GaH 5/2016 by Care Comm s.r.o.

Gastroenterologie a hepatologie Gastroenterology and Hepatology

Časopis České gastroenterologické společnosti, České hepatologické společnosti, Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti a Slovenskej hepatologickej spoločnosti Vydává ČLS JEP – indexed in SCOPUS, CHEMICAL TITLES, EXCERPTA MEDICA/EMBASE, CHEMICAL ABSTRACTS, INIS Atomindex, Food Science and Technology Abstracts, Bibliographia Medica Čechoslovaca

GASTROINTESTINÁLNÍ ONKOLOGIE Populační screening kolorektálního karcinomu Mezioborová spolupráce ve screeningu kolorektálního karcinomu Endoskopická „full-thickness“ resekce Modifikovaný režim FOLFIRINOX v léčbě karcinomu pankreatu Prehepatální portální hypertenze Gastroezofageální reflux a astma bronchiale

ISSN

(Print); ISSN

X (On-line)

říjen

ročník

číslo

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Obsah

Obsah Gastrointestinální onkologie Gastrointestinal oncology Editorial

Š. Suchánek

Kvíz | Quiz GASTROINTESTINÁLNÍ ONKOLOGIE I GASTROINTESTINAL ONCOLOGY

T. Grega, O. Májek, O. Ngo, N. Král, B. Seifert, L. Dušek, M. Zavoral, Š. Suchánek

Mezioborová spolupráce ve screeningu kolorektálního karcinomu Čekací doba na kolonoskopii Interdisciplinary cooperation in colorectal cancer screening The waiting time for colonoscopy Původní práce | Original article

N. Král, B. Seifert

„Full-thickness“ endoskopická resekce lokální reziduální neoplazie v hepatální flexuře – videokazuistika Full-thickness endoscopic resection of local residual neoplasia in the hepatic flexure – video case report Videokazuistika | Video case report

P. Falt,, O. Urban,, M. Hanousek, R. Andělová

Dlouhodobé výsledky po radikálních resekcích pro adenokarcinom žaludku Long-term results after radical resection for gastric adenocarcinoma Původní práce | Original article

F. Pazdírek, J. Leﬄer, L. Štěpánek, D. Kostrouch, J. Votava, M. Šimša

Totální pankreatektomie a její současné místo v léčbě onemocnění pankreatu Total pancreatectomy and its current place in the treatment of pancreatic diseases Přehledová práce | Review article

M. Ryska

Modifikovaný FOLFIRINOX v léčbě karcinomu pankreatu – účinnost a toxicita Modified FOLFIRINOX in the treatment of pancreatic cancer – eﬃciency and toxicity Původní práce | Original article

M. Vočka, L. Petruželka

Metastazující maligní melanom do trávicího traktu bez známého primárního ložiska Malignant melanoma metastases in the gastrointestinal tract with unknown primary site Kazuistika | Case report

F. Shon, M. Kočová, Z. Štiková DIGESTIVNÍ ENDOSKOPIE I DIGESTIVE ENDOSCOPY

Watermelon stomach as first symptom of liver cirrhosis „Watermelon stomach” jako první příznak cirhózy jater Case report | Kazuistika

M. Kukulska, I. Smoła, I. Gromny, E. Poniewierka, L. Paradowski

Vzácná komplikace koloskopie – cholelitiáza s komplikacemi Rare complication of colonoscopy – complicated cholelithiasis Kazuistika | Case report

L. Vondrová, E. Hovorková, J. Cyrany, M. Kopáčová

Gastroent Hepatol 2016; 70(5)

Life feels good when Crohn’s is [4, 6] under control Budesonid 9 mg/den je první volbou při léčbě mírné až středně těžké Crohnovy choroby. [1] Entocort zajistí pacientům s mírnou až středně těžkou Crohnovou chorobou dopravení budesonidu na správné místo a ve správný čas. [1, 2-5] Entocort a jeho MUPS (Multi-Unit Pellet System) působí cíleně v ileu a kolon [2, 3] a přináší rychlé navození remise [6] a lepší snášenlivost v porovnání s prednisolonem. [7]

10-2016-EntCi-014-V0-CZ

A feel good result Zkrácená informace o přípravku: NÁZEV PŘÍPRAVKU: Entocort 3 mg. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ: Budesonidum 3,0 mg v jedné tobolce. Obsah tobolek: ethylcelulosa, tributyl-acetylcitrát, disperze kopolymeru MA/EA 1:1 30 %, triethylcitrát (E1505), protipěnivá emulze, polysorbát 80 (E433), mastek (E553b), zrněný cukr (sacharosa a kukuřičný škrob). KLINICKÉ ÚDAJE: Terapeutické indikace: Léčba Crohnovy choroby postihující ileum a/nebo colon ascendens. Dávkování: U dospělých s mírnou až středně těžkou aktivní formou choroby se doporučuje podávat 9 mg budesonidu (3 tobolky) v jedné denní dávce po dobu až 8 týdnů. Plný účinek léčby se obvykle dostaví v průběhu 2-4 týdnů. Aby byla zajištěna remise choroby, doporučuje se podávat dále 6 mg (2 tobolky) v jedné denní dávce. Při převodu pacientů závislých na podávání prednisolonu na Entocort 3 mg se doporučuje podávat 6 mg budesonidu (2 tobolky) jednou denně. Dávka prednisolonu se postupně snižuje. U dětí starších než 8 roků s tělesnou hmotností nad 25 kg s mírnou až středně těžkou aktivní formou choroby se doporučuje podávat 9 mg budesonidu (3 tobolky) v jedné denní dávce po dobu až 8 týdnů. Plný účinek léčby se obvykle dostaví v průběhu 2-4 týdnů. Když je dosaženo kontroly symptomů onemocnění, dávku je třeba titrovat na nejnižší účinnou dávku. Kontraindikace: Přecitlivělost na budesonid a ostatní složky přípravku. Systémové a místní bakteriální, plísňové a virové infekce. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: U žen, které užívají estrogeny nebo perorální kontraceptiva, byly pozorovány zvýšené plazmatické koncentrace a zvýšená účinnost kortikosteroidů. Ovšem nízko dávkovaná perorální kontraceptiva, která zvyšovala plazmatické koncentrace prednisolonu více než dvakrát, neměla vliv na plazmatické koncentrace perorálně podaného budesonidu. Inhibice CYP3A4 ketokonazolem, itrakonazolem, proteázovými inhibitory či grepovou šťávou však může několikanásobně zvyšovat systémovou dostupnost budesonidu. Vzhledem k tomu, že neexistují klinické údaje, které by podporovaly dávkové doporučení, tyto kombinace je třeba vyloučit. Nežádoucí účinky: cushingoidní zjev, hypokalémie, poruchy chování, např. nervozita, nespavost a změny nálady, neostré vidění, palpitace, dyspepsia, kožní reakce (kopřivka a exantém), svalové křeče, menstruační poruchy, třes, anafylaktická reakce, zpomalení růstu,

glaukom. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s tuberkulózou nebo jinými infekcemi, hypertenzí, diabetem, osteoporózou, peptickým vředem, glaukomem nebo kataraktou, nebo diabetem či glaukomem v rodinné anamnéze. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům, kteří jsou převáděni z léčby systémově působícími kortikosteroidy na Entocort 3 mg, protože tito pacienti mohou mít útlum kůry nadledvin. V průběhu dlouhodobé léčby glukokortikoidy u dětí a adolescentů se doporučuje pravidelně sledovat jejich tělesnou výšku. Někteří pacienti se v průběhu vysazování systémově působících kortikosteroidů necítí dobře. Stěžují si např. na bolest svalů a kloubů. Plané neštovice a spalničky mohou mít u pacientů léčených perorálně glukokortikoidy těžší průběh. Hepatální insuficience může ovlivnit eliminaci glukokortikoidů, vedoucí ke zpomalení rychlosti eliminace a vyšší systémové expozici. Přípravek obsahuje zrněný cukr (sacharosa a kukuřičný škrob). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktosy, malabsorpcí glukosy a galaktosy nebo sacharózoizomaltázovou deficiencí by tento přípravek neměli užívat. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. REGISTRAČNÍ ČÍSLO: 56/1056/97-C. DATUM REVIZE TEXTU: 6. 4. 2016. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: Tillotts Pharma GmbH, Warmbacher Strasse 80, 79618 Rheinfelden, Německo. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Léčivý přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Úplnou informaci obdržíte na adrese společnosti Tillotts Pharma Czech s.r.o., Na Pankráci 129/1724, 140 00 Praha 4, tel.: +420 225 992 298. Reference: 1. Dignass A et al. J Crohn’s Colitis 2010; 4: 28-62. 2. Kumar V et al. IJPBS 2012; 2(4): 9-15. 3. Rezaie A et al. Cochrane Database Syst Rev 2015; 6: CD000296. 4. Hofer KN. Ann Pharmacother 2003; 37: 1457-64. 5. Entocort, Summary of Product Characteristics. 6. Greenberg GR et al. N Engl J Med 1994; 331: 836-41. 7. Rutgeerts P et al. N Engl J Med 1994; 331: 842-5.

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Obsah

HEPATOLOGIE I HEPATOLOGY

Prehepatální portální hypertenze Prehepatic portal hypertension Původní práce | Original article

Š. Šembera, P. Hůlek, V. Jirkovský, T. Fejfar, A. Krajina, P. Dulíček, M. Lojík, J. Raupach, V. Chovanec, O. Renc, Z. Šubrt, M. Kopáčová KAPITOLY Z VNITŘNÍHO LÉKAŘSTVÍ I CHAPTERS FROM INTERNAL MEDICINE

Extraezofageální a gastroezofageální reflux – vztah k astma bronchiale Extraoesophageal and gastrooesophageal reflux – relationship to asthma Přehledová práce | Review article

L. Heribanová RŮZNÉ I OTHERS

. sympozium Evropského pankreatologického klubu v Liverpoolu .– . července th Annual Meeting of the European Pancreatic Club in Liverpool, – Zpráva z akce | Congress report

July

P. Dítě, M. Loveček

Zpráva z odborné stáže Internship report Zpráva z akce | Congress report

K. Kmochová

Výběr z mezinárodních časopisů The selection from international journals Komentáře | Comments

I. Hejlová, T. Grega, V. Zoundjiekpon, V. Psárová, M. Štěpán, L. Bača, M. Lukáš, M. Kolář

Autodidaktický test | Self-educated test Ursodeoxycholová kyselina Ursodeoxycholic acid Lékový profil | Drug profile

J. Juřica

Odpověď na kvíz | Answer to the quiz

Fotografie na obálce: Buňka kolorektálního karcinomu v elektromikroskopickém obraze. Zdroj: www.profimedia.cz.

Gastroent Hepatol 2016; 70(5)

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Editorial

Gastrointestinální onkologie Š. Suchánek Interní klinika . LF UK a ÚVN – VFN v Praze

Vážené čtenářky, vážení čtenáři, jako každý podzim je páté číslo časopisu Gastroenterologie a hepatologie věnováno gastrointestinální onkologii. Toto téma nabývá každým rokem na významu, neboť pacientů s nádory trávicího a hepatobiliárního ústrojí v našich ambulancích a endoskopických vyšetřovnách přibývá. Pozitivní zprávou je, že dle posledních statistických údajů dochází k postupnému a trvalému poklesu incidence a mortality kolorektálního karcinomu (CRC – colorectal cancer). Je evidentní, že k tomu přispělo i naše společné úsilí při screeningu tohoto zhoubného onemocnění. Při porovnání roku (začátek Národního programu screeningu CRC) a roku (aktuálně dostupná data) pozorujeme pokles incidence o % a mortality o , %. ČR se zároveň posunula v mezinárodním srovnání incidence z nelichotivého prvního místa na místo páté, v mortalitě dokonce až na místo deváté. Věřím, že tento příznivý trend se ještě zvýrazní v epidemiologických ukazatelích z roku a (údaje jsou dostupné s dvouletým zpožděním), kde se projeví dopad přechodu na populační screening CRC, který byl zahájen v lednu . Již nyní je známo, že účast cílové populace se v roce zvýšila na , %. V témže roce došlo také k nárůstu testů na okultní krvácení do stolice (TOKS) o % a preventivních kolonoskopií o % (TOKS pozitivní kolonoskopie o % a screeningové kolonoskopie o %). Podrobný rozbor tohoto tématu najdete v článku dr. Gregy. Nárůst screeningových vyšetření s sebou ale přinesl také prodloužení čekací doby na kolonoskopii. Velmi přehledně o tom pojednává příspěvek

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 380

dr. Krále, který v roce provedl se svým týmem telefonický průzkum v Centrech pro screeningovou kolonoskopii. Dle jejich zjištění byly čekací doby v průměru dne, delší v Čechách ( , dnů) než na Moravě ( dnů). Nebyl významný rozdíl mezi nemocničními a ambulantními zařízeními. Bylo by jistě zajímavé provést podobný průzkum i v současnosti, kdy byla první fáze adresného zvaní ukončena a v praxi se zdá, že zájem o preventivní kolonoskopie opadá. V této souvislosti bude důležité, zda postoj Ministerstva zdravotnictví ČR k pokračování adresného zvaní bude odpovídat původním plánům o udržitelnosti projektu. Problematika kolorektální neoplazie je zpracována ve velmi přehledném a didaktickém příspěvku dr. Falta, který novou formou (videokazuistika) předkládá moderní metodu endoskopické léčby lokální reziduální neoplazie („full-thickness“ resekce). Článek je provázen bohatou a kvalitní fotodokumentací a vlastní video lze zhlédnout na webových stránkách časopisu www.csgh.info. V ČR (stejně jako v ostatních vyspělých zemích) dochází k poklesu incidence a mortality karcinomu žaludku, onemocnění s vážnou a obvykle nepříznivou prognózou, která závisí zejména na stadiu onemocnění v době diagnózy. Dr. Pazdírek ve svém příspěvku popisuje vlastní studii dlouhodobých výsledků pacientů po radikálních resekčních výkonech. Pro dlouhodobé přežití je zásadní více než % podíl histologicky negativních uzlin z celkového počtu všech vyšetřených uzlin. Nádorem, u kterého se epidemiologické charakteristiky bohužel nemění, je karcinom pankreatu. Tímto tématem se zabývají přehledný článek prof. Rysky

z pohledu chirurgického a vlastní studie dr. Vočky z pohledu onkologického. Prof. Ryska uvádí, že totální pankreatektomie má v přežívání a hodnocení kvality života stejné výsledky jako parciální resekce. Dr. Vočka uzavírá svůj příspěvek příznivým sdělením, že modifikovaný režim FOLFIRINOX může vést u pacientů s pokročilým nádorem a dobrým výkonnostním stavem ke značnému prodloužení času do progrese a celkového přežívání při zachování dobré kvality života nemocných. Vyzvané články uzavírá kazuistika dr. Shona o maligním melanomu metastazujícím do trávicího traktu. Kromě popisu případu (s vysoce kvalitní fotodokumentací) podává souhrnné informace o tomto agresivním nádoru. Věřím, že Vás články zaujmou a v případě Vašeho zájmu o toto téma si Vás dovoluji pozvat na první ročník Národního kongresu gastrointestinální onkologie, který se koná v pražském hotelu Diplomat ve dnech .– . listopadu . Jeho součástí je Endoskopický workshop pořádaný . listopadu v ÚVN Praha, s tréninkem na animálních a mechanických modelech a zejména video-live přenosy, kterých se zúčastní přední světoví (prof. Prateek Sharma z USA a doc. Wu Qi z Číny) i tuzemští endoskopisté. Upoutávky najdete uvnitř časopisu a na webových stránkách kongresu (www.gioncology .org). Přeji inspirativní čtení a kvalitní vzdělávací a endoskopický zážitek. MU Dr. Štěpán Suchánek, Ph.D. Interní klinika . LF UK a ÚVN – VFN v Praze U Vojenské nemocnice Praha stepan.suchanek@uvn.cz

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Kvíz

Vzácná komplikace ulcerózní kolitidy L. Bača Centrum péče o zažívací trakt, Vítkovická nemocnice a. s., Ostrava

Pacientka, let, s levostranným typem ulcerózní kolitidy, byla přijata na naše pracoviště ke koloskopii s pokusem o snesení hyperplastické léze rekta ve vzdálenosti – cm od anokutánní linie. Anamnesticky klinika – stolic denně s příměsí hlenu a krve, tenesmy a bolesti v oblasti konečníku. Po standardní přípravě bylo nejdříve provedeno endosonografické vyšetření s nálezem rozšíření stěny rekta v rozsahu – cm od anu na mm hlavně submukózy obsahující četné nekomunikující cysty velikosti do × mm (obr. ). Následně byla při koloskopii provedena incize

sliznice jehlovým nožem nad lézí s nálezem opouzdřeného útvaru v submukóze (obr. ). Po protětí vytéká mucin

(obr. ). Histologicky pak byly popsány dilatované mucinózní cysty s reaktivními změnami sliznice na povrchu cyst.

Otázka:

Jaká je Vaše diagnóza? Správná odpověď a komentář na str.

Obr. . Subepiteliální léze v rektu.

Obr. . Endosonografický obraz cystických submukózních ložisek.

Obr. . Vyhřezávající mucin z linie řezu.

