Il diabete mellito è una malattia multisindromica, per lo piÚ endocrino-neuro-immuno-metabolica, caratterizzata da dis/iperglicemia e da un coinvolgimento multi sistemico di organi ed apparati che può precedere, essere contestuale o seguire il disordine metabolico che tuttavia è sempre in essere.
Diabete Mellito
Gli individui affetti dalla malattia nel mondo sono ormai vicini ai 450 milioni e si stima è che raggiungano i 650 milioni entro il 2035.
In Italia oggi oltre 4 milioni di pazienti diabetici
Diabete mellito: un contenitore di malattie diverse LADA
Tipo 2
Tipo 1 Tipo 3 ?: Alzheimer MODY 1-2-3-4-5
Secondario 90%
10%
Diabete mellito: i nuovi sottogruppi (Cluster) Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Mar 1.
NOVEL SUBGROUPS OF ADULT-ONSET DIABETES AND THEIR ASSOCIATION WITH OUTCOMES: A DATA-DRIVEN CLUSTER ANALYSIS OF SIX VARIABLES. Ahlavist E1, Storm P1, Karajamaki A2, Martinell M3, Dorkhan M1, Carlsson A4, Vikman P1, Prasad RB1, Aly DM1, Almgren P1, Wessman Y1, Shaat N1, Spégel P5, Mulder H1, Lindholm E1, Melander O1, Hansson O1, Malmqvist U6, Lenmark A1, Lahti K2, Forsén T7, Tuomi T8, Rosengren AH9, Groop L10. BACKGROUND: Diabetes is presently classified into two main forms, type 1 and type 2 diabetes, but type 2 diabetes in particular is highly heterogeneous. A refined classification could provide a powerful tool to individualise treatment regimens and identify individuals with increased risk of complications at diagnosis. METHODS: We did data-driven cluster analysis (k-means and hierarchical clustering) in patients with newly diagnosed diabetes (n=8980) from the Swedish All New Diabetics in Scania cohort. Clusters were based on six variables (glutamate decarboxylase antibodies, age at diagnosis, BMI, HbA1c, and homoeostatic model assessment 2 estimates of β-cell function and insulin resistance), and were related to prospective data from patient records on development of complications and prescription of medication. Replication was done in three independent cohorts: the Scania Diabetes Registry (n=1466), All New Diabetics in Uppsala (n=844), and Diabetes Registry Vaasa (n=3485). Cox regression and logistic regression were used to compare time to medication, time to reaching the treatment goal, and risk of diabetic complications and genetic associations. FINDINGS: We identified five replicable clusters of patients with diabetes, which had significantly different patient characteristics and risk of diabetic complications. In particular, individuals in cluster 3 (most resistant to insulin) had significantly higher risk of diabetic kidney disease than individuals in clusters 4 and 5, but had been prescribed similar diabetes treatment. Cluster 2 (insulin deficient) had the highest risk of retinopathy. In support of the clustering, genetic associations in the clusters differed from those seen in traditional type 2 diabetes. INTERPRETATION:
We stratified patients into five subgroups with differing disease progression and risk of diabetic complications. This new substratification might eventually help to tailor and target early treatment to patients who would benefit most, thereby representing a first step towards precision medicine in diabetes.
CLUSTER 1 •SAID = severe autoimmune diabetes CLUSTER 2 •SIDD = severe insulin-deficient diabetes CLUSTER 3 •SIRD = severe insuin-resistant diabetes CLUSTER 4 •MOD = mild obesity-related diabetes CLUSTER 5 •MARD = mild age-related diabetes
Diabete mellito: caratteristiche cliniche e metaboliche dei nuovi Cluster
Nuovo inquadramento fisiopatologico ed eziologico Dal triumvirato patogenetico All’ ottetto letale Agli undici fattori
Diabetes. 2009 Apr;58(4):773-95. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Defronzo RA1.
Triumvirato Ottetto letale
Diabete tipo 2 : fisiopatologia
Ottetto letale
Islet ď ˘
Alterata secrezione insulinica
Ridotto effetto incretinico
Aumentata lipolisi
Islet ď Ą
Aumentato riassorbimento di glucosio
Aumentata secrezione di glucagone
Aumentata produzione di glucosio
Alterazione neurotrasmettitori
Ridotta captazione di glucosio
Undici fattori
Ipotesi sull’evoluzione della visione patogenetica del diabete mellito di tipo 2 (dalla diabetologia 1.0 alla diabetologia 4.0).
Diabete 2.0
Diabete 3.0
Glicemia glicosuria
Emoglobina glicata
Peso, pressione arteriosa Circ.vita, GFR dislipidemia
Iperglicemia nel Diabete Tipo 2
Diabete Tipo 2 e Iperglicemia
Fenotipo
indicatori
Diabete 1.0
cancro
Ipertensione Obesità Comorbilità CV Demenza
Diabete 4.0 ROS, cortisolo, PPARs, NO, PI3K, insulina/glucago ne JNK, AMPKmTOR FOXO
Flessibilità metabolica Substrato parsimonioso Autofagia-REDOX Insulino resistenza
longevità
DIABETE MELLITO La nuova definizione all’orizzonte
La diversa classificazione in sottogruppi L’evoluzione della fisiopatologia : dalla triade (triumvirato) all’ottetto e agli undici fattori
ci conducono inevitabilmente verso
una diversa visione sulle nuove priorità malattia Complessa, Cronica ad elevata Comorbilità (le tre C)
L’algoritmo rigido è superato e le linee guida cambiano con altrettanta rapidità
I nuovi algoritmi prevedono l’uso precoce di farmaci dotati di effetti sulla protezione cardiovascolare e le linee guida si adeguano a questa esigenza GLP1 RA: liraglutide, dulaglutide, Exenatide LAR SGLT2i: empagloflozin, dapagliflozin, canagliflozin DPPIVi: sitagliptin, linagliptin, alogliptin etc
Terapia ipoglicemizzante nel diabete tipo 2 •Insuline rapide ( analoghi e non) •Insuline intermedie •Insuline premiscelate •Insuline a lunga durata (analoghi) •Insuline potenziate (200 300) •Biguanidi •Sulfaniluree e Glinidi •Inibitori alfa glicosilasi ( acarbosio) •Glitazoni •Inibitori DPP4( gliptine) •Agonisti recettori GLP1 •Inibitori SGLT2 ( Glifozine) •Combinazioni (Insulina+ aGLP1 Glifozina + SGLT2)
oltre 180 possibili combinazioni
Obiettivi COMORBIDITA’
PESO
DURATA DI MALATTIA
ETA’ ASPETTATIVA DI VITA
BISOGNI
PERSONA CON DIABETE AGING
CREDENZE
SUPPORTO SOCIALE
CONVINZIONI E PAURE
CONDIZIONI PSICOLOGICHE
COMPLICANZE CRONICHE FUNZIONE RENALE
RISCHIO RISCHIO IPOGLICEMICO MACROVASCO LARE STATO COGNITIVO