GaH 4/2016 by Care Comm s.r.o.

Gastroenterologie a hepatologie Gastroenterology and Hepatology

Časopis České gastroenterologické společnosti, České hepatologické společnosti, Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti a Slovenskej hepatologickej spoločnosti Vydává ČLS JEP – indexed in SCOPUS, CHEMICAL TITLES, EXCERPTA MEDICA/EMBASE, CHEMICAL ABSTRACTS, INIS Atomindex, Food Science and Technology Abstracts, Bibliographia Medica Čechoslovaca

KLINICKÁ A EXPERIMENTÁLNÍ GASTROENTEROLOGIE Flush, rosacea or blushing – understanding the diﬀerences Metabolický profil po transplantaci jater Apoptóza u kolorektální neoplazie Cystické léze pankreatu po transplantaci jater Nedostatočná liečba tiopurínmi u IBD pacientov

ISSN

(Print); ISSN

X (On-line)

srpen

ročník

číslo

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Obsah

Obsah Klinická a experimentální gastroenterologie Clinical and experimental gastroenterology Editorial

T. Hucl

Kvíz | Quiz

KLINICKÁ A EXPERIMENTÁLNÍ GASTROENTEROLOGIE I CLINICAL AND EXPERIMENTAL GASTROENTEROLOGY

Pankreatické cystické léze u pacientů po transplantaci jater Pancreatic cystic lesions in liver transplant recipients Původní práce | Original article

P. Mačinga, D. Cupalová, D. Kautznerová, J. Froněk, P. Trunečka, J. Špičák, T. Hucl

První hodnocená zkušenost s testem Septin v České republice A first evaluation of the Septin test in the Czech Republic Původní práce | Original article

P. Sychra, V. Procházka, L. Roubalová, J. Zapletalová, M. Konečný

Význam regulácie tranzientných relaxácií dolného pažerákového zvierača v patogenéze pažerákovej refluxovej choroby Regulation of transient lower esophageal sphincter relaxation in the pathogenesis of gastroesophageal reflux disease Přehledová práce | Review article

M. Ďuriček, M. Schnierer

Bronchogenní cysta jícnu Oesophageal bronchogenic cyst Kazuistika | Case report

J. Šafránek, L. Zdrhová, O. Daum GASTROINTESTINÁLNÍ ONKOLOGIE I GASTROINTESTINAL ONCOLOGY

Apoptóza při vývoji kolorektální neoplazie Apoptosis in the development of colorectal neoplasia Původní práce | Original article

D. Kohoutová, J. Pejchal, J. Cyrany, P. Morávková, S. Rejchrt, J. Bureš

Primární adenokarcinom žaludku s yolk sac diferenciací Primary gastric adenocarcinoma with yolk sac diﬀerentiation Kazuistika | Case report

Z. Diviš, O. Lukáš, J. Laco, M. Kopáčová HEPATOLOGIE I HEPATOLOGY

I. Hejlová, M. Dezortová, P. Šedivý, M. Drobný, M. Hájek, M. Cahová, H. Daňková, E. Sticová, V. Lánská, P. Trunečka

Nezvyklá manifestace časného kryptogenního hepatocelulárního karcinomu Uncommon manifestation of cryptogenic hepatocellular carcinoma Kazuistika | Case report

P. Klvaňa Jr, M. Olbrechtová, M. Loveček, B. Budínská, P. Vítek

Gastroent Hepatol 2016; 70(4)

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Obsah

IBD

Nedostatočná liečba tiopurínmi u pacientov s nešpecifickými zápalovými ochoreniami čreva odoslaných na anti-TNF liečbu Thiopurine undertreatment among inflammatory bowel disease patients referred for anti-TNF therapy Původní práce | Original article

V. Suchá, B. Kadlečková, B. Repáková, Ľ. Krajčíová, Ľ. Jurgoš, S. Kiňová, Z. Zelinková, DIGESTIVNÍ ENDOSKOPIE I DIGESTIVE ENDOSCOPY

Obstrukce duodena a obstrukční ikterus jako první symptomy primárního maligního duodenálního lymfomu Gastric outlet obstruction and obstructive jaundice as the first symptoms of primary duodenal lymphoma Kazuistika | Case report

H. Naeem KAPITOLY Z INTERNÍ MEDICÍNY I CHAPTERS FROM INTERNAL MEDICINE

Flush, rosacea or blushing – understanding the diﬀerences Flush, rosacea, alebo červenanie – pochopenie rozdielov Review article | Přehledová práce

S. M. Agouba, P. Hyrdel, R. Hyrdel RŮZNÉ I OTHERS

Noví členové redakční rady časopisu New members of the editorial board Zprávy z redakce | Editor report

Falk Symposium

– Evolving therapies in clinical practice in IBD

Falk Sympozium – Vyvíjející se terapie v klinické praxi u IBD Zprávy z akcí | Congress reports

F. Rieder

Výběr z mezinárodních časopisů The selection from international journals Komentáře | Comments

I. Hejlová, T. Grega, V. Zoundjiekpon, V. Psárová, E. Škanderová, L. Bača, M. Lukáš, M. Kolář

Odpověď na kvíz | Answer to the quiz Autodidaktický test | Self-educated test Olysio® (simeprevir) Olysio® (simeprevir) Lékový profil | Drug profile

I. Hejlová

Fotografie na obálce: Mikroskopický obraz buňky slinivky břišní. Zdroj: www.profimedia.cz.

Gastroent Hepatol 2016; 70(4)

Hereditárny angioedém ako príčina bolestíEditorial brucha

Klinická a experimentální gastroenterologie Clinical and experimental gastroenterology T. Hucl Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha

Vážené čtenářky, vážení čtenáři, Poprvé v roli koeditora bych Vás rád přivítal při čtení letního vydání časopisu, které je z části věnováno klinické a experimentální gastroenterologii a hepatologii. Jsem rád, že Vám můžeme nabídnout několik zajímavých původních prací z různých regionů včetně Slovenska, jejichž témata procházejí napříč naším oborem [ – ]. Cystické léze pankreatu jsou diagnostikovány při zdokonalení a rozšíření zobrazovacích metod stále častěji, mnohokrát u asymptomatických pacientů. Část z nich má maligní potenciál. Výhodou jejich nalezení je možnost prevence vzniku nádoru či jeho záchyt v časném stadiu. Míru maligního potenciálu u jednotlivých lézí je však obtížné určit. Dr. Mačinga se snaží přispět k odpovědi na tuto otázku tím, že hodnotí chování pankreatických cyst u pacientů po transplantaci jater v terénu imunosupresivní terapie, která zvyšuje riziko vzniku nádorů. V souboru, který je zatím omezen velikostí a dobou sledování, měly cystické léze pankreatu stejnou prevalenci a obdobný vývoj jako v obecné populaci a neovlivňovaly přežití pacientů [ ]. Kolorektální karcinom je jednou z nejčastějších malignit, jeho mortalita je stále vysoká. Jedná se o onemocnění s jedinečnou možností screeningu, který má schopnost jeho výskyt snížit. Současné možnosti, jako test stolice na okultní krvácení či kolonosko-

pie, jsou efektivní, avšak stále pro svůj charakter částí populace odmítány. Pokrok v poznání molekulární biologie nádoru a laboratorních technologií dnes umožňuje detekci pro nádor specifické DNA ve stolici či séru. Dr. Sychra zhodnotil soubor pa cientů testem druhé generace na přítomnost metylované DNA promotoru genu SEPT . Vysoká specifita testu však nemohla kompenzovat jeho nízkou senzitivitu, která byla především u adenomů nedostatečná [ ]. Studium molekulární diagnostiky nádorů je však velkým příslibem do budoucnosti. Existují vícečetné příčiny rezistence kolorektálního karcinomu k současným terapiím. Apoptóza, programovaná buněčná smrt, slouží k udržení homeostázy organizmu a představuje určitý obranný mechanizmus při vzniku nádorů. Jednou z příčin rezistence k léčbě může být změna v aktivitě apoptózy v nádorových buňkách. V experimentální práci toto prokazuje dr. Kohoutová, která potvrdila významný pokles apoptotické aktivity v různých kompartmentech epitelu kolorektálního karcinomu ve srovnání s adenomem. Přeměna zdravé sliznice v adenom byla naopak charakterizována vzestupem apoptózy [ ]. Ovlivnění deregulované apoptózy, např. aktivací proapoptotických systémů, představuje nadějný směr ve vývoji nových terapeutik kolorektálního karcinomu. Imunomodulační léčba azathioprinem je účinná v udržení remise

u pa cientů s nespecifickými střevními záněty. Její selhání je častou indikací k podání biologické léčby, která je nákladná a zatížena riziky komplikací. Existuje otázka, zdali příčinou selhání imunomodulace azathioprinem nemůže být jeho nedostatečné dávkování. Částečná odpověď přichází od dr. Suché, která hodnotila dávkování azathioprinu v souboru pacientů odeslaných k biologické léčbě. Prakticky u poloviny pacientů byla podávaná dávka nedostatečná, aniž by byla zdokumentovaná toxicita azathioprinu jako příčina nízkého dávkování. Zajímavé je také zjištění, že pouze u % pacientů byl vyšetřen genotyp thiopurin metyltransferázy. Výsledek poukazuje na naše rezervy v optimalizaci dávkování thiopurinů u pacientů s IBD [ ]. Dobře dnes již víme, že nealkoholická steatóza je častá choroba, která může být příčinou chronického jaterního onemocnění a selhání funkce jater. Nevyhýbá se ani pacientům po transplantaci jater, u kterých může ovlivnit jejich přežití. Dr. Hejlová v pilotní studii zjistila několik významných klinických a laboratorních parametrů, které mohou výskyt steatózy predikovat. Jednalo se o BMI, obvod pasu, objem podkožního a viscerálního tuku, výskyt metabolického syndromu, lačnou glykemii, glykovaný hemoglobin a C-peptid. Výsledek H MR spektroskopie významně koreloval s přítomností tuku zjištěné biopticky, a toto vyšetření tak lze využít ke stanovení stupně steatózy jater [ ].

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 291–292

Hereditárny Klinická a experimentální angioedém ako gastroenterologie príčina bolestí brucha

Výše uvedené práce pocházejí od mladých autorů. Většina z nich je předložena v pilotní podobě. Děkuji jejich autorům a přeji jim, aby ve své práci pokračovali, spolupracovali mezi sebou, studie dokončili a pokusili se o jejich publikaci v recenzovaných zahraničních časopisech. To stejné přeji i ostatním, kteří se výzkumu v gastroenterologii a hepatologii věnují. Je to ten nejlepší způsob, jak nás přiblížit světu, kam zatím v tomto podoboru ve větším měřítku nepatříme. Přeji Vám příjemný konec prázdnin, třeba částečně strávený s tímto vydáním.

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 291–292

Literatura . Mačinga P, Cupalová D, Kautznerová D et al. Pankreatické cystické léze u pacientů po transplantaci jater. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . / amgh . . Sychra P, Procházka V, Roubalová L et al. První hodnocená zkušenost s testem Septin v České republice. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . / amgh . . Kohoutová D, Pejchal J, Cyrany J et al. Apoptóza při vývoji kolorektální neoplazie. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . /amgh . . Suchá V, Kadlečková B, Repáková B et al. Nedostatočná liečba tiopurínmi

u pacientov s nešpecifickými zápalovými ochoreniami čreva odoslaných na anti-TNF liečbu. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . /amgh . . Hejlová I, Dezortová M, Šedivý P et al. Metabolický profil pacientů po transplantaci jater ve vztahu k rozvoji NAFLD – výsledky pilotní studie. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . / amgh .

doc. MUDr. Tomáš Hucl, Ph.D. koeditor sekce klinická a experimentální gastroenterologie tomas.hucl@ikem.cz

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Kvíz

Pneumokoková vakcína – vzácná nežádoucí reakce M. Štěpán Centrum péče o zažívací trakt, Vítkovická nemocnice a. s., Ostrava

Pa cient, let, polymorbidní, kardiak, diabetik, byl přijat na naše pracoviště pro kolapsový stav, celkovou slabost, febrilie, nechutenství, bolesti v krku a obtíže s polykáním. Dva dny před přijetím proběhlo u pacienta očkování proti pneumokokům, po němž vznikly výše uvedené potíže. Objektivně při přijetí dominoval svědivý papulopustulózní exantém vlasaté i obličejové části hlavy, hrudi a zad, dále pak eroze a macerace na sliznici rtů a dutiny ústní (obr. a ). Laboratorně pak vysoké zánětlivé parametry (CRP , ; leukocyty v normě). U pacienta byla

zahájena infuzní terapie, do terapie empiricky antibiotikum (cefotaxim). Odebrán biologický materiál na kultivaci – hemokultury, moč, stěr z krku, stěr z nosu. Následující den byla terapie rozšířena o antihistaminika a kortikosteroidy v intravenózní formě v celkové denní dávce mg. Provedeno kožní vyšetření, pro potíže s polykáním a bolesti v krku rovněž ORL vyšetření, rozšířena lokální terapie. Současně dle výsledků kultivací (moč negativní, hemokultury negativní, stěr z krku – běžná bakteriální flóra, stěr z nosu – Staphylococcus aureus, methicilin rezistentní

Obr. . Svědivý papulopustulózní exantém hrudi a zad.

Staphylococcus aureus pozitivní) po konzultaci s antibiotickým střediskem upravena terapie antibiotiky (ciprofloxacin, clindamycin). Během následujících třech dnů dochází k hojení kožních afekcí měnící se v krusty, jejich celkové redukci. Laboratorně pak k poklesu zánětlivých parametrů (CRP ) a k celkovému zlepšení stavu pacienta. Otázka:

Jaká je Vaše diagnóza? Správná odpověď a komentář na str.

Obr. . Eroze a macerace na sliznici rtů a dutiny ústní.

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 293

Klinická aHereditárny experimentální angioedém gastroenterologie: ako príčina bolestí původníbrucha práce

doi:

/amgh

Pankreatické cystické léze u pacientů po transplantaci jater Pancreatic cystic lesions in liver transplant recipients P. Mačinga , D. Cupalová , D. Kautznerová , J. Froněk , P. Trunečka , J. Špičák , T. Hucl Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha Pracoviště radiodiagnostiky a intervenční radiologie, IKEM, Praha Klinika transplantační chirurgie, Transplantcentrum, IKEM, Praha Transplantcentrum, IKEM, Praha

Souhrn: Úvod: Pankreatické cystické léze (PCL) jsou častým nálezem v obecné populaci s narůstající prevalencí s věkem. Pankreatické cystické neoplazie reprezentují více než % všech diagnostikovaných PCL. Pacienti po transplantaci solidních orgánů mají vyšší riziko nádorových onemocnění v důsledku expozice dlouhodobé imunosupresivní léčby. Přirozený vývoj PCL u pacientů po transplantaci solidních orgánů je neznámý. Cíl a metody: Cílem studie bylo posoudit prevalenci a chování incidentálních PCL u pacientů po transplantaci jater. Provedli jsme retrospektivní analýzu nálezů zobrazovacích metod a anamnestických údajů u všech dospělých pacientů, kteří podstoupili v Institutu klinické a experimentální medicíny transplantaci jater v období od září do listopadu . Výsledky: Celkem bylo ve sledovaném období provedeno transplantací u mužů a žen (průměrný věk ± , let). PCL byly nalezeny u pacientů ( , %; mužů, žen; průměrný věk ± , ), z nichž u byly diagnostikovány v předtransplantačním období. Medián velikosti detekovaných PCL byl mm ( – ). PCL byly lokalizovány v hlavě pankreatu v %, v těle v % a v kaudě v %, multifokální PCL mělo % pacientů. Dvě a více PCL mělo pacientů ( %). ). U pacientů ( %) došlo ke zvětšení PCL (medián + mm), u žádného z nich ale Medián doby sledování byl , měsíců ( – nebyla progrese klinicky relevantní. Pacienti s PCL byli signifikantně starší (p < , ), častěji byli ženského pohlaví (p < , ) a byli častěji transplantováni pro primární biliární cirhózu (p < , ) a deficit α- -antitrypsinu (p < , ). Žádný z pacientů nezemřel v průběhu sledování v souvislosti s PCL, přežívání pacientů s PCL a bez PCL se signifikantně nelišilo. Závěr: Prevalence PCL u pacientů po transplantaci jater je podobná jako v obecné populaci. Jejich přítomnost byla spojena s vyšším věkem, ženským pohlavím, primárním jaterním onemocněním a neovlivňovala přežívání pacientů. Klíčová slova: pankreatická cysta – jaterní transplantace – imunosuprese Summary: Background: Pancreatic cystic lesions (PCLs) are common in the general population and their prevalence increases with age. Pancreatic cystic neoplasia accounts for more than half of all pancreatic cysts. Some of them have malignant potential. Solid organ transplant recipients have an elevated cancer risk due to immunosuppression. The natural course of PCL in solid organ transplant recipients is unknown. Aim and Methods: The purpose of this study was to investigate the prevalence and course of incidental PCL in liver transplant recipients. We performed a retrospective analysis of imaging findings and medical records of all adult patients who underwent liver transplantation in the Institute for Clinical and Experimental Medicine in Prague between September and November . Results: In total, orthotopic liver transplantations were performed in the study period in males and females (mean age ± . ). PCLs were found in patients ( . %; males, females; mean age ± . ), of whom had PCLs before transplantation. The median size of the detected PCLs was mm (range – mm). PCLs were located in the head ( %), body ( %) and tail ( %) of the pancreas, and % of patients had multifocal PCL. Two or more PCLs were present in patients ( %). Mean follow-up duration was . months (range – ). In patients ( %), the size of the lesion increased (mean + mm); however, progression was clinically relevant in none of the patients. Patients with PCLs were significantly older (p < . ), more likely to be women (p < . ), and were more often transplanted for primary biliary cirrhosis (p < . ) and α -antitrypsin deficiency (p < . ). No patient died from PCL during follow-up. There was no significant diﬀerence in the survival of patients with and without PCL. Conclusion: PCLs are as frequent in liver transplant recipients as in the general population. Their presence was associated with higher age, female sex, and type of liver disease, but not with patient survival. Key words: pancreatic cyst – liver transplantation – immunosuppression

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 295– 299

Hereditárny angioedém Pankreatické cystické léze ako u pa príčina cientů bolestí po transplantaci brucha jater

Úvod

vídají méně než % všech případů [ ]. Zatímco pseudocysty a SCA jsou považovány za benigní, MCN a IPMN jsou premaligní léze, jejichž maligní potenciál se liší v závislosti od histologického typu. MCN a IPMN hlavního pankreatického vývodu mají výrazně vyšší riziko maligní transformace než IPMN vedlejších vývodů [ ]. Pacienti s neoplastickými PCL jsou proto indikováni k pravidelnému sledování dle mezinárodních doporučených postupů [ – ]. Recentní studie prokazují, že neoplastické cysty představují více než % PCL, a to i u pacientů s anamnézou pankreatitidy [ , ]. Pacienti po transplantaci solidních orgánů exponovaní dlouhodobé imunosupresivní léčbě mají zvýšené riziko nádorových onemocnění, vč. nádorů gastrointestinálního traktu [ ]. Recentní velké populační studie odhadly standardizovanou incidenci de novo karcinomu pankreatu u pacientů po transplantaci jater na , – , [ , ]. Ztráta imunologického dozoru při chronické imunosupresivní léčbě napomáhá proliferaci a přežívání atypických buněk. Zůstává otázkou, zda není chování neoplastických PCL u transplantované populace odlišné ve smyslu

Pankreatické cystické léze (PCL) jsou v dnešní populaci v důsledku širšího využití a zdokonalení zobrazovacích metod relativně častým a obvykle náhodným nálezem. Jejich prevalence roste s věkem a v závislosti na použité zobrazovací metodě se dle recentních studií pohybuje mezi , % u multidetektorové počítačové tomografie (MDCT – multidetector computer tomography) a % u magnetické rezonance (MR) [ , ]. PCL tak jsou nezanedbatelnou klinickou entitou. PCL lze rozdělit na non-neoplastické a neoplastické. Nejčastější non-neoplastické PCL jsou pankreatické pseudocysty, často vznikající v terénu zánětlivého onemocnění pankreatu (akutní či chronická pankreatitida), či jako důsledek abdominálního traumatu. Nejvíce zastoupené pankreatické cystické neoplazie jsou intraduktální papilární mucinózní neoplazie (IPMN), mucinózní cystické neoplazie (MCN) a serózní cystadenomy (SCA). Ostatní PCL, jako např. solidní pseudopapilární neoplazie, cystický adenokarcinom pankreatu, cystické pankreatické neuroendokrinní neoplazie, degenerativní cysty a další, jsou vzácné a spolu odpo-

Tab. . Charakteristika pacientů po transplantaci jater v závislosti na přítomnosti PCL. Tab. . Characteristics of liver transplant recipients in relation to the presence of a PCL. s PLC

bez PCL

Celkem Věk

± ,

< ,

Pohlaví muži

(

ženy

(

alkoholická cirhóza jater

(

primární biliární cirhóza

(

( , %)

cirhóza C

(

kryptogenní jaterní cirhóza

(

polycystóza jater deficit A AT

Primární jaterní onemocnění

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 295– 299

Metody Provedli jsme retrospektivní analýzu klinických údajů a nálezů zobrazovacích metod u všech dospělých pacientů, kteří podstoupili transplantaci jater v Institutu klinické a experimentální medicíny v období mezi zářím a listopadem . Do studie byli zařazeni všichni pacienti s nálezem PCL na jakékoli zobrazovací metodě (abdominální sonografie, MDCT, MR, magnetická cholangiopankreatografie (MRCP)) jak před transplantací jater, tak po výkonu. Všichni pacienti měli v rámci předtransplantačního vyšetření provedenou sonografii a CT dutiny břišní. Podmínkou zařazení byla minimální doba follow-up šest měsíců od stanovení diagnózy PCL. V potransplantačním období byli všichni pacienti standardně léčeni trojkombinací inhibitorů kalcineurinu (takrolimus, cyklosporin), mykofenolátu a kortikosteroidů s postupnou detrakcí kortikoidů. Ke statistické analýze kvantitativních údajů byl použit dvouvýběrový t-test, k posouzení nezávislostí kvalitativních znaků Fisherův exaktní test s hladinou významnosti p = , . Kumulativní křivka přežívání byla generována Kaplan-Meierovou metodou, přežívání mezi skupinami bylo porovnáno log-rank testem.

Výsledky

( %)

( , %)

Ve sledovaném období byla provedena transplantace jater u pacientů starších let, z toho bylo mužů ( %) a žen ( %) průměrného věku ± , let. PCL byly deteko-

PCL – pankreatické cystické léze, A AT – α- -antitrypsin

akcelerace maligní transformace. Na toto téma bylo prozatím publikováno pouze několik málo prací, a není tedy známo, zda lze doporučené postupy pro sledování pacientů s PCL v obecné populaci aplikovat také u pacientů po transplantaci [ – ]. Cílem naší studie bylo stanovit prevalenci a klinický průběh PCL u pacientů po transplantaci jater.

Pankreatické Hereditárny cystickéangioedém léze u pacientů ako príčina po transplantaci bolestí brucha jater

pacienti po transplantaci jater s PCL

pacienti po transplantaci jater bez PCL

přežití (%)

vány u pacientů ( , %) – mužů ( %) a žen ( %) průměrného věku ± , let. U pacientů byla přítomnost PCL zjištěna v předtransplantačním období, u byly PCL diagnostikovány po transplantaci jater. Nejčastější metodou detekce byla CT ( %), následovaná MR ( %) a ultrasonografií (USG) ( %). Pa cienti s PCL byli signifikantně starší (p < , ) a prevalence PCL byla signifikantně vyšší u žen ( , vs. , %; p < , ). Prevalence PCL byla signifikantně vyšší u pacientů s primární biliární cirhózou (PBC) (p < , ) a deficitem α- -antitrypsinu (A AT) (p < , ). Tyto výsledky jsou shrnuty v tab. . PCL byly nejčastěji lokalizovány v hlavě ( %) a těle pankreatu ( %), méně v kaudě ( %), % pacientů mělo multifokální PCL. Dvě a více lézí bylo nalezeno u pa cientů ( %), tři a více PCL mělo pacientů ( %). Průměrná velikost největší přítomné cystické léze byla , ± , mm, medián byl , mm ( – ). V průběhu střední doby sledování , měsíce ( – ) došlo u pacientů ( %) k progresi velikosti léze, medián mm ( – ), u žádného z nich ale nebyla změna klinicky relevantní. U zbylých pacientů byla velikost cystoidů stacionární nebo v regresi. U dvou pacientů byla provedena transgastrická drenáž infikované pseudocysty, která vedla k úplné rezoluci cystoidu. Vývoj nálezů u ostatních pacientů si nevyžádal žádnou intervenci. Celkem zemřelo devět pa cientů s PCL, čtyři z nich na maligní onemocnění (bronchogenní karcinom, karcinom ovaria, posttransplantační lymfoproliferativní nemoc a karcinom pankreatu). Karcinom pankreatu vyvstal v kaudě pankreatu u pacienta, který byl sledován s cystickými lézemi hlavy a těla, které na zobrazovacích metodách opakovaně neměly známky malignity. Další z pacientů zemřel na selhání jater při cirhóze štěpu, další na GVHD (graft vs. host disease), jeden

PCL – pankreatické cystické léze

roky

Graf . Přežívání pacientů po transplantaci jater v závislosti na přítomnosti PCL. Graph . Survival of liver transplant recipients in relation to the presence of a PCL. pacient na pneumonii, jeden na komplikace v souvislosti s urologickou operací. U jednoho z pacientů není příčina úmrtí známa. Nebyl nalezen statisticky významný rozdíl v přežívání pacientů po transplantaci jater v závislosti na přítomnosti PCL (log-rank p = , ; graf ).

Diskuze Cílem naší studie bylo posoudit prevalenci a chování PCL u pacientů po transplantaci jater. Vzhledem k významnému riziku vzniku malignity u PCL v obecné populaci a dlouhodobému užívání imunosupresivní léčby u transplantovaných pacientů, v jejímž důsledku mají tito pacienti zvýšené riziko maligního onemocnění, zůstává otázkou, zda je výskyt a chování těchto lézí v transplantované populaci odlišný. Populaci příjemců jater jsme vybrali z důvodu existence protokolárního MDCT vyšetření břicha u všech kandidátů transplantace jater. Studovat tento fenomén u pacientů po transplantaci ledvin by se mohlo jevit s ohledem na obecně vyšší dávkování udržovací imunosupresivní léčby vhodnější, tito pacienti ale v našem

centru obvykle neabsolvují v rámci předtransplantačního vyšetření CT. Navíc jsou příjemci jater v potransplantačním období častěji vyšetřováni zobrazovacími metodami vzhledem k výskytu biliárních a cévních komplikací. V důsledku širšího využití radiologických metod bylo možné u pacientů po transplantaci jater očekávat vyšší prevalenci PCL oproti obecné populaci. Prevalence PCL v naší studii byla , %, což je vzhledem k diverzitě zobrazovacích metod (kombinace MDCT, MR a USG) srovnatelné s obecnou populací. V předchozích publikovaných pracích se prevalence PCL u pacientů po transplantaci jater výrazně lišila s hodnotami od , % až k téměř % [ , ]. Extrémní nález italských autorů je možné z části vysvětlit využitím MRCP jako zobrazovací metody a rovněž selekčním biasem – do studie byli zahrnuti pouze pacienti, kteří absolvovali vyšetření z důvodu biliárních komplikací. Vyšší výskyt PCL u starších pacientů je obecně známý [ , ]. Neočekávaným výsledkem byl téměř dvojnásobný výskyt PCL u žen ve srovnání

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 295– 299

Hereditárny angioedém Pankreatické cystické léze ako u pa príčina cientů bolestí po transplantaci brucha jater

s muži. Pohlavní predominance nebyla u obecné populace popsána [ , ], , × vyšší prevalence PCL u žen po transplantaci solidních orgánů byla ale pozorována i v recentní studii autorů z Mayo Clinic [ ]. Příčina tohoto rozdílu není známá. Výskyt některých cystických neoplazií je sice vyšší v ženské populaci (MCN : , SCN : ), výskyt IPMN je ale lehce vyšší u mužů ( : ) [ ]. Prevalence PCL v námi studované populaci byla ovlivněna i primárním jaterním onemocněním. Až pětina pacientů s PCL byla transplantována pro PBC v porovnání s , % u transplantovaných pacientů bez PCL. Pro vyšší výskyt PCL u pacientů s PBC není jasné vysvětlení, jelikož toto onemocnění není obecně spojeno s onemocněním pankreatu. Na druhou stranu bývá PBC často sdružena se Sjögrenovým syndromem, který může vzácně doprovázet autoimunitní pankreatitidu [ ]. Abnormální wirsungogram byl v jedné studii popsán u % studovaných pacientů s PBC, u stejné skupiny pak byla prokázána sekretinovým testem pankreatická hyposekrece [ ]. Zastoupení pacientů s deficitem A AT bylo × vyšší ve skupině pacientů s PCL ( , vs. , %). Asociace deficitu A AT s chronickou pankreatitidou byla postulována několika pracemi [ ], recentní genetická studie ale neprokázala vyšší frekvenci Z nebo S alely genu pro A AT u pacientů s idiopatickou či hereditární chronickou pankreatitidou [ ]. Polycystóza jater byla × častěji indikací k transplantaci jater u pacientů s PCL než u pacientů bez PCL ( , vs. , %), rozdíl ale nedosáhl statistické významnosti. Toto pozorování není překvapivé, cysty pankreatu se vyskytují až u % pacientů s polycystickým onemocněním jater [ ]. Nejčastější indikací k transplantaci jater u pacientů s PCL byla alkoholická cirhóza jater, nicméně relativní zastoupení této indikace bylo u pacientů s PCL nižší než u pacientů bez PCL ( , vs. %).

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 295– 299

Chronický abúzus alkoholu je rizikovým faktorem rozvoje chronické pankreatitidy, nicméně koincidence alkoholické jaterní cirhózy a chronické pankreatitidy je popisována vzácně, patofyziologický mechanizmus tohoto fenoménu je nejasný [ , ]. Odlišení non-neoplastických a neoplastických lézí a přesná specifikace jednotlivých neoplastických lézí je v klinické praxi velmi obtížné. Vyžadují většinou užití kombinace zobrazovacích metod, v řadě případů i jejich opakování v čase, % v určení typu léze je pouze histologické hodnocení resekátu. Svízelnost přesné diagnostiky je v našem souboru ještě umocněna jejím retrospektivním charakterem, kdy u části pacientů nebyl diagnostický algoritmus kompletní. Pouze šest pacientů s PCL mělo v anamnéze chronickou či akutní pankreatitidu, pět pacientů bylo transplantováno pro polycystózu jater, pacientů mělo na zobrazovacích metodách nález slučitelný s diagnózou IPMN vedlejších vývodů. Zbylí pacienti byli vzhledem k necharakteristickému nálezu na zobrazovacích metodách sledováni bez definitivní diagnózy, u mnoha z nich ale bylo pomýšleno na neoplastickou cystickou lézi, nejčastěji IPMN z vedlejších vývodů. Tento nález je kompatibilní s názorem některých expertů, že IPMN vedlejších vývodů reprezentují většinu malých incidentálních cystických lézí [ ]. Toho času je dostupných pouze velice málo informací o přirozeném průběhu PCL u pacientů po transplantaci solidních orgánů. V našem souboru, který je druhý největší z doposud publikovaných, došlo k mírné progresi velikosti (medián + mm, – mm) největšího cystoidu pouze u pacientů ( %), u žádného z nich ale nebyla progrese nálezu klinicky relevantní. U žádného z pacientů nevzniklo v průběhu sledování podezření na maligní proces, které by vedlo ke změně sledovacího algoritmu či k operačnímu řešení. Naše pozorování je tak v sou-

ladu s předchozími studiemi [ , ]. Z těchto výsledků tedy nelze zatím doporučit odlišný přístup k pacientům s PCL po transplantaci. K definitivnímu potvrzení tohoto závěru budou nutné prospektivní kontrolované studie s vyšším počtem pacientů a delší dobou sledování.

Shrnutí Prevalence PCL po transplantaci jater je obdobná jako ve všeobecné populaci. Pacienti s PCL byli signifikantně starší a prevalence PCL byla signifikantně vyšší u žen, pacientů s PBC a deficitem A AT. V průběhu sledování došlo u menšiny pacientů k progresi velikosti cysty, která nebyla klinicky relevantní a nevyžádala si změnu sledování či intervenci. Přítomnost PCL nekompromitovala přežívání pacientů po transplantaci jater.

Literatura . Lee HJ, Kim MJ, Choi JY et al. Relative accuracy of CT and MRI in the diﬀerentiation of benign from malignant pancreatic cystic lesions. Clin Radiol ; ( ): – . doi: . /j.crad. . . . . Laﬀan TA, Horton KM, Klein AP et al. Prevalence of unsuspected pancreatic cysts on MDCT. AJR Am J Roentgenol ; ( ): – . doi: . /AJR. . . . Sahani DV, Kambadakone A, Macari M et al. Diagnosis and management of cystic pancreatic lesions. AJR Am J Roentgenol ; ( ): – . doi: . / AJR. . . . Del Chiaro M, Verbeke C, Salvia R et al. European experts consensus statement on cystic tumours of the pancreas. Dig Liver Dis ; ( ): – . doi: . /j. dld. . . . . Tanaka M, Chari S, Adsay V et al. International consensus guidelines for management of intraductal papillary mucinous neoplasms and mucinous cystic neoplasms of the pancreas. Pancreatology ; ( – ): – . . Tanaka M, Fernández-del Castillo C, Adsay V et al. International consensus guidelines for the management of IPMN and MCN of the pancreas. Pancreatology ; ( ): – . doi: . /j. pan. . . . . Italian Association of Hospital Gastroenterologists and Endoscopists, Italian Association for the Study of the Pancreas, Buscarini E et al. Italian consensus guide-

Pankreatické Hereditárny cystickéangioedém léze u pacientů ako príčina po transplantaci bolestí brucha jater

lines for the diagnostic work-up and follow-up of cystic pancreatic neoplasms. Dig Liver Dis ; ( ): – . doi: . /j.dld. . . . . Spinelli KS, Fromwiller TE, Daniel RA et al. Cystic pancreatic neoplasms: observe or operate. Ann Surg ; ( ): – . . Fernández-del Castillo C, Targarona J, Thayer SP et al. Incidental pancreatic cysts: clinicopathologic characteristics and comparison with symptomatic patients. Arch Surg ; ( ): – . . Herrero JI, Lorenzo M, Quiroga J et al. De novo neoplasia after liver transplantation: an analysis of risk factors and influence on survival. Liver Transpl ; ( ): – . . Aberg F, Pukkala E, Höckerstedt K et al. Risk of malignant neoplasms after liver transplantation: a population-based study. Liver Transpl ; ( ): – . doi: . /lt. . . Krynitz B, Edgren G, Lindelöf B et al. Risk of skin cancer and other malignancies in kidney, liver, heart and lung transplant recipients to – a Swedish population-based study. Int J Cancer ; ( ): – . doi: . /ijc. . . Gill KR, Pelaez-Luna M, Keaveny A et al. Branch duct intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas in solid organ transplant recipients. Am J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . /ajg. . . . Girometti R, Intini SG, Cereser L et al. Incidental pancreatic cysts: a frequent finding in liver-transplanted patients as assessed by D T -weighted turbo spin echo magnetic resonance cholangiopancreatography. JOP ; ( ): – . . Lennon AM, Victor D, Zaheer A et al. Liver transplant patients have a risk of progression similar to that of sporadic patients with branch duct intraductal papillary mucinous neoplasms. Liver Transpl ; ( ): – . doi: . /lt. .

. Darstein F, König C, Hoppe-Lotichius M et al. Impact of pancreatic comorbidities in patients with end-stage liver disease on outcome after liver transplantation. Eur J Intern Med ; ( ): – . doi: . /j.ejim. . . . . Ngamruengphong S, Seeger KM, McCrone LM et al. Prevalence and outcomes of cystic lesion of the pancreas in immunosuppressed patients with solid organ transplantation. Dig Liver Dis ; ( ): – . doi: . /j.dld. . . . . Lee KS, Sekhar A, Rofsky NM et al. Prevalence of incidental pancreatic cysts in the adult population on MR imaging. Am J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . /ajg. . . . Zhang XM, Mitchell DG, Dohke M et al. Pancreatic cysts: depiction on single-shot fast spin-echo MR images. Radiology ; ( ): – . . Matthaei H, Schulick RD, Hruban RH et al. Cystic precursors to invasive pancreatic cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . doi: . /nrgastro. . . . Li A, Wang Y, Deng Z. Concurrent autoimmune pancreatitis and primary biliary cirrhosis: a rare case report and literature review. BMC Gastroenterol ; : . doi: . / X- - . . Epstein O, Chapman RW, Lake-Bakaar G et al. The pancreas in primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology ; ( ): – . . Rabassa AA, Schwartz MR, Ertan A. Alpha -antitrypsin deficiency and chronic pancreatitis. Dig Dis Sci ; ( ): – . . Witt H, Kage A, Luck W et al. Alpha -antitrypsin genotypes in patients with chronic pancreatitis. Scand J Gastroenterol ; ( ): – . . Torra R, Nicolau C, Badenas C et al. Ultrasonographic study of pancreatic cysts

in autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin Nephrol ; ( ): – . . Veena AB, Rajesh G, Varghese J et al. Alcoholic chronic pancreatitis and alcoholic liver cirrhosis: differences in alcohol use habits and patterns in Indian subjects. Pancreas ; ( ): – . doi: . /MPA. b e b ca. . Spicak J, Pulkertova A, Kralova-Lesna I et al. Alcoholic chronic pancreatitis and liver cirrhosis: coincidence and diﬀerences in lifestyle. Pancreatology ; ( ): – . doi: . /j.pan. . . . . Farrell JJ, Fernández-del Castillo C. Pancreatic cystic neoplasms: management and unanswered questions. Gastroenterology ; ( ): – . doi: . /j. gastro. . . . Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: . . Přijato/Accepted: . . doc. MU Dr. Tomáš Hucl, Ph.D. Klinika hepatogastroenterologie Transplantcentrum, IKEM Vídeňská / Praha tomas.hucl@ikem.cz

Elektronický kreditovaný test Klinická a experimentální gastroenterologie kredity ČLK Test naleznete na www.csgh.info

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 295– 299

Hereditárny Klinická a experimentální angioedém ako gastroenterologie: príčina bolestí brucha původní práce

doi:

/amgh

První hodnocená zkušenost s testem Septin v České republice A first evaluation of the Septin test in the Czech Republic P. Sychra , V. Procházka , L. Roubalová , J. Zapletalová , M. Konečný II. interní klinika – gatroenterologická a hepatologická LF UP a FN Olomouc Oddělení klinické biochemie, FN Olomouc Ústav lékařské biofyziky, LF UP Olomouc

Souhrn: Rakovina tlustého střeva a konečníku zůstává přes pokrok v diagnostice i terapii nadále celospolečenským problémem. Některá nenaplněná očekávání screeningových programů vedou ke zkoumání možností využití stávajících poznatků molekulární biologie k časné diagnostice. Zprávy o možnostech testování epigenetických známek nositelů rakoviny tlustého střeva nás vedly ke studii proveditelnosti testu Septin pomocí Epi proColon Plasma Quick kit na skupině pacientů podstupujících kolonoskopii, která byla referenční metodou. Zajímala nás senzitivita a specificita testu v našich klinických podmínkách. V souboru osob byl kolonoskopicky zjištěn u osob adenom, u osob karcinom a osob mělo negativní kolonoskopický nález. V kategorii osob s negativním kolonoskopickým nálezem byl Septin u negativní a u dvou pozitivní, u osob byl test hodnocen pro nízkou koncentraci DNA v izobátu jako nezjištěno (ND – non detected). V kategorii pacientů s prokázaným adenomem byl Septin ve případech negativní a v jednom pozitivní a u osob byl výsledek ND. Ve skupině pacientů s karcinomem byl Septin negativní u sedmi osob, pozitivní u sedmi osob, u dalších sedmi osob byl test hodnocen jako ND. Senzitivita testu Septin pro predikci karcinomu nebo adenomu byla , % a specificita , %. Pozitivita testu Septin byla zjištěna signifikantně častěji u osob s karcinomem než u osob s adenomem nebo s negativním nálezem při kolonoskopii (p = , ). Septin jako test prokázal vysokou specificitu ( , %). Zklamáním byla velmi nízká senzitivita u osob s adenomem v testovaném souboru (jen , %). Celkové výsledky studie jsou ve velké míře ovlivněny testy, ve kterých byla koncentrace DNA v izolátu vyhodnocena jako nedostatečná a výsledek byl stanoven jako ND. Klíčová slova: septiny – Septin – senzitivita – specifita – kolorektální nádory Summary: Colorectal cancer still persists despite advances in diagnosis and therapy. The unfulfilled expectations of screening programs has led to the development of new tests based on molecular biology for early diagnosis. Reports over the past years concerning the possibility of using epigenetic markers of colon cancer for colon cancer diagnosis led us to study the feasibility of using the Septin test comprised in the Epi proColon Plasma Quick Kit on a group of patients undergoing colonoscopy, the reference method. We were interested in the sensitivity and specificity of the test under our clinical conditions. Among the patients, colonoscopy detected adenomas in , carcinomas in , and no findings in persons. In the patients with negative colonoscopic findings, the Septin test was negative for and positive for two, with people were classified as “not detected” (ND) because the DNA concentration in the isobath was below the required level. In patients with a confirmed adenoma, the Septin test was negative in and positive in one, and people were classified as ND. In patients with cancer, the Septin test was negative in seven and positive in seven, and seven were classified as ND. The sensitivity of the Septin assay was . % and the specificity was . %. Septin test positivity was found significantly more often in people with cancer than in those with an adenoma or with negative findings on colonoscopy (p = . ). The Septin test showed a high degree of specificity ( . %). It was disappointing that the test showed very low sensitivity in patients with adenoma (only . %). The overall results of the study were aﬀected by the high proportion of tests in which the concentration of DNA in the isolate was insuﬃcient, necessitating that these patients be classified as ND. Key words: septins – Septin – sensitivity – specificity – colorectal neoplasms

Úvod Kolorektální karcinom (CRC – colorectal carcinoma) je jedna z nejčastějších onkologických diagnóz. V ČR

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 300– 304

je tento nádor druhý nejčastěji diagnostikovaný novotvar u mužů i u žen. V mezinárodním srovnání ČR zaujímá

páté místo. Z tohoto důvodu stoupá význam screeningu CRC. V současné době je využíván imunochemický test

První hodnocená Hereditárny zkušenost angioedém s testem Septin ako príčina 9 v České bolestí republice brucha

na okultní krvácení ve stolici (FIT – faecal immunochemical test) a dále screeningová kolonoskopie. Novou možností v diagnostice CRC je stanovení hypermetylace genu pro Septin z periferní krve. Cílem naší studie bylo posoudit senzitivitu a specificitu tohoto testu v diagnostice CRC v našich klinických podmínkách a z tohoto pohledu zvážit jeho možnosti ve screeningovém programu. Screeningem rozumíme organizované, kontinuální a vyhodnocované úsilí o časný záchyt zhoubných nádorů tlustého střeva a konečníku u bezpříznakových osob. Již v asymptomatické fázi onemocnění dochází k intermitentnímu krvácení. Tato skutečnost je využívána v základním pilíři screeningového vyšetření – testu na okultní krvácení. Screening má v ČR dlouhou tradici. Prvotní pilotní studie byly v ČR provedeny v letech – a národní program screeningu byl zahájen . . [ – ]. Screeningové vyšetření je v ČR dvoustupňové. Provádí se pomocí testu na okultní krvácení do stolice (TOKS) u asymptomatické populace nad let věku, a pokud je test pozitivní, následuje kolonoskopické vyšetření. Vyšetření TOKS se ve věku – let provádí × ročně. Od let se test provádí pravidelně ve dvouletém intervalu nebo je jeho alternativou provedení screeningové kolonoskopie. Pokud je kolonoskopie negativní a jsou splněny všechny kvalitativní parametry vyšetření (personální, technické, optimální příprava střeva, kompletní vyšetření tlustého střeva, vytahovací čas), pak je interval následné screeningové kolonoskopie let. V lednu bylo spuštěno adresné zvaní cílové populace k preventivnímu vyšetření. Mezi další screeningové postupy užívané ve světě patří také detekce genetických markerů a některé zobrazovací metody – sigmoideoskopie, kolonoskopie, irigografie a CT virtuální kolonografie s použitím CT či MR [ ].

