÂżFLHQFLD HQ la producciĂłn de ATP estĂĄ deteriorada (206,207). La reducciĂłn en la sĂ­ntesis de ATP por parte de las megamitocondrias es lo que 120

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

comienza el proceso de apoptosis o necrosis (208).

El encontrar megamitocondrias indica daĂąo celular debido a estrĂŠs oxidativo (sin ser patognomĂłnico de ĂŠste). Muchos antioxidantes impiden la formaciĂłn de megamitocondrias en modelos de cĂŠlulas sometidas a estrĂŠs oxidativo y evitan la apoptosis celular. Estos experimentos se han realizado especialmente en hepatocitos y se ha comprobado, que por ejemplo, la Coenzima Q10 evita la formaciĂłn de megamitocondrias (y por tanto el deterioro de producciĂłn de ATP) y la apoptosis en hepatocitos sometidos a estrĂŠs oxidativo (209, 210, 211). De estos experimentos deriva el concepto de que la coenzima Q10 es un hepatoprotector en condiciones de estrĂŠs oxidativo.

$ QLYHO LQWHUVWLFLDO HQ HO 1$6+ VH REVHUYD LQÂżOWUDGR de polimorfonucleares y edema signos que caracterizan la LQĂ&#x20AC;DPDFLyQ (Q HVWD HWDSD SXHGH H[LVWLU R QR ÂżEURVLV (VWRV FDPELRV REVHUYDGRV DO PLFURVFRSLR UHĂ&#x20AC;HMDQ ODV FRQVHFXHQFLDV GH las dos fases de daĂąo hepĂĄtico que llevan a NAFLD y NASH y que antes se mencionaron. Adicionalmente, la fase del estrĂŠs oxidativo tambiĂŠn provoca cambios metabĂłlicos pues la formaciĂłn de megamitocondrias disminuye la sĂ­ntesis de ATP y se deterioran las funciones celulares que dependen del mismo (206).

DESARROLLO DE FIBROSIS (Q OD VLJXLHQWH IDVH \ GH SURIXQGL]DUVH OD LQĂ&#x20AC;DPDFLyQ SRU SDUWH GH ORV 5/V \ ODV FLWRTXLQDV SUR LQĂ&#x20AC;DPDWRULDV HVSHFLDOPHQWH HO 71) ÄŽ VH DFWLYDQ XQDV FpOXODV HVSHFLDOHV HQ HO LQWHULRU GHO KtJDGR llamadas cĂŠlulas hepĂĄticas estelares (HSC: hepatic stellate cells)

ODV TXH VH WUDQVIRUPDQ HQ PLRÂżEUREODVWRV FRQ FDSDFLGDG GH VHFUHWDU PDWUL] H[WUDFHOXODU \ 7*) ÄŽ 7UDQVIRUPLQJ *URZWK Factor) (214) el cual, a su vez aumenta la sĂ­ntesis de colĂĄgeno

121

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

WLSR , SRU SDUWH GH ODV PLVPDV FpOXODV HVWHODUHV HO 7*) ÄŽ actĂşa aquĂ­ en forma autĂłcrina), inhibe la sĂ­ntesis de las MMP (metaloproteinasas de la matriz o matrix metalloproteinasas) y reduce la sĂ­ntesis del inhibidor tisular de las metaloproteinasas (TIMP o Tissue Inhibitor of Metalloproteinasas) (219). Estos efectos en conjunto producen aumento de matriz extracelular y FRQVHFXHQWHPHQWH ÂżEURVLV KHSiWLFD &RPR VH PHQFLRQy un marcador de la conversiĂłn de las cĂŠlulas estelares hacia FpOXODV FROiJHQR SURGXFWRUDV PLRÂżEUREODVWRV HV HO ÄŽ 60$ HO FXDO IXQFLRQD FRPR XQ LQGLFDGRU GH TXH XQ SURFHVR GH ÂżEURVLV estĂĄ en marcha. ÂżCĂłmo se integran todos los factores mencionados en OD UHJXODFLyQ GH OD FDQWLGDG GH PDWUL] H[WUDFHOXODU KHSiWLFD" Brevemente, la matriz extracelular estĂĄ controlada tanto a nivel de VX VtQWHVLV FRPR GH VX GHVWUXFFLyQ (O 7*) ÄŽ FRQWUROD ORV JHQHV que sintetizan los componentes de la matriz extracelular, estos VRQ ORV GHO FROiJHQR WLSR HODVWLQD ÂżEURQHFWLQD SURWHRJOLFDQRV etc. Esta matriz esta siendo constantemente sintetizada, destruida, recambiada y remodelada por unas proteasas llamadas metaloproteinasas (MMP). A su vez las MMP estĂĄn reguladas por unas proteĂ­nas llamadas inhibidores de las MMP, (las TIMP).

Cuando existe un desbalance entre las MMP y las TIMP, se SURGXFH PiV WHMLGR ÂżEUyWLFR TXH HO TXH VH SXHGH UHDEVRUEHU \ VH SURGXFH OD ÂżEURVLV (O FRQWURO GH WRGR HVWH SURFHVR OR KDFHQ ODV FpOXODV HVWHODUHV D WUDYpV GHO 7*) ÄŽ

8Q IDFWRU DGLFLRQDO FRQWULEX\H D OD ÂżEURVLV HO DXPHQWR de PAI (Plasminogen Activator Inhibitor), una proteĂ­na que se produce en los hepatocitos (217). Se ha observado que la plasmina es una proteasa que tambiĂŠn degrada y recambia el colĂĄgeno de la matriz extracelular del hĂ­gado (218). Su concentraciĂłn estĂĄ disminuida cuando existe un aumento del PAI, lo cual ocurre en un hĂ­gado graso sometido a estrĂŠs oxidativo (la segunda fase del daĂąo hepĂĄtico) (218). De tal manera que el aumento de PAI 122

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

reduce los niveles de plasmina y por tanto se incrementa la matriz H[WUDFHOXODU \ VH SURGXFH ÂżEURVLV KHSiWLFD

6LPXOWiQHDPHQWH DO DXPHQWR GH 7*) ÄŽ ORV 5/V \ HO 71) ÄŽ DFWLYDQ HO IDFWRU GH WUDQVFULSFLyQ 1) .% HO FXDO D VX YH] DFWLYD ORV JHQHV TXH SURGXFHQ &2; \ SRU WDQWR OD VtQWHVLV GH SURVWDJODQGLQDV DXPHQWD \ VH SURGXFH LQĂ&#x20AC;DPDFLyQ KHSiWLFD Se ha consumado asĂ­ la segunda fase o golpe de daĂąo hepĂĄtico \ VH KD HVWDEOHFLGR HO 1$6+ FDUDFWHUL]DGR SRU LQĂ&#x20AC;DPDFLyQ \ ÂżEURVLV

DESARROLLO DE CIRROSIS, INSUFICIENCIA HEPĂ TICA Y CARCINOMA 6H KD GHVWDFDGR HO LPSRUWDQWH SDSHO TXH MXHJD HO 7*) ÄŽ HQ HO GHVDUUROOR GH ÂżEURVLV SHUR DGLFLRQDOPHQWH HO H[FHVR GH 7*) ÄŽ provoca un proceso de apoptosis en los hepatocitos.

La presencia de muerte celular en el NAFLD es importante por que marca una nueva complicaciĂłn en el hĂ­gado que genera la FLFDWUL]DFLyQ \ ÂżEURVLV 6L HVWH SURFHVR FRQWLQ~D VH SXHGH OOHJDU D OD FLUURVLV LQVXÂżFLHQFLD KHSiWLFD R D KHSDWRFDUFLQRPD HistolĂłgicamente la FLUURVLV VH GHÂżQH FRPR SUHVHQFLD GH QyGXORV UHJHQHUDWLYRV GH KHSDWRFLWRV SUHVHQFLD GH ÂżEURVLV R GHSyVLWR GH WHMLGR FRQHFWLYR HQWUH HVWRV QyGXORV /D ÂżEURVLV puede extenderse hasta afectar los sinusoides, el espacio de Disse u otras estructuras vasculares lo que puede llevar a hipertensiĂłn portal o focos de necrosis.

La apoptosis y la necrosis son dos tipos de muerte celular que caracterizan el NAFLD. La apoptosis es una muerte programada de la cĂŠlula que afecta a cĂŠlulas individualmente que pueden estar separadas o esparcidas difusamente en un Ăłrgano (220) y explica cĂłmo disminuye la poblaciĂłn de hepatocitos en el NASH (Nota: este mecanismo tambiĂŠn opera en la disminuciĂłn

123

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

de la población de las células beta del páncreas en la diabetes). Por el contrario, la necrosis afecta a células contiguas como resultado de una agresión regional (por ejemplo, isquemia).

La apoptosis y la necrosis se producen por diferentes mecanismos: La primera se produce por lipotoxicidad y/o aumento de receptores pro-apoptóticos como el receptor de 71) Į 71)5 \ HO UHFHSWRU GHO )DV (O )DV/ HV XQD SURWHtQD GH OD PHPEUDQD FHOXODU TXH SHUWHQHFH D OD IDPLOLD GH 71) Į \ TXH al unirse a su receptor llamado FASR desencadena la apoptosis.

Los hepatocitos de pacientes con NASH tienen aumentada la producción de TNFR y FASR como respuesta a un exceso de 1) .ȕ VHFXQGDULR D VX YH] D XQ H[FHVR GH 5/V (O H[FHVR GH estos receptores, llamados receptores de la muerte, sensibiliza a las células al proceso de apoptosis y explica la disminución del número de hepatocitos en pacientes con cirrosis (221). De hecho, en pacientes con cirrosis avanzada existe disminución del tamaño del hígado lo que contrasta con la ligera hepatomegalia de las esteatosis.

Por otro lado la necrosis se produce por falla de producción de ATP (221) causado por disfunción mitocondrial, provocada a su vez por el exceso de radicales libres que existe en el hígado JUDVR R SRU LVTXHPLD WUDQVLWRULD GHO KtJDGR UHVXOWDGR GH OD ¿EURVLV propia del NAFLD (222). La isquemia también se produce por la disminución en la circulación microvascular hepática que ocurre secundaria a la presión que ejercen los hepatocitos cargados de grasa sobre los sinusoides distorsionados lo que disminuye el YROXPHQ LQWUDVLQXVRLGDO \ FDXVD UHGXFFLyQ HQ HO ÀXMR VDQJXtQHR lo cual puede llevar a procesos de isquemia-reperfusión-necrosis (426) según se ha visualizado por microscopía en vivo.

Concomitantemente, la presencia crónica de RLs provoca daños en el ADN (mutaciones) que comienzan también mecanismos de apoptosis. Estos eventos ejercen presión para que sobrevivan solamente las células que son resistentes a los 124

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

mecanismos de muerte celular y precisamente estas son las cĂŠlulas que tienen capacidad de malignizarse y llevar a largo plazo al hepatocarcinoma (222).

Por otro lado, la apoptosis demanda un reemplazo celular por proliferaciĂłn celular. Sin embargo, si la muerte celular es mayor que la regeneraciĂłn, la poblaciĂłn de hepatocitos disminuye y se puede producir LQVXÂżFLHQFLD KHSiWLFD /D Figura # 18 muestra los mecanismos de lipoapoptosis y necrosis que estĂĄn presentes en la cirrosis.

MECANISMOS DE APOPTOSIS Y NECROSIS Apoptosis

1

RLs FormaciĂłn de poros en mitocondria

& ! * '

%"$#

ActivaciĂłn Caspasa 3

RLs:

TNF - Îą: (

ActivaciĂłn Caspasa 9

DestrucciĂłn de componentes celulares Muerte Celular

Necrosis 2 RLs, Hipoxia Alteraciones de permeabilidad en la membrana mitocondrial

ATP

)

Ruptura de membranas DestrucciĂłn celular

FIGURA 18.- La cĂŠlula se puede destruir a travĂŠs de dos mecanismos 1) la apoptosis o suicidio celular, en donde la cĂŠlula bajo ciertos estĂ­mulos desencadena un programa de autodestrucciĂłn enzimĂĄtica y 2) necrosis, en donde la cĂŠlula deja de producir ATP y las funciones de la misma colapsan. La disfunciĂłn de las mitocondrias estĂĄ presente en ambos tipos de muerte celular y se presentan en el NASH o cirrosis.

125

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

Es muy probable que sean varios los mecanismos que desencadenen la apoptosis en el NAFLD. Algunos son: 1) Aumento de ceramida: el aumento de ácidos grasos incrementa la producción de un fosfolípido llamado ceramida (122). La ceramida activa las enzimas caspasas que destruyen el interior celular provocando la apoptosis.

2) Aumento de radicales libres o ácidos grasos: estos activan el factor de transcripción JNK el cual termina activando las caspasas (223).

3) Aumento del ácido graso palmítico: éste es capaz de provocar apoptosis al permeabilizar las membranas de los lisosomas los que liberan enzimas proteolíticas que activan las caspasas o puede aumentar la concentración de proteínas apoptóticas (122,224).

4) La unión del TNF alfa o el Fas con sus receptores activan un complejo de multiproteínas llamado DISC (death inducing signaling complex) que a su vez activa la caspasa 8 que desencadena el proceso de degradación del ADN y citoesqueleto que caracterizan a la apoptosis.

De esta manera, tanto la esteatosis, representada por un aumento de ácidos grasos y triglicéridos (primera fase del NAFLD) como el estrés oxidativo (segunda fase del NAFLD) contribuyen directamente a la muerte de hepatocitos y al desarrollo GH FRPSOLFDFLRQHV FRPR LQVX¿FLHQFLD KHSiWLFD R FiQFHU Es fácil deducir que un fármaco que bloquee la activación de las células estelares, que provoque su apoptosis o inhiba al 7*) Į VHUtD LGHDO SDUD WUDWDU OD ¿EURVLV 9DULRV HVWXGLRV KDQ demostrado que el curcumin actúa en ese sentido y revierte la

126

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

ÂżEURVLV /D VLOLPDULQD KDVWD FLHUWR SXQWR WDPELpQ OR KDFH (226) pero por un mecanismo diferente (baja el estrĂŠs oxidativo al disminuir la resistencia a la insulina y asĂ­ evita la activaciĂłn del factor de transcripciĂłn NF-KB y por ende reduce la sĂ­ntesis de 7*) ÄŽ

CONCLUSIONES Â&#x2021; El 33% de pacientes con NAFLD se complican con NASH. Â&#x2021; (O 1$6+ SXHGH OOHYDU D FLUURVLV KHSDWRFDUFLQRPD R LQVXÂżFLHQFLD KHSiWLFD Â&#x2021; (O KtJDGR VH GDxD HQ GRV IDVHV DFXPXODFLyQ GH JUDVDV 2) estrĂŠs oxidativo. Â&#x2021; (O HVWUpV R[LGDWLYR SURGXFH LQĂ&#x20AC;DPDFLyQ ÂżEURVLV QHFURVLV DSRSWRVLV \ ÂżQDOPHQWH OOHYD D FLUURVLV R KHSDWRFDUFLQRPD

127

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

128

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

CAPĂ?TULO 8 HĂ?GADO GRASO Y SU EVOLUCIĂ&#x201C;N A PROBLEMAS PATOLĂ&#x201C;GICOS EXTRAHEPĂ TICOS El NAFLD no solo se complica con enfermedades hepĂĄticas sino que genera complicaciones en otros Ăłrganos y sistemas. Esto se produce de la siguiente manera: El hĂ­gado graso simple estĂĄ sometido a dos tipos de noxas 1) una sobrecarga de ĂĄcidos grasos libres que vienen tanto de la circulaciĂłn portal como de la circulaciĂłn general y 2) una VREUHFDUJD GH 71) ÄŽ H ,/ TXH YLHQHQ GH OD FLUFXODFLyQ SRUWDO provenientes del tejido adiposo intraabdominal. Juntos estos dos factores activan las cĂŠlulas Kupffer que son la mayor fuente de 71) ÄŽ GHO RUJDQLVPR (O 71) ÄŽ D VX YH] SDVD D OD FLUFXODFLyQ general y produce resistencia sistĂŠmica a la insulina.

/D UHVLVWHQFLD SHULIpULFD D OD LQVXOLQD SXHGH VHU LGHQWLÂżFDGD fĂĄcilmente por el test HOMA-IR y cuando se presenta es el preĂĄmbulo para el establecimiento de varios de los componentes del sĂ­ndrome metabĂłlico asĂ­ como de cuadros que no se consideran parte del mismo. Dado que el hĂ­gado graso lleva a resistencia a la insulina y ĂŠsta se complica con diferentes enfermedades se SXHGH WDPELpQ DÂżUPDU TXH HO KtJDGR JUDVR HV HO FRSDUWtFLSH GH ODV complicaciones de la resistencia a la insulina.

A continuaciĂłn se describirĂĄn todas las complicaciones extrahepĂĄticas que la dupleta NAFLD/resistencia a la insulina producen y que son entre otros: hiperinsulinismo, obesidad, hipertensiĂłn, dislipidemia, diabetes, aterosclerosis, estados 129

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

protrombĂłticos y sĂ­ndrome de ovario poliquĂ­stico. Asimismo, la relaciĂłn NAFLD/resistencia a la insulina es factor de riesgo para KLSHUXULFHPLD FiOFXORV ELOLDUHV KLSHUWURÂżD SURVWiWLFD \ GLIHUHQWHV tipos de cĂĄncer.

A) DESARROLLO DE HIPERINSULINISMO La resistencia a la insulina puede llevar a hiperinsulinismo por los siguientes mecanismos: 1) Aumento compensatorio en la secreciĂłn de insulina: la resistencia a la insulina produce hiperglicemia, el pĂĄncreas frente al aumento de glucosa plasmĂĄtica trata de compensar la poca respuesta de las cĂŠlulas a la insulina aumentando su producciĂłn de insulina. Sin embargo, no en todas las personas ocurre este mecanismo compensador, puesto que el 50% de personas con resistencia a la insulina tienen insulinemia normal.

A nivel molecular el aumento de glucosa en plasma (derivado de la resistencia a la insulina) provoca aumento de glucosa en las cĂŠlulas beta y posteriormente aumento de N-acetil glucosamina lo que activa los factores de transcripciĂłn (como el 3'; R 3DQFUHDWLF 'XRGHQDO Homeobox) que controlan la actividad del gen de la insulina OR TXH VH PDQLÂżHVWD FRQ XQ DXPHQWR GH VX SURGXFFLyQ (450, 451). Concomitantemente, el aumento de glucosa produce aumento de ATP en las cĂŠlulas beta. Esto inactiva la bomba de potasio dependiente del ATP, lo cual produce despolarizaciĂłn de la cĂŠlula y aumento de la liberaciĂłn de 130

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

insulina. El resultado, hiperinsulinismo (442).

2) Disminución del clearance de la insulina por parte del hígado. Se conoce que el 80% de la insulina producida por el páncreas es eliminada de la circulación por el hígado.

En hígados con esteatosis se ha visto que el clearance hepático de insulina está disminuido lo cual aumenta su concentración en sangre (227,228). El mecanismo para que ello ocurra es el siguiente: al unirse la insulina a su receptor hace que éste fosforile una proteína llamada CEACAM (Carcino Embryonic Antigen-related Cell Adhesion Molecule), la cual es la encargada de iniciar el proceso de endocitosis del complejo insulina-receptor de insulina y su posterior degradación por proteólisis (229).

En casos de resistencia hepática a la insulina, esta proteína no se fosforila, lo cual disminuye el ciclo de endocitosisproteólisis, se reduce entonces el clearance de insulina y se produce hiperinsulinismo (230, 231).

El hiperinsulinismo asociado con resistencia a la insulina a su vez es causante de algunas alteraciones metabólicas como: i) obesidad por aumento del apetito a nivel hipotalámico (235) ii) aumento del tono simpático (hiperactividad simpática) que lleva a hipertensión y posible daño renal y cardíaco (232, 233, 234), y iii) aumento de andrógenos plasmáticos que lleva a síndrome GH RYDULR SROLTXtVWLFR R ULHVJR GH KLSHUWUR¿D SURVWiWLFD FRPR VH describirá más adelante. La ¿JXUD resume el mecanismo por el cual el NAFLD lleva a hiperinsulinismo e hipertensión.

131

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

MECANISMO POR EL CUAL NAFLD LLEVA A HIPERINSULINISMO, DIABETES O HIPERTENSIÓN 1

TNF-α IL-6

NAFLD

1 Resistencia a la insulina

AGLs 1 Glucosa

Clearance insulina

7

2

4 Tono simpatico

Hipertensión

Lipoapoptosis

Secreción insulina

Apetito

Reabsorción + Na 4 Liberación Renina

Obesidad

Desensibilización receptores en células adiposas Termogénesis

Hipertensión 4

IGF-1

3 Secreción insulina

2 Hiperinsulinismo

Vasoconstricción

3

Hipoinsulinismo Andrógeno Diabetes 3

Riesgo 5 Hipertrofia Prostática

Síndrome ovario 6 poliquístico

IGF-1: insulin like growth factor-1 AGLs: ácidos grasos libres TNF-α: factor de necrosis tumoral IL-6: interleukina-6

FIGURA 19.- 1) El NAFLD produce resistencia a la insulina por lo que se aumentan los niveles de AGLs y glucosa en sangre; 2) el aumento de glucosa en sangre en páncreas estimula factores de transcripción que aumentan la síntesis de insulina y se produce hiperinsulinismo 3) como camino alternativo el exceso de glucosa y de AGLs alcanzan el páncreas y generan lipoapoptosis de las células beta lo que reduce la población de estas células y produce hipoinsulinemia y diabetes. Por otro lado el hiperinsulinismo 4) aumenta el tono simpático y la absorción de sodio en riñones lo que lleva a hipertensión 5) igualmente el hiperinsulinismo aumenta el riesgo de hipertrofia prostática o 6) produce el síndrome de ovario poliquístico. 7) La reducción del clearance de insulina hepática puede llevar también a hiperinsulinismo.

132

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

HIPERINSULINISMO Y OBESIDAD El hiperinsulinismo también puede llevar a obesidad (236, 237). El mecanismo de producción es doble: 1) el exceso de insulina aumenta el apetito en hipotálamo y 2) se aumenta el tono simpático. Si bien es cierto que la insulina en el hipotálamo disminuye el apetito, sin embargo un hiperinsulinismo provoca la sensación de hambre (238, 239). Por otro lado, la sobreactividad simpática derivada del hiperinsulinismo provoca con el tiempo una desensibilización de los receptores beta adrenérgicos tipo 3 que están presentes en los adipocitos (las células no responden a la noradrenalina de las terminaciones nerviosas) y por tanto se reduce la termogénesis. El resultado es la obesidad (240).

Otros mecanismos que se cree que funcionan en la producción de obesidad secundaria a hiperinsulinismo son: 1) La producción de resistencia a la leptina. El hiperinsulinismo aumenta la síntesis de SOCS-3 que es una sustancia que bloquea el receptor de leptina (448). La resistencia a la leptina en hipotálamo aumenta el apetito; 2) el aumento de TGs circulantes induce resistencia a la leptina a nivel central (444) aumentado el apetito y 3) El hiperinsulinismo reduce el transporte de la insulina hacia el SNC a través de los capilares que forman la barrera hematoencefálica (466). La baja de insulina en SNC aumenta el apetito.

El vínculo epidemiológico que se ha visto entre la obesidad y ciertos tipos de cáncer como el de mama, colon, pulmón o próstata está relacionado con el hiperinsulinismo el cual aumenta el IGF (Insulin-like Growth Factor) que es un factor mitogénico.

El eje hiperinsulinismo-IGF es entonces el vínculo que explica la relación obesidad-riesgo de cáncer (241).

133

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

B) DESARROLLO DE HIPERTENSIĂ&#x201C;N Existen al menos 3 mecanismos por las cuales la dupleta hĂ­gadograso/resistencia a la insulina puede llevar a hipertensiĂłn.

Estos son: 1) HipertensiĂłn debido a resistencia a la insulina: cuando el receptor de la insulina se activa genera dos cascadas de seĂąales paralelas: la una a travĂŠs de la fosforilasa AKT (ya descrita anteriormente) y que controla principalmente el metabolismo de la glucosa y lĂ­pidos y la otra a travĂŠs de un grupo de fosforilasas que en conjunto se llaman MAPKs (Mitogen Activated Protein Kinasas) que controla la sĂ­ntesis de endotelina. La insulina aumenta la producciĂłn de ON (Ăłxido nĂ­trico) a travĂŠs de la vĂ­a de transducciĂłn dependiente de AKT en el endotelio. Una de las funciones del ON es producir vasodilataciĂłn. Cuando existe resistencia a la insulina, la producciĂłn de ON disminuye y se produce hipertensiĂłn por deterioro en la vasodilataciĂłn vascular. Paralelamente, la insulina mantiene activa la vĂ­a MAPK ya que ĂŠsta es mĂĄs sensible a la insulina (los niveles de insulina que no alcanzan a activar la vĂ­a de la $.7 VRQ VXÂżFLHQWHV SDUD DFWLYDU OD YtD GH OD $03.V \ consecuentemente se aumenta la sĂ­ntesis de endotelina lo que produce vasoconstricciĂłn e hipertensiĂłn (184, 242).

La resistencia a la insulina tambiĂŠn puede producir hipertensiĂłn debido a que provoca exceso de ĂĄcidos grasos libres los cuales aumentan las vasoreactividad de los UHFHSWRUHV DGUHQpUJLFRV ÄŽ

2) HipertensiĂłn secundaria a disfunciĂłn endotelial: en este caso lo primero en ocurrir es el establecimiento del . estrĂŠs oxidativo sistĂŠmico debido a un exceso de O 2. Este 134

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

reacciona con el óxido nítrico (ON) liberado por las células endoteliales arteriales y forma peroxinitrito (ONOO), por lo tanto se produce una reducción en la biodisponibilidad de ON, su disminución produce disfunción endotelial y vasoconstricción llevando a hipertensión (190) como se describirá mas adelante.

3) Hipertensión secundaria a hiperinsulinismo: una de ODV IDFHWDV PHQRV FRQRFLGDV GH OD LQVXOLQD HV VX LQÀXHQFLD sobre la presión arterial. En caso de hiperinsulinismo las funciones normales de la insulina se exacerban y se produce dos cosas: a) aumento de la absorción de sodio en el riñón (242) y b) aumento del tono simpático por estimulación central por parte de la insulina lo que aumenta la secreción de renina en el riñón y la activación del sistema reninaangiotensina (82, 243).

El aumento del tono simpático y de reabsorción del sodio en riñones se da por el siguiente mecanismo: el hiperinsulinismo activa una enzima llamada SGK (Serum Glucocorticoid Inducible Kinasa), la cual está localizada en el hipotálamo y en el riñón (244). Esta enzima activa una proteína transportadora de sodio en estos sitios llamada ENaC (Epitelial Sodium Channel o canal de sodio del epitelio) cuya actividad se traduce en aumento de reabsorción de sodio en los riñones y aumento de la descarga central simpática a tejidos periféricos (245, 246).

Otros estudios han demostrado que la hiperinsulinemia puede producir daños renales directos (aumento de la matriz extracelular, proliferación celular, incremento de la presión hidrostática intrarrenal) y contribuir de esta forma al grado de hipertensión (479).

Es de interés mencionar que los hepatocitos con esteatosis y las células estelares activadas expresan todo el sistema renina135

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

angiotensina y sintetizan angiotensina II (501, 502), lo cual colabora también en el establecimiento de hipertensión en NAFLD al aumentarse la acción del sistema renina-angiotensinaaldosterona (247). Una fuente extra de angiotensinógeno son los DGLSRFLWRV KLSHUWUR¿DGRV ORV FXDOHV FRQWULEX\HQ FRQ FDQWLGDGHV casi iguales a las que produce el hígado en personas obesas (469, 481, 503) y colaboran de esta manera al aumento de la presión arterial. En un estudio la reducción de peso en un 5% redujo la expresión de angiotensinógeno en los adipocitos en un 20% y bajó la presión arterial en 5mm de Hg (481).

C) DESARROLLO DE DISLIPIDEMIA La insulina a nivel hepático normalmente reduce la secreción de VLDL. Esta acción la lleva a cabo porque reprime la síntesis de las Apo B, el principal componente de las VLDL (249). En el NAFLD donde hay un estado de resistencia a la insulina hepática se aumenta la síntesis de triglicéridos y la producción de VLDL (139). Igualmente en intestino hay un aumento de la síntesis de apo B-48 y el transporte de grasas procedentes de la alimentación al hígado se aumenta (249).

/DV 9/'/ SDVDQ D OD VDQJUH HQ GRQGH ¿QDOPHQWH VH transforman a LDL. Sin embargo parte de las VLDL a través de la enzima &(73 &KROHVWHURO (VWHU 7UDQVIHU 3URWHLQ WUDQV¿HUH iFLGRV grasos desde las VLDL a las HDL (130) transformando las HDL normales a HDL pequeñas y densas que son eliminadas fácilmente por el hígado (250). Se reduce entonces la concentración de HDL al mismo tiempo que aumenta las VLDL y las LDL. Las LDL son transformadas a sdLDL (small dense LDL o LDL pequeñas y densas) por la lipasa hepática. Las sdLDL son partículas altamente

136

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

aterogĂŠnicas. Se conforma asĂ­ la clĂĄsica dislipidemia observada en el hĂ­gado graso, sĂ­ndrome metabĂłlico o la resistencia a la insulina: hipertrigliceridemia, aumento de sdLDL y reducciĂłn de HDL (251, 252).

Por otro lado, un aumento de LDL representa un aumento del transporte del colesterol desde el hĂ­gado a los tejidos perifĂŠricos donde lo deposita. El HDL toma este colesterol y lo transporta desde los tejidos perifĂŠricos de regreso al hĂ­gado donde es transformado en ĂĄcidos biliares y eliminado por el intestino (el ciclo reverso del colesterol) (253, 254). Una baja de HDL disminuye el ciclo reverso del colesterol y el mismo se acumula en las cĂŠlulas. Las cĂŠlulas mĂĄs propensas a acumular colesterol son los macrĂłfagos de las paredes arteriales que se transforman en cĂŠlulas espumosas que son parte de la placa aterosclerĂłtica.

De esta forma se explica como el hĂ­gado graso y/o la resistencia a la insulina llevan a dislipidemia y aterosclerosis.

De hecho hasta el 50% de pacientes con NAFLD tienen DWHURVFOHURVLV VLJQLÂżFDWLYD OD FXDO QR VROR HV H[FOXVLYD GH la hipercolesterolemia. En varios estudios de ecosonografĂ­a de carĂłtida en distintas poblaciones, se encontrĂł que los pacientes con NAFLD tienen un aumento del grosor de la Ă­ntima de la carĂłtida (medida por ultrasonido) que varĂ­a entre el 13% al 30% (255, 256, 257) con relaciĂłn a controles (es decir, las placas ateromatosas de pacientes con NAFLD son mĂĄs gruesas que lo normal). Esto explica la razĂłn por la que los pacientes con hĂ­gado graso tienen mĂĄs riesgo de padecer infartos cerebrales o cardĂ­acos, de ahĂ­ que la recomendaciĂłn actual sea realizar una ecografĂ­a de carĂłtida en pacientes con NAFLD para descubrir posibles riesgos GH LQVXÂżFLHQFLD FHUHEUDO La ÂżJXUD resume el mecanismo por el cual el NAFLD lleva a dislipidemia y aterosclerosis.

137

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

Producción de Dislipidemia en La Resistencia a la Insulina Quilomicrones Exceso AGs

Lipolisis

Hiperinsulinismo Exceso glucosa

RLs

SREBP 2 ChREBP

Lipogenesis de novo 1 Tejido adiposo subcutáneo

Almacenamiento en Hígado

VLDL

3

Oxidación LDL

sd LDL

Aterosclerosis

5 CETP

Colesterol en paredes arteriales

HDL, HDL densas Esteatosis sdLDL: small dense LDL SREBP: sterol response element binding protein ChREBP: charbohidrate response element binding protein

4

Eliminación por hígado HDL

6 Aterosclerosis

HDL 7

Eliminación de colesterol como bilis

Recaptación de colesterol por HDL

Ciclo reverso colesterol 6

FIGURA 20.- La resistencia a la insulina aumenta: 1) la lipogénesis de novo en el hígado 2) en casos de hiperinsulinismo o exceso de glucosa, propios de la resistencia a la insulina, se aumentan los niveles de los factores de transcripción lo que aumenta también la lipogenesis 3) por lo tanto se aumenta la producción de VLDL. 4) La VLDL se transforma finalmente en sd LDL que es aterogénica 5) paralelamente la VLDL puede intercambiar triglicéridos por colesterol con las HDL por medio de la enzima CETP (Cholesterol Ester Transfer Protein) y las transforma en HDL densas que son metabolizadas en el hígado. Se produce así: hipertrigliceridemia (aumento VLDL) y baja de HDL. Esta es la dislipidemia típica del NAFLD/resistencia a la insulina. Por otro lado 6) la baja de HDL bloquea el ciclo reverso del colesterol y se produce aterosclerosis. En condiciones normales la HDL lleva el colesterol de la periferie al hígado donde se elimina 7) por la bilis.

138

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

D) DESARROLLO DE DIABETES TIPO 2 El aumento del los ácidos grasos (AGs) en sangre y el estrés oxidativo característicos de la resistencia a la insulina (258, 259) afectan las células beta del páncreas e inician un proceso denominado lipotoxicidad (260).

Se ha observado que el nivel de producción de la enzima superóxido dismutasa es menor en las células beta con relación a otras células y por lo tanto éstas son especialmente sensibles a los radicales libres. Un aumento en la producción de RLs como consecuencia del exceso de AGs, no puede ser neutralizado por las células beta desencadenándose el mecanismo de apoptosis (189). Por otro lado, el aumento de AGs, per se incrementa la síntesis de un fosfolípido especial llamado ceramida. La ceramida activa por otro mecanismo el programa apoptótico y la célula se destruye (189). Las células beta son especialmente sensibles a este proceso que se ha denominado “muerte celular desencadenada por lípidos”, lipoapoptosis o glucolipoapoptosis porque se ha demostrado que el exceso de glucosa también participa en el mismo (261). De esta forma, la resistencia a la insulina induce la lipoapoptosis de las células beta y como consecuencia se reduce su masa celular en el páncreas produciéndose diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Este mecanismo ocurre independientemente del grado de producción de insulina (261) y por lo tanto el concepto de que las células beta se “queman” y “mueren” por producir un exceso de insulina, no es del todo correcto, pues no explicaría cómo se reduce la población de células beta en pacientes que no tienen hiperinsulinismo. La teoría actual de que la lipotoxicidad y los RLs destruyen las células beta parece que se ajusta más a los hechos observados. Este proceso se puede detener con el uso de

139

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

antioxidantes o fĂĄrmacos que mejoran la resistencia a la insulina para evitar la lipoapoptosis.

A nivel molecular se ha observado que el aumento de glucosa incrementa los niveles de N-acetilglucosamina (el metabolito obligado en casos de hiperglicemia). Esta molĂŠcula se une a varios factores de trascripciĂłn (por ejemplo, Sp1, p53) y los activa mediante una glicosilaciĂłn (adiciĂłn de la N-acetilglucosamina a un aminoĂĄcido serina, algo parecido a una fosforilaciĂłn). Estos factores activados a su vez inducen la sĂ­ntesis de proteĂ­nas apoptĂłticas y la muerte celular provocando la glucotoxicidad o glucoapoptosis de las cĂŠlulas beta (451).

Por el contrario, el mecanismo que opera en la lipoapoptosis es el siguiente: el exceso de ĂĄcidos grasos libres provoca el aumento de oxidaciĂłn de los mismos en el retĂ­culo HQGRSODVPiWLFR R[LGDFLyQ ČŚ OR FXDO HV IXHQWH GH iFLGRV dicarboxĂ­licos que alteran la permeabilidad de las membranas de los lisosomas lo que permite el escape de una enzima llamada catepsina que a su vez produce proteĂłlisis de las proteĂ­nas citoplasmĂĄticas y muerte celular (14, 142). Es de resaltar el papel tĂłxico que tienen los ĂĄcidos grasos libres sobre el pĂĄncreas pues estĂĄn presentes en todos los mecanismos de lipoapoptosis ya sea D WUDYpV GH OD IRUPDFLyQ GH FHUDPLGDV JHQHUDFLyQ GH 5/V R OD ČŚ oxidaciĂłn.

¢'H GyQGH SURYLHQH HVWH H[FHVR GH iFLGRV JUDVRV OLEUHV" del aumento de lipólisis perifÊrica ocasionada por la resistencia a la insulina/hígado graso. Los acontecimientos moleculares que llevan al aumento de lipólisis en el adipocito se resumen en ¿JXUD # 21.

140

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

CONSECUENCIAS METABÓLICAS DE LA INSULINA Y LA RESISTENCIA A LA MISMA EN LOS ADIPOCITOS Metabolismo Normal

Resistencia Insulina (RI)

VLDL AGs

VLDL Glucosa

1

Glucosa

AGs

1

Glucosa Glicerol

AGs

Lipólisis AGs 4

Glucosa Glicerol

AGs

2

TGs

TGs

Almacenamiento

Almacenamiento

HSL 3

Insulina

5

7

Lipólisis

6

HSL

RI Insulina

AGs 8

FIGURA 21.- 1)En condiciones normales tanto los ácidos grasos (AGs) transportados por las VLDL como la glucosa alcanzan el tejido adiposo. 2) La glucosa produce glicerol y conjuntamente con los AGs forman triglicéridos (TGs), los cuales son degradados nuevamente por una enzima 3) llamada lipasa sensible a las hormonas (HSL-hormone sensible lipasa-) para producir AGs que pasan 4) a la sangre. Este último proceso se llama lipólisis.

La función de la insulina en los adipocitos es 5) bloquear la HSL y por tanto disminuir la lipólisis y consecuentemente la liberación de AGs hacia la circulación. En casos de resistencia a la insulina, 6) se desbloquea la HSL, lo cual 7) aumenta la lipólisis y 8) los niveles de AGs que pasan a la sangre se elevan. Cuando este exceso de AGs alcanza el hígado vía circulación arterial se deposita en las células y se contribuye a la esteatosis.

E) DESARROLLO DE DISFUNCIÓN ENDOTELIAL Y COMIENZO DE LA FORMACIÓN DE LA PLACA ATEROMATOSA El endotelio arterial no solamente tiene como función recubrir las paredes de los vasos sanguíneos sino que se considera ahora un

141

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

Ăłrgano endĂłcrino porque secreta una serie de sustancias como el Ăłxido nĂ­trico (ON), endotelina, factores de crecimiento, molĂŠculas de adhesiĂłn, prostaglandinas, etc. La principal sustancia secretada es el ON, la cual cumple funciones vasodilatadoras, antitrombĂłticas y de antiagregaciĂłn plaquetaria (262). Es fĂĄcil inferir entonces que una disminuciĂłn en su concentraciĂłn producirĂĄ los efectos contrarios.

El principal factor que disminuye la concentraciĂłn de .

ON es el superĂłxido (O 2). El superĂłxido puede reaccionar quĂ­micamente con dos sustancias 1) la enzima superĂłxido GLVPXWDVD 62' \ FRQ HO 21 FRQ DÂżQLGDGHV VLPLODUHV HV decir no existe preferencia entre una y otra reacciĂłn.

FisiolĂłgicamente la SOD estĂĄ en concentraciones tales . que es capaz de neutralizar todo el O 2 producido y funciona . como una barrera protectora. Sin embargo, un exceso de O 2, como ocurre en casos de estrĂŠs oxidativo sistĂŠmico, escapa de la acciĂłn protectora de la SOD y alcanza el ON generando peroxinitrito (ONNO) el cual es un radical libre sin las funciones . del ON. Por lo tanto, un aumento de O 2, disminuye el ON y se UHGXFHQ VXV DFFLRQHV ÂżVLROyJLFDV JHQHUiQGRVH YDVRFRQVWULFFLyQ aumento de la agregaciĂłn plaquetaria y tendencia a la formaciĂłn GH FRiJXORV $ HVWH FRODSVR HQ OD IXQFLyQ HQGRWHOLDO VH OR GHÂżQH como disfunciĂłn endotelial (184) y se cree es la principal causa de hipertensiĂłn, inicio de la placa aterosclerĂłtica y trombosis (263).

Todos estos factores contribuyen en la producciĂłn de enfermedad DUWHULDO SHULIpULFD GHVGH LQVXÂżFLHQFLD FLUFXODWRULD OHYH KDVWD gangrena) y explica el hecho de que el 59.8% de pacientes con enfermedad arterial perifĂŠrica padecen de resistencia a la insulina (264). Dada la fuerte correlaciĂłn de resistencia a la insulina e KtJDGR JUDVR VH SXHGH DÂżUPDU TXH HO PLVPR HV IDFWRU GH ULHVJR GH OD LQVXÂżFLHQFLD SHULIpULFD Para cerrar este cĂ­rculo vicioso la hipertensiĂłn aumenta el llamado â&#x20AC;&#x153;estrĂŠs de estiramientoâ&#x20AC;? en las paredes de las arterias y 142

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

este es un estĂ­mulo para que las cĂŠlulas endoteliales produzcan la enzima 1$'3+ R[LGDVD 12; OD FXDO HV XQD IXHQWH DGLFLRQDO . de O 2 lo que profundiza la disfunciĂłn endotelial (263). .

El exceso de O 2 por otro lado bloquea tambiĂŠn la enzima 21 VLQWHWDVD GH WDO PDQHUD TXH ÂżQDOPHQWH QR VROR TXH VH LQDFWLYD el ON ya sintetizado sino que se evita su formaciĂłn. La coenzima Q10, siendo parte de la cadena transportadora de electrones en la mitocondria y un antioxidante puede minimizar o neutralizar . la producciĂłn de O 2 en las mitocondrias, puede bloquear otros radicales libres y ayuda a combatir la disfunciĂłn endotelial y a conservar los valores normales de ON (265).

Finalmente, la insulina aumenta normalmente la sĂ­ntesis de Ăłxido nĂ­trico sintetasa (ONS). En los estados de resistencia a la insulina que caracterizan al hĂ­gado graso no alcohĂłlico, la ONS disminuye su concentraciĂłn y contribuye asĂ­ a la producciĂłn de disfunciĂłn endotelial (262).

F) ESTADOS PROCOAGULANTES, PROTROMBĂ&#x201C;TICOS Y PROINFLAMATORIOS Los adipocitos viscerales y las cĂŠlulas de Kupffer activadas del hĂ­gado graso son fuente de grandes cantidades de IL-6, el cual activa los genes que producen las proteĂ­nas de fase aguda en los hepatocitos (266) y como consecuencia hay un aumento de sĂ­ntesis y de los niveles plasmĂĄticos de: PCR (proteĂ­na C reactiva), factores de coagulaciĂłn como el PAI (PlasminĂłgeno Activator ,QKLELWRU

HO ÂżEULQyJHQR TXH SXHGH OOHYDU D KLSHUÂżEULJHQHPLD GHÂżQLGR FRPR XQD FRQFHQWUDFLyQ GH ÂżEULQyJHQR PD\RU D mg/dl) (267), el factor VII y el factor von Willebrand, entre otras proteĂ­nas (268).

La 3&5 HV XQ PDUFDGRU GH LQĂ&#x20AC;DPDFLyQ DJXGD R FUyQLFD Una vez que se descarta procesos infecciosos, un valor de PCR 143

JAIM E GUTIร RREZ GONZร LEZ

elevado por sobre los 3 mg/L nos hace sospechar procesos LQร DPDWRULRV VXEFOtQLFRV FUyQLFRV /D REHVLGDG LQWUDDEGRPLQDO la arterosclerosis o el NASH son tres de esos estados.

La PCR, a su vez, tiene varias acciones deletรฉreas en el organismo (ver tabla # 14) y contribuye enormemente en la formaciรณn de placas ateromatosas, trombos y enfermedad cardiovascular (269).

TABLA # 14. Consecuencias del aumento de PCR en el organismo (269). Un aumento sobre 3 mg/L en sangre es un factor de riesgo que lleva a enfermedad cardiovascular por los mecanismos enumerados abajo. (270).

ACCIONES DE LA PCR EN SANGRE: 1) Aumenta la formaciรณn de RLs vรญa la activaciรณn del complemento y el DXPHQWR GH OD H[SUHVLyQ GH FLWRTXLQDV SURLQร DPDWRULDV SRU ORV PRQRFLWRV 2) Aumenta la expresiรณn de molรฉculas de adhesiรณn como VCAM-1 (vascular cell adhesiรณn molecule), ICAM-1 (intercelular cell adhesiรณn molecule), E-Selectin (una molรฉcula que adhiere los leucocitos al endotelio) y de MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1) y contribuye a la formaciรณn de trombosis.

3) Colabora en la formaciรณn de cรฉlulas espumosas al promover la recaptaciรณn de LDL oxidadas pues aumenta la expresiรณn de receptores de LDL (271) y promueve la formaciรณn de ateromas.

4) Desestabiliza las placas ateromatosas.

5) Aumenta la formaciรณn de PAI-1.

La funciรณn normal del PCR es recubrir patรณgenos para optimizar su fagocitosis (funciรณn de opsonizaciรณn). Aumenta en procesos infecciosos. Sin embargo, su incremento persistente UHร HMD HVWDGRV LQร DPDWRULRV FUyQLFRV \ HV XQ IDFWRU GH ULHVJR cardiovascular.

Aunque no es tema de este libro, sin embargo, es interesante hacer notar que existen muchas infecciones que llevan D XQ HVWDGR LQร DPDWRULR FUyQLFR FRPR ODV FDXVDGDV SRU &KODP\GLD 144

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

pneumoniae, Helicobacter pylori, Herpes zoster o Bacteroides gingivalis que producen aumento de PCR e incrementan el riesgo GH SDGHFHU HQIHUPHGDG FDUGLRYDVFXODU /D UHODFLyQ LQĂ&#x20AC;DPDFLyQ crĂłnica/PCR explica el por quĂŠ muchos estudios han revelado un aumento de riesgo de padecer enfermedad coronaria en pacientes con cuadros tan diversos como gastritis o gingivitis (263)

3RU RWUR ODGR HO DXPHQWR GH 3$, ÂżEULQyJHQR \ IDFWRU VII en el NAFLD generan un estado procoagulante de la sangre (268,272). El PAI, el cual es un inhibidor del plasminĂłgeno, evita la formaciĂłn de plasmina, su incremento aumenta la capacidad de la sangre de formar coĂĄgulos lo que puede derivar en trombosis, LQVXÂżFLHQFLD FLUFXODWRULD \ HQIHUPHGDG FDUGLRYDVFXODU Otro factor cuya secreciĂłn estĂĄ aumentada en el hĂ­gado graso y por lo tanto contribuye a establecer el estado procoagulante observado en el NAFLD es el TAFI (Trombin-Activatable )LEULQRO\VLV ,QKLELWRU R LQKLELGRU GH OD ÂżEULQyOLVLV DFWLYDGR SRU WURPELQD FX\R SDSHO HV UHGXFLU OD ÂżEULQyOLVLV

El aumento de PCR y de los factores de la coagulaciĂłn R DQWLÂżEULQROtWLFRV VRQ DOWHUDFLRQHV FRQVLGHUDGDV SRU DOJXQRV autores como componentes adicionales del sĂ­ndrome metabĂłlico y representan factores de riesgo independientes de enfermedad cardiovascular.

Un Ăşltimo comentario merece ser mencionado.

Normalmente la insulina aumenta los niveles de GMPc en las plaquetas vĂ­a la activaciĂłn de la oxido nĂ­trico sintetasa, lo cual atenĂşa la liberaciĂłn de calcio de sus depĂłsitos intracelulares y produce un efecto antiagregante plaquetario. En estados de resistencia a la insulina disminuye esta funciĂłn y se genera una hiperreactividad de las plaquetas a diferentes estĂ­mulos (como ADP) y por tanto existe mayor propensiĂłn a la agregaciĂłn plaquetaria y la formaciĂłn de trombos (273). La ÂżJXUD nos explica cĂłmo el NAFLD lleva a estados procoagulantes y enfermedades trombĂłticas.

145

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

PRODUCCIĂ&#x201C;N DE ESTADOS PROCOAGULANTES INFLAMATORIOS EN NAFLD E INFLAMATORIO 1

IL-6

NAFLD

TNF-Îą

3

ActivaciĂłn de genes de fase aguda

PAI: Plasminogen activator inhibitor ON: Ăłxido nĂ­trico ONs: Ăłxido nĂ­trico sintetasa

1 Resistencia a la insulina

PCR FibrinĂłgeno PAI

1 EstrĂŠs oxidativo AdhesiĂłn plaquetaria a endotelio 4 Factor riesgo cardiovascular SĂ­ndromes TrombĂłticos 4

O2 1 O

ONs

1

GMPc 2 AgregaciĂłn plaquetaria 2

FIGURA 22 % %% / + ,#,- ' # % #',.%#' % . % )+( . ,-+4, (0# -#/( 1 0 ,( )+( . #6' ,.) +60# ( % ,.) +60# ( + . % )+( . #6' . + . #6' $ % ' )% *. - , 1 )(+ - '-( .& '- % !+ ! #6' )% *. - +# (+ (-+( % ( % .& '-( 3 *. / ' % - $# ( #)(,( #'-+ (&#' % "#) +-+( # ( /# #+ .% #6' )(+- % % "5! ( -#/ ' %(, ! ' , % , )+(- 5' , , !. (&( % # +#'6! '( 1

,-(, -(+ , .& '- ' % (+& #6' -+(& (, 1 % - ' ' # % (+& #6' ( !.%(, , '!.5' (, )+( . ,5 .' ,- ( (' %-( +# ,!( )+( . #6' ' +& , -+(& 6-# , % .& '- ( ,. / 2 , .' & + (+ #' % & #6' +6'# (&( % - +(, % +(,#, 1 )+(&. / % (+& #6' - +(& ,

G) SĂ?NDROME DE OVARIO POLIQUĂ?STICO El 50% de pacientes con resistencia a la insulina desarrollan un hiperinsulinismo compensatorio el cual es un signo presente en el 60% de mujeres con sĂ­ndrome de ovario poliquĂ­stico (274, 275).

El hiperinsulinismo lleva a sĂ­ndrome de ovario poliquĂ­stico debido a que la insulina aumenta la sĂ­ntesis de andrĂłgenos en el ovario y disminuye la producciĂłn de la SHBG (Sex Hormone Binding Protein) que es la proteĂ­na que transporta la testosterona.

