ČSNN 4/2019 by Care Comm s.r.o.

ČESKÁ A SLOVENSKÁ

NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČASOPIS ČESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS A ČESKÉ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ NEUROLOGIE ČLS JEP

P Ř E H L E D N Ý R E F E R ÁT

Multisystémová atrofie

J. Klempíř et al

PŮVODNÍ PRÁCE

Spektrum MR nálezů progresivní multifokální leukoencefalopatie u kohorty pacientů s roztroušenou sklerózou v ČR M. Vaněčková et al Inter-rater reliability between paramedics and neurologists in the assessment of severe hemiparesis in acute stroke D. Holeš et al DOPIS REDAKCI

Hypersomnia pri akútnej bitalamickej ischémii

K. Klobučníková et al

Vydává ČLS JEP. ISSN 1210-7859. ISSN pro on-line přístup 1802-4041. Indexováno/excerpováno: Thomson Reuters Web of Knowledge: Journal Citation Report, Web of Science, Index Copernicus, EMBASE/Excerpta Medica, Bibliographia Medica Čechoslovaca, Scopus, EBSCO

csnn 4 19.indb 361

ročník 82 | 115 | 2019 |

4 24.7.2019 9:14:27

Relabující forma roztroušené sklerózy (RRS) Kdy je potĖeba zahájit léÏbu

vysoce účinnou terapií?

CZ/OCRE/1217/0007a(4)

** Seznam cen a úhrad LP/PZLÚ k 1. 11. 2018

od 1. 11. 201 8 z prostředků veřejného zdravotního p oji v eskalaci pro štění RRRS.**

NEJDŘÍVE

1-4

T Zkrácená informace o přípravku Ocrevus 300 mg – koncentrát pro infuzní roztok Účinná látka: ocrelizumabum. Indikace: Přípravek Ocrevus je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícími formami roztroušené sklerózy s aktivním onemocněním definovaným klinicky nebo pomocí zobrazovacích metod. Přípravek Ocrevus je indikován k léčbě dospělých pacientů s časnou primárně progresivní roztroušenou sklerózou (PPRS), s ohledem na délku trvání onemocnění, stupeň disability a zobrazovacími metodami prokázanou zánětlivou aktivitu. Dávkování: Úvodní dávka 600 mg přípravku Ocrevus se podává jako dvě samostatné intravenózní infuze; první jako 300 mg infuze, následovaná po dvou týdnech druhou 300 mg infuzí. Následné dávky přípravku Ocrevus se poté podávají v podobě jednorázové 600 mg intravenózní infuze jednou za 6 měsíců. Doporučení pro úpravy dávkování u konkrétních nežádoucích účinků naleznete v SPC. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku, současná aktivní infekce, pacienti v závážném imunokompromitovaném stavu, známé aktivní maligní onemocnění. Upozornění: Reakce související s infuzí (IRR): u ocrelizumabu se vyskytly IRR. Příznaky mohu nastat v průběhu jakékoli infuze, ale byly častěji hlášeny během první infuze a v průběhu 24 hodin od podání infuze. (pruritus, vyrážka, urtika, erytém, iritace hrdla, bolest orofaryngu, dyspnoe, faryngeální nebo laryngeální edém, zrudnutí, hypotenze, horečka, únava, bolest hlavy, závrať, nauzea a tachykardie.) Hypersenzitivní reakce: se mohou projevit v průběhu jakékoli infuze, ale typicky se neprojevují v průběhu první infuze. U následných infuzí mají závažnější příznaky, než které nastaly dříve, nebo nové závažné příznaky, což má vést k úvahám o možné hypersenzitivní reakci. Pacienti se známou IgE zprostředkovanou hypersenzitivitou na ocrelizumab nesmějí být tímto přípravkem léčeni. Infekce: Podání přípravku Ocrevus musí být u pacientů s aktivní infekcí odloženo, dokud infekce neodezní. Těžce imunokompromitovaní pacienti (např. s lymfopenií, neutropenií, hypogamaglobulinemií) by neměli být tímto přípravkem léčeni. Reaktivace hepatitidy B: U pacientů léčených jinými anti-CD20 protilátkami byla hlášena reaktivace viru hepatitidy B (HBV), která měla v některých případech za následek fulminantní hepatitidu, jaterní selhání a úmrtí. Před zahájením léčby přípravkem Ocrevus musí být u všech pacientů proveden screening HBV podle místní praxe. Pacienti s aktivní HBV nesmějí být léčeni přípravkem Ocrevus. Malignity: Pacienti se známou aktivní malignitou nesmějí být léčeni přípravkem Ocrevus. Léčba závažně imunokompromitovaných pacientů: Pacienti v závažně imunokompromitovaném stavu nesmí být léčeni tím to přípravkem, dokud se stav nevyřeší. Očkování živými nebo atenuovanými vakcínami se v průběhu léčby a dokud nedojde k doplnění B-buněk nedoporučuje. Pacienti, kteří potřebují očkování, musí svou imunizaci dokončit nejméně 6 týdnů před zahájením léčby ocrelizumabem. *Doporučuje se očkovat pacienty sezónními usmrcenými chřipkovými vakcínami. Lékové interakce: se nepředpokládají, protože ocrelizumab se z oběhu odstraňuje katabolismem. Těhotenství a kojení: Ženy ve fertilním věku musejí v průběhu doby, kdy dostávají přípravek Ocrevus a po dobu 12 měsíců po poslední infuzi přípravku Ocrevus používat antikoncepci. Přípravek Ocrevus je humanizovaná monoklonální protilátka G1 podtypu imunoglobulinů a o imunoglobulinech je známo, že prostupují placentární bariérou. Je třeba se vyvarovat podávání přípravku Ocrevus v těhotenství, pokud potenciální prospěch pro matku nepřevažuje nad potenciálními riziky pro plod. Nežádoucí účinky: Nejdůležitější a nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly IRR a infekce. Podmínky uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Balení přípravku: 10 ml koncentrátu ve skleněné injekční lahvičce. Držitel registračního rozhodnutí: Roche Registration GmbH, Grenzach - Wyhlen, Německo. Registrační číslo: EU/1/17/1231/001, EU/1/17/1231/002. Datum první registrace: 8. ledna 2018. Poslední revize textu: 31. 10. 2018. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je v indikaci RRRS hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Přípravek není dosud hrazen z veřejného zdravotního pojištění v indikaci PPRS. Před předepsáním se prosím seznamte s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku Ocrevus. Podrobné informace k dispozici na www.ema.europa.eu. * Všimněte si, prosím, změn v informacích o léčivém přípravku.

CZ/OCRE/1217/0007a(4)

RRRS = relabující-remitentní roztroušená skleróza

HRAZEN

T Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky na www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek. Reference: 1. Hauser SL et al. N Engl J Med. 2017;376(3):221-234. 2. Hauser SL et al. (Supplementary appendix). N Engl J Med. 2016. http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1601277/suppl_ﬁle/ nejmoa1601277_appendix.pdf. 3. Leray E, Yaouanq J, Le Page E, et al. Brain. 2010;133(Pt 7):190013. 4. KKNEU0031 – Klinický standard pro diagnostiku a léčbu roztroušené sklerózy a neuromyelitis optica, verze 1.0. ROCHE s.r.o., Futurama Business Park Bld F, Sokolovská 685/136f, 186 00 Praha 8 tel.: +420 220 382 111, e-mail: prague.info@roche.com, www.roche.cz

csnn 4 19.indb 362

24.7.2019 9:15:21

EDITORIAL

Editorial Vážené čtenářky, vážení čtenáři, v červnu byly společností Clarivate Analytics zveřejněny hodnoty impakt faktoru (IF) časopisů za rok 2018. Po kontinuálním růstu, který trval od roku 2013 do roku 2017, došlo v případě našeho časopisu oproti roku 2017 k poklesu k hodnotám, které byly v minulých letech (od roku 2008) častější, a to konkrétně na 0,355. I když nás tento částečný pokles netěší, je nutno tuto hodnotu považovat za více

„reálnou“ oproti rekordní úrovni dosažené v roce 2017. I tak se jedná o 5. nejvyšší hodnotu od roku 1998 a hodnotu nadprůměrnou – za období 1998–2017 byla průměrná hodnota IF našeho časopisu 0,175 (medián 0,115) (obr. 1) a za období posledních 5 let od roku 2013 do 2017 činily tyto hodnoty 0,281, resp. 0,209. Opět je třeba poděkovat autorům prací, které byly citovány, ale i autorům prací citu-

jících a recenzentům, jejichž činnost umožňuje vybírat k přijetí do tisku práce se standardní kvalitou. Nicméně i do budoucna je třeba počítat s kolísáním hodnoty IF a snaha o udržení jeho hodnoty nad mediánem posledních let představuje i nadále výzvu. Váš Roman Herzig vedoucí redaktor

0,6 0,508

impakt faktor

0,5 0,393

0,4

0,372

0,368

0,319

0,3

0,246

0,2 0,1

0,355

0,279 0,209 0,159 0,165

0,029

0,07 0,065 0,059 0,045 0,037 0,041 0,052 0,047 0,037

0 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 roky

Obr. 1. Hodnoty impakt faktoru časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 363

csnn 4 19.indb 363

363

24.7.2019 9:15:30

POŘÁDAJÍCÍ SPOLEČNOSTI: Česká neurologická společnost ČLS JEP Slovenská neurologická společnost SLS

www.csns2019.cz

csnn 4 19.indb 364

ORGANIZAČNÍ SEKRETARIÁT SJEZDU: GUARANT International, spol. s r.o. Na Pankráci 17, 140 21 Praha 4 Tel.: 284 001 444 Fax: 284 001 448 E-mail: csns2019@guarant.cz

24.7.2019 9:15:31

CONTENTS

OBSAH

OBSAH | CONTENTS Editorial

363

KONTROVERZE | CONTROVERSIES Intrakraniální stenóza – nejlepší konzervativní léčbu je vhodné kombinovat se stentem

367

PŘEHLEDNÝ REFERÁT | REVIEW ARTICLE J. Klempíř13, T. Bartošová1,2

Multisystémová atrofie

370

Multiple system atrophy

PŮVODNÍ PRÁCE | ORIGINAL PAPER M. Vaněčková1, A. Martinková2, R. Tupý3, J. Fiedler4, I. Štětkářová5, E. Medová5, M. Vachová6, J. Marková7, M. Grunermelová7, E. Meluzínová8, J. Adámková9, J. Kubále10, M. Talábová11, D. Horáková12, E. Kubala Havrdová12

Spektrum MR nálezů progresivní multifokální leukoencefalopatie u kohorty pacientů s roztroušenou sklerózou v ČR

381

The spectrum of MRI ﬁndings of progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis in the Czech Republic D. Holeš1,2, J. Král35, M. Čábal3, D. Václavík6, L. Klečka7, R. Mikulík5,8, P. Jaššo1, M. Bar3,4

Inter-rater reliability between paramedics and neurologists in the assessment of severe hemiparesis in acute stroke

391

Stanovení míry shody mezi záchranářia neurology při identiﬁkaci těžké hemiparézy u pacientů s akutní cévní mozkovou příhodou P. Fundová1, O. Vorobiov1, J. Holubová1, L. Svobodová1, J. Astl1, T. Belšan2, M. Májovský3, V. Masopust3, D. Netuka3

Vyšetření čichu před operací nosní polypózy a po ní

396

Sense of smell examination before and after surgery for nasal polyposis R. Bartoš, D. Ospalík, A. Malucelli, P. Vachata, M. Sameš, T. Kazda, D. Šmejkalová-Musilová, F. Třebický7

401

Retrospective autoevaluation of the results of intrinsic brain tumor surgeries – consecutive cohort of 270 surgeries within one neurosurgical center of the NOS ČOS (Neurooncological section of the Czech Oncology Society) from 2015–2017 A. Šípek4, V. Gregor1,3, A. Šípek Jr.1,5, N. Friedová5, J. Klaschka6,7, M. Malý6,8, J. Jírová9

Spina bifida v České republice – incidence a prenatální diagnostika

410

Spina biﬁda in the Czech Republic – incidence and prenatal diagnostics I. Dall‘Antonia, P. Dušek, A. Tesař, J. Nepožitek, S. Dostálová, V. Ibarburu Lorenzo y Losada, I. Příhodová, O. Bezdicek, T. Nikolai, P. Peřinová, P. Dušek, E. Růžička, K. Šonka

Olfactory dysfunction in a cohort of Czech patients with idiopathic REM sleep behaviour disorder

415

Čichová dysfunkce u české skupiny pacientů s idiopatickou poruchou chování v REM spánku A. Bartoš1,2

Dvě původní české zkoušky k vyšetření paměti za tři minuty – Amnesia Light and Brief Assessment (ALBA)

420

Two original Czech tests for memory evaluation in three minutes – Amnesia Light and Brief Assessment (ALBA)

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4)

csnn 4 19.indb 365

365

24.7.2019 9:15:32

OBSAH

CONTENTS

S. Vaneková1, S. Tóth1, M. Melišek2, J. Vanko2, P. Harangozó2, B. Rudinský2

Liečba ťažkej spasticity intratekálnym podávaním baklofénu – 15-ročné skúsenosti

430

Intrathecal baclofen pump for the treatment of severe spasticity – 15 years of experience J. Nepožitek1, C. Ünalp1,2, S. Dostálová1, I. Příhodová1, V. Ibarburu Lorenzo y Losada1, P. Dušek1, K. Šonka1

Profil behaviorálních projevů u idiopatické poruchy chování v REM spánku

437

Behavioral manifestation proﬁle in idiopathic REM sleep behavior disorder E. Meluzínová1, A. Tvaroh2,3, M. Bludovská4,5, J. Piťha2, M. Vališ6, J. Mareš7, Y. Benešová8, A. Martinková9, M. Dufek10, P. Hradílek11, R. Ampapa12, M. Grünermelová13, T. Božovský14, J. Adámkova15, D. Zimová16

Vliv subkutánně podávaného interferonu β-1a na aktivitu onemocnění u pacientů s klinicky izolovaným syndromem – observační studie ATRACT

442

Eﬀect of subcutaneously administered interferon β-1a on disease activity in patients with clinically isolated syndrome – ATRACT observational study P. Stejskal, M. Vaverka, L. Hrabálek, M. Hampl, Š. Trnka, V. Novák, J. Jablonský, M. Halaj

Je nutné při operační léčbě chronického subdurálního hematomu trepanací a drenáží provádět i výplach hematomu?

448

Is it necessary to perform irrigation of a haematoma during the operation of a chronic subdural haematoma via burr hole drainage?

DOPISY REDAKCI | LETTERS TO EDITOR K. Klobučníková1, P. Šiarnik1, M. Mišenčíková1, H. Štefucová1, P. Turčáni1, M. Mižičková2, B. Kollár1

Hypersomnia pri akútnej bitalamickej ischémii

453

Hypersomnia in acute bilateral thalamic ischemic stroke E. Kadaňková1,2, Z. Kadaňka Jr.1,3, M. Lejska2

Postižení sluchu po spinální anestezii

456

Hearing loss after spinal anesthesia M. Formánek1, P. Matoušek1, T. Hrbáč2, R. Lipina2, P. Komínek1

Giant frontal sinus pneumocele with massive intracranial spread imitating lumboperitoneal shunt malfunction in a predisposed patient with Marfan syndrome

458

Objemná pneumokéla frontálního sinu s rozsáhlým intrakraniálním šířením imitujícím dysfunkci lumboperitoneální drenáže u predisponovaného pacienta s Marfanovým syndromem M. Stříteská13, O. Profant1,4, K. Trnková1, M. Laboš5, J. Weichet5, J. Dědková6, M. Vališ7, V. Chrobok2, M. Chovanec1

Dehiscence horního polokruhovitého kanálku

461

Superior semicircular canal dehiscence

OKÉNKO STATISTIKA | STATISTICIAN‘S WINDOW

464

KOMENTÁŘE | COMMENTS O. Bradáč, A. Štekláčová, V. Beneš

Komentář k článku autorů Zítek et al, Cesk Slov Neurol N 2019; 82/115(3): 350–351

469

Toto vydání České a slovenské neurologie a neurochirurgie vychází za laskavé podpory

366

csnn 4 19.indb 366

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4)

24.7.2019 9:15:33

CONTROVERSIES

KONTROVERZE

Intrakraniálna stenóza – najlepšiu ÁNO konzervatívnu liečbu je vhodné kombinovať so stentom Intracranial stenosis – the best conservative treatment should be combined with a stent

YES

Prevalencia aterosklerotických stenóz intrakraniálnych tepien (ICAS) je 20–53 % a riziko rekurentnej CMP je až do 25–30 % za 2 roky po predchádzajúcej CMP [1]. Podľa WASID (Warfarin versus Aspirin for Symptomatic Intracranial Disease) štúdie sú rizikovými faktormi CMP stenóza ≥ 70 %, nedávne symptómy a ženské pohlavie [2]. Liečba pomocou extra-intrakraniálneho bypassu nepriniesla beneﬁt [3]. Prvou alternatívou bola jednoduchá angioplastika. Mori rozdelil lézie do troch skupín, pričom najhoršie výsledky boli docielené v skupine lézií typu C [4]. Endovaskulárne možné liečiť aj tandémové lézie [5], v deﬁnovaných prípadoch je nutné implantovať stent aj intrakraniálne. Prvé boli používané koronárne balón-expandovateľné stenty. Ich hlavné limitácie sú 1. rigidita; 2. riziko perforácie tepny tuhším vodičom; 3. nemožnosť adaptácie na léziu kónického tvaru. 30-dňové riziko CMP alebo úmrtia (podľa štúdií z rokov 2001–2011) po stentingu ICAS je pri balón-expandovateľnom stente 0–36,3 % a pri samoexpandovateľnom stente 4,5–9,6 %. Neskôr sa riziko rekurent-

nej CMP znižuje (2–8,3 % /median sledovania 4–43,5 mesiaca/) [6]. Štúdia VISSIT nepreukázala lepšie výsledky po implantácii stentu [7]. Štúdia SAMMPRIS (Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis) [8–10] nepreukázala beneﬁt aditívnej implantácie stentu. Zásadnými limitáciami boli: 1. malá skúsenosť operatéra – aspoň 20 intrakraniálnych angioplastík, minimálne tri prípady implantácie Wingspan stentu; 2. neboli striktne deﬁnované požiadavky na anestéziu; 3. po procedúre pacient nemusel byť sledovaný výlučne na JIS; 4. bolo možné pacientovi podať dávku 600 mg klopidogrelu bolusovo; 5. zlé načasovanie procedúry. Ak by bola porovnávaná miera rizika CMP s následkom invalidity alebo úmrtia, z dlhodobého hľadiska by mohol byť stenting prospešný (tab. 1) [11]. V porovnaní so SAMMPRIS štúdiou je možné docieliť lepšie výsledky [12]. Od obdobia SAMMPRIS došlo k viacerým zmenám, ktoré zvyšujú bezpečnosť procedúry: 1. intrakraniálne stenty sa rutinne využívajú pri liečbe intrakraniálnych aneuryziem a skúsenosť operatérov je neporovnateľne vyššia; 2. stent je možné zaviesť priamo cez balónikový katéter – redukuje sa počet vý-

Tab. 1. SAMMPRIS – výsledky. Cievna príhoda s následkom invalidity alebo úmrtia do 30 dní

Cievna príhoda s následkom invalidity alebo úmrtia po 30 dňoch

Miera straty následného sledovania

skupina s medikáciou (n = 227)

4 (1,8 %)

14 (6,2 %)

24 (10,5 %)

skupina so stentom (n = 224)

14 (6,2 %)

5 (2,2 %)

10 (4,4 %)

SAMMPRIS

SAMMPRIS – Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis

 doc. MUDr. Kamil Zeleňák, Ph.D. Rádiologická klinika JLF UK a UNM, Martin Slovensko menných manévrov a riziko perforácie tepny; 3. rutinne testovanie účinku antiagregačnej liečby; 4. balónikový katéter sa má poddimenzovať [13]. Súčasná 30-dňová miera komplikácií je 1,5–2,7 % [13–16]. Samoexpandovateľné stenty majú menšiu mieru restenózy ≥ 70 %: 11,1 % vs. 25 % [17,18]. Pri liečbe stenóz vo vertebrobazilárnom povodí bol docielený kratší čas procedúry pri použití balón-expandovateľného stentu [19]. Aby bolo možné docieliť benefit stentingu, je nutné redukovať periprocedurálne komplikácie a tiež: 1. liečiť pacientov podľa „on-label“ kritérií [15]; 2. procedúru je nutné správne načasovať – v štúdii CASSIS (Čína) sa vyžadoval odstup od poslednej CMP až 3 týždne [16]; 3. vylúčiť rezistenciu na antiagregačnú liečbu; 4. antiagregačnú liečbu nasadiť postupne, nie bolusovo [11]; 5. ACT (activated clotting time) udržať v rozpätí 250–300 s [16]; 6. PTA (perkutánna transluminálna angioplastika) balónik pomaly insuflovať a desuflovať a mierne poddimenzovať [13]; 7. samoexpandovateľné stenty majú menšiu mieru závažnej restenózy [17,18]; 8. skúsenosť operatéra [16]; 9. prísne monitovanie krvného tlaku [11]. Endovaskulárna liečba intrakraniálnych stenóz nie je zatratenou technikou. Limitáciou liečby môže byť extrémna vinutosť tepien. Všetci pacienti majú byť registrovaní a dlhodobo sledovaní.

Kompletní seznam literatury spolu s rozšířenou verzí tohoto článku naleznete na webu csnn.eu.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 367–369

csnn 4 19.indb 367

367

24.7.2019 9:15:37

KONTROVERZE

CONTROVERSIES

Intrakraniální stenóza – nejlepší konzervativní léčbu je vhodné kombinovat se stentem Intracranial stenosis – the best conservative treatment should be combined with a stent NO V sekundární prevenci intrakraniálních stenóz se nabízí kromě léčby medikamentózní také možnost provedení perkutánní transluminární angioplastiky se stentem (PTAS). Uvedené problematice se věnovala studie SAMMPRIS (Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis) [1], do které bylo zařazeno 451 pacientů s nedávnou tranzitorní ischemickou atakou (TIA)/iktem v souvislosti se 70–99% stenózou velké in-

trakraniální tepny. Ti byli randomizováni na agresivní medikamentózní terapii samotnou vs. v kombinaci s PTAS se stentem Wingspan. Mezi jednotlivými skupinami byly zjištěny statisticky významné rozdíly ve výskytu primárního endpointu (jakýkoliv iktus/úmrtí do 30 dnů po zařazení, ischemický iktus v povodí kvaliﬁkující tepny po 30 dnech, jakýkoliv iktus/úmrtí do 30 dnů po revaskularizaci kvaliﬁkující léze – 15 vs. 23 %; p = 0,0252), jakéhokoliv iktu (19 vs. 26 %; p = 0,0468) a významného krvácení (4 vs. 13 %; p = 0,0009). Dále byly provedeny tři studie porovnávající různou protidestičkovou terapii u pacientů s intrakraniální stenózou, ale primární end-

Tab. 1. Sekundární prevence u intrakraniální stenózy [5]. Stupeň stenózy

Síla doporučení

Doporučení udržovat TK syst < 140 mm Hg

50–99 %

50–69 %

70–99 %

vysoce intenzivní terapie statiny

I/B

nelze dát doporučení stran přínosu samotného klopidogrelu, kombinace ASA a dipyridamolu, nebo samotného cilostazolu

IIb/C

PTA/PTAS nejsou doporučeny vzhledem k nízkému riziku iktu při medikamentózní terapii a periprocedurálnímu riziku endovaskulární léčby

III/B

přidání klopidogrelu 75 mg/d k ASA na dobu 90 dnů (zahájení do 30 dnů od iktu/TIA)

IIb/B

PTAS se stentem Wingspan není doporučena jako úvodní léčba, a to ani u pacientů na antitrombotické terapii v době rozvoje iktu/TIA

III/B

není známa užitečnost PTA/PTAS se stentem Wingspan nebo s jinými stenty

při rekurentních TIA/iktech po zavedení terapie ASA a klopidogrelem, vysoce intenzivní terapie statiny a dosažení TK syst < 140 mm Hg

IIb/C

při progredujících symptomech po zavedení terapie ASA a klopidogrelem

není známa užitečnost PTA/PTAS s jinými stenty než Wingspan

IIb/C

ASA – acetylsalicylová kyselina; PTA – perkutánní transluminární angioplastika; PTAS – perkutánní transluminární angioplastika se stentem; TIA – tranzitorní ischemická ataka; TK syst – systolický tlak krve

 prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., FESO, FEAN Neurologická klinika Komplexní cerebrovaskulární centrum LF UK a FN Hradec Králové pointy byly z oblasti výsledků neurozobrazování nebo výsledků transkraniálního dopplerovského vyšetření (transcranial doppler; TCD) [2–4]. V prvních dvou studiích s pacienty se symptomatickou stenózou a. cerebri media nebo a. basilaris byla terapie cilostazol 200 mg/den + ASA 100 mg/ den vs. ASA 100 mg/den spojena s menší progresí a větší regresí stenózy na MRA za 6 měsíců a v žádné skupině nedošlo k rekurenci iktu [2]. V případě terapie cilostazol 100 mg 2× denně + ASA 75–150 mg/den vs. klopidogrel 75 mg/den + ASA 75–150 mg/den nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly v progresi stenózy na MRA za 7 měsíců a v rozvoji kardiovaskulární příhody, nové mozkové ischemie na MR ani významného krvácení [3]. Ve třetí studii s pacienty s ischemickým iktem/TIA v posledních 7 dnech v souvislosti s intrakraniální stenózou byla ve skupině s terapií klopidogrel + ASA vs. ASA zjištěna signiﬁkantní redukce mikroembolizace na TCD 7. den [4]. Aktuální platná doporučení pro sekundární prevenci u intrakraniální stenózy jsou uvedena v tab. 1. V případě symptomatické intrakraniální stenózy je preferována konzervativní terapie [5]. Pokud se týká protidestičkové léčby, tak dle platných doporučení není v akutní léčbě pacientů s lehkým iktem upřednostněn ticagrelor před ASA (III/B) a u pacientů s nekardioemboligenním iktem při užívání ASA není prokázán přínos zvýšení dávky ASA nebo změny na alternativní protidestičkovou léčbu (IIb/B) [6].

Kompletní seznam literatury spolu s rozšířenou verzí tohoto článku naleznete na webu csnn.eu.

368

csnn 4 19.indb 368

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 367–369

24.7.2019 9:15:38

CONTROVERSIES

KONTROVERZE

Komentář ke kontroverzím

Intrakraniálna stenóza – najlepšiu konzervatívnu liečbu je vhodné kombinovať so stentom Intracranial stenosis – the best conservative treatment should be combined with a stent COMMENT Intrakraniálna aterosklerotická stenóza (ICAS) má pomerne vysokú prevalenciu u pacientov s CMP. Avšak za skutočnú príčinu CMP (symptomatickú ICAS) sa dá pokladať len v približne v 5–10 % prípadov [1]. Dvojročné riziko recidívy CMP u ICAS je vysoké 25–30 % [2]. Relatívne problematické sa zdá byť hodnotenie stupňa stenózy. Opakované vzájomné porovnávanie jednotlivých metodík (transkraniálny doppler – TCD, CTA, MRA vs. DSA) neprinieslo jednoznačného víťaza [3], a tak deﬁnitívnym potvrdením suponovanej stenózy býva až DSA [4]. Zo štúdie WASID (Warfarin versus Aspirin for Symptomatic Intracranial Disease) vyplynulo, že za závažnú ICAS je potrebné pokladať minimálne 70% stenózu [5]. Po predčasnom ukončení štúdie SAMMPRIS (Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis) z dôvodu periprocedurálnych komplikácií pri liečbe symptomatickej ICAS pomocou stentu (14,7 %) [6] nastalo konzervatívne obdobie anti trombotickej liečby ako udáva prof. Herzig. Samotní autori štúdie SAMMPRIS odporúčali u pacientov s ICAS kombináciu kyseliny acetylsalicylovej (acetylsalicylic acid; ASA) + klopidogrel, čo bolo v súlade s výsledkami štúdie CLAIR (ASA + klopidogrel vs. ASA) [7] a aj s aktuálne platnými odporúčaniami [8]. Zo subanalýz neúspešných štúdií vyplynulo, že rizikom periprocedurálnych kom-

plikácií v štúdii SAMMPRIS bola najmä skorá randomizácia (< 7 dní), nedostatok skúseností (ako zdôraznuje i doc. Zeleňák), zadná cirkulácia či stroke mimics [9]. Do recentnej štúdie WEAVE [10] boli prísne zaraďovaní pacienti so symptomatickou ICAS (> 70 %), najskôr však 7. deň po CMP, a po zlyhaní predchádzajúcej antitrombotickej liečby. Štúdia bola zameraná na periprocedurálne komplikácie. Výsledky boli prekvapivo pozitívne. Striktné dodržiavanie vyššie uvedených inklúznych kritérií zabezpečovalo periprocedurálne komplikácie na úrovni 2,3 % a deviácia od protokolu viedla ku komplikáciám až na úrovni 23,9 %. Najnižšie percento komplikácii sa v štúdii WEAVE dosahovalo, pokiaľ bol stenting realizovaný 21. deň po CMP [10]. Nakoľko štúdia WEAVE nemala komparátora vo forme anti trombotickej liečby, nemožno na základe jej výsledkov záverovať, či je stenting superiorný voči antitrombotickej liečbe. Naďalej zostávajú v platnosti odporúčania pre duálnu antiagregáciu po dobu 3 mesiacov. Pokiaľ však pred nami leží pacient spĺňajúci inklúzne kritéria štúdie WEAVE, realizovať u neho stenting ICAS 21. deň po CMP s použitím adekvátneho inštrumentária sa zdá byť vo svetle aktuálnych poznatkov správnym postupom.

Literatura 1. Gorelick PB, Wong KS, Bae HJ et al. Large artery intracranial occlusive disease: a large worldwide burden but a relatively neglected frontier. Stroke 2008; 39(8): 2396– 2399. doi: 10.1161/STROKEAHA.107.505776. 2. Caplan LR. Intracranial branch atheromatous disease: a neglected, understudied, and underused concept. Neurology 1989; 39(9): 1246–1250. doi: 10.1212/ wnl. 39.9.1246.

 MUDr. Michal Kováčik Neurologické oddelenie Liptovská nemocnica s poliklinikou Liptovský Mikuláš Slovensko 3. Feldmann E, Wilterdink JL, Kosinski A et al. The Stroke Outcomes and Neuroimaging of Intracranial Atherosclerosis (SONIA) trial. Neurology 2007; 68(24): 2099– 2106. doi: 10.1212/01.wnl.0000261488.05906.c1. 4. Samuels OB, Joseph GJ, Lynn MJ et al. A standardized method for measuring intracranial arterial stenosis. AJNR Am J Neuroradiol 2000; 21(4): 643–646. 5. Kasner SE, Chimowitz MI, Lynn MJ et al. Predictors of ischemic stroke in the territory of a symptomatic intracranial arterial stenosis. Circulation 2006; 113(4): 555–563. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.578229. 6. Chimowitz MI, Lynn MJ, Derdeyn CP et al. Stenting versus aggressive medical therapy for intracranial arterial stenosis. New Engl J Med 2011; 365(11): 993–1003. doi: 10.1056/NEJMoa1105335. 7. Wong KS, Chen C, Fu J et al. Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisation in patients with acute symptomatic cerebral or carotid artery stenosis (CLAIR study): a randomised, open-label, blinded-endpoint trial. Lancet Neurol 2010; 9(5): 489–497. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70060-0. 8. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2014; 45(7): 2160–2236. doi: 10.1161/STR.0000000000000024 9. Fiorella D, Derdeyn CP, Lynn MJ et al. Detailed analysis of periprocedural strokes in patients undergoing intracranial stenting in Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent stroke in Intracranial Stenosis (SAMMPRIS). Stroke 2012; 43(10): 2682–2688. doi: 10.1161/STROKEAHA.112.661173. 10. Alexander MJ, Zauner A, Chaloupka JC et al. WEAVE trial: ﬁnal results in 152 on-label patients. Stroke 2019; 50(4): 889–894. doi: 10.1161/STROKEAHA.118.023996.

Rozšířenou verzi tohoto článku naleznete na webu csnn.eu.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 367–369

csnn 4 19.indb 369

369

24.7.2019 9:15:40

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

doi: 10.14735/amcsnn2019370

Multisystémová atrofie Multiple system atrophy Souhrn Multisystémová atrofie (MSA) je relativně vzácné neurodegenerativní onemocnění středního a vyššího věku s fatální prognózou. U MSA se kombinují různé motorické i nonmotorické příznaky. Kauzální léčba neexistuje a účinky symptomatické léčby jsou neuspokojivé. Článek stručně pojednává o patofyziologii a genetice MSA. Detailně se zaměřuje na klinický obraz, praktické aspekty diagnostiky a aktuální terapeutické možnosti MSA v ČR.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conﬂicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

J. Klempíř1–3, T. Bartošová1,2 1

Abstract Multiple system atrophy (MSA) is relatively rare neurodegenerative disease with fatal prognosis affecting middle-aged and elderly individuals. There is combination of several motor and nonmotor symptoms in MSA. Causal treatment does not exist and symptomatic treatment effect is unsatisfactory. The article briefly discusses genetics and pathophysiology of MSA with special focus on the clinical picture, practical aspects of diagnostics and current therapeutic options of MSA in the Czech Republic.

Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd, 1. LF UK a VFN v Praze 2 Anatomický ústav, 1. LF UK v Praze 3 Evropská referenční síť pro vzácná neurologická onemocnění

 doc. MUDr. Jiří Klempíř, Ph.D. Centrum extrapyramidových onemocnění Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze Kateřinská 30 120 00 Praha e-mail jiri.klempir@vfn.cz Přijato k recenzi: 9. 4. 2019 Přijato do tisku: 4. 7. 2019

Klíčová slova multisystémová atroﬁe – atypický parkinsonský syndrom – alfa synuklein – abnormní chování v REM spánku – autonomní dysfunkce – ortostatická hypotenze – inspirační stridor

Key words Podpořeno Progres Q27. Autoři děkují za cenné připomínky prof. MUDr. Janu Rothovi, CSc., MUDr. Petru Duškovi, Ph.D. za snímky z MR, MUDr. Pavlu Duškovi Jr. a MUDr. Pavlu Duškovi, Ph.D. za konzultaci urologické problematiky.

Úvod Multisystémová atrofie (MSA) byla poprvé popsána Dejerinem a Thomasem v roce 1900 jako olivopontocerebelární atrofie. U MSA se objevují příznaky autonomní dysfunkce, parkin-

370

csnn 4 19.indb 370

sonského, mozečkového a pyramidového syndromu. K nonmotorickým projevům MSA patří zejména bolest, ortostatická hypotenze, poruchy urogenitální, gastrointestinální, respirační, poruchy spánku, chování a kognitivní deﬁcit.

multiple system atrophy – atypical parkinsonian syndrome – alpha synuclein – REM sleep behavioral disorders – autonomic dysfunction – orthostatic hypotension – inspiratory stridor

Epidemiologie Četnost výskytu nemoci v ČR není známa. V Evropě je odhadována incidence 0,6/ 100 000 a prevalence 1,9–4,9/100 000 [1–3]. MSA se v Evropě iniciálně manifestuje 2–4×

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 370– 380

24.7.2019 9:15:41

MULTISYSTÉMOVÁ ATROFIE

častěji parkinsonským než mozečkovým syndromem [4]. Statistické údaje jsou pravděpodobně zkresleny přehlížením manifestace nemoci ve stáří, nedostatečnou diagnostickou zkušeností s parkinsonskými a mozečkovými syndromy, netypickým průběhem nemoci, úmrtím pacienta ještě před rozvojem typického klinického obrazu a nedůsledným používáním klasiﬁkačních kódů pro pojišťovny [5–7]. Rozdíly ve výskytu v závislosti na rase nebyly doloženy. Podle některých pozorování jsou častěji postiženi muži [3]. Průměrný věk počátku nemoci se pohybuje mezi 55.–60. rokem (31–78 let) a medián přežití je 7–10 let. Přesvědčivé důkazy o vlivu prostředí na vznik nemoci neexistují a velmi vzácně je zdokumentován familiární výskyt [8].

Patofyziologie U neurodegenerativních onemocnění obecně dochází k hromadění patologických proteinů v nervovém systému a zániku speciﬁckých populací nervových buněk. MSA je řazena mezi tzv. synukleinopatie, podobně jako Parkinsonova nemoc (PN) a nemoc s Lewyho tělísky (diﬀuse Lewy body disease; DLBD). Mutace alfa synukleinu (αS) v oblasti genu (4q22.1) je považována za příčinu vzniku některých autozomálně dominantních variant PN (mutace PARK 1, PARK 4) a DLBD. Alfa synuklein je protein, který se v nerozpustné formě ukládá do inkluzí u MSA přednostně se akumulujících v cytoplazmě oligodendrocytů. Inkluze obsahují hyperfosforylovaný αS, tau protein, ubikvitin a další proteiny. Existuje předpoklad, že zvýšená přítomnost (koncentrace) těchto inkluzí narušuje funkci glie a myelinu a vede také k zánětlivým změnám, které sekundárně podporují neurodegeneraci [9,10]. Někteří vědci v etiopatogenezi MSA spatřují analogické procesy, jež jsou popisovány u prionových onemocnění [10]. Inkluze se u MSA mohou vyskytovat v neuronech i axonech, ale průkaz gliálních cytoplazmatických inkluzí (Pappova-Lantosova tělíska) je pro MSA patognomický [11]. U MSA s parkinsonským fenotypem (MSA-P) je popisována atrofie kaudata, putamen, substantia nigra, locus coeruelus a nucleus dorsalis nervi vagi. Ve striatu dochází k selektivnímu úbytku postsynaptických D1 receptorů. Postiženy jsou však i ostatní neurotransmiterové systémy. U MSA s cerebelárním fenotypem (MSA-C) dochází k významnému úbytku Purkyňových buněk mozečku, atrofii pedunculi cerebellares medii, baze

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 370– 380

csnn 4 19.indb 371

pontu a nucleus olivares inferiores. Rozvoj autonomní dysfunkce souvisí s postižením nucleus intermediolateralis, Onufova jádra a katecholaminergních neuronů ve ventrolaterální části oblongaty [12].

Genetika Wenning et al publikovali vyšší výskyt parkinsonizmu v první a druhé generaci u 38 pacientů s histopatologicky verifikovanou MSA, ale jasný důkaz o dědičnosti podán nebyl [13]. V Japonsku byl u dvou rodin popsán výskyt MSA s mutací genu COQ2 (chromozom 4q21) pro koenzym Q [14]. Pokles hladiny koenzymu Q10 a snížení aktivity mitochondriálního komplexu II byly zjištěny v různých tkáních i u nemocných s MSA bez mutace pro COQ2 [15,16]. Při studiu monozygotních dvojčat byla u pacientů s MSA popsána deleční mutace genu SHC2 (Src homology 2 domain containing-transforming protein 2) [17,18]. Polymorfizmy v lokusu pro synuklein (4q22.1) (abnormally phosphorylated alpha-synuclein; SNCA) pravděpodobně zvyšují riziko rozvoje MSA [19,20]. Vztah mezi výskytem mutace COQ2, SNCA a rozvojem onemocnění nebyl nalezen [21]. V evropské populaci byly identifikovány nejméně čtyři polymorfizmy (EDN1 rs16872704, MAPT rs9303521, FBXO47 rs78523330, a ELOVL7 rs7715147) spojené s rizikem rozvoje MSA, ale v čínské populaci (906 nemocných a 941 nekonsagvinních kontrol) se zvýšené riziko pro tyto polymorfizmy nepotvrdilo [22]. Naopak jiná studie provedená v Číně ukazuje na možné vyšší riziko vzniku MSA u osob s polymorfizmem rs1799964 pro TNF-α (tumor necrosis factor-α) a až o 5 let časnějším počátkem nemoci s polymorfizmem pro IL-1β rs16944 [23]. Polymorfizmy pro gen LRRK2 (enzym „Leucine-rich repeat kinase 2“), který může způsobit PN, nebyly v čínské populaci zjištěny jako rizikové pro vznik MSA [24]. Další pozorování naznačují asociaci mutací genu pro glukocerebrosidázu, která je patognomická pro Gaucherovu nemoc, se vznikem synukleopatií vč. MSA [25]. Uvažuje se o tom, že variabilita počtu kopií segmentů DNA (copy number variants) v nekódujících oblastech může prostřednictvím modulace transkripční aktivity zvyšovat riziko vzniku MSA [26]. Z výše několika málo uvedených pozorování se lze oprávněně domnívat, že genetické faktory mohou přispívat k rozvoji MSA, ale současná úroveň poznání neumožňuje využití těchto poznatků v klinické praxi.

Klinický obraz Pro MSA je typická kombinace autonomní dysfunkce, parkinsonského anebo mozečkového syndromu s příznaky postižení kortikospinální dráhy. Variabilita klinického obrazu způsobila, že v minulosti byla u nemocných s dominantními mozečkovými příznaky obvykle stanovena diagnóza olivopontocerebelární degenerace, s převahou parkinsonského syndromu (PS) striatonigrální degenerace a u pacientů s výraznou autonomní dysfunkcí Shyův-Dragerův syndrom. Z hlediska histopatologické klasifikace se však jedná o stejné onemocnění. Podle iniciální manifestace rozlišujeme dva základní typy: MSA-P a MSA-C. S progresí se obvykle oba fenotypy kombinují.

Poruchy hybnosti Parkinsonský syndrom je obecně deﬁnován poruchou iniciace pohybu (akineze), zpomalením pohybu (bradykineze) a snížením rozsahu pohybu (hypokineze), zvýšeným svalovým napětím (rigiditou), třesem a posturální instabilitou. Pro MSA jsou příznačné hypomimie, monotonní hypofonie, hypokinetická dysatrie a dysfagie. Na končetinách dominují poruchy volní motoriky, rigidita nebývá výrazná a asi třetinu pacientů postihuje klidový třes [27]. Na rozdíl od PN lateralizace postižení končetin nemusí být nápadná. Poruchy volní motoriky a rigidita jsou typicky výraznější na krku a trupu. Objevují se problémy s iniciací chůze, krok je zkrácený, u freezingu nepomáhají senzorické triky, váznou synkineze, otočky a v pokročilých stadiích se přidává i apraxie chůze. Proaktivní i reaktivní posturální instabilita je častou příčinou pádů bez varovných příznaků a bez poruchy vědomí. Pull test a tandemová chůze jsou mnohdy pozitivní do 3 let od začátku nemoci. Dystonie různou měrou postihuje mimické, žvýkací, laryngeální, trupové i končetinové svaly vč. haluxů. Typické jsou cervikální dystonie (obvykle antecollis) a inklinace s lateralizací axiálního svalstva (syndrom šikmé věže v Pise). Rovněž výrazný předklon hlavy a trupu (kamptokormie) přispívá k instabilitě a pádům. Kamptokormie se chůzí zhoršuje, zatímco v sedu a lehu se mírní. Postura axiálního svalstva je alespoň v některých případech ovlivněna myopatickými změnami paravertebrálního svalstva [28]. Abnormní postavení a deformity rukou a nohou (striatální ruka, noha, palec) jsou vysvětlovány poškozením nucleus caudatus a putamen [29]. Na rukou vzniká mírná ﬂexe v metakarpofa-

371

24.7.2019 9:15:42

MULTISYSTÉMOVÁ ATROFIE

langeálních kloubech, s extenzí v interfalangeálních kloubech a někdy i s ulnární deviací a dorzální flexí prstů. Dystonie a chorea se někdy objevují po nasazení dopaminergní medikace, a to především v kraniocervikální oblasti, ale vzácně mohou postihnout i končetiny. Vzácně se u MSA objevují stimulus-senzitivní kortikální myoklonus, hemibalizmus a chorea bez souvislosti s dopaminergní léčbou [30–32]. Mozečkový syndrom se projevuje ataktickou dysartrií, nepravidelným posturálním nebo akčním třesem, ataxií trupu a končetin. Mozečkové příznaky postihnou dvě třetiny pa cientů bez ohledu na iniciální symptomy [4]. Z pyramidových příznaků se objevují hlavně hyperreflexie a pozitivní pyramidové jevy iritační na dolních končetinách. Spasticita postihuje kolem 10 % pacientů, ale jen vzácně je chůze spastická nebo spasticko-ataktická. Pyramidové příznaky se vyskytují až v 50 % případů a častěji u MSA-C. Poměrně časté jsou různé poruchy sledovacích a sakadických pohybů, vestibulookulárního reflexu a nystagmus [33].

Sexuální dysfunkce Časný a závažný výskyt autonomní dysfunkce patří k hlavním projevům MSA. Erektilní dysfunkce u většiny mužů předchází ostatní projevy až o několik let [34]. U žen se vykytuje snížená genitální citlivost před dobou nástupu neurologických symptomů nebo v ní [35].

Poruchy mikce Poruchy dolních močových cest se často pojí se sexuální dysfunkcí a rovněž mohou být iniciálním projevem MSA až v 18 % případů [36]. Jedná se však o nespeciﬁcký projev, protože různé poruchy mikce mohou být přítomny i u jiných atypických PS a v pokročilých stadiích PN. V počátečních stadiích MSA se podobně jako u PN objevuje urgentní inkontinence pro hyperaktivitu detruzoru. V pokročilých fázích nemoci se přidružují i další mikční poruchy (vezikouretrální dysfunkce, denervace zevního svěrače, hypoaktivita detruzoru, dyssynergie detruzoru a svěračů). S délkou trvání nemoci narůstá postmikční reziduum a je žádoucí provést urodynamické vyšetření [37]. Nykturie narušuje kvalitu nočního spánku. Dyssynergie detruzoru a svěračů může způsobit i močovou retenci. Mezi další urologická vyšetření patří cystouretroskopie, videourodynamika, elektromyografie sﬁnkterů a ultra-

372

csnn 4 19.indb 372

sonografie. Recidivující uroinfekty, zejména v pokročilých stadiích, mohou být příčinou urosepse s fatálními následky.

Poruchy regulace krevního tlaku a srdečního rytmu Ortostatická hypotenze obvykle následuje rozvoj urogenitálních příznaků. V různé formě postihuje většinu pacientů [3,38,39]. Neurodegenerace a depozita αS postihují pregangliové autonomní neurony, proto při vertikalizaci nedochází k adekvátní aktivaci postgangliových sympatických vláken, uvolnění noradrenalinu a vazokonstrikci při vertikalizaci [40]. Krevní tlak měříme nejprve po 15 min klidu v horizontální poloze těsně před vertikalizací. Pro ortostatickou hypotenzi svědčí pokles systolického tlaku nejméně o 30 mm Hg nebo 15 mm Hg během 3 min po postavení. U pacientů s MSA rovněž často dochází i k poklesu srdeční frekvence a variabilitě srdečního rytmu. Pokles krevního tlaku může být způsoben nebo zhoršen hypovolemií, anemií a nežádoucími účinky farmakoterapie. K závažnému poklesu krevního tlaku může docházet i u chronicky ležících pacientů. V diagnostice ortostatické hypotenze může pomoci měření tlaku při Valsalvově manévru. Fyziologickou reakcí je vzestup krevního tlaku i tepové frekvence. Při ortostatické hypotenzi pro postižení sympatiku krevní tlak klesá [41]. Někteří pacienti nejsou schopni pro dechovou insuﬁcienci vyvinout dostatečné zvýšení nitrohrudního tlaku. U pa cientů s MSA se častěji objevuje i postprandiální hypotenze. Ataky hypotenze mohou způsobit synkopu. Poruchy regulace krevního tlaku podmiňují i rozvoj otoků dolních končetin. U MSA se však také běžně vyskytují asymptomatické hypertenzní špičky, typicky v horizontální poloze a ve spánku. Změny srdečního rytmu mohou mít fatální následky. Ke komplexní diagnostice a před nasazením léčby je vhodné holterovské monitorování.

Gastrointestinální poruchy Dysfagie patří u MSA k běžným projevům progrese nemoci. Podobně jako u PN je postižena iniciace polykacího aktu – formování sousta a jeho posun v dutině ústní. Zbytky stravy se mohou hromadit v epiglotických valekulách, a proto pacienti pokašlávají a mají pocit cizího tělesa v krku. Později nemohou nemocní odkašlat a mají vymizelý dávivý reﬂex. Na dysfagii se také podílí oble-

něná peristaltika trávicí trubice. Dysfagie je nezřídka diagnostikována až při manifestaci tichých aspirací bronchopneumonií, protože pacienti sami často o prodlouženém příjmu stravy aktivně nereferují. Velmi častým příznakem je obstipace, méně častá je fekální inkontinence.

Poruchy termoregulace U většiny pacientů je sníženo pocení a v polovině případů dochází až k anhidróze [42]. Poruchy termoregulace rovněž souvisí s pregangliovým postižením autonomního systému.

Poruchy spánku a dýchání K prvním projevům MSA již v premotorické fázi patří abnormní chování v rapid eye movement (REM) spánku podobně jako i u jiných synukleinopatií a některých dalších neurodegenerací vč. spinocerebelárních ataxií. Živé a nepříjemné sny postihují přibližně polovinu pacientů. Častá je nadměrná denní spavost způsobená špatnou kvalitou nočního spánku nejen pro poruchu chování v REM spánku, ale i pro ronchopatii (chrápání), apnoické pauzy obstrukčního i centrálního typu, noční inspirační stridor, syndrom neklidných nohou a periodické pohyby dolních končetin [43,44]. Inspirační laryngeální stridor vzniká při oslabení m. cricoarytenoideus posterior a je považován za prognosticky negativní příznak pro zvýšené riziko náhlého úmrtí [45,46]. Paréza hlasivek může vzniknout spontánně a náhle, ale i v souvislosti s instrumentálním vyšetřením nebo intubací. V průběhu dne se mohou objevit mimovolní povzdechnutí a lapavé dýchání.

Kognitivní deficit Kognitivní deficit postihuje v různé míře až 75 % nemocných s MSA. Nejprve se projevuje ve formě izolovaných deficitů, které se mohou s progresí měnit na multidoménové a vzácně dosahovat různého stupně demence (12–18 %). Poruchy frontálních funkcí a poruchy pozornosti postihují třetinu pacientů [47]. Různou měrou mohou být postiženy exekutivní funkce (zejména iniciace, perseverace), vizuospaciální a vizuokonstrukční funkce [48]. Kognitivní profil u MSA vykazuje podobnosti s deficity u PN a progresivní supranukleární obrny (PSP) [49]. U PSP se kognitivní postižení objevuje časněji a rychleji progreduje, u PN nastává až v pokročilých stadiích. Úzkostné poruchy a deprese mohou negativně ovlivňovat kognitivní výkon.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 370– 380

24.7.2019 9:15:43

MULTISYSTÉMOVÁ ATROFIE

Tab. 1. Změny v MR podporující diagnózu MSA. Příznak

Komentář

atroﬁe putamen

v T1 obraze, u MSA-P 83% senzitivita, 87% speciﬁcita

v axiálním T2/T2*, SWI obraze hypointenzní signál v zadní hypointenzity v putamen části putamen, depozita železa v axiálním T1 obraze, („slit like void“) u MSA-P 89% senzitivita, 70% speciﬁcita časný výskyt je spojen s fenotypem MSA-P putaminální proužky („putaminal rim sign“)

v axiálním T2 obraze hyperintenzní signál v dorzolaterální části putamen, u MSA-P 72% senzitivita, 90% speciﬁcita, CAVE mohou být normálním nálezem v 3T obraze

pontinní atroﬁe

atroﬁe pontu v T1 obraze, u MSA-C 100% senzitivita, 82% speciﬁcita

atroﬁe pedunculi cerebellares medii

< 8,0 mm, 100% senzitivita, 100% speciﬁcita při srovnání MSA s Parkinsonovou nemocí, při srovnání MSA-P s progresivní supranukleární obrnou 90% senzitivita, 94% speciﬁcita

cerebelární atroﬁe

atroﬁe středních mozečkových pedunklů a hemisfér s dilatací IV. komory

příznak housky, žemle, příznak velikonočního Jidáška, maltézský kříž (hot cross bun sign)

obraz kříže v axiálním proton-denzitním a T2 obraze je hyperintenzní signál způsobený degenerací pontu a pontocerebelárních spojů s ušetřením tr. corticospinalis, MSA-C 50% senzitivita, 97% speciﬁcita, časný výskyt je obvykle spojen s MSA-C a výraznějším mozečkovým postižením, vyskytuje se např. u spinocerebelárních ataxií, karcinomatózy mening, vaskulitidy

zvýšený signál v pedunculi cerebellares medii

v T2 obraze hyperintenzní signál, změnám signálu v T2 obraze často předchází zvýšení difuzivity a snížení frakční anizotropie

putaminální difuzivita

v DWI u MSA-P v iniciálním stádiu zvýšená difuzivita v porovnání s Parkinsonovou nemocí (90% senzitivita, 93% speciﬁcita)

DWI – difuzí vážený obraz; MSA – multisystémová atroﬁe; MSA-C – cerebelární fenotyp MSA; MSA-P – parkinsonský fenotyp MSA; SWI – susceptibilně vážené obrazy

Poruchy chování K nejčastějším poruchám chování u MSA patří různě závažné stupně deprese, úzkostné stavy a apatie. Méně časté příznaky jsou iritabilita, poruchy vnímání a myšlení, agitace a desinhibice [50]. Téměř vždy se časem projevuje emoční inkontinence [51].

Bolest Bolest postihuje 47–72 % pacientů s MSA, z toho více nemocné s MSA-P a zhruba ve 30 % je přítomna již v iniciálních stadiích [52,53]. Bolesti jsou nejčastěji referovány na končetinách a pak v cervikální a lumbosakrální oblasti. Podle původu se jedná o bolesti nociceptivní (myoskeletální, artrotické, v souvislosti s dystonií, rigiditou a dyskinezemi indukovanými dopaminergní léčbou)

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 370– 380

csnn 4 19.indb 373

a centrální neuropatické (pocity pálivé, mrazivé, elektrického výboje, brnění, mravenčení, píchání, svědění, znecitlivění). Na vzniku bolesti, jakož i na jejím abnormním vnímání a prožívání se pravděpodobně podílí jak nigrostriatální degenerace, tak atrofie noradrenergního locus coeruleus, které moduluje zpracování bolestivých signálů prostřednictvím descendentního inhibičního systému. Práh pro percepci a toleranci bolesti může být negativně ovlivněn současnými depresivními a úzkostnými příznaky [53].

Ostatní poruchy Poruchy čichu se u MSA rovněž vyskytují. Jsou však méně závažné v porovnání s PN a nemají v klinické praxi valnou diagnostickou hodnotu [54]. Popisovány jsou

i recidivující záchvaty zblednutí a bolestí periferních částí těla, zejména pak prstů na rukou (sekundární Raynaudův fenomén).

Stanovení klinické diagnózy Klinická diagnóza MSA se stanovuje pomocí revidovaných kritérií publikovaných v roce 2008 (tab. 1) [55]. I přes jejich relativně vysokou senzitivitu a speciﬁcitu potvrzují postmortální studie klinickou diagnózu přibližně jen ve dvou třetinách případů [56]. MSA-P je nejčastěji zaměňována s DLBD, PSP a PN a v případě MSA-C s hereditární ataxií (viz diferenciální diagnostiku). Také iniciální syndrom čistého autonomního selhání může konvertovat do obrazu MSA, PN a DLBD [57,58]. Diagnóza MSA je u většiny pacientů stanovena do 5 let od počátku příznaků ortostatické hypotenze [58].

Průběh nemoci K prvním příznakům nemoci patří různé formy autonomní dysfunkce a abnormní chování v REM spánku (obr. 1). Poruchy chůze a stability rychle progredují a většina pacientů do 3 let od začátku motorických příznaků potřebuje oporu, do 5 let jsou upoutáni na vozík a kolem 6.–8. roku bývají imobilní. Mezi časté příčiny úmrtí patří bronchopneumonie, urosepse, sepse z dekubitů a náhlá smrt. K úmrtí často dochází v noci pro akutní parézu hlasivek nebo akutní dysfunkci kardiorespiračních center mozkového kmene. Mezi další příčiny patří sufokace sputem nebo stravou, obstrukce horních dýchacích cest při neinvazivní ventilaci s přetlakem při uzávěru dýchacích cest příklopkou hrtanovou (syndrom vlající epiglottis), kardiální autonomní dysfunkce nebo jejich kombinace [59]. U agresivních forem může dojít k úmrtí již po 3 letech. PS, inspirační stridor a časný rozvoj těžké autonomní dysfunkce jsou prognosticky nepříznivé. Mozečkové formy a pozdní počátek jsou spojovány s pomalejší progresí. U MSA s časným počátkem (před 40. rokem) byly v porovnání s pozdním nástupem pozorovány častější výskyt dystonie, výraznější zlepšení po levodopě, vyšší výskyt levodopou indukovaných dyskinéz, pyramidové příznaky a delší doba přežití [60]. Pozdní forma MSA se manifestuje po 75. roce života. Pozdní nástup autonomní dysfunkce je považován za prognosticky příznivý faktor [61]. U některých pacientů s velmi pozdním nástupem autonomní dysfunkce (po 11 letech) bylo popsáno přežití delší 15 let, neodpovídavost na levodopu a častý výskyt levodopou indukovaných dyskinéz [62,63].

373

24.7.2019 9:15:44

MULTISYSTÉMOVÁ ATROFIE



sexuální dysfunkce



mikční poruchy



abnormální chování v REM spánku 

ortostatická hypotenze



stridor

parkinsonský syndrom



mozečkový syndrom



pyramidový syndrom



spastický smích a pláč



anxieta a deprese



kognitivní deﬁcit



psychóza a delirium 

dysfagie



bolest



náhlé úmrtí

premotorická fáze možná MSA pravděpodobná MSA roky

–10

–9

–8

–7

–6

–5

–4

–3

–2

–1

Obr. 1. Rozvoj příznaků u multisystémové atrofie. Graf znázorňuje období obvyklého počátku vybraných symptomů multisystémové atrofie. možná MSA – klinická diagnóza možné multisystémové atroﬁe podle kritérií v tab. 1; pravděpodobná MSA – klinická diagnóza pravděpodobné multisystémové atroﬁe podle kritérií v tab. 1 Fig. 1. Development of symptoms in multiple system atrophy. The graph shows the period of the usual onset of selected symptoms in multiple system atrophy. possible MSA – clinical diagnosis of possible multiple system atrophy according to the criteria in tab. 1; probable MSA – clinical diagnosis of probable multiple system atrophy according to the criteria in tab. 1

Diferenciálníd iagnostika V rámci diferenciální diagnostiky je MSA-P zaměňována s PN, která se však mnohdy projevuje asymetrickým PS a instabilita i autonomní dysfunkce nepatří k jejím iniciálním projevům. Klidový třes typu „počítání peněz“ diagnózu MSA spíše zpochybňuje. Akutní test s levodopou je neprůkazný. Přínos z podávání levodopy ověřujeme nejdříve po 4 týdnech léčby na vysoké stabilní dávce jejím náhlým vysazením. Pokud se hybný stav do týdne nezhorší, je diagnóza PN spolehlivě vyloučena. V případě časné kombinace instability, pádů, autonomní dysfunkce, kognitivního deﬁcitu a psychotické produkce je nutno myslet i na DLBD. U většiny případů PSP je podobně jako u MSA časná instabilita, ale chybí projevy vý-

374

csnn 4 19.indb 374

raznější autonomní dysfunkce, dále se rozvíjí paréza vertikálního pohledu, frontální poruchy chování a rychle progredující subkortikální deﬁcit. Relativně vzácně se PSP manifestuje po několik let jen akineticko-rigidním syndromem. Brzký rozvoj afázie, apraxie končetin, myoklonu a asymetrického klinického nálezu korespondujícího s hemisferální atrofií svědčí pro syndrom kortikobazální ganglionické degenerace. Anamnéza a zobrazení mozku obvykle postačí k vyloučení normotenzního hydrocefalu (instabilita, apraxie chůze, kognitivní deﬁcit, inkontinence moči), leukodystrofie, vaskulárního a polékového PS. Multisystémová atrofie s cerebelárním fenotypem se řadí mezi sporadické ataxie s pozdním začátkem. Podobný klinický

obraz mohou mít různé autozomálně dominantní dědičné spinocerebelární ataxie (zejména SCA 2, 3, 6, 8, 17), autozomálně recesivní Friedreichova ataxie s pozdním nástupem a X-vázaný syndrom premutace fragilního chromozomu X. Hereditární spastické paraparézy s různým typem dědičnosti mohou mít i mozečkové postižení. Syndrom čistého autonomního selhání (pure autonomic failure; PAF), který se vyznačuje pozvolnější progresí, patří mezi relativně vzácné primární neurogenní ortostatické hypotenze. Vyznačuje se ztrátou periferních noradrenergních vláken s poruchou funkce baroreceptorů a intaktními centrálními autonomními dráhami. Klinicky se PAF manifestuje těžkou arteriální hypotenzí ve vzpřímené poloze a obvykle současnou

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 370– 380

24.7.2019 9:15:45

MULTISYSTÉMOVÁ ATROFIE

Tab. 2. Diagnostická kritéria pro MSA. Kritéria pro diagnostiku pravděpodobné MSA sporadické, progresivní onemocnění s nástupem v dospělosti (> 30 let) autonomní dysfunkce zahrnující močovou inkontinenci (neschopnost kontroly vyprazdňování močového měchýře s erektilní dysfunkcí u mužů), nebo ortostatická hypotenze s poklesem krevního tlaku po 3 min stoje o 30 mmHg systolického nebo 15 mmHg diastolického tlaku a parkinsonizmus s neuspokojivou odpovědí na levodopu (bradykineze s rigiditou, tremorem nebo posturální instabilitou) nebo cerebelární syndrom (ataxie chůze s cerebelární dysartrií, končetinovou ataxií nebo cerebelární okulomotorická dysfunkce) Kritéria pro diagnostiku možné MSA sporadické, progresivní onemocnění s nástupem v dospělosti (> 30 let) parkinsonizmus (bradykineze s rigiditou, tremorem nebo posturální instabilitou) nebo cerebelární syndrom (ataxie chůze s cerebelární dysartrií, končetinová ataxie nebo cerebelární okulomotorická dysfunkce) a nejméně jeden příznak podporující autonomní dysfunkci (jinak nevysvětlená močová urgence, frekvence nebo inkompletní vyprázdnění močového měchýře, erektilní dysfunkce u mužů, signiﬁkantní ortostatická hypotenze s poklesem krevního tlaku nesplňujícím míru pravděpodobné MSA) a alespoň jeden další doplňující příznak

ataxie chůze, cerebelární dysartrie, končetinová ataxie nebo cerebelární okulomotorické dysfunkce dysartrie během 5 let od prvních motorických příznaků na MR mozku známky putaminální atrofie, atrofie pedunculi cerebellares medii, pontu a/nebo cerebela hypometabolizmus na FDG-PET v putamen, mozkovém kmeni nebo v cerebelu Možná MSA-C parkinsonizmus (bradykineze a rigidita) putaminální atrofie na MR, atrofie pedunculi cerebellares medii nebo pontu hypometabolizmus v putamen na FDG-PET presynaptická nigrostriatální dopaminergní denervace na SPECT nebo PET Příznaky podporující diagnózu MSA orofaciální dystonie disproporční antecollis kamptokornie (těžká anteflexe hlavy a trupu) a/ nebo syndrom Pisy (laterální flexe trupu) kontraktury rukou nebo nohou inspirační stridor těžká dysfonie těžká dysartrie nová anebo zhoršená ronchopatie chladné ruce a nohy spastický smích anebo pláč trhavý, myoklonický posturální/akční tremor Příznaky nepodporující diagnózu MSA

Doplňující příznaky možné MSA Možná MSA-P nebo MSA-C šlachově-okosticová hyperreﬂexie anebo Babinského reﬂex stridor Možná MSA-P rychle progredující parkinsonizmus neuspokojivá odpověď na levodopu posturální instabilita během 3 let od prvních motorických příznaků

klasický klidový tremor („počítání peněz“) klinicky signiﬁkantní neuropatie halucinace neindukované léčbou nástup příznaků po 75. roce života pozitivní rodinná anamnéza ataxie nebo parkinsonismu demence (podle DSM IV) léze bílé hmoty podporující diagnózu roztroušené sklerózy

DSM IV – IV. verze amerického diagnostického a statistického manuálu duševních poruch; FDG – 18-fluordeoxyglukóza; MSA – multisystémová atrofie; MSA-C – cerebelární fenotyp MSA; MSA-P – parkinsonský fenotyp MSA; SPECT – jednofotonová emisní výpočetní tomografie

arteriální hypertenzí vleže. Laboratorně jsou typické velmi nízká plazmatická hladina noradrenalinu a relativně pomalá a neměnná srdeční frek vence, zatímco v případě MSA mohou být postiženy pouze centrální části autonomního systému a integrita periferního sympatiku, tedy i hladiny noradrenalinu, zůstávají často neporušeny. Pro PAF jsou typické snížené pocení, erektilní dysfunkce, mikční obtíže a obstipace bez příznaků degenerace centrálního nervového systému.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 370– 380

csnn 4 19.indb 375

Laboratorní vyšetření Magnetická rezonance Přestože na počátku klinické manifestace MSA může být morfologické vyšetření mozku normální, zobrazení MR 1,5T u MSA vykazuje 50% senzitivitu a 90% speciﬁcitu [64]. Změny signálu a troﬁcké změny v putamen a v zadní jámě lební podporují diagnózu MSA (tab. 2, obr. 2), ale nevyskytují se současně u všech pacientů a mohou být přítomny i u PN a jiných PS [65,66]. Nalezené

změny nemusí korelovat s iniciálním fenotypem MSA. Ve volumometrických studiích byly popsány lokální atroﬁcké změny v oblasti ncl. caudatus, substantia nigra, oliva inferior, bulbus et tractus olfactorius, v prefrontální, motorické, suplementární motorické a inzulární kůře [64]. Na MR difuzí vážených obrazech (diﬀusion weighted imaging; DWI) se u MSA ukazuje zvýšená difuzivita v putamen, a to již v časných stadiích na rozdíl od PN [67]. U MSA má

375

24.7.2019 9:15:46

MULTISYSTÉMOVÁ ATROFIE

a d

Obr. 2. Změny v MR podporující diagnózu multisystémové atrofie. a) V T2 obraze atrofie pedunculi cerebellares medii; b) snížený signál v T2 obraze svědčící pro akumulaci železa v dorzální a laterální části putamen bilaterálně, atrofie putamen; c) v T1 obraze atrofie pontu a cerebela, * rozšíření IV. mozkové komory; d) zvýšení signálu v T2 obraze v pedunculi cerebellares medii bilaterálně, extrémní atrofie pontu; e) v T2 obraze hot cross bun sign (příznak žemle). Fig. 2. Changes in MRI supporting the diagnosis of multiple system atrophy. a) In T2 image atrophy of pedunculi cerebellares medii; b) reduced signal in T2 image was indicative of accumulation of iron in the dorsal and lateral parts of the putamen bilaterally and atrophy of the putamen; c) pontine and cerebellar atrophy in a T1 image, * enlargement of the IVth ventricle; d) increase of T2 image signal in pedunculi cerebellares medii bilaterally and extreme pontine atrophy; and e) hot cross bun sign in a T2 image.

lokálně zvýšený aparentní difuzní koeficient (apparent diffusion coefficient; ADC) v pedunculli cerebellares medii a pontu při srovnání s PSP senzitivitu 91 % a specificitu 84 % [68].

Jednofotonová emisní výpočetní tomografie Vyšetření jednofotonovou emisní výpočetní tomografií (single photon emission computed tomography; SPECT) s ligandy vážícími se na dopaminový transportér jako [123I]beta-CIT umožňují v časném stadiu PS diagnostikovat presynaptickou poruchu ve striatu. Výrazná asymetrie signálu korespondující s druhostranným výraznějším postižením končetin podporuje diagnózu PN. SPECT vyšetření postsynaptických D2 receptorů s [123I] IBMZ může být přínosné v diferenciální diagnostice mezi PN a atypickým PS. Obě vyšet-

376

csnn 4 19.indb 376

ření jsou v porovnání s MR nákladná a neposkytují diagnostickou jistotu. Výsledky mohou být zkresleny lokálními atroﬁckými a vaskulárními změnami a rovněž medikací ovlivňující dopaminový systém.

Pozitronová emisní tomografie Funkční vyšetření PET při použití ligandu 18-ﬂuorodeoxyglukóza ukazuje u MSA zvýšenou aktivitu v pallidotalamických a pontocerebelárních spojeních a sníženou aktivitu v premotorické kůře, suplementární motorické a parietální asociační oblasti (senzitivita 85 %, speciﬁcita 96 %) [69]. Vyšetření PET se dosud v běžné klinické praxi neprovádí.

Transkraniální sonografie Podle některých studií může UZ vyšetření mozku napomoci v diferenciální diagnos-

tice PS. Zvýšená echogenicita substantia nigra je častým nálezem u nemocných s PN, zejména před 60. rokem života. Při klinicky manifestním PS a současně normoechogenní substantia nigra a nedilatované III. komoře je PN méně pravděpodobná. Rozšíření III. komory je častější u PSP. Nález normoechogenní substantia nigra a hyperechogenního ncl. lenticularis se vyskytuje u MSA-P i PSP [70–72]. Toto levné vyšetření i přes svoji neinvazivní povahu rovněž nepatří k diagnostickým standardům.

