Am review 3 4 2016 listovačky by Care Comm s.r.o.

AMReview 3-4 AK TUALIT Y Z MEDICÍNY A SYSTÉMU ZDR AVOTNÍ PÉČE / 15. února 2016 / cena 26 Kč / ISSN 2336-7326

MEDICÍNSK Á REVIEW

KONGRESOVÁ REVIEW

TÉMA HIGH-TECH

PragueONCO 2016

MPI posouvá dimenzi preklinického výzkumu

Umírněný optimismus 7 je v onkologii žádoucí

Post-ASCO GIT – žhavé 8 poznatky o zhoubných nádorech GI traktu

TÉMA ÚHRADA ZDRAVOTNÍ PÉČE

Letošní úhradová vyhláška přinesla pro nemocnice řadu pozitivních změn

Colours of Sepsis 2016

HOT NEWS

Spektrum kochleárních implantátů se v ČR stále rozšiřuje

Senectus ipsa est morbus – platí to v intenzivní péči?

„Obecně řečeno jsem rád, že se rozbíhá zdravá soutěživost mezi klinikami, vždyť dnes kromě Motola implantují kochleární implantáty v Brně a Ostravě, a pokud vím, tak se k tomu chystají v Hradci Králové. A jak je vidět, pouštějí se i do dalších zajímavých aplikací.“

„Myslím, že by se intenzivisté měli zasadit o to, aby v nemocnicích existoval geriatrický režim, který by nemarnil jejich práci.“

Prof. MUDr. Josef Syka, DrSc., vedoucí oddělení neurofyziologie sluchu Ústavu experimentální medicíny AV ČR

MUDr. Zdeněk Kalvach, Cesta domů, Praha

Anticoagulation Academy Scientific Meeting

PRO LÉKAŘSKÉ PRAXE

Psychosomatika – kapitola druhá: Emoce

Jak dále a lépe v péči 22 o pacienta s těžkou sepsí a multiorgánovým selháváním

Nová éra antikoagulační 28 léčby aneb Kruh se uzavírá

PRO LŮŽKOVÁ ZAŘÍZENÍ

Třináctá komnata komplikací diabetu

Nositelné technologie – 53 nový prvek i ve zdravotnictví

Inzulin – konsensus 35 i kontroverze

Téma

TÉMA

Téma HIGH-TECH

Ministr chce zrychlit tempo růstu platů a mezd

Kongresová review

PragueOnco 2016 Kolorektální karcinom – prioritou zůstává antiangiogenní léčba 11 Beznaděje (a naděje?) karcinomu pankreatu

Guidelines pro léčbu pokročilého ER+ Ca prsu čekají brzy velké změny

Imunoterapie melanomu – sólo i kombi 18

AM REVIEW

z obsahu

MPI posouvá dimenzi preklinického výzkumu nejen na 1. LF UK Do České republiky zamířila zcela nová tomografická technologie zobrazování paramagnetických částic (magnetic particle imager, MPI), kterou lze významem přirovnat k objevu rentgenových paprsků. Přístroj, který ji využívá, tvoří součást Centra pokročilého preklinického zobrazování (Center of Advanced Preclinical Imaging, CAPI). Toto pracoviště mezinárodního významu bylo 9. února slavnostně otevřeno na 1. LF UK v Praze.

Colours of Sepsis 2016 Nutriční intervence u kriticky nemocných 24 Anticoagulation Academy Scientific Meeting Nová éra antikoagulační léčby aneb Kruh se uzavírá

1. konference Mladých praktiků Moderní technologie jdou praktikům na ruku

RNDr. Luděk Šefc vysvětluje, že MPI, který je umístěn ve Faradayově kleci, umožňuje přímou detekci pozice paramagnetických nanočástic v oscilujícím magnetickém poli. Tato technologie je 1000krát rychlejší než PET a 100krát citlivější než MRI.

Třináctá komnata komplikací diabetu Inzulin – konsensus i kontroverze 35 Aktuální přehled kongresů a sympozií v ČR a SR Medicínská review

Foto: archiv 1. LF UK

Ve veřejnosti převládá spokojenost s poskytováním lékařské péče

Celotělové vyšetření magnetickou rezonancí i pro pacienty se srdečními přístroji 45 Evropa má 1095 dní na zavedení systému ověřování léků

Názor Protonová léčba Ca prostaty je prokazatelně efektivnější než fotony

Ortoped E. Wondrák a dějiny lékařství

Personální inzerce

Uplatnění MPI prozatím najde v preklinickém výzkumu, který podle očekávání ještě více zdokonalí. „Dostáváme se na naprosté ostří dnešní vědy v experimentální oblasti,“ konstatoval děkan 1. LF UK prof. MUDr. Aleksi Šedo, DrSc., na tiskové konferenci uspořádané u příležitosti zahájení provozu CAPI. Nejstarší lékařská fakulta v ČR je teprve třetím pracovištěm ve světě (prvním mimo Německo), kde byl přístroj komerčně instalován. V budoucnu – odborníci doufají, že v řádu let – by technologie MPI měla být dostupná také v humánní medicíně. „Špioni“ podají dokonalou zprávu

V tomto čísle také: Farmakoterapeutické informace SÚKL

„Moderní biomedicínský výzkum v posledních desetiletích expanduje neuvěřitelnou rychlostí.

Získáváme ohromné množství poznatků – především v oblasti molekulární biologie. Víme už hodně o tom, jak fungují buňky, ale také potřebujeme zjistit další poznatky o tkáních a celém organismu,“ uvedl RNDr. Luděk Šefc, CSc., vedoucí CAPI. Připomněl, že na důležitosti v biomedicíně nabývá jak využívání laboratorních zvířat, tak následné propojení výsledků základního výzkumu s jejich klinickou aplikací, pro něž se vžil termín „bench-to-bedside“. MPI umožňuje studovat procesy v živém organismu v reálném čase, a to sledováním pozice tzv. špionů – superparamagnetických nanočástic oxidů železa (SPIONs) – v měnícím se magnetickém poli. „Tyto částice můžeme vstříknout do krevního oběhu, čímž získáme vykres-

AM Review | číslo 3–4/2016, vyšlo 15. února 2016 | ISSN 2336-7326 | Registrace MK ČR E 22087 | Copyright © Ambit Media, a. s., 2016 | cena: 26 Kč, cena pro předplatitele 23 Kč | Vychází minimálním distribuovaným nákladem 25 000 výtisků | vydavatel: Ambit Media, a. s., www.ambitmedia.cz | ředitel společnosti: RNDr. Martin Slavík | adresa: Klicperova 604/8, 150 00 Praha 5 | www.amreview.cz | tel. 222 352 576, fax 222 352 572 | amreview.redakce@ambitmedia.cz | šéfredaktor: Jan Kulhavý (jak), jan.kulhavy@ambitmedia.cz | redakce: Mgr. Kristýna Čillíková (čil), kristyna.cillikova@ambitmedia.cz | Mgr. Tomáš Polák (top), tomas.polak@ambitmedia.cz | PaedDr. Jaroslava Sladká (jas), jaroslava.sladka@ambitmedia.cz | Eva Srbová (esr), eva.srbova@ambitmedia.cz | PaedDr. Lenka Šámalová (šal), lenka.samalova@ambitmedia.cz | Mgr. et Mgr. Kristýna Tesařová (tek), kristyna.tesarova@ambitmedia.cz | Ing. Jana Tlapáková (jat), jana.tlapakova@ambitmedia.cz | stálí spolupracovníci redakce: Klára Picková (kip) | PhDr. Helena Chvátalová (hech) | PhDr. Jaroslav Houštecký (jh) | grafická úprava: Jindřich Studnička | jazyková redakce: Mgr. Martin Tarant | obchod: Mgr. Blanka Turinová, MBA, group sales manager, blanka.turinova@ambitmedia.cz, tel.: 222 352 574, 724 811 983 | Mgr. Eva Sádlová, key account manager, eva.sadlova@ambitmedia.cz, tel.: 605 208 985 | Josef Müller, key account manager, josef.müller@ambitmedia.cz, tel.: 730 169 422 | Štěpánka Korbová, sales manager personální inzerce: stepanka.korbova@ambitmedia.cz, radkova.inzerce@ambitmedia.cz, tel. 737 178 313 | marketing: Mgr. Julie Langerová, DiS., marketing manager, julie.langerova@ambitmedia.cz, tel. 725 826 434 | Marta Hladíková, produkční marketingu, marta.hladikova@ambitmedia.cz, tel. 725 778 002 | Lenka Vimmerová, referent předplatného a distribuce, lenka.vimmerova@ambitmedia.cz | tisk: AHOMI, s. r. o., U Louže 579, 250 67 Klecany | předplatné ČR: POSTSERVIS, oddělení předplatného, Poděbradská 39, 190 00 Praha 9, fax 284 011 847, predplatne@ambitmedia.cz, infolinka 800 300 302, www.postabo.cz | předplatné SR: Mediaprint Kapa – Pressegrosso, a. s., oddelenie inej formy predaja, Vajnorská 137, 830 00 Bratislava 3, tel. +421 244 458 821, fax +421 244 458 819, predplatne@abompkapa.sk | dáno do tisku: 11. února 2016 | příští číslo vychází: 7. března 2016 | Volně neprodejné, určeno odborné zdravotnické veřejnosti. Přetisk a jakékoliv šíření je povoleno pouze se souhlasem vydavatele. Nevyžádané příspěvky se nevracejí. Redakce neodpovídá za jazykovou správnost inzerátů. Ambit Media, a. s., využívá zpravodajství z databází ČTK, jejichž obsah je chráněn autorským zákonem. Přepis, šíření či další zpřístupňování tohoto obsahu či jeho části veřejnosti, a to jakýmkoliv způsobem, je bez předchozího souhlasu ČTK výslovně zakázáno.

www.amreview.cz

www.facebook.com/AMReview.cz

http://twitter.com/amreview_ambit

2 Téma

AM Review 3–4 2016

Snímek: Albira PET/SPECT/CT, Notre Dame University, USA, in colaboration with Prof. Dr. W. M. Leevy

lení kompletního cévního zásobení. Slouží také k označení struktur, které chceme v organismu detekovat – třeba jednotlivých buněk, makromolekul nebo lékových nosičů. Následně lze sledovat, jak se v organismu pohybují,“ vysvětlil RNDr. Šefc s tím, že další využití najde MPI například v nanorobotice nebo kardiovaskulárním výzkumu. Výsledkem vyšetření je velmi rychlé zobrazení, které umožňuje průběžné pozorování objektů s rozlišením do 0,4 mm, a dále také pořízení libovolně dlouhého videozáznamu, z nějž se dá zjistit jejich aktuální lokalizace. RNDr. Šefc zdůraznil, že metoda je velmi citlivá a sledovanému objektu „nepůsobí žádnou radiační zátěž ani nevyžaduje použití potenciálně alergizujících toxických jodových sloučenin ke zvýšení kontrastu, dodnes využívaných v angiografii“. Praktický význam pro medicínu

Ačkoli je využití technologie MPI v klinické medicíně prozatím hudbou budoucnosti, prospěšná jí bude už nyní. Významné uplatnění metoda najde v oblasti vývoje a preklinického testování nových léků, jejich farmakokinetiky i farmakodynamiky a reakce tkání na podávanou látku. „Léčivo lze díky MPI označit a po

vstříknutí do krevního oběhu lze sledovat, jak putuje organismem, zda se dostává do míst, kam je třeba, a zda a jak na ně tkáň odpovídá,“ upřesnil RNDr. Šefc. V budoucnu by přístroje MPI mohly být instalovány ve velkých klinikách. „Technologie by měla odstranit nevýhody nyní používaných metod, a to zátěž pro organismus nemocného či schopnost poskytnout jen statický obraz,“ přiblížil RNDr. Šefc. „Dnes mají pacienti například s renálním onemocněním asi 30procentní riziko vážného poškození ledvin při používání kontrastní látky při angiografii. MPI umožní provádět angiografii netoxickou. Po nástřiku magnetického kontrastu bude možné u nemocného sledovat, kudy se látka pohybuje cévním řečištěm, vytvořit jeho obraz a v případě obstrukce cévy najít přesně pozici, kam je potřeba umístit stent,“ doplnil. Výjimečnost CAPI – vše v jednom

MPI ale není jediným důvodem, proč lze CAPI označit za výjimečné pracoviště svého druhu. Jeho jedinečnost spočívá i v tom, že zde lze vyšetřovaný organismus, konkrétně malá laboratorní zvířata (myši, potkany), zobrazit vícero metodami a získané obrazy vzájemně sloučit.

Schéma: 1. LF UK

Multimodální zobrazovač PET/SPECT/CT umožňuje kvantitativní 3D tomografické zobrazení radioizotopů, kostí a měkkých tkání při neinvazivních farmakologických a biologických vyšetřeních.

„Zjistíme tak mnohem víc informací o pozorovaném objektu zájmu. Multimodální vyšetření obvykle zahrnují překryv maximálně tří až čtyř metod, v našem centru je však bude možné sloučit až z šesti různých,“ uvedl RNDr. Šefc. Vědci budou mít kromě MPI k dispozici výpočetní tomograf (CT), magnetickou rezonanci (MRI), pozitronový emisní tomograf (PET), jednofotonový výpočetní tomograf (SPECT) i optický zobrazovač. „CAPI tedy poskytuje jak anatomické, tak molekulární – funkční – zobrazování, kde lze aktuálně využívat řadu technologií. Například optické zobrazování místa, kde probíhá určitý proces, za pomoci fluorescence, luminiscence, nebo izotopové metody, třeba pozitronovou emisní tomografii,“ popsal RNDr. Šefc. Jako příklad, jak hlubokého ponoru do studované problematiky lze na jeho pracovišti docílit, uvedl možnosti, které se zde vědcům nabízejí třeba při pozorování nádoru: v CAPI lze současně znázornit nádor pomocí PET v pozici podle kostry (CT), měkkých orgánů (MRI), cévního ře čiště (MPI), pozorovat množství mrtvých buněk (SPECT) a také třeba akumulaci fluorescenčně značených imunitních buněk (optické zobrazení). Centrum bude k dispozici nejen 1. LF UK, ale i zájemcům z dalších vysokých škol, výzkumných institucí a průmyslu – v tuzemsku i zahraničí. „O spolupráci již projevily zájem firmy z Německa, Švýcarska, Kanady a dalších zemí,“ uvedl RNDr. Šefc. Jak dále poznamenal, pražské centrum se bude rovněž podílet na vývoji aplikací pro MPI. Podle prof. Šeda je vybudování propojeného komplexu souvisejících technologií „největší strategickou investicí do vědeckého vybavení 1. LF UK v její novodobé historii“. Jak doplnil, náklady na vybudování centra, v nichž je zahrnut nákup technologií a přístrojů včetně stavební a technické přípravy, představují přibližně 136 miliónů korun. Podporu projekt získal z Operačního programu Výzkum a vývoj pro inovace (VaVpI). Více informací o centru najdete na webových stránkách capi.lf1.cuni.cz. ESR

Téma 3

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Téma NOVÁ LEGISLATIVA

Ministr chce zrychlit tempo růstu platů a mezd MUDr. Svatopluk Němeček, MBA, ministr zdravotnictví ČR, poskytl médiím informaci o legislativní aktivitě resortu v roce 2016.

Mottem činnosti pro rok 2016 je podle ministra dále pracovat na dostupnosti zdravotnického personálu a na spravedlivých odměnách pro zdravotníky. Zásadním činem je v tomto směru novela zákona č. 95/2004 Sb., o podmínkách získávání a uznávání odborné způsobilosti a specializované způsobilosti k výkonu zdravotnického povolání lékaře, zubního lékaře a farmaceuta, která jednak zlepší postavení mladých lékařů v ČR a jednak horizontální prostupnost mezi jednotlivými obory. Předpokládaná účinnost novely zákona č. 95/2004 Sb. je v průběhu roku 2016. Neméně důležité je zajištění dostatečného počtu všeobecných sester a fyzioterapeutů –jedním z instrumentů je novelizace zákona č. 96/2004 Sb. o podmínkách získávání a uznávání způsobilosti k výkonu nelékařských zdravotnických povolání a k výkonu činností souvisejících s poskytováním zdravotní péče. Novela bude vládě předložena k projednání v dubnu 2016. Zvažuje zkrácení přípravy na výkon základních ošetřovatelských a odborných činností sestry ze 7 let na 4 nebo 5 let. Možné varianty nového vzdělávání se nyní projednávají s ministerstvem školství. Svatopluk Němeček prý považuje samozřejmé usilovat o další zlepšování finančního ohodnocení zdravotníků, zdrojem pro to by měla být i valorizace platby pojistného za „státní“ pojištěnce. Letos bude podle ministra předložen návrh zákona, který tuto pravidelnou valorizaci zavede. „Umožní to významné zrychlení tempa růstu platů a mezd ve zdravotnictví,“ soudí šéf resortu. Dalším legislativním úkolem je podle ministra protikuřácký zákon neboli zákon o ochraně zdraví před škodlivými účinky návykových látek. „Včera (15. prosince, pozn. red.) prošel prvním čtením a udělám vše pro to, aby se v průběhu projednávání v parlamentu nestal zákon bezzubým a chránil zdraví obyvatel ČR,“ řekl S. Němeček. Přenastavení úhrad

Intenzivně se v roce 2016 bude pokračovat v pracích na projektu „DRG restart“ a novele zákona č. 372/2011 Sb., o zdravotních službách. Tato norma je podle ministra velice důležitá pro prosazování dlouhodobého cíle přenastavit systém úhrad lůžkové péče. Jde také o jasné pojmenování pozice, kompetence a odpovědnosti správce Národního zdravotnického informačního systému (NZIS) a dat v systému hodnocení indikátorů kvality a bezpečnosti zdravotních služeb.

Svatopluk Němeček také informoval o podpoře preventivních programů HIV/AIDS a dalších screeningů. Pro rok 2016 se v dotačním programu podařilo zajistit 11 916 000 Kč a pro Národní program řešení problematiky HIV/AIDS pak 10 945 000 Kč. „Dotační programy se tak stávají opět klíčovými nástroji podpory zdraví v ČR. Prevence HIV/AIDS byla v posledních letech podceňována, proto ministerstvo pracuje na nápravě a věnuje prevenci maximální pozornost. Navyšujeme jak dotace pro přímo řízené organizace, které pracují na programech souvisejících s problematikou HIV, tak pro široké spektrum organizací pracujících ve veřejném prostoru, včetně neziskových. Celkem jsme tedy proti stavu v minulých letech, kdy na prevenci šly jen necelé 3 milióny korun, ještě pro letošní rok uvolnili na aktivity proti šíření HIV více než 11 miliónů a pro rok příští už půjde o téměř 19 miliónů,“ řekl ministr s tím, že proběhne ještě jednání o navýšení finanční podpory. Neziskové nemocnice

V průběhu roku 2016 bude také pokračovat odborná debata o návrhu zákona o neziskových zdravotnických organizacích. „Zabráníme privatizaci krajských nemocnic,“ prohlásil S. Němeček v této souvislosti. Cílem novely je upravit novou právní formu právnické osoby – neziskovou zdravotnickou organizaci, jejíž hlavní činností bude poskytování lůžkové péče a navazujících zdravotních

služeb. V rámci této právní formy budou upraveny také univerzitní nemocnice, které vzniknou přeměnou nemocnic fakultních. Norma počítá také s tím, že hlavní činností neziskové zdravotnické organizace nebude podnikání a bude považována za službu obecného hospodářského zájmu. Příjmy neziskové zdravotnické organizace bude možné využít jen na úhradu výdajů spojených s její činností. Pojišťovny budou mít povinnost uzavřít s neziskovou zdravotnickou organizací smlouvu o poskytování a úhradě hrazených zdravotních služeb za podmínek stanovených předpisy o veřejném zdravotním pojištění. Plán investic

„Snažíme se dále opravovat nemocnice, aby pacientům nespadly na hlavu,“ je napsáno v úvodu informace o chystaných zásadních investicích MZ. Plánované výdaje na financování programů reprodukce majetku činí 1,4 mld. Kč, což je cca 20 % z celkových výdajů kapitoly MZ. Vláda 20. 8. 2015 schválila dokument „Záměr ministerstva zdravotnictví v oblasti strategických investic do roku 2020“, který realizaci investičních akcí v přímo řízených organizacích umožňuje. V tomto případě není možné financování ze strukturálních fondů EU. MZ vyhodnotilo jako nezbytné 7 strategických investic, a to v závislosti na finančních možnostech státního rozpočtu v jednotlivých letech, míře spoluúčasti vlastních zdrojů žadatele a stavu připravenosti akce (viz tabulku). TOP

Zdroj: MZ ČR

Strategické investice MZ ČR (mld. Kč) Pro

Název investiční akce

Předpokládaný termín realizace

Celková výše investice

Podíl vlastních zdrojů

Požadavek na výdaje SR

FN Brno

Výstavba GPK

2016–2019

1,95

30 %

1,365

FN Olomouc

Rekonstrukce a dostavba hlavní budovy

2016–2019

1,5

30 %

1,05

FN Plzeň

Výstavba pavilonu chirurgických oborů

2016–2020

1,5

30 %

1,05

Thomayerova nemocnice, Praha

Centrální urgentní příjem

2016–2020

0,8

30 %

0,56

IKEM, Praha

Výstavba budov G1 a G2

2016–2018

0,75

30 %

0,525

VFN v Praze

Výstavba nového sdruženého objektu

2017–2021

1,53

30 %

1,071

FN Hradec Králové

Rekonstrukce pavilonu chirurgických oborů

2017–2022

30 %

1,4

CELKEM

10,03

7,021

4 Téma

AM Review 3–4 2016

Téma ÚHRADA ZDRAVOTNÍ PÉČE

Letošní úhradová vyhláška přinesla pro nemocnice řadu pozitivních změn Níže popisovaný mechanismus úhrad péče pro nemocnice v r. 2016 je dán vyhláškou č. 273/2015 Sb., o stanovení hodnot bodu, výše úhrad hrazených služeb a regulačních omezení pro rok 2016 (úhradová vyhláška, dále jen ÚV 2016). Mechanismus úhrady uvedený v ÚV 2016 je zdravotní pojišťovna (ZP) povinna aplikovat, pokud se poskytovatel a ZP při dodržení zdravotně pojistného plánu dané ZP nedohodnou jinak (podle par. 17 odst. 5 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění).

