ČSNN 5/2019 by Care Comm s.r.o.

ČESKÁ A SLOVENSKÁ

NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČASOPIS ČESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS A ČESKÉ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ NEUROLOGIE ČLS JEP

MINIMONOGRAFIE

Kompresivní neuropatie jako nemoc z povolání

E. Ehler et al

P Ř E H L E D N Ý R E F E R ÁT

Refrakterní myastenia gravis – klinická charakteristika a možnosti biologické léčby

J. Piťha

PŮVODNÍ PRÁCE

Význam kolaterální cirkulace u akutní okluze arteria basilaris

M. Tinková et al

DOPIS REDAKCI

Rozsáhlý cervikální hematom po minimálním traumatu

J. Jablonský et al

Vydává ČLS JEP. ISSN 1210-7859. ISSN pro on-line přístup 1802-4041. Indexováno/excerpováno: Thomson Reuters Web of Knowledge: Journal Citation Report, Web of Science, Index Copernicus, EMBASE/Excerpta Medica, Bibliographia Medica Čechoslovaca, Scopus, EBSCO

ročník 82 | 115 | 2019 |

Relabující forma roztroušené sklerózy (RRS) Kdy je potĖeba zahájit léÏbu

vysoce účinnou terapií?

CZ/OCRE/1217/0007a(4)

** Seznam cen a úhrad LP/PZLÚ k 1. 11. 2018

od 1. 11. 201 8 z prostředků veřejného zdravotního p oji v eskalaci pro štění RRRS.**

NEJDŘÍVE

1-4

T Zkrácená informace o přípravku Ocrevus 300 mg – koncentrát pro infuzní roztok Účinná látka: ocrelizumabum. Indikace: Přípravek Ocrevus je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícími formami roztroušené sklerózy s aktivním onemocněním definovaným klinicky nebo pomocí zobrazovacích metod. Přípravek Ocrevus je indikován k léčbě dospělých pacientů s časnou primárně progresivní roztroušenou sklerózou (PPRS), s ohledem na délku trvání onemocnění, stupeň disability a zobrazovacími metodami prokázanou zánětlivou aktivitu. Dávkování: Úvodní dávka 600 mg přípravku Ocrevus se podává jako dvě samostatné intravenózní infuze; první jako 300 mg infuze, následovaná po dvou týdnech druhou 300 mg infuzí. Následné dávky přípravku Ocrevus se poté podávají v podobě jednorázové 600 mg intravenózní infuze jednou za 6 měsíců. Doporučení pro úpravy dávkování u konkrétních nežádoucích účinků naleznete v SPC. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku, současná aktivní infekce, pacienti v závážném imunokompromitovaném stavu, známé aktivní maligní onemocnění. Upozornění: Reakce související s infuzí (IRR): u ocrelizumabu se vyskytly IRR. Příznaky mohu nastat v průběhu jakékoli infuze, ale byly častěji hlášeny během první infuze a v průběhu 24 hodin od podání infuze. (pruritus, vyrážka, urtika, erytém, iritace hrdla, bolest orofaryngu, dyspnoe, faryngeální nebo laryngeální edém, zrudnutí, hypotenze, horečka, únava, bolest hlavy, závrať, nauzea a tachykardie.) Hypersenzitivní reakce: se mohou projevit v průběhu jakékoli infuze, ale typicky se neprojevují v průběhu první infuze. U následných infuzí mají závažnější příznaky, než které nastaly dříve, nebo nové závažné příznaky, což má vést k úvahám o možné hypersenzitivní reakci. Pacienti se známou IgE zprostředkovanou hypersenzitivitou na ocrelizumab nesmějí být tímto přípravkem léčeni. Infekce: Podání přípravku Ocrevus musí být u pacientů s aktivní infekcí odloženo, dokud infekce neodezní. Těžce imunokompromitovaní pacienti (např. s lymfopenií, neutropenií, hypogamaglobulinemií) by neměli být tímto přípravkem léčeni. Reaktivace hepatitidy B: U pacientů léčených jinými anti-CD20 protilátkami byla hlášena reaktivace viru hepatitidy B (HBV), která měla v některých případech za následek fulminantní hepatitidu, jaterní selhání a úmrtí. Před zahájením léčby přípravkem Ocrevus musí být u všech pacientů proveden screening HBV podle místní praxe. Pacienti s aktivní HBV nesmějí být léčeni přípravkem Ocrevus. Malignity: Pacienti se známou aktivní malignitou nesmějí být léčeni přípravkem Ocrevus. Léčba závažně imunokompromitovaných pacientů: Pacienti v závažně imunokompromitovaném stavu nesmí být léčeni tím to přípravkem, dokud se stav nevyřeší. Očkování živými nebo atenuovanými vakcínami se v průběhu léčby a dokud nedojde k doplnění B-buněk nedoporučuje. Pacienti, kteří potřebují očkování, musí svou imunizaci dokončit nejméně 6 týdnů před zahájením léčby ocrelizumabem. *Doporučuje se očkovat pacienty sezónními usmrcenými chřipkovými vakcínami. Lékové interakce: se nepředpokládají, protože ocrelizumab se z oběhu odstraňuje katabolismem. Těhotenství a kojení: Ženy ve fertilním věku musejí v průběhu doby, kdy dostávají přípravek Ocrevus a po dobu 12 měsíců po poslední infuzi přípravku Ocrevus používat antikoncepci. Přípravek Ocrevus je humanizovaná monoklonální protilátka G1 podtypu imunoglobulinů a o imunoglobulinech je známo, že prostupují placentární bariérou. Je třeba se vyvarovat podávání přípravku Ocrevus v těhotenství, pokud potenciální prospěch pro matku nepřevažuje nad potenciálními riziky pro plod. Nežádoucí účinky: Nejdůležitější a nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly IRR a infekce. Podmínky uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Balení přípravku: 10 ml koncentrátu ve skleněné injekční lahvičce. Držitel registračního rozhodnutí: Roche Registration GmbH, Grenzach - Wyhlen, Německo. Registrační číslo: EU/1/17/1231/001, EU/1/17/1231/002. Datum první registrace: 8. ledna 2018. Poslední revize textu: 31. 10. 2018. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je v indikaci RRRS hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Přípravek není dosud hrazen z veřejného zdravotního pojištění v indikaci PPRS. Před předepsáním se prosím seznamte s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku Ocrevus. Podrobné informace k dispozici na www.ema.europa.eu. * Všimněte si, prosím, změn v informacích o léčivém přípravku. T Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky na www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek. Reference: 1. Hauser SL et al. N Engl J Med. 2017;376(3):221-234. 2. Hauser SL et al. (Supplementary appendix). N Engl J Med. 2016. http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1601277/suppl_ﬁle/ nejmoa1601277_appendix.pdf. 3. Leray E, Yaouanq J, Le Page E, et al. Brain. 2010;133(Pt 7):190013. 4. KKNEU0031 – Klinický standard pro diagnostiku a léčbu roztroušené sklerózy a neuromyelitis optica, verze 1.0. ROCHE s.r.o., Futurama Business Park Bld F, Sokolovská 685/136f, 186 00 Praha 8 tel.: +420 220 382 111, e-mail: prague.info@roche.com, www.roche.cz

CZ/OCRE/1217/0007a(4)

RRRS = relabující-remitentní roztroušená skleróza

HRAZEN

CONTENTS

OBSAH

OBSAH | CONTENTS MINIMONOGRAFIE | MINIMONOGRAPHY E. Ehler1, P. Ridzoň2, Z. Fenclová3,4, P. Urban3,4

Kompresivní neuropatie jako nemoc z povolání

478

Compressive neuropathies as an occupational disease

PŘEHLEDNÝ REFERÁT | REVIEW ARTICLE J. Piťha1,2

Refrakterní myastenia gravis – klinická charakteristika a možnosti biologické léčby

490

Refractory myasthenia gravis – clinical characteristics and possibilities of biological treatment M. Schön1,2, I. Straka3, M. Sedliak4, J. Ukropec1, P. Valkovič3,5, B. Ukropcová1,24

Úloha pohybovej aktivity v liečbe pacientov s Parkinsonovou chorobou

496

The role of physical activity in the management of patients with Parkinson‘s disease E. Vagaská1, T. Andrašina2, S. Voháňka1, B. Adamová1

Změna struktury paraspinálních svalů u pacientů s chronickými nespecifickými bolestmi dolní části zad

505

Changes of paraspinal muscle morphology in patients with chronic non-speciﬁc low back pain D. Kec1,2, J. Bednařík1,2, O. Ludka1,34, V. Hamerníková5, E. Vlčková1,2

Léčba nespavosti při neuropatické bolesti

513

Treatment of insomnia in the context of neuropathic pain

PŮVODNÍ PRÁCE | ORIGINAL PAPER M. Tinková1, P. Malý1, H. Parobková2, O. Bradáč1

Význam kolaterální cirkulace u akutní okluze arteria basilaris

518

The importance of collateral circulation in acute basilar artery occlusion M. Yalcin Gunal1,2, B. Yulug2,3, B. Caglayan2,4, M. Ozansoy2,4, U. Kilic5, I. Keskin2,6, E. Kilic2,4

A different view on the platelet aggregation inhibitor clopidogrel – a well-suitable anti-oedema agent in a preclinical model of brain injury?

526

Jiný pohled na inhibitor agregace krevních destiček klopidogrel – vhodné antiedematikum v předklinickém modelu poranění mozku? A. Bartoš1,2, M. Smětáková3, J. Říčný2, L. Nosková4, L. Fialová4

Možnosti stanovení likvorového tripletu tau proteinů a β-amyloidu 42 metodami ELISA a orientační normativní vodítka

533

Determination of tau proteins and β-amyloid 42 in cerebrospinal ﬂuid by ELISA methods and preliminary normative values K. Máca1, K. Ďuriš1,2, M. Smrčka1

Endoskopické operace výhřezu bederních meziobratlových plotének – první zkušenosti

541

Endoscopic surgery for lumbar disc herniation – the ﬁrst experience M. Peycheva1, T. Deneva2, Z. Zahariev1

High-sensitive CRP in ischaemic stroke patients – from risk factors to evolution

549

CRP stanovený vysoce senzitivní metodou u pacientů s ichemickou cévní mozkovou příhodou – od rizikových faktorů po vývoj

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5)

475

POŘÁDAJÍCÍ SPOLEČNOSTI: Česká neurologická společnost ČLS JEP Slovenská neurologická společnost SLS

www.csns2019.cz

ORGANIZAČNÍ SEKRETARIÁT SJEZDU: GUARANT International, spol. s r.o. Na Pankráci 17, 140 21 Praha 4 Tel.: 284 001 444 Fax: 284 001 448 E-mail: csns2019@guarant.cz

CONTENTS

OBSAH

E. Němá, J. Libertínová, P. Ročková, M. Petržalka, E. Houžvičková, E. Meluzínová

Pegylovaný interferon beta 1-a v klinické praxi

556

Pegylated inteferon beta 1-a in clinical routine Ľ. Ďuďáková1, E. Vyhnálková2, P. Sklenka3, P. Kuthan3, P. Diblík3, P. Lišková1,3

Kongenitální fibróza zevních okohybných svalů u české rodiny a její molekulárně genetická příčina

561

Congenital ﬁbrosis of the extraocular muscles in a Czech family and its molecular genetic cause

DOPISY REDAKCI | LETTERS TO EDITOR J. Jablonský, V. Novák, L. Hrabálek, M. Vaverka, M. Hampl, Š. Trnka, P. Stejskal, M. Halaj

Rozsáhlý cervikální hematom po minimálním traumatu

567

Massive cervical haematoma after minimal energy trauma R. Poděbradská1,2, E. Minks5, J. Havelka6, M. Janura7

Perinatální paréza brachiálního plexu na podkladě avulze, řešená konzervativně

569

Perinatal brachial plexus palsy based on avulsion, conservatively treated L. Trakal1, P. Malý1, I. Marušincová2, M. Šrámek1,3

Plicní arteriovenózní malformace jako vzácná příčina ischemické cévní mozkové příhody

571

Pulmonary arteriovenous malformation as a rare cause of ischaemic stroke P. Mencl1, L. Krámská1,3, O. Bezdíček2, Z. Vojtěch1

Akutní amnestický syndrom při bilaterální lézi hipokampů jako raritní projev CMP

574

Acute amnestic syndrome as a rare consequence of bilateral ischemic hippocampal stroke R. Pohnán1, P. Vaněk2, K. Menclová1, J. Kalvach1, D. Netuka2

Perforace jícnu způsobená dislokovanou krční dlahou pět let po operaci krční páteře – vzácná komplikace

577

Esophageal perforation caused by dislocated cervical plate ﬁve years after cervical spine surgery – a rare complication L. Smetanová1, D. Krajíčková2, V. Chovanec3

Závažné vaskulopatie u neurofibromatózy typu 1

580

Serious vasculopathies in neuroﬁbromatosis type 1 S. Halúsková1, D. Krajíčková1, R. Dvořáková2, M. Vališ1

Simultánní vícečetné intracerebrální hemoragie

583

Simultaneous multiple intracerebral hemorrhages

OKÉNKO STATISTIKA | STATISTICIAN‘S WINDOW

586

RECENZE | REVIEWS

591

Toto vydání České a slovenské neurologie a neurochirurgie vychází za laskavé podpory

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5)

477

MINIMONOGRAFIE

MINIMONOGRAPHY

doi: 10.14735/amcsnn2019478

Kompresivní neuropatie jako nemoc z povolání Compressive neuropathies as an occupational disease Souhrn Některé případy poškození periferních nervů z přetěžování či vibrací mohou být za určitých okolností uznány jako nemoc z povolání (NZP). Rozhodnutí o uznání či neuznání NZP je v kompetenci věcně i místně příslušného „Střediska nemocí z povolání“. V procesu uznání NZP připadá významné místo neurologickému konziliáři. V průběhu minulých 20 let tvořila onemocnění neurologického charakteru 29,6 % všech NZP. Přitom profesionální poškození z přetěžování či vibrací představovala 98,5 %. V prvé řadě se jedná o syndrom karpálního tunelu, méně často o lézi n. ulnaris (NU) v lokti a výjimečně o lézi NU v oblasti ruky – Guyonova kanálu. Na vzniku profesionálních poškození periferních nervů z fyzikálních příčin se podílí mechanický tlak, přetížení ruky, přenos vibrací na horní končetinu, chlad, nevýhodná poloha při práci a další faktory. Pro uznání profesionálního původu je nezbytné zjistit přítomnost odpovídajících klinických příznaků a nález na EMG vyšetření odpovídající nejméně středně těžké poruše. V práci jsou uvedeny anamnestické, klinické i EMG charakteristiky, včetně deﬁnice elektrofyziologických parametrů středního stupně postižení pro n. medianus i NU.

Abstract Some lesions of the peripheral nerves caused by physical factors can, under certain conditions, be acknowledged as an occupational disease. The decision whether it is an occupational disease or not is authorized by the “Centre of occupational diseases”. Neurological consultants have a very important role in the process of acknowledgement of an occupational disease. During the last 20 years, disorders of neurological character represented 29.6% of all occupational diseases. At the same time, the lesions of the peripheral nerves due to overload or vibration constituted 98.5%. Carpal tunnel syndrome is most frequent, followed less often by an ulnar nerve lesion in the elbow, and rarely by an ulnar nerve lesion in the wrist and hand – the Guyon’s channel. In the development of occupational compressive neuropathies, various mechanisms take place: mechanical pressure, hand overload, transmission of vibration on the upper extremity, cold, inappropriate position during work, and other factors. For acknowledgement of occupational origin of such a lesion, it is essential to determine clinical signs and symptoms, and EMG examination corresponding to at least the moderately severe lesion. Anamnestic, clinical, and EMG characteristics including electrophysiological parameters of a moderately severe lesion for the median and ulnar nerves were deﬁned.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conﬂicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

E. Ehler1, P. Ridzoň2, Z. Fenclová3,4, P. Urban3,4 1

Neurologická klinika FZS UP a Nemocnice Pardubického kraje, a. s. 2 Neurologická klinika 3. LF UK a Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha 3 Státní zdravotní ústav, Praha 4 Klinika pracovního lékařství 1. LF UK a VFN, Praha

 doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc., FEAN Neurologická klinika FZS UP a Pardubické krajské nemocnice, a. s. Kyjevská 44 532 03 Pardubice e-mail: edvard.ehler@nempk.cz Přijato k recenzi: 12. 5. 2019 Přijato do tisku: 20. 8. 2019

Klíčová slova nervus medianus – nervus ulnaris – úžinové syndromy – nemoci z povolání

Key words Práce byla provedena s podporou MZ ČR – RVO („Státní zdravotní ústav – SZÚ, IČ 75010330“), Progres Q25/LF1, Q29/LF1 a GAČR 18-02079S.

Úvod Některé kompresivní neuropatie mohou být za určitých okolností uznány jako nemoc z povolání (NZP). To má velký význam jak pro postiženého pacienta, tak pro jeho zaměstnavatele. Mimo jiné vzniká pacientovi nárok na odškodnění a zaměstnavateli povinnost toto odškodnění poskytnout. Rozhodnutí

478

o uznání či neuznání NZP je v kompetenci věcně a místně příslušného pracovnělékařského pracoviště („Středisko nemocí z povolání“). Jedním z podkladů pro toto rozhodnutí jsou výsledky neurologického a EMG vyšetření. V procesu posouzení konkrétního případu tak připadá významné místo neurologickému konziliáři. Je proto žádoucí, aby

median nerve – ulnar nerve – entrapment syndromes – occupational diseases

každý neurolog byl s touto problematikou blíže seznámen.

Principy posuzování a uznávání NZP Pojem NZP bývá častým zdrojem nedorozumění. V různých kontextech je totiž používán v různém významu. V obecné řeči se jím

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 478– 489

KOMPRESIVNÍ NEUROPATIE JAKO NEMOC Z POVOLÁNÍ

rozumí jakékoli poškození zdraví, které souvisí s vykonávanou prací. Uznání NZP však má významné ekonomické dopady, a proto si realita vynucuje jejich regulaci. Obsah pojmu NZP se zužuje tak, aby se rozsah subjektů, jichž se bude týkat odškodnění, zmenšil na únosnou míru. Definice NZP se pak odchyluje od obecného jazykového úzu, ztrácí čistě medicínský ráz a nabývá charakter spíše právního institutu. Nemoc z povolání jako medicínsko-právní pojem je definována v nařízení vlády č. 290/1995 Sb [1]. Podle tohoto nařízení se za NZP považují nemoci vznikající nepříznivým působením chemických, fyzikálních, biologických nebo jiných škodlivých vlivů, pokud vznikly za podmínek uvedených v seznamu NZP. Přílohu nařízení vlády tvoří seznam NZP. Jako určitou zvláštnost zná český systém ještě kategorii „ohrožení nemocí z povolání“. To je definováno v § 347 zákona č. 262/2006 Sb., Zákoníku práce [2]: „Ohrožením nemocí z povolání se rozumí takové změny zdravotního stavu, jež vznikly při výkonu práce nepříznivým působením podmínek, za nichž vznikají NZP, avšak nedosahují takového stupně poškození zdravotního stavu, který lze posoudit jako NZP, a další výkon práce za stejných podmínek by vedl ke vzniku „Nemoci z povolání“. (Pro naše účely budeme termínem „Nemoci z povolání“ rozumět NZP včetně ohrožení NZP. V tomto kontextu se jako zastřešující označení někdy užívá termín „Profesionální onemocnění“. Jde však o název neoficiální.) Seznam NZP se člení na 6 kapitol, které obsahují různý počet položek. • Kapitola I: Nemoci z povolání způsobené chemickými látkami • Kapitola II: Nemoci z povolání způsobené fyzikálními faktory • Kapitola III: Nemoci z povolání týkající se dýchacích cest, plic, pohrudnice a pobřišnice • Kapitola IV: Nemoci z povolání kožní • Kapitola V: Nemoci z povolání přenosné a parazitární • Kapitola VI: Nemoci z povolání způsobené ostatními faktory a činiteli Posuzování a uznávání NZP upravuje zákon č. 373/2011 Sb., o specifických zdravotních službách [3], a vyhláška MZ a MPSV č. 104/2012 Sb., vyhláška o posuzování nemoci z povolání [4]. „Posuzováním“ se rozumí komplexní zhodnocení zdravotního stavu pacienta a jeho pracovních podmí-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 478– 489

Tab. 1. Počty případů nemocí z povolání hlášených v letech 1996–2018. Roky

NZP

Neurologické NZP

Kompresivní neuropatie

Počet

% podíl

Počet

1996

2543

677

26,6

659

1997

2376

702

29,5

686

1998

2111

573

27,1

564

1999

1886

462

24,5

452

2000

1751

445

25,4

437

2001

1677

361

21,5

354

2002

1600

384

24,0

377

2003

1558

333

21,4

327

2004

1388

354

25,5

349

2005

1400

371

26,5

364

2006

1216

336

27,6

328

2007

1291

410

31,8

404

2008

1403

441

31,4

432

2009

1313

380

28,9

373

2010

1292

456

35,3

453

2011

1266

463

36,6

457

2012

1099

400

36,4

395

2013

1042

338

32,4

338

2014

1250

355

28,4

348

2015

1092

416

38,1

414

2016

1297

485

37,4

481

2017

1370

581

42,4

577

2018

1282

489

38,1

488

celkem

34503

10212

29,6

10 057

NZP – nemoc z povolání

nek. „Uznávání“ pak představuje formální akt prohlášení dané nemoci pacienta za NZP s příslušnými právními konsekvencemi. Jestliže u pacienta vznikne důvodné podezření na NZP, je ošetřující lékař povinen ho odeslat k poskytovateli pracovnělékařských služeb k posouzení tohoto onemocnění (podle § 63 odst. 1 zákona č. 373/2011 Sb., o specifických zdravotních službách [3]). Tato povinnost se samozřejmě týká i neurologa. Na pracovnělékařské služby se nevztahuje svobodná volba poskytovatele (podle § 29 odst. 2 písm. b) zákona č. 372/2011 Sb., o zdravotních službách [5]). K uznávání NZP jsou oprávněni pouze ti poskytovatelé v oboru pracovní lékařství, kteří získali povolení ministerstva zdravotnictví (podle § 61 odst. 2 zákona č. 373/2011 Sb., o speciﬁckých zdravotních službách) [3,6]. V povolení je mj. vymezeno území, pro které se tato služba poskytuje.

Uznání NZP se děje na základě zjištění zdravotního stavu před vznikem onemocnění, výsledků lékařských vyšetření a dále na základě ověření, zda pacient pracoval za podmínek, za kterých může předmětné onemocnění vzniknout. Zákon stanoví, kdo je k ověření podmínek vzniku nemoci kompetentní. Ve většině případů je to příslušný orgán ochrany veřejného zdraví (Krajská hygienická stanice). Po získání všech nutných podkladů vydá příslušný poskytovatel lékařský posudek, kterým se daná nemoc uznává, resp. neuznává za NZP. Obecný algoritmus procesu posuzování a uznávání NZP znázorňuje obr. 1. Pacientovi s uznanou NZP vzniká nárok na odškodnění bolestného a ztížení společenského uplatnění. Hodnocení se provádí podle Nařízení vlády č. 276/2015 Sb., o odškodňování bolesti a ztížení společenského uplatnění způsobené pracovním úrazem nebo NZP, příloha 2, 4 [7].

479

KOMPRESIVNÍ NEUROPATIE JAKO NEMOC Z POVOLÁNÍ

Tab. 3. Nemoci periferních nervů hlášené v ČR v letech 1996–2018. Složení podle vyvolávající příčiny a podle pohlaví. Je onemocnění obsažené v seznamu nemocí z povolání?

ne Roky

ano

Byla zjištěna jiná příčina onemocnění?

ano

Dosahuje závažnost onemocnění stupně odškodnitelnosti?

ano Bylo ověřeno, že pacient pracoval za podmínek, za kterých může příslušné onemocnění vzniknout?

ano jde o nemoc z povolání

nejde o nemoc z povolání

Obr. 1. Obecný algoritmus uznávání nemocí z povolání. Fig. 1. Common algorithm of acknowledgement of occupational diseases.

Tab. 2. Kompresivní neuropatie hlášené jako nemoc z povolání v letech 1996–2018. Diagnóza

Počet

syndrom karpálního tunelu

9 375

léze n. ulnaris v oblasti lokte

654

léze n. ulnaris v oblasti Guyonova kanálu

léze n. peroneus

syndrom supinátorového kanálku

léze n. suprascapularis

celkem

480

10 057

Profesionální neuropatie z přetěžování končetin Muži Ženy Celkem

1996

107

151

1997

173

159

1998

147

145

1999

142

2000

123

2001

2002 2003

258

Profesionální neuropatie z vibrací Muži Ženy Celkem

Celkem

382

401

659

332

337

354

686

292

263

272

564

238

197

214

452

112

235

195

202

437

173

176

181

354

101

190

177

187

377

175

147

152

327

2004

114

186

154

163

349

2005

115

188

165

176

364

2006

118

201

118

127

328

2007

138

220

171

184

404

2008

168

264

149

168

432

2009

123

194

164

179

373

2010

168

257

187

196

453

2011

170

269

184

188

457

2012

133

227

163

168

395

2013

140

210

124

128

338

2014

146

223

124

125

348

2015

188

284

121

130

414

2016

100

211

311

156

170

481

2017

110

285

395

180

182

577

2018

107

224

331

151

157

488

2 271

3 382

5 653

4 185

219

4 404

10 057

celkem

Informace o každé uznané NZP se povinně hlásí do Národního zdravotního registru nemocí z povolání (vyhláška č. 373/2016 Sb., o předávání údajů do Národního zdravotního informačního systému [8]). Pokud jde konkrétně o poškození periferních nervů z fyzikálních příčin, ty mohou být uznány za NZP podle Seznamu nemocí z povolání, kapitoly II (Nemoci způsobené fyzikálními faktory), položky II.7 (Nemoci periferních nervů horních končetin charakteru ischemických nebo úžinových neuropatií při práci s vibrujícími nástroji a zařízeními), resp. položky II.10 (Nemoci periferních nervů končetin charakteru úžinového syndromu s klinickými příznaky a s patologických nálezem v EMG vyšetření odpovídajícími nejméně středně těžké poruše). V řadě případů se na vzniku onemocnění podílely obě noxy

(tj. přetěžování i vibrace), klinik se však při uznání rozhodl pro tu převažující. V obou případech je podmínkou uznání za NZP, aby závažnost postižení odpovídala „nejméně středně těžké poruše“. Na základě konsenzu odborníků se jako míra závažnosti používají parametry EMG vyšetření. Standardní způsob vyšetření EMG pro tento konkrétní účel a kritéria „středního stupně“ závažnosti jsou stanoveny v metodických opatřeních ministerstva zdravotnictví – pro syndrom karpálního tunelu (SKT) ve Věstníku MZ, částka 10/2003 [9] a pro poškození loketního nervu (n. ulnaris; NU) v lokti ve Věstníku MZ, částka 11/2011 [10].

Epidemiologie profesionálních neuropatií z fyzikálních příčin Tabulka 1 uvádí absolutní počty NZP hlášených v ČR v letech 1996–2018 (počáteční rok

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 478– 489

KOMPRESIVNÍ NEUROPATIE JAKO NEMOC Z POVOLÁNÍ

1996 byl zvolen z toho důvodu, že od roku 1996 je v platnosti současný seznam nemocí z povolání, který je přílohou nařízení vlády č. 290/1995 Sb., ve znění pozdějších předpisů). Zvlášť jsou v ní uvedena onemocnění neurologického charakteru, kterých bylo celkem 10 212 případů. To představovalo 29,6 % všech NZP. Nejčastěji šlo nemoci periferních nervů končetin typu kompresivních či ischemických neuropatií – celkem 10 057, tj. 98,5 % případů všech neurologických profesionálních onemocnění. Kromě kompresivních neuropatií se vyskytlo 150 případů neurologických infekčních onemocnění, z toho 130 případů klíšťové encefalitidy. Tabulka 2 uvádí zastoupení jednotlivých diagnóz. Tab. 3 uvádí složení těchto případů podle vyvolávající noxy (přetěžování nebo vibrace) a podle pohlaví. Na prvním místě v pořadí podle četnosti byl syndrom karpálního tunelu – celkem 9 375 případů, z toho 57 % případů vzniklo z přetěžování končetin fyzickou prací a 43 % případů vzniklo při práci s vibrujícími nástroji či zařízeními. Léze NU v oblasti lokte byla hlášena celkem 654×, z toho v 52 % případů ji způsobilo přetěžování končetin a ve 48 % případů působení vibrací. Onemocnění NU v oblasti Guyonova kanálu se vyskytlo celkem 20 případů (9 z přetěžování končetin a 11 z vibrací). Léze n. ﬁbularis byla zaznamenána pouze v pěti případech. Postižení n. radialis (supinátorový syndrom) se vyskytly 2 případy a postižení n. suprascapularis 1 případ. Zatímco kompresivní neuropatie z přetěžování končetin postihovaly častěji ženy než muže (60 % případů u žen) kompresivní či ischemické neuropatie z vibrací vznikaly zejména u mužů (95 % případů). Nejvíce případů vzniklo při těžbě a úpravě uhlí (odvětví ekonomické činnosti CZ NACE B5), dále při výrobě kovových konstrukcí a kovodělných výrobků, kromě strojů a zařízení (CZ NACE C25) a při výrobě motorových vozidel, přívěsů a návěsů (CZ NACE C29).

Syndrom karpálního tunelu Syndrom karpálního tunelu je nejčastější mononeuropatií obecně, a daleko nejčastější profesionální mononeuropatií. Jedná se o kompresi n. medianus v karpálním tunelu. Přitom dochází ke kompresi jednotlivých axonů (myelinové pochvy i vlastních nervových vláken) i cévního zásobení (vasa nervorum a odvodných žil). SKT je úžinový syndrom, kdy spodinu a stěny tunelu tvoří zápěstní kůstky a strop tuhé ligamentum carpi transversum, které sahá od distálního

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 478– 489

Obr. 2. Schéma karpálního tunelu: 1,2,3 – úžiny v různých místech pod ligamentu carpi transversum; e – m. abduktor pollicis brevis; f – m. opponens pollicis [11]. Fig. 2. Scheme of carpal tunnel syndrome: 1,2,3 – places of entrapment under ligamentum carpi transversum; e – m. abductor pollicis brevis; f – m. opponens pollicis [11]. zápěstí až do dvou třetin tenarového valu. N. medianus, tvořený senzitivními, motorickými i autonomními vlákny, probíhá spolu s devíti šlachami ﬂexorů prstů a palce skrze tento tunel. Karpální tunel se zmenšuje při ﬂexi v zápěstí [11]. V oblasti karpálního tunelu existují četné anomálie svalů, cév i odstupu motorického r. recurrens n. mediani pro tenarové svaly. Nejčastěji odstupuje distálně od ligamentum carpi transversum, avšak asi u čtvrtiny populace odstupuje cca 6 mm proximálně od distálního ohraničení tunelu [12] (obr. 2).

Anamnéza V popředí stesků nemocných s SKT jsou parestézie prstů, a to často všech, vč. malíku a dlaně, v pokročilých stadiích také hřbetu ruky i celého předloktí. Brnění se objevuje v klidu, často v noci, někdy při tlaku na bázi dlaně – typické jsou parestézie při jízdě na kole či při pevném stisku volantu u řidiče-začátečníka. Potíže se dají kvantiﬁkovat – ko-

likrát se budí v průběhu noci a protřepává či spouští ruku, za jak dlouho začne ruka brnět při jízdě na kole. Při progresi potíží je nutno provádět úlevové manévry častěji a po delší dobu. Nemocní mívají pocit otoku prstů i ruky a při jemných pohybech zjišťují neobratnost prstů – při šití, zvednutí drobné mince, psaní na klávesnici. Bolesti se vyskytují u SKT velmi často, a to jak bolestivé parestezie, tak i bolesti z průvodních vazomotorických změn či v důsledku přetížení ruky při neobratných pohybech a změně pohybového stereotypu. Bolesti vyzařují do lokte a nezřídka i do paže a ramene [13]. Na rozdíl od parestezií a poruch čití (potíže primární) bývají bolesti označovány jako potíže následné (sekundární). Výskyt bolestí – ať je jakéhokoliv původu – nemá pro diagnostiku SKT větší význam [14].

Klinický nález Poruchy čití se objevují na špičkách 1.–3. prstu. Vyšetření pomocí chomáče vaty

481

KOMPRESIVNÍ NEUROPATIE JAKO NEMOC Z POVOLÁNÍ

Obr. 3. N. medianus vlevo – motorická neurografie: distální motorická latence 5,55 ms; amplituda sumárního motorického akčního potenciálu 5,0 mV. Fig. 3. Left median nerve – motor neurography: distal motor latency 5.55 ms; amplitude of compound muscle action potential 5.0 mV.

či špejlí nebývá vždy jasně pozitivní. Pokud vyšetřující vlastními prsty pohladí špičky prstů nemocného, pak při srovnání s normální citlivostí malíku nemocný jasně pocítí rozdíl. Vyšetření čití diskriminačního či vibračního nevede ke zvýšení senzitivity vyšetření. Na kůži špiček prstů mnohdy bývá hyperestezie [14]. Úbytek svalové síly se rozvíjí pomalu, nepozorovaně, a nemocný bývá na oslabení tenaru a na atrofii svalů tenaru často upozorněn až vyšetřujícím lékařem. Nemocní s pokročilými atrofiemi a parézami trpí oslabením volární abdukce a opozice palce (pacient není schopen zvednout extendovaný palec kolmo nad rovinu dlaně). Citlivým testem je spojení špičky palce a malíku, kdy palec málo rotuje – je „defektní pronace palce“ [12]. U nemocných s pokročilými parézami a atrofiemi svalů bývají postiženy mm. lumbricales I a II, což se projeví semiflekčním postavením ukazováku a prostředníku. V této fázi již nemocní nemívají výraznější parestezie. Poruchy autonomních vláken n. mediani se mohou projevit rozvojem načervenalých trofických kožních změn na dlani a o něco

482

častěji na špičkách prstů. Vyskytuje se cyanóza prstů a někdy i Raynaudův fenomén (až ve třetině případů) s bělením prstů a nutností postupně prsty prohřívat (nejčastěji ve vodě). Kůže na dlani či prstech je často suchá (u 35 %). Někdy se naopak objeví hyperhidróza dlaně i prstů, což je pro nemocného velmi nepříjemné (zejména ze společenského hlediska) [15,16]. K průkazu postižení n. medianus v karpálním tunelu se používají různé manévry provokující parestezie v průběhu vláken nervu. Pokud lékař provede pasivní ﬂexi ruky v zápěstí v trvání 30 s, mohou se provokovat parestezie v prstech. Při Phalenově zkoušce sám nemocný provede ﬂexi v zápěstí obou rukou tím, že přiloží hřbety obou rukou na sebe. Zkouška je pozitivní při provokaci brnění prstů a měří se počet sekund do začátku parestezií. K provokaci parestezií se zkouší i přímá komprese karpálního tunelu prsty lékaře. Při hyperextenzi ruky se zkouší přítomnost parestezií poklepem špičkou prstů na karpální tunel. Stažením paže manžetou tonometru se navodí ischemie ruky a hodnotí se provokace parestezií prstů.

Žádný z těchto testů však nemá dostatečnou speciﬁcitu pro SKT, a proto i přes jejich pozitivní výskyt se diagnóza potvrdí až elektrofyziologickým vyšetřením.

Pomocná vyšetření Největší význam pro stanovení diagnózy SKT má vyšetření elektrofyziologické a je nezbytné, aby korelovalo s klinickým nálezem [11,14]. V počátečním období rozvoje SKT se jedná o lézi myelinové pochvy – o fokální demyelinizační lézi. Nejprve bývají postižena senzitivní vlákna. Rozhodující úlohu mají kondukční studie senzitivních a motorických vláken. Fokální demyelinizace se projeví prodloužením distální motorické latence (DML), později i snížením amplitudy sumárního motorického akčního potenciálu (compound motor action potential; CMAP) a jeho prodloužením. Při senzitivní neurograﬁi se zjistí snížení rychlosti vedení senzitivními vlákny (sensory conduction velocity; SCV), prodloužení senzitivního nervového akčního potenciálu a jeho snížení. Při progresi komprese vláken n. mediani se postupně vyvíjí i axonální léze. U takto pokročilých SKT se nalézá další prodlou-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 478– 489

KOMPRESIVNÍ NEUROPATIE JAKO NEMOC Z POVOLÁNÍ

Obr. 4. Druhý prst vlevo – antidromní senzitivní neurografie: amplituda senzitivního nervového akčního potenciálu 11,6 uV; rychlosti vedení senzitivními vlákny 41,6 m/s. Fig. 4. Left index ﬁnger – antidromic sensory neurography: amplitude of sensory nerve action potential 11.6 uV; sensory conduction velocity 41.6 m/s.

žení DML, další snížení amplitudy a také arey CMAP, další snížení senzitivního nervového akčního potenciálu (SNAP) i SCV a mnohdy již u středně výrazných SKT dojde k nevýbavnosti SNAP. Při vyšetření jehlovou EMG se již nacházejí ﬁbrilace a pozitivní ostré vlny (známky denervačního syndromu) i rozvoj neurogenních změn motorických jednotek – delší a vyšší potenciály motorických jednotek (motor unit potential; MUP). U těžkých SKT již nebývá výbavný CMAP a pomocí EMG jehly se prokáže úplný denervační syndrom v oblasti laterálního tenaru. V té době však ještě bývá zachována inervace mm. lumbricales z n. medianus (tlak na tato nejhlouběji uložená motorická vlákna ještě není tak velký) a pomocí metody 2LIO (druhý lumbricalis – interosseus) je možno prokázat parciální kompresi motorických vláken n. medianus (rozdíl amplitudy CMAP a latence – DML při srovnání inervace n. medianus s normálními hodnotami NU). Vždy je nutno změřit teplotu na kůži nad karpálním tunelem před EMG vyšetřením. Teplota musí být vyšší než 32 °C a tuto teplotu je třeba udržovat v průběhu vyšetření. Je výhodné,

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 478– 489

když vyšetřovaný čeká delší dobu v dostatečně teplé čekárně [11,14]. Stále častěji se u nemocných se SKT používá UZ vyšetření karpálního tunelu. N. medianus se identifikuje spolehlivě a je možno zjistit změny nervu – zvětšení příčného průřezu nervu s edémem či změnami struktury nervu a abnormity nervu. Důležitá je možnost identifikace dalších změn, které vedou ke kompresi n. medianus. Bývají to změny šlach (9 flexorů prstů), zmnožení vaziva, abnormní svaly (např. mm. lumbricales začínající již v oblasti karpálního tunelu), hypertrofické změny karpálních kůstek, kloubní změny, cysty a další). Identifikace těchto změn je důležitá pro stanovení patogenetických momentů rozvoje SKT i léčby. U nemocných s neúspěchem operační léčby je identifikace struktur v karpálním tunelu předpokladem dalšího postupu. Ještě podrobnějším zobrazovacím vyšetřením je MR SKT.

Profesionální syndrom karpálního tunelu K rozvoji profesionálního SKT dochází na podkladě přetížení, v důsledku vibrací pře-

nášených na horní končetiny (HK) či kombinací obou mechanizmů. Pracovní zátěž vede k hypertrofii svalů (předloktí i ruky), k nárůstu degenerativních změn v oblasti ruky (klouby, kosti, vazy), ke zvýšení tlaku v karpálním tunelu (více ve flexi ruky, při dlouhotrvajícím stisku – úchopu), k poruchám prokrvení tkání vč. n. medianus (zvýšení intrakarpálního tlaku, na podkladě vibrací se spazmy arteriol). Při repetitivních pohybech (např. při práci na počítači) dochází k přetížení a k hypertrofii šlach, svalů, zmnožení vaziva a tímto způsobem k SKT [15]. V klinickém nálezu jsou důležité poruchy čití na špičkách 1.–3. prstu, parestezie až bolesti (noční, při práci – úchopu), iritační fenomény (testy Phalenův, Tinelův, tlakový) ztráta jemné obratnosti ruky, pak hypotrofie tenaru a nakonec i insuficience mm. lumbricales I a II [17]. V EMG vyšetření je dána jasná definice profesionálního SKT středního stupně: DML > 5,3 ms, SCV < 38 m/s, při jehlové EMG může být nález fibrilací a pozitivních vln i chronických neurogenních změny MUP. Menší důležitost mají další EMG para-

483

KOMPRESIVNÍ NEUROPATIE JAKO NEMOC Z POVOLÁNÍ

Obr. 5. N. medianus vpravo – motorická neurografie: distální motorická latence 9,35 ms; amplituda sumárního motorického akčního potenciálu 6,5 mV. Fig. 5. Right median nerve –motor neurography: distal motor latency 9.35 ms; amplitude of compound muscle action potential 6.5 mV.

metry: amplituda CMAP < 5 mV, amplituda SNAP < 10 μV. Tyto hodnoty platí pro vzdálenost mezi stimulační a snímací elektrodou 8 cm. Při použití jiné vzdálenosti je nutno provést přepočet [12,18].

Ukázky typických případů SKT U 54letého kameníka se expozicí přetížení i vibrací po dobu 20 let se 7 let rozvíjí brnění prstů obou rukou, více vlevo, vč. nočního brnění i rychlé promrzání prstů. Elektrofyziologické vyšetření svědčilo pro středně výrazný SKT vlevo (DML > 5,30 ms) (obr. 3, 4). U 40letého muže, který 20 let pracoval jako poříčný (vč. expozice vibracím), se 8 let rozvíjelo brnění obou HK vč. nočního buzení, v chladném počasí blednutí prstů (zejména 2. prst pravé ruky). Musel prsty prohřívat ve vodě. Elektrofyziologické vyšetření svědčilo pro středně těžký SKT vpravo (DML podstatně delší než 5,3 ms) (obr. 5, 6).

Terapie V první fázi je nutno snížit přetížení ruky – vč. mimopracovní zátěže (zahrada, chata, rodinný domek, sportování). Často již úprava

484

pracovní polohy, držení nástroje, dostatečné uvolnění mezi opakovanou zátěží vede k částečně úlevě. Dalším krokem bývá imobilizace ruky v mírné extenzi (30°) pomocí extenční ortézy na noc. Pokud tato opatření nevedou k ústupu nočních parestezií, je indikována injekce kortikosteroidů do karpálního tunelu. Ta velmi často vede k podstatné úlevě, avšak recidivy jsou běžné. Tyto obstřiky mívají řadu nežádoucích vedlejších účinků, zejména při opakované aplikaci. Příznivý efekt s ústupem parestezií mívá i perorální léčba kortikoidy. Doporučuje se podávat prednizon v dávce 20 mg na den po dobu jednoho týdne a další týden pak 10 mg. Fyzikální procedury směrované na karpální tunel mívají pouze nekonstantní a přechodný efekt [11]. Pokud není konzervativní postup účinný a elektrofyziologické vyšetření (případně i ultrasonograﬁcké vyšetření) svědčí pro SKT, je indikováno operační řešení. Klasický operační přístup spočívá v podélném protětí kůže a pak ligamentum carpi transversum v celé jeho délce. Je nutno přetnout i další možné struktury (vazivové pruhy, abnormálně probíhající sval) utlačující n. media-

nus. Neurolýza či epineurotomie prováděné při revizi neměly statisticky potvrzený vliv na výsledek operace. Výhodou tohoto přístupu je velmi dobrá přehlednost operačního pole s kompletním uvolněním n. medianus. Nevýhodou je zejména delší hojení, delší pracovní neschopnost i mnohdy přetrvávající bolest jizvy. Při endoskopickém přístupu (jeden či dva vstupy) je podstatně horší přehled operačního pole s možností poškození abnormně probíhajícího r. muscularis recurrens pro svalstvo tenaru. Výhodou je esteticky důležitá nepřítomnost jizvy i kratší pracovní neschopnost [15]. I když operace SKT mívá na mnoha pracovištích velmi příznivý výsledek u více než 90 % nemocných, přesto jsou reoperace karpálního tunelu časté. Příčinou neúspěchu bývá nedostatečná revize a dekomprese n. medianus, jizvení, chybná diagnóza, poškození n. medianus a jeho větví v průběhu operace. U více než 70 % reoperovaných se zjišťuje atypický kožní řez a atypický přístup při prvé operaci. Před reoperací SKT je nutno pečlivé klinické i EMG vyšetření a zobrazovací vyšetření (ultrasonografie či MR). Ne

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 478– 489

KOMPRESIVNÍ NEUROPATIE JAKO NEMOC Z POVOLÁNÍ

Obr. 6. Druhý prst vpravo – antidromní senzitivní neurografie: amplituda senzitivního nervového akčního potenciálu 9,4 uV; rychlosti vedení senzitivními vlákny 31,1 m/s. Fig. 6. Right index ﬁnger – antidromic sensory neurography: amplitude of sensory nerve action potential 9.4 uV; sensory conduction velocity 31.1 m/s.

zcela vzácně se po operaci SKT objevuje bolestivost šlach a kostí, vazivové i sudomotorické změny, které jsou součástí komplexního reﬂexního bolestivého syndromu [11].

Útlakové léze loketního nervu profesionálního původu Úvod Loketní nerv inervuje motoricky a senzitivně velkou část ruky a při jeho poškození vznikají těžké poruchy hybnosti svalů na ruce a čití na ulnární straně ruky. Vzhledem k jeho délce a průchodu několika úžinovými prostory může být nerv v oblasti lokte i ruky mechanicky poškozován přetěžováním končetiny s následným rozvojem příslušné symptomatologie. Léze NU v oblasti lokte je po SKT druhou nejčastější fokální mononeuropatií. U některých manuálních profesí dochází k přetížení a tlaku na NU, který je chronicky traumatizován. Poškození nervu může být při splnění hygienických a elektrofyziologických kritérií uznáno jako NZP a odškodněno [10,19,20]. V posledních letech se pohybuje počet hlášených NZP pro NU v řádu desítek případů ročně.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 478– 489

Anatomické a topografické vztahy Loketní nerv obsahuje vlákna míšních kořenů C8 a Th1, nepravidelně i C7. Nerv se odděluje z mediálního fasciklu pažní pleteně a probíhá na paži v sulcus bicipitalis medialis. V druhé polovině paže proráží intermuskulární septum (Struthersova arkáda) a podél mediální hlavy tricepsu se dostává do sulcus NU [21,22]. Zde nerv prochází těsně pod kůží a je ohrožen vnějším tlakem při opření končetiny, nebo protažením při flexi v lokti. Asi 2–4 cm distálně od mediálního epikondylu se nerv zanořuje pod aponeurózu m. flexor carpi ulnaris (FCU), která vytváří vstup do kubitálního tunelu. Na předloktí již nerv probíhá relativně dobře chráněn pod flexory. Na zápěstí vstupuje do Guyonova kanálu, který tvoří poslední úžinový prostor. V dlani, po výstupu z kanálu, se větví na jednotlivé svalové a kožní větvičky (obr. 7).

i do ulnárního sulku. Další motorická větev na předloktí je pro m. ﬂexor digitorum profundus (pro 4.–5. prst). Na ruce inervuje skrze ramus profundus svalstvo hypotenaru, dorzální a volární interosseální svaly, mm. lumbricales (pro 4. a 5. prst) a m. adductor pollicis. První odstupující senzitivní větev je ramus dorsalis, s odstupem 5–8 cm proximálně od zápěstní rýhy. Další větví je ramus palmaris před Guyonovým kanálem a ramus superﬁcialis v kanále, nebo ihned distálně od něj (obr. 7). Kromě uvedeného inervačního schématu může mít NU i časté inervační abnormity. Nejčastější je Martin-Gruberova anastomóza. Jedná se o spojku motorických vláken na předloktí jdoucích z n. medianus k NU. Tato anastomóza, která má tři subtypy, se vyskytuje asi u 20 % populace. Typ I vede motorická vlákna pro svaly hypotenaru – zejména m. abductor digiti minimi, typ II pro m. interosseus dorsalis I. (IDI) (je nejčastější) a typ III pro m. adductor pollicis.

Inervace Na předloktí NU inervuje FCU, někdy ale větve pro tento sval odstupují proximálně od vstupu nervu do kubitálního kanálu nebo

Příčiny, typy lézí Útlakové léze jsou nejčastější příčinou poškození NU, a to hlavně z oblasti úžin, které

485

KOMPRESIVNÍ NEUROPATIE JAKO NEMOC Z POVOLÁNÍ

kyry), pevné úchopy, tlak nástrojů v zápěstí (sbíječky, brusky, vrtačky) či v lokti – tradičně kuliči (brusiči) uměleckých předmětů ze skla. Obecně jde o práce s pevným úchopem a tlakem v dlani. U sedavých zaměstnání je možné opírání lokte v autě nebo o stůl. Důležitý je alespoň hrubý odhad časové denní nálože – jistě bude rozdíl v následcích mezi občasným použitím a dlouhodobým zatížením vibrujícím nástrojem. K oddiferencování mimopracovní etiologie je nutné se ptát na zvyky pacienta – podkládání ruky pod a za hlavu při spaní, nošení berlí, opírání loktů, na sportovní aktivity s pevným držením sportovního náčiní (hole, rakety, řídítka).

Klinické nálezy Podle symptomatologie lze rozdělit léze na lokalizované proximálně od lokte a léze v oblasti lokte, které mají identické projevy; dále léze v oblasti Guyonova kanálu a distálně od Guyonova kanálu. Pro léze proximálně od lokte a v oblasti lokte jsou charakteristické poruchy čití v celé inervační oblasti na dlani, zápěstí a dorzu ruky, motoricky slabost a případné atrofie distálních svalů, FCU a m. ﬂexor digitorum profundus (pro 4.–5. prst) (obr. 7). Jelikož odstup větve pro FCU není konstantní, funkce FCU může v případě proximálního odstupu nad kubitálním kanálem být zachována. Léze z oblasti axily mohou být kombinované s lézí dalších nervů dolní části brachiálního plexu (zvláště n. medianus). Při lézi nervu v oblasti Guyonova kanálu je vždy zachováno čití na dorzu ruky v inervační oblasti ramus dorsalis. Tento nález je typický a pomůže odlišit léze nervu z oblasti lokte. Zároveň může i nemusí být postižena větev ramus palmaris, která zásobuje kůži na dlani nad proximální části hypotenaru a nad zápěstní rýhou. Léze nervu v dlani nebo digitálních větví je vzácnější a je způsobena útlakem pevně drženými nástroji (nůžky, pracovní rukavice, opření o tvrdá řidítka) a symptomy jsou variabilní úměrně lokalizaci.

Typické lokalizace lézí Obr. 7. Anatomické poměry n. ulnaris na předkloktí a v dlani. Fig. 7. Anatomic conditions of the ulnar nerve on the forearm and on the hand. predisponují k poškození nervu vnějším tlakem (oblast lokte, Guyonův kanál). K poškození nervu může dojít i mimo úžiny – např. v axile častým používáním podpažní berle nebo při frakturách humeru či ulny.

486

Přibližné místo postižení nervu a příčinu lze většinou dobře zjistit z dokonalé anamnézy. U pracovní anamnézy je nutné se zeptat na způsob používání nástrojů, zvláště vibrujících nebo s nárazy (kladiva, se-

Z pracovního hlediska jsou nejčastější útlakové léze NU v oblasti lokte, naopak léze v oblasti Guyonova kanálu, nebo dokonce ve dlani, je vzácná. Postižení, a to zvláště profesionální, z jiných oblastí (axila, paže, dlaň a předloktí) jsou raritní a vyskytují se spíše při chronickém útlaku nervu podpažními berlemi nebo jako traumatické při frakturách humeru a nervově cévního svazku v axile.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 478– 489

KOMPRESIVNÍ NEUROPATIE JAKO NEMOC Z POVOLÁNÍ

Podmínky uznání léze loketního nervu jako nemoci z povolání

přítomnost klinických příznaků leze loketního nervu Platí všechny uvedené podmínky

klinický obraz odpovídající poškození loketního nervu v oblasti lokte

Platí jedna nebo více z podmínek

patologický nález na EMG odp. nejméně středně těžké lézi

vyloučeny polyneuropatie, léze C8, syndrom Guyonova kanálu

snížení rychlosti motorického vedení v NU přes loket pod 39 m/s

splnění hygienických kritérii pracovní zátěže

doplní hygienik

snížení rychlosti přes loket o více než 30 % proti předloktí

snížení amplitudy motorického sumačního potenciálupod 4,8 mV nebo o více než 50 %

Obr. 8. Algoritmus uznání léze n. ulnaris v lokti jako nemoc z povolání. Fig. 8. Algorithm of acknowledgement of a lesion of the ulnar nerve at the elbow as an occupational disease.

Z pracovního hlediska jsou v oblasti lokte možná dvě místa poškození – v oblasti sulcus NU, anebo v kubitálním tunelu. Klinicky je nelze odlišit, pomocí může být palpační citlivost nervu v sulku při lézích v tomto místě. Přesné místo určíme EMG vyšetřením s inchingem [23]. Upřesnění místa léze má větší význam pro neurochirurga, který se tak může zaměřit na prokázaný úsek. Menší význam má tento údaj pro pracovní lékařství a nezvažuje se jako samostatný údaj pro uznání NZP. Léze v oblasti Guyonova kanálu se liší od lézí z oblasti lokte zachovaným čitím v dorzální senzitivní větvi a zachovalou funkcí FCU a FDP pro 4. a 5. prst. Léze z oblasti Guyonova kanálu je variabilní, jelikož může dojít ke čtyřem typům postižení. Při lézi typu I (dle Shea a McClaina) jsou postižena motorická a senzitivní vlákna v dlani, zůstává zachováno čití na dorzu ruky. Nejčastější je léze typu II, při které je postižena celá motorická větev se zachovaným čitím v dlani. Typ III postihuje motorická vlákna nervu po odstupu vláken svalů hypotenaru, který zůstává nepostižen, oslabení je ve zbylých ulnárních svalech ruky. U IV. typu jsou postižena senzitivní vlákna ramus superﬁcialis s poruchou čití nad distální ulnární polovinou dlaně, na 5. prstu a polovině 4. prstu [12,24].

Pomocná vyšetření K průkazu, upřesnění rozsahu a lokalizace léze se standardně používá EMG, nově se

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 478– 489

ale prosazují sonograﬁcké vyšetření a vyšetření MR. Zlatým standardem a zatím z pracovního hlediska jedinou uznávanou metodou je vyšetření vedení v motorických vláknech nervu se standardizovaným měřením přes loket dle Metodického opatření MZ [10]. Umístění registračních elektrod je nad m. abductor digiti minimi, nebo nad IDI – zde bývá patologie z důvodu větší vulnerability fasciklu motorických vláken pro interosseální svaly výraznější. Měřený úsek přes loket je sumárně 10 cm, stimulace pod loktem je 4 cm distálně od mediálního epikondylu, stimulace nad loktem 6 cm proximálně a měření probíhá při zachování pravého úhlu v lokti. Technika vyšetření byla detailně popsána [19,25] a její dodržení je doporučeno i pro posudkové účely. Přesnou lokalizaci léze je možné doplnit inchingem [23]. Vyšetření senzitivních vláken se obvykle provádí k 5. prstu, jestliže je potřeba prokázat axonální motorickou ztrátu, doplní se vyšetření jehlovou EMG svalů hypotenaru, IDI, event. FCU. Jehlovou EMG se snažíme prokázat patologickou spontánní aktivitu (ﬁbrilace a pozitivní ostré vlny) jako známku (sub) akutní axonální léze anebo chronický regenerační nález jako známku chronické axonální léze a následné reinervace. Jako referenční nerv/sval k vyloučení kořenové léze C8 dále vyšetřujeme n. medianus a svaly tenaru [26].

Do diagnostického schématu a použitých metod patří rovněž RTG vyšetření lokte, zápěstí, a zvláště při anamnéze revmatologických onemocněních kloubů a traumat.

Posuzování Poškození NU se vyskytuje nejčastěji u pracovníků, kteří zatěžují oblast lokte, a to buď opřením nebo opřením se zátěží (kuliči-brusiči skla), anebo provádějí opakované ﬂexe a extenze v lokti v kombinaci s pronací a supinací. Chlad a vibrace potencují postižení. Podle deﬁnice příslušných položek v seznamu NZP lze poškození NU uznat jako NZP za předpokladu přítomnosti klinických příznaků a patologického EMG nálezu, které odpovídají nejméně středně těžké poruše. Posuzování odškodnitelného stupně postižení určuje „Metodické opatření ke stanovení středního stupně závažnosti poškození NU v oblasti lokte za pomocí elektrofyziologických kritérií“ ve Věstníku MZ, částka 11/2011 [10]. Vyšetření se provádí za standardních podmínek a metodou popsanou výše. „Za lézi středního stupně se považuje nález snížení rychlosti motorického vedení v NU přes loket pod 39 m/s, nebo snížení rychlosti přes loket o více než 30 % při srovnání s rychlostí vedení na předloktí. Za lézi středního stupně lze uznat i stav snížení amplitudy motorického sumačního potenciálu při distální stimulaci (na zápěstí) pod 4,8 mV či o více než 50 % při srovnání se zdravou

487

KOMPRESIVNÍ NEUROPATIE JAKO NEMOC Z POVOLÁNÍ

stranou.“ Zde je ale potřeba vyloučit jehlovou elektrodou lézi z oblasti kořene C8, nebo dolní části brachiálního plexu (obr. 8).

Léčba a prognóza Z hlediska pracovního lékařství i neurologie je nejvhodnější a nejúčinnější terapií odstranění příčiny – zátěže končetiny, profesionální nebo sportovní. U profesionálních lézí tedy je vysoce smysluplné vyřazení ze zátěže a prozkoumání, zda jde o chorobu z povolání, s kterou souvisí také odškodnění poškozeného. V případě, že i po vyřazení zátěže nebo při troﬁckých změnách v oblasti lokte či zápěstí dochází k progresi axonální léze (atrofie ulnárních svalů ruky s oslabením funkce, poruchami čití, nálezy na EMG), je nález nutné řešit operačně na neurochirurgii. Proti operacím karpálních tunelů mají ale operace NU menší úspěšnost (jen 60–90 %) [27]. V případě axonální ztráty je remise vždy jen částečná. V závislosti na patogenezi a lokalizaci léze se používá několik operačních technik a řešení (např. pro UNE je to prostá dekomprese v sulku, transpozice subkutánní, intramuskulární nebo submuskulární, epikondylektomie). Operace je tedy vhodné provádět na pracovišti s větší zkušeností a četností výkonů na NU. Prognóza útlakových lézí NU je určena včasností zahájení léčby a možností prevence a odstranění příčiny poškození.

Závěr Poškození periferních nervů z fyzikálních příčin profesionálního původu tvoří téměř 30 % všech uznaných NZP. V průběhu posledních dvou dekád se výskyt těchto poškození nesnižuje. Na vzniku neuropatií se podílí jak

mechanický tlak na periferní nervy (a ten je při stereotypní práci se zatížením HK stále výrazný), tak i přenos vibrací na HK, chlad, nevýhodná poloha při práci a další momenty profesionální pracovní zátěže. Daleko nejčastější je profesionální SKT. Na vzniku této neuropatie n. medianus se podílí jak zátěž ruky s tlakem na karpální tunel, tak rovněž repetitivně pohyby (klávesnice), pevný úchop po delší dobu, vibrace. Podstatně méně častá je profesionální léze NU v lokti. Přes preventivní opatření v exponovaných pracovištích (např. skláři) je počet uznaných případů bez podstatnější změny. Pro uznání kompresivní či ischemické neuropatie jako NZP je nutný průkaz odpovídající pracovní zátěže (hygienik práce, ergonomický rozbor), posouzení potíží a klinického nálezu a rozhodující význam má EMG vyšetření. Pro lézi n. medianus v oblasti karpálního tunelu i pro lézi NU v oblasti lokte jsou vypracována velmi přesná kritéria.

Literatura 1. Nařízení vlády č. 290/1995 Sb. Nařízení vlády, kterým se stanoví seznam nemocí z povolání. [online]. Dostupné z URL: https://www.psp.cz/sqw/sbirka.sqw?cz=290&r=1995. 2. Zákon 262/2006 Sb., Zákoníku práce. [online]. Dostupné z URL: https://www.mpsv.cz/ﬁles/clanky/2919/262-2006. pdf. 3. Zákon 373/2011 Sb., o speciﬁckých zdravotních službách. [online]. Dostupné z URL: https:/ / www.psp. cz/sqw/sbirka.sqw?cz=373&r=2011. 4. Vyhláška 104/2012 Sb., vyhláška o stanovení bližších požadavků na postup při posuzování a uznávání nemocí z povolání a okruh osob, kterým se předává lékařský posudek o nemoci z povolání, podmínky, za nichž nemoc nelze nadále uznat za nemoc z povolání, a náležitosti lékařského posudku (vyhláška o posuzování nemocí z povolání). [online]. Dostupné z URL: https://www.psp. cz/sqw/sbirka.sqw?cz=104&r=2012. 5. Zákon 372/2011 Sb., o zdravotních službách a podmínkách jejich poskytování (zákon o zdravotních služ-

bách). [online]. Dostupné z URL: https:/ /www.psp. cz/sqw/sbirka.sqw?cz=372&r=2011. 6. Ministerstvo zdravotnictví České republiky. Poskytovatelé k uznávání nemocí z povolání. [online]. Dostupné z URL: https://www.mzcr.cz/Verejne/obsah/poskytovatele-k-uznavani-nemoci-z-povolani_3706_5. html. 7. Nařízení vlády č. 276/2015 Sb., o odškodňování bolesti a ztížení společenského uplatnění způsobené pracovním úrazem nebo nemocí z povolání. [online]. Dostupné z URL: https://www.psp.cz/sqw/sbirka.sqw?cz=276&r=2015. 8. Vyhláška č. 373/2016 Sb., o předávání údajů do Národního zdravotního informačního systému. [online]. Dostupné z URL: https://www.psp.cz/sqw/sbirka.sqw?cz=373&r=2016. 9. Metodické opatření MZ č. 9: Stanovení nejméně středního stupně závažnosti izolovaného syndromu karpálního tunelu. Věstník MZ částka 10/2003. [online]. Dostupné z URL: http://www.mzcr.cz/Legislativa/dokumenty/vestnik_3661_1782_11.html. 10. Metodické opatření MZ ke stanovení středního stupně závažnosti poškození loketního nervu v oblasti lokte za pomoci elektrofyziologických kritérií. Věstník MZ, částka 11/2011: 46-50. [online]. Dostupné z URL: https://www.mzcr.cz/Legislativa/dokumenty/vestnik-c11/2011_5731_2162_11.html. 11. Ehler E, Ambler Z. Mononeuropatie. Praha: Galén 2002. 12. Ambler Z. Poruchy periferních nervů. Praha: Triton 2013. 13. Muzikářová S, Kryštofová S, Ďuriš K et al. Vztah mezi epidemiologií a subjektivním vnímáním bolesti u pacientů se syndromem karpálního tunelu. Cesk Slov Neurol N 2018; 81/114(5): 570–575. doi: 10.14735/amcsnn 2018570. 14. Stewart JD. Focal peripheral neuropathies. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Wil liams and Wilkins 2000. 15. Mumenthaler M, Stöhr M, Müller-Vahl H. Läsionen peripherer Nerven und radikuläre Syndrome. Stuttgart: Georg Thieme Verlag 2007. 16. Poděbradská R, Máchová L. Syndrom karpálního tunelu v kontextu poruch pohybového systému. Cesk Slov Neurol N 2018; 81/114(2): 174–179. doi: 10.14735/amcsnn 2018174. 17. Bleecker ML. Occupational neurology and clinical neurotoxicologxy. Baltimore: Williams and Willkins 1994.

doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc., FEAN Edvard Ehler promoval na Lékařské fakultě Univerzity Jana Evangelisty Purkyně v Brně v roce 1972. Poté nastoupil na Neurologické oddělení Městské nemocnice v Ostravě. V roce 1975 přešel na Neurologické oddělení do Pardubic a tam pracoval jako sekundární lékař, pak zástupce primáře, od roku 1990 jako primář neurologického oddělení. V období 2008–2016 vedl nově ustavenou Neurologickou kliniku v Pardubické krajské nemocnici a nyní je zástupcem pro vědu, výzkum a pedagogiku. V roce 1988 obhájil kandidátskou práci na téma „Proximální diabetická neuropatie“ a v roce 2002 habilitační práci „Mononeuropatie“ a byl jmenován docentem pro obor neurologie. Absolvoval celou řadu kratších stáží a kurzů (Rostock, Uppsala, Bochum), publikoval přes 252 prací, je autorem tří monograﬁí a podílel se na dalších osmi knižních publikacích. Věnuje se zejména neuromuskulární problematice a neurofyziologickým metodám. Podílí se na výuce studentů medicíny v rámci LF UK v Hradci Králové, studentů Fakulty zdravotnických studií Univerzity Pardubice, je vedoucím Katedry neurologie IPVZ Praha. Přednáší na kongresech a konferencích doma i v zahraničí. Je dlouholetým členem výboru České neurologické společnosti. S tím je spojena jak funkce národního delegáta EAN (Evropské neurologické akademie), tak i práce zástupce vedoucího redaktora časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie.

488

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 478– 489

KOMPRESIVNÍ NEUROPATIE JAKO NEMOC Z POVOLÁNÍ

18. Dufek J. Profesionální syndrom karpálního tunelu. Neurol praxi 2006; 5: 254–256. 19. Ehler E, Ridzoň P, Nakládalová M et al. Neurofyziologická diagnostika poškození loketního nervu v oblasti lokte. Cesk Slov Neurol N 2012; 75/108(3): 320–325. 20. Ridzoň P. Útlakové léze loketního nervu profesionálního původu Neurol praxi 2014; 15(5): 240–242. 21. Čihák R, Druga R, Grim M. Anatomie 3. 3. vyd. Praha: Grada 2016: 522.

22. Duke University Medical School. Available from URL: https://web.duke.edu/anatomy/mbs/mbs.html. 23. Minks E, Husárová I, Streitová H et al. 2cm segmentová studie motorických vláken nervus ulnaris přes oblast lokte – elektromyograﬁcká technika. Neurol praxi 2012; 13(1): 32–37. 24. Shea JD, McClain EJ. Ulnar nerve compression syndromes at and bellow the wrist. J Bone Joint Surg Am 1969; 51(6): 1095–1103.

25. Ridzoň P, Ehler E, Urban P et al. Normativní hodnoty parametrů vedení pro nervus ulnaris a nervus medianus měřené standardizovaným způsobem. Cesk Slov Neurol N 2014; 77/110(2): 210–215. 26. Ehler E, Ridzoň P. Loketní nerv. Cesk Slov Neurol N 2017; 80/113(2): 130–141. doi: 10.14735/amcsnn2017130. 27. Kanta M, Ehler E, Hlatký R et al. Reoperace pro úžinové syndromy ulnárního nervu v oblasti lokte. Neurol praxi 2002; 3(6): 333–336.

6. Porucha čití u syndromu karpálního tunelu nebývá na: a) volárních plochách 1.–3. prstu b) kůži tenaru c) dorzální ploše distálních článků 1.–3. prstu d) na volární ploše malíku a hypotenaru

b) zachovaným čitím na dorzu ruky v inervační oblasti ramus dorsalis c) zachováním čití na dlani v oblasti ramus superﬁcialis d) neliší se nálezem v senzitivní oblasti

Vědomostní test 1. Nejčastější profesionální kompresivní neuropatií je: a) syndrom kubitálního tunelu b) syndrom Guyonova kanálu c) syndrom karpálního tunelu d) supinátorový syndrom 2. Nemoc z povolání může uznat: a) lékař poskytující pracovnělékařské služby pro zaměstnavatele, který zná podmínky na pracovišti b) neurologický konziliář, který pacienta osobně vyšetřil a zná jeho klinický stav c) příslušné „Středisko nemocí z povolání“, které získalo povolení MZ k uznávání nemocí z povolání d) posudkový lékař Okresní správy sociálního zabezpečení 3. Profesionální kompresivní neuropatie jsou nejčastěji způsobeny: a) prací s vibrujícími nástroji s lokálním přenosem na ruce b) přetěžováním horních končetin jednostrannou, nadměrnou a dlouhodobou zátěží c) přetěžováním horních končetin vysoce repetitivními činnostmi d) expozicí celotělovým vibracím, např. při jízdě s traktorem 4. Střední stupeň závažnosti kompresivní neuropatie požadovaný jako podmínka uznání za nemoc z povolání se stanoví na základě: a) intenzity bolesti a parestezií b) EMG nálezu c) operačního nálezu d) délky pracovní neschopnosti 5. Parézy svalů při pokročilém syndromu karpálního tunelu se neprojeví: a) oslabením addukce palce b) oslabením volární abdukce palce c) oslabení extenze v interfalangeálních kloubech 2.–3. prstu d) defektní pronací palce

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 478– 489

7. Typický výskyt parestezií u syndromu karpálního tunelu nebývá: a) v noci, ve spánku b) při jízdě na kole c) při chůzi d) při řízení auta 8. Do obrazu profesionálního syndromu karpálního tunelu středního stupně nepatří: a) parestezie, poruchy čití a případně atrofie laterálního tenaru b) distální motorická latence nižší než 5,3 ms c) distální motorická latence delší než 5,3 ms d) nevýbavný SNAP (senzitivní nervový akční potenciál) pro 2. prst 9. Mezi poruchy autonomních vláken n. medianus u syndromu karpálního tunelu nepatří: a) zvýšené pocení dlaně b) blednutí 1.–3. prstu (Raynaudův fenomén) c) edematózní změny hypotenaru a malíku d) načervenalé změny kůže na konečných článcích 1.–3. prstu 10. Vážnou komplikací endoskopického přístupu operace karpálního tunelu je: a) přerušení Martin-Gruberovy anastomózy b) přerušení abnormně odstupujícího r. muscularis pro svaly tenaru c) poranění a. radialis d) poškození mm. lumbricales pro 2. a 3. prst

12. Léze n. ulnaris v oblasti lokte středního stupně profesionálního původu je určena: a) zpomalením rychlosti vedení v senzitivních vláken přes loket pod 38 m/s nebo o 1/3 nižší než na předloktí b) nálezem ﬁbrilací v m. abduktor digiti minimi c) snížením rychlosti vedení v motorických vláknech přes loket pod 39 m/s nebo snížením o 30 % ve srovnání s rychlostí vedení na předloktí d) snížením rychlosti vedení v motorických vláknech pod 38 m/s nebo o 1/3 rychlosti vedení na předloktí 13. Martin-Gruberova anastomóza je spojka mezi: a) n. radialis a n. ulnaria na předloktí – vlákna z n. radialis zásobují svaly v oblasti n. ulnaris b) n. medianus a n.ulnaris na předloktí – vlákna z n. medianus zásobují svaly n. ulnaris c) n. medianus a n. ulnaris na předloktí – vlákna n. ulnaris zásobují svaly oblasti n. medianus d) n. medianus a n. radialis na předloktí – vlákna z n. radialis zásobují svaly oblasti n. medianus 14. M. opponens digiti minimi je inervován: a) n. medianus b) r. superﬁcialis n. ulnaris c) n. radialis d) r. profundus n.ulnaris

Správně je jedna odpověď Test můžete vyplnit na:

11. Léze n. ulnaris v Guyonově kanálu se liší od léze n. ulnaris v lokti: a) zachovaným čitím na tenaru

WWW.CSNN.EU

489

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

doi: 10.14735/amcsnn2019490

Refrakterní myastenia gravis – klinická charakteristika a možnosti biologické léčby Refractory myasthenia gravis – clinical characteristics and possibilities of biological treatment

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy. The author declares he has no potential conﬂicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Souhrn Refrakterní myastenia gravis představuje i v éře výrazného pokroku v diagnostice a terapii této autoimunitní choroby závažný medicínský i socioekonomický problém. Článek se věnuje imunopatogenezi myastenia gravis, charakteristice onemocnění, klinickým souvislostem z hlediska rizikových skupin pacientů, kvantiﬁkaci neurologického deﬁcitu a léčebným možnostem zaměřeným na biologickou léčbu.

Abstrakt Refractory myasthenia gravis, despite significant advances in the diagnosis and therapy of this autoimmune disease, is an important medical and socioeconomic problem. The article deals with the immunopathogenesis of myasthenia gravis, the characteristics of the disease, the clinical context in terms of risk groups of patients, the quantification of neurological deficits and the treatment options aimed at biological therapy.

J. Piťha1,2 1

Neurologická klinika 1. LF UK a VFN Praha 2 MS Centrum Teplice, Neurologické oddělení, KZ a.s. – Nemocnice Teplice o.z.

 MUDr. Jiří Piťha Neurologická klinika 1. LF UK a VFN Praha Kateřinská 468/30 120 00 Praha e-mail: pithaj@seznam.cz Přijato k recenzi: 9. 5. 2019 Přijato do tisku: 13. 8. 2019

Klíčová slova myastenia gravis – MuSK – refrakterní forma – klinická charakteristika – biologická léčba

Key words myasthenia gravis – MuSK – refractory form – clinical characteristics – biological therapy

Úvod Myastenia gravis (MG) – myastenie je chronické heterogenní autoimunitní onemocnění zprostředkované protilátkami, které blokují nervosvalový přenos. Protilátky jsou namířeny proti receptorům a proteinům v oblasti postsynaptické membrány nervosvalové ploténky [1–3]. Zásadní roli má v imunopatogenezi MG porucha T a B lymfocytů s dysfunkcí T regulujících buněk [4]. MG lze klasiﬁkovat na základě průkazu pato-

490

logických protilátek. U 80–85 % nemocných lze prokázat protilátky proti acetylcholinovému receptoru (AChR). Vazba těchto protilátek k faktorům komplementu indukuje tvorbu membrány atakujícího komplexu, který destruuje postsynaptickou membránu a snižuje počet funkčních AChR [5–7]. U cca 5 % pacientů se nalézají protilátky proti svalově speciﬁcké tyrozinkináze (muscle-speciﬁc tyrosine kinase; MuSK), která je nezbytná pro shlukování AChR, což je podmínkou nor-

málního nervosvalového přenosu [8]. Ve 2–3 % případů lze prokázat protilátky proti nízkodenzitnímu lipoproteinovému receptoru 4 (low-density lipoprotein receptor related protein 4; LRP4), který je receptorem pro agrin a tvoří komplex s MuSK [9]. Protilátky proti titinu jsou často přítomny u MG asociované s tymomem nebo u pacientů vyššího věku. Byly referovány i některé další protilátky (proti agrinu, kolagenu Q, cortactinu, Kv1.4) a další, u nichž nelze s jistotou sou-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 490– 495

REFRAKTERNÍ MYASTENIA GRAVIS  KLINICKÁ CHARAKTERISTIKA A MOŽNOSTI BIOLOGICKÉ LÉČBY

Tab. 1. Nejčastěji používané charakteristiky refrakterní myasthenia gravis. Převzato z Mantegazza et al [25]. Definice

Charakteristika

selhání adekvátní reakce na standardní léčbu

nedostatečná terapeutická odezva (přetrvávající střední až těžká svalová slabost) při maximální bezpečné dávce kortikosteroidů a alespoň jednom IS s adekvátní dávkou a trváním léčby, s dostatečnou symptomatickou léčbou

nemožnost snížit dávky IS bez manifestace klinického možná dostatečná počáteční reakce na IS, trvání léčby však musí být omezeno vzhlerelapsu nebo nutnost pokračovat v „záchranné terapii“ dem k riziku manifestace těžkých nežádoucích účinků spojených s jejich užíváním (ze(IVIG nebo VPF/IA) jména v případě kortikosteroidů) závažné nebo netolerovatelné nežádoucí účinky IS léčebná intolerance, nemožnost účinné léčby konvenčními IS nebo symptomaticnebo symptomatické terapie kými léky komorbidity, omezující nasazení konvenční terapie

léčebná intolerance

časté recidivující myastenické krize i při užívání kon- život ohrožující stavy charakterizované respirační nebo bulbární slabostí nebo ochrvenčních IS a symptomatik nutím, vyžadujícím naléhavou hospitalizaci IA – imunoadsorpce; IS – imunosupresiva; IVIG – intravenózní imunoglobulin; VPF – výměnná plazmaferéza

dit na jejich imunopatogenetický efekt [10]. U cca 15 % pacientů nelze prokázat žádné protilátky (seronegativní MG). Dle histologických nálezů tymu lze u MG pozorovat folikulární hyperplazii, atroﬁi nebo tymom [11]. Forma juvenilní (prepubertální, pubertální nebo postpubertální) nebo adultní (s časným vznikem do 50 let nebo s pozdní manifestací) je rozlišována v závislosti na věku manifestace. Dle rozsahu postižení lze diferencovat oční nebo generalizovanou MG [6]. Onemocnění je charakterizované kolísající svalovou slabostí a unavitelností. Příznaky MG se mohou projevovat poruchou řeči, obtížným polykáním nebo žvýkáním, dušností, ptózou a/nebo diplopií a slabostí končetin, což má značný vliv na kvalitu života [12,13]. V posledních 50 letech došlo ke zlepšení přesné a rychlé diagnostiky onemocnění, ale i k zavedení moderních a efektivních léčebných postupů. Léčbou první volby jsou inhibitory cholinesterázy, nejčastěji pyridostigmin. V případě progrese onemocnění nebo manifestace slabosti orofaryngeálních nebo respiračních svalů je doporučeno nasazení kortikosteroidů, většinou v kombinaci s imunosupresivy (IS), nejčastěji s azatioprinem, cyklosporinem nebo mykofenolát mofetylem. Tymektomie se provádí u MG s časnou manifestací nebo u MG asociované s tymomem spolu s jeho exstirpací. „Záchrannou léčbou“, indikovanou u myastenické krize nebo rizika jejího rozvoje, je léčba pomocí intravenózního imunoglobulinu (IVIG) případně výměnné plazmaferézy (VPF) či imunoadsorbce (IA) [14]. Grob et al studovali v letech 1940–2000 epidemiologické údaje 1 976 pacientů s MG. Úmrtnost se v období mezi 30. lety minulého století do roku

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 490– 495

1955 snížila ze 70 na 30 %. V recentní analýze 677 pacientů se úmrtnost na komplikace související s MG pohybovala kolem 2 %. Během stejného období se odhadovaná prevalence MG zvýšila 10×, z 1/200 000 na 1/17 000 [15]. Incidence se pohybuje dle dat z let 1950– 2007 mezi 1,7–21,3 případů na milion [16]. Přes zdokonalení léčebných strategií a zlepšení prognózy onemocnění se u části pacientů nedaří navodit dlouhodobou klinickou remisi [17,18]. Zhruba 10–20 % pacientů je refrakterních na standardní léčbu v rámci heterogenního klinického průběhu, protilátkového proﬁlu, přítomnosti komorbidit apod. Zároveň se nabízejí nové terapeutické možnosti, které mohou tyto refrakterní formy onemocnění příznivě ovlivnit, zejména v souvislosti s rozvojem biologické léčby [19–21].

Definice refrakterní myastenie V současné době není k dispozici jednotná deﬁnice refrakterní MG (rMG), liší se dle různých literárních zdrojů [18,22–24]. O sjednocení různých charakteristik se pokusili Mantegazza s Antozzim, jak je patrné z tab. 1 [25].

Klinické faktory u refrakterní myastenie Longitudinální studie se ukázaly jako nejvhodnější pro identiﬁkaci faktorů, které jsou výrazně asociovány s rMG. Sush et al analyzovali během 8 let data u 128 pacientů. Celkem 19 z nich (14,8 %) bylo klasiﬁkovaných jako refrakterní. Tito nemocní byli v období iniciálních příznaků výrazně mladší (medián 36 let) proti nerefrakterním (medián 60 let). Bylo zřejmé vyšší zastoupení žen (74 vs. 47 %) přičemž byl zohledněn fakt bimo-

dálního věkového rozložení u MG. Protilátkový profil byl k dispozici u 115 nemocných, z čehož 47 % pacientů s rMG bylo MuSK pozitivních Bylo též zjištěno, že nemocní s rMG měli vyšší pravděpodobnost výskytu tymomu (45 proti 14 % bez tymomu) [23]. Několik studií ukázalo, že myastenické krize a časté exacerbace jsou častější u pacientů s rMG než u těch, jejichž onemocnění je pod kontrolou [26,27]. Retrospektivní multicentrická studie ukázala, že 13 pacientů s rMG absolvovalo celkem 10 pobytů na jednotce intenzivní péče během jednoho roku oproti sedmi pacientům, u nich bylo onemocnění pod kontrolou [26]. V další retrospektivní analýze bylo zjištěno, že 13 pacientů s rMG uvedlo 44 závažných exacerbací, které významně ovlivňovaly jejich denní aktivity [28]. Potenciál ekonomického dopadu nákladů vynaložených na léčbu pacientů v kritických stavech je zřejmý. Výskyt obstrukční spánkové apnoe je vyšší u pacientů s MG než u běžné populace. Bylo prokázáno, že poruchy spánku korelují s obtížným dosažením klinické remise a vyšší prevalencí u pacientů s rMG [29,30]. Probíhající onemocnění může zasahovat do pracovní schopnosti, protože po krátkém časovém limitu dochází v řadě případů k akcentaci svalové slabosti a unavitelnosti, což omezuje nezávislost a flexibilitu nemocného. Japonská studie z roku 2005 prokázala významnou pozitivní korelaci mezi rMG a ztrátou zaměstnání s následným finančním dopadem na pacienta a jeho rodinu [31].

Klasifikace a škály myastenie Klasiﬁkace a škály MG byly vyvíjeny zejména pro účely klinických studií (vstupní kritéria,

491

REFRAKTERNÍ MYASTENIA GRAVIS  KLINICKÁ CHARAKTERISTIKA A MOŽNOSTI BIOLOGICKÉ LÉČBY

Tab. 2. Postintervenční status podle Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA). Převzato z Jaretzki et al [33]. Dosažený stav kompletní stabilní remise

Pacient neměl po dobu nejméně 1 roku žádné symptomy nebo známky MG a nebyl v té době léčen pro MG. Při pečlivém vyšetření není patrná slabost žádného svalu. Izolovaná slabost uzávěru očních víček je přijatelná.

farmakologická remise

Stejná kritéria jako pro CSR s výjimkou toho, že pacient pokračuje v nějaké formě léčby MG. Pacienti užívající inhibitory cholinesterázy jsou z této kategorie vyloučeni, protože jejich užívání naznačuje přítomnost slabosti.

minimální manifestace

Pacient nemá žádné symptomy funkčního omezení, ale má určitou slabost vyšetření některých svalů. Tato třída připouští, že někteří pacienti, kteří jinak splňují deﬁnici CSR nebo PR mají slabost, která je zjistitelná pouze podrobným klinickým vyšetřením.

MM-0

Pacient nebyl léčen po dobu nejméně 1 roku.

MM-1

Pacient nadále dostává nějakou formu imunosuprese, ale ne inhibitory cholinesterázy nebo jinou symptomatickou terapii.

MM-2

Pacient užívá pouze nízké dávky inhibitorů cholinesterázy (<120 mg pyridostigminu/den) nejméně 1 rok.

MM-3

Pacient užívá inhibitory cholinesterázy nebo jinou symptomatickou léčbu a jakékoliv imunosupresivum během posledního roku.