Al reducirse la concentraciĂłn de esta proteĂ­na se aumenta la 146

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

testosterona libre en sangre (276). El hiperandrogenismo resultante a su vez produce anovulaciĂłn, alteraciones en la menstruaciĂłn, cambio de voz, acnĂŠ, hirsutismo y quistes en el ovario (277).

Algunos estudios han demostrado que la reducciĂłn farmacolĂłgica de los niveles aumentados de insulina redujo la hiperandrogenemia y restaurĂł la ovulaciĂłn. Por el contrario la reducciĂłn de andrĂłgenos por agonistas de la GnRH o antiandrĂłgenos no redujo el hiperinsulinismo en pacientes con sĂ­ndrome de ovario poliquĂ­stico como se hubiera esperado si es que el exceso de DQGUyJHQRV SURGXMHUD KLSHULQVXOLQLVPR (VWR FRQÂżUPD TXH HO hiperinsulinismo produce hiperandrogenemia y no viceversa y es la causa primaria que desencadena ovario poliquĂ­stico (276). Ver ÂżJXUD Se observa entonces una relaciĂłn directa entre resistencia a la insulina, hiperinsulinismo y el desarrollo del sĂ­ndrome de ovario poliquĂ­stico. Hay que recalcar que no todas las pacientes con sĂ­ndrome de ovario poliquĂ­stico tienen hiperinsulinismo, por lo que existen otras etiologĂ­as de este sĂ­ndrome a mĂĄs del hiperinsulinismo.

H) SĂ?NDROME METABĂ&#x201C;LICO Se denomina sĂ­ndrome metabĂłlico al conjunto de factores de riesgo que aumenta la probabilidad de que el paciente desarrolle enfermedad cardiovascular (enfermedad coronaria, infarto FHUHEUDO LQVXÂżFLHQFLD DUWHULDO SHULIpULFD

La OMS introdujo por primera vez este tĂŠrmino en \ GHÂżQLy OD SUHVHQFLD GH ORV IDFWRUHV GH ULHVJR UHTXHULGRV para diagnosticar sĂ­ndrome metabĂłlico. En el 2001 el National Cholesterol Education Program / Adult Treatment Panel III

147

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

PRODUCCIÓN DE OVARIO POLIQUÍSTICO E HIPERANDROGENEMIA EN HIPERINSULINISMO Hígado Graso

Resistencia a la insulina 1 3

Hiperinsulinismo

IGFBP-1

SHBG

IGF-1

Testosterona en sangre 2

3

1

Quistes ováricos Hirsutismo Acné 6 Trastornos menstruales Anovulación

Pulso LH en hipofisis 5 Frecuencia LH en hipofisis

Receptores IGF-1 en ovario 4

Síntesis andrógenos en ovario 3 6

Hiperandrogenemia Síndrome ovario poliquístico 6

IGF: Insulin like growth factor IGFBP: Insulin like growth factor binding protein SHBG: Sex hormone binding protein

Por aumento 3 de las siguientes enzimas involucradas en esteroidogénesis P450 side chain cleavage P450 Aromatosa 3B Hidroxiesteroide deshidrogenasa

FIGURA 23.- 1) El NAFLD/resistencia a la insulina pueden provocar hiperinsulinsimo secundario. El aumento de insulina puede 2) aumentar los niveles de testosterona 3) la síntesis de andrógenos, vía aumento del IGF (insulin like growth factor) o 4) vía aumento de los receptores de IGF en ovario y 5) aumentar el pulso de LH en hipófisis. 6) Todo esto produce hiperandrogenismo lo cual lleva al síndrome del ovario poliquístico.

SURSXVR XQD GH¿QLFLyQ VLPSOH UHTXLULHQGR GH IDFWRUHV GH riesgo (ver tabla # 15). Estos criterios se actualizaron en el 2005 por la International Diabetes Federation y son los que junto con los criterios de la OMS son los más usados al momento (279).

La prevalencia de este síndrome varía según las poblaciones y según los criterios escogidos para el diagnóstico y van desde 8% en la India hasta el 43% en Iran (280), 31% en 148

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

Asia (277) o 40% en ancianos del Ecuador (467). En Estados Unidos usando los criterios de la NCEP/ATP III se calcula en 34.4% (278) Los criterios para el diagnĂłstico de sĂ­ndrome metabĂłlico segĂşn diferentes entidades se presentan en la TABLA # 15 (279, 281, 282).

TABLA # 154 -&/"-&+. !& $*3./& +. !" .5*!-+)" )"/ 3(& + ."$6* !&#"-"*/". &*./&/0 &+*".

0)"*/+ !" ( "#&*& &3* !" !" (+.

-&/"-&+. &*/0- !" (+. !" (+.

-&/"-&+. +/-+. -&/"-&+. ".&! ! !+)&* ( &*/0- ) &*/0- ) &*/0- ) %+) -". )0'"-".

-&$(& 2-&!+. + -" + -" + -"

)$ )(

)$ )(

)$ )(

"*+- "*+- "*+- %+) -". )0'"-". )$ )( 3 )$ )( 3 )$ )( 3

)$ )(

)$ )(

)$ )( &,"-/"*.&3*

)) $

)) $

)) $ (0 +. "* 10*+ )$ )( )$ )( )$ )( NCEP/ATP III: /&+* ( %+("./"-+( !0 /&+* -+$- ) !0(/ -" /)"*/ *"( IDF: */"-* /&+* ( & "/". "!"- /&+* AHA: )"-& * " -/ ..+ & /&+*

SegĂşn la OMS, un trastorno del metabolismo de la glucosa expresado como alguno de estos factores: la intolerancia a la glucosa en ayuno (sobre 110/mg100ml) o la diabetes o la resistencia a la insulina (HOMA-IR sobre 2.5). A lo cual se suma GRV GH ORV VLJXLHQWHV IDFWRUHV GHÂżQHQ HO sĂ­ndrome metabĂłlico: 1) Sobrepeso medido por el Ă?ndice de Masa Corporal (IMC)

149

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

sobre 30 o aumento del Ă­ndice cintura/cadera (sobre 0.85cm en mujeres, sobre 0.90cm en hombres.

2) TriglicĂŠridos sobre 150mg/100ml.

3) HDL menor a 35mg/100ml en hombres Ăł 39mg/100ml en mujeres.

4) HipertensiĂłn (sobre 140/90mm de Hg) 5) Microalbuminuria mayor a 30mg/g de creatinina.

La microalbuminuria tiene fuerte correlaciĂłn con la resistencia a la insulina (283) y es considerada como marcador de enfermedad cardiovascular, de ahĂ­ que del 20% al 38% de pacientes con sĂ­ndrome metabĂłlico tienen microalbuminuria

\ HV OR TXH MXVWLÂżFD VX LQFOXVLyQ FRPR FRPSRQHQWH GH este sĂ­ndrome, segĂşn criterio de la OMS (285).

Los pacientes con NAFLD tienen 3.6 veces mĂĄs probabilidades de desarrollar microalbuminuria (286), mientras que los pacientes con valores elevados del test HOMA-IR tienen entre 4 a 5 veces mĂĄs probabilidades de desarrollar microalbuminuria (283). Es probable que la resistencia a la insulina y el estrĂŠs oxidativo jueguen un papel importante en su producciĂłn ya que se considera que la pĂŠrdida de albĂşmina SRU OD RULQD UHĂ&#x20AC;HMD XQD GLVIXQFLyQ HQGRWHOLDO H[SUHVDGD HQ HO glomĂŠrulo. La disfunciĂłn endotelial lleva posteriormente a enfermedad cardiovascular como se describiĂł anteriormente. /D PLFURDOEXPLQXULD SXHGH SUHGHFLU R UHĂ&#x20AC;HMDU \D XQ GDxR UHQDO H[LVWHQWH XQD H[SOLFDFLyQ PiV DPSOLD VREUH VX VLJQLÂżFDGR FOtQLFR se da en el recuadro # 2.

RECUADRO # 2: La microalbuminuria y el daĂąo renal de la glomerulopatĂ­a relacionada con la obesidad.

La microalbuminuria del sĂ­ndrome metabĂłlico puede ser tambiĂŠn el primer sĂ­ntoma del 150

daĂąo renal que puede afectar a algunos obesos y que se la conoce como glomerulopatĂ­a

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

relacionada con la obesidad, una causa independiente de enfermedad renal crĂłnica que puede revertirse con una reducciĂłn de peso (474) y que a la biopsia se presenta como glomerulomegalia (100% de casos), glomeruloesclerosis focal (80% de casos) y aumento de matriz mesangial (45% de casos). La glomerulomegalia es la caracterĂ­stica que distingue esta entidad de otras como la glomeruloesclerosis idiopĂĄtica y otras enfermedades renales (469). La glomerulopatĂ­a relacionada con la obesidad es progresiva y puede llegar hasta la LQVXÂżFLHQFLD UHQDO GH DKt la importancia de valorar la microalbuminuria como seĂąal de alerta de daĂąo renal en el contexto del sĂ­ndrome metabĂłlico, obesidad o hĂ­gado graso.

La asociaciĂłn entre sĂ­ndrome metabĂłlico y esta enfermedad crĂłnica renal es tan estrecha que mientras mĂĄs componentes del sĂ­ndrome metabĂłlico existan es mĂĄs probable que exista afectaciĂłn renal (402).

La glomerulopatĂ­a relacionada con la obesidad

y resistencia a la insulina ha aumentado en incidencia al menos 10 veces pasando del 0.2% de personas obesas en 1996 al 2% en el 2000 como se reportĂł en un estudio en 6818 personas a las que se hizo biopsia renal (470). En otra serie de pacientes se reportĂł una incidencia del 1% en personas con IMC > 28 (471). En otro estudio en 75.000 personas la glomerulopatĂ­a relacionada con la obesidad aumentĂł el riesgo de enfermedad renal terminal o muerte por daĂąo renal independientemente de otros factores en 2 a 7 veces (469).

El peligro de la glomerulopatía de la obesidad es que se desarrolla silenciosamente hasta que el riùón estå gravemente afectado. Solo el 40% de pacientes presentan microalbuminuria y apenas el 4% macroalbuminuria. Es decir con una prueba de tira de orina es posible no diagnosticar esta patología en el 96% de veces (469).

Los mecanismos que causan el daĂąo renal en la glomerulopatĂ­a de la obesi151

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

dad son en su mayor parte relacionados con resistencia a la insulina, estrĂŠs oxidativo e hiperplasia del tejido adiposo intraabdominal. Varios estudios han reportado que medidas que mejoran la resistencia a la insulina (472, 475) o cualquiera de los otros dos factores reducen la microalbuminuria (473, 476).

Los mecanismos implicados son los siguientes: la resistencia a la insulina puede p r o v ocar hiperins u l i n e m i a compensatoria y estrĂŠs oxidativo. Por su parte, la hiperinsulinemia puede causar: 1) una sobreactividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (que produce aumento de la presiĂłn intraglomerular), 2) incremento de la proliferaciĂłn de las cĂŠlulas mesangiales y de la producciĂłn de las proteĂ­nas de la matriz extracelular y 3) estimulaciĂłn de OD H[SUHVLyQ GHO 7*) ÄŽ OR TXH DXPHQWD OD ÂżEURVLV 3RU RWUR lado, el estrĂŠs oxidativo puede comprometer la estructura de las proteĂ­nas de la membrana basal glomerular y desen152

FDGHQDU XQ HIHFWR LQĂ&#x20AC;DPDWRULR glomerular (469, 477). En este sentido, muchos estudios han reportado una elevaciĂłn en los niveles de los marcadores de estrĂŠs oxidativo (isoprostanos) H LQĂ&#x20AC;DPDFLyQ 3&5 ,/ HQ pacientes con diferentes enfermedades renales (478).

$O DQDOL]DU OD ÂżVLRpatologĂ­a del daĂąo renal que ocurre en la glomerulopatĂ­a relacionada con la obesidad, nuevamente encontramos a dos de los factores que han sido mencionados constantemente en esta obra: resistencia a la insulina y estrĂŠs oxidativo. Dado que estos dos factores son principalmente derivados del NAFLD habrĂ­a que especular hasta quĂŠ grado este trastorno colabora en el daĂąo renal de la obesidad.

Por lo tanto la evaluaciĂłn de la microalbuminuria es indispensable en todo paciente con NAFLD/resistencia a la insulina, pues la misma, con relaciĂłn a los otros componentes del sĂ­ndrome metabĂłliFR FRQÂżHUH HO PD\RU ULHVJR GH muerte cardiovascular (479,

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

480).

Los tratamientos que se han sugerido para la glomerulopatĂ­a relacionada con la obesidad incluyen la reducciĂłn de peso, sensibilizadores de la insulina, antioxidantes, inhibidores del sistema renina angiotensina y bloqueadores de la aldosterona. Es importante

recalcar que si se considera el PHFDQLVPR ÂżVLRSDWROyJLFR OR mĂĄs importante es reducir la resistencia a la insulina/hiperinsulinismo/estrĂŠs oxidativo, pues el hiperinsulinismo per se puede provocar obesidad de difĂ­cil tratamiento o hipertensiĂłn que empeora el daĂąo renal (479).

Existen otras entidades, a mĂĄs del NAFLD, que se consideran factores de riesgo para el desarrollo de resistencia a la insulina y sĂ­ndrome metabĂłlico. Algunos de ellos, segĂşn el NCEP/ATP III, son: diabetes tipo 2 antes de los 60 aĂąos , familiares de diabĂŠticos en primer grado, sĂ­ndrome de ovario poliquĂ­stico, hĂ­gado graso, proteĂ­na C reactiva > 3 mg/L, intolerancia a la glucosa en ayuno y elevaciĂłn de apo B (287). A estos pacientes hay que prestarles especial atenciĂłn en sus evaluaciones mĂŠdicas periĂłdicas buscando seĂąales de posibles complicaciones cardiovasculares o UHQDOHV \ DGHPiV VH UHFRPLHQGD HO WUDWDPLHQWR SURÂżOiFWLFR SDUD evitar la resistencia a la insulina o el aparecimiento de NAFLD. Como se puede apreciar, cuatro componentes del sĂ­ndrome metabĂłlico (diabetes, hipertensiĂłn, aumento de triglicĂŠridos y baja de HDL) son producidos por la resistencia a la insulina iniciada por el hĂ­gado graso. De allĂ­ que este Ăşltimo sea considerado como el centro generador de componentes del sĂ­ndrome metabĂłlico, de enfermedad cardiovascular y otros trastornos.

153

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

I) HIPERINSULINISMO E HĂ?GADO GRASO COMO FACTORES DE RIESGO PARA HIPERTROFIA PROSTĂ TICA Y ALGUNOS TIPOS DE CĂ NCER. Estudios epidemiolĂłgicos han demostrado que el riesgo para el aparecimiento de ciertos tipos de cĂĄncer como el de mama en pacientes postmenopĂĄusicas, endometrio, el de colon, prĂłstata y pĂĄncreas estĂĄ aumentado en personas con hiperinsulinismo u obesidad cuando se los compara con controles (288). Una serie de pacientes demostrĂł que la posibilidad de padecer cĂĄncer de colon en pacientes con hiperinsulinemia u obesidad fue de 1.41 a 2.43 mĂĄs veces que en relaciĂłn a controles (289,290), para el cĂĄncer de mama fue de 1.5 veces mayor, (con una probabilidad GH S HQ DPERV FDVRV ,JXDOPHQWH OD KLSHUWURÂżD prostĂĄtica fue mĂĄs frecuente en pacientes con hiperinsulinismo.

El mecanismo que relaciona estos hechos es el aumento de IGF-1 (Insulin-like Growth Factor) (288, 291). Este factor de crecimiento (antes llamado somatomedina) es sintetizado principalmente en el hĂ­gado y al pasar a la circulaciĂłn general aumenta la proliferaciĂłn celular, la mitosis e inhibe la apoptosis celular (292). Su producciĂłn es estimulada por la hormona de crecimiento o la insulina (293). En casos de hiperinsulinismo, el IGF-1 aumenta su concentraciĂłn en sangre y se aumenta el riesgo de producir KLSHUWURÂżD SURVWiWLFD R FiQFHU 'H KHFKR YDULRV HVWXGLRV KDQ GHPRVWUDGR TXH ORV SDFLHQWHV FRQ KLSHUWURÂżD prostĂĄtica tienen elevados sus valores de IGF-1 el cual promueve el crecimiento de las cĂŠlulas prostĂĄticas. Adicionalmente el PSA 3URVWDWH 6SHFLÂżF $QWLJHQ HVWi LGHQWLÂżFDGR FRPR XQD SURWHDVD de la proteĂ­na que liga el IGF-1, de tal manera que su aumento se traduce en un aumento de IGF-1 libre y consecuentemente en 154

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

KLSHUWURÂżD SURVWiWLFD &RPR ORV QLYHOHV GH ,*) aumentan en respuesta a la insulina, nos encontramos con la VLJXLHQWH FDGHQD GH DFRQWHFLPLHQWRV KtJDGR JUDVR Äş UHVLVWHQFLD D OD LQVXOLQD Äş KLSHULQVXOLQLVPR Äş DXPHQWR GH ,*) Äş KLSHUWURÂżD SURVWiWLFD

J) RIESGO DE ENFERMEDAD RENAL CRĂ&#x201C;NICA EN PACIENTES CON NAFLD La HQIHUPHGDG UHQDO FUyQLFD (5& VH KD GHÂżQLGR FRPR XQD UHGXFFLyQ VLJQLÂżFDWLYD HQ HO ÂżOWUDGR JORPHUXODU UHQDO PHQRU D 60 ml/min/1.73 m2) o evidencia de anormalidades estructurales (por biopsia) o funcionales del riùón (proteinuria franca).

Muchos investigadores han evaluado la prevalencia de la ERC en pacientes con NAFLD. En un estudio en 2.000 pacientes la ERC fue mayor en pacientes con NAFLD diagnosticado con ultrasonido que en personas sin NAFLD (15% vs 9%, p < 0.001), independientemente de otros factores (483).

En otro estudio, en 1.361 pacientes con intolerancia a la glucosa a quienes se diagnosticĂł NAFLD con ultrasonido, la incidencia de microalbuminuria fue del 19% en comparaciĂłn con pacientes que no presentaban NAFLD (6.3%) independientemente de otros factores. En otra serie de pacientes con NAFLD y HQ]LPDV KHSiWLFDV HOHYDGDV $/7 PD\RU D 8, / HO ÂżOWUDGR glomerular fue menor que en pacientes con ALT menor a 40UI/L. (Q RWUR HVWXGLR FOtQLFR VH UHSRUWy TXH HO ÂżOWUDGR JORPHUXODU VH redujo en relaciĂłn inversamente proporcional a la gravedad del NASH (desde 82 ml/min/1.73 m2 en estadio 1 de NASH hasta 60 ml/min/1.73m2 en estadio 3) independientemente del IMC, edad, circunferencia de la cintura y triglicĂŠridos (483).

155

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

Por otro lado, algunos estudios prospectivos han demostrado que los pacientes con NAFLD sin daĂąo renal tienen aumentado el riesgo de desarrollar enfermedad renal crĂłnica en el futuro. En una serie de 1.760 pacientes diabĂŠticos que se siguieron por 6.5 aĂąos y que no tenĂ­an ERC, se encontrĂł que los pacientes que padecĂ­an de NAFLD valorado por ultrasonido desarrollaban mĂĄs frecuentemente enfermedad renal crĂłnica(adjusted hazard ratio= 1.49) independientemente de la duraciĂłn de la diabetes y la hemoglobina glicosilada (484). En otro estudio en 8.329 hombres saludables sin diabetes y con funciĂłn renal normal, en un seguimiento a 3.2 aĂąos, los pacientes con NAFLD desarrollaron mĂĄs frecuentemente enfermedad crĂłnica renal (riesgo relativo = 1.55) independientemente de otros factores como edad, triglicĂŠridos y HDL (485) La relaciĂłn entre NAFLD y enfermedad renal crĂłnica no es entonces coincidencia. El mecanismo molecular que explica esta relaciĂłn es la siguiente. El hĂ­gado con esteatosis o esteatohepatitis SURGXFH 71) ÄŽ ,/ \ DQJLRWHQVLQD ,, HQWUH RWUDV VXVWDQFLDV /D fuente de estas sustancias son los hepatocitos, las cĂŠlulas Kupffer y las cĂŠlulas estelares activadas. Esto conduce a la producciĂłn de resistencia a la insulina y especialmente aumento de los niveles de angiotensina II circulante.

La producciĂłn de angiotensina II hepĂĄtica se debe a que el parĂŠnquima de un hĂ­gado con NAFLD (al igual que el tejido DGLSRVR KLSHUWURÂżDGR WLHQH OD FDSDFLGDG GH VLQWHWL]DU WRGDV ODV enzimas del sistema renina-angiotensina (renina, angiotensinĂłgeno y enzima conversora) por lo tanto, independientemente de otros factores, se produce angiotensina II. La insulina mantiene la integridad y funcionamiento de ORV SRGRFLWRV ODV FpOXODV HQFDUJDGDV GH HYLWDU OD ÂżOWUDFLyQ GH proteĂ­nas en el glomĂŠrulo) y sus prolongaciones (pies) a nivel renal (486). La resistencia a la insulina produce disfunciĂłn de 156

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

los podocitos renales lo cual lleva a proteinuria (487). Igualmente la resistencia a la insulina o su consecuencia, la hiperglicemia, producen una disminución del número de podocitos por aumento de su apoptosis (488, 489). Los podocitos son importantes para el funcionamiento del riñón y su disminución produce daño renal.

Se entiende entonces el por qué la microalbuminuria es el primer síntoma de daño renal como resultado de resistencia a la insulina que a su vez es un factor de riesgo cardiovascular.

Por otro lado, la hiperglicemia puede activar también el sistema renina-angiotensina en los podocitos, células renales y células mesangiales aumentando los niveles de angiotensina II intrarenalmente (490, 491) sumándose esto a la acción de la angiotensina II proveniente del hígado y el tejido adiposo.

La angiotensina II aumenta la resistencia vascular renal, baja HO ÀXMR VDQJXtQHR \ DXPHQWD HO GHSyVLWR GH PDWUL] H[WUDFHOXODU HQ HO mesangio colaborando así en el daño renal (492). Ver ¿JXUD Con la disfunción de los podocitos se produce un exceso de proteinas que llegan al túbulo proximal lo que representa una sobrecarga que daña las células de los túbulos renales vía goteo de enzimas lisosómicas al interior de estas células (los lisosomas al tratar de digerir el exceso de proteínas, vierten sus enzimas proteolíticas al citoplasma) (493, 500). Finalmente el depósito de PDWUL] H[WUDFHOXODU \ HO GDxR GH ORV W~EXORV UHQDOHV VH PDQL¿HVWDQ HQ XQD UHGXFFLyQ GHO ¿OWUDGR JORPHUXODU \ IRUPDFLyQ GH RULQD

'H OD ¿VLRSDWRORJtD PHQFLRQDGD VH HQWLHQGH HO SRU TXp los sensibilizadores de la insulina o los bloqueadores de los receptores de la angiotensina II mejoran o revierten la proteinuria o la microalbuminuria.

157

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

6

AGLs

Obesidad Abdominal 6

NAFLD

Ang II

TNF-Îą IL-6 1

ActivaciĂłn cĂŠlulas renales

Resistencia Insulina 1

RLs Hiperglicemia

7

PresiĂłn intrarenal # podocitos Matriz mesangial 8

AGLs

Resistencia Insulina Urea Creatinina

pies de podocitos

Glomeruloesclerosis

Filtrado glomerular Insuficiencia Renal 5

2

# podocitos Microalbuminuria 3 proteinuria

Sobrecarga de proteinas en cĂŠlulas tubulares 4

DestrucciĂłn tubular 4

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

K) ENFERMEDAD DE ALZHEIMER, CĂ LCULOS BILIARES, HIPERURICEMIA Y CĂ LCULOS RENALES. Recientes estudios han mostrado un vĂ­nculo entre NAFLD, NASH, resistencia a la insulina, la enfermedad de Alzheimer y neurodegeneraciĂłn (297). Probablemente se deba a que la resistencia a la insulina produce estrĂŠs oxidativo y aumento de ceramidas (secundario a un exceso de ĂĄcidos grasos libres).

158

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

Las ceramidas cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica y activan las vías de apoptosis en las neuronas. De esta forma, la resistencia cerebral a la insulina conjuntamente con el aumento GH UDGLFDOHV OLEUHV \ HO WUi¿FR GH FHUDPLGDV DO 61& SURGXFHQ neurodegeneración y colaboran en la génesis de la enfermedad de Alzheimer en pacientes con hígado graso (298).

El NAFLD también está relacionado con la producción de cálculos biliares de colesterol (299) lo que se ha puesto en evidencia a través de estudios epidemiológicos. Uno de esos estudios demostró que aún las personas no obesas y no diabéticas, pero con resistencia a la insulina tenían un aumento del riesgo de desarrollar cálculos biliares en un 50% (considerando el test HOMA sobre el percentil 75) (300). El mecanismo de producción de cálculos biliares parece que está relacionado con el aumento en sangre de ácidos grasos libres que existe en la resistencia a la insulina, los cuales alcanzan el hígado y fomentan la producción de colesterol (301) vía activación del SREBP. Otro factor que contribuye en esta patogénesis es el factor de transcripción /;5 /LYHU ; 5HFHSWRU (VWH IDFWRU TXH en condiciones normales es activado por la insulina aumenta la síntesis de ácidos biliares y baja la concentración de colesterol.

En casos de resistencia a la insulina se disminuye la síntesis de ácidos biliares y se incrementa la concentración de colesterol en la bilis produciéndose un ambiente litogénico que lleva a la producción de cálculos biliares (403, 404).

Finalmente, se ha observado una relación directamente proporcional entre la gravedad de la esteatosis y los niveles del ácido úrico en plasma lo que sugiere un vínculo patológico entre los dos, posiblemente a través de la resistencia a la insulina (302). La hiperuricemia se considera por algunos autores como otro componente del síndrome metabólico (303) y factor de riesgo cardiovascular, siendo su relación tal que, mientras más componentes del síndrome metabólico se presenten, mayor serán los niveles plasmáticos de ácido úrico (279).

El mecanismo que explica esta asociación es el siguiente: 159

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

se conoce que la resistencia a la insulina o el hígado graso pueden producir hiperinsulinismo el cual a su vez causa aumento de la absorción de sodio en el riñón ya sea por acción directa sobre la proteína transportadora de sodio o indirectamente por incremento del tono simpático y el sistema renina angiotensina (82).

Como consecuencia del aumento de absorción de sodio en el riñón, se incrementa paralelamente la absorción de ácido úrico por lo cual se puede encontrar hiperuricemia en pacientes con resistencia a la insulina o hígado graso. La hiperuricemia puede a su vez llevar a gota o cálculos renales.

Otro factor que predispone a los cálculos renales es el pH de la orina. En pacientes con resistencia a la insulina se ha observado que se reduce la producción de amonio en los túbulos renales. El amonio es un buffer que alcaliniza la orina, VX GLVPLQXFLyQ DFLGL¿FD OD RULQD \ VH FUHD HO DPELHQWH DGHFXDGR para que se produzcan cálculos mixtos de ácido úrico/oxalato (401). El pH urinario bajo se considera por algunos autores como una nueva característica del síndrome metabólico (402).

LA EVOLUCIÓN MORTAL: DE HÍGADO GRASO A ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y OTRAS COMPLICACIONES La historia natural de un hígado graso que termina en enfermedad cardiovascular y muerte se desarrolla en varias etapas. Es una escalera de acontecimientos donde un hecho lleva a otro y así sucesivamente hasta que se produce un desenlace mortal para el paciente. No es coincidencia que el NAFLD sea considerado factor de riesgo cardiovascular.

Todo comienza con la obesidad intraabdominal que desencadena resistencia hepática a la insulina la cual lleva a hígado graso, lo cual produce resistencia periférica a la insulina.

160

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

La resistencia perifĂŠrica a la insulina puede provocar hiperinsulinismo, estrĂŠs oxidativo y aumento de ĂĄcidos grasos libres. Â&#x2021; (O KLSHULQVXOLQLVPR OOHYD D VtQGURPH GH RYDULR poliquĂ­stico, hipertensiĂłn y obesidad. La obesidad puede llevar a daĂąo renal o a hipertensiĂłn. La hipertensiĂłn puede VHU RULJHQ GH LQVXÂżFLHQFLD FDUGtDFD LQIDUWR KLSHUWURÂżD ventricular, arrĂ­tmias cardĂ­acas Â&#x2021; (O HVWUpV R[LGDWLYR SXHGH OOHYDU D GLVIXQFLyQ HQGRWHOLDO la que a su vez puede llevar a hipertensiĂłn, enfermedades WURPEyWLFDV LQVXÂżFLHQFLD YDVFXODU SHULIpULFD DWHURVFOHURVLV La aterosclerosis puede llevar a su vez a enfermedad FRURQDULD LQVXÂżFLHQFLD YDVFXODU FHUHEUDO DWDTXHV isquĂŠmicos cerebrales transitorios, infarto cerebral, etc. Â&#x2021; (O DXPHQWR GH iFLGRV JUDVRV OLEUHV SXHGH FDXVDU lipoapoptosis en las cĂŠlulas beta lo que termina en diabetes.

La diabetes a su vez se complica con neuropatĂ­a, retinopatĂ­a FHJXHUD QHIURSDWtD LQVXÂżFLHQFLD UHQDO PLFURDQJLRSDWtD LQVXÂżFLHQFLD DUWHULDO SHULIpULFD \ PDFURDQJLRSDWtD \ HVWD Ăşltima se puede complicar con infarto cardĂ­aco, mesentĂŠrico o cerebral.

De esta manera dos acontecimientos que parecen no tener relaciĂłn 1) el NAFLD y 2) la enfermedad cardiovascular o la diabetes, estĂĄn totalmente relacionados a travĂŠs de un eslabĂłn: la resistencia a la insulina.

La ÂżJXUD UHVXPH HO PHFDQLVPR ÂżVLRSDWROyJLFR GH las principales complicaciones del NAFLD.

161

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

Historia Natural del Hígado Graso Falta de ejercicio Consumo de fructosa

Alcohol

Envejecimiento NASH

Comida grasa

Cirrosis

Anticonceptivos Antidepresivos

Otros Factores: Hepatitis Diabetes AINES Hipotiroidismo Enfermedad Microalbuminuria Renal Crónica Resistencia a la Insulina Prediabetes Nefropatía Hiperinsulinismo Dislipidemia Diabetes Retinopatía Ovario Hipertensión Riesgo TGs Acidos Neuropatía Ceguera poliquístico Enfermedad Cálculos HDL Grasos Biliares Hiperalgesia cardíaca Enfermedad Ceramidas Polineuropatía Vascular Acido Diarrea IGF-1 Lipoapoptosis úrico de células Impotencia (gota, (Insulin - like growth factor) Beta cálculos Riesgo de Macroangiopatía Microangiopatía renales) Hipertrofia Prostática Diabetes Infarto Amputación Cáncer de colon, Cardíaco de miembros mama, próstata Aterosclerosis Cáncer

Insuficiencia Hepática

PCR PAI, Fibrinogeno, Agregación plaquetaria Estado protombótico

Estado Procoagulante

Trombosis Infarto cerebral, cardíaco, renal, mesentérico

Trombosis venosa profunda

Estrés oxidativo Disfunción Endotelial Aterosclerosis Hipertensión Enfermedad Cardíaca

Enfermedad arterial periférica

Isquemia Insuficiencia Hipertrofia

FIGURA 25.- El "largo camino" hacia una insuficiencia renal, ceguera, infarto cardíaco o amputación de un miembro puede comenzar en el Hígado Graso. El presente gráfico resume la fisiopatología de estas complicaciones.

162

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

RESISTENCIA PARCIAL A LA INSULINA Es importante aquí aclarar un hecho que puede parecer paradójico. ¿Cómo es posible que un paciente resistente a la insulina en hígado, músculo o tejido adiposo tenga sensibilidad normal a la misma en el sistema nervioso central (391), endotelio o el ULxyQ" &RPR VH KD GHVFULWR HQ ODV VHFFLRQHV DQWHULRUHV pVWH es el mecanismo que explica la hipertensión o la hiperuricemia producida por el hiperinsulinismo (resistencia a la insulina en hígado pero sensibilidad normal a la misma en SNC y riùón).

La respuesta es sencilla, radica en que la insulina puede activar dos vĂ­as enzimĂĄticas paralelas. La una es a travĂŠs de sus proteĂ­nas adaptadoras IRS-1, IRS-2 que controlan el metabolismo de los lĂ­pidos y glucosa (304, 305) y la otra a travĂŠs de otro tipo de proteĂ­na adaptadora llamada Shc que a su vez activa un grupo de enzimas llamadas en conjunto MAPKs (Mitogen Activated Protein Kinasas) (399). Esta segunda vĂ­a se mantiene activa en endotelio y otras cĂŠlulas aĂşn cuando la vĂ­a del IRS estĂŠ bloqueada (242, 306) debido a que la fosforilaciĂłn atĂ­pica que bloquea el receptor de la insulina en la vĂ­a de las IRSs solo bloquea parcialmente la vĂ­a MAPK (307). Esto Ăşltimo es el resultado de TXH HO 6KF WLHQH PD\RU DÂżQLGDG SRU HO UHFHSWRU GH OD LQVXOLQD TXH las IRSs y por tanto esta vĂ­a se mantiene funcionando aĂşn cuando la otra se bloquee. Por este mecanismo se explica que en casos de resistencia a la insulina se baje la sĂ­ntesis de ON pero se aumente la de endotelina en el endotelio.

Otro mecanismo que explica la resistencia exclusiva a la insulina en unas cĂŠlulas es la diferente actividad del IRS-1 o del IRS-2 y sus concentraciones relativas. Por ejemplo, IRS-2 estĂĄ mĂĄs concentrado en el SNC y es mĂĄs fĂĄcil de activar por 163

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

la insulina que el IRS-1. De tal forma que ante la presencia de hiperinsulinismo pueden coexistir la resistencia a la misma en el músculo (donde predomina el IRS-1) con la hiperactividad simpática en el SNC (245, 308, 309, 310).

En el hígado también existe diferente actividad de cada una de estas vías. Por ejemplo, en caso de una resistencia a la insulina, la vía inhibidora de la gluconeogénesis está bloqueada, pero la vía productora de la lipogénesis de novo se conserva intacta, lo que en casos de hiperinsulinismo se traduce en la formación de hígado graso acompañada de hiperglicemia en ayuno. La resistencia parcial a la insulina se explica en este caso porque el factor de transcripción que inhibe la gluconeogénesis ()2;2

es regulado solo por el IRS-2 el cual es menos afín a las señales que manda la insulina. Por el contrario el SREBP, el factor de transcripción que aumenta la síntesis de lípidos es regulado por el IRS1 y el IRS2. En casos de resistencia a la insulina la vía del )2;2 GLVPLQX\H GH DFWLYLGDG SHUR OD GHO 65(%3 VH FRQVHUYD \ se activa la vía de la lipogénesis (400).

El resultado: por un lado, aumento de producción de glucosa por el hígado y por otro, aumento del depósito de grasas e hígado graso (311). Esto explica la siguiente paradoja: en condiciones normales la insulina aumenta la lipogénesis de novo, y frena la producción de glucosa por el hígado, sin embargo en caso de resistencia a la insulina e hiperinsulinismo (en donde se esperaría una baja en la lipogénesis de novo) se aumenta más todavía la lipogénesis de novo y se pierde el papel frenador sobre la glucosa. La explicación radica en que aún en casos de resistencia a la insulina la vía del SREBP aún responde a las señales de la misma (400).

164

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

CONCLUSIONES /DV FRPSOLFDFLRQHV H[WUD KHSiWLFDV GHO KtJDGR VRQ PiV frecuentes que las hepáticas. /D UHVLVWHQFLD SHULIpULFD D OD LQVXOLQD YDORUDGD SRU HO WHVW HOMA es producida por el NAFLD y origina el síndrome metabólico.

(O 1$)/' SXHGH OOHYDU D KLSHULQVXOLQLVPR R hipoinsulinismo.

(O KLSHULQVXOLQLVPR HV FDXVDQWH GH DOJXQDV FRPSOLFDFLRQHV como: obesidad, hipertensión, síndrome de ovario poliquístico. /DV FRPSOLFDFLRQHV PiV IUHFXHQWHV GH 1$)/' VRQ ORV problemas cardiovasculares. /D PLFURDOEXPLQXULD HV XQ SUHGLFWRU GH HQIHUPHGDG \ muerte cardiovascular.

165

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

166

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

CAPÍTULO 9 HÍGADO GRASO EN PEDIATRÍA Existe la creencia de que el hígado graso es una enfermedad de los adultos y que es muy rara encontrarla en niños. Posiblemente esta percepción se haya originado porque antes se consideraba que el hígado graso y la cirrosis se debían en su mayor parte al consumo de alcohol. Sin embargo, ahora se ha demostrado que el alcohol no es la causa principal del hígado graso y más bien se ha creado desde hace algunos años atrás la categoría de hígado graso NO alcohólico observándose de que el mismo no es exclusivo de los adultos.

Efectivamente, el hígado graso no alcohólico tiene una prevalencia alta en niños. Se ha reportado que entre el 3 al 10% de la población pediátrica tienen NAFLD (40), alcanzando una prevalencia del 65-70% en niños que tienen sobrepeso (97). En este último grupo la prevalencia del NASH puede ser del 20% y del síndrome metabólico el 24% (97). En Ecuador se ha informado que la prevalencia de sobrepeso y obesidad es del 20-30% (98).

Extrapolando el riesgo de padecer hígado graso que tienen los niños con sobrepeso, se deduce que en el Ecuador existiría una incidencia del 14% de niños con NAFLD. La edad también es importante en la prevalencia de la enfermedad, así, se reporta una prevalencia del 0.7% en niños menores de 2 años, pero sube hasta el 17% en pacientes de 15 a 19 años (99).

Se considera obesidad infantil, si un niño tiene un peso sobre el percentil 95 en las curvas antropométricas de peso WRPDQGR HQ FXHQWD OD HGDG \ HO VH[R \ VH GH¿QH FRPR VREUHSHVR si está entre los percentiles 90 a 95 (100). Sin embargo, debido a las variaciones de este valor dependiendo del grupo étnico, 167

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

ahora se recomienda una medida mĂĄs exacta para diagnosticar sobrepeso que se basa en el IMC (Ă­ndice de masa corporal), el FXDO QRV D\XGD D LGHQWLÂżFDU SDFLHQWHV FRQ KtJDGR JUDVR R FRQ peligro de adquirirlo. El IMC toma en cuenta el peso con relaciĂłn a la estatura y es una medida que en estudios epidemiolĂłgicos ha demostrado estar mĂĄs estrechamente relacionado como factor de riesgo cardiovascular que el simple peso corporal.

Es necesario aclarar que los valores lĂ­mite del IMC para diagnosticar sobrepeso u obesidad no son los mismos en niĂąos que en adultos. Por ejemplo, un IMC de 18 en niĂąos de 6 aĂąos ya es indicativo de obesidad mientras que en un adulto (sobre los 18 aĂąos) es indicativo de peso bajo. Para poder diagnosticar obesidad segĂşn el IMC utilizamos tablas especiales que relacionan el IMC con la edad y el sexo. Un IMC sobre el percentil 85 en estas tablas, segĂşn la OMS, es indicativo de sobrepeso. Un IMC sobre el percentil 95 es obesidad. Estas tablas se muestran en el apĂŠndice XQR DO ÂżQDO GH HVWH OLEUR 7RPDQGR HQ FRQVLGHUDFLyQ TXH XQ QLxR con sobrepeso tiene el 70% de posibilidades de padecer NAFLD

HO XVR GH HVWDV WDEODV HV PX\ ~WLO HQ OD LGHQWLÂżFDFLyQ GH niĂąos con posible NAFLD. En otras palabras, si un niĂąo tiene un IMC en el percentil 88 tiene un 70% de posibilidades de padecer hĂ­gado graso.

El hĂ­gado graso en pediatrĂ­a tambiĂŠn se asocia con resistencia a la insulina y sĂ­ndrome metabĂłlico. De hecho, en niĂąos obesos un 36% tienen sĂ­ndrome metabĂłlico y 39% resistencia a la insulina (101). En otra serie de pacientes se encontrĂł que niĂąos obesos con NASH tenĂ­an un 96% de prevalencia de resistencia a la insulina (102). En otra serie de pacientes pediĂĄtricos (entre D DxRV HQ TXLHQHV VH FRQÂżUPy OD H[LVWHQFLD GH 1$)/' por biopsia se encontrĂł que el 66% tenĂ­an sĂ­ndrome metabĂłlico, el 63% tenĂ­an aumento de triglicĂŠridos, el 45% tenĂ­an bajas las HDL, el 40% tenĂ­an hipertensiĂłn, el 10% intolerancia a la 168

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

glucosa y el 92% tenĂ­an algĂşn grado de sobrepeso (103). Estos datos nos muestran cĂłmo el hĂ­gado graso tiene fuerte asociaciĂłn con problemas cardiovasculares y sobrepeso.

El peligro del hĂ­gado graso en pediatrĂ­a son las complicaciones futuras. Si tomamos en consideraciĂłn que, dependiendo del tiempo del padecimiento, el hĂ­gado graso se complica en un 100% ya sea con diabetes o con algĂşn componente del sĂ­ndrome metabĂłlico, y a su vez, estas entidades provocan enfermedad cardiovascular como infarto cerebral, cardĂ­aco o LQVXÂżFLHQFLD FLUFXODWRULD SHULIpULFD SRGHPRV FRQFOXLU TXH VL un niĂąo padece de hĂ­gado graso a los 10 aĂąos, a los 20, 30 Ăł 40 aĂąos de edad ya habrĂĄ desarrollado, prediabetes, diabetes o enfermedad cardiovascular y su expectativa y calidad de vida habrĂĄn disminuido ostensiblemente. En un estudio prospectivo en donde se hizo un seguimiento promedio de 4.6 aĂąos a 420 pacientes con NAFLD se encontrĂł que el 22% desarrollĂł diabetes mellitus, el 23% dislipidemia, el 22% hipertensiĂłn y el 25% sĂ­ndrome metabĂłlico (104) con un patrĂłn en que, mientras mĂĄs tiempo se padecĂ­a NAFLD mĂĄs posibilidades de desarrollar las complicaciones se presentaba.

Es importante mencionar que mientras mĂĄs alteradas estĂŠn las pruebas de laboratorio o gabinete que valoran ya sea el NAFLD o los componentes del sĂ­ndrome metabĂłlico; o mientras mĂĄs componentes de este sĂ­ndrome se presenten en un paciente, PiV SUREDELOLGDGHV WHQGUi HO PLVPR GH GHVDUUROODU 1$6+ ÂżEURVLV o cirrosis (103). Asimismo, los pacientes con cirrosis tienen alto riesgo de morir de esta causa (30% en 6.8 aĂąos) o desarrollar hepatocarcinoma (10% de pacientes) (104,105). En otro estudio en 66 niĂąos con NAFLD a los que se les siguiĂł por 20 aĂąos el 3% hizo cirrosis y a pesar de que recibieron trasplante hepĂĄtico volvieron a padecer NAFLD y cirrosis demostrando que lo que falla es el entorno del hĂ­gado y no el hĂ­gado mismo (106). De 169

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

hecho el 70% de pacientes con trasplante de hĂ­gado por NAFLD recaen de la misma patologĂ­a a los 18 meses (413).

Dado este obscuro futuro de un niĂąo con hĂ­gado graso, es entonces deseable comenzar un tratamiento del mismo. La primera opciĂłn terapĂŠutica del NAFLD en pediatrĂ­a es el ejercicio y la dieta (107). Uno de los principales inconvenientes de este enfoque es su alta tasa de abandono. En un estudio en 1.388 niĂąos se encontrĂł un abandono a la dieta en el 90% de casos a los dos aĂąos de comenzado el tratamiento lo que nos habla sobre la poca HÂżFDFLD D ODUJR SOD]R GH HVWH HQIRTXH WHUDSpXWLFR ,JXDOHV porcentajes de abandono se obtienen con el ejercicio. Por esta razĂłn, de no funcionar estas medidas se debe considerar el uso de otras opciones farmacolĂłgicas como antioxidantes (109), la asociaciĂłn silimarina + coenzima Q10, metformina o las tiazolidinedionas (107). Sin embargo, con estos dos Ăşltimos tratamientos hay que tener en cuenta los posibles efectos colaterales que producen a futuro.

En pediatrĂ­a, se aconseja que no se espere a que aparezca el hĂ­gado graso sino que se lo prevenga dada sus repercusiones IXWXUDV /yJLFDPHQWH QR WRGRV ORV QLxRV FDOLÂżFDQ SDUD XQ WUDWDPLHQWR SUHYHQWLYR SRU OR WDQWR HV QHFHVDULR LGHQWLÂżFDU la poblaciĂłn en riesgo. Si un niĂąo tiene sobrepeso (segĂşn el IMC), triglicĂŠridos elevados, intolerancia a la glucosa en ayuno, hiperinsulinemia o test HOMA-IR elevado, debe iniciarse una terapia preventiva con dieta y ejercicio a lo que se puede sumar antioxidantes como vitamina E, vitamina C o coenzima Q10 (110).

Es de importancia mencionar que se ha demostrado que los pacientes con NAFLD pueden tener bajos sus niveles de antioxidantes como la coenzima Q10 en sangre y que en pediatrĂ­a no es raro que los niveles de coenzima Q10 estĂŠn disminuidos, por lo tanto, es recomendable suministrar coenzima Q10 en pacientes 170

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

pediĂĄtricos con NAFLD (111).

3RU RWUR ODGR GH VRVSHFKDUVH 1$6+ R ÂżEURVLV KHSiWLFD se ha observado que la asociaciĂłn de antioxidantes y silimarina es una buena opciĂłn. No hay que ignorar que se debe tratar simultĂĄneamente los otros componentes del sĂ­ndrome metabĂłlico y optimizar las terapias, por ejemplo, si la intolerancia a la glucosa estĂĄ presente se debe considerar el uso de metformina (112), si por el contrario la resistencia a la insulina o el hiperinsulinismo estĂĄn presentes se puede utilizar la asociaciĂłn de silimarina + coenzima Q10 (Kufer Q ForteÂŽ) (ver el capĂ­tulo de tratamiento de hĂ­gado graso mĂĄs adelante).

No se puede dejar de mencionar que una de las complicaciones del NAFLD, el sĂ­ndrome metabĂłlico, tiene una prevalencia alta en pediatrĂ­a reportĂĄndose porcentajes que varĂ­an desde el 3.5% en Asia, hasta el 20% en AmĂŠrica Latina en la poblaciĂłn pediĂĄtrica en general (113, 114) y elevĂĄndose hasta un 40% en niĂąos o adolescentes obesos (113). En un estudio en donde se hizo el seguimiento a niĂąos que tenĂ­an un solo componente del sĂ­ndrome metabĂłlico se encontrĂł que el 26% de ellos desarrollaban mĂĄs de tres componentes del mencionado sĂ­ndrome en 25 aĂąos (115).

Con una edad promedio de inicio de NAFLD o resistencia a la insulina a los 12 aĂąos, a los 37 aĂąos los pacientes ya padecĂ­an diabetes, hipertensiĂłn y enfermedad cardiovascular. Este estudio demuestra, asĂ­, el riesgo de no tratar en pacientes pediĂĄtricos la resistencia a la insulina y el NAFLD. Un niĂąo con hĂ­gado graso no tratado es un futuro adulto hipertenso, diabĂŠtico o infartado prematuramente.

Los criterios diagnĂłsticos de sĂ­ndrome metabĂłlico en pediatrĂ­a segĂşn la OMS se describen en la TABLA # 16 (113, 116).

171

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

TABLA # 16. Criterios para diagnóstico de síndrome metabólico en niños según la OMC. El síndrome metabólico se define si 3 o más de estas condiciones están presentes IMC > percentil 95 Homeostasis anormal de glucosa: HOMA-IR > 2.5; o intolerancia a la glucosa en ayuno 100-125 mg/100 m; o glicemia a las 2 horas en la curva de tolerancia a la glucosa de 140-199 mg/100 ml Presión arterial elevada: > percentil 95 (ver tabla en apéndice 4 al final del libro) Elevación de triglicéridos: > 105 mg/100 ml en pacientes menores a 10 años; y > 136 mg/100 ml en mayores de 10 años Disminución de HDL: < 35 mg/100 ml

HIPERINSULINISMO, OBESIDAD Y NAFLD EN NIÑOS Se ha observado que la asociación sobrepeso, obesidad, hiperinsulinismo y NAFLD es común en niños y adultos en general (435, 439). Es muy probable que el sobrepeso inicial en los niños y adolescentes (por una mala dieta o hipoactividad física) desencadene primero una resistencia a la insulina, la cual puede provocar hiperinsulinismo compensatorio. Este hiperinsulinismo DO SULQFLSLR VROR VH PDQL¿HVWD HQ D\XQDV \ HV XQ SUHGLFWRU GH IXWXUR VREUHSHVR $O FURQL¿FDUVH FRQWULEX\H DO GHVDUUROOR de obesidad (hiperinsulinismo + obesidad) la cual es de difícil tratamiento y es resistente aún a la dieta y al ejercicio produciendo fácilmente el fenómeno de rebote (el paciente sube de peso LQPHGLDWDPHQWH GHVSXpV GH SHUGHUOR H LGHQWL¿FD DO SDFLHQWH TXH tiene fácil tendencia a aumentar de peso.

El hiperinsulinismo se acompaña generalmente de hiperleptinemia y resistencia a la insulina. Esto sucede porque el hiperinsulinismo es un inductor de una proteína llamada SOCS-3

172

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

(Supresor of Cytokine Signaling) la cual es un inhibidor de la vía de transducción de la leptina (441). Como consecuencia, al aumentar la insulina en sangre, se produce resistencia a la leptina lo que trae varias consecuencias: 1) se produce una hiperleptinemia compensatoria que agrava la resistencia a la leptina lo que desregula el centro de la saciedad en el hipotálamo y el paciente aumenta su apetito y 2) la resistencia a la leptina disminuye la termogénesis provocándose obesidad o la tendencia al sobrepeso.

