GATIV, Symposium 2006 by Anna Abad

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Sumario 3

Introducción a la Anestesia Total Endovenosa Dra. ANNA ABAD TORRENT

Conceptos básicos de FarmacocinéticaFarmacodinámia en TIVA Dr. LUCIANO AGUILERA

Sinergia en Anestesia: Aplicaciones Clínicas Dr. PERE GAMBÚS

Drug Administration with Target Controlled Infusion Systems and Future Applications Dr. GAVIN NC KENNY

Monitorización de la profundidad anestésica y sus Aplicaciones Clínicas en TIVA Dr. ERIK WEBER JENSEN

Aplicaciones prácticas: Sedaciones motorizadas Dra. MARÍA JOSÉ LINARES GIL

Aplicaciones prácticas: Sedación en Anestesia Regional Dra. ESTHER MARTÍNEZ

Aplicaciones prácticas: Analgesia Postoperatoria Dra. SUSANA PORTA PÍ

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Introducci贸n a la Anestesia Total Endovenosa

Dra. Anna Abad Torrent Hospital de Viladecans (Barcelona).

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Introducción La técnica de anestesia total endovenosa (TIVA) puede definirse como una técnica de anestesia general en la que se administran los fármacos exclusivamente por vía endovenosa en ausencia de agentes inhalatorios incluyendo el protóxido. La TIVA se ha convertido en una técnica aceptada popularmente desde hace relativamente poco. Esto se debe a la aparición de modernos fármacos como el propofol que asociado a opiáceos sintéticos de acción corta, se consigue una combinación perfecta para su administración mediante infusión continua. Por otro lado, los avances en modelos farmacocinéticos y tecnología en sistemas de infusión junto a un mejor control de la profundidad anestésica, le confieren una técnica sencilla y a la vez segura. Indicaciones de la TIVA 1. Técnica alternativa o coadyuvante a la inhalatoria. 2. Sedación en anestesia local o locorregional 3. Técnica de anestesia general para procedimientos quirúrgicos de alta o baja complejidad. 4. Anestesia fuera de las áreas quirúrgicas. 5. Reducción de la contaminación ambiental. La importancia de la Farmacocinética en TIVA Los modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD) son útiles para la selección racional de los fármacos y la optimización de sus regímenes de dosificación. Se parte de una amplia muestra poblacional en la que también se tiene en cuenta determinadas covariantes individuales. A partir de estos modelos examinamos, por ejemplo, los errores más comunes en las pautas de dosificación y los modificamos en función de los resultados. Modelos farmacocinéticos: a) Modelo tricompartimental El modelo más utilizado es el tricompartimental. Se basa en la distribución inicial del fármaco a un compartimento central compuesto por órganos ricamente vascularizados (corazón, hígado, cerebro, riñón…) y posteriormente a un segundo y tercer compartimento periférico donde los tejidos ya no están tan perfundidos (piel, hueso, músculo, grasa…). MODELO FARMACOCINÉTICO TRICOMPARTIMENTAL

PROPOFOL EFECTO

Ke0

K1e 2

K 21

1 Vc

K 31 3

K 12

K 13 K 10

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Las constantes k12, k21, k13, k31, k10 traducen la velocidad de distribución del fármaco desde el compartimento central a los periféricos y la constante de eliminación a partir del compartimento central. El sistema tricompartimental es preferible a otros para estudiar el comportamiento del fármaco en el interior del organismo durante un período de tiempo prolongado y describir de este modo, los cambios que se suceden en las concentraciones plasmáticas del agente anestésico. La complejidad y precisión de los modelos se ha ido incrementando al mismo tiempo que se han incorporado nuevos parámetros biométricos como edad, sexo, altura e índice de masa corporal. Sin embargo, presentan algunas limitaciones como la variedad interindividual de los pacientes. Por otro lado, se considera un modelo estático y como tal, no incorpora otros factores como unión a proteínas, pérdidas hemáticas, hemodilución… que corresponderían a aspectos dinámicos e individuales de cada paciente. b) Modelos fisiológicos Describen la captación del fármaco en los diferentes tejidos y la influencia de la circulación y recirculación sobre la distribución del fármaco. Los modelos fisiológicos abren la posibilidad de ajustarse al estado patológico del paciente. c) Modelos híbridos Son modelos compartimentales ajustados a parámetros fisiológicos como el gasto cardíaco o la frecuencia cardíaca. El efecto del fármaco puede ser controlado, en primer lugar, por la vía de administración y en segundo lugar, por la elección del fármaco (en el caso de que haya varios fármacos disponibles para un mismo objetivo terapéutico). Por otro lado, si un anestésico posee propiedades PK/PD favorables pero se administra únicamente mediante un bolus endovenoso o una infusión manual constante, el control del efecto del fármaco será “subóptimo” por tratarse de métodos rígidos y con dificultosos diseños de reinyección. En consecuencia, la mejor vía de administración es la endovenosa mediante un sistema de infusión constante que incorpore toda la información PK/PD disponible. Deberemos tener en cuenta algunos conceptos farmacocinéticos que nos ayudaran a optimizar la técnica de TIVA. Entre ellos destaca el “Tiempo de vida media sensible al contexto”: Descrita por Hughes, define el tiempo que tarda la concentración plasmática, una vez finalizada la infusión, en reducirse al 50%. Parece deseable tener un tiempo de vida media sensible al contexto corto, ya que representaría de algún modo, el tiempo de recuperación, aunque la interacción entre distintos fármacos juega también un papel importante. Otro concepto sería el “Tiempo de equilibrio en el compartimento efecto”: Hay una relación matemática y temporal entre la concentración plasmática y la respuesta clínica observada. El tiempo de equilibrio puede ser calculado mediante una constante llamada Ke0. Esta puede variar para diferentes fármacos y factores. El compartimento efecto y la Ke0 pueden incluirse en el modelo farmacocinético tricompartimental y estudiar en modo simulación los cambios que se suceden en el compartimento efecto.

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La dosificación en anestesia es un proceso interactivo. Inicialmente, el anestesiólogo determina que concentración de anestésico se requiere para un efecto determinado. Se combina una dosis en forma de bolus con un ritmo de infusión para que alcance una concentración predeterminada lo antes posible, sin que signifique sobreestimar la dosis del fármaco. Cuando se consigue dicha concentración, el anestesiólogo valora el efecto y decide si es apropiada o debe ajustarla en función de las necesidades del procedimiento. Tradicionalmente, se utilizaba el esquema de Roberts para alcanzar rápidamente una concentración de propofol y mantenerla mediante un sistema manual convencional, sin embargo, sólo es útil para las fases iniciales del procedimiento anestésico ya que impide aumentar o reducir con flexibilidad diferentes concentraciones de propofol. Para ello, necesitamos de sistemas mucho más precisos y sofisticados, como los sistemas TCI (target controlled infusion system). Sistemas de infusión controlados por ordenador (TCI) Los sistemas de infusión empleados durante la técnica de TIVA, deben ayudar a conseguir los siguientes objetivos: una inducción suave, mantener una concentración constante durante determinados períodos de tiempo y modificarla de manera rápida y precisa, y finalmente, conseguir una rápida recuperación de las funciones autonómicas. El mantenimiento anestésico se obtiene con la repetición de dosis de determinados agentes endovenosos. Con ello obtenemos una distribución de la curva de concentración plasmática bastante irregular (“picos y valles”). El diseño de reinyección no resulta sencillo y si utilizamos productos de acción corta como el propofol, los bolus deberán ser frecuentes si no queremos despertar intraoperatorio. Por otro lado, hay una mayor inestabilidad hemodinámica y tiempos de recuperación más prolongados en función del número de bolus. El siguiente paso lógico sería mantener un flujo constante de infusión que permitiese obtener una concentración estable en sangre o plasma cuando se alcance el estado de equilibrio. Sin embargo, esto sucede muy tardíamente, aproximadamente 4-5 vidas medias de eliminación del fármaco. Es posible obtener un pseudo estado de equilibrio combinando un bolus con la infusión continua para acelerar la elevación de la concentración plasmática inicial y seguir con un diseño de infusión que disponga de varios regímenes de dosificación decreciente. La principal desventaja es la rigidez y lentitud del sistema si se pretende modificar con rapidez la profundidad anestésica. También debemos tener en cuenta, que el bolus inicial proporciona mayor inestabilidad hemodinámica. Una vez vista la imprecisión de estos métodos, la fase siguiente ha sido crear unos equipos automatizados controlados por ordenador que proporcionen una concentración adecuada no sólo a nivel plasmático, sino también en el lugar donde realmente se produce el efecto, es decir, a nivel cerebral. Existen dos métodos que pueden ser aplicados a estos equipos: Sistemas de control abierto tipo TCI (target controlled infusion) y sistemas de circuito cerrado, todavía en fase de experimentación. Estos sistemas se componen de un ordenador que se une a un equipo de infusión de jeringa mediante un puerto de comunicación. El software contiene un simulador farmacocinético y un algoritmo de infusión. El anestesiólogo deberá introducir la concentración plasmática deseada y unos parámetros biométricos. A partir de entonces, el programa informático realiza una simulación basada en las propiedades farmacocinéticas del fármaco y la dosis administrada para conseguir la concentración plasmática preestablecida por el anestesiólogo. El sistema dispone de

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un modelo matemático o algoritmo de precisión que predice con un margen de error aceptable, la concentración plasmática diana, la calculada y la concentración-efecto prácticamente a tiempo real.

Ventajas de la TIVA con TCI 1. Inducción y mantenimiento anestésico rápido, simple y seguro. 2. Menor incidencia de náuseas y vómitos. 3. No evidencia de hipertermia maligna en pacientes susceptibles. 4. Simplifica la utilización de técnicas anestésicas endovenosas. 5. Rápido control de la profundidad anestésica. 6. Inducción lenta que permite reducir la hipotensión y apnea en pacientes ancianos. 7. Tiempos de recuperación más rápido que convierten la técnica de anestesia total endovenosa, en un procedimiento ideal para programas de cirugía ambulatoria. Posibilidades de los sistemas TCI Progresivamente, los sistemas TCI se irán incorporando en la práctica clínica diaria, no tan solo para la administración de hipnóticos y analgésicos en la inducción y el mantenimiento anestésico, sino también para otro tipo de modalidades como la analgesia y sedación controlada por el propio paciente. Todavía en fase de estudio y no comercializados por el momento, se encuentran los sistemas TCI para la administración en niños, ya que su perfil farmacocinético difiere bastante del adulto. Por último e integrados a sistemas de monitorización de profundidad anestésica, cada vez más sofisticados, contaremos con los modelos de infusión de circuito cerrado. Estos sistemas serán capaces de detectar niveles de conciencia y modificar la concentración del agente endovenoso administrado asegurando una adecuada profundidad anestésica durante todo el procedimiento quirúrgico. Con ello conseguiremos la concentración adecuada para cada paciente según la respuesta obtenida en lugar de una concentración predefinida. Desarrollo de nuevos agentes hipnóticos En un intento de evitar el dolor a la inyección, la hiperlipidemia y el crecimiento bacteriano que se ha asociado a la fórmula del propofol comercializada por Diprivan, se han buscado alternativas que eviten en lo posible dichos efectos: Propofol-Lipuro 1% (Braun), una emulsión lipídica que contiene únicamente cadenas largas de triglicéridos y que parece que reduce el dolor a la inyección. La solubilización micelar del propofol (Maelor Pharmaceuticals, Inc) le confiere un poder bactericida y mejora las propiedades fisicoquímicas. Aquavan, un profármaco hidrosuble de propofol que está en fase II de estudio clínico, mientras que el Cyclodextrin-base (Captisol) está siendo evaluado preclínicamente. El etomidato transmucoso (Anesta Corp) y el propofol lingual (Manhattan Pharmaceuticals Inc and NovaDel Pharma) pueden ser estudiados para su empleo en la premedicación. TD-4756 (THRX-918661) es un modulador del receptor GABAA, el cual se hidroliza rápidamente a un metabolito carboxilado inactivo. En estudios preclínicos produce hipnosis tras un bolus endovenoso o infusión en ratas, gatos, perros y distintas variedades de cerdos. Sus efectos hipnóticos son dosis dependientes y con una mayor rapidez de supresión

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EEG, así como una mayor rapidez de recuperación respecto al propofol. La recuperación de la hipnosis es independiente de la duración de infusión en ratas, gatos y cerdos. En contraste, el propofol retrasa su recuperación hipnótica conforme aumenta la duración de la infusión. Otros programas centran su atención en modificar un isómero de la Ketamina, o mejorar las características del midazolam.

BIBLIOGRAFÍA 1. Struys MMRF, De Smet T, Versichelen et al. Comparison of closed-loop controlled administration of propofol using BIS as the controlled variable versus “standard practice” controlled administration. Anesthesiology 2001; 95: 6-17. 2. Milne SE, Kenny GNC. Future developments. En: Padfield NL Total intravenous anaesthesia. Butterworth Heinemann 2000, pp 285-297 3. Schnider TW. New thoughts on drug kinetics and dynamics, how they affect intravenous use. Euroanesthesia 2005. 9RC3: 131-135. 4. Campbell L, Engbers FH, Kenny GNC. Total intravenous anaesthesia. CPD Anaesthesia, 2001; 3(3): 109-119. 5. Talmage D. Egan. Target-controlled drug delivery. Progress toward an intravenous “vaporizer” and automated anesthetic administration. Anesthesiology 2003, 99:1214-9. 6. Kenny GNC. The development and future of TCI. http://www.gasnet.org/societies/wfsta/journal/sep97.gnk.html.

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Conceptos básicos de Farmacocinética Farmacodinámia en TIVA Dr. Luciano Aguilera Jefe de servicio de AnestesiologíaReanimación Hospital Basurto. Catedrático de farmacológia clínica Universidad del País Vasco.

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Introducción La práctica de la anestesiología, requiere de una gran precisión en la administración de los fármacos, que habitualmente no es necesaria en otras áreas de la medicina. Entre los objetivos generales de la anestesia, pueden destacarse por su importancia dos: 1º) obtener una inducción rápida y segura, y 2º) recuperación precoz, sin efectos adversos. La dosificación adecuada de los fármacos constituye el “arte” de la práctica anestésica, en este sentido no cabe duda que las dosis óptimas producen el efecto deseado y administradas de una manera precisa dan lugar a una rápida recuperación. La investigación está dirigida en un sentido doble: hacia la búsqueda de nuevos fármacos que por sus propiedades farmacológicas colaboren con los objetivos antes señalados, y desarrollo de nuevos sistemas de administración que faciliten la obtención de concentraciones plasmáticas (CP) adecuadas evitando la aparición de efectos adversos producidos por dosificaciones inadecuadas. El desarrollo de la anestesia intravenosa, esta unido a un conocimiento mejor de diferentes aspectos farmacológicos, así como a una colaboración entre las ciencias básicas y las clínicas para un mejor “entendimiento” y aplicación de diferentes parámetros (no se modifican por la dosis ni el régimen de administración) y variables (pueden cambiar ya que se trata de observaciones clínicas) que ayuden a explicar el comportamiento de los fármacos en la práctica diaria. Como ha sido comentado anteriormente, el objetivo de toda terapéutica es alcanzar el efecto deseado evitando los adversos mediante una dosificación adecuada, para ello es necesario conocer la evolución temporal de la concentración en el organismo y de su relación con los efectos. Dos conceptos (que engloban varios parámetros) son fundamentales en los fármacos administrados por la vía intravenosa (IV): farmacocinética (FC) y farmacodinamia (FD), los cuales requieren en numerosas ocasiones de la aplicación de diferentes ecuaciones matemáticas, convirtiéndolos en temas demasiado áridos para los clínicos lo cual hasta cierto punto es lógico, esta impopularidad es paradójica máxime si consideramos el importante impacto que tienen en la clínica. No obstante para poder explicar el comportamiento de los fármacos en el organismo, es fundamental el conocimiento de los aspectos antes comentados y de ésta manera predecir el tiempo que tardará en aparecer el efecto de una dosis determinada y también poder estimar el momento de suspender una perfusión con el fin de obtener una educción más rápida. FARMACOCINÉTICA Se puede definir la FC como la relación que existe entre la dosis administrada y la CP lo cual implica el estudio de los diferentes procesos de absorción, distribución y biotransformación, en definitiva “que el organismo hace con el fármaco”. La FC determina la concentración de los fármacos en el receptor y por lo tanto contribuye a la intensidad de la respuesta observada. Modificaciones en la FC ayudan a explicar respuestas diferentes entre las personas, ya que pueden existir distintas situaciones fisipatológicas: edades extremas, fracaso orgánico (renal, hepático) situaciones de hipo-hipervolemia. Si a estas circunstancias añadimos que tanto la anestesia general como la loco-regional pueden alterar los diferentes flujos regionales, nos encontramos con unas circunstancias que pueden dar lugar a modificaciones en la FC y por lo 1 En lo que se refiere al inicio y cese de la acción de los fármacos: en general en la clínica a los tratamientos (antihipertensivos, antibióticos antidiabéticos) no se les exige que comiencen inmediatamente su efecto ni tampoco es condición que desaparezca en cuánto se dejan de administrarlos.

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tanto a la respuesta observada. Un conocimiento mejor de los parámetros FC ayudaran a elegir mejor los fármacos y las pautas de dosificación tanto en bolus como en perfusión. Estos aspectos son importantes ya que la respuesta va a depender de dos aspectos fundamentales: 1º) concentración en el receptor 2º) sensibilidad del mismo hacia ese fármaco. Tras la administración IV, que origina una absorción del 100%, se produce un aporte hacia los tejidos que están mejor perfundidos (tabla I) para distribuirse posteriormente hacia los peor irrigados, la diferente perfusión tisular da lugar a las modelos compartimentales 2. La captación por parte de los diferentes tejidos está influenciada por diversos factores (tabla II) la CP disminuye en el compartimento central, mientras que aumenta en los tejidos periféricos, pero cuando se produce una disminución en la CP bien porque se suspende la administración o por efecto de los procesos de biotransformación, se observa un paso inverso: PLASMA TEJIDOS PERIFERICOS PLASMA Por lo tanto los tejidos periféricos pueden actuar como “reservorios” de fármacos e incrementar su CP aún después de la suspensión de su administración y producir efectos no deseados: remorfinizaciones, recurarizaciones; en definitiva despertar prolongado. La capacidad de los tejidos de “captar” fármaco depende de las características antes señaladas (tabla II) y también las propiedades del tejido que influyen de una manera importante. Un fármaco que se distribuya poco en la masa muscular, en un enfermo con una importante desarrollo muscular, resulta ampliamente distribuido, precisamente por la gran extensión de la musculatura ya que ésta ocupa aproximadamente el 50% de la masa corporal (tabla I). El efecto de los fármacos desaparece por dos mecanismos: 1º.- Distribución hacia los tejidos periféricos. 2º.- Biotransformación por los órganos de metabolización-eliminación, o mediante un rápido metabolismo plasmático como es para el remifentanil A continuación se detallan los parámetros cinéticos Volumen de distribución (Vd) Se define como el volumen aparente (no se corresponde con ningún espacio anatómico ad hoc sino que engloba varios territorios y tejidos) en el cual una dosis se debería disolver para alcanzar una determinada CP. Es por la tanto una expresión numérica, matemática, que se expresa en unidades de volumen (litros). CP = Dosis/Vd. Desde el punto de vista clínico, se trata de la relación que existe entre la dosis y la CP también puede ser definida como el resultado de dividir una dosis administrada entre la CP antes de que comience el proceso de eliminación. Vd = Dosis/CP. Existen diferentes factores que influyen en el VD (tabla II) y que por lo tanto también influyen en las CP: todas aquellas circunstancias que limiten el paso de las membranas (dificulten la distribución) dan lugar a CP elevadas. Los bloqueantes neuromusculares son muy poco liposolubles y

Teoría fundamental en la anestesia total intravenosa ya que permite relacionar las CP, con los parámetros FC y establecer sistemas de infusión.