Obecně lze říci, že celková úhrada se skládá ze šesti samostatných dílčích složek: 1. individuálně smluvně sjednané složky úhrady (ISU); 2. léčiva označená symbolem „S“ (tzv. centrová léčiva); 3. úhrada vyčleněná z úhrady formou případového paušálu; 4. úhrada formou případového paušálu; 5. ambulantní péče; 6. ú hrada za výkon s kódem 78890 (signální výkon indikace odběru orgánu nebo orgánů od zemřelého dárce) ve výši 10 000 Kč. Hlavní změny oproti r. 2015

Proti roku 2015 dochází v ÚV 2016 k těmto hlavním metodickým rozdílům: n C entrová léčiva – beze změny. n A kutní lůžková péče: - ISU – dochází k rozšíření DRG bází hrazených formou ISU; - z úhrady případového paušálu se vyčleňují některé DRG báze, které jsou hrazeny podle pravidel DRG; - ve výpočtu úhrady se přestal používat koeficient změny počtu pojištěnců jednotl. ZP; - u případového paušálu se zohledňuje vyšší objem poskytnuté péče. n A mbulantní péče: - ve výpočtu úhrady se přestal používat koeficient změny počtu pojištěnců jednotl. ZP; - nad rámec maximální úhrady se nově – podle vykázání – hradí: • krevní deriváty, • screeningová vyšetření – mamografický screening, screening karcinomu děložního hrdla a kolorektálního karcinomu, • Z ULP a ZUM v odb. 305, 306, 308 a 309 poskytnutý v souvislosti s péčí o osoby, jimž bylo soudem nařízeno ochranné léčení. n Samostatně bez omezení je hrazen nový výkon 78890 zavedený do seznamu zdravotních výkonů k 1. 1. 2016. Mechanismus jednotlivých složek úhrady INDIVIDUÁLNĚ SMLUVNĚ SJEDNANÉ SLOŽKY

V roce 2015 byly do ISU zařazeny DRG báze pro implantace kardioverteru a kardiostimulátoru, výměnu kardiostimulátoru a perkutánní koronární angioplastiku, v r. 2016 se tato skupina

rozšiřuje o DRG báze pro transplantaci srdce nebo plic, transplantaci jater, transplantaci ledvin, autologní transplantaci kostní dřeně, operaci katarakty, bilaterární a vícenásobné velké výkony na kloubech dolních končetin, totální endoprotézu kyčle, lokte, zápěstí, totální a reverzní endoprotézu ramene a totální endoprotézu kolena a hlezna. Úhrada za tyto DRG báze by měla být smluvně sjednána mezi nemocnicí a ZP do 31. 3. 2016; v případě nedohody pak ÚV 2016 určuje výši úhrady, kterou lze charakterizovat jako 103 % průměrné úhrady za r. 2015 na 1 případ dané DRG báze vynásobené počtem případů dané DRG báze za r. 2016, nejvýše však do 103 % úhrady za r. 2015 za všechny DRG báze zařazené do ISU. Vzhledem k tomu, že nově zařazené DRG báze byly v r. 2015 součástí případového paušálu, ÚV 2016 stanovuje i způsob výpočtu průměrné úhrady za dané DRG báze, a to v podstatě ve výši odpovídající individuální základní sazbě dané nemocnice vynásobené průměrným CM dané báze na 1 případ navýšené o 3 % (poznámka: CM = celkový case-mix dané báze rovnající se součtu relativních vah jednotlivých případů zařazených do dané DRG báze). LÉČIVA OZNAČENÁ SYMBOLEM „S“

Úhrada je výkonová s omezením podle typu onemocnění, přitom výše omezení je závislá na typu onemocnění, konkrétně: - metabolické choroby – maximální úhrada na 1 unikátního pojištěnce je ve výši 100 % dvanáctinásobku průměrné měsíční úhrady vypočtené z těch měsíců roku 2015, během nichž byla léčba poskytována, počet léčených pojištěnců není limitován, - chronická onemocnění – maximální úhrada je ve výši 100 % dvanáctinásobku průměrné měsíční úhrady vypočtené z těch měsíců roku 2015, během nichž byla léčba poskytována, vynásobené 108 % počtu unikátních pojištěnců léčených v roce 2015. Průměrná měsíční úhrada se vypočítává pro každé onemocnění zvlášť, maximální úhrada je definována pro celou skupinu (nikoliv pro každé jednotlivé onemocnění), - HIV/AIDS, hereditární angioedém a pro profylaxi rizikových dětí vystavěných expozici respiračního syncytiálního viru – úhrada za poskytnutá léčiva není limitována,

- ostatní onemocnění – maximální úhrada je ve výši 100 % celkové úhrady za r. 2015 vynásobené 104 % počtu unikátních pojištěnců léčených v roce 2015. ÚHRADA VYČLENĚNÁ Z ÚHRAD FORMOU PŘÍPADOVÉHO PAUŠÁLU

Do této složky úhrad jsou zařazeny DRG báze týkající se jednak porodů a péče o novorozence, jednak hospitalizací v souvislosti s HIV. Úhrada za tuto péči je striktně hrazena dle pravidel pro DRG, její výše není nijak limitována. Základní sazba je stanovena jako individuální základní sazba dané nemocnice vypočtená z úhrady r. 2014 a navýšena o 6 %. ÚHRADA FORMOU PŘÍPADOVÉHO PAUŠÁLU

Do této složky jsou zařazeny všechny ostatní DRG báze. Úhrada za ně je realizována tzv. případovým paušálem; případovým paušálem se přitom rozumí paušální úhrada ve výši 103 % úhrady za rok 2015 za tyto DRG báze, přitom podmínkou pro plnou úhradu je, aby konečný CM za rok 2016, tj. dosažený CM, korigovaný na základě řady ÚV 2016 sledovaných parametrů, dosáhl minimálně 99 % CM za případy roku 2015 přepočteného podle pravidel roku 2016. Vlastní výpočet skutečnosti, zda bude případový paušál (dále jen PÚ) krácen či nikoliv, je relativně složitý. Oproti předchozímu roku záleží nejen na dosaženém celkovém CM a průměrném CM na 1 případ hospitalizace (dále jen CMI), ale i na kódu ukončení. Pro celkové hodnocení se v r. 2016 samostatně sledují případy s kódem ukončení 4 (překlad na lůžko následné péče) anebo kódem 5 (překlad k jinému poskytovateli na lůžko akutní péče). Změna v jejich počtu a vliv této změny na PÚ je pak vyhodnocován samostatně podle tohoto pravidla: - pokud nárůst počtu případů ukončených kódem 4, resp. kódem 5, v r. 2016 bude menší nebo roven 5 %, pak do konečného hodnocení dosaženého CM za rok 2016 vstupuje CM za tyto případy bez krácení, - pokud nárůst počtu těchto případů bude větší než 5 %, pak dochází k poměrnému snížení jejich CM v závislosti na výši překročení nad 5 %. Vliv celkové výše CM za všechny ostatní případy (tj. DRG báze hrazené formou případového

Téma 5

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Zdroj: archiv autorky

Vliv celkové výše CM CM2016

podíl CMI2016 k CMI2015

dopad na PÚ

menší než 99 % z CM2015

menší či rovno 105 %

poměrné krácení PÚ dle nenaplnění CM2016

menší než 99 % z CM2015

větší než 105 %

dvojí krácení PÚ 1. snížení CM2016 2. poměrné krácení PÚ

větší než 99 % z CM2015

menší či rovno 105 %

PÚ se nekrátí, ale část péče zůstane neuhrazena

větší než 99 % z CM2015 – velké překročení – velké překročení – malé překročení – malé překročení

větší než 105 % – velké překročení – malé překročení – velké překročení – malé překročení

část péče zůstane neuhrazena, dle míry překročení může dojít i ke snížení PÚ – IPU se nekrátí, ale část péče zůstane neuhrazena – PÚ se nekrátí, ale část péče zůstane neuhrazena – PÚ se krátí, přitom část péče zůstane neuhrazena – část péče neuhrazena, může dojít i k menšímu krácení PÚ

rovno 99 % z CM2015

menší či rovno 105 %

optimální výsledek, úhrada v plné výši PÚ

rovno 99 % z CM2015

větší než 105 %

snížení CM2016, a tím i krácení PÚ

paušálu a neukončené kódem 4 a 5) a průměrného dosaženého CMI těchto případů na konečnou hodnotu CM vstupující do hodnocení, zda nemocnice splnila předepsaný objem pro rok 2016, lze charakterizovat schématem uvedeným v tabulce. Pozitivní změnou pro rok 2016 je, že pokud nemocnice poskytne výrazně vyšší objem akutní lůžkové péče (měřeno v CM), bude tato péče částečně finančně zohledněna. Konkrétně, pokud nemocnice poskytne v roce 2016 ve srovnání s rokem 2015 objem produkce měřený v CM vyšší než 107 %, dojde k navýšení hodnoty PÚ o 75 % z překročení. Přitom nejvyšší překročení, které bude zohledněno, je stanoveno na 15 % (vyšší procentní překročení se už dále nezohledňuje). Procento navýšení pak bude kráceno, pokud nedojde k odpovídajícímu nárůstu globálních unikátních pojištěnců hospitalizovaných (GUPhos) v DRG bázích hrazených formou případového paušálu. Příklad: nárůst CM bude 13 % (tj. 6 % nad stanovené minimum 7 % pro zohlednění): - pokud by byl nárůst GUPhos 3 % a více, je překročení zohledněno ze 75 %, tedy ve výsledku bude PÚ navýšena o 4,5 %; - pokud by byl nárůst GUPhos „jen“ 2,5 %, je překročení zohledněno ze 62,5 %, tedy ve výsledku bude PÚ navýšena o 3,75 %; - pokud by k nárůstu GUPhos nedošlo, překročení nebude zohledněno vůbec. Nad rámec případového paušálu se pak hradí skutečně poskytnuté specifické ZULP (převážně krevní deriváty) a výkony doprovodu s kódem 00031 a 00032 ve výši 375 Kč za výkon. AMBULANTNÍ PÉČE

Ambulantní péče v nemocnicích je v roce 2016 hrazena výkonově s hodnotami bodu stanovenými ÚV 2016 pro příslušný segment ambulantních poskytovatelů a s omezením maximální úhradou ve výši 103 % úhrady za ambulantní péči poskytnutou v roce 2015. Ve všech segmentech se dílčí úhrada počítá pro jednotlivé příslušné odbornosti, popř. pro vyjmenovanou skupinu výkonů v dané odbornosti.

Nad rámec maximální úhrady se hradí: - výkon 09563 – ústavní pohotovostní služba, - výkon 88101 – soudní pitva, - screeningová vyšetření – mamografický screening, screening karcinomu děložního hrdla a kolorektálního karcinomu, - ZULP označené symbolem „S“, - specifické ZULP, převážně krevní deriváty – stejný výčet jako v případě akutní lůžkové péče, - ZULP a ZUM v odb. 305, 306, 308 a 309 poskytnutý v souvislosti s péčí o osoby, jimž bylo soudem nařízeno ochranné léčení, - počet výkonů s kódem 09543 (signální kód pro klinické vyšetření) násobený 30 Kč, maximálně do výše odpovídající 30násobku počtu výkonů 09543 vykázaných v r. 2014. Regulační omezení

ÚV 2016 stanovuje pro nemocnice tato regulační omezení: - regulační omezení v případě zjištěného up codingu (chybné vykázání zdravotního výkonu či kódování diagnóz za účelem dosažení vyšší relativní váhy u daného případu hospitalizace) u DRG bází hrazených formou případového paušálu a DRG bází vyčleněných z úhrady formou případového paušálu; - regulační omezení na objem předepsaných léčiv a zdravotnických prostředků; - r egulační omezení na vyžádanou péči pro ambulantní pacienty. OMEZENÍ V PŘÍPADĚ UPCODINGU

Pokud zdravotní pojišťovna zjistí při kontrole odchylky od pravidel ve vykazování a kódování podle oficiální klasifikace pro vykazování a kódování, v jejichž důsledku došlo k nesprávnému zařazení případu do DRG skupiny s vyšší hodnotou relativní váhy, sníží hodnotu CM za r. 2016 vstupující do výpočtu úhrady o přesně stanovený násobek rozdílu mezi původním a revidovaným CM. Výše násobku je přitom závislá na tom, zda zdravotní pojišťovna revidovala jednotlivé případy nebo statisticky méně významný počet nesprávně zařazených případů či naopak revidovala statisticky významný počet nesprávně zařazených případů.

OMEZENÍ NA OBJEM PŘEDEPSANÝCH LÉČIV A ZDRAVOTNICKÝCH PROSTŘEDKŮ

Pokud průměrná úhrada na jednoho globálního unikátního pojištěnce (globální unikátní pojištěnec je pro tyto účely definován jako jedinečný výskyt čísla pojištěnce v ambulantní specializované péči bez ohledu na jednotlivé odbornosti, dále jen GUPamb) za předepsaná léčiva (s výjimkou ATC H01AC01 – léčba růstovým hormonem) a zdravotnické prostředky v r. 2016 bude vyšší než 100 % průměrné úhrady v r. 2014, zdravotní pojišťovna sníží poskytovateli celkovou úhradu o částku o dpovídající součinu 2,5 % z překročení uvedené průměrné úhrady a počtu GUPamb v r. 2016 za každé započaté 0,5 % překročení uvedené průměrné úhrady, nejvýše však 40 % z překročení. Při výpočtu průměrné úhrady na jednoho GUPamb a počtu GUPamb v r. 2016 se do výpočtu nezahrnou GUPamb, na které byl vykázán pouze zdravotní výkon 09513, dále se do regulačního omezení nezahrnují léčivé přípravky nebo zdravotnické prostředky schválené revizním lékařem. Pokud bude alespoň 50 % lékařských předpisů vydáno v elektronické podobě, navyšuje se hranice pro uplatnění regulační srážky ze 100 % průměrné úhrady v r. 2014 na 101 %. Příklad výpočtu výše regulační srážky v případě, že nemocnice nebude používat ePreskripci, resp. počet lékařských předpisů bude menší než 50 %: Průměrná úhrada za předepsaná léčiva a zdravotnické prostředky za rok 2014 byla 800 Kč, počet GUPamb v r. 2016 bude 100 000, pak: - pokud by průměrná úhrada v r. 2016 byla 805 Kč (nárůst o 0,63 %), výše regulační srážky bude 25 000 Kč, - pokud by průměrná úhrada v r. 2016 byla 825 Kč (nárůst o 3,13 %), výše regulační srážky bude 437 500 Kč, - pokud by průměrná úhrada v r. 2016 byla 850 Kč (nárůst o 6,25 %), pak výše regulační srážky bude 1 625 000 Kč. V případě, že by nemocnice vydala alespoň 50 % počtu lékařských předpisů v elektronické po-

6 Téma

AM Review 3–4 2016

době, pak by se výše regulační srážky snížila následovně: - pokud by průměrná úhrada v r. 2016 byla 805 Kč, pak je výše regulační srážky 0 Kč, - pokud by průměrná úhrada v r. 2016 byla 825 Kč, pak by výše regulační srážky činila 212 500 Kč (rozdíl činí 225 tis. Kč), - pokud by průměrná úhrada v r. 2016 byla 850 Kč, pak by výše regulační srážky činila 1 155 000 Kč (rozdíl činí 470 tis. Kč). OMEZENÍ NA VYŽÁDANOU PÉČI PRO AMBULANTNÍ PACIENTY

Pokud průměrná úhrada na 1 GUPamb za vyžádanou péči komplementu, vyjma vyžádané péče poskytnuté stejným poskytovatelem, bude v roce 2016 vyšší než 100 % průměrné úhrady v roce 2014, zdravotní pojišťovna sníží poskytovateli celkovou úhradu o částku odpovídající součinu 2,5 % z překročení uvedené průměrné úhrady a počtu GUPamb v roce 2016 za každé započaté 0,5 % překročení uvedené průměrné úhrady, nejvýše však 55 % z překročení, přitom pro účely stanovení výše průměrných úhrad se výkony vyžádané péče za rok 2014 ocení podle seznamu výkonů ve znění účinném k 1. lednu 2016 hodnotou bodu platnou pro rok 2016. Při výpočtu průměrné úhrady na 1 GUPamb a počtu GUPamb v r. 2016 se do výpočtu – stejně jako v případě předepisovaných léčiv – nezahrnují GUPamb, na které byl vykázán pouze zdravotní výkon 09513. Do regulačního omezení na vyžádanou péči se nezahrnují zdravotní výkony mamografického screeningu, screeningu karcinomu děložního hrdla a screeningu kolorektálního karcinomu. Výhody a nevýhody úhradového mechanismu pro nemocnice podle ÚV 2016

Za jednoznačnou výhodu lze považovat to, že technicky je úhrada dobře spočitatelná a v případě, že nemocnice poskytne zhruba stejný objem péče jako v roce 2015, má zaručen 3% nárůst úhrady ve srovnání s rokem 2015. V této souvislosti je třeba se zmínit o tom, že ÚV 2016 obsahuje rovněž řadu specifických ustanovení „neúhradového“ typu. Jako nejzajímaInzerce

adateľské

vější se pak jeví – v návaznosti na téměř jistý DRG báze vyčleněné z úhrady formou pří3% nárůst úhrady – ustanovení, že 1,5 % celkopadového paušálu. Úhrada je zde nastavena vé úhrady za případový paušál a ambulantní podle pravidel pro DRG, tj. základní sazba péči za rok 2015 je určeno na navýšení osobních krát relativní váha. Zatímco relativní váhy nákladů. pro jednotlivé DRG báze jsou pro všechny Mezi nevýhody ÚV 2016 pak patří: zdravotní pojišťovny jednotné a závazné, n n emožnost spočítat výši úhrady na začátku základní sazby se budou mezi sebou lišit roku z důvodu, že základem pro všechny možná i v desítkách procent, a to jak uvnitř výpočty (s výjimkou úhrady za DRG báze nemocnice (pro každou zdravotní pojišťovvyčleněné z úhrady formou případového paunu bude jiná základní sazba), tak i mezi jedšálu) jsou údaje roku 2015. Vyúčtování roku notlivými nemocnicemi (od jedné zdravot2015 od jednotlivých zdravotních pojišťoven ní pojišťovny budou základní sazby pro jedbude známo nejdříve v červnu 2016, a pokud notlivé nemocnice různé). Ve výsledku to nemocnice bude námitkovat výpočet výše znamená, že např. klasický vaginální porod úhrady za rok 2015, tak k dohodě o konečbude mít v České republice tolik cen, kolik ném vyúčtování roku 2015 může dojít o řaje porodnic v ČR násobených 7 (sedm je podu měsíců ještě později; čet zdravotních pojišťoven); n v zorec pro výpočet ISU není plně v souladu n z a nevýhodu lze považovat i to, že objem s metodikou úhrad DRG, speciálně v části poskytnuté lůžkové péče v roce 2015 se státýkající se extramurální péče. A i když je vá základem pro rok 2016, neboť pokud netechnicky dobře spočitatelný, lze v tomto mocnice v roce 2015 poskytla vyšší objem, případě mít určité připomínky ohledně vlastnež bylo požadováno pro plnou paušální ní metodiky výpočtu; úhradu, pak tento vyšší objem se stává zán Ú V 2016 nastavuje maximální výši úhrady kladem pro rok 2016, a naopak. Pokud nepro ambulantní péči, a pokud nemocnice mocnice poskytla v roce 2015 objem na miposkytne výrazně vyšší objem péče, zůstane nimální požadované hranici, pak i tento obtato péče neuhrazena. Pro příští roky by urjem je základem pro rok 2016. Dochází tak čitě bylo pozitivní, aby např. nebyla nijak nepřímo k efektu „rozevírání nůžek“ ve výlimitována vyžádaná péče jinými nemocniši jednotkových úhrad (např. zpětně spočtecemi pro lůžkové pacienty, resp. aby tato péné základní sazbě, zpětně spočtené hodnoče byla poskytující nemocnici uhrazena tě bodu apod.) jak mezi nemocnicemi od v plné výši. Úhrada za tuto tzv. extramuráljedné zdravotní pojišťovny, tak i uvnitř jední péči je nemocnici, která ji požadovala, né nemocnice od jednotlivých zdravotních odečítána v plné výši, přitom nemocnice, pojišťoven; která ji poskytla, nemá jistotu, že jí bude n j ako poslední negativum lze vnímat skutečv plné výši uhrazena, resp. pokud poskytunost, že úhradová vyhláška pro rok 2016 podjící nemocnice překročí maximální limit pro poruje méně ePreskripci (o jejím pozitivním ambulantní péči, zůstane část extramurální přínosu určitě nelze nijak pochybovat), než péče neuhrazena; tomu bylo v roce 2015, neboť hranice pro n p ři objemu poskytnuté lůžkové péče pod 99 % neuplatnění regulační srážky na objem pře(oproti roku 2015) se úhrada adekvátně snidepsaných léčiv a zdravotnických prostředžuje, ale vyšší objem se zohledňuje až při ků v roce 2015 byla stanovena – v případě, překročení CM o 7 %, a to ještě jen částečně; že bude alespoň 50 % lékařských předpisů n ú hradový mechanismus pro rok 2016 „zavydáno v elektronické podobě – 105 %, zakonzervovává“ nerovnosti ve výši úhrad tímco v roce 2016 je to „jen“ 101 %. u jednotlivých zdravotních pojišťoven. KlaRNDr. Marcela Ambrožová, www.traductera.sk sickou jednoduchou ukázkou je úhrada za STAPRO, s. r. o.