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 381

SIMEPREVIRUM

Odhalte cestu k vyléčení *

Jednou denně v kombinaci s P/R** k léčbě dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C G1. 1 Prokázaná účinnost u širokého spektra pacientů s chronickou hepatitidou C G1. 1-8 Jednoduché dávkování jedna tobolka jednou denně s ověřeným bezpečnostním proﬁlem. 1

Zkrácená informace o léčivém přípravku OLYSIO 150 mg tvrdé tobolky T Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Název přípravku: OLYSIO 150 mg tvrdé tobolky. Účinná látka: simeprevirum 150 mg v jedné tvrdé tobolce. Terapeutické indikace: Přípravek OLYSIO je indikován v kombinaci s dalšími léčivými přípravky pro léčbu chronické hepatitidy C (CHC) u dospělých pacientů. Dávkování a způsob podání: *Doporučená dávka přípravku OLYSIO je jedna 150 mg tobolka jednou denně s jídlem. Přípravek OLYSIO je nutno používat v kombinaci s jinými léčivými přípravky pro léčbu CHC. Před zahájením léčby u pacientů s HCV genotypem 1a se doporučuje provést testování na NS3 Q80K polymorfismus. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Účinnost přípravku OLYSIO nebyla studována u pacientů nesoucích HCV genotypy 2, 3, 5 nebo 6. Nejsou k dispozici žádná klinická data o použití přípravku OLYSIO u opakované léčby pacientů, u kterých selhala léčba zahrnující HCV inhibitor proteázy NS3-4A. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) není nutná úprava dávky přípravku OLYSIO. Přípravek OLYSIO se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (ChildPugh třída B nebo C). Dekompenzace jater a selhání jater včetně fatálních případů, byly hlášeny z postmarketingového sledování u pacientů léčených přípravkem OLYSIO v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem a v kombinaci se sofosbuvirem. Proto je nutné u pacientů, u nichž je zvýšené riziko dekompenzace jater nebo selhání jater, sledovat jaterní funkce před léčbou přípravkem Olysio v kombinaci a pokud je klinicky indikováno, tak i v průběhu léčby. Byly hlášeny případy bradykardie při užívání přípravku OLYSIO v kombinaci se sofosbuvirem a současně podávaným amiodaronem. Amiodaron lze použít pouze u pacientů, kteří užívají přípravek OLYSIO v kombinaci se sofosbuvirem, pokud jiná antiarytmika nejsou tolerována nebo jsou kontraindikována. Je-li současné použití amiodaronu považováno za nezbytné, je doporučeno pacienty pečlivě sledovat před zahájením léčby přípravkem OLYSIO v kombinaci se sofosbuvirem. Kvůli dlouhému eliminačnímu poločasu amiodaronu je nutné náležitě sledovat i pacienty, kteří ukončili léčbu amiodaronem v uplynulých měsících a zahajují léčbu přípravkem OLYSIO v kombinaci se sofosbuvirem. Pro úplnou informaci viz

Souhrn údajů o přípravku (SPC). Interakce: Primární enzym, který se účastní biotransformace simepreviru je CYP3A4 a další léčivé přípravky mohou mít klinicky významné účinky na farmakokinetiku simepreviru prostřednictvím CYP3A4. Proto se nedoporučuje současné podávání přípravku OLYSIO s látkami, které jsou středními nebo silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4. Jaterní vychytávání simepreviru je zprostředkováno OATP1B1. Inhibitory OATP1B1 mohou vyvolat mírné zvýšení plazmatických koncentrací simepreviru. Koncentrace ledipasviru a simepreviru jsou zvýšené, pokud je simeprevir podáván současně s ledipasvirem. Současné podávání se nedoporučuje. Pro úplnou informaci viz Souhrn údajů o přípravku (SPC). Fertilita, těhotenství a kojení: Odpovídající a dobře kontrolované studie se simeprevirem u těhotných žen nejsou k dispozici. Přípravek OLYSIO by měl být používán v těhotenství nebo u žen ve fertilním věku pouze tehdy, pokud předpokládaný přínos léčby převýší riziko. Pacientky ve fertilním věku musí používat účinnou formu antikoncepce. Není známo, zda se simeprevir nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Je třeba se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/zastavit léčbu přípravkem OLYSIO při zvážení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: OLYSIO nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nežádoucí účinky: *Bezpečnostní profil simepreviru je u pacientů s infekcí HCV genotypu 4 a infekcí HCV genotypu 1 srovnatelný, pokud se podává buď v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem nebo v kombinaci se sofosbuvirem.*Simeprevir v kombinaci se sofosbuvirem: Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (incidence * 5% po 12 nebo 24 týdnech léčby) byla vyrážka, svědění, zácpa a fotosenzitivní reakce. Simeprevir v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem: Během prvních 12 týdnů léčby byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (incidence * 5 %) nauzea, vyrážka, pruritus, dyspnoe, zvýšení hladiny bilirubinu a fotosenzitivní reakce. Ukončení léčby simeprevirem v důsledku nežádoucích účinků nastalo u 0,9 % pacientů léčených simeprevirem s peginterferonem alfa a ribavirinem. *Zvýšení hladiny bilirubinu není spojeno s žádným nežádoucím bezpečnostním nálezem na játrech. Nicméně dekompenzace jater a selhání jater, byly hlášeny z postmarketingového sledování během kombinované léčby s přípravkem OLYSIO. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Druh obalu: Matný promačkávací blistr obsahující 7 tobolek. Velikost balení: 7 nebo 28 tobolek. Na trh nemusí být uvedeny všechny velikosti balení. Doba použitelnosti: 2 roky. Držitel rozhodnutí o registraci: Janssen Cilag International NV, Beerse, Belgie. Registrační čísla: EU/1/14/924/001 (7 tobolek), EU/1/14/924/002 (28 tobolek). Datum revize textu: 08/2016. Přípravek je vázán na lékařský předpis a je hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Dříve, než začnete přípravek předepisovat, seznamte se, prosím, s úplnou informací o přípravku (SPC), která je dostupná na vyžádání. Úplná informace o přípravku je k dispozici v Souhrnu údajů o přípravku nebo na adrese: Janssen-Cilag s.r.o., Karla Engliše 3201/6, 150 00 Praha 5, Tel: +420 227 012 254, fax: +420 227 012 328; www.janssen.com Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny také na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) http://www.ema.europa.eu. ***Všimněte si, prosím, změn v informacích o léčivém přípravku. * vyléčení z hepatitidy C bylo deﬁnováno jako setrvalá virologická odpověď (SVR) s nedetekovatelnou hladinou HCV RNA (< 25 IU/ml) na konci léčby a 24 týdnů po plánovaném ukončení léčby (EOT) ve studii fáze IIb a HCV RNA < 25 IU/ml nebo nedetekovatelná 12 týdnů po plánovaném EOT ve studii fáze lll ** peginterferon alfa a ribavirin Reference: 1. Souhrn údajů o přípravku Olysio 150 mg tvrdé tobolky, datum revize: 08/2016 2. Jacobson IM, et al. Hepatology. 2013; 58 (Supp 1): 756A–757A. Abstract 1122. 3. Forns X et al, Gastroenterology, 2014, epub. http://dx.doi.org/10.1053/j. gastro.2014. 02. 051. 4. Zeuzem S, et al, Gastroenterology, 2014, epub. http://dx.doi.org/10.1053/j. gastro.2013. 10. 058. 5. Dieterich D, et al. CROI 2014. Oral abstract 24. 6. Moreno C, et al. EASL 2014. Poster P1319. 7. Sulkoski M et al. J Hepatol. 2014; 60: S1–22. Oral presentation O7. 8. Lawitz E et al. J Hepatol. 2014; 60: S523–S537. Abstract O165.

PHCZ/OLYS/0416/0004(1)

Hereditárny Gastrointestinální angioedém onkologie: ako príčina přehledová bolestí brucha práce

doi:

/amgh

Současné principy screeningu kolorektálního karcinomu – od oportunního k populačnímu screeningovému programu Current principles of colorectal cancer screening – from opportunistic screening to a population-based screening program T. Grega , O. Májek , O. Ngo , N. Král , B. Seifert , L. Dušek , M. Zavoral , Š. Suchánek Interní klinika . LF UK a ÚVN – VFN v Praze Institut biostatistiky a analýz, LF a PřF MU, Brno Ústav všeobecného lékařství, . LF UK v Praze

Článek lze stáhnout zde:

http:

Informace o stahování QR kódů naleznete na: www.qr-kody.cz/qr-ctecka

Souhrn: Kolorektální karcinom (CRC – colorectal cancer) je druhou nejčastější příčinou úmrtí na maligní onemocnění ve světě. Ročně je v ČR nově diagnostikováno přibližně pacientů s tímto karcinomem a kolem nemocných na něj zemře. Vzhledem k povaze onemocnění lze jeho vzniku účinně předcházet pomocí screeningových vyšetření. Národní screeningový program CRC v ČR probíhá již od roku a je zaměřen na asymptomatické jedince ve věku nad let. V roce bylo zavedeno adresné zvaní cílové populace na screening CRC. Mezi základní screeningové metody patří testy na okultní krvácení do stolice (TOKS) a kolonoskopie. I když je kolonoskopie považována za zlatý standard vyšetření tlustého střeva, compliance asymptomatických jedinců k tomuto vyšetření je nižší než doporučovaných %. Jednou z příčin může být invazivita tohoto vyšetření. Z toho důvodu jsou s výhodou využívány neinvazivní TOKS. V současnosti jsou dále hledány další alternativní screeningové metody – méně invazivní, s vysokou senzitivitou a akceptované širokou veřejností. Patří mezi ně DNA testování stolice, sigmoideoskopie, CT kolonografie a kapslová kolonoskopie. V článku je souhrnně představen vývoj epidemiologie CRC, alternativní možnosti screeningového vyšetření a výsledky Národního screeningového programu CRC vč. adresného zvaní. Klíčová slova: kolorektální karcinom – epidemiologie – intervalový karcinom – populační screening – kolonoskopie – testy na okultní krvácení do stolice – CT kolonografie – kapslová kolonoskopie Summary: Colorectal cancer (CRC) is the second leading cause of death from malignancy all over the world. Annually, approximately , patients are newly diagnosed with this cancer and about , patients die because of this disease in the Czech Republic. Due to the nature of the disease, it can be prevented by various screening methods. The National Czech CRC screening program has been running since and is focused on asymptomatic individuals aged over years. In , the program began to send personal invitations to the CRC screening target population. The basic screening methods include the fecal occult blood test and colonoscopy. While colonoscopy is considered to be the gold standard, compliance in asymptomatic individuals for this procedure is less than the recommended %. One reason for this might be the invasiveness of this examination. Therefore, non-invasive fecal occult blood tests are used. New alternative screening methods are being sought that are less invasive with high sensitivity and adequate acceptance by the general population. Such methods are DNA stool tests, sigmoidoscopy, computed tomography colonography, and capsule colonoscopy. In this article, CRC epidemiology, alternative screening examinations, and the results of the national CRC screening program (including personal invitations) are discussed. Key words: colorectal cancer – epidemiology – interval cancer – population screening – colonoscopy – fecal occult blood test – CT colonography – capsule colonoscopy

Úvod Kolorektální karcinom (CRC – colorectal cancer) patří celosvětově mezi maligní onemocnění s vysokou inci-

dencí, každoročně postihuje přibližně , mil. jedinců na celém světě a tvoří téměř % všech nádorů [ ]. Incidence zůstává vysoká zejména v oblastech

střední Evropy. V roce bylo v ČR diagnostikováno nových případů CRC a osob na toto onemocnění zemřelo [ ]. U mužů je incidence i mor-

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 383– 392

Hereditárny Současné principy angioedém screeningu ako príčina kolorektálního bolestí brucha karcinomu – od oportunního k populačnímu screeningovému programu

0,0

10,0

ASR (W) 20,0 30,0

Slovensko Maďarsko Dánsko Nizozemsko Česká republika Norsko Slovinsko Belgie Irsko Itálie Španělsko Chorvatsko Srbsko Malta Portugalsko Bulharsko Lucembursko Německo Velká Británie Francie Švýcarsko Švédsko Island Moldavsko Černá Hora Estonsko Polsko Rumunsko Rakousko Kypr Rusko Bělorusko Makedonie Lotyšsko Finsko Ukrajina Litva Bosna a Hercegovina Řecko Albánie

40,0

50,0

Česká republika sousední země ostatní evropské země Pořadí České republiky: 5. ASR (W) – počet nově diagnostikovaných nádorů na 100 000 osob věkově standardizovaný na světový věkový standard

Graf . Porovnání incidence CRC v Evropě dle [ ]. Graph . Comparison of the CRC incidence in Europe according to [ ].

Vývoj incidence a mortality 90

počet na 100 000 osob

Epidemiologie CRC

incidence mortalita

70 60 50 40 30 20 10

19 77 19 79 19 81 19 83 19 85 19 87 19 89 19 91 19 93 19 95 19 97 19 99 20 01 20 03 20 05 20 07 20 09 20 11 20 13

rok

Graf . Epidemiologie CRC v ČR dle [ ]. Graph . Epidemiology of CRC in the Czech Republic according to [ ].

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 383– 392

talita CRC vyšší než u žen. Onemocnění typicky postihuje muže i ženy v produktivním věku, mezi a let věku. Mezi nejčastější ovlivnitelné rizikové faktory patří špatné stravovací návyky a nízká fyzická aktivita s nadměrnou tělesnou hmotností [ ]. Hlavním neovlivnitelným rizikovým faktorem je věk nad let. Mezi další neovlivnitelné rizikové faktory patří pozitivní rodinná anamnéza, přítomnost hereditárních polypózních syndromů a nespecifických střevních zánětů. Naprostou většinu všech CRC (cca – %) tvoří sporadická forma onemocnění způsobená akumulací genetických mutací v epitelových buňkách tlustého střeva. Proces kancerogeneze probíhá nejčastěji cestou adenomového polypu a vznik invazivního karcinomu touto cestou trvá přibližně – let. Odhaduje se, že přibližně , – , % pokročilých adenomů ročně progreduje do CRC [ ]. Kromě konvenční adenomové cesty může vznik CRC probíhat i cestou pilovitých lézí (tzv. serrated polypů), které mají jiné biologické vlastnosti a jsou zodpovědné za – % případů CRC. Vzhledem k tomu, že nejsilnějším rizikovým faktorem CRC zůstává věk, probíhá v ČR Národní program screeningu CRC, který je zaměřen na bezpříznakové jedince ve věku nad let.

Státy střední Evropy vykazují celosvětově nejvyšší hodnoty incidence a mortality CRC, přičemž ČR obsazuje dlouhodobě přední příčky. Zatímco v letech – obsazovala ČR druhé místo v incidenci CRC v Evropě, dle nejnovějších dat z roku došlo k posunu ČR na páté místo v incidenci za Slovenskem, Maďarskem, Dánskem a Nizozemskem (graf ) [ ]. Tento pozitivní jev je bezpochyby také důsledkem efektivního screeningového programu CRC v ČR. Dalším pozitivním důsledkem screeningu je zlom v narůstající incidenci CRC v ČR, která měla stoupající tendenci až do roku [ ]. V období

Současné principy screeningu kolorektálního karcinomu – od oportun Hereditárny ního k populačnímu angioedémscreeningovému ako príčina bolestí programu brucha

Vývoj záchytu stadií onemocnění

TNM 2. vydání

TNM 3. vydání

TNM 4. vydání

Sporadický CRC se vyznačuje dlouhou dobou vývoje s progresí od nezhoubného časného adenomu do invazivního karcinomu v trvání přibližně – let. Díky této charakteristice představuje screening CRC nejvýhodnější nástroj k ovlivnění incidence a zejména mortality tohoto onemocnění. V ČR je screening CRC zaměřen na asymptomatické jedince ve věku nad let s negativní rodin nou nebo osobní anamnézou CRC, bez dědičných polypózních syndromů a bez chronických

TNM TNM 6. vydání 7. vydání

19 77 19 79 19 81 19 83 19 85 19 87 19 89 19 91 19 93 19 95 19 97 19 9 20 9 01 20 03 20 0 20 5 07 20 09 20 11 20 13

rok stadium onemocnění 1

počet za období 1977–2013 (n = 241 365)

neuvedeno objektivně

neuvedeno bez vysvětlení

Zdroj dat: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR.

Graf . Podíl klinických stadií CRC. Graph . Clinical stages of CRC. zánětlivých střevních onemocnění. K dispozici jsou různé možnosti screeningového testování.

Screeningové metody Screening CRC

TNM 5. vydání

dělení do stadií není definováno

100

procentní podíl (%)

– pozorujeme postupný pokles incidence CRC o , %. Ještě větší rozdíl je patrný v poklesu mortality CRC došlo v ČR, kdy v letech – k poklesu o , % (graf ). S tímto pozitivním trendem souvisí kontinuální nárůst prevalence (počet žijících osob s CRC), která dosáhla v roce hodnoty kolem jedinců (nárůst o , % v porovnání s rokem ). Prevalence kontinuálně narůstá a předpokládá se, že v roce bude představovat hodnotu osob. Nepříznivé výsledky zůstávají v zastoupení jednotlivých stadií CRC. Poslední data z roku naznačují setrvale vysokou incidenci CRC ve stadiu III a IV (více než % všech případů) (graf ) [ ]. K lepším výsledkům léčby CRC přispívá nejen časný záchyt, ale i úspěšnější péče o diagnostikované pacienty – zatímco v ledosahovalo pětileté retech – lativní přežití u pacientů s CRC ve stadiu I %, dosahuje současné pětileté relativní přežití v období – téměř % [ ]. Dále se objevuje nový trend rostoucí incidence CRC jako dalšího primárního nádoru u onkologických pacientů, což naopak systém péče o tyto pacienty významně zatěžuje a představuje další velkou výzvu pro systém časného záchytu. Zatímco v období do roku představovaly další primární nádory – % z celkového počtu CRC, v období – je to již , % ze všech diagnostikovaných CRC [ ].

Existuje mnoho screeningových metod, které můžeme rozdělit na dva hlavní typy – testování stolice anebo provedení endoskopického, případně radiologického vyšetření. Testování stolice zahrnuje kromě konvenčních testů na okultní krvácení do stolice (TOKS; guajakové (gTOKS) nebo imunochemické (FIT – faecal immunochemical tests)) také nové testy na přítomnost DNA mutací ve stolici (DNA fekální testy). Tyto DNA testy jsou založené na detekci specifických změn v DNA buněk, které se do stolice

uvolňují z prekancerózních nebo nádorových lézí [ ]. Endoskopické a radiologické screeningové metody zahrnují optickou kolonoskopii, flexibilní sigmoideoskopii (FS), CT kolonografii a v poslední době také kapslovou kolonoskopii. Tyto metody jsou založené na přímé nebo radiografické vizualizaci sliznice tlustého střeva.