Finalmente, la hiperleptinemia acompañada de hiperinsulinismo profundiza la obesidad en niños, lo cual llevará a NAFLD (435). El tratamiento óptimo de un niño con sobrepeso e hiperinsulinismo es: dieta + ejercicio y un tratamiento encaminado a cortar el círculo vicioso que comienza con resistencia a la insulina y el hiperinsulinismo lo cual se consigue usando sensibilizadores de la insulina como la silimarina o metformina. No hay que olvidar que la resistencia a la insulina se acompaña de estrés oxidativo por lo que se debe utilizar antioxidantes para evitar el mismo. En casos de hiperinsulinismo algunos medicamentos usados para reducirlos son: el diazóxido, octreotide (435).

EL AUMENTO DE PREVALENCIA DE OBESIDAD, RESISTENCIA A LA INSULINA Y NAFLD EN PEDIATRÍA En comparación con las décadas del 60 y 70, en la última década el porcentaje de niños con obesidad se ha triplicado. Por ejemplo, entre 1963 a 1965 la prevalencia de obesidad era del 4.2% en niños de 6 a 11 años, pero de 1999 al 2000 la prevalencia fue del 15.8% (458). Este aumento no se esperaba y rebasó cualquier

173

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

SUHGLFFLyQ SRU OR TXH FXPSOH OD GH¿QLFLyQ GH HSLGHPLD XQ aumento de ocurrencia de nuevos casos que excede a lo que se esperaba en un período de tiempo determinado).

El aumento de prevalencia y severidad de la obesidad ha ocurrido demasiado rápido para atribuirlo solamente a la genética (la prevalencia de la obesidad en adultos subió un 57% entre 1991 a 1999 y hoy el 60% de personas tienen sobrepeso (463). Modelos de tendencias sobre la distribución del Indice de Masa Corporal desde 1960 hasta el 2000 sugiere que toda la curva se ha movido, no solamente los extremos. Por lo tanto, factores ambientales deben estar implicados y cualquier cosa que esté ocurriendo está afectando a todos y ahora.

Estudios epidemiológicos han demostrado que entre 1977 y 1996 el porcentaje de individuos que consumían gaseosas (fructosa) subió del 61 al 76% y la frecuencia de consumo se incrementó de 1.96 porciones al día a 2.39, doblando el total de calorías de gaseosas de 70 kcal a 189 kcal por día. Las gaseosas son la segunda fuente de carbohidratos en personas de 2-18 años después del pan (458).

Las gaseosas han incrementado el riesgo de obesidad, diabetes mellitus tipo 2 y NAFLD en niños. Por ejemplo, la prevalencia de diabetes tipo 2 entre 1980 y el 2002, ha tenido un aumento de diez veces en niños (458) mientras que la prevalencia de NAFLD ha aumentado hasta el 10% (40). En términos generales, en la población pediátrica la prevalencia de NAFLD en niños se ha duplicado en la última década (464) ¿Cuál es la FDXVD GH HVWH LQFUHPHQWR" Es muy probable que exceso de consumo calórico sea el causante de la alta prevalencia tanto de obesidad como de hígado graso y es posible que la ingesta de fructosa (ver recuadro # 1) HQ OD IRUPD GH MDUDEH GH PDt] FRUQ V\UXS WHQJD PXFKD LQÀXHQFLD 174

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

en este fenómeno, mucho más si la fructosa es un carbohidrato que aumenta per se la lipogénesis hepática de novo y produce directamente NAFLD sin necesidad de que primero se produzca resistencia a la insulina.

La fructosa destaca como alimento calórico. En 1900 se consumía 15 gr al día, alrededor de 1994, se consumía 55 gr/ día y actualmente se cree que los adolescentes consumen 73 gr/ día de fructosa y la población general 88 gr/día (420). Muchos investigadores han implicado a la fructosa en el surgimiento de la epidemia de obesidad, diabetes tipo 2 (420) y aún NAFLD. La mayoría de estudios dirigidos en investigar esta hipótesis se han basado en el consumo de gaseosas debido a que las mismas contienen fructosa (en forma de jarabe de maíz). En uno de estos estudios se observó que en la población pediátrica el riesgo de desarrollar obesidad y por lo tanto síndrome metabólico o NAFLD aumenta en un 60% por cada porción adicional de gaseosas al día (462).

La producción de NAFLD por exceso calórico deriva luego en el resto de complicaciones que se observa ligado a este cuadro: resistencia a la insulina, hiperinsulinismo, obesidad y los componentes del síndrome metabólico.

Por lo anotado se sugiere que el médico recomiende fuertemente que se evite el consumo de gaseosas, snacks, cereales, frutas enlatadas y otros alimentos que contengan jarabe de maíz o VDERUL]DQWHV R FRORUDQWHV DUWL¿FLDOHV Las opciones para el tratamiento del NAFLD, la resistencia a la insulina y el hiperinsulinismo se tratan en el capítulo # 10.

175

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

GLOMERULOPATIA RELACIONADA CON LA OBESIDAD E HIPERINSULINISMO Es importante mencionar que el hiperinsulinismo, que es una de las manifestaciones de la resistencia a la insulina, consecuencia directa a su vez del NAFLD, puede ser causa de una enfermedad renal conocida como glomerulopatía relacionada a la obesidad TXH SXHGH HYROXFLRQDU D LQVX¿FLHQFLD UHQDO

Esta enfermedad se desarrolla silenciosamente siendo su primer signo una microalbuminuria (30 a 300 mg/24 horas) que posteriormente puede complicarse con disminución de la ¿OWUDFLyQ JORPHUXODU \ OXHJR PDQL¿HVWD SURWHLQXULD (VWXGLRV epidemiolgógicos han reportado que los individuos obesos tienen 45% de aumento del riesgo de padecer proteinuria. Por lo tanto en pacientes pediátricos con sobrepeso, NAFLD y otros componentes del síndrome metabólico es importante valorar la microalbuminuria en orina porque puede asociarse con enfermedad renal terminal o enfermedad renal crónica en el futuro (482).

En estudios de seguimiento a largo plazo se ha visto que los niños con sobrepeso tienen más riesgo de tener enfermedad renal terminal en edad adulta que los no obesos, siendo mayor el riesgo mientras menor edad tenga el niño al iniciar su sobrepeso (482). En un estudio de seguimiento por 21 años a personas con IMC de 25 a 30 se reportó que éstos tenían 1.7 veces más riesgo (RR -relative risk-) de padecer enfermedad renal terminal, mientras que si tenían un IMC de 30 a 35 el riesgo aumentaba a 3.5 y si el IMC era mayor a 40 el RR aumentaba a 7 (482).

La reducción del peso, así como la corrección de la resistencia a la insulina o hiperinsulinismo revierten el daño renal de la glomerulopatía relacionada a la obesidad (469) y evitan que pueda terminar en enfermedad renal terminal a corta edad para el paciente.

176

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

CONCLUSIONES El NAFLD en pediatría no es raro y representa una incidencia de hasta el 10%.

(O PHMRU SDUiPHWUR SDUD PHGLU VREUHSHVR \ REHVLGDG HQ niños es el Indice de Masa Corporal.

(O GH QLxRV FRQ REHVLGDG WLHQH 1$)/' 8Q QLxR FRQ 1$)/' HV XQ IXWXUR GLDEpWLFR R KLSHUWHQVR R enfermo coronario.

(O FRQVXPR GH IUXFWRVD JDVHRVDV HV XQD FDXVD LPSRUWDQWH de NAFLD. (O KLSHULQVXOLQLVPR SXHGH VHU FDXVD GH REHVLGDG R glomerulopatía.

177

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

178

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

CAPĂ?TULO 10 TRATAMIENTO DE HĂ?GADO GRASO Y ESTEATOHEPATITIS La estrategia para tratar el hĂ­gado graso se fundamenta en su ÂżVLRSDWRORJtD \ H[LVWHQ YDULDV DOWHUQDWLYDV TXH SXHGHQ HPSOHDUVH dependiendo de la fase del NAFLD y sus sĂ­ntomas acompaĂąantes.

VarĂ­an desde el simple ejercicio fĂ­sico hasta el trasplante de hĂ­gado.

Las posibilidades terapĂŠuticas para el NAFLD se describen en la TABLA # 17.

TABLA # 17. ,$( $* & - ., . '$ (.)- * , & : 99 9 $ . ' $) #5 $.)- % $(" -. !,/ .)- % , $ $) (.$)1$ (. - () (3$'5.$ )- )') 0$. '$( - . ,). ()- ) (3$' -.# 1 (.$( - ()-$& ' .$)($( . $( $( / .), - (3$' - (.$)1$ (. - )') & -/&!), ! () $.)*,). .), - 5 $ ) /,-) )1$ 8&$ ) /( ,$0 ) &)- 5 $ )- $&$ , - # *,)*/ -.) +/ , / & *)*.)-$- # * .) $.)- 5,' )- ) ' $ - +/ /' (. ( & . )1$ $8( % , $ $) , -0 , .,)& 5,' )- )( ! .)- (.$ 4 /, /'$(

5,' )- ) ' $ - +/ , / ( & &$*)"6( -$- ()0) -$&$' ,$( (), 1$" () $*)&$* '$ (. $-'$(/ $8( & . %$ ) $*)-) $(., )'$( & !5,' )- )( .$0$ , (6,"$ ) &)+/ ), - & !)-!) $ -. , - ! 7( (-$ $&$3 ), - $(-/&$( .!),'$( .$ 3)&$ $( $)( - -$&$' ,$( , -0 , .,)& , . '$ (.) & -) , , $'$ (.) $(. -.$( & *,) $8.$ )- , -*& (. #7" ) , . '$ (.) & !$ ,)-$- /, /'$( (. ")($-. - & ("$). (-$( 5,' )- +/ $-'$(/2 ( & )( (., $8(

! (, .$($ $,/"7 )' (. .)'7 ., -*& (. ,$5.,$

179

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

Los tratamientos enumerados en esta tabla se pueden agrupar por conveniencia segĂşn la fase del desarrollo del NAFLD en tres categorĂ­as como lo describiremos a continuaciĂłn.

1) TRATAMIENTOS PARA EVITAR LA PRIMERA FASE DE NAFLD (ESTEATOSIS SIMPLE): LA ACUMULACION DE GRASAS EN EL CITOPLASMA CELULAR La primera medida es evitar la obesidad intraabdominal y el exceso de ĂĄcidos grasos lo que se consigue a base de dieta y ejercicio.

De hecho se ha comprobado que ambos reducen la esteatosis y la resistencia a la insulina. El objetivo de la dieta y el ejercicio es la reducciĂłn del peso en un 5 al 10% del valor inicial, pues se han reportado varios estudios que esta medida disminuye la esteatosis valorada por histologĂ­a (315).

Sin embargo, es mĂĄs importante reducir el tejido adiposo intraabdominal que perder peso corporal como lo demostraron algunos estudios en donde el ejercicio aerĂłbico (por ejemplo, ciclismo) redujo la esteatosis, al disminuir el contenido de tejido adiposo abdominal sin necesidad de reducir el peso (316, 317).

Con el propĂłsito de reducir el peso muchos mĂŠdicos se apoyan en medicinas reductoras del mismo como los DQRUH[tJHQRV DOLPHQWRV FRQ ÂżEUD R OD[DQWHV ORV FXDOHV QR VRQ muy recomendados porque no tratan sĂ­ntomas mĂĄs profundos como la resistencia a la insulina o el hiperinsulinismo que estĂĄn en el centro del problema del hĂ­gado graso.

Algunas dietas se han popularizado mĂĄs que otras y en especial la dieta baja en carbohidratos (menor al 40% del 180

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

contenido calórico en carbohidratos o 30 gr por día) ha recibido mucha atención pues se ha demostrado que reduce los niveles elevados de ALT (455). Algunas otras alternativas de manejo dietético en NAFLD se resumen en la TABLA # 18.

TABLA # 18. Alternativas para el manejo dietético en NAFLD

Restricción de la ingesta calórica a < 30 kcal/kg/día, y/o Restricción del contenido total de grasa a < 30% de la ingesta calórica, con <10% de la ingesta calórica como grasas saturadas: de hecho la ingesta de grasas poliinsaturadas a largo plazo (n-3 PUFA, 1 gr/día x 12 meses) reduce el NFLDA valorado por el ultrasonido (318).

El inconveniente de este enfoque radica en que apenas el 25% de personas cumplen los objetivos de la dieta y ejercicio a un año (319) y sobre los 3 años el porcentaje de cumplimiento es menor al 5%. Con tazas tan altas de abandono y por lo tanto de fracaso terapéutico hay que cuestionar el verdadero papel de la dieta y el ejercicio y es necesario entonces que el paciente tenga una alternativa terapéutica.

Adicionalmente, la dieta tiene un comportamiento de pérdida/reganancia de peso que sigue una curva en “U” lo que QRV KDEOD TXH D ODUJR SOD]R OD GLHWD QR VROR QR HV PX\ H¿FD] FRPR terapia sino que se enfrenta al conocido efecto de rebote. (320).

En una serie de pacientes se observó que a 2 años, sin importar si el paciente realizaba dieta o ejercicio el peso que se perdió en los primeros 12 meses se volvía a recuperar en la mayoría de casos.

Otro problema con la reducción de peso por dieta es que la pérdida de peso no solo se hace a expensas del tejido adiposo sino que del 15 al 25% de esta reducción se debe a pérdida de tejido no adiposo principalmente muscular, el cual es un tejido importante en la quema de calorías por el cuerpo (449). Una baja de músculo hace que las calorías de la dieta que el paciente consuma no se metabolicen y se depositen como grasa. Esto provoca que el paciente tenga una tendencia volver a subir de peso.

181

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

El segundo enfoque es impedir la lipogĂŠnesis de novo y la sĂ­ntesis de triglicĂŠridos provocada por la resistencia a OD LQVXOLQD 3DUD HOOR VH SXHGH LQKLELU OD ,..Č&#x2022; OD HQ]LPD TXH produce resistencia a la insulina. Algunas sustancias actĂşan FRPR LQKLELGRUHV GH OD ,..Č&#x2022; FRPR OD VLOLPDULQD R HO UHVYHUDWURO (321).

El tercer enfoque es movilizar las grasas del hĂ­gado. Al PRPHQWR QR VH WLHQH XQD DOWHUQDWLYD HÂżFD] HQ HVH VHQWLGR $ OD colina (un lĂ­pido) se le han atribuido cualidades movilizadoras de la grasa puesto que es un componente de las VLDL (322), sin embargo, no se ha demostrado utilidad prĂĄctica ya que lo que estĂĄ alterado en el NAFLD es el aumento de la lipogĂŠnesis de novo y no un defecto en la movilizaciĂłn de lĂ­pidos. De hecho, el hĂ­gado graso per se ya se caracteriza por un aumento de secreciĂłn de las VLDL. La Ăşnica utilidad demostrada para la colina es en HQIHUPHGDGHV JHQpWLFDV HQ GRQGH H[LVWH GpÂżFLW HQ OD VtQWHVLV GH colina, en cuyo caso el hĂ­gado no puede sintetizar VLDL y se acumula de triglicĂŠridos. La administraciĂłn de colina en este caso VXSOH HVWH GpÂżFLW Un cuarto enfoque es mejorar la respuesta a la insulina y/o aumentar la oxidaciĂłn de los ĂĄcidos grasos. Mejorando la respuesta a la insulina se corrige la sobrecarga de ĂĄcidos grasos que llegan al hĂ­gado debido al aumento de lipĂłlisis. Para ello se cuenta con la metformina (323, 324), y el resveratrol, los cuales se ha visto activan una enzima llamada AMPK (AMP Dependent Kinasa) que aumenta la oxidaciĂłn de ĂĄcidos grasos y por tanto la sensibilidad a la insulina. Otros medicamentos sensibilizadores de insulina son las tiazolidinedionas, aunque han existido reportes que la pioglitazona no fue mejor que el placebo en el tratamiento del NAFLD (325).

Finalmente existen enfoques miscelĂĄneos con el uso de DJHQWHV UHGXFWRUHV GH OtSLGRV FRPR HO JHPÂżEURVLO R ODV HVWDWLQDV Un novedoso enfoque es la eliminaciĂłn del entorno que

182

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

OOHYD D OD HVWHDWRVLV \ VH UHÂżHUH D OD UHGXFFLyQ GHO WHMLGR DGLSRVR intraabdominal. Con relaciĂłn a este Ăşltimo punto hay que mencionar que la lipĂłlisis, el almacenamiento de TGs y por tanto el tamaĂąo de los adipocitos no solo se regula a travĂŠs de la insulina VLQR WDPELpQ D WUDYpV GH ORV UHFHSWRUHV Č&#x2022; DGUHQpUJLFRV YtD DXPHQWR de AMPc y activaciĂłn de la protein kinasa A. Lo interesante es que el tejido adiposo visceral es mĂĄs sensible a la lipĂłlisis que el tejido perifĂŠrico y por tanto ante estĂ­mulos que aumentan el tono adrenĂŠrgico como el ayuno o inhibidores de la fosfodiesterasa se disminuye la grasa intraabdominal en mayor proporciĂłn que la perifĂŠrica (85, 326). El aumento de lipĂłlisis en los adipocitos intraabdominales mejorarĂ­a entonces el hĂ­gado graso al reducir el tejido adiposo intraabdominal lo que evitarĂ­a el entorno que desencadena esteatosis. De hecho, se han reportado experimentos en donde la ablaciĂłn de tejido adiposo intraabdominal elimina la resistencia hepĂĄtica a la insulina (326). No es de sorprenderse entonces que una alternativa para el hĂ­gado graso podrĂ­a ser el DXPHQWR GH OD DFWLYLGDG Č&#x2022; DGUHQpUJLFD FRQ PHGLFDPHQWRV FRPR la efedrina o el aumento de las concentraciones del AMPc vĂ­a inhibiciĂłn de la fosfodiesterasa con fĂĄrmacos como la cafeĂ­na, WHRÂżOLQD HSLJDORFDWHTXLQ HWF (VWXGLRV HQ HVWH VHQWLGR VH HVWiQ llevando a cabo.

REFLEXIONES SOBRE LA DIETA Muchos estudios han demostrado que a los 3, 4 o 5 aùos los pacientes que redujeron su sobrepeso a base de dieta vuelven a UHFREUDU VX H[FHVR GH SHVR ¢SRU TXp RFXUUH DVt" < VL HVWR sucede ¿quÊ valor tiene la dieta en el tratamiento del hígado JUDVR" ¢'H TXp VLUYH OD GLHWD VL HO DXPHQWR GH SHVR \ SRU WDQWR el riesgo de NAFLD, hipertensión, diabetes y otras enfermedades YXHOYH D DSDUHFHU"

183

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

La dieta y el ejercicio, muy recomendados por los mĂŠdicos, es una utopĂ­a puesto que mĂĄs del 90% de pacientes los abandonan como tratamiento a los dos aĂąos de comenzados, siendo este porcentaje aĂşn mayor en pacientes pediĂĄtricos.

Parafraseando de otra manera, estos datos nos indican que a los dos aĂąos, el fracaso terapĂŠutico de la dieta y ejercicio es del 90%. Por otro lado, las personas que gustan del ejercicio o mantienen alimentaciĂłn sana son las personas que precisamente no desarrollan hĂ­gado graso y por lo tanto no necesitan tratamiento alguno. La dieta y el ejercicio, si bien es cierto son el tratamiento ideal, en la prĂĄctica son inalcanzables para la mayorĂ­a de personas pues a largo plazo casi hay una deserciĂłn del 100% a este enfoque terapĂŠutico.

La dieta y el ejercicio siempre y cuando se cumplan a cabalidad disminuyen la esteatosis en el NAFLD porque mejoran la resistencia a la insulina. Por lo tanto, una alternativa a la dieta y el ejercicio son los sensibilizadores de la insulina, que si bien es cierto no reemplazan la dieta y ejercicio, sin embargo se constituyen en una excelente opciĂłn en el tratamiento del NAFLD a largo plazo y con poco porcentaje de abandono.

Por otro lado la dieta se enfrenta al problema del rebote (el paciente sube mĂĄs de peso que lo que bajĂł). Es muy probable que el paciente con sobrepeso a pesar de que haga dieta recobre el peso porque es resistente a la leptina o presenta hiperinsulinismo. De hecho la mayorĂ­a de personas obesas tienen hiperleptinemia, resistencia a la leptina, resistencia a la insulina y/o hiperinsulinemia. Se ha observado que el exceso de IL-6, que produce resistencia a la insulina, tambiĂŠn origina resistencia a la OHSWLQD /D IXHQWH GH HVWH IDFWRU HV HO WHMLGR DGLSRVR KLSHUWURÂżDGR \ FRQ LQĂ&#x20AC;DPDFLyQ FUyQLFD LQWUDDEGRPLQDO /R TXH VLJQLÂżFD que es difĂ­cil que un paciente mantenga su peso bajo si no FRUULJH OD LQĂ&#x20AC;DPDFLyQ FUyQLFD GHO WHMLGR DGLSRVR \ VL QR VH EDMD la resistencia a la leptina, ya que solo en este caso se evitarĂ­a la obesidad de rebote.

184

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

Una de las causas por las que el sobrepeso y el NAFLD pueden ser refractarios al tratamiento con la dieta es el hiperinsulinismo. En este caso la insulina promueve el aumento de peso porque tiene efectos orexĂ­genos en SNC y aumenta el depĂłsito de grasa en adipocitos (327). Por lo tanto, en casos de hiperinsulinismo tampoco la dieta es muy Ăştil si no se corrige la causa de fondo.

Igualmente se ha observado que el hiperinsulinismo provoca hiperleptinemia secundaria y que esta Ăşltima conduce a resistencia a la leptina. Por lo tanto, la reducciĂłn del hiperinsulinismo con medicamentos como la silimarina o metformina pueden en teorĂ­a corregir la hiperleptinemia y la resistencia a la leptina y evitar el fenĂłmeno de rebote.

(Q UHVXPHQ OD GLHWD QR HV VXÂżFLHQWH HQ XQ SDFLHQWH con sobrepeso o NAFLD, se necesita una alternativa y los sensibilizadores de la insulina como metformina, resveratrol, silimarina cumplen su papel y mejoran los resultados de una dieta o por sĂ­ solos reducen de peso.

2) TRATAMIENTOS PARA EVITAR LA SEGUNDA FASE DEL NAFLD (ESTEATOHEPATIS SIN FIBROSIS): EL ESTRĂ&#x2030;S OXIDATIVO La segunda fase o agresiĂłn al hĂ­gado se debe al exceso de generaciĂłn de radicales libres. Para tratar esta fase se cuenta con los barredores de radicales libres. Algunos estudios clĂ­nicos han demostrado que se mejoran los parĂĄmetros histolĂłgicos y enzimĂĄticos del hĂ­gado con un tratamiento antioxidante (325, 329, 330). En uno de estos estudios en 240 pacientes los antioxidantes fueron superiores a la pioglitazona en mejorar los patrones de esteatohepatitis valorados por biopsia (43% vs 34%) (325). En 185

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

otro estudio los antioxidantes mejoraron la puntuaciĂłn de la HVFDOD GH ÂżEURVLV VHJ~Q OD ELRSVLD HQ XQR R GRV SXQWRV HQ HO de casos (329).

Los antioxidantes pueden ser molĂŠculas simples o enzimas antioxidantes. Entre las molĂŠculas simples tenemos la vitamina E, el betacaroteno, la vitamina C, el glutatiĂłn. Sin embargo estos compuestos, dependiendo del grado de estrĂŠs oxidativo, pueden llegar a comportarse como oxidantes (llamados pro-oxidantes) en vez de antioxidantes, lo cual hace que su uso sea mas bien GHOHWpUHR DQWHV TXH EHQHÂżFLRVR 2WUR LQFRQYHQLHQWH GHO XVR GH los mismos es que cuando se oxidan no se vuelven a regenerar y permanecen es estado inactivado u oxidado hasta que son eliminados por la orina.

Sin embargo existen dos antioxidantes especiales: i. La coenzima Q10, la cual tiene las siguientes caracterĂ­sticas a) evita la formaciĂłn de RLs (este es un paso superior a los antioxidantes convencionales b) se autoregenera y c) regenera otros antioxidantes como la vitamina E oxidada (265, 331, 332, 333). Todas estas cualidades hacen de la Coenzima Q10 el antioxidante con mayor rango de acciĂłn en comparaciĂłn a todas las sustancias mencionadas anteriormente. ii. El astaxanthin, el cual es un antioxidante que siendo mĂĄs potente que la vitamina E tiene la propiedad adicional de nunca convertirse en pro-oxidante.

Para poder entender cĂłmo la coenzima Q10 evita la generaciĂłn de radicales libres, cuyo principal representante es el superĂłxido es necesario describir brevemente cĂłmo se produce el mismo en las mitocondrias: Las cĂŠlulas, aĂşn en condiciones normales, son fuente permanente de superĂłxido como resultado de la degradaciĂłn,

186

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

en el interior de las mitocondrias, de la glucosa o los ácidos JUDVRV 'XUDQWH HVWH SURFHVR VH JHQHUD XQ ÀXMR GH HOHFWURQHV que son transportados a través varias proteínas (especialmente los citocromos) agrupadas en estructuras llamadas complejos (complejo I, complejo II, etc) y que están localizadas en la membrana interna de las mitocondrias. Estas proteínas funcionan como “alambres” conductores de electrones. En este proceso interviene también la coenzima Q10 como la única molécula que no es proteína y que funciona como transportadora de electrones. /D LPSRUWDQFLD GH HVWH ÀXMR GH HOHFWURQHV HV TXH SDUWLFLSD HQ HO mecanismo energético que produce ATP. Un exceso de oferta de electrones (por exceso de AGs, por ejemplo), satura y bloquea la acción transportadora de la coenzima Q10 y los citocromos y como resultado los electrones “gotean” y se unen al oxígeno (proveniente de la circulación) produciendo el radical superóxido (un oxígeno con un electrón de más). Si este proceso se exacerba . se produce un exceso de O 2 y por tanto estrés oxidativo celular. .

Si la célula no controla este proceso, el O 2 pasa al espacio intercelular y luego al plasma y se produce estrés oxidativo sistémico.

La administración de la coenzima Q10 evita este “goteo” de electrones hacia el oxígeno y por tanto disminuye el estrés oxidativo. El mecanismo por el cual la coenzima Q10 reduce el “goteo” de electrones y por tanto mejora la producción de ATP se resume en la ¿JXUD Una de las consecuencias del estrés oxidativo sistémico es la oxidación de las LDL las cuales son capturadas por receptores localizados en el endotelio de las arterias comenzando el proceso aterosclerótico (334). Se puede intuir entonces que la administración de un antioxidante desacelerará este mecanismo y se entiende el por qué la coenzima Q10 es útil en bloquear el proceso aterosclerótico Actualmente se están empleando sustancias que activan los genes de las enzimas antioxidantes. Estos representan un 187

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

Producción de RLs en Mitocondria y Acción de CoQ en evitar su Producción

AGs Glucosa

1

Transporte de electrones 2 e-ee-eCoQ CoQ Acetil CoA

Complejo I Desde la circulación: O2 O2 O2 O2 O2

e-eCoQ Complejo II Succinato

eComplejo III 2

eComplejo IV

ATP ATP sintetasa

H2O

Exceso de electrones 4 e- e- ee- e Goteo de electrones e ee ee e CoQ CoQ e3 Exceso ee sobrecarga e Acetil ede AGs y glucosa ee CoA CoQ e7 Complejo ATP Complejo Bloqueo por Coenzima Q10 eI sintetasa II e 4 Succinato O eDesde la circulación: O2 O2 O2 O2 O2 O2 Resistencia a la insulina:

e-

5

6

ATP

6 Estrés oxidativo

Un exceso de AGs y Glucosa produce exceso de electrones (e-) La Coenzima Q10 no puede transportar el exceso de electrones y estos "gotean" y reaccionan con el O2 formando O2 La administración de Coenzima Q10 mejora el transporte de electrones y se reduce la producción de radicales libres

FIGURA 26.- 1) Los ácidos grasos (AGs) y la glucosa que llegan a la célula son metabolizados en las mitocondrias. Durante este metabolismo se produce un flujo de electrones entre 5 complejos proteicos (la cadena trasnportadora de electrones) que termina en la producción de ATP y H2O. 2) La coenzima Q10 (CoQ) es un transportador de electrones en este mecanismo. 3) En casos de resistencia a la insulina hay exceso de AGs y por lo tanto una sobreoferta de electrones los cuales en vez de ser usados para formar H2O y ATP 4) “gotean” y forman 5) radicales superóxido (osea un oxígeno con un electron de más) lo que 6) Produce estrés oxidativo y disfunción mitocondrial que reduce la síntesis de ATP. 7) La administración de coenzima Q10 reduce este “goteo” de electrones y se mejora la síntesis de ATP y evita la generación de radicales libres (RLs).

paso adelante en el desarrollo de barredores de radicales libres y actúan induciendo la expresión de los genes de las enzimas de fase I y fase II, es decir de las enzimas superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa y catalasa, entre otras. Los antioxidantes

188

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

tradicionales neutralizan los RLs en base a una relaciĂłn de uno a uno, es decir, una molĂŠcula anti radical libre reacciona con un UDGLFDO OLEUH \ DPERV VH GHVWUX\HQ GH WDO PDQHUD TXH DO ÂżQDO GH la acciĂłn antioxidante, el antioxidante se consume y hay que volver a administrarlo nuevamente para que la acciĂłn continĂşe.

Por el contrario, los inductores de la expresiĂłn de las enzimas antioxidantes neutralizan los RLs de una manera constante pues las mismas destruyen los RLs y no se inactivan en el proceso, de tal forma que su acciĂłn continĂşa mientras dure la vida media de las enzimas.

Compuestos que activan la transcripciĂłn de genes de las enzimas de fase I y fase II y por tanto aumentan su sĂ­ntesis son los isotiocianatos y los polifenoles como el sulforafano (335). Estos compuesto son antioxidantes mĂĄs potentes que los convencionales.

3) TERCERA FASE: TRATAR LA ESTEATOHEPATITIS CON FIBROSIS /RV HVWXGLRV TXH GHPRVWUDURQ TXH OD ÂżEURVLV SXHGH VHU UHYHUVLEOH

KDQ PRWLYDGR D EXVFDU VXVWDQFLDV TXH LPSLGDQ OD ÂżEURVLV y la curen (337). En este sentido se ha encontrado que una VXVWDQFLD HO FXUFXPLQ UHYLHUWH OD ÂżEURVLV (VWH FRPSXHVWR DFW~D EORTXHDQGR OD YtD GH WUDQVGXFFLyQ GHO 7*) ÄŽ \ SRU OR WDQWR HYLWD la sĂ­ntesis de los componentes de la matriz extracelular como el colĂĄgeno I. Igualmente induce un aumento de la MMPs lo FXDO SURYRFD HO UHFDPELR \ OD GLVPLQXFLyQ GHO WHMLGR ÂżEUyWLFR (338). Adicionalmente se ha reportado que el curcumin induce OD DSRSWRVLV GH ODV FpOXODV HVWHODUHV ODV FpOXODV ÂżEURJpQLFDV GHO hĂ­gado. Otra sustancia que bloquea la vĂ­a de transcripciĂłn del 7*) ÄŽ \ GLVPLQX\H OD SURGXFFLyQ GH FROiJHQR HV HO QDULQJHQLQ (339).

189

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

La silimarina tambiĂŠn, aunque en menor grado, impide \ UHYLHUWH OD ÂżEURVLV (Q HVWH VHQWLGR OD LQKLELFLyQ GH OD ,..Č&#x2022; UHGXFH OD SURGXFFLyQ GH 71) ÄŽ OR FXDO UHGXFH OD VHFUHFLyQ GH 7*) ÄŽ Otros estudios han demostrado que los inhibidores del sistema renina-angiotensina (inhibidores de la ECA, antagonistas GH OD DQJLRWHQVLQD ,,

VRQ FDSDFHV GH UHGXFLU OD ÂżEURVLV hepĂĄtica (341). Su acciĂłn se debe a que tienen un papel inhibitorio sobre la activaciĂłn de las cĂŠlulas estelares. Se conoce que la angiotensina II estimula la proliferaciĂłn de las cĂŠlulas estelares y OD SURGXFFLyQ GH FROiJHQR VX EORTXHR UHGXFH OD ÂżEURVLV

TRATAMIENTO CON DOS O MAS FĂ RMACOS El tratamiento del NAFLD se puede sinergizar si se dan dos o mĂĄs fĂĄrmacos simultĂĄneamente. Por ejemplo, un sensibilizador de la insulina (metformina o silimarina) + un antioxidante (coenzima Q10 o vitamina E) da mejores resultados que si se usa solo un sensibilizador de la insulina o solamente un antioxidante (342, 415). La razĂłn es que se atacan simultĂĄneamente las dos fases del GDxR KHSiWLFR (Q FDVRV GH ÂżEURVLV XQD EXHQD RSFLyQ HV XQLU XQ VHQVLELOL]DGRU GH LQVXOLQD XQ DQWLR[LGDQWH XQ DQWLÂżEURJpQLFR (como el curcumin).

Si existen patologĂ­as acompaĂąantes como hipertensiĂłn o GLDEHWHV HV PHMRU DSURYHFKDU ODV SURSLHGDGHV EHQpÂżFDV GH FDGD terapia sobre el hĂ­gado. Por ejemplo, en pacientes hipertensos los antagonistas de la angiotensina II han demostrado propiedades DQWLÂżEUyWLFDV \ HQ GLDEpWLFRV OD PHWIRUPLQD KD GHPRVWUDGR TXH aumenta la sensibilidad de la insulina.

La ÂżJXUD resume los principales tratamientos y su VLWLR GH DFFLyQ GH DFXHUGR D OD ÂżVLRSDWRORJtD GH SURGXFFLyQ GHO NAFLD. 190

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

Tratamientos de NAFLD AGLs: 4 % *- #, -*- '% ,!RLs: % '!- % ,!TGF: ., )-"*,(%)# #,*1.$

!-% %)., *(%) '

1

!-0!, .,*' 3 %'%( ,%) /"!,

!."*,(%)

.%0 %5) 4'/' /"!,

!-%-.!) % !,%"4,% )-/'%)

4

%+*.*1% % % !.!-

!-%-.!) % !+3.% ' %)-/'%)

1 /(!).* %+*#!)!-%-

%'%( ,%) /"!,

!-0!, .,*' !."*,(%)

-.! .*-%-

*!)3%(

5 /"!,

-. 2 ).$%)

3

%+!,.,%#'% !,% !(%

7 %+*'%+!(% ).!-

-

-.,5*2% .%0* %-"/) %5) ) *.!'% '

1

&!, % %* 2 %!. .%0 *,!- !-0!, .,*'

#*)%-. ,!)!,#% * )$% % *,!- "*-"* %!-.!, -

-.! .*$!+ .%.% % ,*-% %,,*-%- /, /(%) 6

FIGURA 27 % ) $*( %# $ " ) +$ )* % $ " # *%( % (3$ % )+ "2$ % " + " ) + $* / '+ &(% + ( ) )* $ &0* " $)+" $ - +# $*% " &% 1$ ) ) &( # ( %& 3$ *( * # $*% ) (2 %(( ( " % ) $*( %# $ " %$ * ! ( % ( ), ( *(%" * "% + " ( + " &(% + 3$ / - ) &(% + % )* *%) ) - ( ) )* $ " $)+" $ " ) + $* %& 3$ *( * # $*% )%$ "%) ) $) " . %( ) " $)+" $ %#% " ) " # ( $ % " # * %(# $ " / - " * , $ " ) 1"+" ) +& ( " ) + " ) )%$ + $* ) $ ( %( ) ) - )+)* $ ) (% 1$ ) '+ "" , $ )* *% & * * ) % $. # "%'+ "%) ) - , * " )* *% & * * ) " +( +# $ "%'+ " (% 1$ ) ) , * " (%) ) $ "+) , " ( , (* %) &%" & # $* ) &% (2 $ ( + ( $ * %(2 " )* *%) ) " ( + ( "%) "2& %) ) $ +2$ %)

TRATAMIENTO DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA La prevalencia en la poblaciĂłn general de la resistencia a la insulina se ha calculado que es del 45% (143) (muy cercana a la del hĂ­gado graso), lo cual la convierte en un problema de salud

191

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

pĂşblica que demanda su tratamiento oportuno.

Las alternativas terapĂŠuticas para este cuadro son: 1) Ejercicio: Disminuye los AGs en sangre. El ejercicio induce la actividad de la enzima AMPK la cual es un sensibilizador de la insulina.

6HQVLELOL]DGRUHV GH OD LQVXOLQD SRU EORTXHR GH OD ,..Č&#x2022; resveratrol (168), berberina (344) y silimarina (168): 3) Sensibilizadores de la insulina por otros mecanismos: la metformina, las estatinas, las incretinas (343) y los LQKLELGRUHV GH OD 33$5Č&#x2013; WLD]ROLGLQHGLRQDV

4) Medicina alternativa: ĂĄcidos grasos poliinsaturados, H[WUDFWR GH FLQQDPRQ GLHWD FRQ ÂżEUD SURWHtQD GH VR\D HO cromo (274).

PREVENCIĂ&#x201C;N DEL HĂ?GADO GRASO Se ha descrito el tratamiento del NAFLD cuando el mismo ya HVWi SUHVHQWH VLQ HPEDUJR ¢HV SRVLEOH SUHYHQLUOR" ¢YDOH OD SHQD KDFHUOR"

'HÂżQLWLYDPHQWH HQ PHGLFLQD HV PHMRU SUHYHQLU XQD enfermedad que tratarla. La mejor forma de prevenir el NAFLD es cambiando el estilo de vida de las personas, recomendando ejercicio y dieta normocalĂłrica, evitando sustancias como el exceso DOFRKRO HO DOFRKRO HQ FLHUWDV FDQWLGDGHV WLHQH HIHFWRV EHQHÂżFLRVRV como se menciona en el capĂ­tulo 4), el cigarrillo, el consumo de fructosa (gaseosas, snacks, mermeladas, etc) medicamentos de uso crĂłnico como aspirina o anticonceptivos. Pero ÂżquĂŠ hacer en FDVRV HQ GRQGH HVWDV PHGLGDV QR IXQFLRQDQ R VRQ LQVXÂżFLHQWHV como en hepatitis, diabetes tipo I, dislipidemias hereditarias, HQIHUPHGDGHV DXWRLQPXQHV R VLPSOHPHQWH HO HQYHMHFLPLHQWR" Por otro lado, ÂżquĂŠ medidas tomar si el paciente abandona 192

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

el ejercicio o la dieta o estamos ante un paciente artrĂłsico o muy DQFLDQR TXH VHD LQFDSD] GH KDFHU HMHUFLFLR" Ante estos casos se necesita una alternativa terapĂŠutica y aquĂ­ es donde cumplen su papel los sensibilizadores de la insulina o los antioxidantes. La prevenciĂłn del NAFLD es importante pues al hacerlo tambiĂŠn evitamos que aparezca la resistencia perifĂŠrica a la insulina, la prediabetes, la diabetes y especialmente las enfermedades cardiovasculares como la hipertensiĂłn.

Muchas veces el mĂŠdico recomienda calcio para prevenir OD GHVFDOFLÂżFDFLyQ PXOWLYLWDPLQDV SDUD OD IDWLJD YLWDPLQD & para el sistema inmune, como terapias preventivas para varias enfermedades como la osteoporosis, la anemia o infecciones. Sin embargo, ninguna de estas enfermedades tiene tantas connotaciones ni estĂĄn relacionadas con una mortalidad elevada como lo estĂĄ el KtJDGR JUDVR 'H DKt TXH HVWi SOHQDPHQWH LQGLFDGR \ MXVWLÂżFDGR dar una terapia preventiva para NAFLD. MĂĄs aĂşn en pacientes pediĂĄtricos en donde un NAFLD no tratado o no evitado puede dar origen a un paciente diabĂŠtico o hipertenso a la corta edad de 40 aĂąos como se expuso anteriormente en este libro.

Muchos son los factores de riesgo en la producciĂłn de hĂ­gado JUDVR HQ JHQHUDO SRU OR TXH DPHULWD VX SURÂżOD[LV HVSHFLDOPHQWH en casos de: Â&#x2021; 3HUVRQDV FRQ VREUHSHVR LQFOX\HQ QLxRV

Â&#x2021; 3DFLHQWHV JHULiWULFRV R FRQ LQDFWLYLGDG ItVLFD Â&#x2021; 3HUVRQDV FRQ SUHGLDEHWHV JOXFRVD HQ D\XQR GH D mg/100 ml). Â&#x2021; 3HUVRQDV FRQ KLSHUWULJOLFHULGHPLD VREUH PJ PO

Â&#x2021; 3HUVRQDV TXH FRQVXPDQ FUyQLFDPHQWH DQWLFRQFHSWLYRV DQWLGHSUHVLYRV DQWLLQĂ&#x20AC;DPDWRULRV R DQWLKLSHUWHQVLYRV Â&#x2021; $OFRKyOLFRV Â&#x2021; )DPLOLDUHV HQ SULPHU JUDGR GH GLDEpWLFRV Â&#x2021; 'LDEpWLFRV

193

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

Fumadores crónicos: se ha observado que este tipo de pacientes desarrollan resistencia a la insulina o hiperinsulinismo en mayor frecuencia que grupos controles (445). Esto a su vez es factor de riesgo de NAFLD. El mecanismo implicado probablemente se deba a la gran cantidad de RLs que un fumador crónico introduce a su cuerpo con el consumo de cigarrillo. /RV 5/V DFWLYDQ OD SURGXFFLyQ GH 71) Į TXH OOHYD D resistencia a la insulina.

3HUVRQDV FRQ DSQHD REVWUXFWLYD GHO VXHxR CONCLUSIONES /D GLHWD \ HO HMHUFLFLR FRPR WUDWDPLHQWR GHO 1$)/' VRQ XQ fracaso hasta en el 90%. /RV VHQVLELOL]DGRUHV GH OD LQVXOLQD GLVPLQX\HQ OD lipogénesis GH QRYR y mejoran el NAFLD en su primera fase. /D VLOLPDULQD \ OD PHWIRUPLQD VRQ VHQVLELOL]DGRUHV GH OD insulina. /RV DQWLR[LGDQWHV FRPR OD FRHQ]LPD 4 VRQ PX\ ~WLOHV para neutralizar la segunda fase del NAFLD (estrés oxidativo). /D FXUFXPLQD GLVPLQX\H OD ¿EURVLV KHSiWLFD

194

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

CAPÍTULO 11 ACCIÓN FARMACOLÓGICA Y CLÍNICA DE ALGUNOS DE LOS FÁRMACOS USADOS EN NAFLD Es necesario revisar los mecanismos por los cuales ciertos fármacos actúan mejorando el NAFLD y la resistencia a la insulina. Por ello se describirá el mecanismo de acción de los principales

ACCIONES TERAPÉUTICAS DE LA SILIMARINA Muchas acciones farmacológicas se han reportado con la silimarina algunas se deben a su propiedad anti ,..ȕ \ RWUDV D un efecto antioxidante (345) que ha sido demostrado en varios estudios.

Las acciones clínicas y mecanismos de acción que explican los efectos terapéuticos de la silimarina son los siguientes:

&RUULJH OD UHVLVWHQFLD D OD LQVXOLQD DO EORTXHDU OD ,..ȕ (168, 346) 2) Disminuye esteatosis pues al disminuir la resistencia hepática a la insulina reduce concomitantemente la lipogénesis (347, 348).

'LVPLQX\H HO JUDGR GH LQÀDPDFLyQ HQ OD HVWHDWRKHSDWLWLV Esta acción se produce de una manera indirecta. Al mejorar 195

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

la resistencia a la insulina, disminuye la producciĂłn de RLs. Los RLs activan una enzima redox-sensible: la JNK la cual DFWLYD HO IDFWRU GH WUDQVFULSFLyQ 1) .Č&#x2022; HO FXDO FRQWUROD OD SURGXFFLyQ GH XQ SDQHO GH JHQHV LQĂ&#x20AC;DPDWRULRV HQWUH HOORV HVWiQ HO 71) ÄŽ OD ,/ \ OD FLFORR[LJHQDVD &2; /D baja de RLs por tanto resulta en la inhibiciĂłn de la sĂ­ntesis de prostaglandinas y leucotrienos (349) La silimarina actĂşa tambiĂŠn como antioxidante directo y evita la activaciĂłn del 1) .Č&#x2022; SRU ORV 5/V 6H KD GHWHFWDGR WDPELpQ TXH OD silimarina tiene una acciĂłn anti-citocromo P450 (350) y por esta vĂ­a reduce adicionalmente la producciĂłn de los RLs. 3RU RWUR ODGR OD ,..Č&#x2022; WDPELpQ DFWLYD HO 1) .Č&#x2022; \ D VX YH] pVWH DXPHQWD OD SURGXFFLyQ GH 71) ÄŽ TXH DFWLYD OD ,..Č&#x2022; 6H HVWDEOHFH DVt XQ FtUFXOR GH UHWURDOLPHQWDFLyQ positiva entre el ,..Č&#x2022; \ HO 71) ÄŽ HQ GRQGH OD DFFLyQ GH XQR UHIXHU]D DO RWUR 8Q H[FHVR GH 71) ÄŽ OOHYD D resistencia a la insulina y estrĂŠs oxidativo. La silimarina al EORTXHDU OD ,..Č&#x2022; FRUWD HVWH FtUFXOR YLFLRVR

'LVPLQX\H HO JUDGR GH ÂżEURVLV DO EDMDU ORV QLYHOHV GH 71) ÄŽ UHGXFH ORV QLYHOHV GH 7*) ÄŽ \ SRU WDQWR UHGXFH OD VtQWHVLV GH FROiJHQR \ OD ÂżEURVLV (Q XQ HVWXGLR OD VLOLPDULQD UHGXMR OD ÂżEURVLV GHO KtJDGR HQ XQ

5) Evita la activaciĂłn de las cĂŠlulas Kupffer, pieza clave en el desarrollo de NAFLD (345, 390).

0XFKRV HVWXGLRV FOtQLFRV \ PHWD DQiOLVLV KDQ FRQÂżUPDGR estos hallazgos experimentales y estadĂ­sticamente se ha observado que la silimarina baja la mortalidad por causas hepĂĄticas hasta en un 70% (353).

La ÂżJXUD describe cĂłmo la silimarina actĂşa en la correcciĂłn del NAFLD.

196

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

Mecanismo de AcciĂłn de la Silimarina 8

# #$

#%

1

# #$

#%

"& ! # #

#$"% (

6

3

2 "& ! # #

8

8

$" $ ( ! # $ &

"& ! # # 4

5

5

'

$ 7 )

" # #

$" $ ( ! # $ &

$

FIGURA 28 & 3 - /( -/ , *.), 1 &) .$0 -.) *,) / -/ 0 2 & .$0 $7( /( !)-!),$& - '$()4 $ )- - ,$( && ' !)-!),$& & , *.), & $(-/&$( 1 &) $( .$0 !)-!),$& & ! .), ., (- ,$* $7( 1 &) .$0 &) / & /' (. &)- ($0 & - 1

/' (. - ( ( /( *,) -) -.,/ $7( & 1 *), . (.) &)+/ & , *.), & $(-/&$( *,) / - $(!& ' $7( &)- / & - -/ 0 2 /' (. ( &)- ($0 & - ,,4( )- -6 /( 6, /&) 0$ $)-) -$&$' ,$( & &)+/ , & , / & , -$-. ( $ & $(-/&$( 1 *), &) . (.) & &$*)"5( -$- ()0) "/ &' (. , / &)- ($0 & - 1 *,) / (.)( - ' %),6 & 1 & -. .)# * .$.$-

ClĂ­nicamente, la silimarina reduce los niveles de ALT y otras pruebas hepĂĄticas (354) y mejora la esteatosis comprobado por biopsia (347, 348), reduce la mortalidad debida a enfermedades hepĂĄticas (355), mejora las pruebas funcionales hepĂĄticas en hepatitis C crĂłnica (356), reduce la incidencia de 197

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

encefalopatía hepática (357), en pacientes cirróticos con diabetes reduce su dosis de insulina en un 25% (357), mejora la resistencia a la insulina (358) y reduce el hiperinsulinismo (188). Asimismo, en pacientes con hepatitis aguda reduce el grado de fatiga, el índice de ictericia, coloración de la orina, sensibilidad hepática y bienestar general como lo reportó un estudio en 1.140 pacientes (359, 360) En una recopilación en 2018 pacientes la silimarina protegió el hígado del daño ocasionado por intoxicación con amatoxin derivada de varias especies de hongos (361). En otro estudio mejoró las pruebas funcionales hepáticas en 97 pacientes alcohólicos en un estudio doble ciego (361) y se ha visto acción hepatoprotectora en diabéticos (362).

El rango de dosis en los que se obtuvieron estos efectos fue de 240 a 900 mg dividido en 2 dosis diarias (352). A dosis de 1500 mg/día puede producir efectos laxantes (ver fórmula de 352).

ACCIONES TERAPÉUTICAS DE LA &2(1=,0$ 4 Su principal acción es evitar la producción y neutralizar los RLs (333). Tiene una potencia antioxidante 150% superior a la vitamina E y posee acción autoregeneradora y además regeneradora de la vitamina E oxidada (331, 332, 363). La acción sobre la vitamina E es de recalcar pues amplía el poder antioxidante de la misma (453) sobre todo en la protección de la destrucción de membranas celulares por oxidantes. La ¿JXUD describe la acción regeneradora de la vitamina E y su cualidad autoregeneradora.

198

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

FUNCIĂ&#x201C;N REGENERADORA DE ANTIOXIDANTES DE COENZIMA Q10 Y LA VITAMINA E R-SH

1

Eliminación por riùón

H2O

H2O

R-S-S-R RLs

Vit-E-O.

CoQ10H2

1

Vit-E-OH RegeneraciĂłn Vit E oxidada

2

SOD

3

H+

4

CoQ10 .

O2

CoQ10.

4 3

NADH

O2

NAD

AutoregeneraciĂłn CoQ

FIGURA 29.- El mecanismo antioxidante de la coenzima Q10 explicada en mĂĄs detalle. 1) La vitamina E neutraliza los radicales libres y se inactiva y es eliminada del cuerpo por los riĂąones. 2) La coenzima Q10 reducida (CoQ10H2) es capaz de regenerar la vitamina E solamente a expensas de su oxidaciĂłn, sin embargo 3) a travĂŠs de la enzima CoQ deshidrogenasa que usa NADH como cofactor y O2 se autoregenera. 4) Este proceso genera superĂłxido (O 2) el cual es metabolizado por la enzima superĂłxido dismutasa (SOD) hasta agua. De esta forma la coenzima Q10 reduce los niveles de radicales libres (RLs).

