GATIV Symposium 2007 Anestesia Total Endovenosa en Neurocirugía.
Anestesia total endovenosa en Neurocirugía Dra. NEUS FÁBREGAS Servicio de Anestesiología. Hospital Clínic. Barcelona.
Neurofisiología básica La evolución de la neurocirugía tiende hacia los procesos mínimamente invasivos y funcionales como las endoscopias, las craneotomías de pequeño tamaño, la estereotaxia con la inclusión de técnicas de imagen intraoperatorias. Cada vez con mayor frecuencia se realiza monitorización electrofisiológica e interesa un despertar rápido intra o postoperatorio. Por ello, debemos realizar reajustes en los procedimientos anestésicos para proporcionar relajación cerebral, interferir lo mìnimo cuando se requiere colaboración del paciente durante la cirugía y además ofre1 cer neuroprotección . Es fundamental para nuestra práctica diaria en neuroanestesia conocer el efecto de los anestésicos sobre: La circulación cerebral (presión de perfusión cerebral [PPC]; flujo sanguíneo cerebral [FSC]; Volumen sanguíneo cerebral [VSC]); El metabolismo cerebral (Consumo cerebral de oxígeno [CMRO2]); y La presión intracraneal (PIC) tanto en condiciones normales como patológicas. Durante la atención a los pacientes neuroquirúrgicos o neurocríticos debemos tener siempre presente la situación de la autorregulación cerebral. Cuando está preservada, se mantiene sin cambios con los anestésicos endovenosos y con concentraciones de halogenados < 1 2,3 4 CAM (1,5 CAM en el caso de Sevoforano ). Estudios recientes demuestran que la reducción del FSC es mayor durante la anestesia con propofol que con sevoflurano a equivalente profun5,6 7 didad de hipnosis . El N2O es un potente vasodilatador cerebral directo . En los pacientes con lesiones ocupantes de espacio la autorregulación suele estar alterada y los cambios bruscos en la presión arterial (PAM) producen isquemia o edema cerebral; en estos 8 casos la anestesia inhalatoria profunda debe evitarse tanto como la hipercapnia . Los cambios en el FSC y en el volumen sanguíneo cerebral tienen gran importancia en los pacientes con PIC elevada por el riesgo de edema cerebral durante la cirugía. Podemos conocer estos valores de FSC, de forma indirecta, mediante la espectroscopia cercana al infrarrojo 9 10 (SrO2) o el Doppler Transcraneal . La presión intracraneal y el edema cerebral se pueden controlar intraoperatoriamente mediante los agentes anestésicos y la colocación del paciente. Tras la apertura de la duramadre la PIC es casi de 0, pero el edema cerebral puede dificultar la labor del neurocirujano. La fórmula clásica del cálculo de la PPC (PAM - PIC), es cierta si la PIC es elevada. Si la PIC es normal, el tono vascular tiene un papel más importante del que se creía y la PPC = PAM- ZFP (presión de flujo
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0, la PAM a la que no existe FSC a través de los vasos cerebrales) . Marval et al demostraron en sujetos sanos que durante la anestesia en hipotensión moderada con propofol la PPC estimada disminuyó y la ZFP aumentó, mientras que durante la anestesia con sevoflurano la PPC estimada se mantuvo cercana a los niveles basales. El N2O también ha demostrado tener un efecto vasodilatador cerebral directo aumentando la PPC estimada y disminuyendo el ZFP en 13 voluntarios sanos . Por contra, la S-ketamina aumenta el FSC global más que las necesidades 14 metabólicas . Reactividad cerebrovascular al CO2: A niveles clínicos de anestesia queda preservada la capacidad de respuesta de los vasos cerebrales a los cambios de CO2 en sangre, aunque la magnitud de la respuesta cambiará según el agente y el grado de profundidad. Durante la administración de tiopental esta reactividad se mantiene hasta llegar al nivel de silencio eléctrico en el EEG. En los pacientes con lesión ocupante de espacio se mantiene la reactividad al CO2, motivo por el que la hiperventilación es eficaz en reducir el volumen cerebral intraopera8 torio . En sujetos sanos la hiperventilación puede recuperar la abolición de la autorregulación provo3 cada por concentraciones de isoflurano de 1,4 CAM . Sin embargo, el uso de hiperventilación para mejorar la relajación cerebral puede llegar a comprometer la perfusión. En el extremo opuesto, la producción de una hipercapnia moderada durante la sedación profunda con propofol en ventilación espontanea en pacientes no intubados no resultó en una mayor PIC que si no 15 se utilizaba sedación . Métodos o técnicas de protección contra la isquemia y/o edema cerebral peroperatorio Durante la inducción anestésica es muy importante controlar la PIC elevada o prevenir mayores aumentos de la PIC, con el fin de evitar incluso cortos periodos de PPC insuficiente (seguida de lesión secundaria al cerebro) y para mejorar las condiciones de trabajo de los cirujanos. En pacientes con autorregulación alterada, un aumento en la PAM en respuesta a un estimulo doloroso puede seguirse de un aumento de la PIC. En neurocirugía suelen ser necesarias maniobras para prevenir y reducir el edema cerebral (brain swelling) tras la apertura de la duramadre. Cuando la clinica y/o el TC craneal preoperatorio hacen sospechar la existencia de una PIC elevada se suele administrar manitol al 20% o suero fisiológico hipertónico antes de proceder a la apertura de la duramadre. A una PIC subdural inicial superior a 13 mmHg la herniación cerebral 16 es muy probable . La colocación del paciente durante la cirugía puede facilitar la disminución del edema cerebral. 17 La sedestación mejora la compliancia cerebrovascular e intracraneal . Por ejemplo, la colocación en 10º de anti-Trendelenburg durante la cirugía de aneurisma integro provocó una disminución de la PAM, PIC y SjO2 manteniendo la PPC sin cambios en pacientes sin hipertensión 18 craneal . Debido al mayor efecto vasodilatador del desflurano en la vasculatura cerebral, este agente 19 parece ser menos adecuado para la neuroanestesia que el isoflurano . La indometacina produce vasoconstricción en los vasos de resistencia y no afecta la autorregulación
