Sebatiano Bruno Solerte - Haemodynamics Delfrate

DIABETES ARCHIPELAGO S.B. Solerte, Dept. Of Internal Medicine, University of Pavia From physiology to physiopathology: preliminary notes

Incoronate islands , Croatia

Diabetic metabolic disorders and hyperglycemia are characterised by blood flow alterations that involve:

     

Blood viscosity Plasma and serum viscosity Erythrocyte deformability Erythrocyte aggregation Viscoelasticity Thyxotropy

Diabetes. 1976;25(2 SUPPL):897-902.

Red-cell aggregation and red-cell deformability in diabetes.

Schmid-Schรถnbein H, Volger E. Abstract The anomaly of the viscosity of human blood is more pronounced in diabetics. This is caused by an increase in plasma viscosity, a more pronounced red-cell aggregation, and a reduction of individual cell deformability. The changes in viscosity and in redcell aggregation both are the consequence of abnormal plasma proteins, the incidence of which is largely independent of the onset and duration of disease, and actual metabolic state. The presence of complicating infectious diseases further aggravates the pathologic red-cell aggregation. The decreased red-cell deformability is largely independent on onset, duration, and complications but depends critically in the incident metabolic control of the diabetics. The possible role of hemorrheologic factors in the development of microangiopathy is discussed.

no diabetes

diabetes

Il Diabete Mellito: nosografia e classificazione: un approccio olistico Dott.ssa Sara Di Lollo

Il diabete mellito è una malattia multisindromica, per lo piÚ endocrino-neuro-immuno-metabolica, caratterizzata da dis/iperglicemia e da un coinvolgimento multi sistemico di organi ed apparati che può precedere, essere contestuale o seguire il disordine metabolico che tuttavia è sempre in essere.

Diabete Mellito

Gli individui affetti dalla malattia nel mondo sono ormai vicini ai 450 milioni e si stima è che raggiungano i 650 milioni entro il 2035.

In Italia oggi oltre 4 milioni di pazienti diabetici

Diabete mellito: un contenitore di malattie diverse LADA

Tipo 2

Tipo 1

Tipo 3 ?: Alzheimer MODY 1-2-3-4-5

Secondario 90%

10%

Diabete mellito: i nuovi sottogruppi (Cluster) Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Mar 1.

NOVEL SUBGROUPS OF ADULT-ONSET DIABETES AND THEIR ASSOCIATION WITH OUTCOMES: A DATA- DRIVEN CLUSTER ANALYSIS OF SIX VARIABLES. Ahlqvist E1, Storm P1, Käräjämäki A2, Martinell M3, Dorkhan M1, Carlsson A4, Vikman P1, Prasad RB1, Aly DM1, Almgren P1, Wessman Y1, Shaat N1, Spégel P5, Mulder H1, Lindholm E1, Melander O1, Hansson O1, Malmqvist U6, Lernmark Å1, Lahti K2, Forsén T7, Tuomi T8, Rosengren AH9, Groop L10.

BACKGROUND: Diabetes is presently classified into two main forms, type 1 and type 2 diabetes, but type 2 diabetes in particular is highly heterogeneous. A refined classification could provide a powerful tool to individualise treatment regimens and identify individuals with increased risk of complications at diagnosis.

METHODS: We did data-driven cluster analysis (k-means and hierarchical clustering) in patients with newly diagnosed diabetes (n=8980) from the Swedish All New Diabetics in Scania cohort. Clusters were based on six variables (glutamate decarboxylase antibodies, age at diagnosis, BMI, HbA1c, and homoeostatic model assessment 2 estimates of β-cell function and insulin resistance), and were related to prospective data from patient records on development of complications and prescription of medication. Replication was done in three independent cohorts: the Scania Diabetes Registry (n=1466), All New Diabetics in Uppsala (n=844), and Diabetes Registry Vaasa (n=3485). Cox regression and logistic regression were used to compare time to medication, time to reaching the treatment goal, and risk of diabetic complications and genetic associations.

