AM Review 11/2016

amReview 11 Ak tualit y z medicíny a systému zdr avotní péče / 23. května 2016 / cena 26 Kč / ISSN 2336-7326

MEDICÍNSK Á REVIEW

kongresovÁ REVIEW

Téma OCHRANA VeřejnéHO ZDRAVÍ

71. klinická konference Revmatologického ústavu

Může s sebou imigrační 1 vlna nést infektologické problémy? Názory se různí

Najde se i pro osteoartrózu 7 „golden bullet“, jako je pro zánětlivá onemocnění TNFα?

Téma 700. výročí narození Karla IV.

Slavnosti Otce vlasti

XL. brněnské onkologické dny

4

„... abyste byli jako strom, který je zasazen podle toku vod, který plod svůj vydá časem svým a listí jeho neopadá, ale zapsán bude v knize života, kde jsou zapsána jména spravedlivých. To vám ráčiž dát ten, který byl hoden otevřít knihu života a pečeti její.“ Karel IV., král český a císař římský

HOT NEWS

Česká studie transplantací dělohy začala úspěchem Noční směny a onkologické riziko

39

39

Otázky, které přežily 40 let...

10

Imunoterapie – uragán, který hýbe onkologií

13

„Dosavadní cílená léčba má dva limitující faktory – působí jen u úzkého spektra onemocnění a její účinek je časově omezen.

Zdá se, že imunoterapie má potenciál obě tyto limitace překonat.

Dosud jsme se dívali na nádor jako na jakousi množinu proliferujících buněk a možná jsme nedoceňovali roli, jakou v maligní transformaci hraje imunitní systém.“ Prof. Bohuslav Melichar, přednosta Onkologické kliniky LF UP a FN Olomouc

PRO LŮŽKOVÁ ZAŘÍZENÍ

Kurs první pomoci – Praktický maraton Biskupice 2016

Zákon o registru smluv 48 je stále diskusním tématem

Lepší jednou zažít než o tom stokrát číst

Inzerce

32

Téma

téma

|

AM R e vi e w

z obsahu

1

|

Téma OCHRANA VeřejnéHO ZDRAVÍ

4

Slavnosti Otce vlasti

|

Kongresová review

71. klinická konference Revmatologického ústavu Najde se i pro osteoartrózu „golden bullet“, jako je pro zánětlivá onemocnění TNFα? 7 XL. brněnské onkologické dny Otázky, které přežily 40 let...

10

Přehled klíčových poznámek k léčbě pokročilého maligního melanomu 15 Pozdní komplikace bez legrace aneb jak systematicky sledovat vyléčené pacienty 21 Inhibice PARP jako šance v léčbě Ca ovaria s mutací BRCA

23

Quo vadis, uroonkologie?

27

Multigenové testy mohou ušetřit pacientky s Ca prsu chemoterapie

28

Podpůrná a paliativní péče – zacíleno na zvládání nežádoucích účinků léčby i na důstojné odcházení

30

Biskupice 2016 Lepší jednou zažít než o tom stokrát číst 32 Medicínská review

|

Radiační ochrana a snižování dávek záření z medicínské indikace 35 Strategie AV21 – špičkový výzkum ve veřejném zájmu

Může s sebou imigrační vlna nést infektologické problémy?

Názory se různí Podle šéfa divize přenosných nemocí Světové zdravotnické organizace (WHO) pro Evropu Guénaela Rodiera neexistuje v současnosti jasná souvislost mezi migrací a možnými infekčními nemocemi. „V zemích, do kterých migranti přicházejí, se obvykle vyskytují stejné přenosné nemoci jako v zemích původu uprchlíků. Zavlečení exotických chorob je vzácné a spíše se týká cestovatelů, turistů či zdravotníků než migrantů,“ prohlásil funkcionář WHO.

Samozřejmě své zastánce má i protinázor, že nynější migrační exploze může pro Evropu znamenat závažné infektologické hrozby. Připomeňme v této souvislosti například aféru vzešlou z výroků polského expremiéra a renomovaného evropského politika Jaroslawa Kaczyńského, který loni v říjnu na mítinku v Makow Mazowiecki prohlásil, že existují důkazy o tom, že migranti přinášejí do Evropy nemoci, které mohou uškodit zdejším obyvatelům. Mluvil například o choleře na jednom z řeckých ostrovů či o úplavici ve Vídni. „To neznamená, že by někdo měl být diskriminován, ale zkontrolovat to je nutné,“ řekl tehdy šéf strany Právo a spravedlnost (PiS).

46

Skromný a laskavý profesor chirurgie Jiří Diviš

50

Personální inzerce

52

Podle statistik Organizace spojených národů (OSN) bylo na konci roku 2014 celosvětově v pohybu nejvíc osob od konce 2. světové války – své domovy muselo nuceně opustit celkem 59,5 miliónu lidí. Zatím nejsou k dispozici novější celosvětové oficiální statistiky, lze ale předpokládat, že v roce 2015 došlo k dalšímu výraznému nárůstu. Do Evropy zamířila jen relativně malá část z nich – podle UNHCR (United Nations High Commissioner for Refugees – Úřad vysokého komisaře OSN pro uprchlíky) tu loni o azyl požádalo přibližně 1,62 mil. osob, z čehož bude – soudě z dřívějších statistik – kladně vyřízena necelá polovina žádostí.

Odkud jsou lidé, kteří žádají v Evropě o azyl

2,3 % 2,6 %

2 %

2,4 %

25,3 %

3,6 % 5,1 %

28,2 %

5,2 %

Psychosomatika – kapitola osmá: Duše v břiše (II)

Co říkají data OSN a EU

Zdroj: EUROSTAT

38

Pro lékařské praxe Do podpory vzniku nových ordinací by se měly zapojit i regionální samosprávy 44

|

9,4 %

13,9 %

n Sýrie n Afghánistán n Irák n Kosovo n Albánie n Pakistán n Eritrea n Nigérie n Írán n Srbsko n ostatní

AM Review | číslo 11/2016, vyšlo 23. května 2016 | ISSN 2336-7326 | Registrace MK ČR E 22087 | Copyright © Ambit Media, a. s., 2016 | cena: 26 Kč, cena pro předplatitele 23 Kč | Vychází minimálním distribuovaným nákladem 25 000 výtisků | vydavatel: Ambit Media, a. s., www.ambitmedia.cz | ředitel společnosti: RNDr. Martin Slavík | adresa: Klicperova 604/8, 150 00 Praha 5 | www.amreview.cz | tel. 222 352 576, fax 222 352 572 | amreview.redakce@ambitmedia.cz | šéfredaktor: Jan Kulhavý (jak), jan.kulhavy@ambitmedia.cz | redakce: Mgr. Kristýna Čillíková (čil), kristyna.cillikova@ambitmedia.cz | Mgr. Tomáš Polák (top), tomas.polak@ambitmedia.cz | PaedDr. Jaroslava Sladká (jas), jaroslava.sladka@ambitmedia.cz | Eva Srbová (esr), eva.srbova@ambitmedia.cz | PaedDr. Lenka Šámalová (šal), lenka.samalova@ambitmedia.cz | Mgr. et Mgr. Kristýna Tesařová (tek), kristyna.tesarova@ambitmedia.cz | Ing. Jana Tlapáková (jat), jana.tlapakova@ambitmedia.cz | stálí spolupracovníci redakce: Klára Picková (kip) | PhDr. Helena Chvátalová (hech) | PhDr. Jaroslav Houštecký (jh) | grafická úprava: Jindřich Studnička | jazyková redakce: Mgr. Martin Tarant | obchod: Mgr. Blanka Turinová, MBA, group sales manager, blanka.turinova@ambitmedia.cz, tel.: 222 352 574, 724 811 983 | Mgr. Eva Sádlová, key account manager, eva.sadlova@ambitmedia.cz, tel.: 605 208 985 | Josef Müller, key account manager, josef.müller@ambitmedia.cz, tel.: 730 169 422 | Štěpánka Korbová, sales manager personální inzerce: stepanka.korbova@ambitmedia.cz, radkova.inzerce@ambitmedia.cz, tel. 737 178 313 | marketing: Mgr. Julie Langerová, DiS., marketing manager, julie.langerova@ambitmedia.cz, tel. 725 826 434 | Marta Hladíková, produkční marketingu, marta.hladikova@ambitmedia.cz, tel. 725 778 002 | Lenka Vimmerová, referent předplatného, distribuce a výroby, lenka.vimmerova@ambitmedia.cz | tisk: AHOMI, s. r. o., U Louže 579, 250 67 Klecany | předplatné ČR: POSTSERVIS, oddělení předplatného, Poděbradská 39, 190 00 Praha 9, fax 284 011 847, predplatne@ambitmedia.cz, infolinka 800 300 302, www.postabo.cz | předplatné SR: Mediaprint Kapa – Pressegrosso, a. s., oddelenie inej formy predaja, Vajnorská 137, 830 00 Bratislava 3, tel. +421 244 458 821, fax +421 244 458 819, predplatne@abompkapa.sk | dáno do tisku: 19. května 2016 | příští číslo vychází: 6. června 2016 | Volně neprodejné, určeno odborné zdravotnické veřejnosti. Přetisk a jakékoliv šíření je povoleno pouze se souhlasem vydavatele. Nevyžádané příspěvky se nevracejí. Redakce neodpovídá za jazykovou správnost inzerátů. Ambit Media, a. s., využívá zpravodajství z databází ČTK, jejichž obsah je chráněn autorským zákonem. Přepis, šíření či další zpřístupňování tohoto obsahu či jeho části veřejnosti, a to jakýmkoliv způsobem, je bez předchozího souhlasu ČTK výslovně zakázáno.

www.amreview.cz

www.facebook.com/AMReview.cz

http://twitter.com/amreview_ambit

2 Téma AM Review 11 2016

Zdroj: ČSÚ

Žádosti o mezinárodní ochranu v ČR za rok 2015 podle státní příslušnosti 2,9 % 44

2,6 % 2,5 % 40 38 21,2 % 323

8,4 % 123 2,8 % 43 5,3 % 81 8,8 % 134

n Ukrajina n Sýrie n Vietnam

45,5 % 694

n Rusko n Kuba n Arménie

n Čína n Irák n ostatní

Statistický úřad Evropské unie Eurostat zveřejnil údaje o národnostní struktuře lidí, kteří loni požádali o azyl. V procentuálním vyjádření v celkovém počtu žádostí vedla Sýrie (28 %) před Afghánistánem (14 %) a Irákem (9 %).

Z Kosova a Albánie pocházelo po 5 procentech žadatelů (tyto dvě země bývalé Jugoslávie jsou Evropskou unií považovány za bezpečné a žádosti jsou v drtivé většině zamítnuty). V meziročním srovnání přibylo nejvíce žadatelů o azyl z Ukrajiny. Česká republika žádnou mimořádnou imigrační vlnu nezažívá

Odpovídá ministr zdravotnictví

Prvotním tématem tohoto textu je případné zdravotní riziko, plynoucí ze současné či budoucí imigrační vlny.

Při sněmovních interpelacích 17. září 2015 požádal poslanec PhDr. Ing. Mgr. et Mgr. Jiří Valenta ministra zdravotnictví MUDr. Svatopluka Němečka, MBA, o stanovisko k možnému zavlečení epidemiologických chorob migranty do naší republiky a k tomu, zda nebude náš veřejný zdravotní systém ohrožen přílivem migrantů. „K otázce, jak se systém veřejného zdravotního pojištění eventuálně vypořádá s desítkami tisíc dalších příchozích – já hlavně pevně doufám, že k oněm desítkám tisíc vůbec nedojde. Platí ale, že situace je turbulentní a dramatická, a možné je tedy všechno. Na straně druhé my už dnes v České republice máme zhruba 400 tisíc cizinců, kteří zde žijí a buď jsou zapojeni do systému veřejného zdravotního pojištění, nebo se to řeší jiným způsobem, a systém to zatím zvládá,“ odpověděl ústně MUDr. Svatopluk Němeček. V písemné odpovědi pak uvedl: „Ministerstvo zdravotnictví denně sleduje aktuální epidemiologickou situaci v ČR i ve světě se zvláštním důrazem na výskyt neočekávaných a vysoce nebezpečných nákaz. Vychází přitom z informací Světové zdravotnické organizace a Evropské komise, které jsou určeny příslušným národním autoritám (sekce NH) a týkají se uprchlíků. Tyto informace jsou předávány cestou krajských hygienických stanic zdravotnickým zařízením v ČR. Ministerstvo zdravotnictví spolupracuje s ministerstvem vnitra ve věci ochrany zdraví populace před nákazami, které by mohly být zavlečeny do populace obyvatel ČR v důsledku migračních vln. Za tím účelem zpracovalo ve spolupráci s odbornými společnostmi ČLS JEP

‚Návrh doporučení k laboratornímu vyšetřování a vakcinaci migrantů‘.

Dosud neexistuje na úrovni EU jednotná koncepce, která by stanovila spektrum vstupního vyšetření uprchlíků. Ministerstvem zdravotnictví navržené spektrum vyšetření reflektuje výskyt infekčních nemocí v zemích původu uprchlíků. V uprchlických zařízeních vykonává podle platné legislativy protiepidemická opatření k zamezení šíření infekčních nemocí včetně jejich kontroly ministerstvo vnitra, které má vlastní orgán ochrany veřejného zdraví.

Z aktuálních informací ministerstva vnitra vyplývá, že do uprchlických zařízení Zastávka u Brna, Bělá-Jezová a Vyšní Lhoty jsou nejčastěji umisťováni uprchlíci ze Sýrie, Afghánistánu, Pákistánu a Iráku, v menším počtu potom uprchlíci ze Somálska, Eritreje, Ukrajiny a Vietnamu. Ostatní národnosti jsou zcela výjimečné. Epidemiologická situace v těchto zařízeních je doposud klidná.

Obecně lze vyhodnotit riziko zavlečení infekčních nemocí migranty ve dvou rovinách, a to jako riziko primární a riziko sekundární. Primárním rizikem je možnost zavlečení infekčních onemocnění ze zemí původu (např. spalničky, tuberkulóza atd.) a jejich další šíření v komunitě domácí populace včetně zavlečení multirezistentních bakteriálních kmenů. Vzhledem k sílícímu trendu odmítání očkování v ČR a z toho plynoucího možného poklesu proočkovanosti u některých nákaz, např. spalniček, nelze proto v ČR vyloučit riziko výskytu infekcí preventabilních očkováním.

Sekundárním rizikem je možnost šíření v ČR běžně se vyskytujících infekčních onemocnění v komunitě uprchlíků (např. akutní respirační infekce včetně chřipky, meningokokové infekce, plané neštovice, spalničky, virové gastroenteritidy, virová hepatitida A atd.) v pod-

Jak známo, v současné migrační krizi nefiguruje Česká republika jako významná cílová země. Ministerstvo vnitra uvádí, že v roce 2015 požádalo v ČR o mezinárodní ochranu celkem 1525 osob, z toho byl azyl udělen 71 osobám a celkem 399 osob dostalo tzv. doplňkovou ochranu, tedy možnost setrvat v ČR jeden až tři roky, dokud nepominou důvody žádosti.­ Nejvíce žadatelů bylo z Ukrajiny (694 žádostí), Migranti a žadatelé o azyl v České republice Sýrie (134) a Kuby (128).

Humanitární organizace Člověk v tísni v komentáři k současné migraci poukazuje také na 108 267 104 415 to, že Česko ve své novodobé historii ani zdaleka nezažívá nějaký mimořádný příliv žadatelů o azyl. Například v průběhu 90. let žádalo mnoho občanů z bývalé Jugoslávie a bylo jim 75 620 uděleno převážně tzv. dočasné útočiště, aby zde 68 183 mohli zůstat po dobu trvání válečného konflik60 294 60 015 tu. Po jeho skončení se většina těchto uprchlí53 453 ků vrátila domů, například do Kosova se vráti44 679 lo 903 osob z celkových 1034 v dočasném útočišti.

Významnější počty žadatelů z jiných zemí se pak objevily v období let 1998 až 2000, kdy v ČR požádalo o azyl celkově něco přes 11 400 8484 5459 4021 4000 osob z Afghánistánu, azyl byl během těch3016 1878 1656 1258 to tří let udělen celkem 57 žadatelům. Nejvýznamnější počet žadatelů o azyl u nás se obje2004 2006 2008 vil mezi lety 2003 a 2004, kdy zde žádalo 2002 o ochranu 15 856 uprchlíků z kavkazské oblas- Za rok 2014 a 1. pololetí 2015 jsou předběžné údaje dle ČSÚ ti. Azyl získalo 1 až 2 % všech žadatelů.

Zdroj: ČSÚ

Migranti Žadatelé o azyl

48 317 34 337 30 124 27 114

41 625

18 011 833 2010

756

753 2012

707

1156 2014

1245

Téma 3

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

mínkách přeplněných prostor s nižší úrovní osobní hygieny, ve kterých se uprchlíci mohou nacházet.

Zhodnotíme-li míru rizika jednotlivých infekčních onemocnění, která mohou být migranty zavlečena do naší populace, jedná se zejména o tuberkulózu, virovou hepatitidu A, B a C, HIV/AIDS, záškrt včetně jeho kožní formy, dětskou přenosnou obrnu, syfilis a další se­ xuálně přenosné nemoci, spalničky, břišní t­ yfus a paratyfus, bacilární úplavici a střevní parazitózy. Nicméně vzhledem ke kontaktu s potencionálními zdroji nákazy lze riziko přenosu vyjmenovaných nemocí vyhodnotit jako relativně nízké.

Na rozdíl od epidemiologické situace v oblasti infekčních onemocnění nejsou na mezinárodní úrovni běžně dostupná data o výskytu chronických neinfekčních onemocnění (diabetes, kardiovaskulární atd.). Z tohoto důvodu lze velmi těžko odhadnout výskyt těchto onemocnění a jejich rizikových faktorů u migrantů požadujících azyl v ČR a následnou zátěž systému zdravotní péče. Z hlediska ohrožení zdraví populace ČR však tato onemocnění riziko nepředstavují, neboť nejsou přenosná.“

prof. MUDr. Roman Chlíbek, Ph.D.) z České vakcinologické společnosti ČLS JEP, prof.

MUDr. Vítězslav Kolek, DrSc., (zast. MUDr. Václav Bártů, Ph.D.) z České pneumologické a ftizeologické společnosti ČLS JEP, MUDr. Hana Roháčová, Ph.D., infekční klinika Nemocnice Na Bulovce, MUDr. Pavla Křížová, CSc. (zast. prof. MUDr. Jiří Beneš, CSc.) ze Společnosti pro epidemiologii a mikrobiologii ČLS JEP, Ing. Jitka Sosnovcová (zast. MUDr. Barbora Macková) ze SZÚ, MUDr. Petr Kümpel (zast. doc. MUDr. Stanislav Plíšek, Ph.D.) ze Společnosti infekčního lékařství ČLS JEP, Mgr. Monika Pálková, MTA (zast. Mgr. Jiří Toman) z Ministerstva vnitra ČR. Tým podle ministrova sdělení mj. probral doporučení pro možné krizové scénáře, například očkování dětí migrantů zejména proti TBC

či centralizaci nemocných cizinců v několika vybraných nemocnicích, aby se nákaza nešířila.

Podpořil ministerstvem doporučený soubor vyšetření lidí v uprchlických táborech a širší spektrum pro ty, kteří by v Česku měli pobývat. Experti probrali vedle očkování proti TBC i ochranu před multirezistentními kmeny.

Expertní tým rovněž mluvil o proočkovanosti personálu, který přichází do kontaktu s migranty. Shoda byla v tom, že děti, které v migrační vlně přicházejí a nemají doklad o očkování, budou považovány za neočkované. Bude pro ně vytvořen speciální očkovací kalendář.

K dlouhodobým úkolům pak patří vzdělávání a proškolování zdravotníků, zejména z regionů, aby nepodceňovali rizika možné nákazy, ale také aby neměli zbytečné obavy. TOP

Situaci by měl mít pod kontrolou expertní tým

„Epidemiologická situace v Česku je klidná, nedochází k ničemu, co by mělo občany v souvislosti s pohybem uprchlíků znepokojovat,“ řekl ministr zdravotnictví i 8. října po prvním jednání expertního týmu, který sestavil pro ochranu obyvatelstva proti přenosu infekčních nemocí. Vedle něho jsou členy týmu hlavní hygie­ nik ČR MUDr. Vladimír Valenta, Ph.D., vedoucí odd. epidemiologie Odboru ochrany a podpory veřejného zdraví MZ MUDr. Sylvie Kvášová, náměstek MZ pro zdravotní pojištění MUDr. Tom Philipp, Ph.D., MBA. Další jmenovaní/zastupující členové: MUDr. Helena Šebáková z KHS Ostrava, prof. MUDr. Roman Prymula, CSc., Ph.D., (zastupuje plk.

... podle fermanu od jejich kmenového doktora máme nejdřív provést rituál proti démonům evropského typu...

Lékařský barometr: Co o riziku soudí samotní lékaři Redakce AM Review prostřednictvím specializovaného zdravotnického call centra Link-in položila jedné stovce praktických lékařů tři otázky: 1. Vnímáte vy jako lékař nějaká zdravotní rizika současné či budoucí imigrační vlny?

2. Pokud ano, jaká?

3. Co by měl stát dělat pro to, aby je (tato rizika) eliminoval?

Většina dotázaných lékařů vnímá zdravotní rizika imigrační vlny (viz graf).

Praktičtí lékaři se nejvíce obávají zavlečení infekčních chorob a rizika TBC. Neméně častá byla obava z infekčních nemocí pramenící z jiných návyků. Čtrnáct procent dotázaných se obává parazitárních onemocnění a pět procent vyslovilo obavy z pohlavních chorob. Dvacet procent respondentů jmenovalo další nemoci, např. neštovice, spalničky, střevní infekce, obecně nemoci, proti kterým se u nás očkuje a jinde třeba ne, atd.

Při rozhovorech nejčastěji zaznívaly zmínky o vstupních vyšetřeních a prohlídkách migrantů, požadavek na proškolení zdravotníků. Dosti frekventovaný byl i názor „zakázat imigraci“.

Pro ilustraci uvádíme některé formulace (výňatky) respondentů: „pořádné zdravotní prohlídky hned při příchodu“; „nepřijímat další, je to nekontrolovatelné, je to chaos, přijmout pár a ty řádně vyšetřit a držet nad nimi jistý zdravotní dohled, kontrolovat opakovaně“; „do budoucna, když zde budou mít imigranti trvalý pobyt, měly by být dodržované zdravotní prohlídky, začátek migrace je v roli hygieniků“; „řádné vstupní vyšetření, neměřit jen tlak, ale udělat rentgeny a laborky“; „ti, co přišli z Afriky, by měli mít udělané testy na HIV“; „v Africe je spousta nakažených TBC, je potřeba infektologie, vytipovat lidi a více investovat, stát dělá jen paniku, politici matou lidi, plaší je, zneužívají situaci ve svůj prospěch, je třeba investovat a mluvit s lékaři“; „v současnosti proškolit první linii – praktiky”.

red

Vnímáte jako lékař nějaká zdravotní rizika současné či budoucí imigrační vlny?

8% 17 %

75 %

n Ano n Ne n Aktuálně ne, ale v blízké budoucnosti

4 Téma AM Review 11 2016

|

Téma 700. výročí narození Karla IV.

|

Slavnosti Otce vlasti Sedmisté výročí narození krále českého a císaře římského Karla IV., připadající na sobotu 14. května, si připomněla i 1. lékařská fakulta UK – následnice jedné ze čtyř původních fakult pražské univerzity, již panovník založil roku 1348.

Kdo zatoužil po autentickém prožitku oslav či naopak po klidném přemýšlení o odkazu Karla IV. coby vladaře, donátora, rytíře, právníka i prostého smrtelníka, mohl volit např. mezi cyklem slavnostních přednášek a open-air festivalem na náměstí, které sám panovník vlastnoručně zakreslil do plánu Nového města pražského a které po něm dnes nese své jméno...

O životě...

Historik prof. PhDr. Petr Čornej, DrSc., představil auditoriu shromážděnému 21. dubna ve velké i malé posluchárně (propojených televizním okruhem) Anatomického ústavu 1. LF UK Karla IV. jako vůdčí osobnost pozdně středověké Evropy. Prvorozený syn Jana Lucemburského a Elišky Přemyslovny byl již svými jmény předurčen k velkým úkolům. Na přání matky a české šlechty dostal při narození jméno Václav odkazující k dynastické tradici přemyslovské, později při biřmování na dvoře svého strýce, francouzského krále Karla IV. Sličného přijal jméno Karel po Karlu I. Velikém, s nímž byl, jak v jedné z dalších přednášek demonstroval genealog a publi­cista Jan Drocár, i v příbuzenském vztahu ve 20. generaci.

Prof. Čornej připomněl, že názory historiků na to, zda byl Karel IV. jako vladař spíše osvíceným altruistickým monarchou, či pragmatickým technokratem moci, se dodnes různí.

Pravdu zná snad jen Bůh – ten Bůh, z jehož milosti se stal králem i císařem, jemuž sloužil ja-

ko své nejvyšší vrchnosti a jemuž, jak pevně věřil, se měl jednou zpovídat ze svých pozemských skutků.

V každém případě byl Karel IV. mužem vzdělaným ve filozofii, teologii i v obojím právu – dokonce natolik, že byl schopen simultánně ­interpretovat složité právní spisy napříč třemi jazyky.

Historička PhDr. Václava Kofránková, Ph.D., ve svém sdělení poukázala na to, že Karel IV. silně ctil dědictví po předcích a dynastickou tradici vnímal v prvé řadě jako závazek. Není divu, jeho blízcí předkové patřili k nejvýznamnějším vládcům své doby – a také válečníkům, což dodává příbuzenským vztahům až pitoreskní nádech. Posuďte sami.

Jeho pradědové se spolu navzájem utkávali (a pobíjeli) v bitvách, které měnily osud Evropy. První praděd, český král Přemysl II. Otakar, padl v bitvě na Moravském poli v boji vedeném proti druhému z pradědů, římskému králi Rudolfu I. Habsburskému. Třetí praděd, lucemburský hrabě Jindřich, zase přišel o život v boji se čtvrtým pradědem, brabantským vévodou Janem I. Paradoxně právě těmto bojům vděčil Karel IV. za to, že se vůbec narodil – po každé takové osudové bitvě ve středověku následovaly dynastické sňatky, jejichž cílem bylo otupit rodové spory a někdejší nepřátele si zavázat spojenectvím...

Když už je řeč o dědictví po předcích, velkým vzorem byli Karlovi i jeho dědové – Jindřich VII. byl prvním Lucemburkem na císařském trůnu,

Přemyslovec Václav II. zase učinil z českého státu vlivného hráče v rámci celé Evropy.

Nebyla to však jen panovnická tradice, kterou Karel po svých předcích podědil – v žilách mu kolovala i rytířská krev a adrenalinovým zážitkům se rozhodně nevyhýbal. Zapomeňme na subtilního Jaromíra Hanzlíka v roli mladého Karla IV. ve filmu Slasti otce vlasti – skutečný Karel byl 173 cm vysoký trénovaný atlet, který sbíral slávu a obdiv žen (i slušné peníze, protože sázkový byznys kvetl již ve středověku) na rytířských turnajích.

Ostatně, dochoval se list Karlova někdejšího mentora, duchovního u francouzského dvora Pierra Rogera de Rosieres, který roku 1348 již coby papež Kliment VI. budoucímu císaři píše: „…někteří velmoži němečtí reptají a velmi těžce nesou, že svými šaty, které nosíš krátké a těsné, nezachováváš onu vážnost císařskou, a že se proti poslušnosti této důstojnosti účastníš klání a turnajů…“ „... a důrazně Tvou Jasnost žádáme, abys v budoucnu nosil oděv dlouhý a volný...“ „... abys nechal takových klání a turnajů.“ ... o záhadné nemoci na podzim roku 1350...

Smrt obcházela budoucího otce vlasti mnohokrát. Nejen na bitevním poli, ale i v podobě jedu, kterým se jej pokusili na pokyn milánského velmože Azzema Viscontima otrávit. Karel odolal i moru, který zdevastoval tehdejší Evropu, a vyhnuly se mu i choroby decimující jeho příbuzné – tuberkulóza a lepra.

Svůj pohled na Otce vlasti – medicínský i historický – v průběhu slavnostních karlovských přednášek nabídli (zleva) mj. prof. Čihák, prof. Čornej či doc. Ramba.

Posluchárny Purkyňova ústavu 1. LF UK i Anatomického ústavu 1. LF UK byly pokaždé zaplněny do posledního místa – v případě druhého jmenovaného místa bylo symbolické, že právě zde demonstroval prof. Vlček kosterní ostatky Karla IV. poprvé.

Foto: archiv 1. LF UK

Téma 5

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Bouřlivé turnajové období – spolu s účastí v bitvách italského tažení – zanechalo nutně stopy i na Karlově tělesné schránce. Přednáška prof. MUDr. Radomíra Čiháka, DrSc., byla vzpomínkou na 26. duben 1978, kdy v té samé velké posluchárně Anatomického ústavu 1. LF UK, v níž letos probíhal slavnostní seminář, demonstroval antropolog prof. MUDr. et RNDr. h. c.

Emanuel Vlček, DrSc., kosterní pozůstatky ­Karla IV. Na lebce byly nápadné stopy poranění. V první řadě stopa po sečné ráně vedené zleva shora šikmo přes kořen nosu k pravé očnici. Ta vychýlila Karlův nos doleva a je téměř jisté, že v jeho tváři zanechala jizvu.

Drobné extózy na obličejových kostech svědčí pro řadu menších tupých poranění. Ovšem stopy skutečně těžkého a závažného poranění jsou na dolní čelisti. Citujme z článku prof. Čiháka uveřejněného v publikaci O životě a smrti Karla IV., kterou k výročí sestavila MUDr. Anna Trojanová a vydala Kardiologie pro děti a dorost, s. r. o.: „Ve spongióze jsou stopy po vylomení, vyhojení a srůstu bradové oblasti se šesti předními zuby, zřejmě po nárazu zpředu do brady, a zřetelné známky s tím spojených zlomenin obou krčků mandibuly pod kloubními kondyly, s následným srůstem v poněkud odchylném postavení kondylů. Úraz byl dobře vyhojen, což je nejen doklad dobré tělesné kondice krále, ale i svědectví o výborných znalostech tehdejších ranhojičů. Zůstala však změna skusu, který byl nadále hlubší, s dolní čelistí posunutou mírně dozadu. Toto zranění patrně časově i mechanicky souvisí s poraněním královy páteře. ...

Levé kloubní výběžky krčních obratlů, od třetího po šestý (včetně), jsou zvětšené a pokryté druhotnými osteofyty, tedy stopami po krevních výronech po poranění. I když obratle nejsou srostlé a lze je oddělit, osteofyty zřejmě bránily pohyblivosti krční páteře, což vedlo ke změně držení těla.“ Opusťme nyní na chvíli Anatomický ústav a přenesme se do Purkyňova ústavu 1. LF UK

„Když pak budete kralovat po mně, ozdobeni korunou královskou, pomněte, že i já jsem kraloval před vámi a že jsem obrácen v prach a v hlínu červů. Podobně i vy opadnete v nic, přecházejíce jako stín a jako květ polní. ...

Blahoslavení neposkvrnění na cestě, kteří chodí v zákoně Božím, abyste byli jako strom, který je zasazen podle toku vod, který plod svůj vydá časem svým a listí jeho neopadá, ale zapsán bude v knize života, kde jsou zapsána jména spravedlivých. To vám ráčiž dát ten, který byl hoden otevřít knihu života a pečeti její.“ Karel IV., král český a císař římský

– a zároveň poskočme v čase do 18. května.

Toho dne se zde totiž konala další z přednášek, které byly součástí karlovských oslav.

Doc. MUDr. Jiří Ramba, DrSc., se věnoval ­z áhadné nemoci Karla IV. Její souvislost s předchozím textem záhy vyplyne – ale nepředbíhejme.

Na podzim roku 1350 král Karel jakoby mizí ze světa, alespoň čeští kronikáři o něm zarytě mlčí. Z jiných pramenů lze dovodit, že onemocněl – ale podstata choroby nebyla dlouho známa. Sám Karel popisuje 10. listopadu 1350

v dopise papeži Klimentovi VI. svůj stav jako „invaletudo et discrasia“, tedy bezmocnost a všeobecnou nevolnost (podle tehdejšího učení v důsledku nerovnováhy tělesných šťáv). Byl snad otráven? Pokud ano, kým? Svým bratrem Janem Jindřichem? Italskými nepřáteli v čele s Luchinem de Visconti? Českými pány, kteří mu nemohli odpustit odebírání hradů, jež měli v zástavě od Jana Lucemburského? Nebo snad, jak věřil i František Palacký, otravu způsobila neúmyslně Karlova žena Anna Falcká, když mu podala nesprávně namíchaný „pokrm laskavý“, tedy nápoj lásky, kterým si chtěla k sobě poněkud přelétavého Karla více připoutat? Co autor, to jiná spekulace.

Doc. Ramba dal do souvislosti výše popsaný nález prof. Vlčka s Karlovou záhadnou nemocí – a vše do sebe zapadlo. Král měl dobrý důvod příčinu svého zranění tajit (vzpomeňme, jak nelibě nesl papež Kliment VI. jeho vášeň pro turnajová klání). Ostatně, roku 1374 nechal císař shromáždit všechny kroniky vedené v klášterech i na panstvích, pečlivě je pročetl a nechal sepsat „jedinou pravdivou a správnou kroniku“, z níž „všechny věci bájné a nepravdivé byly vynechány a zavrženy“. Tak se mu podařilo dokonale zamést stopy po příčinách svého zranění – zda je na turnaji utrpěl nešťastnou náhodou, nebo zda byl zraněn úmyslně, aby mu bylo zabráněno v cestě na říšskou korunovaci, se pravděpodobně již nikdy nedozvíme...

Jedno je však jisté – zatímco v říjnu 1350 uléhá na lože mladý výbojný rytíř, v květnu 1351 z něj vstává zralý státník a chytrý diplomat (prof.

Vlček použil pro tuto Karlovu proměnu obrat „pádem vzhůru“). Je to zestárlý shrbený muž s toporným držením těla, který nemůže otáčet hlavou, ale zároveň, řečeno slovy doc. Ramby, „pokorný a zbožný státník, moudrý hospodář a správce své země – pravý otec vlasti.“ Mimochodem, Karlovo uzdravení a vyhojení jeho zranění je zároveň důkazem znalostí a umění tehdejších lékařů, a to nejen v akutní medicíně, ale také v rehabilitaci. Ostatně kronikáři popiso-

Narozeninové veselí, které pořádala 1. LF UK spolu s Městskou částí Praha 2 a VFN v sobotu 7. května přímo na Karlově náměstí, vyvrcholilo koncertem kapely Blue Effect s legendárním Radimem Hladíkem, kterou za bouřlivého potlesku uvedl osobně děkan 1. LF UK prof. MUDr. Aleksi Šedo, DrSc. A co by to bylo za fakultní akci bez zdravotnické osvěty, kterou po celý den všechny příchozí učili studenti medicíny i nelékařských oborů.

Foto: archiv 1. LF UK

6 Téma AM Review 11 2016

vaná záliba Karla IV v pletení košíků či vyřezávání během audiencí nebyla vladařovým rozmarem, ale evidentně ergoterapií...

A ještě jeden postřeh z přednášky doc. Ramby. Je možné, že nám Karel IV. přece jen zanechal svědectví o datu svého úrazu. Po svém uzdravení se začal věnovat shromažďování svatých ostatků. Tak nechal do nového kostelíka v Budňanech – dnes součásti města Karlštejna – přenést i ostatky svatého Palmacia. Na dochovaném votivním triptychu je svatý Palmacius vyobrazen vedle Ježíše Krista a nejdůležitějšího českého světce svatého Václava. Stejné místo zaujímá i na patrociniu, které měl Karel ve svých komnatách a poté je nechal vsadit mezi obrazy Mistra Teodorika do kaple Svatého kříže na Karlštejně. Svatý Palmacius tedy měl pro Karla IV. stejný význam, jako svatý Václav pro Přemyslovce. Coby pravděpodobné datum umučení sv. Palmacia se udává 5. říjen roku 286 – byl tedy 5. říjen i dnem Karlova úrazu a přenesení ostatků výrazem vděčnosti za uzdravení? ... a smrti Karla IV.

Průřez slavnostními přednáškami k 700. výročí narození Karla IV. zakončíme, kde jsme jej začali – v Anatomickém ústavu 1. LF UK, kde, jak připomněl ve své přednášce prof. MUDr. Jan Bartoníček, DrSc., byla prof. Vlčkem odhalena i zřejmá příčina císařovy smrti. Jednalo se o zlomeninu krčku levé stehenní kosti. Z dostupných zpráv a kronik lze odhalit, že někdy po 2. listopadu 1378 (kdy ještě prokazatelně pracoval a signoval mincovní zákon) Karel IV. upadl a zranil se. Mohla k tomu přispět i zhoršená pohyblivost způsobená dnou, jejíž přítomnost kosterní pozůstatky rovněž potvrdily. Zlomenina krčku femuru císaře upoutala na lůžko, na němž 29. listopadu téhož roku v důsledku horečky nezbedné (řečené též skákavá), tedy zápalu plic, zemřel. Posmrtně mu tak patří ještě jeden primát – je historicky prvním doloženým pacientem, který zemřel na následky zlojak meniny krčku stehenní kosti.

Po stopách medicíny od založení lékařské fakulty Po celý květen probíhá na Novoměstské radnici výstava zaměřená na vývoj medicíny a výuky lékařství od dob Karla IV. až po současnost, kterou pořádá 1. LF UK spolu s VFN v Praze a Národní lékařskou knihovnou. Pokud jste ji dosud nestihli navštívit, máte na to ještě během pár dní.

Výstava, která je tematicky rozdělena do šesti období, přináší zajímavosti z institucionálních dějin i z výuky medicíny. Najdete zde mj. lékařské učebnice, které se začínají objevovat v druhé polovině 17. století, unikátní galerii historických portrétů děkanů, dobové lékařské nástroje, výukové modely, diplomy, osvědčení, kresby či fotografie. K zajímavostem patří i maketa portálu dveří medické koleje téměř v životní velikosti.

Od založení do roku 1530 (1348–1530) V nejstarším období se výuka na lékařské fakultě opírala o díla antických autorit či hippokratovské školy, učilo se i podle některých arabských autorů. Pro období do roku 1419 jsou známa jména téměř 70 profesorů lékařské fakulty. Mezi nejvýznamnější patřili osobní lékař Václava IV. a arcibiskup Albík z Uničova, lékař a astronom Křišťan z Prachatic či Havel ze Strahova. Husitství ovšem těžce poškodilo akademická studia – lékařská fakulta přežívala do 20. let 16. století, poté nebylo v Čechách možno dalších sto let získat titul doktora medicíny.

Fakulta v době barokní (1623–1740) Na lékařskou fakultu, obnovenou roku 1622, byli povoláni učitelé ze zahraničních katolických univerzit.

Jejich prvním žákem se stal Jan Marcus Marci z Kronlandu, jenž výrazně zasáhl do přírodních věd, zejména mechaniky a optiky. Jeho žákem byl mj. Šebestian Zeidler, jehož popis pitvy z roku 1685 se stal první pobělohorskou anatomickou učebnicí. Císařský reskript z roku 1651 uzákonil tradiční dohled fakulty nad ranhojiči, porodními bábami či lékárníky i nad veřejným zdravotnictvím.

Od počátků osvícenství (1740–1848) Politická moc začala ovlivňovat i obsah výuky, neboť učebnice podléhaly až do roku 1848 úřednímu schválení. Latinu postupně nahradila němčina. V roce 1781 vydal Josef II. tzv. direktivní pravidla, kterými nařídil zřízení všeobecných nemocnic, porodnic s nalezinci, ústavů pro choromyslné a chorobinců ve velkých městech rakouské monarchie. Pražská všeobecná nemocnice přijala první pacienty v roce 1790 a přesunula se sem také klinická výuka včetně chirurgické.

Neobyčejný rozmach zažila fakulta ve 40. letech 19. století, v období „pražské lékařské školy“.

Do rozdělení univerzity (1848–1882) Doba před rozdělením univerzity na českou a německou část byla charakteristická rozvojem oborů, zakládáním nových ústavů a zvyšováním počtu studentů. V roce 1849 započaly první české přednášky z fyziologie, balneologie, soudního lékařství a později z ortopedie. V roce 1862 byl založen Spolek českých lékařů, který začal vydávat první odborné lékařské periodikum v českém jazyce Časopis lékařů českých. Studenti, kteří se aktivně účastnili pouličních

bojů v létě 1848, se začali sdružovat a v roce 1868 založili Spolek mediků českých. Zbytek svého aktivního života v Praze trávil také proslulý fyziolog J. E. Purkyně.

Fakulta rozdělená (1882–1945) Zákon z 28. února 1882 o rozdělení univerzity stanovil, že ústavy a kliniky připadnou té fakultě, na niž se rozhodne přejít jejich přednosta.

K české se přihlásili pouze tři profesoři. Po roce 1920 se poměr obou fakult změnil: Karlova univerzita byla prohlášena za jedinou pokračovatelku středověkého odkazu, z Německé univerzity se stala menšinová vysoká škola, počtem studentů sotva poloviční. Po uzavření vysokých škol v roce 1939 pokračoval výzkum na klinikách a některých teoretických ústavech fakulty až do roku 1942.

Německou fakultu, převzatou do správy Říše, museli opustit židovští studenti a učitelé. Nacismu se podřídily výuka i bádání.

Doba poválečná (1945–1990) Německá univerzita zanikla s koncem nacistické okupace a česká medicína zahájila období mohutného rozvoje i přerodu. Na fakultu se hlásily celé ročníky mediků, kteří nemohli studium dokončit či začít. Již v roce 1945 vznikly pobočky lékařské fakulty v Plzni a Hradci Králové. Roku 1950 byla výuka na pražské fakultě reorganizována do čtyř směrů – všeobecného, stomatologického, pediatrického a hygienického. O tři roky později se poslední dva proměnily na samostatné fakulty. V Praze tak sídlily Fakulta všeobecného lékařství, Fakulta dětského lékařství a Lékařská fakulta hygienická, jež od akademického roku 1990/1991 nesou jména 1., 2. a 3. LF UK. red, jat

Na výstavě je mj. k vidění model těhotné ženy ze slonoviny z konce 17. století, který zapůjčilo Zdravotnické muzeum Národní lékařské knihovny (ZM NLK).

Drobné anatomické modely sloužily jako výukové předměty nebo sběratelské kuriozity a často se dědily v lékařských rodinách. Další zajímavostí jsou např. kautery k vypalování ran (ZM NLK). Ve středověku byla kauterizace běžnou metodou odstranění vředů, píštělí a stavění krvácení. Foto: archiv iForum, Univerzita Karlova

AM R e vi e w

kongresovÁ REVIEW

7

71. klinická konference Revmatologického ústavu

|

8. dubna 2016 Praha

|

Najde se i pro osteoartrózu „golden bullet“, jako je pro zánětlivá onemocnění TNFα?

Nejen k tématu 71. klinické konference Revmatologického ústavu se vracíme s jeho ředitelem prof. MUDr. Karlem Pavelkou, DrSc., přednostou Revmatologické kliniky 1. LF UK. Akce se uskutečnila 8. dubna v refektáři benediktinského opatství Panny Marie a sv. Jeronýma v Emauzích, Praha.

Proč jste se na poslední klinické konferenci věnovali právě osteoartróze?

Bohužel to není tak „hot topic“ ve smyslu nových léků. Na druhé straně jde o nejčastější kloubní onemocnění, které postihuje 30–40 % populace, takže je to naše každodenní praxe.

Proto jsme chtěli zrevidovat, co se během posledních dvaceti let událo nového.

Změnil se tedy pohled na toto onemocnění?

Problémem artrózy je, že se jedná o nesmírně heterogenní a multifaktoriální nemoc, její fenotyp je vždy jiný a průběh není progredující, ale spíše undulující a v principu je u většiny lidí i pomalý. Navíc existuje velká diskordance mezi stupněm klinických obtíží osteoartrózy a morfologickým nálezem třeba na rentgenu.

To vše velmi komplikuje přístup k této chorobě. Samozřejmě leccos z patogeneze se pochopilo, ale ne úplně vše, takže neexistuje kauzální léčba – žádná „golden bullet“, jakou je­ třeba TNFα u zánětlivých revmatických onemocnění.

Takže pokroky ve farmakoterapii osteoartrózy nejsou velké. Ale nejsou ani úplně nulové a podle mého názoru by to nemělo vést k nihilismu, že se s tím nedá nic dělat.