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normal . La disminución del FSC que produce no es debida a una disminución del metabolismo cerebral de la glucosa y no parece desencadenar isquemia cerebral. En un estudio reciente21 mente publicado administraron en pacientes con tumores supratentoriales, un bolo de -1 -1 -1 indometacina de 0,2 mg Kg y una perfusión de 0,2 mg Kg h antes del comienzo de la inducción con propofol. Se finalizó esta perfusión antes de abrir la duramadre. La indometacina disminuyó la velocidad del FSC antes de la inducción de la anestsia pero no disminuyó la PIC. Estos resultados se explicaron por el efecto vasoconstrictor del propofol que no se vieron potenciados por la indometacina. Además, la hiperventilación no resultó en mayor vasoconstricción en estos pacientes. Requisitos para la aplicación de TIVA en técnicas de neurocirugía Mantenimiento de la homeostasis Se han realizado diferentes ensayos clínicos comparando la administración de TCI con propofol y remifentanilo o fentanilo. Algunos grupos no han encontrado diferencias en la estabilidad 22 hemodinámica de los pacientes neuroquirúrgicos . También se han publicado estudios com23 parando propofol/remifentanil vs sevoflurano/remifentanilo, Sneyd JR et al y Hernadez 24 Palazón et al encontraron resultados comparables con ambas técnicas. 1 En la experiencia de Hans TIVA con propofol y remifentanilo para craneotomías es bien tolerado en pacientes normotensos. En pacientes hipertensos puede ir asociado a algun grado de hipertensión arterial. Estos episodios de hipertensión arterial no se suelen solucionar al profundizar el nivel de anestesia o analgesia, impiden que el neurocirujano trabaje bien y pueden favorecer la herniación cerebral en casos de autoregulación alterada. Pueden tratarse con hipotensores endovenosos, pero tambien con la adición de concentraciones subanestésicas de sevoflurano. A pesar de que recientes estudios encuentran que el propofol puede alterar más el equilibrio de 25 oxigenación cerebral que los inhalatorios, Iwata M et al. comprobaron que cambios en las concentraciones de propofol no alteran la SjO2 mientras se utilice a las concentraciones de uso clínico. Sin embargo, encontraron mayor número de episodios de desaturación de SjO2 en el grupo normotermico (36,5ºC) comparado con el grupo hipotérmico (34,5ºC) durante neurocirugía. .
Indicaciones de TIVA en Neurocirugía Biopsias 26 Bilgin H et al , utilizaron alfentanil vs fentanil vs remifentanilo para conseguir niveles de sedación de 3 a 4 en la escala de Ramsay. Los pacientes del grupo fentanilo tuvieron una frecuencia cardíaca menor sin llegar a bradicardia. Los del grupo alfentanilo tuvieron cifras menores de SpO2 sin llegar a bajar de 94%. La frecuencia respiratoria y el carbónico espirado fueron similares en los tres grupos. El remifentanilo y el alfentanilo proporcionaron mayor estabilidad hemo dinámica.
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Craneotomías con el paciente despierto (“awake craniotomy”) 27 Manninen et al en un estudio recientemente publicado encuentran tan satisfactorio el uso de propofol/fentailo como propofol/remifentanilo. Este tipo de procedimientos en pacientes epilépticos puede conllevar el riesgo de crisis intraoperatorias. Durante las sedaciones los pacientes pueden presentar tendencia a la hipercapnia 28 y a la hipertensión relativa . Hay que planificar el tratamiento de períodos de hipoventilación o apnea. De todos modos, el uso de propofol/remifentanilo suele ser la técnica anestésica más extendida durante estos procedimientos. El empleo de dexmedetomidina es una alternativa de la que no disponemos actualmente en nuestro medio. Fármacos y monitorización neurofisiológica El uso de monitorización neurofisiólogica intraoperatoria va aumentando en neurocirugía para proporcionar una mayor calidad y especificidad duranto los diferentes procedimientos susceptibles de provocar secuelas neurológicas. Los agentes inhalatorios disminuyen la amplitud y prolongan la latencia de los potenciales evocados de forma dósis-dependiente. El propofol, comparado con el isoflurano, en pacientes sometidos a cirugía espinal, causa menos supresión de la respuesta cortical de los potenciales somatosensitivos; proporcionando mejor preservación 29 de la amplitud y menor variabilidad a una profundidad anestésica similar . El sevolflurano no es el agente anestésico de elección cuando se trata de analizar resultados electroencefalograficos en experimentación animal. Cuando se trata de potenciales evocados motores se recomienda utilizar propofol, el isoflurano 30 los inhibe . Estos potenciales se preservan mejor con la anestesia endovenosa total con propo31 32 fol y remifentanilo . La ketamina optimiza el registro . En resumen, aunque tanto los inhalatorios como los endovenosos alteran las características de los potenciales evocados, el menor efecto del propofol hace que sea el fármaco de elección cuando se requiere monitorización electrofisiológica. Esta elección queda reforzada por el hecho de la existencia de una “atenuación anestésica” sobre el registro electrofisiológico. Esta atenuación refleja una depresión progresiva de los potenciales evocados motores tran33 scraneales a lo largo del tiempo a pesar del mantenimiento de un nivel constante de anestesia .