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por lo tanto tienen poco Vd, en cambio el sufentanil es muy liposoluble y esta dotado de un amplio Vd. El conocimiento del Vd es necesario para el cálculo de la dosis en bolus. Dosis en bolus = CP*Vd Aclaramiento (CL) Se define el Cl como la capacidad del organismo en “eliminar” o “aclarar” un fármaco del plasma.. En definitiva son los ml. de plasma que resultan “libres” por unidad de tiempo, se expresa en unidades de volumen /tiempo (lts/min) El concepto se puede equiparar al aclaramiento renal el cual no indica la cantidad de (mg) de creatinina que resulta eliminada por la orina, sino el volumen de plasma que resulta “aclarado” de creatinina por unidad de tiempo. El CL es una capacidad intrínseca del organismo que se mantiene en condiciones fisiológicas constante para cada individuo, y está relacionada con la velocidad de eliminación y la CP. Cl = Velocidad de eliminación/CP La velocidad de eliminación del fármaco sí depende de la CP, así para un fármaco cuyo Cl es de 1lt/min, si la CP es de 1mg/lt o de 10 mg/lt, la velocidad de eliminación será diferente ya que será de 1mg/min, o 10 mg/min. El Cl está al igual que el Vd relacionado con las mismas variables (tabla II) además de por los diferentes procesos metabólicos y también por el Vd, ya que cuanto mayor sea éste, menor CP estará disponible para ser aclarada del plasma Desde el punto de vista clínico el Cl tiene un gran interés, para el cálculo de la dosis a administrar en perfusión. Dosis en perfusión = CP*Cl El fármaco puede ser eliminado del plasma bien por la distribución hacia los compartimentos periféricos (distribución intercompartimental) o por biotransformación la cual sólo puede tener lugar en el compartimiento central que está constituido por el plasma y los órganos bien irrigados. Es lo que se conoce como Cl “central”que se desarrolla mediante: 1º.- Metabolismo hepático 2º.- Metabolismo plasmático (esterasas ) 3º.- Eliminación biliar, renal. CL HEPÁTICO.Mediante los procesos de metabolización, los fármacos liposolubles se convierten en hidrosolubles, favoreciendo la eliminación renal y también se impide su reabsorción por los túbulos renales que está aumentada por la liposolubilidad. En ocasiones la metabolización del fármaco original da lugar a la aparición de diferentes metabolitos con actividad farmacológica (diazepam, propranolol, vecuronio). Esta relacionado con el flujo sanguíneo hepático (FSH) y el índice de extracción o metabolización (IE) Cl hepático = FSH*IE 3 Para aquellos fármacos con un elevado IE el CL dependerá del FSH: son eliminación perfusión–dependientes y por lo tanto modificaciones en la capacidad metabolizadora hepática no producen grandes cambios en el Cl, en cambio alteraciones en el FSH (hipertensión portal) si 4 dan lugar a modificaciones. Contrariamente si el IE es pequeño la metabolización depende de la propia capacidad de los sistemas enzimáticos, ya que sólo una pequeña cantidad de fármaco es captado por el hígado y por lo tanto si la capacidad metabolizadora está afectada (hepatitis, 3 El hígado tiene una gran capacidad metabolizadora para ese fármaco, y por lo tanto cuanto más fármaco acceda, mayor metabolización ocurre ... Si se produce disminución en el FSH, hay una metabolización menor. 4 La capacidad metabolizadora es escasa, por lo tanto el FSH influye poco en la extracción, y si en cambio todas las situaciones que influyan en los sistemas enzimáticos.

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inducción-inhibición enzimática) sí se produce una alteración en el Cl. Son fármacos de eliminación capacidad dependiente. CL RENAL/BILIAR Los riñones y la vía biliar colaboran al Cl total mediante la eliminación de los fármacos metabolizados (rocuronio) o sus metabolitos, siempre que sean hidrosolubles. Tiempo medio de eliminación (t1/2) Se define como el tiempo necesario para que la CP disminuya en un 50% durante la fase de eliminación, se expresa en unidades/tiempo mediante una fórmula y también su expresión grafica (figura I): t 1/2= 0.639*Vd/Cl En ésta fórmula se observa como el t 1/2 está relacionado directamente con el Vd e indirectamente con el Cl, por lo tanto las modificaciones fisiopatológicas de ambos parámetros afectaran también al t1/2: a medida que aumenta el Cl, se produce una disminución, y en cambio un incremento en el Vd origina una prolongación. Así para el alfentanil el t1/2 es de 1.5h y para el fentanil es de 4h lo cual se explica por el Vd pequeño del primero. Para el midazolam en los pacientes obesos comparándolos con los no obesos, se aprecia un importante incremento en el Vd, la explicación es que esta benzodiacepina es muy liposoluble y por lo tanto se distribuye más en los obesos que presentan en general un incremento en el Vd. En cambio el t1/2 no está influenciado por la dosis administrada el t1/2 permite calcular: 1º) el tiempo que debe transcurrir para conseguir la eliminación total del fármaco una vez suspendida la administración (tabla III) 2º) el tiempo necesario en alcanzar la situación de estado estacionario (4-5 múltiplos de su valor). Los fenómenos de acumulación (efectos prolongados) se explican porque la dosificación no se ajusta al t1/2: la acumulación se produce siempre que la velocidad/intervalo de la administración supera al tiempo de eliminación. NUEVOS CONCEPTOS EN LA INTERPRETACIÓN DEL TIEMPO MEDIO DE ELIMINACIÓN El t 1/2 de eliminación es el parámetro más utilizado en la caracterización FC, y tiene una gran importancia cuando los fármacos se administran en bolus. No obstante este parámetro tiene un valor limitado cuando se utilizan perfusiones de fármacos con distribución multicompartimental (como los administrados en la práctica de la anestesia) ya que al existir varios compartimentos (tabla I) se producen “movimientos” del fármaco entre los mismos, originando una disminución precoz de la CP, pero con un retorno posterior del fármaco al compartimento central, produciendo por lo tanto un aumento en el1/2, encontrándose la paradoja que para un mismo fármaco el t1/2 era diferente si se administraba en bolus o en infusión, lo cual es un contrasentido ya que su valor es por definición independiente de la dosis. MODELOS COMPARTIMENTALES La naturaleza y evolución en el tiempo del efecto de un fármaco, son procesos complejos y para poder identificar los factores que caracterizan el comportamiento del fármaco se necesita su simplificación: La representación se realiza mediante modelos que son herramientas (basadas en ecuaciones que contienen variables y parámetros) que permiten describir y 5

Para explicar este fenómeno se desarrollo el concepto de Vida Media Dependiente del Contexto. (Hughes 1992). En definitiva, los modelos aportan al clínico el conocimiento necesario para formular esquemas de dosificación continua de los fármacos, y predecir mediante simulaciones la evolución y características del efecto del fármaco en cualquier tipo de pacientes. 6

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predecir las relaciones concentración-efecto a partir de una información limitada como son las observaciones cínicas. El objetivo de su diseño es el de intentar simplificar la FC de los fármacos IV., para ello se considera al organismo dividido en una serie de compartimentos que representan espacios teóricos con unos volúmenes calculados pero que no se ajustan a ningún espacio anatómico exclusivo, sino que pueden englobar más de uno. Modelo monocompartimental Es el modelo más sencillo y el fármaco se comporta como si tras la administración, se “disolviera” en un único compartimento semejante a un recipiente (figura II). Su diámetro sería el VD, la altura la CP, y la salida la velocidad de eliminación. Así cuanto mayor sea el diámetro (mayor VD) menor altura y por lo tanto la velocidad de eliminación será menor: se conoce que cuando más se distribuye un fármaco menor CP y por lo tanto menor velocidad prolongándose el t1/2. El Cl permanece constante puesto que es la relación entre la velocidad y la CP a diferencia el t1/2 se prolonga cuando aumenta el VD. Modelo tricompartimental Si bien la mayor parte de los fármacos se ajustan a un modelo bicompartimental, en anestesia el compartimento cinético se ajusta mejor a un tricompartimental que puede ser representado conformado por tres recipientes (figura III) que como ya ha sido comentado anteriormente se refieren a una manera artificial de dividir a la economía humana (tabla I) No obstante es un modelo que necesita de múltiples extracciones y de disponer de técnicas muy precisas para poder determinar las CP en la última fase de eliminación (figura IV). COMPARTIMENTO CENTRAL (V1): Integrado por el plasma y los tejidos mejor irrigados: corazón, cerebro, riñones, pulmones e hígado, éste compartimento recibe el 75% del gasto cardíaco representa exclusivamente el 10% de toda la masa corporal y es donde inicialmente se distribuye el fármaco para hacerlo posteriormente a los otros compartimentos. Es precisamente en el compartimento central donde tiene lugar exclusivamente el Cl del fármaco que puede dividirse en dos tipos: 1º.- Cl metabólico ya comentado, dependiente de los diferentes organismos y reacciones de metabolización así como de la eliminación. 2º.- Cl intercompartimental por el paso del fármaco dede el compartimiento central a los otros compartimentos. COMPARTIMENTO PERIFÉRICO RÁPIDO (V2): Es el compartimento donde el fármaco difunde con rapidez desde el central. Está constituido por territorios peor irrigados: masa muscular. COMPARTIMENTO PERIFÉRICO LENTO (V3): Constituidos por los tejidos pobremente perfundidos (piel o grasa), es el compartimento donde el fármaco difunde con lentitud mayor desde el central. Este volumen tiene gran importancia ya que puede “captar” a los fármacos muy liposolubles como el sufentanil incluso después de suspender su infusión, pudiendo actuar como “reservorio” y siendo el responsable de los episodios de “despertar” prolongado. La suma de los tres compartimentos o volúmenes es lo que se conoce como el “volumen en el estado estacionario o de equilibrio”. La evolución temporal de las CP, se describe mediante una ecuación tirexponencial y el gráfico ya ciado. (figura IV) 1ª.- Después de la administración en el compartimento central (V1) comienza la fase de 7 Al suspender la administración de un fármaco se continúa depositando (en especial si es muy liposoluble) en este compartimento , de manera que posteriormente se produce un retorno al plasma, pudiendo volver a acceder al receptor, y producir efectos prolongados: recurarizaciones, remorfinizaciones. la duración de la perfusión se conoce con el nombre de contexto.

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distribución rápida (a) hacia los tejidos peor irrigados (V2) 2ª.- Fase de distribución lenta (b) se caracteriza por el paso del fármaco desde el V1 hacia el territorio englobado en V3 y también por el retorno del V2 hacia V1. 3ª.- Fase de eliminación o terminal (g) en la cual se produce el retorno desde V3 y V2 hacia V1, y es precisamente en esta fase cuando pueden aparecer fenómenos de efectos prolongados (recurarización, remorfinización) y se desarrolla la mayor parte del verdadero Cl metabólico y/o eliminación. DECLIVE DE LAS CP EN UN MODELO TRICOMPARTIMENTAL TRAS LAS PERFUSIONES: CONCEPTO DE VIDA MEDIA DEPENDIENTE DEL CONTEXTO En la recuperación de los efectos de los fármacos, interesa conocer/predecir el tiempo que debe transcurrir para que la concentración en el receptor disminuya por debajo del umbral en el cual se produce el efecto. Se ha demostrado de una manera paradójica, que cuando se administraba un fármaco en infusión, los pacientes se recuperaban antes que el t1/2 calculado: se observaba una discordancia entre su valor y la recuperación del efecto. Este fenómeno puede explicarse por el modelo tricompartimental, ya que al suspender (en el compartimiento central) la administración del fármaco, el depositado en los compartimentos periféricos (V2 V3) retorna al central (V1), dando lugar a una prolongación en el t1/2, pero con una recuperación más precoz de los efectos clínicos. Para explicar éste fenómeno se desarrolló la variable Vida Media Dependiente del Contexto8 (VMDC), su valor que se calcula mediante simulaciones por ordenador y complicados cálculos matemáticos, se define como el tiempo necesario para que la CP de un fármaco que ha sido administrado en perfusión, disminuya hasta el 50% después de suspenderla. También por extrapolación se puede definir el tiempo necesario para que la CP disminuya el % que se desee, se conoce con el tiempo decremental y éste concepto también es aplicable a los inhalatorios9. Dependiendo de las características de los fármacos, y según la duración de la infusión, la VMDC (figura V) puede estar prolongada en grado diferente (fentanil, alfentanil o sufentanil) o permanecer estable (remifentanil) La VMDC a diferencia del t1/2 considera una serie de circunstancias que este último no se tiene en cuenta: l Los efectos de la distribución intercompartimental. l La biotransformación. l Duración de la perfusión. Para el clínico tiene más interés el conocimiento cuanto tiempo debe transcurrir para que la CP disminuya y el paciente se recupere de los efectos. Como se observa en la figura V el remifentanilo tiene una VMDC, que es estable e independiente de la duración de la infusión (dosis administrada). Igualmente y a pesar que el t1/2 del sufentanilo es mayor (2.5 h) que el del alfentanilo (1.5 h) la recuperación tras la infusión es más precoz ya que su VMDC es más corta, que es debido a que el sufentanilo (por su gran liposolubilidad) tiene un mayor Cl intercompartimental lo cual da lugar a 1º.- Cuando se suspende la infusión de sufentanilo, se distribuye más a los compartimentos periféricos por su gran Vd 2º.- Que la concentración en la biofase decaiga más rápidamente por desplazamiento hacia 8

La duración de la perfusión se conoce con el nombre de contexto. No siempre se necesita una disminución en la CP del 50%,para que el efecto desaparezca o disminuya ya que si se ha realizado una sedación, quizás con una disminución del 20% puede ser necesario para la recuperación de todos los reflejos y el alta precoz. 9

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el V2 y el V3. 3º.- Que se produzca un retorno del fármaco del V2 y el V3 hacia el V1 produciendo el ya comentado aumento del t1/2. El conocimiento de la CP tiene gran importancia ya que el tiempo de recuperación depende de cuanto debe disminuir, para lograr el efecto deseado: recuperación de la consciencia, motilidad muscular. Si una CP se mantiene justo por encima de la necesaria para obtener la respuesta deseada, no cabe duda que la recuperación será mucho más rápida que si los niveles están muy por encima. Por lo tanto el tiempo que transcurre desde que se suspende la perfusión y decae la CP hasta la necesaria para permitir obtener el efecto deseado es un importante factor en la recuperación. La VMDC no sirve para hacer una predicción del tiempo de recuperación, sí en cambio para predecir la disminución de la CP y relacionarlas con la recuperación del efecto, éstos cálculos se realizan mediante simulaciones por ordenador en base a la aplicación de los diferentes modelos. EFECTO COMPARTIMENTO Es bien conocido que después de la administración de un hipnótico y BNM es necesario esperar un tiempo para poder intubar a los pacientes: el plasma no es lugar de acción de los fármacos utilizados en anestesiología. Actúan por su unión a los receptores que están definidos y localizados: receptor bezodiacepínico en el sistema nervioso central, o acetilcolínico en la placa motora. El lugar donde está el receptor se conoce con el nombre genérico de biofase o compartimento del efecto y por lo tanto es precisamente la concentración del receptor (en éste compartimiento) la que tiene interés en la clínica no tanto la CP. Aunque no cabe duda que ambas concentraciones están íntimamente interrelacionadas es evidente que no pueden obtenerse concentraciones en el “efecto”, pero conociendo las CP y el efecto clínico mediante la aplicación de diferentes modelos se pueden realizar estimaciones. El retraso (histéresis) que se observa entre la administración y el comienzo de los efectos clínicos está regulada por una constante de tiempo: ke0 cuanto mayor sea su valor, con mayor rapidez (velocidad) el fármaco accederá y también abandonará el compartimento del efecto. El t1/2 ke0 es el tiempo necesario para que la concentración en el receptor alcance el 50% de la plasmática; en 3-4 múltiplos de este valor se considera que se alcanza el estado estacionario o de equilibrio. En este sentido interesan fármacos (tabla IV) en los cuales el ke0 sea elevado ya que obtendremos un inicio rápido de su efecto, y al ser el t1/2 ke0 pequeño en poco tiempo de perfusión se alcanza la situación de equilibrio plasma-biofase (estado estacionario). En la práctica se conocía que algunos fármacos muy liposolubles tardaban mucho tiempo en ejercer su efecto, lo cual volvía a ser un comportamiento paradójico, ya que por su elevada liposolubilidad y según los principios generales de la farmacología, deberían iniciar de una manera precoz su efecto. Posteriormente se explico su comportamiento , precisamente por su ke0 pequeño que unido a la gran liposolubilidad10 daban lugar a un depósito precoz en los tejidos grasos, a costa de un lento acceso al receptor: alfentanilo y remifentanilo, comienzan su efectos antes que sufentanilo (tabla IV).

Acceso rápido al receptor.

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FACTORES QUE INFLUYEN EN LA FARMACOCINÉTICA Son varios los factores que pueden influir, aisladamente o en combinación. Peso.- En los adultos con un contenido graso normal, el H2O corporal total y el contenido extracelular, se corresponden directamente con el peso corporal: existe una relación entre el Vd y el peso. En éste sentido si bien hay una tendencia a dosificar según el peso ideal, hay trabajos recientes que señalan que la FC del propofol no se modifica con la obesidad, indicando la idoneidad del “índice de masa corporal” para el cálculo de la dosis de inducción, y la de mantenimiento según el peso real, ya que tiende a depositarse en el tejido graso11. Edad.- En los niños se produce un incremento en el Vd, por aumento del H2O corporal total, lo cual se refleja en la clínica por una necesidad mayor de dosis. Contrariamente, en los ancianos por su contenido menor en masa muscular y tejido adiposo, además de un “agotamiento” fisiológicos de los procesos de biotransformación, dan lugar a la necesidad de dosis menores. Estados patológicos.- Son numerosos los trabajos que señalan la modificación de la FC en la insuficiencia hepática renal, o en situaciones carenciales. Variaciones interindividuales.- Las variaciones en la genética, modifica la FC: acetiladores rápidos vs lentos, porfiria. Las interacciones medicamentosas también producen cambios en la FC. FARMACODINAMIA Se define como la relación que existe entre la concentración plasmática y su efecto, en definitiva “lo que el fármaco hace en el organismo”. Aunque las concentraciones de los fármacos se determinan en el plasma, ya ha sido comentado anteriormente que su lugar de acción es la biofase, y que interesa evaluar las concentraciones en ese compartimento, lo cual en la actualidad es imposible por causas de localización anatómica y método analítico. No obstante existe una relación entre la CP y la concentración en la biofase. Los diferentes modelos farmacocinéticos-farmacodinámicos que nos permiten establecer esta unión, se han demostrado muy útiles para explicar muchas observaciones clínicas. Mediante simulaciones FC-FD se pueden calcular diferentes ventanas terapéuticas en cuyos márgenes de dosificación, se encontraría el efecto deseado. Relación concentración-efecto (Curvas dosis-respuesta) Ya ha sido comentado anteriormente que los fármacos dan lugar a sus efectos clínicos porque se unen a los receptores, en este sentido se sabe que según la teoría clásica de ocupación de los mismos el efecto está en relación directamente proporcional con el número de receptores ocupados, alcanzando el efecto máximo (E max) cuando todos los receptores están ocupados, y por mucho que se incremente la concentración del fármaco la respuesta no va a ser mayor (sí en cambio se pueden aparecer los efectos adversos), sobre la base de lo anteriormente expuesto se define el efecto de un fármaco mediante la siguiente fórmula: E = C E max/CE 50+C Donde la C es concentración, CE 50 es la concentración que produce el 50% de la máxima respuesta, y CE max es la concentración que produce el máximo efecto. El resultado de este modelo es una curva sigmoide (Figura VI), asumiendo que la respuesta depende del número de receptores ocupados, se puede observar una relación hiperbólica 11

Inicialmente tras el bolus, el propofol se distribuye en el V1, y es durante la infusión, cuando se deposita en el tejido graso: En la inducción no es necesario considerar los compartimentos periféricos, si en cambio durante el mantenimiento..

