Potentiel3(2003)

Le potentiel de repos et le potentiel d’action

Les potentiels électriques qui s’instaurent entre les 2 cotés de la membrane des neurones (en réalité, de toutes les cellules) sont dus : •À des différences de concentrations d’ions grâce aux Transporteurs actifs (protéines) •À la perméabilité sélective des membranes à certains ions garce aux canaux ioniques (protéines)

1.Le potentiel de repos Concentration dans un neurone A- : Molecules organiques chargées négativement (glut., Asp., Ac.Am., protéines…) mais également HCO3-, PO32-

Les organismes vivants sont composés de milieux liquides séparés par des membranes plus ou moins perméables (peu perméables).

La composition du milieu intérieur et extérieur des cellules est également très asymétriques, La perméabilité des membranes seule varie selon les molécules : Les petites molécules apolaires diffusent rapidement (O2, N2) Les petites molécules polaires non chargées diffusent plus lentement (CO2, H2O, urée) Les grosses molécules polaires et chargées ne diffusent pratiquement pas (glucides) Les grosses molécules et les ions ne diffusent pas La présence de transporteurs est donc nécessaire pour permettre aux petites molécules et aux ions non perméants de traverser la membrane. Les macromolécules sont transportées par des phénomènes d'exocytose et d'endocytose.

Concentrations des ions des milieux interne et externe d'une cellule musculaire squelettique de mammifère.

Ion

Conc. Ext (mM)

Conc. int (mM)

Na+

145

12

K+

4

155

Ca2+

1,5

10-7

Cl-

123

4,2

P-

125

0

Le fonctionnement des canaux ioniques est basé sur l'existence de potentiels d'équilibre et sur la loi de Nernst.

Modèle électrique des membranes biologiques : Toutes les notions définies pour les électrons peuvent être appliquées aux particules chargées que sont les ions et qui peuvent circuler de part et d'autre des membranes biologiques (forte résistance) aux travers des canaux ioniques (forte résistance pour les canaux fermés et faible résistance pour les canaux ouverts).

Le déplacement des charges électriques à travers la membrane cellulaire constitue un courant électrique Les transporteurs de charges sont des ions (Na+, Ca2+, K+, Cl-) L'intensité d'un courant électrique est régie par la loi d'Ohm : I = V /R ou I = g . V La notion de résistance membranaire R ou Rm (exprimé en MΩ) d'une membrane traduit l'opposition au passage des ions. Inversement, la conductance membranaire g ou γ ( µSiemens) traduit la facilitation du passage des ions.

R = 1/g , Loi d'ohm : Em= R.I , d’où I = g.Em alors iion= (Vm- Eion)/Rcanal et Iion = (Vm-Eion)γion Les canaux ioniques sont des protéines transmembranaires responsables de la conductance membranaire pour les différentes espèces ioniques. Cette conductance varie en fonction de l'état conducteur Le courant ionique I (µA) représente le "débit" des ions circulant de part et d'autre d'une membrane. Par convention, des cations (K+, Ca2+, Na+) entrant dans une cellule représentent un courant négatif, et des cations sortant de la cellule un courant positif, et inversement pour les anions (Cl-).

Le potentiel électrique V représente la quantité de charges en un point, c'est à dire le bilan global en quantité de charges portées par les ions positifs et négatifs. Par convention le potentiel du milieu externe V ext est pris comme référence, la différence de potentiel transmembranaire Em (exprimé en mV) est donc donné par la relation : Em = Vint - Vext Une cellule au repos est caractérisée par un excès de charges négatives à l'intérieur par rapport à l'extérieur.

Le potentiel transmembranaire Em est donc négatif, on dit que la cellule est polarisée.

Si le potentiel devient plus négatif, la cellule est dite hyperpolarisée, si le potentiel devient plus positif, la cellule est dépolarisée.

Chaque charge électrique produit un champ électrique qui va interagir avec les charges présentes dans ce champ.

Un gradient de charges (une différence de potentiel) produit un champ électrique.

- La notion de capacité C (exprimé en farads F) traduit la faculté de certains éléments d'accumuler des charges.

Une capacité est composée d'une fine couche très résistante (isolant) séparant deux conducteurs. Les charges positives et négatives peuvent s'accumuler dans chaque conducteur car elles s'attirent mutuellement au travers de la surface résistante grâce au champ électrique produit. La capacité membranaire C (exprimé en pF) traduit la faculté des membranes d'accumuler des charges.

Potentiel d’équilibre - Loi de Nernst Modèle de l'électrodiffusion Soit deux compartiments liquidiens séparés par une membrane avec des milieux de composition différentes, proches des milieux interne (compartiment 1) et externe (compartiment 2) d'une cellule. L'électroneutralité est respectée dans chaque compartiment, ils ont chacun un potentiel électrique nul car les charges positives (Na+, K+) sont compensées par les charges négatives (Cl-) : Cas N°1: La membrane est imperméable aux ions, le bilan net des charges de part et d'autre de la membrane, c'est à dire le potentiel transmembranaire, est nul (nul partout): Int. (5 k + 1Na + 6 Cl), Ext (5 Na + 1 K + 6 Cl-) Cas N°2: Si un transporteur ne laissant passer que le potassium est présent dans la membrane, un canal potassique ouvert en permanence par exemple, les ions potassiques vont diffuser selon leur gradient chimique. Ce flux d'ions est appelé courant de diffusion, Idiff.