Jakými směry se ubírá výzkum osteoartrózy?

Bazální výzkum, který běží na molekulární úrovni a hledá příčinu de facto v metabolickém selhávání chrupavky u artrózy, dosud nepřinesl žádné významné objevy. Zatím neúspěšný je také výzkum biomarkerů, které by detekovaly časnou přítomnost choroby atp. Na druhé straně se studují i různé metodologie, jak artrózu klasifikovat, takže se standardizovala klinická měření a velký pokrok zaznamenalo především hodnocení pomocí zobrazovacích metod. Vývoj jde směrem optimalizace vyšetření magnetickou rezonancí a kvantitativního hodnocení progrese.

Výzkum probíhá rovněž v oblasti nefarmakologické léčby, kde se hledají vlivy například cvičení, posilování, ortéz, lázeňské terapie či redukčních diet na osteoartrózu. Současně se testují stávající léky – nesteroidní

Prof. Karel Pavelka

antirevmatika, analgetika i silné opioidy – a zkoumá se stále ne úplně jasná účinnost tzv. symptomaticky pomalu působících léků ­SYSADOA, jako jsou glukosamin sulfát, chondroitin sulfát nebo kyselina hyaluronová. Tedy u kterých pacientů fungují, zda ovlivňují symptomy nebo dokonce zpomalují rentgenovou progresi u osteoartrózy. Ve vývoji jsou i chirurgické techniky, materiály a design endoprotéz, ale rovněž existuje plno metodik k záchraně chrupavky včetně snah tkáňového inženýrství, které jsou zatím experimentální.

Zmínil jste se o stále nejasné efektivitě SYSADOA, jak si tedy stojí třeba chondroitin sulfát?

V distribuci už je zhruba 30 let, takže to rozhodně není nový lék. Pohled na něj je trochu složitý, protože existuje řada metaanalýz, které dávají odlišné výsledky, což se odráží i v guidelines – ty evropské SYSADOA spíše doporučují, americké jsou rezervovanější, v našich českých z roku 2012 figurují. Nicméně recentně byly publikovány asi tři práce, jež prokázaly pozitivní vliv chondroitin sulfátu u nemocných s osteoartrózou, tedy určité zpomalení progrese. Ukazuje se, že velikost účinku je zhruba srovnatelná s nesteroidními antirevmatiky, přičemž ale bezpečnostní profil je lepší. Osobně si tedy myslím, že pokud se chondroitin sulfát podává jako součást komplexní léčby u indikovaných pacientů, smysl to má.

Jedním z velkých témat, které s osteoartrózou souvisí a pacienty extrémně zajímá, je léčba bolesti. Jaké jsou pokroky v této oblasti?

Prakticky ve všech guidelines na prvním místě figuruje paracetamol jako nejbezpečnější,

ale některé nové poznatky nejsou úplně optimální. Za prvé v nových metaanalýzách nevyšel účinnější než placebo. Za druhé se ukazuje, že při vyšších dávkách je jeho gastrointestinální toxicita ve smyslu krvácení významná.

Zdaleka to tedy není tak nevinný lék, jak by se zdálo. Přesto je doporučovaný.

Další možnost léčby bolesti představují nesteroidní antirevmatika, která u 75 % pacientů s osteoartrózou fungují, ale jejich toxicita rovněž není zanedbatelná. Dlouho se mluvilo o gastrointestinálních obtížích – vředech a krvácení –, které, řekl bych, dnes při užívání inhibitorů protonové pumpy nejsou až tak časté. Významnější je však kardiovaskulární toxicita při dlouhodobém užívání koxibů, diklofenaku a ibuprofenu. Osobně při terapii bolesti docela často indikuji jednoduchá analgetika a slabé opioidy, které sice netolerují všichni nemocní dobře, ale pokud ano, jsou pro starší osoby s rizikovými faktory výhodné, protože nemají závažné nežádoucí účinky.

Omezeně se samozřejmě používají také silné opioidy, ale většinou jen na přechodnou dobu, třeba když pacient čeká na endoprotézu. Nyní běží výzkum s inhibitorem NGF, který je testován u maligní bolesti a může být jednou z nadějí do budoucna.

V případě léčby osteoartrózy toho nového příliš není, naproti tomu u zánětlivých revmatických onemocnění se terapie za poslední desetiletí vyvinula rapidně...

Ano, na ni se díváme v úplně jiném světle díky obrovskému objevu v pochopení patogeneze, kdy se pomyslnou trefou do černého stal již zmíněný cytokin TNFα. Ukázalo se, že léky s mechanismem účinku cíleným na blokádu TNFα jsou nesmírně účinné. Pracuji v Revmatologickém ústavu 30 let a musím říci, že jsme u revmatoidní artritidy i ankylozující spondylitidy viděli opravdu hrozné stavy – různé deformity, vaskulitidy a jiné komplikace –, které se dnes objevují velmi vzácně. Takže v případě zánětlivých onemocnění došlo skutečně k revoluční léčbě.

Nicméně už prvním zásadním zlomem bylo používání metotrexátu, především u revmatoidní artritidy, který je doposud cenným lé-

8 Kongresová review AM Review 11 2016

kem a nepochybně bude v monoterapii nebo kombinaci indikován i nadále. Druhým důležitým momentem byla určitá renesance kortikoidů, které právě spolu s metotrexátem prokázaly synergismus účinku. A konečně třetí, totální změna nastala okolo roku 2000, kdy přišly na trh biologické léky – nejdříve pro revmatoidní artritidu, ale později se ukázalo, že fungují i u spondyloartritid, protože TNFα je masivně exprimován i v sakroiliakálních kloubech a entezích. Dnes jsou obě indikace naprosto rovnocenné.

Pokud zůstaneme u axiálních spondyloartritid, jak velký problém ve skutečnosti představuje rozlišení non-radiografické a radiografické formy?

Jedná se opravdu o dvě formy jednoho onemocnění?

Potřeba klasifikovat spondyloartritidy vycházela z toho, že průměrná doba od první bolesti v zádech do stanovení ankylozující spondylitidy byla 9 let, což je neakceptovatelné. Zvlášť proto, že se ukazuje, že léčba časných forem je účinnější. Jednou z příčin pozdní diagnózy byl fakt, že podle newyorských kritérií z roku 1984 měl pacient rentgenově splňovat sakroiliitidu 2. stupně bilaterálně nebo 3.–4. stupně unilaterálně, což je znak relativně pozdní, který se postupně vyvíjí. Šlo tedy o to, jak pojmenovat a co dělat s pacienty, kteří už mají bolesti v zádech, artritidu a mimokloubní projevy – v téměř stejné intenzitě jako lidé s Bechtěrevovou chorobou. Řešilo se to nediferencovanou spondyloartritidou, suspektní a podobně, až nedávno vznikl koncept ASAS postavený především na vyšetření magnetickou rezonancí, a pokud se prokáže sakroiliakální zánět plus další laboratorní a klinické údaje, lze diagnostikovat non-radiografickou axiální spondyloartritidu.

Prvotní pohled byl takový, že se jedná o časnou formu ankylozující spondylitidy a že nemocní mají různě dlouhou periodu non-radio­ grafické formy, až se z nich postupně vyvinou bechtěrevici. Nicméně tak jasné to není. Část pacientů pochopitelně progreduje do ankylozující spondylitidy, v německých časných kohortách je to 15–20 % během dvou let. Zdá se však také, že část pacientů bude mít sakro­iliitidu prokázanou na magnetické rezonanci a k tomu třeba těžké mimokloubní postižení, ale Bechtěrevovu nemoc nikdy mít nebude. Takže jde skutečně o dvě různé formy jednoho onemocnění.

Jaká je evidence pro léčbu non-radiografické axiální spondyloartritidy?

Farmaceutické firmy na danou situaci zareagovaly, udělaly klinické studie a zjistily, že účinnost biologik je u non-radiografické formy stejná jako u ankylozující spondylitidy, tudíž je možné cílené léky aplikovat. Nutno ale připustit, že to kopíruje rozhodnutí a doporučení Evropské lékové agentury – EMA. Ve Spojených státech jsou zatím rezervovanější a dožadují se dlouhodobějších dat.

Pokud bych měl jmenovat konkrétní přípravky, v Evropě jsou pro non-radiografickou axiální spondyloartritidu schváleny etanercept, adalimumab, certolizumab a golimumab.

A co říkají česká doporučení?

V České republice musejí pacienti s non-radiografickou axiální spondyloartritidou pro indikaci inhibitorů TNFα splňovat diagnostická kritéria a kritéria aktivity, která jsme stanovili jinak než v Evropě. U nás musí být prokázán pozitivní nález na magnetické rezonanci a zároveň musí být CRP dvojnásobně zvýšené nad normu. V evropských guidelines je to buď, nebo. Tím jsme trochu restringovali užití biologik, aby bylo koncentrované na pacienty, u nichž

je podle dat větší naděje na úspěch. Doporučení nicméně připouštějí i názor experta, takže v situaci, kdy například nemocný splňuje všechna kritéria s výjimkou vysokého CRP, ale jeho stav je komplikován několika recidivujícími uveitidami nebo těžkou polyartritidou a podobně, lze požádat pojišťovnu, aby u konkrétního jedince anti-TNFα terapii uhradila.

Jak velký problém non-radiografické axiální spondyloartritidy vůbec představují?

Přesné údaje nemáme, ale v populaci je, dejme tomu, asi 1 % pacientů se spondyloartritidami a mnoho registrů má téměř identické množství těch non-radiografických, a sice 0,4–0,5 %.

Také v Revmatologickém ústavu jste asi před dvěma lety otevřeli ambulanci časných spondyloartritid. K jakým poznatkům už jste dospěli?

V ambulanci máme asi 300 pacientů, kteří jsou sledováni komplexně, tedy klinicky, laboratorně i radiologicky, takže určité poznatky už máme. Ukazuje se, že klinicky jsou obě formy axiální spondyloartritidy prakticky stejné, pokud jde o příznaky artritidy, mimokloubní manifestace a aktivitu choroby, nemocní s non-radiografickou formou mají trochu nižší CRP. Nyní se chystáme na dvouleté hodnocení progrese v obou skupinách a hlavně jsme zjišťovali, zda existují určité prediktivní faktory, jež by nám pomohly včas definovat progredující pacienty. Jedním z rizikových faktorů může být zvýšené CRP a současně pozitivní nález na magnetické rezonanci. Studuje se ale i vliv periferních artritid, familiárního výskytu, kouření... Takže máme mnoho potenciálních prediktorů, které by nám při individualizovaném přístupu k pacientovi mohly pomoci odhalit, zda k progresi dojde a jak máme být agresivní v léčbě. jat Zdroj: ASAS, Profimedia

Klasifikační kritéria ASAS pro axiální i periferní spondyloartritidy U pacientů s ≥ 3měsíční bolestí zad a věkem < 45 let Sakroiliitida (rtg/MR) a ≥ 1 projev SpA

Projevy SpA • zánětlivá bolest zad • artritida • entezitida • uveitida • daktylitida • psoriáza • Crohnova choroba/kolitida • dobrá odpověď na NSAIDs • familiární výskyt SpA • HLA-B27 • zvýšené CRP

HLA-B27 a ≥ 2 projevy SpA

POUZE u pacientů s periferními projevy Artritida/entezitida/daktylitida plus ≥ 1 projev SpA • uveitida • psoriáza • Crohnova choroba/kolitida • předcházející infekce • HLA-B27 • sakroiliitida ≥ 2 projevy SpA • artritida • entezitida • daktylitida • zánětlivá bolest zad • familiární výskyt SpA

10 Kongresová review AM Review 11 2016

XL. brněnské onkologické dny

|

27.–29. dubna 2016 Brno

|

Otázky, které přežily 40 let... „Dokážeme zachytit nádorové onemocnění pouhým vyšetřením z krve? Dokážeme v praxi synchronizovat cyklus nádorových buněk, a zajistit tak účinnost léčby vhodnými kombinacemi fázově specifických cytostatik? Jaký je pro klinickou praxi rozdíl mezi účinkem cytostatickým a cytotoxickým? Je částicová radioterapie vhodnější a účinnější než fotonová? Je lépe nádor operovat primárně, nebo až po předoperační léčbě zářením a cytostatiky? Má při klinicky nepřítomném nádoru smysl adjuvantní léčba a kde se vlastně ono subklinické nádorové residuum skrývá? Jak nejlépe zajistit registraci, analýzu a využívání onkologických dat?“

Tyto poznámky si v roce 1976 během I. brněnských onkologických dnů (BOD) do svého zápisníku dychtivě zapsal tehdejší medik 4. ročníku Honza „Jeníček“ Žaloudík, současný ředitel Masarykova onkologického ústavu v Brně.

Jak vidno, jsou aktuální i dnes... „Čtyřicítka je pro nás skutečně srdeční záležitostí. Vnímám toto období jako dlouhou, ale stále neukončenou cestu k ‚onko osvícenosti‘ – chirurgické, radioterapeutické i k jakési nutné cílenosti,“ uvedl při slavnostním zahájení jubilejních XL. BOD. „Asi všichni bychom uměli vyjmenovat, co jsme kdysi neměli k dispozici – ať už jde o různé biochemické analyzátory, přes endoskopy, ultrazvuky, CT či MR až po elektronizaci zdravotnictví, databáze a internet. Přesto si myslím, že uvažování bylo před čtyřmi dekádami velice podnětné a přetrvává do dneška. V současnosti je třeba v onkologii zdůraznit především multidisciplinaritu, jež nás bude provázet v příš-

tích desetiletích, a také ekonomickou zátěž. Kéž bychom unesli to, co se na nás hrne cenově a kéž bychom unesli i zdůvodnění vyšší efektivitou – tedy že když je něco deseti- či stonásobně dražší, je to také deseti- či stonásobně účinnější,“ dodal prof. Žaloudík.

U nádorů GIT se stále nedaří zvyšovat podíl prvních stadií

Upozornil dále mj. že od roku 1977 se až doposud podařilo uhájit Národní onkologický registr, který poskytuje cenná data pro praxi. Především trendy vývoje klinických stadií solidních nádorů a podíl nemocných ve stadiích I, jež jsou snáze a levněji léčitelná. „S tím souvisí také vývoj úmrtnosti a podíl pacientů, kteří přežívají po léčbě, ale je nutno je sledovat jako rizikové, ať už z hlediska možného návratu původního onemocnění nebo vzniku jiného nového nádoru, metachronní duplicity nebo triplicity,“ upřesnil prof. Žaloudík. Hlavním trendem je nyní

nárůst prevalence memocných s onkologickou diagnózou, ať již právě léčených nebo dlouhodobě sledovaných, recidivujících či pravděpodobně trvale vyléčených.

Prof. Žaloudík připomněl, že v roce 2014 žilo v ČR s onkologickou diagnózou 518 000 lidí a jejich počet každoročně narůstá. „Z patnácti hlavních onkologických diagnóz – main cancer killers – je za posledních 20 let markantní nárůst prvních stadií až na trojnásobek u karcinomu prsu, významný je také u nádoru ledvin, močového měchýře a varlat. V případě karcinomu prostaty byl vývoj poněkud proměnlivý, se vzestupem prvních stadií až v posledních letech. Je naopak znepokojivé, že podíl prvních stadií zůstává prakticky stejný – tedy nanejvýš čtvrtinový – u všech zhoubných nádorů trávicího traktu, a to i přes funkční kolorektální screening a technologicky dokonalejší diagnostiku trávicí trubice, jater i pankreatu.­ Totéž platí pro nádory plic,“ zdůraznil prof. ­Žaloudík.

Pokud se týká gynekologických malignit, podíl prvních stadií nádorů dělohy je podle něj sice vyšší, 50–70%, ale dlouhodobě již neroste ani přes deklarovanou dobrou onkogynekologickou prevenci, u nádorů vaječníků dokonce významně klesá.

Foto: AM Review

Bez efektivnější spolupráce s praktiky to nepůjde

„Trendu nižší mortality při rostoucí incidenci zhoubných nádorů je tedy díky organizovanému screeningu dosahováno pouze u karcinomu prsu, méně organizovaně u urologických malignit. U ostatních tumorů se na redukci úmrtnosti podílí asi jen účinnější léčba. Je zjevné, že trvalý deficit levnější prevence a časné diagnostiky pracně doháníme složitou a nákladnou terapií pokročilejších stadií. Také k té však bude stále více potřeba zlepšit proces dalšího sledování nemocných po léčbě, tudíž i přizpůsobit ambulantní kapacity a trpělivě odstraňovat rezervy, které máme v časném záchytu nádorů.

To nepůjde bez efektivnější spolupráce s praktiky a posílení onkopreventivních prohlídek,“ konstatoval prof. Žaloudík. jat, red

Kongresová review 11

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

XL. brněnské onkologické dny

Epidemiologie nádorů a klinické registry „Národní onkologický registr stejně jako tato konference slaví 40 let své moderní historie,“ připomněl 27. dubna doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D., ředitel Ústavu zdravotnických informací a statistiky ČR (ÚZIS) a ředitel Institutu biostatistiky a analýz MU v Brně. „Je to jeden z nejstarších fungujících národních, stoprocentně pokrytých onkologických registrů. Takových je pouze osm na světě.“

Data z Národního onkologického registru (NOR) na onkologických setkáních tradičně přednáší prof. Jitka Abrahámová. Letos se však nemohla zúčastnit, a tak se prezentace ujal MUDr. Jiří Novák z Úseku Národního onkologického registru Masarykova onkologického ústavu (MOÚ), Brno. „NOR je klíčovou databází pro sledování výskytu novotvarů v české populaci. Hlášení nádorových onemocnění do registru je podle platné legislativy povinné a za období 1976–2013 obsahuje již více než 2,1 miliónu záznamů. Svým celopopulačním charakterem i dostupným časovým obdobím se řadí mezi několik málo unikátních databází nejen v evropském, ale i celosvětovém měřítku a umožňuje hodnotit epidemiologii, diagnostiku i výsledky léčby nádorových onemocnění v dlouhodobém horizontu na národní i regionální úrovni,“ vyzdvihl MUDr. Novák.

Incidence nádorových onemocnění v ČR dlouhodobě roste, což je dáno několika faktory, zejména stárnutím populace a též zlepšující se diagnostikou. Velkou roli hraje i úspěšnější léčba českých onkologických pacientů, což na jedné straně stabilizuje či dokonce snižuje mortalitu na zhoubné nádory, na straně druhé ale v populaci zvyšuje počty osob s již dříve diagnostikovaným nádorovým onemocněním, u nichž existuje vyšší pravděpodobnost vzniku dalších novotvarů. Po odečtení tzv. jiných kožních nádorů (C44) byly podle absolutních počtů v české populaci v letech 2009 až 2013 nejčastějšími novotvary kolorektální karcinomy následované u mužů karcinomy prostaty a u žen karcinomy prsu a na třetím místě figurovaly zhoubné novotvary průdušky, průdušnice a plíce. U zmíněných hlavních diagnóz stále pozorujeme velké rozdíly v podílu jednotlivých klinických stadií při diagnóze. Zatímco u karcinomu prsu a prostaty je téměř 80 % nádorů zachyceno ve stadiu I a II, u nádorů kolorekta je to méně než polovina a u nádorů plic jen necelých 20 %. Většina pacientů je zde tedy diagnostikována s pokročilým onemocněním, které znamená vyšší náklady a nižší naději na úspěšnou léčbu.

jejichž provoz vyžaduje systémovou finanční podporu, kterou se díky spolupráci s vedením resortu ministerstva zdravotnictví daří v posledních letech zajišťovat. Je nanejvýš žádoucí tuto situaci udržet, a zajistit tak kontinuitu v úplnosti a kvalitě sběru dat NOR, který zcela právem můžeme považovat za rodinné stříbro české onkologie,“ citoval MUDr. Novák slova prof. Abrahámové.

K čemu se data NOR využívají?

Co lze zjistit o závěru života onkologických pacientů?

Odpověď je nasnadě – nejen k hodnocení aktuální situace a výsledků léčby, ale také k predikování dalšího vývoje epidemiologie zhoubných novotvarů a počtu léčených onkologických pacientů, a to i pro jednotlivé konkrétní léčivé přípravky. Také díky těmto údajům se následně daří zajišťovat finanční prostředky na léčbu onkologických pacientů v dostatečné výši. „Data NOR představují klíčový zdroj informací pro českou onkologii. Jejich vlastní sběr je realizován prostřednictvím sítě regionálních pracovišť NOR,

Screeningové programy se bez NOR neobejdou

Podle doporučení Rady EU běží u nás screeningový program mamografický, kolorektální a cervikální. „Programy jsou plně organizované a od začátku roku 2014, kdy započalo centrální zvaní cílové populace ke screeningu, je lze považovat za populační,“ uvedl Mgr. Ondřej Ngo z Institutu biostatistiky a analýz MU v Brně, „a důležitou roli v jejich hodnocení má právě NOR. Vývoje trendů incidence a mortality byly věkově standardizovány na evropskou populaci.“ Byl například pozorován znatelný nárůst incidence u rakoviny prsu a zároveň viditelný pokles mortality. Od roku 1995 docházelo k poklesu mortality o 1,3 % ročně a od roku 2006 k ještě výraznějšímu snižování o 3,2 % ročně. U kolorektálního karcinomu je možné sledovat pokles incidence od roku 2002 o 1,7 % ročně a pokles mortality o 2,7 % ročně od roku 2001. Výraznější redukce mortality byla zaznamenána od roku 2008 o 4,6 % ročně. U cervikálního karcinomu dlouhodobě mírně klesá incidence i mortalita.

NOR představuje nepostradatelný zdroj, jehož prostřednictvím lze ověřit dopad screeningových programů zhoubných nádorů na populační zátěž. „Od zavedení screeningových programů roste i detekce karcinomů in situ. V rámci zastoupení klinických stadií má screening dopad především na oblast mamografickou. U kolorektálního screeningu lze tento stav vysvětlit malou účastí. Podrobnější epidemiologické hodnocení dopadu screeningu umožní připravovaná reforma právního zázemí Národního zdravotnického informačního systému,“ informoval Mgr. Ngo.

O Národní datové základně paliativní péče (NDZPP) hovořil MUDr. Ondřej Sláma, Ph.D., z Kliniky komplexní onkologické péče MOÚ, ­Brno: „Pro hodnocení potřeby a dostupnosti paliativní péče je významné, kde onkologičtí pacienti prožívají poslední tři měsíce života a kde umírají. Národní datová základna paliativní péče je projekt postavený na analytickém zhodnocení dat NZIS za účelem popisu a hodnocení zdravotních služeb u pacientů v závěru života.“

V důsledku nádorového onemocnění umírá v ČR každoročně více než 27 000 pacientů (tento počet se meziročeně příliš nemění), z nichž v roce 2013 v lůžkových zdravotnických zařízeních akutní péče zemřelo celkem 14 697 (54 %) – z toho ve fakultních nemocnicích 3082 (celkem 11 %), v ostatních nemocnicích 11 615 (celkem 43 %), na JIP/ARO 904 (celkem 3 %) a ve zdravotnických zařízeních, jejichž součástí jsou komplexní onkologická centra, 7229 (celkem 26 %) pacientů.

Ve zdravotnických zařízeních následné a dlouhodobé péče zemřelo v r. 2013 celkem 6601 (24 %) pacientů. Celkem 78 % onkologických pacientů umírá v lůžkovém zdravotnickém zařízení, v domácím prostředí 4935 (18 %) pacientů, v zařízeních sociální péče 425 (2 %) pacientů. Střední délka poslední hospitalizace ukončené pacientovou smrtí je obvykle velmi krátká: nemocnice akutní péče 6 dnů, fakultní nemocnice 5 dnů, LDN 14 dnů. Zvláštní postavení v péči o onkologické pacienty v závěru života hrají lůžkové („kamenné“) hospice, které jsou na tento typ péče specificky zaměřeny. V hospicech v roce 2013 zemřelo 2296 (celkem 8,4 %) onkologických pacientů.

Střední délka pobytu v hospicu je 9 dnů, 12 % pacientů umírá do 24 hodin od přijetí. V domácím prostředí zemřelo 4935 (18 %) pacientů, v zařízení sociální péče 425 (2 %) pacientů. Většina pacientů (61 %), kteří zemřeli doma, byla v posledních 3 měsících alespoň jednou hospitalizována.

Medián času od propuštění z poslední hospitalizace je 21 dnů, 34 % pacientů umírá do 7 dnů po propuštění. Počet hospitalizací v posledních 3 měsících života je 2 (medián); 25 % mělo v uvedeném období 3 nebo více hospitalizací. Medián počtu dnů hospitalizace je 14, u 22 % pacientů 30 i více dnů, u 5 % 60 dnů i více. „Prezentované údaje z Národní datové základny paliativní péče umožňují popsat strukturu čerpání zdravotní péče a pohyb pacientů systémem. Neumožňují ale zhodnotit, zda byla poskytovaná péče adekvátní potřebám osob, kterých se týká. Onkologičtí pacienti v závěru života potřebují komplexní paliativní péči. Lůžkové hospice zajišťují v ČR specializovanou paliativní péči u méně než 10 % onkologických pacientů, a to navíc pouze v posledních dnech života.

V rámci snahy o zlepšení dostupnosti specializované paliativní péče je třeba koncepčně rozvíjet další formy: ambulance, konziliární týmy a zařízení mobilní, tedy domácí paliativní péče,“ upozornil MUDr. Sláma.

Zhoubné nádory prostaty v datech NOR

„Z pohledu nádorové epidemiologie zaujímají zhoubné nádory prostaty, pomineme-li nemela-

12 Kongresová review AM Review 11 2016

nomové nádory kůže, v populaci ČR druhé místo za nádory tlustého střeva a konečníku a staly se nejčastější malignitou u mužů,“ konstatoval již jednou citovaný MUDr. Novák. V období let 2009–2013 představovaly cca 12 % všech nádorových onemocnění a na mortalitě související se zhoubnými nádory se v témže období podílely necelými 6 %. Zatímco trend zvyšující se incidence vykazuje po roce 2000 strmý nárůst, mortalita stoupá v celém sledovaném období jen velmi mírně. Onemocnění je diagnostikováno převážně v 6. a 7. deceniu života. Průměr i medián věku se v průběhu sledovaného období postupně snižují (v období 1984–1988 průměr 72 let a medián 73 let vs. v období 2009–2013 průměr 69 let a medián 68 let). Zjevně se zvyšuje podíl pacientů ve věku pod 70 let (34,2 % v období 1984–1988 vs.

55,8 % v období 2009–2013). V průběhu sledovaných desetiletí se výrazně mění i rozložení klinických stadií v době stanovení diagnózy. Zatímco v 70. až 90. letech 20. století tvořil podíl nižších stadií (I–II) zhruba třetinu všech onemocnění, po roce 2005 představuje 60–70 %. Převahu nižších stadií v posledním desetiletí pak pozorujeme především u věkových skupin do 65 let.

V celosvětovém i celoevropském srovnání se věkově standardizovaná incidence zhoubných nádorů prostaty v ČR pohybuje v pásmu vyššího průměru. Hodnoty věkově standardizované mortality jsou v mezinárodním srovnání spíše nižší. „Na příkladu významného nádorového onemocnění jsem demonstroval možnosti využití NOR, jehož zpracované údaje představují jedinečné a validní informace o onkologické epidemiologii a mohou být i cenným podkladem pro hodnocení onkologické zdravotní péče. Mám na mysli například vliv zavedení a rozšíření PSA, odhad potenciálně nadbytečné diagnostiky a podobně,“ zdůraznil MUDr. Novák.

Cigaretový kouř v datech NOR – trendy v morfologii nádorů plic

Do Národního onkologického registru ČR jsou hlášeny také zhoubné novotvary průdušnice, průdušky a plíce (diagnózy C33–C34), které je možné členit i podrobněji podle histopatologického obrazu. „Zahraniční studie uvádějí rozdílné epidemiologické trendy u mužů a u žen, a to zejména v souvislosti s měnícím se složením tabákového kouře,“ uvedl MUDr. Miroslav Zvolský z Ústavu zdravotnických informací a statistiky ČR, Praha, „klesající obsah dehtů souvisí s klesajícím výskytem dlaždicobuněčných karcinomů, zatímco zvyšující se obsah nitrosaminů se stále častějšími adenokarcinomy.“ Celkem bylo v NOR v letech 1984–2013 identifikováno 183 979 případů bronchogenních karcinomů (143 964 u mužů, 40 015 u žen). Malobuněčné karcinomy v roce 2013 představovaly 14 % případů u mužů a 15 % u žen s pozvolným nárůstem (8 % u obou pohlaví v roce 1984) a velkobuněčné karcinomy u obou pohlaví představovaly přibližně 3 % z celkového počtu.

Nejčastějším histologickým subtypem je u mužů dlouhodobě dlaždicobuněčný karcinom (33 % případů v roce 1984), výrazně však roste počet případů adenokarcinomu (23 % v roce 2013 vs. 5 % v roce 1984). U žen je s 30 % nejčastějším subtypem adenokarcinom (již od roku 2004; 15 % v roce 1984), zatímco dlaždicobuněčný karcinom představoval v roce 2013 pouze 20 % případů. Celková incidence zhoubných nádorů průdušnice, průdušky a plíce v roce 2013 představovala 84 případů na 100 000 mužů, resp. 34 případů na 100 000 žen. „Trend hlavních histologických skupin odpovídá nárůstu výskytu adenokarcinomu ve vyspělých zemích a preferenci kouření cigaret s vyšším obsahem nitrosaminů u žen. Dříve nesly tyto cigarety označení light, v současnosti se jim říká slim,“ posteskl si MUDr. Zvolský.

Zdroj: NDZPP, ÚZIS

Místo úmrtí Na JIP/ARO zemřelo 904 onkologických pacientů (celkem 3 %). V ZZ, jehož součástí jsou komplexní onkologická centra, 7229 (celkem 26 %).

V ZZ následné a dlouhodobé péče zemřelo 6601 (24 %) pacientů.

42,9

Nemocnice 18,4

Doma, v zařízení sociálních služeb

20 % 3%

76,5 %

0,5 % n Ve zdravotnickém zařízení n Na ulici, při převozu

11,4

Fakultní nemocnice

8,3

Hospic Ostatní ZZ

7,0

Léčebna pro dlouhodobě nemocné (LDN)

6,8

Nemocnice následné péče

1,8

V zařízení sociálních služeb

1,6

Na ulici, při převozu

0,5

Psychiatrická léčebna

0,4

Jiné, nezjištěno

1,1

n Jinde, nezjištěno n Doma, v zařízení sociálních služeb

54 %

Profesní etiologie nádorových onemocnění

Na samostatný registr nemocí z povolání se soustředila poslední přednáška bloku o epidemiologii nádorů. Na vzniku nádorových onemocnění v průmyslově vyspělých zemích se profesní expozice podílí zhruba z 5–10 %. „Na možnost uznání tumoru za nemoc z povolání má – kromě aktuálního stavu lékařských poznatků o karcinogenitě konkrétních chemických látek, fyzikálních faktorů nebo pracovních procesů – zásadní vliv legislativa, zejména národní seznamy nemocí z povolání,“ uvedla MUDr. Markéta Petrovová, Ph.D., z Ambulance pracovně lékařských služeb MOÚ, Brno, která se svými kolegy provedla analýzu všech případů profesních zhoubných novotvarů ohlášených v ČR v letech 1991–2014 Národnímu registru nemocí z povolání.

Za nemoc z povolání bylo uznáno 1195 případů nádorových onemocnění; v 94,7 % byli postiženi muži. V době stanovení diagnózy byl střední věk (medián) postižených osob 68 let při věkovém rozmezí od 33 do 91 let. Délka expozice profesní etiologické noxe kolísala od 1 měsíce do 53 let, přičemž medián byl 12 let. Stran lokalizace mají se 78,6 % naprosto dominantní podíl profesní novotvary průdušek a plic.

S výrazným odstupem následují postižení pleury (9,4 %), kůže (5,9 %) a močového měchýře (3,3 %).

Z analýzy podle etiologických nox vyplynulo, že nejčastější příčinou bylo podílem 74,5 % ionizující záření, dále 14,6 % azbest, 4,2 % skupina polycyklických aromatických uhlovodíků a koksárenských plynů, 2,6 % aromatické amino- a nitrosloučeniny a 2,6 % krystalický oxid křemičitý. „Rozborem klasifikace ekonomických činností jsme zjistili, že postižení pracovali nejčastěji, tedy v 74,1 %, při těžbě a dobývání rud, dále v 11,2 % při výrobě ostatních nekovových minerálních výrobků, v 3,3 % při výrobě chemických látek a přípravků a v 2,8 % při výrobě základních kovů, jejich hutním zpracování a slévárenství. Komplexní prohloubení prevence u pracujících vystavených riziku karcinogenů je klíčovým úkolem do budoucna. Také je třeba zkrátit dobu posuzování, aby se nemocný vůbec náhrady dožil, protože v dosavadní legislativě se nedědí,“ upozornila MUDr. Petrovová.

Dobrá zpráva na závěr

Národní onkologický registr České republiky eviduje veškeré informace o zhoubných nádorech včetně jejich stadia, které kupodivu neevidují registry zdravotních pojišťoven. Přes tento a řadu jiných uvedených stesků byl nakonec celý blok ukončen následujícím pozitivním sdělením: „NOR je nyní za mého osmnáctiletého působení v onkologii poprvé bez jakéhokoli tlaku podporován odborně podloženým rozhodnutím ministra zdravotnictví a vedením ministerstva. Již druhým rokem dostává velmi potřebnou dotaci ze státního rozpočtu, která kryje aspoň část nákladů spojenou s velmi náročnou prací při pořizování stovek tisíc záznamů v regionech,“ uzavřel doc. Dušek. ŠAL

Kongresová review 13

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

XL. brněnské onkologické dny

Imunoterapie – uragán, který hýbe současnou onkologií Edukační seminář věnovaný imunoonkologii otevřel 27. dubna zahraniční host prof. Gal Markel, MSc, PhD., z Ella Institute of Melanoma, Sheba Medical Center, Izrael. Ve své přednášce poskytl nejen průřez základními koncepty imunologie a imunoonkologie v uplynulých desetiletích od vakcín po blokádu inhibitorů kontrolních bodů imunitní reakce (anti-CTLA-4 a anti-PD-1 se věnujeme na následujících stranách, pozn. red.), ale představil i výsledky své výzkumné skupiny, které považuje za jednu z možných perspektiv dalšího vývoje protinádorové léčby.

Jedná se o pokračující výzkum adhezní molekuly CEACAM1 (biliární glykoprotein-1, CD66a), která je známa již řadu let a jejíž exprese byla identifikována jako silný klinický prediktor špatné prognózy melanomu. Jak ­autor sdělení uvedl, „existují již důkazy in vitro i in vivo o tom, že blokování funkce CEACAM1 novou monoklonální protilátkou MRG1 je slibnou strategií pro imunoonkologii. Ukázalo se, že přibližně 90 procent melanomů je CEACAM1 pozitivních, což znamená, že většina pacientů s melanomem by mohla být přístupná léčbě na bázi MRG1“. Významné je podle něj i to, že reakce na podanou protilátku nevyvolává buněčnou toxicitu. Potenciálně by tedy tento způsob terapie měl zajišťovat i velmi dobrý bezpečnostní profil.

Bezpečnostní aspekty stávajících imunoterapeutických modalit

„Imunoonkologie vtrhla do naší léčby jako uragán, největších úspěchů zatím dosáhla v terapii pokročilého maligního melanomu, následují plicní karcinomy, renální karcinom a aktuálně probíhá řada dalších klinických studií,“ zre­ kapituloval v úvodu další přednášky MUDr. Radek Lakomý, Ph.D., z Kliniky komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu (MOÚ), Brno. Čím se liší blokáda inhibitorů kontrolních bodů imunitní reakce od jiných typů protinádorové léčby? Jsou to nové typy léčebných odpovědí a především p­ otenciál pro jejich dlouhodobé trvání. Je však třeba vidět i to, že nový typ léčby má také nové spektrum nežádoucích účinků, které souvisejí s mechanismem působení, tedy z blokády inhibičních regulačních molekul CTLA-4, PD-1 a PD-L1 a z narušení křehké rovnováhy (imunologické homeostázy), k níž tak dochází. Vedle zvýšené aktivity T lymfocytů proti nádoru může současně dojít také ke zvýšení aktivity T lymfocytů proti vlastním tkáním (potlačení tolerance), a z toho plynou imunitně podmíněné nežádoucí účinky (irAEs).

Například u ipilimumabu (antiCTLA-4), vůbec první klinicky užívané protilátky z oblasti imunoonkologie, stoupá toxicita s dávkou. Registrační studie s dávkou 3 mg/kg prokázaly irAEs v 60 %, u G 3/4 to bylo mezi 10–15 %. Úmrtí na irAEs bylo méně než v 1 % případů, nejčastěji na kolitidu a její komplikace. Mezi časté nežádoucí účinky (> 20 %) patří vyrážka a svě-

dění kůže (43,5 %), dále průjmy nebo kolitida (29 %), z méně častých (3–20 %) jsou to endokrinopatie (7,6 %) jako hypofyzitida, insuficience nadledvin nebo hepatitida/zvýšení jaterních testů (3,8 %). Pro obecná doporučení pro řešení irAEs viz připojené schéma.

Podle sdělení MUDr. Lakomého jsou irAEs časté (60 % u ipilimumabu, 50 % u nivolumabu) a potenciálně život ohrožující (stupně 3–4 10–15 % u ipilimumabu a 5 % u nivolumabu). K rozvoji irAE může dojít kdekoli v těle (kůže, GIT, endokrinní žlázy, játra). I přes dobře popsanou kinetiku je třeba zohlednit fakt, že nežádoucí reakce (např. endokrinopatie) se mohou vyskytnout i několik měsíců po léčbě. Není také znám bezpečný interval od ukončení léč-

by, proto je doporučováno dlouhodobé sledování. Rovněž je třeba počítat s tím, že u stejného pacienta se může rozvinout více irAEs. Nezbytné jsou podle autora také pravidelné laboratorní kontroly – krevní obraz, ionty, glykémie, kontrola jaterních testů, funkce ledvin a hormonů štítné žlázy před každou aplikací protilátky, v intervalech 6–12 týdnů po dobu prvních 6 měsíců po léčbě. Při výskytu únavy nebo nespecifických potíží doporučuje MUDr. Lakomý odběr na adrenokortikotropní hormon (ACTH), ranní kortizol a u mužů i testosteron.

Zásadní je časné zahájení imunosupresivní léčby s kortikoidy u irAEs stupně 3/4 a neustupujících stupně 2 a jejich pomalé vysazování (minimálně 1 měsíc), v průběhu léčby je třeba

Zdroj: prezentace MUDr. Lakomého

Obecná doporučení pro řešení irAEs Stupeň toxicity dle NCI–CTCAE v4

Stupeň 1

Stupeň 2

Stupeň 3 a 4

Æ

Vstupní vyšetření* a léčba

Æ

Æ

• Pokračování v léčbě s imunoterapií • Symptomatická a podpůrná léčba

Æ

• Častější monitorace • Při zhoršení viz stupeň 2–4

Æ

• Přerušení léčby s imunoterapií • Pokud není do týdne zlepšení, tak zvážit p. o. kortikoidy (prednison 0,5–1 mg/kg/den) nebo i. v. kortikoidy (metylprednisolon 1 mg/kg/den)

Æ

• Při zlepšení do stupně 1 nebo baseline • V případě nasazení kortikoidů jejich pomalé vysazování (po dobu 1 měsíce) • Pokračování v léčbě s imunoterapií (max. dávka prednisonu 10 mg/den a méně) • Zvážit kontroly u specialisty dle povahy irAE

Æ

• Většinou trvalé ukončení léčby s imunoterapií** • Zvážit hospitalizaci • Kortikoidy i. v. (metylprednisolon 1–2 mg/kg 1–2× denně) nebo p. o. (prednison 1–2 mg/kg/den)***

Æ

• Při zlepšení do stupně 1 nebo baseline, kontrola symptomů • Pomalé vysazování kortikoidů, minimálně po dobu 1 měsíce • Pokračovat v léčbě s imunoterapií je možné zvážit jen u vybraných toxicit stupně 3 (např. kožní exantém) • Kontroly u specialisty dle povahy irAE Při nezlepšení přidání dalšího imunosupresiva (mykofenolát)

Další postup a follow–up

*Vyloučení jiné příčiny (infekce, polékové, progrese onemocnění). ** Toxicity vyžadující trvalé ukončení léčby ipilimumabem, nivolumabem a pembrolizumabem jsou uvedeny v SPC. ***Léková forma kortikoidů dle typu irAE, u akutních a život ohrožujících stavů je preferováno i.v. podání.

14 Kongresová review AM Review 11 2016

se dále řídit aktuálními doporučeními. Při neúčinnosti kortikoidů přidávají v MOÚ další imunosupresiva – infliximab, mykofenolát mofetil.

MUDr. Lakomý také připomněl, že imunosupresivní léčba pro irAEs nesnižuje efekt imunoterapie. Pozor je ale podle něj nutno dát na zvýšené riziko oportunních infekcí při dlouhodobé imunosupresi prednisonem 20 mg/den déle než měsíc (mykotické a virové infekce) a zvážit profylaxi pneumocystové pneumonie pomocí kotrimoxazolu.

IrAEs stupně 3 a 4 většinou znamenají trvalé ukončení léčby blokátory inhibitorů kontrolních bodů imunitní reakce (ale existují i výjimky), kromě vybraných toxicit (např. exantém 3. stupně, endokrinopatie 3. a 4. stupně). Redukce dávky imunoterapie pro irAE není povolena, jen odklad. Maximální interval přerušení léčby pro irAE není pevně stanoven, obecně je akceptováno až 12 týdnů od poslední podané dávky. Kortikoidy p.o. by měly být zcela nebo téměř vysazeny (prednison max. 10 mg/den) a přípustná toxicita je maximálně 1. stupně.

V závěru své přednášky MUDr. Lakomý zdůraznil, že předpokladem úspěšné léčby je týmová spolupráce, a to nejen mezi lékařskými odbornostmi, je třeba myslet i na nelékařské profese. Základem úspěchu je pak především dobře edukovaný spolupracující pacient a jeho rodina.

Důvod dlouhotrvající léčebné odpovědi na imunoterapii se zatím jen tuší

Podle další přednášející, MUDr. Ivany Krajsové, MBA, z Dermatovenerologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze není zdůvodnění dlouhotrvající léčebné odpovědi při terapii anti-CTLA-4 a anti-PD-1 vůbec jednoduché: „Publikace z poslední doby na toto téma přinášejí pouze konstatování, že pacienti při dané léčbě dlouhodobě přežívají, podrobné vysvětlení, proč tomu tak je, tam ale nenajdete.“ Pokusila se tedy alespoň nastínit základní problematiku. Jak uvedla, „imunoterapie je samozřejmě odvozena od klasických imunitních reakcí, které probíhají v organismu. CTLA-4 se uplatňuje již v průběhu časné aktivace T lymfocytů v lymfatických tkáních.

Při jeho blokádě dochází k významné difúzní nespecifické aktivitě T lymfocytů, které jsou schopné reagovat proti řadě nádorových antigenů a tato plasticita imunitní odpovědi umožňuje reakci i proti nově vzniklým mutacím.

PD-1 se uplatňuje v efektorové fázi T lymfocytární aktivace, blokáda PD-1 vede ke snížení apoptózy a zvýšení efektorové funkce T lymfocytů. Má ale omezenější spektrum aktivace T lymfocytů než blokáda CTLA-4. Inhibice ­PD-1 nevyvolává pouze dočasnou inhibici efektorových funkcí T lymfocytů v nádorovém mikroprostředí, protože po ukončení léčby nedochází k opakovanému zapnutí PD-1 signalizace“.

U některých pacientů tak podle autorky sdělení dochází ke vzniku účinné nádorově selektivní imunitní odpovědi, podobně jako je tomu u infekčních nemocí – vzniká protinádorová imunitní paměť, podobná právě paměti protiinfekční.

„Dosavadní cílená léčba má dva limitující faktory – působí jen u úzkého spektra onemocnění a její účinek je časově omezen.

Zdá se, že imunoterapie má potenciál obě tyto limitace překonat. Dosud jsme se dívali na nádor jako na jakousi množinu proliferujících buněk a možná jsme nedoceňovali roli, jakou v maligní transformaci hraje imunitní systém.“

predikujících úspěch imunoonkologické léčby – nikoli ovšem očima biochemie, ale molekulární genetiky. „Dosavadní cílená léčba má dva limitující faktory – působí jen u úzkého spektra onemocnění a její účinek je časově omezen. Zdá se, že imunoterapie má potenciál obě tyto limitace překonat.