Guajakové testy na okultní krvácení Tyto testy jsou zaměřené na detekci krve ve stolici prostřednictvím peroxidázové reakce s hemoglobinem (Hb). Po mnoho let byly gTOKS jedinou screeningovou metodou CRC. Efektivita této screeningové metody byla podpořena silnými důkazy z prospek-

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 383– 392

Hereditárny Současné principy angioedém screeningu ako príčina kolorektálního bolestí brucha karcinomu – od oportunního k populačnímu screeningovému programu

tivní randomizované kontrolované studie (Minnesota Colon Cancer Control Study), kdy při jednoletém intervalu používání gTOKS došlo ke snížení mortality na CRC o % a při dvouletém intervalu o – % [ ]. Metaanalýza tří randomizovaných studií prokázala snížení mortality při opakovaném použití gTOKS o % [ ]. Kromě toho, snížení úmrtnosti při užívání gTOKS je výraznější u mužů než u žen [ ]. Mezi hlavní výhody těchto testů patří nízká cena, jednoduchá distribuce, snadné použití a stabilita v suchém stavu. Mezi hlavní nevýhody gTOKS patří nízká senzitivita (cca – %) a nutnost odebrání aspoň tří různých vzorků stolice [ ]. Další potenciální nevýhodou gTOKS je skutečnost, že hem není specifický pouze pro člověka. Vzhledem k tomu může být přítomna falešně pozitivní peroxidázová reakce s hemem obsaženým v živočišné potravě nebo při krvácení z horní části trávicího traktu. Současně může být přítomna i falešně negativní peroxidázová reakce po užití vitaminu C nebo jiných antioxidantů. Nicméně, dle nových randomizovaných studií porovnávajících gTOKS a FIT ve screeningových podmínkách byla prokázána podobná míra falešně pozitivních výsledků pro obě metody [ , ]. Je to způsobeno tím, že gTOKS mají téměř nulovou falešnou pozitivitu, ale nízkou senzitivitu (cca %). Problémem kvalitativních FIT je nižší specificita, která je ale vyvážena vyšší senzitivitou a vyšší compliance pacientů. Zahájením kvantitativních FIT s měřením koncentrací Hb ve stolici lze dosáhnout srovnatelné specificity v porovnání s gTOKS při vyšší senzitivitě (čím vyšší cut-oﬀ, tím vyšší specificita). Rutinní provádění gastroskopie u pacientů s pozitivním gTOKS a negativní kolonoskopií není doporučováno [ ].

Imunochemické testy na okultní krvácení Jedná se o testy na bázi protilátek, které se cíleně vážou na globinovou

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 383– 392

složku Hb. Na trhu jsou k dispozici jak kvantitativní testy, tak kvalitativní FIT. Kvalitativní testy poskytují pozitivní nebo negativní výsledek testu, zatímco kvantitativní testy dokážou poskytnout aktuální koncentraci Hb ve vzorku stolice, což umožňuje stanovení hodnoty cut-off vhodné pro organizaci populačního screeningu, proto je tato metoda v evropských doporučených postupech preferovaná. Mezi jejich výhody patří zejména vyšší senzitivita při obdobné specificitě v porovnání s gTOKS. V americké metaanalýze zahrnující randomizovaných prospektivních studií s FIT byla prokázána jejich senzitivita % a specificita % [ ]. Vzhledem k tomu, že globin je specifická bílkovina pro lidský Hb, odpadá riziko falešné pozitivity při reakci s krví zvířecího původu z potravy. Kromě toho globin pocházející z horní části trávicího traktu je rychle degradován pasáží gastrointestinálním traktem, a proto je jeho přítomnost ve stolici specifická pro krvácení z tlustého střeva. Mezi další výhody FIT patří jednoduchost testu a vyšší compliance cílové populace. Ve dvou randomizovaných studiích z Nizozemska byla prokázána vyšší účast screeningové populace u jedinců s FIT o – % oproti jedincům s gTOKS [ , ]. I přes jejich výhodný profil mají tyto testy i určité nevýhody: . Existuje mnoho typů FIT s rozličným firemním nastavením cut-off (pozitivní hodnota Hb ve stolici indikující kolonoskopii). Mezi jednotlivými FIT existuje heterogenita (kvalitativní, semikvantitativní, kvantitativní testy), a tím značné rozdíly v jejich senzitivitě a specificitě. Kvalitativní FIT mají obecně nižší senzitivitu a specificitu v porovnání s kvantitativními FIT. Stanovení cut-off hodnoty ovlivňuje senzitivitu a specificitu FIT. Čím je cut-off vyšší, tím je senzitivita nižší, ale specificita testu vyšší. . Vzhledem k postupné degradaci globinu z orální části trávicího traktu

může mít FIT menší senzitivitu pro léze v proximální části tlustého střeva. V německé prospektivní studii byla prokázána vyšší senzitivita ( %) pro levostranné léze v porovnání s pravostrannými lézemi ( vs. %; p = , ) [ ]. . Výsledky FIT jsou závislé na teplotě okolního prostředí a době přesunu do laboratoře. Dle některých autorů může dojít ke ztrátám až % Hb během hod při teplotě °C [ ]. . Další nevýhodou je jejich cena a nedostatečná standardizace cut-off mezi různými FIT testy. Většina studií preferuje cut-oﬀ hodnotu v rozng/l [ ]. mezí –

DNA fekální testy Testování nádorové DNA ve stolici představuje atraktivní screeningovou metodu pro detekci CRC a jeho prekurzorů (adenomů). Na rozdíl od detekce intermitentního skrytého (okultního) krvácení z pokročilé kolorektální neoplazie (podstata TOKS) jsou tyto DNA testy zaměřené na detekci abnormálních změn v DNA buněk ve vzorku stolice, které jsou asociovány s výskytem kolorektální neoplazie. Základem tohoto testování je předpoklad, že se na vzniku CRC podílí akumulace genetických mutací. V letech a proběhly dvě velké studie [ , ] porovnávající DNA testování stolice s TOKS na detekci kolorektální neoplazie, které ukázaly jen slabou senzitivitu DNA testů. Významným pokrokem bylo zavedení stabilizačních pufrů, využití kombinace jednotlivých genetických markerů a senzitivnějších analytických metod, které vedly ke zvýšení senzitivity DNA testů na detekci kolorektální neoplazie [ ]. V současnosti jsou v USA k dispozici kombinované testy DNA ve stolici, tzv. multitarget stool DNA tests, hodnotící více genetických markerů vč. imunochemického měření množství lidského Hb ve stolici při jednom vyšetření. Mezi hlavní monitorované genetické změny patří aberantně metylované promotorové

Současné principy screeningu kolorektálního karcinomu – od oportun Hereditárny ního k populačnímu angioedémscreeningovému ako príčina bolestí programu brucha

oblasti genů BMP a NDRG , mutace genu KRAS a β-actin (referenční gen pro množství lidské DNA). Před odběrem vzorku stolice není nutná speciální dieta nebo omezení medikace. Stolice se po odebrání musí v laboratoři homogenizovat spolu se stabilizačním pufrem a následně zmrazit na – °C ihned po obdržení. V roce byla publikovaná další americká studie porovnávající kombinovaný DNA test stolice s FIT v detekci kolorektální neoplazie ve screeningové populaci [ ]. Do studie bylo zapojeno pacientů s běžným rizikem kolorektální neoplazie. Byla prokázána vyšší senzitivita DNA testů v detekci jak CRC ( , vs. , %), tak pokročilé kolorektální neoplazie; adenom s vysokým stupněm dysplazie (HGD – high-grade dysplazia) ( , vs. , %) nebo pilovitý přisedlý adenom ≥ cm ( , vs. , %). Nicméně specificita DNA testů byla nižší v porovnání s FIT testy ( , vs. , %). Senzitivita DNA testů byla vyšší v porovnání s FIT u CRC prvních tří stadií, která jsou považována za potenciálně kurabilní ( , vs. , %). Senzitivita DNA testů pozitivně korelovala s velikostí kolorektální léze a byla vyšší u pokročilých kolorektálních lézí v distální části tlustého střeva. Kombinovaný „multitarget“ test stolice zahrnující DNA testování vč. imunochemického měření Hb ve stolici má vyšší senzitivitu pro detekci CRC nebo pokročilé kolorektální neoplazie než komerčně používaný FIT u screeningové populace. Nevýhodou je nižší specificita tohoto testování. Důvodem nižší specificity DNA testů je pravděpodobně to, že tyto testy reflektují přítomnost i malých (diminutivních) adenomů, které nejsou při kolonoskopii detekované. Jako další vysvětlení nízké specificity DNA testů je inverzní korelace specificity s věkem pacientů. Ve studii prof. Imperiale se specificita DNA testů pohybovala od , % (u jedinců ve věku – let) do , % (u jedinců starších let) [ ]. Příčinu lze hledat

v přehlédnutých lézích při kolonoskopii u starších jedinců nebo ve změnách aktivity DNA metylace u starších jedinců. Mezi nezanedbatelné nevýhody této metody patří vyšší cena a složitější transport do laboratoře.

Kolonoskopie a intervalové karcinomy Kolonoskopie je vyšetřovací metoda, která je považována za zlatý standard v diagnostice CRC. Její hlavní výhodou je schopnost vizualizace sliznice tlustého střeva v reálním čase a možnost přímého odstranění kolorektální neoplazie. Kolonoskopie je používaná jako primární screeningová metoda v některých zemích (tzv. screeningová kolonoskopie (SK)), např. v USA, Kanadě, Německu nebo Polsku [ ]. Její hlavní nevýhodou je však invazivita vyšetření spojená s dyskomfortem pacientů, která může vést k nízké adherenci populace ke screeningu. Ve většině zemí je využíván dvoustupňový screening, kdy je kolonoskopie provedena po pozitivním TOKS (tzv. TOKS pozitivní kolonoskopie). Podstoupení TOKS jako metody první volby je z kapacitních a ekonomických důvodů méně náročné v porovnání s provedením kolonoskopie jako první vyšetřovací metody. Mezi další nevýhody kolonoskopie patří nutnost střevní přípravy. Adekvátní střevní očista je esenciální při provádění první (tzv. indexové) kolonoskopie, od které se odvíjí další dispenzární kontroly. Nejsilnější důkazy o účinnosti kolonoskopie ve screeningu pochází z velké americké studie (National Polyp Study), která prokázala, že kolonoskopie s odstraněním adenomu sníží incidenci CRC o – % [ ]. Významný problém jakéhokoli screeningového programu, vč. programů zahrnujících kolonoskopii, představuje riziko intervalových karcinomů (karcinom diagnostikovaný před plánovanou dispenzární kolonoskopií nebo příštím termínem screeningu). V americké studii zahrnující pacienty po endoskopické

resekci adenomů byl diagnostikován CRC u přibližně , % pacientů během tříletého intervalu [ ]. Mezi příčiny intervalových karcinomů patří zejména přehlédnutí adenomů nebo nekompletní endoskopická resekce kolorektální neoplazie. Odhaduje se, že asi % adenomů > cm a až % adenomů ≤ mm v průměru může být přehlédnuto při kolonoskopické vyšetření, zejména v případě neadekvátní střevní přípravy [ ]. Dalším rizikovým faktorem intervalových karcinomů jsou ploché pilovité léze v pravém tračníku, které jsou obtížně vizualizovatelné v bílém světle. Výskyt intervalových karcinomů zdůrazňuje potřebu zajištění adekvátní kontroly kvality kolonoskopického vyšetření. Bylo prokázáno, že riziko CRC po preventivní kolonoskopii je nepřímo úměrné tzv. míře detekovaných adenomů (ADR – adenoma detection rate) [ ], která závisí na zkušenostech endoskopisty a kvalitě střevní přípravy. Tato asociace vedla k určení indikátorů kvality kolonoskopie, které jsou definovány dle Evropských doporučení [ ]: stupeň střevní přípravy, ADR, počet detekovaných pokročilých adenomů (aADR – advanced adenoma detection rate), počet detekovaných polypů (PDR – polyp detection rate), počet pilovitých polypů (SDR – serrated polyp detection rate), intubace céka (CIR – caecal intubation rate) a komplikace kolonoskopie (perforace, závažné krvácení).

Sigmoideoskopie FS představuje vyšetření distálního tračníku a konečníku, kde se vyskytuje přibližně % všech CRC. V porovnání s totální kolonoskopií je FS rychlejší, s menším rizikem komplikací a lépe tolerovaná pa cientem. Analgosedace není obvykle nutná a příprava spočívá v lokální aplikaci klyzmat. V případě nálezu adenomu velikosti ≥ mm, při přítomnosti vilózní složky nebo při výskytu více než tří adenomů je indikována totální kolonoskopie [ ]. Většina guidelines akceptuje používání sigmoideoskopie

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 383– 392

Hereditárny Současné principy angioedém screeningu ako príčina kolorektálního bolestí brucha karcinomu – od oportunního k populačnímu screeningovému programu

jako alternativní screeningové metody s intervalem kontrol každých pět let v případě negativního nálezu [ , ]. Velké randomizované prospektivní studie zahrnující screeningovou populaci ve věku – let s průměrným sledováním kolem let prokázaly po jednorázové screeningové FS pokles incidence CRC o – % a pokles mortality CRC o – % v porovnání s jedinci, kteří nepodstoupili žádný screening [ , ]. Tyto studie prokázaly, že jednorázové použití FS jako screeningové metody vede k přibližně dvojnásobné redukci mortality CRC v porovnání s gTOKS ve dvouletých intervalech.

vitu a % specificitu v detekci adenomů ≥ mm ve screeningové populaci [ ]. Určitou limitací kapslové kolonoskopie je absence randomizovaných studií zaměřených na detekci pilovitých lézí. Indikace k provedení kapslové kolonoskopie nejsou v současnosti standardizované. K širšímu rozšíření této metody jako screeningového vyšetření brání zejména vyšší cena (cca Kč/kapsle). V USA se kapslová kolonoskopie doporučuje v případech nekompletní kolonoskopie nebo při neochotě pacienta podstoupit optickou kolonoskopii [ ].

CT kolonografie Kapslová kolonoskopie Kapslová kolonoskopie v současnosti využívá technologicky vylepšenou druhou generaci kapsle (PillCam COLON , Given Imaging Ltd, Yoqneam, Israel). Kapsle je opatřena dvěma kamerami na obou koncích, které obsáhnou téměř ° zorného pole. Mezi její další výhody patří schopnost automaticky měnit počet fotek za minutu, tzv. adaptive frame rate, kdy se v případě zastavení kapsle sníží počet pořizovaných obrázků z /min na /min. Tím dochází k šetření baterie kapsle a zároveň se zvyšuje pravděpodobnost, že kapsle vyšetří celé tlusté střevo a konečník. Pozitivní efekt kapslové kolonoskopie ve screeningové populaci byl prokázán v irské prospektivní studii, kdy senzitivita a specificita v detekci kolorektální neoplazie dosahovala , resp. %, a použití kapslové kolonoskopie snížilo nutnost optických kolonoskopií až o % [ ]. Podobných výsledků dosáhla česká multicentrická prospektivní studie probíhající v letech – , která prokázala vysokou specificitu a dostatečnou senzitivitu v detekci klinicky relevantní kolorektální neoplazie ve screeningové populaci ( , resp. %) [ ]. Recentně pub likovaná americká prospektivní studie zahrnující asymptomatických jedinců prokázala % senziti-

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 383– 392

CT kolonografie (virtuální kolonoskopie) je radiografické vyšetření tlustého střeva pomocí speciálního softwaru a počítačové tomografie. Je indikována u pacientů s nekompletní kolonoskopií nebo při odmítnutí kolonoskopie pacientem. Americké sdružení gastroenterologů (ACG – American College of Gastroenterology) doporučuje v případě CT kolonografie jako screeningové metody optimální screeningový interval pět let [ ]. Naproti tomu sdružení amerických specialistů (USPSTF – US Preventive Health Task Force) se k tomuto intervalu screeningu vyjadřuje zdrženlivě vzhledem k nedostatečným důkazům v rámci medicíny založené na důkazech (Evidence-based medicine). Kolonoskopie by měla být indikována v případě nálezu léze ≥ mm anebo při nálezu více než tří lézí > mm [ ]. Francouzská multicentrická studie zahrnující pacientů, kteří podstoupili screeningovou CT kolonografii a následně kolposkopii, prokázala % senzitivitu a % specificitu při detekci polypů > mm [ ]. CT kolonografie byla schopna detekovat % lézí > mm. Mezi nevýhody CT kolonografie patří radiační zátěž, nemožnost bio psie a častý nález benigních incidentalomů, které můžou vést ke zdlouhavému vyšetřování.

Organizovaný screeningový program Nepříznivé ekonomické a sociální následky CRC lze ovlivnit správným screeningovým programem. Dle Evropských doporučení je nezbytné ke správnému fungování screeningu CRC zavedení organizovaného screeningového programu s určením screeningových intervalů a indikátorů kvality screeningového programu. Mezi krátkodobé indikátory kvality patří např. celkové pokrytí cílové populace a záchyt adenomů (karcinomů) v rámci screeningu [ ]. Obecně se uvádí, že účast cílové populace na screeningu CRC by měla být – %. Mezi dlouhodobé indikátory kvality patří snížení celkové incidence a mortality tohoto onemocnění a snížení výskytu intervalových karcinomů. Screeningový program CRC může mít formu oportunní nebo organizovanou [ ]. Oportunní forma screeningu CRC znamená, že iniciativa k provedení screeningu CRC závisí na každém jednotlivci a vychází od motivovaného lékaře, naopak organizovaný screening vychází z národní veřejně-zdravotnické politiky. Nejvyšší forma organizovaného screeningového programu je tzv. populační screening, kdy je vyžadováno, aby každá osoba splňující kritéria pro zařazení do screeningu byla identifikována a adresně pozvána ke screeningovému vyšetření ve stanoveném intervalu.