Les autres ions ne pouvant pas traverser la membrane, il se développe alors un excès de charges négatives sur la face 1 de la membrane et un excès de charges positives sur la face 2, c'est à dire à un gradient de charges qui produit un mouvement d'ions K+ en sens inverse, c'est le courant de conduction, Icond. Le courant global d'ions traversant la membrane est la somme de ces deux courants: IK+ = Idiff + Icond Ce courant est décrit par l'équation de l'électrodiffusion de Nernst - Planck : Tant que les deux gradients chimique et électrique sont différents, c'est à dire que le gradient électrochimique n'est pas nul, il y a passage d'ions potassium, c'est à dire un courant ionique potassique. On aboutit à un équilibre où le gradient chimique et le gradient électrique sont égaux et opposés, soit un gradient électrochimique nul, d'où un courant ionique nul.

Le flux ionique né d’un gradient de concentration est auto-limité par le gradient électrique qu’il génère À l'équilibre, la valeur du gradient électrique est appelée le potentiel d'équilibre de l'ion K+, EK+.

Sous l’influence du gradient de concentration, un cation passe du compartiment 1 vers 2 produisant un excès de charges + dans le compartiment 2 et un excès de charges – dans le compartiment 1 Le travail W nécessaire pour le déplacement (le long d’un pore) d’un ion dépend

• de la constante des gaz parfaits R = 8,314 joules/mole/°K • de la température absolue T° Kelvin = T° Celsius + 273 • des concentrations dans chaque compartiment [cation] int & [cation]ext

W1 = R.T.Ln

[ion]ext [ion]int

Le transfert des cations de 1 vers 2 polarise la membrane et crée un gradient électrique (ou électrostatique) de 2 vers 1 qui tend à s’opposer au gradient de concentration Le travail W électrostatique s’opposant à la diffusion de l’ion dépend : • de la valence de l’ion : Z • de la quantité d’électricité que représente un ion gramme F = Faraday = 96500 coulombs W2 = z.F.E • de la force électromotrice générée : E

À l’équilibre W1 = W2, on écrit

z.F.E = R.T.Ln [ion]ext [ion]int

Énoncé de la loi de Nernst Le potentiel d'équilibre d'un ion ne dépend que de la nature de l'ion et des concentrations de part et d'autre de la membrane, il est défini par la loi de Nernst :

Eion = 2,303

[ ion] ext RT log [ ion] int zF

(pour les anions [Ion]ext et [Ion]int sont inversées) Cette équation correspond à l'équation 1 avec Iion = 0.

Si z = +1 et à 20°C on peut simplifier l'équation en :

Eion

[ ion] ext = 58. log [ ion] int

d'après cette équation, (i) le potentiel d'équilibre d'un ion doit être nul lorsque [Ions]ext et [Ions]int sont égales, (ii) le potentiel d'équilibre varie de 58 mV par décade du log [Ions]ext .

Exemple de concentrations en ions (en mM) dans les milieux interne et externe et potentiels d'équilibre correspondants.

Ion Interne externe Eion = 58 log [Ion]ext /[Ion]int Na+ K+ Ca2+ Cl-

14 160 10-4 14

140 3 1 150

= 58mV -100 mV +232 mv -60 mv

NB: pour les ions Cl-, le rapport des concentrations est inversé.

Il faut noté que le facteur valence ) z .. Rappelons que – log (A/B) = log(B/A).

Courants ioniques Nous avons vu qu'un gradient électrochimique se traduit par un courant ionique (en présence de canaux ioniques ouverts).

En effet, un potentiel membranaire plus négatif que le potentiel d'équilibre d'un ion a tendance à faire entrer les cations (sortir les anions) et un potentiel plus positif fait sortir les cations (entrer les anions).

Un potentiel membranaire Em égal au potentiel d'équilibre Ex d'un ion x aboutit à un flux net nul de cet ion x.

Le modélisation de ce phénomène est dû à Goldman (Goldman, 1943) et à Hodgkin et Katz (Hodgkin & Katz, 1949) et est basée sur le modèle de l'électrodiffusion.

Implication de la de Nernst La loi de Nernst est fondamentale en physiologie des canaux ioniques car lorsque des canaux sont ouverts, le potentiel transmembranaire tend vers le potentiel d'équilibre de l'ion correspondant. Ainsi, les canaux potassiques entraînent le potentiel transmembranaire vers des valeurs négatives polarisantes et les canaux calciques et sodiques vers des valeurs positives dépolarisantes. Par conséquent en régulant l'ouverture et la fermeture des canaux présents sur sa membrane, c'est à dire par des modifications biochimiques des protéines canal, une cellule peut faire varier son potentiel de membrane sur une gamme d'environ 150 mV. L'exemple type est l'état de repos polarisé de la plupart des cellules qui est du à la présence de canaux potassiques ouverts La différence de potentiel de la membrane est en fait plus basse (entre - 65 et - 70 mV ) parce que la membrane est quand même très légèrement perméable au Na+ (environ 50 fois moins qu’au K+). L’entrée d’ions Na+ fait baisser la ddp d’équilibre causée par le K+. Il faut donc tenir compte de la perméabilité aux ions, voir l’équation Goldman-HogkingKatz

sodium un flux net est négatif lorsqu’un cation a tendance à entrer (Flux entrant). La « driving force » (Um-ENa) = -60-(+60) = -120 mV

potassium un flux net est négatif lorsqu’un cation a tendance à sortir (Flux sortant). La « driving force » (Um-EK+) = -60-(-87) = + 27 mV gradient de concentration ou gradient chimique

chlore gradient électrique

gradient électrochimique (driving force) = (Um – Eion)

Au repos, c’est donc à un flux sortant permanent de K + qu’est du le potentiel de repos de la memebrane.