Su acciĂłn antioxidante tiene diferentes efectos terapĂŠuticos no solo en la segunda fase del desarrollo NAFLD que conduce a NASH sino tambiĂŠn en el estrĂŠs oxidativo sistĂŠmico, la disfunciĂłn endotelial, la oxidaciĂłn de las LDL y la resistencia a la insulina. Un estudio demostrĂł que pacientes con NAFLD tienen DXPHQWDGRV ORV PDUFDGRUHV GH HVWUpV R[LGDWLYR UHĂ&#x20AC;HMDGR FRPR un aumento del malondialdehido y una disminuciĂłn de los valores sĂŠricos de coenzima Q10 y estos valores se correlacionaron QHJDWLYDPHQWH FRQ HO JUDGR GH DFWLYLGDG QHFURLQĂ&#x20AC;DPDWRULD \ ÂżEURVLV HQ HO KtJDGR DVt FRPR FRQ HO JUDGR GH UHVLVWHQFLD D OD insulina (67).

199

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

Dada su acciĂłn antioxidante potente, disminuye el grado de la disfunciĂłn endotelial y de esta manera se entiende el por quĂŠ la coenzima Q10 puede reducir levemente la presiĂłn arterial (364, 365). Igualmente al bloquear los RLs evita la activaciĂłn de 1) .Č&#x2022; \ SRU HQGH GLVPLQX\H OD SURGXFFLyQ GH 71) ÄŽ OR TXH VH traduce en una mejorĂ­a de la resistencia a la insulina.

Otros estudios han demostrado que la coenzima Q10 es capaz de impedir la formaciĂłn de megamitocondrias en el hĂ­gado y por tanto disminuye la producciĂłn de RLs al mismo tiempo que aumenta la producciĂłn de ATP (209, 210, 211). Se cree que la formaciĂłn de megamitocondrias es el proceso que causa disfunciĂłn celular y apoptosis de los hepatocitos profundizando el daĂąo hepĂĄtico del NASH. Al impedir la coenzima Q10 el proceso GH DSRSWRVLV VH FRQYLHUWH HQ XQ HÂżFD] KHSDWRSURWHFWRU A continuaciĂłn se detallan los efectos que la coenzima Q10 produce en el organismo:

(YLWD OD SURGXFFLyQ H[FHVLYD GH 1) .Č&#x2022; \ 71) ÄŽ desencadenada por los RLs y por tanto disminuye la LQĂ&#x20AC;DPDFLyQ GH OD HVWHDWRKHSDWLWLV /RV 5/V \ OD LQĂ&#x20AC;DPDFLyQ VRQ GRV FDUDV GH OD PLVPD PRQHGD 'RQGH estĂĄ la una estĂĄ la otra. Esto se debe a que los RLs activan OD SURGXFFLyQ GH FLWRTXLQDV SUR LQĂ&#x20AC;DPDWRULDV FRPR ,/ ,/ 71) ÄŽ ODV FXDOHV D VX YH] DXPHQWDQ OD VtQWHVLV GH &2; \ GH SURVWDJODQGLQDV TXH VRQ ORV PHGLDGRUHV GH OD LQĂ&#x20AC;DPDFLyQ 3RU RWUR ODGR OD LQĂ&#x20AC;DPDFLyQ VLJQLÂżFD LQÂżOWUDFLyQ GH SROLPRUIRQXFOHDUHV \ SURGXFFLyQ GH PiV 5/V Los dos procesos se sinergizan mutuamente y aumentan en intensidad el uno con el otro.

2) Evita la segunda fase del daĂąo hepĂĄtico al disminuir el estrĂŠs oxidativo valorado segĂşn la disminuciĂłn en sangre de malondialdehido (368) y posteriormente la necrosis 200

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

hepática que se produce por exceso de RLs (369). Al respecto, muchos estudios clínicos han demostrado la mejoría del NAFLD y NASH con antioxidantes (329, 330).

El efecto antioxidante de la coenzima Q10 también se debe a que aumenta los niveles de enzimas antioxidantes como la catalasa (370) y la superóxido dismutasa (371) 3) Evita la disfunción endotelial preservando el ON (265, 266, 267, 372). Un estudio clínico doble ciego demostró que el uso de coenzima Q10 por 12 meses mejoraba en los SDFLHQWHV HO ÀXMR VDQJXtQHR EUDTXLDO XQ SDUiPHWUR TXH mide el grado de disfunción endotelial) unas 4 veces en relación al placebo (p < 0.005) (373). Un meta-análisis de Coenzima Q10 en el tratamiento de hipertensión que abarcó 12 estudios clínicos determinó que los pacientes que tomaron coenzima Q10, 100 mg/ día por 10 semanas mejoraron su disfunción endotelial, y redujeron su presión sistólica hasta en 17 mm de Hg y la diastólica hasta en 10 mm de Hg (374). Este cambio se dio paralelamente a un aumento de las concentraciones séricas de coenzima Q10.

4) Evita la oxidación de las LDL y evita el proceso aterosclerótico (375, 376). Algunos estudios clínicos han demostrado que el uso de coenzima Q10 sola o en combinación con estatinas previno el desarrollo de aterosclerosis coronaria posiblemente debido a que disminuyó el estrés oxidativo en un 30% y el índice de aterogenicidad en un 23% (377, 378). Otro estudio demostró que el uso de coenzima Q10 por 6 meses disminuyó el contenido de lipohidroperóxidos (una medida de la concentración de radicales libres) de las LDL. En este estudio doble ciego, un grupo de pacientes recibió pravastatina + placebo y el otro pravastatina + coenzima Q10 por 6 meses. Se tomó una muestra de sangre y se analizó el contenido de peróxidos

201

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

lipídicos en las LDL. El grupo que recibió coenzima Q10 redujo en un 80% la concentración de peróxidos lipídicos en las LDL mientras que el grupo placebo aumentó en 30% su contenido de peróxidos (379). En vista de que las LDL oxidadas son aterogénicas se entiende la razón por la cual la coenzima Q10 tiene un papel antiaterogénico.

5) En un estudio doble ciego se demostró que la coenzima Q10 reduce los niveles de insulina en ayuno y la tolerancia a la glucosa luego de 8 semanas de tratamiento (380).

Otros estudios clínicos demostraron acciones protectoras de la coenzima Q10 como antioxidante en la degeneración macular y enfermedades neurodegenerativas (372, 364).

Las dosis a las que se obtuvieron estos efectos variaron entre 30 mg a 200 mg (368, 372, 374).

La ¿JXUD describe los mecanismos de acción de la coenzima Q10 y explica su acción anti-disfunción endotelial y antiaterosclerótica.

ACCIONES TERAPÉUTICAS DEL RESVERATROL Esta sustancia fue la primera en demostrar acción sobre un grupo de enzimas llamadas Sirtuinas. Las Sirtuinas son enzimas que activan y controlan la actividad de otras enzimas por medio de una acción acetiladora (a diferencia de las tradicionales enzimas que son fosforiladoras). Las Sirtuinas, en especial la SIRT1 (Silent Information Regulator Two ortholog 1) aumenta la oxidación de

202

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

Mecanismo de Acción de Coenzima Q Beta oxidación Exceso de AGs, glucosa

1 Goteo de electrones y producción de O 2: O

Mitocondria

NADPH oxidasa Xantin oxidasa NO sintetasa

O

Neutralización por Vitamina E

O

2 Oxidación 2 de Vitamina E, Vitamina C

O

CoQH2 neutraliza O 2

Producción O2

Producción de RLs

1 CoQH2 evita formación de O 2

O 2 + Vitamina E-H

3

O

Vitamina E oxidada +CoQH2

CoQH2 regenera Vit E 3 oxidada para que siga funcionado como antioxidante

H2O

CoQ oxidada + Vitamina E-H

SOD

CoQ oxidada + O2 4 Autoregulación

O2 O

CoQH2

5

5 Protege ON Presión arterial CoQH2: Coenzima Q reducida AGs: Acidos grasos

O 2: Superóxido O

SOD: Superóxido dismutasa ON: Oxido nítrico

8 Síntesis de ATP y Secreción insulina

Eliminación del estrés oxidativo

Evita oxidación 6 LDL Formación ateroma

NF-KB

9 Efecto antiinflamatorio

RLs

Efecto protector celular antiapoptosis

7 Formación megamitocondrias ATP 8

9 Mejora NASH y Resistencia a la Insulina

FIGURA 30.- 1) La coenzima Q10 evita la producción de superóxido de las mitocondrias. 2) Por otro lado el superóxido oxida la vitamina E, sin embargo, 3) la coenzima Q10 regenera (reduce) la vitamina E oxidada y finalmente 4) la coenzima Q10 reacciona espontáneamente con el O2 y se auto regenera. Debido a todas estas reacciones la coenzima Q10 5) evita el estrés oxidativo y conserva las concentraciones de ON y explica su leve efecto antihipertensivo 6) evita la oxidación de las LDL 7) evita la formación de megamitocondrias en hepatocitos y 8) mejora la síntesis de ATP. 9) Al reducir el estrés oxidativo se obtiene un efecto antiinflamatorio lo que mejora el NASH.

203

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

los ácidos grasos en las mitocondrias sin producir exceso de RLs (381). En condiciones normales si una célula aumenta su oxidación de ácidos grasos aumenta concomitantemente su producción de RLs, sin embargo, con el resveratrol no sucede aquello. La razón es porque el resveratrol activa la biogénesis mitocondrial (382).

Es decir aumenta el número de mitocondrias por célula, de tal manera que la oxidación de ácidos grasos se aumenta porque existen más mitocondrias para metabolizarlos evitándose la sobreoferta de ácidos grasos a la cadena respiratoria. El aumento de la biogénesis de las mitocondrias es un proceso normal. Ocurre, por ejemplo, cuando se hace ejercicio. El aumento de ejercicio a largo plazo aumenta el número de mitocondrias en el músculo para optimizar la fosforilación oxidativa y la producción de ATP. El mecanismo en este caso es la activación de un cofactor de transcripción llamado el PGC-1 alfa el cual se activa cuando hay baja de ATP (382). Tanto el ejercicio como el resveratrol activan este factor.

La SIRT1 también controla la gluconeogénesis hepática y su hipofunción produce aumento de los niveles de glucosa (407), resistencia a la insulina (397), aumento de la lipogénesis hepática y esteatosis (398).

2WUD GH ODV DFFLRQHV GHO UHVYHUDWURO HV OD GH LQKLELU OD ,..ȕ H inhibir la fosfatasa PTP-1B para aumentar la sensibilidad del receptor a la insulina y evitar la resistencia a la insulina (168, 394).

Debido a estas acciones el resveratrol es de utilidad para WUDWDU OD UHVLVWHQFLD D OD LQVXOLQD SRU EORTXHR GH OD ,..ȕ \ OD PTP-1B) (382) y el NAFLD (por aumento de la beta oxidación de AGs) (383).

204

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

ACCIONES TERAPĂ&#x2030;UTICAS DE CURCUMIN El curcumin y sus metabĂłlicos (385) son sustancias que disminuyen OD ÂżEURVLV DFWXDQGR HQ YDULRV QLYHOHV 1) bloquea la activaciĂłn de las cĂŠlulas estelares.

2) produce apoptosis de las cĂŠlulas estelares y 3) evita la producciĂłn de matriz extracelular (225).

A nivel molecular se ha visto que el curcumin:

HYLWD TXH HO UHFHSWRU GHO 7*) ÄŽ VH DFWLYH EORTXHDQGR su vĂ­a de transducciĂłn (314) lo cual impide el exceso de producciĂłn de matriz extracelular

HYLWD OD DFWLYDFLyQ GH OD 1) .Č&#x2022; OR FXDO FRODERUD HQ OD apoptosis de las cĂŠlulas estelares (384) 3) estimula la producciĂłn de las enzimas antioxidantes de fase II (386) y, 4) aumenta la sĂ­ntesis de la metaloproteinasas, reduciĂŠndose DVt OD ÂżEURVLV

En estudios experimentales en animales se ha demostrado TXH HO FXUFXPLQ HV FDSD] GH UHYHUWLU OD ÂżEURVLV KHSiWLFD

El tratamiento con curcumin disminuye la expresiĂłn de ÄŽ 60$ 6PRRWK 0XVFOH $FWLQ XQ PDUFDGRU GH OD ÂżEURVLV TXH HVWi HOHYDGR HQ SDFLHQWHV FRQ ÂżEURVLV GH KtJDGR

205

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

ACCIONES TERAPÉUTICAS DE OTROS FÁRMACOS 0HWIRUPLQD activa la AMPK y mejora la resistencia a la insulina.

7LD]ROLGLQHGLRQDV sensibiliza la acción de la insulina vía reducir la concentración de AGs )HQUHWLGLQH bloquea la RBP-4 $]WD[DQWKLQ un antioxidante que tiene efectos farmacológicos similares a la coenzima Q10.

CONCLUSIONES (O PHFDQLVPR GH DFFLyQ GH OD VLOLPDULQD HV EORTXHDU OD IKKB. /D FRHQ]LPD 4 UHJHQHUD OD YLWDPLQD ( R[LGDGD /D FRHQ]LPD 4 HYLWD OD GLVIXQFLyQ HQGRWHOLDO (O UHVYHUDWURO PHMRUD OD UHVLVWHQFLD D OD LQVXOLQD DO DFWLYDU la AMPK.

206

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

CAPÍTULO 12 ASOCIACIÓN DE FÁRMACOS CONTRA EL NAFLD Y LA RESISTENCIA A LA INSULINA Innumerables estudios clínicos reportan que los sensibilizadores de la insulina o los antioxidantes, administrados independientemente D ODV GRVLV DGHFXDGDV VRQ XQ WUDWDPLHQWR H¿FD] HQ HO 1$)/' \ la resistencia a la insulina y queda implícito que la unión de los dos agentes tendrá acciones sinérgicas en el tratamiento de estas entidades. En el capítulo 13 se presentan los resultados de los SULQFLSDOHV HVWXGLRV FOtQLFRV TXH FRQ¿UPDQ HVWH FRQFHSWR \ ODV dosis a las que obtuvieron estos efectos. Muchos de estos estudios revelan que los antioxidantes a dosis adecuadas pueden revertir la disfunción endotelial y tener ciertos efectos antihipertensivos.

Uno de los medicamentos que tiene la unión de la silimarina y coenzima Q10 a las dosis adecuadas para poder obtener resultados clínicos satisfactorios es el Kufer Q Recargado.

Este medicamento a dosis de 2 cápsulas por día proporciona sobre los 300 mg de silimarina que es la dosis mínima que se necesita para observar efectos terapéuticos en el NAFLD. Igualmente a HVWD GRVL¿FDFLyQ SURSRUFLRQD ODV GRVLV PtQLPDV GH FRHQ]LPD Q10 (60 mg) con las que se ha visto disminución del estrés oxidativo, apoptosis celular y mejoría en la disfunción endotelial (ver capítulo 13 sobre estudios clínicos para mayor información al respecto).

Por lo tanto es importante describir más ampliamente este producto.

207

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

KUFER Q RECARGADO El Kufer Q recargado une la acciĂłn de la silimarina con la de la coenzima Q10 para combatir las 2 fases del daĂąo hepĂĄtico, esto es 1) la esteatosis simple (depĂłsito de grasas que sobrepasan el 5% del peso del hĂ­gado) y 2) el estrĂŠs oxidativo que lleva a esteatohepatitis y cirrosis. Lo caracterĂ­stico de Kufer Q recargado y que lo hace Ăşnico es que combina dosis elevadas de silimarina y coenzima Q para alcanzar las dosis requeridas para obtener efectos reductores de la esteatosis y combatir el estrĂŠs oxidativo en el hĂ­gado (170 mg de silimarina y 30 mg de Coenzima Q por cĂĄpsula cada 12 horas). Con estas dosis tambiĂŠn se obtiene una mejorĂ­a de OD UHVLVWHQFLD D OD LQVXOLQD UHĂ&#x20AC;HMDGD SRU XQD GLVPLQXFLyQ GHO WHVW HOMA-IR o del hiperinsulinismo.

Se debe aclarar que la silimarina y la coenzima Q10 producen dichos efectos terapĂŠuticos cuando se los administra en dosis iguales o superiores a 300 mg de silimarina y 60 mg de coenzima Q por dĂ­a (es decir 1 cĂĄpsula de Kufer Q recargado dos veces al dĂ­a) y por un plazo que no debe ser menor a seis meses y Ăłptimamente de un aĂąo. Dosis inferiores y perĂ­odos menores GH WUDWDPLHQWR KDQ GLVPLQXLGR OD HÂżFDFLD GHO WUDWDPLHQWR \ HQ ocasiones no se han obtenido los efectos deseados como lo han demostrado muchos estudios.

A la dosis y por los perĂ­odos recomendados, el Kufer Q recargado a nivel hepĂĄtico produce lo siguiente: Â&#x2021; (OLPLQD R UHGXFH OD HVWHDWRVLV Â&#x2021; (YLWD HO GHVDUUROOR KDFLD OD HVWHDWRKHSDWLWLV \ VL \D HO SDFLHQWH WLHQH HVWHDWRKHSDWLWLV \ ÂżEURVLV Â&#x2021; 3XHGH UHYHUWLU OD ÂżEURVLV DXQ HQ FDVRV GH FLUURVLV

208

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

$ QLYHO H[WUD KHSiWLFR Â&#x2021; 0HMRUD OD UHVLVWHQFLD D OD LQVXOLQD Â&#x2021; 5HGXFH ORV QLYHOHV GH KLSHULQVXOLQLVPR FXDQGR TXH VHDQ secundarios a una resistencia a la insulina. Por lo tanto el Kufer Q recargado es Ăştil tambiĂŠn en pacientes con sĂ­ndrome de ovario poliquĂ­stico en caso de que esta enfermedad estĂŠ acompaĂąada de hiperinsulinismo (50 a 60% de los casos) o en casos de obesidad acompaĂąada de hiperinsulinismo Â&#x2021; (Q SDFLHQWHV FRQ VtQGURPH PHWDEyOLFR \ UHVLVWHQFLD a la insulina, mejora los parĂĄmetros de los factores de riesgo cardiovascular como la resistencia a la insulina, la disfunciĂłn endotelial, la dislipidemia y la tolerancia a la glucosa.

MECANISMO DE ACCIĂ&#x201C;N 6LOLPDULQD $O VHU XQ LQKLELGRU GH OD HQ]LPD ,..Č&#x2022; HYLWD HO EORTXHR del receptor de la insulina y mejora la sensibilidad a la misma.

Esto se traduce en una disminuciĂłn de la lipogĂŠnesis de novo en el hĂ­gado y una reducciĂłn o eliminaciĂłn de la esteatosis. Al mejorar la sensibilidad a la insulina corrige el hiperinsulinismo.

'DGR TXH HO ,..Č&#x2022; WDPELpQ DXPHQWD OD H[SUHVLyQ GHO IDFWRU GH WUDQVFULSFLyQ 1) .Č&#x2022; \ pVWH D VX YH] LQFUHPHQWD ORV QLYHOHV GH OD HQ]LPD &2; \ GH OD ,/ OD VLOLPDULQD DO EORTXHDU OD ,..Č&#x2022; UHGXFH ORV QLYHOHV GH 1) .Č&#x2022; \ HMHUFH OD DFFLyQ DQWLLQĂ&#x20AC;DPDWRULD \ DQWLÂżEUyWLFD HQ KtJDGR HQFRQWUDGD HQ YDULRV HVWXGLRV Coenzima Q10: Al ser un antioxidante potente evita el estrĂŠs oxidativo y por tanto tiene acciones en la disfunciĂłn endotelial (preserva la biodisponibilidad de ON y por tanto conserva sus funciones) y en el proceso de aterosclerosis (evita la formaciĂłn GH /'/ R[LGDGD \ SUHYLHQH VX XQLyQ DO UHFHSWRU /2; WDPELpQ

209

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

LPSLGH TXH VH SURGX]FD 71) ÄŽ \ SRU HVWD YtD FRQWULEX\H D PHMRUDU la resistencia a la insulina. A nivel hepĂĄtico evita la segunda fase del NAFLD y por tanto impide su progresiĂłn a NASH.

PRESENTACIONES KUFER Q RECARGADO Viene en cĂĄpsulas que contiene 170 mg de silimarina y 30 mg de coenzima Q10 KUFER Q FORTE Es otra presentaciĂłn de Kufer Q (silimarina 140 mg, coenzima 4 PJ VX PHQRU GRVLÂżFDFLyQ SXHGH VHU XWLOL]DGD FRPR SURÂżOD[LV GHO KtJDGR JUDVR R GHVSXpV GHO FRQVXPR GH DOFRKRO R comidas hipercalĂłricas.

Los pacientes en riesgo de desarrollar NAFLD son los candidatos para la administraciĂłn de este producto (obesos, alcohĂłlicos, fumadores crĂłnicos, pacientes geriĂĄtricos, etc) .8)(5 4 & 62%5(6 Es otra presentaciĂłn de Kufer Q (Vitamina C 1000 mg, silimarina 100 mg, coenzima Q10, 10 mg). Al aĂąadir otro antioxidante se potencializa su acciĂłn sobre la segunda fase del daĂąo hepĂĄtico.

Puede ser tomada en personas que regularmente toman vitamina C para fortalecer el sistema inmune con la ventaja que protege el hĂ­gado.

KUFER Q KIDS Es una presentaciĂłn en tabletas efervescentes para niĂąos. Cada tableta efervescente que se puede diluir en medio vaso de agua (o tomarla directamente en la boca) contiene 100 mg de silimarina y 10 mg de coenzima Q10. La dosis es de 1 tableta x dĂ­a en niĂąos 210

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

menores de 6 aĂąos y de 2 tabletas al dĂ­a en niĂąos de 6 a 12 aĂąos por al menos 6 meses

DOSIFICACIĂ&#x201C;N E INDICACIONES Â&#x2021; NAFLD: HVWHDWRVLV VLPSOH HVWHDWRKHSDWLWLV FLUURVLV ÂżEURVLV hepĂĄtica: dosis 1 cĂĄpsula de Kufer Q Recargado cada 12 horas por al menos 6 meses. Â&#x2021; HĂ­gado graso alcohĂłlico: esteatosis simple, esteatohepatitis, FLUURVLV ÂżEURVLV KHSiWLFD GRVLV FiSVXOD GH .XIHU 4 5HFDUJDGR cada 12 horas por al menos 6 meses. Â&#x2021; SĂ­ndrome metabĂłlico o resistencia a la insulina: dosis 1 cĂĄpsula de Kufer Q Recargado cada 12 horas por al menos 6 meses, pudiendo la dosis aumentarse a 2 cĂĄpsulas cada 12 horas. Â&#x2021; +LSHULQVXOLQLVPR GHO VtQGURPH GH RYDULR SROLTXtVWLFR dosis 1 cĂĄpsula cada 12 horas de Kufer Q Recargado por al menos 6 meses. Â&#x2021; +LSHULQVXOLQLVPR HQ OD REHVLGDG como adyuvante a medidas dietĂŠticas, dosis 1 cĂĄpsula cada 12 horas de Kufer Q Recargado por al menos 6 meses o hasta que se recupere el peso normal. Â&#x2021; +LSHULQVXOLQLVPR HQ OD JORPHUXORSDWtD UHODFLRQDGD FRQ OD obesidad: como adyuvante a medidas dietĂŠticas, dosis 1 cĂĄpsula cada 12 horas de Kufer Q Recargado por al menos 6 meses o hasta que se recupere la funciĂłn renal normal Â&#x2021; 3UHGLDEHWHV R UHVLVWHQFLD D OD LQVXOLQD KHSiWLFD manifestada 211

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

como valores de glucosa en ayuno de 100 a 125 mg/100 ml: 1 cápsula de Kufer Q Recargado por día como mantenimiento para disminuir el riesgo que se desarrolle diabetes.

3UHGLDEHWHV FRQ YDORUHV GH JOXFRVD D ODV GRV KRUDV HQ OD curva de tolerancia a la glucosa) de 140 a 199 mg/100ml: 1 cápsula de Kufer Q Recargado por día como mantenimiento para disminuir el riesgo que se desarrolle diabetes.

3UHGLDEHWHV FRQ YDORUHV GH KHPRJORELQD JOLFRVLODGD PD\RUHV a 5.7 mg/100 ml: 1 cápsula de Kufer Q Recargado por día como mantenimiento para disminuir el riesgo que se desarrolle diabetes. +HSDWLWLV YLUDO DJXGD VHYHUD dosis 2 cápsulas de Kufer Q Recargado por día como mantenimiento hasta que las pruebas hepáticas se normalicen.

6tQGURPH PHWDEyOLFR FXDQGR XQR GH VXV FRPSRQHQWHV sea: test HOMA aumentado o glucosa en ayunas elevado: 1 a 2 cápsulas de Kufer Q Recargado por día como mantenimiento para disminuir el riesgo que se desarrolle diabetes.

(VWUpV R[LGDWLYR dosis 1 a 2 cápsulas de Kufer Q Recargado por día como mantenimiento para disminuir el riesgo que se desarrollen enfermedades relacionadas al estrés oxidativo como diabetes o glomerulopatía relacionada a la obesidad 0LFURDOEXPLQXULD TXH DFRPSDxD D OD UHVLVWHQFLD D OD insulina o hiperinsulinismo: dosis 1 cápsula cada 12 horas de Kufer Q Recargado por al menos 6 meses o hasta que se recupere la función renal normal

212

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

PROFILAXIS DE NAFLD En pacientes que están en riesgo de padecer NAFLD como ancianos, personas con sobrepeso, prediabéticos, diabéticos, hipertrigliceridemia, uso de anticonceptivos orales de manera crónica, uso de bloqueadores de los canales de calcio, uso de antipsicóticos, consumo de alcohol, ancianos, personas con un nivel de actividad física muy baja, alcohólicos, fumadores crónicos, trastornos del sueño, consumo excesivo de fructosa YHU FDStWXORV VREUH SUR¿OD[LV GH 1$)/' WRPDU FiSVXOD GH Kufer Q Recargado por día.

EN PEDIATRÍA En niños antes de los 6 años 1 tableta pediátrica por día (100 mg de silimarina y 10 mg de coenzima Q10).

De 6 a 12 años: 2 tabletas pediátricas De 12 años en adelante 1 cápsula de Kufer Q Forte o Kufer Q Recargado, según sea el caso (ver indicaciones)

EFECTOS COLATERALES Ninguna a las dosis recomendadas

CONTRAINDICACIONES Ninguna. Sin embargo se debe tener precaución de su uso en embarazo y lactancia

213

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

FORMAS COMERCIALES .8)(5 4 5(&$5*$'2 9LHQH HQ FDMDV [ FiSVXODV TXH contienen 170 mg de silimarina y 30 mg de CoQ10 cada una. .8)(5 4 )257( 9LHQH HQ FDMDV [ FiSVXODV TXH FRQWLHQHQ mg de silimarina y 10 mg de CoQ10 cada una. .8)(5 4 & VREUHV 9LHQH HQ FDMDV GH VREUHV TXH FRQWLHQHQ mg de vitamina C, 100 mg de silimarina y 10 mg de coenzima Q10. Cada sobre es subdividido en dos sobres más pequeños para uso pediátrico. .8)(5 4 .,'6 YLHQH HQ FDMDV GH WDEOHWDV HIHUYHVFHQWHV R masticables que contienen 100 mg de silimarina y 10 mg de coenzima Q10.

KUFER Q KIDS-C: viene en cajas de 30 tabletas efervescentes o masticables que contienen 100 mg de silimarina, 10 mg de coenzima Q10 y 100 mg de vitamina C.

214

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

CAPÍTULO 13 ¿CÓMO DIAGNOTICAR NAFLD SI ES UNA (1)(50('$' $6,1720È7,&$" El NAFLD es tan común que se reportan incidencias del 33% al 46% en la población general o hasta del 58% en hispanos (40, 498). Por lo tanto, diagnosticar y tratar NAFLD es una tarea de los médicos de todas las especialidades (inclusive pediatras) en vista del peligro que encierra esta entidad para la salud del paciente y las complicaciones hepáticas y cardiovasculares a las que lleva.

Dado que el NAFLD es asintomático, se debe primariamente sospechar su existencia. Para ello nos ayuda un examen general que incluye evaluar los siguientes datos: medidas antropométricas (peso, estatura y perímetro de la cintura), presión arterial, un examen de sangre donde se medirán glucosa, insulina, triglicéridos, HDL y creatinina; y un examen de orina para medir microalbuminuria Con el peso y la estatura podemos calcular el índice de masa corporal (IMC), según la fórmula del apéndice 5. El IMC nos ayuda a diagnosticar sobrepeso si éste es mayor a 25.

La tabla del apéndice 1 nos da los valores normales de IMC para niños según la edad. Por sobre el percentil 85 se diagnostica sobrepeso. El apéndice 2 nos presenta una tabla de IMC para adultos.

El perímetro de la cintura nos da el diagnóstico de obesidad abdominal si su valor está sobre los 88 cm en mujeres o sobre 102 cm en hombres.

Si existe sobrepeso u obesidad abdominal el paciente tiene un 70 a 80% de probabilidades de tener NAFLD. Con la glucosa en ayuno entre 100 a 125 mg/dl podemos descubrir resistencia hepática a la insulina o prediabetes. Con 215

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

valores sobre 125 mg/dl diagnosticamos diabetes mellitus. Con la insulina y la glucosa podemos calcular el test HOMA-IR y si este valor está sobre 2.5 diagnosticamos resistencia periférica a la insulina. El apéndice 3 nos da una tabla para calcular el Test HOMA-IR. Cualquiera de estos valores elevados indican que el paciente tiene sobre el 70% de probabilidades de tener NAFLD Con los valores de triglicéridos elevados y HDL disminuidos podemos diagnosticar una dislipidemia que nos indica que el paciente tiene sobre el 70% de padecer NAFLD. Si existe presencia de microalbuminuria podemos VRVSHFKDU TXH H[LVWH XQ LQFLSLHQWH GDxR UHQDO TXH UHÀHMD XQD disfunción endotelial y el paciente tiene altas probabilidades de padecer NAFLD. De hecho, la microalbuminuria es una complicación del NAFLD en un 16% de casos que puede ser revertida con tratamiento del mismo (497).

Ante la presencia de cualquiera de los siguientes factores: sobrepeso, intolerancia a la glucosa (ya sea manifestada con valores de glucosa elevados o test HOMA-IR anormal), aumento de triglicéridos, baja de HDL o microalbuminuria se deberá realizar un ultrasonido o una tomografía hepática (que es 100% diagnóstico) para descartar NAFLD. Las enzimas hepáticas no son muy útiles puesto que son normales en el 80% de casos de NAFLD. Sin embargo de encontrarse éstas elevadas, se tiene la probabilidad de que se tenga NAFLD en el 70% de casos.

Con la presencia o no de NAFLD el médico debe buscar los componentes del síndrome metabólico que son: sobrepeso, intolerancia a la glucosa, aumento de triglicéridos, baja de HDL, hipertensión y microalbuminuria. De encontrarse 3 o más de estos factores se diagnostica síndrome metabólico. El apéndice 5 nos da los valores normales de referencia para el diagn´sotico de síndrome metabólico.

La presencia de microalbuminuria es importante, porque

216

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

es el primer síntoma de daño renal y es un factor de riesgo y muerte cardiovascular. Al igual que el NAFLD, el daño renal puede ser asintomático, pero es progresivo y provoca enfermedad crónica renal de manera silenciosa y solamente hasta que la pérdida de PDVD UHQDO VHD SURIXQGD PiV GHO VH PDQL¿HVWD HQ XQ OHYH aumento de la creatinina sérica.

La microalbuminuria es en ocasiones el único síntoma que UHÀHMD GDxR UHQDO OR FXDO SXHGH OOHYDU D LQVX¿FLHQFLD UHQDO D ODUJR plazo si no se la controla. Por lo tanto, es obligación del médico tratar la microalbuminuria, con mayor razón si se considera TXH pVWH HV XQ IDFWRU TXH SXHGH VHU PRGL¿FDEOH FRQ WUDWDPLHQWR adecuado.

Si la microalbuminuria está presente se deberá evaluar la función renal a través del Índice del Filtrado Glomerular (IFG). En la práctica el clearance de creatinina es una buena aproximación del IFG, por lo que la medición del clearance de creatinina estima el IFG y por ende la función renal (494). Ver recuadro # 3. el apéndice 7 nos da las fórmulas para calcular el IFG y el daño UHQDO DVt FRPR XQD WDEOD SDUD HO FiOFXOR GH VXSHU¿FLH FRUSRUDO RECUADRO # 3. Consideraciones Sobre la Valoración de la Función Renal La forma clásica de valorar la función renal a través de las concentraciones séricas de creatinina en la sangre no es del todo FRQ¿DEOH SXHV WLHQH VXV OLPLWDFLRQHV \D TXH XQD GLVPLQXFLyQ GHO ¿OWUDGR DSHQDV SURGXFH XQ OLJHUR DXPHQWR GH OD FUHDWLQLQD plasmática debido a que se eleva su excreción tubular como medida compensatoria. Solamente una concentración de creatinina SRU VREUH ORV PJ GO VDWXUD HVWH PHFDQLVPR \ UHÀHMD PHMRU HO ¿OWUDGR JORPHUXODU (VWR VLJQL¿FD TXH VHD PX\ SUREDEOH TXH SDFLHQWHV FRQ YDORUHV QRUPDOHV GH FUHDWLQLQD \D WHQJDQ Gp¿FLW HQ

217

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

OD ÂżOWUDFLyQ JORPHUXODU 3DUD HYLWDU HVWD EDMD VHQVLELOLGDG de la creatinina plasmĂĄtica en detectar enfermedad crĂłnica renal VH KDQ GHVDUUROODGR IyUPXODV TXH YDORUDQ HO ÂżOWUDGR JORPHUXODU con mayor sensibilidad.

Una de estas fĂłrmulas es la llamada de Cockcroft-Gault que utiliza como parĂĄmetros solamente la creatinina sĂŠrica y otros datos antropomĂŠtricos (494). La importancia de la valoraciĂłn GH OD ÂżOWUDFLyQ JORPHUXODU FRQ OD IyUPXOD GH &RFNFURIW *DXOW VH SRQH GH PDQLÂżHVWR HQ YDULRV HVWXGLRV TXH GHPXHVWUDQ TXH FXDQGR VH XVD H[FOXVLYDPHQWH OD FUHDWLQLQD VpULFD VH ORJUD LGHQWLÂżFDU LQVXÂżFLHQFLD UHQDO HQ HO GH ORV FDVRV SHUR VL VH XVD OD IyUPXOD antes mencionada se lo hace en el 18% de casos. En una serie de pacientes con creatinina sĂŠrica normal, la fĂłrmula de Cockcroft*DXOW GHVFXEULy HQIHUPHGDG UHQDO FUyQLFD PRGHUDGD ÂżOWUDGR <50 ml/min) en el 22% de mujeres de edades entre 60 a 69 aĂąos, en el 35% de mujeres en edades de 70 a 79 aĂąos y en el 45% de mujeres sobre los 80 aĂąos (495) a pesar de que todas ellas tenĂ­an creatinina plasmĂĄtica inferior a 1.1 mg/dl.

La fĂłrmula de Cockcroft-Gault es la siguiente: IFG= En esta fĂłrmula, si la paciente es mujer el resultado se multiplica por 0.85.

Los valores de IFG que se mantienen por tres meses y que GHÂżQHQ HQIHUPHGDG UHQDO FUyQLFD VRQ Normal: 100-140 ml/min Enfermedad renal crĂłnica leve: < 90 ml/min Enfermedad renal crĂłnica moderada: < 60 ml/min Enfermedad renal crĂłnica grave: < 30 ml/min Enfermedad renal crĂłnica terminal: < 15 ml/min, lo cual es

218

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

incompatible con la vida si no se realizan diĂĄlisis o un transplante renal.

Estos valores corresponden a personas normales con una VXSHUÂżFLH FRUSRUDO LGHDO GH P SHUR VL OD SHUVRQD HV PX\ obesa o muy delgada se debe multiplicar el resultado por un factor GH FRUUHFFLyQ TXH UHVXOWD GH GLYLGLU OD VXSHUÂżFLH FRUSRUDO UHDO GHO SDFLHQWH (O UHVXOWDGR HV XQ ÂżOWUDGR JORPHUXODU FRUUHJLGR SDUD OD VXSHUÂżFLH FRUSRUDO (O DSpQGLFH QRV GD XQD WDEOD SDUD FDOFXODU VXSHUÂżFLH FRUSRUDO \ ODV VLJXLHQWH VRQ ODV IyUPXODV PiV usadas para este cĂĄlculo: Ă&#x2C6;UHD VXSHUÂżFLH FRUSRUDO En niĂąos $UHD VXSHUÂżFLH FRUSRUDO [ SHVR NJ 0.5378 x altura (cm)0.3964 ([LVWHQ IyUPXODV PiV SUHFLVDV TXH PLGHQ HO tQGLFH GH ÂżOWUDGR glomerular, pero su discusiĂłn queda fuera del alcance de este libro. El apĂŠndice 7 menciona algunas de ellas.

En niĂąos la fĂłrmula de Cockcroft-Gault no se aplica pero en su reemplazo se ha desarrollado la denominada fĂłrmula de Schwartz (496) IFG = donde K es una constante Para niĂąos de 1 a 12 aĂąos K = 0.55 Para niĂąos menores a 1 aĂąos K = 0.45 Los factores de riesgo que ameritan valorar la funciĂłn renal mĂĄs profundamente son: NAFLD, obesidad, hipertensiĂłn, diabetes, estrĂŠs oxidativo, hiperinsulinismo, resistencia a la insulina, edad sobre los 60 aĂąos y presencia de microalbuminuria.

219

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

6L ÂżQDOPHQWH VH GLDJQRVWLFD 1$)/' HO PpGLFR GHEH HVWDU conciente de que el paciente tiene riesgo de desarrollar a mediano o largo plazo cirrosis en el 5-9% de los casos (499) o resistencia a la insulina o diabetes o enfermedad cardiovascular o coronaria o enfermedad renal crĂłnica, o alguna de ellas en el 100% de los casos en el futuro. Si el paciente es un niĂąo de 10 aĂąos, corre el riesgo de que a temprana edad (30 a 40 aĂąos) padezca de estas enfermedades o â&#x20AC;&#x153;debuteâ&#x20AC;? con infarto cardĂ­aco

(Q HO DSpQGLFH VH SUHVHQWD XQ Ă&#x20AC;XMRJUDPD GH OD FRQGXFWD que debe seguir el mĂŠdico que sospecha NAFLD El tratamiento farmacolĂłgico para el NAFLD incluye: sensibilizadores de la insulina (metformina, silimarina, resveratrol, etc) + antioxidantes (coenzima Q10, vitamina C, astaxanthin, vitamina E, etc).

En caso de microalbuminuria: los sensibilizadores de la insulina o los inhibidores de los receptores de la angiotensina II revierten la misma Si el paciente no tiene NAFLD segĂşn el ultrasonido (sensibilidad del 80 al 90%) pero se sospecha del mismo, una tomografĂ­a axial computarizada o una resonancia magnĂŠtica son diagnĂłsticos en el 100% de casos.

Si aĂşn asĂ­ se descarta NAFLD, pero el paciente tiene los factores de riesgo de NAFLD mencionados anteriormente o alguno de los siguientes factores: consumo de alcohol, uso crĂłnico de anticonceptivos, antihipertensivos, antipsicĂłticos, DQWLLQĂ&#x20AC;DPDWRULRV FRQVXPR IUHFXHQWH GH JDVHRVDV SRU VX FRQWHQLGR de fructosa), baja de ejercicio, pacientes sobre los 60 aĂąos, se deberĂĄ realizar un rĂŠgimen preventivo con sensibilizadores de la insulina + antioxidantes para evitar la resistencia a la insulina y el estrĂŠs oxidativo que promueven el desarrollo de NAFLD. Es importante mencionar que la dieta y ejercicio serĂ­an el tratamiento ideal (reducen la resistencia a la insulina, disminuyen la esteatosis revierten la microalbuminuria, entre otras cosas),

220

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

pero su Ă­ndice de abandono y por ende de fracaso a los dos aĂąos SRU VREUH HO OLPLWDQ VX XVR FRPR WHUDSLD HÂżFD] D ODUJR SOD]R y obligan al mĂŠdico a buscar alternativas farmacolĂłgicas.

CONCLUSIONES Â&#x2021; (O GLDJQyVWLFR GH 1$)/' VH GHEH VRVSHFKDU HQ WRGR paciente con sobrepeso, dislipidemia o intolerancia a la glucosa. Â&#x2021; &RQFRPLWDQWHPHQWH FRQ OD VRVSHFKD R HO GLDJQyVWLFR de NAFLD se debe buscar los componentes de sĂ­ndrome metabĂłlico. Â&#x2021; (O XOWUDVRQLGR HQ HO GH FDVRV GLDJQRVWLFD 1$)/' La TAC y mejor aĂşn la resonancia magnĂŠtica nuclear diagnostican NAFLD en el 100 % de casos.

221

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

BIBLIOGRAFĂ?A 1.Brent A. Neuschwander â&#x20AC;&#x201C; Tetri and Stephen H. Caldwell. Nonalcoholic Steatohepatitis: Summary of an AASLD Single Topic Conference. Hepatology 37:1202-1219. 2003.

2.Kotroen A,Yki-Järvinen H.Fatty Liver A Novel Component of Metabolic Syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 28(1):27-38. 2008.

3.Brunt EM, Tiniakos DG. Hispathology of nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol.

16(42):5286-96. 2010.

4.Mendler MH , Kanel G, Govindarajan S. Proposal for a histological scoring and grading system for non-alcoholic fatty liver disease. Liver Int ;25(2):294-304. 2005. %UXQW (0 1RQDOFRKROLF VWHDWRKHSDWLWLV GHÂżQLWLRQ DQG SDWKRORJ\ 6HPLQ /LYHU 'LV

2001. )DFXOWDG GH &LHQFLDV %LROyJLFDV 3RQWL¿FLD 8QLYHUVLGDG &DWyOLFD GH &KLOH ¢4Xp VH HQWLHQGH SRU PRGHUDFLyQ" %ROHWtQ &LHQFLD 9LQR \ 6DOXG 9RO 1R 7.Marko Duvnjak, Ivan Lerotic, Neven Barťic, Vedran Tomaťic, Lucija Virovic Jukic, Vedran Velagic. Pathogenesis and management issues for non-alcoholic fattyliver disease. World J Gastroenterol 13(34): 4539-4550. 2007.

8.Jeanne M. Clark. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in adults. J Clin Gastroenterol. 40 Suppl 1. 2006.

9.Larter CZ, Chitturi S, Heydet D, Farrell GC. A fresh look at NASH pathogenesis. Part 1: the metabolic movers. J Gastroenterol Hepatol. 25(4):672-90. 2010.

10.Madhusudana Girija Sanal. The blind men â&#x20AC;&#x153;seeâ&#x20AC;? the elephant-the many faces of fatty liver disease. World J Gastroenterol 14(6):831-844. 2008.

11.Tanoli T, Yue P, Yablonskiy D and Schonfeld G. Fatty liver in familial hypobetalipoproteinemia: roles of the APOB defects, intra-abdominal adipose tissue, and insulin sensitivity. The Journal of Lipid Research, 45 (5), 941-947. 2004.

12.HagymĂĄsi K, Reismann P, RĂĄcz K, Tulassay Z. [Role of the endocrine system in the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease]. Orv Hetil;150(48):2173-81. 2009.

13.RaĂşl Orlando CalderĂ­n Bouza; Carlos DomĂ­nguez Ă lvarez; Pedro Evelio Velves Marquetti; Luis alberto PĂŠrez Blanco; Eduardo Cabrera Rode; Neraldo Orlandi GonzĂĄlez. Insulin-resistance DQG QRQ DOFRKROLF IDWW\ OLYHU LV WKHUH D FDXVH HIIHFW UHODWLRQVKLS EHWZHHQ ERWK FRQGLWLRQV" 5HYLVWD Cubana de EndocrinologĂ­a versiĂłn On-line ISSN 1561-2953. 2009.

14.Paul Angulo. M.D. Nonalcoholic Fatty Liver Disease. N Engl J Med. Vol.346, No.16. 2002.

15.LettĂŠron P, Sutton A, Mansouri A, Fromenty B, Pessayre D. Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein: another mechanism for drug-induced steatosis in mice. Hepatology;38(1):13340. 2003.

16.Sanyal AJ, Contos MJ, Sterling RK, Luketic VA, Shiffman ML, Stravitz RT, Mills AS. Nonalcoholic fatty liver disease in patients with hepatitis C is associated with features of the metabolic syndrome. Am J Gastroenterol. 98(9):2064-71. 2003.

17.Andrew J. Brown. Viral hepatitis and fatty liver disease: how an unwelcome guest makes pâtÊ of the host. Biochem J. 416, e15-e17. 2008.

18.Paola Loria, Lucia Carulli, Marco Bertolotti & Amedeo Lonardo. Endocrine and liver interaction: the role of endocrine pathways in NASH. Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology 6, 236-247. 2009.

19.Noel M Lee, Carla W Brady. Liver disease in pregnancy. World J Gastroenterology 15(8):897906. 2009.

20.Oo YH., Hubscher SG. and Adams DH. Autoimmune hepatitis: new paradigms in the pathogenesis, diagnosis, and management. Hepatol Int. 4(2):475-93. 2010.

21.Weber RV, Buckley MC, Fried SK, Kral JG. Subcutaneous lipectomy causes a metabolic

222

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

syndrome in hamsters. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 279(3):R936-43. 2000.

22.Sanjay Agrawal , Herbert L Bonkovsky. Management of nonalcoholic steatohepatitis. J Clin Gastroenterol. 35(3):253-261. 2002.

23.Cotrim HP, Andrade ZA, Parana R, Portugal M, Lyra LG, Freitas LA. Nonalcoholic steatohepatitis: a toxic liver disease in industrial workers. Liver. 19(4):299-304. 1999.

24.Dr. Alfredo Herrera González, Dr. Alfredo Nasiff Hadad, Dr. Enrique Arus Soler, Dr. Cosme Cand Huerta2 y Dra. Nancy León. Hígado graso. Enfoque diagnóstico y terapéutico. Revista Cubana de Medicina 46 (1). 2007.

25.Abu-Shanab A, Quigley EM. The role of the gut microbiota in nonalcoholic fatty liver disease.

Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010.

26.R. J. F. Loos and D. B. Savage. Inherited susceptibility to non-alcoholic fatty liver disease.

Diabetologia 52:1000-1002. 20009.

27.Qureshi K, Abrams GA. Metabolic liver disease of obesity and role of adipose tissue in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 13(26):3540-3553. 2007.

28.Sreekumar R, Rosado B, Rasmussen D, Charlton M. Hepatic gene expression in histologically progressive nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 38(1):244-51.2003.

29.Carulli L, Canedi I, Rondinella S, Lombardini S, Ganazzi D, Fargion S, De Palma M, Lonardo A, Ricchi M, Bertolotti M, Carulli N, Loria P. Genetic polymorphisms in non-alcoholic fatty liver disease: interleukin-6-174G/C polymorphism is associated with non-alcoholic steatohepatitis. Dig Liver Dis. 41(11):823-8. 2009.

30.Yoneda M, Hotta K, Nozaki Y, Endo H, Uchiyama T, Mawatari H, Iida H, Kato S, Fujita K, Takahashi H, Kirikoshi H, Kobayashi N, Inamori M, Abe Y, Kubota K, Saito S, Maeyama S, Wada K, Nakajima A. Association between angiotensin II type 1 receptor polymorphisms and the occurrence of nonalcoholic fatty liver disease. Liver Int. 29(7):1078-85. 2009.

31.Sazci A, Akpinar G, Aygun C, Ergul E, Senturk O and Hulagu S. Association of Apolipoprotein E Polymorphisms in Patients with Non-Alcoholic Steatohepatitis. Dig dis Sci 53812):3218-24.

2008.

32.Namikawa C, Shu-Ping Z, Vyselaar JR, Nozaki Y, Nemoto Y, Ono M, Akisawa N, Saibara T, Hiroi M, Enzan H, Onishi S. Polymorphisms of microsomal triglyceride transfer protein gene and manganese superoxide dismutase gene in non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 40(5):781-6.

2004.

33.Marko Duvnjak, Neven Baršic, Vedran Tomašic, Ivan Lerotic. Genetic polymorphisms in nonalcoholic fatty liver disease: Clues to pathogenesis and disease progression. World J Gastroenterol 15(48): 6023-6027. 2009.

34.Wigg AJ, Roberts-Thomson IC, Dymock RB, McCarthy PJ, Grose RH, Cummins AG. The role of small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endotoxaemia, and tumour necrosis factor alpha in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. Gut. 48(2):206-11.

2001.

35.MB Fessler , LL Rudel , JM Brown . Toll-like receptor signaling links dietary fatty acids to the metabolic syndrome. Curr Opin Lipidol. 20(5):379-85. 2009.

36.Lirussi F, Mastropasqua E, Orando S, Orlando R. Probiotics for non – alcoholic fatty liver disease and/or steatohepatitis. Cochrane Database Sys Rev. (1):CD005165. 2007.

37.Miele L, Valenza V, La Torre G, Montalto M, Cammarota G, Ricci R, Mascianà R, Forgione A, Gabrieli ML, Perotti G, Vecchio FM, Rapaccini G, Gasbarrini G, Day CP, Grieco A. Increased intestinal permeability and tightjunction alterations in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology.

49(6):1877-87. 2009.

38.Virmeet V. Singh and Phillip P. Toskes. Small bowel bacterial overgrowth: Presentation, diagnosis, and treatment. Current Treatment Options in Gastroenterology. 7:19-28. 2004.

39.Soza A, Riquelme A, González R, Alvarez M, Pérez-Ayuso RM, Glasinovic JC, Arrese M. Increased orocecal transit time in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Dig Dis Sci.

223

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

50(6):1136-40. 2005.

40.Bellentani S, Scaglioni F, Marino M, Bedogni G. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease. Dig Dis 28(1):155-61. 2010.

41.Inzucchi SE, Petersen KF, Shulman GI. Nonalcoholic fatty liver disease.N Engl J Med. 347(10):768-9. 2002.

42.Lidia S. Szczepaniak, Pamela Nurenberg, David Leonard, Jeffrey D. Browning, Jason S. Reingold, Scott Grundy, Helen H. Hobbs, and Robert L. Dobbins. Magnetic resonance spectroscopy to measure hepatic triglyceride content: prevalence of hepatic steatosis in the general population.

