3° International Haemodynamic Symposium on venous disorders 2018 Cremona, 18-20 ottobre 2018
Le novità nella prevenzione e nel trattamento della trombosi venosa profonda Prof. Gualtiero Palareti Malattie Cardiovascolari, Università di Bologna Fondazione «Arianna Anticoagulazione», Bologna
1
Palareti: Disclosures • Alfasigma • Pfizer • Roche • Werfen
Issues • New drugs: Direct oral anticoagulants (DOACs) • General characteristics of available DOACs • Use of DOACs for VTE prevention • DOACs for VTE therapy • DOACs and «extended» VTE therapy
Nuovi Anticoagulanti Orali DABIGATR.
RIVAROXAB. (XARELTO)
APIXAB. (EQUILIS)
EDOXAB. (LIXIANA)
Meccanismo d’azione Inibitore dir. F II (trombina)
Inibitore dir. Fxa
Inibitore dir. F Xa
Inibitore dir. F Xa
Somministraz.
Orale x 2
Orale x 1
Orale x2
Orale x1
Pro-farmaco
SI
NO
NO
NO
Biodisponibil.
6.5%
80%
60%
62
Emivita
14-17 h
7-11 h
12 h
8-10 h
T-max
0.5-2 h
2-4 h
3h
1-2 h
Clearance renale
85%
33%
27%
35%
Legame proteine
35%
93%
87%
50%
Interazioni alimentari
no
no
no
no
Interazioni farmacolog.
Inibitori P-pg Induttori P-gp
CYP450 32% Inibitori P-pg
CYP450 minima Inibitori P-pg
CYP450 <4%
(PRADAXA)
Prevention
2010
“Padua Prediction Score risk assessment model”
High risk: ≥4
Barbar et al. T&H 2010
2011
2013
2013
NEJM 2011
-Apixaban 2.5 mg twice daily for 30 days = 2211 pts -Enoxaparin 40 mg once daily for 6 to 14 days = 2284 pts
Conclusions
primary efficacy outcome 2.71% in apixaban and 3.06% in enoxaparin = relative risk 0.87; CI 0.62 to 1.23; P = 0.44). By day 30, major bleeding 0.47% in apixaban and 0.19% in enoxaparin = relative risk, 2.58; 95% CI 1.02 to 7.24; P = 0.04).
NEJM 2013
- Enoxaparin40 mg OID for 10±4 days and oral placebo for 35±4 days - s.c. placebo for 10±4 days and rivaroxaban 10 mg OID for 35±4 days.
NEJM 2018
Efficacy: 0.83% in rivaroxaban and 1.10% in placebo (P = 0.14). Major bleeding: 0.28% in rivaroxaban and 0.15% in placebo
Treatment
From Blondon & Bounameaux, Circulation 2015
Initial/maintainance treatment of VTE
Posologia dei DOAC per TEV DOACs
TEV
Pradaxa (dabigatran)
Almeno 5-9 gg AC parenterale, poi 150 mg x 2 o 110 x 2 (come per FANV) considerare 110 mg x 2 se età tra 75 e 80 anni e sempre >= 80 a.
Xarelto (rivaroxaban)
15 mg x 2 per 3 sett., poi 20 mg x 1 (per estensione possibile 10 mg x 1)
Eliquis (apixaban)
10 mg x 2 x 1 sett., poi 5 mg x 2 (per estensione possibile 2,5 mg x 2)
Lixiana (edoxaban)
Almeno 5-9 gg AC parenterale, poi 60 mg x 1 o (come per FANV) 30 mg x 1 se uno o più: CrCL= 15 - 50 ml/min; peso corporeo ≤ 60 kg; uso di inibitori della glicoproteina P (ciclosporina, dronedarone, eritromicina o ketoconazolo.