Screening CRC v ČR – od oportunního k populačnímu programu V ČR byl v roce , v pořadí druhý na světě, zahájen Národní program screeningu CRC u asymptomatických jedinců ve věku nad let. Jednalo se o oportunní screeningový program, do kterého byla zapojena část praktických lékařů a gynekologů. Díky zapojení gynekologů do screeningu CRC došlo k vzestupu celkového počtu provedených TOKS. Od roku byl zaveden Registr SK (ve správě Institutu biostatistiky a analýz Masarykovy uni-

Současné principy screeningu kolorektálního karcinomu – od oportun Hereditárny ního k populačnímu angioedémscreeningovému ako príčina bolestí programu brucha

verzity v Brně), který slouží k monitoraci kvality screeningového programu. Do registru jsou zadávány informace o provedené preventivní kolonoskopii lékaři v Centrech pro SK. Jedná se o demografické informace o pacientovi, indikace ke kolonoskopii (TOKS pozitivní nebo screeningová) a základní data o vyšetření samotném vč. mikroskopických a makroskopických nálezů. V roce byl definitivně etablován nový design Národního programu screeningu CRC ve Věstníku Ministerstva zdravotnictví (MZ) ČR Sb., kde byl stanoven obsah č. / a časové rozmezí preventivních prohlídek. Dle této vyhlášky zahrnuje screeningové vyšetření CRC TOKS od let × ročně a v případě pozitivního výsledku následuje TOKS pozitivní kolonoskopie. Od let se můžou jedinci rozhodnout buď pro pokračování v absolvování TOKS ve dvouletém intervalu, nebo přímo absolvování SK, která je v případě negativního nálezu zopakována v letém intervalu. Toto doporučení neplatí pro jedince s familiárním výskytem CRC, který nesplňuje kritéria hereditárních syndromů. Jedná se o jedince s rodinnou anamnézou CRC nebo pokročilého adenomu u příbuzného prvního stupně ve věku pod let, kdy je doporučována SK od let věku nebo let před diagnózou u jejich příbuzného. Začátkem roku došlo k postupnému nahrazování gTOKS za FIT, které jsou v současnosti dominantně využívány. Zavedením imunochemických testů, SK a zapojením ambulantních gynekologů došlo v roce k vzestupu pokrytí cílové populace na , %, nicméně v dalším průběhu byla pozorována stagnace participace jedinců na screeningu CRC. Problémem oportunního screeningového programu bylo pouze částečné pokrytí cílové populace. Největší podíl pacientů odeslaných na screeningové vyšetření byl od praktických lékařů. Participace gynekologů na screeningu byla pouze částečná. Navíc,

* 30,8

* 26,5* * 24,8 25,5 * 22,6

25 20 %

14,3 12,4 13,4 11,5 10,5

15 10 5

15,9

17,9

* 18,5

5,4

0 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

rok * Od roku 2009 je pro věkovou skupinu 50–54 let uvažován jednoletý screeningový interval TOKS. V roce 2014 tvořilo cílovou populaci 3 955 968 osob.

Zdroj dat: Národní referenční centrum.

Graf . Celkové pokrytí cílové populace screeningem (muži a ženy ≥ Graph . Total screening coverage of the target population (men and women ≥ years). někteří jedinci nechodí k praktickému lékaři nebo ho vůbec nemají. Ve snaze o zvýšení adherence cílové populace ke screeningu byl v lednu změněn stávající screeningový program na populační, zavedením státem organizovaného přímého adresného zvaní. Občané jsou svými zdravotními pojišťovnami korespondenčně vyzýváni k participaci na screeningu CRC, ženy k participaci na screeningu nádorů hrdla děložního a nádorů prsu. Program zvaní je koordinován MZ ČR ve spolupráci s plátci zdravotní péče a s odbornými lékařskými společnostmi. Pojištěnec ve věku – let je zván k účasti na kolorektálním screeningu, pokud splňuje následující požadavky – nebyl léčen pro CRC, neabsolvoval v posledních třech letech TOKS či v posledních pěti letech preventivní kolonoskopii, nebyl u něj v minulosti (či min. v posledních čtyřech letech) vykázán terapeutický endoskopický či chirurgický výkon a je pojištěncem dané zdravotní pojišťovny alespoň čtyři roky. Pokud se zvaný pojištěnec do screeningu nezapojil (tzn. nebyl u něj vykázán příslušný screeningový kód), byl pozván opakovaně. Další inovací programu, zavedenou od roku , byla změna úhrady

let).

preventivních kolonoskopií (zvýšení ocenění výkonu a režie, úhrada nad rámec regulace a prodloužení času screeningového výkonu).

Výsledky populačního screeningového programu Během prvního roku působení pilotního projektu populačního screeningu CRC bylo osloveno jedinců ( , % cílové populace). Na pozvání k účasti na screeningovém programu odpověděla téměř pětina osob ( , %) absolvováním TOKS či kolonoskopie. V druhé polovině roku obdrželo pojištěnců druhý zvací dopis, na základě kterého se více než desetina ( , %) dostavila k vyšetření. Mezi faktory, které byly spojeny s nižší adherencí, patřilo mužské pohlaví a mladší věk. Zavedením adresného zvaní došlo k významnému vzestupu pokrytí cílové populace na , % (nárůst o , % oproti roku ) (graf ). Díky adresnému zvaní došlo k nárůstu počtu vyšetření TOKS o % a SK až o % v porovnání s rokem . Tento nárůst vyšetření se projevil zvýšením detekce adenomů o % a karcinomů o % v porovnání s rokem . První fáze adresného zvaní vyvolala pozitivní

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 383– 392

Hereditárny Současné principy angioedém screeningu ako príčina kolorektálního bolestí brucha karcinomu – od oportunního k populačnímu screeningovému programu

Tab. . Výsledky Národního screeningového programu CRC v letech Tab. . Results of the CRC National Screening Programme in – . Rok

Kolonoskopie

Adenomy

–

. Podíl (%)

TOKS + kolonokopie

březen celkem screeningová kolonoskopie

březen celkem celkem

Karcinomy

Podíl (%)

Zdroj dat: Registr screeningových kolonoskopií.

odezvu v cílové populaci a vedla ke zvýšenému záchytu kolorektální neoplazie ve screeningové populaci. Od zavedení Národního registru SK v roce do března bylo v rámci screeningu CRC do registru zadáno kolonoskopií (tab. ), přičemž bylo TOKS pozitivních a SK. Počet zadaných kolonoskopií v Registru SK lze porovnat s reálnou situací pomocí údajů ze zdravotních pojišťoven. Dle posledních dat z roku počty SK souhlasí s údaji pojišťoven velmi dobře. Otazníkem zůstává diskrepance mezi počty pozitivních TOKS a TOKS pozitivních kolonoskopií (počet pozitivních TOKS dle dat z pojišťoven převyšuje počet TOKS pozitivních kolonoskopií zadaných v Registru SK). V součas-

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 383– 392

nosti nelze konkluzivně říct, zda se jedná o pacienty podstupující kolonoskopii mimo systém doporučených poskytovatelů (Center pro SK) nebo se tito pacienti ztrácí ze screeningového procesu. U TOKS pozitivní kolonoskopie činil ADR v celém uvedeném období , % (celkem jedinců s adenomy) a , % u SK (celkem jedinců). V průběhu let došlo k postupnému zvyšování ADR u TOKS pozitivních kolonoskopií (z , % v roce na , % v roce ). Tento ukazatel je příznivým faktorem redukce intervalových karcinomů. Dle Evropských doporučení by ADR nemělo být nižší než %. U pacientů ( , %) byl v rámci screeningového programu nalezen karcinom. V detekci karcinomů, na rozdíl od adenomů,

je patrný sestupný trend. Dochází ke snížení podílu pacientů s CRC z , % v roce na , % v roce . Tabulka znázorňuje porovnání detekce adenomů a CRC v rámci českého screeningového programu s mezinárodními doporučeními [ ]. Z ostatních indikátorů kvality kolonoskopie je nutno zmínit, že procento úspěšných celkových kolonoskopií (caecal intubation rate) je u TOKS pozitivních kolonoskopií , , resp. , % u SK. V letech – bylo hlášeno případů perforace ( , % všech vyšetření) a závažných krvácení ( , % ze všech polypektomií). Tyto výsledky jsou obdobné jako v ostatních evropských zemích [ ] a odpovídají vysoké kvalitě kolonoskopických vyšetření.

Současné principy screeningu kolorektálního karcinomu – od oportun Hereditárny ního k populačnímu angioedémscreeningovému ako príčina bolestí programu brucha

Tab. . Srovnání detekce adenomů a CRC v rámci českého screeningového programu s doporučeními EU ( – ). Tab. . Comparison of detection of adenomas and CRC in the Czech screening programme with EU recommendations ( – ). Adenomy (%)

EU průměr (%)

CRC (%)

EU průměr (%) , – ,

TOKS + + kolonoskopie

, –

screeningová kolonoskopie

, –

EU – Evropská unie, CRC – kolorektální karcinom Zdroj dat: Registr screeningu CRC a Evropská doporučení pro screening CRC [

Horní věková hranice screeningu CRC Ve světle prodlužujícího se věku patří mezi diskutovanou problematiku screeningových programů stanovení horní věkové hranice screeningu. Organizovaný screening CRC u seniorů (≥ let) je kontroverzní a není zahrnut v doporučení Rady EU, jelikož pro tuto věkovou kategorii nejsou k dispozici jednoznačné výsledky klinických studií. Starší jedinci jsou ve vyšším riziku vzniku CRC, nicméně mají také vyšší riziko komplikací souvisejících s výkonem a střevní přípravou (dysbalance vnitřního prostředí, ledvinné nebo srdeční selhání). Nezanedbatelným faktorem je také vyšší podíl neadekvátní střevní přípravy, riziko arytmií a útlumu dechového centra během premedikace. Dle Evropských doporučení je horní věkový limit pro ukončení screeningu nastaven na let, ale definitivní rozhodnutí závisí na přání pacienta a jeho komorbiditách [ ]. Naproti tomu, Americké sdružení odborníků USPSTF doporučuje individualizaci screeningu v péči o seniory [ ]. Základními faktory, které je nutné zvážit před podstoupením seniora do screeningu, jsou předpokládaná střední délka života, komorbidity a schopnost podstoupit léčbu v případě výskytu CRC.

Závěr Organizace screeningu CRC a zvyšování jeho dostupnosti a kvality v ČR je spojeno s postupným snižováním inci-

dence a mortality tohoto onemocnění. Zavedením adresného zvaní došlo meziročně k vyššímu záchytu adenomů o % a karcinomů o %. Rozvojem screeningových vyšetřovacích metod dochází ke zvyšování záchytu prekancerózních lézí a ke zvyšování účasti cílové populace. Kromě klasického TOKS a endoskopických metod lze uvažovat o alternativních screeningových modalitách, jakými jsou kapslová kolonoskopie či CT kolonografie. Zavádění těchto metod v organizovaném screeningu CRC není zatím dostatečně podloženo vědeckými důkazy, dosavadní studie však naznačují jejich potenciální význam v diagnostice CRC, a tedy i ve screeningovém procesu.

Literatura . Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN . Int J Cancer ; ( ): E –E . doi: . /ijc. . . Dušek L, Májek O, Mužík J et al. Epidemiologie a populační screening nádorů tlustého střeva a konečníku v České republice na podkladě nově dostupných dat. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . /amgh . . Boyle T, Keegel T, Bull F et al. Physical activity and risks of proximal and distal colon cancers: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst ; ( ): – . doi: . /jnci/djs . . Brenner H, Hakulinen T. Maximizing the benefits of model-based period analysis of cancer patient survival. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev ; ( ): – . . Dušek L, Mužík J, Kubásek M et al. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice [online]. Dostupné z: www.svod.cz.

. Pavlík T, Májek O, Büchler T et al. Trends in stage-specific population-based survival of cancer patients in the Czech Republic in the period – . Cancer Epidemiol ; ( ): – . doi: . /j. canep. . . . . Carroll MR, Seaman HE, Halloran SP. Tests and investigations for colorectal cancer screening. Clin Biochem ; ( – ): – . doi: . /j.clinbiochem. . . . . Mandel JS, Bond JH, Church TR et al. Reducing mortality from colorectal cancer by screening for fecal occult blood. Minnesota Colon Cancer Control Study. N Engl J Med ; ( ): – . . Hewitson P, Glasziou P, Irwig L et al. Screen ing for colorectal cancer us ing the faecal occult blood test, Hemoccult. Cochrane Database Syst Rev ; : CD . . Shaukat A, Mongin SJ, Geisser MS et al. Long-term mortality after screening for colorectal cancer. N Engl J Med ; ( ): – . doi: . /NEJMoa . . van Rossum LG, van Rijn AF, Laheij RJ et al. Random comparison of guaiac and immunochemical fecal occult blood tests for colorectal cancer in a screening population. Gastroenterology ; ( ): – . doi: . /j.gastro. . . . . Hol L, van Leerdam ME, van Ballegooijen M et al. Screening for colorectal cancer: randomised trial comparing guaiac-based and immunochemical faecal occult blood testing and flexible sigmoidoscopy. Gut ; ( ): – . doi: . /gut. . . . Allard J, Cosby R, Del Giudice ME et al. Gastroscopy following a positive fecal occult blood test and negative colonoscopy: systematic review and guideline. Can J Gastroenterol ; ( ): – . . Lee JK, Liles EG, Bent S et al. Accuracy of fecal immunochemical tests for colorectal cancer: systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med ; ( ): . doi: . /M . . Haug U, Kuntz KM, Knudsen AB et al. Sensitivity of im munochemical faecal occult blood testing for detecting leftvs right-sided colorectal neoplasia. Br J Cancer ; ( ): – . doi: . /bjc. . . . Guittet L, Guillaume E, Levillain R et al. Analytical comparison of three quantitative immunochemical fecal occult blood tests for colorectal cancer screening. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev ; ( ): – . doi: . / .EPI- . . Nakama H, Zhang B, Zhang X. Evaluation of the optimum cut-oﬀ point in immunochemical occult blood test ing in screening for colorectal cancer. Eur J Cancer ; ( ): – .

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 383– 392

Hereditárny Současné principy angioedém screeningu ako príčina kolorektálního bolestí brucha karcinomu – od oportunního k populačnímu screeningovému programu

. Ahlquist DA, Sargent DJ, Loprinzi CL et al. Stool DNA and occult blood testing for screen detection of colorectal neoplasia. Ann Intern Med ; ( ): – . . Imperiale TF, Ransohoﬀ DF, Itzkowitz SH et al. Fecal DNA versus fecal occult blood for colorectal-cancer screen ing in an average-risk population. N Engl J Med ; ( ): – . . Itzkowitz S, Brand R, Jandorf L et al. A simplified, noninvasive stool DNA test for colorectal cancer detection. Am J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . /j. . . .x. . Kaminski MF, Regula J, Kraszewska E et al. Quality indicators for colonoscopy and the risk of interval cancer. N Engl J Med ; ( ): – . doi: . /NEJMoa . . Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN et al. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med ; ( ): – . . Robertson DJ, Greenberg ER, Beach M et al. Colorectal cancer in patients under close colonoscopic surveillance. Gastroenterology ; ( ): – . . van Rijn JC, Reitsma JB, Stoker J et al. Polyp miss rate determined by tandem colonoscopy: a systematic review. Am J Gastroenterol ; ( ): – . . Rogal SS, Pinsky PF, Schoen RE. Relationship between detection of adenomas by flexible sigmoidoscopy and interval distal colorectal cancer. Clin Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . doi: . /j. cgh. . . . . Kuipers EJ, Rösch T, Bretthauer M. Colorectal cancer screening – optimizing current strategies and new directions. Nat Rev Clin Oncol ; ( ): – . doi: . /nrclinonc. . .

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 383– 392

. El Zoghbi M, Cummings LC. New era of colorectal cancer screening. World J Gastrointest Endosc ; ( ): – . doi: . /wjge.v .i . . . Segnan N, Patnick J, von Karsa L et al. European guidelines for quality assurance in colorectal cancer screening and diagnosis. st ed. Luxembourg: Publications Office of the European Union . . Atkin WS, Edwards R, Kralj-Hans I et al. Once-only flexible sigmoidoscopy screening in prevention of colorectal cancer: a multicentre randomised controlled trial. Lancet ; ( ): – . doi: . /S ( ) -X. . Segnan N, Armaroli P, Bonelli L et al. Once-only sigmoidoscopy in colorectal cancer screening: follow-up findings of the Italian Randomized Controlled Trial – SCORE. J Natl Cancer Inst ; ( ): – . doi: . /jnci/djr . . Holleran G, Leen R, O’Morain C et al. Colon capsule endoscopy as possible filter test for colonoscopy selection in a screening population with positive fecal immunology. Endoscopy ; ( ): – . doi: . /s. . Zavoral M, Májek O, Tachecí I et al. Porovnání účinnosti kolonické kapslové endoskopie a kolonoskopie v detekci polypů a karcinomů tlustého střeva a konečníku – multicentrická, prospektivní, cross-over studie. Gastroent Hepatol ; ( ): – . . Rex DK, Adler SN, Aisenberg J et al. Accuracy of capsule colonoscopy in detecting colorectal polyps in a screening population. Gastroenterology ; ( ): – . doi: . /j.gastro. . . . . Gandon Y. Screening for colorectal cancer: the role of CT colonography. Diagn Interv Imaging ; ( ): – . doi: . /j.diii. . . .