Změna stavu zlepšení (Improved-I)

Podstatný pokles klinických projevů před léčbou nebo trvalé podstatné snížení léčiv MG. V prospektivních studiích by stav měl být deﬁnován jako speciﬁcké snížení skóre QMG.

nezměněno (Unchanged-U)

Žádná podstatná změna v klinických projevech před léčbou nebo redukci léčiv MG. V prospektivních studiích by stav měl být deﬁnován jako stav bez změny skóre QMG.

zhoršení (Worse-W)

Podstatné zvýšení klinických projevů před léčbou nebo podstatné zvýšení dávek léků. V prospektivních studiích by stav měl být deﬁnován jako zvýšení skóre QMG.

exacerbace (Exacerbation-E)

Pacienti, kteří splnili kritéria CSR, PR nebo MM, ale následně se vyvinul klinický stav, který je horší než deﬁnovaný těmito kritériemi.

úmrtí na MG (Died of MG-D)

Pacienti, kteří zemřeli na MG, komplikace léčby MG, nebo do 30 dnů po tymektomii.

CSR – kompletní stabilní remise; MG – myastenia gravis; MM – minimální manifestace; PR – farmakologická remise; QMG – kvantitativní myastenické skóre

vyhodnocení léčby), některé z nich lze využít i v běžné klinické praxi [32].

MGFA klinická klasifikace MGFA klinická klasiﬁkace (Myasthenia Gravis Foundation of America; MGFA) kategorizuje MG retrospektivně (dle nejhoršího pozorovaného stavu) do 5 tříd dle stupně svalové slabosti [33]. I. třída odpovídá postižení extraokulárních svalů, V. třída intubaci pro myastenickou krizi. II.–IV. třída hodnotí lehkou, střední až těžkou slabost buď převážně pletencového svalstva (podtřída „a“) nebo orofaryngeálního svalstva (podtřída „b“). Pacienti s rMG mívají klasiﬁkaci MGFA III–V [34].

Kvantitativní skóre MG Kvantitativní skóre MG (Quantitative MG score; QMG) se používá k hodnocení závažnosti onemocnění. Obsahuje 13 položek, které kvantitativně vyjadřují objektivní slabost nebo unavitelnost různých svalových skupin. Skóre se pohybuje mezi 0–39 body [35].

492

MG škála denních aktivit

Dotazník kvality života

MG škála denních aktivit (MG Activities of Daily Living; MG-ADL) je subjektivní dotazník, hodnotící 8 otázkami běžné denní činnosti od 0 do 3 stupňů. Celkové skóre je v rozmezí 0–24) [36].

Dotazník kvality života (Myasthenia Gravis Quality of Life 15; MG-QOL15) hodnotí fyzický, psychický a sociální vliv MG na život pacienta [40]. Je publikována česká validovaná verze [41].

Manuální svalový test

MGFA postintervenční stav

Manuální svalový test (Manual Muscle Test; MG-MMT) kvantiﬁkuje sílu 12 svalových skupin dle stupně odporu pacienta, který vyvine proti vyšetřujícímu. Celkové skóre se pohybuje od 0 do 120 [37].

MGFA postintervenční stav (MGFA Post-intervention Status; MGFA-PIS) se používá k vyhodnocení efektu terapie v klinických studiích. Je uveden v tab. 2 [33].

Léčebné možnosti Kompozitní škála Kompozitní škála (Myasthenia Gravis Composite; MGC) je 10bodový nástroj obsahující složky skóre QMG, MG-ADL a MMT, které pokrývají nejčastěji postižené svalové skupiny MG [38]. Jedná se o vážené skórování jednotlivých položek, z nich některé spočívají v subjektivním, jiné v objektivním vyhodnocení. Hodnoty skóre mohou být v rozmezí 0–50. MGC byla validována do češtiny [39].

Terapeutické možnosti rMG byly donedávna omezené. Léčebný potenciál má chronické podávání IVIG, opakované cykly VPF nebo IA, výjimečně i vysokodávkovaná aplikace cyklofosfamidu nebo nemyeloablativní transplantace hematopoetických kmenových buněk [42,43]. Biologická terapie byla do léčebného arzenálu zařazena teprve v roce 2018, kdy byl registrován první lék v indikaci generalizované rMG. Další léky se

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 490– 495

REFRAKTERNÍ MYASTENIA GRAVIS  KLINICKÁ CHARAKTERISTIKA A MOŽNOSTI BIOLOGICKÉ LÉČBY

používají buď oﬀ label, u jiných budou v dohledné době zahájeny studie fáze III, u některých probíhá fáze II nebo jsou v preklinickém ověřování bezpečnosti a účinnosti [44].

Rituximab Rituximab (RTX) je chimérická (myší-lidská) monoklonální protilátka proti antigenu CD20, což je neglykolyzovaný fosfoprotein. Mezi mechanizmy účinku patří cytotoxická reakce vyvolaná aktivací komplementu protilátkami zprostředkovaná buněčná cytotoxicita, tedy aktivace na protilátce dependentních cytotoxických buněk (aktivace receptoru Fc na povrchu granulocytů, makrofágů a NK buněk). Přímá vazba RTX na antigen CD20, který kontroluje vápníkový kanál v průběhu buněčného cyklu, vyvolává apoptózu, jejímž konečným výsledkem je smrt B lymfocytů [45]. Mezi schválené léčebné indikace patří nehodgkinské lymfomy, chronická lymfocytární leukemie, granulomatóza s polyangiitidou a revmatoidní artritida. U MG bylo prvně referováno podání RTX u 9letého dítěte v roce 2003 [46]. Kromě kazuistik byly publikovány 2 systematické přehledy a několik malých nekontrolovaných studií. První sumarizovaný přehled v rámci metaanalýzy 15 observačních studií byl publikován v roce 2005. Ve skupině 168 nemocných byla referována příznivá léčebná odpověď na RTX u 83,9 % pacientů, z nichž většina měla rMG. Nežádoucí účinky byly pozorovány u 4,2 % nemocných (4 pacienti měli infekční komplikace, 2 měli protrahovanou depleci B buněk a jeden srdeční selhání po 3. infuzi RTX) [47]. Další přehled, analyzující 47 prací obsahujících 169 pacientů uvádí, že po léčbě RTX dosáhlo dle PIS 44 % pacientů stavu minimální manifestace (MM) a 27 % dospělo do kompletní stabilní remise (complete stable remission; CSR) nebo farmakologické remise (pharmacological remission; PR) ve srovnání s placebem. Statisticky významně větší podíl nemocných dosáhl těchto výsledků ve skupině subjektů s protilátkami proti MuSK (p < 0,001). Prediktory příznivé léčebné odpovědi byly přítomnost protilátek proti MuSK a mladší věk. U pacientů s dostupnými údaji o bezpečnosti byly nežádoucí účinky hlášeny u 14 % pacientů. Šlo o agranulocytózu a pneumonii, bronchitidu, dušnost, infarkt myokardu, zimnici, cukrovku, arteriální hypertenzi, exantém, svědění, reaktivaci perorálního herpes zoster a spondylodiscitidu [48]. Jedna z nejobsáhlejších je recentní retrospektivní rakouská studie, která analyzovala 56 pacientů. Celkem 69,6 %

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 490– 495

z nich mělo protilátky proti AChR, 25 % proti MuSK. Tři měsíce po léčbě RTX byla u 26,4 % pacientů navozena klinická remise. Při posledním sledování (medián 20 měsíců) byla remise přítomna u 42,9 % pacientů a dalších 25 % mělo minimální projevy. Remise byla častější u pacientů s protilátkami proti MuSK oproti pacientům s protilátkami proti AChR (71,4 vs. 35,9 %; p = 0,022). Léčba RTX byla bezpečná. Přítomnost protilátek proti MuSK nezávisle předpovídala remisi po RTX [49]. V oﬀ label indikaci rMG existuje „hematologické“ či „revmatologické“ léčebné schéma. V prvním případě se podává 375 mg/m2 plochy tělesného povrchu ve 4týdenních cyklech a tato dávka se opakuje po 26 týdnech. Je možné i podání 1 000 mg RTX s opakováním po 14 dnech. Efekt léčby se pak vyhodnocuje po 26 týdnech s případným opakováním léčebné aplikace. Ze studie, která ověřovala nejoptimálnější způsob dávkování RTX, vyplývalo, že nejefektivnější léčbou je podávání v dávce 375 mg/m2 / 4 týdny a pak 2× po měsíci (protokol 4 + 2) [50]. Na otázku trvání léčebného podání RTX se snažila odpovědět menší retrospektivní studie. U 16 pacientů bylo klinické zlepšení pozorováno souběžně s úplným vysazením nebo snížením jiných imunoterapií, přičemž všichni pacienti dosáhli CSR, PR nebo MM. Devět pacientů (56 %) mělo recidivu během průměrného sledování 36 (rozmezí 24–47) měsíců. Sedm pacientů (44 %) zůstalo bez relapsu s průměrným sledováním 47 (rozmezí 18–81) měsíců od poslední léčby RTX (47 vs. 30 %; p = 0,02). [51]. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná multicentrická studie fáze II (BeatMG), prezentovaná na kongresu AAN v roce 2018, nenaplnila hlavní cíl sledování – pokles dávky prednizonu po léčbě RTX, který nebyl statisticky významný (60 vs. 56 %) [52]. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III (RINOMAX) probíhá ve Švédsku za účasti 60 subjektů, aby zhodnotila bezpečnost a účinnost RTX u pacientů s nově dia gnostikovanou generalizovanou MG. Studie porovnávala změnu QMG a denní dávky prednizonu mezi skupinami léčenými RTX a placebem po 16 týdnech [53]. Dle mezinárodního konsenzu pro léčbu MG případové studie a menší případové studie naznačují, že pacienti s MG, zejména s protilátkami proti MuSK, vykazují po léčbě přesvědčivé zlepšení [14]. Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) byla referována výjimečně v jiných indikacích než MG [54,55].

Ekuluzimab Ekuluzimab (EKU) je inhibitor terminálního komplementu, který se speciﬁcky a s vysokou aﬁnitou váže na protein komplementu C5, čímž brání jeho štěpení na C5a a C5b a tvorbě terminálního komplexu komplementu C5b-9 [56]. Již řadu let je indikován k léčbě paroxyzmální noční hemoglobinurie a atypického hemolyticko-uremického syndromu. K hodnocení účinnosti EKU v léčbě pacientů s refrakterní generalizovanou MG byly použity údaje 139 pacientů zařazených do randomizované, multicentrické, dvojitě slepé, placebem kontrolované studie fáze III – REGAIN (ECU-MG-301). Celkem 118 ze 125 (94 %) pacientů dokončilo 26týdenní léčebné období a 117 (94 %) pacientů bylo následně zařazeno do studie ECU-MG-302, otevřené, multicentrické, dlouhodobé, prodloužené studie zkoumající bezpečnost a účinnost léčby, ve které byli všichni pacienti léčeni EKU. Do studie ECU-MG-301 byli zařazeni pacienti s generalizovanou MG s pozitivními protilátkami proti AChR, třídou klinické klasifikace MGFA II– IV a celkovým skóre MG-ADL ≥ 6. Nemocní byli randomizováni do skupiny EKU (n = 62) nebo placebo (n = 63). Všichni pacienti zařazení do této studie byli pacienty s generalizovanou rMG a splňovali následující předem stanovená kritéria: 1. selhala léčba 2 nebo více IS (buď v kombinaci, nebo v monoterapii) trvající nejméně 1 rok, tj. pacient měl stále zhoršené MG-ADL navzdory léčbě IS; nebo 2. selhala alespoň jedna léčba IS a ke kontrole příznaků byla nutná chronická VPF nebo IVIG nejméně každé 3 měsíce po dobu předcházejících 12 měsíců. Pacienti byli minimálně 2 týdny před zahájením léčby očkováni polyvalentní meningokokovou vakcínou vzhledem ke zvýšené náchylnosti k meningokokové infekci. Primárním cílovým parametrem ve studii ECU-MG-301 byla změna v celkovém skóre MG-ADL ve 26. týdnu oproti výchozí hodnotě. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla změna celkového skóre QMG ve 26. týdnu oproti výchozí hodnotě. Cílové parametry účinnosti (změna proti výchozí hodnotě) byly u MG-ADL –4,2 u EKU, proti placebu –2,3 (p = 0,0058), u QMG –4,6 u EKU proti placebu –1,6 (p = 0,006), u MGC –8,1 u EKU –8,1 proti placebu –4,8 a u MG-QoL-15 u EKU –12,6 proti placebu –5,4 (p = 0,0010). Ve studii ECU-MG-301 byl klinický respondér v celkovém skóre MG-ADL definován jako pacient, u kterého bylo zjištěno zlepšení nejméně o 3 body. Podíl klinických respon-

493

REFRAKTERNÍ MYASTENIA GRAVIS  KLINICKÁ CHARAKTERISTIKA A MOŽNOSTI BIOLOGICKÉ LÉČBY

dérů bez záchranné terapie ve 26. týdnu byl 59,7 % ve skupině léčené EKU v porovnání s 39,7 % ve skupině s placebem (p = 0,0229). Klinický respondér v celkovém skóre byl QMG deﬁnován jako pacient, u kterého bylo zjištěno zlepšení nejméně o 5 bodů. Podíl klinických respondérů bez záchranné terapie ve 26. týdnu byl 45,2 % ve skupině EKU v porovnání s 19 % ve skupině s placebem (p = 0,0018) [57,58]. Pokračující studie ECU-302 ukázala, že léčebný účinek EKU je udržován v průběhu nejméně 52 týdnů pokračování léčby pacientů, kteří byli původně v aktivní větvi. U pacientů, kteří přešli z placeba na EKU, došlo k významnému zlepšení oproti základní hodnotě v MG-ADL, které bylo pozorováno již v prvním týdnu léčby (–1,6; p < 0,0001). Většina léčebných účinků u těchto pacientů byla patrná do 8. týdne (–2,6; p < 0,0001) a dále nejméně 52 týdnů (–2,7; p < 0,0001). Podobně statisticky významné bylo zlepšení QMG, MGC a MG-QOL15. Nežádoucí účinky léčby nebyly závažné (častější infekce, zejména horních cest dýchacích, bolesti hlavy, nauzea apod.), nebyl hlášen výskyt PML [59]. Recentní práce analyzující data studie REGAIN po 3 letech (1 rok před zahájením a 2 roky po dobu trvání studie) zjistila, že míra exacerbace MG byla snížena o 75 % od počátku léčby (p < 0,0001). Zlepšení MG-ADL, svalové síly, funkčních schopností a kvality života bylo udržováno po dobu 3 let; 56 % pacientů dosáhlo MM nebo PR. Pacienti, kteří dostávali placebo během léčby EKU, zaznamenali rychlé a trvalé zlepšení během otevřené fáze studie (p < 0,0001) [60]. EKU byl v roce 2018 schválen v USA, Japonsku a zemích EU v indikaci rMG.

Efgartigimod/ARGX-113 Efgartigimod/ARGX-113 je antagonista neonatálního Fc receptoru. Neonatální Fc receptor je lokalizován na Fc fragmentu imunoglobulinu G (IgG). Jde o recyklační receptor pro IgG, který brání jeho destrukci. Je odpovědný za udržování vysoké koncentrace IgG vč. autoprotilátek v krevním oběhu. V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii fáze II bylo zařazeno 24 pacientů s generalizovanou MG. Pacienti byli randomizováni tak, aby dostávali čtyři týdenní dávky 10 mg/kg ARGX-113, nebo placebo. Primárním cílem studie byla bezpečnost a snášenlivost. Sekundární koncové ukazatele zahrnovaly účinnost měřenou změnou z výchozí hodnoty MG-ADL,

494

QMG, MGC, MG-QoL15 a hodnocení farmakokinetických a farmakodynamických markerů. Primární analýza koncového bodu ukázala, že ARGX-113 je dobře snášen u všech pacientů, přičemž většina nežádoucích příhod (adverse event; AE) byla charakterizována jako mírná a považovaná za nesouvisející se studovaným léčivem. Nebyly hlášeny žádné závažné AE. Celkem 75 % pacientů léčených ARGX-113 mělo klinicky významné a statisticky významné zlepšení skóre MG-ADL (alespoň 2bodové snížení proti výchozím hodnotám) po dobu nejméně 6 po sobě následujících týdnů oproti 25 % pacientů léčených placebem (p = 0,0391). Klinický přínos byl ve skupině léčené ARGX-113 maximalizován od 1 týdne po podání poslední dávky, čímž se dosáhlo statistické významnosti proti placebové skupině (p = 0,0356) ve skóre MG-ADL. Pacienti v léčebném rameni vykazovali rychlé zlepšení onemocnění s jasným oddělením od placeba 1 týden po první infuzi. Všichni pacienti v léčebném rameni vykazovali rychlé a výrazné snížení celkových hladin IgG. Bylo zjištěno, že snížená aktivita onemocnění koreluje se snížením hladin patogenních IgG. ARGX-113 prokázal výrazné klinické zlepšení oproti placebu jak v MG-ADL, ale i QMG, MGC a MG-QoL15 [61]. V současné době byla zahájena studie fáze III (ADAPT).

Další možnosti léčby Dalším lékem cíleným na depleci protilátek je humanizovaná monoklonální protilátka proti neonatálnímu Fc receptoru – rozanolixizumab (UCB7665), u nějž byla ukončena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze II, která prokázala statisticky významný pokles QMG, MGC a MG-ADL, ale i IgG a protilátek proti AChR. Nebyly pozorovány závažnější nežádoucí účinky [62]. V letošním roce bude zahájena studie fáze III. Jinými potenciálními léky s možností ovlivnění rMG jsou abatacept (inhibitor T lymfocytů) [63], bortezomib (proteázový inhibitor) [64], RA101495 (subkutánní peptidový inhibitor složky 5 komplementu) [65] a CFZ533 (anti-CD40 monoklonální protilátka) [66]. Na stejnou cílovou molekulu jako EKU (složka komplementu C5) cílí jiná humanizovaná monoklonální protilátka – ravulizomab, jejíž výhoda proti EKU je podávání v 8týdenních intervalech. Tento rok je nejspíše plánováno zahájení randomizované, dvojitě zaslepené multicentrické studie fáze III u inhibitorů komplementu naivních dospělých

pacientů s generalizovanou MG s pozitivními protilátkami proti AChR k ověření bezpečnosti a účinnosti tohoto léčiva [67]. Vývoj dalších léků cílících na molekuly, zavzaté do rozvoje a udržování autoimunitního zánětu, lze očekávat v dohledné době.

Závěr Myastenia gravis je imunopatogeneticky i klinicky heterogenní onemocnění. Ačkoliv jsou vypracovány diagnostické a terapeutické standardy, lékař se setkává s konkrétním pacientem, u nějž musí volit individuální léčebné postupy. Tak např. u MG asociované s protilátkami proti MuSK se na rozvoji onemocnění neúčastní komplement. Proto terapie EKU nemůže být účinná. Léčba rMG je výzvou k dosažení klinické remise u co největšího množství nemocných. Ačkoliv lze částečně predikovat rozvoj rMG, optimální by bylo nalezení biomarkerů, které by mohly pomoci při nasazení biologické léčby u vhodných pacientů ve správnou dobu. Centralizovaná péče o pacienty s MG je v ČR předpokladem pro správné vedení léčby.

Literatura 1. Meriggioli MN, Sanders DB. Muscle autoantibodies in myasthenia gravis: beyond diagnosis? Expert Rev Clin Immunol 2012; 8(5): 427–438. doi: 10.1586/ eci.12.34. 2. Berrih-Aknin S, Le Panse R. Myasthenia gravis: a comprehensive review of immune dysregulation and etiological mechanisms. J Autoimmun 2014; 52: 90–100. doi: 10.1016/ j.jaut.2013.12.011. 3. Melzer N, Ruck T, Fuhr P et al. Clinical features, pathogenesis, and treatment of myasthenia gravis: a supplement to the guidelines of the German Neurological Society. J Neurol 2016; 263(8): 1473–1494. doi: 10.1007/ s00415-016-8045-z. 4. Wang Z, Yan Y. Immunopathogenesis in myasthenia gravis and neuromyelitis optica. Front Immunol 2017; 8: 1785. doi: 10.3389/ ﬁmmu.2017.01785. 5. Tuzun E, Huda R, Christadoss P. Complement and cytokine based therapeutic strategies in myasthenia gravis. J Autoimmun 2011; 37(2): 136–143. doi: 10.1016/ j. jaut.2011.05.006. 6. Sieb JP. Myasthenia gravis: an update for the clinician. Clin Exp Immunol 2014; 175(3): 408–418. doi: 10.1111/ cei.12217. 7. Huda R, Tuzun E, Christadoss P. Targeting complement system to treat myasthenia gravis. Rev Neurosci 2014; 25(4): 575–583. doi: 10.1515/ revneuro-2014-0021. 8. Rivner MH, Pasnoor M, Dimachkie MM et al. Musclespeciﬁc tyrosine kinase and myasthenia gravis owing to other antibodies. Neurol Clin 2018; 36(2): 293–310. doi: 10.1016/ j.ncl.2018.01.004. 9. Yan M, Xing GL, Xiong WC et al. Agrin and LRP4 antibodies as new biomarkers of myasthenia gravis. Ann N Y Acad Sci 2018; 1413(1): 126–135. doi: 10.1111/ nyas.13573. 10. Yi JS, Guptill JT, Stathopoulos P et al. B cells in the pathophysiology of myasthenia gravis. Muscle Nerve 2018; 57(2): 172–184. doi: 10.1002/ mus.25973. 11. Jakubíková M, Piťha J. Současný pohled na imunopatogenezi myasthenia gravis. Cesk Slov Neurol N 2015; 78/ 111(6): 649–654.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 490– 495

REFRAKTERNÍ MYASTENIA GRAVIS  KLINICKÁ CHARAKTERISTIKA A MOŽNOSTI BIOLOGICKÉ LÉČBY

12. Spillane J, Higham E, Kullmann DM. Myasthenia gravis. BMJ 2012; 345: e8497. doi: 10.1136/ bmj.e8497. 13. Li Y, Arora Y, Levin K. Myasthenia gravis: newer therapies oﬀer sustained improvement. Cleve Clin J Med 2013; 80(11): 711–721. doi: 10.3949/ ccjm.80a.13044. 14. Sanders DB, Wolfe GI, Benatar M et al. International consensus guidance for management of myasthenia gravis: executive summary. Neurology 2016; 87(4): 419– 425. doi: 10.1212/ WNL.0000000000002790. 15. Grob D, Brunner N, Namba T et al. Lifetime course of myasthenia gravis. Muscle Nerve 2008; 37(2): 141–149. doi: 10.1002/ mus.20950. 16. Carr AS, Cardwell CR, McCarron PO et al. A systematic review of population based epidemiological studies in myasthenia gravis. BMC Neurol 2010; 10: 46. doi: 10.1186/ 1471-2377-10-46. 17. Baggi F, Andreetta F, Maggi L et al. Complete stable remission and autoantibody specificity in myasthenia gravis. Neurology 2013; 80(2): 188–195. doi: 10.1212/ WNL.0b013e31827b907b. 18. Gilhus NE, Verschuuren JJ. Myasthenia gravis: subgroup classification and therapeutic strategies. Lancet Neurol 2015; 14(10): 1023–1036. doi: 10.1016/ S14744422(15)00145-3. 19. Sudulagunta SR, Sepehrar M, Sodalagunta MB. Refractory myasthenia gravis – clinical proﬁle, comorbidities and response to rituximab. Ger Med Sci 2016; 14: Doc12. doi: 10.3205/ 000239. 20. Jordan A, Freimer M. Recent advances in understanding and managing myasthenia gravis. F1000Res 2018; 7. pii: F1000 Faculty Rev-1727. doi: 10.12688/ f1000research.15973.1. 21. Schneider-Gold C, Hagenacker T, Melzer N et al. Understanding the burden of refractory myasthenia gravis. Ther Adv Neurol Disord 2019; 12: 1756286419832242. doi: 10.1177/ 1756286419832242. 22. Silvestri NJ and Wolfe GI. Treatment-refractory myasthenia gravis. J Clin Neuromuscul Dis 2014; 15(4): 167–178. doi: 10.1097/ CND.0000000000000034. 23. Suh J, Goldstein JM and Nowak RJ. Clinical characteristics of refractory myasthenia gravis patients. Yale J Biol Med 2013; 86(2): 255–260. 24. Zebardast N, Patwa HS, Novella SP et al. Rituximab in the management of refractory myasthenia gravis. Muscle Nerve 2010; 41(3): 375–378. doi: 10.1002/ mus. 21521. 25. Mantegazza R, Antozzi C. When myasthenia gravis is deemed refractory: clinical signposts and treatment strategies. Ther Adv Neurol Disord 2018; 11: 1756285617749134. doi: 10.1177/ 1756285617749134. 26. Collongues N, Casez O, Lacour A et al. Rituximab in refractory and non-refractory myasthenia: a retrospective multicenter study. Muscle Nerve 2012; 46(5): 687– 691. doi: 10.1002/ mus.23412. 27. Engel-Nitz NM, Boscoe A, Wolbeck R et al. Burden of illness in patients with treatment refractory myasthenia gravis. Muscle Nerve 2018; 58: 99–105. doi: 10.1002/ mus.26114. 28. Sorgun MH, Sener HO, Yucesan C et al. Intravenous immunoglobulin for prophylaxis of acute exacerbation in myasthenia gravis. Neurol Sci 2014; 35(6): 891–896. doi: 10.1007/ s10072-013-1621-4. 29. Nicolle MW, Rask S, Koopman WJ et al. Sleep apnea in patients with myasthenia gravis. Neurology 2006; 67(1): 140–142. doi: 10.1212/ 01.wnl.0000223515.15691.26. 30. Martínez-Lapiscina EH, Erro ME, Ayuso T et al. Myasthenia gravis: sleep quality, quality of life, and disease severity. Muscle Nerve 2012; 46(2): 174–180. doi: 10.1002/ mus.23296. 31. Nagane Y, Murai H, Imai T et al. Social disadvantages associated with myasthenia gravis and its treatment: a multicentre cross-sectional study. BMJ Open 2017; 7(2): e013278. doi: 10.1136/ bmjopen-2016-013 278.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 490– 495

32. Benatar M, Sanders DB, Burns TM, Recommendations for myasthenia gravis clinical trials. Muscle Nerve 2012; 45(6): 909–917. doi: 10.1002/ mus.23330. 33. Jaretzki A 3rd, Barohn RJ, Ernstoff RM et al. Myasthenia gravis. Recommendations for clinical research standards. Ann Thorac Surg 2000; 70(1): 327–334. 34. Collongues N, Casez O, Lacour A et al. Rituximab in refractory and non-refractory myasthenia: a retrospective multicenter study. Muscle Nerve 2012; 46(5): 687– 691. doi: 10.1002/ mus.23412. 35. Barohn RJ, McIntire D, Herbelin L et al. Reliability testing of the quantitative myasthenia gravis score. Ann N Y Acad Sci 1998; 841: 769–772. 36. Wolfe GI, Herbelin L, Nations SP et al. Myasthenia gravis activities of daily living profile. Neurology 1999; 52(7): 1487–1489. 37. Sanders DB, Tucker-Lipscomb B and Massey JM. A simple manual muscle test for myasthenia gravis: validation and comparison with the QMG score. Ann N Y Acad Sci 2003; 998: 440–444. doi: 10.1196/ annals.1254.057. 38. Burns TM, Conaway MR, Cutter GR et al. Construction of an efficient evaluative instrument for myasthenia gravis: the MG composite. Muscle Nerve 2008; 38(6): 1553–1562. doi: 10.1002/ mus.21185. 39. Chmelíková M, Voháňka S, Bednařík J. Myasthenia gravis composite – validace české verze. Cesk Slov Neurol N 2016; 79/ 112(5): 585–590. 40. Mullins LL, Carpentier MY, Paul RH et al. Disease-specific measure of quality of life for myasthenia gravis. Muscle Nerve 2008; 38(2): 947–956. doi: 10.1002/ mus.21016. 41. Horakova M, Vohanka S, Bednarik J. Validation of myasthenia gravis quality of life questionnaire – Czech version of MG-QOL15. Cesk Slov Neurol N 2017; 80/ 113(1): 66–69. 42. Drachman DB, Adams RN, Hu R et al. Rebooting the immune system with high-dose cyclophosphamide for treatment of refractory myasthenia gravis. Ann N Y Acad Sci 2008; 1132: 305–314. doi: 10.1196/ annals.1405.033. 43. Bryant A, Atkins H, Pringle CE. Myasthenia gravis treated with autologous hematopoietic stem cell transplantation. JAMA Neurol 2016; 73(6): 652–658. doi: 10.1001/ jamaneurol.2016.0113. 44. Dalakas MC. Immunotherapy in myasthenia gravis in the era of biologics. Nat Rev Neurol 2019; 15(2): 113–124. doi: 10.1038/ s41582-018-0110-z. 45. Glennie MJ, French RR, Cragg MS et al. Mechanisms of killing by anti-CD20 monoclonal antibodies. Mol Immunol 2007; 44(16): 3823–3837. doi: 10.1016/ j. molimm.2007.06.151. 46. Wylam ME, Anderson PM, Kuntz NL et al. Successful treatment of refractory myasthenia gravis using rituximab: a pediatric case report. J Pediatr 2003; 143(5): 674– 677. doi: 10.1067/ S0022-3476(03)00300-7. 47. Iorio R, Damato V, Alboini PE et al. Efficacy and safety of rituximab for myasthenia gravis: a systematic review and meta-analysis. J Neurol 2015; 262(5): 1115–1119. doi: 10.1007/ s00415-014-7532-3. 48. Tandan R, Hehir MK 2nd, Waheed W et al. Rituximab treatment of myasthenia gravis: a systematic review. Muscle Nerve 2017; 56(2): 185–196. doi: 10.1002/ mus.25 597. 49. Topakian R, Zimprich F, Iglseder S et al. High efficacy of rituximab for myasthenia gravis: a comprehensive nationwide study in Austria. J Neurol 2019; 266(3): 699–706. doi: 10.1007/ s00415-019-09191-6. 16. 50. Cortés-Vicente E, Rojas-Garcia R, Díaz-Manera J et al. The impact of rituximab infusion protocol on the long-term outcome in anti-MuSK myasthenia gravis. Ann Clin Transl Neurol 2018; 5(6): 710–716. doi: 10.1002/ acn3.564. 51. Robeson KR, Kumar A, Keung B at al. Durability of the rituximab response in acetylcholine receptor autoan-

tibody-positive myasthenia gravis. JAMA Neurol 2017; 74(1): 60–66. doi: 10.1001/ jamaneurol.2016.4190. 52. Nowak R, Barohn RJ, Goldstein JM et al. A phase II trial of Rituximab in myasthenia gravis. Presented on Annual Meeting of the American Academy of Neurology, May 2018, poster P.4.478. [online]. Available from URL: https: / / n.neurology.org/ content/ 90/ 24/ e2182/ tab-article-info. 53. A study evaluating the safety and efficacy of Rituximab in patients with myasthenia gravis (Rinomax). [online]. Available from URL: https: / / clinicaltrials. gov/ ct2/ show/ NCT02950155. 54. Carson KR, Evens AM, Richey EA et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy after rituximab therapy in HIV-negative patients: a report of 57 cases from the Research on Adverse Drug Events and Reports Project. Blood 2009; 113(20): 4834–4840. doi: 10.1182/ blood2008-10-186999. 55. Berger JR, Malik V, Lacey S et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy in rituximab treated rheumatic diseases: a rare event. J Neurovirol 2018; 24(3): 323–331. doi: 10.1007/ s13365-018-0615-7. 56. Schatz-Jakobsen JA, Zhang Y, Johnson K et al. Structural basis for eculizumab-mediated inhibition of the complement terminal pathway. J Immunol 2016; 197(1): 337–344. doi: 10.4049/ jimmunol.1600280.). 57. Howard JF Jr., Utsugisawa K, Benatar M et al. REGAIN Study Group. Safety and efficacy of eculizumab in anti-acetylcholine receptor antibody-positive refractory generalised myasthenia gravis (REGAIN): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre study. Lancet Neurol 2017; 16(12): 976–986. doi: 10.1016/ S1474-4422(17)30369-1. 58. Andersen H, Mantegazza R, Wang JJ et al. REGAIN Study Group. Eculizumab improves fatigue in refractory generalized myasthenia gravis. Qual Life Res 2019; 28(8): 2247–2254. doi: 10.1007/ s11136-019-02148-2. 59. Dhillon S. Eculizumab: a review in generalized myasthenia gravis. Drugs 2018; 78(3): 367–376. doi: 10.1007/ s40265-018-0889-3. 60. Muppidi S, Utsugisawa K, Benatar M et al. Long-term safety and efficacy of eculizumab in generalized myasthenia gravis. Muscle Nerve 2019; 60(1): 14–24. doi: 10.1002/ mus.26447. 61. Howard JF Jr., Bril V, Burns TM et al. Randomized phase 2 study of FcRn antagonist efgartigimod in generalized myasthenia gravis. Neurology 2019; 92(23): e2661– e2673. doi: 10.1212/ WNL.0000000000007600. 62. Phase 2 study shows Rozanolixizumab is safe and effective in alleviating MG symptoms. [online]. Available from URL: https: / / myastheniagravisnews. com/ 2018/ 10/ 23/ phase-2- study-shows-rozanolixizumab-safe-effective-alleviating- mg-symptoms/ . 63. Trial of Orencia in patients with myasthenia gravis. [online]. Available from URL: https: / / clinicaltrials. gov/ ct2/ show/ NCT03059888). 64. Therapy of antibody-mediated autoimmune diseases by Bortezomib (TAVAB). [online]. Available from URL https: / / clinicaltrials.gov/ ct2/ show/ NCT02102594). 65. Howard JF, Kaminski HJ, Nowak RJ et al. RA101495, a subcutaneously administered peptide inhibitor of complement component 5 (C5) for the treatment of generalized myasthenia gravis (gMG): phase 1 results and phase 2 design. Neurology 2018; 90 (Suppl 15): S31.006. [online]. Available from URL: https: / / n.neurology.org/ content/ 90/ 15_Supplement/ S31.006. 66. Ristov J, Espie P, Ulrich P et al. Characterization of the in vitro and in vivo properties of CFZ533, a blocking and nondepleting anti-CD40 monoclonal antibody. Am J Transplant 2018; 18(12): 2895–2904. doi: 10.1111/ajt.1487. 67. Safety and efficacy study of ravulizumab in aults with generalized myasthenia gravis. [online]. Available from URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT03920293.

495

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

doi: 10.14735/amcsnn2019496

Úloha pohybovej aktivity v liečbe pacientov s Parkinsonovou chorobou The role of physical activity in the management of patients with Parkinson‘s disease

Súhrn Parkinsonova choroba (PCh) je druhé najčastejšie neurodegeneratívne ochorenie charakterizované progresívne sa zhoršujúcimi motorickými ako aj nemotorickými príznakmi, ku ktorým patria pokles kognitívnych schopností, poruchy nálady a spánku či gastrointestinálne prejavy. Fyzická inaktivita predstavuje modiﬁkovateľný rizikový faktor vzniku PCh a klinické intervenčné štúdie jednoznačne poukazujú na beneﬁčné účinky vytrvalostného aj silového tréningu u pacientov s PCh. Fyzický tréning 1. prispieva k zlepšeniu motorických funkcií, rovnováhy a funkčnej kapacity kostrového svalstva, čím sa redukuje riziko pádov; 2. zvyšuje fyzickú zdatnosť a celkovú funkčnú kapacitu pacienta; 3. upravuje energetický metabolizmus, a znižuje tak riziko vzniku diabetu 2. typu, ktorý významne prispieva k progresii PCh. V neposlednom rade pravidelná dostatočne intenzívna pohybová aktivita zvyšuje kvalitu života prostredníctvom zlepšovania motorických aj nemotorických prejavov ochorenia a celkovo môže prispievať k spomaleniu jeho progresie. Pravidelná fyzická aktivita a cvičenie, optimálne na podklade individualizovanej preskripcie a pod dohľadom skúseného lekára alebo fyzioterapeuta, sú jednoznačne odporúčanou súčasťou komplexného manažmentu pacienta s Pch.

Abstract Parkinson‘s disease (PD) is the second most prevalent neurodegenerative disease. It is characterized by the progressive deterioration of motor as well as non-motor symptoms, including cognitive dysfunction, disorders of mood and sleep and gastrointenstinal symptoms. Physical activity is a modifiable well-established risk factor for PD and clinical intervention studies with regular exercise undoubtedly point to the beneficial effects of aerobic as well as strength exercise training in patients with PD. Physical training improves 1. motor state, balance and functional capacity of skeletal muscles, thus reducing the risk of falls; 2. physical fitness and general functional capacity of the patient; and 3. energy metabolism, reducing the risk of type 2 diabetes, which often accelerates progression of PD. Moreover, physical activity and physical training improve quality of life by ameliorating both motor and non-motor symptoms, thus slowing down disease progression. Regular physical activity and exercise, based on individualized prescription and performed under the supervision of an experienced physician or exercise physiologist, are recommended as an integral part in the management of a patient with PD.

M. Schön1,2, I. Straka3, M. Sedliak4, J. Ukropec1, P. Valkovič3,5, B. Ukropcová1,2,4 1

Biomedicínske centrum, Slovenská akadémia vied, Bratislava, Slovensko 2 Ústav patologickej fyziológie, LF UK v Bratislave, Slovensko 3 II. neurologická klinika LF UK a UNB, Bratislava, Slovensko 4 Katedra športovej kinantropológie, Fakulta telesnej výchovy a športu UK v Bratislave, Slovensko 5 Ústav normálnej a patologickej fyziológie, Centrum experimentálnej medicíny, Slovenská akadémia vied, Bratislava, Slovensko

 doc. MUDr. Barbara Ukropcová, Ph.D. Biomedicínske centrum Ústav experimentálnej endokrinológie Slovenská akadémia vied Dúbravská cesta 9 845 05 Bratislava Slovensko e-mail: barbara.ukropcova@savba.sk Přijato k recenzi: 4. 3. 2019 Přijato do tisku: 2. 9. 2019

Kľúčové slová Parkinsonova choroba – cvičenie – fyzická aktivita

Key words Parkinson‘s disease – exercise – physical activity

496

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 496– 504

ÚLOHA POHYBOVEJ AKTIVITY V LIEČBE PACIENTOV S PARKINSONOVOU CHOROBOU

Úvod Parkinsonova choroba (PCh) je druhé najčastejšie neurodegeneratívne ochorenie, ktoré je charakteristické svojimi motorickými a nemotorickými príznakmi. K patogenéze a progresii ochorenia môže prispievať aj sedavý životný štýl, nadhmotnosť a obezita a s nimi asociované poruchy metabolizmu (prediabetes, diabetes 2. typu), ktorých výskyt je u pacientov s PCh podľa niektorých zdrojov zreteľne vyšší [1]. Fyzická aktivita predstavuje modifikovateľný faktor životného štýlu so značným potenciálom pozitívne ovplyvniť celkový klinický stav, motorické a kognitívne funkcie, metabolizmus ako aj kvalitu života a prognózu pacientov s PCh [2]. Prítomnosť motorických príznakov PCh ako rigidita, tremor, bradykinéza a posturálna instabilita môže významne obmedzovať pohybovú aktivitu, a byť tak jednou z príčin sedavého životného štýlu u pacientov s PCh. Súčasne však sedavý životný štýl prispieva k zhoršovaniu nielen motorických príznakov, ale aj kognitívnych funkcií a metabolizmu glukózy (zvýšenie rizika vzniku prediabetu/diabetu 2. typu) a akceleruje progresiu ochorenia [3]. Navyše nedostatok pohybovej aktivity a nízka fyzická zdat-

nosť zvyšujú aj riziko vzniku kardiovaskulárnych ochorení [4] a poškodenie funkcie bazálnych ganglií, ktorého dôsledkom je neadekvátna stimulácia motorických centier v mozgovej kôre, vznik svalovej hypertónie a poruchy rovnováhy [2]. Strach z pádov taktiež znižuje motiváciu pacientov k intenzívnemu pohybu – športovému výkonu (u 70 % pacientov sa pády vyskytujú na ročnej a u 13 % na týždennej báze). Naopak nedostatok pohybu a nízka fyzická zdatnosť ďalej zvyšujú riziko pádov, fraktúr a mortality [5,6]. Nemotorické príznaky ako depresia, apatia, únava a pokles kognitívnych funkcií tiež nepriaznivo ovplyvňujú adherenciu pacientov k liečbe ako aj ku programom fyzickej aktivity [7]. Vzniká bludný kruh, v ktorom s ochorením súvisiaci pokles pohybovej aktivity vedie k zhoršovaniu motorickej aj nemotorickej symptomatológie s ďalším znižovaním kvality života a zhoršovaním prognózy ochorenia (obr. 1). Axiálne príznaky PCh (posturálna instabilita, poruchy reči) a pokles kognitívnych schopností zle odpovedajú na konvenčnú liečbu levodopou alebo na hlbokú mozgovú stimuláciu [8,9]. Neoddeliteľnou súčasťou manažmentu pacienta s PCh by teda mal byť popri farmakologickej/chirurgickej

Parkinsonova choroba

Motorické prejavy ochorenia poruchy chôdze posturálna instabilita riziko pádov

Nemotorické prejavy ochorenia depresia pokles kognitívnych schopností problémy so spánkom únava obstipácia

Sedavý životný štýl

Komplikácie a komorbidity kardiovaskulárne metabolické

Mortalita

Obr. 1. Vzťah medzi príznakmi a komplikáciami Parkinsonovej choroby a sedavým životným štýlom [3]. Fig. 1. Relationships between symptoms and complications of Parkinson´s disease and sedentary lifestyle [3].

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 496– 504

liečbe komplexný prístup zahŕňajúci rehabilitáciu a individualizované, pravidelné cvičenie pod dohľadom skúseného fyzioterapeuta. Vzhľadom k veľmi nízkej preskripcii fyzioterapie je nutné reorganizovať aktuálny model starostlivosti u pacientov s PCh [10].

Faktory životného štýlu v etiopatogenéze Parkinsonovej choroby Dôležitosť faktorov vonkajšieho prostredia v patogenéze PCh podporuje skutočnosť, že dedičné formy PCh predstavujú len 5–10 % zo všetkých prípadov tohto ochorenia [11]. Prospektívna štúdia s populáciou viac ako 900 tisíc jedincov jednoznačne potvrdila asociáciu medzi fyzickou inaktivitou v strednom veku života a rizikom vzniku PCh. Jedinci, ktorí sa pravidelne venovali stredne intenzívnej fyzickej aktivite, mali až o 40 % nižšie riziko vzniku ochorenia [12]. Tento trend potvrdili aj závery ďalších longitudinálnych prospektívnych štúdií, pričom sa však fyzická aktivita nízkej intenzity (rýchla chôdza) nespájala so zníženým výskytom PCh [13,14]. Dá sa teda predpokladať, že nielen pravidelnosť, ale aj intenzita cvičenia patria medzi dôležité faktory ovplyvňujúce riziko vzniku PCh vo vyššom veku. Ďalším beneﬁtom pravidelnej fyzickej aktivity u ľudí v strednom veku je aj pozitívny vplyv na tlak krvi a energetický metabolizmus prinášajúci pokles rizika hypertenzie, diabetu 2. typu ako aj rizika kognitívnych porúch a demencie, ktorá patrí medzi najzávažnejšie nemotorické príznaky PCh [15]. Sedavý spôsob života významne prispieva ku vzniku sarkopénie asociovanej s vekom, ktorej dôsledkom je atrofia svalových vlákien, ektopická akumulácia lipidov vo svale a poruchy funkčného stavu mitochondrií. Tento stav akceleruje rozvoj inzulínovej rezistencie a prispieva k chronickému subklinickému zápalu v periférnych tkanivách [16–18]. Chronický subklinický systémový zápal môže následne spolu s oxidačným stresom akcelerovať neuroinﬂamáciu v mozgu. Podobne ako na periférii aj v CNS zápal negatívne ovplyvňuje signálnu funkciu mnohých bioaktívnych látok vrátane rastových faktorov. Post-mortem štúdie poukázali na znížené hladiny glutatiónu či iných významných antioxidantov [19], ako aj na poruchu respiračného reťazca na úrovni komplexu I [20] v substantia nigra v mozgu pacientov s PCh. V neuronálnych tkanivách jedincov s neurodegeneratívnym ochorením sa pozorovala porucha inzulínového

497

ÚLOHA POHYBOVEJ AKTIVITY V LIEČBE PACIENTOV S PARKINSONOVOU CHOROBOU

postreceptorového signalingu, ktorá významne znižuje schopnosť ich odpovede na inzulín, a to aj bez prítomnosti periférnej inzulínovej rezistencie či diabetu 2. typu [21]. Tieto zistenia poukazujú na to, že ako starnutie, tak aj dlhodobý energetický nadbytok pri obezite či chronický nedostatok pohybovej aktivity pravdepodobne aktivujú veľmi podobné patofyziologické mechanizmy v periférnych tkanivách (kostrový sval, pečeň, tukové tkanivo či pankreas) ako aj v mozgu. Na druhej strane viaceré experimentálne zvieracie ale aj klinické štúdie potvrdili pozitívny účinok cvičenia na mnohé systémové rizikové faktory poškodenia mozgu, ako sú hypertenzia, hyperglykémia, systémový subklinický zápal, ektopická akumulácia lipidov a lipotoxicita, inzulínová rezistencia či dyslipidémia [22]. Fyzická aktivita pozitívne ovplyvňuje množstvo a funkčný stav mitochondrií reguláciou kľúčového aktivátora mitochondriálnej biogenézy, ktorým je transkripčný kofaktor PGC-1α (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1α) [23], a to ako u mladších, tak aj u starších jedincov. Prítomnosť chronického subklinického zápalu, oxidačný stres, poruchy funkcie mitochondrií či inzulínového signalingu sa teda vyskytujú nielen na úrovni periférnych tkanív, ale aj v mozgu, kde sa môžu uplatniť ako faktory akcelerujúce neurodegeneratívny proces. Takže metabolická porucha na periférií môže výrazne zvýšiť riziko vzniku, resp. akcelerovať progresiu PCh. Ukazuje sa, že pravidelná fyzická aktivita má potenciál znížiť riziko vzniku alebo spomaliť progresiu PCh práve prostredníctvom priaznivého ovplyvnenia spomínaných rizikových faktorov.

Účinky cvičenia u pacientov s Parkinsonovou chorobou: prehľad intervenčných štúdií V prierezových štúdiách fyzická aktivita priaznivo ovplyvnila dĺžku života pacientov s PCh [24] a fyzická zdatnosť ako parameter trénovanosti pozitívne korelovala s výsledkami motorických aj kognitívnych testov [25]. Vzhľadom na absenciu spoľahlivých a ľahko merateľných biomarkerov zohľadňujúcich progresiu a priebeh ochorenia je hodnotenie klinických štúdií skúmajúcich dlhodobý efekt cvičenia u pacientov s PCh pomerne komplikované. Napriek tomu, že v týchto štúdiách sa ako najčastejšia forma intervencie uplatňuje aeróbny tréning, pribúdajú práce, ktoré skúmajú efekt silového tréningu ako aj iných, alternatívnych foriem cvičenia na rôzne klinické prejavy PCh.

498

Ukázalo sa, že 18 týždňov aeróbneho tréningu vedie u myšieho modelu PCh k výraznej redukcii patológie v substantia nigra pars compacta, pričom mechanizmom by mohla byť indukcia neurotrofických faktorov BDNF (brain-derived neurotrophic factor) a GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor) v substancia nigra a v striate [26]. Pred niekoľkými rokmi boli publikované výsledky randomizovanej klinickej intervenčnej štúdie so 16-mesačným sledovaním u pacientov vo včasnom alebo mierne pokročilom štádiu PCh, ktorá mala za cieľ porovnať tréning flexibility, rovnováhy a svalovej sily s aeróbnym tréningom (bežecký pás/ bicykel/ eliptický trenažér), pričom v oboch prípadoch bola frekvencia cvičenia 3× týždenne počas prvých 4 mesiacov a neskôr sa tréning pod dohľadom trénera uskutočňoval len raz mesačne a dobrovoľníci boli inštruovaní dodržiavať protokol domáceho cvičenia (udržiavacia fáza). Kontrolná skupina cvičila v domácich podmienkach (využívala fitness program Americkej národnej nadácie pre PCh). Tréning flexibility, rovnováhy a svalovej sily viedol k celkovému funkčnému zlepšeniu motorického stavu pacientov na základe zjednotenej hodnotiacej škály pre Parkinsonovu chorobu (Unified Parkinson‘s Disease Rating Scale; UPDRS), kým aeróbne cvičenie zvýšilo aj rýchlosť, energetickú efektivitu a ekonomiku chôdze. Oba tréningové programy sa ukázali efektívnejšie v porovnaní s cvičením v domácich podmienkach [27]. Štyri týždne aeróbneho tréningu na bežeckom trenažéri s oporou, ktorá predstavovala menej ako 20 % telesnej hmotnosti (body weight–supported treadmill training), zlepšili na rozdiel od štandardnej fyzioterapeutickej liečby schopnosť pacientov vykonávať bežné denné aktivity, a to najmä vďaka zlepšeniu funkčných a silových parametrov kostrového svalstva dolných končatín, dokumentovaných zlepšeniami v UPDRS a v teste chôdze na 10 metrov [28]. Ďalšie sledovanie ukázalo pretrvávanie pozitívnych účinkov takéhoto typu tréningu na motoriku a chôdzu pacientov s PCh, a to aj 6 mesiacov po ukončení tréningovej intervencie [29]. Systematický prehľadový článok, ktorý hodnotil účinky silového tréningu v 13 klinických randomizovaných intervenčných štúdiách, ukázal, že silový tréning je pre pacientov s PCh bezpečný a popri zlepšení parametrov fyzickej zdatnosti môže viesť k zlepšeniu kvality života [30]. Účinky 2-ročnej intervencie zameranej na silový tréning u pacientov s PCh v porovnaní s kontrolnou

skupinou (cvičenia zamerané na strečing a rovnováhu) sledovala štúdia PRET-PD. Obe skupiny mali okrem rovnakej dĺžky intervencie aj rovnakú frekvenciu tréningov (2× týždenne, 60–90 min). Po 6 mesiacoch intervencie sa síce signifikantné rozdiely medzi skupinami nepozorovali, avšak po 2 rokoch dosiahla skupina so silovým tréningom oveľa výraznejšie zlepšenie motorických príznakov ochorenia podľa UPDRS-III (skóre nižšie priemerne o 7,3 bodu), ako aj väčší nárast svalovej sily. U oboch skupín sa pozorovalo zvýšenie rýchlosti chôdze a zlepšenie rovnováhy, pozornosti a pracovnej pamäte [31,32]. Autori štúdie vysvetľovali výraznejší efekt silového tréningu okrem iného aj progresívnym zvyšovaním záťaže, ktoré má potenciál významne stimulovať signálne dráhy v bazálnych gangliách a redukovať kortikomotorickú excitabilitu (tento jav bol popísaný pomocou transkraniálnej magnetickej stimulácie v inej štúdii zaoberajúcej sa efektom silového cvičenia u pacientov s PCh [33]). Silový tréning by teda mohol viesť k dosiahnutiu vyššej neuronálnej plasticity v oblastiach najviac postihnutých patológiou PCh. Menšia pilotná štúdia porovnávala efekt 12 týždne trvajúceho silového tréningu veľkých svalových skupín s progresívnym zvyšovaním záťaže až do 80 % 1RM; aeróbneho tréningu s intenzitou 60 % VO2max, s progresívnym zvyšovaním rýchlosti chôdze a prevýšenia a štandardnej fyzioterapeutickej liečby (kalistenika/strečing/chôdza). Pacienti, ktorí absolvovali silový a aeróbny tréning sa v porovnaní so štandardne fyzioterapeuticky liečenou skupinou výraznejšie zlepšili v motorických parametroch (pokles skóre UPDRS-III; a to o 27,5 %, resp. 35 %), zlepšila sa aj funkčná kapacita meraná v 2-min teste chôdze s vysokým dvíhaním kolien a zaznamenalo sa tiež špecifické zvýšenie EEG aktivity špecifických kôrových oblastí mozgu. Účinky aeróbneho a silového tréningu boli porovnateľné [34]. Viaceré klinické štúdie sledovali účinky špecifických typov tréningu na rôzne klinické parametre pacientov s PCh. Jeden z najvhodnejších typov aeróbneho tréningu u pacientov s PCh bola severská chôdza (nordic walking), ktorá je nielen dobre tolerovaná (adherencia k tréningu až 90 %), ale prináša aj viaceré funkčné a klinické benefity [35]. V 6-mesačnej pilotnej tréningovej štúdii so severskou chôdzou (2× týždenne, 60 min) sa pozorovalo zlepšenie motorických parametrov a kvality života u 19 pacientov s PCh, ktoré pretrvávali aj

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 496– 504

ÚLOHA POHYBOVEJ AKTIVITY V LIEČBE PACIENTOV S PARKINSONOVOU CHOROBOU

5 mesiacov po ukončení štúdie [36]. Combs et al porovnávali u 31 pacientov s PCh boxerský tréning ako alternatívnu formu silového tréningu (2–3× týždenne, 12 týždňov, 90 min) so štandardným aeróbne-silovým tréningom rovnakého objemu a intenzity. Boxerský tréning zahŕňal strečingové, aeróbne aj silové typy cvičení. Štandardný aeróbne silový tréning síce viedol k výraznejšiemu zlepšeniu rovnováhy, bezkontaktný tréning boxu však výraznejšie ovplyvnil rýchlosť chôdze, aeróbnu zdatnosť a vytrvalosť. Obom tréningovým skupinám sa okrem celkovej mobility zvýšila tiež kvalita života [37]. Zaujímavým typom cvičenia u pacientov s PCh je argentínske tango, pri ktorom sú jedinci počas tanca okrem aeróbnej aktivity nútení k rýchlym zmenám pohybov a rotáciám a musia sa tiež naučiť rozličné krokové sekvencie. Dlhodobé intervencie s tanečnými lekciami tanga u pacientov s PCh viedli k zlepšeniu motorickej symptomatológie (UPDRS) [38] ako aj k zlepšeniu skóre Montrealského kognitívneho testu (MoCA) [39]. Intenzívny tréning tanga (5× týždenne) viedol už za 2 týždne k zlepšeniu motorických prejavov ochorenia (UPDRS) [40]. Metaanalýza ôsmych klinických štúdií (siedmych randomizovaných a jednej nerandomizovanej), v ktorých bolo u pacientov s PCh aplikované cvičenie tai chi ako forma tréningovej intervencie, poukázala na výrazný pozitívny efekt tohto cvičenia na rovnováhu a motorické prejavy ochorenia. Na parametre ako rýchlosť chôdze alebo vytrvalosť však účinok tai chi preukázaný nebol [41]. Ako následok zvýšenej rigidity flexorov vzniká pri PCh anteflekčné postavenie trupu, ktoré môže byť akcentované prítomnosťou kamptokormie (syndrómu ohnutého chrbta), prípadne strachom z pádov, pričom môže viesť aj ku vzniku deformít hrudníka v podobe kyfózy. Už po jednom mesiaci tréningu chôdze do kopca (3× 30 min týždenne, pričom počiatočné prevýšenie 3 % sa s tréningovými dávkami progresívne zvyšovalo) sa pozorovalo zlepšenie rýchlosti chôdze a dĺžky kroku, postoja ako aj zvýšenie sily svalov dolných končatín u 16 pacientov s PCh. Chôdza do kopca by teda mohla predstavovať spôsob, ako si udržať správny postoj tela, a prispieť tak k zlepšeniu rovnováhy [42]. Nemenej dôležitá je aj prevencia a včasná terapia nemotorických príznakov PCh, medzi ktoré patrí pokles kognitívnych funkcií s rizikom progresie do demencie. V čase diagnózy PCh má nejakú formu kognitívneho deficitu až 25–30 % pacientov, v pr-

vých 3–5 rokoch po stanovení diagnózy je pokles kognitívnych funkcií prítomný až u polovice pacientov [43], a prevalencia demencie po viac ako 10 rokov od stanovenia diagnózy PCh dosahuje až 75 % [44]. Observačná štúdia, v ktorej sa viac ako 2 000 pacientov s PCh venovalo stredne intenzívnej pohybovej aktivite aspoň 150 min týždenne, poukázala na nižšie riziko poklesu kognitívnych schopností v porovnaní so sedavými pacientami [45]. Dve ďalšie štúdie s 3–6 mesačnými intervenciami aeróbnym tréningom ukázali významné zlepšenie exekutívnych funkcií [46,47]. Da Silva et al zosumarizovali účinky rôznych tréningových intervencií (rýchla chôdza, tango, bicykel, tai chi, kombinácia kognitívneho a motorického tréningu, viacdoménová intervencia) na kogníciu. Išlo o systematický prehľad a metanalýzu 9 intervenčných štúdií, ktoré sa realizovali u pacientov s PCh (populácie jednotlivých štúdií tvorilo 17–39 pacientov). Okrem celkového zlepšenia kognitívnych funkcií autori pozorovali predovšetkým zlepšenia reakčnej rýchlosti, pozornosti a mentálnej flexibility. Najvýraznejšie pozitívne zmeny pritom boli zaznamenané po 24 týždňoch aeróbneho tréningu (3× 60 min týždenne), ktorý má u pacientov s PCh potenciál priaznivo ovplyvniť aj exekutívne funkcie a slovnú plynulosť [48]. Úlohu fyzickej zdatnosti v mladom a strednom veku z hľadiska prevencie kognitívneho deﬁcitu potvrdil aj rozsiahly výskum zameraný na švédskych brancov (1,2 milióna jedincov). Výsledky ukázali, že vyššie riziko vzniku demencie sa o štyri dekády neskôr pozorovalo u tých jedincov, ktorí mali pri nábore do armády nižšiu fyzickú zdatnosť [49]. Atrofia špeciﬁckých oblastí mozgu (predovšetkým hipokampu) bola ako sprievodný príznak demencie popísaná nielen u pacientov s Alzheimerovou chorobou, ale aj u pacientov s demenciou pri PCh [50]. Objem hipokampu pritom pozitívne koreloval s úrovňou fyzickej zdatnosti [51] a viaceré prospektívne štúdie popísali asociáciu medzi väčšími objemami mozgovej kôry a hipokampu u seniorov, ktorí podstúpili 6–12 mesačnú tréningovú intervenciu oproti ich sedavým kontrolám [25]. Medzi ďalšie nemotorické príznaky PCh patria poruchy spánku, únava či depresia. V pilotnej štúdii bez kontrolnej skupiny viedlo 36 aeróbne-silových tréningov u 20 pacientov s PCh k zlepšeniu kvality spánku [52]. Pravidelnú únavu podľa observačných štúdií pociťuje 30–50 % pacientov s PCh, pričom únava negatívne korelo-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 496– 504

vala s mierou každodennej fyzickej aktivity [53]. Kým prevalencia depresie, ktorá vo významnej miere ovplyvňuje kvalitu života pacientov s PCh, je vo včasných štádiách ochorenia (I.–II. štádium podľa Hoehnovej a Yahra) len 15,6 %, v IV.–V. štádiu je to až 47,9 % [54]. Metaanalýza 23 štúdií zahŕňajúca takmer 1 000 jedincov popísala priaznivé účinky fyzickej aktivity na depresiu [55], pričom medzi pravdepodobné mechanizmy tohto efektu môže patriť stimulácia plasticity špecifických oblastí mozgu, pri depresii typicky postihnutých atrofiou [56,57]. Systematický prehľad 11 klinických štúdií potvrdil priaznivý účinok fyzickej aktivity na depresiu špecificky aj u jedincov s PCh, u ktorých je antidepresívny účinok cvičenia pravdepodobne spojený aj s benefičnými účinkami cvičenia na motorické prejavy ochorenia, ktoré môžu priaznivo ovplyvniť samostatnosť a celkovú kvalitu života pacientov [58]. V našej klinicko-intervenčnej štúdií sme už po 3-mesačnej aeróbne-silovej tréningovej intervencii pod dohľadom trénera (3 × 1 h/týždeň) pozorovali klinické zlepšenie UPDRS [59]. Išlo o > 16 % zníženie celkového skóre, pričom najvýraznejšie zlepšenie sme pozorovali v motorickom subskóre MDS-UPDRS III. Zlepšili sa aj motorické parametre ako rovnováha, rýchlosť chôdze, zvýšila sa aeróbna zdatnosť (VO2max), bazálny výdaj energie aj metabolizmus glukózy, teda glykémia nalačno aj 2h glykémia pri orálnom glukozo-tolerančnom teste (oGTT). Tieto zmeny boli sprevádzané zvýšenou expresiou adenozínmonofosfátom-aktivovanej protein kinázy (AMPK), ktorá je akýmsi energetickým senzorom bunky regulujúcim mitochondriálnu biogenézu, vychytávanie glukózy a oxidáciu mastných kyselín v kostrovom svalstve. Ukázali sme teda, že zlepšenie klinického stavu pacientov s PCh sprevádzali aj zmeny systémového metabolizmu a metabolizmu kostrového svalstva, ako aj adaptačné zmeny na bunkovej a molekulárnej úrovni [59]. Pokojový energetický výdaj, úroveň habituálnej fyzickej aktivity a svalová sila pritom vysvetľovali 72,5 % variability v parametre bradykinézie, teda interindividuálne rozdiely jedného zo základných klinických príznakov ochorenia v rámci danej študovanej populácie [59]. Výsledky klinických intervenčných štúdií poukazujú na to, že cvičenie doma bez dohľadu fyzioterapeuta a motivačného tlaku tréningovej skupiny má podstatne menší efekt ako tréning pod vedením edu-

499

ÚLOHA POHYBOVEJ AKTIVITY V LIEČBE PACIENTOV S PARKINSONOVOU CHOROBOU

kovaného odborníka (trénera/ fyzioterapeuta) [27,60]. Cieľom je samozrejme udržanie adherencie k fyzickej aktivite aj po skončení klinickej intervenčnej štúdie. Jedným z efektívnych riešení, ako zvýšiť denný objem chôdze a motivovať pacientov k pravidelnému cvičeniu, by mohlo byť využitie moderných technologických možností v podobe virtuálneho trénera [61]. Existuje teda množstvo vedeckých dôkazov o tom, že pravidelný tréning strednej intenzity má potenciál už v priebehu niekoľkých mesiacov pozitívne ovplyvniť nielen priebeh ochorenia a zlepšiť tak motorické i nemotorické príznaky PCh, ale zlepšiť aj kvalitu života a prognózu pacienta s PCh. U pacientov s PCh sa ako optimálna javí kombinácia aeróbneho a silového tréningu, pričom efektívny je tiež tréning využívajúci severskú chôdzu, boxerský tréning či argentínske tango.

Mechanizmy benefičných účinkov cvičenia u pacientov s Parkinsonovou chorobou Mechanizmy, ktorými cvičenie ovplyvňuje patogenézu, symptomatológiu a progresiu PCh, sa skúmali predovšetkým na zvieracích modeloch [25]. Najlepšie popísaný mechanizmus sa spája s reguláciou procesov neuronálnej plasticity, ktorá vyjadruje schopnosť vytvárať nové funkčné synaptické spojenia, čo je nevyhnutným predpokladom zachovania motorických i kognitívnych schopností. Dlhodobý aeróbny tréning bol pritom asociovaný s dlhodobou potenciáciou a so stimuláciou neurogenézy v hipokampe, pri súčasnom zvýšení expresie mediátorov neuroplasticity v mozgu, ku ktorým patria neurotrofické faktory ako mozgový neurotrofický faktor (brain-derived neurotrophic factor; BDNF), neurotrofický faktor gliových buniek (glial cell line-derived neurotrophic factor; GDNF) a transkripčný faktor CREB (cAMP response element binding protein), ako aj so zvýšením expresie synaptických proteínov (synapsín 1, synaptofyzín) a génov priaznivo ovplyvňujúcich synaptickú plasticitu (napr. prostredníctvom zvýšenia expresie receptorov kyseliny N-metyl-D-asparágovej [N-Methyl-D-aspartic acid; NMDA] v hipokampe) [62]. V štúdiách na hlodavcoch sa zistilo, že rastový faktor GDNF stimuluje prežívanie a diferenciáciu dopamínergných neurónov a redukuje prejavy neurotoxínom-indukovanej PCh. Autori viacerých animálnych štúdií pozorovali cvičením navodenú stimuláciu syntézy tyrozín hydroxylázy (kľú-

500

cvičenie

BDNF

priaznivý efekt na proces učenia

GDNF

priaznivý efekt na prežívanie neurónov

IGF-1

stimulácia proliferácie a diferenciácie neurónov

stimulácia proliferácie endoteliálnych buniek

VEGF

zväčšenie cievnej siete a stimulácia vetvenia

Obr. 2. Prehľad účinkov cvičenia na mozog pacienta s Parkinsonovou chorobou, ktoré sú sprostredkované rastovými faktormi [69]. BDNF – mozgový neurotrofický faktor; GDNF – neurotrofický faktor gliových buniek; IGF-1 – inzulínu podobný rastový faktor; VEGF – vaskulárny endoteliálny rastový faktor Fig. 2. Overview of the exercise effects on the brain in a patient with Parkinson´s disease mediated by growth factors [69]. BDNF – brain-derived neurotrophic factor; GDNF – glial cell line-derived neurotrophic factor; IGF-1 – insulin-like growth factor; VEGF – vascular endothelial growth factor čový enzým syntézy L-DOPA a dopamínu), samotného dopamínu a dopamínového transportéru, ako aj väzbu dopamínu na dopamínové receptory a zvýšenie aktivity dopamínergných synáps, čo naznačuje priamy pozitívny efekt cvičenia na dopamínergné neuróny [63]. Medzi kľúčové mechanizmy sprostredkujúce neuroplasticitu patria neurotrofické faktory, ktoré majú neuroprotektívny účinok aj na dopamínergné neuróny. U zvierat vykonávajúcich pravidelnú fyzickú aktivitu sa po experimentálnom podaní neurotoxickej látky (model Pch) významne zlepšilo prežívanie dopamínergných neurónov v substancia nigra pars compacta a oveľa menej bola rozvinutá aj symptomatológia PCh [64]. Neuroprotektívny účinok cvičenia v zmysle zastavenia úbytku dopamínergných neurónov bol pritom časovo závislý, s najvýraznejším efektom u najdlhšie (3 mesiace) cvičiacich zvierat [65]. Mechanizmom tohto účinku bola pravdepodobne cvičením navodená stimulácia produkcie neutrofických faktorov so schopnosťou ovplyvňovať prežívanie a diferenciáciu neurónov, neurogenézu a synaptogenézu [64]. Naopak u sedavých zvierat viedlo podanie neurotoxickej látky k výraznejšej redukcii dopamínergných neurónov v substancia nigra a k zníženiu expresie BDNF a GDNF [65]. Okrem toho krátkodobá (7 dní) imobilizácia jednej z končatín týchto zvierat viedla k exacerbácii príznakov PCh [66]. Medzi faktory s preukázateľne neuroprotektívnym účinkom patria

BDNF, GDNF, inzulínu podobný rastový faktor (insulin-like growth factor; IGF-1) a vaskulárny endoteliálny rastový faktor (vascular endothelial growth factor; VEGF), pričom viaceré štúdie ukázali, že génová terapia s cieľom zvýšiť expresiu GDNF alebo neurturínu v bunkových a zvieracích modeloch Pch by mohla mať terapeutický potenciál [67]. Zvýšenie sérových hladín BDNF po jednorázovom ako aj pravidelnom cvičení bolo popísané aj u pacientov s PCh [68], efekt sa pozoroval už po mesiaci tréningu na bežeckom páse [69] či po 2 mesiacoch bicyklovania [70]. Keďže GDNF na rozdiel od BDNF neprechádza hematoencefalickou bariérou do mozgu, venuje sa tomuto rastovému faktoru oveľa menej pozornosti. Pritom oba, BDNF a GDNF, hrajú dôležitú úlohu v regulácii transkripcie génu pre tyrozín hydroxylázu, kľúčového enzýmu pre tvorbu L-DOPA a dopamínu, a ich expresia je výrazne znížená v substancia nigra pacientov s PCh [71]. BDNF tiež stimuluje tvorbu synapsínu I, čím priaznivo ovplyvňuje synaptickú aktivitu. Pridanie BDNF ku kultúre dopamínergných neurónov viedlo k zlepšeniu synaptického prenosu a k stimulácii arborizácie dendritov [72], kým pridanie GDNF zlepšilo prežívanie a diferenciačnú kapacitu neurónov [67]. To je v súlade so zistením, že neuroprotektívny účinok pravidelného cvičenia nebolo možné zaznamenať, ak sa neurotoxínom-navodené poškodenia spojené so symtomatológiou PCh vykonalo u myší s inaktivujúcu mutáciu génu pre BDNF [65]. Ukázalo

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 496– 504

ÚLOHA POHYBOVEJ AKTIVITY V LIEČBE PACIENTOV S PARKINSONOVOU CHOROBOU

Tab. 1. Prehľad účinkov fyzickej aktivity u pacientov s Parkinsonovou chorobou znížené riziko vzniku Parkinsonovej choroby

Účinok na základné ochorenie

neuroprotektívny účinok na dopaminergné neuróny v mozgu prostredníctvom stimulácie neurogenézy a angiogenézy, potlačenia neuroinﬂamácie a priaznivého ovplyvnenia synaptického prenosu a funkcie mitochondrií priaznivý efekt na motorické príznaky ochorenia, rovnováhu a chôdzu zníženie únavnosti, zvýšenie funkčnej zdatnosti a zlepšenie funkčnej kapacity prevencia demencie, zlepšenie kognitívnych schopností prevencia a liečba depresie

Účinok na komplikácie Parkinsonovej choroby

redukcia výskytu únavy zlepšenie kvality spánku zlepšenie metabolizmu

Účinok na farmakologickú liečbu Parkinsonovej choroby

zvýšenie biologickej dostupnosti levodopy priaznivé ovplyvnenie nežiadúcich účinkov spojených s farmakoterapiou

Zlepšenie kvality života

sa, že okrem neuroprotektívneho pôsobenia stimuluje pravidelná fyzická aktivita aj proliferáciu endoteliálnych buniek v mozgu. Stimulácia angiogenézy vedie k zlepšeniu prekrvenia, zvýšenej dodávke kyslíka a nutrientov a zlepšuje energetický metabolizmus mozgu [73]. Tento efekt je sprostredkovaný rastovým faktorom VEGF, ktorý popri stimulácii angiogenézy tiež inhibuje tvorbu proapoptotických proteínov. Rastové faktory hrajú teda dôležitú úlohu v sprostredkovaní mnohých beneﬁčných účinkov pohybovej aktivity u pacientov s PCh (obr. 2). Poruchy funkčného stavu mitochondrií sú jedným z kľúčových faktorov v patogenéze neurodegeneratívnych ochorení [74]. Oxidatívna fosforylácia v mitochondriách predstavuje pre neuróny kľúčový zdroj energie pre zabezpečenie ATP-dependentných procesov ako transport iónov, funkciu receptorov, uvoľňovanie signálnych látok, tvorbu a uvoľňovanie exozómov či neurotransmiterov. Vzhľadom na vysokú mieru závislosti od procesov oxidatívnej fosforylácie v mitochondriách je mozgové tkanivo prirodzene citlivé na oxidačný stres. Počas starnutia pritom dochádza k zvýšenej produkcii voľných kyslíkových radikálov v bunkách, pričom oxidačný stres nepriaznivo ovplyvňuje de novo tvorbu, dynamiku spájania a rozpájania (fusion & ﬁssion) i funkčnú kapacitu mitochondrií, a to najmä vďaka s vekom súvisiacemu poklesu antioxidačných regulačných systé-

mov. Nerovnováha medzi oxidačným stresom a antioxidačnými mechanizmami vedie k progresívnemu poškodzovaniu mitochondrií a môže končiť až apoptotickou smrťou nervovej bunky [74]. Porucha funkcie mitochondriálnych komplexov (I a IV) respiračného reťazca bola popísaná aj v patológii PCh [26]. Pravidelné cvičenie dokáže stimulovať mitochondriálnu biogenézu, čo spolu s aktiváciou procesov oxidatívnej fosforylácie, antioxidačných mechanizmov a so znížením oxidačného stresu zlepšuje funkčnú kapacitu mitochondrií a metabolizmus nielen vo svale, ale aj v mnohých tkanivách vrátane mozgu. Dynamika a rozsah zmien pritom závisia od objemu a intenzity cvičenia [74], pričom pozitívne účinky sa pozorujú už pri cvičení so strednou, avšak nie s nízkou intenzitou. Aeróbne cvičenie priaznivo ovplyvnilo aktivitu procesov oxidatívnej fosforylácie v mitochondriách spojených s tvorbou ATP v neurónoch modelu myší s PCh [26]. Fyzicky aktívni jedinci majú oproti sedavým kontrolám porovnateľného veku, pohlavia a BMI vyššie cirkulujúce hladiny glutatiónu, jedného z kľúčových antioxidantov [75] a fyzická aktivita dokáže významne potlačiť prejavy chronického subklinického zápalu, a to nielen na periférii, ale aj v mozgu. Vieme napr., že aeróbny tréning výrazne znižuje expresiu prozápalových cytokínov IL-1 a TNF-α v hipokampe myší [76]. Dá sa teda konštatovať, že podobné mechanizmy, akými cviče-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 496– 504

nie priaznivo ovplyvňuje periférne tkanivá (tukové tkanivo, kostrový sval, pečeň) teda, zlepšenie funkcie mitochondrií, zníženie oxidačného stresu a chronického subklinického zápalu, sa uplatňujú aj centrálne a môžu sa využiť pri prevencii a podpornej liečbe neurodegeneratívnych ochorení. Niektoré štúdie naznačujú vplyv fyzickej aktivity aj na efektivitu terapie levodopou. Zdá sa, že cvičenie by mohlo akútne meniť farmakodynamiku levodopy u pa cientov s PCh, a to zvýšením jej absorpcie z gastrointestinálneho traktu v dôsledku zvýšenia krvného prietoku črevnou stenou, ale aj stimuláciou prechodu levodopy cez hematoencefalickú bariéru do mozgu [77]. Ďalším potenciálne významným, ale doteraz neobjasneným mechanizmom, ktorým by fyzická aktivita spolu s úpravou stravovacích návykov mohla ovplyvniť biologickú dostupnosť levodopy, je zásah do zloženia a funkčnej kapacity. Niektoré črevné baktérie, ako Lactobacillus alebo Enterococcus, dokážu produkovať enzým tyrozín dekarboxylázu, ktorá rozkladá L-DOPU na tyrozín, a môže tak modulovať účinnosť liečby Pch a tiež znižovať výskyt nežiaducich účinkov farmakoterapie. Jej prítomnosť v stolici pacientov s PCh koreluje s efektívnou dávkou levodopy, ako aj s trvaním ochorenia [78]. Multimodálny rehabilitačný program zahŕňajúci fyzioterapiu a aeróbne cvičenie dokázal už po mesiaci priaznivo ovplyvniť prítomnosť dyskinéz, ktoré bývajú častým nežiaducim účinkom liečby levodopou. Okrem zvýšenia biologickej dostupnosti levodopy by teda fyzická aktivita mohla predstavovať aj doplnok liečby, ktorý dokáže efektívne znížiť výskyt nežiaducich účinkov farmakoterapie u pacientov s PCh [79]. Fyzická aktivita má potenciál priaznivo ovplyvniť nielen základné prejavy PCh, ale aj jej ďalšie komplikácie, ako napr. prejavy depresie [58], pokles kognitívnych funkcií [46] alebo poruchy energetického metabolizmu [59]. Na základe výsledkov mnohých zvieracích a niekoľkých klinických štúdií môžeme predpokladať priaznivé ovplyvnenie dopamínergného systému v mozgu, redukciu oxidačného stresu či zlepšenie funkčného stavu mitochondrií (tab. 1).

Odporúčania pohybovej aktivity u pacientov s Parkinsonovou chorobou Existujú presvedčivé dôkazy o vzťahu medzi fyzickou zdatnosťou, ktorá sa zvyšuje aeróbnym a dostatočne intenzívnym cvičením,

501

ÚLOHA POHYBOVEJ AKTIVITY V LIEČBE PACIENTOV S PARKINSONOVOU CHOROBOU

Tab. 2. Odporúčania fyzickej aktivity pre pacientov s Parkinsonovou chorobou [85]. Aeróbna

Silová

Flexibilita

3× týždenne

2–3× týždenne

≥ 2–3× týždenne, optimálne denne

40–60 % VO2max/HRmax

iniciálne 40–50 % 1RM, postupne zvyšovať na 60–70 % 1RM

extenzia, ﬂexia, rotácia, strečing po mierny dyskomfort

trvanie

30 min kontinuálneho alebo akumulovaného (3 × 10 / 2 × 15 min) cvičenia

veľké svalové skupiny, 1–2 sady, 8–12 (iniciálne 10–15) opakovaní

strečing 10–30 s, 2–4 opakovania každého cviku

typ

protrahované rytmické aktivity so zapájaním veľkých svalových skupín (bicyklovanie, plávanie, rýchla chôdza, tanec)

cvičenie s vlastným telom, posilňovacími strojmi, rezistenčnými pruhmi (vyhnúť sa činkám kvôli bezpečnosti)

statický strečing veľkých svalových skupín

frekvencia intenzita

1RM – jedno opakovacie maximum (one-repetition maximum)

a markermi neurodegeneratívnych ochorení. Cielená, vhodne štrukturovaná, dostatočne intenzívna a na mieru šitá pohybová aktivita, ktorá zohľadňuje zdravotné riziká a obmedzenia pacienta, jednoznačne patrí do komplexného manažmentu terapie PCh. Takýto program by bolo treba aplikovať už v predklinických a včasných klinických štádiách ochorenia. Výhodou skorého začiatku je, že pacienti v počiatočných štádiách choroby sú približne rovnako fyzicky zdatní ako zdraví ľudia rovnakého veku a výsledok intervencie z hľadiska progresie ochorenia a celkovej prognózy pre pacienta býva najlepší. Pedersen a Saltin v odporúčaniach fyzickej aktivity pre spektrum 26 chronických ochorení zdôrazňujú potrebu individualizácie tréningu pre pacientov s PCh so zohľadnením štádia ochorenia. Autori neuvádzajú žiadne všeobecné kontraindikácie tréningu u pacientov s PCh [80]. Na základe výsledkov klinických intervenčných štúdií, ako aj medzinárodných odporúčaní sa ako optimálna javí kombinácia aeróbneho a silového tréningu spolu s cvičeniami zameranými na rovnováhu a koordináciu pohybov. Redukcia motorických príznakov ochorenia sa zvyšovala so zvyšujúcou sa intenzitou tréningu a bola asociovaná aj so špeciﬁckými zmenami na úrovni mozgovej kôry zachytenými transkraniálnou elektromagnetickou encefalografiou [81]. Aktuálne európske odporúčania fyzioterapie pre PCh zaraďujú medzi vhodné typy pohybovej aktivity pre pacientov s PCh tanec, tai chi, ale aj chôdzu či beh na bežeckom páse, s možnosťou opory [82], pri ktorom by ale pacient vzhľadom na zachovanie bezpečnosti mal byť pod neustálym dohľadom. Americké kolégium športovej medicíny taktiež odporúča kombináciu aeróbneho a silového tréningu so strečingom (odporúčania uvedené

502

v tab. 2 [83]). Spoločným menovateľom rôznych odporúčaní je uskutočniť dôkladnú edukáciu pacientov o význame pohybovej aktivity z hľadiska prognózy ochorenia, ktoré zvýši motiváciu a adherenciu k programom pohybovej aktivity. Dôležitou súčasťou individualizovanej preskripcie je počiatočná diagnostika motorických a silových funkcií, ako aj aeróbnej fyzickej zdatnosti, na základe ktorej sa v súlade so zdravotným stavom pacienta deﬁnuje dizajn a ciele individualizovaného tréningového plánu. Dôležitou zásadou je, že aeróbny tréning by mal začať cvičeniami nižšej intenzity (< 40 % VO2max/HRmax) a záťaž by sa mala postupne zvyšovať na úroveň strednej intenzity (40–60 % VO2max /HRmax). Užitočné môže byť zapojenie verbálnych či audiovizuálnych pomôcok (rytmický tréning), ako aj zaznamenávanie subjektívneho vnímania stupňa záťaže pacientom, napr. pomocou jednoduchej Borgovej škály. Pri používaní posilňovacích strojov je dôležité pri každom novom cviku pacientovi vysvetliť správnu techniku pohybu, ktorú by si mal najskôr odskúšať pri používaní nižších záťaží, resp. bez záťaže (familiarizácia). Pacientom sa pritom odporúča plánovať si cvičenie v období dňa, kedy sa subjektívne cítia najlepšie a majú najnižší výskyt motorických prejavov. Ďalším dôležitým aspektom plánovania tréningu je farmakokinetika základného liečiva. Cvičenie sa odporúča v čase 45–60 min po podaní antiparkinsonickej medikácie, kedy by jeho hladina v cirkulácii mala dosiahnuť maximum. V rámci prevencie možných pádov by mali pacienti s PCh eliminovať pohyby a cviky vyžadujúce príliš časté vstávanie [84].

ciál priaznivo ovplyvniť patogenézu, klinickú symptomatológiu a progresiu ochorenia. Beneﬁty cvičenia sú u pacientov s PCh sprevádzané priaznivými funkčnými a morfologickými zmenami na úrovni mozgu. Fyzická aktivita pozitívne ovplyvňuje aj nemotorické príznaky vrátane kognitívnych funkcií, únavy či porúch spánku, ale aj účinok a nežiadúce prejavy farmakoterapie. Zároveň je treba podotknúť, že najväčšiu šancu pozitívne ovplyvniť patogenézu neurodegeneratívnych ochorení pravidelným cvičením máme, ak intervenciu aplikujeme už v predklinických štádiách ochorenia, resp. v období prvých potenciálnych príznakov neurodegeneratívneho procesu. Napriek zdanlivo vyššiemu riziku pádov počas cvičenia je dlhodobé riziko pádov u pravidelne cvičiacich pacientov s PCh vďaka zlepšeniu motorických funkcií – chôdze, rovnováhy a sily dolných končatín – naopak nižšie. Intervenčné tréningové štúdie u pacientov s PCh neuvádzali žiadne významné nežiaduce účinky, exacerbáciu príznakov alebo akcelerovanú progresiu ochorenia, ktoré by mohli byť v priamej súvislosti s implementáciou tréningu. Vzhľadom na progresívny charakter ochorenia by sa malo jednať o dlhodobý tréning s postupne sa zvyšujúcou záťažou vytvorený na základe individualizovanej preskripcie fyziatra/rehabilitačného lekára a skúseného trénera alebo fyzioterapeuta a jednoznačne v spolupráci s neurológom. Fyzická aktivita a cvičenie by mali byť u pacientov s PCh implementované do štandardov liečby a pacient by sa mal s takýmto programom zoznámiť hneď pri stanovení diagnózy.