Educción en Neurocirugía: La combinación de propofol con remifentanilo o con sufentanilo proporciona estabilidad 34,35 hemodinámica y un rápido despertar en neurocirugía programada . También se han comparado estos tiempos entre sevoflurano/fentanilo y propofol/remifentanilo 36 durante cirugía supratentorial y no se han recogido ventajas entre ambas técnicas. 37
Nunes et al encontraron una correlación entre la concentración teórica de propofol en el “lugar del efecto” al perder la consciencia (LOC) y la recuperación de la consciencia tras la cirugía.
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Postoperatorio Si se ha utilizado remifentanilo intraoperatoriamente, la realización de un bloqueo de calota pro38 porciona una analgesia similar a la morfina y con menos náuseas . 39 Wong AY et al analizaron las complicaciones postoperatorias tras utilizar TIVA con propofol/remifentanilo durante neurocirugía. Encontraron que se consiguió un despertar temprano con una planificación de la extubación posible, pero la incidencia de temblores, náuseas y episodios de hipertensión se considera aún elevado. Dividieron los procedimientos en craneotomías supratentoriales, fosa posterior, vascular intracraneal, hipofisectomías transesfenoidales y procedimientos extracraneales. Los procedimientos vasculares tuvieron la mayor proporción de náuseas (58,8% ) y vómitos (29,4%,). El rango de complicaciones fue superior en la cirugía intravascular (76,5%) seguida de la fosa posterior (75%) y de las craneotomías supratentoriales (55,4%). Tanto los temblores como la tasa total de complicaciones se relacionaron con el tiempo anestésico. A pesar de esto, hay grupos de trabajo que están realizando determinadas craneotomías 40 en régimen de cirugía ambulatoria .
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Novedades en TIVA Dra. ANNA ABAD TORRENT Servicio de Anestesiología. (Hospital de Viladecans) Barcelona
FARMACOLOGIA En la actualidad disponemos de una amplia variedad de fármacos para la hipnosis y analgesia de pacientes que van a ser anestesiados, sin embargo, no hay ningún fármaco que esté exento de desventajas, como una duración excesiva de su acción, efectos indeseados a nivel cardiovascular y respiratorio, dolor a la inyección o fácil contaminación del producto. Las industrias farmacéuticas realizan un importante trabajo de investigación para conseguir mejorar las fórmulas de dichos productos. El desarrollo de pro-fármacos de agentes existentes que eviten la escasa hidrosolubilidad, o la síntesis de agentes que se descompongan en metabolitos inactivos, son algunos de los actuales programas de interés. La re-formulación de fármacos centra su atención principalmente en el propofol y en concreto en el dolor a la inyección, a la hiperlipidemia que se produce con dosis repetidas, y también al crecimiento bacteriano asociado a lípidos. TM (SkyePharma/Endo), El más avanzado en estos momentos, es el PROPOFOL IDD-D el cual es una fórmula de propofol al 2% en una emulsión de cadena media de triglicéridos con inherente propiedad antimicrobiana. Este ensayo clínico para sedaciones de larga duración, esta en Fase III de estudio. Otras re-formulaciones de propofol incluyen un spray lingual ( Manhattan/Novadel) y un sistema de liberación farmacológico llamado “ Micelle delivery system (Maelor)” que consiste en agrupar diferentes componentes del fármaco en el interior de pequeñas partículas que forman polímeros. Esta nueva técnica de formulación permite entregar concentraciones efectivas de fármacos, que de otra forma serían insolubles. También protegen el fármaco contra pH extremos y permiten una concentración efectiva en el compartimento efecto. Finalmente en fase de investigación, se encuentra una formulación acuosa (Physica Pharma) y otra formulación de ciclodextrina (CyDex), que también amplia su campo de acción para el etomidato. Sin dejar el propofol como centro de estudio, se están desarrollando profármacos que tienen por objetivo mejorar su hidrosolubilidad. El más avanzado en este aspecto es el ® Aquavan (MGI Pharma) que se encuentra en Fase III de estudio para procedimientos anestésicos de sedación. Sin embargo, el primer tiempo de la Fase III, tuvo que ser interrumpida, debido a la alta incidencia de efectos adversos (hipoxemia, hipotensión, parestesias y sensación de quemazón). Un nuevo agente hipnótico , TD-4756 ha sido desarrollado por Theravance. TD-4756 (THRX-918661) es un modulador del receptor GABA A, el cual se hidroliza rápidamente a
GATIV Symposium 2007 Novedades en TIVA un metabolito carboxilado inactivo. En estudios preclínicos produce hipnosis tras un bolus endovenoso o infusión en ratas, gatos, perros y distintas variedades de cerdos. Sus efectos hipnóticos son dosis dependientes y con una mayor rapidez de supresión EEG, así como una mayor rapidez de recuperación respecto al propofol. La recuperación de la hipnosis es independiente de la duración de infusión en ratas, gatos y cerdos. En contraste, el propofol retrasa su recuperación hipnótica conforme aumenta la duración de la infusión. En otro campo farmacológico nos encontramos con el midazolam. Las principales desventajas clínicas son su prolongada duración de acción debido a la producción de metabolitos activos, y la dependencia del aclaramiento por el citocromo P450. Un nuevo avance respecto al midazolam para su uso en sedaciones de corta o larga duración es una nueva benzodiacepina CNS 7259X (0.05 -1 mg/Kg iv) que induce sedación en un corto periodo de latencia y tiene una marcada reducción en la duración de acción a equipotentes dosis de midazolam. Se espera que este nuevo fármaco tenga un rápido inicio de acción y corta duración, y por tanto sea más predecible que el midazolam. SINDROME DE INFUSIÓN DE PROPOFOL El síndrome de infusión de propofol deberemos tenerlo presente como una complicación rara pero letal, en aquellos pacientes a los que administramos dicho fármaco y no necesariamente asociado a un uso prolongado. En 1992 fue descrito por primera vez en niños que recibieron infusiones de propofol mayores de 4 mg/Kg/h durante un periodo superior a 48 horas. El denominador común de todos ellos, no fue su exposición prolongada en el tiempo, sino dosis superiores a las recomendadas de 4 mg/Kg/h. Se caracteriza en los pacientes adultos, por un progresivo fallo miocárdico con arritmias, acidosis láctica, insuficiencia renal, insuficiencia hepática y rabdomiolosis. La etiología de este síndrome parece que se debe a que el propofol inhibe el metabolismo de ácidos grasos libres dentro de la mitocondria, produciendo un desequilibrio entre la oferta y la demanda. La consecuencia de ello, sería una mayor incidencia de acidosis láctica y la posibilidad de fallo multiorgánico. Si a esto añadimos el hecho, que los ácidos grasos son pro-arritmogénicos y el propofol interactúa con el calcio y los beta receptores del miocardio, podría explicarse en parte, la aparición de arritmias. Por otra parte, Newly identificó una posible susceptibilidad genética a sufrir este síndrome. En cualquier caso, la aparición temprana de acidosis láctica o cualquiera de los signos sospechosos, deberá ser motivo para suspender inmediatamente la administración de propofol. Y recordar que la incidencia en niños es más elevada.
GATIV Symposium 2007 Novedades en TIVA ACCESORIOS PARA LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS EN TIVA Mediplus ha desarrollado una gama de productos dedicada a sistemas de múltiple infusión. Presenta una cánula “siamesa” que previene la mezcla de los diferentes fármacos administrados hasta su incorporación en sangre y válvulas de no retorno presión-activadas que aseguran el antirreflujo. Asimismo dispone de un asa “J” que impide la oclusión o acodamiento del sistema. Para más información: http://www.mediplus.co.uk/pdfs/anaesthetics/tiva.pdf
GATIV Symposium 2007 Novedades en TIVA SISTEMAS TCI ( Target controlled infusion system) DE CIRCUITO ABIERTO
Diprifusor Pumps Terumo TE372 Alaris IVAC P6000 Fresenius Master TCI Graseby 3500 Sistemas TCI de circuito abierto Fresenius Base Primea Alaris Asena PK BBraun Space (no disponible todavĂa)
GATIV Symposium 2007 Novedades en TIVA MONITORIZACIÓN ANALGESIA Vidéo-Algésie-Graphe
Este monitor permite medir el nivel de dolor durante el procedimiento quirúrgico, con el objetivo de modificar las dosis de opiáceos según las necesidades analgésicas de cada paciente. Utiliza una cámara que mide en tiempo real, el diámetro pupilar mediante videopupilometría o también llamada pupilometría infrarroja Para más información: http://www.synapsys.fr/neurologie/index_us.htm
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Influencia del peso corporal en la farmacocinética y farmacodinamia aplicada a técnicas de anestesia intravenosa (TIVA) DR. P. GAMBÚS Servicio de Anestesiología CLINIC, Hospital Universitari, Barcelona
Los modelos farmacocinéticos (PK) y farmacodinámicos (PD) nos ayudan a entender el comportamiento de los fármacos al permitir la construcción de la relación matemática entre dosis, concentración plasmática y efecto. A partir de dicha relación, es posible predecir el nivel de efecto que se conseguirá tras la administración de una dosis concreta de fármaco. En anestesia, por ejemplo, es posible predecir el nivel de hipnosis, de analgesia o de bloqueo neuromuscular que probablemente se alcanzará en un paciente quirúrgico concreto tras la administración de un bolus o una infusión continua bien sea ésta constante o variable. A la inversa, conociendo el modelo que define la relación dosis, concentración, efecto, es posible también calcular qué dosis habrá que administrar para conseguir un efecto concreto, lo que constituye la base de los sistemas TCI. El modelo matemático obtenido describe el patrón de comportamiento típico para el fármaco en cuestión. Por otro lado, existen diferencias entre los seres humanos, que hacen que las descripciones del modelo no sean del todo ajustadas para las características de cada paciente. Cuando se describe uno de estos modelos con el objetivo de emplearlo para conocer mejor como debe dosificarse un fármaco, es imprescindible conocer cómo ciertos factores que definen al individuo, afectan a dicho modelo. Entre estos factores fisiológicos se encuentran la edad, el peso, talla, sexo etc. Desde el punto de vista terapéutico, lo que se pretende al administrar un fármaco anestésico es que se produzca un efecto farmacológico ajustado a los requerimientos de cada paciente, por eso es preciso adaptar la dosificación del fármaco a las características del paciente al que se le va a administrar. Por eso es preciso que el modelo PKPD integre la información sobre las características que definen al paciente: su edad, peso, talla, sexo, ... para poder personalizar el fármaco a dichas características de forma que se alcance el nivel de efecto deseado sin que ello represente un riesgo de sobre o infradosificación. El peso es una de las características que definen al paciente. Su peso estará relacionado con el tamaño de sus órganos y éste con la capacidad metabolizadora de fármacos, con el número de receptores que deban ser alterados por el fármaco para ejercer el efecto etc. Conocer el peso del paciente ayuda a decidir la cantidad de fármaco que debe administrarse. Para poder saber exactamente la influencia que este factor tenga en la dosificación farmacológica es preciso que los estudios encaminados a definir el modelo PKPD se diseñen de forma que pueda caracterizarse esta relación. Esto implica que la muestra de individuos en los que se realice el