Blood 2014
First recurrent VTE or VTE-related death
Blood 2014
Major bleeding
Blood 2014
«class» effects of DOACs
• Non-inferior to warfarin (AF and VTE) • less ICH • 10% reduction of mortality (AF) • No evidence of liver toxicity
Controindications
• Young pts were excluded from trials • Pregnancy (all drugs) • Breast feeding (all) • Chronic kidney diseases (all); Creat. Clear. <30ml/min Pradaxa; <15 Xarelto • Liver Insuff. (Xarelto: Child-Pugh B e C)
Potenziali pro (e contro) per i pazienti • • • • •
Più stabile la fase iniziale della terapia Senza controlli periodici e prelievi ematici Risparmio di tempo e meno disagi di trasporto Meno interferenze con farmaci (e dieta) Semplicità del trattamento
(contro) • Possibili (ma meno nel TEV) problemi di aderenza alla terapia • Possibile mancanza di punto di riferimento per problemi intercorrenti • Incertezze sul trattamento delle complicanze
Paziente trattato con NAO: attenzione a â&#x20AC;˘ Funzione renale ed epatica - possibili modificazioni della funzione renale durante il passare del tempo o in associazione a patologie intercorrenti â&#x20AC;˘ Manovre invasive â&#x20AC;˘ Aggiunta di farmaci cardiologici, antifungini, antivirali
«Extended» therapy
What happens in real-life? the START-Register About 1000 out of > 2000 pts treated for VTE stopped AC at different times
Number of patients
400
300
200 80%
100
78%
74%
58%
56%
0 90
90-180
180-250
250-365
duration of treatment
>365
days
Blue columns: pts who stopped AC; red columns % of those who stopped for â&#x20AC;&#x153;achieved criteriaâ&#x20AC;?
Characteristics of VTE patients treated with DOACS Patients (n) Median Age, y (IQR) at index event
1369 66 (50,76)
Patients > 75 years, n (%)
371 (27)
Males, n (%)
729 (53)
Unprovoked, n (%)
1030 (75)
Comorbidities, % Previous Stroke/TIA Hystory of Major Bleeding Hypertension Diabetes CAD CrCL 30-60 ml/min CrCL <30 ml/min Active cancer Thrombophilia
4.7 3.4 41 8 4 21 0.6 3.5 17.2
Antiplatelet drugs ,%
4.4
Naive Patients, %
77
Dose reduction, %
9.5
Duration of anticoagulation % Pts-year Months, mÂąSD
Index event
1494 8Âą9
Anticoagulant drugs
Adverse events Fup (pt-yrs)
Discontinuation 1494
42
Major Bleeds+NMCRB Rate x100 pt yrs
2.8
Major bleeding
17
rate: x100 pt yrs
Cerebral Gastrointestinal Other Fatal NMCRB Rate: x100 pty rs
(1.1) 4* 5 8 1 (0.07) 25 (1.67)
Thromboembolic events Rate: x100 pt yrs
38 (2.5)
TIA Stroke AMI/Revascularization Peripheral embolisnm Isolated PE TVP/PE/TVS
1 3* 1/2 2 3 20/2/5
Patients
1369
Discontinuation %
40
End of treatment Major bleeding Controindication Cancer Patient Decision
85.0 1.6 3.3 0.4 0.2
Lost at follow-up
0.8
Causes of Death Death (%) MB Stroke Sudden Death Cancer Not related Ac
23 (1.7) 1 1 6 4 11
Clinical trials on extended anticoagulation in VTE
NEJM 2013
The Einstein-Choice trial Weitz et al. NEJM 2017
Quali i problemi principali con i NAO a) Aderenza e persistenza (specie FA) b) Alta variabilitĂ individuale
(rilevanti clinicamente livelli molto bassi o alti?) c) Uso improprio di dosi basse
Lâ&#x20AC;&#x2122;aderenza e la persistenza con i DOAC sono un vero problema?