Preklady a tlmočenie Váš profesionálny partner

Váš profesionální partner pro odborné medicínské překlady a tlumočení

pre všetky svetové jazyky

čenie tlmočenia

ultánne tlmočenie

ých svetových

lady

Odborné překlady Grafické zpracování překladů Lokalizace software a www stránek Tlumočení Multimediální služby

[ T ] + 420 384 361 300 [ M ] + 420 777 333 637 [ E ] info@traductera.com

www.traductera.cz

AM REVIEW

KONGRESOVÁ REVIEW

PragueONCO 2016

27.–29. ledna 2016 Praha

Umírněný optimismus je v onkologii žádoucí Již před zahájením svého sedmého ročníku bylo možno o pražském mezioborovém onkologickém kolokviu možno říci, že se jedná o tradiční akci s mezinárodním renomé. Jako jediný z tuzemských onkologických kongresů se PragueONCO koná pod záštitou Evropské společnosti klinické onkologie (ESMO) a každoročně na ně přijíždějí významní zahraniční přednášející. Letos za všechny uveďme prof. Martine Piccartovou, úřadující prezidentku European CanCer Organisation (ECCO), jež v minulosti stála i v čele ESMO a European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC).

Prof. Luboš Petruželka. Foto: archiv 1. LF UK

„PragueONCO je vlastně takový tři dny trvající multidisciplinární onkologický tým se zahraniční účastí,“ konstatovala na setkání s novináři, jež zahájení letošního ročníku předcházelo, doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc., z Onkologické kliniky 1. LF UK, VFN v Praze a ÚVN-VFN, Praha, vědecký sekretář pražského mezioborového onkologického kolokvia, a dodala: „Cílem tohoto setkání je sjednotit pohled českých lékařů na vedení a cíl onkologické léčby.“ Kvalitní kongresy a semináře jsou dnes podle doc. Tesařové v onkologii obzvláště potřebné, protože se rapidně vyvíjejí odborné poznatky, které mají velice často přímý dopad na praxi a vedou ke změnám léčebných postupů. Onkolog tak musí být neustále ve střehu a kontinuálně se vzdělávat, protože jen tak může poskytovat pacientům skutečně profesionální péči. „Opomíjené“ diagnózy se těší novému zájmu

Kolokvium se letos poměrně obsáhle věnovalo znovuobrozené protinádorové imunoterapii, která přináší naději u diagnóz, kde jí dosud mnoho nebylo, ale která by zároveň podle prof. MUDr. Luboše Petruželky, CSc., přednosty Onkologické kliniky 1. LF UK, VFN v Praze a ÚVN-VFN, Praha, a prezidenta PragueONCO, měla být zatím vnímána s umírněným optimismem. Podle jeho slov je k imunoterapii třeba přistupovat racionálně a podávat ji jen ve skuteč-

ně indikovaných případech. Podání imunoterapie nesprávně vybraným pacientům může vést nejen k neúčinnosti léčby, ale i ke zbytečné zátěži pacienta nežádoucími účinky nebo ke zbytečné finanční zátěži zdravotního systému. Lékem na nepřiměřený optimismus je podle prof. Petruželky dostatek odborných informací a schopnost vybrat z nich údaje klinicky nejrelevantnější, o což se konkrétně pražské mezioborové onkologické kolokvium od svých prvopočátků snaží. Na druhé straně je to právě imunoterapie, která vrací do centra pozornosti tzv. forgotten cancers. Tedy „opomíjené“ zhoubné nádory, u nichž pro terapeutickou „neúspěšnost“ paradoxně klesá již tak nízká podpora financování výzkumu. Typickými příklady jsou podle prof. Petruželky karcinom pankreatu, malobuněčné karcinomy plic a také multiformní glioblastom. Onkologové jsou rukojmími svých vlastních úspěchů

Onkologii se sice u řady diagnóz daří významně prodlužovat život pacientů a současně udržovat jeho dobrou kvalitu, ale jako oboru jí její vlastní úspěch paradoxně přináší i nové problémy. Onkologové jsou například stále více pracovně vytíženi v souvislosti s tím, jak stoupá nejen incidence, ale především prevalence nádorových onemocnění v populaci. „Zaznamenáváme 70 000 nových případů za rok, ale k to-

Křtu knihy Neuroendokrinní nádory (Eva Sedláčková, Viera Bajčiová a kol.) se spolu s doc. Petrou Tesařovou ujal významný host, prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. V průběhu kolokvia byly slavnostně představeny ještě další dvě knižní publikace – Imunoonkologie (Eva Závadová a kol.) a Onkologická onemocnění během těhotenství (Lukáš Rob, Michael J. Halaška a kol.). Foto: archiv PragueONCO

mu zhruba půl miliónu pacientů se svou malignitou chronicky žije. To vede k přetížení kapacity center a k frustraci necentrových pracovišť. Navíc nám chybějí zdravotní sestry a ani studenti medicíny nemají o onkologii takový zájem, jaký by byl potřeba,“ popsala situaci doc. Tesařová. I proto si letošní PragueONCO vytklo za cíl přilákat co nejvíce mediků a mladých onkologů. Příští rok by se na programu kolokvia měla dokonce objevit samostatná sekce pro studenty vedená v angličtině. ČIL

8 Kongresová review

AM Review 3–4 2016

PragueONCO 2016

Post-ASCO GIT – žhavé poznatky o zhoubných nádorech gastrointestinálního traktu Pouhé 4 dny od sebe dělily závěr výročního sympozia o gastrointestinálních karcinomech Americké společnosti klinické onkologie (ASCO GIT, 21.–23. ledna, San Francisco) a zahajovací den mezioborového kolokvia PragueONCO. Přesto i v tak krátké době stačili přednášející programového bloku Novinky v léčbě zhoubných nádorů zažívacího traktu zpracovat všechny aktuality, které zazněly v zámoří, a přednést je tuzemskému onkologickému publiku. Zhoubné nádory slinivky břišní

Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., přednosta Onkologické kliniky 1. LF UK, VFN v Praze a ÚVN-VFN, Praha, ve svém sdělení představil novinky z oblasti léčby karcinomu pankreatu, které zazněly v průběhu ASCO GIT 2016. Současná data týkající se stadia karcinomu pankreatu v době diagnózy a mediánu přežití se bohužel příliš neliší od dat z minulých let. „Počet lokalizovaných onemocnění v době diagnózy je pouze 10 % s mediánem přežití 15–19 měsíců. Polovina karcinomů je odhalena až v metastatickém stadiu s mediánem přežití pouze 3–6 měsíců. Situaci tedy stále nelze označit za optimistickou,“ uvedl téma prof. Petruželka. Z jeho přednášky dále vybíráme následující informace. Uvádí se, že chirurgická terapie je jedinou potenciálně kurativní možností léčby karcinomu pankreatu. U resekabilních nádorů je medián přežití pacientů 22 měsíců, u hraničně resekabilních tumorů je prognóza podobná — 12 měsíců, pokud se nepodaří nádor celý zresekovat, a 20–30 měsíců u kompletně resekovaných (Kumar, 2015). Ne všichni pacienti s karcinomem pankreatu mají z chirurgického výkonu prospěch, včetně těch, jejichž nádor je klasifikován jako operabilní. Osmdesát procent pacientů absolvujících resekci a adjuvantní terapii adenokarcinomu pankreatu relabuje. Více než polovina z nich má lokální rekurenci, u 50 % se objeví jaterní metastázy a čtvrtina pacientů má peritoneální rekurenci nádoru. Míra vyléčení se pohybuje pouze okolo 5 %. Karcinom slinivky je proto nutné chápat jako systémové onemocnění. Data shrnující hodnocení bioptických preparátů z prestižních světových pracovišť ukazují, že přibývá počet R1 resekcí, jejichž počty se pohybují okolo 35–42 %. Neoadjuvantní terapie zajišťuje časnou léčbu mikrometastatického onemocnění. Jedním z důvodů zahájení neoadjuvantní chemoterapie je vyloučit ty nemocné, u nichž není možné předoperačně odhadnout biologickou charakteristiku nádoru. To znamená pacienty s rychlou progresí onemocnění, u nichž chirurgický výkon nemá v případě hraničně resekabilního tumoru význam. Pro lokalizované onemocnění design současných přístupů spočívá ve stagingu nádoru a následném zahájení chemoterapie režimem FOLFIRINOX nebo kombinací nab-paklitaxelu s gemcitabinem s prvním zhodnocením po 2 měsících a dalším zhodnocením po dalších

2 měsících. V případě restagingu, dojde-li ke stabilizaci onemocnění, je otázka, zda zařadit chemoradioterapii v šesti týdnech s konkomitantním podáním fluoropyrimidinu a teprve po následné 4- až 8týdenní přestávce definitivně rozhodnout o chirurgickém řešení. V současnosti se stále více místo chemo radioterapie uplatňuje stereotaktická radioterapie ve sníženém počtu frakcí. Ne všichni nemocní mají benefit z neoadjuvantní chemoradioterapie. Podle některých autorů dokončí celou neoadjuvantní léčbu pouze 60 % pacientů. Je tedy na místě uvažovat, zda by u některých nebyl opačný postup lepší. Otázkou ovšem je, zda by se takováto změna postupu mohla bez randomizované studie stát standardem. Na kongresu ASCO 2015 byla demonstrována multicentrická studie II. fáze ALLIANCE, do níž byli nemocní zařazováni podle definice Intergroup. V této studii byl používán modifikovaný FOLFIRINOX a následně radioterapie kombinovaná s kapecitabinem. Nebyla-li zaznamenána progrese onemocnění, následovala chirurgická léčba s adjuvantním 2měsíčním podáváním gemcitabinu. Nyní tuto studii čeká III. fáze, která ukáže, zda je tento postup optimální. Nové technologie umožňují použití stereotaktické radioterapie i v léčbě lokalizovaných karcinomů slinivky břišní. Čím dál více pracovišť přistupuje ke zkráceným režimům chemoradioterapie. Radioterapie aplikovaná ve 3–5 frakcích se v tomto případě většinou nekombinuje konkomitantně s chemoterapií, ta nastupuje až později. První výsledky stereotaktické radioterapie u Ca pankreatu byly publikovány v r. 2015, kdy se jednalo o II. fázi klinického zkoušení (Chuong, J Gastrointest Oncol 2015). Otázkou je selekce nemocných vhodných pro standardní nebo pro stereotaktickou chemo radioterapii (SBRT). Zhodnocení pacienta musí být v každém případě multidisciplinární. SBRT je preferována v případě, kdy není při endoskopické sonografii zachycena přímá invaze nádoru do duodena nebo žaludku. Rozhodující je také postižení peripankreatických uzlin. ADJUVANTNÍ LÉČBA Ca PANKREATU

Jak připomněl prof. Petruželka, za posledních 20 let se adjuvantní terapie karcinomu pankrea tu příliš nezměnila. Na otázku, zda přináší benefit adjuvantní radioterapie, některé studie odpovídají kladně, zatímco jiné vyzněly v její neprospěch. Současná doporučení adjuvantní

terapie uvádějí monoterapii gemcitabinem či modulovaným 5-fluorouracilem, který se však pro svou výraznější toxicitu v trvání 6 měsíců tak často nepoužívá. Chemoradioterapie není v Evropě v adjuvantní indikaci rutinně používána. Ve Spojených státech je chemoradioterapie většinou rezervována pro nemocné s R1 resekcí s vysokým rizikem lokální rekurence. Třetí fáze adjuvantních studií v současné době do svého designu zařazují nové kombinace léků, které se dříve osvědčily v léčbě metastazujícího onemocnění. Nelze sice s jistotou předpovědět, že se předchozí výsledky léčby metastazujících onemocnění promítnou i do výsledků adjuvantní léčby, ale lze očekávat budoucí zařazení některých nových kombinací v adjuvantní indikaci. SYSTÉMOVÁ LÉČBA Ca PANKREATU

Systémová terapie od dob monoterapie gemcitabinem nepochybně pokročila. V přehledu výsledků chemoterapeutické léčby metastatického onemocnění z roku 2011 (Conroy, NEJM 2011) v režimu FOLFIRINOX a z roku 2013 (Von Hoff, NEJM 2013) v režimu gemcitabin/nab-paklitaxel je patrné, že došlo k prodloužení mediánu přežití v porovnání s monoterapií gemcitabinem, která je dnes vyhrazena pro užší skupinu pacientů s horším výkonnostním stavem. Přímá komparace těchto studií je ovšem obtížná z důvodu jejich rozdílného designu a vstupních kritérií, kdy výběr pacientů do studie může hrát v primárních výsledcích zásadní roli. Ani jedné studii se také nepodařilo prolomit 12 měsíců přežití, v režimu FOLFIRINOX byl medián přežití 11,1 měsíce a v režimu gemcitabin/nab-paklitaxel 8,5 měsíce. V současnosti se jen velmi málo diskutuje o chemoterapii 2. linie. Po selhání gemcitabinu je nejvíce zkušeností především se zařazením chloropyrimidinu. Platí to i po selhání kombinace nab-paklitaxelu/gemcitabinu. V ČR je nab-paklitaxel sice registrován, avšak zatím nemá úhradu. Za zmínku stojí lipozomální irinotekan, který byl již v USA zaregistrován jako 2. linie léčby karcinomu pankreatu. Oproti tomu lék evofosfamid, který byl testován ve dvojitě slepé studii MAESTRO III, je příkladem selhání léčby, od které se mnoho očekávalo. Evofosfamid, který měl v kombinaci s konvenční chemoterapií indukovat buněčnou smrt u nádorových buněk, nedokázal u pacientů s lokálně pokročilým neresekovatelným duktálním adenokarcinomem prodloužit přežití.

Kongresová review 9

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

IMUNOTERAPIE Ca PANKREATU

Jak připomněl prof. Petruželka, karcinom pankreatu se považuje z hlediska imunologie spíše za „studený“ tumor, kde je odpověď T buněk v porovnání například s nádory plic či melanomem nevýznamná. Jedna americká skupina však zjistila, že zatímco v případě vakcín proti karcinomu pankreatu či inhibitorů kontrolních bodů je odpověď minimální, kombinace těchto dvou imunoterapeutických postupů dokázala navodit jistou nádorovou supresi a prodloužit přežití pacientů na základě dosud neznámých imunologických mechanismů. V současné době probíhají klinické studie, které na tato zjištění dále navazují. Zhoubné nádory jater a podjaterní krajiny

MUDr. Eugen Kubala z Kliniky onkologie a radioterapie LF UK a FN Hradec Králové se věnoval novinkám v oblasti nádorů jater a podjaterní krajiny. Recentní výsledky léčby zhoubných nádorů jater nepřinesly žádná velká překvapení. Podle guidelines pro terapii hepatocelulárního karcinomu (HCC) zůstává v léčbě první linie sorafenib, k němuž dále mohou být přidány další léčebné modality či podpůrná léčba. Zatímco 1. linie léčby je jasná, ve 2. linii již existuje více možných voleb. Například lék ramucirumab má dostupná data ze studie R EACH (Zhu, Annals of Oncology 2014), jejíž výsledky nebyly zpočátku povzbudivé. Naději přinesly až subanalýzy, které se zaměřily na koncentraci AFP jako markeru pro volbu léčby ramucirumabem, kdy se jako prediktor benefitu ukázalo být 1,5násobné zvýšení AFP. Pacientů s vysokou hladinou AFP je však velmi málo a III. fáze klinické studie, která momentálně běží i v ČR, zatím nemá dostatek vhodných pacientů. HLEDÁNÍ BIOMARKERŮ PRO 2. LINII

Pro pacienta se vždy hledá vhodný prediktor či prognostický faktor, který by usnadnil volbu 2. linie léčby. Na ASCO GIT 2016 byla zaměřena pozornost na vysoce selektivní inhibitor MET tivantinib. V roce 2012 proběhla studie II. fáze a nyní probíhá fáze III, jejíž nábor pacientů byl dokončen v prosinci 2015. Proběhla první analýza markerů, které by mohly být dobrými kandidáty na prediktivní či prognostické faktory. Mezi ně patřily AFP, HGF a MET. Tyto molekuly byly vyhodnocovány jak v cirkulaci, tak přímo v nádoru. U pacientů, u nichž došlo k více než 10% rychlému poklesu koncentrace proteinu MET, byl efekt tivantinibu vyšší v porovnání s placebem, kde byly křivky efektivity naprosto identické. MET se projevil i jako prognostický faktor, kdy byla jeho vysoká koncentrace asociována s horší prognózou. Koncentrace cirkulujících HGF a AFP se rovněž projevily jako dobré prognostické faktory. Předběžné výsledky III. fáze studie ukazují, že u 70 % pacientů léčených v 1. linii sorafenibem došlo v této fázi léčby k významnému nárůstu koncentrace proteinu MET. Očekává se, že tato studie přispěje ke stanovení sekvenčních limitů pro léčbu HCC těmito malými molekulami.

A OPĚT SE HLÁSÍ IMUNOTERAPIE

Aktuální a velmi zajímavou oblastí je imunoterapie. Úspěch imunoterapie nádorů obecně závisí na jejich imunogenicitě a antigenicitě, tzn. zejména na počtu mutací. U části kolorektálních karcinomů a karcinomů žlučových cest či podjaterní krajiny je těchto mutací, konkrétně mis match repair (MMR) deficiencí velmi vysoký počet. U takových nádorů je možné výrazně zlepšit efektivitu léčby. Na ASCO GIT 2016 byly prezentovány výsledky podskupiny non-kolorektálních karcinomů léčených inhibitorem PD-1 pembrolizumabem. V této studii byli pacienti rozděleni do kohorty kolorektálního karcinomu, který buď měl, či neměl MMR deficienci a do kohorty non-kolorektálních karcinomů. „Protože se jedná o studii I. fáze, je skupina pacientů s non-kolorektálním karcinomem poměrně malá, a nelze tak očekávat robustní výsledky. Objektivních odpovědí v této podskupině pacientů bylo 47 % a míra kontroly onemocnění byla 76 %, což jsou poměrně vysoká čísla,“ vysvětluje dr. Kubala. Původní studie zahrnovala i MMR-proficientní CRC, u něhož odpovědí na léčbu pembrolizumabem nebylo mnoho a většinou došlo k progresi. Naopak skupina pacientů s MMR-defi cientním non-CRC z léčby pembrolizumabem profitovala a někteří dosáhli i kompletní remise. Někteří pacienti mají již poměrně dlouhé sledování až 20–25 měsíců a studie stále po kračuje. I na základě těchto výsledků se nyní rozbíhají studie s nádory žaludku či HCC. V ČR se nyní například otvírá studie srovnávající sorafenib a nivolumab v 1. linii léčby. „Vypadá to, že imunoterapie vtrhne do podjaterní krajiny a na rozdíl od dosavadních výsledků bude tentokrát úspěšná,“ předpovídá MUDr. Kubala. Očekává se, že molekuly, které jsou k dispozici v imunoterapii (pembrolizumab, nivolumab), se velmi dobře uplatní v léčbě nádorů podjaterní krajiny, u karcinomu pankreatu možná i v kombinaci s vakcínou. Studie v druhé či třetí fázi, které nyní začínají, by na tyto domněnky mohly brzy přinést jasnější odpovědi. Zhoubné nádory jícnu a žaludku

MUDr. Igor Kiss, Ph.D., z Masarykova onkologického ústavu v Brně, se podělil o recentní výsledky studií z ASCO GIT 2016 týkajících se nádorů jícnu a žaludku. První zmíněnou studií byla NEOSCOPE, studie II. fáze zaměřená na indukční chemoterapii oxaliplatinou s kapecitabinem v konkomitanci s radioterapií (OxCapRT) proti kombinaci paklitaxelu s karboplatinou a radioterapií (CarPacRT) jako předoperační terapie resekabilních stadií adenokarcinomu jícnu (T3/4 s jakýmkoli N či N1 stadium s jakýmkoli T). Studie se účastnili pacienti v dobrém výkonnostním stavu (PS 0–1). Primárním cílem bylo patologické stanovení kompletních remisí a sekundárním endpointem byla perioperační morbidita, mortalita a efekt terapie. Profil toxicity obou ramen byl srovnatelný, významná odlišnost byla pouze v hematologické toxicitě, konkrétně 21% výskyt

neutropenie v CarPacRT rameni. V rameni s OxCapRT bylo ve finále operováno 85 % pacientů, ve druhé skupině dospělo k operaci 95 % pacientů. Úbytek pacientů v první skupině byl dán progresí onemocnění a toxicitou léčby. OxCapRT dosáhl téměř 5% toxicity ve srovnání s CarPacRT, kde se toxicita vyskytovala pouze v 2,3 %. Ve srovnání dosažených R0 resekcí byl opět signifikantní benefit u CarPacRT ramene. Klasické hodnocení hloubky regrese odhalilo téměř dvojnásobný benefit v použití této terapie. Závěrem studie bylo, že oba režimy léčby jsou poměrně dobře tolerované a nevykazují žádnou závažnou toxicitu. U kombinace CarPacRT byl o něco častější výskyt neutropenie. Výsledky posunuly rameno CarPacRT do III. fáze klinického zkoušení. Zajímavou studií II. fáze bylo zkoušení režimu FOLFOX s přidáním ziv-afliberceptu v porovnání s placebem pro léčbu 1. linie u pacientů s metastatickým adenokarcinomem jícnu a žaludku. „Je to analogie studií, které jsme vídali u kolorektálního karcinomu,“ vysvětlil MUDr. Kiss. Randomizace proběhla v poměru 2 : 1 ve prospěch aktivní léčby ziv-afliberceptem. Stratifikace se řídila podle celkového výkonnostního stavu PS 0–1 či PS 2. Primárním endpointem byla doba do progrese 6 měsíců. Výsledky hovoří ve prospěch studovaného ramene. Medián doby do progrese ve skupině léčené ziv-afliberceptem byl 9,9 měsíce oproti 7,3 měsíce u placebové větve. Medián celkového přežití byl 19 měsíců v aktivní skupině oproti 13 měsícům u placeba, tento rozdíl však nedosáhl statistické významosti. V obou parametrech – době do progrese i mediánu přežití – byly nalezeny signifikantní rozdíly u pacientů s hypertenzní reakcí 3. či vyššího stupně, jíž dosáhlo téměř 50 % pacientů léčených ziv-afliberceptem. Výsledky studie tedy neprokázaly statisticky signifikantní zlepšení výsledků při přidání ziv-afliberceptu ke standardnímu FOLFOX režimu. Studie GATSBY se věnovala pacientům s předléčeným HER2 pozitivním lokálně pokročilým či metastatickým karcinomem jícnu a žaludku. Porovnávala léčbu konjugátem monoklonální protilátky s inhibitorem mikrotubulů trastuzumabem emtasinem (T-DM1) proti chemoterapii na bázi taxanů. Na základě první fáze optimalizace dávky T-DM1 byla stanovena dávka 2,4 mg/kg. Látka T-DM1 byla u pacientů velmi dobře tolerována. Křivky přežití však byly u obou větví léčby stejné. Ani v subanalýzách rozdělujících pacienty podle jednotlivých stratifikačních kritérií nebyla nalezena skupina pacientů, která by z léčby T-DM1 výrazně profitovala. Rozdíly nebyly ani v dalších parametrech – době do progrese, léčebné odpovědi či délce trvání léčebné odpovědi. „Závěr studie byl, že pacienti léčení v této dávce T-DM1 neprokázali její efektivitu. Zajímavé je zde porovnání s nádorem prsu, kde pacienti, jejichž choroba progreduje při léčbě trastuzumabem, mají stále zachovanou efektivitu léčby HER2. U karcinomu prsu však studií s touto látkou existuje mnohem více,“ komentoval výsledky MUDr. Kiss.