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estudio deben representar el espectro de pesos que posiblemente vayamos a encontrar cuando el fármaco se emplee. Si el estudio se realiza en una muestra de individuos en la que todos pesan, por ejemplo, entre sesenta y setenta kg probablemente no se encontrará una relación clara y será difícil extraer, a partir de ahí, conclusiones respecto a pacientes que tengan un peso superior a setenta o inferior a sesenta. Este problema se observa en la práctica, por ejemplo, cuando se administra remifentanilo a pacientes sometidos a cirugía de la obesidad mórbida ya que el estudio en el que se definen las características PKPD del remifentanilo se llevó a cabo en voluntarios cuyo peso no excedía los cien kg. Quizás los fármacos anestésicos sean los que están mejor estudiados desde un punto de vista PKPD con el objetivo de que los rápidos e intensos efectos que producen se adecuen al máximo a las característcas del paciente y de la agresión quirúrgica a la que deben ser sometidos. Los modelos PKPD descritos para propofol, fentanilo, alfentanilo, remifentanilo, suelen incorporar la influencia del peso sobre alguno de sus parámetros. Lógicamente esa influencia tiene más que ver con la farmacocinética pues el peso se relaciona con los volúmenes de distribución así como con la capacidad metabolizadora y eliminadora de fármaco expresada como aclaramiento. No suele tener tanta relevancia a nivel farmacodinámico donde otros factores como la edad tienen mayor importancia. La obesidad mórbida es una enfermedad que va adquiriendo relevancia dentro de las diversas áreas de actuación del anestesiólogo. Los pacientes obesos requieren un control muy ajustado del efecto farmacológico tanto cuando deben intervenirse quirúrgicamente para el tratamiento de la obesidad como al someterse a cualquier otro procedimiento, médico o quirúrgico, que requiera administración de agentes anestésicos. Los efectos depresores de la función respiratoria o hemodinámica, de por sí relevantes en pacientes de peso correcto, pueden ser muy graves en los pacientes obesos por la constelación de alteraciones fisiopatológicas y funcionales que habitualmente acompañan a esta patología. En esta presentación se discutirá la relación entre peso y efecto farmacológico, de acuerdo a los estudios publicados sobre PKPD de los fármacos anestésicos, aprovechando dicha información para ilustrar los diversos conceptos. Se hará especial énfasis en los indicadores de peso recomendados para su empleo en pacientes afectos de obesidad mórbida.
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TIVA En el Anciano Dra. ANNA ABAD TORRENT Servicio de Anestesiología. (Hospital de Viladecans) Barcelona
INTRODUCCIÓN La población geriátrica es el grupo de edad de más rápido crecimiento en los países desarrollados y también en nuestro entorno. La esperanza de vida ha aumentado drásticamente debido en parte, a los avances de la tecnología médica. Diversos cambios fisiológicos relacionados con la edad afectan a la farmacología de los anestésicos. La composición corporal, los cambios a nivel cardiovascular, hepático-renal serían algunos de ellos, pero también hay otros factores importantes en el ajuste de dosis como la unión a proteínas o la concentración final en el órgano efecto. Llegados a este punto, nos preguntamos cuál es el método ideal para ajustar las dosis en la población geriátrica. ¿Nos basamos simplemente en la edad o debemos hacerlo en función del gasto cardíaco, función hepático-renal o unión a proteínas? Tampoco debemos olvidar que en el paciente anciano conforme avanza en edad, incrementa la posibilidad de enfermedades asociadas. La polifarmacia y sus interacciones farmacológicas es un campo a tener en cuenta. FISIOLOGÍA Conforme envejecemos, el funcionalismo fisiológico se deteriora en todos los sistemas y estos cambios pueden afectar a la distribución, redistribución y eliminación de los agentes anestésicos. Deberemos tener en cuenta, las diferencias que se presentan entre pacientes hombres y mujeres. Es difícil generalizar a que edad en concreto empezamos a deteriorarnos puesto que la genética, la variedad interindividual, las enfermedades asociadas juegan un papel. Es posible que en condiciones normales las funciones de todos nuestros sistemas estén mantenidas, pero no así, su capacidad de reserva funcional. Puesto que los fármacos endovenosos se distribuyen a través de la circulación, el sistema cardiovascular es de vital importancia. Si el sistema nervioso central se deteriora, la respuesta del paciente a los fármacos se incrementa y si la función hepática o renal disminuye, el metabolismo y la eliminación se reducen con la consecuente variación en la duración e intensidad del efecto.