Literatúra

Záver Pravidelná a dostatočne intenzívna fyzická aktivita má u pacientov s PCh poten-

1. Cereda E, Barichella M, Pedrolli C et al. Diabetes and risk of Parkinson disease. Mov Disord 2013; 28(2): 2057. doi: 10.1002/mds.25211.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 496– 504

ÚLOHA POHYBOVEJ AKTIVITY V LIEČBE PACIENTOV S PARKINSONOVOU CHOROBOU

2. Mantri S, Fullard ME, Duda JE et al. Physical activity in early Parkinson disease. J Parkinsons Dis 2018; 8(1): 107–111. doi: 10.3233/JPD-171218. 3. van Nimwegen M. Speelman AD, Hofman-van Rossum EJ et al. Physical inactivity in Parkinson dis ease. J Neurol 2011; 258(12): 2214–2221. doi: 10.1007/s00415011-6097-7. 4. Müller J, Myers J. As sociation between physical fitness, cardiovascular risk factors, and Parkinson disease. Eur J Prevent Cardiol 2018; 25(13): 1409– 1415. doi: 10.1177/2047487318771168. 5. Can n ing CG, Sher rington C, Lord SR et al. Exercise for falls prevention in Parkinson dis ease: a randomized controlled trial. Neurology; 84(3): 304–312. doi: 10.1212/WNL.0000000000001155. 6. Qi Y, Takahashi N, Hileman SM et al. Adiponectin acts in the brain to decrease body weight. Nat Med 2004; 10(5): 524–529. doi: 10.1038/nm1029. 7. Iwabu M, Yamauchi T, Okada-Iwabu M et al. Adiponectin and AdipoR1 regulate PGC-1alpha and mitochondria by Ca(2+) and AMPK/SIRT1. Nature 2010; 464(7293): 1313–1319. doi: 10.1038/nature08991. 8. Earhart GM, Falvo MJ. Parkinson disease and exercise. Compr Physiol 2013; 3(2): 833–848. doi: 10.1002/cphy. c100047. 9. Kusminski CM, McTernan PG, Schraw T et al. Adiponectin complexes in human cerebrospinal fluid: distinct complex distribution from serum. Diabetologia 2007; 50(3): 634–642. doi: 10.1007/s00125-006-0577-9. 10. Zhang D, Wang X, Lu XY. Adiponectin exerts neurotrophic effects on dendritic arborization, spinogenesis, and neurogenesis of the dentate gyrus of male mice. Endocrinology 2016; 157(7): 2853–2869. doi: 10.1210/en.2015-2078. 11. Biskup S, Gerlach M, Kupsch A et al. Genes associated with Parkinson syndrome. J Neurol 2008; 255 (Suppl 5): 8–17. doi: 10.1007/s00415-008-5005-2. 12. Xu Q, Park Y, Huang X et al. Physical activities and future risk of Parkinson disease. Neurology 2010; 75(4): 341–348. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181ea1597. 13. Thacker EL, Chen H, Patel AV et al. Recreational physical activity and risk of Parkinson’s disease. Mov Disord 2008; 23(1): 69–74. doi: 10.1002/mds.21772. 14. Chen H, Zhang SM, Schwarzschild MA et al. Physical activity and the risk of Parkinson disease. Neurology 2005; 64(4): 664–669. doi: 10.1212/01.WNL.0000151960.28687. 93. 15. Yaffe K, Haan M, Blackwell T et al. Metabolic syndrome and cognitive decline in elderly latinos: findings from the Sacramento Area Latino Study of Aging Study. J Am Geriatr Soc 2007; 55(5): 758–762. doi: 10.1111/j.15325415.2007.01139.x. 16. Franceschi C. Inflammaging as a major characteristic of old people : can it be prevented or cured ? Nutr Rev 2007; 65 (12 Pt 2): S173–S176. doi: 10.1111/j.1753-4887.2007. tb00358.x. 17. Kim TN, Choi KM. The implications of sarcopenia and sarcopenic obesity on cardiometabolic disease. J Cell Biochem 2015; 116(7): 1171–1178. doi: 10.1002/jcb.25077. 18. Kalinkovich A, Livshits G. Sarcopenic obesity or obese sarcopenie: a cross talk between age-associated adipose tissue and skeletal muscle inflammation as a main mechanism of the pathogenesis. Age ing Res Rev 2017; 35: 200–221. doi: 10.1016/j.arr.2016.09. 008. 19. Sofic E, Lange KW, Jellinger K et al. Reduced and oxidized glutathione in the substantia nigra of patients with Parkinson disease. Neurosci Letters 1992; 142(2): 128–130. doi: 10.1016/0304-3940(92)90355-b. 20. Banerjee R, Starkov AA, Beal MF et al. Biochimica et Biophysica Acta Mitochondrial dysfunction in the limelight of Parkinson disease pathogenesis. Biochim Biophys Acta 2009; 1792(7): 651–663. doi: 10.1016/j. bbadis.2008.11.007.

21. Biessels GJ, Reagan LP. Hippocampal insulin resistance and cognitive dysfunction. Nat Rev Neurosci 2015; 16(11): 660–671. doi: 10.1038/nrn4019. 22. Richter EA, Hargreaves M. Exercise, GLUT4 and skeletal muscle glucose uptake. Physiol Rev 2013; 93(3): 993–1017. doi: 10.1152/physrev.00038.2012. 23. Rowe GC, El-khoury R, Patten IS et al. PGC-1 a is Dispensable for exercise-induced mitochondrial biogenesis in skeletal muscle. PLOS One 2012; 7(7): e41817. doi: 10.1371/journal.pone.0041817. 24. Kuroda K, Tatara K, Takatorige T et al. Effect of physical exercise on mortality in patients with Parkinson’s dis ease. Acta Neurol Scand 1992; 86(1): 55–59. doi: 10.1111/j.1600-0404.1992.tb08054.x. 25. Ahlskog JE. Does vigorous exercise have a neuroprotective effect in Parkinson disease? Neurology 2011; 77(3): 288–294. doi: 10.1212/WNL.0b013e318225ab66. 26. Lau YS, Patki G, Das’Panja K. Neuroprotective effects and mechanisms of exercise in a chronic mouse model of Parkinson’s disease with moderate neurodegeneration. Eur J Neurosci 2011; 33(7): 1264–1274. doi: 10.1111/j.1460-9568.2011.07626.x. 27. Schenkman M, Hall DA, Baron AE et al. Exercise for people in early- or mid-stage Parkinson disease: a 16month randomized controlled trial. Phys Ther 2012; 92(11): 1395–1410. doi: 10.2522/ptj.20110472. 28. Miyai I, Fujimoto Y, Ueda Y et al. Treadmill train ing with body weight support: its effect on Parkinson’s disease. Arch Phys Med Rehabil 2000; 81(7): 849–852. doi: 10.1053/apmr.2000.4439. 29. Miyai I, Fujimoto Y, Yamamoto H et al. Long-term ef fect of body weight-supported treadmill training in Parkinson’s dis ease: a randomized controlled trial. Arch Phys Med Rehabil 2002; 83(10): 1370–1373. doi: 10.1053/apmr.2002.34603. 30. Ramazzina I, Bernazzoli B, Costantino C. Clinical interventions in aging dovepress systematic review on strength training in Parkinson’s dis ease: an unsolved question. Clin Interv Ag ing 2017; 12: 619– 628. doi: 10.2147/CIA.S131903. 31. David FJ, Robichaud JA, Leurgans SE et al. Exercise improves cognition in Parkinson Dis ease: The PRETPD randomized clinical trial. Mov Disord 2015; 30(12): 1657–1663. doi: 10.1002/mds.26291. 32. Prodoehl J, Rafferty M, David FJ et al. Two year exercise program improves physical function in Parkinson disease: the PRET-PD study. Neurorehabil Neural Repair 2015; 29(2): 112–122. doi: 10.1177/1545968314539732. 33. Valls-Solé J, Pascual-Leone A, Brasil-Neto JP et al. Abnormal facilitation of the response to transcranial magnetic stimulation in patients with Parkinson’s disease. Neurology 1994; 44(4): 735–741. doi: 10.1212/wnl.44.4. 735. 34. Carvalho A, Barbirato D, Araujo N et al. Comparison of strength training, aerobic training, and additional physical therapy as supplementary treatments for Parkinson’s disease: pilot study. Clin Interv Aging 2015; 10: 183–191. doi: 10.2147/CIA.S68779. 35. Cugusi L, Manca A, Dragone D et al. Nordic Walking for the management of people with Parkinson disease: a systematic review. PM R 2017; 9(11): 1157–1166. doi: 10.1016/j.pmrj.2017.06.021. 36. van Eijkeren FJ, Reijmers RS, Kleinveld MJ et al. Nordic walk ing improves mobility in Parkinson’s dis ease. Mov Disord 2008; 23(15): 2239–2243. doi: 10.1002/mds.22293. 37. Combs SA, Diehl MD, Chrzastowski C et al. Community-based group exercise for persons with Parkinson disease: a randomized controlled trial. NeuroRehabilitation 2013; 32(1): 117–124. doi: 10.3233/NRE-130828. 38. Duncan RP, Earhart GM. Randomized controlled trial of community-based dancing to modify disease progression in Parkinson disease. Neurorehabil Neural Repair 2012; 26(2): 132–143. doi: 10.1177/1545968311421614.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 496– 504

39. McKee KE, Hackney ME. The ef fects of adapted tango on spatial cognition and disease severity in Parkinson’s disease. J Mot Behav 2013; 45(6): 519–529. doi: 10.1080/00222895.2013.834288. 40. Hackney ME, Earhart GM. Effects of dance on movement control in Parkinson’s disease: a comparison of Argentine tango and American ballroom. J Rehabil Med 2009; 41(6): 475–481. doi: 10.2340/16501977-0362. 41. Yang Y, Li X, Gong L et al. Tai Chi for improvement of motor function, balance and gait in Parkinson disease: a systematic review and meta-analyses. PLOS One 2014; 9(7): e102942. doi: 10.1371/journal.pone.0102942. 42. Yang YR, Lee YY, Cheng SJ et al. Downhill walking train ing in individuals with Parkinson’s dis ease. Am J Phys Med Rehabil 2010; 89(9): 706–714. doi: 10.1097/PHM.0b013e3181e721c5. 43. Broeders M, Velseboer DC, de Bie R et al. Cognitive change in newly-diagnosed patients with Parkinson’s disease: a 5-year follow-up study. J Int Neuropsychol Soc 2013; 19(6): 695–708. doi: 10.1017/S1355617713000295. 44. Hely MA, Reid WG, Adena MA et al. The Sydney multicenter study of Parkinson’s disease: the inevitability of dementia at 20 years. Mov Disord 2008; 23(6): 837–844. doi: 10.1002/mds.21956. 45. Oguh O, Eisenstein A, Kwasny M et al. Back to the basics: regular exercise matters in Parkinson’s disease: results from the National Parkinson Foundation QII registry study. Park Relat Disord 2014; 20(11): 1221–1225. doi: 10.1016/j.parkreldis.2014.09.008. 46. Tanaka K, Quadros AC Jr, Santos RF et al. Benefits of physical exercise on executive functions in older people with Parkinson’s dis ease. Brain Cogn 2009; 69(2): 435–441. doi: 10.1016/j.bandc.2008.09.008. 47. Cruise KE, Bucks RS, Loftus AM et al. Exercise and Parkinson’s: benefits for cognition and quality of life. Acta Neurol Scand 2011; 123(1): 13–19. doi: 10.1111/j.16000404.2010.01338.x. 48. da Silva FC, Iop RD, de Oliveira LC et al. Effects of physical exercise programs on cognitive function in Parkinson’s disease patients: a systematic review of randomized controlled trials of the last 10 years. PLoS One 2018; 13(2): e0193113. doi: 10.1371/journal.pone.0193 113. 49. Nyberg J, Aberg MA, Schiöler L et al. Cardiovascular and cognitive fitness at age 18 and risk of early-onset dementia. Brain 2014; 137 (Pt 5): 1514–1523. doi: 10.1093/brain/awu041. 50. Kandiah N, Zainal NH, Narasimhalu K et al. Hippocampal volume and white matter disease in the prediction of dementia in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2014; 20(11): 1203–1208. doi: 10.1016/j. parkreldis.2014.08.024. 51. Erickson KI, Prakash RS, Voss MW et al. Aerobic fitness is associated with hippocampal volume in elderly humans. Hippocampus 2009; 19(10): 1030–1039. doi: 10.1002/hipo.20547, 10.1002/hipo.20547. 52. Rodrigues de Paula F, Teixeira-Salmela LF, Coelho de Morais Faria CD et al. Impact of an exercise program on physical, emotional, and social aspects of quality of life of individuals with Parkinson’s disease. Mov Disord 2006; 21(8): 1073–1077. doi: 10.1002/mds.20763. 53. Elbers R, van Wegen EE, Rochester L et al. Is impact of fatigue an independent factor associated with physical activity in patients with idiopathic Parkinson’s disease? Mov Disord 2009; 24(10): 1512–1518. doi: 10.1002/mds.22664. 54. Riedel O, Klotsche J, Spottke A et al. Frequency of dementia, depression, and other neuropsychiatric symptoms in 1,449 outpatients with Parkinson’s dis ease. J Neurol 2010; 257(7): 1073–1082. doi: 10.1007/s00415010-5465-z. 55. Kvam S, Kleppe CL, Nordhus IH et al. Exercise as a treatment for depression: a meta-analysis. J Affect Disord 2016; 202: 67–86. doi: 10.1016/j.jad.2016.03.063.

503

ÚLOHA POHYBOVEJ AKTIVITY V LIEČBE PACIENTOV S PARKINSONOVOU CHOROBOU

56. Gujral S, Aizenstein H, Reynolds CF et al. Exercise ef fects on depression: possible neural mechanisms. Gen Hosp Psychiatry 2017; 49: 2–10. doi: 10.1016/j.genhosppsych.2017.04.012. 57. Yuan TF, Paes F, Arias-Carrión O et al. Neural Mechanisms of exercise: anti-depression, neurogenesis, and serotonin signaling. CNS Neurol Disord Drug Targets 2015; 14(10): 1307–1311. doi: 10.2174/18715273156661511 11124402. 58. Wu P, Lee M, Huang T. Ef fectiveness of physical activi ty on patients with depression and Parkinson’ s dis ease : a systematic review. PLoS One 2017; 12(7): e0181515. doi: 10.1371/journal.pone.0181515. 59. Krumpolec P, Vallova S, Slobodova L et al. Aerobicstrength exercise improves metabolism and clinical state in Parkinson’s disease patients. Front Neurol 2017; 8: 698. doi: 10.3389/fneur.2017.00698. 60. Dereli EE, Yaliman A. Comparison of the eﬀects of a physiotherapist- supervised exercise program me and a self-supervised exercise programme on quality of life in patients with Parkinson’ s disease. Clin Rehabil 2010; 24(4): 352–362. doi: 10.1177/0269215509358 933. 61. Ellis T, Latham NK, Deangelis TR et al. Feasibility of a virtual exercise coach to promote walk ing in community-dwel l ing persons with Parkinson Dis ease. Am J Phys Med Rehabil 2014; 92(6): 472–485. doi: 10.1097/PHM.0b013e31828cd466. 62. Ahlskog JE. Aerobic exercise: evidence for a direct brain eﬀect to slow Parkinson disease progression. Mayo Clin Proc 2018; 93(3): 360–372. doi: 10.1016/j.mayocp.2017.12.015. 63. Alonso-Frech F, Sanahuja JJ, Rodriguez AM. Exercise and physical therapy in early management of Parkinson disease. Neurologist 2011; 17 (6 Suppl 1): S47–S53. doi: 10.1097/NRL.0b013e31823968ec. 64. da Silva PG, Domingues DD, de Carvalho LA et al. Neurotrophic factors in Parkinson’s disease are regulated by exercise: evidence-based practice. J Neurol Sci 2016; 363: 5–15. doi: 10.1016/j.jns.2016.02.017. 65. Gerecke KM, Jiao Y, Pani A et al. Exercise protects against MPTP-induced neurotoxicity in mice. Brain Res 2010; 1341: 72–83. doi: 10.1016/j.brainres.2010.01.053.

66. Tillerson JL, Cohen AD, Caudle WM et al. Forced nonuse in unilateral parkinsonian rats exacerbates injury. J Neurosci 2002; 22(15): 6790–6799. doi: 20026651. 67. Kordower JH, Bjorklund A. Trophic factor gene therapy for Parkinson’s dis ease. Mov Disord 2013; 28(1): 96–109. doi: 10.1002/mds.25344. 68. Szuhany KL, Bugatti M, Otto MW. A meta-analytic review of the effects of exercise on brain-derived neurotrophic factor. J Psychiatr Res 2015; 60: 56–64. doi: 10.1016/j.jpsychires.2014.10.003. 69. Frazzitta G, Balbi P, Maestri R et al. The beneficial role of intensive exercise on Parkinson disease progression. Am J Phys Med Rehabil 2013; 92(6): 523–532. doi: 10.1097/PHM.0b013e31828cd254. 70. Marusiak J, Zeligowska E, Mencel J et al. Interval training-induced alleviation of rigidity and hypertonia in patients with Parkinson’s disease is accompanied by increased basal serum brain-derived neurotrophic factor: a repeated-measures, case series pilot study. J Rehabil Med 2015; 47(4): 372–375. doi: 10.2340/16501977-1931. 71. Chauhan NB, Siegel GJ, Lee JM. Depletion of glial cell line-derived neurotrophic factor in substantia nigra neurons of Parkinson’s disease brain. J Chem Neuroanat 2001; 21(4): 277–288. doi: 10.1016/S0891-0618(01)001 15-6. 72. Colcombe SJ, Kramer AF, Erickson KI et al. Cardiovascular fitnes s, cortical plasticity, and aging. Proc Natl Acad Sci 2004; 101(9): 3316– 3321. doi: 10.1073/pnas.0400266101. 73. Cotman CW, Berchtold NC, Christie LA. Exercise builds brain health: key roles of growth factor cascades and inflammation. Trends Neurosci 2007; 30(9): 464–472. doi: 10.1016/j.tins.2007.06.011. 74. Marques-Aleixo I, Oliveira PJ, Moreira PI et al. Physical exercise as a possible strategy for brain protection: evidence from mitochondrial-mediated mechanisms. Prog Neurobiol 2012; 99(2): 149–162. doi: 10.1016/j. pneurobio.2012.08.002. 75. Difrancisco-Donoghue J, Lamberg EM, Rabin E et al. Ef fects of exercise and B vitamins on homocysteine and glutathione in Parkinson dis ease : a randomized trial. Neurodegenerative Dis 2012; 10(1–4): 127–134. doi: 10.1159/000333790.

76. Chennaoui M, Drogou C, Geoff roy H et al. Effects of exercise on brain and peripheral inflammatory biomarkers induced by total sleep deprivation in rats. J Inflamm 2015; 12: 56. doi: 10.1186/s12950-015-0102-3. 77. Reuter I, Harder S, Engelhardt M et al. The effect of exercise on pharmacokinetics and pharmacodynamics of levodopa. Mov Disord 2000; 15(5): 862–868. doi: 10.1002/1531. 78. van Kessel SP, Frye AK, El-Gendy AO et al. Gut bacterial tyrosine decarboxylases restrict levels of levodopa in the treatment of Parkinson disease. Nat Commun; 10(1): 310. doi: 10.1038/s41467-019-08294-y. 79. Frazzitta G, Bertotti G, Morelli M et al. Rehabilitation improves dyskinesias in Parkinsonian patients : a pilot study compar ing two dif ferent rehabilitative treatments. Neurorehabilitation 2012; 30(4): 295–301. doi: 10.3233/NRE-2012-0758. 80. Pedersen BK, Saltin B. Exercise as medicine – evidence for prescribing exercise as therapy in 26 different chronic diseases. Scand J Med Sci Sport 2015; 25 (Suppl 3): 1–72. doi: 10.1111/sms.12581. 81. Fisher BE, Wu AD, Salem GJ et al. The effect of exercise training in improving motor performance and corticomotor excitability in people with early Parkinson’s disease. Arch Phys Med Rehabil 2008; 89(7): 1221–1229. doi: 10.1016/j.apmr.2008.01.013. 82. Keus S, Mun neke M, Graziano M et al. European Physiotherapy Guideline for Parkinson’ s Disease. Mov Disord 2013; 28 (Suppl 1): 1077 83. Matsumoto Y, Yanase D, Noguchi-Shinohara M et al. Blood-brain barrier permeability correlates with medial temporal lobe atrophy but not with amyloidbeta protein transport across the blood-brain barrier in Alzheimer’s dis ease. Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 23(4): 241– 245. doi: 10.1159/ 000100 019. 84. Gallo PM, Mendola NM. Exercise prescription recommendations for Parkinson’ s dis ease. Strength Cond J 2018; 40(5): 126–133. doi: 10.1519/SSC.0000000000000 415. 85. American college of Sports Medicine. ACSM‘s guidelines for exercise testing and prescription. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2014.

Impakt faktor časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie pro rok 2018 činí 0,355.

504

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 496– 504

REVIEW ARTICLE

PŘEHLEDNÝ REFERÁT doi: 10.14735/amcsnn2019505

Změna struktury paraspinálních svalů u pacientů s chronickými nespecifickými bolestmi dolní části zad Changes of paraspinal muscle morphology in patients with chronic non-specific low back pain Souhrn Bolesti dolní části zad (low back pain; LBP) jsou mimořádně častým a závažným zdravotním problémem. Paraspinální svaly hrají důležitou funkci při pohybech trupu, přispívají k udržení postury a stability páteře. U pacientů s chronickými LBP dochází ke strukturálním i funkčním změnám paraspinálních svalů. Makroskopické změny lze vyšetřit na CT a zejména na MR, mikroskopické změny pomocí svalové biopsie. V dostupné literatuře existují důkazy, že atrofie paraspinálních svalů a zvýšení podílu tukové tkáně uvnitř paraspinálních svalů jsou významně asociovány s nespecifickými LBP, a to zejména s chronickými bolestmi. Z diferenciálně diagnostického hlediska je nutné změny v paraspinálních svalech asociované s LBP odlišit od postižení paraspinálních svalů u pacientů s axiálními myopatiemi, které jsou však vzácné. Cílem tohoto sdělení je upozornit na strukturální i funkční změny paraspinálních svalů u pacientů s chronickými nespecifickými LBP. Je uveden diagnostický postup při chronických LBP spojených s degenerací paraspinálních svalů k vyloučení přítomnosti axiální myopatie.

E. Vagaská1, T. Andrašina2, S. Voháňka1, B. Adamová1 1

Abstract Low back pain (LBP) is a frequent and major health problem. Paraspinal muscles play an important role in trunk movements, helping to maintain posture and spinal stability. Changes of paraspinal muscle morphology and function are described in patients with chronic LBP. Macroscopic changes can be evaluated by CT and especially by MRI, while microscopic changes are assessed by muscle biopsy. There is evidence available in literature stating that atrophy of paraspinal muscles and increased fat deposits in the paraspinal muscles are significantly associated with non-specific LBP, especially with chronic LBP. From a differential diagnostic point of view, changes in paraspinal muscles associated with LBP must be distinguished from paraspinal muscle involvement in patients with axial myopathies, but these are rare. The aim of this paper is to highlight the structural and functional changes of paraspinal muscles in patients with chronic non-specific LBP. A diagnostic algorithm for chronic LBP associated with degeneration of paraspinal muscles to exclude the presence of axial myopathy is presented.

Neurologická klinika LF MU a FN Brno Radiologická klinika LF MU a FN Brno

 doc. MUDr. Blanka Adamová, Ph.D. Neurologická klinika LF MU a FN Brno Jihlavská 20 625 00 Brno e-mail: adamova.blanka@fnbrno.cz Přijato k recenzi: 30. 4. 2019 Přijato do tisku: 6. 9. 2019

Klíčová slova bolesti dolní části zad – paraspinální svaly – páteř – tuková inﬁltrace – axiální myopatie – magnetická rezonance

Key words Práce byla dále podpořena projektem institucionální podpory FN Brno MZ ČR – RVO (FNBr – 65269705) a projektem specifického výzkumu MUNI/ A/ 1419/ 2018 z programu podpory studentských projektů na Masarykově univerzitě.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 505– 512

low back pain – paraspinal muscles – spine – fat inﬁltration – axial myopathies – magnetic resonance imaging

505

ZMĚNA STRUKTURY PARASPINÁLNÍCH SVALŮ U PACIENTŮ S CHRONICKÝMI NESPECIFICKÝMI BOLESTMI DOLNÍ ČÁSTI ZAD

Úvod Bolesti dolní části zad (low back pain; LBP), tedy vertebrogenní syndromy v bederní oblasti, jsou mimořádně častým a ze socioekonomického hlediska závažným zdravotním problémem. Celoživotní prevalence se udává kolem 84 %, přičemž po první epizodě se relapsy vyskytují u 44–78 % lidí [1]. Výskyt chronických LBP (délka trvání bolesti více než 12 týdnů) se udává až u 23 % dospělé populace, přičemž funkčně je omezeno díky těmto bolestem asi 11 % populace [1]. Nejčastější skupinou jsou tzv. prosté nespecifické bolesti, které tvoří 80–85 % všech LBP. Nespecifické LBP lze považovat za symptom, u kterého většinou neznáme příčinu, a nejsme schopni spolehlivě identifikovat patologii, která je způsobuje [2]. Mezi nespecifické bolesti zad tedy nepatří kompresivní spondylogenní syndromy a bolesti způsobené onemocněním páteře specifické nedegenerativní povahy (např. zánětem, nádorem, traumatem, osteoporózou). Klinická manifestace prostých bolestí zad bývá pod obrazem segmentovaného syndromu nebo pseudoradikulárního syndromu. Z dostupných studií a metaanalýz vyplývá, že s nespecifickými LBP jsou asociovány různé léze, které lze identifikovat pomocí MR bederní páteře, např. degenerace disku, protruze disku, Modicovy změny (zvláště typu I), artróza facetových kloubů, spinální stenóza [3–9]. Nicméně metaanalýza studií prokázala, že na individuální úrovni žádná z těchto lézí identifikovaných na MR nemůže být považována za příčinu nespecifických LBP, protože tyto nálezy na MR jsou velmi časté i u asymptomatických jedinců [3]. Dalším faktorem, který znesnadňuje identifikaci příčiny těchto bolestí, je špatná korelace mezi radiologickými nálezy a klinickou manifestací vč. bolesti [10–12]. V poslední dekádě je stále větší pozornost věnována i paraspinálním svalům, ve kterých jsou u pacientů s LBP rovněž popisovány změny. Předpokládá se, že postižení paraspinálních svalů se etiologicky podílí na LBP a zkoumá se vztah mezi změnami paraspinálních svalů, LBP a spinální patologií [13]. Povědomí o změnách v paraspinálních svalech, které jsou asociovány s LBP, je důležité i z diferenciálně diagnostického hlediska, kdy nález těchto změn bychom mohli mylně považovat za projev myopatie v širším slova smyslu. Cílem tohoto sdělení je upozornit na strukturální a funkční změny paraspinálních svalů u pacientů s chronickými nespecifickými LBP.

506

Anatomie a funkce paraspinálních svalů bederní páteře Paraspinální (paravertebrální) svaly páteře vytvářejí hlubokou svalovou vrstvu zádových svalů. Tyto svaly probíhají převážně longitudinálně oboustranně dorzálně podél páteře a jsou inervovány z dorzálních větví míšních nervů. V oblasti bederní páteře jsou paraspinální svaly tvořeny [14]: 1. m. erector spinae – souborný název pro m. iliocostalis, m. longissimus a m. spinalis (svaly jsou uvedeny ve směru od laterálního k mediálnímu, přičemž m. spinalis se vyskytuje v bederním úseku jen ve výši L1–L2). Funkce těchto svalů spočívá ve vzpřímení páteře a v úklonu páteře na stranu působícího svalu; 2. m. transversospinalis – souborný název pro svaly, které začínají na processus mamillares bederních obratlů a upínají se směrem vzhůru na spinální výběžky obratlů. V bederní oblasti je systém složen z následujících svalových celků: • mm. multiﬁdi – svaly přeskakují 2–4 obratle, funkce spočívá v záklonu, úklonu a mírné rotaci páteře, • mm. rotatores – hluboká vrstva transverzospinálního systému s krátkými snopci, příčným průběhem a silnou rotační schopností, svaly přeskakují jen 1 obratel; 3. mm. interspinales – jedná se o svaly rozepjaté mezi sousedními obratlovými trny, zaklánějí páteř; 4. mm. intertransversarii – svaly spojující sousední příčné výběžky, funkce spočívá v úklonu páteře. Svaly jsou heterogenní populací vláken, která se liší řadou mikroskopických, histochemických a fyziologických vlastností. Rozlišujeme 3 základní typy svalových vláken, a to [15]: 1. Pomalá červená vlákna (typ 1, slow oxidative), jsou vhodnější pro stavbu svalů zajišťujících spíše statické, polohové funkce a pomalý pohyb. Málo se unaví. Nazývají se také „tonická vlákna“. 2. Rychlá červená vlákna (typ 2A, fast oxidative glycolytic), hodí se pro výstavbu svalů zajišťujících rychlý pohyb prováděný velkou silou. Jsou poměrně odolná proti únavě. Používá se pro ně také název „fázická vlákna“. 3. Rychlá bílá vlákna (typ 2X [dříve označení 2B], fast glycolytic), u těchto vláken dochází k rychlému stahu, který je prováděn maximální silou, ale vlákna jsou málo odolná proti únavě.

Paraspinální svaly jsou primárně pomalé posturální svaly. U zdravých jedinců paraspinální svaly obsahují více vláken typu 1 ve srovnání s ostatními muskuloskeletálními svaly, což bylo potvrzeno svalovou biopsií z m. erector spinae zdravých jedinců, u kterých se zastoupení vláken typu 1 pohybovalo v průměru mezi 63–65 % [16].

Úloha paraspinálních svalů při rozvoji chronických nespecifických LBP Paraspinální svaly jsou odpovědné za iniciaci a kontrolu všech pohybů páteře, významně přispívají k udržení postury a dále se podílejí na „velkých“ pohybech páteře (předklon, úklon, záklon, rotace). Lumbální paraspinální svaly, a to m. erector spinae a zejména lumbální mm. multifidi, hrají důležitou roli ve stabilizaci bederní páteře [17]. Díky kontrole pohybů páteře mají paraspinální svaly úlohu i při stabilizaci a ochraně osteoligamentózních struktur páteře před poškozením, které by mohlo vzniknout na podkladě pohybů mimo optimální funkční rozsah [16]. Při dysfunkci paraspinálních svalů může dojít k poškození disků a osteoligamentózních struktur páteře, což je zdrojem bolestí. Bolest vede k pohybové inaktivitě, která je spojena s atrofií paraspinálních svalů, a tím se prohlubuje dysfunkce těchto svalů. V literatuře je opakovaně popsána asociace dysfunkce lumbálních paraspinálních svalů (jejich oslabení a zvýšená únavnost) s chronickými nespecifickými LBP [16–18]. Nicméně stále není jasné, co v tomto vztahu (nespecifické bolesti páteře – svalová dysfunkce paraspinálních svalů) je příčina a co následek. Mechanizmy rozvoje LBP pravděpodobně tvoří „circulus vitiosus“, do kterého je zahrnuta svalová dysfunkce, bolest a inaktivita [16] (obr. 1). Rozvoj těchto bolestí je tedy multifaktoriální záležitost, na které se kromě výše zmíněných faktorů uplatňují i další nezávislé faktory, a to psychosociální faktory, jež ovlivňují zejména přechod bolesti do chronicity [19]. Dysfunkce paraspinálních svalů je spojena s makroskopickými i mikroskopickými strukturálními změnami paraspinálních svalů.

Morfologické vyšetření paraspinálních svalů a hodnocené parametry Při posuzování změn v paraspinálních svalech se obvykle hodnotí nálezy v mm. multiﬁdi a m. erector spinae (obr. 2). Mezi zá-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 505– 512

ZMĚNA STRUKTURY PARASPINÁLNÍCH SVALŮ U PACIENTŮ S CHRONICKÝMI NESPECIFICKÝMI BOLESTMI DOLNÍ ČÁSTI ZAD

kladní zobrazovací modality používané pro hodnocení morfologie paraspinálních svalů patří MR, CT a UZ vyšetření [13]. Jednoznačně nejdetailnější informace o vlastnostech paraspinálních svalů poskytuje zobrazení pomocí MR, které je výhodné především pro vynikající kontrast měkkých tkání [20]. Velmi užitečné se jeví zejména techniky Dixon sekvencí na MR vzhledem k možnosti stanovit podíl tuku a vody. Pokročilejší zobrazovací techniky, jako je MR spektroskopie nebo multi-echo sekvence MR, lze rovněž využít pro kvantifikaci obsahu tuku a detekci metabolických změn ve svalové tkáni [13,21]. K nejčastěji popisovaným makroskopickým změnám patří pokles příčné plochy paraspinálních svalů a tuková infiltrace [13,17,22]. Pro vlastní hodnocení těchto změn můžeme použít semikvantitativní nebo kvantitativní metody. Pro semikvantitativní hodnocení tukové infiltrace svalů na CT nebo MR lze využít semikvantitativní 5stupňovou Goutallierovu klasifikaci [23] nebo zjednodušenou 3stupňovou klasifikaci [24,25] (tab. 1). Obě tyto klasifikace se vyznačují nízkou interindividuální i intraindividuální variabilitou a jeví se vhodné pro rutinní použití v klinické praxi [13,26]. Pomocí kvantitativních parametrů můžeme hodnotit tři základní morfologické vlastnosti paraspinálních svalů: velikost průřezové plochy (cross sectional area; CSA), svalovou denzitu a podíl tukové tkáně neboli tukovou infiltraci (fatty infiltration; FI). Při procesu svalové degenerace dochází ke snížení hodnoty CSA, snížení svalové denzity a zvýšení FI [13,26]. Hodnota CSA může být měřena pomocí UZ, CT i MR. Posuzuje se celková CSA (total CSA) a funkční CSA (functional CSA), která odráží obsah pouze vlastní svalové tkáně a nezahrnuje tukovou tkáň [26]. Denzita svalu se obvykle hodnotí pomocí CT, udává se v Hounsfieldových jednotkách (Hounsfield unit). Nárůst podílu tuku ve svalové tkáni se projevuje snížením denzity v obraze CT [13,27]. Tukovou infiltraci lze kvantitativně vyjádřit např. poměrem funkční CSA a celkové CSA (functional CSA to total CSA ratio), nižší hodnota odráží pokročilejší tukovou degeneraci [26]. V dostupné literatuře nacházíme při hodnocení morfologie paraspinálních svalů značné rozdíly v použitých metodikách, což může být příčinou rozporuplných výsledků.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 505– 512

dysfunkce paraspinálních svalů (oslabení + zvýšená únavnost)

nedostatečná stabilizace bederní páteře

přetížení disků a osteoligamentózních struktur bederní páteře při pohybu

poškození disků a osteoligamentózních struktur bederní páteře

atroﬁe paraspinálních svalů

chronické bolesti dolní části zad

pohybová inaktivita

psychosociální faktory

Obr. 1. Schéma mechanizmů rozvoje chronických nespecifických bolestí dolní části zad. Fig. 1. Diagram of mechanisms of development of chronic non-specific low back pain.

Obr. 2. Axiální T2 vážený obraz MR bederní páteře na úrovni L4. Obrázek ukazuje normální anatomii paraspinálních svalů. Musculus erector spinae je tvořen m. longissimus (LI) a m. iliocostalis (IC). Multifidus (MF) je mediálně od m.erector spinae. Fig. 2. Axial T2-weighted MRI image of the lumbar spine at the level of L4. Figure shows normal anatomy of paraspinal muscles. The erector spinae muscle consists of the longissimus (LI) and iliocostalis (IC) muscles. The multifidus (MF) is medial to the erector spinae muscles. Rovněž posuzování parametrů paraspinálních svalů pouze pomocí axiálního řezu v jediné etáži není reprezentativní pro celou bederní páteř, a proto by tyto svaly měly být hodnoceny standardně ve všech lumbálních etážích [28].

Strukturální změny paraspinálních svalů Faktory ovlivňující strukturální změny paraspinálních svalů Struktura paraspinálních svalů je ovlivněna řadou fyziologických proměnných, ke kte-

507

ZMĚNA STRUKTURY PARASPINÁLNÍCH SVALŮ U PACIENTŮ S CHRONICKÝMI NESPECIFICKÝMI BOLESTMI DOLNÍ ČÁSTI ZAD

Tab. 1. Semikvantitativní hodnocení tukové infiltrace svalů – Goutallierova klasifikace [23] a její zjednodušená 3stupňová verze [24,25]. Goutallierova klasifikace Radiologický obraz

Zjednodušená 3stupňová klasifikace Radiologický obraz

žádný tuk

tukové proužky ve svalu

< 10 % tuku normální sval / lehká tuková degenerace

sval > tuk méně než 50 % tukové degenerace

sval = tuk 50 % tukové degenerace

tuk > sval více než 50 % tukové degenerace

Stupeň

rým patří zejména věk, pohlaví, index tělesné hmotnosti (body mass index; BMI). Přirozený proces stárnutí vede k degeneraci paraspinálních svalů, při které je svalová tkáň nahrazována nekontraktilní pojivovou a tukovou tkání. Tento proces normálního stárnutí kosterního svalstva se označuje jako sarkopenie [13,21,29]. Několik studií se pokusilo objasnit asociaci mezi degenerací paraspinálních svalů a věkem pacientů. Většinou se shodují v zjištění, že se stoupajícím věkem se hodnota CSA lumbálních paraspinálních svalů snižuje [21,29] a podíl tukové tkáně zvyšuje [21,27,29–32]. Několik dalších studií se zabývalo asociací mezi pohlavím a změnami paraspinálních svalů. Hodnoty CSA a svalové denzity jsou dle většiny studií signifikantně vyšší u mužů v porovnání se ženami [21,33] a podíl tukové tkáně je vyšší u ženského pohlaví [21,30,31]. Hodnocen byl i možný vliv hmotnosti pacientů, resp. BMI na vlastnosti paraspinálních svalů. Kalichman et al ve své studii s využitím CT zobrazení dokládají nízkou, ale statisticky významnou negativní korelaci mezi denzitou paraspinálních svalů a BMI [33]. Naproti tomu jiní autoři neprokázali asociaci mezi hmotností pacientů a tukovou infiltrací m. multifidus hodnocenou pomocí MR [25]. Bylo popsáno, že míra tukové infiltrace paraspinálních svalů je u zdravých jedinců ovlivněna také typem svalu a spinální etáží. Lee et al udávají, že tuková infiltrace je výraznější v m. erector spinae ve srovnání s m. multifidus. Začíná v nejnižších lumbálních etážích a šíří se do vyšších etáží [27]. Rovněž další studie potvrdila, že obsah tuku v lumbálních paraspinálních svalech je větší

508

10–50 % tuku střední tuková degenerace > 50 % tuku těžká tuková degenerace

v dolních lumbálních etážích, ale na rozdíl od studie Leeho et al prokázala výraznější postižení m. multiﬁdus ve srovnání s m. erector spinae [30]. K dalším faktorům, které mohou ovlivnit strukturu paraspinálních svalů, patří fyzická aktivita a trénovanost jedince nebo přítomnost komorbidit, např. diabetes mellitus. Publikované normativní hodnoty CSA a FI se v dostupné literatuře značně liší. Tato diskrepance je nejspíše důsledkem odlišných metodik měření [21,28]. Je zdůrazňována potřeba dalších kvalitních studií pro stanovení referenčních hodnot morfologických parametrů paraspinálních svalů pro různé věkové skupiny, pohlaví a pro každou spinální etáž. Jedině tak bude možné objektivně identiﬁkovat patologickou změnu ve vlastnostech paraspinálních svalů a vyvinout strategie pro prevenci a léčbu degenerativních onemocnění páteře [13].

Strukturální změny paraspinálních svalů u pacientů s nespecifickými LBP V literatuře existuje stále více důkazů, které poukazují na asociaci mezi degenerativními změnami paraspinálních svalů a nespecifickými LBP [13] (obr. 3A–C). Řada studií referuje u pacientů s chronickou nespecifickou LBP významně nižší hodnoty CSA paraspinálních svalů, zejména m. multifidus [24,34–37], a vyšší hodnoty tukové infiltrace [25,36,38]. Také je popisováno, že rozsah degenerativních změn paraspinálních svalů se zvyšuje s délkou trvání symptomů [20]. Jsou však i studie, které nenašly signifikantní asociaci mezi poklesem hodnoty CSA paraspinálních svalů a LBP [38,39] či tukovou infiltrací a LBP [33,35]. Zjištění, že u pacientů s nespecifickou LBP dochází k degenera-

tivním změnám paraspinálních svalů, vedlo několik autorů k hypotéze, že tyto změny mohou být také markerem lokalizované spinální patologie [31]. I když v dostupné literatuře existují důkazy, že degenerativní změny bederní páteře a paraspinálních svalů navzájem souvisí, interpretace výsledků studií s často konfliktními závěry je nadále velmi obtížná [13,31,33,40-42]. Další metodou, kterou lze využít pro hodnocení procesu degenerace paraspinálních svalů, je svalová biopsie, která ozřejmí mikrostrukturální změny. Studie referují u pacientů s chronickou LBP atrofii vláken typu 2, transformaci typu vláken, a to zvýšené zastoupení vláken typu 2X na úkor vláken typu 1 (což vede ke snížené odolnosti těchto svalů proti únavě), a zvýšený počet nespecifických abnormalit v mikrostruktuře svalové tkáně [13,16,43]. Čím je delší trvání LBP, tím je nižší zastoupení vláken typu 1 a vyšší zastoupení vláken typu 2X v paraspinálních svalech [44].

Efekt cvičení na reverzibilitu degenerativních změn paraspinálních svalů V souvislosti s asociací mezi degenerativními změnami paraspinálních svalů a LBP vyvstává otázka, zda mohou být tyto změny v paraspinálních svalech do určité míry reverzibilní [13]. Je k dispozici několik studií, ve kterých autoři konstatují možnost zvrácení svalové atrofie a zlepšení svalové síly zádových svalů pomocí efektivního cvičení [45,46]. Hides et al ve své studii prokázali, že specifické posilování m. multifidus společně s podáváním medikamentů u pacientů s akutní LBP je spojeno s menším počtem recidiv bolesti v porovnání se skupinou pacientů, která dostávala pouze medikamentózní léčbu [47]. Z výsledků studií lze tedy usuzovat, že intenzivní cvičební program může zlepšit svalovou sílu, zvýšit hodnoty CSA a svalovou denzitu paraspinálních svalů u pacientů s LBP, a dokonce působit jako důležitý faktor v prevenci recidiv LBP [13,47].

Diferenciální diagnostika strukturálních změn paraspinálních svalů Změny v paraspinálních svalech asociované s LBP je nutné odlišit od postižení paraspinálních svalů u pacientů s myopatií. Myopatie s postižením paraspinálních svalů se označují jako axiální myopatie. Slabost axiální svalů často vede k abnormální po-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 505– 512

ZMĚNA STRUKTURY PARASPINÁLNÍCH SVALŮ U PACIENTŮ S CHRONICKÝMI NESPECIFICKÝMI BOLESTMI DOLNÍ ČÁSTI ZAD

stuře, nicméně část pacientů i přes výraznou axiální myopatii nemá abnormální posturu, což komplikuje diagnostiku. Slabost torakolumbálních svalů může být spojena s tzv. camptocormií (neboli bent spine syndrome, název camptocormie pochází z řeckého názvu – camptos [ohnutí] a cormos [trup]), která se vyznačuje nemožností vzpřímeného postoje při stání a při chůzi, pacient je shrbený, v předklonu. Tato abnormální postura však není ﬁxovaná (na rozdíl od kyfózy) a ustupuje vleže na zádech [48,49]. Slabost krčních paraspinálních svalů (extenzorů) vede k tzv. dropped head syndrome (padání hlavy dopředu) s neschopností udržet hlavu ve vzpřímené pozici. Někdy axiální myopatie mohou být spojeny se syndromem rigidní páteře a kontrakturami. U pacientů s axiální myopatií se často vyskytují také bolesti zad, které jsou popisovány až u 66 % těchto pacientů [50], přičemž invalidizující

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 505– 512

Obr. 3. Příklady pacientů s chronickými bolestmi dolní části zad s rozdílnou tukovou degenerací paraspinálních svalů. Axiální T2 vážený obraz MR na úrovni L5. (A) Pacient (22 let) s normálním nálezem v paraspinálních svalech (stupeň 0 dle Gouttalierovy klasifikace). (B) Pacientka (38 let) se střední tukovou degenerací paraspinálních svalů (stupeň 2 dle Gouttalierovy klasifikace). (C) Pacientka (63 let) s těžkou tukovou degenerací paraspinálncíh svalů (stupeň 4 dle Gouttalierovy klasifikace). Fig. 3. Examples of patients with chronic low back pain with different fatty degeneration of paraspinal muscles. Axial T2-weighted MRI images at the level of L5. (A) Patient (man, 22 years) with normal morphological constitution of paraspinal muscles (grade 0 according to the Goutallier Classification). (B) Patient (woman, 38 years) with moderate fat infiltration and muscle atrophy of paraspinal muscles (grade 2 according to the Goutallier Classification). (C) Patient (woman, 63 years) with severe fat infiltration and muscle atrophy of spinal muscles (grade 4 according to the Goutallier Classification).

bolest udává 19,2 % pacientů [48]. Bolest je důsledkem svalové slabosti paraspinálních svalů a abnormální postury, nebyla však prokázána korelace mezi stupněm tukové inﬁltrace, slabostí paraspinálních svalů a intenzitou bolesti zad [51]. Myopatie s postižením axiálních svalů můžeme rozdělit na 2 skupiny dle přítomnosti postižení i jiných svalových skupin (mimo axiální svaly), a to 1. myopatie s dominantním postižením axiálních svalů a 2. myopatie s výrazným postižením paraspinálních svalů jako součást širšího myopatického postižení (kromě myopatického postižení axiálních svalů je přítomno i postižení jiných svalových skupin obdobné tíže) [52]. Dále jsou podrobněji charakterizovány obě výše deﬁnované skupiny axiálních myopatií postihující torakolumbální axiální svaly a jsou k nim přiřazeny jednotlivé myopatie [52].

Myopatie s dominantním postižením axiálních svalů se většinou vyznačují abnormální posturou a jsou do této skupiny řazeny zejména tato onemocnění: SEPN 1 myopatie (myopatie s deﬁciencí selenoproteinu 1), myopatie při postižení laminu A/C (AD forma Emeryho Dreifussovy svalové dystrofie), Pompeho nemoc (glykogenóza typu II, bývá přítomna výrazná slabost paraspinálních svalů již na počátku onemocnění), nově popsaná RYR1 myopatie se začátkem v dospělosti (late-onset axial myopathy associated with RYR1 variants), radiací indukovaná myopatie (ozáření může indukovat predominantně axiální myopatii s průměrnou latencí 15 let od ozáření do počátku rozvoje myopatie [53]). Ve všech případech se jedná o velmi vzácné jednotky. RYR1 myopatie se začátkem v dospělosti je nově popsaná myopatie, která je nyní považována za příčinu camptocormie, jež dříve

509

ZMĚNA STRUKTURY PARASPINÁLNÍCH SVALŮ U PACIENTŮ S CHRONICKÝMI NESPECIFICKÝMI BOLESTMI DOLNÍ ČÁSTI ZAD

Tab. 2. Axiální myopatie s možným postižením lumbálních paraspinálních svalů se začátkem po 25. roce věku (modifikováno dle Wittinga et al [52]). Myopatie

Dědičnost

myozitida s inkluzními tělísky (IBM)

jiné zánětlivé myopatie

Další postižené svaly (mimo paraspinální)

Další charakteristiky

m. kvadriceps femoris, m.iliopsoas, m. tibialis ant., m. biceps brachii, m. triceps brachii, m. ﬂexor digitorum profundus, oslabení extenzorů krku (dropped head), oslabení polykacích svalů – dysfagie (30–40 % nemocných)

častěji muži nad 50 let věku

proximální končetinové svaly (HK, DK), oslabení extenzorů krku (dropped head), oslabení polykacích svalů – dysfagie

dermatomyozitida – kožní projevy svalové bolesti

Pompeho nemoc (adultní forma) – glykogenóza typu II

proximální končetinové svaly (více DK), trupové svaly, respirační svaly (u třetiny pacientů úvodní příznak)

manifestace nejčastěji 3.–4. dekáda

facioskapulohumerální svalová dystroﬁe (FSHD1)

mimické svaly, svaly pletence ramenního, ﬁxátory lopatky (scapula alata), svaly DK (peroneální, pletencové svaly)

nejčastější manifestace do 20 let věku, ale možno i později

převážně AD (event. AR)

dominuje postižení axiálního svalstva – camptocormia

manifestuje se v 3–7. dekádě života, bývá přítomna bederní hyperlordóza, scapula alata

radiací indukovaná myopatie

oslabení extenzorů krku (dropped head) a svalů lopatky

průměrná latence je 15 let od ozáření do počátku rozvoje myopatie

sporadická pozdní forma nemalinové (tyčinkové) myopatie (SLONM)

proximální končetinové svaly HK i DK, oslabení extenzorů šíje, někdy slabost respiračního a polykacího svalstva

začátek nejčastěji po 50. roce věku, MGUS asi u 50 % pacientů

RYR1 myopatie se začátkem v dospělosti

kalpainopatie (LGMD 2A, dle nové klasiﬁkace LGMD R1 calpain3-related)

AR i AD

proximální končetinové svaly HK, DK

dysferlinopatie (LGMD 2B, dle nové klasiﬁkace LGMD R2 dysferlin-related)

proximální končetinové svaly HK, DK

matrin-3 myopatie

distální svaly končetin (zejména extensory zápěstí a nohy) slabost polykacích a laryngeálních svalů

AD – autozomálně dominantní; AR – autozomálně recesivní; DK – dolní končetiny; HK – horní končetiny; MGUS –monoklonální gamapatie nejasného významu; LGMD – pletencová svalová dystroﬁe; RYR1 – ryanodinový receptor 1

byla hodnocena jako idiopatická [54]. Mutace je přítomna v genu pro ryanodinový receptor 1, onemocnění se manifestuje v 3. až 7. dekádě života predominantně axiální myopatií s různým stupněm bederní hyperlordózy, scapula alata (z postižení ﬁxátorů lopatky) a/nebo camptocormií. Bývají přítomny i myalgie, sérová kreatinkináza může být i normální nebo středně zvýšená, častou stížností jsou LBP. MR prokazuje postižení dolních paraspinálních svalů a svalů na zadní straně stehna [54]. Do skupiny myopatií s výrazným postižením paraspinálních svalů jako součást širšího svalového postižení patří zejména Duchennova svalová dystrofie (typická je hyperlordóza, skolióza), facioskapulohumerální dystrofie (FSHD1, u pa cientů bývá přítomna camptocormie, postižení paraspinálních svalů může být i prvním příznakem onemoc-

510

nění), Bethlemova myopatie (porucha podjednotek kolagenu VI, bývá přítomna skolióza, kontraktury a pletencová slabost), pletencové svalové dystrofie (např. dysferlinopatie a kalpainopatie), matrin-3 myopatie, SLONM (sporadická pozdní forma nemalinové [tyčinkové] myopatie). Rovněž u zánětlivých myopatií (myozitida s inkluzními tělísky, jiné zánětlivé myopatie) bývá postižení axiálních svalů manifestující se camptocormií a dropped head. Posturální abnormity, slabost paraspinálních svalů, jejich tuková inﬁltrace a atrofie mohou být tedy na jedné straně projevem prostých nespeciﬁckých bolestí zad, na druhé straně mohou být způsobeny axiální myopatií. V tab. 2 jsou uvedeny axiální myopatie s možným postižením torakolumbálních paraspinálních svalů se začátkem po 25. roce věku, tedy myopatie, které nejčas-

těji přichází do úvahy v diferenciální diagnostice tukové degenerace paraspinálních svalů u pacientů s LBP. Z praktického hlediska je potřebné deﬁnovat, kdy při LBP a nálezu tukové degenerace paraspinálních svalů pomýšlet na přítomnost axiální myopatie a provádět další vyšetření. Námi navržený dia gnostický postup při chronických LBP spojených s tukovou degenerací paraspinálních svalů k vyloučení přítomnosti axiální myopatie je uveden na obr. 4. Při podezření na axiální myopatii je důležitá anamnéza vč. rodinné anamnézy a znalost motorického vývoje. Uložení paraspinálních svalů (hluboko podél páteře) a jejich překrytí tukovou vrstvou znesnadňuje klinické vyšetření těchto svalů, takže jejich postižení nemusí být klinicky zřejmé. Rozpoznání přítomnosti axiální myopatie je však

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 505– 512

ZMĚNA STRUKTURY PARASPINÁLNÍCH SVALŮ U PACIENTŮ S CHRONICKÝMI NESPECIFICKÝMI BOLESTMI DOLNÍ ČÁSTI ZAD

relativně snadné, pokud je abnormální postura (bent spine syndrome) nebo těžká atrofie těchto svalů doprovázena postižením svalů v jiné lokalizaci (končetinové svaly, obličejové svaly). Testujeme svalovou sílu jednotlivých svalových skupin, hodnotíme posturu a mobilitu krční a bederní páteře. Z laboratorních vyšetření je vhodné provést vyšetření kreatinkinázy a event. i myoglobinu v séru, dále zjištění aktivity kyselé α-glukosidázy v suché krevní kapce. Spirometrie pomůže verifikovat slabost respiračních svalů (typicky se vyskytuje např. u adultní formy Pompeho nemoci či SEPN 1 myopatie). Velmi cenné je cílené hodnocení paraspinálních svalů na vyšetření MR bederní páteře, které zobrazí tukovou infiltraci, svalovou atrofii a vizualizuje edém, dále je MR schopna zhodnotit charakteristický vzorec postižení axiálních svalů (odhalit selektivní postižení mediální či laterální skupiny paraspinálních svalů). Např. u pacientů s FSHD bylo popsáno ušetření nejmediálnější vrstvy paraspinálních svalů [52]. MR také pomůže odhalit typickou kombinaci (pattern – vzorec) postižení končetinových a axiální svalů, ze které lze usuzovat, o jakou myopatii se jedná. Svalová biopsie axiálních svalů není v současné době příliš doporučována vzhledem k tomu, že chybí normativní data pro jednotlivé paraspinální svaly [52]. Při podezření na postižení paraspinálních svalů v rámci myopatie může být přínosná EMG, limitací jsou však omezená normativní data pro parametry motorických jednotek paraspinálních svalů a většinou špatná relaxace těchto svalů během vyšetření. Nepostradatelné je také genetické vyšetření.

Závěr Chronické nespecifické LBP jsou asociovány se strukturálními i funkčními změnami paraspinálních svalů. Morfologické změny, které jsou spojeny se svalovou degenerací, zahrnují tukovou infiltraci a svalovou atrofii. Makroskopické změny lze vyšetřit na CT a zejména na MR, mikroskopické změny pomocí svalové biopsie. Z diferenciálně diagnostického hlediska je nutné změny v paraspinálních svalech asociované s LBP odlišit od postižení paraspinálních svalů u pacientů s axiálními myopatiemi, které jsou však vzácné. V dalším výzkumu je nutné pokračovat v objasnění vztahu LBP – degenerativní změny páteře – degenerace paraspinálních svalů, což je významné pro prevenci i léčbu nespecifických LBP.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 505– 512

chronické bolest dolní časti zad + tuková degenerace paraspinálních svalů

rodinná anamnéza – obdobné potíže či myopatie v rodině? klinické vyšetření – výrazná slabost paraspinálních svalů – camptocormie?; slabost jiných svalů (končetinových, obličejových)? laboratorní vyšetření – kreatinkináza, aktivita kyselé α-glukosidázy (m. Pompe) spirometrie vše NE

axiální myopatie nepravděpodobná

alespoň jednou ANO provést další vyšetření: MR končetinových svalů nebo celotělové MR EMG genetické testování svalová biopsie

progrese svalové slabosti, rozvoj camptocormie, záchyt elevace kreatinkinázy

Obr. 4. Diagnostický postup při chronických bolestech dolní části zad spojených s tukovou degenerací paraspinálních svalů k vyloučení přítomnosti axiální myopatie. Fig. 4. Diagnostic algorithm for chronic low back pain associated with degeneration of paraspinal muscles to exclude the presence of axial myopathy.

Literatura 1. Airaksinen O, Brox JI, Cedraschi C et al. Chapter 4. European guidelines for the management of chronic non-specific low back pain. Eur Spine J 2006; 15 (Suppl 2): S192– S300. 2. Balagué F, Mannion AF, Pellisé F et al. Non-specific low back pain. Lancet 2012; 379(9814): 482– 491. doi: 10.1016/ S0140-6736(11)60610-7. 3. Endean A, Palmer KT, Coggon D. Potential of magnetic resonance imaging findings to refine case definition for mechanical low back pain in epidemiological studies: a systematic review. Spine (Phila Pa 1976) 2011; 36(2): 160– 169. doi: 10.1097/ BRS.0b013e3181cd9adb. 4. Kalichman L, Cole R, Kim DH et al. Spinal stenosis prevalence and association with symptoms: the Framingham Study. Spine J 2009; 9(7): 545– 550. doi: 10.1016/ j. spinee.2009.03.005. 5. Kalichman L, Kim DH, Li L et al. Computed tomography-evaluated features of spinal degeneration: prevalence, intercor relation, and association with self-reported low back pain. Spine J 2010; 10(3): 200– 208. doi: 10.1016/ j.spinee.2009.10.018. 6. Cheung KM, Karppinen J, Chan D et al. Prevalence and pattern of lumbar magnetic resonance imaging changes in a population study of one thousand forty-three individuals. Spine (Phila Pa 1976) 2009; 34(9): 934– 940. doi: 10.1097/ BRS.0b013e3181a01b3f. 7. Suri P, Hunter DJ, Rainville J et al. Presence and extent of severe facet joint osteoarthritis are associated with back pain in older adults. Osteoarthritis Cartilage 2013; 21(9): 1199– 1206. doi: 10.1016/ j.joca.2013.05.013. 8. Määttä JH, Wadge S, MacGregor A et al. ISSLS prize winner: vertebral endplate (modic) change is an independent risk factor for episodes of severe and disabl ing low back pain. Spine (Phila Pa 1976) 2015; 40(15): 1187– 1193. doi: 10.1097/ BRS.0000000000000937. 9. Mok FP, Samartzis D, Karppinen J et al. Modic changes of the lumbar spine: prevalence, risk factors, and as-

sociation with disc degeneration and low back pain in a large-scale population-based cohort. Spine J 2016; 16(1): 32– 41. doi: 10.1016/ j.spinee.2015.09.060. 10. Andrasinova T, Adamova B, Buskova J et al. Is there a cor relation between degree of radiologic lumbar spinal stenosis and its clinical manifestation? Clin Spine Surg 2018; 31(8): E403– E408. doi: 10.1097/ BSD.000 0000000000681. 11. Vagaska E, Litavcova A, Srotova I et al. Do lumbar magnetic resonance imaging changes predict neuropathic pain in patients with chronic non-specific low back pain? Medicine (Baltimore) 2019; 98(17): e15377. doi: 10.1097/ MD.0000000000015377. 12. Berg L, Hellum C, Gjertsen Ø et al. Do more MRI findings imply worse disability or more intense low back pain? A cross-sectional study of candidates for lumbar disc prosthesis. Skeletal Radiol 2013; 42(11): 1593– 1602. doi: 10.1007/ s00256-013-1700-x. 13. Kalichman L, Carmeli E, Been E. The Association between imaging parameters of the paraspinal muscles, spinal degeneration, and low back pain. Biomed Res Int 2017; 2017: 2562957. doi: 10.1155/ 2017/ 2562957. 14. Feneis H. Anatomický obrazový slovník. 4. vyd. Praha: Avicenum 1981. 15. Bednařík J, Lukáš Z. Základy anatomie a funkce kosterního svalstva. In: Bednařík J (ed). Nemoci kosterního svalstva. Praha: Triton 2001: 23– 38. 16. Mannion AF. Fibre type characteristics and function of the human paraspinal muscles: normal values and changes in association with low back pain. J Electromyogr Kinesiol 1999; 9(6): 363– 377. 17. Agten A, Verbrugghe J, Stevens S et al. Feasibility, accuracy and safety of a percutaneous fine-needle biopsy technique to obtain qualitative muscle samples of the lumbar multifidus and erector spinae muscle in persons with low back pain. J Anat 2018; 233(4): 542–551. doi: 10.1111/joa.12867. 18. Freeman MD, Woodham MA, Woodham AW. The role of the lumbar multifidus in chronic low back

511

ZMĚNA STRUKTURY PARASPINÁLNÍCH SVALŮ U PACIENTŮ S CHRONICKÝMI NESPECIFICKÝMI BOLESTMI DOLNÍ ČÁSTI ZAD

pain: a review. PM R 2010; 2(2): 142– 146. doi: 10.1016/ j. pmrj.2009.11.006. 19. Nicholas MK, Linton SJ, Watson PJ et al. Early identification and management of psychological risk factors („yellow flags“) in patients with low back pain: a reappraisal. Phys Ther 2011; 91(5): 737– 753. doi: 10.2522/ ptj.20100224. 20. Wan Q, Lin C, Li X et al. MRI assessment of paraspinal muscles in patients with acute and chronic unilateral low back pain. Br J Radiol 2015; 88(1053): 20140546. doi: 10.1259/ bjr.20140546. 21. Sasaki T, Yoshimura N, Hashizume H et al. MRI-defined paraspinal muscle morphology in Japanese population: The Wakayama Spine Study. PLoS One 2017; 12(11): e0187765. doi: 10.1371/ journal.pone.0187765. 22. Goubert D, Oosterwijck JV, Meeus M et al. Structural Changes of lumbar muscles in non-specific low back pain: a systematic review. Pain Physician 2016; 19(7): E985– E1000. 23. Goutallier D, Postel JM, Bernageau J et al. Fatty muscle degeneration in cuff ruptures. Pre- and postoperative evaluation by CT scan. Clin Orthop Relat Res 1994; (304): 78– 83. 24. Kader DF, Wardlaw D, Smith FW. Cor relation between the MRI changes in the lumbar multifidus muscles and leg pain. Clin Radiol 2000; 55(2): 145– 149. doi: 10.1053/ crad.1999.0340. 25. Kjaer P, Bendix T, Sorensen JS et al. Are MRI-defined fat infiltrations in the multifidus muscles associated with low back pain? BMC Med 2007; 5: 2. doi: 10.1186/ 17417015-5-2. 26. Upadhyay B, Toms AP. CT and MRI evaluation of paraspinal muscle degeneration. Poster ECR 2015/ C-2114. doi: 10.1594/ ecr2015/ C-2114. 27. Lee SH, Park SW, Kim YB et al. The fatty degeneration of lumbar paraspinal muscles on computed tomography scan according to age and disc level. Spine J 2017; 17(1): 81– 87. doi: 10.1016/ j.spinee.2016.08.001. 28. Urrutia J, Besa P, Lobos D et al. Is a single-level measurement of paraspinal muscle fat infiltration and cross-sectional area representative of the entire lumbar spine? Skeletal Radiol 2018; 47(7): 939– 945. doi: 10.1007/ s00256018-2902-z. 29. Takayama K, Kita T, Nakamura H et al. New Predictive index for lumbar paraspinal muscle degeneration associated with aging. Spine (Phila Pa 1976) 2016; 41(2): E84– E90. doi: 10.1097/ BRS.0000000000001154. 30. Crawford RJ, Filli L, Elliott JM et al. Age- and leveldependence of fatty infiltration in lumbar paravertebral muscles of healthy volunteers. AJNR Am J Neuroradiol 2016; 37(4): 742– 748. doi: 10.3174/ ajnr.A4596. 31. Urrutia J, Besa P, Lobos D et al. Lumbar paraspinal muscle fat infiltration is independently associated with

512

sex, age, and inter-vertebral disc degeneration in symptomatic patients. Skeletal Radiol 2018; 47(7): 955– 961. doi: 10.1007/ s00256-018-2880-1. 32. Shahidi B, Parra CL, Berry DB et al. Contribution of lumbar spine pathology and age to paraspinal muscle size and fatty infiltration. Spine (Phila Pa 1976) 2017; 42(8): 616– 623. doi: 10.1097/ BRS.0000000000001848. 33. Kalichman L, Hodges P, Li L et al. Changes in paraspinal muscles and their association with low back pain and spinal degeneration: CT study. Eur Spine J 2010; 19(7): 1136– 1144. doi: 10.1007/ s00586-009-1257-5. 34. Barker KL, Shamley DR, Jackson D. Changes in the cross-sectional area of multifidus and psoas in patients with unilateral back pain: the relationship to pain and disability. Spine (Phila Pa 1976) 2004; 29(22): E515– E519. doi: 10.1097/ 01.brs.0000144405.11661.eb. 35. Danneels LA, Vanderstraeten GG, Cambier DC et al. CT imaging of trunk muscles in chronic low back pain patients and healthy control subjects. Eur Spine J 2000; 9(4): 266– 272. doi: 10.1007/ s005860000190. 36. Parkkola R, Rytökoski U, Kormano M. Magnetic resonance imaging of the discs and trunk muscles in patients with chronic low back pain and healthy control subjects. Spine (Phila Pa 19756) 1993; 18(7): 830– 836. doi: 10.1097/ 00007632-199306000-00004. 37. Fortin M, Macedo LG. Multifidus and paraspinal muscle group cross-sectional areas of patients with low back pain and control patients: a systematic review with a focus on blinding. Phys Ther 2013; 93(7): 873– 888. doi: 10.2522/ ptj.20120457. 38. Teichtahl AJ, Urquhart DM, Wang Y et al. Fat infiltration of paraspinal muscles is associated with low back pain, disability, and structural abnormalities in community-based adults. Spine J 2015; 15(7): 1593– 1601. doi: 10.1016/ j.spinee.2015.03.039. 39. D‘hooge R, Cagnie B, Crombez G et al. Increased intramuscular fatty infiltration without differences in lumbar muscle cross-sectional area during remission of unilateral recur rent low back pain. Man Ther 2012; 17(6): 584– 588. doi: 10.1016/ j.math.2012.06.007. 40. Özcan-Ekşi EE, Ekşi MŞ, Akçal MA. Severe lumbar intervertebral disc degeneration is associated with modic changes and fatty infiltration in the paraspinal muscles at all lumbar levels, except for L1– L2: a cross-sectional analysis of 50 symptomatic women and 50 age-matched symptomatic men. World Neurosurg 2019; 122: e1069e1077. doi: 10.1016/ j.wneu.2018.10.229. 41. Chen YY, Pao JL, Liaw CK et al. Image changes of paraspinal muscles and clinical correlations in patients with unilateral lumbar spinal stenosis. Eur Spine J 2014; 23(5): 999– 1006. doi: 10.1007/ s00586-013-3148-z. 42. Jiang J, Wang H, Wang L et al. Multifidus degeneration, a new risk factor for lumbar spinal stenosis: a case-

-control study. World Neurosurg 2017; 99: 226– 231. doi: 10.1016/ j.wneu.2016.11.142. 43. Demoulin C, Crielaard JM, Vanderthommen M. Spinal muscle evaluation in healthy individuals and lowback-pain patients: a literature review. Joint Bone Spine 2007; 74(1): 9– 13. doi: 10.1016/ j.jbspin.2006.02.013. 44. Mannion AF, Käser L, Weber E et al. Influence of age and duration of symptoms on fibre type distribution and size of the back muscles in chronic low back pain patients. Eur Spine J 2000; 9(4): 273– 281. doi: 10.1007/ s005860000189. 45. Storheim K, Holm I, Gunderson R et al. The effect of comprehensive group training on cross-sectional area, density, and strength of paraspinal muscles in patients sick-listed for subacute low back pain. J Spinal Disord Tech 2003; 16(3): 271– 279. 46. Keller A, Brox JI, Gunderson R et al. Trunk muscle strength, cross-sectional area, and density in patients with chronic low back pain randomized to lumbar fusion or cognitive intervention and exercises. Spine (phila Pa 1976) 2004; 29(1): 3– 8. doi: 10.1097/ 01.BRS.0000103946.26548.EB. 47. Hides JA, Jull GA, Richardson CA. Long-term effects of specific stabilizing exercises for first-episode low back pain. Spine (Phila Pa 1976) 2001; 26(11): E243– E248. doi: 10.1097/ 00007632-200106010-00004. 48. Ghosh PS, Milone M. Camptocormia as presenting manifestation of a spectrum of myopathic disorders. Muscle Nerve 2015; 52(6): 1008– 1012. doi: 10.1002/ mus.24689. 49. Gáti I, Danielsson O, Gunnarsson C et al. Bent spine syndrome: a phenotype of dysferlinopathy or a symptomatic DYSF gene mutation carrier. Eur Neurol 2012; 67(5): 300– 302. doi: 10.1159/ 000336265 50. Laroche M, Cintas P. Bent spine syndrome (camptocormia): a retrospective study of 63 patients. Joint Bone Spine 2010; 77(6): 593-596. doi: 10.1016/ j.jbspin.2010.05.012. 51. Dahlqvist JR, Vissing CR, Thomsen C et al. Severe paraspinal muscle involvement in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Neurology 2014; 83(13): 1178– 1183. doi: 10.1212/ WNL.0000000000000828. 52. Witting N, Andersen LK, Vissing J. Axial myopathy: an overlooked feature of muscle diseases. Brain 2016; 139 (Pt 1): 13– 22. doi: 10.1093/ brain/ awv332. 53. Ghosh PS, Milone M. Clinical and laboratory findings of 21 patients with radiation-induced myopathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015; 86(2): 152– 158. doi: 10.1136/ jnnp-2013-307447. 54. Løseth S, Voermans NC, Torbergsen T et al. A novel late-onset axial myopathy associated with mutations in the skeletal muscle ryanodine receptor (RYR1) gene. J Neurol 2013; 260(6): 1504– 1510. doi: 10.1007/ s00415012-6817-7.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 505– 512

REVIEW ARTICLE

PŘEHLEDNÝ REFERÁT doi: 10.14735/amcsnn2019513

Léčba nespavosti při neuropatické bolesti Treatment of insomnia in the context of neuropathic pain Souhrn Přehledné sdělení představuje komplexně provázanost nespavosti a neuropatické bolesti (neuropathic pain; NP) v neurofyziologické i psychologické rovině. Zaměřuje se na synergní působení základních léčebných metod v terapii nespavosti a NP a ověřuje možnosti komplexního terapeutického přístupu k těmto klinickým jednotkám. V úvodu jsou deﬁnovány základní pojmy „nespavost“ a „neuropatická bolest“. Dále je představen neurofyziologický a psychologický vztah mezi bolestí a řízením spánku a bdění, který je podkladem časté asociace NP a insomnie a vysvětluje i současný efekt nejčastějších terapeutických intervencí na oba klinické syndromy. Zvláštní důraz je věnován kognitivně-behaviorální terapii (první volba léčby chronické nespavosti), pregabalinu a gabapentinu (oba preparáty jsou léky první volby v terapii NP). U kognitivně-behaviorální terapie je zdůrazněn vedlejší příznivý efekt na NP, a naopak u pregabalinu a gabapentinu potenciál zkvalitnit spánek.

Abstract This summary explains the complex relationship between insomnia and neuropathic pain (NP) at both neurophysiological and psychological levels. It is focused on the possibilities of synergic action of the first line methods in therapy of insomnia and NP. In the first part we define basic terms such as „neuropathic pain“ and „insomnia“ and explain their mutual relationship between both clinical syndromes. The review focuses on the complex therapeutic approach covering both these clinical units. Attention is given to cognitive behavioral therapy (as the first treatment choice for chronic insomnia), and to pregabalin and gabapentin (both drugs being the first treatment choice for NP). Both of these therapeutic approaches are complementary: cognitive behavioral therapy has shown to have positive effects in NP treatment, while pregabalin and gabapentin proved to have potential of improving sleep.

D. Kec1,2, J. Bednařík1,2, O. Ludka1,3,4, V. Hamerníková5, E. Vlčková1,2 1

LF MU Brno Neurologická klinika FN Brno 3 I. interní kardioangiologická klinika FN u sv. Anny v Brně 4 Mezinárodní centrum klinického výzkumu, FN u sv. Anny v Brně 5 Odborný psycholog, Brno 2

 doc. MUDr. Ondřej Ludka, Ph.D. I. interní kardioangiologická klinika FN u sv. Anny v Brně Pekařská 53 656 91 Brno e-mail: ludka.ondrej@fnusa.cz Přijato k recenzi: 15. 6. 2019 Přijato do tisku: 6. 9. 2019

Klíčová slova neuropatická bolest – chronická bolest – insomnie – nespavost – psychoterapie – kognitivně-behaviorální terapie – pregabalin – gabapentin Autoři studie děkují prof. MUDr. Karlovi Šonkovi, DrSc., za cenné rady a připomínky, bez kterých by toto sdělení nemohlo vzniknout, a Mgr. Petrovi Sojkovi za jeho pomoc. Práce byla podpořena projektem institucionální podpory FN Brno MZ ČR – RVO (FNBr - 65269705) a projektem speciﬁckého výzkumu č. MUNI/A/1419/2018 z programu podpory studentských projektů na Masarykově univerzitě.

Úvod U pacientů trpících chronickou bolestí (vč. bolesti neuropatické) se velmi často vyskytuje komorbidní nespavost postihující podle různých zdrojů až 50–89 % z nich [1–6], u 20 % je přítomna i deprese či úzkost [2]. Neuropatická bolest (neuropathic pain; NP)

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 513– 517

je typicky chronická a výskyt nespavosti je u těchto pacientů frekventní. Nespavostí trpí přibližně 40 % pacientů s diabetickou polyneuropatií [3]. Sdělení představuje současné znalosti o možnostech komplexního terapeutického přístupu v léčbě komorbidní NP a chronické nespavosti.

Key words neuropathic pain – chronic pain – insomnia – sleep disorder – psychotherapy – cognitive behavioral therapy – pregabalin – gabapentin

Kognitivně-behaviorální terapie (cognitive behavioural therapy for insomnia; CBT-I) je dle současných evropských (European Sleep Research Society; ESRS) i amerických (American Academy of Sleep Medicine; AASM) doporučení první volbou terapie chronické nespavosti [7–9]. Obdobně by měla být na-

513

LÉČBA NESPAVOSTI PŘI NEUROPATICKÉ BOLESTI

bídnuta při selhání režimových opatření (která jsou obdobou behaviorální terapie) i dle doporučených postupů České psychiatrické společnosti České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně (PS ČLS JEP) [10]. Souhrn se zaměřuje na potenciál CBT-I mírnit současně i NP. Pregabalin (PGB) a gabapentin (GBP) jsou léky první volby v léčbě NP [11]. Přehled prezentuje současné znalosti o jejich vlivu na zkvalitnění spánku a potenciál mírnit nespavost.

Základní definice Neuropatická bolest Neuropatická bolest je typicky chronická a představuje klinický syndrom, který zahrnuje různé typy spontánní a/nebo vyvolané bolesti a současně řadu dalších komorbidit a příznaků. Dle deﬁnice Mezinárodní asociace pro studium bolesti (The International Association for the Study of Pain) je NP deﬁnována jako bolest způsobená lézí nebo nemocí somatosenzitivního nervového systému [12]. NP má výrazný negativní vliv na kvalitu života nemocných i kvalitu jejich spánku [13]. Kromě emocionálních poruch (deprese, úzkost) jsou nejčastější komorbiditou NP poruchy spánku, zejména insomnie.

Chronická nespavost Chronická nespavost (insomnie) je deﬁnována jako přetrvávající obtíže s navozením či udržením spánku, jeho délkou a kvalitou. Subjektivní obtíže musejí být provázeny objektivním symptomem a přetrvávat alespoň 3 měsíce a vyskytovat se nejméně 3× týdně při vyloučení jiné poruchy spánku [14].

Neurofyziologický podklad působení bolesti na řízení spánku Neuropatická bolest se klasiﬁkuje dle lokalizace postižení somatosenzitivního nervového systému na centrální a periferní: • periferní NP je podmíněna postižením tenkých málo myelinizovaných a nemyelinizovaných aferentních senzitivních vláken A-delta a C- (prvních neuronů spinotalamické dráhy) [15,16]; • centrální NP vzniká v důsledku postižení spinotalamického a spinoretikulárního traktu.

Přenos informace o bolesti do center odpovědných za řízení bdělosti a spánku Kromě hlavní talamokortikální projekce do gyrus postcentralis odstupují z talamokortikálních drah také kolaterály do [17,18]:

514

• substantia grisea centralis mezencefala, což vede k zapojení limbického systému – tedy k emocionální a autonomní odpovědi organizmu na bolest; • retikulární formace a hypotalamu, což představuje klíčový patofyziologicko-anatomický podklad pro asociaci NP s poruchami spánku. Spinoretikulární dráha je hlavním vstupem tzv. ascendentního retikulárního aktivačního systému (ARAS) retikulární formace [17], který je odpovědný za udržení pozornosti a bdělé aktivace kůry a obsahuje dvě hlavní dráhy: • Retikulotalamická dráha ARAS navazující na tractus spinoreticularis [18]. Neurony této dráhy, které vycházejí z mediálních jader retikulární formace a zakončují se v talamu, jsou cholinergní a vykazují nejvyšší aktivitu při bdění a REM (Rapid Eye Movements) spánku. Navazující projekce do kůry pak využívá jako mediátor glutamát. Nízká aktivita cholinergní aferentace talamu omezuje přenos a až zamezuje přenosu informací mezi talamem a kortexem. Aktivita retikulotalamické dráhy je tedy nezbytná pro bdělost, ale i REM spánek. • Retikulohypotalamická dráha ARAS je odpovědná za zapojení limbického a autonomního systému a z hypotalamu pokračuje do bazálních oblastí telencefala. Vychází ze substantia grisea centralis, nucleus raphae dorsalis a locus coeruleus, tedy z monoaminergních struktur rostrálního mozkového kmene a kaudálního hypotalamu, jejichž hlavními mediátory jsou serotonin, dopamin, noradrenalin a histamin. Tyto monoaminergní neurony jsou nejaktivnější při bdění. Na myších modelech byl pozorován postupný pokles jejich aktivity s přechodem z bdělosti do spánku. Nižší aktivita byla zaznamenána v iniciálních stadiích NREM spánku (N1 a N2). Při hlubokém NREM spánku N3a během REM spánku byla monoaminergní sekrece takřka nulová [4,15,16]. Monoaminergní spoje retikulohypotalamické dráhy jsou doplněny o projekce z telencefala, které jsou cholinergní a GABAergní. Pro usnutí a kontinuitu spánku je nutná právě tato GABAergní aktivita telencefala a také aktivita galaninu ventrální části area preoptica lateralis hypotalamu, která tlumí aktivační aktivitu ARAS. Kromě galaninu hraje v regulaci spánku klíčovou roli hormon melatonin. Význam melatoninu

odráží i jeho farmakologické využití v léčbě nespavosti, a to ve formě analog tohoto hormonu s pozvolným uvolňováním. Produkce melatoninu epifýzou kolísá v rámci cirkadiánního rytmu a u člověka k ní dochází zejména v noci (při poklesu denního světla). Hlavní „hodiny“ cirkadiánního rytmu představuje suprachiazmatické jádro. Tyto „hodiny“ jsou synchronizovány střídáním světla a tmy pomocí dráhy propojující toto jádro se sítnicí. Fotoreaktivní gangliové buňky sítnice mají přímou projekci do suprachiazmatického jádra cestou retinohypotalamických vláken. Tyto buňky obsahují melanopsin a fungují jako receptor osvitu. Základní cirkadiánní rytmus je sice generován suprachiazmatickým jádrem hypotalamu autonomně, ale je korigován střídáním světla a tmy a během světelné periody dne je produkce melatoninu inhibována. Ze suprachiazmatického jádra začíná projekce nejprve do pregangliových buněk horního krčního ganglia sympatiku a až z nich pokračuje sympatikem do epifýzy. V epifýze se noradrenalin uvolňovaný ze sympatických zakončení váže na B1 receptory pinealocytů, kde zvyšuje aktivitu cyklázy a následný vzestup cAMP vede k expresi mRNA enzymů (serotonin-N-acetyl transferázy a hydroxyindol-O-metyl transferázy) odpovědných za transformaci tryptofanu obsaženého v serotoninu na melatonin. Ten je následně uvolňován a distribuován cévním systémem po celém organizmu. Melatonin není v těle skladován a prochází do všech tkání vč. mozku, jehož aktivitu moduluje, zpětnovazebně působí na suprachiazmatická jádra, má antioxidační působení, mírný protizánětlivý a mírný antikoagulační účinek a snižuje endoteliální stres. Množství melatoninu v těle lze nepřímo určit podle hladiny jeho degradačního produktu sulfatoxymelatoninu v plazmě, moči či slinách. Dostatečný osvit (2 tisíce luxů po 2 h) může i v období běžného vrcholu syntézy (3.–4. hodina ranní) zcela zastavit produkci melatoninu [19,20]. Nespavost lze ovlivnit aplikací syntetického melatoninu, jehož efekt v této terapeutické indikaci je nadále studován. Z hlediska dalšího exogenního ovlivnění syntézy melatoninu je významné nežádoucí ovlivnění spánku betablokátory či klonidinem (α2-mimetikum), které potlačují noční sekreci melatoninu. Naopak inhibitory monoamino oxidázy (IMAO) a tricyklická antidepresiva zvyšují dostupnost katecholaminů. Zatímco IMAO jsou tímto mechanizmem spojeny spíše se zhoršením kvality spánku, u antidepresiv obecně

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 513– 517

LÉČBA NESPAVOSTI PŘI NEUROPATICKÉ BOLESTI

je dopad na kvalitu spánku složitější a v řadě případů vedou naopak ke zlepšení kvality spánku. Dále je syntéza melatoninu snížena GABAergně působícími benzodiazepiny a valproátem [19].

