TOXICODINÂMICA
TOXICODINÂMICA Alterações bioquímicas e fisiológicas que serão responsáveis pelo efeito deletério do agente tóxico, após atingir seu alvo, em concentração adequada.
Bioativação – Biotransformação da molécula original, formando um metabólito tóxico, que podem ser: • Agente tóxico original • Metabólito do agente tóxico
• Espécies reativas de oxigênio ou de nitrogênio • Compostos endógenos
MECANISMOS DE TOXICIDADE Mecanismos pelos quais os diferentes agentes tóxicos específicos produzem seus
efeitos deletérios podem ser agrupados em: Alteração da expressão gênica; Alteração química de proteínas específicas; Alteração do funcionamento de células excitáveis;
Prejuízo da síntese de ATP; Aumento de cálcio intracelular;
Indução de estresse oxidativo.
1) Alteração da expressão gênica
transcrição DNA
tradução RNAm
ptn
• Expressão gênica inadequada pode alterar a síntese da proteína • Efeitos tóxicos podem levar a alterações na expressão gênica, provocando carcinogênese, teratogênese e mutações.
Ex: Arsenito – promove ativação do fator de crescimento epidérmico, aumentando a transcrição do DNA, consequentemente, promovendo mitose – possível formação de neoplasias
2) Alteração química de proteínas específicas Agentes tóxicos se complexam a proteínas, ativando-as ou inibindo-as. Ex.: Organofosforados – se ligam e fosforilam a acetilcolinesterase, inibindoa.
3) Alteração do funcionamento de células excitáveis (neurônios, músculos – liso, cardíaco e esquelético) - Funcionamento regulado por sinalizadores agindo em receptores de membranas - Ligação do sinalizador (neurotransmissor) com os receptores dará o efeito biológico – aumento dos níveis de Ca intracelular, fosforilação proteica ou alterações do potencial de membrana
Os agentes tóxicos podem alterar o funcionamento das células excitáveis em diferentes estágios de neurotransmissão, tais como:
Alteração da disponibilidade do neurotransmissor • Alteração da síntese, liberação, recaptura ou metaboliação do neurotransmissor • Ex: cocaína – bloqueia bomba de recaptura de noradrenalina, dopamina e serotonina, aumentando suas concentrações na fenda sináptica.
Interação com canais iônicos • Influencia o potencial de membrana • Agentes tóxicos podem bloquear ou abrir os canais iônicos • Ex: bloqueio dos canais de sódio do músculo esquelético pela tetrodotoxina
Interação com o receptor • Agente tóxico pode se ligar a receptores, ativando-os ou não • Ativação do receptor: agonista • Não ativação do receptor: antagonista • Ex: Relaxante muscular é antagonista de receptores nicotínicos da acetilcolina, presente nas fibras musculares esqueléticas.
Alteração na fluidez das membranas • Compostos muito lipofílicos (solventes orgânicos) – desestrutura a membrana.
4) Prejuízo na síntese de ATP
Inibindo a formação de acetilCoA Ex: etanol – reduz a formação
Inibindo o transporte de e-
Ex: Cianeto – inibe ptn da cadeia resp.
Inibindo o ciclo do ácido cítrico Ex: Etanol – inibe αcetaglutarato
Inibindo a chegada de oxigênio à cadeia respiratória Ex: CO e agentes metahemoglobinizantes – inibe o trasporte de O2
Inibindo a fosforilação do ADP
Ex: Pentaclorofenol (fungicida)
5) Aumento do Cálcio intracelular - Função do Cálcio – Contração muscular, ativação de enzimas, etc. - Agentes tóxicos podem aumentar o cálcio intracelular, trazendo como
consequências:
- Depleção de reservas de ATP
- Dissociação de microfilamentos
- Ativação de enzimas hidrolíticas
- Geração de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio
6) Indução do extresse oxidativo - Radicais livres – íons ou moléculas com um elétron não pareado no orbital externo. - Grande instabilidade – elevada reatividade - Iniciam reações autocatalíticas (moléculas com as quais eles reagem são convertidas em radicais livres, formando lesões em cadeia
Peroxidação lipídica da membrana
Peroxidação proteica
• Dano inicia quando bicamada é atacada por radicais livres (OH) • Formação de peróxidos (instáveis e reativos) • Dano extenso à membrana
• Radicais livres oxidam resíduos de aa. • Formação de ligação cruzada entre proteínas e alteração na estrutura proteica • Fragmentação ou perda de função da ptn.