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entre la concentración del fármaco (dosis) y la respuesta (efecto) A medida que se ocupan más receptores, el efecto se incrementa, aproximándose al Emax. A continuación se describen tres parámetros que deben ser considerados cuando se analizan las curvas dosis/respuestas: Potencia Se refiere a la “concentración” de fármaco para obtener un efecto determinado; la potencia de un fármaco no es sinónimo de la magnitud del efecto, por lo tanto baja potencia indica que se necesita una dosis más elevada que otro fármaco para obtener un efecto por ejemplo lo que ocurre con el onset de los bloqueantes neuromusculares (BNM): vecuronio vs rapacuronio. La potencia está caracterizada por la CE50 cuanto menor es este valor más potente es un fármaco y por lo tanto se necesita una dosis menor. Tradicionalmente la potencia se relaciona con la dosis eficaz 50 (ED50) o la dosis que produce el 50% del efecto. En este sentido interesa destacar que la relación dosis-efecto implica ambos componentes de FC y FD, mientras que la relación concentración-efecto sólo implica el componente FD siendo de un mayor interés y más ajustada a la clínica la terminología concentración-efecto. En ocasiones fármacos con potencias similares para un efecto farmacológico determinado, presentan otra potencia muy diferente para otros efectos, y también que para la misma potencia de un fármaco (CE50 ) puede variar para efectos diferentes: el alfentanil presenta diferentes curvas concentración-efecto según el estímulo(intubación, incisión o cierre de la piel) que se quiera bloquear, también se ha demostrado que su CE50 es diferente según el tipo de cirugía (abdominal alta vs baja). Eficacia La capacidad de un fármaco de producir un efecto está relacionada con su afinidad por el receptor, y por la activación para producir una respuesta biológica. El grado (proporción del máximo) en el cual un fármaco activa a un sistema biológico se conoce con el nombre de actividad intrínseca o eficacia. La eficacia de un fármaco es el máximo efecto farmacológico que se puede obtener, por encima del cual a pesar de que se incrementen las dosis no se obtiene un efecto mayor. La eficacia no está relacionada con la potencia ni por lo tanto con la dosis. La medida de la eficacia es el E max , cuanto menor sea éste menos efectivo es el fármaco en producir un efecto, en este sentido la dosis no influye en la eficacia: con la codeína, a pesar del incremento en las dosis, no se puede obtener analgesia en el preoperatorio. Del mismo modo los opiáceos son más eficaces en el alivio del dolor de alta intensidad frente a dosis máximas de aspirina: la E max de este último es menor que la de los opiáceos frente al efecto analgésico. Pendiente de la curva La pendiente de la curva está relacionada con el número de receptores que deben ser ocupados para producir un efecto determinado. Si un fármaco debe ocupar un gran número de receptores antes de que aparezca el efecto su curva será más vertical, ésta es la característica de los BNM que necesitan bloquear más del 75% de los receptores para que haya respuesta clínica, o de los halogenados donde pequeños incrementos en la CAM de 1 a 1.3 hace que el porcentaje de pacientes que no responden a la incisión quirúrgica pase del 50% al 95% Una curva muy vertical implica que pequeños cambios en las dosis producen grandes cambios en las consecuencias terapéuticas: los fármacos con pendientes verticales requieren de una cuidadosa dosificación con el fin de evitar grandes variaciones en la respuesta o en la apa-

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rición de efectos adversos (hemodinámicos, respiratorios) El análisis de la pendiente de la curva (relación entre la concentración–efecto deseado) y el desarrollo de simulaciones mediante ordenador facilita el cálculo de las ventanas terapéuticas. En éste sentido y conociendo la relación entre la CP, el efecto deseado y el tóxico, se pueden determinar los límites de la “ventana terapéutica” entre los cuales en la mayor parte de los enfermos se desarrollará el efecto clínico deseado. Estas tablas se calculan mediante simulaciones, señalando no obstante que los límites no deben ser fijos teniendo que estar regulada la administración por la clínica, considerando la importante variabilidad interindividual. Un avance importante para intentar identificar esa variabilidad ha supuesto el desarrollo de los estudios poblacionales, los cuales se fundamentan en el análisis de los resultados obtenidos en grupos de individuos, para establecer relaciones entre los diversos factores fisiopatológicos y parámetros FC/FD. La experiencia acumulada indica la gran variabilidad de los procesos FC en los grupos poblacionales. Por ello se han diseñado trabajos que valoran el impacto de diferentes variables en los procesos cinéticos, para intentar disminuir la variabilidad inexplicable: sexo, edad, patología asociada modificaciones bioquímicas etc. FACTORES QUE AFECTAN A LA FARMACODINAMIA Son diversos los factores que pueden influenciar en la FD y originan respuestas diferentes. Edad Es bien conocido que los pacientes ancianos, necesitan dosis menores de fármacos que los jóvenes, lo cual puede ser atribuido a variaciones FC: alteraciones en el contenido graso, en la masa muscular, disminución del gasto cardíaco, o bien en la fisiología de los órganos encargados de la biotransformación. No obstante además de estas modificaciones se han podido determinar alteraciones a nivel de los receptores (número, sensibilidad) que justifican las modificaciones exclusivamente por la FD como ha sido demostrado para los halogenados. En cambio para los fármacos IV el incremento en la respuesta de los ancianos parece que estaría originada por alteraciones tanto de tipo FD como FC. Los neonatos cuando se comparan con los niños, necesitan dosis muy inferiores, lo cual es debido, además de modificaciones en la FC, a la inmadurez de los sistemas biológicos en el SNC. y de los enzimáticos encargados de la metabolización. Sexo Recientemente han aparecido comunicaciones que muestran una respuesta distinta a los opiáceos en las mujeres respecto a los hombres: los receptores k producen una analgesia mayor en el sexo femenino; en este sentido son muchos los trabajos que señalan la diferente sensibilidad al dolor entre los dos sexos. La depresión respiratoria con la morfina es de mayor intensidad en las mujeres. Igualmente es conocido que el porcentaje de recuerdos durante la anestesia es más elevado, lo cual puede ser atribuido a una diferente respuesta a los hipnóticos en las mujeres. Los mecanismos para estas diferencias están probablemente relacionados con diferencias en la sensibilidad de los receptores a los anestésicos y analgésicos, el componente hormonal no cabe duda que también puede influir. Enfermedades Se ha demostrado una respuesta mayor a los efectos depresores del remifentanil en los cirróticos, a pesar que la FC no estaba modificada la CE 5o es menor en este grupo de enfermos,

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indicando una mayor sensibilidad hacia el remifentanil sin conocer la causa exacta de ello. Cabe pensar que puedan ser debido a modificaciones en la FD. Contrariamente en la enfermedad de Crohn se observa un aumento en los requerimientos de alfentanil que han sido atribuidos a modificaciones en la FD. Interacciones farmacológicas Una interacción ocurre cuando un fármaco altera la intensidad o los efectos de otro, en este sentido las combinaciones de los fármacos tienen una gran importancia en anestesiología donde al administrarlos IV el resultado de sus interacciones aparecen rápidamente. Los hipnóticos y analgésicos son fármacos que pueden dar lugar a este tipo de reacciones afectando fundamentalmente al control de la ventilación (depresión ventilatoria) y a la respuesta hemodinámica (hipotensión y/o bradicardia) Considerando que la variabilidad FD es mucho mayor que la FC no cabe duda que las interacciones FD son de mayor importancia. El mecanismo no se conoce habiéndose propuesto varias teorías: 1ª) un fármaco puede aumentar la fijación del otro a su receptor e incrementar la respuesta, hay mayor incidencia de apnea con propofol y opiáceo cuando se administran simultáneamente. 2ª) Puede alterar la señal de transducción como ocurre con el efecto arritmogénico de las catecolaminas en presencia del halotano y 3ª) es la que propugna que a pesar de actuar en dos receptores diferentes y separados tengan un similar mecanismo celular común final. Variaciones interindividuales Las variaciones en la respuesta a los fármacos están originadas en ocasiones por alteraciones en la genética de los individuos que dan lugar a distintos grados de metabolización (acetiladores rápidos vs a lentos) y que pueden tener importantes consecuencias clínicas. Las alteraciones farmacogenéticas describen enfermedades que se detectan por respuestas diferentes a fármacos: porfiria, hipertermia maligna, déficit de colinesterasa. También han sido descritos modificaciones FC originada por alteraciones en la actividad enzimática, tales como los fenómenos de inducción enzimática APLICACIONES CLINICAS DE LA FC/FD Los aspectos comentados sirven para entender el comportamiento de los fármacos y permiten explicar muchas consecuencias clínicas, así como sus efectos adversos. Desde el punto de vista del efecto de los fármacos dos características son de gran interés en la práctica anestesiológica: comienzo y cese del efecto. Respecto al comienzo la velocidad e intensidad del efecto está controlada por la dosis y ke0, una dosis pequeña da lugar a un inicio más lento que otra mayor, en definitiva y conociendo que la relación entre la dosis-efecto es una curva sigmoidea, con dosis mayores se pueden obtener efectos mayores pero también incremento en la aparición de efectos adversos. El cese del efecto regula la fase de educción, desaparición de la analgesia, o la recuperación del bloqueo neuromuscular. En este sentido ha sido demostrado cuando se utilizan perfusiones de fármacos, el poco valor del t1/2 estando superado por la VMDC, mediante simulaciones matemáticas también se puede predecir el tiempo que debe transcurrir para una disminución de la CP del 80% 20% que pueden estar relacionadas con la recuperación de la anestesia: en cirugía ambulatoria para que un paciente esté en condiciones de alta precoz puede ser necesaria una disminución del 80% y en cambio tras la sedación monitorizada sólo se necesita una disminución del 20%.

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El conocimiento y desarrollo de diversos parámetros FC/FD han facilitado la aplicación clínica de los sistemas de bucle abierto o sistemas de administración de CP diana (TCI) los cuales utilizando diferentes modelos permiten mantener la CP en la que ha sido prefijada mediante el control por parte de la bomba de perfusión de la velocidad de infusión. El desarrollo de nuevas pautas de dosificación, así como de nuevos sistemas de infusión con diferentes programas informáticos (que incluyan la evaluación respuesta, así como otros parámetros poblacionales altura, masa corporal) constituirán uno de las grandes avances en la anestesia IV, no obstante para el clínico es más importante el conocimiento de estos nuevos conceptos que le desarrollo de complicadas ecuaciones.

TABLA 1

Composición de los tejidos y flujo sanguíneo PORCENTAJE DE LA MASA CORPORAL

PORCENTAJE DEL GASTO CARDÍACO

Tejidos bien irrigados: Masa muscular Compartimento Periférico “Rápido” V2

Tejidos pobremente irrigados: Grasa Compartimento Periférico “Lento” V3

Tejidos bien irrigados: Corazón / Cerebro / Riñones Pulmones / Hígado Compartimento Central V1

TABLA 2

Factores que condicionan la captación tisular de los fármacos

l Gasto Cardíaco. Perfusión tisular l Tamaño molecular

TABLA 3

l Gradiente de concentración

l Fijación a las proteínas de plasma

l Liposolubilidad l Características de los tejidos

Relación entre t1/2 y la cantidad de farmáco eliminado

Nº de vidas medias (t1/2) transcurridas 0 1 2 3 4 5 6

Fracción de farmáco existente 1 1/2 1/4 1/8 1/16 1/32 1/64

Porcentaje de farmáco eliminado 0 50 75 87,5 93,8 96,9 98,4

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TABLA 4

Parámetros de los fármacos utilizados en anestesia Ke0 (min)

T1/2 Ke0 (min)

Tiopental

0.6

1.01

Propofol

0.2

2.67

Ketamina

1.3

0.67

Midazolam

0.14

4.8

Fentanil

0.10

6.6

Alfentanil

0.77

0.6

Remifentanil

0.6

0.9

Sufentanil

0.11

6.2

Vecuronio

0.1

3.7

Atracurio

0.1

5.9

FÁRMACO

FIGURA 1

Parámetros de los fármacos utilizados en anestesia

FIGURA 2

Representación de un modelo monocompartimental

Concentración plasmática Distribución a

Concentración Volumen de Distribución

Eliminación B

Bolus

FIGURA 3

Tiempo

Aclaramiento

Modelo tricompartimental

FIGURA 4

Distribución según un modelo tricompartimental

Fase de distribución rápida a Lento V3

Concentrazión Plasmática

Central V1 Rápido V2

Fase de distribución rápida a Fase de eliminación y Tiempo

Aclaramiento Salida del C. Central Retorno al C. Central

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FIGURA 5

Vida media dependiente del contexto

FIGURA 6

Curva concentración efecto

100 Fentanil

Emax

75 Alfetanil

Efecto

V. M. D. C. 50% Emax

50 Sufetanil 25 Remifentamil

100

200

300 400

500

CE50 Concentración en el efecto

600

Duración de la infusión (min.)

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Sinergia en Anestesia: Aplicaciones Clínicas

Dr. Pere Gambús Servicio de Anestesia Reanimación Hospital Clínic de Barcelona.

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Introducción: El estado anestésico La práctica de la Anestesia clínica, hoy en día, implica proteger al paciente de la agresión que supone el acto anestésico quirúrgico. Esta protección se consigue mediante la administración de fármacos anestésicos, y se conoce como “estado anestésico”. El “estado anestésico” ha sido definido como una combinación de efectos farmacológicos que se obtienen tras la activación de diversos sistemas de receptores en el organismo. Los efectos farmacológicos componentes de este estado son: hipnosis, analgesia, inmovilidad, bloqueo neurovegetativo y amnesia. Esta combinación de efectos farmacológicos sólo puede conseguirse, por ahora, mediante la administración concomitante de diversos fármacos. El “estado anestésico” es dinámico pues la intensidad de cada estímulo puede variar dependiendo del paciente, de la intervención e incluso de cada momento concreto dentro de la intervención quirúrgica. Los requerimientos no serán los mismos durante la laringoscopia e intubación que en el mantenimiento de la anestesia o en el momento de la sutura de la herida quirúrgica. La administración simultánea de diferentes agentes terapéuticos posee un potencial de interacción entre ellos que podría traducirse en cambios en la intensidad del efecto farmacológico deseado. La interacción puede incrementar o disminuir uno o los dos efectos farmacológicos. En el quirófano, el anestesiólogo conoce este fenómeno de forma intuitiva, y saca provecho de ello, al saber que la administración conjunta de dos fármacos concretos puede potenciar los efectos deseados, con lo que se puede administrar dosis menores para conseguir el mismo efecto y, al mismo tiempo, intentar evitar los efectos colaterales. La interacción puede definirse como aditiva (o “no interacción”), antagónica o sinérgica. Dos fármacos interaccionan de forma aditiva ( en realidad no interaccionan) cuando el efecto conseguido tras la administración de ambos es igual a la suma de los efectos que se conseguirían si se administraran por separado. Cuando el efecto conseguido es menor que el logrado si se administraran las mismas dosis de ambos fármacos por separado, se trata de un caso de antagonismo. Cuando se administran dos fármacos y el efecto alcanzado es significativamente superior al que se conseguiría con la suma de dosis de cada uno de ellos la interacción se define como sinergia. La interacción entre fármacos puede darse a dos niveles. Cuando un fármaco aumenta o disminuye la concentración de otro, la interacción se está produciendo a nivel farmacocinético. Una de las causas más frecuentes es porque uno de ellos afecte a la capacidad de metabolizar el otro. Si aumenta la capacidad de metabolización las concentraciones del otro fármaco serán menores y, en consecuencia, para conseguir cierto nivel de efecto farmacológico se deberá administrar una dosis mayor o más duradera del fármaco. En otras ocasiones no hay afectación de la concentración de los fármacos, no se alteran los mecanismos de eliminación, pero sí se observa una duración o intensidad mayor en el efecto farmacológico (o viceversa, menor duración o menor intensidad). A ese nivel se denominan interacciones farmacodinámicas.

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Cuantificación de la interacción farmacológica La forma tradicional de estudiar las diferentes opciones que resultan de la administración concomitante de dos fármacos es el análisis isobolográfico. Para ello se debe definir de antemano el efecto que se quiere estudiar, por ejemplo el nivel de sedación, el grado de depresión del índice biespectral, la respuesta hemodinámica a la intubación, o el grado de depresión respiratoria.

Drug Effect

Alfentanil Concentration (ng/ml)

Debe valorarse el efecto farmacológico frente a diferentes concentraciones de cada uno de los fármacos, por separado y en combinación. La representación gráfica de todos esos valores, la respuesta conseguida con ellos orientará sobre la posible interacción y sus características.