GATIV Symposium 2007 TIVA En el Anciano Sistema cardiovascular El gasto cardíaco en reposo se reduce con la edad alrededor de un 30% cuando comparamos a un paciente de 75-80 años respecto a otro de 30 años. Esta reducción se debe a un descenso de la frecuencia cardiaca y del volumen sistólico. Debemos asegurar un adecuado aporte de líquidos para mantener su gasto cardíaco. Si nos excedemos en el balance final, las resistencias vasculares periféricas aumentan demasiado y puede producirse una insuficiencia cardiaca congestiva. La inducción anestésica en el anciano debe realizarse con extrema cautela. La reducción en el gasto cardíaco incrementa el tiempo en que el fármaco permanece en la circulación que a su vez aumenta el tiempo para que sea liberado al cerebro. La redistribución del fármaco también puede estar alterada y ello comporta concentraciones más altas. Durante el mantenimiento anestésico, la respuesta a los cambios en el ritmo de infusión pueden manifestarse como más lentas y en diferente grado cuando lo comparamos con pacientes jóvenes. Sistema nervioso central Tanto el peso del cerebro como el flujo sanguíneo cerebral están disminuidos en el anciano. Esta disminución comienza en el adulto joven y se acelera después de los 60 años, de tal forma que las personas sanas pierden 2-3 gr/año. Estos cambios se deben en gran parte a pérdida de sustancia blanca, especialmente en los lóbulos frontales. La relación entre volumen cerebral y cráneo, normalmente del 95%, disminuye a partir de los 60 años hasta cerca de un 80%, mientras que el volumen ventricular se triplica. Existe una pérdida progresiva de volumen de los hemisferios que refleja la pérdida de interneuronas, que afecta principalmente a la corteza cerebral y a la sustancia blanca subcortical. También la edad afecta las terminaciones neuronales y las sinapsis (disminución en el tamaño neuronal, pérdida de complejidad del árbol dendrítico y reducción en el número de sinapsis). Sin embargo, estos cambios son específicos del sistema límbico y corteza y puede que sean patológicos más que normales. El estrés crónico puede ser un factor. En contraste a la pérdida de neuronas con la edad, proliferan los astrocitos y la microglia. El significado de este hecho se desconoce, pero ambos tipos de células cuando están activadas elaboran citoquinas que parecen estar relacionadas con el desarrollo de la Enfermedad de Alzheimer. El flujo sanguíneo cerebral está reducido en un 10-20% pero no por enfermedad arterial, sino porque tiene menos masa cerebral que perfundir, por lo que esta disminución es una consecuencia de una reducción de la demanda metabólica. Numerosos sistemas neurotransmisores están alterados durante el envejecimiento. Los enlaces colinérgicos y los niveles de colina acetiltransferasa también disminuyen.
Sistema renal El flujo renal total disminuye dando lugar a un descenso en la filtración glomerular, dificultad en concentrar la orina o en la capacidad de conservar el sodio. El aclaramiento renal está dis-
GATIV Symposium 2007 TIVA En el Anciano minuido en los pacientes ancianos aún cuando la creatinina sea normal. La combinación de todos estos cambios, hace que el anciano sea vulnerable a la sobrecarga de líquidos y al efecto acumulativo de las drogas que dependen del aclaramiento renal. A pesar de los cambios marcados en la reserva funcional renal, las concentraciones séricas de creatinina generalmente permanecen dentro de los límites normales, dado que la disminución de la masa músculo-esquelética genera una carga progresiva menor de creatinina.
Sistema hepático El tamaño del hígado disminuye marcadamente con la edad. Aproximadamente un 40-50% del tejido hepático adulto joven puede involucionar a los 80 años y el flujo hepático está reducido proporcionalmente. Sin embargo, existe un pequeño cambio cualitativo en la función hepatocelular. La velocidad de aclaramiento hepático de los agentes anestésicos y drogas coadyuvantes que er requieren biotransformación hepática, especialmente las que utilizan un mecanismo de “1 paso”, está reducido. Además la síntesis hepática de colinesterasa plasmática y albúmina es también deficiente produciendo una alteración de la farmacocinética de algunos fármacos. Efectos sobre la unión a proteínas: los sitios primarios de unión a las proteínas plasmáticas son la albúmina y la alfa1-ácido glicoproteína. Con la edad disminuye la albúmina, lo cual puede alterar la biodisponibilidad de ciertas drogas unidas a proteínas y aumenta la alfa1 ácido glicoproteína. Los efectos de estos cambios dependen por lo tanto, de cual de las dos proteínas sea el sitio primario de unión, y el impacto relativo de estos cambios sobre el aclaramiento de la fracción libre, volumen de distribución y potencia aparente.
FARMACOLOGIA Los cambios fisiológicos descritos anteriormente producen alteraciones en la farmacología de los agentes endovenosos administrados a la población geriátrica. FARMACOCINÉTICA Con el aumento de la edad existe una pérdida de tejidos, hueso, y agua intracelular, a menudo compensada con el aumento de grasa corporal total. A los 80 años de edad se pierde un promedio de 6 kg de masa músculo-esquelética, se ganan 5 kg de tejido adiposo y el agua corporal total se reduce en un 12 %. Debido a los cambios en la composición corporal se producen paralelamente cambios en los volúmenes en que se distribuyen las drogas. Así, la reducción de la masa corporal produce una disminución en V2 (compartimento de equilibrio rápido); el descenso del agua corporal total determina una disminución del V1 (compartimento central) que se traduce por un aumento en el pico de concentración de las drogas cuando se administran en bolo o infusiones rápidas; el incremento de la grasa corporal determina un aumento en el V3 (compartimento de equilibrio lento), que se traduce en una mayor duración del efecto de las drogas, con demora en el tiempo de recuperación postanestésica. Esto explica porque los ancianos son más sensibles a las drogas anestésicas que los pacientes jóvenes. El índice de masa magra es mejor indicador que el peso corporal total para predecir con mayor
GATIV Symposium 2007 TIVA En el Anciano exactitud el volumen inicial de distribución. Las drogas hidrosolubles como la morfina, al disminuir el agua corporal total y por lo tanto el compartimento central, a iguales dosis producirán una mayor concentración plasmática en los pacientes de mayor edad. Contrariamente, el peso corporal total puede ser un indicador de recuperación de los fármacos liposolubles. Así las drogas como el fentanilo y meperidina, al estar aumentada la grasa corporal y por lo tanto V3 tendrán una mayor duración de acción en los pacientes ancianos. El volumen inicial de distribución está afectado por la función cardiaca ya que la reducción del volumen vascular y el gasto cardíaco disminuyen la distribución del flujo sanguíneo hacia otros órganos. Como resultado, obtenemos una elevada concentración plasmática inicial que se supone es debido a una disminución de la redistribución inicial del fármaco de la circulación a otros órganos. De todas formas, no hay que olvidar la variabilidad interindividual entre pacientes sanos de la misma edad. La edad cronológica, con frecuencia, no suele reflejar la edad biológica y un paciente de 80 años que realiza ejercicio de forma habitual, puede tener una edad fisiológica más joven que un individuo de 60 años fumador y sedentario.