V současné době nejsou žádná doporučení pro použití testu Septin pro diagnostiku a screening CRC. Test stanovuje metylovaný tumor supresorový gen mSEPT v plazmě. Gen SEPT kóduje protein Septin . Septiny jsou multifunkční proteiny, které jsou zapojeny do buněčné přestavby, apoptózy, neurodegenerace a karcinogeneze. Test Septin je založen na detekci aberantně metylované DNA v sekvenci v pro gen SEPT . Cytozinové zbytky v oblasti v pro gen SEPT jsou specificky metylovány ve tkáni CRC oproti zdravé sliznici tlustého střeva a konečníku. Tato specifická metylace může být zjišťována z volné DNA v plazmě, která je uvolňována nádorovými buňkami. Pro běžnou populaci v běžném riziku má test podle % předchozích studií senzitivitu a specificitu % při stanovení v dubletu. Specificita pro pokročilé adenomy byla jen , %. Studie ukázaly, že CRC může být u asymptomatické populace testem detekován, ale není vhodný pro běžný screening, protože senzitivita pro adenomy je velice nízká [ – ].

Design, cíle a metody Do pilotní studie Septin na II. interní klinice FN Olomouc bylo zařazeno pacientů indikovaných ke kolonoskopii. Téměř v % byla kolonoskopie provedena pro symptomy. U všech osob byla odebrána krev na test Septin a provedena totální kolonoskopie. Pacienti byli rozděleni do tří kategorií dle kolonoskopického nálezu – negativní nález, nález adenomu, nález karcinomu. Cílem studie bylo posouzení proveditelnosti, senzitivity a specifity testu. Základní charakteristiky studovaného souboru (pohlaví, věk, BMI, kuřáctví, alkohol – příležitostná konzumace, diabetes mellitus . typu, rodinná anamnéza – adenom nebo CRC) jsou uvedeny v tab. . Pa cientům bylo odebíráno ml krve do zkumavek Vacuette® Greiner s přídavkem K EDTA. Po odběru

Tab. . Studovaný soubor a jeho základní charakteristiky (n = ). Tab. . The series and its basic characteristics (n = ). Věk Výška (m)

Hmotnost (kg) BMI

, (

–

( ,

– ,

, ( , (

) )

–

)

, –

, )

Pohlaví muž/žena Pozitivní koloskopie

( (

, %)

negativní

(

, %)

adenom

(

, %)

karcinom

(

, %)

diabetes mellitus

(

, %)

nekuřák

(

, %)

kuřák

(

, %)

bývalý kuřák

Nález kolonoskopie

Kouření

(

, %)

Alkohol

(

, %)

Septin pozitivní

(

, %)

Data v tabulce jsou prezentována jako počet (%), resp. medián (min.–max.).

byly vzorky ihned dopraveny do laboratoře. Každá zkumavka byla centrifugována min při ± rcf. Do alikvotační zkumavky byly přeneseny min. ml plazmy a následně byly vzorky uchovávány při – °C až do analýzy.

Laboratorní metody Pro stanovení byly použity kity druhé generace, které vykazují vyšší senzitivitu ( % při % CI – %) a specificitu ( % při % CI – %). Mez detekce je pg/ml.

Izolace DNA a bisulfitická konverze vzorků plazmy Pro izolaci genomové DNA bylo použito , ml plazmy. Izolace byla provedena ručně, na magnetických partikulích, kitem Epi proColon Plasma Quick kit (kat. číslo M - , firma Epigenomics AG, Germany) dle protokolu výrobce. V izolátu DNA byla ihned usku-

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 300– 304

Hereditárny První hodnocená angioedém zkušenost akospríčina testembolestí Septinbrucha 9 v České republice

tečněna bisulfitická konverze reagencií Epi proColon Bisulfite Solution, která je součástí kitu Epi proColon Plasma Quick kit. Konverze byla opět realizována dle protokolu. Elucí bylo získáno ml bisulfiticky konvertované DNA (bisDNA). S každou sérií vzorků byla zpracovávána i pozitivní kontrola Epi proColon Positive Control z kitu Epi proColon Control kit (kat. číslo M - - , firma Epigenomics AG, Germany). BisDNA byla okamžitě použita pro analýzu polymerázové řetězové reakce (PCR – polymerase chain reaction) a po analýze byla ihned zlikvidována.

Real-time PCR Pro Real-time PCR analýzu byl použit kit Epi proColon Sensitive PCR kit (kat. číslo M - , firma Epigenomics AG, Germany). V jedné analýze byla detekována současně cílová metylovaná Septin DNA a interní kontrola (DNA genu pro β-actin). Všechny vzorky i kontroly byly stanoveny v triplikátu. PCR master mix byl připraven z Epi proColon PCR mixu a Epi proColon polymerázy dle protokolu. Objemy byly závislé na aktuálním počtu vzorků. Do PCR reakční směsi bylo použito μl PCR master mixu a μl vzorku bisDNA. Celkový objem reakční PCR směsi byl μl. Real-time PCR analýza byla provedena na přístroji Bio-Rad CFX s termálním cyklerem C dle následujícího protokolu – denaturace min při °C, cyklů s při °C, s při , °C, s při °C a finální zchlazení s při °C. Průměrný přírůstek teploty byl , °C/s. Data byla získávána na konci každého kroku při , °C. Výsledky byly vyhodnoceny programem Bio-Rad CFX Manager. Celá analýza byla provedena dle optimalizovaného Epi proColon Real-time PCR protokolu pro analyzátory Applied Biosystems® Fast, nebo Fast Dx uvedeném v protokolu.

PCR analýza dat Jako „pozitivní test“ Septin byly vyhodnoceny výsledky, kde nejméně

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 300– 304

Tab. . Test Septin pro predikci pozitivního nálezu (adenom, karcinom, adenom nebo karcinom). Tab. . Septin test to predict a positive finding (adenoma, carcinoma, adenoma or carcinoma). Adenom

Karcinom

Adenom nebo karcinom

senzitivita (%)

, ( ,

–

, )

, (

, –

, )

, ( , –

, )

specificita (%)

, (

, –

, )

, (

, –

, )

, (

, )

FP (%)

, ( , –

FN (%)

, (

, –

, )

, ( , –

, )

, (

, –

, ) , )

, –

, ( , – , (

, –

, ) , )

FP – falešná pozitivita, FN – falešná negativita

dva ze tří vzorků triplikátu byly pozitivní. Pozitivita byla stanovena na základě cyklu, ve kterém narůstající fluorescence proťala stanovenou mez detekce, tzv. crossing point (CP). Ve všech případech pozitivity pacientských vzorků byly naměřené CP menší než CP pozitivní kontroly v dané analýze. Jako „negativní test“ byly vyhodnoceny výsledky, v nichž nejméně dva ze tří vzorků triplikátu byly negativní. V případě, že CP interní kontroly pro gen β-actin byl detekován po , cyklu, byla koncentrace DNA v izolátu vyhodnocena jako nedostatečná a výsledek byl dán jako „nezjištěno (ND – not detected).

Statistická analýza dat Ke statistické analýze dat byl použit software IBM SPSS Statistics v. . K porovnání pozitivity testu Septin u jednotlivých nálezů byl použit Fisherův přesný test s Bonferroniho korekcí signifikance.

Výsledky V souboru pacientů bylo pacientů s adenomem, pacientů s karcinomem a pacientů s negativním nálezem. V kategorii pacientů s negativním kolonoskopickým nálezem byl Septin u osob negativní a u osob pozitivní a u osob nebyl nález hodnocen pro nízkou koncentraci DNA v izolátu (ND). V kategorii pacientů se zjištěným adenomem byl Septin ve

případech negativní a v pozitivní, ve případech byl vyhodnocen jako ND. Ve skupině pacientů s karcinomem byl Septin u sedmi osob negativní a u sedmi osob pozitivní, u zbývajících sedmi byl vyhodnocen jako ND. V naší studii byla zjištěna senzitivita testu Septin pro predikci přítomnosti karcinomu nebo adenomu , % a specificita , %. Výsledky zpracování poukazují na jistou míru falešné pozitivity ( , %) a také falešné negativity ( , %). Senzitivita testu Septin pro predikci karcinomu byla , %, specificita , %. Senzitivita testu Septin pro predikci adenomu byla pouze , %, specificita , %. Výsledky vč. % CI shrnuje tab. . Pozitivita testu Septin byla zjištěna signifikantně častěji u karcinomů ( , %) než u adenomů ( , %) nebo negativních nálezů ( , %), hladina signifikance Fisherova přesného testu byla p = , .

Souhrn výsledků studie Septin Septin jako test prokázal vysokou míru specificity ( , %). Největším zklamáním v testovaném souboru byla velmi nízká senzitivita testu Septin u osob s adenomem – jen , %. Velkou měrou se na celkových výsledcích naší studie podílejí testy, ve kterých byla koncentrace DNA v izolátu vyhodnocena jako nedostatečná a výsledek byl stanoven jako ND. V naší studii se jedná celkem o případů (v sedmi případech u osob s karcinomem, ve u osob

První hodnocená Hereditárny zkušenost angioedém s testem Septin ako príčina 9 v České bolestí republice brucha

s adenomem a v ním nálezem).

u osob s negativ-

Diskuze Rakovina tlustého střeva a konečníku svými biologickými vlastnostmi dovoluje odhalení časných stadií, a tím možnost onemocnění zcela vyléčit. Většinu negativních důsledků tohoto nádorového onemocnění lze významně omezit depistáží [ – ]. Metod využívaných ve screeningu CRC je řada. Ve světě jsou nejčastěji používány metody opírající se o medicínu založenou na důkazech. Mezi ověřené patří TOKS a kolonoskopie. Přes jisté limity vede stávající screening k pozvolnému snižování nemocnosti i úmrtnosti na rakovinu kolorekta. Optimistické výsledky se po letech postupné kultivace screeningu ukazují i v naší populaci. Organizace depistáže, mediální kampaň, edukace laické i odborné části populace a v poslední době i adresné zvaní zvýšily zájem o český národní depistážní program, který má pozitivní odezvu v populaci. Přesto část cílové populace váhá podrobit se zavedeným metodám screeningu. Poznatky molekulární biologie o epigenetických faktorech v karcinogenezi vedly k odhalení významu metylace úseků DNA s následným nevhodným umlčením genů, které, mimo jiné, plní úlohu nádorového supresoru. Tkáň nádorů rakoviny kolorekta obsahuje hypermetylaci v úseku v genu pro Septin prakticky ve všech testovaných vzorcích a v plazmě nositelů rakoviny kolorekta lze z cirkulující frakce DNA hypermetylaci detekovat. V celé řadě studií bylo prokázáno, že hypermetylace v úseku v genu pro Septin může být použita jako biomarker pro detekci všech stadií CRC. Takový biomarker lze používat pro diagnostiku malignity, monitorování léčebného efektu nebo identifikaci recidivy tumoru [ , ]. Práce Grützmanna et al představila v roce analýzu Septin metylace DNA v plazmě jako jednoduchou, minimálně invazivní metodu detekce všech

stadií CRC s možným potenciálem doplnit nenaplněná očekávání a potřeby stávajících depistáží [ ]. Postupný pokrok v metodice vyšetřování tohoto biomarkeru vedl podle některých studiích až k % senzitivitě a % specificitě pro všechna stadia onemocnění, falešná pozitivita testu byla %. Pro časná, léčitelná stadia (I a II) test prokázal % senzitivitu [ ]. Na rozdíl od těchto optimistických výsledků skupina z Mayo clinic v roce uveřejnila výsledky malé klinické studie, které poukazují na významně nižší senzitivitu testu na metylovaný Septin v porovnání s testem stolice na markery poškozené DNA při vyhledávání adenomů i CRC [ ]. Ve stejném roce publikovala maďarská skupina studii, jejíž výsledky ukazují na významně vyšší senzitivitu i specificitu testu Septin v porovnání s gFOBT (guajakový test na okultní krvácení) a CEA. Výsledky byly lepší bez ohledu na lokalizaci CRC [ ]. V americké modelové studii použití testu Septin snížilo incidenci o – % a úmrtnost na CRC o – % proti populaci bez screeningu. Náklady na dosažení cíle byly vyšší v porovnání s TOKS, FIT, sigmoideoskopií a kolonoskopií. FIT dosáhl nejnižších nákladů a byl považován za preferovanou alternativu v porovnání se všemi ostatními strategiemi. Analýza uvádí, že na úrovni populace může být test Septin přínosem v případě přijatelné ceny a významného zvýšení podílu vyšetřované populace o tu část, která neakceptuje ostatní depistážní strategie [ ]. K podobným závěrům dospěla modelová analýza stávajících screeningových postupů v porovnání s testem Septin v Německu [ ]. Dalším impulzem pro studium klinického využití testu na metylovanou DNA pro Septin z krve mohou být výsledky multicentrické, prospektivní studie srovnávající test FIT s novým testem na Septin – Epi proColon. V tomto srovnání z pohledu senzitivity ( %) test Epi proColon nebyl horší než FIT, i když specificita

, % byla nižší než u FIT ( , %). Negativní prediktivní hodnota obou testů byla stejná ( , %) [ ]. Rozsáhlá studie na amerických a německých pracovištích s použitím testu na bázi Septin ukázala, že signál rakoviny tlustého střeva a konečníku v krvi může být detekován u asymptomatických osob s průměrným rizikem, podstupujících screening. Autoři současně uvádějí, že využitelnost testu na populační úrovni screeningu bude vyžadovat zvýšení citlivosti metody pro detekci časných nádorů a pokročilých adenomů [ ]. Další zprávy dokumentují vývoj nových testů, u kterých je uváděna vyšší citlivost (až %) a specificita (až %) pro komerčně připravené testy druhé generace Epi proColon . (výrobce Epigenomics AG) [ ]. Tento test jsme použili v naší studii. Výzkumníci z Číny aplikovali stejný test na téměř pacientů. Referenční ověřovací metodou byla ve všech případech, podobně jako v naší práci, kolonoskopie. Výsledky studie z Číny jsou až překvapivé – v případě testu Epi pro Colon . byla senzitivita pro karcinom , % při specificitě , % oproti , % senzitivity u testu FIT při specificitě , %. Test nové generace Septin ukázal lepší výsledky při detekci rakoviny než FIT, v případě detekce pokročilého adenomu byly výsledky podobné [ ]. Naše závěry potvrzují ve shodě s čínskou studií vysokou specificitu, avšak na rozdíl od čínských autorů naše první zkušenosti ukazují zhruba na poloviční senzitivitu pro karcinom a nedostatečnou senzitivitu pro adenom. Z metaanalýzy a systematického přehledu dosud publikovaných prací vyplývá, že zjišťování metylovaného genu pro Septin lze považovat za velmi perspektivní biomarker, vysoce citlivý a specifický pro detekci CRC [ ]. Námi uváděné výsledky vlastní studie nejsou překvapením, ale jsou do jisté míry skeptické, neboť testy byly prováděny komerčním setem Epi proColon druhé generace pro Septin . Jistě jsou z pohledu

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 300– 304

Hereditárny První hodnocená angioedém zkušenost akospríčina testembolestí Septinbrucha 9 v České republice

již uvedených zpráv marginální, nicméně jsou první klinickou zkušeností s tímto testem na malé kohortě české populace, kde je dobře zavedený a na bázi výsledků medicíny založené na důkazech dobře organizovaný populační screening CRC. Nejcennější v naší studii je zjištění, že výsledky nebyly rozdílné oproti publikovaným v některých předchozích zprávách z jiných zemí a navíc ukazují na jistý problém s relativně vysokým podílem testů, kdy koncentrace DNA v izolátu byla vyhodnocena jako nedostatečná (ve testech ze ) a výsledek byl shledán jako ND. Využití testu Septin je v ČR v rámci screeningu CRC v současné době velice problematické, jak stran výsledků testů, tak také z ekonomického hlediska. Imunochemický test na skryté krvácení i kolonoskopie jsou efektivní, levnější a dobře zavedené metody v organizovaném populačním screeningu opírajícím se o medicínu založenou na důkazech. Přestože pro použití tohoto testu není dostatek důkazů, některé zdravotní pojišťovny v ČR tento test nabízejí jako součást nadstandardního preventivního balíčku, zřejmě ve snaze zachytit tu část cílové populace, která nereaguje na standardní varianty metod vyšetření regulérního a legislativně zakotveného populačního screeningu.

Závěr V pilotní studii jsme na vlastní kohortě poprvé v české populaci ověřovali možnosti vyšetření testu Septin provedeného komerčním kitem Epi proColon . . Naše výsledky potvrdily proveditelnost testu a jeho vysokou specificitu pro CRC, ale nepotvrzují vysokou senzitivitu uváděnou v předchozích studiích. V podobě, v jaké je test k dispozici, není podle našich výsledků vhodnou metodou pro populační screening a záchyt adenomů. Nicméně považujeme jej za možný perspektivní biomarker, jenž si zasluhuje další pozornost, vývoj, kultivaci senzitivity a specificity testu a klinický výzkum.

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 300– 304

Literatura . Kocna P, Vanickova Z, Zima T. Laboratory screening markers in gastroenerology – state of the art. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub ; ( ): – . doi: . /bp. . . . Fric P, Zavoral M, Dvorakova H et al. An adapted program of colorectal cancer screening – years experience and cost-benefit analysis. Hepatogastroenterology ; ( ): – . . Zavoral M, Suchanek S, Majek O et al. Colorectal cancer screening: years of development and recent progress. World J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . /wjg.v .i . . . Suchanek S, Majek O, Vojtechova G et al. Colorectal cancer prevention in the Czech Republic: time trends in performance indicators and current situation after years of screening. Eur J Cancer Prev ; ( ): – . doi: . /CEJ. b e f . . Wohl P, Bednařík M, Wohl P et al. Comparison of various strategies for colorectal cancer screening tests. Eur J Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . doi: . /MEG. b e . . Fukushige S, Horii A. DNA methylation in cancer: a gene silencing mechanism and the clinical potential of its biomarkers. Tohoku J Exp Med ; ( ): – . . Grützmann R, Molnar B, Pilarsky C et al. Sensitive detection of colorectal cancer in peripheral blood by Septin DNA methylation assay. PLoS One ; ( ): e . doi: . /journal.pone. . . Warren JD, Xiong W, Bunker AM. Septin methylated DNA is a sensitive and specific blood test for colorectal cancer. BMC Med ; : . doi: . / - . . Ahlquist DA, Taylor WR, Mahoney DW et al. The stool DNA test is more accurate than the plasma Septin test in detecting colorectal neoplasia. Clin Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . doi: . /j.cgh. . . . . Tóth K, Sipos F, Kalmár A et al. Detection of methylated SEPT in plasma is a reliable screening method for both left- and right-sided colon cancers. PLoS One ; ( ): e . doi: . /journal.pone. . . Ladabaum U, Allen J, Wandell M et al. Colorectal cancer screening with blood-based biomarkers: cost-eﬀectiveness of methylated Septin DNA versus current strategies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev ; ( ): – . doi: . / .EPI- . . Ladabaum U, Alvarez-Osorio L, Rosch T et al. Cost-eﬀectiveness of colorectal cancer screening in Germany: current endoscopic and fecal testing strategies versus plasma methylated Septin DNA. Endosc Int Open ; ( ): E –E . doi: . /s.

. Johnson DA, Barclay RL, Mergener K et al. Plasma Septin versus fecal immunochemical testing for colorectal cancer screening: a prospective multicenter study. PLos One ; ( ): e . doi: . . /journal.pone. . Church TR, Wandell M, Lofton-Day C et al. Prospective evaluation of methylated SEPT in plasma for detection of asymptomatic colorectal cancer. Gut ; ( ): – . doi: . / gutjnl. . Molnár B, Tóth K, Barták BK et al. Plasma methylated septin : a colorectal cancer screening marker. Expert Rev Mol Diagn ; ( ): – . doi: . / . . . . Jin P, Kang Q, Wang X et al. Performance of a second-generation methylated SEPT test in detecting colorectal neoplasm. J Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . doi: . /jgh. . . Li B, Gan A, Chen X et al. Performance of DNA hypermethylation markers in peripheral blood for the detection of colorectal cancer: a meta-analysis and systematic review. PLoS One ; ( ): e . doi: . /journal.pone. . Touto cestou bych rád poděkoval doc. MUDr. V. Procházkovi za záštitu a výpomoc s celým projektem SEPTIN . Článek vznikl za podpory vnitřního grantu LF-IGA.

Doručeno/ Submitted: . . Přijato/ Accepted: . . MU Dr. Pavel Sychra II. interní klinika – gastroenterologická a hepatologická LF UP a FN Olomouc I. P. Pavlova Olomouc sychra.pavel@centrum.cz

Klinická a experimentální Hereditárny angioedém gastroenterologie: ako príčina přehledová bolestí brucha práce

doi:

/amgh

csgh.info

Súhrn: Tranzientná relaxácia dolného pažerákového zvierača (TLESR – transient lower esophageal sphincter relaxation) je reflexný dej, ktorý umožňuje uvoľnenie prehltnutého vzduchu zo žalúdka. Súčasne je ale aj jedným z mechanizmov vzniku gastroezofágového refluxu. Regulácia TLESR u ľudí je dobre preštudovaná, ale o vplyve pažerákových stimulov na ich vznik nie je veľa informácií. V prípade, že existuje regulácia TLESR stimuláciou pažeráka, je predpoklad, že je sprostredkovaná aferentnými neurónmi pažeráka. Ich stimulácia zložkami refluxátu (napr. kyselinou) sa teda môže podieľať na dysregulácii TLESR. Autori v kontexte nedávno publikovaných vedeckých výsledkov pojednávajú o význame dysregulácie TLESR v patogenéze pažerákovej refluxovej choroby. Kľúčové slová: gastroezofágový reflux – pažerák – tranzientná relaxácia dolného pažerákového zvierača – kyselina Summary: Transient lower esophageal sphincter relaxation (TLESR) is a reflexive process allowing swallowed air to be released from the stomach. At the same time, it is also one of the mechanisms participating in the emergence of gastroesophageal reflux. TLESR regulation in humans has been well studied, but there is little information so far on the influence of esophageal stimuli on TLESR development. If TLESR regulation by esophageal stimulation exists, then it is likley to be mediated by aﬀerent esophageal neurons, whose stimulation by refluxate components (e. g. acid) can lead to TLESR dysregulation. The authors are contemplating, within the context of recently published work, the importance of TLESR dysregulation in the pathogenesis of gastroesophageal reflux disease. Key words: gastroesophageal reflux – esophagus – transient lower esophageal sphincter relaxation – acid

Úvod Tranzientná relaxácia dolného pažerákového zvierača (TLESR – transient lower esophageal sphincter relaxation) je reflexný dej, ktorý umožňuje uvoľnenie prehltnutého vzduchu zo žalúdka [ ]. Možno ho vyvolať distenziou žalúdka, hlavne v subkardiálnej oblasti. Usudzuje sa, že ak je dysregulovaný, môže sa spolupodieľať na gastroezofágovom refluxe u pacientov s pažerákovou refluxovou chorobou (GERD – gastroesophageal reflux disease).

Súčasný výskum TLESR Regulácia TLESR u ľudí je preštudovaná dostatočne. Frekvencia TLESR

rastie s jedlom, experimentálnou distenziou žalúdka, distenziou ezofago-gastrickej junkcie. Nevedelo sa, či aj pažerákové stimuly, hlavne kyselina ako dôležitá agresívna zložka refluxátu [ , ], majú na TLESR vplyv. Je málo informácií o tom, či kyselina, ktorá sa počas refluxu dostane do pažeráka, ovplyvňuje funkciu ezofagogastrickej junkcie a TLESR. V prípade, že stimuly z pažeráka naozaj súvisia s reguláciou TLESR, môže vzniknúť pozitívna alebo negatívna spätná väzba, keďže sa počas TLESR refluxát dostáva do pažeráka. Súčasný koncept chápania TLESR je, že ich počet u pacientov s GERD nie

je zvýšený [ , ]. Je založený na experimentálnych štúdiách, v ktorých sa vyhodnocovali po jedle alebo po nutričnej infúzii. Vo väčšine týchto štúdii nebol rozdiel v počte postprandiálnych TLESR medzi zdravými dobrovoľníkmi a pacientmi s GERD [ , ]. Dôležité ale je, že len niektoré z nich udávali čas expozície distálneho pažeráka kyseline (AET – acid exposure time) s pH < v postprandiálnom období (čiže počas zaznamenávania TLESR). Len dve štúdie uvádzali zvýšený počet TLESR pri GERD [ , ] a v ich prípade bol AET – % pri kontrole a – % pri GERD (čo predstavuje pomerne vysokú expozíciu – min/ hod s pH < ).

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 305– 309

Hereditárny Význam regulácie angioedém tranzientných ako príčina relaxácií bolestídolného brucha pažerákového zvierača v patogenézepažerákovej refluxovej choroby

TLESR – tranzientná relaxácia dolného pažerákového zvierača, UES – horný pažerákový zvierač, LES – dolný pažerákový zvierač

Obr. . TLESR na high resolution manometrii (A), v porovnaní s hltom s primárnou peristaltikou (B). Počas TLESR dochádza k relaxácii dolného pažerákového zvierača (R), následne k zvýšeniu tlaku v lumene pažeráka – dôsledok uvoľnenia plynu zo žalúdka do pažeráka (šípka). TLESR je v tomto prípade ukončený primárnou peristaltikou (P). Prevzaté z [ ]. Obr. . TLESR in high resolution manometry (A) compared with a primary peristalsis swallow (B). Relaxation of the lower oesophageal sphincter (R), secondary increase of pressure in the oesophagus lumen caused by stomach gases released into the oesophagus (arrow). In this case, TLESR ends with primary peristalsis (P). Adapted from [ ]. Je teda možné, že obmedzený AET nie je dostatočný na odhalenie vplyvu kyseliny na TLESR. Navyše k väčšine kyslých refluxných epizód dochádza až min po jedle [ ]. Je ale zaujímavé, že práve dve štúdie, ktoré udávali zvýšený počet TLESR pri GERD, mali experimentálny charakter (stála infúzia vzduchu alebo kyseliny do žalúdka), čo vedie k relatívne vysokému AET [ , ]. Prvá štúdia udáva AET % a dvojnásobný nárast TLESR u pacientov s GERD a hiátovou herniou [ ]. Druhá štúdia udávala AET % a až trojnásobný nárast TLESR u pacientov s GERD [ ]. Výsledky týchto štúdii sú teda v zhode s konceptom zosilnenia TLESR vyvolaným kyselinou. Naša skupina nedávno publikovala sériu článkov, ktoré sa zaoberali vplyvom kyseliny na TLESR [ , ]. Výchádzajúc z dostupných informácií o inervácii pažeráka [ , ], vytvorila hypotézu, že aktivácia senzorických nervov v pažeráku sa podieľa na dysregulácii TLESR. V prípade, že je to tak, aktivátory senzorických nervov v pažeráku, ktoré sú v refluxáte prítomné

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 305– 309

(napr. kyselina), môžu reflux pozitívnou spätnou väzbou zosilniť (napr. reflux vedie k dysregulácii, ktorá spôsobuje viac refluxu). Naša skupina demonštrovala, že infúzia kyseliny do distálneho pažeráka zvyšuje (o %) počet TLESR vyvolaných jedlom. V kontrolných štúdiách sa ukázalo, že zvýšenie počtu TLESR nebolo ani dôsledkom infúzie kyseliny do žalúdka, ani vplyvom kyseliny samotnej v distálnom pažeráku (bez prandiálneho stimulu). Overovala sa hypotéza, že kyselina v pažeráku zosilní počet TLESR u zdravých dobrovoľníkov [ ]. Ako fyziologický stimul na indukciu TLESR sa použilo jedlo a infúznou pumpou sa po jedle acidifikovala oblasť distálneho pažeráka. Prítomnosť TLESR sa vyhodnocovala pomocou high resolution manometrie (HRM) (obr. ) [ , ].

Hlavná štúdia Kľúčová štúdia sa uskutočnila na zdravých dobrovoľníkoch [ ]. Všetci mali normálnu motilitu pažeráka podľa Chicagskej klasifikácie [ ]. Pri HRM sa používal katéter (Given

Imaging, Yoqneam, Izrael) s kanálmi, vzdialenými cm od seba. Ku katétru sa pripevnila polyetylénová infúzna hadička na perfúziu vodou alebo kyselinou a tá sa pripojila k infúznej pumpe. Takto pripravené zariadenie sa umiestnilo transnazálne do pažeráka tak, aby sa zaznamenával tlak od hypofaryngu po žalúdok. Distálny koniec infúznej hadičky bol cm nad proximálnym koncom dolného pažerákového zvierača (LES – lower esophageal sphincter). Infúzia do distálneho pažeráka tiekla počas min rýchlosťou ml/min. Každý dobrovoľník absolvoval dve sedenia, počas ktorých sa infundoval do oblasti distálneho pažeráka roztok HCl ( , M, pH ), resp. voda (kontrola), a to jednoducho zaslepeným spôsobom [ ]. Katéter sa zaviedol po celonočnom lačnení. Po akomodácii dobrovoľníci skonzumovali štandardizované jedlo ( g proteínov, g tuku, g sacharidov, celkovo kcal) s dcl vody počas min. Po jedle nasledovala infúzia vody alebo HCl počas min. Prítomnosť TLESR sa vyhodnocovala počas

Význam regulácie tranzientných relaxácií dolného pažerákového zvierača Hereditárny v patogenézepažerákovej angioedém ako príčina refluxovej bolestíchoroby brucha

100

20 15 10 5 0 kontrola

kyselina

TLESR – tranzientná relaxácia dolného pažerákového zvierača

Graf . Infúzia kyseliny do distálneho pažeráka zosilnila jedlom infukované TLESR. Prevzaté z [ ]. Graph . Acid infusion into distal oesophagus enhanced meal-induced TLESR. Adapted from [ ]. tečenia infúzie a počas hod po jej ukončení. Na identifikáciu TLESR sa použili kritériá podľa Hollowaya et al [ ]: . neprítomnosť hltu s pred a s po začiatku TLESR, . rýchlosť relaxácie LES > mm Hg/s, . čas od začiatku TLESR po úplnú relaxáciu < s, . najnižší tlak LES počas TLESR < mm Hg, . inhibícia bránice, . evidentná kontrakcia po TLESR. Aby sa dej identifikoval ako TLESR, museli byť splnené aspoň štyri kritériá. Okrem toho sa zhodnotil aj počet hltov, po ktorých nasledovala primárna peristaltika a ktoré, teoreticky, mohli byť spojené s ingesciou vzduchu. Analyzoval sa aj tonus LES po infúzii vody v porovnaní s kyselinou. Počet TLESR vyvolaných štandardizovaným jedlom sa meral počas dvoch sedení: po infúzii vody (kontrola) a po infúzii kyseliny. Poradie infúzie sa pridelilo náhodne. Počet TLESR počas hod po infúzii bol signifikantne vyšší po infúzii kyseliny (graf ). Počet TLESR po infúzii vody bol ( – ) a po infúzii kyseliny ( , – ) (p < , ). K výraznému nárastu počtu TLESR došlo najmä počas prvej hodiny po infúzii. V porovnaní s infúziou vody bol počet TLESR po kyseline počas prvej hodiny po infúzii takmer × vyšší. Na rozdiel od počtu TLESR, počet hltov sa

nárast počtu TLESR indukovaných kyselinou (%)

počet TLESR/2 hod

80 60 40 20 0

infúzia kyseliny do: stimul pre TLESR:

n = 11

n=9

pažerák jedlo

žalúdok jedlo

pažerák bez jedla

TLESR – tranzientná relaxácia dolného pažerákového zvierača

Graf . Percentuálny nárast počtu TLESR v závislosti od stimulu a miesta infúzie kyseliny. Graph . Percentage increase of the number of TLESR episodes depending on the stimulus and site of acid infusion. po infúzii kyseliny v porovnaní s kontrolou nezvýšil. Tlak LES po infúzii kontroly a kyseliny sa taktiež nezmenil.

Kontrolné štúdie V kontrolných štúdiách sa overovalo, či pozorované zvýšenie počtu TLESR nebolo dôsledkom pôsobenia kyseliny nie v pažeráku, ale v žalúdku, alebo či nemohlo byť dôsledkom priameho vyvolania TLESR kyselinou v pažeráku. Uskutočnili sa preto dve kontrolné štúdie. Prvej kontrolnej štúdie sa zúčastnilo deväť zdravých dobrovoľníkov. Protokol bol rovnaký ako v hlavnej štúdii, rozdiel spočíval len v umiestnení distálneho konca perfúznej hadičky, a to na distálny okraj LES, aby sa kyselina dostala do žalúdka v blízkosti LES. Dobrovoľníci absolvovali dve sedenia, jedno s perfúziou vody, jedno s perfúziou kyseliny. Po umiestnení manometrického katétra transnazálne pacienti skonzumovali štandardizované jedlo, následne sa infundoval roztok jednoducho zaslepeným spôsobom do proximálneho žalúdka počas min. Počet TLESR sa nelíšil pri perfúzii kontrolou v porovnaní s kyselinou počas následných hod ( ( – )

vs. ( – ), nie signifikantné) (graf ). Druhej kontrolnej štúdie sa zúčastnilo deväť zdravých dobrovoľníkov. Protokol bol rovnaký ako v hlavnej štúdii, ale vynechala sa konzumácia jedla, keďže sa vyhodnocoval vplyv prítomnosti kyseliny v distálnom pažeráku na indukciu TLESR nalačno. Dobrovoľníci absolvovali dve sedenia, jedno s perfúziou vody, jedno s perfúziou kyseliny. Po umiestnení manometrického katétra transnazálne sa infundoval roztok jednoducho zaslepeným spôsobom do oblasti distálneho pažeráka, a to cm nad proximálny okraj LES počas min. Počet TLESR sa pri perfúzii kontrolou v porovnaní s kyselinou nelíšil počas následnej hod po infúzii ( ( – ) vs. ( – ), nie signifikantné).

Záver Kyselina v pažeráku zvyšuje počet TLESR vyvolaných jedlom v skupine zdravých dobrovoľníkov [ ]. Toto zvýšenie nie je dôsledkom pôsobenia kyseliny v žalúdku, ani dôsledkom priameho vyvolania TLESR kyselinou v pažeráku [ ]. Ide o prvý dôkaz toho,

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 305– 309

Hereditárny Význam regulácie angioedém tranzientných ako príčina relaxácií bolestídolného brucha pažerákového zvierača v patogenézepažerákovej refluxovej choroby

že prítomnosť kyseliny v pažeráku zosilňuje TLESR a táto pozitívna spätná väzba sa môže uplatňovať v patogenéze GERD. Zvýšený počet TLESR je pravdepodobne dôsledkom stimulácie aferentných nervov pažerákovej sliznice kyselinou, čo vedie k zosilneniu inhibičného vplyvu na LES [ , ]. Vychádzame z toho, že počet TLESR sa nezvýšil počas tečenia infúzie, ale hlavne počas prvej hodiny po jej ukončení, teda vtedy, keď sa kyselina v pažeráku už nenachádzala [ ]. Zvýšený počet TLESR pravdepodobne nie je ani dôsledkom zmeny tonusu LES (infúzia kyseliny, resp. kontroly neovplyvnila tonus LES) [ ]. Priemerný čas trvania TLESR sa pod vplyvom kyseliny nezmenil – infúzia teda zrejme nemala vplyv na generátor motoriky TLESR. Počet hltov, po ktorých nasledovala primárna peristaltika pažeráka, sa pri infúzii kyseliny a kontroly nelíšil. Toto ukazuje určitú selektivitu účinku kyseliny, ktorá ovplyvňuje TLESR, ale nie prehĺtanie. Výsledky podporujú teóriu, že prítomnosť kyseliny v pažeráku vedie k pozitívnej spätnej väzbe, čiže reflux môže viesť k dysregulácii TLESR, a tým spôsobovať viac refluxu [ ]. Inými slovami, rovnaký stupeň distenzie žalúdka jedlom iniciuje viac TLESR v prípade, že sú senzorické nervy v sliznici pažeráka vystavené kyseline [ ]. Voči tejto interpretácii sú ale opodstatnené dve námietky: . infúzia kyseliny do pažeráka sa dostáva počas prehĺtania aj do žalúdka, čím môže aktivovať senzorické nervy v žalúdku, čo sa tiež môže podieľať na zosilnení TLESR, a . samotná stimulácia nervov pažerákovej sliznice môže iniciovať TLESR, a to aj bez žalúdočnej distenzie. Preto boli vykonané kontrolné štúdie, ktorými boli tieto námietky vylúčené (graf ) [ ]. Nie každý TLESR musí zákonite viesť k refluxu. Štúdie, ktorých výsledky prezentujeme, neboli zamerané na ozrejmenie asociácie TLESR s refluxom, ale na patofyziologický vý-

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 305– 309

znam dôsledkov stimulácie pažerákových aferentných nervov kyselinou na reguláciu TLESR. Prandiálny stimul sa zvolil na základe validácie v predtým publikovaných štúdiách. Zdôrazňujeme, že význam pozitívnej spätnej väzby predpokladanej na základe našich štúdií sa pravdepodobne uplatňuje hlavne pri refluxných epizódach s dlhým AET. Práve vtedy môže byť dysregulácia TLESR dôležitým patomechanizom udržiavajúcim zvýšenú expozíciu distálneho pažeráka kyseline. Je ale pravdepodobné, že u konkrétneho pacienta sa uplatňuje viac mechanizmov a v podskupinách GERD môže niektorý z nich dominovať. Je otázne, či existuje aj dysregulácia TLESR v zmysle negatívnej spätnej väzby, ktorá by teoreticky mohla vysvetľovať aerofágiu, resp. aerogastriu. V súčasnosti je ale aerofágia chápaná ako nadmerné prehĺtanie vzduchu, nie ako porucha ventilácie vzduchu zo žalúdka [ ]. Nie sú informácie o tom, že by sa dysregulácia TLESR v zmysle jej zníženej frekvencie, dĺžky trvania alebo zvýšenia tlakového prahu v žalúdku podieľala na zvýšenom množstve plynu v žalúdku. Naopak TLESR sa aj v prípade aerogastrie podieľa na znížení množstva vzduchu v žalúdku ako protektívny mechanizmus. Dysreguláciu TLESR možno ovplyvniť tzv. agonistami GABA receptorov. Tie sa niekedy používajú ako doplnková liečba GERD. Signifikantne znižujú hlavne počet refluxov vo vzpriamenej polohe, upravujú regurgitáciu a eruktáciu [ ].

Literatúra . Mittal RK, Holloway RH, Penagini R et al. Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology ; ( ): – . . Orlando RC. Pathophysiology of gastroesophageal reflux disease. J Clin Gastroenterol ; ( ): – . doi: . /MCG. b e d . . Smith JL, Opekun AR, Larkai E et al. Sensitivity of the esophageal mucosa to pH in gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology ; ( ): – .

. Boeckxstaens GE. Alterations confined to the gastro-oesophageal junction: the relationship between low LOSP, TLOSRs, hiatus hernia and acid pocket. Best Pract Res Clin Gastroenterol ; ( ): – . doi: . /j.bpg. . . . . Sifrim D, Holloway R. Transient lower esophageal sphincter relaxations: how many or how harmful? Am J Gastroenterol ; ( ): – . . Lidums I, Lehmann A, Checklin H. Control of transient lower esophageal sphincter relaxations and reflux by the GABA(B) agonist baclofen in normal subjects. Gastroenterology ; ( ): – . . Boeckxstaens GE, Rydholm H, Lei A et al. Effect of lesogaberan, a novel GABA-(B)-receptor agonist, on transient lower oesophageal sphincter relaxations in male subjects. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . doi: . /j. . . .x. . Kahrilas PJ, Shi G, Manka M et al. Increased frequency of transient lower esophageal sphincter relaxation induced by gastric distention in reflux patients with hiatal hernia. Gastroenterology ; ( ): – . . Penagini R, Bianchi PA. Effect of morphine on gastroesophageal reflux and transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology ; ( ): – . . Sifrim D, Holloway R, Silny J et al. Composition of the postprandial refluxate in patients with gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol ; ( ): – . . Banovcin P Jr, Halicka J, Halickova M et al. Studies on the regulation of transient lower esophageal sphincter relaxations (TLESRs) by acid in the esophagus and stomach. Dis Esophagus ; ( ): – . doi: . /dote. . . Halicka J, Banovcin P Jr, Halickova M et al. Acid infusion into the esophagus increases the number of meal-induced transient lower esophageal sphincter relaxations (TLESRs) in healthy volunteers. Neurogastroenterol Motil ; ( ): – . doi: . /nmo. . . Page AJ, Blackshaw LA. Roles of gastro-oesophageal afferents in the mechanisms and symptoms of reflux disease. Handb Exp Pharmacol ; ( ): – . doi: . / - - _ . . Kollarik M, Ru F, Brozmanova M. Vagal afferent nerves with the properties of nociceptors. Auton Neurosci ; ( – ): – . doi: . / j.autneu. . . . . Roman S, Zerbib F, Belhocine K et al. High resolution manometry to detect transient lower oesophageal sphincter relaxa-

Význam regulácie tranzientných relaxácií dolného pažerákového zvierača Hereditárny v patogenézepažerákovej angioedém ako príčina refluxovej bolestíchoroby brucha

tions: diagnostic accuracy compared with perfused-sleeve manometry, and the definition of new detection criteria. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . doi: . /j. . . .x. . Ďuriček M, Bánovčin P, Hyrdel R. Poruchy motility pažeráka – Chicagska klasifikácia, v . . Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . /amgh . . Holloway RH, Boeckxstaens GE, Penagini R et al. Objective definition and detection of transient lower esophageal sphincter relaxation revisited: is there room for improvement? Neurogastroenterol Motil ; ( ): – . doi: . /j. . . .x. . Ru F, Banovcin P Jr, Kollarik M. Acid sensitivity of the spinal dorsal root ganglia C-fiber nociceptors innervating the guinea pig esophagus. Neurogastroenterol Motil ; ( ): – . doi: . /nmo. . . Dusenkova S, Ru F, Surdenikova L et al. The expression profile of acid-sensing ion channel (ASIC) subunits ASIC a,

ASIC b, ASIC a, ASIC b, and ASIC in the esophageal vagal afferent nerve subtypes. Am J Physiol Gastrointest Liver . doi: Physiol ; ( ): G –G . /ajpgi. . . . Matthews PJ, Knowles CH, Chua YC et al. Effects of the concentration and frequency of acid infusion on the development and maintenance of esophageal hyperalgesia in a human volunteer model. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol ; ( ): G –G . . Bredenoord A. Management of belching, hiccups, and aerophagia. Clin Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . doi: . /j.cgh. . . . . Cossentino MJ, Mann K, Armbruster SP et al. Randomised clinical trial: the effect of baclofen in patients with gastro-oesophageal reflux – a randomised prospective study. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . doi: . /j. . . .x.

Prácu podporilo CEKR II Martin.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: . . Přijato/Accepted: . . MUDr. Martin Ďuriček Interná klinika gastroenterologická JLF UK a UN Martin Kollárova Martin Slovenská republika martin.duricek@gmail.com

P O Z VÁ N K A NA AKTÍVNU ÚČASŤ

TÉMA PODUJATIA 1. Vlastné práce v oblasti gastroenterológie a hepatológie na Slovensku a v Čechách 2. Aktuálne témy v IBD 2016: TDM, Anti-integríny, MIS chirurgia 3. Aktuálne témy v intervenčnej endoskopii: ERCP/EUS, Využitie elektrochirurgickej jednotky 4. Acute over chronic liver failure (ACLF) Abstrakty vlastných prác zasielajte prostredníctvom webu www.ruzgad.sk najneskôr do 19.09.2016 Viac informácií nájdete na www.ruzgad.sk Podujatie bude zaradené do systému kontinuálneho medicínskeho vzdelávania podľa pravidiel SACCME.

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 305– 309

Hereditárny Klinická a experimentální angioedém ako gastroenterologie: príčina bolestí brucha kazuistika

doi:

/amgh

csgh.info

Bronchogenní cysta jícnu Oesophageal bronchogenic cyst J. Šafránek , L. Zdrhová , O. Daum Chirurgická klinika LF UK a FN Plzeň I. interní klinika LF UK a FN Plzeň Šiklův ústav patologie, LF UK a FN Plzeň

Souhrn: Bronchogenní duplikatura vznikne vzácně oddělením – pučením ventrální výchlipky zárodečného střeva či již bronchiálního stromu během embryogeneze. Prezentujeme kazuistiku leté ženy s intramurální bronchogenní cystou jícnu projevující se progresí dysfagie. Přesná diagnóza byla nejasná až do definitivního histologického závěru. Byla provedena resekce distálního jícnu, pooperační průběh byl bez komplikací. Klíčová slova: duplikatura jícnu – bronchogenní cysta Summary: Bronchogenic duplication arises during embryogenesis from an abnormal budding of the ventral diverticulum of the foregut or the tracheobronchial tree. In this case report, we present a -year-old woman with an esophageal-intramural, bronchogenic cyst who showed symptoms of dysphagia progression. The final diagnosis of the cyst was unclear until definitive histology findings were obtained. After esophageal resection was performed, the postoperative course was uneventful. Key words: esophageal duplication – bronchogenic cyst

Úvod Bronchogenní cysty se řadí mezi duplikatury zárodečného střeva vzniklé na konci prvního a během druhého měsíce gestace. Jsou to ohraničené,

nekomunikující, vrozené anomálie. V závislosti na velikosti a lokalizaci se projeví již v raném dětství či až v dospělosti nebo vůbec. Mají tendenci k pomalému růstu, případné symp-

Obr. . Gastroskopický nález v retroflexi přístroje, tumor označen šipkou. Fig. . Gastroscopy finding in retroflection view, the tumour is marked with an arrow.