FINDINGS: We identified five replicable clusters of patients with diabetes, which had significantly different patient characteristics and risk of diabetic complications. In particular, individuals in cluster 3 (most resistant to insulin) had significantly higher risk of diabetic kidney disease than individuals in clusters 4 and 5, but had been prescribed similar diabetes treatment. Cluster 2 (insulin deficient) had the highest risk of retinopathy. In support of the clustering, genetic associations in the clusters differed from those seen in traditional type 2 diabetes.

INTERPRETATION:

We stratified patients into five subgroups with differing disease progression and risk of diabetic complications. This new substratification might eventually help to tailor and target early treatment to patients who would benefit most, thereby representing a first step towards precision medicine in diabetes.

CLUSTER 1 •SAID = severe autoimmune diabetes CLUSTER 2 •SIDD = severe insulin-deficient diabetes CLUSTER 3 •SIRD = severe insuin-resistant diabetes CLUSTER 4 •MOD = mild obesity-related diabetes CLUSTER 5 •MARD = mild age-related diabetes

Diabete mellito: caratteristiche cliniche e metaboliche dei nuovi Cluster

Nuovo inquadramento fisiopatologico ed eziologico Dal triumvirato patogenetico

All’ ottetto letale Agli undici fattori

Diabete. 2009 Apr;58(4):773-95.

Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus.

Defronzo RA1.

triumvirato Ottetto letale

Diabete tipo 2: fisiopatologia Ottetto letale

Islet b

Ridotto effetto incretinico Aumentata lipolisi

Alterata secrezione insulinica Islet a

Aumentato riassorbimento di glucosio

Aumentata secrezione di glucagone

Ridotta captazione di glucosio Aumentata produzione di glucosio

Alterazione neurotrasmettitori

Undici Fattori

GLICEMIA

GLICEMIA

EMOGLOBINA GLICATA

GLICEMIA

EMOGLOBINA GLICATA

MALATTIA DIABETICA

GLICEMIA

EMOGLOBINA GLICATA

MALATTIA DIABETICA

SICUREZZA CARDIOVASCOLARE

GLICEMIA

PROTEZIONE CARDIORENALE

EMOGLOBINA GLICATA

MALATTIA DIABETICA

SICUREZZA CARDIOVASCOLARE

GLICEMIA

EMOGLOBINA GLICATA

PROTEZIONE CARDIORENALE

PREVENZIONE SECONDARIAPRIMARIA CARDIOVASCOLARE

MALATTIA DIABETICA

SICUREZZA CARDIOVASCOLARE

GLICEMIA

EMOGLOBINA GLICATA

PROTEZIONE CARDIORENALE

PREVENZIONE SECONDARIAPRIMARIA CARDIOVASCOLARE

MALATTIA DIABETICA

SICUREZZA CARDIOVASCOLARE

PREVENZIONE SECONDARIAPRIMARIA DEL DIABETE

EMOGLOBINA GLICATA

GLICEMIA

MALATTIA DIABETICA

PROTEZIONE CARDIORENALE

PREVENZIONE SECONDARIAPRIMARIA CARDIOVASCOLARE

SICUREZZA CARDIOVASCOLARE

PREVENZIONE SECONDARIAPRIMARIA DEL DIABETE

REMISSIONE CLINICA DIABETE

Ipotesi sull’evoluzione della visione patogenetica del diabete mellito di tipo 2 (dalla diabetologia 1.0 alla diabetologia 4.0).