FARMACODINÁMICA Schnider et al. confirman que el paciente anciano es mucho más sensible a los efectos depresores de los agentes anestésicos en el compartimento efecto. En la situación de estado estacionario, la concentración de propofol a la cual el 50% de los pacientes pierden el nivel de conciencia está significativamente reducida en aquellos individuos con edades superiores a los 75 años. De igual modo, se necesitan regímenes de dosificación más bajos para el mantenimiento anestésico. EFECTOS DE LA EDAD SOBRE LOS DIFERENTES AGENTES ANESTÉSICOS Hipnóticos 1. Tiopental a. Su corta duración de acción se debe probablemente a la redistribución del fármaco fuera del compartimento efecto y no se relaciona con la metabolización rápida del fármaco. La administración en infusión continua o mediante bolus repetidos, da lugar a una recuperación prolongada por efecto acumulativo. Dicho efecto se exacerba en el anciano debido al incremento de la grasa corporal total y al volumen de distribución para fármacos liposolubles. b. Homer y Stansky utilizaron el electroencefalograma (EEG) como medición del efecto del tiopental. La dosis que produce una tasa de supresión en el EEG disminuye linealmente con la edad (10.4 mg/Kg a los 20 años y 4.4 mg/Kg a los 80 años). Con ritmos de infusión lentos, la diferencia entre la concentración plasmática y la concentración efecto es pequeña, no siendo así con ritmos rápidos de infusión. El tiempo de equilibrio concentración plasma-efecto sufre un retraso que tendremos que considerar. Cuando administramos tiopentotal mediante sistemas TCI, el tiempo de vida media sensible al contexto se alarga de manera directamente proporcional a la duración de la infusión. Con dos horas de infusión de propofol, el tiempo de vida media sensible al contexto es de 8 min y a las
GATIV Symposium 2007 TIVA En el Anciano dos horas de infusión de tiopental es de 64 min. Esto hace que no lo convierta en un fármaco ideal para ser administrado mediante sistemas TCI.
2.Propofol a. Análisis farmacocinéticos revelan que un aumento del compartimento V3 (compartimento periférico lento), un elevado aclaramiento metabólico del compartimento central V1 y una reducción del aclaramiento V2 (compartimento periférico rápido) es más significativo en ancianas que en ancianos. Schnider describió que el sexo por sí mismo no afecta a la farmacocinética del propofol, pero sí lo hace el índice de masa magra corporal, ya que éste influye en el aclaramiento metabólico. b. El índice de masa magra para un paciente varón de 73 años, 75 Kg, 180cm es de 60.2 Kg, mientras que para una mujer de las mismas características es de 54.6Kg. Según Schnider, el aclaramiento en el paciente varón es de 1.80 litros/min comparado con 2.18 litros/min en la mujer. c. Cuando a ambos se les administra el mismo esquema de infusión de propofol, la concentración plasmática de propofol en el sexo femenino es aproximadamente un 10% menor respecto al varón. Estas diferencias relacionadas con el sexo tienen que ver con el gasto cardíaco y la cantidad de grasa corporal. Los hombres generalmente presentan un mayor gasto cardíaco y una mayor perfusión hepática comparado con las mujeres. d. Clínicamente, estos resultados indican que si queremos conseguir la misma concentración plasmática de propofol en hombres que en mujeres, deberemos incrementar un 10% el ritmo de infusión del propofol en la población femenina. e. Otra conclusión a tener en cuenta, es que a iguales dosis de propofol , la mujer recuperará el nivel de conciencia más rápidamente que el varón. ® f. La utilización del Diprifusor en el anciano: Los parámetros farmacocinéticos no incluyen la edad o el sexo como covariantes. Ya que este sistema no corrige la distribución en V1 ni la reducción en el aclaramiento en la población anciana, se producirá una innecesaria elevación de las dosis de infusión para mantener una determinada concentración de propofol. Las concentraciones plasmáticas de propofol serán aproximadamente un 20-30% más altas que las seleccionadas como objetivo. 3.Midazolam a. Es la benzodiacepina más comúnmente utilizada y con cambios farmacocinéticos significativos entre los jóvenes y los ancianos. Si bien los volúmenes de distribución apenas se modifican, no sucede lo mismo con el tiempo de vida media de eliminación. Su incremento, da lugar a un tiempo de recuperación más prolongado. En estos pacientes, la dosis requerida se reduce en un 50%, sugiriendo un aumento de la sensibilidad intrínseca del SNC en los ancianos. b. El midazolam se utiliza como co-inductor asociado a otros hipnóticos para reducir las dosis y efectos secundarios de dichos agentes endovenosos. Sin embargo, la reducción del aclaramiento y el tiempo prolongado de recuperación del midazolam , anulan en cierto modo, las ventajas que posee como co-inductor en la población anciana.