Objektivně měřitelné změny spánku při bolesti Při objektivním (polysomnografickém [PSG]) i subjektivním vyšetření (spánkový deník a dotazníky) jsou hodnoceny následující parametry: • latence usnutí (sleep onset latency; SOL), čas strávený v posteli předcházející prvnímu usnutí, fyziologicky do 30 min; • celková doba spánku (total sleep time; TST), čas, který pacient skutečně spal; • čas strávený na lůžku (time in bed; TIB), který si pacient určil pro spánek; • efektivita spánku (sleep efficiency; SE): procentuálně vyjádřený poměr celkové doby spánku a času stráveného v posteli, tedy TST SE = –––– [%]; TIB • počet probuzení po prvním usnutí (number of awakenings; NoA); • délka bdělosti po prvním usnutí (wake after sleep onset; WASO), spolu s počtem probuzení vyjadřují kontinuitu spánku; • kvalita spánku (zjišťována subjektivně pomocí různých škál). Na PSG záznamu je u pacientů s nespavostí při chronické bolesti možné sledovat nespecifické změny architektury spánku způsobené opakovanými probouzecími reakcemi a to: narušení kontinuity spánku (NoA, WASO), prodloužení doby usnutí (SOL), snížení celkové doby spánku (TST). Celkově je vyšší zastoupení iniciálních stadií N1 a N2 spánku a nižší zastoupení N3 stadia a REM spánku [7]. V EEG (součást vyšetření PSG) bývá rovněž popisováno i vyšší zastoupení rychlejších frekvencí v NREM spánku, vyšší zastoupení cyklických alternujících vzorců (ukazující určitou tendenci k přechodu do bdělého stavu na EEG) a četnější probouzecí reakce (tzv. arousal) [7]. I v dalších studiích je popisována redukce N3 a REM a fragmentace spánku narušeného chronickou bolestí [3,21]. Předpokládá se, že častější probouzecí reakce jsou u pacientů s chronickými algickými syndromy způsobeny právě bolestí. Na tuto problematiku je proto zaměřena recentně publikovaná metaanalýza [22], která zjišťovala, zda lze u pacientů s nespavostí při chronické bolesti nalézt konkrétní specifické

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 513– 517

změny spánkové architektury. Potvrdila však pouze známé nespeciﬁcké změny architektury spánku (uvedené výše). Metaanalýza zachytila navíc určité rozpory mezi jednotlivými studiemi: některé studie např. uváděly snížení zastoupení stadia N1 i N2 u pacientů trpících nespavostí při bolesti (což je v rozporu s výše uváděnými obvyklými nálezy vyššího zastoupení těchto stadií spánku u dané skupiny pacientů) [22]. V nekonzistenci výsledků se však nejspíše odráží intraindividuální variabilita spánku a zejména rozdíly v metodice jednotlivých studií.

Psychoterapie v léčbě nespavosti při chronické bolesti V léčbě chronické nespavosti je podle aktuálních evropských [7] a amerických [8] doporučení první volbou kognitivně-behaviorální terapie (CBT). Jako pomocnou metodu je však CBT možné doporučit i v léčbě chronické bolesti, k níž patří i NP. V terapii nespavosti asociované s chronickou bolestí lze využít několik různých modelů designu CBT, které se liší konceptem terapie (časová dotace, velikost skupiny, délka sezení) a v jednotlivých publikovaných studiích také cílovými sledovanými proměnnými (v různých designech s hodnocením vnímané intenzity bolesti a/nebo závažnosti nespavosti). Kognitivně-behaviorální terapie může být realizována jako individuální nebo jako skupinově vedená psychoterapie. Efekt skupinové CBT v terapii chronické bolesti dokládá rozsáhlá studie (zahrnující 342 pa cientů v celkem 39 psychoterapeutických skupinách), která prokázala, že již čtyři sezení v trvání 1,5 h vedla ke snížení vnímání bolesti validovanými dotazníky (Graded Chronic Pain Scale [GCPS]) při současné redukci nespavosti (Insomnia Severity Index [ISI]) [23]. Efekt CBT na ovlivnění chronické bolesti byl sumarizován v metaanalýze, která popisuje snížení vnímané intenzity bolesti při současné remisi nespavosti u více než třetiny (36 %) pacientů [24]. Snížení vnímání bolesti u pacientů s insomnií při algických stavech, kteří byli léčeni CBT, bylo prokázáno i v dalších studiích. CBT se proto zdá být vhodnou metodou v léčbě nespavosti způsobené bolestí. Výhodou tohoto postupu je možnost terapeuticky působit na oba provázané syndromy současně, protože byl prokázán i efekt CBT na chronickou bolest [23,25,26]. Prvky CBT lze využít pro zlepšení zvládání bolesti prožívané pacientem. Cílem terapie je umožnit pacientovi aktivní život, odpoutání (alespoň částečné) jeho pozornosti

od bolesti a zabránění rozvoje „bolestivého chování“ [27], tedy postupným změnám pacientovy osobnosti a těžkému narušení sociálních vazeb. Účinek CBT na zmírnění bolesti i léčbu nespavosti je dlouhodobý. V léčbě nespavosti se efektu dosahuje zpravidla po 4–8 hodinových sezeních v týdenním intervalu [6,7,23,28], v léčbě chronické bolesti byl pozorován efekt také od 4. sezení (viz výše) [24,25]. Další randomizovaná studie (n = 20) přímo testovala hybridní model CBT v léčbě chronické bolesti a nespavosti ve čtyřech 2hodinových sezeních v týdenním intervalu proti kontrolní skupině. Bylo prokázáno zlepšení kvality spánku (ISI, spánkový deník, aktigrafie) a snížena rušivost bolesti (Brief Pain Inventory, škála pro rušivost bolesti). Tato studie však neprokázala zlepšení ve vnímané intenzitě bolesti. U 65 % pacientů se klinicky významně zmírnila insomnie a u 40 % se zmírnila deprese a úzkost (klinická významnost deﬁnována jako 50% zlepšení). Tento efekt přetrvával minimálně 6 měsíců (6měsíční follow-up) [25]. Kromě CBT se v léčbě chronické bolesti mohou uplatňovat i další psychoterapeutické směry či školy. Jako nejperspektivnější se jeví hypnoterapie a imaginativní a relaxační techniky, které mohou dobře působit u anxiózně laděných pacientů. Imaginativní a relaxační techniky však mohou být u pacientů s chronickou bolestí do jisté míry problematické, protože pacienta učí vyššímu vnímání svého těla a hrozí zesílení vnímání bolesti. Při řízené imaginaci je však možné pacienta lépe ochránit a naopak mu poskytnout i cenný vhled [27]. Z relaxačních technik se využívá progresivní svalová relaxace a autogenní trénink. Z imaginativních technik pak kromě imaginace i meditace. Přes omezené zkušenosti se v léčbě nespavosti jeví jako potenciálně účinná metoda hypnoterapie (léčba s využitím hypnózy). Přes prokázané zkrácení doby usnutí je však dle Evropských doporučení vhodné další studium efektu hypnoterapie v léčbě nespavosti, neboť celková kvalita studií nebyla vysoká [7]. Při insomnii u pacientů s chronickou bolestí je v naprosté většině případů přítomna také komorbidní úzkost, deprese či jiné psychické obtíže a spolu pak tyto nozologické jednotky utvářejí začarovaný kruh [4,6] vedoucí k maladaptivním návykům. Chronická bolest, nevyspání a úzkostné a depresivní ladění mohou společně vést až k rozkladu

515

LÉČBA NESPAVOSTI PŘI NEUROPATICKÉ BOLESTI

osobnosti pacienta a narušení jeho mezilidských vztahů [6]. Také tyto potíže mohou být úspěšně ovlivněny psychoterapeutickými metodami a význam psychoterapie se proto dále zvyšuje u pacientů s těmito komorbiditami.

Význam PGB v léčbě komorbidní nespavosti při NP V terapii NP patří v současnosti k lékům první volby především antiepileptika působící jako modulátory α2-δ podjednotky kalciových kanálů, tedy PGB a GBP, a dále některá antidepresiva (tricyklická nebo inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu) [11,29]. Modulátory α2-δ podjednotky kalciových kanálů mají současně určitý efekt v léčbě nespavosti a deprese. V léčbě izolované nespavosti však nemá nasazení těchto antiepileptik oporu v dostupných českých, evropských ani amerických doporučeních [7,8,10,30]. I přes svůj název nepůsobí PGB ani GBP přímým ovlivněním kyseliny γ-aminomáselné (GABA). Oba preparáty se váží na α2δ-podjednotku kalciových kanálů, modulují její funkci, a tím stabilizují hyperexcitabilitu presynaptických membrán. Tak je snížena monoaminergní a glutamátergní aktivita navazujících neuronálních spojů. Přestože je efekt PGB studován častěji než efekt GBP, při přímém porovnání účinků obou léků v léčbě nespavosti u pacientů s NP byl efekt srovnatelný (viz dále) [2].

Efekt PGB a GBP na insomnii při NP Metaanalýza popisující efekt PGB na nespavost u pacientů s NP při postherpetické neuralgii (n1 = 1 500; 7 studií) a bolestivé diabetické neuropatii (n2 = 3 000; 11 studií) prokázala výraznější zmírnění NP u podskupiny se středně těžkou až těžkou poruchou spánku. U této skupiny poklesla intenzita bolesti o 2,88 bodu při hodnocení pomocí desetibodové numerické škály bolesti (NRS), zatímco průměrný pokles NRS bez ohledu na tíži poruchy spánku byl pouze o 2,33 bodu. Výsledky uvedené metaanalýzy proto naznačují, že míra narušení spánku může predikovat odpověď pa cienta na léčbu NP pomocí PGB. Autoři však připouštějí, že nelze jednoduše stanovit kauzalitu NP a nespavosti a zdůrazňují nutnost komplexní léčby NP a insomnie [17]. U pacientů s NP má na insomnii a stabilizaci nálady srovnatelný efekt i GBP, jak prokazuje následující studie.

516

Efekt PGB a GBP na zlepšení kvality spánku a snížení deprese byl testován a porovnáván u dvou podskupin hemodialyzovaných pacientů s bolestivou formou polyneuropatie (n1 = 25, n2 = 25). Byl zvolen crossover study design: terapie každým z obou preparátů, které byly podávány v přímé návaznosti na dialýzu, trvala 6 týdnů s 2týdenní wash-out přestávkou. Studii dokončilo 40 pacientů. Podle použitého standardizovaného dotazníku se při léčbě každým z obou hodnocených preparátů signifikantně a srovnatelně zmírnila bolest (Short Form of McGill Pain Questionnaire), při užití PGB o 47,7 % a při GBP o 49,9 %. Také se snížila deprese dle Beckovy škály (BDI) o 20 % při užití PGB, resp. o 28 % při medikaci GBP. Kvalita spánku se zlepšila dle Pittsburské škály spavosti (Pittsburgh Sleep Quality Index; PSQI) o 31 % při léčbě PGB a o 32 % při terapii GBP. Efekt obou preparátů se tedy v uvedené studii jeví jako zcela srovnatelný [2].

Efekt PGB při léčbě generalizované úzkostné poruchy Metaanalýza sedmi publikovaných studií prokázala signiﬁkantní zmírnění nespavosti u pacientů s generalizovanou úzkostnou poruchou (generalized anxiety disorder; GAD) po podávání PGB, přičemž tento efekt byl z 53 % podmíněn přímým zkvalitněním spánku a ze 47 % zmírněním úzkosti. U 54– 59 % pa cientů s těžkou insomnií (n = 1534; 4 studie) bylo po 6 týdnech terapie PGB dosaženo remise nespavosti. U 10–30 % pacientů se vyskytly sedativní účinky (závislé na dávce), nespavost a závratě, dominovaly v prvních 2 týdnech léčby, nepřesahovaly 3 týdny a dosahovaly maximálně střední intenzity. Kognitivní funkce nebyly ovlivněny [21]. Podobné výsledky přinesla i další recentní metaanalýza, která prokázala výskyt GAD minimálně u poloviny pacientů s narušeným spánkem (často s konkomitantním rozvojem). K ovlivnění nespavosti asociované s GAD je doporučována denní dávka 300–600 mg PGB [3].

Efekt PGB na insomnii u dalších onemocnění Ve dvojitě zaslepené studii byl porovnán efekt PGB (300 mg/den) s placebem na insomnii u pacientů s epilepsií. Po 2 týdnech užívání PGB se dle PSG vyšetření signifikantně prodloužila stadia N3 spánku (současně se zkrátila délka N1 a N2), vliv na spánkovou efektivitu byl však pouze nesigniﬁkantní. REM spánek nebyl dotčen [31].

Efekt PGB na insomnii při závislosti na benzodiazepinech a agonistech benzodiazepinových receptorů Pregabalin může být využit i v léčbě nespavosti u pacientů závislých na hypnoticích. V jedné z publikovaných studií byl abúzus benzodiazepanu (BZD) a/nebo antagonistů benzodiazepanových receptorů (BZAR) a současně i nespavost úspěšně vyléčen u 53 % pacientů (n = 40). Průměrná denní dávka PGB byla 121 mg/den (rozmezí 75–300 mg). PSQI poklesla o 41 % a ISI o 54 %. Polysomnograﬁcky byl pozorován pozitivní trend terapie na spánkovou architekturu, který však nebyl statisticky signiﬁkantní, pravděpodobně z důvodu nedostatečného rozsahu testovaného souboru. Z nežádoucích účinků (NÚ) se nejčastěji vyskytovaly nauzea a závrať, které byly v 10 % příčinou selhání terapie [32]. Řada metaanalýz a přehledových prací je zaměřena také na bezpečnostní profil PGB [3,22,33]. K nejčastějším NÚ patřila denní spavost a závrať, dále se vyskytovaly: sucho v ústech, otoky, rozmazané vidění, přírůstek na váze, narušení kognitivních funkcí (koncentrace, pozornost). Souhrnně přesahoval výskyt těchto NÚ dvojnásobně jejich incidenci u pacientů s placebem a u 5 % léčených vedl k ukončení terapie. Denní spavost však byla v různé míře přítomna až u 23 % pacientů (u placeba jen v 8 %) a vyskytovala se spíše na počátku léčby. Ve většině případů byla denní spavost pa cienty tolerována a pacienti preferovali pokračování v terapii. U pacientů, kteří se rozhodli pokračovat přes zvýšenou denní spavost v léčbě PGB, přetrvávala denní spavost až u 42 % pacientů, většinou dosahovala jen mírné (výjimečně střední) závažnosti a vedla k mírnému narušení denních aktivit [3].

Závěr Problematika nespavosti a NP (a s ní asociovaných psychiatrických komorbidit, jako jsou úzkost a deprese) úzce souvisí a navzájem se prolíná. Jednotlivé choroby se vzájemně potencují a vzájemně provázány jsou i terapeutické přístupy k této problematice. V léčbě nespavosti je první volbou CBT, v léčbě NP se mezi léky volby řadí antiepileptika a/nebo antidepresiva. V současné době je studován potenciál psychoterapie modulovat NP, a naopak potenciál PGB a GBP zkvalitnit spánek a také zmírnit psychiatrické komorbidity NP. I přes nekonstantní výsledky dosud provedených studií se jako optimální terapeutický postup u pacientů

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 513– 517

LÉČBA NESPAVOSTI PŘI NEUROPATICKÉ BOLESTI

s komorbidní nespavostí a bolestí jeví současné nasazení antikonvulziv a zahájení CBT, a to vzhledem k potenciálu synergního působení farmakologického a nefarmakologického přístupu.

Literatura 1. Fishbain DA, Cole B, Lewis JE et al. What is the evidence for chronic pain being etiologically associated with the DSM-IV category of sleep disorder due to a general medical condition? A structured evidence-based review. Pain Med 2010; 11(2): 158–179. doi: 10.1111/j.15264637.2009.00706.x 2. Biyik Z, Solak Y, Atalay H et al. Gabapentin versus pregabalin in improving sleep quality and depression in hemodialysis patients with peripheral neuropathy: a randomized prospective crossover trial. Internat Urol Nephrol 2013; 45(3): 831–837. doi: 10.1007/s11255-012-0 193-1. 3. Roth T, Arnold LM, Garcia-Borreguero D et al. Clinical review: a review of the eﬀects of pregabalin on sleep disturbance across multiple clinical conditions. Sleep Med Rev 2014; 18(3): 241–251. doi: 10.1016/ j. smrv.2013.07.005. 4. Senba E. A key to dissect the triad of insomnia, chronic pain, and depression. Neurosci Lett 2015; 589: 197–199. doi: 10.1016/j.neulet.2015.01.012. 5. Argoff CE. The coexistence of neuropathic pain, sleep, and psychiatric disorders: a novel treatment approach. Clin J Pain 2007; 23(1): 15–22. doi: 10.1097/01. ajp.0000210945.27052.b3. 6. Stiefel F, Stagno D. Management of insomnia in patients with chronic pain conditions. CNS Drugs 2004; 18(5): 285–296. doi: 10.2165/00023210-200418050-00002. 7. Riemann D, Baglioni C, Bassetti C et al. European guideline for the dia gnosis and treatment of insomnia. J Sleep Res 2017; 26(6): 675–700. doi: 10.1111/jsr. 12594. 8. Sateia MJ, Buysse DJ, Krystal AD et al. Clinical practice guideline for the pharmacologic treatment of chronic insomnia in adults: An American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline. J Clin Sleep Med 2017; 13(2): 307–349. doi: 10.1378/chest.14-0970. 9. Závěšická L. Pacient s nespavostí v ordinaci psychiatra. In: Příhodová I, Dostálová S (eds). Spánková medicína v kazuistikách. Praha: Mladá fronta 2016: 23–35.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 513– 517

10. Šonka K, Espa-Červená K. Primární insomnie dospělých – b) terapie. In: Raboch J, Uhlíková P, Hellerová P et al (eds). Psychiatrie: Doporučené postupy psychiatrické péče IV. Praha: Typografia 2014: 150–153. 11. Attal N, Cruccu G, Baron R et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol 2010; 17(9): 1113–1188. doi: 10.1111/j.1468-1331.2010.02999.x. 12. Treede R, Jensen T, Campbell J et al. Neuropathic pain – redefinition and a grading system for clinical and research purposes. Neurology 2008; 70(18): 1630–1635. doi: 10.1212/01.wnl.0000282763.29778.59. 13. Neudertová H. Bolest jako syndrom. In: Hakl M (ed). Léčba bolesti: současné přístupy k léčbě bolesti a bolestivých syndromů. 2. vyd. Praha: Mladá fronta 2013: 27–30. 14. American Academy of Sleep Medicine. The international classification of sleep disorders. 3rd ed. Darien, IL: American Academy of Sleep Medicine 2014. 15. Koh K, Hamada A, Hamada Y et al. Possible involvement of activated locus coeruleus–noradrenergic neurons in pain-related sleep disorders. Neurosci Lett 2015; 589: 200–206. doi: 10.1016/j.neulet.2014.12. 002. 16. Vinik A, Emir B, Parsons B et al. Prediction of pregabalin-mediated pain response by severity of sleep disturbance in patients with painful diabetic neuropathy and post-herpetic neuralgia. Pain Med 2014; 15(4): 661–670. doi: 10.1111/pme.12310. 17. Druga R, Grim M, Dubový P. Anatomie centrálního nervového systému. In: Druga R (ed). Přehled drah centrálního nervového systému. 1. vyd. Praha: Galén-Karolinum 2011: 186–219. 18. Čihák R. Funkční systémy centrálního nervového systému – nervové dráhy. In: Čihák R (ed). Anatomie 3. 2. vyd. Praha: Grada 2004: 413–467. 19. Claustrat B, Brun J, Chazot G. The basic physiology and pathophysiology of melatonin. Sleep Med Rev 2005; 9(1): 11–24. doi: 10.1016/j.smrv.2004.08.001. 20. Masters A, Pandi-Perumal SR, Seixas A et al. Melatonin, the hormone of darkness: from sleep promotion to ebola treatment. Brain Disord Ther 2014; 4(1): pii: 1000151. doi: 10.4172/2168-975X.1000151. 21. Holsboer-Trachsler E, Prieto R. Effects of pregabalin on sleep in generalized anxiety disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2013; 16(4): 925–936. doi: 10.1016/j. smrv.2004.08.001.

22. Bjurstrom MF, Irwin MR. Polysomnographic characteristics in nonmalignant chronic pain populations: a review of controlled studies. Sleep Med Rev 2016; 26: 74–86. doi: 10.1016/j.smrv.2015.03.004. 23. Von Korff M, Vitiello MV, McCurry SM et al. Group interventions for co-morbid insomnia and osteoarthritis pain in primary care: the lifestyles cluster randomized trial design. Contemp Clin Trials 2012; 33(4): 759–768. doi: 10.1016/j.cct.2012.03.010. 24. Wu JQ, Appleman ER, Salazar RD et al. Cognitive behavioral ther apy for insomnia comorbid with psychiatric and medical conditions: a meta-analysis. JAMA Intern Med 2015; 175(9): 1461–1472. doi: 10.1001/jamainternmed.2015.3006. 25. Tang NK, Goodchild CE, Salkovskis PM. Hybrid cognitive-behaviour ther apy for individuals with insomnia and chronic pain: a pilot randomised controlled trial. Behav Res Ther 2012; 50(12): 814–821. doi: 10.1016/j. brat.2012.08.006. 26. Yoshino A, Okamoto Y, Doi M et al. Eﬀectiveness of group cognitive behavioral therapy for somatoform pain disorder patients in Japan: a preliminary non-case-control study. Psychiatry Clin Neurosci 2015; 69(12): 763–772. doi: 10.1111/pcn.12330. 27. Neudertová H. Psychoterapie pacientů s chronickým algickým syndromem. In: Hakl M (ed). Léčba bolesti: současné přístupy k léčbě bolesti a bolestivých syndromů. 2. vyd. Praha: Mladá fronta 2013: 128–134. 28. Smith MT, Perlis ML, Park A al et. Comparative meta-analysis of pharmacotherapy and behavior therapy for persistent insomnia. Am J Psychiatry 2002; 159(1): 5–11. doi: 10.1176/appi.ajp.159.1.5. 29. Bednařík J, Ambler Z, Keller O et al. Klinický standard pro farmakoterapii neuropatické bolesti. Cesk Slov Neurol N 2012; 75/108(1): 93–101. 30. Smolík P, Pretl M, Konštacký S. Diagnostické a terapeutické postupy při insomniích pro praktické lékaře. Doporučený dia gnostický a léčebný postup pro všeobecné praktické lékaře: novelizace 2011. 10. vyd. Praha: Společnost všeobecného lékařství ČLS JEP 2011. 31. Bazil C, Dave J, Cole J et al. Pregabalin increases slowwave sleep and may improve attention in patients with partial epilepsy and insomnia. Epilepsy Behav 2012; 23(4): 422–425. doi: 10.1016/j.yebeh.2012.02.005. 32. Cho YW, Song ML. Eﬀects of pregabalin in patients with hypnotic-dependent insomnia. J Clin Sleep Med 2014; 10(5): 545–550. doi: 10.5664/jcsm.3708.

517

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

doi: 10.14735/amcsnn2019518

Význam kolaterální cirkulace u akutní okluze arteria basilaris The importance of collateral circulation in acute basilar artery occlusion Souhrn Cíl: Cílem naší práce je posoudit prognostickou hodnotu radiologického Basilar Artery on Computed Tomography Angiography (BATMAN) skóre u akutního uzávěru arteria basilaris (AB). Soubor a metodika: Retrospektivně byl analyzován soubor pacientů s akutním uzávěrem AB léčených na iktové jednotce ÚVN v Praze v letech 2006–2018. Uzávěr AB byl vždy veriﬁkovan podle CTA. BATMAN skóre je 10stupňové hodnocení zahrnující lokalizaci uzávěru AB a přítomnost kolaterál. Výsledný klinický stav byl posuzován s odstupem 90 dnů podle modiﬁkované Rankinovy škály (mRS) a hodnocen jako dobrý při mRS 0–3. Výsledky: Soubor zahrnoval 67 pacientů (37 mužů) průměrného věku 63 (31–82) let. Průměrné National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) bylo 16; v rozmezí 2–36. Úspěšné rekanalizace Thrombolysis in Cerebral Infarction (TICI) 2b-3 bylo dosaženo u 91 % (61/67) pacientů. Multivarietní regresní analýza prokázala BATMAN skóre ≤ 7 (OR 27,59; 95% CI 5,78–131,81; p = 0,001) a vstupní NIHSS ≥ 10 (OR 9,62; 95% CI 1,47–63,10; p = 0,0183) jako nezávislé prediktory špatného výsledného klinického stavu. Závěr: Hodnocení BATMAN skóre umožňuje predikovat špatný výsledný klinický stav u pacientů s akutním uzávěrem AB léčených mechanickou trombektomií.

Abstract Aim: We evaluated the prognostic value of a radiological Basilar Artery on Computed Tomography Angiography (BATMAN) score in patients with acute arterial basilaris occlusion (BAO). Methods: We retrospectively analyzed clinical and imaging data of consecutive endovascular therapy-treated patients with BAO in our stroke unit between 2006–2018. The diagnosis of BAO was made on CTA. BATMAN score is a 10-point CTA-based grading system. Good outcome was deﬁned as a modified Rankin Scale score of 0–3 within 3 months. Results: We included 67 patients (37 men) with BAO treated with endovascular therapy (mechanical thrombectomy): mean age 63 years (range 31–82 years), median National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) 16; and interquartile range 2–36. Succesful recanalization modified as Thrombolysis in Cerebral Infarction (TICI) 2b-3 was achieved in 91% (61/67) of patients. Multivariate logistic regression analysis identified BATMAN score ≤ 7 (OR 27.59; 95% CI 5.78–131.81; P = 0.001) and initial NIHSS ≥ 10 (OR 9.62; 95% CI 1.47–63.10; P = 0.0183) as independent predictors of poor outcome. Conclusion: The BATMAN score demonstrated its ability to predict severe disability and death after BAO despite endovascular reperfusion therapies.

M. Tinková1, P. Malý1, H. Parobková2, O. Bradáč1 1

Ústav klinických neurooborů, Komplexní cerebrovaskulární centrum – neurologické a neurochirurgické oddělení, ÚVN a VFN, Praha 2 Radiodiagnostické oddělení, ÚVN a VFN, Praha

 MUDr. Marie Tinková Ústav klinických neurooborů Komplexní cerebrovaskulární centrum Neurologické oddělení ÚVN a VFN U Vojenské nemocnice 1200 169 02 Praha e-mail: marie.tinkova@uvn.cz Přijato k recenzi: 19. 7. 2019 Přijato do tisku: 21. 8. 2019

Klíčová slova okluze arteria basilaris – kolaterální cirkulace – endovaskulární terapie – BATMAN skóre

Key words basilar artery occlusion – collateral circulation – endovascular therapy – BATMAN score

Úvod Akutní okluze arteria basilaris (AB) je devastující onemocnění [1–6], při konvenční antitrombotické léčbě dosahovala úmrtnost 90–100 % [7–18]. Intravenózní trombolýza (IVT) vedla k signiﬁkantně lepším výsledkům,

518

mortalita klesla na 40–60 % [15,16,19]. V současnosti je doporučovanou formou léčby IVT v kombinaci s endovaskulární terapií – mechanickou trombektomií [5,20–23]. Příčinou akutního uzávěru AB může být lokální trombóza nebo artery-to-artery

tromboembolizmus aterosklerotické etiologie, dále embolizace při ﬁbrilaci síní nebo z dominantní arteria vertebralis [6,24,25]. U mladších nemocných je etiologicky nutno pomýšlet na disekci arteria vertebralis, která může přecházet na AB [24,26,27]. U disekce

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 518– 525

VÝZNAM KOLATERÁLNÍ CIRKULACE U AKUTNÍ OKLUZE ARTERIA BASILARIS

2 PCom

2 PCA

1 1 distal AB

1 SCA

torické výpadky ve smyslu přechodné hemiparézy s vývojem do kvadruparézy, která je téměř vždy asymetrická. Etiologie je častěji aterotrombotická [6,29]. 3. Tranzitorní prodromy (diplopie, dysartrie, vertigo, parestezie) několik dní až týdnů před následným monofazickým průběhem uzávěru AB. Etiologie rovněž spíše aterotrombotická [29].

middle AB 1

proximal AB

AICA 1

Obr. 1. Basilar Artery on Computed Tomography Angiography (BATMAN) skóre, které zahrnuje důležitost daného segmentu. Podle Alemseged et al [1]. AICA – arteria cerebelli inferior anterior; AB – arteria basilaris (3 b); PCA – arteria cerebri posterior (2 b); PCom – arteria communicans posterior (4 b); SCA – arteria cerebelli superior; VA – arteria vertebralis (1 b) Fig. 1. Basilar Artery on Computed Tomography Angiography (BATMAN) score that includes the importance of the segment. According to Alemseged et al. [1]. AICA – anterior inferior cerebellar artery; AB – basilar artery (3 p); PCA – posterior cerebral artery (2 p); PCom – posterior communicating artery (4 p); SCA – superior cerebellar artery; VA – vertebral artery (1 p) je typickým průvodným příznakem silná bolest krční páteře. Příznaky bývají ﬂuktující, měnlivé, pomalu progredující i po více dnů. V anamnéze těchto nemocných je často úraz krku nebo chiropraktická manipulace. Klinický obraz akutního uzávěru AB je neobyčejně pestrý a mnohotvárný s plurifokalitou a bilateralitou příznaků v důsledku uzávěru paramediálních větví bazilární tepny zásobujících struktury mozkového kmene oboustranně podél střední čáry [28]. Podle klinického průběhu a začátku onemocnění lze uzávěr AB rozdělit na tři typy [6,25]: 1. Náhlý začátek s těžkou motorickou a bulbární symp tomatologií, kvadruplegií, oftalmoplegií a poruchou vědomí. Stavy vedoucí ke kómatu během prvních hodin mají 85–100% mortalitu [24,28]. Příčina je většinou kardioembolická a je postižen spíše střední a distální úsek AB [6]. 2. Postupně progredující nebo kolísavý průběh se symptomy ze zadní cirkulace: dysartrie, vertigo, nauzea, zvracení, parestezie končetin, okohybné poruchy a mo-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 518– 525

U akutních uzávěrů ve vertebrobazilárním povodí je terapeutické okno výrazně delší (není přesně časově vymezeno) než v přední cirkulaci [6,30–32], může být 24–72 h od začátku příznaků, pokud jde o postupnou progresi nálezu a pokud koma netrvá déle než 2 h [24]. IVT lze podat i po 4,5 h od vzniku iktu, podle odborného konsenzu může být zvažována až do 24 h [33,34]. Endovaskulární léčba zahrnuje intraarteriální trombolýzu, mechanickou trombektomii a stenting. Mechanická intervence má nejvyšší šanci na úspěšnou rekanalizaci, dobrého klinického výsledku bývá dosaženo podle různých studií v 35–45 % případů [33]. Zásadní roli pro dosažení dobrého výsledného klinického stavu má kolaterální cirkulace, zejména obě zadní komunikanty, které při akutním uzávěru AB přivádějí krev z karotického řečiště. Tzv. tektální plexus tvoří anastomózy na úrovni tentoria mezi zadní komunikantou a horními mozečkovými tepnami [35,36]. Jedno- nebo oboustranná absence arteria communicans posterior (PCOMA) je považována za nejsilnější prediktor špatného výsledného klinického stavu (OR 6,8; 95% CI 2–21; p = 0,001) [1]. Na význam kolaterální cirkulace při akutním iktu upozornila řada studií zabývající se problematikou akutního uzávěru v předním karotickém povodí [6,7,15,35–40]. Dobrá kolaterální cirkulace významně prodlužuje terapeutické okno a činí viabilní oblast penumbry, na jejíž záchranu se zaměřují všechny rekanalizační výkony. V současnosti je zachovalá kolaterální cirkulace považována za zásadní prognostický faktor pro výsledný dobrý klinický stav [7,15,37,38,41–46]. Tito pacienti mají rovněž menší riziko hemoragických komplikací [47–49]. Rozsah kolaterální cirkulace může být významným faktorem při rozhodování o způsobu léčby, špatný kolaterální oběh deﬁnuje pacienty, kteří pravděpodobně nebudou proﬁtovat z revaskularizační terapie [41,44] a u kterých dochází k ireverzibilním ischemickým změnám časněji [50]. Při vzniku ischemie ve vertebrobazilárním povodí jsou pro život nemocného důležité

kromě výše zmíněných zadních komunikant i kolaterály mezi horními a dolními mozečkovými tepnami a penetrující pontinní větve AB [35]. Někdy se mohou plnit zadní mozkové a horní mozečkové tepny přes terminální části některé z větví arteria cerebri media [6,25]. Pomalu narůstající trombózy působí stimulačně na otevírání kolaterál, naopak embolie i do intaktních tepen má obvykle horší průběh, protože kompenzační oběhy se nestačí otevřít [38]. Na význam kolaterální cirkulace při akutním uzávěru AB upozornil již Tobias Brandt z Heidelbergu v roce 1996. Kolateralizační skóre bylo hodnoceno ve čtyřech kategoriích: 0 – žádné; 1 – minimální (chabé plnění anterográdně i retrográdně); 2 – anterográdní nebo retrográdní plnění obou arteriae cerebellares superiores; 3 – kompletní anterográdní a retrográdní kolateralizace [37]. V současnosti existuje několik skórovacích systémů na hodnocení kolaterální cirkulace v zadním povodí: 1. Posterior circulation collateral score [51]. Jedná se o 10bodové skóre, které z CTA hodnotí přítomnost posterior inferior cerebel lar artery, anterior inferior cerebellar arteries (AICAs), superior cerebellar arteries (SCAs) a PCOMAs. Byla nalezena signifikantní asociace mezi dobrým stavem kolaterální cirkulace (zejm. přítomností PCOMAs) a výsledným dobrým klinickým stavem. 2. Posterior circulation CTA score [13], které definuje kolaterální cirkulaci takto: 0 – nepřítomnost PCOMA; 1 – pouze jednostranná PCOMA; 2 – oboustranná přítomnost PCOMAs. Pacienti s oboustranně přítomnými zadními komunikantami měli méně závažný iktus ve srovnání s těmi, kteří měli pouze jednu nebo žádnou PCOMA (median National Institutes of Health Stroke Scale [NIHSS] 18 vs. 27 bodů; p = 0,261). Funkční nezávislost dle modifikované Rankinovy škály (mRS) 0–3 byla u pacientů s dobrým kolaterálem 72 vs. 0 % (p = 0,001). 3. Basilar Artery on Computed Tomography Angiography (BATMAN) score. Studie autorů Alemseged et al [1] zahrnovala soubor 83 pacientů léčených v letech 2005–2016 v Melbourne, který byl validován se souborem 41 pacientů léčených v Newcastlu a v Římě. Hodnocena byla přítomnost arteria vertebralis, proximálního, středního a distálního úseku AB, obou arterií cerebri posteriores a obou zadních komu-

519

VÝZNAM KOLATERÁLNÍ CIRKULACE U AKUTNÍ OKLUZE ARTERIA BASILARIS

nikant. Přítomnost obou PCOMA je hodnocena čtyřmi body, přítomnost obou nebo jedné arterie vertebralis pouze jedním bodem (obr. 1). Skóre takto odráží důležitost jednotlivých tepen v kolaterálním zásobení. Maximální dosažená hodnota, tj. zachovalý průtok celým zadním řečištěm, je 10 bodů. Pacienti s nízkou hodnotou BATMAN mají menší pravděpodobnost dosažení dobrého výsledného klinického stavu, a to i v případě úspěšné rekanalizace. Pacienti s vysokými hodnotami mohou dopadnout dobře, a to i v případě, že jsou rekanalizováni v delším časovém intervalu od vzniku symptomů, tj. po 6 a více hodinách. Obráceně, nepříznivé BATMAN skóre ≤ 7 identiﬁkuje pacienty, kteří pravděpodobně nebudou proﬁtovat z reperfuzní terapie. Tato skórovací schémata mají význam jako prediktory funkčního výsledku a jsou nápomocná při selekci pacientů vhodných pro endovaskulární terapii [25]. Cílem naší studie je ověření prognostické validity BATMAN skóre u pacientů s akutním uzávěrem AB.

Tab. 1. Charakteristika souboru – demografické a rizikové faktory, vstupní hodnoty (NIHSS, glykémie, GCS) a TOAST klasifikace. Celkem n = 67 (%)

mRS 0–3 n = 35 (%)

mRS 4–6 n = 32 (%)

věk, median, SD

63 ± 12,1

62 ± 12,8

66 ± 10,9

muži

37 (55,2)

18 (51,4)

19 (59,4)

hypertenze

56 (83,6)

28 (80,0)

28 (87,5)

0,41

diabetes mellitus

20 (29,9)

10 (28,6)

10 (31,25)

0,81

0,51

rizikové faktory

ﬁbrilace síní

10 (14,9)

6 (17,0)

4 (12,5)

0,59

ICHS

39 (58,2)

21 (60,0)

20 (62,5)

0,83

hyperlipideme

28 (41,8)

13 (37,1)

15 (46,9)

0,41

kouření

37 (55,2)

16 (50,0)

16 (59,3)

0,48

TIA, CMP v anamnéze

10 (14,9)

6 (17,1)

4 (12,5)

0,59

anopyrin

15 (22,4)

7 (20,0)

8 (25,0)

0,62

statin

16 (23,9)

9 (25,7)

7 (21,9)

0,71

NIHSS stratiﬁkace

< 0,001

< 10

23 (34,3)

21 (61,0)

2 (6,3)

10–20

21 (31,3)

10 (28,6)

11 (34,4)

≥ 21

23 (34,3)

4 (11,4)

19 (59,4)

Soubor a metodika

glykemie ≥ 8.5 mmol/l

27 (40,3)

16 (50,0)

11 (31,4)

0,12

V období od ledna 2006 do prosince 2018 bylo na neurologickém oddělení ÚVN v Praze endovaskulárně řešeno 72 pacientů s akutním uzávěrem AB (s příznaky trvajícími do 24 h). Do hodnoceného souboru nebylo zařazeno pět pacientů: u čtyř došlo k závažným periprocedurálním komplikacím s masivním subarachnoidálním a intracerebrálním krvácením a následnou mozkovou smrtí. U jednoho pacienta s příznivými vstupními faktory (Glasgow Coma Scale [GCS] 15, úspěšná rekanalizace) bylo komplikací výkonu hyperperfuzní krvácení v důsledku současného stentingu okludované AB a stenotické arteria carotis interna. Hodnocený soubor zahrnoval celkem 67 nemocných (37 mužů) průměrného věku 63 roku (31–80 let). Průměrné NIHSS bylo 16; v rozmezí 2–36. U pacientů léčených do roku 2009 bylo použito Merci retriever (Concentric Medical, Mountain View, CA, USA) stentů, v následujících letech stentů Solitare (Covidien, Mansfield, MA, USA). Tabulka 1 ukazuje demografické faktory: věk, pohlaví, rizikové faktory CMP (hypertenze, diabetes mellitus, fibrilace síní, ischemická choroba srdeční, kouření, hyperlipidemie, anamnéza tranzitorní ischemické ataky nebo CMP), subtyp ischemické CMP podle The Trial of org 10172 in Acute Stroke Treatment classiﬁcation (TOAST), vstupní NIHSS, GCS, glyke-

GCS 4–7

24 (35,8)

2 (5,7)

22 (68,8)

< 0,001

aterosklerotická

47 (70,1)

23 (65,7)

24 (75,0)

0,41

kardioembolická

520

TOAST klasiﬁkace 11 (16,4)

7 (20,0)

4 (12,5)

0,41

disekce

6 (8,9)

4 (11,4)

2 (6,3)

0,46

jiná

3 (4,5)

1 (2,9)

2 (6,3)

0,50

AS – aterosklerotická; GCS – Glasgow Coma Scale; ICHS – ischemická choroba srdeční; mRS – modiﬁkovaná Rankinova škála; n – počet; NIHSS – National Institutes of Health Stroke Scale; TIA – tranzitorní ischemická ataka, TOAST – Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment; SD – směrodatná odchylka

mii a krevní tlak. Jako komatózní při příjmu byli označeni pacienti se vstupním GCS 3–7. Tabulka 2 ukazuje způsob léčby – IVT, mechanická trombektomie, stenting, provedení výkonu v celkové nebo lokální anestezii, čas od vzniku obtíží do výsledné rekanalizace, komplikace typu parenchymového hematomu typ 1 a 2, BATMAN skóre. Výsledná rekanalizace hodnocena pomocí Thrombolysis in Cerebral Infarction (TICI) klasiﬁkace, TICI 2b-3 hodnoceno jako úspěšná rekanalizace [52]. Parenchymový hematom hodnocen podle Europeran Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) II. [53] následovně: parenchymové krvácení (PH)-1 jako hematom ≤ 30 % infarktového ložiska s mírným expanzivním chováním; PH-2 definován

jako hematom > 30 % oblasti infarktu s mass efektem na kontrolním CT provedeném do 24 h po výkonu. Výsledný klinický stav byl posuzován s odstupem 90 dnů a hodnocen jako dobrý při mRS 0–3.

Zobrazovací analýza Kolaterální cirkulace byla hodnocena pomocí BATMAN skóre na CTA. Vertebrobazilární povodí je rozděleno do 6 segmentů: 1. 1 bod pro arterii vertebralis; 2. 1 bod pro každý segment AB: proximální od vertebrobazilární junkce po začátek AICA, střední od začátku AICA do SCA a distální, od začátku SCA do vrcholu AB; 3. 1 bod pro každou pro každý P1 segment PCOMA (obr. 2).

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 518– 525

VÝZNAM KOLATERÁLNÍ CIRKULACE U AKUTNÍ OKLUZE ARTERIA BASILARIS

Tab. 2. Způsob léčby, výsledná rekanalizace TICI 2b-3, čas od vzniku obtíží do rekanalizace, typ narkózy, BATMAN skóre u pacientů s dobrým a špatným klinickým výsledkem. Celkem n = 67 (%)

mRS 0–3 n = 35 (%)

mRS 4–6 n = 32 (%)

IVT

38 (56,7)

21 (60,0)

17 (53,1)

0,57

IAT

3 (4,5)

1 (2,9)

2 (6,3)

0,50

67 (100,0)

35 (100,0)

32 (100,0)

1,00

stent

32 (47,8)

16 (45,7)

16 (50,0)

0,73

TICI 2b-3

61 (91,0)

35 (100,0)

26 (81,3)

0,01

PH-1

5 (7,5)

1 (2,9)

4 (12,5)

0,13

PH-2

4 (5,9)

0 (0)

4 (12,5)

0,03

0–6

33 (49,3)

22 (62,9)

11 (34,4)

0,02

6–12

29 (43,3)

12 (34,3)

17 (53,1)

0,12

vznik obtíží – rekanalizace (h)

5 (7,5)

1 (2,9)

4 (12,5)

0,13

celková narkóza

12–24

43 (64,2)

15 (42,9)

28 (87,5)

0,0001

sedace

24 (35,8)

20 (57,1)

4 (12,5)

0,0001

BATMAN < 7

29 (43,3)

3 (8,6)

26 (81,3)

0,00

BATMAN 8,9,10

38 (56,7)

32(91,4)

6 (18,8)

0,00

6 (8,9)

1 (2,9)

5 (15,6)

0,07

HPS

BATMAN – Basilar Artery on Computed Tomography Angiography; HPS – hyperperfuzní syndrom; IAT – intraarteriální trombolýza; IVT – intravenózní trombolýza; mRS – modiﬁkovaná Rankinova škála; MT – mechanická trombektomie; n – počet; PH – parenchymový hematom; TICI – Thrombolysis in Cerebral Infarction

Skóre BATMAN 8–10 bylo hodnoceno jako dobrá kolaterální cirkulace, BATMAN ≤ 7 jako špatná kolaterální cirkulace.

Statistická analýza Skupinová srovnání byla provedena pomocí chí-kvadrát či Fisherova testu v případě kategoriálních proměnných. Spojité proměnné byly srovnávány pomocí oboustranného dvouvýběrového t-testu. Ve všech případech byla za statistické signiﬁkance považována p-hodnota 0,05. Multivarietní analýza byla provedena pomocí modelů logistické regrese, k identiﬁkaci nezávislých proměnných byla použita metoda nejlepší podmnožiny. Do modelu byly přijaty všechny proměnné z univarietní analýzy s p-hodnotou < 0,15, v modelu byly ponechány pouze proměnné s p-hodnotou < 0,05. Ke statistickému zpracování byl použit program STATISTICA 13 (StatSoft, Praha, ČR).

Výsledky Celkem bylo hodnoceno 67 pacientů léčených mechanickou trombektomií pro akutní

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 518– 525

uzávěr AB v letech 2006–2018. Průměrný věk byl 63 (rozmezí 31–82) let, median NIHSS 16 (rozmezí 2–36). IVT předcházela endovaskulárnímu výkonu u 38 (56,7 %) pacientů. Výsledné rekanalizace TICI 2b-3 dosaženo u 61 (91 %) pacientů, kompletní rekanalizace TICI 3 u 49 (73,1 %). K PH typu 1 došlo u pěti (7,5 %), typu 2 u čtyř (5,9 %) pacientů. Procento periprocedurálních komplikací v našem souboru (7,1 %) odpovídá literárním údajům [8]. Pozdní komplikace charakteru perforator stroke v souvislosti se zavedením stentu se objevila u jednoho pacienta (1,5 %), tj. frekvence menší než literárně udávaná (5,1 %) [54]. Dobrého klinického stavu mRS 0–3 bylo dosaženo u 35 (52,2 %) pa cientů. Medián BATMAN skóre této skupiny je 8,1 (6–9). Špatný výsledný stav mRS 4–6 byl u 32 (47,8 %) pacientů, průměrné BATMAN skóre 6,0 (4–9), viz obr. 3. Mezi oběma skupinami nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v zastoupení jednotlivých rizikových faktorů (hypertenze, diabetes mellitus, ﬁbrilace síní, ICHS, hyperlipidemie, kouření). Zemřelo 16 (23,9 %) pacientů.

V univarietní analýze se prokázaly jako prediktory výsledného špatného stavu: vyšší hodnota NIHSS, GCS 4–7, nedosažení rekanalizace (TICI 0-2a) a provedení výkonu v celkové anestezii. Multivarietní regresní analýza ukázala BATMAN skóre ≤ 7 (OR 27,59; 95% CI 5,78–131,81; p = 0,001) a vstupní NIHSS ≥ 10 (OR 9,62; 95% CI 1,47–63,10; p = 0,0183) jako nezávislé prediktory špatného výsledného klinického stavu.

Diskuze Akutní uzávěr AB je závažné onemocnění s vysokou úmrtností. V současnosti je doporučovanou léčbou mechanická trombektomie pomocí stent-retrieverů v kombinaci s IVT. I přes úspěšnou trombektomii hodnocenou TICI 2b-3 zůstává mortalita vysoká. V souboru autorů Gory et al [55] byla u pacientů s úspěšnou rekanalizací nižší mortalita (32,9 vs. 74,4 %; p < 0,001). Významným faktorem ovlivňujícím výsledný klinický stav je zachovalá kolaterální cirkulace. BATMAN skóre posuzuje nejen přítomnost zadních komunikant, které mají zásadní význam k udržení perfuze ischemické penumbry při akutním uzávěru AB, ale rovněž hodnotí rozsah uzávěru – tzv. thrombus burden. Kromě výše uvedené studie autorů Alemseged et al stojí za zmínku článek „Response to late-window endovascular revascularisation is associated with collateral status in basilar artery occlusion“ v červnovém vydání časopisu Stroke z roku 2019 [2]. Tato multicentrická studie ze čtyř států (Itálie, Německo, Holandsko, Austrálie) zahrnovala 172 pacientů léčených mechanickou trombektomií pro akutní uzávěr AB v letech 2009–2017. Pacienti s dobrým kolaterálem a méně extenzivní okluzí AB proﬁtovali z výkonu i za časovou hranicí 6 h; obráceně, u pacientů se špatným kolaterálem a rozsáhlou okluzí byl dobrý výsledek významně závislý na časné revaskularizaci. Autoři uzavírají, že posouzení kolaterálního oběhu má význam jako selekční kritérium pro indikaci rekanalizační terapie v pozdějším časovém oknu. Dosažení rekanalizace je obecně považováno za nejdůležitější prognostický faktor [3,6,30]. Embolické okluze rekanalizují lépe, vyskytují se spíše v distální porci AB [56]. Přítomnost hyperdense basilar artery sign na nativním CT je popsána jako prediktor úspěšné rekanalizace [7]. Důležitá je doba do dosažení rekanalizace. Čas od začátku ischemie mozkové tkáně do ob-

521

VÝZNAM KOLATERÁLNÍ CIRKULACE U AKUTNÍ OKLUZE ARTERIA BASILARIS

novy perfuze je zásadním faktorem ovlivnujícím klinický výsledek a mortalitu, důraz je proto kladen na časnou rekanalizaci, a to zejména u pacientů se špatnou kolaterální cirkulací [3,6,10,57]. Časový faktor je nejnaléhavější v případě náhlého vzniku těžké klinické symptomatologie na rozdíl od postupně progredujícího nebo kolísavého průběhu [6,18]. Naše práce potvrdila prognostickou hodnotu BATMAN skóre; tj. pacienti s nízkou hodnotou ≤ 7 mají menší pravděpodobnost dosažení dobrého výsledného klinického stavu, a to i v případě úspěšné rekanalizace. U těchto pacientů je třeba klást větší důraz na časnou rekanalizaci, nejlépe do 6 h od vzniku symptomů. Logicky u těchto nemocných dochází k časné ischemii, klinicky se jedná o závažný stav vyjádřený hodnotou NIHSS a poruchou vědomí dle GCS. Autoři Arnold et al [7] považují NIHSS > 20 jako prediktor špatného výsledku, Gory et al NIHSS ≥ 13 [55]. Nízké NIHSS je prediktorem dobrého výsledku [3,6,56,58–63]. U pacientů, kteří se iniciálně nacházejí v kómatu, je mortalita udávána 95–100 % [3,6,56,59– 63]. Jako komatózní se špatnou prognózou jsou označováni pacienti s GCS ≤ 8 [7,31,56,64,65]. Vyšší GCS (9–15) je prognosticky spojeno s lepšími klinickými výsledky [55,66]. Podstatná je doba trvání poruchy vědomí. V prospektivní observační studii Basilar Artery International Cooperation Study (BASICS) bylo 27 pacientů léčeno pouze konzervativně, neboť byli buď v kómatu (n = 26) nebo tetraplegičtí (n = 1) [61]. V našem souboru bylo 15 pacientů s GCS 3–4, z toho 11 zemřelo, tři měli výsledné mRS 5 a jeden mRS 4. U 11 z 15 zemřelých se jednalo o úspěšnou rekanalizaci TICI 2b-3. Opačně: ve skupině pacientů s dobrým výsledkem mRS 0–3 měli pouze dva pacienti nejnižší vstupní GCS 5; z toho jeden měl výstupní mRS 3 (BATMAN 7) a druhý mRS 1 (BATMAN 8), tj. dobrou kolaterální cirkulaci. U posledního pacienta byl čas od vzniku symptomů do výsledné rekanalizace 180 min. V souhlase s literárními údaji [32,67–69] dosáhli naši pacienti léčení v analgosedaci lepší funkční nezávislosti mRS 0–3 oproti nemocným léčených v celkové narkóze. Hlavní nevýhodou celkové narkózy je až extrémní pokles krevního tlaku škodlivě působící zejména na oblast penumbry [70–72] a kolísání tlaků (systolického a středního arteriálního) během výkonu. Nepříznivě působí intraprocedurální hypotenze i u pacientů řešených v analgosedaci.

522

Obr. 2. Pacient s Basilar Artery on Computed Tomography Angiography skóre = 9. (A) přítomna distální okluze arteria basilaris; (B) jsou přítomny obě arteria communicans posterior. Ve snímku označené „2“ (2 body). Pacient s Basilar Artery on Computed Tomography Angiography skóre = 0. (C) rozsáhlá okluze arteria basilaris; (D) nepřítomnost obou arteria communicans posterior [1]. Fig. 2. Patient with Basilar Artery on Computed Tomography Angiography score = 9. (A) distal occlusion of basilar artery; (B) both posterior communicating arteries are present. Marked “2” in the image (2 points). Patient with Basilar Artery on Computed Tomography Angiography score = 0. (C) extensive occlusion of basilar artery; (D) absence of both posterior communicating arteries [1].

Zavedení nové generace stent-retrieverů bývá obvykle spojováno s dosažením vyššího stupně rekanalizace [11]. To se v naší studii nepotvrdilo; u výkonů provedených v letech 2006–2012 bylo dosaženo úspěšné rekanalizace TICI 2b-3 v 90 %. K parenchymovému krvácení PH-2 došlo u čtyř (5,9 %) pacientů. Tři nemocní byli ventilováni, zhoršení se projevilo prudkým vzestupem tlaku (ze 160/100 až na 240/140 mm Hg), u čtvrté ženy došlo k progresi neurologické symp tomatologie NIHSS ≥ 4. Kromě mechanické trombektomie byl zároveň proveden i stenting stenotické AB. Stav hodnotíme jako reperfusion injury [73], ke kterému dochází i v případě úspěšné rekanalizace. Pacienti splňovali kritéria hyperperfuzního syndromu [74–78]. In-

travenózní nebo intraarteriální léčba, která vede k rekanalizaci do již irreverzibilně poškozené mozkové tkáně, je riziková.

Indikace k rekanalizaci akutní okluze AB Rekanalizační léčba (IVT a mechanická trombektomie) je u pacientů s akutní okluzí AB považována za život zachraňující. V současnosti nejsou k dispozici výsledky randomizovaných klinických studií se statisticky významnými výsledky, ani jasné indikace a kontraindikace k endovaskulární rekanalizaci, tak jak tomu je u akutních uzávěrů v předním karotickém povodí, tj. neexistují podrobnější obecně uznávané algoritmy diagnostického a terapeutického postupu [21,33,79,80]. Multicentrické BATMAN studie [1,2,11] prokazují,

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 518– 525

VÝZNAM KOLATERÁLNÍ CIRKULACE U AKUTNÍ OKLUZE ARTERIA BASILARIS

Obr. 3. Distribuce modifikované mRS po 90 dnech u BATMAN skóre 0–7 a 8–10. BATMAN – Basilar Artery on Computed Tomography Angiography; mRS – modiﬁkovaná Rankinova stupnice; N – počet Fig. 4. Distribution of mRS at 3 months according to BATMAN score 0–7 and 8–10. BATMAN – Basilar Artery on Computed Tomography Angiography score; mRS – modiﬁed Rankin scale; N – number

že pacienti s dobrou kolateralizací mohou proﬁtovat z léčby i po 6 h od vzniku příznaků. Podle autorů Raphaeli et al [15] má být rekanalizační léčba indikována u všech pacientů s akutní bazilární okluzí, kteří nejsou v kómatu, nehledě na čas uplynulý od začátku příznaků. Zmiňovaní autoři považovali jako hluboké koma hodnotu GCS 3–4. Terapeutické okno může být 24–72 h od začátku příznaků, pokud jde o postupnou progresi nálezu a pokud kóma netrvá déle než 2 h [24]. Podle American Heart Association/American Stroke Association (AHA/ASA) guidelines je mechanická trombektomie rozumným řešením u pečlivě selektovaných pacientů do 6 h od vzniku symptomů (třída IIb, úroveň

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 518– 525

evidence C) [81]. Vzhledem ke špatné prognóze u neléčené akutní okluze AB je celosvětově běžné provádět rekanalizační terapii až do 12–24 h od vzniku symptomů [25]. Podle českých doporučení [22] je u akutního uzávěru AB mechanická trombektomie akceptovaná i po 6 h od začátku příznaků jako život zachraňující výkon. Domníváme se, že posouzení kolaterální cirkulace podle BATMAN skóre může mít význam při rozhodování o endovaskulární terapii v mezních situacích, jako je např. několik hodin trvající kóma s vyhaslými kmenovými reﬂexy. Tato úvaha je v souladu s konceptem „marné rekanalizace“ (futile recanalization), kterému je v naší literatuře, na roz-

díl od zahraniční [79,82-86], věnováno málo pozornosti. V případě akutního uzávěru AB je marná rekanalizace deﬁnována jako výsledné mRS 4–6 (90 dní od vzniku iktu) i přes úspěšnou rekanalizaci [79]. Předpovědní faktory marné rekanalizace jsou: kóma trvající > 3 h, tetraplegie > 6 h, oboustranná mydriáza a vyhaslé kmenové reﬂexy > 1 h a extenzivní známky infarktu na zobrazovacích metodách [85–88]. Naše práce má řadu limitací. Předně se jedná o retrospektivně hodnocenou monocentrickou studii s nevelkým počtem pa cientů. Protokol léčby nebyl u všech pacientů jednotný, přestože všichni byli léčení mechanickou trombektomií. U všech

523

VÝZNAM KOLATERÁLNÍ CIRKULACE U AKUTNÍ OKLUZE ARTERIA BASILARIS

pacientů nebylo provedeno CT mozku bezprostředně před výkonem.

Závěr U akutního uzávěru AB je zachovalá kolaterální cirkulace zásadním prediktorem dobrého výsledného klinického stavu. Pacienti s nízkou hodnotou BATMAN skóre mají menší pravděpodobnost dosažení dobrého výsledného klinického stavu, a to i v případě úspěšné rekanalizace. Multivarietní regresní analýza prokázala BATMAN skóre ≤ 7 a vstupní NIHSS ≥ 10 jako nezávislé prediktory špatného výsledného klinického stavu.

Literatura 1. Alemseged F, Shah DG, Diomedi M et al. The basilar artey on computed tomography angiography prognostic score for basilar artery occlusion. Stroke 2017; 48(3): 631– 637. doi: 10.1161/ STROKEAHA.116.015492. 2. Alemseged F, Van der Hoeven E, Di Giulliano F et al. Response to late-window endovascular revascularisation is associated with collateral status in basilar artery occlusion. Stroke 2019; 50: 1415– 1422. doi: 10.1161/ STROKEAHA.118.023361. 3. Cho TH, Nighoghos sian N, Tahon F et al. Brain stem Diﬀusion-weighted imaging lesion score: a potential marker of outcome in acute basilar artery occlusion. AJNR 2009; 30(1): 194– 198. doi: 10.3174/ ajnr. A1278. 4. Goldmakher GV, Camargo EC, Furie KL et al. Hyperdense basilar artery sign on unenhanced CT pedicts thrombus ando oucome in acute posterior circulation stroke. Stroke 2009; 40(1): 134– 139. doi: 10.1161/ STROKE AHA.108.516690. 5. Kayan Y, Meyers PD, Prestigiacomo CJ et al. Current endovascular strategies for posterior circulation large vessel occlusion stroke: report on the Society of neurointerventional surgery standards and guidelines committee. J Neurointervent Surg 2019. pii: neurintsurg-2019-014873. doi: 10.1136/ neurintsurg-2019-014873. 6. Roth C, Mileke A, Siekmann R et al. First experiences with a new device for mechanical thrombectomy in acute basilar artery occlusion. Cerebrovasc Dis 2011; 32(1): 28– 34. doi: 10.1159/ 00324948. 7. Arnold M, Nedeltchev K, Schroth G et al. Clinical and radiological predictors of recanalisation and outcome of 40 patients with acute basilar artery occlusion treated with intra-arterial thrombolysis. J Neurol Neurosurg Psych 2004; 75(6): 857– 862. doi: 10.1136/ jnnp. 2003.020479. 8. Baek JM, Yoon W, Kim SK et al. Acute basilar artery occlusion: outcome of mechanical thrombectomy with Solitaire stent within 8 hours of stroke onset. AJNR 2014; 35(5): 989– 993. doi: org/ 10.3174/ ajnr.A3813. 9. Bose A, Henkes H, Alfke K et al. The Penumbra system: a mechanical device for the treatment of acute stroke due to thromboembolism. AJNR 2008; 29(7): 1409– 1413. doi: 10.3174/ ajnr.A1110. 10. Berg-Dammer E, Felber SR, Henkes H et al. Long-term outcome after local intra-arterial ﬁbrinolysis of basilar artery thrombosis. Cerebrovasc Dis 2000; 10(3): 183– 188. doi: 10.1159/ 000016054. 11. Dumont AS, Ford GA. Delayed revascularisation in patients with basilar artery occlusion. Stroke 2019; 50(6): 1327– 1328. doi: 10.1161/ STROKEAHA.119.025499. 12. Eckert B, Koch CH, Thomalla G et al. Aggressive ther apy with intravenous abciximab and intra-arterial rtPA and additional PTA/ stenting improves clinical outcome in acute vertebrobasilar occlusion. Stroke

524

2005; 36(6): 1160– 1165. doi: 10.1161/ 01.STR.000165918.80 812. 13. Goyal N, Tsivgoulis G, Nickele C et al. Posterior circulation CT angiography collaterals predict outcome of endovascular acute ischemic stroke therapy for basilar artery occlusion. J Neurointerv Surg 2016; 8(8):783– 786. doi:10.1136/ neurintsurg-2015-011883. 14. Ostrem JL, Saver JL, Alger JR et al. Acute basilar artery occlusion – diffusion-perfusion MRI characterisation of tissue salvage in patients receiving intra-arterial stroke therapies. Stroke 2004; 35(2): e30– e34. doi: 10.1161/ 01. STR.0000113783.45745.BE. 15. Sairanen T, Strbian D, Soinne L et al. Intravenous thrombolysis of basilar artery occlusion. Stroke 2011; 42(8): 2175– 2179. doi: 10.1161/ STROKEAHA.110.605584. 16. Schulte-Altedorneburg G, Bruckmann H, Hamann GF et al. Ischemic and hemorrhagic complications after intra-arterial fibrinolysis in vertebrobasilar occlusion. AJNR 2007; 28(2): 378– 381. 17. Puetz V, Sylaja PN, Hill MD et al. CT Angiography source images predicts final infarct extent in patients with basilar artery occlusion. AJNR 2009; 30(10): 1877– 1883. doi: 10.3174/ ajnr.A1723. 18. Yu W, Konstanian V, Fischer M: Endovascular recanalisation of basilar artery occlusion 80 days after symptom onset. Stroke 2007; 38(4): 1387– 1389. doi: 10.1161/ 01. STR.0000260186.93667.a2. 19. Tountopoulou A, Ahl B, Weissenborn K et al. Intraarterial thrombolysis using rt-PA in patients with acute stroke due to vessel occlusin of anterior and/ or posterior cerebral circulation. Neuroradiology 2008; 50(1): 75– 83. doi: 10.1007/ s00234-007-0306-1. 20. Dias FA, Ales sio-Alvez FF, Castro-Alfonzo LH et al. Clinical outcomes of patients with acute basilar artery occlusion in Brazil: an observational study. J Stroke Cerebrovasc Dis 2017; 26(10): 2191– 2198. doi. org/ 10. 1016/ jstrokecerebrovascdis. 21. Mordasini P, Brekenfeld C, Byrne JV et al. Technical feasibility and application of mechanical thrombectomy with the Solitaire FR revascularisation device in acute basilar artery occlusion. AJNR 2013; 34(1): 159– 163. doi: org/ 10.3174/ ajnr.A3168. 22. Tomek A et al. Neurointenzivní péče. 3. vyd. Praha: Mladá fronta a. s. 2018. 23. Uno J, Kameda K, Otsuji R et al. Mechanical thrombectomy for acute basilar artery occlusion in early therapeutic time window. Cerebrovasc Dis 2017; 44(3– 4): 217– 224. doi: 10.1159/ 000479939. 24. Kalina M. Akutní neurologie – intenzivní péče v neurologii. Praha: Triton 2000. 25. Sparaco M. Basilar artery occlusion: clinical management and therapy. Clin Management Issues 2018; 12(1): 67– 76. doi: 10.7175/ cmi.v12i1.1363. 26. Goldemund D, Brichta J, Vaníček J et al. Spontánní disekce a. basilaris jako vzácná příčina mozkového infarktu. Neurol praxi 2012; 13(5): 292– 294. 27. Mrklovský M, Klzo L, Geier P. Disekce bazilární tepny jako příčina ischemické cévní příhody. Ces Radiol 2008; 62(1): 92– 96. 28. Drábek P. Trombóza arteria basilaris imitující temporální konus. Cesk Slov Neurol N 1988; 51: 148– 150. 29. Ferbert A, Bruckmann H, Drummen E. Clinical features of proven basilar artery occlusion. Stroke 1990; 21(8): 1135– 1142. doi: 10.1161/ 01.str.21.8.1135. 30. Bergui M, Stura G, Daniele D et al. Mechanical thrombolysis in ischemic stroke attributable to basilar artery occlusion as first-line treatment. Stroke 2006; 37(1): 145– 150. doi: 10.1161/ 01.STR.0000195178.20019.dc. 31. Hankey GJ. The BASICS of treating symptomatic basilar artery thrombosis. Lancet Neurol 2009; 8(8): 695– 697. doi: 10.1016/ S1474-4422(09)70152-8. 32. Školoudík D, Šaňák D et al. Rekanalizační terapie akutní ischemické cévní mozkové příhody. Praha: Maxdorf 2013.

33. Škoda O. Diagnostika a léčba ischemických CMP ve vertebrobazilárním povodí. CMP Journal 2019; 1: 9– 15. 34. Škoda O, Herzig R, Mikulík R et al. Klinický standard pro diagnostiku a léčbu pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou. Cesk Slov Neurol N 2016; 79/ 112(3): 351– 363. doi: 10.14735/ amcsnn2016351. 35. Liebeskind D. Collateral circulation. Stroke 2003; 34(9): 2279– 2284. doi: 10.1161/ 01.STR.0000086465.41263.06. 36. Volný O, Mikulík R. Kolaterální cirkulace mozku – potencionální cíl terapie mozkov ých infarktů. Cesk Slov Neurol N 2013; 76/ 109(3): 307– 314. 37. Brandt T, von Kummer R, Muller-Kuppers M et al. Thrombolytic therapy of acute basilar artery occlusion: variables affecting recanalisation and outcome. Stroke 1996; 27(5): 875– 881. doi: 10.1161/ 01.STR.27.5.875. 38. Nekula J, Vlachová I, Chudoba V. Dynamika uzávěru bazilární tepny v DSA a MR obraze. Ces Radiol 1995; 49(2): 93– 96. 39. Maas MB, Lev MH, Ay H et al. Collateral vessels on CT Angiography predict outcome in acute ischemic stroke. Stroke 2009; 40(9): 3001– 3005. doi: 10.1161/ STROKEAHA.109.552513. 40. Nambiar V, Sohn SI, Almekhlafi MA et al. CTA collateral status and response to recanalisation in patients with acute ischemic stroke. AJNR 2014; 35(5): 884– 890. doi: 10.3174/ ajnr.A3817. 41. Souza LC, Yoo AJ, Chaudhry ZA et al. Malignant CTA collateral profile is highly specific for large admission DWI infarct core and poor outcome in acute stroke. AJNR 2012; 33(7): 1331– 1336. doi: 10.3174/ ajnr.A2985. 42. Tan IY, Demchuk AM, Hopyan J et al. CT angiography clot burden score and collateral score: correlation with clinical and radiologic outcomes in acute middle cerebral artery infarct. AJNR 2009; 30(3): 525– 531. doi: 10.3174/ ajnr.A1408. 43. Vagal A, Aviv R, Sucharew H et al. Collateral clock is more important than time clock for tissue fate. Stroke 2018; 49(9): 2102– 2107. doi: 10.1161/ STROKEAHA.118.021484. 44. Bang OY, Saver JL, Kim SJ et al. Collateral flow predicts response to endovascular ther apy for acute ischemic stroke. Stroke 2011; 42(3): 693– 699. doi: 10.1161/ STROKEAHA.110.595256. 45. Lau AY, Wong EH, Wong A et al. Significance of good collateral compensation in symptomatic intracranial atherosclerosis. Cerebrovasc Dis 2012; 33(6): 517– 524. doi: 10.1159/ 000337332. 46. Sallustio F, Motta C, Pizzuto S et al. CT angiographybased collateral flow and time to reperfusion are strong predictors of outcome in endovascular treatment of patients with stroke. J Neurointervent Surg 2017; 9(10): 940– 943. doi: org/ 10.1136/ neurintsurg-2016-012628. 47. Brunner F, Tomandl B, Hanken K et al. Impact of collateral circulation on early outcome and risk of hemorrhagic complications after systemic thrombolysis. Int J Stroke 2014; 9(8): 992– 998. doi: 10.1111/ j.1747-4949. 2012.00922.x. 48. Shuaib A, Butcher K, Mohammad AA et al. Collateral blood vessels in acute ischaemic stroke: a potential therapeutic target. Lancet Neurol 2011; 10(10): 909– 921. doi: 10.1016/ S1474-4422(11)70195-8. 49. Bang OY, Saver JL, Kim SJ et al. Collateral flow averts hemorrhagic transformation after endovascular therapy for acute ischemic stroke. Stroke 2011; 42(8): 2235– 2239. doi: 10.1161/ STROKEAHA.110.604603. 50. Angermaier A, Langner S, Kirsch M et al. CT-angiographic collateralisation predicts final infarct volume after intra-arterial thrombolysis for acute anterior circulation ischemic stroke. Cerebrovasc Dis 2011; 31(2): 177– 184. doi: 10.1159/ 000321868. 51. van der Hoeven EJ, McVerry F, Vos JA et al. BASICS Registry Investigators. Collateral flow predicts outcome after basilar artery occlusions: the posterior circulation collateral score. Int J Stroke 2016; 11(7): 768– 775. doi: 10.1177/ 1747493016641951.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 518– 525

VÝZNAM KOLATERÁLNÍ CIRKULACE U AKUTNÍ OKLUZE ARTERIA BASILARIS

52. Singer OC, Berkefeld J, Nolte CH et al. ENDOSTROKE study Group. Mechanical recanalisation in basilar artery occlusion: the ENDOSTROKE Study. Ann Neurol 2015; 77(3): 415– 424. doi: 10.1002/ ana.2436. 53. Hacke W, Kaste M. Fieschi C et al. Randomized double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous altepase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Lancet 1998; 352(9136): 1245– 1251. 54. Baixue J, Liebeskind DS, Ning M et al. Factors associated with perforator stroke after selective basilar artery angioplasty or stenting. J Neurointerv Surg 2017; 9(8): 738– 742. doi: 10.1136/ neurintsurg-2016-012329. 55. Gory B, Mazighi M, Laubreuche J et al. Predictors for mortality after mechanical thrombectomy of acute basilar artery occlusion. Cerebrovasc Dis 2018; 45(1– 2): 61– 67. doi: 10.1159/ 000486690. 56. Renard D, Landragin N, Robinson A et al. MRIBased Score for acute basilar artery thrombosis. Cerebrovasc Dis 2008; 25(6): 511– 516. doi: 10.1159/ 00013668. 57. Krajina A, Krajíčková D, Lojík M et al. Endovaskulární rekanalizace při léčbě akutních uzávěrů mozkových tepen. Ces Slov Neurol N 2010; 73/ 106(6): 678– 684. 58. Vergouwen MD, Compter A, Tanne D et al. Outcomes of basilar artery occlusion in patients aged 75 years or older on the Basilar Artery International Cooperation Study. J Neurol 2012; 259(11): 2341– 2346. doi: 10.1007/ s00415-012-6498-2. 59. Dorňák T, Herzig R, Krajina A et al. Endovascular treatment of acute basilar artery occlusion: time to treatment is crucial. Clin Radiol 2015; 70(5): e20– e27. doi: org/ 10.1016/ j.crad.2015.01.008. 60. Jung S, Mono ML, Fischer U et al. Three-month and longterm outcomes and their predictors in acute basilar artery occlusion treated with intra-arterial thrombolysis. Stroke 2011; 42(7): 1946– 1951. doi: 10.1161/ STROKEAHA.110.606038. 61. Schonewil le WJ, Algra A, Serena J et al. Outcome in patients with basilar artery occlusion treated conventionally. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76(9): 1238– 1241. doi: 10.1136/ jnnp.049924. 62. Bouslama M, Haussen DC, Aghaebrahim A et al. Predictors of good outcome after endovascular ther apy for vertebrobasilar occlusion stroke. Stroke 2017; 48(12): 3252– 3257. doi: 10.1161/ STROKEAHA.117.018270. 63. Yoon W, Kim SK, Heo TW et al. Predictors of good outcome after stent retriever thrombectomy in acute basilar artery occlusion. Stroke 2015; 46(10): 2972– 2975. doi: 10.1161/ STROKEAHA.115.010840. 64. Voetsch B, DeWitt D, Pessin MS et al. Basilar artery occlusive dis ease in the New England Medi-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 518– 525

cal Center Posterior Circulation Registry. Arch Neurol 2004; 61(4): 496– 504. doi: 10.1001/ archneur.61.4.496. 65. Ottomeyer C, Zeller J, Fesl G et al. Multimodal recanalisation therapy in acute basilar artery occlusion. Stroke 2012; 43(8): 2130– 2135. doi: 10.1161/ STROKEAHA.112.651281. 66. Tsao JW, Hemphill JC, Johnston C et al. Glasgow Coma Scale Score predicts outcome follow ing thrombolysis for posterior circulation stroke. Arch Neurol 2005; 62(7): 1126– 1129. doi: 10.1001/ archneur.62.7.1126. 67. Powers CJ, Dornbos D, Mlynash M et al. Thrombectomy with conscious sedation compared with general anesthesia: a DEFUSE 3 analysis. AJNR 2019; 40(6): 1001– 1005. doi: 10.3174/ ajnr.A6059. 68. Goyal N, Malhotra K, Ishfaq MF et al. Current evidence for anesthesia management during endovascular stroke therapy: updated systematic review and meta-analysis. J Neurointerv Surg 2019; 11(2): 107– 113. doi: 10.1136/ neurintsurg-2018-013916. 69. Jagani M, Brinjikji W, Rabinstein AA et al. Hemodynamics dur ing anestesia for intra-arterial ther apy of acute ischemic stroke. Neurointervent Surg 2016; 8(9): 883– 888. doi: 10.1136-neurintsurg-2015-011867. 70. Lowhagen Hendén P, Rentzos A, Karlsson JE et al. Hypotension during endovascular treatment of ischemic stroke is a risk factor for poor neurological outcome. Stroke 2015; 46(9): 2678–2680. doi: 10.1161/STROKE AHA.115.009808. 71. Molina CA, Selim MH. General ol local anesthesia dur ing endovascular procedures. Stroke 2010; 41(11): 2720– 2721. doi: 10.1161/ STROKEAHA.110.595447. 72. Abou Chebl A, Lin R, Hussain MS et al. Conscious sedation versus general anesthesia during endovascular therapy for acute anterior circulation stroke. Stroke 2010; 41(6): 1175– 1179. doi: 10.1161/ STROKEAHA.115.008761. 73. Lansberg MG, Albers GW, Wijman CA. Symptomatic intracerebral hemorrhage following thrombolytic therapy for acute ischemic stroke: a review of the risk factors. Cerebrovasc Dis 2007; 24(1): 1– 10. doi: 10.1159/ 000103110. 74. Liu S, Jung JH, Kim SM et al. Simultaneous bilateral carotid stenting in high risk patients. AJNR 2010; 31(6): 1113– 1117. doi: 10.3174/ ajnr.A1970. 75. Liu AY, Do HM, Albers GW et al. Hyperperfusion syndrome with hemorrhage after angioplasty for middle cerebral artery stenosis. AJNR 2001; 22(8): 1597– 1601. 76. Coutts SB, Hill MD, Sutherland G et al. Hyperperfusion syndrome: toward a stricter definition. Neurosurgery 2003; 53(5): 1053– 1060. doi: 10.1227/ 01. NEU.0000088738.80838.74. 77. Krajíčková D. Komplikace chirurgické a endovaskulární léčby onemocnění magistrálních mozkových tepen. Neurol praxi 2003; 3: 133– 136.

78. Mraček J, Choc M, Richtr P et al. Hyperperfuzní syndrom. Cesk Slov Neurol N 2005; 3: 192– 197. 79. Meinel TR, Kaesmacher J, Panos L et al. Mechanical thrombectomy for basilar artery occlusion: eﬃcacy, outcomes, and futile recanalisation in comparison with the anterior circulation. J Neurointerv Surg 2019. pii: neurintsurg-2018-014516. doi: 10.1136-neuintsurg-2018-014516. 80. Turc G, Bhogal P, Fischer U et al. European Stroke Organisation (ESO) – European Society for minimally invasive neurological therapy (ESMINT) guidelines on mechanical thrombectomy in acute ischemic stroke. J Neurointerv Surg 2019; 11(6): 535– 538. doi:10.1136/ neurintsurg-2018-014569. 81. Powers WS, Rabinstein AA, Ackerson T et al. American Heart Association Stroke Council. 2018 Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke. Stroke 2018; 49(3): e46– e110. doi: 10.1161/ STR. 00000000000000158. 82. Becktepe JS, You SJ, Berkefeld J et al. Clinical outcome after mechanical recanalisation as mono- or adjunctive therapy in acute stroke: importance of time to recanalisation. Cerebrovasc Dis 2011; 32(3): 211– 218. doi: 10.1159/ 00328814. 83. Hussein HM, Georgiadis AL, Vazquez G et al. Occurence and predictors of futile recanalisation follow ing endovascular treatment among patients with acute ischemic stroke: a multicenter study. AJNR 2010; 31(3): 454– 458. doi 10.3174/ ajnr.A2006. 84. Molina CA. Futile recanalisation in mechanical embolectomy trials. A call to improve selection of patients for revascularisation. Stroke 2010; 41(5): 842– 843. doi: 10.1161/ STROKEAHA.110.580266. 85. Nagel S, Herweh CH, Kohrmann M et al. MRI in patients with acute basilar artery occlusion-DWI lesion scor ing is and independent predictor of outcome. Int J Stroke 2012; 7(4): 282– 288. doi/ 10.1111/ ijs.2012.7.issue-4/ issuetoc. 86. Nie X, Pu Y, Zhang Z et al. Futile recanalisation after endovascular therapy in acute ischemic stroke. Biomed Res Int 2018; 2018: 5879548. doi: 10.1155/2018/5879548. 87. Mourand I, Machi P, Nogué E et al. Dif fusion-weighted imaging score of the brainstem: a predictor of outcome in acute basilar artery occlusion treated with Solitaire FR Device. AJNR 2014; 35(6): 1117– 1123. doi: 10.3174/ ajnr.A3870. 88. Noufal M, Schmidley JW, Erdem E et al. Basilar artery occlusion treated with mechanical thrombectomy beyond eight hours with succesful recanalisation and good functional outcomes. Cerebrovasc Dis 2009; 27(6): 614– 615. doi: 10.1159/ 000218072.

525

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE

doi: 10.14735/amcsnn2019526

A diﬀerent view on the platelet aggregation inhibitor clopidogrel – a well-suitable anti-oedema agent in a preclinical model of brain injury? Jiný pohled na inhibitor agregace krevních destiček klopidogrel – vhodné antiedematikum v předklinickém modelu poranění mozku?

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Abstract Aim: The neuroprotective effects of clopidogrel have already been shown in various experimental models. Taking into account the fact that clopidogrel is well tolerated and approved for use in various clinical settings, it can be an attractive candidate for further clinical investigations, especially when the anti-oedema effect appears to be a reasonable adjuvant strategy, such as in brain injury (BI). Here we aimed to examine the neuroprotective role of clopidogrel in BI. Methods: To investigate the effects of clopidogrel, we induced BI in mice using a cold trauma model and evaluated the underlying cell survival/death mechanisms via cresyl violet, TUNEL staining and western blot analysis. Results: Clopidogrel at a dose of 3 mg/kg led to a significant reduction in brain swelling. Similar decreases were observed with 10 mg/kg and 30 mg/kg of clopidogrel. We also have shown that clopidogrel blocks the prominent inflammatory injury pathways and exerts a significant anti-apoptotic effect (3 and 30 mg/kg), which has been associated with increased neuronal cell survival pathways. Clopidogrel (3, 10 and 30 mg/kg) dose-dependently altered the JNK, p-38, AKT, ERK and p53 levels. Conclusion: Our findings demonstrate that clopidogrel can be a novel candidate for the reduction of post-traumatic BI and oedema. We propose that it can be applied mainly in the acute phases of cerebral ischaemia, which is characterized by haemorrhagic transformation and brain oedema.

M. Yalcin Gunal1,2, B. Yulug2,3, B. Caglayan2,4, M. Ozansoy2,4, U. Kilic5, I. Keskin2,6, E. Kilic2,4 1

Department of Physiology, School of Medicine, Alanya Alaaddin Keykubat University, Antalya, Turkey 2 Regenerative and Restorative Medical Research Center (REMER), University of Istanbul-Medipol, Istanbul, Turkey 3 Department of Neurology, School of Medicine, Alanya Alaaddin Keykubat University, Antalya, Turkey 4 Department of Physiology, School of Medicine, University of Istanbul-Medipol, Istanbul, Turkey 5 Department of Medical Biology, School of Medicine, University of Health Sciences, Istanbul, Turkey 6 Department of Histology, School of Medicine, University of Istanbul-Medipol, Istanbul, Turkey

Souhrn Cíl: Neuroprotektivní účinky klopidogrelu již byly prokázány na různých experimentálních modelech. Vzhledem k tomu, že klopidogrel je dobře tolerován a schválen k používání v různých klinických podmínkách, může být atraktivním kandidátem pro další klinická zkoumání, zejména v situaci, kdy se antiedematický účinek jeví jako vhodná adjuvantní strategie, například při poranění mozku. Naším záměrem bylo prozkoumat neuroprotektivní roli klopidogrelu při poranění mozku. Metody: Pro zkoumání účinků klopidogrelu jsme navodili poranění mozku s použitím modelu chladového traumatu u myší a zkoumali jsme základní mechanizmus přežití/odumírání buněk s použitím kresolové violeti, barvení TUNEL a analýzy western blot. Výsledky: Klopidogrel v dávce 3 mg/kg vedl k signiﬁkantnímu snížení otoku mozku. Podobný pokles byl pozorován při dávce klopidogrelu 10 mg/kg a 30 mg/kg. Rovněž jsme prokázali, že klopidogrel blokoval prominentní cesty poškození zánětem a vykazoval silný antiaptotický účinek (3 a 30 mg/kg), který byl spojen se zvýšenou možností přežití neuronových buněk. Klopidogrel (3, 10 a 30 mg/kg) měnil dávkově dependentním způsobem hladiny JNK, p-38, AKT, ERK a p53. Závěr: Naše nálezy prokazují, že klopidogrel může být novým kandidátem pro zmírnění posttraumatického poranění mozku a edému. Domníváme se, že může být aplikován hlavně v akutních fázích cerebrální ischemie, která je charakterizována hemoragickou transformací a edémem mozku.

 Dr. Mehmet Yalcin Gunal Department of Physiology School of Medicine Alanya Alaaddin Keykubat University Konya Çimento Caddesi No:80 07425 Antalya Turkey e-mail: yalcin.gunal@alanya.edu.tr

Key words clopidogrel – brain injury – neuroprotective eﬀect – brain swelling – infarct volume – cell survival pathways

Accepted for review: 18. 3. 2019 Accepted for print: 16. 7. 2019

Klíčová slova klopidogrel – poranění mozku – neuroprotektivní účinek – otok mozku – objem infarktu – mechanizmy přežití buněk

526

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 526– 532

A DIFFERENT VIEW ON THE PLATELET AGGREGATION INHIBITOR CLOPIDOGREL

Introduction Brain injury (BI) is an important cause of morbidity and mortality and can result in cumulative neurological deficits due to both the initial injury and a series of progressive secondary damages [1,2]. These include various biochemical pathways resulting from the direct physical impairment of neuronal tissue as well as secondary reversible pathobiochemical cascades [3]. The alteration of ionic homeostasis, excitotoxicity, depolarization, mitochondrial impairment and activation of inflammatory and immune cascades that lead to blood-brain barrier (BBB) disruption and related brain oedema have also been reported to play a critical role during the pathogenesis of BI [1–3]. Importantly, recent evidence indicates that high oxidative and inflammatory damage after traumatic BI are associated with early platelet dysfunction and delayed excitotoxic neuronal death [4–9]. This is in line with recent studies showing that oxidative damage and disturbed coagulation play a significant role in the early phases of BI both in humans and animals [10,11]. These findings point out that secondary injury cascades may lead to the development of many of the neurological dysfunctions which are prominent after BI. The delayed nature of BI enables a therapeutic window for neuropharmacological intervention to restrict secondary tissue damage and improve the clinical scores. Therefore, it may allow us to evaluate the secondary injury mechanisms so that new neuroprotective treatment strategies can be developed. Clopidogrel is a thienopyridine derivative potent antithrombotic drug that inhibits adenosine diphosphate-induced platelet aggregation irreversibly by binding to a P2RY12 purinergic receptor at the platelet surface [12,13]. Recently, it was reported that pre-injury, clopidogrel does not alter the clinical outcomes in BI patients [14], although warfarin has been found to increase mortality in the elderly population with traumatic BI [15,16]. These findings suggest that plasmatic coagulation is a more critical element than platelet function in the prevention of haematoma expansion in acute intracerebral haemorrhage (ICH), which can be a consequence of BI. This is also in line with a recent clinical study (ARMYDA-9 CAROTID) showing that high-dose clopidogrel was significantly effective in reducing the transient ischaemic attack/stroke rate without increasing the risk of ICH [13].