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 310– 312

tomy souvisí s naléháním cyst na okolní struktury. Histologicky jsou benigní povahy, vystlány respiračním epitelem. Bývají lokalizovány především podél trachey, průdušek, jícnu, vzác-

Obr. . CT zobrazení tumoru, označeno šipkou. Fig. . CT imaging of a tumour, marked with an arrow.

Hereditárny angioedém ako Bronchogen príčina bolestí ní cysta brucha jícnu

Obr. . Operační nález, tumor abdominálního jícnu, označeno šipkou. Fig. . Perioperative view of a distal oesophageal tumour, marked with an arrow.

něji intrapulmonálně nebo dokonce i podbráničně [ ].

Popis případu Žena, let, byla poprvé endoskopicky vyšetřena pro postupný rozvoj dyspepsie a dysfagie. Předchozí anamnéza byla bez pozoruhodností. Endoskopie odhalila v distálním úseku jícnu kulovité, hladce ohraničené vyklenutí, zřetelné i v retroflexi přístroje pohledem ze žaludku (obr. ). Endosonografické (endoUSG) vyšetření prokázalo ložisko s vazkým, zahuštěným obsahem – odebraná histologie, resp. cytologie popisuje několik dyskohezivních shluků vřetenitých buněk a patolog stanovil závěr pravděpodobný gastrointestinálnímu stromálnímu tumoru (GIST). Podezření na GIST podpořilo i CT vyšetření, které zobrazilo × × mm ohraničený solidní intramurální tumor břišního úseku jícnu homogenní struktury (obr. ). Se závěrem pravděpodobný GIST byla nemocná odeslána na naše chirurgické pracoviště. Pro délku trvání a progresi potíží během posledních měsíců jsme počátkem roku již nemocnou rovnou indikovali k operačnímu řešení. Přístupem z horní střední laparotomie jsme potvrdili ohraničenou, elastickou rezistenci abdominálního jícnu, těsně podbráničně, zcela krytou svalovinou jícnu normálního vzhledu. Ani peroperačně jsme nebyli schopni rozhodnout

Obr. . Histologický nález, uvnitř cysty cylindrický řasinkový epitel respiračního typu. Fig. . Histology findings, inside the cyst there is columnar ciliated epithelium of the respiratory type.

s jistotou o povaze tumoru a raději jsme volili radikální výkon (obr. ). Provedli jsme standardní resekci distálního úseku jícnu s náhradou tubulizovaným žaludkem z laparotomie a pravostranné torakotomie. Po výkonu byl průběh bez komplikací, hrudní drén jsme odstranili šestý den a nemocnou propustili devátý pooperační den. Definitivní histologický závěr byl překvapivý – intramurální bronchogenní cysta jícnu, bez maligních struktur. Zřetelně byl přítomný řasinkový cilindrický epitel respiračního traktu uvnitř cysty (obr. ).

Diskuze Bronchogenní cysta i ostatní duplikatury vzniknou oddělením ze zárodečného střeva chybným pučením v období .– . týdne gestace [ ]. Histologicky se duplikatury zárodečného střeva rozdělují na tři typy – bronchogenní, ezofageální a neuroenterické. Bronchogen ní cysty bývají nejčastěji volně v hrudní dutině, ezofageální a neuroenterické naopak v kontaktu či okolí jícnu, resp. páteřního kanálu [ ]. Nejčastějším úsekem výskytu duplikatur v gastrointestinálním traktu (GIT) je oblast ilea, dalším pak jícen [ ]. Poprvé byla duplikatura jícnu popsána dokonce již roku (Blasius) [ ]. Duplikatury jícnu mohou být tubulární, častěji kulovité, většinou na pravé straně, což

je dáno směrem rotace zárodečného střeva během embryogeneze. Většina ( %) duplikatur jícnu nekomunikuje s lumen, cysty jsou zcela oddělené a častěji se vyskytují v distální části jícnu [ ]. Bronchogenní cysta přímo ve stěně jícnu tak patří mezi vzácnou kombinaci duplikatur. Podmínkou diagnózy je histologický průkaz přítomnosti epitelu respiračního traktu uvnitř cysty. Chrupavčitá tkáň navíc byla prokázána asi v % cyst [ ]. Lokalizace bronchogenní cysty bývá hlavně podél tracheobronchiálního stromu, mediastinálně, intrapulmonálně nebo paraezofageálně a jako v našem případě dokonce i podbráničně [ ]. Duplikatorní cysty jsou v dospělosti spíše náhodným nálezem. Asi % cyst se klinicky projeví již v dětském věku [ ]. U dospělých může mezi symptomy patřit hrudní bolest, dušnost, recidivující infekce. Vzácně symptomatologie vyplývá z infekční komplikace obsahu cysty nebo komprese okolních struktur. To bývá typické pro ezofageální cysty, kdy tlak vyvolává dysfagie. Duplikatorní cysty mohou být provázeny i dalšími malformacemi [ ]. Pro zobrazení patologického nálezu v mediastinu je CT přesnou a dostačující metodou zejména v posouzení, zda patologický útvar komunikuje s tracheobronchiálním stro-

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 310– 312

Hereditárny ní Bronchogen angioedém cysta jícnuako príčina bolestí brucha

mem. K posouzení vztahu cysty a jícnu již CT tak přesnou metodou nebývá [ ]. Léčba cyst je jedině chirurgická. Jsou pro ni tři hlavní důvody: definitivní potvrzení předpokládané diagnózy, prevence růstu a vyloučení možnosti maligní transformace cysty [ , , , , ]. V našem případě byla dia gnóza cysty stanovena až z definitivního histologického preparátu, předoperační diagnóza GIST dle provedených vyšetření (endoskopie, cytologie, CT) se nepotvrdila. Pro nejasnosti jsme z pozice chirurga raději volili radikální výkon a asi ne dostatečně zohlednili endoUSG závěr popisující spíše vazké než solidní ložisko. Při jisté předoperační diagnóze by dostatečným výkonem byla jen excize či enukleace cysty. V případě cytologie (kromě obecně nízké validity tohoto typu vyšetření v oblasti tubulárního trávicího traktu) lze předpokládat, že byly zachyceny hladkosvalové buňky stěny cysty, které jsou cytologicky prakticky neodlišitelné od buněk GIST. Výkon by bylo možné provést i miniinvazivě, laparoskopicky [ ]. Při menším rozměru cysty by recentně do úvahy přicházel i POET (Peroral Endoscopic Technique) – endoskopická resekce ze stěny jícnu odvozená z metody POEM (Peroral Endoscopic Myotomy) [ ]. Radikální způsob léčby (resekce) duplikatur jícnu a GIT obecně bývá zvolen především při nejasném operačním nálezu, velkém rozměru cysty či komplikacích miniinvazivního postupu [ ]. V případě resekce distálního jícnu bývá vedlejším efektem kyselý reflux a rozvoj ezofagitidy. Ten s ročním odstupem

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 310– 312

v různé intenzitě vnímá i námi operovaná nemocná, ale je dobře kompenzován medikací (omeprazol). Popsaný případ prezentujeme jako sebereflexi vlastního postupu a připomenutí vzácné nozologické jednotky, na kterou je třeba myslet.

Literatura . Ribet ME, Copin MC, Gosselin B. Bronchogenic cysts of the mediastinum. J Thorac Cardiovasc Surg ; ( ): – . . Moulton M, Moir C, Matasumoto J et al. Esophageal duplication cyst: a rare cause of biphasic stridor and feeding diﬃculty. Int J Pediatr Otorhinolaryngol ; ( ): – . . Wootton-Gorges S, Eckel G, Poulos ND et al. Duplication of the cervical esophagus: a case report and review of literature. Pediatr Radiol ; ( ): – . . Sodhi K, Saxena A, Narasimha Rao KL et al. Esophageal duplication cyst an unusual cause of respiratory distress in infants. Pediatr Emerg Care ; ( ): – . . Nair L, Ranawaka Y, Naidoo R. Intrapericardial bronchogenic duplication cyst. Interact CardioVasc Thorac Surg ; ( ): – . doi: . /icvts/ivu . . Zhang Z, Jin F, Wu H et al. Double esophageal duplication cysts, with ectopic gastric mucosa: a case report. J Cardiothorac Surg ; : . doi: . / - . . Yasufuku M, Hatakeyama T, Maeda K et al. Bronchopulmonary foregut malformation: a large bronchogenic cyst communicating with an esophageal duplication cyst. J Pediatr Surg ; ( ): – . . Kirmani B, Kirmani B, Sogliani F. Should asymp tomatic bronchogenic cysts in adults be treated conservatively or with surgery? Interact Cardiovasc Thorac Surg ; ( ): – . doi: . /icvts. . . . Dai ZJ, Kang HF, Lin S et al. Esophageal cancer with esophageal duplica-

tion cyst. Ann Thorac Surg ; ( ): – . doi: . /j.athoracsur. . . . . Jacob R, Hawkes ND, Dallimore N et al. Case report: squamous carcinoma in an oesophageal foregut cyst. Br J Radiol ; ( ): – . . Brzeziński D, Łochowski MP, Kozak J. Videothoracoscopy in the treatment of mediastinal cysts. Wideochir Inne Tech Maloinwazyjne ; ( ): – . doi: . /wiitm. . . . Bechara R, Onimaru M, Kushima M et al. Peroral endoscopic tumor resection for an esophageal bronchogenic cyst. Gastrointest Endosc ; ( ): – . doi: . /j.gie. . . . . Wang D, Du L, Wang QX et al. Esophagectomy for a rapidly progres s ing esophageal duplication cyst. Ann Thorac Surg ; ( ): – . doi: . /j. athoracsur. . . .

Doručeno/Submitted: Přijato/Accepted:

. . . .

doc. MUDr. Jarmil Šafránek, Ph.D. Chirurgická klinika LF UK a FN Plzeň alej Svobody Plzeň safranek@fnplzen.cz

Hereditárny Gastrointestinální angioedém ako onkologie: príčina původní bolestí brucha práce

doi:

/amgh

Apoptóza při vývoji kolorektální neoplazie Apoptosis in the development of colorectal neoplasia D. Kohoutová , J. Pejchal , J. Cyrany , P. Morávková , S. Rejchrt , J. Bureš II. interní gastroenterologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Katedra toxikologie a vojenské farmacie, FVZ UO, Hradec Králové

Souhrn: Úvod: Česká republika se dlouhodobě řadí ke státům s nejvyšším výskytem kolorektálního karcinomu. Při vývoji kolorektální neoplazie hraje významnou roli proliferace, diferenciace a apoptóza buněk. Cílem naší studie bylo stanovit míru apoptózy u jednotlivých stadií kolorektální neoplazie. Metodika: Apoptóza byla stanovena ve slizničních biopsiích kolorektální neoplazie a normální sliznice u pacientů s nepokročilým kolorektálním adenomem, u pacientů s pokročilým kolorektálním adenomem, u pacientů s kolorektálním karcinomem a u jedinců s normálním nálezem v kolorektu. Míra apoptózy byla hodnocena po obarvení hematoxylin-eozinem (ve třech kompartmentech: povrchový kompartment, horní a dolní část krypt) a imunohistochemickými metodami (detekcí aktivované kaspázy- ). Výsledky: Apoptotická aktivita byla vyjádřena pomocí apoptotického indexu. Ve zdravé sliznici kolorekta byla pozorována v dolní části krypt nízká úroveň apoptotické aktivity. V horní části krypt klesla apoptotická aktivita k nulovým hodnotám. Nárůst apoptotické aktivity byl pozorován v povrchovém kompartmentu. Přeměna zdravé sliznice v tkáň nepokročilého kolorektálního adenomu byla doprovázena statisticky signifikantním vzestupem apoptotické aktivity ve všech třech kompartmentech (p ≤ , ), přičemž nejvyšší nárůst byl pozorován v horní části krypt. Přeměna nepokročilého adenomu v pokročilý byla spojena s dalším navýšením apoptotické aktivity, a to opět především v horní části krypt. U karcinomů ve srovnání s pokročilým adenomem došlo k významnému poklesu apoptotické aktivity ve všech třech kompartmentech (p ≤ , ). Výsledky imunohistochemických hodnocení potvrdily trend pozorovaný u vzorků barvených hematoxylin-eozinem. Závěry: Prokázali jsme přítomnost deregulace apoptózy při vývoji kolorektální neoplazie. Ovlivnění míry apoptózy především při přeměně pokročilého adenomu v kolorektální karcinom by mělo v klinické praxi příznivé konsekvence. Klíčová slova: kolorektální adenom – kolorektální karcinom – apoptóza Summary: Background: The Czech Republic has one of the highest incidence rates of colorectal cancer. Cell proliferation, diﬀerentiation, and apoptosis play a key role in the development of this disease. The aim of our study was to assess the level of apoptosis at each stage of colorectal neoplasia. Methodology: Apoptosis was evaluated by examining mucosal biopsies of colorectal neoplasm and normal mucosa. This was performed in patients with non-advanced adenoma, patients with advanced adenoma, patients with colorectal carcinoma, and individuals with normal colorectal findings. The grade of apoptosis was assessed after hematoxylin-eosin staining (in three compartments: the superficial compartment and the upper and lower parts of the crypts) and by immunohistochemical methods (by detection of activated-caspase- ). Results: Apoptotic activity was reported as an apoptotic index. In healthy colorectal mucosa, low apoptotic activity was observed in the lower part of the crypts. In the upper part of the crypts, apoptotic activity decreased (to almost zero) and in the superficial compartment, there was an increase in apoptotic activity. Transformation of healthy mucosa into non-advanced colorectal adenoma was associated with a statistically significant increase in apoptotic activity in all three compartments (p ≤ . ), with the biggest increase in the upper part of the crypts. Transformation of non-advanced adenoma into advanced adenoma was related to further increases in apoptotic activity, again, mainly in the upper part of the crypts. There was a statistically significant decrease in apoptotic activity in all three comparments of carcinoma samples compared to advanced adenoma (p ≤ . ). Results of immunohistochemical methods confirmed this trend. Conclusions: We have shown deregulation of apoptosis during the development of colorectal neoplasia. Being able to influence the degree of apoptosis, especially during the transformation of an advanced adenoma into a carcinoma, would have beneficial consequences in clinical practice. Key words: colorectal adenoma – colorectal carcinoma – apoptosis

Úvod Kolorektální karcinom (CRC – colorectal carcinoma) je třetím nejčastějším karcinomem celosvětově, incidence v roce

činila , mil. Letalita na toto onemocnění zůstává vysoká, v roce byla [ ]. ČR se dlouhodobě řadí ke státům s nejvyšším výskytem tohoto

onemocnění: incidence CRC v ČR v roce byla a letalita na [ ]. Kolem % CRC vzniká sporadicky [ ], obvykle sekvencí „adenom-

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 313– 318

Hereditárny Apoptóza přiangioedém vývoji kolorektální ako príčina neoplazie bolestí brucha

tóze. Zahrnuje změny jádra (kondenzace chromatinu) a cytoplazmy („smrsknutí buňky“) a rezultuje ve vznik apoptotických tělísek, která jsou fagocytována okolními buňkami, což eliminuje vznik zánětlivé reakce. Apoptóza může být iniciována fyziologickými, ale i patologickými ději. Apoptotické děje jsou zodpovědné za eliminaci buněk během normálního embryonálního vývoje. Apoptóza je fyziologicky přítomna ve tkáni dospělého člověka, avšak vyskytuje se i ve tkáních neoplazmatických [ ]. Cílem naší práce je stanovit míru apoptózy u jednotlivých stadií kolorektální neoplazie.

Obr. . Imunohistochemická detekce aktivované kaspázy- ve vzorcích dobarvených hematoxylinem. Zvětšeno ×. Na obrázku jsou znázorněny aktivovaná kaspáza- pozitivní buňky (šipka). Rovněž jsou zde patrny dva shluky ≥ apoptotických tělísek (v kroužku), jež by při hodnocení ve vzorcích barvených hematoxylin-eozinem byly považovány za pozitivní, avšak pozitivitu aktivované kaspázy- nevykazovaly. Apoptotická tělíska vykazovala pozitivitu jen tehdy, pokud v nich byla zachována cytoplazmatická hmota. Jestliže tělísko obsahovalo pouze jaderný materiál, pozitivita nebyla zachycena. Fig. . Immunohistochemical detection of activated caspase- with subsequent haematoxylin staining. Original magnification × . Activated-caspase- positive cells are shown in the picture (arrow). Two clusters ≥ of apoptotic bodies (in circle) are also present; these would be positive for haematoxylin-eosin staining, but have not shown positivity of activated-caspase- . Apoptotic bodies were only seen if the cytoplasmatic tissue was maintained. If the apoptotic body only contained nuclear material, positivity was not observed. -karcinom“. V roce byl Fearonem a Vogelsteinem představen model kolorektální karcinogeneze, který předpokládá přítomnost mnohočetných na sebe navazujících genetických změn. Jako první nastává inaktivace APC (adenomatous polyposis coli) tumor supresorového genu, která je ve stadiu nepokročilého adenomu následována aktivací mutace KRAS onkogenu. Na úrovni pokročilého kolorektálního adenomu pak dochází k dalším mutacím, vč. mutace v p genu [ , ]. Pokročilý kolorektální adenom je definován jako neoplazie velikosti > mm a/nebo obsahující vilózní komponentu a/nebo přítomnost vysokého stupně dysplazie [ ]. Při vývoji kolorektální neoplazie hraje klíčovou roli úroveň proliferace,

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 313– 318

diferenciace a apoptózy buněk. Regulace těchto dějů je vysoce komplexní, neboť ke kompletní výměně všech kolonocytů v tlustém střevě člověka dochází v intervalu – dnů a za den je vyprodukováno – bilionů kolonocytů, což činí sliznici kolorekta nejrychleji proliferujícím orgánem savců [ – ]. Je zřejmé, že při této enormní obnově kolorektálních epiteliálních buněk je přítomen potenciál akumulace genetických změn [ ]. Apoptóza („programovaná smrt buňky“) byla představena Lockshinem v roce [ ]. Definice a mechanizmus apoptózy byl přesně popsán Kerrem v roce – jde o kontrolovanou smrt buňky, která je komplementárním, ale přitom opačným dějem k mi-

Metodika V rámci našeho projektu jsme při diagnostické a/nebo terapeutické koloskopii odebírali biopsie ze sliznice tlustého střeva – párové biopsie v případě nálezu kolorektální neoplazie (jedna biopsie z oblasti patologie, druhá biopsie ze zdravé sliznice, cm vzdálené od místa neoplazie); u jedince s normálním pankoloskopickým nálezem byla biopsie odebrána pouze ze zdravé sliznice, a to obvykle v rektu (na závěr vyšetření, po vyloučení orálněji lokalizované kolorektální neoplazie). Zařazeno bylo pacientů s nepokročilým kolorektálním adenomem, s pokročilým kolorektálním adenomem, s CRC a jedinců s normálním pankoloskopickým nálezem. Vzorky byly fixovány v % formalinu a dopraveny na Fakultu vojenského zdravotnictví v Hradci Králové. Následně byly odvodněny, zality do parafinu, z každého vzorku byl odkrojen μm silný řez a ten odbarven hematoxylin-eozinem. Vzhledem k charakteru kinetiky buněčné populace tlustého střeva byla v každém vzorku měřena apoptóza (apoptotický index (%) = počet apoptotických buněk × /celkové množství hodnocených buněk) a mitóza (mitotický index (%) = počet mitotických figur × /celkové množství hodno-

Hereditárny Apoptóza angioedém při vývoji akokolorektální príčina bolestí neoplazie brucha

cených buněk) ve třech různých kompartmentech: povrchový (v přímém kontaktu s lumen tlustého střeva), horní část krypt a dolní část krypt. Za apoptotické buňky byly považovány buď jednotlivé apoptotické fragmenty velikosti odpovídající sousedním buňkám, nebo shluk alespoň tří drobných apoptotických tělísek. V každém kompartmentu bylo hodnoceno minimálně buněk. Dále byla míra apoptotické aktivity u kolorektálních neoplazií hodnocena pomocí imunohistochemických metod, kdy byla prováděna detekce aktivované (štěpené) kaspázy- , jenž je kritickým elementem regulujícím apoptotický proces, pomocí králičí monoklonální protilátky ( : ; Cell Signaling Technology, Danvers, MA, USA) za použití standardní peroxidázové techniky na μm silných řezech [ ]. Vzorky byly po imunohistochemickém značení dobarveny hematoxylinem (obr. ). Získané výsledky byly statisticky zpracovány pomocí Mann-Whitneyova testu (nenormální rozdělení dat) statistickým programem SigmaStat. Všichni jedinci zařazení do studie byli starší let, se zařazením do studie souhlasili a podepsali souhlas informovaného. Byli srozuměni s použitím získaných výsledků a jejich publikováním A

Výsledky Ve zdravé sliznici kolorekta bylo možné pozorovat mitotickou aktivitu pouze v dolní části krypt doprovázenou určitou úrovní apoptotické aktivity. Horní část krypt je kompartment, ve kte-

rém buňky podléhají diferenciaci. Mitotická i apoptotická aktivita zde klesly k nulovým hodnotám (obr. ). Opětovný nárůst množství apoptotických buněk byl pozorován v povrchovém kompartmentu, ve kterém jsou buňky střevní sliznice přirozeně obměňovány. Přeměna zdravé sliznice v tkáň non-advanced adenomu byla doprovázena statisticky signifikantním vzestupem

1, 2

1–3

2, 3

1 0

v anonymní formě. Projekt byl schválen Etickou komisí (UK v Praze, LF UK a FN Hradec Králové).

Obr. . Nulová apoptotická aktivita v horní části krypt kontrolních vzorků. Hematoxylin-eozin, originální zvětšení ×. Fig. . No apoptotic activity in the upper part of the crypts of control samples. Haematoxylin-eosin, original magification × .

kontroly non-A-a

A-a

1 0

1–3 kontroly non-A-a

A-a

kontroly non-A-a

A-a

non-A-a – non-advanced adenom, A-a – advanced adenom, Ca – karcinom

Graf . Apoptóza v oblasti dolní části krypt (A), horní části krypt (B) a povrchové části krypt (C), vyjádřená jako apoptotický index (%) (medián a interkvartilové rozpětí). – statisticky významný rozdíl proti kontrolní skupině (p ≤ , ), – statisticky významný rozdíl proti non-advanced adenomu (p ≤ , ), – statisticky významný rozdíl proti advanced adenomu (p ≤ , ). Graph . Apoptosis in the lower part of the crypts (A), upper part of the crypts (B) and superficial compartment (C) conveyed as an apoptotic index (%) (median and interquartile range). – statistically significant difference when compared to control group (p ≤ . ), – statistically significant difference when compared to non-advanced adenoma (p ≤ . ), – statistically significant difference when compared to advanced adenoma (p ≤ . ).

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 313– 318

Hereditárny Apoptóza přiangioedém vývoji kolorektální ako príčina neoplazie bolestí brucha

Obr. . Apoptotická aktivita v horní části krypt pokročilého adenomu – mitotická figura (šipka), apoptotická tělíska (v kroužku). Hematoxylin-eozin, originální zvětšení ×. Fig. . Apoptotic activity in the upper part of the crypts in advanced adenoma – mitotic figure (arrow), apoptotic bodies (in circle). Haematoxylin-eosin, original magnification × . apoptotické aktivity ve všech třech kompartmentech, (p ≤ , ) (graf ). Největší nárůst byl přitom pozorován v horní části krypt. Přeměna non-advanced adenomu v advanced adenom byla spojena s dalším navýšením apoptotické aktivity (graf ), a to opět především v horní části krypt (obr. ). U karcinomů na rozdíl od advanced adenomu dochází k významnému poklesu apoptotické aktivity v povrchovém kompartmentu a horní i dolní části krypt, (p ≤ , ) (graf ). Apoptotická aktivita byla hodnocena v závislosti na lokalizaci patologie – nebyl pozorován statisticky signifikantní rozdíl v míře apoptózy mezi kolorektálními neoplaziemi lokalizovanými v pravé a levé částí tračníku (a rekta). Hranicí mezi pravou a levou částí tračníku byla flexura lienalis. Ve skupině pokročilého adenomu a karcinomu jde však o malý počet pozorování, proto je nutné toto tvrzení hodnotit rezervovaně. Výsledky imunohistochemických hodnocení (detekce aktivované kaspázy- ) potvrdily trend pozorovaný

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 313– 318

u vzorků barvených hematoxylin-eozinem – došlo ke statisticky signifikantnímu nárůstu apoptotické aktivity v horní části krypt při přeměně v non-advanced adenom (p ≤ , ); k dalšímu statisticky signifikantnímu nárůstu apoptotické aktivity při přeměně v advanced adenom (p ≤ , ) a statisticky signifikantnímu poklesu při vzniku karcinomu z advanced adenomu (p ≤ , ).

Diskuze Přítomnost deregulace apoptózy při iniciaci a progresi maligních onemocnění je zřejmá a nezpochybnitelná. Proto především v posledním desetiletí bylo ve výzkumu vyvinuto mnoho úsilí jak apoptózu kontrolovat a terapeutické strategie zahrnující indukci apoptózy se stávají efektivní součástí léčby maligních onemocnění, vč. léčby CRC [ , ]. Apoptóza může být indukována buď vnitřní (mitochondriální) [ , ] nebo zevní cestou (aktivací buněčných „receptorů smrti“) [ ]. Stěžejní roli v samotné realizaci apoptózy mají kaspázy,

které jsou produkované ve formě inaktivních zymogenů a podléhají proteolytické přeměně, a tím dochází k jejich aktivaci [ , ]. Apoptóza je regulována dvěma základními mechanizmy – BCL- rodinou [ ] a inhibitory proteinů apoptózy (IAPs) [ , ]. BCL- rodina obsahuje pro- a antiapoptotické proteiny. Obzvlášť významným, antiapoptoticky působícím regulátorem, je protein BCL- [ ]. Nádorové buňky s vysokou expresí BCL- jsou rezistentní k apoptóze, což snižuje jejich senzitivitu k onkologickým terapeutickým modalitám a hraje významnou roli i při vzniku mnohočetné rezistence k léčivům [ , ]. IAPs se vyznačují antiapoptotickými vlastnostmi. Doposud bylo rozpoznáno osm členů rodiny IAPs [ , ]. Nejmenším z rodiny IAPs je survivin; ten se stal díky své selektivní expresi v tumorózních buňkách ideálním tumorózním markerem a vzhledem ke své významné antiapoptotické roli terapeutickým cílem [ , ]. Norská studie označila survivin za nezávislý prediktor vývoje metachronního CRC u pacientů s kolorektálním adenomem [ ]. Konturek et al vyšetřovali u pa cientů s distálním CRC vliv inhibitoru cyklooxygenázy- (celekoxibu) na expresi survivinu ve tkáni nádoru a intaktní sliznici vzdálené cm od nádoru. Po denní léčbě celekoxibem došlo ke statisticky významnému snížení exprese survivinu v nádorové tkáni a sliznici rekta. Chemoprevence CRC by proto mohla být mimo jiné realizována supresí antiapoptoticky působících proteinů [ ]. V naší studii jsme při porovnání míry apoptózy ve zdravé sliznici pacientů s kolorektální neoplazií s mírou apoptózy ve zdravé sliznici jedinců s normálním nálezem v kolorektu zaznamenali pouze mírně vyšší apoptotický index v povrchové části krypt zdravé sliznice u pacientů s advanced adenomem ve srovnání s jedinci s normálním nálezem v kolorektu. Nešlo však o statisticky signifikantní diferenci.

Hereditárny Apoptóza angioedém při vývoji akokolorektální príčina bolestí neoplazie brucha

Apoptóza je u CRC buněk s mutací ve WNT/β-katenin dráze (která je přítomna u většiny sporadických CRC) indukována inhibitory histon deacetylázy. Známým inhibitorem histon deacetylázy je butyrát [ ], který vzniká fermentací vlákniny působením intestinálních mikrobiot v tlustém střevě [ ]. Butyrát je hlavním zdrojem energie ( %) pro normální, zdravé kolonocyty [ , ]. Vzhledem k rozdílné koncentraci butyrátu při bázi krypt a v lumen střeva je jeho efekt na jednotlivé kolonocyty různý – nízké koncentrace butyrátu, přítomné při bázi krypt, jsou ihned metabolizovány v mitochondriích, podléhají β-oxidaci a stimulují proliferaci buněk, přičemž se velmi málo akumulují v jádru buňky [ , ]. Vyšší koncentrace butyrátu, které jsou přítomné v lumen tlustého střeva, výrazně převyšují metabolickou kapacitu kolonocytu. Nemetabolizovaný butyrát vstupuje do jádra kolonocytu a funguje jako inhibitor histon deacetylázy, což má za následek inhibici proliferace buňky a navození apoptózy [ ]. Výsledky míry apoptózy ve zdravé sliznici kolorekta v naší studii kopírují tyto teoretické předpoklady – apoptóza v souvislosti s relativním nadbytkem butyrátu v povrchové části krypt výrazně vzrostla ve srovnání s dolní a horní částí krypt. Zcela jinak je tomu u buněk kolorektální neoplazie: ty podléhají tzv. Warburgovu efektu – jejich preferovaným zdrojem energie je glukóza (ne butyrát), a energii tak čerpají při aerobní glykolýze. Důsledkem je nižší metabolizace butyrátu a jeho snazší akumulace v jádrech buněk kolorektální neoplazie, kde se uplatňuje jako inhibitor histon deacetylázy, čímž dochází k indukci apoptózy s navozením tumor-supresorového efektu [ , ]. K významnému zvýšení apoptózy ve všech vyšetřovaných kompartmentech došlo u nepokročilého i pokročilého kolorektálního adenomu i v naší studii. Při přeměně pokročilého kolorektálního adenomu v karcinom však došlo k významnému poklesu apoptotického indexu, což

bylo sice v souladu se studií provedenou Kikuchi et al [ ], avšak nebyl naplněn předpoklad Warburgova efektu a efektu butyrátu. Jedno z mnoha případných vysvětlení poskytuje studie Hernandeze et al – ti zkoumali expresi survivinu ve tkáni kolorektálního adenomu a karcinomu a prokázali, že během sekvence vývoje normální sliznice kolorekta-adenom-karcinom dochází ke zvyšování exprese survivinu [ ]. Je tedy možné, že na úrovni přeměny pokročilého adenomu v karcinom převáží účinek antiapoptoticky působících proteinů (survivinu) nad inhibičním histon deacetylázovým efektem butyrátu a dochází k poklesu apoptózy. Dalším vysvětlením je skutečnost, žemíra navozené apoptózy inhibitory histon deacetylázy je vždy v zápětí snižována „aktivací záchranných drah“ (AKT, JAK/STAT, ERK), k čemuž dochází na podkladě efektu mitogenů secernovaných z apoptotických buněk [ – ]. Efektivním přístupem k terapii CRC by tak mělo být kombinované použití apoptózu indukujících léčiv (inhibitory histon deacetylázy, např. butyrát) spolu s agens, které suprimují všechny kompenzatorní „záchranné dráhy“ aktivované během procesu apoptózy. Aplikace těchto poznatků do klinické praxe by vzhledem k incidenci CRC v ČR byla mimořádně účelná.

Literatura . Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN . Int J Cancer ; ( ): E –E . doi: . /ijc. . . Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice. [online]. Dostupné z: www.svod.cz. . Brenner H, Kloor M, Pox CP. Colorectal cancer. Lancet ; ( ): – . doi: . /S ( ) - . . Fearon E, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell ; ( ): – . . Pino MS, Chung DC. The chromosomal instability pathway in colon cancer. Gastroenterology ; ( ): – . doi: . /j.gastro. . . . . Kohoutova D, Smajs D, Moravkova P et al. Escherichia coli strains of phyloge-

netic group B and D and bacteriocin production are associated with advanced colorectal neoplasia. BMC Infect Dis ; : . doi: . /s - . . van der Wath RC, Gardiner BS, Burgess AW et al. Cell organisation in the colonic crypt: a theoretical comparison of the pedigree and niche concepts. PLoS One ; ( ): e . doi: . / journal.pone. . . Raskov H, Pommergaard HC, Burcharth J et al. Colorectal carcinogenesis – update and perspectives. World J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . / wjg.v .i . . . Potten CS, Kellett M, Roberts SA et al. Measurement of in vivo proliferation in human colorectal mucosa using bromodeoxyuridine. Gut ; ( ): – . . Zhao R, Michor F. Patterns of proliferative activity in the colonic crypt determine crypt stability and rates of somatic evolution. PLoS Comput Biol ; ( ): e . doi: . / journal. pcbi. . . Lockshin RA, Williams CM. Programmed cell death – II. Endocrine potentiation of the breakdown of the intersegmental muscles of silkmoths. J Ins Physiol ; : – . . Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. J Cancer ; ( ): – . . Pejchal J, Novotný J, Mařák V et al. Activation of p MAPK and expression of TGF-β in rat colon enterocytes after whole body γ-irradiation. Int J Radiat Biol ; ( ): – . doi: . / . . . . Plati J, Bucur O, Khosravi-Far R. Apoptotic cell signaling in cancer progression and therapy. Integr Biol (Camb) ; ( ): – . doi: . /c ib a. . Koehler BC, Jäger D, Schulze-Bergkamen H. Targeting cell death signaling in colorectal cancer: current strategies and future perspectives. World J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . /wjg. v .i . . . Wang H, Sun X, Li M. Apoptosis-induction is a novel therapeutic strategy for gastrointestinal and liver cancers. Curr Gene Ther ; ( ): – . . Baig S, Seevasant I, Mohamad J et al. Potential of apoptotic pathway-targeted cancer therapeutic research: where do we stand? Cell Death Dis ; :e . doi: . /cddis. . . . Lavrik IN. Systems biology of apoptosis signaling networks. Curr Opin Biotechnol ; ( ): – . doi: . /j. copbio. . . . . Lavrik IN, Golks A, Kram mer PH. Caspases: pharmacological manipulation

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 313– 318

Hereditárny Apoptóza přiangioedém vývoji kolorektální ako príčina neoplazie bolestí brucha

of cell death. J Clin Invest ; ( ): – . . Czabotar PE, Lessene G, Strasser A et al. Control of apoptosis by the BCL- protein family: implications for physiology and therapy. Nat Rev Mol Cell Biol ; ( ): – . doi: . /nrm . . Wang K, Lin B. Inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) as regulatory factors of hepatic apoptosis. Cell Signal ; ( ): – . doi: . /j.cellsig. . . . . Salvesen GS, Duckett CS. IAP proteins: blocking the road to death’s door. Nat Rev Mol Cell Biol ; ( ): – . . Kel ly PN, Stras ser A. The role of Bcl- and its pro-survival relatives in tumourigenesis and cancer therapy. Cell Death Diﬀer ; ( ): – . doi: . /cdd. . . . Juin P, Geneste O, Gautier F et al. Decoding and unlocking theBCL- dependency of cancer cells. Nat Rev Cancer ; ( ): – . doi: . /nrc . . Hernandez JM, Farma JM, Coppola D et al. Expression of the antiapoptotic protein survivin in colon cancer. Clin Colorectal Cancer ; ( ): – . doi: . /j.clcc. . . . . Pennati M, Folini M, Zaﬀaroni N. Targeting survivin in cancer therapy: fulfilled promises and open questions. Carcinogenesis ; ( ): – . . Søreide K, Gudlaugsson E, Skaland I et al. Metachronous cancer development in patients with sporadic colorectal adenomas-multivariate risk model with independent and combined value of hTERT and survivin. Int J Colorectal Dis ; ( ): – . doi: . /s - . . Konturek PC, Rembiasz K, Burnat G et al. Effects of cyclooxygenase- inhi-

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 313– 318

bition on serum and tumor gastrins and expression of apoptosis-related proteins in colorectal cancer. Dig Dis Sci ; ( ): – . . Candido EP, Reeves R, Davie JR. Sodium butyrate inhibits histone deacetylation in cultured cells. Cell ; ( ): – . . Andoh A. Physiological role of gut microbiota for maintaining human health. Digestion ; ( ): – . doi: . / . . Cummings JH, Pomare EW, Branch WJ et al. Short chain fatty acids in human large intestine, portal, hepatic and venous blood. Gut ; ( ): – . . Donohoe DR, Garge N, Zhang X et al. The microbiome and butyrate regulate energy metabolism and autophagy in the mammalian colon. Cell Metab ; ( ): – . doi: . / j.cmet. . . . . Bultman SJ. Molecular pathways: gene-environment interactions regulating dietary fiber induction of proliferation and apoptosis via butyrate for cancer prevention. Clin Cancer Res ; ( ): – . doi: . / .CCR- . . Donohoe DR, Collins LB, Wali A et al. The Warburg effect dictates the mechanism of butyrate-mediated histone acetylation and cell proliferation. Mol Cell ; ( ): – . doi: . / j. molcel. . . . . Kikuchi Y, Dinjens WN, Bosman FT. Proliferation and apoptosis in proliferative lesions of the colon and rectum. Virchows Arch ; ( ): – . . Bordonaro M, Drago E, Atamna W et al. Comprehensive suppression of all apoptosis-induced proliferation pathways as a proposed approach to colorectal cancer prevention and therapy. PLoS One

; ( ): e . doi: . /journal. pone. . . Ryoo HD, Gorenc T, Steller H. Apoptotic cells can induce compensatory cell proliferation through the JNK and the Wingless signaling pathways. Dev Cell ; ( ): – . . Fan Y, Bergmann A. Apoptosis-induced compensatory proliferation.TheCell is dead. Long live the Cell! Trends Cell Biol ; ( ): – . doi: . /j.tcb. . . . Práce vznikla v rámci řešení grantu IGA NT/ . Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: . . Přijato/Accepted: . . MUDr. Darina Kohoutová, Ph.D. II. interní gastroenterologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Sokolská Hradec Králové darina.kohoutova@fnhk.cz

Hereditárny Gastrointestinální angioedém ako príčina onkologie: bolestí kazuistika brucha

doi:

/amgh

Primární adenokarcinom žaludku s yolk sac diferenciací Primary gastric adenocarcinoma with yolk sac diﬀerentiation Z. Diviš , O. Lukáš , J. Laco , M. Kopáčová Interní oddělení, Nemocnice Pardubického kraje, a. s., Chrudim Fingerlandův ústav patologie, LF UK a FN Hradec Králové II. interní gastroenterologická klinika LF UK a FN Hradec Králové

Souhrn: Prezentujeme kazuistiku letého pacienta, který byl přivezen do našeho zdravotnického zařízení pro podezření na krvácení do horní části gastrointestinálního traktu. Gastroskopicky byla nalezena exulcerovaná infiltrace na zadní stěně subkardiální části žaludku. Histologicky byl prokázán vzácný adenokarcinom žaludku s yolk sac diferenciací. Tento typ nádoru patří mezi malignity se špatnou prognózou. V době diagnózy bývá již přítomna generalizace s jaterním metastatickým postižením. Klíčová slova: žaludek – adenokarcinom – yolk sac tumor Summary: We present the case of a -year-old patient who was brought to our hospital because of suspected bleeding into the upper part of gastrointestinal tract. Gastroscopy found an ulcerated infiltration at the posterior wall of the subcardial stomach. Histological analysis showed the presence of an adenocarcinoma of the stomach with yolk sac diﬀerentiation, which is a rare type of malignant tumor with a poor prognosis that has usually metastasized to secondary sites such as the liver at the time of diagnosis. Key words: stomach – adenocarcinoma – yolk sac tumor

Úvod Karcinom žaludku v současné době zaujímá celosvětově páté místo mezi zhoubnými nádory (po zhoubných nádorech plic, prsu, tlustého střeva, prostaty) a představuje ve stejném měřítku třetí nejčastější příčinu úmrtí na rakovinu u obou pohlaví [ ]. Výskyt zhoubných novotvarů žaludku i jejich mortalita v ČR setrvale klesá dle dat z ÚZIS ČR [ ]. Přesto, dle registru GLOBOCAN, byl v roce zjištěn celosvětově téměř milion nových případů zhoubných nádorů žaludku ( případů; , % z celkového počtu onkologických onemocnění). Adenokarcinom žaludku je onemocnění staršího věku, medián věku u mužů je let, u žen pak let [ ]. V posledních letech je však zaznamenán vzestup incidence i u osob mladších let. Nepříznivá prognóza tohoto onemocnění je způsobena především jeho pozdním záchytem.

Obecně pro tyto karcinomy žaludku platí, že pětileté přežití, udávané pro časný karcinom, je více než %, pro pokročilý méně než % [ ]. Z – % se histologicky jedná o adenokarcinom, avšak existují vzácné typy žaludečního adenokarcinomu produkující α-fetoprotein (AFP). Tyto AFP produkující žaludeční karcinomy zaujímají – % ze všech žaludečních karcinomů [ ]. Žaludeční tumory ze žloutkového váčku jsou extrémně vzácné a jejich prognóza velmi nepříznivá. Mnoho pacientů má v době diagnózy rozsáhlé metastatické postižení [ ]. Většina nemocných s takto pokročilým onemocněním umírá do šesti měsíců od stanovení diagnózy (tab. ).