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4.Ketamina a. Recientes investigaciones, parecen abrir una puerta a interesantes utilidades de la ketamina. El papel preventivo de la hiperalgesia postoperatoria inducida por opiáceos, lo sitúa como un fármaco antagonista de los receptores NMDA a tener en cuenta. b. Su capacidad de inmunomodulación le confiere posibilidades de investigación en determinadas situaciones como la septicemia o lesiones hipóxicas en el cerebro, el corazón y otros órganos. c. El desarrollo del isómero S-ketamina con mejores propiedades clínicas, mayor potencia, menos efectos secundarios y un índice alto de aclaramiento es otro campo de investigación e interés, especialmente en neurocirugía y pacientes cardiópatas sometidos a cirugía mayor. d. Todavía no podemos olvidar, la imagen general de los efectos secundarios de la ketamina, tales como aumento de la presión intracraneal, aumento de riesgo cardíaco, o mayor incidencia de náuseas y vómitos e hipersalivación. e. En cuanto a los efectos psicomiméticos dosis dependientes y en raros casos alucinaciones, puede reducirse su aparición con la asociación simultánea de propofol o midazolam . f.Por último recordar, que por sus características, no es posible monitorizar el nivel de hipnosis con sistemas tipo BIS. Opiáceos 1.Morfina La morfina es un opiáceo de larga duración y con un aclaramiento reducido en la población geriátrica. Por sus características farmacocinéticas es difícil ajustar sus dosis con el consiguiente riesgo de depresión respiratoria y retraso en la recuperación. 2.Fentanilo a. El fentanilo es probablemente el opiáceo más comúnmente utilizado en el intraoperatorio y produce efectos similares a otros opiáceos. Posee también los mismos cambios farmacocinéticos asociados a la edad con una reducción inicial del volumen de distribución o del aclaramiento intercompartimental dependiendo de cada estudio en particular. b. Se ha observado una mayor sensibilidad de sus efectos entre la población geriátrica. Una vez más, los tiempos de recuperación pueden verse alargados de manera dosis dependiente. 3.Alfentanilo Tiene un tiempo de equilibrio sangre-cerebro corto y un tiempo de vida media de eliminación relativamente breve. Esto es debido en un primer momento, a la redistribución aunque la administración de infusiones de larga duración, pueden retrasar los tiempos de recuperación. 4.Remifentanil a. Presenta los mismos efectos que los otros opiáceos, excepto que por su rápida metabolización permite la administración de altas dosis sin que afecte significativamente los tiempos de recuperación. A su vez, esa rápida metabolización significa también una pronta y
GATIV Symposium 2007 TIVA En el Anciano predecible recuperación que lo convierte en un fármaco ideal para su administración por vía endovenosa. b. Tanto el volumen de distribución inicial, como el aclaramiento disminuyen aproximadamente un 30% desde los 20 a los 85 años. c. En términos farmacodinámicos hay un descenso del 50% en la concentración EC50% (aquella concentración que produce una respuesta en el 50% de los pacientes) y la constante de equilibrio (Ke0). Relajantes musculares Simplemente tener en cuenta la pérdida de masa muscular que se produce con la edad, que indicaría la necesidad de reducir significativamente las dosis administradas. El vecuronio es eliminado en aproximadamente un 40% por el hígado. Es importante recordar el descenso del flujo sanguíneo hepático en el anciano que prolongará significativamente su acción. El atracurio a pesar de sus propiedades, también ve alargado su tiempo de vida media de eliminación, con el consiguiente reajuste de dosis en la población geriátrica. ENFERMEDADES ASOCIADAS La posibilidad de enfermedades asociadas con la edad se incrementa conforme envejecemos. Estas enfermedades, más que la edad por si sola, modifican la respuesta a los agentes endovenosos. Christensen et al observó que aquellos pacientes cardiópatas que seguían tratamiento crónico con digoxina, requerían menos dosis de tiopental durante la inducción. Investigaciones posteriores con grupos control, llegaron a la conclusión que podía ser debido a una mayor sensibilidad del fármaco a nivel cerebral, en los pacientes cardiópatas. BIBLIOGRAFIA 1.Anestesia en el paciente anciano. Hospital Universitario La Paz. Hospital General. http://www.uam.es/departamentos/medicina/anesnet/hospital/areas_quirurgicas/urologia/tem as/anciano.htm 2.Peacock J. Anaesthesia for the elderly. Total Intravenous Anaesthesia. Nicholas L. Padfield. Ediciones Butterworth-Heinemann. 2000; 233-248 3.Schnider TW, Minto Ch F. Age related changes of the PK-PD of intravenous anaesthetics. Advances in modelling and clinical applications of intravenous anaesthesia. Edited by Jaap Vuyk and Stefan Schraag. Advances in experimental medicine and biology. Volumen 523. 2003 Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York. Pag: 45-56 4.Vuyck J, Oostwouder AA et al. Gender differences in the pharmacokinetics of propofol in elderly patients during and after continuous infusion. British Journal of Anaesthesia 86(2): 183-8. 2001 5.Olofsen E, Dahan A. Population pharmacokinetics/pharmacodynamics of anesthetics. The AAPS Journal 2005; 7(2): E 383-389 6.Talmage D. Egan. Age and intravenous anesthetic pharmacology: developing rational strategies. 2003 http://www.eurosiva.org/Archive/Vienna/abstracts/Speakers/EGAN.htm