10 Kongresová review

DO TŘETICE IMUNOTERAPIE

Studie CheckMate 032 byla zaměřena na monoterapii nivolumabem u pacientů s pokročilým a metastatickým nádorem žaludku či gastroezofageální junkce. 71 % procent pacientů bylo předléčeno 2–3 liniemi léčby. Výskyt nežádoucích účinků 3.–4. stupně byl 5 %, zvýšení jaterních testů měla 2 % pacientů. U řady sledovaných byla relativně rychle dosažena léčebná odpověď. Medián doby do léčebné odpovědi byl 1,6 měsíce a medián doby trvání léčebné odpovědi byl 7,1 měsíce. Zajímavé byly také celkové výsledky – i u takto bohatě předléčených pacientů dosáhla 2 % z nich kompletní a 13 % parciální remise. V odpovědi na léčbu byla nalezena korelace s expresí PD-L1. Zejména pacienti s expresí vyšší než 5 % měli nejlepší léčebnou odpověď, kolem 33 %. „Nivolumab je nadějný lék, na němž je zajímavé, že těch 14 % léčebných odpovědí bylo pozorováno u pacientů PD-L1 pozitivních i negativních. Efekt léčby stále ještě dobíhá, 36 % pacientů je stále žijících rok od zahájení léčby,“ uzavřel MUDr. Kiss. Studie I. fáze KEYNOTE-028 se zabývala léčbou pokročilého karcinomu jícnu anti-PD-1 monoklonální protilátkou pembrolizumabem. Overexprese PD-L1 se u tohoto typu onemocnění prokázala u 44,6 % pacientů. PD-L1 pozitivní pacienti byli léčeni dávkou 10 mg/kg pembrolizumabu do progrese onemocnění. 39 % pacientů již bylo před vstupem do studie předléčeno 2 liniemi. U 30 % pacientů bylo dosaženo parciální léčebné odpovědi (40 % u adenokarcinomu, 29 % u dlaždicobuněčného karcinomu). K regresi nádoru došlo u 52 % pacientů. U pacientů odpovídajících na léčbu byl efekt odpovědi na léčbu dlouhodobý. Medián doby do léčebné odpovědi byl 3,7 měsíce. Mediánu trvání léčebné odpovědi zatím nebylo dosaženo, neboť sledování pacientů zatím trvalo pouze 7 měsíců. MUDr. Kiss vidí budoucnost pembrolizumabu pozitivně: „Pembrolizumab lze považovat za nadějnou látku pro tuto indikaci a v současné době běží několik studií u pacientů ve 3. linii monoterapie karcinomu jícnu či ve 2. linii léčby tohoto nádoru ve srovnání se standardní chemoterapií.“ Zhoubné nádory tlustého střeva a konečníku

Prof. Axel Grothey z Mayo Clinic, Rochester, USA, představil novinky z oblasti terapie kolorektálního karcinomu. PŘIDÁNÍ BEVACIZUMABU K CHEMOTERAPEUTICKÉMU DUBLETU

Již publikovaná italská studie TRIBE (Loupakis, NEJM 2014) testující kombinaci standardní chemoterapie a bevacizumabu v první linii léčby metastatického CRC posloužila jako základ pro studii STEAM, která byla prezentována na ASCO GIT 2016. Studie TRIBE porovnávala u 508 pacientů dva léčebné režimy první linie u mestastatického CRC: indukční terapie FOLFOXIRI + bevacizumab a FOLFIRI + bevacizumab ve 2týdenních cyklech v maximálním počtu 12 opakování během 6 měsíců, následo-

AM Review 3–4 2016

vané v obou případech udržovací léčbou v podobě kombinace 5-FU + bevacizumabu. Podle očekávání měl trojkombinační režim FOLFOXIRI + bevacizumab vyšší procento léčebných odpovědí a delší dobu přežití bez progrese. V pozdějších analýzách zaměřených na celkové přežití byl nalezen mezi léčenými skupinami statisticky významný rozdíl. Míra pětiletého přežití byla u trojkombinace přibližně dvojnásobná než u dvojkombinace. Tato studie však nedospěla k rozdílu v procentu resekcí jater. Trojkombinace s sebou dle očekávání přinesla vyšší výskyt nežádoucích účinků, zejména neurotoxických s přidáním oxoplatiny. Americká studie STEAM se pokusila odpovědět na otázku, zda jsou výsledky studie T RIBE reprodukovatelné. Postavila proti sobě u obdobného vzorku pacientů v indukční léčbě metastatického CRC dvě kombinační terapie, režim FOLFOX + bevacizumab a režim FOLFOXIRI + bevacizumab, který byl podáván buď sekvenčně, či konkomitantně. Časné výsledky po ročním sledování ukazují 61,1% míru odpovědí na léčbu FOLFOXIRI + bevacizumab proti 47,4% míře odpovědí u režimu FOLFOX + bevacizumab. Režim FOLFOXIRI + bevacizumab měl také vyšší procento kompletních remisí (2,2 % proti 1,1 %). „Zde vidíme zásadní posun paradigmatu v porovnání s léčbou metastatického kolorektálního karcinomu před pětadvaceti lety, kdy byl zázrak vidět odpověď na léčbu. Dnes je tomu přesně naopak a pozorujeme i mnohem méně progresí choroby při léčbě,“ dodal prof. Grothey. Množství resekcí jaterních metastáz se ve studii STEAM mezi skupinami statisticky významně nelišilo, ale vyskytoval se numerický trend k jejich vyššímu procentu ve skupině konkomitantní terapie v režimu FOLFOXIRI + bevacizumab. Studie STEAM validovala výsledky předchozí studie TRIBE, a navíc dosáhla vyššího procenta odpovědí na léčbu, delší doby do progrese a numericky vyššího procenta resekcí jaterních metastáz. CRC SE VE SVÉ GENETICE STRANOVĚ LIŠÍ

V posledních letech se objevila zajímavá data týkající se rozdílného molekulárně genetického profilu levostranných a pravostranných CRC. Embryologický původ tlustého střeva má souvislost s jednotlivými subtypy nádorů, které se v daných lokalizacích objevují. V pravé části tlustého střeva je vyšší procento mutací KRAS a BRAF. Bod zlomu se nachází v colon transversum a nádory levé části střeva mají častěji přítomnou overexpresi HER2. Prognostické rozdíly mezi nádory levé a pravé strany kolon byly již dříve publikovány, například ve studii s 1120 pacienty (O’Dwyer et al., JCO 2001), kde byl nalezen vysoce statisticky signifikantní téměř půlroční rozdíl v přežití pacientů (15,7 měsíce u levostranných a 10,9 měsíce u pravostranných nádorů). „I přesto jsou tyto zjevné stranové rozdíly stále ještě často ignorovány,“ poznamenal prof. Grothey. Levostranné nádory mají při léčbě bevacizumabem lepší výsledky než nádory pravostran-

né, což potvrdila i recentní analýza několika studií zmíněná na ASCO GIT 2016. Stranové umístění tumoru by tak mělo být chápáno jako jeden z prognostických markerů úspěšnosti terapie. Studie FIRE 3 porovnávající režim FOLFIRI + cetuximab proti režimu FOLFIRI + bevacizumab ukázala, že se při léčbě bevacizumabem nevyskytují statisticky významné rozdíly v přežití u levostranných (celkové přežití 32,88 měsíce) či pravostranných nádorů (celkové přežití 28,31 měsíce). U nádorů pravého kolon se ukázal zásadní rozdíl ve výsledcích léčby cetuximabem, který na ně zřejmě příliš dobře nefunguje (celkové přežití 41,1 měsíce u levostranných a 14,1 měsíce u pravostranných nádorů). Je velmi zajímavé, že analýzy reálných klinických dat došly ke zcela stejné délce přežití pacientů na těchto léčebných režimech. Globální randomizovaná otevřená studie MAVERICC porovnávala režimy mFOLFOX6 + bevacizumab a FOLFIRI + bevacizumab v první linii léčby pacientů s metastatickým CRC. Došla ke stejnému celkovému přežití u obou skupin (23,9 měsíce a 27,5 měsíce) bez ohledu na léčebný režim. Pacienti s levostrannými nádory však měli na režimu FOLFIRI + bevacizumab delší dobu do progrese v porovnání s pacienty s pravostrannými nádory, kde se rozdíl ve výsledcích jednotlivých režimů nevyskytoval. „Ještě jsou netrpělivě očekávána data ze studie CALGB 80405,“ předeslal prof. Grothey, „Nejvíce mne zajímá otázka, zda může být použití cetuximabu u pravostranných nádorů škodlivé, protože 14,1 měsíce přežití pacientů ve studii FIRE-3 je mnohem méně, než bychom očekávali.“ NEJEN IMUNOTERAPIE...

V poslední době se objevují zajímavé novinky o imunoterapii metastatických CRC. Nyní probíhá studie KEYNOTE-164 testující pembrolizumab u pacientů s již dříve léčeným pokročilým CRC s vysokým stupněm nestability mikrosatelitů (MSI-H), která má v plánu zařadit celkem 60 pacientů. Dále běží studie III. fáze KEYNOTE-177 srovnávající pembrolizumab se standardní terapií pacientů s MSI-H nebo dMMR kolorektálním karcinomem 4. stadia. „Do studie KEYNOTE-164 je zapojena i Mayo Clinic a s pembrolizumabem již máme řadu zkušeností. V USA je pro pacienty s nádory MSI-H léčba pembrolizumabem díky takovýmto studiím poskytována zdarma,“ dodal prof. Grothey. ... ALE ANI CÍLENÁ LÉČBA CRC NEŘEKLA SVÉ POSLEDNÍ SLOVO

První výsledky studie fáze IIa MyPathway zaměřené na cílenou terapii nádorů GIT na základě jejich molekulárního profilu (HER2, BRAF, Hh a EGFR) ukazují, že cílená léčba vede ke klinickému benefitu. Nejčastějším nádorem v této studii byl CRC (16 pacientů z celkového počtu 36). Z pacientů s CRC mělo 81 % amplifikaci HER2. Pacienti s HER2-pozitivním CRC léčení transtuzumabem + pertuzumabem měli léčebnou odpověď ve 39 % a klinický benefit v 54 %.

Kongresová review 11

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

„Je potěšující, že některé z odpovědí na léčbu měly docela dlouhé trvání, “ připomněl prof. Grothey. Perspektivní terapeutickou látkou je BBI608, u níž je známa schopnost inhibovat nádorové buňky. Tato látka se účastní několika studií fáze III včetně druhé linie léčby nádorů GIT. Na ASCO GIT 2016 byly ukázány výsledky studie fáze Ib testující kombinaci této látky s FOLFIRI

a s bevacizumabem, či bez něj. Nebyly zaznamenány žádné negativní interakce léků či nové nežádoucí účinky. U 94 % pacientů s pokročilým CRC nezvládnutelným standardní chemoterapií byla pozorována protinádorová aktivita této látky a účinek trval až 85 týdnů. Výsledky jsou povzbudivé a očekává se další testování léčebných režimů využívajících kombinaci BBI608 s FOLFIRI v léčbě pokročilého CRC.

Přežití pacientů s metastatickým CRC se v poslední dekádě velmi zvýšilo. Tento úspěch nejde na vrub terapii 1. linie, ale spíše postupnému přídatnému efektu dalších linií léčby. Pro maximalizaci efektu léčby by dnes měly rutinně být využívány metody molekulární genetiky, s jejímž rapidním rozvojem se populace nádorů bez nějaké identifikované mutace v posledních letech postupně zmenšuje. KIP

PragueONCO 2016

Kolorektální karcinom – prioritou zůstává antiangiogenní léčba Prevenci kolorektálního karcinomu (CRC) je v posledních letech v ČR věnována velká pozornost a díky screeningu i edukačním akcím se postupně daří snižovat incidenci tohoto v populaci nejčastějšího nádorového onemocnění. Stálou výzvou ale zůstává terapie generalizovaného, metastazujícího karcinomu tlustého střeva (mCRC).

Na letošním PragueONCO byl tomuto tématu Zdroj: prezentace prof. Grotheyho věnován přednáškový blok, který otevřel Optimální léčebná strategie u mCRC, profesor Axel Grothey z Onkologického centra PS 0-1, při neresekabilitě jater s retroperitoneálními LN metastázami Mayo Clinic, Rochester, USA, optimistickým sdělením: „Blížíme se individualizované Molekulární testování terapii založené na predikci molekulárních faktorů.“ V případě terapie mCRC nelze hovořit o proS nemutovaným S mutací V případě mutace gnosticky významných „skocích“, jde zatím spíRAS (40 %) RAS (55 %) BRAF (5 %) še o postupné kroky v podobě podrobnější stratifikace pacientů podle molekulárně patologicbevacizumab bevacizumab inhibitor EGFR bevacizumab kých znaků. To se v posledních dvou desetiletích + CT dublet + CT dublet + CT dublet + FOLFOXIRI podařilo např. díky studiím CALB/SWOG 80405 nebo FIRE‑3, jejichž výsledky byly prezentováinhibitor VEGF inhibitor VEGF bevacizumab inhibitor EGFR ny na evropském onkologickém kongresu ESMO + CT dublet + CT dublet + CT dublet ± chemoterapie už před dvěma lety. V rámci pražského kolokvia se přednášející inhibitor EGFR regorafenib regorafenib regorafenib ve čtyřech odborných sděleních pokusili shrnout ± irinotekan dosavadní poznatky zasazené do vlastních klinických zkušeností. Po úvodním vystoupení výBSC regorafenib BSC BSC znamného zahraničního hosta, který v přednášce „state of the art“ prezentoval současné BSC pokroky kombinační terapie založené na možnostech přidání cílené léčby k chemoterapii, se tři tuzemští přednášející věnovali dalším tématům souvisejícím se specifickým řešením konkrétních otázek problematiky CRC. s odstranitelnými nebo hraničně odstranitel- to studie přinesla podle prof. Grotheyho nové mCRC – hledání optimálního nými jaterními metastázami. informace, se kterými je třeba dále pracovat. léčebného paradigmatu Do studie bylo zařazeno 268 pacientů a byli Jako klíčové body pro vyhodnocování monoJiž jednou citovaný prof. Grothey upozornil na randomizováni do dvou ramen: oxaliplatina ne- klonálních protilátek receptoru pro epidermální to, že někteří pacienti s CRC ve stadiu 4 musejí bo irinotekan s FP (fluoropyrimid) s přidáním růstový faktor (EGFR) pak autor uvedl, že ce být léčeni formou interdisciplinárního přístu- cetuximabu nebo bez něj. Proběhlo 6 cyklů tuximab a panitumumab jsou zaměnitelné (viz pu. V paliativním režimu jsou používány che- (3 měsíce). Dvě třetiny dostávaly režim FOLFOX, výsledky studie ASPECCT) a mezi molekulární moterapeutické postupy FOLFOX, XELOX, 20 % CAPOX, 10 % FOLFIRI; primárním cílem markery identifikující pacienty, kteří nemají beFOLFIRI (pouze u XELIRI jsou problémy s to- studie byla doba přežití do progrese onemocně- nefit z této léčby, podle něj patří mutace RAS xicitou). Přidáním biologik k chemoterapeutic- ní (PFS) – ve skupině s cetuximabem dosáhla (KRAS/HRAS), mutace BRAF (pravděpodobně) ké léčbě se podle posledních studií sice výsled- 14 měsíců vs. 21 (HR 0,68). Z 268 pacientů a overexprese HER-2 (zde je třeba ještě informaky zlepšily, ale ne tak, jak onkologové doufali. 212 vyžadovalo další intervenci. Klinický po- ce validovat). Zdá se, že důležitá bude pro další Autor také připomněl výsledky studie New kus byl uzavřen po předběžné analýze, kdy byl získávání informací také heterogenita nádorů v jeEPOC, která byla zacílena na CRC bez mutace ve 123 případech prokázán nepříznivý účinek jich umístění i v čase. Procento kandidátních paonkogenu KRAS (divoký, wild-type, w t-KRAS) (Primrose et al., Lancet Oncol 2014). Přesto i ta- cientů pro terapii anti-EGFR se stále zmenšuje.

18 Kongresová review

AM Review 3–4 2016

PragueONCO 2016

Imunoterapie melanomu – sólo i kombi Maligní melanom je onemocnění, jehož incidence – navzdory lepšící se prevenci –celosvětově stoupá. Raná stadia maligního melanomu lze poměrně úspěšně léčit, ale ve fázi generalizace se melanom řadí mezi agresivní diagnózy s mediánem přežití 6–9 měsíců. Výsledky klinických studií posledních let zásadně změnily přístup k léčbě metastazujícího melanomu a zvýšily naději pacientů na delší přežívání.