Terapie Léčba MSA je pouze symptomatická a v nejbližších letech nelze očekávat zavedení nové nebo dokonce kauzální léčby do rutinní praxe (tab. 3). Přibližně 40 % pacientů je responzivních na levodopu, ale efekt je větši-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 370– 380

24.7.2019 9:15:47

MULTISYSTÉMOVÁ ATROFIE

Tab. 3. Terapie multisystémové atrofie. Klinický příznak

Farmalokogická léčba

Nefarmakologická léčba, kompenzační postupy a pomůcky

Motorické

parkinsonský syndrom

poruchy stoje a chůze

cerebelární třes

• fyzioterapie – vertikalizace, chůze, sebeobsluha, respirační terapie • hole, chodítka, vozíky • ergoterapie • bezbariérové úpravy bydlení

• amantadin – 300–600 mg/den

• fyzioterapie – vertikalizace, chůze, sebeobsluha • hole, chodítka, vozíky • ergoterapie • bezbariérové úpravy bydlení

Nefarmakologická léčba, kompenzační postupy a pomůcky

• midodrin – 2,5–5 mg 1–3× denně, poslední dávku > 4 h před spaním, periferní α1 sympatomimetikum, může zlepšit inkontinenci moči • ﬂudrokortizon – 0,05–0,3 mg/den, mineralokortikoid, 1–3× den

• pravidelně ráno vypít 4–5 dl vychlazené vody • zvýšení příjem tekutin a soli • kompresní punčochy až do třísel, elevace hlavy a trupu v lehu

hyperaktivita detrusoru

• darifenacin, fesoterodin, solifenacin, tolterodin, trospium – anticholinergika • propiverin – anticholinergikum, blokátor kalciového kanálu • mirabegron – β3-adrenergní agonista detrusoru • aplikace botulotoxinu do detrusoru

• pleny • při poruše evakuace čistá intermitentní katetrizace, permanentní močový katetr, epicystostomie • perkutánní stimulace n. tibialis posterior • augmentační cystoplastika

hypoaktivita detrusoru

• tamsulosin – α1-blokátor, oﬀ label, α1-blokátory mohou prohloubit arteriální hypotenzi

• pleny • čistá intermitentní katetrizace • permanentní močový katetr • epicystostomie

detrusoro-sﬁnkterická dyssynergie

• tamsulosin, prazosin, terazosin – α1-blokátory mohou prohloubit arteriální hypotenzi • aplikace botulotoxinu do detrusoru

• pleny • rehabilitace pánevního dna • biofeedback • čistá intermitentní katetrizace • permanentní močový katetr

ortostatická hypotenze

Poruchy mikce

• propranolol – neselektivní betablokátor, riziko arteriální hypotenze a bradykardie • ergoterapie • primidon – barbiturát, sedace • klonazepam – sedace

• u cervikální dystonie měkký krční límec

dysartrie, dysfonie

• levodopa u hypokinetické dysartrie

• logopedická cvičení • exspirační a inspirační treshold

dysfagie

• levodopa u parkinsonského syndromu • domperidon – vyšší riziko prodloužení QT intervalu při dávce > 30 mg/den • itoprid – 3× 50 mg před jídlem

spasticita

• botulotoxin • baklofen • klonazepam

• zahušťovadla • rehabilitace polykání • modiﬁkovaná dieta • nazogastrická sonda • perkutánní endoskopická gastrostomie

• prevence kontraktur

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 370– 380

csnn 4 19.indb 377

Farmalokogická léčba

Poruchy krevního tlaku • levodopa – 1 000–2 000 mg/den • pramipexol, ropinirol, rotigotin (agonisté dopaminu) • amantadin – 300–600 mg/den, anticholinergikum • domperidon, itoprid – potlačení nauzey a arteriální hypotenze, zlepšení motility jícnu a žaludku

• botulotoxin – při aplikaci do m. sternocleidomastoideus se může zhoršit dysfagie • baklofen • klonazepam – sedace • amantadin, biperiden

fokální dystonie

Klinický příznak

Sexuální dysfunkce

erektilní dysfunkce

• sidenafil, tadalafil, avanafil – mohou prohloubit arteriální hypotenzi • intrakavernózní injekce alprostadilu nebo papaverinu

dyspareunie

• vaginální léčba estrogenem – zejména • lubrikace při vulvovaginální atroﬁi

• vakuová pumpa • penilní protéza

377

24.7.2019 9:15:51

MULTISYSTÉMOVÁ ATROFIE

Tab. 3 – pokračování. Terapie multisystémové atrofie. Klinický příznak

Farmalokogická léčba

Nefarmakologická léčba, kompenzační postupy a pomůcky

Klinický příznak

Farmalokogická léčba

obstipace

• objemová laxativa – zvětšují objem střevního obsahu a změkčuje stolici, působí jako vláknina (psyllium), bez dostatečné hydratace zhoršují zácpu • kontaktní laxativa – drážděním střevní sliznice snižují vstřebávání vody do organismu (pikosulfát, bisakodyl, čaj ze seny). • botulotoxin do m. sphincter ani internus

Poruchy spánku a dýchání abnormní chování v REM spánku

• klonazepam 0,5–2,0 mg na noc • melatonin • zopiklon

• minimalizovat rizika pádu a zranění • CPAP • tracheostomie • botulotoxin do hlasivek?

stridor syndrom spánkové apnoe

• CPAP, BPAP

hypoventilace

• insprirační a expirační tresholdy • cough assist při zahlenění dolních cest dýchacích

syndrom neklidných nohou

• agonisté dopaminu • opioidy

Nefarmakologická léčba, kompenzační postupy a pomůcky

Poruchy chování

úzkost a deprese

• citalopram (20– 60 mg/ den), escitalopram (10– 20 mg/ den), sertralin (50– 200 mg/ den), venlafaxin (75– 300 mg/ den), t ra- • psychoterapie zodon (úzkost, ne• volnočasové aktivity spavost 7 5– 150 mg na noc, deprese 150– 300 mg na noc), mirtazapin (poruchy spánky 7,5– 15 mg na noc, deprese 30– 60 mg)

psychóza, delirum

• quetiapin 25–400 mg/den, může se zhoršit arteriální hypotenze • melperon 25–150 mg/den • tiaprid i.v. 100–200 mg v jedné dávce, při agitaci a nespolupráci

Gastrointestinální poruchy

drooling

• anticholinergika – atropinové kapky 3–4/den, • amitriptylin – 25–50 mg na noc • nežádoucí účinky anticholinergik – riziko sedace, arteriální hypotenze, dezorientace

zpomalená motilita jícnu a žaludku

• domperidon – vyšší riziko prodloužení QT intervalu při dávce > 30 mg/den • itoprid – 3× 50mg před jídlem

postprandiální hypotenze

• jako u ortostatické hypotenze

• malé porce jídla • podobně jako u ortostatické hypotenze

obstipace

• osmotická laxativa – soli hořčíku, laktulóza, glycerol, zvětšuji objem vody ve střevech

• hydratace, příjem vlákniny > 35 g/den, pohybové aktivity, manuální vybavení stolice

BPAP – dvouúrovňový přetlak v dýchacích cestách; CPAP – trvalý přetlak v dýchacích cestách; REM – rapid eye movement

nou krátkodobý, nedostatečný a ke zlepšení stavu je zapotřebí vyšších dávek než u PN (1 000–2 500 mg/den ve 4–6 dávkách). Agonisty dopaminu pro svoji malou a jen občasnou účinnost u MSA obvykle nenasazu-

378

csnn 4 19.indb 378

jeme a ponecháváme je pouze v případě, že u pacienta byla původně diagnostikována PN a po vysazení agonisty došlo ke zhoršení stavu. V některých případech se mohou chůze a stabilita zlepšit po amantadinu.

Vzhledem k rychlosti progrese nemoci a riziku brzké ztráty dopaminergní odpovídavosti je žádoucí co nejdříve titrovat levodopu a amantadin podle efektu a tolerance. V pokročilých stadiích je vhodné ověřovat

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 370– 380

24.7.2019 9:15:52

MULTISYSTÉMOVÁ ATROFIE

přetrvávající přínos této léčby. PS a dystonie se mohou zlepšit po anticholinergní léčbě (biperiden), která je relativně riziková pro mikční obtíže a psychické komplikace. Při aplikaci botulotoxinu pro cervikální dystonii je poměrně vysoké riziko zhoršení dysfagie. Pro oddálení ztráty soběstačnosti a prevenci komplikací (kontraktury, dekubity, sarkopenie) má dosud nedoceněný význam časně zahájená fyzioterapie a ergoterapie. Inkontinenční pomůcky a farmakologickou léčbu mikčních obtíží zajištuje urolog. Na erektilní dysfunkci bez výskytu ortostatické hypotenze lze opatrně vyzkoušet inhibitory fosfodiesterázy. Pro léčbu ortostatické hypotenze se osvědčil pravidelný ranní příjem 4–5 dl studené vody [73,74]. Kromě vydatné hydratace zkoušíme také zvýšený přísun soli, elastické kompresní punčochy až do třísel, jídlo v malých porcích, odpočinek a spánek se zvýšenou polohou hlavy a trupu, a pak teprve podávání sympatomimetika anebo mineralokortikoidu. Droxidopa (prekurzor noradrenalinu) ani oktreotid (analog somatostatinu, 25–50 ug s.c. 30 min před jídlem) užívaný při postprandiální hypotenzi nejsou v ČR dostupné. Blokátor noradrenergního transportéru atomoxetin nemá v ČR pro léčbu ortostatické hypotenze schválenu úhradu [75]. Pro riziko závažné arteriální hypertenze ve spánku tyto léky podáváme nejpozději 4 h před usnutím. Na abnormní chování v REM spánku je lékem první volby klonazepam a v zahraničí jsou doporučovány i melatonin (2 mg), gabapentin (300– 800 mg), pregabalin (75–150 mg) a oxybát sodný (4,5–9 g). Noční inspirační stridor a apnoické pauzy verifikované polysomnografickým vyšetřením je možno kompenzovat trvalým přetlakem v dýchacích cestách (continuous positive airway pressure; CPAP). Při těžké spánkové apnoi lze vyzkoušet dvouúrovňový přetlak v dýchacích cestách (bi-level positive airways pressure; BPAP). Parézu hlasivek a závažný stridor je možné řešit paliativní tracheostomií. Pro léčbu syndromu neklidných nohou je lékem první volby agonista dopaminu v malé dávce a v případě nedostatečného účinku oxykodon v kombinaci s naloxonem. Použít lze i jiné opioidy (např. tramadol). Poruchy artikulace, fonace a dysfagie se mohou zlepšit při respirační terapii a cílené logopedické péči. V pokročilých stadiích je však často možná jen nonverbální komunikace. Pro únik slin (drooling) jsou používány anticholinergní preparáty a v zahraniční botulotoxin injektovaný do slinných žláz. V ČR

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 370– 380

csnn 4 19.indb 379

pro tuto indikaci není schválena úhrada. Pro dysfagii jsou nutná zahušťovadla tekutin na bázi přírodní gumy, modifikovaná strava, popíjení (sipping) a později perkutánní endoskopická gastrostomie. Denní příjem energie, který je individuální (2 400–3 000 kcal), stanovuje nutriční terapeut nebo nutricionista. Peristaltiku jícnu a žaludku je možné zlepšit prokinetiky a obstipaci laxativy nebo aplikací botulotoxinu do análního sfinkteru. Bolest může souviset s hypodopaminergním stavem. Analgetickou léčbu volíme podle typu bolesti, ale často je zapotřebí vyzkoušet paracetamol, metamizol, nesteroidní analgetika, tramadol nebo kodein v kombinaci s paracetamolem, koanalgetika i botulotoxin. Anxiózní a depresivní symptomy reagují dobře na antidepresiva. Obvykle začínáme poloviční dávkou nejnižší terapeutické dávky, kterou po týdnu zvyšujeme na dvojnásobek, a pokud se nedostaví dostatečné zlepšení do 3 týdnů, dávku ještě zdvojnásobíme. V případě psychotických příznaků a deliriózních stavů jsou podobně jako u PN preferována antipsychotika s nižší afinitou k postsynaptickým D2 receptorům ve striatu. Kognitiva (inhibitory acetylcholinestrázy) jsou u MSA neúčinná. Na zlepšení diagnostických i terapeutických standardů u MSA se zaměřují Evropská referenční síť pro vzácná neurologická onemocnění [76] a Evropská skupina pro studium multisystémové atrofie [77]. V roce 2018 byla v ČR založena pacientská organizace – Spolek pro atypické PS.

Literatura 1. Vanacore N, Bonifati V, Fabbrini G et al. Epidemiology of multiple system atrophy. ESGAP Consortium. European Study Group on Atypical Parkinsonisms. Neurol Sci 2001; 22(1): 97–99. 2. Vanacore N. Epidemiological evidence on multiple system atrophy. J Neural Transm (Vienna) 2005; 112(12): 1605–1612. doi: 10.1007/s00702-005-0380-7. 3. Wenning GK, Geser F, Krismer F et al. The natural history of multiple system atrophy: a prospective European cohort study. Lancet Neurol 2013; 12(3): 264–274. doi: 10.1016/S1474-4422(12)70327-7. 4. Kollensperger M, Geser F, Ndayisaba JP et al. Presentation, diagnosis, and management of multiple system atrophy in Europe: ﬁnal analysis of the European multiple system atrophy registry. Mov Disord 2010; 25(15): 2604–2612. doi: 10.1002/mds.23192. 5. Mensikova K, Tuckova L, Ehrmann J et al. Unusual phenotype of pathologically confirmed progressive supranuclear palsy with autonomic dysfunction and cerebellar ataxia: case report. Medicine (Baltimore) 2016; 95(46): e5237. doi: 10.1097/MD.0000000000005 237. 6. Batla A, Stamelou M, Mensikova K et al. Markedly asymmetric presentation in multiple system atrophy.

Parkinsonism Relat Disord 2013; 19(10): 901–905. doi: 10.1016/j.parkreldis.2013.05.004. 7. Mensikova K, Matej R, Tuckova L et al. Progressive supranuclear palsy phenotype mimick ing synucleinopathies. J Neurol Sci 2013; 329(1–2): 34–37. doi: 10.1016/j. jns.2013.03.008. 8. Nus sbaum RL. Genetics of synucleinopathies. Cold Spring Harb Perspect Med 2018; 8(6): pii: a024109. doi: 10.1101/cshperspect.a024109. 9. Jellinger KA. Neuropathology of multiple system atrophy: new thoughts about pathogenesis. Mov Disord 2014; 29(14): 1720–1741. doi: 10.1002/mds.26052. 10. Wong YC, Krainc D. Alpha-synuclein toxicity in neurodegeneration: mechanism and therapeutic strategies. Nat Med 2017; 23(2): 1–13. doi: 10.1038/nm.4269. 11. Valera E, Masliah E. The neuropathology of multiple system atrophy and its therapeutic implications. Auton Neurosci 2018; 211: 1–6. doi: 10.1016/j.autneu.2017.11.002. 12. Benar roch EE. Brainstem in multiple system atrophy: clinicopathological correlations. Cell Mol Neurobiol 2003; 23(4–5): 519–526. 13. Wenning GK, Wagner S, Daniel S et al. Multiple system atrophy: sporadic or familial? Lancet 1993; 342(8872): 681. doi: 10.1016/0140-6736(93)91789-o. 14. Multiple-System Atrophy Research Collaboration. Mutations in COQ2 in familial and sporadic multiplesystem atrophy. N Engl J Med 2013; 369(3): 233–244. doi: 10.1056/NEJMoa1212115. 15. Monzio Compagnoni G, Kleiner G, Bordoni A et al. Mitochondrial dysfunction in ﬁbroblasts of multiple system atrophy. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis 2018; 1864(12): 3588–3597. doi: 10.1016/j.bbadis.2018.09.018. 16. Du J, Wang T, Huang P et al. Clinical correlates of decreased plasma coenzyme Q10 levels in patients with multiple system atrophy. Parkinsonism Relat Disord 2018; 57: 58–62. doi: 10.1016/j.parkreldis.2018.07.017. 17. Sasaki H, Emi M, Iijima H et al. Copy number loss of (src homology 2 domain containing) – transforming protein 2 (SHC2) gene: discordant loss in monozygotic twins and frequent loss in patients with multiple system atrophy. Mol Brain 2011; 4: 24. doi: 10.1186/1756-66064-24. 18. Ferguson MC, Garland EM, Hedges L et al. SHC2 gene copy number in multiple system atrophy (MSA). Clin Auton Res 2014; 24(1): 25–30. doi: 10.1007/s10286013-0216-8. 19. Scholz SW, Houlden H, Schulte C et al. SNCA variants are associated with increased risk for multiple system atrophy. Ann Neurol 2009; 65(5): 610–614. doi: 10.1002/ana.21685. 20. Federoff M, Schottlaender LV, Houlden H et al. Multiple system atrophy: the application of genetics in understand ing etiology. Clin Auton Res 2015; 25(1): 19–36. doi: 10.1007/s10286-014-0267-5. 21. Sailer A, Scholz SW, Nalls MA et al. A genome-wide association study in multiple system atrophy. Neurology 2016; 87(15): 1591–1598. doi: 10.1212/WNL.0000000000003221. 22. Gu X, Chen Y, Zhou Q et al. Analysis of GWAS-linked variants in multiple system atrophy. Neurobiol Aging 2018; 67: 201 e1–e4. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2018.03.018. 23. Zhou X, Wang C, Chen Z et al. Association of TNFalpha rs1799964 and IL-1beta rs16944 polymorphisms with multiple system atrophy in Chinese Han population. Int J Neurosci 2018; 128(8): 761– 764. doi: 10.1080/00207454.2017.1418346. 24. Yuan X, Chen Y, Cao B et al. An association analysis of the R1628P and G2385R polymorphisms of the LRRK2 gene in multiple system atrophy in a Chinese population. Parkinsonism Relat Disord 2015; 21(2): 147–149. doi: 10.1016/j.parkreldis.2014.11.022. 25. Sklerov M, Kang UJ, Liong C et al. Frequency of GBA variants in autopsy-proven multiple system atrophy. Mov Disord Clin Pract 2017; 4(4): 574–581. doi: 10.1002/mdc3.12481.

379

24.7.2019 9:15:53

MULTISYSTÉMOVÁ ATROFIE

26. Hama Y, Katsu M, Takigawa I et al. Genomic copy number variation analysis in multiple system atrophy. Mol Brain 2017; 10(1): 54. doi: 10.1186/s13041-017-0335-6. 27. Geser F, Seppi K, Stampfer-Kountchev M et al. The European Multiple System Atrophy-Study Group (EMSASG). J Neural Transm (Vienna) 2005; 112(12): 1677–1686. doi: 10.1007/s00702-005-0328-y. 28. Margraf NG, Wrede A, Deuschl G et al. Pathophysiological concepts and treatment of camptocormia. J Parkinsons Dis 2016; 6(3): 485–501. doi: 10.3233/JPD-160836. 29. Ashour R, Tintner R, Jankovic J. Striatal deformities of the hand and foot in Parkinson‘s disease. Lancet Neurol 2005; 4(7): 423–431. doi: 10.1016/S1474-4422(05)70 119-8. 30. Steiger MJ, Pires M, Scaravilli F et al. Hemiballism and chorea in a patient with parkinsonism due to a multisystem degeneration. Mov Disord 1992; 7(1): 71–77. doi: 10.1002/mds.870070115. 31. Salazar G, Valls-Sole J, Marti MJ et al. Postural and action myoclonus in patients with parkinsonian type multiple system atrophy. Mov Disord 2000; 15(1): 77–83. 32. Chen R, Ashby P, Lang AE. Stimulus-sensitive myoclonus in akinetic-rigid syndromes. Brain 1992; 115 (Pt 6): 1875–1888. doi: 10.1093/brain/115.6.1875. 33. Anderson T, Luxon L, Quinn N et al. Oculomotor function in multiple system atrophy: clinical and laboratory features in 30 patients. Mov Disord 2008; 23(7): 977–984. doi: 10.1002/mds.21999. 34. Wenning GK, Colosimo C, Geser F et al. Multiple system atrophy. Lancet Neurol 2004; 3(2): 93–103. 35. Oertel WH, Wachter T, Quinn NP et al. Reduced genital sensitivity in female patients with multiple system atrophy of parkinsonian type. Mov Disord 2003; 18(4): 430–432. doi: 10.1002/mds.10384. 36. Sakakibara R, Panicker J, Simeoni S et al. Bladder dysfunction as the initial presentation of multiple system atrophy: a prospective cohort study. Clin Auton Res 2018. [in press]. doi: 10.1007/s10286-018-0550-y. 37. Ito T, Sakakibara R, Yasuda K et al. Incomplete emptying and urinary retention in multiple-system atrophy: when does it occur and how do we manage it? Mov Disord 2006; 21(6): 816–823. doi: 10.1002/mds.20815. 38. Roncevic D, Palma JA, Martinez J et al. Cerebellar and parkinsonian phenotypes in multiple system atrophy: similarities, differences and survival. J Neural Transm (Vienna) 2014; 121(5): 507–512. doi: 10.1007/s00702-0131133-7. 39. Low PA, Reich SG, Jankovic J et al. Natural history of multiple system atrophy in the USA: a prospective cohort study. Lancet Neurol 2015; 14(7): 710–719. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00058-7. 40. Orimo S, Suzuki M, Inaba A et al. 123I-MIBG myocardial scintigraphy for differentiating Parkinson‘s disease from other neurodegenerative parkinsonism: a systematic review and meta-analysis. Parkinsonism Relat Disord 2012; 18(5): 494–500. doi: 10.1016/j.parkreldis.2012.01.009. 41. Goldstein DS. Dysautonomia in Parkinson disease. Compr Physiol 2014; 4(2): 805–826. doi: 10.1002/cphy. c130026. 42. Iodice V, Lipp A, Ahlskog JE et al. Autopsy confirmed multiple system atrophy cases: Mayo experience and role of autonomic function tests. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83(4): 453–459. doi: 10.1136/jnnp2011-301068. 43. Moreno-Lopez C, Santamaria J, Salamero M et al. Excessive daytime sleepiness in multiple system atrophy (SLEEMSA study). Arch Neurol 2011; 68(2): 223–230. doi: 10.1001/archneurol.2010.359.

380

csnn 4 19.indb 380

44. Cochen De Cock V. Sleep Abnormalities in MultipleSystem Atrophy. Curr Treat Options Neurol 2018; 20(6): 16. doi: 10.1007/s11940-018-0503-8. 45. Ozawa T, Sekiya K, Aizawa N et al. Laryngeal stridor in multiple system atrophy: clinicopathological features and causal hypotheses. J Neurol Sci 2016; 361: 243–249. doi: 10.1016/j.jns.2016.01.007. 46. Ohshima Y, Nakayama H, Matsuyama N et al. Natural course and potential prognostic factors for sleep-disordered breathing in multiple system atrophy. Sleep Med 2017; 34: 13–17. doi: 10.1016/j.sleep.2017.01.020. 47. Stankovic I, Krismer F, Jesic A et al. Cognitive impairment in multiple system atrophy: a position statement by the Neuropsychology Task Force of the MDS Multiple System Atrophy (MODIMSA) study group. Mov Disord 2014; 29(7): 857–867. doi: 10.1002/mds.25 880. 48. Gerstenecker A. The neuropsychology (broadly conceived) of multiple system atrophy, progressive supranuclear palsy, and corticobasal degeneration. Arch Clin Neuropsychol 2017; 32(7): 861–875. doi: 10.1093/arclin/acx093. 49. Brown RG, Lacomblez L, Landwehrmeyer BG et al. Cognitive impairment in patients with multiple system atrophy and progressive supranuclear palsy. Brain 2010; 133 (Pt 8): 2382–2393. doi: 10.1093/brain/awq158. 50. Kao AW, Racine CA, Quitania LC et al. Cognitive and neuropsychiatric profile of the synucleinopathies: Parkinson disease, dementia with Lewy bodies, and multiple system atrophy. Alzheimer Dis Assoc Disord 2009; 23(4): 365–370. doi: 10.1097/WAD.0b013e3181b5065d. 51. Kollensperger M, Geser F, Seppi K et al. Red flags for multiple system atrophy. Mov Disord 2008; 23(8): 1093–1099. doi: 10.1002/mds.21992. 52. Tison F, Wenning GK, Volonte MA et al. Pain in multiple system atrophy. J Neurol 1996; 243(2): 153–156. 53. Schrag A, Sheikh S, Quinn NP et al. A comparison of depression, anxiety, and health status in patients with progressive supranuclear palsy and multiple system atrophy. Mov Disord 2010; 25(8): 1077–1081. doi: 10.1002/mds.22794. 54. Katzenschlager R, Lees AJ. Olfaction and Parkinson‘s syndromes: its role in differential diagnosis. Curr Opin Neurol 2004; 17(4): 417–423. 55. Gilman S, Wenning GK, Low PA et al. Second consensus statement on the diagnosis of multiple system atrophy. Neurology 2008; 71(9): 670–676. doi: 10.1212/01. wnl.0000324625.00404.15. 56. Koga S, Aoki N, Uitti RJ et al. When DLB, PD, and PSP masquerade as MSA: an autopsy study of 134 patients. Neurology 2015; 85(5): 404– 412. doi: 10.1212/ WNL. 0000000000001807. 57. Singer W, Berini SE, Sandroni P et al. Pure autonomic failure: predictors of conversion to clinical CNS involvement. Neurology 2017; 88(12): 1129–1136. doi: 10.1212/WNL.0000000000003737. 58. Kaufmann H, Norcliffe-Kaufmann L, Palma JA et al. Natural history of pure autonomic failure: a United States prospective cohort. Ann Neurol 2017; 81(2): 287–297. doi: 10.1002/ana.24877. 59. Shimohata T, Aizawa N, Nakayama H et al. Mechanisms and prevention of sudden death in multiple system atrophy. Parkinsonism Relat Disord 2016; 30: 1–6. doi: 10.1016/j.parkreldis.2016.04.011. 60. Batla A, De Pablo-Fernandez E, Erro R et al. Young-onset multiple system atrophy: Clinical and pathological features. Mov Disord 2018; 33(7): 1099–1107. doi: 10.1002/mds.27450.

61. Calandra-Buonaura G, Guaraldi P, Sambati L et al. Multiple system atrophy with prolonged survival: is late onset of dysautonomia the clue? Neurol Sci 2013; 34(10): 1875–1878. doi: 10.1007/s10072-013-1470-1. 62. Petrovic IN, Ling H, Asi Y et al. Multiple system atrophy-parkinsonism with slow progression and prolonged survival: a dia gnostic catch. Mov Disord 2012; 27(9): 1186–1190. doi: 10.1002/mds.25115. 63. Fanciulli A, Wenning GK. Multiple-system atrophy. N Engl J Med 2015; 372(3): 249–263. doi: 10.1056/NEJMra1311488. 64. Chelban V, Bocchetta M, Hassanein S et al. An update on advances in magnetic resonance imaging of multiple system atrophy. J Neurol 2019; 266(4): 1036–1045. doi: 10.1007/s00415-018-9121-3. 65. Burk K, Skalej M, Dichgans J. Pontine MRI hyperintensities („the cross sign“) are not pathognomonic for multiple system atrophy (MSA). Mov Disord 2001; 16(3): 535. 66. Brooks DJ, Seppi K, Neuroimaging Work ing Group on MSA. Proposed neuroimaging criteria for the diagnosis of multiple system atrophy. Mov Disord 2009; 24(7): 949–964. doi: 10.1002/mds.22413. 67. Bajaj S, Krismer F, Palma JA et al. Dif fusionweighted MRI distinguishes Parkinson disease from the parkinsonian variant of multiple system atrophy: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2017; 12(12): e0189897. doi: 10.1371/journal.pone.0189897. 68. Paviour DC, Thornton JS, Lees AJ et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imag ing differentiates Parkinsonian variant of multiple-system atrophy from progressive supranuclear palsy. Mov Disord 2007; 22(1): 68–74. doi: 10.1002/mds.21204. 69. Tang CC, Poston KL, Eckert T et al. Differential diagnosis of parkinsonism: a metabolic imaging study using pattern analysis. Lancet Neurol 2010; 9(2): 149–158. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70002-8. 70. Walter U, Dressler D, Probst T et al. Transcranial brain sonography findings in discriminating between parkinsonism and idiopathic Parkinson disease. Arch Neurol 2007; 64(11): 1635–1640. doi: 10.1001/archneur.64.11.1635. 71. Bouwmans AE, Vlaar AM, Srulijes K et al. Transcranial sonography for the discrimination of idiopathic Parkinson‘s disease from the atypical parkinsonian syndromes. Int Rev Neurobiol 2010; 90: 121–146. doi: 10.1016/S00747742(10)90009-3. 72. Hellwig S, Reinhard M, Amtage F et al. Transcranial sonography and [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography for the differential diagnosis of parkinsonism: a head-to-head comparison. Eur J Neurol 2014; 21(6): 860–866. doi: 10.1111/ene.12394. 73. Deguchi K, Ikeda K, Sasaki I et al. Effects of daily water drink ing on orthostatic and postprandial hypotension in patients with multiple system atrophy. J Neurol 2007; 254(6): 735–740. doi: 10.1007/s00415-006-0425-3. 74. Mathias CJ, Young TM. Water drink ing in the management of orthostatic intolerance due to orthostatic hypotension, vasovagal syncope and the postural tachycardia syndrome. Eur J Neurol 2004; 11(9): 613–619. doi: 10.1111/j.1468-1331.2004.00840.x. 75. Palma JA. Autonomic dysfunction in Parkinson‘s dis ease and other synucleinopathies: Introduction to the series. Mov Disord 2018; 33(3): 347–348. doi: 10.1002/mds.27347. 76. European Reference Network on Rare Neurological Diseases. [online]. Available from URL: http: //www. ern-rnd.eu/. 77. European Multisystem Atrophy Study Group. [online]. Available from URL: http: //www.emsa-sg.org/ .

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 370– 380

24.7.2019 9:15:55

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE doi: 10.14735/amcsnn2019381

Spektrum MR nálezů progresivní multifokální leukoencefalopatie u kohorty pacientů s roztroušenou sklerózou v ČR The spectrum of MRI ﬁndings of progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis in the Czech Republic M. Vaněčková1, A. Martinková2, R. Tupý3, J. Fiedler4, I. Štětkářová5, E. Medová5, M. Vachová6, J. Marková7, M. Grunermelová7, E. Meluzínová8, J. Adámková9, J. Kubále10, M. Talábová11, D. Horáková12, E. Kubala Havrdová12 1

Oddělení MR, Radiodiagnostická klinika 1. LF UK a VFN v Praze MS centrum, Neurologická klinika Pardubická krajská nemocnice 3 Klinika zobrazovacích metod LF v Plzni UK a FN Plzeň 4 Neurologická klinika LF v Plzni UK a FN Plzeň 5 Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha 6 Neurologické oddělení, Krajská zdravotní, a.s. – Nemocnice Teplice, o.z. 7 Neurologická klinika 3. LF UK a Thomayerova nemocnice 8 Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol 9 Neurologické oddělení, Nemocnice České Budějovice, a.s. 10 Radiologické oddělení, Nemocnice České Budějovice, a.s. 11 MS centrum, Neurologická klinika FN Hradec Králové 12 RS centrum, Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd, 1. LF UK a VFN v Praze 2

Souhrn Cíl: Ukázat celé spektrum nálezů na MR u pacientů z ČR s progresivní multifokální leukoencefalopatií (PML) asociovanou s podáváním natalizumabu u RS. Soubor a metodika: První případ byl popsán v roce 2009, poslední případ v prosinci 2018, celkem bylo diagnostikováno 14 případů PML u pacientů s RS. Práce hodnotí MR nález, který vykazoval známky přítomnosti PML a bylo vysloveno podezření na toto onemocnění následně konﬁrmované pomocí detekce DNA viru Johna Cunninghama (JCV) z mozkomíšního moku pomocí polymerázové řetězové reakce. Všichni pacienti splnili kritéria Americké akademie neurologie z roku 2013 pro diagnózu tohoto onemocnění. MR protokol se lišil, pacienti byli vyšetřeni na různých MR pracovištích z celé ČR, dále i protokol odpovídal době, kdy k vyšetření došlo. Výsledky: Celkem 13 pacientů (92,9 %) mělo pozitivní nález na MR. Nejčastěji se jednalo o typické postižení bílé hmoty v subkortikální oblasti frontálního laloku (42,9 %), následované parietálním (28,6 %) a temporálním lalokem (28,6 %). Rozsah postižení byl také značně variabilní od drobného diskrétního ložiska až po rozsáhlé difuzní postižení postihující více laloků. U dvou pacientů byla zachycena ložiska v oblasti mozečku a pontu (14,3 %), jeden pacient ze souboru měl postižení v oblasti mezencefalon a další v oblongátě. Ve dvou případech se vyskytovala ložiska v talamech, v jednom případu v putamen. V některých případech byl nález na MR velmi podobný nálezu u RS a na možné PML ukázala především progrese nálezu MR oproti předchozím kontrolám MR, kdy byl nález stacionární. Jeden pacient se zcela vymykal skupině s pozitivním MR nálezem. PML u něho byla diagnostikována z kontrolní lumbální punkce při změně terapie a MR nález v této době byl negativní. Pozitivní nález se objevil až po 6 měsících a jednalo se o podtyp infekce JCV – granulocytární neuronopatie s postižením mozečku. Závěr: Na českém souboru pacientů s PML byla potvrzena velká variabilita v MR nálezech, jež poukázala na důležitost pečlivé monitorace pomocí MR pro zachycení onemocnění optimálně v subklinické fázi.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 381– 390

csnn 4 19.indb 381

 prof. MUDr. Manuela Vaněčková, Ph.D. Oddělení MR, Radiodiagnostická klinika 1. LF UK a VFN v Praze Kateřinská 30 128 08 Praha e-mail: man.van@post.cz Přijato k recenzi: 25. 4. 2019 Přijato do tisku: 4. 7. 2019

Klíčová slova roztroušená skleróza – progresivní multifokální leukoencefalopatie – MR – asymptomatický nález

Key words multiple sclerosis – progressive multifocal leukoencephalopathy – MRI – asymptomatic imaging

Práce byla podpořena Ministerstvem zdravotnictví ČR – RVO-VFN64165, NV1804-00168 a Ministerstvem školství – Progres Q27/LF1.

381

24.7.2019 9:15:56

SPEKTRUM MR NÁLEZŮ PROGRESIVNÍ MULTIFOKÁLNÍ LEUKOENCEFALOPATIE

Abstract Aim: To show the full spectrum of MRI findings in all patients ever diagnosed with progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), which is associated with natalizumab therapy in patients with MS in the Czech Republic. Patients and methods: The first case was described in 2009, the last case in December 2018, with a total of 14 diagnosed cases of PML in MS patients. This paper evaluates the MRI findings that showed the presence of PML; the diagnosis was subsequently confirmed by detection of the John Cunningham virus (JCV) DNA from cerebrospinal fluid using polymerase chain reaction. All patients met the American Academy of Neurology criteria from 2013 for diagnosis of this disease. The MRI protocol used was variable, both because patients were examined at different MRI sites across the Czech Republic, and because of evolution of protocols over time. In all patients, the protocol contained fluid attenuated inversion recovery (FLAIR), which is the most sensitive sequence for early PML detection. Results: 13 patients (92.9%) had a positive MRI finding. The most frequent finding was typical white matter involvement in the subcortical area of the frontal lobe (42.9%), followed by the parietal (28.6%) and temporal lobes (28.6%). The extent of the pathology was also very variable, from very small discrete lesions to extensive diffuse lesions affecting multiple lobes. Two patients were found to have cerebellar and pons foci (14.3%), one patient in the mesencephalon and another in the medula oblongata. There were thalamic lesions in two cases, and one case of putamen lesions. In some cases, MRI presentation of PML was very similar to the MRI presentation of MS and suspicion of PML was considered because there was new progression of MRI. One patient was completely atypical compared to the rest of the group. PML was diagnosed from a routine lumbar puncture done when therapy was changed, and the MRI finding at that time was negative. Positive findings appeared only 6 months after the PML diagnosis. This case involved the JCV-granulocytic neuronopathy with cerebellum affection subtype. Conclusion: The Czech cohort of PML patients confirms the great variability in MRI findings and points out the importance of careful MRI monitoring to detect the disease in the subclinical phase.

Úvod Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) je oportunní infekce způsobená John Cunnighamovým virem (JCV) patřícím k polyoma virům. JCV získal svůj název podle prvního pacienta, u něhož byl virus izolován – Johna Cunninghama. Primoinfekce probíhá nejčastěji v dětství inaparentně, poté virus perzistuje v ledvinách, kostní dřeni a lymfatické tkáni. Aby došlo k rozvoji PML, je nutná mutace viru, jejíž mechanizmus není přesně znám. Virus tak získá schopnost neurovirulence, vcestování do CNS, kde se nekontrolovaně množí v oligodendrocytech a astrocytech a způsobuje lytické léze neuronálních buněk a glie [1,2]. Poslední epidemiologická data u pacientů s RS a neuromyelitis optica udávají séroprevalenci JCV v populaci 57,1 % (rozmezí 40–69 %), 1–3 % ročně sérokonverze. Pacienti léčení natalizumabem ji mají vyšší (5–10 %); nejnovější práce Fragosa et al udává ještě vyšší sérokonverzi (až 22 %) [3,4]. Onemocnění bylo poprvé popsáno v roce 1958. Až do roku 1984 bylo vysoce raritní, celosvětově bylo zaznamenáno jen 230 případů. S objevením syndromu získaného selhání imunity (acquired immune deficiency syndrome; AIDS) to není tak raritní onemocnění, vyskytuje se u 4–10 % dospělých pacientů s AIDS. K onemocnění dále dochází u pacientů po transplantaci, chemoterapii a v posledních letech v souvislosti s podáváním monoklonálních protilátek. V roce 2005 byl popsán první případ ve vztahu k podávání natalizumabu. Byly zaznamenány i případy po podání rituximabu, efalizumabu, alemtuzumabu, infliximabu, dimetyl fumarátu a fingolimodu [5–9]. Onemocnění

382

csnn 4 19.indb 382

Tab. 1. Nález u PML asociované s podáváním monoklonálních protilátek v MR obraze. Lokalizace subkortikálně zahrnující U vlákna, může postihovat přilehlou šedou hmotu, rovněž vyplňovat mozkový závit může začínat jako postižení centrální šedi (5 %) může začínat jako postižení zadní jámy (do 10 % případů) – typická je lokalizace ve středním mozečkovém pedunkulu nepostihuje n. II., míchu frontálně > okcipitálně > parietálně (v asymptomatickém stádiu frontálně > parietálně) Vzhled ložiska hypersignální v sekvenci FLAIR, T2 váženém obraze nepravidelný tvar, mikrocystická ložiska (T2 vážený obraz), ložiskové postižení (časné stádium), splývající, difuzní (pozdní stádium) nebývá expanzivita po podání kontrastní látky enhancement v 30–40 % (tečkovitý, pruhovitý, nodulární, okrajový, nepravidelného tvaru) při zobrazení difuze bývá zvýšený signál (typická aktivní PML léze – restrikce na periferii, centrum nízký signál na difuzním zobrazení, vysoký na ADC mapě) při zobrazení s magnetizačním transferem výrazně snížený v patologických lézích Ohraničení ložiska neostře ohraničená vůči bílé hmotě, ložiska nerespektují ostrou hranici mezi bílou a šedou hmotou, relativně ostře ohraničená vůči šedé hmotě Progrese PML zvětšují se ložiska, bilaterální postižení, postižení centrální šedi, ložiska infratentoriálně, nejčastěji střední pedunkul, tvar půlměsíce, častější enhancement po aplikaci kontrastní látky progreduje demyelinizace (hyposignální v T1 váženém obraze) PML-IRIS zánětlivý syndrom imunitní obnovy neurodegenerace, atrofie není remyelinizace ADC – aparentní difuzní koeficient; FLAIR – fluid attenuated inversion recovery; IRIS – zánětlivý syndrom imunitní obnovy; PML – progresivní multifokální leukoencefalopatie

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 381– 390

24.7.2019 9:15:57

SPEKTRUM MR NÁLEZŮ PROGRESIVNÍ MULTIFOKÁLNÍ LEUKOENCEFALOPATIE

Tab. 2. PML kohorta pacientů. věk supra- infra- obě PML sympto- nález T1 + číslo pohlaví v době FLAIR T2W DWI tento- tento- hemidg matické na MR Gd pacienta dg PML riálně riálně sféry

nález

žena

2012

–

talamus, mezencefalon, enhancement ložisek frontálně bilaterálně

žena

2013

–

temporální lalok l. dx

muž

2016

–

frontální lalok l. sin

žena

2017

–

mozeček, pons

parietální a okcipitální lalok l. sin, diskrétně i parietální lalok l. dx, putamen l. sin negativní (mozeček až po 6 měsících)

žena

2017

–

žena

2016

–

muž

2016

–

talamus, oblongáta parietální lalok l. dx, corpus callosum, mírně i parietální lalok l. sin

žena

2017

–

žena

2013

–

mozeček, pons

2009

–

okcipitální lalok l. dx, mírně i temporální a parietální

žena

2012

–

frontální lalok l. dx, talamus

muž

2018

–

frontální l. sin

13.

žena

2011

–

frontální bilat., parietální a temporální lalok l. dx

14.

muž

2018

–

frontální a temporální lalok l.dx

10.

žena

11. 12.

dg – diagnóza; DWI – difuzí vážené zobrazení (pozitivní při zvýšeném signálu); FLAIR – ﬂuid attenuated inversion recovery; ND – nevyšetřeno; PML – progresivní multifokální leukoencefalopatie

je diagnostikováno pomocí diagnostických kritérií Americké akademie neurologie (AAN) z roku 2013, kdy diagnóza je možná dvěma cestami. Jednou je kombinace detekce DNA JCV z likvoru v kombinaci s MR vyšetřením a klinickým vyšetřením, kdy se rozlišuje jistá diagnóza, pravděpodobná a možná. Druhým přístupem je mozková biopsie s následným průkazem JCV elektronovým mikroskopem, imunohistochemicky nebo kvantitativní polymerázovou řetězovou reakcí (polymerase chain reaction; PCR) [10]. V této práci se věnujeme PML asociované s podáváním monoklonálních protilátek, která má oproti „klasické PML“ odlišnou prognózu a i nález na MR. PML asociovaná s podáváním monoklonálních protilátek má letalitu výrazně nižší než klasická PML, v symptomatickém stadiu 24,6 %, v asymptomatickém stadiu téměř nulovou a jsou popsány i případy, kdy po odeznění PML onemocnění nedošlo ke zhoršení disability. Pro prognózu pacienta je vzhledem k nemožnosti kauzální léčby nejdůležitějším faktorem co nejčasnější diagnostika, optimálně v asymptomatickém stadiu [11–13]. Proto

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 381– 390

csnn 4 19.indb 383

Obr. 1. Pacient č. 8: v sekvenci FLAIR je patrné hypersignální nepravidelné ložisko v bílé hmotě pravého parietálního laloku, zasahující subkortikálně – PML ložisko (šipka), dále jsou patrná drobná oválná hypersignální ložiska, která odpovídají lézím u RS (a). V T2 váženém obraze je patrný inhomogenní signál v oblasti výše popsané PML léze, naznačený drobnoložiskový charakter typický pro PML (šipka), dále jsou patrná ložiska RS (b). FLAIR – ﬂuid attenuated inversion recovery; PML – prograsivní multifokální leukoencefalopatie Fig. 1. Patient No. 8: FLAIR showing a hypersignal confluent lesion in the white matter, affecting the subcortical part in the right parietal lobe – a PML lesion (arrow), as well as small oval hypersignal lesions that correspond to MS lesions (a). T2WI; there is a non-homogeneous signal in the area of the PML described above, as indicated by the tiny marks characteristic of PML (arrow) (b). FLAIR – ﬂuid attenuated inversion recovery; PML – progressive multifocal leukoencephalopathy

383

24.7.2019 9:15:58

SPEKTRUM MR NÁLEZŮ PROGRESIVNÍ MULTIFOKÁLNÍ LEUKOENCEFALOPATIE

Obr. 2. Pacient č. 10: je patrné difuzní ložisko zvýšeného signálu okcipitálně l. dx, zasahující i temporálně v bílé hmotě, méně i parietálně a do kortexu (a), v T2 váženém obraze nehomogenní hypersignál (b), okrajově je patrná restrikce difuze (c), s hyposignálním korelátem na ADC mapě (d). Fig. 2. Patient No. 10: a diffuse confluent hypersignal lesion in the right occipital lobe, and partial involvement of the temporal lobe white matter, extending partially pariatally and into the cortex (a), the above lesion in T2WI with a non-homogeneous hypersignal (b), the diffusion restriction marginally (c), with hyposignal correlate on the ADC map evident (d). jsou v současnosti v ČR všichni pacienti, kteří jsou léčeni natalizumabem, zvýšeně monitorováni pomocí MR. Bylo vydáno doporučení radiologického panelu, aby pacienti z rizikové skupiny byli monitorováni v krátkém bezpečnostním protokolu MR optimálně každé 3 měsíce (max. 6 měsíců) od konce 2. roku léčby vzhledem k nárůstu rizika po 2 letech léčby natalizumabem. Bezpečnostní protokol se skládá ze sekvencí: fluid attenuated inversion recovery (FLAIR), T2 vážený obraz a difuzí vážený obraz (diffusion weighted imaging; DWI), které mají vysokou senzitivitu pro detekci lézí PML či mají význam pro odlišení od ložisek u RS [14,15]. Mimo MR vyšetření je pacientům určován index protilátek, který se ukázal jako klíčový pro stratifikaci rizika vzniku PML [16]. Ložiska PML jsou nejčastěji lokalizována subkortikálně, často zasahují i do kortexu. Bývají nepravidelného tvaru, neostře ohraničená vůči bílé hmotě, bez výraznější expanzivity. Jsou hypersignální ve FLAIR, v T2 váženém obraze můžou být vidět v blízkosti léze drobná ložiska připodobňovaná k mléčné dráze, která jsou typická pro PML. I v iniciálním stadiu může být patrný po podání Obr. 3. Pacient č. 4: jsou patrná drobná hypersignální ložiska v obou mozečkových hemisférách v sekvenci FLAIR, rozsáhlejší ložisko ve středním mozečkovém pedunkulu l. sin (a, d), tečkovitá hypersignální ložiska v T2 váženém obraze (b), po podání kontrastní látky je patrný enhancement (c). Fig. 3. Patient No. 4: small hypersignal foci in both cerebellar hemispheres in the FLAIR sequence, with larger focus in the left middle cerebellar peduncle (a, d), dot hypersignal foci in T2WI (b), enhancement is evident after administration of contrast medium (c).

384

csnn 4 19.indb 384

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 381– 390

24.7.2019 9:15:59

SPEKTRUM MR NÁLEZŮ PROGRESIVNÍ MULTIFOKÁLNÍ LEUKOENCEFALOPATIE

kontrastní látky enhancement (udává se přibližně ve 30 %). Na rozdíl od RS bývá nepravidelného tvaru, okrajový, mohou být i drobné enhancující tečkovité léze. Onemocnění může začínat i v oblasti centrální šedi (5 %) a v mozečku (10 %), nikdy ale nepostihuje n. II. a míchu (platí jen pro PML asociovanou s podáváním monoklonálních protilátek). Nález na MR a klinické postižení během týdnů progreduje, ložiska se zvětšují, narůstá bilateralita, postižení centrální šedi, mozečku. Typické je postižení středního mozečkového pedunkulu, často poloměsíčitého tvaru. Může být inﬁltrováno i corpus callosum, nebývá však postiženo izolovaně. Jak onemocnění postupuje, narůstá i atrofie, ložiska se stávají více hyposignálními v T1 váženém obraze. Na rozdíl od RS zde nedochází k remyelinizaci (tab. 1) [2,5,13,14,17]. U většiny pacientů, kde je PML asociována s podáváním monoklonálních protilátek, se vyvine zánětlivý syndrom imunitní obnovy (immune reconstitution inﬂammatory syn-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 381– 390

csnn 4 19.indb 385

Obr. 4. Pacient č. 5: prostorová koregistrace, barevné mapování, červeně jsou označena nová nebo zvětšená ložiska v sekvenci FLAIR, červená barva je v oblasti okcipitálního laloku, částečně i parietálně bilaterálně, v putamen l. dx – PML léze, kontrolní vyšetření PML – jsou patrné rozsáhlé ložiskové změny okcipitálně bilat, temporálně a parietálně l. sin (b). PML – progresivní multifokální leukoencefalopatie Patient No. 5: spatial co-registration, colour mapping, new leions on FLAIR sequence are marked in red. Red in the left occipital lobe, bilaterally in the parietal lobes, and in the right putamen – PML (a), follow-up – big lesions in occipital lobes and left temporal a parietal lobe (b). PML – progressive multifocal leukoencephalopathy drome; IRIS). IRIS je deﬁnován jako objevení se nového symptomu a/nebo zhoršení stávajících klinických příznaků doprovázené progresí v MR obraze. Objevuje se za týdny až měsíce, nejčastěji okolo 4 týdnů od ukončení léčby natalizumabem. Na MR se po podání kontrastní látky vyznačuje častějším a rozsáhlejším enhancementem ložisek, edémem, expanzivitou, což může vést až k fatálním mozkovým herniacím. Pro jeho diagnostiku je důležitý MR nález, i když ne vždy je na MR spolehlivě rozpoznatelný [18,19]. Cílem práce je prezentovat šíři patologických nálezů, které se vyskytly v ČR, prezentovat jak nejčastější nálezy, tak i zobrazení, které bylo obtížně diferencovatelné od progrese RS. Dále ukázat typické MR znaky, které pomáhají v diferenciaci PML od progrese RS, což je nejčastější diferenciálně diagnostický problém.

Soubor pacientů a metodika Celkem bylo do března 2019 v ČR diagnostikováno 14 pacientů s oportunní infekcí PML asociovanou s podáváním monoklonálních protilátek. Dva pacienti byli z RS centra VFN v Praze, 3 pacienti z RS centra Ne-

mocnice Pardubice, 3 pacienti z RS centra FN Plzeň, 1 pacient z RS centra Nemocnice České Budějovice, 1 pacient z RS centra Thomayerovy nemocnice, 1 pacient z RS centra FN Královské Vinohrady, 1 pacient z RS centra FN Motol, 1 pacient z RS centra Nemocnice Teplice a poslední případ pacient z RS centra FN Hradec Králové [20]. První diagnostikovaný pacient byl v roce 2009 (FN Plzeň). Průměrný věk v době diagnózy byl 43 let (rozptyl 29–54), 71 % bylo žen (tab. 2). Pa cienti byli vyšetřeni na různých typech přístrojů MR o síle magnetického pole 1,5–3T. Všechny protokoly obsahovaly sekvenci FLAIR, která je nejvíce senzitivní pro detekci PML ložisek, dále se protokol různil, reﬂektoval i dobu vyšetření (rozdíl v monitoraci v roce 2009 a v současnosti, kdy je bezpečnostní MR monitorace standardem), ve většině případů obsahoval i T2 vážený obraz [14,15,21]. Především tam, kde již bylo podezření na PML z klinického obrazu, byla podána kontrastní látka na bázi gadolinia v množství 0,2 ml/kg, celkem byla aplikována v 7 případech. Zobrazení difuze bylo provedeno u 11 pacientů. Retrospektivně

385

24.7.2019 9:16:02

SPEKTRUM MR NÁLEZŮ PROGRESIVNÍ MULTIFOKÁLNÍ LEUKOENCEFALOPATIE

vodu změny terapie. U pacienta bylo recentně provedeno vyšetření MR, které bylo z hlediska PML negativní. U pacienta bylo dále opakováno vyšetření MR v krátkých intervalech, pozitivní nález se objevil až po 6 měsících od diagnostické lumbální punkce.

Výsledky

Obr. 5. Pacient č. 3: typické postižení frontálního laloku l. sin, ložisko je nepravidelného tvaru, především subkortikálně (a), v T2 váženém obrazu, nehomogenně hypersignální (b). Fig. 5. Patient No. 3: typical involvement of the left frontal lobe, where the lesion is irregular in shape and mainly subcortical (a), in T2WI, a non-homogeneous hypersignal lesion (b). byl hodnocen MR nález, který svědčil pro přítomnost oportunní infekce PML. PML byla ve všech 14 případech veriﬁkována PCR detekcí DNA JCV z likvoru a naplnila tak diagnostická kritéria AAN 2013 (kategorie pravděpodobná, po rozvoji klinických příznaků – jistá diagnóza PML) [10]. Bylo hodnoceno, zda pacient byl již v době MR klinicky symptomatický či nikoliv. Byla postupně zjišťována pozitivita na jednotlivých sekvencích, u vyšetření difuze, i vzhledem k nejednoznačnosti hodnocení, byla klasiﬁkace mimo základní pozitivní/ negativní, dělena i na pozitivní DWI bez hyposignálního korelátu na mapě ADC (aparentní difuzní ko-

eficient; apparent diffision coefficient). U každého pacienta byl podrobně popsán rozsah postižení: zda je postižena pouze jedna hemisféra nebo již obě, kde všude se patologická ložiska vyskytují. U jednoho pacienta byl použit software, který umožňuje barevné označení nových ložisek. Jedná se o barevné mapování, kdy po prostorové koregistraci dojde k porovnání třech vyšetření, vstupního a posledních dvou kontrol, červeně jsou následně označena nová ložiska vzniklá od poslední kontroly [21]. Jeden případ se zcela vymykal ostatním. Došlo k prvotnímu záchytu PML při kontrolním vyšetření mozkomíšního moku z dů-

V době diagnózy, která byla verifikována následnou detekcí DNA pomocí PCR z likvoru, mělo 13 pacientů pozitivní nález na MR (92,9 %), jeden pacient měl pouze pozitivní PCR z likvoru a pozitivní MR nález byl detekován až po 6 měsících. Všech 13 pacientů mělo nález pozitivní v sekvenci FLAIR (92,9 %), T2 vážený obraz nebyl proveden u 2 pacientů, pozitivní byl celkem u 11 pacientů (91,7 %) (obr. 1). Difuzní vyšetření bylo provedeno u 11 pacientů, 8 pacientů mělo zvýšený signál na DWI (72,7 %), z toho jeden pacient i vč. hyposignálního korelátu na ADC mapě. Ostatní měli většinou různý stupeň zvýšení signálu na ADC mapě (obr. 2). Vyšetření s kontrastní látkou bylo provedeno u 6 pacientů, alespoň minimální enhancement byl detekován u 4 pacientů (66,7 %) (obr. 3). Nález svědčící pro PML byl shledán v obou mozkových hemisférách u 4 pacientů (28,6 %) (obr. 4). Postižení lokalizované supratentoriálně bylo u 11 pacientů (78,6 %). Infratentoriální postižení se zjistilo u 4 pacientů (28,6 %), z toho 2 pacienti měli jak postižení supratentoriálně, tak i infratentoriálně. Frontální lalok byl postižen u 6 pacientů (42,9 %), parietální u 4 pacientů (28,6 %), 4 × temporální lalok (28,6 %) a 2× okcipitální lalok

Obr. 6. Pacient č. 11: diskrétní neostře ohraničené ložisko subkortikálně frontálně vpravo, incipientní postižení PML (a). MR po 2 a půl měsících, kde byla PML popsána, je patrné zvětšení ložiska a typický drobnoložiskový charakter ložiska (b) v T2 váženém obraze, typický pro PML (c). PML – progresivní multifokální leukoencefalopatie Fig. 6. Patient No 11: a discrete subcortical lesion in the right frontal lobe, incipient PML (a), MRI control after 2 and half months, when PML was described on MRI; the lesion is enlarged (b); on T2WI see the small foci throughout the lesion (c). PML – progressive multifocal leukoencephalopathy

386

csnn 4 19.indb 386

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 381– 390

24.7.2019 9:16:05

SPEKTRUM MR NÁLEZŮ PROGRESIVNÍ MULTIFOKÁLNÍ LEUKOENCEFALOPATIE

Obr. 7. Pacient č. 12: v oblasti bílé hmoty frontálně l. sin je patrné nepravidelné, neostře ohraničené ložisko vůči okolní bílé hmotě (šipka), dále jsou patrná splývavá ložiska v bílé hmotě, která jsou více ohraničená vůči bílé hmotě, nález u progresivní multifokální leukoencefalopatie je zde jen částečně odlišný, od okolních splývavých ložisek u RS, dominantní pro diagnostiku progresivní multifokální leukoencefalopatie, zde bylo porovnání s předchozí kontrolou. Fig. 7. Patient No. 12: in the left frontal lobe white matter, there is an irregular hyperintensity lesions (arrow) and also confluent MS lesion, which are more limited to white matter; the findings in progressive multifocal leukoencephalopathy are only partially different from the accompanying MS lesions, so comparison with a previous control was crucial for progressive multifocal leukoencephalopathy diagnosis.

(14,3 %) (obr. 5–8). U části pacientů nebylo ložisko lokalizováno jen v jednom mozkovém laloku, ale zasahovalo i do dalších laloků (obr. 2, 4). Zasahování do kortexu bylo přítomno u 6 pacientů (42,9 %). Ložiska v talamu se vyskytovala u 3 pacientů (21,4 %), vždy v kombinaci s dalšími ložisky. Jeden pacient měl ložiskové postižení putamen, také v kombinaci s dalším postižením subkortiko-kortikálně. Další pacient měl postižení splenium corporis callosi (7,1 %). Infratentoriálně u 2 pacientů bylo postižení mozečku a pontu (14,3 %) (obr. 3), jeden pacient měl ložiska v mezencefalon a jeden v oblongatě (7,1 %) (obr. 9, 10). U pacienta č. 5 byl použit software barevného mapování pro detekci ložisek, která byla patrná při barevném označení, ale bez použití tohoto softwaru byla jen obtížně diferencovatelná (obr. 4). Pacient. č. 6, který měl v době diagnózy PML nález na MR negativní, po půl roce vy-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 381– 390

csnn 4 19.indb 387

Obr. 8. Pacient č. 2: temporálně l. dx je patrné rozsáhlé hypersignální ložisko ve FLAIR (a), v T2 váženém obraze (b). Fig. 8. Patient No. 2: FLAIR (a) and T2WI (b) showing a big hypersignal lesion in the right temporal lobe. a

Obr. 9. Pacient č. 1: hypersignální oválné ložisko v pravém talamu (a), v mezencefalon (b), kde v sagitálním řezu je patrné (c), jak je ložisko oproti obvyklým ložiskům u roztroušené sklerózy více protáhlé, jinak ale obě ložiska imitují plaky u roztroušené sklerózy, jsou ostře ohraničená, u ložiska v talamu přichází v rámci diferenciálně diagnostické úvahy i lakunární infarkt. Po podání kontrastní látky byl patrný enhancement drobných tečkovitých ložisek subkortikálně, především frontálně vpravo (d). Fig. 9. Patient No. 1: a hypersignal ovoid lesion in the right thalamus (a); in the mesencephalon (b), where elongation of the lesion in the sagittal section is evident (c). Both lesions mimic plaques in multiple sclerosis and are sharply delineated. Lacunar infarction is also a possible differential diagnosis of thalamic lesion. After contrast medium administration, the enhancement of the miniscule spotted foci was observed subcortically, mainly in the right frontal lobe (d).

387

24.7.2019 9:16:07

SPEKTRUM MR NÁLEZŮ PROGRESIVNÍ MULTIFOKÁLNÍ LEUKOENCEFALOPATIE

Obr. 10. Pacient č. 7: hypersignální ostře ohraničené ložisko v T2 váženém obraze (a), ve FLAIR je patrný rozsah postižení oblongáty, v této sekvenci již není ohraničení tak ostré jako v T2 váženém obraze (b), hypersignální ložisko v pravém talamu, imitující lakunární infarkt (c). Fig. 10. Patient No. 7: a hypersignal ovoid lesion in T2WI (a), in FLAIR the extent of involvement of the medulla oblongata is evident; in this sequence, the boundary is no longer as sharp as in T2WI (b); a hypersignal lesion in the right thalamus imitating lacunar infarction (c). vinul atroﬁi a ložiskové postižení vermis, do statistiky nebyl zahrnut, protože bylo hodnoceno první vyšetření MR, na kterém nebyla PML patrná a které předcházelo nebo bylo ve stejnou dobu jako vyšetření PCR (obr. 11). Nález svědčící pro PML byl na vyšetření MR v 6 případech v asymptomatickém stadiu (42,9 %) (tab. 2).

Diskuze Typickým obrazem na MR v počátečních stadiích bývá ložisko lokalizované subkortikálně, postihující U-vlákna. V asymptomatickém stadiu je postižení nejčastěji lokalizováno ve frontálním laloku, sestupně jsou dále postiženy parietální, okcipitální lalok (resp. v symptomatickém stadiu: frontální > okcipitální > parietální) [17,22]. V našem souboru bylo postižení frontálního laloku také nejčastější. Následovalo postižení v parietálním a temporálním laloku, postižení okcipitálního laloku bylo nejméně časté. V našem souboru se vyskytla jen ta odchylka oproti publikovaným studiím, že častější byla lokalizace temporálně než v okcipitálním laloku. V literatuře se udává výskyt jak v symptomatickém, tak asymptomatickém stadiu nejméně často v temporálním laloku [17,22]. Limitací naší studie i publikovaných dat jsou většinou malé soubory pa cientů [2,6,13,17,22– 25]. Ložiska PML jsou hypersignální ve FLAIR a v T2 váženém obraze. Ložiska bývají nepravidelného tvaru, mohou vyplňovat mozkový závit, nejsou ostře ohraničena vůči bílé hmotě, jsou relativně ostře ohraničena vůči šedé hmotě, nerespektují hranice mezi bílou a šedou hmotou, nebývá výraznější expanzi-

388

csnn 4 19.indb 388

vita [17–19]. Na začátku může být nález velmi diskrétní, což byl příklad pacienta č. 11. Byla zde zjištěna velmi drobná léze frontálně, na ní je patrné typické neostré ohraničení vůči bílé hmotě. To může i u takto drobné léze pomoci při odlišení od plaky u RS, pro kterou je naopak typické ostré ohraničení [17,22,23]. V oblasti centrální šedi, která je u PML iniciálně postižena v 5 %, to však neplatí. Tam bývá ložisko PML často dobře ohraničeno, oválného tvaru, stejně jako plaka u RS nebo lakunární infarkt, od nichž se při první kontrole PML obtížně odlišuje. Tato ložiska v talamu jsme v našem souboru detekovali u dvou pacientů (č. 1 a 7) a u obou byla nejednoznačná interpretace. Další vývoj ložisek již umožňuje odlišení, neboť ložiska PML se zvětšují a šíří se v průběhu kortikospinálního traktu [17,22,23]. V naší kohortě pacientů bylo zasahování subkortikálních ložisek do kortexu přítomno v 6 případech (42,9 %), což bylo méně než v publikovaných souborech, a to dokonce i v asymptomatickém stadiu, kde bylo přítomno v 72,2 % [17,22,25]. Zasahování do kortexu je také jedním z důležitých znaků, které pomáhají diferencovat PML léze od ložisek u RS [26,27]. Typická pro PML na rozdíl od RS je přítomnost drobných mikrocystických ložisek, dobře patrných v T2 váženém obraze, která jsou připodobňována k mléčné dráze. Tato ložiska jsou korelátem perivaskulárního zánětu [17,22,26]. I v našem souboru sledovaných pacientů bylo prokázáno, že přítomnost těchto drobných ložisek v blízkosti PML léze nebo nehomogenní drobnoložiskový

charakter rozsáhlé léze v T2 váženém obraze mohou pomoci odlišit PML od splývajících ložisek u RS, kde toto nebývá [26,27]. Wijburg et al se zabývali nálezy na MR, které pomáhají diskriminovat PML léze v asymptomatickém stadiu od lézí u RS; a právě tečkovitá ložiska v T2 váženém obraze se ukázala být jako jedna z nejdůležitějších [27]. Tato drobná ložiska jsou v okolí léze s perivaskulárním šířením, ale nacházejí se i ve vlastním ložisku, což se v našem souboru pacientů také zvýšeně vyskytovalo [22,27]. Je to i důvod, proč bezpečnostní protokol obsahuje T2 vážený obraz, kde jsou tečkovité léze nejlépe patrné [14]. Dalším typickým znakem pro PML je ložisko tvaru půlměsíce v oblasti středního mozečkového pedunkulu [2,17,22]. Zde bylo postižení středního pedunkulu zřejmé u pacientů č. 4 a č. 9, ale nemělo poloměsíčitý tvar. U obou pacientů byl velmi podobný nález na MR, který byl popsán v literatuře jako jeden ze vzorců postižení. V oblasti mozečku začíná PML přibližně v 10 % a typický je drobnoložiskový nález mnohočetných ložisek v mozečku [22,28]. V našem souboru se zvýšený signál na DWI vyskytl u 8 pacientů (72,7 %), z nichž u jednoho pacienta byla patrná okrajově restrikce difuze s korelátem v hypointenzitě na ADC mapě. U ostatních pacientů byl na DWI zvýšený signál s proměnlivě zvýšeným signálem na ADC mapě. Zvýšený signál na ADC mapě je u PML lézí vysvětlován nárůstem extracelulárních prostor nebo extracelulární tekutiny z perivaskulární lymfocytární inﬁltrace a/nebo reaktivací viru. Restrikce di-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 381– 390

24.7.2019 9:16:09

SPEKTRUM MR NÁLEZŮ PROGRESIVNÍ MULTIFOKÁLNÍ LEUKOENCEFALOPATIE

fuze s typickým korelátem v hypointezitě na ADC mapě je u PML lézí spíše jen na periferii ložiska, centrálně bývá vysoký signál v DWI i ADC mapě, nebo je zvýšený v rozsahu celého ložiska [22,26]. DWI pomáhá také při odlišení PML léze od chronických splývavých ložisek u RS [17]. Dále se ukázalo, že zobrazení na DWI může mít význam při sledování průběhu PML a časném odhalení IRIS [26,29]. Po podání kontrastní látky ložiska PML méně často než u RS enhancují, v časném stadiu přibližně v 30 %. Některé práce uvádějí enhancement až ve 40 %, může být přítomen v časné fázi i v pozdní [17,21,22]. Tvar enhancementu může být tečkovitý, pruhovitý, nodulární nebo okrajový, je více nepravidelný než u RS a u PML není tvar neúplného prstence [21]. Okrajový enhancement mají především rozsáhlejší léze. Práce Hodela et al poukazuje na typické tečkovité enhancující léze, které pozoroval pouze u PML, nikoliv u RS [26]. Tato ložiska patrná v obraze MR jsou korelátem perivaskulárního zánětu, vyskytují se v hluboké bílé hmotě [26]. Ve své práci Taieb et al uvádějí, že drobné tečkovité enhancující léze ve frontálním a parientálním laloku a v talamu mohou předcházet objevení se hypersignálních ložisek v T2 váženém obraze [30]. Stejný nález jsme detekovali u pacienta č. 1, který měl ložisko v mezencefalon a talamu a velmi drobná enhancující ložiska frontálně, také bez zjevného korelátu v nativní sekvenci. Taieb et al pozorovali, že tato drobná enhancující ložiska byla pouze tranzientní, vymizela po 6 týdnech, nová ložiska v T2 váženém obraze se objevila za 2 měsíce [30]. Atypickým nálezem bylo postižení oblongaty, které je u PML raritní (bylo popsáno ojediněle u klasické PML) (pacient č. 7) [31]. Tento pacient měl i nález v oblasti talamu. Další pacient, u něhož bylo obtížné určit, zda se jedná o PML léze v oblasti kmene (pacient č. 1), měl v transverzálních řezech ostře ohraničená ložiska oválného tvaru zcela imitující plaky u RS, v sagitálních řezech však byla patrná nápadnější délka ložiska. Také u toho pacienta se vyskytovalo ložisko v talamu. Kohortě sledovaných pa cientů se vymykal případ pa cienta s izolovaně diagnostikovanou PML v rámci kontrolní lumbální punkce (pacient č. 6). U něho bylo MR vyšetření prvních 6 měsíců od diagnózy negativní, poté se objevila atrofie mozečku a ložiskové postižení vermis. Nález byl hodnocen jako postižení u subtypu PML – JCV granulocytární neuronopatie. Wijburg et al popsali MR nálezy u tohoto onemocnění,

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 381– 390

csnn 4 19.indb 389

Obr. 11. Pacient č. 6, u kterého byla diagnostikována progresivní multifokální leukoencefalopatie při kontrolní lumbální punkci, MR v době vyšetření i následná MR byla negativní, nález se objevil až po 6 měsících – atrofie mozečku (a, b), až po dalším měsíci již byla patrná i diskrétní ložiska ve vermis (c, d). Jednalo se o JCV (virus Johna Cunninghama) granulocytární neuronopatii. Fig. 11. Patient No. 6 in whom progressive multifocal leukoencephalopathy was diagnosed from a control lumbar puncture; simultaneous MRI and follow-up MRI were negative, and a pathological finding was only evident after 6 months – cerebellar atrophy (a, b); after another month, discreet small lesions were apparent i vermis (c, d). This was JCV (John Cunningham virus) granulocytic neuronopathy. které jsou nejčastěji charakterizovány atrofií mozečku, ložiskovým postižením bílé hmoty především mozečku, méně často i pontu [32]. Jsou vyvíjeny softwarové aplikace, které pomáhají vizualizovat PML v preklinické fázi, což je klíčové z hlediska prognózy vývoje disability pacienta. Na MR pracovišti VFN a 1. LF byla vyvinuta technika barevného kódování/mapování, která po prostorové koregistraci a následné subtrakci porovnává tři kontroly (vstupní vyšetření a poslední dvě kontroly), a přiřazuje ložiskové patologii barvu podle doby jejího vzniku. Primárně byla vyvinuta na vyhodnocení aktivních ložisek u RS, ale je využitelná i pro detekci PML a časné odhalení IRIS [21,22]. U pacienta č. 5 pomohlo barevné mapování vizualizo-

vat velmi diskrétní PML ložiska, která byla bez této softwarové aplikace jen obtížně detekovatelná. Některé MR přístroje a jejich postprocesingové softwarové aplikace již umožňují porovnání většinou dvou kontrol s odečtením obrazu a zvýrazněním nových lézí nebo také s barevným odlišením [33].

Závěr Práce ukázala značnou variabilitu MR nálezů v kohortě pacientů z ČR. Nálezy MR kopírovaly celosvětová data, kde je nejčastěji postižena subkortikální bílá hmota, z mozkových laloků frontální lalok. Pro diskriminaci PML lézí od ložisek u RS byl důležitý nález tečkovitých ložisek v T2 váženém obraze uvnitř PML léze či v jejím okolí, zasahování do kortexu a zvýšený signál na DWI. Patologická ložiska

389

24.7.2019 9:16:10

SPEKTRUM MR NÁLEZŮ PROGRESIVNÍ MULTIFOKÁLNÍ LEUKOENCEFALOPATIE

se mohou nalézat i infratentoriálně nebo v centrální šedi. Tato lokalizace se vyskytla i v souboru námi sledovaných pacientů. Odlišení je zde obtížnější, nález na MR imitoval plaky (či lakunární infarkty). Úkolem MR je pečlivá monitorace pacientů s označením nových ložisek a vyhodnocením, zda se jedná o progresi RS nebo je podezření na PML. V tom nám mohou pomoci i nové softwarové aplikace se subtrakcí obrazu a označením nových lézí, jež jsou schopny zachytit i nejčasnější stadia PML. Zcela raritní byl případ pacienta s izolovaně diagnostikovanou PML v rámci kontrolní lumbální punkce, kde vyšetření MR v době diagnózy bylo negativní a nález na MR se objevil až po 6 měsících.