Popis případu Představujeme letého pacienta s nevýznamnou osobní anamnézou (pouze operace tříselné kýly ve letech

a v dětství podstoupená apendektomie). Rodinná anamnéza byla pozitivní ve smyslu generalizovaného onkologického onemocnění – otec matky pacienta zemřel v letech na onkologické onemocnění (bez možnosti bližšího určení). Matka otce pacienta zemřela v letech na karcinom hrtanu. Rodiče pacienta byli zdrávi, sourozence neměl. Pacient pracoval jako řidič kamionu. Z rizikových faktorů udával od let trvající nikotinizmus a alkohol konzumoval zcela výjimečně. Pacient byl přivezen rychlou záchrannou službou na příjmovou ambulanci Interního oddělení Chrudimské nemocnice pro dyspeptický syndrom horního typu se suspekcí na krvácení do horní části gastrointestinálního traktu (GIT). Popisoval přibližně měsíc trvající dyspepsie horního typu (pocit plnosti, plynatosti a nechutenství) a dva měsíce trvající námahovou dušnost v posledním

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 319– 324

Hereditárny Primární adenokarcinom angioedém ako žaludku príčina s yolk bolestí sacbrucha diferenciací

Tab. . Stručný přehled případů yolk sac tumorů v literatuře. Upraveno dle [ ]. Tab. . Brief review of yolk sac tumour cases in literature. Modified according to [ ]. Klinický případ

Věk Lokalizace a pohlaví

Histologie

Staging

Terapie

Prognóza

[

]

, muž

antrum

smíšený typ, AC a CC, YST

metastázy jater

bez léčby

rychlá progrese a exitus

[

]

, žena

tělo

smíšený typ, YST a AC

bez generalizace

chirurgie

exitus tři roky po chirurgii

[

]

, muž

antrum

čistý YST

lokálně pokročilý

chirurgie (inoperabilní nález)

exitus čtyři týdny po chirurgii

[

]

, muž

kardie

smíšený typ, YST a AC

bez generalizace

chirurgie (pozitivní okraje), adjuvantní CHT (cisplatina, vinblastin a VP- )

exitus šest měsíců po chirurgii

[

]

, muž

tělo

smíšený typ, YST a AC

metastázy jater, uzlin a plic

CHT (cisplatina, VP- , bleomycin)

exitus za šest měsíců od dg

[

]

, muž

antrum

smíšený typ, YST a AC

peritoneální metastázy

bez léčby

exitus za měsíc od dg

[

]

, žena

GE junkce

smíšený typ, YST a AC

metastázy jater

chirurgie (resekce jícnu, MLE)

[

]

, muž

kardie

čistý YST

lymfatické uzliny

chirurgie

exitus pět měsíců po chirurgii

, muž

kardie, GE junkce

smíšený typ, YST a teratom

lokální relaps po resekci žaludečního teratomu

chirurgie, adjuvantní CHT (cisplatina, vinblastin, bleomycin)

po třech letech bez známek onemocnění

, muž

antrum

smíšený typ, YST a AC

bez generalizace

chirurgie

po měsících bez známek onemocnění

[

]

[ ]

přežití

měsíců

[

]

, muž

antrum

smíšený typ, YST a AC

metastázy jater

chirurgie, adjuvantní CHT (cisplatina, taxol )

exitus dva měsíce po chirurgii

[

]

, muž

antrum

smíšený typ

metastázy jater a uzlin

bez léčby

MOF, exitus sedm dní od dg

[ ]

, muž

tělo

čistý YST

bez generalizace

chirurgie (časný karcinom)

bez známek rekurence

[ ]

, muž

antrum

čistý YST

bez generalizace

chirurgie, adjuvantní CHT (cisplatina, VP- , bleomycin)

exitus měsíců po chirurgii

[

]

, muž

fundus

čistý YST

bez generalizace

chirurgie (resekce žaludku), adjuvantní CHT BEP

po měsících bez známek rekurence

[

]

, muž

tělo

smíšený typ, YST a AC

retroperitoneální metastázy

chirurgie, adjuvantní CHT bez bližšího uvedení

po měsících bez známek rekurence

[

]

, muž

tělo, antrum

smíšený typ, AC, YST a CC

metastázy jater, omenta, pankreatu

chirurgie (resekce žaludku, MLE), RFA jaterní metastáz

po osmi měsících bez známek rekurence

adjuvantní CHT (cisplatina, TS- ) [

]

, muž

fundus

smíšený typ, YST a AC

metastázy jater

chemoterapie pacientem odmítnuta

exitus, doba od dg neuvedena

YST – yolk sac tumor, AC – adenokarcinom, CC – choriokarcinom, VP- – etoposid, TS- – titanium silikát, CHT – chemoterapie, MLE – mediastinální lymfadenectomie, BEP – bleomycin, etoposid, cisplatina, RFA – radiofrekvenční ablace, MOF – multiorgánové selhání, dg – diagnóza,GE – gastroesofageální

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 319– 324

Primární Hereditárny adenokarcinom angioedém žaludku ako spríčina yolk sac bolestí diferenciací brucha

Obr. . V subkardiální oblasti na zadní stěně žaludku rozsáhlá exulcerovaná infiltrace. Fig. . Large ulcerated infiltration on the posterior wall of the stomach body in the subcardial area. týdnu progredující do dušnosti klidové. Dále udával, že před přijetím opakovaně zvracel žaludeční obsah charakteru kávové sedliny, které se rozvinulo v časové korelaci s klidovou dušností. Stejně tak zaznamenal v posledním týdnu melénu, která však nebyla při přijetí verifikována. V laboratorních hodnotách byla zjištěna sideropenická (normocytární, normochromní) anémie s hemoglobinem (Hb) g/l (laboratorní norma – g/ l), fl), MCHC MCV , fl ( – – g/l), nízká plazma, g/l ( tická koncentrace železa , μmol/l ( , – μmol/l) s normální hodnotou feritinu μg/l ( – μg/l), elevace C-reaktivního proteinu (CRP) g/l (> mg/l), s přítomnou hypoproteinemií g/l ( – g/l) a hypoalbuminemií g/l ( – g/l). Z výše popsaných informací a laboratorních hodnot jsme získali podezření na krvácení do horní části GIT a pacienta jsme hospitalizovali na metabolické jednotce intenzivní péče. Byla zahájena hemosubstituce s podáváním inhibitorů protonové pumpy v parenterálním režimu a zajištěno gastroskopické vyšetření. Při endoskopii jsme nalezli v subkardiální oblasti žaludku na zadní stěně exulcerovanou infiltraci (obr. ). Pro absenci známek akutního krvácení nebyla nutná akutní endoskopická intervence. Byly odebrány vícečetné bioptické vzorky k histolo-

Obr. . Tumor postihující zadní stěnu žaludku od úrovně kardie téměř po angulus, stěna rozšířená nepravidelně až na mm, výrazná spádová lymfadenopatie – perigastricky zmnožené uzliny – mm. Vícečetná metastatická ložiska jater velikosti – mm. Fig. . A tumour aﬀecting the posterior wall of the stomach from the level of cardia almost up to the angulus, the wall is irregularly extended to up to mm, distinct catchment lymphadenopathy – next to the stomach multiplied nodules of – mm. Multiple metastatic foci sized – mm in the liver. gickému vyšetření. Při následném ultrazvukovém vyšetření (UZ) břicha byla zjištěna vícečetná ložiska v obou jaterních lalocích při suspektním metastatickém jaterním procesu. UZ bylo doplněno CT vyšetřením břicha, kde byl verifikován tumor žaludku postihující zadní stěnu od úrovně kardie až téměř po angulární řasu se suspektní infiltrací do okolí s výraznou spádovou lymfadenopatií a známkami generalizace ve smyslu nálezu vícečetných ložisek v jaterním parenchymu velikosti – mm při metastatickém postižení (obr. ). Dalším nálezem v laboratorních parametrech byla elevace transamináz AST , μkat/l ( , – , μkat/l), GGT , μkat/l ( , – , μkat/l), ALP , μkat/l ( , – , μkat/l) bez elevace ALT , μkat/l ( , – , μkat/l). V panelu onkomarkerů dominovala elevace AFP nad μg/l (> μg/l), ostatní onkomarkery (CEA, Ca - a HCG-β) byly v mezích normy. Rychlý ureázový test (CLO – Campylobacter-like organism) byl negativní. Elevace CRP byla bez známek aktivního infektu, vč. ne-

gativních základních kultivačních vyšetření. Při histologickém vyšetření odebraných vzorků z gastroskopie byl prokázán maligní nádor, kde jsme diferenciálně diagnosticky zvažovali metastázu nádoru z germinálních buněk či primární adenokarcinom žaludku s diferenciací směrem k zárodečným buňkám jako vzácně se vyskytující variantu karcinomu žaludku (obr. ). Proliferační aktivita Ki- byla více než %, imunohistochemicky s difuzní expresí cytokeratinů (AE / AE/ ) a SALL , s fokální expresí cytokeratinu , AFP (obr. A) a glypicanu- (obr. B), ojediněle byla zjištěna i exprese CDX . CK , CEA, OCT / a CD byly však negativní. Toto imunohistochemické vyšetření svědčilo pro možný germinální nádor, proto jsme provedli UZ varlat, které však vykazovalo normální strukturu tkání, bez ložiskové a vaskulární patologie. Ze stejného důvodu jsme provedli CT vyšetření hrudníku, které nevykazovalo patologické změny vč. oblasti mediastina. Na základě výše popsaných výsledků vyšetření byla indikována cílená biopsie

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 319– 324

Hereditárny Primární adenokarcinom angioedém ako žaludku príčina s yolk bolestí sacbrucha diferenciací

kladního onkologického onemocnění, proto bylo přistoupeno k druhé linii chemoterapie, resp. režimu vinblastin, ifosfamid, mesna, cisplatina (VeIP) v dávkách cisplatina mg D –D , vinblastin mg D –D , mesna mg D –D a ifosfamid mg D –D . Přes intenzivní léčbu nemocný zemřel na komplikace charakteru akutního krvácení z horní části GIT šest měsíců po stanovení diagnózy. Pitva nebyla provedena.

Diskuze

Obr. . Solidně rostoucí adenokarcinom ve sliznici žaludku (hematoxylin-eozin, původní zvětšení ×). Fig. . Solid adenocarcinoma in gastric mucosa (haematoxylin-eosin, original magnification × ). jater s verifikací metastáz adenokarcinomu žaludku s diferenciací směrem k zárodečným buňkám. Vzhledem k anatomickým poměrům jaterních metastáz a zvyklostí pracoviště byla radiologem doporučena biopsie jater pod CT kontrolou. Dle rozhodnutí onkologa byla zahájena první série chemoterapie v režimu BEP (bleomycin, etoposid, cisplatina) v dávce cisplatina mg D –D , etopo-

sid mg D + D , bleomycin mg D + D . Bleomycin mg D nebyl podán pro febrilní stav s pancytopenií (leukopenie , × /l, anémie Hb × /l) g/l, trombocytopenie s nutností opakované hemosubstituce a podávání trombocytárních náplavů, filgrastimu a aplikací cefalosporinu III. generace. Po zlepšení stavu byly podány celkem tři série BEP. V dalším průběhu docházelo ke zhoršení zá-

Představili jsme vzácný typ žaludečního adenokarcinomu s tzv. diferenciací směrem k zárodečným buňkám. Tento histologický typ nádoru byl do současnosti popsán v necelých případech na celém světě (tab. ) a dostupné informace pocházejí pouze z popisů jednotlivých případů. Poprvé žaludeční nádor se schopností uvolňovat AFP popsal v roce Boureille, jak uvádí Lunghi et al [ ]. Extragonadální tumory ze zárodečných buněk jsou vzácné, představují – % všech nádorů ze zárodečných buněk [ ]. Jasný mechanizmus vzniku žaludečních yolk sac tumorů (YST), jakož i dalších extragonadálních tumorů, není zcela objasněn. Předpokládají se dvě cesty vzniku. První teorií vysvět-

Obr. . A. Silná exprese α-fetoproteinu v nádorových buňkách (imunohistochemie, původní zvětšení ×), B. Fokální silná exprese glypicanu- (imunohistochemie, původní zvětšení ×). Fig. . A. Strong expression of α-fetoprotein in tumour cells (immunohistochemistry, original magnification × ), B. Focal strong expression of glypican- (immunohistochemistry, original magnification × ).

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 319– 324

Primární Hereditárny adenokarcinom angioedém žaludku ako spríčina yolk sac bolestí diferenciací brucha

lující jejich vznik je migrace germinálních buněk během zárodečného vývoje nebo úloha multipotentní neoplastické protoepiteliální buňky žaludeční sliznice [ ]. Většina autorů však zdůrazňuje teorii tzv. retrodiferenciace a vysvětluje tím vznik tumorů obsahujících germinální buňky v žaludku. Tato teorie předpokládá fakt, že žaludek vznikající z prvostřeva obsahuje všechny buňky s kompletním genetickým materiálem, a tudíž se nádorové buňky mohou diferencovat do yolk sac fenotypu [ ]. AFP produkující žaludeční nádory se mohou rozdělovat na tři podtypy – hepatoidní, YST-like a fetální gastrointestinální [ ]. V diferenciální diagnostice je třeba vyloučit tzv. hepatoidní adenokarcinom žaludku, který rovněž produkuje AFP. Hepatoidní adenokarcinom je zvláštní typ karcinomu, který se histologicky podobá hepatocelulárnímu karcinomu (HCC) a který se vyznačuje vysokou hladinou AFP v séru. Má stejný vysoce maligní potenciál jako YST s časnou lymfatickou invazí a časnými jaterními metastázami, což má rovněž za následek jeho špatnou prognózu i v případě časné diagnózy [ ]. Dále byl zvažován metastatický proces v žaludku u HCC. Gastrointestinální metastázy HCC jsou však vzácné [ ]. Ostatní stavy, jako je jaterní cirhóza, cholestáza a virové hepatitidy, mohou způsobovat elevaci AFP. Avšak hodnoty vyšší než ng/ml jsou pro tyto stavy neobvyklé [ ]. Na základě provedeného endoskopického vyšetření v korelaci s provedeným CT vyšetřením břicha s nálezem metastatického procesu jater bylo vysloveno podezření na žaludeční karcinom ve stadiu IV. Upřesnění diagnózy přineslo histologické a imunohistochemické vyšetření, které je pro přesné stanovení diagnózy YST nenahraditelné. Pouze AFP a glypican- jsou charakteristickými imunohistochemickými markery pro YST. Ostatní protilátky (SALL- , Lin , IMP- ) pomáhají v diferenciální diagnostice a ně-

které další markery (CDX- , TTF- , HepPar ) slouží k verifikaci vzácnějších variant YST [ ]. Obecně jsou tyto nádory spojovány s vyšší proliferační aktivitou, narušenou apoptózou a bohatou neovaskularizací [ ], což předurčuje jejich špatnou prognózu. Pacienti již v době diagnózy mají často metastatické postižení jater. Odpověď na chemoterapii a radioterapii je všeobecně neuspokojivá, s krátkou počáteční odpovědí následovanou vznikem rezistence na chemoterapii. Přes různé modality chemoterapie, využití radioterapie a chirurgie se nedaří zlepšit prognózu tohoto agresivního onemocnění [ ]. Muži jsou postiženi častěji [ ], což potvrzuje i uvedený přehled kazuistik (tab. ) [ , , , – ]. Nejčastějším místem metastazování jsou játra. Většina případů se vyskytuje u starších pacientů. V porovnání s naším případem je shoda stran charakteristiky onemocnění vč. prognózy. Pacienti v pokročilém stadiu i přes adekvátní terapii umírají do šesti měsíců.

Závěr Přestože v ČR lineárně klesá incidence i mortalita na zhoubná onemocnění žaludku, jedná se stále o poměrně časté a závažné onemocnění s nejistou prognózou. V případě tumorů s diferenciací k zárodečným buňkám je prognóza špatná i při časném záchytu onemocnění a intenzivní terapii. Přežívání se pohybuje kolem půl roku od stanovení diagnózy.

Literatura . International Agency for Research on Cancer. World Health Organization. GLOBOCAN : Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in . [online]. Available from: http://globocan.iarc.fr/ Pages/ fact_sheets_cancer. aspx?cancer=stomach. . Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice. [online]. Dostupné z: www.svod.cz. . Obermannová R, Novák J, Novotný I et al. Multidisciplinární přístup v diagnostice a léčbě karcinomu žaludku. Gastroent Hepatol ; ( ): – .

. Rejchrt S. Endoskopická léčba premalignit a časných malignit GIT. Česká společnost HPB chirurgie ; ( ): – . . Hong R, Hong Suh C, Lee MJ. Adenocarcinoma with yolk sac tumor of the stomach: case report with review of the literature and an immunohistochemical study. Korean J Pathol ; ( ): – . . KimYS, Kim SH, Seong JK et al. Gastric yolk sac tumor: a case report and review of the literature. Korean J Intern Med ; ( ): – . doi: . /kjim. . . . . . Lunghi A, Petreni P, Romanelli RG et al. Aggresive gastric carcinoma producing alpha-fetoprotein: a case report and review of the literature. Case Rep Oncol ; ( ): / . – . doi: . . Singh M, Arya M, Anand S et al. Gastric adenocarcinoma with features of endodermal sinus tumor. World J Gastroenterol . ; ( ): – . Magni E, Sonzogni A, Zampino MG. Primary pure gastric yolk sac tumor. Rare Tumours ; ( ): e . doi: .e . . /rt. . Vivekanandarajah A, Atallah JP, Gupta S. Alpha-fetoprotein-producing nonmetastatic gastric adenocarcinoma: a rare entity. J Gastrointest Cancer ; ( ): . doi: . /s - . – . Yang J, Wang R, Zhang W et al. Clinicopathological and prognosis characteristic of hepatoid adenocarcinoma of the stomach. Gastroenterol Res Pract ; : / . . doi: . / . Li L, Zhang WH, Meng FP et al. Gastric metastasis of hepatocellular carcinoma with gastrointestinal bleeding after liver transplant: a case report. Transplant Proc . doi: . /j. ; ( ): – transproceed. . . . . Nogales FF, Preda O, Nicolae A. Yolk sac tumours revised. A review of their many faces and names. Histopatology ; ( ): – . doi: . /j. . . .x. . Chun H, Kwon SJ. Clinicopathological characteristic of alpha-fetoproteinproducing gastric cancer. J Gastric Cancer ; ( ): – . doi: . /jgc. . . . . . Garcia RL, Ghali VS. Gastric choriocarcinoma and yolk sac tumor in a man: observations about its possible origin. Hum Pathol ; ( ): – . . Matoyama T, Saito K, Iwafuchi M et al. Endodermal sinus tumor of the stomach. Acta Pathol Jpn ; ( ): – . . Zámečník M, Patriková J, Gomolčák P. Yolk sac carcinoma of the stomach with gastrin positivity. Hum Pathol ; ( ): – . . Suzuki T, Kimura N, Shizawa S et al. Yolk sac tumor of the stomach with an adenocarcinomatous component: a case re-

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 319– 324

Hereditárny Primární adenokarcinom angioedém ako žaludku príčina s yolk bolestí sacbrucha diferenciací

port with immunohistochemical analysis. Pathol Int ; ( ): – . . Wang L, Tabbarah HJ, Gulati P et al. Gastric adenocarcinoma with a yolk sac component: a case report and review of the literature. J Clin Gastroenterol ; ( ): – . . Puglisi F,Damante G, Pizzolitto S et al. Combined yolk sac tumor and adenocarcinoma in a gastric stump: molecular evidence . of clonality. Cancer ; ( ): – . Napaki S. Combined yolk sac tumour and adenocarcinoma of the oesophago-gastric junction. Pathology ; ( ): . – . Kanai M, Torii A, Hamada A et al. Pure gastric yolk sac tumor that was diagnosed after curative resection: case report and review of literature. Int J Gastrointest Cancer ; ( ): – . . Ukiyama E, Endo M, Yoshida F et al. Recurrent yolk sac tumor following resection of a neonatal immature gastric tera. toma. Pediatr Surg Int ; ( ): – . Singh M, Arya M, Anand S et al. Gastric adenocarcinoma with features of endodermal sinus tumor. World J Gastroenterol . ; ( ): –

. Tahara H, Hirokawa T, Oyama T et al. Gastric yolk sac tumor complicated with betahuman chorionic gonadotropin-producing metastases. Intern Med ; ( ): – . . Kunin N, Ferrand L, Morreau L et al. Gastric yolk sac tumor. Gastroenterol Clin Biol ; ( – ): e –e . doi: . /j. gcb. . . . . Chen CJ, Hsu HT, Yen HH. Anunusual cause of upper gastrointestinal bleeding. Gastric yolk sac tumor with a large retroperitoneal metastasis. Gastroenterology ; ( ): , . doi: . /j. gastro. . . . . Satake N, Chikakiyo M, Yagi T et al. Gastric cancer with choriocarcinoma and yolk sac tumor components: case report. Pathol Int ; ( ): – . doi: . / j. . . .x. . Bihari C, Rastogi A, Chandan KN et al. Gastric adenocarcinoma with yolk sac tumor diﬀerentiation and liver metastasis of yolk sac tumor component. Case Rep Oncol Med ; : . doi: . / / .

3.–5. listopadu 2016 / November 3–5, 2016 Hotel Diplomat, Praha / Prague www.gioncology2016.org

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 319– 324

Podpořeno programem PRVOUK P / aP / .

I. národní kongres gastrointestinální onkologie s mezinárodní účastí I. National Congress of Gastrointestinal Oncology with international participation

1NKGIO2016_inz178x90.indd 1

Doručeno/ Submitted: Přijato/ Accepted:

. . . .

MU Dr. Zdeněk Diviš Interní oddělení Nemocnice Pardubického kraje, a. s. Chrudimská nemocnice Václavská Chrudim divis.zdenek@email.cz

→ Aktuální program kongresu již na webových stránkách → Registrujte se on-line za snížený poplatek → Upozorňujeme na změnu místa konání kongresu: hotel Diplomat, Evropská 370/15, 160 41 Praha 6 Sekretariát kongresu: GUARANT International, Na Pankráci 17, 140 21 Praha 4 Tel.: +420 284 001 444, fax: +420 284 001 448 E-mail: NKGIO2016@guarant.cz

15.6.16 17:03

Hereditárny angioedém Hepatologie: ako príčina bolestí původníbrucha práce

doi:

/amgh

Metabolický profil pacientů po transplantaci jater ve vztahu k rozvoji NAFLD – výsledky pilotní studie Metabolic profile of liver transplant recipient with respect to the development of NAFLD – results of a pilot study I. Hejlová , M. Dezortová , P. Šedivý , M. Drobný , M. Hájek , M. Cahová , H. Daňková , E. Sticová , V. Lánská , P. Trunečka Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha Pracoviště radiodiagnostiky a intervenční radiologie, Komplement, IKEM, Praha Centrum experimentální medicíny, IKEM, Praha Pracoviště klinické a transplantační patologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha Lékařská statistika, IKEM, Praha Transplantcentrum, IKEM, Praha

Souhrn: Cíl: Nealkoholická steatóza (NAFLD – non-alcoholic fatty liver disease) jaterního štěpu se vyskytuje u – % pacientů po transplantaci jater, její výskyt narůstá s dobou od transplantace. Cílem naší prospektivní studie byla analýza metabolického profilu pacientů po transplantaci jater ve vztahu k rozvoji NAFLD. Metody: Pilotní část prospektivní studie zahrnula pacientů – let po transplantaci jater, kteří podstoupili protokolární biopsii jater. Provedli jsme laboratorní vyšetření glukózového a lipidového metabolizmu, H MR spektroskopií a zobrazováním jsme stanovili obsah tuku v játrech a objem podkožního a viscerálního tuku. Metodou dynamické P MR spektroskopie jsme v musculus gastrocnemius stanovili maximální mitochondriální kapacitu. Výsledky: V biopsii jater jsme prokázali steatózu stupně – u ( , %) pacientů, steatózu stupně u ( , %) pacientů a šest ( , %) pacientů bylo bez steatózy. Se stupněm steatózy pozitivně koreloval body mass index (p = , ), obvod pasu (p = , ), objem podkožního (p = , ) i viscerálního tuku (p = , ), výskyt metabolického syndromu (p = , ), lačná glykemie (p = , ), glykovaný hemoglobin (p = , ) a C-peptid (p = , ). Podíl kuřáků ve skupině se steatózou byl významně menší (p = , ) než ve skupině bez steatózy. Vzestup HOMA indexu (p = , ) a pokles QUICKI indexu (p = , ) nedosahovaly statistické významnosti. Se vzrůstajícím stupněm steatózy jsme pozorovali trend k poklesu maximální mitochondriální kapacity kosterního svalstva měřené P MR spektroskopií, ale rozdíly nebyly statisticky signifikantní (p = , ). His). Závěry: V pilotní studii jsme tologický stupeň steatózy dobře koreloval se stupněm steatózy stanoveným H MR spektroskopií (p = , identifikovali významné klinické, laboratorní a MR parametry, které mohou přispět k predikci NAFLD u pacientů po transplantaci jater. Klíčová slova: inzulinová rezistence – magnetická rezonance – metabolický syndrom – mitochondriální kapacita – NAFLD – transplantace jater Summary: Aims: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) of liver grafts occurs in – % of liver transplant recipients, and its prevalence increases with time after transplantation. The aim of this prospective study was to analyze metabolic profile of liver transplant recipients with respect to development of NAFLD. Methods: The pilot part of the prospective study included patients at – years after liver transplantation who underwent a protocol liver biopsy. We performed laboratory investigations of glucose and lipid metabolism, and determined liver fat content and subcutaneous and visceral fat volume by H MR spectroscopy and imaging. We determined the maximal mitochondrial capacity in musculus gastrocnemius by dynamic P MR spectroscopy. Results: In the liver biopsies, we found steatosis grade – in ( . %) patients, steatosis grade in ( . %) patients, and no steatosis in six ( . %) patients. With increasing steatosis grade, a positive correlation was found between BMI (p = . ), waist circumference (p = . ), subcutaneous fat volume (p = . ), visceral fat volume (p = . ), occurrence of metabolic syndrome (p = . ), fasting glucose (p = . ), glycated haemoglobin (p = . ) and C-peptide (p = . ). The proportion of smokers was lower in patients with steatosis than in those without steatosis (p = . ). Increases in the HOMA index (p = . ) and decreases in the QUICKI index (p = . ) did not reach statistical significance. With increasing steatosis grade, we found a trend towards a decrease in maximal mitochondrial capacity of skeletal muscles measured by P MR spectroscopy, but the diﬀerences were not statistically significant (p = . ). Histological grade of steatosis corre). Conclusions: In this pilot study, we identified significant lated well with steatosis grade measured by H MR spectroscopy (p = . clinical, laboratory and MR parameters that could contribute to predicting NAFLD in liver transplant recipients. Key words: insulin resistance – magnetic resonance – metabolic syndrome – mitochondrial capacity – NAFLD – liver transplantation

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 325– 330

Hereditárny angioedém Metabolický profil pacientů akopo príčina transplantaci bolestí brucha jater ve vztahu k rozvoji NAFLD – výsledky pilotní studie

Úvod Prevalence nealkoholické steatózy jater (NAFLD – non-alcoholic fatty liver disease) se v obecné populaci západních zemí pohybuje mezi a % [ , ]. Pacienti s NAFLD mají dle rozsáhlých studií vyšší celkovou mortalitu [ , ]. NAFLD je spojena se znaky metabolického syndromu zahrnujícími abdominální obezitu, inzulinovou rezistenci nebo diabetes mellitus . typu (DM T) a aterogenní dyslipidemií, k rozvoji NAFLD významně predisponují i genetické faktory [ ]. Tématu prevalence, rizikových faktorů a významu steatózy po transplantaci jater jsme se věnovali v rozsáhlé retrospektivní epidemiologické studii hodnotící celkem potransplantačních biopsií u pacientů po ortotopické transplantaci jater (OLT – orthotopic liver transplantation) [ ]. Steatóza jaterního štěpu (≥ %) postihovala , % pacientů, u , % pacientů byla diagnostikována steatohepatitida (NAS ≥ ). Výskyt steatózy narůstal s dobou od OLT ( , % v jednom roce, , % v letech). Nezávislými před-/peritransplantačními rizikovými faktory steatózy nad % byly alkoholická cirhóza, vysoký body mass index (BMI) a nízká sérová alkalická fosfatáza, iniciálně podávaný mykofenolát mofetil měl protektivní účinek. Nezávislými potransplantačními rizikovými faktory byly vysoký BMI, vysoký obsah triglyceridů v séru, konzumace alkoholu, přítomnost DM T a nízký obsah kreatitinu. Pacienti se steatózou nad % měli tendenci k horšímu dlouhodobému přežívání [ ]. Retrospektivní design studie neumožňoval hodnocení dalších potenciálně významných faktorů spojených s výskytem NAFLD, zejména stupně inzulinové rezistence. Zlatým standardem měření inzulinové rezistence je metoda hyperinzulinického euglykemického clampu, která je však nákladná a časově i organizačně značně náročná. Pro účely větších epidemiologických studií lze bazální inzulinovou rezistenci snadno hodnotit pomocí HOMA (homeostasis assessment

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 325– 330

model) indexu nebo QUICKI (quantitative insulin sensitivity check index), které vycházejí z hodnot lačné inzulinemie a lačné glykemie, nebo z poměrů lačná glykemie/inzulinemie nebo / lačná inzulinemie. Markerem endogenní sekrece inzulinu je C-peptid, jehož hladina není ovlivněna exogenně podávaným inzulinem [ , ]. U pacientů s DM T a inzulinovou rezistencí byl popsán pokles v energetickém metabolizmu kosterního svalstva [ , ]. Mitochondriální oxidativní fosforylaci lze in vivo hodnotit metodou P MR spektroskopie při zátěži, při které se mimo jiné měří hodnota rychlosti syntézy fosfokreatinu (VPCr), a lze vypočítat maximální mitochondriální kapacitu (Qmax) [ – ]. Kromě jaterní biopsie lze stupeň jaterní steatózy hodnotit i metodou H MR spektroskopie [ ], jejíž výhodou je neinvazivita a použitelnost i v rozsáhlých epidemiologických studiích. Jak jsme prokázali v naší předchozí práci, je tato metoda vhodná i pro hodnocení obsahu tuku v transplantovaných játrech [ ]. Cílem této pilotní prospektivní studie bylo zhodnotit metabolický profil pacientů po transplantaci jater ve vztahu k přítomnosti NAFLD hodnocené histologicky a identifikovat faktory vhodné pro predikci potransplantační NAFLD.

Kleinera et al [ ] a steatóza byla rozdělena dle procenta postižených hepatocytů na stupeň u < %, stupeň u – %, stupeň u , – % a stupeň u > %. V den biopsie byly pacientům odebrány vzorky krve po celonočním lačnění (min. hod) a stanoveny parametry glukózového a lipidového metabolizmu. V den biopsie po krátkodobém lačnění (min. hod) jsme technikou MR získali celkový objem břicha, objem podkožního a viscerálního tuku. Metodou H MR spektroskopie jsme stanovili procento objemu tuku v játrech, toto měření bylo prováděno ve třech standardizovaných částech jater. Následujícího dne podstoupili pacienti po celonočním lačnění (min. hod) vyšetření dynamickou P MR spektroskopií. Při ní pacienti prováděli plantární flexi a extenzi jedné končetiny na mechanickém ergometru vlastní výroby s pracovní zátěží cca kg. Po min cvičení následovalo min klidu, kdy byly opakovaně měřeny intenzity signálů z oblasti musculus gastrocnemius odpovídající signálům anorganického fosfátu, fosfokreatinu (PCr), fosfodiesterů a ATP a z nich byla vypočtena iniciální VPCr a Qmax. Vyšetření se prováděla na T celotělovém tomografu Trio (Siemens, Německo).

Statistické hodnocení Metodika Do studie byli zahrnuti pacienti, kteří podstoupili protokolární jaterní biopsii v rámci standardního sledování po OLT. Studie nezahrnovala pacienty s rekurencí hepatitidy C ve štěpu, pacienty s aktuálním známým či předpokládaným abúzem alkoholu a pacienty léčené prednisonem v dávce nad mg/den. Všichni pacienti podepsali informovaný souhlas se studií a s MR vyšetřením. Vzorek bio psie jater byl získán Menghiniho technikou a zpracován standardním způsobem v naší laboratoři. Biopsie byly klasifikovány dle

Kategorické proměnné jsou udávány v absolutních počtech a procentech, spojité proměnné jako průměr a směrodatná odchylka. Rozdíly mezi spojitými proměnnými byly hodnoceny pomocí analýzy rozptylu (ANOVA – analysis of variance) nebo KruskalWal lisova testu, rozdíly v procentuálním zastoupení byly porovnány pomocí Pearsonova χ testu. Všechny pro měn né byly porovnávány mezi třemi skupinami pacientů, se steatózou stupně – , a . Vzhledem k malému počtu pacientů v jednotlivých skupinách nebylo možné provést multivariantní analýzu. Spearmanův ko-

Metabolický profil pacientů po transplantaci jater ve Hereditárny vztahu k rozvoji angioedém NAFLDako – výsledky príčina bolestí pilotníbrucha studie

Tab. . Rozdíly klinických parametrů a užívané medikace mezi skupinami pacientů s různým stupněm steatózy v biopsii jater. Tab. . Diﬀerences in clinical parameters and medication between groups of patients with various steatosis grade on the liver biopsy. Steatóza stupeň + (n = ) Klinické parametry

n (%)/ /průměr ± SD

muži

Steatóza stupeň (n = )

n (%)/ /průměr ± SD

(

, )

(

, )

(

, )

alkoholická

(

, )

(

, )

(

, )

HBV + HCV

(

, )

(

, )

(

, )

biliární

(

, )

( , )

(

, )

ostatní

( , )

(

, )

indikace k transplantaci jater

doba biopsie od transplantace jater (roky)

věk v době biopsie (roky)

± ,

, ± ,

BMI (kg/m )

± ,

obvod pasu (cm)

konzumace alkoholu

, ) ± ,

, ± , ,

± ,

± , , ±

, ,

± ,

( , )

kouření

( , )

(

, )

hypertenze

(

, )

(

, )

(

, )

diabetes mellitus . typu

(

, )

(

, )

(

, )

metabolický syndrom

(

, )

(

, )

( , )

Medikace takrolimus/cyklosporin A

/ (

, / , )

mykofenolát mofetil/sirolimus + everolimus

/ (

, / , )

/ ( / (

, / , ) , /

/ (

, )

, / , )

/ (

, /

, )

, ,

kortikoidy

(

, )

(

, )

( , )

statin

( , )

(

, )

(

inzulin/perorální antidiabetika

/ (

, /

, )

/ (

, / , )

/ (

, ) , / , )

BMI – body mass index, HBV – virová hepatitida B, HCV – virová hepatitida C, SD – směrodatná odchylka

relační koeficient byl použit k měření závislosti dvou spojitých veličin. Za statisticky významnou byla použita hodnota p < , . Pro statistické hodnocení jsme použili JMP . . statistický software, SAS Institute Inc. .

Výsledky V pilotní studii bylo hodnoceno pacientů, ( , %) mužů, průměrného věku , ± , let, v průměru , ± , let (rozmezí – let) po OLT. Indikací k transplantaci jater byla alkoholická cirhóza u pacientů

( , %), virová hepatitida B nebo C u pacientů ( , %), biliární cirhóza u pacientů ( , %), jiná diagnóza u pacientů ( , %). Průměrný BMI v době biopsie byl , ± , . V době biopsie mělo pacientů ( , %) hypertenzi a pacientů ( , %) DM T. Základním imunosupresivem byl takrolimus u pacientů ( , %), cyklosporin u pacienta ( , %) a sirolimus u pacientů ( , %). Devět pacientů ( , %) bylo léčeno prednisonem v dávce , – , mg/den. Histologickým zhodnocením vzorku jaterní biopsie byla u jednoho pacienta

( , %) přítomna steatóza stupně , u ( , %) steatóza stupně , u pacientů ( , %) steatóza stupně a šest pacientů ( , %) bylo bez steatózy (stupeň ). Klinická (tab. ), laboratorní (tab. ), histologická (tab. ) a MR data (tab. ) jsme porovnávali mezi třemi skupinami pacientů, pacienty se steatózou stupně – , a . S rostoucím stupněm steatózy pozitivně koreloval BMI (p = , ), obvod pasu (p = , ), objem podkožního (p = , ) i viscerálního tuku (p = , ), výskyt metabolického syn-

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 325– 330

Hereditárny angioedém Metabolický profil pacientů akopo príčina transplantaci bolestí brucha jater ve vztahu k rozvoji NAFLD – výsledky pilotní studie

Tab. . Rozdíly laboratorních a histologických parametrů mezi skupinami pacientů s různým stupněm steatózy v biopsii jater. Tab. . Diﬀerences in laboratory and histological parameters between groups of patients with various steatosis grade on the liver biopsy. Steatóza stupeň + (n = ) Laboratorní parametry

n (%)/průměr ± SD

Steatóza stupeň (n = )

n (%)/průměr ± SD

± ,

celkový bilirubin (μmol/l)

AST (μkat/l)

± ,

ALT (μkat/l)

± ,

ALP (μkat/l)

± ,

GGT (μkat/l)

± ,

celkový cholesterol (mmol/l)

± ,

HDL cholesterol (mmol/l)

± ,

triglyceridy (mmol/l)

± ,

neesterifikované mastné kyseliny (mmol/l)

± ,

glykemie nalačno (mmol/l)

± ,

HbA c (mmol/mol)

± ,

C-peptid (nmol/l)

± ,

inzulinemie nalačno (mIU/l)

± ,

glukóza (mg/dl)/inzulinemie nalačno (μIU/ml)

/inzulinemie nalačno (mIU/l)

HOMA

QUICKI

± ,

Histologické znaky jaterní biopsie zánět stupeň / /

/ / ( , /

, /

, )

/ / ( , /

balonová degenerace stupeň / /

/ / (

, /

, )

/ / (

fibróza stupeň / / /

(

, /

/ / / , / , / , / , )

, /

, )

/ / (

, / , )

/ / (

/ / / ( , / , / , / , )

(

, /

, )

, / , / , )

/ / / , / , / , / , )

ALP – alkalická fosfatáza, ALT – alaninaminotransferáza, AST – aspartátaminotransferáza, GGT – gamaglutamyltransferáza, HbA c – glykovaný hemoglobin, HDL – high density lipoprotein, SD – směrodatná odchylka, HOMA – homeostasis assessment model, QUICKI – quantitative insulin sensitivity check index

Tab. . Rozdíly MR parametrů mezi skupinami pacientů s různým stupněm steatózy v biopsii jater. Tab. . Diﬀerences in MR parameters between groups of patients with various steatosis grade on the liver biopsy. Steatóza stupeň + (n = ) Klidové MR parametry

průměr ± SD

Steatóza stupeň (n = ) průměr ± SD

Steatóza stupeň (n = )

průměr ± SD

celkový objem břicha (l)

± ,

objem podkožního tuku (l)

± ,

objem viscerálního tuku (l)

± ,

objem tuku jater dle H MR spektroskopie (%)

± ,

VPCr (mM/s)

± ,

Qmax (mM/s)

± ,

Dynamická P MR spektroskopie svalů

MR – magnetická rezonance, SD – směrodatná odchylka, Qmax – maximální mitochondriální kapacita, VPCr – časová konstanta regenerace fosfokreatinu po zátěži

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 325– 330

Metabolický profil pacientů po transplantaci jater ve Hereditárny vztahu k rozvoji angioedém NAFLDako – výsledky príčina bolestí pilotníbrucha studie

dromu (p = , ), lačná glykemie (p = , ), glykovaný hemoglobin (p = , ) a C-peptid (p = , ). Ve skupině se steatózou byl menší podíl kuřáků (p = , ). Mezi skupinami nebyly rozdíly v užívané imunosupresi a v hodnotách jaterních testů. Vzestup HOMA indexu (p = , ), pokles QUICKI indexu (p = , ) a vzestup obsahu triglyceridů v séru (p = , ) nedosahovaly statistické významnosti. Se vzrůstajícím stupněm steatózy jsme pozorovali trend k poklesu maximální mitochondriální kapacity (Qmax) lýtkových svalů měřené P MR spektroskopií, ale rozdíly nebyly statisticky signifikantní (p = , ). Histologický stupeň steatózy dobře koreloval se stupněm steatózy stanoveným H MR spektroskopií (p = , ). Z histologických parametrů s rostoucím stupněm steatózy stoupal stupeň balonové degenerace (p = , ), nelišil se stupeň zánětu nebo fibrózy. V tab. jsou uvedeny Spearmanovy korelační koeficienty závislosti mezi objemem jaterního tuku stanoveného H MR spektroskopií a parametry obezity, glukózového metabolizmu/inzulinové rezistence a dynamické P MR spektroskopie. Z parametrů obezity nejlépe s objemem jaterního tuku koreloval objem viscerálního tuku a obvod pasu, dále BMI a celkový objem břicha. Z parametrů glukózového metabolizmu/inzulinové rezistence objem jaterního tuku koreloval s lačnou glykemií, glykovaným hemoglobinem a C-peptidem. Korelace mezi objemem jaterního tuku a maximální mitochondriální kapacitou hodnocenou dynamickou P MR spektroskopií nebyla statisticky významná.

Diskuze a závěr V naší předchozí retrospektivní studii [ ] jsme prokázali, že steatóza jaterního štěpu se týká velkého počtu pa cientů po transplantaci jater ( , %) a její výskyt narůstá s dobou od transplantace ( , % v jednom roce; , % v letech). Prospek-

tivní studií navazujeme na předchozí výsledky s cílem zpřesnit metabolický profil pacientů ve vztahu k výskytu NAFLD, výsledky pilotní části zahrnující pacientů po OLT předkládáme v této práci. Výskyt NAFLD jaterního štěpu stanovený histologicky koreloval dle očekávání s abdominální obezitou, množstvím viscerálního tuku a výskytem metabolického syndromu. Z laboratorních parametrů nejlépe se stupněm steatózy korelovaly lačná glykemie, glykovaný hemoglobin a C-peptid. C-peptid je markerem endogenní sekrece inzulinu, který není ovlivněn exogenně podávaným inzulinem, takže ve skupině pacientů s častým diabetem léčeným inzulinem dává přesnější výsledky než inzulinemie [ ]. Z indexů inzulinové rezistence/senzitivity měly v našem souboru hraniční významnost HOMA a QUICKI, ostatní indexy inzulinové rezistence (lačná glykemie/inzulinemie nebo /lačná inzulinemie) nebyly v našem souboru statisticky významné. Na rozdíl od literatury jsme nepozorovali vliv stupně steatózy na hladinu neesterifikovaných mastných kyselin [ , ]. S rostoucím stupněm steatózy klesala maximální mitochondriální kapacita kosterního svalstva měřená P MR spektroskopií, nicméně tento rozdíl nebyl v našem malém souboru statisticky signifikantní. Některé studie však naznačují, že změny v energetickém metabolizmu kosterního svalstva se mohou vyskytovat v časné fázi patofyziologie DM T a inzulinové rezistence [ , ]. V souladu s literaturou dobře koreloval histologický stupeň steatózy s objemem jaterního tuku stanoveným H MR spektroskopií, což dále potvrzuje, že je tato metoda vhodná ke stanovení stupně steatózy jaterního štěpu [ , ]. Stupeň steatózy v naší studii nekoreloval s hodnotou jaterních testů a dokonce i většina pacientů se steatózou nad % měla hodnoty jaterních testů

Tab. . Korelace mezi objemem jaterního tuku stanoveným H MR spektroskopií a parametry obezity, inzulinové rezistence a dynamické P MR spektroskopie. Tab. . Correlation between liver fat volume measured by H MR spectroscopy and parameters of obesity, insulin resistance and dynamic P MR spectroscopy. Parametr

Spearman ρ

BMI

obvod pasu

glykemie nalačno

HbA c

C-peptid

inzulinemie nalačno

HOMA

QUICKI

– ,

celkový objem břicha

objem podkožního tuku

objem viscerálního tuku

VPCr

– ,

Qmax

– ,

BMI – body mass index, HbA c – glykovaný hemoglobin, HOMA – homeostasis assessment model, QUICKI – quantitative insulin sensitivity check index, MR – magnetická rezonance, Qmax – maximální mitochondriální kapacita, VPCr – časová konstanta regenerace fosfokreatinu po zátěži

v rámci normy, což zdůrazňuje nutnost hledání jiných parametrů, které mohou steatózu predikovat. Byť má většina imunosupresiv podávaných po orgánových transplantacích nežádoucí metabolické účinky na výskyt hyperlipoproteinemie a DM T [ ], v naší pilotní studii jsme nepozorovali vliv jednotlivých imunosupresiv na stupeň steatózy jaterního štěpu. Příčinou může být delší časový odstup od transplantace u většiny nemocných

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 325– 330

Hereditárny angioedém Metabolický profil pacientů akopo príčina transplantaci bolestí brucha jater ve vztahu k rozvoji NAFLD – výsledky pilotní studie

(v průměru , let), kdy je snaha dávky imunosupresiv minimalizovat vždy, je-li to možné. V naší pilotní prospektivní studii jsme prokázali, že histologický stupeň steatózy koreluje s BMI, obvodem pasu, objemem podkožního i viscerálního tuku, výskytem metabolického syndromu, lačnou glykemií, glykovaným hemoglobinem a C-peptidem. Ve skupině se steatózou byl menší podíl kuřáků. Vzestup HOMA indexu a pokles QUICKI indexu nedosahovaly statistické významnosti. Se vzrůstajícím stupněm steatózy jsme pozorovali trend k poklesu maximální mitochondriální kapacity kosterního svalstva měřené P MR spektroskopií, ale rozdíly nebyly statisticky signifikantní. Histologický stupeň steatózy dobře koreloval se stupněm steatózy stanoveným H MR spektroskopií. V dalším výzkumu je třeba pokračovat prospektivní studií na větším souboru pacientů.

Literatura . Bedogni G, Miglioli L, Masutti F et al. Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: the Dionysos nutrition and liver study. Hepatology ; ( ): – . . Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology ; ( ): – . . Adams LA, Lymp JF, St Sauver J et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study. Gastroenterology ; ( ): – . . Söderberg C, Stål P, Askling J et al. Decreased survival of subjects with elevated

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 325– 330

liver function tests during a -year follow-up. Hepatology ; ( ): – . doi: . / hep. . . Anstee QM, Seth D, Day CP. Genetic factors that aﬀect risk of alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology ; ( ): – . doi: . / j.gastro. . . . . Hejlova I, Honsova E, Sticova E et al. Prevalence and risk factors of steatosis after liver transplantation and patient outcomes. Liver Transpl ; ( ): – . doi: . / lt. . . Wallace TM, Matthews DR. The assessment of insulin resistance in man. Diabet Med ; ( ): – . . Muniyappa R, Lee S, Chen H et al. Current approaches for assessing insulin sensitivity and resistance in vivo: advantages, limitations, and appropriate usage. Am J Physiol Endocrinol Metab ; ( ): E –E . . Petersen KF, Dufour S, Befroy D et al. Impaired mitochondrial activity in the insulin-resistant offspring of patients with type diabetes. N Engl J Med ; ( ): – . . Scheuermann-Freestone M, Madsen PL, Manners D et al. Abnormal cardiac and skeletal muscle energy metabolism in patients with type diabetes. Circulation ; ( ): – . . Šedivý P, Kipfelsberger MC, Dezortová M et al. Dynamic P MR spectroscopy of plantar flexion: influence of ergometer design, magnetic field strength ( and T), and RF-coil design. Med Phys ; ( ): – . doi: . / . . . Thomsen C, Becker U, Winkler K et al. Quantification of liver fat using magnetic resonance spectroscopy. Magn Reson Imaging ; ( ): – . . Hájek M, Dezortová M, Wagnerová D et al. MR spectroscopy as a tool for in vivo determination of steatosis in liver transplant recipients. MAGMA ; ( ): – . doi: . /s - . . Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M et al. Design and validation of a histologi-

cal scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology ; ( ): – . . Zhang J, Zhao Y, Xu C et al. Association between serum free fatty acid levels and nonalcoholic fatty liver disease: a crosssectional study. Sci Rep ; : . doi: . / srep . . Larter CZ, Yeh MM, Haigh WG et al. Hepatic free fatty acids accumulate in experimental steatohepatitis: Role of adaptive pathways. J Hepatol ; ( ): – . doi: . / j.jhep. . . . . Sorice GP, Muscogiuri G, Mezza T et al. Metabolic syndrome in transplant patients: an academic or a health burden? Transplant Proc ; ( ): – . doi: . / j. transproceed. . . . Studie vznikla za podpory grantů AZV MZ ČR A a IGA MZ ČR NT - . Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/ Submitted: . . Přijato/ Accepted: . . MU Dr. Mgr. Irena Hejlová Klinika hepatogastroenterologie Transplantcentrum, IKEM Vídeňská / Praha irhe@ikem.cz

Hereditárny angioedém ako Hepatologie: príčina bolestí kazuistika brucha

doi:

/amgh

csgh.info

Nezvyklá manifestace časného kryptogenního hepatocelulárního karcinomu Uncommon manifestation of cryptogenic hepatocellular carcinoma P. Klvaňa Jr , M. Olbrechtová , M. Loveček , B. Budínská , P. Vítek Beskydské Gastrocentrum, Interní oddělení, Nemocnice ve Frýdku-Místku, p. o. I. chirurgická klinika LF UP a FN Olomouc Radiologické oddělení, Nemocnice Třinec, p. o.