Připomeňme, že základní léčba melanomu spočívá v chirurgickém řešení a vyšetření sentinelové uzliny. Pokročilý melanom má ovšem velmi vysoké riziko metastazování, které stoupá s jeho tloušťkou, přítomností ulcerace nebo s vysokou mitotickou aktivitou buněk. Prognózu nemocného a riziko dalšího orgánového metastazování zhoršuje mikrometastatické a makrometastatické postižení uzlin. Melanom má relativně zvláštní časové spektrum vzniku metastáz: asi polovina nádorů sice metastazuje hned v prvních letech po odstranění primárního nádoru, ale minimálně třetina může metastazovat až mezi pátým a desátým rokem a uvádí se, že až pět procent melanomů vytváří tzv. pozdní metastázy vznikající po deseti a více letech. Dokonce i velmi malé melanomy mohou zakládat mikrometastázy již řadu let předtím, než je diagnostikován, případně vyoperován primární nádor. Tyto metastatické buňky následně přežívají v klidové fázi a k životu jsou probuzeny nějakou změnou v organismu, nejčastěji související s imunitou. Imunoterapie v adjuvanci

Tzv. adjuvantní léčba by měla reprezentovat ideální terapii právě pro období po chirurgické terapii melanomu, měla by totiž být schopna zabránit šíření onemocnění po odstranění primárního nádoru. Likvidace mikrometastáz by se měla projevit prodloužením doby do relapsu a ideál ně též prodloužením doby celkového přežití. „Adjuvantní léčba melanomu je tak trochu v pozadí pozornosti a příliš se o ní nehovoří. Na základě předběžných výsledků nových studií a pozorování jsem však přesvědčena, že adjuvantní léčba maligního melanomu bude znovu získávat velký význam,” uvedla v sekci o maligním melanomu MUDr. Ivana Krajsová, MBA, z Dermatovenerologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. K adjuvantní léčbě melanomu se používá především imunoterapie nebo imuno-chemoterapie, podle MUDr. Krajsové se totiž ukazuje, že sama chemoterapie není jako adjuvantní léčba schopna prodloužit dobu do progrese nebo dobu celkového přežívání. Radioterapie se indikuje adjuvantně velmi vzácně, především v případech, kdy si onkologové nejsou jisti dostatečnou radikalitou operačního zákroku (např. u slizničních melanomů nebo při uzlinovém postižení). Nejúspěšnější a nejvíce vyzkoušené v adjuvantní léčbě melanomu jsou cytokiny. Interferon (IFN) alfa je adjuvantně používán už více než 30 let a v případě melanomu prodlužuje do-

bu do relapsu onemocnění a u menší části nemocných i dobu celkového přežití. Používá se ve třech základních schématech, která jsou specifikována velikostí podávané dávky IFN alfa (nízké, střední a vysoké). Podle MUDr. Krajsové studie dosud neprokázaly, že by jedno ze tří schémat bylo účinnější než zbývající dvě, proto se v praxi používají všechna, a to podle preferencí jednotlivých pracovišť. Klinickým problémem je, že stále nejsou známy prediktivní faktory léčebné odpovědi na IFN alfa. Uvažuje se, že prediktorem příznivé léčebné odpovědi by mohla být autoimunitní reakce – pacienti, nichž byla zaznamenána, měli ve studiích delší přežívání. V současné době se také začíná mluvit o ulceraci nádoru jako o prediktoru léčebné odpovědi. Již od roku 2005, kdy byly publikovány výsledky studie EORTC 18071, se ukazuje, že pacienti s ulcerovaným nádorem by mohli lépe odpovídat na léčbu IFN alfa. Prodloužené sledování této studie s mediánem jedenáct let v současnosti potvrzuje, že přítomnost ulcerace by skutečně mohla být klíčovým ukazatelem senzitivity k léčbě IFN alfa. Zkušenosti s imunoterapií ve vyšších linií se přenášejí i do těch nižších

Nové možnosti adjuvantní léčby melanomu představuje léčba přenášená z terapie metastazujícího onemocnění, tedy cílená imunoterapie monoklonálními protilátkami proti CTLA-4 a proti PD-1 a cílená léčba BRAF V600 pozitivních melanomů BRAF a MEK inhibitory. Dějiny léčby melanomu zásadně ovlivnil ipilimumab, plně humánní monoklonální protilátka IgG1, která se selektivně váže na antigen CTLA-4 fungující jako „brzda“ imunitní reakce. Koncem loňského roku byly publikovány první výsledky studie EORTC 18071, která srovnávala adjuvantně podávaný ipilimumab s placebem u pacientů po operaci melanomu ve III. stadiu. Ipilimumab byl podáván v dávce 10 mg/kg po dobu tří let a při mediánu sledování 2,7 roku bylo prokázáno, že prodlužuje medián doby do relapsu na 26,1 měsíce (vs. 17 měsíců u pacientů na placebu). Tři roky bez relapsu přežívalo 48 % pacientů léčených ipilimumabem, zatímco na placebu jen 34 % (rozdíl byl statisticky významný). Pouze necelá třetina pacientů musela ukončit léčbu pro progresi onemocnění, zatímco na placebu to byly dvě třetiny ne mocných. Adjuvantně podávaný ipilimumab prokázal, že statisticky významně prodlužuje období do relapsu onemocnění, a na základě těchto výsledků byl v říjnu 2015 schválen FDA

pro adjuvantní léčbu melanomu ve stadiu III po operaci. „Zřejmě nás ale ještě čekají diskuse o dávkování ipilimumabu v adjuvantní terapii,“ připomněla MUDr. Krajsová. „Dosud schválené dávkování ipilimumabu 10 mg/kg má toxická rizika a je ekonomicky náročné. Je možné, že v adjuvanci budou stačit dávky nižší.“ Zajímavé budou také výsledky přímého porovnání adjuvantní léčby ipilimumabem s vysokodávkovým IFN alfa (studie ECOG 1609). Na první výsledky si ale onkologové budou muset počkat až do roku 2018. Rovněž anti-PD-1 protilátky se začínají zkoušet v adjuvantní léčbě melanomu. Zde stojí za zmínku studie EORTC 1325 srovnávající pembrolizumab s placebem u melanomu stadia III, nebo studie BMS 238 srovnávající nivolumab s ipilimumabem u melanomu stadia III a u melanomu po resekci orgánových metastáz, tedy po operabilním stadiu IV. Placebem kontrolované studie probíhají i na kombinace anti-PD-1 protilátek s vakcínami nebo na BRAF inhibitory (např. COMBI-AD s dabrafenibem v kombinaci s trametinibem a GO 27826 s vemurafenibem). Adjuvantní léčba je indikována u pokročilých melanomů stadia IIb až III a teprve se ukáže, zda bude indikována i u resekovatelných melanomů stadia IV. „Pokud je adjuvantní léčba účinná, významně snižuje morbiditu a mortalitu pacientů. Má proto své místo v léčbě maligních melanomů. Jmenované klinické studie vydají své výsledky sice až za řadu let, ale už teď je zřejmé, že se dočkáme významného rozšíření možností adjuvantní terapie melanomů,“ uzavřela své sdělení MUDr. Krajsová. Jak dále zvýšit účinnost imunoterapeutik? Především jejich kombinacemi

Prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D., přednosta Onkologické kliniky LF UP a FN Olomouc, připomněl, že myšlenka imunoterapie nádorů žije poměrně dlouho, ale teprve nedávno se prosadila jako reálná léčebná metoda. Právě melanom se stal modelovou malignitou, na které se testovaly nové možnosti imunoterapie. „U imunoterapie je na rozdíl od jiných léčebných metod důležité, že pokud na ni pacient zareaguje, pak její účinek u něj přetrvává. Na druhou stranu, imunoterapie dosahuje efektu jen u malé části nemocných,“ připustil přednášející a vyjmenoval možnosti, kterými by bylo možné vylepšit účinnost imunoterapie tak, aby fungovala u většího procenta nemocných. Jednak jsou to nové léky, účinnější než cytokiny, jed-

Kongresová review 19

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

nak nalezení optimálního dávkování léků a jako slibná se jeví také kombinovaná imunoterapie nebo imunoterapie kombinovaná s jinými léčebnými metodami. Úspěšnost léčby může potencovat rovněž budoucí identifikace prediktivních biomarkerů a nelze zapomínat ani na důležitost zvládnutí nežádoucích účinků léčby. Imunoterapie v současnosti disponuje třemi monoklonálními protilátkami – ipilimumabem, pembrolizumabem a nivolumabem, ale další a další molekuly jsou ve vývoji. Průkopník ipilimumab u pacientů předléčených dakarbazinem dosahoval dlouhodobé léčebné odpovědi v 15–25 % případů, což bylo více než při léčbě interleukinem. „Je důležité, že při selhání léčby ipilimumabem je možné zahájit terapii anti-PD-1 protilátkami pembrolizumabem nebo nivolumabem, které u těchto pacientů vedou k dlouhotrvající objektivní léčebné odpovědi,“ zdůraznil prof. Melichar. V první linii léčby nivolumab dosahoval dokonce ještě lepších výsledků než ipilimumab. Co se týče optimálního dávkování, ukazuje se, že se stoupající dávkou (ipilimumabu) se zvyšuje počet objektivních léčebných odpovědí, na druhou stranu však roste výskyt závažné toxicity. Jak uvedl prof. Melichar, dosud není zodpovězena otázka, zda vyšší dávky imunoterapeutik vedou k prodloužení doby přežití. Např. u ipilimumabu je vzhledem k toxicitě v praxi preferována dávka 3 mg/kg. Pokrok lze nicméně očekávat od kombinované imunoterapie: ipilimumab společně s nivolumabem v pilotní studii prokázaly nadějné výsledky a výzkum pokračuje další fází. Nový standard léčby melanomu by podle prof. Melichara mohla nastolit studie CheckMate 067 publikovaná loni, která prokázala to, co bylo zřejmé už z předchozích studií, tedy že nivolumab je účinnější než ipilimumab. Současně je patrný trend lepších výsledků při kombinaci obou léků. Navíc výsledky léčby jsou trvalé i v případě, kdy musela být přerušena pro toxicitu. „Stejně se ale máme pořád co učit, například nám pořád chybějí léky, které by ovlivnily vrozenou imunitu,“ zůstává při zemi prof. Melichar. Co se týče kombinace imunoterapie s jinými léčebnými modalitami, ty jsou zatím především otázkou dalšího výzkumu. Kazuisticky se ale ukazuje, že přidaná radioterapie dokáže vyvolat regresi systémových metastáz. Prediktivní biomarkery také zůstávají výzvou: je známo, že frekvence somatických mutací koreluje s účinností léčby. Melanom má ve srovnání s ostatními nádory zdaleka nejvyšší počet somatických mutací, v praxi to ale u konkrétních případů zatím příliš nepomáhá. Studie CheckMate 067 ukázala, že kombinace ipilimumabu s nivolumabem oproti nivolumabu samotnému je výhodná tehdy, když není u pacienta přítomna exprese ligandu PD-L1. U nádorů s expresí PD-L1 naopak stačila léčba samotným nivolumabem. Roli budou u melanomu podle prof. Melichara nepochybně hrát i leukocyty infiltrující tumor, mimochodem dnes nejsilnější prediktory úspěšnosti neoadjuvantní chemoterapie karcinomu prsu.

„V současnosti tedy optimální režimy imunoterapie teprve hledáme. Jako velmi nadějné se jeví především výsledky s kombinovanou imunoterapií, ale pro úspěšnost intervencí bude rozhodující i zvládnutí nežádoucích účinků,“ uzavřel přednášející. Kombinace BRAF a MEK bude brzy standardem cílené léčby

Průlom v cílené léčbě nádorů znamenalo objevení mutace BRAF, která je ze všech klíčových mutací nejčastější a vyskytuje se u přibližně 40 % onkologicky nemocných. Důležitou roli hraje i u melanomů – zde je BRAF mutace považována za jednu z hlavních řídících onkogenních mutací, méně časté jsou mutace v genech NRAS a CKIT. Prvním vyvinutým inhibitorem BRAF, resp. selektivním inhibitorem mutace V600E byl vemurafenib, dalším používaným je pak dabrafenib. Oba tyto léky mají srovnatelné výsledky, co se týče počtu léčebných odpovědí a doby do progrese onemocnění. U dabrafenibu jsou již k dispozici výsledky tříletého přežívání (studie BREAK-3), které ukazují, že tři roky s touto léčbou přežívá 30 % pacientů. „Základním problémem je ovšem vývoj rezistence vůči inhibitorům BRAF, nejčastěji reaktivací signální dráhy MAPK. Medián doby do progrese se pohybuje kolem šesti měsíců,“ charakterizoval jedno z úskalí léčby inhibitory BRAF MUDr. Radek Lakomý, Ph.D., z Kliniky komplexní onkologické péče MOÚ v Brně, nicméně dodal, že na druhé straně existují i pacienti, kteří k rezistenci ani po letech léčby nedospějí. Významným nežádoucím účinkem léčby inhibitory BRAF je vznik sekundárních kožních nádorů typu keratoakantomů a skvamózních karcinomů. Jsou popisovány u 15–30 % pacientů léčených vemurafenibem a méně často u nemocných léčených dabrafenibem. MUDr. Lakomý uvedl, že možností, jak zvládat kožní toxicitu, ale i jak oddálit vznik rezistence, je duál ní blokáda dráhy MAPK pomocí kombinace inhibitorů BRAF s inhibitory MEK. V současnosti jsou k dispozici výsledky již tří velkých studií fáze III zkoumajících kombinační léčbu inhibitory BR AF a MEK (COMBI-d, COMBI-v a coBRIM). Ukázaly, že kombinační léčba má význam: četnost léčebných odpovědí se při kombinační léčbě pohybuje kolem 70 %, kompletní remise kolem 15 %, čas do progrese onemocnění kolem 12 měsíců a medián celkového přežití kolem 25 měsíců. „Můžeme konstatovat, že cílená léčba melanomů jednoznačně prodloužila přežívání pacientů ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni jen chemoterapií. Dvouleté přežití se v případě monoterapie zvýšilo z přibližně patnácti na čtyřicet procent a v případě kombinace na padesát procent. Kombinační léčba inhibitory BRAF a MEK oddaluje vznik rezistence vůči léčbě samotnými inhibitory BRAF, což se projevuje delším časem bez progrese onemocnění a sekundárně pak delším přežitím pacientů. Důležité je, že kombinací významně nenarůstá toxicita, což zlepšuje kvalitu života pacientů. Kombina-

ce by se tak měla stát novým standardem léčby pacientů s mutací v onkogenu BRAF,” shrnul MUDr. Lakomý. Perspektivy končetinové perfuze v léčbě melanomu

Izolovaná končetinová perfuze (isolated limb perfusion, ILP) cytostatickými roztoky je v onkologii používána přibližně šedesát let a podle MUDr. Lukáše Laciny, Ph.D., z Dermatovenerologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze ji lze nazvat rodinným stříbrem medicíny. Díky excelentním cévním chirurgům Creechovi a Krementzovi, kteří ILP jako metodu uvedli, bylo možné testovat v terapii zhoubných nádorů celou škálu více či méně toxických látek. ILP, jejíž nezbytnou součástí je extrakorporální krevní oběh, se uplatňuje při léčbě chirurgicky neresekovatelných nádorů lokalizovaných na končetině, jako je především sarkom měkkých tkání a maligní melanom. Metoda ILP spočívá v expozici nádoru v ysokým koncentracím cytostatika, které by pro své toxické účinky nemohly být aplikovány systémově. V průběhu času docházelo ke zdokonalování technologie léčby tak, aby se minimalizovalo riziko úniku léku mimo končetinu a zároveň bylo možné celý proces lépe monitorovat. Od šedesátých let minulého století byla metoda aplikace cytostatika o vysoké koncentraci doplněna o řízené zvýšení teploty perfundované tkáně, což dále zvýšilo citlivost nádorových buněk vůči aplikovaným lékům. Vzhledem k potřebě náročného přístrojového vybavení se ILP věnují jen specializovaná centra, v České republice k nim patří Dermatovenerologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze, která od roku 2009 provedla na tři desítky ILP. Cytostatikem vhodným pro léčbu ILP je melfalan a toto alkylační činidlo představuje dodnes zlatý standard léčby. Lék se aplikuje po dobu jedné hodiny, a protože je velmi toxický, musí být průběh terapie velmi pečlivě monitorován. Léčbu melfalanem je možné kombinovat s tumor nekrotizujícím faktorem alfa (TNF alfa). „Má celou škálu možných mechanismů účinků, od přímé inihibice proliferace nádorových buněk po přímou či nepřímou imunomodulaci v nádorovém mikroprostředí. Práce z poslední doby naopak spíše zpochybňují, že by TNF alfa mohl ovlivňovat neoangiogenezi nádorové tkáně,“ uvedl MUDr. Lacina. Odpověď na léčbu ILP u pacientů s melanomem je poměrně dobrá a je přibližně o 20–30 % lepší, pokud se použije kombinace melfalanu s TNF alfa, která má synergické účinky. ILP s kombinací cytostatik, navíc doplněná o řízenou hypertermii, je vrcholem náročnosti a vyžaduje nejvyšší kvalitu provedení a zkušenosti pracoviště. Pacientů indikovaných k ILP není podle MUDr. Laciny mnoho, ale existují a léčba jim může i ve vysokém věku dobře posloužit. Proto přednášející v závěru svého sdělení apeloval na vyvolání diskuse o současném stavu, kdy finančně náročná léčba TNF alfa nemá v České republice nastaven systém úhrad zdravotními pojišťovnami. ČIL

20 Kongresová review

AM Review 3–4 2016

PragueONCO 2016

Co nového v léčbě malignit plic? U pacientů s karcinomem plic je dnes kladen zřetel na stanovení terapeutického cíle, který umožňuje individuální zaměření léčby. Tkáň nádoru je proto podrobována řadě vyšetření – od histopatologických až po molekulárně genetické testování DNA. Přednáškový blok, který se v rámci odborného programu kolokvia PragueONCO 2016 věnoval plicním malignitám, potvrdil, že jejich cílená léčba představuje vykročení správným směrem a že cesta to může být ještě dlouhá.

„Všichni jsme si už všimli, že něco takového jako diagnóza karcinom plic v podstatě neexistuje – že se jedná o velmi heterogenní skupinu plicních nádorů s různou biologií, s různými řídícími mutacemi, což také v konečném důsledku znamená nutnost různé terapie,“ předeslal prof. MUDr. Aleš Ryška, Ph.D., přednosta Fingerlandova ústavu patologie LF UK a FN Hradec Králové. Právě heterogenita nádorů plic je důvodem obtížnosti stanovování prediktivních biomarkerů coby ukazatelů odpovědi na cílenou léčbu – a také důvodem jejího selhávání. „Nádor je ve své podstatě velmi plastický. Signální dráhy, které začneme blokovat cílenou léčbou, jeho buňky postupně obcházejí jinudy. Spontánní vznik a kumulace mutací i tlak terapie pak vedou k postupnému přerůstání rezistentních klonů, a tím k průběžným změnám nádoru,“ upřesnil prof. Ryška. Metastázy nebo recidivující nádor pak mohou mít úplně jiný charakter než nádor primární. V témže bioptickém vzorku adenokarcinomu, nejčastější malignity plic, se tak mohou sejít třeba čtyři různé růstové vzory, přičemž u každého z nich lze vidět různou expresi markerů, v některých případech i jiný mutační profil. O to větší význam u malignit plic má zaměření na nádorové stroma, které je aktivním hráčem v procesu růstu nádoru a do jisté míry modifikuje jeho biologické chování. Pokročilý NSCLC – novinky v 1. linii léčby

Prof. Robert Pirker z Medizinische Universität Wien, Rakousko, nejprve připomněl, že sou-

Rozhovor s prof. Robertem Pirkerem můžete zhlédnout na www.congress-live.eu. Foto: AM Review

časný standard 1. linie léčby pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) představuje 4–6 cyklů kombinované chemoterapie (platinových dubletů) s cytostatikem 3. generace (paklitaxel, docetaxel, pemetrexed, gemcitabin, vinorelbin). Hledání dalších strategií k zlepšení výsledků 1. linie léčby pokročilého NSCLC přináší nové naděje i zklamání. Pouze experimentální metodou podle prof. Pirkera zůstává chemoterapie přizpůsobovaná různým mutacím (customized chemotherapy), např. expresi ERCC1, RRM1 nebo BRCA1-RAP80 – studie fáze III, které posuzovaly tuto možnost, totiž selhaly. Naopak jistý pokrok nabídla cílená léčba.

Klinický výzkum fáze III celkově ukazuje, že kombinace chemoterapeutického dubletu s cetuximabem nebo s necitumumabem představují léčebné možnosti (zejména prodloužení OS) u pacientů s pokročilým skvamózním NSCLC, zejména pak při EGFR FISH pozitivitě (EGFR FISH+) a vysoké expresi EGFR stanovené imunohistochemicky (H-skóre). Prospektivní randomizovaná studie fáze III SWOG S0819 (n = 1546) navíc naznačila, že EFGR FISH pozitivitu lze u pacientů s pokročilým skvamózním NSCLC vnímat jako prediktivní biomarker účinnosti cetuximabu.

KOMBINACE CHEMOTERAPIE S anti-VEGF – SCHVÁLENO

U pacientů s aktivačními mutacemi EGFR se v řadě studií (IPASS, First-SIGNAL, WJTOG 3405, OPTIMAL, EURTAC, LUX-Lung 3 a 6) osvědčilo v 1. linii léčby podávání tyrozinkinázových inhibitorů EGFR (EGFR TKIs) oproti chemoterapii – tato strategie dokázala významně prodloužit PFS. Při rezistenci na TKIs prof. Pirker doporučil provést rebiopsii, z léčebných eventualit vyzdvihl switch z TKI na chemoterapii s poten ciálním opětovným nasazením TKI po jejím ukončení. Blíží se také možnost volby některého z EGFR TKIs 3. generace (osimertinib, rociletinib, HM61713).

Kombinace bevacizumabu, což je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka, která blokuje angiogenezi nádoru působením proti růstovému faktoru cévního endotelu (anti-VEGF), s chemoterapií na bázi platiny byla již schválena pro 1. linii léčby neresekabilního pokročilého, metastazujícího nebo rekurentního neskvamózního NSCLC. KOMBINACE CHEMOTERAPIE S anti-EGFR – NADĚJE

Další příslib znamenají protilátky blokující receptor pro epidermální růstový faktor (anti-EGFR) cetuximab a necitumumab – u některých pacientů došlo po přidání těchto molekul k chemoterapii ke zlepšení výsledků 1. linie léčby.