400

300

Infraditivilidad

200

1.00 0.75 0.50 0.25

100

Aditivilidad

0 3 6.0

2 4.5 Drug A

Sinergia

3.0

1 1.5 0

Propofol Concentration (g/ml)

Drug B

Más recientemente se ha propuesto el estudio de la interacción empleando las denominadas “superficies de respuesta”. Para obtener un superficie de respuesta se debe estudiar la interacción a diferentes niveles de efecto y, por tanto, de concentraciones de cada uno de los fármacos. De esta forma, la relación de las concentraciones respecto al efecto farmacológico estudiado adopta una perspectiva tridimensional, donde cada fármaco está representado en uno de los ejes del plano horizontal y el nivel de efecto es la tercera dimensión. Aunque desde el punto de vista estadístico el estudio de la superficie de respuesta reviste mayor complejidad tanto en el diseño de los estudios como en los cálculos que deben realizarse, también es cierto que permite un estudio más exhaustivo de la interacción pues se puede explorar cualquier nivel de efecto y detectar a qué nivel la interacción presenta mayor grado de sinergia, mientras que el empleo de la aproximación isobolográfica sólo permite estudiar la interacción a un solo nivel de efecto, como si se cortara una sola rodaja de todos los niveles posibles de efecto farmacológico. Todo ello tiene claras implicaciones clínicas a la hora de dosificar. Interacciones farmacocinéticas en anestesia Un ejemplo es la administración de bloqueantes neuromusculares a pacientes en tratamiento con fármacos anticomiciales. La acción que producen los anticomiciales administrados de forma crónica, sobre el sistema enzimático del citocromo P450 y sus diversas subunidades, puede hacer que se metabolice mucho más rápido el bloqueante neuromuscular. Ello implica que, para una misma dosis, la concetración plasmática alcanzada será menor como también será menor su presencia en el organismo. El resultado final es que se requerirá mayor cantidad

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de fármaco para conseguir el mismo nivel de efecto que en ausencia de anticomiciales. Tanto fentanilo como alfentanilo afectan a la farmacocinética de propofol alterando la estimación de los parámetros farmacocinéticos de propofol. También se ha descrito que el fentanilo altera el efecto primer paso pulmonar del propofol. En consecuencia, las concetraciones de propofol serán algo más elevadas y duraderas en presencia de dichos opiáceos. En el caso de la combinación entre remifentanilo y propofol, se ha demostrado que el remifentanilo no altera la farmacocinética del propofol, sino que sucede al revés, por mecanismos no explicados aunque podrían tener que ver con la total independencia de sus sistemas de eliminación. El propofol disminuye el volumen de distribución de remifentanilo en un 41% y el aclaramiento metabólico en un 15%. Interacciones farmacodinámicas: sinergia en anestesia clínica. Uno de los ejemplos más claros de sinergia en nuestra especialidad es la que existe entre hipnóticos y opiáceos. La administración conjunta de fármacos de ambas familias favorece que se alcance los objetivos de hipnosis (sedación, inconsciencia) con mayor rapidez y menores concentraciones de cada uno de los fármacos. También es posible emplear menores concentraciones de ambos fármacos para conseguir bloquear la respuesta a los estímulos agresivos que necesariamente se deben aplicar al paciente (laringoscopia, intubación, incisión cutánea, agresión visceral, …). La sinergia se ha comprobado por diversos autores para múltiples efectos farmacológicos. Entre hipnóticos inhalatorios y opiáceos, entre hipnóticos intravenosos y opiáceos, entre benzodiacepinas y otros hipnóticos, entre benzodiacepinas, propofol y alfentanilo (interacción triple). Para diversas respuestas hipnóticas: sedación, hipnosis, despertar, respuestas sobre el EEG… analgésicas como laringoscopia, intubación, movimiento frente a la incisión cutánea (concepto de CAM o de C50 en el caso de los agentes intravenosos), efectos colaterales como el grado de depresión respiratoria etc. O incluso la posible interacción entre anestesia locorregional y nivel de sedación alcanzado (disminución de los requerimientos de sevoflurano en presencia de bloqueo epidural). El estudio de las posibilidades de sinergia y el desarrollo de modelos de interacción ha permitido definir de forma óptima las combinaciones sinérgicas para cada efecto farmacológico y ajustar las “ventanas tarapéuticas” de cada fármaco, teniendo en cuenta que los límites de las mismas variarán dependiendo de la presencia de otros fármacos. También ha facilitado la exploración de las múltiples combinaciones de dos fármacos desde el punto de vista de cuál será la que desaparecerá con mayor rapidez en cuanto se dejen de administrar de forma que el paciente se recupere mejor y más rápido. En definitiva todo ello contribuye a administrar los fármacos anestésicos de forma racional para que el paciente alcance el “estado anestésico” con la intensidad necesaria, en el momento preciso y exclusivamente durante el tiempo que lo requiera.

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Drug Administration with Target Controlled Infusion Systems and Future Applications

Dr. Gavin NC Kenny BSc(Hons), MB ChB, MD, FRCA, FANZCA Professor and Head of Department Glasgow University Department of Anaesthesia.

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Target Controlled Infusion Systems Several drugs have favourable pharmacokinetic profiles for use in total intravenous anaesthesia (TIVA) but the use of intravenous agents for maintenance of anaesthesia requires a different technique compared with volatile anaesthetics delivered via calibrated vaporisers. Several manual infusion schemes have been proposed to maintain satisfactory anaesthesia with the aim of maintaining constant blood concentrations during anaesthesia. However, such schemes have the disadvantage of inability to vary the blood concentrations in a predictable manner to respond to changing surgical and anaesthetic requirements. There was a need for a system which enabled the anaesthetist to alter the depth of anaesthesia in as simple a manner as that used for volatile agents and target-controlled infusion systems were developed to administer propofol and other drugs which fulfils this requirement. In the case of propofol, the pharmacokinetic parameters describing the distribution and elimination were incorporated into a target controlled infusion (TCI) system. This enabled the anaesthetist to achieve and maintain the desired blood concentration of propofol appropriate for any individual patient and level of surgical stimulation at any time in as simple a manner as that for volatile agents. The TCI system was assessed by comparing the predicted with the measured blood concentrations of propofol and by asking anaesthetists for their view of the value of the targetcontrolled infusion system. One of the first TCI systems was based on a standard desktop computer which transmitted infusion rates to a computer-controlled Imed 929 infusion pump. This system proved that the technique could work well but was large and cumbersome. Replacing the desktop computer with a Psion II hand-held computer enabled a device to be produced with about the same size as a normal vaporiser. Both these systems performed satisfactorily and were used for many clinical studies. However, they were based on non-medical components. The next development was to produce a device which was designed from the beginning as a medical-grade system to act as a flexible infusion platform. This TCI system was produced with a double microprocessor design to maximise safety. Each microprocessor calculated the drug concentration separately from different information sources and the two calculations were compared. This complete control system was miniaturised into the â&#x20AC;&#x2DC;Diprifusorâ&#x20AC;&#x2122; module and this is now incorporated into dedicated TCI systems. Differences between manual infusions and TCI The essential difference between a manual infusion and a target controlled infusion is that with a manual infusion, the anaesthetist has no definite knowledge of the blood concentration and therefore of the anaesthetic effect. In contrast with a TCI, the system displays the best estimate of the blood concentration of the drug, and also allows the anaesthetists to achieve any change in the concentration as accurately and as rapidly as possible. Twenty-seven of 30 UK anaesthetists indicated that TCI systems had increased their use of propofol for maintenance of anaesthesia. The reasons were greater ease of administration and more confidence regarding the predictability of anaesthetic effects compared with a manually controlled infusion. Data obtained from 770 patients anaesthetised with the system showed wide

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variations in the target concentrations selected and also in the number of alterations of propofol concentration. This reflects the need for a flexible infusion system which can be used to titrate the level of anaesthesia for any individual patient against the level of surgical stimulation. Open TCI Systems Open TCI Systems have now been introduced by Alaris (Asena Open TCI) and Fresenius (Base Primea) which allow non-tagged syringes to be used with generic, low-cost propofol. This has greatly decreased the cost associated with total intravenous anaesthesia. The Alaris system provides the same pharmacokinetic model as the Diprifusor while the Fresenius system provides different models from the standard used in the Diprifusor TCI system. Different Pharmacokinetic Models The pharmacokinetic model used in the Diprifusor was described by Marsh and his colleagues. It was a relatively simple 3-compartment model which adjusted the volume of the central compartment based on patient weight. Age was not used as a co-variate except for paediatric patients, but this paediatric model was not implemented in the Diprifusor system. An alternative model has now been introduced which was described by Schnider several years ago and which uses age as a co-variate in an attempt to improve the accuracy of the model. The Schnider model has a much smaller volume of the central compartment and a much faster equilibration with the effect site. The aim of any model system is to provide a valid representation of the real system. Several studies have compared the Marsh and Schnider models during transitions from the conscious to unconscious state, and during simultaneous measurement using different types of anaesthetic depth monitors. The results demonstrate that the Schnider model does not predict well the equivalent changes which occur in several measures of anaesthetic depth. TCI Remifentanil Remifentanil is a rapidly acting opioid but its unique feature is the lack of any context sensitive half time. This means that the concentration will always half in 3-5 minutes independent of any pathological changes in the patient. However, if the infusion rate of remifentanil is increased, only 57% of the final concentration at the effect site is achieved after 5 minutes. If the infusion rate is halved or doubled, then a stable, steady state is not achieved even after 15 minutes. In contrast to using a manual infusion, rapid changes are obtained with TCI when increasing and decreasing the blood concentration and the system will achieve the most accurate and rapid change possible with the drug. A further issue to consider is the pharmacokinetic variation with age and gender. If a dose of 1 Âľg/kg remifentanil is given to a young, tall, slim female, the peak blood concentration will be approximately 13 ng/ml. The patient would be expected to breathe at an effect site concentration of about 2 ng/ml and respiration will start at about 4 minutes after the administration of the single dose. In contrast, the administration of the same dose to an elderly obese and short female will

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achieve a peak blood concentration of about 28 ng/ml and the effect site concentration of 2 ng/ml would be achieved about 10 minutes after the dose was given. TCI remifentanil allows the blood concentration to be targeted as accurately as possible for the individual patient and so allows the titration of dose to achieve the required clinical effect as simply as possible. Effect-Site Control We know that anaesthetic drugs do not exert their actions in the blood but at an effect-site. This is a theoretical compartment which is linked to the 3-compartment model and which explains the delay between achieving a blood concentration and the final effect of the drug. It is a theoretical compartment whose kinetics have to be deduced and not measured using some surrogate marker of the drug effect. The value obtained for the effect site kinetics will depend to some extent on the surrogate market used. The new Open TCI systems can also offer the possibility of targeting the theoretical concentration in the effect site instead of the concentration in the blood. Effect site control deliberately allows the blood concentration to overshoot the effect site target concentration but calculates the exact moment when the blood concentration should be reduced to allow the effect concentration to be achieved with no overshoot. There are relatively few studies which have used effect site control, but there are potential advantages in terms of the speed of response in that the blood concentration can be increased to rapidly drive the drug into the effect site and so produce the required effect quickly. However, there are also potential disadvantages such as enhanced adverse cardiovascular effects, and further studies are required of this mode of TCI administration. It is well known that while there may be variations between the blood concentrations using a TCI system, the pharmacodynamic variations are much greater. This may be partially caused by marked variations in the effect site kinetics and so the use of effect-site control may not provide the degree of precision which anaesthetists may require in situations such as sedation where a narrow therapeutic range may exist between adequate sedation and anaesthesia. Practical precautions and pitfalls The essential point about the use of TIVA is that the drugs must be delivered into the circulation. A secure intravenous access is required of adequate size to allow the infusion pump to run at its maximum rate of 1200 ml/hour. Ideally this access should be visible at all times to ensure the infusion is not disrupted. If drug and IV fluids are connected to the same cannula by means of a T-piece or three way tap, it is necessary to ensure that the fluids are running, to prevent reflux by using a one-way valve fitted to the fluid infusion line and to minimize the use of extensions to reduce the dead-space. Co-administration of drugs by the same giving set is not ideal as a change in the rate of one infusion can affect the other, especially if there is a significant dead-space after the common connection or T-piece. The most reliable method is to use a separate, dedicated access site. If the new Schnider model is being used with one of the newer Open TCI systems, then the

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anaesthetist must understand that the pharmacokinetic and dynamic model is completely different from that used in the Marsh or Diprifusor model. The values and times of onset of the propofol action which are displayed using the Schnider model will not be the same and may not correspond to other measures of drug action. Closed-Loop Anaesthesia Closed-loop anaesthesia (CLAN) systems have been developed using blood pressure or median frequency of the compressed spectral array. However, these CLAN systems have only been used in paralysed patients during surgery and required intervention often because of unsatisfactory conditions. Systems based on the bispectral index have been reported to have successfully controlled the level of sedation and anaesthesia in patients during elective surgery. A closed-loop control system based on the AEPex has been used to control the intravenous administration of propofol in 100 patients breathing spontaneously and also in those who received paralysing drugs during surgery. The quality of anaesthesia was judged to be satisfactory as assessed by scores of autonomic activity, cardiovascular stability and minimal movement during surgery. Patients were visited postoperatively and there was no occurrence of awareness during the surgical procedures in any patient. An automatic system to deliver anaesthesia can therefore be produced relatively easily. However, the regulatory difficulties are very large and it is unlikely that such systems will be available widely in the near future. Patient-Controlled Sedation Sedation allows patients to undergo procedures which they would otherwise be unable to tolerate. The sedation must not contribute any morbidity or mortality to the procedure and ideally should be safe when used by surgeons and physicians as well as anaesthetists. The technique used must allow for rapid alterations in the level of sedation. It should allow the patients to recover rapidly full consciousness without rebound or emergence effects at the end of the procedure to ensure that they are in a safe condition for discharge from the recovery area. Patient-controlled analgesia is a well-recognised technique for pain control and patient-controlled sedation (PCS) has been described for sedation. The patient uses a device similar to a PCA system to self-administer single doses of a sedative. Most studies comparing PCS with propofol or midazolam, have reported that propofol produced a more rapid onset of sedation with faster return to normal following the procedure. Patient-maintained sedation (PMS) allows the patient to control the target concentration of propofol using a button push. A study of this technique during surgery under LA suggests that it provides rapid, safe and effective relief of anxiety. Safety and efficacy of the PMS system has been assessed and has shown to be very acceptable to both patients and surgical staff. While the use of a PMS system targeting blood concentration has been shown to be safe and effective in clinical use, there are potential problems with the time to achieve a satisfactory level of sedation and the possibility of overshoot. The latest development under evaluation, which is aimed to solve these problems, is a PMS system targeting the effect site concentration.

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With more procedures being undertaken using minimally invasive surgical techniques, there will be increased requirements for conscious sedation. The techniques we employ must be safe and efficacious and may be directed towards allowing the patient to participate more in the drug delivery. PMS propofol may fulfil this requirement and the eventual aim is to provide a TCI system which can be used without the direct supervision of an anaesthetist. Conclusions General anaesthesia is a dynamic balance between the level of hypnotic, analgesic and the effects of stimulation from surgery or instrumentation. Patient requirements for both hypnotics and analgesics vary considerably within and between patients. The ability to titrate is therefore an essential feature of any anaesthetic technique, and the simpler the technique makes for titration of the patient, the easier it will be to use in the busy environment of an operating theatre. The aim of using a TCI system is to reach as rapidly as possible a steady concentration of drug against which the anaesthetist can assess the adequacy of hypnosis and analgesia. The latest TCI systems have both extended the range of drugs available to infuse with this technique and decreased the overall cost. New developments may extend the use of TCI systems into patient-controlled sedation with resulting improvement in patient safety. Closed-loop control of anaesthesia is technically possible but regulatory difficulties must be overcome before such systems become standard in the anaesthetic workplace.

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Monitorización de la profundidad anestésica y sus aplicaciones clínicas en TIVA

Dr. Erik Weber Jensen Universidad Politécnica de Cataluña. Departamento de Bioingeniería médica (Barcelona).

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Introducción La mayoría de los métodos que se utilizan en la actualidad para monitorizar la profundidad anestésica se basan en el análisis de la señal electroencefalográfica (EEG). En general, estas metodologías se pueden clasificar en dos tipos: la monitorización activa, en la cual se mide una respuesta específica del EEG a estímulos acústicos definidos (potenciales evocados auditivos, una parte del EEG) y la monitorización pasiva, en la cual se analizan parámetros calculados a partir de la actividad espontánea del EEG. Dentro del primer grupo, los monitores activos, hay en el mercado dos monitores, primero el monitor de PEA desarrollado por el grupo de investigación en Glasgow, liderado por Dr. Gavin Kenny y luego el monitor PEA con el índice AAI comercializado por Danmeter A/S y diseñado por Erik Weber Jensen (EWJ). Dentro del segundo grupo de monitores, los que analizan el EEG pasiva, se encuentra el BIS (Aspect Medical, USA) que utiliza la tecnología biespectral, el Módulo de Entropía (GE Healthcare, Finland) el SNAP (Everest Biomedical, USA) que destaca por el uso de frecuencias altas (300-400 Hz) del EEG, el Sedline (antes PSA 4000) (Hospira, USA) que analiza señales de ambos hemisferios. Entre los fabricados en Europa encontramos el Narcotrend (Narcotrend, Hannover) y el mas reciente, el Cerebral State Monitor (CSM), (Danmeter A/S), tambien diseñado por EWJ. El CSM analiza parámetros del espectro frecuencial del EEG generando el índice CSI a través de un sistema fuzzy. En los siguientes capítulos haremos una descripción de los monitores disponibles en la actualidad en España: el AEP-monitor/2, el BIS, el CSM y el módulo de Entropía. Objetivos de la monitorización de la profundidad anestésica Monitorizar la profundidad anestésica tiene como primer objetivo ajustar en tiempo real las cantidades de fármacos administrados al paciente a sus necesidades reales. Por un lado, el nivel de anestesia tiene que ser lo suficientemente profundo como para impedir la conciencia 1 del paciente . En este sentido, el uso de bloqueantes neuromusculares ha oscurecido la interpretación de los signos clínicos clásicos de profundidad anestésica como los movimientos musculares y respiratorios. Como consecuencia se reportan casos de pérdida incompleta de la conciencia durante los actos quirúrgicos, con recuerdos desde conversaciones hasta percepción 2 de dolor . Esto constituye una experiencia traumática para el paciente que luego padece de 3 secuelas psicológicas . Por otro lado, interesa limitar la cantidad de fármacos administrados 4 para facilitar y acelerar la fase de recuperación del paciente , tanto para reducir los costes sanitarios como por razones de salud. En el congreso de la ASA 2005 se presentó un abstract cuya hipótesis era que la anestesia guiada con un índice de profundidad anestésica, en este caso el AAI, tendría varios efectos beneficiosos para el paciente, tales como reducción en las náuseas y vómitos post-operatorios, neumonía e infección de heridas. En general se observaron menos 5 complicaciones en los pacientes con anestesia guiada con el AAI .

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Índice A-line ARX Index (AAI) Para poder cuantificar de forma sencilla el nivel de profundidad hipnótica, los Potenciales 6 Evocados Auditivos de Latencia Media (PEALM) se suelen transformar en un índice numérico 78 . Por ejemplo, el AAI es la transformación de las señales de los PEALM, que se expresan en dimensiones de amplitud y tiempo en una sola señal, como representa de forma numérica 9 10 y gráfica el AEP-Monitor/2 (Danmeter A/S, Odense, Dinamarca) . Para obtener las señales de PEA se requiere: un par de auriculares para enviar un estímulo acústico definido y 3 electrodos para recibir las señales que se generan en el EEG. Los electrodos se colocan en el mastoides izquierdo (electrodo negativo), medio frontal (electrodo positivo) y frontal izquierdo (electrodo de referencia). Por los auriculares se envía un estímulo acústico de 65 decibelios (dB), con una duración de 2 ms y una frecuencia de repetición de 9 Hz. Las señales que se obtienen son procesadas en el monitor, que las amplifica, filtra las interferencias, aplica el modelo de identificación de sistemas llamado auto-regresivo (ARX) y luego, 9 siguiendo un algoritmo matemático definido por Jensen y col , que toma en cuenta de forma equilibrada los cambios en la latencia y amplitud de los PEALM, las transforma en el índice AAI. La aplicación del modelo autoregresivo ARX para procesar las señales, es una de las características del AEP-monitor/2. De esta manera se pueden extraer los PEALM de 18 barridos del EEG, en lugar de extraerlos de los 250-1000 barridos que se requieren para obtener una señal de buena calidad cuando se usan los modelos convencionales con la media móvil (MTA). La rangos de la escala AAI y su estado clínico correspondiente se muestran en la siguiente tabla.