Istruzioni per l’aderenza alla terapia • Adeguata istruzione generale • Segnalare i dati recenti sugli effetti negativi della mancata aderenza • Proporre sistemi informatici per chi ne può aver bisogno e istruire per il loro uso • Istruire sulla necessità di persistere nella terapia
Le complicanze emorragiche
Spesso non necessario antidoto o “reverse” dell’azione anticoagulante dei NAO
Come prevenire emorragie con i NAO
• Seguire le indicazioni e i dosaggi • Rispettare le controindicazioni • Valutare la funzione renale (epatica), inizialmente e
periodicamente, specie negli anziani e in caso di comorbidità • Attenzione agli anziani (patologie intercorrenti) • Pesi corporei molto bassi • Farmaci inibitori della P-glicoproteina (dabig.) o anche del CYP (anti-Xa)
Velocità stimata di correzione dell’effetto anticoagulante
Emivita: Warfarin 36–42 h Acenocumarolo 6–8 h
Interruzione/ inizio agente per la correzione
Antagonisti della vitamina K
AVK + vitamina K
AVK + CCP
Emivita: Apixaban 12 h Dabigatran 12–17 h Rivaroxaban 5–9 h (giovane); 11–13 h (anziano)
NAO
+ CCP NOACs
0
12
24
36
Tempo medio per la correzione (ore) Heidbuchel, et al. 2013; Preston, et al. 2002.
48
Antidoto o “reverse” dell’azione anticoagulante dei NAO
2015
2015
Prothrombin complex concentrates • Non-activated: • ‘4-factor-concentrates’ contain Factors II, VII, IX, and X (e.g. Beriplex, Octaplex, Proplex T, Cofact) • ‘3-factor-concentrates’ contain lower amounts of Factor VII (e.g. Prothrombinex-HT, Profilnine and BEBULIN)
• Activated: • FEIBA VH contains Factors II, IX, X and protein C mainly in non-activated forms and Factor VII mainly in the activated form
Paziente chirurgico trattato con NAO • Chirurgia Programmabile: valutare caso per caso per rischio trombotico personale e rischio emorragico da intervento; chiedere consulenza • Chirurgia Urgente: dosare l’attività anticoagulante
Ultima assunzione del farmaco prima di un intervento di chirurgia elettiva Dabigatran
Apixaban
Edoxaban
Rivaroxaban
Se: nessun rischio di sanguinamento importante e/o adeguata emostasi locale è possibile considerare il valore minimo (ad es. ≥12 ore o 24 ore dopo l’ultima assunzione) Rischio basso
Rischio elevato
Rischio basso
Rischio elevato
Rischio basso
Rischio elevato
Rischio basso
Rischio elevato
CrCl ≥80 ml/min
≥ 24 ore
≥ 48 ore
≥ 24 ore
≥ 48 ore
Nessun dato
Nessun dato
≥ 24 ore
≥ 48 ore
CrCl 50-80 ml/min
≥ 36 ore
≥ 72 ore
≥ 24 ore
≥ 48 ore
Nessun dato
Nessun dato
≥ 24 ore
≥ 48 ore
CrCl 30-50 ml/min
≥ 48 ore
≥ 96 ore
≥ 24 ore
≥ 48 ore
Nessun dato
Nessun dato
≥ 24 ore
≥ 48 ore
CrCl 15-30 ml/min
Non indicato
Non indicato
≥ 36 ore
≥ 48 ore
Nessun dato
Nessun dato
≥ 36 ore
≥ 48 ore
CrCl <15 ml/min
Nessuna indicazione ufficiale di utilizzo
Europace (2013) 15, 625–651
Quando serve la misurazione dellâ&#x20AC;&#x2122;attivitĂ anticoagulante â&#x20AC;˘ Emergenza - Complicanze emoragiche o trombotiche - Chirurgia/manovre invasive urgenti - Possibile trombolisi
Come si misura l’attività presente • Dabigatran (Pradaxa) - Tempo di trombina diluito - Dosaggio cromogenico attività anti-IIa (aPTT – aspecifico e insensibile) • Inibitori Xa = Rivaroxaban (Xarelto), Apixaban (Eliquis) - Dosaggio cromogenico attività anti-Xa (PT-INR – insensibile)
Grazie