Le nombre d’ions qui doivent s’écouler pour créer ce potentiel électrique est très faible (environ 10 -12 moles de K+, soit 1012 ions K+, par cm2 de membrane) Si les ions perméants sont le potassium, le sodium et le chlore, l'équation de Goldman (GHK): L'équation de Goldman-Hodgkin-Katz est une généralisation de l'équation de Nernst pour le cas d'une membrane renfermant plusieurs types de conductances.

Dans le cas d'une membrane séparant deux solutions renfermant un mélange NaCl + KCl et perméables à ces trois ions, on démontre que le potentiel de membrane Em a pour valeur :

•Pi la perméabilité de la membrane pour l'espèce i •[i] la concentration de l'espèce i dans le compartiment externe ou interne •F la constante de Faraday •(F = 96 485 C.mol-1 = N e où N est le nombre d'Avogadro et e la charge élémentaire de l'électron)

À l’état de repos, la Pk de la membrane est boucoup plus élevée que Pna (Pk/Pna = 50); on voit que dans le cas d'une seule conductance, toutes les permeabilités P i sont nulles sauf une, cette équation se réduit à l'équation de Nernst. (PCl/Pk = 0)

Figure 25: Principe d'une mesure en potentiel imposé Vint Ecom Vext

Bain

Em

Cellule

Amplificateur

I

I

Figure 26: Schéma de principe du patch-clamp Vint

Bain

Em

Ecom

Cellule

Amplificateur

Voltage imposé La loi d'ohm Em=Rm.I est centrale.

Si l'on impose un potentiel Em et que l'on mesure un courant I on en déduit facilement la résistance Rm qui traduit l'activité des canaux, c'est la base de la technique de potentiel imposé.

La technique de potentiel imposé est attribuable à Cole, Hodgkin et Huxley (Cole & Curtis, 1938; Hodgkin & Huxley, 1952).

Pour pouvoir imposer un potentiel transmembranaire , il faut : 1) Un accès à l'intérieur de la cellule pour pouvoir mesurer le potentiel transmembranaire Em et pour pouvoir injecter un courant, d'où l'utilisation d'une microélectrode ou d'une pipette.

2) Un potentiel de commande choisi par l'expérimentateur Ecom.

3) Un appareil capable de comparer Em et Ecom et d'injecter le courant nécessaire pour que Em soit maintenu à une valeur aussi proche que possible de Ecom, ce sont les amplificateurs.

Double microélectrodes Le potentiel membranaire est mesuré à l'aide d'une première microélectrode intracellulaire et d'une microélectrode extracellulaire présente dans le bain (référence). Une seconde microélectrode intracellulaire permet d'injecter un courant

I

La technique de double microélectrodes permet d'imposer un potentiel à une cellule de grande dimension (près de 1 mm de diamètre pour un ovocyte) et d'enregistrer de grands courants (de l'ordre de plusieurs µA) avec peu de bruit. Elle est relativement facile de calculer la résistance membanaire. L'inconvénient majeur est qu'il y a lésion de la cellule d'où l'impossibilité d'utiliser cette technique sur de petites cellules et sur les préparations fragiles. Les courants enregistrés ne sont que des courants globaux et le milieu interne de la cellule est peu ou pas contrôlé.

Patch-clamp L'amélioration des amplificateurs à permis d'utiliser la même électrode ou pipette pour mesurer un potentiel et imposer un courant sur des petites préparations . La technique du patch-clamp à value un prix Nobel à Edwin Neher et Bertil Sakmann (Hamill et al., 1981). Le principe est basé sur la propriété des pipettes en verre de coller aux membranes biologiques formant ainsi une zone de très forte résistance ("gigaseal") qui isole électriquement la portion de membrane ("patch") présente sous la pipette. Pour obtenir le "gigaseal" plusieurs astuces sont utilisées : arrondissement de la pipette à l'aide d'une microforge, utilisation d'huile minérale, légère aspiration, etc. .

Plusieurs configurations peuvent être utiliser en patch clamp Lorsque la pipette est collée sur la membrane c'est la configuration cellule-attachée ("cell- attached").

Si l'on éloigne la pipette de la membrane on obtient la configuration "inside-out" avec la face interne de la membrane dans le bain.

A partir de la configuration cellule-attachée on peut rompre la membrane sous la pipette par aspiration et l'on obtient la configuration cellule-entière ("whole-cell") à partir de laquelle on peut réaliser un "outside-out" si l'on éloigne la pipette de la membrane.

Les configurations "inside-out" et "outside-out" sont regroupées sous l'appellation patch excisé. La révolution provoquée en électrophysiologie par cette technique est due au fait qu'elle permet d'enregistrer des courants unitaires, c'est à dire le courant traversant un seul canal.

La phase ascendante du PA est due à l'ouverture de canaux Na+ sensibles au voltage. Au repos, la probabilité (p0) pour que ces canaux soient ouverts est très faible et la plupart sont fermés. L’ouverture des canaux du Na+ commence autour de – 40 mV.

La dépolarisation membranaire provoque une ouverture rapide des canaux Na+- Vm dépendants, ce qui entraîne une entrée brutale de Na+ dans la cellule. Ce courant sodique entrant augmente la dépolarisation membranaire, qui elle-même provoque une nouvelle entrée d'ions Na+ etc ... l'ouverture de canaux K+ Vmdépendants commence à 20 mV.

Caractéristiques des potentiels d'action Trois aspects très importants des potentiels d'action: • Ont une courte durée (environ 1 ms).

• Déclenchés de façon tout-ou-rien.

• L'intensité de l'information est codifiée par la fréquence des potentiels d'action (non pas par l’amplitude).

.Si le pôle négatif de la batterie est reliée à l'intérieur de la cellule, le potentiel de membrane devient transitoirement plus négative. hyperpolarisation. si la batterie est plus grande, le potentiel devient encore plus grand. La réponse est proportionelle à l’intensité du stimulus.