. Heresbach D, Djabbari M, Riou F et al. Accuracy of computed tomographic colonography in a nationwide multicentre trial, and its relation to radiologist expertise. Gut ; ( ): – . doi: . /gut. . . . Zavoral M, Suchanek S, Zavada F et al. Colorectal cancer screening in Europe. World J Gastroenterol ; ( ): – . . Wilson JA. Colon cancer screening in the elderly: when do we stop? Trans Am Clin Climatol Assoc ; : – . Práce byla podpořena granty PRVOUK-P /LF / a MO . Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: . . Přijato/Accepted: . . MUDr. Tomáš Grega Interní klinika . LF UK a ÚVN – VFN v Praze U Vojenské nemocnice Praha tomas.grega@uvn.cz

Hereditárny Gastrointestinální angioedém ako onkologie: príčina původní bolestí brucha práce

doi:

/amgh

csgh.info

Souhrn: Během let trvání screeningu kolorektálního karcinomu v ČR získaly obě klíčové odbornosti, praktičtí lékaři a gastroenterologové, mnoho zkušeností. Mezioborové spolupráci dosud v literatuře nebyla věnována potřebná pozornost, a to lokálně ani v mezinárodním měřítku. Tento článek je věnován různým aspektům spolupráce mezi praktickými lékaři a gastroenterology, s důrazem na aktuální problém kolonoskopických kapacit ve screeningu v pozadí probíhajícího adresného zvaní. Metodika: Data byla získána telefonickým průzkumem, který proběhl v dubnu . Byla zjišťována délka čekací doby na screeningovou kolonoskopii v gastroenterologických centrech pro screeningovou kolonoskopii. Průzkum byl zaměřen na zjištění rozdílů mezi regiony, resp. mezi ambulantním a nemocničním sektorem. Výsledky: K dispozici máme data ze gastroenterologických center pro screeningovou kolonoskopii. Průměrná čekací doba ze všech oslovených center byla dnů. V Čechách byla čekací doba v průměru delší ( , dne) než na Moravě ( dnů). Ostatní rozdíly (nemocnice vs. ambulance, regionální rozdíly) nebyly statisticky významné. Závěr: Délka čekací doby komplikuje mezioborovou spolupráci a ohrožuje funkčnost screeningu kolorektálního karcinomu v ČR. Situace vyžaduje opatření, a to odborně technické (zvýšení cut-off) i organizační (zvýšení kolonoskopických kapacit). Klíčová slova: screening – praktický lékař – konoloskopie – kolorektální karcinom – centrální zvaní Summary: General practitioners and gastroenterologists have gained a lot of experience in colorectal cancer screening in the Czech Republic over the last years. However, interdisciplinary collaboration in the literature has not yet been given the attention it deserves, either locally or internationally. This article focuses on the various aspects of collaboration between general practitioners and gastroenterologists, with an emphasis on the limited capacity of colonoscopic centers in newly-established population screening with central invitation. Method: The aim of the study was to explore waiting times for colonoscopy at centers accredited for colonoscopy screening between regions, and between outpatient clinics and hospital centers. The study was conducted in April and the data were collected from a telephone survey. Results: We collected data from centers. The average waiting time at all the surveyed screening centers was days. The average waiting time was longer ( . days) in Bohemia than in Moravia ( days). Other differences (hospital vs. out-patient clinic, and regional differences) were not statistically significant. Conclusion: The length of the waiting time complicates interdisciplinary collaboration and endangers the optimal functioning of colorectal cancer screening in the Czech Republic. The situation requires technical (increase in cut-off) and organizational (increase in the capacity of colonoscopic centers) measures. Key words: screening – general practitioner – colonoscopy – colorectal cancer – central invitation

Úvod ČR zaujímá ve screeningu kolorektálního karcinomu (CRC – colorectal cancer) významné místo, a to nejen s ohledem na epidemiologická data,

ale také s ohledem na zkušenosti se screeningovým programem [ – ]. Jako druhá země na světě jsme zavedli screeningový program na národní úrovni, jako jedna z prvních zemí jsme

uvedli do programu imunochemické testy a v oportunní formě programu jsme dosáhli relativně vysoké účasti. Zavedením adresného zvaní pro občany nenavštěvující screening od ledna

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 393– 397

Hereditárny angioedém Mezioborová spolupráceako ve screeningu príčina bolestí kolorektálního brucha karcinomu. Čekací doba na kolonoskopii

jsme se připojili k Velké Británii, Nizozemsku, Francii, Finsku a Slovinsku – zemím, které díky systému individuálního zvaní dosahují účasti nad % cílové populace. Ve výše uvedených zemích, s výjimkou Francie [ ], na rozdíl od našeho programu, nejsou praktičtí lékaři (PL) do screeningu zapojeni [ , ]. Vyšetřovací kity testu na okultní krvácení (TOKS) jsou rozesílány buď přímo se zvacím dopisem, nebo následně. Pro tuto organizaci screeningu hovoří vyšší dosahovaná účast v reálně probíhajících programech, jistota jednotného přístupu k informaci o screeningu, úleva zatížení PL a výhoda pro občany, kteří v souvislosti se screeningem nemusí k lékaři. Naopak role PL ve screeningu, jak je zakotvena v ČR, je podporována poskytováním vyrovnaných informací o screeningu občanům. Napomáhá správné identifikaci pacientů vhodných pro screening, dává možnost vydávat a vyhodnocovat test v prostředí, kde je poskytována péče, a reagovat na výsledek, negativní nebo pozitivní. Roli PL ve zvyšování účasti ve screeningu podporují také data z evropských studií [ – ]. PL kromě zajišťování účasti, poskytování informací, distribuce a vyhodnocování TOKS odpovídají za přípravu a odeslání pacienta s pozitivním testem na kolonoskopii, za další komunikaci

Tab. . Deskriptivní statistiky čekací doby na kolonoskopické vyšetření. Tab. . Descriptive statistics of waiting time for colonoscopy. Čekací doba průměr

směrodatná odchylka

minimum

. kvartil

medián

. kvartil

maximum

nezastiženi zastiženi

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 393– 397

výsledků vyšetření a podporu následného sledování na gastroenterologii. Rostoucí účast ve screeningu, jako důsledek zavedení adresného zvaní, provází vyšší nároky pro všechny zúčastněné strany ve screeningovém programu. PL i gastroenterologové řeší celou řadu specifických otázek aktuálního provádění a dalšího rozvoje screeningu, nicméně shodně vnímají vzájemnou komunikaci a funkční spolupráci jako zásadní předpoklad efektivity screeningu. Světová literatura této oblasti nevěnuje potřebnou pozornost, a to lokálně ani v mezinárodním měřítku. Autoři se v této práci zabývají různými aspekty spolupráce mezi PL a gastroenterology s důrazem na aktuální problém kolonoskopických kapacit ve screeningu v pozadí probíhajícího adresného zvaní. Před zavedením adresného zvaní byla nejvíce diskutovanou oblastí kapacita gastroenterologických center pro screeningovou kolonoskopii (dále centra), a tedy čekací doba na kolonoskopické vyšetření. Očekávalo se její výrazné prodloužení [ ]. V roce jsme provedli průzkum s ohledem na tuto problematiku, která měla ukázat, zda byly obavy opodstatněné.

Metodika Délka čekací doby na screeningovou kolonoskopii v centrech byla zjišťována formou telefonického průzkumu. Telefonický průzkum prováděla jedna osoba z pozice pacienta během dvou po sobě jdoucích dnů v dubnu v roce . V rámci telefonického rozhovoru jsme se dotazovali na první možný termín na screeningovou kolonoskopii. Průzkum byl dále zaměřen na zjištění rozdílů mezi regiony, resp. mezi ambulantním a nemocničním sektorem. Analýza dat byla provedena na softwaru STATISTICA . Pro zjištění rozdílu čekací doby mezi centry s ambulantním lékařem a nemocnicí byl použit dvouvýběrový t-test. Pro zjištění rozdílu mezi jednotlivými kraji

byl použit ANOVA test. Tento test odhalí, zda existuje alespoň jedna dvojice krajů, jejíž průměry se liší. Pokud vyjde test signifikantně, zajímá nás, které dvojice se liší. Pro tento účel byla použita Scheﬀého metoda vícenásobného porovnávání.

Výsledky Data Osloveno bylo center podle seznamu na webu Ministerstva zdravotnictví ČR. Do průzkumu jsme zařadili center, ve kterých bylo uskutečněno telefonické objednání. Některá pracoviště se nepodařilo kontaktovat; ojediněle měla pracoviště stanovený harmonogram objednávání a bylo nutné se mu přizpůsobit (např. objednávala pacienty první týden v měsíci na následující měsíc). V telefonickém průzkumu byl ověřován i status (nemocniční/ambulantní centrum). Počet ambulantních center byl , nemocničních . U jednoho centra nebyl jeho status rozpoznán. Průměrná čekací doba za všechna centra byla dnů, minimální doba byla pět dnů a maximální dnů (tab. ). Počet center v krajích se pohyboval v rozmezí – (tab. ). Praha měla v průzkumu největší zastoupení, naopak nejmenší měl Karlovarský kraj. Rozdíly mezi ambulantními a nemocničními centry Průměrná čekací doba pro ambulantní centra byla , dne a pro nemocniční centra , dne (tab. ). Průměr i medián čekací doby byl vyšší u nemocnic než u ambulantních lékařů. Pro posouzení významnosti rozdílu v čekací době u ambulantních a nemocničních center byl použit dvouvýběrový t-test. Dvouvýběrovým t-testem nebyla prokázána statistická významnost. Rozdíly mezi kraji Výsledky ukázaly, že rozdíly existují, a např. medián čekací doby byl nejvyšší pro Karlovarský kraj a nejmenší

Mezioborová spolupráce ve screeningu kolorektálního Hereditárny karcinomu. angioedém Čekací ako príčina doba nabolestí kolonoskopii brucha

pro Moravskoslezský kraj (tab. ). Globální test naznačil, že rozdíly existují, ale Scheﬀého metoda z důvodu malého počtu center v jednotlivých krajích žádný rozdíl neobjevila. Při srovnání krajů z Moravy a Čech jsme zjistili, že v Čechách je čekací doba , dne

a na Moravě dnů. Statistické posouzení potvrdilo, že rozdíl mezi čekací dobou v Čechách a na Moravě je signifikantní a pacienti čekali déle v Čechách (p = , ). Konfrontovat Čechy a Moravu nebylo prvotním záměrem studie a rozdílnost v čekací době byla

Tab. . Deskriptivní statistiky čekací doby pro ambulantní lékaře a nemocnice. Tab. . Descriptive statistics of waiting times for outpatient physicians and hospitals. Čekací doba

Tab. . Počet center pro každý kraj v ČR. Tab. . Numbers of centres in the regions of the Czech Republic. Kraj

Celkem

Nezastiženi

Jihočeský

Kraj

Celkem

Nezastiženi

Pardubický

Jihomoravký

Plzeňský

Karlovarský

Praha

Královéhradecký

Středočeský

Liberecký Moravskoslezský Olomoucký

nemocnice

ambulantní lékaři

průměr

směrodatná odchylka

minimum

. kvartil

medián

. kvartil

Ústecký

maximum

Vysočina

nezastiženi

Zlínský

zastiženi

Tab. . Deskriptivní statistiky čekací doby pro každý kraj. Tab. . Descriptive statistics of waiting time for each region. Čekací doba kraj

Jihočeský

Jihomoravský

Karlovarský

Královéhradecký

Liberecký

Moravskoslezský

Olomoucký

průměr

směrodatná odchylka

minimum

. kvartil

maximum

Pardubický

Plzeňský

Praha

Středočeský

Ústecký

Vysočina

Zlínský

průměr

směrodatná odchylka

minimum

. kvartil

maximum

medián

nezastiženi zastiženi kraj

medián

nezastiženi zastiženi

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 393– 397

Hereditárny angioedém Mezioborová spolupráceako ve screeningu príčina bolestí kolorektálního brucha karcinomu. Čekací doba na kolonoskopii

až vedlejším zjištěním při vyhodnocování výsledků.

Diskuze Maximální doba od zjištění pozitivity TOKS k provedení kolonoskopie by neměla podle evropských doporučení přesáhnout dnů [ ]. V ČR při průměrné čekací době dnů přesahujeme doporučený maximální časový interval přibližně ×. Prodlužování intervalu mezi pozitivním TOKS a kolonoskopií vede ke snížení compliance [ , ], která až dosud byla v ČR na úrovni % [ ], tedy vyšší, než dosahují populační programy bez zapojení PL. Navíc prodlužování tohoto intervalu je neetické; pacient je stresován obavami. Přes snahu lékařů o vysvětlení principu TOKS a významu jeho pozitivity klade řada pacientů rovnítko mezi pozitivním testem a nádorovým onemocněním. Při zadání průzkumu jsme očekávali významně kratší čekací dobu u ambulantních center oproti centrům nemocničním, ale to se nepotvrdilo. Naopak byl prokázán rozdíl mezi centry v Čechách a na Moravě. Z výsledků vyplývá, že v některých oblastech ČR mají pacienti s pozitivním TOKS lepší dostupnost kolonoskopie, ale je nad rámec našeho průzkumu tyto rozdíly mezi kraji vysvětlit. Do určité míry může hrát roli rozložení center s ohledem na regionální populaci a zjištění mohou být použita k plánování sítě center. Při pokračování adresného zvaní lze očekávat další nárůst účasti české populace a nárůst preventivních kolonoskopií. Vzhledem k vysokému procentuálnímu zastoupení polypektomií dojde také k nárůstu skupiny dispenzarizovaných pacientů s časnými kontrolami, a tedy k dalšímu nároku na kolonoskopickou kapacitu a dalšímu prodlužování čekací doby. Některé zahraniční studie ukazují i na příliš časné kontroly od provedené polypektomie [ ]. V tomto ohledu existuje velká rozdílnost i v ČR. Situace vyža-

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 393– 397

duje řešení, a to v krátkém časovém horizontu. Řešení čekacích dob zahrnuje standardizaci TOKS na vyšší hladině pozitivity, optimalizace nescreeningových indikací kolonoskopie a navýšení kolonoskopických kapacit [ , ]. Vyšší hodnota cut-off imunochemických testů (iTOKS) než v českém programu aktuálně navržená – ng/ml by znamenala zmírnění kolonoskopické zátěže při mírném snížení senzitivity pro záchyt kurabilních nádorů [ ]. V některých evropských zemích řeší gastroenterologové požadavky screeningu rozšířením pracovní doby a dalšími organizačními opatřeními, např. rozdělením endoskopických sálů na terapeutické a screeningové. Z hlediska úhrad je důležité, aby screeningové kolonoskopie byly hrazeny mimo paušál ve zvláštním režimu.

Další aspekty mezioborové spolupráce Účast ve screeningu CRC počala v ČR narůstat již po opatřeních přijatých v roce . Zavedení iTOKS, uživatelsky příjemnějších jak pro probandy, tak pro lékaře, nejvýznamněji přispělo ke zvýšení pokrytí. Díky vyšší citlivosti iTOKS oproti guajakovým testům a používání různých druhů těchto testů se ovšem zdvojnásobila míra pozitivity se všemi důsledky. Dále narůstal podíl žen. Do screeningu vstoupili gynekologové, z hlediska mezioborové spolupráce značně vzdálení gastroenterologům. Procento TOKS poskytnutých gynekology ve screeningu u žen v roce dosáhlo , %; nejvyšší bylo ve věkové skupině – let, ale v dalších letech nerostlo nebo se dokonce snížilo. Primární screeningové kolonoskopie postupně tvořily až % všech kolonoskopií ve screeningu CRC, v roce se zavedením adresného zvaní se jejich podíl zvýšil až na %. Na pozvání na screening CRC v roce zareagovalo , % osob z těch, kteří dříve screening ignorovali. Účast ve screeningu přesáhla % a spolu

s vyšší pozitivitou testů, která dosáhla v roce v průměru , %, to přineslo velký nápor jak na PL komunikující pozitivní TOKS, tak na centra pro screeningovou kolonoskopii [ ]. Autoři, kteří mají možnost mezinárodního srovnání, považují spolupráci PL a gastroenterologů v ČR v evropském měřítku za nadstandardní. Nicméně existuje prostor pro zlepšení. Obraz úspěšné spolupráce je odrazem očekávání obou odborností. Gastroenterolog očekává informovaného a kvalitně připraveného pacienta na endoskopické vyšetření. Průsečíkem obou odborností je např. dohoda na vhodné přípravě (konkrétní volbě laxativa) nebo na odběrech před vyšetřením. Samotná příprava bývá pacienty charakterizována jako nejnepříjemnější část celého procesu [ ]. Rutinními odběry jsou krevní obraz a koagulace, mnohdy však gastroenterolog nevyžaduje žádné laboratorní vyšetření, event. má celou přípravu ve své režii. Shoda je třeba také v otázce vysazení nebo nevysazení warfarinu před kolonoskopií. PL očekává, že lékař centra poskytne pacientovi srozumitelnou informaci o výsledku kolonoskopie, případně o plánu dalšího sledování, a PL včas dodá lékařskou zprávu, vč. výsledku biopsie s plánem následné kontroly. PL odesílají obvykle pacienty na pracoviště, se kterými již dlouhodobě spolupracují a s jehož zvyklostmi a požadavky jsou již obeznámeni. Organizace a zajištění kvality screeningu však vyžaduje odesílání pacientů do gastroenterologických center pro screeningovou kolonoskopii. To může v některých oblastech vyvolávat problémy, event. nestandardní postupy. Centra by měla být s ohledem na tuto skutečnost iniciativní ve své spádové oblasti a s lékaři komunikovat na individuální i regionální úrovni a organizovat setkávání nad organizačními i odbornými tématy. Tato spolupráce je podpořena spoluprací na úrovni odborných společností.

Mezioborová spolupráce ve screeningu kolorektálního Hereditárny karcinomu. angioedém Čekací ako príčina doba nabolestí kolonoskopii brucha

Závěr Spolupráce PL a gastroenterologa je zásadní především v péči o individuálního pacienta. Dobrá komunikace mezi PL a konkrétním centrem pro screeningovou kolonoskopii, flexibilita při objednávání a možnost konzultace přípravy komplikovaných pacientů se jeví jako priorita ve spolupráci obou odborností. Délka čekací doby komplikuje mezioborovou spolupráci a ohrožuje funkčnost screeningu CRC v ČR. Situace vyžaduje opatření, a to odborně technické (zvýšení cut-off) i organizační (zvýšení kolonoskopických kapacit).

Literatura . Seifert B, Zavoral M, Fric P et al. The role of primary care in colorectal cancer screening: experience from Czech Republic. Neoplasma ; ( ): – . . Zavoral M, Suchanek S, Zavada F et al. Colorectal cancer screening in Europe. World J Gastroenterol ; ( ): – . . Král N, Seifert B, Suchánek Š et al. Přístup populace ke screeningu kolorektálního karcinomu v České republice. Epidemiol Mikrobiol Imunol ; ( ): – . . Májek O, Danes J, Zavoral M et al. Czech national cancer screening programmes in . Klin Onkol ; ( ): – . . Král N, Seifert B, Dušek L et al. Změny ve screeningu kolorektálního karcinomu – krok správným směrem? Onkologie ; ( ): – . . Majek O, Danes J, Skovajsova M et al. Breast cancer screening in the Czech Republic: time trends in performance indicators during the first seven years of the organised programme. BMC Public Health ; ( ): . doi: . / - . . Viguier J, Calazel-Benque A, Eisinger F et al. Organized colorectal cancer screening program mes: how to optimize efficiency among general practitioners. Eur J Cancer Prev ; (Suppl ): – . doi: . / .cej. . .af. . Denters M, Deutekom M, Fockens P et al. Implementation of population screening for colorectal cancer by repeated fecal occult blood test in the Netherlands. BMC Gastroenterol ; ( ): . doi: . / X- - .