Lesões ao DNA
• Interação DNA e Radicais livres • Modificação das bases (mutações)
Radicaislivresbiobio.blogspot.com
IV – FASE CLÍNICA Exteriorização dos efeitos do agente tóxico, ou seja, o aparecimento de sinais e sintomas da intoxicação ou alterações laboratoriais causadas pela substância química.
No diagnóstico das intoxicações, deve-se lembrar que um mesmo órgão pode ser afetado por uma grande variedade de toxicantes e que uma única substância química pode atingir vários órgãos ou produzir diferentes efeitos relacionados a um mesmo órgão.
efeitos imediatos ou agudos - são aqueles que aparecem imediatamente após uma exposição aguda, ou seja, exposição única ou que ocorre, no máximo, em 24 horas. efeitos crônicos - são aqueles resultantes de uma exposição crônica, ou seja, exposição a pequenas doses, durante vários meses ou anos. efeitos retardados - são aqueles que só ocorrem após um período de latência, mesmo quando já não mais existe a exposição. Exemplo: efeitos carcinogênicos que têm uma latência de 20-30 anos
Reações idiossincrásicas Correspondem às respostas anormais a certos agentes tóxicos, provocados por alterações genéticas. O indivíduo pode ter uma resposta adversa com doses baixas (não-tóxicas) ou então ter uma resposta extremamente intensa com doses mais elevadas. Exemplo: sensibilidade anormal aos nitritos e outros agentes metemoglobinizantes, devido à deficiência, de origem genética, na NADH-metemoglobina redutase.
Efeitos morfológicos, funcionais e bioquímicos efeitos morfológicos - referem-se às mudanças micro e macroscópicas na morfologias dos tecidos afetados. Muitos desses efeitos são irreversíveis como, por exemplo, a necrose e a neoplasia. efeitos funcionais - representam mudanças reversíveis nas funções dos órgãosalvo. efeitos bioquímicos – manifestação dos efeitos sem modificações morfológicas aparentes. Por exemplo, a inibição da acetilcolinesterase decorrente da exposição a inseticidas organofosforados (reversível) ou organoclorados (irreversível).
Reações de hipersensibilidade ou sensibilização Corresponde ao aumento na suscetibilidade do organismo. alergia química - esse tipo de ação tóxica só é desenvolvida após absorção do xenobiótico pelo organismo e ligação com a proteína formando o antígeno (o agente tóxico funciona como hapteno). O complexo Ag/Ac se liga às células teciduais ou basófilos circulantes, sensibilizando-as, ou seja, desenvolvendo grânulos internos, contendo histamina, bradicinina.
Quando ocorre uma segunda exposição do organismo ao mesmo xenobiótico, os anticorpos previamente desenvolvidos promovem a alteração da superfície celular com conseqüente degranulização celular. Estes grânulos secretam na corrente sangüínea histamina e bradicinina, que são os responsáveis pela sintomatologia alérgica. Os órgãos mais afetados são pulmões e pele. As reações alérgicas ou alergia química, também conhecidas como de hipersensibilidade ou sensibilização, são reações adversas que ocorrem somente após uma prévia sensibilização do organismo ao agente tóxico.
Reações de hipersensibilidade ou sensibilização fotoarlegia (prometazina, sabões, desodorante, hexaclorofeno): são bastante semelhantes às da alergia química.
A diferença é que, na fotoalergia, o xenobiótico necessita reagir com a luz solar (reação fotoquímica), para formar um produto que funciona como hapteno. Após a sensibilização, sempre que houver exposição ao sol, na presença do xenobiótico, haverá o aparecimento dos sintomas alérgicos. É importante ressaltar que a fotoalergia só aparece após repetidas exposições.
fotossensiblização (agentes branqueadores, furocumarinas): esses xenobióticos, quando em contato com a luz solar, formam radicais altamente reativos que produzem lesões na pele, muito semelhante às queimaduras de sol. Essa reação pode aparecer logo na primeira exposição. As lesões resultantes da fotossensibilização podem persistir sempre que houver contato com o sol, mesmo sem nova exposição ao agente químico.