Am J Physiol Endocrinol Metab 288: E462-E468, 2005.

43.Targher G, Bertolini L, Padovani R, Poli F, Scala L, Tessari R, Zenari L, Falezza G. Increased prevalence of cardiovascular disease in Type 2 diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease. Diabet Med. 23(4):403-9. 2006.

44.Friis-Liby I, Aldenborg F, Jerlstad P, RundstrĂśm K, BjĂśrnsson E. High prevalence of metabolic complications in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Scand J Gastroenterol.

39(9):864-9. 2004.

45.Ekstedt M, FranzĂŠn LE, Mathiesen UL, Thorelius L, Holmqvist M, Bodemar G, Kechagias S. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology.

44(4):865-73. 2006.

46.Almeda-ValdĂŠs P , Cuevas-Ramos D, Aguilar-Salinas CA. Metabolic syndrome and nonalcoholic fatty liver disease. Ann Hepatol 8 Suppl 1:S18-24. 2009.

47.Hanley AJ, Williams K, Festa A, Wagenknecht LE, Dâ&#x20AC;&#x2122;Agostino RB Jr, Haffner SM. Liver markers and development of the metabolic syndrome: the insulin resistance atherosclerosis study.

Diabetes. 54(11):3140-7. 2005.

48.A Grant, J Neuberger. Guidelines on the use of liver biopsy in clinical practice. Gut 45(Suppl IV):IV1-IV11. 1999.

49.Estep JM, Birerdinc A, Younossi Z. Non-invasive diagnostic tests for non-alcoholic fatty liver disease. Curr Mol Med. 10(2):166-72. 2010.

50.Drs. Paula Csendes G, Paola Paolinelli G, David Susel M, VerĂłnica Venturelli A, Sr. Jorge Rodriguez. HĂ­gado Graso: Ultrasonido y correlaciĂłn anatomopatologica. Revista Chilena de RadiologĂ­a. 10(2):50-52.2004.

51.Cankurtaran M, Tayfur O, Yavuz BB, Geyik S, Akhan O, Arslan S. Insulin resistance and metabolic syndrome in patients with NAFLD but without diabetes: effect of a 6 month regime intervention. Acta Gastroenterol Belg. 70(3):253-9. 2007.

52.Rocha R, Cotrim HP, Carvalho FM, Siqueira AC, Braga H, Freitas LA. Body mass index and waist circumference in non-alcoholic fatty liver disease. J Hum Nutr Diet. 18(5):365-70. 2005.

53.Giorgio Bedogni, Stefano Bellentani, Lucia Miglioli, Flora Masutti, Marilena Passalacqua, Anna Castiglione and Claudio Tiribelli. The fatty liver index: a simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the general population. BMC Gastroenterology 6:33. 2006.

54.Thierry Poynard, Vlad Ratziu, Sylvie Naveau, Dominique Thabut, Frederic Charlotte,Djamila Messous, Dominique Capron, Annie Abella, Julien Massard, Yen Ngo, Mona Munteanu, Anne Mercadier, Michael Manns and Janice Albrecht. The diagnostic value of biomarkers (SteatoTest) for the prediction of liver steatosis. Comparative Hepatology , 4:10. 2005.

55.Felszeghy E, KĂĄposzta R, JuhĂĄsz E, Kardos L, IlyĂŠs I. Alterations of carbohydrate and lipoprotein metabolism in childhood obesity--impact of insulin resistance and acanthosis nigricans. J Pediatr Endocrinol Metab. 22(12):1117-26. 2009.

56.Stoddart ML, Blevins KS, Lee ET, Wang W, Blackett PR; Cherokee Diabetes Study. Association of acanthosis nigricans with hyperinsulinemia compared with other selected risk factors for type 2 diabetes in Cherokee Indians: the Cherokee Diabetes Study. Diabetes Care. 25(6):1009-14.

2002.

2]GHPLU 6 2]GHPLU 0 *|UNHPOL + .L\LFL $ %RGXU 6 6SHFLÂżF GHUPDWRORJLF IHDWXUHV RI

224

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

the polycystic ovary syndrome and its association with biochemical markers of the metabolic syndrome and hyperandrogenism. Acta Obstet Gynecol Scand. 89(2):199-204. 2010.

58.Bhattacharya SM, Ghosh M. Insulin resistance and adolescent girls with polycystic ovary syndrome. J Pediatr Adolesc Gynecol. 23(3):158-61. 2010.

59.Ratziu V, Giral P, Charlotte F, Bruckert E, Thibault V, Theodorou I, Khalil L, Turpin G, Opolon 3 3R\QDUG 7 /LYHU ÂżEURVLV LQ RYHUZHLJKW SDWLHQWV *DVWURHQWHURORJ\

60.Paul Angulo, Jason M. Hui, Giulio Marchesini, Ellisabetta Bugianesi, Jacob George, Geoffrey C. Farrell, Felicity Enders,5 Sushma Saksena,6 Alastair D. Burt,6 John P. Bida,5 Keith Lindor,1 Schuyler O. Sanderson, Marco Lenzi, Leon A. Adams, James Kench, Terry M. Therneau, and &KULVWRSKHU 3 'D\ 7KH 1$)/' )LEURVLV 6FRUH $ 1RQLQYDVLYH 6\VWHP 7KDW ,GHQWL"HV /LYHU Fibrosis in Patients with NAFLD. Hepatology 45:846-854. 2007.

61.Washington K, Wright K, Shyr Y, Hunter EB, Olson S, Raiford DS. Hepatic stellate cell activation in nonalcoholic steatohepatitis and fatty liver. Hum Pathol. 31(7):822-8. 2000.

62.P Trombini , A Piperno. Ferritin, metabolic syndrome and NAFLD: elective attractions and dangerous liaisons. J Hepatol. 46(4):549-52. 2007.

63.Fernåndez-Real JM, Ricart-Engel W, Arroyo E, Balançå R, Casamitjana-Abella R, Cabrero D, Fernåndez-Castaùer M, Soler J. Serum ferritin as a component of the insulin resistance syndrome.

Diabetes Care. 21(1):62-8. 1998.

64.Suzuki A, Angulo P, Lymp J, Li D, Satomura S, Lindor K. Hyaluronic acid, an accurate serum PDUNHU IRU VHYHUH KHSDWLF ÂżEURVLV LQ SDWLHQWV ZLWK QRQ DOFRKROLF IDWW\ OLYHU GLVHDVH /LYHU ,QW 25(4):779-86. 2005.

65.Parsian H, Rahimipour A, Nouri M, Somi MH, Qujeq D, Fard MK, Agcheli K. Serum hyaluronic DFLG DQG ODPLQLQ DV ELRPDUNHUV LQ OLYHU ÂżEURVLV - *DVWURLQWHVWLQ /LYHU 'LV

66.Lu SN, Wang JH, Liu SL, Hung CH, Chen CH, Tung HD, Chen TM, Huang WS, Lee CM, Chen CC, Changchien CS. Thrombocytopenia as a surrogate for cirrhosis and a marker for the LGHQWLÂżFDWLRQ RI SDWLHQWV DW KLJK ULVN IRU KHSDWRFHOOXODU FDUFLQRPD &DQFHU

2006.

67.Yesilova Z, Yaman H, Oktenli C, Ozcan A, Uygun A, Cakir E, Sanisoglu SY, Erdil A, Ates Y, Aslan M, Musabak U, Erbil MK, Karaeren N, Dagalp K. Systemic markers of lipid peroxidation and antioxidants in patients with nonalcoholic Fatty liver disease. Am J Gastroenterol. 100(4):850-5.

2005.

68.Targher G, Bertolini L, Scala L, Zoppini G, Zenari L, Falezza G. Non-alcoholic hepatic steatosis DQG LWV UHODWLRQ WR LQFUHDVHG SODVPD ELRPDUNHUV RI LQĂ&#x20AC;DPPDWLRQ DQG HQGRWKHOLDO G\VIXQFWLRQ LQ non-diabetic men. Role of visceral adipose tissue. Diabet Med. 22(10):1354-8. 2005.

69.Yesilova Z, Yaman H, Oktenli C, Ozcan A, Uygun A, Cakir E, Sanisoglu SY, Erdil A, Ates Y, Aslan M, Musabak U, Erbil MK, Karaeren N, Dagalp K. Systemic markers of lipid peroxidation and antioxidants in patients with nonalcoholic Fatty liver disease. Am J Gastroenterol. 100(4):850-5.

2005.

70.Madan K, Bhardwaj P, Thareja S, Gupta SD, Saraya A. Oxidant stress and antioxidant status among patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). J Clin Gastroenterol. 40(10):930-5.

2006.

71.Nyblom H, Berggren U, Balldin J, Olsson R. High AST/ALT ratio may indicate advanced alcoholic liver disease rather than heavy drinking. Alcohol Alcohol. 39(4):336-9. 2004.

72.A. VerĂłnica Araya Q, JosĂŠ M Valera M, Jorge Contreras B, Attila Csendes J, Juan C DĂ­az J, Patricio Burdiles P, Jorge Rojas C, Fernando Maluenda G, Gladys Smok S, Jaime Poniachik T. Alteraciones de la tolerancia a la glucosa y frecuencia de sĂ­ndrome metabĂłlico en pacientes con enfermedad por hĂ­gado graso no alcohĂłlico. Rev MĂŠd Chile; 134: 1092-1098. 2006. /X + =HQJ / /LDQJ % 6KX ; ;LH ' +LJK SUHYDOHQFH RI FRURQDU\ KHDUW GLVHDVH LQ W\SH diabetic patients with non-alcohlic fatty liver disease. Arch Med Res. 40(7):571-5. 2009.

74.Roche, A.F. Anthropometric methods: New and old, what they tell us. Int J Obes 8(5):509-

225

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

23.1984.

75.Leon A Adams, Oliver R Waters, Matthew W Knuiman, Robert R Elliott and John K Olynyk.

NAFLD as a Risk Factor for the Development of Diabetes and the Metabolic Syndrome: An Eleven-Year Follow-up StudyNAFLD and Risk of Diabetes and Metabolic Syndrome. The American Journal of Gastroenterology 104:861-867. 2009.

76.Ekstedt M, FranzĂŠn LE, Mathiesen UL, Thorelius L, Holmqvist M, Bodemar G, Kechagias S. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology.

44(4):865-73. 2006.

77.Duseja A., Das A., Das R., Dhiman R. K., Chawla Y., Bhansali A. and Kalra N. The &OLQLFRSDWKRORJLFDO 3URÂżOH RI ,QGLDQ 3DWLHQWV ZLWK 1RQDOFRKROLF )DWW\ /LYHU 'LVHDVH 1$)/' LV Different from That in the West. Dig Dis Sci. 2007 52(9):2368-74. 2007.

78.Kruger FC, Daniels C, Kidd M, Swart G, Brundyn K, Van Rensburg C, Kotze MJ. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) in the Western Cape: a descriptive analysis. S Afr Med J. 8;100(3):168-71. 2010.

79.Sudha B. Biddinger and C. Ronald Kahn. FROM MICE TO MEN: Insights into the Insulin Resistance Syndromes. Annu Rev. Physiol 68:123-158. 2006.

80.Wan Huang, Anantha Metlakunta, Nikolaos Dedousis, Pili Zhang, Ian Sipula, John J. Dube, Donald K. Scott and Robert M. Oâ&#x20AC;&#x2122;Doherty. Depletion of Liver Kupffer Cells Prevents the Development of Diet-Induced Hepatic Steatosis and Insulin Resistance. Diabetes 59(2): 347-357.

2010.

81.Lanthier N, Molendi-Coste O, Horsmans Y, van Rooijen N, Cani PD, and Leclercq IA. Kupffer cell activation is a causal factor for hepatic insulin resistance. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2009.

82.Ester Vanni , Elisabetta Bugianesi , Anna Kotronen , Samuele De Minicis, Hannele Yki-lUYLQHQ *LDQOXFD 6YHJOLDWL %DURQL )URP WKH PHWDEROLF V\QGURPH WR 1$)/' RU YLFH YHUVD" Digestive and Liver Disease (42) 320â&#x20AC;&#x201C;330. 2010.

83.Venturi C, Zoppini G, Zamboni C, Muggeo M. Insulin sensitivity and hepatic steatosis in obese subjects with normal glucose tolerance. Nutr Metab Cardiovasc; 14(4):200-4. 2004. +HUEHUW 7LOJ DQG $OH[DQGHU 5 0RVFKHQ ,QĂ&#x20AC;DPPDWRU\ 0HFKDQLVPV LQ WKH 5HJXODWLRQ RI ,QVXOLQ Resistance. Mol Med. 14(3-4): 222â&#x20AC;&#x201C;231. 2008.

85.Maria Eugenia Frigolet VĂĄzquez-Vela, Nimbe Torres, Armando R. Tovar. White Adipose Tissue as Endocrine Organ and Its Role in Obesity. Archives of Medical Research 39. 715-728. 2008.

86.Jean-Philippe Bastard, Mustapha Maachi, Claire Lagathu, Min Ji Kim, Martine Caron,Hubert Vidal, Jacqueline Capeau, Bruno Feve. Recent advances in the relationship between REHVLW\ LQĂ&#x20AC;DPPDWLRQ DQG LQVXOLQ UHVLVWDQFH (XURSHDQ &\WRNLQH 1HWZRUN 9RO QÂ&#x192; 2006.

87.Yamauchi T, Kamon J, Minokoshi Y, Ito Y, Waki H, Uchida S, Yamashita S, Noda M, Kita S, Ueki K, Eto K, Akanuma Y, Froguel P, Foufelle F, Ferre P, Carling D, Kimura S, Nagai R, Kahn BB, Kadowaki T. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Nat Med. 8(11):1288-95. 2002.

88.Kristina M. Utzschneider and Steven E. Kahn. Review: The Role of Insulin Resistance in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 91(12) 4753-4761. 2006.

89.Trayhurn P, Wang B, Wood IS. Hypoxia and the endocrine and signalling role of white adipose tissue. Arch Physiol Biochem. 114(4):267-76. 2008.

90.Stefan N, Hennige AM, Staiger H, Machann J, Schick F, Schleicher E, Fritsche A, Häring HU. High circulating retinol-binding protein 4 is associated with elevated liver fat but not with total, subcutaneous, visceral, or intramyocellular fat in humans. Diabetes Care. 30(5):1173-8. 2007.

91.Frederic Preitner, Nimesh Mody, Timothy E. Graham, Odile D. Peroni, and Barbara B. Kahn.

Long-term Fenretinide treatment prevents high-fat diet-induced obesity, insulin resistance, and

226

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

hepatic steatosis. Am J Physiol Endocrinol Metab 297: E1420-E1429, 2009.

92.Kotronen A, Yki-Järvinen H, MännistĂś S, Saarikoski L, Korpi-HyĂśvälti E, Oksa H, Saltevo J, Saaristo T, Sundvall J, Tuomilehto J, Peltonen M. Non-alcoholic and alcoholic fatty liver disease WZR GLVHDVHV RI DIĂ&#x20AC;XHQFH DVVRFLDWHG ZLWK WKH PHWDEROLF V\QGURPH DQG W\SH GLDEHWHV WKH ),1 D2D survey. BMC Public Health.10:237. 2010.

93.Alejandra Miranda-Mendez , Alejandro Lugo-Baruqui , and Juan Armendariz-Borunda.

Molecular Basis and Current Treatment for Alcoholic Liver Disease. Int. J. Environ. Res. Public Health, 7, 1872-1888. 2010.

94.SĂśderberg C, StĂĽl P, Askling J, Glaumann H, Lindberg G, Marmur J, Hultcrantz R. Decreased survival of subjects with elevated liver function tests during a 28-year follow-up. Hepatology.

51(2):595-602. 2010.

6WHSDQRYD 0 5DÂżT 1 <RXQRVVL =0 &RPSRQHQWV RI PHWDEROLF V\QGURPH DUH LQGHSHQGHQW predictors of mortality in patients with chronic liver disease: a population-based study. Gut 59(10):1410-5. 2010.

96.Cederbaum A. Nrf2 and antioxidant defense against CYP2E1 toxicity. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 5(10):1223-44. 2009.

97.Shi HB, Fu JF, Liang L, Wang CL, Zhu JF, Zhou F, Zhao ZY. [Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome in obese children]. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 47(2):114-8.

2009.

98.El Comercio. Salud Preventiva. La obesidad infantil ataca en el paĂ­s. Sociedad. Cuaderno 2.

Pag 19. 2010.

99.JB Schwimmer , R Deutsch , T Kahen , JE Lavine , C Stanley , C Behling . Prevalence of fatty liver in children and adolescents. Pediatrics. 118(4):1388-93. 2006.

100.Imhof A, Kratzer W , Boehm B, Meitinger K, Trischler G, Steinbach G, Piechotowski I and Koenig W. Prevalence of non-alcoholic fatty liver and characteristics in overweight adolescents in the general population. Eur J Epidemiol 22(12):889-97. 2007.

101.Caceres M, Teran CG, Rodriguez S, Medina M. Prevalence of insulin resistance and its association with metabolic syndrome criteria among Bolivian children and adolescents with obesity. BMC Pediatr.12;8:31. 2008.

102.Ko JS, Yoon JM, Yang HR, Myung JK, Kim HR, Kang GH, Cheon JE, Seo JK. Clinical and histological features of nonalcoholic fatty liver disease in children. Dig Dis Sci. 54(10):2225-30.

2009.

103.Manco M, Marcellini M, Devito R, Comparcola D, Sartorelli MR, Nobili V. Metabolic syndrome and liver histology in paediatric non-alcoholic steatohepatitis. Int J Obes 32(2):381-7.

2008.

104.LA Adams , JF Lymp , J St Sauver , SO Sanderson , KD Lindor , A Feldstein , P Angulo.

The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study.

Gastroenterology. 129(1):113-121. 2005.

105.Ascha MS, Hanouneh IA, R Lopez, TA Tamimi, AF Feldstein1, NN Zein. The incidence and risk factors of hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 51(6):1972â&#x20AC;&#x201C;1978. 2010.

106.Feldstein AE, Charatcharoenwitthaya P, Treeprasertsuk S, Benson JT, Enders FB, Angulo P. The natural history of non-alcoholic fatty liver disease in children: a follow-up study for up to 20 years. Gut. 58(11):1538-44. 2009.

107.V Nobili , A Alisi , M Raponi . Pediatric non-alcoholic fatty liver disease: preventive and therapeutic value of lifestyle intervention. World J Gastroenterol. 15(48):6017-6022. 2009.

108.Pinelli L, Elerdini N, Faith MS, Agnello D, Ambruzzi A, De Simone M, Leggeri G, Livieri C, Monetti N, Peverelli P, Salvatoni A, Seminara S, Uasone R, Pietrobelli A. Childhood obesity: results of a multicenter study of obesity treatment in Italy. J Pediatr Endocrinol Metab. 12 Suppl 3:795-9. 1999.

227

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

109.Lavine JE, Schwimmer JB, Molleston JP, Scheimann AO, Murray KF, Abrams SH, Rosenthal P, Sanyal AJ, Robuck PR, Brunt EM, Unalp A, Tonascia J. Treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children: TONIC trial design. Contemp Clin Trials. 31(1):62-70. 2010.

110.Nobili V, Manco M, Devito R, Di Ciommo V, Comparcola D, Sartorelli MR,Piemonte F, Marcellini M, and Angulo P. Lifestyle Intervention and Antioxidant Therapy in Children with Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Randomized, Controlled Trial. Hepatology 48(1):119-28.

2008.

111.Menke T, Niklowitz P, SchlĂźter B, Weber M, Buschatz D, Trowitzsch E, Andler W. Plasma levels and redox status of coenzyme Q10 in infants and children. Biofactors. 20(3):173-81. 2004.

112.Schwimmer JB, Middleton MS, Deutsch R, Lavine JE. A phase 2 clinical trial of metformin as a treatment for non-diabetic paediatric non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther.

21(7):871-9. 2005.

113.AM Tailor , PH Peeters , T Norat , P Vineis , D Romaguera . An update on the prevalence of the metabolic syndrome in children and adolescents. Int J Pediatr Obes. 5(3):202-213. 2010.

114.Regina C.Q. da Silva, MD, MSC, Walkiria L. Miranda, MSC, Antonio R. Chacra, MD, PHD and SĂŠrgio A. Dib, MD, PHD. Metabolic Syndrome and Insulin Resistance in Normal Glucose Tolerant Brazilian Adolescents With Family History of Type 2 Diabetes. Diabetes Care . 28: 716718. 2005.

115.JA Morrison, LA Friedman, P Wang, CJ Glueck. Metabolic syndrome in childhood predicts adult metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus 25 to 30 years later. J Pediatr. 152(2):201-6.

2008.

116.Vivian Gallardo T, Alejandra Avila A, Nancy Unuane M, Ethel Codner. Glicemia de ayuno versus prueba de tolerancia oral a la glucosa en la deteccion de intolerancia a la glucosa en niĂąos y adolescentes obesos. Rev Med Chil. 134(9):1146-52. 2006.

117.Pietiläinen KH, Rissanen A, Kaprio J, Mäkimattila S, Häkkinen AM, Westerbacka J, Sutinen J, Vehkavaara S, Yki-Järvinen H. Acquired obesity is associated with increased liver fat, intraabdominal fat, and insulin resistance in young adult monozygotic twins. Am J Physiol Endocrinol Metab. 288(4):E768-74. 2005.

118.Michael D. Jensen, Sylvain Cardin, Dale Edgerton, and Alan Cherrington. Splanchnic free fatty acid kinetics. Am J Physiol Endocrinol Metab 284: E1140-E1148, 2003.

119.Stuart P. Weisberg, Daniel McCann, Manisha Desai, Michael Rosenbaum, Rudolph L. Leibel, Anthony W. Ferrante. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest. 112:1796-1808. 2003.

120.Trayhurn P, Wang B, Wood IS. Hypoxia in adipose tissue: a basis for the dysregulation of WLVVXH IXQFWLRQ LQ REHVLW\" %U - 1XWU

121.M Lundgren , M Svensson , S Lindmark , F RenstrĂśm , T Ruge , JW Eriksson. Fat cell enlargement is an independent marker of insulin resistance and â&#x20AC;&#x2DC;hyperleptinaemiaâ&#x20AC;&#x2122;. Diabetologia 50:625-633. 2007.

122.H Malhi, GJ Gores. Molecular mechanisms of lipotoxicity in nonalcoholic fatty liver disease.

Semin Liver Dis. 28(4):360-9. 2008.

123.Bastard JP, Maachi M, Lagathu C, Kim MJ, Caron M, Vidal H, Capeau J, Feve B. Recent DGYDQFHV LQ WKH UHODWLRQVKLS EHWZHHQ REHVLW\ LQĂ&#x20AC;DPPDWLRQ DQG LQVXOLQ UHVLVWDQFH (XU &\WRNLQH Netw. 17(1):4-12. 2006.

124.Kim JH, Bachmann RA, Chen J. Interleukin-6 and insulin resistance. Vitam Horm. 80:61333. 2009.

125.Thomas EL, Hamilton G, Patel N, Oâ&#x20AC;&#x2122;Dwyer R, DorĂŠ CJ, Goldin RD, Bell JD, Taylor-Robinson SD. Hepatic triglyceride content and its relation to body adiposity: a magnetic resonance imaging and proton magnetic resonance spectroscopy study. Gut. 54(1):122-7. 2005.

126.Kissebah AH, Krakower GR. Regional adiposity and morbidity. Physiol Rev. 74(4):761-811.

1994.

228

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

127.Luigi Fontana, J. Christopher Eagon, Maria E. Trujillo, Philipp E. Scherer and Samuel Klein.

9LVFHUDO )DW $GLSRNLQH 6HFUHWLRQ ,V $VVRFLDWHG :LWK 6\VWHPLF ,QĂ&#x20AC;DPPDWLRQ LQ 2EHVH +XPDQV Diabetes vol. 56 no. 4 1010-1013. 2007.

128.Hidenori Yoshii,1,2 Tony K. T. Lam,1 Neehar Gupta,1 Tracy Goh,1 C. Andrew Haber,1 Hiroshi Uchino,1,2 Tony T. Y. Kim,1 Victor Z. Chong,1 Keyur Shah,1 I. George Fantus,3,1 Andrea Mari,4 Ryuzo Kawamori,2 and Adria Giacca. Effects of portal free fatty acid elevation on insulin FOHDUDQFH DQG KHSDWLF JOXFRVH Ă&#x20AC;X[ $P - 3K\VLRO (QGRFULQRO 0HWDE ( ( 129.Donnelly KL, Smith CI, Schwarzenberg SJ, Jessurun J, Boldt MD, Parks EJ. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease.

J Clin Invest. 115(5):1343-51. 2005.

130.Martin Adiels; Sven-Olof Olofsson; Marja-Riitta Taskinen; Jan BorĂŠn. Overproduction of Very Lowâ&#x20AC;&#x201C;Density Lipoproteins Is the Hallmark of the Dyslipidemia in the Metabolic Syndrome.

Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 28:1225. 2008.

131.M. Lorenzo, S. FernĂĄndez-Veledo, R. Vila-Bedmar, L. Garcia-Guerra, C. De Alvaro and I. Nieto-Vazquez. Insulin resistance induced by tumor necrosis factor- in myocytes and brown adipocytes. J. Anim Sci. 86:E94-E104. 2008.

132.Ofei F, Hurel S, Newkirk J, Sopwith M, Taylor R. Effects of an engineered human anti-TNFalpha antibody (CDP571) on insulin sensitivity and glycemic control in patients with NIDDM. Diabetes. 45(7):881-5. 1996.

133.Panagiotakos DB, Pitsavos C, Yannakoulia M, Chrysohoou C, Stefanadis C. The implication RI REHVLW\ DQG FHQWUDO IDW RQ PDUNHUV RI FKURQLF LQĂ&#x20AC;DPPDWLRQ 7KH $77,&$ VWXG\ $WKHURVFOHURVLV 183(2):308-15. 2005.

134.Tam LS, Tomlinson B, Chu TT, Li TK, Li EK. Impact of TNF inhibition on insulin resistance and lipids levels in patients with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 26(9):1495-8. 2007.

135.Bilzer M, Roggel F, Gerbes AL. Role of Kupffer cells in host defense and liver disease. Liver Int. 26(10):1175-86. 2006.

136.Steven M. Haffner, MD. Abdominal Adiposity and Cardiometabolic Risk: Do We Have All WKH $QVZHUV" 7KH $PHULFDQ -RXUQDO RI 0HGLFLQH 9RO $ 6XSSO 137.Gentile CL, Wang D, Pfaffenbach KT, Cox R, Wei Y, Pagliassotti MJ. Fatty acids regulate CREBh via transcriptional mechanisms that are dependent on proteasome activity and insulin.

Mol Cell Biochem. 2010.

138.Sajan MP, Standaert ML, Rivas J, Miura A, Kanoh Y, Soto J, Taniguchi CM, Kahn CR, Farese RV. Role of atypical protein kinase C in activation of sterol regulatory element binding protein1c and nuclear factor kappa B (NFkappaB) in liver of rodents used as a model of diabetes, and relationships to hyperlipidaemia and insulin resistance. Diabetologia. 52(6):1197-207. 2009.

139.Gary F. Lewis, AndrĂŠ Carpentier, Khosrow Adeli and Adria Giacca. Disordered fat storage and mobilization in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes. Endocrine Reviews 23(2):201-229. 2002.

7VDL - =KDQJ 5 4LX : 6X 4 1DSOHV 0 DQG $GHOL . ,QĂ&#x20AC;DPPDWRU\ 1) NDSSD% DFWLYDWLRQ SURPRWHV KHSDWLF DSROLSRSURWHLQ % VHFUHWLRQ HYLGHQFH IRU D OLQN EHWZHHQ KHSDWLF LQĂ&#x20AC;DPPDWLRQ and lipoprotein production. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 296(6): G1287-G1298, 2009.

141.P. Tessari, A. Coracina, A. Cosma, A. Tiengo. Hepatic lipid metabolism and non-alcoholic fatty liver disease. Nutrition, Metabolism & Cardiovascular diseases 19, 291-302. 2009.

142.Jeffrey D. Browning, Jay D. Horton. Molecular mediators of hepatic steatosis and liver injury.

J Clin Invest. 114(2):147. 2004.

143.Wieckowska A, Papouchado BG, Liz Z, et al. Increased hepatic and circulating interleukin 6 levels in human nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol. 2008.

144.Yong-Woon Kim, Jong-Yeon Kim, Suck-Kang Lee. Surgical removal of visceral fat decreases plasma free fatty acid and increases insulin sensitivity on liver and peripheral tissue in monosodium

229

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

glutamate (MSG)-obese rats. J Korean Med Sci 14:539-45. 1999.

145.Lottati M, Kolka CM, Stefanovski D, Kirkman EL, Bergman RN. Greater omentectomy improves insulin sensitivity in nonobese dogs. Obesity (Silver Spring). 17(4):674-80. 2009.

146.ThĂśrne A, LĂśnnqvist F, Apelman J, Hellers G, Arner P. A pilot study of long-term effects of a novel obesity treatment: omentectomy in connection with adjustable gastric banding. Int J Obes Relat Metab Disord. 26(2):193-9. 2002. ,ODQ *DEULHO\ ;LDR +XL 0D ;LDR 0DQ <DQJ *LO $W]PRQ 0LFKDHO : 5DMDOD $QGHUV + Berg, Phillip Scherer, Luciano Rossetti and Nir Barzilai. Removal of Visceral Fat Prevents ,QVXOLQ 5HVLVWDQFH DQG *OXFRVH ,QWROHUDQFH RI $JLQJ $Q $GLSRNLQH 0HGLDWHG 3URFHVV" 'LDEHWHV 51:2951-2958, 2002.

148.AR Saltiel. New perspectives into the molecular pathogenesis and treatment of type 2 diabetes.

Cell. 104(4):517-29. 2001.

149.Capeau J. Insulin resistance and steatosis in human. Diabetes & Metabolism 34(6 Pt 2): 649-657. 2008.

150.Meshkani R, Adeli K. Hepatic insulin resistance, metabolic syndrome and cardiovascular disease. Clin Biochem. 42(13-14):1331-46. 2009.

151.S. Bajaj, P. Nigam, A. Luthra, R.M. Pandey, D. Condal, S.P. Bhatt, J.S. Wasir and A. Misra.

A case-control study on insulin resistance, metabolic co-variates and prediction score in nonalcoholic fatty liver disease. Indian J Med Res 129, pp 285-292. 2009.

152.Masafumi Matsuda and Ralph A DeFronzo. Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance testing: comparison with the euglycemic insulin clamp. Diabetes Care (22) 9: 1462-1470. 1999.

153.Muhammad A. Abdul-Ghani, Christopher P. Jenkinson, Dawn K. Richardson, Devjit Tripathy and Ralph A. DeFronzo. Insulin Secretion and Action in Subjects With Impaired Fasting Glucose and Impaired Glucose Tolerance. Results From the Veterans Administration Genetic Epidemiology Study. Diabetes (55)5: 1430-1435. 2006.

154.Bhoraskar A. Nutrition in prediabetes. J Indian Med Assoc. 103(11):596, 598-9.

155.Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, Nathan DM; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 7;346(6):393-403. 2002.

156.Tuomilehto J, LindstrÜm J, Eriksson JG, Valle TT, Hämäläinen H, Ilanne-Parikka P, KeinänenKiukaanniemi S, Laakso M, Louheranta A, Rastas M, Salminen V, Uusitupa M; Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 3;344(18):1343-50. 2001.

- 5RVHQVWRFN 5HĂ&#x20AC;HFWLQJ RQ 7\SH 'LDEHWHV 3UHYHQWLRQ 0RUH 4XHVWLRQV WKDQ DQVZHUV Diabetes, Obesity and Metabolism, 9 (1), 3-11. 2007.

0DUDVFKLQ -GH ) 0XUXVVL 1 :LWWHU 9 6LOYHULR 63 'LDEHWHV PHOOLWXV FODVVLÂżFDWLRQ $UT %UDV Cardiol. 95(2):e40-6. 2010 159.Marques RG, Fontaine MJ, Rogers J. C-peptide: much more than a byproduct of insulin biosynthesis. Pancreas. 29(3):231-8. 2004.

160.RG GarcĂ­a , MY RincĂłn , WD Arenas , SY Silva , LM Reyes , SL Ruiz , F Ramirez , PA Camacho , C Luengas , JF Saaibi , S Balestrini , C Morillo , P LĂłpez-Jaramillo . Hyperinsulinemia LV D SUHGLFWRU RI QHZ FDUGLRYDVFXODU HYHQWV LQ &RORPELDQ SDWLHQWV ZLWK D ÂżUVW P\RFDUGLDO LQIDUFWLRQ Int J Cardiol; 1-6. 2009.

161.Irons BK, Mazzolini TA, Greene RS. Delaying the onset of type 2 diabetes mellitus in patients with prediabetes. Pharmacotherapy.24(3):362-71. 2004.

162.Ducimetiere P, Eschwege E, Papoz L, Richard JL, Claude JR, Rosselin G. Relationship of plasma insulin levels to the incidence of myocardial infarction and coronary heart disease mortality in a middle-aged population. Diabetologia. 19(3):205-10. 1980.

163.RW. Matheny Jr, ML. Adamo. Current perspectives on Akt Akt-ivation and Akt-ions. Exp

230

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

Biol Med (Maywood). 234:1264-70. 2009.

6KDRGRQJ *XR 6DUDK / 'XQQ DQG 0RUULV ) :KLWH 7KH 5HFLSURFDO 6WDELOLW\ RI )2;2 DQG IRS2 Creates a Regulatory Circuit that Controls Insulin Signaling. Molecular Endocrinology 20 (12): 3389-3399. 2006. *XR 6 &RSSV .' 'RQJ ; 3DUN 6 &KHQJ = 3RFDL $ 5RVVHWWL / 6DMDQ 0 )DUHVH 59 :KLWH MF. The Irs1 branch of the insulin signaling cascade plays a dominant role in hepatic nutrient homeostasis. Mol Cell Biol. 29(18):5070-83. 2009.

166.Cai D, Yuan M, Frantz DF, Melendez PA, Hansen L, Lee J, Shoelson SE. Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK-beta and NF-kappaB. Nat Med. 11(2):183-90. 2005.

167.Yuan M, Konstantopoulos N, Lee J, Hansen L, Li ZW, Karin M, Shoelson SE. Reversal of obesity- and diet-induced insulin resistance with salicylates or targeted disruption of Ikkbeta.

Science. 293(5535):1673-7. 2001.

168.McCarty MF. Potential utility of natural polyphenols for reversing fat-induced insulin resistance. Med Hypotheses. 64(3):628-35. 2005.

169.Solinas G, Karin M. JNK1 and IKKbeta: molecular links between obesity and metabolic dysfunction. FASEB J. 24(8):2596-611. 2010.

170.Krebs DL, Hilton DJ. SOCS proteins: negative regulators of cytokine signaling. Stem Cells.

19(5):378-387. 2001.

171.Yu C, Chen Y, Cline GW, Zhang D, Zong H, Wang Y, Bergeron R, Kim JK, Cushman SW, Cooney GJ, Atcheson B, White MF, Kraegen EW, Shulman GI. Mechanism by which fatty acids inhibit insulin activation of insulin receptor substrate-1 (IRS-1)-associated phosphatidylinositol 3-kinase activity in muscle. J Biol Chem. 277(52):50230-6. 2002. *DR = =KDQJ ; =XEHUL $ +ZDQJ ' 4XRQ 0- /HIHYUH 0 <H - ,QKLELWLRQ RI LQVXOLQ sensitivity by free fatty acids requires activation of multiple serine kinases in 3T3-L1 adipocytes.

Mol Endocrinol. 18(8):2024-34. 2004.

173.Weickert MO, Pfeiffer AF. Signalling mechanisms linking hepatic glucose and lipid metabolism. Diabetologia. 49(8):1732-41. 2006.

174.Francaux M. Toll-like receptor signalling induced by endurance exercise. Appl Physiol Nutr Metab. 34(3):454-8. 2009.

175.Yang G, Badeanlou L, Bielawski J, Roberts AJ, Hannun YA , and Samad F. Central role of ceramide biosynthesis in body weight regulation, energy metabolism, and the metabolic syndrome.

Am J Physiol Endocrinol Metab 297(1): E211-E224, 2009.

176.Malhi H, Bronk SF, Werneburg NW, Gores GJ. Free fatty acids induce JNK-dependent hepatocyte lipoapoptosis. J Biol Chem. 28;281(17):12093-101. 2006.

177.Cazanave SC, Mott JL, Elmi NA, Bronk SF, Werneburg NW, Akazawa Y, Kahraman A, Garrison SP, Zambetti GP, Charlton MR, Gores GJ. JNK1-dependent PUMA expression contributes to hepatocyte lipoapoptosis. J Biol Chem. 284(39):26591-602. 2009. <DQJ - 3DUN < =KDQJ + ;X ; /DLQH *$ 'HOOVSHUJHU .& =KDQJ & )HHG IRUZDUG VLJQDOLQJ of TNF-alpha and NF-kappaB via IKK-beta pathway contributes to insulin resistance and coronary arteriolar dysfunction in type 2 diabetic mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 296(6):H1850-8.

2009.

3DUYDQHK / 0HVKNDQL 5 %DNKWL\DUL 6 0RKDPPDGWDJKYDLH 1 *RUJDQLÂżUX]MDHH 6 7DKHULSDN * *ROHVWDQL $ )RUX]DQGHK 0 /DULMDQL % 7DJKLNKDQL 0 3DOPLWDWH DQG LQĂ&#x20AC;DPPDWRU\ VWDWH additively induce the expression of PTP1B in muscle cells. Biochem Biophys Res Commun.

28;396(2):467-71. 2010.

180.Zabolotny JM, Kim YB, Welsh LA, Kershaw EE, Neel BG, Kahn BB. Protein-tyrosine SKRVSKDWDVH % H[SUHVVLRQ LV LQGXFHG E\ LQĂ&#x20AC;DPPDWLRQ LQ YLYR - %LRO &KHP

41. 2008.

181.Nieto-Vazquez I, Fernåndez-Veledo S, Krämer DK, Vila-Bedmar R, Garcia-Guerra L,

231

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

Lorenzo M. Insulin resistance associated to obesity: the link TNF-alpha. Arch Physiol Biochem.

114(3):183-94. 2008.

182.Chen C, Zhang Y, Huang C. Berberine inhibits PTP1B activity and mimics insulin action.

Biochem Biophys Res Commun. 397(3):543-7. 2010.

183.Dos Santos RE, Aldrighi JM, Lanz JR, Ferezin PC, Marone MM. Relationship of body fat GLVWULEXWLRQ E\ ZDLVW FLUFXPIHUHQFH GXDO HQHUJ\ ; UD\ DEVRUSWLRPHWU\ DQG XOWUDVRQRJUDSK\ WR LQVXOLQ UHVLVWDQFH E\ KRPHRVWDVLV PRGHO DVVHVVPHQW DQG OLSLG SURÂżOH LQ REHVH DQG QRQ REHVH postmenopausal women. Gynecol Endocrinol. 21(5):295-301. 2005.

184.Inge A. M. van den Oever, Hennie G. Raterman, Mike T. Nurmohamed, and Suat Simsek.

(QGRWKHOLDO '\VIXQFWLRQ ,QĂ&#x20AC;DPPDWLRQ DQG $SRSWRVLV LQ 'LDEHWHV 0HOOLWXV 0HGLDWRUV RI ,QĂ&#x20AC;DPPDWLRQ $UWLFOH ,' SDJHV 185.Lobelia Samavati, Martha M. Monick, Salih Sanlioglu, Garry R. Buettner, Larry W. Oberley, and Gary W. Hunninghake. Mitochondrial KATP channel openers activate the ERK kinase by an oxidant-dependent mechanism. Am J Physiol Cell Physiol 283: C273-C281, 2002.

186.Salvatore Cuzzocrea, Dennis P. Riley, Achille P. Caputi, and Daniela Salvemini. Antioxidant 7KHUDS\ $ 1HZ 3KDUPDFRORJLFDO $SSURDFK LQ 6KRFN ,QĂ&#x20AC;DPPDWLRQ DQG ,VFKHPLD 5HSHUIXVLRQ Injury. Pharmacol Rev 53:135-159, 2001.

187.Ignazio Grattagliano, Vicenzo O. Palmieri, Piero Portincasa, Antonio Moschetta, Giuseppe Palasciano. Oxidative Stress-Induced Risk Factors Associated with the Metabolic Syndrome: a Unifying Hypothesis. Journal of Nutritional Biochemistry 19.491-504. 2008.

188.Levy AS, Chung JC, Kroetsch JT, Rush JW. Nitric oxide and coronary vascular endothelium adaptations in hypertension. Vasc Health Risk Manag. 5:1075-87. 2009.

189.Vincent Poitout and R. Paul Robertson. Glucolipotoxicity: Fuel Excess and Ă&#x;-Cell Dysfunction.

Endocrine Reviews 29 (3): 351-366. 2008.

190.Christian K. Roberts, and Kunal K. Sindhu. Oxidative stress and metabolic syndrome. Life Sciences. (84) 705-712. 2009.

191.DH Lee , R Blomhoff , DR Jacobs Jr. Is serum gamma glutamyltransferase a marker of R[LGDWLYH VWUHVV" )UHH 5DGLF 5HV

192.Simona Bo, Roberto Gambino, Marielena Durazzo, Sabrina Guidi, Elisa Tiozzo, Federica Ghione, Luigi Gentile, Maurizio Cassader, Gian Franco Pagano. Associations Between yâ&#x20AC;&#x201C;Glutamyl 7UDQVIHUDVH 0HWDEROLF $EQRUPDOLWLHV DQG ,QĂ&#x20AC;DPPDWLRQ LQ +HDOWK\ 6XEMHFWV IURP D 3RSXODWLRQ Based Cohort: A possible Implication for Oxidative Stress. World J Gastroenterol;11(45):71097117. 2005.

193.Lee DH, Blomhoff R, Jacobs DR Jr. Is serum gamma glutamyltransferase a marker of R[LGDWLYH VWUHVV" )UHH 5DGLF 5HV

194.Shelley C. Lu. Regulation of Glutathione Synthesis. Mol Aspects Med.;30(1-2): 42-59.

2009.

195.Pandur S, Pankiv S, Johannessen M, Moens U, Huseby NE. Gamma-glutamyltransferase is upregulated after oxidative stress through the Ras signal transduction pathway in rat colon carcinoma cells. Free Radic Res. 41(12):1376-84. 2007.

196.Duk-Hee Lee; Myron D. Gross; Michael W. Steffes; David R. Jacobs, Jr . Is Serum Gamma*OXWDP\OWUDQVIHUDVH D %LRPDUNHU RI ;HQRELRWLFV :KLFK $UH &RQMXJDWHG E\ *OXWDWKLRQH" Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 28:e26.2008.

197.Turgut O, Tandogan I, Gurlek A. Association of gamma-glutamyltransferase with cardiovascular risk: a prognostic outlook. Arch Med Res.40(4):318-20. 2009.

198.Mason JE, Starke RD, Van Kirk JE. Gamma-glutamyl transferase: a novel cardiovascular risk biomarker. Prev Cardiol. Winter;13(1):36-41. 2010.

199.Lee DS, Evans JC, Robins SJ, Wilson PW, Albano I, Fox CS, Wang TJ, Benjamin EJ, Dâ&#x20AC;&#x2122;Agostino RB, Vasan RS. Gamma glutamyl transferase and metabolic syndrome, cardiovascular disease, and mortality risk: the Framingham Heart Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol.

232

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

27(1):127-33. 2006.

200.Alexander M Strasak, PhD, Cecily C Kelleher, MD, Jochen Klenk, MSc, Larry J Brant, PhD, Elfriede Ruttmann, MD, Kilian Rapp, MD, Hans Concin, MD, GĂźnter Diem, MD, Karl P Pfeiffer, PhD, Hanno Ulmer, PhD, and the VHM&PP Study Group. Longitudinal change in serum gammaglutamyltransferase and cardiovascular disease mortality. A prospective population-based study in 76,113 Austrian adults. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 28(10): 1857â&#x20AC;&#x201C;1865. 2008.

201.Meisinger C, DĂśring A, Schneider A, LĂśwel H; KORA Study Group. Serum gammaglutamyltransferase is a predictor of incident coronary events in apparently healthy men from the general population. Atherosclerosis. 189(2):297-302. 2006.

202.Perry IJ, Wannamethee SG, Shaper AG. Prospective study of serum gamma-glutamyltransferase and risk of NIDDM. Diabetes Care. 21(5):732-7. 1998.

203.Hong-Zhi Pan, Hong Zhang, Dong Chang, Hui Li, Hong Sui. The change of oxidative stress products in diabetes mellitus and diabetic retinopathy. Br J Ophthalmol 92:548-551. 2008.

204.F. Ogawa, K. Shimizu, E. Muroi, T. Hara, M. Hasegawa 1 , K. Takehara 1 and S. Sato.

Serum levels of 8-isoprostane, a marker of oxidative stress, are elevated in patients with systemic sclerosis. Rheumatology 45: 815-818. 2006.

205.Raszeja-Wyszomirska J, Lawniczak M, Marlicz W, Miezynska-Kurtycz J, Milkiewicz P. [Non-alcoholic fatty liver disease--new view]. Pol Merkur Lekarski. 24(144):568-71. 2008.

206.Masa-aki Teranishi, Marius Karbowski, Chieko Kurono, Tsuyoshi Soji and Takashi Wakabayashi. Two types of the enlargement of mitochondria related to apoptosis: simple swelling and the formation of megamitochondria. Journal of Electron Microscopy. 48 (5): 637-651. 1999.

207.Karbowski M, Kurono C, Nishizawa Y, Horie Y, Soji T, Wakabayashi T. Induction of megamitochondria by some chemicals inducing oxidative stress in primary cultured rat hepatocytes. Biochim Biophys Acta.1349(3):242-50. 1997.

208.Karbowski M, Kurono C, Wozniak M, Ostrowski M, Teranishi M, Nishizawa Y, Usukura J, Soji T, Wakabayashi T. Free radical-induced megamitochondria formation and apoptosis. Free Radic Biol Med. 26(3-4):396-409. 1999.

209.Adachi K, Matsuhashi T, Nishizawa Y, Usukura J, Popinigis J, Wakabayashi T. Suppression of the hydrazine-induced formation of megamitochondria in the rat liver by coenzyme Q10. Toxicol Pathol. 23(6):667-76. 1995.

210.Papucci L, Schiavone N, Witort E, Donnini M, Lapucci A, Tempestini A, Formigli L, ZecchiOrlandini S, Orlandini G, Carella G, Brancato R, Capaccioli S. Coenzyme q10 prevents apoptosis by inhibiting mitochondrial depolarization independently of its free radical scavenging property.

J Biol Chem. 278(30):28220-8. 2003.

211.Genova ML, Bonacorsi E, Dâ&#x20AC;&#x2122;Aurelio M, Formiggini G, Nardo B, Cuccomarino S, Turi P, Pich MM, Lenaz G, Bovina C. Protective effect of exogenous coenzyme Q in rats subjected to partial hepatic ischemia and reperfusion. Biofactors. 9(2-4):345-9. 1999.

212.Wulf DrĂśge. Free Radicals in the Physiological Control of Cell Function. Physiol Rev 82:4795. 2002. :DVPXWK +( :HLVNLUFKHQ 5 >3DWKRJHQHVLV RI OLYHU ÂżEURVLV PRGXODWLRQ RI VWHOODWH FHOOV E\ chemokines]. Z Gastroenterol. 48(1):38-45. 2010.

214.Eliza Wiercinska, Lucia Wickert, Bernd Denecke, Harun M. Said, Jafar Hamzavi, A. M. Gressner,2 Midori Thorikay, Peter ten Dijke, Peter R. Mertens, Katja Breitkopf, and Steven Dooley. Id1 Is a Critical Mediator in TGF-Bâ&#x20AC;&#x201C;Induced Transdifferentiation of Rat Hepatic Stellate Cells. Hepatology 43:1032-1041. 2006.

215.Iredale JP. Hepatic stellate cell behavior during resolution of liver injury. Semin Liver Dis. 21(3):427-36. 2001.

216.R. Urtasun and N. Nieto. Hepatic stellate cells and oxidative stress. Vol. 99. No. 4, pp. 223230, 2007.

217.Shek FW, Benyon RC. How can transforming growth factor beta be targeted usefully to

233

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

FRPEDW OLYHU ÂżEURVLV" (XU - *DVWURHQWHURO +HSDWRO

218.R. Urtasun, PhD, L. Conde de la Rosa, PhD, and N. Nieto, PhD. Oxidative and Nitrosative Stress and Fibrogenic Response. Clin Liver Dis. 12(4): 769â&#x20AC;&#x201C;viii. 2008.

219.Andrei A. Kruglov, Anna Kuchmiy, Sergei I. Grivennikov, Alexei V. Tumanov, Dmitry V. Kuprashab, Sergei A. Nedospasov. Physiological functions of tumor necrosis factor and the consequences of its pathologic overexpression or blockade: Mouse models. Cytokine & Growth Factor Reviews 19:231-244. 2008.

220.DR Green. Apoptotic pathways: ten minutes to dead. Cell, 121, 671-674, 2005.

221.Harmeet Malhi, Gregory J. Gores, and John J. Lemasters. Apoptosis and Necrosis in the /LYHU $ 7DOH RI 7ZR 'HDWKV" +HSDWRORJ\ 6XSSO 6 222.Pessayre D, Fromenty B. NASH: a mitochondrial disease. J Hepatol. 42(6):928-40. 2005.

223.Cazanave SC, Mott JL, Elmi NA, Bronk SF, Werneburg NW, Akazawa Y, Kahraman A, Garrison SP, Zambetti GP, Charlton MR, Gores GJ. JNK1-dependent PUMA expression contributes to hepatocyte lipoapoptosis. J Biol Chem. 25;284(39):26591-602. 2009.

-LDQJ + /LDQJ & /LX ; -LDQJ 4 +H = :X - 3DQ ; 5HQ < )DQ 0 /L 0 :X = 3DOPLWLF acid promotes endothelial progenitor cells apoptosis via p38 and JNK mitogen-activated protein kinase pathways. Atherosclerosis (1):71-7. 2010. </ /LQ &< /LQ &: &KL <7 +XDQJ 6WXG\ RQ DQWLÂżEURWLF HIIHFWV RI FXUFXPLQ LQ UDW KHSDWLF stellate cells. Phytother Res. 23(7):927-32. 2009.