Dosud jsme se dívali na nádor jako na jakousi množinu proliferujících buněk a možná jsme nedoceňovali roli, jakou v maligní transformaci hraje imunitní systém,“ uvedl prof. Melichar. Ve své přednášce zaměřil pozornost především na určitou korelaci mezi počtem mutací v nádoru a účinností imunoterapie. Nádor, který na imunoterapii reaguje nejlépe, je melanom, tedy nádor s nejvyšším počtem mutací. Další skupinou, kde je nyní registrován nivolumab, je skvamózní karcinom plic a karcinom ledvin, který opět patří k nádorům s vyšším počtem mutací.

Prof. Bohuslav Melichar, přednosta Onkologické kliniky Jak dále prof. Melichar uvedl, „z klinických LF UP a FN Olomouc studií víme, v kolika procentech léčba zabírá a jaké má dlouhodobé výsledky. Je to statistika, ale my potřebujeme identifikovat konkrétní nemocné, kteří na terapii odpovědí. Hledáme tedy bioImunoterapie protilátkami anti-CTLA-4 a an- markery predikující účinnost imunoterapie, a zati-PD-1 tedy využívá různých vlastností imu- tím jediným takovým biomarkerem je typ nánitního systému, např. adaptability (imunitní doru, který podle všeho odpovídá počtu mutací, systém umí reagovat na změny mikroprostře- čili určité antigenitě nádorového onemocnění“. dí, blokádou CTLA-4 a PD-1 zůstávají T lymfoTakovým vodítkem může být podle něj kocyty stimulovány a lépe rozpoznávají různé ná- lorektální karcinom, kde jsou počty mutací veldorové antigeny) nebo paměti (mnohaleté pře- mi rozdílné – tam, kde je defekt reparace genožívání paměťových T lymfocytů schopných mu kolorektálního karcinomu, anti-PD-1 léčba reagovat na opakované setkání s antigenem). zabírá, zatímco tam, kde není, je léčba zcela neÚčinnost protilátek anti-CTLA-4 a anti- účinná. Zajímavé také je, že u nemocných se -PD-1 je ale limitována řadou mechanismů sys- skvamózním karcinomem plic zatím všechno témových i těch, které se nacházejí v mikropro- nasvědčuje tomu, že léčebná odpověď je významstředí nádoru. Patří sem imunosuprese, obsa- ně vyšší u kuřáků, kde mutagenní vliv kouření zenost receptorů protilátkou, přítomnost podle všeho vede ke vzniku zvláště antigenní regulačních T lymfocytů nebo myeloidních varianty nádoru, která lépe odpovídá na imusupresorových buněk. noterapii. V poslední době se také objevily inMUDr. Krajsová uzavřela své sdělení opti- formace o tom, že u nemocných s nemalobuněčmisticky: „Už víme, že inhibice CTLA-4 a PD-1 ným karcinomem plic je nesynonymní mutace významně prodlužuje celkové přežití u pacientů rovněž spojena s větší léčebnou odezvou. s metastazujícím melanomem, a to i přesto, že Jsou tedy extrémně heterogenní nádory zastoupení kompletní remise je nízké, dochází opravdu atraktivnější pro imunitní systém? Popřevážně jen k částečné remisi nebo dlouhodobé dle prof. Melichara „jsou pro imunoterapii vhodstabilizaci onemocnění. Účinnost protinádoro- né nádory s vysokým počtem mutací, které se vé imunoterapie není omezena pouze na kom- odrazí ve vysokém počtu bílkovin se změněnou pletní likvidaci nádorových buněk, ty v orga- strukturou a ve vysokém počtu neoantigenů. nismu nadále zůstávají, ale jsou imunitním sy- Ale u nádorů, které mají heterogenní antigenstémem nějakým způsobem kontrolovány. ní strukturu, se naopak ukazuje, že na imunoPředpokládá se, že by mohl být dokonce zasta- terapii reagují méně. Tedy intratumorální heven růst nádoru a navozeno stárnutí nádoro- terogenita není dobrá, ale divoké nádory, které vých buněk. To by se mělo projevovat zmenšo- jsou hodně nediferencované, jsou také na imuváním a postupným ubýváním nádorové masy noterapii patrně hodně citlivé“. či navozením kompletní remise až v odstupu V závěru autor shrnul základní poznatky několika let od zahájení léčby. A to je asi to, co z dané oblasti: „Imunoterapie se stala léčebnou pozorujeme u dlouhodobé stabilizace onemoc- metodou s reálným dopadem u celého spektra nění s postupnou regresí a někdy i následnou solidních nádorů. Nejnovější data ukazují, že komplexní remisí.“ účinnost imunoterapie se zdá korelovat s počtem mutací, vedoucích ke vzniku klonálních V čem spočívá atraktivita antigenů. Do jaké míry nám toto bude moci do extrémně heterogenních nádorů? budoucna sloužit jako biomarkery, je otevřené.

Prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D., před- Jsou to poměrně technologicky náročné studie, nosta Onkologické kliniky LF UP a FN Olomouc, které budeme zatím asi obtížně převádět do klise v závěru edukačního bloku podíval na stále nické praxe. Je jasné, že jsme teprve v začátcích.“ aktuální problém hledání účinných biomarkerů jas

Kongresová review 15

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

XL. brněnské onkologické dny

Přehled klíčových poznámek k léčbě pokročilého maligního melanomu „Terapeutické možnosti léčby maligního melanomu se za uplynulých několik málo let radikálně změnily.

Chemoterapie ustupuje do pozadí, osobně si nevzpomínám na jediného pacienta s melanomem, kterého bychom v posledním půl roce k této léčbě v našem centru indikovali,“ uvedl 28. dubna v úvodu první přednášky sympozia podpořeného společností MSD významný zahraniční host doc. Christoph Höller z Medizinische Universität Wien, Rakousko.

Doc. Höller připomněl, že podle mutačního stavu se volba léčby maligního melanomu od chemoterapie přesunula k cíleným inhibitorům BRAF, MEK i RAS – a zásadní průlom přinesla imunoterapie. Její první zástupce ipilimumab – blokátor receptoru T lymfocytů označovaného jako CTLA-4 (cytotoxický T-lymfocytární antigen-4), který je spoluzodpovědný za negativní regulaci jejich aktivity, za jejich proliferaci i infiltraci do nádorových buněk – prokázal v klinických studiích i v praxi více než 20% míru dlouhodobého přežívání nemocných. „Pro mne je na tom povzbudivé, že větší část pacientů, kteří v našem centru dosáhli v rámci klinické studie s ipilimumabem tříletého přežití, potkávám při pravidelných kontrolách dodnes,“ zdůraznil doc. Höller.

O to povzbudivější byl příchod inhibitorů kontrolních bodů imunitní reakce – antagonistů receptoru pro membránový protein programované buněčné smrti (PD-1), jehož zablokování pozitivně reguluje funkci T lymfocytů. Zásadní byl podle prof. Höllera průkaz superiority oproti již tak vynikajícím výsledkům dosaženým inhibicí CTLA-4.

Konkrétně inhibitor PD-1 pembrolizumab (Keytruda, MSD) podle poslední analýzy výsledků studie KEYNOTE-006 prezentované loni v průběhu výročního vědeckého zasedání American Association for Cancer Research dosáhl v léčbě pokročilého maligního melanomu v dávkování 1× za 3 týdny míry ročního přežití 68,4 % oproti 58,2 % dosaženým s ipilimumabem (HR 0,69, p = 00358 pro superioritu), resp. 74,1 % v dávkování 1× za 2 týdny (HR 0,63, p = 0,0052 pro superioritu). „Protilátky proti PD-1 – pembrolizumab a také nivolumab – signifikantně rozšířily skupinu pacientů s pokročilým melanomem, kteří mohou profitovat z imunoterapie. Jsou to typické léky první linie, ale prokazují benefit i u pacientů předléčených ipilimumabem a u nemocných s nepříznivými prognostickými markery, jako je elevace sérové laktátdehydrogenázy LDH nebo vyšší objem nádorové masy,“ zdůraznil doc. Höller a vzápětí vysvětlil: „Účinek inhibitorů PD-1 je nezávislý na mutačním stavu nádoru, i když zlatým standardem léčby melanomu s mutací BRAF nadále zůstává kombinace inhibitorů BRAF a MEK – především tehdy, když je žádoucí rychlá odpověď na léčbu a zmenšení nádorové masy.

Míra dosažených léčebných odpovědí ve stu­diích u BRAF mutovaných nádorů v případě kombinace přesahuje 65 %, je tedy o něco vyšší než

Zdroj: prezentace doc. Höllera

Budoucí místo užití protilátek PD-1 v léčbě melanomu Adjuvantní léčba (IFNα)

Sledování

Chirurgický výkon

Užití v adjuvanci u nemocných s vyšším rizikem rekurence

Metastatické onemocnění

Imunoterapie (anti-CTLA-4 a/nebo anti-PD-1)

u anti-PD-1, ale zajímavé je, že míra ročního přežití je u obou terapií naprosto srovnatelná – přes 70 %. To logicky vede k úvaze, že ještě účinnější by mohla být snad kombinace anti-CTLA-4 s anti-PD-1, s mírou ročního přežití možná třeba až přes 80 %.“ Který pacient je vhodný pro léčbu pembrolizumabem?

Doc. Höller nabídl brněnskému auditoriu dvě kazuistiky ze své bohaté praxe. Každý z pacientů byl zcela jiný – ale na obou případech bylo možno ilustrovat širokou škálu situací, v nichž nemocní s pokročilým melanomem mohou z léčby inhibitory PD-1 profitovat.

KAZUISTIKA 1 – MUTACE BRAF VÝSLEDKY NEPOKAZÍ

Ukončení sledování po 10 letech bez nemoci

Ženě (57 let) byl v listopadu 2013 diagnostikován nodulární melanom (6,5 mm, T4b) v oblasti levé lopatky. Molekulárně genetickým vyšetřením byla identifikována mutace BRAF V600E. Na vyšetření výpočtovou tomografií byly patrny metastázy v mízní uzlině v levé podpažní jamce, v mediastinu a plicích (M1b). Pacientka byla ve vynikajícím výkonnostním stavu ECOG 0, sérové koncentrace LDH i proteinu S100 měla pod horní hranicí normy (ULN). „Tato pacientka byla ideálním kandidátem na léčbu pembrolizumabem, otázkou zůstávala pouze přítomnost mutace BRAF,“ uvedl doc.

Höller. „Jak známo, nejsou k dispozici výsledky

Anti-PD-1 jako základ kombinační terapie

přímého porovnání výsledků léčby kombinací inhibitorů BRAF a MEK oproti anti-PD-1, i když takové studie již byly zahájeny, takže se odpovědi časem dočkáme. Nicméně analýza studie ­K EYNOTE-001 prezentovaná loni v průběhu výročního vědeckého zasedání American Society of Clinical Oncology ukázala, byť na malém počtu 133 pacientů s pokročilým melanomem, z nichž 22 mělo přítomnu mutaci BRAF V600, že účinnost pembrolizumabu je bez ohledu na mutační stav srovnatelná. Kompletní remise s pembrolizumabem dosáhlo 13,5 % všech nemocných, přičemž ve skupině BRAFV600 – se jednalo o 12,8 % a ve skupině BRAFV600+ o 18,2 %.

Obdobně v míře celkových dosažených léčebných odpovědí byl poměr 45,1 % pro všechny, 45 % pro BRAFV600 – a 50 % pro BRAFV600+. A konečně v míře dosažení kontroly onemocnění s pembrolizumabem byl poměr 60,9 % pro všechny, 60,6 % pro BRAFV600 – a 63,6 % pro BRAFV600+,“ zrekapituloval doc. Höller.

Pacientka tedy mohla být zařazena do studie KEYNOTE-006, v níž byla randomizována k podávání pembrolizumabu 10 mg/kg každé 2 týdny. Z nežádoucích účinků léčby se u ní projevila mírná ztráta vlasů po 4. cyklu a mírná únava po 12. cyklu, ale především po 10. cyklu vitiligo – typický nežádoucí účinek pro imunoterapii reportovaný i ve studiích s ipilimumabem a nivolumabem. „Je to vlastně nežádoucí účinek v uvozovkách, který u svých pacientů vídáme naopak velmi rádi, protože bylo již několikrát publiko-

16 Kongresová review AM Review 11 2016

Rozhovor s doc. Höllerem spolu s dalšími vidomateriály z BOD najdete na www.congress-live.eu.

Foto: AM Review

váno, že vyvinutí vitiliga predikuje vysokou pravděpodobnost pozitivního účinku léčby,“ zdůraznil doc. Höller.

To se projevilo i u dané pacientky – poslední infuzi pembrolizumabu obdržela letos v lednu, při poslední kontrole v březnu nález hodnocen jako kompletní remise podle kritérií RECIST 1.1.

KAZUISTIKA 2 – VYŠŠÍ VĚK, KOMORBIDITY ANI VYSOKÁ PŘEDLÉČENOST NEJSOU NA PŘEKÁŽKU

Muž, 68 let, u kterého byl v roce 2002 diagnostikován lentigo maligna melanom na levé tváři bez prokázané C-KIT či BRAF mutace. V roce 2009 na léčbě dakarbazinem progredoval s vývojem plicních a jaterních metastáz následovaných v dalším roce i metastázami v podkoží a v lymfatických uzlinách v oblasti krku. Bylo zahájeno podávání ipilimumabu, výsledkem byla stabilizace onemocnění podle irCR (immune related response criteria) bez nových metastáz.

Po 6 měsících nastala pomalá progrese onemocnění a bylo zahájeno další podávání ipilimumabu. Po 12 týdnech bylo onemocnění hodnoceno jako stabilní, po dalších 12 týdnech ale opět pomalá progrese s návratem k výchozímu stavu. „Vyzkoušeli jsme všechny možnosti chemoterapie, podávali jsme sorafenib s fotemustinem i karboplatinu s paklitaxelem, ale výsledkem byla opět pomalá progrese po více než dvou letech.

Pacientův zdravotní stav se pozvolna zhoršoval, trpěl infekcemi, byl mu implantován stent v choledochu, z 98 kg zhubl na 65 kg. V červenci 2014 byly na PET-MRI prokázány mnohačetné subkutánní a uzlinové léze i jaterní metastáza větší než 18 cm. U nemocného navíc byly přítomny nepříznivé prognostické markery v podobě exprese sérové LDH 861 IU/l (horní hranice normy ULN je 250 IU/l) i S100 14,34 μg/l (ULN 0,1 μg/l). Výkonnostní stav byl hodnocen jako ECOG 1 a horší,“ uvedl doc. Höller.

Mohl by být i tento pacient vhodným kandidátem léčby pembrolizumabem? Nelimituje jej jeho vyšší věk? Doc. Höller prokázal, že nikoli – ve studii KEYNOTE-006, která, jak už bylo řečeno, poskytla přímé srovnání léčby oproti ipilimumabu, byly výsledky pembrolizumabu bez ohledu na věk vždy lepší, ať už se jednalo o pacienty mladší, nebo starší 65 let. Ani výkonnostní stav výsledky pembrolizumabu nelimitoval.

Otázkou u daného pacienta byla také jeho vysoká předléčenost, ani ta však podle studií, konkrétně KEYNOTE-002, kde byli pembrolizumabem léčeni nemocní, kteří v minulosti selhali na ipilimumabu, není překážkou účinnosti. I u nich je pembrolizumab účinnější než chemoterapie.

Potvrdilo se to i v případě daného pacienta, u něhož léčba stále probíhá, sérové koncentrace S100 i LDL se vrátily do normálu, pacient se dostal zpět na hmotnost 90 kg, výkonnostní stav je ECOG 0 a nemocný může znovu cestovat po svých oblíbených operních festivalech. Na PET-MRI koncem letošního dubna zachycena zvýšená absorbce ve všech mediastinálních uzlinách – je plánována biopsie, aby bylo možno rozhodnout, zda se jedná o progresi onemocnění, nebo o tzv. sarkoid-like zánětlivou reakci.

Na závěr se doc. Höller zamyslel nad tím, jaké bude budoucí postavení anti-PD-1 léčby maligního melanomu (viz schéma), a především zda bude i nadále záležitostí monoterapie, či zda půjde o kombinace. Možných partnerů se nabízí celá řada – inhibitory CTLA-4, ligandu PD-L1 či LAG-3, inhibitory BRAF/MEK, ale také protinádorové vakcíny, transfer adoptivních T buněk či konkomitantní radiační terapie – „... a zde si doplňte jakoukoli další svou oblíbenou klinickou hračku,“ zakončil s úsměvem doc. Höller.

Imunoterapie jako srdeční záležitost

Prizmatem svých vlastních zkušeností se na strategie léčby metastazujícího melanomu podívala MUDr. Ivana Krajsová, MBA, primářka Kožní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. „Pokročilý melanom je vysoce agresivní nádor, který pokud metastazuje, vykazuje vysokou rezistenci k léčbě,“ uvedla úvodem. Léčebný postup je závislý na rozsahu onemocnění. Pro stadia I a II je metodou volby chirurgické řešení s případnou adjuvantní léčbou. Inoperabilní stadia III a IV jsou indikována k systémové léčbě, event. chirurgickému debulkingu, pokud existuje možnost zmenšit nádorovou masu. „Je významný rozdíl mezi tím, hovoříme-li o systémové léčbě dnes, nebo před pěti lety – ještě v roce 2005 se jako jediné systémové řešení metastazujícího melanomu nabízela chemoterapie, zatímco dnes si dokonce můžeme vybírat. K dispozici je jak cílená léčba, která pokryje asi 40 % pacientů, tak imunoterapie pro asi 50 % nemoc-

ných. Dobíhají ještě i studie s chemoterapií, ale ta má své místo asi již jen u pacientů s kontraindikacemi jak pro cílenou léčbu, tak pro imunoterapii, resp. připadá v úvahu spíše jako paliativní léčba pro pacienty, u kterých již byly vyčerpány všechny metody,“ uvedla MUDr. Krajsová.

Stejně jako doc. Höller, i ona se vrátila k otázce volby imunoterapie v případě pokročilého melanomu s mutací BRAF. „Myslím, že jednoznačný názor zatím neexistuje. I zde už zaznělo, že existují BRAF pozitivní pacienti, kteří by měli být primárně indikováni k imunoterapii, protože výsledky anti-PD-1 léčby se mezi BRAF pozitivními a BRAF negativními nádory neliší. U pacientů, kteří mají rychle rostoucí agresivní melanom BRAF pozitivní, však dávám přednost inhibitorům BRAF/MEK, které jsou v ČR dostupné v rámci specifického léčebného přístupu.“ Prvním lékem, který prodloužil celkové přežívání pacientů s metastazujícím melanomem, byl ipilimumab. „I proto je to pro mne dodnes tak trochu srdeční záležitost, protože s ničím podobným jsem se až do té doby od počátku své praxe nesetkala. Není to moje věta, ale velmi se mi líbí: ipilimumab ukázal, že imunoterapie je cesta správným směrem, a usnadnil rozvoj dalších imunoterapeutických postupů,“ svěřila se auditoriu MUDr. Krajsová.

Jak dále vysvětlila, inhibiční signální dráhy chránící před vznikem autoimunity bývají často u nádorových onemocnění zvýšeně aktivní, což vyvolává imunosupresi v mikroprostředí nádoru a usnadňuje únik nádorových buněk před dohledem imunitního systému, a tím i progresi nádoru.

Zablokování inhibičních signálů CTLA-4 a PD-1 obnovuje aktivitu T lymfocytů a umožňuje imunitní protinádorovou reakci. Receptor ­PD-1 a jeho ligandy PD-L1 a 2 hrají významnou roli při potlačování imunitních reakcí a zajišťují toleranci vůči vlastní tkáni, mají tedy význam v prevenci autoimunity. „Na rozdíl od blokády ­CTLA-4 se inhibice PD-1 projevuje v efektorové fázi imunitních reakcí, působí tedy převážně v místě nádoru. To se uvádí jako jeden z důvodů vyšší četnosti léčebných odpovědí a zároveň ­nižší toxicity léčby anti-PD-1,“ uvedla MUDr. Krajsová.

V současnosti jsou registrovány dvě monoklonální protilátky – pembrolizumab a nivolumab –, které účinně brání vzniku vazby mezi PD-1 a PD-L1 a zesilují protinádorovou imunitní odpověď.

Pembrolizumab, humanizovaná IgG4 monoklonální protilátka, prokázal svou účinnost v léčbě pokročilého maligního melanomu v již několikrát citovaných klíčových klinických studiích: n K EYNOTE-001 – výběr léčebného schematu, prokázána vysoká a trvalá účinnost léčby, n K EYNOTE-002 – porovnání účinnosti proti chemoterapii u nemocných předléčených ipilimumabem, prokázáno prodloužení doby přežití bez progrese onemocnění (progres­ sion-free survival, PFS), vyšší četnost léčebných odpovědí (34 a 41 % pro dvě dávkování pembrolizumabu vs. 8 % pro chemoterapii) a lepší snášenlivost oproti chemoterapii, n K EYNOTE-006 – porovnání účinnosti pembrolizumabu proti ipilimumabu, u dosud ne-

Kongresová review 17

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

předléčených pacientů, prokázáno prodloužení doby celkového přežití (overall survival, OS) a lepší snášenlivost oproti ipilimumabu. „Otázkou zůstává jak podávat anti-PD-1 léčbu pacientům, kteří jsou v dlouhodobé kompletní remisi. Ta samá otázka vznikla již u ipilimumabu ve studii 024, kde byla léčba plánována do progrese nebo nadměrné toxicity – ale byli zde pacienti, kteří přežívali v remisi déle než 5 let. Co dělat v takovém případě? Ukončit léčbu, nebo neukončit?

Jinými slovy, budeme imunoterapii podávat doživotně, nebo ji vysadíme? Některé stude již zkoušely ukončit léčbu pacientům, u kterých remise přetrvávala 6 měsíců, ale definitivní jednoznačnou odpověď zatím nemáme,“ připomněla MUDr. Krajsová – a uvedla i další otázky, které na své zodpovězení teprve čekají. „Je v první řadě záhodno nalézt prediktivní biomarkery léčby anti-PD-1.

Za druhé čekáme na výsledky studie s pembrolizumabem v adjuvantní léčbě – i když asi všichni předpokládáme, že není důvod, aby v této indikaci nefungoval, když je účinný u metastatického onemocnění,“ uzavřela MUDr. Krajsová.

Variace na téma hledání...

„Imunoterapie vtrhla do našich nemocnic silou vichřice. Zprvu jsme jí byli fascinováni, pak nadšeni – a dnes už je na čase zamyslet se, v čem vznikla nedorozumění, z čeho se můžeme poučit a jak se zorientovat v tom, kterému pacientovi léčbu nabídnout a který z ní bude nejvíce profitovat,“ zdůraznil MUDr. Eugen Kubala, zástupce přednosty Kliniky onkologie a radioterapie LF UK a FN Hradec Králové. Ve své přednášce se zaměřil na dvě klíčové otázky. Je klinické hodnocení vývoje onemocnění při imunoterapii odlišné od toho používaného při chemoterapii a cílené biologické léčbě? A známe validní prediktory pro správný výběr pacienta pro léčbu imunoterapií? … OPTIMÁLNÍHO PACIENTA

MUDr. Kubala připomněl data, s nimiž lze pracovat v úvahách o tom, kdo bude lépe reagovat na léčbu anti-PD-1. Prediktivní klinické faktory pro léčbu pembrolizumabem popsali Tsai et al. v Journal of Clinical Oncology 2015 takto: n U pacientů léčených pembrolizumabem dosáhla průměrná celková míra odpovědí (ORR) 48 % a medián PFS 13,4 měsíce. n U pacientů s plicními metastázami: ORR 65,4 %, medián PFS 23 měsíců. n U pacientů s jaterními metastázami: ORR 28,6 %, medián PFS 2,96 měsíce.

Prediktivními faktory pro signifikantně vyšší ORR byly: n m užské pohlaví: ORR 55,9 %, n n ormální koncentrace LDH: ORR 56,6 %, n a bsence předchozí léčby ipilimumabem: ORR 48,3 %, n p řítomnost pouze plicních metastáz: ORR 54,4 %. „Pacienti s metastatickým postižením jater měli v dané publikaci signifikantně nižší ORR 31,9 % než ti s postižením plic a jater – ORR 36,7 %.

Rozdíl ORR činil 71 % pro plicní metastázy vs. 38 % pro jaterní metastázy,“ citoval MUDr. Kubala.

… OPTIMÁLNÍHO HODNOCENÍ VÝSLEDKU

Léčba inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce s sebou přinesla i nový termín v hodnocení výsledků – tzv. pseudoprogresi. Zjednodušeně řečeno se jedná o nález zvětšujících se lézí, který by tradičně byl hodnocen jako progrese onemocnění, ve skutečnosti se však jedná o specifický projev účinku imunoterapie. „Odlišný mecha­ nismus protinádorové aktivity je způsoben přímým ovlivněním mikroprostředí tumoru. Potřeba změny radiologického hodnocení nádoru je dána časnou aktivací imunitního systému a proliferací buněk imunitního systému, pochopením odloženého účinku imunoterapeutické léčby na nádor i rozpoznáním a pochopením dlouhodobého účinku na nádor,“ zdůraznil MUDr. Kubala a připomněl, co se dnes při imunoterapii označuje jako: n č asná pseudoprogrese – ≥ 25% zvětšení rozměrů tumoru do 12. týdne hodnocení, které se neprokáže při 2 následujících měřeních, n pozdní (odložená) pseudoprogrese – ≥ 25% zvětšení rozměrů tumoru po 12. týdnu hodnocení, které se neprokáže při následujícím měření.

Hodiho subanalýza studie KEYNOTE-001 prezentovaná jako abstrakt v průběhu výročního vědeckého zasedání ASCO v r. 2014 odhalila, že 16 % případů údajné progrese při léčbě pembrolizumabem bylo hodnoceno chybně. Pacienti, kteří vykazovali progresi podle kritérií RECIST, ale kteří by byli podle nových kritérií irCR (immune related response criteria) hodnoceni jako částečná odpověď či jako stabilní onemocnění, totiž dosáhli téměř identické doby přežití jako ti, kteří byli podle kritérií RECIST hodnoceni jako kompletní remise! „Chybná interpretace hodnocení odpovědí na imunoterapii podle kritérií RECIST může negativně ovlivnit léčbu a poškodit pacienta,“ citoval MUDr. Kubala z publikace Dauda et al. v Journal of Clinical Oncology 2015. „Hodnocení imunoterapie nádorů vyžaduje nová kritéria, která ale nejsou zatím standardně používána. Musejí se to dobře naučit naši rentgenologové, aby nepopsali nález jako progresi a revizní lékař ­neurčil, že léčba už měla být ukončena – vraceli bychom pojišťovnám stamiliónové částky a pacienti by přišli o léčbu, která by u nich ve skutečnosti byla účinná,“ zdůraznil MUDr. Kubala. … OPTIMÁLNÍHO BIOMARKERU

Jak je z literatury známo a praxí potvrzeno, na léčbu inhibitory PD-1 odpoví 30–40 % pacientů, tzn. že zbývajících 60–70 % z ní neprofituje. Bohužel, zatím není možno předem určit, ve které skupině se pacient nakonec ocitne. V průběhu loňského výročního kongresu ASCO byla prezentována Pardollova práce o významu lokální exprese ligandu PD-L1 na buňkách melanomu, která vytváří masivní štít proti imunitnímu útoku. Tato imunitní rezistence může být buď vrozená (schopnost nádorových buněk zvýšit expresi PD-L1 je způsobena genetickým vybavením tumorózních buněk a je nezávislá na mikroprostředí nádoru), nebo získaná (zvýšená exprese

PD-L1 je způsobena účinkem zánětlivé reakce v mikroprostředí nádoru, která prostřednictvím mediátorů zánětu – interferonu IFN γ – způsobuje nadměrnou expresi PD-L1, protože orga­ nismus se brání poškození a snaží se imunitní reakci vypnout).

Jak připomněl MUDr. Kubala, ze subanalýzy výsledků studie KEYNOTE-001 se zdála být prokázána korelace mezi expresí PD-L1 a odpovědí na léčbu pembrolizumabem. Ze 411 pacientů bylo 67 % vyšetřeno na pozitivitu PD-L1. Korelace mezi pozitivitou PD-L1 a ORR byla signifikantní, p < 0,0001 (Daud et al., Journal of­ Clinical Oncology 2015). Jenže jak se ukázalo, je třeba mít na paměti, že vzorek nádoru se dostává k patologům v určité fázi, kdy může být koncentrace PD-L1 sice vyšší, ale bez klinického významu...

A skutečně – analýza studie KEYNOTE-002 (Puzanov et al., Journal of Clinical Oncology, 2015), která měla potvrdit předchozí zjištění, je nakonec naopak relativizovala. Zařazeno bylo 421 z 540 pacientů (78 %) s hodnocením exprese PD-L1. Z nich 291 (69 %) bylo PD-L1 pozitivních, 130 (31 %) negativních.

Jak citoval MUDr. Kubala, pembrolizumab zlepšil výsledky PFS jak u PD-L1 pozitivních (HR 0,50), tak u negativních pacientů (HR 0,60).

Rozdíl ve zmenšení sledovaných lézí byl u obou skupin stejný (PD-L1 pozitivní 59 %, negativní 46 %). Pacienti s PD-L1 pozitivním tumorem měli lepší výsledky léčby s pembrolizumabem, ale profitovali z ní i ti negativní. KEYNOTE-002 tedy neprokázala statisticky významný rozdíl ve výsledcích léčby pembrolizumabem u PD-L1 pozitivních a negativních pacientů.

MUDr. Kubala tedy závěrem obrátil pozornost od pouhé exprese PD-L1 k celému komplexu synapsí pro zánětlivou a imunitní reakci u melanomu nesoucímu „genový podpis“, čili gene signature IFN γ, který se podílí mj.: n na schopnosti komunikace PD-1 a PD-L1, n na regulaci téměř všech fází imunitních a zánětlivých reakcí, n n a aktivaci růstu a na diferenciaci T buněk, B buněk, makrofágů, NK buněk, endoteliálních buněk i fibroblastů, n na zesílení exprese MHC II na buňkách prezentujících antigen, n na aktivaci lymfocytů, ke zvýšení protinádorového účinku. „Ribas et al. publikovali v Journal of Clinical Oncology, 2015, práci, podle níž exprese genů IFN γ koreluje s odpovědí na léčbu pembrolizumabem u melanomu,“ citoval MUDr. Kubala. „V jejich studii se podařilo identifikovat skupinu genů, tzv. gene signature, jejichž produkty zajišťují signální dráhy IFN γ, prezentaci antigenů a tvorbu T lymfocytárních markerů. Výsledky potvrdily předpoklad, že účinnost blokády PD-1 se projevuje u pacientů s preexistující adaptivní imunitní odpovědí řízenou právě IFN γ. Tento „gene signature“ je tedy možným biomarkerem pro selekci pacientů pro léčbu anti-PD-1 protilátkou,“ konstatoval MUDr. Kubala, ale vzápětí dodal, že výsledky studie jsou sice důležité, ale budou vyžadovat další ověření. jak

18 Kongresová review AM Review 11 2016

XL. brněnské onkologické dny

Šach mat pro pokročilý melanom, karcinom plic i ledvin Šance na dosud nevídané dlouhodobé přežití u pacientů s BRAF negativním melanomem. Prodloužení života v indikaci, pro kterou dosud neexistuje žádná cílená léčba – tedy v 2. linii skvamózního nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). Signifikantně delší přežití také u předléčeného neskvamózního NSCLC. Prodloužení celkového přežití u nemocných ve 2. linii metastatického renálního karcinomu (mRCC) oproti standardně používané cílené léčbě. A navíc významně lepší kvalita života. To jsou fakta, která aktuálně provázejí imunoterapeutický přípravek nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb).

„Imunoterapie představuje v léčbě pokročilých nádorů novou modalitu a některým pacientům může nabídnout nejen dlouhodobé přežití při zachování velmi dobré kvality života, ale věřím, že i vyléčení,“ uvedla MUDr. Katarína Petráková, Ph.D., z Kliniky komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu (MOÚ), Brno, která na 40. setkání onkologů provázela satelitním sympoziem věnovaným právě nivolumabu. Připomněla, že se jedná o plně humánní IgG4 monoklonální protilátku, která blokuje inhibiční receptor PD-1 na T lymfocytech a aktivuje tak protinádorovou imunitní odpověď.

V 1. linii je nivolumab indikován jako monoterapie pokročilého –neresekovatelného nebo metastatického – melanomu u dospělých bez mutace BRAF. Tím, kam kráčí léčba tohoto onemocnění, se zabývala doc. MUDr. Monika Arenbergerová, Ph.D., z Dermatovenerologické kliniky 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha.

Za posledních pět let bylo americkým FDA schváleno 7 nových molekul pro terapii maligního melanomu (ipilimumab, vemurafenib, dabrafenib, trametinib, peginterferon alfa-2b, pembrolizumab, nivolumab) a většinu jejich indikací zaregistrovala i Evropská léková agentura EMA. Pro terapii se zdá být naprosto klíčová molekulárně genetická informace. „Víme, že mladí pacienti s melanomem na kůži intermitentně exponované UV záření mají nejčastěji mutaci BRAF. Naopak u starších lidí, kteří jsou chronicky vystaveni slunci, je obvyklá mutace NRAS. Pro jedince s akrolentiginózním nebo slizničním melanomem je pak typická mutace KIT,“ vysvětlila doc. Arenbergerová. Obecně je u malignit jednou z nejčastějších právě mutace BRAF, která se vyskytuje až u 50 % melanomů.

V současnosti jsou v ČR registrovány dva inhibitory BRAF – vemurafenib a dabrafenib, které mají v podstatě shodnou, velmi dobrou účinnost a kinetiku léčebné odpovědi. „Provází je však také jeden velký problém, a tím je vznik sekundární rezistence,“ dodala doc. Arenbergerová s tím, že oddálit ji lze např. duální blokádou BRAF a MEK kinázy, jež vede k prodloužení přežití bez progrese (PFS) i celkového přežití (OS) a nepřináší více nežádoucích účinků.

CheckMate 066: nivolumab poráží dakarbazin u melanomu

Poté se již podrobněji věnovala imunoterapii pokročilého maligního melanomu, která může

působit v různých fázích imunitního cyklu.

Hned v té počáteční funguje vakcína T-VEC, která mj. zlepšuje uvolňování antigenů, jejich prezentaci a aktivaci imunitního systému. Ve fázi primární aktivace T lymfocytů působí ipilimumab, monoklonální protilátka proti antigenu CTLA-4, a v poslední, efektorové fázi se uplatňují anti-PD-1 protilátky nivolumab a pembrolizumab. Jedná se o selektivní inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce – tzv. immune checkpoints. Jako první prokázal účinnost u pacientů s pokročilým melanomem ipilimumab, který ve srovnání s vakcínou gp100 vedl od 24. měsíce ke zdvojnásobení počtu dlouhodobě přežívajících nemocných (4 roky a déle).

Pokud se týká nivolumabu, k jeho schválení v indikaci neresekovatelného nebo metasta­ tického melanomu vedly výsledky studie ­CheckMate 066. Zařazeno do ní bylo 418 dosud neléčených dospělých pacientů bez mutace BRAF a s výkonnostním stavem ECOG PS 0–1.

Mezi klíčová exkluzní kritéria patřily aktivní mozkové metastázy, oční melanom a závažné autoimunitní onemocnění v anamnéze. Pacienti byli randomizováni k podávání nivolumabu v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny + placeba, nebo dakarbazinu + placeba, dokud byl pozorován klinický benefit nebo do neakceptovatelné toxicity. Po 12 měsících přežívalo statisticky signifikantně více osob léčených nivolumabem – 72,9 versus 42,1 % (HR 0,42; p < 0,001). Medián přežití ve skupině s nivolumabem zatím nebyl dosažen. „Víme, že v případě imunoterapie není medián přežití bez progrese úplně optimálním cílem hodnocení – a to z toho důvodu, že existuje fenomén pseudoprogrese. I přesto se ve studii CheckMate 066 v daném parametru ukázal významný rozdíl mezi oběma rameny ve prospěch nivolumabu, konkrétně 5,1 versus 2,2 měsíce,“ komentovala výsledky doc. Arenbergerová a připomněla, že v klinickém hodnocení s ipilimumabem byl medián PFS 2,6 měsíce.

Ukázalo se dále, že objektivní léčebné odpovědi (ORR) dosáhlo 13,9 % nemocných, kteří dostávali dakarbazin, zatímco u nivolumabu to bylo téměř trojnásobně více, tedy 40 % (p < 0,001), a dalších asi 17 % mělo stabilní onemocnění. Průměrná doba do odpovědi byla 2,1 měsíce. „Dá se říci, že nivolumab má opravdu velmi příznivou kinetiku léčebné odpovědi,“ uvedla doc. Arenbergerová a dodala, že studie fáze I s tímto lékem prokázala, že při dlouho-

dobém sledování přežití nastává zhruba okolo 4. roku fáze plateau a pacienti mají šanci, že přežijí ještě o několik let déle. „Průběh křivky je obdobný jako u ipilimumabu, lze ale předpokládat, že na nivolumabu bude dlouhodobě přežívat vyšší procento nemocných,“ upřesnila. Ve studii CheckMate 066 přežívalo po 24 měsících 57,7 % pacientů léčených nivolumabem oproti 26,7 % dakarbazinem.

Z analýzy podskupin pak vyplynulo, že ve skupině s imunoterapií měly osoby s expresí PD-L1 ≥ 5 % lepší přežití. „Nicméně i ti, u nichž byla hladina exprese PD-L1 pod 5 %, přežívali déle než pacienti na dakarbazinu, proto není důvod je nivolumabem neléčit,“ vysvětlila doc.

Arenbergerová. Zmínila se také o nežádoucích účincích, v případě inhibitoru PD-1 se jednalo především o únavu, pruritus a nauzeu. V souvislosti s terapií se nežádoucí příhody stupně 3–4 vyskytly častěji u dakarbazinu (11,7 versus 17,6 %). Příznivý bezpečnostní profil nivolumab prokázal i ve studii CheckMate 067, kde byl porovnáván s ipilimumabem v kombinaci nebo monoterapii.

Jak postupovat u nemocných s melanomem a mutací BRAF?

Závěrem doc. Arenbergerová na kazuistice z vlastní praxe ukázala, že podle paragrafu 16 je možné, aby revizní lékař schválil úhradu léčby nivolumabem. Jednalo se o 30letou ženu, u níž byl v roce 2010 na pravé dolní končetině diagnostikován BRAF negativní maligní melanom.

O pět let později se objevila lymfadenopatie pravého třísla, infiltrace parakaválních lymfatických uzlin vpravo a vzdálená podkožní metastáza infraaurikulárně vlevo. Od listopadu pacientka dostávala nivolumab v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny, po prvních dvou měsících došlo k výrazné parciální regresi uzlin v třísle i těch parakaválních a ke kompletní regresi kožní metastázy. „Léčebná odpověď stále přetrvává, zatím bez neočekávaných nežádoucích účinků,“ komentovala.

Otázkou zůstává, jak dále postupovat u nemocných s mutací BRAF – zda je nutné rigorózně trvat na tom, že musejí být v 1. linii léčeni inhibitory BRAF/MEK, nebo je možné začít terapii anti-PD-1 protilátkami. „Jako argument pro druhou variantu svědčí to, že nivolumab má příznivou kinetiku léčebné odpovědi, díky adaptabilitě a paměti imunitního systému na-

Imunoonkologie mění vyhlídky v léčbě nádorů

Opdivo významně prodlužuje život: pacientům s pokročilým maligním melanomem bez mutace BRAF1,2,4 předléčeným pacientům s pokročilým NSCLC3,4,5 předléčeným pacientům s pokročilým renálním karcinomem4,6 Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování.

ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU Název přípravku: OPDIVO 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok Kvalitativní a kvantitativní složení: Nivolumabum 10 mg v 1 ml koncentrátu. Indikace:* Melanom: jako monoterapie k léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastatického) melanomu u dospělých. Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC): k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického NSCLC po předchozí chemoterapii u dospělých. Renální karcinom: jako monoterapie k léčbě pokročilého renálního karcinomu po předchozí terapii u dospělých. Dávkování: dávka 3 mg/kg podávaná intravenózně po dobu 60 minut každé dva týdny. Léčba by měla pokračovat, dokud je pozorován klinický přínos nebo dokud ji pacient snáší. Způsob podání: Pouze k intravenóznímu podání, jako intravenózní infuze po dobu 60 minut. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Zvláštní upozornění:* Nivolumab je spojen s imunitně podmíněnými nežádoucími účinky. Pacienti mají být průběžně sledováni (min. do 5 měsíců po poslední dávce). Podle závažnosti NÚ má být nivolumab vysazen a mají se podat kortikosteroidy. Po zlepšení se musí dávka kortikosteroidů snižovat postupně po dobu nejméně 1 měsíce.

V případě závažných, opakujících se nebo jakýchkoli život ohrožujících imunitně podmíněných NÚ musí být nivolumab trvale vysazen. U pacientů s výchozím skóre fyzické aktivity ≥ 2, s aktivními mozkovými metastázami, očním melanomem, autoimunitním onemocněním, symptomatickým intersticiálním plicním onemocněním a u pacientů, kteří již užívali systémová imunosupresiva, je třeba přípravek používat jen s opatrností. Interakce: Nivolumab je humánní monoklonální protilátka, není tedy metabolizován enzymy cytochromu P450 (CYP) nebo jinými enzymy metabolizujícími léky a nepředpokládá se, že inhibice nebo indukce těchto enzymů současně podávanými přípravky bude mít dopad na farmakokinetiku nivolumabu. Vzhledem k potenciální interferenci systémových kortikosteroidů nebo jiných imunosupresiv s farmakodynamickou aktivitou nivolumabu je třeba se jejich podávání na počátku, před zahájením léčby, vyhnout. Systémové kortikosteroidy nebo jiná imunosupresiva lze nicméně použít k léčbě imunitně podmíněných nežádoucích účinků. Těhotenství a kojení: Nivolumab se nedoporučuje během těhotenství a také fertilním ženám, které nepoužívají účinnou antikoncepci, pokud klinický přínos nepřevyšuje možné riziko. Není známo, zda se nivolumab vylučuje do lidského mléka. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu nivolumabem. Nežádoucí účinky:* Velmi časté: únava, vyrážka, svědění, průjem a nauzea, snížená chuť k jídlu, zvýšení AST, ALT, alkalické fosfatázy, lipázy, amylázy, kreatininu, hypokalcémie, lymfopenie, leukopenie, trombocytopenie, anemie, hyperkalcemie, hyperkalemie, hypokalemie, hypomagnezemie, hyponatremie; časté: infekce horních cest dýchacích, reakce související s infuzí, hypersenzitivita, hypertyreóza, hypotyreóza, hyperglykémie, dehydratace, metabolická acidóza, periferní neuropatie, bolest hlavy, závratě, rozmazané vidění, suché oko, hypertenze, pneumonitida, dyspnoe, kašel, kolitida, stomatitida, zvracení, bolest břicha, zácpa, sucho v ústech, vitiligo, suchá kůže, erytém, alopecie, muskuloskeletální bolest, artralgie, horečka, otok, zvýšení celkového bilirubinu, neutropenie, hypermagnezemie, hypernatremie, hmotnost snížená. Podrobnosti k imunitně podmíněným NÚ, viz SPC. Předávkování: V případě předávkování musí být pacienti pečlivě monitorováni s ohledem na příznaky nežádoucích účinků a musí se okamžitě zahájit vhodná symptomatická léčba. Uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C) v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem. Balení: 4 ml nebo 10 ml koncentrátu v 10ml injekční lahvičce s uzávěrem a tmavě modrým, resp. šedým odklápěcím uzávěrem. Velikost balení: 1 injekční lahvička. Držitel rozhodnutí o registraci: Bristol-Myers Squibb EEIG, Bristol-Myers-Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, MiddlesexUB8 1DH, Velká Británie. Registrační číslo: EU/1/15/1014/001-002. Datum první registrace: 19. 6. 2015. Datum poslední revize textu: duben 2016.

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek není hrazen z veřejného zdravotního pojištění.

Podrobné informace o tomto přípravku jsou dostupné na adrese zástupce držitele rozhodnutí o registraci v ČR: Bristol-Myers Squibb spol. s r.o., Budějovická 778/3, 140 00 Praha 4, www.b-ms.cz. Před předepsáním se seznamte s úplnou informací o přípravku. *Všimněte si, prosím, změn v Souhrnu údajů o přípravku.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Weber, J.S. et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment: a randomized, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 375–84.

Robert, C. et al. Nivolumab in Previously Untreated Melanoma without BRAF Mutation. N Engl J Med 2015;372:320-30.

Brahmer J. et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):123-35.