Fenotipo

indicatori

Diabete 1.0 Glicemia glicosuria

Iperglicemia nel Diabete Tipo 2

Diabete 3.0

Diabete 2.0

Diabete 4.0

Peso, pressione arteriosa Circ.vita, GFR dislipidemia

Emoglobina glicata

Diabete Tipo 2 e Iperglicemia

cancro

Ipertensione Obesità Comorbilità CV Demenza

longevità

ROS, cortisolo, PPARs, NO, PI3K, insulina/glucagone JNK, AMPK-mTOR FOXO

Flessibilità metabolica Substrato parsimonioso Autofagia-REDOX Insulino resistenza

DIABETE MELLITO La nuova definizione all’orizzonte La diversa classificazione in sottogruppi L’evoluzione della fisiopatologia : dalla triade (triumvirato) all’ottetto e agli undici fattori

ci conducono inevitabilmente verso

una diversa visione sulle nuove priorità malattia Complessa, Cronica ad elevata Comorbilità (le tre C)

L’algoritmo rigido è superato

e le linee guida cambiano con altrettanta rapidità

I nuovi algoritmi prevedono l’uso precoce di farmaci dotati di effetti sulla protezione cardiovascolare e le linee guida si adeguano a questa esigenza GLP1 RA: liraglutide, dulaglutide, Exenatide LAR SGLT2i: empagloflozin, dapagliflozin, canagliflozin DPPIVi: sitagliptin, linagliptin, alogliptin etc

Terapia ipoglicemizzante nel diabete tipo 2 •Insuline rapide ( analoghi e non) •Insuline intermedie •Insuline premiscelate •Insuline a lunga durata (analoghi) •Insuline potenziate (200 300) •Biguanidi •Sulfaniluree e Glinidi •Inibitori alfa glicosilasi ( acarbosio) •Glitazoni •Inibitori DPP4( gliptine) •Agonisti recettori GLP1 •Inibitori SGLT2 ( Glifozine) •Combinazioni (Insulina+ aGLP1 Glifozina + SGLT2)

 oltre 180 possibili combinazioni

Morbilità dell’ipoglicemia nel diabete

Encefalo Convulsioni, coma Disfunzione cognitiva Effetti psicologici

Cardiovascolare Ischemia miocardica (angina e infarto) Aritmia cardiaca

Muscoloscheletrico Cadute, fratture, Lussazioni, Incidenti stradali

Neil WP, Hemmen TM (2011) Neurologic Manifestations of Hypoglycemia In: Rigobelo E (Ed.) Diabetes - Damages and Treatments. Available at: http://bit.ly/SNFct3 (accessed 05.11.2012) Frier BM (2011) Br J Diabetes Vasc Dis 11: (Suppl. 1) S10–2 Frier BM (2008) Diabetes Obes Metab 24: 87–92 Johnston SS et al (2012) Diabetes, Obes Metab 14: 634–43

Fisiopatologia vascolare e conseguenze dell’ipoglicemia  CRP

 VEGF

 IL-6

Effetti nelle 24-48h

Effetti fino a 7 giorni Infiammazione



Attivazione 

neutrofili

Alterzioni

IPOGLICEMIA

coagulazione



Attivazione



piastrinica

Disfunzione endoteliale  Vasodilatazione

 Fattore VIII

Risposta simpatica Alterazioni del ritmo

 Adrenalina Modificazioni emodinamiche

Variabilità frequenza cardiaca CRP, C-reactive protein; IL-6, interleukin 6; VEGF, vascular endothelial growth factor.

Adapted from Desouza et al (2010) Diabetes Care 33:1389; Frier et al (2011) Diabetes Care 34(Suppl. 2):S132

 Workload cardiaco  Contrattilità  Output

Obiettivi COMORBIDITA’

PESO

DURATA DI MALATTIA

ETA’ ASPETTATIVA DI VITA

BISOGNI CREDENZE CONVINZIONI E PAURE

COMPLICANZE CRONICHE

PERSONA CON DIABETE AGING

SUPPORTO SOCIALE CONDIZIONI PSICOLOGICHE

FUNZIONE RENALE

RISCHIO IPOGLICEMICO STATO COGNITIVO

RISCHIO MACROVASCOLARE