Lorsque le pôle positif de la batterie est reliée à l'électrode, le potentiel de la cellule devient plus posifif.: dépolarisations . Encore une fois, l'ampleur de la réponse sont proportionnelles à l'ampleur du stimulus. Cependant, un événement inhabituel se produit lorsque l'amplitude de la dépolarisation atteint un niveau seuil, un tout nouveau type de signal est lancé, le potentiel d'action. Notez que si la taille de la batterie est augmenté encore plus, l'amplitude du potentiel d'action est le même que le précédent mais un train de potentiels d'action sera déclenchée. La fréquence des décharge est proportionnelle à l’amplitude du stimulus. Les potentiels d'action ne sont pas seulement initié d'une manière tout ou rien-, mais ils sont également propagées dans un mode tout-ou-rien.

Mécanisme ionique du potentiel de repos On voit aussi la ligne qui est prédit par l'équation de Nernst. Les points mesurés expérimentalement sont très proches de cette ligne. Par ailleurs, en raison de la relation logarithmique de l'équation de Nernst, un changement dans la concentration de K + par un facteur 10 entraîne un changement dans le potentiel de 60 mV. Notez, cependant, qu'il ya des écarts dans la figure à gauche de ce qui est prédit par l'équation de Nernst. Ainsi, on ne peut conclure que V m = E K .Ces écarts montrent que un autre ion est également impliqué dans la génération du potentiel de repos. Cet ion, est Na +.

La forte concentration de Na+ en dehors de la cellule et une concentration relativement faible à l'intérieur cellulaire produit un influx des ions du Na+ sous l’effet d’une force motrice chimique. Il ya aussi une force motrice électrique parce que l'intérieur de la cellule est négatif et cette négativité attire les ions sodium positifs. Par conséquent, si la cellule a une petite perméabilité au sodium, Na + se déplace à travers la membrane et le potentiel de membrane serait plus dépolarisé que était attendu à partir du potentiel d'équilibre du K +. L’equation du GKH permet de calculer le potentiel relativement à deux ions et en tenant compte de leurs perméabilité relative

Notez que si la perméabilité pour Na + est 0, l'équation de GHK sera réduite au potentiel d'équilibre de Nernst pour K + . Inversement, si la perméabilité au Na + devient très élevée et celle du K+ est très faible, la [Na + ] devient très grande par rapport à celle du K+ et l'équation GHK se réduit au potentiel d'équilibre du Nernst pour le Na + .

Si l'équation GHK est appliquée aux mêmes données dans la figure précédente, il y a un bien meilleur ajustement. La valeur de l'alpha nécessaire pour obtenir ce bon ajustement était de 0,01. Cela signifie que la perméabilité au K + est 100 fois celle au Na +.

En résumé, le potentiel de repos est dû non seulement au fait qu'il ya une grande perméabilité au K + , mais il ya aussi une légère perméabilité au Na + , ce qui tend à rendre le potentiel de membrane légèrement plus positif que cela aurait été si la membrane ont été perméable au K + seul.

Mécanismes ioniques des potentiels d'action Voltage-dépendants conductances Notons que l’amplitude des potentiels d'action diminue avec la diminution de la concentration de sodium dans la solution extracellulaire: le Na + est donc essentiel pour le potentiel d'action dans les cellules nerveuses.

Mesure du Vm au pic du potentiel d’action

Il ya une bonne adéquation entre les données mesurées et les valeurs prédites (droite) par une membrane qui est perméable exclusivement au Na+ . L'expérience donne un support expérimental à la notion que, à la pointe du potentiel d'action, la membrane devient très perméable au sodium.

Cependant, il ya quelques écarts entre ce qui est mesuré et ce qui est prédit par l'équation de Nernst. Une des raisons de l'écart serait la perméabilité continué au K + ​. Si c’est le cas, le potentiel de membrane n'atteindra jamais sa valeur idéale (le potentiel d'équilibre de sodium), car la diffusion de K + des ions tend à rendre la cellule négative. Ce point peut être compris à l'aide de l'équation de GHK.

Il y a trois sortes de canaux à ouverture contrôlée Il y a trois sortes de canaux à ouverture contrôlée – Canaux tensiodépendants (voltagedépendants): potentiel électrique ([Na+], [K+]) – Canaux chimiodépendants: présence d’un ligand (neurotransmetteur) – Canaux mécanique-dépendants, ie,neurones sensoriels.

Les canaux voltage dépendant s’ouvrent lors d’une variation de potentiel de membrane. Il existe des canaux K, Na et Ca

Il ya 2types de récepteurs:

métabotropique

Ionotropique

Récepteurs ionotropiques

1-Récepteur ionotropique: Activité rapide et brève (milliseconds).

Ex. Acetylcholine (Ach) agit dans cette voie au niveau de son récépteur nicotinique Le NT lié change configuration du récepteur pour ouvrir directement le canal d’ion, la proteine réceptrice elle meme est un canal ionique. Canal chimiodépendant .

2-Récepteurs métabotropiques

2-Le complexe NT-récepteur active la proteine-G

3-La sous-unité alpha se détache (brakes away) et se lie (binds) au canal (channel) ionique et l’ouvre (opens)

Potentiel d’action L’hypothèse de l’existence des canaux du Na + voltage-dépendants vise à expliquer le déclenchement du potentiel d'action.

Supposons une petite dépolarisation provoque l’ouverture de certains canaux du Na +. L'augmentation de perméabilité au Na + produirait une plus grande dépolarisation, qui conduira à l’ouverture d’un plus grand nombre de canaux Na + et le potentiel de membrane devient encore plus dépolarisé. Une fois un certain niveau critique est atteint une rétroaction positive ou cycle de régénération sera initiée, entraînant le potentiel de membrane de dépolariser rapidement à partir de -60 mV à une valeur voisine de la Na + potentiel d'équilibre .