Opdivo® Souhrn údajů o přípravku, 2016 Borghaei H. et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;373(17):1627-39.

Motzer, J.R. et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2015; 373:1803-1813

1506CZ16PR04844-01, datum schválení 18. 4. 2016.

20 Kongresová review AM Review 11 2016

bízí dlouhotrvající přežití, má dobrý bezpečnostní profil a pravděpodobně bude výhodné ho využít do kombinace,“ shrnula doc. Arenbergerová.

CheckMate 017: konečně pokrok v 2. linii léčby skvamózního NSCLC!

V dalším vystoupení se prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., přednosta Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, zabýval indikací nivolumabu v 2. linii u lokálně pokročilého nebo metastatického NSCLC po předchozí chemoterapii. „Proč se vlastně bavíme o imunoterapii karcinomu plic? Protože efekt této léčby je doložen i u nemocných, kteří jsou silně předléčení, což není úplně obvyklé. Protože působí u skvamózních nádorů stejně dobře jako u neskvamózních, či dokonce lépe. Nebo protože pokud je léčba přerušena, odpověď stále trvá a může být delší než dva roky,“ objasnil prof. Petruželka.

Randomizovaná studie fáze III CheckMate 017 testovala nivolumab ve srovnání s docetaxelem u pokročilého nebo metastatického skvamózního NSCLC. Zařazeno bylo 272 nemocných ve stadiu IIIb/IV, kteří byli již dříve léčeni chemoterapeutickým dubletem zahrnujícím platinu. Randomizováni byli k podávání nivolumabu v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny, nebo docetaxelu až do progrese či neakceptovatelné toxicity.

Z výsledků vyplynulo, že medián přežití činil 9,2 versus 6 měsíců ve prospěch nivolumabu (HR 0,59; p < 0,001). Jednoletého OS dosáhlo 24 % pacientů léčených docetaxelem a 42 % nivolumabem, 18měsíčního pak 13 %, respektive 28 % nemocných v ITT populaci. „Výsledky celkového přežití nebyly závislé na expresi PD-L1,“ komentoval prof. Petruželka a podotkl, že medián trvání léčebné odpovědi byl výrazně delší u inhibitoru PD-1. Pokud se týká bezpečnosti, v rameni s docetaxelem se s léčbou související nežádoucí příhody jakéhokoli stupně vyskytly u 86 % pacientů oproti 58 % v rameni s nivolumabem.

Nežádoucí příhody související s léčbou stupně 3–4 pak u 55 % pacientů léčených docetaxelem versus u 7 % na nivolumabu. „Nivolumab je tedy dobře tolerovaným lékem a díky své efektivitě se zařadil do druhé linie léčby skvamózního NSCLC,“ zdůraznil prof. Petruželka s tím, že podle guidelines NCCN patří nivolumab do kategorie 1 v případě selhání předchozí léčby.

Checkmate 057: nivolumab efektivní i u neskvamózního NSCLC

Na pacienty s pokročilým nebo metastatickým neskvamózním NSCLC se zaměřila randomizovaná, otevřená studie fáze III CheckMate 057, která porovnávala účinnost nivolumabu versus docetaxelu ve 2. a 3. linii. Zahrnuto bylo 582 pacientů ve stadiu IIIb/IV a s ECOG PS ≤ 1, kteří podstoupili předchozí chemoterapii na bázi platiny, udržovací léčbu pemetrexedem, bevacizumabem nebo erlotinibem, případně terapii inhibitory tyrozinkináz u translokace ALK či mutace EGFR. Randomizováni byli k podávání nivolumabu 3 mg/kg každé 2 týdny, nebo docetaxelu až do progrese, neakceptovatelné toxicity nebo vysazení na vlastní žádost. V případě

pacientů léčených nivolumabem byl zaznamenán medián přežití 12,2 měsíce oproti 9,4 měsíce ve skupině s docetaxelem (HR 0,73; p = 0,002). Také medián trvání léčebné odpovědi byl statisticky signifikantně delší u inhibitoru PD-1, konkrétně 17 versus 5,6 měsíce. Jednoletého přežití dosáhlo 51 % osob léčených nivolumabem a 39 % docetaxelem, 18měsíčního pak 39 % versus 23 %. „Exprese PD-L1 byla asociována s výrazně lepší účinností nivolumabu oproti docetaxelu napříč všemi podskupinami s předem definovanými hladinami exprese 1 %, 5 % a 10 %,“ doplnil prof. Petruželka. V případě, že PD-L1 nebyl exprimován, nebyl mezi oběma léčebnými rameny pozorován rozdíl v přežití. Nežádoucí příhody související s léčbou stupně 3–4 se vyskytly u 10 % pacientů ve skupině s inhibitorem PD-1 a u 54 % pacientů léčených docetaxelem. „Na základě klinické evidence je nivolumab v současnosti standardní léčbou NSCLC ve druhé a vyšší linii. Lékem volby je u skvamózních karcinomů a dále u neskvamózních, pokud se nevyskytuje řídicí mutace. Pokud je přítomna, ale dojde k progresi po cílené léčbě, pak má v algoritmu sekvenční terapie opět místo nivolumab,“ vysvětlil prof. Petruželka s tím, že je preferován z hlediska trvání léčebné odpovědi a frekvence i intenzity nežádoucích účinků.

CheckMate 025: šance na dlouhodobou stabilizaci mRCC

„Na základě příznivých výsledků studií fáze I s nivolumabem bylo následně provedeno klinické hodnocení fáze III CheckMate 025 u předléčených pacientů s mRCC, kde byl tento přípravek ve standardním dávkování porovnáván s everolimem v dávce 10 mg denně,“ uvedl v posledním vystoupení MUDr. Jiří Tomášek, Ph.D., z Kliniky komplexní onkologické péče MOÚ, Brno. Do studie bylo zařazeno 821 nemocných, kteří absolvovali jednu nebo dvě antiangiogenní terapie. „Primárním cílem byl opět medián celkového přežití – z hlediska účinnosti nejtvrdší faktor, který můžeme pro klinické hodnocení stanovit. U většiny registračních studií cílených léků, které jsou indikovány pro mRCC, bylo primárním cílem PFS,“ podotkl MUDr. Tomášek a poté podrobněji představil výsledky CheckMate 025.

Ukázalo se, že medián OS ve skupině s nivolumabem činil 25 měsíců ve srovnání s 19,6 měsíci v kontrolním rameni (HR 0,73; p = 0,0018), studie tedy dosáhla primárního cíle. Ze sekundárních endpointů MUDr. Tomášek upozornil na medián PFS, kdy nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl (4,6 versus 4,4 měsíce; HR 0,88; p = 0,11). „Křivky se od sebe oddělily až na úrovni 6 měsíců. Vysvětlení může být takové, že kritéria RECIST používaná ve studiích s imunoterapií nejsou úplně ideální pro sledování léčebného účinku. U části pacientů může dojít k pseudoprogresi, kdy je nádorová tkáň infiltrována efektorovými T lymfocyty a dochází ke zvětšení jejího objemu, takže podle stávajících RECIST kritérií není dosaženo léčebné odpovědi. Účinkem zmíněných T lymfocytů však

následně dochází k regresi. Pro běžnou praxi je důležité vědět, že mírné zvětšení cílových lézí by u jinak stabilního pacienta pravděpodobně nemělo být důvodem k tomu, abychom přerušili terapii nivolumabem, ale abychom na dalším CT vyšetření v odstupu 8–12 týdnů zkontrolovali účinnost léku a teprve při další progresi ho vysadili. Na druhé straně víme, že zhruba u 30 % pacientů tento přípravek nefunguje a pokud je zvětšení lézí zároveň provázeno alterací stavu, je to signál k výměně léčby,“ komentoval MUDr. Tomášek.

Pokud jde o dosažení ORR, zaznamenán byl statisticky naprosto jednoznačný rozdíl ve prospěch nivolumabu – 25 % versus 5 % (OR 5,98; p < 0,0001), medián času do odpovědi byl 3,5 versus 3,7 měsíce a medián trvání odpovědi shodně 12 měsíců. U části nemocných přetrvával účinek i po vysazení terapie, což u většiny cílených léků nebývá obvyklé. Ukázalo se také, že nivolumab byl ve srovnání s everolimem bezpečnější (nežádoucí příhody se vztahem k léčbě stupně 3–4 hlásilo 19 % versus 37 % nemocných) a že statisticky signifikantně a klinicky významně zlepšil kvalitu života, přičemž tento efekt byl patrný po celou dobu sledování. „Ze studie CheckMate 025 dále vyplynulo, že exprese PD-L1 nemá význam prediktivní, ale jednoznačně prognostický. U nemocných s mRCC a PD-L1 nad 1 % nádorových buněk bylo patrno snížení mediánu OS v obou dvou léčebných ramenech,“ dodal MUDr. Tomášek. ­Exploratorní analýza mediánu OS v jednotlivých podskupinách (prognóza podle MSKCC, předchozí antiangiogenní léčba, region, věk, pohlaví) pak ukázala, že z podávání nivolumabu mají prospěch všichni nemocní s výjimkou osob starších 75 let. Velmi významně benefitovali pacienti ve špatné prognostické skupině podle kritérií ­MSKCC. Stane se cena limitací pro širší využití v praxi?

V závěru MUDr. Tomášek nastínil, že výsledky imunoterapie u mRCC by do budoucna mohla ještě více zlepšit kombinovaná léčba. Aktuálně probíhají studie s inhibitory PD-1 + blokátory dráhy VEGF v 1. linii léčby. Na podzim roku 2014 byl také zahájen nábor do studie fáze III CheckMate 214, v níž bude sledována účinnost a bezpečnost nivolumabu + ipilimumabu versus sunitinibu v 1. linii léčby pokročilého RCC z jasných buněk bez předchozí systémové léčby. „Nivolumab se zcela jistě stává novým referenčním lékem pro druhou a vyšší linie léčby pokročilého renálního karcinomu a v současných guidelines NCCN má nejvyšší stupeň doporučení. Je to kvalitní lék a pravděpodobně jediné, co by mohlo v českých podmínkách limitovat jeho široké využití, je cena,“ konstatoval MUDr. Tomášek.

Doc. Petráková doplnila, že aktuálně představuje jedinou možnost, jak tento lék poskytnout českým pacientům, paragraf 16. „Probíhají jednání o úhradě a věřím, že v budoucnu bude mít nivolumab své pevné místo v našem terapeutickém armamentariu,“ naznačila. jat

Kongresová review 21

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

XL. brněnské onkologické dny

Pozdní komplikace bez legrace aneb jak systematicky sledovat vyléčené pacienty Manifestují se někdy až čtyři dekády po terapii a v prvních letech po jejím ukončení se nemusejí vůbec klinicky projevit. Právě to je typické pro pozdní následky onkologické léčby. U dětských onkologických pacientů mohou ovlivňovat nejen růst a vývoj, ale také orgánové funkce, fertilitu, rozvoj sekundárních malignit či mentální zdraví. Z důvodu rizika chronických zdravotních obtíží a předčasného úmrtí je u nich proto doporučeno systematické celoživotní sledování.

Edukační seminář na brněnském setkání onkologů, který byl věnován pozdním komplikacím protinádorové léčby, zahájila pohledem na kardiotoxicitu prof. MUDr. Beata Mladosievičová, CSc., z Ústavu patologickej fyziológie LF UK v Bratislavě. Podle International ­Cardioncology Society lze kardiotoxicitu po onkologické terapii definovat jako selhání srdce, akutní koronární syndrom, asymptomatickou dysfunkci levé komory (potenciálně progredující), nově vzniklou symptomatickou arytmii, hypertenzi, náhlou srdeční smrt, onemocnění perikardu či tromboembolickou příhodu. Indukována je zejména antracykliny a radioterapií v oblasti hrudníku, nejčastěji u pacientů po léčbě malignit v dětském věku, lymfomů a časného karcinomu prsu.

V případě kardiotoxicity typu I (antracyklinové, kumulativní), která je převážně ireverzibilní, se prokázaly změny úrovně myocytů až nekróza, zatímco u kardiotoxicity typu II (převážně reverzibilní, trastuzumabové, bevacizumabové) nikoli, avšak nebyly detailněji zjišťovány. „Problémem je kombinovaná kardiotoxicita typu I a II,“ dodala prof. Mladosievičová s tím, že stále není známa bezpečná kumulativní dávka antracyklinů a bezpečná celková dávka radioterapie pro oblast srdce.

Kromě typu a intenzity protinádorové léčby je při objasňování pozdních kardiologických následků nutné zohledňovat také interindivi­ duální variabilitu v odpovědi na terapii – hlavně genetické determinanty kardiotoxicity, rizikové faktory a komorbidity.

Edukace nemocných o rizicích pozdní kardiotoxicity

Ze studie Childhood Cancer Survivors Study (Armstrong et al., Journal of Clinical Oncology 2013) např. vyplývá, že pacienti, kteří měli v dětském věku nádorové onemocnění, mají 15násobně vyšší výskyt kongestivního selhání srdce, 10násobně vyšší kardiovaskulární riziko a 9násobně vyšší výskyt CMP ve srovnání s kontrolní skupinou sourozenců. Jiná práce (Armstrong, Ross; Progress in Pediatric Cardiology 2014) zase potvrdila, že u bývalých dětských onkologických pacientů léčených radioterapií existuje kumulativní incidence ICHS a také kumulativní incidence selhání srdce zejména při kombinované léčbě ozářením + antracykliny. Poškození srdce po ozáření se vyskytuje s mediánem 19 let, především u ne-

„Stále není známa bezpečná kumulativní dávka antracyklinů a bezpečná celková dávka radioterapie pro oblast srdce. Kromě typu a intenzity protinádorové léčby je při objasňování pozdních kardiologických následků nutné zohledňovat také interindividuální variabilitu v odpovědi na terapii – hlavně genetické determinanty kardiotoxicity, rizikové faktory a komorbidity.“ Prof. Beata Mladosievičová, Ústav patologickej fyziológie LF UK v Bratislavě

mocných s Hodgkinovým lymfomem, kteří mají 2,5násobně vyšší riziko ICHS už po průměrné dávce 20 Gy (van Nimwegen et al., Journal of Clinical Oncology 2016; Curigliano et al., CA: A Cancer Journal for Clinicians 2016). „Mezi kardiologické následky radioterapie se řadí infarkt myokardu, poškození chlopní, angina pectoris, kardiomyopatie, arytmie, perikarditida či zúžení karotických arterií,“ doplnila prof. Mladosievičová. Pokud se týká karcinomu prsu, radioterapie zvyšovala riziko významných ischemických událostí u pacientek léčených v roce 1958–2001. Riziko bylo proporcionální dávce, začalo narůstat v prvních 5 letech po expozici a přetrvávalo 30 let od ozáření (Darbyová et al., NEJM 2013).

Doporučené postupy pro monitorování pozdní kardiotoxicity obsahují guidelines ESMO 2012, NCCN 2015 nebo Children’s Oncology Group 2008. Existuje také konsensus expertů týkající se hodnocení pacientů během a po protinádorové léčbě z roku 2014 – A Report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging.

Závěrem prof. Mladosievičová představila kazuistiku s pozdní kardiotoxicitou u pacientky

s Wilmsovým tumorem ve věku 6 let, která podstoupila nefrektomii, ozáření 52 Gy a léčbu antracyklinem v dávce 250 mg/m2. V 25 letech se objevila hypertenze, ejekční frakce levé komory (EF LK) byla v normálním rozmezí, zátěžový test proveden nebyl, stejně jako nebyl vyšetřen lipidový profil. V 26 letech žena dostala infarkt myokardu přední stěny, EF LK byla 20 % a cholesterol 6,5 mmol/l. „Rok po infarktu pacientka zemřela na selhání srdce,“ komentovala prof. Mladosievičová a zdůraznila, že onkologičtí nemocní, byť s malignitou v dětském věku, by měli být přiměřeně edukováni o riziku pozdní kardiotoxicity. Ukazuje se však z výsledků evropská dotazníkové studie (PanCare Meeting, Londýn 2012), že 74 % bývalých dětských onkologických pacientů nemělo zájem o dlouhodobé sledování a 65 % nebylo informováno o tom, že je takové monitorování potřebné.

Kryokonzervace gamet a embryí před onkologickou léčbou...

Na novou oblast reprodukční medicíny, která nabízí terapii i prevenci trvalého poškození reprodukčních orgánů a funkcí po účinné protinádorové léčbě, tedy na onkofertilitu, se v dalším vystoupení zaměřil doc. MUDr. Martin Huser, Ph.D., z Gynekologicko-porodnické kliniky LF MU a FN Brno. Riziko rozvoje předčasného ovariálního selhání závisí na věku pacientky, typu, režimu a dávce chemoterapie i na dalších léčebných modalitách (radioterapii, biologické léčbě). Mezi chemoterapeutika způsobující poškození ovaria patří z alkylačních látek cyklofosfamid (7,5 g/m2), chlorambucil (1,4 g/m2), karmustin (0,5 g/m2), lomustin (1 g/m2) a cisplatina (0,6 g/m2), z vinka-alkaloidů a taxanů vinblastin či vinkristin (0,5–1 g/m2), paklitaxel nebo docetaxel (1,3 g/m2) a z antimetabolitů cytarabin (3,2 g/m2) a prokarbazin (2,5 g/m2).

Pokud se týká reprodukční ochrany, po onkologické léčbě jsou zavedené techniky asistované reprodukce – programy darování gamet, které však v některých zemích narážejí na legislativní překážky, např. v Itálii, Německu, Rakousku či Polsku. „Před onkologickou léčbou nebo během ní je stěžejní ochrana zárodečných tkání a buněk, která dává šanci na geneticky vlastní potomky,“ konstatoval doc.

Huser. Již etablovanou technikou je kryokonzervace gamet a embryí, jejíž výhodou je vysoká klinická úspěšnost s „pregnancy rate“

22 Kongresová review AM Review 11 2016

10–30 % (efektivita je však nižší ve srovnání s transferem čerstvých embryí), dostupnost ve většině center asistované reprodukce a možnost částečné úhrady z veřejného zdravotního pojištění. Limitací je naopak časová náročnost (14–21 dní), zátěž ovariální stimulací, invazivita odběru oocytů a jejich nižší kvalita u onkologických pacientek, nutnost poskytnutí spermií a písemného souhlasu partnera a rovněž legislativní omezení v mnoha zemích. ... aplikace analog GnRH během ní zatím jako „off-label“

Doc. Huser se dále zmínil o projektu O ­ varOnko, který probíhal v letech 2004–2007 ve FN Brno a jenž se zaměřil na prevenci poškození ovaria podáváním analog gonadoliberinu (GnRH) během chemoterapie. Do této prospektivní kohortové studie bylo zařazeno 72 pacientek s Hodgkinovým lymfomem v reprodukčním věku. „Ukázalo se, že u žen s aplikací analog GnRH došlo k signifikantnímu snížení rizika předčasného ovariálního selhání, nicméně u vysoce dávkovaných – tedy silně gonadotoxických – léčebných režimů byl jejich protektivní účinek malý,“ představil výsledky, které byly publikovány v roce 2008 v Human Reproduction, doc. Huser s tím, že byl prokázán pozitivní vliv amenorey během terapie ve smyslu nízkého procenta hemoragických komplikací.

Jako možná se také ukázala kombinace více technik ovariální ochrany, např. laparoskopického odběru a kryokonzervace ovariální tkáně nebo ovariální stimulace se zmražením oocytů či embryí.

Navazující prospektivní observační studie OvarOnko Retro 2014 (Huser et al., Journal of Assisted Reproduction and Genetics 2015), zahrnula v období 2005–2010 celkem 108 žen v reprodukčním věku léčených chemoterapií opět pro Hodgkinův lymfom a současně analogy GnRH. Monitorovány byly parametry reprodukčních funkcí – koncentrace hormonu stimulujícího folikuly (FSH) v krvi a dosažení těhotenství –, a to 12 a 24 měsíců po terapii. Ženy byly rozděleny do tří skupin podle zvyšující se gonadotoxicity chemoterapie. Po roce sledování mělo normální funkci vaječníků 82,4 % pacientek, po dvou letech pak 90,7 %, otěhotnělo 21,3 % žen. „Významně více případů snížené ovariální rezervy indukované chemoterapií bylo zaznamenáno u skupiny léčené eskalovaným režimem BEACOPP, bez tendence ke zlepšení v čase,“ uvedl doc. Huser a dodal, že protokol léčby 2× ABVD plus 2× BEACOPP výrazně zlepšuje zachování ovariální funkce po 2 letech. Další důležitou výhodou konkomitantního podání analog GnRH je výborná kontrola menstruačního cyklu.

V současnosti není použití analog GnRH jako gonadální protekce schváleno ani americkým FDA, ani SÚKL, jde tedy o „off-label“ indikaci. „Jejich pozitivní efekt na fertilitu žen bude nutné podpořit dalšími randomizovanými studiemi, které budou sledovat funkce ovarií po 5 a více letech, procento spontánních koncepcí i nežádoucí účinky,“ konstatoval doc.

Huser. Poté se krátce zmínil o další metodě reprodukční ochrany – a sice o kryokonzervaci ovariální tkáně s následnou autotransplantací, která byla v humánních studiích testována od roku 2004. Např. práce Donneze et al. (Clinical Obstetrics & Gyneacology 2010) zaznamenala resuscitaci ovariální funkce u většiny žen. V praxi je podle doc. Husera vždy nutné individuální posouzení rizika poškození fertility s ohledem na diagnózu a stadium, plán onkologické léčby, věk pacientky, gynekologickou anamnézu, předchozí onkologickou terapii, celkový stav, psychickou kondici a ovariální infiltraci nádorem. Důležitý je časový faktor (menstruace, začátek léčby) a stanovení optimální strategie ovariální protekce.

Mezi současné trendy v oblasti onkofertility patří mj. kryokonzervace celého ovaria s perfuzí kryoprotektantů, kultivace primodiálních folikulů in vitro, zavedení látek ovlivňujících folikulogenezi nebo nových kryokonzervačních technik, jako jsou vitrifikace nebo in vitro maturace oocytů.

Když se z dětského pacienta stává dospělák

MUDr. Viera Bajčiová, CSc., z Kliniky dětské onkologie LF MU a FN Brno, se závěrem semináře podívala na proces plánovaného přesunu nemocných z pediatrické onkologie do onkologie dospělého věku. Obsahem tranzice je sys­ tematický „risk-adapted“ monitoring pacienta, časná detekce a optimální management pozdních následků, terciární prevence a zdravotní edukace. „Problémem je, že dlouhodobě přežívající pediatričtí pacienti s onkologickou diagnózou mají velmi různorodé obtíže, proto je nutný multidisciplinární přístup, a že dlouhodobá péče o ně není personalizována, velmi často ani standardizována a koordinována,“ zdůraznila MUDr. Bajčiová. Upozornila např., že v současnosti zabezpečuje tranziční péči z 219 amerických institucí 93 % dětských onkologů, ve Velké Británii z 22 center 52 % dětských onkologů a 45 % lékařů primární péče, v 28 francouzských pracovištích nemocné do 25 let sleduje dětský onkolog, dále praktický lékař. „Musíme se ale uvědomit, že mezi dětskou a dospělou medicínou existují velké rozdíly.

Dětská je spíše ochranitelská a spoléhá se na spolupráci a rozhodování rodičů, zatímco dospělá počítá s iniciativou, kooperací a odpovědností samotného pacienta. To je třeba při tranzici zohlednit a přechod mezi oběma typy péče řešit postupně v čase,“ dodala MUDr. Bajčiová.

Ve světě existuje několik modelů tranzice.

V případě centralizované péče se o pacienta obvykle stará centrum dětské onkologie ve spolupráci s onkologem pro dospělé. Výhodou je kontinuita péče, jakési rodinné prostředí, přímá dostupnost jednotlivých specialistů či možnost zapojení do klinického výzkumu. Nevýhodou pro zdravotnické zařízení je finanční, časová i personální náročnost, pro nemocného obvykle nutnost cestovat na větší vzdálenosti. Model všeobecné péče je naproti tomu poskytován praktickým lékařem v místě byd-

liště pacienta, je tedy snadno dostupný každému. Hrozí zde nicméně riziko diskontinuity péče a ztráta kontaktu s ošetřujícím onkologem, určitou nevýhodou praktiků může být nižší znalost onkologické problematiky a většinou také nemožnost zapojit se do klinického výzkumu.

Benefity obou výše uvedených přístupů pak spojuje model smíšené péče, kdy lékař primární péče úzce spolupracuje s onkologickým centrem, které plní roli koordinátora. „S tímto sys­ témem zatím není tolik zkušeností, ale osvědčil se třeba v Nizozemí, kde s onkologickým centrem aktivně kooperovalo 85 % praktiků,“ uvedla MUDr. Bajčiová a upozornila na perspektivní projekt Passport for Care (cancersurvivor.passportforcare.org). Jedná se o platformu, na které si bývalí dětští onkologičtí pacienti mohou vytvářet vlastní účty, s ohledem na jejich diagnózu a terapii získat individualizovaná doporučení pro screening potenciálních pozdních následků, různé vzdělávací materiály nebo mohou sdílet informace.

Pacienti, kteří v dětství prodělali nádorové onemocnění, mohou být v dospělosti monitorováni také podle míry rizika definované na třech úrovních, jako je tomu ve Velké Británii. Sledování pouze telefonicky nebo ­e-mailem je určeno pro jedince, kteří podstoupili operaci plus případně dostávali nízké dávky chemoterapie (1. úroveň). V péči praktického lékaře jsou osoby po chemoterapii plus případně radioterapii v dávce pod 24 Gy (2. úroveň) a v péči specializovaného onkologického centra pak nemocní léčení intenzivními režimy nebo vysokými dávkami chemoterapie plus autologní transplantací peri­ferních kmenových krvetvorných buněk (3. úroveň). Česká republika má model centralizované následné péče

Úspěšnému zavedení tranzice podle MUDr. Bajčiové brání několik bariér. V případě nemocného jsou to špatná psychická tolerance předchozí onkologické léčby, špatná zkušenost, nedůvěra k lékařům či zdravotnímu systému a neschopnost či neochota být spoluodpovědný za své zdraví. Ze strany rodiny to jsou „overprotekce“, strach ze ztráty kontroly, emoční závislost na pacientovi nebo nedůvěra k zdravotníkům. Limitací lékaře pro dospělé může být nedostatek zkušeností či znalostí a neochota věnovat se pacientovi, který vyžaduje spoustu práce a času. Na straně systému zdravotní péče pak může být problémem nedostatečná spolupráce mezi pediatrem a lékařem pro dospělé a nedostatečná edukace zdravotníků i ostatních navazujících profesí. „Pro klinickou praxi je důležité, že tranzice vyžaduje kromě institucionálních, edukačních, personálních a finančních požadavků také čas. Při existenci různých modelů následné péče je obtížné vybrat ten optimální. V České republice preferujeme model centralizované péče se dvěma centry v Praze a Brně, který však není rigidní a respektuje přání pacienta,“ shrnula MUDr. Bajčiová. jat

Kongresová review 23

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

XL. brněnské onkologické dny

Inhibice PARP jako šance v léčbě Ca ovaria s mutací BRCA Pacientky s relabujícím ovariálním karcinomem stále v naprosté většině umírají. Dosud jen minimální snížení mortality spojené s touto diagnózou jde na vrub skutečnosti, že dlouho nebyla k dispozici nová systémová léčba. Po alkylujících látkách (1975), režimech s platinou (1985) a kombinaci platinového derivátu s taxanem (1995) přišel až bevacizumab (2011) – a o tři roky později inhibice PARP, která je příslibem, že se výsledky léčby ovariálního karcinomu posunou o významný krok kupředu.

„Incidence karcinomu vaječníku v poslední době klesá, snížení incidence je zásluhou hormonální antikoncepce. Bohužel je tento nádor vysoce agresivní, proto poměr mezi křivkou incidence a mortality zůstává v podstatě stabilní.

Pokud jsme před 10 lety říkali, že 1200 žen onemocní karcinomem vaječníku a 750 z nich v jeho důsledku zemře, dnes můžeme říci, že ročně onemocní 1100 a zemře něco kolem 700,“ konstatoval prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., přednosta Onkologické a radioterapeutické kliniky LF UK a FN Plzeň v úvodním slově, jímž otevřel satelitní sympozium podpořené společností ­AstraZeneca, které bylo součástí odborného programu letošních Brněnských onkologických dní (BOD 2016). A dodal, že zatímco z hlediska výskytu Ca vaječníku v rámci Evropy nejsou české statistiky nejhorší (14. místo), mortalita na něj u nás stoupá (10. místo v celé Evropě).

Inhibitory PARP znamenají novou cestu

Vznik nádorů je obecně způsoben neschopností buňky odpovědět na své poškození. Příčin může být celá řada. Jednou z nich jsou i defekty procesu homologní rekombinace, mezi něž patří mutace reparačních genů, např. BRCA 1, BRCA 2.

Geny BRCA 1 a BRCA 2 kódují sekvenčně nepříbuzné multifunkční proteiny, které jsou významné pro udržení integrity a stability genomu. Proteiny BRCA 1 a BRCA 2 tvoří součást multiproteinových komplexů řídících homologní rekombinaci a reparační procesy indukované poškozením DNA, podílejí se na lokální remodelaci chromatinu, regulaci transkripce a regulaci buněčného cyklu. Původ mutací genů HRR (homologous recombination repair) může být germinální (zárodečný) nebo somatický (přímo v nádoru). Nedávná analýza, jak uvedl prof. Fínek, nalezla mutace v genech HRR u téměř třetiny (31 %) karcinomů ovaria – u 23 % karcinomů ovaria mutace zárodečné, u 7 % mutace somatické a u 1 % kombinovanou, tj. zárodečnou i somatickou (pozn. red.: mírně odlišná data později ve svém příspěvku, kterému se věnujeme dále, prezentoval doc. Pavel Dundr, jenž uvedl, že podle publikovaných prací se u Ca ovaria výskyt zárodečných mutací pohybuje mezi 13 až 18 % a u somatických mutací je to 6 %).

A právě u této části karcinomů ovaria se jeví nadějně léčba pomocí inhibitorů poly(ADP-ribóza)polymerázy (PARP). „V případě mutací zmíněných genů můžeme u ovariálního karcinomu nabídnout terapeutickou odpověď až u 35 % ne-

mocných,“ potvrdil prof. Fínek. Doplnil, že mutace v genech HRR (BRCA i jiných) jsou přítomny i u některých dalších nádorů (prsu, pankrea­ tu, žaludku, prostaty) a i zde inhibitory PARP nabízejí terapeutickou odpověď – při Ca prsu u 25 %, při Ca pankreatu u 20 %, při Ca žaludku u 20 %, při Ca prostaty u 25 %.

Prvním inhibitorem PARP schváleným EMA se v roce 2014 stal olaparib (Lynparza, ­AstraZeneca), přípravek, který byl zkoušen u nádorů prsu, ovarií, prostaty a kolorekta a nyní je indikován v monoterapii k udržovací léčbě dospělých pacientek s relabujícím high-grade serózním epiteliálním karcinomem vaječníku, vejcovodu nebo primárně peritoneálním s mutací BRCA (zárodečnou anebo somatickou) citlivým na léčbu platinou, u nichž došlo k relapsu a které odpovídají (úplně nebo částečně) na chemoterapii založenou na platině. „Což můžeme přeložit do češtiny tak, že pacientka musí dvakrát zareagovat na platinový derivát,“ dodal prof. Fínek.

Karcinom ovaria a diagnostika mutací genu BRCA

Přítomnost mutací genu BRCA představuje zásadní informaci při kvalifikovaném rozhodování, zda nemocné léčit cílenou léčbou. S přednáškou na toto téma vystoupil doc. MUDr. Pavel Dundr, Ph.D., přednosta Ústavu patologie 1. LF UK a VFN v Praze. Své sdělení zahájil zdůrazněním skutečnosti, že s mutacemi v genech BRCA je spojeno celoživotně vyšší riziko rozvoje nejen karcinomu prsu a ovaria, ale i dalších nádorů, zejména pankreatu (celoživotní riziko 1–7 %), kolorekta, žlučových cest, prostaty (celoživotní riziko až 39 %) či maligního melanomu.

V klasifikaci karcinomů ovaria podle nové definice (WHO 2014) je rozlišováno asi 150 typů nádorů, které se navzájem liší morfologicky a histologicky, ale i geneticky a epigeneticky.

Mezi poruchy homologní rekombinace, s nimiž se lze setkat u karcinomu ovaria, patří nejen mutace genu BRCA 1 a 2, ale i další mechanismy. A z této heterogenity nádoru a různorodosti mutací podle doc. Dundra plyne současný problém. „V tuto chvíli nejsme schopni otestovat funkční stav celého procesu homologní rekombinace. Vybíráme si mutace genů BRCA 1, BRCA 2, které jsou bezpochyby nejčastější.“ I to ale přináší další kámen úrazu – gen BRCA je značně velký, což se promítá do obtížnosti analýzy a interpretace změn. Jsou známy stovky je-

ho mutací (ať už „malých“, tj. týkajících se jednotek nukleotidových bazí, nebo rozsáhlých přestaveb zabírajících tisíce párů bazí – například celé exony), které se nacházejí v celém jeho rozsahu. Databáze podle sdělení doc. Dundra existují, jsou ale uzavřeny a pro patology je obtížné se k nim dostat. Možnou cestou je sdílení výsledků mezi pracovišti.

Indikační kritéria pro testování mutací genů BRCA 1 a 2 pro účely onkologické léčby dnes zahrnují: n s tanovení senzitivity k platinovým derivátům, n zařazení léčby inhibitory PARP, n nejen hereditární, ale i somatické mutace (!).

K testování somatických mutací je možné použít vzorky DNA izolované z čerstvé zmražené tkáně fixované formaldehydem a zalité v parafinu ­(FFPE), dále se v první mezinárodní cyklické studii („round robin trial“) osvědčilo použít při testování mutací BRCA 1 a 2 u high-grade serózního karcinomu ovaria metodu sekvenování nové generace (dosáhla úspěšnosti 81 %, doba odezvy nepřesáhla 10 pracovních dní).

Zásadní pomoc doc. Dundr spatřuje v eventuální možnosti detekce „společného jmenovatele“ jako pozitivního prediktoru a také v analýze funkce homologní rekombinace jako celku, ale jak poznamenal, „jistě by byla významná, ale tak daleko ještě nejsme“.

Sdělení doc. Dundra okomentoval prof.

MUDr. David Cibula, CSc., vedoucí Onkogynekologického centra Gynekologicko-porodnické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze: „To, že ovariální karcinom je heterogenní onemocnění, víme velmi dlouho, ale doposud jsme se ke všem jeho podtypům chovali stejně. Dnes máme konečně první možnost skutečně cílené, individualizované léčby a z terapeutického hlediska je důvod testovat mutace BRCA 1 a BRCA 2. Jistě výrazně přibude rodin, o kterých budeme vědět, že mají zárodečnou mutaci. Volba léčby a citlivosti, jak se dnes skutečně zdá, by tedy šla přes patology, což by byl jistě skvělý systém – somatické mutace by nás dovedly k rodinám a měli bychom informaci k dispozici pro všechny pacientky. Některé země dnes již standardně testují všechny pacientky s ovariálním karcinomem a toho bychom chtěli docílit i my.“ Podle jeho názoru ale vznikne tlak na celý systém, „abychom vytvořili účinný model, co potom s těmi pacientkami bude dál, jakým způsobem je vyšetřovat, testovat a sledovat“. „To bude jistě věc multioborové spolupráce a jistě v tom i odborné společnosti

24 Kongresová review AM Review 11 2016

budou muset hrát velkou roli,“ upozornil prof.

Cibula.

Genetická dispozice k ovariálnímu karcinomu

„Jsem velmi rád, že problematika genetického testování se opět dostává do popředí zájmu většího počtu odborností – onkogynekologů, klinických onkologů, patologů, klinických genetiků –, protože je to oblast nesmírně důležitá a naši práci významně ovlivňuje,“ prohlásil doc.

MUDr. Michal Zikán, Ph.D., z Onkogynekologického centra Gynekologicko-porodnické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. „Ovariální karcinom není pro nás jako pro gynekology vzácným onemocněním, byť populační celoživotní riziko onemocnění tímto nádorem se pohybuje pod hranicí 2 %. Co je ale u ovariálního karcinomu ve srovnání s jinými gynekologickými nádory velmi závažné, to je jeho vysoká mortalita.“ Upozornil, že pokud bývá řeč o genetické dispozici v oblasti gynekologických zhoubných nádorů, týká se obvykle syndromu hereditárního karcinomu prsu a vaječníků (v jehož pozadí stojí především mutace genů BRCA 1 a 2), a syndromu hereditárního nepolypózního kolorektálního karcinomu (spojeného s mutacemi genů MLH1, MSH2, MSH6), neboť s nimi se lze v praxi setkat nejčastěji. K druhému jmenovanému podotkl, že neplatí vžitá představa, že jeho dominujícím klinickým projevem je kolorektální karcinom. „Ve skutečnosti je nosičství těchto mutací spojeno se stejným rizikem karcinomu kolorekta jako s karcinomem endometria a také je zde významně zvýšeno i riziko onemocnění karcinomem ovarií,“ upřesnil.

Nosičství mutací BRCA se pojí s celoživotně významně vyšším rizikem karcinomu prsu (až 87 %) a ovaria (až 60 %), pochopitelně indivi­ duálně odlišným na základě dalších faktorů. Na současné úrovni znalostí, jak podotkl doc. Zikán, však ještě není možné určit další genetické pozadí a další faktory, které rozhodují o tom, že daná žena onemocní karcinomem prsu a jiná karcinomem ovaria a v jakém věku té které ženy se tak případně stane. Za hlavní problém přitom označil karcinom ovaria. „Tyto ženy mají 10násobné riziko, že onemocní karcinomem prsu, a 20- až 30násobně vyšší riziko, že onemocní karcinomem ovaria, než je riziko populační. Většinou je v našem povědomí riziko karcinomu prsu, ale domnívám se, že ve většině případů zrovna jeho detekce a léčba není tím velkým problémem. Velkým problémem je detekce a léčba karcinomu ovaria. BRCA pozitivní žena má sice větší pravděpodobnost, že onemocní karcinomem prsu, ale pokud onemocní karcinomem ovaria, má mnohonásobně vyšší pravděpodobnost, že na tento karcinom zemře,“ upozornil doc. Zikán. „Chtěl bych zdůraznit: mysleme na karcinom ovaria. Za prvé se jedná o nádor, s nímž se stále pojí obrovská mortalita, kterou dokážeme snížit adekvátní léčbou, ale také je to nádor, kde u velmi podstatné části pacientek nacházíme dědičnou dispozici,“ apeloval.

Průkaz mutací BRCA 1 a BRCA 2 má tedy zcela zásadní význam. Karcinom ovaria s jejich pří-

tomností nejenže se vyznačuje odlišným chováním, odlišnou odpovědí na léčbu a odlišnou prognózou, ale také vyžaduje uplatnění odlišných terapeutických přístupů včetně zapojení cílené léčby, což doc. Zikán zdůraznil. Genetické vyšetření v podobě mutační analýzy obou těchto genů je podle jeho slov indikováno u všech pacientek s epiteliálním zhoubným nádorem vaječníků/vejcovodu/peritonea a má dva cíle: n k dosavadnímu cíli identifikovat rodiny, kde se mutace přenáší, v nich pak zdravé nosiče mutací – těmto jedincům nabídnout preventivní strategie včetně profylaktických operací na prsech a adnexech, které sníží riziko vzniku nádoru, nově přibývá druhý cíl, a to n individualizovat léčbu pacientky z důvodu Ca prsu nebo ovaria na základě nositelství dědičné dispozice – jedná se přitom nejen o cílenou léčbu inhibitory PARP, ale např. i o podávání chemoterapie (platinových derivátů).

Ruku v ruce s testováním germinálním by mělo probíhat i testování somatické.

Současné možnosti pro pacientky s recidivou Ca ovarií

Chirurgický zákrok má v léčbě již vzniklého karcinomu ovaria zásadní význam. „Kvalitní operační léčba dává pacientce významně lepší prognózu v porovnání s léčebným přístupem, který ponechává nějaké nádorové reziduum,“ uvedl doc. Zikán. Zároveň ovšem upozornil, že chirurgie není všemocná. Dosud nicméně nebylo mnoho prostředků, jak na základě biologických vlastností dobře odlišit jednotlivé typy ovariálního karcinomu a na tomto základě modifikovat léčbu. S rozvojem testování genů BRCA i přibýváním poznatků o karcinogenezi ale tato možnost přichází.

Mezi zásadní zjištění patří odhalení skutečnosti, že nádory s mutací genů BRCA 1 a 2, ať už v podobě germinální či somatické, vykazují senzitivitu na léčbu platinovými deriváty. Nosičství těchto mutací, zřejmě opět jak germinální, tak somatické, také podle sdělení doc. Zikána může přinášet určitou prognostickou výhodu, alespoň pokud se jedná o horizont přežití 5 let: „Pětileté přežití při BRCA 1 nebo BRCA 2 pozitivitě je lepší než při BRCA 1 anebo BRCA 2 negativitě. Zda tomu tak je i z hlediska desetiletého přežití, je v tuto chvíli otázka. Spíše se ale zdá, že v takto dlouhodobém horizontu se šance na přežití vyrovnávají,“ doplnil.

U recidivy ovariálního karcinomu má prognostický a prediktivní význam délka tzv. platinum-free intervalu, tj. délka intervalu od poslední dávky platinového derivátu do progrese onemocnění. Očekávanou citlivost k léčbě platinovým derivátem podle tohoto ukazatele doc.

Zikán shrnul následovně: n p rogrese v průběhu léčby poslední linií chemoterapie založené na platině či do 1 měsíce od poslední dávky ukazuje na karcinom refrakterní, n t rvá-li platinum-free interval 1–6 měsíců, je karcinom klasifikován jako rezistentní, n p ři délce platinum-free intervalu 6–12 měsíců se hovoří o částečné senzitivitě k léčbě,

platinum-free interval v délce více než 12 měsíců ukazuje na karcinom senzitivní.

n

STUDIE 19

Jak již bylo řečeno dříve, geny BRCA 1 a 2 se podílejí na opravách DNA homologní rekombinací. Podobným mechanismem působí olaparib, již zmíněný první inhibitor PARP. Proto právě nositelky somatické nebo germinální mutace genů BRCA 1 a 2 anebo obecně nějaké poruchy v systému homologní rekombinace, profitují z jeho podávání. Léčba tímto přípravkem blokuje jinou cestu oprav v DNA, a to opravu výměnou bazí, při níž úloha reparačního enzymu připadá PARP. Bezpečnost olaparibu a jeho schopnost prodloužit platinum-free interval, to znamená účinnost v udržovací terapii, u pacientek s relabujícím high-grade serózním ovariálním karcinomem ovaria senzitivním na chemoterapii platinovým derivátem hodnotila mezinárodní multicentrická randomizovaná, dvojitě zasle­ pená, placebem kontrolovaná studie fáze II (Studie 19). V celkem 82 centrech z 16 zemí se jí účastnilo dohromady 265 pacientek. Všechny splňovaly následující kritéria: n měly diagnostikován high-grade serózní epiteliální Ca ovaria, n karcinom byl citlivý na léčbu platinovým derivátem, tj. vykazoval při ní částečnou (platinum-free interval 6–12 měsíců) nebo úplnou odpověď (platinum-free interval > 12 měsíců), n absolvovaly alespoň 2 předchozí režimy založené na platině, n p oslední chemoterapie byla založena na platině a dostavila se parciální nebo úplná odpověď, n h odnota nádorového markeru CA-125 při vstupu do studie byla stabilizovaná, n v předchozím období nebyly léčeny olaparibem ani jiným inhibitorem PARP, mohly být léčeny bevacizumabem s výjimkou podání v režimu, který bezprostředně předcházel randomizaci.

Stratifikačními faktory pro randomizaci byly doba do progrese onemocnění na předposlední chemoterapii, objektivní odpověď na poslední léčbu platinou a etnikum. Z celkového počtu mělo 51,3 % účastnic mutaci BRCA, 44,5 % nebyla prokázána mutace BRCA 1 ani 2 („wild type“) a pouze 4,2 % nemělo k dispozici výsledek testování mutací BRCA. Po randomizaci v poměru 1 : 1 užívaly ženy perorálně buď udržovací monoterapii olaparibem (400 mg 2krát denně), nebo placebo. Léčba trvala vždy až do progrese onemocnění.