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 526– 532

Given its neuroprotective effects in experimental models and its clinically relevant therapeutic window, clopidogrel is an attractive candidate for further investigation in BI. To investigate the effects of clopidogrel, we induced BI using a cold trauma model, which is a similar model to cerebral ischaemia in respect of its pathophysiological pathways. Based on previous findings showing that clopidogrel exerted significant neuroprotective effects after ischaemic injury, which is characterized by prominent oxidative injury and oedema, we hypothesized that targeting the same pathophysiological cascades may be promising. To this end, we studied the effects of clopidogrel administration in a BI model in mice and analyzed the neurohistological outcomes and oedema volumes 24 h after the induction of BI.

Materials and Methods Ethical approval All applicable international, national and/or institutional guidelines for the care and use of animals were followed. The study was approved by the local ethical committee (approval number: 38828770-604.01.01-E.3988).

Animals The study was performed at Meditam Research Laboratories of Istanbul Medipol University Twenty-nine male C57BL/6 mice, 8–10 weeks old, weighing 25–30 g, were used for the study. The animals were maintained under a constant 12:12-h light-darkness regimen (with the lights on daily at 7.00 a. m.) and with ad libitum access to food and water. The mice were housed separately in cages after the operation.

Drug treatment and experimental groups The mice were randomly divided into four groups. Group 1 (the control group): 5% ethanol in normal saline (N = 7); group 2: clopidogrel 3 mg/kg (N = 7); group 3: clopidogrel 10 mg/kg (N = 8) and group 4: clopidogrel 30 mg/kg (N = 7) [17–19]. All the injections were done intraperitoneally immediately after the experimental procedure.

Cold injury The brain injury was performed as previously described for a cryogenic trauma model [20,21]. All the mice were anesthetized with intraperitoneal (i.p) ketamine (60 mg/kg) and xylazine (6 mg/kg) and ﬁxed in the stereotaxic device. A parietal cranio-

tomy (3 mm diameter, 2.5 mm lateral, 2.5 mm posterior to the bregma) was done using a dental drill. The cold injury was performed using a liquid nitrogen-cooled copper probe (tip diameter 2.5 mm), which was placed on the dura for 60 s and then removed. After that, the scalp was sutured. The rectal temperature was continuously monitored and kept between 36.5 and 37°C with a haemothermic blanket during the procedure. The animals were then taken to the feeding room and the experimenters waited for the animals to recover during the following 24 h post-trauma. At the end of these 24 h, the animals were anesthetized again with high doses of i.p xylazine (20 mg/kg) and ketamine (100 mg/kg). The mice were sacriﬁced and their brains were dissected and put on dry ice. Coronal 18 μm-thick brain sections were taken from the frozen brain tissue for histopathologic and protein analyses.

Cresyl violet staining The sections were dried at room temperature for 30 min in order to remove the moisture, followed by ﬁxation in a 4% paraformaldehyde solution for 7 min. After washing with distilled water, the sections were placed in a glass chamber containing phosphate buﬀered saline (PBS) with subsequent shaking of the samples for 5 min at 140 rpm. Then, cresyl violet dye was applied to the sections for 15 min on a shaker with 80 rpm. After staining, the sections were rinsed three times with distilled water and they were dipped into four chambers containing sequentially increasing concentrations of ethanol (70%, 90%, 95% and 100%) for 20 s in each chamber. Finally, xylene was applied to the sections for 3 min at room temperature and the mounting medium was placed onto each slide [22].

Analysis of brain injury Coronal brain sections from equidistant brain levels, 0.5 mm apart, were stained with Cresyl violet staining according to a standard protocol [23]. On the sections, the border between the injured and non-injured areas was outlined using an image analysis system (Image J; NIH, Bethesta, MD, USA) and the area of the injury was assessed by subtracting the area of the non-lesioned ipsilateral hemisphere from that on the contralateral side. The volume of the injury was calculated by integration of these lesion areas. Oedema was calculated as the volume diﬀerence between the ischaemic and the non-ischaemic

527

A DIFFERENT VIEW ON THE PLATELET AGGREGATION INHIBITOR CLOPIDOGREL

control

clopidogrel 10 mg/kg

clopidogrel 3 mg/kg

clopidogrel 30 mg/kg

Infarct volume 50

Fig. 1. (A) Cresyl violet (Nissl staining) staining is commonly used to identify the neuronal structure in the brain. It is performed 24 h after the brain injury. (B) Infarct volume and (C) brain swelling. 24 h after brain injury, clopidogrel treatments did not change infarct volume development significantly. However, treatments of 3 and particularly 10 or 30 mg/kg clopidogrel decreased brain swelling significantly. The values are given as mean ± SD. Distance bar = 2 mm. *P < 0.05; **P < 0.01 compared with vehicle-treated control group Obr. 1. (A) Barvení kresolovou violetí (barvení Nissl) se běžně používá k identifikaci neuronální struktury v mozku. Provádí se za 24 h po poranění mozku. (B) Objem infarktu a (C) otok mozku. 24 h po poranění mozku léčba klopidogrelem nezměnila signifikantně rozvoj objemu infarktu. Avšak 3, ale zejména 10 a 30 mg/kg aplikovaného klopidogrelu signifikantně snížilo otok mozku. Hodnoty jsou uvedeny jako průměr ± SD. Distanční lišta = 2 mm. *p < 0,05; **p < 0,01 v porovnání s kontrolní skupinou, které bylo podáváno vehikulum

mm 3

mented cells, each measuring 62,500 μm2, under a confocal microscope (LSM 780, Carl Zeiss, Jena, Germany) in a blinded manner [24].

Analysis of cell survival

control

clopidogrel 3 mg/kg

clopidogrel 10 mg/kg

clopidogrel 30 mg/kg

Brain swelling

percent of control

5 4 3

* **

2 ** 1 0 control

clopidogrel 3 mg/kg

hemisphere and expressed as a percentage of the intact hemisphere [24].

Analysis of DNA fragmentation For evaluation of the neuronal injury, the coronal brain sections of the mice were ﬁxed

528

clopidogrel 10 mg/kg

clopidogrel 30 mg/kg

with 4% paraformaldehyde /0.1 M PBS and were labelled using a TUNEL kit (In Situ Cell Death Detection Kit; Roche, Switzerland). The sections were counterstained with 4΄,6-diamidino-2-phenylindole. The stainings were analyzed by quantifying DNA frag-

For western blot analysis, brain tissue samples were harvested from the injured area. Tissue samples of the same groups were pooled and homogenized with a radioimmunoprecipitation assay lysis buffer (89900, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) containing a protease and phosphatase inhibitor cocktail (5872, Cell Signalling, Danvers, MA, USA). The total protein content was evaluated using a Qubit 3.0 Fluorometer (Q33216, Invitrogen, Life Technologies Corporation [Carlsbad, CA, USA]) according to the manufacturer’s protocol. Equal amounts of protein (20 μg) were sizefractionated using 4–20% Mini-PROTEAN TGX (4561096, Bio-Rad, Life Sciences Research) gel electrophoresis and then transferred to a PVDF membrane using the Trans-Blot TurboTransfer System (1704155, Bio-Rad, Life Sciences Research, Franklin Township, NJ, USA). Thereafter, the membranes were blocked in 5% non-fat milk in 50 mMol Tris-buffered saline (TBS) containing 0.1% Tween (TBS-T; blocking solution) for 1 h at room temperature, washed

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 526– 532

A DIFFERENT VIEW ON THE PLATELET AGGREGATION INHIBITOR CLOPIDOGREL

DNA fragmentation

TUNEL + cells/sqr.

40 30 * 20

hicle-treated animals, reproducible brain infarcts were observed after 24 h. In the vehicle-group (group 1), the infarct volume was measured as 26 ± 7.56 mm3 (mean ± SD). For all groups, including the control group, there was no statistically significant difference with regard to the infarct volumes observed (Fig. 1A, B). When the alterations of brain swelling were analyzed, however, we observed statistically significant differences. In group 2, where 3 mg/kg clopidogrel was used, a significant reduction in brain swelling was found (55.98%; P < 0.01). Likewise, significant decreases of brain oedema were also observed in groups 3 and 4, where 10 mg/kg and 30 mg/kg clopidogrel, resp., were applied (78.52% and 70.42%; P < 0.05) (mean ± SD) (Fig. 1C).

TUNEL staining and DNA fragmentation

10 0 control

clopidogrel 3 mg/kg

clopidogrel 10 mg/kg

clopidogrel 30 mg/kg

Fig. 2. TUNEL staining and DNA fragmentation. TUNEL staining showed that clopidogrel reduced DNA fragmentation significantly at 3 mg/kg doses compared to the control group. The values are given as mean ± SD. *P < 0.05; **P < 0.01 compared with vehicle-treated control group Obr. 2. Barvení TUNEL a fragmentace DNA. Barvení TUNEL prokázalo, že klopidogrel v dávkách 3 mg/kg signifikantně snižoval fragmentaci DNA v porovnání s kontrolní skupinou. Hodnoty jsou uvedeny jako průměr ± SD. *p < 0,05; **p < 0,01 v porovnání s kontrolní skupinou, které bylo podáváno vehikulum in 50 mMol TBS-T and incubated overnight with polyclonal rabbit phospho-AKT (9275; Cell Signalling), polyclonal rabbit phosphoErk-1/-2 (9101; Cell Signalling), polyclonal rabbit phospho-SAPK/JNK (9251; Cell Signalling), polyclonal rabbit phospho-p38 (9211; Cell Signalling) or polyclonal rabbit phosphop53 (9284; Cell Signalling). On the next day, the membranes were washed with 50 mM TBS-T and incubated with horseradish peroxidase-conjugated goat-anti-rabbit (sc-2004; Santa Cruz Biotechnology , Dallas, TX, USA) antibody (diluted 1 : 2,500) for 1 h at room temperature. The blots were performed at least three times. Protein loading was controlled by stripping and re-probing with polyclonal rabbit anti-β-actin antibody (4967; Cell Signalling Technology). The blots were developed using a Clarity Western ECL Substrate kit (1705060, Bio-Rad; Life Sciences Research) and visualized using the ChemiDoc MP System (1708280, Bio-Rad; Life Sciences Research). The protein levels were analyzed

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 526– 532

densitometrically using an image analysis system (Image J; National Institute of Health, Bethesda, MD, USA), corrected with values determined on β-actin blots and expressed as relative values compared with the control group [25].

Statistical analysis For statistical data comparisons, a standard software package SPSS 18 for Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) was used. The diﬀerences between groups were analyzed with one-way ANOVA, followed by least significant differences tests. All the values are given as mean ± SD with N values indicating the number of animals analyzed. P Values <0.05 are considered signiﬁcant.

Results Infarct Volume and Brain Swelling To analyze the eﬀects of clopidogrel on BI, the damage volume was measured. In ve-

TUNEL staining showed that clopidogrel reduced DNA fragmentation significantly at 3 mg/kg doses compared to the control group (Fig. 2).

Cell death and survival pathways Western blot analysis showed that clopidogrel (3, 10 and 30 mg/kg) dose-dependently altered the c-Jun N-terminal kinases (JNK), p-38 levels, serine/threonine protein kinase B (AKT), extracellular signal-regulated kinases (ERK), and p53 levels (Fig. 3).

Discussion Antiplatelet therapy for the treatment of ischaemic cerebrovascular and cardiovascular diseases is common in the aging population. Due to the accumulating evidence showing the clinical and preclinical anti-inflammatory and anti-oxidative effect of clopidogrel [18,26–36], it became of the utmost importance to know whether clopidogrel therapy exacerbates BI through increasing the haematoma volume after head trauma. It is well-known that BI is a heterogeneous disease process with a complex series of pathophysiological events including contusion necrosis, excitotoxicity, axonal injury, BBB disruption, vasogenic oedema and neuroinﬂammation [1–11]. From the clinical point of view, previous studies have revealed conﬂicting results regarding the detrimental effect of the pre-injury use of clopidogrel in BI patients [14,37–39]. For instance, a recent clinical study has revealed that pre-injury brain atrophy, but not (rather than) antithrombotic

529

A DIFFERENT VIEW ON THE PLATELET AGGREGATION INHIBITOR CLOPIDOGREL

p-Akt

150 *

125

100 75 50 25 0 control

clopidogrel 3 mg/kg

clopidogrel 10 mg/kg

clopidogrel 30 mg/kg

50 25 0 clopidogrel 3 mg/kg p-p38

D 150

125

100

75 50 25 0 control

clopidogrel clopidogrel 3 mg/kg 10 mg/kg

clopidogrel 30 mg/kg

** **

125

** percent of control

percent of control

control

150

100

clopidogrel 30 mg/kg

p-SAPK/JNK

125 percent of control

percent of control

150

100 75 **

50 25 0 control

clopidogrel 3 mg/kg

clopidogrel 10 mg/kg

clopidogrel 30 mg/kg

p-p53

percent of control

p-Erk -1/-2

150

β-Actin 43 kDa-

125

p-Akt 60 kDa-

100

p-Erk -1/-2 44/42 kDa-

p-SAPK/JNK 54/46 kDa-

25 p-p38 43 kDa-

0 control

clopidogrel 3 mg/kg

clopidogrel 10 mg/kg

clopidogrel 30 mg/kg

p-p53 53 kDa-

Fig. 3. Cell death and survival pathways. (A) p-Akt, (B) p-Erk-1/-2, (C) p-SAPK/JNK, (D) p-p38, (E) p-p53. Western blot analysis showed that clopidogrel (3, 10 and 30 mg/kg) dose-dependently altered the JNK, p-38 levels, AKT, ERK and p53 levels. The values are given as mean ± SD. *P < 0.05; **P < 0.01 compared with vehicle-treated control group AKT – serine/threonine protein kinase B; ERK – extracellular signal–regulated kinases; JNK – c-Jun N-terminal kinases Obr. 3. Mechanizmy odumírání a přežití buněk. (A) p-Akt, (B) p-Erk-1/-2, (C) p-SAPK/JNK, (D) p-p38, (E) p-p53. Analýza western blot prokázala, že klopidogrel (3, 10 a 30 mg/kg) měnil dávkově dependentním způsobem hladiny JNK, p-38, AKT, ERK a p53. Hodnoty jsou uvedeny jako průměr ± SD. *p < 0,05; **p < 0,01 v porovnání s kontrolní skupinou, které bylo podáváno vehikulum AKT – serin/treonin proteinkináza B; ERK – kináza regulovaná extracelulárním signálem; JNK – c-Jun N-terminální kináza

agent use is correlated with BI-related intracranial haemorrhage [14]. This study indicated that the usage of the antithrombotic agent did not aﬀect the clinical outcome of ICH in the elderly population [38]. Accordingly, preclinical evidence came from experimental studies showing that

530

clopidogrel exerts significant antioxidant and anti-inflammatory activity in various models including ischaemic BI, diabetic ischaemic retinopathy, decompression sickness, experimentally induced peripheral vascular injury and renal ischaemia-reperfusion injury [14,18,26–39]. These studies

have indicated that microglial inhibition, inhibition of inflammatory cytokine expression and the infiltration of macrophages as well as the production of matrix metalloproteinases play an essential role in the antioxidant and anti-inflammatory effects of clopidogrel [18,26–36]. Furthermore, clopi-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 526– 532

A DIFFERENT VIEW ON THE PLATELET AGGREGATION INHIBITOR CLOPIDOGREL

dogrel has recently been reported to prevent ischaemic reperfusion damage via reducing the nitric oxide levels in the ischaemia-reperfusion model [27]. Accordingly, clopidogrel significantly prolonged the time to produce thrombotic occlusion of the middle cerebral artery and prevented the development of diabetic retinal ischaemia in a streptozotocin-diabetic rat model [18,33]. Highlighting the anti-inflammatory effect of clopidogrel, recent studies have shown that clopidogrel may also ameliorate intimal hyperplasia and attenuate vascular inflammation-related aneurysm formation in various experimental vascular injury models [26,30,34]. The beneficial effects of clopidogrel have been suggested with a recent experimental study indicating that it did not aggravate ICH volume. It is worth mentioning here that our results indicate a discrepancy between oedema and damage volumes, which seemed to be dose-independent. It is difficult to estimate what caused this difference, but it can be hypothesized that the difference could be related to the heterogeneity of the disease process in BI compared with pure cerebral ischaemia and haemorrhage [40–42]. However, it should also be noted that our decreased vasogenic oedema is an important post-BI predictor of mortality, which also plays a critical pathophysiological role in cerebral ischaemia, haemorrhage and secondary phases of ischaemia. Since clopidogrel’s anti-oedema effect was not associated with increased haemorrhagic transformation, and our model is mainly adopted as an experimental model of vasogenic brain oedema, our findings could support the acute therapeutic role of clopidogrel not only in BI but also in haemorrhagically transformed ischaemic injury (i.e., haemorrhagic stroke). We have also shown that clopidogrel has exerted a significant anti-apoptotic effect (3 and 30 mg/kg), which was associated with increased neuronal cell survival pathways. Here, clopidogrel (3, 10 and 30 mg/kg) dose-dependently altered the JNK, p-38, AKT, ERK and p53 levels in favor of cell survival, which has already been shown to play a critical role in cell death and survival mechanisms [24]. Beyond revealing the dose-independent anti-oedema effect of a well-known antiplatelet agent in an experimental brain trauma model, our findings might suggest that the increased bleeding tendency of clopidogrel may be outweighed by its anti-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 526– 532

oedema and neuroprotective effects. This is in accordance with a previous neuroproteomic work stating that acetylsalicylic acid and clopidogrel separately upregulated neuroprotective cellular pathways in experimental traumatic BI [19]. Taken together, our findings could give further insights into the regulation of the secondary prophylaxis treatment for cerebrovascular disease in a specific group of stroke patients who have had an acute BI. In the foreseeable future, further randomized clinical studies evaluating the underlying mechanisms of the clinical neuroprotective effect of clopidogrel in BI are warranted. This might open up a new translational therapeutic window in BI treatment.

References 1. Park E, Bell JD, Baker AJ. Traumatic brain injury: can the consequences be stopped? CMAJ 2008; 178(9): 1163– 1170. doi: 10.1503/cmaj.080282. 2. Malkesman O, Tucker LB, Ozl J et al. Traumatic brain injury – modeling neuropsychiatric symptoms in rodents. Front Neurol 2013; 4: 157. doi: 10.3389/fneur.2013.00 157. 3. Loane DJ, Faden AI. Neuroprotection for traumatic brain injury: translational challenges and emerging therapeutic strategies. Trends Pharmacol Sci 2010; 31(12): 596–604. doi: 10.1016/j.tips.2010.09.005. 4. Kochanek PM, Jackson TC, Ferguson NM et al. Emerging therapies in traumatic brain injury. Semin Neurol 2015; 35(1): 83–100. doi: 10.1055/s-0035-1544237. 5. Lozano D, Gonzales-Portillo GS, Acosta S et al. Neuroinflammatory responses to traumatic brain injury: etiology, clinical consequences, and therapeutic opportunities. Neuropsychiatr Dis Treat 2015; 11: 97–106. doi: 10.2147/NDT.S65815. 6. Angeloni C, Prata C, Dalla Sega FV et al. Traumatic brain injury and NADPH oxidase: a deep relationship. Oxid Med Cell Longev 2015; 2015: 370312. doi: 10.1155/2015/370312. 7. Hiebert JB, Shen Q, Thimmesch AR et al. Traumatic brain injury and mitochondrial dysfunction. Am J Med Sci 2015; 350(2): 132–138. doi: 10.1097/MAJ.0000000000000 506. 8. Tataranno ML, Perrone S, Buonocore G. Plasma biomarkers of oxidative stress in neonatal brain ınjury. Clin Perinatol 2015; 42(3): 529–539. doi: 10.1016/ j. clp.2015.04.011. 9. Rochfort KD, Cummins PM. The blood-brain barrier endothelium: a target for pro-inflammatory cytokines. Biochem Soc Trans 2015; 43(4): 702–706. doi: 10.1042/BST20140319. 10. Donahue DL, Beck J, Fritz B et al. Early platelet dysfunction in a rodent model of blunt traumatic brain injury reﬂects the acute traumatic coagulopathy found in humans. J Neurotrauma 2014; 31(4): 404–410. doi: 10.1089/neu.2013.3089. 11. Castellino FJ, Chapman MP, Donahue DL et al. Traumatic brain injury causes platelet adenosine diphosphate and arachidonic acid receptor inhibition independent of hemorrhagic shock in humans and rats. J Trauma Acute Care Surg 2014; 76(5): 1169–1176. doi: 10.1097/TA.0000000000000216. 12. Siller-Matula J, Schror K, Wojta J et al. Thienopyridines in cardiovascular disease: focus on clopidogrel resistance. Thromb Haemost 2007; 97(3): 385–393.

13. Patti G, Tomai F, Melfi R et al. Strategies of clopidogrel load and atorvastatin reload to prevent ischemic cerebral events in patients undergoing protected carotid stenting. Results of the randomized ARMYDA-9 CAROTID (Clopidogrel and Atorvastatin Treatment During Carotid Artery Stenting) study. J Am Coll Cardiol 2013; 61(13): 1379–1387. doi: 10.1016/ j.jacc.2013.01. 015. 14. Dunham CM, Hoffman DA, Huang GS et al. Traumatic ıntracranial hemorrhage correlates with preinjury brain atrophy, but not with antithrombotic agent use: a retrospective study. Plos One 2014; 9(10): e0142287. doi: ARTN e10947310.1371/journal.pone.0109473. 15. Lauer A, Schlunk F, Van Cott EM et al. Antiplatelet pretreatment does not increase hematoma volume in experimental intracerebral hemorrhage. J Cereb Blood Flow Metab 2011; 31(8): 1736–1742. doi: 10.1038/jcbfm.2011.22. 16. Foerch C, Arai K, Jin G et al. Experimental model of warfarin-associated intracerebral hemorrhage. Stroke 2008; 39(12): 3397–3404. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.517482. 17. Herbert JM, Tissinier A, Defreyn G et al. Inhibitory effect of clopidogrel on platelet adhesion and intimal proliferation after arterial injury in rabbits. Arterioscler Thromb 1993; 13(8): 1171–1179. 18. De La Cruz P, Arrebola M, Gonzalez-Correa A et al. Effects of clopidogrel and ticlopidine on experimental diabetic ischemic retinopathy in rats. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2003; 367(2): 204–210. doi: 10.1007/s00210-002-0657-4. 19. Abou-Abbass H, Bahmad H, Abou-El-Hassan H et al. Deciphering glycomics and neuroproteomic alterations in experimental traumatic brain injury: Comparative analysis of aspirin and clopidogrel treatment. Electrophoresis 2016; 37(11): 1562–1576. doi: 10.1002/elps.201500583. 20. Hermann DM, Kilic E, Kugler S et al. Adenovirus-mediated glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) expression protects against subsequent cortical cold injury in rats. Neurobio l Dis 2001; 8(6): 964–973. doi: 10.1006/nbdi.2001.0448. 21. Keskin I, Gunal MY, Ayturk N et al. Dose-dependent neuroprotective effect of enoxaparin on cold-induced traumatic brain injury. Neural Regen Res 2017; 12(5): 761– 764. doi: 10.4103/1673-5374.206646. 22. Qu Y, Van der Gucht E, Massie A et al. In vivo microdialysis in the visual cortex of awake cat. III: histological verification. Brain Res Brain Res Protoc 2001; 7(1): 52–60. 23. Alvarez-Buylla A, Vicario DS. Simple microcomputer system for mapping tissue sections with the light microscope. J Neurosci Methods 1988; 25(2): 165–173. 24. Kilic U, Caglayan AB, Beker MC et al. Particular phosphorylation of PI3K/Akt on Thr308 via PDK-1 and PTEN mediates melatonin‘s neuroprotective activity after focal cerebral ischemia in mice. Redox Biol 2017; 12: 657– 665. doi: 10.1016/j.redox.2017.04.006. 25. Beker MC, Caglayan AB, Kelestemur T et al. Effects of normobaric oxygen and melatonin on reperfusion injury: role of cerebral microcirculation. Oncotarget 2015; 6(31): 30604–30614. doi: 10.18632/oncotarget.5773. 26. Coimbra LS, Steffens JP, Rossa C Jr et al. Clopidogrel enhances periodontal repair in rats through decreased inflammation. J Clin Periodontol 2014; 41(3): 295–302. doi: 10.1111/jcpe.12203. 27. Kanko M, Ozden M, Maral H et al. Effect of clopidogrel on nitric oxide levels in an ischemia reperfusion model. J Cardiovasc Pharmacol 2006; 48(1): 797–801. doi: 10.1097/01.fjc.0000211795.45281.9d. 28. Kanko M, Maral H, Akbas MH et al. Protective effects of clopidogrel on oxidant damage in a rat model of acute ischemia. Tohoku J Exp Med 2005; 205(2): 133–139. 29. Webster CM, Hokari M, McManus A et al. Microglial P2Y12 deficiency/inhibition protects against brain ischemia. PLoS One 2013; 8(8): e70927. doi: 10.1371/journal.pone.0070927.

531

A DIFFERENT VIEW ON THE PLATELET AGGREGATION INHIBITOR CLOPIDOGREL

30. Liu O, Jia L, Liu X et al. Clopidogrel, a platelet P2Y12 receptor inhibitor, reduces vascular inflammation and angiotensin II induced-abdominal aortic aneurysm progression. PLoS One 2012; 7(12): e51707. doi: 10.1371/journal.pone.0051707. 31. Hu H, Batteux F, Chereau C et al. Clopidogrel protects from cell apoptosis and oxidative damage in a mouse model of renal ischaemia-reperfusion injury. J Pathol 2011; 225(2): 265–275. doi: 10.1002/path.2916. 32. Bao XC, Chen H, Fang YQ et al. Clopidogrel reduces the inflammatory response of lung in a rat model of decompression sickness. Respir Physiol Neurobiol 2015; 211: 9–16. doi: 10.1016/j.resp.2015.02.003. 33. Umemura K, Ishihara H, Nakashima M. Antiplatelet effects of clopidogrel in rat middle cerebral artery thrombosis model. Thromb Res 1995; 80(3): 209–216. 34. Cortelekoglu T, Bozkurt AK, Ustundag N et al. The effects of clopidogrel and calcium dobesilate on inti-

mal hyperplasia following vascular injury. Acta Chir Belg 2006; 106(2): 206–210. 35. Graff J, Harder S, Wahl O et al. Anti-inflammatory effects of clopidogrel intake in renal transplant patients: effects on platelet-leukocyte interactions, platelet CD40 ligand expression, and proinflammatory biomarkers. Clin Pharmacol Ther 2005; 78(5): 468–476. doi: 10.1016/j.clpt.2005.08.002. 36. Herbert JM, Bernat A, Maff rand JP. Importance of platelets in experimental venous thrombosis in the rat. Blood 1992; 80(9): 2281–2286. 37. Joseph B, Pandit V, Aziz H et al. Clinical outcomes in traumatic brain injury patients on preinjury clopidogrel: a prospective analysis. J Trauma Acute Care Surg 2014; 76(3): 817–820. doi: 10.1097/TA.0b013e3182aafcf0. 38. Peck KA, Calvo RY, Schechter MS et al. The impact of preinjury anticoagulants and prescription antiplatelet agents on outcomes in older patients with traumatic brain injury. J Trauma Acute Care Surg 2014; 76(2): 431–436. doi: 10.1097/TA.0000000000000107.

39. Ivascu FA, Howells GA, Junn FS et al. Predictors of mortality in trauma patients with intracranial hemorrhage on preinjury aspirin or clopidogrel. J Trauma 2008; 65(4): 785–788. doi: 10.1097/TA.0b013e3181848caa. 40. Zhang X, Chen Y, Jenkins LW et al. Bench-to-bedside review: apoptosis/programmed cell death triggered by traumatic brain injury. Crit Care 2005; 9(1): 66–75. doi: 10.1186/cc2950. 41. Liou AK, Clark RS, Henshall DC et al. To die or not to die for neurons in ischemia, traumatic brain injury and epilepsy: a review on the stress-activated signaling pathways and apoptotic pathways. Prog Neurobio l 2003; 69(2): 103–142. 42. Jenkins LW, Moszynski K, Lyeth BG et al. Increased vulnerability of the mildly traumatized rat brain to cerebral ischemia: the use of controlled secondary ischemia as a research tool to identify common or diﬀerent mechanisms contributing to mechanical and ischemic brain injury. Brain Res 1989; 477(1–2): 211–224.

Česká neurologická společnost ČLS JEP Česká neurologická společnost (ČNS) je součástí České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně (www.cls.cz). Členem společnosti může stát lékař, farmaceut, případně jiný pracovník ve zdravotnictví a příbuzném oboru, který souhlasí s posláním a cíli ČLS JEP a zaváže se přispívat k jejich plnění. Každý může být členem více odborných společností. Jak se stát členem ČNS? • vyplňte přihlášku na webových stránkách ČNS www.czech-neuro.cz, registrovat se zároveň můžete také do jednotlivých sekcí ČNS • po odeslání registrace získáte na e-mail potvrzení o úspěšném odeslání Vaší přihlášky • schvalování žádostí o členství probíhá vždy na nejbližší výborové schůzi ČNS, o přijetí Vás bude informovat sekretariát ČNS (sekretariat@czech-neuro.cz) Co vám členství v ČNS přinese? • předplatné časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie • pravidelný elektronický zpravodaj s novinkami • zvýhodněné podmínky účastí na pravidelném neurologickém sjezdu a jiných akcích • možnost zúčastnit se soutěže o nejlepší neurologické publikace Změny údajů V případě změny Vašich údajů (jména, adresy, telefonu, e-mailu apod.) ji, prosím, nahlaste členské evidenci sekretariátu ČNS sekretariat@czech-neuro.cz. Změna bude nahlášena automaticky také vydavateli časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie a Centrální evidenci členů ČLS JEP.

532

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 526– 532

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE doi: 10.14735/amcsnn2019533

Možnosti stanovení likvorového tripletu tau proteinů a β-amyloidu 42 metodami ELISA a orientační normativní vodítka Determination of tau proteins and β-amyloid 42 in cerebrospinal ﬂuid by ELISA methods and preliminary normative values

Souhrn Cíl: Cílem práce bylo porovnat metody ELISA pro stanovení hladin tripletu proteinů – celkového (t-tau) a fosforylovaného tau (p-tau) proteinů a β-amyloidu (1–42) (Aβ42) v mozkomíšním moku (MMM) od dvou výrobců Fujirebio a EUROIMMUN a zároveň vytvořit orientační vodítka pro normální koncentrace u české populace od kognitivně zdravých starších osob. Soubor a metodika: Koncentrace likvorového tripletu proteinů od 38 kognitivně zdravých osob starších 55 let (19 mužů, průměrný věk 67 ± 8 let) byly změřeny jak soupravami ELISA INNOTEST, tak soupravami EUROIMMUN AG. Výsledky: Výsledky srovnání metod pro t-tau a p-tau proteiny a Aβ42 pomocí rozdílového grafu dle Blanda a Altmana ukazují, že hodnoty rozdílů mezi metodami ležely v rozsahu limitů shody (průměr ± 1,96 SD) až na ojedinělé výjimky odlehlých hodnot. Hodnoty korelačních koeﬁcientů svědčí pro významnou shodu pro soupravy na stanovení t-tau proteinu. Na základě našich výsledků a zkušeností navrhujeme rozdělit koncentrace likvorového tripletu na tři skupiny: 1. snížené; 2. nerozhodné a hraniční; 3. zvýšené koncentrace v ng/l na základě našeho konsenzu takto: t-tau protein < 280–400 >, p181-tau protein < 50–60 > a Aβ42 < 430–480 >. Závěr: Soupravy ELISA obou výrobců jsou vhodné ke stanovení tripletu proteinů v MMM. Pro jejich referenční rozmezí lze orientačně využít naše výsledky, založené na reálném měření vzorků pečlivě vybraných a vyšetřených zdravých starších osob z ČR, nebo normy na základě našeho společného názoru.

Abstract Aim: The aim of the study was to compare ELISA methods for determination of triplet protein levels – total (t-tau) and phosphorylated tau (p-tau) proteins and β-amyloid (1–42) (Aβ42) in cerebrospinal fluid (CSF) from manufacturers Fujirebio and EUROIMMUN; and to provide guidance for normal concentrations from cognitively healthy elderly people. Patients and methods: The group consisted of 38 cognitively healthy persons over 55 years of age (19 men) whose average age was 67 ± 8 years. In each CSF sample, we examined the protein triplet by both ELISA INNOTEST and EUROIMMUN AG kits. Results: A comparison of ELISA methods for determination of t-tau and p-tau proteins and Aβ42 using the Bland and Altman difference graph shows that the differences between methods, with the exception of isolated outliers, were within the range of compliance (mean ± 1.96 SD). Correlation coefficient values suggest significant agreement for t-tau protein assay kits. Based on our results and experience, we propose to classify CSF concentrations into three groups: 1. decreased; 2. questionable and borderline; 3. increased concentrations in ng/L based on our consensus as follows: t-tau protein < 280–400 >, p181-tau protein < 50–60 > and Aβ42 < 430–480 >. Conclusion: ELISA kits from two producers are suitable for determination of the triplet proteins in CSF. Our results based on real measurements of samples of carefully selected and examined healthy elderly people from the Czech Republic or the norms based on our consensus recommendation can be used as reference range of the triplet.

A. Bartoš1,2, M. Smětáková3, J. Říčný2, L. Nosková4, L. Fialová4 1

Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha 2 Národní ústav duševního zdraví, Klecany 3 Národní referenční laboratoř lidských prionových chorob – imunologie, Ústav patologie a molekulární medicíny 3. LF UK a Thomayerovy nemocnice v Praze 4 Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky, 1. LF UK a VFN, Praha

 as. MUDr. Lenka Fialová, CSc. Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN U Nemocnice 2 128 08 Praha e-mail: lfial@lf1.cuni.cz Přijato k recenzi: 10. 6. 2019 Přijato do tisku: 27. 8. 2019

Klíčová slova Alzheimerova nemoc – β-amyloid peptid 1-42 – mozkomíšní mok – ELISA – tau proteiny

Key words Alzheimer’s disease – β-amyloid peptide 1-42 – cerebrospinal ﬂuid – ELISA – tau proteins

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 533– 540

533

MOŽNOSTI STANOVENÍ LIKVOROVÉHO TRIPLETU TAU PROTEINŮ A ΒAMYLOIDU 42

Úvod Alzheimerova nemoc (AN) patří k k závažným neurodegenerativním onemocněním, která se projevují narušením kognitivních funkcí a poklesem soběstačnosti. Pacientů s tímto onemocněním přibývá a odhaduje se, že v ČR by v roce 2020 mohlo žít až kolem 183 tisíc lidí s AN nebo jinou formou demence [1]. Vzhledem k tomu, že dosud neexistuje účinná léčba, představuje péče o pacienty s AN závažný zdravotnický a sociální problém. Na vývoj nových léků, které by zabraňovaly vzniku neuropatologických změn v mozku, se soustřeďuje úsilí mnoha vědeckých a farmakologických týmů. Intenzivní výzkum v oblasti farmakoterapie AN je úzce navázán i na zdokonalování časné a přesné diagnostiky AN a její klasifikace [2,3]. V našich podmínkách se diagnóza AN opírá o kombinaci nálezů z několika zdrojů. Jedná se o klinické vyšetření, krátké kognitivní testy a neuropsychologické metody a zhodnocení soběstačnosti [4]. Dále k diagnostickému procesu přispívají zobrazovací metody – MR, popř. CT mozku, které diagnózu AN podpoří nálezem mediotemporální nebo parietální atrofie a v rámci diferenciální diagnostiky odhalí jiné příčiny demence. V omezené míře je využíváno i SPECT (Single-Photon Emission Computed Tomography) mozku pro průkaz parietální nebo mediotemporální hypoperfuze [5–10]. Nově se v ČR může vyšetřovat mozek pomocí amyloidní PET [11]. Významným doplňkem k těmto metodám jsou i biochemická vyšetření zahrnující stanovení hladin celkového (t-tau) a fosforylovaného tau (p-tau) proteinu a β-amyloidu (1–42) (Aβ42) tvořící dohromady tzv. likvorový triplet [12]. Jako perspektivní se jeví výpočty poměrů t-tau/Aβ42 a p-tau/Aβ42, které vykazují výpovědní hodnotu srovnatelnou s mnohem dražším vyšetřením beta-amyloidové nálože pomocí PET mozku [13]. Kromě toho se hledají další ukazatele (např. oligomerní formy tau nebo neurofilamenta) nebo známky imunologické reakce v podobě protilátek proti tau proteinu či neurofilamentům. Sílí pokusy je stanovit nejen v mozkomíšním moku (MMM), ale také v séru u různých neurologických onemocnění [12,14–29]. Likvorový triplet proteinů odráží neuropatologické změny prokazované v mozku nemocných s AN – tvorbu senilních plaků a neurofibrilárních smotků společně s neurodegenerativními změnami [5,14]. Nedávná metaanalýza potvrdila, že uvedené tři pro-

534

teiny stanovené v MMM patří mezi biomarkery, které nejlépe diferencují pacienty s rozvinutou AN nebo mírnou kognitivní poruchou od kontrolních osob [30]. Peptid Aβ42 tvořený 42 aminokyselinovými zbytky je jedním ze zástupců rodiny peptidů, které vznikají štěpením většího transmembránového amyloidového prekurzorového proteinu [31]. Aβ42 je peptid, který vzhledem ke své struktuře má tendenci vytvářet fibrily a následně agregovat. Je základní složkou nerozpustných extracelulárně uložených senilních plaků popisovaných u AN, ale i u non-AN demencí. Pokles hladin Aβ42 v MMM u AN je vysvětlován zapojením Aβ42 do polymerních struktur, popř. i jinými mechanizmy, zatím na úrovni hypotéz [14,32,33]. Tau protein je neurocytoskeletální protein, hojně zastoupený zejména v axonální části neuronů. Váže se na mikrotubuly a přispívá k jejich stabilizaci. Afinitu k mikrotubulům snižuje abnormální hyperfosforylace tau proteinu. Nenavázané molekuly hyperfosforylovaného tau proteinu vzájemně agregují za vzniku párových helikálních filament, které mohou vytvářet intraneuronálně uložené neurofibrilární smotky [5,32]. Tau protein může být fosforylován na mnoha místech molekuly, ale ve většině klinicky zaměřených studiích je pozornost věnována tau proteinu fosforylovaném na treoninu 181 (p181-tau) [30,33]. Na rozdíl od Aβ42 jsou koncentrace celkového i fosforylovaného tau proteinu v MMM u nemocných s AN zvýšeny [30]. Nárůst koncentrace celkového tau proteinu je nespecifický projev neuronálního, resp. axonálního poškození, a to nikoliv pouze u neurodegenerativních onemocnění. Naproti tomu zvýšené hladiny p-tau proteinu mají užší vztah ke specifičtějším neuropatologickým změnám u AN, kterými je tvorba neurofibrilárních smotků [33]. Pro stanovení uvedeného tripletu proteinů v MMM jsou k dispozici různé analytické metody [33]. V současnosti jsou v naší republice pro rutinní stanovení jednotlivých proteinů tripletu v MMM využívány metody ELISA. Naše sdělení navazuje na předchozí práci [12], která uváděla první zkušenosti se stanovením tau proteinů (t-tau a p181-tau) a peptidu Aβ42 v MMM soupravami ELISA INNOTEST (Innogenetics, nyní Fujirebio, Gent, Belgie) a formulovala hraniční koncentrace pro uvedené analyty. Rozhodli jsme se získat zkušenosti i s jinými soupravami ELISA,

stejně jako jsme učinili v minulosti pro tau protein [34], a provést jejich srovnání. Jako vhodná alternativa se nám jevilo použití souprav ELISA ﬁrmy EUROIMMUN AG (Lübeck, Německo), která má rovněž v nabídce soupravy pro stanovení všech tří proteinů likvorového tripletu jako společnost Fujirebio. Podobně jako soupravy INNOTEST jsou validovány pro in vitro diagnostiku. Pro soupravy EUROIMMUN nejsou dostupné referenční meze, které by byly pro všechny tři analyty vyjádřeny jednotným způsobem. Proto jsme se pokusili vytvořit orientační vodítka pro normální koncentrace od přísně vybraných zdravých starších osob. Hodnoty pro jednotlivé biomarkery jsme doplnili i o poměry t-tau/Aβ42 a p-tau/Aβ42.

Soubor a metodika Pacienti Pro účely srovnání souprav tvořilo náš soubor 38 pacientů starších 55 let (19 mužů), jejichž průměrný věk byl 67 ± 8 let. Tyto osoby byly vzácní pacienti, u nichž se ve vyšším věku indikovala lumbální punkce z diagnostických důvodů. Podle několika klinických a likvorových kritérií bylo z většího souboru vybráno 30 pacientů (15 mužů; průměrný věk byl 67 ± 8 let), kteří byli zařazeni do skupiny kognitivně zdravých. Hlavní podmínkou byly normální kognitivní funkce, likvorové nálezy a diagnózy, u nichž jsme nepředpokládali větší mozkové poškození. Mezi takové diagnózy patřily např. periferní parézy faciálního nervu, polyneuropatie, pseudoradikulární iritace při artralgii a koxartróze nebo olistézy. Přitom jsme se přidržovali evropských doporučení k sestavení kontrolní skupiny, na nichž se podílel jeden z autorů [35]. U všech jedinců byly hodnoceny kognitivní funkce pomocí testů MMSE (Mini Mental State Examination). Další podrobnější kognitivní vyšetření bylo provedeno českou verzí Addenbrookského kognitivního testu (ACE-CZ). Skóry obou testů u našich pacientů byly v pásmu nedávno publikovaných českých norem (průměr ± SD; MMSE: 29 ± 1 bodů, rozmezí 27–30 bodů; ACE-CZ: 94 ± 4,6 bodů, rozmezí 87–100 bodů) [36–39]. Tito pacienti měli zároveň v MMM počet erytrocytů nižší než 500 (skoro všichni 0) v μl podle mezinárodních doporučení [41], nižší počet leukocytů než 20/μl a proteinorhachii nižší než 0,6 g/l. Pro stanovení orientačních norem jsme provedli další pečlivý výběr 15 osob ve vyšším věku (9 žen) pro skupinu kognitivně zdravých s normálním likvorem. Lum-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 533– 540

rozdíl koncentrací p-tau proteinu měřených soupravami ELISA INNOTEST a EUROIMMUN

Metody V každém vzorku MMM pacientů našeho souboru jsme vyšetřili triplet proteinů (t-tau protein, p181-tau protein a Aβ42) jak soupravami ELISA INNOTEST, tak soupravami EUROIMMUN AG. Stanovení tripletu soupravami od uvedených výrobců bylo provedeno ve dvou různých laboratořích v jiném čase různými laboratorními pracovníky. Výjimku tvořila souprava pro stanovení p181-tau proteinu od ﬁrmy Fujirebio, která byla z níže uvedených důvodů použita v obou laboratořích. Při zpracování všech souprav jsme se řídili pokyny uvedenými v přiložených návodech. Pracovní postup byl podobný u všech použitých souprav ELISA, které jsou určeny pro analýzy v MMM. Do jamek mikrotitračních proužků, na jejichž dně je navázána příslušná vychytávací („capture“) monoklonální protilátka, jsou přidávány vzorky, popř. kalibrátory a kontrolní vzorky společně s biotinylovanými signálními monoklonálními protilátkami. Po inkubaci a po následném odstranění nenavázaných složek v jamce je biotin detekován pomocí dalšího konjugátu, kterým je streptavidin značený peroxidázou. Po uplynutí další inkubace, kdy probíhá reakce mezi biotinem a streptavidinem, a po promytí jamek je peroxidáza prokázána pomocí substrátu, kterým je tetrametylbenzidin a peroxid vodíku. Zpracování

100 +1,96 SD 47,2

50 0

Mean –30,4

–50

–1,96 SD –108,0

–100 –150 0

200

400

600

800

1 000

1 200

průměr koncentrací t-tau proteinu měřených soupravami ELISA INNOTEST a EUROIMMUN

rozdíl koncentrací β-amyloidu (1-42) měřených soupravami ELISA INNOTEST a EUROIMMUN

bální punkce u nich byla indikována z klinických důvodů (např. pro periferní parézu n. VII a jiné parézy, polyneuropatie nejasné etiologie). Vybrané osoby splňovaly tato přísná vstupní a vylučující kritéria: vyšší věk > 55 let (průměrný věk 63 ± 6 let), normální nález v MMM [41], normální likvorový triplet podle koncentrací publikovaných Bartošem et al [12], normální výsledky MMSE (27–30 bodů) a ACE-CZ (87–100 bodů) podle českých norem [36–39] a u většiny bylo provedeno vyšetření mozku pomocí MR. U vybraných osob byla standardním způsobem provedena lumbální punkce jako součást diagnostického procesu v rámci diferenciální diagnostiky neurologických onemocnění bez kognitivní poruchy. Při odběru a manipulaci s MMM byl dodržován doporučený preanalytický postup [40]. Alikvoty MMM určené pro vyšetření tripletu proteinů byly uchovávány při –80 °C do provedení analýzy. Studie byla schválena etickou komisí FN Královské Vinohrady. Všichni pacienti podepsali informovaný souhlas.

rozdíl koncentrací t–tau proteinu měřených soupravami ELISA INNOTEST a EUROIMMUN

MOŽNOSTI STANOVENÍ LIKVOROVÉHO TRIPLETU TAU PROTEINŮ A ΒAMYLOIDU 42

+1,96 SD 26,6

20 10 Mean 3,5

0 –10

–1,96 SD –19,7

–20 –30 0

50 100 150 200 průměr koncentrací p-tau proteinu měřených soupravami ELISA INNOTEST a EUROIMMUN

600 +1,96 SD 497,9

500 400 300

Mean 177,2

200 100 0 –100

–1,96 SD –143,5

–200 0

500

1 000

1 500

2 000

průměr koncentrací β-amyloidu (1-42) měřených soupravami ELISA INNOTEST a EUROIMMUN

Obr. 1. Bland-Altmanův graf rozdílů metod ELISA INNOTEST a EUROIMMUN pro stanovení (A) celkového tau proteinu (t-tau protein); (B) fosforylovaného tau proteinu (p181-tau protein) a (C) β-amyloidu (1–42) v mozkomíšním moku. Koncentrace jsou vyjádřeny v ng/l. Plná čára představuje průměr rozdílů, tečkované čáry znázorňují interval – průměr ± 1,96 SD. Aritmetické průměry rozdílů u t-tau proteinu a β-amyloidu (1–42) se signifikantně lišily od 0 (p < 0,0001). SD – statistická odchylka Fig. 1. Bland-Altman plot of ELISA INNOTEST and EUROIMMUN methods for determination of (A) total tau protein (t-tau protein); (B) phosphorylated tau protein (p181-tau protein) and (C) β-amyloid (1-42) in cerebrospinal fluid. Concentrations are expressed in ng/l. The solid line represents the average of the differences, the dotted lines represent the interval – average ± 1.96 SD. The arithmetic means of differences in t-tau protein and β-amyloid (1–42) differed significantly from 0 (P < 0.0001). SD – standard deviation

535

MOŽNOSTI STANOVENÍ LIKVOROVÉHO TRIPLETU TAU PROTEINŮ A ΒAMYLOIDU 42

t-tau protein (ng/l) EUROIMMUN

1 000 y = 20,684063 + 1,066875 x 800 600 400 200 0 0

200

400

600

800

1 000

t-tau protein (ng/l) INNOTEST B p-tau protein (ng/l) EUROIMMUN

160 140

y = 5,027674 + 0,758362 x

120 100 80 60 40 20 0 0

50 100 150 p-tau protein (ng/l) INNOTEST

200

β-amyloid (1–42) (ng/l) EUROIMMUN

2 000 1 800 1 600

y = –77,289799 + 0,866266 x

1 400 1 200 1 000 800 600 400 200 0

500

1 000

1 500

2 000

β-amyloid (1–42) (ng/l) INNOTEST

souprav EUROIMMUN a soupravy INNOTEST pro Aβ42 je rozvrženo na jeden den, u souprav INNOTEST pro t-tau protein a p181-tau protein je zařazena jedna inkubace přes noc.

536

Hodnoty variačních koeficientů pro přesnost ve stanovení (intra-assay) a mezi stanoveními (inter-as say) uváděné výrobci nepřesahují 10 %.

Obr. 2. Porovnání metod ELISA INNOTEST a EUROIMMUN pomocí Passing-Bablokovy regresní analýzy pro stanovení (A) celkového tau proteinu (t-tau protein), (B) fosforylovaného tau proteinu (p181-tau protein) a (C) β-amyloidu (1-42) v mozkomíšním moku. Plnou čárou je vyznačena regresní linie, silnou přerušovanou čárou 95% CI regresní linie a tečkovaně diagonální linie (identita). (A) Parametry Passing-Bablokovy regresní analýzy pro t-tau protein: rovnice regresní přímky: y (EUROIMMUN) = 20,68 + 1,07 × (INNOTEST) 95% CI směrnice: 0,95–1,20 95% CI interceptu: –11,63–44,66 (B) Parametry Passing-Bablokovy regresní analýzy pro p181-tau protein: Rovnice regresní přímky: y (EUROIMMUN) = 5,03 + 0,76 × (INNOTEST) 95% CI směrnice: 0,55–0,98 95% CI interceptu: –2,67–8,89 (C) Parametry Passing-Bablokovy regresní analýzy pro β-amyloid (1–42): Rovnice regresní přímky: y (EUROIMMUN) = –77,29 + 0,87 × (INNOTEST) 95% CI směrnice: 0,73–1,07 95% CI interceptu: –218,44–67,89 CI – interval spolehlivosti Fig. 2. Comparison of ELISA INNOTEST and EUROIMMUN methods by Passing-Bablok regression analysis for determination of (A) total tau protein (t-tau protein), (B) phosphorylated tau protein (p181-tau protein) and (C) β-amyloid (1-42) in the cerebrospinal fluid. The solid line indicates the regression line, the solid dashed line is the 95% CI of the regression line, and the dotted diagonal line (identity). (A) Parameters of Passing-Bablok's regression analysis for t-tau protein: regression line equation: y (EUROIMMUN) = 20.68 + 1.07 × (INNOTEST) 95% CI for the slope: from 0.95 to 1.20 95% CI for the intercept: from –11.63 to 44.66 (B) Parameters of Passing-Bablok's regression analysis for p181-tau protein: regression line equation: y (EUROIMMUN) = 5.03 + 0.76 × (INNOTEST) 95% CI for the slope: from 0.55 to 0.98 95% CI for the intercept: from –2.67 to 8.89 (C) Parameters of Passing-Bablok's regression analysis for β-amyloid (1–42): regression line equation: y (EUROIMMUN) = –77.29 + 0.87 × (INNOTEST) 95% CI for the slope: from 0.73 to 1.07 95% Cl for the intercept: from –218.44 to 67.89

Jednotlivé vzorky MMM a kalibrátory byly v našich experimentech analyzovány v duplikátech. Pro validaci a vnitřní kontrolu jsou součástí souprav dva kontrolní vzorky pohy-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 533– 540

MOŽNOSTI STANOVENÍ LIKVOROVÉHO TRIPLETU TAU PROTEINŮ A ΒAMYLOIDU 42

Tab. 1. Orientační referenční rozmezí a sumární charakteristiky likvorového tripletu proteinů v ng/l a poměrů t-tau/Aβ42 a p-tau/ Aβ42 stanovené soupravami EUROIMMUN a INNOTEST v základním souboru pacientů bez kognitivního deficitu (n = 30) a ve skupině kognitivně zdravých osob s normálním mozkomíšním mokem (n = 15) v laboratoři Thomayerovy nemocnice v Praze. Analyt likvorového tripletu a použitá souprava t-tau protein EUROIMMUN p181-tau protein INNOTEST β-amyloid (1-42) EUROIMMUN

Skupina osob

Rozmezí koncentrací (10.– 90. percentil)

Rozmezí koncentrací podle dokumentu CLSI C28-A3

Medián koncentrací

Průměr a směrodatná odchylka koncentrací

kognitivně zdraví

126–383

93–593

224

267 ± 176

kognitivně zdraví s normálním likvorem

118–278

94–313

211

197 ± 58

kognitivně zdraví

27–63

21–88

44 ± 22

kognitivně zdraví s normálním likvorem

26–46

19–51

35 ± 9

kognitivně zdraví

452–1235

263–1385

767

841 ± 315

kognitivně zdraví s normálním likvorem

477–1172

312–1214

762

797 ± 244

kognitivně zdraví

0,21–0,44

0,19–0,60

0,28

0,35 ± 0,38

poměr t-tau/Aβ42

kognitivně zdraví s normálním likvorem

0,177–0,34

0,12–0,36

0,24

0,25 ± 0,062

kognitivně zdraví

0,039–0,070

0,035–0,091

0,046

0,057 ± 0,044

poměr p-tau/Aβ42

kognitivně zdraví s normálním likvorem

0,037–0,058

0,024–0,061

0,042

0,046 ± 0,01

Aβ42 – β-amyloidu (1–42); CLSI – Clinical and Laboratory Standards Institute; n – počet; p181-tau protein – tau protein fosforylovaný na 181. aminokyselinovém zbytku; t-tau protein – celkový tau protein

bující se v nižších a vyšších koncentracích pro příslušné proteiny. Ty byly rovněž zpracovávány v duplikátech. Při všech analýzách se zjištěné hodnoty kontrolních vzorků pohybovaly v deklarovaných rozmezích. Měření absorbancí pro soupravy INNOTEST bylo provedeno na přístroji Inﬁnite M200 Pro (Tecan Group Ltd., Männedorf, Švýcarsko), pro soupravy EUROIMMUN a INNOTEST pro p181-tau protein na přístrojích EL800 (BioTek® Instruments, Inc., Winooski, VT, USA) a DYNAREAD (DYNEX TECHNOLOGIES, spol. s r.o., Buštěhrad, ČR).

Statistická analýza Normální rozložení výsledků jednotlivých parametrů jsme hodnotili D‘Agostinovo-Pearsonovým testem. U některých analytů základního souboru bylo normální rozložení zamítnuto, a proto pro další analýzy byly využity především neparametrické metody. Koncentrace jednotlivých proteinů likvorového tripletu vyšetřené dvěma různými soupravami ELISA, byly srovnávány pomocí Spearmannova korelačního koeficientu. Další porovnání souprav bylo prováděno za použití Passing-Bablokovy regrese a rozdílového grafu dle Blanda a Altmana podobně jako v našem podobném předchozím sdě-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 533– 540

lení [34,42,43]. U Blandova-Altmanova rozdílového grafu se na osu Y nanáší rozdíl hodnot získaných měřením testovanými metodami (x – y) a na osu X jejich průměr (x + y) / 2. Do grafu se vyznačují linie, které představují průměr rozdílů a další přímky znázorňující limity shody (interval průměr ± 1,96 SD). Pokud diference opakovaných měření nepřekračují dané hranice, lze měření označit za reprodukovatelné [42,44]. Passing-Bablokova regrese je neparametrická metoda, která je odolnější vůči odlehlým hodnotám [44]. Ke statistické analýze jsme využili i výpočet konkordančního korelačního koeﬁcientu, který je možný aplikovat pro srovnání používané metody s metodou nově zaváděnou. Je doporučován místo Spearmannova nebo Pearsonova korelačního koeﬁcientu [45]. Výsledky byly hodnoceny jako statisticky významné při p < 0,05. Pro vyjádření orientačních vodítek normálního rozmezí jsme použili vyjádření prostřednictvím mediánu a 10. a 90. percentilů a dále robustní metodu podle dokumentu CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) C28–A3 doporučenou pro hodnocení menších souborů [46]. Pro statistické zpracování a vytvoření grafů byl použit software MedCalc (MedCalc, Ostende, Belgie).

Výsledky Výsledky srovnání metod pomocí rozdílového grafu dle Blanda a Altmana ukazují, že hodnoty rozdílů pro t-tau protein s výjimkou dvou odlehlých hodnot ležely v rozsahu limitů shody (průměr ± 1,96 SD), pro p181-tau protein mimo hranice limitů shody byla nalezena pouze jedna hodnota a pro Aβ42 čtyři hodnoty (obr. 1A–C). Z grafů jsou zřejmé i odchylky průměrných diferencí od nuly u všech analytů, které jsou nejméně vyjádřeny pro p181-tau protein. Koncentrace t-tau proteinu analyzované soupravou EUROIMMUN byly vyšší než u soupravy INNOTEST, zatímco koncentrace Aβ42 měřené soupravou EUROIMMUN byly nižší než ty, které byly získány soupravami INNOTEST. Passing-Bablokova regresní analýza neprokázala ani u jednoho analytu významnou odchylku od linearity. 95% intervaly spolehlivosti pro úsek (intercept) regresní přímky pro všechny parametry zahrnovaly 0. Podobně 95% intervaly spolehlivosti pro směrnici s výjimkou směrnice regresní přímky pro p181-tau protein obsahovaly 1. Z toho vyplývá, že srovnání metod ELISA pro stanovení t-tau proteinu a Aβ42 neodhalilo systematickou a proporcionální chybu, pro stanovení p-tau proteinu byla zjištěna hraniční proporcio-

537

MOŽNOSTI STANOVENÍ LIKVOROVÉHO TRIPLETU TAU PROTEINŮ A ΒAMYLOIDU 42

Tab. 2. Rozhodovací rozmezí likvorového tripletu doporučované výrobcem pro soupravy používané ke stanovení v laboratoři Thomayerovy nemocnice v Praze. Analyt likvorového tripletu a použitá souprava

Hraniční koncentrace (ng/l)

Patologické koncentrace (ng/l)

290–452

> 452

p181-tau protein INNOTEST

neuvedeno

> 46* > 66†

β-amyloid (1–42) EUROIMMUN

551–650

< 551

celkový tau protein EUROIMMUN

*pro věk 18–44 let; †pro věk 45–77 let p181-tau protein – tau protein fosforylovaný na 181. aminokyselinovém zbytku

Tab. 3. Konsenzuální doporučení referenčních rozmezí likvorového tripletu v ng/l k interpretaci výsledků z laboratoře Thomayerovy nemocnice v Praze. Analyt likvorového tripletu

Interpretace Nerozhodné Interpretace nižších koncentrací a hraniční koncentrace vyšších koncentrací

celkový tau protein

normální koncentrace

< 280–400 >

patologicky zvýšené koncentrace

p181-tau protein

normální koncentrace

< 50–60 >

patologicky zvýšené koncentrace

β-amyloid (1–42)

patologicky snížené koncentrace

< 430–480 >

normální koncentrace

p181-tau protein – tau protein fosforylovaný na 181. aminokyselinovém zbytku

nální chyba (obr. 2A–C). Hodnoty Spearmannových (t-tau protein: r = 0,93; p-tau protein: r = 0,72; Aβ42: r = 0,91; p < 0,0001 pro

všechny koeﬁcienty) a konkordančních korelačních koeﬁcientů (t-tau protein: r = 0,96; p-tau protein: r = 0,89; Aβ42: r = 0,76) svědčí

pro významnou shodu pro soupravy na stanovení t-tau proteinu na rozdíl od zbylých dvou parametrů, kde hodnoty ukazují nižší úroveň shody mezi oběma soupravami. Tab. 1 uvádí orientační referenční rozmezí a sumární charakteristiky likvorového tripletu proteinů v základním souboru pacientů bez kognitivního deﬁcitu (n = 30), vč. poměrů t-tau/Aβ42 a p-tau/Aβ42. K porovnání jsou zde současně orientační normy pro triplet proteinů v MMM u podskupiny kognitivně zdravých osob navíc s normálním MMM vč. likvorové tripletu podle předchozích norem [12]. Výsledky pocházejí ze souprav EUROIMMUN (pro Aβ42 a t-tau protein) a INNOTEST (pro p-tau protein), kterými je v současnosti triplet proteinů pro klinické diagnostické účely v ČR stanovován v laboratoři Thomayerovy nemocnice v Praze. Pro srovnání našich výsledků jsme zařadili tab. 2, v níž uvádíme hraniční koncentrace doporučované pro soupravy používané v laboratoři v Thomayerově nemocnici. Na základě našich výsledků na reálných normativních osobách, hranic doporučených výrobcem a zkušeností z klinické praxe a literatury jsme stanovili dvojí hraniční meze tak, aby bylo možné výsledky interpretovat trojím způsobem: 1. jako normální; 2. jako nerozhodné nebo hraniční; 3. jako patologicky zvýšené (pro tau proteiny) či snížené (pro β-amyloid). Společný názor vyjadřuje tab. 3. V ní najdete hranice pro snížené, nerozhodné a vyšší koncentrace likvorového tripletu a jejich interpretaci. Pro zhodnocení

Tab. 4. Porovnání orientačního referenčního rozmezí a sumárních charakteristik likvorového tripletu proteinů v ng/l stanovené soupravami INNOTEST v základním souboru pacientů bez kognitivního deficitu a ve skupině kognitivně zdravých osob s normálním mozkomíšním mokem v laboratoři Psychiatrického centra Praha (nyní Národního ústavu duševního zdraví) pro výzkumné účely. Analyt likvorového tripletu a použitá souprava celkový-tau protein INNOTEST p181-tau protein INNOTEST β-amyloid (1-42) INNOTEST

Skupina osob

Rozmezí koncentrací (10.–90. percentil)

Rozmezí koncentrací podle dokumentu CLSI C28-A3

Medián koncentrací

Průměr a směrodatná odchylka koncentrací

kognitivně zdraví

115–397

93–584

183

241 ± 174

kognitivně zdraví s normálním likvorem

111–243

80–254

164

169 ± 47

kognitivně zdraví

10–59

10–116

38 ± 28

kognitivně zdraví s normálním likvorem

10–53

4–58

31 ± 14

kognitivně zdraví

638–1540

403–1612

987

1043 ± 344

kognitivně zdraví s normálním likvorem

730–1454

549–1523

987

1052 ± 259

CLSI – Clinical and Laboratory Standards Institute; p181-tau protein – tau protein fosforylovaný na 181. aminokyselinovém zbytku

538

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 533– 540

MOŽNOSTI STANOVENÍ LIKVOROVÉHO TRIPLETU TAU PROTEINŮ A ΒAMYLOIDU 42

výsledků lékaři doporučujeme používat tuto tabulku. V tab. 4 jsou shrnuty podobné údaje získané pro soupravy INNOTEST a využívané jako orientační nomy pro výzkumné účely v laboratoři Psychiatrického centra Praha (nyní Národního ústavu duševního zdraví).

Diskuze Použité soupravy ELISA INNOTEST a EUROIMMUN jsou postaveny na stejných principech nekompetitivní enzymové analýzy na pevné fázi. Oba výrobci využívají k detekci imunokomplexů specifických monoklonálních protilátek konjugovaných s biotinem. Ten je následně prokazován streptavidinem značeným peroxidázou a detekce pokračuje reakcí peroxidázy se substrátem tetrametylbenzidinem a peroxidem vodíku. Přes tyto společné rysy odhalilo statistické srovnání výsledků získaných sledovanými metodami v některých ohledech určité rozdíly. U všech metod byly prostřednictvím Blandova-Altmanova rozdílového grafu nalezeny odchylky průměrných diferencí od 0. Kromě toho Passing-Bablokova regresní analýza odhalila u p181-tau proteinu proporcionální chybu. Na druhou stranu hodnoty korelačních koeficientů pro t-tau protein ukazují vysokou míru shody výsledků, dokonce lepší než v práci Chiasseriniho et al [47]. S přihlédnutím k některým odlišnostem mezi soupravami jsme neočekávali úplnou shodu výsledků. Soupravy EUROIMMUN jsou zpracovány během 1 dne, provedení souprav INNOTEST pro t-tau protein a p181-protein je rozděleno na 2 dny. Možné odlišnosti mohou být zapříčiněny i použitými protilátkami, jejichž výběr je důležitý pro specifičnost stanovení. Výrobce souprav INNOTEST charakterizuje použité monoklonální protilátky. U souprav EUROIMMUN nejsou protilátky detailněji specifikovány. Nedořešeným problémem, se kterým se stanovení likvorových biomarkerů AN zatím potýká, je vývoj mezinárodně uznávaných referenčních materiálů a vypracování referenční metody pro stanovení jednotlivých biomarkerů. Vyřešení tohoto omezení je předmětem intenzivního úsilí, na kterém spolupracují Mezinárodní federace klinické biochemie a laboratorní medicíny (IFCC) a Globální konsorcium pro standardizaci biomarkerů v mozkomíšním moku společně s akademickými institucemi a výrobními podniky [33]. Domníváme se, že soupravy ELISA obou výrobců jsou vhodné ke stanovení tri-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 533– 540

pletu proteinů v MMM. V případě obou výrobců existuje i možnost rozšířit vyšetření tripletu proteinů v MMM o další parametr, kterým je β-amyloid 40. Předpokládá se, že poměr Aβ42/Aβ40 přispívá ke zvýšení citlivosti a speciﬁcity diagnózy AN [33]. Další pozitivní skutečností je, že výrobce EUROIMMUN počítá i s možností zpracovávat soupravy na automatických analyzátorech. Pro soupravy INNOTEST jsme již v předchozí studii stanovili rozmezí hodnot pro normální kontroly i hraniční koncentrace pro odlišení AN [12]. V rámci aktuální studie jsme ve skupině pečlivě vybraných osob bez neurologického onemocnění a bez kognitivního deﬁcitu a za respektování etických norem stanovili poprvé v ČR pomocí ELISA souprav od fy EUROIMMUN hodnoty neurodegenerativních markerů v likvoru. Rozmezí uvedená v tab. 1 a zejména 3 mohou sloužit jako orientační vodítka pro posuzování výsledků likvorového tripletu proteinů u pacientů starších 55 let. Ustanovit referenční meze nebo hraniční koncentrace je sice důležité téma, ale zároveň velmi složité. Promítá se do něj totiž mnoho faktorů. Některé z nich dobře demonstruje tab. 1, ve které se liší více nebo méně referenční rozmezí pro jednotlivé analyty likvorového tripletu. Uplatňuje se zde vliv hloubky vyšetření zdravých osob a jeho omezení (kognitivně zdraví vs. kognitivně zdraví s normálním likvorem), použitá metodika 10./90. percentilu nebo výpočet rozmezí podle programu. Jiné koncentrace uvádí výrobce a další bychom našli v literatuře. Tento problém jsme se rozhodli nakonec vyřešit konsenzem klinicko-biochemickým, než spoléhat na přesná čísla ze statistik nebo programů. Využili jsme přitom výsledků jak našich, tak výrobců zároveň s našimi klinickými i literárními zkušenostmi. Zároveň se opíráme o nové názory týkající se ukazatelů AN, že dichotomické dělení není ideální pro interpretaci kontinuální proměnné. Proto jsme zařadili doporučovanou skupinu s nerozhodnými koncentracemi mezi normálními a patologickými koncentracemi. Jim odpovídají naše předchozí hraniční koncentrace pro t-tau protein (334 ng/l), p-tau protein (57 ng/l) a β-amyloid 42 (450 ng/l) [12]. Naše společné expertní stanovisko k interpretaci koncentrací u jednotlivého pacienta jsme shrnuli do tab. 3. Doporučujeme ho používat pro klinickou praxi pro neurology, kteří budou využívat služeb laboratoře v Thomayerově nemocnici v Praze.

Sami máme v plánu je používat v naší klinické praxi nebo při výzkumu, např. k validizaci našich nových kognitivních testů POBAV a ALBA [48–50].

Praktické informace k vyšetřování likvorového tripletu v ČR Stanovení likvorového tripletu lze vykazovat pojišťovně pod kódem 91571, který se při vyšetření všech proteinů tripletu uvádí 3×. Vyšetření likvorového tripletu proteinů pro rutinní klinickou praxi může zajistit Národní referenční laboratoři lidských prionových chorob – imunologie Ústavu patologie a molekulární medicíny 3. LF UK a Thomayerovy nemocnice. V současnosti jsou výsledky vyšetření likvorového tripletu dostupné většinou do 4 až 6 týdnů. Nyní je jako jediná laboratoř v ČR zapojena do mezinárodní externí kontroly kvality vyšetřování biomarkerů AN „The Alzheimer’s Association QC program for CSF biomarkers“ organizované a prováděné Univerzitou v Göteborgu, Švédsko. Pravidelná účast v cyklech externí kontroly kvality je jedním z předpokladů správnosti vydávaných výsledků. Na webových stránkách [51] najdete žádanku na vyšetření neurodegenerativních markerů v MMM spolu s požadavky na odběr, skladování a transport biologického materiálu. Nejdůležitějším krokem je odběr a přeprava MMM výhradně ve zkumavkách vyrobených jen z polypropylenu. Pokud se použije jiný materiál, hrozí ovlivnění výsledků vyšetření, zvláště falešný pokles hladiny Aβ42. Vliv erytrocytů na koncentraci proteinů likvorového tripletu je zanedbatelný pro většinu ukazatelů v moku, pokud jejich počet je menší než 500 v 1 μl. Arteﬁciální kontaminaci vzorku MMM krví při lumbální punkci řeší několik mezinárodních protokolů. Společnou zásadou je jednoduché opatření, aby se co nejmenší množství kontaminovaného moku nechalo odkapat mimo zkumavku, než se mok vyčeří od krve. Teprve, když je čirý, lze odebírat do propylenové zkumavky. Pokud se nelze vyhnout krevní kontaminaci, doporučuje se okamžitá centrifugace MMM k odstranění erytrocytů ze vzorku. Odebraný MMM je možné skladovat v lednici při teplotě 4–8 °C. Při transportu do externí laboratoře není nezbytné, ani není doporučováno chlazení či zamražení vzorku, pokud je dopraven do 6 dnů. Pro delší časové období je nutné MMM zmrazit a skladovat při teplotě –15 až –25 °C, pro několikaleté skladování je vhodnější hluboké zamražení na –80 °C.

539

MOŽNOSTI STANOVENÍ LIKVOROVÉHO TRIPLETU TAU PROTEINŮ A ΒAMYLOIDU 42

Spolu s vyšetřením likvorového tripletu je možné vyšetřit z MMM i protein 14-3-3. Jeho indikace je smysluplná pouze při podezření na rychle progredující demenci, a to Creutzfeld-Jakobovu nemoc. Není užitečný pro AN. V tomto případě je klíčové, aby byl mok buď čirý, nebo zbaven erytrocytů centrifugací. Práce byla podpořena projekty PROGRES Q25 a Q35, „Udržitelnost pro Národní ústav duševního zdraví“, č. LO1611, MŠMT v rámci Národního programu udržitelnosti I (NPU I), MZ ČR – RVO VFN 64165, VFN v Praze a MZ ČR – RVO „Národní ústav duševního zdraví – NUDZ, IČ: 00023752“. Poděkování patří také firmě EUROIMMUN, resp. jejímu zástupci v ČR – firmě DYNEX TECHNOLOGIES, spol. s r.o., a firmě Fujirebio, resp. jejímu zástupci v ČR – ﬁrmě ASCO-MED, spol. s r. o. za poskytnutí kitů pro měření. Firmě DYNEX TECHNOLOGIES, spol. s r. o. taktéž děkujeme za zapůjčení ELISA readeru – DYNAREAD.

Literatura 1. Mátl O, Mátlová M, Holmerová I. Zpráva o stavu demence 2016. Praha: Česká alzheimerovská společnost, o. p. s. 2016. 2. Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K et al. A/ T/ N: an unbiased descriptive classiﬁcation scheme for Alzheimer disease biomarkers. Neurology 2016; 87(5): 539– 547. doi: 10.1212/ WNL.0000000000002923. 3. Golde TE, DeKosky ST, Galasko D. Alzheimer‘s disease: the right drug, the right time. Science 2018; 362(6420): 1250– 1251. doi: 10.1126/ science.aau0437. 4. Bartoš A, Raisová M. Testy a dotazníky pro vyšetřování kognitivních funkcí, nálady a soběstačnosti. 1. vyd. Praha: Mladá fronta 2015. 5. Bartoš A, Řípová D. Pokroky v dia gnostice Alzheimerovy nemoci. Psychiatr prax; 2007; 1: 17– 19. 6. Bartoš A, Zach P, Diblíková F et al. Vizuální kategorizace mediotemporální atrofie na MR mozku u Alzheimerovy nemoci. Psychiatrie 2007; 11 (Suppl 3): 49– 52. 7. Šilhán D, Ibrahim I, Tintěra J et al. Parietální atrofie na magnetické rezonanci mozku u Alzheimerovy nemoci s pozdním začátkem. Cesk Slov Neurol N 2019; 82/ 115(1): 91– 95. doi: 10.14735/ amcsnn201991. 8. Šilhán D, Ibrahim I, Tintěra J et al. Parietální atroﬁcký skór na magnetické rezonanci mozku u normálně stárnoucích osob. Cesk Slov Neurol N 2018; 81/ 114(4): 414– 419. doi: 10.14735/ amcsnn2018414. 9. Bartoš A, Píchová R, Trojanová H et al. SPECT mozku v diagnostice Alzheimerovy nemoci. Psychiatrie 2008; 12 (Suppl 3): 8– 11. 10. Ressner P, Hort J, Rektorová I et al. Doporučené postupy pro diagnostiku Alzheimerovy nemoci a dalších onemocnění spojených s demencí. Ces Slov Neurol N 2008; 71/ 104(4): 494– 501. 11. Kim Y, Rosenberg P, Oh E. A Review of diagnostic impact of amyloid positron emission tomography imaging in clinical practice. Dement Geriatr Cogn Disord 2018; 46(3– 4): 154– 167. doi: 10.1159/ 000492151. 12. Bartoš A, Čechová L, Švarcová J et al. Likvorový triplet (tau proteiny a beta-amyloid) v diagnostice Alzheimerovy-Fischerovy nemoci. Cesk Slov Neurol N 2012; 75/ 108(5): 587– 594. 13. Hansson O, Seibyl J, Stomrud E et al. CSF biomarkers of Alzheimer‘s disease concord with amyloid-beta PET and predict clinical progression: a study of fully automated immunoassays in BioFINDER and ADNI cohorts. Alzheimers Dement 2018; 14(11): 1470– 1481. doi: 10.1016/ j.jalz.2018.01.010. 14. Lashley T, Schott JM, Weston P et al. Molecular biomarkers of Alzheimer‘s disease: progress and prospects. Dis Model Mech 2018; 11(5). doi: 10.1242/ dmm.031781.

540

15. Dubois B, Feldman HH, Jacova C et al. Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer‘s disease: the IWG-2 criteria. Lancet Neurol 2014; 13(6): 614– 629. doi: 10.1016/ S1474-4422(14)70090-0. 16. Fialova L, Bartos A, Svarcova J. Neurofilaments and tau proteins in cerebrospinal fluid and serum in dementias and neuroinflam mation. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2017; 161(3): 286– 295. doi: 10.5507/ bp.2017.038. 17. Preische O, Schultz SA, Apel A et al. Serum neurofilament dynamics predicts neurodegeneration and clinical progression in presymptomatic Alzheimer‘s disease. Nat Med 2019; 25(2): 277–283. doi: 10.1038/s41591-018-0304-3. 18. Fialová L, Bartoš A, Švarcová J. Lehké řetězce neurofilament v séru a mozkomíšním moku a stav hematolikvorové bariéry u vybraných neurologických onemocnění. Cesk Slov Neurol N 2018; 81/ 114(2): 185– 192. doi: 10.14735/ amcsnn2018185. 19. Bartos A, Fialova L, Svarcova J. Lower serum antibodies against tau protein and heavy neurofilament in Alzheimer‘s dis ease. J Alzheimers Dis 2018; 64(3): 751– 760. doi: 10.3233/ JAD-180039. 20. Noskova L, Fialova L, Bartos A et al. Avidity of antineurocytoskeletal antibodies in Alzheimer‘s disease patients. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2017; 161(2): 179– 186. doi: 10.5507/ bp.2017.017. 21. Fialova L, Bartos A, Svarcova J et al. Serum and cerebrospinal fluid heavy neurofilaments and antibodies against them in early multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2013; 259(1– 2): 81– 87. doi: 10.1016/ j.jneuroim.2013.03.009. 22. Fialova L, Bartos A, Svarcova J et al. Serum and cerebrospinal fluid light neurofilaments and antibodies against them in clinically isolated syndrome and multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2013; 262(1– 2): 113– 120. doi: 10.1016/ j.jneuroim.2013.06.010. 23. Krestova M, Ricny J, Bartos A. Changes in concentrations of tau-reactive antibodies are dependent on sex in Alzheimer‘s disease patients. J Neuroimmunol 2018; 322: 1– 8. doi: 10.1016/ j.jneuroim.2018.05.004. 24. Krestova M, Hromadkova L, Bilkova Z et al. Characterization of isolated tau-reactive antibodies from the IVIG product, plasma of patients with Alzheimer‘s disease and cognitively normal individuals. J Neuroimmunol 2017; 313: 16– 24. doi: 10.1016/ j.jneuroim.2017.09.011. 25. Zetterberg H, Wilson D, Andreasson U et al. Plasma tau levels in Alzheimer‘s disease. Alzheimers Res Ther 2013; 5(2): 9. doi: 10.1186/ alzrt163. 26. Kolarova M, Sengupta U, Bartos A et al. Tau Oli gomers in Sera of Patients with Alzheimer‘s Dis ease and Aged Controls. J Alzheimers Dis 2017; 58(2): 471– 478. doi: 10.3233/ JAD-170048. 27. Piťha J. Biomarkery roztroušené sklerózy – současné možnosti a perspektivy. Cesk Slov Neurol N 2015; 78/ 111(3): 269– 273. 28. Chiu MJ, Lue LF, Sabbagh MN et al. Long-term storage effectsonstabilityofAbeta1-40,Abeta1-42,andtotaltauproteins in human plasma samples measured with immunomagnetic reduction assays. Dement Geriatr Cogn Dis Extra 2019; 9(1): 77–86. doi: 10.1159/000496099. 29. Bridel C, van Wieringen WN, Zetterberg H et al. Diagnostic value of cerebrospinal fluid neurofilament light protein in neurology: a systematic review and metaanalysis. JAMA Neurol 2019; 76(9): 1035 –1048. doi: 10.1001/ jamaneurol.2019.1534. 30. Olsson B, Lautner R, Andreasson U et al. CSF and blood biomarkers for the diagnosis of Alzheimer‘s disease: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 2016; 15(7): 673– 684. doi: 10.1016/ S1474-4422(16)00070-3. 31. Bernadič M, Cisár J, Bernadič M. Amyloidová teória v etiopatogenéze Alzheimerovej choroby. Psychiatria-psychoterapia-psychosomatika 2015; 22(2): 20– 27. 32. Molinuevo JL, Ayton S, Batrla R et al. Current state of Alzheimer‘s fluid biomarkers. Acta Neuropathol 2018; 136(6): 821– 853. doi: 10.1007/ s00401-018-1932-x.

33. Lewczuk P, Riederer P, O‘Bryant SE et al. Cerebrospinal fluid and blood bio markers for neurodegenerative dementias: an update of the Consensus of the Task Force on Biological Markers in Psychiatry of the World Federation of Societies of Biological Psychiatry. World J Biol Psychiatry 2018; 19(4): 244– 328. doi: 10.1080/ 15622975.2017.1375556. 34. Fialová L, Bartoš A, Švarcová J et al. Stanovení tau proteinu v mozkomíšním moku pacientů s roztroušenou sklerózou dvěma soupravami ELISA. Klin Biochem Metab 2011; 19/ 40(2): 113– 118. 35. Teunissen C, Menge T, Altintas A et al. Consensus definitions and application guidelines for control groups in cerebrospinal fluid biomarker studies in multiple sclerosis. Mult Scler 2013; 19(13): 1802– 1809. doi: 10.1177/ 1352458513488232. 36. Bartoš A, Raisová M. The Mini-Mental State Examination (MMSE) – Czech norms and cut-offs for mild dementia and mild cognitive impairment due to Alzheimer disease. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2016; 42: 50– 57. 37. Bartoš A, Raisová M, Kopeček M. Důvody a průběh novelizace české verze Addenbrookského kognitivního testu (ACE-CZ). Cesk Slov Neurol N 2011; 74/ 107(6): 1– 5. 38. Bartoš A, Raisová M, Kopeček M. Novelizace české verze Addenbrookského kognitivního testu (ACE-CZ). Cesk Slov Neurol N 2011; 74/ 107(6): 681– 684. 39. Beránková D, Krulová P, Mračková M et al. Addenbrookský kognitivní test – orientační normy pro českou populaci. Cesk Slov Neurol N 2015; 78/ 111(3): 300– 305. 40. Teunissen CE, Petzold A, Bennett JL et al. A consensus protocol for the standardization of cerebrospinal fluid collection and biobanking. Neurology 2009; 73(22): 1914– 1922. doi: 73/ 22/ 1914. 41. Deisenhammer F, Bartos A, Egg R et al. Guidelines on routine cerebrospinal fluid analysis. Report from an EFNS task force. Eur J Neurol 2006; 13(9): 913– 922. doi: 10.1111/ j.1468-1331.2006.01493.x. 42. Dušek L, Pavlík T, Koptíková J. Analýza dat v neurologii. VII. Reprodukovatelnost a opakovatelnost u spojitých dat. Cesk Slov Neurol N 2008; 71/ 104(4): 106– 109. 43. Dohnal L. Porovnání. Desatero pro porovnání výsledku. Fons 2000(3): 27– 32. 44. Hendl J. Statistické přístupy k porovnání biomedicinských metod měření. Česká kinantropologie 1997; (2): 87– 96. 45. Gaško R. Porovnávanie metód merania – „Method comparison studies“ – príručka správnych štatistických postupov. 1. vyd. Košice: EduStat, s.r.o. 2017. 46. Ozarda Y. Reference intervals: cur rent status, recent developments and future considerations. Biochemia medica 2016; 26(1): 5– 16. doi: 10.11613/ BM.2016. 001. 47. Chiasserini D, Biscetti L, Farotti L et al. Performance evaluation of an automated ELISA system for Alzheimer‘s disease detection in clinical routine. J Alzheimers Dis 2016; 54(1): 55– 67. doi: 10.3233/ JAD-160298. 48. Bartoš A. Pamatujte na POBAV – krátký test pojmenování obrázků a jejich vybavení sloužící ke včasnému záchytu kognitivních poruch. Neurolog praxi 2018; 19 (Suppl 1) 5– 10. 49. Bartos A. Dvě původní české zkoušky k vyšetření paměti za tři minuty – Amnesia Light and Brief Assessment (ALBA). Cesk Slov Neurol N 2019; 82(4): 420– 429. doi: 10.14735/ amcsnn2019420. 50. Bartoš A. Netestuj, ale POBAV – písemné záměrné Pojmenování OBrázků A jejich Vybavení jako krátká kognitivní zkouška. Cesk Slov Neurol N 2016; 79/ 112(6): 671– 679 51. Thomayerova nemocnice. Žádanky o vyšetření a laboratorní příručka. [online]. Dostupné z URL: http: / / www. ftn.cz/ zadanky-o-vysetreni-a-laboratorni-prirucka728/ .