Afin de tester cette hypothèse, il est nécessaire de stabiliser le potentiel de membrane à des niveaux différents et de mesurer la perméabilité à ces potentialités. Un dispositif électronique connu sous le nom d'un amplificateur de voltage-clamp peut «pincer» ou stabiliser le potentiel de membrane au niveau désiré et de mesurer le courant résultant requis pour la stabilisation. L’amplitude du courant nécessaire pour stabiliser le potentiel est proportionnelle à la perméabilité. Plus la cellule est dépolarisée, plus grande est la conductance au Na +.

•Les canaux dépendants sont impliqués dans le message nerveux (potentiel d’action) •Différentes voies sont responsables de la transmission des signaux électriques : •A) Des potentiels Gradués (à amplitude variable) voyagent sur de courtes distances et ils sont activés par l'ouverture des canaux mécaniquement ou chimiquement dépendants (au niveau des dendrites et corps cellulaire).

•B) Les potentiels d'action voyagent sur de longues distances et ils sont générés par l'ouverture des canaux voltagedépendants) (au niveau de l’axone).

Le glutamate est un NT excitateur, le GABA est un NT inhibiteur. L’entrée du Na+ dans la cellule, provoque ou facilite la production d’un PA (dépolarisation). L’entrée du Cl- ou la sortie du K+, rend la cellule plus difficile à etre excitée (hyperpolarisation).

PPSE

PPSI

La liaison des NT à leurs récepteurs au niveau des synapses inhibitrices : - rend la membrane plus perméable aux ions de K+ et de Cl- rend la charge au niveau de la surface interne de la membrane plus négative (la sortie du K+ à partir du cytosol rend l'intérieur plus négatif par rapport à l'extérieur de la membrane) - Réduit la capacité du neurone post-synaptique de produire un potentiel d'action

Potentiel gradué (PPS) vs potentiel d'action Potentiels Gradués (PPS + pot. Récepteur)

Les potentiels d'action

Origine

les dendrites et les corps cellulaires

Se déclenche dans les zones gâchette et se propagent le long des axones

Types de canaux

Chimique, mécanique, ou la lumière

canaux voltage-dépendant d'ion

Conduction

Ne se propage pas: communication sur quelques mm

Se propage, ce qui permet la communication sur de longues distances

Amplitude

Dépend de la force du stimulus; 1 mV à + 50mV

Tout ou rien, ( 100 mV)

Durée

1 ms à quelques minutes

Polarité

Peut être hyperpolarisation ou de dépolarisation

Dépolarisation, repolarisation, potentiel de repos

Période réfractaire

Non, soumis aux sommation temporelle et spatiale

Oui, donc n’est pas soumis aux sommations

0,5 à 2 ms

Intégration nerveuse Un seul PPSE ne suffit habituellement pas à déclencher un potentiel d’action. La sommation de divers PPSE permet d’atteindre ou non le seuil d’excitation.

Un seul neurone peut avoir des milliers de synapses. Une synapse peut être excitatrices ou inhibitrice. Chaque NT peut induire un PPSE ou un PPSI, dépendant du type du récepteur. La réponse postsynaptique dépend du type de canal ionique ouvert par le NT. Chaque neurone reçoit des PPSE et des PPSI. Ex. neurone moteur. S’il y a plus de PPSI que de PPSE le neurone moteur ne se dépolarise pas jusqu’au seuil. Il n’y a pas d’influx. S’il y a plus de PPSE que de PPSI le neurone moteur est dépolarisé au-delà du seuil et il y a influx.

- Au niveau de la jonction neuro-musculaire (synapsecholinergique nicotinique), l'arrivée d'un seul potentiel d'action entraîne la libération de 100 vésicules synaptiques - soit un courant de plaque motrice de 400 nA (+ 38 mV), du à l'activation de 160 000 récepteurs-canaux. Ainsi, l'amplitude (PPSE) est un multiple de la réponse au contenu d'une seule vésicule : le quantum.

Dans de nombreuses synapses du SNC, l'arrivée d'un PA entraîne la libération d'une seule vésicule de NT - générant un PPSE de seulement quelques dixièmes de mV. Les neurones effectuent donc des opérations complexes nécessitant la sommation de tous les PPSE pour produire une dépolarisation postsynaptique significative : c'est ce qu’on appelle l'intégration synaptique

Sommation temporelle et spatiale Sommation temporale: un même neurone provoque plusieurs PPSE successifs permettant d’atteindre le seuil Sommation spatiale: différents neurones provoquent plusieurs PPSE permettant d’atteindre le seuil

Il y a deux types de synapses: I- Synapses électriques Les cellules sont connectés par gap junctions qui sont des proteines membranaires en fomre de tubes: Grande vitesse de transmisson, mais incapacité d’intégrer les messages.

Les potentiels d'action dans une cellule de potentiels d'action provoque dans une autre cellule. Jonctions qui facilite la circulation locale du courent entre les cellules adjacentes. Trouvé dans le muscle cardiaque et de nombreux types de muscles lisses. Comme si les tissus ont été qu’une seule cellule II-synapse chimique 1. Arrivée de l'influx nerveux ouvre canaux calciques Volage-dépendants.

2. afflux de Ca++ en au niveauprésynaptique.

3. Ca agit comme messager intracellulaire et stimuler la fusion des vésicules synaptiques avec la membrane présynaptique et la libération du NTpar exocytose.