226.Agarwal R, Agarwal C, Ichikawa H, Singh RP, Aggarwal BB. Anticancer potential of silymarin; from bench to bed side. Anticancer Res.;26 (6B):4457-98. 2006.

227.Kotronen A, Juurinen L, Tiikkainen M, Vehkavaara S, Yki-Järvinen H. Increased liver fat, impaired insulin clearance, and hepatic and adipose tissue insulin resistance in type 2 diabetes.

Gastroenterology. 135(1):122-30. 2008.

228.Kotronen A, Vehkavaara S, Seppälä-Lindroos A, Bergholm R, Yki-Järvinen H. Effect of liver fat on insulin clearance. Am J Physiol Endocrinol Metab. 293(6):E1709-15. 2007.

229.So-Young Park, You-Ree Cho, Hyo-Jeong Kim, Eun-Gyoung Hong, Takamasa Higashimori, Sang Jun Lee, Ira J. Goldberg, Gerald I. Shulman, Sonia M. Najjar, and Jason K. Kim. Mechanism of glucose intolerance in mice with dominant negative mutation of CEACAM1. Am J Physiol Endocrinol Metab 291: E517â&#x20AC;&#x201C;E524, 2006.

230.Heinrich G, Ghosh S, Deangelis AM, Schroeder-Gloeckler JM, Patel PR, Castaneda TR, Jeffers S, Lee AD, Jung DY, Zhang Z, Opland DM, Myers MG Jr, Kim JK, Najjar SM. Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 2 controls energy balance and peripheral insulin action in mice. Gastroenterology. 139(2):644-52, 652.e1. 2010.

231.Katharina Kuesperta, Stefan Pilsa and Christof R Hauck. CEACAMs: their role in physiology and pathophysiology. Current Opinion in Cell Biology 18:565-571. 2006.

5LW] ( 5XPS /& &RQWURO RI V\PSDWKHWLF DFWLYLW\ QHZ LQVLJKWV QHZ WKHUDSHXWLF WDUJHWV" Nephrol Dial Transplant. 25(4):1048-50. 2010.

233.Takahashi H. [Sympathetic hyperactivity in hypertension]. Nippon Rinsho. 66(8):1495-502.

2008.

234.Masuo K, Lambert GW, Esler MD, Rakugi H, Ogihara T, Schlaich MP. The role of sympathetic nervous activity in renal injury and end-stage renal disease. Hypertens Res. 33(6):521-8. 2010.

235.Iskandar K, Cao Y, Hayashi Y, Nakata M, Takano E, Yada T, Zhang C, Ogawa W, Chua S Jr, Itoh H, Noda T, Kasuga M, Nakae J. DDK-1/FoxO1 pathway in POMC neurons regulates Pomc expression and food intake. *UHHQÂżHOG -5 &DPSEHOO /9 5ROH RI WKH DXWRQRPLF QHUYRXV V\VWHP DQG QHXURSHSWLGHV LQ WKH GHYHORSPHQW RI REHVLW\ LQ KXPDQV WDUJHWV IRU WKHUDS\" &XUU 3KDUP 'HV

237.GonzĂ lez JA, Reimann F, Burdakov D. Dissociation between sensing and metabolism of glucose in sugar sensing neurones. J Physiol. 587(Pt 1):41-8. 2009.

238.Shirin Mirshamsi, Hilary A Laidlaw, Ke Ning, Erin Anderson, Laura A Burgess, Alexander

234

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

Gray, Calum sutherland and Michael LJ Ashford. Leptin and insulin stimulation of signalling pathways in arcuate nucleus neurones: P13 dependent actin reorganization and KATP channel activation. BMC Neuroscience 5:54. Pgs 1-18. 2004.

239.Spanswick D, Smith MA, Mirshamsi S, Routh VH, Ashford ML. Insulin activates ATPsensitive K+ channels in hypothalamic neurons of lean, but not obese rats. Nat Neurosci.

3(8):757-8. 2000.

240.Aronne LJ, Nelinson DS, Lillo JL. Obesity as a disease state: a new paradigm for diagnosis and treatment. Clin Cornerstone. 9(4):9-25; discussion 26-9. 2009.

241.Andrew G. Renehan, , Jan Frystyk and Allan Flyvbjerg. Obesity and cancer risk: the role of the insulinâ&#x20AC;&#x201C;IGF axis. Trends in Endocrinology & Metabolism, Vol. 17, No. 8, 328-336. 2006.

242.Jeong-a Kim, PhD; Monica Montagnani, MD, PhD; Kwang Kon Koh, MD; Michael J. Quon, MD, PhD. Reciprocal Relationships Between Insulin Resistance and Endothelial Dysfunction Molecular and Pathophysiological Mechanisms. Circulation. ;113:1888-1904. 2006.

243.GW Lambert , NE Straznicky , EA Lambert , JB Dixon , MP Schlaich . Sympathetic nervous activation in obesity and the metabolic syndrome--causes, consequences and therapeutic implications. Pharmacol Ther. 126(2):159-72. 2010.

244.Florian Lang, ferruh Artunc, and Volker Vallon. The Physiological Impact of the Serum- and Glucocorticoid-inducible Kinase SGK1. Curr Opin Nephrol Hypertens. 18(5):439-448. 2009.

-LDQ 6RQJ ;LQTXQ +X 6KDKOD 5LD]L 6ZDVWL 7LZDUL -DPHV % :DGH DQG &DURO\Q $ (FHOEDUJHU Regulation of blood pressure, the epithelial sodium channel (ENaC), and other key renal sodium transporters by chronic insulin infusion in rats. Am J Physiol Renal Physiol 290:F1055-F1064.

2006. /DQJ ) 6WUXW] 6HHERKP 1 6HHERKP * /DQJ 8( 6LJQLÂżFDQFH RI 6*. LQ WKH UHJXODWLRQ RI neuronal function. J Physiol. 588(Pt 18):3349-54. 2010.

247.Yanai H, Tomono Y, Ito K, Furutani N, Yoshida H, Tada N. The underlying mechanisms for development of hypertension in the metabolic syndrome. Nutrition Journal. 7:10. 2008.

6DUDÂżGLV 3 $ DQG %DNULV * / 1RQ HVWHULÂżHG IDWW\ DFLGV DQG EORRG SUHVVXUH HOHYDWLRQ D PHFKDQLVP IRU K\SHUWHQVLRQ LQ VXEMHFWV ZLWK REHVLW\ LQVXOLQ UHVLVWDQFH" -RXUQDO RI +XPDQ Hypertension 21 (1), 12-19. 2007.

249.Levy E, Sinnett D, Thibault L, Nguyen TD, Delvin E, MĂŠnard D. Insulin modulation of newly synthesized apolipoproteins B-100 and B-48 in human fetal intestine: gene expression and mRNA editing are not involved. FEBS Lett. 393(2-3):253-8. 1996.

250.Rashid S, Watanabe T, Sakaue T and Lewis GF. Mechanisms of HDL lowering in insulin resistant, hypertriglyceridemic states: the combined effect of HDL triglyceride enrichment and elevated hepatic lipase activity. Clinical Biochemistry 36(6):421-429. 2003.

251.Czyzewska M, Wolska A, Cwiklinska A, Kortas-Stempak B, WrĂłblewska M. [Disturbances of lipoprotein metabolism in metabolic syndrome]. Postepy Hig Med Dosw (Online). 20;64:1-10.

2010.

252.Kwiterovich PO Jr. Clinical relevance of the biochemical, metabolic, and genetic factors that LQĂ&#x20AC;XHQFH ORZ GHQVLW\ OLSRSURWHLQ KHWHURJHQHLW\ $P - &DUGLRO $ L L 1DLN 68 :DQJ ; 'D 6LOYD -6 -D\H 0 0DFSKHH &+ 5HLOO\ 03 %LOOKHLPHU -7 5RWKEODW *+ 5DGHU '- 3KDUPDFRORJLFDO DFWLYDWLRQ RI OLYHU ; UHFHSWRUV SURPRWHV UHYHUVH FKROHVWHURO transport in vivo. Circulation. 3;113(1):90-7. 2006. &' *UHHQ '% -XPS /. 2OVRQ (OHYDWHG LQVXOLQ VHFUHWLRQ IURP OLYHU ; UHFHSWRU DFWLYDWHG pancreatic beta-cells involves increased de novo lipid synthesis and triacylglyceride turnover.

Endocrinology. 150(6):2637-45. 2009.

255.Brea A; Mosquera D; MartĂ­n E; Arizti A ; Cordero JL.; Ros E. Nonalcoholic Fatty Liver Disease Is Associated With Carotid Atherosclerosis: A Caseâ&#x20AC;&#x201C;Control Study. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 25(5):1045-50.2005.

256.Silvia Sookian, Carlos J. Pirola. Nonalcoholic fatty liver disease is strongly associated with

235

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

carotid atherosclerosis: a systematic review. Journal Hepatology 49, 600-607.2008.

257.Giovanni Targher, MD, Lorenzo Bertolini, MD, Roberto Padovani, MD, Luciano Zenari, MD, Giacomo Zoppini, MD and Giancarlo Falezza, MD. Relation of Nonalcoholic Hepatic Steatosis to Early Carotid Atherosclerosis in Healthy Men Role of visceral fat accumulation. Diabetes Care vol. 27 no. 10 2498-2500. 2004.

258.C. D. Byrne, P. Maison, D. Halsall, N. Martensz, C. N. Hales, N. J. Wareham. Cross-sectional EXW QRW ORQJLWXGLQDO DVVRFLDWLRQV EHWZHHQ QRQ HVWHULÂżHG IDWW\ DFLG OHYHOV DQG JOXFRVH LQWROHUDQFH and other features of the metabolic syndrome. Diabetic Medicine (16) 1007â&#x20AC;&#x201C;1015, 1999.

259.E. Ferranninia, S. Camastra, S. W. Coppack, D. Flisera, A. Golay and A. Mitrakou on behalf RI WKH (XURSHDQ *URXS IRU WKH VWXG\ RI LQVXOLQ UHVLVWDQFH (*,5 ,QVXOLQ DFWLRQ DQG QRQ HVWHULÂżHG fatty acids. Proceedings of the Nutrition Society, 56: 753-761. 1997.

260.James S. Pankow, PHD, Bruce B. Duncan, MD, PHD, Maria InĂŞs Schmidt, MD, PHD, Christie M. Ballantyne, MD, David J. Couper, PHD, Ron C. Hoogeveen, PHD and Sherita H. Golden, MD. Fasting Plasma Free Fatty Acids and Risk of Type 2 Diabetes. Diabetes Care vol.

27 no. 1 77-82. 2004.

261.Vincent Poitout, Julie Amyot, Meriem Semache, Bader Zarrouki, Derek Hagman and Ghislaine FontĂŠs. Glucolipotoxicity of the pancreatic beta cell. Biochimica et Biophysica Acta 1801 289-298. 2010.

262.Maria Assunta Potenza, Francesco Addabbo, and Monica Montagnani. Vascular actions of insulin with implications for endothelial dysfunction. Am J Physiol Endocrinol Metab 297: E568E577, 2009.

263.Ricardo J Esper, Roberto A Nordaby, Jorge O VilariĂąo, Antonio Paragano, JosĂŠ L CacharrĂłn and Rogelio A Mahado. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal. Cardiovascular Diabetology 5:4. 2006.

264.Maksimovic M, Vlajinac H, Radak D, Marinkovic J, Jorga J. Relationship between peripheral arterial disease and metabolic syndrome. Angiology. 60(5):546-53. 2009.

265.G.T. Chew and G.F. Watts. Coenzyme Q10 and diabetic endotheliopathy: oxidative stress and the â&#x20AC;&#x153;recoupling hypothesisâ&#x20AC;?. QJ Med;97:537-548. 2004.

266.Tieying Hou, Sutapa Ray, and Allan R. Brasier. The Functional role of an Interleukin 6-inducible CDK9- STAT3 Complex in Human y-Fibrinogen Gene Expression. The Journal of biological chemistry. Vol 282, No. 51, pp. 37091-37102. 2007. ,PSHUDWRUH * 5LFFDUGL * ,RYLQH & 5LYHOOHVH $$ 9DFFDUR 2 3ODVPD ÂżEULQRJHQ D QHZ factor of the metabolic syndrome. A population-based study. Diabetes Care. 21(4):649-54. 1998.

'H 3HUJROD * 'H 0LWULR 9 *LRUJLQR ) 6FLDUDIÂżD 0 0LQHQQD $ 'L %DUL / 3DQQDFFLXOOL 1 Giorgino R. Increase in both pro-thrombotic and anti-thrombotic factors in obese premenopausal women: relationship with body fat distribution. Int J Obes Relat Metab Disord. 21(7):527-538.

269.K. Prasad. C-reactive protein (CRP)-lowering agents. Cardiovasc Drug Rev. 24(1):33-50.

2006.

270.Arthur Kerner, Ophir Avizohar, Ron Sella, Peter Bartha, Oren Zinder, Walter Markiewicz, Yishai Levy, Gerald J. Brook, Doron Aronson. Association Between Elevated Liver Enzymes and & 5HDFWLYH 3URWHLQ 3RVVLEOH +HSDWLF &RQWULEXWLRQ WR 6\VWHPLF ,QĂ&#x20AC;DPPDWLRQ LQ WKH 0HWDEROLF Syndrome. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 25:193. 2005.

271.Ling Li, Nadia Roumeliotis, Tatsuya Sawamura, Geneviève Renier. C-Reactive Protein (QKDQFHV /2; ([SUHVVLRQ LQ +XPDQ $RUWLF (QGRWKHOLDO &HOOV 5HOHYDQFH RI /2; WR C-Reactive Proteinâ&#x20AC;&#x201C;Induced Endothelial Dysfunction. Circulation Research. 95:877. 2004.

272.D. R. Faber, Ph. G. De Groot, F. L. J. Visseren. Role of adipose tissue in haemostasis, FRDJXODWLRQ DQG ÂżEULQRO\VLV -RXUQDO FRPSLODWLRQ 2EHVLW\ UHYLHZV 7URYDWL 0 $QIRVVL * ,QĂ&#x20AC;XHQFH RI LQVXOLQ DQG RI LQVXOLQ UHVLVWDQFH RQ SODWHOHW DQG YDVFXODU smooth muscle cell function. J Diabetes Complications. 16(1):35-40. 2002.

236

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

274.Essah, Paulina A. Md, Ms; Wickham, Edmond P. Md; Nestler, John E. Md. The Metabolic Syndrome in Polycystic Ovary Syndrome. Clin Obstet & Gynecol. 50(1) : 205-225. 2007.

'LQJ ;< 0L - &KHQJ + =KDR ;< +RX '4 >7KH UHODWLRQVKLS EHWZHHQ VHUXP OHSWLQ OHYHO DQG PHWDEROLF V\QGURPH DPRQJ D PLGGOH DJHG &KLQHVH SRSXODWLRQ@ =KRQJKXD <X )DQJ <L ;XH Za Zhi. 41(4):281-4. 2007.

276.Srabani Mukherjee & Anurupa Maitra. Molecular & genetic factors contributing to insulin resistance in polycystic ovary syndrome. Indian J Med Res 131, pp 743-760. 2010.

277.Preethi Srikanthan, MD, Stanley Korenman, MD, Susan Davis, MD. Polycystic Ovarian 6\QGURPH WKH 1H[W &DUGLRYDVFXODU 'LOHPPD LQ :RPHQ" (QGRFULQRO 0HWDE &LQ 1 $P 631. 2006.

0DWWKHZ 9 3RWHQ]D DQG -HIIUH\ , 0HFKDQLFN 7KH PHWDEROLF V\QGURPH GHÂżQLWLRQ JOREDO impact, and pathophysiology. Nutr Clin Pract. 24:560-577. 2009.

279.JG Puig , MA MartĂ­nez. Hyperuricemia, gout and the metabolic syndrome. Curr Opin Rheumatol. 20(2):187-91. 2008.

280.Hadaegh F, Zabetian A, Tohidi M, Ghasemi A, Sheikholeslami F, Azizi F. Prevalence of metabolic syndrome by the adult treatment panel III, international diabetes federation, and world KHDOWK RUJDQL]DWLRQ GHÂżQLWLRQV DQG WKHLU DVVRFLDWLRQ ZLWK FRURQDU\ KHDUW GLVHDVH LQ DQ HOGHUO\ Iranian population. Ann Acad Med Singapore 38(2):142-9. 2009.

281.Cheng-Chieh Lin, Chiu-Shong Liu, Chia-Ing Li, Wen-Yuan Lin, Ming-May Lai, Tsann Lin, Pei-Chia Chang, Yih-Dar Lee, Ching-Chu Chen, Chih-Hsueh Lin, Chuan-Wei Yang, Chih-Yi +VLDR :DOWHU &KHQ DQG 7VDL &KXQJ /L 7KH UHODWLRQ RI PHWDEROLF V\QGURPH DFFRUGLQJ WR ÂżYH GHÂżQLWLRQV WR FDUGLRYDVFXODU ULVN IDFWRUV D SRSXODWLRQ EDVHG VWXG\ %0& 3XEOLF +HDOWK 2009.

282.Grundy S y colaboradores.Diagnosis and management of the metabolic syndrome. An DPHULFDQ KHDUW DVVRFLDWLRQ QDWLRQDO KHDUW OXQJ DQG EORRG LQVWLWXWH VFLHQWLÂżF VWDWHPHQW &LUFXODWLRQ 112(17):2735-2752. 2005.

(VWHJKDPDWL $ $VKUDI + 1DNKMDYDQL 0 1DMDÂżDQ % +DPLGL 6 $EEDVL 0 ,QVXOLQ UHVLVWDQFH is an independent correlate of increased urine albumin excretion: a cross-sectional study in Iranian Type 2 diabetic patients. Diabet Med. 26(2):177-81. 2009.

284.Palaniappan L, Carnethon M, Fortmann SP. Association between microalbuminuria and the metabolic syndrome: NHANES III. Am J Hypertens. 16(11 Pt 1):952-8. 2003.

285.Katherine R. Tuttle. Renal manifestations of the metabolic syndrome. Nephrol. Dial.

Transplant. 20: 861-864. 2005.

286.Hwang ST, Cho YK, Yun JW, Park JH, Kim HJ, Park DI, Sohn CI, Jeon WK, Kim BI, Rhee EJ, Oh KW, Lee WY, Jin W. Impact of non-alcoholic fatty liver disease on microalbuminuria in patients with prediabetes and diabetes. Intern Med J. 40(6):437-42. 2010.

287.Kambham N, Markowitz GS, Valeri AM, Lin J, Dâ&#x20AC;&#x2122;Agati VD. Obesity-related glomerulopathy: an emerging epidemic. Kidney Int. 59(4):1498-509. 2001.

288.Andrew G. Renehan, , Jan Frystyk and Allan Flyvbjerg. Obesity and cancer risk: the role of the insulinâ&#x20AC;&#x201C;IGF axis. Trends in Endocrinology & Metabolism, Volume 17, Issue 8, 328-336.

2006.

289.Susen Becker, Laure Dossus, Rudolf Kaaks. Obesity related hyperinsulinaemia and hyperglycaemia and cancer development. Archives of Physiology and Biochemistry, 115(2): 8696. 2009.

290.Renehan AG, Zwahlen M, Minder C, Oâ&#x20AC;&#x2122;Dwyer ST, Shalet SM, Egger M. Insulin-like growth factor (IGF)-I, IGF binding protein-3, and cancer risk: systematic review and meta-regression analys. Lancet. 363(9418):1346-53. 2004.

291.Le Marchand L, Wang H, Rinaldi S, Kaaks R, Vogt TM, Yokochi L, Decker R. Associations of plasma C-peptide and IGFBP-1 levels with risk of colorectal adenoma in a multiethnic population.

Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 19(6):1471-7. 2010.

237

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

292.John I. Jones and David R. Clemmons. Insulin-Like Growth Factors and Their Binding Proteins: Biological Actions. Endocrine Reviews 16 (1): 3-34.

293.Derek Le Roith. The Insulin-Like Growth Factor system. Experimental Diab. Res., 4:205212. 2003.

294.Javad Khosravi, Anastasia Diamandi, Jehangir Mistry and Andreas Scorilas. Insulin-Like Growth Factor I (IGF-I) and IGF-Binding Protein-3 in Benign Prostatic Hyperplasia and Prostate Cancer. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 86, No. 2 694-699. 2000.

295.Peehl DM, Cohen P, Rosenfeld RG. The insulin-like growth factor system in the prostate.

World J Urol. 13(5):306-11.1995.

296.Rajah R, Katz L, Nunn S, Solberg P, Beers T, Cohen P. Insulin-like growth factor binding protein (IGFBP) proteases: functional regulators of cell growth. Prog Growth Factor Res. 1995;6(2-4):273-84.

297.Monte SM. Insulin resistance and Alzheimerâ&#x20AC;&#x2122;s disease. BM Rep. 42(8):475-81. 2009.

298.De la Monte SM, Longato L, Tong M, Wands JR. Insulin resistance and neurodegeneration: roles of obesity, type 2 diabetes mellitus and non-alcoholic steatohepatitis. urr Opin Investig Drugs. 10(10):1049-60. 2009.

299.Loria P, Lonardo A, Lombardini S, Carulli L, Verrone A, Ganazzi D, Rudilosso A, Dâ&#x20AC;&#x2122;Amico R, Bertolotti M, Carulli N. Gallstone disease in non-alcoholic fatty liver: prevalence and associated factors. J Gastroenterol Hepatol. 20(8):1176-84. 2005.

300.Yoosoo Chang, Eunju Sung, Seungho Ryu,â&#x20AC; Yong-Woo Park,* Yu Mi Jang, and Minseon Park. Insulin Resistance is Associated with Gallstones Even in Non-obese, Non-diabetic Korean Men. J Korean Med Sci. 23(4): 644â&#x20AC;&#x201C;650. 2008.

6FRWW P *UXQG\ &KROHVWHURO JDOOVWRQHV D IHOORZ WUDYHOHU ZLWK PHWDEROLF V\QGURPH" $P - Clin Nutr; 80:1-2. 2008.

302.Yong-Jae Lee, Hye-Ree Lee, Jung-Hyun Lee, Youn-Ho Shin and Jae-Yong Shim. Association between serum uric acid and non-alcoholic fatty liver disease in Korean adults. Clin Chem Lab Med 48(2):175â&#x20AC;&#x201C;180. 2010.

303.Daskalopoulou SS, Mikhailidis DP, Elisaf M. Prevention and treatment of the metabolic syndrome. Angiology. 55(6):589-612. 2004. ;LDRFKHQJ 'RQJ 6XQPLQ 3DUN ;XH\LQJ /LQ .\OH &RSSV ;LDQMLQ <L DQG 0RUULV ) :KLWH Irs1 and Irs2 signaling is essential for hepatic glucose homeostasis and systemic growth. J. Clin.

Invest. 11:101-114. 2006.

305.Stephen F. Previs, Dominic J. Withers, Jian-Ming Ren, Morris F. White, and Gerald I. Shulman. Contrasting Effects of IRS-1 Versus IRS-2 Gene Disruption on Carbohydrate and Lipid Metabolism in Vivo. The Journal Of Biological Chemistry. Vol. 275, No. 50, pp. 38990â&#x20AC;&#x201C;38994, 2000. . 5DKPRXQL '$ 0RUJDQ *0 0RUJDQ ; /LX &' 6LJPXQG $/ 0DUN :* +D\QHV Hypothalamic PI3K and MAPK differentially mediate regional sympathetic activation to insulin.

J Clin Invest. 114(5):652-8. 2004.

307.G Wolf , T TrĂźb , E Ottinger , L Groninga , A Lynch , MF White , M Miyazaki , J Lee , SE 6KRHOVRQ 37% GRPDLQV RI ,56 DQG 6KF KDYH GLVWLQFW EXW RYHUODSSLQJ ELQGLQJ VSHFLÂżFLWLHV - Biol Chem. 17;270(46):27407-10. 1995.

308.Takehide Ogihara, Bo-Chul Shin, Motonobu Anai, Hideki Katagiri, Kouichi Inukai, Makoto Funaki, Yasushi Fukushima, Hisamitsu Ishihara, Kuniaki Takata, Masatoshi Kikuchi, Yoshio Yazaki, Yoshitomo Oka and Tomoichiro Asano. Insulin Receptor Substrate (IRS)-2 Is Dephosphorylated More Rapidly than IRS-1 via Its Association with Phosphatidylinositol 3-Kinase in Skeletal Muscle Cells. The Journal of Biological Chemistry, Vol. 272, No.19, 1286812873. 1997.

309.Peraldi P, Hotamisligil GS, Buurman WA, White MF, Spiegelman BM. Tumor necrosis factor (TNF)-alpha inhibits insulin signaling through stimulation of the p55 TNF receptor and activation

238

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

of sphingomyelinase. J Biol Chem. 271(22):13018-22. 1996.

310.Cullen M. Taniguchi, Brice Emanuelli & C. Ronald Kahn. Critical nodes in signalling pathways: insights into insulin action. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 85-96. 2006.

311.Shijie Li, Michael S. Brown1, and Joseph L. Goldstein. Bifurcation of insulin signaling pathway in rat liver: mTORC1 required for stimulation of lipogenesis, but not inhibition of gluconeogenesis. PNAS vol. 107 no. 8 3441-3446. 2010.

312.M. Trappoliere, C. Tuccillo, A. Federico, A. Di Leva, M. Niosi, C. Dâ&#x20AC;&#x2122;alessio, R. Capasso, F. Coppola, M. Dâ&#x20AC;&#x2122;auria, C. Loguercio. The treatment of NAFLD. European Review for Medical and Pharmacological Sciences 9: 299-304. 2005.

313.Charissa Y Chang, MD; Curtis K Argo, MD; Abdullah M. S. Al-Osaimi, MD; Stephen H. Caldwell, MD. Therapy of NAFLD: Antioxidants and Cytoprotective Agents. J Clin Gastroenterol 40(1). 2006. <LQJ +X +XD /LDQJ <RQJ 'X <RQJOLDQJ =KX ;XDQGLQJ :DQJ &XUFXPLQ ,QKLELWV Transforming Growth Factor-Ă&#x; Activity via Inhibition of Smad Signaling in HK-2 Cells. Am J Nephrol 31:332-341. 2010.

315.Ashutosh S. Naniwadekar. Nutritional Recommendations for Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: An Evidence Based Review. Practical Gastroenterology 2010.

316.Johnson NA, Sachinwalla T, Walton DW, Smith K, Armstrong A, Thompson MW, George J. Aerobic exercise training reduces hepatic and visceral lipids in obese individuals without weight loss. Hepatology. 50(4):1105-12. 2009.

317.Valerie B. Oâ&#x20AC;&#x2122;Leary, Christine M. Marchetti, Raj K. Krishnan, Bradley P. Stetzer, Frank Gonzalez, and John P. Kirwan. Exercise-induced reversal of insulin resistance in obese elderly is associated with reduced visceral fat. J Appl Physiol 100: 1584-1589, 2006.

318.Capanni M, Calella F, Biagini MR, Genise S, Raimondi L, Bedogni G, Svegliati-Baroni * 6RÂż ) 0LODQL 6 $EEDWH 5 6XUUHQWL & &DVLQL $ 3URORQJHG Q SRO\XQVDWXUDWHG IDWW\ DFLG supplementation ameliorates hepatic steatosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a pilot study. Aliment Pharmacol Ther. 23(8):1143-51. 2006.

319.Busseto L, Mazza M, salvalaio S, De Stefano F, Marangon M, CalĂł E, Sampietro S, Enzi G. 2EHVLW\ WUHDWPHQW LQ HOGHUO\ RXWSDWLHQWV SUHGLFWRUV RI HIÂżFDF\ DQG GURS RXW (DW :HLJKW 'LVRUG 14(2-3):e56-65.

320.Skender ML, Goodrick GK, Del Junco DJ, Reeves RS, Darnell L, Gotto AM, Foreyt JP. Comparison of 2-year weight loss trends in behavioral treatments of obesity: diet, exercise, and combination interventions. J Am Diet Assoc. 96(4):342-6. 1996.

321.McCarty MF. Potential utility of natural polyphenols for reversing fat-induced insulin resistance. Med Hypotheses. 64(3):628-35. 2005.

322.Zhaoyu Li , Dennis E. Vance . Phosphatidylcholine and choline homeostasis. J Lipid Res. 49(6):1187-94. 2008.

323.Garinis GA, Fruci B, Mazza A, De Siena M, Abenavoli S, Gulletta E, Ventura V, Greco M, $EHQDYROL / %HOÂżRUH $ 0HWIRUPLQ YHUVXV GLHWDU\ WUHDWPHQW LQ QRQDOFRKROLF KHSDWLF VWHDWRVLV D randomized study. Int J Obes 34(8):1255-64. 2010.

324.Haukeland JW, Konopski Z, Eggesbø HB, von Volkmann HL, Raschpichler G, Bjøro K, Haaland T, Løberg EM, Birkeland K. Metformin in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a randomized, controlled trial. Scand J Gastroenterol. 44(7):853-60. 2009.

325.Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, McCullough A, Diehl AM, Bass NM, NeuschwanderTetri BA, Lavine JE, Tonascia J, Unalp A, Van Natta M, Clark J, Brunt EM, Kleiner DE, Hoofnagle JH, Robuck PR, NASH CRN. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis.

N Engl J Med. 362(18):1675-85. 2010.

326.Y Deshaies and J P DesprĂŠs. Adipose tissue metabolism: view from the chair. International Journal of Obesity 24, Supple 4, S71-S74. 2000.

327.Vicky Cheng and Sangeeta R. Kashyap. Weight Considerations in Pharmacotherapy for Type

239

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

2 Diabetes. Journal of Obesity. Vol 2011. 984245, 9 pages. 2010.

328.J Ong , ZM Younossi. Non-alcoholic fatty liver disease after liver transplantation: a case of nurture and nature. Am J Gastroenterol. 105(3):621-3. 2010.

329.Harrison SA, Torgerson S, Hayashi P, Ward J, Schenker S. Vitamin E vitamin C treatment LPSURYHV ÂżEURVLV LQ SDWLHQWV ZLWK QRQDOFRKROLF VWHDWRKHSDWLWLV $P - *DVWURHQWHURO

90. 2003.

330.Galip ERSĂ&#x2013;Z, Fulya GĂ&#x153;NSAR, Zeki KARASU, Sinan AKAY, YĂźcel BATUR, Ulus Salih AKARCA. Management of fatty liver disease with vitamin E and C compared to ursodeoxycholic acid treatment. Turk J Gastroenterol 16 (3): 124-128. 2005.

331.Shi H, noguchi N, Niki E. Dynamics of antioxidant action of ubiquinol: a reappraisal.

Biofactors 9(2-4):141-8. 1999. :DQJ ; 4XLQQ 3- 9LWDPLQ ( DQG LWV IXQFWLRQ LQ PHPEUDQHV 3URJ /LSLG 5HV

1999.

6LHPLHQLXN ( 6NU]\GOHZVND ( &RHQ]\PH 4 LWV ELRV\QWKHVLV DQG ELRORJLFDO VLJQLÂżFDQFH in animal organisms and in humans. Med Dosw (Online).59:150-9. 2005.

334.E.A. Schwartz , P.D.Reaven. Molecular and signaling mechanisms of atherosclerosis in insulin resistance. Endocrinol Metab Clin North Am. 35(3):525-49. 2006.

335.Rushmore TH, Kong AN. Pharmacogenomics, regulation and signaling pathways of phase I and II drug metabolizing enzymes. Curr Drug Metab. 3(5):481-90. 2002.

5DPDFKDQGUDQ 3 ,UHGDOH -3 5HYHUVLELOLW\ RI OLYHU ÂżEURVLV $QQH +HSDWRO

7DFNH ) :HLVNLUFKHQ 5 /LYHU ÂżEURVLV Âą SDWKRJHQHVLV DQG QRYHO WKHUDSHXWLF DSSURDFKHV Internist (Berl). 51(1):21-9. 2010.

338.Vizzutti F, Provenzano A, Galastri S, Milani S, Delogu W, Novo E, Caligiuri A, Zamara E, $UHQD 8 /DIÂż * 3DUROD 0 3LQ]DQL 0 0DUUD ) &XUFXPLQ OLPLWV WKH ÂżEURJHQLF HYROXWLRQ RI experimental steatohepatitis. Lab Invest. 90(1):104-15. 2010. /LX ; :DQJ : +X + 7DQJ 1 =KDQJ & /LDQJ : :DQJ 0 6PDG VSHFLÂżF LQKLELWRU naringenin, decreases the expression of extracellular matrix induced by TGF-beta1 in cultured rat hepatic stellate cells. Pharm Res. 23(1):82-9. 2006. %DWDOOHU 5 6DQFKR %UX 3 *LQqV 3 %UHQQHU '$ /LYHU ÂżEURJHQHVLV D QHZ UROH IRU WKH UHQLQ angiotensin system. Antioxid Redox Signal. 7(9-10):1346-55. 2005.

341.Yoshiji H, Noguchi R, Ikenaka Y, Kitade M, Kaji K, Tsujimoto T, Uemura M, Fukui H. Reninangiotensin system inhibitors as therapeutic alternatives in the treatment of chronic liver diseases.

Curr Med Chem. 14(26):2749-54. 2007.

342.Dra. Jenny Jaramillo, Dra MarĂ­a Quito. AcciĂłn de la Silimarina y Coenzima Q10 en el Tratamiento de HĂ­gado Graso. Vol 3, 1-16. 2010 343.Stein LL, Dong MH, Loomba R. Insulin sensitizers in nonalcoholic fatty liver disease and steatohepatitis: Current status. Adv Ther. 26(10):893-907. 2009. <L 3 /X )( ;X /- &KHQ * 'RQJ + :DQJ .) %HUEHULQH UHYHUVHV IUHH IDWW\ DFLG LQGXFHG insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes through targeting IKKbeta. World J Gastroenterol.

14(6):876-83. 2008.

345.Wellington K, Jarvis B. Silymarin: a review of its clinical properties in the management of hepatic disorders. BioDrugs. 15(7):465-89. 2001.

346.FehĂŠr J, Lengyel G. Silymarin in the treatment of chronic liver diseases: past and future. Orv Hetil. 21;149(51):2413-8. 2008.

347.Salmi HA, Sarna S. Effect of silymarin on chemical, functional, and morphological alterations of the liver. A double-blind controlled study. Scand J Gastroenterol. 17(4):517-21. 1982.

348.FehĂŠr J, DeĂĄk G, MĂźzes G, LĂĄng I, Niederland V, NĂŠkĂĄm K, KĂĄrteszi M. [Liver-protective action of silymarin therapy in chronic alcoholic liver diseases]. Orv Hetil. 17;130(51):2723-7.

1989.

349.Dehmlow C, Murawski N, de Groot H. Scavenging of reactive oxygen species and inhibition

240

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

of arachidonic acid metabolism by silibinin in human cells. Life Sci. 58(18):1591-600. 1996.

350.Zuber R, ModrianskĂ˝ M, DvorĂĄk Z, RohovskĂ˝ P, UlrichovĂĄ J, SimĂĄnek V, Anzenbacher P. Effect of silybin and its congeners on human liver microsomal cytochrome P450 activities.

Phytother Res. 16(7):632-8. 2002.

-LD -' %DXHU 0 &KR -- 5XHKO 0 0LODQL 6 %RLJN * 5LHFNHQ (2 6FKXSSDQ ' $QWLÂżEURWLF HIIHFW RI VLO\PDULQ LQ UDW VHFRQGDU\ ELOLDU\ ÂżEURVLV LV PHGLDWHG E\ GRZQUHJXODWLRQ RI SURFROODJHQ alpha1 (I) and TIMP-1. J Hepatol;35(3):392-8. 2001.

352.Scott Luper. A review of plants used in the treatment of liver disease: part 1. Volume 3, page 410. 1998.

353.Saller R, Melzer J, Reichling J, Brignoli R, Meier R. An updated systematic review of the pharmacology of silymarin. Forsch Komplementmed. 14(2):70-80. 2007.

354.Federico A, Trappoliere M, Tuccillo C, de Sio I, Di Leva A, Del Vecchio Blanco C, Loguercio C. A new silybin-vitamin E-phospholipid complex improves insulin resistance and liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease: preliminary observations. Gut. 55(6):901-2. 2006.

355.Ferenci P, Dragosics B, Dittrich H, Frank H, Benda L, Lochs H, Meryn S, Base W, Schneider B. Randomized controlled trial of silymarin treatment in patients with cirrhosis of the liver. J Hepatol. 9(1):105-13. 1989.

356.Buzzelli G, Moscarella S, Giusti A, Duchini A, Marena C, Lampertico M. A pilot study on the liver protective effect of silybin-phosphatidylcholine complex (IdB1016) in chronic active hepatitis. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 31(9):456-60. 1993.

357.Saller R, Meier R, Brignoli R. The use of silymarin in the treatment of liver diseases. Drugs.

61(14):2035-63. 2001.

358.Velussi M, Cernigoi AM, De Monte A, Dapas F, Caffau C, Zilli M. Lon-term (12 months) treatment with an anti-oxidant drug (silymarin) is effective on hyperinsulinemia, exogenous insulin need and malondialdehyde levels in cirrhotic diabetic patients. J Hepatol 26(4):871-9.

1997.

359.Leonard B. Seeff, Teresa M. Curto, Gyongyi Szabo, Gregory T. Everson, Herbert L. Bonkovsky, Jules L. Dienstag, Mitchell L. Shiffman, Karen L. Lindsay, Anna S. F. Lok, Adrian M. Di Bisceglie,10 William M. Lee, Marc G. Ghany, and the HALT-C Trial Group. Herbal Product Use by Persons Enrolled in the Hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment Against Cirrhosis (HALT-C) Trial. HEPATOLOGY 47:605-612. 2008.

360.Samer S. El-Kamarya, Michelle D. Shardella, Mohamed Abdel-Hamidbf, Soheir Ismailb, Mohamed El-Ateekc, Mohamed Metwallybd, Nabiel Mikhailbg, Mohamed Hashemab, Amr Mousab, Amr Aboul-Fotouhe, Mohamed El-Kassasb, Gamal Esmatbe, G. Thomas Strickland. A UDQGRPL]HG FRQWUROOHG WULDO WR DVVHVV WKH VDIHW\ DQG HIÂżFDF\ RI VLO\PDULQ RQ V\PSWRPV VLJQV DQG biomarkers of acute hepatitis. Phytomedicine. 16(5):391-400.2009.

361.S.C. Pradhan , C. Girish. Hepatoprotective herbal drug, silymarin from experimental pharmacology to clinical medicine. Indian J Med Res. 124(5):491-504. 2006.

362.Lirussi F, Beccarello A, Zanette G, De Monte A, Donadon V, Velussi M, Crepaldi G. Silybinbeta-cyclodextrin in the treatment of patients with diabetes mellitus and alcoholic liver disease.

(IÂżFDF\ VWXG\ RI D QHZ SUHSDUDWLRQ RI DQ DQWL R[LGDQW DJHQW 'LDEHWHV 1XWU 0HWDE

2002.

363.Shane R. Thomas; JirĂ­ Neuzil; Roland Stocker. Cosupplementation With Coenzyme Q Prevents the Prooxidant Effect of {alpha}-Tocopherol and Increases the Resistance of LDL to Transition Metalâ&#x20AC;&#x201C;Dependent Oxidation Initiation. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.16:687-696. 1996.

364.Jose M Villalba , Cristina Parrado , Monica Santos-Gonzalez , Francisco J Alcain. Therapeutic use of coenzyme Q10 and coenzyme Q10-related compounds and formulations. Expert Opin Investig Drugs. 19(4):535-54. 2010. +R 0- %HOOXVFL $ :ULJKW -0 %ORRG SUHVVXUH ORZHULQJ HIÂżFDF\ RI FRHQ]\PH 4 IRU

241

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev. (4):CD007435. 2009.

366.Schmelzer C, Lindner I, Rimbach G, Niklowitz P, Menke T, DĂśring F. Functions of coenzyme 4 LQ LQĂ&#x20AC;DPPDWLRQ DQG JHQH H[SUHVVLRQ %LRIDFWRUV

367.Bessler H, Bergman M, Blumberger N, Djaldetti M, Salman H. Coenzyme Q10 decreases TNF-alpha and IL-2 secretion by human peripheral blood mononuclear cells. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). ;56(1):77-81. 2010.

368.Actis-Goretta L, Carrasquedo F, Fraga CG. The regular supplementation with antioxidant mixture decreases oxidative stress in healthy humans. Gender effect. 1:Clin Chim Acta; 349(12):97-103. 2004.

369.Bello RI, GĂłmez-DĂ­az C, BurĂłn MI, AlcaĂ­n FJ, Navas P, Villalba JM. Enhanced anti-oxidant protection of liver membranes in long-lived rats fed on a coenzyme Q10-supplemented diet. Exp Gerontol. 40(8-9):694-706. 2005.

370.Modi K, Santani DD, Goyal RK, Bhatt PA. Effect of coenzyme Q10 on catalase activity and other antioxidant parameters in streptozotocin-induced diabetic rats. Biol Trace Elem Res. 109(1):25-34. 2006.

371.Tiano L, Belardinelli R, Carnevali P, Principi F, Seddaiu G, Littarru GP. Effect of coenzyme Q10 administration on endothelial function and extracellular superoxide dismutase in patients with ischaemic heart disease: a double-blind, randomized controlled study. Eur Heart J. 28(18):224955. 2007.

372.Gian Paolo Littarru and Luca Tiano. Clinical aspects of coenzyme Q10: An update. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care 8:641-646. 2005.

373.G. F. Watts, D. A. Playford, K. D. Croft, N. C. Ward, T. A. Mori and V. Burke. Coenzyme Q10 improves endothelial dysfunction of the brachial artery in Type II diabetes mellitus. Diabetologia 45:420-426. 2002.

374.Rosenfeldt FL, Haas SJ, Krum H, Hadj A, Ng K, Leong JY, Watts GF. Coenzyme Q10 in the treatment of hypertension: a meta-analysis of the clinical trials. J Hum Hypertens. 21(4):297-306.

2007.

375.Paul K. Witting, Knut Pettersson, Jacinta Letters and Roland Stocker. Anti-atherogenic effect of coenzyme Q10 in apolipoprotein E gene knockout mice. Free Radical Biology and Medicine.

29(3-4), Pp 295-305. 2000.

376.Barbara Sarter. Coenzyme Q10 and Cardiovascular Dsease: A Review. J Cardiovasc Nurs.

16(4):9-20.2002.

377.Chapidze g, Kapanadze S, Dolidze N, Bachutashvili Z, Latsabidze N. Prevention of coronary atherosclerosis by the use of combination therapy with antioxidant coenzyme Q10 and statins.

Georgian Med News.(118):20-5. 2005.

378.Chapidze GE, Kapanadze SD, Dolidze NK, Latsabidze NE, Bakhutashvili ZV. [Combination treatment with coenzyme Q10 and simvastatin in patients with coronary atherosclerosis].

Kardiologiia. 46(8):11-3. 2006.

379.Vadim Z. Lankin, Alla K. Tikhaze, Valery V. Kukharchuck, Galina G. Konovalova, Oleg I. Pisarenko, Alexander I. Kaminnyi, Konstantine B. Shumaev and Yury N. Belenkov. Antioxidants GHFUHDVHV WKH LQWHQVLÂżFDWLRQ RI ORZ GHQVLW\ OLSRSURWHLQ LQ YLYR SHUR[LGDWLRQ GXULQJ WKHUDS\ ZLWK statins. Molecular and Cellular Biochemistry. 249:129-140. 2003.

380.Singh RB, Niaz MA, Rastogi SS, Shukla PK, Thakur AS. Effect of hydrosoluble coenzyme Q10 on blood pressures and insulin resistance in hypertensive patients with coronary artery disease. J Hum Hypertens. 13 (3):203-8. 1999.

381.Wei-jian Jiang. Sirtuins: Novel targets for metabolic disease in drug development. Biochemical and Biophysical Research Communications. 373: 341-344. 2008.

382.Lagouge M, Argmann C, Gerhart-Hines Z, Meziane H, Lerin C, Daussin F, Messadeq N, Milne J, Lambert P, Elliott P, Geny B, Laakso M, Puigserver P, Auwerx J. Resveratrol improves mitochondrial function and protects against metabolic disease by activating SIRT1 and PGC-

242

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

1alpha. Cell. 127(6):1109-22. 2006.

6KDQJ - &KHQ // ;LDR ); 6XQ + 'LQJ +& ;LDR + 5HVYHUDWURO LPSURYHV QRQ DOFRKROLF fatty liver disease by activating AMP-activated protein kinase. Acta Pharmacol Sin. 29(6):698706. 2008.

384.TH Leu, MC Maa. The molecular mechanisms for the antitumorigenic effect of curcumin.

Curr Med Chem Anticancer Agents. 2(3):357-70. 2002. &' /DR 07 5XIÂżQ ' 1RUPROOH '' +HDWK 6, 0XUUD\ -0 %DLOH\ 0( %RJJV - &URZHOO , CL Rock , DE Brenner. Dose escalation of a curcuminoid formulation. BMC Complement Altern Med. 17;6:10. 2006. %KDUDW % $JJDUZDO 7DUJHWLQJ LQĂ&#x20AC;DPPDWLRQ LQGXFHG REHVLW\ DQG PHWDEROLF GLVHDVHV E\ curcumin and other nutraceuticals. Annual review of nutrition 30:14.1-14.27. 2010.

387.Kwang Youl Lee and Suk-Chul Bae. TGF-Ă&#x;-dependent Cell Growth Arrest and Apoptosis.

Journal of Biochemistry and Molecular Biology, 35: 47-53. 2002.

388.Ong JP, Pitts A, Younossi ZM. Increased overall mortality and liver-related mortality in nonalcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 49(4):608-12. 2008.

389.PĂŠrez CA, Bosia JD, Cantore MS, Chiera A, Cocozzella DR, Adrover RE, Borzi S, Curciarello JO. [Liver damage in workers exposed to hydrocarbons]. Gastroenterol Hepatol. 29(6):334-7.

2006.

390.Dehmlow C, Erhard J, de Groot H. Inhibition of Kupffer cell functions as an explanation for the hepatoprotective properties of silibinin. Hepatology. 23(4):749-54. 1996.

391.Morgan DA, Rahmouni K. Differential effects of insulin on sympathetic nerve activity in agouti obese mice. J Hypertens. 28(9):1913-9. 2010.

392.I N Guha, J Parkes, P R Roderick, S Harris, W M Rosenberg. Non-invasive markers associated ZLWK OLYHU ÂżEURVLV LQ QRQ DOFRKROLF IDWW\ OLYHU GLVHDVH *XW 393.A Vikram , G Jena , P Ramarao . Insulin-resistance and benign prostatic hyperplasia: the connection. Eur J Pharmacol. 641:75-81. 2010.

394.Venkatesan B, Ghosh-Choudhury N, Das F, Mahimainathan L, Kamat A, Kasinath BS, Abboud HE, Choudhury GG. Resveratrol inhibits PDGF receptor mitogenic signaling in mesangial cells: role of PTP1B. FASEB J. 22(10):3469-82. 2008.

395.M Hristova , L Aloe . Metabolic syndrome-neurotrophic hypothesis. Med Hypotheses.

66:545-9. 2006.

396.Engeli S, Gorzelniak K, Kreutz R, Runkel N, Distler A, Sharma AM. Co-expression of reninangiotensin system genes in human adipose tissue. J Hypertens. 17(4):555-60. 1999.

397.Fengxia Liang1, Shinji Kume2 & Daisuke Koya. SIRT1 and insulin resistance. Nature Reviews Endocrinology 5, 367-73. 2009.

3RQXJRWL % .LP '+ ;LDR = 6PLWK = 0LDR - =DQJ 0 :X 6< &KLDQJ &0 9HHQVWUD 7' Kemper JK. SIRT1 deacetylates and inhibits SREBP-1C activity in regulation of hepatic lipid metabolism. J Biol Chem. 285(44):33959-70. 2010.

399.Cullen M. Taniguchi, Brice Emanuelli and C. Ronald Kahn. Critical nodes in signalling pathways: insights into insulin action. Nature Reviews. Molecular Cell Biology. Vol 7. 85-96.

2006 400.M.O. Eickert A. F. H. Pfeiffer. Signaling mechanisms linking hepatic glucose and lipid metabolism. Diabetologia 49:1732-1741. 2006. =HULÂż 5 %DKORXV $ 0DUDNFKL 2 'DXGRQ 0 %DUWDJL = $EGHOPRXOD - >0HWDEROLF V\QGURPH pathophysiology and impact on lithogenesis]. Ann Biol Clin (Paris). 66(1):9-17. 2008.

402.Naim M. Maalouf, Mary Ann Cameron, Orson W. Moe, Beverley Adams-Huet, Khashayar Sakhaee. Low Urine pH: A Novel Feature of the Metabolic Syndrome. Clin J Am Nephrol 2: 883-888. 2007.

403.Jiang ZY, Parini P, Eggertsen G, Davis MA, Hu H, Suo GJ, Zhang SD, Rudel LL, Han TQ, (LQDUVVRQ & ,QFUHDVHG H[SUHVVLRQ RI /;5 DOSKD $%&* $%&* DQG 65 %, LQ WKH OLYHU IURP

243

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

normolipidemic, nonobese Chinese gallstone patients. J Lipid Res. 49(2):464-72. 2008.

404.Tobin KA, Ulven SM, Schuster GU, Steineger HH, Andresen SM, Gustafsson JA, Nebb HI. /LYHU ; UHFHSWRUV DV LQVXOLQ PHGLDWLQJ IDFWRUV LQ IDWW\ DFLG DQG FKROHVWHURO ELRV\QWKHVLV - %LRO Chem. 277(12):10691-7. 2002.

405.Takashi Kadowaki and Toshimasa Yamauchi. Adiponectin and Adiponectin Receptors.

Endocrine Reviews 26(3):439-451. 2005.

406.Eduardo Esteve, Wifredo Ricart, JosĂŠ Manuel FernĂĄndez â&#x20AC;&#x201C; Real. Adipocytokines and Insulin Resistance. The possible role of lipocalin-2, retinol binding protein-4, and adiponectin. Diabetes Care, Volume 32, Supplement 2, S362-S367. 2009. :HL ' 7DR 5 =KDQJ < :KLWH 0) 'RQJ ;& )HHGEDFN UHJXODWLRQ RI KHSDWLF JOXFRQHRJHQHVLV through modulation of SHP/Nr0b2 gene expresiĂłn by Sirt1 and Fox01. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010.