. Lo SH, Halloran S, Snowball J et al. Colorectal cancer screen ing uptake over three biennial invitation rounds in the English bowel cancer screening programme. Gut ; ( ): – . doi: . /gutjnl. . Steel RJ, Kostorou I, McClements P et al. Effect of repeated invitations on uptake of colorectal cancer screening using faecal occult blood testing: analysis of prevalence and incidence screening. BMJ ; :c . doi: . /bmj. c . . Zajac IT, Whibley AH, Cole SR et al. Endorsement by the primary care practitioner consistently impoves particitation in screening for colorectal cancer: a longitudinal analysis. J Med Screen ; ( ): – . doi: . /jms. . . . Senore C, Armaroli P, Silvani M et al. Comparing different strategies for colorectal cancer screening in Italy: predictors of patient’s participation. Am J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . /ajg. . . . van Roon AH, Hol L, Wilschut JA et al. Advance notification letters increase adherence in colorectal vcancer screening: a population-based randomized trial. Prev Med ; ( ): – . doi: . /j. ypmed. . . . . Giorgi Rossi P, Grazzini G, Anti M et al. Direct mailing of feacal occult blood tests for colorectal cancer screening: a randomized population study from Central Italy. J Med Screen ; ( ): – . doi: . /jms. . . . Zorzi M, De Ra F, Mantellini P et al. Screening for colorectal cancer in Italy: – survey. Epidemiolo Prev ; ( Suppl ): – . . Segnan N, Patnick J, von Karssa L. European guidelines for quality assurance in colorectal cancer screening and diagnosis. st ed. Luxembourg: Publications Oﬃce of the European Union . . Binefa G, García M, Milà N. Colonoscopy quality assessment in a mass population screening programme based on faecal occult blood test. Rev Esp Enferm Dig ; ( ): – . . Chauvin P, Josselin JM, Heresbach D. The influence of waiting times on costeffectiveness: a case study of colorectal cancer mass screening. Eur J Health Econ ; ( ): – . doi: . / s - . . Bobridge A, Cole S, Schoeman M et al. The National Bowel Cancer Screening

Program – consequences for practice. Aust Fam Physician ; ( ): – . . Berchi C, Guittet L, Bouvier V et al. Costeﬀectiveness analysis of the optimal threshold of an automated immunochemical test for colorectal cancer screening: performances of im munochemical colorectal cancer screening. Int J Technol Assess Health Care ; ( ): – . doi: . /S . . Kuipers EJ, Rösch T, Bretthauer M et al. Colorectal cancer screening-optimizing current strategies and new directions. Nat Rev Clin Oncol ; ( ): – . doi: . /nrclinonc. . . . Terhaar sive Droste JS, Oort FA, van der Hulst RW et al. Higher fecal immunochemical test cutoﬀ levels: lower positivity rates but still acceptable detection rates for early-stage colorectal cancers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev ; ( ): – . doi: . / . EPI- . . Zavoral M, Vojtěchová G, Májek O et al. Populační screening kolorektálního karcinomu v České republice. Cas Lek Ces ; ( ): – . . Denters M, Deutekom M, Bossuyt P et al. Patient burden of colonoscopy after positive fecal immunochemical testing for colorectal cancer screening. Endoscopy ; ( ): – . doi: . / s. Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: . . Přijato/Accepted: . . MU Dr. Norbert Král Ústav všeobecného lékařství . LF UK v Praze Albertov Praha norbert.kral@seznam.cz

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 393– 397

Hereditárny angioedém Gastrointestinální onkologie: ako príčina videokazuistika bolestí brucha

doi:

/amgh

Videozáznam si můžete přehrát na: www.csgh.info

Centrum péče o zažívací trakt, Vítkovická nemocnice a. s., Ostrava Lékařská fakulta OU v Ostravě Patologie, Laboratoře Agel a. s., Nový Jičín

Souhrn: „Full-thickness“ resekce (FTR) je nová endoskopická technika umožňující resekci celého stěny tlustého střeva, která kombinuje aplikaci „over-the-scope“ klipu a následnou endoskopickou resekci pomocí průhledného nástavce („capu“). Dojde tak k cílené perforaci, která je vlastně uzavřena ještě před resekcí. Dle dosavadních limitovaných zkušeností je FTR možnou a bezpečnou alternativou endoskopické submukózní disekce a chirurgické resekce v léčbě lokální reziduální neoplazie, časných kolorektálních neoplazií s možnou submukózní invazí nebo fibrózou a drobných neuroendokrinních tumorů. Prezentujeme případ letého pacienta po nízké přední resekci rekta a s lokální reziduální neoplazií po endoskopické resekci ploché léze v hepatální flexuře. Léze byla odstraněna endoskopicky technikou FTR, histologicky byla potvrzena přítomnost kompletně resekovaného tubulárního adenomu s intraepiteliální neoplazií vysokého stupně. Po výkonu nebyly žádné známky komplikací a pacient byl po dvou dnech propuštěn do domácí péče. Klíčová slova: kolorektální karcinom – lokální reziduální neoplazie – „full-thickness“ resekce Summary: Full-thickness resection (FTR) is a new endoscopic technique enabling transmural resection of the large intestine via a combination of over-the-scope clip application and cap-assisted endoscopic mucosal resection. In fact, there is an intended perforation closed by the clip before the resection. According to existing but limited evidence, FTR is a feasible and safe alternative to endoscopic submucosal dissection or surgical resection of local residual neoplasia, early colorectal neoplasia with suspected submucosal invasion/fibrosis, and neuroendocrine tumors. We present a case of a -year-old patient after low anterior resection for rectal carcinoma and with local residual neoplasia after endoscopic mucosal resection in the hepatic flexure. The lesion was resected using the endoscopic FTR technique. Histological examination confirmed a completely resected tubular adenoma with high-grade intraepithelial neoplasia. The patient was dismissed after two days without any complications. Key words: colorectal cancer – local residual neoplasia – full-thickness resection

Úvod „Full-thickness“ resekce (FTR) je nová endoskopická technika umožňující transmurální resekci stěny trávicí trubice bez vytvoření perforačního otvoru. Zatím limitované klinické zkušenosti naznačují vysokou technickou úspěšnost a nízké riziko asociovaných komplikací.

Popis případu Pacient, letý muž, po nízké přední resekci rekta pro adenokarcinom v dubnu

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 398– 401

a po endoskopické slizniční (mukózní) resekci (EMR) tubulárního adenomu s intraepiteliální neoplazí vysokého stupně (HGIN – high-grade intraepitelial neoplasia) v hepatální flexuře v prosinci téhož roku byl odeslán na naše pracoviště pro nález lokální reziduální neoplazie v jizvě po EMR. Po standardní dělené přípravě polyetylenglykolem jsme provedli totální koloskopii s nálezem povrchové léze –IIA + IIC

dle Pařížské klasifikace velikosti mm lokalizované v jizvě po předchozí EMR v hepatální flexuře (obr. ). Při pokusu o podpich fyziologickým roztokem byl pozitivní příznak non-liftingu. Okraje léze jsme označili koagulačními body. Na vytažený koloskop jsme nasadili příslušenství systému FTRD (full-thickness resection device) (Ovesco Endoscopy, Tuebingen, Německo) sestávající z průhledného nástavce („cap“)

„Full-thickness“ endoskopická resekce lokální reziduální Hereditárny neoplazieangioedém v hepatálníako flexuře príčina – videokazuistika bolestí brucha

Obr. . Lokální reziduální neoplazie v hepatální flexuře. Fig. . Local residual neoplasia in the hepatic flexure.

Obr. . FTRD nasazený na konec standardního koloskopu. Fig. . Full-thickness resection device mounted on the end of a standard coloscope.

Obr. . Zachycení centra léze kleštěmi, vtažení do „capu“ však není možné a kleště se postupně uvolňují. Fig. . Capturing the centre of the lesion with tongs, dragging into the “cap” is not possible and tongs are gradually released.

Obr. . Vtažení tkáně do „capu“ při zachycení léze v jejím okraji, bílý kroužek ukazuje na přítomnost OTS klipu na „capu“. Fig. . Drawing the tissue into a “cap” in the capture of lesions in the periphery, the white circle indicates the presence of OTS clip on the “cap”.

s naloženým „over-the-scope“ (OTS) klipem a tenké kličky cirkulárně naložené na konec „capu“, jejíž rukojeť prochází plastovým rukávcem po celé délce přístroje (obr. ). Přístroj jsme znovu a poměrně obtížně zavedli do hepatální flexury a provedli jsme FTR (video – dostupné na www.csgh.info). Lézi jsme nejdříve × po sobě zachytili speciálními kleštěmi (grasper) přímo v centru, ani jednou ji ale nebylo možné dostatečně vtáhnout do „capu“ (obr. ).

Stěnu střeva se podařilo mobilizovat až po uchopení za jizvu těsně vedle léze. Po vtažení tkáně celým „capem“ až ke konci endoskopu (obr. ) jsme aplikovali OTS klip, poté jsme stáhli kličku a pseudopolyp nad OTS klipem resekovali (obr. ). Vzorek jsme nechali zachycený v kleštích, extrahovali i s endoskopem a našpendlili jsme jej na korkovou podložku. Vzorek velikosti mm byl tvořen celou stěnou tlustého střeva a léze velikosti mm se na jedné straně

téměř dotýkala resekčního okraje (obr. ). Endoskopická kontrola místa resekce ukázala správně naložený OTS klip s prolabující stěnou tlustého střeva vč. peritoneálního tuku („příznak terče“) (obr. ). Celý výkon trval min a v jeho průběhu bylo frakcionovaně aplikováno mg midazolamu a μg fentanylu. Po výkonu byl jednorázově podán amoxicilin s klavulanátem intravenózně. Pacient byl po výkonu zcela asymptomatický, s klidným fyzikálním nálezem na

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 398– 401

Hereditárny angioedém „Full-thickness“ endoskopická ako príčina resekce bolestí lokální brucha reziduální neoplazie v hepatální flexuře – videokazuistika

Obr. . Vzorek zachycený kleštěmi v „capu“, absence bílého kroužku ukazuje, že OTS klip již byl uvolněn. Fig. . The sample captured with forceps in “cap”, absence of the white circle shows that the OTS clip has been released.

Obr. . Resekát našpendlený na korkovou podložku. Fig. . The biopsy pinned on a cork underlay.

okraj s normální sliznicí

Obr. . Histologické vyšetření ukazující zdravý lem tkáně v místě nejmenší vzdálenosti léze od resekčního okraje. Fig. . Histological examination showing a healthy tissue hem in the smallest distance from the lesion resection margins. Obr. . „Příznak terče“ v místě po provedené FTR. Fig. . “Target symptom” in the location of the full-thickness resection. břiše, laboratorně bez elevace zánětlivých parametrů (C reaktivní protein mg/l), byl postupně zatížen stravou a po dvoudenní hospitalizaci propuštěn. Histologické vyšetření potvrdilo transmurální resekci, přítomnost léze velikosti mm charakteru tubulárního adenomu s HGIN a lem zdravé tkáně po celém obvodu resekátu (obr. ).

Diskuze FTR je nová endoskopická technika kombinující aplikaci speciálně upraveného OTS klipu a endoskopickou re-

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 398– 401

sekci pomocí průhledného nástavce („capu“) EMR-C (endoscopic mucosal resection cap). Patologická tkáň je pomocí speciálních kleští vtažena i s celou stěnou tračníku do „capu“, přes takto vytvořený pseudopolyp je nasazen OTS klip a těsně nad ním je tkáň resekována kličkou, která je předem naložena v distálním konci „capu“. Cílená perforace je tak vlastně uzavřena ještě před tím, než je vytvořena. Dle dosavadních zkušeností je FTR možnou alternativou endoskopické submukózní disekce (ESD) a chirurgické resekce v léčbě časných kolorektálních neo-

plazií s možnou submukózní invazí nebo fibrózou, v nepříznivé lokalizaci (při ústí appendixu nebo divertiklu) a v léčbě lokálních reziduálních neoplazií po endoskopické resekci. Získání transmurálního a dostatečně velkého resekátu navíc umožní přesný lokální staging neoplazie. Dále lze FTR využít i k resekci neuroendokrinních tumorů a k transmurální biopsii rekta při podezření na Hirschprungovu chorobu. Hlavní limitací metody je poměrně obtížná manipulace a orientace v tlustém střevě. Velikost resekované tkáně je obvykle do – mm, ale vždy záleží na tloušťce, tuhosti a mobilitě trávicí trubice v daném místě. Vzhledem

„Full-thickness“ endoskopická resekce lokální reziduální Hereditárny neoplazieangioedém v hepatálníako flexuře príčina – videokazuistika bolestí brucha

k obtížné manipulaci a tloušťce stěny metodu nelze využít v distálním rektu a není doporučena ani pro horní část gastrointestinálního traktu. Dle dosavadních zkušeností se metoda zdá být bezpečná, byla ale popsána řada komplikací vyplývajících z principu jejího provedení – perforace nebo krvácení způsobené nesprávným naložením klipu, striktura, infekce místa resekce, vtažení a poškození okolních orgánů nebo appendicita při uzavření ústí appendixu. Zatím největší prezentovaný soubor pacientů (předběžné výsledky multicentrické německé studie Wall Resect) demonstruje vysokou technickou úspěšnost ( %) a dosaženou R resekci ( %) při nízkém výskytu komplikací (< %). Dvě bezprostřední krvácení a dvě perforace byly endoskopicky ošetřeny během výkonu, jedna opožděná perforace si vyžádala chirurgické řešení [ – ]. V našem prezentovaném případu by alternativou FTR při léčbě neoplastické léze byla ESD nebo chirurgická resekce. ESD by vzhledem k charakteru, lokalizaci léze a tangenciálnímu přístupu k ní byla technicky a časově náročná a zatížené vysokým rizikem perforace. Chirur-

gickou resekci jsme po dohodě s pacientem také nepreferovali, a to zejména vzhledem k malé velikosti léze a recentní nízké přední resekci rekta. Během výkonu byla hlavním problémem omezená mobilita stěny střeva v místě léze. Mobilizace se podařila až uchopením na hranici léze a jizvy, tím se ale léze nedostala do centra resekátu. Naštěstí se nám dostatečným vtažením tkáně podařilo dosáhnout kompletní resekce.

. Schmidt A, Bauerfeind P, Gubler C et al. Endoscopic full-thickness resection in the colorecum with a novel over-the-scope device: first experience. Endoscopy ; ( ): – . doi: . /s. . Schmidt A, Meining A, Birk M et al. Endoscopic full-thickness resection in the colorectum using an over-the-scope device – interim results of a prospective multicenter study. Gastrointest Endosc ; (Suppl ): AB .

Závěr Prezentujeme případ pacienta s lokální reziduální neoplazií v jizvě po EMR v hepatální flexuře, která byla kurativně a bez komplikací ošetřena pomocí nové endoskopické techniky FTR, která umožňuje transmurální resekci stěny tračníku. Přestože je FTR využitelná i v jiných situacích, domníváme se, že nejčastější současnou indikací budou lokální reziduální neoplazie po EMR povrchových neoplastických lézí tlustého střeva orálně od rekta.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Doručeno/Submitted: Přijato/Accepted:

. . . .

MUDr. Přemysl Falt, Ph.D. Centrum péče o zažívací trakt Vítkovická nemocnice a. s. Zálužanského / Ostrava faltprem@centrum.cz

Literatura . Schmidt A, Meier B, Caca K. Endoscopic full-thickness resection: current status. World J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . /wjg.v .i . .