Studie splnila svůj primární cíl – bylo prokázáno významné prodloužení přežití bez progrese (progression-free survival, PFS), tedy platinum-free intervalu, při udržovací léčbě olaparibem oproti placebu (HR 0,35; 95% CI 0,25–0,49; p < 0,00001). Navíc analýza podskupin podle mutačního statutu identifikovala, že největší přínos měla udržovací monoterapie olaparibem u pacientek s přítomnou mutací genů BRCA (n = 136) – u nich došlo k 82% snížení rizika progrese onemocnění či úmrtí oproti podávání pla-

Mám rakovinu vaječníku.

OTESTUJTE MĚ na BRCAm.

ZAČNĚTE MĚ LÉČIT přípravkem Lynparza (olaparib).

Lynparza, jako udržovací léčba, prokázala významné prodloužení PFS (11,2 vs. 4,3 měs.; HR = 0,18; 95 % IS 0,10–0,31; P < 0,00001) u pacientek s relabujícím karcinomem vaječníku s BRCA mutací citlivým na léčbu platinou.1 Otestujte každou svou pacientku s karcinomem vaječníku* na přítomnost mutace BRCA a najděte tu, která bude mít užitek z léčby přípravkem Lynparza.

ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU LYNPARZA®

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. Přípravek není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Předtím, než přípravek předepíšete, přečtěte si pozorně úplnou informaci o přípravku, kterou naleznete na adrese: AstraZeneca Czech Republic s. r. o., U Trezorky 921/2, 158 00 Praha 5, tel.: +420 222 807 111, fax: +420 227 204 748, na www.astrazeneca.cz nebo na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

Registrovaná ochranná známka LYNPARZA je majetkem AstraZeneca plc. © AstraZeneca 2016 * high-grade serózní epiteliální nádor vaječníku, vejcovodu, nebo primárně peritoneální Literatura: 1. Ledermann J et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. The Lancet Oncology [online]. 2014, vol. 15, issue 8, s. 852–861 [cit. 2015-04-03]. DOI: 10.1016/s1470-2045(14)70228-1.

PLYN0033CZ042016

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování.

Kvalitativní a kvantitativní složení: Jedna tvrdá tobolka obsahuje olaparibum 50 mg. Terapeutické indikace: Přípravek Lynparza je indikován v monoterapii k udržovací léčbě dospělých pacientek s relabujícím high grade serózním epiteliálním nádorem vaječníku, vejcovodu, nebo primárně peritoneálním s mutací BRCA (zárodečnou a/nebo somatickou) citlivým na léčbu platinou, u nichž došlo k relapsu a které odpovídají (úplně nebo částečně) na chemoterapii založenou na platině. Dávkování a způsob podání: Přítomnost mutace genu (buď zárodečná nebo v nádoru) náchylnosti k rakovině prsu (BRCA) musí být u pacientky potvrzena před zahájením léčby přípravkem Lynparza. Doporučená dávka přípravku Lynparza je 400 mg (osm tobolek) dvakrát denně, což odpovídá celkové denní dávce 800 mg. Léčba má být zahájena nejpozději 8 týdnů po podání poslední dávky režimu s deriváty platiny. V případě výskytu nežádoucích účinků, jako je nauzea, zvracení, průjem nebo anémie, může být léčba přerušena a lze zvážit snížení dávkování. Doporučuje se snížit dávkování na 200 mg 2× denně. Pokud je potřeba výsledné dávkování ještě snížit, může být zváženo snížení na 100 mg 2x denně. Souběžné podávání silných a středně silných inhibitorů CYP2A se nedoporučuje a má se uvažovat o alternativních látkách. Pokud musí být silné a středně silné inhibitory CYP3A podávány souběžně, doporučená snížená dávka olaparibu je 150 mg dvakrát denně se silným inhibitorem CYP3A nebo 200 mg dvakrát denně se středně silným inhibitorem CYP3A. Přípravek Lynparza je určen k perorálnímu podání. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Kojení v průběhu léčby a 1 měsíc po podání poslední dávky. Zvláštní upozornění: Hematologická toxicita: Pokud se rozvine těžká hematologická toxicita nebo potřeba krevní transfuze, léčba přípravkem Lynparza má být přerušena a mělo by být provedeno odpovídající hematologické vyšetření. Myelodysplastický syndrom/akutní myeloidní leukémie (MDS/AML): Pokud je v průběhu léčby přípravkem Lynparza potvrzen rozvoj MDS a/nebo AML, pacientka má být odpovídajícím způsobem léčena. Léčba přípravkem Lynparza má být přerušena v případě, že je doporučeno nasadit další protinádorovou léčbu. Přípravek Lynparza se nemá podávat v kombinaci s jinou protinádorovou léčbou. Pneumonitida: Pokud se u pacientek objeví nové nebo se zhorší stávající respirační příznaky, jako například dušnost, kašel a horečka, nebo se objeví abnormality na radiologických snímcích, léčba přípravkem Lynparza má být přerušena a pacientka by měla být okamžitě vyšetřena. Pokud je pneumonitida potvrzena, léčba přípravkem Lynparza má být přerušena a pacientka má být odpovídajícím způsobem léčena. Embryofetální toxicita: Vzhledem k mechanizmu účinku (inhibice PARP), může olaparib podávaný těhotným ženám způsobit poškození plodu. Interakce: Souběžné podávání olaparibu se silnými a středně silnými inhibitory CYP3A se nedoporučuje. Pokud se silné nebo středně silné inhibitory CYP3A musí podávat souběžně, dávka olaparibu se má snížit. Souběžné podávání olaparibu se silnými induktory CYP3A se nedoporučuje. V případě, že pacientka užívající olaparib má být léčena silným induktorem CYP3A, předepisující lékař si má být vědom, že účinnost olaparibu může být zásadně snížena. V případě, že pacientka, která užívá olaparib, má být léčena inhibitory P-gp, je třeba pečlivě monitorovat nežádoucí účinky olaparibu a doporučuje se korigovat tyto nežádoucí účinky snížením dávky. Těhotenství a kojení: Přípravek Lynparza se nesmí podávat v průběhu těhotenství a ženám ve fertilním věku, které nepoužívají spolehlivou antikoncepci v průběhu léčby a dále ještě 1 měsíc po podání poslední dávky přípravku Lynparza. Vzhledem k tomu, že nelze vyloučit snížení expozice substrátů pro CYP3A olaparibem cestou enzymové indukce, může být účinnost hormonální antikoncepce snížena při souběžném užívání olaparibu. Proto je třeba zvážit dodatečnou nehormonální metodu antikoncepce a pravidelné provádění těhotenských testů v průběhu léčby. Přípravek Lynparza je kontraindikován v průběhu kojení a ještě 1 měsíc po podání poslední dávky. Nežádoucí účinky: Monoterapie olaparibem byla provázena nežádoucími účinky nejčastěji mírné nebo střední závažnosti, které ve většině případů nevedly k nutnosti přerušit léčbu.

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v klinických studiích u pacientek užívajících monoterapii olaparibem ( 10 %) byly nauzea, zvracení, průjem, dyspepsie, únava, bolesti hlavy, poruchy chuti, snížená chuť k jídlu, závratě, anémie, neutropenie, lymfopenie, zvýšení středního objemu erytrocytů a zvýšený kreatinin. Zvláštní populace: Přípravek Lynparza může být podáván pacientkám s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu > 50 ml/min), ale o použití u pacientek se středně těžkou (clearance kreatininu < 50 ml/min) nebo těžkou poruchou funkce (clearance kreatininu < 30 ml/min) jsou omezené údaje. Použití přípravku Lynparza u pacientek s poruchou funkce jater (hladina sérového bilirubinu > 1,5krát vyšší než horní hranice normálních hodnot) není doporučeno. Populační analýza dostupných dat neodhalila žádné údaje, že by hmotnost pacientky ovlivňovala plazmatické koncentrace olaparibu, a neprokázala vztah mezi plazmatickými koncentracemi olaparibu a věkem pacientky. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Balení přípravku: Plastová HDPE lahvička s dětským bezpečnostním uzávěrem obsahující 112 tvrdých tobolek. Balení obsahuje 448 tobolek (4 lahvičky po 112 tobolkách). Držitel rozhodnutí o registraci: AstraZeneca AB, SE-151 85 Södertälje, Švédsko. Registrační číslo: EU/1/14/959/001. Datum revize textu SPC: 31. 3. 2016. Referenční číslo dokumentu: 31032016API

26 Kongresová review AM Review 11 2016

ceba, medián prodloužení PFS v tomto případě činil 11,2 vs. 4,3 měsíce, to znamená, že olaparib prodloužil platinum-free interval o zhruba 7 měsíců oproti efektu placeba (HR 0,18; 95% CI 0,10–0,31; p < 0,00001).

Analýza ovlivnění celkového přežití (OS) u pacientek s mutací genů BRCA 1 nebo BRCA 2 neukázala statisticky signifikantní rozdíl, byť určitý trend je podle sdělení doc. Zikána patrný (HR 0,73; 95% CI 0,45–1,17; p = 0,19; medián 34,9 vs. 31,9 měsíce). Doc. Zikán ovšem upozornil, že z pacientek užívajících placebo bylo 22,6 % převedeno na léčbu inhibitorem PARP (cross-over), což tuto analýzu bezpochyby ­ovlivnilo.

Nežádoucí účinky (NÚ) léčby dosahovaly v převážné většině stupně 1–2 (u 61 % pacientek na olaparibu vs. u 70 % pacientek na placebu).

Nejčastějšími NÚ stupně 1–2 byly v obou ramenech nauzea (66 vs. 35 %) a únava (42 vs. 34 %), na olaparibu následovalo jako třetí nejfrekventovanější zvracení (29 vs. 13 %). „S těmito příznaky se prakticky setkáváme a je třeba říci, že jsou dobře zvladatelné,“ doplnil doc. Zikán. „Především zmíněná nauzea je spojena s polykáním, řekněme, většího objemu léků a dá se dobře zvládnout poučením pacientky, tím, že před aplikací léků sní například malou sušenku a připraví se tak na příjem léku.“ NÚ stupně 3–4 bylo podle názoru doc. Zikána zaznamenáno poměrně málo (35 % nemocných na olaparibu vs. 20 % nemocných na placebu), nejčastěji se jednalo o únavu.

Koho, kdy a kde testovat na přítomnost mutace v genu BRCA?

Na závěr sympozia vystoupila MUDr. Katarína Petráková, Ph.D., primářka Kliniky komplexní

onkologické péče Masarykova onkologického ústavu (MOÚ) v Brně, a to podle svých slov jako „advokát testování“. „Opravdu na to myslete, nabízejte pacientkám testování, protože se domnívám, že v současné době z toho mohou mít prospěch nejen pacientky, ale i jejich příbuzné,“ apelovala. V úvodu svého sdělení také upozornila, že od roku 2009 jsou indikace k testování publikovány v odborném časopise Klinická onkologie.

Zdůraznila, že mutace BRCA se může vyskytnout i u pacientek s Ca ovaria bez rodinné zátěže: „Obecně se uvádí, že 15–44 % jedinců s mutacemi BRCA nemá v rodinné anamnéze karcinom prsu nebo ovaria, a jedná se tedy o osoby s nízkým rizikem.“ Zaměření testování pouze na určité (rizikové) skupiny tak podle ní může vést k tomu, že u některých pacientek s Ca ovaria nebude mutace 1 nebo 2 odhalena.

Testování je doporučeno, pokud primární pravděpodobnost nálezu mutace dosahuje minimálně 10 %. MUDr. Petráková přiblížila data MOÚ (6000 testovaných probandek), z nichž vyplývá, že k nálezu mutace dochází v 23 % testování. Prevalence mutací BRCA byla vyšší u žen se serózním nádorem ovaria (17–20 % celkově a 22–25 % u high-grade serózního nádoru ­ovaria).

Nové doporučené indikace testování podle NCCN, NICE, ESMO, schválené výborem SLG (podrobněji viz Suppl. 1 Klinické onkologie 2016), se na rodinnou anamnézu soustředí poněkud méně. Jak MUDr. Petráková shrnula: n v případě sporadických nádorů jsou indikacemi: – Ca ovarií/vejcovodů/primární peritoneální v jakémkoli věku,

– triple-negativní karcinom prsu (TNBC) do 60 let, medulární Ca prsu se téměř vždy shoduje s TNBC, – unilaterální Ca prsu do 45 let (do 50 let u neznámé rodinné anamnézy), – dva samostatné primární Ca prsu, první do 50 let nebo oba do 60 let, – duplicita Ca prsu a pankreatu v jakémkoli věku, – nádor prsu u mužů v jakémkoli věku; n v případě familiárních nádorů jsou indikacemi: – a lespoň 3 příbuzní s Ca prsu v jakémkoli věku, – 2 příbuzné s Ca prsu, alespoň jedna dg. před 50. rokem věku.

V závěru MUDr. Petráková shrnula oblasti, v nichž péče o pacientky s mutací BRCA doznala zlepšení, i ty, v nich naopak přetrvávají rezervy. „Na většině pracovišť máme dostupné rychlé genetické testování. Máme česká doporučení pro sledování pacientek s mutací BRCA, která představují konsensus více pracovišť – byla pub­ likována v supplementu Klinické onkologie 2016.

Zlepšuje se také povědomí o léčbě pacientek s mutací BRCA,“ uvedla. „Dále zlepšit je třeba komplexní přístup k péči o ženy a pacientky s mutací BRCA, neboť není dostupná na všech pracovištích, i dostupnost screeningových vyšetření – MR prsou, expertní ultrazvuk. V některých regionech není dostatečná spolupráce s gynekology, neboť nemají dostatek prostoru pro péči o ženy s mutací.

A zlepšit je třeba i kvalitu testování mutace v soukromých centrech.“ Úplně nakonec prof. Fínek vyzdvihl olaparib jako „velkou šanci, sice prozatím pro malý počet nemocných, ale dostupnou“. esr

Co medicína nabízí dosud zdravým nositelkám mutací genů BRCA? Již citovaný doc. Zikán se tematice BRCA, tentokrát ovšem z pohledu žen ještě před propuknutím nádorového onemocnění, věnoval i ve své přednášce zařazené do hlavního vědeckého programu letošních BOD. Připomněl, že kromě preimplantační genetické diagnostiky, jíž lze předejít předávání genetické zátěže na potomky, jsou současnými významnými preventivními opatřeními proti vzniku karcinomu ovaria dispenzarizace a profylaktická chirurgie.

Dispenzarizace brca pozitivních jedinců Účelem dispenzarizace je včasné odhalení karcinomu. Doc. Zikán shrnul její základní charakteristiku: n vyžaduje spolupráci především klinického onkologa a onkogynekologa, dále pak dalších specializací, n přistupuje se k ní od 25 let věku nebo o 10 let dříve oproti věku, v němž se nacházela nejmladší nemocná v rodině v době, kdy u ní byl

n

diagnostikován karcinom s pozitivitou mutace BRCA, obnáší stanovení markeru CA125 kaž­dých 4–6 měsíců, gynekologický ultrazvuk každých 4–6 měsíců a standardní screening cervikálního karcinomu.

Profylaktická salpingoooforektomie (rrso) Stále platí, že nejefektivnějším způsobem, jak předejít karcinomu ovaria, je provedení RRSO. Ta, jak doc. Zikán upřesnil, snižuje riziko vzniku tohoto nádoru o 96 % s tím, že zbývající 4 % připadají na reziduální riziko vzniku primárního peritoneálního karcinomu. Ovšem při provedení RRSO společně s hysterektomií toto reziduální riziko dále klesá až na 0,5–1 %. RRSO také snižuje riziko vzniku Ca prsu – při mutaci BRCA 1 o 53 % a při mutaci BRCA 2, je-li operace provedena v období před přirozenou menopauzou, o 72 %. Rovněž bylo prokázáno, že RRSO snižuje mortalitu na gynekologický nádor o 95 % a celkovou mortalitu o 76 %.

Zákrok je podle doc. Zikána doporučováno provést nejlépe ve chvíli, kdy riziko ovariálního karcinomu začíná stoupat.

K tomu dochází při mutaci BRCA 1 mezi 35. až 40. rokem a při mutaci BRCA 2 mezi 45. až 50. rokem věku. Provedení profylaktické gynekologické operace, která by měla obnášet odstranění kompletních děložních adnex, tedy vejcovodů i vaječníků, je u nosiček mutací obou genů do věku kolem 40. roku.

Odstraněný preparát pak musí být vyšetřený jinak než standardním způsobem. „Standardně patolog provede jeden řez z vejcovodu, jeden z ovaria. U nositelek mutací BRCA 1 a 2 musejí být především tuby vyšetřeny sériovými řezy ve vzdálenosti 2–3 mm, a to proto, že až u 10 % žen, které jdou k operaci jako zdravé, tzn. nevidíme u nich ani na ultrazvuku, ani při laparoskopii žádnou lézi, se nacházejí mikroskopické nádory. A až u poloviny žen tyto mikroskopické nádory nejsou ve vejcovodu, ale na vaječníku,“ konstatoval doc.

Zikán. Podle něj se jedná o jasný argument pro odstraňování kompletních děložních

adnex. Ujistil, že díky moderní hormonální léčbě není třeba mít obavu ze zvýšení rizika Ca prsu. „Dostupná, byť limitovaná data ukazují, že ženám po adnexektomii lze podávat hormonální substituční léčbu, aniž by došlo ke zvýšení rizika karcinomu prsu, a že dokonce trvá snížení rizika karcinomu prsu, které bylo způsobeno adnexektomií,“ upřesnil doc. Zikán.

V této souvislosti doplnil, že přetrvávají diskuse o tom, kde vlastně karcinom ovaria vzniká. Dnes se zdá, že většinou se tak děje nikoli na vaječníku, ale v tubě, především pak v její fimbrilární části. Na současné úrovni poznání ovšem chybí dostatek dat o tom, že pouhé odstranění vejcovodů v této rizikové skupině pacientek přinese stejnou redukci rizika, jako když se odstraní kompletní adnexy. „Nabídnutí odstranění pouze vejcovodů s tím, že za pět až deset let by byly odstraněny vaječníky, by tedy mělo náležet pouze do klinických studií a s vědomím toho, že prozatím nelze tento postup označit za prokázaně bezpečný,“ zdůraznil doc. Zikán. esr

Kongresová review 27

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

XL. brněnské onkologické dny

Quo vadis, uroonkologie?

Renálnímu karcinomu a nádorům močového měchýře byl na letošních Brněnských onkologických dnech věnován celý blok přednášek, který se konal 28. dubna. Vedl ho prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., přednosta Onkologické a radioterapeutické kliniky LF UK a FN Plzeň.

O různých histologických typech nádorů močového měchýře a jejich možnosti léčby ve fázi metastatického onemocnění hovořila MUDr. Jana Katolická, Ph.D., z Onkologicko-chirurgického oddělení FN u sv. Anny v Brně: „Standardním postupem v léčbě inoperabilního lokálně pokročilého nebo metastatického uroteliálního karcinomu močového měchýře je chemoterapie.“ Chemoterapeutické režimy 1. linie založené na cisplatině u uroteliálního karcinomu močového měchýře dosahují vysokých odpovědí, ale medián přežití se i přes agresivní terapii pohybuje kolem 15 měsíců. Ve 2. linii léčby má indikaci vinflunin.

Malobuněčná komponenta bývá nacházena jako součást uroteliálních tumorů s heterogenní komponentou. Tumory tvořené pouze malobuněčným karcinomem jsou velmi vzácné. Adenokarcinomy tvoří zhruba kolem 2 % nádorů močového měchýře. Klinicky se projevují obdobně jako jiné uroteliální nádory. Častěji se vyskytují u mužů. Průměrný věk pacientů je kolem 60 let, pro nádory vznikající ve zbytcích urachu je to kolem 50 let.

Cystoskopicky jde většinou o nodulární útvary, které se makroskopicky nijak neliší od uroteliálních lézí. Histologicky jde o typické adenokarcinomy. Často zabírají malou část plochy sliznice a hluboce a rozsáhle infiltrují submukózní partie. Celkový histologický vzhled se příliš neliší od adenokarcinomů vznikajících v gastrointestinálním traktu, včetně diferenciace do prstenčitých buněk. Dlaždicobuněčný karcinom tvoří zhruba do 5 % všech nádorů močového měchýře. Ojedinělé publikace hovoří až o 15 %, což může být ovlivněno geograficky. Většinou se udává, že se vyskytuje častěji u žen, ale některé publikace naopak hovoří o poměru více než 4 : 1 (muži : ženy). Věkové rozmezí pacientů se pohybuje mezi 60 a 70 lety. Výskyt je spojen v subtropických a tropických oblastech s infekcí Schistostoma haematobium (bilharzióza). Mimo endemické oblasti bývá výskyt dáván do souvislosti s chronickým drážděním zánětem, event. zánětem spojeným s urolitiázou. Spinocelulární karcinom močového měchýře je v západních zemích diagnostikován v 3–5 %.

Možnosti léčby ve fázi metastatického onemocnění

U metastatického spinocelulárního karcinomu je možné použít režim s cisplatinou nebo karboplatinou, gemcitabinem, paklitaxelem. Chemoterapie u adenokarcinomů je velmi individuální, založená na fluorouracilu. „Primární malobuněčný nebo neuroendokrinní karcinom močového měchýře jsou velmi agresivní. Jejich léčba je vedená podobně jako léčba malobuněčných

plicních karcinomů. U diseminovaných sarkomů je možné použít doxorubicin a ifosfamid.

Gemcitabin s cisplatinou je doporučován v léčbě pacientů s metastatickým sarkomatoidním karcinomem,“ informovala MUDr. Katolická.

Endoskopická diagnostika

Sledování pacientů s neinvazivními nádory měchýře a endoskopická diagnostika, to bylo téma přednášky MUDr. Michaely Matouškové z Urocentra Praha. Neinvazivní nádory z urotelu představují více než 70 % všech nově diagnostikovaných nádorů močového měchýře. Jedná se o nádory, které nepřestupují přes muscularis propria.

Podle TNM klasifikace jsou hodnoceny jako onemocnění stadia I (Ta, Tis, T1). Asi 20 % pacientů je primárně pokročilých (≥ T2). Charakter léčby vychází ze znalosti stadia onemocnění. „Obvykle je diagnóza stanovena endoskopickým vyšetřením. Jeho naléhavost může být podmíněna výsledkem cytologického vyšetření moči, respektive buněk do moči exfoliovaných. Základem diagnostiky i léčby je transuretrální resekce tumoru. Její technické provedení, tedy stratifikovaný odběr vlastního tumoru, biopsie z jejího blízkého okolí, spodiny s odběrem svaloviny detruzoru a eventuální random biopsie sliznice močového měchýře, je základním vodítkem při stanovení rozsahu a odlišení neinvazivních a invazivních forem onemocnění,“ vysvětlila MUDr. Matoušková, „kvalitně provedené vyšetření se stanovením lokalizace a počtu nádorových lézí, případně dalších podezřelých míst v bílém světle, může být rozšířeno o použití dalších vlnových délek nebo fotosenzibilizačních přípravků. Přestože jsou endoskopická vyšetření invazivní, nedaří se je nahradit v diagnostickém a především v algoritmu následného sledování jinou metodou. Nové technologie zpřesňují diagnostiku méně zřetelných lézí i jejich ošetření, a tím mohou snížit počet časných recidiv.

Postavení uretrocystoskopie zůstává jedinečné.“ Neoadjuvantní chemoterapie u invazivních uroteliálních nádorů měchýře

„Invazivní nádory močového měchýře jsou již v čase radikální cystektomie často systémovým onemocněním,“ uvedl MUDr. Michal Staník, Ph.D., z Oddělení urologické onkologie Masarykova onkologického ústavu (MOÚ), Brno. „V randomizovaných studiích byl prokázán přínos neo­adjuvantní chemoterapie na celkové přežití.

Cílem naší práce bylo zhodnotit frekvenci léčebné odpovědi na neoadjuvantní chemoterapii a vliv na prognózu onemocnění.“ V období od ledna 2010 do října 2015 podstoupilo 124 pacientů s nádorem měchýře radikální cystektomii a 41 (33 %)

z nich dostalo neoadjuvantní chemoterapii (NACH). U všech nemocných tvořil uroteliální karcinom minimálně dominantní část nádoru.

K chemoterapii byly indikovány nádory cT3–4 nebo cN+, kategorie cT2N0 (37 %) pouze v případě výskytu rizikových faktorů jako hydronefróza, lymfovaskulární invaze nebo histologická varianta uroteliálního karcinomu. Klinickou lymfadenopatii (cN+) mělo 34 % pacientů.

Kritériem způsobilosti pro chemoterapii byla glomerulární filtrace > 50 ml/min a funkční stav podle ECOG ≤ 1. Nejčastěji byla podána kombinace gemcitabinu a cisplatiny (85 %). Odpověď na chemoterapii byla definována jako kompletní (ypT0N0) nebo parciální (≤ ypT1N0). Medián délky sledování dosáhl 14 měsíců.

Dvouleté přežití bez progrese onemocnění bylo 69 %, medián doby do progrese dosáhl 10 měsíců. V celém souboru zaznamenali výzkumníci kompletní nebo parciální remisi u 41 %, resp.

59 % pacientů. Pravděpodobnost dosažení minimálně parciální odpovědi na chemoterapii byla signifikantně vyšší u nádorů cT2 (76 %) než u cT3–4 (40 %) (p = 0,028). Dvouleté přežití bez progrese onemocnění bylo signifikantně lepší v případě dosažení odpovědi na chemoterapii: dosáhlo 93 % u patologického ypT0, 83 % u ypT1, 50 % u ypT2–4 a 31 % u ypT3–4 (p = 0,003). V podskupině cT2–4 N0 nebyla zatím zaznamenána recidiva onemocnění, pokud bylo v definitivním přípravku onemocnění omezeno pouze na měchýř (ypT0–2). Třicetidenní mortalita dosáhla 2 %. Dosažení kompletní nebo parciální odpovědi po NACH je spojeno s výbornou prognózou.

Dvouleté přežití bez progrese onemocnění je v této skupině signifikantně lepší než ve skupině bez odpovědi na NACH. „Do budoucna je nutná lepší selekce pacientů k NACH a identifikace respondérů, k čemuž by mohl přispět výzkum nových molekulárních markerů,“ uzavřel MUDr. Staník.

Tajemství sekvenčních režimů

„Kdybychom měli jednou větou zhodnotit úspěchy solidní onkologie za posledních patnáct let, vyhrála by asi věta, že se nám podařilo řadu onemocnění převést do chronického stadia. Novými sekvencemi léčby jsme schopni pacienty léčit léta. A pokud by nějaká diagnóza v těchto úspěších stála na stupni vítězů, asi by to byl nádor ledviny, protože zde jsme se z přežívání nemocných s metastatickým oněmocněním několik měsíců dostali na několik let; a někdy těch let je více než pět. Z toho vyplývá, že nemocní neprofitují pouze z efektivity jednoho léku, ale důležitá je možnost sekvence. A proto jsme se chtěli podívat do registru RENIS, jaké sekvence čeští onkologové používají a jaký prospěch ty které sekvence pacien-

28 Kongresová review AM Review 11 2016

tům přinášejí,“ prohlásil prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., přenosta Onkologické a radioterapeutické kliniky LF UK a FN Plzeň. Retrospektivní analýza byla provedena k vyhodnocení účinnosti sekvencí terapie pokročilého a metastatického renálního karcinomu z dat registru RENIS. Dosud nebyly výsledky léčby sekvencí cílených léků používaných v reálné klinické praxi publikovány, jsou ale důležitým vstupem pro rozhodování o dlouhodobé strategii léčby s cílem zajistit pacientům co nejdelší přežití s co nejdelším obdobím bez progrese a v nejlepší možné kvalitě života. Cílem analýzy bylo vyhodnocení přínosů sekvenčních režimů léčby u pacientů s pokročilým a metastatickým renálním karcinomem v reálné klinické praxi v ČR se zaměřením na celkové přežití (OS) a přežití bez progrese (PFS). Vyhodnocena byla všechna data z registru RENIS pro pacienty s pokročilým nebo metastatickým renálním karcinomem, u kterých byla zahájena léčba v 1. linii přípravky cílené léčby v letech 2011–2013. Do analýzy bylo zařazeno celkem 374 pacientů; vyloučeni byli ti, kterým byla před zahájením cílené léčby podána imunoterapie (interleukin-2, interferon alfa); důvodem je nízká úroveň doporučení a tato terapie není léčbou volby v 1. linii. Kromě výše uvedeného není pro tyto pacienty v registru RENIS k dispozici dostatek údajů o léčbě (zahájení terapie, doba trvání léčby, účinnost a bezpečnost).

Hlavním předmětem analýzy pak bylo vyhodnocení účinnosti (PFS a OS) jednotlivých sekvenčních režimů léčby u pacientů, kteří absolvovali alespoň dvě linie cílené léčby. Do analýzy byly zařazeny sekvence s dostatečným počtem pacientů pro vyhodnocení (alespoň 30 pacientů).

Charakteristiky populace hodnocených pacientů v jednotlivých sekvenčních režimech byly z hlediska sledovaných parametrů srovnatelné.

Byly vyhodnoceny mediány PFS, OS a délka léčby jednotlivých sekvencí léčby. U sekvence suni-

„Kdybychom měli jednou větou zhodnotit úspěchy solidní onkologie za posledních patnáct let, vyhrála by asi věta, že se nám podařilo řadu onemocnění převést do chronického stadia.“ Prof. Jindřich Fínek, Onkologická a radioterapeutická klinika LF UK a FN Plzeň

tinib-axitinib-everolimus bylo dosaženo kumulativní PFS v délce 31 měsíců a medián OS prozatím dosažen nebyl. Sekvence sunitinib-axitinib, sunitinib-everolimus-sorafenib, sunitinib-everolimus, pazopanib-everolimus a pazopanib-sunitinib dosáhly PFS 27,8 měsíce, 19,4 měsíce, 13,5 měsíce, 13,4 měsíce a 27,5 měsíce a OS 47,6 měsíce, 41,7 měsíce, 24,1 měsíce, 30,8 měsíce a 23,8 měsíce. Z analýzy vyplývá, že mezi jednotlivými sekvenčními režimy jsou signifikantní rozdíly v OS i kumulovaném PFS, a proto je důležité uvažovat o volbě jednotlivých léčivých přípravků v dlouhodobé perspektivě. Předpokládané nejdelší OS a PFS je u sekvencí, kde byl v 1. linii podán sunitinib, následovaný axitinibem a ve 3. linii následovaný everolimem. S ohledem na variabilitu používaných sekvencí, kdy část z nich nebylo možné s ohledem na malý počet pacientů vyhodnotit, bude tato analýza dále periodicky aktualizována. Prof. Fínek na závěr připomněl: „Potřebujeme dokladovat plátcům, že nemocné léčíme účelně, cíleně a správně.“ Vysoce žádoucí, žel raritní výsledek

Doc. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D., přednosta Onkologické kliniky 1. LF UK a Thomayerovy

nemocnice, Praha, si na úvod své přednášky posteskl: „Kompletní remise metastatického renálního karcinomu je sice vysoce žádoucím, ale bohužel raritním výsledkem cílené terapie.“ V registračních studiích bylo procento nemocných dosahujících kompletní remise (CR) velmi nízké – nepřesáhlo 3,5 %. V současné době není známo, zda léčba inhibitory vaskulárního endote­ liálního růstového faktoru může být u nemocných v CR vysazena. Tuto otázku je přitom vzhledem k nízkému procentu nemocných dosahujících CR prakticky nemožné řešit v randomizované­ studii. „Cílem naší kooperativní studie bylo zhodnotit výsledky u pacientů s metastatickým renálním karcinomem, kteří dosáhli kompletní remise během cílené terapie. Srovnávali jsme přežití pacientů, u nichž byla po jejím dosažení léčba z různých důvodů přerušena, s přežitím nemocných, kteří v terapii pokračovali. Jako zdroj údajů pro analýzu jsme využili český registr R ­ ENIS. V něm jsme ve skupině 2803 pacientů léčených cílenou léčbou 1. linie nalezli 100 pacientů, kteří dosáhli kompletní remise,“ vysvětlil doc. Büchler.

Střední doba do CR činila 10,1 měsíce. Medián přežití bez progrese od zahájení cílené léčby byl 3,8 roku a 5letého celkového přežití dosáhlo 80 %. Přežití pacientů s léčbou vysazenou po dosažení CR bylo podobné jako u podskupiny, která v terapii pokračovala (p = 0,3 pro OS, p = 0,7 pro PFS). Ve shodě s již publikovanými studiemi měli pacienti, kteří dosáhli CR a později u nich došlo k progresi nemoci, výbornou odpověď i na léčbu 2. linie. Doc. Büchler shrnul výsledky výzkumu slovy: „Podle této retrospektivní analýzy dat z registru pacienti s metastatickým renálním karcinomem a kompletní remisí dosahují výborných výsledků stran přežití, a to i v případě, že léčba nepokračuje po dosažení kompletní remise nádoru.“ ŠAL

XL. brněnské onkologické dny

Multigenové testy mohou ušetřit pacientky s Ca prsu chemoterapie Pořadatelé zařadili do programu i blok věnovaný možnostem prognózy pacientek s luminálním karcinomem prsu pomocí multigenových testů. „Bez znalosti biologie nádoru se v klinické praxi někdy dostáváme do úzkých. Přestože klinicko-patologické vlastnosti jsou nezanedbatelnou součástí hodnocení rizikovosti nemocné ženy, jejich samotné hodnocení může být nepřesné a korelace s biologií nádoru nízká. Právě těmto situacím by měla být vymezena indikce Oncotype DX. Jde o zamezení overtreatmentu tam, kde indikace chemoterapie nepřináší pacientkám prospěch,“ vysvětlila MUDr. Zuzana Bielčiková z Onkologické kliniky 1. LF UK, ÚVN-VFN, Praha, a VFN v Praze.

Multigenový test Oncotype DX je v ČR dostupný od roku 2014. „Finální analýza dat dvou stovek pacientek hodnotila vliv testu na frekvenci indikace adjuvantní chemoterapie oproti hormonální terapii a náklady s léčbou spojené,“ informovala MUDr. Bielčiková. Strategie adjuvantní terapie byla navržena před znalostí výsledku testu

Oncotype DX a přehodnocena po vyhodnocení recurrence score (RS). Ve studii byl zhodnocen vliv výsledků testu na změnu léčebného rozhodnutí a dopad testování na rozpočet pojišťoven.

Test lze indikovat u pacientek s hormonálně dependentním, HER2 negativním časným karcinomem prsu, grade 2 s jedním či více rizikovými

faktory definovanými jako vysoká růstová aktivita tumoru vyjádřená hodnotou Ki-67, mikrometastatické onemocnění sentinelové uzliny anebo nízká či negativní exprese progesteronového receptoru. Studie zahrnovala 200 pacientek z 13 center. U 196 z nich byla dostupná data o výsledku RS. Celkově došlo po obdržení výsledků

Kongresová review 29

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

testu ke změně plánované terapie v 63,7 %, kdy pacientkám, u kterých byla původně doporučena chemoterapie, byla po znalosti výsledku testu indikována hormonální terapie samotná. Přes výraznou úsporu chemoterapie se tento fakt neprojevil na finančních nákladech jako takových, spojených s adjuvantní léčbou celkově. „Ve výsledcích se odrazil i fakt, že cena práce lékařů v ČR není zcela dobře ohodnocena, takže jinde by data vypadala trošičku jinak. Co se však zaplatit penězi nedá, je, že 62 % pacientek bylo ušetřeno chemoterapie,“ shrnula MUDr. Bielčiková.

EndoPredict a brněnské zkušenosti s ním

Doc. MUDr. Marek Svoboda, Ph.D., náměstek ředitele MOÚ pro vědu, výzkum a výuku, Brno, se s přítomnými podělil o zkušenosti s testem EndoPredict: „Nejvyšší prevalence mezi pacientkami s karcinomem prsu dosahují luminální/HER2 negativní karcinomy. V populaci českých žen tvoří 65–70 %. Jsou sice obecně prognosticky příznivější, nicméně i mezi nimi existuje značná heterogenita ve vývoji onemocnění a mají vyšší riziko pozdních relapsů, tzn. po pěti letech.“ K jejich prognostické stratifikaci se používají různé klasické a molekulární prognostické biomarkery, jako jsou věk, velikost tumoru, postižení lymfatických uzlin, grading, exprese estrogenových a progesteronových receptorů ER/PR, Ki-67 a další. Pacientky ve zvýšeném ri-

ziku relapsu pak podstupují intenzivnější adjuvantní systémovou léčbu, a to v podobě sekvenční anebo prodloužené hormonální terapie nebo aplikace chemoterapie. „Významným pomocníkem v určení prognózy těchto pacientek se staly komplexní molekulární prognostické systémy. Jejich použití u indikované skupiny pacientek vede ke změně postupu léčby v rozmezí 27–74 % případů, s převahou těch, kdy jsou pacientky adjuvantní chemoterapie ušetřeny (20–60 %),“ vypočítal doc. Svoboda. EndoPredict je multigenový prognostický systém druhé generace, určený k predikci individuálního rizika rekurence a benefitu adjuvantní chemoterapie u pacientek s luminálním/HER2 negativním karcinomem prsu, u kterých na základě stávajících klinickopatologických kritérií není jednoznačná indikace k podání adjuvantní chemoterapie.

Možná analýza v lokální laboratoři

EndoPredict je test s vysokou mírou spolehlivosti (CE-IVD certifikovaný), který je proto možné analyzovat v lokální laboratoři, a to za nižších finančních nákladů. V případě predikce pozdní rekurence má u srovnatelných skupin pacientek lepší výsledky než Oncotype DX. EndoPredict byl v roce 2015 zařazen do všech významných doporučených postupů garantovaných evropskými i americkými odbornými společnostmi.

Od května 2015 do ledna 2016 bylo v Laboratoři experimentální medicíny LF UP a FN Olomouc testem EndoPredict vyšetřeno 14 pacientek. Ve 4 případech se jednalo o dodatečné vyšetření pacientek s nejednoznačným nebo atypickým výsledkem testu Oncotype DX. Skóre EPclin hodnoty 3,33, a tedy vysokého rizika rekurence onemocnění, dosáhlo pět nemocných (35,7 %). V souboru byl medián Ki-67 37 % a velikosti tumoru 20 mm (pT), tři pacientky měly nádor G3 a dvě byly pN1. U tří pacientek hodnocených OncotypeDX jako „intermediate risk“ stanovil EndoPredict ve dvou případech nízké ­riziko relapsu a v jednom případě riziko vysoké.

U jedné pacientky s RS skóre 0 rovněž E­ ndoPredict potvrdil nízké riziko relapsu (EPclin 2,0). „Použití EndoPredict bylo pro onkologa užitečným pomocníkem v indikaci adjuvantní chemoterapie. Zejména lze ocenit jednoznačnou kategorizaci výsledku, buď nízké, nebo vysoké riziko, a dostupnost česky psané zprávy do tří až pěti pracovních dnů od doručení vzorku laboratoři,“ vyzdvihl doc. Svoboda.

Dále se ještě zmínil o testu PROSIGNA dalším z vysoce robustních multigenových testů určených k predikci prognózy/relapsu pacientek s lokalizovaným luminálním/HER2 negativním karcinomem prsu. Přestože test nemá úhradu žádné zdravotní pojišťovny, je komerčně dostupný i pro české onkology a jejich pacientky. ŠAL

Co zaznělo v panelové diskusi Bloku věnovanému multigenovým testům předcházela vyzvaná přednáška významného zahraničního hosta BOD prof. Michaela Gnanta, PhD., z Medizinische Universität Wien, Rakousko, na téma současných možností predikce pozdní rekurence ER+/HER2– časných Ca prsu. O komentář k ní i k následující panelové diskusi jsme požádali prof. MUDr. Aleše Ryšku, Ph.D., přednostu Fingerlandova ústavu patologie LF UK a FN Hradec Králové.

Co by si onkologové z praxe měli odnést z přednášky prof. Gnanta?

Jako první a podstatnou message od pana profesora vnímám to, že Evropa by měla být pyšná na své patology a laboratoře patologie, které pracují velmi kvalitně a standardizovaně. Druhá message, kterou si odnáším, je, že určitě existuje prostor pro doplnění standardních klinickopatologických vyšetření nebo parametrů. Dnes se standardně provádí vyšetření exprese estrogenových a progesteronových receptorů, proliferačního antigenu Ki-67 a HER2/neu proteinu. Kromě správného gradingu a typingu nádoru však vždycky bude existovat nějaká skupina, která zůstane nakonec „v šedé zóně“, v níž je možné uplatnit další moderní technologie. Mám na mysli právě multigenové testy, které jsou schopny stratifikovat pacientky do skupin – na ty vysoce rizikové na

základě genového profilu, u nichž se pravděpodobně onkolog přikloní spíš k podání chemoterapie, a na ty, které nejsou rizikové nebo jsou nízkorizikové, u kterých by chemoterapie nepřinesla žádný další benefit, ale naopak by jim mohla nepříjemně zkomplikovat život nežádoucími účinky. Jako hlavní poselství multigenových testů vnímám zejména to, aby identifikovaly právě ty ženy, které by neměly chemoterapii dostávat a měly by být ušetřeny další agresivní léčby, protože jim to velmi pravděpodobně nepřinese nic pozitivního navíc.

Potvrdilo se to i v panelové diskusi?

Ano, myslím, že jsme s prof. Gnantem byli zcela ve shodě. Těch testů je několik a samozřejmě že každý výrobce a dodavatel se bude snažit chválit ten svůj. Neexistuje žádná studie, která by přímo srovnávala jednotlivé testy mezi sebou. Není tedy v tento moment možné říci, který z nich je lepší nebo horší, ale v každém případě přinejmenším test Oncotype DX a test EndoPredict mají velmi impresivní data ověřená na velkých skupinách pacientek.

Jako laik v této oblasti jsem si odnesl informaci, že oba dva mají přinejmenším srovnatelný potenciál v selekci těch vysoce a nízce rizikových pacientek.

Který ze zmíněných testů máme v ČR k dispozici?

Samotný test Oncotype DX se neprovádí ani v ČR, ani jinde v Evropě, ale pouze ve

Prof. Michael Gnant, PhD. Foto: AM Review

Spojených státech amerických, kam se vždy daný bloček odesílá. V této jediné laboratoři na světě stojí jedno vyšetření zhruba 100 000 korun. VZP udělala pilotní projekt, v němž byla ochotna financovat uvedené vyšetření dvěma stovkám pacientek vybraných na základě klinickopatologických kritérií. Uvedený projekt právě skončil a analýza, kterou přednesla MUDr. Bielčiková, ukázala, že z hlediska čistě finančního je testování dražší, než kolik se uspoří na podávané chemoterapii. Na druhou stranu samozřejmě úspory nejsou jediným parametrem, který bychom měli brát v úvahu. Je na rozhodnutí plátců, odborné společnosti, případně

další diskuse na širší platformě, nakolik chceme, nebo nechceme investovat peníze do toho, abychom některé ženy ušetřili chemoterapie.

Kde se provádí test EndoPredict?

Ten je v podstatě postaven na jiné filozofii než Oncotype DX. Není to tak, že by ho nabízeli jen na jednom místě. Byl vyvinut, je komerčně dostupný a kterákoli laboratoř si může koupit vybavení a všechna reagencia a test začít provádět.

Samozřejmě musí dodržovat předepsané validované postupy. Ale test je certifikovaný pro provádění v kterékoli správně ŠAL fungující laboratoři.

30 Kongresová review AM Review 11 2016

XL. brněnské onkologické dny

Podpůrná a paliativní péče – zacíleno na zvládání nežádoucích účinků léčby i na důstojné odcházení Program dalšího z edukačních seminářů byl rozdělen do dvou částí – první přednáškový blok obsahoval sdělení týkající se managementu nejčastějších nežádoucích účinků (NÚ) cílené léčby, ve druhém byl psychologem představen zahraniční model práce s onkologickým pacientem v terminálním stadiu.

Seminář otevřel MUDr. Ondřej Sláma, Ph.D., z Kliniky komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu (MOÚ), Brno, krátkou informací o Národní datové základně paliativní péče (NDZPP).

Jedním z důvodů založení NDZPP bylo i zjištění, podle kterého není v závěru života onkologickým pacientům zajištěna komplexní paliativní péče – lůžkové hospice aktuálně poskytují v ČR specializovanou paliativní péči u méně než 10 % onkologických pacientů, navíc pouze v posledních dnech života. V rámci snahy o zlepšení daného stavu je tedy podle organizátorů projektu třeba koncepčně rozvíjet další formy paliativní péče – ambulance, konziliární týmy a zařízení mobilní (domácí) paliativní péče.

Cílená léčba mCRC – dominuje kožní toxicita

Doc. MUDr. Ilona Kocáková, Ph.D., z Kliniky komplexní onkologické péče MOÚ, Brno, se zaměřila především na řešení dermatologické toxicity, která patří při cílené léčbě pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC) bez prokázané mutace genu RAS při cílené léčbě anti-EGFR protilátkami k nejčastějším. Vyskytuje se u více než dvou třetin nemocných léčených cetuximabem nebo panitumumabem a bývá projevem účinnosti protinádorové léčby.