Literatura 1. Keen DL, Legare C, Taylor E et al. Monoclonal antibodies and progressive multifocal leukoencephalopathy. Can J Neurol Sci 2011; 38: 565–571. 2. Sahraian MA, Radue EW, Eshaghi A et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy: a review of the neuroimag ing features and dif ferential dia gnosis. Eur J Neurol 2012; 19(8): 1060–1069. doi: 10.1111/j.14681331.2011.03597.x. 3. Paz SP, Branco L, Pereira MA et al. Systematic review of the published data on the worldwide prevalence of John Cunningham virus in patients with multiple sclerosis and neuromyelitis optica. Epidemiol Health 2018; 40: e2018001. doi: 10.4178/epih.e2018001. 4. Fragoso YD, Brooks JB, Eboni AC et al. Seroconversion of JCV antibodies is strongly associated to natalizumab therapy. J Clin Neurosci 2019; 61: 112–113. doi: 10.1016/j. jocn.2018.10.128. 5. Vaněčková M, Seidl Z. Roztroušená skleróza a onemocnění bílé hmoty v MR zobrazení. Praha: Mladá fronta 2018: 286. 6. Yousry TA, Pel letier D, Cadavid D et al. Magnetic resonance imaging pattern in natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Ann Neurol 2012; 72(5): 779–787. doi: 10.1002/ana.23 676. 7. Tan CS, Koralnik IJ. Progressive multifocal leukoencephalopathy and other disorders by JC virus: clinical features and pathogenesis. Lancet Neurol 2010; 9(4): 425–437. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70040-5. 8. Honce JM, Nagae L, Nyberg E. Neuroimaging of natalizumab complications in multiple sclerosis: PML and other associated entities. Mult Scler Int 2015; 2015: 809252. doi: 10.1155/2015/809252.

9. Rosenkrantz T, Novas M, Terborg C. PML in a patient with lymphocytopenia treated with dimethyl fumarate. N Engl J Med 2015; 372(15): 1476–1478. doi: 10.1056/NEJMc1415408. 10. Berger JR, Aksamit AJ, Clifford DB et al. PML diagnostic criteria: consensus statement from the AAN Neuroinfectious Dis ease Section. Neurology 2013; 80(15): 1430–1438. doi: 10.1212/WNL.0b013e31828c2fa1. 11. Dong-Si T, Richman S, Wattjes MP et al. Outcome and survival of asymp tomatic PML in natalizumab-treated MS patients. Ann Clin Transl Neurol 2014; 1(10): 755–764. doi: 10.1002/acn3.114. 12. Dong-Si T, Gheuens S, Gangadharan A et al. Predictors of survival and functional outcomes in natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. J Neurovirol 2015; 21(6): 637–644. doi: 10.1007/s13365015-0316-4. 13. Zhang Y, Wright C, Flores A. Asymptomatic progressive multifocal leukoencephalopathy: a case report and review of the literature. J Med Case Rep 2018; 12(1): 187. doi: 10.1186/s13256-018-1727-7. 14. Vaněčková M, Seidl Z, Čáp F et al. Návrh bezpečnostní MR monitorace pacientů s roztroušenou sklerózou léčených natalizumabem. Cesk Slov Neurol N 2016; 79/112(6): 663–669. 15. Wattjes MP, Steenwijk MD, Stangel M. MRI in the diagnosis and monitoring of multiple sclerosis: an update. Clin Neuroradiol 2015; 25 (Suppl 2): 157–165. doi: 10.1007/s00062-015-0430-y. 16. Ho PR, Koendgen H, Campbell N et al. Risk of natalizumab-as sociated progres sive multifocal leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis: a retrospective analysis of data from four clinical studies. Lancet Neurol 2017; 16(11): 925–933. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30282-X. 17. Wattjes MP, Richert ND, Killestein J et al. The chameleon of neuroinflammation magnetic resonance paging characteristics of natalizumab – associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Mult Scler 2013; 19(4): 1826–1840. doi: 10.1177/1352458513510224. 18. Tan IL, McArthur JC, Clifford DB et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome in natalizumab-associated PML. Neurology 2011; 77(11): 1061–1067. doi: 10.1212/WNL.0b013e31822e55e7. 19. Wattjes MP, Wijburg MT, Vennegoor A et al. MRI characteristics of early PML-IRIS after natalizumab treatment in patients with MS. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016; 87(8): 879–884. doi: 10.1136/jnnp-2015-311411. 20. Štětkářová I, Medová E, Bučilová V et al. Progresivní multifokální leukoencefalopatie u nemocné s roztroušenou sklerózou léčenou natalizumabem. Ces Radiol 2013; 67(1): 577–583. 21. Vaněčková M, Seidl Z, Krásenský J et al. Naše zkušenosti s MR monitorací pa cientů s roztroušenou sklerózou v klinické praxi. Cesk Slov Neurol N 2010; 73/106(6): 716–720.

22. Wattjes MP, Vennegoor A, Steenwijk MD et al. MRI pattern in asymptomatic natalizumab-associated PML. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015; 86(7): 793–798. doi: 10.1136/jnnp-2014-308630. 23. Clif ford DB, De Lucca A, Simpson DM et al. Natalizumab-as sociated progresive multifocal leukoencefalopathy in patiens with multiple sclerosis: lessons from 28 cases. Lancet Neurol 2010; 9(4): 438–446. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70028-4. 24. Sahraian MA, Radue EW, Eshaghi A et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy: a review of the neuroimag ing features and dif ferential dia gnosis. Eur J Neurol 2012; 19(8): 1060–1069. doi: 10.1111/j.14681331.2011.03597.x. 25. Blair NF, Brew BJ, Halpern JP. Natalizumab-associated PML identified in the presymptomatic phase using MRI surveillance. Neurology 2012; 78(7): 507–508. doi: 10.1212/WNL.0b013e318246d6d8. 26. Hodel J, Outteryck O, Dubron C et al. Asymptomatic progressive multifocal leukoencephalopathy associated with natalizumab: diagnostic precision with MR imaging. Radiology 2016; 278(3): 863–872. doi: 10.1148/radiol.2015150673. 27. Wijburg MT, Witte BI, Vennegoor A et al. MRI criteria diﬀetentiating asymptomatic PML from new MS lesions during natalizumab pharmacovigilance. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016; 87(10): 1138–1145. doi: 10.1136/jnnp-2016-313772. 28. Phan-Ba R, Lommers E, Tshibanda L et al. MRI preclinical detection and asymptomatic course of a progressive multifocal leucoencephalopathy (PML) under natalizumab therapy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83(2): 224–226. doi: 10.1136/jnnp-2011-300511. 29. Hodel J, Bapst B, Outteryck O et al. Magnetic resonance imaging changes following natalizumab discontinuation in multiple sclerosis patients with progressive multifocal leukoencephalopathy. Mult Scler 2018: 1352458517750765. doi: 10.1177/1352458517750 765. 30. Taieb G, Renard D, Thouvenont E et al. Transient punctate enhancing lesions preciding natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. J Neurol Sci 2014; 346(1–2): 364–365. doi: 10.1016/j. jns.2014.09.007. 31. Mathew RM, Murname M. MRI in PML: bilateral medullary lesions. Neurology 2004; 63(12): 2380. doi: 10.1212/01.wnl.0000141860.97900.8a. 32. Wijburg MT, van Oosten BW, Murk JL et al. Heterogeneous imaging characteristics of JC virus granule cell neuronopathy (GCN): a case series and review on the literature. J Neurol 2015; 262(1): 65–73. doi: 10.1007/s00415014-7530-5. 33. Eichinger P, Schon S, Pongratz V et al. Accuracy of unenhanced MRI in the detection of new brain lesions in multiple sclerosis. Radiology 2019; 291(2): 429–435. doi: 10.1148/radiol.2019181568.

Na webu csnn.eu naleznete další přílohy k tomuto článku.

390

csnn 4 19.indb 390

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 381– 390

24.7.2019 9:16:12

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER doi: 10.14735/amcsnn2019391

Inter-rater reliability between paramedics and neurologists in the assessment of severe hemiparesis in acute stroke Stanovení míry shody mezi záchranáři a neurology při identifikaci těžké hemiparézy u pacientů s akutní cévní mozkovou příhodou Abstract Aim: Pre-hospital triage by paramedics could determine which patients qualify for direct transport to comprehensive stroke centres for mechanical thrombectomy. For triage to be successful, paramedics have to be able to identify major neurological impairments. The aim of our study was to determine inter-rater reliability between paramedics and stroke neurologists in identifying severe hemiparesis in acute stroke patients. Methods: In this prospective, multicentre study, 225 paramedics from Emergency Medical Services were taught via e-learning to distinguish between mild and severe hemiparesis. Inter-rater agreement between paramedics and stroke specialists in evaluating the degree of hemiparesis (National Institutes of Health Stroke Scale [NIHSS], items 5 and 6, scoring 0–2 [none or mild] vs. 3–4 [severe]) was assessed using the unweighted κ index. Results: Over the course of 10 months in 2016, 402 consecutive patients (average age 75 years) were evaluated for the presence of hemiparesis by paramedics during pre-hospital care and by stroke neurologists immediately after stroke centre admission. The total agreement between the paramedics and neurologists in their evaluations of severe hemiparesis or monoparesis was moderate: κ 0.43 (95% CI 0.36–0.50). Conclusion: We found moderate reproducibility of the identification of severe hemiparesis in acute stroke patients when assessed by paramedics in a pre-hospital setting. Better education for paramedics is needed before implementing a change in transport triage based on their assessment of severity of neurological deficit.

Key words stroke – triage – paramedics – hemiparesis – training

Klíčová slova cévní mozková příhoda – třídění – zdravotnický záchranář – hemiparéza – vzdělávání

The authors thank Jarmila Lakomá (Angels Initiative, European Stroke Organisation) for her help in organizing the education of paramedics. Supported by Ministry of Health, Czech Republic – conceptual development of research organization (FNOs/2018).

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 391– 395

csnn 4 19.indb 391

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

D. Holeš1,2, J. Král3–5, M. Čábal3, D. Václavík6, L. Klečka7, R. Mikulík5,8, P. Jaššo1, M. Bar3,4 1

Emergency Medical Services, Moravian-Silesian Region, Czech Republic 2 Jessenius Faculty of Medicine in Martin, Comenius University in Bratislava, Slovak Republic 3 Comprehensive Stroke Centre, University Hospital Ostrava, Czech Republic 4 Department of Neurology and Psychiatry, Faculty of Medicine, Ostrava University, Czech Republic 5 Department of Neurology, St. Anne’s University Hospital and Faculty of Medicine, Masaryk University, Brno, Czech Republic 6 AGEL Research and Training Institute, Ostrava Vítkovice Hospital, Czech Republic 7 Primary Stroke Centre, City Hospital Ostrava, Czech Republic 8 International Clinical Research Centre, Stroke Research Programme, St. Anne’s University Hospital, Brno, Czech Republic

 Assoc. Prof. Michal Bar, MD, PhD Comprehensive Stroke Centre University Hospital Ostrava 17. listopadu 1790 708 52 Ostrava Czech Republic e-mail: michal.bar@fno.cz Accepted for review: 17. 3. 2019 Accepted for print: 11. 6. 2019

391

24.7.2019 9:16:13

INTERRATER RELIABILITY BETWEEN PARAMEDICS AND NEUROLOGISTS IN THE ASSESSMENT OF SEVERE HEMIPARESIS

Souhrn Cíl: Třídění pacientů záchranáři v přednemocniční péči by mohlo určit, kteří pacienti budou přímo transportováni do komplexního cerebrovaskulárního centra k provedení mechanické trombektomie. Aby třídění bylo úspěšné, zdravotničtí záchranáři musí být schopni identifikovat závažné neurologické postižení. Cílem naší studie bylo stanovit míru shody inter-rater reability mezi záchranáři a neurology – specialisty na CMP, při identifikaci těžké hemiparézy u pacientů s akutní CMP. Metodika: V prospektivní multicentrické studii bylo využito elektronické formy výuky u 225 záchranářů Zdravotnické záchranné služby tak, aby byli schopni rozlišit lehkou a těžkou hemiparézu. Ke stanovení míry shody mezi záchranáři a neurology – specialisty na CMP v hodnocení stupně závažnosti hemiparézy (National Institutes of Health Stroke Scale [NIHSS], body 5 a 6, skóre 0–2 [žádná nebo lehká] vs. 3–4 [těžká]) byl využit nevázaný index κ. Výsledky: Během 10 měsíců v roce 2016 bylo v přednemocniční neodkladné péči zdravotnickými záchranáři vyšetřeno na přítomnost hemiparézy 402 pacientů (průměrný věk 75 let), kteří byli současně ihned po přijetí do iktového centra vyšetřeni také neurology – specialisty na CMP. Celková shoda mezi záchranáři a neurology při hodnocení těžké hemiparézy nebo monoparézy byla mírná: κ 0,43 (95% CI 0,36–0,50). Závěr: V hodnocení záchranářů v přednemocniční neodkladné péči byla zjištěna mírná reprodukovatelnost identifikace těžké hemiparézy u pacientů s akutní CMP. Před zavedením změn ve směrování na základě posouzení závažnosti neurologického deficitu je zapotřebí lepšího systému vzdělávání pro záchranáře.

Introduction Mechanical thrombectomy (MT) significantly reduces disability in acute stroke patients with large vessel occlusion (LVO) stroke [1] and the time to MT is a very important factor for a good clinical outcome [2]. The recommendation of Mayank Goyal et al divides patients into three categories. They defined patients who benefit from direct transport to the comprehensive stroke centre (CSC) for MT despite the distance to the centre [3]. The delay of secondary transfer from a primary stroke centre to a CSC is a major factor limiting the use of MT in acute ischaemic stroke [4]. Recently, several studies have demonstrated a strong correlation between stroke deficit severity and the presence of LVO in acute ischaemic stroke patients [5–7]. Based on this evidence, it has been suggested that patients with severe neurological deficit who are suspected of having an LVO stroke should be transported directly to a CSC for MT [8,9]. The ’mothership’ model might be favoured in metropolitan areas, with transportation time to a CSC of less than 30–45 min and the use of the ’drip-and-ship’ model when transportation times are longer [10]. Paramedics therefore have to be able to distinguish between severe and mild stroke during pre-hospital care. Several stroke scales are available to make this distinction. Severe hemiparesis and severe monoparesis have been demonstrated as the most sensitive symptoms of LVO stroke [5]. Therefore, we have implemented a simple prehospital stroke scale that evaluates Face Arm Speech Test (FAST) positive patients for the presence or absence of severe hemiparesis or severe monoparesis. The name of this test is the FAST PLUS test [11].

392

csnn 4 19.indb 392

The ability of paramedics to distinguish between mild and severe hemiparesis enables changing triage from a ‘drip-and-ship’ system to a ‘drip-and-ship’ or ‘mothership’ [12]. Our previous study evaluated the specificity, sensitivity, positive predictive value (PPV) and negative predictive value (NPV) of the FAST PLUS test as administered by paramedics for LVO stroke and confirmed by CTA. Most of the LVO stroke patients (93%) had positive FAST PLUS test results, with a high sensitivity of 93% (95% CI 87–97) and NPV (94%). The specificity was 47% (95% CI 39– 50) and the PPV was 41% (95% CI 35–47) [11]. The aim of our study was to identify inter-rater reliability (IRR) between paramedics and stroke neurologists for the presence or absence of severe hemiparesis or monoparesis.

Methods This multicentre, prospective cohort, observational study assesses IRR between paramedics and stroke neurologists in neurological assessment. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03072524. The study protocol was approved by the Ethics Committee of University Hospital Ostrava (Ostrava, Czech Republic), approval number 82/2016. All patients provided written informed consent to participate in the study.

Education of paramedics In previous practice, paramedics selected suspected stroke patients according to their FAST test results. For this study, paramedics were trained via e-learning to conduct the FAST PLUS test. A total of 225 Emergency Medical Services (EMS) paramedics were taught via e-learning to distinguish between mild hemiparesis or monoparesis and severe hemiparesis or monoparesis. For their

education, three video recordings were used to demonstrate the motor deﬁcit examination of lower and upper limbs. The ﬁrst video shows a patient with complete hemiparesis; the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score was 4 for both limbs. The second video shows a patient with severe hemiparesis, with an NIHSS score of 3 for both limbs. The third video shows a patient with mild hemiparesis, with an NIHSS score of 2 for both limbs. All paramedics had to go through e-learning; this was verified by the use of the paramedic’s personal password; the e-learning was not followed by any exam. A severe stroke is defined as a patient with severe unilateral hemiparesis (NIHSS 3 or 4 points in items 5 and 6) or monoparesis (NIHSS 3 or 4 points in item 5). Such patients have been identified as FAST PLUS test positive, because the paramedics identified them as FAST positive and then as having severe or mild hemiparesis. The results of the FAST PLUS test are part of the Stroke Card that paramedics use; see Fig. 1. Eight certificated stroke neurologists participated in our study. All of them were trained in NIHSS examination (certified).

Study population All consecutive suspected stroke patients (FAST test positive) from the primary catchment area of three stroke centres (637,584 inhabitants) – University Hospital Ostrava, City Hospital Ostrava, and Vítkovice Hospital Ostrava – were examined by paramedics during pre-hospital care and by stroke specialists (using the NIHSS at the emergency stroke ward just after admission).

Data collection We used the following data in our evaluation: Stroke Card and FAST PLUS test, age,

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 391– 395

24.7.2019 9:16:14

INTERRATER RELIABILITY BETWEEN PARAMEDICS AND NEUROLOGISTS IN THE ASSESSMENT OF SEVERE HEMIPARESIS

Fig. 1. Stroke card and FAST PLUS test. Obr. 1. Iktová karta a FAST PLUS test.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 391– 395

csnn 4 19.indb 393

393

24.7.2019 9:16:15

INTERRATER RELIABILITY BETWEEN PARAMEDICS AND NEUROLOGISTS IN THE ASSESSMENT OF SEVERE HEMIPARESIS

899 suspected stroke patients

Tab. 1. Demographic data and final diagnosis. No. (%)

464 patients without FAST PLUS TEST no. of patients age, median (years) 435 patients with FAST PLUS test

33 patients without NIHSS examination

402 patients with FAST PLUS test and with stroke neurologist NIHSS examination

266 FAST PLUS test positive patients NIHSS – National Institutes of Health Stroke Scale

Fig. 2. Participant flow diagram. Obr. 2. Vývojový diagram účastníků. gender, non-contrast CT, CTA, NIHSS score on admission, time between paramedic and stroke specialist examination, NIHSS for arms and NIHSS for legs.

Statistics For statistical analysis, Stata version 14 software (StataCorp, College Station, TX, USA) was used. Inter-rater agreement was assessed using the unweighted κ index. Agreement was considered ‘poor’ at κ < 0.4, ‘moderate’ at 0.41–0.60, ‘substantial’ at 0.61–0.80, and ‘almost perfect’ at > 0.81.

Results Over the course of 10 months in 2016, 899 suspected stroke patients were transported within 12 h of stroke onset to three stroke centres in Ostrava, a city in the Moravian-Silesian region with a catchment area of 637,584 inhabitants. Of those suspected stroke patients, 435 patients were examined by paramedics; 402 of those patients were evaluated for the presence of hemiparesis by paramedics during pre-hospital care and by stroke neurologists immediately after stroke centre admission (Fig. 2). The baseline data and ﬁnal diagnosis are shown in Tab. 1. The average NIHSS score was 8.6 (0–33) according to stroke neurologists just after stroke centre admission. The time between the paramedics’ and the stroke specialists’ examinations was median 42 min (IQR 24 min).

394

csnn 4 19.indb 394

Tab. 2. Inter-rater reliability between paramedics and stroke neurologist in the evaluation of hemiparesis and monoparesis.

435 (100) 74.5

ischemic stroke or transient ischaemic attack

379 (87)

other diagnosis

56 (13)

intracranial haemorrhage

46 (11)

brain tumors

epileptic seizures

meningitis/abscess

previous stroke

migraine

Out of the 402 patients who received both evaluations, 266 (66%) had severe hemi- or monoparesis according to the paramedics’ examination (FAST PLUS positive) and 153 (38%) according to the neurologists’ examination. The total agreement between the paramedics and neurologists in evaluating severe hemiparesis or monoparesis was moderate, with a κ value of 0.43 (95% CI 0.36– 0.50) (Tab. 2). LVO was found in 124 patients (31%). The main reason for disagreement was the overstatement of the degree of hemiparesis by the paramedics in 118 patients. In ﬁve patients, hemiparesis was underestimated.

Discussion The evaluation of stroke severity during the pre-hospital stage of care is very important for triage of acute stroke patients. Patients who demonstrate any signs of stroke (FAST test positive) should then undergo a second screen using a tool validated to assess stroke severity, which may be considered in decisions for transportation destination [9]. Our study assessed stroke severity according to the presence of severe hemiparesis or monoparesis (NIHSS items 5 and 6 scoring 3 or 4) only. After the paramedics were educated via e-learning in the screening of stroke patients (FAST test) and in the presence of severe mono- or hemiparesis (FAST PLUS test), we reached moderate agreement with a κ of 0.43 between paramedics and neurologists in evaluating arm motor deﬁcit or both arm and leg motor deﬁcit. Several stroke scales evaluate acute stroke patients.

Neurologists Paramedics

total

131

136

32.59

1.24

33.83

118

148

266

29.35

36.82

66.17

total %

249

153

402

61.94

38.06

100.00

κ (95% CI) = 0.432 (0.360–0.504) 0 means no or mild hemiparesis 1 means severe hemiparesis or hemiplegia

The FAST test evaluates three items (face drooping, arm weakness and speech difficulties); it is the most widely used scale in pre-hospital care for predicting stroke except LVO stroke. In a previous study, the FAST test showed good agreement with the physician’s assessment; the highest prevalence was found in arm weakness (κ = 0.77) [13]. The NIHSS can best identify the severity of stroke [12]. Excellent agreement (κ 0.84 and 0.88, resp.) was found between neurologists in the NIHSS evaluation of mono- or hemiparesis (items 5 and 6) [14]. However, the NIHSS is too complex and time-consuming to be used by pre-hospital EMS. Other studies with easier stroke scales designed for paramedics evaluated the screening of stroke patients or the relation between stroke severity and LVO stroke [15–21]. Only three studies have evaluated stroke scales (Rapid Arterial oCclusion Evaluation [RACE], Cincinnati Stroke Triage Assessment Tool [CSTAT] and Los Angeles Motor Scale [LAMS]) prospectively or in the field [21–24]. Our results are comparable to those of the Cincinnati Prehospital Stroke Scale (CPSS). The CPSS is a three-item scale which assesses arm weakness, speech difficulties and facial droop. Kothari et al published Cincinnati Prehospital Stroke Scale: Reproducibility and Validity, evaluating IRR between paramedics and stroke specialists. In their study, 49 stroke patients were examined by paramedics at the emergency ward, not pre-hospital. IRR in this study ranged from κ 0.85 (motor arm deficit) to 0.39 (facial palsy) [23].

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 391– 395

24.7.2019 9:16:20

INTERRATER RELIABILITY BETWEEN PARAMEDICS AND NEUROLOGISTS IN THE ASSESSMENT OF SEVERE HEMIPARESIS

Ferguson et al presented their evaluation of IRR of the LAMS. The LAMS evaluates three items: facial droop, arm drift and grip strength. They reached a cumulative κ of 0.83 (excellent) but only between paramedics, not between paramedics and neurologists [24]. The most extensive pre-hospital data are provided by the RACE scale. This score validates a ﬁve-item scale (facial palsy, arm motor function, leg motor function, head and gaze deviation and aphasia/agnosia). A study of the RACE test has data from 357 patients, but inter-rater variability of the RACE test has not been published [21]. In our study, severe hemi- or monoparesis was diagnosed in 266 patients by paramedics and in 153 patients by neurologists. LVO was found in 124 patients (31%). Of this group of patients 115 patients were FAST PLUS test positive, and 9 patients were FAST PLUS test negative [11]. We evaluated the reason for this disagreement according to written descriptions of hemiparesis. The main reason for disagreement was the overstatement of the degree of hemiparesis by paramedics in 118 patients. It is possible that the patients’ clinical status changed during the time between the paramedics’ and the neurologists’ examinations (median 42 min). Paramedics overstating the degree of hemiparesis could lead to incorrect triage of acute stroke patients, which could delay the start of intravenous thrombolysis treatment. A high number of false positive patients could cause an overloading of CSC with patients who are not suitable for MT. Therefore, further training of paramedics is necessary, using not only e-learning but also standardized video testing and certiﬁcation.

The limitations of our study The time delay between the assessments of the paramedics and that of the stroke physicians could lead to bias due to transient ischaemic attack or regressing stroke; this is a major limitation of our study.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 391– 395

csnn 4 19.indb 395

The paramedic training was conducted only via the internet, without further testing or feedback. The accuracy, IRR and quality of the physicians’ assessments were not analysed in this study.

Conclusion Our study found that even identiﬁcations of typical stroke symptoms such as severe paresis or hemiparesis had moderate reproducibility when assessed in pre-hospital settings by paramedics. Before any pre-hospital stroke scale to triage stroke patients is implemented into clinical routine care, better educational methods should be developed such as using standardized video testing and certiﬁcation.

References 1. Goyal M, Menon BK, Van Zwam WH et al. Endovascular thrombectomy after large-vessel ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from ﬁve randomised trials. Lancet 2016; 387(10029): 1723–1731. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00163-X. 2. Saver JL, Goyal M, Van der Lugt AA et al. Time to treatment with endovascular thrombectomy and outcomes from ischemic stroke: a meta-analysis. Jama 2016; 316(12): 1279–1288. doi: 10.1001/jama.2016.13647. 3. Goyal M, Menon BK, Wilson AT et al. Primary to comprehensive stroke center transfers: Appropriateness, not futility. Int J Stroke 2018; 13(6): 550–553. doi: 10.1177/1747493018764072. 4. Prabhakaran S, Ward E, John S et al. Transfer delay is a major factor limiting the use of intra-arterial treatment in acute ischemic stroke. Stroke 2011; 42(6): 1626–1630. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.609750. 5. Nakajima M, Kimura K, Ogata T et al. Relationships between angiographic ﬁndings and National Institutes of Health stroke scale score in cases of hyperacute carotid ischemic stroke. AJNR Am J Neuroradiol 2004; 25(2): 238–241. 6. Fischer U, Arnold M, Nedeltchev K et al. NIHSS score and arteriographic findings in acute ischemic stroke. Stroke 2005; 36(10): 2121–2125. doi: 10.1161/01. STR.0000182099.04994.fc. 7. Scheitz JF, Abdul-Rahim AH, MacIsaac RL et al. Clinical selection strategies to identify ischemic stroke patients with large anterior vessel occlusion. Stroke 2017; 48(2): 290–297. doi: 10.1161/STROKEAHA.116.014431. 8. Ahmed N, Steiner T, Caso V et al. Recommendations from the ESO-Karolinska stroke update conference, Stockholm 13–15 November 2016. Eur Stroke J 2017; 2(2): 95–102. doi: 10.1177/2396987317699144. 9. Boulanger JM, Lindsay MP, Gubitz G et al. Canadian stroke best practice recommendations for acute stroke

management: prehospital, emergency department, and acute inpatient stroke care, update 2018. Int J Stroke 2018; 13(9): 949–984. doi: 10.1177/1747493018786616. 10. Turc G, Bhogal P, Fischer U et al European Stroke Organisation (ESO) – European Society for Minimally Invasive Neurological Therapy (ESMINT) Guidelines on mechanical thrombectomy in acute ischemic stroke. J Neurointerv Surg 2019; 11(6): 535–538. doi: 10.1136/ neurintsurg-2018-014569. 11. Václavík D, Bar M, Klečka L et al. Prehospital stroke scale (FAST PLUS Test) predicts patients with intracranial large vessel occlusion. Brain Behav 2018; 8(9): e01087. doi: 10.1002/brb3.1087. 12. Michel P. Prehospital scales for large vessel occlusion: closing in on a moving target. Stroke 2017; 48(2): 247–249. doi: 10.1161/STROKEAHA.116.015511. 13. Nor AM, McAllister C, Louw SJ et al. Agreement between ambulance paramedic-and physician-recorded neurological signs with Face Arm Speech Test (FAST) in acute stroke patients. Stroke 2004; 35(6): 1355–1359. doi: 10.1161/01.STR.0000128529.63156.c5. 14. Dewey HM, Donnan GA, Freeman EJ et al. Interrater reliability of the National Institutes of Health Stroke Scale: rating by neurologistsand nurses in a community-based stroke incidence study. Cerebrovasc Dis 1999; 9(6): 323– 327. doi: 10.1159/000016006. 15. Brott T, Adams HP, Olinger CP et al. Measurements of acute cerebral infarction: a clinical examination scale. Stroke 1989; 20(7): 864–870. 16. Lima FO, Silva GS, Furie KL et al. Field assessment stroke triage for emergency destination. Stroke 2016; 47(8): 1997–2002. doi: 10.1161/STROKEAHA.116.013301. 17. Hastrup S, Damgaard D, Johnsen SP et al. Prehospital Acute Stroke Severity scale to predict large artery occlusion. Stroke 2016; 47(7): 1772–1776. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.012482. 18. Katz BS, McMullan JT, Sucharew H et al. Design and validation of a prehospital scale to predict stroke severity. Stroke 2015; 46(6): 1508–1512. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.008804. 19. Singer OC, Dvorak F, de Rochemont RD et al. A Simple 3-Item Stroke Scale. Stroke 2005; 36(4): 773–776. doi: 10.1161/01.STR.0000157591.61322.df. 20. Nazliel B, Starkman S, Liebeskind DS et al. A brief prehospital stroke severity scale identifies ischemic stroke patients harboring persisting large arterial occlusions. Stroke 2008; 39(8): 2264–2267. doi: 10.1161/STROKEAHA.107.508127. 21. Pérez de la Ossa N, Carrera D, Gorchs M et al. Design and validation of a Prehospital Stroke Scale to predict large arterial occlusion. Stroke 2014; 45(1): 87–91. doi: 10.1161/STROKEAHA.113.003071. 22. McMullan JT, Katz B, Broderick J et al. Prospective prehospital evaluation of the cincinnati stroke triage assessment tool. Prehosp Emerg Care 2017; 21(4): 481–488. doi: 10.1080/10903127.2016.1274349. 23. Kothari RU, Pancioli A, Liu T et al. Cincinnati prehospital stroke scale: reproducibility and validity. Ann Emerg Med 1999; 33(4): 373–378. 24. Ferguson KN, Kidwell CS, Starkman S et al. Inter-rater and intra-rater reliability of the Los Angeles Motor Scale (LAMS), a prehospital measure of stroke severity. Stroke 2002; 33(1): 384–384.

395

24.7.2019 9:16:21

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

doi: 10.14735/amcsnn2019396

Vyšetření čichu před operací nosní polypózy a po ní Sense of smell examination before and after surgery for nasal polyposis Souhrn Cíl: Ověřit předpoklad zlepšení funkce čichu u pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy a současnou poruchou čichu po funkčních endoskopických operacích dutin. Soubor a metodika: Do studie byli zařazeni pacienti, kteří v letech 2013–2016 podstoupili funkční endoskopickou operaci dutin v rozsahu pansinus operace či supraturbinální antrostomie (STA) a přední etmoidektomie či pouze výkon limitovaný na STA. Pro vyšetření čichu byl použit test Sniﬃn Sticks předoperačně a v intervalech 3, 6 a 12 měsíců po operaci. Výsledky: Soubor byl tvořen 257 pacienty. Celkem 181 pacientů podstoupilo pansinus operaci, 49 pacientů výkon v rozsahu STA a přední etmoidektomie, 27 pacientů podstoupilo pouze výkon rozsahu STA. V ročním odstupu od operace, kdy předpokládáme stabilizovaný a konečný stav, došlo ke zlepšení čichu v první skupině u 59,6 %, v druhé u 55,1 % a ve třetí u 29,6 % pacientů. Závěr: V našem souboru bylo dosaženo nejlepšího zlepšení čichu u pacientů podstupujících primooperaci v rozsahu pansinus operace, kteří před operací byli anosmičtí. Zlepšení čichu, v některých případech i jeho normalizace, velice pozitivně ovlivnilo kvalitu života a dokonce i bezpečnost těchto pacientů.

Abstract Aim: To verify improvement of olfactory function in patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyps and concurrent sense of smell deterioration after functional endoscopic sinus surgery. Materials and methods: This study included patients who underwent functional endoscopic sinus surgery, either pansinus surgery, supraturbinal antrostomy (STA) and anterior ethmoidectomy or limited STA in a study period from 2013 to 2016. Sniffin Sticks test was applied to study the sense of smell before surgery and during follow up 3, 6 and 12 months after surgery. Results: Cohort consisted of 257 patients. Altogether, pansinus surgery was performed in 181 cases, STA and anterior ethmoidectomy in 49 cases and only limited STA in 27 cases. The sense of smell was improved one year after the surgery, when we assume a stabilized and final state, as follows: in the first group it was 59.6%, in the second it was 55.1% and in the third it was 29.6% of patients. Conclusions: In our cohort, the best results were observed in cases of primary pansinus surgery in patients who suffered preoperative anosmia. The improvement of sense of smell, in some cases even normalization of sense of smell, improved the quality of life of patients including even their safety.

P. Fundová1, O. Vorobiov1, J. Holubová1, L. Svobodová1, J. Astl1, T. Belšan2, M. Májovský3, V. Masopust3, D. Netuka3 1

Klinika otorhinolaryngologie a maxilofaciální chirurgie 3. LF UK a ÚVN, Praha 2 Radiodiagnostické oddělení ÚVN, Praha 3 Neurochirugická a neuroonkologická klinika 1. LF UK a ÚVN, Praha

 prof. MUDr. David Netuka, Ph.D Neurochirurgická a neuroonkologická klinika 1. LF UK a ÚVN U vojenské nemocnice 1200 169 02 Praha 6 e-mail: david.netuka@uvn.cz Přijato k recenzi: 27. 12. 2018 Přijato do tisku: 15. 5. 2019

Klíčová slova chronická rinosinusitida – nosní polypóza – čich – funkční endonazální endoskopická chirurgie – Lund-Mackayovo skóre dle CT – CT vedlejších nosních dutin – hyposmie – anosmie

Key words

Práce byla podpořena 15-327 91A.

396

csnn 4 19.indb 396

chronic rhinosinusitis – nasal polyps – smell – functional endoscopic sinus surgery – Lund-Mackay CT score – nasal sinuses CT – hyposmia – anosmia

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 396– 400

24.7.2019 9:16:22

VYŠETŘENÍ ČICHU PŘED OPERACÍ NOSNÍ POLYPÓZY A PO NÍ

Úvod Poruchy čichu byly často přehlíženy a v minulosti se mnohdy zjišťovaly anamnestickým dotazem, a to pouze u vybraných diagnóz. S nástupem vyšetřovacích metod se k poruchám čichu obrací pozornost široké odborné veřejnosti, např. traumatologů a sportovních lékařů ke sledování mozkových funkcí při rekonvalescenci po mozkových traumatech při úrazech či po opakovaných kraniotraumatech při kontaktních sportech [1,2]. Některé práce uvádí, že i drobná traumata obličejového skeletu negativně ovlivňují čich [3] a že poruchy čichu po kraniotraumatech byly asociovány s poruchou plynulosti řeči [4]. Někteří autoři spekulují i o možnosti časné diagnostiky neurodegenerativních onemocnění [5–8]. V některých studiích je používáno vyšetřování čichu jako doplňková metoda v rámci hodnocení kognitivních funkcí a k predikci progrese u neurodegenerativních onemocnění, jako jsou Alzheimerova a Parkinsonova choroba [9– 11], či k diskriminaci subtypů neurodegenerativních onemocnění pomocí olfaktometrického vyšetření [12,13]. V důsledku vyšší publicity problematiky poruch čichu jsou olfaktometrické testy využívány i neurochirurgy, a to jak ke sledování pacientů po kraniotraumatech [14], tak pro hodnocení chirurgické resekce nádorů přední jámy lební – olfaktoriálních meningeomů [15]. Poškození čichu může být způsobeno poruchou přenosu nervového signálu od čichových receptorů umístěných v nosní sliznici k druhému neuronu v bulbus olfactorius. Porucha čichu může být též zaviněna poškozením čichové dráhy. Stejně tak mechanická blokáda neumožňující proniknout odorantům k čichovým receptorům způsobí poruchu čichu. Příkladem takové poruchy je nosní polypóza. Jde o chronické zánětlivé onemocnění klinicky se projevující obturací nosního dýchání, chronickou sekrecí z nosu, stékáním hlenovitého sekretu do nosohltanu. Dalším projevem negativně ovlivňujícím kvalitu života pacientů (a v některých případech dokonce i jejich bezpečnost) je současné zhoršení až totální ztráta čichu, hyposmie až anosmie. Porucha čichu je následkem blokády nosních průduchů vč. regio olfactoria masou polypů, a tím nemožností odorantů proniknout k čichovým receptorům nosní sliznice. Nosní polypóza je dokonce nejčastěji uváděnou komorbiditou u pacientů s poruchami čichu [16]. Nelze ovšem vyloučit i podíl přímého poškození čichové sliznice zánětem, inﬁltrací eosinoﬁlů, strukturálními změnami

s metaplazií epitelu narušující přenos čichového signálu do olfaktorního bulbu a primární čichové kůry [17,18]. Hyposmie a anosmie významným způsobem zhoršuje kvalitu života pacientů [19]. Wang et al ve své nedávné studii dokonce uvádí zvýšenou mortalitu u starších pacientů trpících poruchami čichu díky přímému a nepřímému ovlivnění chování, nutričnímu stavu a bezpečnosti prostředí [20]. Léčba nosní polypózy je svízelná, protože se jedná o chronické a recidivující onemocnění, často spojené s onemocněním dolních dýchacích cest. V literatuře je popsán koncept jednotných dýchacích cest, tj. že po onemocnění jedné partie dýchacích cest se dříve či později dostaví i postižení jeho další části. Håkansson et al uvádí, že u pacientů s nosními polypy se dříve či později projeví astma bronchiale a vice versa [21]. Pro dosažení nejlepšího léčebného výsledku je ideální léčebnou modalitou kombinovaná léčba nosní polypózy, tedy farmakologická léčba pomocí lokální kortikoidní léčby a chirurgická pomocí funkční endonazální endoskopické operace [22]. V případě pacientů s astmatem je indikována i současná léčba astmatu. Cílem léčby je zbavit pacienty obtíží, tj. obnovením nosní průchodnosti umožnit nosní dýchání, odstranit zahlenění a sekreci z nosu. Nedílnou součástí je i zlepšení funkce čichu. Tento poslední cíl je však značně obtížný, a ne vždy spolehlivě predikovatelný. Snaha hodnotit efektivitu chirurgické léčby nosní polypózy vycházela z předpokladu, že bezprostředně po operaci dojde k obnovení čichu, a případná recidiva nosní polypózy se tedy může projevit zhoršením čichové funkce [23,24].

Cíl Cílem práce bylo zhodnotit funkci čichu u pacientů s nosní polypózou po funkčním endonazálním endoskopickém chirurgickém výkonu (functional endoscopic sinus surgery; FESS) s časovým odstupem od operace, kdy je již dosaženo stabilního stavu, a porovnat ji se stavem před chirurgickým výkonem. Na základě klinických výsledků před zahájením studie a studiem literatury byla stanovena hypotéza, že totální anosmie způsobená mechanickou obstrukcí polypy se rok od operace výrazně zlepší, zatímco částečná hyposmie bez výrazného mechanického syndromu bude chirurgickou léčbou daleko hůře ovlivnitelná [25,26].

Materiál a metody Studie byla koncipována jako prospektivní. Byl hodnocen soubor pacientů s nosní po-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 396– 400

csnn 4 19.indb 397

lypózou podrobujících se výkonům FESS na Klinice ORL a maxilofaciální chirurgie 3. LF UK a ÚVN v letech 2013–2016. Všichni pacienti zařazení do studie podstoupili ORL vyšetření vč. rinoskopie a endoskopického vyšetření nosu, CT vyšetření vedlejších dutin nosních (VDN) a čichového testu. K vyšetření čichu byl používán standardizovaný 16složkový identifikační set parfémovaných fixů Sniffin Sticks (Burghardt®, Wedel, Německo). Jedná se o subjektivní olfaktometrický test používaný v evropských zemích [27]. Test se skládá z 16 fixů napuštěných odoranty, které má pacient identifikovat za pomoci předložené tabulky se 4 možnostmi pro každý fix. Normální hodnoty jsou v české populaci u žen 11 a u mužů 10 a více bodů. Za anosmii se považuje rozpoznání méně než 7 odorantů [28]. Test byl prováděn v klidné, dobře ventilované místnosti. Vyšetřující se ujistil, že pacienti alespoň čtvrt hodiny před vyšetřením nic nepožívali ani nekouřili a že nebyla provedena anemizace nosní sliznice. Poté byla testována čichová funkce. Otevřený fix byl držen po dobu 4 s cca 2 cm před vyšetřovanou nozdrou, druhou nozdru si pacient uzavřel pomocí prstu. Fix se nedotýkal nosu. Poté byl fix uzavřen. Před otevřením dalšího fixu si pacient čichl k hřbetu své ruky pro neutralizaci pachu. Nejprve byla vyšetřována levá nozdra, poté pravá, nakonec obě. Tento postup byl dodržen u všech pacientů i v případě, že podstoupili pouze jednostranný chirurgický výkon v oblasti nosu a VDN. Vstupní vyšetření bylo provedeno při první ambulantní návštěvě. Kontrolní předoperační vyšetření proběhlo den před chirurgickým výkonem, tedy u pacienta již po kortikoidní přípravě k výkonu FESS. Pooperační vyšetření bylo realizováno v intervalech 3, 6 a 12 měsíců po operaci. Porovnán byl rozdíl výsledků vyšetření čichu mezi prvním a posledním vyšetřením, tedy rozdíl získaných správných odpovědí. Za významnou změnu – zlepšení (v případě nárůstu) či zhoršení (v případě snížení) – byl považován rozdíl 3 bodů na vyšetřovanou stranu. Rozsah chirurgického výkonu byl dán rozsahem postižení. V případě, že bylo onemocnění limitováno na čelistní dutinu, pacient byl indikován k výkonu FESS v rozsahu supraturbinální antrostomie (STA). Pokud byly nosní polypózou postiženy i etmoidální sklepy, pak pacient podstoupil STA a etmoidektomii. V případě rozsáhlejšího postižení byl indikován výkon FESS v rozsahu pansinus operace. Ilustrativní nález na CT pansinusitis je na obr 1.

397

24.7.2019 9:16:23

VYŠETŘENÍ ČICHU PŘED OPERACÍ NOSNÍ POLYPÓZY A PO NÍ

Obr. 1. Zobrazení CT paranazálních dutin – koronární rekonstrukce (a, b, c, d) a axiální skeny (e, f, g). Zbytnělou výstelkou zcela obturované frontální dutiny (a, b, g), ethmoidální sklípky a sphenoidální dutina (b, c, d, f), maxilární dutiny (b, c, e) a částečně obturované nosní průduchy (b, c, f) oboustranně. Označeno*. Fig. 1. CT of paranasal sinuses – coronal (a, b, c, d) and axial images (e, f, g). Polyps completely obturating frontal sinuses (a, b, g), ethmoidal and sphenoidal sinuses (b, c, d, f), maxilary sinuses (b, c, e) and partial obstruction of nasal nostrils bilaterally (b, c, f). Marked by *.

Výsledky Do studie bylo zařazeno 257 pacientů, z toho 152 mužů. Věkové rozmezí od 17 do 81 let (věkový průměr 47,9 let). Celkem 181 pacientů (119 mužů; věkový průměr 48,8 let) podstoupilo oboustranný výkon FESS v rozsahu pansinus operace, z toho 45 bylo revizních pansinus operací (u 28 mužů; věkový průměr 47,8 let). Dalších 49 pacientů (29 žen; věkový průměr 44,8 let) podstoupilo výkon FESS v rozsahu STA a přední etmoidektomie. Pouze 27 pacientů (14 žen; věkový průměr 49,4 let) podstoupilo limitovaný výkon v rozsahu STA. V časném období po operaci, tedy po 3 měsících, pacienti udávali zlepšení nosní průchodnosti, snížení sekrece z nosu a současné zlepšení čichu. U pacientů po pansinus operaci to bylo ve 132 (72,9 %) případech (obr. 2), u pacientů s limitovým výkonem FESS v 45 (59,2 %) případech. Nepozorovali jsme žádnou závislost stupně zlepšení na pohlaví pacientů. Rok po výkonu pře-

398

csnn 4 19.indb 398

trvávalo zlepšení příznaků nosní polypózy a současně zlepšení čichu u 108 (59,6 %) pacientů po pansinus operacích, u 27 (55,1 %) pacientů po STA a přední etmoidektomii a u 8 (29,6 %) pacientů po STA (obr. 3). Čich se proti stavu před operací nezměnil v 52 (28,7 %) případech u pacientů po pansinus operacích, u 15 (30,6 %) pacientů po STA a přední etmoidektomii a u 15 (55,5 %) pacientů po STA. Ke zhoršení došlo u 21 (11,6 %) pacientů po pansinus operacích, u 7 (14,3 %) pacientů po STA a přední etmoidektomii, a u 4 (14,8 %) pacientů po STA (obr. 3). U revizních výkonů v rozsahu pansinus operace odpovídal stav čichu stavu před operací v 18 (40 %) případech, ke zlepšení došlo u 20 (44,4 %) pacientů a v 7 (15,5 %) případech se čich po operaci zhoršil. Detailnější popis změn u největší skupiny pacientů, tj. u operací v rozsahu pasinus operace, je shrnut v tab. 1. Ze 181 pacientů nedošlo ke změně čichu u 52 pacientů (28,7 %). Ve

zlepšení

bez výraznější změny

Obr. 2. Zastoupení pacientů s výrazným ústupem celkových příznaků nosní polypózy 3 měsíce po operaci. Fig. 2. Representation of patients with significant decrease of nasal polyposis symptoms 3 months after surgery.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 396– 400

24.7.2019 9:16:24

VYŠETŘENÍ ČICHU PŘED OPERACÍ NOSNÍ POLYPÓZY A PO NÍ

70 60 50 40 30 20 10 0 pansinus

revizní pansinus

STA + etmoidektomie

zhoršení

zlepšení

STA

beze změny

Obr. 3. Výsledky testování čichu 1 rok po operaci. STA – supraturbinální antrostomie Fig. 3. Results of sense of smell testing 1 year after surgery. STA – supraturbinal antrostomy skupině, kde došlo k vylepšení čichu (108 pacientů), bylo pozorováno zlepšení čichu o 7 a více bodů u 79 pacientů (73,1 %). Naopak u pacientů se zhoršením čichu (21 pacientů) bylo zhoršení o 7 a více bodů u 4 pacientů (19 %).

Diskuze Naše studie prokázala, že u pacientů s většími změnami na snímcích z CT VDN je rok po operaci dosaženo lepších výsledků v porovnání s předoperačním vyšetřením než u pacientů s menšími změnami na výchozí CT VDN. Lze konstatovat, že u pacientů s rozsáhlou nosní polypózou došlo k podstatnému zlepšení kvality života nejen díky zvýšení nosní průchodnosti, omezením nosní sekrece a stékání hlenů do orofaryngu, ale i lepším čichem po operaci. Zatímco u výkonů omezených na STA zůstává čich ve většině případů identický jako před výko-

nem, v případech pansinus operace se zlepšení čichu vyskytovalo častěji. To je v souladu i s ostatními autory [29–33]. Je tedy možné na základě předoperačního vyšetření CT VDN (event. Lund-Mackayovo skóre dle CT) a vyšetření čichu predikovat čichovou funkci s ročním odstupem po výkonu za předpokladu mechanické anosmie. Tento trend jsme potvrdili u primo operací. U revizních výkonů v rozsahu pansinus operací, kdy pacient měl již dlouhou historii anosmie před výkonem, jsme zlepšení čichu tak často nepozorovali. Je možné, že na stavu se podílí nejen mechanická obstrukce, ale zároveň i úbytek čichových receptorů v nosní sliznici a porucha přenosu čichového vjemu. V souladu s výše popsaným konceptem jednotných dýchacích cest se na konečném výsledku operace podílí i přidružené astma bronchiale. Bezprostředně po výkonech FESS dochází ke snížení astmatických pro-

jevů, kompenzaci astmatu bez systémové kortikoidní léčby. Klinické pozorování rovněž ukazuje, že při kompenzovaném bronchiálním astmatu dochází sporadičtěji k recidivám nosní polypózy. Skutečnost, že limitované výkony FESS neovlivňují v takové míře čichovou funkci, je mimo jiné dána i tím, že čich je u těchto pacientů ještě nepostižen základním onemocněním. Ve shodě s literaturou se domníváme, že test parfémovaných fix Sniffin Sticks je vhodným nástrojem k vyhodnocování poruch čichu [34–36]. Vzhledem k plánovanému rozsahu studie jsme se rozhodli pro standardizovaný 16složkový identifikační set parfémovaných fix Sniffin Sticks, nikoli pro test prahu a diskriminace. Nevýhodou tohoto postupu je možné podhodnocení míry postižení čichu při prvním vyšetření. Nedomníváme se však, že je zásadní. Lze připustit, že čich byl předoperačně ovlivněn kortikoidní přípravou, tedy že předoperační hyposmie by bez kortikoidů byla mnohem těžší. Dosažené zlepšení po roce, již bez systémových kortikoidů, je ve skutečnosti pravděpodobně ještě výraznější, než ukazují přiložené výsledky a grafy.

Závěr Zlepšení čichu u pacientů po výkonech FESS vede ke zlepšení kvality života pacientů a je vhodné tento aspekt při léčbě nosní polypózy vyšetřovat. Naopak zhoršení čichu může signalizovat recidivu onemocnění a dobře informovaného pacienta přivést k lékaři v době, kdy míra postižení ještě nevyžaduje revizní výkon. Domníváme se, že vyšetření čichu by se mělo rozšířit i mimo specializovaná ORL centra tak, aby bylo dostupné široké mase pacientů. Dále doporučujeme zavedení vyšetření čichu do běžného armamentaria u neurochirurgických pacientů a ve speciálních případech u neurologických pacientů. Toto vyšetření přinese nový pohled na hodnocení funkčních výsledků.

Literatura 1. Schofield PW, Moore TM, Gardner A. Traumatic brain injury and olfaction: a systematic review. Front Neurol 2014; 5: 5. doi: 10.3389/ fneur.2014.00005.

Tab. 1. Analýza změn čichu 1 rok po výkonu u pacientů po pansinus operaci. celkem

změna o ≥ 10 bodů

změna o 7–9 bodů

změna o 5–6 bodů

změna o 3–4 body

čich zlepšen

108

44 (40,7 %)

35 (32,4 %)

16 (14,8 %)

12 (11,1 %)

čich zhoršen

1 (4,7 %)

3 (14,3 %)

5 (23,8 %)

12 (57,1 %)

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 396– 400

csnn 4 19.indb 399

399

24.7.2019 9:16:28

VYŠETŘENÍ ČICHU PŘED OPERACÍ NOSNÍ POLYPÓZY A PO NÍ

2. Frank ME, Hettinger TP. Tracking traumatic head injuries with the chemical senses. World J Otorhinolaryngol Head Neck Surg 2018; 4(1): 46–49. doi: 10.1016/ j. wjorl.2018.02.007. 3. Kim SW, Park B, Lee TG et al. Olfactory dysfunction in nasal bone fracture. Arch Craniofac Surg 2017; 18(2): 92–96. 4. Sigurdardottir S, Jerstad T, Andelic N et al. Olfactory dysfunction, gambling task performance and intracranial lesions after traumatic brain injury. Neuropsycholo gy 2010; 24(4): 504–513. doi: 1310.1037/ a0018934. 5. Magerová H, Vyhnálek M, Laczó J et al. Přínos vyšetření čichu v časné diagnostice demencí neurodegenerativní etiologie. Cesk Slov Neurol N 2008; 71/ 104(3): 298–302. 6. Martončíková M, Orendáčová J, Račeková E. Klinický význam testovania čuchových funkcií pre včasné odhalenie neurodegeneratívnych ochorení. Cesk Slov Neurol N 2003; 66/ 99(1): 3–7. 7. Radil T, Roth J, Tichý J et al. Porucha čichu: příznak Parkinsonovy nemoci? Cesk Slov Neurol N 1995; 58/ 91(6): 286–289. 8. Vodička J, Pecková L, Kopal A et al. Vyšetření čichu u neurologických onemocnění pomocí Testu parfémovaných fixů. Cesk Slov Neurol N 2010; 73/ 106(1): 45–50. 9. DeVere R. Disorders of taste and smell. Continuum (Minneap Minn) 2017; 23(2): 421–446. doi: 10.1212/ CON. 0000000000000463. 10. Silva MM, Mercer PB, Witt MC et al. Olfactory dysfunction in Alzheimer‘s disease Systematic review and meta-analysis. Dement Neuropsychol 2018; 12(2): 123–132. doi: 10.1590/ 1980-57642018dn12-020004. 11. Martinec Nováková L, Štěpánková H, Vodička J et al. Přínos vyšetření čichu pro diagnostiku neurodegenerativních onemocnění. Cesk Slov Neurol N 2015; 78(5): 517–525. 12. Vyhnálek M, Magerová H, Andel R et al. Olfactory identification in amnestic and non-amnestic mild cognitive impairment and its neuropsychological correlates. J Neurol Sci 2015; 349(1–2): 179–184. doi: 10.1016/ j. jns.2015.01.014. 13. Magerová H, Vyhnálek M, Laczó J et al. Odor identification in frontotemporal lobar degeneration subtypes. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2014; 29(8): 762–768. doi: 10.1177/ 1533317514539033. 14. Proskynitopoulos PJ, Stippler M, Kasper EM. Posttraumatic anosmia in patients with mild traumatic brain injury (mTBI): a systematic and illustrated re-

400

csnn 4 19.indb 400

view. Surg Neurol Int 2016; 7 (Suppl 10): S263–S275. doi: 10.4103/ 2152-7806.181981. 15. Dedeciusová M, Májovský M, Fundová P et al. Olfaktoriální meningiomy – chirurgická léčba, její rizika a možnosti zachování čichu. Cesk Slov Neurol N 2018; 81/ 114(1): 11–16. doi: 10.14735/ amcsnn201811. 16. Kohli P, Naik AN, Harruff EE et al. The Prevalence of olfactory dysfunction in chronic rhinosinusitis. Laryngoscope 2017; 127(2): 309–320. doi: 10.1002/ lary.26 316. 17. Hauser LJ, Chandra RK, Li P et al. Role of tissue eosinophils in chronic rhinosinusitis-associated olfactory loss. Int Forum Allergy Rhinol 2017; 7(10): 957–962. doi: 10.1002/ alr.21994. 18. Thompson CF, Kern RC, Conley DB. Olfaction in endoscopic sinus and skull base surgery. Otolaryngol Clin North Am 2015; 48(5): 795–804. doi: 10.1016/ j. otc.2015.05.007. 19. Schubert CR, Fischer ME, Pinto AA et al. Sensory Impairments and risk of mortality in older adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2016; 72(5): 710–715. doi: 10.1093/ gerona/ glw036. 20. Wang L, Walker VE, Sardi H et al. The correlation between physiological and psychological responses to odour stimulation in human subjects. Clin Neurophysiol 2002; 113(4): 542–551. 21. Håkansson K, Bachert C, Konge L et al. Airway inﬂammation in chronic rhinosinusitis with nasal polyps and asthma: the united airways concept further supported. PLoS One 2015; 10(7): e0127228. doi: 10.1371/ journal. pone.0127228. 22. Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J et al. EPOS 2012: European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012. A summary for otorhinolaryngologists. Rhinology 2012; 50(1): 1–12. doi: 10.4193/ Rhino50E2. 23. Bonﬁls P. Evaluation of the combined medical and surgical treatment in nasal polyposis. I: functional results. Acta Otolaryngol 2007; 127(4): 436–446. doi: 10.1080/ 00016480600895078. 24. Hsu CY, Wang YP, Shen PH et al. Objective olfactory outcomes after revision endoscopic sinus surgery. Am J Rhinol Allergy 2013; 27(4): e96–e100. doi: 10.2500/ ajra.2013.27.3939. 25. Litvack JR, Mace J, Smith TL. Does olfactory function improve after endoscopic sinus surgery? Otolaryngol Head Neck Surg 2009; 140(3): 312–319. doi: 10.1016/ j. otohns.2008.12.006.

26. Rudmik L, Smith TL. Olfactory improvement after endoscopic sinus surgery. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2012; 20(1): 29–32. doi: 10.1097/ MOO. 0b013e32834dfb3d. 27. Hummel T, Sekinger B, Wolf SR et al. Sniffin Sticks‘: Olfactory performance assessed by the combined testing of odor identification, odor discrimination and olfactory threshold. Chem Senses 1997; 22(1): 39–52. doi: 10.1093/ chemse/ 22.1.39. 28. Vodička J, Menšíková A, Balatková Z et al. Fyziologické hodnoty čichových testů v české populaci. Otorinolaryngol Foniat 2011; 60(3): 119–124. 29. Katotomichelakis MI, Simopoulos E, Tripsianis G et al. Predictors of quality of life outcomes in chronic rhinosinusitis after sinus surgery. Eur Arch Otorhinolaryngol 2014; 271(4): 733–741. doi: 10.1007/ s00405-013-2626-6. 30. Kim BG, Kang JM, Shin JH et al. Do sinus computed tomography findings predict olfactory dysfunction and its postoperative recovery in chronic rhinosinusitis patients? Am J Rhinol Allergy 2015; 29(1): 69–76. doi: 10.2500/ ajra.2015.29.4120. 31. Kohli P, Naik AN, Harruff EE et al. The prevalence of olfactory dysfunction in chronic rhinosinusitis. Laryngoscope 2017; 127(2): 309–320. doi: 10.1002/ lary.26316. 32. Lind H, Joergensen G, Lange B et al. Efficacy of ESS in chronic rhinosinusitis with and without nasal polyposis: a Danish cohort study. Eur Arch Otorhinolaryngol 2016; 273(4): 911–919. doi: 10.1007/ s00405-015-3667-9. 33. Vandenhende-Szymanski B, Hochet B, Chevalier D et al. Olfactory cleft opacity and CT score are predictive factors of smell recovery after surgery in nasal polyposis. Rhinology 2015; 53(1): 29–34. doi: 10.4193/ Rhin14. 160. 34. Hummel T, Kobal G, Gudziol H et al. Normative data for the “Sniffin’ Sticks” including tests of odor identification, odor discrimination, and olfactory thresholds: An upgrade based on a group of more than 3,000 subjects. Eur Arch Otorhinolaryngol 2007; 264(3): 237–243. doi: 1 0.1007/ s00405-006-0173-0. 35. Rudmik L, Smith TL. Olfactory improvement after endoscopic sinus surgery. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2012; 20(1): 29–32. doi: 10.1097/ MOO. 0b013e32834dfb3d. 36. Schriever N, Gupta N, Pade J et al. Olfactory function following nasal surgery: a 1-year follow-up. Eur Arch Otorhinolaryngol 2013; 270(1): 107–111. doi: 10.1007/ s00405-012-1972-0.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 396– 400

24.7.2019 9:16:30

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE doi: 10.14735/amcsnn2019401

Retrospektivní autoevaluace výsledků operací intrinsických mozkových nádorů – konsekutivní kohorta 270 operací v rámci jednoho neurochirurgického centra NOS ČOS (Neuroonkologické sekce České onkologické společnosti) z let 2015–2017 Retrospective autoevaluation of the results of intrinsic brain tumor surgeries – consecutive cohort of 270 surgeries within one neurosurgical center of the NOS ČOS (Neurooncological section of the Czech Oncology Society) from 2015–2017

Souhrn Cíl: Retrospektivní hodnocení neselektované kohorty dospělých pacientů s intrinsickými mozkovými nádory operovaných v Ústí nad Labem v letech 2015–2017 se zaměřením na hodnocení pooperační morbidity. Soubor a metodika: Mezi základní hodnocené proměnné patřily neurologická morbidita, vytvoření likvorového depa nebo délka hospitalizace. V podskupině pacientů s vysokostupňovými gliomy byly dále také hodnoceny parametry organizace další onkologické terapie, jako je čekací doba do zahájení radioterapie, a dále parametry celkového přežití. Výsledky: Celkem bylo provedeno 270 operací (průměrný věk 60 let, 59 % mužů). Operace nově diagnostikovaných glioblastomů (GBM) představovaly 37,4 %, metastáz 32,6 %. Těžká neurologická morbidita byla u 18 pacientů (6,7 %). Likvorové depo bylo diagnostikováno u 13 % pacientů. Průměrná délka hospitalizace byla 6,6 dne. Plnou onkologickou léčbu absolvovalo 30 % pacientů. Medián do zahájení radioterapie byl 46 dnů po operaci (bez vlivu na přežití). Medián celkového přežití pacientů s GBM byl 8,8 měsíců (95% CI 2,2–13,4). Signiﬁkantně delší celkové přežití měli pacienti schopní podstoupit léčení Stuppovým režimem (22,6 vs. 4,3 měsíce, p < 0,001), po resekci vs. biopsii (12,4 vs. 4 měsíce, p < 0,001) a pacienti ≤ 60 let (19,4 vs. 5,1 měsíce, p < 0,001). Závěr: V našem souboru neuroonkologických pacientů jsme pozorovali celkově nízkou pooperační morbiditu. Autoevaluace vlastních výsledků je nedílnou součástí komplexní neurochirurgické péče.

Klíčová slova

R. Bartoš1,2, D. Ospalík3, A. Malucelli1, P. Vachata1, M. Sameš1, T. Kazda4,5, D. Šmejkalová-Musilová6, F. Třebický7 1

Neurochirurgická klinika UJEP a Masarykova nemocnice, KZ a.s., Ústí nad Labem 2 Anatomický ústav, 1. LF UK, Praha 3 Neurologické oddělení, Masarykova nemocnice, KZ a.s., Ústí nad Labem 4 Klinika radiační onkologie Masarykova onkologického ústavu, Brno 5 Klinika radiační onkologie LF MU, Brno 6 Onkologické oddělení, Komplexní onkologické centrum, Masarykova nemocnice, KZ a.s., Ústí nad Labem 7 Ústav radiační onkologie, Nemocnice na Bulovce, Praha,

 MUDr. Robert Bartoš, Ph.D. Neurochirurgická klinika UJEP a Masarykova nemocnice, KZ a.s. Sociální péče 3316/12A 400 11 Ústí nad Labem e-mail: robert.bartos@kzcr.eu

neuroonkologie – mozkový nádor – operace – radioterapie

Key words

Přijato k recenzi: 6. 3. 2019 Přijato do tisku: 3. 6. 2019

neurooncology – brain tumor – neurosurgery – radiotherapy

Tato práce byla částečně podpořena Ministerstvem zdravotnictví ČR – Koncepční rozvoj výzkumné organizace (MMCI 00209805).

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 401– 409

csnn 4 19.indb 401

401

24.7.2019 9:16:31

RETROSPEKTIVNÍ AUTOEVALUACE VÝSLEDKŮ OPERACÍ INTRINSICKÝCH MOZKOVÝCH NÁDORŮ

Abstract Aim: Retrospective evaluation of a consecutive cohort of adult intrinsic brain tumor patients operated in Ústí nad Labem (Czech Republic) from 2015 to 2017 focusing on the assessment of postoperative morbidity. Patients and Methods: Basic evaluated variables included neurological morbidity, subgaleal cerebrospinal fluid collection or duration of hospitalization. In the subgroup of patients with high-grade gliomas, the parameters of the organization of subsequent oncological care, such as the waiting time until the start of radiotherapy were evaluated, together with overall survival estimations. Results: A total of 270 surgeries were performed (average age 60 years, 59% men). Newly diagnosed glioblastomas (GBM) represented 37.4% of the surgeries, while metastases were 32.6% of the total. Severe neurological morbidity was observed in 18 patients (6.7%). Subgaleal cerebrospinal fluid collection was diagnosed in 13% of patients. The average length of hospitalization was 6.6 days. About 30% of patients underwent complete oncological treatment. The median waiting time for radiotherapy was 46 days after surgery (no effect on overall survival). The median overall survival of patients with GBM was 8.8 months (95% CI 2.2–13.4). Significantly longer overall survival was observed in patients who were able to undergo treatment according to the Stupp regimen (22.6 vs. 4.3 months, P < 0.001), those after resection vs. biopsy (12.4 vs. 4 months, P < 0.001) and younger patients ≤ 60 years (19.4 vs. 5.1 months, P < 0.001). Conclusion: We observed overall low postoperative morbidity in our cohort of neurooncology patients. Self-evaluation of results is an integral part of complex neurosurgical care.

Úvod Operační výkon je důležitou součástí komplexní multidisciplinární léčby primárních i sekundárních mozkových nádorů. Přestože jsou tyto nádory, v porovnání s ostatními onkologickými diagnózami, považovány za vzácná onemocnění, představují svou lokalizací v CNS závažný zdravotní problém s vysokou morbiditou a mortalitou. U primárních mozkových nádorů je neurochirurgický výkon důležitý nejen k získání biologického materiálu pro přesné určení histopatologického nálezu, vč. popisu molekulárněbio logických charakteristik zohledněných v aktuální integrované diagnostice dle klasifikace Světové zdravotnické organizace z roku 2016 [1]. Samotná operace je také důležitou cytoredukční léčbou s prokázaným vlivem na celkové přežití, minimálně u pacientů s nejčastějšími primárními gliomy – gliomy vyššího stupně malignity (high grade gliom; HGG) [2–4]. Cílem neurochirurgické léčby HGG je také dosažení maximální možné resekce při zachování kvality života [5], resp. bez nového iatrogenního pooperačního neurologického deficitu. V případě mozkových metastáz je operace zvažována především u pacientů s limitovaným extrakraniálním onemocněním a se symptomatickou objemnou mozkovou metastázou doprovázenou kolaterálním edémem, kde nelze očekávat výraznější efekt samotné paliativní radioterapie. V současné době na významu nabývá také molekulárně-biologické hodnocení prediktivních markerů pro indikaci následné cílené biologické léčby nebo jiné formy moderní onkologické systémové terapie, kdy je popisována výrazná genetická diverzifikace při srovnání molekulárního profilu původního primárního tumoru a metastatického onemocnění [6].

402

csnn 4 19.indb 402

S výjimkou benigních mozkových nádorů tak představuje neurochirurgie pouze první, zato nejdůležitější část komplexní onkologické léčby. Důležitým aspektem kvalitní neurochirurgické péče je tedy také zajistit a umožnit následnou terapii onkologickou, sestávající v případě nejčastějších HGG z kombinace adjuvantní radioterapie a chemoterapie temozolomidem s cílem ovlivnění mikroskopické choroby, resp. případného makroskopického rezidua. Základním předpokladem další optimalizace neurochirurgické léčby v rámci denní klinické praxe je autoevaluace vlastních pacientů se zaměřením nejen na radikalitu a toxicitu samotného neurochirurgického výkonu, ale také se zaměřením na zajištění zmiňované následné komplexní onkologické léčby [7–9]. Vyhodnocení vlastních léčebných výsledků je rovněž důležité pro zpětnou vazbu při hraničních indikacích [10]. Cílem této práce bylo retrospektivní hodnocení neselektované kohorty dospělých pacientů operovaných pro intrinsické nádory na Neurochirugické klinice v Ústí nad Labem (NKUnL) v letech 2015–2017 se zaměřením na výše uvedené parametry kvality poskytované zdravotní péče. Mezi hlavní otázky, deﬁnované také v rámci doporučených autoevaluačních procesů Neuroonkologické sekce České onkologické společnosti, patří: 1. Jaké jsou pooperační komplikace celkové, neurologické a lokální? 2. Jaká část našich pacientů jde po operaci přímo domů a kolik dní tito pacienti stráví v nemocnici? Jaká část pacientů potřebuje další hospitalizaci na jiném pracovišti? 3. Kolik a kteří pacienti s vysokostupňovým gliomem jsou následně onkologicky léčeni a absolvují předepsanou terapii? Za jak dlouho jim je léčba zajištěna?

4. Kolik pacientů je následně graﬁcky a klinicky dispenzarizováno neurochirurgem 3 měsíce po operaci? Zařazení metastáz a následné vyhodnocení rizika operačního výkonu je důležité ke komplexní představě o portfoliu operačních výkonů v rámci autoevaluace operační léčby konsekutivní série pacientů. Základní metodika operování u gliomu a metastázy je podobná (identická rizika kraniotomie, riziko krvácení do dutiny, riziko komplikace likvorovým depem). Bližší charakteristika pacientů s mozkovými metastázami vč. vyhodnocení léčebných výsledků nebo srovnání s radioterapií již není předmětem tohoto sdělení.

Pacienti a metody Soubor pacientů Hodnocena byla konsekutivní kohorta všech onkologických pacientů operovaných na NKUnL v období od 1. 1. 2015 do 31. 12. 2017. Vylučujícím kritériem byly intrinsické nádory u dětí a mladistvých do 18 let. Do analýzy nebyli zařazeni pacienti, u kterých bylo nakonec na základě deﬁnitivního histopatologického vyšetření přes nejednoznačný předoperační nález na MR diagnostikováno nenádorové onemocnění.

Hodnocené parametry kvality neurochirurgické péče Neurologická pooperační iatrogenní morbidita (fatická porucha, hemiparéza, hemiplegie, vegetativní stav, dysfagie, změny zorného pole) byla dělena na lehkou (umožňující pacientovi soběstačnou péči o sebe a neomezující jej příliš v běžných aktivitách) a těžkou, kdy došlo k těžké mutilaci neurologických funkcí a pacient byl po operaci nesoběstačný. Z pooperačních komplikací

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 401– 409

24.7.2019 9:16:32

RETROSPEKTIVNÍ AUTOEVALUACE VÝSLEDKŮ OPERACÍ INTRINSICKÝCH MOZKOVÝCH NÁDORŮ

120

101 100 88 80

20 14

13 9 3

medulloblastom

myelom

0 GBM

recGBM

recAA

LGG

meta

lymfom

ependymom

Obr. 1. Přehled operovaných nádorů dle histopatologické diagnózy. AA – anaplastický astrocytom; GBM – multiformní glioblastom; LGG – nízkostupňový gliom; meta – metastáza; myelom – myelom kosti s prorůstáním intraparenchymově; recAA – recidiva anaplastického astrocytomu; recGBM – recidiva multiformního glioblastomu Fig. 1. Survey of the operated tumors according to the histopatological diagnosis. AA – anaplastic astrocytoma; GBM – glioblastoma multiforme; LGG – low grade glioma; meta – metastasis; myelom – myeloma of the skull growing intraparenchymally; recAA – recurrence of anaplastic astrocytoma; recGBM – recurrence of glioblastoma multiforme byly krom standardních ranných komplikací zvlášť hodnoceny také vytvoření likvorového podkožního depa a management jeho řešení. Tyto komplikace mají vliv na dobu hospitalizace pacienta po náročné operaci. Byly sledovány délka hospitalizace a další směrování pacienta (dimise domů vs. překlad na jiné pracoviště; arbitrárně považujeme za optimální dobu propuštění pacienta do 10. dne po operaci včetně, jedná se o běžný termín extrakce stehů nebo svorek z operační jizvy).