Pozvánka – Endoskopický workshop: Diagnostika a terapie časných neoplázií trávicího ústrojí 1. národní kongres gastrointestinální onkologie s mezinárodní účastí | 2. endoskopický den ÚVN

2. listopadu 2016 Kongresový sál a Centrum experimentální endoskopie ÚVN Praha, U Vojenské nemocnice 1200, Praha 6 – Střešovice Zahraniční hosté:

Program:

Prateek Sharma University of Kansas Medical Center, Kansas City, USA

Wu Qi Peking University Cancer Hospital, Peking, Čína

Endoskopický workshop se koná za ﬁnanční podpory ÚVN Praha

08:00–10:00 hands-on trénink na endoskopických modelech 10:00–16:00 živý přenos z endoskopických sálů

Olympus – výhradní partner přímých přenosů

Endoskopické výkony: • endoskopická resekce a radiofrekvenční ablace Barrettova jícnu • kontrastní endosonograﬁe pankreatických mas • endoskopická polypektomie, endoskopická mukozální resekce a endoskopická submukozální disekce lézí v GIT Registrace:

1NKGIO2016_inz178x90.indd 1

Mediální partner

zdarma, http://www.gioncology2016.org/endoskopicky-workshop/

14.10.16 14:25

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 398– 401

Hereditárny angioedém Gastrointestinální onkologie: ako príčina původní bolestí prácebrucha

doi:

/amgh

Dlouhodobé výsledky po radikálních resekcích pro adenokarcinom žaludku Long-term results after radical resection for gastric adenocarcinoma F. Pazdírek , J. Leﬄer , L. Štěpánek , D. Kostrouch , J. Votava , M. Šimša Chirurgická klinika . LF UK a FN v Motole, Praha Fakulta biomedicínského inženýrství ČVUT v Praze Chirurgická klinika . LF UK a Thomayerova nemocnice, Praha

Souhrn: Úvod: Adenokarcinom žaludku je onemocnění s vážnou a obvykle nepříznivou prognózou. Systémová protinádorová léčba není dostatečně účinná, pouze kompletní odstranění nádoru dává pacientům šanci na vyléčení. Cíl: Zhodnocení dlouhodobých léčebných výsledků pacientů po radikálních resekčních výkonech provedených pro adenokarcinom žaludku. Sestava a metoda: Do sestavy bylo zařazeno pacientů, kteří podstoupili radikální resekci žaludku pro adenokarcinom. Statistickou analýzou prospektivně získaných dat bylo hodnoceno celkové přežití nemocných (OS – overall survival), doba do průkazu recidivy onemocnění (DFS – disease free survival), denní, resp. denní pooperační mortalita a morbidita. Dále byl sledován vztah mezi přežitím nemocných v jednotlivých klinických stadiích a rozsahem lymfadenektomie, vliv adjuvantní onkologické léčby na délku přežití a na DFS a případný vliv časných pooperačních komplikací na OS. Výsledky: Pět let přežilo celkem nemocných ( , %). Pooperační chirurgické komplikace se vyskytly u , % pacientů, nechirurgické komplikace se vyskytly u , % pacientů. Rozsah lymfadenektomie D vs. D neměl v našem souboru vliv na OS celkově a ani v jednotlivých stadiích nemoci (p = , ). Naopak, statisticky významný rozdíl v dlouhodobém přežití byl nalezen v případech, kdy podíl histologicky negativních uzlin z celkového počtu vyšetřených uzlin byl vyšší než % (p < , ). Rozsah resekce žaludku ani pooperační komplikace neměly v našem souboru vliv na OS (p = , ;p= , ). Adjuvantní léčba neprodloužila OS, ale prodloužila DFS (kombinace FUFA s radioterapií; p < , ). Závěr: Adenokarcinom žaludku zůstává nadále nemocí s vážnou prognózou, která je závislá především na stadiu nemoci v době určení diagnózy. V našem souboru jsme neprokázali pozitivní vliv D lymfadenektomie na OS. Naopak statisticky významný rozdíl v dlouhodobém přežití byl nalezen v případech, kdy podíl histologicky negativních uzlin z celkového počtu vyšetřených uzlin byl vyšší než %. Adjuvantní onkologická léčba neměla vliv na OS, ale prodloužila DFS. Klíčová slova: karcinom – žaludek – léčba – prognóza – přežití Summary: Background: Gastric cancer is a serious disease with a generally poor prognosis. Because systemic anticancer treatment is not sufficiently effective, only complete removal of the tumor gives patients a chance of a cure. Aim: The study evaluated the long-term treatment outcomes of patients after radical resections for gastric adenocarcinoma. Methods: The study group included patients who had undergone radical gastrectomy for adenocarcinoma. The results of statistical analyses of prospectively collected data were evaluated for -day overall patient survival (OS) and disease free survival (DFS), and -day postoperative mortality and morbidity. Further, the study evaluated the relationship between survival of patients in different clinical stages and the extent of lymphadenectomy, adjuvant effect of cancer treatment on survival and DFS, and the potential impact of early postoperative complications on OS. Results: Twenty-one patients ( . %) survived five years. Postoperative surgical complications occurred in . % of patients and non-surgical complications occurred in . % of patients. The extent of lymphadenectomy D vs. D did not affect survival of patients neither overall nor in individual stages of the disease (p = . ). Conversely, a significant difference in long-term survival was found in cases where the number of histologically negative nodes among the total number of examined lymph nodes was greater than % (p < . ). The extent of gastric resection or postoperative complications in our cohort had no impact on OS (p = . ;p= . ). Adjuvant therapy did not extend the OS of patients but prolonged DFS (FUFA combination with radiotherapy; p< . ). Conclusion: Gastric adenocarcinoma remains a serious disease with a prognosis that depends mainly on the stage of disease at the time of diagnosis. In our group, we did not find a positive effect of D lymphadenectomy on OS. A statistically significant difference in long-term survival was found in cases where the number of histologically negative nodes among the total number of examined lymph nodes was greater than %. Adjuvant cancer treatment had no effect on OS but prolonged DFS. Key words: carcinoma – stomach – treatment – prognosis – survival

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 402– 407

Dlouhodobé výsledky poHereditárny radikálních resekcích angioedém proako adenokarcinom príčina bolestížaludku brucha

Úvod Adenokarcinom žaludku je onemocnění s vážnou a obvykle nepříznivou prognózou. Incidence onemocnění se pohybuje nyní okolo případů na osob za rok. Karcinom žaludku tvoří % nádorových onemocnění u mužů a % u žen. Systémová protinádorová léčba není dostatečně účinná a pouze kompletní odstranění nádoru dává pacientům šanci na vyléčení. Rozsah chirurgického výkonu závisí na lokalizaci nádoru a histopatologické klasifikaci. Chirurgickým výkonem je totální či subtotální gastrektomie. Nedílnou součástí výkonu je lymfadenekTab. . Lokalizace nádoru. Tab. . Location of the tumour. Lokalizace

tomie en bloc . a . lymfatického kompartmentu. Naším cílem bylo zhodnotit dlouhodobé léčebné výsledky po radikálních resekčních výkonech provedených pro adenokarcinom žaludku.

Sestava a metodika Jedná se o prospektivní soubor pacientů, kteří podstoupili radikální resekci žaludku pro adenokarcinom na Chirurgické klinice . LF UK a FN v Motole v období od ledna do prosince . Soubor tvořilo mužů a žen. Věkový průměr pacientů byl , let. Pacienti byli pravidelně kontrolováni klinicky po třech měsících v prvním roce, dále po půl roce. CT vyšetření bylo prováděno jednou na šest měsíců, jednou ročně bylo provedeno endoskopické vyšetření. Statistickou analýzou

prospektivně získaných dat bylo zhodnoceno celkové přežití (OS – overall survival) nemocných, doba do průkazu recidivy onemocnění (DFS – disease free survival), pooperační morbidita, den ní, resp. den ní pooperační mortalita. Sledovali jsme vliv rozsahu chirurgické resekce, typu lymfadenektomie (D vs. D ), počtu odebraných uzlin, vliv časných pooperačních komplikací na OS. Adjuvantní onkologická léčba byla indikována od stadia IB a výše. Poté jsme hodnotili i vliv adjuvantní onkologické léčby na délku přežití a na DFS. Statistické výpočty byly provedeny programem R.

Výsledky U všech pacientů byla provedena radikální operace. Lokalizaci nádorů

subkardiální oblast tělo žaludku 1,0

antrum žaludku

pravd³podobnost pâežití

nádor v anastomóze, stp. resekci BII v anamnéze

Tab. . Pětileté přežití nemocných v jednotlivých klinických stadiích. Tab. . The -year survival rate of patients in diﬀerent clinical stages. Stadium

Celkově n

Pětileté přežití n (%)

(

)

(

)

IIA

(

)

IIB

(

)

IIIA

(

)

0,8

0,6

0,4

0,2

0 0

roky

IIIB IIIC

Graf . Celkové přežití nemocných. Graph . Overall survival rate.

Tab. . Pooperační komplikace. Tab. . Postoperative complications. Chirurgické komplikace

Nechirurgické komplikace

insuficience anastomózy

bronchopneumonie

subfrenický absces

fibrilace síní

zapadlý drén

kvalitativní porucha vědomí

infekce močových cest celkem

celkem

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 402– 407

Hereditárny angioedém Dlouhodobé výsledky poako radikálních príčina bolestí resekcích brucha pro adenokarcinom žaludku

Tab. . Adjuvantní onkologická léčba. Tab. . Adjuvant oncological treatment.

D1 lymfadenektomie D2 lymfadenektomie

Pacienti s adjuvantní léčbou (n)

FUFA FUFA + RT RT celkem FUFA – -flurouracyl + leukovorin, RT – radioetarapie

pravd³podobnost pâežití

Adjuvantní léčba

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 402– 407

0 0

roky

Graf . Přežití pacientů v závislosti na typu provedené lymfadenektomie. Graph . Survival of patients depending on the type of lymphadenectomy.

35 incidence

mortalita 30

25 počet na 100 000 mužů

5 Zdroj dat: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR. 0

19 77 19 79 19 81 19 83 19 85 19 87 19 89 19 91 19 93 19 95 19 97 19 99 20 01 20 03 20 05 20 07 20 09 20 11 20 13

udává tab. . Totální gastrektomie byla provedena u pacientů, subtotální u pacientů. V sedmi případech byla resekce žaludku doplněna splenektomií, ve dvou případech resekcí kaudy pankreatu. Ve dvou případech byla současně provedena extraanatomická resekce jater. Typů rekonstrukcí zažívacího traktu bylo užito několik, nejčastěji za pomoci ezofagojejunoči gastrojejunoanastomózy Roux-en-Y. Histologicky se jednalo vždy o adenokarcinom. Intestinální typ nádoru byl patologem popsán ×, difuzní typ ×, u zbývajících nádorů nebyl takto specifikován. Zastoupení jednotlivých klinických stadií nemoci udává tab. . Dva pacienti měli současně metastázu jater, která byla odstraněna společně s primárním nádorem žaludku. Celkově pět let přežilo nemocných ( , %). Medián přežití ve sledovaném období je , měsíce (graf ). Přežití pacientů v jednotlivých klinických stadiích je uvedeno v tab. . Prokázali jsme vztah mezi klinickým stadiem nemoci a přežitím – stadium IA vs. IV (p < , ). DFS medián , měsíce, průměr , roku, % CI , ; , let. Mortalita denní je , ( , ; , ). Mortalita denní je , ( , ; , ). Pooperační chirurgické komplikace se vyskytly u , % pacientů, nechirurgické komplikace u , % pacientů (tab. ). D lymfadenektomie byla provedena u pacientů, D u pacientů. Při D lymfadenektomii bylo odstraněno průměrně , uzlin, při D , uzlin. Rozsah lymfadenek-

rok

Graf . Incidence a mortalita na adenokarcinom žaludku od roku Graph . Gastric adenocarcinoma incidence and mortality since . tomie D vs. D neměl v našem souboru vliv na délku přežití nemocných celkově a ani v jednotlivých stadiích nemoci (p = , ) (graf ). Naopak,

statisticky významný rozdíl v dlouhodobém přežití byl nalezen v případech, kdy podíl histologicky negativních uzlin z celkového počtu vyšetřených

Dlouhodobé výsledky poHereditárny radikálních resekcích angioedém proako adenokarcinom príčina bolestížaludku brucha

TNM 2. vydání

TNM 3. vydání

TNM 4. vydání

TNM 5. vydání

TNM 6. vydání

TNM 7. vydání

100

procentní podíl (%)

20 13

20 09 20 11

20 07

20 03 20 05

19 99 20 01

19 95 19 97

19 93

19 89 19 91

19 85 19 87

19 83

19 81

19 79

19 77

rok stadium onemocnění: 1

Graf . Zastoupení jednotlivých klinických stadií od roku Graph . Clinical stages since . uzlin byl vyšší než % (p < , ). Rozsah resekce žaludku ani pooperační komplikace neměly v našem souboru vliv na OS (p = , ;p= , ). Adjuvantní onkologická léčba byla indikována u %, nakonec podána a dokončena u ( %) pacientů, u zbývajících pacientů nebyla léčba podána či dokončena pro jejich nesouhlas či nežádoucí účinky (tab. ). Adjuvantní léčba neprodloužila OS, ale prodloužila DFS (kombinace FUFA s radioterapií; p< , ).

Diskuze Adenokarcinom žaludku je onemocnění s vážnou a obvykle nepříznivou prognózou. Přestože incidence ade-

Zdroj dat: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR.

neznámo

nokarcinomu žaludku poklesla proti roku téměř o polovinu, morbitida zůstává v poměru k incidenci na stejné úrovni (graf ). Důvod pro razantní pokles incidence není zcela jasný, ale nesporně se na něm podílí změna životního stylu (vyšší podíl čerstvé stravy, konzervace mrazem spíše než uzením, solením apod.). Nelze opominout ani zvyšující se eradikaci infekce Helicobacter pylori, případně jiné, dosud nepoznané faktory zevního prostředí. Incidence karcinomu žaludku tak sleduje v našich podmínkách zcela opačný trend než kolorektální karcinom, jehož výskyt trvale narůstá. Incidence adenokarcinomu žaludku dosahuje maxima po sedmém decenniu. Pokud

sledujeme podrobně incidenci dle stadií nemoci v době diagnózy, narůstá mírně v posledních letech zastoupení stadia I a II, což je dáno nepochybně zlepšením diagnostiky (graf ). Pětileté přežití pacientů se udává ve , % [ ]. Data v našem souboru ukazují o něco lepší výsledky, což je zajisté způsobeno malým počtem nemocných a relativně vysokým počtem pacientů v nižších klinických stadiích. Přežití pacientů v jednotlivých stadiích je prakticky ve shodě s literárními údaji (tab. ). Pro upřesnění dat by bylo vhodné soubor rozšířit o více pacientů a připojit výsledky i z jiných pracovišť. Délka přežití je závislá na stadiu nemoci, a proto je včasné určení diagnózy pro pacienta rozhodu-

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 402– 407

Hereditárny angioedém Dlouhodobé výsledky poako radikálních príčina bolestí resekcích brucha pro adenokarcinom žaludku

Tab. . Stadium nemoci a pětileté přežití, databáze SEER, . edice AJCC manuál [ ]. Tab. . Stage of the disease and -year survival rate, the SEER database, th edition AJCC manual [ ]. Stadium nemoci

Pětileté přežití (%)

IA IB IIA IIB IIIA IIIB IIIC IV

jící. Systémová protinádorová léčba není dostatečně účinná a pouze kompletní odstranění nádoru (R resekce) dává pacientům šanci na vyléčení. Odstranění nádorů je v současnosti možné endoskopickou cestou u lézí Tis a T a, u ostatních stadií je nutný chirurgický výkon, konvenční či laparoskopický [ – ]. Onkologická radikalita a prognóza nemocných je srovnatelná u laparoskopické i konvenční operace. Laparoskopická resekce prodlužuje operační čas [ , ]. Z histopatologického hlediska se rozlišuje intestinální a difuzní typ adenokarcinomu žaludku (Laurenova klasifikace). U nádorů intestinálního typu lokalizovaných ve výtokové části žaludku je doporučena subtotální resekce žaludku. V ostatních případech je doporučena totální gastrektomie [ – ]. Resekce má být provedena s dostatečným lemem zdravé tkáně, více než cm u nádorů intestinálního typu, nad cm u difuzního typu. Resekční výkon by měl být doplněn D lymfadenektomií (odstranění spádových lymfatických uzlin při truncus ceoliacus, podél arteria hepatica communis, arteria lienalis a arteria gastrica sinistra). Mělo by být odebráno minimálně lymfatických uzlin. D lymfadenektomie přináší lepší přežití nemocným ve stadiu II a IIIA, v ostatních stadiích nemoci lepší výsledky nepřinesla [ ]. V našem sou-

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 402– 407

boru jsme neprokázali rozdíl v přežití nemocných u D vs. D lymfadenektomie, což může být způsobeno malým rozdílem v počtu odebraných uzlin při D vs. D lymfadenektomii. Uvádí se, že D lymfadenektomie je spojena s větším množstvím komplikací, zejména poraněním pankreatu, a prodlužuje operační čas [ – ]. V našem souboru jsme větší počet komplikací po D lymfadenektomii neměli. Splenektomie není doporučena, pokud nádor nezasahuje do hilu sleziny [ ]. Možností rekonstrukce kontinuity gastrointestinálního traktu je několik, v naší sestavě byla nejčastěji užita rekonstrukce typu Roux-en-Y. Výskyt chirurgických pooperačních komplikací je nízký [ ]. V literatuře se často uvádí negativní vliv pooperačních komplikací na přežití nemocných, v našem souboru jsme tento vliv nepotvrdili [ ]. Systémová protinádorová léčba spočívá v podání chemoterapie a radioterapie. Neoadjuvantní léčba zvyšuje procento resekabilních nádorů, ale neprokázal se zatím vliv na OS [ ]. U žádného pacienta v našem soboru nebyla neoadjuvantní léčba podána. Adjuvantní léčba snižuje počet lokálních recidiv, prodlužuje DFS i OS [ – ]. Dle studie ARTIST je efekt systémové léčby zřejmý u intestinálního typu adenokarcinomu a při pozitivních uzlinách [ ]. V našem souboru prodloužila adjuvantní léčba DFS, ale nevedla k prodloužení OS.

Závěr Adenokarcinom žaludku představuje nemoc s vážnou prognózou závislou především na stadiu nemoci. Podmínkou léčebného úspěchu je časné určení diagnózy. Pouze kompletní odstranění nádoru dává pacientům šanci na vyléčení. V současnosti je výkonem volby totální či subtotální gastrektomie doplněná D lymfadenektomií. V našem souboru jsme neprokázali pozitivní vliv D lymfadenektomie na OS. Naopak statisticky významný rozdíl v dlouhodobém pře-

žití byl nalezen v případech, kdy podíl histologicky negativních uzlin z celkového počtu vyšetřených uzlin byl vyšší než %. Pooperační morbidita i mortalita je relativně nízká. Adjuvantní onkologická léčba neměla vliv na OS, ale prodloužila DFS.