408.Dekker MJ, Su Q, Baker C, Rutledge AC, Adeli K. Fructose: a highly lipogenic nutrient implicated in insulin resistance, hepatic steatosis, and the metabolic syndrome. Physiol Endocrinol Metab. 299(5):E685-94. 2010.

409.Ada Saraí Beristain-PÊrez, Martha A. Sånchez-Rodríguez, Mirna Ruiz-Ramos, Víctor Manuel Mendoza-Núùez. EstrÊs oxidativo como factor de riesgo para el desarrollo de diabetes mellitus, osteoratristris o hipertensión arterial en adultos mayores. Vol. 31. No. 1. p. 13-22. 2006.

0HKPHW +RUR] &HQJL] %ROXNEDV )XVXQ ) %ROXNEDV 7HYÂżN 6DEXQFX 0HKPHW $VODQ Serpil Sarifakiogullari, Necla Gunaydin and Ozcan Erel. Measurement of the total antioxidant response using a novel automated method in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. BMC Gastroenterology 5:35. 2005.

411.Maurizio Trevisan, Richard Browne, Malathi Ram, Paola Muti, Jo Freudenheim, Ann Marie Carosella and Donald Armstrong. Correlates of Markers of Oxidative Status in the General Population. Am. J. Epidemiol. 154 (4): 348-356. 2001.

412.Sakiyama H, Fujiwara N, Noguchi T, Eguchi H, Yoshihara D, Uyeda K, Suzuki K. The role RI 2 OLQNHG *OF1$F PRGLÂżFDWLRQ RQ WKH JOXFRVH UHVSRQVH RI &K5(%3 %LRFKHP %LRSK\V 5HV Commun. 402(4):784-9. 2010.

413.Malik SM, Devera ME, Fontes P, Shaikh O, Sasatomi E, Ahmad J. Recurrent disease following liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis cirrhosis. Liver Transpl. 15(12):1843-51.

2009.

414.R. M O´Brien, R.S. Streeper, J. E Ayala, B. T. Stadelmaier and L. A. Hornbuckle. Insulinregulated gene expresión. Biochemical Society Transaction Vol.29, part4. 2001.

415.Sanyal Aj, Mofrad PS, Contos MJ, Sargeant C, Luketic VA, Sterling RK, Stravitz RT, Shiffman ML, Clore J, Mills AS. A pilot study of vitamin E versus vitamin E and pioglitazone for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2(12):1107-15. 2004.

416.Yang Q, Graham TE, Mody N, Preitner F, Peroni OD, Zabolotny JM, Kotani K, Quadro L, Kahn BB. Serum retinol binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes. Nature. 21;436(7049):356-62. 2005.

417.Mody N, Graham TE, Tsuji Y, Yang Q, and Kahn BB. Decreased clearance of serum retinolbinding protein and elevated levels of transthyretin in insulin-resistant ob/ob mice. Am J Physiol Endocrinol Metab 294: E785â&#x20AC;&#x201C;E793, 2008.

418.Newton JL. Systemic Symptoms in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Dig Dis. 28(1):2149.2010.

419.Manchanayake J, Chitturi S, Nolan C, Farrell GC. Post Prandial Hyperinsulinemia Is Universal In Non-diabetic Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. J Gastroenterol Hepatol. 2010.

420.Robert H. Fructose: metabolic, hedonic, and societal parallels with ethanol. J Am Diet Assoc.

Sep;110:1307-21. 2010.

421.William Nseir, Fares Nassar, Nimer Assy. Soft drinks consumption and nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 16(21):2579-2588. 2010.

244

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

422.Daltro C, Cotrim HP, Alves E, de Freitas LA, Araújo L, Boente L, Leal R, Portugal T. 1RQDOFRKROLF IDWW\ OLYHU GLVHDVH DVVRFLDWHG ZLWK REVWUXFWLYH VOHHS DSQHD MXVW D FRLQFLGHQFH" 2EHV Surg. 20(11):1536-43. 2010.

423.Jamie C.M. Lam and Mary S. M. Ip. Sleep and the metabolic syndrome. Indian J Med Res 131, pp 209-216. 2010.

424.Jerome A. Dempsey, Veasey SC, Barbara J. Morgan, and Christopher P. O’Donnell.

Pathophysiology of Sleep Apnea. Physiol Rev. 90 (1) 47-112. 2010.

425.K.G.M.M. Alberti, FRCP; Robert H. Eckel, MD, FAHA; Scott M. Grundy, MD, PhD, FAHA; Paul Z. Zimmet, MD, PhD, FRACP; James I. Cleeman, MD; Karen A. Donato, SM; JeanCharles Fruchart, PharmD, PhD; W. Philip T. James, MD; Catherine M. Loria, PhD, MS, MA, FAHA; Sidney C. Smith, Jr, MD, FAHA. Harmonizing the Metabolic Syndrome A Joint Interim Statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity.

Circulation.120:1640-1645. 2009.

426.Farrell GC, Teoh NC, McCuskey RS. Hepatic microcirculation in fatty liver disease. Anat Rec (Hoboken). 291(6):684-92. 2008.

427.Moriya A, Iwasaki Y, Ohguchi S, Kayashima E, Mitsumune T, Taniguchi H, Ikeda F, Shiratori Y, Yamamoto K. Alcohol consumption appears to protect against non-alcoholic fatty liver disease.

Aliment Pharmacol Ther. 2010.

428.Suzuki A, Angulo P, St Sauver J, Muto A, Okada T, Lindor K. Light to moderate alcohol consumption is associated with lower frequency of hypertransaminasemia. Am J Gastroenterol.

102(9):1912-9. 2007.

429.Assy N, Nasser G, Kamayse I, Nseir W, Beniashvili Z, Djibre A, Grosovski M. Soft drink consumption linked with fatty liver in the absence of traditional risk factors. Can J Gastroenterol.

22(10):811-6. 2008.

430.Dhingra R, Sullivan L, Jacques PF, Wang TJ, Fox CS, Meigs JB, D’Agostino RB, Gaziano JM, Vasan RS. Soft drink consumption and risk of developing cardiometabolic risk factors and the metabolic syndrome in middle-aged adults in the community. Circulation. 116(5):480-8. 2007.

431.Angela C Rutledge , Khosrow Adeli . Fructose and the metabolic syndrome: pathophysiology and molecular mechanisms. Nutrition Reviews. Vol. 65, No. 6. S13-23. 2007.

432.Mohamed H Ahmed, Christopher D Byrne. Obstructive sleep apnea syndrome and fatty liver: $VVRFLDWLRQ RU FDXVDO OLQN" :RUOG - *DVWURHQWHURO

433.Harrington S. The role of sugar-sweetened beverage consumption in adolescent obesity: a review of the literature. J Sch Nurs. 24(1):3-12. 2008.

434.Woodward-Lopez G, Kao J, Ritchie L. To what extent have sweetened beverages contributed WR WKH REHVLW\ HSLGHPLF" 3XEOLF +HDOWK 1XWU 435.Joan C. Han, MD,1 Margaret S. Rutledge, BS,1 Merel Kozlosky, MS, RD,2 Christine G. Salaita, MS, RD,2 Jennifer K. Gustafson, BS,1 Margaret F. Keil, MS, CRNP,1 Abby F. Fleisch, MD,1 Mary D. Roberts, MD,1 Cong Ning, MD, PhD,1 and Jack A. Yanovski, MD, PhD. Insulin Resistance, Hyperinsulinemia, and Energy Intake in Overweight Children. J Pediatr. 152(5): 612–617.e1. 2008.

436.Kim SH, Abbasi F, Lamendola C, Reaven GM. Effect of moderate alcoholic beverage consumption on insulin sensitivity in insulin-resistant, nondiabetic individuals. Metabolism.

58(3):387-92. 2009.

437.Facchini F, Chen YD, Reaven GM. Light-to-moderate alcohol intake is associated with enhanced insulin sensitivity. Diabetes Care. 17(2):115-9. 1994.

438.Di Castelnuovo A, Costanzo S, di Giuseppe R, de Gaetano G, Iacoviello L. Alcohol consumption and cardiovascular risk: mechanisms of action and epidemiologic perspectives.

Future Cardiol. 5(5):467-77. 2009.

245

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

439.Fazio G, Vernuccio D, Di Gesaro G, Bacarella D, Dâ&#x20AC;&#x2122;Angelo L, Novo G, Novo S. Obesity: a new pathology to pay attention to in young people. Current Pharmaceutical Design.16, 463-467.

2010.

440.Odeleye OE , de Courten M, Pettitt DJ and Ravussin E. Fasting hyperinsulinemia is a predictor of increased body weight gain and obesity in Pima Indian children. Diabetes 46(8) 13411345. 1997.

441.TM Wallace, JC Levy, DR Matthews. Use and abuse of HOMA modeling. Diabetes Care.

27(6):1487-95. 2004.

442.Satin LS. New mechanisms for sulfonylurea control of insulin secretion. Endocrine.

4(3):191-8. 1996.

443.Buccini Graciela S., Wolfthal D.L. Valores de corte para Ă­ndices de insulinorresistencia, insulinosensibilidad e insulinosecreciĂłn derivados de la fĂłrmula HOMA y del programa HOMA2. ,QWHUSUHWDFLyQ GH ORV GDWRV HU 3UHPLR DO PHMRU 7UDEDMR &OtQLFR GHO ;9 &RQJUHVR 6$(0 Revista Argentina de EndocrinologĂ­a y Metabolismo Vol 45. No.1. 2008.

444.William A. Banks, Alan B. Coon, Sandra M. Robinson, Asif Moinuddin, Jessica M. Shultz, Ryota Nakaoke12 and John E. Morley. Triglycerides Induce Leptin Resistance at the Blood-Brain Barrier. Diabetes 53:1253-1260. 2004.

445.Facchini FS, Hollenbeck CB, Jeppesen J, Chen YD, Reaven GM. Insulin resistance and cigarette smoking. Lancet. 339(8802):1128-30. 1992.

446.Howard JK, Flier JS. Attenuation of leptin and insulin signaling by SOCS proteins. Trends Endocrinol Metab. 17(9):365-71. 2006.

447.Liu J, Tian Z, Gao B, Kunos G. Dose-dependent activation of antiapoptotic and proapoptotic pathways by ethanol treatment in human vascular endothelial cells: differential involvement of adenosine. J Biol Chem. 277(23):20927-33. 2002.

448.Brice Emanuelli, Pascal Peraldi, Chantal Filloux, Dominique Sawka-Verhelle,Douglas Hiltoni, and Emmanuel Van Obberghen. SOCS-3 Is an Insulin-induced Negative Regulator of Insulin Signaling. The journal of biologiacal chemistry. Vol. 275, No. 21, Issue of May 26, pp.

15985â&#x20AC;&#x201C;15991, 2000.

449.JC Clapham , JR Arch. Thermogenic and metabolic antiobesity drugs: rationale and opportunities. Diabetes Obesity and Metabolism. 9. 259-75. 2007.

450.Ying Sun , Li Zhang, Gu Harvest F., Wenxia Han, Meng Ren, Furong Wang, Bendi Gong, /DLFKHQJ :DQJ +XD *XR :HL ;LQ -LDMXQ =KDR /LQJ *DR 3HUR[LVRPH 3UROLIHUDWRU $FWLYDWHG Receptor-a Regulates the Expression of Pancreatic/Duodenal Homeobox-1 in Rat Insulinoma (INS-1) Cells and Ameliorates Glucose-Induced Insulin Secretion Impaired by Palmitate.

Endocrinology 149(2):662-671. 2008. ,VVDG 7 .XR 0 2 *OF1$F PRGLÂżFDWLRQ RI WUDQVFULSWLRQ IDFWRUV JOXFRVH VHQVLQJ DQG glucotoxicity. Trends Endocrinol Metab. 19(10):380-9. 2008.

6WRINRYD $ 5HVLVWLQ DQG YLVIDWLQ UHJXODWRUV RI LQVXOLQ VHQVLWLYLW\ LQĂ&#x20AC;DPPDWLRQ DQG LPPXQLW\ Endocr Regul. 44(1):25-36. 2010.

453.Peter J. Quinn, James P. Fabisiak and Valerian E. Kagan. Expansion of antioxidant function of vitamin E by coenzyme Q. BioFactors 9. 149-154. 1999.

454.L. Conde de la Rosa, H. Moshage and Nieto. Hepatocyte oxidant stress and alcoholic liver disease. Rev Esp Enferm Dig. Vol. 100. NÂş3, pp. 156-163. 2008.

455.Linda Wasserbach York, Swathy Puthalapattu, and George Y. Wu. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Low- Carbohydrate Diets. Annu. Rev. Nutr. 29:365-379. 2009.

456.Johane P. Allard MD, FRCP(C). Other disease associations with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Best Practice and Research Clinical Gastroenterology. Vol.16. No.5, pp. 783795- 2002.

457.Hero K. Hussain, MD, Thomas L. Chenevert, PhD, Frank J. Londy, RT, Vikas Gulani, MD, PhD, Scott D. Swanson, PhD, Barbara J. McKenna, MD, Henry D. Appelman, MD, Saroja

246

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

Adusumilli, MD, Joel K. Greenson, MD and Hari S. Conjeevaram, MD. Hepatic Fat Fraction: MR Imaging for Quantitative Measurement and Displayâ&#x20AC;&#x201D;Early Experience. Radiology, 237, 1048-1055. 2005.

458.Elvira Isganaitis; Robert H. Lustig . Fast Food, Central Nervous System Insulin Resistance, and Obesity. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 25:2451. 2005.

459.Bocarsly ME, Powell ES, Avena NM, Hoebel BG. High-fructose corn syrup causes characteristics of obesity in rats: increased body weight, body fat and triglyceride levels. Pharmacol Biochem Behav. 97(1):101-6. 2010.

460.Miriam E. Bocarsly, Elyse S. Powell, Nicole M. Avena, Bartley G. Hoebel.High-Fructose Corn Syrup Prompts Considerably More Weight Gain, Researchers Find. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 2010.

461.Faith MS, Dennison BA, Edmunds LS, Stratton HH. Fruit juice intake predicts increased adiposity gain in children from low-income families: weight status-by-environment interaction.

Pediatrics. 118(5):2066-75. 2006.

462.Andrew A. Bremer, Peggy Auinger, and Robert S. Byrd. Sugar-Sweetened Beverage Intake Trends in US Adolescents and Their Association with Insulin Resistance-Related Parameters.

Journal of Nutrition and Metabolism. Volume 2010, Article ID 196476, 8 pages. 2009. /HH 6 *URVV /L /L (DUO 6 )RUG DQG 6LPLQ /LX ,QFUHDVHG FRQVXPSWLRQ RI UHÂżQHG FDUERK\GUDWHV and the epidemic of type 2 diabetes in the United States: an ecologic assessment. American Journal of Clinical Nutrition, Vol. 79, No. 5, 774-779. 2004.

464.Stefano Bellentani, Mariano Marino. Epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Annals of Hepatology 8(1): Supplement: S4-S8. 2009.

465.Giulio Marchesini, Elisabetta Bugianesi, Gabriele Forlani, Fernanda Cerrelli, Marco Lenzi, Rita Manini, Stefania Natale, Ester Vanni, Nicola Villanova, Nazario Melchionda, and Mario Rizzetto. Nonalcoholic Fatty Liver, Steatohepatitis, and the Metabolic Syndrome. Hepatology.

37:917-923. 2003.

466.Schwartz M. Insulin Binding to brain capillaries in yperinsulinemic Zucker rats. Peptides; 11(3):467-472. 1990 6HPSpUWHJXL ) (VWUHOOD % 7XFNHU ./ +DPHU '+ 1DUYDH] ; 6HPSpUWHJXL 0 *ULIÂżWKV -.

Noel SE, Dallal GE, Selhub J, Meydani SN. Metabolic syndrome in the elderly living in marginal peri-urban communities in Quito, Ecuador. Public Health Nutr. 19:1-10. 2010.

468.Bellentani S, Saccoccio G, Costa G, Tiribelli C, Manenti F, Sodde M, Saveria Crocè L, Sasso F, Pozzato G, Cristianini G, Brandi G. Drinking habits as cofactors of risk for alcohol induced liver damage. The Dionysos Study Group. Gut. 41(6):845-50. 1997.

469.Tracy E. Hunley, Li-Jun Ma and Valentina Kon. Scope and mechanisms of obesity-related renal disease. Hypertension, 19:227-234. 2010.

470.Kambham N, Markowitz GS, Valeri AM, Lin J, Dâ&#x20AC;&#x2122;Agati VD. Obesity-related glomerulopathy: an emerging epidemic. Kidney Int. 59(4):1498-509. 2001.

471.Chen HM, Li SJ, Chen HP, Wang QW, Li LS, Liu ZH. Obesity-related glomerulopathy in China: a case series of 90 patients. Am J Kidney Dis.52(1):58-65. 2008.

472.El-Atat FA, Stas SN, McFarlane SI, Sowers JR. The relationship between hyperinsulinemia, hypertension and progressive renal disease. J Am Soc Nephrol. 15(11):2816-27. 2004.

473.Bello AK, de Zeeuw D, El Nahas M, Brantsma AH, Bakker SJ, de Jong PE, Gansevoort RT. Impact of weight change on albuminuria in the general population. Nephrol Dial Transplant.

22(6):1619-27. 2007.

6KHQ :: &KHQ +0 &KHQ + ;X ) /L /6 /LX =+ 2EHVLW\ UHODWHG JORPHUXORSDWK\ ERG\ mass index and proteinuria. Clin J Am Soc Nephrol. 5(8):1401-9. 2010.

475.Matsumoto H, Nakao T, Okada T, Nagaoka Y, Iwasawa H, Tomaru R, Wada T. Insulin resistance contributes to obesity-related proteinuria. Intern Med. 44(6):548-53. 2005.

247

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

476.Gaede P, Poulsen HE, Parving HH, Pedersen O. Double-blind, randomised study of the effect of combined treatment with vitamin C and E on albuminuria in Type 2 diabetic patients. Diabet Med. 18(9):756-60. 2001.

477.Alessandra Savino, Piernicola Pellicia Francesco, Chiarelli Angelika Mohn. Obesity â&#x20AC;&#x201C; related Renal Injury in Childhood. Horm Res Paediatr 73:303-311. 2010.

478.Oberg BP, McMenamin E, Lucas FL, McMonagle E, Morrow J, Ikizler TA, Himmelfarb - ,QFUHDVHG SUHYDOHQFH RI R[LGDQW VWUHVV DQG LQĂ&#x20AC;DPPDWLRQ LQ SDWLHQWV ZLWK PRGHUDWH WR VHYHUH chronic kidney disease. Kidney Int. 65(3):1009-16. 2004.

479.Fadi A. El-Atat, Sameer N. Stas, Samy I. McFarlane and James R. Sowers. The Relationship between Hyperinsulinemia, Hypertension and Progressive Renal Disease. J Am Soc Nephrol 15: 2816-2827, 2004.

480.Palaniappan L, Carnethon M, Fortmann SP. Association between microalbuminuria and the metabolic syndrome: NHANES III. Am J Hypertens. 16(11 Pt 1):952-8. 2003.

481.Zdenka Pausova. From big fat cells to high blood pressure: a pathway to obesity-associated hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 15:173-178. 2006. <RXID :DQJDE ;LDROL &KHQD 0LFKDHO - .ODJ %HQMDPLQ &DEDOOHUR (SLGHPLF RI &KLOGKRRG Obesity: Implications for Kidney Disease. Advances in Chronic Kidney disease. Vol 13. No 4.

336-351. 2006.

483. Giovanni Targher, Michel Chonchol, Giacomo Zoppini, Cataldo Abaterusso, Enzo Bonora.

5LVN RI FKURQLF NLGQH\ GLVHDVH LQ SDWLHQWV ZLWK QRQ DOFRKROLF IDWW\ OLYHU GLVHDVH ,V WKHUH D OLQN" Journal of Hepatology. vol xxx l xxx-xxx. 2011.

484. Targher G, Chonchol M, Bertolini L, Rodella S, Zenari L, Lippi G, Franchini M, Zoppini G, Muggeo M. Increased risk of CKD among type 2 diabetics with nonalcoholic fatty liver disease. J Am Soc Nephrol. 19(8):1564-70. 2008.

485. Chang Y, Ryu S, Sung E, Woo HY, Oh E, Cha K, Jung E, Kim WS. Nonalcoholic fatty liver disease predicts chronic kidney disease in nonhypertensive and nondiabetic Korean men.

Metabolism. 57(4):569-76. 2008.

486. Welsh GI, Hale LJ, Eremina V, Jeansson M, Maezawa Y, Lennon R, Pons DA, Owen RJ, Satchell SC, Miles MJ, Caunt CJ, McArdle CA, Pavenstädt H, TavarÊ JM, Herzenberg AM, Kahn CR, Mathieson PW, Quaggin SE, Saleem MA, Coward RJ. Insulin signaling to the glomerular podocyte is critical for normal kidney function. Cell Metab. 12(4):329-40. 2010.

487. Welsh GI, Coward RJ. Podocytes, glucose and insulin. Curr Opin Nephrol Hypertens.

19(4):379-84. 2010.

488. Alessia Fornoni, M.D., Ph.D. Proteinuria, the Podocyte, and Insulin Resistance. N Engl J Med 363;21 nejm.org 2068. 2010.

489. Susztak K, Raff AC, Schiffer M, BĂśttinger EP. Glucose-induced reactive oxygen species cause apoptosis of podocytes and podocyte depletion at the onset of diabetic nephropathy. Diabetes.

55(1):225-33. 2006.

490. Durvasula RV, Shankland SJ. Activation of a local renin angiotensin system in podocytes by glucose. Am J Physiol Renal Physiol. 294(4):F830-9. 2008.

491. Leehey DJ, Singh AK, Alavi N, Singh R. Role of angiotension II in diabetic nephropathy.

Kidney Int Suppl. 77:S93-8. 2000.

492. Burns KD. Angiotensin II and its receptors in the diabetic kidney. Am J Kidney Dis. 36(3):449-67. 2000.

493. Benigni A, Remuzzi G. How renal cytokines and growth factors contribute to renal disease progression. Am J Kidney Dis. 37(1 Suppl 2):S21-4. 2001 .

494. N. S. Jabary, D. MartĂ­n, M. F. MuĂąoz*, M. Santos, J. Herruzo, R. Gordillo y J. Bustamante.

Creatinina sĂŠrica y aclaramiento de creatinina para la valoraciĂłn de la funciĂłn renal en hipertensos esenciales. NEFROLOGĂ?A. Volumen 26. NĂşmero 1. 2006.

495. G. FernĂĄndez-Fresnedo, A. L. M. de Francisco, E. Rodrigo, C. PiĂąera, I. HerrĂĄez, J. C. Ruiz

248

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

\ 0 $ULDV ,QVXÂżFLHQFLD UHQDO ŠRFXOWDÂŞ SRU YDORUDFLyQ GH OD IXQFLyQ UHQDO PHGLDQWH OD FUHDWLQLQD VpULFD 1()52/2*Ă&#x2039;$ 9RO ;;,, 1~PHUR 6FKZDUW] *- )HOG /* /DQJIRUG '- $ VLPSOH HVWLPDWH RI JORPHUXODU ÂżOWUDWLRQ UDWH LQ IXOO WHUP LQIDQWV GXULQJ WKH ÂżUVW \HDU RI OLIH - 3HGLDWU

497. Yilmaz Y, Alahdab YO, Yonal O, Kurt R, Kedrah AE, Celikel CA, Ozdogan O, Duman D, Imeryuz N, Avsar E, Kalayci C. Microalbuminuria in nondiabetic patients with nonalcoholic fatty OLYHU GLVHDVH DVVRFLDWLRQ ZLWK OLYHU ÂżEURVLV 0HWDEROLVP

498. Williams CD, Stengel J, Asike MI, Torres DM, Shaw J, Contreras M, Landt CL, Harrison SA. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study.

Gastroenterology. 140(1):124-31. 2011.

499. SĂśderberg C, StĂĽl P, Askling J, Glaumann H, Lindberg G, Marmur J, Hultcrantz R. Decreased survival of subjects with elevated liver function tests during a 28-year follow-up. Hepatology.

51(2):595-602. 2010.

500. Burton C, Harris KP. The role of proteinuria in the progression of chronic renal failure. Am J Kidney Dis. 27(6):765-75. 1996.

501.Cecilia Karlsson, Kajsa Lindell, Malin Ottosson, Lars SjĂśstrĂśm, BjĂśrn Carlsson and Lena M. S. Carlsson. Human Adipose Tissue Expresses Angiotensinogen and Enzymes Required for Its Conversion to Angiotensin II. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 83, No. 11 3925-3929. 1998.

502.Bataller R, Sancho-Bru P, Ginès P, Lora JM, Al-Garawi A, SolÊ M, Colmenero J, Nicolås JM, JimÊnez W, Weich N, GutiÊrrez-Ramos JC, Arroyo V, RodÊs J. Activated human hepatic stellate cells express the renin-angiotensin system and synthesize angiotensin II. Gastroenterology.125(1):11725. 2003.

503.Yvan-Charvet L, Quignard-BoulangĂŠ A. Role of adipose tissue renin-angiotensin system in PHWDEROLF DQG LQĂ&#x20AC;DPPDWRU\ GLVHDVHV DVVRFLDWHG ZLWK REHVLW\ .LGQH\ ,QW

6KRHOVRQ 6( ,QĂ&#x20AC;DPDWLRQ DQG WKH ,.. EHWD , NDSSD % 1) NDSSD % D[LV LQ REHVLW\ DQG GLHW induced insulin resistance. Int J Obes Relat Metab Disord. 27 Suppl 3:S49-52. 2003. $UNDQ 0 ,.. EHWD OLQNV LQĂ&#x20AC;DPPDWLRQ WR REHVLW\ LQGXFHG LQVXOLQ UHVLVWDQFH 1DW 0HG

191-8. 2005.

506. Yuan M. Reversal of obesity - and diet induced insulin resistance with salicylates or targeted disruption of Ikkbeta. Science 293(5535):1673-7. 2001.

NOTA DEL AUTOR: TODOS LOS ARTĂ?CULOS SE PUEDEN BUSCAR Y ENCONTRAR EN: www.pubmed.com Ăł google.com

249

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

APÉND TABLA DE DIAGNÓSTICO DE SOBREPESO EN NIÑ

250

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

DICE 1 ÑOS SEGÚN LA EDAD Y EL IMC EN PERCENTILES

251

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

APÉNDICE 2 CURVA PARA EL CÁLCULO DEL I.M.C. (ÍNDICE DE MASA CORPORAL) EN ADULTOS Y NIÑOS

Peso (libras) 110

130

Bajo Peso

Altura (metros)

1.9

BMI <18.5

150

170

190

210

230

250

270

Rango Normal Sobrepeso BMI<18.5-25

290

310

330

6´6

Obesidad

BMI 25-30

BMI>30

6´3

1.8

5´11

1.7

5´7

1.6

5´3

1.5

40

252

350

4´11

50

60

70

80

90

100

110

Peso (Kilogramos)

120

130

140

150

160

Altura (pies y pulgadas)

2

90

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

APÉNDICE 3 7$%/$ '( &È/&8/2 '(/ 7(67 +20$ ,5 glucosa en mg/100 ml insulina en uU/ml

GLUCOSA 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120

insulina 5 6 0,86 1,04 0,88 1,05 0,89 1,07 0,90 1,08 0,91 1,10 0,93 1,11 0,94 1,13 0,95 1,14 0,96 1,16 0,98 1,17 0,99 1,19 1,00 1,20 1,01 1,21 1,02 1,23 1,04 1,24 1,05 1,26 1,06 1,27 1,07 1,29 1,09 1,30 1,10 1,32 1,11 1,33 1,12 1,35 1,14 1,36 1,15 1,38 1,16 1,39 1,17 1,41 1,19 1,42 1,20 1,44 1,21 1,45 1,22 1,47 1,23 1,48 1,25 1,50 1,26 1,51 1,27 1,53 1,28 1,54 1,30 1,56 1,31 1,57 1,32 1,59 1,33 1,60 1,35 1,61 1,36 1,63 1,37 1,64 1,38 1,66 1,40 1,67 1,41 1,69 1,42 1,70 1,43 1,72 1,44 1,73 1,46 1,75 1,47 1,76 1,48 1,78

7 1,21 1,23 1,24 1,26 1,28 1,30 1,31 1,33 1,35 1,37 1,38 1,40 1,42 1,43 1,45 1,47 1,49 1,50 1,52 1,54 1,56 1,57 1,59 1,61 1,62 1,64 1,66 1,68 1,69 1,71 1,73 1,75 1,76 1,78 1,80 1,81 1,83 1,85 1,87 1,88 1,90 1,92 1,94 1,95 1,97 1,99 2,00 2,02 2,04 2,06 2,07

8 1,38 1,40 1,42 1,44 1,46 1,48 1,50 1,52 1,54 1,56 1,58 1,60 1,62 1,64 1,66 1,68 1,70 1,72 1,74 1,76 1,78 1,80 1,82 1,84 1,86 1,88 1,90 1,92 1,94 1,96 1,98 2,00 2,01 2,03 2,05 2,07 2,09 2,11 2,13 2,15 2,17 2,19 2,21 2,23 2,25 2,27 2,29 2,31 2,33 2,35 2,37

9 1,56 1,58 1,60 1,62 1,64 1,67 1,69 1,71 1,73 1,76 1,78 1,80 1,82 1,84 1,87 1,89 1,91 1,93 1,96 1,98 2,00 2,02 2,04 2,07 2,09 2,11 2,13 2,16 2,18 2,20 2,22 2,24 2,27 2,29 2,31 2,33 2,36 2,38 2,40 2,42 2,44 2,47 2,49 2,51 2,53 2,56 2,58 2,60 2,62 2,64 2,67

10 1,73 1,75 1,78 1,80 1,83 1,85 1,88 1,90 1,93 1,95 1,98 2,00 2,02 2,05 2,07 2,10 2,12 2,15 2,17 2,20 2,22 2,25 2,27 2,30 2,32 2,35 2,37 2,40 2,42 2,44 2,47 2,49 2,52 2,54 2,57 2,59 2,62 2,64 2,67 2,69 2,72 2,74 2,77 2,79 2,81 2,84 2,86 2,89 2,91 2,94 2,96

11 1,90 1,93 1,96 1,98 2,01 2,04 2,06 2,09 2,12 2,15 2,17 2,20 2,23 2,25 2,28 2,31 2,34 2,36 2,39 2,42 2,44 2,47 2,50 2,53 2,55 2,58 2,61 2,63 2,66 2,69 2,72 2,74 2,77 2,80 2,82 2,85 2,88 2,91 2,93 2,96 2,99 3,01 3,04 3,07 3,10 3,12 3,15 3,18 3,20 3,23 3,26

12 2,07 2,10 2,13 2,16 2,19 2,22 2,25 2,28 2,31 2,34 2,37 2,40 2,43 2,46 2,49 2,52 2,55 2,58 2,61 2,64 2,67 2,70 2,73 2,76 2,79 2,81 2,84 2,87 2,90 2,93 2,96 2,99 3,02 3,05 3,08 3,11 3,14 3,17 3,20 3,23 3,26 3,29 3,32 3,35 3,38 3,41 3,44 3,47 3,50 3,53 3,56

13 2,25 2,28 2,31 2,34 2,38 2,41 2,44 2,47 2,50 2,54 2,57 2,60 2,63 2,66 2,70 2,73 2,76 2,79 2,82 2,86 2,89 2,92 2,95 2,99 3,02 3,05 3,08 3,11 3,15 3,18 3,21 3,24 3,27 3,31 3,34 3,37 3,40 3,43 3,47 3,50 3,53 3,56 3,60 3,63 3,66 3,69 3,72 3,76 3,79 3,82 3,85

14 2,42 2,45 2,49 2,52 2,56 2,59 2,63 2,66 2,70 2,73 2,77 2,80 2,83 2,87 2,90 2,94 2,97 3,01 3,04 3,08 3,11 3,15 3,18 3,21 3,25 3,28 3,32 3,35 3,39 3,42 3,46 3,49 3,53 3,56 3,60 3,63 3,66 3,70 3,73 3,77 3,80 3,84 3,87 3,91 3,94 3,98 4,01 4,04 4,08 4,11 4,15

15 2,59 2,63 2,67 2,70 2,74 2,78 2,81 2,85 2,89 2,93 2,96 3,00 3,04 3,07 3,11 3,15 3,19 3,22 3,26 3,30 3,33 3,37 3,41 3,44 3,48 3,52 3,56 3,59 3,63 3,67 3,70 3,74 3,78 3,81 3,85 3,89 3,93 3,96 4,00 4,04 4,07 4,11 4,15 4,19 4,22 4,26 4,30 4,33 4,37 4,41 4,44

16 2,77 2,80 2,84 2,88 2,92 2,96 3,00 3,04 3,08 3,12 3,16 3,20 3,24 3,28 3,32 3,36 3,40 3,44 3,48 3,52 3,56 3,60 3,63 3,67 3,71 3,75 3,79 3,83 3,87 3,91 3,95 3,99 4,03 4,07 4,11 4,15 4,19 4,23 4,27 4,31 4,35 4,39 4,42 4,46 4,50 4,54 4,58 4,62 4,66 4,70 4,74

17 2,94 2,98 3,02 3,06 3,11 3,15 3,19 3,23 3,27 3,32 3,36 3,40 3,44 3,48 3,53 3,57 3,61 3,65 3,69 3,74 3,78 3,82 3,86 3,90 3,95 3,99 4,03 4,07 4,11 4,16 4,20 4,24 4,28 4,32 4,37 4,41 4,45 4,49 4,53 4,58 4,62 4,66 4,70 4,74 4,79 4,83 4,87 4,91 4,95 5,00 5,04

18 3,11 3,16 3,20 3,24 3,29 3,33 3,38 3,42 3,47 3,51 3,56 3,60 3,64 3,69 3,73 3,78 3,82 3,87 3,91 3,96 4,00 4,04 4,09 4,13 4,18 4,22 4,27 4,31 4,36 4,40 4,44 4,49 4,53 4,58 4,62 4,67 4,71 4,76 4,80 4,84 4,89 4,93 4,98 5,02 5,07 5,11 5,16 5,20 5,24 5,29 5,33

19 3,28 3,33 3,38 3,42 3,47 3,52 3,57 3,61 3,66 3,71 3,75 3,80 3,85 3,89 3,94 3,99 4,03 4,08 4,13 4,18 4,22 4,27 4,32 4,36 4,41 4,46 4,50 4,55 4,60 4,64 4,69 4,74 4,79 4,83 4,88 4,93 4,97 5,02 5,07 5,11 5,16 5,21 5,25 5,30 5,35 5,40 5,44 5,49 5,54 5,58 5,63

20 3,46 3,51 3,56 3,60 3,65 3,70 3,75 3,80 3,85 3,90 3,95 4,00 4,05 4,10 4,15 4,20 4,25 4,30 4,35 4,40 4,44 4,49 4,54 4,59 4,64 4,69 4,74 4,79 4,84 4,89 4,94 4,99 5,04 5,09 5,14 5,19 5,23 5,28 5,33 5,38 5,43 5,48 5,53 5,58 5,63 5,68 5,73 5,78 5,83 5,88 5,93

21 3,63 3,68 3,73 3,79 3,84 3,89 3,94 3,99 4,04 4,10 4,15 4,20 4,25 4,30 4,36 4,41 4,46 4,51 4,56 4,61 4,67 4,72 4,77 4,82 4,87 4,93 4,98 5,03 5,08 5,13 5,19 5,24 5,29 5,34 5,39 5,44 5,50 5,55 5,60 5,65 5,70 5,76 5,81 5,86 5,91 5,96 6,01 6,07 6,12 6,17 6,22

22 3,80 3,86 3,91 3,97 4,02 4,07 4,13 4,18 4,24 4,29 4,35 4,40 4,45 4,51 4,56 4,62 4,67 4,73 4,78 4,83 4,89 4,94 5,00 5,05 5,11 5,16 5,21 5,27 5,32 5,38 5,43 5,49 5,54 5,60 5,65 5,70 5,76 5,81 5,87 5,92 5,98 6,03 6,08 6,14 6,19 6,25 6,30 6,36 6,41 6,46 6,52

23 3,98 4,03 4,09 4,15 4,20 4,26 4,32 4,37 4,43 4,49 4,54 4,60 4,66 4,71 4,77 4,83 4,88 4,94 5,00 5,05 5,11 5,17 5,22 5,28 5,34 5,40 5,45 5,51 5,57 5,62 5,68 5,74 5,79 5,85 5,91 5,96 6,02 6,08 6,13 6,19 6,25 6,30 6,36 6,42 6,47 6,53 6,59 6,64 6,70 6,76 6,81

253

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

APÉNDICE 4 CURVA DE PRESIÓN ARTERIAL EN NIÑOS SEGÚN PERCENTILES Presión arterial sistólica vs Edad Líneas percentiles

150

Presión Sanguínea (mm Hg)

140

99 95 90

130 n tensió Hiper ión n e t s iper Preh

120 110

mal

Nor

100 90 80 Mediana (línea percentil 50)

70 60

0

2

4

6

8 10 Edad en años

12

14

16

18

Presión arterial diastólica vs Edad Líneas percentiles 99

100

Presión Sanguínea (mm Hg)

90 Hiper

80

n

95

ensión

90

tensió

ert Prehip

70

al

Norm

60 50 40 Mediana (línea percentil 50)

30 20

254

0

2

4

6

8 10 Edad en años

12

14

16

18

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

APÉNDICE 5 FÓRMULAS Y VALORES NORMALES DE AYUDA DIAGNOSTICA EN SÍNDROME METABÓLICO E HÍGADO GRASO EN ADULTOS. FÓRMULAS Test HOMA-IR: glucosa mg/100 ml x insulina uU/ml IMC (Índice de Masa Corporal): peso en kilos/(estatura en cm)2 &iOFXOR GHO tQGLFH GHO ¿OWUDGR JORPHUXODU ,)*

IFG= En esta fórmula, si la paciente es mujer el resultado se multiplica por 0.85. &iOFXOR GH ¿EURVLV KHSiWLFD -1.675 + 0.037 x edad (años) + 0.094 x IMC (índice de masa corporal en kg/m2) + 1.13 x (diabetes o hiperglicemia en ayuno: si=1; no = 0) + 0.99 x cuociente entre AST(TGO)/ALT(TGP) – 0.013 x plaquetas (# plaquetas x mm3/1000) – 0.66 x albúmina (g/100ml).

9DORUHV VXSHULRUHV D LQGLFDQ ¿EURVLV Ïndice cintura/cadera: perímetro de la cintura (cm) / perímetro cadera (cm)

Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ

255

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

VALORES NORMALES Creatinina plasmática: inferior a 1.2 mg/ml Filtración Glomerular: 120 ml/min Glucosa en ayuno: inferior a 100 mg/dl Glucosa a las 2 horas en la cuva de tolerancia a la glucosa: inferior a 140 mg/dl HbA1c: inferior a 5.7 mg/dl HDL: Hombres: superior a 40 mg/dl. Mujeres: superior a 50 mg/dl HOMA-IR: inferior a 2.5 IMC: inferior a 25 Índice cintura/cadera: hombres: inferior a 0.90 cm. Mujeres: inferior a 0.85 cm Insulina plasmática: inferior a 20uU/ml Microalbuminuria: inferior a 30 mg/g de creatinina PCR: inferior a 3.0 mg/ dl Perímetro cintura: hombres: inferior a 102-90 cm. Mujeres: inferior a 80-88 cm Relación TGO/TGP: inferior a UNO. (valores superiores indican posible daño hepático) Triglicéridos: inferior a 150 mg/dl TGO (AST): inferior a 30 UI TGP (ALT): Hombres: inferior a 30 UI. Mujeres: inferior a 19 UI 256

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

APĂ&#x2030;NDICE 6 FLUJOGRAMA DE DIAGNĂ&#x201C;STICO Y TRATAMIENTO DE NAFLD Y RESISTENCIA A LA INSULINA FLUJOGRAMA DE DIAGNĂ&#x201C;STICO , TRATAMIENTO Y PREVENCIĂ&#x201C;N DE HĂ?GADO GRASO NO ALCOHĂ&#x201C;LICO Y RESISTENCIA A LA INSULINA : #5 $

=

# $

SOSPECHAR DE HĂ?GADO GRASO EN CASO DE

IMC>25

. & . ++ &

TriglicĂŠridos

Diabetes

PerĂ­metro de cintura

> 150 mg.

!

!

F

# ? ; ? <

? $

0 F

4

01%!1-0)0

-/+!*

HIGADO GRASO

2&%/ %#!/'!$Silimarina 170 mg Coenzima Q10 30 mg

# (

%

2 F

; 1

=

0 H

GLUCOSA

Test HOMA

en ayunas mg/100ml

E

INSULINA en ayunas uU/ml

/ '

1 J H E . #

$

!*-/!/ 0) (!3 9"/-0)0

.

-

? B

?

J

!

J K ;'9'>' 2 ; & .

BH

2

9

. / ' - 8

? . / @5 8

/

.

1

20#!/ #-+.-,%,1%0 $%*

7,$/-+% %1!"8*)#- % 2 G 0 % = 297/ 9

206 = E 7

= BH

=

4

*1- /)%0'$% (7'!$- '/!0-

C # 37

+ $ 6= #

$ #

F $ E #

) $

& >

G ' (

H & >

G

H "&

.

2

:

2

2

3

2&%/ -/1%

Silimarina 140 mg Coenzima Q10 10mg

# (

5 85; =03G0 5 7 > D < 1 5 & = @ @

& 4 1 7 & , -(* (*) & ) 7 B & D

4 I 3 7 A& = - H %

%

& 8 : & (- ) **& , 3 8

% 4 : A % :; ; A% < 2 % ? 7 ; & 8

A

B H @

& - ) )) & )

257

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

APĂ&#x2030;NDICE 7 VALORACIĂ&#x201C;N DE LA FUNCIĂ&#x201C;N RENAL EN SĂ?NDROME METABĂ&#x201C;LICO Microalbuminuria en 24 horas: valor normal menor a 30 mg por dĂ­a. /D PLFURDOEXPLQXULD VH UHÂżHUH D FRQFHQWUDFLRQHV PHQRUHV D mg/dĂ­a y que no son detectados por una tira reactiva. Valores persistentes de 30 mg a 300 mg es el signo mĂĄs temprano de posible afectaciĂłn renal y es un marcador de futura enfermedad cardiovascular.

La orina de 24 horas es el patrĂłn de oro para la mediciĂłn de la microalbuminuria pero se acepta que para escrutinio puede usarse una muestra aislada de orina en la maĂąana. En este caso se debe relacionar la albuminuria con la creatinuria (albumina mg/ g creatinina) ya que ĂŠsta Ăşltima se elimina en forma casi constante durante todo el dĂ­a.

TABLA 1 Normal

Microalbuminuria

Microalbuminuria

Ventajas

Desventajas

<30

30-300

>300

Elimina la variaciĂłn en la excreciĂłn diurna

Sujeta a errores en la colecciĂłn

<30

30-300

>300

No depende del nivel de hidrataciĂłn.

Es mayormente reproducible

RelaciĂłn varĂ­a en funciĂłn de sexo

Albumina (mg) 24 h

Muestra al azar (mg albumina/mg creatinina)

La funciĂłn renal se puede valorar con: Creatinina plasmĂĄtica: valor normal inferior a 1.2 mg/100 ml Clearance (depuraciĂłn) de creatinina que corresponde al Ă­ndice GH ÂżOWUDGR JORPHUXODU 9DORU QRUPDO GHO ÂżOWUDGR JORPHUXODU PO PLQ

258

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

FÓRMULAS PARA CALCULAR EL FILTRADO GLOMERULAR Fórmula habitual: Ccr: [Diuresis (orina/24 h) × Cr orina (mg/dl)] ÷ [1.440 × Cr plasma (mg/dl)] )yUPXOD GH &RFNFURIW \ *DXOW [(140 - edad (años)) x Peso(kg)] ÷ [Cr plasma (mg/dl) x 72] para varones. Y la misma fórmula pero multiplicado por 0,85 para mujeres. )yUPXOD GH 0'5' DEUHYLDGD 186 × Cr -1.154 × edad -0.203 × (0.742 si es mujer y/o 1.210 si es afroamericano) $FODUDPLHQWR GH FUHDWLQLQD GH DFXHUGR FRQ OD VXSHU¿FLH FRUSRUDO [Cr orina (mg/dl) × Vol orina (ml) × 1,73] ÷ [Cr plasma (mg/dl) × î 6XSHU¿FLH FRUSRUDO@ GFR = Ccr: Aclaramiento de creatinina (mg/min) Cr: creatinina plasmática (mg/dl) 6XSHU¿FLH FRUSRUDO (O VLJXLHQWH JUi¿FR QRV PXHVWUD HO JUDGR GH SpUGLGD GH QHIURQDV con los datos anteriores (creatinina plasmática y clearance de creatinina ) en enfermedades crónicas (tomando en cuenta la KLSHUWUR¿D FRPSHQVDWRULD GH QHIURQDV /D FUHDWLQLQD VpULFD HV normal hasta con un 50% de pérdida de nefronas. Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ

259

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

Cálculo de la pérdida de nefronas Porcentaje de pérdida de nefronas Creatinina plasmática (mg %)

8

0

4

8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 %

7 6 5 4 3 2 1

en millones de nefronas 15

30

60

120

Clearance de creatinina (ml / min) 0,25

0,5

1,0

2,0

La línea horizontal inferior representa el número de nefronas en un riñón, la línea vertical es la concentración de creatinina en plasma. La línea inferior roja es el clearance de creatinina. Nótese cómo la creatinina plasmática se mantiene en valores normales a pesar de que existe pérdida de nefronas.

Solamente cuando la masa de nefronas se reduce por debajo del 60% hay un leve aumento de sus niveles.

Davidsohn I. Henry J. Diagnóstico clínico por el laboratorio. Sexta edición. Salvat Editores.1982.

260

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

NOMOGRAMA PARA LA DETERMINACIÓN DE LA SUPERFICIE CORPORAL DE NIÑOS Y ADULTOS.

261

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

APĂ&#x2030;NDICE 8 ESTUDIOS CLĂ?NICOS DEL TRATAMIENTO DEL HĂ?GADO GRASO Existen una variedad de estudios clĂ­nicos, comparativos, doble ciego, con placebo o meta anĂĄlisis, que han demostrado la utilidad de la silimarina y los antioxidantes en el tratamiento GHO KtJDGR JUDVR DOFRKyOLFR R QR DOFRKyOLFR ÂżEURVLV KHSiWLFD cirrosis, resistencia a la insulina o estrĂŠs oxidativo. Estos estudios han reportado que usando las dosis apropiadas y por los tiempos adecuados, lo sensibilizadores de la insulina o los antioxidantes consiguen la remisiĂłn del NAFLD (evaluado por biopsia o ultrasonido), asĂ­ como el mejoramiento de otras entidades derivadas del estrĂŠs oxidativo como es la disfunciĂłn endotelial.

Este apĂŠndice presenta los resĂşmenes de algunos estudios clĂ­nicos sobre estos temas.

ESTUDIOS DE SILIMARINA EN HĂ?GADO GRASO Y RESISTENCIA A LA INSULINA ARCHIVOS DE FUNSANU, vol 3, 1-16. 2010.

AcciĂłn de la silimarina y al coenzima Q10 (Kufer Q recargado) en el tratamiento del hĂ­gado graso: un estudio clĂ­nico randomizado doble ciego con placebo.

Dra. Jaramillo J, Dra. Quito M. Dra. Erazo V, Dr Vasco P., Dra Moya I, Dr. Espinoza J.

RESUMEN La enfermedad de hĂ­gado graso no alcohĂłlico es de gran importancia puesto que, a mĂĄs de su potencial de transformarse en cirrosis (5% de casos) puede complicarse con resistencia a la insulina (70-100% de casos segĂşn la duraciĂłn de la esteatosis) y convertirse en un factor 262

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

desencadenante de diabetes, dislipidemias y enfermedad cardiovascular.

Numerosos estudios clĂ­nicos y meta-anĂĄlisis en miles de pacientes han demostrado que la silimarina y los antioxidantes disminuyen el depĂłsito de triglicĂŠridos en los hepatocitos y corrigen la resistencia a la insulina a travĂŠs de distintos mecanismos. Para probar la hipĂłtesis de que la silimarina y un antioxidante actuarĂ­an sinĂŠrgicamente para revertir el grado de esteatosis y la resistencia a la insulina, se realizĂł un estudio doble ciego, con placebo para valorar el valor terapĂŠutico GH OD VLOLPDULQD \ OD FRHQ]LPD 4 &RQ HVWH ÂżQ VH DGPLQLVWUDURQ PJ de silimarina y 60 mg de coenzima Q (Kufer Q RecargadoR) por dĂ­a D SDFLHQWHV SRU GtDV $O ÂżQDO GHO HVWXGLR VH REVHUYy TXH ODV enzimas hepĂĄticas bajaron entre el 37 al 50%, la resistencia a la insulina medida por el test HOMA se redujo en un 25%, y existiĂł una remisiĂłn de la esteatosis al ECO en el 57% de pacientes, siendo estos datos HVWDGtVWLFDPHQWH VLJQLÂżFDWLYRV S Â&#x201D; HQ WRGRV ORV FDVRV 1LQJ~Q cambio se observĂł en el grupo de pacientes que recibiĂł placebo. Cuando se hizo un control a los 12 meses en 24 pacientes que continuaron el tratamiento con silimarina y coenzima Q, se observĂł remisiĂłn de su esteatosis al ECO en el 100% de casos.

Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Phytomedicine 2009 May; 16 (5): 391-400.

Un ensayo controlado aleatorio para evaluar la seguridad y HÂżFDFLD GH OD VLOLPDULQD HQ ORV VtQWRPDV VLJQRV \ PDUFDGRUHV biolĂłgicos de la hepatitis aguda.

Mikhail N, Hashem M, Mousa A, Aboul Fotouh A, El-Kassas M, Esmat G, Strickland GT.