4. Ca++ retiré du terminal par mitochondries ou des transporteurs calcium-pompes.

5. NT diffuse à travers fente synaptique et se lie à des récepteurs post-synaptiques sur les membrane 6. changements Receptor forme de canal ionique son ouverture et le changement potentiel de membrane 7. NT est rapidement détruite par des enzymes ou repris par les astrocytes ou présynaptique membrane.

Note: Pour chaque impulsion nerveuse atteignant la terminaison présynaptique, environ 300 vésicules sont vidés dans la fente.

Neurotransmetteur selon leurs récepteurs 1-NT couplé à un canal : Récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine Récepteurs du glutamate du type NMDA Récepteurs de la glycine Récepteur GABAA Récepteurs de la sérotonine (5-HT3) 2-Récepteurs couplés aux protéines G: . Récepteurs muscariniques de l'acétylcholine (plusieurs types) . récepteurs des catécholamines . Récepteurs de l'histamine (H1, H2) . Récepteurs 5-HT autres que la sérotonine . récepteurs GABAB . récepteurs du glutamate Neurotransmetteurs selon leurs (Métabotropiques)

. Récepteurs effets Peptide (Endorphine, cholécystokinine - EXCITATEURS: Acetylcholine, ..)

Il ya 3 grandes classes de seconds messagers:

•Nucléotides cycliques (par exemple, AMPc et GMPc) •Triphosphate d'inositol (IP3) et diacylglycérol (DAG) •Ions calcium (Ca2 +)

Aspartate, Dopamine, Histamine, Norepinephrine, Epinephrine, Glutamate, Serotonin - INHIBITEURS: GABA , Glycine voir tableau ci-après pour les NT selon leur strucutre:

recepteur L'acétylchol nicotiniques ine

(site de synthèse) Agit à la jonction neuromusculair (CNS, Nerf. parasympatique)

Précursseur choline

action

Neurones préggre (SNA) muscariniques Amines Catécholamines biogènes (Monoamin es)

La sérotonine L’histamine Acides aminés

Neuropeptides

monoxyde d’azote (NO) Monoxyde de carbone (CO)

gaz gaz

Type excitateur excitateur

Agit à tous les organes cibles du syst parasympathique

curare et certains venin du serpent

souvent excitateurs

Dopamine (Substance nore et Hypothalamus, SNC)

Tyrosine

Se sentir bien

Parkinson schizophrénie

L’adrénaline (médullosurrénale, certaines cellules du CNS )

Tyrosine

Sécrété par la médullosurrénale

excitateur

Noradrénaline (CNS, Nerfs sympathiques)

Tyrosine

Principale NT des fibres (SNA) postganglionnaires

Excitateur ou inhibiteur selon le récepteur (tissu)

Tryptophane Histidine Glutamate

CNS, cell. entériques hypothalamus CNS ‘’ ‘’ ‘’

(γ)-aminobutyric acid (GABA) Glycine Aspartate Glutamate Substance P Peptides endorphine Opioïdes enképhalines CNS, tractus gastro-intestinal

Arginine

inhibiteur inhibiteur excitateur excitateur signaux de douleur

Viagra (empêche la destruction du NO)

Les neurotransmetteurs connues dans le système nerveux des mammifères Substance Acetylcholine

Action présumée Excitation, inhibition

Lieu où il le plus de concentration Interpeduncular, oyaux raphe dorsal caudé, noyau accumbens, corne ventrale le ME

Glycine gamma-aminobutyric acid Norepinephrine (noradrénaline) Dopamine

Inhibition Inhibition

Spinal cord, medulla, pons Cerebellum, cerebral cortex, spinal cord, retina Ponts, moele épinière (ME)

Sérotonine (5-HT) L-Glutamate

Excitation, inhibition Excitation, inhibition Excitation, inhibition Excitation

Putamen, caudé, locus ceruleus, hypothalamus Amygdale, hypothalamus, septum, striatum

Mode of action Ionotropic, metabotropic (cGMP)* Ionotropic Ionotropic

Agents blockant Curare, atropine

Metabotropic (cAMP)* Metabotropic (cAMP)* ?

Propanolol, phentolamine

Strychnine Bicuculline

Phenoxybenzamine LSD (le diéthylamine d’acide lysergique)

cortex temporal, ganglions d e base, cervelet, Ionotropic ? amygdale L-Aspartate Excitation Substance noire, cortex occipital, thalamus, Ionotropic ? cervelet, hypothalamus Epinephrine ?

Thalamus, hypothalamus Metabotropic Propanolol, phentolamine (Adrénaline) (cAMP)* Substance P Excitation Substance noire, noyau trigeminal, corne Metabotropic (?) ? dorsale de la moelle épinière, système limbic Enkephalins Inhibition Globus pallidus, caudé, noyau accumbens, ?

Naloxone hypothalamus Endorphines Inhibition Hypophyse, striatum, moelle épinière ?

Naloxone Histamine Inhibition Hypothalamus, thalamus Metabotropic Ethanolamine, butamide (cAMP) Autres: Taurine, neurotensine, carnosine, angiotensine II, hypothalamic releasing factors, serine, proline, N-acetyl-L-aspartate, adenosine, Ptyramine, tryptamine, Peptides, cAMP, cGMP, LSD .