Erupce papulopustul se objevuje v horizontu 2 až 4 týdnů od zahájení terapie, predikčně na obličeji, kštici nebo horních partiích trupu.

Mohou se ale objevit i další formy (erytrodermie, kožní ragády, xeróza aj.). Podrobněji se pak doc. Kocáková věnovala postupům řešení kožní toxicity, která je podle intenzity projevů členěna do 4 stupňů. Ve zkrácené podobě přinášíme alespoň orientační přehled.

U mírného postižení doporučuje autorka aplikaci roztoků s antibiotiky a roztoky s obsahem kyseliny salicylové. U výraznější xerózy pak přípravky obsahující ureu. U nežádoucích kožních účinků 2. stupně lze kombinovat lokální a systémovou léčbu podáváním antibiotik, zejména tetracyklinové řady. U 3. stupně (exantém postihující více než 50 % kožního povrchu) je vhodné dočasné přerušení podávání anti-EGFR protilátek se současnou lokální i celkovou léčbou jako u stupně 2.

Ojediněle se vyskytující 4. stupeň představuje generalizovanou exfoliativní, bulózní nebo ulcerózní dermatitidu, která je kontraindikací dalšího podávání anti-EGFR terapie.

Cílená léčba mRC – mapování nežádoucích účinků stále probíhá

MUDr. Alexandr Poprach, Ph.D., rovněž z Kliniky komplexní onkologické péče MOÚ, Brno,

prezentoval velmi podrobně spektrum nežádoucích účinků sedmi přípravků cílené terapie, které jsou v současnosti dostupné pro pacienty s lokálně pokročilým inoperabilním či metastatickým renálním karcinomem (mRC).

V první skupině se jedná o přípravky interferující se signální dráhou vaskulárního růstového endotelového faktoru (VEGF) – axinitib, bevacizumab (+ interferon alfa), pazopanib, sorafenib a sunitinib. Do druhé patří mTOR inhibitory everolimus a temsirolimus. Jak autor ­uvedl, tyto léky nesporně přispěly k prodloužení mediánu celkového přežití pacientů s metastatickým renálním karcinomem, paliativní léčba ale stále zůstává nedořešena. Vyzval tedy k pečlivému monitorování nežádoucích účinků, jejichž výskyt se liší nejen mezi oběma skupinami, ale i mezi jednotlivými přípravky v rámci téže skupiny. Jejich diagnostika a léčba jsou však podobné. Z široké škály možných nežádoucích účinků u první skupiny lze uvést stomatitidy, slizniční toxicity, změnu barvy vlasů, alopecii nebo trombocytopenii, u mTOR inhibitorů například anémii nebo hypercholesterolémii.

Cílená léčba NSCLC – převažují opět kožní nežádoucí účinky

Klinicky nejvýznamnější cílenou léčbu u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) představují tyrozinkinázové inhibitory EGFR – erlotinib, gefitinib a afatinib, dále tyrozinkinázové inhibitory ALK (akutní lymfomové kinázy) – krizotinib a ceritinib, a také antiangiogenní přípravky – bevacizumab, ramucirumab a nintendanib.

Jak uvedla MUDr. Jana Špeldová z Kliniky nemocí plicních a TBC LF MU a FN Brno, k nejčastějším nežádoucím účinkům tyrozinkinázových inhibitorů EGFR patří kožní toxicita, která se rozvíjí asi u 50 % léčených. Méně často se objevuje gastrointestinální toxicita, především ve formě průjmů. Pozorována byla i elevace transamináz. Podle autorky se také vzácně může vyskytnout plicní toxicita, manifestovaná ve formě pneumonitidy se závažným průběhem. Tyrozinkinázové inhibitory ALK vykazují gastrointestinální toxicitu (nechutenství, nauzea, průjmy), po dvou týdnech od zahájení léčby se obvykle manifestují poruchy vidění. Po tříměsíční léčbě může dojít k rozvoji periferního městnání. Hepatotoxicita byla zaznamenána asi u 20 % léčených. U 10 % pacientů byla popsána neutropenie. Četnost bradykardií je asi 10 %. Jak autorka dodala, není proto vhodné

současně podávat léky zpomalující srdeční ­frekvenci.

Maligní melanom – největším úskalím cílené léčby je rozvoj rezistence

Rovněž u pokročilého maligního melanomu se s příchodem nových léků objevují i nové typy nežádoucích účinků. Jak uvedl opět již jednou citovaný MUDr. Lakomý, „z cílené léčby jsou již standardně používány inhibitory BRAF v monoterapii – vemurafenib a dabrafenib. Výhodou je vysoká četnost léčebných odpovědí a rychlý nástup účinku, problémem je vývoj rezistence“.

Z nejčastějších nežádoucích účinků inhibitorů BRAF autor upozornil na kožní toxicitu (vyrážka, fotosenzitivita, hyperkeratózy, keratoakantomy, spilucelulární karcinomy a alopecie), artralgii, hepatopatii, únavu a průjmy.

Rezistenci k inhibitorům BRAF je možno oddálit kombinací s inhibitorem MEK. Některé typy toxicit mohou být ale u kombinace častější, např. teploty a zimnice u dabrafenibu s trametinibem. V malém procentu se mohou vlivem inhibitorů MEK objevit nové nežádoucí účinky – reverzibilní chorioretinopatie a pokles systolické funkce levé komory.

Práce s pacientem na plánu paliativní péče

V „paliativní části“ sympozia se PhDr. Martin Loučka, PhD., ředitel Centra paliativní péče 3. LF UK v Praze, věnoval problematice pacientů a jejich blízkých v situaci, kdy už nádor nereaguje na kurativní terapii a je třeba převést pozornost ke zmírnění symptomů a kvalitě života.

Jedním z nástrojů pro facilitaci komunikace hodnot a preferencí pacienta, který se nově objevuje i v českém zdravotnictví, je tzv. institut dříve vyslovených přání.

Tento dokument, který je upraven zákonem č. 372/2011 Sb., o zdravotních službách, a také občanským zákoníkem, slouží primárně pro účely rozhodování v době, kdy se už pacient z nějakého důvodu nemůže vyjádřit k zákroku, který je u něj zvažován.

Jak uvedl PhDr. Loučka, „u nás máme zatím jen minimum reálných klinických zkušeností s dříve vysloveným přáním, ve Spojených státech už tento nástroj používají několik desetiletí a je široce implementován i v Austrálii, Velké Británii nebo na Novém Zélandě. Na základě zkušeností s jeho používáním byl v těchto zemích také vytvořen koncept komplexního plánování – advance care planning, který reaguje na nedo-

Kongresová review 31

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

statky formuláře dříve vyslovených přání“. Akcentovány by podle PhDr. Loučky měly být čtyři klíčové věci: identifikovat pacientovy vlastní hodnoty a představy, umožnit mu uváženou volbu opatrovníka, dát mu volnost rozhodování, aby mohl informovat rodinu a přátele o svém plánu.

Otázkou zůstává, kdy, případně jak často by mělo být toto plánování (např. v průběhu paliativní

péče) aktualizováno. Autor sdělení dále prezentoval některé zajímavé výsledky z dotazníkových anket zveřejněných v časopise JAMA, které byly orientovány na to, co je pro pacienty v závěru života nejdůležitější. Překvapivě se na prvním místě objevilo být udržován v čistotě. Osobní hygiena tedy dominovala dokonce i před požadavkem úlevy od bolesti. Ten se ocitl až na 8. místě,

opět překvapivě se stejným počtem bodů, jaký dotazovaní pacienti udělili požadavku na zachování smyslu pro humor. PhDr. Loučka také upozornil na webové stránky www.vitaltalk.org/clinicans/family nebo www.cestadomu.cz, kde lze nalézt i informační videa, demonstrující různé přístupy k lidem v terminálním stadiu onkologického onemocnění. jas

XL. brněnské onkologické dny

Screeningové programy v ČR – ze 3 jsou úspěšné 2 Doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D., ředitel ÚZIS ČR, vyhodnotil vliv cíleného adresného zvaní, zahájeného pilotním projektem v r. 2014, na výsledky onkologických screeningových programů v ČR. Jak uvedl, „byla ověřena funkčnost navrženého systému a jeho monitoringu. Ke znatelnému navýšení pokrytí došlo zejména u screeningu kolorektálního karcinomu, u kterého se dlouhodobě nedařilo zajistit dostatečnou spontánní návštěvnost populace“.

V současné době probíhají screening karcinomu prsu (mamografické vyšetření žen nad 45 let věku každé dva roky), kolorektálního karcinomu (test na okultní krvácení do stolice pro osoby nad 50 let věku v intervalech 1 až 2 roky, případně screeningová kolonoskopie) a karcinomu děložního hrdla (každoroční cervikovaginální cytologie pro dospělé ženy).

U kolorektálního karcinomu došlo díky adresnému zvaní podle sdělení MUDr. Štěpána Suchánka, Ph.D., vedoucího Oddělení gastrointestinální endoskopie ÚVN-VFN, Praha, k nárůstu pokrytí cílové populace v roce 2014 na 30,3 %. Tento trend byl následován navýšením počtu preventivních kolonoskopií a nárůstem detekce kolorektální neoplazie.

Jak uvedla MUDr. Miroslava Skovajsová, Ph.D., z Mamma centra Háje, „ČR má světovou prioritu v tom, že od roku 2010 mají do mamárního screeningu přístup všechny ženy starší 45 let bez omezení horní věkové hranice. Účast žen ve screeningu dosáhla v roce 2014 celkem 62,8 %“. Ve svém vystoupení MUDr. Skovajsová mimo jiné upozornila na povinnost druhého čtení mamografických snímků a na konkrétních příkladech demonstrovala možná přehlédnutí závažných patologií. V závěru svého sdělení upozornila na signifikantní snížení mortality (o 24 %) u karcinomu prsu, které je hlavním cílem screeingu. Komplexní informace s podrobnými údaji lze nalézt na internetových stránkách www.mamo.cz. Čeká screening karcinomu děložního hrdla redesign?

Doc. MUDr. Jiří Sláma, Ph.D. z Onkologického oddělení Gynekologicko-porodnické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, uvedl, že zatímco ostatní screeningy se vylepšují a fungují, u karcinomu cervixu tomu tak není, i přesto, že je nejlépe preventabilní. „Česká data jsou bídná a příliš se nelepší, posledních třicet let je zhruba kolem tisíce nových případů ročně a asi 400 žen zemře. Ve světě tomu není jinak, a to jak na úrovni incidence, tak

mortality. Hlavní problém se týká pozdních stadií 3 a 4, kde se trend vůbec nemění. Onemocnění má dva vrcholy – jeden se pohybuje kolem 40. roku života, druhý kolem 60. roku,“ konstatoval doc. Sláma.

Paradoxem, který podle něj nemá v Evropě obdoby, je poskytování cíleného screeningu všem ženám nad 15 let, ačkoli mnohem logičtější kohortou jsou ženy mezi 25. až 60. rokem života.

Další, co považuje autor za nelogické a zbytečné, je každoroční cytologický stěr. Vedle nízké účasti (první zvaní 11% účast, u druhého dokonce jen 7%), pro kterou vidí jako jediné řešení zavedení sankcí, a otázky intervalu kontrol je podle něj problém i v použité metodice.

„Na ministerstvu zdravotnictví leží návrh na změnu intervalu kontrol – aby se po dvou negativních kontrolách prodloužil na tři roky, jako je tomu v celé západní Evropě. Otázkou také je, nedojde-li k úplnému redesignu tohoto programu.

Pak by intervaly mohly být ještě delší. Jak se ukazuje, také kvalita cytologie je velmi kolísavá a výsledky selhávají až ve čtvrtině případů. Zcela nefunkční je v detekci žlázových lézí. Používáme tedy nástroj, který je velmi limitovaný,“ zdůraznil doc. Sláma a dodal, že za adekvátní by považoval zavedení mnohem senzitivnějšího testování na DNA HPV. Podrobné informace o programu cervikálního screeningu v ČR lze nalézt na internetových stránkách www.cervix.cz. Jas

Onkologické screeningové programy ve Velké Británii O své zkušenosti s tvorbou screeningových programů a jejich realizací se s auditoriem podělil další ze zahraničních hostů, prof.

Jack Cuzick, MSc, PhD., z Centre for Prevention Queen Mary University of London, Velká Británie.

O tom, v čem bylo jeho vystoupení inspirativní pro tuzemskou praxi, jsme hovořili s RNDr. Ondřejem Májkem, Ph.D., z ÚZIS ČR a IBA MU, Brno.

V čem se může ČR od Velké Británie v oblasti screeningů učit – a v čem jsme na tom naopak lépe?

Screening ve Velké Británii se vyznačuje vysokou mírou organizovanosti – screening karcinomu prsu, kolorektálního karcinomu i karcinomu děložního hrdla je pečlivě centrálně organizován a kontrolován, jedinci z cílové populace jsou na screening adresně zváni. Například na screening kolorektálního karcinomu prostřednictvím testu na okultní krvácení do stolice nepřicházejí muži a ženy do ordinace praktického

lékaře, ale obálky se screeningovými testy jsou jim doručovány přímo do domácnosti a poštou jsou zároveň zasílány zpět k centrálnímu vyhodnocení. Velký důraz je kladen na hodnocení kvality a vyhodnocení screeningu, pro něž jsou rutinně spojována data z registru screeningových vyšetření s onkologickým registrem. Tak je možné vyhodnotit příznivý dopad, ale i identifikovat možné chyby screeningového procesu.

Silnou stránkou ČR je zkušenost zdravotníků s praktickým prováděním screeningu, návaznost na multidisciplinární onkologickou léčbu a širší možnosti screeningu pro cílovou populaci.

Shoduje se britský postup screeningu cervikálního karcinomu s naším? Uplatňuje se pouze konvenční cytologie, nebo i testování DNA HPV? Populační screening karcinomu děložního hrdla ve Velké Británii v současnosti jako screeningového

testu využívá cytologie v podobě tzv. liquid-based, která umožňuje u podezřelých vzorků provést reflexní HPV test. Intenzita screeningu je nicméně nižší než v ČR – v Británii je populační program určen pro ženy ve věku 25–64 let, do 49 let jsou ženy zvány každé 3 roky, poté každých 5 let. Národní screeningová komise doporučuje přechod na primární HPV testování, samotná implementace bude provedena v následujících letech v závislosti na dostupných zdrojích.

Jak přistupují v Británii k možnostem dalších screeningů – karcinomu prostaty nebo bronchogenního karcinomu s využitím nízkodávkového CT? Není doporučen ani zaveden plošný organizovaný screening karcinomu prostaty, nicméně muži nad 50 let si mohou test po konzultaci s praktickým lékařem vyžádat. Screening bronchogenního karcinomu je prozatím předmětem vědeckých a pilotních projektů.

JAS

32 Kongresová review AM Review 11 2016

Kurs první pomoci – Praktický maraton Biskupice 2016

|

8.–10. dubna 2016 Biskupice

|

Lepší jednou zažít než o tom stokrát číst Rescue Team Vysočina je název skupiny záchranářů, která si vedle svého zaměstnání dala za cíl vzdělávat i kolegy z různých oborů medicíny v řešení urgentních situací, a to zábavnou formou založenou na praktických nácvicích. O tom, že se jim to daří, svědčí i dopisy dvou účastnic letošního jarního kursu v Biskupicích.

V nemocnici vím, co od svých pacientů čekat – ale v terénu?

Foto: Rescue Team Vysočina

O kursu první pomoci jsem se doslechla přes praktickou lékařku stážující na našem pracovišti – Infekčním oddělení Pardubické nemocnice – v rámci atestační přípravy. Jsem si vědoma povinnosti právní a hlavně lidské poskytnout první pomoc v případě, že bych se kdekoli a kdykoli dostala k akutnímu stavu. Laická veřejnost má představu, že každý lékař ví co dělat, a to jak jinak než správně. Jako nemocniční lékařka ale pochybuji o svých schopnostech reagovat rychle a adekvátně v terénu a ještě třeba i bez pomůcek.

A modlení „ať to není tak hrozné, jak to vypadá“ není u krizové situace fungující strategie...

Pracuji na standardním lůžkovém oddělení, u svých pacientů znám seznam jejich diagnóz – čili co se od nich „dá čekat“. Zároveň oddělení disponuje defibrilátorem, pacienti mají intravenózní vstup a na všech telefonech je nalepeno (i pro ty nejzapomnětlivější) magické telefonní číslo 2555, na kterém je kdykoli dosažitelný lékař ARO. Za svou praxi jsem i resuscitovala – sice to u nás není běžná situace, ale vždy se to zvládlo tak, jak mělo. Něco jiného je ale pro mě představa, že se dostanu k závažnému stavu v terénu. Budu schopná udělat vše správně? Respektive udělat aspoň něco?

S těmito úvahami jsem se přihlásila na kurs.

Páteční odpoledne a sobotní dopoledne spočívalo v blocích a praktickém nácviku základní i rozšířené resuscitace, vše za pomoci figurantů a modelů k nácviku, všichni byli vstřícní, nápomocní.

Zároveň oceňuji dodržování časového rozvrhu, program byl naplněný a nekomplikoval se průtahy, bylo možné dořešit případné pochybnosti individuálně. Páteční večer přinesl vtipné modely např. k nácviku zavádění intraoseálního vstupu

(na syrovém vajíčku) a flexily (močová cévka ukrytá v rukavici, kam po správném zavedení i tekla červeně nabarvená tekutina).

V sobotu odpoledne pak následoval vlastní maraton – série jednotlivých úkolů, vždy s perfektním namaskováním a realistickým chováním figurantů, kteří mnohdy i venku (např. autohavárie) fingovali danou událost pro každý tým, tedy devětkrát za sebou. Mohla jsem si tak zkusit, jak zareagovat při resuscitaci novorozence (zaskočený piškot), autohavárii (havaroval řidič, který během jízdy utrpěl mrtvici), anafylaktickém šoku, přišli jsme i do restaurace k překotnému porodu.

Celý program uzavřela večerní „bojová hra“ simulující střelná poranění na festivalu.

Asi nejtěžší na celém maratonu byly vlastní chyby, které jsem si ale vždy uvědomila až bezprostředně po akci. Také pro mě byl náročný pocit, že mohu přijet naprosto k čemukoli – personál záchranky musí mít velký přehled, pacienty odhadnout, roztřídit a předat tam, kam patří, a zase jet dál.

Na konci odpoledne jsem se cítila unavená, a to jsem neodsloužila ani jednu klasickou směnu. Obecně jsme v našem týmu řešili nutnost určit si vedoucího, kterého jsme ale ne vždy poslouchali – přece jen jako lékaři jsme individuality a ve vlastní ambulanci se musíme spoléhat a rozhodovat sami.

Co říci závěrem? Kurs první pomoci v Biskupicích považuji za nejužitečnější akci s touto tématikou, jakou jsem kdy absolvovala. Potkala jsem inspirativní lidi, zkusila si situace, se kterými se, ač nerada, bohužel mohu setkat kdykoli.

Nechci se k podobným událostem dostat v realitě – pokud se tak ale stane, doufám, že budu usínat s pocitem, že jsem udělala maximum.

MUDr. Alena Víšková, Infekční oddělení Pardubické nemocnice

... zažaluje mě ten pán?

Asi každý z nás absolvoval výuku první pomoci, nejrůznější kursy a školení o základní a rozšířené neodkladné resuscitaci. Většina z nich se ale pohybuje v teoretické rovině a člověk si maximálně může na figurině chvíli zkusit provádět srdeční masáž. V tomto kontextu pro mě měl kurs v Biskupicích zcela jedinečný rozměr.

Pro asi 40 účastníků byl k dispozici stejný počet organizátorů – lékařů, záchranářů, figurantů a dalších dobrovolníků, kteří z mého pohledu odvedli skvělou práci. Výuku jsme absolvovali rozdělení do malých týmů po 4–5 lidech a společně jsme procházeli jednotlivé výukové bloky a modelové situace. Drilovali jsme techniky zajištění dýchacích cest počínaje prostým záklonem hlavy, konče koniotomií, BLS i ALS KPR, imobilizační techniky, standardizované vyšetření zraněného a jeho stabilizaci, zajištění i.v. a i.o. vstupu, management hromadného postižení zdraví atd.

Jako nejpřínosnější však vnímám modelové situace a jejich autentičnost, kdy jsme byli nuceni okamžitě reagovat a učinit rozhodnutí, např.: Jako praktický lékař jedete na návštěvu za svým pacientem a naleznete ho v bezvědomí ležet v kaluži krve. K dispozici máte pouze svůj kufřík a základní vybavení. Kolem pobíhá vaše zmatená sestřička, která vám na klidu nepřidá. Je to jen na vás.

Jedete domů z práce a v příkopě je auto. Uvnitř tři pasažéři s různým stupněm poranění, řvou bolestí, chroptí, chrlí krev. Rozhodně nespolupracují. Koho vyprostit jako prvního? A vyprošťovat vůbec? Komu se věnovat dřív? Nemůže to auto vybouchnout? Nemáte ani ten svůj kufřík. Prší a je zima. Opět jste sami.

Přicházíte do své ordinace, kde na vás čeká neznámý muž s bolestí na hrudi. Pacient je vulgární, arogantní, ohání se svou vysokou funkcí, jeho asistentka si poznamenává vaše jméno a jméno sestry. Je to bolest na hrudi? Nebo spíš v zádech? Nebo pacient pouze agravuje své problémy a potřebuje si na někom vybít zlost? Už máme změřenou saturaci? Podat analgetikum? Jaké?

A kolik? Zažaluje mě ten pán?

Těmito a mnoha dalšími situacemi a soutěžními etapami jsme postupně procházeli, snažili se s nimi ze všech sil vypořádat a s odstupem jsme si uvědomovali, co udělat příště jinak a lépe. Na základě osobní zkušenosti mohu kurs jedině doporučit. Organizátorům patří veliké díky.

MUDr. Petra Kánská, OPL, spol. s r. o.

34 Kongresová review AM Review 11 2016

Aktuální přehled kongresů a sympozií v ČR a SR Akce

Datum

Místo

Pořadatel

Informace

XXX. olomoucké hematologické dny

28.–31. května

NH Collection Olomouc Congress

Česká hematologická společnost ČLS JEP FN Olomouc Nadace Haimaom

www.olhemdny.cz

15th World Congress of the World Association For Infant Mental Health

29. května – 2. června

Clarion Congress Hotel Prague

World Association For Infant Mental Health waimh2016.org

78. kongres České společnosti otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku ČLS JEP

1.–3. června

Hotel Thermal, Karlovy Vary

Česká společnost otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku ČLS JEP Karlovarská krajská nemocnice FN Plzeň FN Motol, Praha

www.orl2016.cz

XXXVIII. pracovní dny radiofarmaceutické sekce ČSNM ČLS JEP

1.–3. června

Třebíč

Česká společnost nukleární medicíny ČLS JEP

www.csnm.cz

Dny molekulární patologie

2.–3. června

Teoretické ústavy LF UP v Olomouci

Společnost českých patologů ČLS JEP Česká sekce International Academy of Pathology Česká onkologická společnost ČLS JEP Česká společnost histochemická a cytochemická Česká společnost histologických laborantů FN Olomouc

www.linkos.cz

III. kongres České pneumologické a ftizeologické společnosti ČLS JEP, XXI. setkání pneumologů, V. setkání pneumologů a pneumochirurgů, XIII. Tománkův den bronchologie

2.–4. června

Diplomat Hotel Prague

Česká pneumologická a ftizeologická společnost ČLS JEP

www.gsymposion.cz

Datum a místo konání vybrané akce si raději ověřte na příslušné webové adrese.

Chcete i vy informovat o vámi připravovaných akcích? Kontaktujte nás na jana.tlapakova@ambitmedia.cz.

Inzerce

Zveme vás na odbornou konferenci

OSCILUJÍCÍ HRANICE KOMPLIKACÍ DIABETU 24. května 2016 PRAHA — BRNO — PLZEŇ

Detailní informace a registrace na: www.meritis.cz/diakonference2016 Pořádá:

Odborná záštita:

Generální partneři:

Interní klinika 2. LF UK a FN Motol s podporou

Akademie postgraduálního vzdělávání v medicíně

Partneři:

medicínSká REVIEW

AM R e vi e w

Zobrazovací metody

35

|

Radiační ochrana a snižování dávek záření z medicínské indikace Zatímco ultrazvuk a magnetická rezonance nemají prokazatelný negativní vliv na lidský organismus a jsou považovány za bezpečné, u rentgenových paprsků v RTG, CT a skiaskopických přístrojích, mamografech nebo angiografických linkách je tomu jinak.

Rentgenové záření patří mezi ionizující záření a jeho účinky na lidský organismus jsou dlouhodobě řádně popsány a prozkoumány. Zjednodušeně se dělí na deterministické (prahové) a stochastické (pravděpodobnostní). Zatímco deterministické účinky způsobují akutní změny po dávce, které je nutné ve tkáni dosáhnout, stochastické se v organismu postupně sčítají a mohou vést ke vzniku například zhoubného bujení. Snahou všech radiologických pracovišť je proto snižovat dávky během vyšetření na minimum, avšak s dosažením kvalitního zobrazení vyšetřované oblasti a maximálním přínosem pro pacienta.

0,01 mSv = denní dávka z pozadí v ČR

Pohledem do minulosti lze konstatovat, že dávka ozáření naší populace z medicínské indikace trvale roste – v roce 1993 byla 15 % z celkové obdržené dávky v populaci, v roce 2006 již 48 %.

Největší dávky způsobuje radioterapie, z diagnostických metod pak koronarografie a PET/CT. Klasické CT vyšetření figuruje až na třetím místě. Problém je však v počtu indikovaných CT vyšetření, kterých je mnohem více než v případě prvních dvou zmiňovaných modalit. Je to dáno dostupností, počtem přístrojů a relativně rychlým provedením jednoho takového vyšetření.

Pokud se týká konkrétních údajů, v české kotlině se počítá s dávkou z pozadí 0,01 mSv za den, tedy zhruba 3,65 mSv za rok. Naše republika se totiž nachází na relativně radioaktivním podloží. Denní dávku lze obdržet také kosmickým zářením při dálkových letech, zhruba 0,01 mSv za každé 3 hodiny letu. Porovnáním s rentgenovými zobrazovacími metodami získáme následující hodnoty. Jeden prostý rentgenový snímek hrudníku odpovídá zhruba efektivní dávce 0,02 mSv. Při RTG vyšetřování končetin je dávka také podobně malá. Při snímkování celého břicha však již stoupá a dosahuje pro jeden snímek až 1 mSv, tedy 100násobně více, než je denní dávka pozadí. Vyšetření CT dá oproti tomu každým skenem – tedy při každém průjezdu pacienta skrz gantry – dávku od 2–3 mSv při snímkování mozku, přes 3 mSv při snímkování hrudníku, až po 4–6 mSv při snímkování břicha. Tyto dávky jsou tedy zřetelnými násobky ve srovnání s klasickým rentgenovým vyšetřením a přesahují typickou roční dávku pozadí.

Při CT vyšetření užívejte iterativní techniky

Aby bylo možné i nadále využívat vysoké kvality v diagnostice, je třeba neustále hledat možnosti, jak efektivně snižovat dávky, které během vyšetření pacient obdrží. Zatímco u klasických RTG metod je redukce záření s novými přístroji relativně malá, např. díky lepším detektorům, u CT je tomu jinak. Obecně se jedná o kombinaci kvalitního CT přístroje, jeho optimálního nastavení a volby vhodných vyšetřovacích protokolů. Snížení dávky záření lze rozdělit do několika skupin – hardwarové, softwarové, pracovní postupy.

Hardwarová redukce je plně v kompetenci výrobce daného CT. Již pořízením vhodného přístroje je možné zajistit pacientům optimální nízkou dávku pro každé vyšetření. Dnešní multidetektorové přístroje (MDCT) umožňují s vyšším počtem řad relativně redukovat dávku, neboť se vyšetření provede za kratší dobu.

Některé přístroje mají dokonce 256–320 řad detektorů a při jedné otočce mohou zachytit až neuvěřitelných 160 mm lidského těla v ose Z. Každý výrobce se také snaží vybavit CT přístroj různými hardwarovými komponentami, mezi které patří adaptivní clony, selektivní stínění fotonů či adaptivní změna parametrů na rent-

genové lampě během rotace při vyšetřování. Také některé režimy dokážou přímo redukovat dávku svou rychlostí – např. „flash“ režim nebo adaptivní náběr při zobrazování srdce metodami EKG pulsingu či sekvenční metodou „step and shoot“.

Mezi nejdůležitější softwarové aplikace umožňující snížení dávky patří využití iterativních technik. Iterace je matematická operace a znamená proces opakovaného použití funkce s cílem přiblížení se výsledku. Získaná data z jedné iterace se použijí jako vstup pro další výpočet. S nástupem výkonných počítačů, které dokážou mnohonásobnou paralelizaci výpočtů v reálném čase, se iterativní techniky začaly prosazovat i do CT zobrazovacích metod. Dnes se používají především k rekonstrukci definitivních obrazových dat z prvotních hrubých dat získaných během skenování. Díky iteraci lze výrazně snížit šum v obrazech. CT vyšetření je typicky provedeno se sníženou dávkou, primární data jsou tedy velmi zašuměná, ale s využitím iterace se získají definitivní obrazy v požadované kvalitě a s akceptovatelnou mírou šumu, která by byla stejná jako při aplikaci klasických, neredukovaných nastavení během vyšetřování. Pro představu, v Nemocnici

Axiální CT snímek břicha po aplikaci jodové kontrastní látky intravenózně metodou 2v1 – arteriální a žilní fáze dohromady. Při kaudě pankreatu za žaludkem cystoidní útvar se silnou stěnou – absces (šipka).

Snímek: archiv autora

36 Medicínská review AM Review 11 2016

a

b

CT vyšetření po aplikaci jodové kontrastní látky intravenózně metodou 3v1 – arteriální, žilní a vylučovací fáze dohromady. a) Axiální sken v úrovni odstupu a. mesenterica sup. a se současným vysycením v. lienalis. b) VRT rekonstrukce, bifurkační stentgraft aorty, koiling aneuryzmatu a. iliaca interna dx. (bílá šipka), vak nyní trombózován – není proto patrný, ale způsobuje útlak a dilataci pravého ureteru (žluté šipky). Ze žilní fáze jsou patrné červeně vyobrazené renální žíly a portální žíly včetně zobrazení žilního stromu v játrech.

Snímky: archiv autora

Na Homolce je průměrný pokles dávky metodou iterace s názvem Safire u CT mozku z 1,9 na 1,4 mSv, hrudníku z 4,6 na 3,4 mSv, břicha a malé pánve z 5 na 3 mSv a u CT srdce z 5–10 na 3–5 mSv, v režimu flash dokonce pod 1 mSv. Smysluplné skenování v různých fázích sycení tkáně kontrastem

Redukovat dávku však mohou také sami indikující lékaři tím, že zvolí jinou vyšetřovací metodu – např. ultrazvuk či magnetickou rezonanci, která může v mnoha případech nahradit informace pořízené na CT. Eliminace užití CT metod by znamenala de facto maximální snížení dávky. Bohužel i bohudík současně je CT

v mnoha ohledech nenahraditelné, neboť má vysokou rozlišovací schopnost a v akutní medicíně stejně jako u řady patologií hrudníku či břicha patří mezi nejlepší dostupné vyšetřovací metody. A právě v tento moment lze uplatnit další z možností redukce dávky, a sice úpravu pracovních postupů a nastavení smysluplného skenování.

Zejména oblast břicha a malé pánve lze vyšetřovat při intravenózní aplikaci jodové kontrastní látky v různých fázích sycení tkáně – nativně (před aplikací), v arteriální, žilní a opožděné (vylučovací) fázi. Čtyři fáze znamenají čtyři skeny, tedy čtyřnásobnou dávku záření, která může celkově dosahovat i 20 mSv. Radio-

logové by proto měli změnit filozofii vyšetření a přesně indikovat, kterou fázi opravdu provést a kterou nikoli, protože nebude mít velký přínos. Díky takové eliminaci lze významně snížit dávku z jednoho vyšetření, typicky se jedná o vypuštění nativního skenu, případně skenování jen v žilní fázi. I při zobrazení dalších částí těla lze velmi často neprovádět nativní sken, který typicky tvoří polovinu dávky záření, ale aplikovat pouze postkontrastní sken podle indikace arteriální nebo žilní fáze.

Určitou nadstavbu představuje vyšetřování s bifázickou aplikací kontrastní látky (bolus látky se rozložení na dva díly rozdělené pauzou okolo 40–60 s) se zobrazením arteriální a žilní fáze najednou, v jednom skenu (2v1). Případně s trifázickou aplikací, kdy se ještě před začátkem vyšetření podá menší množství kontrastní látky, která se pak při samotném skenování již vylučuje ledvinami, čímž se získají tři fáze současně (3v1). Takové formy vyšetřování se nehodí pro každou diagnózu, je tudíž nezbytná velmi kvalitní a úzká spolupráce s indikujícím lékařem, který sdělí dostatek informací o pacientovi a jeho nemoci, aby byla volba optimální.

Pro radiologická pracoviště se jedná o změnu filozofie práce, na kterou již některá přecházejí. Jedná se mj. o vynechání nativních skenů, jejichž hodnota je v porovnání s postkontrastním snímkem relativně nízká a lze ji i s odstupem v odůvodněných případech doplnit. Volba optimálního postkontrastního vyšetřovacího algoritmu stejně jako pořízení kvalitního CT přístroje se sofistikovanými hardwarově-softwarovými možnostmi snížení dávky zajistí do budoucna snad i redukci medicínského ozáření pro celou populaci.

MUDr. Bc. Martin Horák, Ph.D.,

Radiodiagnostické oddělení Nemocnice Na Homolce, Praha

Inzerce

balet UVÁDÍME NA NOVÉ SCÉNĚ

RAIN

VERTIGO

Choreografie: R. Poklitaru Hudba: J. S. Bach, J. Brel, lidové písně

VERTIGO

CACTI

Choreografie: M. Bigonzetti Hudba: D. Šostakovič

Choreografie: A. Ekman Hudba: J. Haydn, A. Stein, L. van Beethoven, F. Schubert, G. Mahler

Premiéra: 9. a 10. 6. 2016

www.narodni-divadlo.cz

Medicínská review 37

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

názor

|

Individualizovaná radioterapie: „bezpečná“ limitní dávka neexistuje, jedině nulová dávka znamená nulové riziko Dovoluji si zdůraznit, že neexistuje něco jako bezpečná dávka ozáření. Každá energie ionizujícího záření deponovaná ve zdravé tkáni (tj. dávka záření) má potenciál být nebezpečnou a způsobit ozářenému zdravotní újmu. Je lhostejno, jakým druhem záření je ona energie dodána, pomiňme pro tento okamžik jemné nuance radiobiologické účinnosti jednotlivých druhů částic.

Při ozařování nádorů je však část energie vždy dodána i mimo vlastní cílovou oblast. Pro hluboko uložené nádory je zřejmé, že záření se musí k nádoru dostat skrz zdravou tkáň. V radioterapii je tedy vždy nutné vyvážit přínos dodání vysokých dávek do tumoru (a tím jeho efektivní eliminaci) a riziko vzniku nežádoucích účinku v okolních, rovněž ozářených tkáních. Zde právě přichází ke slovu protonová radioterapie, jejíž hlavní výhodou je minimální možné ozáření zdravých struktur v okolí cílového objemu.

Pro připomenutí zmiňme fakt, že konvenčně používané fotonové záření je tělem pacienta postupně zeslabováno – při použití jednoho směru ozařování je nejvyšší dávka deponována pod povrchem a následně je svazek postupně zeslabován. Čím hlouběji je nádor uložen, tím nižší je relativní efektivita ozáření, z toho důvodu je fotonové ozáření vždy kombinováno z řady různých směrů, aby byl tento nežádoucí efekt co nejvíce eliminován.

Dalším nevyhnutelným efektem při použití fotonového záření je ozáření tkání ležících ve směru ozařování i za cílovým objemem. Důvodem je opět to, že fotonový svazek je pouze zeslaben, energii tedy předává dále i po průchodu nádorem.

Naproti tomu protonový svazek za cílovou oblast nedosahuje, protony zastaví ve zvoleném místě. Než do něj doletí, předá energii (a tím deponuje dávku) i do zdravých tkání, ovšem v míře mnohem menší než v případě fotonů.

Výsledkem je nižší integrální dávka pacientovi než v případě fotonového ozáření. Díky špičkové technologii tužkového skenování protonovým svazkem je pak možno velmi detailně tvarovat dávkovou distribuci v okolí cílového objemu a chránit zdravé tkáně i v těsné blízkosti nádoru. Excelentním příkladem jsou jednostranná postižení v oblasti hlavy a krku, kdy díky vlastnostem protonového svazku je možné dosáhnout úplné ochrany (a skutečně nulové dávky) na kontralaterální oblast.

A zde se právě nachází onen zakopaný pes.

Pokročilé techniky fotonové radioterapie jsou schopné samozřejmě také ozářit příslušný cílový objem do patřičné dávky, a zajistit tak kontrolu nad nádorem. Co však nedokáží, je právě zamezit dodání dávky do zdravých tkání v ozařované oblasti. Alespoň reziduální část energie je do nepostižených oblastí dodána. Proto vstupuje na scénu zaklínadlo v podobě tzv. limitních dávek na kritické orgány. Pro příslušný o­ rgán se jedná o dávku, při jejímž překročení roste riziko nežádoucího účinku nad akceptovatelnou

mez. V žádném případě to ovšem neznamená, že nepřekročení této hranice s sebou žádné riziko nenese! Je pouze akceptováno jako nutné zlo spojené s eliminací nádoru pomocí ozáření. Pravděpodobnostní charakter, který tyto limitní dávky mají, dává poněkud falešný pocit jistoty.

Jestliže je nepřekročení limitní dávky spojeno s rizikem menším než 5 % vzniku nežádoucího účinku, je tento fakt optimisticky interpretován jako 95% pravděpodobnost, že se nic nestane. Ve skutečnosti to ovšem znamená, že ze stovky takto ozářených pacientů se jich pět příslušného nežádoucího účinku skutečně dočká. Navíc příslušné riziko roste s časem, tedy čím déle pacient po ozáření žije, tím je vyšší i pravděpodobnost vzniku onoho účinku. Jak je zmíněno výše, protonové ozáření dokáže ozářit nádor tak, že do příslušného kritického orgánu není dodána žádná dávka! A nulová dávka znamená zároveň i nulové riziko vzniku nežádoucího účinku! Žádný pacient ze sta se tedy tohoto účinku nikdy nedočká!

Radioterapie je extrémně individualizovaná léčba. Každý jednotlivý případ tak vyžaduje detailní zhodnocení, jaký způsob ozáření je pro daného pacienta nejlepší. Rozhodnutí o zvolené radioterapeutické modalitě by tak mělo být individuální a nezatížené paradigmatem, že limitní dávka = bezpečná dávka. Zejména když je k dispozici bezpečnější léčba.

Mgr. Vladimír Vondráček, vedoucí oddělení klinické fyziky PTC Praha

Inzerce

www.ptc.cz www.ptcog55.org

RAKOVINA PROTONOVÁ LÉČBA

Už tři roky poskytuje Protonové centrum v Praze onkologickým pacientům nejmodernější léčbu – protonovou terapii. Diagnózy s nejvyšším prokazatelným efektem protonové léčby jsou nádory dětského věku, nádory mozku a CNS, hlavy a krku, lymfomů, nádory prostaty, nádory plic nebo slinivky i nádory prsu.

V květnu hostí Protonové centrum 55. ročník světového kongresu onkologů, radioterapeutů a fyziků PTCOG, kterého se zúčastní na 2 000 odborníků z nejvýznamnějších světových univerzit a klinik. Prezentovány budou i výsledky léčby karcinomu prostaty, které potvrzují 97% úspěšnost! V PTC léčba prostaty navíc trvá pouhých 5 dnů.

VOLEJTE: 222 999 000 PIŠTE: pacient@ptc.cz

38 Medicínská review AM Review 11 2016

Strategie AV21 – špičkový výzkum ve veřejném zájmu Na zasedání Akademického sněmu AV ČR, které proběhlo tradičně v Národním domě na Vinohradech, shrnul předseda nejvýznamnější tuzemské badatelské instituce, prof. Ing. Jiří Drahoš, DrSc., aktivity prvního roku Strategie AV21, nad níž převzal v březnu záštitu předseda vlády ČR. Prof. Drahoš se rovněž věnoval otázkám spojeným s chystaným návrhem na zřízení ministerstva pro výzkum a vývoj i dosaženým vědeckým výsledkům nebo realizaci velkých projektů jako ELI Beamlines, HiLASE či BIOCEV. Budeme mít ministerstvo pro výzkum a vývoj?

Předseda AV ČR zdůraznil, že model u nás zamýšleného ministerstva pro výzkum a vývoj je běžný i v zahraničí: „Ministerstva v těchto zemích financují a organizují část výzkumu, nikoli veškerý výzkum, ale v žádné z těchto zemí, a to zdůrazňuji, ministerstvo přímo neřídí žádnou výzkumnou organizaci.“ Postoj AV ČR ke zřízení nového ministerstva shrnul pak slovy: „Podle našeho názoru by mělo ministerstvo pro výzkum a vývoj převzít plnou odpovědnost za přípravu a realizaci politik výzkumu, vývoje a inovací, včetně hodnocení a financování většiny forem institucionální a účelové podpory na výzkum a vývoj poskytovaných dnes ministerstvem školství, mládeže a tělovýchovy, kromě institucionální podpory vysokých škol a podpory na specifický vysokoškolský výzkum. Jde tedy zejména o přímou odpovědnost za institucionální podporu veřejných výzkumných institucí zřízených ministerstvy, která dnes nejsou poskytovateli podpory, dále jde o převzetí odpovědnosti za účelovou podporu programů mezinárodní spolupráce, za účelovou podporu velkých infrastruktur pro výzkum, vývoj a inovace a za účelovou podporu národních programů udržitelnosti I a II.“ Už žádný kafemlejnek, ani beton…

Jiří Drahoš také ocenil spolupráci s vládou ČR při vyjednávání o finanční podpoře vědy a výzkumu: „Jsem rád, že současná vláda a její vicepremiér pro vědu, výzkum a inovace Pavel Bělobrádek, stejně jako řada dalších členů vlády, nevnímají oblast vědy a výzkumu pouze jako nákladový faktor, ale považují ji především za investici do naší společné budoucnosti. Oceňuji rovněž, že aktuální návrh rozpočtu, připravený Radou pro výzkum, vývoj a inovace, je prorůstový, a doufám, že jeho konečná podoba umožní plně a efektivně využívat kapacity Akademie věd ČR a jejích pracovišť, včetně těch nově vybudovaných.“ Předsedu vlády ČR na sněmu zastupovala ministryně školství, mládeže a tělovýchovy Kateřina Valachová. Upozornila na to, že je především třeba změnit společenskou debatu o vědě, o tom, jak je věda možná laickou veřejností a občany vnímána. Dále uvedla: „Nechci, aby ve spojení s českou vědou každého nejprve napadlo – evropské peníze, beton, infrastruktury.

Chci, aby aspoň s českou vědou napadlo každého nejprve – čeští vědci, české vědkyně.“ Zdůraznila také, že „vláda ČR musí změnit metodiku hodnocení, kde slovo kafemlejnek se stalo pejorativním“.

Předseda Senátu PČR Milan Štěch ocenil úspěchy českých vědců a zdůraznil prospěšnost

Prof. Jiří Drahoš, předseda AV ČR

jejich práce pro českou společnost: „Objevy českých vědců například v oblasti biochemie jsou úžasné na to, jak jsme malá země.“ Vyzdvihl rovněž spolupráci horní komory Parlamentu ČR s Akademií věd ČR i její Strategii AV21.

Té se více věnoval ve svém druhém příspěvku prof. Drahoš, který prezentoval zprávu o této koncepci, kterou ocenil vicepremiér Pavla Bělobrádek na předchozím Akademickém sněmu.

30. března 2016 převzal nad Strategií AV21 záštitu premiér Bohuslav Sobotka. Předseda AV ČR rovněž informoval, že na podzim se chystá zpráva a souhrnná publikace s dosavadními výsledky Strategie AV21.