Pacienti s gliomy vyššího stupně malignity U pacientů s HGG byly dále hodnoceny parametry organizace a zajištění další onkologické terapie, jako dokončení plné onkologické terapie (tzv. Stuppův protokol sestávající z normofrakcionované radiotera-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 401– 409

csnn 4 19.indb 403

pie v dávce 30 × 2,0 Gy s konkomitantní chemoterapií temozolomidem v denní dávce 75 mg/m2 v den D1–49, následované 28denními cykly samotné adjuvantní chemoterapie temozolomidem v dávce 150–200 mg/m2 ve dnech D1–5 [11,12]) bylo deﬁnováno absolvování alespoň čtyř cyklů adjuvantní chemoterapie po kompletní chemoradioterapii. V této podskupině pacientů s glioblastomem (GBM) a anaplastickým astrocytomem byly hodnoceny také parametry celkového přežití, počet pacientů, kteří zahájí adjuvantní zevní radioterapii, počet pacientů, kteří ji v plánované dávce dokončí, počet pacientů, kteří zahájí následnou adjuvantní chemoterapii a kteří dokončí alespoň čtyři cykly.

Statistické zpracování Základní deskriptivní statistiky (počty a procenta pro kategoriální data a medián a roz-

sah pro spojitá data) byly použity pro základní popis souboru pacientů. Celkové přežití (počítané od data operace do doby úmrtí, resp. do data poslední kontroly u cenzorovaných pacientů) u pacientů s GBM bylo hodnoceno dle Kaplan-Meierova odhadu přežití (log rank test – srovnání celkového přežití dle základních prognostických faktorů, jako jsou věk v době diagnózy, typ operačního výkonu, absolvovaná léčba a doba do jejího zahájení).

Výsledky Základní charakteristika pacientů Ve sledovaném období 3 let bylo provedeno celkem 270 operací intrinsických mozkových nádorů. Průměrný věk pacientů byl 60 let (rozmezí 24–82 let), 160 mužů (59 %). Největší zastoupení mělo 101 operací nově dia gnostikovaného GBM (37,4 %), dále

403

24.7.2019 9:16:33

RETROSPEKTIVNÍ AUTOEVALUACE VÝSLEDKŮ OPERACÍ INTRINSICKÝCH MOZKOVÝCH NÁDORŮ

250 230

200 2015 2016 2017 celkem 150

100 85 82 63 50

14 7 4 3

2 4 4

0 stejný-zlepšen

fatika

hemipareza

0 2 1 3

hemiplegie

vegetativní

0 0 1 1 dysfagie

0 1 0 1 zorné pole

2 1 1 4 vstupně špatný

Obr. 2. Přehled neurologického obrazu a neurologických komplikací po výkonech v jednotlivých letech a souhrnu. fatika – fatická porucha; stejný-zlepšen – stejný nebo zlepšený stav; vegetativní – vegetativní stav; vstupně špatný – vstupně špatný neurologický stav; zorné pole – zhoršení zorného pole Fig. 2. Overview of the neurological state and neurological complications after the surgeries during individual years and in the total set of patients. fatika – speech dysfunction; stejný-zlepšen – the same or improved state; vegetativní – vegetative state; vstupně špatný – initially bad neurological state; zorné pole – worsening of the visual ﬁeld 88 operací mozkových metastáz (32,6 %) a 38 operací recidiv GBM (14,1 %). Ostatní operované diagnózy jsou shrnuty v obr. 1. Celkový počet operací pro vysokostupňový gliom (vč. anaplastických astrocytomů a reoperací) byl 155 (57,4 %). Resekčních operací bylo 243 (90 %), v ostatních případech se jednalo o bioptické výkony (jehlové, nebo otevřené).

Nežádoucí účinky neurochirurgických výkonů Přehled neurologické morbidity za jednotlivé roky je shrnut v obr. 2. Celkem 230 operací (85,2 %) proběhlo nekomplikovaně a neurologický stav pacienta byl po operaci stejný nebo zlepšen. Některé typy neu-

404

csnn 4 19.indb 404

rologických poruch, předevších fatická porucha (celkem 14 pacientů) a hemiparéza (celkem 10 pacientů), se vyskytovaly po některých operacích v kombinaci. Těžká neurologická morbidita byla pozorována u 18 pacientů (6,7 %). Do této skupiny patří všech 7 pacientů ve vegetativním stavu (7/270; 2,6 %; 7/18; 39 %), tento stav nastal z důvodu operaci komplikujícího hydrocefalu, edému či krvácení a tento deﬁcit je nadřazen jinému, event. současnému neurotopickému deﬁcitu. Dále se jedná o 3 po operaci hemiplegické pacienty, 4 pacienty s těžkou hemiparézou a 3 s těžkou pooperační fatickou poruchou. Poslední je pacientka s GBM a pooperační hemianopsií podmíněnou ischemií arteria cerebri posterior, nikoli resekcí

nádoru v kalkarinní oblasti. Po operacích nízkostupňových gliomů (LGG) jsme nezaznamenali trvalý neurologický deﬁcit, byť u jedné pacientky přetrvával těžký syndrom suplementární motorické oblasti (fatická porucha, hemiparéza) po dobu jednoho měsíce po operaci a u další pacientky po resekci LGG v oblasti limbického systému byla popsána výrazná krátkodobá změna psychického ladění. Likvorové depo bylo dia gnostikováno a léčeno celkem po 35 operacích (13 %), v 7 případech (20 %) s nutností revize, v 8 případech (23 %) bylo řešeno přechodným zavedením lumbální drenáže, v 10 případech (29 %) kompresí a punkcemi a po stejném počtu operací pouhou kompresí. Infekční

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 401– 409

24.7.2019 9:16:34

RETROSPEKTIVNÍ AUTOEVALUACE VÝSLEDKŮ OPERACÍ INTRINSICKÝCH MOZKOVÝCH NÁDORŮ

komplikace jsme řešili po 19 operacích (7 %), v 11 případech s nutností revize operačního pole (58 %) pro osteomyelitidu kostní ploténky nebo absces. Tři pacienti (1 %) během hospitalizace v naší nemocnici časně po operaci zemřeli, 140 pacientů (52 %) odešlo po operaci přímo domů či do péče rodinného příslušníka (91 % pacientů bylo propuštěno mezi 2.–10. dnem, průměrně za 6,6 dne (obr. 3). Ostatní pak byli přeloženi k následné hospitalizaci na jiné oddělení. Maximální doba hospitalizace na našem pracovišti byla 26 dní po operaci, a to u pacienta po resekci recidivy GBM s nutností řešení pooperační epilepsie a likvorového depa.

Následná léčba u pacientů s gliomy vyššího stupně malignity Primooperaci vysokostupňového gliomu podstoupilo celkem 115 pacientů (43 %), z toho 101 pacientů s GBM (88 %). Celkem 68 % pacientů s HGG zahájilo adjuvantní zevní radioterapii, 88 % z nich ji dokončilo v plánované dávce. Celkem 40 % pacientů po operaci HGG pak zahájilo následnou adjuvantní chemoterapii a 76 % z nich absolvovalo alespoň čtyři cykly. Celkem tedy plnou onkologickou terapii podstoupilo 30 % pacientů s nově diagnostikovaným HGG. V podskupině 18 pacientů, kteří byli indikováni pouze k biopsii, která veriﬁkovala diagnózu HGG (19 biopsií; 1× opakovaně pro nevýtěžnost), dokončilo adjuvantní zevní radioterapii 5 pacientů (28 %) a žádný z nich nedokončil čtyři cykly následné chemoterapie. Obr. 4 znázorňuje tato data v rozdělení na jednotlivé roky stanovení diagnózy. Medián doby do zahájení radioterapie byl 46 dní po operaci (IQR 36–54 dní; rozmezí 23–84 dní – u pacientky, která prodělala závažnou operační komplikaci s hemiplegií). U pacientů po resekci se jednalo o medián 47 dní (IQR 37–53 dní) a u pacientů po biopsii o medián 37 dní (IQR 33–57 dní). V podskupně pacientů léčených Stuppovým režimem byl medián doby do zahájení radioterapie 45 dní (IQR 37–51 dní). Při mediánu sledování 22 měsíců byl medián celkového přežití (median overall survival; mOS) souboru pacientů s GBM 8,8 měsíce (95% CI 2,2–13,4 měsíce). Odhad jednoletého celkového přežití u pacientů s GBM byl 44 %, dvouletého celkového přežití 16 %. Pacienti schopní léčby Stuppovým režimem měli signifikantně delší celkové přežití než pacienti, kteří tuto léčbu neabsolvovali (mOS 22,6 vs. 4,3 měsíce, p < 0,001). Signiﬁkantní rozdíl byl také při srovnání cel-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 401– 409

csnn 4 19.indb 405

kového přežití dle rozsahu operace (mOS 12,4 měsíce po resekci vs. 4 měsíce po biopsii, p < 0,001). Mladší pacienti (≤ 60 let) měli signiﬁkantně delší celkové přežití (mOS 19,4 vs. 5,1 měsíce, p < 0,001). Čas do zahájení radioterapie neměl v našem souboru vliv na celkové přežití. V podskupině pacientů léčených dle Stuppova režimu (medián doby do zahájení radioterapie 45 dnů) bylo celkové přežití srovnatelné u pacientů s delší dobou do zahájení (> 45 dnů; mOS 22,6 měsíců, 95% CI 16,9–28,3) a u pacientů s kratší dobou (≤ 45 dnů; mOS 23,4 měsíců, 95% CI 11,1–35,7; p = 0,37). Kaplan-Meierovy křivky odhadu přežití těchto analýz pacientů s GBM jsou prezentovány v obr. 5. Po všech operacích pro HGG (155 pacientů vč. operacích recidiv) byl pacient klinicky a graﬁcky sledován na neurochirurgické ambulanci v 63 % případů, v ostatních případech se již pacient po operaci ke kontrole nikdy nedostavil.

Diskuze V této retrospektivní analýze konsekutivní série 270 operací intrinsických mozkových nádorů operovaných na jednom pracovišti jsme pozorovali těžkou pooperační morbiditu pouze u 6,7 % pacientů a mortalitu 1 %, což jsou údaje srovnatelné s analýzami jiných velkých souborů pacientů [13–15]. Ani v jediném případě se nejednalo o pacienta operovaného pro LGG. Zvláště v této skupině pacientů s relativně dobrou prognózou je nutné klást důraz na bezpečnost prováděného operačního výkonu s cílem minimalizace rizika neurologického deﬁcitu po operaci. Prezentovaná analýza hodnocení vlastních výsledků se zaměřením na nežádoucí účinky neurochirurgického výkonu poskytuje cennou zpětnou vazbu a umožňuje identiﬁkaci event. systematických nedostatků v komplexní neurochirurgické léčbě nejen u onkologických pacientů. Za důležitou součást tohoto komplexního přístupu považujeme také nutnost organizačního zajištění následné onkologické terapie u nově diagnostikovaných pacientů s GBM, kteří tvoří zdaleka nejpočetnější skupinu operovaných pacientů (51,5 % ze všech operací v našem souboru). Rovněž v případě operací mozkových metastáz je nutná brzká reference na radioterapeutické pracoviště vzhledem k nově etablované cílené stereotaktické radioterapii na oblast poresekčního lůžka, která je v současné době po metastazektomii preferována v porovnání s celomozkovým ozářením [16,17].

10; 7%

3; 2%

127; 91% 2. až 10. den

11. až 20. den

21. až 26. den

Obr. 3. Doba pobytu na neurochirurgickém oddělení (hospitalizační dny po operaci) u pacientů propuštěných přímo domů (n = 140). Fig. 3. Length of stay at the neurosurgical ward (in-patient days after the surgery) in patients discharged directly home (N = 140). Průměrnou dobu 46 dní do zahájení po operační radioterapie nově dia gnos tikovaných GBM nelze v této prezentované autoevaluaci považovat za optimální a identifikace této doby představuje konkrétní příklad významu rigorózních systematických autoevaluačních procesů na každém pracovišti. K zajištění a udržení benefitu dobře provedeného operačního výkonu je tak nutné na našem pracovišti optimalizovat referování pacientů k následné léčbě onkologické. Možností může být také využití současných video-telekonferenčních technologií, resp. rozvíjející se oblasti telemedicíny již úspěšně testované v pediatrické neuroonkologii [18,19]. Nicméně otázka optimální doby do zahájení pooperační radioterapie GBM je dále kontroverzní, neboť v odborné literatuře nalézáme protichůdná doporučení. Ani v našem souboru pacientů léčených dle Stuppova režimu nebyl rozdíl v celkovém přežití při dichotomickém rozdělení pacientů dle mediánové hodnoty doby do zahájení radioterapie (45 dní) – mOS 22,6 vs. 23,4 měsíců. Např. Do et al na retrospektivní studii 182 pacientů s GBM ukázali, že riziko úmrtí se zvyšovalo během každého dne čekání na onkologickou léčbu o 2 % [20]. Novozélanďané Irwin et al shodně u 172 pacientů popisují 8,9% riziko úmrtí zvyšující se každým týdnem zpoždění radio-

405

24.7.2019 9:16:36

RETROSPEKTIVNÍ AUTOEVALUACE VÝSLEDKŮ OPERACÍ INTRINSICKÝCH MOZKOVÝCH NÁDORŮ

80% 72% 70%

69% 67% 64%

2015

2016

2017

60%

60% 53% 50%

44% 39%

40%

38% 33%

33%

30% 25% 20%

10%

0% započato RT

dokončilo RT

započato CHT

dokončilo 4 cykly

Obr. 4. Procentuální rozložení pacientů s primodiagnózou vysokostupňového gliomu, kteří v jednotlivých letech 2015, 2016 a 2017 započali, resp. dokončili adjuvantní radioterapii a též započali, resp. dokončili čtyři cykly adjuvantní chemoterapie. 2015 (36 pacientů) – 25/19/14/9 pacientů; 2016 (36 pacientů) – 26/24/16/12 pacientů; 2017 (43 pacientů) – 28/26/16/14 pacientů Proportion of patients with a primary diagnosis of high grade glioma who in particular years 2015, 2016 and 2017 started, and finished recpectively adjuvant radiotherapy and also started, and completed respectively four cycles of adjuvant chemotherapy. 2015 (36 patients) – 25/19/14/9 patients; 2016 (36 patients) – 26/24/16/12 patients; 2017 (43 patients) – 28/26/16/14 patients

terapie [21]. Nicméně je nutné vzít v potaz bias daná postponováním radioterapie u pacientů s pooperačními komplikacemi či u těch ve špatném stavu, což mohlo způsobit horší léčebné výsledky v této podskupině pacientů s pooperačními komplikacemi vedoucími k oddálení startu adjuvantní onkologické léčby. Na druhou stranu jiné práce, např. Blumethalova analýza 2 855 pacientů s GBM [22], neprokázaly horší dobu přežití, pokud byla radioterapie zahájena za 6 týdnů po histologické veriﬁkaci nádoru. Naopak nejkratší interval (< 2 týdny) oproti nejdelšímu (> 4 týdny) vykazoval zhoršení výsledků, což může být vysvětleno např. tím, že přetrvávající hypoxie v edému může zmenšovat radiosenzitivitu nádorových buněk, nebo tím, že dochází k suboptimálnímu zacílení ozařovaného objemu tkáně při nedo-

406

csnn 4 19.indb 406

statečně kolabované postresekční dutině (případně při následných posunech mozkové tkáně při resorbci, event. pooperačního pneumocefalu) [22]. Horší léčebné výsledky při brzkém zahájení radioterapie mohly být také dány selekčním bias pacientů po pouhé biopsii (tedy v prognosticky špatné skupině), kdy je obecná snaha ozářit tyto pacienty co nejdříve, tzv. přednostně. V naší podskupině 18 pacientů po biopsii GBM byl medián doby do zahájení radioterapie 37 dní, což je méně než medián 47 dní u pacientů po resekčním výkonu (malý počet pacientů s biopsií znemožňuje validní statistické vyjádření signiﬁkance tohoto rozdílu). Soubor zahrnující standardní terapii temozolomidem publikovali Sun et al [23] v retrospektivní studii celkové skupiny 218 pacientů s GBM, u které prodleva až více než 42 dní byla negativním

faktorem pro celkové přežití pacienta. Celkem 42 dní je obvykle také maximální možná doba zahájení adjuvantní terapie v prospektivních klinických hodnoceních nových léčiv u GBM. Zmiňovaná bias redukovali ve své retrospektivní multicentrické studii Louvel et al [24], kde byli všichni analyzovaní pacienti (léčení v letech 2005–2011) po radikální nebo parciální resekci a podstoupili plnou onkologickou léčbu dle Stuppova protokolu [12]. Medián celkového přežití byl 19,7 měsíce při mediánu přežití bez progrese 10,3 měsíce. Medián doby do zahájení konkomitantní chemoradioterapie 1,5 měsíce (75% kvartil dokonce 2,2 měsíce) nebyl významný v univariantní ani multivariantní analýze faktorů ovlivňujících parametry přežití. Tento výsledek byl potvrzen i v obou skupinách pacientů léčených/neléčených lokálními

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 401– 409

24.7.2019 9:16:37

RETROSPEKTIVNÍ AUTOEVALUACE VÝSLEDKŮ OPERACÍ INTRINSICKÝCH MOZKOVÝCH NÁDORŮ

B Stuppův režim ne mOS 4,3 (95% CI 3–5,6) ano mOS 22,6 (95% CI 19,2–26) p < 0,001

1,0

0,8 celkové přežití

celkové přežití

1,0

celkové přežití mOS 8,8 (95% CI 4,2–13,4)

0,8 0,6 0,4 0,2

0,6 doba do zahájení radioterapie 0,4 0,2

0,0

0,0 0,0

10,0

20,0 měsíce

30,0

40,0

0,0

10,0

20,0 měsíce

30,0

40,0

D rozsah operace biopsie mOS 4 (95% CI 2,3–5,7) resekce mOS 12,4 (95% CI 7,4–17,4) p < 0,001

1,0

0,6 0,4

věk v době diagnózy ≤ 60 let mOS 19,4 (95% CI 14,1–24,7) > 60 let mOS 5,1 (95% CI 3,7–6,5) p < 00,001

1,0 0,8 celkové přežití

0,8 celkové přežití

≤ 45 dnů mOS 23,4 (95% CI 11,1–35,7) > 45 dnů mOS 22,6 (95% CI 16,9–28,3) p = 0,37

0,6 0,4 0,2

0,2

0,0

0,0 0,0

10,0

20,0 měsíce

30,0

40,0

0,0

10,0

20,0 měsíce

30,0

40,0

Obr. 5. Kaplan-Meierovy odhady celkového přežití při rozdělení pacientů s glioblastomem: (A) dle absolvované onkologické léčby, s podskupinou pacientů léčených dle Stuppova režimu; (B) dle doby do zahájení radioterapie po operaci; (C) dle rozsahu operace a (D) dle věku v době diagnózy. Fig. 5. Kaplan-Meier estimates of the overall survival after distribution of the patients with glioblastoma according to: (A) the completed oncological treatment with a subgroup of patients treated according to the Stupp protocol; (B) the period of initiation of radiotherapy after surgery; (C) extent of the resection; (D) age at diagnosis. carmustinovými tabletami, tak i v obou skupinách rozdílné radikality výkonu. Nicméně v případě vysokostupňových gliomů se jednoznačně jedná o biologicky výrazně agresivní onemocnění a adjuvantní léčba by neměla být zbytečně oddalována. V pooperační péči tak nelze opomíjet ani lokální problém ve formě likvorového podkožního depa, které může rekonvalescenci prodloužit i zkomplikovat, pokud si vynutí revizi či dojde k sekundárnímu inﬁkování depa či vznikne meningitida cestou lumbální drenáže. I při nekomplikovaném průběhu je vznik depa pro pacienta nepříjemný nebo může prodloužit dobu hospitalizace. Dle

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 401– 409

csnn 4 19.indb 407

analýzy národní americké databáze však nemusí být délka hospitalizace nutně parametrem poukazujícím na kvalitu daného pracoviště. Dasenbrock et al [13] provedli analýzu 11 510 pacientů, u nichž byla střední doba hospitalizace 4 dny (rozsah středního kvartálu 3–8 dní) a z nichž 27,7 % (3 185 pacientů) bylo hospitalizováno déle než 8 dní. Ovšem nezávislými faktory, které predikovaly prodlouženou dobu hospitaliazce, byly věk > 70 let, příslušnost k afroamerickému a hispánskému etniku, hodnota skóre American Society of Anesthesiologists > a = 3, částečná nebo úplná funkční závislost, inzulin-dependentní diabetes mellitus, he-

matologické komorbidity (např. předoperační antikoagulační léčba) a předoperační hypoalbuminemie. Tyto tzv. péčí neovlivnitelné faktory představovaly 22% variabilitu doby hospitalizace, zatímco pooperační komplikace (např. plicní embolizace, pneumonie a infekce močového traktu) se na této podílely pouze 7 %. Tento závěr nekoreluje s předchozími analýzami kardiochirurgických a jiných oborů, kde výrazné prodloužení doby hospitalizace přicházelo na vrub pooperačním komplikacím [25–27]. Ve své práci Dasenbrock et al [13] dokonce navrhují předoperační 10stupňové skórování pravděpodobnosti prodloužené hospitali-

407

24.7.2019 9:16:39

RETROSPEKTIVNÍ AUTOEVALUACE VÝSLEDKŮ OPERACÍ INTRINSICKÝCH MOZKOVÝCH NÁDORŮ

zace po operativě mozkových nádorů, a to zejména vzhledem k tlaku na minimalizaci doby pobytu v nemocnici ze strany poskytovatelů a plátců zdravotní péče v USA. Retrospektivní skórování našich pacientů dle této škály bude předmětem plánované sekundární analýzy, vč. univariační a multivariační analýzy faktorů ovlivňujících délku hospitalizace, resp. četnost pooperačních komplikací s možností modiﬁkace 10stupňového skorování se zohledněním lokálních podmínek v ČR. Mortalita souboru v naší nemocnici činila 1 %, což je prakticky identické s dalším hodnocením stejného autora [28], které posuzuje znovupřijetí pacienta k rehospitalizaci v rámci pooperačních komplikací v souboru 9 656 pacientů po operaci mozkového nádoru. Slabinou naší práce danou absencí centrálního registru je nemožnost hodnocení event. 30denní mortality po překladu pacienta, která dle práce citovaného autora může být relativně vysoká – dosahovala 69,7 % (n = 223) oproti mortalitě během iniciální hospitalizace: 30,3 % (n = 97), tzn. 1 % stejně jako v našem souboru. Každopádně opakovaný příjem pacienta na primární pracoviště, stejně jako v případě doby hospitalizace, byl dán spíše vstupními charakteristikami pacientů a není v této publikaci doporučen jako hodnotící kritérium posuzování kvality péče. Práce Bergerovy skupiny [14] opírající se o velký soubor 62 514 pacientů operovaných s maligním gliomem během 10 let v USA (2000–2009) si klade za cíl hodnotit výsledky operací ve vztahu k „zatížení“ (case-load) dané nemocnice či neurochirurga. Mortalita ve stejné nemocnici, kde proběhla operace, dosahuje v průměru 2,6 %, po biopsii 1,9 %, po resekci 5 %. Přímo domů je po operaci směrováno 74,5 % pacientů, celková míra komplikací je 19,8 %, neurologických 14,9 %. V porovnání s naším souborem je také naprosto odlišné proporcionální zastoupení typů jednotlivých výkonů; jehlová biopsie 56,2 %, otevřená biopsie, event. parciální resekce 23,6 %, resekce 12,5 %, lobektomie 7,7 %. Práce nehodnotí ani nekomentuje z našeho pohledu velice vysokou frekvenci jehlových biopsií, dle našich dat je šance pacienta na dokončení radioterapie po biopsii HGG výrazně nižší než po resekčním výkonu (v našem souboru 60 vs. 28 %). Ve srovnání s těmito daty stojí za vyzdvihnutí dosavadní úroveň péče o neuroonkologické pacienty v ČR. Rovněž celkové přežití v naší kohortě pacientů léčených Stuppovým režimem je

408

csnn 4 19.indb 408

srovnatelné s literárními údaji. Nejaktuálnější data pro srovnání jsou léčebné výsledky kontrolního ramene studie EF-14, publikované v prosinci 2017 (studie fáze III hodnotící efekt léčby nově diagnostikovaných GBM pomocí systému Optune [Novocure, St. Helier, Jersey , Velká Británie]) [29]. Medián celkového přežití pacientů z kontrolního ramene (Stuppův režim bez Optune) byl 19,7 měsíců od stanovení diagnózy [29], což je rozmezí 95% CI odhadu mediánu celkového přežití našich pacientů léčených Stuppovým režimem (95% CI 19,2–26,0 měsíce). Medián celkového přežití v našem souboru (22,6 měsíce) je dokonce nad 95% CI ze zmiňované aktuální studie EF-14 (95% CI kontrolního ramene 17,7–22,1 měsíce [29]), do které byli dokonce randomizováni pouze pacienti bez brzké progrese po ukončení chemoradioterapie, kteří jsou ale zahrnuti do našeho neselektovaného souboru pacientů.

Závěr Autoevaluace vlastních výsledků je nedílnou součástí komplexní neurochirurgické péče. V našem souboru jsme pozorovali celkově nízkou pooperační morbiditu srovnatelnou s literálními údaji. Léčebné výsledky HGG jsou srovnatelné s aktuálními reporty celkového přežití GBM. Potvrdili jsme známé pozitivní prognostické faktory přežití pacientů s GBM, jako jsou léčba Stuppovým režimem (medián celkového přežití 22,6 měsíce), rozsah operace nebo věk v době diagnózy. Doba do zahájení radioterapie po operaci GBM neměla v našem souboru vliv na celkové přežítí. Poukazujeme na dobrou úroveň domácí neuroonkologie, která však nesmí klesat z důvodů osobního, společenského a ekonomického proﬁtu jednotlivých poskytovatelů zdravotní péče. Tato dosavadní úroveň je dle našeho názoru z velké části dána entuziazmem a snahou poskytnout maximum péče danému pacientovi lékařem neuroonkologického týmu. Aby nedocházelo k tříštění této péče, odkládání a nesystematičnosti onkologické léčby, je dle našeho názoru nutná těsná lokální provázanost všech složek daného centra v rámci daného regionu.

Literatura 1. Louis DN, Perry A, Reifenberger G et al. The 2016 World Health Organization Classiﬁcation of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol 2016; 131(6): 803–820. doi: 10.1007/s00401-016-1545-1. 2. Chaichana KL, Jusue-Torres I, Navarro-Ramirez R et al. Establishing percent resection and residual volume thresholds aﬀecting survival and recurrence for patients with

newly diagnosed intracranial glioblastoma. Neuro Oncol 2014; 16(1): 113–122. doi: 10.1093/ neuonc/ not137. 3. Grabowski MM, Recinos PF, Nowacki AS et al. Residual tumor volume versus extent of resection: predictors of survival after surgery for glioblastoma. J Neurosurg 2014; 121(5): 1115–1123. doi: 10.3171/ 2014.7.JNS132449. 4. Lacroix M, Abi-Said D, Fourney DR et al. A multivariate analysis of 416 patients with glioblastoma multiforme: prognosis, extent of resection, and survival. J Neurosurg 2001; 95(2): 190–198. 5. McGirt MJ, Mukherjee D, Chaichana KL et al. Association of surgically acquired motor and language deficits on overall survival after resection of glioblastoma multiforme. Neurosurgery 2009; 65(3): 463–470. doi: 10.1227/ 01.NEU.0000349763.42238.E9. 6. Berghoff AS, Brastianos PK. Toward precision medicine in brain metastases. Semin Neurol 2018; 38(1): 95– 103. doi: 10.1055/ s-0038-1627469. 7. Bartoš R, Třebický F, Malucelli A et. al. Volumetrické vyhodnocení efektu následné onkologické léčby (radioterapie a chemoterapie) při inoperabilní progresi či významném reziduu nízkostupňového gliomu. Cesk Slov Neurol N 2014; 77/ 110(2): 216–222. 8. Brock S, Saleh C, Zekaj E et al. How to compare clinical results of different neurosurgical centers? Is a classification of complications in neurosurgery necessary for this purpose? Surg Neurol Int 2016; 7 (Suppl 20): S565–S569. doi: 10.4103/ 2152-7806.188471. 9. Broggi M, Zattra C, Ferroli P. How to compare outcomes and complications in neurosurgery: We must make the mission possible! Surg Neurol Int 2018; 9: 65. doi: 10.4103/ sni.sni_424_17. 10. Bartoš R, Němcová V, Radovnický T et al. Gliomy limbického a paralimbického systému, technika a výsledky resekcí. Cesk Slov Neurol N 2016; 79/ 112(2): 131–147. doi: 10.14735/ amcsnn2016131. 11. Stupp R, Hegi ME, Mason WP et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol 2009; 10(5): 459–466. doi: 10.1016/ S1470-2045(09)70025-7. 12. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352(10): 987–996. doi: 10.1056/ NEJMoa043330. 13. Dasenbrock HH, Liu KX, Devine CA et al. Length of hospital stay after craniotomy for tumor: a National Surgical Quality Improvement Program analysis Dasenbrock. Neurosurg Focus 2015; 39(6): E12. doi: 10.3171/ 2015.10. FOCUS15386. 14. Trinh VT, Davies JM, Berger MS. Surgery for primary supratentorial brain tumors in the United States, 2000– 2009: effect of provider and hospital caseload on complication rates. J Neurosurg 2015; 122(2): 280–296. doi: 10.3171/ 2014.9.JNS131648. 15. Senders JT, Muskens IS, Cote DJ et al. Thirty-day outcomes after craniotomy for primary malignant brain tumors: a National Surgical Quality Improvement Program analysis. Neurosurgery 2018; 83(6): 1249–1259. doi: 10.1093/ neuros/ nyy001. 16. Mahajan A, Ahmed S, McAleer MF et al. Post-operative stereotactic radiosurgery versus observation for completely resected brain metastases: a single-centre, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017; 18(8): 1040–1048. doi: 10.1016/ S1470-2045(17)30414-X. 17. Brown PD, Ballman KV, Cerhan JH et al. Postoperative stereotactic radiosurgery compared with whole brain radiotherapy for resected metastatic brain disease (NCCTG N107C/ CEC•3): a multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017; 18(8): 1049–1060. doi: 10.1016/ S1470-2045(17)30441-2. 18. Amayiri N, Swaidan M, Abuirmeileh N et al. Videoteleconferencing in pediatric neuro-oncology: ten

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 401– 409

24.7.2019 9:16:41

RETROSPEKTIVNÍ AUTOEVALUACE VÝSLEDKŮ OPERACÍ INTRINSICKÝCH MOZKOVÝCH NÁDORŮ

years of experience. J Glob Oncol 2018; 4: 1–7. doi: 10.1200/ JGO.2016.008276. 19. Qaddoumi I, Mansour A, Musharbash A et al. Impact of telemedicine on pediatric neuro-oncology in a developing country: the Jordanian-Canadian experience. Pediatr Blood Cancer 2007; 48(1): 39–43. doi: 10.1002/ pbc.21085. 20. Do V, Gebski V, Barton MB. The eﬀect of waiting for radiotherapy for grade III/ IV gliomas. Radiother Oncol 2000; 57(2): 131–136. 21. Irwin C, Hunn M, Purdie G et al. Delay in radiotherapy shortens survival in patients with high grade glioma. J Neurooncol 2007; 85(3): 339–343. doi: 10.1007/ s11060007-9426-z. 22. Blumenthal DT, Won M, Mehta MP et al. Short delay in initiation of radiotherapy may not aﬀect outcome of patients with glioblastoma: a secondary analysis from the

radiation therapy oncology group database. J Clin Oncol 2009; 27(5): 733–739. doi: 10.1200/ JCO.2008.18.9035. 23. Sun MZ, Oh T, Ivan ME et al. Survival impact of time to initiation of chemoradiotherapy after resection of newly diagnosed glioblastoma. J Neurosurg 2015; 122(5): 1144– 1150. doi: 10.3171/ 2014.9.JNS14193. 24. Louvel G, Metellus P, Noel G et al. Delaying standard combined chemoradiotherapy after surgical resection does not impact survival in newly diagnosed glioblastoma patients. Radiother Oncol 2016; 118(1): 9–15. doi: 10.1016/ j.radonc.2016.01.001. 25. Hannan EL, Racz MJ, Walford G et al. Predictors of readmission for complications of coronary artery bypass graft surgery. JAMA 2003; 290(6): 773–780. doi: 10.1001/ jama.290.6.773. 26. Hannan EL, Zhong Y, Lahey SJ et al. 30-day readmissions after coronary artery bypass graft surgery

in New York state. JACC Cardiovasc Interv 2011; 4(5): 569– 576. doi: 10.1016/ j.jcin.2011.01.010. 27. Hendren S, Morris AM, Zhang W et al. Early discharge and hospital readmission after colectomy for cancer. Dis Colon Rectum 2011; 54(11): 1362–1367. doi: 10.1097/ DCR.0b013e31822b72d3. 28. Dasenbrock HH, Yan SC, Smith TR et al. Readmission after craniotomy for tumor: a national surgical quality improvement program analysis. Neurosurgery 2017; 80(4): 551–562. doi: 10.1093/ neuros/ nyw062. 29. Stupp R, Taillibert S, Kanner A et al. Treating fields plus maintenance temozolomide vs maintenance temozolomide alone on survival in patients with glioblastoma: a randomized clinical trial. JAMA 2017; 318(23): 2306–2316. doi: 10.1001/ jama.2017. 18718.

Poděkování partnerům České neurologické společnosti

platinoví partneři

zlatý partner

stříbrný partner

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 401– 409

csnn 4 19.indb 409

409

24.7.2019 9:16:43

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

doi: 10.14735/amcsnn2019410

Spina biﬁda v České republice – incidence a prenatální diagnostika Spina biﬁda in the Czech Republic – incidence and prenatal diagnostics Souhrn Cíl: Retrospektivní epidemiologická analýza výskytu a prenatální diagnostiky rozštěpu páteře v ČR v období 1994–2015 z databází Národního registru vrozených vad (NRVV) a dat Společnosti lékařské genetiky a genomiky v ČR. Materiál a metodika: V práci jsme využili údaje z NRVV vedeného v rámci Registru reprodukčního zdraví v Ústavu zdravotnických informací a statistiky ČR za období 1994– 2015. Druhým zdrojem dat byly údaje o prenatální diagnostice evidované pod garancí Společnosti lékařské genetiky a genomiky. Analyzovali jsme roční četnosti a jejich změny jak u narozených dětí, tak i u prenatálně diagnostikovaných případů. Dále jsme analyzovali i týdny těhotenství u prenatálně diagnostikovaných případů. Výsledky: V období 1994–2015 bylo celkem diagnostikováno 981 případů rozštěpu páteře. Prenatálně byl diagnostikován a gravidita předčasně ukončena v 635 případech, u narozených dětí bylo zachyceno 346 případů. V relativních počtech byla celková incidence 4,36; incidence u případů prenatálně diagnostikovaných byla 2,82 a u narozených dětí byla 1,54 na 10 000 živě narozených. Statisticky významně stoupala efektivita záchytu prenatální diagnostiky (p < 0,001) a incidence prenatálně diagnostikovaných případů (p < 0,001). Zároveň byl patrný statisticky významný pokles incidencí u narozených (p < 0,001). Oba zmíněné trendy šly proti sobě, a proto celkový trend nebyl statisticky významný (p = 0,082). Ve sledovaném období se neměnil týden těhotenství při prenatální diagnostice. Závěr: Díky úspěšné prenatální diagnostice došlo ve sledovaném období ke statisticky významnému poklesu výskytu diagnózy rozštěpu páteře u narozených dětí.

Abstract Aim: Retrospective epidemiological analysis of the incidence and prenatal diagnosis of spina bifida in the Czech Republic from 1994–2015 taken from the databases of the National Registry of Congenital Defects (NRVV) and data from the Czech Society of Medical Genetics and Genomics. Materials and methods: We used the data from the NRVV kept in the Register of Reproductive Health at the Institute of Health Information and Statistics of Czech Republic from 1994–2015. The second source were data on prenatal diagnosis collected under the guidance of the Czech Society of Medical Genetics and Genomics. In our work, we analyzed the annual frequencies and their changes in both born children and prenatally-diagnosed cases. We also analyzed weeks of pregnancy in prenatally-diagnosed cases. Results: From 1994–2015, 981 cases of spina bifida were diagnosed. Prenatally-diagnosed spina bifida and pregnancies that were prematurely terminated included 635 cases, while 346 cases were detected in infants. In relative numbers, the overall incidence rate was 4.36, the incidence of prenatally-diagnosed cases was 2.82, and 1.54 in newborns (per 10,000 live births). The effectiveness of prenatal diagnosis (P < 0.001) and the incidence of prenatally-diagnosed cases (P < 0.001) increased significantly. At the same time, there was a statistically significant decrease in the incidence in newborns (P < 0.001). Both of these trends went against each other, therefore the overall trend was not statistically significant (P = 0.082). There was no change in the pregnancy week during prenatal diagnosis. Conclusion: Due to the successful prenatal diagnosis, there was a statically significant decrease in the diagnosis of spina bifida in children born during the observed period.

A. Šípek1–4, V. Gregor1,3, A. Šípek Jr.1,5, N. Friedová5, J. Klaschka6,7, M. Malý6,8, J. Jírová9 1

Oddělení lékařské genetiky, Thomayerova nemocnice, Praha 2 Oddělení lékařské genetiky, GENNET, Praha 3 Oddělení lékařské genetiky, Sanatorium Pronatal, Praha 4 Ústav lékařské genetiky, 3. LF UK, Praha 5 Ústav biologie a lékařské genetiky, 1. LF UK a VFN v Praze 6 Ústav informatiky, AV ČR, Praha 7 Ústav biofyziky a informatiky 1. LF UK, Praha 8 Státní zdravotní ústav, Praha 9 Ústav zdravotnických informací a statistiky, ČR, Praha

 MUDr. Antonín Šípek Jr. Ústav biologie a lékařské genetiky 1. LF UK a VFN v Praze Albertov 4 128 00 Praha 2 e-mail: antonin.sipek@lf1.cuni.cz Přijato k recenzi: 11. 4. 2019 Přijato do tisku: 5. 6. 2019

Klíčová slova rozštěpy neurální trubice – vrozené vady – Česká republika

Key words Podpořeno z programového projektu Ministerstva zdravotnictví ČR: AZV 17-29622A. Autoři by rádi poděkovali všem, kteří se podílejí na hlášení případů v rámci prenatální i postnatální diagnostiky. Bez jejich pečlivé a dlouhodobé spolupráce by obdobné studie nebylo možné provést.

410

csnn 4 19.indb 410

neural tube defects – congenital abnormalities – Czech Republic

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 410– 414

24.7.2019 9:16:49

SPINA BIFIDA V ČESKÉ REPUBLICE  INCIDENCE A PRENATÁLNÍ DIAGNOSTIKA

Úvod Spina biﬁda, někdy též obecně označovaná jako „rozštěp páteře“, je vrozená vada (VV) CNS ze skupiny rozštěpů neurální trubice (neural tube defects; NTD). NTD jsou relativně častou skupinou VV CNS, jde ovšem o skupinu velmi heterogenní, a to jak z pohledu etiologie, tak i fenotypu a klinické závažnosti. Stručně lze shrnout, že NTD vznikají většinou následkem poruchy uzávěru neurální trubice v období neurulace, která u člověka probíhá přibližně od 3. týdne prenatálního vývoje [1]. Rozštěpy neurální trubice jsou klasickým příkladem skupiny VV s multifaktoriální etiologií – na jejich vzniku se podílí faktory genetické i negenetické povahy. Genetická složka této etiologie není nijak nevýznamná, riziko opakování NTD pro dalšího sourozence dítěte s NTD je přibližně 2–5 % [2]. Na druhou stranu nebyly dosud identiﬁkovány významné monogenní příčiny NTD. Známé jsou potenciálně nepříznivé vlivy některých variant genu MTHFR (metylen-tetrahydrofolát-reduktáza) ovlivňující metabolizmus kyseliny listové (folátu). Celkově má ale genetická složka etiologie spíše polygenní charakter [3]. Známé negenetické etiologické faktory zahrnují užívání různých léků (např. antagonisty folátu, jako karbamazepin či jiná antiepileptika – např. valproát), hyperglykemii matky či např. hypertermii matky v kritickém období I. trimestru (např. jako projev horečnatého infekčního onemocnění) [2–4].

Samotná spina bifida je nejčastějším typem NTD. Ani v tomto případě nejde o jediný typ VV, ale o skupinu vad obdobné etiologie, ale odlišného fenotypu i závažnosti. Celková četnost této vady se v rámci jednotlivých registrů liší, v průměru se pohybuje okolo 5 případů na 10 000 narozených dětí [5]. Hlavními typy této VV jsou spina bifida oculta a spina bifida aperta. Spina bifida oculta je varianta, kdy není obsah míšního kanálu otevřen na povrch těla. Po narození nemusí být místo defektu nijak patrné, ale může nad ním být přítomna např. lokalizovaná oblast hypertrichózy. Spina bifida aperta představuje otevřenou variantu defektu, doprovázenou zpravidla určitou formou výhřezu. Vzniklý defekt se označuje jako meningokéla (v kýlním vaku jsou přítomny míšní obaly) či meningomyelokéla (navíc je přítomna i nervová tkáň). Tato forma je mnohem častěji doprovázena určitým neurologickým deficitem, otevřený defekt navíc zvyšuje riziko např. infekčních komplikací a musí být prioritně neurochirurgicky řešen [4–6]. Spina bifida je VV, která je v současnosti relativně úspěšně prenatálně diagnostikovatelná pomocí UZ vyšetření plodu. Velké defekty mohou být odhaleny již v rámci UZ vyšetření během prvotrimestrálního skríningu. V situacích, kdy nebyl UZ v I. trimestru proveden nebo pokud proveden byl a vada nebyla zachycena, je zde stále druhé síto v podobě podrobného UZ

vyšetření v 18.–22. týdnu těhotenství, které by mělo proběhnout již u všech těhotných. Od vyšetření alfa-fetoproteinu v rámci biochemického skríningu ve II. trimestru [7,8] bylo většinou center od roku 2003 opuštěno pro vysokou falešnou pozitivitu.

Materiál a metodika V práci jsme využili údaje z Národního registru vrozených vad vedeného v rámci Registru reprodukčního zdraví v Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky za období 1994–2015. Podrobnější informace o prenatálně diagnostikovaných a pro tuto diagnózu předčasně ukončených případech byly získány z hlášení o prenatální diagnostice, které je každoročně aktivně získáváno z pracovišť lékařské genetiky, UZ diagnostiky a fetální medicíny, a to pod záštitou Společnosti lékařské genetiky a genomiky ČLS JEP. Sledovanou diagnózou pro tuto studii byla spina biﬁda (MKN-10 kódy Q05.0–Q05.9 a Q76.0). Analyzovali jsme absolutní a relativní počty (přepočteno na 10 000 živě narozených) hlášených případů spina biﬁda a jejich změny jak u narozených dětí, tak i u prenatálně diagnostikovaných a pro tuto diagnózu ukončených případů. U prenatálně diagnostikovaných případů jsme podrobněji analyzovali i týdny těhotenství při pozitivní prenatální diagnostice. U prenatálně diagnostikovaných a pro tuto diagnózu ukončených případů nebylo možné zjistit, zda

5 narození prenatální diagnostika na 10 000 živě narozených

0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 rok

Obr. 1. Incidence spina bifida v ČR v období 1994–2015, narození a prenatální diagnostika. Fig. 1. Incidence of spina bifida in the Czech Republic between 1994–2015 in cases of live births and prenatally-diagnosed cases.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 410– 414

csnn 4 19.indb 411

411

24.7.2019 9:16:50

SPINA BIFIDA V ČESKÉ REPUBLICE  INCIDENCE A PRENATÁLNÍ DIAGNOSTIKA

90 80 70 60 %

50 40 30 20 10 0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 rok

Obr. 2. Úspěšnost prenatální diagnostiky spina bifida v ČR v období 1994–2015. Fig. 2. Effectiveness of prenatal diagnostics of spina bifida in the Czech Republic from 1994–2015. byla dia gnóza potvrzena pitvou. V analýze nejsou zmiňovány případy spina biﬁda u spontánních potratů a zamlklých těhotenství, neboť tyto případy prakticky vždy uniknou hlášení. Pro testování trendů v čase byly použity tyto statistické metody: lineární regrese (u vývoje průměrného týdne těhotenství při prenatální diagnostice) a dvě varianty zobecněného lineárního modelu [9], a to Poissonova regrese (u vývoje počtu dětí narozených se spina biﬁda, prenatálně diagnostikovaných případů a součtu obou) a logistická regrese (u změn efektivity prenatální diagnostiky). Výpočty byly provedeny statistickým softwarem Stata (StatCorp, Lakeway, TX, USA) a BMDP (Statsols, Cork, Irsko). Za statisticky významné byly považovány výsledky s hodnotou p < 0,05.

Výsledky V období 1994–2015 se v ČR celkem vyskytlo 981 případů rozštěpu páteře, čemuž odpovídá incidence 4,36 případů na 10 000 živě narozených. UZ prenatální dia gnostikou se podařilo v děloze zachytit 635 případů (64,6 %), 346 (35,4 %) novorozenců se s diagnózou spina biﬁda narodilo. V relativních počtech byla celková incidence 4,36; incidence u prenatálně diagnostikovaných případů byla 2,82 a u narozených dětí 1,54 na 10 000 živě narozených. Vývoj incidencí v jednotlivých letech sledovaného období je ukázán přehledně na obr. 1. Nejvyšší celková

412

csnn 4 19.indb 412

incidence této vady byla v roce 2013 (6,28 na 10 000 živě narozených), nejnižší celková incidence v roce 2010 (2,47 na 10 000 živě narozených), ve skupině živě narozených byla nejvyšší incidence zjištěna v roce 1997 (2,76 na 10 000 živě narozených), nejnižší v roce 2008 (0,75 na 10 000 živě narozených). Ve skupině případů zachycených díky úspěšné prenatální diagnostice byla nejnižší incidence zaznamenána v roce 1994 (1,31 na 10 000 živě narozených), nejvyšší incidence v roce 2013 (4,03 na 10 000 živě narozených), úspěšnost prenatální diagnostiky je přehledně na obr. 2. Ve sledovaném období nebyl zjištěn statisticky významný trend změn celkové incidence spina biﬁda (p = 0,082). Pokud hodnotíme zvlášť skupinu případů této vady zachycenou díky úspěšné prenatální diagnostice a případy této vady ve skupině narozených dětí, pozorujeme statisticky významný nárůst úspěšnosti prenatální diagnostiky (tedy počtu případů prenatálně diagnostikovaných a pro přítomnost vady ukončených) (p < 0,001). Dále pozorujeme i statisticky významný pokles případů této vady u narozených dětí (p < 0,001). Ve sledovaném období se statisticky významně nemění týden těhotenství při prenatální diagnostice (p = 0,170). Nejnižší průměrná hodnota týdne těhotenství byla v roce 2008 (17,74), nejvyšší v roce 1994 (19,75). Vývoj a změny týdne těhotenství při diagnostice spina biﬁda jsou ukázány na obr. 3, podíl prvotrimestrální a druhotrimestrální

diagnostiky na celku diagnostikovaných případů spina biﬁda zachycuje obr. 4.

Diskuze Proces registrace VV v ČR má velmi dlouhou tradici sahající hluboko do období bývalého Československa. Celoplošná registrace VV byla zahájena již v roce 1964, přičemž NTD byly (pro svůj nápadný a typický fenotyp) jednou z hlavních skupin VV, které byly do registru hlášeny již od jeho začátku [10]. Kolektiv autorů této práce se problematikou výskytu VV a jejich prenatální diagnostice zabývá dlouhodobě. Je možné tedy porovnávat trendy z poslední doby s dřívějšími daty. Můžeme konstatovat, že v období do roku 1999 bylo v případě spina biﬁda více diagnóz zachyceno u narozených dětí, než bylo případů prenatálně diagnostikovaných a ukončených [11,12]. Teprve od roku 2000 se postupně zvyšují počty prenatálně zachycených případů spina biﬁda v ČR [13]. Příčinu lze spatřit ve zlepšení dostupnosti kvalitní UZ diagnostiky, která umožňuje přímou vizualizaci vady již od konce I. trimestru či alespoň vyslovit podezření na tuto vadu. V naší publikaci z roku 2012 [14] bylo v první polovině 15letého období (1994– 2008) v průměru více případů diagnostikováno až postnatálně. Nárůst prenatálně diagnostikovaných případů je od roku 2001, od roku 2003 však výrazně stoupá počet případů této vady diagnostikovaných prenatálně a pro tuto vadu předčasně ukon-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 410– 414

24.7.2019 9:16:52

SPINA BIFIDA V ČESKÉ REPUBLICE  INCIDENCE A PRENATÁLNÍ DIAGNOSTIKA

22 21 20

19,75 19,64 19,53

19,10 19,20

19,15

18,86 18,96

19,04

18,82

18,80

týden těhotenství

19 18

18,95

18,77

18,56

18,24 17

17,78

18,39

18,95 18,59

18,75

18,39

17,74

16 15 14 13 12 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 rok

Obr. 3. Týden těhotenství při prenatální diagnostice spina bifida v ČR v období 1994–2015. Fig. 3. Week of gestation at the time of positive prenatal diagnostics of spina bifida in the Czech Republic from 1994–2015. 100 % 90 % 80 % 70 %

60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0% 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 rok

II. trimestr

I. trimestr

Obr. 4. Podíl prvo- a druhotrimestrální diagnostiky spina bifida v ČR v období 1994–2015. Fig. 4. The proportion of first- and second-trimester prenatal diagnostics of spina bifida in the Czech Republic from 1994–2015. čených těhotenství. V naší starší studii byla sekundární prevence v průměru předchozího sledovaného období 61 %, v období 2003–2007 71 % a v roce 2008 pak 87 %.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 410– 414

csnn 4 19.indb 413

V aktuálně analyzovaném období byla průměrná záchytnost 64,7 %, nejnižší hodnota byla v roce 1994 (35,0 %) a nejvyšší v roce 2014 (83,0 %). Případy, kdy byla vada zachy-

cena UZ prenatálním vyšetřením, ale těhotenství nebylo ukončeno, se objevují ve skupině případů u narozených dětí. Vzácné situace, kdy těhotenství nebylo ukončeno,

413

24.7.2019 9:16:53

SPINA BIFIDA V ČESKÉ REPUBLICE  INCIDENCE A PRENATÁLNÍ DIAGNOSTIKA

ale posléze skončilo spontánním potratem, není vždy možné identifikovat. Celkově jde ale o maximálně jednotky případů. Celková incidence spina bifida v ČR nevykazuje významné odchylky od incidence udávané v zahraničních registrech. Konkrétně se naše četnosti blíží průměrným hodnotám ze všech registrů. Tyto četnosti jsou v mezinárodním měřítku pravidelně porovnávány a analyzovány např. v rámci mezinárodní organizace International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research, které je český registr dlouholetým členem [15]. Klesající výskyt spina bifida u narozených dětí je tedy důsledkem zvyšování kvality prenatálního UZ vyšetření, jak jsme ostatně pozorovali i u jiných typů strukturních vad [16]. Dle literárních údajů [17] by suplementace kyselinou listovou měla snižovat výskyt také sledované vady, spina bifida. V publikovaném souboru nebylo možné zhodnotit, zda těhotné se zjištěnou vadou suplementaci užívaly či nikoliv. Tyto údaje není možné z oficiálních dat registru blíže zhodnotit, neboť užívání kyseliny listové před graviditou nebo v jejím průběhu nebylo do roku 2016 pro statistické účely zjišťováno. V ČR je obecné doporučení pro užívání kyseliny listové jako prevenci vzniku NTD, není zde ovšem celoplošná fortifikace potravin, s jakou se setkáme např. v některých jihoamerických státech [18]. Nicméně žádný pokles výskytu vady jsme na populační úrovni nezjistili, i když alespoň část populace

414

csnn 4 19.indb 414

kyselinu listovou preventivně užívá. Domníváme se, že této problematice by měla být věnována větší pozornost, ať už na úrovni analytické či osvětové.

Závěr Díky zkvalitnění UZ prenatální diagnostiky došlo ve sledovaném období ke statisticky významnému poklesu výskytu rozštěpu páteře u novorozenců. V posledních pěti letech se v ČR stále rodí více než 13 dětí se spina biﬁda z celkového počtu živě narozených. Nelze předpokládat, že se podaří snížit výskyt této vady preventivními opatřeními (suplementace kyselinou listovou) a proto lze spoléhat pouze na další zlepšení sekundární prevence spočívající v kvalitní a včasné UZ diagnostice.

Literatura 1. Greene ND, Copp AJ. Neural tube defects. Annu Rev Neurosci 2014; 37: 221–242. doi: 10.1146/annurev-neuro-062012-170354. 2. Copp AJ, Greene ND. Genetics and development of neural tube defects. J Pathol 2010; 220(2): 217–230. doi: 10.1002/path.2643. 3. Au KS, Ashley-Koch A, Northrup H. Epidemiologic and genetic aspects of spina bifida and other neural tube defects. Dev Disabil Res Rev 2010; 16(1): 6–15. doi: 10.1002/ddrr.93. 4. Copp AJ, Stanier P, Greene ND. Neural tube defects: recent advances, unsolved questions, and controversies. Lancet Neurol 2013; 12(8): 799–810. doi: 10.1016/S14744422(13)70110-8. 5. Fletcher JM, Brei TJ. Spina bifida – a multidisciplinary perspective. Dev Disabil Res Rev 2010; 16(1): 1–5. doi: 10.1002/ddrr.101. 6. Mohd-Zin SW, Marwan AI, Abou Chaar MK et al. Spina bifida: pathogenesis, mechanisms, and genes in mice

and humans. Scientifica (Cairo) 2017; 2017: 5364827. doi: 10.1155/2017/5364827. 7. Coleman BG, Langer JE, Horii SC. The diagnostic features of spina bifida: the role of ultrasound. Fetal Diagn Ther 2015; 37(3): 179–196. doi: 10.1159/000364806. 8. Loucký J, Springer D, Šubrt I. Doporučení o laboratorním screeningu vrozených vývojových vad v prvním a druhém trimestru těhotenství. Klin Biochem Metab 2015; 23(44): 27–30. 9. Hardin JW, Hilbe JM. Generalized linear models and extensions. 4th ed. College Station: A Stata Press Publication 2012. 10. Šípek A, Gregor V, Horáček J et al. National Registry of Congenital Anomalies of the Czech Republic: commemorating 50 years of the official registration. Cent Eur J Public Health 2014; 22(4): 287–288. doi: 10.21101/cejph.a4201. 11. Gregor V, Šípek A, Horáček J et al. Týden těhotenství při prenatální diagnostice vrozených vad v České republice, 1996–2002. Česká Gynekol 2004; 69 (Suppl 1): 53–59. 12. Gregor V, Šípek A, Horáček J et al. Vliv prenatální diagnostiky na četnosti vrozených vad v České republice v roce 2004. Česká Gynekol 2006; 71(5): 373–380. 13. Šípek A, Gregor V, Šípek A Jr et al. Vrozené vady v České republice v období 1994–2007. Česká Gynekol 2009; 74(1): 31–44. 14. Gregor V, Šípek A Jr, Horáček J et al. Prenatální diagnostika vrozených vad v České republice – patnáctileté období. Česká Gynekol 2012; 77(5): 437–444. 15. The International Centre on Birth Defects – ICBDSR Centre. Annual Report – 2014. Rome 2015: 208. [online]. Available from URL: http: //www.icbdsr.org/wp-content/annual_report/Report2014.pdf. 16. Šípek A, Gregor V, Horáček J et al. Incidence vybraných vrozených vad v České republice. Vrozené vady centrálního nervového systému a gastrointestinálního traktu. Epidemiol Mikrobiol Imunol 2015; 64(1): 47–53. 17. Botto LD, Lisi A, Bower C et al. Trends of selected malformations in relation to folic acid recommendations and fortification. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2006; 76(10): 693–705. doi: 10.1002/bdra.20307. 18. Šípek A Jr, Gregor V, Šípek A et al. Primární prevence vrozených vad a úloha kyseliny listové. Actual Gyn 2013; 5: 47–51.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 410– 414

24.7.2019 9:16:55

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER doi: 10.14735/amcsnn2019415

Olfactory dysfunction in a cohort of Czech patients with idiopathic REM sleep behaviour disorder Čichová dysfunkce u české skupiny pacientů s idiopatickou poruchou chování v REM spánku Abstract Aim: Rapid eye movement (REM) sleep behaviour disorder (RBD) is a sleep abnormality heralded by the absence of physiological atonia in REM sleep and dream enactment behaviour. Idiopathic RBD (iRBD), diagnosed when no primary RBD cause can be identified, is a marker of prodromal synucleinopathy with a high conversion rate to overt neurodegenerative disorders from the synucleinopathy group. The aim of this cross-sectional study was to investigate olfactory function in iRBD patients and its relation to other symptoms. Patients and methods: This study included 54 iRBD patients with a median age of 67 (IQR 63–72) years; the 37 control subjects, matched by gender and age, had a median age of 67 (57.5–70.0) years. All subjects underwent a complex examination, which included olfactory testing using the University of Pennsylvania Smell Identiﬁcation Test (UPSIT). Results: In total, 62.9% of iRBD patients had either total loss of olfactory function or severe hyposmia. In contrast, only 8.1% of controls showed such a degree of olfactory dysfunction. Furthermore, we found that the percentage of REM sleep without atonia on polysomnography negatively correlates with the UPSIT score (P < 0.01). Conclusion: This study demonstrated a signiﬁcantly lower olfactory function in the iRBD group compared to controls.

Souhrn Cíl: Porucha chování v REM (rapid eye movement) spánku (REM sleep behavior disorder; RBD) je parasomnie charakterizovaná nepřítomností fyziologické atonie a chováním uskutečňování snu v REM spánku. Jako idiopatická RBD (iRBD) je RBD označena v nepřítomnosti jiné nemoci, která RBD obvykle vyvolává. Idiopatická RBD je známkou prodromální fáze synukleinopatie a má vysokou míru fenokonverze do neurodegenerativních nemocí ze skupiny synukleinopatií. Cílem této průřezové studie bylo zjistit stav čichové funkce u pacientů s iRBD a její vztah k jiným symptomům. Materiál a metody: Do studie bylo zahrnuto 54 pacientů s iRBD s mediánem věku 67 (IQR 63–72) let a 37 kontrolních subjektů s mediánem věku 67 (57,5–70,0) let, které byly spárovány podle věku a pohlaví. Všichni účastníci studie absolvovali komplexní vyšetření, které obsahovalo Identiﬁkační čichový test Pensylvánské univerzity (University of Pennsylvania Identifaction Test; UPSIT). Výsledky: Úplnou ztrátu čichu anebo jeho těžkou dysfunkci mělo 62,9 % pacientů s iRBD, přitom u kontrolních subjektů to bylo pouze 8,1 %. Porucha atonie v REM spánku v polysomnograﬁi nepřímo korelovala se skóre UPSIT (p < 0,01). Závěr: Studie prokázala významně horší čich u pacientů s iRBD než u kontrolních osob.

I. Dall‘Antonia, P. Dušek, A. Tesař, J. Nepožitek, S. Dostálová, V. Ibarburu Lorenzo y Losada, I. Příhodová, O. Bezdicek, T. Nikolai, P. Peřinová, P. Dušek, E. Růžička, K. Šonka Department of Neurology and Center of Clinical Neuroscience, 1st Faculty of Medicine, Charles University and General University Hospital in Prague, Czech Republic

 MUDr. Irene Dall‘Antonia Department of Neurology and Center of Clinical Neuroscience 1st Faculty of Medicine Charles University and General University Hospital Kateřinská 30 120 00 Praha 2 Czech Republic e-mail: irenedallantonia@yahoo.com Accepted for review: 4. 3. 2019 Accepted for print: 11. 6. 2019

Key words Parkinson‘s disease – phenoconversion – hyposmia – synucleinopathy – REM sleep behaviour disorder This study was supported by The Ministry of Health of the Czech Republic, grant number 1628914A; and by the Czech Science Foundation, grant number 16-07879S. We would like to express a special thanks to the study nurses, Jana Brdková and Petra Nesvačilová, for their help in this study.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 415– 419

csnn 4 19.indb 415

Klíčová slova Parkinsonova nemoc – fenokonverze – hyposmie – synukleinopatie – porucha chování v REM spánku

415

24.7.2019 9:16:56

OLFACTORY DYSFUNCTION IN A COHORT OF CZECH PATIENTS WITH IDIOPATHIC REM SLEEP BEHAVIOUR DISORDER

Introduction Rapid eye movement (REM) sleep behaviour disorder (RBD) is a parasomnia manifesting with a loss of physiological atonia in REM sleep associated with dream enactment [1]. The prevalence of RBD is estimated as 1–2% of the population over 50 years of age [2,3]. In the majority of RBD patients, no cause of this abnormality can be identified and this disorder is considered as idiopathic RBD (iRBD) [4]. Following the discovery of RBD, it became clear that the vast majority of iRBD subjects convert to overt synucleinopathy disorders, such as Parkinson’s disease (PD) or dementia with Lewy bodies (DLB) and multiple system atrophy; iRBD is therefore considered as a marker of the prodromal phase of neurodegeneration [5]. A high rate of phenoconversion to synucleinopathies has been confirmed in several longitudinal studies with RBD patients [6–8], including our recent study, where a conversion rate of 32.4% within 5 (median, range 1–14) years follow-up was observed [9]. In addition to RBD, a wide array of symptoms, including olfactory and autonomic impairment, have been shown to precede or occur in parallel with the manifestation of motor symptoms in PD and other synucleinopathies. Olfactory threshold has been shown to correlate with the Hoehn and Yahr classification of disease progression in PD patients [10]. Given the extensive clinical evidence, olfactory dysfunction is included in the supportive diagnostic criteria for PD by the European Federation of Neurological Societies [11]. Furthermore, hyposmia has been shown to precede other markers of prodromal neurodegeneration by several years [12], allowing the early identification of patients at a high risk of future synucleinopathy diagnosis. The recent largest multicentre study of iRBD phenoconversion predictors has shown that impaired olfaction represents the hazard ratio of phenoconversion into PD or DLB of 2.62 (1.7–4.1) in the mean follow-up of 4.6 (range 1–19) years [13]. The aim of this cross-sectional study was to detail properties of olfactory dysfunction and its associations with other relevant symptoms in a cohort of iRBD patients compared to control subjects.

Methods Patients were screened in a stepwise manner following a public advertisement and internet survey [14]; RBD was diagnosed in accordance with the International Classiﬁcation

416

csnn 4 19.indb 416

of Sleep Disorders, third edition [15]. Exclusion criteria were: overt parkinsonism (diagnosed according to the Movement Disorder Society [MDS] criteria [16]) or dementia (diagnosed according to the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [17]), severe obstructive sleep apnea defined by the Apnea-Hypopnea Index (AHI) ≥ 30, and the presence of other disorders that could cause secondary RBD (for example, narcolepsy or lesions in the brainstem on brain MRI). Patients in the study underwent a single-night video-polysomnography (PSG), which was performed according to the 2014 Academy of Sleep Medicine (AASM) guidelines, including the superficial EMG of bilateral flexor digitorum superficialis muscles. Sleep analysis was done in standard 30-s epochs. Increased tonic or phasic activity recorded on the EMG of the mentalis muscle during PSG, known as REM sleep without atonia (RWA), was thoroughly investigated. A 30-s epoch of REM sleep was scored positive for RWA when at least 50% of its duration had a chin EMG amplitude greater than the minimum amplitude in non-REM sleep or excessive transient muscle activity was found in at least 50% of the epoch divided into 3-s mini epochs [18]. RWA is presented as the percentage of epochs scored as RWA from the total number of epochs scored as REM sleep. Sleep efficacy (SE), the proportion of total sleep time relative to the time in bed, was used as a simple marker of sleep quality. AHI represents the mean number of apnea and hypopnea events in 1 h of sleep. The cognitive performance was evaluated by the Montreal Cognitive Assessment (MoCA) Czech version [19], which was administered by a clinical neuropsychologist. The autonomic symptom questionnaire, Scales for Outcomes in Parkinson‘s Disease-Autonomic (SCOPA-AUT), was completed by participants and consisted of a 23-item questionnaire with a maximum score of 69 points [20,21]. To assess motor function, patients were examined by a certified neurologist using the Movement Disorder Society-sponsored revision of the Unified Parkinson‘s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS), part III [22]. To analyse olfaction, the University of Pennsylvania Smell Identification Test (UPSIT) was used. It entails the identification of 40 different smells in a multiple-choice manner [23]. The UPSIT has been validated for detection of olfactory dysfunction and proved to possess high sensitivity and high

reliability in various populations and disorders [24]. The Czech translation of the German version of the UPSIT (manufactured by Sensonics International, Haddon Heights, NJ, USA) was administered in a standard examination room in the morning hours. The total score ranging from 0 to 40 points was calculated using an answer key from the supplier. The results were then evaluated using the administration manual obtained from the manufacturer, according to age and gender specific cut-off scores. Subjects were divided into five categories according to their UPSIT score: normosmic (men: >33, women: >34), mild microsmic (men: 30–33, women: 31–34), moderate microsmic (men: 26–29, women: 26–30), severe microsmic (men: 19– 25, women: 19–25), and anosmic (men: <19, women: <19) [25]. Age and gender-matched controls underwent the same protocol as RBD patients. The control group was composed of healthy volunteers without a history of major neurological or sleep disorders. RBD in control subjects was excluded by PSG. The protocol was approved by the Hospital Ethics Committee; all participants gave written consent before being enrolled in the study. The SPSS 20 (IBM, Armonk, NY, USA) was used to perform all statistical analysis. First, we applied the Shapiro-Wilk test of normality. Depending on their distribution, data are presented as mean and standard deviation or median and interquartile range. For between-group comparison we used the t-test for variables with normal distribution and the Mann-Whitney U test for non-normally distributed variables. P-values below 0.05 were regarded as significant. We also studied Pearson correlation coefficients to identify linear correlation between individual variables or Spearman correlation analysis for variables with non-normal distribution in both groups.

Results A total of 54 RBD patients and 37 healthy controls were included in the study; their demography and clinical characteristics are summarized in Tab. 1. Several statistically significant variables were calculated in iRBD patients compared to controls. RBD patients had a higher median MDS-UPDRS III and a higher median SCOPA-AUT score than control subjects (P < 0.01). The median MoCA score was found to be lower in iRBD patients (P = 0.02). Of note, the median

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 415– 419

24.7.2019 9:16:57

OLFACTORY DYSFUNCTION IN A COHORT OF CZECH PATIENTS WITH IDIOPATHIC REM SLEEP BEHAVIOUR DISORDER

RWA was considerably higher in iRBD patients at 50.7% compared to 2.0% in controls (P < 0.01). Lastly, the median AHI and body mass index (BMI) in iRBD patients was considerably lower than in controls (P < 0.01). UPSIT scores for patients and controls are shown in Tab. 2. A lower UPSIT score was observed in iRBD patients. Classification of olfactory function into five groups according to UPSIT scores is shown in Tab. 3. Markedly, 37.0% of iRBD patients were found to be anosmic, whereas only 2.7% of controls were anosmic. Similarly, 25.9% of iRBD patients suffered from severe microsmia, compared to 5.4% of control subjects. The associations between UPSIT and other relevant clinical parameters are displayed in Tab. 4. A negative correlation was found between the UPSIT score and RWA (Fig. 1). The associations between UPSIT and other examined parameters were not statistically significant.

Discussion This study found lower olfactory identification capabilities in iRBD patients compared to controls. In the iRBD group, 62.9% of patients were classified as having severe microsmia or anosmia. In contrast, only 8.1% of our control subjects had either severe microsmia or anosmia. These results are in line with a previous Italian and French Canadian study, where 61.1% of iRBD patients vs. 16.6% of controls showed abnormal olfactory function [26]. Similarly, in the Japanese population, a significant olfactory dysfunction in iRBD patients compared to that of control subjects was found [27]. Of note, iRBD patients with olfactory function in the lowest tercile compared to other iRBD patients, have been shown to have a significantly higher relative risk of conversion to DLB and therefore can predict phenoconversion into overt synucleinopathies in a relatively short time frame [28]. More pronounced brain abnormalities typical for synucleinopathies were found in iRBD patients with hyposmia compared to those with normal olfactory function using fluorodeoxyglucose PET imaging [29]. As expected, olfactory function differed between genders in our study. The median UPSIT score was higher for females in both the control and iRBD groups. This is in accordance with studies in various ethnic groups, which have consistently shown

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 415– 419

csnn 4 19.indb 417

Tab. 1. Clinical characteristics of iRBD and control subjects. Variables are expressed as mean and standard deviation or as median and interquartile range. Statistically significant results (P < 0.05) are marked in bold text. iRBD patients N = 54 males/females (N) age (years) BMI MDS-UPDRS III score MoCA score duration of RBD symptoms (years) SE (%) AHI RWA (%) SCOPA-AUT score

Controls N = 37

P value

48/6

30/7

0.31

67 (63.0–72.0)

67 (57.5–70.0)

0.23

24.6 ± 3.5

26.9 ± 3.8

<0.01

4.0 (2.0–7.0)

2.5 (1.0–4.5)

<0.01

24.0 (23.0–26.0)

25.0 (24.0–27.0)

0.02

7.6 ± 9.0

N/A

77.3 (68.2–84.8)

76.5 (65.1–84.9)

0.90

7.8 (1.0–14.4)

14.1 (5.8–19.1)

<0.01

50.7 (28.2–70.1)

2.0 (0.1–3.6)

<0.01

9.0 (6.0–14.0)

6.0 (4.0–8.0)

<0.01

AHI – apnoe-hypopnoe index; BMI – body mass index; iRBD – idiopathic REM sleep behaviour disorder; MDS-UPDRS III – Movement Disorder Society Uniﬁed Parkinson’s Disease Rating Scale, part III; MoCA – Montreal Cognitive Assessment; N – number; N/A – not applicable; RWA – REM sleep without atonia; SE – sleep eﬃcacy; SCOPA-AUT – Scales for Outcomes in Parkinson‘s Disease-Autonomic

Tab. 2. UPSIT score. Statistically significant results (P < 0.05) are marked in bold text.