Projections cholinergiques Centrales • cerveau antérieur basal - Noyau basal (de Meynert, ou magnocellulaire ), septum, la substance innominata et la bande diagonale projettent (diffus) vers le cortex, bulbe olfactif et l'amygdale - Septum projette vers l’hippocampe • la formation réticulaire du tronc cérébral («complexe Pontomesencephalotegmental») - Noyau Pédonculopontin et laterodorsal et noyaux tegmental projettent vers le thalamus, tronc cérébral • interneurones cholinergiques: n. Caudé-putamen, n. accumbens • Rôles - Mémoire, l'excitation

L'acétylcholine dans le SNP

Produite par: - Les neurones moteurs - Les deux neurones pré-et post-ganglionnaires parasympathique - Les neurones pré-ganglionnaires sympathique - certains neurones post-ganglionnaires sympathiques qui innervent la sueur glandes et les vaisseaux sanguins du

Récepteurs nicotiniques: Récepteurs de la jonction neuromusculaire (JNM), se trouve dans tous les ganglions du SNA et en petites quantités dans SNC • ionotropiques, canal Na + • Au JNM et dans ganglions du SN autonome ont différentes sousunités • excitateur / dépolarisant • Apparition rapide, courte durée

Récepteurs muscariniques: • La plupart dans le CNS et les récepteurs postganglionnaires parasympathiques • Métabotropiques - G-proteine-couple et activer soit PLC ou inhiber adénylcyclase - K +, Ca2 +, Cl• Beaucoup de sous-types (M1-5) • Peut être excitatrice ou inhibiteur • Activation plus lente, plus longue durée

Amanita Muscaria

Antagoniste et agoniste La toxine tétanique (TeNT) sécrétée par la bactérie (Clostridium tetani) responsable du tétanos inhibe la sécrétion du NT qui inhibe les neurones moteur des muscles antagonistes au cours d'un mouvement. (Dans la terre, il y a les spores)

La synthèse et la dégradation de l'acétylcholine: • précurseur: L'acétyl-CoA et la choline • Enzyme: Choline acétyltransférase • Emballage dans des vésicules : transporteur vésiculaire • dégradation: L'acétylcholinestérase (AChE) • Recapturation: Transporteur de choline

Acétylcholinestérase: •Enzyme présente dans les synapses cholinergiques

• catalyse l'hydrolyse des ACh en choline et acétate • Inhibiteurs: - Les organophosphates / pesticides (malathion, par exemple, le parathion)

Agonists Antagonists

Récepteur cholinergique nicotinique Récepteur cholinergique (nAChR) muscariniques (mAChR) Nicotine Muscarine, pilocarpine, bethanecol -Curare, - Atropine,

La dopamine

voies dopaminergiques centrales • proviennent principalement à partir de la substance noire (SNpc) et de l’aire tegmentale ventrale (VTA).

Certains neurones DA dans l’hypothalamus • 4 voies: nigrostriée, mésolimbique, mésocorticale, Tubero-hypophysaires (Tubercules dans l’hypothalmaus)

Récepteurs de la dopamine (D1-5) • Tous métabotropiques • D1-like (D1, D5) Augmenter l'AMPc • D2-like (D2, D3, D4): Diminution de l'AMPc

Voies noradrénergiques centrales • projections noradrénergiques - Proviennent principalement dans le locus coeruleus - Aussi noyau solitaires et la formation réticulée projettent de façon diffuse au cortex et le tronc cérébral • Peu de neurones utilisent l’adrénaline comme NT • Rôles: Attention / vigilance, l'humeur et les états émotionnels

Récepteurs de la noradrénaline • Principaux types : α1, α2 et β1, β2 • Metabotropiques

2. Les drogues d'abus : La cocaïne / amphétamine: Inhibition de la recapture

L’adrénaline et l’hormone des 3 F: Fight, flight et fright (Combat, fuite et peur)

Voies sérotoninergiques centrales • Projections de la sérotonine - Sont originaires du noyaux du raphé - Le centre du tronc cérébral projette au cortex cérébral, système limbique et le ME • Rôles - Excitation (cycles veille-sommeil) - Règlement de l'humeur et du comportement émotionnel - Migraine • Glande pinéale : La sérotonine est convertie à la mélatonine

Récepteurs de la sérotonine (5-HT): • Plusieurs types (5-HT1-7) • la majorité métabotropiques e

Le glutamate est le principal NT excitateur • excitateur majeur NT • Présent dans pratiquement toutes les régions du cerveau • synthétisé à partir glutamine (l’enzyme: glutaminase) • Emballé dans des vésicules • Recapté de la synapse par le transporteurs sélectifs du glutamate (EAAT)

Récepteurs du Glutamate: • 3 Ionotropiques 1- NMDA (N-methyl-D-aspartate: agoniste pharmacol.)

2- AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4 isoxazolepropionic acidé; agoniste pharmacol.)

3- Kainate/quisqualate • Métabotropiques : (1-8)

Récepteur NMDA • Chimio- et Voltage-dépendent: Nécessite à la fois le NT et la dépolarisation pour s’ouvrir • Bloqué par Mg 2 + : la dépolarisation fait déplacer les ions Mg2+ • Le canal est perméable à la fois au Na+ et Ca2+

Rôles des récepteurs NMDA • Excitotoxicité - Un excès de glutamate entraîne une stimulation excessive des récepteurs NMDA résultant un afflux de calcium accrue - Active des protéases, des endonucléases, des phospholipases, la stimulation du NOS (NO synthase) et des radicaux libres - Ex. de conséquence : l'ischémie, la neurodégénérescence • LTP (Potentialisation à long terme): - Libération de glutamate et de l'activation des récepteurs NMDA est la clé du phénomène de l’amélioration synaptique à long terme observé dans l’apprentissage (Région CA1 de l’hippocampe) • Sensibilisation centrale de la douleur • Initiation et propagation des crises

Le GABA est le principal NT inhibiteur • NT inhibiteur majeur du SNC - Trouvé dans pratiquement chaque région du cerveau - Principalement dans les inter-neurones - N.B. La glycine est le principal NT inhibiteur dans la ME • Synthétisé à partir de glutamate (enzyme : Acide glutamique décarboxylase ou GAD) • Recapté de la synapse par transporteurs spécifiques dans les neurones et des cellules gliales • métabolisés par le GABA transaminase (GABAT) au succinate qui pénètre dans le cycle tricarboxylique

Récepteurs GABA • GABA-A - Canal du chlorure, ionotropique • Son activation provoque l’hyperpolarisation - Agonistes: Benzodiazepine, barbituriques, Ethanol (Alcohool) • GABA-B : récepteur métabotropique • Conduit à l’augmentation de l’efflux de K+ et l’hyperpolarisation - Conduit aussi à une diminution de l’influx du Ca2+ présynaptique

GABA Selon les tissus, le Gaba peut avoir un effet excitateur ou inhibiteur.