Dosud nejpodrobnější hodnocení výzkumné činnosti dopadlo dobře

Významným bodem programu byla zpráva o hodnocení výzkumné a odborné činnosti pracovišť AV ČR za léta 2010–2014, kterou přednesla Eva Zažímalová, předsedkyně koordinační rady hodnocení. Zdůraznila, že šlo o dosud nejpodrobnější hodnocení nejen v AV ČR, ale v celé ČR: „Závěry hodnocení poskytují nezávislou zpětnou vazbu, jak si ústavy a jejich týmy stojí v mezinárodním srovnání. Zásadní rozdíl oproti oficiálním metodikám je použití informovaného peer review, které přináší obecnější rozměr a osobní rozum. Dává také informaci nejen o dosažených výsledcích, ale i další perspektivě.“ Hodnocení činnosti výzkumných týmů jednotlivých ústavů AV ČR mezinárodními komi-

semi dopadlo velmi dobře, 16,5 % výstupů bylo klasifikováno jako „world-leading“, tedy na zcela špičkové světové úrovni. Téměř 42 % výstupů bylo hodnoceno stupněm 2, tedy jako „internationally excellent“. Těch málo kvalitních výstupů („recognized nationally“) bylo jen 6 %, resp.

0,4 % („below standard“). Veškeré dokumenty z hodnocení byly po sněmu zpřístupněny na internetových stránkách AV ČR. Některé konkrétní výsledky z biomedicínckého výzkumu

V další části svého vystoupení obrátil předseda AV ČR pozornost k výsledkům výzkumné práce (jejich kompletní přehled je uveden ve výroční zprávě AV ČR). V oblasti věd o živé přírodě a chemických věd upozornil na úspěch vědců z Ústavu makromolekulární chemie, kteří vyvinuli nový typ syntetické polymerní vakcíny, ve které se polymerní nosič organizuje do formy nanočástice, která významně zesiluje imunogenní účinek očkovací látky, prodlužuje její setrvání v tělním oběhu a zajišťuje lokalizaci jejího účinku in vivo. Vakcína je výsledkem spolupráce s univerzitou v Oxfordu a s Národním institutem zdraví v Bethesdě v USA. Demonstroval také výsledky týmu oddělení molekulární neurobiologie Fyziologického ústavu, který ve spolupráci s vědci z Harvardovy univerzity a z Ústavu molekulární genetiky ukázal, že významnými regulátory růstu a navádění neuronů během vývoje nervové soustavy jsou enzymy skupiny prolyl izomeráz. Na příkladu jednoho typu tohoto enzymu (prolyl izomerázy Pin1), jehož změny jsou u dospělých neuronů spojovány se vznikem Alzheimerovy choroby, tým popsal nový regulační mechanismus řídící navádění axonů. Výsledky naznačují, že tyto změny jsou spojeny jak s vývojovými, tak i s neurodegenerativními poruchami nervové soustavy. Jas

Co je podstatou Strategie AV21 Akademie věd začala v loňském roce realizovat Strategii AV21 s mottem Špičkový výzkum ve veřejném zájmu, jejímž základem je soubor koordinovaných výzkumných programů využívající mezioborových a meziinstitucionálních synergií.

Cílem je identifikovat problémy a výzvy dnešní doby a koordinovat výzkumné úsilí pracovišť tak, aby se

našla cesta k jejich řešení. Řešiteli výzkumných programů jsou spolupracující ústavy Akademie věd; otevřeny jsou však i partnerům z vysokých škol, podnikatelské sféry a institucím státní a regionální správy stejně jako zahraničním výzkumným skupinám a organizacím.

Základem programového rámce strategie je celkem 15 výzkumných

programů. Patří sem například Diagnostické metody a techniky, Kvalitní život ve zdraví i nemoci, Potraviny pro budoucnost, Rozmanitost života a zdraví ekosystémů nebo Molekuly a materiály pro život.

Komplexní informace o činnosti jednotlivých programů a jejich výsledcích lze nalézt na webové stránce: http://av21.avcr.cz

Medicínská review 39

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

HOT NEWS

|

Česká studie transplantací dělohy začala úspěchem Specialisté z Institutu klinické a experimentální medicíny (IKEM), Praha, a z Fakultní nemocnice Motol, Praha, provedli 30. dubna 2016 vůbec první transplantaci (Tx) dělohy u nás a celosvětově teprve 11. transplantaci dělohy od žijící dárkyně. Zároveň obě pracoviště společně odstartovala první klinickou studii na světě, která zahrnuje Tx dělohy od žijících i zemřelých dárkyň. Podrobnosti zazněly 13. května na tiskové konferenci svolané do IKEM, jíž se zúčastnily také dárkyně dělohy a její dcera a zároveň příjemkyně orgánu.

„Počet žen s problematikou vrozené absence dělohy v České republice dosahuje desítek, možná stovek. Toto je první vlašťovka, která ale už asi dělá jaro. V České republice může být zhruba dva, možná čtyři tisíce potencionálních pacientek – ať už s vrozenou absencí dělohy nebo po hysterektomii z důvodu gynekologických onemocnění,“ doplnil ředitel FN Motol JUDr. Ing. Miloslav Ludvík, MBA. On i ředitel IKEM MUDr. Aleš Herman, Ph.D., ocenili dlouhodobou spolupráci obou institucí, která již dříve vyústila v úspěch společných projektů, např. Tx srdce a plic a také Tx jater u dětí.

Inspirace Švédskem

Příprava na Tx dělohy podle jeho slov trvala téměř čtyři roky a probíhala za účasti dvou odborníků ze Švédska, které je s dosud celkem devíti přenosy dělohy v současné době stále jedinou zemí na světě, kde se o tento výkon pokusili více než jedenkrát (dosud jedenkrát v Saúdské Arábii – ojedinělý zákrok bez programu Tx dělohy, Turecku a neúspěšně v USA) a kde se odborníci odhodlali přistoupit k transplantaci dělohy v rámci studie. Švédský úspěch následně podpořil snahu Čechů. Podrobnosti připojil doc. MUDr. Jiří Froněk, Ph.D., přednosta Kliniky transplantační chirurgie IKEM, který zákrok vedl společně s MUDr. Romanem Chmelem, Ph.D., MHA, zastupujícím přednostou Gynekologicko-porodnické kliniky 2. LF UK a FN Motol. „Švédové plánovali deset transplantací, provedli devět.

Dvě dělohy museli odstranit pro komplikace, ale co je nejdůležitější – ze zbývajících sedmi žen, jimž byla děloha transplantována úspěšně a dosud ji mají, již pět porodilo zdravé dítě. Ukázalo to nejen skutečnost, že transplantace dělohy je proveditelná, ale i to, že tyto ženy opravdu mo-

hou porodit zdravé děti – a to nikoli třeba jedna z deseti, ale v tuto chvíli pět ze sedmi.“ Česká studie – druhá a zároveň první

Po Švédech se Češi jako druzí na světě pustili do Tx dělohy v rámci klinické studie. Primát ovšem získává z hlediska skladby dárkyň – celkem je totiž v plánu 20 Tx dělohy, přičemž v 10 případech by se mělo jednat o dárkyně žijící a v 10 případech o dárkyně kadaverózní, tedy zemřelé. „To dosud nikdo na světě neprovedl,“ potvrdil doc. Froněk s poznámkou, že jeho cílem nebylo švédskou studii opakovat, ale navázat na ni. „Cílem je prokázat, že není rozdíl mezi přenosem dělohy od dárkyně žijící nebo kadaverózní. A co je možná hlavní cíl – současný postup výkonu je nesmírně složitý, je to otázka celého dne operování, a mimo jiné proto je obtížně reprodukovatelný, tedy těžko proveditelný ve větších počtech, byť počty žen, které by z něj mohly profitovat, jsou relativně vysoké. Jeden z cílů proto znamená pokusit se pojmenovat kroky, které možná nejsou nezbytné, které možná lze dělat jinak. Doufám, že se nám to v tom souboru 20 žen podaří,“ upřesnil. Po transplantaci dělohy by každá žena měla být schopna porodit jedno až dvě zdravé děti. Poté bude děloha vyjmuta, aby žena již nemusela užívat imunosupresiva.

Ministerstvo zdravotnictví studii povolilo v loňském roce. Počáteční nabídku zařazení do ní dostala stovka žen. „Oslovili jsme stovku pacientek, které by byly vhodnými kandidátkami tohoto zákroku, a z ní před třemi lety rekrutovala skupinka deseti až dvaceti pacientek, které zahrneme do studie. Paní Marta s paní Janou jsou prvními, které se k tomuto zákroku odhodlaly,“ vysvětlil MUDr. Chmel. Podmínkou transplantace dělohy je také předchozí příprava ve

smyslu odběru vlastních vajíček příjemkyně a jejich oplození spermiemi partnera in vitro.

Letos 30. dubna bylo možné provést první výkon. Příjemkyní byla 30letá žena s vrozenou absencí dělohy. „Nejprve jsme provedli odběr dělohy od žijící dárkyně – matky příjemkyně. Promytí konzervačním roztokem trvá u jiných orgánů několik minut, tady zabralo skoro tři hodiny. Ve třetí fázi jsme provedli samotnou transplantaci.

Ve světle zkušeností s ostatními transplantacemi, včetně malých dětí, mohu konstatovat, že transplantace dělohy je technicky velmi složitá.

Děloha má velmi malé, předchozími porody změněné cévy. Děložní cévy mají kalibr o průměru 1 až 3 milimetrů. Jako pozorovatelé se účastnili dva kolegové z USA, kde se na transplantaci dělohy chystají,“ popsal doc. Froněk.

Hned tato první Tx dělohy proběhla bez komplikací. „Obě ženy již byly propuštěny z nemocnice domů, dárkyně po 6 dnech a příjemkyně 10 dnů po transplantaci, přičemž u ní se domnívám, že mohla být propuštěna i o tři dny dříve,“ upřesnil doc. Froněk. Transplantovanou ženu nyní čeká období ambulantní léčby a přípravy na otěhotnění. „Část léků postupně vysadíme tak, abychom mohli za 9 až 12 měsíců přistoupit k umělému oplodnění,“ vysvětlil MUDr. Chmel.

Podle JUDr. Ing. Ludvíka je nyní ve studii deset dalších pacientek po nezbytných vyšetřeních. „Předpokládáme, že tento nový, unikátní program se rozjede tak, aby se stal standardním programem podobně, jako jsou dnes standardním programem transplantace ledvin nebo srdce,“ vyjádřil nadějné očekávání. Jak poznamenal, jedná se o „další důkaz, že české zdravotnictví je na světové úrovni. Pokud se spojí ta nejlepší specializovaná centra, dokážou nabídnout pacientům maximum“. esr

Noční směny a onkologické riziko V Ústavu hygieny a epidemiologie 1. LF UK se 10. května uskutečnila přednáška prof. Evy Schernhammerové z Harvard School of Public Health v Bostonu, jejíž studie vedly už v roce 2007 mezinárodní agenturu IARC ke klasifikaci práce na směny jako pravděpodobného karcinogenu (2A), protože představuje porušení cirkadiánních rytmů.

Epidemiologické studie s více než statisícovými soubory žen ukázaly, že dlouhodobé noční směny zvyšují riziko karcinomu prsu až o 36 % oproti kontrolní skupině bez této expozice. Počáteční

výsledky dalších studií signalizují asociaci mezi prací na směny i jinými typy malignit. Za příčinu je považováno potlačení produkce melatoninu viditelným světlem včetně elektrického, které na-

rušuje správnou funkci imunitního systému. Pracovníci v nočních směnách mají i vyšší výskyt kardiovaskulárních a metabolických onemocnění.

Odhaduje se, že práce v noci zvyšuje riziko ICHS o 40 %. Uvedená rizika mají patrně vazbu na chronotyp člověka. „Osoby vykonávající práci v noci podle definice zákoníku práce jsou v ČR lékařsky vyšetřováni jednou ročně, avšak náplň takové prohlídky bude nutné revidovat,“ uvedl přednosta ústavu doc. MUDr. Milan Tuček, CSc. red

40 Medicínská review AM Review 11 2016

z odborného tisku

| Rubrika Z odborného tisku byla připravena ve spolupráci s překladatelskou společností ACP Traductera, a. s.

Studie dvojčat spojuje psoriázu s DM2 a obezitou Skupina dánských vědců vedená Dr. Ann Lønnbergovou z Universitetet i København publikovala v JAMA Dermatology výsledky rozsáhlé studie, která čerpala data z národního registru dvojčat (n = 34 781). Podle ní byla psoriáza významnou měrou spojena s diabetem mellitem 2. typu (DM2) a obezitou, a to i po přepočtu na zkreslující faktory. Vyplývá z ní, že: n mezi diabetiky 2. typu byla téměř dvojnásobná prevalence psoriázy než u jedinců bez DM2 (7,6 vs. 4,1 %; p = 0,001) a významně vyšší riziko psoriázy než u jedinců bez DM2 (OR 1,53; p = 0,04), n m írná, ale významná genetická korelace byla zjištěna mezi psoriázou a BMI (korelace 0,12; p < 0,001), ale nikoli mezi psoriázou a DM2,

prevalence psoriázy významně rostla s rostoucí hodnotou BMI (u jedinců s BMI ≥ 35 po přepočtu na zkreslující faktory téměř dvojnásobné riziko rozvoje psoriázy ve srovnání s jedinci s normální tělesnou hmotností (OR 1,81).

Dr. Lønnbergová a spol. zkoumali také údaje 720 dvojčat, z nichž jedno mělo diagnostikovánu psoriázu a druhé nikoli. U těchto diskordantních párů měla obezita vyšší prevalenci u dvojčat s psoriázou než u jedinců bez psoriázy (11,6 vs. 8,1 %). Po přepočtu na zkreslující faktory bylo riziko obezity u dvojčat s psoriázou téměř dvojnásobné oproti zdravým dvojčatům (OR 1,92; 95% CI 1,06–3,46; p = 0,03). Prevalence DM2 byla mezi oběma skupinami dvojčat stejná (1,3 %). n

„Současná studie je zkřížená, proto nebylo možné stanovit směr těchto souvislostí. Psoriáza může predisponovat k sedavému způsobu života, což vede k chování, které jedince ohrožuje rozvojem obezity a diabetu mellitu 2. typu, nebo tato onemocnění mohou být příčinou psoriázy,“ uvedla Dr. Lønnbergová. Tým dospěl k závěru, že „z výsledků vyplývá společná genetická etiologie psoriázy a obezity“.

Lønnberg AS et al.: Association of psoriasis with the risk for type 2 diabetes mellitus and obesity. JAMA Dermatol 2016; DOI: 10.1001/jamadermatol.2015.6262.

Ablace rotorů propadla vůči standardní PVI Ze studie OASIS vyplývá, že zaměření na elektrické rotory v srdci během ablace ve skutečnosti narušilo úspěšnost radiofrekvenční ablace u perzistentní nebo dlouhodobě perzistentní fibrilace síní (Afib). V tomto vůbec prvním porovnávání metod případ od případu byla nej­ úspěšnější konvenční izolace plicní žíly (PVI) plus non-pulmonální žilní ablace spouštěče bez ablace navigované rotorem (p < 0,001 vs. samotná rotorová ablace a p = 0,02 vs. kombinace).

Primárním cílovým ukazatelem bylo dosažení stavu bez fibrilace síní nebo tachykardie, aniž by pacient musel užívat antiarytmika. Po 12 měsících, jak prezentoval Dr. Andrea Natale z Texas Cardiac Arrhythmia Institute v Austinu na setkání americké Společnosti pro srdeční arytmie a zároveň v on-line verzi JACC, k němu dospělo: n 1 4 % (4 z 29) osob s pouze fokálním impulsem a ablací navigovanou rotorovou moduInzerce

adateľské

lací (FIRM) bez izolace plicní žíly, rů, nebo jednoduše proto, že rotory ve skuteč52,4 % jedinců po ablaci navigované FIRM nosti neexistují nebo nehrají žádnou roli. plus izolaci plicní žíly, „Nemyslím si, že to znamená konec této techn 76 % nemocných po izolaci plicní žíly plus nologie, ale jistě se jedná o studii, která vyvolánon-pulmonální žilní ablaci spouštěče. vá některé otázky k validitě tohoto postupu,“ uveRotorové mapování a ablace prodloužily zákrok dl Dr. Natale. Nicméně dodal, že „dokud nebude o průměrných 131 minut oproti 222 minutám k dispozici nová, významně odlišná verze mapou samotné rotorové ablace a 233 minutám v pří- vání rotorů, je s ablací rotorů použitím tohoto padě kombinovaného postupu (p < 0,001 pro systému v mé laboratoři konec“. Dr. Natale oznaobě srovnání), uvedl Dr. Natale s dovětkem, že čil za nepřijatelné, že studie OASIS je prvním k podobným zjištěním dospěly již dříve jiné srovnáním případ od případu navzdory skutečskupiny odborníků, byť tato předešlá hodnoce- nosti, že je rotorová technologie k dispozici již ní vycházela z nerandomizovaných srovnáva- několik let. cích dat a nezahrnovala pacienty užívající léky.

Pro nízký přínos mapování rotorů a jejich ablace byla formulována tři možná vysvětlení: neúčinnost softwaru pro identifikaci rotorů, evenMohanty S et al. Impact of rotor ablation in tualita, že mapovací katetr nepokrývá dostatečnon-paroxysmal AF patients: Results from www.traductera.sk a randomized trial (OASIS). JACC 2016. ný povrch k zachycení všech relevantních roton

Preklady a tlmočenie Váš profesionálny partner

Váš profesionální partner pro odborné medicínské překlady a tlumočení

pre všetky svetové jazyky

čenie tlmočenia

ultánne tlmočenie

ých svetových

ady

Odborné překlady Grafické zpracování překladů Lokalizace software a www stránek Tlumočení Multimediální služby

y

[ T ] + 420 384 361 300 [ M ] + 420 777 333 637 [ E ] info@traductera.com

www.traductera.cz

Medicínská review 41

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Staráme se nejen o zdraví, staráme se o Váš život.

MSD jako vedoucí globální společnost v oblasti inovativní zdravotní péče působí v ČR od roku 1992. Díky svému zaměření na vědu a výzkum má vedoucí postavení v léčbě diabetu, kardiologii, v biologické léčbě, v léčbě infekčních chorob, v oblasti vakcín a v péči o zdraví žen a dětí.

Merck Sharp & Dohme s. r. o., Office Park Hadovka, Evropská 2588/33A 160 00 Praha 6, tel.: +420 233 010 111

07-2016-CORP-1125920-0000

Pro informace o jednotlivých onemocněních a aktivitách MSD navštivte stránky www.msd.cz

42 Medicínská review AM Review 11 2016

z lékových agentur

| ní pozdějších předpisů, kterými se pacienti léčí po dobu nedostupnosti registrovaného průmyslově vyráběného léčivého přípravku.

SÚKL

Jak přistupovat k individuálně připravovaným léčivům

SÚKL

Podle sdělení Státního úřadu pro kontrolu léčiv (SÚKL) se v poslední době množí případy, kdy držitel rozhodnutí o registraci nahlásí SÚKL přerušení dodávek léčivého přípravku, často kvůli výrobním potížím či obtížím s doložením potřebných dokladů o kvalitě dané léčivé látky.

Podle informací, které jsou opakovaně publikovány v médiích, se řada lékáren snaží daný hromadně vyráběný léčivý přípravek (HVLP) nahradit přichystáním individuálně připravovaného léku (IPLP). Státní úřad pro kontrolu léčiv (SÚKL) nyní k této situaci vydal své stanovisko.

SÚKL upozorňuje, že léčivé přípravky připravené v lékárnách nelze považovat za shodné s registrovanými průmyslově vyráběnými léčivými přípravky.

Průmyslová výroba léčivých přípravků a jejich příprava v lékárnách jsou naprosto odlišné činnosti, přičemž každá má svá přesně vymezená, ale značně odlišná pravidla. Navíc zdaleka ne všechny léčivé přípravky je možné v lékárně připravit. Jedním z důvodů je také skutečnost, že léčivé látky mají často jeden zdroj, který danou léčivou látku vyrábí a nachází se např. ve třetích zemích. Pokud tento zdroj není dostupný pro nesoulad s požadavky správné výrobní praxe nebo existují zásadní pohybnosti o kvalitě vyráběných látek, pak tato situace omezuje jak průmyslovou výrobu, tak přípravu v lékárnách.

V lékárnách je možné individuálně připravovat léky na základě lékařského předpisu pro konkrétního pacienta, podle Českého lékopisu nebo na základě technologického předpisu, a to v souladu s par. 3 vyhlášky č. 84/2008 Sb., o správné lékárenské praxi, bližších podmínkách zacházení s léčivy v lékárnách, zdravotnických zařízeních a u dalších provozovatelů a zařízení vydávajících léčivé přípravky, ve zně-

Vyšlo v našem vydavatelství

kladě své vlastní odborné zodpovědnosti. Zodpovědnost za jakékoli zdravotní problémy, které by tato léčba mohla pacientovi způsobit, nese poskytovatel zdravotních služeb.

Účinnost vysokých dávek vitaminu C stále nepodložena Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL) podle svého vyjádření v poslední době v ČR zaznamenal zvýšenou propagaci intravenózní léčby vysokými dávkami vitaminu C (tj. kolem 1g/kg tělesné hmotnosti denně). Tato léčba je propagátory cílena zejména na onkologické pacienty pro své údajné cytotoxické působení na nádorové buňky a je prezentována také jako „netoxická chemoterapie“ či léčba, která zlepšuje prognózu přežití a kvalitu života onkologicky nemocných.

SÚKL zdůrazňuje, že takové závěry však nejsou dosud dostatečně podloženy a účinnost i bezpečnost vysokých dávek vitaminu C je zatím ověřována jen na úrovni klinických hodnocení.

Podávání velmi vysokých dávek vitaminu C (více než 7,5 g/den) onkologickým pacientům SÚKL ani Česká onkologická společnost ČLS JEP v současné době nepovažují za standardní léčbu.

V ČR jsou registrovány a obchodovány dva přípravky s obsahem vitaminu C v intravenózní formě pro prevenci a léčbu hypovitaminózy C – Vitamin C-Injektopas 7,5 g koncentrát pro infuzní roztok (schválené dávkování do 7,5 g/den) a Acidum ascorbicum Biotika in­ jekční roztok (schválené dávkování 500 až 1000 mg/den). Pro intravenózní léčbu vysokými dávkami jsou však doporučovány řádově vyšší dávky – 1–1,5 g/kg tělesné hmotnosti denně.

SÚKL upozorňuje, že parenterální podávání velmi vysokých dávek vitaminu C je v současné době neschválená a ještě nedostatečně ověřená léčba, která navíc může vést i k poškození ledvinných funkcí. Lékař, který podává ­pacientovi vitamin C v dávkách vyšších než 7,5 g/den, tedy léčí takzvaně „off-label“ a na zá-

FDA

První lék proti halucinacím u Parkinsonovy nemoci Americký Úřad pro potraviny a léčiva (FDA) vydal souhlasné stanovisko ohledně možnosti nasazení pimavanserinu (Nuplazid, Acadia) při halucinacích a bludech spojených s psychotickými stavy pozorovanými u některých pacientů s Parkinsonovou nemocí – podle údajů FDA se může jednat až o 50 % parkinsoniků.

Pimavanserin je selektivní inverzní agonista serotoninových receptorů 5HT2A, a tím může snížit symptomy halucinací či bludů bez nepříznivého ovlivnění motorických příznaků Parkinsonovy choroby, uvedl FDA. V 6týdenní klinické studii o 199 účastnících pimavanserin prokázal superioritu oproti placebu ve snižování frekvence anebo závažnosti halucinací a bludů bez zhoršení primárních motorických symptomů Parkinsonovy nemoci.

Příbalová informace přípravku zahrnuje upozornění na zvýšené riziko mortality při jeho používání u starších osob s psychotickými stavy způsobenými demencí – u těchto pacientů se proto použití pimavanserinu nedoporučuje.

V klinických studiích byly z nežádoucích účinků při užívání tohoto přípravku nejčastěji hlášeny otoky, a to většinou kotníků, nohou a chodidel, nauzea a zmatenost.

V březnu se poradní výbor FDA usnesl, že přínos pimavanserinu (kterému bylo uděleno i označení průlomové terapie a rovněž byl přezkoumán ve zrychleném řízení) při psychóze u Parkinsonovy nemoci převažují nad riziky, ačkoli členové panelu i nadále vyjadřují ­v ýhrady. red

|

Kardiologická revue – Interní medicína Z obsahu: J. Vítovec, J. Špinar: Editorial: Fixní kombinace v klinické praxi • J. Vítovec, J. Špinar, L. Špinarová: Fixní kombinační léčba hypertenze • T. Švarcová: Léčba hyper-

tenze z pohledu ambulantního lékaře • M. Vrablík: Fixní kombinace s hypolipidemiky • M. Paclíková, A. Šmahelová: Fixní kombinace antidiabetik • R. Miklík, M. Pavlušová: Fixní kombinace v antiagregační léčbě • V. Kašák: Fixní kombinace v pneumologii • J. Špinar, R. Lábrová: Dapagliflozin a studie DECLARE – budoucnost léčby diabetes mellitus? • J. Vítovec, L. Špinarová, J. Špinar: Sacubitril-valsar-

tan (LCZ696) v léčbě srdečního selhání • F. Málek, D. Vondráková, J. Škoda, P. Neužil: Použití rivaroxabanu v prevenci cévní mozkové příhody u pa cienta s chronickým srdečním selháním a nevalvulární fibrilací síní – kazuistika • J. Špinar, J. Vítovec, L. Špinarová: Hot lines z ACC 2016, Chicago • M. Lukáš: ­Vedolizumab v léčbě idiopatických střevních zánětů

Společnost Fresenius Medical Care hlásí první pacienty na domácí hemodialýze Pocit svobody, možnost lépe si organizovat pracovní a volný čas, více společných chvil s rodinou a dalšími blízkými – to jsou hlavní důvody uváděné prvními třemi pacienty dialyzačních středisek NephroCare společnosti Fresenius Medical Care, kteří se rozhodli pro domácí hemodialýzu (HHD).

Jsou jimi shodou okolností muži – Jiří, Branislav a Vladi­ mír. Každý z nich je jiný (Jiří je profesorem na vysoké škole, Branislav pracuje u velké mezinárodní společnosti a Vladimír podniká), jedno však mají společné: chtějí mít své životy pod kontrolou, a to i v případě dialýzy. „Výhodami domácí hemodialýzy jsou soukromí, rodinné prostředí a intenzivnější léčebný režim přizpůsobený navyklému způsobu života,“ vyjmenovala MUDr. Michaela Ságová, která je v rámci dialyzačních středisek NephroCare lékařským ředitelem pro domácí terapie. Řada studií podle ní prokázala, že možnost aktivně se podílet na vlastní léčbě má pozitivní vliv na klinické výsledky dialyzovaných pacientů. Těmto pacientům i jejich rodinám poskytuje společnost Fresenius Medical Care maximální podporu v oblasti školení pro daný systém a zároveň také servisní i logistickou podporu.

Pro koho je domácí hemodialýza vhodná?

Tato metoda je vhodná pro pacienta, který se chce na své léčbě aktivně podílet. „Pacient musí být rovněž manuálně zručný, psychicky stabilní, schopný naučit se potřebným dovednostem – napojit se sám na přístroj, odpojit se, řešit alarmové situace – a dokázat se rozhodnout,“ zdůraznila primářka dialy­

začního střediska NephroCare v Praze – Motole MUDr. Monika Tóthová.

HHD je vhodná také pro ty pacienty, jimž standardní lé­ čebný režim (4 hodiny třikrát týdně) nestačí. „Vyšší frekvence léčby v prostředí domova a možnost prodloužit si jednotlivé terapie se výrazně projeví na zlepšení klinického stavu pacienta.

Pacient se lépe cítí, díky častější léčbě se minimalizují negativní projevy dialýzy mezi jednotlivými dialyzačními dny a také jeho dietní režim se změní k lepšímu. Při vyšší frekvenci a účinnosti léčby se rovněž mohou snížit dávky některých léků, které musí pacient s ohledem na celkový zdravotní stav pravidelně užívat,“ popsala důležité výhody domácí hemodialýzy MUDr. Mi­ chaela Ságová.

Co je pacientům na domácí hemodialýze k dispozici?

Program domácí hemodialýzy byl v České republice zahá­ jen v roce 2016. Pro tento účel je pacientům k dispozici přístroj CorDiax 5008S se softwarem pro Home HD, který je vybaven dálkovým ovládáním pro snadnější manipulaci a jeho monitor lze otáčet dle potřeb pacienta.

Jako jediný přístroj na trhu umožňuje provádět všechny typy terapie, tedy hemodialýzu (HD), hemodiafiltraci

(HDF) a dokonce i vysokoobjemovou hemodiafiltraci (HighVolumeHDF®).

Je v něm zabudován monitor pro měření krevního tlaku, který je plně automatizovaný. Zdravotnický personál nastaví pacientovi individuálně horní a spodní toleranční hranice a stroj upozorní zvukovou signalizací, pokud dojde k jejich překročení. „Přístroj je vybaven plně integrovanou, automatizovanou a vysoce účinnou kontrolou dislokace jehly. Pokud by došlo k sebemenšímu úniku krve, byť pouze do podkoží, pumpy přístroje se okamžitě zastaví,“ zdůraznila produktová manažerka společ­ nosti Fresenius Medical Care Ing. Andrea Gürlichová s tím, že pocit vyššího bezpečí terapie získají pacienti i díky monitorova­ címu zařízení pro případ krvácení z vpichů ve fistuli – VenAcc. Pacient se tak v žádném případě nemusí obávat krvácení nebo dokonce ohrožení života.

Součástí vybavení pro domácí hemodialýzu je mobilní vo­ dárna Aqua UNO, která vyrábí ultra čistou vodu. Vodárna není součástí dialyzačního přístroje, proto může být, pro klidnější spánek nemocného, umístěna i v jiné místnosti.

Přístroj si dialyzační roztok vyrábí online. Pacient připojí pouze jeden přibližně čtyřlitrový vak s kyselým koncentrátem – smartbag® a jeden váček se suchým zásaditým koncentrá­ tem – bibag. Materiál obou vaků je bez obsahu PVC a ftalátů.

Po spotřebování se oba vaky složí, takže představují pouze mi­ nimální objem odpadu.

Díky tomu, že si systém dokáže sám upravit vodu pro přípra­ vu dialyzačního roztoku, pacient nemusí připojovat velký počet vaků s hotovým roztokem před terapií a v jejím průběhu, ani nemusí doma skladovat velkou zásobu těchto vaků. kop

Domácí hemodialýza

5008S CorDiax HomeHD

Vysoká spolehlivost, jednoduchost a bezpečnost domácí hemodialýzy

Dialyzační systém 5008S CorDiax - všude dobře, doma nejlépe • jediný přístroj na trhu, vhodný jak pro domácí hemodialýzu, tak i pro domácí hemodiafiltraci a vysokoobjemovou hemodiafiltraci • vysoce účinná kontrola žilního tlaku plně automatizovaným monitorem • monitorovací zařízení VenAcc pro případ krvácení z vpichů ve fistuli • ultračistá voda z mobilní vodárny Aqua UNO • přímá výroba dialyzačního a substitučního roztoku

Komerční prezentace

• jednoduchá otočná obrazovka a dálkové ovládání pro snadnější manipulaci

Česká republika: Fresenius Medical Care - ČR, s.r.o. · Evropská 423/178 · 160 00 Praha 6 Telefon: +420 237 037 900 · Fax: +420 235 350 506 · E-mail: fresenius@fresenius.cz www.fresenius.cz · www.fmc-ag.com

44 Medicínská review AM Review 11 2016

PRO LÉKAŘSKÉ PRAXE

|

Do podpory vzniku nových ordinací by se měly zapojit i regionální samosprávy Ministr zdravotnictví MUDr. Svatopluk Němeček, MBA, 6. dubna oficiálně vyhlásil dotační program na podporu zřizování praxí praktických lékařů (PL) a praktických lékařů pro děti a dorost (PLDD) v místech, kde je zajištění těchto služeb podstatně omezeno (viz AM Review č. 9/2016 a č. 10/2016).

Připomeňme, že pro zřízení ordinace PL, resp.

PLDD v určených lokalitách připadá v úvahu dotace na mzdu sestry nebo zdravotnického asistenta maximálně 250 tisíc za rok, resp. maximálně 50 procent nákladů v prvním roce.

Na nákup přístrojového vybavení (minimální technické vybavení nebo přístroje rychlé diagnostiky) dotace maximálně 250 tisíc korun za rok, resp. maximálně 70 procent nákladů.

V této souvislosti redakce AM Review položila dvě otázky MUDr. Iloně Hülleové, předsedkyni Sdružení praktických lékařů pro děti a dorost České republiky.

Považujete finanční pobídku v této výši za dostatečně motivační pro rozjezd nové praxe na „neobsazeném“ území? Pokud ne, jaká výše dotace by podle vás odpovídala realitě?

Pokud se podívám na výši částky, zdá se být pro ordinaci praktického pediatra zajímavá a může

částečně pokrýt rozjezd nové praxe. Jedná se o krok správným směrem. Může pomoci financovat základní vybavení a mzdové náklady na počátku provozování praxe. Problém je ovšem v tom, že dotaci obdrží poskytovatel až po obsazení „neobsazeného“ místa a ještě nemá jistotu, zda ji vůbec dostane a v jaké výši. Tím se stává tato finanční motivace nejistou a ztrácí svůj původní smysl. Více než výše dotace je pro budoucího poskytovatele v oboru PLDD důležité, o jak velkou novou praxi se na daném území jedná. To znamená, kolik dětí bude lékař registrovat, v jakém věkovém složení, s jakými celkovými náklady na provoz, a tudíž jaké budou finanční příjmy této praxe v budoucnosti.

Tato ekonomika a určitá finanční stabilita je pro zájemce klíčová.

Myslíte si, že vedle „náborového příspěvku“ by bylo možné najít ještě další bonusy pro případné zájemce – jaké?

Ukazuje se, že je nutné vícezdrojové financování případných zájemců o praxe v lokalitách, které se špatně obsazují.

Kromě dotace ministerstva zdravotnictví a výhodnějšího financování ze strany zdravotních pojišťoven bude potřeba také dotace příslušné krajské samosprávy či místní samosprávy. Je potřeba vytvořit pro možného zájemce co nejlepší podmínky a většinou se jedná o finanční motivaci spojenou se zajištěním výhodných pracovních podmínek a životních podmínek.

Například se může jednat o studijní stipendium pro budoucího lékaře v dané lokalitě, finanční bonus pro lékaře v atestační přípravě, bezplatný pronájem ordinace, opravy ordinace, příspěvek na vybavení ordinace, příspěvek na bydlení lékaře, zajištění práce pro rodinného příslušníka lékaře a určitě se najde mnoho dalších individuálních nabídek, které mohou pomoci zajistit lékaře pro danou oblast. TOP

Pro komunikaci lékaře s cizojazyčnými pacienty

Karty jsou k dispozici v devíti jazykových mutacích – angličtině, arabštině, bulharštině, němčině, rumunštině, ruštině, španělštině, ukrajinštině a vietnamštině.

Tematicky jsou karty rozděleny do pěti oblastí. – dětské lékařství, gynekologie a porodnictví, ošetřovatelství, vnitřní lékařství, seznam obtíží + strava.

Každá karta obsahuje soubor otázek v českém jazyce, jejich překlad do cizího jazyka a také fonetický přepis výslovnosti v tomto jazyce.

Obsah karet je strukturován tak, aby respektoval běžný postup vyšetřujícího lékaře, tj. od identifikace pacienta přes zjištění konkrétních potíží, osobní a rodinnou anamnézu pacienta, alergickou anamnézu, epidemiologickou anamnézu atd. Pediatrické karty např počítají s komunikačními variantami, že dítě je k vyšetření přivedeno rodičem (zástupcem), ale i že dorostenec přichází sám.

Karta „Seznam obtíží + strava“ nabízí základní překladový slovník možných obtíží (taktéž s fonetickým přepisem) a také formulaci otázek pro použití grafické karty anatomického zobrazení lidského těla (např. „Ukažte na obrázku, kde vás bolí!“ apod.). Na reprofotu je část úvodní karty pro dětské lékařství ve španělštině.

RED

Reprofoto: AM Review

Snazší dorozumění mezi českými zdravotníky a jejich zahraničními pacienty napomohou dvojjazyčné komunikační pacientské karty, které připravil a 11. dubna na webu ministerstva zdravotnictví (www.mzcr.cz) zveřejnil ministerský odbor zdravotních služeb.

Medicínská review 45

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

RYCHLOST A EFEKTIVITA

DIGITÁLNÍ PŘESNOST

MAXIMÁLNÍ KVALITA

CNC TECHNOLOGIE

INDIVIDUÁLNÍ ZÁRUKA

Jsme profesionální dřevovýroba vybavená špičkovou technologií. Jako samostatný koncept společnosti Hypokramed s.r.o. nabízíme komplexní nábytkové vybavení kanceláří, ordinací, laboratoří, lékáren, obchodů a jiných komerčních prostor.

Komplexní řešení pro hotely a restaurace. Speciální program pro zdravotnická zařízení.

Individuální zakázkovou výrobu kreativních architektonických řešení a výrobu nábytku na míru. Podrobnější profil naleznete na našich internetových stránkách.

www.hypokramed.cz

www.hypodesign.cz

46 Medicínská review AM Review 11 2016

PRO LÉKAŘSKÉ PRAXE

|

Psychosomatika – kapitola osmá: Duše v břiše (II) AM Review pokračuje ve zveřejňování jednotlivých kapitol z chystané učebnice o psychosomatice. Autoři, zde zastoupení MUDr. Radkinem Honzákem, CSc., uvítají všechny připomínky, poznámky, námitky a diskusní příspěvky s vědomím, že jim pomohou k optimalizaci závěrečného textu.

Individuální složení mikrobiomu se vyvíjí od kojenecké sestavy přizpůsobené především zpracování mateřského mléka a není divu, že způsob života – především stravování – matky ovlivňuje bakteriom kojence1 až po tu podobu blížící se již podobě dospělé, která se u dítěte vytváří kolem třetího roku. Kromě firmikutů a bakteroidetů se v něm začnou vyskytovat jak potenciálně užitečné druhy (laktobacily, bifidobakterie, eubakterie, fusobakterie a rod Campylobacter), tak některé potenciální patogeny (klostridie, stafylokoky, pseudomonády, rod Proteus) a všechny tam žijí v jakémsi ozbrojeném příměří hlídajíce se a brzdíce se navzájem, navíc kontrolované imunitními mechanismy hostitelského organismu.

Předpokládá se, že také jejich pestrost a hojnost váže imunitní mechanismy hostitele a ty se v této situaci neobracejí proti vlastním tkáním, jak se tomu děje, když se objeví dysmikrobie a snížená diverzita. Mikrobiom každého z nás je individuálně specifický, podobně jako otisky prstů, čehož využívá velmi mladá pomocná kriminalistická metoda nazvaná paleobakteriologie. To „paleo“ nejde do období před neolitem, sahá jen do nejdále čtyřhodinové minulosti, odkdy v místnosti přetrvává stopa jedince, jíž je možné zachytit.

Jak již bylo zmíněno, symbióza mikrobiomu s člověkem je odvěká. My poskytujeme bakte­riím přístřeší a potravu, ony zas za odměnu nabízejí několik nenahraditelných úkonů, co se týká zpracování potravy, imunity a intenzivní spolupráce a podílu na funkci CNS. Podle dost ­pravděpodobné hypotézy bylo vždy jejich rezervoárem slepé střeSchéma 1

Zdroj: archiv autora

Vlivy působící na složení mikrobiomu

Genetika

Vlivy prostředí

Zdravotní stav Imunita MIKROBIOM

Neurotransmitery a metabolity

Dieta

vo a při největších pohro- Schéma 2 Zdroj: archiv autora mách – průjmových onemocněních – zůstávala železná Hypotéza aktivace nervového systému zásoba skryta v apendixu.

Nutno říci, že až do doby zvýNarušený BAKTERIOM A JEHO SLOŽKY, šených hygienických požaStres? mikrobiom METABOLITY, PRODUKTY davků a návyků vůbec nebyla apendicitida tak častá jako dnes a byla spíše vzácným onemocněním 2 . Nicméně ukazuje se, že v podmínkách, které se mění ze dne na den, Aktivace se také některé typy bakterií Aktivace žírných čerstvě objevují a jiné mizí imunity buněk a dokážou se při této obměně funkčně docela dobře vzáNervový systém lokální jemně nahradit3. a posléze též centrální Závěry zcela recentní anSchematické znázornění hypotézy jak střevní flora (mikrobiom), střevní epitel a různé části 4 glické studie provedené na imunitního systému (žírné buňky a lymfocyty) mohou ve spolupráci vyvolat aktivaci více než tisíci dvojčatech vy- nervového systému s lokální i celkovou odpovědí. (Podle Quigleye, 2009) znívají v tom smyslu, že část bakterií, které zdědíme, není jen přenesena při porodu, ale přímo regulována některými geny hostitele a že téměř každodenním zpestřením, cereálie k sníjde o bakterie, které mají vztah k metabolismu, dani, zmrzlina k obědu a limonády na zapití.

Jak se dá očekávat, u afrických dětí byla shletrávicím procesům, imunitě a také k preferencím některých jídel. Jsou tedy také získány z pro- dána daleko větší biodiverzita a bohatost zastředí, ale geny určují, že budou patřit k těm, kte- stoupení různých typů. Navíc zastoupení bakré v organismu přetrvávají. Tohle zjištění posky- teroidetů v evropské populaci bylo pouze bídtuje další prostor pro úvahy o genetických ných 27 % ve srovnání se 73 % u dětí afrických.

V opačném poměru se pak vyskytovali firmia epigenetických vlivech.

Vztah mezi dietou a složením mikrobiomu kuti. A jaký byl výsledek jejich usilovné střevje velmi významný. Je oboustranný: bakterie ní práce? Významné a zdůrazňované nenasycenám modulují chutě a my jim dodáváme sub- né mastné kyseliny s krátkým řetězcem se strát a když převládnou firmikuti, máme ten- ­v yskytovaly ve vzorku stolice afrických dětí denci pojídat více „západní„ stravy a tím jim v množství 85 μmol/g stolice, zatímco evropské vytvořit lepší podmínky. Takže se rozrostou děti dosáhly hodnoty 30 μmol/g stolice. Tento a chtějí více západní stravy a nakonec převlád- poměr platil pro všechny sledované, tedy pronou a jejich výsledkem je epidemie obezity. Ne- pionovou, octovou, máselnou i valerovou kysejen obezity, ale také metabolického syndromu, linu. Tyto kyseliny regulují a omezují výskyt diabetu a dalších chorob, na nichž se podílejí potenciálně patogenních bakterií, a proto není autoimunitní mechanismy, které začínají dys- divu, že když se badatelky a badatelé na ně zaměřili, našli jich u florentských dětí několikamikrobií.

Velmi často je citována epidemiologická srov- násobně více než u dětí z Burkina Faso. Zejménávací studie publikovaná před šesti roky5, kte- na druhu Klebsiella bylo osmkrát víc. rá srovnávala děti z africké republiky Burkina Co – kromě typu stravy – se podílelo a poFaso se stejně starými evropskými dětmi z Flo- dílí na proměně našeho bakteriomu a problérencie co do stravovacích zvyklostí, složení střev- mech z toho vyplývajících? Je to mimo jiné přiního mikrobiomu a výsledků jeho aktivit. Jídel- rozené prostředí neovlivněné příliš mnoha hyníček evropských dětí pozůstával z prosa, čiro- gienickými zásahy. Studie skupiny GABRIELA ku namletého do mouky, pálivé kaše z místní z roku 2013 6 potvrdila řadu předchozích zeleniny a fazolí. Jako zdroj živočišných bílko- ­poznatků (např. mezinárodní studie skupiny vin se na něm občas ocitlo kuře a v období deš- PARSIFAL) o tom, že dítě vystavené během časťů termiti. Naproti tomu italské děti se živily ného vývoje prostředí normálního venkova pizzou, těstovinami, masem a sýry v dostateč- a sdílející domácnost s dalšími sourozenci a zvíném množství, brambůrky byly stejně jako u nás řaty trpí daleko méně atopickými a posléze aler-

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

které napáchaly škody na Schéma 4 Zdroj: archiv autora našich starých přátelích, myslím, že jsou pouhým Onemocnění ovlivnitelná složením mikrobiomu vánkem proti tornádu antibiotik, které mezi nimi způsobilo skutečnou Kardiovaskulární nemoci Metabolický syndrom paseku10. Vezmeme-li Revmatoidní Jaterní steatóza Endotoxemie, artritida v úvahu, že půl století jeseptikémie Hypertenze jich užívání a zneužíváEndokrinopatie Systémové Astma ní, včetně běžného celozáněty Kolorektální karcinom světového přikrmování Diabetes, Průjmy / zácpy, hospodářských zvířat, inzulinorezistence celiakie, gastroenteritidy aby rychleji přibývala na Obezita váze, nenechala na doDráždivý tračník Crohnova nemoc, stupných částech Země ulcerózní kolitida jedinou píď, která by nebyla antibiotiky promořená. Předpokládá se, že v jednom litru hnoje se nachází jedna terapeutická dávka.