UPSIT score both sexes UPSIT score males UPSIT score females

iRBD patients N = 54

Controls N = 37

P value

21 (16–30)

32 (29–34)

<0.01

20.5 (15.5–30)

31.5 (29–34)

<0.01

25.5 (24–32)

33 (32–34)

0.06

iRBD – idiopathic REM sleep behaviour disorder; N – number; UPSIT – University of Pennsylvania Smell Identiﬁcation Test

Tab. 3. Classification of UPSIT results. Classification of olfactory function

iRBD patients N % (total = 54) (total = 100)

Controls N % (total = 37) (total = 100)

normosmia

7.4

24.3

mild microsmia

20.4

48.6

moderate microsmia

9.3

18.9

severe microsmia

25.9

5.4

anosmia

37.0

2.7

iRBD – idiopathic REM sleep behaviour disorder; N – number

that olfactory identiﬁcation capabilities are higher in women than in men [30]. This implicates that different UPSIT cut-off values for identiﬁcation of a high phenocon-

version risk have to be defined for men and women. A lower UPSIT score was associated with a decreased ability to maintain REM sleep

417

24.7.2019 9:16:58

OLFACTORY DYSFUNCTION IN A COHORT OF CZECH PATIENTS WITH IDIOPATHIC REM SLEEP BEHAVIOUR DISORDER

Tab. 4. Correlation of the UPSIT score and other clinical variables in iRBD patients. Statistically significant results are marked in bold text. UPSIT score vs.

RWA

MoCA score

SCOPA-AUT score

MDS-UPDRS III score

Log years of RBD

PSG sleep efficacy (%)

Spearman correlation coeﬃcient

–0.30

0.07

0.10

–0.04

0.05

0.15

t (N–2)

–2.32

0.52

0.73

–0.26

0.33

1.10

P value

0.03

0.60

0.47

0.78

0.75

0.28

iRBD – idiopathic REM sleep behaviour disorder; MDS-UPDRS III score – Movement Disorder Society Uniﬁed Parkinson’s Disease Rating Scale, part III; MoCA – Montreal Cognitive Assessment; N – number; PSG – polysomnography; RBD – REM sleep behaviour disorder; RWA – percentage of REM sleep without atonia; SCOPA-AUT – Scales for Outcomes in Parkinson‘s Disease-Autonomic; UPSIT – University of Pennsylvania Smell Identiﬁcation Test

100

PSG RWA REM [%]

0 5

UPSIT

Fig. 1. Scatter graph of Spearman correlation between RWA and UPSIT. RWA – percentage of REM sleep without atonia out of total REM sleep duration; UPSIT – University of Pennsylvania Smell Identification Test score Obr. 1. Bodový graf znázorňující korelaci mezi RWA a UPSIT skóre. RWA – podíl REM spánku bez svalové atonie vzhledem k celkovému trvání REM spánku v procentech; UPSIT – skóre University of Pennsylvania Smell Identification Test atonia. This finding supports the theory postulated by Braak et al stating that in the first stage of the spread of synuclein pathology, the anterior olfactory nucleus and lower

418

csnn 4 19.indb 418

parts of the brainstem are aﬀected, followed by aﬄiction of areas in the rostral pons [31] responsible for maintenance of REM sleep atonia. The negative association between olfac-

tory function and severity of RWA indicates that areas of the brain ensuring olfaction and sleep are aﬀected in close succession and/or similar intensity in the early phases of the

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 415– 419

24.7.2019 9:16:59

OLFACTORY DYSFUNCTION IN A COHORT OF CZECH PATIENTS WITH IDIOPATHIC REM SLEEP BEHAVIOUR DISORDER

synucleinopathy disease process. The relevance of RWA as an early sign of synucleinmediated neurodegeneration has been highlighted as an intriguing area for further investigation [32]. We found no significant correlation between UPSIT and the duration of RBD symptoms. This could be influenced by unreliable recall of the RBD duration by patients. Some limitations of the study should be noted. Firstly, the iRBD and control group contained a low number of female subjects and thus results for the female cohort have a limited validity. A further limitation is the statistically lower AHI in iRBD patients compared to control subjects despite the inclusion criteria concerning AHI in both groups were identical. This difference can be explained by the statistically higher BMI in control subjects compared to iRBD patients. A higher BMI is associated with the presence and severity of obstructive sleep apnea [33]. Lastly, this study did not include odour threshold testing, which could theoretically bring additional information regarding olfactory function. In summary, this study shows that Czech iRBD patients have significantly impaired olfaction compared to control subjects, supporting results from previous studies in other populations.

References 1. Howell MJ, Schenck CH. Rapid Eye movement sleep behavior disorder and neurodegenerative disease. JAMA Neurol 2015; 72(6): 707–712. doi: 10.1001/jamaneurol.2014.4563. 2. Haba-Rubio J, Frauscher B, Marques-Vidal P et al. Prevalence and determinants of REM sleep behavior disorder in the general population. Sleep 2018; 41(2). doi: 10.1093/sleep/zsx197. 3. Kang SH, Yoon IY, Lee SD et al. REM sleep behavior disorder in the Korean elderly population: prevalence and clinical characteristics. Sleep 2013; 36(8): 1147–1152. doi: 10.5665/sleep.2874. 4. Ferini-Strambi L, Marelli S, Galbiati A et al. REM sleep behavior disorder (RBD) as a marker of neurodegenerative disorders. Arch Ital Biol 2014; 152(2–3): 129–146. doi: 10.12871/000298292014238.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 415– 419

csnn 4 19.indb 419

5. Schenck CH, Boeve BF, Mahowald MW. Delayed emergence of a parkinsonian disorder or dementia in 81% of older men initially diagnosed with idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder: a 16-year update on a previously reported series. Sleep Med 2013; 14(8): 744– 748. doi: 10.1016/j.sleep.2012.10.009. 6. Iranzo A, Fernandez-Arcos A, Tolosa E et al. Neurodegenerative disorder risk in idiopathic REM sleep behavior disorder: study in 174 patients. PLoS One 2014; 9(2): e89741. doi: 10.1371/journal.pone.0089741. 7. Postuma RB, Gagnon JF, Bertrand JA et al. Parkinson risk in idiopathic REM sleep behavior disorder: preparing for neuroprotective trials. Neurology 2015; 84(11): 1104– 1113. doi: 10.1212/WNL.0000000000001364. 8. Li Y, Kang W, Yang Q et al. Predictive markers for early conversion of iRBD to neurodegenerative synucleinopathy diseases. Neurology 2017; 88(16): 1493–1500. doi: 10.1212/WNL.0000000000003838. 9. Peřinová P, Plchová L, Bušková J et al. Follow-up pacientů s idiopatickou poruchou chování v REM spánku – fenokonverze do parkinsonského syndromu a demence. Cesk Slov Neurol N 2018; 81/114(2): 205–207. doi: 10.14735/amcsnn2018205. 10. Radil T, Roth J, Růžička E et al. Olfactory dysfunction: symptom of Parkinson’s disease? Cesk Slov Neurol N 1995: 286–289. 1995; 58/91(6): 286–289. 11. Berardelli A, Wenning GK, Antonini A et al. EFNS/MDSES/ENS [corrected] recommendations for the diagnosis of Parkinson‘s disease. Eur J Neurol 2013; 20(1): 16–34. doi: 10.1111/ene.12022. 12. Postuma RB, Gagnon JF, Vendette M et al. Olfaction and color vision identify impending neurodegeneration in rapid eye movement sleep behavior disorder. Ann Neurol 2011; 69(5): 811–818. doi: 10.1002/ana. 22282. 13. Postuma RB, Iranzo A, Hu M et al. Risk and predictors of dementia and parkinsonism in idiopathic REM sleep behaviour disorder: a multicentre study. Brain 2019; 142(3): 744–759. doi: 10.1093/brain/awz030. 14. Buskova J, Ibarburu V, Sonka K et al. Screening for REM sleep behavior disorder in the general population. Sleep Med 2016; 24: 147. doi: 10.1016/j.sleep.2016.07.003. 15. American Academy of Sleep Medicine. International Classiﬁcation of Sleep Disorders. 3rd ed. Darien: American Academy of Sleep Medicine 2014. 16. Postuma RB, Berg D, Stern M et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson‘s disease. Mov Disord 2015; 30(12): 1591–1601. doi: 10.1002/mds.26424. 17. American Psychiatric Association. Dia gnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Washington: Ameriacan Psychiatric Association 1994. 18. American Academy of Sleep Medicine (AASM). The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events. American Academy of Sleep Medicine 014. 19. Kopecek M, Stepankova H, Lukavsky J et al. Montreal cognitive assessment (MoCA): normative data for old and very old Czech adults. Appl Neuropsychol Adult 2017; 24(1): 23–29. doi: 10.1080/ 23279095.2015.1065 261.

20. Visser M, Marinus J, Stiggelbout AM et al. Assessment of autonomic dysfunction in Parkinson‘s disease: the SCOPA-AUT. Mov Disord 2004; 19(11): 1306–1312. doi: 10.1002/mds.20153. 21. Kaiserova M, Opavsky J, Maertin JJ et al. Czech version of the Autonomic Scale for Outcomes in Parkinson‘s Disease (SCOPA-AUT) – Questionnaire to Assess the Presence and Severity of Autonomic Dysfunction in Patients with Parkinson‘s Disease. Cesk Slov Neurol N 2014; 77/110(1): 96–99. 22. Goetz CG, Tilley BC, Shaftman SR et al. Movement disorder society-sponsored revision of the Unified Parkinson‘s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS): scale presentation and clinimetric testing results. Mov Disord 2008; 23(15): 2129–2170. doi: 10.1002/mds.22340. 23. Doty RL, Shaman P, Applebaum SL et al. Smell identification ability: changes with age. Science 1984; 226(4681): 1441–1443. 24. Doty RL. Olfactory dysfunction and its measurement in the clinic. World J Otorhinolaryngol Head Neck Surg 2015; 1(1): 28–33. doi: 10.1016/j.wjorl.2015.09.007. 25. Doty R. Der Geruchsidentifikationstest Prufungshandbuch. In: Pennsylvania Uo (ed). White Horse Pike, Haddon Heights, New Jersey: Sensorics Inc. 2000: 8–9. 26. Fantini ML, Postuma RB, Montplaisir J et al. Olfactory deficit in idiopathic rapid eye movements sleep behavior disorder. Brain Res Bull 2006; 70(4–6): 386–390. doi: 10.1016/j.brainresbull.2006.07.008. 27. Miyamoto T, Miyamoto M, Iwanami M et al. Olfactory dysfunction in Japanese patients with idiopathic REM sleep behavior disorder: comparison of data using the university of Pennsylvania smell identification test and odor stick identification test for Japanese. Mov Disord 2010; 25(10): 1524–1526. doi: 10.1002/mds.23 170. 28. Mahlknecht P, Iranzo A, Hogl B et al. Olfactory dysfunction predicts early transition to a Lewy body disease in idiopathic RBD. Neurology 2015; 84(7): 654–658. doi: 10.1212/WNL.0000000000001265. 29. Meles SK, Vadasz D, Renken RJ et al. FDG PET, dopamine transporter SPECT, and olfaction: combining biomarkers in REM sleep behavior disorder. Mov Disord 2017; 32(10): 1482–1486. doi: 10.1002/mds.27094. 30. Doty RL, Applebaum S, Zusho H et al. Sex differences in odor identification ability: a cross-cultural analysis. Neuropsychologia 1985; 23(5): 667–672. 31. Braak H, Del Tredici K, Rub U et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson‘s disease. Neurobiol Aging 2003; 24(2): 197–211. 32. Stefani A, Gabelia D, Hogl B et al. Long-term follow-up investigation of isolated rapid eye movement sleep without atonia without rapid eye movement sleep behavior disorder: a pilot study. J Clin Sleep Med 2015; 11(11): 1273–1279. doi: 10.5664/jcsm.5184. 33. Unal Y, Ozturk DA, Tosun K et al. Association between obstructive sleep apnea syndrome and waist-to-height ratio. Sleep Breath 2019; 23(2): 523–529. doi: 10.1007/s11325-018-1725-4.

419

24.7.2019 9:17:01

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

doi: 10.14735/amcsnn2019420

Dvě původní české zkoušky k vyšetření paměti za tři minuty – Amnesia Light and Brief Assessment (ALBA) Two original Czech tests for memory evaluation in three minutes – Amnesia Light and Brief Assessment (ALBA) Souhrn Cíl: Poruchy paměti mohou provázet různá onemocnění mozku. K jejich snadné detekci v klinické praxi byla vyvinuta původní česká zkouška založená na kombinaci vybavení krátké věty a šesti gest. Pacienti a metody: Nový test Amnesia Light and Brief Assessment (ALBA) se skládá z jednorázového vštípení věty o šesti slovech „Babí léto začíná prvními ranními mrazíky.“, postupného předvádění šesti gest a jejich bezprostředního vybavení v libovolném pořadí (TEGEST) a nakonec vybavení co nejvíce správných slov původní věty. Kombinací obou zkoušek bylo vyšetřeno 62 pacientů s mírnou poruchou kognitivních funkcí a 62 sociodemograficky spárovaných kontrolních starších osob. Výsledky: Pacienti s mírnou kognitivní poruchou (medián skórů Mini-Mental State Examination 24 bodů, IQR = 22–27) si ve srovnání s kontrolními osobami (Montrealský kognitivní test 28 bodů, IQR = 26–29) vzpomněli na významně méně slov věty (mediány 1 vs. 5 slov), gest (3 vs. 4 gesta) a měli nižší součet správně vybavených gest a slov (3 vs. 9) (pro všechny rozdíly p < 0,00001). Optimální hraniční skór byl ≤ 3 správně vybavená slova věty (senzitivita [Se] 89 %, speciﬁcita [Sp] 77 %, plocha pod křivkou [PPK] 0,89), ≤ 3 správně vybavená gesta v TEGESTu (Se 77 %, Sp 89 %, PPK 0,88) a ≤ 7 pro jejich součet ALBA (Se 90 %, Sp 74 %, PPK 0,92). Závěr: Nový test ALBA je tříminutová a snadno proveditelná zkouška, která může upozornit na paměťové deﬁcity při vybavení ≤ 3 gest, ≤ 3 slov nebo při součtu správně vybavených slov věty a gest ≤ 7.

Abstract Aim: Memory impairment can accompany various brain disorders. An original Czech test was developed for their easy detection in clinical settings and is based on recall combination of one short sentence and six gestures. Patients and methods: The new Amnesia Light and Brief Assessment (ALBA) test consists of a one-time encoding of a six-word sentence „Indian summer brings the first morning frost.“, sequential demonstration of six gestures and their immediate recall in any order (TEGEST) and finally recall of as many correct words as possible of the original sentence. Two groups of 62 patients with mild cognitive impairment and 62 sociodemographically-paired elderly controls were examined using a combination of both subtests. Results: In comparison to the control individuals (Montreal Cognitive Assessment 28 points, IQR = 26–29), patients with mild cognitive impairment (the Mini-Mental State Examination median score 24 points, IQR = 22–27) recalled significantly fewer words of the sentence (median 1 vs. 5 words), gestures (3 vs. 4 gestures) and had a lower sum of correctly recalled gestures and words (3 vs. 9) (for all differences P < 0.00001). The optimum cut-off score was ≤ 3 correctly recalled words of the sentence (sensitivity [Se] 89%, specificity [Sp] 77%, area under the receiver operating characteristic [AUC] 0.89), ≤ 3 correctly recalled gestures in TEGEST (Se 77%, Sp 89%, AUC 0.88) and ≤ 7 for their ALBA sum (Se 90%, Sp 74%, AUC 0.92). Conclusion: The innovative ALBA is a three-minute easy-to-use test that can signal memory deficits using recall of ≤ 3 gestures, ≤ 3 words, or sum of ≤ 7 correctly recalled words and gestures.

420

csnn 4 19.indb 420

A. Bartoš1,2 1

Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha 2 Národní ústav duševního zdraví, Klecany

 doc. MUDr. Aleš Bartoš, Ph.D. Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady Šrobárova 1150/50 100 34 Praha Přijato k recenzi: 12. 4. 2019 Přijato do tisku: 3. 6. 2019

Klíčová slova Amnesia Light and Brief Assessment – ALBA – test – gesta – TEGEST – paměť – mírná kognitivní porucha – Alzheimerova choroba – demence – skríning

Key words Amnesia Light and Brief Assessment – ALBA – test – gestures – TEGEST – memory – mild cognitive impairment – Alzheimer‘s disease – dementia – screening

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 420– 429

24.7.2019 9:17:02

DVĚ PŮVODNÍ ČESKÉ ZKOUŠKY K VYŠETŘENÍ PAMĚTI ZA TŘI MINUTY  AMNESIA LIGHT AND BRIEF ASSESSMENT ALBA

Úvod V běžném neurologickém vyšetření se paměť nevyšetřuje, protože to není potřeba, není na to čas nebo nejsou vhodné metody. Pro rychlé orientační posouzení v klinické praxi lékařů se při vyšetření paměti nebo při podezření na poruchu paměti používá nejčastěji zkouška zapamatování a vybavení tří slov. Mezi ně je vložen sedmičkový test, při kterém osoba 5× za sebou odečítá sedmičku od 100. Taková kombinace je částí známého testu Mini-Mental State Examination (MMSE) [1–3]. Tento způsob se objevuje a je doporučován v české odborné literatuře, kde však nejsou uvedeny normy [2,4–6]. Určité vodítko k nim uvádí nedávná publikace, podle níž běžné starší osoby provedou všechny odečty správně (průměr a směrodatná odchylka 5 ± 1) a vybaví si všechna slova (3 ± 0,5) [7]. To znamená, že se jedná o velmi jednodu-

chou zkoušku se stropovým efektem. Dalším jejím problémem je odečítání sedmičky. Slabá počtářská dovednost vyšetřované osoby od mládí může ztěžovat interpretaci výsledků. Orientační vyšetření paměti přijde vhod, pokud si daná osoba stěžuje sama na poruchy paměti nebo během klinického vyšetření pojmeme podezření, že by mohla být přítomna porucha paměti. Nedávno bylo představeno několik původních českých zkoušek k rychlému a orientačnímu vyšetření paměti. Jedna z nich k vyšetření využívá pečlivě vybrané obrázky [8,9]. Nový test Pojmenování obrázků a jejich vybavení (POBAV) trvá pouze 5 min. V něm má vyšetřovaná osoba písemně pojmenovat 20 obrázků a vzápětí si na co nejvíce názvů obrázků vzpomenout [10,11]. V dalším inovativním testu gest (TEGEST) nejdříve dotyčný předvádí šest gest podle pokynů ad-

^>h ,

Z < ϭ

d ^d ϲ ' ^d d ' ^d

,D d

,he

ministrátora, aniž je upozorněn, že si je má zapamatovat. Vzápětí je vyzván, aby gesta předvedl ještě jednou zpaměti ve shodném pořadí [12]. Na rozdíl od zkoušky POBAV a testu TEGEST nová zkouška paměti založená na vybavení věty odpovídá reálnému životu. Vyšetřovaná osoba se 3× učí větu, která má 10 slov a obsahuje velký počet různých slovních druhů. Předem dostane informaci, aby si větu zapamatovala, protože po krátké chvíli si bude muset znovu vzpomenout na co nejvíce slov dané věty [7]. Testy založené na jiném principu se opírají o důležitost řečových a jazykových aspektů u neurodegenerativních onemocnění mozku, kterým se věnuje náležitá pozornost v československé literatuře. Jazykové deﬁcity jsou přítomny až v pozdějších stadiích demencí [13,14]. Avšak porozumění nebo produkce vět či textu činí potíže pacientům s již mírným stupněm demence jak při

/ ,

Z < Ϯ

Obr. 1. Šest gest symbolizujících lidské smysly k testování krátkodobé paměti testem TEGEST jsou v pořadí, jako by byly uspořádány do kruhu od úst (1. chuť – jíte lžící) přes tvář (2. hmat – hladíte se po tváři), ucho (3. sluch – telefonujete), oči (4. zrak – nasadíte si brýle) k nosu (5. čich – přičichnete ke květině). Nakonec se přidává jedno gesto týkající se znovu zraku (6. díváte se dalekohledem). Fig. 1. Six gestures symbolizing the human senses to examine short-term memory with the TEGEST test are in the order as if they were arranged in a circle from the mouth (1. taste – you are eating with a spoon), followed by the face (2. touch – you stroke your cheek), the ear (3. hearing – you are making a telephone call), the eyes (4. sight – you are putting on your glasses), and up to the nose (5. smell – you are smelling a flower). Finally, one gesture related to sight is added (6. you are looking through a pair of binoculars).

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 420– 429

csnn 4 19.indb 421

421

24.7.2019 9:17:03

DVĚ PŮVODNÍ ČESKÉ ZKOUŠKY K VYŠETŘENÍ PAMĚTI ZA TŘI MINUTY  AMNESIA LIGHT AND BRIEF ASSESSMENT ALBA

Alzheimerově nemoci, tak při Parkinsonově nemoci [15–17]. Proto má smysl mít k jejich vyšetřování vhodné nástroje. V českém prostředí existuje Dotazník funkcionální komunikace nebo krátký test slovní paměti pomocí věty [7,18], na Slovensku lze využít test porozumění větám [19]. Na základě dosavadních výzkumů se nabízí spojení zkoušek paměti založených na vybavení věty a gest. Bezděčné vybavení šesti gest je možné využít jako distrakci a doplněk k záměrnému vybavení jedné věty o šesti slovech, kterou administrátor přečte pouze jednou. Tím dojde k zajímavé kombinaci dvou zkoušek různého typu a principů k vyšetření paměti za velmi krátký čas. Cílem práce bylo zjistit přínos dvou různě koncipovaných paměťových zkoušek spojených do jednoho testování. Jejich užitečnost se prokáže tím, že výkony v těchto zkouškách budou významně nižší u pacientů s kognitivním postižením mírného stupně oproti kontrolním starším osobám bez kognitivního deﬁcitu.

Tab. 1. Příklady kuriózních modifikací původní věty při jejím vybavení po distrakci testem gest. Pokuste se určit počet správně vybavených slov u každé věty. Správné vyhodnocení obsahuje tab. 6 úplně na konci článku. Počet bodů

„Babí léto začíná prvními ranními mrazíky“ 1) Babí léto začíná prvními ranými / jarními# mrazíky. 2) Ranní* mrazíky* začínají& prvními ranními mrazy / mrazikama&. 3) Ranní* mrazíky* se objevovaly… 4) První* jarní mrazíky*, babí léto, hmmm... 5) Jaro nebo zima začíná ranními mrazíky. 6) První jarní den začíná koncem zimního … 7) Jarní léto přináší první jarní rozbřesky. 8) Babí léto přichází na jaře. 9) Jaro začíná prvními jarními mrazíky. 10) Ráno začíná přízemními mrazíky. 11) Ranní ty začínají letními…začíná letní mráz. 12) Jarní léto začíná podzimními mrazíky. 13) Venku je hezky. 14) Babí léto začíná prvními jarními dny / zmrzlými dny / zimními jazyky.

Metodika a osoby Nový test se skládá ze dvou paměťových zkoušek. První zkouškou je okamžité opakování věty o šesti slovech, kterou vyšetřovaný slyší pouze jednou. Jako distrakce následuje test šesti gest (tzv. TEGEST). Po něm zopakuje vyšetřovaný větu o šesti slovech ještě jednou. Protože toto testování je snadné a rychlé, byla tato kombinace označena mezinárodním názvem v angličtině Amnesia Light and Brief Assessment se zkratkou z počátečních písmen ALBA.

Vývoj testu Amnesia Light and Brief Assessment (ALBA) Věta se skládá ze šesti slov shodně s počtem gest v testu TEGEST. Vybrali jsme emočně neutrální téma týkající se počasí či ročních období, které mají obecnou a nadčasovou platnost a těší se obecnému zájmu běžných osob bez ohledu na pohlaví. Podle těchto pravidel byla použita věta: „Babí léto začíná prvními ranními mrazíky.“ Vyšetřovanému je přečtena pouze 1× kvůli časové úspoře a kvůli tomu, že je snadné si zapamatovat šest položek svázaných do logické věty. Inovativní paradigma druhé zkoušky je založeno na gestech. Na základě prvních zkušeností a analýz byla vynechána podmínka o nutnosti dodržet pořadí gest. Dále bylo použito pouze okamžité vybavení gest, protože oddálené vybavení po 20 min bylo srovnatelné a nepřineslo další zvláštní výhodu [12].

422

csnn 4 19.indb 422

15) Babí léto hladí tvář.

Administrace testu Amnesia Light and Brief Assessment (ALBA) Instrukce podávaná vyšetřovaným osobám zněla: „Nyní vám řeknu jednu krátkou větu pouze jedenkrát. Snažte se si ji zapamatovat. Já se na ni za chvíli znovu zeptám. Zapamatujte si a zopakujte přesně tuto větu...“ (příloha 1). Nejdříve větu přeříkal administrátor a po něm se ji snažila co nejpřesněji zopakovat vyšetřovaná osoba. Prostřední část testování spočívala v předvedení šesti gest podle instrukcí administrátora a vzápětí v jejich předvedení se slovním doprovodem v libovolném pořadí, jak ukazuje obr. 1. Podrobný popis vč. administrace je uveden v úplně prvním sdělení v literatuře [12]. Aktuální studie se lišila tím, že vybavování gest bylo jen bezprostřední a nevyžadovalo se jejich původní pořadí. Po vyšetření paměti pomocí gest měla osoba znovu vybavit původní větu. Současně bylo zjišťováno trvání celého testování, tj. administrace a vyhodnocení.

Způsob hodnocení výkonu a skórování testu Amnesia Light and Brief Assessment (ALBA) V testu věty byl hodnocen počet správných slov ve správném pádu, která byla vybavena po testu gest. Správně vybavené

slovo muselo být zcela shodné, tj. ve správném pádu. Nelze uznat např. začínají první ranní nebo mrazíky začínají. Přehození slov nevadilo, pokud byl zachován správný pád slov, protože to čeština umožňuje, aniž dojde ke změně obsahu. Tab. 1 přináší výběr několika kuriózních vět, které účastníci vyprodukovali. Hraví čtenáři si na nich mohou vyzkoušet kvízové určení správného počtu slov. Správná hodnocení jsou uvedena až na konci článku. TEGEST byl hodnocen pouze podle počtu správně vybavených gest bez ohledu na jejich pořadí při vybavení. Za správně vybavené gesto bylo považováno gesto buď správně předvedené nebo správně popsané či pokud bylo správně obojí (předvedení a popis). Detailní tabulka ke správnému hodnocení testu TEGEST byla zveřejněna v předchozím sdělení [12]. Výsledky obou částí tvořily dva skóry: první pro záměrné vybavení věty a druhý pro bezděčné vybavení gest. Každý z nich měl rozsah 0–6 bodů, takže zápis v dokumentaci pro žádné správně vybavené slovo věty a dvě správně vybavená gesta může vypadat např. test ALBA: 0 + 2. Součtem vznikl celkový paměťový skór ALBA s rozsahem 0–12 bodů.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 420– 429

24.7.2019 9:17:05

DVĚ PŮVODNÍ ČESKÉ ZKOUŠKY K VYŠETŘENÍ PAMĚTI ZA TŘI MINUTY  AMNESIA LIGHT AND BRIEF ASSESSMENT ALBA

Tab. 2. Sociodemografické charakteristiky a výsledky testů a jejich porovnání mezi pacienty s kognitivní poruchou a kontrolními staršími osobami. Pacienti s mírnou poruchou kognitivních funkcí (n = 62)

Kontrolní starší osoby (n = 62)

hodnota p

věk

77 (72–82)

75 (69–80)

vzdělání (roky)

13 (12–16)

13 (12–18)

pohlaví ženské n (procenta)

41 (66 %)

49 (79 %)

POBAV

(n = 46)

(n = 28)

POBAV – chyby v pojmenování obrázků (0–20 bodů)

2 (0–4)

0 (0–0,5)

0,0006

POBAV – správně vybavené názvy obrázků (0–20 bodů)

4 (2–5)

9 (7–10)

< 0,00001

21 (18–22) (n = 21)

28 (26–29)

< 0,00001

0 (0–1,5)

4 (3–5)

< 0,00001

MoCA-CZ (0–30 bodů) MoCA-CZ – vybavení 5 slov

MoCA-CZ – česká verze Montrealského kognitivního testu; n – počet; ns – není signiﬁkantní; p – pravděpodobnost rozdílu výsledků skupin; POBAV – test Pojmenování obrázků a jejich vybavení Výsledky jsou uvedeny ve formátu medián a interkvartilové rozpětí s výjimkou pohlaví uvedeného jako počet žen a odpovídající procenta. Výsledky skupin byly porovnány Mann-Whitneyho U testem vyjma chí-kvadrátu u pohlaví.

Tab. 3. Skóry testu ALBA a jeho dvou částí u pacientů s kognitivní poruchou a kontrolních starších osob včetně porovnání mezi oběma skupinami. Pacienti s mírnou poruchou kognitivních funkcí (n = 62)

Kontrolní starší osoby (n = 62)

hodnota p

vštípení věty – počet správně zopakovaných slov věty (0–6 bodů)

5 (5–6) 5,1 ± 1,0

6 (5–6) 5,6 ± 0,5

0,02

vybavení věty – počet správně vybavených slov věty po distrakci testem TEGEST (0–6 bodů)

1 (0–3) 1,4 ± 1,7

5 (4–6) 4,5 ± 1,5

< 0,00001

TEGEST – počet správně předvedených gest podle instrukce

6 (6–6) 6,0 ± 0,2

6 (6–6) 6,0 ± 0

TEGEST – počet správně vybavených gest

3 (2–3) 2,5 ± 1,3

4 (4–5) 4,4 ± 0,8

< 0,00001

ALBA – součet počtu správně vybavených slov věty a gest

3 (2–6) 3,9 ± 2,6

9 (7–10) 8,9 ± 1,9

< 0,00001

ALBA – Amnesia Light and Brief Assessment; n – počet; ns – není signiﬁkantní; p – pravděpodobnost rozdílu výsledků skupin; TEGEST – test gest Výsledky jsou uvedeny ve formátu medián a interkvartilové rozpětí a současně jako průměr ± směrodatná odchylka. Výsledky skupin byly porovnány Mann-Whitneyho U testem.

Soubory osob a jejich vyšetření Testování probíhalo u dvou skupin osob s kognitivní poruchou a bez ní. Pacienti měli po-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 420– 429

csnn 4 19.indb 423

drobná vyšetření MMSE, neurologické, neuropsychologické a laboratorní, dále zhodnocení funkčního stavu rozhovorem s pacientem

a zejména jeho doprovázející osobou a podle Dotazníku funkčního stavu FAQ-CZ, MR nebo CT mozku, jednofotonovou emisní CT (single-photon emission CT; SPECT) mozku, a kdo souhlasil s lumbální punkcí, pak i vyšetření likvorového tripletu [1–3,20–25]. Pacienti byli vybíráni podle několika vstupních podmínek. Účast byla nabídnuta pacientům dlouhodobě sledovaným v poradně pro poruchy paměti při Neurologické klinice FN Královské Vinohrady (FNKV) a 3. LF UK v Praze. Zároveň měli mírnou poruchu kognitivních funkcí podle skórů testu MMSE ≥ 20 bodů a současně splňovali kritéria neurokognitivní poruchy podle Diagnostického a statistického manuálu 5 (DSM 5) [26], což stanovil neurolog před účastí ve výzkumu. Výsledky skórů nového testu ALBA tak nebyly a ani nemohly být použity v diagnostice. Tato skupina bude dále označována jako skupina s kognitivní poruchou mírného stupně (KOPO). Druhá kontrolní skupina běžných starších osob zahrnovala převážně partnery pacientů poradny pro poruchy paměti. Menší podíl tvořili dobrovolníci z Univerzity třetího věku FF UK v Praze nebo osoby z ambulance Neurologické kliniky FNKV a 3. LF UK v Praze. Část osob (n = 16) byla vyšetřena v ostravsko-karvinském regionu. Na začátku proběhlo ověření kritérií pro statut normálního seniora (NOS) dotazníkem o šesti dichotomických otázkách cílených na anamnézu mozkového poškození nebo psychiatrické anamnézy či medikace podobně jako v našich předchozích sděleních a po jejich splnění byla zjišťována 15položková Škála deprese pro geriatrické pacienty (Geriatric Depression Scale, GDS) [2,3,7,10,12]. Teprve když splnili kritéria NOS a měli skór GDS ≤ 5 bodů, postoupili do kognitivního vyšetřování. Podle tréninkové verze Montrealského kognitivního testu bez korekce bodů za nízké vzdělání (MoCA-CZ) byly vybrány pro další analýzy jen osoby se skórem ≥ 25 bodů, a tedy s normálními kognitivními funkcemi podle nedávné české normativní studie na rozsáhlém soboru 1 552 starších českých občanů [27–30]. U třetiny pacientů s KOPO byly k dispozici také skóry MoCA-CZ. V průběhu studie jsme přidali ještě písemný záměrný test POBAV [10,11], jehož výsledky má tedy menší počet osob (tab. 2). Účastníci podepsali informovaný souhlas s výzkumem, který byl schválen etickými komisemi FNKV a 3. LF UK.

Statistické metody Statistické analýzy byly provedeny v programech Statistica (StatSoft s.r.o., Praha, Česká

423

24.7.2019 9:17:06

DVĚ PŮVODNÍ ČESKÉ ZKOUŠKY K VYŠETŘENÍ PAMĚTI ZA TŘI MINUTY  AMNESIA LIGHT AND BRIEF ASSESSMENT ALBA

2B 7

6 počet správně vybavených gest

počet správně vybavených slov věty

5 4 3 2 1

5 4

4 3

3 2 1 0

–1

–1 pacienti s kognitivní poruchou

pacienti s kognitivní poruchou

kontrolní jedinci

2C součet ALBA správně vybavených slov věty a gest

14 12 10

medián 25–75 % rozsah neodleh. jednotlivé výsledky extrémy

9 8 6 4 3 2 0 –2 pacienti s kognitivní poruchou

kontrolní jedinci

Obr. 2. ABC Krabicové grafy porovnávající výkony mezi pacienty s kognitivní poruchou a kontrolními jedinci podle počtu správně vybavených slov věty (A), gest (B) a jejich součtu ALBA (C). ALBA – Amnesia Light and Brief Assessment Fig. 2. ABC Box graphs comparing performance between patients with cognitive impairment and control individuals according to the number of correctly recalled words of the sentence (A), gestures (B) and their sum ALBA (C). ALBA – Amnesia Light and Brief Assessment republika) a MedCalc (MedCalc Software, Ostend, Belgie). Kvůli nenormálnímu rozdělení byl k porovnání výsledků mezi oběma skupinami použit Mann-Whitneyho U test pro kontinuální proměnné a chí-kvadrát test pro kategoriální proměnné. Korelace byly zjišťovány Spearmanovým korelačním koeﬁcientem. Diagnostický přínos testu byl posouzen pomocí senzitivity, speciﬁcity a plochy pod křivkou (PPK) receiver operating characteris-

424

csnn 4 19.indb 424

tic curve (ROC). Vztah mezi skóry testu věty, testu TEGEST a ALBA na jedné straně a MMSE na druhé straně byl počítán podle průměrů a mnohočetné lineární regrese. Hladina významnosti byla stanovena na p < 0,05.

Výsledky Pacienti s KOPO se nelišili od normálních starších osob ve věku, vzdělání a pohlaví. Naopak statisticky významný rozdíl byl oče-

káván pro testy MoCA a POBAV (tab. 2). Pacienti s KOPO měli mírné postižení podle skórů MMSE (průměr 25 ± směrodatná odchylka 3 body) a podle skórů v Dotazníku funkčního stavu FAQ-CZ přepočítaného na procenta soběstačnosti (65 ± 24 %). Porovnání výsledků mezi oběma skupinami pro počet správně vybavených slov věty, gest a jejich součet ALBA ukazují tab. 3 a obr. 2. Pacienti s KOPO si vybavili významně menší

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 420– 429

24.7.2019 9:17:07

DVĚ PŮVODNÍ ČESKÉ ZKOUŠKY K VYŠETŘENÍ PAMĚTI ZA TŘI MINUTY  AMNESIA LIGHT AND BRIEF ASSESSMENT ALBA

Tab. 4. Hraniční skóry, senzitivity a specificity pro obě části testu i jejich součet ALBA mezi pacienty s kognitivní poruchou a kontrolními staršími osobami. Počet správně vybavených

Hraniční skór

Senzitivita

Specificita

Plocha pod křivkou ROC

slov věty

≤3

89 %

77 %

0,89

gest

≤3

77 %

89 %

0,88

jejich součet ALBA

≤6

79 %

90 %

0,92

jejich součet ALBA

≤7

90 %

74 %

0,92

ALBA – Amnesia Light and Brief Assessment; ROC – receiver operating characteristic

100

senzitivita

20 součet ALBA slov a věty vybavení slov věty vybavení gest 0 0

100

100% speciﬁcita

Obr. 3. Křivka reciever operating characteristic charakterizuje diagnostickou výtěžnost podle vzájemného vztahu mezi senzitivitou a inverzní specificitou pro počet správně vybavených slov věty, gest a jejich součet ALBA. PPK je nejvyšší pro součet ALBA (0,921), ale neliší se od PPK pro vybavení gest (0,888), zatímco je významně vyšší než PPK pro vybavení slov věty (0,882) (p = 0,007). PPK mezi vybavením slov věty a gest se neliší. Při 100% senzitivitě a 100% specificitě křivka probíhá ideálně levým horním rohem a plocha pod křivkou je rovna 1,0. ALBA – Amensia Light and Brief Assessment; PPK – plocha pod křivkou Fig. 3. The receiver operating characteristic curve characterizes the diagnostic yield according to the relationship between sensitivity and inverse specificity for the number of correctly recalled sentence words, gestures and their ALBA sum. The AUC is the highest for the ALBA sum (0.921), but it does not differ from AUC for gesture recall (0.888), while it is significantly higher than AUC for sentence word recall (0.882) (P = 0.007). The AUC of the correctly recalled items between sentence words and gestures is not different. The curve ideally runs to the upper left corner in the case of 100% sensitivity and 100% specificity, and the area under the curve is 1.0. ALBA – Amnesia Light and Brief Assessment; AUC – area under the curve

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 420– 429

csnn 4 19.indb 425

počet správných slov a gest a měli nižší součet ALBA než normální starší osoby (p < 0,00001). Pacienti s KOPO se lišili od kontrolních osob již ve vštípení věty, kdy v průměru zapomněli 1 slovo. Po distrakci testem TEGEST se dále ztratila informace až na úroveň 1–2 slov věty, zatímco u kontrolních osob se udržela na úrovni 4–5 slov věty. Jak kontrolní osoby, tak pacienti s KOPO neměli problém se správným předvedením gest na pokyn administrátora. Pacienti si bezprostředně vybavili zhruba polovinu gest, zatímco kontrolní osoby si vybavily většinou 4–5 gest. Optimální hraniční skóry a odpovídající senzitivity a speciﬁcity byly určeny podle analýz ROC a jsou uvedeny v tab. 4. Porovnáním PPK ROC bylo zjištěno, že diagnostická výtěžnost mezi vybavením věty a gest se neliší, jak dokládá obr. 3. Obě části testu tedy měří paměť podobně. Jejich součet ALBA mírně, ale statisticky významně převyšuje TEGEST, nikoli počet vybavení slov, podle porovnání ploch pod křivkami. Skór MoCA významně koreloval s počtem vybavených slov v testu věty (r = 0,5), počtem gest v testu TEGEST (rs = 0,6) a se skórem ALBA (r = 0,6). Skór MMSE vysoce významně koreloval s počtem vybavených slov v testu věty, počtem gest v testu TEGEST a skórem ALBA podle regresní analýzy. Regresní rovnice jsou následující: skór MMSE = 20,7 + 0,7 × skór ALBA nebo MMSE = 22,1 + 0,9 × skór testu věty nebo MMSE = 20,0 + 1,5 × skór testu TEGEST (všechny p < 0,0001). Skór ALBA vysvětluje 26 % variability skórů MMSE (koeﬁcient determinace R2), skór testu věty 18 % a skór v testu TEGEST 25 %. Převod mezi skóry testu ALBA a testu MMSE obsahuje tab. 5. Administrace a vyhodnocení testu ALBA trvalo 2–3 min.

Diskuze Původní česká zkouška Amnesia Light and Brief Assessment (ALBA) je založena na inovativním postupu testování. Umožňuje rychlé a orientační zhodnocení především krátkodobé a epizodické paměti, což je užitečné pro klinickou a výzkumnou praxi. Nový test dvou druhů paměti může upozornit na časnou poruchu paměti (proto v názvu „Amnesia“) u pacientů s mírnou poruchou kognitivních funkcí jak v jednotlivých skórech obou zkoušek (vybavení věty a gest), tak v celkovém součtu ALBA (součet správně vybavených slov věty a gest). Aktuální sdělení navazuje a dále rozvíjí předchozí zkušenosti a nálezy dvou nedávno zveřejněných krát-

425

24.7.2019 9:17:09

DVĚ PŮVODNÍ ČESKÉ ZKOUŠKY K VYŠETŘENÍ PAMĚTI ZA TŘI MINUTY  AMNESIA LIGHT AND BRIEF ASSESSMENT ALBA

Tab. 5. Převod skórů MMSE na obě části testu a jejich součet ALBA různými metodikami.

Skór ALBA

Skór MMSE podle regrese

Skór MMSE podle průměrů

Počet správně vybavených slov věty

Skór MMSE podle regrese

Skór MMSE podle průměrů

Počet správně vybavených gest

Skór MMSE podle regrese

Skór MMSE podle průměrů

ALBA – Amnesia Light and Brief Assessment; MMSE – Mini-Mental State Examination

kých testů věty a gest [7,12]. Test ALBA v sobě kombinuje vyšetření jak záměrné slovní paměti, tak bezděčné epizodické paměti na gesta. Předností testu ALBA jsou krátké trvání 2–3 min (proto je v názvu testu „Brief“), jednoduchá administrace (proto je v názvu testu „Light“) a přitom dostatečná náročnost na paměťové funkce pro vyšetřovanou osobu. Nejsou k němu potřeba žádné pomůcky ani záznamový arch, protože administrátor ho může provést zpaměti díky krátké a snadno zapamatovatelné větě a logickým vazbám v testu TEGEST [12]. Test ALBA lze provést tedy prakticky kdekoli a kdykoli, a to i u pacientů s poruchou zraku a ležících. Má potenciál být alternativou k sice oblíbené, ale málo výtěžné zkoušce u časných kognitivních poruch – Test kreslení hodin (TKH) [34–36]. Aktuální výsledky potvrzují předchozí nálezy a zkušenosti s inovativními zkouškami na jiných souborech účastníků [7,12]. Opět se významně liší skupiny s kognitivní poruchou a bez ní v počtu správně vybavených slov věty, i když distrakce byla jiná (v ALBA je to TEGEST, při předchozím vybavení věty to byl TKH), počet slov se snížil z 10 na 6 a počet opakování věty při učení klesl ze 3× na 1×. Podle vybavení věty můžeme usuzovat na slovní a záměrnou paměť, neboť jedinec je předem informován, že si má zapamatovat a pak si bude vybavovat jednu větu. Protože věta je jednoduchá a krátká, při hodno-

426

csnn 4 19.indb 426

cení jejího vybavení jsme přísní. Pokud udělá chybu při opakování věty v rámci jejího učení na začátku a po distrakci gesty pak vybaví se stejnou chybou, neuznáváme a nepřidělujeme bod za tuto chybu (např. jarní) (tab. 1 a 5). Důležitou podmínkou je, že slova musí být přesná a ve správném pádu. To např. znamená, že nelze uznat jako správně vybavená slova, pokud předmět v 7. pádu „ranními mrazíky“ se přesune jako podmět „ranní mrazíky“ do 1. pádu. U starších osob trojí učení delší věty vedlo k vybavení prakticky všech slov věty. To vlastně znamená, že paměťová zkouška je snadná pro vyšetřované osoby a její užitečnost je tudíž omezena tzv. efektem stropu. Jednou z možností bylo snížit počet opakovaného učení. Tomu bylo nutno přizpůsobit počet slov a snížit ho. Výsledky minulého experimentování s větou prokázaly, že skupiny s kognitivní poruchou a bez ní se od sebe liší počtem slov věty již po prvním opakování, tzn. při prvním vštípení věty [7]. Rozdíl mezi skupinami již pro první vštěpování věty byl podobně zjištěn i pro zkrácenou větu v této studii. Tyto poznatky opravňují k dalšímu zjednodušení a zrychlení paměťové zkoušky. Je to ovšem za cenu, že se nedovíme nic o vývoji učení nové informace v závislosti na počtu opakování učení, tzv. křivka učení [2,7]. Záleží tedy na okolnostech, zda preferujeme krátké trvání nebo informaci o křivce učení.

Sama konstrukce věty přináší pacientům problémy. Např. pletou roční období se dny, často zaměňují slovo ranní za jarní, otočí slovosled, a tím dojde k nesmyslnému vyjádření. Některé příklady kvalitativních potíží uvádí tab. 1. Jejich správné kvantitativní vyhodnocení je úplně na konci článku v tab. 6. Nespočívá to tedy jen v počtu slov věty. Test gest (TEGEST) slouží jako zkouška paměti i jako distrakce mezi vštípením a vybavením věty. Výjimečně se osoby vymlouvají, že se na gesta nesoustředily. Opak je pravdou. Protože osoba předvádí gesta podle pokynů, musí jim věnovat patřičnou pozornost. S předvedením všech gest není žádný problém až na výjimky, jak dokazují výsledky tab. 3. Proto se málo bude uplatňovat vliv pozornosti na výsledky v testu TEGEST. Na základě předchozích zkušeností a nálezů byla pozměněna zkouška TEGEST. Došlo k uvolnění podmínky zachovávat stejné pořadí gest a bylo zachováno jen okamžité vybavení gest. V původním uspořádání kvůli zvýšení náročnosti zkoušky se ještě vyžadovalo vybavování gest ve stejné pořadí, v jakém byla předváděna v první fázi podle pokynů administrátora. Záměrem bylo učinit zkoušku obtížnější, aby nestačilo si vybavit pouze gesta, ale aby i jejich pořadí bylo stejné jako při prvním předvádění. Nakonec bylo od tohoto požadavku upuštěno z více důvodů. Především se ukázalo, že do-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 420– 429

24.7.2019 9:17:10

DVĚ PŮVODNÍ ČESKÉ ZKOUŠKY K VYŠETŘENÍ PAMĚTI ZA TŘI MINUTY  AMNESIA LIGHT AND BRIEF ASSESSMENT ALBA

Tab. 6. Správná vyhodnocení různě modifikovaných podob původní věty při jejím vybavení. Jsou zde uvedeny skutečné věty, jejichž hodnocení může být složitější, nebo které jsou kuriózní. Pod tabulku jsou komentáře k některému hodnocení. „Babí léto začíná prvními ranními mrazíky“ 1) Babí léto začíná prvními ranými / jarními# mrazíky. 2) Ranní* mrazíky* začínají& prvními ranními mrazy / mrazikama&.

Počet bodů 5 2

3) Ranní* mrazíky* se objevovaly…

4) První* jarní mrazíky*, babí léto, hmmm...

5) Jaro nebo zima začíná ranními mrazíky.

6) První jarní den začíná koncem zimního …

7) Jarní léto přináší první jarní rozbřesky.

8) Babí léto přichází na jaře.

9) Jaro začíná prvními jarními mrazíky.

10) Ráno začíná přízemními mrazíky.

11) Ranní ty začínají letními…začíná letní mráz.

12) Jarní léto začíná podzimními mrazíky.

13) Venku je hezky.

14) Babí léto začíná prvními jarními dny / zmrzlými dny / zimními jazyky.

15) Babí léto hladí tvář.

Komentář k hodnocení vybraných vět: Věta č. 1. # Nelze uznat při vybavení, ani když tak zopakují větu při vštěpování, jak je uvedeno v hodnocení záznamového archu. Tedy vyšetřovaná osoba zopakuje větu takto: „Babí léto začíná prvními RANÝMI / JARNÍMI mrazíky“ a vybaví stejně „Babí léto začíná prvními RANÝMI / JARNÍMI mrazíky“. Je to chyba již od začátku a získává tedy pouze 5 bodů, nikoli 6 bodů. Věta č. 2–4. * Jak je uvedeno v hodnocení záznamového archu, „První mrazíky“ nelze uznat, protože se posunuly z předmětu v 7. pádu do podmětu v 1. pádu, i když mrazíky mají stejný tvar. Věta č. 2. & Jak je uvedeno v hodnocení záznamového archu, nelze uznat „začínají“ nebo „mrazy“ či „mrazíkama“, protože to nejsou přesná slova původní věty. Věta je krátká a jednoduchá, není možné tolerovat i minimální změny. Věta č. 15. je krásným příkladem neobvyklé kombinace pocházející z obou složek testu – věty a jednoho gesta symbolizující hmat.

držování stejného pořadí gest je příliš obtížné i pro starší osoby bez deﬁcitů paměti podobně jako pro pacienty s mírnou kognitivní poruchou [12,37]. Určováním pořadí se doba administrace mírně prodloužila, protože se lidé snažili přemítat nejen nad gesty, ale i nad jejich správným pořadím. I bodové hodnocení pořadí nebylo bez problémů. Nakonec hodnocení testu bylo zjednodušeno a založeno pouze na počtu správně vybavených gest bez ohledu na jejich pořadí. Test ALBA vykazuje vysokou korelaci s dalšími testy, ať už MoCA nebo MMSE. Z tab. 5 dobře vyplývá, že skóry navzájem dobře reﬂektují stupeň postižení. Z tabulky se dá odhadovat, jaký bude asi skór MMSE na základě skóru ALBA. Dále je patrné, že má smysl používat test u málo postižených jedinců zhruba s MMSE vyšším než 20 bodů.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 420– 429

csnn 4 19.indb 427

Pod touto hranicí je dosaženo tzv. podlahového efektu, to znamená, že skóry ALBA budou prakticky nulové. Oproti MMSE jsou u testu ALBA výhodami časová úspora (3 min oproti 5–10 min), administrace i bez záznamového archu a především ﬁnanční otázka. Test ALBA je volně šiřitelný zdarma, zatímco používání testu MMSE je zpoplatněno. Přesto je MMSE stále vyžadováno k předepisování kognitiv.

Závěr Závěrem je možno shrnout, že test ALBA přináší novou vyšetřovací metodiku do rutinních ambulancí lékařů i na lůžková oddělení. Je využitelný také při konziliích v nemocnici, v lékárnách, pro jiné odbornosti setkávající se s pacienty s narušenými kognitivními funkcemi jinými než paměť (např. logopedi) či pro

vyšetřování pacientů na somatických odděleních (např. pacienti dialyzovaní, kardiovaskulární, cerebrovaskulární, po traumatech mozku, ke zhodnocení vlivu anestezie apod.). Může být využit u jiných neurodegenerativních onemocnění mozku nebo při lehkých mozkových poraněních (dříve komocích), být doplňkem k doporučeným postupům pro všeobecné praktické lékaře, k měření simulace Testem mince v ruce. Dále při vyhledávání kognitivních poruch v ústavních zařízeních ke zlepšení jejich detekce nebo jako orientační alternativa k delším neuropsychologickým metodám, pokud nejsou dostupné [21,38–52]. Brzká detekce může vést ke zlepšení kvality života pacientů s časnou Alzheimerovou nemocí [53]. Test může být účelnou pomůckou k vytipování vhodných kandidátů ke kombinované kognitivní rehabilitaci u pacientů po CMP v rutinní praxi, kdy nebude možné provádět celý Addenbrookský kognitivní test [54–56]. Dalšími výzvami při práci na testu ALBA bude vytvořit české normy testu, alternativní verzi pro opakované testování stejných osob, připravit orientační vodítka pro interpretaci slovenské verze ALBA nebo zjistit korelace s novými neurobiologickými ukazateli neurodegenerativních onemocnění [57–61]. Na internetových stránkách AD Centra [62] je po registraci možné volně stáhnout záznamový arch k testu ALBA. V plánu je natočení í několika instruktážních videí na test ALBA ke správné administraci a jejich umístění také na tyto internetové stránky. Práce byla podpořena projekty PROGRES Q35, „Udržitelnost pro Národní ústav duševního zdraví“, č. LO1611, za ﬁnanční podpory MŠMT v rámci Národního programu udržitelnosti I (NPU I) a granty Ministerstva zdravotnictví ČR s reg. č. NV18-07-00272 a NV1904-00090. Veškerá práva podle předpisů na ochranu duševního vlastnictví jsou vyhrazena. Poděkování náleží zdravotní sestře Renatě Petroušové a studentce 1. LF UK Martině Přerostové za pomoc při sběru dat, zdravotní sestře Jaroslavě Smolíkové za přepis dat do elektronické podoby a Janě Adámkové za pomoc s bibliograﬁí.

Literatura 1. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. “Mini-Mental State”. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975; 12(3): 189–198. 2. Bartos A, Raisova M. Testy a dotazníky pro vyšetřování kognitivních funkcí, nálady a soběstačnosti. Praha: Mladá Fronta 2015. 3. Bartoš A, Raisová M. The Mini-Mental State Examination: Czech norms and cutoﬀ s for mild dementia and mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2016; 42(1–2): 50–57. doi: 10.1159/000446426.

427

24.7.2019 9:17:11

DVĚ PŮVODNÍ ČESKÉ ZKOUŠKY K VYŠETŘENÍ PAMĚTI ZA TŘI MINUTY  AMNESIA LIGHT AND BRIEF ASSESSMENT ALBA

4. Ambler Z, Bednařík J, Růžička E et al. Klinická neurologie. Praha: Triton 2004. 5. Hort J, Rusina R a kol. Paměť a její poruchy. Praha: Maxdorf 2007 6. Lukoszová T. Kazuistiky sporadické varianty Creutzfeldtovy-Jakobovy nemoci. Neurol praxi 2017; 18(5): 342–345. 7. Bartoš A. Krátký test slovní paměti pomocí věty u Alzheimerovy nemoci. Cesk Slov Neurol N 2017; 80/113(6): 679–684. doi: 10.14735/amcsnn2017679. 8. Bartoš A, Čermáková P, Orlíková H et al. Soubor jednoznačně pojmenovatelných obrázků k hodno cení a léčbě jazykových a kognitivních deﬁcitů. Cesk Slov Neurol N 2013; 76/109(4): 453–462. 9. Bartoš A, Hohinová M. Soubor obrázků s protikladnou náročností pojmenovatelnosti. Cesk Slov Neurol N 2018; 81/114(4): 466–474. doi: 10.14735/amcsnn2018 466. 10. Bartoš A. Netestuj, ale POBAV – písemné záměrné Pojmenování OBrázku A jejich Vybavení jako krátká kognitivní zkouška. Cesk Slov Neurol N 2016; 79/112(6): 671–679. 11. Bartoš A. Pamatujte na POBAV – krátký test pojmenování obrázků a jejich vybavení sloužící ke včasnému záchytu kognitivních poruch. Neurol praxi 2018; 19 (Suppl 1): 5–14. 12. Bartoš A. Test gest (TEGEST) k rychlému vyšetření epizodické paměti u mírné kognitivní poruchy. Cesk Slov Neurol N 2018; 81/114(1): 37–44. doi: 10.14735/ amcsnn201837. 13. Košt’álová M, Bednařík J, Skutilová S et al. Porovnání tíže afázie u demence a cévní mozkové příhody pomocí MASTcz a její vztah k tíži kognitivního deﬁcitu. Cesk Slov Neurol N 2010; 73/106(3): 246–252. 14. Bartoš A. Zjevná afázie není přítomna ani ve středním stadiu Alzheimerovy nemoci: Komentář k práci Košt’álová et al. Porovnání tíže afázie u demence a cévní mozkové příhody pomocí. Cesk Slov Neurol N 2010; 73/106(3): 254–257. 15. Marková J, Kralova M, Cunderlikova J et al. Kognitivno-komunikacne poruchy u pacientov s demenciou pri Alzheimerovej chorobe. Cesk Slov Neurol N 2015; 78/111(5): 536–541. 16. Marková J, Hajdúk M, Košutzká Z et al. Porozumenie viet u slovensky hovoriacich pacientov s Parkinsonovou chorobou. Cesk Slov Neurol N 2018; 81/114(1): 60–65. doi: 10.14735/amcsnn201860. 17. Mičianová Ľ, Kušnírová A, Straka I et al. Zrozumiteľnosť reči a klinické parametre u pacientov s Parkinsonovou chorobou. Cesk Slov Neurol N 2018; 81/114(5): 586–592. doi: 10.14735/amcsnn2018586. 18. Košt’álová M, Poláková B, Ulreichová M et al. Dotazník funkcionální komunikace (DFK) – validace originálního českého testu. Cesk Slov Neurol N 2015; 78/111(2): 188–195. 19. Marková J, Cséfalvay Z, Mikulajová M et al. Analýza porozumenia viet v slovenčine: test porozumenia viet s normami. 1. vyd. Bratislava: Univerzita Komenského 2015. 20. Preiss M, Bartoš A, Čermáková R et al. Neuropsychologická baterie Psychiatrického centra Praha. 3. vyd. Praha: Psychiatrické centrum Praha 2012. 21. Ressner P, Hort J, Rektorová I et al. Doporučené postupy pro diagnostiku Alzheimerovy nemoci a dalších onemocnění spojených s demencí. Cesk Slov Neurol N 2008; 71/104(4): 494–501. 22. Bartoš A, Martínek P, Bezdíček O et al. Dotazník funkčního stavu FAQ-CZ – česká verze pro zhodnocení každodenních aktivit pacientů s Alzheimerovou nemocí. Psychiat pro praxi 2008; 9(1): 31–34. 23. Bartoš A, Zach P, Diblíková F et al. Visual rating of medial temporal lobe atrophy on magnetic resonance imaging in Alzheimer’s disease. Psychiatrie 2007; 11 (Suppl 3): 49–52.

428

csnn 4 19.indb 428

24. Bartoš A, Píchová R, Trojanová H et al. Brain SPECT in the diagnosis of Alzheimer’s disease. Psychiatrie 2008; 12 (Suppl 3): 8–11. 25. Bartoš A, Čechová L, Švarcová J et al. Likvorový triplet (tau proteiny a beta-amyloid) v diagnostice Alzheimerovy-Fischerovy nemoci. Cesk Slov Neurol N 2012; 75/108(5): 587–594. 26. Raboch J, Hrdlička M, Mohr P et al. DSM-5 Diagnostický a statistický manuál duševních poruch. Praha: Hogrefe – Testcentrum 2015. 27. Bartos A, Fayette D. Validation of the Czech Montreal Cognitive Assessment for mild cognitive impairment due to Alzheimer disease and Czech norms in 1,552 elderly persons. Dement Geriatr Cogn Disord 2018; 46(5–6): 335–345. doi: 10.1159/000494489. 28. Nasreddine ZS, Phillips NA, Bedirian V et al. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. J Am Geriatr Soc 2005; 53(4): 695–699. 29. Bartoš A, Orlíková H, Raisová M et al. Česká tréninková verze Montrealského kognitivního testu (MoCA-CZ1) k časné detekci Alzheimerovy nemoci. Cesk Slov Neurol N 2014; 77/110(5): 587–594. 30. Orlíková H, Bartoš A, Raisová M et al. Montrealský kognitivní test (MoCA) k záchytu mírné kognitivní poruchy a časné Alzheimerovy nemoci. Psychiatrie 2014; 18(1): 18–25. 31. Dušek L, Pavlík T, Jarkovský J et al. Analýza dat v neurologii LXXIV. Neparametrický Spearmanův koeﬁcient korelace. Cesk Slov Neurol N 2019; 82/115(2): 236–239. 32. Dušek L, Pavlík T, Koptíková J. Analýza dat v neurologii: XVII. Neparametrické testy jako alternativa t-testu. Cesk Slov Neurol N 2009; 72/105(4): 482–485. 33. Dušek L, Pavlík T, Jarkovský J et al. Analýza dat v neurologii: XXV. Hodnocení diagnostických testů – senzitivita a speciﬁcita. Cesk Slov Neurol N 2011; 74/107(1): 97–100. 34. Bartoš A, Janoušek M, Petroušová R et al. Tři časy testu kreslení hodin hodnocené baja skórováním u časné Alzheimerovy nemoci. Cesk Slov Neurol N 2016; 79/112(4): 406–415. 35. Ressner P, Ressnerová E. Test hodin, přehledná informace a zhodnocení škál dle Shulmana, Sunderlanda a Hendriksena. Neurol praxi 2002; 6: 316–322. 36. Ehreke L, Luppa M, König HH et al. Is the clock drawing test a screening tool for the diagnosis of mild cognitive impairment? A systematic review. Int Psychogeriatr 2010; 22(1): 56–63. doi: 10.1017/S1041610209990676. 37. Janoutová J, Ambroz P, Kovalová M et al. Epidemiologie mírné kognitivní poruchy. Cesk Slov Neurol N 2018; 81/114(3): 284–289. doi: 10.14735/amcsnn2018284. 38. Matějovská Kubešová H, Býma S. Doporučené diagnostické a terapeutické postupy pro všeobecké praktické lékaře: Demence: Novelizace 2018. Praha: Společnost všeobecného lékařství 2018. 39. Sutovsky S, Kralova M, Siarnik P et al. Prevalence, recognition, and treatment of dementia in assisted living facilities. Dement Geriatr Cogn Disord 2018; 45(1–2): 27–37. doi: 10.1159/000487129. 40. Šutovský S, Králová M, Kollár B et al. Frontotemporálna lobárna degenerácia z pohl’adu nových klinicko-patologických korelácií. Cesk Slov Neurol N 2013; 76/109(6): 679–689. 41. Rusina R, Matef R, Ruzicka E et al. Diferencialni diagnostika tauopatii – klinicky pohled. Cesk Slov Neurol N 2015; 78/111(5): 526–535. doi: 10.14735/amcsnn2015526. 42. Menšíková K, Tučková L, Kaňovský P. Atypický parkinsonizmus a frontotemporální demence – klinické, patologické a genetické aspekty. Cesk Slov Neurol N 2016; 79/112(3): 275–286. doi: 10.14735/amcsnn2016275. 43. Farníková K, Bareš M, Nestrašil I et al. Parkinsonské fenotypy – Na cestě k nové nozologii atypických parkinsonských syndromů. Cesk Slov Neurol N 2011; 74/107(6): 641–653.

44. Mikulicová L, Menšíková K, Bartoníková T et al. Genetika atypického parkinsonizmu. Cesk Slov Neurol N 2017; 80/113(1): 34–42. 45. Gdovinová Z. Creutzfeldtova-Jakobova choroba. Cesk Slov Neurol N 2013; 76/109(2): 138–154. 46. Rektorová I. Neurodegenerativní demence. Cesk Slov Neurol N 2009; 72/105(1): 97–109. 47. Preiss M, Příhodová T, Raisová M et al. Měření simulace – Test mince v ruce. Cesk Slov Neurol N 2017; 80/113(3): 307–315. doi: 10.14735/amcsnn2017 307. 48. Bartos A, Raisová M et al. Test mince v ruce k detekci předstírání oslabeného paměťového výkonu ve srovnání s mírnou kognitivní poruchou a s mírnou demencí u Alzheimerovy nemoci. Cesk Slov Neurol N 2019; 82/115(3): 316–321. doi: 10.14735/amcsnn2019316. 49. Sisrová M, Ustohal L, Zikmundová I. Kognitivní výkon u pacientů v akutní fázi bipolární afektivní poruchy. Cesk Slov Neurol N 2018; 81/114(3): 320–329. doi: 10.14735/amcsnn2018320. 50. Paštrnák M, Sulcová K, Dorazilová A et al. Alternativní formy pro české verze Paměťového testu učení, ReyovyOsterriethovy komplexní figury a testu Verbální fluence. Cesk Slov Neurol N 2018; 81/114(1): 73–80. doi: 10.14735/ amcsnn201873. 51. Věchetová G, Bolceková E, Jarošová Z et al. Měření kognitivních funkcí pomocí krátkých opakovatelných neuropsychologických baterií. Cesk Slov Neurol N 2018; 81/114(1): 29–36. doi: 10.14735/amcsnn201 829. 52. Chudomel O, Růžička F, Brázdil M et al. Lehká mozková poranění – konsenzuální odborné stanovisko České neurologické společnosti ČLS JEP. Cesk Slov Neurol N 2019; 82/115(1): 106–112. doi: 10.14735/amcsnn2019106. 53. Kisvetrová H, Školoudík D, Herzig R et al. Psychometric validation of the Czech version of the Quality of LifeAlzheimer’s Disease Scale in patients with early-stage dementia. Dement Geriatr Cogn Disord 2018; 46(1–2): 109–118. doi: 10.1159/000492490. 54. Ressner P, Krulová P, Beránková D et al. Efekt kombinované kognitivní rehabilitace u pacientů po cévní mozkové příhodě. Cesk Slov Neurol N 2018; 81/114(3): 314–319. doi: 10.14735/amcsnn2018314. 55. Bartoš A, Raisová M, Kopeček M. Novelizace české verze Addenbrookského kognitivního testu (ACE-CZ). Cesk Slov Neurol N 2011; 74/107(6): 681–684. 56. Bartoš A, Raisová M, Kopeček M. Důvody a průběh novelizace české verze Addenbrookského kognitivního testu (ACE-CZ). Cesk Slov Neurol N 2011; 74/107(6): 1–5. 57. Kalvach P, Kupka K, Vogner M. Je amyloid podstatný pro senilní demenci? Cesk Slov Neurol N 2018; 81/114(2): 164–170. doi: 10.14735/amcsnn2018csnn.eu1. 58. Fialová L, Bartoš A, Švarcová J. Lehké řetězce neurofilament v séru a mozkomíšním moku a stav hematolikvorové bariéry u vybraných neurologických onemocnění. Cesk Slov Neurol N 2018; 81/114(2): 185–192. doi: 10.14735/amcsnn2018185. 59. Šilhán D, Ibrahim I, Tintěra J et al. Parietální atrofický skór na magnetické rezonanci mozku u normálně stárnoucích osob. Cesk Slov Neurol N 2018; 81/114(4): 414–419. doi: 10.14735/amcsnn2018414. 60. Šilhán D, Ibrahim I, Tintěra J et al. Parietální atrofie na magnetické rezonanci mozku u Alzheimerovy nemoci s pozdním začátkem. Cesk Slov Neurol N 2019; 82/115(1): 91–95. doi: 10.14735/amcsnn201991. 61. Bridel C, Wieringen W, Alvarez-Cermeño J et al. Diagnostic value of cerebrospinal fluid neurofilament light protein in Neurology: a systematic review and individual participant meta-analysis. JAMA Neurol 2019; in press doi: 10.1001/jamaneurol.2019.1534. 62. AD Centrum. Centrum pro výzkum, diagnostiku a léčbu Alzheimerovy nemoci. Dostupné z URL: https:// www.nudz.cz/adcentrum/.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 420– 429

24.7.2019 9:17:12

DVĚ PŮVODNÍ ČESKÉ ZKOUŠKY K VYŠETŘENÍ PAMĚTI ZA TŘI MINUTY  AMNESIA LIGHT AND BRIEF ASSESSMENT ALBA

Příloha 1. Vyplněný záznamový arch od prototypového pacienta s mírnou poruchou kognitivních funkcí (Mini-Mental State Examination 25 bodů). Povšimněte si jen jednoho správně vybaveného slova zkomolené věty při jejím vybavení po distrakci testem šesti gest (TEGEST) s vybavením tří správných gest a dvou vymyšlených. Appendix 1. An example form completed from a prototype patient with mild impairment of cognitive functions (Mini-Mental State Examination 25 points). Note that only one word of a garbled sentence was correctly recalled after a six-gesture distraction test (TEGEST) with three gestures correctly recalled and tow incorrect gestures (confabulations).

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 420– 429

csnn 4 19.indb 429

429

24.7.2019 9:17:14

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

doi: 10.14735/amcsnn2019430

Liečba ťažkej spasticity intratekálnym podávaním baklofénu – 15-ročné skúsenosti Intrathecal baclofen pump for the treatment of severe spasticity – 15 years of experience Súhrn Cieľ: Ťažká spasticita, ktorá je dôsledkom postihnutia CNS, je veľakrát neľahko ovplyvniteľná bežnými spôsobmi liečby. V posledných rokoch sa osvedčilo kontinuálne podávanie baklofénu do intratekálneho priestoru implantovateľným systémom. V práci vyhodnocujeme naše skúsenosti s implantáciou baklofénovej pumpy z hľadiska bezpečnosti a efektivity metódy. Súbor a metódy: 24 pacientov, s mediánom veku 36 (30–51) rokov, s ťažkou refraktérnou spasticitou v dôsledku poranenia miechy (13×), roztrúsenej sklerózy (7×) a inej cerebrospinálnej etiológie (4×), ktorí podstúpili implantáciu baklofénovej pumpy. Spasticita bola zhodnotená pomocou klinických škál (Ashworthova škála, Škála frekvencie spazmov, Škála tonusu adduktorov) pred implantáciou a ďalej po titrácii účinnej dávky po implantácii pumpy. Na zhodnotenie schopnosti vykonávať bežné denné činnosti sme použili Barthelovej test pred implantáciou pumpy a ďalej rok, 5 a 10 rokov po nej. Výsledky: V priebehu sledovania (medián doby sledovania 92 [41–136] mesiacov) ani jeden pacient nezomrel. Nikto neutrpel nový neurologický deficit ako následok implantácie baklofénovej pumpy. U všetkých pacientov došlo k štatisticky signifikantnému poklesu spasticity a frekvencie spazmov. Zaznamenali sme štatisticky signifikantný nárast skóre v Barthelovej teste rok, 5 a 10 rokov po implantácii pumpy. Záver: Liečba ťažkej spasticity intratekálnym podávaním baklofénu je bezpečná a veľmi efektívna metóda a vedie k zlepšeniu sebestačnosti pacientov pri vykonávaní bežných denných činností.