En général, il est inhibiteur dans le SNC, mais il peut avoir, selon le tissus cible, des récepteurs qui engendrent une excitation. Le glutamate est le précurseur du GABA sous l’action de l’acide glutamique décarboxylase.

Le Gaba est récupéré après libération dans la synapse par des transporteurs (proteines).

Glycine • inhibiteurs majeurs neurotransmetteur dans tronc cérébral et la moelle épinière • Synthétisé à partir de la sérine • La glycine des récepteurs - α, β, ionotropiques, Canaux Cl- , hyperpolarisation - Antagoniste: la strychnine

Les neuropeptides

• Molécules peptidiques sécrétée par les neurones qui fonctionnent comme un signal • présentent dans les neurones avec d'autres NT classiques • Souvent ont effets de longue durée • Fabriqué en soma, emballés dans des vésicules de sécrétion dans Golgi et transportés dans l’axone • Habituellement, dérivés à partir de grandes molécules précurseurs • Présent dans les tissus à des concentrations beaucoup plus faibles que celle des NT • Il n’y a pas de recapture synaptique des neuropeptides ou leurs précurseurs immédiats

Les opioïdes (neuropeptide, effet similaire opium opiacés) • Les endorphines (morphine endogène) - Exclusivement dans l'hypothalamus - A-endorphine • Les enképhalines et dynorphines (morphine endogène) - Les plus abondants peptides opioïdes endogèneses - Trouvés dans la corne grise périaqueducale et dorsale de la moelle épinière - Inhibent le flux d'informations de douleur au cerveau.

• récepteurs: mu, kappa, delta

substance P • Appartient à la famille de protéines appelées tachykinines • 11 acides aminés • récepteur : neurokinine-1 • Présent dans les terminaisons nerveuses afférentes primaires (fibres C), substance gélatineuse de la moelle, la substantia nigra • Rôles dans la douleur de transmission / inflammation, des nausées, humeur / dépression, la migraine

Monoxyde d’azote • Synthétisé par NOS (NO synthéthase dans les neurones et les vaisseaux sanguins • NO est un gaz et est diffusible Peut diffuse quelques dizaines de micromètres de son site de production avant qu'il ne se désintègre (dans un quelques secondes) • Second messager: GMPc • Dilate muscles lisses dans les vaisseaux

Viagra inhibe la phosphodiesterase 5

Principaux neurotransmetteurs Neurotransmetteur

Précursseur

Acétycholine (Ach)

Choline

Sérotonine (5-Hydroxytryptamine (5-HT)

Tryptophane

GABA (acide (γ)-aminobutyrique)

Glutamate

Lieu de synthèse CNS, neurones parasympatiques CNS, cellules l’intestin, cellules entériques

Effet Excitateur +inhibiteur Excitateur

Sustème Nerveux centrale (SNC)

Inhibiteur

SNC

Principale excitateur du SNC

Aspartate

SNC

Excitateur

Glycine

Moelle épinière

Inhibiteur

Glutamate (recépteur NMDA: N-methyl-D-Aspartate)

Histamine

Histidine

hypothalamus

Excitateur

Adrénaline

Tyrosine

Médullo-surrénale, certaines cellules du SNC

Excitateur

Noaradrénaline

Tyrosine

SNC, neurones sympatiques

Excitateur

Dopamine

Tyrosine

CNS (Parkinson Schizofrénie)

Excitateur

Adénosine

ATP

SNC, SNP

Excitateur

Neurones sympathiques, sensoriels et entériques

ATP NO (oxyde nitriquue) (Gaz)

Arginine

SNC, voies gastrointestinales

Excitateur Excitateur

Neurotransmetteur

Fonction et caractéristiques

Acetylcholine (Ach)

Libérée par les neurones contrôlant les muscles squelettiques. Contribue à la régulation de l’attention, l'éveil et la mémoire. Certains récepteurs Ach stimulés par la nicotine

Dopamine (DA)

Contribue au contrôle des mouvements volontaires et les émotions agréables. La diminution de son taux est associée à la maladie de Parkinson.

Hyperactivité des synapses DA associée à la schizophrénie.

La cocaïne et les amphétamines (psychostimulants et anorexigènes de synthèse) élèvent l'activité au niveau des synapses DA

Noradrénaline (NA)

Contribue à la modulation de l'humeur et l'excitation, la cocaïne et les amphétamines élèvent activité des synapses NA

Sérotonine

Impliqués dans la régulation des sommeil-éveil, de la prise alimentaire, et de l'agressivité. Des taux anormaux peuvent contribuer à la dépression et trouble obsessionnel-compulsif. Prosac et autres antidépresseurs similaires affectent le circuit de la sérotonine

GABA

Largement répandu dans le SNC et agit comme transmetteur inhibiteur. Valium et anxiolytiques similaires agissent au niveau des synapses du GABA.

Endorphines

Leurs structures et effets ressemblent à ceux des médicaments opiacés . Contribuent à soulager la douleur et peut-être induisent certaines émotions agréables