EGFR TKIs – OSVĚDČENO PŘI AKTIVAČNÍ MUTACI

KRIZOTINIB – NOVINKA 1. LINIE PŘI TRANSLOKACI ALK

Krizotinib, nízkomolekulární inhibitor tyrozinových kináz ALK, MET a ROS1, byl indikován u již dříve léčených pacientů s NSCLC s přestavbou genu ALK (ALK+), to znamená v 2. a dalších liniích léčby. V této indikaci prokazatelně prodlužuje dobu přežití bez progrese onemocnění (PFS) i dobu celkového přežití (OS). Nový výzkum to potvrdil, a navíc naznačil přínos i v linii první. V randomizované studii fáze III PROFILE 1007, jíž se zúčastnilo 347 pacientů s ALK+ NSCLC předléčených chemoterapií na bázi platiny, podávání krizotinibu v 2. linii léčby signifikantně zlepšilo PFS oproti pemetrexedu či docetaxelu (7,7 vs. 3,0 měsíce; p < 0,0001) a četnost objektivních léčebných odpovědí (ORR; 65 vs. 20 %; p < 0,0001), kvalitu života a kontrolu příznaků onemocnění. Podobné výsledky byly zaznamenány i ve studii PROFILE 1014 (n = 343), která studovala dvě různé možnosti 1. linie léčby pacientů s pokročilým neskvamózním ALK+ NSCLC.

Kongresová review 21

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Po randomizaci (1 : 1) nemocní užívali buď krizotinib, nebo až 6 cyklů kombinované chemoterapie (dublet cis- nebo karboplatina/pemetrexed). V případě progrese pacienti mohli přejít na léčbu podávanou v opačném rameni. Skupina, která byla od počátku studie léčena krizotinibem, dosáhla oproti pacientům na chemoterapii delšího PFS (medián 10,9 vs. 7,0 měsíců; p < 0,0001), vyššího ORR (74 vs. 45 %; p < 0,0001) i delšího trvání odpovědi (medián 11,3 vs. 5,3 měsíce). Medián OS se mezi oběma rameny statisticky významně nelišil (HR 0,82; p = 0,36). Na chemoterapii přešlo během studie zhruba 12 % pacientů, kteří zahájili léčbu krizotinibem, a naopak na krizotinib bylo převedeno 70 % nemocných, kteří zahájili léčbu chemoterapií. Studie PROFILE 1014 tak potvrdila benefit krizotinibu oproti chemoterapii i v 1. linii léčby uvedené skupiny pacientů. INHIBITORY KONTROLNÍCH BODŮ IMUNITNÍ ODPOVĚDI – INDIKACE NA OBZORU

Slibně se podle sdělení prof. Pirkera jeví též protilátky anti-CTLA4 (ipilimumab, tremelimumab), anti-PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) a anti-PD-L1 (BMS-936559, atezolizumab, MEDI4736, avelumab). Studie, které zkoumají jejich využitelnost u pokročilého NSCLC, postoupily již do fáze III – například NEJM v říjnu 2015 publikoval výsledky studie fáze III, v níž přidání nivolumabu k docetaxelu zlepšilo přežití u skvamózního NSCLC (HR 0,59, p < 0,001) i u plicního adenokarcinomu (HR 0,73, p = 0,002). Vyjde SCLC z klanu opomíjených malignit?

„Malobuněčný karcinom plic patří mezi tzv. opomíjené malignity – společně s karcinomerm slinivky břišní a někdy tam bývá zařazován i multiformní glioblastom mozku. O těchto nádorech se moc nemluví, protože v oblasti jejich léčby není příliš nového. Není tam žádný pokrok a výsledky léčby jsou velmi nedobré,“ připomněl prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., přednosta Onkologické kliniky 1. LF UK, VFN v Praze a ÚVN-VFN, Praha. Přece jenom ale vystoupil jako posel poněkud lepších zpráv. Malobuněčný karcinom plic (SCLC), nejagresivnější z plicních malignit, tvoří 10 až 15 % všech Ca plic. Je pro něj typická rychlá odpověď na iniciální léčbu, rovněž tak rychle ovšem vzniká chemorezistence. Medián OS u pokročilého onemocnění tak činí jen 10–12 měsíců od stanovení diagnózy, kdy se často jedná již o metastazující onemocnění. Jednoznačně u něj byla prokázána spojitost s kouřením. V posledních dekádách nebyl zaznamenán žádný pokrok v konvenční chemoterapii. Léčebný standard u extenzivního stadia SCLC (ES-SCLC) se nezměnil již 25 let – tvoří jej kombinace platinového derivátu a etoposidu. V randomizovaných studiích zatím nebyl prokázán účinnější režim. Léčebný cíl chemoterapie ES-SCLC je tudíž paliativní, nikoli kurativní. Největší pokrok v terapii SCLC v poslední dekádě nenastal v systémové léčbě, ale v radioterapii (!), což prof. Petruželka zdůraznil. U časných stadií SCLC má radioterapie (RT) podle

jeho sdělení dokonce léčebný cíl, a tudíž představuje kurativní metodu, lze jí ale dosáhnout jen lokální kontroly nemoci. Při symptomatických metastázách poskytuje paliativní úlevu. U extenzivního onemocnění se provádí profylaktické ozáření krania (PCI) a ozáření hrudníku (TRT). Prof. Petruželka upozornil na studii CREST, která řešila, zda ozáření nitrohrudního nádoru má svůj význam i u pokročilých stadií onemocnění – pacienti s ES-SCLC bez mozkových/ leptomeningeálních či pleurálních metastáz, ve výkonnostním stavu (PS) 0–2, kteří dosud nepodstoupili RT mozku nebo hrudníku, prošli randomizací k PCI + TRT, nebo k samotnému PCI. Ozařování bylo zahájeno 2–7 týdnů od pos lední chemoterapie (4–6 cyklů, na bázi platiny). U skupiny s reziduálním nitrohrudním rezi duem došlo po přidání TRT k PCI k signifikantnímu prodloužení OS oproti výsledkům použití samotného PCI. Závěry studie přinesly nový pohled na použití RT u ES-SCLC – dnes je doporučováno neindikovat PCI u každého pacienta, ale jen u nemocných, kteří mají po chemoterapii na bázi platiny PS 0–1 a nastala u nich kompletní regrese (CR) nebo dobrá parciální regrese (PR), a radioterapie hrudního rezidua by měla být zvažována u selektovaných pacientů s perzistujícím onemocněním. Léčebný algoritmus ES-SCLC je jednoduchý a prof. Petruželka jej shrnul – po diagnostikování ES-SCLC by měla být nasazena kombinovaná chemoterapie a po jejím ukončení: n v případě progrese nemocnění – zahájení chemoterapie 2. linie nebo (lépe) zařazení pacienta do klinické studie; n v případě stabilizace onemocnění – observace až do progrese (následně viz předchozí bod); n v případě kompletní nebo částečné odpovědi po dokončení chemoterapie má následovat radiace, a to PCI + TRT. Situace po selhání primární léčby SCLC zůstává prognosticky nepříznivá – medián OS od selhání chemoterapie činí cca 2–3 měsíce. Pro 2. linii chemoterapie je stále registrován topotekan. Pro nemocné v dobrém PS, kteří jsou schopni absolvovat další linie léčby, je podle názoru prof. Petruželky nejlepší volbou jejich zařazení do klinické studie (doporučil upřednostnit před dalším podáváním topotekanu). Nové záblesky v temnotě – ovlivnění signální dráhy Notch…

Jisté naděje na pokrok v léčbě SCLC nicméně vysvitly s identifikací nových klíčových molekulárních cílových struktur, na niž navazuje vývoj cíleně působících léků se slibnou aktivitou v preklinických a časných fázích klinických studií. Nejslibnější se zdá být ovlivnění signální dráhy Notch. „Tato signální dráha je důležitá pro nádorové kmenové buňky,“ podotkl prof. Petru želka a doplnil, že podstatnou roli hrají i její ligandy a receptory. Exprese receptoru Notch3 je spojena s kratším přežitím a rozvojem chemorezistence, angiogeneze, obnovování nádoro-

vých kmenových buněk a s jejich proliferací a diferenciací. Z ligandů budí pozornost především delta-like protein 3 (DLL3), jenž je zvýšeně exprimován u 70 % SCLCs a jehož aktivita ovlivňuje signální dráhu hedgehog/Notch. Prof. Petruželka upozornil, že na 16. světové konferenci o karcinomu plic (WCLC 2015) v Denveru, USA, byly představeny dva nadějné postupy léčby. Jedním z nich je cílené použití rovalpituzumabu tesirinu (Rova-T), což je konjugát monoklonální protilátky (antibody drug conjugat, ADC) a cytostatika, který působí proti ligandu DLL3 (DLL3-targeted ADC). Protilátková část ADC rozpozná specifické receptory na buněčném povrchu a při jejich overexpresi u nádorových buněk umožňuje zaměření chemoterapie cytostatikem přímo do nádoru. Léčba je tudíž efektivnější a minimalizuje zasažení zdravých buněk, čímž je zajištěna nižší toxicita léčby. Klinická studie fáze I zkoumala použití Rova-T v monoterapii u DLL3+ pacientů s relapsovaným a refrakterním SCLC. Výsledky ukázaly, že Rova-T u těchto nemocných potvrdil signifikantní protinádorovou účinnost a zvládnutelnou toxicitu. „Jedná se tedy o nové světlo v léčbě SCLC – o naději na možnost cílené terapie SCLC,“ okomentovat toto zjištění prof. Petruželka. „Rovalpituzumab nabízí slibnou klinickou účinnost a inovativní mechanismus účinku. Klinická účinnost byla dlouhodobá. Limitujícím faktorem je trombocytopenie – hlavně proto, že omezuje kombinaci s cytostatiky. Jako potenciální možnost se jeví kombinace s imunoterapií.“ Další klinické studie budou zahájeny. … a inhibice PD-1/PD-L1

Druhým příslibem u ES-SCLC se zdá být imunoterapie, konkrétně inhibice PD-1. Prof. Petruželka upozornil, že v Denveru byly prezentovány výsledky klinické studie fáze Ib KEYNOTE 028, které hodnotily účinnost pembrolizumabu u pacientů s ES-SCLC a její případnou souvislost s expresí PD-L1. „Léčebná účinnost monoterapie pembrolizumabem byla při expresi PD-L1 poměrně slibná,“ uvedl a připojil, že nemocní užívající pembrolizumab dosáhli ORR 29,2 % a míra kontroly onemocnění (disease control rate, DCR) byla 33,3 %. Jako problém prof. Petruželka nicméně označil vysokou selektovanost pacientů – pouze u 28 % byl exprimován PD-L1 a z nich byla pouze polovina léčena pembrolizumabem (neboť pacienti byli randomizováni). „Souhrnem se dá říci, že nové léčebné možnosti SCLC jsou téměř na klinickém horizontu,“ konstatoval prof. Petruželka. „Už na obzoru jako cesta ke zlepšení léčebných výsledků je racionální využití radioterapie u pokročilého SCLC a klinické využití nových léčebných možností – imunoterapie, zacílení DLL3. Další možnosti čekají na klinický výzkum. Příliš toho tedy není, ale přece jenom něco,“ uzavřel s dovětkem, že SCLC bude snad konečně moci být vyškrtnut z pomyslného seznamu dosud opomíjených malignit. ESR

22 Kongresová review

AM Review 3–4 2016

Colours of Sepsis 2016

26.–29. ledna 2016 Ostrava

Jak dále a lépe v péči o pacienta s těžkou sepsí a multiorgánovým selháváním Tak jako multižánrový mezinárodní hudební festival Colours of Ostrava lze považovat za kulturní událost roku, tak i odborný kongres Colours of Sepsis představuje zásadní událost pro české a slovenské lékaře i sestry pečující o pacienty s těžkou sepsí a multiorgánovým selháváním. Obě akce mají mnoho společného – nejen místo a délku trvání, ale především úroveň vystoupení a mnohabarevné spektrum nabídky. Koordinátorem Colours of Sepsis je Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny LF OU a FN Ostrava – redakce AM Review hovořila nejen o letošním ročníku s jejím přednostou prof. MUDr. Pavlem Ševčíkem, CSc.

ných sekcemi intenzivní péče odborných lékařských společností ČLS JEP a SLS. Na náš kongres mají tradičně volný vstup studenti Lékařské fakulty Ostravské univerzity.

Jaké byly začátky vašeho kongresu?

Na první setkání v podobě postgraduálního kursu Sepse a multiorgánové selhání dorazilo v roce 1999 do přednáškového sálu pro sestry ve Fakultní nemocnici Ostrava pouhých devět přednášejících a 17 posluchačů. Od té doby jsme několikrát změnili místo konání a loni dosáhl počet účastníků celkem 1077, z čehož ze Slovenska a jiných zemí Evropské unie jich přijelo 178. Dnes je náš kongres ve svém oboru v republice největší, počtem osob, rozsahem odborného programu i délkou trvání.

Která nosná témata letošního kongresu byste obzvláště vyzdvihl?

Jako první zmíním klinickou mikrobiologii a její vztah k intenzivní medicíně, což se sepsí velmi úzce souvisí. Letos přijeli nejpřednější kliničtí mikrobiologové z České republiky, včetně děkana olomoucké lékařské fakulty prof. Koláře a několika šéfů mikrobiologických pracovišť České i Slovenské republiky. Dalším nosným tématem byla problematika výživy septických pacientů a obecně výživy u kriticky nemocných. Prof. Dítě měl nádhernou přednášku na téma pankreatitidy, které se objevilo i v přednáškách dalších. Zaujala mne i sdělení o potenciálním uplatnění nových molekul v intenzivní medicíně, např. kanabioidů a siro vodíku.

S jakým cílem jste letošní kongres připravovali?

Cílů je více. Především pochopitelně chceme, aby se v Ostravě setkávali lékaři a sestry z nejrůznějších oborů zabývající se tak či onak problematikou intenzivní medicíny. Takto multidisciplinárně to žádný jiný podobně zaměřený kongres v České ani Slovenské republice nenabízí. Intenzivní medicína je nesmírně širokou disciplínou – zasahuje nejenom do všech klinických oborů, ale i do řady oborů paraklinických. Mám na mysli klinickou mikrobiologii, biochemii, hematologii, radiodiagnostiku a další. Zejména mikrobiologie tu letos měla velmi významné zastoupení.

Kterou osobnost evropské intenzivní medicíny se vám podařilo pro ostravské setkání získat?

Prof. Pavel Ševčík.

O jak rozsáhlou akci se jednalo?

Letos se přihlásilo na 1400 účastníků (z toho více než 300 sester a na 200 odborníků ze Slovenska), což je skutečně extrém. Největší kongresový hotel na Moravě Clarion v Ostravě-Vítkovicích však v pohodě všechny lékaře, sestry i pracovníky firem s jejich stánky pojmul. Hlavní organizátor odborného programu – otec zakladatel a duše všeho kongresového dění – je kolega z naší kliniky MUDr. Roman Kula, CSc. Invenci má famózní, použiji-li jeho vlastní termín, kterým vždy oceňuje skvělou přednášku. U něj se hromadí všechny nápady, o čem mluvit, koho pozvat. On je umí dotáhnout do konce, a tak jsme letos mohli představit celkem 333 přednášek, které předneslo na 250 řečníků.

Foto: SANOPHARM CZ

Jakou mělo letošní setkání strukturu?

Osmnáctý ročník Colours of Sepsis si zachoval postgraduální charakter. Opět byly zařazeny „pro-con“ diskuse, setkání s experty, výukové lekce, panelové diskuse, sekce posterů, workshopy, firemní sympozia a vysoce ceněné tematické kursy s názvy Základy pro intenzivní medicínu, Specifické aspekty nutriční podpory u kriticky nemocných a nově Klinická mikrobiologie v intenzivní medicíně. Součástí akce bylo 13. sympozium Aktuality v dětské intenzivní péči a 3. postgraduální kurs sester v intenzivní péči. Potěšující zprávou je snaha o další rozšíření počtu přednáškových bloků organizova-

Z jedenácti zahraničních přednášejících bych v lékařské sekci jmenoval především Zsolta Molnára z maďarského Szegedu, Evelien De Waeleo vou z belgického Bruselu, Antoina Schneidera ze švýcarského Lausanne, Franka Brunkhorsta z německé Jeny, v sesterské sekci Barbaru Van Royenovou z holandských Antverp či Adrianu Borodzicz-Cedrovou z polské Vratislavi. Co nového se posluchači dozvěděli třeba o antibiotikách?

Na kongresu zazněly nové názory na to, jak pracovat s některými antibiotiky, která už jsou, alespoň podle laboratorních testů, neúčinná na multirezistentní mikroorganismy. Mikroby náš manévrovací prostor velice zužují a nám jej již v situaci narůstající mikrobiální rezistence v některých případech pro účinnost antibiotik mnoho nezbývá. Jakýkoli další nápad, a že jich tu pár zaznělo, je důležitý. Pokud se například dvě antibiotika, podle laboratoře neúčinná, správně

Kongresová review 23

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

nadávkují a zkombinují, mohou i ve zdánlivě neřešitelné mikrobiální situaci zaúčinkovat. Tvář kongresům ovšem nedělá jen odborný program, ale i neformální večery a společenská setkání...

deme, naší snahou je naopak otevřenost nejrůznějším nápadům. Tento kongres má od začátku v popředí problematiku sepse, ale kolem ní se nabalilo prakticky všechno, co se v oboru šustne. A tak to v Ostravě bývá i v sekci pediatrické.

Colours of Sepsis má báječné společenské zázemí, troufnu si tvrdit, že mezi podobnými událostmi v Česku pravděpodobně i nejlepší. Nabízíme tři večery, které i letos jako každoročně byly velmi hojně navštíveny. Přijely legendy československého bigbeatu Karel Kahovec a George & Beatovens spolu s Viktorem Sodomou, Blue Effect s mágem rockové kytary Radimem Hladíkem; na úvodním večeru zahrála kapela Legendy se vrací. Patronát nad naším kongresem převzal virtuos klasické kytary, hudební skladatel a pedagog prof. Štěpán Rak. Plánujete v příštích ročnících směřovat k užšímu, nebo naopak širšímu tematickému rozpětí kongresu?

Obecně je zřejmé, že je pro odborné akce čím dál obtížnější získat podporu firem. Optimisticky však předpokládám, že se nám snad bude i nadále dařit. Tematiku zužovat určitě nebu-

Plzně, vnímají Ostravu jako vzdálenou periferii. My však říkáme, že tady je centrum – vyšli jsme z Československé republiky, a tak se u nás potkávají čeští i slovenští lékaři a české i slovenské sestry na půli cesty jako na žádné jiné akci našeho oboru na území obou dnes samostatných republik. Ostrava je zkrátka velmi příhodným místem pro setkávání české a slovenské intenzivistické komunity. Co české intenzivní medicíně nejvíce schází?

S jakými pocity se teď ohlížíte za proběhlou akcí?

Jsem velice spokojen a myslím si, že se kongres Colours of Sepsis letos opět povedl, a to nejenom v lékařské sekci. To, co předvedly sestry, bylo prostě úžasné. Někteří lékaři např. z Prahy či

Větší centralizace pracovišť intenzivní medicíny v rámci jednotlivých zdravotnických zařízení by pomohla ve více směrech, nejenom ve smyslu zefektivnění péče. Ta by se měla soustředit především na multidisciplinární pracoviště, která se intenzivní medicínou zabývají. Některé fakultní a tzv. krajské nemocnice touto cestou už šly; průkopníkem byla Masarykova nemocnice v Ústí nad Labem. Postupy intenzivní medicíny mají společného jmenovatele. Někdy se ale stává, že různé malé JIP na jednotlivých odděleních nemají např. dostatek kvalifikovaného personálu. Myslím, že zmíněný organizační aspekt je velmi podstatný. ŠAL

Colours of Sepsis 2016

Senectus ipsa est morbus – platí to v intenzivní péči? Okolo starého člověka v českém zdravotnictví přetrvává mnoho rozpaků. Jak vyjít z bludného kruhu? Na sympoziu, ale i v kuloárech mnohokrát zaznělo: Pojďme se o problému otevřeně bavit, pojďme se ptát, pojďme navrhovat řešení. Prostě nastartujme změnu. Zásadní přednášku na toto téma měl přední český geriatr a gerontolog MUDr. Zdeněk Kalvach, CSc.

Problematika geriatrické intenzivní péče je hodně neujasněná. „Senioři a geriatričtí pacienti jsou neuchopené téma,“ upozornil MUDr. Kalvach, „potulují se zdravotním systémem mnohdy neoblíbení, velmi často nepochopení, bez jasného smyslu a s jakýmsi odérem marnosti. Co se s nimi má provádět? Animovat je, nebo to má být paliace? Měla by se péče dystanazická překlonit do eutanazie? Rozhoduje etika, nebo ekonomika? Máme geriatrické pacienty nechat, nebo nenechat zemřít? Kdy a proč? Vnímáme negativně jejich pyšnou touhu po nesmrtelnosti, nebo bychom měli říkat, že i ve svém stavu mají právo na život? Proč jich je v našich nemocnicích tolik, a to i na JIP?“ K dispozici dnes nejsou žádné speciální geriatrické objevy pro intenzivistické postupy. Všichni znají fakt, že věk je lineárně rizikový faktor úmrtí v intezivní péči, ale není jasné, zda je to dáno involucí, tedy věkem samotným, či komorbiditou nebo funkčním stavem. Cut-off je sporný – někde se udává kolem 75 let a nad tuto hranici se prognóza zhoršuje. Geriatrická prognostická kritéria jsou nespolehlivá; nejlépe vychází klinický odhad prognózy.