Abstract Aim: Severe spasticity as a result of the affected CNS is difficult to be influenced by standard therapies in a number of cases. In recent years, continuous administration of baclofen in the intrathecal space using a pump system has proven to be effective. In this paper, we evaluate our experience with baclofen pump implantation from the aspect of this method’s safety and efficacy. Patients and methods: 24 patients, median age 36 (30 -51) years, with a history of severe, intractable spasticity due to spinal cord injury (13 cases), multiple sclerosis (7 cases) and other cerebrospinal aetiology (4 cases), who underwent baclofen pump implantation. Spasticity was assessed using clinical scales (Ashworth Scale, Spasm Frequency Scale, Adductor Tone Rating) before and after titrating the effective dose of baclofen after pump implantation. Functional benefits were evaluated with Barthel Index before, 1 year, 5 and 10 years after implantation of the baclofen pump. Results: During a follow up period with a median of 92 (41 -136) months, no death was noted. Nobody suffered from any new neurological impairment as a result of baclofen pump implantation. All patients presented with statistically significant improvement of spasticity and reduction of spasm frequency. We documented statistically significant improvement in functional status according to the Barthel Index 1, 5 and 10 years after pump implantation. Conclusion: Intrathecal baclofen pump infusion is a safe and very effective method of treatment for intractable spasticity, which leads to functional improvement by increasing independence in daily living activities.

430

csnn 4 19.indb 430

S. Vaneková1, S. Tóth1, M. Melišek2, J. Vanko2, P. Harangozó2, B. Rudinský2 1

Klinika fyziatrie, balneológie a liečebnej rehabilitácie FN s poliklinikou Nové Zámky, Slovensko 2 Neurochirurgická klinika FN s poliklinikou Nové Zámky, Slovensko

 MUDr. Soňa Vaneková Klinika fyziatrie, balneológie a liečebnej rehabilitácie FN s poliklinikou Nové Zámky Slovenská 5587/11A 940 02 Nové Zámky Slovensko e-mail: svanekova@gmail.com Přijato k recenzi: 2. 4. 2019 Přijato do tisku: 11. 6. 2019

Kľúčové slová spasticita – poranenia miechy – roztrúsená skleróza – intratekálny baklofén – baklofénová pumpa

Key words spasticity – spinal cord injury – multiple sclerosis – intrathecal baclofen – baclofen pump

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 430– 436

24.7.2019 9:17:18

LIEČBA ŤAŽKEJ SPASTICITY INTRATEKÁLNYM PODÁVANÍM BAKLOFÉNU  15ROČNÉ SKÚSENOSTI

Úvod Spasticita patrí medzi závažné klinické prejavy poruchy centrálneho motoneurónu. Je charakterizovaná abnormálnym zvýšením svalového tonusu pri rýchlom pasívnom natiahnutí tohoto svalu [1]. Patofyziologickým korelátom spasticity je hyperexcitabilita periférneho alfa-motoneurónu ako následok straty inhibičného vplyvu kortexu na tento motoneurón pri prerušení descendentných inhibičných dráh. To, do akej miery sa u pacienta rozvinie spastický syndróm, záleží od lokalizácie, veľkosti a rýchlosti vzniku lézie CNS. Vyššia prevalencia problematickej spasticity sa vyskytuje u pacientov s traumatickým postihnutím miechy (40–78 %) [2–3], s roztrúsenou sklerózou (až 84 %) [4], s perinatálnou encefalopatiou (až 93 %) [5]. U pacientov po CMP sa prevalencia spasticity pohybuje medzi 17–38 % [6–9]. Na objektivizáciu spasticity používame presne definované hodnotiace škály: Ashworthova škála a jej modifikácia, Tardieuova škála, Škála tonusu adduktorov, Škála frekvencie spazmov; a neurofyziologické metódy: H-reflex, T-vlna, ktoré určujú excitabilitu alfa-motoneurónu na presynaptickej či postsynaptickej úrovni. V súčasnosti najčastejší a najjednoduchší spôsob liečby spasticity je farmakologická liečba [10]. Liekom prvej voľby je baklofén (GABA agonista), účinný myorelaxačný preparát. Limitom perorálneho podania baklofénu je výskyt vedľajších nežiadúcich účinkov pri vysokých dávkach, kedže obtiažne preniká hematoencefalickou bariérou. Objavujú sa hlavne ospalosť, arteriálna hypotenzia, bradykardia, vracanie, hnačky, vzácne i depresia dychových funkcií. Farmakoterapiu preto používame najmä na liečbu spasticity ľahkého stupňa. U fokálnej spasticity postihujúcej malú svalovú skupinu, ktorá vedie k rozvoju spastickej dystónie, t.j. abnormálneho postavenia končatiny, je treba uvažovať o lokálnej intramuskulárnej aplikácii botulotoxínu A, ktorého efektivita a bezpečnosť bola preukázaná vo viacerých multicentrických štúdiách [11–13]. Nenahraditeľnou súčasťou každej formy terapie spasticity je rehabilitácia [14]. Generalizované formy spasticity sú zvyčajne refraktérne k štandardným spôsobom liečby. V týchto prípadoch sa osvedčilo intratekálne podávanie baklofénu pumpovým systémom, ktoré ako prví úspešne použili Penn a Kroin [15]. Perorálnej dávke 60 mg/ 24 h odpovedá 120 μg/24 h podaných intratekálne, pričom celková toxicita lieku je pri intratekálnom podaní veľmi nízka. Implantácia baklofénovej

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 430– 436

csnn 4 19.indb 431

pumpy je indikovaná u pacientov s ťažkou spasticitou (najmä na dolných končatinách), po vyčerpaní všetkých možností konzervatívnej liečby, resp. ak sú prítomné neakceptovateľné nežiadúce účinky farmakoterapie. Nutným predpokladom implantácie baklofénovej pumpy je pozitívna odpoveď na jednorázové intratekálne podanie baklofénu, tzv. klinický baklofénový test (testovanie). Jedná sa o veľmi efektívnu metódu v zmysle redukcie spasticity, najmä u pacientov s traumatickým poranením miechy, mozgu, u pacientov s roztrúsenou sklerózou, s detskou mozgovou obrnou (DMO) a taktiež u istého percenta pacientov po CMP. Okrem redukcie svalového hypertonu dochádza k zmierneniu bolestivých spazmov a tým k zlepšeniu kvality života. Tento efekt bol následne preukázaný vo viacerých štúdiách [16–18]. Taktiež sa jedná o metódu bezpečnú, hoci zaťaženú komplikáciami, ktoré sú však väčšinou nezávažné. Týkajú sa hlavne poruchy katétra a vieme ich úspešne riešiť [19]. I napriek tomu je baklofén k intratekálnemu podávaniu registrovaný len v USA a v niektorých krajinách západnej Európy pod názvom Lioresal intrathecal (Novartis, Basilej, Švýcarsko). Na Slovensku nie je doposiaľ baklofén k inratekálnemu podávaniu registrovaný, na jeho dovoz musí byť udelená výnimka Ministerstva zdravotníctva, o ktorú je treba pravidelne žiadať. Programovateľná implantabilná baklofénová pumpa bola v ČR prvý krát zavedená v roku 1994 v Olomouci profesorom Houdekom, na Slovensku o 10 rokov neskôr

v Nových Zámkoch. V práci vyhodnocujeme naše 15-ročné skúsenosti s liečbou spasticity intratekálnym podávaním baklofénu z hľadiska bezpečnosti a efektivity tejto metódy.

Súbor a metodika V období od 9/2004 do 2/2019 sme na Neurochirurgickej klinike implantovali baklofénovú pumpu – Synchromed II (Medtronic, Dublin, Írsko) v liečbe ťažkej refraktérnej spasticity 24 pacientom. Súbor tvorilo 8 žien, 16 mužov, s mediánom veku 36 (30–51) rokov, najmladší pacient bol 16 ročný, najstarší 65 ročný. Celkom 13 pacientov utrpelo úraz miechy (od C3 po Th9), 7 pacientov má roztrúsenú sklerózu v chronicko-progredujúcom štádiu, s mediánom anamnézy ochorenia 12 (9–19) rokov pred implantáciou baklofénovej pumpy. Ďalší 4 pacienti trpia spasticitou inej cerebrospinálnej etiológie: 1× DMO, 1× neurogénna dystónia, 1× bazilárna meninigitída v detstve, 1× hereditárna spastická paraparéza. Pacienti trpeli ťažkou, prevažne spinálnou spasticitou. Boli vyčerpané možnosti farmakoterapie, tzn. ďalšie zvyšovanie dávky neviedlo k zníženiu svalového hypertonusu či k zmierneniu bolestivých spazmov. V troch prípadoch bol limitom farmakoterapie výskyt nežiadúcich účinkov zo strany gastrointestinálneho traktu (GIT) pri navyšovaní dávky. Pacienti boli väčšinou imobilní, používali invalidný vozík, len traja pacienti boli schopní chôdze pomocou chodítka, event. pomocou francúzskych barlí.

Obr. 1. Baklofénový test – jednorazové intratekálne podanie baklofénu lumbálnou punkciou. Fig. 1. Intrathecal baclofen screening test – injection of a test dose of baclofen into the intrathecal space.

431

24.7.2019 9:17:19

LIEČBA ŤAŽKEJ SPASTICITY INTRATEKÁLNYM PODÁVANÍM BAKLOFÉNU  15ROČNÉ SKÚSENOSTI

Vačšina pacientov trpela početnými bolestivými kŕčmi, ktoré nielenže znemožňovali rehabilitáciu a komplikovali ošetrovateľskú starostlivosť, ale samotnými pacientmi boli hodnotené ako veľmi limitujúce z hľadiska sebestačnosti a kvality života. Všetci pacienti mali pozitívny test na jednorázové podanie baklofénu (obr. 1), tzn. že s odstupom 2–4 h po podaní 100 μg baklofénu lumbálnou punkciou prišlo k zníženiu svalového hypertonu su aspoň o dva stupne Ashworthovej škály. Implantáciu pumpového systému vykonával neurochirurg, pacienti boli v celkovej anestézii v polohe na pravom boku. Najprv sa v oblasti L2–5 paraspinálne pomocou Tuohy ihly zaviedol katéter intratekálne (obr. 2) tak, aby sa koniec katétra nachádzal zhruba vo výške Th10–Th12 (aspoň 20 cm katétra intratekálne). Správna poloha katétra bola potvrdená vizuálne – kvapka likvoru na konci katétra, event. ﬂuoroskopicky. Súčasne bola vytvorená podkožná kapsa v oblasti ľavého hypochondria pre samotnú pumpu, ktorej rezervoár bol po odsatí pôvodnej náplne (sterilný fyziologický roztok) naplnený cez antibakteriálny filter baklofénom, obvykle 20 ml (event. 40 ml) v koncentrácii Lioresal Intrathecal 2 mg/ml. Následne bol katéter tunelizovaný k pumpe, na ktorú bol napojený (obr. 3). Telemetricky bol nastavený program pumpy, ktorý bol spustený ešte na operačnej sále v režime ,,simple continuous“. Začínali sme počiatočnou dávkou 100 μg baklofénu za 24 h. Pacienti boli po implantácii preložení na jednotku intenzívnej starostlivosti (JIS) Neurochirurgickej kliniky, kde boli monitorovaní (krvný tlak, pulz, oxygenácia, EKG). Dávku baklofénu sme navyšovali postupne, aby sme sa vyhli nežiadúcim účinkom z predávkovania. Za účinnú hladinu sme považovali dávku, pri ktorej došlo k znížení spasticity o 1–2 stupne podľa Ashworthovej škály a kedy boli pacienti sami spokojní s dosiahnutým stavom. Dopĺňanie rezervoáru pumpy baklofénom prebiehalo v 3–6 mesačných intervaloch v závislosti na veľkosti dávky a množstve lieku v rezervoáre pumpy. Spasticita bola zhodnotená pomocou klinických škál: Ashworthova škála, Škála frekvencie spazmov, Škála tonusu adduktorov (tab. 1–3) pred implantáciou a ďalej po titrácii účinnej dávky po implantácii baklofénovej pumpy. Na zhodnotenie schopnosti vykonávať bežné denné činnosti sme použili Barthelovej test (tab. 4) pred implantáciou baklofénovej pumpy a rok, 5 a 10 rokov po nej. Štatistická analýza: všetky hodnoty boli vyjadrené ako medián a medzikvartilové roz-

432

csnn 4 19.indb 432

Obr. 2. Implantácia baklofénovej pumpy – zavádzanie katétra do intratekálneho priestoru. Fig. 2. Baclofen pump implantation – catheter is inserted into the intrathecal space.

Obr. 3. Implantácia baklofénovej pumpy – napojenie tunelizovaného katétra na pumpu, ktorá je následne vložená do podkožia. Fig. 3. Baclofen pump implantation – catheter is tunneled and connected to the pump, which is placed into the sack under the skin of the abdomen. pätie ako miera variability. Bol použitý Wilcoxonov test, kde p < 0,01 sme považovali za štatisticky významné, p < 0,001 za signiﬁkantne významné.

Výsledky Medián doby sledovania pacientov bol 92 (41–136) mesiacov. Najkratšia doba sle-

dovania bola 12, najdlhšia 173 mesiacov. V priebehu sledovania ani jeden pacient nezomrel, ani jeden pacient neutrpel nový permanentný neurologický deﬁcit ako dôsledok operácie či chronického intratekálneho podávania baklofénu. Pacienti v našom súbore mali po titrácii účinnej hladiny dennú dávku intratekálneho baklofénu v roz-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 430– 436

24.7.2019 9:17:22

LIEČBA ŤAŽKEJ SPASTICITY INTRATEKÁLNYM PODÁVANÍM BAKLOFÉNU  15ROČNÉ SKÚSENOSTI

Tab. 1. Ashworthova škála – hodnotenie svalového hypertonusu.

Tab. 2. Škála frekvencie spazmov – počet spazmov za 24 h.

žiadne zvýšenie svalového tonusu

ľahký vzostup svalového tonusu, zvýšený odpor pri ﬂexii a extenzii

žiadny spazmus

výraznejší vzostup svalového tonusu, avšak končatinu môžeme ﬂektovať

aspoň jeden spazmus

výrazný vzostup svalového tonusu, pasívny pohyb je obtiažny

1–5 spazmov

nie je možný pasívny pohyb

5–9 spazmov

10 a viac spazmov

Tab. 3. Hodnotenie tonusu adduktorov. 0

žiadne zvýšenie svalového tonusu

zvýšený tonus, končatinu možno ľahko abdukovať do 45° jednou osobou

končatinu možno abdukovať do 45° jednou osobou s miernym úsilím

končatinu možno abdukovať do 45° jednou osobou so značným úsilím

končatinu možno abdukovať do 45° pomocou 2 osôb

pätí 200–450 μg s mediánom 330 μg/deň. U všetkých 24 pacientov s programovateľnou implantabilnou pumpou sme po titrácii účinnej dávky baklofénu zaznamenali štatisticky signifikantný pokles spasticity podľa Ashworthovej škály (medián pred implantáciou 4 [3–4], medián po implantácii 1 [1–1], p < 0,000012), štatisticky signifikantný pokles frekvencie spazmov (medián pred implantáciou 4 [4–4], medián po implantácii 1 [0–1], p < 0,000015), štatisticky signifikantný pokles spasticity podľa tonusu adduktorov (medián pred implantáciou 4 [3–4], medián po implantácii 1 [0–1], p < 0,000011) (tab. 5). U pacientov s dobou sledovania 12 a viac mesiacov (24 pacientov) sme rok po implantácii baklofénovej pumpy zaznamenali štatisticky signifikantný nárast skóre v Barthelovej teste (medián pred implantáciou 30 [10–49], medián rok po implantácii 45 [25–70], p = 0,000018). Rok po implantácii baklofénovej pumpy stúpla sebaobslužnosť a samostatnosť pacientov v Barthelovej teste z kategórie „vysoká závislosť” na kategóriu „závislosť stredného stupňa” (tab. 4). U pacientov s dobou sledovania 60 a viac mesiacov (17 pacientov) sme zopakovali Barthelovej test po 5 rokoch od implantácie pumpy. Opäť sme zaznamenali štatisticky signifikantný nárast skóre v Barthelovej teste (medián pred implantáciou 25 [10–35], medián 5 rokov po implantácii 40 [25–58], p = 0,000276). U pacientov s dobou sledovania 120 a viac mesiacov (10 pacientov), sme zopakovali Barthelovej test po 10 rokoch od implantácie prvej baklofénovej pumpy.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 430– 436

csnn 4 19.indb 433

Aj v tomto prípade sme zaznamenali štatisticky významný nárast skóre v Barthelovej teste (medián pred implantáciou 22,5 [10–35], medián 10 rokov po implantácii 40 [21–60], p = 0,00854) (tab. 6). Tento nárast však nestačil na zmenu kategórie a pacienti sú po 5 a taktiež i po 10 rokoch od implantácie baklofénovej pumpy v kategórii „vysoká závislosť” podľa Barthelovej (tab. 4). Mierny pokles skóre v Barthelovej teste po 5 rokoch v porovnaní so skóre 1 rok od implantácie baklofénovej pumpy je spôsobený tým, že u štyroch pacientov toto skóre po prechodnom náraste po 1 roku, po 5 rokoch mierne pokleslo. Vo všetkých štyroch prípadoch to boli pacienti s diagnózou roztrúsenej sklerózy s progresiou základného ochorenia. Po implantácii baklofénovej pumpy sme zaznamenali absolútnu redukciu perorálnej liečby. Ani jeden pacient neužíva baklofén v tabletkovej forme, traja pacienti stále užívajú perorálne tizanidin na ovplyvnenie spasticity na horných končatinách. U troch pacientov sme zaznamenali príznaky z predávkovania baklofénom: v dvoch prípadoch to bola svalová hypotónia doprevádzaná inkontinenciou moču a stolice s úpravou stavu po znížení dávky; v jednom prípade bol svalový hypotonus doprevádzaný arteriálnou hypotenziou s cefaleou a nauzeou, čo si vyžiadalo dočasné pozastavenie baklofénovej pumpy a uloženie pacienta na monitorované lôžko do odoznenia týchto príznakov. V štyroch prípadoch sme zaznamenali afunkciu katétra: 3× z dôvodu dislokácie preukázateľ-

nej na röntgenovej snímke; 1× sme v rámci dia gnostiky použili aplikáciu kontrastnej látky bočným portom pumpy za súčastnej skiaskopie a následnej perimyelografie s CT myelografiou, no jasnú príčinu sme nenašli. Vo všetkých prípadoch došlo k úprave funkcie systému po výmene katétra. U dvoch pacientov sa vyskytla infekcia operačnej rany v oblasti podkožnej kapsy, čo sme riešili operačnou revíziou a antibiotickým preliečením. U jedného pacienta sme z dôvodu dekubitu v oblasti pôvodnej podkožnej kapsy umiestnili pumpu do podkožia na inom mieste. 13 pacientov podstúpilo výmenu baklofénovej pumpy z dôvodu skončenia životnosti, z toho jeden pacient podstúpil túto výmenu už dvakrát. K výmene baklofénovej pumpy pre skončenie životnosti sa pristúpilo po 7 rokoch, v troch prípadoch po 6 rokoch od implantácie prvej pumpy.

Diskusia Svalový hypertonus a bolestivé spazmy výrazne zhoršujú kvalitu života pacientov s léziou centrálneho motoneurónu, znižujú ich pohyblivosť, sebestačnosť a obmedzujú bežné denné aktivity. Spasticita je väčšinou celoživotný problém. V terapii je dôležité stanovenie si hoci malých, ale reálnych cieľov, ktoré vieme s pacientom postupne dosiahnuť. Vyžaduje si multidisciplinárny prístup (neurológ, rehabilitačný lekár, neurochirurg, fyzioterapeut, ergoterapeut) vrátane vhodnej kombinácie farmakoterapie s fyzioterapiou „ušitých na mieru“ konkrétneho pacienta [20]. Princípy chirurgickej liečby spasticity (selektívna periférna neurotómia, longitudinálna myelotómia, rizotómia atď.) sú založené na deštruktívnych metódach, neriešia vlastný zdroj spasticity a sú to de facto paliatívne výkony. Implantácia programovateľnej infúznej pumpy je však kreatívnym postupom, ktorý prináša novú fyziologickú funkciu so zachovaním pôvodnej funkcie [21]. Zavedenie tejto metódy do klinickej praxe možno považovať za vý-

433

24.7.2019 9:17:30

LIEČBA ŤAŽKEJ SPASTICITY INTRATEKÁLNYM PODÁVANÍM BAKLOFÉNU  15ROČNÉ SKÚSENOSTI

znamný prelom nielen v liečbe ťažkej spasticity, ale i v liečbe refraktérnej bolesti (intratekálne aplikovaný morfín) u onkologických pacientov [22]. Náš súbor tvoria prevažne pacienti s traumatickým postihnutím miechy a pacienti s roztrúsenou sklerózou, čo je v zhode s prevalenciou ťažkej spasticity [2–4]. Ťažká spasticita je častou komplikáciou i pacientov s DMO [5]. Intratekálny baklofén je v liečbe pacientov s touto diagnózou veľmi efektívny a implantácia je v dikcii detského neurochirurga. V našom súbore máme jedného dospelého pacienta s DMO. Problematická spasticita však postihuje i isté percento pacientov po CMP [6–9]. Výsledky multicentrických, randomizovaných štúdií doporučujú intratekálnu aplikáciu baklofénu i v liečbe ťažkej refraktérnej spasticity u pacientov po CMP [23]. Tento typ pacientov však v našom súbore nemá zastúpenie. Naproti tomu v súbore máme pacienta s hereditárnou spastickou paraparézou (HSP), čo je vzácna diagnóza, ktorá sa vyznačuje progredujúcou spastickou paraparézou. V terapii spasticity sa používa hlavne baklofén v tabletkovej forme. Doporučuje sa i intratekálne podávanie baklofénu pumpovým systémom. Túto formu aplikácie je však treba dôkladne zvážiť, pretože môže indukovať výraznú slabosť dolných končatín, ktorá znemožní chôdzu. Dôležité je preto správne posúdenie pohybových funkcií pri testovaní baklofénu. Pacient z nášho súboru netoleroval baklofén v perorálnej forme (nežiadúce účinky zo strany GIT – hnačky), preto implantácia baklofénovej pumpy sa javila ako potenciálne riešenie. Vykonali sme baklofénový test (podľa protokolu nášho pracoviska), ktorý bol pozitívny, súčasne neprišlo k výraznej hypotónii a pacient bol spokojný s efektom. Aktuálne, 3 roky po implantácii, pacient nemá spastické kŕče a je schopný chôdze pomocou dvoch francúzskych barlí. Pre komplexnosť uvádzame i menej časté diagnózy, kde na ovplyvnenie ťažkej refraktérnej spasticity prichádza do úvahy liečba intratekálnym baklofénom: stiﬀ-person syndrome [24], amyotrofická laterálna skleróza [25], resp. primárna laterálna skleróza. Ako u spondylochirurgického centra v našom súbore dominujú imobilní pacienti s ťažkou refraktérnou spasticitou ako následok úrazu miechy. Z toho vyplýva i stratégia testovania našeho pracoviska, ktorá je založená na zodpovedaní otázky, či je baklofén podaný intratekálne u daného pacienta účinný alebo neúčinný. Preto podávame

434

csnn 4 19.indb 434

Tab. 4. Barthelovej test základných denných aktivít. činnosť

zvládnutie činnosti samostatne, bez pomoci

jedenie/pitie

s pomocou

obliekanie

kúpanie osobná hygiena kontinencia moču

kontinencia stolice

použitie WC

presun z postele na stoličku

chôdza po rovine

chôdza po schodoch

skóre

nezvládne

samostatne, bez pomoci

s pomocou

nezvládne

samostatne alebo s pomocou

nezvládne

samostatne alebo s pomocou

nezvládne

plne kontinentný

občas kontinentný

inkontinentný

plne kontinentný

občas kontinentný

inkontinentný

samostatne, bez pomoci

s pomocou

nezvládne

samostatne, bez pomoci

s malou pomocou

vydrží sedieť

nezvládne

samostatne nad 50 m

s pomocou 50 m

na vozíku

nezvládne

samostatne, bez pomoci

s pomocou

nezvládne

vyhodnotenie stupňa závislosti: 0–40

vysoká závislosť

45–60

závislosť stredného stupňa

65–95

mierna závislosť

jednorázovo 100 μg baklofénu lumbálnou punkciou. Konkrétna dávka sa vždy dá vytitrovať nastavením pumpy. V priebehu testovania pacienta monitorujeme na JIS. Taktiež kontrolujeme nežiadúce účinky baklofénu (zníženie tlaku krvi, cefalea, nadmerný hypotonus, zvracanie). Tie sa naštastie vyskytujú len u malého množstva testovaných osôb, spontánne odoznievajú a po implan-

tácii pumpy sa väčšinou nevyskytujú. V našej praxi sme zaznamenali jeden prípad (pacientka s roztrúsenou sklerózou), kedy pri testovaní prišlo k nadmernému zníženiu svalového tonusu a k implantácii pumpy sme nepristúpili. Táto stratégia testovania intratekálneho baklofénu je medzinárodne akceptovaná, no v súčastnosti sa odbornou spoločnosťou doporučuje v priebehu tes-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 430– 436

24.7.2019 9:17:31

LIEČBA ŤAŽKEJ SPASTICITY INTRATEKÁLNYM PODÁVANÍM BAKLOFÉNU  15ROČNÉ SKÚSENOSTI

Tab. 5. Klinické škály spasticity, medián (medzikvartilové rozpätie), pred a po implantácii baklofenovej pumpy, štatistická významnosť. pred IBP

po IBP*

p hodnota Wilcoxonov test

Ashworthova škála

4 (3–4)

1 (1–1)

0,000012

Škála frekvencie spazmov

4 (4–4)

1 (0–1)

0,000015

Škála tonusu adduktorov

4 (3–4)

1 (0–1)

0,000011

* po titrácii účinnej dávky; p < 0,001 – štatisticky signiﬁkantne významné IBP – implantácia baklofénovej pumpy

Tab. 6. Barthelovej test, medián (medzikvartilové rozpätie), pred, 1 rok, 5 a 10 rokov po implantácii baklofenovej pumpy, štatistická významnosť. Barthelovej test

p hodnota Wilcoxonov test

pred IBP (24 pacientov)

30 (10–49)

1 rok po IBP (24 pacientov)

45 (25–70)

0,000018

5 rokov po IBP (17 pacientov)

40 (25–58)

0,000276

10 rokov po IBP (10 pacientov)

40 (21–60)

0,00854

p < 0,01 štatisticky významné; p < 0,001 štatisticky signiﬁkantne významné IBP – implantácia baklofénovej pumpy

tovania baklofénu začať dávkou 50 μg a postupne navyšovať o 25 μg za deň do maximálnej dávky 100 μg (3-dňový protokol). Schéma je navrhnutá tak, aby sa predišlo nežiadúcim účinkom z predávkovania. Jednotlivú dávku je možné podať jednorázovo lumbálnou punkciou alebo kontinuálne dočasne zavedeným intratekálnym katétrom. Za pozitívny účinok sa považuje zníženie svalového hypertonusu o 1–2 body podľa Ashworthovej škály, zníženie frekvencie spazmov o 1–2 stupne [26]. Testovanie kontinuálnym podávaním je obzvlášť vhodné u pacientov s cerebrálnym typom spasticity, kedy sa hodnotí efekt pozvolne, kontinuálne navyšovanej dávky baklofénu pri rôznych funkčných testoch v kontexte optimalizácie funkcie. Výhodou plne programovateľných pumpových systémov je variabilita programov, ktoré umožňujú ﬂexibilné podávanie v rôznych režimoch, napr. kontinuálne (simple-continuous) alebo bolusovo (ﬂex-mode), s vyššou dávkou v noci alebo v priebehu dňa, s pacientským ovládaním pomocou vonkajšieho ovládača, ktorý má pacient doma. Flexibilita v programovaní režimov a dávkovania je výhodná hlavne u progredujúcich ochoreniach alebo u ochoreniach s kolísavým priebehom (roz-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 430– 436

csnn 4 19.indb 435

trúsená skleróza, HSP). V našom súbore majú všetci pacienti režim simple-continuous. I napriek relatívnej bezpečnosti tejto metódy sa môžu vyskytnúť komplikácie, ktoré, ak sa včas nerozpoznajú a adekvátne neriešia, môžu vyústiť v život ohrozujúcu situáciu. Preto je nevyhnutné, aby odborný personál, ktorý pracuje s touto liečebnou modalitou, poznal nežiadúce účinky intratekálne podávaného baklofénu, obzvášť prejavy akútneho predávkovania a náhleho odňatia baklofénu. Akútne predávkovanie vznikne väčšinou v rámci ľudského omylu, ako napr. neadekvátne vysoká prvá dávka. Prejavuje sa zvýšenou svalovou slabosťou, únavou, arteriálnou hypotenziou, znížením dychových funkcií, epileptickými záchvatmi, v krajnom prípade až somnolenciou, bezvedomím. Je nutné umiestniť pacienta na JIS. Okamžitou liečbou je zastavenie funkcie pumpy a odsatie baklofénu z pumpy a mozgovomiešneho moku. Selektívne antidotum baklofénu neexistuje. Používa sa taktiež fyzostigmín na úpravu dýchania a somnolencie. Naproti tomu chronické predávkovanie sa vyvíja postupne, prejavuje sa ako nadmerná svalová hypotónia, často doprevádzaná inkontinenciou. Po znížení dávky baklofénu sa svalový

tonus a sﬁnkterové funkcie normalizujú. Názory na možnosť vzniku tolerancie na baklofén sú kontroverzné. Pripúšťa sa, že vzniká asi u 8–10 % pacientov. Doporučenou liečbou sú tzv. liekové prázdniny, pozvolné vysadzovanie až dočasné vysadenie baklofénu. Inou možnosťou ovplyvnenia tolerancie je zmena režimu podávania intratekálneho baklofénu, prechod z kontinuálneho na bolusové podávanie [27]. Ďalším závažným problémom je náhle prerušenie dodávky baklofénu do intratekálneho priestoru. Príčinou môže byť chybná činnosť pumpy alebo porucha katétra. Rozvíja sa abstinenčný syndróm. Medzi klinické príznaky patrí nárast spasticity, motorický i psychický nekľud, pruritus bez vyrážky, arteriálna hypotenzia, horúčka, rabdomyolýza a následné renálne a multiorgánové zlyhanie. Vždy je nutná hospitalizácia na JIS a čo najrýchlejšie obnovenie dodávky baklofénu do intratekálneho priestoru. Taktiež sa doporučuje intravenózna aplikácia benzodiazepínu v malej dávke spoločne s perorálnym baklofénom v závislosti od závažnosti klinického stavu. Abstinenčné príznaky potom v priebehu niekoľkých dní ustupujú. Najčastejšie sa jedná o komplikácie spojené s katétrom, udáva sa výskyt až 66 %. Môže ísť o dislokáciu, zalomenie, pretrhnutie, upchatie, rozpojenie a atď. Úspešné riešenie si často vyžaduje až chirurgickú intervenciu a výmenu katétra. Naproti tomu komplikácie vlastného pumpového systému ako preplnenie, pretočenie pumpy, event. poškodenie a vybitie batérie sú veľmi vzácne, zhruba okolo 3–5 % [28]. Pri podozrení na malfunkciu pumpy spojenú so zvýšenou spasticitou je dôležité čo najrýchlejšie zistiť príčinu komplikácie. V úvode je vhodné podať jednorazový bolus baklofénu programom pumpy a čakať na klinickú odozvu. Na overenie polohy pumpy, katétra a jeho hrotu používame röntgenovú snímku event. CT. Správnu funkciu overíme podaním špeciálnej kontrastnej látky do bočného portu pumpy (predtým je nutné odsať obsah katétra) za súčasnej skiaskopie, event. následnej CT myelografie. Pri podozrení na nedostatočnú funkciu pumpy je možné urobiť röntgenovú snímku pred plnením pumpy a po ňom k dôkazu otočenia rotoru pumpy – tzv. rotorový test [29]. Ako dôkaz prítomnosti baklofénu v intratekálnom priestore môžeme použiť H-reﬂex, ten je v tomto prípade nevýbavný. V prípade, že nenájdeme príčinu zvýšenej spasticity, vždy revidujeme katéter. Efektivita liečby intratekálne aplikovaným baklofénom v zmysle redukcie spasticity bola demonštrovaná vo viacerých štú-

435

24.7.2019 9:17:32

LIEČBA ŤAŽKEJ SPASTICITY INTRATEKÁLNYM PODÁVANÍM BAKLOFÉNU  15ROČNÉ SKÚSENOSTI

diách [30–31]. V literatúre je menej štúdií, ktoré hodnotia vplyv tejto liečebnej modality na aktivity bežného života. Obzvlášť cenné sú štúdie s dlhodobým sledovaním pacientov. Prednosťou našej práce je práve dĺžka doby sledovania s mediánom 92 (41–136) mesiacov.

Záver Výsledky nášho súboru potvrdili, že kontinuálne intratekálne podávanie baklofénu je veľmi účinná metóda v liečbe ťažkej refraktérnej spasticity. Po titrácii účinnej hladiny baklofénu sme u pacientov zaznamenali signiﬁkantný pokles svalového hypertonusu a frekvencie bolestivých spazmov, čo viedlo k zlepšeniu sebestačnosti pacientov pri vykonávaní bežných denných činností. Taktiež sme potvrdili, že sa jedná o bezpečnú metódu. Komplikácie, ak sa vyskytnú, nebývajú závažné a vieme ich úspešne riešiť. Prekážkou častejšieho využitia tejto metódy je stále vysoká cena pumpového systému a administratívna náročnosť spojená s opakovaným žiadaním Ministerstva zdravotníctva na udelenie výnimky na dovoz lieku. Dostupnosť tejto metódy je jedným z indikátorov vypovedajúcim nielen o stave zdravotníctva, ale i o sociálno-kultúrnej úrovni spoločnosti.

Literatúra 1. Lance JW. Symposium synopsis. In: Feldman RG, Young RR, Koella WP (eds.). Spasticity: disordered motor control. Chicago: Yearbook Medical 1980: 485–494. 2. Maynard FM, Karunas RS, Waring WP 3rd. Epidemiology of spasticity following traumatic spinal cord injury. Arch Phys Med Rehabil 1990; 71(8): 566–569. 3. Noreau L, Proulx P et al. Secondary impairments after spinal cord injury: a population-based study. Am J Phys Med Rehabil 2000; 79(6): 526–535. 4. Rizzo MA, Hadjimichael OC, Preiningerova J et al. Prevalence and treatment of spasticity reported by mul-

436

csnn 4 19.indb 436

tiple sclerosis patients. Mult Scler 2004; 10(5): 589–595. doi: 10.1191/1352458504ms1085oa. 5. Wichers MJ, Odding E, Stam HJ et al. Clinical presentation, associated disorders and aetiological moments in Cerebral Palsy: a Dutch population-based study. Disabil Rehabil 2005; 27(10): 583–589. doi: 10.1080/09638280400018445. 6. Watkins CL, Leathley MJ, Gregson JM et al. Prevalence of spasticity post stroke. Clin Rehabil 2002; 16(5): 515– 522. doi: 10.1191/0269215502cr512oa. 7. Lundstrom E, Terent A, Borg J. Prevalence of disabling spasticity 1 year after first-ever stroke. Eur J Neurol 2008; 15(6): 533–539. doi: 10.1111/j.1468-1331.2008.02114.x. 8. Opheim A, Danielsson A, Alt Murphy M et al. Upperlimb spasticity during the first year after stroke: stroke arm longitudinal study at the university of gothenburg. Am J Phys Med Rehabil 2014; 93(10): 884–896. doi: 10.1097/PHM.0000000000000157. 9. Jech R, Klinické aspekty spasticity. Neurol praxi 2015; 16(1): 14–19. 10. Lapeyre E, Kuks JB, Meijler WJ. Spasticity: revisiting the role and the individual value of several pharmacological treatments. NeuroRehabilitation 2010; 27(2): 193– 200. doi: 10.3233/NRE-2010-0596. 11. Snow BJ, Tsuji JK, Bhart MH et al. Treatment of spasticity with botulinum toxin: a double-blind study. Ann Neurol 1990; 28(4): 512–515. doi: 10.1002/ana.410280407. 12. Olvey EL, Armstrong EP, Grizzle AJ. Contemporary pharmacologic treatments for spasticity of the upper limb after stroke: a systematic review. Clin Ther 2010; 32(14): 2282–2303. doi: 10.1016/j.clinthera.2011.01.005. 13. Rosales RL, Chua-Yap AS. Evidence-based systematic review on the effi cacy and safety of botulinum toxin-A therapy in post-stroke spasticity. J Neural Transm (Vienna) 2008; 115(4): 617–623. doi: 10.1007/s00702-0070869-3. 14. Simon O, Yelnik AP. Managine spasticity with drugs. Eur J Phys Rehabil Med 2010; 46(3): 401–410. 15. Penn RD, Kroin JS. Intrathecal baclofen alleviates spinal cord spasticity. Lancet 1984; 1(8385): 1078. doi: 10.1016/s0140-6736(84)91487-9. 16. Boviatis EJ, Kouyialis AT, Korfias S et al. Functional outcome of intrathecal baclofen administration for severe spasticity. Clin Neurol Neurosurg 2005; 107(4): 289–295. doi: 10.1016/j.clineuro.2004.09.007. 17. Dario A, Scamoni C, Bono G et al. Functional improvement in patients with severe spinal spasticity treated with chronic intrathecal baclofen infusion. Funct Neurol 2001; 16(4): 311–315. 18. Zahavi A, Geertzen JH, Staal M et al. Long term effect (more that five years) of Intrathecal baclofen on impaitr-

ment, disability and quality of life in patients with severe spasticity of spinal origin. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75(11): 1553–1557. doi: 10.1136/jnnp.2003.014282. 19. Stetkarova I, Yablon SA, Kofl er M et al. Procedure and device-related complications of intrathecal baclofen administration for management of adult muscle hypertonia: a review. Neurorehabil Neural Repair 2010; 24(7): 609–619. doi: 10.1177/1545968310363585. 20. Štetkářová I. Léčba spasticity u dospelých. Med praxi 2012; 9(3): 124–126. 21. Houdek M, Kala M, Pavlíček V. Míšní spasticita – nové léčebné možnosti. Praktický lékař 1996; 76: 3110–3112. 22. Gregorová J, Holečková P. Intratekální podání léčiv u onkologického pacienta s refraktérní bolestí. Klin Farmakol Farm 2017; 31(3): 23–27. 23. Creamer M, Cloud G, Kossmehl P et al. Intrathecal baclofen therapy versus conventional medical management for severe poststroke spasticity: result from a multicentre, randomised, controlled, open/label trial (SISTERS). J Neurol Neurosurg Psychiatry 2018; 89(6): 642– 650. doi: 10.1136/jnnp-2017-317021. 24. Stayer C, Tronnier V, Dressnandt J et al. Intrathecal baclofen therapy for stiff-person syndrome and progressive encephalomyelopathy with rigidity and myoclonus. Neurology 1997; 49(6): 1591–1597. doi: 10.1212/wnl.49.6.1591. 25. Marquardt G, Lorenz R. Intrathecal baclofen for intractable spasticity in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol 1999; 246(7): 619–620. 26. Štětkářová I, Ehler E, Jech R. Spasticita a její léčba. Praha: Maxdorf 2012: 117–128. 27. Heetla HW, Staal MJ, Kliphuis C et al. The incidence and management of tolerance in inrathecal baclofen therapy. Spinal Cord 2009; 47(10): 751–756. doi: 10.1038/sc.2009.34. 28. Štětkářová I, Yablon SA, Kofler M et al. Procedure- and device- related complications of intrathecal baclofen administration for management of adult muscle hypertonia: a review. Neurorehabil Neural Repair 2010; 24(7): 609–619. doi: 10.1177/1545968310363585. 29. Avellino AM, Loeser JD. Intrathecal baclofen for the treatment of intractable spasticity of spine and brain etiology. Neuromodulation 2000; 3(2): 75–81. doi: 10.1046/j.1525-1403.2000.00075.x. 30. Coffey JR, Cahill D, Steers W et al. Intrathecal baclofen for intractable spasticity of spinal origin: results of a long-term multicenter study. J Neurosurg 1993; 78(2): 226–232. doi: 10.3171/jns.1993.78.2.0226. 31. Penn RD, Savoy SM, Corcos D et al. Intrathecal baklofen for severe spinal spasticity. New Engl J Med 1989; 320(23): 1517–1521. doi: 10.1056/NEJM198906083202303.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 430– 436

24.7.2019 9:17:33

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE doi: 10.14735/amcsnn2019437

Profil behaviorálních projevů u idiopatické poruchy chování v REM spánku Behavioral manifestation profile in idiopathic REM sleep behavior disorder Souhrn Cíl: Abnormálně zvýšená motorická aktivita v REM (rapid eye movement) spánku je hlavním polysomnografickým (PSG) znakem idiopatické poruchy chování v REM spánku. Podmínkou stanovení této diagnózy je komplexní charakter pohybů, avšak na videozáznamu během PSG lze pozorovat i diskrétnější motorické projevy. Cílem práce bylo provést systematickou videoanalýzu pohybů v REM spánku. Soubor a metody: Motorické projevy identifikované na videozáznamu při PSG u 32 pacientů ve věku 67,4 ± 7,3 let byly klasifikovány podle klinické tíže do čtyř kategorií (elementární, excesivní, scénické a násilné). U každé motorické události byla dále určena topografická distribuce, rozlišen briskní a pomalý charakter pohybu, zaznamenána asociace s vokalizací, následným probuzením do bdělosti a s emočním nábojem. Výsledky: Bylo identifikováno průměrně 114,6 ± 85,1 motorických jevů. Z těchto 67,8 % bylo klasifikováno jako elementární, 9,1 % jako excesivní, 22,3 % jako scénické a 0,7 % jako násilné. Přitom násilné projevy se vyskytly u 31,3 % pacientů. Briskní pohyby byly častější než pomalé (p = 0,001). K vokalizaci došlo u 34,4 % pacientů. Pohyb způsobil probuzení u 9,4 % pacientů a u 21,9 % pacientů byl alespoň jednou spojen se zřetelnou emocí. Závěr: Tato studie ukazuje velké množství motorických jevů v REM spánku s velkou variabilitou. Elementární projevy představují naprostou většinu. Násilné projevy jsou sice zastoupeny poměrně minoritně, ale byly zachyceny u 31 % pacientů.

Abstract Aim: Abnormally prominent motor activity in rapid eye movement (REM) sleep is a major polysomnographic (PSG) feature of idiopathic REM sleep behavior disorder. The diagnosis is based on the complex nature of the movements, but more discreet motor manifestations can be seen in the video recording during PSG. The aim of this work was to perform a systematic video analysis of REM sleep movements. Patients and methods: The motor manifestations identified in the video recording of PSG in 32 patients aged 67.4 ± 7.3 years were classified into four categories according to clinical severity (elementary, excessive, scenic and violent). In addition, topographic distribution, brief and slow characterization of movement, association with vocalization, subsequent wakefulness and emotional subtext were determined for each motor event. Results: An average of 114.6 ± 85.1 motor phenomena was identified. Of these, 67.8% were classified as elementary, 9.1% as excessive, 22.3% as scenic, and 0.7% as violent. However, 31.3% of patients experienced violent manifestations. Brief movements were more frequent than slow ones (P = 0.001). Vocalization occurred in 34.4% of patients. Movement caused wakefulness in 9.4% of patients and was at least once associated with distinct emotion in 21.9%. Conclusion: This study shows a large number of motor phenomena in REM sleep with extensive variability. Elementary events represent the vast majority. Although violent manifestations are captured in relative minority, they were detected in 31% of patients.

J. Nepožitek1, C. Ünalp1,2, S. Dostálová1, I. Příhodová1, V. Ibarburu Lorenzo y Losada1, P. Dušek1, K. Šonka1 1

Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd, 1. LF UK a VFN v Praze 2 Faculty of Medicine, Ankara University, Ankara, Turkey

 MUDr. Jiří Nepožitek Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze Kateřinská 30 120 00 Praha e-mail: jiri.nepozitek@vfn.cz Přijato k recenzi: 30. 3. 2019 Přijato do tisku: 10. 7. 2019

Klíčová slova porucha chování v REM spánku – motorická aktivita – REM spánek

Key words REM sleep behavior disorder – motor activity – REM sleep

Tato práce vznikla za podpory grantů Univerzity Karlovy, grant číslo GAUK 64216; Grantové agentury ČR, grant číslo GACR 16-07879S a Ministerstva zdravotnictví ČR, grant číslo 16-28914A, všechna práva vyhrazena. Poděkování autorů patří odborným laborantkám Daně Suché, Aleně Kohoutové, Janě Brdkové, Petře Nesvačilové, Stanislavě Němcové, Marianě Trčkové a Mgr. Romaně Dankaninové.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 437– 441

csnn 4 19.indb 437

437

24.7.2019 9:17:34

PROFIL BEHAVIORÁLNÍCH PROJEVŮ U IDIOPATICKÉ PORUCHY CHOVÁNÍ V REM SPÁNKU

Úvod Porucha chování v REM spánku (rapid eye movement sleep behavior disorder; RBD) je parasomnie charakterizovaná abnormálními motorickými projevy během REM fáze spánku, které odpovídají obsahu právě probíhajícího snu [1,2]. Onemocnění je většinou způsobeno postižením kmenových struktur, které za fyziologického stavu zajišťují svalovou atonii v REM spánku. K tomuto postižení u člověka nejčastěji dochází v rámci neurodegenerativních onemocnění s hromaděním alfa-synukleinu, jako jsou Parkinsonova nemoc, nemoc s Lewyho tělísky a multisystémová atrofie [3]. RBD o mnoho let předchází rozvoji klasických příznaků těchto nemocí [4] a do jejich event. propuknutí se nazývá idiopatická RBD (iRBD) [2]. Diagnostika RBD je založena na anamnéze behaviorálních projevů ve spánku, tj. komplexních pohybů a/nebo vokalizací, a na průkazu poruchy svalové atonie v REM spánku při video-polysomnografii (PSG). Behaviorální projevy, které považujeme za komplexní, mohou mít velmi pestrý obraz: gestikulace napodobující běžné denní činnosti, šátravé a úchopové pohyby, máchání horními končetinami, výpady, údery, výkopy, ale i posazování či vrhání se z lůžka [5]. Pohyby ve spánku znamenají pro pacienty i jejich partnery sdílející lůžko riziko zranění [5,6], které představuje další významný klinický dopad. Přestože podmínkou stanovení diagnózy RBD je komplexní charakter pohybů, lze na videozáznamu během video-PSG pozorovat v průběhu REM spánku i další motorické projevy, které nemají komplexní charakter. Dosud nebyla stanovena jednotná klasiﬁkace behaviorálních projevů, ale řada autorů již použila jimi vytvořená rozdělení zohled-

ňující polysomnografické či anamnestické parametry pohybů ve spánku [5,7– 10]. S ohledem na klinickou závažnost u pacientů s potvrzenou iRBD jsme vytvořili čtyřstupňovou klasifikaci motorických projevů dle videozáznamu. Jednotlivé kategorie byly optimalizovány pro klinické hodnocení. Cílem práce bylo zmapovat výskyt motorických projevů v rámci jednotlivých kategorií klasifikace u skupiny pacientů s iRBD.

Metodika Studijní soubor Pacienti byli zváni do studie prostřednictvím médií a internetu. Celkem bylo zařazeno do studie 32 pacientů (28 mužů) s polysomnograficky prokázanou iRBD. Průměrný věk subjektů činil 67,4 ± 7,3 let. Diagnóza iRBD byla stanovena podle doporučení poslední verze Mezinárodní klasifikace spánkových poruch (International Classification of Sleep Disorders, third edition; ICSD-3) [2]. Vylučovací kritéria byla následující: věk pod 50 let, přítomné klinické známky počínající demence nebo parkinsonského syndromu, RBD asociované s narkolepsií, encefalitidou, kraniotraumatem či strukturální lézí mozku zjištěné pomocí MR, která by naznačovala sekundární původ RBD. Studie byla schválena lokální etickou komisí a účastníci podepsali informovaný souhlas před začátkem vyšetření.

Hodnocení polysomnografie Pacienti podstoupili noční video-PSG za použití digitálního PSG systému RemLogic, version 3.4.1 (Embla Systems, Inc., Pleasanton, CA, USA), sestávajícího z elektrookulografie, EEG (F3-M2, C3-M2, O1-M2, F4-M1, C4M1, O2-M1), oboustranného povrchového EMG musculus mentalis, musculus ﬂexor di-

gitorum superﬁcialis a musculus tibialis anterior, elektrokardiografie, záznamu z nosního tlakového a proudového čidla, hrudního a břišního dechového úsilí, saturace hemoglobinu kyslíkem, mikrofonu a digitálně synchronizovaného videozáznamu od 22:00 do 6:00 hodin podle doporučení Americké akademie spánkové medicíny (American Academy of Sleep Medicine; AASM) [11]. Polysomnografický záznam byl hodnocen vizuálně. Spánková stadia, respirační události a pohyby končetinami byly hodnoceny podle Manuálu AASM (Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events, verze 2.2 2015) [11] s výjimkou kritérií pro hodnocení REM spánku, kdy jako REM spánek byly skórovány i epochy obsahující prominentní EMG aktivitu musculus mentalis, pokud epocha jinak splňovala kritéria REM spánku.

Hodnocení motorických jevů Klasifikace motorických projevů byla založena na rozdělení podle Frauscherové et al [7] a upravena s ohledem na klinickou závažnost a diagnostickou použitelnost s vybranými prvky z rozdělení referovaných v dalších studiích [5,8–10]. Motorické jevy byly hodnoceny podle videozáznamu při noční video-PSG v REM spánku. Následující čtyři kategorie určily klinickou závažnost pohybu: 1. elementární; 2. excesivní; 3. scénické a 4. násilné. Klasifikace motorických projevů RBD je podrobně prezentována v tab. 1. Zvlášť byly kvantiﬁkovány pohyby vázané na probouzecí reakci (přetočení, škrábání, protažení), respirační události a periodické pohyby končetinami. Byly kvantiﬁkovány četnost motorických jevů i trvání každého z nich. Nový motorický jev byl započítán, pokud se vyskytl nejméně po 10 s od předchozího. V případě, že byl interval menší, byla událost brána jako

Tab. 1. Klasifikace motorických projevů u poruchy chování v REM spánku. Kategorie

Definice

Příklady

drobné, jednoduché pohyby s malými exkurzemi charakteru záškuby prstů, drobné záškuby končetin/y, otevíelementární záškubů zahrnující izolovaně jednu část těla, při běžném pozorání úst rování by zůstaly bez povšimnutí

excesivní

větší izolované exkurze jedné končetiny a hrubé záškuby celého zvedání končetin/y, hrubé záškuby končetin/y těla a celého těla

scénické

komplexní pohybová aktivita sugestivně naznačující uskutečňo- gestikulace, šátrání, tápání, úchopy, grimasování, vání snové aktivity, která nemá silový nebo agresivní charakter somnilokvie, smích, pláč, zpěv, posazování v lůžku

násilné

silové a vehementní pohyby s potenciálem zranění pacienta údery, výpady, boxování, kopy, skoky z postele, nebo partnera souboj, pokus o vstávání a chůzi

REM – rapid eye movement

438

csnn 4 19.indb 438

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 437– 441

24.7.2019 9:17:35

PROFIL BEHAVIORÁLNÍCH PROJEVŮ U IDIOPATICKÉ PORUCHY CHOVÁNÍ V REM SPÁNKU

Tab. 2. Klinicko-polysomnografický profil souboru. Průměr

věk

67,4

BMI

28,7

trvání RBD (roky)

Medián

První kvartil

Třetí kvartil

7,3

67,8

71,3

28,5

29,8

6,6

SPT (min)

421,4

43,4

419

396,9

458,4

SE (%)

73,5

12,1

82,7

bdělost (% SPT)

22,5

11,8

22,1

13,1

27,6

N1 (% SPT)

10,3

5,8

9,4

6,5

11,9

N2 (% SPT)

33,8

13,4

32,4

25,5

42,6

N3 (% SPT)

15,6

11,4

14,9

5,8

19,8

5,4

16,7

12,1

19,7

trvání R (min)

66,4

24,4

62,8

50,8

84,3

AHI

9,4

11,8

5,4

0,9

12,8

R (% SPT)

AHI – apnoe-hypopnoe index; BMI – index tělesné hmotnosti; N1, N2, N3 – non-REM spánek (fáze 1, 2, 3); R – REM spánek; RBD – porucha chování v REM spánku; SD – směrodatná odchylka; SE – spánková efektivita (vyjadřující podíl spánku vůči celkové době strávené v lůžku); SPT – trvání periody spánku

součást jednoho motorického projevu. Frekvence jevů byla získána vztažením jejich četnosti k době trvání REM spánku. Ke každému motorickému projevu RBD byla přiřazena lokalizace těla: obličej/mimické svaly, hlava, pravá horní končetina, levá horní končetina, pravá dolní končetina, levá dolní končetina. Vzhledem ke klinické zkušenosti, že behaviorální projevy RBD mají prudký či trhaný charakter, což má význam pro klinickou závažnost s ohledem na riziko poranění pacienta či partnera, byl rozlišen briskní a pomalý charakter pohybu. Byla zaznamenána asociace s vokalizací, následným probuzením do minimálně jedné celé 30 s trvající epochy bdělosti a s emočním nábojem. Zvlášť byl diferencován pozitivní (úsměv v obličeji, smích) a negativní (smutný či vyděšený výraz v obličeji, křik, pláč, agrese) emoční náboj, pokud toto bylo možné hodnotit.

Statistická analýza Četnost motorických jevů je vyjádřena v procentech a směrodatnou odchylkou. Normalita dat byla ověřována Shapiro-Wilkovým testem, který ukázal nenormální rozdělení. Srovnávací analýza kvantitativních dat byla tedy provedena za použití Mann-Whitneyho U testu. Pro výpočet korelací byl použit Spearmanův korelační koeﬁcient. Z důvodu omezení rizika chyby 1. druhu při paralelním testování více hypotéz byla použita Bonferroniho korekce při stanovené základní hladině významnosti 5 %.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 437– 441

csnn 4 19.indb 439

Výsledky V celém souboru bylo v REM spánku videem zaznamenáno a kategorizováno 4 141 motorických událostí (průměrně 114,6 ± 85,1 na jednoho nemocného). Ve 173 případech se tyto jevy vyskytly v souvislosti s probouzecí reakcí a ve 12 v souvislosti s respirační událostí. Celkem 3 965 motorických projevů RBD, které nebyly jinak z PSG etiologicky vysvětleny a určeny, jsme rozdělili dle klinické tíže do 4 kategorií (tab. 1) v celkovém počtu takto: elementární 2 681 (67,8 %), excesivní 361 (9,1 %), scénické 886 (22,3 %) a násilné 28 (0,7 %). Násilné projevy se vyskytly u 10 pacientů (31,3 %). Briskní pohyby v celkovém počtu 2 131 (53,7 %) byly téměř 2× častější než pomalé, jejichž součet činil 1 120 (28,2 %) (p = 0,001). Rozdíl v motorické aktivitě mezi pravou a levou horní končetinou nebyl statisticky signiﬁkantní (p = 0,522), stejně tak mezi pravou a levou dolní končetinou (p = 0,589). Na horních končetinách byla pozorována vyšší motorická aktivita než na dolních (p < 0,001). Vokalizace se vyskytla u 11 pa cientů (34,4 %), u těchto všech nesrozumitelná, u tří z nich současně přítomna také srozumitelná (9,4 %). Celkem motorických událostí s vokalizací bylo pozorováno 59 (1,5 %). U tří pacientů (9,4 %) se jednou vyskytla situace, kdy motorický projev RBD způsobil probuzení do plné bdělosti. U sedmi pacientů (21,9 %) byl alespoň jeden motorický projev spojen se zřetel-

nou emocí. Celkem bylo zaznamenáno 19 emočně zabarvených motorických událostí. Všechny měly negativní charakter. Celková doba pohybů vůči trvání REM spánku činila 16,0 ± 35,3 %. Klinická a PSG data jsou uvedena v tab. 2. Podrobné výsledky o četnosti motorických událostí prezentuje tab. 3, údaje o trvání jsou v tab. 4. Korelace mezi četností motorických projevů RBD i v rámci jednotlivých kategorií, trvání a podílu vůči celkové době REM spánku s věkem a anamnesticky referovaným trváním nemoci nebyly statisticky signiﬁkantní.

Diskuze Tato studie mapuje proﬁl motorických projevů v REM spánku u iRBD s ohledem na jejich klinickou tíži. Hlavním výsledkem je nález vysokého počtu motorických událostí za noc (109,6 ± 84/h) ve srovnání s množstvím udávaným v literatuře u zdravých subjektů v odpovídající věkové skupině (3,6 ± 2,3) [10]. Většina motorických projevů měla elementární charakter (67,8 %), zatímco komplexní chování bylo méně časté (22,3 %). Pouze malý podíl zaznamenaných událostí (0,7 %) měl násilný charakter. Nicméně násilné projevy byly zachyceny u 31 % pacientů, což odpovídá údaji v literatuře o anamnesticky referovaných zraněních pacienta (32–38 %) a partnera (17–64 %) [6,12]. Klinická diagnóza RBD podle standardních kritérií vyžaduje anamnestický či po-

439

24.7.2019 9:17:35

PROFIL BEHAVIORÁLNÍCH PROJEVŮ U IDIOPATICKÉ PORUCHY CHOVÁNÍ V REM SPÁNKU

Tab. 3. Behaviorální události. Četnosti behaviorálních jevů a jednotlivých jejich typů na pacienta, vyjádřených jako frekvence pohybů za 1 h REM spánku. Průměr

Medián

První kvartil

Třetí kvartil

109,6

82,6

43,1

145,3

• elementární

74,1

54,7

59,7

29,4

103,6

• excesivní

10,4

9,5

2,4

16,7

• scénické

24,4

26,3

6,7

33,1

• násilné

0,7

1,3

• briskní pohyby

60,8

43,4

49,9

26,7

91,8

• pomalé pohyby

28,4

34,6

5,6

33,5

Behaviorální projevy celkem Základní rozdělení na 4 kategorie

Rychlost pohybu

Lokalizace • mimické svaly

17,6

19,6

9,8

4,2

23,5

• hlava

5,8

0,9

8,8

• pravá horní končetina

34,4

27,5

10,6

51,3

• levá horní končetina

26,4

20,5

23,3

11,2

40,4

• pravá dolní končetina

12,9

5,3

2,5

17,5

• levá dolní končetina

13,2

14,3

9,4

3,4

17,4

• celé tělo

4,8

3,2

1,7

5,3

• vokalizace

1,6

3,6

1,5

• vokalizace – srozumitelná

0,2

0,8

0,0

• vokalizace – nesrozumitelná

1,4

3,2

1,5

Probuzení

0,1

0,3

Emoční náboj

0,5

1,2

Vokalizace

SD – směrodatná odchylka

Tab. 4. Trvání motorických událostí u poruchy chování v REM spánku. Celkový součet doby trvání motorických projevů u poruchy chování v REM spánku a jejich jednotlivých kategorií na pacienta. Průměr

Medián

První kvartil

Třetí kvartil

celkové trvání (min)

10,5

3,5

1,5

10,0

elementární (min)

7,6

21,4

2,0

1,1

6,1

excesivní (min)

0,8

0,4

0,1

1,4

scénické (min)

2,9

3,7

1,4

0,6

3,7

násilné (min)

0,2

0,3

0,1

0,2

SD – směrodatná odchylka

lysomnograﬁcký údaj o komplexitě motorických projevů v REM spánku [2]. Bylo však zaznamenáno velké množství pohybů, které zdaleka neměly charakter komplexnosti, a nejvíce bylo těch, které jsme označili jako elementární. Jejich zmnožení má jistě s one-

440

csnn 4 19.indb 440

mocněním iRBD souvislost, i když část elementárních pohybů na videozáznamu může mít jiný původ. Do této kategorie spadají i projevy probouzecí reakce a krátké záškuby vyskytující se fyziologicky jako fázické projevy REM spánku. EMG zaznamenává poru-

šenou atonii v REM spánku, což je citlivější metoda než prosté pozorování videozáznamu [13]. Navíc porucha svalové atonie bez behaviorálních projevů se považuje za subklinické stadium RBD [14], takže je přijímán názor, že se nejpravděpodobněji jedná

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 437– 441

24.7.2019 9:17:36

PROFIL BEHAVIORÁLNÍCH PROJEVŮ U IDIOPATICKÉ PORUCHY CHOVÁNÍ V REM SPÁNKU

o kontinuum mezi izolovanou poruchou atonie v REM spánku u RBD a RBD s plně manifestními behaviorálními projevy. Z tohoto důvodu je důležité všímat si i diskrétnějších motorických projevů ve videozáznamu [10]. Převažující briskní charakter motorických událostí oproti pomalým potvrzuje klinickou zkušenost, že ráz pohybů asociovaných s RBD je odlišný od fyziologických a bdělostních pohybů. Převažující motorická aktivita pozorovaná na horních končetinách mohla být ovlivněna přítomností pokrývky, která skryla část pohybů dolních končetin. Jiným vysvětlením může být facilitace motorických drah pro jemnou motoriku týkající se jen horních končetin zapojených při uskutečňování snové aktivity. Jen malý podíl (1,5 %) motorických událostí doprovázela vokalizace. I přes intenzivní motorické projevy byla asociace motorického projevu s úplným probuzením do minimálně jedné celé epochy bdělosti spíše sporadická. Hlavní limitací této studie je analýza pohybů u pacientů, kteří více či méně byli pod přikrývkou. Množství registrovaných pohybů a trvání videozáznamů však tento nedostatek zmenšují. Bohužel není možné uskutečnit záznamy bez přikrývky u pacientů, kteří jsou zvyklí ji používat. Absence kontrolní skupiny je jistě další nedostatek, kterého jsme si vědomi, na druhou stranu PSG parametry vč. pohybů vázaných na spánek u zdravé populace jsou dobře zdokumentovány v literatuře [10,15]. Recentní retrospektivní studie ukázala, že míra konverze iRBD do plně vyjádřené neurodegenerativní nemoci ve středoevropské

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 437– 441

csnn 4 19.indb 441

populaci činí 20,6 % během 5 let [16]. Pro budoucí směr výzkumu se nabízí otázka, zda klinická tíže motorických projevů v REM spánku patrných na videozáznamu svědčí též o progresi nemoci a zda je některý typ motorických jevů parametrem predikujícím tuto fenokonverzi.

Závěr Tato průřezová studie ukazuje, že pacienti s RBD vykazují velké množství motorických jevů v REM spánku pozorovatelných na videozáznamu při PSG s velkou variabilitou. Elementární záškuby, které představují naprostou většinou pohybů zachycených ve video-PSG, sice nemohou být podkladem stanovení diagnózy, ale jejich výskyt je podstatně vyšší než u zdravé populace dle literárních údajů. Scénické a násilné pohyby jsou komplexní motorické projevy odrážející snovou aktivitu a jsou nutným diagnostickým kritériem. Násilné behaviorální projevy, které jsou vůči ostatním kategoriím pohybů zastoupeny poměrně minoritně, se však vyskytly s poměrně vysokou prevalencí 31 %.

Literatura 1. Schenck CH, Bundlie SR, Ettinger MG et al. Chronic behavioral disorders of human REM sleep: a new category of parasomnia. Sleep 1986; 9(2): 293–308. doi: 10.1093/sleep/9.2.293. 2. American Academy of Sleep Medicine, International classiﬁcation of sleep disorders. 3rd ed. Darien, IL: American Academy of Sleep Medicine 2014. 3. Schenck CH. Rapid eye movement sleep behavior disorder: current knowledge and future directions. Sleep Med 2013; 14(8): 699–702. doi: 10.1016/j.slee2013.04.011. 4. McCarter SJ, St Louis EK, Boeve BF. REM sleep behavior disorder and REM sleep without atonia as an early manifestation of degenerative neurological disease. Curr Neurol Neurosci Rep 2012; 12(2): 182–192. doi: 10.1007/s11910012-0253-z.

5. Arnulf I. REM sleep behavior disorder: motor manifestations and pathophysiology. Mov Disord 2012; 27(6): 677–689. doi: 10.1002/mds.24957. 6. McCarter SJ, St Louis EK, Boswell CL et al. Factors associated with injury in REM sleep behavior disorder. Sleep Med 2014; 15(11): 1332–1338. doi: 10.1016/j. slee2014.06.002. 7. Frauscher B, Gschliesser V, Brandauer E et al. The relation between abnormal behaviors and REM sleep microstructure in patients with REM sleep behavior disorder. Sleep Med 2009; 10(2): 174–181. doi: 10.1016/j. slee2008.01.003. 8. Manni R, Terzaghi M, Glorioso M. Motor-behavioral episodes in REM sleep behavior disorder and phasic events during REM sleep. Sleep 2009; 32(2): 241–245. doi: 10.1093/sleep/32.2.241. 9. Oudiette D, Leu-Semenescu S, Roze E et al. A motor signature of REM sleep behavior disorder. Mov Disord 2012; 27(3): 428–431. doi: 10.1002/mds.24044. 10. Frauscher B, Gschliesser V, Brandauer E et al. Video analysis of motor events in REM sleep behavior disorder. Mov Disord 2007; 22(10): 1464– 1470. doi: 10.1002/mds.21561. 11. Berry RB, Brooks R, Gamaldo CE et al. for the American Academy of Sleep Medicine, The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events: Rules, Terminology and Technical Specifications, Version 2.2. Darien, IL: American Academy of Sleep Medicine 2015. 12. Olson EJ, Boeve BF, Silber MH. Rapid eye movement sleep behaviour disorder: demographic, clinical and laboratory ﬁndings in 93 cases. Brain 2000; 123 (Pt 2): 331–339. doi: 10.1093/brain/123.2.331. 13. Lapier re O, Montplaisir J. Polysomnographic features of REM sleep behavior disorder: development of a scoring method. Neurology 1992; 42(7): 1371–1374. doi: 10.1212/wnl.42.7.1371. 14. Ferri R, Aricò D, Manconi M. 0681 Deﬁning “subclinical” REM sleep behavior disorder. Sleep 2018; 41 (Suppl 1): A252–A253. doi: 10.1093/sleep/zsy061.680. 15. Frauscher B, Gabelia D, Mitterling T et al. Motor events dur ing healthy sleep: a quantitative polysomnographic study. Sleep 2014; 37(4): 763–773. doi: 10.5665/sleep.3586. 16. Peřinová P, Plchová L, Bušková J et al. Follow-up pa cientů s idiopatickou poruchou chování v REM spánku – fenokonverze do parkinsonského syndromu a demence. Cesk Slov Neurol N 2018; 81/114(2): 205–207. doi: 10.14735/amcsnn2018205.

441

24.7.2019 9:17:37

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

doi: 10.14735/amcsnn2019442

Vliv subkutánně podávaného interferonu β-1a na aktivitu onemocnění u pacientů s klinicky izolovaným syndromem – observační studie ATRACT Eﬀect of subcutaneously administered interferon β-1a on disease activity in patients with clinically isolated syndrome – ATRACT observational study E. Meluzínová1, A. Tvaroh2,3, M. Bludovská4,5, J. Piťha2, M. Vališ6, J. Mareš7, Y. Benešová8, A. Martinková9, M. Dufek10, P. Hradílek11, R. Ampapa12, M. Grünermelová13, T. Božovský14, J. Adámkova15, D. Zimová16 1

Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha Neurologické oddělení, Nemocnice Teplice, o. z., Krajská zdravotní, a. s. 3 Merck spol. s r.o., Praha 4 Ústav farmakologie a toxikologie, LF UK v Plzni 5 Ústav hygieny a preventivní medicíny, LF UK v Plzni 6 Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové 7 Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc 8 Neurologická klinika LF MU a FN Brno 9 Neurologická klinika FZS UP a Pardubické krajské nemocnice, a. s. 10 I. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně 11 Neurologická klinika LF OU a FN, Ostrava 12 Neurologické oddělení, Nemocnice Jihlava, a. s. 13 Neurologická klinika 3. LF UK a Thomayerovy nemocnice, Praha 14 Neurologická klinika LF UK a FN, Plzeň 15 Neurologické oddělení, Nemocnice České Budějovice, a. s. 16 Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha 2

Souhrn Východiska: Řada klinických studií prokázala, že včasná léčba klinicky izolovaného syndromu (clinically isolated syndrome; CIS) může mít příznivý vliv na průběh a prognózu onemocnění. Soubor a metody: ATRACT byla observační neintervenční prospektivní nekomparativní nerandomizovaná jednoramenná otevřená multicentrická studie fáze IV, jejímž primárním cílem bylo zhodnotit vztah mezi charakteristikou CIS a odpovědí na léčbu interferonem (IFN) β-1a podávaným v dávce 44 μg subkutánně 3× týdně. Do studie bylo zařazeno 250 osob ve věku 18–65 let s diagnostikovaným CIS, které byly léčeny IFN β-1a. Doba sledování činila 24 měsíců. Stav pacientů byl hodnocen při vstupu do studie a při kontrolách v 6., 12., 18. a 24. měsíci od vstupu do studie pomocí Expanded Disability Status Scale (EDSS). Aktivita onemocnění byla hodnocena počtem relapsů za rok (relapse rate). Výsledky: Podíl klinicky stabilních osob dosahoval v průběhu prvního roku 75,11 % a po 2 letech 59,11 %. U 85,45 % osob nedošlo v průběhu 2 let k 3 měsíce trvající progresi skóre EDSS, podíl osob bez relapsu činil 62,67 %. Při hodnocení klinické aktivity onemocnění nebyl zjištěn významný rozdíl mezi podskupinami s mono- a polysymptomatickým CIS. Závěr: Podávání IFN β-1a vedlo v průběhu 2 let u většiny osob s CIS ke stabilizaci onemocnění, která nebyla ovlivněna povahou CIS ani nálezem při vstupním vyšetření MR.