OBJETIVO: La silimarina es ampliamente utilizada en el tratamiento de la hepatitis aguda o crĂłnica. Pese a que la silimarina es hepatoprotector en experimentos con animales y algunos humanos con exposiciĂłn KHSDWRWR[LFD VX HÂżFDFLD HQ HO PHMRUDPLHQWR GH ORV VtQWRPDV GH OD hepatitis aguda no es concluyente. En este estudio, nuestro objetivo fue determinar si la silimarina mejora los sĂ­ntomas, signos y pruebas de laboratorio en pacientes con hepatitis clĂ­nica aguda, Independientemente

263

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

de la etiología.

MÉTODOS: Este es un ensayo aleatorio, placebo controlado en el que los participantes, los médicos tratantes y el personal de gestión de datos estaban cegados al grupo de tratamiento.

El estudio se llevo a cabo en el hospital general de Tanta y Banha Egipto donde se enrolaron los pacientes con síntomas compatibles con hepatitis clínica aguda y niveles de alanina aminotransferasa(ALT) mayor a 2.5 veces el límite superior a lo normal. La intervención consistió en tres veces la ingestión diaria de una dosis estándar recomendada de 140 mg se silimarina, vitaminas o un placebo durante cuatro semanas y más de cuatro semanas de seguimiento. Los parámetros estudiados fueron los síntomas y signos de hepatitis aguda y los niveles de pruebas de función hepática en los días 2, 4 y 7 y las semanas 2,4 y 8 del inicio del estudio. Los efectos secundarios y reacciones adversas se determinaron mediante un informe.

RESULTADOS: De julio del 2003 a octubre del 2005, 105 pacientes elegibles fueron enrolados después de proporcionar su consentimiento por escrito. No se observaron efectos adversos y tanto la silimarina como el placebo fueron bien tolerados. Los pacientes asignados al azar al grupo de la silimarina tenían una resolución más rápida de los síntomas relacionados con la retención biliar como son: orina oscura (p=0.013), ictericia (p=0.02), ictericia esclerótica (p=0.043).

Hubo una reducción de la bilirrubina indirecta entre los asignados a la silimarina (p=0.012), Sin embargo otras variables como bilirrubina directa, ALT y la aspartato aminotrasferasa (AST) se redujeron pero no VLJQL¿FDWLYDPHQWH CONCLUSIONES: Los pacientes tratados con silimarina tuvieron una PHMRUtD HQ ORV PDUFDGRUHV TXH UHÀHMDQ H[FUHFLyQ ELOLDU $ SHVDU GH XQ tamaño pequeño de muestra y múltiples etiologías de hepatitis clínica aguda nuestros resultados sugieren que las dosis recomendadas estándar GH OD VLOLPDULQD VRQ VHJXUDV \ SXHGHQ VHU SRWHQFLDOPHQWH H¿FDFHV SDUD mejorar los síntomas de la hepatitis clínica aguda a pesar de la falta de un efecto detectable sobre biomarcadores del subyacente proceso LQÀDPDWRULR KHSDWRFHOXODU

Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ 264

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

Forsch Komplementmed. 2007 Apr;14(2):70-80.

Una revisiĂłn de actualizaciĂłn en 700 estudios sobre la farmacologĂ­a de la silimarina.

Saller R, MelzerJ, Reichling J, Brignoli R, Meier R.

ANTECEDENTES: En los Ăşltimos aĂąos hemos visto una explosiĂłn GH WUDEDMRV FLHQWtÂżFRV TXH VH RFXSDQ GH ORV PHGLFDPHQWRV REWHQLGRV D partir de la silimarina y sus sustancias activas (mezcla estandarizada de Ă&#x20AC;DYRQROLJQDQRV OR TXH MXVWLÂżFD XQD UHYLVLyQ VLVWHPiWLFD DFWXDOL]DGD MĂ&#x2030;TODOS: %DVHV GH GDWRV HOHFWUyQLFDV LGHQWLÂżFDURQ D OD VLOLPDULQD en mĂĄs de 700 estudios (34% publicado en los Ăşltimos 5 aĂąos; 92% tratamientos con animales farmacolĂłgicos). Solamente se analizaron los estudios que reportaban las condiciones experimentales, las variables estudiadas y el anĂĄlisis estadĂ­stico.

RESULTADOS: 6H REVHUYy TXH OD VLOLPDULQD PRGLÂżFD HVSHFtÂżFDPHQWH las funciones de varios receptores y transportadores en las membranas celulares como son los pĂŠptidos transportadores de aniones orgĂĄnicos, transportadores ABC, la bomba exportadora de sales biliares, asĂ­ como DFWLYLGDGHV UHODFLRQDGDV FRQ HO 71)ÄŽ (Q HO FLWRSODVPD VH REVHUYDURQ algunas propiedades antioxidantes y la inhibiciĂłn de la vĂ­a de la lipoxigenasa que pueden explicar sus efectos antitĂłxicos. $OJXQRV HIHFWRV FRPR OD LQKLELFLyQ GHO IDFWRU QXFOHDU .DSSD Č&#x2022; \ OD reducciĂłn de la sĂ­ntesis de colĂĄgeno son indicativos de efectos mediados a nivel del ADN/RNA. CONCLUSIONES: La silimarina puede ser una droga natural multifuncional y para mĂşltiples objetivos.

Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Gut; 55:901-902; 2006.

Silimarina y un antioxidante mejoran la resistencia a la insulina y el daĂąo hepĂĄtico en pacientes con hĂ­gado graso no alcohĂłlico.

C Loguercio.

El hĂ­gado graso no alcohĂłlico (HGNA) puede ocurrir como una expresiĂłn

265

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

del sĂ­ndrome metabĂłlico o en asociaciĂłn a la infecciĂłn crĂłnica con el virus de la hepatitis C (VHC). La presencia simultĂĄnea del HGNA en HVWH ~OWLPR JUXSR GH SDFLHQWHV SXHGH SURGXFLU SURJUHVLyQ D ÂżEURVLV 6H ha sugerido que un enfoque terapĂŠutico para una enfermedad hepĂĄtica crĂłnica consistirĂ­a en una serie de enfoques complementarios teniendo en FXHQWD ORV PHFDQLVPRV SDWRJpQLFRV 6LOLPDULQD HV XQ Ă&#x20AC;DYRQRLGH QDWXUDO TXH FRPELQDGR FRQ XQ DQWLR[LGDQWH PHMRUD VX DFWLYLGDG DQWLÂżEURWLFD Tras la aprobaciĂłn del comitĂŠ de ĂŠtica y consentimiento informado, 85 pacientes fueron enrolados en el estudio: 59 estaban afectados por HGNA(grupo A) y 26 por VHC en combinaciĂłn con HGNA(grupo B).

Todos los pacientes que se diagnosticaron con enfermedad hepĂĄtica en los dos aĂąos posteriores al estudio, de acuerdo a criterios histolĂłgicos, se enrolaron en dos subgrupos mediante un procedimiento de muestreo aleatorio: 53(39HGNA Y 14 VHC) fueron tratados con 375 mg de silimarina por dĂ­a por seis meses, seguidos por otros seis meses de seguimiento, mientras que 32 pacientes (20 HGNA y 12 VHC) sirvieron como control (placebo).

A los 0, 6 y 12 meses se evaluĂł: Ă­ndice de masa corporal (IMC), ecografĂ­a hepĂĄtica (ECO), niveles de aspartato aminotrasferasa, alanina aminotrasferasa, gamma-glutaril transpeptidasa (GT), glucosa en la sangre, insulina plasmĂĄtica, resistencia a la insulina por la prueba +20$ DVt FRPR ORV tQGLFHV GH OD ÂżEURVLV GHO KtJDGR /RV UHVXOWDGRV fueron analizados por ANOVA, chi cuadrado, la prueba de Wilcoxon y por el test de la correlaciĂłn bivariante de Pearson para evaluar las correlaciones entre los datos.

No hubo eventos adversos durante el tratamiento y la conformidad del estudio fue absoluta. A todos los pacientes se les pidiĂł seguir una balanceada y buena dieta individual durante el estudio.

RESULTADOS: El grado de esteatosis mejoro en los grupos tratados (p<0.01 y otros) segĂşn el ECO. Los niveles de enzimas hepĂĄticas mostraron una mejorĂ­a en las personas tratadas. La hiperinsulinemia presentĂł ambos grupos tratados (hĂ­gado graso no alcohĂłlico y hepatitis YLUDO & XQD VLJQLÂżFDQWH UHGXFFLyQ (O WUDWDPLHQWR FRQ VLOLPDULQD UHGXMR VLJQLÂżFDWLYDPHQWH WRGRV ORV tQGLFHV GH ÂżEURVLV KHSiWLFD HQ DPERV JUXSRV 6H HQFRQWUy XQD VLJQLÂżFDQWH FRUUHODFLyQ HQWUH ORV tQGLFHV GH ÂżEURVLV ,0& LQVXOLQHPLD JUDGR GH

266

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

HVWHDWRVLV \ *7 S (O WHVW +20$ VH UHGXMR VLJQL¿FDWLYDPHQWH en los pacientes de hígado graso no alcohólico. Estos datos sugieren que la silimarina es útil en caso de presencia de resistencia a la insulina y de daño hepático.

Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ

Diabetes Nutr Metab:2002 Aug;15(4):222-31

Silimarina en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus y enfermedad de hígado graso alcohólico. Mejoría de la resistencia a la insulina.

Lirussi F.

ANTECEDENTES Y OBJETIVOS: En pacientes con diabetes mellitus no insulino dependiente (DMT2) y enfermedad hepática crónica asociada, los niveles de glucosa, insulina y triglicéridos en plasma están elevados, la peroxidación lipídica está aumentada y las reservas de antioxidantes naturales están reducidas. Por eso, se deduce que la normalización de los niveles redox celulares y la mejoría de la función hepática podría resultar en un mejor metabolismo de la glucosa y los lípidos. Para estudiar esto, valoramos el efecto de una nueva formulación de silimarina más un antioxidante en pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica y DMT2 concomitante.

MÉTODOS: Sesenta pacientes ambulatorios fueron enrolados en un estudio en 3 centros, doble ciego, randomizado, entre silimarina más antioxidante vs placebo. Cuarenta y dos (21 en el grupo silimarina con 340mg/d VO y 21 en el grupo placebo) terminaron el periodo de WUDWDPLHQWR GH PHVHV /RV SDUiPHWURV GH H¿FDFLD LQFOX\HURQ OD PHGLD de los niveles diarios de glucosa en ayuno, hemoglobina glicosilada basal (HbA1c), niveles de péptido C e insulina, niveles de colesterol total, HDL-c y triglicéridos, a más de las pruebas de función hepática convencionales. La sensibilidad a la insulina se valoró por el test HOMA-IR. El Malondialdehído (MDA) fue también medido antes y después del tratamiento como un índice del estrés oxidativo.

267

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

RESULTADOS: Los niveles de glucosa sanguĂ­nea en ayuno, los cuales fueron similares a los basales en el grupo silimarina mĂĄs antioxidante y en el grupo placebo (173,9 mg/dl y 177,1 mg/dl, respectivamente), disminuyĂł a 148,4 mg/dl (-14,7% vs el basal; p= 0,03) en el grupo silimarina mĂĄs antioxidante mientras en el grupo placebo virtualmente no hubo cambios. Tales resultados indican que la secreciĂłn de insulina YLUWXDOPHQWH QR IXH DIHFWDGD VHJ~Q VH FRQÂżUPy WDPELpQ FRQ ORV datos de insulinemia. Las concentraciones de triglicĂŠridos en plasma cayeron del valor del nivel basal de 186 mg/dl a 111 mg/dl (T6)en el JUXSR VLOLPDULQD PiV DQWLR[LGDQWH FRQ GLIHUHQFLDV VLJQLÂżFDWLYDV HQ todas las instancias con respecto a los valores basales. En contraste, los triglicĂŠridos incrementaron de 159 mg/dl a la entrada a 185 mg/ dl (al 6Âş mes) en el grupo placebo. La diferencia entre los grupos en HO WR PHV IXH DOWDPHQWH VLJQLÂżFDWLYD S 0'$ GLVPLQX\y VLJQLÂżFDWLYDPHQWH VROR HQ HO JUXSR TXH UHFLELy VLOLPDULQD PiV DQWLR[LGDQWH 1R VH REVHUYDURQ HIHFWRV FRODWHUDOHV VLJQLÂżFDQWHV HQ ninguno de los dos grupos.

CONCLUSIONES: La administraciĂłn oral de silimarina mĂĄs un antioxidante en pacientes con DMT2 y enfermedad hepĂĄtica alcohĂłlica FDXVD XQD VLJQLÂżFDWLYD GLVPLQXFLyQ HQ ORV QLYHOHV GH JOXFRVD \ GH triglicĂŠridos en plasma. Estos efectos podrĂ­an ser debido a una actividad reducida de la peroxidaciĂłn lipĂ­dica (antioxidante) y una mejorada actividad de la insulina (silimarina).

Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Drugs 2001;61(14):2035-63

El uso de la silimarina en el tratamiento de las enfermedades hepĂĄticas Saller R, Meier R, Brignoli R

La alta prevalencia de enfermedades del hĂ­gado como la hepatitis FUyQLFD \ FLUURVLV SRQH GH UHOLHYH OD QHFHVLGDG GH XQ HÂżFLHQWH \ efectivo tratamiento. El potencial terapĂŠutico de la silimarina en el tratamiento de las enfermedades del hĂ­gado sigue siendo controvertido.

3RU OR WDQWR HO REMHWLYR GH HVWD UHYLVLyQ HV HYDOXDU OD HÂżFDFLD FOtQLFD

268

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

y la seguridad de la silimarina mediante la aplicación de un enfoque sistemático. Se encontraron 525 referencias en la base de datos, de los cuales 84 trabajos fueron seleccionados para un examen más detallado y 36 fueron considerados aptos para un análisis aún más profundo.

La silimarina tiene efectos metabólicos y de regulación celular a concentraciones encontradas en condiciones clínicas (mayor a 300 mg/día). Algunos efectos son la regulación de la permeabilidad de la membrana celular mediada por proteínas transportadoras, inhibición de la vía de la 5-lipooxigenasa, barrido de especies reactivas de oxigeno (ROS) y acción sobre la expresión del ADN, por ejemplo, vía supresión GHO IDFWRU QXFOHDU 1) .DSSD ȕ 'DWRV DFXPXODGRV GH FDVRV GH estudio archivados que envuelven a 452 pacientes con envenenamiento con Amanita Phalloides muestran una reducción estadísticamente VLJQL¿FDWLYD HQ OD PRUWDOLGDG FRQ HO XVR GH VLOLELQLQ HO SULQFLSDO isómero contenido en la silimarina) (mortalidad 9.8% vs 18.3% con tratamiento estándar p<0.01).

Se analizaron 4 estudios en pacientes con enfermedad hepática alcohólica. En dos se reportó una mejoría histológica. La mejoría del WLHPSR GH SURWURPELQD IXH VLJQL¿FDWLYD GRV HQVD\RV FRPELQDGRV \ los niveles de transaminasas hepáticas fueron consistentemente más bajos en los grupos tratados con silimarina. Por lo tanto la silimarina puede ser útil como coadyuvante en el tratamiento de la enfermedad hepática alcohólica.

Otro análisis se realizó en cinco ensayos con un total de 602 pacientes con cirrosis hepática. La evidencia muestra que, en comparación FRQ SODFHER OD VLOLPDULQD FRQGXFH D XQD UHGXFFLyQ VLJQL¿FDWLYD GH la mortalidad relacionada con el hígado de -7% [Odds Ratio: 0.54 (0.3-0.9); p<0.01)]. Un estudio individual informó un reducción en el número de pacientes con encefalopatía de -8.7% (p=0.06). En un estudio con pacientes con cirrosis relacionada con la diabetes mellitus, el requerimiento de insulina se redujo en un 25% (p<0.01).

Concluimos que la evidencia disponible sugiere que la silimarina podría jugar un papel en el tratamiento de la cirrosis hepática (alcohólica).

La silimarina tiene un buen historial de seguridad y solo informes de casos raros de trastornos gastrointestinales y erupciones alérgicas en la piel han sido publicados. Esta revisión no pretende sustituir a futuros

269

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

HQVD\RV SURVSHFWLYRV FRQ HO REMHWR GH SURSRUFLRQDU OD SUXHED GHÂżQLWLYD GH OD HÂżFDFLD GH OD VLOLPDULQD

Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Orv Hetil. 1998 Dec 17;130(51):2723-7

AcciĂłn protectora hepĂĄtica de la terapia con silimarina en enfermedades hepĂĄticas crĂłnicas alcohĂłlicas FehĂŠr J, DeĂĄk G, MĂźzes G, Niederland V, NĂŠkĂĄm K, KĂĄrteszi M.

Los efectos de la terapia con silimarina en las pruebas de funciĂłn hepĂĄtica, nivel del pĂŠptido sĂŠrico procolĂĄgeno III, y la histologĂ­a del hĂ­gado fueron estudiados en 36 pacientes con enfermedad hepĂĄtica alcohĂłlica crĂłnica en un estudio doble ciego durante 6 meses.

Durante el tratamiento con silimarina, los valores de la bilirrubina sĂŠrica, la aspartato aminotransferasa y la alanin aminotransferasa se han normalizado, mientras que la actividad de la gamaglutaril transferasa y los niveles de pĂŠptido procolĂĄgeno disminuyeron. Estos cambios IXHURQ VLJQLÂżFDWLYRV \D TXH KXER XQD GLIHUHQFLD VLJQLÂżFDWLYD HQWUH ORV valores post tratamiento de los dos grupos. Las alteraciones histolĂłgicas presentaron una mejorĂ­a en el grupo de la silimarina, mientras que se mantuvo sin cambio en el grupo placebo. Todos los resultados fueron HVWDGtVWLFDPHQWH VLJQLÂżFDWLYRV Estos resultados nos indican que la silimarina ejerce una actividad hepatoprotectora y es capaz de mejorar las funciones del hĂ­gado en pacientes alcohĂłlicos.

Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D;

270

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

J Hepatol. 1997 apr;26(4):871-9

La administraciĂłn a largo plazo (12 meses) con silimarina es HÂżFD] HQ HO WUDWDPLHQWR GH OD KLSHULQVXOLQHPLD GRVLV GH LQVXOLQD \ niveles de malondialdehĂ­do en pacientes diabĂŠticos cirrĂłticos.

Velussi M, Cernigoi AM, De Monte A,

ANTECEDENTES/OBJETIVOS: muchos estudios han demostrado que los pacientes diabĂŠticos con cirrosis requieren tratamiento con insulina debido a la resistencia a la insulina. Como el daĂąo hepĂĄtico crĂłnico por alcohol es parcialmente debido a la lipoperoxidaciĂłn de las membranas celulares hepĂĄticas, los agentes antioxidantes pueden ser Ăştiles para el tratamiento o prevenciĂłn del daĂąo debido a los radicales libres. El objetivo de este estudio fue determinar si el tratamiento a largo plazo con silimarina es efectivo para reducir la lipoperoxidaciĂłn y la resistencia a la insulina en pacientes diabĂŠticos con cirrosis.

MĂ&#x2030;TODOS: un estudio abierto a 12 meses, controlado fue conducido HQ JUXSRV ELHQ GHÂżQLGRV GH GLDEpWLFRV FRQ FLUURVLV DOFRKyOLFD WUDWDGRV con insulina. Un grupo (n=30) recibiĂł 600mg al dĂ­a de silimarina mĂĄs la terapia estĂĄndar, mientras el grupo control (n=30) recibiĂł la terapia HVWiQGDU VROD /RV SDUiPHWURV GH HÂżFDFLD TXH VH PLGLHURQ UHJXODUPHQWH durante el estudio, incluyeron niveles de glucosa sanguĂ­nea en ayunas, promedio diario de niveles de glucosa en sangre, niveles de glucosuria diaria, hemoglobina glicosilada (HbA1c) y niveles de malondialdehĂ­do.

RESULTADOS: KXER XQD GLVPLQXFLyQ VLJQLÂżFDWLYD S HQ ORV niveles de glucosa sanguĂ­nea en ayunas (una medida de resistencia hepĂĄtica a la insulina), se redujo el promedio diario de los niveles de glucosa en sangre asĂ­ como los niveles de glucosuria diaria y de HbA1c desde los 4 meses de tratamiento en el grupo con silimarina. En adiciĂłn, KXER XQD VLJQLÂżFDWLYD GLVPLQXFLyQ S HQ ORV QLYHOHV GH JOXFRVD en ayunas y en los requerimientos promedio de las dosis exĂłgenas de insulina exĂłgena en el grupo tratado, mientras que el grupo no tratado PRVWUy XQ LQFUHPHQWR VLJQLÂżFDWLYR S HQ VXV QLYHOHV GH JOXFRVD en ayunas y una necesidad de mantener las dosis de insulina. Estos KDOOD]JRV VRQ FRQVLVWHQWHV FRQ OD GLVPLQXFLyQ VLJQLÂżFDWLYD S GH los niveles basales del pĂŠptido C y los estimulados por glucagĂłn (un

271

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

marcador de hiperinsulinismo) en el grupo tratado y con el incremento VLJQL¿FDWLYR GH HVWRV SDUiPHWURV HQ HO JUXSR FRQWURO 2WUR LQWHUHVDQWH KDOOD]JR IXH OD VLJQL¿FDWLYD GLVPLQXFLyQ GH ORV QLYHOHV GH malondialdehído (un marcador de estrés oxidativo) observados en el grupo tratado.

CONCLUSIONES: estos resultados muestran que el tratamiento con silimarina puede reducir la lipoperoxidación de las membranas FHOXODUHV \ OD UHVLVWHQFLD D OD LQVXOLQD 6LJQL¿FDWLYDPHQWH GLVPLQX\H el hiperinsulinismo y la necesidad de incrementar las dosis de insulina exógena.

Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1993 Sep;31 (9):456-60

Un estudio piloto sobre el efecto protector del higado de la silima rina en la hepatitis cronica activa.

Buzzelli G, Moscarella S, Giusti A, Duchini A, Macarena C, Lampertico M

&RQ HO ¿Q GH HYDOXDU OD DFWLYLGDG SURWHFWRUD GHO KtJDGR \ ODV propiedades antioxidantes del nuevo complejo de silimarina se hizo un estudio piloto a corto plazo en 20 pacientes con hepatitis crónica activa asignados al azar a 240 mg de silimarina b.i.d. (10 pacientes 4 hombres/6 mujeres, con una edad media de 50 años) o placebo (10 pacientes, 2 hombres/8 mujeres, con una edad media de 55 años). Se tomaron muestras de sangre antes y después de 7 días del tratamiento de las pruebas funcionales hepáticas, del malondialdehido como un índice de la peroxidación lipídica, y del cobre (Cu) y el zinc (Zn) dos oligoelementos antioxidantes que participan en la protección de las células contra radicales libres mediados por la peroxidación.

En el grupo tratado se observó una reducción estadísticamente VLJQL¿FDWLYD GH OD FRQFHQWUDFLyQ VpULFD PHGLD GHO DVSDUWDWR aminotransferasa de 88.0 (+/- 13.3) a 65.9 (+/- 7.5) u/l (p<0.01); de la alanina transferase (ALT) de 115.9 (+/- 12.9) a 82.5 (+/- 10.6) u/l (p<0.01); del gamaglutaril transpeptidasa de 51.4 (+/- 9.3) a 41.3 (+/4.2) u/l (p<0.02) y del total de bilirrubina (TB) de 0.76 (+/- 0.08) a 0.53 (+/- 0.04) mg/dl(p<0.05). La fosfatasa alcalina se redujo ligeramente de 272

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

D X O 1R KXER FDPELRV VLJQLÂżFDWLYRV HQ las concentraciones sĂŠricas de MDA, Cu, Zn.

Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Hepatol 1989 Jul;9(1): 105-13

Ensayo controlado aleatorio de pacientes tratados con silimarina que sufren de cirrosis.

Ferenci P, Dragosics B, Dittrich H, Frank H, Benda L, Lochs H, Meryn S, Base W, Schneider B.

Se ha observado que la silimarina protege a los animales del daĂąo hepĂĄtico cuando se les administra sustancias hepatotoxicas. Para determinar el efecto de la silimarina en pacientes con cirrosis se realizo un estudio en 170 pacientes con esta enfermedad.

Ochenta y siete pacientes (47 alcohĂłlicos) (41 no alcohĂłlicos) (61 hombres) (26 mujeres) recibieron 140 gramos de silimarina 3 veces al dĂ­a.

Ochenta y tres pacientes (45 alcohĂłlicos) (38 no alcohĂłlicos) (62 hombres) (21 mujeres) recibieron placebo.

Los pacientes inconformes y los pacientes que abandonaron el tratamiento no se tomaron en cuenta para el anĂĄlisis estadĂ­stico. Todos los pacientes recibieron el mismo tratamiento hasta que el Ăşltimo paciente ingresado cumpliĂł dos aĂąos de tratamiento. El periodo medio de observaciĂłn fue de 41 meses, hubo 10 abandonos del tratamiento en el grupo placebo y 14 en el grupo de tratamiento. En el grupo placebo murieron 37 (44%) personas y 31 de estas muertes estuvieron relacionadas con enfermedades hepĂĄticas.

En el grupo de tratamiento con silimarina solo 24 murieron (27%) y 18 de estas muertes estuvieron relacionadas con enfermedades hepĂĄticas.

En 4 aĂąos la tasa de supervivencia fue de: 58 Âą 9% con tratamiento con silimarina 39 Âą 9 % con tratamiento con placebo.

El presente estudio demostrĂł que la mortalidad de los pacientes que recibieron silimarina disminuyĂł en un 48% a los 4 aĂąos y un 62% a los 2 aĂąos.

273

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

El análisis de subgrupos indico que el tratamiento fue efectivo en pacientes con cirrosis alcohólica (p= 0.03).

Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ Scand J Gastroenterol. 1982 jun;17(4):517-21

Efecto de la silimarina en las alteraciones químicas, funcionales y morfológicas del hígado. Un estudio doble ciego controlado.

Salmi HA, Sarna S.

Ciento seis pacientes consecutivos con enfermedad hepática fueron seleccionados teniendo como base los niveles de transaminasas séricas elevadas. Los pacientes fueron aleatoriamente asignados en un grupo tratado con silimarina (tratado) y un grupo que recibió placebo (controles). Noventa y siete pacientes completaron el estudio de 4 semanas, 47 tratados y 50 controles. En general, los dos grupos presentaban pacientes con enfermedad hepática aguda y subaguda, principalmente inducida por abuso de alcohol. Hubo una disminución VLJQL¿FDWLYDPHQWH PD\RU GH OD $/7 \ $67 HQ HO JUXSR WUDWDGR FRQ relación al grupo control. La bilirrubina sérica total y conjugada disminuyó más en los tratados que en los controles, pero las diferencias IXHURQ HVWDGtVWLFDPHQWH QR VLJQL¿FDWLYDV /D UHWHQFLyQ GH %36 UHWRUQy D OD QRUPDOLGDG VLJQL¿FDWLYDPHQWH PiV D PHQXGR HQ HO JUXSR tratado. El porcentaje promedio de disminución de BSP fue también marcadamente más alto en el grupo tratado. La normalización de los cambios histológicos hepáticos ocurrió más a menudo en el grupo WUDWDGR TXH HQ HO FRQWURO \ IXH HVWDGtVWLFDPHQWH VLJQL¿FDWLYR

Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ

274

â&#x20AC;&#x153;HĂ?GADO GRAS O NO ALCOHĂ&#x201C;LI CO: â&#x20AC;&#x153; EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA â&#x20AC;?

ESTUDIOS DE ANTIOXIDANTES EN HĂ?GADO GRASO Y DISFUNCIĂ&#x201C;N ENDOTELIAL N England J Med; 362 (18): 1675-1678. 2010

Pioglitazona vs antioxidantes o placebo en NASH Arun J; Sanyal M.

ANTECEDENTES: La esteatohepatitis no alcohĂłlica (NASH) es una enfermedad del hĂ­gado que puede progresar a cirrosis.

MĂ&#x2030;TODOS: Se asignaron 247 adultos con NASH sin diabetes, randomizadamente a tres grupos para recibir ya sea pioglitazona 30 mg/dĂ­a (80 pacientes), antioxidantes (vitamina E 800 UI por dĂ­a, en 84 pacientes) o placebo (84 pacientes) por 96 semanas (2 aĂąos). El principal resultado fue una mejorĂ­a en las caracterĂ­sticas histolĂłgicas del NASH, valoradas segĂşn escalas estandarizadas para esteatosis, LQĂ&#x20AC;DPDFLyQ OREXODU EDORQDPLHQWR KHSDWRFHOXODU \ ÂżEURVLV 6H FRQVLGHUy una P< 0.025 para que los resultados se consideren estadĂ­sticamente VLJQLÂżFDWLYRV RESULTADOS: Al antioxidante comparado con placebo se le asociĂł XQD PHMRUtD HVWDGtVWLFDPHQWH VLJQLÂżFDWLYD HQ OD HVWHDWRKHSDWLWLV vs 19% P< 0.001). Pero la diferencia en el grado de mejorĂ­a del grupo GH OD SLRJOLWD]RQD FRPSDUDGR FRQ HO SODFHER QR IXH VLJQLÂżFDWLYD (34% vs 19% respectivamente P< 0.04). Los niveles de ALT y AST se redujeron tanto con los antioxidantes como con la pioglitazona en relaciĂłn al placebo (P< 0.001) y ambos agentes se asociaron con una UHGXFFLyQ GH OD HVWHDWRVLV 3 \ OD LQĂ&#x20AC;DPDFLyQ OREXODU 3

SHUR QR H[LVWLHURQ GLIHUHQFLDV VREUH HO SODFHER HQ OD HVFDOD GH ÂżEURVLV (P< 0.24). Los sujetos que recibieron pioglitazona aumentaron su peso como efecto colateral.

CONCLUSIONES: Los antioxidantes son superiores al placebo en el WUDWDPLHQWR GHO 1$6+ HQ DGXOWRV VLQ GLDEHWHV 1R H[LVWLHURQ EHQHÂżFLRV de la pioglitazona sobre el placebo en los resultados principales aunque VH REVHUYDURQ DOJXQRV EHQHÂżFLRV HQ ORV UHVXOWDGRV VHFXQGDULRV

Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D;

275

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

American Journal of Gastroenterology. Vol 98, 2003

Antioxidantes Mejoran la Fibrosis en Pacientes con Nash Stephen Harrison, Sigurd Torgerson

OBJETIVO: El NASH es una causa comĂşn de enfermedad hepĂĄtica.

Aunque es asintomĂĄtica puede progresar a cirrosis en algunos pacientes.

(O REMHWLYR GH HVWH HVWXGLR IXH HYDOXDU OD HÂżFDFLD GH DQWLR[LGDQWHV YLWDPLQD ( & HQ UHGXFLU OD LQĂ&#x20AC;DPDFLyQ KLVWROyJLFD \ OD ÂżEURVLV MĂ&#x2030;TODOS: Fue un estudio prospectivo, randomizado, doble ciego, con control con placebo. Se enrolaron 49 pacientes y 45 terminaron el estudio. Los pacientes recibieron uno de los dos antioxidantes o placebo por 6 meses en base a un diagnĂłstico histolĂłgico de NASH. Igualmente los pacientes recibieron consejos para mantener una dieta baja en grasas.

Se realizaron dos biopsias antes y despuĂŠs del tratamiento por el mismo patĂłlogo, el cual fue cegado para los tratamientos. Las biopsias se puntuaron segĂşn el sistema publicado por Brunt (Am J Gastroenterol;

6H HVWDEOHFLy XQD HVFDOD GHO DO SDUD ÂżEURVLV \ GH D SDUD OD LQĂ&#x20AC;DPDFLyQ GHJHQHUDFLyQ GH KHSDWRFLWRV \ QHFURVLV RESULTADOS: El tratamiento con antioxidantes resultĂł en una PHMRUtD HVWDGtVWLFDPHQWH VLJQLÂżFDWLYD S HQ ODV SXQWXDFLRQHV GH ÂżEURVLV /D LQĂ&#x20AC;DPDFLyQ QR VXIULy FDPELRV CONCLUSIONES: Los antioxidantes fueron bien tolerados y fueron HÂżFDFHV HQ PHMRUDU OD ÂżEURVLV HQ SDFLHQWHV FRQ 1$6+ D OD ELRSVLD

Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Mol Biotechnol, Sep;37(1):31-7,2007.

Propiedades bioenergĂŠticas y antioxidantes de la coenzima Q10: recientes avances.

Littaurru GP, Tiano L.

Durante varios aĂąos, la coenzima Q10 o ubiquinona (CoQ10 en humanos) fue conocida por su papel clave en la bioenergĂŠtica mitocondrial.

Estudios posteriores demostraron en otras fracciones subcelulares y en el plasma su importante rol antioxidante. Estas dos funciones son

276

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

las bases de la investigación del uso clínico de la coenzima CoQ10.

Asimismo, a nivel de la membrana interna mitocondrial, la coenzima Q es un cofactor obligado de la cadena de proteínas transportadoras de electrones. La coenzima Q10 es el único antioxidante soluble en lípidos de síntesis endógena. En su forma reducida la coenzima Q10 inhibe la peroxidación de los lípidos de la membrana celular y también el de las lipoproteínas LDL presentes en la circulación.

Los suplementos dietéticos con CoQ10 resultan en el aumento de sus niveles dentro de las lipoproteínas circulantes y aumenta la resistencia de las LDL a la iniciación de la peroxidación lipídica. Además la CoQ10 tiene un efecto anti-aterogénico directo, que se ha demostrado en ratones GH¿FLHQWHV HQ OD DSROLSRSURWHLQD ( DOLPHQWDGRV FRQ XQD GLHWD DOWD HQ grasas (estos ratones forman ateromas fácilmente, CoQ10 evita este proceso). En este modelo, la administración de suplementos de CoQ10 a dosis farmacológicas es capaz de disminuir la concentración absoluta de lípidos hidroperóxidos en las lesiones ateroscleróticas y de reducir al mínimo su tamaño en toda la aorta. Datos recientes señalan que la CoQ10 podría tener un efecto directo sobre la función endotelial. En pacientes con ICC moderada estable, la administración de suplementos de CoQ10 oral ha demostrado mejorar la contractilidad cardíaca y la disfunción endotelial. Los datos recientes de nuestro laboratorio mostraron una fuerte correlación entre la superóxido dismutasa H[WUDFHOXODU HF62' OLJDGD DO HQGRWHOLR HF62' \ HO ÀXMR VDQJXtQHR dependiente del endotelio, un parámetro comúnmente utilizado como un biomarcador de la función vascular. El estudio también puso de relieve TXH OD VXSOHPHQWDFLyQ FRQ &R4 TXH DIHFWD GH PDQHUD VLJQL¿FDWLYD OD actividad de la ecSOD dependiente del endotelio.

En resumen la CoQ10 por su papel antioxidante tiene acciones tanto antiaterogénicas como protectoras de la disfunción endotelial.

Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ

277

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

Clin Chim Acta 2004 Nov; 349 (1-2):97-103

La suplementación regular con una mezcla de antioxidantes que incluye coenzima Q10 disminuye el estrés oxidativo en personas.

Actis-Goretta L, Carrasquedo F, Fraga CG

ANTECEDENTES: (O FRQVXPR GH DQWLR[LGDQWHV VH D¿UPD TXH HVWi asociada con las defensas antioxidantes, y la mejoría en la prevención de enfermedades asociadas a los radicales libres. Se evaluó si la VXSOHPHQWDFLyQ UHJXODU FRQ XQD PH]FOD GH DQWLR[LGDQWHV PRGL¿FD ORV parámetros de estrés oxidativo en personas sanas.

MÉTODOS: Se determinaron en el plasma por HPLC el malondialdeido (MDA, un marcador de estrés oxidativo)), vitamina E (alphatocopherol), betacaroteno, y ubiquinol -10 (antioxidantes). Se HYDOXy SRU ÀXRURPHWUtD OD SUHVHQFLD HQ SODVPD GH OD DFWLYLGDG GH ODV sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS -ThioBarbituric Acid Reactive substances-otro marcador de estrés oxidativo).

El suplemento antioxidante estaba compuesto por 106 UI de vitamina E, 10 mg de betacaroteno, 60 mg de coenzima Q-10, y 40 microgramos de selenio.

Resultados: después de un periodo de 10 días sin tratamiento, 16 adultos de entre 31 a 48 años; (9 mujeres, y 7 hombres) consumieron el suplemento antioxidante durante 30 días, una dosis diaria.

Al día 20, la concentración plasmática de vitamina E (alfa-tocoferol) betacaroteno y ubiquinona-10 aumentó un 45% , 66%, y 104% respectivamente sobre los valores de referencia.

La concentración plasmática de TBARS disminuyó de manera constante durante el tratamiento, llegando a los 30 días a una reducción del 11% comparado con la línea base. Según los sexos , tanto el MDA y las concentraciones plasmáticas TBARS fueron mayores en hombres que en mujeres al inicio del estudio. Sin embargo estas diferencias desaparecieron después de 30 días de suplementación.

CONCLUSIONES: /DV PRGL¿FDFLRQHV REVHUYDGDV HQ ODV YDULDEOHV asociadas con el estrés oxidativo son indicativos de una acción DQWLR[LGDQWH H¿FD] GH OD PH]FOD XWLOL]DGD GH FRPSXHVWRV VROXEOHV HQ lípidos, y las diferencias de género sugieren que los hombres deberían optimizar sus defensas antioxidantes más temprano en la vida que las mujeres.

278

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

J Biol Chem, 278 (30): 28220-8. 2003

Coenzima Q10 previene la apoptosis inhibiendo la despolarización mitocondrial independientemente de su propiedad barredora de radicales libres.

Papucci L, Schiavone N

El poro permeable de transición (PPT) es un canal mitocondrial cuya apertura causa el colapso del potencial de membrana mitocondrial lo que conduce a apoptosis.. Nosotros hemos demostrado recientemente que el barredor de radicales libres y componente de la cadena respiratoria, la coenzima Q10, previene la apoptosis de queratinocitos inducida por UD\RV ODVHU PiV H¿FLHQWHPHQWH TXH RWURV DQWLR[LGDQWHV 6REUH HVWD EDVH hemos hipotetizado que la coenzima Q10 puede funcionar a través de otro mecanismo diferente a su acción antioxidante y relacionada con una inhibición del (PPT). Para ello evaluamos los efectos antiapoptóticos de la coenzima Q10 con relación a sustancias que producen apoptosis sin la participación de radicales libres como la ceramida o el antimicin. Como se había previsto la coenzima Q10 redujo dramáticamente la apoptosis., aumentó la síntesis de ATP y redujo la fragmentación del ADN inducida por los estímulos. Debido a estos resultados sugerimos que los efectos antiapoptóticos de la coenzima Q10 se deben a la inhibición del PPT.

Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ Diabetologia. 2002 Mar; 45 (3) :420-6.

La coenzima Q (10) mejora la disfunción endotelial de la arteria braquial en pacientes con diabetes mellitus tipo II. GF Watts, Playford DA, Croft KD

HIPÓTESIS: Se evaluó si la suplementación de coenzima Q (10) mejora la función endotelial de la arteria braquial en pacientes con diabetes tipo II (no insulino-dependiente), diabetes mellitus y dislipemia.

MÉTODOS: Un total de 40 pacientes con diabetes tipo II y dislipidemia recibieron randomizadamente 200 mg de coenzima Q (10) o placebo por vía oral durante 12 semanas. Se valoró la función dependiente del endotelio de la arteria braquial a través de la dilatación mediada por 279

JAIM E GUTIĂ&#x2030;RREZ GONZĂ LEZ

Ă&#x20AC;XMR \ OD IXQFLyQ LQGHSHQGLHQWH PHGLDGD SRU WULQLWUDWR GH JOLFHULOR 8Q VLVWHPD FRPSXWDUL]DGR IXH XWLOL]DGR SDUD FXDQWLÂżFDU ORV FDPELRV HQ ORV diĂĄmetros de los vasos antes y despuĂŠs de la intervenciĂłn. Se comparĂł la funciĂłn arterial con 18 sujetos no diabĂŠticos. El estrĂŠs oxidativo se evaluĂł mediante la mediciĂłn plasmĂĄtica de los isoprostanos F2 y el estado antioxidante del plasma por la capacidad de absorciĂłn de los radicales de oxĂ­geno.

RESULTADOS: Los pacientes diabĂŠticos presentan una disminuciĂłn HQ OD GLODWDFLyQ PHGLDGD SRU Ă&#x20AC;XMR > IUHQWH D S @ SHUR preservan la dilataciĂłn mediada por gliceril trinitrato de la arteria braquial en comparaciĂłn con sujetos no diabĂŠticos. La dilataciĂłn mediada por Ă&#x20AC;XMR GH OD DUWHULD EUDTXLDO DXPHQWy XQ FRQ OD FRHQ]LPD 4

y disminuyĂł un -0,4% con el placebo (p = 0,005). El tratamiento con coenzima Q (10) aumentĂł al triple los valores plasmĂĄticos de coenzima Q (p <0,001).

CONCLUSIONES E INTERPRETACIĂ&#x201C;N: La terapia con coenzima Q (10) mejora la funciĂłn endotelial de las arterias de la circulaciĂłn perifĂŠrica en los pacientes dislipidĂŠmicos con diabetes tipo II. El mecanismo podrĂ­a implicar aumento de la liberaciĂłn endotelial y / o actividad de la Ăłxido nĂ­trico debido a la mejora en el estrĂŠs oxidativo YDVFXODU XQ HIHFWR TXH QR SXHGH VHU UHĂ&#x20AC;HMDGR SRU ORV FDPELRV HQ ODV concentraciones de isoprostanos.

Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; Ć&#x201D; South Med J. 2001 Nov;94(11):1112-7

Estudio doble ciego controlado con placebo de la coenzima Q10 en la hipertensiĂłn sistĂłlica aislada.

Burke BE, Neuenschwander R, Olson RD.

ANTECEDENTES: Un nĂşmero creciente de la poblaciĂłn adulta estĂĄ utilizando los recursos de salud alternativos o complementarios en el tratamiento de condiciones mĂŠdicas crĂłnicas. La hipertensiĂłn arterial sistĂŠmica afecta a mĂĄs de 50 millones de adultos y es uno de los factores de riesgo mĂĄs comunes de morbilidad y mortalidad cardiovascular.

(VWH HVWXGLR HYDO~D OD HÂżFDFLD DQWLKLSHUWHQVLYD GH OD FRHQ]LPD 4 280

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

oral un antioxidante en una cohorte de 46 hombres y 37 mujeres con hipertensión sistólica aislada.

MÉTODOS: Realizamos un estudio clínico de 12 semanas randomizado, doble ciego controlado con placebo dos veces al día con la administración de 60 mg orales de Coenzima Q10 y la determinación de los niveles plasmáticos de CoQ10 antes y después de las 12 semanas de tratamiento.

RESULTADOS: La reducción media de la presión arterial sistólica del grupo tratado con CoQ10 fue 17.8+/-7.3 mm Hg (hombres +/SEM). Ninguno de los pacientes mostró cambios en la presión arterial ortostática.

CONCLUSIONES Nuestros resultados sugieren que la Coenzima Q10 se puede ofrecer con seguridad a los pacientes hipertensos como una opción alternativa de tratamiento. El efecto antihipertensor de la coenzima Q10 probablemente se deba a que mejora la disfunción endotelial por ser un antioxidante potente.

Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ J Hum Hypertens. 13(3):203-8. 1999

Efecto de la coenzima Q 10 hidrosoluble en la presión arterial y la resistencia a la insulina en los pacientes hipertensos con enfermedad arterial coronaria.

Singh RB, Niaz Ma Rastigi SS, Shukla PK, Thakur AS.

Se compararon los efectos del tratamiento con coenzima Q10 en un grupo, y de vitamina B en otro grupo, entre pacientes que recibían medicación antihipertensiva y presentaban enfermedad arterial coronaria en un estudio clínico randomizado, doble ciego. Después de 8 semanas de seguirlos, los siguientes índices fueron reducidos en el grupo de coenzima Q10: presión arterial, insulina plasmática en ayuno y a las 2 horas, glucosa plasmática, triglicéridos, peróxidos lipídicos, malondialdehido (el marcador del estrés oxidativo sistémico) y conjugados dienicos. Los siguientes índices aumentaron: HDLcolesterol, vitamina A,C,E y beta- carotene (todos cambiaron p<0.05).

Estos hallazgos indican que el tratamiento con coenzima Q10 disminuye 281

JAIM E GUTIÉRREZ GONZÁLEZ

la presión arterial posiblemente por la baja del estrés oxidativo y un aumento de la respuesta a la insulina en pacientes con hipertensión que además recibían fármacos antihipertensivos convencionales. Llama la atención que las vitaminas antioxidantes aumentaron su concentración en sangre, posiblemente debido a que la coenzima Q10 evitó su oxidación por el aumento de radicales libres presentes en el estrés respiratorio.

Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ Toxicol Pathol, 6: 667-76. 1995

Supresión por coenzima Q10 de la formación de megamitocon drias inducidas por hidracina en hígados de ratas.

Adachi K, Matsuhashi T.

Se investigaron los efectos de la coenzima Q10 en los cambios estructurales de las mitocondrias inducidos por la hidracina (un radical libre) y en las alteraciones en los sistemas antioxidantes en el hígado, usando ratas como modelos experimentales. Los animales recibieron una dieta de polvo de hidracina al 1% por 7-8 días en la presencia o ausencia de ingesta de coenzima Q10. Los resultados obtenidos fueron los siguientes a) el tratamiento con coenzima Q10 suprimió la formación de megamitocondrias en el hígado b) los cambios observados en los ratones tratados con hidracina fueron: aumento de peróxidos lipídicos, baja de glutatión reducido pero aumento en el glutatión oxidado y aumento en el radio de las grasas insaturadas vs saturadas en las membranas mitocondriales y c) la administración de coenzima Q10 suprimió el aumento de peroxidación lipídica producida por la hidracina y mejoró la energética de la mitocondria (mayor producción de ATP). El presente estudio sugiere que la coenzima Q10 suprime la formación de megamitocondrias porque bloquea los radicales libres en hepatocitos.

Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ Ɣ

282

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

ÍNDICE ALFABÉTICO SÍMBOLOS Į 60$ 50, 205 ȕ R[LGDFLyQ 82 Ȧ R[LGDFLyQ 82

A acetaldehído 68 ácido hialurónico 51 ácidos grasos 82 ácidos grasos libres 103 adiponectina 63 AKT 99 alcohol 68, 71 alzheimer 158 AMPK 63 angiotensina II 136 apnea obstructiva del sueño 39 Apo B 136 apoptosis 123 AST/ALT 51 astaxanthin 186 aterosclerótico 187

B BAAT 49 balonización 120 barredores de radicales libres 185 biopsia 44

C cálculos biliares 159 cáncer 154 caspasas 126 catepsina 140 células espumosas 137 células hepáticas estelares 121

ceramidas 103 CETP 136 ciclo reverso del colesterol 137 cirrosis 123 clearance de insulina 92 Coenzima Q10 201, 198 consumo de alcohol 29 corn syrup 35 &2; 196 cuerpos de Mallory 120 curcumin 205 curva de tolerancia a la glucosa 88 CYP2E1 68

D diabetes mellitus 139 diacilglicerol 103 dieta 183 disfunción endotelial 142 dislipidemia 137

E enfermedad renal crónica 155 epiplón 73 esteatohepatitis 117 estrés oxidativo 106

F fases de daño hepático 117 fenretinide 65 ferritina 50 fosforilación atípica 101 )2;2 164 fructosa 34, 175 fumadores crónicos 194

283

G

J

gamma-GT 111 gaseosas 174 glicosilación 107 glomerulopatía relacionada con la obesidad 151 glutatión 109 glutatión peroxidasa 108

jarabe de maíz 35 JNK 103

H HAIR 49 HbA1c 90, 94 HDL pequeñas 136 Helicobacter pylori 145 hepatocarcinoma 125 hígado graso 28 hígado graso en pediatría 167 hígado graso por alcohol 67 hígado graso primario 73 hiperinsulinemia 48 hiperinsulinismo 130, 172 hipertensión 134 hipertrigliceridemia 80 KLSHUWUR¿D SURVWiWLFD R FiQFHU 154 HOMA-IR 87, 91 HSL 85

I IGF 133 ,..ȕ 101, 105, 195, 196 IL-6 102 índice de masa corporal 168 infarto al miocardio 95 inhibidores de la ECA 190 LQVX¿FLHQFLD KHSiWLFD 125 insulina 85 IRS 99 IRS2 101

K knockout mouse 59, 77

L leptina 63, 64, 133 lipasa sensible a las hormonas 85 lípidos intrahepáticos 75 lipoapoptosis 104, 139 lipogénesis de novo 79, 181 /;5 159

M MAPKs 134, 163 MCP-1 74, 75 megamitocondrias 120 metaloproteinasas 122 metformina 182 microalbuminuria 150

N N-acetil glucosa amina 79 N-acetilglucosamina 140 NADPH oxidasa 143 NAFLD 28 NAFLD primario 29 NASH 120 necrosis 124

O obesidad infantil 167 obesidad intraabdominal 76 óxido nítrico 142

“HÍGADO GRAS O NO ALCOHÓLI CO: “ EL LOB O C O N P I E L D E O V E JA ”

P PAI 122 PCR 143 3'; 130 péptido C 92 percentil 85 168 perímetro de la cintura 55 PI3K 99 podocitos 157 SROLPRU¿VPRV JHQpWLFRV 32 prediabetes 90 prevalencia 42 prevención del hígado graso 192 primera fase de agresión al hígado 117 proteína adaptadora 99 Protein Kinasa C 103 PTP-1B 105

R RBP-4 65 receptores de la muerte 124 renina-angiotensina 65 resistencia a la insulina 58 resistencia a la leptina 173 resistencia hepática a la insulina 87 resistencia periférica a la insulina 87 resistina 63 resveratrol 182, 204, 202

síndrome metabólico 149 síndrome metabólico en pediatría 171 síntomas 44 sistema renina-angiotensina 156 sobrecrecimiento bacteriano intestinal 33 SOCS 64 somatomedina 154 SREBP 80 sulforafano 189 superóxido 108

T TBARS 113 tejido adiposo 62 tejido adiposo intraabdominal 75 7*) Į 50 tirosina 99 TLR-2 33 71) Į 74

U ubiquinación 102 ultrasonido 47

V vitamina E 198 VLDL 80, 136

S sdLDL 136 segunda fase de agresión al hígado 120 serina 100 SGK 135 silimarina 195 silimarina + coenzima Q10 171 síndrome de ovario poliquístico 146

285