TABLA 1

La escala AAI

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Indice Biespectral (BIS) El índice BIS (Aspect Medical Systems, USA) se ha definido mediante el análisis biespectral del EEG de un gran número de pacientes durante diferentes tipos de anestesia general 55, 85. El análisis biespectral es un método matemático que permite estudiar los trenes de ondas de la señal del EEG mediante las posibles interacciones entre las diferentes ondas sinusoidales. Para definir el índice BIS, se utilizan cuatro componentes del EEG: - Indice Beta (relación log 30-47 Hz / 11-20Hz). - Sincronización rápida-lenta (relación log biespectros 0,5-47Hz / 40-47Hz). - Tasa de brotes de supresión. - Tasa de brotes de casi supresión. Los brotes de supresión son períodos de actividad del EEG con bajo voltaje o isoeléctricos (voltaje < 5 mV) con una duración de al menos 0,5 segundos, que se alternan con períodos de voltaje normal. Pueden ser provocados por una anestesia profunda u otras situaciones de 11 baja actividad cerebral como la hipotermia o la isquemia cerebral . Con los registros de gran cantidad de pacientes despiertos y anestesiados, asociados a los signos clínicos y a los datos farmaco-cinéticos, se han realizado análisis multivariantes que 12 han permitido desarrollar un algoritmo que define el índice BIS . Este índice BIS se expresa en un valor numérico adimensional de 0 a 100, y tiene una buena correlación con la profundidad 13 hipnótica (100= despierto, 0= anestesia muy profunda) . Aunque algunos autores han calculado la probabilidad de que el paciente pierda y recupere la conciencia con determinados niveles de BIS, lo correcto no es dar valores absolutos, sino rangos de respuesta. Se considera que un paciente está en un plano hipnótico adecuado cuando el BIS marca entre 60 y 40, aunque se han descrito grandes variaciones interindividuales para un mismo tipo de fármaco. La Tabla 2 muestra los distintos rangos del índice BIS.

BIS

Estado

100-80

Awake Responds to normal voice

80-60

Responds to loud commands or mild prodding/shaking

60-40

General Anesthesia Low probability of explicit recall Unresponsive to verbal stimulus

40-20

Deep Hypnotic State

0-20

Burst Suppression

Flat Line EEG

TABLA 2

Indice BIS y coorespondencia clínica

Con el objetivo de intentar guiar el manejo anestésico en base a la lectura del índice BIS se han publicado guías como la que reproducimos a continuación.

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Respuesta Intraoperatoria

BIS

Tratamiento

Entropía del EEG La Entropía es un concepto que específica aleatoriedad y predictibilidad en los sistemas 15 físicos y se usa para caracterizar comportamientos caóticos en series temporales . Como los sistemas neuronales tienen un comportamiento no lineal y las ondas del EEG se 16 comportan como un modelo caótico , se pueden aplicar métodos matemáticos de la teoría de 17 la dinámica no lineal para analizar las señales del EEG . La anestesia produce un aumento en la regularidad de las señales del EEG, por lo que se podría aplicar el algoritmo de Entropía Aproximada, útil para realizar el cálculo rápido de la regu18 laridad de señales biológicas . El monitor S/5 de entropía (GE Healthcare, USA) calcula dos índices: la entropía de estado y la entropía de respuesta. El cálculo de la entropía de respuesta incluye las frecuencias del EEG hasta los 47Hz con el objetivo de reflejar la actividad de los músculos faciales y lograr una respuesta más rápida.

Entropía 100 60-40 0

Estado

Fully awake and responsive Clinically meaningful anesthesia Low probability of consciousness Suppression of cortical electrical activity

TABLA 3

Indice de entropía

Cerebral State Monitor (CSM) El objetivo del CSM es monitorizar la profundidad anestésica durante la anestesia general. El monitor calcula el Cerebral State Index (CSI), un índice que se representa en una escala de 0 a 100, donde 0 indica una señal electroencefalográfica (EEG) “plana” y 100 indica el estado despierto. El rango CSI recomendado para un nivel anestésico adecuado está entre 40 y 60, como se muestra en la Tabla 1.

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CSI

Estado Clínico

90-100

Despierto

80-90

Adormecido

60-80

Anestesia superficial o sedación

40-60

Rango considerado adecuado para anestesia quirúrgica

10-40

Anestesia profunda, frecuentemente acompañada de burst suppression

0-10

BS mayor de 75. Cuando el CSI es menor de 3, el EEGes practicamente iso-eléctrico

TABLA 4

Rangos del Cerebral State Index (CSI)

El CSM es un monitor compacto (114x60x31mm). Utiliza tres electrodos que se colocan en la parte central (electrodo positivo) e izquierda (electrodo de referencia) de la frente, y mastoides izquierdo (electrodo negativo). Los electrodos pueden colocarse también en el lado derecho de la cabeza siempre y cuando se siga el orden positivo-referencia-negativo. Además del CSI, el monitor proporciona los valores de electromiografía (EMG), porcentaje de supresión de ondas del EEG (BS%), e indicaciones de impedancia de los electrodos y calidad de la señal. La evolución de los parámetros principales se muestra en ventanas de 5 y 30 minutos, así como la señal EEG.

Agradecimientos Agradezco a Bernardo Rodriguez y Dr. Hector Litvan por sus comentarios y revisiones.

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Referencias 1 H Litvan, Monitorización de profundidad anestetica. Universitat Barcelona, 2004. 2 P.S. Sebel, T.A. Bowdle, M.M. Ghoneim, I.J. Rampil, R.E. Padilla, T.J. Gan, K.B. Domino, “The incidence of awareness during anesthesia: a multicenter United States study”, Anesthesia & Analgesia, vol. 99 (3), September 2004, pp. 833–839. 3 D. Schwender, H. Kunze-Kronawitter, P. Dietrich, S. Klasing, H. Forst, C. Madler, “Conscious awareness during general anaesthesia: patients’perceptions, emotions, cognition and reactions”, Br J Anaesth 1998 80 133-139. 4 M. Luginbuhl, S. Wuthrich, S. Petersen-Felix, A. M. Zbinden, T.W. Schnider, “Different benefit of bispectal index (BIS) in desflurane and propofol anesthesia”, Acta Anaesthesiol Scand. 2003 Feb;47(2):165-73. 5 MT Chan, T Gin, B Law, KK Liu. Quality of Recovery after AEP-Guided Anesthesia. Results of a Randomized Trial American Society of Anesthesiologists annual meeting 2005, A48. 6 Litvan H, Jensen EW, Maestre M, Galan J, Campos JM, Villar Landeira JM. Assessing Depth of Anaesthesia by Auditory Evoked Potentials during Continuous Propofol Infusion. Br J Anaesth 1999;82 Suppl 2: A20. 7 Mantzaridis H, Kenny GNC: Auditory evoked potential index: a quantitative measure of changes in auditory evoked potentials during general anaesthesia. Anaesthesia 1997; 52:1030-1036. 8 Dutton RC, Smith WD, Rampil IJ, Chortkoff BS, Eger II EI. Forty-hertz midlatency auditory evoked potential activity predicts wakeful response during desflurane and propofol anesthesia in volunters. Anesthesiology 1999;91:1209-20. 9 Jensen EW, Lindholm P, Henneberg SW. Auto Regressive Modelling with exogenous Input of Auditory Evoked Potentials to produce an on-line. Depth of Anaesthesia Index. Methods of Information in Medicine 1996; 35: 256-60. 10 Jensen EW, Litvan H, Campos JM, Henneberg SW. Fast extracted auditory evoked potentials index for monitoring hypnotic level during anaesthesia. Anesthesiology 1999;91 Suppl 1: A500 11 Sigl JC, Chamoun NG. An introduction to bispectral analysis for the electroencefalogram. J Clin Monit 1994;10:392-404. 12 Sebel PS, Lang E, Rampil IJ, White PF, Cork R, Jopling M, Smith NT, Glass PSA Manberg P. A multicenter study of bispectral electroencephalogram Analysis for Monitoring Anesthetic effect. Anesth Analg 1997;84:891-899. 13 Rosow C, Manberg PJ. Bispectral index monitoring. Anesth Clin North Am 1998; 2:89-107. 14 Bispectral monitoring technology: clinical applications. Sebel. Anesthesia for the new millennium. Modern anesthetic clinical pharmacology. Edited by Theodore H. Stanley and Talmage D. Egan. Kluwer Academic Publishers. 1999; 99-104. 15 Grassberger P, Procaccia I. Estimation of the Kolmogorov entropy from a chaotic signal. Phys Rev 1983;28:2591-93. 16 Elber T, Ray W, Kowalik Z, Skinner J, Graf K, Birbauer N. Chaos and physiology: Deterministic chaos in excitable cell assemblies. Physiol Rev 1994;74:1-47. 17 Fell J, Röschke J, Mann K, Schäffner C. Discrimination of sleep stages: A comparison between spectral and nonlinear EEG measures. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1996;98:401-10. 18 Bruhn J, Röpcke H, Hoeft A. Approximate Entropy as an Electroencephalographic Measure of Anesthetic Drug Effect during Desflurane Anesthesia. Anesthesiology; 2000;92: 715-26.

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Aplicaciones prácticas: Sedaciones monitorizadas

Dra. María José Linares Gil Hospital de Viladecans (Barcelona).

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I.TERMINOLOGIA El término "Sedación Consciente" introducido por la “American Dental Society of 1 Anesthesiology ”, se refiere a un estado de depresión de la consciencia inducido por drogas, durante el cual, el paciente responde a órdenes verbales, solas o bien acompañadas de ligeros estímulos táctiles. No requiere intervención para mantener la vía aérea, presenta una ventilación espontánea adecuada y la función cardiovascular está normalmente mantenida. (definición aprobada por la “ASA House of delegated” en el 1999 y refrendada en el 2004). La "American Society of Anesthesiologists" (ASA) prefirió acuñar el término "Sedación/Analgesia" para referirse a la “Sedación Consciente”, definiéndola como la administración de sedantes y analgésicos durante la realización de algún procedimiento bajo anestesia local o sin ésta. Este cambio en la terminología existente se debió, entre otras razones, a la aparición de algunos accidentes anestésicos en los cuales coincidieron varios factores: El paso de un estado de “Sedación Consciente” a un nivel de sedación más profunda. Éste paso se produce frecuentemente y con gran facilidad, ya que mantener el mismo nivel de sedación el 100% del tiempo que dura el estímulo doloroso ya sea diagnóstico, terapéutico o quirúrgico es casi imposible. Esta dificultad se debe a la gran variabilidad de la intensidad con que el estímulo doloroso se produce, no solo entre diferentes pacientes y diferentes especialistas, sino incluso en un mismo paciente con un mismo especialista a lo largo del tiempo que dura éste. En el estado de sedación profunda el paciente queda desprotegido por la depresión de los reflejos protectores, situación en la cual es necesaria la presencia de un anestesiólogo o persona entrenada, así como la disponibilidad de un utillaje específico. Los requisitos mínimos exigidos en las áreas destinadas a la práctica de la “sedación consciente” se mostraron insuficientes en los casos que se produjo una profundización de la sedación. Tal como hemos explicado anteriormente la aparición de accidentes anestésicos en las circunstancias anteriores, cuando de forma inesperada se deprimían los reflejos protectores del paciente, fueron algunas de las razones entre otras, que supusieron un incentivo no solo para cambiar la terminología sino para establecer una normativa específica para este tipo de prácticas. Esta normativa incluiría: 1) una monitorización del paciente completa (ECG, tensión arterial, saturación de oxígeno, capnografía, temperatura). 2) presencia de un anestesiólogo o de una persona adecuadamente entrenada. 3) disponibilidad del equipo idóneo para el manejo de la vía aérea, posibilidad de suministro de oxígeno y de las drogas y medicamentos necesarios para manejar correctamente cualquier posible complicación. I.DEFINICIÓN Y DATOS EPIDEMIOLOGICOS La sedación en el paciente consciente o la “Sedación/Analgesia” es una técnica anestésica indicada en pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas mínimamente invasivas, pruebas diagnósticas o terapéuticas de aplicación molesta o dolorosa para el paciente. Esta técnica puede aplicarse a todo tipo de pacientes, pero su utilización es mucho más frecuente en pacientes ambulatorios no hospitalizados, tal como demuestran los resultados del estudio epidemiológico ANESCAT 2003 realizado en Cataluña.

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Aplicaciones prácticas: Sedaciones monitorizadas

Dra. María José Linares Gil Hospital de Viladecans (Barcelona).

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De éste estudio se desprende que el 34,2% del global de procedimientos anestésicos realizados en el año 2003 en Cataluña2, fueron ambulatorios ( 206.992 ) y de éstos últimos, casi el 50% correspondió al procedimiento anestésico “sedación/vigilancia”, siendo por lo tanto la técnica ambulatoria más frecuente, distribución totalmente diferente en los pacientes ingresados. OBJETIVOS El objetivo de “la Moderada Sedación/Analgesia”, es administrar la sedación en el paciente consciente, de una forma segura, confortable, con una recuperación rápida, con mínimos efectos secundarios y que cumpla no solo las expectativas del paciente, sino también la de los profesionales implicados en el procedimiento anestésico-diagnóstico-terapéutico-quirúrgico. Las necesidades de sedación no son homogéneas para todos los pacientes, ni siquiera para el mismo paciente durante el curso de un procedimiento. Por lo tanto, es necesario individualizar el tratamiento en función de las circunstancias que condicionan el estado físico del paciente (ASA), los requerimientos analgésicos individuales, la delicadeza con que se practica la prueba diagnóstica, terapéutica o quirúrgica y en función de aquellos momentos, en que se produce mayor intensidad del dolor por una mayor intensidad del estímulo. Un paciente podrá pasar de estar correctamente sedado a una sedación no correcta, debido a una maniobra repentina que supone un estímulo de mayor intensidad dolorosa. Debemos tener presente que la sedación no es un procedimiento estático y que debe ser adaptado a la condición dinámica del paciente y del procedimiento terapéutico, diagnóstico o quirúrgico que se esta realizando, razón por la cual la permanencia del anestesiólogo es obligada, aunque personas entrenadas puedan colaborar en la administración de la anestesia. ¿CUANDO LA UTILIZAREMOS Y EN QUE TIPO DE PROCEDIMIENTOS? La “Sedación Consciente”, como técnica anestésica ambulatoria está principalmente indicada en: Procedimientos quirúrgicos mínimamente invasivos, con estímulos dolorosos de baja intensidad. Procedimientos quirúrgicos, en pacientes que se les ha practicado un bloqueo parcial o total del estímulo doloroso mediante técnicas loco-regionales. Exploraciones diagnósticas y terapéuticas. Hoy en día, el porcentaje de procedimientos no quirúrgicos en los cuales está indicada ésta técnica anestésica no es despreciable. En el año 2003 la sedación para procedimientos no quirúrgicos supuso el 22% de todas las anestesias ambulatorias practicadas en Cataluña (ANESCAT). POR QUÉ ANESTESIA TOTAL ENDOVENOSA (TIVA) La ventajas e inconvenientes de las diferentes técnicas anestésicas en la administración de la Anestesia General, es un tema de discusión que no pierde vigencia en los foros científicos. Defensores y detractores de las diferentes técnicas: la anestesia total endovenosa (TIVA), la anestesia inhalatoria y la anestesia balanceada, exponen las características más ventajosas de cada una de ellas.

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En Cataluña tenemos datos referentes a la utilización de unas y de otras. Según los resultados del estudio epidemiológico que se realizó en el año 2003 de la anestesia en Cataluña2, la técnica anestésica general ambulatoria más empleada fue la TIVA (59,7% de las anestesias generales), seguida de la balanceada (30,6%) y la inhalatoria (9,7%). En los pacientes ingresados la distribución fue bien diferente: la TIVA solo supuso un 22,6% en comparación con el 68% que correspondió a la utilización de la Anestesia General Balanceada, no existiendo cambios en lo que se refiere al porcentaje de Anestesia Inhalatoria, que fue empleada en un 9% tanto para pacientes ingresados como para ambulatorios. En lo que se refiere a la “Sedación en el paciente Consciente” la mayoría de anestesiólogos, se decantan por la Anestesia Total Endovenosa (TIVA), pudiendo afirmar que hay consenso respecto a las ventajas que ésta tiene sobre la inhalatoria, ya que la sedación Inhalatoria, en la actualidad está poco desarrollada, sobretodo debido a las dificultades que presenta su vía de administración, para lo cual se han diseñado instrumentos, que seguramente debido a su sofisticación y al coste de su aplicación no han tenido mucho éxito. ¿QUÉ FÁRMACOS? Los fármacos de elección en la administración de la sedación en el paciente consciente, son aquellos que presenten un manejo versátil y caprichoso en función de nuestras necesidades. Nos interesa que tenga un inicio de acción rápido, una vida media corta y que no se acumule. Estas características nos permitirán decidir en que momento y con que intensidad queremos que actúe, así como decidir el final de su acción. También es importante que los fármacos elegidos tengan nulos o mínimos efectos secundarios. Desde que Morton descubrió el poder anestésico del Éter en 1846 y la introducción del thiobarbiturato sódico en 1930 han transcurrido muchos años. El uso del pentotal como inductor endovenoso de la hipnosis en la anestesia balanceada fue un éxito, a diferencia del fracaso que supuso su administración para el mantenimiento de ésta, a causa de la acumulación del fármaco cuando se administra en perfusión continua. Desde entonces se han desarrollado nuevos fármacos que no se acumulan o lo hacen de forma mínima, con unas características farmacocinéticas y farmacodinámicas que han permitido el desarrollo de la Anestesia Total Intravenosa, con resultados ventajosos en diversos aspectos sobre la Anestesia Inhalatoria. La Anestesia Total Intravenosa (TIVA), mediante la administración de Propofol se ha convertido en una técnica anestésica no solo creíble, sino de elección en muchos casos y a la que se le reconocen ventajas sobre la Anestesia Inhalatoria Pura. El gran atractivo de ésta última es que con un solo fármaco se consigue la hipnosis, la analgesia, la relajación muscular y la protección neurovegetativa, siendo un gran inconveniente la alta concentración de fármaco necesaria para conseguirlo. Estas altas concentraciones de gases anestésicos no son nada recomendables para los pacientes que presentan una patología asociada severa o moderada. Podríamos hacer el siguiente razonamiento, si la Anestesia Total Endovenosa tiene ven-

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tajas respecto a la Anestesia Inhalatoria en los pacientes que presentan una patología asociada moderada o severa, ¿Por qué no aplicarla en los pacientes sanos?, beneficiándose de todas sus ventajas. La forma de administración de la TIVA, sigue siendo sofisticada, a pesar de la gran mejora que ha supuesto la administración mediante un sistema de TCI (Target controlled infusion system), todavía se requiere una cuidadosa atención por parte del anestesiólogo. Dejando abierto un camino de evolución hacia una Anestesia “Closed Loop”, a través de sistemas de control de la hipnosis, de la relajación muscular y aunque más complicado, de la analgesia mediante control de la TA y FC. La denominada “Moderada Sedación/Analgesia” o “Sedación consciente” la administraremos por vía endovenosa (biodisponibilidad del 100%) a través de un sistema de TCI para conseguir mayor precisión en la administración en función de las necesidades del paciente. Por ésta vía de administración las modificaciones en la concentración del fármaco están en relación con la cantidad de fármaco administrada, el volumen de distribución, el aclaramiento plasmático y el proceso de eliminación. De los fármacos que disponemos en el mercado actual, los más cercanos a la acción deseada para obtener una sedación/ analgesia con el paciente consciente son aquellos que por sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas tienen un inicio de acción más rápido, una vida media mas corta y una eliminación y aclaramiento alto no dependiente en su totalidad del funcionamiento del hígado y del riñón y que no presente metabolitos activos. Los agentes más comúnmente usados para este tipo de sedación son el propofol, las benzodiazepinas y los opiáceos. El Propofol: El Profofol fue introducido para uso clínico en 1977, habiéndose extendido como fármaco de primera línea para la sedación en la última década. Es un alquifenol, el 2,6,di-isopropilfenol, casi insoluble en agua, por lo que necesita un agente solvente que permita su administración endovenosa. El solvente esta compuesta por una emulsión lipídica formada por aceite de soja al 10%, glicerol al 2,25% y fosfátido de huevo al 1,2%. Es isotónico con un pH neutro, su peso molecular es de 178, debe guardarse entre 2 y 25º C, no contiene agentes antimicrobianos y se encuentra en concentraciones al 1% y al 2%. Farmacocinética del Propofol La farmacocinética del Propofol es característica y sigue un modelo tricompartimental. El mecanismo de acción de sus efectos hipnóticos es desconocido. Tras la inyección endovenosa se distribuye rápidamente a los tejidos, produciendo la pérdida de la conciencia en 30 segundos, aunque existe un periodo de retraso en obtener el equilibrio entre las concentraciones plasmáticas y cerebrales llamado histéresis. Después de un “bolus” el pico cerebral aparece entre el segundo y tercer minuto. Por los fenómenos de histéresis el equilibrio entre las concentraciones plasmática y cerebral en la perfusión por TCI (Target Controlled Infusion) tarda de 10 a 15 min.