442

CSNN_4_19_meluzinova.indd 442

 MUDr. Aleš Tvaroh, Ph.D. Neurologické oddělení Nemocnice Teplice, o. z. Krajská zdravotní, a. s. Duchcovská 53 415 29 Teplice e-mail: ales.tvaroh@merckgroup.com Přijato k recenzi: 27. 12. 2018 Přijato do tisku: 4. 7. 2019

Klíčová slova roztroušená skleróza – klinicky izolovaný syndrom – interferon β-1a – odpověď na léčbu – aktivita onemocnění

Key words multiple sclerosis – clinically isolated syndrome – interferon β-1a – treatment response – disease activity

Studie byla podpořena společností Merck spol. s r.o.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 442– 447

24.7.2019 9:48:51

VLIV SUBKUTÁNNĚ PODÁVANÉHO INTERFERONU BETA1A NA AKTIVITU ONEMOCNĚNÍ

Abstract Background: Several clinical studies have shown that early treatment of clinically isolated syndrome (CIS), can improve the course and prognosis of the disease. Patients and methods: ATRACT was an observational, non-interventional, prospective, non-comparative, non-randomized, single-arm, open-label, multicentre phase IV study, which primary aim was to investigate a relationship between clinical features of CIS and therapeutic response to 44 μg of subcutaneous interferon (IFN) β-1a administered three times a week. A total number of 250 subjects aged 18 - 65 years, diagnosed with CIS and treated with IFN β-1a, were enrolled in the study. Patients were followed up for 24 months from baseline and during visits scheduled 6, 12, 18 and 24 months after the baseline visit. Data on the disability level (evaluated by Expanded Disability Status Scale [EDSS]), and number and time of relapses were collected. Results: The proportion of clinically stable subjects was 75.11% within the first year after the treatment initiation, and 59.11% at the end of the follow-up period. Throughout the 2 years, majority of subjects (85.45%) did not experience 3-month confirmed EDSS progression, and the proportion of relapse-free subjects was 62.67%. There was no significant difference in clinical activity between subgroups with mono- and polysymptomatic CIS. Conclusion: IFN β-1a treatment led to a stabilization of clinical activity in most subjects with CIS within 2 years. The clinical stabilization had not been affected by the clinical nature of CIS and the initial MRI finding.

Úvod Roztroušená skleróza je považována za chronické autoimunitní onemocnění CNS, které vede k multifokální zánětlivé demyelinizaci a axonálnímu poškození neuronů. Předpokládá se, že etiologie zahrnuje několik faktorů, jakými jsou genetické pozadí, expozice environmentálním spouštěčům (např. virovým infekcím) a rozvoj imunitní odpovědi namířené proti nervovému systému. První příznak onemocnění je označován jako klinicky izolovaný syndrom (clinically isolated syndrome; CIS) nebo jako první klinická demyelinizační příhoda (first clinical demyelinating event; FCDE) [1]. Klinické projevy CIS a časné RS mají vliv na dlouhodobý průběh onemocnění a na jeho prognózu. V případě přirozeného průběhu onemocnění je dobrá prognóza spojena s optickou neuritidou (ON), izolovanými senzitivními symptomy, delším intervalem do prvního relapsu a normálním nebo malým nálezem na MR při vzniku onemocnění. Horší prognóza je naopak spojena s multifokálními projevy při nástupu onemocnění, vysokým počtem lézí na MR a zejména jejich infratentoriální lokalizací, krátkým intervalem do prvního relapsu, vysokou četností relapsů v prvních letech onemocnění a přítomností motorických, mozečkových a kmenových symptomů) [2–4]. V první linii léčby CIS a časné RS se používají interferon (IFN) β-1a, IFN β-1b, glatiramer acetát a teriflunomid [2,5–8]. Účinnost a bezpečnost IFN β-1a podávaného subkutánně (s. c.) v dávkování 44 μg 3× a 1× týdně ve srovnání s placebem byla prokázána u nemocných s CIS v randomizovaném klinickém hodnocení fáze III REFLEX. Primárním cílem této studie byl čas do rozvoje RS definované dle McDonaldových kritérií z roku 2005. Zařazováni byli pacienti s CIS multifokálním (46 %) i monofokálním (54 %). Podíl pacientů s konverzí do klinicky definitivní

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 442– 447

csnn 4 19.indb 443

RS, tedy s relapsem onemocnění, v průběhu 2 let činil 20,6 % v rameni léčeném IFN β-1a s. c. v dávce 44 μg 3× týdně, což představovalo snížení rizika přibližně na polovinu ve srovnání s placebem (poměr rizik [hazard ratio; HR] 0,48; p = 0,0004) [5].

Popis studie ATRACT byla observační neintervenční prospektivní nekomparativní nerandomizovaná jednoramenná otevřená multicentrická studie fáze IV, jejímž cílem bylo zhodnotit vztah mezi klinickou charakteristikou CIS, nálezem na MR a odpovědí na léčbu IFN β-1a. Doba sledování činila 24 měsíců. Studie probíhala v období mezi lety 2012 a 2017 a byli do ní zařazeni nemocní ve věku 18–65 let s diagnostikovaným CIS, kteří byli léčeni IFN β-1a (Rebif® [Merck KGaA, Darmstadt, Německo]) v dávce 44 μg s. c. 3× týdně) a splnili podmínky pro jeho podávání dle platných kritérií v ČR. Pacienti byli zařazeni do studie po podpisu informovaného souhlasu. Studie byla schválena etickými komisemi příslušných institucí a nahlášena Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv – identiﬁkační číslo 1212130002. Ze studie byli vyloučeni nemocní s přecitlivělostí na přirozený či rekombinantní IFN β nebo jinou složku přípravku, těhotné a kojící ženy, osoby s depresí a/nebo sebevražednými myšlenkami a s jakoukoli další kontraindikací pro podání přípravku dle souhrnu údajů o léčivém přípravku (summary of product characteristics; SPC) [6], a také pacienti, kteří se již účastnili jiné studie s IFN β-1a podávaným s. c.

Cíle a metodika studie Průběh sledování a definice Do studie byli zařazováni pacienti s prodělaným CIS, který se může prezentovat jako monofokální nebo multifokální. Při monofokálním CIS jde o jednotlivou demyelinizační příhodu charakterizovanou klinicky jasným

neurologickým nálezem pouze v jednom z následujících funkčních systémů: pyramidovém, mozečkovém, kmenovém, senzitivním či zrakovém. Při multifokálním CIS jde o jednu demyelinizační příhodu s neurologickým nálezem v alespoň dvou z výše uvedených funkčních systémů. V obou případech CIS mohou být zároveň přítomny příznaky postižení močového měchýře či střeva (sfinkterové poruchy) a/nebo mentálních funkcí (vč. deprese, únavy nebo poruchy kognice). Stav pacientů zařazených do studie byl hodnocen a potřebná data byla získávána při vstupu do studie, kdy byla zahájena léčba IFN β-1a, a při kontrolách v 6., 12., 18. a 24. měsíci od vstupu do studie, s povolenou odchylkou termínu kontroly ± 4 týdny. Postižení bylo hodnoceno pomocí škály Expanded Disability Status Scale (EDSS) – rozšířená stupnice stavu postižení, tzv. Kurtzkeho škála. Aktivita onemocnění byla hodnocena podle četnosti relapsů během jednoho roku („relapse rate“). Relaps byl definován jako zvýšení skóre o 2 stupně v jednom či více funkčních systémech nebo zvýšení o 1 stupeň ve dvou či více funkčních systémech mimo poruch sfinkterů nebo kognice, při absenci horečky. Doba trvání tohoto zhoršení musí být ≥ 24 h a musí mu zároveň předcházet období minimálně 30 dní trvající klinické stability nebo zlepšení. Trvalá progrese postižení je definována jako zvýšení skóre EDSS minimálně o 1 bod proti vstupní hodnotě potvrzené o 3 měsíce později při dodatečné kontrole, která byla v případě zjištění progrese doplněna. Osobou bez klinicky aktivního onemocnění (clinically disease activity-free; cDAF) je pacient bez přítomnosti jak relapsu, tak i trvalé progrese postižení od začátku léčby do poslední kontroly. Tento kompozitní cílový ukazatel vypovídá o klinické stabilizaci onemocnění („clinically disease-free patient“) a používá se

443

24.7.2019 9:17:39

VLIV SUBKUTÁNNĚ PODÁVANÉHO INTERFERONU BETA1A NA AKTIVITU ONEMOCNĚNÍ

Tab. 1. Počet a podíl pacientů s cDAF v celkové populaci v jednotlivých kontrolách. Vstup do studie

Kontrola v 6. měsíci

Kontrola ve 12. měsíci

Kontrola v 18. měsíci

Kontrola ve 24. měsíci

cDAF

–

218 (87,20)

178 (75,11)

152 (66,38)

133 (59,11)

non-cDAF

–

32 (12,80)

59 (24,89)

77 (33,62)

92 (40, 89)

chybějící údaj

–

250

237

229

225

Počet (%)

počet hodnocených pacientů cDAF – bez klinické aktivity onemocnění

Tab. 2. Počet a podíl pacientů s cDAF v podskupině pacientů s monosymptomatickým klinicky izolovaným syndromem v jednotlivých kontrolách. Vstup do studie

Kontrola v 6. měsíci

Kontrola ve 12. měsíci

Kontrola v 18. měsíci

Kontrola ve 24. měsíci

–

89 (87,25)

75 (77,32)

69 (71,88)

62 (65,26)

non-cDAF

–

13 (12,75)

22 (22,68)

27 (28,13)

33 (34,74)

chybějící údaj

–

102

Počet (%) cDAF

počet hodnocených pacientů cDAF – bez klinické aktivity onemocnění

Tab. 3. Počet a podíl pacientů s cDAF v podskupině pacientů s polysymptomatickým klinicky izolovaným syndromem v jednotlivých kontrolách. Vstup do studie

Kontrola v 6. měsíci

Kontrola ve 12. měsíci

Kontrola v 18. měsíci

Kontrola ve 24. měsíci

cDAF

–

129 (87,16)

103 (73,57)

83 (62,41)

71 (54,62)

non-cDAF

–

19 (12,84)

37 (26,43)

50 (37,59)

59 (45,38)

Počet (%)

chybějící údaj počet hodnocených pacientů

–

148

140

133

130

cDAF – bez klinické aktivity onemocnění

při analýzách výsledků randomizovaných klinických hodnocení [10].

Primární cíl Primárním cílem studie bylo zjistit vztah mezi klinickou charakteristikou CIS (tj. s mono- či multifokální symptomatologií) a léčebnou odpovědí na podávání IFN β-1a. Jako primární byl hodnocen složený cíl cDAF, kdy byl sledován čas do prvního relapsu nebo do 3 měsíce trvající progrese EDSS nejméně o 1 bod (cokoli nastane dříve). Čas do prvního relapsu a čas do progrese EDSS byly hodnoceny také samostatně.

Sekundární cíle Sekundárními cíli bylo zjistit prognostickou hodnotu doby od nástupu CIS do zahájení

444

csnn 4 19.indb 444

léčby pro následnou terapeutickou odpověď, vyhodnotit vztah mezi terapeutickou odpovědí a dominantním symptomem CIS (jedním z následujících: pyramidovým, mozečkovým, kmenovým, senzitivním, zrakovým), vyhodnotit vztah mezi terapeutickou odpovědí a výchozím nálezem při MR vyšetření (tj. přítomností infratentoriální nebo míšní T2 či Gd+ léze) a prozkoumat vztah mezi terapeutickou odpovědí a adherencí k léčbě.

Statistická analýza Všechny statistické testy byly exploratorní. Hladina významnosti byla stanovena na 0,05 (alfa = 5 %). Rozdíly mezi podskupinami dle vstupních charakteristik byly analyzovány parametrickým ANOVA testem

(t-test) pro proměnné s očekávanou normální distribucí a neparametrickými ANOVA testy (Kruskalův-Wallisův test, Wilcoxonův dvouvýběrový test, mediánový test) pro proměnné s nenormálním rozložením dat. Pro kategorické ordinální proměnné byl použit chí-kvadrát test. Doba do události (do relapsu a potvrzené progrese EDSS) byla hodnocena pomocí Kaplanovy-Meierovy analýzy přežití. Rozdíly mezi typem CIS byly testované pomocí log-rank testu. HR a 95 % interval spolehlivosti (conﬁdence interval; CI) byly vypočteny pomocí Coxova regresního modelu rizik (polysymptomatický CIS byl deﬁnován jako riziko) a testovány log-rank testem. Byl použit statistický software SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 442– 447

24.7.2019 9:17:40

VLIV SUBKUTÁNNĚ PODÁVANÉHO INTERFERONU BETA1A NA AKTIVITU ONEMOCNĚNÍ

1,00

distribuční funkce přežití

0,75

0,50

0,25

0,00 0

měsíce

Obr. 1. Kaplan-Meierova křivka přežití pro podíl osob bez klinické aktivity onemocnění v celkové populaci pacientů. Fig. 1. Kaplan-Meier survival curve of clinically disease activity-free subjects in the total study population.

Výsledky Sledovaní pacienti a vstupní charakteristika podskupin Sběr dat byl zahájen u 250 osob ve 13 centrech v ČR. Dispozice pacientů v celé studijní populaci a jednotlivých podskupinách v průběhu studie je detailně uvedena v tab. 1–3. Pro vstupní charakteristiku a analýzu primárního cíle studie byla sledovaná populace dle klinické prezentace CIS rozdělena na dvě podskupiny: podskupinu s polysymptomatickým CIS (n = 148; 59,2 %) a podskupinu s monosymp tomatickým CIS (n = 102; 40,8 %). Průměrný věk v době vstupu do studie činil 32,36 roku (SD 9,67 roku; medián 31 let), 61 % (n = 153) tvořily ženy a 39 % (n = 97) muži. Průměrný věk v podskupině s polysymptomatickým CIS byl 32,36 ± 9,34 roků, s monosymptomatickým 32,37 ± 10,18 roků bez statisticky významného rozdílu (p = 0,8343). Podíl žen u polysymptomatických CIS byl 57,4 % a u monosymptomatických 66,6 %, také bez statisticky signifikantního rozdílu (p = 0,1409). U žen se CIS manifestoval monosymptomaticky ve 44,4 % a u mužů ve 35,0 % případů, také bez statisticky významného rozdílu (p = 0,1488). Převažujícím symp tomem CIS v celé populaci pa cientů byl pyramidový, a to u 39,6 % osob (n = 99), četnost ostatních byla následující: senzitivní 22,0 % (n = 55), zrakový 21,6 % (n = 54), kmenový 10,0 % (n = 25)

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 442– 447

csnn 4 19.indb 445

a mozečkový 6,8 % (n = 17). Byl zjištěn významný rozdíl mezi procentem výskytu dominantního symptomu CIS mezi monoa polysymp tomatickou podskupinou (p < 0,0001): v monosymptomatické skupině byl větší podíl jedinců s dominantním postižením zrakového nervu a nižší podíl jedinců s dominantním pyramidovým příznakem. V monosymptomatické podskupině bylo průměrné vstupní skóre EDSS významně nižší než v polysymptomatické podskupině (1,84 vs. 2,41; p < 0,0001). Mezi podskupinami byl zjištěn významný rozdíl (p < 0,0001) v zastoupení nejvyšší míry postižení funkčních systémů, kdy v monosymptomatické bylo proti polysymptomatické podskupině vyšší procento nejvyššího postižení u zrakového nervu (33,33 vs. 4,73 %) a nižší u pyramidového systému (33,33 % vs. 61,49 %). Celkově bylo ve studii přítomno 82,8 % osob s infratentoriální nebo míšní T2 či Gd+ lézí zjištěnou v úvodním MR vyšetření, přičemž významně nižší podíl pacientů s takovouto lézí byl v monosymptomatické podskupině (p = 0,0110).

Výsledky z hlediska primárního cíle Celkový podíl osob s cDAF dosahoval při kontrole v 6. měsíci 87,20 % (n = 218), ve 12. měsíci 75,11 % (n = 178), v 18. měsíci 66,38 % (n = 152) a ve 24. měsíci 59,11 % (n = 133) (obr. 1, tab. 1). Počet a podíl pacientů s cDAF v obou podskupinách

v jednotlivých studijních kontrolách je uveden v obr. 2 a tab. 2 a 3. Mezi podskupinami dle typu CIS nebyl zjištěn významný rozdíl (p = 0,2182; log-rank test). Celkový podíl osob bez relapsu dosahoval při kontrole v 6. měsíci 87,60 % (n = 219), ve 12. měsíci 76,37 % (n = 181), v 18. měsíci 67,69 % (n = 155) a ve 24. měsíci 62,67 % (n = 141). Mezi podskupinami nebyl zjištěn významný rozdíl (p = 0,1377; log-rank test). Celkový podíl osob bez progrese EDSS dosahoval při kontrole v 6. měsíci 98,40 % (n = 246), ve 12. měsíci 94,07 % (n = 222), v 18. měsíci 91,03 % (n = 203) a ve 24. měsíci 85,45 % (n = 182). Ani zde nebyl mezi podskupinami zjištěn významný rozdíl (p = 0,6667; log-rank test).

Výsledky z hlediska sekundárních cílů Průměrná doba od počátku příznaků CIS do zahájení podávaní IFN β-1a činila 18,13 týdne (SD 11,54). K analýze vztahu mezi touto dobou a rizikem klinické aktivity onemocnění byla studovaná populace rozdělena na čtyři podskupiny podle délky doby od počátku příznaků CIS do zahájení léčby IFN β-1a, a to: < 9 týdnů (n = 54), 9–14 týdnů (n = 64), 14–25 týdnů (n = 69) a > 25 týdnů (n = 63). Mezi těmito podskupinami nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl (p = 0,6626; Mantelův-Coxův log rank test). Stejně tak se významně nelišil podíl osob s cDAF v žádné z pěti podskupin pacientů

445

24.7.2019 9:17:41

VLIV SUBKUTÁNNĚ PODÁVANÉHO INTERFERONU BETA1A NA AKTIVITU ONEMOCNĚNÍ

1,00

distribuční funkce přežití

0,75

0,50

0,25

0,00 0

měsíce

Obr. 2. Kaplan-Meierova křivka přežití pro podíl osob bez klinické aktivity onemocnění v podskupinách pacientů s monosymptomatickým (zelená) a polysymptomatickým (šedá) klinicky izolovaným syndromem. Fig. 2. Kaplan-Meier survival curve of clinically disease activity-free subjects in the subgroups of patients with monosymptomatic (green) and polysymptomatic (grey) clinically isolated syndrome.

rozdělených dle dominantního symptomu CIS v žádném z časových bodů studie: 6. měsíc (p = 0,6169; chí-kvadrát test), 12. měsíc (p = 0,2165), 18. měsíc (p = 0,1310) a 24. měsíc (p = 0,0996). Těchto pět podskupin se nelišilo ani v čase do klinické aktivity onemocnění (p = 0,1362; Mantelův-Coxův log rank test). Při porovnání dvou podskupin dle přítomnosti infratentoriální nebo míšní T2 či Gd+ léze zjištěné při vstupním vyšetření MR také nebyl zjištěn významný rozdíl v podílu osob s cDAF v žádném z časových bodů studie: 6. měsíc (p = 0,2091; chí-kvadrát test), 12. měsíc (p = 0,2355), 18. měsíc (p = 0,0571) a 24. měsíc (p = 0,1309). Tyto podskupiny se nelišily ani v čase do vzniku klinické aktivity onemocnění (p = 0,1279; Mantelův-Coxův log rank test). Podíl pacientů s cDAF v závislosti na vynechaných injekcích IFN β-1a se v podskupinách nelišil. Adherence k léčbě byla vysoká, 90,8 % osob vynechalo méně než pět injekcí. Pro analýzu vlivu adherence na klinickou aktivitu onemocnění byli pacienti rozděleni na čtyři podskupiny podle počtu vynechaných injekcí v posledních 4 týdnech před každou studijní návštěvou následovně: 0–1 (n = 221; 88,4 %), 2–3 (n = 4; 1,60 %), 4–5 (n = 2; 0,80 %) a více než 5 vynechaných injekcí (n = 23; 9,20 %). S ohledem na nízký počet pacientů

446

csnn 4 19.indb 446

v podskupinách s 2–3 a 4–5 vynechanými injekcemi byl rozdíl v podílu osob s cDAF testován pouze mezi první a čtvrtou podskupinou a nebyl významný v žádném z časových bodů studie (chí-kvadrát test). Rozdíl v čase do klinické aktivity byl testován ve všech čtyřech podskupinách a nebyl významný (p = 0,6254; Mantelův-Coxův log rank test).

Bezpečnost Nežádoucí reakce na podání léku byly hlášeny u 4,0 % pacientů. Žádná z hlášených nežádoucích reakcí nebyla neočekávaná a všechny byly v souladu s údaji v SPC [6]. V průběhu studie nebylo hlášeno žádné úmrtí.

Diskuze Cílem studie bylo hledání rozdílu v odpovědi na léčbu IFN β-1a v závislosti na individuálním průběhu a manifestaci časného onemocnění. V případě zjištěných odlišností by mohl výsledek přispět k identiﬁkaci pacientů, kteří by měli největší prospěch z IFN β-1a podávaného ve vysokých dávkách a s vysokou frekvencí. Výsledky ukázaly potenciál IFN β-1a navodit klinickou stabilizaci onemocnění během sledovaného období. Podíl klinicky stabilních osob se v průběhu prvního roku od zahájení léčby pohyboval okolo tří čtvrtin (75,11 %) a na konci 2letého sledování stále

dosahoval 59,11 %. V průběhu 2 let u většiny (85,45 %) osob nedošlo k trvalé progresi onemocnění; zvýšení jeho klinické aktivity bylo nejčastěji způsobeno relapsem. Podíl léčených osob bez relapsu činil po 2 letech 62,67 %. Prognostickými faktory dalšího průběhu onemocnění u pacientů s CIS se zabývá nedávná práce respektovaných autorů [8]. Ti v úvodu shrnují, že u většiny neléčených pacientů nakonec dochází k rozvoji klinicky definitivní RS (clinically definite multiple sclerosis; CDMS) a akumulaci neurologického postižení. Vyšší riziko konverze do CDMS je při vzniku onemocnění v mladším věku; k větší akumulaci disability dochází u mužů. Vyšší riziko jak přechodu do CDMS, tak nárůstu postižení je u neléčených pacientů s CIS manifestujícím se jinak než jako ON, a také při přítomnosti oligoklonálních pásů v likvoru. Za nejspolehlivější prediktor konverze do CDMS a akumulace disability je považován vysoký počet T2 lézí a splnění Barkhofových kritérií na vstupním MR mozku. Na vlastním, dlouhodobě sledovaném, velkém souboru pacientů tito autoři multivariační analýzou zjistili, že pohlaví nebylo rizikovým faktorem pro další relaps, dále klasifikovali věk a klinickou symptomatiku CIS (ON vs. jiná lokalizace) jako prognostické faktory s malým vlivem, střední vliv měla přítomnost

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 442– 447

24.7.2019 9:17:42

VLIV SUBKUTÁNNĚ PODÁVANÉHO INTERFERONU BETA1A NA AKTIVITU ONEMOCNĚNÍ

oligoklonálních pásů v likvoru a největší vliv byl pozorován u počtu lézí na vstupní MR. V kontrastu s naším souborem bylo pouze 38,3 % pacientů v citovaném souboru léčeno DMD. Při přítomnosti nepříznivých prognostických faktorů pro průběh neléčeného onemocnění u pacientů s polysymptomatickým CIS ve smyslu signifikantně menšího podílu pacientů s dominantním postižením zrakového nervu a vyššího podílu s dominantním pyramidovým příznakem, většího výskytu pyramidové symptomatologie, významně vyššího vstupního EDSS a vyššího podílu pacientů s infratentoriální a míšní lokalizací lézí na MR bychom v této podskupině očekávali vyšší aktivitu v dalším průběhu onemocnění. Tento předpoklad se však při léčbě s. c. IFN β-1a nepotvrdil – mezi podskupinou pacientů s monosymptomatickým CIS a podskupinou s polysymptomatickým CIS nebyl při žádné z kontrol zjištěn rozdíl v podílu osob s cDAF, bez relapsu a bez progrese EDSS ani rozdíl v době do dosažení stavu non-cDAF, relapsu či progrese EDSS, což svědčí o příznivém vlivu sledovaného přípravku na průběh onemocnění bez ohledu na přítomnost těchto rizikových prognostických faktorů. Výsledky naší studie jsou tak v souladu s výsledky registrační studie fáze III REFLEX [5] a podporují klinickou účinnost IFN β-1b v dávce 44 μg 3× týdně u pacientů v časném stadiu RS bez ohledu na to, zda jde o mono- či polysymptomatický CIS. U injekčních léků 1. linie schválených pro léčbu RS ve stadiu CIS byly publikovány výsledky klinických hodnocení na populacích s mono- i polysymptomatickým CIS pouze u IFN β-1a a b [5,9,10]. U glatiramer acetátu byla účinnost prokázána v klinickém hodnocení fáze III pouze u pacientů s monosymptomatickým CIS, a to jen v dávkování 20 mg s. c. 1× denně [11]. Při srovnání účinnosti s. c. IFN β-1a v dávce 44 μg s dimetyl fumarátem a finglimodem v eskalační léčbě RS analýzou dat z registru ReMuS neprokázali Pavelek et al signifikantní rozdíl mezi těmito léky [12]. Dále poukazují na striktní úhradová kritéria výrazně omezující možnost využití eskalačních přípravků v 1. linii léčby. Výše uvedené skutečnosti, tedy účinnost s. c. IFN β-1a v dávce 44 μg srovnatelná v klinické praxi s eskalačními přípravky, a také srovnatelná

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 442– 447

csnn 4 19.indb 447

u pacientů s mono- i polysymptomatickým CIS, jak potvrdila naše studie, a dále možnost úhrady již v 1. linii tak mohou být vodítkem při volbě vhodného léku právě u pacientů s polysymptomatickým či multifokálním CIS. Analýza sekundárních cílů neukázala významný vliv průměrné doby od začátku příznaků CIS do zahájení léčby IFN β-1a. V prodloužení studie REFLEX bylo prokázáno, že odložení zahájení léčby s. c. IFN β-1a o 2 roky vedlo ke zvýšení rizika konverze do CDMS a také do RS dle McDonaldových kritérií z roku 2005 (nová aktivita zjištěná na základě vyšetření MR) [13]. U žádného z pacientů zařazených do naší studie k oddálení léčby o tak dlouhou dobu nedošlo. U 75 % z nich byla léčba zahájena do 25 týdnů od vzniku klinických příznaků a námi pozorované rozdíly v délce tohoto období neměly vliv na budoucí odpověď na léčbu s. c. IFN β-1a. Adherence k léčbě byla velmi vysoká po celou dobu sledování. Nebyl pozorován rozdíl v podílu pacientů bez klinické aktivity onemocnění ve skupinách s vysokou a nižší adherencí. Toto pozorování je však třeba interpretovat opatrně, s ohledem na námi pozorovaný malý počet pacientů s nižší adherencí k léčbě. Jsme si vědomi limitace naší studie spočívající především v předem deﬁnovaných cílových ukazatelích, které nezahrnovaly všechny známé prognostické faktory, a v zařazení pacientů léčených pouze jedním přípravkem. K detailnímu objasnění významu prognostických faktorů dalšího průběhu onemocnění, a především k porovnání efektu léků používaných ve stadiu CIS by jistě byla vhodná analýza dat z národního registru ReMuS.

Závěr Subkutánní podávání IFN β-1a v dávce 44 μg 3× týdně vedlo ve sledovaném období 2 let u většiny pacientů s CIS ke klinické stabilizaci onemocnění. Tato stabilizace nebyla ovlivněna klinickou povahou CIS (mono- či polysymptomatický) ani jeho dominantním příznakem (tj. nejvíce postižený funkční systém). Stabilizaci neovlivnil ani nález zvýšené aktivity v infratentoriální oblasti nebo v míše při vstupním vyšetření MR. Výsledky studie ATRACT potvrzují, že s. c. IFN β-1a v dávce 44 μg 3× týdně představuje vhodnou alternativu pro zahájení léčby, a to i u nemocných s vyšší aktivitou na počátku onemocnění.

Literatura 1. Miller D, Barkhof F, Montalban X et al. Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis, part I: natural history, pathogenesis, diagnosis, and prognosis. Lancet Neurol 2005; 4(5): 281–288. doi: 10.1016/S14744422(05)70071-5. 2. Confavreux C, Vukusic S, Adeleine P. Early clinical predictors and progression of irreversible disability in multiple sclerosis: an amnesic process. Brain 2003; 126 (Pt 4): 770–782. doi: 10.1093/brain/awg081. 3. Eriksson M, Andersen O, Runmarker B. Long-term follow-up of subjects with clinically isolated syndromes, relapsing remitting and secondary progressive multiple sclerosis. Mult Scler 2003; 9(3): 260–274. doi: 10.1191/1352458503ms914oa. 4. Minneboo A, Barkhof F, Polman CH et al. Infratentorial lesions predict long term disability in subjects with initial findings suggestive of multiple sclerosis. Arch Neurol 2004; 61(2): 217–221. doi: 10.1001/archneur.61.2.217. 5. Comi G, De Stefano N, Freedman MS et al. Comparison of two dosing frequencies of subcutaneous interferon beta-1a in subjects with a first clinical demyelinating event suggestive of multiple sclerosis (REFLEX): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Neurol 2012; 11(1): 33–41. doi: 10.1016/S1474-4422(11)70 262-9. 6. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA). Rebif, Souhrn údajů o přípravku. [online]. Dostupné z URL: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/rebif-epar-product-information_ cs.pdf. 7. Havrdová E, Galetta S, Stefoski D et al. Freedom from disease activity in multiple sclerosis. Neurology 2010; 74 (Suppl 3): S3–S7. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181dbb51c. 8. Tintore M, Rovira A, Río J et al. Defining high, medium and low impact prognostic factors for developing multiple sclerosis. Brain 2015: 138 (Pt 7); 1863–1874. doi: 10.1093/brain/awv105. 9. Jacobs LD, Beck RW, Simon JH et al. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. N Engl J Med 2000; 343(13): 898–904. doi: 10.1056/ NEJM200009283431301. 10. Kappos L, Freedman MS, Polman CH et al. Long-term effect of early treatment with interferon beta-1b after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: 5-year active treatment extension of the phase 3 BENEFIT trial. Lancet Neurol 2009; 8(11): 987–997. doi: 10.1016/S14744422(09)70237-6. 11. Comi G, Martinelli V, Rodegher M et al. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2009; 374(9700): 1503–1511. doi: 10.1016/S0140-6736(09)61259-9. 12. Pavelek Z, Sobíšek L, Horáková D et al. Srovnání účinnosti subkutánně podávaného interferonu β-1a 44 μg, dimetyl fumarátu a fingolimodu v reálné klinické praxi – multicentrická observační studie. Cesk Slov Neurol N 2018; 81/114(4): 457–465. doi: 10.14735/amcsnn 2018457. 13. Comi G, De Stefano N, Freedman MS et al. Subcutaneous interferon β-1a in the treatment of clinically isolated syndromes: 3-year and 5-year results of the phase III dosing frequency-blind multicentre REFLEXION study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017; 88(4): 285– 294. doi: 10.1136/jnnp-2016-314843.

447

24.7.2019 9:17:43

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

doi: 10.14735/amcsnn2019448

Je nutné při operační léčbě chronického subdurálního hematomu trepanací a drenáží provádět i výplach hematomu? Is it necessary to perform irrigation of a haematoma during the operation of a chronic subdural haematoma via burr hole drainage? Souhrn Cíl: Existuje mnoho modiﬁkací chirurgické léčby chronického subdurálního hematomu (CHSDH), nicméně v naprosté většině je prováděna trepanace s drenáží hematomu. Cílem naší studie bylo porovnat dva konkrétní operační postupy – trepanaci a drenáž s peroperačním výplachem hematomu a trepanaci s prostou drenáží. Soubor a metodika: Do studie byli zařazeni pacienti operačně léčení pro CHSDH na našem pracovišti v letech 2011–2016. Do září roku 2013 byli pacienti léčeni trepanací s výplachem a drenáží, od té doby léčba spočívala jen v trepanaci a drenáži bez výplachu. Změna daného postupu na našem pracovišti byla ovlivněna studiemi prokazujícími obdobné výsledky obou operačních postupů. Rozdělení pacientů dle operačního postupu tedy není zatíženo selekčním bias. Veškeré údaje nutné pro zhodnocení operačních postupů se zaměřením především na hodnocení počtu recidiv byly retrospektivně vyhledány v lékařské dokumentaci. Výsledky byly statisticky zpracovány. Výsledky: Do studie bylo zařazeno 230 pacientů, kteří byli léčeni jedním ze dvou studovaných postupů. Z 81 pacientů, kteří podstoupili operaci s výplachem, došlo k recidivě u 19 pacientů (23,5 %), z toho 4 pacienti (4,9 %) museli následně podstoupit i kraniotomii s exstirpací pouzdra. Chirurgické řešení bez výplachu podstoupilo 149 pacientů, u 42 pacientů (28,2 %) se rozvinula recidiva, z toho 9 pacientů (6,0 %) muselo podstoupit kraniotomii s exstirpací pouzdra. Statistické vyhodnocení neprokázalo signiﬁkantní rozdíl mezi oběma chirurgickými postupy stran efektivity léčby. Závěr: Provedení prosté trepanace a drenáže při léčbě CHSDH je dle dosavadních výsledků stejně účinné jako standardně prováděná trepanace s výplachem a drenáží. Postup bez výplachu, jako méně invazivní a rychlejší, se tedy jeví vhodnější při chirurgické léčbě CHSDH.

Abstract Aim: There are a lot of modifications for the surgical treatment of chronic subdural haematoma; however, the burr hole drainage is the most common procedure. The aim of our study was to compare two particular surgical procedures: burr hole drainage with preoperative irrigation of the haematoma and simple burr hole drainage. Patients and methods: Patients who were operated on the chronic subdural haematoma at our department between 20112016 were enrolled in the study. Burr hole drainage with irrigation was used till September 2013; since then, patients have undergone burr hole drainage without irrigation. This change in surgical technique at out department was influenced by the studies showing similar results of both surgical techniques. Thus, the distribution of patients according to the surgical technique was not influenced by selection bias. All the data needed for the evaluation of the results of both surgical techniques, especially focusing on assessing recurrences, were found retrospectively in the medical documentation. Results: There were 230 patients in our study who were treated by one of two study procedures. Eightyone patients underwent surgery with irrigation of haematoma, out of which 19 patients (23.5%) developed recurrence and 4 patients (4.9%) had to finally undergo craniotomy and membranectomy. The surgical technique without irrigation of haematoma was performed in 149 patients, and the recurrence was observed in 42 patients (28.2%) and 9 patients (6.0%) had to undergo craniotomy and membranectomy. Statistical evaluation did not prove a significant difference in effectiveness between these two surgical techniques. Conclusion: Simple burr hole drainage is as effective as burr hole drainage with irrigation according to up to date knowledge. The technique without irrigation, as less invasive and faster, seems to be better for the treatment of chronic subdural haematoma.

448

csnn 4 19.indb 448

P. Stejskal, M. Vaverka, L. Hrabálek, M. Hampl, Š. Trnka, V. Novák, J. Jablonský, M. Halaj Neurochirurgická klinika LF UP a FN Olomouc

 MUDr. Přemysl Stejskal Neurochirurgická klinika LF UP a FN Olomouc I. P. Pavlova 185/6 779 00 Olomouc e-mail: premysl.stejskal@fnol.cz Přijato k recenzi: 3. 3. 2019 Přijato do tisku: 4. 7. 2019

Klíčová slova chronický subdurální hematom – trepanace a drenáž – výplach hematomu – recidiva

Key words chronic subdural haematoma – burr hole drainage – irrigation of the haematoma – recurrence

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 448– 451

24.7.2019 9:17:44

JE NUTNÉ PŘI OPERAČNÍ LÉČBĚ CHRONICKÉHO SUBDURÁLNÍHO HEMATOMU PROVÁDĚT I VÝPLACH HEMATOMU?

Úvod Chronický subdurální hematom (CHSDH) je jedno z nejčastěji řešených onemocnění v neurochirurgii. V ČR podstoupí operaci CHSDH přibližně 1 000 pacientů ročně. Je popsáno mnoho variant chirurgické léčby, přičemž nejpoužívanější postup v rámci primární léčby je trepanace a drenáž [1,2]. Jde o krátký operační výkon, většinou prováděný v lokální anestezii, spočívající v trepanaci, durotomii, protnutí vnějšího pouzdra hematomu a zavedení spádové drenáže do dutiny hematomu. Tradičně je součástí výkonu i výplach subdurálního hematomu, nicméně v posledních letech jsou vedeny diskuze o nutnosti jeho provedení. Bylo pub likováno již několik studií prokazujících minimálně srovnatelné výsledky s provedením jednoduššího, rychlejšího a méně invazivního postupu spočívajícího jen v trepanaci a drenáži, bez výplachu subdurálního hematomu [3–7]. Nejčastější komplikací chirurgické léčby CHSDH je jeho recidiva, dle literatury nastává v 1–33 % [8–11]. Cílem naší studie bylo srovnání operačních postupů léčby CHSDH spočívajících v trepanaci, výplachu subdurálního hematomu, drenáži a trepanaci s drenáží bez výplachu s ohledem především na počty recidiv.

Soubor a metodika Do studie byli zařazeni pacienti operačně léčení pro CHSDH na našem pracovišti v letech 2011–2016. Indikací k operační léčbě byl symptomatický CHSDH s CT obrazem expanzivně se chovající subdurální kolekce (s kompresí mozku v podobě vyhlazené gyriﬁkace pod hematomem, útlakem postranní

komory či přesunem středočárových struktur). Do studie nebyli řazeni pacienti s hydromy. Do září roku 2013 byli pa cienti s CHSDH léčeni trepanací, výplachem a drenáží, od té doby léčba spočívala jen v trepanaci a drenáži bez výplachu. Změna daného postupu na našem pracovišti byla ovlivněna již do té doby publikovanými studiemi prokazujícími obdobné výsledky obou operačních postupů [3,6,7]. Rozdělení pacientů dle operačního postupu tedy není zatíženo selekčním bias, typ operačního postupu nebyl volen dle klinického stavu pacienta, CT zobrazení či peroperačního nálezu. Operační výkon spočíval v provedení trepanace nad maximem subdurální kolekce, durotomii a protnutí pouzdra hematomu. U první varianty byl poté pomocí měkkého, tenkého katetru zavedeného do dutiny hematomu proveden důkladný výplach hematomu fyziologickým roztokem. Výkon byl ukončen zavedením drénu do dutiny hematomu a suturou rány. V případě druhé varianty byl ihned po protnutí pouzdra do dutiny hematomu zaveden drén a rána byla neprodleně suturována. Drén byl u obou variant vyveden mimo operační ránu a následně napojen na uzavřený drenážní systém ponechaný se spádovým gradientem 50–80 cm pod úrovní hlavy. Operační výkon byl v naprosté většině případů prováděn v lokální anestezii. Drenáž byla po operaci ponechána obvykle 1–3 dny do ústupu derivace. Po vytažení drenáže byla zahájena vertikalizace pacienta. V případě příznivého pooperačního průběhu byl pacient propuštěn za 3–5 dní po operaci a kontrolní CT mozku s ambulantním klinickým vyšetřením proběhly za 6 týdnů od operace. Poté následo-

Tab. 1. Charakteristika pacientů operovaných pro chronický subdurální hematom trepanací a drenáží. s výplachem (n = 81)

bez výplachu (n = 149)

celkem (n = 230)

73,0 (28–95)

74,0 (30–93)

74,0 (28–95)

0,794

• muži (%)

50 (61,7 %)

97 (65,1 %)

147 (63,9 %)

• ženy (%)

31 (38,3 %)

52 (34,9 %)

83 (36,1 %)

• pravá

38 (46,9 %)

67 (45,0 %)

105 (45,7 %)

• levá

36 (44,4 %)

70 (47,0 %)

106 (46,1 %)

věk (rok), medián (min.–max.) pohlaví

0,611

strana

• oboustranný

0,933

7 (8,6 %)

12 (8,1 %)

19 (8,3 %)

antikoagulační léčba

18 (22,2 %)

28 (18,8 %)

46 (20 %)

0,534

antiagregační léčba

11 (13,6 %)

21 (14,1 %)

32 (13,9 %)

0,914

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 448– 451

csnn 4 19.indb 449

vala klinická kontrola za 3 a 6 měsíců po operaci. V případě komplikovanějšího průběhu bylo pooperační sledování s kontrolními CT individualizováno. Z lékařské dokumentace byly retrospektivně hodnoceny klinický stav pacienta (před operací, při propuštění a při následných kontrolách), anamnéza, obrazová dokumentace, peroperační nález a průběh léčby se zaměřením především na výskyt a léčbu recidiv onemocnění. Za recidivu jsme považovali stav, kdy v pooperačním období došlo k opětovnému zhoršení klinického stavu či stále přetrvávaly klinické potíže a tomu odpovídal nález expanzivně se chovající subdurální kolekce na CT. Daný stav vyžadoval další léčebnou intervenci, která spočívala buď v punkci a evakuaci subdurálního hematomu přes původní trepanaci, opakované punkci či retrepanaci s drenáží, nebo dokonce kraniotomii s exstirpací pouzdra hematomu. Výsledky léčby byly porovnávány mezi oběma studovanými operačními postupy. Data byla statisticky zpracována chí-kvadrát testem nebo Fisherovým exaktním testem pomocí statistického softwaru SPSS Statistics verze 22 (IBM, Armonk, NY, USA).

Výsledky Do studie bylo zařazeno celkem 230 pacientů, z toho 81 pacientů podstoupilo trepanaci, výplach a drenáž a 149 pacientů trepanaci a drenáž bez výplachu. Medián věku pacientů byl 74 roků, 63,9 % tvořili muži. Mezi oběma porovnávanými skupinami nebyl statisticky významný rozdíl ve věku pacientů, zastoupení mužů a žen, operované straně ani v počtu pacientů na antikoagulační či antiagregační léčbě (tab. 1). Po trepanaci, výplachu a drenáži došlo k recidivě CHSDH s nutností další intervence u 19 pacientů (23,5 %), z toho 4 pacienti (4,9 %) museli nakonec, po selhání méně invazivních postupů léčby, podstoupit i kraniotomii s exstirpací pouzdra. Perioperační mortalita činila 6,2 %. Ve skupině pacientů léčených jen trepanací a drenáží došlo k recidivě u 42 pacientů (28,2 %), z toho 9 pacientů (6,0 %) muselo podstoupit exstirpaci pouzdra. Perioperační mortalita v dané skupině byla 6 %. Mezi oběma operačními postupy nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v počtu recidiv ani v perioperační mortalitě (tab. 2). Statisticky významný rozdíl v počtu recidiv mezi oběma postupy nebyl prokázán ani u pacientů pooperačně užívajících antikoagulancia, antiagregancia či bez dané medi-

449

24.7.2019 9:17:45

JE NUTNÉ PŘI OPERAČNÍ LÉČBĚ CHRONICKÉHO SUBDURÁLNÍHO HEMATOMU PROVÁDĚT I VÝPLACH HEMATOMU?

kace (tab. 3). Signiﬁkantní rozdíl mezi oběma postupy nebyl patrný ani u oboustranných operací CHSDH (tab. 4). Pooperační infekční komplikace nastala u 1 pacienta v každé skupině (1,2, resp. 0,7 %), taktéž bez statisticky významného rozdílu.

Diskuze Nejčastější komplikací chirurgické léčby CHSDH je jeho recidiva. Dle literatury nastává v 1–33 % [8–11]. V našem celkovém souboru došlo k recidivě u 26,5 % pacientů a 5,7 % pacientů nakonec muselo po selhání méně invazivních postupů léčby recidivy hematomu podstoupit i kraniotomii s exstirpací pouzdra. Je popsáno mnoho chirurgických postupů léčby a stále probíhá řada výzkumů srovnávajících jejich efektivitu. Nejpoužívanějším a v současnosti také nejefektivnějším postupem primární léčby CHSDH je trepanace a drenáž [1], nicméně není zcela jasné, zda je nutné peroperačně provádět výplach subdurálního hematomu. Ishibashi et al [12] sice prokazují 3× častější rozvoj recidivy u pacientů bez peroperačního výplachu (10,3 %) ve srovnání s výplachem (2,9 %), naproti tomu Kuroki et al [3] a Kim et al [4] dokazují vyšší počet recidiv právě u pacientů s peroperačním výplachem ve srovnání s postupem bez něj (11,1 vs. 1,8 %, resp. 24,6 vs. 2,6 %). Řada dalších studií [5–7] neprokazuje statisticky signiﬁkantní rozdíl mezi oběma postupy. Tradičně prováděný důkladný výplach subdurálního hematomu vychází ze znalosti patofyziologie CHSDH. Zkapalněný hematom již neobsahuje žádný ﬁbrinogen při aktivovaném fibrinolytickém procesu, čímž má tekutý obsah CHSDH v podstatě protisrážlivý účinek a tím je potencováno opakované krvácení do dutiny hematomu [13,14]. Logicky vzato operační postup bez důkladného výplachu hematomu by měl vést k většímu počtu recidiv. Na druhou stranu u operací s proplachem dochází k významně většímu pooperačnímu pneumocefalu, a to i při snaze o jeho minimalizaci polohou trepanačního návrtu v nejvyšším bodě a precizním provedením výkonu [3,4]. Pneumocefalus bránící pooperačně zániku subdurální dutiny je významným rizikovým faktorem recidivy CHSDH [15–18]. Navíc vlastním proplachováním subdurálního prostoru může dojít k poranění přemostujících žil či kortikálních cév, což může vést k recidivě hematomu [19,20]. Opakovaný proplach dutiny hematomu může teoreticky přispět k vyššímu riziku bakteriální kontaminace rány s možným rozvojem infekce, nicméně

450

csnn 4 19.indb 450

Tab. 2. Celkové srovnání výsledků trepanace, drenáže a výplachu s trepanací a drenáží bez výplachu v rámci primární léčby chronického subdurálního hematomu. s výplachem (n = 81)

bez výplachu (n = 149)

celkem (n = 230)

vyhodnocení rozdílů p

trepanace a drenáž vedoucí k vyléčení

57 (70,4 %)

99 (66,4 %)

156 (67,8 %)

0,543

recidiva s nutností další intervence

19 (23,5 %)

42 (28,2 %)

61 (26,5 %)

0,438

• jedna punkce

8 (9,9 %)

16 (10,7 %)

24 (10,4 %)

0,838

• opakované punkce

4 (4,9 %)

9 (6,0 %)

13 (5,7 %)

1,000

• retrepanace

3 (3,7 %)

8 (5,4 %)

11 (4,8 %)

0,751

• exstirpace pouzdra

4 (4,9 %)

9 (6,0 %)

13 (5,7 %)

1,000

perioperační mortalita

5 (6,2 %)

8 (6,0 %)

13 (5,7 %)

0,774

Tab. 3. Srovnání počtu recidiv mezi trepanací, drenáží, výplachem a trepanací, drenáží bez výplachu. u pacientů pooperačně užívajících antikoagulancia s výplachem (n = 17)

bez výplachu (n = 27)

celkem (n = 44)

vyhodnocení rozdílů p

5 (29,4 %)

8 (29,6 %)

13 (29,5 %)

0,988

počet recidiv

u pacientů pooperačně užívajících antiagregancia s výplachem (n = 9)

bez výplachu (n = 19)

celkem (n = 28)

vyhodnocení rozdílů p

2 (22,2 %)

10 (52,6 %)

12 (42,9 %)

0,223

počet recidiv

u pacientů pooperačně bez antikoagulační či antiagregační léčby

počet recidiv

s výplachem (n = 50)

bez výplachu (n = 95)

celkem (n = 145)

vyhodnocení rozdílů p

12 (24,0 %)

24 (25,3 %)

36 (24,9 %)

0,867

Tab. 4. Celkové srovnání výsledků oboustranné trepanace, drenáže a výplachu s trepanací a drenáží bez výplachu v rámci primární léčby oboustranného chronického subdurálního hematomu. s výplachem bez výplachu (n = 7) (n = 12)

celkem (n = 19)

vyhodnocení rozdílů p

trepanace a drenáž vedoucí k vyléčení

4 (57,1 %)

8 (66,7 %)

12 (63,2 %)

1,000

recidiva s nutností další intervence

1 (14,3 %)

4 (33,3 %)

5 (26,3 %)

0,603

2 (16,7 %)

2 (10,5 %)

0,509 1,000

• punkce • retrepanace

1 (14,3 %)

2 (16,7 %)

3 (15,8 %)

• exstirpace pouzdra

N/A

perioperační mortalita

2 (28,6 %)

2 (10,5 %)

0,123

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 448– 451

24.7.2019 9:17:46

JE NUTNÉ PŘI OPERAČNÍ LÉČBĚ CHRONICKÉHO SUBDURÁLNÍHO HEMATOMU PROVÁDĚT I VÝPLACH HEMATOMU?

v žádné zde citované studii nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl v počtu pooperačních infekčních komplikací mezi oběma studovanými postupy. Zanedbatelná není skutečnost prodloužení operačního výkonu o vlastní proplach, což může být pacienty operovanými v lokální anestezii vnímáno negativně. Dle výsledků naší studie nebyl prokázán statisticky signiﬁkantní rozdíl v počtu pooperačních recidiv CHSDH mezi oběma studovanými operačními postupy. Náš závěr je ve shodě s výsledky metaanalýzy nedávno publikované Yuanem et al [21] vyhodnocující závěry devíti doposud nejvýznamnějších studií (pouze dvě z nich byly randomizované) zabývajících se srovnáním obou zmiňovaných operačních postupů. Dle dosavadních výsledků je tedy peroperační výplach subdurálního hematomu při operační léčbě CHSDH trepanací a drenáží nadbytečný. K definitivnímu potvrzení daného závěru bude třeba většího množství randomizovaných studií.

Závěr Provedení prosté trepanace a drenáže při léčbě CHSDH je dle dosavadních výsledků stejně účinné jako standardně prováděná trepanace s výplachem a drenáží. Postup bez výplachu, jako méně invazivní a rychlejší, se tedy jeví vhodnější při chirurgické léčbě CHSDH.

Literatura 1. Ivamoto HS, Lemos HP Jr, Atallah AN. Surgical treatments for chronic subdural hematomas: a comprehensive systematic review. World Neurosurgery 2016; 86: 399– 418. doi: 10.1016/ j.wneu.2015.10.025. 2. Williams GR, Baskaya MK, Menendez J et al. Bur r-hole versus twist-drill drainage for the evacuation of chronic subdural haematoma: a comparison of clinical results. J Clin Neurosci 2001; 8(6): 551– 554. doi: 10.1054/ jocn.2000.0926. 3. Kuroki T, Katsume M, Harada N et al. Strict closed-system drainage for treating chronic subdural haematoma. Acta Neurochir 2001; 143(10): 1041– 1044. 4. Kim DH, Kim HS, Choi HJ et al. Recur rence of the chronic subdural hematoma after bur r-hole drainage with or without intraoperative saline irrigation. Korean J Neurotrauma 2014; 10(2): 101– 105. doi: 10.13004/ kjnt.2014.10.2.101. 5. Wang QP, Yuan Y, Guan JW et al. A comparative study of irrigation versus no irrigation during burr hole craniostomy to treat chronic subdural hematoma. BMC Surgery 2017; 17(1): 99. doi: 10.1186/ s12893-017-0295-x. 6. Suzuki K, Sugita K, Akai T et al. Treatment of chronic subdural hematoma by closed-system drainage without irrigation. Surg Neurol 1998; 50(3): 231– 234. 7. Gurelik M, Aslan A, Gurelik B et al. Safe and eﬀective method for treatment of chronic subdural haematoma. Can J Neurol Sci 2007; 34(1): 84– 87. 8. Gelabert GM, Iglesias PM, Garcia AA et al. Chronic subdural haematoma: surgical treatment and outcome in 1,000 cases. Clin Neurol Neurosurg 2005; 107(3): 223– 229. doi: 10.1016/ j.clineuro.2004.09.015. 9. Santarius T, Qureshi HU, Sivakumaran R et al. The role of external drains and peritoneal conduits in the treatment of recur rent chronic subdural hematoma. World Neurosurg 2010; 73(6): 747– 750. doi: 10.1016/ j. wneu.2010.03.031. 10. Sikahall ME, Salazar PN, Sandoval BB. Chronic subdural hematoma. Surgical management in 100 patients. Cir Cir 2008; 76(3): 199– 203. 11. Chon KH, Lee JM, Koh EJ et al. Independent predictors for recurrence of chronic subdural hematoma.

Acta Neurochir (Wien) 2012; 154(9): 1541– 1548. doi: 10.1007/ s00701-012-1399-9. 12. Ishibashi A, Yokokura Y, Adachi H et al. A comparative study of treatments for chronic subdural hematoma: burr hole drainage versus burr hole drainage with irrigation. Kurume Med J 2011; 58(1): 35– 39. 13. Murakami H, Hirose Y, Sagoh M et al. Why do chronic subdural hematomas continue to grow slowly and not coagulate? Role of trombomodulin in the mechanism. J Neurosurgery 2002; 96(5): 877– 884. doi: 10.3171/ jns.2002.96.5.0877. 14. Kawamaki Y, Chikama M, Tamiya T et. al. Coagulation and ﬁbrinolysis in chronic subdural hematoma. Neurosurgery 1989; 25(1): 25– 29. 15. Chon KH, Lee JM, Koh EJ et al. Independent predictors for recurrence of chronic subdural hematoma. Acta Neurochir (Wien) 2012; 154(9): 1541– 1548. doi: 10.1007/ s00701-012-1399-9. 16. Abouzari M, Rashidi A, Rezaii J et al. The role of postoperative patient posture in the recur rence of traumatic chronic subdural hematoma after burr-hole surgery. Neurosurgery 2007; 61(4): 794– 797. doi: 10.1227/ 01. NEU.0000298908.94129.67. 17. Ohba S, Kinoshita Y, Nakagawa T et al. The risk factors for recurrence of chronic subdural hematoma. Neurosurg Rev 2013; 36(1): 145–149. doi: 10.1007/s10143-012-0396-z. 18. Gonzalez GM, Pais IM, Allut GA et al. Chronic subdural haematoma: surgical treatment and outcome in 1000 cases. Clin Neurol Neurosurg 2005; 107(3): 223– 229. doi: 10.1016/ j.clineuro.2004.09.015. 19. Lee JK, Choi JH, Kim CH et al. Chronic subdural hematomas: a comparative study of three types of operative procedures. J Korean Neurosurg Soc 2009; 46(3): 210– 214. doi: 10.3340/ jkns.2009.46.3.210. 20. Seong HY, Park JB, Kwon SC et al. Eﬀect of saline irrigation in the surgical treatment of chronic subdural hematoma. J Korean Neurotraumatol Soc 2008; 4: 19– 23. 21. Yuan Y, Wang QP, Cao YL et al. Burr hole drainage and burr hole drainage with irrigation to treat chronic subdural hematoma: a systematic review and metaanalysis. Medicine (Baltimore) 2018; 97(33): e11827. doi: 10.1097/ MD.0000000000011827.

Grant na podporu evropské atestace pod záštitou UEMS v roce 2019 Výbor České neurologické společnosti ČLS JEP dále nabízí možnost ﬁnanční podpory pro řádné členy společnosti, kteří úspěšně absolvují Evropskou atestaci (European Board Examination in Neurology), a to dotaci ve výši 300 Euro. Své žádosti posílejte na sekretariat@czech-neuro.cz co nejdříve, nejpozději do 30. 9. 2019. Více informací o cestovních grantech ČNS naleznete na www.czech-neuro.cz

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 448– 451

csnn 4 19.indb 451

451

24.7.2019 9:17:47

www.terapie.digital

csnn 4 19.indb 452

24.7.2019 9:17:48

LETTER TO EDITOR

DOPIS REDAKCI doi: 10.14735/amcsnn2019453

Hypersomnia pri akútnej bitalamickej ischémii Hypersomnia in acute bilateral thalamic ischemic stroke Vážená redakcia, paramediálne (intralaminárne) talamické jadrá sú súčasťou ascendentného retikulárneho aktivačného systému, ktorý udržiava bdelý stav. Ich bilaterálne poškodenie sa prejavuje hypersomnolenciou, poruchami okulomotoriky a kognitívnymi poruchami [1]. Príčina bilaterálneho poškodenia paramediálnych častí talamu spočíva vo variácii cievneho zásobenia v povodí arterií cerebri posteriores (ACP). Dve paramediálne mezencefalické artérie odstupujúce z ACP sú v tomto prípade nahradené tzv. Percheronovou artériou (PA) (obr. 1A). Uzáver PA vedie ku vzniku bilaterálnej ischémie v uvedenej oblasti a predstavuje cca 30–40 % ischémií v tejto lokalite, aj keď je pravdepodobne často poddiagnostikovaná [2,3]. Cieľom kazuistiky je upozorniť na tento syndróm, ktorý môže v klinickej praxi predstavovať diferenciálne diagnostický problém. 24-ročná pacientka bez celkových ochorení v anamnéze, bez vaskulárnych rizikových faktorov, úspešne študujúca v zahraničí sa v rámci prázdnin vrátila na Slovensko. Tri dni po návrate domov začala byť spavá, letargická, celkovo spomalená, objavili sa u nej problémy s pamäťou, niekedy nezrozumiteľne rozprávala. Po ďalších 2 dňoch jej rodičia privolali rýchlu zdravotnícku pomoc a pacientka bola poukázaná na internú ambulanciu. Kardiopulmonálne bola kompenzovaná, výsledky laboratórnych odberov krvi boli bez pozoruhodností. Internista odoslal pacientku k psychiatrovi, ktorý suponoval exhaustívny syndróm a akútnu reakciu na stres. Následne bola pacientka vyšetrená na ambulancii I. neurologickej kliniky LF UK a UN Bratislava. Pri neurologickom vyšetrení bola somnolentná, s ľahko spomaleným psychomotorickým tempom, orientovaná bola vo všetkých modalitách, neurologický nález bol inak bez lateralizácie a bez meningeálnej symptomatiky. Neurológom indikované CT vyšetrenie mozgu zobrazilo bilaterálne v talame lokalizované hypodenzné, v.s. čerst vé ischemické, ložiská (obr. 1B). CT-angiografia oblúka aorty, extra- a intrakraniál-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 453– 455

csnn 4 19.indb 453

nych tepien aj so zobrazením venóznej fázy boli bez patologického nálezu. Pacientke bolo podaných 400 mg kyseliny acetylsalicylovej, napriek poučeniu však spolu s príbuznými odmietla hospitalizáciu. Nasledujúci deň bolo doplnené vyšetrenie MR mozgu, ktoré potvrdilo akútne ischémie v oboch talamoch (obr. 1C, 1D), pacientka už súhlasila s hospitalizáciou. Pri prijatí bola somnolentná, orientovaná osobou, v ostatných modalitách bola už dezorientovaná, iná neurotopická symptomatika nebola prítomná, pacientka bola afebrilná. USG vyšetrenie mozgovej cirkulácie bolo bez hemodynamicky závažnej stenózy. Kontrolná CT mozgu po siedmich dňoch zobrazilo ľahko naznačené ischémie v oblasti talamov, ktoré boli takmer izodenzné s okolitým tkanivom – tzv. fogging efekt (obr. 1E). Na základe neurozobrazovacích vyšetrení bol predpokladaný uzáver PA. Pátralo sa po možnej embolickej etiológii. Detekcia mikroembolov pomocou monitorovania transkraniálnym dopplerom z oblasti arteria cerebri media bilaterálne bola negatívna, transtorakálne aj transezofageálne echokardiografické vyšetrenie nepreukázali kardiálny zdroj embolizácie, nález Holter-EKG bol bez arytmie. Nepotvrdila sa vrodená koagulopatia ani zápalová autoimunitná etiológia. V rámci neuropsychologického vyšetrenia bola pri rozhovore zistená nonfluentná anomická spontánna reč s agramatizmami a anozognózia. V Teste Rey-Osterriethovej komplexnej figúry boli napriek kvantitatívne relatívne priemernému výkonu prítomné znaky organického poškodenia mozgu – nepresne ukončované línie, zdvojené detaily, zvýrazňované čiary (obr. 2A) [4]. Kresbe spamäti po 30 min chýbal základný tvar figúry, prítomný bol malý počet detailov (obr. 2B). Po komplexnom zhodnotení neuropsychologického vyšetrenia bol konštatovaný kognitívny deficit manifestujúci sa v oblastiach krátkodobej a dlhodobej verbálnej pamäte, verbálnej fluencie a schopnosti učenia. V klinickom obraze počas hospitalizácie neboli u pacientky prítomné okohybné

K. Klobučníková1, P. Šiarnik1, M. Mišenčíková1, H. Štefucová1, P. Turčáni1, M. Mižičková2, B. Kollár1 1

I. neurologická klinika LF UK a UN, Bratislava 2 I. rádiologická klinika LF UK, SZU a UN, Bratislava

 MUDr. Pavel Šiarnik, Ph.D. I. neurologická klinika LF UK a UN Mickiewiczova 13 813 69 Bratislava e-mail: palo.siarnik@gmail.com Přijato k recenzi: 21. 2. 2019 Přijato do tisku: 4. 7. 2019

poruchy ani hemiparéza. Okrem uvedenej psychopatológie u nej dominovala najmä výrazne zvýšená denná spavosť. Na jej objektivizáciu sa použil dotazník Epworthská škála spavosti (ESS), kde však pacientka udala skóre 0 bodov, teda subjektívne ťažkosti nemala. Naopak pri dotazníku Fatigue Severity Scale udala skóre 16 poukazujúce na výrazne zvýšenú únavu. Celonočné polysomnograﬁcké vyšetrenie potvrdilo vysokú spánkovú efektivitu nočného spánku (98,6 %), spánková architektúra bola zmenená s prevahou plytkých spánkových štádií N1, N2 a redukciou N3 a REM (rapid eye movement) spánku, poruchy respirácie alebo motoriky prítomné neboli. Realizovaný bol aj test mnohopočetnej latencie spánku. Zistená priemerná latencia spánku zo všetkých záznamov 8 min 45 s

453

24.7.2019 9:17:49

HYPERSOMNIA PRI AKÚTNEJ BITALAMICKEJ ISCHÉMII

Obr. 1. A) Percheronova artéria – anatomický variant v cievnom zásobení talamov. B) CT mozgu s nálezom hypodenzných ložísk v talame bilaterálne, svedčiace pre čerstvú ischémiu. C, D) MR mozgu T2 sekvencie – C) transverzálne a D) koronárne rezy s nálezom hyperintenzitných ložísk v paramediálnych častiach oboch talamov asymetrického charakteru, svedčiace pre bilaterálne akútne ischemické lézie. E) Kontrolná CT mozgu po 7 dňoch, tzv. fogging efekt v oblasti ischémie v paramediálnych častiach talamov bilaterálne. AB – arteria basilaris; ACP – arteria cerebri posterior; PA – Percheronova artéria Fig. 1. A) Percheron artery – an anatomical variant in the blood supply of the thalamus on both sides. B) Brain CT scan with the finding of bilateral thalamic hypodense lesions suggesting acute ischemia. C, D) Brain MRI scan – C) transversal and D) coronal T2-weighted with the finding of bilateral asymmetrical hyperintense lesions in paramedial area of the thalamus suggesting acute ischemia. E) Follow-up brain CT scan after 7 days with the finding of a bilateral fogging effect in paramedial areas of the thamalus. AB – basilar artery; ACP – posterior cerebral artery; PA – Percheron artery

Obr. 2. Rey-Osterriethov test komplexnej figúry. A) Kresba kópie. Nepresne ukončované línie, zdvojené detaily, zvýrazňované čiary. B) Oddialené vybavenie po 30 min. Chýba základný tvar figúry, prítomný malý počet detailov. Fig. 2. Rey-Osterrieth complex figure test. A) Drawing of a copy. Inaccurate endings of the lines, duplicated details, and highlighted lines. B) Delayed recall after 30 min. The basic shape of a figure is missing, and few details are present. (bez „sleep onset REM“) zvýšenú dennú spavosť potvrdila, narkolepsia bola vylúčená. Počas hospitalizácie bola pacientke okrem sekundárnej prevencie ischemickej CMP podávaná infúzna neurometabolická liečba. Jej stav sa čiastočne zlepšil, bola vigilnejšia, pretrvávala však apatia a kognitívny deﬁcit. Pri prepustení jej bola ordinovaná antiagregačná liečba a statín. Na plánovanú neurologickú a psychologickú kontrolu po pol roku

454

csnn 4 19.indb 454

sa už pacientka nedostavila, nepodarilo sa nám ju kontaktovať ani telefonicky. Bilaterálna talamická ischémia bola po prvýkrát publikovaná už v roku 1936 [5]. V klinickom obraze typicky dominuje triáda príznakov – poruchy vigility, obrna vertikálneho pohľadu a amnestický syndróm. Táto trojica príznakov však nemusí byť vždy kompletná, čo samozrejme komplikuje diagnostiku. Porucha vigility súvisí s poškodením ascen-

dentného retikulárneho aktivačného systému v intralaminárnych jadrách talamu. Má charakter dlhotrvajúcej kvantitatívnej poruchy vedomia na úrovni somnolencie až kómy, neskôr zvýšenej dennej spavosti, môže sa objaviť aj amnestický syndróm s poruchami pamäte, pozornosti a úsudku. Hypersomnolencia má dominantný behaviorálny aspekt, kedy je pacient apatický, somnolentný. Zvýšená denná spavosť nemá

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 453– 455

24.7.2019 9:17:50

HYPERSOMNIA PRI AKÚTNEJ BITALAMICKEJ ISCHÉMII

imperatívny charakter, ale pacient „drieme“ počas celého dňa. Podobný stav môže pretrvávať dlhšie obdobie, pacient je v „medzistave“ medzi bdelosťou a spánkom. Niektorí autori dokonca hovoria o pseudo-hypersomnii a behaviorálnom vzorci smerujúcom ku spánku [6]. Tiež môžu byť prítomné poruchy reči s redukciou spontánnej reči, verbálnej ﬂuencie, s hypokinetickou dyzartriou alebo s obrazom transkortikálnej senzorickej afázie [7]. Dlhodobý outcome pacientov však býva dobrý s výnimkou prípadov s postihnutím štruktúr mezencefala [8]. Z klinického hľadiska je dôležité, že pacient s náhle vzniknutou hypersomnolenciou

a apatiou, ku ktorej sa môžu pridávať ďalšie klinické symptómy ako okohybné poruchy a amnestický syndróm, môže mať bilaterálnu paramediálnu talamickú ischémiu. Kľúčové je včasné rozpoznanie tejto nozologickej jednotky, ktoré nám v ideálnom prípade umožňuje provedenie trombolytickej liečby.

Literatúra 1. Bassetti C, Marhis J, Gugger M et al. Hypersomnia follow ing paramedian thalamic stroke: a report of 12 patients. Ann Neurol 1996; 39(4): 471– 480. doi: 10.1002/ ana.410390409. 2. Hergottová A, Cibulčík F, Pribišová K et al. Bilaterálny paramediálny talamický infarkt ako zriedkavá príčina poruchy vedomia. Neurol Praxi 2008; 9(6): 374– 376.

3. Chen XY, Wang Q, Wang Y et al. Clinical features of thalamic stroke. Curr Treat Options Neurol 2017; 19(2): 5. doi: 10.1007/ s11940-017-0441-x. 4. Oster rieth PA, Rey A. Rey-Oster riethov test komplexnej figúry. Bratislava: Psychodia gnostika a.s. 1997. 5. Schuster P. Beiträge zur pathologie des thalamus opticus. Arch Psychiatr Nervenk 1936; 105: 353– 432. 6. Guil leminault C, Quera-Salva MA, Goldberg MP. Pseudo-hypersomnia and pre-sleep behaviour with bilateral paramedian thalamic lesions. Brain 1993; 116(6): 1549– 1563. 7. Cséfalvay Z. Súčasný pohľad na diagnostiku a terapiu afázie. Cesk Slov Neurol N 2007; 70/ 103(2): 118– 128. 8. Arauz A, Patiňo-Rodríguez HM, Vargas-Gonzáles JC et al. Clinical spectrum of artery of percheron infarct: clinical-radiological cor relations. J Stroke Cerebrovasc Dis 2014; 23(5): 1083– 1088. doi: 10.1016/ j.jstrokecerebrovasdis.2013.09.011.

Cestovní granty České neurologické společnosti ČLS JEP Česká neurologická společnost každoročně poskytuje cestovní granty mladým lékařům a podporuje tak jejich účast na vybraných zahraničních i domácích neurologických akcí. Letošní rok bylo možné si zažádat o cestovní grant na podporu účasti mladých lékařů na 5th Congress of the European Academy of Neurology, který se konal 29. 6. – 2. 7. 2019 v Oslu https://www.ean.org/oslo2019/. Tento cestovní grant byl poskytnut lékařům do 35 let, kteří se zaregistrovali a zaslali svůj abstrakt na EAN 2019. Výše cestovní grantu byla 25.000,-Kč. Seznam schválených žádostí roku 2019 lze nalézt zde. ČNS dále vypisuje pro rok 2019 cestovní grant pro mladé lékaře na podporu účasti na 33. českém a slovenském neurologickém sjezdu (ČSNS 2019), který se koná 27. až 30. 11. 2019 v Kongresovém centru v Praze. Úspěšnému žadateli o cestovní grant bude automaticky uhrazen registrační poplatek na ČSNS 2019 a bezplatně zajištěno ubytování (v případě pracoviště mimo Prahu – místo konání akce) v termínu konání ČSNS 2019 na 3 noci ve 3* hotelu. Kritéria pro přijetí žádosti • rok narození 1984 nebo později • člen ČNS s řádně uhrazenými členskými poplatky • přihlášení k aktivní účasti na ČSNS 2019 (přihlášení prostřednictvím webových stránek https://www.csns2019.cz/ do 20.9.2019) • první autor sdělení • do 20. 9. 2019 zaslat na email sekretariat@czech-neuro.cz písemnou přihlášku s potvrzením, že jsou splněna výše uvedená kritéria. Žadatel dostane potvrzení přijetí přihlášky od sekretariátu výboru. Nestane-li se tak, je třeba potvrzení urgovat. Bez obdržení tohoto potvrzení je přihláška neplatná. Žadatel o cestovní grant obdrží vyjádření o přidělení/nepřidělení cestovního grantu od sekretariátu ČNS do 3 týdnů po posledním možném termínu přihlášení na základě přijetí příspěvku. Žádost o cestovní grant bude po odborné stránce posouzena organizačním a vědeckým výborem ČSNS 2019. Přehled úspěšných žadatelů bude zveřejněn na webových stránkách ČNS www.czech-neuro.cz a v elektronickém newsletteru ČNS.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 453– 455

csnn 4 19.indb 455

455

24.7.2019 9:17:52

DOPIS REDAKCI

LETTER TO EDITOR

doi: 10.14735/amcsnn2019456

Postižení sluchu po spinální anestezii Hearing loss after spinal anesthesia Vážená redakce, lumbální punkce (LP) je rutinně prováděná diagnostická metoda v neurologii. Mezi její známé komplikace patří zejména přechodné bolesti hlavy, dříve popisované až u 30 % jedinců. Při použití atraumatické jehly (24G tj. s vnitřním průměrem 0,29 mm) je pokles výskytu cca na 2–4 % [1]. Bolesti hlavy se většinou rozvinou během 24 h po výkonu a zpravidla odezní do 10 dnů. Bývají obvykle difuzní, mohou být provázeny nauzeou, fotofobií a ztuhnutím šíje. Mezi rizikové faktory patří mladší věk, ženské pohlaví, bolesti hlavy před výkonem nebo během výkonu [2]. Mezi méně známé a nepoměrně méně časté nežádoucí účinky řadíme i poruchy sluchu, mezi nimi velmi vzácně i perzistující tinnitus, který je pro pacienta značně obtěžující a při přechodu do chronicity významně zhoršuje kvalitu jeho života. Prezentujeme případ mladé ženy, u které se rozvinul perzistující pravostranný tinnitus v návaznosti na provedení lokální spinální anestezie. Jednalo se o 32letou ženu, která dle anamnézy byla léčena pro Crohnovu nemoc (t.č. v klidové fázi) a s alergiemi na prach a pyly, jinak zdráva. Trvalou medikaci neužívala. Pro porod sekcí byla zavedena lokální spinální anestezie jehlou G25 (tj. průměr jehly 0,53 mm) v etáži L3/4 z prvního vpichu, byl aplikován Marcain 0,5% (AstraZeneca, Cambridge, Velká Británie) v dávce 2 ml. Od 2. dne po porodu začala pozorovat bolesti hlavy, nauzeu a pocity zaléhání pravého ucha, které se výrazně horšily po vertikalizaci. Následně se rozvinulo tuhnutí šíje až úplná blokáda krční páteře, která po symptomatické léčbě myorelaxancii, lokálními opichy s analgetiky po několika dnech odezněla. Zůstaly však pocity pulzující rezonance v pravém uchu, která nebyla synchronní se srdečním tepem, a tlak v pravém uchu. Pacientka byla tímto rušena zejména při usínání, nicméně nepříjemně tinnitus vnímala i v klidu během dne. Při poloze vleže se potíže mírnily, ale opět se objevovaly při vertikalizaci. Měla provedenu řadu vyšetření na sektorové neurologii vč. CT mozku, MR mozku i krční páteře, ORL vyšetření vč.