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 533– 540

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE doi: 10.14735/amcsnn2019541

Endoskopické operace výhřezu bederních meziobratlových plotének – první zkušenosti Endoscopic surgery for lumbar disc herniation – the first experience Souhrn Cíl: Výhřez meziobratlové ploténky v bederní oblasti patří k nejčastějším indikacím operace páteře. Zlatým standardem chirurgické léčby výhřezu meziobratlové ploténky je otevřená diskektomie z transligamentózního přístupu. V poslední dekádě se čím dál více prosazuje endoskopická technika, která má srovnatelný efekt z hlediska výsledku léčby a navíc přináší řadu výhod pro operatéra i pacienta díky minimální invazivnosti endoskopické techniky. Neurochirurgická klinika FN Brno je prvním pracovištěm v ČR, které začalo získávat zkušenosti s tímto typem operací. V předkládaném článku přinášíme první zkušenosti a výsledky získané od roku 2017, kdy u nás byla endoskopická metoda léčby výhřezu meziobratlové ploténky zavedena. Metody: Do souboru jsou zařazování pacienti ve věkovém rozmezí 20–70 let, u kterých je indikováno operační řešení výhřezu meziobratlové ploténky v etáži L4/L5 nebo L5/S1 a kteří dříve nepodstoupili žádnou operaci v inkriminovaných etážích. Dosud bylo do souboru zařazeno 15 pacientů, u kterých byla hodnocena míra intenzity bolesti charakteru dorzalgií a radikulární symptomatologie pomocí Visual Analogue Score (VAS) a dále míra omezení v běžných činnostech pomocí Oswestry Disability Index (ODI). Údaje byly hodnoceny předoperačně a dále s odstupem 6 týdnů a 6 měsíců po operaci. Výsledky: Předoperační hodnoty VAS skóre byly u celého souboru signifikantně vyšší než hodnoty 6 týdnů a 6 měsíců po operaci, a to jak v případě dorzalgie, tak v případě radikulárních bolestí. Obdobné výsledky byly v podskupinách mužů a žen, kdy došlo u obou typů iritací ke značnému zlepšení 6 týdnů i 6 měsíců po operaci. U souboru jako celku byly signifikantně vyšší předoperační hodnoty ODI v porovnání s hodnotami 6 týdnů a 6 měsíců po operaci. V podskupině mužů nebyl prokázán signifikantní rozdíl mezi předoperačními hodnotami ODI a hodnotami 6 týdnů po operaci, zatímco 6 měsíců po operaci byly hodnoty výrazně nižší. V podskupině žen byly předoperační hodnoty ODI signifikantně vyšší než hodnoty 6 týdnů i 6 měsíců po operaci. Pooperačně nastalo u zkoumaného souboru značné zmírnění subjektivních obtíží, které ve většině případů odpovídalo normalizaci stavu. K výraznému zlepšení až k ústupu problémů došlo ve všech sledovaných parametrech, kterými byly dorzalgie, radikulární symptomatologie a omezení běžných denních aktivit v důsledku bolestí dolní části zad. Recidiva výhřezu disku se ve sledovaném období vyskytla v jednom případě. Závěr: Naše dosavadní zkušenosti s použitím endoskopické techniky k operaci výhřezu meziobratlové ploténky hodnotíme maximálně pozitivně a vzhledem k těmto zkušenostem i s odkazem na literární zdroje z jiných pracovišť plánujeme další rozvoj této operační metody.

K. Máca1, K. Ďuriš1,2, M. Smrčka1 1

Neurochirurgická klinika LF MU a FN Brno 2 Ústav patologické fyziologie, LF MU, Brno

 prof. MUDr. Martin Smrčka, Ph.D., MBA Neurochirurgická klinika LF MU a FN Brno Jihlavská 20 625 00 Brno e-mail: smrcka.martin@fnbrno.cz Přijato k recenzi: 21. 3. 2019 Přijato do tisku: 15. 8. 2019

Klíčová slova výhřez meziobratlové ploténky – endoskopie – Visual Analogue Score – Oswestry Disability Index

Key words lumbar disc herniation – endoscopy – Visual Analogue Score – Oswestry Disabilty Index

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 541– 547

541

ENDOSKOPICKÉ OPERACE VÝHŘEZU BEDERNÍCH MEZIOBRATLOVÝCH PLOTÉNEK  PRVNÍ ZKUŠENOSTI

Abstract Aim: Lumbar disc herniation is the most frequent indication for spinal surgery. Open discectomy is considered as a standard surgical procedure; however, the endoscopic technique has evolved recently as an alternative method of treatment. Compared to open discectomy, the endoscopic technique has a similar effect in terms of outcome and additionally, it is beneficial for both surgeon and patient, because the endoscopic technique is a minimally invasive procedure. Department of Neurosurgery in The University Hospital Brno is the first department in the Czech Republic in which endoscopic discectomy has been implemented. The aim of this article is to present the first results and experiences with this technique, which has been used in our department since 2017. Methods: So far, 15 patients (20–70 years old) underwent endoscopic surgery for L4–5 or L5–S1 herniation. Evaluation parameters were pain intensity (dorsalgia and radiculopathy) assessed by Visual Analogue Score (VAS) and limitations of common activities assessed by Oswestry Disability Index (ODI). The parameters were evaluated before surgery and after the surgery at the 6-week and 6-month time-points. Results: In all study groups the VAS score (for both dorsalgia and radiculopathy) was significantly higher before surgery compared to the 6-week and 6-month time-points. Similar results were found in male and female subgroups, and significant improvement was observed at both the 6-week and 6-month time-points. The ODI before surgery was significantly higher in all patients before surgery compared to the 6-week and 6-month time-points. In the male subgroup, there was no significant difference between ODI before surgery and the 6-week time-point, while ODI at the 6-month time-point was significantly lower. In the female subgroup, ODI at both the 6-week and 6-month timepoints was significantly lower than before surgery. Recurrent herniation had occurred in one case and was resolved by reoperation. Conclusion: In conclusion, endoscopic lumbar discectomy is a safe and effective option for lumbar disc herniation surgery.

Úvod Vertebrogenní algický syndrom je jedním z nejčastějších zdravotních problémů, který přechodně postihuje až 80 % populace [1]. Chronický vertebrogenní algický syndrom se vyskytuje s vysokou mírou variability, v rozmezí 12–43 %, a ve většině případů je řešitelný konzervativně [2]. Prevalence výhřezů meziobratlové ploténky indikovaných k operaci je asi 2 %, přesto se jedná o nejčastější indikaci k operaci páteře [3–5]. Otevřená diskektomie z transligamentózního přístupu s parciální hemilaminektomií je považována za zlatý standard chirurgické léčby poskytující konzistentní a uspokojivé výsledky [6]. V poslední dekádě se začíná prosazovat endoskopická technika, která má srovnatelný efekt z hlediska celkového výsledku léčby a jež je navíc spojena s příznivějším průběhem v časné pooperační fázi [7]. Hlavními výhodami endoskopické diskektomie je menší incize, menší traumatizace kostních struktur i svalové tkáně a menší krevní ztráty, které jsou spojeny s lepším hojením rány, rychlejší rehabilitací a kratší dobou hospitalizace [7,8]. U endoskopické diskektomie se používají dva druhy přístupů, interlaminární a transforaminální. Interlaminární technika je invazivnější, neboť se užívá přístupu přes ligamentum ﬂavum. Interalminární technika je vhodnější k operaci výhřezu v etáži L5/S1, kde přístup do foramen vertebrale omezuje crista iliaca [7,9]. Transforaminální technika je méně invazivní, neboť šetří ligamentum ﬂavum / event. lamina superior. Transforaminální technika je spojena s menším množstvím komplikací, jako je např. perforace durálního vaku [7]. Transforaminální technika je, ve srovnání s interlaminárním postu-

542

pem, snazší na nácvik, ovšem osvojení si endoskopických technik trvá obecně déle než nácvik standardní otevřené diskektomie [10]. Endoskopická diskektomie se v současnosti nepoužívá v ČR jako standardní metoda volby k léčbě výhřezu meziobratlové ploténky, avšak probíhá evaluace této metody. Neurochirurgická klinika FN Brno je prvním pracovištěm v ČR, které začalo získávat zkušenosti s tímto typem operací. V tomto článku předkládáme první zkušenosti a výsledky získané od roku 2017, kdy na naší klinice započalo hodnocení této metody.

Materiál a metodika Hodnocení možnosti použití endoskopické diskektomie probíhá na Neurochirurgické

klinice FN Brno od listopadu 2017. Dosud bylo endoskopickou technikou operováno 15 pacientů ve věkovém rozmezí 20–70 let. Pacienti byli operováni v etáži L4/L5 nebo L5/S1 a jednalo se o první operaci v inkriminovaných etážích. Operační výkon probíhá v celkové anestezii v pronační semiﬂekční poloze s vypodložením pod hrudníkem a lopatami kyčelních kostí. Poloha endoskopu je ověřována peroperační skiaskopií. Transforaminální technika je použita u výhřezů L4/L5, zatímco interlaminární technika se užívá v případě výhřezů L5/S1. K provedení výkonu se používá endoskopické instrumentárium Vertebris (RIWOspine GmbH, Knittlingen, Německo) se zevním průměrem zavaděče

Obr. 1. Poloha endoskopu pod skiaskopickou kontrolou. Fig. 1. Position of instrument under skiascopic control.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 541– 547

ENDOSKOPICKÉ OPERACE VÝHŘEZU BEDERNÍCH MEZIOBRATLOVÝCH PLOTÉNEK  PRVNÍ ZKUŠENOSTI

6,9 mm, endoskopu 5,6 mm a šířkou pracovního kanálu 4,1 mm. Při transforaminální technice je dle skiaskopické kontroly v úrovni příslušného neuroforamen provedena kožní incize v délce 2 cm asi 12 cm laterálně od střední čáry. Přes zaváděcí drát a dilatátory se přes kaudální část foramen intervertebrale ventrálně od zadního podélného vazu zavede endoskop do oblasti herniované části disku. Chapáčky se odstraní herniovaná část nucleus pulposus a dekomprimuje se odstup nervového kořene. Poloha endoskopu pod skiaskopickou kontrolou je na obr. 1. U transligamentózní techniky v etáži L5/S1 je kožní incize provedena cca 2 cm laterálně od střední čáry a směřuje k ligamentum ﬂavum. Klíšťkami je část žlutého vazu odstraněna, pouzdro endoskopu je zavedeno do epidurálního prostoru laterálně od kořene S1, následně je kořen mobilizován, přesunut mediálně, protnut zadní podélný vaz a odstraněna herniovaná část ploténky. Obr. 2 ukazuje skiaskopickou kontrolu zavedení endoskopu. Kanál endoskopu je kontinuálně proplachován fyziologickým roztokem, aby byla zajištěna přehlednost operačního pole. V rámci pilotního hodnocení byly použity základní demograﬁcké údaje a sebehodnotící škály. Konkrétně byly hodnoceny míra intenzity bolesti charakteru dorzalgií a radikulární symptomatologie pomocí Visual Analogue Score (VAS) a dále míra omezení v běžných činnostech pomocí Oswestry Disability Index (ODI). Výše zmíněné údaje byly hodnoceny předoperačně a dále pooperačně s odstupem 6 týdnů a 6 měsíců. Data reprezentující věkovou skladbu souboru splnila kritéria normálního rozložení, jsou prezentována jako průměr, směrodatná odchylka, minimum/maximum a hodnocena byla pomocí nepárového t-testu. Data představující klinické parametry kritéria normálního rozložení nesplnila a jsou prezentována jako medián, 25/75 percentil, minimum/maximum a hodnocena byla pomocí Friedmanova testu následovaného Dunnovým testem pro mnohonásobné srovnání. Statistické hodnocení dat bylo provedeno softwarem GraphPad Prism version 7.00 for Windows (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA). Za hladinu významnosti byla považována hodnota α = 0,05.

Výsledky Endoskopickou technikou bylo na naší klinice zatím operováno 15 pacientů, z toho 8 žen a 7 mužů. Charakteristiku souboru dle

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 541– 547

Obr. 2. Skiaskopická kontrola zavedení endoskopu. Fig. 2. Skiascopic control of instrument localization. Tab. 1. Charakteristika souboru dle věku. Věk

Průměr

Směrodatná odchylka

Min/max

Celý soubor

37,13

11,04

23/59

Muži

32,71

8,38

25/48

Ženy

41,00

12,13

23/59

Tab. 2. Hodnoty VAS skóre charakteru dorzalgií. VAS dorzalgie Celý soubor

Muži

Ženy

Čas

Medián

25/75 percentil

Min/max

před operací

4/8

4/10

6 týdnů

1/3

6 měsíců

1/2

1/3

před operací

5/8

4/10

6 týdnů

2/3

1/3

6 měsíců

2/2

1/3

před operací

5/7,5

4/10

6 týdnů

1,5

1/2,75

1/3

6 měsíců

1/2

VAS – Visual Analogue Scale

543

ENDOSKOPICKÉ OPERACE VÝHŘEZU BEDERNÍCH MEZIOBRATLOVÝCH PLOTÉNEK  PRVNÍ ZKUŠENOSTI

A – Všichni pacienti VAS skóre – dorzalgie

0 před operací

6 týdnů

6 měsíců

před operací

6 týdnů

6 měsíců

před operací

6 týdnů

6 měsíců

VAS skóre – dorzalgie

B – Muži

C – Ženy

VAS skóre – dorzalgie

Obr. 3. VAS skoŕe charakteru dorzalgií u souboru jako celku (A), u mužů (B) a u žen (C). Data jsou vyjádřena jako medián, 25/75 percentil a min/max. * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 VAS – Visual Analogue Scale Fig. 3. VAS score for dorsalgia in all the patients (A), in males (B) and in females (C). Data are expressed as median, 25/75 percentile and min/max values. * p < 0.05; ** p < 0.01; *** p < 0.001 VAS – Visual Analogue Scale

544

věku znázorňuje tab. 1. Průměrný věk zkoumaného souboru byl 37,13 let (muži 32,71, ženy 41,00), přičemž nebyl prokázán statisticky významný rozdíl mezi skupinou mužů a žen (p = 0,1537). Střední doba hospitalizace po operaci byla u zkoumaného souboru 3 dny. Ve sledovaném období, které představovalo 6 měsíců po operaci, se v operované etáži vyskytla 1 recidiva výhřezu meziobratlové ploténky. Recidiva vznikla 3 měsíce po operaci a byla nutná reoperace pro klinicky manifestní lumboischiadický syndrom. Reoperace byla úspěšná a pacientka udávala při kontrole 6 měsíců po první operaci VAS 1 pro bolesti v zádech i v dolní končetině a ODI 4 %. Obrázek 3 a tab. 2 ukazují hodnoty VAS skóre charakteru dorzalgií u souboru jako celku (obr. 3A) a dále v podskupině mužů (obr. 3B) a žen (obr. 3C). U souboru jako celku byl nalezen statisticky významný rozdíl v hodnotě VAS skóre před operací ve srovnání s hodnotami 6 týdnů (p = 0,0005) i 6 měsíců (p < 0,0001) po operaci. Proporcionálně shodné výsledky byly v podskupině mužů, u kterých došlo ve srovnání předoperačních hodnot VAS skóre k signifikantnímu zlepšení 6 týdnů (p = 0,0334) i 6 měsíců po operaci (p = 0,0063). Analogická situace byla v podskupině žen, u kterých byly hodnoty předoperačního VAS skóre signifikantně vyšší než 6 týdnů (p = 0,0179) i 6 měsíců po operaci (p = 0,0035). Obrázek 4 a tab. 3 znázorňují VAS skóre charakteru radikulární symptomatologie u souboru jako celku (obr. 4A), u mužů (obr. 4B) a žen (obr. 4C). I v tomto případě byl u souboru jako celku signifikantní rozdíl mezi hodnotami před operací v porovnání s hodnotami 6 týdnů (p = 0,0011) i 6 měsíců po operaci (p < 0,0001). V podskupině mužů byly předoperační hodnoty VAS skóre signifikantně vyšší než hodnoty 6 týdnů (p = 0,0334) i 6 měsíců (p = 0,0063) po operaci. Obdobná situace byla v podskupině žen, u kterých byly předoperační hodnoty VAS skóre signifikantně vyšší než 6 týdnů (p = 0,0373) a 6 měsíců po operaci (p = 0,0014). Obrázek 5 a tab. 4 demonstrují hodnoty ODI u souboru jako celku (obr. 5A) a u podskupin mužů (obr. 5B) a žen (obr. 5C). U souboru jako celku byly předoperační hodnoty ODI signifikantně vyšší než hodnoty 6 týdnů (p = 0,0030) i 6 měsíců po operaci (p < 0,0001). V podskupině mužů nebyl prokázán signifikantní rozdíl mezi předoperačními hodnotami a hodnotami 6 týdnů po

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 541– 547

ENDOSKOPICKÉ OPERACE VÝHŘEZU BEDERNÍCH MEZIOBRATLOVÝCH PLOTÉNEK  PRVNÍ ZKUŠENOSTI

A – Všichni pacienti

Diskuze

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 541– 547

0 před operací

6 týdnů

6 měsíců

před operací

6 týdnů

6 měsíců

před operací

6 týdnů

6 měsíců

VAS skóre – radikulopatie

B – Muži

C – Ženy

VAS skóre – radikulopatie

Cílem práce je prezentovat první výsledky získané na souboru pacientů operovaných endoskopickou disektomií. Endoskopicky bylo zatím na Neurochirurgické klinice FN Brno operováno 15 pacientů, transforaminální technika byla použita u výhřezů L4/L5, v případě výhřezů L5/S1 byla užita technika interlaminární. Dosavadní soubor tvoří pacienti, jejichž nález na MR prokazoval výhřez nucleus pulposus v úrovni meziobratlové štěrbiny, bez kraniálně či kaudálně lokalizovaných volných sekvestrů a bez výskytu nasedajících dorzálních osteofytů. Výše uvedená kritéria výběru pacientů umožnila bezproblémové osvojení si obou typů endoskopických technik, které jsou z chirurgického hlediska náročnější než standardní otevřená diskektomie [10]. Oproti standardnímu výkonu je však výhodou endoskopické techniky kratší doba operace [11]. V našem souboru jsme, s ohledem na krátký čas od zavedení nové metody, dobu trvání operace zatím nehodnotili. Endoskopická diskektomie je prováděna z 2cm kožního řezu, operuje se přes pracovní kanál endoskopu a díky tomu nedochází k odloučení paravertebrálního svalstva. To je spojeno s minimalizací krevních ztrát a výrazným omezením pooperačních bolestí v přístupové cestě [11–13]. Výsledkem je zvýšení pooperačního komfortu pro pacienta, což je spojeno s rychlejší rehabilitací, snížením spotřeby analgetik a kratší dobou hospitalizace [7,14]. Podobné výhody má tubulární technika s využitím speciálních rozvěračů umožňující výrazně omezit poškození paravertebrálního svalstva [15]. Výsledky této metody jsou v porovnání s konvenční mikrodiskektomií srovnatelné [16]. Zatím však nebyla publikována studie, která by porovnávala endoskopickou diskektomii s tubulární technikou. U zkoumaného souboru se během operace ani v pooperačním období nevyskytly žádné komplikace. Dvanáct pacientů (80 %) neužívalo pooperačně žádná analgetika a všichni pacienti zahájili rehabilitaci od prvního pooperačního dne. Všichni pacienti byli propuštěni do domácího léčení 2.–3.

VAS skóre – radikulopatie

operaci (p = 0,0975), zatímco rozdíl mezi předoperačními hodnotami a hodnotami 6 měsíců po operaci statisticky významný byl (p = 0,0063). V podskupině žen byly předoperační hodnoty ODI signiﬁkantně vyšší než hodnoty 6 týdnů (p = 0,0373) i 6 měsíců po operaci (p = 0,0053).

Obr. 4. VAS skoŕe charakteru radikulopatií u souboru jako celku (A), u mužů (B) a u žen (C). Data jsou vyjádřena jako medián, 25/75 percentil a min/max. * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 VAS – Visual Analogue Scale Fig. 4. VAS score for radiculopathy in all the patients (A), in males (B) and in females (C). Data are expressed as median, 25/75 percentile and min/max values. * p < 0.05; ** p < 0.01; *** p < 0.001 VAS – Visual Analogue Scale

545

ENDOSKOPICKÉ OPERACE VÝHŘEZU BEDERNÍCH MEZIOBRATLOVÝCH PLOTÉNEK  PRVNÍ ZKUŠENOSTI

A – Všichni pacienti Oswestry disability index

0 před operací

6 týdnů

6 měsíců

před operací

6 týdnů

6 měsíců

Oswestry disability index

B – Muži

Oswestry disability index

C – Ženy

Závěr 0 před operací

6 týdnů

6 měsíců

Obr. 5. Oswestry disability index u souboru jako celku (A), u mužů (B) a u žen (C). Data jsou vyjádřena jako medián, 25/75 percentil a min/max. * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 Fig. 5. Oswestry disability index in all the patients (A), in males (B) and in females (C). Data are expressed as median, 25/75 percentile and min/max values. * p < 0.05; ** p < 0.01; *** p < 0.001

546

den po operaci, zatímco pacienti po standardním operačním výkonu jsou propouštěni 5.–6. pooperační den. V případě jedné pacientky s dobrým pooperačním průběhem vznikla v návaznosti na zvednutí těžkého břemena 3 měsíce po operaci recidiva výhřezu ve stejné etáži. Pacientka byla pak operována konvenční mikrodiskektomií s dobrým výsledkem. Pooperačně došlo u zkoumaného souboru k signiﬁkantnímu zmírnění subjektivních obtíží, které ve většině případů odpovídalo normalizaci stavu. K výraznému zlepšení až k ústupu problémů došlo ve všech sledovaných parametrech, kterými byly dorzalgie, radikulární symptomatologie a omezení běžných denních aktivit v důsledku bolestí dolní části zad. Zlepšení stavu bylo 6 měsíců po operaci srovnatelné u mužů i žen, celkový efekt léčby byl tedy vcelku konzistentní. Ačkoliv byla jedna z nejvýznamnějších velkých studií zabývajících se danou problematikou publikována již v roce 2006, hodnocení možností užití endoskopické techniky k operaci výhřezu meziobratlové ploténky nebylo deﬁnitivně uzavřeno a další velké studie probíhají i v současnosti [2,17]. Výše zmíněná studie z roku 2006 přináší data o souboru 331 pacientů, kteří byli sledování po dobu 2 let po endoskopické herniektomii interlaminární technikou. U zkoumaného souboru došlo ve sledovaném období k úplnému ústupu iritační symp tomatologie u 82 % pacientů a u dalších 13 % pacientů se iritace vyskytovaly pouze občasně nebo byly výrazně menší. Pouze 5 % pacientů nepociťovalo po operaci zlepšení, přičemž recidiva se vyskytla v 2,4 % případů [17]. Naše dosavadní výsledky jsou ve shodě s publikovanými údaji i přes některé metodické odlišnosti a výrazně menší soubor pacientů. Vedle malého souboru pacientů je limitacemi této práce absence kontrolní skupiny a selekční bias způsobené výběrovými kritérii (zejména primooperace v dané oblasti).

Endoskopické techniky se prosazují v chirurgických oborech čím dál více, neboť pacientům přinášejí mnoho výhod z důvodu minimální invazivity. Vyšší ﬁnanční náročnost operace, která je spojena s použitím jednorázového instrumentária, je zpravidla kompenzována kratší dobou hospitalizace, což většinou vede ke snížení celkových nákladů na léčbu. Naše dosavadní zkušenosti s použitím endoskopické techniky k operaci výhřezu meziobratlové ploténky hodnotíme

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 541– 547

ENDOSKOPICKÉ OPERACE VÝHŘEZU BEDERNÍCH MEZIOBRATLOVÝCH PLOTÉNEK  PRVNÍ ZKUŠENOSTI

maximálně pozitivně a vzhledem k těmto zkušenostem i s odkazem na literární zdroje z jiných pracovišť plánujeme další rozvoj této operační metody.

Literatura 1. Spijker-Huiges A, Groenhof F, Winters JC et al. Radiating low back pain in general practice: Incidence, prevalence, dia gnosis, and long-term clinical course of illness. Scand J Prim Health Care 2015; 33(1): 27–32. doi: 10.3109/02813432.2015.1006462. 2. Seiger A, Gadjradj PS, Harhangi BS et al. PTED study: design of a non-inferiority, randomised controlled trial to compare the eﬀectiveness and cost-eﬀectiveness of percutaneous transforaminal endoscopic discectomy (PTED) versus open microdiscectomy for patients with a symptomatic lumbar disc herniation. BMJ Open 2017; 7(12): e018230. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018230. 3. Nováková E, Říha M. Low back pain – evidence-based medicine and current clinical practice. Is there any reason to change anything? Cesk Slov Neurol N 2017; 80/113(3): 280–284. doi: 10.14735/amcsnn2017280. 4. Gibson JN, Waddell G. Surgical interventions for lumbar disc prolapse: updated Cochrane Review. Spine (Phila Pa 1976) 2007; 32(16): 1735– 1747. doi: 10.1097/BRS.0b013e3180bc2431. 5. Gibson JN, Cowie JG, Iprenburg M. Transforaminal endoscopic spinal surgery: the future “gold standard” for discectomy? – a review. Surgeon 2012; 10(5): 290–296. doi: 10.1016/j.surge.2012.05.001. 6. Vaněk P, Bradáč O, Saur K et al. Faktory ovlivňující výsledek chirurgické léčby výhřezu meziobratlové ploténky bederní. Cesko Slov Neurol N 2010; 73/106(2): 157–163. 7. Yadav YR, Parihar V, Kher Y et al. Endoscopic inter laminar management of lumbar disease. Asian J Neurosurg 2016; 11(1): 1–7. doi: 10.4103/1793-5482.145377. 8. Righesso O, Falavigna A, Avanzi O. Comparison of open discectomy with microendoscopic discectomy in lumbar disc herniations: results of a randomized controlled trial. Neurosurgery 2007; 61(3): 545–549. doi: 10.1227/01.NEU.0000290901.00320.F5. 9. Choi G, Lee S-H, Raiturker PP, Lee S, Chae Y-S. Percutaneous endoscopic interlaminar discectomy for intracanalicular disc herniations at L5-S1 using a rigid work ing channel endoscope. Neurosurgery 2006; 58 (Suppl 1): ONS59–ONS68. doi: 10.1227/01.neu.0000192713.95921.4a. 10. Hsu HT, Chang SJ, Yang SS et al. Learning curve of full-endoscopic lumbar discectomy. Eur Spine J 2013; 22(4): 727–733. doi: 10.1007/s00586-012-2540-4. 11. Ruetten S, komp M, Merk H et al. Use of newly developed instruments and endoscopes: full-endoscopic resection of lumbar disc herniations via the interlaminar and lateral transforaminal approach. J Neurosurg Spine 2007; 6(6): 521–530. 12. Palmer S. Use of a tubular retractor system in microscopic lumbar discectomy: 1 year prospective results in 135 patients. Neurosurg Focus 2002; 13(2): E5.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 541– 547

Tab. 3. Hodnoty VAS skóre charakteru radikulární symptomatologie. VAS radikulární symptomatologie Celý soubor

Muži

Ženy

Čas

Medián

25/75 percentil

Min/max

před operací

6/9

4/10

6 týdnů

1/2

1/3

6 měsíců

1/2

před operací

7/9

5/10

6 týdnů

1/3

6 měsíců

1/2

před operací

7,5

4,5/8,75

1/10

6 týdnů

1,5

1/2

6 měsíců

1/1

VAS – Visual Analogue Scale

Tab. 4. Hodnoty ODI u zkoumaného souboru. ODI Celý soubor

Muži

Ženy

Čas

Medián

25/75 percentil

Min/max

před operací

21/44

2/62

6 týdnů

2/22

0/24

6 měsíců

2/12

0/20

před operací

24/44

14/62

6 týdnů

12/24

4/24

6 měsíců

12/12

4/20

před operací

24,5

8,25/33,5

2/50

6 týdnů

0,5/12

0/24

6 měsíců

0,5/10

0/12

ODI – Oswestry Disability Index

13. Ruetten S, Komp M, Merk H et al. Use of newly developed instruments and endoscopes: full-endoscopic resection of lumbar disc herniations via the interlaminar and lateral transforaminal approach. J Neurosurg Spine 2007; 6(6): 521–530. doi: 10.3171/spi.2007.6.6.2. 14. Righesso O, Falavigna A, Avanzi O. Comparison of open discectomy with microendoscopic discectomy in lumbar disc herniations: results of a randomized controlled trial. Neurosurgery 2007; 61(3): 545–549. doi: 10.1227/01.NEU.0000290901.00320.F5. 15. Moliterno JA, Knopman J, Parikh K et al. Results and risk factors for recurrence following single-level tubular

lumbar microdiscectomy. J Neurosurg Spine 2010; 12(6): 680–686. doi: 10.3171/2009.12.SPINE08843. 16. Wang Y, Liang Z, Wu J et al. Comparative clinical effectiveness of tubular microdiscectomy and conventional microdiscectomy for lumbar disc herniation: a systematic review and network meta-analysis. Spine (phil Pa 1976) 2019; 44(14): 1025–1033. doi: 10.1097/BRS.0000000000003001. 17. Ruetten S, Komp M, Godolias G. A New full-endoscopic technique for the interlaminar operation of lumbar disc herniations using 6- mm endoscopes: prospective 2-year results of 331 patients. Minim Invasive Neurosurg 2006; 49(2): 80–87. doi: 10.1055/s-2006-932172.

547

www.terapie.digital

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER doi: 10.14735/amcsnn2019549

High-sensitive CRP in ischaemic stroke patients – from risk factors to evolution CRP stanovený vysoce senzitivní metodou u pacientů s ichemickou cévní mozkovou příhodou – od rizikových faktorů po vývoj Abstract Aim: High-sensitive C-reactive protein (hs-CRP) has demonstrated good sensitivity in the diagnosis of cerebrovascular events. The study aimed to explore the associations between hs-CRP and stroke risk factors, neurological impairment, cerebral ischaemia and prognosis. Materials and methods: The study involved 153 patients categorized into two groups: patients with acute ischaemic stroke and patients with risk factors who had not had a stroke. Blood samples were collected to analyze the serum level of hs-CRP. The National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) was used to determine the neurological disability of the stroke patients upon hospital admission and upon discharge. Cerebral CT was performed on the same group of patients during the first 24 h after stroke onset and evidence of early ischaemic lesions was recorded. The stroke cases were divided into subgroups according to the TOAST classification. Results: The serum levels of hs-CRP of the stroke patients were significantly higher than in the non-stroke patients. The highest percentage of patients with hs-CRP values > 3mg/L was observed in cases with stroke of undetermined aetiology. Hs-CRP showed a significant diagnostic ability in identifying stroke with an optimal criterion of 4.29 mg/L. The odds ratios for hs-CRP positive patients indicated an increased risk of stroke and ischaemic lesions. Hs-CRP correlated positively with NIHSS at the time of testing and negatively with stroke evolution. Conclusion: Hs-CRP is a reliable marker that can be helpful for stroke diagnosis, aetiological classification, clinical manifestation and prognosis. Our results contribute to identifying the characteristics of stroke among the Bulgarian population.

Souhrn Cíl: Bylo prokázáno, že C-reaktivní protein stanovený vysoce senzitivní metodou (high-sensitive C-reactive protein; hs-CRP) má dobrou senzitivitu při diagnostice cerebrovaskulárních příhod. Cílem studie bylo vyhodnotit spojitosti mezi hs-CRP a rizikovými faktory CMP, neurologickou poruchou, ischemií mozku a prognózou. Materiál a metody: Studie zahrnula 153 pacientů rozdělených do dvou skupin: pacienti s akutní ischemickou CMP a pacienti s rizikovými faktory, kteří CMP neprodělali. V odebraných vzorcích krve byla stanovena hladina hs-CRP v séru. Neurologické postižení bylo hodnoceno při přijetí do nemocnice a při propuštění pomocí NIHSS (National Institute of Health Score Scale) škály. Ve stejné skupině pacientů bylo v průběhu prvních 24 h po rozvinutí CMP provedeno vyšetření CT a byly zaznamenány známky časných ischemických lézí. Případy CMP byly rozděleny do podskupin pomocí TOAST klasifikace. Výsledky: Hladiny hs-CRP v séru pacientů s CMP byly významně vyšší v porovnání s pacienty, kteří CMP neměli. Nejvyšší podíl pacientů s hladinami hs-CRP > 3 mg/l byl pozorován u pacientů s CMP nejasné etiologie. U hs-CRP byla ukázána významná diagnostická schopnost identifikovat CMP; optimálním kritériem byla hladina 4,29 mg/l. Poměr šancí u hs-CRP pozitivních pacientů ukázal zvýšené riziko CMP a ischemických lézí. Hladina hs-CRP pozitivně korelovala s NIHSS a časem testování a negativně s vývojem CMP. Závěr: Hs-CRP je spolehlivý marker, který může být nápomocen při diagnóze CMP, její etiologické klasifikaci, klinických projevech a prognóze. Naše výsledky přispívají k identifikaci charakteristik CMP v populaci Bulharska.

M. Peycheva1, T. Deneva2, Z. Zahariev1 1

Department of Neurology, Medical University Plovdiv, Bulgaria 2 Department of Clinical Laboratory, Medical University Plovdiv, Bulgaria

 Marieta Peycheva, MD Department of Neurology Medical University Plovdiv 66 Peshtersko shosse bul. 4002 Plovdiv Bulgaria e-mail: mpeitcheva@yahoo.com Accepted for review: 25. 5. 2019 Accepted for print: 21. 8. 2019

Key words high-sensitive C-reactive protein – stroke biomarkers – acute ischaemic stroke

Klíčová slova C-reaktivní protein stanovený vysoce senzitivní metodou – biomarkery cévní mozkové příhody – akutní ischemická cévní mozková příhoda

The article is part from the research project “Markers of inﬂammation associated with the nature and instability of plaques in carotid atherosclerosis” funded by Medical University Plovdiv, Bulgaria (project code 04/2015).

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 549– 555

549

HIGHSENSITIVE CRP IN ISCHAEMIC STROKE PATIENTS  FROM RISK FACTORS TO EVOLUTION

Introduction Ischaemic stroke is a complex disease in which modifiable and non-modifiable risk factors play an important role [1]. Inﬂammatory mechanisms are also involved in the stroke pathogenesis [2]. High-sensitive C-reactive protein (hs-CRP) is an acute phase protein that has demonstrated good sensitivity for cardiovascular and cerebrovascular diseases [3,4]. Recent studies have described its positive correlations with the unstable atherosclerotic plaques of the internal carotid artery [5–7]. In our research we examined the associations between hs-CRP and stroke risk factors and established its connections with neurological impairment, cerebral ischaemia and stroke evolution. We also present data on the characteristics of ischaemic stroke in the Bulgarian population.

Materials and methods An observational, cross-sectional study was conducted for 6 months (from November 2017 through May 2018) and it enrolled consecutively 153 patients under medical observation in the Clinic of Neurology, UMHAT “St George” – Plovdiv, Bulgaria. It was approved by the Local Ethical Committee. The inclusion criteria included risk factors for ischaemic stroke, such as a history of hypertension, carotid atherosclerosis, diabetes mellitus, atrial ﬁbrillation and cardiovascular disease. The exclusion criteria were autoimmune diseases, cancer and inﬂammatory and immune diseases. The selection was made by

means of medical history, physical examination and laboratory investigations. Two main groups were formed: patients with acute ischaemic stroke and patients with risk factors but without a history of ischaemic stroke. The information about comorbidity in all patients was collected through medical history, physical examination, laboratory investigations, electrocardiogram monitoring and extracranial carotid duplex ultrasound investigation. Blood samples from all the patients were collected to analyze the serum level of hs-CRP. In the stroke subgroup, the time from the stroke onset to tak ing the blood sample was recorded. The serum levels of hs-CRP were determined immunoturbimetrically using an automated clinical-chemical analyzer OLIMPUS AU400 (Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Cerebrovascular risk was defined as high as hs-CRP > 3.0 mg/L, following the reference values given in the Beckman Coulter system manuals and current literature [3,4]. The National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) was used to determine the neurological disability of the stroke patients. The neurological deficit upon hospital admission and upon discharge was compared in the analysis of stroke evolution. Cerebral CT was performed on the same group of patients during the first 24 h after the stroke onset. The evidence of early ischaemic lesions in the affected vascular territory was also examined. A stroke specialist reviewed the data and classified the strokes according to the TOAST

Tab. 1. Demographic and clinical characteristics of the patients.

Total (N = 153)

Stroke Patients (N = 79)

GROUP Non-stroke Patients (N = 74)

65.08 ± 10.65

65.81 ± 11.38

64.31 ± 9.83

male

82 (53.6%)

46 (58%)

36 (48.6%)

female

71 (46.4%)

33 (42%)

38 (51.4%)

carotid Plaques (N; %)

120 (78.4%)

64 (81%)

56 (75.7%)

0.439b

hypertension (N; %)

129 (84.3%)

70 (88.6%)

59 (79.7%)

0.182b

26 (17%)

24 (30.4%)

2 (2.7%)

0.000**b

70 (45.8%)

43 (54.4%)

27 (36.5%

0.035*b

49 (32%)

20 (25.3%)

29 (39.2%)

0.083b

Variables

age (mean ± SD) gender (N; %)

atrial ﬁbrillation (N; %) cardiovascular diseases (N; %) diabetes (N; %)

P 0.386a 0.235b

*statistically significant difference at P < 0.05; **statistically significant difference at P ≤ 0.01; a independent-samples t-test; b Fisher’s exact test N – number; SD – standard deviation

550

classification: large artery atherosclerosis (macroangiopathy), cardioembolic, small vessel disease (lacunar), stroke of other determined aetiology and stroke of undetermined aetiology [8]. The data were analyzed using SPSS (IBM, Armonk, NY, USA), Version 25 [9] and MedCalc Statistical Software (MedCalc, Ostend, Belgium), Version 18.11.3 [10]. The descriptive statistics for continuously measured variables include mean values ± SD; and the frequencies and percentages for nominal and dichotomous variables. The continuously measured variables were screened for violations of normality using the Kolmogorov-Smirnov test. To examine significant differences between the stroke and non-stroke patient groups, we performed independent sample t-tests, when normality was observed (Kolmogorov-Smirnov P > 0.05) and we used the Mann-Whitney U Test when normality was not in place (KolmogorovSmirnov P < 0.05). Comparisons of nominal and dichotomous data were performed through cross tabulation, the Chi-square test and Fisher’s exact test. To explore the diagnostic ability of hs-CRP to correctly classify patients as stroke or non-stroke, we applied receiver operating characteristic (ROC) curve analysis and Youden’s index to identify the hs-CRP optimal criterion with the corresponding sensitivity and specificity. The optimal criterion was used to recode hs-CRP into positive and negative cases and calculate the odds ratio (OR) with the incidence of stroke and ischaemic lesions evident on cerebral CT. For the stroke patients, we examined the connection between hs-CRP and the neurological deficit measured by NIHSS, the time of hs-CRP testing, and stroke evolution through correlation analysis. Person-r correlation was employed when both variables were measured continuously and normally distributed, and Spearman-rho correlation in all other cases. The results were interpreted as statistically significant if the P values were < 0.05.

Results Demographic and clinical characteristics of the patients The study involved 153 patients of a mean age of 65.08 ± 10.65 years, of whom 82 were males (53.6%). Seventy-nine patients had suﬀered an ischaemic stroke and 74 had not had an ischaemic stroke. The two groups did not dif fer significantly in mean age (P = 0.386), gender distribution (P = 0.235),

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 549– 555

HIGHSENSITIVE CRP IN ISCHAEMIC STROKE PATIENTS  FROM RISK FACTORS TO EVOLUTION

cases with carotid plaques (P = 0.439), cases with hypertension (P = 0.182) or cases with diabetes (P = 0.083). A signiﬁcantly higher percentage of the patients with ischaemic stroke had nonvalvular atrial ﬁbrillation (P < 0.001) and cardiovascular dis eases (P = 0.035) (ischaemic heart disease, valvular heart disease, heart failure and others). The demographic and clinical data are summarized in Tab. 1.

Diagnostic ability of hs-CRP in ischaemic stroke A significantly higher hs-CRP level (22.97 mg/L ± 48.59) was observed in ischaemic stroke patients as compared to non-stroke patients (14.20 mg/L ± 36.76). The percentage of patients with hs-CRP levels > 3 mg/L was significantly higher in the stroke patients (71%) vs. 38% in the nonstroke patients; P < 0.001 (Tab. 2). The distribution of hs-CRP values > 3mg/L across the different types of ischaemic stroke showed significant differences according to the Chi-square test; P = 0.011 (Fig. 1). From the highest to the lowest, the percentage of patients with hs-CRP values > 3mg/L were as follows: 90% of the patients with stroke of undetermined aetiology (19/21); 79.35% of the patients with stroke caused by large artery atherosclerosis (23/25); 60% of those with lacunar stroke (9/15); 44.4% with cardioembolic stroke (4/5); and 33.3% of the patients with stroke of other determined aetiology (2/6). The ROC curve results revealed a significant diagnostic ability of hs-CRP in differentiating stroke from non-stroke patients (area under curve [AUC] = 0.753; P < 0.001) (Tab. 3). Figure 2 shows the ROC curve between hs-CRP and ischaemic stroke. The universally accepted criterion of hs-CRP > 3mg/L, associated with increased cardiovascular risk, showed a sensitivity of 70.89 and a specificity of 63.51 in our sample. On the other hand, according to Youden’s index, our data showed hs-CRP > 4.29 mg/L as the optimal criterion with a sensitivity of 62.03 (95% CI 50.4–72.7) and a specificity of 81.08 (95% CI 70.3–89.3). We recoded the hs-CRP variable from a continuous into a dichotomous scale (1 = hs-CRP positive; 0 = hs-CRP negative) using the hs-CRP optimal cut-off value of 4.29 mg/L and calculated the ORs for the incidence of stroke and early ischaemic lesions observed on cerebral CT (Fig. 3). The results

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 549– 555

Tab. 2. Hs-CRP levels in stroke and non-stroke patients.

Variables hs-CRP mg/L (mean ± SD)

Stroke Patients N = 79

Non-stroke Patients N = 74

22.97 ± 48.59

4.82 ± 10.89

0.000**a

56 (71%)

28 (38%)

0.000**b

hs-CRP > 3mg/L (N; %)

*statistically significant difference at P < 0.05; **statistically significant difference at P ≤ 0.01; a independent-samples t-test; b Fisher’s exact test hs-CRP – high sensitivity C-reactive protein; N – number; SD – standard deviation

113 % 90 %

90 % 79 %

68 %

60 % 44 %

45 %

33 % 23 % 0% undetermined

macroangiopathy

lacunar

cardioembolic

other determined cause

Fig. 1. Distribution of patients with hs-CRP levels > 3mg/L across stroke types. *P = 0.011; P-value based on Chi-square test hs-CRP – high-sensitive C-reactive protein Obr. 1. Distribuce pacientů s hladinami hs-CRP > 3 mg/l napříč typy cévní mozkové příhody. * p = 0,011; p-hodnota získána pomocí chí-kvadrát testu hs-CRP – C-reaktivní protein stanovený vysoce senzitivní metodou

Tab. 3. Receiver operating characteristic curve for hs-CRP and ischemic stroke. Area Under the Curve Variable

Area

SEa

Sig.b

hs-CRP

0.753

0.039

0.000

95% confidence interval Lower bound Upper bound 0.677

0.829

a – under the nonparametric assumption; b – null hypothesis: true area = 0.5; hs-CRP – high sensitivity C-reactive protein

showed signiﬁcant ORs in both cases. The OR for stroke incidence showed a 6.78 times increased risk of stroke associated with hs-CRP levels above 4.29 mg/L (OR = 6.78; 95% CI 3.27–14.04; P < 0.001). The probability of early ischaemic changes seen on CT was 6.04 times higher in stroke patients

with hs-CRP > 4.29 mg/L (OR = 6.04; 95% CI 2.19–16.62; P < 0.001).

Correlations between hs-CRP levels and other parameters For the stroke patients, we examined the connection between hs-CRP and the neuro-

551

HIGHSENSITIVE CRP IN ISCHAEMIC STROKE PATIENTS  FROM RISK FACTORS TO EVOLUTION

logical impairment measured by the NIHSS, the time of hs-CRP testing measured in hours after the stroke, and the stroke evolution. The results are summarized in Tab. 4 and illustrated in Fig. 4. We observed a significant positive linear relationship between hs-CRP and the neurological deficit, measured with NIHSS upon hospital admission (r = 0.322; P = 0.004). The time of the hs-CRP test also correlated positively with the hs-CRP levels (r =0.229; P = 0.041). To illustrate the relationship, we plotted the mean hs-CRP values for four time periods: 24 h > 24–72 h > 72–120 h and > 120–240 h, revealing the period of >120–240 h as the peak of hs-CRP levels (53.31 mg/L). When comparing the neurological deficit upon hospital admission and upon discharge we found a negative correlation between hs-CRP and stroke evolution (rs = –0.344; P = 0.002). Lower hs-CRP levels were associated with those patients whose condition had improved, whereas higher hs-CRP levels were observed in patients whose condition had worsened.

hs-CRP 100 Youden criterion hs-CRP > 4.29 80

Sensitivity

20 AUC = 0.753 P < 0.001 0 0

100

100-Speciﬁcity

Fig. 2. Receiver operating characteristic curve between hs-CRP and ischaemic stroke. AUC – area under curve; hs-CRP – high-sensitive C-reactive protein Obr. 2. ROC křivka mezi hs-CRP a ischemickou CMP. AUC – plocha pod křivkou; hs-CRP – C-reaktivní protein stanovený vysoce senzitivní metodou

ischemic stroke 6.78

CT ischemic lesions 6.04

–1

odds ratio

Fig. 3. Forest plot of the odds ratios for high-sensitive C-reactive protein positive cases vs. the incidence of ischaemic stroke and ischaemic lesions seen on early cerebral CT. Obr. 3. Znázornění typu „forest plot“ poměru šancí pozitivních případů C-reaktivního proteinu stanoveného vysoce senzitivní metodou vs. incidence ischemické CMP a ischemických lézí časně zřetelných na CT.

552

Discussion The diagnosis of ischaemic stroke is based mainly on clinical evaluation and neuroimaging techniques [11,12]. The identification of effective biomarkers for stroke diagnosis and prognosis will help in developing proper biological procedures and treatment options [13,14]. Some studies, including the Framingham study, suggest that elevated plasma hs-CRP levels significantly predict the risk of future ischaemic stroke and transient ischaemic attack in the elderly [15,16]. Other studies have identified hs-CRP in patients with ischaemic stroke as a prognostic factor [17,18]. In order to investigate the importance of hs-CRP as a predictor or a short-term prognostic factor, we examined its connection with the stroke risk factors, neurological deficit, cerebral infarcts and evolution. We analyzed the risk factors in two selected groups – patients with acute ischaemic stroke and patients with risk factors but not suffering from ischaemic stroke. There were no significant differences according to the non-modifiable risk factors such as, gender and age. Comparing the comorbidity in both groups, we found that stroke patients are more affected by nonvalvular atrial fibrillation and cardiovascular diseases. This result may indicate a trend for the Bulgarian pop-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 549– 555

HIGHSENSITIVE CRP IN ISCHAEMIC STROKE PATIENTS  FROM RISK FACTORS TO EVOLUTION

ulation regarding modifiable risk factors and it deserves further investigation. The study also revealed that Bulgarian stroke patients have significantly higher serum levels of hs-CRP compared to the non-stroke patients. The percentage of patients with hs-CRP levels > 3 mg/L was significantly higher in the stroke patients compared to the non-stroke patients. Studies of other populations have shown the same prevalence. Indian patients with acute ischaemic stroke had high hs-CRP (> 3 mg/L) levels [19]. Di Napoli et al found hs-CRP levels (> 0.5 mg/dL) in 95 Italian patients (74.2%) with acute ischaemic stroke upon admission [20]. Muir et al have detected elevated Hs-CRP (> 10 mg/L) levels in English stroke patients in the acute phase [21]. Based on the TOAST aetiology classification system, cases of ischaemic stroke are divided into five categories (Fig. 1): stroke after large-artery atherosclerosis (LAA);

hs-CRP

200

Tab. 4. Correlation results for hs-CRP and other parameters. NIHSSr

Time hs-CRP test r

StrokeEvolution rs

0.322

0.229

–0.344

0.004**

0.041*

0.002**

correlation coeﬃcient

*statistically significant difference at P < 0.05; **statistically significant difference at P ≤ 0.01; r – Pearson r correlation; rs – Spearman rho correlation; hs-CRP – high sensitivity C-reactive protein; N – number; NIHSS – National Institute of Health Stroke Scale

stroke after cardiac embolism (CE); stroke after small-artery occlusion (SAA); stroke of other determined aetiology (SOE); and stroke of undetermined aetiology (SUE) [8]. We found hs-CRP > 3 mg/L in all stroke subtypes with maximum prevalence in the SUE (90%), followed by LAA (79.35%) and SAA (60%). Our results correspond with those of Chaudhuri et al [19], who found high hs-

-CRP levels in 72% of stroke patients with LAA. They are also similar to those of Huang et al [22], who established high hs-CRP levels in 63.9% of stroke patients with large artery atherosclerosis. On the other hand, our ﬁndings diﬀer from the results of Den Hertog et al [23] and Dewan et al [24], who reported a lower percentage of stroke patients with LAA and high levels of hs-CRP, 15% and

Scatterplot of hs-CRP2 vs. NIHSS

100 0 0

NIHSS

Interval plot of hs-CRP at 4 time periods of hs-CRP testing 54.31 19.79

24 h

18.61

19.02

24–72 h

72–120 h

> 120–240 h

Time periods of hs-CRP testinghs

Interval plot of hs-CRP and stroke evolution

86.83 37.83

worsened

stayed the same

11.47 improved

Stroke Evolution

Fig. 4. Hs-CRP relationship with NIHSS, time of hs-CRP testing, and stroke evolution. hs-CRP – high-sensitive C-reactive protein; NIHSS – National Institutes of Health Stroke Scale Obr. 4. Vztah hs-CRP a NIHSS, dobou stanovení hs-CRP a vývojem CMP. Hs-CRP – C-reaktivní protein stanovený vysoce senzitivní metodou; NIHSS – National Institute of Health Stroke Scale

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 549– 555

553

HIGHSENSITIVE CRP IN ISCHAEMIC STROKE PATIENTS  FROM RISK FACTORS TO EVOLUTION

14.9%, resp. The increased level of hs-CRP observed in this stroke subtype is connected with the concept of increased hs-CRP in unstable and vulnerable carotid plaques [7,25]. In our study the highest percentage of patients with hs-CRP values > 3mg/L was observed in patients with strokes of undetermined aetiology. This data can be explained due to the involvement of concur rent mechanisms and comorbidity in the group of patients with SUE. The lowest percentage (33.30%) of patients with hs-CRP values > 3mg/L was found in the subgroup of patients with SOE. This result is similar to the percentage (40%) reported by Chaudhuri et al [19] and comparable to that of Rajeshwar et al [26]. The ROC curve analysis and Youden’s index provide confirmatory evidence about hs-CRP diagnostic ability in differentiating stroke from non-stroke patients. In our study with Bulgarian patients, we established an optimal criterion of 4.29 mg/L. We also examined some clinical aspects of our patients with ischaemic stroke. Analyzing the data about hs-CRP and the ischaemic lesions observed on cerebral CT, we found that patients with high levels of hs-CRP were associated with earlier evidence of ischaemic changes in the affected vascular territory. The ORs for hs-CRP positive patients indicated an increased risk of stroke and early ischaemic cerebral lesions for patients with hs-CRP levels > 4.29 mg/L. This finding corresponds with previous analyses of patients with ischaemic and haemorrhagic stroke, which have shown that ischaemic lesions are associated with higher serum values of hs-CRP [27,28]. In our study, hs-CRP correlated positively with the neurological assessment made by NIHSS, positively with the time of hs-CRP testing and negatively with stroke evolution. These findings support other investigations which have observed that the hs-CRP level can predict the severity of ischaemic stroke, the ocurrence of a new cerebrovascular accident and an unfavourable stroke outcome [29,30]. Indicula et al found that increased levels of hs-CRP were associated with stroke severity and mortality rate [31]. The authors suggest that measuring hs-CRP upon entry and upon discharge and 1–3 months later may be useful, as patients with persistently elevated levels of hs-CRP are at a higher risk of future events. The time of blood testing and its effect on hs-CRP levels has also been studied. Yeh

554

et al examined the hs-CRP levels during the acute and convalescent phases of 160 stroke patients [32]. They found that hs-CRP levels during both phases were significantly and independently predictive of 90-day major adverse neurological events, defined as recurrent stroke, neurological deficit with NIHSS ≥ 8, or death. In our study we revealed the period of > 120–240 h as the peak of hs-CRP levels (53.31 mg/L) but the correlation with stroke evolution measur ing neurological deficit at admission and discharge was negative. Lower hs-CRP levels were associated with those patients whose condition had improved. This result determinеs the role of hs-CRP as a short-term prognostic factor, regarding its connection with the presence of ischaemic zone and with stroke severity and early outcome.

Conclusion High-sensitive CRP plays an important role in the deﬁnition of stroke risk factors and aetiology, proper diagnosis, clinical manifestation and prognosis. Our results contribute to identifying the characteristics of stroke among the Bulgarian population.

References 1. Boehme AK, Esenwa CE, Elkind M. Stroke risk factors, genetics, and prevention. Circ Res 2017; 120(3): 472– 495. doi: 10.1161/ CIRCRESAHA.116.308398. 2. Anrather J, Iadecola C. Inflammation and stroke: an overview. Neurotherapeutics 2016; 13(4): 661– 670. doi: 10.1007/ s13311-016-0483-x. 3. Ridker PM, Glynn RJ, Hennekens CH. C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction. Circulation 1998; 97(20): 2007– 2011. doi: 10.1161/ 01. cir.97.20.2007. 4. Wakugawa Y, Kiyohara Y, Tanizaki Y et al. C-reactive protein and risk of first-ever ischemic and hemorrhagic stroke in a general Japanese population: the Hisayama Study. Stroke 2006; 37(1): 27– 32. doi: 10.1161/ 01. STR.0000194958.88216.87. 5. Ammirati E, Moroni F, Norata G. Markers of inflammation associated with plaque progression and instability in patients with carotid atherosclerosis. Mediators Inflamm 2015; 2015: 718329. doi: 10.1155/ 2015/ 718 329. 6. Puz P, Lasek-Bal A, Ziaja D et al. Inflammatory markers in patients with internal carotid artery stenosis. Arch Med Sci 2013; 9(2): 254– 260. doi: 10.5114/ aoms.2013.34533. 7. Deb ing E, Peeters E, Demanet C et al. Markers of inflammation in patients with symptomatic and asymptomatic carotid artery stenosis: a case-control study. Vasc Endovascular Surg 2008; 42(2): 122– 127. doi: 10.1177/ 1538574407307406. 8. Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke 1993; 24(1): 35– 41. doi: 10.1161/ 01.str.24.1.35. 9. IBM SPSS Statistics for Windows, Version 25.0. [online]. Available from URL: https:/ / www.ibm.com/ cz-en/ analytics/ spss-statistics-software.

10. MedCalc Statistical Software version 18.11.3. [online]. Available from URL: https: / / www.medcalc.org. 11. Yu H, Huang Y, Chen X et al. High-sensitivity C-reactive protein in stroke patients – The importance in consideration of influence of multiple factors in the predictability for disease severity and death. J Clin Neurosci 2017; 36: 12– 19. doi: 10.1016/ j.jocn.2016.10. 020. 12. Tan JR, Tan KS, Koo YX et al. Blood microRNAs in low or no risk ischemic stroke patients. Int J Mol Sci 2013; 14(1): 2072– 2084. doi: 10.3390/ ijms14012072. 13. Jia L, Hao F, Wang W et al. Circulating miR-145 is associated with plasma high-sensitivity C-reactive protein in acute ischemic stroke patients. Cell Biochem Funct 2015; 33(5): 314– 319. doi: 10.1002/ cbf.3116. 14. Kitagawa K, Hosomi N, Nagai Y et al. Reduction in high-sensitivity C-reactive protein levels in patients with ischemic stroke by statin treatment: Hs-CRP Sub-Study in J-STARS. J Atheroscler Thromb 2017; 24(10): 1039– 1047. doi: 10.5551/ jat.39354. 15. Rost N, Wolf P, Kase C. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of ischemic stroke and transient ischemic attack: the Framingham Study. Stroke 2001; 32(11): 2575– 2579. doi: 10.1161/ hs1101.098151. 16. Di Napoli M, Schwaninger M, Cappelli R et al. Evaluation of C-reactive protein measurement for assessing the risk and prognosis in ischemic stroke: a statement for health care professionals from the CRP Pooling Project members. Stroke 2005; 36(6): 1316– 1329. doi: 10.1161/ 01. STR.0000165929.78756.ed. 17. Winbeck K, Poppert H, Etgen T et al. Prognostic relevance of early serial C-Reactive rotein measurements after first ischaemic stroke. Stroke 2002; 33(10): 2459– 2464. doi: 10.1161/ 01.str.0000029828.514 13.82. 18. Di Napoli M, Elkind SV, Wagner AP. Role of C-reactive protein in cerebrovascular stroke. Expert Rev Cardiovasc Ther 2011; 9(12): 1565– 1584. doi: 10.1586/ erc.11. 159. 19. Chaudhuri JR, Mridula KR, Umamahesh M et al. High sensitivity C-reactive protein levels in acute ischemic stroke and subtypes: a study from a tertiary care center. Iran J Neurol 2013; 12(3): 92– 97. 20. Di Napoli M, Papa F, Bocola V. C-reactive protein in ischemic stroke: an independent prognostic factor. Stroke 2001; 32(4): 917– 924. doi: 10.1161/ 01.str.32.4.917. 21. Muir KW, Weir CJ, Alwan W et al. C-reactive protein and outcome after ischemic stroke. Stroke 1999; 30(5): 981– 985. doi: 10.1161/ 01.str.30.5.981. 22. Huang Y, Jing J, Zhao XQ et al. High-sensitivity C-reactive protein is a strong risk factor for death after acute ischemic stroke among Chinese. CNS Neurosci Ther 2012; 18(3): 261– 266. doi: 10.1111/ j.1755-5949.2012.00 296.x. 23. den Hertog HM, van Rossum JA, van der Worp HB et al. C-reactive protein in the very early phase of acute ischemic stroke: association with poor outcome and death. J Neurol 2009; 256(12): 2003– 2008. doi: 10.1007/ s00415-009-5228-x. 24. Dewan KR, Rana PV. C-reactive protein and early mortality in acute ischemic stroke. Kathmandu Univ Med J (KUMJ) 2011; 9(36): 252– 255. 25. Garcia BA, Ruiz C, Chacon P et al. High-sensitivity C-reactive protein in high-grade carotid stenosis: risk marker for unstable carotid plaque. J Vasc Surg 2003; 38(5): 1018– 1024. doi: 10.1016/ S0741. 26. Rajeshwar K, Kaul S, Al-Hazzani A et al. C-reactive protein and nitric oxide levels in ischemic stroke and its subtypes: correlation with clinical outcome. Inﬂammation 2012; 35(3): 978– 984. doi: 10.1007/ s10753-011-9401-x. 27. Lal R, Gupta A, Virmani SK et al. High sensitivity C-reactive protein as a prognostic marker in ischaemic and haemorrhagic stroke. Int J Adv Med 2016; 3(2): 372– 377. doi: 10.18203/ 2349-3933.ijam20161094.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 549– 555

HIGHSENSITIVE CRP IN ISCHAEMIC STROKE PATIENTS  FROM RISK FACTORS TO EVOLUTION

28. Roudbary SA, Saadat F, Forghanparast K et al. Serum C-reactive protein level as a biomarker for differentiation of ischemic from haemor rhagic stroke. Acta Med Iran 2011; 49(3): 149– 152. 29. Gong X, Zou X, Liu L et al. Prognostic value of inﬂammatory mediators in 1-year outcome of acute ischemic stroke with middle cerebral artery stenosis. Me-

diat Inﬂamm 2013; 2013: 850714. doi: 10.1155/ 2013/ 850 714. 30. Luo Y, Wang Z, Li J et al. Serum CRP concentrations and severity of ischemic stroke subtypes. Can J Neurol Sci 2012; 39(1): 69– 73. 31. Idicula TT, Brogger J, Naess H et al. Admission C-reactive protein after acute ischaemic stroke is associated with

stroke severity and mortality: the Bergen stroke study. BMC Neurology 2009; 9: 18. doi: 10.1186/ 1471-2377-9-18. 32. Yeh KH, Tsai TH, Chai HT et al. Comparison of acute versus convalescent stage high-sensitivity C-reactive protein level in predicting clinical outcome after acute ischemic stroke and impact of erythropoietin. J Transl Med 2012; 10: 6. doi: 10.1186/ 1479-5876-10-6.

Poděkování partnerům České neurologické společnosti

platinoví partneři

zlatý partner

stříbrný partner

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 549– 555

555

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

doi: 10.14735/amcsnn2019556

Pegylovaný interferon beta 1-a v klinické praxi Pegylated inteferon beta 1-a in clinical routine Souhrn Cíl: Sledování klinického efektu, radiologických parametrů, tolerance a nežádoucích účinků u pacientů léčených pegylovaným interferonem beta 1-a (PEG IFN). Soubor a metodika: Ve studii bylo sledováno 117 pacientů s klinicky izolovaným syndromem nebo relaps remitentní formou roztroušené sklerózy, u kterých byla prováděna pravidelná klinická kontrola vč. stanovení skóre Expanded Disability Status Scale (EDSS), laboratorní monitoring a pravidelně byla prováděna MR mozku a míchy. Výsledky: Relaps onemocnění proběhl u 10,6 % pacientů. Kontrolní MR byla v progresi počtu lézí ve 22,6 %. U pacientů léčených PEG IFN došlo k signifikantnímu zlepšení EDSS (p = 0,049). Dále byl prokázán příznivý efekt léčby na vývoj EDSS u pacientů, u kterých byla zahájena terapie PEG IFN jako lékem 1. volby ve srovnání s těmi, kteří byli předtím léčeni jiným preparátem (p = 0,042), a u pacientů mladších 36 let (p < 0,001). Z nežádoucích účinků byly nejčastější reakce v místě vpichu (53,8 %), flu-like syndrom (35,9 %), dále změny v krevním obraze (29,9 %) a elevace jaterních testů (27,6 %). Další nežádoucí účinky byly málo časté. Závěr: PEG IFN je účinný a dobře tolerovaný preparát s příznivým bezpečnostním profilem.

Abstract

Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

Aim: To evaluate the clinical effect, radiological parameters, tolerability and adverse events in patients treated with pegylated interferon beta 1-a (PEG IFN). Patients and methods: A total of 117 patients with clinically isolated syndrome or relapse remitting form of multiple sclerosis were enrolled in the study, with regular clinical assessment including Expanded Disability Status Scale (EDSS), laboratory monitoring, and MRI of the brain and spinal cord. Results: Relapse of the disease was present in 10.6% of the patients. The progression on brain MRI was present in 22.6% of the patients. There was significant improvement in EDSS (P = 0.049). In addition, the effect of treatment was demonstrated in patients with PEG IFN as a first-choice drug (P = 0.042) and in patients under 36 years of age (P < 0.001). The most common side effects were local reactions (53.8%), flu-like syndrome (35.9% of patients), changes in blood count (29.9%) and elevation of liver enzymes (27.6%). Other side effects were uncommon. Conclusion: PEG IFN is an effective and well tolerated drug with a favorable safety profile.

E. Němá, J. Libertínová, P. Ročková, M. Petržalka, E. Houžvičková, E. Meluzínová

 MUDr. Eva Němá, Ph.D. Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol V Úvalu 84 150 06 Praha e-mail: eva.nemaa@gmail.com Přijato k recenzi: 9. 1. 2019 Přijato do tisku: 5. 8. 2019

Klíčová slova roztroušená skleróza – pegylovaný interferon beta 1-a – relaps – MR

Key words multiple sclerosis – pegylated interferon beta 1-a – relapse – MRI

Tato práce byla podpořena grantem GAUK č. 2120233.

Úvod Pro léčbu pacientů s relaps remitentní formou RS (RR-RS) je nově od počátku roku 2017 k dispozici pegylovaný interferon beta-1a (PEG IFN), který se aplikuje subkutánně 1× za 14 dnů. PEG IFN vzniká připojením polyetylenglykolu k N-konci interferonu beta-1a. Pegylace vede ke zvýšené

556

stabilitě léku, ke snížení imunogenicity a tím i ke snížení pravděpodobnosti vzniku neutralizačních protilátek (neutralizing antibodies; NAbs) [1–3]. PEG IFN byl hodnocen ve studii ADVANCE [4], kdy bylo prokázáno snížení počtu relapsů a snížení progrese trvalé disability. Z radiologických parametrů vedla terapie PEG IFN ke snížení počtu

nových a zvětšujících se T1 a T2 lézí a také ke snížení počtu lézí s postkontrastním sycením na MR mozku. V celkovém objemu mozku nebyl mezi skupinami užívajícími PEG IFN a placebo signiﬁkantní rozdíl. Přípravek byl dobře snášen, z nežádoucích účinků se nejčastěji objevovaly reakce v místě vpichu a ﬂu-like syndrom. Laboratorně ve studii

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 556– 560

PEGYLOVANÝ INTERFERON BETA 1A V KLINICKÉ PRAXI

ADVANCE docházelo ke změnám v krevním obraze a k elevaci jaterních testů. Potenciálním závažným nežádoucím účinkem v souvislosti s terapií IFN je vznik depresivních příznaků. Jednoznačný vztah však nebyl prokázán, naopak některé práce popsaly u pacientů léčených IFN zlepšení kvality života a kognitivních funkcí [5–7]. Vzácně byly popsány případy trombotické mikroangiopatie a dysfunkce štítné žlázy [8,9] u pacientů léčených IFN. Spektrum nežádoucích účinků u PEG IFN bylo srovnatelné s ostatními IFN u pacientů s RR-RS [10]. Některé studie prokázaly vyšší efekt léčby u pacientů po změně léčby v rámci stejné linie (switch-in) na PEG IFN a IFN beta-1a 44 μg [10,11]. Cílem naší práce bylo zhodnotit klinický efekt, radiologické parametry, vliv léčby na snížení disability, toleranci a případné nežádoucí účinky u pacientů léčených PEG IFN.

Metodika Do studie bylo zařazeno 117 pacientů, kteří byli vyšetřeni a sledováni v Centru pro diagnostiku a léčbu demyelinizačních onemocnění při Neurologické klinice 2. LF UK a FN Motol. Všichni pacienti buď prodělali klinicky izolovaný syndrom s vysokým rizikem dalšího rozvoje RS nebo splnili kritéria pro diagnózu RR-RS [12] a dále splňovali následující kritéria: věk 18–55 let, skóre Expanded Disability Status Scale (EDSS) < 3,5, ≥ 2 hyperintenzních T2 lézí na MR mozku a ≥ 2 oligoklonálních proužků v mozkomíšním moku. Všichni pacienti při zahájení terapie PEG IFN splňovali úhradová kritéria pro terapii léky 1. volby v ČR. Prospektivní sledování pacientů probíhalo od února 2017 do července 2018 a do analýzy byli zahrnuti pouze pa-

cienti, kteří užívali PEG IFN minimálně 3 měsíce. Do analýzy zaměřené na hodnocení vlivu léčby PEG IFN na vývoj disability bylo zahrnuto celkem 77 pacientů, u kterých byla k dispozici hodnota EDSS v časech 0, 3, 6, 9 a 12 měsíců od zahájení terapie. EDSS bylo hodnoceno lékaři, kteří jsou certiﬁkováni pro hodnocení EDSS. Každý pacient byl sledován stejným lékařem po celou dobu studie. Byl hodnocen celkový vliv léčby na vývoj EDSS, dále pak efekt léčby na disabilitu u nově nasazených a u pacientů, u nichž byl proveden switch, a vliv léčby na vývoj EDSS dle věku a pohlaví. Analýza dat byla provedena v software STATISTICA 12 (StatSoft, Praha, ČR). Statistické posouzení významnosti rozdílů mezi EDSS na počátku sledování a ﬁnální hodnotou po 12 měsících léčby bylo provedeno párovým t-testem. Testy byly provedeny na hladině významnosti 5 %. U všech pacientů byl prováděn pravidelný monitoring laboratoře (krevní obraz vč. diferenciálního rozpočtu, jaterní testy, hormony štítné žlázy). Odběry byly provedeny po 4 týdnech od zahájení terapie, poté po 8 týdnech a následně každých 12 týdnů. V rámci pravidelných laboratorních odběrů probíhala vždy i klinická kontrola u ošetřujícího lékaře. Každý rok byla provedena kontrolní MR mozku a krční míchy. Autoři prohlašují, že studie na lidských subjektech popsaná v manuskriptu byla provedena v souladu s etickými standardy příslušné ko-

mise (institucionální a národní) odpovědné za provádění klinických studií a Helsinskou deklarací z roku 1975, revidovanou v roce 2000.

Výsledky Průměrný věk pacientů byl 36,8 ± 10,0 let, průměrná doba léčby PEG IFN byla 10,86 ± 1,5 měsíce. Jako lék 1. volby byl PEG IFN zvolen u 57 pacientů. Celkem 60 pacientů užívalo před nasazením PEG IFN jinou terapii chorobu modiﬁkujícími léky (disease modifying drugs; DMD). Nejčastějším důvodem pro switch na PEG IFN byla hraniční tolerance předcházející léčby (konkrétně častější aplikace ostatních injekčních preparátů ve srovnání s PEG IFN) (53,3 %). Následovala progrese na MR mozku nebo míchy nebo lehká ataka (21,7 %). Další důvody, které vedly ke změně terapie, jsou uvedeny v tab. 1. Relaps onemocnění proběhl u 10,6 % pacientů z celého souboru, tedy z počtu 117 pacientů. Většinou se jednalo o středně těžkou ataku (69,2 %), a u těchto pacientů byla proto indikována eskalace terapie na jiný preparát. Kontrolní MR byla realizována celkem u 62 (53,0 %) sledovaných pacientů. Bylo provedeno konvenční radiologické hodnocení progrese počtu viditelných lézí [13]. U 22,6 % pacientů došlo k progresi MR mozku nebo míchy, která však nebyla důvodem k eskalaci terapie s výjimkou těch pacientů, u kterých zároveň proběhla středně těžká ataka. Dále byl

2,00 1,80 1,668831169 1,60

1,597402597

1,558441558

1,551948052

1,558441558

EDSS-3m

EDSS-6m

EDSS-9m

EDSS-12m

1,40

Tab. 1. Důvody pro switch na pegylovaný interferon beta 1-a.

1,20 1,00

Důvod pro změnu terapie

Počet pacientů

0,80

intolerance původní léčby

32 (53,3 %)

0,40

progrese na MR a/nebo lehká ataka

13 (21,7 %)

0,20

požadavek pacienta

10 (16,7 %)

0,00 EDSS-0m

alergická reakce na glatirameracetát

3 (5,0 %)

výrazná neutropenie

1 (1,7 %)

klinická studie s jiným preparátem

1 (1,7 %)

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 556– 560

0,60

Obr. 1. Posouzení vývoje EDSS dle celkového vývoje všech měřených pacientů. EDSS – Expanded Disability Status Scale Fig. 1. Evaluation of EDSS in all patients. EDSS – Expanded Disability Status Scale

557

PEGYLOVANÝ INTERFERON BETA 1A V KLINICKÉ PRAXI

sledován vliv léčby PEG IFN na vývoj disability prostřednictvím parametru EDSS. Do analýzy bylo zahrnuto 77 pacientů, u kterých byla k dispozici měření EDSS v 3měsíčních intervalech po dobu alespoň 1 roku od nasazení PEG IFN. Všichni tito pacienti byli zároveň součástí celého souboru o počtu 117 pacientů. U pacientů došlo k signifikantnímu zlepšení EDSS po jednoleté léčbě (p = 0,049; obr. 1). Dále byl prokázán pozitivní efekt léčby na vývoj EDSS u naivních pacientů, u kterých byla zahájena terapie PEG IFN jako lékem 1. volby ve srovnání s pacienty, kteří byli předtím léčeni jiným preparátem 1. linie a teprve následně na PEG IFN převedeni (p = 0,042; obr. 2). Efekt PEG IFN na vývoj EDSS byl také přítomen u pacientů mladších 36 let (p < 0,001; obr. 3) ve srovnání s pacienty staršími 36 let. Vliv pohlaví na vývoj disability v souvislosti s terapií PEG IFN nebyl signifikantní. Všechny výsledky jsou uvedeny v tab. 2. Z hlediska nežádoucích účinků v souvislosti s léčbou PEG IFN se nejčastěji vyskytovaly reakce v místě vpichu (53,8 %), a dále flu-like syndrom – celkem u 35,9 % pacientů. Důvodem pro ukončení terapie však byl flu-like syndrom pouze u 3 pacientů (2,6 %). Z laboratorních nežádoucích účinků se nejčastěji vyskytovaly změny v krevním obraze, konkrétně leukopenie (< 3,0 × 109 /l), lymfopenie (< 0,8 × 109 /l) či neutropenie (≤ 1,5 × 109 /l) byly přítomny celkem u 29,9 % pacientů z celého souboru. Nicméně pouze u jedné pacientky (0,9 %) byly abnormity v krevním obraze natolik závažné, že vedly nakonec k ukončení terapie PEG IFN. K elevaci jaterních testů nad trojnásobek hodnot horní hranice normy došlo celkem u 27,6 % pacientů, pouze v 5,1 % případů byla hodnota jaterních testů opakovaně více než pětinásobná, a byla tak důvodem pro ukončení terapie PEG IFN. Všichni pacienti, u nichž byl lék vysazen z důvodu elevace jaterních testů, byli léčeni PEG IFN jako lékem 1. volby. Celkem u třech pacientů byla přítomna mírná trombocytopenie (≤ 150 × 109 /l). U dvou pacientů vznikla alergická reakce na PEG IFN a dále se u jedné pacientky rozvinula tyreotoxikóza, u další pacientky těžká deprese a u jedné pacientky došlo k rozvoji NAbs. Přehled nežádoucích účinků v souvislosti s terapií PEG IFN je uveden v tab. 3. Celkem byla léčba PEG IFN ukončena u 20,5 % sledovaných pacientů. Nejčastějším důvodem byl prodělaný středně těžký relaps (7,7 %) nebo výrazná elevace jaterních testů (5,1 %). Další důvody byly méně časté a jsou uvedeny v tab. 4.

558

2,00 1,777777778 1,80 1,60 1,573170732 1,40

1,652777778 1,548780488

1,611111111

1,625

1,512195122

1,487804878

1,583333333 1,536585366

1,20 1,00 naivní pacienti 0,80 druhá volba

0,60 0,40 0,20 0,00 EDSS-0m

EDSS-3m

EDSS-6m

EDSS-9m

EDSS-12m

Obr. 2. Posouzení vývoje EDSS dle pořadí terapie. EDSS – Expanded Disability Status Scale Fig. 2. Evaluation of EDSS according to order of therapy. EDSS – Expanded Disability Status Scale

2,00 1,709302326 1,80 1,60 1,617647059 1,40

1,61627907

1,546511628

1,573529412

1,588235294 1,523255814

1,647058824

1,488372093

1,20 do 36 let

1,00

nad 36 let

0,80 0,60 0,40 0,20 0,00 EDSS-0m

EDSS-3m

EDSS-6m

EDSS-9m

EDSS-12m

Obr. 3. Posouzení vývoje EDSS dle věku. EDSS – Expanded Disability Status Scale Fig. 3. Evaluation of EDSS according to age. EDSS – Expanded Disability Status Scale

Diskuze V naší práci jsme hodnotili klinický efekt, toleranci a případné nežádoucí účinky u pacientů léčených PEG IFN v reálné klinické praxi. Asi u poloviny pacientů byl zvolen PEG

IFN jako lék 1. volby, zatímco v druhé polovině případů předcházela léčba jiným DMD. Důvodem pro switch na PEG IFN byla nejčastěji hraniční tolerance předchozí terapie vzhledem k častější injekční aplikaci ostat-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 556– 560

PEGYLOVANÝ INTERFERON BETA 1A V KLINICKÉ PRAXI

Tab. 2. Vývoj parametru EDSS v časech 0, 3, 6, 9 a 12 měsíců a p-hodnoty párového t-testu pro srovnání konečné a počáteční hodnoty EDDS. Počet měření

EDSS 0 m

EDSS 3 m

EDSS 6 m

EDSS 9 m

EDSS 12 m

Rozdíl 12 m – 0 m

párový t-test (12 m – 0 m)

1,67

1,60

1,56

1,55

1,56

–0,11

p = 0,049*

naivní pacienti

1,78

1,65

1,61

1,63

1,58

–0,19

p = 0,042*

druhá volba

1,57

1,55

1,51

1,49

1,54

–0,04

p = 0,570

Celkem Dle pořadí terapie

Dle věku do 36 let

1,71

1,62

1,55

1,52

1,49

–0,22

p < 0,001***

nad 36 let

1,62

1,57

1,59

1,65

0,03

p = 0,773

Dle pohlaví muži

1,71

1,63

1,58

–0,13

p = 0,099

ženy

1,66

1,59

1,55

–0,11

P = 0,082

*p < 0,05; **p < 0,01; ***p < 0,001 EDSS – Expanded Disability Status Scale

Tab. 3. Nežádoucí účinky pegylovaného interferonu beta 1-a.

Tab. 4. Důvody pro přerušení terapie pegylovaného interferonu beta 1-a.

Nežádoucí účinky

Počet pacientů

Důvod přerušení terapie

Počet pacientů

reakce v místě vpichu

63 (53,8 %)

středně těžký relaps

9 (7,7 %)

ﬂu-like syndrom

42 (35,9 %)

6 (5,1 %)

leukopenie, lymfopenie, neutropenie

výrazná elevace jaterních testů

35 (29,9 %)

výrazný ﬂu-like syndrom

3 (2,6 %)

elevace jaterních testů

32 (27,6 %)

alergická reakce

2 (1,7 %)

trombocytopenie

3 (2,6 %)

tyreotoxikóza

1 (0,9 %)

alergická reakce

2 (1,7 %)

lymfopenie

1 (0,9 %)

tyreotoxikóza

1 (0,9 %)

deprese

1 (0,9 %)

deprese

1 (0,9 %)

rozvoj NAbs

1 (0,9 %)

celkem

ních preparátů ve srovnání s PEG IFN. Ačkoliv také PEG IFN je lék s injekčním podáním, tak vzhledem k nízké frekvenci aplikace (jednou za 14 dnů) může být jeho tolerance vyšší [14]. Dalším důvodem pro switch na PEG IFN byla mírná aktivita choroby (progrese na MR či lehká ataka). Tito pacienti byli buď léčeni jiným lékem 1. volby (glatiramer acetát, teriﬂunomid), a lze u nich proto vzhledem k jinému mechanizmu účinku IFN předpokládat pozitivní ovlivnění průběhu onemocnění [15]. Druhou skupinou byli pacienti již léčeni jiným IFN, u kterých switch na PEG IFN může vést ke snížení aktivity onemocnění [10].

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 556– 560

1 (0,9 %) 24 (20,5 %)

Relaps proběhl asi u desetiny pacientů z celého souboru. Kontrolní MR byla v naší práci provedena u poloviny pacientů a téměř ve čtvrtině případů došlo k progresi. Ve studii ADVANCE byl zaznamenán jak větší počet relapsů, tak vyšší výskyt progrese počtu lézí na MR, konkrétně celkem u 25 % pacientů [4] a u 41 % pacientů [16], což je dáno pravděpodobně kratší dobou sledování v naší studii. Dále byl sledován vliv léčby PEG IFN na vývoj disability. V průběhu sledování došlo ke statisticky signiﬁkantnímu zlepšení EDSS, což bylo prokázáno i v předchozí studii ADVANCE [4]. V naší studii byla také většina pacientů klinicky stabilizovaných, což mohlo

pozitivně ovlivnit skóre EDSS. Dále bylo prokázáno zlepšení EDSS u pacientů, u nichž byla léčba PEG IFN nově započata, na rozdíl od těch, kteří byli v minulosti léčeni jinými DMD. Studie, které se zabývají efektem léčby na vývoj disability u pacientů, u nichž byl proveden switch, nejsou k dispozici, nicméně zlepšení EDSS u terapeuticky naivních pacientů bylo opakovaně prokázáno v jiných studiích. Bylo zaznamenáno zlepšení parametru EDSS u pacientů léčených PEG IFN ve skupině mladších 36 let ve srovnání se skupinou starších 36 let, což je v souladu s jinými studiemi, které prokázaly, že u pacientů s počátkem onemocnění ve vyšším věku probíhá progrese disability rychleji než u mladších pacientů [17]. Efekt léčby PEG IFN na vývoj disability s ohledem na vliv pohlaví jsme neprokázali, což je ve shodě s předchozími studiemi [18]. Z hlediska nežádoucích účinků v souvislosti s léčbou PEG IFN se nejčastěji vyskytovaly reakce v místě vpichu a ﬂu-like syndrom, který byl přítomen asi u třetiny pacientů, nicméně vedl k vysazení léku pouze ve třech případech. Ve studii ADVANCE byl ﬂu-like syndrom přítomen asi u poloviny pacientů a vedl k ukončení léčby u 6 % z nich. Důvodem vyšší adherence k terapii v našem souboru může být edukace pacientů o nežádoucích účincích v souvislosti s užíváním PEG IFN. Z laboratorních nežádoucích účinků se nejčastěji vyskytovaly změny v krevním obraze (leukopenie, lymfopenie či neutropenie), které jsme zaznamenali téměř u třetiny pacientů. Nicméně pouze u jedné

559

PEGYLOVANÝ INTERFERON BETA 1A V KLINICKÉ PRAXI

pacientky byla z tohoto důvodu indikována změna terapie. Ve studii ADVANCE byly změny v krevním obraze přítomny u 10 % pacientů. K elevaci jaterních testů došlo v našem souboru u více než čtvrtiny pacientů, pouze v 5 % však byla opakovaně hodnota jaterních testů více než pětinásobná, a byla tak důvodem pro ukončení terapie PEG IFN. Ve studii ADVANCE byla přítomna elevace jaterních testů u více než třetiny pacientů, ani v jednom případě nebyla důvodem k přerušení terapie a hodnoty se v průběhu dvouletého sledování normalizovaly. Vyšší výskyt elevace jaterních testů a abnormit v krevním obraze v našem souboru ve srovnání se studií ADVANCE je pravděpodobně důsledkem vyšší frekvence odběrů, což může vést k většímu záchytu laboratorních abnormit u námi sledovaných pacientů. Výrazná elevace jaterních testů se nevyskytovala u pacientů dříve již léčených jinými DMD. Nejpravděpodobnějším vysvětlením je anamnesticky prodělaná hepatopatie v souvislosti s léčbou DMD v minulosti, těmto pacientům proto nebyl PEG IFN nasazen. Všichni pacienti, u nichž byl lék vysazen z důvodu výrazné elevace jaterních testů, byli terapeuticky naivní. Většina pacientů v našem souboru byla klinicky stabilizovaná, z laboratorních výsledků má vliv na průběh onemocnění rozvoj NAbs, k čemuž došlo u jedné pacientky. Další nežádoucí účinky (mírná trombocytopenie, alergická reakce, tyreotoxikóza, rozvoj deprese) byly v našem souboru málo časté.