Souhrn: Hepatocelulární karcinom jater je šestým nejčastějším nádorovým onemocněním celosvětově, v našich zeměpisných šířkách se však jedná o vzácnější chorobu téměř výlučně se vyskytující u pacientů s jaterní cirhózou. Pouze % hepatocelulárních karcinomů vzniká bez souvislosti s chronickou hepatitidou či abúzem alkoholu a označuje se jako kryptogenní. Časná stadia tohoto onemocnění bývají asymptomatická a jsou odhalena náhodně nebo v rámci screeningových vyšetření pacientů s chronickým postižením jater. V naší kazuistice prezentujeme případ letého muže bez anamnézy jaterní cirhózy, přijatého na interní oddělení pro náhle vzniklou bolest epigastria při spontánní hemoragii kryptogenního hepatocelulárního karcinomu pravého jaterního laloku. Klíčová slova: hepatocelulární karcinom – spontánní krvácení – subkapsulární hematom jater Summary: Hepatocellular carcinoma is the sixth most common cancer worldwide; however, in our region, it is less frequent and occurs almost exclusively in patients with liver cirrhosis. About % of hepatocellular carcinomas are observed in patients with no history of chronic hepatitis or alcohol abuse and are classified as cryptogenic. Early stages of this disease are usually asymptomatic and are found accidentally or through screening examinations of patients with chronic liver disease. We present a case of a year old men with no history of liver cirrhosis, who was admitted to our department of internal medicine complaining of epigastric pain caused by spontaneous hemorrhage of a cryptogenic hepatocellular carcinoma in the right lobe of his liver. Key words: hepatocellular carcinoma – spontaneous hemorrhage – subcapsular liver hematoma

Úvod Hepatocelulární karcinom (HCC) je primárním tumorem jater vyskytujícím se především u pacientů s chronickým onemocněním tohoto orgánu, přibližně % HCC vzniká bez souvislosti s chronickou hepatitidou či abúzem alkoholu a označuje se jako kryptogenní [ ]. V celosvětovém měřítku je HCC šestým nejčastějším nádorovým onemocněním a mortalitou se řadí dle WHO na druhou příčku mezi všemi malignitami. Největší incidence dosahuje v jihovýchodní Asii v souvislosti s vysokou prevalencí hepatitidy B a C [ ]. V našich podmín-

kách se jedná o méně časté onemocnění postihující převážně muže ve věku nad let a s přibližně nově diagnostikovanými pacienty ročně se řadí na . pozici v incidenci solidních malignit u nás [ ]. Hlavními rizikovými faktory pro vznik jsou chronická hepatitida B nebo C a abúzus alkoholu vedoucí ke vzniku jaterní cirhózy. HCC je většinou objeven při screeningovém vyšetření nesouvisejícím s jaterním postižením nebo v rámci nově vzniklých symptomů. Časná stadia jsou nezřídka klinicky němá, pokročilejší onemocnění se projeví bolestmi břicha, úbytkem hmotnosti, ikterem či ruptu-

rou s následným vznikem hemoperitonea [ ]. Léčebná strategie se odvíjí od pokročilosti onemocnění, kompenzace jaterní cirhózy a celkového fyzického stavu nemocného. Pro pacienty v brzkém stadiu se považuje za terapii první volby chirurgická resekce, případně jaterní transplantace či perkutánní ablace. Středně pokročilý HCC je indikován k chemoembolizaci a pokročilá stadia buď k paliativní cílené biologické léčbě, nebo k symptomatické terapii [ ]. I při optimální léčbě má HCC vysoké procento rekurence, proto je pravidelná dispenzarizace těchto pacientů nutností [ ].

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 331– 334

Hereditárny Nezvyklá manifestace angioedém časného ako príčina kryptogenního bolestí brucha hepatocelulárního karcinomu

Obr. . Hypoechogenní ložisko pravého jaterního laloku, suspektní hematom. Fig. . Hypoechoic lesion in the right lobe of liver, suspected haematoma.

Obr. . Ložisko VII. segmentu pravého jaterního laloku, pravděpodobný adenom. Fig. . Focal lesion of segment VII in the right lobe of liver, most likely adenoma.

Obr. . Objemný subkapsulární hematom bez průkazu leaku kontrastní látky do hematomu či peritoneální dutiny. Fig. . Large subcapsular haematoma, without signs of contrast leakage into the haematoma or peritoneal cavity.

Popis případu Jednalo se o letého muže s lehkou obezitou (BMI , ) na antiagregační terapii kyselinou acetylsalicylovou v dávce mg/den po prodělané tranzitorní ischemické atace, anamnesticky bez onkologické rodinné zátěže, bez pravidelného abúzu alkoholu. Nemocný přišel na interní příjmovou ambulanci pro náhle vzniklou bolest v oblasti středního mezogastria a epigastria s propagací mezi lopatky a do pravého ramene. Stav byl doprová-

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 331– 334

zen vegetativní reakcí s pocením, nauzeou a opakovaným zvracením. Při klinickém vyšetření bylo břicho palpačně bolestivé v epigastriu, pacient měl tepovou frekvenci /min a krevní tlak / mm Hg. Známky peritoneálního dráždění nebyly přítomny, digitální vyšetření per rectum negativní. Vstupní laboratorní vyšetření prokázalo mírnou elevaci transamináz ALT , ; AST , μkat/l a normální hodnoty koagulačních parametrů. Na sonografii břicha při přijetí nemocného

byla popsána hepatomegalie a jaterní steatóza, nebyly zjištěny známky volné tekutiny v peritoneální dutině. Chirurgem byla vyloučena náhlá příhoda břišní a pacient byl přijat k observaci na interní oddělení. Byla podána symptomatická infuzní analgetická a antiemetická terapie, při které došlo pouze k mírnému zlepšení klinického stavu. V kontrolních laboratorních odběrech byla patrna elevace transamináz na více než násobek vstupních hodnot (ALT , AST μkat/l), dále mírná elevace bilirubinu na μmol/l a lehký pokles hemoglobinu ze na g/l. Ošetřující lékař proto indikoval kontrolní ultrazvukové vyšetření břicha za hod po přijetí, při kterém bylo prokázáno hypoechogenní ložisko velikosti × mm v pravém jaterním laloku hodnocené jako možný hematom (obr. ). Na následném CT jater a CT angiografii byl popsán okolo pravého jaterního laloku objemný subkapsulární hematom o celkových rozměrech × × mm bez průkazu leaku kontrastní látky do hematomu či peritoneální dutiny (obr. ). Po stanovení pracovní diagnózy spontánního netraumatického subkapsulárního hematomu pravého jaterního laloku byl stav průběžně konzultován s hepato-

Nezvyklá manifestace časného Hereditárny kryptogenního angioedém hepatocelulárního ako príčina bolestí karcinomu brucha

biliárním chirurgem, který doporučil konzervativní postup bez perkutánní či operační drenáže. Vzhledem k nejednoznačnému zdroji krvácení v jaterním parenchymu byla doplněna MR jater s nálezem ložiska pravého jaterního laloku o velikosti mm hodnoceného jako pravděpodobný adenom (obr. ). Hladina AFP dosahovala opakovaně hraničních hodnot ( kU/l), hladiny CEA a CA - byly v normě. Sérologie HAV, HBV, HBC vyloučily virovou hepatitidu. Na konzervativní terapii se stav pacienta zlepšil, nedošlo ke komplikacím ani k progresi velikosti subkapsulárního hematomu dle ultrasonografických kontrol. Po denní hospitalizaci byl nemocný propuštěn do domácího ošetřování s diagnózou spontánní subkapsulární hematom pravého jaterního laloku, v diferenciální diagnostice nejspíše prokrvácený jaterní adenom, a byl zařazen do pravidelné gastroenterologické dispenzarizace. Při následných kontrolách byl pacient klinicky bez potíží, v ultrasonografickém obraze došlo k postupné regresi hematomu, laboratorně k normalizaci transamináz. Trvající hraniční elevace AFP , kU/l byla hodnocena v rámci možné jaterní regenerace. Kontrolní MR s odstupem dvou měsíců od vzniku potíží však prokázala progresi velikosti ložiska z původních na mm. Ošetřující gastroenterolog proto odeslal pacienta do chirurgické pankreatobiliární poradny, kde byl stav indikován k resekčnímu výkonu. Osm týdnů od vstupního přijetí pro bolesti v epigastriu byla provedena neanatomická resekce ložiska jaterního segmentu VII, vlastní operace i pooperační období proběhly bez komplikací. Resekát byl patologem histologicky zhodnocen jako dobře diferencovaný HCC (obr. ). Stav pacienta byl proto výsledně uzavřen jako spontánní ruptura kryptogenního HCC se subkapsulárním hematomem pravého jaterního laloku. Pacient je nyní již měsíců sledován v gastroenterologické ambulanci, kontrolní sonografie břicha a MR jater po

Obr. . Histopatologický snímek dobře diferencovaného hepatocelulárního karcinomu (autor snímků – prof. J. Ehrmann, FN Olomouc). Fig. . Histopathology image of a well-diﬀerentiated hepatocellular carcinoma (image by Professor J. Ehrmann, FN Olomouc). roce od operace neprokázaly recidivu onemocnění (obr. ).

Diskuze HCC je primárním tumorem jater vyskytujícím se především u pacientů s jaterní cirhózou toxometabolické etiologie nebo vzniklou na podkladě chronické infekce hepatitidou B a C. V posledních letech však byla prezentována celá řada prací ukazujících na narůstající incidenci tzv. kryptogenního HCC, tedy HCC vznikajícího bez souvislosti s hepatitidou B či C nebo abúzem alkoholu [ ]. Za nejčastější rizikové faktory pro vznik kryptogenního HCC je považována hemochromatóza, obezita, diabetes mellitus, nealkoholová steatohepatitida (NASH) a dietní návyky [ ]. U našeho pacienta byla z rizikových faktorů přítomna obezita I. stupně. Výsledkem jedné z nedávno provedených studií je konstatování, že u třetiny pacientů s kryptogenním HCC je primomanifestací ostrá či tupá bolest epigastria spojená s pocitem plnosti žaludku, dalšími méně často zastoupenými symp tomy mohou být nechutenství, slabost, váhový úby-

Obr. . Stav po resekci ložiska, bez známek recidivy onemocnění. Fig. . After resection of the lesion, no sign of relapse. tek nebo zvýšená teplota. Manifestace HCC ve formě spontánního krvácení do jaterního parenchymu bez předchozího traumatu, kterou jsme prokázali u našeho nemocného, není obvyklá. Třetina pacientů s kryptogenním HCC je však bez klinické symptomatologie a diagnóza je stanovena náhodně v rámci vyšetření pro jiné než jaterní obtíže [ ]. Diagnózu HCC lze považovat za jistou při objevení ložiska většího než cm v cirhotických játrech na CT či MR, kdy typickým obrazem je arteriální sycení a venózní vymývání kontrastu. Pokud

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 331– 334

Hereditárny Nezvyklá manifestace angioedém časného ako príčina kryptogenního bolestí brucha hepatocelulárního karcinomu

není obraz ložiska typický pro HCC nebo se ložisko objeví v necirhotických játrech, je třeba diagnózu ověřit biopsií. Ložiska menší než cm jsou indikací k pravidelným kontrolám v šestiměsíčních intervalech [ ]. Studie japonských autorů prezentovaná v roce poukazuje na rozdílnost v hodnotách AFP u nonkryptogenního a kryptogenního HCC, u kterého zůstávají hodnoty tohoto onkomarkeru i přes pokročilost onemocnění nízké [ ], stejně jako tomu bylo u našeho nemocného. Spontánní, netraumatický subkapsulární hematom jater je vzácnou jednotkou, která se vyskytuje s nejvyšší četností v těhotenství v rámci preeklampsie či HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets) syndromu. Nejvýznamnějšími rizikovými faktory v běžné populaci jsou benigní a maligní jaterní tumory, antikoagulační terapie a intervenční výkony jako jaterní biopsie, endoskopická retrográdní cholangio-pankreatografie (ERCP) či litotrypse extrakorporální rázovou vlnou [ ]. Rizikovým faktorem u našeho nemocného byla chronicky užívaná antiagregační terapie. Dle studie čínských autorů je příčinou vzniku spontánního subkapsulárního hematomu v běžné populaci až v % HCC následovaný adenomem se zhruba % zastoupením. Nejčastější klinickou symptomatologií je bolest v epigastriu a pravém hypochondriu, při ruptuře a vzniku hemoperitonea známky šoku a peritoneálního dráždění [ ]. V případě hemodynamické stability je stav stejně jako u našeho pacienta indikován ke konzervativní

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 331– 334

terapii a observaci na monitorovaném lůžku, chirurgické řešení je vyhrazeno pro případy hrozící ruptury, hemodynamické nestability či již vzniklého hemoperitonea [ ].

Závěr Kryptogenní HCC tvoří přibližně desetinu všech HCC, u kterých je častou příčinou pozdní diagnózy minimální symp tomatologie. Atypicky časná a závažná klinická manifestace v počátečním stadiu onemocnění umožnila našemu pacientovi včasnou diagnózu a kurativní resekci. Z praktického pohledu se nám na základě naší kazuistiky jeví klíčové doplnění MR jater u všech pacientů s netraumatickým jaterním hematomem.

Literatura . Taura N, Ichikawa T, Miyaaki H et al. Frequency of elevated biomarkers in patients with cryptogenic hepatocellular carcinoma. Med Sci Monit ; ( ): – . doi: . / MSM. . . International Agency for Research on Cancer. Globocan : Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in . [online]. Available from: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_ cancer.aspx. . Zvolský M. Zhoubné nádory v roce . Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR. [online]. Dostupné z: www.uzis. cz/ rychle-informace/ zhoubne-nadory-roce. . Hsu CY, Lee YH, Liu PH et al. Decrypting cryptogenic hepatocellular carcinoma: clinical manifestations, prognostic factors and long-term survival by propensity score model. PLoS One ; ( ): e . doi: . / journal.pone. . . Llovet JM, Fuster J, Bruix J. The Barcelona approach: diagnosis, staging, and treatment of hepatocellular carcinoma.

Liver Transplant ; ( Suppl ): S –S . . Brůha R, Šperl J, Urbánek P et al. Doporučený postup pro léčbu a diagnostiku hepatocelulárního karcinomu. Gastroent Hepatol ; ( ): – . . Blonski W, Kotlyar DS, Forde KA. Non-viral causes of hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol ; ( ): – . . Ndzengue A, Hammoudeh F, Brutus P et al. An obscure case of hepatic subcapsular hematoma. Case Rep Gastroenterol ; ( ): – . doi: . / . . Chen ZY, Qi QH, Dong ZL. Etiology and management of hemmorrhage in spontaneous liver rupture: a report of cases. World J Gastroenterol ; ( ): – . . El Youssoufi S, Nsiri A, Salmi S. Liver rupture in peripartum: about cases. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) ; ( ): – . Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/ Submitted: . . Přijato/ Accepted: . . MU Dr. Pavel Klvaňa Jr Beskydské Gastrocentrum Interní oddělení Nemocnice ve Frýdku-Místku, p. o. Elišky Krásnohorské Frýdek-Místek klvanap@gmail.com

Hereditárny angioedém ako príčina IBD: bolestí původníbrucha práce

doi:

/amgh

Gastroenterologická ambulancia, Jurgos s.r.o., Bratislava, Slovenská republika IBD centrum, Assiduo, Bratislava, Slovenská republika Ústav lekárskej biológie, genetiky a klinickej genetiky, LF UK a UN Bratislava, Slovenská republika I. interná klinika LF UK a UN Bratislava, Slovenská republika Gastroenterologické oddelenie a oddelenie digestívnej endoskopie, Nemocnica sv. Michala, a.s., Bratislava, Slovenská republika

Súhrn: Tiopuríny sa používajú na udržanie remisie u pacientov s nešpecifickými zápalovými ochoreniami čreva (IBD – inflammatory bowel disease). Ich efekt je závislý od dávky s odporúčanou dennou dávkou – , mg/kg pre azatioprín (AZA). Nedostatočná dávka je spojená s inefektivitou a môže tak viesť k prematúrnej indikácii biologickej liečby. Cieľ: Cieľom práce bolo stanoviť mieru odchýlky od normálneho dávkovacieho režimu tiopurínov u pacientov odoslaných na biologickú liečbu a analyzovať dôvody redukovanej dávky. Pacienti a metodika: Do štúdie boli zaradení IBD pacienti odoslaní na biologickú liečbu k . novembru v jednom centre biologickej liečby. Dávka AZA v čase indikácie biologickej liečby a dôvody pre redukovanú dávku AZA, ktorá bola definovaná pacientov, z toho mužov ako dávka nižšia ako mg/kg, boli vyhľadané v dokumentácii. Výsledky: Celkovo bolo zahrnutých ( %) s Crohnovou chorobou, ( %) s ulceróznou kolitídou, ( %), priemerný vek rokov (rozmedzí – rokov) – ( %) s nešpecifikovaným IBD. Neredukovanú dávku AZA malo pacientov ( %); ( %) pacientov predtým buď vôbec neužívalo AZA ( pacientov; %) alebo malo nízku dávku AZA ( pacientov; %) bez zdokumentovaných dôvodov; pacientov ( %) buď prerušilo liečbu AZA ( pacientov; %) alebo podstúpilo redukciu dávky AZA ( pacientov; %) kvôli rozvoju nežiadúcich účinkov. Záver: V reálnej klinickej praxi polovica IBD pacientov odoslaných na anti-TNF liečbu užíva redukovanú dávku AZA bez jasne zdokumentovaného dôvodu. Kľúčové slová: nešpecifické zápalové ochorenia čreva – liečba – tiopuríny Summary: Thiopurines are effective in maintaining remission in inflammatory bowel disease (IBD) patients. Their effect is dose-dependent, and the optimal daily dose of azathioprine (AZA) is – . mg/kg. Inadequate dosing may result in lack of efficacy and ensuing premature referral for biological therapy. Aim: The aims were to assess the rate of deviation from the normal thiopurine dose among IBD patients referred for biological therapy and to analyze the reasons for this deviation. Patients and Methods: All the IBD patients referred for anti-TNF therapy in one referral center by November were included. The dose of AZA at the time of indication for step-up to anti-TNF was noted, as well as the reasons for the use of a reduced dose of AZA, which was defined as a dose lower than mg/kg. Results: In total, IBD patients were included. The mean age was years (range – years), ( %) were men, ( %) had Crohn‘s disease, ( %) had ulcerative colitis, and two ( %) were IBD unclassified. Twenty-eight patients ( %) were receiving an unreduced dose of AZA; ( %) patients had not used AZA previously ( patients; %) or were using a low dose of AZA ( patients; %) without documented reasons; patients ( %) had discontinued AZA ( patients; %) or undergone a dose reduction ( patients; %) of AZA because of adverse events. Conclusion: In a real life clinical practice a substantial proportion of IBD patients referred for anti-TNF therapy are using low dose AZA with only a minority for well documented reasons of biologically-determined intolerance. Key words: inflammatory bowel disease – treatment – thiopurines

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 335– 339

Hereditárny angioedém Nedostatočná liečba tiopurínmi ako príčina u pabolestí cientovbrucha s nešpecifickými zápalovými ochoreniami čreva odoslaných na anti-TNF liečbu

Úvod Napriek výrazným pokrokom výskumu v posledných rokoch nie je etiopatogenéza nešpecifických zápalových ochorení čreva (IBD – inflammatory bowel disease) do detailov objasnená, z čoho vyplýva, že terapeutické možnosti cielenej intervencie sú stále limitované. Imunosupresívna liečba tiopurínovými analógmi, azatioprínom (AZA), -merkaptopurínom ( -MP), prípadne -tioguanínom ( -TG), je efektívna v indukcii a udržiavaní remisie asi u / IBD pacientov a patrí do prvej línie udržiavacej liečby IBD [ – ]. Terapeutický efekt tiopurínov je závislý

od dávky, pričom odporúčaná denná dávka je , – , mg/kg podľa European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO) odporúčaní [ ] a , – , mg/kg podľa AGA (American Gastroenterology Association) odporúčaní [ ] pre AZA s adekvátnou redukciou dávky pre -MP a -TG. Tiopurínmi je liečená približne polovica IBD pacientov [ , ], avšak u až % pacientov je nutné liečbu prerušiť alebo redukovať dávku v dôsledku rozvoja nežiadúcich účinkov [ – ]. Väčšina nežiadúcich účinkov sa objavuje počas prvých troch mesiacov liečby. Môžu byť závislé od dávky a tzv. idiosynkratické,

Tab. . Základné demografické charakteristiky súboru pacientov. Tab. . Patients’ demographics. Celkový počet pacientov CD/UC/IBD neklasifikované Muži/ženy (% mužov)

/ /

(

Priemerný vek (roky; min.–max.)

(

–

)

Dĺžka ochorenia (roky; min.–max.)

( –

)

• ileálna

(

• kolická

(

• ileokolická

(

Lokalizácia CD

• izolovaný horný GI trakt

%) –

Správanie CD • nestenotizujúce/nepenetrujúce

(

• stenotizujúce

(

• penetrujúce

(

• perianálne postihnutie

(

• pankolitída

(

• levostranná kolitída

(

Lokalizácia UC

• proktitída

–

Dôvod pre step-up na biologickú anti-TNF terapiu • kortiko-dependentné ochorenie

(

• kortiko-rezistentné ochorenie

( %)

• zlýhanie tiopurínov

(

• vedľajšie účinky tiopurínov

(

CD – Crohnova choroba, UC – ulcerózna kolitída, IBD – nešpecifické črevné zápalové ochorenia, GI – gastrointestinálny

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 335– 339

od dávky nezávislé. Do prvej skupiny patrí tiopurínmi indukovaná myelosupresia, ktorá je popisovaná u – % pacientov. Hepatotoxicita, s prevalenciou – %, sa prejavuje ako včasná, tiopurínmi indukovaná hepatotoxicita, alebo po rokoch liečby ako nodulárna regeneratívna hyperplázia či fibróza pečene. Medzi najčastejšie idiosynkratické vedľajšie účinky patrí nauzea, vomitus a nevoľnosť, vyskytujúce sa u viac ako % pacientov. Za nimi nasledujú bolesť hlavy, únava, nechutenstvo, chudnutie, stomatitída, alopécia, atralgia, svalová slabosť, rash, horúčka u viac ako % pacientov. Pankreatitída sa popisuje v priemere u % ( , – %) pacientov [ – ]. Efekt a toxicita tiopurínov závisí okrem iného aj od biologickej aktivity enzýmu tiopurín-metyltransferáza (TPMT) (fenotyp) a od funkčných mutácií v géne kódujúcom enzým TPMT (genotyp) [ , ]. Food and Drug Administration odporúča stanovenie fenotypu alebo genotypu TPMT pred začatím liečby AZA z dôvodu prevencie myelotoxicity [ ], v rozpore so súčasnými ECCO odporúčaniami [ ]. Na Slovensku je v súčasnosti možné stanoviť genotyp TPMT, fenotypizácia TPMT nie je zaradená v štandardných výkonoch hradených zdravotnými poisťovňami. Odporúčania na prispôsobenie dávkovacieho režimu na základe TPMT genotypu sú nasledovné: u pacientov wild type homozygótov (dve funkčné alely aktívneho génu TPMT* / TPMT* ; % populácie) sa liečba začína neredukovanou dávkou, u pacientov heterozygótov s jednou alelou TPMT* ; ( % populácie) by sa iniciálna dávka mala redukovať na – % odporúčanej dávky a u pacientov homozygót-mutantov (homozygót s dvoma variantnými alelami; , % populácie) by sa tiopuríny podávať nemali, prípadne iniciálna dávka AZA musí byť × redukovaná, podávaná v intervale × týždenne za prísneho monitoringu pacienta z dôvodu vysokého rizika rozvoja myelosupresie [ , , ].

Nedostatočná liečba tiopurínmi u pacientov s nešpecifickými zápalovýmiHereditárny ochoreniamiangioedém čreva odoslaných ako príčina na anti-TNF bolestí brucha liečbu

Vzhľadom k závislosti efektu od dávky tiopurínov je u pacienta s aktivitou IBD pri konvenčnej liečby nevyhnutné dodržať adekvátny dávkovací režim pred zhodnotením stavu ako zlyhanie konvenčnej imunosupresie a indikovaním biologickej liečby. Dáta o adherencii gastroenterológov k uvedeným odporúčaniam nie sú známe, osobitne nie je známe, koľko z pacientov odoslaných na biologickú liečbu má reálne vyčerpané možnosti optimalizácie liečby tiopurínmi. Preto cieľom tejto kohortovej, retrospektívnej štúdie, založenej na analýze dát z chorobopisov, bolo, primárne určiť, aký podiel pacientov odoslaných na biologickú liečbu má adekvátnu dávku tiopurínov. Sekundárnym cieľom tejto štúdie bolo zanalyzovať, či sú dôvody pre nepoužitie tiopurínov v adekvátnej dávke jasne zdokumentované a podľa súčasných odporúčaní je redukované dávkovanie odôvodnené.

Súbor pacientov a metodika Do štúdie boli zaradení všetci IBD pa cienti odoslaní do jedného centra pre biologickú liečbu IBD k . novembru na zváženie biologickej liečby. Vylúčení boli pacienti, u ktorých nebolo možné v dokumentácii overiť údaje o dávke AZA v momente indikácie k biologickej liečbe. Zaznamenané boli základné demografické údaje o veku, pohlaví pacienta, fenotype ochorenia, dôvodu indikácie biologickej liečby, dávke AZA v momente indikácie k biologickej liečbe a dôvody pre redukovanú dávku AZA (denná dávka nižšia ako – , mg/kg) alebo prerušenie liečby AZA. Vyhodnotené bolo percentuálne zastúpenie nežiadúcich účinkov AZA a počet pacientov, u ktorých bol stanovený genotyp TPMT.

Výsledky Spolu bolo v databáze evidovaných IBD pacientov odoslaných na biologickú liečbu k danému dátumu. Desať pacientov bolo vylúčených pre chýba-

28 (16 %) 38 (22 %) 8 (4 %)

AZA neužívané z nejasného z dôvodu 5 pacientov (3 %)

102 (58 %)

nejasný dôvod na zníženie dávky 85 pacientov (48 %)

neredukovaná dávka AZA (2–2,5 mg/kg) redukovaná dávka AZA (0,5–1,5 mg/kg) AZA neužívané AZA – azatioprín

užívanie AZA pozastavené z dôvodu vedľajších účinkov

Graf . Liečba azatioprínom u IBD pacientov odoslaných na biologickú anti-TNF liečbu. Graph . Treatment with azathioprine of IBD patients referred for anti-TNF biological treatment. júce údaje v zdravotnej dokumentácii, celkovo pre analýzu boli použité údaje od IBD pacientov (tab. ). Z týchto pacientov užívalo podľa dokumentácie neredukovanú dávku AZA pacientov ( %), ( %) pacientov predtým buď vôbec neužívalo AZA ( pacientov; %) alebo malo dávku AZA pod mg/kg ( pacientov; %) bez jasných dôvodov uvedených v zdravotnej dokumentácii. Celkovo ( %) pacientov malo zdokumentované nežiadúce účinky ako dôvod pre ukončenie liečby AZA ( pacientov; %), alebo redukciu dávky AZA ( pacientov; %). Dávkovanie a zdokumentovanie zdôvodnenia tohto dávkovanie AZA zobrazuje graf . Dôvodom pre prerušenie liečby AZA boli myelotoxicita ( pacientov; % zo všetkých pacientov, ktorí liečbu prerušili), hepatotoxicita ( pacientov; %), pankreatitída ( pa cientov; %), gastrointestinálne (GI) symptómy ( pacienti; %), alergické reakcie and artralgia ( pacientov; %), jedna pacientka prerušila liečbu pre

vznik cervikálneho karcinómu in situ. U pacientov ( %) neboli nežiadúce reakcie zdokumentované. V prípade nežiadúcich účinkov ako dôvodu redukcie dávky sa jednalo o myelotoxicitu ( pacientov; % zo všetkých pacientov, ktorí podstúpili redukciu dávky), idiosynkratické reakcie v zmysle GI symptómov, artralgií a flu-like symptómov ( pacientov; %), hepatotoxicitu ( pacienti; %); u štyroch pacientov ( %) typ nežiadúcej reakcie nebol špecifikovaný (graf ). Iba pacientov ( %) malo stanovený genotyp TPMT, ktorý odhalil troch heterozygotov; dvaja z nich užívali redukovanú dávku AZA, tretí pacient (senior s psychiatrickou komorbiditou) liečbu AZA nedostal pre obavy z nežiadúcich účinkov pri danom genotype a komorbidite nezaručujúcej compliance.

Diskusia Uvedená kohortová, retrospektívna štúdia analyzujúca údaje zo zdravotnej dokumentácie IBD pacientov odoslaných na biologickú liečbu ukazuje,

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 335– 339

Hereditárny angioedém Nedostatočná liečba tiopurínmi ako príčina u pabolestí cientovbrucha s nešpecifickými zápalovými ochoreniami čreva odoslaných na anti-TNF liečbu

B hepatotoxicita

nešpecifikované

hepatotoxicita

nešpecifikované 6 (16 %)

3 (18 %)

10 (26 %)

4 (24 %) 4 (11 %)

cervikálny karcinóm 1 (3 %)

5 (29 %)

7 (18 %)

5 (13 %) artralgia alergické reakcie

GI symptomy

5 (13 %)

5 (29 %) myelosupresia myelosupresia

pankreatitída

GI symptomy (artralgia, príznaky podobné chrípke)

GI – gastrointestinálne

Graf . Nežiadúce účinky uvedené v dokumentácii pre prerušenie liečby (A) alebo redukciu dávky azatioprínu (B) u pacientov odoslaných na biologickú liečbu. Graph . Side eﬀects leading to azathioprine treatment discontinuation (A) or dose reduction (B) among patients referred for biological therapy as documented in medical records. že v tejto klinickej situácii bolo adekvátne dávkovanie tiopurínov použité u minority pacientov. Navyše dôvody pre redukciu dávky pod štandardnú terapeutickú dávku – , mg/kg nefigurujú jednoznačne v zdravotnej dokumentácii. V analyzovanej kohorte % IBD pacientov odoslaných na biologickú liečbu tiopuríny buď neužívalo, alebo malo redukovanú dávku. Toto percento výrazne prevyšuje rozptyl – % výskytu od dávky závislých nežiadúcich účinkov tiopurínov uvádzaný v literatúre [ – ]. Na základe tohto porovnania možno predpokladať, že časť pacientov bola neodôvodnene poddávkovaná, osobitne berúc do úvahy fakt, že u polovice všetkých pacientov nebol dôvod na redukovanú dávku v zdravotnej dokumentácii uvedený. V situácii stúpajúcich nákladov na liečbu IBD tak v dôsledku stúpajúcej incidencie, ako aj vysokej ceny nových liekov, predstavujú tiopuríny relatívne lacnú liečebnú modalitu. Sú účinné pri udržaní remisie u / IBD pacientov; / IBD pacientov však na liečbu neod-

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 335– 339

povedá a približne % pacientov musí liečbu ukončiť v dôsledku nežiadúcich účinkov [ ]. U časti pacientov je nedostatočná odpoveď a výskyt nežiadúcich účinkov, osobitne hepatotoxicity, spôsobený tzv. metabolickým shiftom. V tejto situácii v dôsledku vyššej aktivity TPMT dochádza k odkloneniu metabolickej dráhy tiopurínov smerom k hepatotoxickým metylovaným metabolitom a nie sú dosiahnuté terapeutické hladiny farmakodynamicky účinných metabolitov -TG. Niekoľko doteraz publikovaných štúdií dokumentovalo úspešnú reverziu nedostatočnej odpovede alebo nežiadúcich účinkov tiopurínov u pacientov s týmto metabolickým profilom prispôsobením dávky alebo pridaním liekov interferujúcich s metabolizmom tiopurínov ako allopurinol alebo mesalazín [ – ]. V predkladanej kohorte pacientov % všetkých pacientov prerušilo liečbu AZA alebo malo redukovanú dávku pre hepatotoxické nežiadúce účinky. Títo pacienti by z uvedeného metabolického shiftu komedikáciou al lopurinolom mohli

profitovať. Navyše, ako už bolo uvedené, u polovice pacientov neboli dôvody redukcie dávky z dokumentácie zrejmé a je možné špekulovať, že signifikantná časť týchto pacientov by rovnako mohla profitovať z optimalizácie liečby, či už zvýšením dávkovania, alebo modifikáciou metabolizmu. Na základe prezentovaných deskriptívnych dát je zrejmé, že v reálnej klinickej praxi sú rezervy v optimalizácii liečby tiopurínmi. Základným krokom k tejto optimalizácii je zreteľné zdokumentovanie dôvodov pre redukované dávkovanie tiopurínov, ktoré – ako ukazujú predstavené dáta – skôr systematicky než incidentálne v zdravotnej dokumentácii chýba. Farmakoekonomické dáta zamerané na analýzu efektu optimalizácie liečby tiopurínov zatiaľ nie sú dostupné. Aj bez farmakoekonomického opodstatnenia optimalizácie liečby tiopurínmi však ostáva dôležitým argumentom poskytnúť IBD pa cientovi touto cestou možnosť ušetrenia kombinovanej imunosupresie so všetkými jej potenciálnymi komplikáciami.

Nedostatočná liečba tiopurínmi u pacientov s nešpecifickými zápalovýmiHereditárny ochoreniamiangioedém čreva odoslaných ako príčina na anti-TNF bolestí brucha liečbu

Literatúra . Prefontaine E, Sutherland LR, Macdonald JK et al. Azathioprine or -mercaptopurine for maintenance of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev ; : CD . doi: . / . CD .pub . . Prefontaine E, Macdonald JK, Sutherland LR. Azathioprine or -mercaptopurine for induction of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev ; : CD . doi: . / . CD .pub . . Timmer A, McDonald JW, Macdonald JK. Azathioprine and -mercaptopurine for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev ; : CD . . Dignass A, Van Assche G, Lindsay JO et al. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: current management. J Crohns Colitis ; ( ): – . doi: . /j.crohns. . . . . Lichtenstein GR, Abreu MT, Cohen R et al. American Gastroenterological Association Institute medical position statement on corticosteroids, immunomodulators, and infliximab in inflammatory bowel disease. Gastroenterology ; ( ): – . . Cosnes J, Gower-Rousseau C, Seksik P et al. Epidemiology and natural history of inflammatory bowel diseases. Gastroenterology ; ( ): – . doi: . /j.gastro. . . . . Chouchana L, Narjoz C, Beaune P et al. Review article: the benefits of pharmacogenetics for improving thiopurine therapy in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . doi: . /j. . . .x. . Ansari A, Hassan C, Duley J et al. Thiopurine methyltransferase activity and the use of azathioprine in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . . Jharap B, Seinen ML, de Boer NK et al. Thiopurine therapy in inflammatory bowel disease patients: analyses of two -year intercept cohorts. Inflamm Bowel Dis ; ( ): – . doi: . /ibd. . . Hindorf U, Lindqvist M, Hildebrand H et al. Adverse events leading to modification of therapy in a large cohort of patients

with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . . Costantino G, Furfaro F, Belvedere A et al. Thiopurine treatment in inflammatory bowel disease: response predictors, safety, and withdrawal in follow-up. J Crohns Colitis ; ( ): – . doi: . /j. crohns. . . . . Frei P, Biedermann L, Nielsen OH et al. Use of thiopurines in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . /wjg.v .i . . . Goel RM, Blaker P, Mentzer A et al. Optimizing the use of thiopurines in inflammatory bowel disease. Ther Adv Chronic Dis ; ( ): – . doi: . / . . Greguš M. Riziká imunosupresívnej liečby tiopurínmi u IBD pacientov. Gastroenterol Prax ; ( ): – . . Kopylov U, Ben-Horin S, Seidman E. Therapeutic drug monitoring in inflammatory bowel disease. Ann Gastroenterol ; ( ): – . . Lichtenstein GR, Abreu MT, Cohen R et al. American Gastroenterological Association Institute medical position statement on corticosteroids, immunomodulators, and infliximab in inflam matory bowel disease. Gastroenterology ; ( ): – . doi: . / clpt. . . . Relling MV, Gardner EE, Sandborn WJ et al. Clinical pharmacogenetics implementation consortium guidelines for thiopurine methyltransferase genotype and thiopurine dosing. Clin Pharmacol Ther ; ( ): – . doi: . /clpt. . . . Weinshilboum RM, Sladek SL. Mercaptopurine pharmacogenetics: monogenic inheritance of erythrocyte thiopurine methyltransferase activity. Am J Hum Genet ; ( ): – . . Chevaux JB, Peyrin-Biroulet L, Sparrow MP. Optimizing therapy in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis ; ( ): – . doi: . /ibd. . . Ansari A, Patel N, Sanderson J et al. Low-dose azathioprine or mercaptopurine in combination with allopurinol can bypass many adverse drug reactions in patients with inflammatory bowel disease. Aliment

Pharmacol Ther ; ( ): – . doi: . /j. . . .x. . de Boer NK, Wong DR, Jharap B et al. Dose-dependent influence of -aminosalicylates on thiopurine metabolism. Am J Gastroenterol ; ( ): – . . Sparrow MP, Hande SA, Friedman S et al. Allopurinol safely and eﬀectively optimizes tioguanine metabolites in inflammatory bowel disease patients not responding to azathioprine and mercaptopurine. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . . Hoentjen F, Seinen ML, Hanauer SB et al. Safety and effectiveness of long-term allopurinol-thiopurine maintenance treatment in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis ; ( ): – . doi: . /ibd. . . Smith MA, Blaker P, Marinaki AM et al. Optimising outcome on thiopurines in inflammatory bowel disease by co-prescription of allopurinol. J Crohns Colitis ; ( ): – . doi: . /j. crohns. . . . Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: . . Přijato/Accepted: . . doc. MUDr. Zuzana Zelinková, PhD. Gastroenterologické oddelenie a oddelenie digestívnej endoskopie Nemocnica sv. Michala Satinského Bratislava Slovenská Republika zuzana.zelinkova@nsmas.sk

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 335– 339

Hereditárny Digestivní endoskopie: angioedémkazuistika ako príčina bolestí brucha

doi:

/amgh

Souhrn: Primární non-Hodgkinův lymfom duodena je relativně vzácným primárním nádorem gastrointestinálního traktu. Difuzní velkobuněčný B lymfom je v současné době považován za dominantní histologický typ primárních extranodálních lymfomů vycházejících z gastrointestinálního traktu. V odborné literatuře je popsáno jen velmi málo případů primárního lymfomu duodena prezentujících se obstrukčním ikterem a obstrukcí duodena. Uvádíme kazuistiku dosud zdravého letého muže, který byl hospitalizován na našem oddělení pro zvracení, anorexii a obstrukční ikterus. Příčinou biliární obstrukce a obstrukce duodena byl právě primární lymfom duodena diagnostikovaný na základě endoskopického vyšetření s odběrem biopsie. Histologický rozbor následně prokázal difuzní velkobuněčný B lymfom. Tento případ ukazuje, že i přes svoji vzácnost může být prvním symptomem duodenálního lymfomu obstrukce duodena s obstrukčním ikterem. Klíčová slova: dvanáctník – difuzní velkobuněčný B lymfom – obstrukce duodena – obstrukční ikterus Summary: Primary non-Hodgkin’s lymphoma of the duodenum is an uncommon primary tumor of the gastrointestinal tract. Diffuse large cell lymphoma of B-cell origin is currently recognized as the predominant histological type of primary extra-nodal lymphoma arising at a gastrointestinal site. There have been few reports of duodenal lymphoma presenting as gastric outlet obstruction and obstructive jaundice. Here, we report a case of a -year-old previously healthy male, who presented at our department with vomiting, anorexia, and obstructive jaundice. Primary lymphoma of the duodenum was found to be the cause of biliary obstruction and gastric outlet obstruction, which was confirmed by endoscopic biopsy. Histopathology also showed diffuse large B-cell lymphoma. This case demonstrates that gastric outlet obstruction with obstructive jaundice, although rare, can be a presenting symptom of duodenal lymphoma. Key words: duodenum – diffuse B cell lymphoma – gastric outlet obstruction – obstructive jaundice

Popis případu Uvádíme případ dosud zdravého pacienta, letého muže, který byl hospitalizován na našem oddělení v červnu pro dva měsíce trvající stavy nevolnosti, zvracení, anorexii a obstrukční ikterus. Pacient při přijetí nevykazoval významnější známky malnutrice. Při fyzikálním vyšetření nebyla přítomna lymfadenopatie v palpačně přístupných lokalizacích. Jednalo se o pacienta s nevýznamnou rodinnou anamnézou.

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 340– 345

Rodinná anamnéza pro nádorové onemocnění zažívacího traktu byla negativní. Přítomnost celiakie v rodině nebyla zjištěna. V osobní anamnéze měl léčbou korigovanou arteriální hypertenzi. Fyzikální nález a vstupní laboratorní výsledky – vzestup jaterních testů s dominující ikterickou cholestázou vzbuzoval podezření na obstrukci žlučových cest (S-bilirubin celkový μmol/l, S-bilirubin přímý μmol/l, S-ALT , μkat/l, S-AST , μkat/l, S-GGT , μkat/l, S-ALP , μkat/l, CRP mg/l). Ve

vstupním laboratorním nálezu byla hladina sérové amylázy negativní. Pacient neměl klinické projevy či laboratorní známky akutní biliární pankreatitidy. Abdominální ultrasonografií byla zobrazena dilatace choledochu a intrahepatických žlučovodů, nepřehledný pankreas, drobná cysta v pravé ledvině. Vzhledem k výše uvedeným nálezům byla provedena endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie (ERCP), která odhalila tumorózní léze s nekrotickými hmotami, které in-

Obstrukce duodena a obstrukční ikterus jako první symptomy Hereditárny primárního angioedém maligního ako duodenálního príčina bolestí lymfomu brucha

Obr. . Gastroskopie – antegrádní gastroskopický pohled do pyloru a proximálního úseku duodena. Tumorózní infiltrace s nekrotickými hmotami při postižení sliznice duodena a D difuzním velkobunečným B lymfomem. Fig. . Antegrade endoscopic view of the pylorus and proximal part of the duodenum. Tumour lesion with necrotic masses of diﬀuse B-cell lymphoma infiltrating in the proximal part of the duodenum. filtrovaly bulbus duodena a D části. Při ERCP se nepodařilo proniknout do D k papile (obr. ). U nemocného byla zavedena nazogastrická sonda k odvádění stagnač-

ního obsahu a podána parenterální výživa. Nález diferenciálně diagnosticky vzbuzoval podezření na prorůstající tumor pankreatu, primární tumor duodena (adenokarcinom, lymfom, leiomyosarkom či stromální tumor), karcinom vycházející z distálních žlučovodů, event. metastatické postižení duodena melanomem. V dalším diagnostickém algoritmu bylo doplněno CT břicha s podáním kontrastní látky i.v., které prokázalo rozsáhlý stenozující tumor duodena o velikosti × × cm s infiltrací okolí (obr. ). Vzdálené metastatické postižení nebylo prokázáno. Bylo vysloveno podezření na primární tumor duodena. CT hrudníku bylo bez významnějších změn. Při CT vyšetření nebyly nalezeny zvětšené lymfatické uzliny v dutině břišní ani hrudníku. Byla provedena gastroskopie s odběrem mnohočetných bio ptických vzorků z D duodena. Stenóza byla obtížně prostupná i pro endoskop menšího kalibru , mm v průměru (obr. ). Nález byl konzultován s chirurgem a onkologem. Uvažovali jsme o přechodném řešení obstrukčního ikteru transhepatic-

kou drenáží nebo o definitivním řešení stenózy Whippleovou operací či endoskopickou stentáží duodena SEMS (samoexpandabilní metalický stent). Nakonec bylo na základě multioborového konsenzu rozhodnuto vyčkat na výsledek histologie. Histologicky byla v prvním čtení zjištěna infiltrace duodenální mukózy malými a většími lymfoidními elementy, ojedinělé centroblasty a imunoblasty s vysokým proliferačním indexem charakteru lymfomu a suspektní okrsky plísně. Vzhledem k omezenému množství materiálu nebylo provedeno další imunohistochemické vyšetření a materiál byl zaslán na pracoviště vyššího typu k dalšímu čtení. Pro narůstání zánětlivých parametrů byla nasazena antibiotická a antimykotická terapie. V rámci diferenciální diagnózy byla doplněna další vyšetření. Vyšetření na Helicobacter pylori bylo negativní, trepanobiopsie neprokázala žádnou abnormalitu svědčící o postižení kostní dřeně, sérologický screening nepotvrzoval infekční hepatitidy typu A, B, C, virus Epstein-Barrové (EBV) ani cytomegalovirus. Hodnoty

Obr. . Axiální a koronární řez – CT břicha demonstrující objemnou tumorózní masu v oblasti D a D (šipka). Fig. . Axial and coronal view – computer tomography of scan of abdomen demonstrating a large mass in the first and second part of the duodenum (arrow).