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El metabolismo se produce por gluco y sulfoconjugación hepática, eliminándose los productos de degradación en un 88 % por el riñón. Tiene un aclaramiento metabólico muy elevado (25 - 35 ml/kg/min), siendo éste mayor que el débito sanguíneo hepático, lo que demuestra que existen otros sitios de biotransformación del fármaco independientemente del hígado. Se une a proteínas en un 98% y se elimina en dos fases, una primera rápida y una fase terminal de eliminación más lenta, en la cual tiene lugar el retorno del Propofol desde el compartimento poco perfundido al central. La recuperación clínica es rápida a pesar de tener una larga vida media; la razón de esta discrepancia es que el retorno desde el compartimento poco perfundido es muy lenta y su manifestación clínica es irrelevante. La “semi-vida contextual” del propofol es el tiempo que tarda en disminuir la concentración al 50 % después de parar la infusión, concepto introducido para explicar la recuperación después de perfusiones de distinta duración. Si la duración de la perfusión es corta, la semi-vida contextual es de 5 a 10 min, en cambio si la duración de la perfusión es de 3 horas, el “tiempo medio sensible al contexto” será de 25 minutos y de unos 50 minutos después de perfusiones más prolongadas. El sexo influye en la farmacocinética del fármaco, presentando un despertar en el hombre más rápido que en la mujer debido a que en el primero el propofol tiene un menor volumen de distribución y un mayor aclaramiento. La edad es otro de los factores que influyen en el fármaco, cuando debido a ésta hay una disminución bien de la proteinemia, del volumen del compartimento central, del aclaramiento, o del gasto cardiaco. En el paciente obeso no hay diferencia en la dosis de inducción pero si es necesario aumentar la dosis de mantenimiento, no hay cambios respecto al volumen de distribución ni a la semivida de eliminación. En la insuficiencia renal o hepática no es necesario modificar la dosificación, debido a que el metabolismo del propofol no solo depende del aclaramiento hepático sino que existen otros sitios de biotransformación del fármaco. Siendo necesarias dosis de inducción mayores en el paciente alcohólico. Interacciones con otros agentes anestésicos. El propofol parece disminuir el aclaramiento del alfentanilo. El Remifentanilo tiene sinergia con el propofol, siendo necesario reducir la dosis del último al 50%. No se ha mostrado interacción con el midazolam Características Farmacodinámicas del Propofol Efectos centrales: Anticonvulsivante, hipnótico. Amnesia Efectos a nivel cerebral: Disminuye flujo sanguíneo cerebral y consumo de oxígeno. Disminuye la PPC y la PIC. Efectos cardiovasculares: Descenso de la RVP y la TA. Efecto inotrópico negativo. Descenso del flujo sanguíneo y del consumo de oxígeno miocárdicos. (Estos efectos están en relación con función miocárdica conservada). Otros efectos: Antiemético, Depresor de la respuesta proliferativa de los linfocitos. Dosificación: La dosificación en sedación debe realizarse comenzando a baja dosis (50 mg/

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Kg/min o 3mg/Kg/h) y viendo la tolerancia hemodinámica se va incrementando el ritmo de perfusión hasta alcanzar el nivel de sedación deseado. Las dosis recogidas en la bibliografía oscilan en un margen muy amplio de 5-50 mg /Kg/min por lo que es necesario monitorizar el nivel de sedación para dosificar de forma individualizada. Diversos autores han estudiado la correlación entre los valores de BIS y/o las escalas subjetivas de sedación con las concentraciones calculadas de Propofol administrado con un sistema de TCI (Diprifusor). Leslie demostró que la concentración de Propofol que provocaba la pérdida del conocimiento (En su Tesis 0’66 ± 0’1mg/ml) se correspondía con un valor de BIS de 91±1 y éste valor disminuye linealmente con el incremento de la concentración de Propofol. Estimándose la aparición de obstrucción de la vía aérea cuando el paciente esta en ventilación espontánea durante una sedación con propofol, cuando el nivel de BIS está por debajo de 75, que se corresponde con la puntuación mas baja en las escalas de sedación. Ningún estudio ha conseguido demostrar que la correlación entre las concentraciones de Propofol y el BIS sea significativamente mejor que la correlación entre este y las escalas clínicas de sedación. Por tanto, la dosificación del Propofol en sedación debe realizarse en función de parámetros clínicos (escalas de sedación) o neurofisiológicos (BIS) y siempre de forma individualizada. La dosis de administración para la Sedación en el paciente consciente mediante un sistema de TCI estaría en un intervalo para obtener una concentración sanguínea diana de 0,5-1,5 mg/ml, con la cual obtendríamos unos niveles de BIS por encima de 75. Las Benzodiacepinas: Las benzodiacepinas son usadas para “la sedación consciente” por su capacidad para producir amnesia y sedación, no tienen capacidad para mitigar el dolor por lo que siempre se administran conjuntamente con hipnóticos y/o opioides, permitiéndonos la disminución de las dosis de cada uno de ellos. La droga más usada es el Midazolam, es hidrosoluble y su efecto sedativo dura aproximadamente 45 minutos, dispone de una vida media de 4 horas, en cambio el diazepan es liposoluble y presenta una vida media de 20 a 50 horas. Ambos tienen metabolitos activos de larga duración (el Midazolan la N-mesmetildiazepam y el N-metilloxazepam y el Diazepan la Alfa-hidroximidazolam). Midazolam. La dosificación para la sedación en el paciente consciente en ventilación espontánea, la dosis del bolus oscila entre 0,02 y 0,1 mg/Kg y la dosis de mantenimiento, en perfusión contínua, entre 0,015 y 0,2 mg/Kg/h. Estas dosis deben reducirse en ancianos, hipoalbuminemia y pacientes con patología cardiaca o respiratoria. A pesar de que el empleo de Midazolam se asocia normalmente a un perfil hemodinámico estable, debe administrarse con precaución el “bolus” de carga en pacientes con hipotensión previa, hipovolemia, vasoconstricción y/o hipotermia. La aparición de tolerancia es un efecto relativamente frecuente necesitando un incremento progresivo de las dosis, sobre todo en infusiones de más de 72 horas. Características Farmacodinámicas del Midazolam Efectos centrales: Ansiolítico, anticonvulsivante, hipnótico y miorelajante. El efecto es dosis dependiente: las dosis bajas producen amnesia y efectos paradójicos y las dosis altas sedación e hipnosis. Efectos a nivel cerebral: Disminuye flujo sanguíneo cerebral globalmente, aunque de forma

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desigual por áreas, acción dosis dependiente. Disminuye el consumo de oxígeno y la PPC. Efectos respiratorios: En relación con dosis y rapidez de administración, más marcados en pacientes con patología respiratoria previa, produciendo depresión respiratoria a dosis incluso más bajas de lo teórico que se establece la producción de apnea con dosis por encima de 0’15 mg/Kg. Efectos cardiovasculares: Gran variabilidad individual. Mayores cuanto mas elevado sea el tono simpático previo: Descenso entre 5-15% de la TA, Aumento 15-20% la FC, Dilatación del lecho venoso, descenso del gasto cardiaco por disminución de la precarga. Factores que modifican la farmacocinética del Midazolam: Edad, obesidad, insuficiencia hepática y renal Opiáceos: Debido a la rápida instauración del efecto presentan muy buenos efectos sedativos y de corta duración pero causan obnubilación, disforia, sopor y depresión respiratoria según la dosis. Los más usados son el fentanilo y el alfentanil, que debido a su liposolubilidad presentan mayor afinidad por los tejidos y mayor volumen de distribución, no siendo muy adecuados para la infusión continua, debido a la acumulación que se produce, en cambio El Remifentanil es hidrosoluble, ideal para la infusión continua. Debido al riesgo de depresión profunda todos los pacientes sometidos a sedación con las drogas mencionadas deben, por lo tanto, tener un aporte suplementario de oxígeno y estar bajo monitorización continua con pulsioxímetro y capnografía. Remifentanilo Opiáceo de acción ultracorta que es metabolizado por las esterasas plasmáticas y tisulares en metabolitos no activos, lo que permite un efecto predecible que no está influenciado por la duración de su administración. La rigidez, como efecto secundario común a otros mórficos sólo está presente cuando se emplea altas a dosis. Entre sus principales ventajas podemos citar la rapidez con que se inician y cesan sus efectos clínicos (su efecto máximo se alcanza en 90120 segundos en el receptor, la concentración plasmática analgésica teórica se mueve en un intervalo de 1.5-3 ng.ml12. Sus características farmacocinéticas lo hacen especialmente útil en las técnicas de Moderada Sedación/Analgesia o Sedación Consciente. En la práctica clínica es necesario y aconsejable individualizar la dosis, pudiendo trabajar con una perfusión de remifentanilo a 0,0125-0,1 mg/kgr/min y un intervalo de concentraciones plasmáticas de 0,5 a 1.5 mg/ml, de esta forma evitaremos el riesgo de depresión respiratoria, que aparece con concentraciones plasmáticas de 2,5 ng·ml o superiores. También destaca el adecuado control que ejerce sobre las respuestas hemodinámicas, somáticas o autonómicas durante el estrés del procedimiento quirúrgico-diagnóstico-terapéutico, debido al bloqueo de la respuesta catecolamínica8. Además, el aumento en la tasa de infusión en determinados momentos de máximo estímulo doloroso no se corresponde con una prolongación en la recuperación, lo que lo hace muy adecuado en procedimientos ambulatorios. Con la administración de una perfusión de remifentanilo a 0,05-0,1 mg/kg/min 12 se obtiene un adecuado efecto analgésico con mantenimiento de la ventilación espontánea y escasos efectos psicológicos y conductuales, reduciendo la ansiedad subjetiva, aunque posee

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un escaso efecto hipnótico. La asociación del midazolam con remifentanilo, ha demostrado ser sinérgica, permitiendo una reducción de la dosis de éste último al 50%. Esto se traduce en una disminución de la incidencia de náuseas, episodios de desaturación (SpO2 <90%)12 y ansiedad, consiguiendo mejorar el grado de satisfacción de los pacientes9. En el estudio multicéntrico de Mingus et al11 se recomienda comenzar con 0,1 mg/kg/min, hasta la realización de la técnica loco-regional y después disminuir a 0,05 mg/kg/min tras la realización del bloqueo. En pacientes ancianos y en pacientes ASA III, es necesario reducir la dosis al 50%, siendo más difícil predecir la intensidad del efecto máximo en los primeros, con el consiguiente riesgo de producirse una sobre-dosificación retardada. Cuando el remifentanil se asocia al midazolam (0,02-0,04 mg/kg/min) o propofol (0,5 mg.kg-1.min), la incidencia de náuseas y vómitos que es dosis-dependiente se disminuye y se puede reducir la dosis de infusión del remifentanilo a 0,02-0,04 mg/kg-1.min9. RECETAS ANESTESICAS PARA LA “SEDACION CONSCIENTE” Para que la sedación se lleve a cabo con éxito, es necesario que independientemente de la pauta que usemos, exista un denominador común en todas ellas basado en una excelente información y comunicación por un lado con el paciente, al cual le explicaremos en que consiste todo el proceso y por el otro, con el especialista que realiza el procedimiento ya sea diagnóstico, terapéutico o quirúrgico. Tendremos siempre en cuenta el contexto en el que trabajamos, optando siempre en el comienzo de la administración por las dosis efectivas más bajas hasta conseguir el nivel de sedación deseado. En función de las situaciones nos decidiremos por la pauta o estrategia que mejor se adapte al objetivo de nuestro plan anestésico, siendo cauto en cuanto a las dosificaciones y teniendo en cuenta la sinergia de los fármacos, las características fármaco-dinámicas y las variaciones farmacocinéticas conocidas en función del sexo, la edad, el peso, la patología asociada y el estado físico del paciente. 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Propofol + Ansiolítico Propofol + Ansiolítico + Alfentanilo Propofol + Ansiolítico + Remifentanilo Ansiolitico + Alfentanilo Ansiolitico + Remifentanilo Propofol solo

En cuanto a las dosis adecuadas para conseguir una sedación de calidad en el paciente consciente es de difícil precisión ya que existe variabilidad en función de diversos factores: del procedimiento diagnóstico, terapéutico o quirúrgico; de la forma de realizarlo; de la calidad de la infiltración o del bloqueo anestésico; de la patología asociada y de la intensidad del estrés vivido por el paciente. Todos estos factores aumentan la complejidad de la técnica anestésica, incluso cuando la “Sedación/Analgesia” la administramos mediante los modelos más precisos de TCI, que realizan el ajuste de la dosis del fármaco en función de la influencia que ejerce sobre

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su farmacocinética el sexo, el peso y la edad del paciente. Todo ello es debido a que se nos escapan del control otros factores que influyen en la variabilidad tanto individual del paciente ( patología asociada, metabolismo, situación de estrés, etc…), como la de los especialistas que realizan los procedimientos diagnostico-quirúrgico-terapéuticos con diferente pericia y delicadeza, circunstancias que hacen difícil generalizar en cuanto a la intensidad del estímulo doloroso. MÉTODOS DE MONITORIZACIÓN 1. Cardiovascular y Respiratorios: ECG, TA, Capnografía, Pulsioximetría. 2. Hipnosis8,10. Clínicos: Escalas de Ramsay, MOOASS, etc. Tecnológicos: BIS, CSI, Entropía, Potenciales evocados, Saturación Oxígeno Cerebral. METODOLOGIA Y MEDICION DE LA CALIDAD DE LA SEDACIÓN El paciente y los profesionales quirúrgicos han de estar perfectamente informados, de la estrategia anestésica, del método, de sus características y de sus limitaciones. Todo ello con el objetivo de que se produzca una perfecta coordinación entre todos, por un lado el paciente y por el otro, todos los profesionales que forman el equipo multidisciplinario que participará en la aplicación del procedimiento anestésico-quirúrgico. Es importante medir la Calidad de la sedación (CS), ésta vendría definida por el porcentaje de tiempo que el paciente esta correctamente sedado, término que anteriormente ha de ser definido en consenso multidisciplinario. CS* = Tiempo de sedación adecuada / Tiempo Total de sedación x 100. El análisis de este dato permite establecer tres grados de calidad de sedación: Excelente: CS mayor o igual al 95%. Buena: CS 85-94%. Pobre: CS menor al 85%. EL FUTURO EN LA SEDACIÓN DEL PACIENTE CONSCIENTE Debido a que “la Sedación Consciente” en algunos procedimientos diagnóstico-quirúrgicos es un proceso dinámico por el cambio en la intensidad de los estímulos dolorosos, será más difícil la medición de las necesidades sedo-analgésicas del paciente, dificultando la unificación y estandarización de las dosis de los diferentes fármacos en las diferentes pautas a aplicar de forma homogénea para todos los procedimientos. (por ejemplo en las colonoscopias, fibroscopias, etc.). El acercamiento a las ansiadas “fórmulas mágicas” podría establecerse mediante la creación de una fórmula o modelo para cada tipo de procedimiento anestésico-quirúrgico-diagnóstico, en función del tipo de paciente. Esto no sería la panacea pero nos acercaría a través de nuevos diseños de sistemas de TCI que incluyeran otros modelos ajustados por más variables de las que hoy día intervienen. Siendo necesario mayor número de trabajos de investigación orientados a la validación de nuevos modelos. Otra alternativa es la sedación mediante los sistemas de Patient-controlled analgesia (PCA) o Patient- controlled sedation (PCS), aunque su inconveniente es la frecuencia con que

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los pacientes tienen que soportar dolor incluso con niveles de EVA mayores a 414. Hay trabajos randomizados, como el de Stermer et al12 en los que se concluye que la sedación con un sistema de PCA o PMS ( Patient-Maintained Sedation ) durante la colonoscopia es tan efectiva en referencia a la tolerancia por parte del paciente y a la seguridad como la que se realiza de forma clásica por el anestesiólogo.

BIBLIOGRAFÍA 1. Insights into conscious sadation. Somerson SJ, Husted CW, Sisilia MR. Am J Nurs 1995; 95: 26-33. 2. Datos del estudio epidemiológico ANESCAT del año 2003. Medicina clínica 3. Caracterización del perfil de dosificación del remifentanilo mediante simulación con ordenador: estudio comparativo con fentanilo y alfentanilo. P.L. Gambúsa, T.W. Schniderb y C.F. Mintoc. Rev Esp Anestesiol Reanim. 1998 Oct; 45(8):317-25. 4. Sistemas de Infusión de TCI. Marenco de la fuente M. Revista Venezolana de Anestesiología 2002;7(2):98-99. 5. Veselis. Anesthesiology 1997;87(4):749-765 6. Memory and awareness in anesthesia IV. Jensen EW. Newton DEF editores. 2000 7. Howie MB, Kelly WB. Catecholamine response during CABG with remifentanil anesthesia. Anesth Analg 1996; 23: 543-547. 8. Fisiología cerebral y monitorización de la profundidad anestesica. Litvan H, Jensen EW, Maestre ML, Galán J, Campos JM, Fernández JA, Caminal P, Villar. Landeira JM. Anesthesiology 1995; 83:738-746. 9. Remifentanil versus Remifentanil/Midazolam for ambulatory surgery during monitored anesthesia care.Gold MI, Watkins WD, Sung YF, Yarmush J, Chung F, Uy NT, et al. Anesthesiology 1997; 87: 51-57. 10. Comparación de la efectividad de un índice de potenciales evocados auditivos y un índice biespectral con los signos clínicos en la determinación de la profundidad hipnótica durante anestesia con propofol o sevoflurano. Litvan H, Jensen E, Maestre, Galan, Campos, Fernández, et al. Rev Esp Anestesiol Reanim 2000;47:447-457. 11. Remifentanil versus propofol as adjuncts to regional anesthesia. Remifentanil 3010 Study Group. Mingus ML, Monk TG, Gold MI, Jenkins W, Roland C. J Clin Anesth 1998; 10: 46-53. 12. Conscious sedation what a internist needs to know. Higgins TL, Hearn CJ, Maurer WG. Cleve Clin J Med 1996; 63: 355-361. 13. Patient-controlled analgesia for conscious sedation during colonoscopy: a randomized controlled study. Stermer E, Gaitini L, Yudashkin M, Essaian G, Gastrointest Endosc. 2000 Mar; 51(3): 278-81. 14. Outpatient third molar surgery under local anaesthesia and conscious sedation using patient-controlled analgesia with alfentanil. Goh BT, Sim KM, Marzella ML. Singapore Dent J. 2000 Dec; 23.

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Aplicaciones prácticas: Sedación en Anestesia Regional

Dra. Esther Martínez Hospital de Viladecans (Barcelona).