Závěr Pegylovaný interferon beta 1-a je dobře tolerovaný preparát s příznivým bezpečnostním

560

proﬁlem, který vede ke stabilizaci onemocnění. Výhodou je nízká frekvence aplikace, což může vést ke zvýšené spokojenosti pacientů s léčbou a k vyšší ochotě pacienta dodržovat léčbu (compliance).

Literatura 1. Harris JM, Chess RB. Eﬀect of pegylation on pharmaceuticals. Nat Rev Drug Discov 2003; 2(3): 214–221. doi: 10.1038/nrd1033. 2. Kang JS, Deluca PP, Lee KC. Emerging PEGylated drugs. Expert Opin Emerg Drugs 2009; 14(2): 363–380. doi: 10.1517/14728210902907847. 3. Fishburn CS. The pharmacology of PEGylation: balancing PD with PK to generate novel therapeutics. J Pharm Sci 2008; 97(10): 4167–4183. doi: 10.1002/jps.21278. 4. Kieseier BC, Arnold DL, Balcer LJ et al. Peginterferon beta-1a in multiple sclerosis: 2-year results from ADVANCE. Mult Scler 2015; 21(8): 1025–1035. doi: 10.1177/1352458514557986. 5. Nikfar S, Rahimi R, Abdollahi M. A meta-analysis of the eﬃcacy and tolerability of interferon- in multiple sclerosis, overall and by drug and disease type. Clin Ther 2010; 32(11): 1871–1888. doi: 10.1016/j.clinthera.2010.10. 006. 6. Alba Palé L, León Caballero J, Samsó Buxareu B et al. Systematic review of depression in patients with multiple sclerosis and its relationship to interferon  treatment. Mult Scler Relat Disord 2017; 17: 138–143. doi: 10.1016/j.msard.2017.07.008. 7. Štourač P, Horáková D, Klímová E et al. AMETYST – výsledky observační studie fáze IV sledující účinky intramuskulárně podávaného interferonu beta-1a u pacientů s klinicky izolovaným syndromem / klinicky definitivní roztroušenou sklerózou. Cesk Slov Neurol N 2017; 80/113(6): 660–665. doi: 10.14735/amcsnn2017 660. 8. Hunt D, Kavanagh D, Drummond I et al. Thrombotic microangiopathy associated with interferon beta. N Engl J Med 2014; 370(13): 1270–1271. doi: 10.1056/ NEJMc1316118. 9. Kreisler A, de Seze J, Stojkovic T et al. Groupe septentrional d‘étude et de recherche sur la Sclérose en Plaques (G-SEP). Multiple sclerosis, interferon beta and clinical thyroid dysfunction. Acta Neurol Scand

2003; 107(2): 154–157. doi: 10.1034/j.1600-0404.2003. 02009.x. 10. Tolley K, Hutchinson M, You X et al. A Network meta-analysis of efficacy and evaluation of safety of subcutaneous pegylated interferon beta-1a versus other injectable therapies for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. PLoS ONE 2015; 10(6): e0127960. doi: 10.1371/journal.pone.0127960. 11. Pavelek Z, Sobíšek L, Horáková D et al. Srovnání účin¬nosti subkután¬ně podávaného interferonu -1a 44 μg, dimetyl fumarátu a fingolimodu v reálné klinické praxi – multicentrická observační studie. Cesk Slov Neurol N 2018; 81/114(4): 457–465. doi: 10.14735/amcsnn 2018457. 12. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol 2018; 17(2): 162–173. doi: 10.1016/S14744422(17)30470-2. 13. Keřkovský M, Stulík J, Obhlídalová I et al. P. Moderní techniky MR zobrazení u roztroušené sklerózy. Cesk Slov Neurol N 2017; 80/ 113(6): 647–657. doi: 10.14735/amcsnn2017647. 14. Hendin B, Naismith RT, Wray SE et al. Treatment satisfaction significantly improves in patients with multiple sclerosis switching from interferon beta therapy to peginterferon beta-1a every 2 weeks. Patient Prefer Adherence 2018; 12: 1289–1297. doi: 10.2147/PPA.S157 317. 15. Gajofatto A, Bacchetti P, Grimes B et al. Switching first-line disease-modifying therapy after failure: impact on the course of relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2009; 15(1): 50–58. doi: 10.1177/135245850809 6687. 16. Arnold DL, Calabresi PA, Kieseier BC et al. Peginterferon beta-1a improves MRI measures and increases the proportion of patients with no evidence of disease activity in relapsing-remitting multiple sclerosis: 2-year results from the ADVANCE randomized controlled trial. BMC Neurology 2017; 17(1): 29. doi: 10.1186/s12883-0170799-0. 17. Trojano M, Liguori M, Bosco Zimatore G et al. Agerelated disability in multiple sclerosis. Ann Neurol 2002; 51(4): 475–480. 18. Magyari M, Koch-Henriksen N, Laursen B et al. Gender effects on treatment response to interferon-beta in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 2014; 130(6): 374–379. doi: 10.1111/ane.12277.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 556– 560

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE doi: 10.14735/amcsnn2019561

Kongenitální fibróza zevních okohybných svalů u české rodiny a její molekulárně genetická příčina Congenital fibrosis of the extraocular muscles in a Czech family and its molecular genetic cause Souhrn Cíl: Kongenitální fibróza zevních okohybných svalů (congenital fibrosis of the extraocular muscles; CFEOM) je vzácné autozomálně dominantní onemocnění charakterizované oboustrannou neprogresivní oftalmoplegií a ptózou. Cílem práce bylo popsat klinické projevy a určit molekulárně genetickou příčinu u čtyř postižených a jednoho nepostiženého člena čtyřgenerační rodiny s CFEOM. Soubor a metodika: Všichni jedinci podstoupili oční vyšetření. U probandky jsme provedli pomocí Sangerova sekvenování skríning exonů 2, 8, 20 a 21 genu KIF21A. Stejnou metodou jsme testovali přítomnost zjištěné mutace u dalších příbuzných. Výsledky: Klinické nálezy byly typické u všech postižených jedinců. Konkrétně byla přítomna ptóza a nehybnost bulbů ve vertikále i v horizontále kompenzovaná záklonem hlavy při přímém pohledu, snížení zrakové ostrosti přičítané amblyopii a paradoxní synkinézy. V genu KIF21A jsme nalezli v heterozygotním stavu již dříve popsanou mutaci c.2860C>T; p.(Arg954Trp) u všech dostupných postižených členů rodiny s CFEOM. U vnuka probandky, který byl klinicky bez příznaků onemocnění, nebyla tato mutace nalezena. Závěr: CFEOM je závažné onemocnění, které vede celoživotně k funkčním a často i psychickým obtížím. Příčina onemocnění na úrovni genu byla u pacientů českého původu s touto vzácnou chorobou určena poprvé.

Abstract Aim: Congenital fibrosis of the extraocular muscles (CFEOM) is a rare autosomal dominant disorder characterized by bilateral non-progressive ophthalmoplegia and ptosis. The aim of this study was to identify the molecular genetic cause in a four-generation family with CFEOM and to describe the clinical findings in four affected and one unaffected member. Patients and methods: All patients underwent an eye examination. Exons 2, 8, 20 and 21 of the KIF21A gene were directly examined by Sanger sequencing in the proband. Sanger sequencing was also used to test for the presence of the detected mutation in other relatives. Results: Clinical findings were typical in all affected individuals manifesting as ptosis and severely limited vertical and horizontal eye movements with compensatory backward tilt of the head. All patients also had decreased visual acuity attributed to amblyopia and synkinetic eye movements; synergistic convergence on attempted vertical gaze and divergence in the downgaze. A known heterozygous mutation c.2860C>T; p.(Arg954Trp) in KIF21A was identified in all available affected family members with CFEOM. This mutation was not found in a grandson of the proband who had no clinical disease symptoms. Conclusion: CFEOM is a serious disorder leading to life-long functional and often psychological problems. The molecular genetic cause in patients of Czech origin has been discovered for the first time.

Tato práce vznikla za podpory projektů Univerzity Karlovy UNCE 204064, PROGRES Q26 a SVV 260367/2017.

Ľ. Ďuďáková1, E. Vyhnálková2, P. Sklenka3, P. Kuthan3, P. Diblík3, P. Lišková1,3 1

Klinika dětského a dorostového lékařství 1. LF UK a VFN v Praze 2 Ústav biologie a lékařské genetiky, Oddělení klinické genetiky, FN Motol, Praha 3 Oční klinika 1. LF UK a VFN v Praze

 doc. MUDr. Petra Lišková, MD., Ph.D. Klinika dětského a dorostového lékařství a Oční klinika 1. LF UK a VFN v Praze Ke Karlovu 2 128 00 Praha e-mail: petra.liskova@lf1.cuni.cz Přijato k recenzi: 24. 4. 2019 Přijato do tisku: 13. 8. 2019

Klíčová slova kongenitální ﬁbróza okohybných svalů – ptóza – oftalmoplegie – KIF21A

Key words congenital ﬁbrosis of the extraocular muscles – ptosis – ophthalmoplegia – KIF21A

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 561– 566

561

KONGENITÁLNÍ FIBRÓZA ZEVNÍCH OKOHYBNÝCH SVALŮ U ČESKÉ RODINY A JEJÍ MOLEKULÁRNĚ GENETICKÁ PŘÍČINA

Úvod Kongenitální fibróza zevních okohybných svalů (congenital ﬁbrosis of the extraocular muscles; CFEOM), v české literatuře také označovaná jako vrozená stacionární zevní oftalmoplegie nebo syndrom vrozené ﬁbrózy zevních okohybných svalů, je neprogresivní onemocnění charakterizované okohybnou poruchou projevující se ptózou, neschopností pohledu vzhůru a většinou i omezením pohledu do stran [1,2]. Tyto obtíže vedou k vynucenému držení hlavy se

zvednutou bradou. Dalším charakteristickým znakem jsou anomální synkinézy, nejčastěji při pokusu o pohled vzhůru, kdy se oči stáčejí do konvergence [3]. Popsán byl i fenomén Marcuse Gunna – mandibulopalpebrální synkinéza [4,5]. Kongenitální ﬁbróza zevních okohybných svalů není asociována s žádnými dalšími neurologickými či jinými abnormalitami [6,7]. Post mortem vyšetření [7] a MR [8,9] u jedinců s CFEOM typu 1 (CFEOM1) prokázaly hypoplazii n. oculomotorius variabilně aso-

Obr. 1. Dokumentace okohybné poruchy u 3 příslušníků rodiny s diagnózou kongenitální fibrózy zevních okohybných svalů. (A) Čtyři vyšetřovaní rodinní příslušníci při pohledu vpřed, nápadné je vynucené postavení hlavy se záklonem, u očí s ptózou vyhlazení orbitopalpebrální rýhy. (B) Různé pohledové směry jsou vyznačeny šipkou, přímý pohled vpřed kolečkem (bez a s pasivním zvednutím víček). Fig. 1. Documentation of eye movement abnormality in 3 members of one family with congenital fibrosis of the extraocular muscles. (A) Four examined family members looking straight ahead with a marked compensatory backward tilting of the head (B) Different gaze positions are indicated by arrows; primary gaze position (with and without passive lid elevation) is indicated with a dot.

562

ciovanou s absencí n. abducens u pacientů se synkinézami, nerozdělení axonů do horní větve, a tím i ztrátu odpovídajících motorických neuronů, abnormální inervaci v orbitě a atroﬁi horního a vnitřního přímého a zvedače horního víčka. Prevalence onemocnění je odhadována 1 postižený na 230 tisíc obyvatel [10]. Výskyt onemocnění byl popsán celosvětově bez významnějších regionálních rozdílů [11]. Nejčastěji se CFEOM vyskytuje na podkladě mutací v genu KIF21A (OMIM *608283, kinesin family member 21A), asociovanými s typem 1 (CFEOM1; OMIM #135700) [12]. CFEOM typ 2 (CFEOM2, OMIM #602078) je způsoben mutacemi v genu PHOX2A (OMIM *602753, paired like homeobox 2A) [13] a CFEOM typ 3a (CFEOM3A; OMIM #600638) vzniká v důsledku mutací v genu TUBB3 (OMIM *602661, tubulin beta-3) [14]. Historicky byly na základě klinických nálezů rozlišovány i další typy jako CFEOM1A a CFEOM3B, které jsou však nyní zahrnuty pod CFEOM1. Typ CFEOM3C byl popsán pouze v jedné třígenerační rodině a spojován s balancovanou nebo nebalancovanou translokací chromozomů 2 a 13 [15]. V literatuře lze dále najít i zmínku o CFEOM spojené s abnormalitami mozku, která vzniká na podkladě mutací v genu TUBB2B (OMIM *612850). Toto onemocnění je ale v současné době vedeno pod samostatným názvem „komplexní kortikální dysplazie s dalšími abnormalitami mozku“ (CDCBM7, OMIM #610031). V jedné rodině byl dále popsán tzv. Tukelův syndrom, někdy nazývaný i CFEOM4 (OMIM %609428). U 6 postižených jedinců se kromě neprogresivní oftalmoplegie a ptózy vyskytovala i oligodaktylie a oligosyndaktylie. Gen proto toto onemocnění zůstává neznámý, byl mapován do oblasti dlouhého ramínka chromozomu 21 [16]. Typy CFEOM1 a CFEOM3 se dědí autozomálně dominantně, CFEOM2 je autozomálně recesivní onemocnění. Zatímco CFEOM1 a CFEOM2 je plně penetrantní choroba, u CFEOM3A byly popsány případy nositelů patogenních mutací bez manifestace známek onemocnění [11]. Klinicky jsou jednotlivé typy CFEOM od sebe velmi špatně rozlišitelné. Všechny vykazují od narození různou míru zevní oftalmoplegie, u typu 3 ale nemusí být přítomna ptóza, typ 2 a 3 může vykazovat normální primární postavení oka [11].

Soubor a metodika Rodina s okohybnou poruchou byla odeslána na konziliární vyšetření na Ústav bio-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 561– 566

KONGENITÁLNÍ FIBRÓZA ZEVNÍCH OKOHYBNÝCH SVALŮ U ČESKÉ RODINY A JEJÍ MOLEKULÁRNĚ GENETICKÁ PŘÍČINA

Tab. 1. Souhrn klinických nálezů u postižených členů jedné rodiny s diagnózou kongenitální fibróza zevních okohybných svalů. Označení pacienta je dle nákresu rodokmenu v obrázku Obr. 2A. Až na jedince IV:2 jsou záznamy o prodělaných operacích postaveny na anamnestických údajích získaných od pacienta.

Jedinec Věk

Brýlová korekce (D/cyl) OP OL

NKZO

Ptóza

Nystagmus

Strabizmus OP

Synkinéza

Prodělané operace

II:3

0,2

0,4

–1,5 D

+++

nezáškuby

hypo- hypoa exo- a exotropie tropie

ano

nebyla

III:3

0,6

0,2

–

nezáškuby

hypo- hypoa eso- a esotropie tropie

ano

ano v dětství, detaily neznámy

IV:1

0,04

0,3

–

IV:2

0,4

0,2

–9,5 D/ –1,0 cyl ax 41°

–11,25 D/ –1,25 cyl ax 162°

pouze hypooperace strabismu OP hypo- OP při undulující undulující a exo2×, operace ptózy víček tropie pohledu tropie OP 2×, OL 1× nahoru rotační

rotační

hypoa esotropie

pouze OL

operace strabismu OP a ptózy OL ve 3,5 letech

Ptóza i strabismus byly hodnoceny v primárním postavení. Použita byla uvedená škála ptózy + nad okraj zornice, ++ částečně zakrývající zornici, +++ zcela zakrývající zornici. ax – axis; cyl – cylindr; D – dioptrie; NKZO – nejlepší korigovaná zraková ostrost; OL – oko levé; OP – oko pravé

logie a lékařské genetiky FN Motol, kde byla provedena detailní genealogická analýza vč. zakreslení rodokmenu. Oftalmologické vyšetření podstoupili pacienti na Oční klinice 1. LF a VFN v Praze, která je součástí Evropské referenční sítě pro vzácná onemocnění oka (ERN-EYE). Nejlepší korigovaná zraková ostrost byla stanovena na Snellenových optotypech. Po podepsání informovaného souhlasu byl z leukocytů venózní krve izolován genetický materiál (DNA) kitem AutoGen Flex STAR (AutoGen, Holliston, MA, USA). Vzhledem k tomu, že klinický nález odpovídal onemocnění CFEOM, které je v literatuře v naprosté většině případů spojováno s mutacemi pouze ve 4 exonech (2, 8, 20 a 21) genu KIF21A [17,18], provedli jsme Sangerovo sekvenování polymerázové řetězové reakce produktů těchto exonů vč. přilehlých intronových oblastí. Ampliﬁkace proběhla pomocí dříve publikovaných primerů [19] a vlastní sekvenace pak na kapilárním sekvenátoru ABI PRISM 3100 Genetic Analyzer (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). Jako referenční sekvenci jsme použili NM_001173464.1. Patogenita zjištěných sekvenčních variant byla ověřována na základě studia literatury, pomocí různých predikčních softwarových nástrojů a vyhodnocením frekvencí nalezených změn v populační databázi gnomAD [20], která soustřeďuje exomová

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 561– 566

data od více než 120 tisíc jedinců. Frekvence mutací speciﬁcké pro českou populaci byla získána z Národního centra lékařské genomiky [21].

Výsledky Na první pohled nás zaujalo u všech čtyř rodinných příslušníků vynucené držení hlavy se zvednutou bradou (tzv. kompenzační postavení se záklonem) (obr. 1A). Až na ženu II:3 prodělali všichni vyšetřovaní v dětství operaci ke korekci postavení bulbů (tab. 1). Anamnesticky bylo u muže IV:1 již při narození pravé oko stočeno nazálně do té míry, že nebyla vidět rohovka. I přes chirurgické zákroky byl u všech postižených jedinců vizus snížen na podkladě amblyopie vzniklé v souvislosti s abnormálním postavením bulbů. U ženy IV:2 navíc došlo ke snížení zrakové ostrosti pravděpodobně i v souvislosti s oboustrannou těžkou myopií a astigmatizmem, brýlová korekce na jejím pravém oku činila –9,5 D = –1,0 cyl ax 41° a na levém oku –11,5 D = –1,25 cyl ax 102°. U ostatních tří příslušníků nebyly refrakční vady závažné (tab. 1), nicméně je třeba dodat, že přesnější změření pomocí autorefraktometru bylo nespolehlivé pro nemožnost pohledu vpřed. Tři postižení jedinci měli oboustrannou ptózu víček, z toho dva asymetrickou. U probandky (III:3; obr. 2A) byla ptóza přítomna pouze na oku pravém, vlevo byla na-

opak zjištěna retrakce víčka. V souladu s diagnózou CFEOM bylo u všech vyšetřených jedinců pozorováno omezení pohybu očí ve vertikále i horizontále. Dále byla přítomna paradoxní synkinéza obou, event. pouze slabšího oka projevující se jako konvergence při pokusu o pohled vzhůru a divergencí při pohledu dolů s výjimkou muže IV:1 (obr. 1B, tab. 1). Je třeba ale zdůraznit, že tyto nálezy jsou ovlivněny i opakovanými operacemi ke korekci šilhání. Základní klinické oční nálezy všech čtyř vyšetřených členů rodiny jsou shrnuty v tab. 1, rodokmen ukazuje obr. 2A. U tří členů rodiny (II:3, IV:1, IV:2; obr. 2A) nebylo anamnesticky přítomno žádné další závažné onemocnění. 41letá probandka (III:3; obr. 2A) měla vrozenou srdeční vadu – bikuspidální aortální chlopeň s rozvojem významné aortální stenózy a dilatací ascendentní aorty. Ve věku 38 let u ní byla pro symptomatologii anginy pectoris III. stupně (podle Kanadské kardiologické společnosti) nutná náhrada aortální chlopně mechanickou protézou a ascendentní aorty cévní protézou. U dcery (IV:2; obr. 2A) byl kardiologický nález v normě, vč. echokardiografie, žena trpěla ale lehkou smíšenou nedoslýchavostí vlevo. Matka (II:3; obr. 2A) a syn probandky (IV:1; obr. 2A) kardiologem vyšetřeni nebyli, nicméně ve věku 63 a 21 let nevykazovali žádné známky závažnější po-

563

KONGENITÁLNÍ FIBRÓZA ZEVNÍCH OKOHYBNÝCH SVALŮ U ČESKÉ RODINY A JEJÍ MOLEKULÁRNĚ GENETICKÁ PŘÍČINA

Obr. 2. Genetické nálezy v rodině s kongenitální fibrózou zevních okohybných svalů. (A) Rodokmen rodiny a segregace mutace c.2860C>T v heterozygotním stavu. Probandka je označena šipkou. (B) Sekvenční chromatogram detekované mutace (označená šipkou), mutace mění na pozici 954 kodon pro aminokyselinu arginin na tryptofan. Postižené ženy jsou zobrazeny černým kolečkem, muži čtverečkem; +/– označuje jedince pozitivně testovaného na přítomnost mutace c.2860C>T; –/– jedince bez nálezu mutace. Fig. 2. Genetic findings in a family with congenital fibrosis of the extraocular muscles. (A) Pedigree of the family and segregation of the heterozygous mutation c.2860C>T. The proband is indicated by an arrow. (B) Sequence chromatogram; the mutation (arrow) causes an arginine to tryptophan amino acid substitution at codon 954. Affected females are represented by black circles and males by black squares; mutation status in tested subjects is shown +/− for those who are heterozygous for the identified mutation and −/− for those who do not carry the pathogenic variant. ruchy, která by byla velmi pravděpodobně i s ohledem na rodinnou anamnézu zachycena. U ženy IV:2, naposledy vyšetřené ve věku 21 let, byla dále zjištěna insuﬁcience kardie, mírná neocerebelární symptomatika bilaterálně a hraniční hyperreﬂexivita dolních končetin. Všechny tyto nálezy ale byly vyhodnoceny jako náhodná koincidence s diagnózou CFEOM, neboť v literatuře nejsou u pacientů s tímto onemocněním popisovány. V genu KIF21A byla v exonu 21 zjištěna u probandky (III:3; obr. 2A) v heterozygotním stavu mutace c.2860C>T; p.(Arg954Trp) (obr. 2B). Tato mutace není přítomna v databázi v gnomAD s daty od více než 120 000 zdravých jedinců a v minulosti byla popsána jako nejčastější příčina CFEOM [13]. Stejnou mutaci jsme našli dále u postiženého syna (IV:1), dcery (VI:2) a u matky probandky (II:3), mutace nebyla nalezena u nepostiženého vnuka probandky (V:1; obr. 2A). Další rodinní příslušníci neprojevili o genetické testování zájem.

564

Diskuze V rámci této práce jsme u pacientů českého původu s onemocněním CFEOM poprvé provedli molekulárně genetické testování a detekci kauzální mutace. Stejně jako v námi studované rodině, zvláště pokud se CFEOM vyskytuje u většího počtu rodinných příslušníků, bývá klinický obraz poruchy natolik charakteristický, že stanovení diagnózy by nemělo představovat větší obtíže. Detekcí kauzální mutace byla diagnóza deﬁnitivně potvrzena. U všech vyšetřených dominovala na první pohled zřejmá ptóza a kompenzační postavení hlavy. Onemocnění se v rodině přenášelo zcela jednoznačně autozomálně dominantně. Nález byl natolik charakteristický, že jsme v zájmu pacientů neprovedli ani EMG ani test pasivní dukce, při kterém by došlo k traumatickému postižení spojivky. Všichni pacienti vykazovali snížení zrakové ostrosti, které bylo přičítáno amblyopii. Zajímavý byl nález těžké myopie a astigmatizmu u 20leté ženy. Závažnější refrakční vady nebývají s tímto onemoc-

něním běžně spojovány [1]. U jedné ženy se vyskytovala i řada dalších systémových nálezů vč. závažné srdeční vady. V literatuře lze najít zmínku o více než 25 rodinách CFEOM1 na podkladě stejné mutace, jako byla pozorována v námi studované rodině. Souvislost s kardiologickým nálezem nebyla u členů s tímto onemocněním popsána [12,22,23]. Z tohoto důvodu se domníváme, že u probandky se jedná spíše o náhodný nález než o variabilně asociovaný znak CFEOM1. Přestože je klinický obraz onemocnění velmi typický, vzhledem k tomu, že se jedná o vzácné onemocnění, může činit diferenciální diagnostika v běžné praxi obtíže. Uvažovat lze o jiných onemocnění manifestujících se jako chronická progresivní zevní oftalmoplegie, buď na podkladě mitochondriálního onemocnění nebo v rámci autozomálně dominantní okulofaryngeální dystrofie. Podobný klinický obraz může vzniknout i u endokrinní orbitopatie nebo u myastenie gravis. Hlavním diferenciálně diagnostickým znakem CFEOM je kongenitální manifes-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 561– 566

KONGENITÁLNÍ FIBRÓZA ZEVNÍCH OKOHYBNÝCH SVALŮ U ČESKÉ RODINY A JEJÍ MOLEKULÁRNĚ GENETICKÁ PŘÍČINA

tace, která se u ostatních klinických jednotek nevyskytuje, a přestože některé znaky nemusí být vyjádřeny plně, podstatné je, že se po celý život nemění. Ptóza víček a porucha hybnosti, hlavně vertikální, je patrná ihned po narození, detailnější posouzení hybnosti, přítomnost synkinéz a kompenzační držení hlavy lze posoudit až po ukončení senzomotorického vývoje, tj. od 6. měsíce věku [5]. Napomoci může i rodinná anamnéza, pokud lze v rodokmenu vystopovat přenos z otce na syna, je mitochondriální etiologie vyloučena. Mutace c.2860C>T v heterozygotním stavu byla popsána i jako de novo vzniklá [24]. V tomto případě je pak pacient v rodině jediný postižený, bez pozitivní rodinné anamnézy pro danou chorobu. Mutace se však na další generace přenáší s 50% pravděpodobností. V české literatuře jsme našli popis klinických nálezů onemocnění CFEOM u 9 pacientů z 3 rodin [5]. Vzhledem k anamnestickým údajům nejstarší členky námi vyšetřené rodiny je pravděpodobné, že ona a její otec byly do této kohorty před několika desítkami let také zařazeni. Kongenitální ﬁbróza zevních okohybných svalů se řadí do skupiny vrozených onemocnění s primární poruchou inervace okohybných svalů. Již od 19. století se vedly spory o to, zda u těchto poruch je primární příčina neurogenní nebo myogenní. Neurogenní etiologii podporovaly různé synkinézy, pro myogenní svědčily histologicky prokázané ﬁbrózy některých svalů [25,26]. Dnes je jasné, že primární je porucha inervace některých svalů. Soudí se, že u CFEOM dochází k abnormalitám růstu axonů a jejich správného směřování do cílového svalu. Protein KIF21A je během vývoje i po jeho dokončení exprimován v řadě tkání, nejvíce pak v nervovém systému [27]. Mutace c.2860C>T v exonu 21 genu KIF21A, kterou jsme prokázali v heterozygotním stavu, byla opakovaně u pacientů s CFEOM1 z různých populací popsána, odhaduje se, že jejími nositeli je až 70 % pacientů s tímto onemocněním [17,18]. Tato patogenní varianta, stejně jako další popsané, narušuje tvorbu homodimérů a heterodimerů s proteinem KIF21B a tím autoinhibiční mechanizmus mezi motorickou doménou a regulační oblastí KIF21A, což následně vede k její hyperaktivaci [28]. Selektivita postižení u CFEOM1 nebyla dosud uspokojivě vysvětlena. Soudí se, že u všech typů CFEOM je postižen proces modulace buněčné signalizace, dynamiky cytoskeletu. Příčina selektivní vulnerability

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 561– 566

pouze některých nervů se vysvětluje rozdíly v neuronálních populacích [29]. Léčba CFEOM je chirurgická, nicméně vzhledem k těžkým vazivovým změnám okohybných svalů a jejich anomální inervaci nebývá příliš úspěšná. Rodiče postižených dětí i pacienti samotní si především přejí zmírnění vynuceného držení hlavy pro ptózu a hypotropii očí. Pacienti z námi vyšetřené rodiny také prodělali v minulosti několik zákroků zaměřených na korekci ptózy a hypotropie bez výraznějšího efektu, jak bylo zjištěno při našem vyšetření a také dle subjektivního hodnocení pacientů. Výsledný stav operovaných příslušníků se příliš nelišil od matky probandky, která žádné operace neprodělala. Vedle těžkých vazivových změn okohybných svalů bývá úskalím výkonu riziko expoziční keratitidy či vředu z lagoftalmu při chybějícím Bellově fenoménu. Vzhledem k variabilitě postižení jednotlivých svalů vyžaduje indikace a výběr vhodného chirurgického výkonu vysloveně individuální přístup [5,30]. Pacient by měl být odeslán ke zkušenému oftalmologovi, který posoudí možnosti jak konzervativní (předpis brýlové korekce), tak i chirurgické léčby (operace ptózy víček, úprava strabizmu). K pacientům s CFEOM diagnózou je tedy třeba přistupovat individuálně, ať již z hlediska možné chirurgické léčby, tak i v rámci genetického poradenství. Protože onemocnění působí často celoživotní funkční, psychické a společenského potíže, lze v případě stanovení molekulárně genetické příčiny zvážit i preimplantační nebo prenatální diagnostiku. V literatuře byla již preimplantační dia gnostika z této indikace dokumentována [31,32].

Literatura 1. Sener EC, Lee BA, Turgut B et al. A clinically variant fibrosis syndrome in a Turkish family maps to the CFEOM1 locus on chromosome 12. Arch Ophthalmol 2000; 118(8): 1090–1097. doi: 10.1001/ archopht.118.8. 1090. 2. Engle EC, Kunkel LM, Specht LA et al. Mapping a gene for congenital fibrosis of the extraocular muscles to the centromeric region of chromosome 12. Nat Genet 1994; 7(1): 69–73. doi: 10.1038/ ng0594-69. 3. Lim KH, Engle EC, Demer JL. Abnormalities of the oculomotor nerve in congenital fibrosis of the extraocular muscles and congenital oculomotor palsy. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007; 48(4): 1601–1606. doi: 10.1167/ iovs.06-0691. 4. Yamada K, Hunter DG, Andrews C et al. A novel KIF21A mutation in a patient with congenital fibrosis of the extraocular muscles and Marcus Gunn jaw-winking phenomenon. Arch Ophthalmol 2005; 123(9): 1254–1259. doi: 10.1001/ archopht.123.9.1254. 5. Otradovec J. Klinická neurooftalmologie. 1. vyd. Praha: Grada Publishing 2003.

6. Heidary G, Engle EC, Hunter DG. Congenital fibrosis of the extraocular muscles. Semin Ophthalmol 2008; 23(1): 3–8. doi: 10.1080/ 08820530701745181. 7. Engle EC, Goumnerov BC, McKeown CA et al. Oculomotor nerve and muscle abnormalities in congenital fibrosis of the extraocular muscles. Ann Neurol 1997; 41(3): 314–325. doi: 10.1002/ ana.410410306. 8. Miao W, Man F, Wu S et al. Brain abnormalities in congenital fibrosis of the extraocular muscles type 1: a multimodal MRI imaging study. PLoS One 2015; 10(7): e0133473. doi: 10.1371/ journal.pone.0133473. 9. Kim JH, Hwang JM. Hypoplastic oculomotor nerve and absent abducens nerve in congenital fibrosis syndrome and synergistic divergence with magnetic resonance imaging. Ophthalmol 2005; 112(4): 728–732. doi: 10.1016/ j.ophtha.2004.12.006. 10. Reck AC, Manners R, Hatchwell E. Phenotypic heterogeneity may occur in congenital fibrosis of the extraocular muscles. Br J Ophthalmol 1998; 82(6): 676–679. doi: 10.1136/ bjo.82.6.676. 11. Whitman M, Hunter DG, Engle EC. Congenital fibrosis of the extraocular muscles. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA et al (eds.). GeneReviews. Seattle: University of Washington 1993. 12. Yamada K, Andrews C, Chan WM et al. Heterozygous mutations of the kinesin KIF21A in congenital fibrosis of the extraocular muscles type 1 (CFEOM1). Nat Genet 2003; 35: 318–321. 13. Nakano M, Yamada K, Fain J et al. Homozygous mutations in ARIX(PHOX2A) result in congenital fibrosis of the extraocular muscles type 2. Nat Genet 2001; 29(3): 315– 320. doi: 10.1038/ ng744. 14. Tischfield MA, Baris HN, Wu C et al. Human TUBB3 mutations perturb microtubule dynamics, kinesin interactions, and axon guidance. Cell 2010; 140(1): 74–87. doi: 10.1016/ j.cell.2009.12.011 15. Aubourg P, Krahn M, Bernard R et al. Assignment of a new congenital fibrosis of extraocular muscles type 3 (CFEOM3) locus, FEOM4, based on a balanced translocation t(2;13) (q37.3;q12.11) and identification of candidate genes. J Med Genet 2005; 42(3): 253–259. doi: 10.1136/ jmg.2004.021899. 16. Tukel T, Uzumcu A, Gezer A et al. A new syndrome, congenital extraocular muscle fibrosis with ulnar hand anomalies, maps to chromosome 21qter. J Med Genet 2005; 42(5): 408–415. doi: 10.1136/ jmg.2004.026 138. 17. Khan AO, Shinwari J, Omar A et al. Lack of KIF21A mutations in congenital fibrosis of the extraocular muscles type I patients from consanguineous Saudi Arabian families. Mol Vis 2011; 17: 218–224. 18. Chan WM, Andrews C, Dragan L et al. Three novel mutations in KIF21A highlight the importance of the third coiled-coil stalk domain in the etiology of CFEOM1. BMC Genet 2007; 8: 26. doi: 10.1186/ 1471-21568-26. 19. Ali Z, Xing C, Anwar D et al. A novel de novo KIF21A mutation in a patient with congenital fibrosis of the extraocular muscles and Mobius syndrome. Mol Vis 2014; 20: 368–375. 20. gnomAD browser. [online]. Available from URL: https:/ / gnomad.broadinstitute.org/ . 21. Národní centrum lékařské genomiky. [online]. Dostupné z URL: https:/ / ncmg.cz/ . 22. Rudolph G, Nentwich M, Hellebrand H et al. KIF21A variant R954W in familial or sporadic cases of CFEOM1. Eur J Ophthalmol 2009; 19(4): 667–674. 23. Li ND, Zhao J, Wang LM et al. R954 mutations in KIF21A gene in Chinese patients with congenital fibrosis of extraocular muscles. Zhonghua Yan Ke Za Zhi 2012; 48(12): 1077–1082. 24. Yang X, Yamada K, Katz B et al. KIF21A mutations in two Chinese families with congenital fibrosis of the extraocular muscles (CFEOM). Mol Vis 2010; 16: 2062–2070.

565

KONGENITÁLNÍ FIBRÓZA ZEVNÍCH OKOHYBNÝCH SVALŮ U ČESKÉ RODINY A JEJÍ MOLEKULÁRNĚ GENETICKÁ PŘÍČINA

25. Harley RD, Rodrigues MM, Crawford JS. Congenital ﬁbrosis of the extraocular muscles. Trans Am Ophthalmol Soc 1978; 76: 197–226. 26. Sudiwala S, Knox SM. The emerging role of cranial nerves in shaping craniofacial development. Genesis 2019; 57(1): e23282. doi: 10.1002/ dvg.23282. 27. Desai J, Velo MP, Yamada K et al. Spatiotemporal expression pattern of KIF21A during normal embryonic development and in congenital fibrosis of the extraocular muscles type 1 (CFEOM1). Gene Expr Pat-

terns 2012; 12(5–6): 180–188. doi: 10.1016/ j.gep.2012.03. 003. 28. Bianchi S, van Riel WE, Kraatz SH et al. Structural basis for misregulation of kinesin KIF21A autoinhibition by CFEOM1 disease mutations. Sci Rep 2016; 6: 30668. doi: 10.1038/ srep30668. 29. Whitman MC, Engle EC. Ocular congenital cranial dysinnervation disorders (CCDDs): insights into axon growth and guidance. Hum Mol Genet 2017; 26(R1): R37– R44. doi: 10.1093/ hmg/ ddx168.

30. Magli A, de Berardinis T, D’Esposito F et al. Clinical and surgical data of aﬀected members of a classic CFEOM I family. BMC Ophthalmol 2003; 3: 6. 31. Hlavata L, Dudakova L, Trkova M et al. [Preimplantation genetic diagnosis and monogenic inherited eye diseases]. Cesk Slov Oftalmol 2016; 72(5): 167–171. 32. De Rycke M, Belva F, Goossens V et al. ESHRE PGD Consortium data collection XIII: cycles from January to December 2010 with pregnancy follow-up to October 2011. Hum Reprod 2015; 30(8): 1763–1789. doi: 10.1093/humrep/dev122.

Soutěž o nejlepší práci publikovanou v časopise Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie V roce 2019, stejně jako v předchozích letech, probíhá soutěž o nejlepší článek časopisu ČSNN. Zařazeny budou práce otištěné v číslech 2019/1–6. Vítěze vyberou členové redakční rady a bude vyhlášen u příležitosti 33. Českého a slovenského neurologického sjezdu v Praze. Předem děkujeme všem autorům za zaslané příspěvky.

566

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 561– 566

LETTER TO EDITOR

DOPIS REDAKCI doi: 10.14735/amcsnn2019567

Rozsáhlý cervikální hematom po minimálním traumatu Massive cervical haematoma after minimal energy trauma Vážená redakce, prezentujeme případ 78leté ženy, která vyhledala lékařské ošetření pro 3 dny trvající otok krku a zhoršující se dysfagii. Vstupní vyšetření bylo provedeno na interní ambulanci regionální nemocnice a následně na Klinice otorinolaryngologie (ORL) ve FN Olomouc, kam byla pacientka odeslána. Anamnesticky uváděla pád před 3 dny z postele na kolena, v bezvědomí nebyla a do hlavy se neudeřila. Při klinickém ORL vyšetření bylo na krku patrné nebolestivé prosáknutí měkkých tkání. Pacientka užívala dlouhodobě warfarin pro diagnostikovanou ﬁbrilaci síní. Na základě tohoto nálezu lékař ORL indikoval ihned CT krku s kontrastní látkou. Ta prokázala rozsáhlý retrofaryngeální hematom táhnoucí se od klivu až po úroveň Th5. Tímto hematomem byly jícen a trachea ventrálně dislokovány s maximem 26 mm od přední

Obr. 1. CT sagitální řez ukazuje rozsáhlý hematom a únik kontrastní látky v místě aktivního krvácení v úrovni C7 (šipka). Fig. 1. CT sagittal scan showing massive haematoma with a contrast leak in the site of active bleeding at the level C7 (arrow).

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 567– 568

plochy páteře v etáži C6/7. Vyšetření CT odhalilo tenkou lomnou linii obratlového těla C7, která se propagovala ventrálně od přední stěny obratlového těla směrem k dolní krycí ploše, únik kontrastní látky v této etáži poblíž lomné linie prokázal drobné aktivní krvácení (obr. 1). Následující vyšetření MR tento nález potvrdilo a vzniklo podezření na přerušení předního podélného vazu (PPV) (obr. 2). Objem hematomu činil 216,5 cm3. Vzhledem k hrozící respirační tísni byla provedena promptní předoperační příprava pacientky s úpravou koagulačních parametrů (Quick 19 % a INR [international normalized ratio] 3,19) a následně urgentní operační revize ze standardního levostranného přístupu dle Caspara. Perioperačně byly v korelaci s podezřením na CT identiﬁkovány jako zdroje krvácení musculus longus coli vlevo a vasa thyroidea inferior v etáži C6/7. Hematom byl evakuován a krvácení ošetřeno pomocí bipolární elektrokoagulace. Suspektní fraktura dle CT v tomto místě byla kryta intaktním PPV a perioperačně nebyla vizualizována. Diskoligamentózní poranění nebylo nalezeno, proto se od přední stabilizace upustilo. Pooperačně byla pacientka observována na jednotce intenzivní péče a ponechána k odložené extubaci. Ta se uskutečnila za dva dny bez komplikací. Kontrolní CT ukázala příznivou evakuaci hematomu s drobným reziduem bez známek aktivního krvácení. Pooperační rekonvalescence probíhala bez komplikací a pacientka byla propuštěna do domácí péče bez neurologického deﬁcitu a kardiopulmonálně kompenzována. Prevertebrální hematomy způsobující obstrukci dýchacích cest po minimálním traumatu jsou vzácné, především při absenci poranění PPV. Ve většině případů se jedná o geriatrické pacienty, a to zejména na antikoagulační terapii [1–5]. Publikovány jsou i ojedinělé případy mladých pacientů bez komorbidit [6]. Retrofaryngeální prostor je tvořen na sebe volně přiléhajícími tkáněmi, které umožňují

J. Jablonský, V. Novák, L. Hrabálek, M. Vaverka, M. Hampl, Š. Trnka, P. Stejskal, M. Halaj Neurochirurgická klinika LF UP a FN Olomouc

 MUDr. Jakub Jablonský Neurochirurgická klinika LF UP a FN Olomouc I. P. Pavlova 6 779 00 Olomouc e-mail: james.jablonsky@gmail.com Přijato k recenzi: 2. 5. 2019 Přijato do tisku: 17. 7. 2019

značnou mobilitu faryngu při polykání. Proto se krvácení v tomto prostoru setkává s nízkým odporem. Vzhledem k akutně hrozící respirační insuﬁcienci a ohrožení základních životních funkcí je nutno k této diagnóze přistupovat aktivně a rychle. Základním terapeutickým postupem je zajištění dýchacích cest, konkrétně endotracheální intubací a následnou operační revizí s evakuací hematomu. V literatuře jsou známy i případy konzervativního postupu s pouhou intubací [7,8]. Mezi nimi Jakanani et al publikovali případ endovaskulárního ošetření aktivního krvácení z tyreocervikální arterie [9] a Cox et al uvádějí případ překonání obstrukce bronchoskopickým stentingem trachey a magistrálních bronchů s odloženou extubací [10].

567

ROZSÁHLÝ CERVIKÁLNÍ HEMATOM PO MINIMÁLNÍM TRAUMATU

Literatura

Obr. 2. MR T2 vážené sekvence v sagitální rovině v rozsahu C6–Th2 (A) a axiální projekci v úrovni C7/Th1 (B) zobrazující hematom ve vztahu k diskoligamentózním strukturám. Fig. 2. MRI T2-weighted image in sagital plane at the level C6–Th2 (A) and axial plane at the level level C7/Th1 (B) depicting haematoma in relation to discoligamentous tissue. Při malé velikosti hematomu a absenci klinických příznaků lze postupovat konzervativně observací, případně preventivním zajištěním dýchacích cest intubací, ovšem v tomto případě se stává správné načasování momentu extubace nejasné. I relativně benigní respirační infekt následně u těchto pacientů může způsobit akutní respirační deterioraci. Literatura uvádí i případ, kdy ke zhoršení došlo po 7 dnech od traumatu [4].

Rozsáhlý retrofaryngeální hematom po minimálním traumatu představuje poměrně vzácnou, přesto život ohrožující komplikaci. Může se objevit i při neporušení PPV. Lékaři prvního kontaktu by na tuto eventualitu měli myslet, a to obzvláště u geriatrických pacientů na antikoagulační terapii. Základem péče o tyto pacienty je včasná diagnostika, a to vzhledem ke skutečnosti, že průchodnost dýchacích cest se může kdykoliv změnit.

1. Anagnostara A, Athanassopoulou A, Kailidou E et al. Traumatic retropharyngeal hematoma and prevertebral edema induced by whiplash injury. Emerg Radiol 2005; 11(3): 145–149. 2. Pfeiﬀer J, Ridder GJ. An elderly woman with increasing dyspnoea after a fall. BMJ Case Rep 2011; 28(9): 806–808. 3. Myssiorek D, Shalmi C. Traumatic retropharyngeal hematoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1989; 115(9): 1130–1132. 4. Wronka KS, Sznerch N, Davies J. Dysphagia and airway compromise as a result of retropharyngeal haematoma following undiagnosed odontoid peg fracture: a case report. Ann R Coll Surg Engl 2011; 93(6): e114–e116. doi: 10.1308/147870811X591684. 5. Betten DP, Jaquint JL. Traumatic retropharyngeal hematoma in a patient tak ing clopidogrel. Case Rep Emerg Med 2018; 2018: 6147473. doi: 10.1155/2018/ 6147473. 6. Hutter G, Benz R, Taub E et al. Extensive cervical prevertebral haemor rhage with airway obstruction after low-energy hyperextension injury. Injury Extra 2014; 45(8): 53–55.doi: 10.1016/j.injury.2014.04.030. 7. Corbanese U, Ruga P, Possamai C et al. Respiratory obstruction caused by retropharyngeal hematoma secondary to cervical spinal injury: report of a case. Minerva Anestesiol 1995; 61(7–8): 339–342. 8. Biby L, Santora AH. Prevertebral hematoma secondary to whiplash injury necessitating emergency intubation. Anesth Analg 1990; 70(1): 112–114. doi: 10.1213/00000539199001000-00021. 9. Jakanani G, Ken ningham R, Bolia A. Active retropharyngeal hemorrhage from an acute thyrocervical artery injury: a rare complication of hyperextension cervical spine injury. J Emerg Med 2012; 43(1): e39–e41. doi: 10.1016/j.jemermed.2009.08.005. 10. Cox ST, Zimmerman E, Collins D et al. Novel multidisciplinary management of a retropharyngeal hematoma with pulmonary stenting. J Bronchology Interv Pulmonol 2016; 23(3): 239–241. doi: 10.1097/LBR. 0000000000000204.

Na webu csnn.eu naleznete rozšířenou verzi tohoto článku.

568

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 567– 568

LETTER TO EDITOR

DOPIS REDAKCI doi: 10.14735/amcsnn2019569

Perinatální paréza brachiálního plexu na podkladě avulze, řešená konzervativně Perinatal brachial plexus palsy based on avulsion, conservatively treated Vážená redakce, rádi bychom prezentovali kazuistiku dítěte s perinatální parézou brachiálního plexu (PPBP). PPBP je perinatální komplikace, při jejíž léčbě se setkává několik odborností – neurolog, neurochirurg, fyzioterapeut. Kazuistika seznamuje s efektem terapie Vojtovou metodou (VRL) u PPBP a poukazuje na neuroplasticitu nervového systému v kojeneckém věku. Perinatální paréza brachiálního plexu je chabá obrna horní končetiny, která je podmíněna postižením nervových struktur plexus brachialis (C5–Th1) [1]. Vzniká tahem za nervové struktury plexu v průběhu porodu, ale předpokládá se, že část těchto postižení vzniká již intrauterinně [2]. Klinické projevy PPBP jsou výsledkem poškození konkrétní části brachiálního plexu a projevují se různým stupněm parézy horní končetiny v závislosti na charakteru a tíži traumatického mechanizmu. V prvních měsících po porodu se postupuje konzervativně [3]. U lehčích stupňů poranění dojde k úpravě během několika týdnů či měsíců spontánně. Po tuto dobu se provádí odborně vedená fyzioterapie. Celkem 10–20 % dětí absolvuje vzhledem k nepostupující či nedostatečné regeneraci rekonstrukční operaci mezi 3. a 6. měsícem věku [4]. Prezentujeme kazuistiku 3letého chlapce, se kterým jsme se poprvé setkali 10. den po porodu. Porod byl indukován ve 41. týdnu vaginálně záhlavím, porodní míry 4 650 g a 54 cm a Apgar skóre 8–10–10. Po porodu byly patrny stagnační cyanóza obličeje a plegie pravé horní končetiny (PHK) v oblasti ramene a lokte s hypotonií, končetina byla pasivně volně pohyblivá. Hornerův syndrom (mióza zornice, ptóza víčka a enoftalmus) nebyl přítomen. Pažní kost i pravý klíček byly pohmatově bez patologického nálezu. V oblasti ruky byla lehká paréza se zachovaným aktivním pohybem v zápěstí v rozsahu přibližně 30° do palmární flexe a 10° do dorzální flexe a minimální aktivní hybností prstů, úchopový reflex byl slabě výbavný. Pediatr indikoval ještě v porodnici fyzioterapii. Vy-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 569– 570

brali jsme VRL. Tato metoda využívá tlak na tzv. spoušťové zóny v přesně vymezených oblastech těla při přesně definovaných polohách. Tlak vyvolává automatické lokomoční pohyby, které obsahují motorické reakce a základní dílčí prvky lidské lokomoce [5,6]. Terapie VRL byla zahájena 10. den po porodu. Stav hybnosti PHK v uvedeném kalendářním věku chlapce: 10. den – PHK plegická v oblasti ramene a lokte, aktivní hybnost zápěstí a prstů zachována, ale omezena; 3 týdny – PHK nadzvedl mírně nad podložku do flexe do 5 cm a opět položil; 4 týdny – PHK nově s rozsahem do abdukce v ramenním kloubu 5 cm; 8 týdnů – rozsah do flexe a abdukce vleže na zádech v ramenním kloubu stále do 5 cm, vleže na břiše při pasivním nastavení PHK do pozice odpovídající druhostranné končetině ukazoval chlapec snahu o vzpřímení na pravém ramenním pletenci; 10–12 týdnů – hybnost PHK se v ramenním pletenci začala postupně zvyšovat, chlapec zvedl PHK vleže na zádech v ramenním kloubu do flexe 90°, v loketním kloubu přitom předloktí přepadalo pasivně do flexe a pronace, v ramenním pletenci byla patrná protrakce, tedy posun lopatky nahoru, vpřed a do vnitřní rotace, a dále addukce a vnitřní rotace paže. V této pozici PHK si chlapec spojil navzájem obě ruce a spojené vložil do úst; 4 měsíce – vleže na zádech zvedl PHK v ramenním pletenci do 90°, snažil se o laterální úchop hračky, předloktí bylo přitom v pronaci, supinace vázla, přidržoval si hračku oběma rukama a dával do úst, aktivní flexe v loketním kloubu byla přítomna ale pouze v pronačním postavení předloktí, zapojení flexorů loketního kloubu bylo patrné spíše ve stabilizační funkci při držení hračky před tělem a manipulaci. Pro minimální změny v hybnosti PHK byl chlapec ve věku 10 týdnů objednán na EMG a MR, vyšetření bylo naplánováno na kalendářní věk 4 měsíců. Po celou dobu probíhalo cvičení prostřednictvím VRL. Výsledek vyšetření MR C a Th páteře ukázal v axiálních řezech pseudomeningokélu v úrovni

R. Poděbradská1,2, E. Minks3–5, J. Havelka6, M. Janura7 1

Katedra podpory zdraví, FSpS MU, Brno Rehabilitace REHEX – EDU, v. o. s., Lipová-lázně 3 1. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně 4 Neurologie a rehabilitace Skopalíkova, Brno 5 Neurologie, TERAneuro s.r.o., Židlochovice 6 Radiodiagnostický ústav, FN Ostrava 7 Katedra přírodních věd v kinantropologii, Fakulta tělesné kultury, UP v Olomouci 2

 PhDr. Radana Poděbradská, Ph.D. Rehabilitace REHEX – EDU, v.o.s. Horní Lipová 254 790 63 Lipová-lázně e-mail: rehex@seznam.cz Přijato k recenzi: 1. 3. 2019 Přijato do tisku: 6. 8. 2019

C5–6 vpravo s avulzí kořene C6. Vzhledem ke zlepšování aktivní hybnosti byl výsledek MR znovu konzultován s radiologem, který jej doplnil o následující vysvětlení: při daných malých rozměrech vyšetřované oblasti nemusí být kořeny dobře přehledné a navíc mohou být přítomny artefakty z pulzace likvoru. Proto může být z MR obrazu obtížné přesně rozhodnout, zda se jedná o úplnou avulzi, či jen distenzi a ischemii kořene (obr. 1).

569

PERINATÁLNÍ PARÉZA BRACHIÁLNÍHO PLEXU NA PODKLADĚ AVULZE, ŘEŠENÁ KONZERVATIVNĚ

Výsledek vyšetření EMG prokázal normální motorické vedení nervus medianus vpravo vč. výbavnosti F vlny. Jehlová EMG svalů ramene, paže, předloktí i ruky PHK (m. deltoideus, m. biceps brachii, m. triceps brachii, m. extensor digitorum communis, m. abductor digiti minimi) nalezla nepříliš četné ﬁbrilace a pozitivní ostré vlny, dále relativně dobrý nábor motorických jednotek ve všech vyšetřených svalech, kromě m. biceps brachii vpravo, kde byl nábor výrazně redukován. I přes nepříznivý výsledek MR nebylo díky klinickému zlepšení indikováno operační řešení. Chlapec byl až do ukončení psychomotorického vývoje (samostatnou chůzí) v terapii VRL. Postupně docházelo ke zlepšení stabilizační funkce v oblasti pravého ramenního pletence, k obnovení plné aktivní ﬂexe v loketním kloubu a ke zlepšení funkce PHK. Jako poslední se dařilo aktivovat supinaci předloktí, a to až kolem 1 roku věku chlapce. Z pohybů horní končetiny však supinace předloktí nejvíce vázne i v současné době. Ve 2 letech zapojovalo dítě PHK do běžných denních činností ve stejné frekvenci jako LHK (obr. 2). V současné době má chlapec 3 roky a nedochází již na cílenou terapii, pouze na kontroly do rehabilitační ambulance s doporučením pro rodiče sledovat zapojení PHK a případnou asymetrii v oblasti ramenních pletenců a vhodně stimulovat jemnou i hrubou motoriku spontánní hrou. Indikace VRL u diagnózy PPBP je obecně doporučována [6], ale není podložena randomizovanými studiemi. Empiricky se doporučuje začít s terapií co nejdříve po porodu a podpořit tak v případě avulze či těžké trakční léze rozvoj nervového zásobení PHK z jiných nervových kořenů. Každý sval na horní končetině je zásoben minimálně dvěma nervovými kořeny. Dle MR byla popsána traumatická léze nervového kořene C6. Dle klinického obrazu ale musela být poškozena výrazně také vlákna náležící kořenům C5 a C7 a lehce i vlákna pocházející z kořene C8, což také koreluje s EMG nálezem. Ve svalech inervovaných těmito kořeny EMG prokázala lehkou akutní axonopatii a dále byl redukován nábor motorických jednotek v m. biceps brachii (který je zásoben převážně z kořene C6). Tyto další nervové struktury ale nebyly poškozeny avulzí (neurotmézou), ale pouze neurapraxií a axonotmé-

Obr. 1. MR – 3d gradientní echo (ciss), multiplanární rekonstrukce, axiální rovina v úrovni C5–6. Hypersignální kolekce likvoru v oblasti foramina C5–6 vpravo odpovídá pseudomeningocele při poranění kořene C6. Fig. 1. MRI – 3d gradient-echo (ciss), multiplanar reformatted image, axial plane at the level of C5-6. Pseudomeningocele with hyperintense CSF collection at the level of assumed C6 nerve root avulsion. zou. Tento předpoklad je v korelaci s tím, že se aktivní síla začala upravovat v řádů týdnů (neurapraxie) a u některých svalů až v řádu měsíců (axonotméza), přičemž reinervace zde probíhala přes vlákna ze stejného kořene nebo z druhého kořene v daném svalu. Klinicky se jednalo o obraz parézy brachiálního plexu (převážně horního typu a supraklavikulárně). Zda ale etiopatogeneticky šlo o poškození pouze kořenů, nebo pravděpodobněji distálnějších struktur brachiálního plexu, např. horního trunku, nelze jednoznačně rozhodnout. Z prezentované kazuistiky vyplývá, že i při nálezu avulze jednoho kořene na MR lze v ojedinělých případech u poporodní parézy brachiálního plexu s úspěchem využít konzervativní postup léčby s aplikací VRL. Jde ale pouze o kazuistiku a vždy je nezbytné každý případ posoudit individuálně v rámci multidisciplinárního týmu odborníků, který se pa cientům s postižením brachiálního plexu věnuje. Do takového centra je potřeba pacienty s takto komplexním a těžkým poraněním včas po porodu směřovat.

Literatura 1. Macko J. Perinatální paréza brachiálního plexu. Čes Gynek 2010; 75(4): 279– 283.

Obr. 2. Věk 2,5 roku, úchop předmětu ve vzpažení, patrný větší souhyb lopatky do abdukce a zevní rotace, než je odpovídající rozsahu pohybu do flexe v rameni pravé horní končetiny, stále lehce vázne supinace předloktí. Fig. 2. Age 2.5 years, grip of the subject in elevation of upper arm, noticeable more movement of the scapula into abduction and external rotation than is the corresponding range of motion in flexion in the shoulder of the right upper limb, supination of the forearm still slightly falters.

2. Haninec P, Kaiser R. Operační léčba poranění plexus brachialis. Cesk Slov Neurol N 2011; 74/ 107(6): 619– 630. 3. Haninec P, Kaiser R, Brzezny R et al. Chirurgická léčba porodní parézy brachiálního plexu. Neonatologické listy 2011; 17(2): 3– 8. 4. Zaferiou DI, Psychogiou K. Obstetrical brachial plexus palsy. Pediatr Neurol 2008; 38(4): 235– 242. doi: 10.1016/ j. pediatrneurol.2007.09.013. 5. Kříž J, Hlinková Z. Neurorehabilitace senzomotorických funkcí po poranění míchy. Cesk Slov Neurol N 2016; 79/ 112(4): 378– 396. doi: 10.14735/ amcsnn2016378. 6. Skaličková-Kováčiková V. Diagnostika a fyzioterapie hybných poruch dle Vojty. Olomouc: RL-Corpus 2017.

Na webu csnn.eu naleznete další přílohy k tomuto článku. 570

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 569– 570

LETTER TO EDITOR

DOPIS REDAKCI doi: 10.14735/amcsnn2019571

Plicní arteriovenózní malformace jako vzácná příčina ischemické cévní mozkové příhody Pulmonary arteriovenous malformation as a rare cause of ischaemic stroke Vážená redakce, s rozvojem diagnostických možností, jako jsou dlouhodobé monitorování srdečního rytmu a rutinní provádění transesofageální echokardiografie (TEE), narůstá počet iktů s prokázanou souvislostí s onemocněním srdce. Při dodržení standardního vyšetřovacího protokolu vč. výše uvedených metod můžeme odhalit i některá raritní onemocnění vedoucí ke vzniku CMP. Mezi taková onemocnění patří plicní arteriovenózní malformace (PAVM). Jedná se cévní anomálii umožňující přímou komunikaci mezi plicní arterií vedoucí odkysličenou krev do plic a žílou vedoucí okysličenou krev z plic zpět do srdce. Tato komunikace vede kvůli absenci vmezeřeného kapilárního řečiště ke vzniku vysokoprůtokového a nízkorezistentního pravo-levého zkratu. PAVM tak může být cestou paradoxní embolizace trombů ze

žilního řečiště velkého oběhu do CNS nebo přímo místem vzniku trombů. Prevalence PAVM je udávána 1 : 2 630 na základě údajů získaných ze skríningových programů karcinomu plic prováděných za pomoci CT [1]. U pacientů s kryptogenní CMP je udávána prevalence vyšší [2]. Přibližně 80–90 % všech PAVMs je asociováno se syndromem Rendu-Osler-Weber, neboli hereditární hemoragickou teleangiektázíí (HHT), přičemž okolo 15–35 % nemocných s HHT má prokázanou PAVM [3]. Jedná se o ﬁbrovaskulární dysplazii s autozomálně dominantní dědičností a prevalencí přibližně 1 : 5 000 v celosvětovém měřítku [4]. HHT je charakterizována přítomností teleangiektázií a arteriovenózních malformací kůže, sliznic a vnitřních orgánů s familiárně vázaným výskytem [5]. Pro stanovení diagnózy HHT byla v roce 2000 přijata mezinárodní klinická kritéria,

L. Trakal1, P. Malý1, I. Marušincová2, M. Šrámek1,3 1

Neurologické oddělení, ÚVN-VFN, Praha Interní klinika 1. LF a ÚVN-VFN, Praha 2 Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 2

 kpt. MUDr. Lukáš Trakal Neurologické oddělení ÚVN-VFN U Vojenské nemocnice 1200 169 02 Praha e-mail: lucas.trakal@seznam.cz Přijato k recenzi: 15. 5. 2019 Přijato do tisku: 13. 8. 2019

3 2

1 4

Obr. 1. Sonografický průkaz zkratu pomocí pozitivního echokontrastu – 1. septum síní; 2. pravá síň z větší část vyplněná echo kontrastem; 3. levá síň; 4. aortální chlopeň trojcípá. Fig. 1. Sonographically prooved shunt by contrast echocardiography – 1. interatrial septum; 2. right atrium mostly filled with echo contrast; 3. left atrium; 4. tricommissural aortic valve.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 571– 573

která zahrnují pozitivní rodinnou anamnézu, opakované epizody epistaxí, výskyt mnohočetných teleangiektázií a viscerální příznaky (teleangiektázie v gastrointestinální trubici, arteriovenózní malformace v oblasti jater, mozku a míchy). Přítomnost 3 a více příznaků činí diagnózu jednoznačnou. Pokud jsou přítomny jen 2 kritéria, je diagnóza pravděpodobná [4,5]. Podle anatomické charakteristiky uvedené v práci Meek et al jsou PAVMs klasiﬁkovány následovně [6]: 1. jednoduché – nejčastěji zastoupené, s jedinou segmentární arterií zásobující malformaci;

571

PLICNÍ ARTERIOVENÓZNÍ MALFORMACE JAKO VZÁCNÁ PŘÍČINA ISCHEMICKÉ CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODY

Obr. 2. Průkaz plicní arteriovenózní malformace pomocí CTA plic. Fig. 2. Pulmonary arteriovenous malformation prooved via CT pulmonary angiogram. 2. komplexní – jsou zásobeny několika segmentárními arteriemi; 3. difuzní – vzácné, charakterizovány stovkami malformací, s kombinací jednoduchých i komplexních. Pacientka ve věku 38 let byla přivezena na urgentní příjem pro 2 h trvající náhle vzniklou pravostrannou hemiparézu s hypestezií, expresivní fatickou poruchu a centrální lézi n. VII. vpravo, vstupní skóre NIHSS (National Institute of Health Stroke Scale) bylo 11 b. Nativní CT mozku neprokázala čerstvé ložiskové změny, CTA byla bez uzávěru velké tepny nebo stenotického postižení. Po provedení intravenózní trombolýzy došlo k výrazné regresi nálezu, NIHSS s odstupem 2 h od přijetí dosáhlo 5 b. Druhý den provedená MR mozku prokázala ložiska čerstvé ischemie v povodí a. cerebri media vlevo a a. cerebrianterior vpravo. Nález embolizace do více povodí byl suspektní pro extracerebrální zdroj embolizace. TEE neprokázala intrakardiální zdroj embolizace, defekt mezisíňové přepážky ani její aneuryzma. Intravenózně podaná pulmolabilní echokontrastní látka se však přes normální strukturální nález objevila s odstupem cca pěti srdečních cyklů také v levostranných srdečních oddílech (obr. 1). Tento nález budil podezření na přítomnost pravo-levého zkratu v plicním řečišti. Následně provedená CTA plic prokázala arteriovenózní malformaci v periferii levé plíce prekordiálně s dobře diferencovatelnou přívodnou tepnou kalibru 4 mm i odvodnou žílou a s aneuryzmatickým rozšířením velikosti cca 12 × 10 mm (obr. 2). Vzhledem k va-

572

kovitému rozšíření byla malformace nejspíše i místem tvorby trombu, který následně embolizoval do mozku. Možnost paradoxní embolizace touto cestou jsme hodnotili jako velmi nízkou. Následně byla PAVM ošetřena endovaskulárně implantací embolizačních spirál. Při výše uvedené velikosti aneuryzmatického vaku bylo spotřebováno celkem 58 cm odpoutatelných spirálek (coils). PAVM byla tímto výkonem vyřazena z oběhu, což bylo ověřeno kontrolním nástřikem při angiograﬁi i následně provedeným transkraniálním dopplerovským (TCD) vyšetřením pravo-levého zkratu s negativním nálezem. Pacientka zůstává v dispenzarizaci našeho oddělení, klinicky přetrvává lehká expresivní fatická porucha a levostranná hemihypestezie. Pacientka je zajištěna antiagregační terapií klopidogrelem. Kontroly pomocí TCD vyšetření pravo-levého zkratu zůstávají negativní. V případě prezentované kazuistiky se jednalo o jedinou PAVM, pacientka tedy nesplňovala mezinárodní kritéria pro HHT [5,6]. Sporadické PAVMs, které nejsou asociovány s HHT, jsou velmi vzácné. V současné literatuře bylo popsáno pouze několik kazuistik ischemické CMP způsobené izolovanou PAVM [7]. Klinické důsledky případné PAVM závisí na tíži pravo-levého zkratu. Pacienti mohou být zpočátku asymptomatičtí, ale s postupujícím časem se zvyšuje velikost pravo-levého zkratu a mohou se objevit první klinické obtíže (obvykle okolo 3.–4. dekády). Větší podíl neokysličené krve proudící skrz PAVM se může prezentovat jako hypoxemie, dyspnoe a cyanóza (ob-

vykle u pacientů s rozsáhlými či vícečetnými PAVMs) [2]. V případě vzniku paradoxní embolizace nebo vzniku trombu in situ může dojít ke vzniku tranzitorní ischemické ataky, ischemického iktu či mozkového abscesu. Celkem 46 % všech pacientů s ojedinělou PAVM, 59 % s vícečetnými a skoro 70 % pacientů s difuzními PAVMs v minulosti prodělalo CMP nebo bylo léčeno pro mozkový absces [8]. Terapie PAVMs je možná chirurgická nebo endovaskulární. Účinnost medikamentózní léčby prokázána nebyla. Při endovaskulární léčbě lze trvalého vyřazení PAVMs z oběhu dosáhnout pomocí odpoutatelných spirálek, balónků nebo Amplatzerova okluderu pro větší zkraty [9]. Dle studie Pollak et al je endovaskulární léčba úspěšná u většiny pacientů (83 %). Na špičkových pracovištích jsou komplikace endovaskulárního výkonu vzácné, mezi nejčastější patří distální embolizace, migrace coilů, spontánní deﬂace balónků, spontánní rekanalizace [10]. Chirurgické řešení je vhodné pro pacienty, kteří mají vícečetné, difuzní nebo rozsáhlé PAVMs, a nejsou tak pro endovaskulární ošetření vhodní. Plicní arteriovenózní malformace patří mezi raritní příčiny CMP. Při dodržení standardního vyšetřovacího algoritmu vč. TEE by však neměla uniknout pozornosti. Mezi terapeutické možnosti patří zejména endovaskulární, případně chirurgická léčba.

Literatura 1. Nakayama M, Nawa T, Chonan T et al. Prevalence of pulmonary arteriovenous malformations as estimated by low-dose thoracic CTscreening. Intern Med 2012; 51(13): 1677–1681. doi: 10.2169/internalmedicine. 51.7305. 2. Shovlin CL. Pulmonary arteriovenous malformations. Am J Respir Crit Care Med 2014; 190(11): 1217–1228. doi: 10.1164/rccm.201407-1254CI. 3. Lacombe P, Lacout A, Marcy PY et al. Diagnosis and treatment of pulmonary arteriovenous malformations in hereditary hemorrhagic telangiectasia: anoverview. Diagn Interv Imaging 2013; 94(9): 835–848. doi: 10.1016/j. diii.2013.03.014. 4. Faughnan ME, Palda VA, Garcia-Tsao G et al. International guidelines for the dia gnosis and management of hereditary haemorrhagic telangiectasia. J Med Genet 2011; 48(2): 73–87. doi: 10.1136/jmg.2009.069 013. 5. Shovlin CL. Hereditary haemorrhagic telangiectasia: pathophysiology, diagnosis and treatment. Blood Rev 2010; 24(6): 203–219. doi: 10.1016/j.blre.2010.07.001. 6. Meek ME, Meek JC, Beheshti MV. Management of pulmonary arteriovenous malformations. Semin Intervent Radiol 2011; 28(1): 24–31. doi: 10.1055/s-0031-127 3937. 7. Saidman J, Abdou H, Sampath Kumar S. Stroke resulting from an isolated pulmonary arteriovenous malformation. BMJ Case Rep 2017; 2017. pii: bcr-2017-221000. doi: 10.1136/bcr-2017-221000.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 571– 573

PLICNÍ ARTERIOVENÓZNÍ MALFORMACE JAKO VZÁCNÁ PŘÍČINA ISCHEMICKÉ CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODY

8. Moussouttas M, Fayad P, Rosenblatt M et al. Pulmonary arteriovenous malformations: cerebralischemia and neurologic manifestations. Neurology 2000; 55(7): 959– 964. doi: 10.1212/wnl.55.7.959.

9. Kucukay F, Ozdemir M, Senol E et al. Large pulmonary arteriovenous malformations: long-term results of embolization with AMPLATZER vascular plugs. J Vasc Interv Radiol 2014; 25(9): 1327–1332. doi: 10.1016/j.jvir.2014.01.031.

10. Pollak JS, Saluja S, Thabet A et al. Clinical and anatomic outcomes after embolotherapy of pulmonary arteriovenous malformations. J Vasc Interv Radiol 2006; 17(1): 35–44. doi: 10.1097/01.RVI.0000191410.13974.B6.

Na webu csnn.eu naleznete rozšířenou verzi tohoto článku.

TA-SERVICE s.r.o. pořádá

66. český a slovenský sjezd klinické neurofyziologie 24. - 25. října 2019

Holiday Inn, Křížkovského 20, 603 00 Brno

Hlavní témata

I. informace

Animální zobrazování v neurofyziologickém a neuropsychiatrickém výzkumu Mapování mozku napříč obory, aneb od experimentálních modelů ke klinickým aplikacím Multimodalitní neurofyziologická diagnostika u neurologických onemocnění Neurofyziologie v terapii neurologických a psychiatrických onemocnění Garant Česká společnost pro klinickou neurofyziologii ČLS JEP

Předsedové sjezdu prof. MUDr. M. Brázdil, Ph.D. Ing. Michal Mikl, Ph.D.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 571– 573

www.ta-service.cz/neurofyziologie2019

573

DOPIS REDAKCI

LETTER TO EDITOR

doi: 10.14735/amcsnn2019574

Akutní amnestický syndrom při bilaterální lézi hipokampů jako raritní projev CMP Acute amnestic syndrome as a rare consequence of bilateral ischemic hippocampal stroke Vážená redakce, akutní amnestický syndrom při bilaterální hipokampální lézi je raritním klinickým projevem akutní CMP. Dominujícím postiktálním deﬁcitem našeho pacienta je vysoce selektivní postižení anterográdní deklarativní paměti. Šedesátičtyřletý pa cient byl v době vzniku CMP 8 let po operaci tumoru jazyka s oboustrannou blokovou disekcí krčních lymfatických uzlin s následnou radioterapií. Dále je dispenzarizován pro hypofunkci štítné žlázy, je nekuřák. Do Nemocnice Na Homolce byl přijat v únoru 2017 se 7 h trvající ﬂuktující symptomatikou. Při vstupním neurologickém vyšetření u ležícího pacienta

odeznívala nauzea, byl zcela normální nález při vyšetření hlavových nervů a pozorován lehký pravostranný neocerebelární syndrom s dystaxií neparetických končetin. CT mozku byla bez známek akutní ischemie, na CTA precerebrálních a intrakraniálních tepen byl patrný proximální uzávěr a. vertebralis dx. (AV dx.) ve V0–3 úseku, V4 úsek byl plněn retrográdně. Ostatní tepny ve vertebrobazilárním a karotickém povodí byly bez patologického nálezu. UZ vyšetření etiologii uzávěru AV dx. neobjasnilo. Interní nález a vstupní laboratorní vyšetření byly bez pozoruhodností. Reperfúzní terapie nebyla indikována pro výraznou spontánní regresi ložiskových příznaků a překročení časového okna

P. Mencl1, L. Krámská1,2, O. Bezdíček3, Z. Vojtěch1 1

Neurologické oddělení, Nemocnice Na Homolce, Praha 2 Katedra psychologie, FF UK v Praze 3 Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd, 1. LF UK a VFN v Praze

 MUDr. Pavel Mencl Neurologické oddělení Nemocnice Na Homolce Roentgenova 2 150 30 Praha e-mail: pavel.mencl@homolka.cz Přijato k recenzi: 6. 5. 2019 Přijato do tisku: 21. 8. 2019

Obr. 1. DWI b 1000 v transverzální rovině. Fig. 1. DWI b 1000, transversal plane.

574

(min. 7 h od prvních symptomů). Pacientovi bylo podáno 500 mg kyseliny acetylsalicylové, 80 mg atorvastatinu a byl hospitalizován na neurologické jednotce intenzivní péče. Kontrolní CT mozku za 24 h od vzniku CMP byla bez vývoje. Trvala frustní dystaxie pravostranných končetin. Pacient byl hemodynamicky stabilní a na EKG byl trvale sinusový rytmus. Přesto došlo 31 h od prvních příznaků a 24 h od příjmu k náhlé progresi neurologického deﬁcitu. Pacient upadl do 2 min trvajícího bezvědomí s decereb-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 574– 576

AKUTNÍ AMNESTICKÝ SYNDROM PŘI BILATERÁLNÍ LÉZI HIPOKAMPŮ JAKO RARITNÍ PROJEV CMP

Obr. 2. T2 FLAIR v koronární rovině 96 h od CMP. Fig. 2. T2 FLAIR, coronar plane 96 h after stroke. račním postavením končetin. Následně se rozvinula středně těžká levostranná hemiparéza s hemiataxií, taktilní hemihypestézií a inkompletní levostranná hemianopie. Pacient byl zmatený, dezorientovaný a nepamatoval si nové informace. Při orientačním vyšetření kognitivních funkcí v akutní fázi již byl patrný těžký amnestický syndrom s častými konfabulacemi a anosognozií. Akutně provedená CT mozku (již třetí) byla nadále bez vývoje ischemických změn. Na CTA byl nově zjištěn uzávěr a. cerebri posterior dx. (ACP) v P2 úseku a retrográdní plnění AV 3–4 dx., tedy uzavíráno jako distální trombembolizace. Intravenózní trombolýza byla kontraindikována pro překročení terapeutického okna. Byla zvažována DSA s pokusem o katetrizační embolektomii. Pro možnost endovaskulárního přístupu pouze jedinou průchozí AV byla vyhodnocena jako velmi riziková a konsenzuálně kontraindikována. Na první MR 54 h od druhé ataky CMP jsou patrná ložiska subakutní ischemie okcipito-temporálně mediálně, více vpravo, v obou talamech (zejména nuclei ventrales posteriores thalami dx.) a v oblasti obou dorzálních hipokampů, kde postižení zasahuje do parahipokampálních gyrů, opět více vpravo (obr. 1, 2). Infratentoriální struktury zůstaly ušetřeny. Percheronova arterie nebyla zachycena na žádném z proběhlých vyšetření

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 574– 576

vč. vstupní CTA a distribuce ischemických ložisek neodpovídá jejímu typickému povodí, tedy došlo k embolizaci do obou ACP [1]. Při dimisi byla v objektivním nálezu patrná levostranná horní homonymní kvadrantanopie, levostranná hemiataxie s parestéziemi levé horní končetiny. Dominujícím deﬁcitem byla těžká anterográdní amnézie. Modiﬁkovaná Rankinova škála hodnocena 5, pacient pro kognitivní postižení vyžaduje trvalou péči druhé osoby. Etiologie CMP zůstala neobjasněna i přes extenzivní vyšetřování a jako sekundární prevence CMP doporučena kyselina acetylsalicylová 200 mg. Při ambulantních kontrolách po 2, 4, 6 a 12 měsících byl klinický a UZ nález stacionární. Pro neuropsychologické sledování (provedeno 22. 2., 28. 2., 28. 3., 20. 9. 2017 – LK; 10. 4. a 24. 4. 2018 – OB) byla zvolena česká výzkumná verze metody Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status (RBANS), které pacient absolvoval 5 dní a 11 dní po iktu a následně po 1, 6 a 14 měsících. Test má 4 paralelní verze, skládá se z 12 subtestů a jeho administrace trvá 20–30 min. Testová baterie je určena pro dospělé osoby; manuál uvádí normy podle věku a vzdělání [2,3]. Zahrnuje škály paměti, zrakově-prostorových funkcí, řeči a pozornosti. Z výsledků jednotlivých subtestů je patrné těžké postižení anterográdní verbální

a vizuální paměti s opakovaným nulovým skóre při oddáleném vybavení seznamu slov / povídky a vybavení ﬁgury. Pacient nevytváří a nekonzoliduje nové paměťové stopy pro deklarativní paměť. Pro další vyšetření (24. 4. 2018 OB) byla zvolena komplexní neuropsychologická baterie spolu s vyšetřením inteligence a paměti (Wechslerova inteligenční škála pro dospělé [WAIS-III] a Wechslerova paměťová škála [WMS-III]). Z hlediska obsahů paměti pacient trpěl těžkou anterográdní amnézií multimodální (nepamatuje si slova, věty, čísla, obličeje, významy). Z hlediska mechanizmů paměti měl poruchu ve vštípení a uložení v anterográdní komponentně, nikoliv ve vybavení v retrográdní komponentě (dovedl si vybavit, co dělal v dětství a dospívání: události i významy, obličeje atd.), rekognice zčásti zachovalá, zejména pro verbální materiál, méně pro vizuální. Z hlediska subsystémů paměti trpěl těžkou poruchou explicitní paměti, a to jak epizodické, tak sémantické v oddáleném vybavení, ale jeho krátkodobá a pracovní paměť (verbální i vizuální) byla na průměrné, prostorová pracovní paměť dokonce na mírně nadprůměrné úrovni. Autobiograﬁcká paměť byla opět pro dětství a dospívání zachovalá s těžkou poruchou v anterográdním smyslu. Na dobu okolo ischemické CMP má fokální am-

575

AKUTNÍ AMNESTICKÝ SYNDROM PŘI BILATERÁLNÍ LÉZI HIPOKAMPŮ JAKO RARITNÍ PROJEV CMP

nézii. Procedurální paměť zůstala zachovalá (stereotypy jako chůze, jízda na kole, řízení motorových vozidel by byl schopen, ale např. řízení na doporučení lékaře nevykonává). Jiné psychické funkce jsou na průměrné úrovni: celkově Mini-Mental State Examination (MMSE) skóre = 27; řeč (produkce i porozumění), zaměřená pozornost, exekutivní funkce, zrakově-konstrukční schopnosti, obkreslování, psychomotorické a motorické tempo. Jeho aktuální úroveň inteligence je na průměrné úrovni (cIQ = 109; 95% CI 100–116), úroveň premorbidní inteligence na nadprůměrné úrovni (cIQ = 121). Ačkoli jsou ischemické CMP jednou z nejčastějších závažných neurologických chorob, ischemické postižení hipokampu, zejména oboustranné, je poměrně vzácné a obvykle vzniká při sekvenčních CMP [4]. Při bilaterální hipokampální lézi je narušeno ukládání informací do epizodické paměti současně pro verbální a nonverbální materiál, na rozdíl od pacientů s izolovaným levostranným postižením, kteří neukládají „pouze“ nové verbální informace [5].

Hipokampus má individuálně variabilní cévní zásobení. A. chorioidea anterior k němu vydává a. hippocampalis anterior, která zásobuje jeho přední část [6]. Dorzální dvě třetiny hipokampu jsou zásobeny z větví ACP. A. hippocampalis media zásobuje střední a laterální část hipokampu, a. hippocampalis posterior jeho dorzální část. Akutní amnestický syndrom proto může vzniknout arterio-arteriální embolizací ve vertebrobazilárním povodí. Zavedení MR umožnilo u tranzitorně či permanentně amnestických pacientů diagnostikovat akutní hipokampální CMP in vivo. Proto je u každého pacienta s akutně vzniklou anterográdní amnézií kromě CTA indikováno akutní provedení MR vč. DWI (difuzně vážené obrazy) sekvencí [7]. Výsledný neuropsychologický proﬁl prezentovaného pacienta je pozoruhodný izolovaným postižením anterográdní komponenty explicitní paměti při jinak zachovalé premorbidní úrovni ostatních kognitivních domén a intelektu. Amnestický syndrom našeho pacienta je svou tíží a selektivním de-

ficitem srovnatelný s proslulým Henrym Molaisonem.

Literatura 1. Harisuthan T, Kulkarni AV, Kuruttukulam GV. Uncommon anatomical variant – types artery of percheron infarcts: clinical-radiological cor relations. Ann Indian Acad Neurol 2018; 21(1): 80– 81. doi: 10.4103/ aian. AIAN_363_17. 2. Věchetová G, Jarošová Z, Orlíková H et al. Assessment of cognitive functions using short repeatable neuropsychological batteries. Cesk Slov Neurol N 2018; 81/ 114(1): 29– 36. doi: 10.14735/ amcsnn201829. 3. Krámská L, Preiss M. Opakovatelná baterie vyšetření neuropsychol stavu – RBANS: český překlad a úprava. [nepublikovaný rukopis]. Pearson 2010. 4. Cachia D, Swearer J, Ferguson W et al. Selective cognitive patterns resulting from bilateral hippocampal ischemia. Arch Med Sci AMS 2011; 7(1): 168– 172. doi: 10.5114/ aoms.2011.20626. 5. Lezak MD, Howieson DB, Bigler ED et al. Neuropsychological assessment. 5th ed. New York: Oxford University Press 2012. 6. Amarenco P, Cohen P, Roullet E et al. Amnesic syndrome caused by infarction in the area of the left anterior choroidal artery. Rev Neurol (Paris) 1988; 144(1): 36– 39. 7. Förster A, Griebe M, Gass A et al. Diffusion-weighted imaging for the differential diagnosis of disorders affecting the hippocampus. Cerebrovasc Dis Basel Switz 2012; 33(2): 104– 115. doi: 10.1159/ 000332036.

Na webu csnn.eu naleznete rozšířenou verzi tohoto článku.