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 340– 345

Hereditárnyduodena Obstrukce angioedém a obstrukční ako príčina ikterus bolestí jako brucha první symptomy primárního maligního duodenálního lymfomu

Obr. . Horní endoskopie našeho pacienta ukazující objemné květákovité masy při postižení D difuzním velkobunečným B lymfomem. Fig. . Upper gastrointestinal endoscopy of our patient showing large fungating masses of diﬀuse B-cell lymphomas in the second part of the duodenum.

Obr. . Horní endoskopický nález ukázal kompletní vymizení tumorózní infiltrace v oblasti duodena po třech měsících chemoterapie. V místě původní tumorózní léze byla nalezena vředová léze s mírnou stenózou duodena prostupnou pro endoskop (šipka). Fig. . Upper gastrointestinal endoscopy of our patient after three months of chemotherapy showing no mass in the duodenum. In place of the mass, endoscope revealed chronic peptic ulceration with mild stenosis (arrow). celkových imunoglobulinů IgA, IgG, IgM a IgE nebyly zvýšené. Sérologický panel celiakie byl negativní. Pacienta jsme předali do péče hematoonkologického pracoviště vyššího typu pro případnou léčbu. Jelikož se dle prvního čtení jednalo suspektně o agresivní fenotyp lymfomu, předpokládala se citlivost na léčbu s možnou spontánní desobstrukcí biliárního

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 340– 345

traktu i duodena. Pacientovi byla podána chemoterapie podle protokolu R-CHOP (bez Mabthery, výsledek druhého čtení nebyl k dispozici). Odpověď na léčbu po první sérii chemoterapie byla promptní, klinický stav pacienta se výrazně zlepšil jeden týden po podání první dávky chemoterapie, ikterus ustoupil, pacient postupně začal přijímat stravu, pasáž gastrointestinálního

traktu (GIT) se obnovila. První sérii chemoterapie pacient snášel dobře. Laboratorně došlo k poklesu jaterních testů (S-bilirubin celkový μmol/l, S-bilirubin přímý μmol/ l, S-ALT , μkat/l, S-AST , μkat/l, S-GGT , μkat/l, S-ALP , μkat/l), leukocyty × /l, S-CRP , mg/l). Druhé histologické čtení prokázalo, že prakticky všechny buňky tumoru

Obstrukce duodena a obstrukční ikterus jako první symptomy Hereditárny primárního angioedém maligního ako duodenálního príčina bolestí lymfomu brucha

byly imunohistochemicky hodnoceny a CD pozitivní jako CD , CD a prakticky všechny buňky vykázaly proliferační index MIBI (Ki- ) pozitivitu, což potvrdilo výrazný proliferační potenciál tumoru. Jednalo se tudíž nejspíše o difuzní velkobuněčný non-Hodgkinův lymfom B typu dle WHO klasifikace. Další sledování a podání onkologické léčby pacienta proběhlo pod dohledem hematoonkologa jiného pracoviště. Po obdržení výsledku histologie druhého čtení do chemoterapie byla přidána Mabthera. Po II. cyklu chemoterapie byl pacient asymptomatický. V prosinci bylo provedeno PET/CT bez průkazu patologické akumulace, byla dosažena kompletní remise. Překvapivě, . srpna byl pacient opět přivezen na naše pracoviště pro opakované zvracení. Po vyloučení náhlé příhody břišní, vzhledem k podezření na recidivu lymfomu duodena, jsme provedli gastroskopii, kde endoskopický nález ukázal kompletní vymizení tumorózní infiltrace v oblasti duodena. V místě původní tumorózní léze byla nalezena vředová léze s mírnou stenózou duodena prostupnou pro endoskop (obr. ). Opět byl proveden odběr mnohočetných bioptických vzorků z vředové léze a sliznice duodena. Histologie neprokázala přítomnost lymfomu. Jako příčina zvracení byla zjištěna infekce vyvolaná Campylobacter jejuni. Pacienta jsme opět předali do péče hematoonkologického pracoviště, kde byl předtím sledován.

Diskuze Maligní non-Hodgkinův lymfom se může vyskytovat v různých anatomických lokalizacích [ ]. Nejčastějším místem výskytu extranodálních lymfomů je zažívací trakt. Primární lymfomy zažívacího traktu jsou vzácné, představují – % všech lymfomů, naopak sekundární postižení je relativně časté [ ]. U primárních lymfomů je postižení žaludku až – %, postižení tenkého střeva tvoří méně než

% [ ]. Nejčastějším místem výskytu primárních lymfomů tenkého střeva je ileum ( – %), následuje jejunum ( – %), duodenum ( – %) a tzv. multiple sites – mnohočetná místa ( – %) [ ]. Lymfomy tvoří jen % všech malignit duodena [ ]. Incidence lymfomů GIT je závislá na množství lymfatické tkáně přítomné v daném segmentu. Většina lymfomů zažívacího traktu vzniká z B a T buněk. Primární lymfomy tenkého střeva tvoří heterogenní skupinu zahrnující MALT lymfom (mucosa-as sociated lymphoid tissue), difuzní velkobuněčný B lymfom (DLBCL – diﬀuse large B-cell lymphoma), T buněčný lymfom enteropatického typu, lymfom z plášťových buněk, folikulární lymfom a imunoproliferativní onemocnění tenkého střeva také známé jako nemoc řetězců α a raritní lymfocytický lymfom (chronická lymfocytární leukemie) [ ]. DLBCL je v současnosti považován za převažující histologický typ primárních extranodálních lymfomů postihujících GIT. T buněčné lymfomy tenkého střeva představují – % primárních střevních lymfomů, nejčastěji se manifestují jako enteropatický T buněčný lymfom. Výskyt těchto lymfomů je nejčastěji asociován především s dlouhodobě neléčenou celiakií [ ]. V našem případě byl pacient postižen DLBCL. V patogenezi gastrointestinálních lymfomů hrají roli určité rizikové faktory jako infekce Helicobacter pylori, HIV, Campylobacter jejuni, EBV, virus hepatitidy B, lidský T lymfotropní virus, dále celiakie, nespecifické střevní záněty a imunosuprese [ ]. Typické příznaky lymfomu tenkého střeva jsou bolest břicha (křečovitá nebo kolikovitá), zvracení, hubnutí a teploty. Také mohou být přítomny příznaky žaludečního vředu, krvácení ve formě hematemézy, melény či anémie nebo nespecifické příznaky jako nechutenství a nevolnost. Jako krvácející duodenální vřed se primární lymfom duodena prezentuje zřídka [ ].

Nauzea a zvracení provázejí lymfomové postižení proximálního jejuna a duodena, kdežto abdominální distenze je obvyklá pro distální lézi. Primární střevní lymfom, obzvlášť duodenální, se vzácně projeví obstrukčním ikterem. Našeho pa cienta přivedlo k vyšetření nechutenství, váhový úbytek, zvracení a ikterus. K diagnóze primárního střevního lymfomu je nutné splnit následná kritéria dle Dawsona [ ]: . absence hmatné povrchní lymfadenopatie, . absence zvětšených uzlin mediastina na snímku hrudníku, . normální hodnoty leukocytů a diferenciálního rozpočtu, . převaha postižení trávicího traktu s účastí jenom regionálních lymfatických uzlin, . absence tumorózní infiltrace jater a sleziny. Náš pacient splňoval všechna uvedená kritéria. Primární lymfom duodena se vyskytuje velmi vzácně [ – ]. Je známo jen relativně málo údajů o jeho klinické manifestaci, průběhu nemoci či léčbě [ ]. Není mnoho případů, kdy se duodenální lymfom prezentuje obstrukčním ikterem [ – ]. Přesná incidence a prevalence obstrukčního ikteru u duodenálního lymfomu není známá, ale extrahepatální biliární obstrukcí se projevuje % všech malignit duodena [ ]. Jako příčina rozvoje obstrukčního ikteru u maligního lymfomu při postižení GIT se popisují různé mechanizmy. Zahrnují infiltraci jater granulomatózní hepatitidou, intrahepatickou cholestázou nebo primárním lymfomem jater, obstrukci extrahepatálních žlučových cest při postižení portálních uzlin nebo toxickou polékovou hepatitidu. V našem případě byl obstrukční ikterus způsoben útlakem ductus choledochus lymfomovou infiltrací oblasti Vaterské papily a duodena. Makroskopicky může mít tumor vzhled ulcerací s navalitými okraji nebo tvoří mnohočetné noduly či plaky, difuzní ztluštění střevní stěny, zbytnění slizničních řas, polypy nebo objemné květákovité masy. Nemoci jako celiakie, primární či sekundární imunode-

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 340– 345

Hereditárnyduodena Obstrukce angioedém a obstrukční ako príčina ikterus bolestí jako brucha první symptomy primárního maligního duodenálního lymfomu

ficit, infekce EBV, nespecifické střevní záněty a infekce Helicobacter pylori mohou také indukovat vznik gastrointestinálních lymfomů, proto je potřeba tyto stavy vyloučit [ ]. Pro histologickou dia gnostiku je nutný vzorek z klínovité biopsie, nikoli aspirace tenkou jehlou. Validní imunohistologický rozbor je podmíněný správnou technikou odběru a následnou manipulací s bioptovaným materiálem. Vhodnou modalitou k získání biopsie je gastroskopie. Pro primární lymfom tenkého střeva je charakteristický výskyt v mladších věkových skupinách, méně lokalizované postižení a agresivnější histologické typy, hlavně DLBCL. V našem případě se jednalo o non-Hodgkinův DLBCL dle WHO klasifikace, kde prakticky všechny buňky tumoru byly imunohistochemicky CD , CD a CD pozitivní a prakticky všechny buňky vykázaly MIBI (Ki- ) pozitivitu. V literatuře se jako nejúčinnější léčba primárních střevních lymfomů udává chemoterapie [ ]. Léčba primárního lymfomu tenkého střeva ale zůstává kontroverzní [ ]. Fascinující je zejména účinek antibiotické léčby infekce Helicobacter pylori, který může u lokalizovaného stadia primárního lymfomu žaludku typu MALT vést k úplné regresi onemocnění bez jakékoli protinádorové terapie. Neobvykle dobrých výsledků dosahují lokoregionální léčebné postupy. Radikální chirurgický výkon může vést k dlouholetým remisím nádorové choroby, pokud je onemocnění lokalizováno a neprorůstá do okolí [ ]. Někteří odbornicí doporučují chirurgickou léčbu jako nejlepší postup k eradikaci lokalizovaných a stenozujících procesů [ ]. Chirurgická léčba má významnou roli v léčbě lokalizované nemoci a souvisejících komplikací jako střevní obstrukce, krvácení či perforace. Nicméně resekce je v eradikaci lymfomu málokdy úspěšná a mnoho pacientů vyžaduje další léčbu chemoterapií nebo radioterapií. Chi-

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 340– 345

rurgická redukce nádorové masy předcházející chemo- nebo radioterapii dle dostupných zdrojů zlepšuje přežití i ve III. a IV. stadiu nemoci. Výborných výsledků dosahuje moderní radioterapie, zejména u primárních gastrointestinálních lymfomů nízké malignity. Chemoterapie je účinná především u lymfomů vysoké malignity [ ]. Kombinace rituximabu a chemoterapie je v léčbě non-Hodgkinova lymfomu hodnocená jako bezpečná a efektivní [ ]. V některých případech je možno u téhož typu onemocnění volit z několika různých léčebných postupů, které literárně poskytují srovnatelně dobré výsledky léčby. V literatuře lze nalézt popsané případy primárního lymfomu duodena způsobujícího ikterus [ , ]. Ve většině těchto popsaných případů byla léčbou volby onkologická léčba, následně chirurgické či kombinované léčebné postupy [ , ]. Vzhledem ke klinickému průběhu a expresi agresivních markerů na povrchu B buněk byla u našeho pacienta zvolena R-CHOP chemoterapie (rituximab, cytoxan, hydroxydaunorubicin (adriamycin), oncovin (vinkristin), prednisolon) i s vědomím, že se jedná o zatěžující léčbu.

Závěr Přestože je primární non-Hodgkinův lymfom duodena považován za relativně vzácný, je nutné na toto onemocnění myslet. Ve většině případů jsou příznaky lymfomu tenkého střeva zcela nespecifické. Prvním příznakem může být obstrukční ikterus a obstrukce duodena, přesná incidence a prevalence těchto příznaků ale není známá. Pacienti prezentující se obstrukčním ikterem, zejména je-li spojený s poruchou evakuace žaludku, musí být důkladně vyšetřeni mimo jiné i k vyloučení vzácných lézí této lokality, např. primárního lymfomu duodena. Při podezření na primární tumor duodena s obstrukčním ikterem je vhodné vyčkat výsledků histo-

logického vyšetření, než bude učiněno rozhodnutí o invazivním řešení obstrukce žlučových cest, dovolí-li to klinický stav pacienta. Jak prezentujeme v naší kazuistice, důkladná diagnostika a mezioborová spolupráce u tohoto pacienta vedla k zahájení maximálně efektivní léčby, čímž se zabránilo předčasnému radikálnímu chirurgickému výkonu.

Literatura . Isaacson P, Wright DH. Malignant lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. A distinctive type of B-cell lymphoma. Cancer ; ( ): – . . Bozdag AD, Nazli O, Tansug T et al. Primary tumors of the small bowel: diagnosis, treatment and prognostic factors. Hepatogastroenterology ; (Suppl ): – . . Woo KH, Kim JH, Yoon SB et al. Duodenal mucosa associated lymphoid tissue lymphoma: a case report. Korean J Intern Med ; ( ): – . . Schottenfeld D, Beebe-Dim mer JL, Vigneau FD. The epidemiology and pathogenesis of neoplasia in the small intestine. Ann Epidemiol ; ( ): – . doi: . / j.annepidem. . . . . Rosas Marcos E, Frisnacho Velarde O, Yábar Berrocal A. Malignant duodenal neoplasia: clinical-pathologic profile. Rev Gastroenterol Peru ; ( ): – . . Jaﬀe ES, Harris NL, Stein H et al. Classification of lymphoid neoplasms: the microscope as a tool for disease discovery. Blood ; ( ): – . doi: . /blood- . . Garrido A, Luque A, Vázquez A et al. Primary small bowel neoplasms as a complication of celiac disease. Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . doi: . / j. gastrohep. . . . . Marsh MN. Studies of intestinal lymphoid tissue. XI – The immunopathology of cell-mediated reactions in gluten sensitivity and other enteropathies. Scanning Microsc ; ( ): – . . Mundasad B, Hawe M. Lymphoma present ing as a bleed ing duodenal ulcer: a case report. The Internet Journal of Tropical Medicine ; ( ): – . . Gumaste VV, Bhutani MS, Dunphy RC et al. Esophageal Lymphoma. [online]. Available from: http:/ / emedicine.medscape.com/ article/ -overview. . Wang HH, Lin JT, Chiu CC et al. Endoscopic features of mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma of the duodenum. Gastrointest Endosc ; ( ): – .

Obstrukce duodena a obstrukční ikterus jako první symptomy Hereditárny primárního angioedém maligního ako duodenálního príčina bolestí lymfomu brucha

. Isaacson P, Wright DH. Malignant lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. A distinctive type of B-cell lymphoma. Cancer ; ( ): – . . Nagashima R, Takeda H, Maeda K et al. Regression of duodenal mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma after eradication of Helicobacter pylori. Gastroenterology ; ( ): – . . Tsuji K, Katanuma A, Mori M et al. Clinical study of MALT lymphomas and related diseases of the duodenum representing characteristic findings. Gastroenterol Endosc ; : . . Yoshida T, Lesato Y, Yokomori T et al. A case of primary MALT lymphoma of the duodenum. Jpn J Gastroenterol Surg ; : . . Leone N, Brunello F, Baronio M et al. High grade B-cell lymphoma arising in mucosa-associated lymphoid tissue of the duodenum. Eur J Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . . Rahman S, Reyes E, Mehta A et al. Primary duodenal lymphoma presenting as obstructive jaundice. Internet J Gastroenterol ; ( ): – . . Bandyopadhyay SK, Moulick A, Dutta A. Primary duodenal lymphoma producing obstructive jaundice. J Assoc Physicians India ; : – . . Peter U, Honegger H, Koelz HR. Obstructive jaundice caused by primary duo-

denal lymphoma case report and review of the literature. Digestion ; ( – ): – . doi: . / . . Hoﬀart HE. Duodenal malignancies differential diagnosis and therapeutic aspects. Langenbecks Arch Chir ; : – . . Marsh MN. Studies of intestinal lymphoid tissue. XI – The immunopathology of cell-mediated reactions in gluten sensitivity and other enteropathies. Scanning Microsc ; ( ): – . . Beaton C, Davies M, Beynon J. The management of primary small bowel and colon lymphoma – a review. Int J Colorectal Dis ; ( ): – . doi: . /s - . . Tomíška M, Vášová I. Současná terapie primárního lymfomu gastrointestinálního traktu. Klin Farmakol Farm ; : – . . Ruskoné-Fourmestraux A, Aegerter P, Delmer A et al. Primary digestive tract lymphoma: a prospective multicentric study of patients. Groupe d’Etude des Lymphomes Digestifs. Gastroenterology ; ( ): – . . Dotan E, Aggarwal C, Smith MR. Impact of rituximab (rituxan) on the treatment of b-cell non-Hodgkin’s lymphoma. P T ; ( ): – . . Kondo N, Furuya H, Yamamoto S et al. Diﬀuse large B-cell lymphoma in the ampulla of vater causing obstructive jaundice:

Slovenská gastroenterologická spoločnosť Slovenská lekárska spoločnosť Slovenská hepatologická spoločnosť Slovenská chirurgická spoločnosť Lekárska fakulta UPJŠ a UNLP v Košiciach Slovenská lekárska komora Slovenská spoločnosť sestier a PA, o.z. SLS Bardejovské Kúpele, a.s. Nemocnica Sv. Jakuba n.o. Bardejov Mesto Bardejov

report of a case. Surg Today ; ( ): – . . Najem AZ, Porcaro JL, Rush BF Jr. Primary non-Hodgkin’s lymphoma of the duodenum. Case report and literature review. Cancer ; ( ): – . Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy. The author declares he has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/ Submitted: . . Přijato/ Accepted: . . MU Dr. Hassan Naeem Gastroenterologické oddělení Nemocnice Tábor, a. s. Kpt. Jaroše Tábor naeem@seznam.cz

XXX. HILDEBRANDOVE DNI Hotel Alexander, Bardejovské Kúpele 09. 09.–10. 09. 2016

www.progress.eu.sk www.hildebrandovedni.sk

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 340– 345

Hereditárny Chapters from angioedém internal medicine: ako príčina review bolestí article brucha

doi:

/amgh

Flush, rosacea or blushing – understanding the diﬀerences

You can download the article here:

http:

Flush, rosacea, alebo červenanie – pochopenie rozdielov S. M. Agouba, P. Hyrdel, R. Hyrdel Gastroenterology Clinic, Department of Internal Medicine, Jessenius Faculty of Medicine and University Hospital Martin, Slovak Republic

Summary: The term “flush” is a misnomer for diverse physiological and pathological medical conditions; however, simple flush can signify the presence of a serious underlying medical condition. Many patients with non-carcinoid facial flush have been referred to our department as cases of carcinoid flush. Most of these patients had already undergone many biochemical and radiological workups, which were neither practical nor cost-eﬀective. We acknowledge that the line between carcinoid and non-carcinoid flush is ever more blurred. Aim: In this review, we highlight the definition of carcinoid flush, and distinguish it from other conditions resembling those of carcinoid syndrome, mainly rosacea flush and menopausal flush. We briefly explore the basic pathophysiology of flush. Finally, in order to help guide referring physicians dealing with this condition, we have tried to devise a clinically useful algorithm for the diagnosis of carcinoid flush that takes into account the need for a multidisciplinary approach; nonetheless, physicians should always examine patients on a case-by-case basis. Results: To distinguish carcinoid flush from non-carcinoid flush, we designed an algorithm to help guide referring physicians dealing with these conditions. Treatment is beyond the scope of this review. Key words: flush – carcinoid – neuroendocrine – menopause – rosacea – pathophysiology – algorithm Súhrn: Výraz „flush” je označenie začervenania pokožky pri rozličných fyziologických a patologických zdravotných stavoch. Flush však môže byť spôsobený aj závažnými príčinami. Veľké množstvo pacientov s nekarcinoidovým flushom bolo odoslaných na našu kliniku pre podozrenie na karcinoid. Väčšina z pacientov už v tom čase podstúpila mnohé biochemické a rádiologické vyšetrenia, bez praktického prínosu a finančne zaťažujúce. Sme si vedomí, že rozdiel medzi karcinoidovým a nekarcinoidovým flushom je stále viac zastretý. Ciele: V našom prehľade sme sa zamerali na diferenciáciu karcinoidového flushu a jeho odlíšenie od iných príčin, ktoré môžu imitovať karcinoidový syndróm, najmä rosacea a menopauzálny flush. Zameriavame sa stručne na základnú patofyziológiu flushu. Cieľom prehľadu je pomôcť lekárom stretávajúcim sa s flushom. Vymyslieť užitočný diagnostický algoritmus, ktorý pomôže objasniť jeho etiológiu a určiť nutnosť použitia multidisciplinárneho postupu. Zdôrazňujeme však, že lekár by mal vždy posudzovať každého pacienta individuálne. Výsledky: Na odlíšenie karcinoidového a nonkarcinoidového flushu sme sa pokúsili zaviesť diagnostický algoritmus za účelom zjednodušenia manažmentu týchto pacientov. Liečba je nad rozsah tejto práce. Kľúčové slová: flush – karcinoid – neuroendokrinný – menopauza – rosacea – patofyziológia – algoritmus

Introduction Flushing describes episodic attacks of redness of the skin, together with a sensation of warmth or burning. Flush is usually confined to the face and neck; flush can also aﬀect the upper chest and back, however it could still appear elsewhere. Physicians dealing with flush should always take a careful and detailed medical history [ ]. The term flush was originally used to describe climacteric flush by Dr. E. J. Tilt, who proposed a short and expressive word for this phenome-

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 346–352

non in his publication on menopause in [ ]. The incidence and prevalence of carcinoid flushing has not been determined, however over the past years, the incidence of neuroendocrine tumours has increased more than five fold [ ]. About % of postmenopausal women experience flushing which is associated with sweating. It can occur years before the menopause, lasting – years in most patients, and can continue for up to years after the menopause [ ]. There is considerable in-

dividual variation in the symptoms, frequency, intensity, and duration of hot flushes within and among patients [ ]. Flush in menopausal women is considered part of the vasomotor symptoms of dysregulation and could include tachycardia and mood swings or depression [ ]. Rosacea or rosacea flush is usually a centro-facial skin redness, affecting patients in their s to s [ ]. It affects both sexes, but women are affected more frequently than men. It affects Celtic white patients more than others,

Flush, rosacea Hereditárny or blushing angioedém – understand ako príčina ing the bolestí diﬀerences brucha

and is rarely seen in Afro-American and Asian populations [ ]. Rosacea is relatively common; the exact incidence is unknown but in one study conducted in Sweden it was found that the disease occurred in about – % female, and % male [ ].

Pathophysiology of flushing Flush could be divided into: . physiologic flushing or blushing, or flushing associated with certain environmental triggers and . pathological facial flush; the latter could be further divided into wet flushing or dry flushing [ ], although the general rule states that a typical carcinoid flush is always dry. Climacteric flush could be considered physiological or pathological. One should note that nearly one in every five women with climacteric flush are so badly aﬀected that they cannot tolerate these symptoms and seek treatment for them [ ] in such instance flush. Flush associated with climacteric transitions should be considered pathological. This juxtaposition illustrates how the physio-pathological life courses are understood to be quite literally discernible in the female body.

Thermoregulation Thermoregulation is a complex biological system of neuroendocrine and autonomic structures that may maintain the core body temperature within the threshold [ ]. This mechanism of controlling core body temperature either by losing or producing heat is well studied [ , ]. The thermo-neutral zone is maintained within specified limits that can vary rhythmically during the day [ , ]. Three correcting variables play an important role in this bi-directional control circuit: . the body core, with reporting of the body core temperature to the CNS via aﬀerent thermo-sensitive signal pathways; . the CNS with eﬀerent lines to the spinal column, brain stem, preoptic

area (POA), hypothalamus and limbic system; . the peripheral vascular system that receives and transmits signals to the CNS [ ]. Temperature sensors of body core temperature, among many organs, can be found in the gastrointestinal tract, in intra-abdominal veins and in the spinal cord [ , ]. Thermo-sensitive nerve fibres in the skin as well as in the internal tissues are involved as triggers of thermoregulatory reactions [ ]. Thermal information is processed within the CNS, particularly in the anterior hypothalamus with the POA, having pivotal importance in regulating this function [ ]. The POA is divided into the medial POA (MPA) and lateral POA [ , ]. The MPA function, among others, is related to the production of gonadotropic releasing hormone [ ]. The innervation of MPA is mainly by catecholaminergic pathways, since many noradrenergic neurons and fibres are found in the MPA, which come from different parts of the brain [ ], but also dopamine and serotonin activity is described in the MPA [ , ]. Furthermore, structural differences between the two sexes have been described in the MPA in many species of animals and in humans, which are known as sexual dimorphism of the MPA [ ] variations that could explain females’ sensitivity to hormonal changes resulting in aggravated vasomotor symptoms. Furthermore, many luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH), fibres and neurons were found in different parts of the preoptic hypothalamus, and a study in female rat models has found monomorphic and polymorphic (LHRH) neurons [ ]. Warm-sensitive neurons in the POA control the release of heat; effectors in the lateral hypothalamus, periaqueductal grey and in the reticular formation are responsible for peripheral vasodilatation and sweating [ ]. The functionally coupled elements of the thermo-

regulatory control circuit are under catecholaminergic and/or serotonergic control. Serotonergic neurons of the dorsal raphe nucleus of the brain stem project into the POA. Serotonin ( -HT – -hydroxytryptamin) A, A and C receptor mRNA is also localised in pre- and postsynaptic serotonin receptors in the POA of primates [ , ]. Noradrenaline signal pathways likewise lead to the POA so that this area receives noradrenergic signals from the solitary nucleus and the locus coeruleus. Alpha-adrenoceptor mRNA has been detected in the POA and in the hypothalamus in rats, as well as β-adrenergic receptors [ ]. Vasomotor eﬀectors, that control peripheral vasodilatation and vasoconstriction, are also modulated by noradrenergic and serotonergic signals [ ].

Pathophysiology of wet flush Hot-wet flushes represent an excessive reflex response to changes in the temperature control circuit. The classical vasomotor system (VMS) of a thermoregulatory dysfunction is typical in menopausal women. A variety of disorders can induce comparable symptoms [ ]. With concurrent hypothalamic damage, post-traumatic hyperthermia may result [ – ]. Flushes may occur in patients with breast cancer more frequently and severely than in healthy women [ , ]. It could occur with drugs that act on the oestrogen receptor, and could aﬀect men with prostatic cancer, undergoing androgen ablation treatment [ , ]. Two factors have a significant eﬀect on menopausal flush, the fluctuating level of oestrogen that has a direct effect on VMS and the high level of gonadotropic luteinizing hormone. . Oestrogens are potent neuromodulators [ , ]. The hypothalamus and POA are rich with functional oestrogen and progesterone receptors [ , , ]. Oestrogens control the functional activity of neurotransmitter systems in the POA through specific oestrogen recep-

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 346–352

Hereditárny Flush, rosacea angioedém or blushing ako – understand príčina bolestí ing brucha the diﬀerences

tors [ ]. If the CNS cannot adapt itself quickly or efficiently enough to the fluctuating level of oestrogens, then thermoregulatory dysfunction could result [ ]. Studies of POA in animal models have found that oestrogens affect the level of serotonin and noradrenaline, and its pre- and postsynaptic binding sites and the deactivation. It increases serotonin synthesis and slows its degradation [ , , ]. Plasma noradrenaline levels, before and during the hot flush, are found to be increased [ , , ]. . LH rises in serum LH secretion almost always coincid ing with increases in core temperature and hot flushes [ ]. Many other causes of wet flush have been identified [ ].

Fig. . Urticarial weals in carcinoid of pancreas with elevated -hydroxyindoleacetic acid. Obr. . Žihľakovité lézie u pacientky s karcinoidom pankreasu a eleváciou -hydroxyindoloctovej kyseliny.

Fig. . Rosacea, notice the congestion of conjunctiva – in ocular rosacea. Obr. . Rosacea s opuchnutím spojoviek – u očnej rosacey.

Pathophysiology of dry flush (carcinoid flush) Dry flush ing is the most com mon symptom of carcinoid syndrome and occurs in more than % of patients, while carcinoid syndrome occurs in about % of patients [ , ]. Certain peptides have been suggested in the pathophysiology of carcinoid flush. During the flushing episode there is a significant increase of substance P-like im munoreactivity and a mild rise of neurokinin (NK ). In contrast, there is no increase in the serotonin level, suggesting that serotonin may or may not be released into the circulation dur ing flushing [ ]. It is important to note that substance P and the NK receptor are widely distributed in the brain specifical ly (hypothalamus, amygdala, and the periaqueductal gray) [ ] and they are found in close association with -HT and neurons containing norepinephrine [ ]. Substance P is a potent vasodilator [ ]. Substance P is involved in the axon reflex-mediated vasodilatation to local heating and wheal and flare reaction, and in skin through activation of human cutaneous mast cells

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 346–352

Fig. . Patient with carcinoid of pancreas. Obr. . Pacientka s karcinoidom pankreasu. by acting on G proteins and protein kinase C resulting in the release of histamine [ ]. It has been shown that vasodilatation to substance P is dependent on the NK receptor located on the endothelium [ ]. It also has bronchoconstrictive properties through the vagal system. The variations in carcinoid symptoms are attributed to the neuropeptides released by the tumour [ – ]. Tumours of the foregut (stomach, lung bronchi, first part of the duodenum, pancreas) are associated with a bright

Fig. . Patient with long-standing flush with rosacea development and hyperpigmentation at trigeminal dermatome and photo-exposed areas. Patient was found to have generalised metastasis. Patient has been treated for rosacea. Obr. . Pacient s dlhodobým flushom s vývojom rosacey a hyperpigmentáciou trigeminálneho dermatómu a slnku exponovaných plôch. Pacient pôvodne liečený na rosaceu bol diagnostikovaný s generalizovaným neuroendokrinným tumorom. red geographic flush of a more sustained duration, as well as lacrimation, wheezing, sweating, and a burning sensation. The flush is usually deeper in colour; the hormones involved are be-

Flush, rosacea Hereditárny or blushing angioedém – understand ako príčina ing the bolestí diﬀerences brucha

detailed history suggestive of neuroendocrine syndrome ± ± association with other extracutaneous manifestation

yes

dry flush

laboratory tests , hours urine level of -HIAA, serum chromogranin A, gastrin, metanephrine epinepherine, VIP, serotonin, CK. PGD metabolites

wet flush

age > male

years

pre-existing gynecological condition

yes

refer to gynecologist

positive results

negative results . rule out other paraneoplastic conditions, renal cell carcinoma, haematological malignancies, pulmonary diseases, including tuberculosis . rule out neurological condition, psychiatric condition, emotional lability if ruled out, refer to dermatologist suspected idiopathic flush in light skin type -HIAA – -hydroxyindoleacetic acid, CK – creatine kinase, PGD – prostaglandin D , VIP – vasoactive intestinal peptide, PPI – proton pump inhibitors

Scheme . Patient with flush. Adapted from [ Schéma . Pacient s flushom. Prevzaté z [ ]. lieved to be -HT, adrenocorticotropin, growth hormone, gastrin, and growth hormone releasing hormone [ , ]. In the midgut (the second part of the duodenum, jejunum, and ascending colon) the flush is believed to be pink red in colour. It is believed that the hormones involved are serotonin, kinins, prostaglandin and neuropeptides including (substance P, substance K and neuropeptide K). Ileal flush, however, cannot be explained solely by the production of serotonin. In ileal tumours, the flush is patchier, intermingled with areas of pallor, and does not last as long. Long-standing flushing may lead to telangiectasia and even facial rosacea [ ]. In the hindgut (transverse colon, descending colon and rectum) there is no tendency to flushing [ , ]. Diar-

years

female age <

refer to dermatologist

if positive, treat condition accordingly

multidisciplinary • gastroenterologist – for gastroscopic examination, endosonographic examination • radiologist – for octreoscan examination, for ultrasonography CT examination • cardiologist – for echocardiography • dermatologist • immunologist dermatologist – if suspected dermato-myositis or mastocytosis

detailed history – symptom, chronic medical condition + diet, alcohol, smoking and use of chronic medication choice of laboratory test could be adjusted according to the most likely diagnosis five days before laboratory testing – patient should be on special diet, that does not cause mast cell instability, avoid medication such as PPI and antihistamine and avoid alcohol and smoking

rhoea and other gastrointestinal manifestations may precede or coexist with flushing [ ].

Pathophysiology of rosacea flush In the so-called pre-rosacea stage, there is frequent and intense vasodilatation of superficial facial vasculature in susceptible individuals. This brisk flushing can easily be induced by a number of non-specific triggers [ ]. The incidence of rosacea is shown to be higher in females, and less frequently in those with skins of a darker colour [ , ]. Studies on the eﬀect of oestrogen on the circulatory apparatus have shown changes in vascular reactivity and structural alterations of blood vessels that participate in vascular growth and remodelling [ ]. Fur-

thermore, the incidence of varices is shown to be higher in females, with female : male : ratio before the age of , after menopause . : [ , ], such evidence suggesting a role for oestrogen in rosacea [ ]. In the pathogenesis of rosacea, recent studies have suggested disturbances in an innate immune system in patients who are susceptible to rosacea [ ]. Such patients usually have disrupted neurovascular communication, causing a lower threshold response to external triggers which leads to the activation of neuropeptides kallikrein , cathelicidin and active peptide, e. g. LL FA- [ ], which in turn leads to increased angiogenesis and increased inflammatory response [ ]. The hyper reactivity of innate immunity explains the direct influence of pathogens that

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 346–352

Hereditárny Flush, rosacea angioedém or blushing ako – understand príčina bolestí ing brucha the diﬀerences

have been attributed in the pathogenesis of rosacea [ – ]. Conditions that cause physiological flush are considered as triggers [ ]. Overheating can cause physiologic flushing, due to the eﬀect of the rise in blood temperature on the thermoregulatory centre in the anterior hypothalamus. A similar mechanism is responsible for facial flushing which is caused by hot drinks, causing rise in the temperature of blood in the oral cavity. Recent anatomical studies have shown that a large number of neurons in the upper cervical spinal cord and caudal medulla project directly to the hypothalamus; sensory signals that arise in the orofacial area are conveyed via the trigeminal nerve to the brain structure. Hence the centro-facial distribution of flush follows the trigeminal dermatome [ ]. After years of transient, prolonged blushing, there is an eventual progression to the vascular stage of rosacea. Steinhoﬀ et al. have illustrated the potential pathophysiology of rosacea integrating clinical, immunological, neurovascular, and molecular characteristics [ ]. The differential diagnosis of flush represents a myriad of clinical conditions. Whether the diagnosis is as a result of common or less common causes [ ], the cornerstone for diagnosis is based on considering a careful and detailed history.

References . Bouloux PG. Sweating and flushing: evaluation and management. Presented at: ENDO . June th, . Available from: http:/ / ses sions.endocrine. org/s/ an/endo/M . Wiel L. The time of the change: menopause’s medicalization and the gender politics of aging. International Journal of Feminist Approaches to Bioethics ; ( ): – . doi: . /intjfemappbio. . . . . Hyrdel P, Agouba S, Režňák I et al. Neuroendokrinné nádory tráviaceho traktu. Gastroenterol. prax ; ( ): – . . National Institutes of Health. National Institutes of Health State of the Science Conference statement: management of menopause-related symptoms.

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 346–352

Ann Intern Med ; ( Pt ): – . . Rossmanith WG, Ruebberdt W. What causes hot flushes? The neuroendocrine origin of vasomotor symp toms in the menopause. Gynecological Endocrinology ; ( ): – . . Barankin B, Guenther L. Rosacea and atopic dermatitis. Two common oculocutaneous disorders. Can Fam Physician ; : – . . Taylor SC, David JN. Acne and Rosacea: a closer look at skin of color. [online]. Available from: http:/ / www.medscape. org/viewarticle/ . . Drake L. New studies show high incidence of rosacea and possible new causes. Rosacea Review . [online]. Available from: www.rosacea.org/rr/ /summer/ article_ .php. . Deecher DC. Physiology of thermoregulatory dysfunction and current approaches to the treatment of vasomotor symptoms. Expert Opin Investig Drugs ; ( ): – . . Freedman RR. Physiology of hot flashes. Am J Hum Biol ; ( ): – . . Charkoudian N. Skin blood flow in adult human thermoregulation: how it works, when it does not, and why. Mayo Clin Proc ; ( ): – . . Kräuchi K, Wirz-Justice A. Circadian rhythm of heat production, heart rate, and skin and core temperature under unmasking conditions in men. Am J Physiol ; ( Pt ): R –R . . Boulant JA, Dean JB. Temperature receptors in the central nervous system. Annu Rev Physiol ; : – . . Romanovsky AA. Thermoregulation: some concepts have changed. Functional architecture of the thermoregulatory system. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol ; ( ): R –R . . Simon E. The enigma of deep-body thermosensory specificity. Int J Biometeorol ; ( ): – . . Kyratsas C, Dalla C, Anderzhanova E. Experimental evidence for sildenafil’s action in the central nervous system: dopamine and serotonin changes in the medial preoptic area and nucleus accumbens during sexual arousal. J Sex Med ; ( ): – . doi: . /j. . . .x. . Koutcherov Y, Mai JK, Paxinos G. Hypothalamus of the human fetus. J Chem Neuroanat ; ( ): – . . Castañeyra-Perdomo A, Pérez-Delgado MM, Montagnese C et al. Brainstem projections to the medial preoptic region containing the luteinizing hormone-releasing hormone perikarya in the rat. An immunohistochemical and retrograde transport study. Neurosci Lett ; ( ): – .

. Dudas B, Merchenthaler I. Three-dimensional representation of the neurotransmitter systems of the human hypothalamus: inputs of the gonadotrophin hormone-releasing hormone neuronal system. J Neuroendocrinol ; ( ): – . . Graham MD, Pfaus JG. Differential effects of dopamine antagonists infused to the medial preoptic area on the sexual behavior of female rats primed with estrogen and progesterone. Pharmacol Biochem Behav ; ( ): – . doi: . /j.pbb. . . . . Orikasa C, Sakuma Y. Estrogen configures sexual dimorphism in the preoptic area of C BL/ J and ddN strains of mice. J Comp Neurol ; ( ): – . . Castañeyra-Ruiz L, González-Marrero I, Castañeyra-Ruiz A. Luteinizing hormonereleasing hormone distribution in the anterior hypothalamus of the female rats. ISRN Anat ; : . doi: . / / . . Brück K, Zeisberger E. Adaptive changes in thermoregulation and their neuropharmacological basis. Pharmacol Ther ; ( – ): – . . Gundlah C, Pecins-Thompson M, Schutzer WE et al. Ovarian steroid effects on serotonin A, A and C receptor mRNA in macaque hypothalamus. Brain Res Mol Brain Res ; ( ): – . . Bethea CL, Lu NZ, Gundlah C et al. Diverse actions of ovarian steroids in the serotonin neural system. Front Neuroendocrinol ; ( ): – . . Karkanias GB, Ansonoff MA, Etgen AM. Estradiol regulation of alpha b-adrenoceptor mRNA in female rat hypothalamus-preoptic area. J Neuroendocrinol ; : – . . Martin GR. Vascular receptors for -hydroxytryptamine: distribution, function and classification. Pharmacol Ther ; ( ): – . . Morissette M, Le Saux M, D’Astous M. Contribution of estrogen receptors alpha and beta to the effects of estradiol in the brain. J Steroid Biochem Mol Biol ; ( – ): – . . Woolley CS, McEwen BS. Roles of estradiol and progesterone in regulation of hippocampal dendritic spine density during the estrous cycle in the rat. J Comp Neurol ; ( ): – . . Schwarz JM, Nugent BM, McCarthy MM. Developmental and hormone-induced epigenetic changes to estrogen and progesterone receptor genes in brain are dynamic across the life span. Endocrinology ; ( ): – . doi: . /en. . . Malik KF, Feder HH, Morrell JI. Estrogen receptor immunostaining in the preoptic area and medial basal hypothalamus of estradiol benzoate- and prazosin-treated fe-

Flush, rosacea Hereditárny or blushing angioedém – understand ako príčina ing the bolestí diﬀerences brucha

male guinea-pigs. J Neuroendocrinol ; ( ): – . . Deecher DC, Dorries K. Understanding the pathophysiology of vasomotor symptoms (hot flushes and night sweats) that occur in perimenopause, menopause, and postmenopause life stages. Arch Womens Ment Health ; ( ): – . . McEwen BS, Alves SE. Estrogen actions in the central nervous system. Endocr Rev ; ( ): – . . Gould E, Woolley CS, Frankfurt M et al. Gonadal steroids regulate dendritic spine density in hippocampal pyramidal cells in adulthood. J Neurosci ; ( ): – . . Liu X, Shi H. Regulation of estrogen receptor α expression in the hypothalamus by sex steroids: implication in the regulation of energy homeostasis. Int J Endocrinol ; : . doi: . / / . . Lu NZ, Bethea CL. Ovarian steroid regulation of -HT A receptor binding and G protein activation in female monkeys. Neuropsychopharmacology ; ( ): – . . Serova LI, Maharjan S, Huang A et al. Response of tyrosine hydroxylase and GTP cyclohydrolase I gene expression to estrogen in brain catecholaminergic regions varies with mode of administration. Brain Res ; ( – ): – . . Karkanias GB, Etgen AM. Estradiol reduction of the agonist high affinity form of the alpha -adrenoceptor in the hypothalamus of female rats: identification as the alpha D subtype. Mol Pharmacol ; ( ): – . . Gundlah C, Lu NZ, Bethea CL. Ovarian steroid regulation of monoamine oxidase-A and -B mRNAs in the macaque dorsal raphe and hypothalamic nuclei. Psychopharmacology (Berl) ; ( ): – . . Casper RF, Yen SS, Wilkes MM. Menopausal flushes: a neuroendocrine link with pulsatile luteninizing hormone secreation. Science ; ( ): – . . Family Allergy & Asthma Care of Montana. Do you experience flushing? Is it dry or wet flushing? [online]. Available from: www.familyallergyasthmacare.com/ / /do-you-experience-flushing-is-it-dry-or-wet-flushing. . Tebbi CK. Carcinoid tumor. [online]. Available from: http:/ / emedicine.medscape.com/article/ -overview. . Aldrich LB, Moattari AR, Vinik AI. Distinguishing features of idiopathic flushing and carcinoid syndrome. Arch Intern Med ; ( ): – . . Geppetti P, Renzi D, Caleri C et al. Increase of plasma substance P- and neurokinin A-like immunoreactivity during carcinoid flushing. In: Henry JL, Couture R, Cuello AC (eds). Substance P and Neurokinins. New York: Springer-Verlag : – .