„Když se rozhodnu, že pacient má dobrou prognózu, vedu ho tak, že přežije. Když se ale rozhodnu, že špatnou, vedu ho tak, že nepřežije. Co je správně?“ ptá se MUDr. Kalvach. Dávkování léků má být podle funkčních parametrů a orgánů, nikoli podle věku. Významná je také otázka delirií (zánětových, pooperačních). Specifickou výzvou je zachování mobility, tedy rehabilitace, a to také v intenzivní péči – nebo právě v ní. Zmíněné otázky se netýkají toho, kdy, jak a kolik farmakotarapeutické a jiné přístrojové péče má starý člověk na JIP dostat. Spíš jsou, podle slov MUDr. Kalvacha, existenciálně etické a koncepční, tedy k jakému cíli intenzivní péči směřovat a jak pacienta pojímat (kdy se stává „starcem na JIP“ a kdy se stává „troskou“). K čemu intenzivní vstupy jsou a proč je provádět, to jsou další neozodpovězené otázky. Vrchol rozpaků nastává při rozhodování, zda geriatrického pacienta převézt na JIP fakultní nemocnice, nebo do domova pro seniory, kde není lékař. Tím vznikají obrovské černé díry provázené trapností. „Proč bývá výsledek hospitalizace tak špatný,“ otázal se MUDr. Kalvach, „když fá-

ze intenzivistická dopadla velmi dobře? A proč se pacienti zase brzy vracejí? České zdravot nictví má totiž velmi chabou podpůrnou kapacitu v terénu – neexistuje systém integrovaných podpůrných služeb.“ Senior versus geriatrický pacient

Nejstarší astronaut John Glenn zvládl v 79 letech stres pobytu v kosmu. Je to senior, nebo je to geriatrický pacient? Seniorem se nazývá člověk starší určitého věku – a o této hranici se stále diskutuje. Geriatrického pacienta bychom měli chápat jako podmnožinu seniorů, tedy člověka, který má specifické geriatrické problémy a specifická rizika. „Základem všeho a svatým grálem geriatrické medicíny by pravděpodobně měla být specifická geriatrická křehkost – frailty,“ připomněl MUDr. Kalvach. Nejstarší žena světa všech dob Jeanne Calmentová se dožila věku 122 let. Po osmdesátce s ní mnozí lékaři už nechtěli nic provádět, když už „měla téměř smrt na jazyku“. Věk zcela jistě není rozhodujícím medicínským kritériem. Mezi ně ale patří prognóza, ovšem nepochybná, životní kontext, vůle daného člo-

24 Kongresová review

AM Review 3–4 2016

„Myslím, že by se intenzivisté měli zasadit o to, aby v nemocnicích existoval Marnost první – intenzivistická geriatrický režim, který by Proč člověk, který dostane špičkovou péči na nemarnil jejich práci.“ věka, role, které v životě zastává, a samozřejmě funkční stav – jednak celkový, jednak orgánový.

JIP, skončí vzápětí na lůžku standardního oddělení, kde zemře na dekubitální sepsi? V našich nemocnicích podle názoru MUDr. Kalvacha chybí „enabling geriatrics“, která člověka zachráněného na jednotce intenzivní péče uchopí, postaví na nohy a vrátí domů do role toho, kdo se stará o svého Alíka a chodí manželce nakupovat: „To prostě neumíme, a proto hrozí ge riatrický hospitalismus, zbytečně se indukuje dlouhodobá ústavní péče a znehodnotí se náklady péče intenzivistické. Na jejím konci by totiž neměla být jen otázka kam s ním, ale kam s ním, abychom ho ,nezmarnili‘. Myslím, že by se intenzivisté měli zasadit o to, aby v nemocnicích existoval geriatrický režim, který by nemarnil jejich práci.“

MUDr. Zdeněk Kalvach, Cesta domů, Praha

to neplatí více nežli v geriatrii a nikde se to více nepopírá než právě u starých lidí. Nemají-li indexovou nemoc, nepatří jejich problém do medicíny. To je ovšem názor scestný. Marnost třetí – diagnostická

„Pro hodnocení stavu daného člověka je důležité si uvědomit, že existuje jakási malá intenzivní péče, která nedosahuje úrovně intenzivistické Marnost druhá – funkční velkoleposti, ale ,pouhé‘ akutní geriatrie. Týká Již zmíněný termín geriatrická křehkost, „frail- se mikrosymptomatologie a dominance nespety“, označuje stav organismu související s invo- cifických příznaků, které vedou k tomu, že kdelučními změnami, chorobami a důsledky urči- který dekompenzovaný geriatrický pacient je tého životního stylu, kdy dochází k úbytku označen za dementního nebo za sociální případ, zdatnosti a atrofii svalů. Patogeneze křehkosti který není schopen se postavit na nohy. Nejkřese odehrává ve spirále, v níž se jednotlivé prvky hčí orgán, mozek, bývá dekompenzován pravvzájemně potencují. Je jedno, čím do toho děpodobně efektem cytokinů, a proto ta stereočlověk spadne, zda bolestí, která omezí jeho po- typní prezentace: instabilita, pády, imobilita, hyb, polypragmazií, depresí nebo malnutricí; inkontinence, delirantní stav. To je koncept gevšechno se nakonec dotvoří do komplexu, kte- riatrických obrů, jak ho zavedl Bernard Isaacs. rý člověka stáhne na lůžko LDN a do dekubitál- Nejčastější příčinou je právě sepse, teprve potom ní sepse. nežádoucí účinky léků. To se velmi podceňuje,“ Priority geriatrického snažení vůči křehkos- zdůraznil MUDr. Kalvach. A proto geriatrická ti by měly být nejenom somatické, ale i psycho- intenzivní péče na úrovni akutní geriatrie sposociální. „Zdraví je více než nepřítomnost ne- čívá v časných nízkonákladových intervencích moci,“ jak kdysi napsal Aaron Antonovsky, při- vysoké účinnosti, které jsou mnohdy pacientům pomněl MUDr. Kalvach a zdůraznil, že nikde odepřeny.

Marnost čtvrtá – etická

Jsou, nebo nejsou geriatričtí pacienti „marní lidé“? „Podpora odstoupení od intenzivní péče by měla být spatřována ve vyjádření pacientovy vůle, z pověření blízké osoby k rozhodování v zastoupení, a měla by se týkat především pokročilých fází nemoci a intolerance postupu, nikoli věku,“ vysvětluje MUDr. Kalvach, „základem všeho je vůle ke smyslu a smysluplnost života. Takto pojímal humanismus Albert Schweitzer, který tvrdil, že úcta k životu se odvíjí od toho, že ten život chce žít. Souhlasím také se Senekou, že je zcela zbytečné ptát se, má-li život smysl, či ne, včetně života našich pacientů. Má takový smysl, jaký mu dáme – oni sami sobě i my lékaři jim.“ Z. Kalvach: Geriatr je lékař s měkkým srdcem, tvrdou hlavou, tlustou kůží a silnými rameny

Slova Bernarda Isaacse potvrzují nezastupitelnou úlohu geriatrů v komunikaci s pacientem. „Moje geriatrická zkušenost je, že staří lidé mají v sobě velmi často více informací, více smysluplnosti a více myšlení, i když vypadají, že jsou úplně mimo. Pro zjištění jejich přání je třeba vytvořit prostor. Nejde to u všech, nejde to vždycky a není to jednoduché, ale bez toho to nepůjde. V paliativní medicíně může dát nemocný pokyn, že si nepřeje být resuscitován, nebo o tom doma a se svými lékaři mluví. Dává-li jasně najevo, že by si danou úroveň péče nepřál, pak je vše eticky a právně v pořádku. Když ho opravdu upřímně a citlivě, empaticky a trpělivě pozorujeme, zjistíme, když odmítá, co s ním provádíme. Paliativci říkají, že pacient ničím nenaznačuje, že by tu léčbu nechtěl, nebo naopak jasně naznačuje, že už tu infuzi nechce, že si to prostě nepřeje. Z toho všeho včetně nonverbálních a kontinuálních prvků musíme složit mozaiku a rozhodnout se,“ uzavírá MUDr. Kalvach. ŠAL

Colours of Sepsis 2016

Nutriční intervence u kriticky nemocných Už druhým rokem se pozornost farmaceutických společností přesouvá od toho, co dělalo intenzivní medicínu „medicínou“, tzn. od přístrojů, roztoků, event. anestetik, k menším, takříkajíc „popelkovitým“ oblastem – jako je klinická výživa. Přitom je to právě klinická výživa, která podle toho, jakým způsobem a kdy je pacientovi nasazena, může významně ovlivnit přežití, resp. výsledky léčby. Jí bylo také na ostravských Colours of Sepsis věnováno letošní sympozium společnosti Baxter.

Program byl postaven na dvou kazuistikách – jedné u pacienta prosperujícího, druhé v situaci, kdy se nedaří. Tedy v situaci, kdy může další prognózu zásadně ovlivnit rozhodnutí, zda nutriční intervenci nasadit, či nikoli. Bohužel se jak lékařům, tak farmaceutům pregraduálního vzdělávání o klinické výživě příliš nedostává. V této oblasti navíc existují určité mýty a zbořit je, to bylo zadání pro tři přednášející, kteří všichni působí ve vedení České společnosti klinické výživy a intenzivní metabolické péče ČLS JEP.

Koho na jednotce intenzivní péče živit a jak

Tuto otázku se na dvou kazuistikách z vlastní praxe rozhodl zodpovědět MUDr. František Novák, Ph.D., z IV. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. V intenzivistické nutriční péči vnímá šest kritických bodů: zhodnocení tělesných zásob, odhad závažnosti a prognózy onemocnění, dobu zahájení umělé výživy, cestu jejího podávání, potřebu živin a ukončení umělé výživy.

KAZUISTIKA 1

Žena (57 let) s extrémně nízkým body mass indexem (BMI) 14 oproti standardním hodnotám 18–25, nastoluje podle přednášejícího otázku „Co dělat, když při hrozivě nízké hmotnosti není kde brát?“ Byla přijata na JIP v říjnu minulého roku s bolestmi břicha, v subileózním stavu, hypotenzní, dehydratovaná a slovy MUDr. Nováka „v extrémním nutričním marasmu“. Původně byla totiž obézní diabetičkou, před dvěma lety se u ní projevila ateroskleróza. Do jara mi-

28 Kongresová review

AM Review 3–4 2016

Anticoagulation Academy Scientific Meeting

21.–22. ledna 2016 Vídeň, Rakousko

Nová éra antikoagulační léčby aneb Kruh se uzavírá Příchod idarucizumabu (Praxbind, Boehringer Ingelheim), vůbec prvního specifického antidota proti některému z nových perorálních antikoagulancií (NOACs), znamená milník v antikoagulační léčbě, který navíc právě míří na trh v zemích střední a východní Evropy. Této události se věnovalo speciální dvoudenní mezinárodní setkání Akademie antikoagulace ve Vídni.

„Kruh se uzavírá – vstupujeme do nové éry“. Tak zněl podtitul akce, jíž se zúčastnilo na 350 odborníků v oblasti kardiologie, arytmologie, neurologie, vnitřního lékařství, hematologie, urgentní medicíny či například cévní chirurgie z celkem 18 zemí (nejen) střední a východní Evropy. „Schválení idarucizumabu a tím pádem dostupnost specifického antidota proti dabigatranu coby zástupci NOACs má pro antikoagulační léčbu zásadní význam,“ prohlásil mj. prof. John Eikelboom z McMaster University v Hamiltonu, Ontario, Kanada, jeden z hlavních přednášejících, kteří během setkání vystoupili. Právě absence specifických antidot dosud brzdila masivnější používání NOACs, ačkoli tyto přípravky ve studiích i v klinické praxi ukazují srovnatelné, ba i lepší účinky v prevenci tromboembolických příhod v porovnání s warfarinem při nižším riziku zejména nejobávanějšího intrakraniálního krvácení. Důvodem jsou obavy z neschopnosti rychle a efektivně zvrátit jejich účinek v naléhavých případech – např. při nutnosti provést urgentní chirurgický zákrok. U pacientů užívajících dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim) se nyní situace zásadně mění – idarucizumab je schopen „vypnout“ účinek dabigatranu během pár minut. Opětovné nasazení antikoagulační léčby dabigatranem je navíc možné již za 24 hodin. „Lékaři se tak mohou soustředit na péči o pacienta bez obav,“ dodal prof. Eikelboom. Pokročilejší „level“

Ve své přednášce prof. Eikelboom krátce shrnul tři stupně vývoje antikoagulační léčby u pacientů s fibrilací síní (FS), u nichž je známo zvýšené (až 5násobné) riziko vzniku cévní mozkové příhody (CMP), především pak CMP ischemické. FS přitom v dnešní době znamená stále narůstající problém – v současnosti se vyskytuje u zhruba 2 % populace, což v globálním měřítku znamená postižení 140 miliónů osob. Do roku 2050 se navíc podle dnešních odhadů tato statistika minimálně zdvojnásobí. Prevence CMP je u FS esenciální záležitostí a prostředek, jak jí dosáhnout, představuje antikoagulační terapie. Pro jednotlivé milníky v jejím vývoji prof. Eikelboom použil jako přirovnání terminologii z oblasti informačních technologií.

ANTIKOAGULACE VERZE 1.0 – WARFARIN

První perorální antikoagulancia – antagonisté vitaminu K (VKAs), především warfarin – nabídla tolik potřebnou ochranu před trombo embolickými příhodami a u pacientů s FS dokázala ve srovnání s placebem snížit riziko CMP o 64 % a riziko úmrtí o 26 %. Použití VKAs v prevenci CMP ale provází řada limitací. Roční míra výskytu intrakraniálního krvácení (ICH) při podávání warfarinu se ve studiích blíží 1 %, přičemž v klinické praxi podle sdělení prof. Eikelbooma může být i vyšší. Odpověď na VKAs je obtížně předvídatelná, nabízejí pouze úzké terapeutické okno, vyžadují rutinní monitorování koagulace (Quickův test), mají pomalý nástup účinku i jeho odeznění, jejich podávání provázejí časté úpravy dávky, řada interakcí léku s různými složkami stravy, tendence ke vzniku rezistence a zvýšené riziko CMP v prvních měsících užívání. ANTIKOAGULACE VERZE 2.0 – NOACs

Až po uplynutí 50 let od objevu warfarinu došlo v prevenci tromboembolických příhod k revoluci v podobě nástupu NOACs. Ta překonala mnoho limitů tradiční terapie: v porovnání s VKAs redukují riziko intrakraniálního krvácení o 30–70 %, mají rychlý nástup účinku, předvídatelný a konzistentní antikoagulační efekt, nízký potenciál pro interakce s potravinami i s jinými léčivými přípravky, rutinní monitorování koagulace není nutné a v porovnání s warfarinem mají kratší poločas. U pacientů s FS NOACs prokázala 19% redukci rizika CMP nebo systémového embolismu (SE) v porovnání s podáváním warfarinu. „NOACs poskytují příklad aplikace inovativních postupů k naplnění potřeb specifické populace pacientů,“ konstatoval prof. Eikelboom. Rovněž guidelines Evropské kardiologické společnosti (ESC) doporučují v prevenci CMP u nemocných s FS upřednostnit NOACs před VKAs. „Přesto však polovina pacientů s fibrilací síní stále ještě není antikoagulována,“ upozornil prof. Eikelboom. ANTIKOAGULACE VERZE 3.0 – NOAC S ANTIDOTEM

Nejčerstvější novinku v antikoagulační léčbě reprezentuje idarucizumab. Jedná se o fragment

humanizované protilátky (Fab) s příznivým bezpečnostním profilem, jenž se specificky váže pouze na molekuly dabigatranu, čímž dokáže rychle neutralizovat jejich antikoagulační účinek, aniž by zasahoval do koagulační kaskády. Prevence CMP při FS – perspektiva pacienta

Kdy u pacienta s FS vyžadujícího antikoagulační léčbu sáhnout po dabigatranu – přímém inhibitoru trombinu? Na jedné misce vah leží riziko krvácení, na druhé riziko CMP. Přihlédnout je třeba k dávkovacímu režimu nutnému k optimalizaci výsledků, charakteristice a komorbiditám pacienta, další medikaci, životnímu stylu, ale i preferencím nemocného. Praktický návod, jak postupovat při rozhodování, nabídl ve Vídni prof. Georg Nickenig z Universitätsklinikum Bonn, SRN. Připomněl, že spolehlivé vodítko v případě nejistoty nabízí již mnohokrát zmiňovaná velká randomizo vaná, kontrolovaná studie RE-LY (n = 18 113). V ní byly dvě dávky dabigatranu (110 mg 2× denně a 150 mg 2× denně) porovnávány s warfarinem a výsledky ukázaly, že dabigatran: n v e vyšší dávce 150 mg 2× denně dokázal oproti warfarinu snížit riziko všech CMP/SE o 35 % a ischemické CMP o 24 %, KV mortalitu o 15 % a riziko intrakraniálního krvácení o 59 %; statistiky celkového masivního krvácení se podobaly podávání warfarinu, riziko závažného gastrointestinálního (GI) krvácení bylo při podávání 150 mg dabigatranu 2× denně ve srovnání s warfarinem o 48 % vyšší; n v nižší dávce 110 mg 2× denně poskytuje srovnatelnou ochranu z hlediska prevence CMP/SE a KV mortality jako warfarin; riziko závažného GI krvácení zůstává obdobné jako u warfarinu, ale riziko všech závažných krvácení je o 20 % a riziko ICH dokonce o 70 % nižší. Jak konkrétně data ze studie RE-LY využít, prof. Nickenig předvedl na příkladu dvou různých modelových pacientů s nevalvulární FS, kteří oba užívají antitrombotickou terapii, ale jejichž léčebné priority se liší: n 72letý muž s perzistující nevalvulární FS, který již prodělal ischemickou CMP, užívá přípravek ze skupiny VKAs a je třeba u něj

Kongresová review 31

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

zajistit sekundární prevenci – poslouží lépe warfarin, nebo dabigatran? Z publikovaných prací vyplývá, že dabigatran v dávce 150 mg 2× denně oproti warfarinu dokáže jednak redukovat riziko ischemické CMP, ale také že v nižší i vyšší dávce je jeho účinnost konzistentní i v prevenci sekundární CMP (studie RE-LY). n 6 7letá žena je z důvodu palpitací odeslána ke kardiologovi, který u ní diagnostikuje nevalvulární FS a doporučí užívání perorálního antikoagulancia. Volbou je u ní dabigatran 150 mg 2× denně – tato dávka ve studii RE-LY prokázala u všech pacientů snížení rizika ischemické CMP, u pacientů mladších 75 let pak superioritu v ukazatelích bezpečnosti i účinnosti oproti warfarinu (v této věkové kategorii dabigatran 150 mg 2× denně snížil oproti warfarinu riziko CMP/SE o 37 %, kardiovaskulární mortality o 28 %, závažného krvácení o 30 %, intrakraniálního krvácení o 57 % a riziko závažného GI krvácení zůstalo stejné jako u warfarinu). „Nabízí se otázka: Co kdyby pacientce bylo více než 75 let?“ pokračoval prof. Nickenig. „Dabigatran 110 mg 2× denně je doporučen u pacientů ve věku 80 let a starších nebo užívajících verapamil, u osob ve věku 75–80 let dávka závisí na riziku tromboembolie v porování s rizikem krvácení – mezi rizikové faktory krvácení patří například renální insuficience, gastritida, ezofagitida, gastroezofageální reflux.“ Pro obě dávky dabigatranu jsou k dispozici robustní data prokazující bezpečnost a účinnost – ve studii RE-LY byla i nižší dávka testována na tisících pacientů (dabigatranem 110 mg 2× denně bylo léčeno 6015 osob), což je výrazně více oproti počtu pacientů ve studiích s dalšími NOACs rivaroxabanem a apixabanem (rivaroxaban 15 mg 1× denně – 1462 pacientů, apixaban 2,5 mg – 428 pacientů). Antikoagulace s dabigatranem v reálném světě

Prof. Hans-Christoph Diener z Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Essen, SRN, potvrdil, že důkazy z klinické praxe výsledky studie fáze III RE-LY nejen potvrzují, ale i rozšiřují. Významný obraz reálných dat poskytla analýza celkem více než 250 000 pacientů, která pracovala s údaji pacientů zahrnutých v několika amerických databázích pojišťoven i v dánských observačních studiích. Z hlediska účinnosti i rizika závažného i GI krvácení jsou výsledky dabigatranu v reálném světě konzistentní se závěry studie RE-LY, v praxi se navíc ukazuje i jeho výhodnější KV bezpečnostní profil. „Závěry analýzy dat z reálného světa ukazují, jak se údaje z klinických studií transformují do každodenní praxe,“ poznamenal prof. Nickenig. Podle prof. Dienera důkazy z klinické praxe poskytují data o dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti u stále širšího spektra pacientů a potvrzují bezpečnostní profil dabigatranu prokázaný v randomizovaných, kontrolovaných studiích, které jsou zlatým standardem pro testování nových léčebných postupů. „Mají-li ty-

to studie dobrý design, který reprezentuje klinickou praxi, mohou poskytnout robustní data,“ uzavřel svůj příspěvek prof. Diener. 5 g antidota = zvrat antikoagulace v 5 minutách

Dr. Joanne van Rynová ze společnosti Boehringer Ingelheim, SRN, se zaměřila na řešení si tuací, kdy pacienti užívající NOACs vyžadují urgentní chirurgickou intervenci – z účastníků studie RE-LY (n = 18 113) bylo těchto osob 359 (roční incidence 1 %), ve studii A RISTOTLE s apixabanem (n = 18 201) se jednalo o 266 případů (roční incidence 0,83 %). Dr. van Rynová vyzdvihla poznatky z klinického studijního programu fáze III s dabigatranem, který se zaměřil na výsledky léčby závažného krvácení při antikoagulační léčbě. Kombinovaná data pocházejí jak ze skupiny pacientů s nevalvulární FS, kterým byl dabigatran podáván pro prevenci CMP (studie RE-LY), tak od nemocných, kteří tento přípravek užívali z důvodu léčby a prevence hluboké žilní trombózy/ plicní embolie, v obou případech užívajících warfarin, nebo dabigatran 150 mg 2× denně, resp. 110 mg 2× denně. Ze závěrů této analýzy vyplývá nižší mortalita při podávání dabiga tranu do 30 dní po příhodě závažného krvácení v porovnání s warfarinem (p = 0,052). Dosavadní možnosti zvratu antikoagulačního účinku nabízely pouze nespecifické intervence v podobě podávání čerstvé mražené plazmy (FFP), rekombinantního aktivovaného faktoru VII (rFVIIa), aktivovaného koncentrátu protrombinového komplexu (aPCC) či koncentrátu protrombinového komplexu (PCC). Specifické antidotum, které se zaměřuje přímo a pouze na zrušení účinku antikoagulancia, zatím chybělo – až do příchodu idarucizumabu. Již výsledky získané od zdravých dobrovolníků účastnících se studií fáze I a II, jimž byl idarucizumab podáván v dávce 1, 2, 4 a 5 g intravenózně infuzí během 5 minut, ukázaly, že tento přípravek splňuje žádoucí vlastnosti reverzního činidla, neboť: n poskytuje okamžitý, úplný a trvalý zvrat antikoagulace vyvolané dabigatranem, n působí vysoce specificky a selektivně, n v průběhu sledovaného období vyvolává kompletní reverzi antikoagulačního účinku dabigatranu, n neprojevuje žádné prokoagulační učinky, n je dobře tolerovaný bez klinicky významných vedlejších účinků, n management antikoagulace je snadný, n účinkuje předvídatelně, n z novupodání dabigatranu je možné za 24 hod. po podání idarucizumabu, n opětovné podání idarucizumabu po 2 měsících prokázalo srovnatelnou účinnost na reverzi účinku dabigatranu jako podání první dávky, n pomáhá lékaři soustředit se na životně důležité aspekty pacienta při urgentním zákroku, n střední délka doby koagulace se bezprostředně po skončení infuze idarucizumabu vrací k původní hodnotě.