456

csnn 4 19.indb 456

vyšetření kmenových sluchových evokovaných potenciálů (brain stem auditory evoked potentials; BAEP) a tympanometrie – vše bez výraznějšího patologického nálezu. Pouze při audiologickém vyšetření (měsíc po vzniku potíží) byl prokázán pokles křivky vpravo o 5 dB (v hlubokých frekvencích) a „zub“ na frekvenci 1 500 Hz ve srovnání se zdravou stranou (obr. 1). Po 3 měsících trvání obtíží byla pacientka odeslána na konziliární vyšetření do FN Brno. Byla jí nabídnuta aplikace krevní zátky (blood patch), tj. aplikace autologní pacientovy krve do epidurálního prostoru v místě LP, i přes poměrně dlouhou dobu trvání obtíží, nicméně tuto léčebnou metodu pacientka odmítla. Při další kontrole na naší ambulanci za půl roku (tj. celkem za 9 měsíců od začátku obtíží) došlo k částečnému subjektivnímu zmírnění tinnitu, který již nereagoval na změnu polohy těla, odezněly pocity zaléhání pravého ucha. Aplikaci krevní zátky pacientka opět odmítla. Na aktuálně provedeném audiometrickém vyšetření přetrvával stacionární pokles křivky vpravo. Perzistující porucha sluchu (a event. tinnitus) je vzácnou komplikací LP a spinální anestezie, jež je ojediněle popisována ve světové literatuře [3,4]. Incidence poruchy sluchu u pacientů, kteří podstoupili spinální anestezii či LP, se odhaduje na 0,2–0,8 % [5,6] . Většinou bývá mírná a má jen subklinický význam – tj. prokážeme ji pouze při audiometrických vyšetřeních (typicky v hlubokých frekvencích), pacienti ji sami prakticky nevnímají [7]. Etiologie jejího vzniku není zcela jasná. Jednou z možných teorií je pokles tlaku endolymfy labyrintu vnitřního ucha v závislosti na tlaku mozkomíšního moku. Jiná teorie předpokládá, že hypovolemie likvoru způsobuje trakci vestibulokochleárního nervu v jeho průběhu ve fossa posterior, která pak vyústí v neurapraxii nervu [4]. Nízký tlak likvoru může též vzácně vyvolat diplopii způsobenou trakcí okohybných hlavových nervů [8]. Je prakticky nemožné předpovědět, u kterých pacientů riziko vzniku tinnitu či jiné sluchové poruchy hrozí. Nath et al prokázali, že větší průměr spinální jehly

E. Kadaňková1,2, Z. Kadaňka Jr.1,3, M. Lejska2 1

Neurologická klinika FN Brno Klinika Audio – Fon centr s.r.o., Brno 3 LF MU Brno 2

 MUDr. Zdeněk Kadaňka Jr. Neurologická klinika LF MU a FN Brno Jihlavská 20 625 00 Brno e-mail: kadanka.zdenek2@fnbrno.cz Přijato k recenzi: 27. 2. 2019 Přijato do tisku: 5. 6. 2019

Práce byla podpořena z prostředků MZ ČR – RVO (FNBr, 65269705).

vede ke zvýšení incidence poruch sluchu, i když tuto souvislost nemůžeme automaticky vztahovat i na výskyt tinnitu [1]. V současné době neexistuje žádný zlatý standard léčby postpunkční poruchy sluchu. Většinou potíže samovolně odezní v řádu dnů (v době rutinně doporučovaného klidového režimu po LP), ve výjimečných případech však mohou přetrvávat řadu měsíců, event. let [5,9]. Možností terapie zůstává aplikace krevní zátky (zejména u těžších případů), u níž byl efekt prokázán i po několika letech trvání potíží [9]. Moderní zobrazovací metody (MR páteře) umožňují dokonce vizualizaci průniku likvoru do epidurálního prostoru, který lze v extrémních případech řešit i chirurgicky [10].

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 456– 457

24.7.2019 9:17:53

POSTIŽENÍ SLUCHU PO SPINÁLNÍ ANESTEZII

right

left

Obr. 1. Audiometrické vyšetření. Pokles křivky vpravo (červená barva) o 5 dB (v hlubokých frekvencích) a „zub“ na frekvenci 1 500 Hz ve srovnání se zdravou (levou) stranou (modrá barva). Fig. 1. Pure tone audiometry. This audiogram shows 5 dB hearing loss in the low frequencies in the right ear (red color) and decrease at 1,500 Hz in comparison with the left ear (blue color).

Porucha sluchu, vč. perzistujícího tinnitu je vzácnou komplikací, na kterou však musíme v rámci možných postpunkčních potíží myslet. Není třeba pak pacienta zatěžovat řadou často zbytečných pomocných vyšetření.

Literatura 1. Nath S, Koziarz A, Badhiwala JH et al. Atraumatic versus conventional lumbar puncture needles: a systematic review and meta-analysis. The Lancet 2018; 391(10126): 1197–1204. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32451-0. 2. Levine DN, Rapalino O. The pathophysiology of lumbar puncture headache. J Neurol Sci 2001; 192(1–2): 1–8.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 456– 457

csnn 4 19.indb 457

3. Jia W, Fadhlillah F. Blood patch for the treatment of postdural puncture tinnitus. SAGE Open Med Case Rep 2018; 6: 2050313X18759445. doi: 10.1177/2050313X18759445. 4. Sarkılar G, Reisli R, Sarıtaş TB et al. Post-spinal a rare complication and treatment: tinnitus and epidural blood patch. Turk J Anaesthesiol Reanim 2015; 43(5): 371–372. doi: 10.5152/TJAR.2015.22043. 5. Yildiz TS, Solak M, Iseri M et al. Hearing loss after spinal anesthesia: the eﬀect of diﬀerent infusion solutions. Otolaryngol Head Neck Surg 2007; 137(1): 79–82. doi: 10.1016/j.otohns.2007.02.018. 6. Janecka-Placek A, Lisowska G, Paradysz A et al. Cochlear function monitoring after spinal anesthesia. Med Sci Monit 2015; 21: 2767–2773. doi: 10.12659/MSM.893718. 7. Darvish B, Dahlgren G, Irestedt L et al. Auditory function following post-dural puncture headache treated

with epidural blood patch. A long-term follow-up. Acta Anaesthesiol Scand 2015; 59(10): 1340–1354. doi: 10.1111/aas.12566. 8. Del-Rio-Vellosillo M, Garcia-Medina JJ, Pinazo-Duran MD et al. Ocular motor palsy after spinal puncture. Reg Anesth Pain Med 2017; 42(1): 1–9. doi: 10.1097/AAP.0000000000000504. 9. Narchi P, Veyrac P, Viale M et al. Long-term postdural puncture auditory symptoms: effective relief after epidural blood patch. Anesth Analg 1996; 82(6): 1303. 10. Sakurai K, Matsukawa N, Okita K et al. Lumbar puncture-related cerebrospinal fluid leakage on magnetic resonance myelography: is it a clinically significant finding? BMC Anesthesiol 2013; 13(1): 35. doi: 10.1186/14712253-13-35.

457

24.7.2019 9:17:54

LETTER TO EDITOR

DOPIS REDAKCI

doi: 10.14735/amcsnn2019458

Giant frontal sinus pneumocele with massive intracranial spread imitating lumboperitoneal shunt malfunction in a predisposed patient with Marfan syndrome Objemná pneumokéla frontálního sinu s rozsáhlým intrakraniálním šířením imitujícím dysfunkci lumboperitoneální drenáže u predisponovaného pacienta s Marfanovým syndromem Dear editorial oﬃce, Frontal sinus pneumocele (FSP) was ﬁrst described in 1898 [1]. It is characterized by excessive pneumatization of the frontal sinus, extending beyond the frontal bone margins, with bony wall thinning and defects, and extension of air into the surrounding soft tissue. Pneumocele is often confused with pneumosinus dilatans, from which it can be distinguished based on the bony wall effects in FSP [2]. FSP is a rare condition, with only a few cases reported in literature [2–8]. The pathophysiologic mechanism behind FSP development remains unclear. Proposed causes include spontaneous mucocele drainage, the presence of gasproducing microorganisms, post-traumatic involvement, benign and malignant neoplasms, hormonal abnormalities, congenital factors and ostiomeatal complex pathology [2–8]. FSP is usually asymptomatic, or presents symptoms typical for paranasal sinus pathology [2]. Here we report a unique case in which a predisposed patient with Marfan syndrome presented with a giant left FSP showing massive intracranial spread. This FSP caused frontal lobe compression and brain midline shift, imitating lumboperitoneal (LP) shunt malfunction. To our knowledge, such a case has not previously been reported in literature. The patient was a 32-year-old man with Marfan syndrome, who had a history of Bentall aortic procedure and repeated LP shunt placements due to repeated spinal epidural

458

csnn 4 19.indb 458

haematoma following lumbar puncture and revision surgeries for adhesions. The lumbar puncture was performed for several years of recurring acute pain of sacrococcygeal symphysis radiating to the top of the head and behind the eyes lasting from 12 to 24 h. The patient had amaurosis on the right side after previous eye surgery. He was referred to the Department of Neurosurgery at a tertiary referral hospital due to headaches, vomiting and fatigue lasting 14 days. He had no nasal obstruction or secretion, no localized dull pain in the frontal region and no further change of the facial contours of Marfanoid habitus. Clinical examination revealed no explanatory pathology – negative tests for meningitis, physiologic function of cranial nerves, muscle strength and present direct photoreaction on the left side. There were only Romberg III titubation and mild lower limbs hyperreflexia. CT was performed due to a suspicion of LP malfunction, considering the patient’s history of similar symptoms in every previous LP malfunction. CT scans revealed a giant FSP on the left side, eroding the dorsal bone wall, spreading into the intracranium, compressing the left frontal lobe, causing brain midline shift and lateral ventricle compression, and dislocating branches of the middle cerebral artery. Frontal sinus ostium obstruction was also evident (Fig. 1). The patient was referred to the Department of Otorhinolaryngolo gy and Head and Neck Surgery for surgical intervention.

M. Formánek1, P. Matoušek1, T. Hrbáč2, R. Lipina2, P. Komínek1 1

Department of Otorhinolaryngology and Head and Neck Surgery, University Hospital Ostrava, Czech Republic 2 Department of Neurosurgery, University Hospital Ostrava, Czech Republic

 Martin Formánek, MD, PhD Department of Otorhinolaryngology and Head and Neck Surgery University Hospital Ostrava 17. listopadu 1790 708 52 Ostrava Czech Republic e-mail: martin.formanek@fno.cz Accepted for review: 17. 3. 2019 Accepted for print: 15. 5. 2019

Supported by Ministry of Health, Czech Republic – conceptual development of research organization (FNOs/2018).

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 458– 460

24.7.2019 9:17:56

GIANT FRONTAL SINUS PNEUMOCELE WITH MASSIVE INTRACRANIAL SPREAD

Fig. 1. Preoperative CT scans with contrast medium, showing a giant frontal sinus pneumocele on the left side, compressing the left frontal lobe, causing midline shift and left lateral ventricle compression. Obr. 1. Předoperační CT vyšetření s kontrastní látkou zobrazující objemnou pneumokélu frontálního sinu vlevo, která komprimuje levý frontální lalok, způsobuje středočárový posun a kompresi postranní mozkové komory vlevo.

A combined procedure was performed on the left side using neuronavigation. First, an endoscopic endonasal Draf II frontal sinusotomy was performed. Due to the size of the cavity and the ﬁnding of a massive fungal infection therein (Fig. 2), this procedure had to be combined with endoscopic frontal sinus surgery via an external approach, from a small skin incision in the inner corner of the left eye and window in the caudal sinus wall (sec. JansenRitter). The FSP dorsally exposed a large dura mater surface. Visualization of the whole cavity was challenging, requiring the use of 30° and

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 458– 460

csnn 4 19.indb 459

70° 4- mm nasal HD endoscopes (KARL STORZ SE & Co. KG, Tuttlingen, Germany). All the yellowish, hard stone-like masses were removed. At the end of surgery, the interfrontal sinus septum was partly removed to support proper drainage and prevent recurrence. The biopsy conﬁrmed the presence of a fungal infection in the cavity, but cultivation was negative and no antifungal treatment was indicated. The LP shunt was left in place. The procedure yielded complete symptomatic relief. At 12 months postoperatively, the patient remains free of symptoms.

A postoperative CT scan revealed regression of the midline shift. Frontal sinus pneumocele is a rare condition. The most commonly mentioned cause is a unidirectional valve mechanism operating at the level of the frontal sinus ostium, which was also found in the presently reported case. In our patient, a massive fungal infection had caused near-total obstruction of the nasofrontal duct on the left side [2,7]. This obstruction acted as a one-way valve mechanism, allowing air to penetrate into the cavity but not exit from it, leading to in-

459

24.7.2019 9:17:57

GIANT FRONTAL SINUS PNEUMOCELE WITH MASSIVE INTRACRANIAL SPREAD

Fig. 2. Endoscopic view of the left frontal sinus via an external approach, revealing yellowish, hard stone-like fungal masses inside the cavity. Obr. 2. Endoskopický pohled z externího přístupu do levé frontální dutiny, ve které jsou viditelné nažloutlé, kamenně tuhé, mykotické hmoty.

creased pressure in the cavity and the development of potentially life-threatening FSP. Some prior reports have also mentioned the presence of gas-producing microorganisms in the sinus cavity as a possible cause of FSP; however, this would only be considered in cases involving bacterial infection [4]. In our present case, FSP development may have been facilitated by the patient’s primary diagnosis of Marfan syndrome, which is a systemic autosomal dominant disorder of the connective tissue caused by mutations on chromosome 15 in the FBN1 gene encoding ﬁbrillin-1 and is generally associated with skeletal fragility and dural defects (predominantly progressive dural ectasia) [9,10].

Frontal sinus pneumocele symptoms vary greatly and depend on pneumocele size and extent. FSPs commonly have an asymptomatic course, but may also be associated with dull pain in the aﬀected area, change of facial contours, diplopia, or other local pressure symptoms. The presently reported patient uncharacteristically suffered from headaches, vomiting and fatigue due to the massive intracranial spread of the FSP. Although the FSP spread into the orbit has been described, this is the ﬁrst reported case with such extensive and potentially life-threatening intracranial spread, with brain midline shift and lateral ventricle compression [7,8]. We assume that the presence of the LP shunt could contribute to this unique occurrence. We assume that partial unidirectional or pressure-dependent communication through adhesions was preserved considering the patient’s symptoms of intracranial hypertension in previous LP malfunctions. The shunt equalized the intracranial pressure by reducing the CSF volume and decreased resistance, promoting FSP growth. It also prevented earlier symptomatic manifestation, allowing additional time for massive growth before discovery. Notably, the patient did not report previous meningitis or cerebral infection, despite the presence of fungal infection in the sinus and the extensive communication between the frontal sinus and less solid dura mater due to the posterior sinus wall erosion. The combined endoscopic procedure addressed the FSP cause and, despite the huge FSP volume, was successful and provided long-term relief with minimal cosmetic effect. However, the procedure was challenging and had to be performed by a highly

experienced surgeon, especially when operating in close proximity to the patient’s only seeing eye. Here we report a unique case in which an FSP exhibited a massive spread into the intracranium in a predisposed patient, causing potentially life-threatening changes. Despite the extensive spread, a successful endoscopic procedure was performed, addressing the cause of the FSP and achieving longterm relief.

References 1. Meyes W. Mitteilung eines Falles vermutlicher: pneumatocele des Sinus frontalis. Monatsschr Ohrenheilkd 2009; 32: 467–469. 2. Urken ML, Som PM, Lawson W et al. Abnormally large frontal sinus. II. Nomenclature, pathology, and symptoms. Laryngoscope 1987; 97(5): 606–611. 3. Benedikt RA, Brown DC, Roth MK et al. Spontaneous drainage of an ethmoidal mucocele: a possible cause of pneumosinus dilatans. AJNR Am J Neuroradiol 1991; 12(4): 729–731. 4. Mauri M, Oliveira CO, Krumenauer RC et al. Pneumosinus dilatans: uma doença de etiologia variada. Braz J Otorhinolaryngol 1999; 65: 529–533. 5. Gu Z, Cao Z. Frontal sinus pneumocele associated with respiratory epithelial adenomatoid hamartoma and nasal polyps. Otolaryngol Head Neck Surg 2012; 147(1): 177–178. doi: 10.1177/0194599811432232. 6. Karadag D, Calisir C, Adapinar B. Post-traumatic pneumocele of the frontal sinus. Korean J Radiol 2008; 9(4): 379–381. doi: 10.3348/kjr.2008.9.4.379. 7. Abdel-Aal AK, Abayazeed AH, Raghuram K et al. Pneumocele of the frontal sinus producing orbital roof defect: case report and review of literature. Am J Otolaryngol 2010; 31(3): 202–204. doi: 10.1016/j.amjoto.2009.01.001. 8. Sasaki T, Yamoto T, Fujita K et al. A Case of orbital emphysema associated with frontal sinus pneumocele. J Neurol Surg Rep 2013; 74(1): 54–56. doi: 10.1055/s-00331347903. 9. McKusick V. The defect in Marfan syndrome. Nature 1991; 352(6333): 279–281. doi: 10.1038/352279a0. 10. Chavkin U, Brenner-Ullman A, Ungar OJ et al. Prevalence of temporal bone tegmen defects among patients with Marfan syndrome. Acta Otolaryngol 2019; 139(5): 421–424.

Please visit csnn.eu for an extended version of this article. Na webu csnn.eu naleznete rozšířenou verzi tohoto článku.

460

csnn 4 19.indb 460

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 458– 460

24.7.2019 9:18:01

LETTER TO EDITOR

DOPIS REDAKCI doi: 10.14735/amcsnn2019461

Dehiscence horního polokruhovitého kanálku Superior semicircular canal dehiscence Vážená redakce, dovolte nám zveřejnit případovou studii pacienta se vzácným syndromem dehiscence horního polokruhovitého kanálku (superior semicircular canal dehiscence; SSCD) vnitřního ucha, který se klinicky projevuje často bizarními subjektivními stesky pacienta. V popředí subjektivních potíží stojí poruchy rovnováhy a neobvyklé sluchové vjemy. V roce 1998 popsali Minor et al poprvé SSCD [1,2]. Patologicko-anatomickým a patofyziologickým podkladem syndromu je defekt otické kapsuly v oblasti střední jámy lební. Dehiscence vytváří v labyrintu třetí mobilní okénko. Onemocnění tak může být řazeno mezi perilymfatické píštěle [3]. K typickým příznakům patří především závrať provokovaná zvukem nebo zvýšením tlaku intrakraniálně, ve středouší či v zevním zvukovodu, chronické rovnovážné obtíže, oscilopsie, bizarní autofonie a pulzatorické ušní šelesty. Pochopení příčiny tohoto onemocnění umožnilo rozvoj nových dia gnostických a nakonec i léčebných postupů. Prezentujeme případ 41letého muže, který byl vyšetřen pro přibližně 20 let postupně se zhoršující pocit nestability doprovázený atakami rotační závrati. Paroxysmy závratí se vystupňovaly během posledních 2 let, kdy byl hospitalizován na neurologii a opakovaně vyšetřován na ORL ambulancích. Spolu se závratěmi si stěžoval na nepříjemné sluchové vjemy, a to na „tepavý šelest“ a autofonii v levém uchu. Udával, že slyší pohyb vlastních očí, především při pohledu doleva, že je pro něj obtěžující poslech vlastní řeči, která se mu zdá nepříjemně hlasitá. Stejně tak že slyší pohyb kloubů celého těla v levém uchu. Opakovaně byl pro uvedené stesky odesílán ošetřujícími lékaři na psychiatrii, kterou také navštívil, ale navržená léčba byla s nulovým efektem. Mnoho let se tedy raději o svých potížích dále nezmiňoval. Až další progrese, především pak zvyšující se frekvence a prohloubení paroxysmální závrati, ho donutily lékařskou pomoc opět vyhledat. Hlasité vjemy, jako hluk rušné ulice, v něm vyvolávaly mírnou nauzeu. Pokud sám hlasitě hovořil, trpěl výraznou nevolností a rozost-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 461– 463

csnn 4 19.indb 461

řeným viděním. Podobně silné smrkání či explozivní kýchání způsobovalo krátkodobou nestabilitu, event. i rotační závrať. Upustil od sportování, protože cvičení, především pak zapínání břišního lisu, vyvolávalo těžké záchvaty vertiga. Již na základě anamnézy byla vyslovena suspekce na syndrom SSCD s postižením levého labyrintu. V audiometrickém nálezu byla vlevo zjištěna pro syndrom typická křivka kostního vedení s prahy v negativních hodnotách. Prahy vzdušného vedení byly sice v normě, ale díky negativním prahům kostního vedení bylo nutné celkově hodnotit audiogram jako převodní poruchu sluchu. Uvedený nález klinicky koreloval s kostní hyperakuzí a autofonií. Při klinickém neurootologickém vyšetření nebyla prokázána tonická periferní vestibulární léze. Při videookulograﬁi (VOG) nebyl přítomen spontánní nystagmus. Při head-shaking testu nebyl žádný nystagmus vybaven. Pohledem evokovaný nystagmus nebyl patrný, pomalé sledovací pohyby oční, stejně tak jako sakadické a optokinetický test byly v normě. Video head impulse test neprokázal poruchu funkce žádného z kanálků. Kalorickým testem jsme také neodhalili snížení funkce labyrintu. Až provokací při zvýšení intrakraniálního tlaku cvičením byl indukován silný vertikální nystagmus pozorovatelný i pouhým okem. Nystagmus mírnějšího stupně byl evokován i při Valsalvově manévru či při zvýšení tlaku v zevním zvukovodu, kdy však byla provokace nystagmu nejméně patrná a reakce pozorovatelná jen na VOG záznamu. Při poslechu tónů z audiometru si již kolem 60 dB pacient stěžoval na subjektivní nestabilitu a pocit rotace, při intenzitě tónu kolem 80 dB byl i okem vyšetřujícího patrný vertikální nystagmus. Při vyšetření vestibulárně evokovaných myogenních potenciálů (VEMP) byl na hladině hlasitosti nad 90 dB průkazný nejen nystagmus, ale i torzní úklon hlavy synchronní spolu s VEMP impulzem. Amplituda cervikálních (cVEMP) i okulárních VEMP (oVEMP) byla patologicky zvýšena už na

M. Stříteská1–3, O. Profant1,4, K. Trnková1, M. Laboš5, J. Weichet5, J. Dědková6, M. Vališ7, V. Chrobok2, M. Chovanec1 1

Otorinolaryngologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha 2 Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku LF UK a FN Hradec Králové 3 ORL ambulance TINITUS s.r.o., Chrudim 4 Oddělení neurofyziologie sluchu, Ústav experimentální medicíny, AV ČR, Praha 5 Radiodiagnostická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha 6 Radiologická klinika LF UK a FN Hradec Králové 7 Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové

 MUDr. Maja Stříteská Otorinolaryngologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady Šrobárova 50 100 34 Praha e-mail: mstriteska@seznam.cz Přijato k recenzi: 17. 2. 2019 Přijato do tisku: 29. 5. 2019

75 dB oproti straně zdravé. Rozdíl byl patrný především při vyšetření oVEMP, které je zaměřeno na vyšetření utrikulu, horního a horizontálního polokruhovitého kanálku (obr. 1). Dehiscence levého horního kanálku byla morfologicky potvrzena na CT s vysokým rozlišením (high resolution CT; HRCT)

461

24.7.2019 9:18:04

DEHISCENCE HORNÍHO POLOKRUHOVITÉHO KANÁLKU

Obr. 1. Vestibulárně evokované myogenní potenciály (VEMP). A) Cervikální VEMP vlevo výbavný již na 75 dB, elevace amplitudy VEMP komplexu; B) okulární VEMP – ještě výraznější patologická elevace amplitudy VEMP komplexu vlevo, komplex patologicky výbavný opět i na 75 dB. Fig. 1. Vestibular evoked myogenic potentials (VEMP). A) Cervical VEMP with decreased threshold on the left side at 75 dB with increased amplitude of the VEMP complex; B) ocular VEMP also have lower thresholds and increased amplitudes, even to a greater extent than observed in cVEMP responses at 75 dB.

u spánkových kostí, a to jak v rovině paralelní, tak ortogonální s osou postiženého kanálku (tzv. Pöschlova a Stenversova projekce) (obr. 2). Současně byla zjištěna ipsilaterální rozsáhlejší dehiscence tegmen tympani. Dle MR nebyla prokázána jiná patologie. Pro výrazné a stupňující se subjektivní stesky, které pacienta omezovaly v každodenním životě, bylo přistoupeno k chirurgickému řešení dehiscence. Subtemporál-

462

csnn 4 19.indb 462

ním přístupem k horní ploše pyramidy bylo provedeno simultánní „ucpání“ (plugging) a „překrytí“ (resurfacing) kanálku a také rekonstrukce tegmen tympani. Hojení proběhlo nekomplikovaně. Přechodně, po dobu 3 týdnů, jsme zaznamenali spontánní „nahoru bijící“ (up beating) nystagmus v rovině ošetřeného kanálku. Audiometricky byla prokázána normalizace prahů kostního vedení, resp. lehký pokles na vysokých frek-

vencích o 10 dB. Bezprostředně po výkonu došlo k eliminaci typické symptomatologie SSCD – tj. autofonie, kostní hyperakuze a atak zvukem a tlakem indukované závrati. Pacient udával jen lehkou subjektivní nestabilitu s tendencí k lepšení. Po 2 měsících od operace došlo ke vzniku benigního polohovacího paroxysmálního vertiga (BPPV) s postižením zadního polokruhovitého kanálku na operované straně.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 461– 463

24.7.2019 9:18:05

DEHISCENCE HORNÍHO POLOKRUHOVITÉHO KANÁLKU

Obr. 2. CT s vysokým rozlišením spánkových kostí (A, C: pravá strana; B, D: levá strana) demonstrující dehiscenci horního polokruhovitého kanálku vlevo (šipky). A, B) Rekonstrukce vrstvy paralelně s rovinou horního polokruhovitého kanálku – kolmo na dlouhou osou pyramidy; C, D) rekonstrukce vrstvy paralelně s dlouhou osou pyramidy, kolmo na průběh horního polokruhovitého kanálku. Fig. 2. High resolution CT of temporal bones (A, C: right side; B, D: left side) demonstrating the upper semicircular canal dehiscence on the left side (arrows). A, B) Reconstruction in the plane parallel to the plane of the upper semicircular canal – perpendicular to the long axis of the pyramid; C, D) reconstruction in the plane parallel to the long axis of the pyramid, perpendicular to the plane of the upper semicircular canal. Stav byl řešen repozičními manévry. Laboratorně jsme také prokázali hypovitaminózu D. Od navržené substituce jsme pro nežádoucí účinky museli ustoupit. BPPV má u pacienta recidivující ráz, nadto v klinickém obraze přetrvávají příznaky fobického

vertiga, které je dále řešeno podpůrnou psychoterapií. Prezentovaný případ ukazuje, že symptomatologie SSCD může být natolik paralyzující, že omezí člověka nejen v pracovních aktivitách, ale i v běžném životě, a že pro své

bizarní stesky může imitovat psychiatrické onemocnění. Z klinického hlediska je klíčový průkaz zvukem a tlakovými změnami indukovaného nystagmu v rovině postiženého kanálku. Onemocnění svými dopady pro sluch může imitovat otosklerózu a jiné formy převodní nedoslýchavosti s fyziologickým nálezem na převodním systému středouší. Pro stanovení diagnózy je přínosné přístrojové neurootologické vyšetření, především provedení VEMP. Patologický nález je nutné potvrdit morfologickým průkazem dehiscence zobrazovacími metodami (HRCT a event. také MR) [2,4]. Postup léčby onemocnění je určen jeho tíží. V případě mírných obtíží lze volit řádné vysvětlení problému pacientovi s navazujícími režimovými opatřeními. Pokud je symptomatologie pro pacienta v každodenním životě výrazně omezující, je postupem léčby některá z forem chirurgického ošetření dehiscence ze subtemporálního nebo transmastoidního přístupu [2,4]. Výzkumné úsilí směřované k diagnóze SSCD rozšířilo naše chápání patofyziologie tzv. třetího okénka do labyrintu a vedlo k zavedení vysoce senzitivních zobrazovacích metod a nových speciﬁckých a objektivních diagnostických testů v neurootologii. Přes svou vzácnost by diagnóza SSCD měla být v povědomí otorinolaryngologů, neurologů a psychiatrů, kteří se s prezentovaným syndromem mohou setkat v každodenní praxi.

Literatura 1. Minor LB, Solomon D, Zinreich JS et al. Soundand/or pressure-induced vertigo due to bone dehiscence of the superior semicircular canal. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1998; 124(3): 249–258. 2. Mau C, Kamal N, Badeti S et al. Superior semicircular canal dehiscence: dia gnosis and management. J Clin Neurosci 2018; 48: 58–65. doi: 10.1016/j.jocn.2017. 11.019. 3. Chrobok V, Pellant A, Šimáková E et al. Cholesteatom a píštěl kostěného labyrintu. Otorinolaryng a Foniat 2005; 54(4): 193–198. 4. Ward BK, Carey JP, Minor LB. Superior canal dehiscence syndrome: lessons from the ﬁrst 20 years. Front Neurol 2017; 8: 177. doi: 10.3389/fneur.2017.00177.

Na webu csnn.eu naleznete rozšířenou verzi tohoto článku.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 461– 463

csnn 4 19.indb 463

463

24.7.2019 9:18:06

OKÉNKO STATISTIKA

STATISTICIAN‘S WINDOW

Analýza dat v neurologii LXXVI. Korelační analýza vícerozměrných souborů kvantitativních a kvalitativních dat – představení vybraných ukazatelů Tímto dílem vstupujeme do závěrečné části výkladu různých aspektů korelační analýzy. V několika předchozích dílech jsme tuto analýzu představili z různých pohledů jako nástroj pro studium síly vztahu dvou kvantitativních proměnných, představili jsme parametrické i neparametrické korelační koeﬁcienty a vysvětlili principy hodnocení jejich statistické významnosti. Avšak svět klinického a biomedicínského výzkumu většinou nepracuje pouze se dvěma charakteristikami zkoumaných subjektů. Typickým výstupem probíhajících měření jsou tzv. mnohorozměrné (vícerozměrné) soubory

dat, kdy je N jedinců popisováno K proměnnými a zápis datového souboru vytváří matici N × K. S rozšiřujícím se arzenálem různých vyšetřovacích metod a zejména s nástupem molekulárně bio logických a genetických vyšetření se tento trend týká i klasického klinického výzkumu a výsledné datové matice zahrnují i mnoho desítek proměnných. Logicky vzniká potřeba vyhodnotit vzájemnou korelaci všech těchto proměnných. Problémem korelační analýzy mnohorozměrných souborů může být již samotný vysoký počet vzájemných korelací sledovaných

L. Dušek, T. Pavlík, J. Jarkovský, J. Koptíková Institut biostatistiky a analýz, LF MU, Brno

 prof. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. Institut biostatistiky a analýz, LF MU, Brno e-mail: dusek@iba.muni.cz proměnných. Ty je nutné nějak přehledně znázornit a dále s nimi efektivně pracovat.

Pro hodnocení vzájemného vztahu více spojitých promČnných je vyuåívána matice korelDþních koeficientĤ Jde o þtvercovou matici, jejíå buĖky obsahují korelDþní koeficienty SĜíslušných dvojic promČnných. Matici lze prezentovat i graficky v tzv. korelogramu, jak dokládá ukázka níåe.

R = –0,118 p = 0,152

R = 1,000

R = –0,118 p = 0,152

R = 0,872 p < 0,001

R = 0,818 p < 0,001

R = –0,428 p < 0,001

R = 1,000

R = –0,366 p < 0,001

R = 1,000

R = 0,963 p < 0,001

R = 1,000

R = –0,428 p < 0,001 R = 0,872 p < 0,001

R = –0,366 p < 0,001

R = 0,818 p < 0,001

Příklad 1. Znázornění korelační matice v tzv. korelogramu.

464

csnn 4 19.indb 464

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 464–468

24.7.2019 9:18:08

LXXVI. KORELAČNÍ ANALÝZA VÍCEROZMĚRNÝCH SOUBORŮ KVANTITATIVNÍCH A KVALITATIVNÍCH DAT

Např. je třídit podle síly a významnosti nebo seskupovat proměnné do skupin podle toho, jaký mezi sebou mají vztah. Jistou pomocí zde jsou tzv. korelační matice. Při současném zpracování K proměnných hodnotíme korelaci pro K*(K – 1)/2 dvojic proměnných, které sestavujeme do tzv. korelační matice, jejíž řádky i sloupce jsou věnovány postupně první až K-té proměn né. Na průsečíku i-tého řádku a j-tého sloupce je uvedena korelace i-té a j-té proměnné. Korelační matice jsou tak logicky čtvercové (symetrické podle hlavní diagonály). Na hlavní diagonále korelační matice najdeme vždy hodnoty 1, neboť platí, že korelace proměnné X se sebou samou musí být absolutní, a tedy platí vztah cor(X, X) = 1. Samotné vytvoření korelační matice sice částečně zpřehlední větší množství korelací, ale při jejich velkém počtu ani to není konečným řešením. Proto se korelační matice graﬁcky znázorňují v tzv. korelogramu (correlogram), což není nic jiného než vykreslené vzájemné korelace dvojic proměnných v celkovém grafu. Tento typ graﬁckého znázornění jsme již popsali v díle 71 tohoto seriálu, pro přehlednost jej zde připomínáme v příkladu 1. Je zřejmé, že jde o poměrně funkční

nástroj, který usnadní orientaci i ve velké korelační matici. Dostupnost tohoto typu grafu je velmi dobrá, zvládne jej automaticky vykreslit v podstatě každý software určený k statistickému zpracování dat. Zde se jistě nabízí otázka, jakou přidanou hodnotu mají tyto mnohonásobné grafy proti „běžné“ korelaci dvou proměnných? Odpověď je snadná a spočívá již v důvodu, proč byly tyto proměnné společně sledovány. Pokud u jednoho subjektu, pacienta, máme důvod sledovat současně K proměnných, pak nás jistě nezajímají jen jejich separované vzájemné vztahy, ale i odpovědi na následující otázky: • Jaká je vzájemná provázanost jednotlivých proměnných? Nebo jinými slovy, do jaké míry se sledované proměnné vzájemně nezávisle doplňují a do jaké míry spolu souvisí, například až tak, že by jejich současné sledování bylo redundantní? Pokud by totiž mezi sebou některé proměnné velmi silně korelovaly (korelace blízké hraničním hodnotám –1 nebo +1), pak se vzájemně nahrazují a nepřinášejí novou informaci o sledovaných subjektech. • A naopak, existuje v sadě sledovaných proměn ných nějaká proměn ná, která

vůbec nekoreluje s ostatními, tedy je na nich nezávislá? • Lze proměnné ve sledované sadě nějak třídit dle jejich vzájemné korelace? Např. do skupin proměnných, které jsou uvnitř silně vzájemně korelované, avšak nezávislé na jiných skupinách proměnných? • Existují nějaké významné dílčí korelace mezi proměnnými? Existují některé proměnné, jejichž změny lze vysvětlit korelacemi s jinými proměnnými? Takovou analýzou se dá odhalit například maskující vliv některých vzájemně korelovaných znaků apod. Takto bychom mohli v otázkách pokračovat dále, neboť vícerozměrná analýza dat reprezentovaných mnoha proměnnými samozřejmě nabízí velké množství pohledů a dílčích analýz. Konkrétním přístupům se proto budeme věnovat v příkladech v dalším díle seriálu. Zde se pokusíme vysvětlit výpočetní základnu pro tyto analýzy. Nejčastěji používanými statistikami v těchto sofistikovaných analýzách jsou tzv. vícenásobné koeficienty korelace a dílčí (parciální) koeficienty korelace. Jejich výpočty doložíme formou příkladů, avšak nejprve se mu-

Determinant čtvercové matice řádu K (K je počet řádků i počet sloupců matice) je součet všech součinů K prvků této matice, přičemž v žádném z kalkulovaných součinů se nesmí vyskytovat dva prvky z téhož řádku ani z téhož sloupce. Každý součin je označen znaménkem dle pravidla, které ukazuje níže uvedený příklad. Pro matici A označujeme její determinant jako det A. 1a. Výpočet determinantu čtvercové matice 2 × 2. det

Vztah pro výpočet determinantu matice 2 × 2:

a11 a12 a21 a22

= a11*a22 – a12*a21

Příklad výpočtu determinantu matice 2 × 2, pokud a11 = 2; a22 = 5; a12 = 1; a21 = 9:

det

2 9

1 = (2 * 5) – (9 * 1) = 1 5

1b. Výpočet determinantu čtvercové matice 3 × 3. Tento příklad rovněž znázorňuje pravidlo přidělování znamének jednotlivým dílčím součinům: plné čáry označují součiny kladné a čerchované čáry součiny záporné. Vztah pro výpočet determinantu matice 3 × 3 pomocí tzv. Sarrusova pravidla:

a11 a12 a13 a11 a12 a21 a22 a23 a21 a22 a31 a32 a33 a31 a32

det = (a11*a22*a33 + a12*a23*a31 + a13*a21*a32) – (a31*a22*a13 + a32*a23*a11 + a33*a21*a12)

Příklad výpočtu determinantu matice 3 × 3, pokud a11 = 1; a22 = 4; a33 = 9; a12 = 2; a13 = 5; a23 = 7; a21 = 3; a31 = 6; a32 = 8

det

1 2 5 3 4 7 6 8 9

= (1*4*9+2*7*6+5*3*8) – (6*4*5+8*7*1+9*3*2) = 120 – 110 = 10

Příklad 2. Ukázka výpočtu determinantu matice a jeho výpočet pro matici 2 ×2 a 3 ×3.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 464–468

csnn 4 19.indb 465

465

24.7.2019 9:18:20

LXXVI. KORELAČNÍ ANALÝZA VÍCEROZMĚRNÝCH SOUBORŮ KVANTITATIVNÍCH A KVALITATIVNÍCH DAT

Korelační matice obsahuje vzájemné korelační koeficienty dvou nebo více proměnných. Na její hlavní diagonále jsou tak hodnoty rovny 1 (jde o korelaci dané proměnné se sebou samou, což musí být logicky korelace absolutní). Příklad dokumentuje význam hodnoty determinantu korelační matice ve vazbě na hodnoty korelačních koeficientů v ní obsažené. Je zřejmé, že hodnota determinantu reaguje na znaménka korelačních koeficientů a dále, že absolutní hodnota determinantu klesá s rostoucí velikostí korelací v matici.

det

1,0 0,5 –0,7 0,5 1,0 0,8 –0,7 0,8 1,0

1,0 0,6 0,3 0,6 1,0 0,8 0,3 0,8 1,0

det

= –0,94

= 0,198

det

1,0 0,2 0,1 0,2 1,0 0,1 0,1 0,1 1,0

det

1,0 –0,3 –0,6 –0,3 1,0 –0,9 = –0,584 –0,6 –0,9 1,0

= 0,944

Příklad 3. Příklady determinantů různých korelačních matic. Výpočet matice korelačních koeficientů a jejího determinantu je prvním krokem k statistické analýze takových vícerozměrných souborů. Matice x pacientů popsaná 7 proměnnými

Matice korelačních koeficientů 7 × 7

x1 x2 x3 x4 x5 x6 x7 n1 . . . . . . . . . nx

Výpočet Pearsonova korelačního koeficientu

1,0 –0,4 0,3 0,0 0,5 0,3 0,0

–0,4 1,0 0,0 0,1 –0,4 –0,3 –0,5

0,3 0,0 1,0 –0,8 –0,3 0,3 –0,2

0,0 0,1 –0,8 1,0 0,3 –0,4 –0,3

0,5 –0,4 –0,3 0,3 1,0 0,6 0,6

0,3 –0,3 0,3 –0,4 0,6 1,0 0,8

0,0 –0,5 –0,2 –0,3 0,6 0,8 1,0

det = –0,003723

Příklad 4. Korelační matice většího množství proměnných a její determinant.

síme zastavit u pojmu determinant matice, v našem případě půjde o determinant korelační matice. Determinant matice zjednodušeně deﬁnujme jako číslo, které lze spočítat pouze u čtvercové matice. Determinant matice A se označuje detA. Výpočet determinantu se liší podle velikosti matice, nejjednodušší je postup u matic druhého řádu 2 × 2 nebo třetího řádu 3 × 3, s rostoucím řádem složitost výpočtu narůstá. To ale nemusí čtenáře trápit, výpočet determinantu matic je dostupný i v běžných tabulkových procesorech (např. MS Excel [Microsoft, Redmond, WA, USA]) anebo lze využít řady on-line dostupných webových kalkulátorů. Příklady výpočtu pro nejjednodušší matice přibližuje příklad 2. Mnohem důležitější než samotný výpočet je význam a interpretace hodnoty determinantu korelační matice. Platí totiž, že s ros-

466

csnn 4 19.indb 466

toucí mírou vzájemné závislosti (korelace) proměnných v matici hodnota determinantu klesá. Při silné vzájemné lineární závislosti analyzovaných proměnných se determinant korelační matice málo liší od nuly (viz ukázky uvedené v příkladu 3). Výpočet korelační matice vyššího řádu a jejího determinantu dokládá příklad 4. Determinant tedy můžeme vnímat jako číselnou prezentaci korelační matice, která ukazuje na míru vzájemné lineární závislosti proměnných, tzv. multikolinearity. Z těchto důvodů je determinant silně využíván v statistické analýze vícerozměrných dat. Determinant korelační matice využijeme k technickému výkladu výpočtu výše zmíněného vícenásobného koeficientu korelace a parciálního koeficientu korelace. Vztahy a postup výpočtu těchto statistik přibližují příklady 5 a 6. • Mnohonásobný korelační koeficient (příklad 5) vyjadřuje míru závislosti jedné pro-

měnné na dalších proměnných v souboru. Taková analýza je velmi užitečná například při ověřování, zda je či není sledování této proměnné v daném souboru redundantní. Rovněž takto lze posuzovat vysvětlující vliv některých proměnných pro změny hodnot vybrané proměnné apod. • Parciální korelační koeﬁcient (příklad 6) sleduje v podstatě opačný cíl než koeﬁcient mnohonásobný. Touto korelací hodnotíme vztah dvou spojitých proměnných při vyloučení vlivu ostatních proměnných v souboru. Tato analýza je velmi užitečná, chceme-li odhalit či vyloučit vliv jiných proměnných na míru vztahu dvou separátně sledovaných proměnných v souboru. Jsme si vědomi, že čtenářům touto snad ještě srozumitelnou formou předkládáme relativně složité statistiky kalkulované na

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 464–468

24.7.2019 9:18:22

LXXVI. KORELAČNÍ ANALÝZA VÍCEROZMĚRNÝCH SOUBORŮ KVANTITATIVNÍCH A KVALITATIVNÍCH DAT

Mnohonásobný korelační koeficient vyjadřuje míru závislosti jedné proměnné na dalších proměnných v souboru. Jeho rozsah je 0 až 1. Hodnota 1 znamená, že hodnocená proměnná je lineární kombinací ostatních proměnných, hodnota 0 znamená, že hodnocená proměnná není nijak korelována s žádnou z ostatních proměnných. Postup výpočtu: Matice korelačních koeficientů 7 × 7. Cílem následné analýzy je kvantifikovat mnohonásobný korelační koeficient proměnné X1 vzhledem k ostatním proměnným

Matice n pacientů popsaných 7 proměnnými (X1 – X7) x1 x2 x3 x4 x5 x6 x7 1 . . . . . . . . . n

Výpočet Pearsonových korelačních koeficientů

1,0 –0,4 0,3 0,0 0,5 0,3 0,0

–0,4 1,0 0,0 0,1 –0,4 –0,3 –0,5

0,3 0,0 1,0 –0,8 –0,3 0,3 –0,2

0,0 0,1 –0,8 1,0 0,3 –0,4 –0,3

0,5 –0,4 –0,3 0,3 1,0 0,6 0,6

0,3 –0,3 0,3 –0,4 0,6 1,0 0,8

0,0 –0,5 –0,2 –0,3 0,6 0,8 1,0

Vztah pro výpočet mnohonásobného korelačního koeficientu:

ܴଵሺଶǡǤǤǡ଻ሻ ൌ

ͳെ

Výsledek výpočtu:

݀݁‫݁ܿ݅ݐܽ݉ ݐ݊ܽ݊݅݉ݎ݁ݐ‬ ൌ ݀݁‫ݔ ݖܾ݁ ݁ܿ݅ݐܽ݉ ݐ݊ܽ݊݅݉ݎ݁ݐ‬ଵ

ͳെ

Ȃ0,00372 ൌ 0,822419 −0,0115

Mnohonásobný korelační koeficient proměnné X1 vzhledem k ostatním zapojeným proměnným v souboru je 0,822. Tato hodnota prokazuje silnou závislost X1 s ostatními proměnnými v souboru.

Příklad 5. Mnohonásobný korelační koeficient.

Parciální korelační koeficient hodnotí vztah dvou spojitých proměnných při vyloučení vlivu ostatních proměnných v souboru. Výpočet je možné provést jednak pomocí determinantu matice dle zde prezentovaného vzorce, jednak prostřednictvím analýzy reziduí odvozených z regresní analýzy, kdy jedna z hodnocených proměnných je nahrazena rezidui regresního modelu hodnotícího vztah ostatních proměnných, jejichž vliv chceme vyloučit, k této proměnné. Postup výpočtu: Matice X pacientů popsaná 7 proměnnými, hodnocen vztah X1 a X2 při vyloučení vlivu X3 až X7.

Matice korelačních koeficientů 7¸× 7 je vstupem do dalších výpočtů založených na výpočtu determinantu.

x1 x2 x3 x4 x5 x6 x7 n1 . . . . . . . . . nx

x1 Výpočet Pearsonova korelačního koeficientu

1,000 –0,385 0,350 –0,039 0,504 0,337 0,019

–0,385 1,000 0,000 0,134 –0,431 –0,350 –0,521

0,350 0,000 1,000 –0,748 –0,283 0,283 –0,157

–0,039 0,134 –0,748 1,000 0,275 –0,415 –0,271

0,504 –0,431 –0,283 0,275 1,000 0,616 0,587

0,337 –0,350 0,283 –0,415 0,616 1,000 0,756

x7 0,019 –0,521 –0,157 –0,271 0,587 0,756 1,000

Vzorec pro výpočet parciálního korelačního koeficientu proměnných X1 a X2:

ܴଵଶሺଷǡǤǤǡ଻ሻ ൌ

െͳ ଶ ሺܴ ሺܴ

ଵଵ

ଵଶ

ሻ ሺܴ

ሻ ଶଶ

ሻ

ൌ െ0,392

ሺܴሺଵଶሻ ሻ ൌ ݀݁‫ ݖܾ݁ ݁ܿ݅ݐܽ݉ ݐ݊ܽ݊݅݉ݎ݁ݐ‬â ݀݇‫ʹ ݁ܿ݌ݑ݋݈ݏ ܽ ͳ ݑ‬

Parciální korelační koeficient x1 a x2 má obdobnou hodnotu jako klasický Pearsonův korelační koeficient; mezi proměnnými tedy existuje vztah, který není zprostředkován vlivem jiných proměnných.

Příklad 6. Parciální korelační koeficient.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 464–468

csnn 4 19.indb 467

467

24.7.2019 9:18:25

LXXVI. KORELAČNÍ ANALÝZA VÍCEROZMĚRNÝCH SOUBORŮ KVANTITATIVNÍCH A KVALITATIVNÍCH DAT

a pokud uživatel zvládne na počítači výpočet determinantu matice, může tyto korelační koeﬁcienty hodnotit velmi jednoduchými vztahy. Tím se mu otevírají možnosti

vnitřně komplikovaných mnohonásobných souborech dat. Avšak příklady 5 a 6 dokládají, že samotný výpočet mnohonásobných a dílčích koeﬁcientů korelace není problém,

velmi soﬁstikovaných analýz s významnou klinickou či biologickou interpretací. Těm bude formou příkladů věnován celý příští díl seriálu.

TA-SERVICE s.r.o. pořádá

66. český a slovenský sjezd klinické neurofyziologie 24. - 25. října 2019

Holiday Inn, Křížkovského 20, 603 00 Brno

Hlavní témata

I. informace

Animální zobrazování v neurofyziologickém a neuropsychiatrickém výzkumu Mapování mozku napříč obory, aneb od experimentálních modelů ke klinickým aplikacím Multimodalitní neurofyziologická diagnostika u neurologických onemocnění Neurofyziologie v terapii neurologických a psychiatrických onemocnění Garant Česká společnost pro klinickou neurofyziologii ČLS JEP

Předsedové sjezdu prof. MUDr. M. Brázdil, Ph.D. Ing. Michal Mikl, Ph.D.

468

csnn 4 19.indb 468

www.ta-service.cz/neurofyziologie2019

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 464–468

24.7.2019 9:18:31

Komentář k článku autorů Zítek et al

Anterior choroidal artery aneurysm Cesk Slov Neurol N 2019; 82/115(3): 350–351 Vážená redakce, v posledním čísle Cesk Slov Neurol N 2019; 82/115(3) jsme si se zaujetím přečetli kazuistiku týkající se chirurgické léčby výdutě přední choroidální arterie publikovanou kolegy z pracoviště v Ústí nad Labem. Autoři zde vynikajícím způsobem diskutují o problémech léčby tohoto onemocnění. Byť se vzdálenost tepen odstupujících z vnitřní krkavice počítá v milimetrech, je dramaticky rozdílné vypořádat se s výdutí zadní komunikující arterie (která je podstatně častější) než s diskutovanou výdutí přední choroidální arterie. Dokonalá analýza graﬁckých vyšetření je klíčem k adekvátní předoperační přípravě, vč. peroperační neurofyziologické monitorace, která skýtá možnost včasné reakce na suboptimální polohu klipu, a tedy jeho adjustaci. Snad dílem samotné prozřetelnosti v tomtéž čísle Cesk Slov Neurol N o několik stránek

dále objevujeme recenzi nově publikované knihy Rangel-Castillia et al. Decision Making in Neurovascular Disease (Thieme, 2018) výtečně sepsanou prof. Hanincem, který knihu hodnotí více než kladně. Půvabné na této koincidenci je, že právě náš autorský kolektiv byl pořadateli knihy Decision Making in Neurovascular Dis ease požádán o zpracování tématu výdutí přední choroidální arterie. Tématu jsme se zhostili ke spokojenosti pořadatelů a případní čtenáři této knihy se mohou seznámit s koncepcí léčby a rozhodovacími algoritmy, podle kterých na naší klinice postupujeme. Samozřejmě ve své kapitole prezentujeme výsledky vlastní sestavy výdutí přední choroidální arterie čítající 16 z celkových 1 474 intrakraniálních výdutí léčených na naší klinice během 15letého období.

 doc. MUDr. RNDr. Ondřej Bradáč, Ph.D. Neurochirurgická a neuroonkologická klinika 1. LF UK a ÚVN – VFN Praha e-mail: ondrej.bradac@uvn.cz  MUDr. Anna Štekláčová, Ph.D. Neurochirurgická a neuroonkologická klinika 1. LF UK a ÚVN – VFN Praha e-mail: anna.steklacova@uvn.cz  prof. MUDr. Vladimír Beneš, DrSc . Neurochirurgická a neuroonkologická klinika 1. LF UK a ÚVN – VFN Praha e-mail: vladimir.benes@uvn.cz

Soutěž o nejlepší práci publikovanou v časopise Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie V roce 2019, stejně jako v předchozích letech, probíhá soutěž o nejlepší článek časopisu ČSNN. Zařazeny budou práce otištěné v číslech 2019/1–6. Vítěze vyberou členové redakční rady a bude vyhlášen u příležitosti 33. Českého a slovenského neurologického sjezdu v Praze. Předem děkujeme všem autorům za zaslané příspěvky.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(4): 469

csnn 4 19.indb 469

469

24.7.2019 9:18:33

REDAKČNÍ RADA A TIRÁŽ

ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČASOPIS ČESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS A ČESKÉ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ NEUROLOGIE ČLS JEP VEDOUCÍ REDAKTOR

ZÁSTUPCE VEDOUCÍHO REDAKTORA

prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., FESO, FEAN

doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc., FEAN

Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové roman.herzig@fnhk.cz

Neurologická klinika FZS UP a Pardubické krajské nemocnice, a. s. edvard.ehler@nempk.cz

REDAKCE

SEKRETÁŘ REDAKCE

doc. MUDr. Aleš Bartoš, Ph.D. Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha bartos@pcp.lf3.cuni.cz

prof. MUDr. Josef Bednařík, CSc., FCMA Neurologická klinika LF MU a FN Brno bednarik.josef@fnbrno.cz

prof. MUDr. Zuzana Gdovinová, PhD., FESO Neurologická klinika LF UPJŠ a FN L. Pasteura Košice zuzana.gdovinova@upjs.sk

prof. MUDr. Petr Marusič, Ph.D. Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha petr.marusic@fnmotol.cz

doc. MUDr. Hana Ošlejšková, Ph.D. Klinika dětské neurologie LF MU a FN Brno olejskova.hana@fnbrno.cz

prof. MUDr. Evžen Růžička, DrSc., FCMA, FEAN Hennerova neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze Evzen.Ruzicka@vfn.cz

prof. MUDr. David Školoudík, Ph.D., FESO Fakulta zdravotnických věd UP v Olomouci david.skoloudik@upol.cz

REDAKČNÍ RADA čestní členové

prof. J. Jankovic (Houston) prof. O. Kolar (Indianapolis)

prof. R. Fahlbush (Erlangen) prof. B. George (Paris)

členové

prof. MUDr. Ľ. Lisý, DrSc. prof. MUDr. M. Sameš, CSc. prof. MUDr. M. Smrčka, Ph.D., MBA prof. MUDr. P. Suchomel, Ph.D. prof. MUDr. J. Šteňo, DrSc. prof. MUDr. I. Štětkářová, CSc. prof. MUDr. P. Turčáni, PhD.

doc. MUDr. M. Bar, Ph.D., FESO prof. MUDr. J. Benetin, PhD. prof. MUDr. M. Galanda, CSc. prim. MUDr. J. Hadač, Ph.D. doc. MUDr. D. Horáková, Ph.D. prof. MUDr. E. Kurča, PhD., FESO

prof. MUDr. Peter Valkovič, PhD. II. neurologická klinika LF UK a UN Bratislava peter.valkovic@gmail.com

prim. MUDr. Stanislav Voháňka, CSc., MBA Neurologická klinika LF MU a FN Brno vohanka.stanislav@fnbrno.cz

ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE

http://www.csnn.eu

Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně Vedoucí redaktor prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., FESO, FEAN Registrační značka MK ČR E 4653. ISSN 1210-7859. ISSN pro on-line přístup 1802-4041. Nakladatel: Ambit Media, a.s., Media Hall, Bidláky 20, 639 00 Brno. Odpovědný redaktor: Mgr. Lucie Simonidesová. Graﬁcká úprava: Karel Zlevor. Jazyková korektura: Mgr. Alena Šmídová Vychází 6× ročně. Předplatné na rok činí 750 Kč (30 EUR + poštovné). Objednávka předplatného na adrese: www.centram.cz. Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá: Josef Seher, e-mail: josef.seher@mhw.cz, GSM: +420 733 675 008 Rukopisy zasílejte elektronicky na e-mail: csnn@ambitmedia.cz a nahrávejte přes redakční systém Open Journal System na webu www.csnn.eu. Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získá otištěním příspěvku výlučně nakladatelské právo k jeho užití. Otištěné příspěvky autorů nejsou honorovány, autoři obdrží bezplatně jeden výtisk časopisu. Vydavatel a redakční rada upozorňují, že za obsah a jazykové zpracování inzerátů a reklam odpovídá výhradně inzerent. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoliv formě či jakýmkoliv způsobem, ať již mechanickým nebo elektronickým, vč. pořizování fotokopií, nahrávek, informačních databází na magnetických nosičích, bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění. Podrobná verze platných Pokynů pro autory je dostupná na http://www.csnn.eu. Toto číslo vychází: 31. 7. 2019

470

csnn 4 19.indb 470

http://www.csnn.eu

24.7.2019 9:18:34

1-8

REBIF …STÁLE V POHYBU.

Po 15 letech více než 8 z 10 pacientů, kteří pravidelně užívali přípravek Rebif®, nepotřebovalo při chůzi žádnou pomůcku.4

Refe ef rencce: 1. 1. PR P ISMS IS S dy G Stu Group roup.. La ancet ncet.. 19 nce 1998;3 8 52(9 5 139)):149 149 49 4 98-15 8 1504. 804. 2 04 2.. PRISM S S Study SM Study S ud dyy G Grou rou ro o p. N Neuro eu logy eur euro logy.. 20 001;5 01 5 56(12 6(12 6( (12 12 2):16 ):: 28):1 28-1 28 28-1 8-1636. 8636. 636 6 36 6 3 3.. Kapp Kappo Kap oss L, et al. all Ne Neu N eurolo log gy. gy y 20 200 2006 2 0 ;67 ;67( 67( 6 67(6):9 7(6 6):9 ):9 :944 44-9 4 953. 53. 53 3. 4. Kappo 4. 4. K a p s L ett al. J Neu Neurol roll Ne Neur e osu osur surg Ps P ych Psychi ychi chiatry tryy 201 tr 2015;86 5;8 :120 5;86 1202–7. 2–7 5. 2–7. 5. Schw Sch chw h id hw d S, e ett al. a Cli al Cli Cl l nT Ther. err 2007 20 007 00 07;29( 0 ;2 2 9): 29( 29 9):2 9 ) 03 031 0313 2048 04 048 48 8. 6 6. Re Reb Reb e iff®. EU sum um ummary mmary ma ary of prod ar roduct ro oduct cct cha characte accterist act erist istics. ics. cs Jul July 2016. 2016. 16 7. 16 7 SPECT ECT E CT C TR RIM RIMS IM M Stud Study dy Gr Group. oup. oup p Neu Ne rolo ology. gy 2001 gy. 200 ;5 ;56 ;56: 56:1496 496–150 –1504. –15 4. 8. Veugel V ugelers Ve uge ugel g ers ers P, et et al a . Mu M llt Scler. cler ler. 2 2009;1 15(11 (11);12 );1 );1 );12 ;12 1 86-1 866 294. 94 94. 4.

Zkrácená informace o přípravku Rebif® (interferonum beta-1a) Název přípravku a složení: Rebif injekční roztok v předplněné injekční stříkačce obsahuje 22 μg (6 MIU) nebo 44 μg (12 MIU) interferonu beta 1a v jedné injekční stříkačce, Rebif 8,8 μg + Rebif 22 μg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce, balení k zahájení léčby, obsahuje 8,8 μg (2,6 MIU) či 22 μg (6 MIU) v předplněné injekční stříkačce, Rebif 22 μg/0,5 ml injekční roztok v zásobní vložce obsahuje 66 μg (18 MIU) interferonum beta-1a v 1,5 ml roztoku, Rebif 44 μg/0,5 ml injekční roztok v zásobní vložce obsahuje 132 μg (36 MIU) interferonum beta-1a v 1,5 ml roztoku. Indikace: Rebif je určen k léčbě pacientů s relabující roztroušenou sklerózou (RS). V klinických studiích byl tento stav charakterizován dvěma či více relapsy během uplynulých dvou let. Účinnost dosud nebyla prokázána u pacientů trpících sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou probíhající bez relapsů. Rebif o síle 44 μg je také indikován k léčbě pacientů s jednou demyelinizační příhodou s aktivním zánětlivým procesem, pokud byly vyloučeny jiné diagnózy, a jestliže u nich hrozí vysoké riziko vzniku klinicky deﬁnitivní roztroušené sklerózy. Nežádoucí účinky: Velmi časté: neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombocytopenie, anemie, bolest hlavy, chřipkový syndrom, reakce v místě vpichu, asymptomatické zvýšení transamináz. Ostatní nežádoucí účinky byly hlášeny v nižších frekvencích. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka přípravku Rebif je 44 μg třikrát týdně. Nižší dávka 22 μg třikrát týdně se doporučuje u pacientů, kteří by dle názoru ošetřujícího lékaře nesnášeli vyšší dávku. Zahajovací balení přípravku Rebif odpovídá potřebám pacienta na první měsíc léčby. Podání je subkutánní. Kontraindikace: Zahájení léčby v době těhotenství, přecitlivělost na přirozený nebo rekombinantní interferon beta nebo na jakoukoli další složku přípravku, těžké depresivní poruchy a/nebo sebevražedné tendence. Těhotenství a kojení: Pacientky plánující těhotenství a pacientky, které otěhotní během léčby přípravkem Rebif, by měly být upozorněny na potenciální riziko a mělo by být zváženo ukončení léčby. Kvůli potenciálním vážným nežádoucím účinkům u kojenců by mělo být rozhodnuto, zda ukončit kojení nebo léčbu přípravkem Rebif. Uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 ºC). Chraňte před mrazem. Pro používání doma můžete vyjmout Rebif z chladničky a uchovávat při teplotě do 25 °C jednorázově po dobu až 14 dní. Rebif musí být poté vrácen do chladničky. Velikost balení: Na českém trhu je dostupný Rebif v balení po 12 předplněných stříkačkách, balení k zahájení léčby po 6 a 6 předplněných stříkačkách a Rebif v balení po 4 zásobních vložkách. Registrační čísla: EU/1/98/063/003, 006, 007, 008, 009. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Europe B.V., Amsterdam, Nizozemsko. Datum poslední revize textu: 07/2018. Lék je vydáván pouze na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného pojištění. Před předepsáním léku si, prosím, přečtěte úplnou informaci o přípravku, kterou poskytneme na adrese společnosti Merck spol. s r.o., Na Hřebenech II 1718/10, 140 00 Praha 4, tel: +420 272 084 211, www.merck.cz, www.medimerck.cz

CZ/REB/0818/0013

* MAXI MAX X MÁLN ÁLN L Í EXPOZI POZICE POZ CE E PŘÍPR ŘÍPRAVKU AVKU VKU REB REBIF® I - přípra IF® p ípra př pravekk u p uží užív ž án v prů průměr pr měru m ě 14, 14 14,7 4 7 let let (n ( = 72) 2). 2 ) 86 6%p pac a ien iient en n ů, kteří eří eř ří pra ravide vid vide delně užív u ali už alii příprave příp p říp í ra rave rav rave a k Rebif® Rebif bif® bif® ®, vvyykaz kazo zovalo v po 1 po 15 5 letec etech sk etech skóre óre ó eE EDS EDSS DSS S < 6,,0 0 (de (deﬁ d nova no ované né é jako jako akko paci pacienti pac enti nti sch chopni hopni opn pn chůze pni chů h ze bez bez použi oužití tí hole hole, ole be b rle ber le e nebo nebo o opor opory) yy). )

ROZHODUJÍ ZKUŠENOSTI

csnn 4 19.indb 471

24.7.2019 9:18:49

Přetrvávající vysoká účinnost

Pouze 20 dní perorální léčby přípravkem MAVENCLAD® v prvních 2 letech umožňuje zvládnout onemocnění po dobu 4 let1–4*

Inovativní mechanizmus účinku

MAVENCLAD® je selektivní imunorekonstituční terapie (SIRT) s minimálním dopadem na vrozenou imunitu1,5–10

Dobře charakterizovaný proﬁl bezpečnosti a snášenlivosti

Více než 12 let klinických zkušeností v léčbě roztroušené sklerózy2,8,11–15

Minimum kontrolních návštěv

MAVENCLAD® nevyžaduje náročné sledování pacienta1,16–19

Reference: 1. MAVENCLAD® SmPC, 2017. 2. Giovannoni G et al. N Engl J Med 2010;362:416–426. 3. Giovannoni G et al. EAN 2017; [P0542]. 4. Giovannoni G et al. Mult Scler J DOI: 10.1177/1352458517727603. 5. Muraro PA et al. J Clin Invest 2014; 124:1168–1172. 6. Williams T et al. BioDrugs 2013; 27:181–189. 7. Baker D et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinﬂamm 2017; 4:e360. 8. Giovannoni G et al. N Engl J Med 2010; 362: 416–426 (supplementary information). 9. Soelberg-Sorensen P et al. ENS 2009; [P359]. 10. Soelberg-Sorensen P et al. ENS 2010; [P442]. 11. Cook S et al. Mult Scler 2011; 17:578–593. 12. Soelberg-Sorensen P et al. EAN 2017; [P0544]. 13. Leist TP et al. Lancet Neurol 2014; 13:257–267. 14. Freedman M et al. AAN 2016; [P3456]. 15. Cook S et al. EAN 2017; [P0543]. 16. Tecﬁdera SmPC, 2017. 17. Gilenya SmPC, 2017. 18. Lemtrada SmPC, 2016. 19. Tysabri SmPC, 2017. *Zvládnutí onemocnění odkazuje na 75,6% pacientů bez relapsu při absenci následné léčby během roku 3 a 4.3 † Maximálně 20 dní perorální léčby v prvních dvou letech.

Zkrácená informace o přípravku MAVENCLAD® (cladribinum) Název přípravku a složení: MAVENCLAD® 10 mg tablety. Jedna tableta obsahuje cladribinum 10 mg. Indikace:

csnn 4 19.indb 472

Přípravek MAVENCLAD® je indikován k léčbě dospělých pacientů s vysoce aktivní relabující roztroušenou sklerózou (RS), definovanou na základě klinických charakteristik nebo pomocí zobrazovacích metod. Nežádoucí účinky: Velmi časté: lymfopenie. Časté: snížení počtu neutrofilů, labiální herpes, dermatomální herpes zoster, vyrážka, alopecie. Ostatní nežádoucí účinky byly hlášeny v nižších frekvencích. Dávkování a způsob podání: Doporučená kumulativní dávka přípravku MAVENCLAD® je 3,5 mg/kg tělesné hmotnosti v průběhu 2 let podávaná jako 1 léčebný pulz v dávce 1,75 mg/kg za rok. Každý léčebný pulz zahrnuje 2 týdny léčby, jeden na začátku prvního měsíce a jeden na začátku druhého měsíce příslušného léčebného roku. Každý léčebný týden zahrnuje 4 nebo 5 dnů, během kterých dostane pacient 10 mg nebo 20 mg (jednu nebo dvě tablety) v jedné denní dávce v závislosti na tělesné hmotnosti. Po dokončení 2 léčebných pulzů není nutná žádná další léčba kladribinem během 3. a 4. roku. Opakované zahájení léčby po 4. roce nebylo hodnoceno. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku, infekce virem lidské imunodeficience, aktivní chronická infekce (tuberkulóza nebo hepatitida), zahájení léčby kladribinem u imunokompromitovaných pacientů, včetně pacientů dostávajících v současné době imunosupresivní nebo myelosupresivní léčbu, aktivní malignitida, středně těžká nebo těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <60 ml/min), těhotenství a kojení. Těhotenství a kojení: Zkušenosti získané u člověka s jinými látkami inhibujícími syntézu DNA naznačují, že

kladribin podávaný během těhotenství by mohl způsobit vrozené vady. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Není známo, zda se kladribin vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům u kojených dětí je kojení během léčby přípravkem MAVENCLAD ® a 1 týden po poslední dávce kontraindikováno. Uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Velikost balení: Blistr z orientovaného polyamidu (OPA)/aluminia (Al)/polyvinylchloridu (PVC) – aluminia (Al), zatavený do kartonové krabičky a upevněný do dětského bezpečnostního vnějšího obalu. Velikost balení: 1, 4, 5, 6, 7 nebo 8 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Registrační čísla: EU/1/17/1212/001, 002, 003, 004, 005, 006. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Europe B.V., Amsterdam, Nizozemsko. Datum poslední revize textu: 07/2018. Lék je vydáván pouze na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného pojištění. Před předepsáním léku si, prosím, přečtěte úplnou informaci o přípravku, kterou poskytneme na adrese společnosti Merck spol. s r.o. MERCK spol. s r.o., Na Hřebenech II 1718/10, 140 00 Praha 4 telefon: +420 272 084 211, www.merck.cz, www.medimerck.cz

CZ/CLA/0918/0024

Inovativní a snadná† léčba pro pacienty s vysoce aktivní relabující roztroušenou sklerózou

24.7.2019 9:19:05