. Yip J, Loris A Chahl. Localization of NK and NK receptors in guinea-pig brain. Regulatory Peptides ; ( – ): – . doi: . /S ( ) - . . Gobbi G, Cassano T, Radja F et al. Neurokinin receptor antagonism requires norepinephrine to increase serotonin function. Eur Neuropsychopharmacol ; ( ): – . doi: . /j.euroneuro. . . . . Bossaller C, Reither K, Hehlert-Friedrich C et al. In vivo measurement of endothelium-dependent vasodilation with substance P in man. Herz ; ( ): – . . Columbo M, Horowitz EM, Kagey-Sobotka A et al. Substance P activates the release of histamine from human skin mast cells through a pertussis toxin-sensitive and protein kinase C-dependent mechanism. Clin Immunol Immunopathol ; ( ): – . . Wong BJ, Tublitz NJ, Minson CT. Neurokinin- receptor desensitization to consecutive microdialysis infusions of substance P in human skin. J Physiol ; ( ): – . doi: . /jphysiol. . . . Bouloux PM. What to do about flushing and sweating disorders. [online]. Available from: http:/ / pres s.endocrine.org/ doi/ full/ . / MTP . . ch . . Greaves MW. Flushing and flushing syndromes, rosacea and perioral dermatitis. In: Champion RH, Burton JL, Burns T et al (eds). Rook/Wilkinson/Ebling Textbook of Dermatology. th ed. Oxford: Blackwell Scientific : – . . Izikson L, English JC rd, Zirwas MJ. The flushing patient: differential diagnosis, workup, and treatment. J Am Acad Dermatol ; ( ): – . . Nasr C. Flushing. [online]. Available from: www.clevelandclinicmeded.com/medicalpubs/diseasemanagement/endocrinology/flushing/. . Scheinfeld NS. Rosacea. Skinmed ; ( ): – . . Al Balbeesi AO, Halawani MR. Unusual features of rosacea in saudi females with dark skin. Ochsner J ; ( ): – . . Pray WS, Pray JJ. Differentiating between rosacea and acne. US Pharmacist ; ( ). [online]. Available from: www. medscape.com/viewarticle/ . . Perrot-Applanat M. Effect of estrogens on vascular proliferation. Therapie ; ( ): – . . Laing W. Chronic venous disease of the leg. London: Office of Health Economics : – . . Özcan S, Tezcan O, Kurt T et al. Serum estradiol/free testosterone ratio precipitate recurrent varicose veins in men. Int Angiol ; ( ): – .

. Yamasaki K, Gallo RL. The molecular pathology of rosacea. J Dermatol Sci ; ( ): – . . Steinhoﬀ M, Buddenkotte J, Aubert J et al. Clinical, cellular, and molecular aspects in the pathophysiology of rosacea. J Investig Dermatol Symp Proc ; ( ): – . doi: . /jidsymp. . . . Coda AB, Hata T, Miller J et al. Cathelicidin, kallikrein , and serine protease activity is inhibited during treatment of rosacea with azelaic acid % gel. J Am Acad Dermatol ; ( ): – . doi: . / j.jaad. . . . . Nielsen PG. Metronidazole treatment in rosacea. Int J Dermatol ; ( ): – . . Utaş S, Ozbakir O, Turasan A. Helicobacter pylori eradication treatment reduces the severity of rosacea. J Am Acad Dermatol ; ( ): – . Gravina A, Federico A, Ruocco E. Helicobacter pylori infection but not small intestinal bacterial overgrowth may play a pathogenic role in rosacea. United European Gastroenterol J ; ( ): – . . Bonnar E, Eustace P, Powell FC. The Demodex mite population in rosacea. J Am Acad of Dermatol ; ( ): – . . Gollnick H. Current concepts of the pathogenesis of acne: implications for drug treatment. Drugs ; ( ): – .

Acknowledgment All figures are published with courtesy of professor Hyrdel, Gastroenterology Clinic, University Hospital Martin. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Submitted/ Doručeno: . . Accepted/ Přijato: . . Sohaib Agouba, MD Gastroenterology Clinic Department of Internal Medicine Jessenius Faculty of Medicine and University Hospital Martin Kollarova Martin Slovak Republic sohaiib@yahoo.com

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 346–352

Hereditárny Flush, rosacea angioedém or blushing ako – understand príčina bolestí ing brucha the diﬀerences

MU Dr. Sohaib Agouba MU Dr. Sohaib Agouba se narodil v roce ve městě Chartum v Súdánu. Studium na . lékařské fakultě Univerzity Karlovy ukončil v roce . Část studia absolvoval v rámci programu Internship na lékařské fakultě univerzity King Saud a nemocnice King Khalid v Saúdské Arábii a Univerzitní nemocnice Omdurman v Súdanu, kromě toho se účastnil několika dalších pre- a postgraduálních studijních pobytů a stáží, v letech – postgraduálních studií MSc. v oboru klinickė dermatologie v Londýně na londýnské univerzitě King’s College. Po studiu pracoval až do roku v dermatovenerologickém centru v Saúdské Arábii. V současné době vykonává praxi na Interním oddělení Univerzitní nemocnice Martin na Slovensku a externě spolupracuje s Gastroenterologickým oddělením v téže nemocnici. Pod vedením prof. Hyrdela se věnuje postgraduálnímu studiu v oboru gastroenterologie. Z klinické dermatologie atestoval v roce v Londýně, z venerologie v roce na Slovenské zdravotnické univerzitě a jeho první atestace z vnitřního lékařství je z roku . Je autorem publikace o pyoderma gangrenosum a myloproliferativním onemocnění a spoluautorem práce Neuroendokrinné nádory horného tráviaceho traktu. Publikuje v domácím i sáudském odborném tisku.

Partneři České gastroenterologické společnosti ČLS JEP Zlatí partneři

Bronzoví partneři

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 346–352

Usmívám se i po 12 týdnech

Léčba chronické hepatitidy C1,2

HODNOTY SVR12* PŘI DOPORUČENÉM DÁVKOVÁNÍ U PACIENTŮ S GT1b – ANALÝZA POOLOVANÝCH DAT1,2

bez RBV

12 TÝDNŮ

viekirax® a exviera®

RBV = ribavirin *SVR byla primárním endpointem účinnosti definovaným jako stanovení vyléčení HCV ve studiích fáze 3 a byla stanovena jako nedetekovatelná HCV RNA 12 týdnů po ukončení léčby (SVR12)

Zkrácené informace o léčivém přípravku Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg potahované tablety Složení: Jedna potahovaná tableta obsahuje ombitasvirum 12,5 mg, paritaprevirum 75 mg a ritonavirum 50 mg. Indikace: V kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické hepatitidy C u dospělých. Dávkování a doba léčby: Doporučená dávka přípravku Viekirax je dvě tablety 12,5 mg / 75 mg / 50 mg jednou denně s jídlem. Viekirax je třeba užívat v kombinaci s dalšími léčivými přípravky určenými k léčbě HCV. Doba trvání kombinované terapie: pacienti s genotypem 1b bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou*: Viekirax + Exviera (dasabuvir) 12 týdnů; pacienti s genotypem 1a bez cirhózy: Viekirax + Exviera (dasabuvir) + ribavirin 12 týdnů; pacienti s genotypem 1a s kompenzovanou cirhózou: Viekirax + Exviera (dasabuvir) + ribavirin 24 týdnů, pacienti s genotypem 4 bez cirhózy: Viekirax + ribavirin 12 týdnů; pacienti s genotypem 4 s kompenzovanou cirhózou: Viekirax + ribavirin 24 týdnů. Zvláštní populace: U pacientů s infekcí genotypem 1 HCV a po transplantaci jater se doporučuje podávat přípravek Viekirax a dasabuvir v kombinaci s ribavirinem po dobu 24 týdnů. Viekirax v kombinaci s ribavirinem je doporučen u infekce genotypu 4. Na počátku je vhodné podat nižší dávku ribavirinu. U pacientů s lehkou, středně těžkou či těžkou poruchou funkce ledvin není třeba dávku přípravku Viekirax upravovat. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) není třeba dávku přípravku Viekirax upravovat. Viekirax se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B).* Přípravek Viekirax je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C). Pro další informace ohledně dávkování viz SPC. Kontraindikace: hypersenzitivita na léčivou látku nebo pomocné látky; těžká porucha funkce jater; použití léčivých přípravků s ethinylestradiolem; společně s přípravkem Viekirax se nesmí podávat léčivé přípravky, jejichž eliminace je vysoce závislá na CYP3A a jejichž zvýšené plasmatické hladiny jsou spojeny se závažnými nežádoucími účinky (např. alfuzosin, amiodaron, astemizol, terfenadin, cisaprid, kolchicin, ergotamin, kyselina fusidová, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, midazolam p.o., triazolam, pimozid, kvetiapin, chinidin, salmeterol, sildenafil, tikagrelor. V případě společného podávání přípravku Viekirax s dasabuvirem nebo bez něho s přípravky, které jsou silnými nebo středně silnými enzymovými induktory (např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz, nevirapin, enzalutamid, mitotan, rifampicin, třezalka), se očekává snížení plasmatické koncentrace ombitasviru, paritapreviru a ritonaviru a snížení jejich terapeutického účinku a nesmí se podávat společně s přípravkem Viekirax. V případě společného podávání přípravku Viekirax s dasabuvirem nebo bez něho s přípravky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4 (např. kobicistat, indinavir, lopinavir/ritonavir, sachinavir, tipranavir, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, klarithromycin, telithromycin, konivaptan aj), se očekává zvýšení plasmatické koncentrace paritapreviru a nesmí se proto podávat společně s přípravkem Viekirax. Těhotenství a kojení: Při užívání přípravku Viekirax s ribavirinem je třeba s extrémní opatrností dbát na to, aby pacientky a partnerky pacientů neotěhotněly. Účinnou formu antikoncepce je třeba používat 7 měsíců po ukončení léčby ribavirinem. Zvláštní upozornění: Monoterapie přípravkem Viekirax se nedoporučuje, musí se užívat v kombinaci s jinými léčivými přípravky určenými k léčbě infekce chronické hepatitidy C (dasabuvirem a/nebo ribavirinem). Účinnost přípravku Viekirax nebyla stanovena u pacientů s genotypy HCV 2, 3, 5 a 6. Během klinických hodnocení přípravku Viekirax a dasabuviru s ribavirinem či bez něho došlo u přibližně 1 % subjektů k přechodnému zvýšení ALT na více než pětinásobek horní meze běžných hodnot. Zvýšení ALT byla asymptomatická a docházelo k nim obvykle během prvních 4 týdnů léčby. Hladiny ALT při dalším podávání během přibližně dvou týdnů od zvýšení poklesly. Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Viekirax s flutikasonem nebo jinými glukokortikoidy, které jsou metabolizovány CYP3A4. Použití se statiny: Očekává se, že Viekirax s dasabuvirem zvýší expozici rosuvastatinu více než 3násobně. Pokud je léčba rosuvastatinem během terapie nutná, maximální denní dávka rosuvastatinu nemá přesáhnout 5 mg. Nízké dávky ritonaviru, který je součástí fixní dávky kombinace v přípravku Viekirax, může u pacientů s koinfekcí HIV bez pokračující antiretrovirové terapie vyvolat rezistenci na inhibitory proteázy. Pacienti s koinfekcí HIV bez supresivní antiretrovirové terapie nemají být přípravkem Viekirax léčeni. Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených přípravkem Viekirax s dasabuvirem nebo bez něho a s ribavirinem či bez něho hlášeny případy jaterní dekompenzace a selhání jater, včetně transplantace jater nebo fatálního průběhu. U většiny pacientů s těmito závažnými projevy se již před zahájením terapie projevovaly příznaky pokročilé nebo dekompenzované cirhózy. Přestože je kvůli výchozímu pokročilému onemocnění jater obtížné zjistit příčinnou souvislost, potenciální riziko nelze vyloučit. U pacientů s cirhózou: monitorujte klinické známky a příznaky jaterní dekompenzace (například ascites, jaterní encefalopatii, krvácení z varixů); laboratorní jaterní testy včetně koncentrace přímého bilirubinu je třeba provést na počátku léčby, během prvních 4 týdnů od jejího zahájení a poté tak, jak to bude klinicky indikováno; u pacientů s projevy jaterní dekompenzace léčbu přerušte.* Pro další informace viz SPC. Interakce: Viekirax se může podávat společně s dasabuvirem nebo bez něho. Při společném podávání tyto látky na sebe vzájemně působí, je proto třeba vzít v úvahu jejich interakční profil v kombinaci. Zvýšené pozornosti je třeba dbát při podání přípravku Viekirax společně s dasabuvirem nebo bez něho a s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány přes CYP3A, toto podání může mít za následek zvýšení plasmatické koncentrace těchto léčivých přípravků a tedy nutnou úpravu jejich dávkování. Jedná se zejména o cyklosporin, takrolimus, amlodipin, rilpivirin, alprazolam, blokátory kalciových kanálů (např. nifedipin, diltiazem, verapamil) a trazodon. Stejně je třeba přistupovat ke společnému podání kombinace Viekirax s dasabuvirem nebo bez něho a léčivých přípravků, které jsou substráty OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 nebo OCT1, tj. statiny (pravastatin, rosuvastatin), fexofenadin, repaglinid a antagonisté receptoru pro angiotenzin II (např. valsartan). Úprava dávky/klinické monitorování je třeba při společném podání kombinace Viekirax s dasabuvirem nebo bez něho a léčivých přípravků, které jsou substráty BCRP, tj. sulfasalazin, imatinib a rosuvastatin. Viekirax může zvýšit plasmatickou expozici léčivým přípravkům, které jsou citlivé na změnu aktivity P-gp ve střevě (jako např. digoxin, dabigatran-etexilát). Podávání přípravku Viekirax s dasabuvirem nebo bez něho společně s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány přes UGT1A1, má za následek zvýšení plasmatických koncentrací takových léčivých přípravků (furosemid); u léčiv s úzkým terapeutickým indexem (např. levothyroxin) se doporučuje rutinní klinické monitorování. Podávání přípravku Viekirax společně s dasabuvirem nebo bez něho může snížit expozici léčivých přípravků, které jsou metabolizovány přes CYP2C19 (např. omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, s-mefenytoin), což může vyžadovat úpravu dávky/klinické monitorování. Je třeba dbát opatrnosti při společném podávání přípravku Viekirax s léčivými přípravky, které jsou současně inhibitory CYP3A4 i inhibitory mnohočetných transportérů (P-gp, BCRP a/nebo OATP1B1/ OATP1B3). Tyto léčivé přípravky mohou vykázat klinicky relevantní zvýšení expozice paritapreviru (např. ritonavir s atazanavirem, erytromycin, diltiazem nebo verapamil). Silné inhibitory P-gp, BCRP, OATP1B1 a/nebo OATP1B3 mohou zvýšit expozici paritapreviru. Nežádoucí účinky: Velmi časté nežádoucí účinky: insomnie, pruritus, únava, astenie. Časté: anemie. Během klinických studií se vyskytly laboratorní abnormality (zvýšení ALT v séru, zvýšení bilirubinu v séru). Uchovávání: žádné zvláštní podmínky uchovávání. Balení: PVC/PE/PCTFE blistr s Al fólií, balení obsahuje 56 tablet. Vícečetné balení obsahuje 4 balení po 14 tabletách. Držitel rozhodnutí o registraci: AbbVie Ltd., Maidenhead, Velká Británie. Registrační číslo: EU/1/14/982/001. Poslední revize textu: 04/2016. Přípravek je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Seznamte se, prosím, s úplnou informací o přípravku dříve, než jej předepíšete. *Všimněte si, prosím, změn v informacích o léčivém přípravku. AbbVie, s.r.o., Metronom Business Center, Bucharova 2817/13, 158 00 Praha 5 – Nové Butovice. Tel.: 233 098 111, fax: 233 098 100, www.abbvie.cz Zkrácené informace o léčivém přípravku EXVIERA 250 mg potahované tablety Složení: Jedna potahovaná tableta obsahuje dasabuvirum 250 mg. Indikace: V kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické hepatitidy C u dospělých. Dávkování a doba léčby: Doporučená dávka dasabuviru je 250 mg (jedna tableta) dvakrát denně (ráno a večer). Exviera se nesmí podávat formou monoterapie, je třeba ho užívat v kombinaci s dalšími léčivými přípravky určenými k léčbě HCV. Doba trvání kombinované terapie: pacienti s genotypem 1b bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou*: Exviera + Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) 12 týdnů; pacienti s genotypem 1a bez cirhózy: Exviera + Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) + ribavirin 12 týdnů; pacienti s genotypem 1a s kompenzovanou cirhózou: Exviera + Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) + ribavirin 24 týdnů. Zvláštní populace: U pacientů s infekcí genotypem 1 HCV a po transplantaci jater se doporučuje podávat přípravek Exviera a ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir v kombinaci s ribavirinem po dobu 24 týdnů. Na počátku je vhodné podat nižší dávku ribavirinu. U pacientů s lehkou, středně těžkou či těžkou poruchou funkce ledvin není třeba dávku přípravku Exviera upravovat. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) není třeba dávku přípravku Exviera upravovat. Exviera se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B)*. Exviera se nesmí používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C). Pro další informace ohledně dávkování viz SPC. Kontraindikace: hypersenzitivita na léčivou látku nebo pomocné látky; použití léčivých přípravků s ethinylestradiolem; v případě společného podávání přípravku Exviera s přípravky, které jsou silnými nebo středně silnými enzymovými induktory (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, efavirenz, nevirapin, etravirin, enzalutamid, mitotan, rifampicin, třezalka), se očekává snížení plasmatické koncentrace dasabuviru a snížení jeho terapeutického účinku; tyto induktory jsou kontraindikovány. Léčivé přípravky, které jsou silnými inhibitory CYP2C8, mohou zvýšit koncentraci dasabuviru v plasmě a společně s přípravkem Exviera se nesmí podávat (gemfibrozil). Kontraindikace s ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem viz SPC tohoto přípravku. Těhotenství a kojení: Při užívání přípravku Exviera s ribavirinem je třeba s extrémní opatrností dbát na to, aby pacientky a partnerky pacientů neotěhotněly. Účinnou formu antikoncepce je třeba používat 7 měsíců po ukončení léčby ribavirinem. Zvláštní upozornění: Byla stanovena bezpečnost a účinnost přípravku Exviera v kombinaci s ombitasvirem/paritaprevirem /ritonavirem a s ribavirinem či bez něho. Společné podávání přípravku Exviera s ostatními antivirotiky nebylo studováno, a proto je nelze doporučit. Během klinických hodnocení dasabuviru a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru s ribavirinem či bez něho došlo u přibližně 1 % subjektů k přechodnému zvýšení ALT na více než pětinásobek horní meze běžných hodnot. Zvýšení ALT byla asymptomatická a docházelo k nim obvykle během prvních 4 týdnů léčby. Hladiny ALT při dalším podávání během přibližně dvou týdnů od zvýšení poklesly. Použití se statiny: Očekává se, že dasabuvir s kombinací ombitasvir/paritaprevir/ritonavir zvýší expozici rosuvastatinu více než 3násobně. Pokud je léčba rosuvastatinem během terapie nutná, maximální denní dávka rosuvastatinu nemá přesáhnout 5 mg. Vzhledem k tomu, že Exviera se doporučuje v kombinaci s paritaprevirem/ombitasvirem/ritonavirem a že ritonavir může u pacientů s koinfekcí HIV bez pokračující antiretrovirové terapie vyvolat rezistenci na inhibitory proteázy, pacienti s koinfekcí HIV bez supresivní antiretrovirové terapie nemají být dasabuvirem léčeni. Při koinfekci HIV je třeba pečlivě zvažovat lékové interakce. Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených přípravkem Exviera s kombinací ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s ribavirinem či bez něho hlášeny případy jaterní dekompenzace a selhání jater, včetně transplantace jater nebo fatálního průběhu. U většiny pacientů s těmito závažnými projevy se již před zahájením terapie projevovaly příznaky pokročilé nebo dekompenzované cirhózy. Přestože je kvůli výchozímu pokročilému onemocnění jater obtížné zjistit příčinnou souvislost, potenciální riziko nelze vyloučit. U pacientů s cirhózou: monitorujte klinické známky a příznaky jaterní dekompenzace (například ascites, jaterní encefalopatii, krvácení z varixů); laboratorní jaterní testy včetně koncentrace přímého bilirubinu je třeba provést na počátku léčby, během prvních 4 týdnů od jejího zahájení a poté tak, jak to bude klinicky indikováno; u pacientů s projevy jaterní dekompenzace léčbu přerušte.* Pro další informace viz SPC. Interakce: Dasabuvir musí být vždy podáván společně s ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem. Zvýšené pozornosti je třeba dbát při podání přípravku Exviera společně s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány přes CYP3A, toto podání může mít za následek zvýšení plasmatické koncentrace těchto léčivých přípravků a tedy nutnou úpravu jejich dávkování. Jedná se zejména o cyklosporin, takrolimus, amlodipin, rilpivirin, alprazolam. Stejně je třeba přistupovat ke společnému podání přípravku Exviera a léčivých přípravků, které jsou substráty OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 nebo OCT1, tj. statiny (pravastatin, rosuvastatin). Úprava dávky/klinické monitorování je třeba při společném podání přípravku Exviera a léčivých přípravků, které jsou substráty BCRP, tj. sulfasalazin, imatinib a rosuvastatin. Exviera může zvýšit plasmatickou expozici léčivým přípravkům, které jsou citlivé na změnu aktivity P-gp ve střevě (jako např. digoxin, dabigatran-etexilát). Podávání přípravku Exviera společně s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány přes UGT1A1, má za následek zvýšení plasmatických koncentrací takových léčivých přípravků (furosemid); u léčiv s úzkým terapeutickým indexem (např. levothyroxin) se doporučuje rutinní klinické monitorování. Podávání přípravku Exviera může snížit expozici léčivých přípravků, které jsou metabolizovány přes CYP2C19 (např. omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, s-mefenytoin), což může vyžadovat úpravu dávky/klinické monitorování. Mezi látky, které mohou zvyšovat expozici dasabuviru a mají být používány s opatrností, patří teriflunomid a deferasirox. Nežádoucí účinky: Velmi časté nežádoucí účinky: insomnie, pruritus, únava, astenie. Časté: anemie. Během klinických studií se vyskytly laboratorní abnormality (zvýšení ALT v séru, zvýšení bilirubinu v séru). Uchovávání: žádné zvláštní podmínky uchovávání. Balení: PVC/PE/PCTFE blistr s Al fólií, balení obsahuje 56 tablet. Vícečetné balení obsahuje 4 balení po 14 tabletách. Držitel rozhodnutí o registraci: AbbVie Ltd., Maidenhead, Velká Británie. Registrační číslo: EU/1/14/983/001. Poslední revize textu: 04/2016. Přípravek je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Seznamte se, prosím, s úplnou informací o přípravku dříve, než jej předepíšete. *Všimněte si, prosím, změn v informacích o léčivém přípravku. AbbVie, s.r.o., Metronom Business Center, Bucharova 2817/13, 158 00 Praha 5 – Nové Butovice. Tel.: 233 098 111, fax: 233 098 100, www.abbvie.cz Reference: 1. SPC Viekirax®. 2. SPC Exviera®.

AbbVie s.r.o., Metronom Business Center, Bucharova 2817/13, 158 00 Praha 5 – Nové Butovice, tel.: 233 098 111, fax: 233 098 100, www.abbvie.cz

CZHCV160106a

Hereditárny angioedém ako príčina Zprávy bolestí z redakce brucha

Noví členové redakční rady časopisu New members of the editorial board Vážení a milí čtenáři, rádi bychom Vám představili nového člena redakční rady našeho časopisu a zároveň koeditora nové sekce Obezitologie a bariatrická chirurgie, prof. MUDr. Martina Frieda, CSc. Narůstající počet nemocných, kteří vyžadují komplexní péči obezitologů, bariatrických a mininvazivních chirurgů, stejně jako gastroenterologů a endoskopistů, byl důvodem, že se redakce našeho časopisu rozhodla rozšířit záběr periodika na tento dynamicky se rozvíjející a multioborový segment medicíny. Přivítali jsme, že jeden ze zakladatelů oboru u nás i ve světě, prof. Martin Fried, přijal roli koeditora nově vzniklé časopisecké sekce. Těšíme se na další spolupráci s ním a věříme, že již v nadcházejícím čísle časopisu Gastroenterologie a hepatologie přineseme první příspěvky z oblasti obezitologie a bariatrické chirurgie. Významné je také doplnění mezinárodní re/ dakční rady o uznávanou osobnost gastroenterologie, dr. Riedra. Od jeho členství si slibujeme další zvýšení mezinárodní prestiže našeho časopisu, což je nezbytným předpokladem pro zařazení do výhnamných databází a získání impact factoru.

prof. MUDr. Martin Fried, CSc. Prof. Fried se věnuje problematice miniinvazivní břišní chirurgie. Absolvoval Fakultu všeobecného lékařství UK v Praze. Od roku pracoval na I. chirurgické klinice . LF UK a VFN v Praze, v letech – byl jejím primářem. Od počátku . let . století se věnuje problematice bariatrické a metabolické chirurgie v léčbě obezity a diabetu mellitu . typu. V roce provedl jako první na světě laparoskopickou operaci – neadjustabilní gastrickou bandáž u obézních nemocných. V roce byl jmenován profesorem chirurgie na . LF UK v Praze. Od roku je přednostou OB kliniky v Praze, největšího centra pro bariatricko-metabolickou léčbu obezity a metabolických poruch s ní spojených v ČR. V letech – pracoval jako starší sekundární lékař ve skotském Glasgow, a v letech – působil jako vedoucí chirurg nemocnice v Livingstonu ve Velké Británii. Prof. Fried operuje a přednáší doma i v zahraničí. Mimo jiné školil chirurgy z USA, Velké Británie, Španělska, Itálie, Polska, Slovenska a dalších zemí. Je členem řady českých i mezinárodních odborných společností, nyní působí např. ve výboru IFSO (International Federation for the Surgery of Obesity and Metabolic Disorders) a je také výkonným ředitelem její Evropské sekce (IFSO-EC). Prof. Fried je členem několika redakčních rad, např. Rozhledů v chirurgii, časopisů Obesity Surgery a Obesity Facts a od srpna také redakční rady časopisu Gastroenterologie a hepatologie.

Florian Rieder, MD Dr. Rieder absolvoval na Lékařské fakultě Ludwig-Maximilians University v německém Mnichově. Atestaci z interní medicíny a gastroenterologie složil na Univerzitě v Regensburgu v Německu a Cleveland Clinic v USA. Je výzkumným pracovníkem na oddělení patobiologie a odborným pracovníkem oddělení gastroenterologie, hepatologie a výživy Cleveland Clinic v Ohiu. Jeho hlavní oblastí zájmu jsou pacienti s IBD, kde klade důraz na patogenezi, prognózu a terapii a střevní fibrózu. Dr. Rieder je autorem a spoluautorem více než vědeckých publikací. Byl oceněn za odborné znalosti evropskou organizací ECCO (European Crohn’s and Colitis Organization) a americkou CCFA (Crohn’s and Colitis Foundation of America). Je členem Německé gastroenterologické společnosti, Americké gastroenterologické asociace, Americké fyziologické společnosti, American College of Physicians, a Crohn’s and Colitis foundation of America. Je členem redakční rady časopisů Journal of Crohn’s and Colitis, BMC Gastroenterology, American Journal of Physiology – Gastrointestinal and Liver Physiology a zástupce šéfredaktora v časopise Clinical and Translational Gastroenterology.

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 355

Hereditárny Zprávy z redakce angioedém ako príčina bolestí brucha

Erratum V Gastroent Hepatol ; ( ): – bylo u článku Využití panelu somatických genových mutací a amplifikací pro odhad prognózy pacientů s karcinomem žaludku autorů Benešová et al chybně uvedeno zařazení článku do sekce. Jedná se o původní práci. Redakce časopisu dále upřesňuje, že doc. MUDr. Pavel Kouhout, Ph.D., doc. MUDr. Vladimír Zbořil, CSc. a MUDr. Lucie Prokopová, Ph.D. nejsou spoluautory zveřejněných Doporučení pro podávání biologické terapie u idiopatických střevních zánětů: třetí, aktualizované vydání publikovaných v Gastroent Hepatol ; ( ): – . Níže uvádíme opravený přehled autorů.

M. Bortlík , , D. Ďuricová , , M. Konečný , J. Koželuhová , A. Novotný , T. Douda , J. Stehlík , O. Shonová , K. Mareš , L. Hrdlička , , P. Matějková , Z. Šerclová , L. Nedbalová , M. Tomanová , M. Liberda , J. Bronský , K. Mitrová , , P. Drastich , O. Ryska , P. Falt , J. Březina , T. Vaňásek , J. Kalvach , M. Kolář a M. Lukáš , Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s., Praha Interní klinika . LF UK a ÚVN Praha Farmakologický ústav, . LF UK a VFN v Praze II. interní klinika – gastroenterologická a hepatologická LF UP a FN Olomouc I. interní klinika LF UK a FN Plzeň IV. interní klinika – klinika gastroenterologie a hepatologie . LF UK a VFN v Praze II. interní gastroenterologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Gastroenterologické oddělení, Masarykova nemocnice v Ústí nad Labem, Krajská zdravotní a. s., Ústí nad Labem Gastroenterologické oddělení, Nemocnice České Budějovice, a. s. Interní oddělení, Nemocnice Na Homolce, Praha Gastroenterologická ambulance, Poliklinika Budějovická, Praha Chirurgické oddělení, Nemocnice Hořovice, a. s. Gastroenterologie EGK s.r.o., Sanatorium sv. Anny, Praha Gastroenterologie, Krajská nemocnice Liberec, a.s. Interní oddělení, Nemocnice Jihlava, p. o. Gastroenterologické oddělení, Nemocnice Valašské Meziříčí a. s. Oddělení dětské gastroenterologie, Pediatrická klinika . LF UK a FN v Motole, Praha Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha Centrum péče o zažívací trakt, Vítkovická nemocnice a. s., Ostrava Hepato-Gastroenterologie HK, s.r.o., Hradec Králové Chirurgická klinika . LF UK a ÚVN Praha Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky, . LF UK a VFN v Praze

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 356

Ursofalk 500mg kyselina ursodeoxycholová

potahované tablety

Pro léčbu primární biliární cirhózy 1

Prodlužuje dobu přežití 2 Oddaluje progresi 3 Chrání před komplikacemi

500 mg v jedné tabletě, r ýha pro snadné půlení

Obchodní zastoupení v ČR: Ewopharma, spol. s r. o., Burzovní palác, Rybná 682/14, 110 05 Praha 1 Tel.: +420 267 311 613, Fax: +420 267 317 247, E-mail: info@ewopharma.cz, www.ewopharma.cz

UT A4 001/09/2015

ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU Ursofalk 500mg potahované tablety. Složení: Léčivá látka: 500 mg acidum ursodeoxycholicum v l potahované tabletě. Pomocné látky: magnesium-stearát, polysorbát 80, povidon 25, mikrokrystalická celulosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý, krospovidon (typ A), mastek; potahová vrstva: mastek, hypromelosa, makrogol 6000. Indikace: Disoluce cholesterolových žlučových konkrementů, léčba primární biliární cirhózy bez známek dekompenzace jaterní cirhózy. Pediatrická populace: Hepatobiliární porucha při cystické fibróze u dětí a dospívajících od 6 do 18 let. Dávkování a způsob podání: Dávkování je individuální na základě diagnózy, tělesné hmotnosti a klinického stavu. Disoluce cholesterolových žlučových konkrementů: 10 mg/kg tělesné hmotnosti/den (1 potahovaná tablety do 60 kg, 11/2 potahované tablety do 80 kg, 2 potahované tablety do 100 kg a 21/2 potahované tablety nad 100 kg tělesné hmotnosti). Primární biliární cirhóza: 11/2 až 31/2 potahované tablety (14 ±2 mg UDCA) /kg tělesné hmotnosti /den (11/2 potahované tablety při hmotnosti 47–62 kg, 2 potahované tablety do 78 kg, 21/2 potahované tablety do 93 kg, 3 potahované tablety do 109 kg a 31/2 potahované tablety nad 110 kg tělesné hmotnosti). Pediatrická populace (děti a dospívající s cystickou fibrózou ve věku 6 až 18 let): 20 mg/kg/den rozděleně ve 2–3 dávkách, pokud je to nezbytné, lze dávku zvýšit až na 30 mg /kg/den.* Kontraindikace: Akutní zánět žlučníku nebo žlučových cest, obstrukce vývodných žlučových cest, rentgenologicky kontrastní kalcifikované žlučové konkrementy, porušená kontraktilita žlučníku, časté záchvaty biliární koliky, hypersenzitivita na žlučové kyseliny nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Zvláštní upozornění: V průběhu léčby je třeba kontrolovat jaterní enzymy (AST, ALT, GMT, ALP). Za 6–10 měsíců by se měla provést orální cholecystografie pro zhodnocení účinnosti léčby a pro včasné zjištění případné kalcifikace konkrementů. Přípravek by neměl být užíván v případě rentgenologicky nekontrastního žlučníku. Interakce: Viz bod 4.5 souhrnu údajů o přípravku. Těhotenství a kojení: Vzhledem k nedostatečným údajům o užívání Ursofalk 500mg potahovaných tablet v těhotenství, zejména v prvním trimestru, smí být přípravek v těhotenství použit výhradně tehdy, pokud je to prokazatelně nezbytné. Před zahájením léčby se musí vyloučit těhotenství. Ženy ve fertilním věku by měly být Ursofalk 500mg potahovanými tabletami léčeny jen při současném použití spolehlivých antikoncepčních prostředků, doporučena jsou nehormonální opatření nebo antikoncepce s nízkým obsahem estrogenů, protože hormonální antikoncepce může napomáhat vzniku žlučových kamenů. Hladiny UDCA v mateřském mléce jsou velmi nízké a nežádoucí účinky u kojených dětí nepravděpodobné. Nežádoucí účinky: Řidší stolice nebo průjem, velmi vzácně kalcifikace žlučových kamenů a kopřivka. Při léčbě primární biliární cirhózy vzácně dekompenzace cirhózy jater, velmi vzácně silné bolesti v pravém podžebří. Velikost balení: 50 a 100 potahovaných tablet á 500 mg. Výdej a úhrada: Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Datum revize textu: 13. 11. 2014. Před předepsáním Ursofalk 500mg potahovaných tablet si přečtěte úplnou informaci obsaženou v souhrnu údajů o přípravku. * K dispozici je přípravek také jako Ursofalk s obsahem 250 mg UDCA a Ursofalk suspenze s obsahem 250 mg UDCA v 5 ml (1 odměrka), který je možno podávat dětem od 1 měsíce. Literatura: 1) Parés A et al. Gastroenterology. 2006;130(3):715-20. 2) Shi J et al. Am J Gastroenterol. 2006;101(7):1529-38 („especially when given at early stages“). 3) Lindor KD et al. Mayo Clinic Proc 1997; 72:1137-40.

Hereditárny Congress report angioedém ako príčina bolestí brucha

Falk Symposium – Evolving therapies in clinical practice in IBD Falk Sympozium

– Vyvíjející se terapie v klinické praxi u IBD

F. Rieder Department of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, Digestive Diseases and Surgery Institute, Cleveland Clinic Foundation, Ohio, USA

It is with greatest pleasure to report from the excellent Falk Symposium held in Prague from th to th April . The program “Evolving therapies in clinical practice in inflammatory bowel disease (IBD)” organized by Prof. Milan Lukas (Prague, Czech Republic), Dr. Martin Bortlik (Prague, Czech Republic), Prof. Eduard Stange (Stuttgart, Germany) and Prof. Wolfgang Kruis (Cologne, Germany) attracted a record attendants from countries. The overarching theme of the conference was the discussion and application of current and future strategies in IBD therapy, which was supported by an internationally recognized faculty. The sessions covered a blend of cutting edge, upcoming and controversial topics in the care of patients with IBD. Prof. G. Rogler (Zurich, Switzerland), Prof. B. Sands (New York, USA) and Prof. E. Stange (Stuttgart, Germany) summarized novel approved and upcoming therapeutic approaches in the medical therapy of IBD patients. This included biologic therapies, such as anti-cytokine strategies, including antiinterleukin (IL)- / or the new Janus kinase (JAK) inhibitors. In addition the now approved drug class of anti-leukocyte traﬃcking was discussed. An entirely novel concept, the improvement of the “leaky” intestinal barrier, could revolutionize IBD therapy in the future. Session two focused on a Cinderella story and unmet need in IBD – Intes-

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 358– 359

tinal fibrosis. Dr. F. Rieder (Cleveland, USA) stated that novel pathogenetic pathways of fibrogenesis may offer therapeutic targets in the future. Tremendous advances have been made for the detection of fibrosis by biomarkers or cross-sectional imaging, such as ultrasound or MRI and will help with making clinical trials of anti-fibrogenic medications a reality (Prof. P. D. Higgins, Ann Arbor, USA). When medical therapy fails surgical approaches are often needed in patients with intestinal strictures and those include endoscopic surgery, bowel preserving surgery and resection (Prof. Y. Panis, Paris, France). The expertise and curiosity of the audience was challenged by clinical cases on controversial topics. Perianal Crohn’s disease (CD), severe ulcerative colitis (UC) and immunosuppressive medications in IBD patients with malignancy were discussed by master clinicians, including Prof. P. L. Lakatos (Budapest, Hungary), Dr. Z. Serclova (Prague, Czech Republic), Prof. A. E. Dorofeyev (Kiev, Ukraine), Dr. M. Marti Gallostra (Barcelona, Spain), Prof. G. Novacek (Vienna, Austria) and Prof. J. Cosnes (Paris, France) with active participation by the visitors of the symposium. The first day was rounded up by reports on optimizing current therapies for IBD in the perioperative setting (Prof. A. U. Dignass, Frankfurt, Germany), combination therapies of existing IBD medications (Prof. W. Kruis,

Cologne, Germany) and the use of drug levels and antibodies in clinical practice (Prof. A. Gils, Leuven, Belgium). A highlight of the conference, presented by Dr. D. Duricova (Prague, Czech Republic), was the lessons learned by epidemiological studies in IBD. Biosimilars are in the process of being approved all over Europe and may represent a valid alternative to current biologic therapies. After an overview talk on biosimilars and their possible future influence on IBD treatment algorithms (Prof. B. Moum, Oslo, Sweden) clinical experiences were presented from countries, in which biosimilars are already available, such as Norway (Dr. J. Jahnsen, Nordbyhagen, Norway), Czech Republic (Prof. M. Lukas, Prague, Czech Republic) and Hungary (Prof. P. L. Lakatos, Budapest, Hungary). This data will help to define the role of this novel biological medical product. For patients in whom all therapies fail, transplantation procedures may become an alternative approach. We now have trials of autologous haematopoietic stem cell transplantation and mesenchymal stem cell therapy in CD completed or on the way (Prof. C. J. Hawkey, Nottingham, UK and Prof. G. M. Forbes, Perth, Australia). While the initial experience with faecal transplantation as an IBD therapy was mixed we now gather encouraging new information making this a possible novel therapy in the fu-

Falk SymposiumHereditárny 202 – Evolving angioedém therapiesako in clinical príčina practice bolestí brucha in IBD

ture (Prof. W. Reinisch, Hamilton, Canada). Understanding of small bowel transplantation is evolving and centers of excellence present improving long term outcomes in patients with shortgut syndrome (Dr. P. Drastich, Prague, Czech Republic). In the last session of the symposium Dr. M. Bortlik (Prague, Czech Republic), Dr. T. Molnar (Szeged, Hungary), Dr. M. Protic (Belgrade, Serbia), Dr. Z. Zelinkova (Bratislava, Slovakia), Dr. M. Diculescu (Bucharest, Romania) and Dr. J. Orhalmi (Hradec Kralove, Czech Republic) practically applied the previously acquired knowledge by discussing challenging clinical cases

about overlaps of CD and UC, ileal pouch anal anastomosis patients, IBD in pregnancy and terminal ileal CD. The special lecture, a distinguished honor of a Falk Symposium to Prof. H. Tlaskalova-Hogenova (Prague, Czech Republic), discussed recent advances in the intestinal microbiome. The scientific exchange between the world-class faculty and the international audience, however, did not stop at the general session, but was also apparent during the poster sessions, in which distinguished abstracts were discussed. The conference was framed with a very well organized social program with a welcome din-

Interního a chirurgicko-traumatologického oddělení Nemocnice ve Frýdku-Místku, p.o. ve spolupráci s Lékařskou fakultou Ostravské univerzity a pod záštitou hejtmana Moravskoslezského kraje pořádá dne 30.9.2016

X. BESKYDSKÝ ENDOSKOPICKÝ WORKSHOP

s tématem

ner and a gala-dinner at the Municipal House. I sincerely appreciate the opportunity to be part of this distinguished and interactive meeting and the organizers are to be congratulated on gathering this outstanding faculty and audience. Florian Rieder, MD Department of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Digestive Diseases and Surgery Institute Cleveland Clinic Foundation E th Street Cleveland, Ohio , USA riederf@ccf.org

Program akce 7:00 - 8:00 8:00 14:00

STENÓZY GASTROINTESTINÁLNÍHO TRAKTU

registrace účastníků na recepci Beskydského gastrocentra zahájení workshopu předpokládané ukončení workshopu

Přednášky: Gastroenterologem nejen v Indii doc. MUDr. Tomáš Hucl, Ph.D. - Klinika hepatogastroenterologie, IKEM Praha

Endoskopická léčba stenóz jícnu MUDr. Ing. Filip Závada, Ph.D. - Interní oddělení, Oblastní nemocnice Příbram, a. s.

Endoskopická léčba pooperačních stenóz rekta MUDr. Petr Vítek, Ph.D., MBA - Beskydské gastrocentrum, Nemocnice ve Frýdku-Místku, p. o.

Srovnání hygienické úrovně na endoskopických pracovištích MSK v roce 2005 a 2016. MUDr. Ladislava Michálková - KHS Moravskoslezského kraje se sídlem v Ostravě

Prezentace případů pro endoskopický workshop MUDr. Ivana Mikoviny Kajzrlíková, Ph.D. - Beskydské gastrocentrum, Nemocnice ve Frýdku-Místku, p. o. Akce je pořádána pod záštitou Endoskopické sekce České gastroenterologické společnosti a je akreditována ČLK a POUZP. Akce se koná na endoskopickém pracovišti Beskydského gastrocentra (Budova F, 2. NP). Přednáškový program bude probíhat v malé jídelně – budova X4, I. patro.

Informaci, zda se zúčastníte, sdělte prosím do 19. 9. 2016 na email: vitekp@nemfm.cz

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 358– 359

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Komentář

Výběr z mezinárodních časopisů The selection from international journals

Abstrakta článků ke stažení zde:

http:

You can download the abstracts here:

Addition of simvastatin to standard therapy for the prevention of variceal rebleeding does not reduce rebleeding but increases survival in patients with cirrhosis Abraldes JG, Villanueva C, Aracil C et al Gastroenterology ; ( ): – . doi:

/ j.gastro.

Přidání simvastatinu ke standardní terapii prevence recidivy variceálního krvácení nevede k poklesu recidiv krvácení, ale zlepšuje přežívání u pacientů s cirhózou Child-Pugh A nebo B Kombinace β-blokátorů a endoskopické ligace je standardní léčbou v prevenci recidivy variceálního krvácení. Hypolipidemikum simvastatin snižuje portální tlak, zlepšuje jaterní funkci a může redukovat jaterní fibrózu. Cílem této multicentrické, dvojitě zaslepené, paralelní studie bylo posoudit, zda u pacientů s cirhózou po variceálním krvácení vede přidání simvastatinu ke standardní léčbě k poklesu recidivy krvácení a úmrtí. Studie zahrnula pacientů s cirhózou léčených standardní profylaxí recidivy variceálního krvácení kombinací β-blokátoru a endoskopické ligace. V průběhu dnů po epizodě krvácení byli pacienti stratifikováni dle Child-Pugh A nebo B vs. C a randomizováni do skupiny léčené simvastatinem ( mg/den prvních dnů, poté mg/den; n = ), nebo placebem (n = ). Pacienti byli sledováni měsíců. U ze pacientů ze skupiny placeba a u z pacientů ze skupiny léčené simvastatinem došlo k recidivě krvácení nebo úmrtí (p = , ). Celkem pacientů ( %) ze skupiny placeba zemřelo oproti pacientům ( %) ze skupiny léčené simvastatinem (HR , ; % CI , – , ; p = , ). Simvastatin nezlepšil přežívání u pacientů Child-Pugh C třídy. K recidivě krvácení došlo u % ze skupiny placeba a % ze skupiny léčené simvastatinem (p = , ). K vážným nežádoucím příhodám došlo u % pacientů ze skupiny placeba a % ze skupiny léčené simvastatinem (p = , ). U dvou pacientů ze skupiny léčené simvastatinem došlo k rozvoji rhabdomyolýzy, což byla vyšší než očekávaná frekvence.

Non-absorbable disaccharides for hepatic encephalopathy: a systematic review and meta-analysis Gluud LL, Vilstrup H, Morgan MY Hepatology . In press. doi: .

/hep.