Dr. van Rynová rovněž poznamenala, že v různém stadiu vývoje jsou i další molekuly způsobující reverzi antikoagulačního účinku NOACs – andexanet alfa 2 (PRT064445, Portola), což je rekombinantní modifikovaný aktivovaný fX zaměřený proti inhibitorům faktoru Xa (fXa), jehož dostupnost lze ale očekávat až v druhé polovině roku 2017, či syntetická malá molekula ciraparantag 3 (PER977, Perosphere) s univerzální možností použití – vytváří totiž vodíkové vazby s NOACs a interakce náboj-náboj s heparinem. RE-VERSE AD – úspěch v urgentních situacích

Zásadní závěry o účinnosti a bezpečnosti idarucizumabu poskytují i dosavadní analýzy stále ještě probíhající celosvětové studie fáze III R E-VERSE AD, kterou v kostce shrnul opět prof. Eikelboom. Tato studie zahrnuje pacienty užívající dabigatran, kteří potřebují urgentní operaci či intervenci nebo u nichž se vyskytly komplikace v podobě život ohrožujícího nebo nekontrolovaného krvácení. Vyhodnocuje typy pacientů a reálných situací, s nimiž se zdravotníci mohou setkat. Očekává se, že nakonec zahrne až 450 pacientů ve věku 18 let a více, zapojeno je přes 400 center v 38 zemích po celém světě. Prof. Eikelboom demonstroval výsledky prozatímní analýzy, které prokazují, že u pacientů, kteří potřebují urgentní zvrat antikoagulačního účinku dabigatranu: n k okamžité reverzi stačí podání 5 g idarucizumabu, n po 4 a 12 hodinách laboratorní testy vykázaly normální hodnoty koagulace téměř u 90 % pacientů, n podání 5 g idarucizumabu umožnilo provedení urgentních operací v naléhavých situacích. Idarucizumab je nyní schválen v Evropské unii pro použití u dospělých pacientů léčených dabigatranem, kteří vyžadují rychlé zvrácení antikoagulačního účinku z důvodu nutnosti akutní operace či výkonu nebo v případě život ohrožujícího nebo nekontrolovaného krvácení. Pamatují na něj také aktualizovaná doporučení EHRA 2015 pro management krvácení u pacientů užívajících NOACs. A jaký je význam specifického antidota dabigatranu pro klinickou praxi? Toto poselství prof. Eikelboom shrnul jako výčet situací, kdy mít u uživatelů dabigatranu idarucizumab vždy na paměti – či ještě lépe po ruce. Jedná se o: n u rgentní kardiochirurgické zákroky, transplantace srdce, perkutánní angioplastiky, n i ntrakraniální krvácení, výskyt epidurálního/subdurálního hematomu, lumbální punkce, akutní ischemickou CMP, urgentní neurochirurgické výkony, n j iné naléhavé intervence, např. břišní, cévní, ortopedické aj., n zlomeniny, úrazy, pády, trauma aj. Používání antikoagulancia verze 2.0 dabigatranu se specifickým antidotem idarucizumabem tak znamená významnou inovaci v antikoagulační léčbě. ESR

Medicínská review 43

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

HOT NEWS

Spektrum kochleárních implantátů se v ČR stále rozšiřuje V České republice je zhruba půl miliónu nedoslýchavých a neslyšících. Podstatná část z nich přišla o sluch v důsledku stárnutí. Zhruba 15 000 lidí se narodí s genetickým postižením sluchu nebo se jejich vada rozvine už v dětství. V mnoha případech se daří sluch vrátit díky pokrokům ve výzkumu činnosti mozku a v technologiích, které se od konce minulého století průběžně zdokonalují.

První kochleární aparáty byly v Československu použity v 80. letech minulého století (jednalo se tehdy o český jednokanálový přístroj) na Klinice ORL 1. LF UK a VFN Praha. Program kochleárních implantací u dětí byl u nás zahájen v roce 1993 na Klinice ORL 2. LF UK a FN Motol, rok po úspěšné operaci prvního českého dítěte v německém Hannoveru, kterou provedl profesor Ernst Lehnhardt. Další prvenství patří lékařům Kliniky otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku FN u sv. Anny v Brně, kteří zavedli na podzim loňského roku pacientce aktivní středoušní implantát. Operace proběhla ve spolupráci s profesorem Wolf-Dieter Baumgartnerem z vídeňské univerzitní nemocnice, předním specialistou v oblasti chirurgické léčby sluchových vad. Pacientka je nyní po třetím nastavování (přístroj se musí seřizovat, podobně jako je tomu například u naslouchadel; dokonalé vyladění může trvat řádově několik měsíců, pozn. red.) a podle vyjádření MUDr. Břetislava Gála, přednosty brněnského pracoviště, má léčba podle audiometrických testů velmi dobrý efekt. Aktivní středoušní implantát – další krok k miniinvazivitě

Vibrant soundbridge (VBS) je aktivní středoušní implantát, jehož hlavní funkcí je zesílit přenos

akustické energie na struktury vnitřního ucha bez nutnosti vnitřní ucho otevřít. To je zásadní rozdíl od kochleárního implantátu (CI), který se zavádí přímo do vnitřního ucha. Jak CI, tak VBS však mají zevní část, která se skládá z procesoru (většinou se nosí za uchem) a cívky, umístěné nad implantátem, do něhož vysílá signál (u některých firem je cívka součástí procesoru, a systém tak

nevyžaduje nošení za uchem). Samotný implantát se dělí na přijímač a v případě CI elektrodu zavedenou do vnitřního ucha, případně ještě zemnící elektrodu. U VBS je to přijímač a tzv. floating mass transducer, který se optimálně připojuje na kovadlinku, případně třmínek, nebo se může vložit do okrouhlého okénka. VBS řeší zejména percepční vady, kdy není možná aplikace sluchadla. V některých případech lze řešit i převodní vadu (na to jsou však vhodnější kostní implantáty). Má tedy jasně odlišné spektrum působnosti než CI. Pacientka uvedla, že je se zvukem velmi spokojena a podle svého subjektivního pocitu slyší s implantátem stejně jako před lety, kdy netrpěla sluchovou vadou. Bez problémů může také pokračovat ve své práci zdravotní sestry ve sterilním nemocničním prostředí, protože kůže za uchem je zcela neporušena. Podle informací MUDr. Tomáše Talacha, vedoucího foniatrického centra Fakultní nemocnice u sv. Anny, používá pacientka pro regulaci bezdrátový dálkový ovladač, kterým může diskrétně regulovat hlasitost a přepínat předem nastavené režimy práce, například pro poslech televize, do hluku apod. Indikační kritéria jsou jasná, o úhradě se jedná

MUDr. Gála jsme požádali o upřesnění diagnózy implantované pacientky i možných způsobů hra-

Inzerce

opera UVÁDÍME VE STÁTNÍ OPEŘE

PUCCINI

MADAMA BUTTERFLY DIRIGENT: MARTIN LEGINUS, REŽIE: JIŘÍ HEŘMAN, PREMIÉRY 4. & 9. 2. 2016

44 Medicínská review

AM Review 3–4 2016

zení podobných zákroků. Uvedl, že „paní Milada trpěla onemocněním středouší sdruženým se závažnou poruchou sluchu. Obecně nejčastější indikací ke středoušní implantaci jsou pacienti s převodní nebo smíšenou nedoslýchavostí středně těžkého až těžkého stupně, u nichž nelze dosáhnout účinné korekce konvenčním sluchadlem nebo sluchadla nemohou používat ze zdravotních důvodů“. K otázce hrazení výkonu dodal, že „vzhledem k prvnímu užití v ČR byl implantát darován dodavatelem. Jinak nejsou aktivní středoušní implantáty prozatím zdravotními pojišťovnami hrazeny. O úhradě implantátů ze zdravotního pojištění intenzivně jedná s pojišťovnami odborná společnost, tedy Česká společnost otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku ČLS JEP“. Prvním pozitivním krokem bylo podle přednosty oddělení schválení indikačních kritérií pro použití aktivních středoušních implantátů.

mulaci vnitřního ucha. Jeho implantace je složitější než například u VBS, výhodou ale je, že je schopen řešit těžší percepční poruchy sluchu.“ Podle sdělení O. Profanta plánují VBS v dohledné době v Motole také implantovat, ale v obou případech se jedná spíše o výjimku vzhledem k nevyjasněnému proplácení středoušních implantátů ze strany pojišťoven. „I na motolské klinice se, podobně jako v Brně, jednalo o sponzorský dar firmy. V Bratislavě jsou dál, pracují s VBS už asi pět let a mají implantováno kolem 25 lidí. Je to poměrně nízké číslo proto, že je relativně těžší najít vhodného pacienta vzhledem k tomu, že zatím nikdo nepopsal audiologickou výhodu VBS oproti sluchadlu“, dodal k současné situaci v oboru. Jaký postup je možný a vhodný pro dětské pacienty?

CODACS – implantát pro přímou akustickou stimulaci kochley

Další z nových implantátů, který ve srovnání s elektrickou stimulací umožňuje přirozenější slyšení i při těžké sluchové ztrátě, voperovali čeští lékaři poprvé pacientovi koncem loňského roku na Klinice otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku 1. LF UK a FN Motol, Praha. V současnosti tento přístroj již celosvětově používá více než sto lidí. O podrobnější informaci k uvedenému implantátu jsme požádali MUDr. Olivera Profanta, Ph.D., lékaře zdejší kliniky.

Pacientka s VBS. Foto: archiv FN u sv. Anny v Brně

Jak uvedl, „implantát CODAC je vlastně mezikrok mezi aktivním středoušním implantátem a CI, jedná se o tzv. přímou akustickou sti-

Podle doktora Profanta lze u dětských pacientů přemýšlet o aktivních středoušních implantátech v případě vrozených malformací zevního a středního ucha, především atrezie zevního zvukovodu, ale jasná kritéria zatím nejsou stanovena. Připomněl také Colettiho implantaci VBS u půlročního dítěte s atrezií, ale současně upozornil na to, že zde má výhodu systém BAHA softband (Bone Anchored Hearing Aid), který se neimplantuje, dítě ho nosí na čelence a později se lékař a rodič (případně již větší dítě) mohou rozhodnout, jaký implantát vybrat. Jinak kritéria jsou podobná jako u dospělých. JAS

Relaps meduloblastomu vyžaduje změnu léčby Odborníci z LF MU v Brně ve spolupráci s mezinárodním konsorciem potvrdili, že relabující meduloblastom nelze léčit stejně jako nádor původní. Jejich genetická výbava je totiž výrazně odlišná. Objev nedávno zveřejnil vědecký časopis Nature.

Foto: Profimedia

Meduloblastomy představují nejčastější nádory mozku u malých dětí, dvě třetiny pacientů s touto diagnózou jsou mladší 10 let. „Meduloblastom je vysoce maligní nádor mozku dětských pacientů, jehož léčba v současné době zahrnuje kombinaci chirurgického zákroku, ozařování a chemoterapie. To pro vyvíjející se organismus dítěte představuje značnou zátěž toxicitou,“ uvádějí prof. MUDr. Jaroslav Štěrba, Ph.D., před-

nosta Kliniky dětské onkologie LF MU a FN Brno, a jeho kolegové v abstraktu ke své práci. Při recidivě byla prognóza pacientů s touto malignitou až dosud velmi nepříznivá. Aktuální zjištění z výzkumu by mohla pomoci situaci změnit – jak čeští vědci dále v abstraktu k publikované práci upozorňují, metody genomiky odhalily výraznou heterogenitu meduloblastomu. Identifikovány byly čtyři zřetelné molekulární

podskupiny. „Podskupiny 3 a 4 tvoří většinu případů meduloblastomu u dětí. Onkogenní ovladače pro tyto podtypy zatím zůstávají do značné míry neznámé,“ pokračují prof. Štěrba a spol. Upozorňují na geny GFI1 a GFI1B, které se podle výsledků provedeného výzkumu, podpořených důkazy získanými na myších modelech, zdají být „prominentními onkogeny meduloblastomu“. Prof. Štěrba zdůraznil, že přestože se při recidivě meduloblastomu jedná o návrat původního nádoru, překryv dědičné informace mezi ním a primárním nádorem činí jen asi 5 %. „Proto je potřeba k recidivujícímu nádoru přistupovat jako k nádoru zcela novému,“ vysvětlil. „Tušili jsme už dříve, že může být u tohoto nádoru podobný zádrhel, proto jsme se snažili naše pacienty po návratu choroby vždy znovu vyšetřit a nachystat jim nový léčebný postup,“ dodal. Zpracování brněnské části výzkumu hradily Lékařská a Přírodovědecká fakulta MU v Brně, Středoevropský technologický institut (CEITEC), Brno, Nadační fond dětské onkologie Krtek a granty ministerstva zdravotnictví. ESR, RED

Medicínská review 45

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Celotělové vyšetření magnetickou rezonancí i pro pacienty se srdečními přístroji Ročně je v České republice přibližně 12 000 jedinců implantován kardiostimulátor a 3500 kardioverter-defibrilátor. Nejen oni, ale také nemocní se srdečními monitory či přístroji pro resynchronizační terapii mohou díky technologii ProMRI nově podstupovat vyšetření celého těla magnetickou rezonancí (MR).

Důkladná diagnostika, jak srdce reaguje na resynchronizační terapii

MR slouží např. k měření průtoku krve, ejekční frakce, perfuze v klidu i při zátěži, je zlatým standardem pro vyšetření jizvy či patologického procesu v myokardu a také je velmi důležitá pro optimalizaci srdeční resynchronizační terapie. „Poprvé máme možnost využít jedinečných schopností magnetické rezonance k oprav-

Foto: archiv BIOTRONIK

„Jedná se o velmi významný posun v diagnostice a následně v léčbě pacientů se srdečním onemocněním, po infarktu myokardu a pozánětlivém postižení srdce,“ uvedl koncem ledna na tiskové konferenci v Praze prof. MUDr. Miloš Táborský, CSc., MBA, přednosta I. interní kliniky – kardiologické LF UP a FN Olomouc. „Magnetická rezonance v kardiologii dnes představuje jednu ze základních diagnostických metod spolu s echokardiografií. Odhadem je až 70 % pacientů s kardiologickou diagnózou v průběhu 10 let indikováno právě k vyšetření MR, které nám umožní popsat patologické změny srdce na jeho strukturální úrovni a také poruchy jeho funkce,“ dodal. du důkladné diagnostice toho, jak srdce na resynchronizační léčbu reaguje, a podle potřeby můžeme terapeutický postup upravit. Kompletní MR vyšetření včetně srdce je pro dané pacienty obrovským přínosem, protože nám umožní daleko podrobnější poznání složitostí srdečních onemocnění,“ konstatoval prof. Táborský. Nemocní se srdečním selháním často mají dal-

ší komorbidity – například cévní mozkovou příhodu, pro kterou představuje MR mozku především v akutní fázi ideální diagnostický nástroj. Jen v Evropě postihuje srdeční selhání nejméně 15 miliónů osob. Jedná se o obrovskou skupinu pacientů a pravděpodobnost, že budou potřebovat MR vyšetření, implantaci defibrilátoru, nebo obojí, je vysoká. RED, JAT

Pohledem radiologa Na to, jaké jsou výhody a jaká jsou případná rizika celotělového MR vyšetření pacientů s kardiostimulátory, implantabilními kardiovertery-defibrilátory či přístroji pro srdeční resynchronizační terapii s technologií ProMRI, se AM Review zeptala MUDr. Zbyňka Tüdöse, Ph.D., z Radiologické kliniky LF UP a FN Olomouc. Mají implantáty kompatibilní s MR speciální vlastnosti? Především jsou vyrobeny z neferomagnetických materiálů. Dále mají například odlišný design elektrod, aby na nich nedocházelo k tvorbě nežádoucích proudů, nebo mají napájecí okruh s dodatečnými bezpečnostními prvky. Klíčová je také možnost převedení softwaru přístroje do speciálního programu kompatibilního s MR. V čem je naopak MR vyšetření takových pacientů specifické? Specifická je zejména jejich příprava před vyšetřením. V prvé řadě musí kardiolog převést přístroj do modu kompatibilního s MR, z toho pohledu je nutností těsná spolupráce zaměstnanců

kardiologie a radiologie. Z hlediska personálu pracoviště MR je důležité pečlivé ověření, že jsou striktně splněny všechny administrativní a technické podmínky, za kterých je možné vyšetření bezpečně provést. Nemocný je během něj pečlivěji monitorován, jinak je průběh standardní jako u jiných pacientů. Problémem mohou být artefakty v oblasti hrudníku v okolí přístroje a elektrod.

Při jakémkoli podezření na komplikace je třeba MR vyšetření okamžitě ukončit a pacienta urychleně vyvézt z vyšetřovny. V krajním případě může být nutná resuscitace nemocného, u méně závažných obtíží může stačit kontrola stavu přístroje a elektrod s úpravou programu a sledování na jednotce intenzivní péče. Rád bych však zmínil, že naštěstí nemáme vlastní zkušenosti s řešením takto závažných stavů.

Mohou se objevit nějaké komplikace? Ve srovnání s implantáty nevhodnými pro MR je riziko nežádoucích účinků výrazně nižší, nicméně se jejich výskyt zcela vyloučit nedá. Rizika vyplývají z interakce přístroje a elektrod se statickým vnějším polem, změnami gradientních polí a s energií radiofrekvenčních pulsů. Ve vzácných případech může docházet k významnému zahřívání elektrod a tepelnému poškození srdečního svalu, dále například k poruše napájení nebo ke změnám programu až resetu přístroje a z toho vyplývajících různě závažných poruch srdečního rytmu a podobně.

Jak je zajištěna bezpečnost nemocných? Všichni vyšetřovaní mají na dosah poplachový balónek, jehož zmáčknutím mohou upozornit na problém. Obsluha MR má dále pacienty pod vizuální kontrolou přes průhledné okno a může s nimi komunikovat pomocí mikrofonu a sluchátek. U osob s přístroji kompatibilními s MR je navíc povinností sledovat životní funkce – například pomocí EKG anebo pulsního oxymetru, během vyšetření je nutno mít bezprostředně k dispozici resuscitační pomůcky a externí defibrilátor. Po vyšetření musí zkontrolovat přístroj kardiolog a převést jej zpět do modu pro běžný provoz.

Může pacient podstoupit libovolně dlouhé MR vyšetření? Čas, po který přístroj snímá data, nesmí přesáhnout 30 minut. Nejedná se tedy o celkovou dobu, kterou stráví pacient ve vyšetřovně, ale pouze o tu, kdy MR přímo nabírá diagnostické obrazy. Do tohoto limitu se bezpečně vejde většina rutinně prováděných MR vyšetření. U kterých osob s implantáty kompatibilními s MR byste přesto nedoporučil diagnostiku pomocí MR? Vyšetření není možné provést, pokud nejsou splněny opravdu všechny podmínky definované legislativou a výrobcem přístroje. Jinak asi není možné vyčlenit konkrétní skupinu pacientů nevhodnou k této diagnostice. Obecně je třeba mít na paměti, že při vyšetřování pacientů s přístroji kompatibilními s MR nelze riziko vážných komplikací eliminovat zcela k nule. Proto by mělo být MR vyšetření indikováno pouze tehdy, pokud očekáváme, že přinese klíčovou informaci, jež zásadně ovlivní léčebný proces. Jinými slovy – předpokládaný přínos musí jednoznačně převážit předpokládané riziko. JAT