Střevní mikrobiom Grafy znázorňující úbytek počtu druhů ve střevě moderního člověka žijícího na kterémkoliv místě „civilizovaného světa„ ve srovnání jasné, že tyto vztahy existují, a jejich poznávás „přírodními lidmi„ jsou impresivní a děsivé ní a využití znamená další zajímavou kapitolu a korespondují pefektně s grafy znázorňujícími v nejkrásnějším řemesle, které na tomto světě přírůstky autoimunitních onemocnění za po- (kromě básníků a muzikantů) existuje. Jistě ale sledních padesát let. neuděláme chybu, když do svého jídelníčku zaPodívejme se, co soudí o řešení přibývajících řadíme více vlákniny s nadějí, že přinese „omladepresí výše citovaný David Pearlmutter: „U de- zení“ našeho mikrobiomu i našich kognitivních prese v současných podmínkách neexistuje zamě- schopností. MUDr. Radkin Honzák, CSc. ření na skutečné vyléčení a napravení základní příčiny nemoci. Ale ani to, aby lidé mohli skon- Literatura čit s farmakoterapií. Z obchodního hlediska jsou 1. https://www.smfm.org/ pacienti doživotní zákazníci. ... Tatáž chemie, 2. Collen A: 10 % člověka. Dobrovský, Praha, kterou ovlivňují antidepresiva v mozku, se na- 2015 chází ve střevech a záleží na mikrobiomu, jak se 3. Moya A, Ferrer M: Functional Redundando CNS dostane. Bifidobakterium dělá dostup- cy–Induced Stability of Gut Microbiota Subjecným tryptofan. ... Deprese není nerovnováha, je ted to Disturbance. Trends Microbiol. 2016 to zánět, je to autoimunitní onemocnění.“ May;24(5):402–13 S tímto názorem není autor osamocený, navíc 4. Goodrich J, et al: Genetic Determinants of ho podporují experimenty na zvířatech, kdy před the Gut Microbiome in UK Twins. Cell Host & několika týdny byla u původně zcela zdravé my- Microbe, 2016;19 (5):731–743 ši vyvolána fekální transplantací mikrobiomu od 5. De Filippo C, Cavalieri D, Di Paola M, et nemocné depresivní myši deprese projevující se al.: Impact of diet in shaping gut microbiota retypicky behaviorálně, expresí genů pro myelin vealed by a comparative study in children from a demyelinizačním působením v mozku11.

Europe and rural Africa. Proc Natl Acad Sci Je mi jasné, že U S A. 2010;107(33):14691–14696 při současné explo6. Genuneit J, et al.: The combined effects of Schéma 3 Zdroj: archiv autora zi poznatků z této family size and farm exposure on childhood hay oblasti je nejdříve fever and atopy. Pediatr Allergy Immunol. 2013 Obousměrné vzájemné působení CNS a GIT potřeba udělat po- May;24(3):293–298 řádek, oddělit zrno 7. http://www.wormtherapy.com/theory.html Spinální senzorické neurony od plev a příčinné 8. Weinstock JV: Helminths and mucosal imsouvislosti od kore- mune modulation. Ann N Y Acad Sci. Imunitní buňky epitelu Cytokiny Translokace lací, nepřenášet me- 2006;1072:356–364 chanicky výsledky 9. Blackwell AD, et al.: Helminth infection, Vagová aktivita CNS z pokusů na zvířeti, fecundity, and age of first pregnancy in women. pracně odstranit Science 20 November 2015;350(6263):970–972 MIKROBIOM Aktivita ENS Aktivita GIT Stresová vlivy komerčních 10. Pearlmutter D: Brain Maker, Yellow Kiodpověď zájmů, které touto te, London, 2015 Buňky epitelu Výdej oblastí hýbou, a po11. Gacias M, et al: Microbiota-driven tranneuroendokrinní hormonů Metabolické stavit skutečně nos- scriptional changes in prefrontal cortex overriprodukty né teorie. Na druhé de genetic differences in social behavior. straně je již dnes eLife, 2016; 5 DOI: 10.7554/eLife.13442

Permeabilita GIT

gickými problémy než díte vychovávané v přehnaně hygienických podmínkách.

V osmdesátých letech minulého století zjistil Neil Lynch se spolupracovníky7, že mezi venezuelskými indiány žijícími v pralese jich bylo 90 % postiženo parazitózami, ale žádný neměl alergie ani astma. Mezi těmi, kteří žili ve městech jich trpělo parazitózou pouze 10 %, ale alergiemi plných 43 %.

Tyto poznatky byly u zrodu takzvané „hygie­ nické hypotézy“, tedy představy, že pro odolnost proti alergiím a atopiím je nutná expozice bakteriální a parazitické nákaze v dětství. Tato hypotéza ale byla později doplněna o skutečnost, že základ bakteriomu (také teprve tehdy poznaného) pochází už z porodního mechanismu, a přepracována v dnes uznávanou teorii „starých přátel„. Nicméně expozice v dětství je ­pokračováním ve vývoji mikrobiomu v celém rozsahu.

Jeho podstatnou částí jsou také entoparaziti, jejichž studiu se věnuje v současnosti především profesor Winstock, který předložil na důkaz své teorie, že helminti mění hostitelovu slizniční i celkovou imunitu v tom směru, že hostitel je odolný proti autoimunitním střevním zánětům, jakými jsou Crohnova nemoc a ulcerózní kolitida, impresivní mapu světa, na níž jsou zakresleny začerveněné oblasti prosté těchto onemocnění a ty odčerveněné, na nichž střevních zánětů stále přibývá8. Tenkohlavec prasečí (Trisuris suis) byl jeho týmem v Bostonu úspěšně použit k léčení těchto zánětů a experimentálně se zkouší při léčbě autismu.

Blackwell se spolupracovníky9 sledovali v Bolívii po dobu devíti let v přirozených podmínkách, jaké vztahy jsou mezi nákazou parazity a porodností. Jejich pozorování ukázala, že během devíti let porodí průměrná bolivijská matka devět dětí. Pokud byly ženy nakaženy škrkavkami, začínaly rodit dřív a měly kratší intervaly mezi jednotlivými porody, naopak nákaza měchovcem souvisela s pozdějším prvním těhotenstvím, delšími intervaly mezi jednotlivými graviditami a celkově menším počtem dětí. Měchovec byl také experimentálně úspěšně vyzkoušen jako lék na některé alergie.

Jsou-li změny stravy a stále důslednější hygienická opatření dost významnými faktory,

Medicínská review 47

48 Medicínská review AM Review 11 2016

PRO LŮŽKOVÁ ZAŘÍZENÍ

|

Zákon o registru smluv je stále diskusním tématem Dne 14. prosince 2015 byl ve Sbírce zákonů zveřejněn pod č. 340/2015 Sb. zákon o zvláštních podmínkách účinnosti některých smluv, uveřejňování těchto smluv a o registru smluv (zákon o registru smluv). Přijetí této normy provázela bouřlivá diskuse zákonodárců. Zřizuje registr smluv jakožto informační systém veřejné správy, jenž slouží k uveřejňování smluv tímto zákonem specifikovaných. S výjimkou některých ustanovení zákon nabude účinnosti 1. července 2016.

Jak známo, zákon ukládá státním, krajským i obecním nemocnicím posílat všechny smlouvy v hodnotě nad 50 tisíc korun do centrálního registru smluv, spravovaného ministerstvem vnitra.

Problém tkví v tom, že objednávky léků (ze strany lékárny u distributora) jsou také smlouvami dle tohoto zákona, měly by být uzavírány písemně a dokud není smlouva/objednávka zveřejněna v registru smluv, je neplatná. Státní i samosprávné organizace jsou tak znevýhodněny oproti soukromé konkurenci a zákon jim komplikuje nákup léků i prodraží provoz. Ministerstvo zdravotnictví ve spolupráci s nemocničními lékárníky ve snaze tuto hrozbu odvrátit zkoncipovalo pozměňovací návrh, který sněmovně předložil poslanec JUDr. Jan Chvojka. Podstatná v tomto návrhu je nová věta: „Nezávisle na uveřejnění prostřednictvím registru smluv nabývá účinnosti smlouva, která byla uzavřena za účelem zajištění dodávek léčiv nebo dodávek zdravotnických prostředků určených k poskytování zdravotních ­služeb.“ Článek v MF Dnes

Přestože se pod předlohu zákona o registru smluv vedle autora poslance Mgr. Jana Farského (TOP09/STAN) podepsali jako předkladatelé ještě vicepremiéři Ing. Andrej Babiš a MVDr. Pavel Bělobrádek, Ph.D., MPA, již její projednávání ve vládě bylo poměrně složité. O dlouhé a bouřlivé polemice zákonodárců již byla řeč, a nyní se spouští další polemiky stal článek s titulkem „Kšefty nemocnic budou přísně tajné“, který vyšel deníku MF Dnes 5. května. Autorka v něm tlumočí názor několika ekonomů i vládních úředníků, kteří odmítají důvody uváděné zástupci nemocnic a lékáren pro to, proč by měly být z registru smluv vyjmuty nákupy léků a zdravotnického materiálu. Podle nich jsou argumenty nemocnic jen výmluvou, aby nemusely odkrýt pravé vztahy mezi dodavateli. Odmítají i argumentaci nemocničních lékárníků, že v režimu stanoveném stávajícím zněním zákona je provoz lékárny nereálný.

Reakce ministerstva zdravotnictví

Uvedený článek vyvolal okamžitou reakci vedení resortu zdravotnictví, které vydalo tiskovou zprávu nadepsanou „Ministerstvo zdravotnictví uvádí na pravou míru omyly dnešní MF“. Mimo jiné v ní píše: „Článek argumentuje v neprospěch povinnosti zveřejňovat všechny smlouvy například v případech, kdy z důvodu bezodkladné péče o pacienta

musí nemocnice podat lék či materiál, který nemá ošetřen smlouvou, a není možné čekat, až bude smlouva zveřejněna v registru smluv. Tento problém však řeší pozměňovací návrh poslance JUDr. Jana Chvojky na změnu zákona o registru smluv. ‚Tento návrh bez jakéhokoli omezení transparentnosti nákupů v nemocnicích umožní nadále pořizovat léky a zdravotnický materiál operativně a v takové rychlosti, v jaké to vyžadují potřeby pacientů,‘ uvedl náměstek ministra zdravotnictví pro legislativu a právo JUDr. Radek Policar.

Prvním bodem návrhu poslance Chvojky je zavést opatření, aby smlouvy na nákup léků a zdravotnického materiálu mohly nabýt účinnosti bezprostředně po jejich uzavření a nemuselo se čekat, až bude smlouva zveřejněna v registru smluv (což je jinak obecné pravidlo tohoto zákona). Druhým bodem je nemuset uzavírat na uvedené nákupy vždy písemnou smlouvu, neboť nákup probíhá velmi operativně – prostřednictvím nákupních portálů, v akutních situacích i telefonicky.

Návrh poslance Chvojky plně zachovává povinnost všechny smlouvy zveřejnit v registru smluv. V případě smluv, které by nebyly uzavřeny písemně, by nemocnice musely zveřejnit v registru smluv všechny klíčové informace, tedy s kým smlouvu uzavřely, co je jejím předmětem, jaká je cena a kdy byla smlouva uzavřena.“ Rozhořčená Asociace nemocnic ČR

V sobotu 7. května vydala Asociace nemocnic ČR rozhořčenou reakci podepsanou výkonnou před-

sedkyní Ing. Jaroslavou Kunovou (text je redakčně krácen). „Asociace nemocnic ČR se důrazně ohrazuje proti článku redaktorky Ivy Bezděkové s titulkem: Kšefty nemocnic budou přísně tajné. Redaktorka v něm obviňuje nemocnice a poslance Jana Chvojku z nekalostí a potlačování transparentnosti v nemocnicích při záchraně života a zdraví pacienta.

Poslanec JUDr. Jan Chvojka připravil změnu zákona (…) v praxi to znamená, že lékaři nebudou postaveni před rozhodnutí, zda porušit zákon nebo nechat pacienta zemřít, protože by nemohli používat léky a zdravotnický materiál v době, kdy jej potřebují na záchranu pacientova života, ale až v době, kdy bude zveřejněna smlouva s tímto spojená.

Druhý bod návrhu poslance Chvojky odstraňuje nutnost uzavírat na uvedené nákupy vždy písemnou smlouvu, protože nákup probíhá velmi operativně – prostřednictvím nákupních portálů, v akutních situacích i telefonicky. Opět se v praxi jedná o odstranění nesmyslu, kdy by měla mít administrativa přednost před záchranou života pacienta.

Přitom všem návrh zachovává povinnost všechny smlouvy zveřejnit v registru smluv. V případě smluv, které by nebyly uzavřeny písemně, by nemocnice musely zveřejnit v registru smluv všechny klíčové informace, tedy s kým smlouvu uzavřely, co je jejím předmětem, jaká je cena a kdy byla smlouva uzavřena.

Neexistuje tedy žádný prostor pro netransparentní prostředí nebo dokonce ‚mizení peněz z nemocnic‘, jak si myslí a prezentuje čtenářům redaktorka Iva Bezděková.“ RED

Prof. Pafko: Revize jízdenek ještě před nastoupením do tramvaje?

V deníku Právo zveřejnil 11. května svůj názor na dění kolem zákona č. 340/2015 Sb., zákona o zvláštních podmínkách účinnosti některých smluv, uveřejňování těchto smluv a o registru smluv, resp. kolem snahy změnit některá jeho ustanovení ještě před zahájením platnosti prof. MUDr. Pavel Pafko, DrSc. V textu mj. uvedl. „V čem je přínos poslanecké iniciativy pana Farského a co to přinese českým nemocnicím? Jeho návrh bohužel jasně nevysvětluje, zda nemocnice poté, co budou mít s firmami rámcové dlouhodobé smlouvy,

budou či nebudou při jakémkoliv nákupu nad 50 tisíc Kč muset každý takový nákup zveřejňovat. ­Pokaždé psát nové a nové smlouvy na dílčí objednávky.

Ekonomové se domnívají, že ne, právníci si však myslí, že ano. A to je i názor JUDr. Policara, legislativního náměstka ministerstva zdravotnictví.

Takové smlouvy, jak ví on i všichni zdravotníci, budou představovat značnou administrativní zátěž.

Jen lékárna v nemocnici, kde pracuji, za první čtvrtletí tohoto roku měla 2535 dodávek nad 50 tisíc Kč. Zdravotníci vědí, že je nemálo speciálních léků, kdy pouze jedno balení (krabička) je dražší než 50 tisíc

Kč. Velké jednorázové objednávky těchto léků znamenají mít na skladě zboží za desítky miliónů.

Navrhovatel zákona připomíná revizora, který již na refýži kontroluje lístky ještě před vstupem do tramvaje, i když má přece kdykoli možnost a možná i povinnost se o tom během jízdy přesvědčit a náležitě černého pasažéra sankcionovat.

Myslím, že návrh pana poslance Chvojky vyjmout nemocnice z této povinné registrace, předcházející nákupům, je racionální. Asi je jedním z mála těch, kteří vidí rozdíl mezi šroubárnou a nemocnicí. Přitom ale nepodezírám zaměstnance šroubáren, že kšeftují.“ RED

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

23

www.hypokramed.cz

Medicínská review 49

50 Medicínská review AM Review 11 2016

Skromný a laskavý profesor chirurgie Jiří Diviš „Svým životem a pracovním stylem se stal vzorem pro své žáky. Především postojem kulturního člověka, který profesionalitu a její úkoly i povinnosti kladl na prvé místo. Je to služba trpícímu, nezávislá na měnících se kulturních a politických podmínkách. Názory a metody se mohou měnit, ale etické jádro Hippokratovy přísahy zůstává v Divišově laskavém srdci věčné.“

Tak mluví o svém učiteli jeden z jeho žáků profesor Zdeněk Vahala. Jiří Diviš se narodil 4. května 1886 v Přelouči, kde byl jeho otec, inženýr Jan Diviš, ředitelem cukrovaru. Gymnázium vystudoval Jiří v Praze na Malé Straně v Hellichově ulici a po maturitě se rozhodl pro medicínu, i když mu otec doporučoval studium práv. Promoval 1. června 1911 a nastoupil jako operační elév u primáře Václava Kafky. Po dvou letech pokračoval u profesora Karla Pawlika na porodnické klinice a u profesora Václava Piťhy na gynekologii.

Světovou válku prožívá v polních lazaretech na východní frontě v Karpatech, poté v lednu 1919 nastupuje jako asistent u profesora Rudolfa Jedličky. To vedlo k jeho konečném rozhodnutí věnovat se chirurgii. V dalších letech pak postupně působí ve Státní nemocnici na Královských Vinohradech a na II. chirurgické klinice, která našla své dočasné místo v pražském sanatoriu v Podolí – dnes Ústavu pro péči o matku a dítě. Když sanatorium zabrali v roce 1941 okupanti pro raněné příslušníky zbraní SS, odchází do Motola, kde byla postavena montovaná baráková nemocnice, kterou Němci ukořistili Angličanům v Norsku. V roce 1945 přebírá německou chirurgickou kliniku a v roce 1953 získává pro II. chirurgickou kliniku budovu kliniky gynekologické. Ta byla postavena již v roce 1922 a pro potřeby chirurgie musela projít rozsáhlou rekonstrukcí, která trvala do března 1928. Při slavnostním otevření děkan fakulty požádal profesora Diviše – bylo mu tehdy 72 let –, aby zůstal přednostou.

ky byli Hradec, Řehák, Vahala, Lhotka, Vaněčková, Frieddberger, Podzimek. Své názory na vlastnosti chirurga rozvedl v přednášce, později publikované pod názvem „Etika v chirurgii“. Diviš v ní zdůrazňuje, že pro chirurga je prvním a samozřejmým předpokladem jeho odborná úroveň, tu pak doplňuje svědomitost, odpovědnost a sociální cítění. Chirurgické umění vyžaduje takt, ohleduplnost, dobrotu srdce, pevnost charakteru. Mravnost v medicíně zavazuje k povinnostem, čím se chirurgie stává mocnější, tím musí být i mravnější – cítit s trpícím, řídit se poznanou pravdou, naslouchat hlasu svědomí.

Milovník dobré kávy a cigarety

Čím se chirurgie stává mocnější, tím musí být mravnější

Divišův význam sahá především do hrudní chirurgie, jejímž byl u nás zakladatelem a průkopníkem – spolu s Rudolfem Jedličkou totiž již v roce 1921 provedl první torakoplastiku v Praze. Velký ohlas mělo v roce 1933 jeho úspěšné odstranění plicního karcinomu mladé ženy, která se za tři roky po operaci stala matkou zdravého dítěte.

Diviš jako přednosta kliniky chtěl, aby práce probíhala bez zbytečných rozkazů s odpovědnou samozřejmostí. Nerad někoho káral, když musel projevit svou nespokojenost, řešil to stručně: „Tak si nepředstavuji dobrou chirurgickou práci“ nebo „je to horší než lazaret v Karpatech“.

Jako pedagog přednášel jasně, stručně, učil studenty přemýšlet a logicky uvažovat a vychovával z nich samostatně myslící a svědomité lékaře. Byl schopný organizátor, který vychoval řadu vynikajících chirurgů. Mezi jeho žá-

mi svítí i zaclání na cestu, po níž jdu,“ napsal Jirásek doslova.

Diviš byl skromný neprůbojný muž, který náplň svého života viděl v práci chirurga a pedagoga. Naproti tomu Jirásek se všude uplatňoval jako vedoucí osobnost – byl prezidentem Lékařské komory, předsedou Chirurgické společnosti, vedoucím redaktorem Chirurgických rozhledů. Byl brilantní řečník a diskutér, propagoval medicínu v tisku i rozhlase. Vystupoval autoritativně, špatně snášel jiný názor, natož kritiku, toužil po moci a údajně i po majetku. Jako přednosta kliniky vyžadoval absolutní kázeň, jeho schopní asistenti se mohli uplatnit, jen pokud jim to dovolil.

Jiří Diviš byl věcný a klidný při řešení problémů, jeho laskavost k nemocným byla neokázalá, bez zájmu na osobním prospěchu. Choval se stále stejně – ať byl lékařem polního lazaretu v Karpatech, asistentem kliniky, primářem oddělení nebo přednostou kliniky.

Měl hluboké vzdělání, zkušenost, rozvahu, poc­ tivost i odvahu. Nelpěl tvrdošíjně na vlastním názoru, připouštěl diskusi a přesvědčivé důkazy respektoval. Nezastával představu o nadřazenosti chirurgie nad jinými obory medicíny.

Na těchto vlastnostech spočívala jeho autorita, nikdy se sám neprosazoval, ale byl všeobecně ­uznáván. Své myšlenky formuloval stručně a jasně v přednáškách i publikacích, psát monografie ale odmítal. Byl totiž přesvědčen, že vývoj je tak rychlý, že monografie jsou mnohdy zastaralé dříve, než vyjdou tiskem.

Jiří Diviš (4. 5. 1886 – 2. 7. 1959).

Repro: archiv autora

Profesní soutěživost s Jiráskem

Divišův vrstevník a spolužák ze studií profesor Arnold Jirásek, přednosta I. chirurgické kliniky, o něm napsal: „Jiří Diviš byl pokorný, jemný a tichý. Jednou poznanou pravdu držel neústupně a statečně. Jeho vlídný, hladící úsměv dovedl potěšit každého. Miloval přírodu, těšil se uměním. Jeho oko učeného člověka se nikdy nezamžilo lidskými vášněmi.“ Na jiném místě však Jirásek připustil, že s Divišem jako současníci, činní na jednom lánu, navzájem soutěžili a leckdy si byli i odpůrci. „To pomyšlení

Diviš byl otcem dvou dětí – dcera Gabriela se stala docentkou očního lékařství, syn Jiří docentem gynekologie. Rodina bydlela ve vilce se zahrádkou v Praze-Podolí, kde jeho společenská i energická choť ráda přijímala návštěvy.

Vítáni byli zvláště umělci – klavírista Panenka, houslista Vlach, přicházeli i malíři Špála a Zrzavý, sochař Benda. Víkendy prožíval Diviš se svou rodinou v letním sídle v Černolicích u řeky Berounky.

Byl střední postavy, vždy pečlivě oholen, střídmý v jídle, nemiloval alkohol, miloval však dobrou černou kávu, kterou si sám rád připravoval. Jeho vášní byla cigareta, kterou si zapaloval a labužnicky vychutnával po jídle, při kávě, v přestávkách mezi operacemi.

Cigarety se nezřekl, ani když se objevily stenokardické potíže. Záchvaty anginy pectoris se však stupňovaly a nemoc mu ztěžovala práci na klinice. Diviš si však nestěžoval a hledal úlevu v stále vyšších dávkách nitroglycerinu.

Nakonec jeho srdce podlehlo – zemřel 2. července 1959. Doc. MUDr. Otakar Brázda, CSc.

Medicínská review 51

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

ZPRAVODAJSKÝ DENÍK

S. Němeček: 4 miliardy jsou nutností 10. KVĚTEN – Ministr zdravotnictví MUDr. Sva-

topluk Němeček, MBA, po setkání s předsedou Lékařského odborového klubu MUDr. Martinem Engelem sdělil: „Jednali jsme o strategii kroků do konce roku 2017, směřujících k personální stabilizaci v nemocnicích. Vedle úpravy vzdělávání lékařů a sester a snížení administrativy jde především o zajištění financování zdravotnického personálu, aby mohl být naplněn příslib všech koaličních partnerů navýšit platy zdravotnických zaměstnanců od příštího roku o 10 %. Podle naší představy by k tomuto kroku mělo dojít třikrát po sobě. Ministr financí prozatím přislíbil 2 miliardy korun, které ovšem 10% nárůst platů nezajistí. Minimální potřebná suma je 4 miliardy, optimální by bylo koalicí navrhovaných 10 miliard.“

Očkování opět před soudem – Krajský soud v Hradci Králové zamítl žaloby dvou matek z Jilemnice proti rozhodnutí Krajského úřadu Libereckého kraje, který odmítl odvolání proti nepřijetí jejich neočkovaných synů do mateřské školy. Matky nyní zřejmě podají kasační stížnost k Nejvyššímu správnímu soudu. Rodiče žádali o přijetí tříletých dětí do školky v Jilemnici neúspěšně v letech 2014 a 2015, poté podali odvolání ke krajskému úřadu. Ten je zamítl, proto podali žaloby k soudu. Rodiče uvádějí, že předpisy, podle nichž správní orgány rozhodovaly, jsou v rozporu s listinou práv a svobod či některými unijními právy. Soudce JUDr. Jan Rutsch při zdůvodnění rozsudku řekl, že otázky rozsahu povinného očkování mají řešit expertní orgány a mají být předmětem politické diskuse, ne však dokazování před soudem. Jak známo, problematiku očkování řešil vícekrát Ústavní soud (ÚS). Podle základního nálezu z roku 2011 lze rodičům sankci za neočkování prominout jen v individuálních případech, např. když očkování prokazatelně odporuje náboženskému přesvědčení rodiny. ÚS v minulosti také rozhodl, že očkování smí zůstat podmínkou pro přijetí dítěte do školky. Na druhé straně se vyslovil pro to, aby stát nesl odpovědnost za případné poškození zdraví následkem očkování.

10. KVĚTEN

VZP bude kontrolovat smlouvy 11. KVĚTEN – Všeobecná zdravotní pojišťovna (VZP) začne od 1. července, kdy vstoupí v platnost zákon č. 340/2015 Sb., o registru smluv, prověřovat nákupy nemocnic. Tým jejích analytiků posoudí v registru smluvní vztahy ne-

mocnic s dodavateli kardiostimulátorů, defibrilátorů a dalších zdravotnických prostředků.

VZP zaplatí nemocnicím méně za ty prostředky, které podle smlouvy nakoupily levněji, než vykázaly pojišťovně. Oznámil to náměstek ředitele pojišťovny pro zdravotní pojištění MUDr. et JUDr. Petr Honěk. VZP má podle něho signály, že některé nemocnice účtují za materiál víc, než za kolik ho nakoupí. Konkrétní příklady neuvedl.

Exprimář není trestně odpovědný 12. KVĚTEN – Psychiatrickou ambulantní léčbu

uložil klatovský okresní soud bývalému primáři dětského oddělení klatovské nemocnice MUDr. Jiřímu Havránkovi, který svými zákroky ublížil několika dětem. Trpí duševní chorobou a za své chování není trestně odpovědný; podle znalců totiž nedokázal své jednání ovládat a nebyl schopen rozpoznat jeho škodlivost.

USA: Transplantace penisu 16. KVĚTEN – Agentura AP oznámila, že v Mas­

sachusetts General Hospital v Bostonu provedli první transplantaci penisu v USA. Čtyřiašedesátiletý pacient, který o svůj orgán pro onkologické onemocnění přišel, dostal nový od zemřelého dárce. Podle lékařů bude moci v řádu týdnů opět normálně močit a nejdéle do několika měsíců by se měla obnovit i sexuální funkce penisu. První úspěšnou transplantaci penisu provedli lékaři v Jihoafrické republice v prosinci 2014 muži, kterému byl penis amputován kvůli komplikacím po obřízce. V březnu 2015 lékaři oznámili, že nový úd je plně funkční. AP připomněla, že již v roce 2005 penis transplantovali Číňané. Pacient ale po dvou týdnech požádal o jeho odstranění, neboť on sám i jeho manželka se s darovaným orgánem nedokázali psychicky vyrovnat.

Rusko: Prověrky plodnosti 16. KVĚTEN – Budoucí novomanželé by v Rusku

měli být prověřováni na schopnost plodit potomstvo. Doporučili to účastníci konference, kterou v Moskvě zorganizovala dolní sněmovna ruského parlamentu. Zejména mužská populace by měla podle zprávy agentury Interfax absolvovat kontrolu „reprodukčního zdraví“. Konference poukázala na alarmující zdravotní stav ruských mužů, který souvisí zejména s epidemicky rozšířeným alkoholismem. Novomanželé by měli před svatbou obdržet na základě zdravotní prohlídky „manželský certifikát“ a „prů-

kaz reprodukčního zdraví“. Jeho obsahem by bylo osvědčení, že pár je schopen přivést na svět potomky. „Abnomálně vysoká úmrtnost mužské populace v práceschopném věku vyvolává v zemi podstatné reprodukční ztráty,“ citoval Interfax ze závěrečného doporučení konference.

Jmenování profesorů – Prezident ČR Ing. Miloš Zeman podepsal rozhodnutí o jmenování profesory.

Jmenování ještě podléhají kontrasignaci předsedou vlády. V biomedicínských oborech se profesory stanou: Na návrh Vědecké rady Univerzity Karlovy v Praze: doc. MUDr. Pavel Dundr, Ph.D., pro obor patologie; doc. MUDr. Jiří Chomiak, CSc., pro obor ortopedie; doc. MUDr. David Kachlík, Ph.D., pro obor anatomie, histologie a embryologie; doc. MUDr. Milena Králíčková, Ph.D., pro obor anatomie, histologie a embryologie; doc. MUDr. Eva Králíková, CSc., pro obor hygiena a epidemiologie; doc. MUDr. Ivo Mařík, CSc., pro obor biomechanika; doc. MUDr. Jaromír Mašata, CSc., pro obor gynekologie a porodnictví; doc. MUDr. Frederik Raiskup, Ph.D., pro obor oční lékařství; doc. MUDr. Michal ­Rygl, Ph.D., pro obor chirurgie; doc. MUDr. Ivana Štětkářová, CSc., pro obor neurologie.

Na návrh Vědecké rady Univerzity Palackého v Olomouci: doc. MUDr. Martin Klabusay, Ph.D., pro obor vnitřní nemoci; doc. MUDr. Martin Procházka, Ph.D., pro obor gynekologie a porodnictví; doc. MUDr. Mgr. Milan Raška, Ph.D., pro obor lékařská imunologie.

17. KVĚTEN

Další šance pro projekt IZIP? – Investiční skupina Nordic Investors právníků Mgr. Tomáše Otruby a Mgr. Jana Petříka oznámila, že převzala 100 % akcií švýcarské společnosti eHI eHealth International, která má know-how v oblasti elektronizace zdravotnictví a drží akcie společnosti IZIP. Současně potvrdila převzetí společnosti Air Telecom, která využívá vlastní infrastrukturu pro telefonní sítě a nabízí služby na poli pevných linek a mobilního internetu. Akvizice mají pomoci skupině realizovat záměry v oblasti elektronizace péče o zdraví. Jak uvedla skupina v prohlášení, elektronizace zdravotní péče, chytré aplikace, elektronická komunikace pacienta s lékařem nebo kontrola dávkování medikace tvoří budoucnost zdravotnictví. Získá do svého portfolila mj. novou aplikaci ALL IMP pro sportovce, kterou eHI eHealth International začala vyvíjet, propojující kontrolu zdraví, antidopingová opatření a další specifické potřeby vrcholových sportovců. Spolupráce na jejím rozvoji je dohodnuta s Českým olympijským výborem. Investiční skupina zdůrazňuje zájem na dobrých vztazích s Vše17. KVĚTEN

52 Medicínská review AM Review 11 2016

obecnou zdravotní pojišťovnou (VZP) jako historickým partnerem projektu IZIP a vypořádání všech záležitostí z minulosti. Nordic Investors zároveň garantuje ochranu dat 2,5 mil. klientů, kteří v systému jsou. Jak známo, IZIP dříve pro VZP provozovala elektronické zdravotní knížky nebo portál, přes který s VZP komunikovali lékaři, nemocnice či zaměstnavatelé. V roce 2012 ale pojišťovna vypověděla smlouvu na zdravotní knížky a loni i smlouvu na provoz portálu.

Koncem roku 2015 nahradila VZP portál IZIP novým systémem VZP Point. Elektronické zdravotní knížky mají pozastavenou činnost a projekt prověřuje protikorupční policie.

Vzdělávací desatero Mladých lékařů 17. KVĚTEN – Spolek Mladí lékaři zveřejnil do-

kument „Desatero námětů k řešení personální krize a klesající kvality vzdělávání lékařů“. Vyzývá v něm vládu, aby se zabývala komplexní reformou vzdělávání mladých lékařů, postaveného na následujících principech.

1) Vzdělávání lékařů se musí v nemocnicích stát jasnou prioritou a nesmí být podřízeno pouze provozním požadavkům. 2) Financování specializační přípravy musí být zajištěno ze státního rozpočtu a nemůže ležet pouze na bedrech nemocnic či samotných lékařů v přípravě. 3) Povinné stáže musí být podstatně efektivnější. Musí vést k získání co nejvíce praktických zkušeností v co nejkratším čase. 4) Akreditovaná zařízení by měla dát lékařům už při nástupu jasný harmonogram specializační přípravy a k plnění povinností musí docházet průběžně,

nikoliv až těsně před atestační zkouškou. Lékaři by měli mít chráněný prostor na samostu­­dium před každou zkouškou. 5) Povinně vyžadované výkony musí být vybírány velmi obezřetně a v realizovatelných počtech. 6) Důraz musí být kladen především na praktický nácvik dovedností a zkušenost s konkrétními výkony, v kterých lékaře zaučují svědomití a jasně určení školitelé. 7) Bezpečná péče pro pacienty musí být vždy prioritou – neatestovaní lékaři musí pracovat vždy pod dohledem či dozorem atestovaných lékařů a musí mít možnost okamžitých konzultací. 8) Kompetence lékařů v přípravě musí být jasně definovány s ohledem na jejich postup v procesu vzdělávání. 9) Kvalita povinných stáží i kurzů by měla být pravidelně sledována. 10) Kontrola kvality vzdělávání a využití finančních ­prostředků musí být velmi důsledná, musí být zavedeny měřitelné indikátory kvality. Bez ­kontroly nelze lepších výsledků v přípravě dosáhnout.

Nový tendr v Náchodě

Česká lékařská komora ovlivní sazebník

od 1. srpna rozroste o sedmou fakultu – akademický senát schválil transformaci Ústavu zdravotnických studií (ÚZS) na Fakultu zdravotnických studií. Potvrdila ji i akreditační komise ministerstva školství. ÚZS byl v Liberci založen v roce 2004. První akademický rok 2006/2007 zahájil s oborem Všeobecná sestra, postupně přibyl bakalářský obor Biomedicínská technika a navazující magisterský program Biomedicínské inženýrství, loni pak nový bakalářský obor Zdravotnický záchranář. Dnes tyto obory studuje zhruba 400 lidí. Základem nové fakulty by měly být Ústav klinických oborů a biomedicíny a Ústav ošetřovatelství a neodkladné péče.

RED, ČTK, NEW, HJ

– Do zdravotnictví by mohla plynout část daně z tabáku, ročně by tak získalo 5 miliard korun. Tento návrh České lékařské komory (ČLK) bude zařazen do dokumentu Strategie zdravotnictví do roku 2017, jehož vypracování do konce května uložil ministru MUDr. Svatopluku Němečkovi, MBA, premiér Mgr. Bohuslav Sobotka. Ministr to oznámil po jednání s prezidentem ČLK MUDr. Milanem Kubkem. Informoval také, že ČLK bude přizvána k práci na novém sazebníku výkonů.

17. KVĚTEN

– Královéhradecký kraj může vypsat nový tendr na modernizaci Oblastní nemocnice Náchod, a. s. Podle Úřadu pro ochranu hospodářské soutěže (ÚOHS) bylo zrušení předchozího tendru v souladu se zákonem. Kraj zrušil původní tendr za více než miliardu korun v únoru, důvodem byla nekvalitní dokumentace. Přestavbu nemocnice kraj chystá mnoho let.

Podle původních představ měl začít stavět už v roce 2012, hotovo mělo být do poloviny roku 2015. Zásadní zdržení nastalo poté, co kraj v květnu 2013 zrušil přes rok trvající tendr na stavební firmu a vzdal se evropské dotace 400 miliónů korun.

18. KVĚTEN

Liberec nabízí zdravotnické studium 18. KVĚTEN – Technická univerzita v Liberci se

personální inzerce

Výběrová řízení primár gynekologickopôrodníckeho oddelenia Riaditeľ Nemocnice s poliklinikou Brezno, n. o., vyhlasuje výberové konanie na obsadenie funkcie primár gynekologicko-pôrodníckeho oddelenia.

Kvalifikačné predpoklady: vysokoškolské vzdelanie II. stupňa – lekárska fakulta, špecializácia II. stupňa v odbore gynekológia a pôrodníctvo, prax v príslušnom odbore, organizačné a riadiace schopnosti.

Predpokladaný termín nástupu: dohodou.

K žiadosti o účasť na výberovom konaní je potrebné doložiť: profesijný životopis, výpis z registra trestov, kópie dokladov o dosiahnutom vzdelaní a špecializácii. n

Prihlášku do výberového konania s požadovanými dokladmi zašlite na adresu: Nemocnica s poliklinikou Brezno, n. o., Personálne oddelenie, Banisko 1, 977 42 Brezno.

přednosta/přednostka Chirurgické kliniky Ředitel Fakultní nemocnice Hradec Králové a děkan Lékařské fakulty UK v Hradci Králové vypisují výběrové řízení na místo přednosty/přednostky Chirurgické kliniky.

Kvalifikační požadavky: magisterské VŠ vzdělání lékařského směru, akademická kvalifikace profesor nebo docent (nebo předpoklady pro zahájení řízení do 1 roku), specializace v oboru v souladu se zákonem č. 95/2004 Sb., v platném znění, osobní a profesní předpoklady pro řízení kliniky, pedagogická praxe 5 let v oboru a minimálně 10 let odborné praxe, vědecká a publikační aktivita, řešení vědeckých grantů a projektů, aktivní znalost anglického jazyka, zdravotní způsobilost a bezúhonnost ve smyslu zákona č. 95/2004 Sb., v platném znění, splnění předpokladu pro výkon funkce ve smyslu zákona č. 451/1991 Sb., v platném znění.

K přihlášce je třeba přiložit: profesní životopis s uvedením přehledu o odborné, n

vědecké, grantové a publikační činnosti, ověřené doklady o dosaženém vysokoškolském vzdělání, získaných titulech a akademických kvalifikacích a specializaci, přehled o dosavadní praxi potvrzený zaměstnavatelem, osvědčení a čestné prohlášení podle zákona č. 451/1991 Sb., v platném znění, doklad o zdravotní způsobilosti ve smyslu zákona č. 95/2004 Sb., v platném znění, výpis z rejstříku trestů (ne starší 3 měsíců), souhlas se zpracováním osobních údajů v souladu se zákonem č. 101/2000 Sb., v platném znění, koncepci řízení pracoviště.

Datum nástupu po vzájemné dohodě.

Platové podmínky: ve FN HK dle zákoníku práce, doplňujících nařízení vlády a dle kolektivní smlouvy a na LF UK v HK podle mzdového předpisu Univerzity Karlovy v Praze.

Přihlášky zasílejte do 23. 6. 2016 na Personální oddělení, Fakultní nemocnice Hradec Králové, Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové.

Volná místa Zdravotní laborant pro FTO/krevní banka Všeobecná fakultní nemocnice v Praze přijme zdravotního laboranta pro FTO/krevní banka.

Nástup červen 2016.

Kontakt: vrchní sestra Mgr. Drdová, tel.: 224 962 753, 725 813 716, e-mail: ilona.drdova@vfn.cz Kompletní znění inzerátu na: www.vfn.cz /kariéra/ n

n Více pozic – lékaři Dětská psychiatrická nemocnice Opařany přijme do pracovního poměru: – dětského a dorostového psychiatra – psychiatra – lékaře po absolvování základního kmene v pediatrii nebo psychiatrii – absolventa se zájmem o dětskou a dorostovou psychiatrii.

Plat absolventa po zapracování až 35 000 Kč.

Nadstandardní zaměstnanecké benefity.

Informace: Ing. T. Nagyová, tel.: 724 379 233, e-mail: tatjana.nagyova@dpnoparany.cz

Condrosulf 800

IBI-C800-003-2016-05

®

Jak může CONDROSULF® prospět vašim pacientům s osteoartrózou…?

je indikován k léčbě degenerativních kloubních onemocnění zejména gonartrózy, koxartrózy a artrózy kloubů prstů ruky2 má prokázaný symptomatický a chorobu modifikující efekt1, 3-18 dobrá bezpečnost a snášenlivost srovnatelná s placebem1, 6, 14, 18 Zkrácená informace o přípravku CONDROSULF 800 mg Léčivá látka a léková forma: chondroitini natrii sulfas 800 mg, potahované tablety nebo (4 g granulí) chondroitini natrii sulfas 800 mg, granule pro perorální roztok. v jednom sáčku (4 g granulí). Pomocné látky se známým účinkem: Jeden sáček obsahuje sodík (více než 1 mmol), sorbitol, oranžovou žluť. Terapeutické indikace: Přípravek CONDROSULF je indikován k léčbě degenerativních kloubních onemocnění, zejména gonartrózy, koxartrózy a artrózy kloubů prstů ruky. Přípravek je určen pro dospělé pacienty ve II. a III. stadiu onemocnění podle Kellgrena, méně vhodný je pro pacienty s velmi pokročilým stavem onemocnění. Dávkování a způsob podání: Dospělí: Zahajovací léčba po dobu 2 týdnů: dvakrát denně 1 potahovaná tableta. Udržovací léčba po dobu 2 - 3 měsíců: jedenkrát denně 1 potahovaná tableta. Po ukončení kúry se doporučuje 3 měsíční období bez léčby a případné opakování kúry. Způsob podání: potahované tablety je možno užívat před jídlem, během jídla nebo po jídle s dostatečným množstvím tekutiny. Užívání po jídle se doporučuje u nemocných s citlivým žaludkem. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku, uvedenou v bodě 6.1.. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Přípravek není určen pro děti a dospívající do 18 let. Interakce: Nejsou dosud známé. Těhotenství a kojení: Dosud nebyly provedeny kontrolované klinické studie u těhotných žen a bezpečnost používání přípravku v těhotenství a během kojení nebyla prokázána. Nežádoucí účinky: Gastrointestinální poruchy: Velmi vzácné: zažívací potíže (tlak v žaludku, pálení žáhy, nevolnost nebo nucení na zvracení), které obvykle nevedou k přerušení léčby. Poruchy imunitního systému: Velmi vzácné: alergické reakce (např. kožní vyrážky). Poruchy nervového systému: Velmi vzácné: bolest hlavy, únava. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte při teplotě do 25°C. Druh obalu a velikost balení: PAD-Al-PVC/Al blistr, krabička, velikost balení: 30 nebo 90 potahovaných tablet. Papír/Al/PE sáčky, krabička, velikost balení 30 nebo 90 sáčků po 4 g granulí. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: IBSA Slovakia s.r.o., Bratislava, Slovenská republika. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A): 29/103/01-C (tablety), 29/102/01-C (granulát). DATUM REVIZE TEXTU: 28. 1. 2015.

Před předepsáním přípravku se, prosím, seznamte s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku.

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Všimněte si, prosím, změn v informacích o léčivém přípravku.

Výrobce/dovozce: , spol. s r.o.® Senovážné nám. 5, 110 00 Praha 1 e-mail: ibi @ibi.cz, www.ibi.cz Vyrobeno ve spolupráci s:

IBSA Institut Biochimique SA Lugano, Švýcarsko

Dobře známé přípravky pro viskosuplementaci v léčbě bolesti a omezení hybnosti při osteoartróze† 1 APLIKACE (INJEKCE) předplněná stříkačka • 2,5 ml - 2,0% obsahuje jednu injekční jehlu

... a nová

generace přichází*

2–3 APLIKACE 1 předplněná stříkačka • 1 ml - 0,8% VHODNÉ PRO MALÉ KLOUBY

Výrobce:

IBSA Farmaceutici Italia srl Via Martiri di Cefalonia, 2 - 26900 Lodi – Italia e-mail: info@ibsa.it

Distributor: , spol. s r. oo..

Myslbekova 25, 169 00 Praha 6, Česká republika e-mail: ibi@ibi.cz

Kyselina hyaluronová 3,2% Hybridní kooperující komplexy H-HA a L-HA *Zdravotnický prostředek bude dostupný do konce roku 2016. † Sinovial 0,8% a Sinovial One jsou částečně hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění u pacientů s gonartrózou.

Ostatní přípravky nebo indikace nejsou hrazeny.

H-HA – vysokomolekulární kyselina hyaluronová L-HA – nízkomolekulární kyselina hyaluronová

IBI-SIN-003-2016-05

3 APLIKACE 1 předplněná stříkačka 2 ml - 0,8%