Neabsorbovatelné disacharidy mají prospěšný vliv v léčbě a prevenci jaterní encefalopatie a jejich užívání přispívá k poklesu výskytu komplikací spojených s jaterním onemocněním a celkové mortality Cílem tohoto systematického review a metaanalýzy zahrnující randomizovaných klinických studií s celkem pacienty bylo zhodnotit efekt neabsorbovatelných disacharidů (NAD; laktulózy a laktitolu) na léčbu ( studií) a prevenci ( studií) jaterní encefalopatie u pacientů s cirhózou. Metaanalýza prokázala, že NAD měly prospěšný vliv na jaterní encefalopatii (RR , ; % CI , – , ; NNT (number needed to treat) = ) a výskyt komplikací spojených s jaterním onemocněním (jaterní selhání, variceální krvácení, těžké infekce, spontánní bakteriální peritonitida a hepatorenální syndrom; RR , ; % CI , – , ; NNT = ). Léčba byla spojena s poklesem mortality u pacientů s klinicky zjevnou jaterní encefalopatií (RR , ; % CI , – , ; NNT = ), ale ne u pacientů s minimální jaterní encefalopatií. Metaanalýza studií týkajících se prevence prokázala, že NAD snížily riziko rozvoje jaterní encefalopatie (RR , ; % CI , – , ; NNT = ), riziko rozvoje komplikací jaterního onemocnění (RR , ; % CI , – , ; NNT = ) a vedly k poklesu mortality (RR , ; % CI , – , ; NNT = ). Léčba NAD byla spojena s nezávažnými gastrointestinálními nežádoucími účinky. Nebyl nalezen rozdíl mezi laktulózou a laktitolem.

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 360–364

Hereditárny angioedém Výběr zako mezinárodních príčina bolestí časopisů brucha

Low volume polyethylene glycol with ascorbic acid, sodium picosulfate-magnesium citrate, and clear liquid diet alone prior to small bowel capsule endoscopy Rayner-Hartley E, Alsahafi M, Cramer P et al World J Gastrointest Endosc ; ( ): – . doi:

/wjge.v .i

Porovnání účinnosti nízkoobjemových preparátů polyetylenglykolu s kyselinou askorbovou, pikosulfátu sodného s magnezium citrátem a samotné tekutinové diety před kapslovou enteroskopií Adekvátní střevní příprava před kapslovou enteroskopií je důležitá k detekci patologických změn v tenkém střevě. Existuje více doporučení střevní přípravy před kapslovou enteroskopií, nicméně optimální střevní příprava zůstává nejasná. Skupina autorů z kanadské univerzity ve Vancouveru porovnávala tři typy střevní přípravy před kapslovou enteroskopií – nízkoobjemový polyetylenglykol s kyselinou askorbovou (Moviprep), pikosuflát sodný s magnezium citrátem (Picoprep) a samotná tekutinová dieta. Jednalo se o retrospektivní studii, ve které bylo hodnoceno kapslových enteroskopií provedených ambulantně v období v jednom endoskopickém centru. Celkem pacientů se připravovalo přípravkem Moviprep, pacientů přípravkem – Picoprep a pacientů se připravovalo na vyšetření pouze příjmem čirých tekutin po obědě. Všechna kapslová vyšetření byla revidována třemi zkušenými endoskopisty, kteří byli zaslepení ve vztahu k typu střevní přípravy. Střevní očista byla hodnocena pro každý segment tenkého střeva (proximální, střední a distální třetina tenkého střeva) do čtyřstupňové škály dle podílu viditelnosti sliznice tenkého střeva. Stupeň představoval viditelnost sliznice přes %, stupeň viditelnost v rozsahu – %, stupeň viditelnost – % a stupeň viditelnost sliznice < %. Výsledky této studie byly překvapivé, nebyl prokázán signifikantní rozdíl ve střevní očistě ani v čase přechodu kapsle trávicím traktem (tzv. transit time) mezi těmito typy přípravy. Pouze vyšší výskyt střevních artefaktů (bubliny) byl pozorován ve střední části tenkého střeva u přípravy Moviprep, nicméně tento rozdíl nebyl statisticky signifikantní a nevedl k ovlivnění konečné diagnózy. I přes určité limitace (retrospektivní design, malý počet pacientů) nás výsledky této studie nutí k zamyšlení ohledně nutnosti požití střevních preparátů před kapslovou enteroskopií u ambulantních pacientů.

Conventional videoendoscopy can identify Helicobacter pylori gastritis? Gomes A, Skare TL, Prestes MA et al Arq Bras Cir Dig ; ( ): – . doi:

Může identifikovat konvenční endoskopie Helicobacetr pylori indukovanou gastritidu? Diagnóza infekce Helicobacter Pylori (HP) v žaludku se opírá nejčastěji o dva typy testů – o rychlý ureázový test nebo o histologickou analýzu bioptického vzorku. Nejčastěji se odběr bioptického vzorků provádí z antra žaludku a distální části těla žaludku. Nicméně, HP může být distribuován v žaludeční sliznici nepravidelně a při relativně nízké hustotě bakterií může biopsie vést k falešně negativním výsledkům. Skupina autorů z brazilského São Paola se pokusila porovnat nejčastější morfologické změny sliznice žaludku za přítomnosti infekce HP s cílem vypracování prediktivních morfologických znaků infekce HP, které by bylo možné použít k cílené biopsii. Do prospektivní studie bylo zařazeno konsekutivních pacientů, kteří podstoupili konvenční gastroskopii s bílým světlem v jednom endoskopickém centru. Odběr biopsie se prováděl u každého pacienta standardně z antra a těla žaludku bez ohledu na endoskopický nález. Vzorky byly hodnoceny jak ureázovým testem, tak i histologickou analýzou. Výsledky přítomnosti HP byly porovnávány s endoskopickými nálezy. Z celkového počtu pacientů bylo , % HP pozitivních. Z endoskopických nálezů byly s přítomností HP nejčastěji asociovány nodulární vzhled sliznice antra žaludku ( , %), mozaikový vzhled sliznice těla žaludku ( , %) a přítomnost navalitých erozí v antru žaludku ( , %). Naopak, mezi endoskopické nálezy asociované s negativním výskytem HP patřil nejčastěji výskyt podélného pruhovitého erytému nebo výskyt povrchových erozí v antru žaludku. Autoři tímto poukazují na to, že tyto endoskopické nálezy můžou při rutinní gastroskopii bílým světlem vést k redukci počtu biopsií a zvýšení záchytnosti infekce HP pomocí cíleného odebírání vzorků ze žaludku.

Comparison of hemostatic forceps with soft coagulation versus argon plasma coagulation for bleeding peptic ulcer – a randomized trial Kim JW, Jang JY, Lee CK et al Endoscopy ; ( ): – . doi:

/s-

Srovnání hemostázy „jemnou“ koagulací (kleštěmi) a argon plazma koagulací – randomizovaná studie Několik hemostatických metod, vč. argon plazma koagulace (APC), ukázalo svoji účinnost v léčbě krvácení z peptických vředů. Mezi recentními metodami se tzv. jemná koagulace kleštěmi (Coagrasper) jeví jako účinná a jednoduchá metoda, již zavedená do běžné endoskopické práce, hlavně při endoskopické submukózní disekci, ale údaje o její účinnosti u krvácení z peptických vředů jsou vzácné.

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 360–364

Hereditárny Výběr z mezinárodních angioedémčasopisů ako príčina bolestí brucha

Tato randomizovaná studie korejských autorů srovnávala tyto dvě metody hemostázy po předchozí aplikaci adrenalinu u pacientů s aktivním krvácením z peptických vředů nebo s viditelnou cévou v ulceraci (Forrest IIa). Hlavními kritérii bylo hodnocení míry recidivy krvácení v následujících dnech za předpokladu, že použitá (zkoumaná) metoda nebyla méně efektivní. Zařazeno bylo pacientů do skupiny hemostázy s APC (skupina APC) a pacientů do skupiny hemostázy s Coagrasperem (skupina Coagrasper). Nastavení APC sondy bylo upraveno tak, že mezi ní a lézí byla vzdálenost – mm. U Coagrasperu bylo použito impulzu – sekundy, výkon do W. Bezprostřední (iniciální) hemostáza byla dosažena u všech pacientů v obou skupinách. Recidiva krvácení v následujících dnech byla u pěti pacientů ( , %) ve skupině APC a u sedmi pacientů ( , %) ve druhé skupině (p = , ). Nežádoucí účinky a mortalita byly nesignifikantní a bez většího rozdílu v obou skupinách. Byl však konstatován neúspěch APC u ze případů stříkajícího „arteriálního“ krvácení, na rozdíl od Coagasperu. Tato práce, jako první takovéhoto typu, prokázala účinnost a nezávadnost hemostázy Coagrasperem u krvácení z peptických vředů. Tato technika tedy rozšiřuje již existující metody hemostatického arzenálu u krvácení z vředů. Tato patologie je sice dnes již méně častá, ale stále potenciálně závažná.

Transoral outlet reduction for weight regain after gastric bypass: long-term follow-up Kumar N, Thompson CC Gastrointest Endosc ;

( ):

–

. doi:

/j.gie.

Redukce transorálního vstupu po gastrickém bypasu (Roux-en-Y) po nárůstu hmotnosti – „dlouhodobé sledování“ Obezita a její komplikace se staly celosvětovou epidemií. Roux-en-Y žaludeční bypass (RYGB) snížil váhu pacientů v průměru o % po prvním roce od provedení a byl nejčastěji prováděnou bariatrickou operací v posledních letech. S větším množstvím RYGB však přišly i nejrůznější komplikace. Většina pacientů přibere zpět až % váhy. Významný podíl na tom má samozřejmě chování pacienta a fyziologické i neurohumorální faktory. Anatomické faktory však také hrají důležitou roli – např. velikost gastrojejunální anastomózy. Redukce transorálního vstupu (TORe – transoral outlet reduction) gastrojejunální anastomózy představuje účinnou a bezpečnou alternativu pro pacienty po RYGB. TORe slouží k redukci žaludečního vaku gastrojejunální anastomózy endoskopicky naložením stehů. Autoři této studie dlouhodobě sledovali trend v nárůstu hmotnosti po RYGB a určili počet „pacientů potřebných k léčbě“ (NNT – number needed to treat) na základě výpočtu změn hmotnosti u pacientů s přírůstkem váhy po RYGB. U pacientů bylo metodou argon plazma koagulace odstraněno – mm tkáně kolem celého okraje gastrojejunální anastomózy a byla naložena overtuba. Anastomotická redukce byla provedena pomocí přístroje Apollo OverStitch™ Endoscopic Suturing. Systém byl použit s dvoukanálovým endoskopem. U pacientů s dilatací žaludečního vaku byly stehy umístěny distálně, aby zároveň zmenšily objem vaku. Ve sledovaném období se studie zabývala mj. stravovacími a životními návyky pacientů, dále pak sledováním body mass indexu (BMI), procentuálním poklesem hmotnosti a celkovým poklesem hmotnosti (TWL – total weight loss). Hodnota NNT byla vypočítána pomocí rozdílu mezi hmotností v době provedení TORe a hmotností v určených časových bodech, konkrétně šest měsíců a , a roky po výkonu. Do studie bylo zahrnuto pacientů. Průměrná BMI u pacientů byla v době provedení žaludečního bypassu , kg/m . Pooperační BMI bylo průměrně , kg/m do , měsíce od provedení bypassu. Velikost transorálního vstupu gastrojejunální anastomózy před TORe byla v průměru , mm a po redukci TORe , mm. Nežádoucí účinky s nutností lékařské intervence byly bolest břicha u šesti pacientů ( , %), krvácení (hemateméza nebo meléna) u pěti pacientů ( , %) a nauzea u tří pacientů ( , %). Váhový úbytek byl mezi a kg u pacientů v průběhu sledovaného období. Po statistické úpravě výsledků metodou párového p testu vedlo srovnání změn hmotnosti u pacientů k signifikantnímu výsledku, konkrétně měsíců bezprostředně před TORe byl u pacientů nárůst , kg a měsíců. Po TORe byla ztráta hmotnosti v průměru , kg. Nebyl žádný rozdíl v TWL mezi skupinami po , a měsících sledování. V souhrnu lze konstatovat, že nárůst hmotnosti po RYGB se stává vážným problémem. V této prospektivní studii se prokázal pozitivní účinek TORe, který zastavil nárůst hmotnosti a poskytl dlouhodobý úbytek hmotnosti s nízkým NNT. TORe se ukázal jako bezpečná a efektivní metoda multidisciplinárního přístupu spolu se změnou v dietě a životosprávě. I když mechanizmus, kterým TORe vyvolává úbytek hmotnosti, nebyl plně objasněn, ukázal se tento zákrok jako účinný. S ohledem na nižší náklady a méně komplikací představuje tato metoda alternativu k jiným chirurgickým metodám léčby morbidní obezity.

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 360–364

Hereditárny angioedém Výběr zako mezinárodních príčina bolestí časopisů brucha

Association between serrated epithelial changes and colorectal dysplasia in inflammatory bowel disease Parian A, Koh J, Limketkai BN et al Gastrointest Endosc ; ( ): – . doi:

/j.gie.

Souvislost mezi pilovitými epiteliálními změnami a kolorektální dysplazií u pacientů s nespecifickými střevními záněty Skupina kolem doktora A. Pariana provedla retrospektivní observační studii zkoumající vztah mezi pilovitými epiteliálními změnami a kolorektální dysplázií u pacientů s nespecifickými střevními záněty (IBD – inflammatory bowel disease). Primárním cílem bylo určit incidenci dysplazie a kolorektálního karcinomu u pacientů s nespecifickými střevními záněty, u kterých byla histologicky verifikována pilovitá epiteliální změna. Histologicky je zjednodušeně pilovitá epiteliální změna charakteristická neuspořádanou architekturou, u které jinak chybí typické znaky dysplazie. Prozkoumáním John Hopkins Pathology Data System z let – přineslo celkem pacientů s nálezem pilovité epiteliální změny. Z nich bylo do studie vybráno celkem pacientů s IBD bez předcházejícího nálezu dysplazie nebo nádoru. U ze pacientů ( , %) byl nález synchronní dysplazie, z čehož bylo pacientů s low-grade dysplazií (LGD) a dva pacienti s kolorektálním karcinomem. Navíc se u tří pacientů s LGD vyvinula high-grade dysplazie (HGD) nebo karcinom v průběhu dalšího sledování. Ze pacientů analyzovaných ve sledování pro metachronní dysplazie jich nemělo žádnou patologii. Ze zbylých pacientů se u ( %) vyvinula během sledování nová dysplazie. Z toho šest pacientů ( %) mělo HGD nebo karcinom a pacientů ( %) mělo LGD. Celkem ze pacientů s HGD nebo karcinomem mělo ulcerózní kolitidu. Medián od záchytu pilovité epiteliální léze do vzniku jakékoli metachronní dysplazie byl měsíců. U ze pacientů ( %) byla konkordance mezi lokalizací pilovité epiteliální změny a synchronní či metachromní dysplazií. Korespondující lokalita pilovité epiteliální změny a dysplazie byla nalezena zejména v oblasti sigmatu a sestupního tračníku. Pacienti s pilovitou epiteliální změnou, u kterých se vyvinula dysplazie, byli oproti pacientům bez rozvoje dysplazie starší, většinou se jednalo o muže a měli vyšší věk v době stanovení diagnózy IBD. Dále měli delší medián endoskopického sledování ( vs. měsíců) a rovněž větší počet provedených koloskopií. Kauzální souvislost mezi pilovitými epiteliálními změnami a dysplazií zůstává nejasná, i když existují důkazy o unikátní genetické cestě, která existuje pro pilovité léze u pacientů s IBD.

Association between long-term oral contraceptive use and risk of Crohn’s disease complications in a nationwide study Khalili H, Granath F, Smedby KE et al Gastroenterology ; ( ): –

. doi:

/j.gastro.

Souvislost mezi dlouhodobým užíváním perorálních kontraceptiv a rizikem komplikací u Crohnovy choroby v rámci celonárodní studie Podle současných poznatků vyžaduje % pacientů operaci do let od diagnózy Crohnovy choroby (CD – Crohn’s disease) a u téměř % během prvních let dojde k rozvoji stenozující či penetrující varianty. Heterogenita v průběhu a projevech choroby vyvolává mimo jiné otázky o vlivu různých exogenních faktorů. V minulosti již bylo prokázáno zvýšené riziko vzniku CD při užívání perorálních kontraceptiv, H. Khalili z gastroenterologického oddělení bostonské Massachusetts General Hospital se však v aktuální studii se švédskými kolegy zaměřil na možný vliv užívání antikoncepce zejména na progresi choroby a výskyt komplikací, které byly aproximovány potřebou chirurgického zákroku a nasazení kortikosteroidů. Do prospektivní studie byly zařazeny ženy od do let věku ze švédského národního registru pacientů v průběhu období mezi roky a a údaje o užívané antikoncepci byly extrahovány z národního registru předepsaných léků a spárovány s pacienty. Celkem zařazených žen s diagnózou CD bylo a do doby zařazení neprodělaly žádnou operaci. V tomto počtu bylo identifikováno chirurgických výkonů, které osoby podstoupily po střední době sledování měsíců, az % zahrnovaly resekční výkony a z % operace perianální oblasti. Autoři identifikovali rostoucí riziko operace při užívání perorálních kontraceptiv oproti kohortě žen, které je neužívají. Statistické významnosti dosáhlo riziko u skupiny užívající antikoncepci déle než tři roky (HR , ; % CI , – , ) a nárůst rizika byl pozorován i s rostoucí denní dávkou. Asociace nebyla potvrzena izolovaně pro perianální výkony, stejně jako nebyl pozorován žádný vztah mezi dobou užívání nebo dávkou kontraceptiv a preskripcí kortikosteroidů. Při dalším rozboru se ukázalo, že nárůst rizika platí pouze pro kombinované formy antikoncepce a neplatí pro samostatnou progestinovou formu ani progestinová intrauterinní tělíska. Mechanizmus zjištěného důsledku dlouhodobého užívání kombinovaných preparátů není jasný, avšak některé hypotézy spojují antikoncepci s porušením bariérové funkce střeva a připisují estrogenům a zprostředkovaně také testosteronu modulační účinky na imunitní systém a produkci cytokinů. V každém případě výsledky práce podle autorů podtrhují význam opatrného nakládání s antikoncepcí u žen s potvrzenou diagnózou CD.

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 360–364

Hereditárny Výběr z mezinárodních angioedémčasopisů ako príčina bolestí brucha

Concentrations of adalimumab and infliximab in mothers and newborns, and eﬀects on infection Julsgaard M, Christensen LA, Gibson PR et al Gastroenterology ; ( ): – . doi: .

/j.gastro.

Hladiny adalimumabu a infliximabu u matek a novorozenců a jejich dopad na výskyt infekcí Klinická remise u nastávajících matek trpících IBD je žádoucí pro předcházení méně příznivým parametrům u novorozence spojeným s aktivní chorobou, které zahrnují předčasný porod, nízkou porodní hmotnost, malou velikost pro daný gestační věk a nízké Apgar skóre. Bylo již prokázáno, že expozice léčivům anti-TNF není spojena s nežádoucími účinky na těhotenství a jeho bezprostřední výsledek, avšak doposud málo prací se zabývalo vlivem na následný vývoj nově narozeného jedince. Studie vzniklá mezinárodní spoluprací pod vedením M. Julsgaarda z dánského Aarhusu prospektivně sledovala těhotenství ve centrech v Dánsku, Austrálii a na Novém Zélandě mezi roky a . Autoři v ní hodnotili koncentrace infliximabu (IFX) a adalimumabu (ADA) u matky a v pupečníkové krvi po porodu a poté každé tři měsíce do vymizení detekovatelné koncentrace. Zároveň posuzovali vývoj dítěte během prvního roku života a riziko výskytu infekcí po expozici anti-TNF in utero. Koncentrace léku u matky i kojence rostla s pozdějším termínem přerušení léčby, avšak nepodařilo se identifikovat gestační týden, který by zaručoval nulovou koncentraci léku v době porodu. To napovídá, že clearance léku je ovlivněna dalšími faktory mimo času. Střední poměr koncentrací u dítěte a matky byl , pro ADA a , pro IFX a zjištěná střední doba do úplného odbourání u novorozence byla čtyři měsíce pro ADA a , měsíce pro IFX, maximálně však až šest, resp. měsíců. Poločas léku je tak u novorozenců , × delší pro IFX a × delší pro ADA oproti poločasu u dospělých jedinců. Současná mezinárodní guidelines doporučují podání živých vakcín v druhé polovině prvního roku života, autoři však upozorňují, že u některých dětí mohou hladiny zejména IFX přetrvávat až do konce prvního roku. Během prvního roku bylo zaznamenáno % bakteriálních a % virových infekcí s benigním průběhem a výskyt infekcí nebyl ovlivněn koncentrací léčiva přítomnou v pupečníkové krvi. Riziko vzniku infekce u dítěte však bylo významně zvýšeno (HR , ; % CI , – , ; p = , ), pakliže matka byla léčena kombinovanou terapií anti-TNF s thiopuriny oproti monoterapii anti-TNF. Stále však přetrvává potřeba studií, které by posoudily rizika infekcí a vývojových poruch z dlouhodobého pohledu při podávání anti-TNF během těhotenství. Články vybrali a komentovali MUDr. Mgr. Irena Hejlová , MUDr. Tomáš Grega , MUDr. Vincent Zoundjiekpon , MUDr. Veronika Psárová , MUDr. Eva Škanderová , MUDr. Lukáš Bača , prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. a MUC Martin Kolář Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha Interní klinika . LF UK a ÚVN Praha Centrum péče o zažívací trakt, Vítkovická nemocnice a. s., Ostrava Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s., Praha

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 360–364

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Kvíz

Správná odpověď na kvíz Pemfigus Pemfigus je autoimunitní onemocnění charakterizované tvorbou intraepidermálních puchýřů na kůži i na sliznicích, které postihuje hlavně starší osoby. Základním projevem je interepidermální vezikula až bula podmíněná akantolýzou, později se puchýře kalí, okolí se zanítí, puchýř praskne a zanechává erozi, která vlhne a tvoří se mazlavé strupy, krusty. Původcem pneumokokových onemocnění jsou bakterie Streptococus pneumoniae. Rizikem jsou pak především tzv. invazivní pneumokoková onemocnění, tj. bakteriemie vedoucí ke vzniku pneumokokové pneumonie, meningitidy, sepse nebo artritidy. Výskyt těchto onemocnění není

vysoký a dominuje především u seniorů starších let, u dětí mladších let a u chronicky nemocných, u nichž se doporučuje očkování. Komerčně jsou dostupné dva základní typy vakcín – polysacharidová a konjugovaná. Nežádoucí účinky po očkování můžeme rozdělit na reakce lokální a celkové. Mezi lokální reakce patří zarudnutí, bolestivost, citlivost v místě vpichu; mezi relativně časté celkové reakce, které se vyskytují u více než % pacientů, patří horečka, zvracení, slabost a průjem. Za relativně vzácné, které se vyskytují u méně než , % pa cientů, řadíme křeče, anafylaktický šok, dermatitidu nebo erytema multiforme.

Pemfigus řadíme mezi velmi vzácné komplikace, které mohou vzniknout po očkování. Terapie je nespecifická a spočívá v podání antihistaminik, kortikoidů, antibiotik a případně imunosupresiv. Definitivní diagnóza pak spočívá v histologickém vyšetření kožních lézí a imunologickém vyšetření. Naše diagnóza byla stanovena na základě klinického obrazu a vzhledu kožních lézí a dále na základě dobré odpovědi na zavedenou terapii. MUDr. Michal Štěpán Centrum péče o zažívací trakt Vítkovická nemocnice a. s. Zálužanského / Ostrava michal.stepan@vtn.agel.cz

8.–10. 12. 2016 Hotel Thermal – Karlovy Vary www.gastrodny2016.cz Technický sekretariát konference: GUARANT International / Gastro 2016 Na Pankráci 17, 140 21 Praha 4 Tel.: +420 284 001 444, fax: +420 284 001 448 E-mail: gastro2016@guarant.cz

GDKV2016_inz178x90.indd 1

15.6.16 17:04

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 365

Hereditárny angioedém Kreditovaný autodidaktický ako test príčina bolestí brucha

Kreditovaný autodidaktický test Vážení čtenáři, rádi bychom Vás informovali, že ve spolupráci s Českou gastroenterologickou společností a Českou lékařskou komorou jsme připravili autodidaktický test, za který můžete získat 2 kredity do celoživotního vzdělávání lékařů. Test je nově dostupný na webových stránkách časopisu www.csgh.info.

Kreditovaný autodidaktický test: klinická a experimentální gastroenterologie . Pankreatické cystické léze se nacházejí asi u: a) % dospělé populace b) % populace mladší let c) – % dospělé populace v závislosti na použité vyšetřovací metodě d) < % dospělé populace . Mezi pankreatické cystické léze bez maligního potenciálu patří: a) mucinózní cystická neoplazie b) pseudocysta c) intraduktální papilární mucinózní neoplazie d) solidní pseudopapilární nádor . Gen SEPTͿ je: a) tumor supresorový gen inaktivovaný mutací b) onkogen aktivovaný mutací c) tumor supresorový gen inaktivovaný metylací promotoru d) protoonkogen . Test druhé generace na přítomnost metylované SEPTͿ DNA má: a) vysokou senzitivitu k průkazu kolorektálního adenomu

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 366

b) nízkou specificitu pro kolorektální karcinom c) nízkou senzitivitu k průkazu kolorektálního adenomu d) vysokou senzitivitu k průkazu kolorektálního karcinomu

. Doporučená denní dávka azathioprinu u pacientů s IBD je: a) – , mg/kg b) – , mg/kg c) , – , mg/kg d) – , mg/kg

. Apoptóza je: a) programovaná smrt organizmu b) schopnost buňky reagovat na určité podněty zánikem c) buněčný děj vedoucí ke smrti buňky řízený jednou signální dráhou d) děj podobný mitóze

. Mezi důvody ke snížení dávky azathioprinu nepatří: a) myelotoxicita b) hepatotoxicita c) pankreatitida d) opakované infekty dýchacích cest

. Příčinou rezistence k onkologické léčbě může být: a) zvýšení apoptózy v nádorových buňkách b) snížení apoptózy v nádorových buňkách c) není mírou apoptózy nikterak ovlivněno d) nízký stupeň mitózy nádorových buněk

. Prevalence steatózy v populaci západních zemí je asi: a) – % b) – % c) – % d) – % . Pacienti se steatózou po transplantaci jater jsou častěji: a) obézní kuřáci s vyšší lačnou glykemií b) obézní nekuřáci s vyšší lačnou glykemií c) obézní kuřáci s nižší lačnou glykemií d) obézní nekuřáci s nižší lačnou glykemií

SIMEPREVIRUM

Hereditárny Lékový profilangioedém ako príčina bolestí brucha

doi:

/amgh

Olysio® (simeprevir) Olysio® (simeprevir) I. Hejlová Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha

Úvod Rychlý vývoj nových perorálních léčivých látek pro léčbu viru hepatitidy C (HCV) vedl k rozvoji kombinované bezinterferonové léčby. Tento pokrok způsobil významný pokles incidence a závažnosti nežádoucích účinků a zjednodušení léčebných režimů vedoucích k vyšší adherenci k léčbě. Kombinované režimy obsahující jen perorální přímo působící antivirotika prokázaly vysokou účinnost a bezpečnost. Simeprevir je specifický inhibitor HCV NS / A serinové proteázy, která je zásadní pro replikaci viru. Simeprevir je indikován v kombinaci s dalšími léčivými přípravky pro léčbu chronické hepatitidy C u dospělých pacientů.

Terapeutické indikace Přípravek Olysio® je bílá želatinová tobolka o délce asi mm označená ,,TMC “ černým inkoustem, která obsahuje simeprevirum natricum, což odpovídá simeprevirum mg. Doporučená dávka je jedna mg tobolka × denně s jídlem. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky přípravku Olysio®. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin byla pozorována zvýšená expozice simepreviru. Přípravek Olysio® nebyl studován u pacientů infikovaných HCV s těžkou poruchou funkce ledvin (clearence kreatininu pod ml/min) nebo s konečným stadiem onemocnění ledvin, vč. pacientů vyžadujících dialyzační léčbu.

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 368–370

U pacientů s jaterní cirhózou funkční třídy Child-Pugh A není nutná úprava dávky přípravku Olysio®. Přípravek Olysio® se nedoporučuje u pacientů s jaterní cirhózou funkční třídy Child-Pugh B nebo C. U pa cientů s HCV genotypem nebo bez cirhózy je doporučena léčba kombinací Olysio® a sofosbuvir po dobu týdnů. U pacientů s HCV genotypem nebo s cirhózou je doporučena léčba kombinací Olysio® a sofosbuvir po dobu týdnů nebo léčba kombinací Olysio® a sofosbuvir a ribavirin po dobu týdnů. U pa cientů s HCV genotypem nebo , naivních nebo s recidivou, s cirhózou nebo bez ní, je léčba přípravkem Olysio® v kombinaci s peginterferonem α (PEG-IFN-α) a ribavirinem podávána po dobu týdnů následovaná týdny léčby PEG-IFN-α a ribavirinem. U pacientů s HCV genotypem nebo bez předchozí odpovědi na léčbu (vč. parciálních a nonrespondérů) je léčba přípravkem Olysio® v kombinaci s PEG-IFN-α a ribavirinem podávána po dobu týdnů následovaná týdny léčby PEG-IFN-α a ribavirinem. Při zvažování léčby přípravkem Olysio® v kombinaci s PEG-IFN-α a ribavirinem se má u pacientů s HCV genopytem a před zahájením léčby provést testování na NS Q K polymorfizmus. Aby se zabránilo selhání léčby, nesmí být dávka přípravku Olysio® snížena nebo léčba přerušena. Pokud je léčba přípravkem Olysio® ukončena z důvodu nežádoucích účinků nebo nedo-

statečné virologické odpovědi během léčby, nesmí být léčba přípravkem Olysio® znovu zahájena.

Kontraindikace Přípravek Olysio® je kontraindikován při hypersenzitivitě na účinnou látku nebo kteroukoli pomocnou látku.

Těhotenství a kojení Přípravek Olysio® by se měl používat během těhotenství nebo u žen ve fertilním věku pouze v případě, že přínos léčby převáží riziko. Pacientky ve fertilním věku musí používat účinnou formu antikoncepce. Není známo, zda se simeprevir nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Přerušení kojení nebo ukončení léčby přípravkem Olysio® je nutno zvážit dle přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku.

Nežádoucí účinky Vzhledem k hlášeným případům závažné, potenciálně život ohrožující bradykardie při užívání přípravku Olysio® v kombinaci se sofosbuvirem a současně podávaným amiodaronem lze amiodaron u pacientů léčených přípravkem Olysio® v kombinaci se sofosbuvirem použít jen tehdy, nejsou-li jiná antiarytmika tolerována nebo jsou kontraindikována. Je-li současné použití amiodaronu považováno za nezbytné, je nutné pacienty při zahájení léčby pečlivě monitorovat, a je-li toto riziko vysoké, pak je nutná kontinuální monitorace po dobu hod. Kvůli dlouhému eliminačnímu poločasu

Hereditárny angioedém ako príčina Olysio® bolestí (simeprevir) brucha

amiodaronu je nutné náležitě sledovat i pacienty, kteří ukončili léčbu amiodaronem v uplynulých měsících a zahajují léčbu přípravkem Olysio® v kombinaci se sofosbuvirem. U pacientů léčených simeprevirem v kombinaci byly pozorovány fotosenzitivní reakce. Během léčby by se pacienti měli vyvarovat nadměrné expozici slunečnímu záření a použití samoopalovacích přípravků. U pacientů léčených simeprevirem v kombinaci byl pozorován výskyt exantému, který byl většinou mírný nebo středně závažný. V případě závažné kožní vyrážky je třeba léčbu přípravkem Olysio® a jinými současně užívanými přípravky přerušit. U pacientů léčených simeprevirem v kombinaci byla hlášena zvýšení přímého a nepřímého bilirubinu, převážně mírné nebo střední závažnosti. Zvýšení bilirubinu nebyla obecně spojena se vzestupem jaterních aminotransferáz a po ukončení léčby se normalizovala. U pacientů léčených simeprevirem v kombinaci s PEG-IFN-α a ribavirinem byla hlášena dušnost u , % pacientů oproti , % pacientů užívajících placebo, nebyly hlášeny žádné příhody, které by vedly k vysazení některého ze zkoušených léků.

Lékové interakce Simeprevir je metabolizován v játrech a vylučován žlučí. Primární enzym, který se účastní biotransformace simepreviru, je CYP A . Nedoporučuje se současné podávání přípravku Olysio® se středně silnými nebo silnými inhibitory CYP A (erytromycin, klaritromycin, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, flukonazol, vorikonazol, přípravky s ostropestřcem mariánským), které mohou významně zvýšit plazmatickou expozici simepreviru. Není doporučováno současné podávání přípravku Olysio® se středně silnými nebo silnými induktory CYP A (karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin, dexameta-

zon, přípravky s třezalkou tečkovanou), které mohou významně snížit plazmatickou expozici simepreviru a vést ke ztrátě účinnosti. Opatrnosti je třeba při současném podávání přípravku Olysio® s blokátory kalciových kanálů (verapamil, amlodipin, felodipin). Jaterní vychytávání simepreviru je zprostředkováno OATP B / . Inhibitory OATP B / (eltrombopag, gemfibrozil, rosuvastatin, pravastatin, atorvastatin, simvastatin, lovastatin, cyklosporin, takrolimus) mohou vyvolat zvýšení plazmatických koncentrací simepreviru.

Klinické zkušenosti Účinnost u pacientů s HCV genotypem V multicentrické, randomizované studii OPTIMIST- (fáze III) byli pacienti s HCV genotypem bez cirhózy léčeni kombinací simeprevir a sofosbuvir, setrvalé virologické odpovědi týdnů po skončení léčby (SVR ) bylo dosaženo u % pa cientů léčených týdnů a u % pacientů léčených osm týdnů. Ve studii OPTIMIST- (fáze III) byli pacienti s HCV genotypem s cirhózou léčeni kombinací simeprevir a sofosbuvir po dobu týdnů, SVR byla dosažena u % pacientů. U naivních pacientů byla SVR dosažena u % pacientů a u dříve léčených pacientů byla SVR dosažena u % pacientů. V randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích QUEST- a QUEST(fáze III) byli naivní pacienti s HCV genotypem léčeni kombinací simeprevir a PEG-IFN-α- a (QUEST- ) nebo α- a/ b (QUEST- ) a ribavirin, SVR byla dosažena u – % pacientů, u většiny pa cientů léčených simeprevirem bylo možno léčbu podávat místo týdnů. V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii PROMISE (fáze III) byli pacienti s HCV genotypem , relapséři po předchozí léčbě IFN, léčeni kombinací simeprevir a PEG-IFN-α a ribavirin a SVR byla dosažena celkem u , % pacientů

oproti , % pacientů léčených kombinací placebo a PEG-IFN-α a ribavirin.

Účinnost u pacientů s HCV genotypem Ve studii OSIRIS (fáze IIa) byli pacienti s HCV genotypem léčeni kombinací simeprevir a sofosbuvir a SVR byla dosažena u % pacientů léčených týdnů bez ohledu na stadium fibrózy nebo léčebnou historii. Z necirhotických pacientů léčených osm týdnů byla SVR dosažena u % pacientů. Ve studii PLUTO (fáze III) byli pacienti s HCV genotypem s cirhózou nebo bez ní léčeni kombinací simeprevir a sofosbuvir a SVR byla dosažena u % pacientů léčených týdnů. Ve studii RESTORE (fáze III) byli pacienti s HCV genotypem léčeni kombinací simeprevir a PEG-IFN-α a ribavirin a SVR byla dosažena celkem u % pacientů. SVR byla dosažena u % naivních pacientů, u % relapsérů, u % předchozích parciálních respondérů a u % předchozích nonrespondérů. Literatura . Souhrn údajů o přípravku. Olysio® mg cps. [online]. Dostupné z: www.sukl.cz. Citováno . . . . Jacobson IM, Dore GJ, Foster GR et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa a plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype infection (QUEST- ): a phase , randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet ; ( ): – . doi: . /S ( ) - . . Kwo P, Gitlin N, Nahass R et al. Simeprevir plus sofosbuvir ( and weeks) in hepatitis C virus genotype -infected patients without cirrhosis: OPTIMIST- , a phase , randomized study. Hepatology ; ( ): – . doi: . /hep. . . Lawitz E, Matusow G, DeJesus E. Simeprevir plus sofosbuvir in patients with chronic hepatitis C virus genotype infection and cirrhosis: a phase study (OPTIMIST- ). Hepatology ; ( ): – . doi: . /hep. . . Manns M, Marcellin P, Poordad F et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa a or b plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype infection (QUEST- ): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 368–370

Hereditárny Olysio® (simeprevir) angioedém ako príčina bolestí brucha

. trial. Lancet ; ( ): – doi: . /S ( ) - . . Forns X, Lawitz E, Zeuzem S et al. Simeprevir with peginterferon and ribavirin leads to high rates of SVR in patients with HCV genotype who relapsed after previous therapy: a phase trial. Gastroenterology ; ( ): – . doi: . /j.gastro. . . . . El Raziky M, Gamil M, Hammad R et al. Treatment of hepatitis C genotype patients with simeprevir and sofosbuvir: results from a Phase IIa, partially randomised, open-label trial conducted in Egypt (OSIRIS). Poster

Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 368–370

presented at: American Association for the Study of Liver Disease (AASLD). November : San Francisco, USA. . Buti M. Simeprevir plus sofosbuvir for hepatitis C virus genotype infection: a Phase III, open-label study. Presented at: EASL International Liver Congress (ILC). – April : Barcelona, Spain. . Moreno C, Hezode C, Marcellin P et al. Efficacy and safety of simeprevir with PegIFN/ /ribavirin in naïve or experienced patients infected with chronic HCV genotype . J Hepatol ; ( ): – . doi: . /j.jhep. . . .

. Willemse SB, Baak LC, Kuiken SD et al. Sofosbuvir plus simeprevir for the treatment of HCV genotype patients with advanced fibrosis or compensated cirrhosis is highly eﬃcacious in real life. J Viral Hepat . In press. doi: . /jvh. .

MU Dr. Mgr. Irena Hejlová Klinika hepatogastroenterologie Transplantcentrum, IKEM Vídeňská / Praha irhe@ikem.cz

Redakce časopisu Gastroenterologie a hepatologie vypisuje

SOUTĚŽ O DVĚ NEJLEPŠÍ PŮVODNÍ PRÁCE 2016 Podmínky soutěže 1. Do soutěže budou automaticky zařazeny všechny práce přijaté do redakce v období od 1. 1. do 30. 11. 2016. 2. Práce budou hodnoceny členy redakční rady. 3. Hlavními kritérii hodnocení budou odborná úroveň, originalita a přínos zveřejněných údajů. 4. Výsledky soutěže budou vyhlášeny v časopise Gastroenterologie a hepatologie 1/2017. Každá z vítězných prací bude ohodnocena částkou 30 000 Kč. Instrukce pro autory naleznete na internetových stránkách časopisu www.csgh.info. Texty vkládejte přes Open Journal System (přístupný z webových stránek časopisu).

Nejlepší kazuistika v roce 2015:

Szépeová R et al. Porucha signalizácie dráhy IL-10 a nešpecifické črevné zápalové ochorenie s veľmi včasným nástupom. Gastroent Hepatol 2015; 69(6): 536– 540. doi: 10.14735/amgh2015536.

Dovolujeme si Vás pozvat na sympozium

Biologická léčba IBD 2016 9. ročník monotematického sympozia zaměřeného na pokroky v terapii Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy

hostem bude prof. Yves Panis, přední světový laparoskopický chirurg pořádá IBD klinické a výzkumné centrum, ISCARE I.V.F. a.s. a 1. LF UK, Praha, Nadační fond IBD Comfort a Pracovní skupina pro IBD ČGS ČLS JEP Odborný garant: prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.

16. září 2016 LIGHTHOUSE, budova B, Jankovcova 2b, Praha 7 Přihlášení k účasti a další informace na http://IBD.gsymposion.cz

Lighthouse inzerce 178x130 6_2016.indd 1 Výtažková azurováVýtažková purpurováVýtažková žlutáVýtažková Āerná

01.06.16 12:31

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Tiráž

Gastroenterologie a hepatologie Vedoucí redaktor (Editor-in-Chief) prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s. Jankovcova / c, Praha milan.lukas@email.cz Zástupce vedoucího redaktora pro Slovenskou republiku (Editor for Slovak Republic) prof. MUDr. Peter Mlkvý, CSc. Oddelenie laserovej medicíny Onkologický ústav sv. Alžbety Heydukova , Bratislava Slovenská republika pmlkvy@ousa.sk Redakční rada (Editorial Board) MUDr. Martin Bortlík, Ph.D. doc. MUDr. Radan Brůha, CSc. MUDr. Iveta Čierna, PhD. prof. MUDr. Martin Fried, CSc. doc. MUDr. Tibor Hlavatý, PhD. doc. MUDr. Tomáš Hucl, Ph.D. doc. MUDr. Peter Jarčuška, PhD. MUDr. Branislav Kunčak doc. MUDr. Ladislav Kužela, CSc. MUDr. Katarína Mitrová, Ph.D. MUDr. Štěpán Suchánek, Ph.D. prof. MUDr. Julius Špičák, CSc. prim. MUDr. Ondřej Urban, Ph.D. MUDr. Eduard Veselíny, PhD.

Mezinárodní redakční rada (International Editorial Board) Prof. Lars Aabakken, MD, PhD Professor of Medicine, Chief of GI endoscopy Oslo University Hospital Rikshospitalet Oslo, Norway

Florian Rieder, MD Department of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Digestive Disease and Surgery Institute Department of Pathobiology Lerner Research Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland, Ohio, USA

Peter Doyle Higgins MD, PhD Associate Professor Department of Internal medicine, Gastroenterology University of Michigan, USA

Prof. Vincenzo Stanghellini Professor of Medicine Department of Medical and surgical science University of Bologna, Italy

Peter Laszlo Lakatos, MD, PhD Associate Professor, Head of the Gastroenterology outpatient clinic st Department of Medicine Semmelweis University, Budapest, Hungary Prof. David Lieberman Professor of Medicine and Chief of the Division of gastroenterology Oregon Health & Science University Portland, Oregon, USA Prof. Jong-Ho Moon, MD, PhD Professor of Medicine School of Medicine, SoonChunHyang University Bucheon/Seoul, Korea Prof. Dr. Walter Reinisch Professor of Medicine Department of Internal medicine, Gastroenterology McMaster University Hamilton, Ontario, Canada

Prof. Jerome D. Waye, MD Professor of Medicine Director of Endoscopic Education Icahn School of Medicine Mount Sinai, New York, USA Výbor České gastroenterologické společnosti (Committee of the Czech Society of Gastroenterology) Předseda (Chairman): M. Lukáš Výbor Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti (Committee of the Slovak Society of Gastroenterology) Predseda (Chairman): Ľ. Jurgoš Výbor České hepatologické společnosti (Committee of the Czech Society of Hepatology) Předseda (Chairman): P. Urbánek Výbor Slovenskej hepatologickej spoločnosti (Committee of the Slovak Society of Hepatology) Predseda (Chairman): P. Jarčuška

Harmonogram vydání a tématické zaměření časopisu Gastroenterologie a hepatologie pro rok A time schedule of journal´s publication with major topics for . Číslo

Téma

Koeditoři

/ / / / / /

IBD hepatologie digestivní endoskopie klinická a experimentální gastroenterologie gastrointestinální onkologie dětská gastroenterologie a hepatologie

M. Bortlík/T. Hlavatý R. Brůha/P. Jarčuška O. Urban/B. Kunčak T. Hucl/J. Kužela Š. Suchánek/P. Mlkvý K. Mitrová/I. Čierna

. Termín vydání únor duben červen srpen říjen prosinec

Gastroenterologie a hepatologie Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně ve spolupráci s nakladatelstvím Ambit Media, a. s. Evidenční číslo MK ČR E . ISSN (Print) ISSN X (On-line). On-line verze je přístupná na adrese www.csgh.info Časopis ČSGH je uveden na SCOPUS, CHEMICAL TITLES, EXCERPTA MEDICA/EMBASE, CHEMICAL ABSTRACTS, INIS Atomindex, Food Science and Technology Abstracts, Bibliographia Medica Čechoslovaca.

www.cgs-cls.cz

Nakladatel: Ambit Media, a. s., Klicperova / , Praha Adresa pro korespondenci: obchodní centrum Media Hall, Bidláky , Brno Odpovědná redaktorka: Mgr. Adéla Šmukařová adela.smukarova@ambitmedia.cz + Grafická úprava: Karel Zlevor Objednávka předplatného na adrese: predplatne@ambitmedia.cz

www.sgssls.sk

Vychází × ročně. Předplatné na rok činí Kč ( eur) + + poštovné. Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá: Mgr. Blanka Turínová, MBA blanka.turinova@ambitmedia.cz + Toto číslo vychází

. .