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SEDACIÓN PARA ANESTESIA LOCAL La sedación es una técnica anestésica que se puede usar como coadyuvante a la realización de determinados bloqueos regionales. Tanto para la realización del bloqueo en sí, como para ofrecer confort y bienestar al paciente durante la intervención quirúrgica. Las nuevos procedimientos quirúrgicos se pueden realizar fácilmente asociando técnicas anestésicas locorregionales y una sedación consciente. La sedación consciente es un estado inducido por drogas en el que los pacientes responden normalmente a estímulos (S) verbales, y en el que la función cognitiva y la coordinación suelen conservarse mientras la ventilación y la función cardiovascular no se alteran (1). El nivel de sedación puede controlarse por el propio paciente, mediante sistemas de PCS (patient controlled sedation), o puede ser controlado por el anestesiólogo. Éste puede administrar los fármacos sedantes a modo de bolus o mediante perfusión continua (2). Los objetivos de la sedación son: • Reducir la ansiedad. • Prevenir la depresión. • Inducir el sueño. • Reducir el estrés durante el acto quirúrgico. • Producir amnesia. • Facilitar la ventilación mecánica. Para valorar el nivel de sedación se han ido diseñando diferentes escalas, entre ellas la de Ramsay: A. Paciente despierto: 1. Paciente ansioso y / o agitado. 2. Paciente colaborador, tranquilo y orientado. Apertura espontánea de los ojos. Somnoliento. 3. Responde a estímulos verbales. B. Paciente dormido: 4. Paciente quieto, ojos cerrados. Rápida respuesta a un ligero golpecito o estímulos verbales fuertes. 5. Respuesta lenta. Sólo responde a estímulos importantes. 6. No responde. También contamos con la “Clasificación de la sedación/analgesia y la definición de la anestesia general aprobada por el ASA en octubre del 1999 y revisada en octubre del 2004”: Sedac. mínima (ansiolisis)

Sedac. moderada (sedac consciente)

Sedación profunda

Anestesia general

Respuesta

S. verbal

S. táctiles

S. dolorosos

no responde

Vía aérea

normal

requiere intervención

controlada

Ventil.

normal

adecuada

puede ser inadecuada

no existe

F(X) cardiov.

mantenida

puede alterarse

(S:estímulo)

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En esta escala también se define el concepto de “Monitored Anesthesia Care” (3) que hace referencia a unas técnicas específicas de anestesia, de las que se sirve el anestesiólogo para cuidar y proporcionar un estado de bienestar al paciente que se somete a un proceso diagnóstico o terapéutico. De hecho el trabajo del anestesiólogo se basa en adecuar el nivel se sedación y analgesia al estrés quirúrgico, aportando al enfermo un estado de confort y colaboración durante el acto quirúrgico, minimizando los efectos indeseados. Los riesgos de la sedación están relacionados con los fármacos que usemos, y pueden ser por dos mecanismos: 1) Dosis dependientes. 2) Sinergia entre diferentes fármacos. Conocer la vida media sensible al contexto de los fármacos es crucial para escoger el que mejor nos convenga en cada caso. En estudios recientes se ha trabajado para conocer las concentraciones de los diferentes fármacos. La Dexmedetomidine es un agente sedante, usado en pacientes que se somenten a cirugía de carótida bajo anestesia regional, como bloqueo del plexo cervical. Este nuevo agente sedante debe su efecto a una acción específica en el locus ceruleous. Bekker et al (5) estudiaron diferentes fluctuaciones de las variables hemodinámicas en función de distintos niveles de sedación con este sedante. Godet et al (6) compararon dos grupos de pacientes en endarterectomías carotídeas bajo sedación con Propofol y Remifentanilo en sistema de TCI. Se observó mayor estabilidad hemodinámica en los pacientes sedados con Propofol y Remifentanilo a dosis bajas, que los sedados solamente con Remifentanilo. Savoia et al realizó un estudio durante 12 meses sobre un total de 328 pacientes, que se intervinieron bajo anestesia locorregional (ALR) y Monitored anesthesia controlled (MAC) en los que incluía: • 150 pacientes sometidos a endarterectomías carotídeas. • 73 pacientes programados para reparaciones de aneurismas de aorta. • 105 pacientes intervenidos de cirugía vascular periférica. Todos los pacientes fueron intervenidos bajo esta técnica combinada (ALR+MAC), de manera segura y satisfactoria, tanto para el paciente como para el equipo quirúrgico. (1). En todos los casos la preparación y la comunicación con el paciente son vitales. Las endarterectomías carotídeas se relizaron bajo anestesia combinada: bloqueo del plexo cervical profundo con 7 ml de Ropivacaina al 0,75% y una sedación consciente con Midazolam 1-2 mg/ev en bolus y perfusión de Remifentanilo de 0,05 mcg/kg/min con aumentos, a demanda del paciente, de 0,01 mcg/kg/min. La cirugía de reparación de aneurismas aórticos se realizó con un bloqueo epidural lumbar L1-L2 con 12-15 ml de Ropivacaina al 0,75% y sedación con Midazolam 0,5-2 mg/ev y Remifentanilo a 0,023-0,047 mcg/kg/min.

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En nuestro hospital estamos llevando a cabo un estudio sobre los pacientes que se intervienen de cirugía de hemorroides, ya que es bien sabido que el dolor postoperatorio en la hemorroidectomía induce a temor y desconfianza por parte del paciente hacia este tipo de cirugía. Esto ha hecho que se hayan ideado diversas modificaciones en las técnicas, tanto quirúrgicas como anestésicas. Por otra parte, el dolor postoperatorio incontrolable ha sido la mayor limitación para el desarrollo de la hemorroidectomía en el programa de Cirugía Mayor Ambulatoria (CMA). Por estos dos motivos hemos diseñado un estudio que compara 4 grupos de pacientes: 1. Según la técnica quirúrgica: a. Hemorroidectomia clásica (técnica de Milligan-Morgan). b. Hemorroidectomia con Ligasure. 2. Según la técnica anestésica: a. Anestesia raquídea. b. Anestesia locorregional pudenda y perirrectal con una sedación de Remifentanilo entre 0,05 y 0,1 mcg/kg/minuto (MAC). Los resultados preliminares nos indican que la combinación del bloqueo de la zona pudenda y perirrectal bajo una analgesia con Remifentanilo, es una técnica segura y satisfactoria, tanto para el equipo quirúrgico-anestésico como para el propio paciente. Los beneficios de la sedación durante la anestesia regional se demuestran en 3 áreas (8): • Reducción de la respuesta simpática durante la cirugía. • Reducción del estrés neurohumoral del postoperatorio. • Tratamiento del dolor postoperatorio. 1. Reducción de la respuesta simpática: Durante la cirugía el organismo experimenta un aumento del tono simpático. Esto conlleva un aumento de catecolaminas circulantes, con presencia de arrítmias por estimulación de focos ventriculares y taquicardias supraventriculares, sobretodo en pacientes sintomáticos previamente. La etiopatogenia es por un aumento de los niveles de Adrenalina, que provocaría un aumento del índice cardíaco y del consumo de oxígeno miocárdico. Esta respuesta no tiene repercusión en el paciente joven sin patología de base (ASA I y II), pero hay pacientes en los que hay un especial riesgo, como son: • Cardiopatía isquémica y/o hipertensión. • Diabetes Mellitus con complicaciones periféricas y neuropatías autonómicas. • Alteraciones vasculares periféricas, ateromatosis microvascular, patología cerebrovascular. • Alteraciones metabólicas (tirotoxicosis). • Tumores secretores de hormonas (apudomas, oat cell…). La anestesia regional junto con un nivel de sedación adecuado podría disminuir la descarga simpática y los efectos indeseados cardiovasculares que esta descarga conllevaría.

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2. Reducción del estrés neurohumoral: La anestesia regional y un nivel de sedación coadyuvante, atenúa este aumento del tono neurohumoral que se produce durante las intervenciones quirúrgicas. Los beneficios de esta técnica anestésica combinada se puede observar en los siguientes apartados: • Un aumento del tono neurohumoral puede precipitar una insuficiencia adrenal, sobre todo en pacientes politraumáticos, con gran componente de daño tisular y en pacientes sépticos con fallo multiorgánico. • También disminuye el deterioro de los pacientes críticos que deben someterse a dichas intervenciones, si lo comparamos con la anestesia general (2). • También se ha observado que el bloqueo epidural podría modular la hiperglicemia responsable de la prolongación del bloqueo simpático (18). • La concentración plasmática de glucosa, ácidos grasos y lactato son inferiores durante una cirugía realizada bajo anestesia total endovenosa, respecto a otra técnica anestésica (19). 3. Tratamiento del dolor postoperatorio: En las primeras horas del postoperatorio es muy difícil controlar el dolor únicamente con opioides y esto hace que se hayan de combinar con AINES, aumentando los efectos secundarios, tales como hemorragias digestivas y posibles depresiones respiratorias. La anestesia regional nos ofrece la posibilidad de utilizar catéteres y bloqueos periféricos y centrales, que disminuyen el consumo de analgésicos y facilitan el manejo de los enfermos. Así el anestesiólogo puede seleccionar una técnica de anestesia regional, que de acuerdo con el cirujano y el procedimiento quirúrgico, se combine con una anestesia general o con sedación. La TCI (Target Controlled Infusion system) de Propofol es una buena opción, en la que el anestesiólogo controla el nivel de sedación y ansiolisis del paciente determinando una concentración target del hipnótico, o bien un sistema PCS, dónde el propio paciente, mediante un botón, puede controlar su nivel de ansiolisis y sedación en cada momento de la intervención quirúrgica. Así de este modo, con una correcta técnica locorregional haría falta un nivel de sedación ligero, para conseguir una desconexión del paciente con el medio quirúrgico. Por ejemplo, que no oyera el crujir de su propio hueso, la preparación del instrumental quirúrgico o los comentarios del equipo médico. EXPERIENCIA CLÍNICA DE ANESTESIA LOCORREGIONAL COMBINADA CON SEDACIÓN: Tradicionalmente la sedación se ha realizado con Benzodiacepinas, combinadas con algún analgésico opioide como la Pentazocina, o aún mejor con la Petidina. Se conseguía una buena ansiolisis, pero con el inconveniente de causar depresión respiratoria que podía necesitar manipular la vía aérea.

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Otro factor a tener en cuenta, es que en muchas ocasiones los pacientes premedicados con Benzodiacepinas se desinhiben, y pueden convertirse en pacientes poco colaboradores, difíciles de controlar y que se mueven durante la intervención. También se debe considerar la posición del paciente durante la intervención quirúrgica y la accesibilidad a la vía aérea, que nos permitirá jugar más o menos con el nivel de sedación. Una trampa en la que no debemos caer, es realizar una sedación profunda no necesaria, ya que el paciente empezará a toser y esto podría ser catastrófico. Por ejemplo en la cirugía ocular, dónde podemos provocar un aumento de la presión intraocular que podría causar una extrusión del contenido de la cámara anterior ocular. Por lo tanto, tenemos que conseguir un plano anestésico ajustado a las necesidades de la técnica quirúrgica y del paciente. La sedación la podemos realizar con un sistema de TCI de Propofol, con el objetivo de mg/ml (9), ya que tenemos que recorconseguir una concentración plasmática alrededor de 1m dar que durante la cirugía, el paciente no tendrá dolor porque tiene el territorio quirúrgico anestesiado por la técnica regional realizada. El Propofol también resulta muy útil usarlo con un sistema PCS (Patient Controlled Sedation) dónde el paciente controle su propio nivel de sedación (10). SISTEMAS PCS (PATIENT CONTROLLED SEDATION Y TCI: El término PCS es usado para describir un sistema de sedación, en el cual el paciente se administra y controla el nivel de sedación, que tiene en cada momento del acto quirúrgico. Los pacientes controlan su nivel de sedación mediante la presión de un botón, de un modo parecido a los sistemas de PCA (Patient Controlled Analgesia), en función de la ansiedad y contemplando las variaciones farmacodinámicas y farmacocinéticas interindividuales. Además, esta técnica aporta un beneficio psicológico, y es que el paciente prefiere tener el control sobre el nivel de sedación y suelen ser más cautos a la hora de sobredosificarse. Durante la década pasada se publicaron una treintena de trabajos que describían técnicas de sedación combinadas con técnicas anestésicas regionales, sobretodo en cirugía ortopédica. Los agentes sedantes más usados fueron Midazolam y Propofol, solos o combinados con opioides. En ambos casos se usó el sistema de PCS. Osborne et al (11) realizó un estudio randomizado, dónde comparó 2 grupos de pacientes: 1. Sistema PCS de Propofol con bolus de 18 mg cada 5,4 segundos (periodo de cierre de 1 minuto). 2. Infusión continua de Propofol de 3,6 mg/kg/h . Los dos grupos habían recibido 0,7 mg/kg de Fentanilo y oxígeno suplementario. Se observó lo siguiente: • Grupo de PCS: los pacientes recibieron menos Propofol (2,39 mg/kg) comparado con el grupo de infusión continua (2,58 mg/kg), pero estas diferencias no fueron significativas. • 19 pacientes prefirieron el sistema de PCS. • 10 pacientes prefirieron el sistema de infusión continua.

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• •

A 9 pacientes les resultó indiferente el sistema de administración de Propofol. Todos los pacientes mantuvieron una estabilidad hemodinámica y ningún paciente bajó la saturación de oxígeno por debajo de 97%. Por lo tanto, se demostró que el sistema PCS era un sistema seguro y altamente aceptado por el paciente, el equipo quirúrgico y anestésico (8). La limitación de los bolus estándar tipo PCS es que la concentración plasmática y efecto nunca son estables. Por este motivo, Kenny et al (20) describieron un sistema de TCI modificado de Propofol. Un sistema de sedación que permita al paciente variar la concentración plasmática (Cp) de Propofol apretando un botón. Irwin et al (12) realizó un estudio con sistemas TCI de Propofol en pacientes intervenidos de cirugía general bajo anestesia locorregional. La infusión se inició con con una Cp (concentración plasmática) diana de 1 mg/ml. Los pacientes eran capaces de aumentar la tarjeta de concentración de Propofol en 0,2 mg/ml apretando 2 veces el botón de demanda. El tiempo de cierre era de 2 minutos y la Cp máxima era de 3mg/ml. Si no había demanda en 6 minutos el sistema reducía la Cp en 0,2 mg/ml. Se observó lo siguiente: • Importantes variabilidades interindividuales respecto al consumo de Propofol, con una administración media de 39 mg/kg/min ( rango 3-131 mg/kg/min). • Se obtuvo un nivel de sedación óptimo con una Cp media de 0,8-0,9 mg/ml. • El 89% de los pacientes se mostraron satisfechos con el resultado de la sedación, confortables, poco ansiosos y con claridad mental en la sala de despertar. Sólo un paciente se mostró contrariado con el sistema y lo rechazó aquejado de dolor. Por lo tanto el sistema TCI es una técnica aceptada por los pacientes y segura desde el punto de vista anestésico y quirúrgico. Las ventajas de los sistemas TCI controlados por el paciente: • •

Rápido inicio y final de la sedación. Rápida variación del nivel de sedación, en función de la ansiedado la confortabilidad que experimenta el paciente. • El paciente controla su nivel de satisfacción y la seguridad de la técnica. Así el sistema de TCI controlado por el paciente, permite desde una Cp inicial, poder modificarla en función de la demanda del propio paciente, con un periodo de cierre que evita la sobredosificación farmacológica, pero que a la vez, sea lo suficientemente flexible, para que permita la administración de una dosis de sedación adicional cuando sea necesario. En la práctica diaria, la MAC combinada con la anestesia regional proporciona una anestesia combinada versátil y muy útil. Se podría utilizar en las siguientes intervenciones quirúrgicas: a) Cirugía general: herniorrafias inguinales, cirugía de colon, linfadenectomías. b) Ginecología: histerectomías abdominales y vaginales, cirugía vaginal. c) Oftalmología: cataratas, trabeculectomías. d) Cirugía ortopédica: en cirugía de prótesis de cadera, de rodilla, canales carpianos…

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Davis et al (13) realizaron un estudio de comparación entre la anestesia subaracnoidea y la epidural para la artroplastia de cadera. Este estudio se realizó sobre un total de 65 pacientes (32 con bloqueo subaracnoideo, 30 con epidural y 2 fallos de epidural). En los dos grupos se usó sedación con TCI de propofol y se observó un consumo ligeramente inferior de Propofol en el grupo de la anestesia espinal subaracnoidea. Vincent et al (15) realizaron un estudio, cuyo objetivo era encontrar la concentración target de Propofol, como sedación coadyuvante, para la realización de un bloqueo del plexo braquial, en cirugía de hombro con el paciente sentado. Las variables estudiadas fueron el nivel de sedación y los episodios de bradicardia e hipotensión durante la realización de la técnica. Observaron que una concentración target de Propofol entre 0,8 y 0,9 mg/ml era una técnica segura de sedación, combinándola con un bloqueo del plexo braquial durante la cirugía de hombro. e) Urología: resecciones transuretrales de próstata, cirugía de próstata por vía retropúbica.. f) Otros: combinación de epidural cervical y TIVA de Propofol para la reparación de un aneurisma micótico, en la arteria carótida derecha en un paciente de 75 años con una estenosis concomitante del 75% de la arteria carótida izquierda (14).

BIBLIOGRAFÍA: 1. Nick Sutcliffe and Daniel Amutike. Patient Controlled Sedation during Locoregional Anaesthesia. On the Study and Practice of Intravenous Anaesthesia. Edited by Jaap Vuyk, Frank Engbers and Sandra Groen-Mulder. Glasgow, United Kingdom, 2000 pp 129-144. 2. Savoia G et al. Monitored anestesia care and locoregional anestesia. Vascular surgery use. Minerva Anestesiol 2005; 71: 539-42. 3. Continuum of depth of sedation, definition of general anestesia and levels of sedatin /an gesia. ASA house of Delegates on October 13, 1999, and amended on October 27, 2004. 4. Umbrain VJ et al. Ropivacaine 3,75 mg/ml, 5 mg/ml, 7,5 mg (ml for cervical plexus block during carotid endarterectomy. Reg Anesth Pain Med 2004; 29:312-6. 5. Bekker AY e tal. Dexmedetomidine for awake carotid endarterectomy: efficacy hemodynamic profile and side effects. J Neurosurg Anesthesiol 20046126-35. 6. Godet G e tal. Anaestheria for carotid endarterectomy comarison of hypnotic and opioid based techniques. Br J Anaesth 2004;92:329-34. 7. McCarthy JR e tal. Patient satisfaction for carotid endarterectomy performed under local anaesthesia. Eur J Vasc Endosvasc Surg 2004;27:654-9. 8. N. L. Padfield. Sedation for regional anaesthesia. Total Intravenous Anaesthesia. Edited by Butterworth Heinemann. 2000 pp 249-262. 9. Skipsey IG et al. Sedation with propofol during surgery under local blockade. Assesment of target-controlled infusión system. Anaesthesia 1993; 48:210-3. 10. Brysin HM et al. Propofol: an update of its use in anaesthesia and conscious sedation. Drugs 1995; 50:513-59.