576

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 574– 576

LETTER TO EDITOR

DOPIS REDAKCI doi: 10.14735/amcsnn2019577

Perforace jícnu způsobená dislokovanou krční dlahou pět let po operaci krční páteře – vzácná komplikace Esophageal perforation caused by dislocated cervical plate ﬁve years after cervical spine surgery – a rare complication Vážená redakce, stabilizace krční páteře naložením přední krční dlahy představuje již řadu let standardní techniku, která může být zvolena pro

řešení celé řady patologií postihujících krční páteř. Jedná se o bezpečnou a rutinní techniku s nízkým výskytem komplikací. Jednu z potenciálních komplikací představuje uvol-

R. Pohnán1, P. Vaněk 2, K. Menclová1, J. Kalvach1, D. Netuka2 1 2

Chirurgická klinika 2. LF UK a ÚVN, Praha Neurochirurgická a neuroonkologická klinika 1. LF UK a ÚVN, Praha

 MUDr. Radek Pohnán, Ph.D. Chirurgická klinika 2. LF UK a ÚVN – VFN Praha U Vojenské nemocnice 1200 169 02 Praha e-mail: radek.pohnan@uvn.cz Přijato k recenzi: 30. 5. 2019 Přijato do tisku: 22. 8. 2019 Práce byla podpořena Institucionální podporou projekt MO 1012.

Obr. 1. (A) RTG krční páteře 1 rok od primární operace, (B) skiaskopie jícnu zobrazující uvolněnou dlahu s migrací do jícnu, kontrastní látka uniká podél dlahy, (C) esofagoskopie zobrazující dlahu prominující v krční části jícnu, (D) CT krku zobrazující uvolněnou dlahu s migrací do jícnu. Fig. 1. (A) X-ray of the neck spine 1 year after primary surgery, (B) esophageal fluoroscopy showing the disengaged plate with migration to the esophagus, contrast agent is spilling out along the plate, (C) esophagoscopy depicting a plate migrated to the cervical part of the esophagus, (D) neck CT scan showing the disengaged plate with migration to the esophagus.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 577– 579

nění a možná migrace šroubů nebo celého dlahového systému. Ve většině případů se jedná o asymptomatické nálezy. Migrující implantát může způsobit závažné až fatální komplikace [1–3]. V tomto sdělení představujeme vzácný případ dislokace přední krční dlahy s perforací jícnu. Sedmdesátitříletá polymorbidní pacientka s anamnézou komplexní a úspěšné léčby

577

PERFORACE JÍCNU ZPŮSOBENÁ DISLOKOVANOU KRČNÍ DLAHOU PĚT LET PO OPERACI KRČNÍ PÁTEŘE  VZÁCNÁ KOMPLIKACE

Obr. 2. (A) Drenáž jícnu – pooperační stav, (B) stav po kompletním zhojení, (C,D) RTG krční páteře 6 měsíců po reoperaci, (E) skiaskopie jícnu 6 měsíců po druhé operaci zobrazující reziduální deformitu orálního jícnu. Fig. 2. (A) Esophageal drainage – postoperative condition, (B) condition after complete healing, (C,D) X-ray of the neck spine 6 months after second surgery, (E) fluoroscopy 6 months after second surgery showing residual esophageal deformity. pro pokročilý duktální invazivní karcinom pravé mammy (remise 4 roky) byla v září 2013 vyšetřována pro měsíc trvající progredující poruchu hybnosti pravé horní končetiny (oslabení elevace v rameni a ﬂexe v lokti) s hypestezií v dermatomu C5 vpravo. Při MR bylo zobrazeno osteolytické postižení obratlových těl C5 a 6 s kyfotizací a propagací měkkých hmot do páteřního kanálu. Pro suspektní solitární metachronní symptomatickou metastázu karcinomu prsu byla pacientka indikována k operačnímu řešení. V říjnu 2013 byla z předního přístupu provedena somatektomie C5 a 6, obratlová těla

578

byla nahrazena expandibilní náhradou obratlového těla ECD (Synthes, Raynham, MA, USA) se stabilizací páteře ABC dlahou (BBraun, Melsungen, Německo) s monokortikálními šrouby. Vzhledem k peroperačně zjištěné horší kostní kvalitě byla instrumentovaná těla C4 a C7 před zavedením šroubů augmentována kostním cementem. Operační výkon proběhl nekomplikovaně. Nemocná byla vertikalizována první pooperační den po kontrolním rentgenovém snímku. Definitivním nálezem histologického vyšetření nebyl sekundární nádorový proces, ale zánětlivé a reparativní změny svědčící pro osteomyeli-

tidu, pro kterou byla zavedena cílená antibiotická léčba. Od původně plánované zadní instrumentace bylo nakonec ustoupeno. Další průběh hospitalizace byl nekomplikovaný a pacientka byla propuštěna do domácí péče. K úplnému obnovení hybnosti na pravé končetině došlo během několika měsíců po operaci. Při následných kontrolách po 12 (obr. 1A), 24, 36 a 48 měsících byla žena v celkově dobrém stavu, bez subjektivních obtíží a se stacionárním uspokojivým nálezem na kontrolních rentgenových snímcích. Po 5 letech od operace páteře (říjen 2018) se pacientka dostavila k vyšetření pro

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 577– 579

PERFORACE JÍCNU ZPŮSOBENÁ DISLOKOVANOU KRČNÍ DLAHOU PĚT LET PO OPERACI KRČNÍ PÁTEŘE  VZÁCNÁ KOMPLIKACE

5 týdnů trvající odynofagie a dysfagie. Jediným patologickým nálezem při klinickém vyšetření byla dysfonie. Laboratorní vyšetření ukázalo diskrétní elevace zánětlivých parametrů (leukocyty 10,18 × 109, C-reaktivní protein 31 mg/l). V listopadu 2018 bylo při skiaskopii jícnu zjištěno uvolnění dlahy a její dislokace do jícnu s píštělí orálního jícnu směrem k páteři C5/6 (obr. 1B). CT krku a kontrolní ezofagoskopie potvrdily prominující kovový materiál v krční části jícnu (obr. 1C, D). Pro tento nález byla nemocná indikována k operaci. K zajištění pooperační nutrice byla pacientce zavedena perkutánní endoskopická gastrostomie (PEG). V prosinci 2018 byla provedena plánovaná operace. Z původního řezu byl exponován prevertebrální prostor. Během operace byly evakuovány zánětlivé hmoty a granulační tkáň mezi jícnem a vlastní dlahou. Dlaha byla svou proximální polovinou proleželá do zadní stěny jícnu s defektem jeho stěny o velikosti 3 × 1 cm. Po odstranění celého předního dlahového systému byla z okrajů perforace snesena navalitá vazivová a granulační tkáň a defekt byl převeden na kontrolovanou krční píštěl s drenáží jícnu (obr. 2A). V další fázi operace byla ze zadního přístupu provedena dorzální stabilizace krční páteře. Devátý pooperační den byla pacientka propuštěna do domácího léčení s ambulantními kontrolami, 18. pooperační den byl zaveden perorální příjem pro tekutou dietu a 60. pooperační den byl obnoven plný perorální příjem a zrušena PEG. Šest měsíců po operaci je pacientka v celkově dobrém stavu, bez dysfonie a bez subjektivních obtíží s plně obnoveným perorálním příjmem bez poruchy polykání (obr. 2B–E). Stabilizace páteře pomocí osteosyntetických materiálů patří k nejčastějším chirurgickým zákrokům v oblasti krční páteře. Metoda předního krčního dlahování je vysoce účinnou a bezpečnou technikou. V závislosti na typu patologie a na druhu a rozsahu vlastního výkonu jsou komplikace popisovány v širokém rozmezí u 0–21 % pacientů stabilizovaných přední krční dlahou [4,5]. Nej-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 577– 579

častějšími komplikacemi jsou odynofagie a ranné infekce [6,7]. Formou kazuistik byly prezentovány iatrogenní poranění jícnu a průdušnice při operaci [8–10]. Perforace jícnu v důsledku uvolnění šroubů nebo dlahy patří k raritním komplikacím. Jsou uvedeny jednotlivé případy migrace šroubů, které buď prošly trávicím traktem, byly vykašlány nebo se dislokovaly do pohrudniční dutiny [1–3,9]. Doba, za kterou dojde k migraci a perforaci jícnu, je dle jednotlivých sdělení variabilní od 1 do 11 let [11]. V případu této pa cientky bylo pro suspek tní monometastatické symptomatické postižení krčních obratlů přistoupeno k paliativní stabilizaci s menším důrazem na zajištění kvalitní kostní dézy. Po zjištění zánětlivé povahy nálezu jsme se rozhodli pacientku nezatěžovat kombinovaným výkonem pro vysoké riziko ranných komplikací při floridní infekci. Nemocná byla sledována v pravidelných intervalech s úvahou o doplnění zadní instrumentace v případě zhoršení grafického nálezu. Po 2 letech jsme již považovali riziko selhání instrumentace za minimální. I s ohledem na tento případ považujeme za nutné u pacientů po dvouetážové somatektomii doplnit k přední stabilizaci i zadní instrumentaci. Symptomatologie perforace krčního jícnu je pestrá a může zahrnovat bolesti krku, dysfonie, dysfagie a odynofagie. Letalita poranění jícnu je vysoká. Pohybuje se v rozmezí 20–65 % [6,7]. S perforací jícnu jsou spojeny další komplikace – sepse, mediastinitida, pneumonie a vznik píštělí [10,12]. Přestože je perforace jícnu potenciálně smrtelnou komplikací, tak u naší nemocné nedošlo k dalším závažným nebo život ohrožujícím komplikacím. Uvolnění dlahy vedlo k tlakové nekróze zadní stěny orálního jícnu. Dlaha postupně svým proximálním okrajem vcestovala do jícnu. Rozsáhlé granulace a fibroprodukce zabránily přestupu zánětu do preformovaných prostor krku a mezihrudí. Po odstranění osteosyntetického materiálu a exkluzi perorálního příjmu s derivací slin došlo k uzavření defektu jícnu. Při perforaci orálního jícnu je možné provést primární suturu do 24 h od jejího vzniku,

později je možná již jen drenáž postižené části jícnu [2,8,10,12]. Perforace jícnu uvolněnou dlahou po spondylochirurgické operaci patří k raritním komplikacím. U pacientů, kteří podstoupili spinální výkon a mají obtíže a symptomy odpovídající postižení jícnu, je nutné v rámci diagnostické rozvahy pomýšlet i na možné selhání a migraci komponenty osteosyntetického materiálu.

Literatura 1. Sahjpaul RL. Esophageal perforation from anterior cervical screw migration. Surg Neurol 2006; 68(2): 205–209. doi: 10.1016/j.surneu.2006.09.032. 2. Orlando ER, Caroli E, Luigi F. Management of the cervical esophagus and hypofarinx perforations complicating anterior cervical spine surgery. Spine 2003; 28(15): E290–E295. doi: 10.1097/01.BRS.0000087093.89889.0A. 3. Lowery GL, McDonough RF. The signiﬁcance of hardware failure in anterior cervical plate ﬁxation. Patients with 2- to 7- year follow-up. Spine (Phila Pa 1976) 1998; 23(2): 181–187. doi: 10.1097/00007632-199801150-00006. 4. Yerneni K, Burke JF, Chunduru P et al. Safety of outpatient anterior cervical discectomy and fusion: a systematic review and meta-analysis. Neurosurgery 2019. in press. doi: org/10.1093/neuros/nyy636. 5. Findlay C, Ayis S, Demetriades AK. Total disc replacement versus anterior cervical discectomy and fusion. Bone Joint J 2018; 100-B(8): 991–1001. doi: 10.1302/0301-620x.100b8.bjj-2018-0120.r1. 6. Feng YT, Hwang SL, Lin CL et al. Safety and resource utilization of anterior cervical discectomy and fusion. Kaohsiung J Med Sci 2008; 28(9): 495–499. doi: 10.1016/j. kjms.2012.04.007. 7. Gar ringer SM, Sasso RC. Safety of anterior cervical discectomy and fusion performed as outpatient surgery. J Spinal Disord Tech 2010; 23(7): 439–443. doi: 10.1097/BSD.0b013e3181bd0419. 8. Leiva-Juarez MM, Greenberg Y, La Punzina C. Migration of spinal pedicle screw with aerodigestive perforation and subsequent device expectoration. Int J Surg Case Rep 2018; 46: 6–8. doi: 10.1016/j.ijscr.2018. 03.037. 9. Leitner L, Brückmann CI, Gilg MM. Passage of an anterior odontoid screw through gastrointestinal tract. Case Rep Med 2017: 2923696. doi: 10.1155/2017/2923696. 10. Hytych V, Horazdovsky P, Stehlik L et al. Our own method of fixation of bio degradable tracheal stent. Bratisl Lek Listy 2015; 116(5): 340–342. doi: 10.4149/BLL_ 2015_064. 11. Kapu R, Singh M, Pande A et al. Delayed anterior cervical plate dislodgement with pharyngeal wall perforation and oral extrusion of cervical plate screw after 8 years: a very rare complication. J Craniovertebr Junction Spine 2012; 3(1): 19–22. doi: 10.4103/0974-8237.110121. 12. Hytych V, Horazdovsky P, Pohnan R et al. VATS lobectomy, history, indication, contraindication and general techniques. Bratisl Lek Listy 2015; 116(7): 400–403. doi: 10.4149/BLL_2015_076.

579

DOPIS REDAKCI

LETTER TO EDITOR

doi: 10.14735/amcsnn2019580

Závažné vaskulopatie u neurofibromatózy typu 1 Serious vasculopathies in neurofibromatosis type 1 Vážená redakce, neurofibromatóza typ 1 (NF-1) neboli von Recklinghausenova nemoc je onemocnění postihující periferní nervový systém abnormálním růstem neuroektodermálních tumorů. Frekvence výskytu v populaci je 1 : 3 000 osob. Platná diagnostická kritéria pro NF-1 jsou přítomnost dvou a více z následujících příznaků: tzv. café-au-lait skvrn (skvrny barvy bílé kávy), drobných pigmentových skvrn, neurofibromů, kostních deformit, Lischových uzlíků (hamartomů) duhovky, gliomu optického nervu a příbuzného 1. stupně s NF-1 [1,2]. Prezentujeme případ pa cienta s NF-1 s mnohočetnými podkožními fibromy a skvrnami „café-au-lait“ od dětství a negativní rodinnou anamnézou (de novo mutace). U pacienta došlo ve 37 letech věku v březnu 2009 k první závažné komplikaci. Byl jím spontánní masivní levostranný hemotorax (obr. 1A), který pacient vnímal jako silnou bolest v levé polovině hrudníku, se závažnou anemizací a s koaguly komprimujícími levou plíci. Dle CT hrudníku bylo zdrojem krvácení malé pseudoaneuryzma (PSA) na arteria transversa colli vlevo (obr. 1B). Vak PSA a přívodní i odvodní tepna byly úspěšně endovaskulárně ošetřeny směsí tkáňového lepidla a olejové kontrastní látky (obr. 1C). Následně po 2 dnech byla torakoskopicky odstraněna koagula z pleurální dutiny. Po operaci byl pro akutní respirační selhání krátkodobě hospitalizován na klinice anesteziologie a resuscitace. Postupně se pacient plně zotavil [3]. V říjnu 2009 bylo při MR vyšetření pro 5 let trvající bolesti hlavy migrenózního typu detekováno nesouvisející a neprasklé 12 × 9 × 16 mm disekující PSA v krčním úseku arteria carotis interna (ACI) vpravo (obr. 2A). To bylo v lednu 2010 endovaskulárně ošetřeno zavedením samoexpandibilního stentu. V říjnu 2016 došlo k recidivě bolesti na hrudi a mezi lopatkami s rozvojem bezvědomí s hypotenzí a tachykardií. Urgentní CTA plic prokázala objemný hematom předního mediastina působící kompresi žilních struktur a levé srdeční síně s posunem srdce

580

kaudálně, extravazace kontrastní látky nebyla patrná (obr. 1D). Jediným viditelným zdrojem krvácení mohlo být PSA 17 × 7 mm těsně za odstupem levé arteria thoracica interna s těsným vztahem k arteria subclavia, které nebylo pro vysoké riziko úniku embolizačního činidla do periferie levé horní končetiny vhodné k endovaskulárnímu ošetření. Při progredujících projevech obstrukčního a hemoragického šoku byla provedena urgentní chirurgická revize levého hemitoraxu s deliberací plíce, evakuací hemotoraxu a ligací cév. Peroperační významné krvácení vyžadovalo substituci transfuzními přípravky. O několik dnů později následovala operační revize levého hemitoraxu s evakuací koagul. Při propuštění byl pacient v dobrém stavu. Kontrolní CTA mozkových tepen a aorty v říjnu 2017 potvrdila plnou obliteraci ošetřeného aneuryzmatu na pravé ACI (obr. 2B). Novým nálezem bylo disekující PSA 18 × 8 × 18 mm v krčním úseku levé ACI (obr. 2C), mírné ektazie arteria iliaca communis (AIC) oboustranně s drobnou 5mm disekcí distálního úseku levé AIC a 4 mm disekce proximálního úseku levé arteria femoralis communis. PSA levé ACI bylo v prosinci 2017 ošetřeno zavedením samoexpandibilního stentu, který byl dodilatován balonkem. Plánované kontrolní vyšetření MRA mozku v únoru 2018 nezjistilo novou vaskulopatii, PSA obou ACI byla plně obliterována (obr. 2D). Nově však byl zjištěn asymptomatický chronický hematom temporálně vlevo 18 × 9 × 22 mm a drobná posthemoragická ložiska v bazálních gangliích vlevo. Neurofibromatóza typ 1 je podmíněna mutací NF-1 genu na 17. chromozomu s autozomálně dominantní dědičností nebo vznikající de novo (30–50 %). Mutace vede ke ztrátě tvorby neuroﬁbrominu, proteinu odpovědného za kontrolu růstu buněk. Komplikace u NF-1 vyplývají z růstu tumorů deformujících nervovou tkáň a poškozujících okolní tkáň tlakem [1,2]. Délka života pacientů s NF-1 je ve srovnání s ostatní populací asi o 15 let kratší. Mezi příčinami úmrtí byly 34× častěji malignity pojivové tkáně, 5× malignity mozku, dále vaskulopatie, vč. cerebro-

L. Smetanová1, D. Krajíčková2, V. Chovanec3 1

Rehabilitační klinika LF UK a FN Hradec Králové 2 Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové 3 Radiologická klinika LF UK a FN Hradec Králové

 MUDr. Libuše Smetanová, Ph.D. Rehabilitační klinika LF UK a FN Hradec Králové Sokolská 581 500 05 Hradec Králové e-mail: libuse.smetanova@fnhk.cz Přijato k recenzi: 29. 4. 2019 Přijato do tisku: 28. 8. 2019

vaskulárních, hlavně u pacientů do 40 let věku [4]. U NF-1 vaskulopatie je popsáno několik patogenetických mechanizmů: dysplazie hladké svaloviny, proliferace nervů v cévní stěně a komprese či invaze neurofibromatózní tkáně do cévní stěny [1,5]. Léze se manifestují stenózou (renální tepny s renovaskulární hypertenzí nebo intrakraniálních arterií – moyamoya syndrom), disekcí, aneuryzmatem (zejména extrakraniálních a velkých intratorakálních cév) nebo rupturou postižené cévy a krvácením (např. se vznikem hemotoraxu). Kaas et al identifikovali vaskulopatii u 14/80 (18 %) dětí s NF-1, z toho 86 % bylo cerebrovaskulárních a 14 % periferních vaskulopatií [6]. Oderich et al identifikovali 76 vaskulárních abnormalit u 31 pacientů: 38 aneuryzmat (50 %), 20 arteriálních stenóz

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 580– 582

ZÁVAŽNÉ VASKULOPATIE U NEUROFIBROMATÓZY TYPU 1

Obr. 1. (A) Axiální řez z CTA s rozsáhlým hemotoraxem vlevo; (B) CTA s pseudoaneuryzmatem v povodí a. transversa colli vlevo; (C) kontrolní CTA po embolizaci, vak pseudoaneuryzmatu se neplní; (D) axiální řez z CTA s velkým mediastinálním hematomem. Fig. 1. (A) Axial CTA scan with huge hemothorax on the left side; (B) CTA with pseudoaneurysm on the left subclavian artery; (C) angiogram after embolization; (D) axial CTA scan with large mediastinal hematoma. (26 %), 5 arteriovenózních malformací (7 %), 5 arterií komprimovaných nebo narušených neurálním tumorem (7 %). Aorta byla postižena ve 22 %, renální arterie v 16 %, mezenterická arterie v 16 %, karoticko-vertebrální povodí v 13 %, intracerebrální povodí v 5 % a subklavio-axilární a iliofemorální arterie ve 4 % [1]. Většina vaskulárních abnormalit je však asymptomatická, často se vyvíjí

postupně a může postihovat více cév současně [1]. Klinicky signiﬁkantní léze jsou relativně vzácné (2 %), periodické skríningové vyšetření na vaskulopatie se u pa cientů s NF-1 nedoporučuje [1]. Aneuryzmata představují potenciálně život ohrožující komplikaci NF-1. V literatuře je popsána řada případů spontánního masivního hemotoraxu, většinou u žen ve 4.–5.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 580– 582

dekádě života, s úspěšnou léčbou, ale i případy letální. Hamasaki et al popsali případ 66leté ženy s rupturou PSA levé arteria thoracica interna ošetřeného endovaskulárně. Při kontrolním CT bylo popsáno další neprasklé aneuryzma ACI taktéž endovaskulárně ošetřené [7]. Popsány jsou také kazuistiky extrakraniálních asymptomatických [8] a symptomatických aneuryzmat ACI ošetřených

581

ZÁVAŽNÉ VASKULOPATIE U NEUROFIBROMATÓZY TYPU 1

Obr. 2. (A) Angiogram s PSA ACI vpravo; (B) průchodný stent a remodelace ACI vpravo 8 let po zavedení stentu na multiplanární rekonstrukci z CTA (říjen 2017); (C) na CTA z října 2017 rovněž zjištěno PSA na ACI vlevo (multiplanární rekonstrukce); (D) MRA zobrazuje průchodné ACI bilaterálně bez plnění PSA. ACI – arteria carotis interna; PSA – pseudoaneuryzma Fig. 2. (A) Angiogram with PSA on the right ICA; (B) remodelling of the right ICA with patent stent on CTA performed in October 2017 (multiplanar reconstruction); (C) PSA of the left ICA on CTA performed in October 2017; (D) MRA of the carotid arteries without PSA opacification after stent implantation. ICA – internal carotid artery; PSA – pseudoaneurysm endovaskulárně [9] nebo chirurgicky [5], ale i letální ruptura ACI [10]. Kauzální terapie NF-1 neexistuje. U náhle vzniklých život ohrožujících stavů je u pacientů s mnohočetnými neuroﬁbromy a charakteristickými skvrnami důležité pomýšlet na komplikace spojené s NF-1 vaskulopatiemi (masivní krvácení) s nutností rychlého stanovení diagnózy a včasného ošetření postižené cévy, endovaskulárně nebo chirurgicky. Chirurgické ošetření postižené tepny je však limitováno fragilitou cévní tkáně u NF-1 [5]. U námi prezentovaného pa cienta s NF-1 došlo v čase k opakovaným rupturám velkých cév s život ohrožujícím hemotoraxem. Při kontrolních vyšetřeních byla postupně nalezena asymptomatická disekující PSA na obou ACI, která byla úspěšně endovaskulárně ošetřena, ale i řada dalších drobných vaskulopatií. Pacient je nadále

582

dispenzarizován na plicní a neurologické ambulanci s pravidelnými kontrolními CTA a MRA v čase. Genetické vyšetření u pacientů s NF-1 je možné při plánování rodičovství (intrauterinně a preimplantačně). Námi prezentovaný pacient rodičovství neplánoval, proto genetické vyšetření nebylo indikováno.

Literatura 1. Oderich GS, Sullivan TM, Bower TC et al. Vascular abnormalities in patients with neurofibromatosis syndrome type I: clinical spectrum, management, and results. J Vasc Surg 2007; 46(3): 475–484. doi: 10.1016/j.jvs.2007.03.055. 2. Petrák B, Plevová P, Novotný J et al. Neurofibromatosis von Recklinghausen. Klin Onkol 2009; 22 (Suppl): S38– S44. 3. Chovanec V, Lojík M, Koblížek V et al. Endovaskulární léčba spontánního hemothoraxu u neurofibromatózy I. typu. Rozhl Chir 2009; 88(11): 615– 619. 4. Rasmussen SA, Yang Q, Friedman JM. Mortality in neurofibromatosis 1: an analysis using U.S. death certificates. Am J Hum Genet 2001; 68(5): 1110– 1118. doi: 10.1086/ 320121.

5. Onkendi E, Moghaddam MB, Oderich GS. Internal carotid artery aneurysms in a patient with neurofibromatosis type 1. Vasc Endovascular Surg 2010; 44(6): 511– 514. doi: 10.1177/ 1538574410369567. 6. Kaas B, Huisman TA, Tekes A et al. Spectrum and prevalence of vasculopathy in pediatric neurofibromatosis type 1. J Child Neurol 2013; 28(5): 561– 569. doi: 10.1177/ 0883073812448531. 7. Hamasaki O, Ikawa F, Hidaka T et al. Extracranial internal carotid artery pseudoaneurysm associated with neurofibromatosis type 1 treated with endovascular stenting and coil embolization. Vasc Endovascular Surg 2014; 48(2): 176– 179. doi: 10.1177/ 1538574413510623. 8. You MW, Kim EJ, Choi WS. Intracranial and extracranial fusiform aneurysms in a patient with neurofibromatosis type 1: a case report. Neurointervention 2011; 6(1): 34– 37. doi: 10.5469/ neuroint.2011.6.1.34. 9. Moratti C, Andersson T. Giant extracranial aneurysm of the internal carotid artery in neurofibromatosis type 1. A case report and review of the literature. Interv Neuroradiol 2012; 18(3): 341– 347. doi: 10.1177/ 159101991201800315. 10. Liang Y, Tong F, Zhang L et al. Sudden death due to rupture of the right internal carotid artery in neurofi bromatosis type 1: a case report. Leg Med (Tokyo) 2016; 21: 33– 37. doi: 10.1016/ j.legalmed.2016.05.004.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 580– 582

LETTER TO EDITOR

DOPIS REDAKCI doi: 10.14735/amcsnn2019583

Simultánní vícečetné intracerebrální hemoragie Simultaneous multiple intracerebral hemorrhages Vážená redakce, intracerebrální hemoragie (ICH) je emergentní stav provázený signifikantní morbiditou a mortalitou, který je příčinou 10–20 % všech iktů [1]. Vzácnou kategorii představují simultánní vícečetné intracerebrální hemoragie (simultaneous multiple intracerebral hemorrhages; SMICH) s uváděnou prevalencí 0,8–5,7 % [2]. Jako SMICH hodnotíme přítomnost dvou nebo více akutních intraparenchymových hematomů lokalizovaných supra/infratentoriálně v různých vaskulárních teritoriích, zjištěných při iniciálním zobrazení mozku [2,3]. Rizikové faktory a patofyziologické mechanizmy tohoto stavu nejsou jasně definovány, problémem je absence ustálené a jednotné etiologické klasifikace [4]. Proto jsou literární zprávy omezeny na několik málo studií, kazuistik či sérií případů s nekonzistentními soubory pacientů [1–3,5,6]. V centru vysoce specializované cerebrovaskulární péče FN v Hradci Králové (FNHK) bylo v období od 1. ledna 2016 do 31. prosince 2018 hospitalizováno celkem 205 nemocných s ICH, z nichž pouze jeden případ jsme hodnotili jako SMICH. Prezentujeme kazuistiku 76letého vysokoškolsky vzdělaného aktivního muže s anamnézou léčené arteriální hypertenze, dyslipidémie, ischemické choroby srdeční a opakovaných intervencí pro ischemickou chorobu dolních končetin, který byl 3. 2. 2017 přeložen na iktové oddělení Neurologické kliniky FNHK z nemocnice v Annecy ve Francii. Tam byl přijat 25. 1. 2017 po pádu na lyžích s těžkou pravostrannou hemiparézou, úraz hlavy nebyl referován a známky úrazu nebyly zjištěny ani na akutní CT mozku, která zobrazila dvě ICH – temporálně vpravo velikosti 45 × 25 mm a parietálně vlevo 37 × 20 mm, 1. 2. 2017 doplněná MR navíc prokázala starší drobný hematom v levém mozečkovém pedunkulu, subchronický subdurální hematom (SDH) frontotemporálně vlevo velikosti 11 mm bez expanzivního chování a suspektní drobné subarachnoidální krvácení frontálně vlevo

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 583– 585

(obr. 1 A–D). Při přijetí k nám přetrvávala pravostranná hemiparéza s plegií dolní končetiny, psychomotorické tempo bylo zpomalené, pacient trpěl nočními halucinacemi. Kontrolní MR vyšetření 16. 2. 2017 při srovnání s cizími snímky zobrazilo stacionární subakutní ICH temporálně vpravo a parietálně vlevo s malým perifokálním vazogenním edémem, stacionární 6 mm drobný depozit hemosiderinu v oblasti mezencefala vlevo, obdobné ložisko okcipitálně vpravo a subependymálně nad cella media pravé postranní komory a prakticky stacionární subchronický SDH frontotemporálně vlevo. Byla patrná mírná difuzní mozková atrofie a vícečetná drobná nejspíše postischemická ložiska supratentoriálně v paraventrikulárních vrstvách bílé hmoty až splývajícího charakteru a při frontálních rozích. MRA zdroj krvácení neprokázala (obr. 1 E, F). Další klinický vývoj byl příznivý, při soustavné rehabilitaci se zlepšovala hybnost pravostranných končetin, ke konci pobytu byl pacient úspěšně vertikalizován do vysokého chodítka, psychomotorické tempo bylo přiměřené, halucinace odezněly. Po celou dobu hospitalizace byla arteriální hypertenze dobře korigována malou dávkou inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu, výsledky základního koagulačního vyšetření byly normální, nebyly patrny žádné známky kognitivního deﬁcitu. Po navazujících opakovaných ústavních rehabilitačních pobytech byl pacient ke konci roku schopen absolvovat 18 km pěší výlet a aktivní, bez vývoje kognitivního deﬁcitu, zůstával i nadále. Kontrolní MR vyšetření s odstupem 2, 4 a 16 měsíců od začátku onemocnění (obr. 2 A–F) dokumentovala obvyklý vývoj ložisek hemoragie, bez nových projevů krvácení či progrese postischemických ložisek supratentoriálně, MRA nadále bez průkazu cévní malformace. Pro relativně periferní uložení atypicky lokalizovaných ICH jsme v diferenciální diagnostice pomýšleli i na možnost krvácení do patologického terénu, onkoskríning (UZ břicha, RTG plic, vyšetření prostaty) však vy-

S. Halúsková1, D. Krajíčková1, R. Dvořáková2, M. Vališ1 1

Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové 2 Radiologická klinika LF UK a FN Hradec Králové

 MUDr. Simona Halúsková Neurologická klinika FN Hradec Králové Sokolská 581 500 05 Hradec Králové e-mail: sim.haluskova@gmail.com Přijato k recenzi: 6. 6. 2019 Přijato do tisku: 6. 9. 2019

zněl negativně. Grafický nález připouštěl i možnost cerebrální amyloidové angiopatie (CAA), což je onemocnění vyššího věku projevující se recidivujícím mozkovým krvácením. Může se jednat o asymptomatická mikrokrvácení, ale také rozsáhlé lobární hemoragie. I když k určení definitivní diagnózy je nutný histologický rozbor bioptického vzorku, současné moderní zobrazovací techniky umožňují diagnostikovat tzv. „pravděpodobnou“ CAA [7]. Vzhledem k neobjasněné etiologii vícečetných ICH u našeho pacienta jsme se rozhodli i navzdory finanční náročnosti doplnit PET/CT vyšetření s radiofarmakem, v našem případě se jednalo o 18F-flutemetamol, které umožňuje stanovení denzity beta-amyloidových neuritických plak v šedé hmotě mozku in vivo. V ČR

583

SIMULTÁNNÍ VÍCEČETNÉ INTRACEREBRÁLNÍ HEMORAGIE

Obr. 1. Vstupní MR mozku a MRA z 1. 2. 2017 (Nemocnice v Annecy, Francie). A + B první hematom temporálně vpravo (A – sekvence Flair, B – sekvence T1 vážená); C + D druhý hematom vlevo vysoko frontodorzálně (C – sekvence Flair, D – sekvence T1 vážená); E + F MRA 3D TOF MIP rekonstrukce (E – koronární rovina, F – sagitální rovina). MIP – maximum intensity projection; TOF – time of ﬂight Fig. 1. First brain MRI and MRA; February 1, 2017 (Hospital in Annecy, France). A+B intracerebral hemorrhage in the right temporal lobe (A – Flair sequence, B – T1 weighted sequence); C+D intracerebral hemorrhage in the left frontoparietal region (C – Flair sequence, D – T1 weighted sequence); E+F 3D TOF-MRA MIP reconstruction (E – coronal plane, F – sagittal plane). MIP – maximum intensity projection; TOF – time of ﬂight

je dostupné od léta 2015 a jeho provedení indikuje superkonziliární pracoviště u dospělých pacientů s kognitivní poruchou, kteří jsou vyšetřováni pro podezření na demenci Alzheimerova typu. Význam spočívá především ve spolehlivém potvrzení onemocnění již v časných, častokrát klinicky nejednoznačných stadiích, a diferenciální diagnostice různých typů demencí [8,9]. Vyšetření se nám v dubnu 2019 podařilo realizovat ve speciální ojedinělé indikaci i při intaktní kognici u našeho pacienta a výsledek byl očekávaně negativní. V posledních letech se problematikou SMICH zabývalo několik prací, především z pohledu klinických a radiologických cha-

584

rakteristik, rizikových faktorů a možných mechanizmů vzniku. Značná část publikací je věnována porovnání outcome a prognózy u pacientů se SMICH a solitární ICH (sICH). Příkladem je finsko-australská studie, ve které splňovalo kritéria pro SMICH 5,9 % nemocných z celkového počtu 1 492 ICH. Patogeneticky byly SMICH hodnoceny podle tzv. SMASH-U klasiﬁkace (Structural lesion, Medication related, Amyloid angiopathy, Systemic disease, Hypertension, Undetermined) [4]. Pacienti se SMICH měli v porovnání se skupinou sICH častěji CAA (32 vs. 23 %), krvácení vzniklé v souvislosti s užívanou medikací (16 vs. 14 %), systémová onemocnění (12 vs. 3 %) a cévní abnormality (6 vs. 4 %), s niž-

ším zastoupením hypertonické angiopatie (20 vs. 37 %) a neurčených příčin (14 vs. 18 %). Mezi oběma analyzovanými soubory nebyl zjištěn významný rozdíl v 90denní mortalitě (37 vs. 35 %) [2]. Podobnou incidenci 5,4 % ze 313 ICH uvádí japonská studie, přestože jako SMICH hodnotila krvácení pouze v lokalizacích typických pro hypertonická krvácení. Funkční výsledek těchto nemocných hodnocený při propuštění nebyl rozdílný od ostatních ICH (modiﬁkovaná Rankinova škála [mRS] 0–2: 29,4 vs. 18,2 %; mRS 3–6: 70,6 vs. 81,8 %) [5]. Naproti tomu francouzská studie s 5,7 % SMICH v souboru 562 ICH uvádí významně vyšší „in-hospital“ mortalitu pacientů se SMICH (65,6 vs. 42,5 %), u 59 %

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 583– 585

SIMULTÁNNÍ VÍCEČETNÉ INTRACEREBRÁLNÍ HEMORAGIE

Obr. 2. Kontrolní vyšetření MR z 10. 5. 2017 (A–D) a 21. 5. 2018 (E, F) (FN Hradec Králové). A + B první hematom (A – sekvence Flair, B – sekvence T1 vážená); C + D druhý hematom (C – sekvence Flair, D – sekvence T1 vážená); E první hematom (sekvence Flair); F druhý hematom (sekvence Flair). Fig. 2. Control brain MRI; May 10, 2017 (A–D) and May 21, 2018 (E, F) (University Hospital Hradec Králové). A+B intracerebral hemorrhage in the right temporal lobe (A – Flair sequence, B – T1 weighted sequence); C+D intracerebral hemorrhage in the left frontoparietal region (C – Flair sequence, D – T1 weighted sequence); E intracerebral hemorrhage in the right temporal lobe (Flair sequence); F intracerebral hemorrhage in the left frontoparietal region (Flair sequence). SMICH nebyla příčina objasněna [3]. Nejčastější lokalizací SMICH v souboru 105 případů publikovaných v letech 1950–2013 byla bazální ganglia (45,8 %) a talamus (30,6 %), nejhorší prognózu měla oboustranná krvácení v bazálních gangliích [1]. Náš nemocný představuje zajímavý příklad kombinace pravděpodobně traumatického SDH nejasného stáří a atypických simultánních ICH, jejichž etiologii se nám nepodařilo objasnit. Výsledek PET, který nepotvrdil CAA jako možnou příčinu SMICH, je pro našeho pacienta významný v tom, že jej zbaví obav z možného dalšího vývoje onemocnění.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 583– 585

Literatura 1. Laiwattana D, Sangsawang B, Sangsawang N. Primary multiple simultaneous intracerebral hemorrhages between 1950 and 2013: analysis of data on age, sex and outcome. Cerebrovasc Dis Extra 2014; 4(2): 102– 114. doi: 10.1159/ 000362111. 2. Wu TY, Yassi N, Shah DG et al. Simultaneous Multiple Intracerebral Hemor rhages (SMICH). Stroke 2017; 48(3): 581– 586. doi: 10.1161/ STROKEAHA.116.015186. 3. Chen Y, Hénon H, Bombois S et al. Multiple simultaneous spontaneous intracerebral hemor rhages: a rare entity. Cerebrovasc Dis 2016; 41(1– 2): 74– 79. doi: 10.1159/ 000442475. 4. Meretoja A, Strbian D, Putaala J et al. SMASH-U: a proposal for etiologic clas sification of intra-cerebral hemor rhage. Stroke 2012; 43(10): 2592– 2597. doi: 10.1161/ STROKEAHA.112.661603 5. Yamaguchi Y, Takeda R, Kikkawa Y et al. Multiple simultaneous intracerebral hemorrhages: clinical presenta-

tions and risk factors. J Neurol Sci 2017; 383: 35– 38. doi: 10.1016/ j.jns.2017.10.005. 6. Seo JS, Nam TK, Kwon JT et al. Multiple spontaneous simultaneous intracerebral hemorrhages. J Cerebrovasc Endovasc Neurosurg 2014; 16(2): 104– 111. doi: 10.7461/ jcen.2014.16.2.104. 7. Bano S, Yadav SN, Garga UC et al. Sporadic cerebral amyloid angiopathy: an important cause of cerebral hemor rhage in the elderly. J Neurosci Rural Pract 2011; 2(1): 87– 91. doi: 10.4103/ 0976-3147.80 107. 8. Anand K, Sabbagh M. Amyloid imaging: poised for integration into medical practice. Neurotherapeutics 2017; 14(1): 54– 61. doi: 10.1007/ s13311-016-04 74-y. 9. Raposo N, Sonnen JA. Amyloid-PET in cerebral amyloid angiopathy: detecting vascular amyloid deposits, not just blood. Neurology 2017; 89(14): 1437– 1438. doi: 10.1212/ WNL.0000000000004548.

585

OKÉNKO STATISTIKA

STATISTICIAN‘S WINDOW

Analýza dat v neurologii LXXVII. Korelační analýza vícerozměrných souborů kvantitativních dat – příklady V minulém díle jsme zahájili výklad statistické analýzy více korelačních koeﬁcientů, které můžeme uspořádat do korelační matice. Připomeňme, že jde vždy o matici čtvercovou, která obsahuje vzájemné korelační koeﬁcienty K společně měřených proměnných (X1, X2, …., XK ) a na hlavní diagonále obsahuje hodnoty 1. Již tím, že tyto proměnné sledujeme současně v jednom experimentu, dáváme najevo, že jejich vzájemné vztahy jsou podstatné. Čím více takových proměnných do experimentu či klinické studie zařadíme, tím více potenciálních dílčích vztahů můžeme zkoumat. Analýzy vysvětlující různé kombinace vzájemně korelovaných proměnných mají velký interpretační význam a mohou přispět i k objevu nových interakcí různých znaků. Ambicí tohoto dílu seriálu je formou příkladů přiblížit čtenářům význam těchto analýz a přispět tak k jejich širšímu využívání. Ač-

koli vše na první pohled vypadá relativně složitě, jde o výpočty, které jsou dostupné i běžnému uživateli počítačů a ke kterým není třeba exaktní matematické vzdělání. V předchozím výkladu jsme takto představili výpočty mnohonásobného koeficientu korelace a parciálních korelačních koeficientů, k jejichž vyčíslení je třeba pouze schopnost spočítat determinant korelační matice (výpočet byl v minulém díle dokumentován v příkladech 2 a 3). Oba tyto korelační koeficienty jsou typickými představiteli souhrnných koeficientů pracujících s korelacemi více proměnných současně. Obecně je charakterizujeme jako mnohorozměrné ukazatele vzájemné lineární závislosti náhodných veličin. V tomto díle budeme ve výkladu pokračovat a zahájíme jej shrnutím různých typů mnohonásobných korelací. Zásadní pro kategorizaci koeficientů odvozovaných z korelační matice více proměn-

Příklad 1a. Korelační matice vykazující mnohonásobný korelační koeficient pro proměnnou X1 blízký 1.

–0,01

0,01

0,1

–0,01

–0,02

–0,3

–0,02

–0,01

–0,3

0,01

–0,01

0,7

–0,2

0,6

0,7

0,5

–0,2

0,5

0,6

0,1

݀݁‫݁ܿ݅ݐܽ݉ ݐ݊ܽ݊݅݉ݎ݁ݐ‬ ݀݁‫ܺ ݖܾ݁ ݁ܿ݅ݐܽ݉ ݐ݊ܽ݊݅݉ݎ݁ݐ‬ଵ

ͳെ

ných je jejich smysl, resp. interpretační cíl. Typologie těchto koeﬁcientů je užitečná i pro praxi, neboť deﬁnuje vlastní záměr vědeckého zpracování dat: • Koeficienty vícenásobné – Kvantifikují lineární vztah mezi jednou vybranou proměnnou a všemi dalšími v experimentu nebo několika dalšími zařazenými v experimentu. Ve skutečnosti je hodnocen lineární

ൌ

 prof. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. Institut biostatistiky a analýz, LF MU, Brno e-mail: dusek@iba.muni.cz

ͳെ

Institut biostatistiky a analýz, LF MU, Brno

Příklad 1b. Korelační matice vykazující mnohonásobný korelační koeficient pro proměnnou X1 blízký 0.

ܴଵሺଶǡଷǡସሻ ൌ

L. Dušek, T. Pavlík, J. Jarkovský, J. Koptíková

0,0101 ൌ 0,9918 0,62

ܴଵሺଶǡଷǡସሻ ൌ

ͳെ

ൌ

ͳെ

݀݁‫݁ܿ݅ݐܽ݉ ݐ݊ܽ݊݅݉ݎ݁ݐ‬ ݀݁‫ܺ ݖܾ݁ ݁ܿ݅ݐܽ݉ ݐ݊ܽ݊݅݉ݎ݁ݐ‬ଵ

0,9993001 ൌ 0,0141 0,9995

Příklad 1. Ukázky různých výsledků výpočtu koeficientu mnohonásobné korelace kalkulovaného na korelační matici 4 × 4.

586

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 586–590

LXXVI. KORELAČNÍ ANALÝZA VÍCEROZMĚRNÝCH SOUBORŮ KVANTITATIVNÍCH A KVALITATIVNÍCH DAT

Příklad 2a. Výpočet mnohonásobných korelačních koeficientů. Výpočet mnohonásobných korelačních koeficientů na matici se shluky vzájemně korelovaných proměnných. X1

–0,7

0,8

–0,7

–0,3

0,8

–0,3

0,2

0,5

0,8

0,2

–0,3

0,3

0,5

–0,3

0,2

0,8

0,3

0,2

Statisticky významné mnohonásobné korelační koeficienty R X1,X2,X3 = 0,9341 R X2,X1,X3 = 0,8233 R X3,X2,X1 = 0,8790 R X4,X5,X6,X7 R X5,X4,X6,X7 R X6,X4,X5,X7 R X7,X4,X5,X6

= 0,8777 = 0,5069 = 0,6898 = 0,8336

Mnohonásobné korelace identifikující vzájemně korelované shluky proměnných X1–X3 a X4–X6

Statisticky nevýznamné mnohonásobné korelační koeficienty R X1,X4,X5,X6,X7 = 0 R X2,X4,X5,X6,X7 = 0 R X3,X4,X5,X6,X7 = 0

Příklad záměrně pracuje s velmi zřetelnými shluky vzájemně korelovaných určitých proměnných ve vstupní korelační matici. Vzájemně korelované proměnné zde vykazují vysoké korelační koeficienty a ostatní korelace neexistují, tedy mají hodnotu 0. Již prostým prohlédnutím korelační matice je tak dána cesta k výpočtu správných mnohonásobných korelací, které dané shluky proměnných odhalí. Data v reálné praxi jsou samozřejmě výrazně komplikovanější a hledání vzájemně korelovaných shluků proměnných vyžaduje výpočet všech možných kombinací proměnných v mnohonásobné korelaci.

R X4,X1,X2,X3 R X5,X1,X2,X3 R X6,X1,X2,X3 R X7,X1,X2,X3

=0 =0 =0 =0

Vzájemně vnitřně korelované shluky proměnných X1–X3 a X4–X6 mezi sebou nekorelují a jsou tedy nezávislé

Příklad 2b. Grafická dokumentace vstupních dat (vstupní korelační matice) pomocí korelogramu. X1

X7 1

0.6

0.4

X3 0.2

-0.2

X5 -0.4

-0.6

Barevná škála rozlišující hodnoty korelačního koeficientu ve vstupní korelační matici

0.8

-0.8

-1

Příklad 2. Využití mnohonásobného koeficientu korelace pro hledání shluků vzájemně korelovaných proměnných.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 586–590

587

LXXVI. KORELAČNÍ ANALÝZA VÍCEROZMĚRNÝCH SOUBORŮ KVANTITATIVNÍCH A KVALITATIVNÍCH DAT

Příklad 3a. Parciální korelační analýza potvrzuje hodnotu vstupní korelace dvou proměnných Vstupní matice korelačních koeficientů 4 × 4

x4 1

1,0 0,7 0,4 0,2

x2 0,7 1,0 0,3 –0,2

x3 0,4 0,3 1,0 0,6

x4 0,2 –0,2 0,6 1,0

Vstupní matice korelačních koeficientů 4 × 4

0.6 0.4

0.2 0

-0.2 -0.4 -0.6

x4 1

0.8

x1 x1

Příklad 3b. Parciální korelační analýza nepotvrzuje hodnotu vstupní korelace dvou proměnných

1,0 0,8 0,5 0,1

0,8 1,0 0,4 0,3

0,5 0,4 1,0 –0,7

0,1 0,3 –0,7 1,0

x1 x2

0.4 0.2

-0.2 -0.4

-1

-0.6 -0.8 -1

Vstupní korelační koeficient proměnných X1 a X2

ܴ௑ଵ௑ଶ ൌ Ͳǡ͹

Vstupní korelační koeficient proměnných X1 a X2

ܴ௑ଵ௑ଶ ൌ Ͳǡͺ

Parciální korelační koeficient proměnných X1 a X2

ܴ௑ଵ௑ଶሺ௑ଷǡ௑ସሻ ൌ Ͳǡ͹͵

Parciální korelační koeficient proměnných X1 a X2

ܴ௑ଵ௑ଶሺ௑ଷǡ௑ସሻ ൌ Ͳǡ͵ͷ

V příkladu 3a parciální korelace proměnných X1 a X2 s vyloučením dalších proměnných v korelační matici potvrdila velikost vstupního korelačního koeficientu. Lze tedy konstatovat, že proměnné X3 a X4 významně neovlivňují korelaci proměnných X1 a X2.

0.6

x3 x4

-0.8

0.8

V příkladu 3b parciální korelace proměnných X1 a X2 s vyloučením dalších proměnných v korelační matici nepotvrdila velikost vstupního korelačního koeficientu. Proměnné X3 a X4 významně ovlivňují korelaci proměnných X1 a X2 a hodnota původní korelace 0,8 může být důsledkem vzájemné interakce těchto proměnných. Parciální korelační koeficient je významně nižší.

Příklad 3. Ukázky využití dílčích (parciálních) korelačních koeficientů.

vztah mezi vybranou proměnnou a lineárními kombinacemi těch dalších proměnných. Typickým zástupcem je v minulém díle představený mnohonásobný koeficient korelace. • Dílčí (parciální) koeficienty – Cílem těchto ukazatelů je kvantiﬁkovat „čistý“ lineární vztah dvou proměnných při vyloučení vlivu všech ostatních nebo vybraných proměnných v experimentu. Vyloučení vlivu znamená, že zkoumáme vztah dvou proměnných při konstantní hodnotě třetí proměnné, nebo více dalších proměnných. Jde o ideální nástroj pro studium maskujících či zkreslujících vzájemných vlivů proměnných a také pro studium skutečně příčinných závislostí. • Podmíněné koeficienty – Při výpočtu těchto koeficientů sledujeme kvantifikaci lineárního vztahu dvou proměnných pouze pro vybrané hodnoty jedné nebo několika dalších proměnných. Jde o velmi významné analýzy, které dokládají, zda je

588

vztah sledovaných znaků nějak podmíněn konkrétními hodnotami znaků jiných. Na takto podmíněném vybraném intervalu hodnot některých proměnných lze rovněž hodnotit mnohonásobnou i parciální korelaci, jak je popsáno výše. Význam výše uvedených analýz pro klinický výzkum jistě netřeba dále rozsáhle komentovat. Téměř si nelze představit studii či experiment, kde by nějaká forma vzájemného ovlivňování sledovaných proměnných neexistovala. Vzájemné ovlivňování proměnných může být jevem pro výsledky negativním až zavádějícím (např. sledujeme-li vztah mezi dávkou léku a jeho účinkem a tento je ovlivňován „zezadu“ faktory jako doba trvání terapie, pravidelnost užívání pacientem, mírou spolupráce pacienta či jinými charakteristikami pacienta nebo nemoci), ale také pozitivním (např. pokud objevíme, že rostoucí účinnost zvyšujících se dávek léku je podmíněna hodnotami některých charak-

teristik nemoci). Strategický význam těchto analýz ještě zvyšuje prostý fakt, že prakticky nelze uspořádat experiment, který by vyloučil vliv všech proměnných již přímo při měření, zejména pak ne v reálné klinické praxi. S výše uvedenými koeficienty pracujeme jako s normálními koeficienty mezi dvěma proměnnými. Hodnoty těchto koeficientů blízké 0 jsou nevýznamné. Parciální a podmíněné koeficienty mohou nabývat hodnot od –1 do +1, jako je tomu u běžné korelace. Mnohonásobné koeficienty jsou vždy kladné v rozsahu hodnot od 0 do +1. O interpretaci v podstatě rozhoduje již sám důvod, pro který byly koeficienty počítány. Různé situace přiblížíme v jednotlivých číselných příkladech, kde používáme postup výpočtu pomocí determinantu korelační matice (viz předchozí díl seriálu). Příklad 1 dokládá různé možné varianty odhadu mnohonásobného koeficientu korelace kalkulovaného na korelační matici čtyř proměnných. Jde typickou situaci, kdy zjišťu-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 586–590

LXXVI. KORELAČNÍ ANALÝZA VÍCEROZMĚRNÝCH SOUBORŮ KVANTITATIVNÍCH A KVALITATIVNÍCH DAT

Zásadní význam parciálních korelací je zejména v odhalování zprostředkovaných korelací, tedy vztahů mezi dvěma proměnnými, které jsou zprostředkovány vlivem jiné či jiných proměnných. V praxi mohou nastat i situace, kdy parciální korelace vede dokonce k opačnému znaménku korelačního koeficientu, než byl koeficient základní (vstupní). Tento příklad takovou situaci dokumentuje na souboru dětí a na korelaci výšky jejich postavy, hmotnosti a vzdáleností, kterou uběhnou za 5 min.

Vstupní data vedou k základním korelacím, které potvrzují nepřekvapivý silný lineární vztah mezi hmotností dětí a výškou jejich postavy (r1 = 0,94). Vyšší děti rovněž významně dále doběhnou, i když tato korelace mezi výškou a vzdáleností již není tak silná (r2 = 0,80). Avšak pozitivně se vzdáleností uběhnutou za 5 min koreluje i hmotnost (r3 = 0,63), což je jistě překvapivé. Pokud bychom v experimentu výšku postavy vůbec nesledovali, došli bychom k závěru, že rostoucí hmotnost dětí zvyšuje jejich výkonnost v běhu. Avšak tato korelace se projevila zejména proto, že soubor dětí byl relativně heterogenní ve výšce postavy a vyšší dětí jsou také zpravidla těžší. Výška postavy tak ovlivňuje, resp. zprostředkovává, korelaci hmotnosti a výkonnosti. Pokud vliv výšky postavy odfiltrujeme výpočtem parciální korelace mezi hmotností a vzdáleností, získáváme záporný parciální koeficient. Tedy zcela opačný výsledek, korelace zde dokonce změnila směr. Správný závěr tedy je, že při konstantní výšce postavy s rostoucí hmotností dětí jejich výkonnost v běhu klesá.

Matice korelačních koeficientů 3 × 3 x1

vzdálenost

hmotnost

výška

Matice parciálních korelačních koeficientů 3 × 3

1,0 0,63 0,80 0,63 1,0 0,94 0,80 0,94 1,0

1,0 -0,60 0,78 -0,60 1,0 0,94 0,78 0,94 1,0

Příklad 4. Výpočet dílčí (parciální) korelace, která odhalí významně zavádějící vliv třetí proměnné na korelační analýzu.

jeme sílu a významnost vztahu mezi zvolenou proměnnou (X1) a několika dalšími (predikujícími) proměnnými, v našem případě X2, X3, X4. Příklad 1a ukazuje na velmi silný vztah, kdy je proměnná X1 téměř absolutně korelována s ostatními proměnnými, a jejich kumulativní vliv dovede její hodnoty téměř plně predikovat. V takovém případě lze diskutovat o tom, zda není proměnná X1 v souboru nadbytečná. Příklad 1b dokládá jinou variantu možného výsledku; proměn ná X1 je zde nezávislá na dalších proměnných v experimentu. U souborů obsahujících větší množství proměnných bývá častým úkolem prozkoumat vzájemné korelace všech proměnných a určit, zda tyto netvoří vzájemně nezávislé skupiny, které jsou ale uvnitř silně korelované (příklad 2). Nalezení takových skupin vzájemně korelovaných proměnných značně usnadňuje interpretaci mnohorozměrného měření. Pokud jsou takové skupiny znaků mezi sebou vzájemně nekorelované, pak tvoří komplexní dimenze, které mohou mít důležitou interpretaci. Příklad 2 je vymyšlen tak, aby nalezené dva shluky vzájemně korelovaných proměnných byly na první pohled patrné. V reálné praxi a u velkých korelačních matic tomu tak ale nebývá a uvedený kalkulační postup je potom nástrojem velkého vý-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 586–590

znamu, neboť může odhalit i skryté vztahy mezi proměnnými. Z příkladů 1 a 2 je patrné, jak komplikované mohou být vztahy mezi více proměnnými měřenými v jedné studii. V reálném životě se jevy neprojevují izolovaně, vždy na námi sledované znaky působí další vlivy a ty buď v experimentu měříme, a můžeme je tedy podchytit, anebo neměříme, a jejich vliv nám uniká. Příklad 3 dokumentuje využití dílčích, parciálních korelací pro separování „čistého“ vztahu mezi dvěma znaky, při vyloučení vlivu dalších proměnných. Výsledek v příkladu 3a ukazuje, že vztah dvou separovaných proměnných není další proměnnou ovlivněn, neboť parciální korelace je přibližně stejná jako základní korelace obou proměnných. Naopak v příkladu 3b bylo prokázáno, že pozorovaná základní korelace mezi dvěma separovanými proměnnými je zprostředkována vlivem dalších proměnných a po odﬁltrování jejich vlivu je korelace významně nižší a nevýznamná. Zásadní význam parciálních korelací spočívá zejména v odhalování zprostředkovaných korelací, tedy vztahů mezi dvěma proměnnými, které jsou zprostředkovány vlivem jiné či jiných proměnných. Učebnicovou ukázkou mohou být různá antropometrická měření, kdy jsou různé míry na

postavě člověka ovlivňovány zejména výškou postavy. Představme si např. silnou korelaci mezi délkou dolních a horních končetin, kterou avšak eliminuje parciální analýza, při níž vyloučíme vliv výšky postavy. V praxi mohou nastat situace, kdy parciální korelace vede dokonce k opačnému znaménku korelačního koeficientu, než byl koeficient základní. Takovou situaci dokumentuje příklad 4, který pracuje se souborem dětí a s korelacemi výšky jejich postavy, hmotnosti a vzdáleností, kterou uběhnou za 5 min. Vstupní data příkladu vedou k základním korelacím, které potvrzují nepřekvapivý silný lineární vztah mezi hmotností dětí a výškou jejich postavy, vstupní korelace rovněž potvrzuje, že vyšší děti dále doběhnou. Avšak se vzdáleností uběhnutou za 5 minut zde pozitivně a významně koreluje i hmotnost dětí, což navozuje možný závěr, že rostoucí hmotnost dětí zvyšuje jejich výkonnost v běhu. Avšak tato korelace se projevila zejména proto, že soubor dětí byl velmi heterogenní ve výšce postavy a vyšší dětí jsou také zpravidla těžší. Výška postavy tak ovlivňuje korelaci hmotnosti a výkonnosti. Pokud vliv výšky postavy odfiltrujeme, získáváme záporný parciální koeficient. Tedy opačný výsledek, korelace zde dokonce změnila směr. Správný závěr tedy je, že při konstantní výšce postavy

589

LXXVI. KORELAČNÍ ANALÝZA VÍCEROZMĚRNÝCH SOUBORŮ KVANTITATIVNÍCH A KVALITATIVNÍCH DAT

Data z příkladu 4 využijeme i v příkladu 5, který ukáže výpočet podmíněné korelace. Tuto analýzu lze vnímat jako alternativu k výpočtu parciální korelace z příkladu 4, kde jsme hodnotili „čistou“ korelaci mezi hmotností dítěte a jeho výkonností v běhu, a to při odfiltrování vlivu výšky. „Odfiltrováním“ se zde myslí sledování korelace mezi hmotností a výkonností při konstantní výšce postavy. Alternativně můžeme hodnotit korelaci mezi dvěma proměnnými pro různé intervaly hodnot třetí (ovlivňující, podmiňující) proměnné. Tak se odstraní její zprostředkující vliv a my uvidíme sledovanou korelaci v rámci kategorií hodnot ovlivňující proměnné.

průměr

Korelační koeficient mezi uběhnutou vzdáleností a hmotností dítěte je na celém souboru 0,63, což naznačuje překvapivě se zvyšující výkonnost při rostoucí hmotnosti. Avšak při rozdělení dětí do skupin dle výšky se hodnota tohoto korelačního koeficientu významně snižuje. Ve skupině nejvyšších dětí (nad 160 cm) je korelace mezi hmotností a uběhlou vzdáleností dokonce záporná. Je zřejmé, že celková pozitivní korelace je důsledkem zprostředkovaného vztahu mezi hmotností a uběhlou vzdáleností prostřednictvím výšky dítěte. Celková korelace je z tohoto pohledu silně zavádějící, i když správně numericky kalkulovaná. Na vině je velká heterogenita výšky dětí ve zkoumaném souboru. Analýza korelace dvou proměnných v rámci různých tříd jedné či více jiných proměnných se nazývá podmíněnou korelací.

rozsah hodnot: 5% a 95% kvantil

Uběhnutá vzdálenost za 5 min (m)

1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 celkem

< 120 cm

120–159 cm

≥ 160 cm

0,63

0,35

0,42

–0,31

výška dítěte

Korelační koeficient hmotnosti dítěte a jím uběhnuté vzdálenosti pro celý soubor a v rámci různých kategorií výšky dítěte Příklad 5. Výpočet podmíněné korelace. s rostoucí hmotností dětí jejich výkonnost v běhu klesá. Velká rozdílnost zkoumaných dětí ve výšce jejich postavy byla v příkladu 4 příčinnou zavádějící korelace hmotnosti a výkonnosti. To je poměrně častý jev, neboť různorodost (nehomogenita) zkoumané kohorty jedinců, zvláště v takto podstatném parametru, je vždy zdrojem potíží. Předpokládejme, že šlo o přirozenou variabilitu ve výšce postavy u dětí určité relativně úzké věkové kategorie. Avšak pokud by takto byly zařazeny děti výrazně různého věku, pak by šlo o zcela nesprávně postavený experiment, a výpočet korelace mezi hmotností a výkonností by byl zcela zavádějící. Parciální korelace může stejným způsobem jako v příkladu 4 odhalit také vliv jedné nebo několika odlehlých hodnot, které generují klamný obraz korelovaných proměnných.

590

Data z příkladu 4 jsme dále využili v příkladu 5, který dokládá výpočet podmíněné korelace. Tuto analýzu lze vnímat jako alternativu k výpočtu parciální korelace z příkladu 4. Výpočtem parciální korelace v příkladu 4 jsme počítali „čistou“ korelaci mezi hmotností dítěte a jeho výkonností v běhu, a to při odﬁltrování vlivu výšky. Alternativně můžeme hodnotit korelaci mezi dvěma proměnnými, a to pro různé intervaly hodnot třetí, ovlivňující, proměnné. Tak se odstraní její zprostředkující vliv a my uvidíme sledovanou korelaci v rámci tříd hodnot ovlivňující proměnné. V příkladu 4 i 5 jsme takto odhalili velmi zavádějící vliv třetí proměnné na studovanou korelaci, přičemž šlo o příklady jednoduché, jejichž výsledek bylo možné uhodnout předem. Pokud si ale představíme ve skutečné

studii pole několika desítek proměnných, z nichž některé mají i neznámou interpretaci (např. nové molekulárně biologické markery apod.), pak je takováto analýza průzkumem v prostředí, kde výsledek předem nemáme šanci uhodnout. Dopad na interpretaci konečného výsledku může být zásadní. Snad jsme zde vypracovanými příklady přispěli k propagaci rozborů korelací více proměnných. Interpretační přínos těchto analýz je zřejmý a silně přispívá i ke studiu kauzálních vztahů. Jak jsme již rozebírali dříve (díl LIX seriálu), samotné statistické prokázání vztahu, např. korelací, neznamená průkaz kauzality. Pokud ale vztah dvou proměnných potvrdíme i parciálními korelacemi s vyloučením jiných ovlivňujících proměnných, jde o krok, který průkaz kauzality přibližuje.

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 586–590

REVIEWS

RECENZE

Recenze knih S. A. Tsementzis. Diﬀerential Diagnosis in Neurology and Neurosurgery. New York: Thieme Stuttgart 2013, ISBN 978 -3-13-241718-2, eISBN 978-3-13-241719-9, cena 54,99 EUR. Jde o druhé vydáni kapesní formy diferenciální diagnostiky v neurologii a neurochirurgii, které je značně rozšířené a inovované. V knize najdeme velmi didakticky pojaté komplexní vyšetření pacienta a jeho příznaků vč. interpretací možných patofyziologických jednotek z tohoto vyšetření plynoucích. Publi-

kace je velmi komplexní, má celkem 698 stran a mnoho tabulek, schémat a kvalitních obrázků. Diferenciálně diagnostické úvahy jsou velmi podrobné a kritické, jsou zde také uvedeny pravděpodobnosti výskytu jednotlivých příznaků u různých onemocnění. Vše je velmi přehledně dokumentováno v schéma-

tech a tabulkách. Najdeme zde také pediatrickou problematiku. Učebnice je vhodná jak pro rezidenty neurologie a neurochirurgie, tak i pro zkušené odborníky v obou oborech, kterým slouží především jako repetitorium. prof. MUDr. Pavel Haninec, CSc.

N. Agarwal. Neurosurgery Fundamentals. New York: Thieme Stuttgart 2013, ISBN 978 -1-62623-822-0, eISBN 978-1-62623-825-1, cena 34,99 EUR. Jde o kapesní vydání komplexní učebnice neurochirurgie, jež je určena zejména pro studenty lékařských fakult, ale také pro rezidenty neurochirurgie, které celkem dostatečně připravuje pro závěrečnou zkoušku. Obsahuje značné množství kvalitních informací z oboru. Je praktická a jednotlivé informace lze velmi rychle vyhledat a také použít.

Najdeme zde dosti podrobnou anatomii, diagnostiku, diferenciální diagnostiku a léčebné návody s poznámkami skutečných expertů v oboru. Každá kapitola obsahuje současnou literaturu, která rozšiřuje možnosti studia. Výhodou je cenová dostupnost. Předností též je, že Dr. Agarwal je rezident neurochirurgie v Pittsburghu, a tak je kniha zaměřena velmi

pedagogicky na zvládnutí tréninku v plném rozsahu. Mimo návody k různým chirurgickým dovednostem a k řešení interdisciplinárních problémů podává také informace k řešení možných socioekonomických problémů spojených s neurochirurgickou praxí. prof. MUDr. Pavel Haninec, CSc.

R. S. Tubbs, M. Loukas, A. S. Hanna et al. Surgical Anatomy of the Lumbar Plexus. New York: Thieme Stuttgart 2013, ISBN 978 -1-62623-889-3, eISBN 978-1-62623-890-9, cena 84,99 EUR. Chirurgie plexus lumbalis je podobně složitá jako chirurgie plexus brachialis. Je zde velmi složitá anatomická situace a v průběhu rekonstrukčních operací je nutné tento fakt respektovat. Preparace musí být velmi jemná a detailní. Retroperitoneální přístup přináší mnoho úskalí, jako např. přítomnost ledviny a ureteru a také blízkost velkých pánevních cév, které jsou uloženy mediálně od n. fe-

Cesk Slov Ne urol N 2019; 82/ 115(5): 591

moralis a obturatorius. Před operačním přístupem je celý obsah peritoneální dutiny. Vzhledem k těmto skutečnostem jsou detailní anatomické informace o jednotlivých částech plexus lumbalis nepostradatelné. Kniha má 152 stran a 100 kvalitních schémat a ilustrací vč. fotografií z anatomických preparátů. Obsahuje celkem 27 kapitol. Jednotlivé kapitoly nesou názvy jako: Mikroana-

tomie plexus lumbalis, Kořenové anomálie plexus lumbalis, Anatomie plexus lumbalis ve vztahu k laterálnímu přístupu apod. Kniha je určena především odborníkům na operaci periferních nervů a představuje jeden z mála precizních anatomických podkladů pro tuto operativu. prof. MUDr. Pavel Haninec, CSc.

591

REDAKČNÍ RADA A TIRÁŽ

ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČASOPIS ČESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS A ČESKÉ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ NEUROLOGIE ČLS JEP VEDOUCÍ REDAKTOR

ZÁSTUPCE VEDOUCÍHO REDAKTORA

prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., FESO, FEAN

doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc., FEAN

Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové roman.herzig@fnhk.cz

Neurologická klinika FZS UP a Pardubické krajské nemocnice, a. s. edvard.ehler@nempk.cz

REDAKCE

SEKRETÁŘ REDAKCE

doc. MUDr. Aleš Bartoš, Ph.D. Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha bartos@pcp.lf3.cuni.cz

prof. MUDr. Josef Bednařík, CSc., FCMA Neurologická klinika LF MU a FN Brno bednarik.josef@fnbrno.cz

prof. MUDr. Zuzana Gdovinová, PhD., FESO Neurologická klinika LF UPJŠ a FN L. Pasteura Košice zuzana.gdovinova@upjs.sk

prof. MUDr. Petr Marusič, Ph.D. Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha petr.marusic@fnmotol.cz

doc. MUDr. Hana Ošlejšková, Ph.D. Klinika dětské neurologie LF MU a FN Brno olejskova.hana@fnbrno.cz

prof. MUDr. Evžen Růžička, DrSc., FCMA, FEAN Hennerova neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze Evzen.Ruzicka@vfn.cz

prof. MUDr. David Školoudík, Ph.D., FESO Fakulta zdravotnických věd UP v Olomouci david.skoloudik@upol.cz

REDAKČNÍ RADA čestní členové

prof. J. Jankovic (Houston) prof. O. Kolar (Indianapolis)

prof. R. Fahlbush (Erlangen) prof. B. George (Paris)

členové

prof. MUDr. Ľ. Lisý, DrSc. prof. MUDr. M. Sameš, CSc. prof. MUDr. M. Smrčka, Ph.D., MBA prof. MUDr. P. Suchomel, Ph.D. prof. MUDr. J. Šteňo, DrSc. prof. MUDr. I. Štětkářová, CSc. prof. MUDr. P. Turčáni, PhD.

doc. MUDr. M. Bar, Ph.D., FESO prof. MUDr. J. Benetin, PhD. prof. MUDr. M. Galanda, CSc. prim. MUDr. J. Hadač, Ph.D. doc. MUDr. D. Horáková, Ph.D. prof. MUDr. E. Kurča, PhD., FESO

prof. MUDr. Peter Valkovič, PhD. II. neurologická klinika LF UK a UN Bratislava peter.valkovic@gmail.com

prim. MUDr. Stanislav Voháňka, CSc., MBA Neurologická klinika LF MU a FN Brno vohanka.stanislav@fnbrno.cz

ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE

http://www.csnn.eu

Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně Vedoucí redaktor prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., FESO, FEAN Registrační značka MK ČR E 4653. ISSN 1210-7859. ISSN pro on-line přístup 1802-4041. Nakladatel: Ambit Media, a.s., Media Hall, Bidláky 20, 639 00 Brno. Odpovědný redaktor: Mgr. Lucie Simonidesová. Graﬁcká úprava: Karel Zlevor. Jazyková korektura: Mgr. Alena Šmídová Vychází 6× ročně. Předplatné na rok činí 750 Kč (30 EUR + poštovné). Objednávka předplatného na adrese: www.predplatne-ambit.cz. Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá: Josef Seher, e-mail: josef.seher@mhw.cz, GSM: +420 733 675 008 Rukopisy zasílejte elektronicky na e-mail: csnn@ambitmedia.cz a nahrávejte přes redakční systém Open Journal System na webu www.csnn.eu. Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získá otištěním příspěvku výlučně nakladatelské právo k jeho užití. Otištěné příspěvky autorů nejsou honorovány, autoři obdrží bezplatně jeden výtisk časopisu. Vydavatel a redakční rada upozorňují, že za obsah a jazykové zpracování inzerátů a reklam odpovídá výhradně inzerent. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoliv formě či jakýmkoliv způsobem, ať již mechanickým nebo elektronickým, vč. pořizování fotokopií, nahrávek, informačních databází na magnetických nosičích, bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění. Podrobná verze platných Pokynů pro autory je dostupná na http://www.csnn.eu. Toto číslo vychází: 30. 9. 2019

592

http://www.csnn.eu

1-8

REBIF …STÁLE V POHYBU.

Po 15 letech více než 8 z 10 pacientů, kteří pravidelně užívali přípravek Rebif®, nepotřebovalo při chůzi žádnou pomůcku.4

Refe ef rencce: 1. 1. PR P ISMS IS S dy G Stu Group roup.. La ancet ncet.. 19 nce 1998;3 8 52(9 5 139)):149 149 49 4 98-15 8 1504. 804. 2 04 2.. PRISM S S Study SM Study S ud dyy G Grou rou ro o p. N Neuro eu logy eur euro logy.. 20 001;5 01 56(12 56( 6(12 (12 12 2):16 ):: 28):1 28-1 28 28-1 8-1636. 8636. 636 6 36 6 3. 3. Kapp Kappo Kap oss L, et al. all Ne Neu N eu e urolo log gy. gy y 20 200 2006 2 0 ;67 ;67( 67( 6 67(6):9 7(6 6):9 )::94 44 44-9 4 953. 53. 53 3. 4. Kappo 4. 4. K a p s L ett al. J Neu Neurol roll Ne Neur e osu osur surg Psychi P Psych ychi chiatry tryy 201 tr 2015;86 5;8 :120 5;86 1202–7. 2–7 5. 2–7. 5. Schw Sch chw h id hw d S, et e al. a Cli al Cllin T Cl Ther. err 2007 20 007 00 07;29( 0 ;2 29(9): 29 9):2 9 ) 03 031 0313 2048 04 048 48 8. 6 6. Re Re Reb ebiff®. EU sum um ummary mmary ma ary of ar o prod roduct ro oduct cct cha characte accterist act erist istics. ics. cs Jul July 20 2016. 16 7. 16 16. 7 SPECT ECT E CT C TR RIM RIMS IM M Stud Study dy Gr Group. oup. oup p Neu Ne rolo ology. gy 2001 gy. 200 ;5 ;56 ;56: 56:1496 49 –150 –1504. –15 4. 8. Veugel V ugelers Ve uge ugel g ers ers P, et et al a . Mu M llt Scler. cler ler. 2 2009;1 15(11 (11);12 );1 );1 );12 ;12 1 86-1 866 294. 94 94. 4

Zkrácená informace o přípravku Rebif® (interferonum beta-1a) Název přípravku a složení: Rebif injekční roztok v předplněné injekční stříkačce obsahuje 22 μg (6 MIU) nebo 44 μg (12 MIU) interferonu beta 1a v jedné injekční stříkačce, Rebif 8,8 μg + Rebif 22 μg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce, balení k zahájení léčby, obsahuje 8,8 μg (2,6 MIU) či 22 μg (6 MIU) v předplněné injekční stříkačce, Rebif 22 μg/0,5 ml injekční roztok v zásobní vložce obsahuje 66 μg (18 MIU) interferonum beta-1a v 1,5 ml roztoku, Rebif 44 μg/0,5 ml injekční roztok v zásobní vložce obsahuje 132 μg (36 MIU) interferonum beta-1a v 1,5 ml roztoku. Indikace: Rebif je určen k léčbě pacientů s relabující roztroušenou sklerózou (RS). V klinických studiích byl tento stav charakterizován dvěma či více relapsy během uplynulých dvou let. Účinnost dosud nebyla prokázána u pacientů trpících sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou probíhající bez relapsů. Rebif o síle 44 μg je také indikován k léčbě pacientů s jednou demyelinizační příhodou s aktivním zánětlivým procesem, pokud byly vyloučeny jiné diagnózy, a jestliže u nich hrozí vysoké riziko vzniku klinicky deﬁnitivní roztroušené sklerózy. Nežádoucí účinky: Velmi časté: neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombocytopenie, anemie, bolest hlavy, chřipkový syndrom, reakce v místě vpichu, asymptomatické zvýšení transamináz. Ostatní nežádoucí účinky byly hlášeny v nižších frekvencích. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka přípravku Rebif je 44 μg třikrát týdně. Nižší dávka 22 μg třikrát týdně se doporučuje u pacientů, kteří by dle názoru ošetřujícího lékaře nesnášeli vyšší dávku. Zahajovací balení přípravku Rebif odpovídá potřebám pacienta na první měsíc léčby. Podání je subkutánní. Kontraindikace: Zahájení léčby v době těhotenství, přecitlivělost na přirozený nebo rekombinantní interferon beta nebo na jakoukoli další složku přípravku, těžké depresivní poruchy a/nebo sebevražedné tendence. Těhotenství a kojení: Pacientky plánující těhotenství a pacientky, které otěhotní během léčby přípravkem Rebif, by měly být upozorněny na potenciální riziko a mělo by být zváženo ukončení léčby. Kvůli potenciálním vážným nežádoucím účinkům u kojenců by mělo být rozhodnuto, zda ukončit kojení nebo léčbu přípravkem Rebif. Uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 ºC). Chraňte před mrazem. Pro používání doma můžete vyjmout Rebif z chladničky a uchovávat při teplotě do 25 °C jednorázově po dobu až 14 dní. Rebif musí být poté vrácen do chladničky. Velikost balení: Na českém trhu je dostupný Rebif v balení po 12 předplněných stříkačkách, balení k zahájení léčby po 6 a 6 předplněných stříkačkách a Rebif v balení po 4 zásobních vložkách. Registrační čísla: EU/1/98/063/003, 006, 007, 008, 009. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Europe B.V., Amsterdam, Nizozemsko. Datum poslední revize textu: 07/2018. Lék je vydáván pouze na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného pojištění. Před předepsáním léku si, prosím, přečtěte úplnou informaci o přípravku, kterou poskytneme na adrese společnosti Merck spol. s r.o., Na Hřebenech II 1718/10, 140 00 Praha 4, tel: +420 272 084 211, www.merck.cz, www.medimerck.cz

ROZHODUJÍ ZKUŠENOSTI

CZ/REB/0818/0013

* MAXI MAX X MÁLN ÁLN L Í EXPOZI POZICE POZ CE E PŘÍPR ŘÍPRAVKU AVKU VKU REB REBIF® I - přípra IF® p ípra př pravekk u p uží užív ž án v prů průměr pr měru m ě 14 14, 14,7 4 7 let let (n ( = 72) 2). 2 ) 86 6%p pac a ien iient en n ů, kteří eří eř ří pra ravide vid vide delně užív u ali už alii příprave příp p říp í ra rave rav rave a k Rebif® Rebif bif® bif® ®, vvyykaz kazo zovalo v po 1 po 15 5 letec etech sk etech skóre óre ó eE EDS EDSS DSS S < 6,,0 0 (de (deﬁ d nova no ované né é jjako akko paci ako pacienti pac enti nti sch chopni hopni opn pn chůze pni chů h ze bez bez použi oužití tí hole hole, ole be b rle ber le e nebo nebo o opor opory) yy). )

Přetrvávající vysoká účinnost

Pouze 20 dní perorální léčby přípravkem MAVENCLAD® v prvních 2 letech umožňuje zvládnout onemocnění po dobu 4 let1–4*

Inovativní mechanizmus účinku

MAVENCLAD® je selektivní imunorekonstituční terapie (SIRT) s minimálním dopadem na vrozenou imunitu1,5–10

Dobře charakterizovaný proﬁl bezpečnosti a snášenlivosti

Více než 12 let klinických zkušeností v léčbě roztroušené sklerózy2,8,11–15

Minimum kontrolních návštěv

MAVENCLAD® nevyžaduje náročné sledování pacienta1,16–19

Reference: 1. MAVENCLAD® SmPC, 2017. 2. Giovannoni G et al. N Engl J Med 2010;362:416–426. 3. Giovannoni G et al. EAN 2017; [P0542]. 4. Giovannoni G et al. Mult Scler J DOI: 10.1177/1352458517727603. 5. Muraro PA et al. J Clin Invest 2014; 124:1168–1172. 6. Williams T et al. BioDrugs 2013; 27:181–189. 7. Baker D et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinﬂamm 2017; 4:e360. 8. Giovannoni G et al. N Engl J Med 2010; 362: 416–426 (supplementary information). 9. Soelberg-Sorensen P et al. ENS 2009; [P359]. 10. Soelberg-Sorensen P et al. ENS 2010; [P442]. 11. Cook S et al. Mult Scler 2011; 17:578–593. 12. Soelberg-Sorensen P et al. EAN 2017; [P0544]. 13. Leist TP et al. Lancet Neurol 2014; 13:257–267. 14. Freedman M et al. AAN 2016; [P3456]. 15. Cook S et al. EAN 2017; [P0543]. 16. Tecﬁdera SmPC, 2017. 17. Gilenya SmPC, 2017. 18. Lemtrada SmPC, 2016. 19. Tysabri SmPC, 2017. *Zvládnutí onemocnění odkazuje na 75,6% pacientů bez relapsu při absenci následné léčby během roku 3 a 4.3 † Maximálně 20 dní perorální léčby v prvních dvou letech.

Zkrácená informace o přípravku MAVENCLAD® (cladribinum) Název přípravku a složení: MAVENCLAD® 10 mg tablety. Jedna tableta obsahuje cladribinum 10 mg. Indikace:

Přípravek MAVENCLAD® je indikován k léčbě dospělých pacientů s vysoce aktivní relabující roztroušenou sklerózou (RS), definovanou na základě klinických charakteristik nebo pomocí zobrazovacích metod. Nežádoucí účinky: Velmi časté: lymfopenie. Časté: snížení počtu neutrofilů, labiální herpes, dermatomální herpes zoster, vyrážka, alopecie. Ostatní nežádoucí účinky byly hlášeny v nižších frekvencích. Dávkování a způsob podání: Doporučená kumulativní dávka přípravku MAVENCLAD® je 3,5 mg/kg tělesné hmotnosti v průběhu 2 let podávaná jako 1 léčebný pulz v dávce 1,75 mg/kg za rok. Každý léčebný pulz zahrnuje 2 týdny léčby, jeden na začátku prvního měsíce a jeden na začátku druhého měsíce příslušného léčebného roku. Každý léčebný týden zahrnuje 4 nebo 5 dnů, během kterých dostane pacient 10 mg nebo 20 mg (jednu nebo dvě tablety) v jedné denní dávce v závislosti na tělesné hmotnosti. Po dokončení 2 léčebných pulzů není nutná žádná další léčba kladribinem během 3. a 4. roku. Opakované zahájení léčby po 4. roce nebylo hodnoceno. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku, infekce virem lidské imunodeficience, aktivní chronická infekce (tuberkulóza nebo hepatitida), zahájení léčby kladribinem u imunokompromitovaných pacientů, včetně pacientů dostávajících v současné době imunosupresivní nebo myelosupresivní léčbu, aktivní malignitida, středně těžká nebo těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <60 ml/min), těhotenství a kojení. Těhotenství a kojení: Zkušenosti získané u člověka s jinými látkami inhibujícími syntézu DNA naznačují, že

kladribin podávaný během těhotenství by mohl způsobit vrozené vady. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Není známo, zda se kladribin vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům u kojených dětí je kojení během léčby přípravkem MAVENCLAD® a 1 týden po poslední dávce kontraindikováno. Uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Velikost balení: Blistr z orientovaného polyamidu (OPA)/aluminia (Al)/polyvinylchloridu (PVC) – aluminia (Al), zatavený do kartonové krabičky a upevněný do dětského bezpečnostního vnějšího obalu. Velikost balení: 1, 4, 5, 6, 7 nebo 8 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Registrační čísla: EU/1/17/1212/001, 002, 003, 004, 005, 006. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Europe B.V., Amsterdam, Nizozemsko. Datum poslední revize textu: 07/2018. Lék je vydáván pouze na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného pojištění. Před předepsáním léku si, prosím, přečtěte úplnou informaci o přípravku, kterou poskytneme na adrese společnosti Merck spol. s r.o. MERCK spol. s r.o., Na Hřebenech II 1718/10, 140 00 Praha 4 telefon: +420 272 084 211, www.merck.cz, www.medimerck.cz

CZ/CLA/0918/0024

Inovativní a snadná† léčba pro pacienty s vysoce aktivní relabující roztroušenou sklerózou