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11. Osbourne GA et al. Intraoperative patient-controlled sedation an patient attitude to control. Anaesthesia 1994;49:287-92. 12. Irwin MG et al. Patient-maintaiend propofol sedation. Assesment ot a target-controlled infusión system. Anaesthesia 1997;52:525-30. 13. Davis S et al. A comparison of spinal an epidural anaesthesia for hip arthroplasty. Can J Anaesth 1992;39: 551-4. 14. Llorente A et al. Cervical epidural anaesthesia for carotid mycotic aneurysms. Rev Esp Anestesiol Reanimac 1995;42:341-3. 15. Vincent S. et al. Sedation with target-controlled propofol infusión during shoulder surgery under interscalene brachial plexus block in the sitting position: report of a series of 140 patients. Eur J Anaesth 2005; 22:853-857. 16. Villeret I et al. Wich propofol target concentration for ASA III eñderly patients for conscious sedatin combined with regional anaesthesia?. Annales Français d´Anesthésie et de Réanimation; 22: (3): 196-201. 17. Absalom AR, Struyks MMR. Practical aspects. An overview of TCI ‰ TIVA. Academia Press. 42-52. 18. Licker M et al. Metabolic response to lower abdominal surgery: analgesia Blockade compared with intravenous opiate infusión. Eur J anaesthesiol 1994; 11: 193-9. 19. Crozier TA e tal. TIVA with Meth-alf or propofol-alf in hypogastric laparotomy. Clinical aspects and effects of stress reaction. Anaesthesiology 1993; 79: 525-31. 20. Kenny GNC. Personal communication. University Department of Anaesthesia, Glasgow University.

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Aplicaciones prácticas: Analgesia Postoperatoria

Dra. Susana Porta Pí Servicio de Anestesiología, Reanimación y Terapia del Dolor Hospital de Viladecans (Barcelona).

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INTRODUCCION En los últimos años ha avanzado mucho el conocimiento de los mecanismos etiopatogénicos del dolor, han aparecido nuevos fármacos analgésicos y se aboga por un abordaje integral del mismo bajo un enfoque multimodal. Pero a pesar de los recientes avances sigue existiendo una alta prevaléncia de dolor postoperatorio (80%)(1). Está ampliamente demostrado que el dolor postoperatorio disminuye la satisfacción del paciente y las personas que le rodean, retrasa la recuperación y el alta hospitalaria y además puede ocasionar complicaciones graves – isquemia miocárdica -que ocasionan elevada morbimortalidad peroperatoria. La utilización de Remifentanilo como analgésico único durante el periodo intraoperatorio trae consigo en el postoperatorio inmediato, la ausencia de analgesia residual. Consecuentemente, los anestesiólogos hemos tenido que revisar de nuevo las estrategias, analgésicas postoperatorias con el fin de evitar los efectos nocivos de la aparición brusca en el postoperatorio inmediato de dolor intenso e invalidante. El Remifentanilo es un agonista mu de acción ultracorta muy utilizado en TIVA que tiene un amplio mecanismo extrahepático; hidrólisis por esterasas inespecíficas sanguíneas y tisulares. Así, la rápida finalización del efecto terapéutico de Remifentanilo se debe a su aclaramiento plasmático, no a redistribución, con concentraciones plasmáticas predecibles y rápido inicio y final de acción. La semivida sensible al contexto del Remifentanilo es muy corta 3,65 min. e independiente de la duración de la infusión. Esta rápida disminución de la concentración plasmática de Remifentanilo una vez se ha finalizado su infusión ev produce dos consecuencias clínicas importantes: 1/-rápida recuperación de la depresión respiratoria y por tanto facilidad para una extubación temprana. 2/-desaparición precoz de su efecto analgésico: sin apoyo analgésico, aparece dolor moderado-severo entre los 3 a10 min. tras suspender la perfusión de Remifentanilo en 43-92 % de los pacientes. El anestesiólogo, por lo tanto, debe haber preparado una estrategia analgésica individualizada, multimodal e INTRAOPERATORIA previa al cese de la infusión de Remifentanilo para evitar las desastrosas consecuencias de la aparición de dolor irruptivo e incontrolable en el postoperatorio inmediato.(2)(3). Así, las estrategias analgésicas deben ser individualizadas y basarse tanto en el tipo de paciente y cirugía como en las posibilidades técnicas de los anestesiólogos Todas las pautas que siguen a continuación son opciones válidas para el control del dolor en pacientes anestesiados con Remifentanilo, pero las opciones terapéuticas son muy variadas y este capítulo solo quiere ser una aproximación al tema. De todos modos, continúa la búsqueda de una óptima estrategia analgésica que ayude al anestesiólogo a encauzar un problema que en determinadas ocasiones puede ser acuciante y de desastrosas consecuencias. TOLERANCIA AGUDA E HIPERALGESIA INDUCIDA POR REMIFENTANILO La tolerancia es un efecto farmacodinámico que consiste en necesitar más dosis de fármaco para conseguir el mismo efecto. El desarrollo de tolerancia aguda a Mórficos inducida por Remifentanilo intraoperatorio a elevadas dosis se sugirió en base a estudios experimentales en animales.

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Existen estudios (3) ya en el año 1998 concluyen que el efecto de Remifentanilo disminuye a 1/4 de su efecto máximo tras tres horas de infusión continua. La hipótesis de que “Remifentanilo intraoperatorio puede aumentar requerimientos de Morfina postoperatoria“está basada en recientes estudios, Joly V, Guinard,B(4), pero también parece que prevalece la opinión contraria sobre todo si se utilizan sistemas de TCI+PCA de Remifentanilo para control de dolor postoperatorio. Se está investigando el papel de los receptores NMDA en la modulación de la posible hiperalgesia producida por Remifentanilo. Algunos trabajos (4) concluyen que el uso de infusión continua intraoperatoria de Ketamina en paciente anestesiado con Remifentanilo disminuye el dolor temprano postoperatorio y reduce el consumo de Mórficos. En definitiva, el tema sigue siendo controvertido y no hay evidencia científica que apoye la inducción de tolerancia aguda a fármacos tras infusión continua de Remifentanilo como tampoco hay datos que apoyen la eficacia de la Ketamina para prevenirla (5) ESTRATEGIAS ANALGÉSICAS ENDOVENOSAS En las últimas Guías Clínicas para el manejo del dolor agudo postoperatorio de la American Society of Anestesiologists -ASA- (6) se reconocen pruebas concluyentes (p<0.001) que apoyan la efectividad de; Opioide intradural o epidural: Morfina y Fentanilo (se recomienda el uso de PCA). PCA ev de Opioides. Técnicas Locoregionales: plexos, infiltración local postoperatoria de las incisiones. Administración de dos analgésicos con diferente mecanismo de acción por la misma vía. Opioides peridurales + Clonidina o Anestésico Local. Opioides ev + o Ketamina. En estas guías clínicas se “Sugiere” que: - Dos vías de administración mejoran la eficacia analgésica, por ejemplo; administración de un opioide peridural asociado a analgesia ev, im, o transdermica vs opioide peridural como fármaco único. Pero la ASA encuentra “insuficiente” la efectividad de: - Asociación de tratamiento farmacológico y no farmacológico. - Asociación de Opioides sistémicos + AINES, vs Opioides como fármaco único. - Inicio preoperatorio de la analgesia. La ASA también recomienda medir el dolor postoperatorio como objetivo prioritario dentro de la estrategia analgésica. La medida del dolor debe ser rutinaria en el postoperatorio así como ya lo son el grado de sedación o la aparición de efectos secundarios (7). Pauta fija ev de inicio intraoperatorio Por tanto, y siguiendo las recomendaciones de la ASA en cuanto a Analgesia endovenosa deberemos administrar según la intensidad del dolor y antes de la interrupción de Remifentanilo endovenoso.

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- AINES - OPIOIDE +- AINES El problema potencial de la administración intra o preoperatoria de analgésicos es la anticipación de las siguientes dosis (7), de todos modos, este es un problema más potencial que real, dado el variado arsenal terapéutico del que disponemos. AINES Los AINES son fármacos de demostrada eficacia en el manejo del dolor leve-moderado postoperatorio y se utilizan ampliamente en cirugía ambulatoria donde el uso de Opioides postoperatorios está restringido, pero no son una alternativa válida al dolor postoperatorio moderado-severo tras una anestesia general basada en Remifentanilo. Podemos administrar Paracetamol como fármaco único – dolor leve- o bien asociarlo a otro AINE o un opiáceo de baja potencia. Por Ejemplo: Paracetamol * mínimo 1 gr.* (8 )(9)) + AINE. Paracetamol +- Opiode débil: Codeína (60 mg) o Tramadol. Respecto a la combinación de Paracetamol y AINES, las ultimas revisiones en la literatura (9) “sugieren” una posible potenciación analgésica, pero no existen aún pruebas definitivas. Faltan estudios, sobretodo en cirugía mayor y ortopédica, que se focalicen en un incremento de efectos secundarios tras su asociación. También se concluye que Paracetamol es una buena alternativa a AINES, sobretodo en pacientes de alto riesgo anestésico. Uno de los temas que generan más controversia es el momento óptimo para administrar el analgésico. Cada fármaco tiene un pico máximo de acción, por tanto, el tiempo de administración del analgésico no es un tiempo rígido e inamovible sino que varía con cada fármaco. Por ejemplo, el pico de acción tras la administración ev de Paracetamol es a los 60 min. Para Ibuprofeno es entre 60 - 90 min. Por tanto, en intervenciones de corta duración se debe administrar el analgésico incluso antes de la cirugía, concepto que no debe confundirse con analgesia preventiva. OPIOIDES EV +- AINES Los Opioides continúan teniendo un papel central en el control del dolor postoperatorio moderado-severo, pero sus efectos secundarios - entre ellos la conocida depresión respiratoriaestán muy cercanos a su Mínima Concentración Eficaz Analgésica (MCEA). Además no hay pruebas que apoyen la utilidad de la rotación de Opioides en dolor agudo. Las vías de administración clásica - im, sc /4-6h - se consideran inadecuadas por muchos autores; Rag, Vadeboncouer, Churchill Livinstone..etc. (10) (75% de los pacientes siguen padeciendo dolor moderado-severo en el postoperatorio). Por vía endovenosa poseen efecto rápido y si son fáciles de titular, a pesar de que variaciones mínimas en su concentración plasmática producen alteración de sus efectos analgésicos, y su acción está muy influida por variaciones farmacocinéticas de carácter individual.

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Muchos estudios corroboran la eficacia de administración de Opioide de larga duración previo a la suspensión de la perfusión de Remifentanilo sin, a causa de ello, prolongar el tiempo de despertar (11) (12). Uno de los temas más controvertidos en el uso de opioides tras Remifentanilo intraoperatorio es el momento óptimo de su administración Las últimas recomendaciones consisten en administrar el opioide - Ej. Morfina 0,15-0,2 mg/kg/ev -como mínimo 20 min. previos al fin de la cirugía, pero son preferibles 30-40 min. para conseguir efecto máximo. Esta técnica es segura y no retrasa el despertar en la mayoría de los pacientes. De todos modos, como se ha comentado anteriormente, la técnica debe ser individualizada.También se pueden utilizar dosis equipotentes de otros opiáceos, por ejemplo: - Fentanilo: 0,15 mg. - Buprenorfina : 0,3 mg. - Pitramida : 15 mg. La administración de un opioide potente antes de finalizar la cirugía concede un intervalo libre de dolor en el despertar del paciente y, por tanto, tiempo suficiente para poner en marcha la estrategia analgésica siguiente, que podría ser según intensidad del dolor: 1/- Pauta fija ev de opiáceos +-AINES. 2/- PCA opioide o PCA + infusión continua de opioide (Morfina u equivalentes) +/-AINES. Un ejemplo de la programación de PCA de Morfina en el postoperatorio podría ser: dosis de carga de 0,5 a 1 mg, infusión de 1 mg /h, bolus de 0,5 mg y lockout de 10 min. Estas dosis, por supuesto, pueden variar y deben hacerlo, pues la PCA es una aproximación individual a tratamiento del dolor postoperatorio y su uso no debe basarse en pautas rígidas. Está demostrado que añadir un AINE a PCA de Morfina postoperatoria, disminuye el consumo de Opioide entre un 30 a un 50%. Un reciente metaanalisis (13) concluye que la asociación de AINES a Morfina disminuye significativamente las nauseas, vómitos y excesiva sedación asociados a consumo de Morfina postoperatoria, aunque no varían prurito, RAO y depresión respiratoria. Infusión continua de Remifentanilo Una alternativa válida en pacientes anestesiados con Remifentanilo es continuar con la infusión continua en el postoperatorio inmediato. Se deben disminuir las dosis de Remifentanilo -0,05 – 0,23 mcg/Kg/min. que corresponden a concentraciones plasmáticas de 1-4 ng/ml- al final de la IQ y no suspender la infusión durante el postoperatorio inmediato, aunque si el dolor es intenso se debe asociar otro analgésico para conseguir un adecuado control del dolor (AINE). Las dosis superiores a 0,23 mcg/Kg/min. causan elevada incidencia de eventos respiratorios. La perfusión continua de Remifentanilo en el postoperatorio, aunque efectiva, solo se utiliza en pacientes cuyo postoperatorio está estrechamente vigilado, pues diversos estudios han corroborado una alta incidencia de depresión respiratoria (14-22%) en pacientes tratados con este tipo de técnica analgésica y las dosis mencionadas. (14) (15). Otros problemas relacionados con la infusión continua de Remifentanilo postoperatorio son: - Posible inducción de tolerancia a Opioides. - Mayor lentitud en conseguir el estado de equilibrio. - Rigidez torácica.

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PCA Remifentanilo postoperatoria La administración de bolus de Remifentanilo para analgesia postoperatoria esta asociada a mayor riesgo de depresión respiratoria y apnea. La relación entre la depresión respiratoria y la concentración efecto de Remifentanilo es prácticamente lineal. El tiempo de equilibrio T1/2 Keo para efectos respiratorios es casi el doble (1,6 min.) Que el tiempo necesario para el inicio de efecto en el EEG. Esto sugiere que debemos esperar como mínimo 2-3 min. para observar los efectos respiratorios de un bolus de Remifentanilo. Existen estudios que comparan la PCA ev de Remifentanilo vs PCA Morfina postoperatoria mostrando igual eficacia en el control del dolor-Kucukemre F, Gubert Alp, Krishnan (16)(17)(18), sin embargo, los trabajos no concuerdan en la posible tolerancia inducida por Remifentanilo y reclaman una estricta atención a la posible depresión respiratoria. Un ejemplo de programación de la bomba de PCA de Remifentanilo y que utiliza Kucukemre (16) en su estudio es: dosis de carga 45mcr, mantenimiento de 1 mcr/min, bolus de 15 mcr, y lock out de 10min. en las primeras 24 h del postoperatorio. Además estos sistemas requieren una vigilancia estricta del funcionamiento del sistema de PCA pues un bolus inadvertido o no programado puede tener desastrosas consecuencias. Este tipo de analgesia se usa con frecuencia en trabajo de parto. Se han utilizado con éxito bolus de Remifentanilo que oscilan entre 0,05 y 0,2 mcg/kg /min. Con tiempo de cierre de 2-3 min, durante más de 12h. TCI o TCI + PCA de opioide El sistema TCI puede ofrecer la posibilidad de combinar una titulación plasmática de analgésico precisa y rápida– concentración diana- con las ventajas de la PCA (individualización). Los Opioides óptimos para analgesia con TCI son el Alfentanilo y el Remifentanilo con los que se consigue un rápido equilibrio con el compartimento efecto y consecuentemente una rápida aproximación a la MCEA. En analgesia postoperatoria con TCI la concentración plasmática es controlada en el postoperatorio inmediato por el anestesista y en el postoperatorio más tardío por enfermería o por el propio paciente que se podrá administrar él mismo analgesia aumentando manualmente la concentración diana. Además este método posee un sistema de retroalimentación negativa que disminuye automáticamente la concentración plasmática de fármaco hasta un valor predeterminado basal si el enfermo no hace demanda de analgesia en un intervalo de tiempo. También el sistema puede tener una conexión a un pulsioximetro cuyos resultados retroalimentaran negativamente la concentración plasmática del fármaco administrado. (19) Por ejemplo en el trabajo de Irwin MG (21), con un doble clic el paciente podía aumentar la concentración diana 5ng/ml con lock out de 2 min. Si no había demanda de analgesia el sistema declinaba cada 15 min. durante las primeras 4h, cada 30 minutos las siguientes 4h y cada hora hasta que se conseguían valores basales de 30 ng /ml de Alfentanilo. TCI de Alfentanilo La TCI de Alfentanilo ha sido ampliamente comparada con la PCA de Morfina ev: (20)( 21)(22) - Irwin (21)(MG concluye que la TCI postoperatoria con Remifentanilo es igual de efectiva

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que la PCA de Morfina, pero existe una tendencia en la TCI a subestimar la concentración real de Alfentanilo sobretodo a concentraciones plasmáticas bajas – menoresde 40ng/ml. - Van den Nieuwenuyzen (22), encontró un inicio adecuado de la analgesia significativamente mayor en TCI de Alfentanilo vs PCA Morfina. En estos trabajos no se encontraron diferencias significativas con PCA de Morfina en la aparición de efectos secundarios. En conclusión parece que la TCI de Alfentanilo es una opción válida para analgesia postoperatoria, pero son necesarios nuevos algoritmos respecto a la titulación de los parámetros, especialmente en la titulación a la baja postoperatoria. Faltan estudios randomizados. TCI de Remifentanilo A finales de los 90 aparecieron nuevos modelos farmacocinéticos de TCI para el Remifentanilo, que permitieron su uso en analgesia postoperatoria. Las concentraciones plasmáticas de Remifentanilo que proveen adecuada analgesia postoperatoria oscilan entre 1-3 ng/ml. En diversos estudios se concluye que la TCI de Remifentanilo postoperatoria consigue la misma eficacia analgésica que la infusión continua de Remifentanilo, con mayor estabilidad hemodinámica y con menos requerimientos de fármaco, (23)(24). Sydney JR, en su revisión “Recent advances in intravenous anaesthesia” 2004 concluye que aún faltan estudios suficientes que comparen la TCI de Remifentanilo con la infusión continua del fármaco. En conclusión: no hay datos suficientes para afirmar que la TCI de Remifentanilo o Alfentanilo es superior a la PCA de Morfina ev en control de dolor postoperatorio exceptuando su rápido inicio de acción También faltan estudios que comparen la interacción de TCI de Opiáceos y su posible sinergia con AINES. ANESTESIA LOCOREGIONAL El empleo de técnicas de Anestesia Locoregional es una opción válida y con eficacia demostrada tanto para el control del dolor intraoperatorio - Anestesia Combinada-, como en el manejo de dolor postoperatorio. Son opciones válidas para analgesia postoperatoria: -1/ Colocación de catéter + -Bloqueo del Neuroeje +-infusión de Opiáceo o A Local + Opiáceo por catéter previo a la retirada de Remifentanilo. -2/ Bloqueo Periférico +-catéter e infusión continua de A Local. Respecto a Analgesia Peridural se puede afirmar que la combinación de un Anéstésico Local con un Opiáceo tiene acción sinérgica y por tanto disminuye la dosis MCEA de los dos fármacos y consecuentemente también disminuirán los efectos secundarios de ambos. La infusión del Anestésico Local, del mismo modo que en analgesia endovenosa, habrá de iniciarse intraoperatoria y antes de la retirada de la perfusión de Remifentanilo en el caso de que no se practique una Anestesia combinada de entrada. El momento de administración depende del tipo de Anestésico local elegido, de la dosis a administrar, de la rapidez de su inicio de acción y del tipo de cirugía. En cuanto a la analgesia intratecal aun no sabemos si es mejor la monoterapia o la combinación de dos fármacos. Se está realizando una exhaustiva investigación con fármacos nuevos como la Clonidina, Neostigmina o Adenosina vía intratecal (26).

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Recientemente se ha hecho hincapié en la infiltración tanto postoperatoria como preoperatoria de la herida quirúrgica y la administración subcutánea de fármacos como A. Locales o Pentazocina con muy buenos resultados.

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