Literatura . Washington K. th edition of the AJCC cancer stag ing manual: stomach. Ann Surg Oncol ; ( ): – . doi: . /s -z. . Ono H, Kondo H, Gotoda T et al. Endoscopic mucosal resection for treatment of early gastric cancer. Gut ; ( ): – . . Soetikno R, Kaltenbach T, Yeh R et al. Endoscopic mucosal resection for early cancers of the upper gastrointestinal tract. J Clin Oncol ; ( ): – . . Tanaka M, Ono H, Hasuike N et al. Endoscopic submucosal dissection of early gastric cancer. Digestion ; (Suppl ): – . doi: . / . . Cheng Q, Pang TC, Hollands MJ et al. Systematic review and meta-analysis of laparoscopic versus open distal gastrectomy. J Gastrointest Surg ; ( ): – . doi: . /s -z. . Xiong JJ, Nunes QM, Huang W et al. Laparoscopic vs open total gastrectomy for gastric cancer: a meta-analysis. World J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . / wjg.v .i . . . Songun I, Putter H, Kranenbarg EM et al. Surgical treatment of gastric cancer: -year follow-up results of the randomized nationwide Dutch D D trial. Lancet Oncol ; ( ): – . doi: . / S ( ) -X. . Šimša J, Smejkal P. Chirurgická léčba karcinomu žaludku. Rozhl Chir ; ( ): – . . Orditura M, Galizia G, Sforza V et al. Treatment of gastric cancer. World J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . / wjg.v .i . . . Siewert JR, Böttcher K, Stein HJ et al. Relevant prognostic factor in gastric cancer: ten-year results of the German Gastric Cancer Study. Ann Surg ; ( ): – . . Schwarz RE, Smith DD. Clinical impact of lymphadenectomy extent in resectable gastric cancer of advanced stage. Ann Surg Oncol ; ( ): – . . McCulloch P, Nita ME, Kazi H et al. Extended versus limited lymph nodes dissection technique for adenocarcinoma of the stomach. Cochrane Database Syst Rev ; : CD . doi: . / .CD .pub .

Dlouhodobé výsledky poHereditárny radikálních resekcích angioedém proako adenokarcinom príčina bolestížaludku brucha

. Mocellin S, Nitti D. Lymphadenectomy extent and survival of patients with gastric carcinoma: a systematic review and meta-analysis of time-to-event data from randomized trials. Cancer Treat Rev ; ( ): – . doi: . / j. ctrv. . . . . Yu W, Choi GS, Chung HY. Randomized clinical trial of splenectomy versus splenic preservation in patients with proximal gastric cancer. Br J Surg ; ( ): – . . Bartlett EK, Rose RE, Kelz RR et al. Morbidity and mortality after total gastrectomy for gastric malignancy using the American College of Surgeons National Surgical Quality Improvement Program database. Surgery ; ( ): – . doi: . / j.surg. . . . . Li QG, Li P, Tang D, Chen J et al. Impact of postoperative complications on long-term survival after radical resection for gastric cancer. World J Gastroenterol ; ( ): – .

. Liao Y, Yang ZL, Peng JS et al. Neoadjuvant chemotherapy for gastric cancor. a meta-analysis of randomized, controlled trials. J Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . doi: . / jgh. . . Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med ; ( ): – . . Bang YE, Kim YW, Yang HK et al. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D gastrectomy (CLASSIC): a phase open-label, randomised controlled trial. Lancet ; ( ): – . doi: . /S ( ) - . . Xu AM, Huang L, Liu W et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by surgery versus surgery alone for gastric carcinoma: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Plos One ; ( ): e . doi: . / journal. pone. .

Doručeno/ Submitted: . . Přijato/ Accepted: . . as. MU Dr. Filip Pazdírek Chirurgická klinika . LF UK a FN v Motole V Úvalu Praha filip.pazdirek@gmail.com

Redakce časopisu Gastroenterologie a hepatologie vypisuje

SOUTĚŽ O DVĚ NEJLEPŠÍ PŮVODNÍ PRÁCE 2016 Podmínky soutěže 1. Do soutěže budou zařazeny všechny původní práce přijaté do redakce v období od 1. 1. do 30. 11. 2016. 2. Práce budou hodnoceny členy redakční rady. 3. Hlavními kritérii hodnocení budou odborná úroveň, originalita a přínos zveřejněných údajů. 4. Výsledky soutěže budou vyhlášeny v časopise Gastroenterologie a hepatologie 1/2017. Každá z vítězných prací bude ohodnocena částkou 30 000 Kč. Instrukce pro autory naleznete na internetových stránkách časopisu www.csgh.info. Texty vkládejte přes Open Journal System (přístupný z webových stránek časopisu).

Nejlepší kazuistika v roce 2015:

Szépeová R et al. Porucha signalizácie dráhy IL-10 a nešpecifické črevné zápalové ochorenie s veľmi včasným nástupom. Gastroent Hepatol 2015; 69(6): 536– 540. doi: 10.14735/amgh2015536.

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 402– 407

Hereditárny angioedém Gastrointestinální onkologie: ako príčina přehledová bolestí práce brucha

doi:

/amgh

Totální pankreatektomie a její současné místo v léčbě onemocnění pankreatu Total pancreatectomy and its current place in the treatment of pancreatic diseases M. Ryska Chirurgická klinika . LF UK a ÚVN – VFN v Praze

Souhrn: Totální pankreatektomie (TP) je výkonem, který je indikován pro benigní a maligní onemocnění pankreatu selektivně. U plánovaných výkonů v případě multifokální či rozsáhlé malignity, u chronické pankreatitidy většinou po provedeném primárním operačním výkonu, který nevedl k terapeutickému úspěchu. Z akutní indikace je TP prováděna jako tzv. salvage surgery u akutní pooperační pankreatitidy či v situacích, kdy nelze dokončit plánovanou parciální resekci. Výsledky v přežívání a hodnocení kvality života jsou obdobné jako u parciálních resekcí. Problémem zůstává identifikace nemocných, kteří s vysokou pravděpodobností z TP profitovat nebudou. Cílem souhrnného sdělení je informovat gastroenterologickou veřejnost o současném místu TP u maligních i benigních onemocnění slinivky břišní. Klíčové místo v rozhodnutí provést TP náleží multidisciplinárnímu týmu a v některých případech peroperačně chirurgovi. Klíčová slova: karcinom pankreatu – chronická pankreatitida – totální pankreatektomie – multidisciplinární tým Summary: Total pancreatectomy (TP) is a surgical procedure indicated selectively for patients with benign and malignant disease. In the case of malignancy, TP is indicated electively for multifocal or advanced disease, mostly for chronic pancreatitis after a non-eﬀective primary operation. TP is indicated as “salvage surgery” in cases of acute postoperative pancreatitis or in situations where it is not possible to complete the elective partial resection. With respect to survival and quality of life, the outcomes of TP patients are comparable to those of patients who have undergone partial resection. The exclusion of patients who have a high probability of not profiting from TP is still a problem. The aim of this review is to inform gastroenterologists about the current place of TP in the treatment of malignant and benign pancreatic diseases. A multidisciplinary team and a surgeon played key roles in all cases. Key words: pancreatic cancer – chronic pancreatitis – total pancreatectomy – multidisciplinary team

Úvod Parciální resekční výkon na pankreatu u malignity může být potenciálně kurativní v podobě radikální pankreatoduodenektomie, levostranné pankreatektomie či centrální resekce žlázy. U benigních onemocnění, především u konzervativně nezvládnutelné těžké chronické pankreatitidy, může být vedle drenážních duodenum-záchovných výkonů účinnou léčebnou metodou ke zmírnění obtíží nemocného a současně i k odstranění komplikace, např. stenózy duodena, distálního žlučovodu či důsledků levostranné portální hypertenze. Odstranění celé žlázy – totální pankreatektomie (TP) – je v uvedeném

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 408– 412

portfoliu operačních výkonů považováno i dnes za výkon spíše výjimečný, i když její indikace se v průběhu posledních let významně změnila. Peroperační mortalita resekčních výkonů a TP v posledním období významně klesla. Je tak možné vysledovat i změnu v indikacích k TP [ – ]. Současný literární přehled o TP pro benigní či maligní onemocnění slinivky břišní získaný pomocí databáze PubMed za léta – obsahuje fulltextových přehledných a původních sdělení. U malignit se jednotlivá sdělení týkají především indikací [ , , ], časných a pozdních komplikací [ ], přežívání v závislosti na základním onemoc-

nění a kvalitě života (QoL – quality of life) [ , ]. U benigních onemocnění se autoři věnují především po TP navazující autotransplantaci Langerhansových ostrůvků v prevenci pooperačního diabetu, a to zejména u nemocných s chronickou pankreatitidou [ ].

Historická poznámka Zatímco prvenství v provedení parciálního resekčního výkonu na slinivce je připisováno německému chirurgovi Kauschovi z roku , až Whipple se ve . letech . století postaral o jeho širší publicitu [ ], a to nehledě na vysokou pooperační úmrtnost dosahující %. Původně několikadobý výkon byl teprve

Totální pankreatektomie a její Hereditárny současnéangioedém místo v léčbě ako onemocnění príčina bolestí pankreatu brucha

v roce Trimblem technicky uzpůsoben na výkon jednodobý. Kazuistické sdělení popisující TP pro karcinom publikoval v Annals of Surgery o dva roky později Rockey [ ]. Výkon byl v té době nepochybně podmíněn „velkou odvahou“ operatéra, nicméně jeho provedení se zásadně neliší od současného. Přínos TP pro pacienta s onemocněním pankreatu poprvé systematicky analyzovali na skupině nemocných s odstupem let až Ihse et al [ ]. Největším problémem překvapivě nebylo očekávané „inzulinové kóma“, ale časné chirurgické komplikace. Časná letalita výkonu přesahující % byla brzdou širšímu klinickému uplatnění. Tu se podařilo významně snížit až v . letech . století, kdy Trede [ ] v sestavě TP z celkového počtu resekovaných zaznamenal v časném pooperačním období pouze tři exity ( , %). Na základě nízké časné letality blížící se parciálním resekčním výkonům poukazovali protagonisté TP na její výhody s ohledem na poměrně vysoký výskyt multifokálního šíření karcinomu, jeho šíření do okrajů resekční linie a na možnost provést adekvátnější lymfadenektomii. Někteří chirurgové si u TP cenili především vyloučení rizika fatální pooperační pankreatitidy a dehiscence pankreatické anastomózy s rozvojem život ohrožujících pankreatických píštělí. Úvahy se týkaly i benigních indikací, zejména chronické pankreatitidy a rizika přehlédnutí karcinomu při tzv. neidentifikovatelných masách [ ]. Naproti tomu skeptici poukazovali na pooperační rozvoj tzv. brittle diabetes a absenci trávicích enzymů. U chronické pankreatitidy zdůrazňovali nepřiměřenost tak rozsáhlého výkonu z benigní indikace [ ]. Pozornost zaslouží práce Willeta [ ], který upozornil na % výskyt pozitivity resekční plochy s tím, že v případě její negativity u parciální resekce pro karcinom lze dosáhnout pětiletého přežití u % operovaných. Zajímavým údajem nejen podpořil výhodu TP, ale

studií předstihl o více než let pozoruhodnou práci Verbeke [ ]. Ta prokázala pomocí tzv. Leedského protokolu zpracování resekátu slinivky mikroskopicky pozitivní okraje u % parciálně resekovaných nemocných. V případě negativního nálezu, tj. R resekce stanovené touto metodou, se % pacientů dožilo pěti let po operaci [ ].

Současné indikace TP Je třeba zdůraznit, že TP by měla být prováděna výběrově. Důkazem toho je nejen absence standardní indikace k TP u karcinomu jako součásti doporučených postupů [ ], ale zejména platného rozdělení nemocných na základě předoperačního stagingu na resekabilní, borderline resekabilní a neresekabilní z důvodů lokální pokročilosti či metastatického postižení. Toto rozdělení určuje provedení parciálního resekčního výkonu s potenciálním radikálním a kurativním cílem, nikoli indikací k TP. I u nemocných s benigním onemocněním pankreatu je indikace TP zvažována s ještě větší opatrností, a to s ohledem na potenciální problémy v pozdním pooperačním období (obtížně zvládnutelné hypoglykemické stavy). Indikace optimálního léčebného postupu u pacienta s onemocněním pankreatu musí být stanovena v rámci multidisciplinárního týmu (MDT) – radiolog, gastroenterolog, patolog chirurg, onkolog – a to na pracovišti s vysokou frekvencí těchto nemocných. Pracoviště musí nejen rutinně zvládat komplexní péči o tyto nemocné, ale mít schopnost reagovat na pravidelně prováděné audity výsledků a rozborů komplikací. Chirurg v tomto týmu nese odpovědnost nejen za časný výsledek resekčního výkonu, ale často v očích pacienta a jemu blízkých i za délku přežívání a QoL [ ].

Indikace TP u maligního onemocnění pankreatu V současné době je v souladu s literárními údaji [ ] i s vlastními zkušenostmi [ , ] resekce pro maligní

onemocnění pankreatu indikována u – % nemocných. Z tohoto počtu se v – % jedná o TP. Ta je v rámci MDT indikována elektivně, a to a) primárně, b) původně jako výkon resekční (ten je na základě peroperačního nálezu chirurgem konvertován na TP), c) u malé části nemocných je k TP přistoupeno urgentně – jako k výkonu „salvage surgery“ pro život ohrožující akutní pooperační pankreatitidu či pankreatickou píštěl typu C [ , , ]. Do první skupiny v současné době zahrnujeme pacienty, u kterých předpokládáme maligní nebo potenciálně maligní postižení slinivky v rozsahu přesahujícím možnosti parciální resekce – intraduktální papilární mucinózní neoplazie, multifokální neoplazie ostrůvků, syndrom familiárního pankretického karcinomu. Dalšími indikacemi jsou nemocní s lokálně pokročilým nebo multifokálním karcinomem, rozsáhlým neuroendokrinním tumorem nebo metastatickým postižením žlázy (např. při karcinomu ledviny). Ve druhé skupině se chirurg rozhoduje provést TP v případě většího rozsahu postižení, než bylo prezentováno na MDT, v případě peroperačního pozitivního odečtu resekční linie patologem a v posledním období u nemocných s vysokým rizikem vzniku pooperační pankreatické píštěle – jedná se o nemocné s tzv. soft tissue a filiformním ductus pancreaticus, kteří jsou ohroženi vysokým rizikem vzniku dehiscence pankreatické anastomózy v časném pooperačním období [ , ].

Indikace TP u benigního onemocnění pankreatu Pravděpodobně i po letech lze souhlasit s názorem Russella [ ], že TP je indikována u nemocného s chronickou pankreatitidou jedině při konsenzu pacienta, gastroenterologa a chirurga. A to na základě selhání medikamentózní a endoskopické léčby, na základě přetrvávajících neztlumitelných bolestí či při absenci efektu předchozího chirurgického výkonu. Většinou se jedná

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 408– 412

Hereditárny Totální pankreatektomie angioedém ako a její príčina současné bolestí místo brucha v léčbě onemocnění pankreatu

o předchozí drenážní výkony podle Freye nebo Begera, dříve prováděné longitudinální anastomózy jsou dnes považovány až na výjimky za neúčinné. Indikace TP je zvažována i u skupiny nemocných s hereditární pankretitidou a při endoskopicky neodstranitelných konkrementech v průběhu ductus pancreaticus. Za „výhodu“ může být při indikaci k TP považována přítomnost na inzulinu závislého diabetu, a to zejména s ohledem na hodnocení QoL pooperačně [ , ]. V posledním období existují pracoviště, která zejména u mladých nemocných s chronickou pankreatitidou spojují TP s autotransplantací Langerhansových ostrůvků [ ]. Jedná se o technicky náročnou přípravu buněčného substrátu, který je v průběhu operace nebo těsně po ní aplikován do portálního řečiště pacienta. U nás první zprávu o použití autotransplantace po TP u pěti nemocných, nikoli však s chronickou pankreatitidou, ale s karcinomem slinivky, publikoval Kočík [ ].

TP – poznámka k chirurgickému výkonu Vlastní provedení výkonu bývá v souladu se standardně uváděným operačním postupem a snahou o minimalizaci peroperační krevní ztráty. A v případě malignity s adekvátní lymfadenektomií [ , ]. TP může být pro chirurga v resekční fázi při angioinvazivitě maligního ložiska či tvrdém zánětlivém peripankreatickém infiltrátu při chronické pankreatitidě, zejména po předchozích operacích, technicky obtížným výkonem. Významná portální hypertenze může dokonce provedení výkonu znemožnit. Právě krevní ztráta je považována za nezávislý nepříznivý faktor pooperačního vývoje. Naproti tomu rekonstrukční fáze je ve srovnání s parciálním výkonem jednodušší. Absence pankreatodigestivní anastomózy nebo slepé sutury pankreatického remnantu vylučuje vznik obávané pankreatické píštěle. Ve většině

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 408– 412

Obr. . Totální pankreatektomie u nemocného s IPMN – resekát. Fig. . Total pancreatectomy in patients with IPMN – the biopsy. případů je TP spojena se splenektomií, a to v rámci onkologické radikality či z důvodu nemožnosti zachovat nepoškozenou slezinnou žílu. Chirurg při TP může zprvu postupovat izolací duodena s hlavou pankreatu – např. při původně plánované pankreatoduodenektomii s následnou konverzí na TP, nebo vyjme preparát en bloc (obr. ). Podstatná je bezpečnost výkonu, snaha o onkologickou radikalitu a minimální krevní ztráta. V případě cévní resekce je vhodné provádět rekonstrukci s co nejmenší časovou prodlevou [ ]. Preventivní podávání antibiotik je omezeno pouze na dobu operace. Vhodné je při operaci zavést nazojejunální sondu k časné enterální výživě. U pacienta musí být pečlivě sledována pooperační hladina glykemie.

Současné výsledky TP Z analýzy provedených TP pro primární maligní nádor pankreatu z let – Hartwig et al [ ] vyvozují, že TP je spojeno s mediánem přežívání , měsíce – v případě benigního nálezu s pětiletým přežíváním , %, v případě duktálního adenokarcinomu , %. Hospitalizační letalita, tj. úmrtnost do . pooperačního dne, dosáhla v této sestavě , % s tím, že nezávislými rizikovými faktory byla krevní ztráta přesahující ml, operační čas delší než min a arteriální re-

sekce. Almond et al [ ] uvádějí u elektivní skupiny , % časnou pooperační letalitu s tím, že nejčastější pooperační komplikací byla sepse a pooperační krvácení. V populační studii National Cancer Database uvádí Johnston et al [ ] časnou letalitu , %. Nicméně se jedná o údaj do . pooperačního dne. Velmi nízkou časnou letalitu TP na sestavě nemocných uvádí Müller ( , %) [ ]. V naší sestavě nemocných (z celkového počtu ) z let – s elektivně provedenou TP dosáhla časná pooperační letalita měřená do . pooperačního dne , %. Neprokázali jsme závislost časné pooperační letality na definitivním nálezu patologa [ ]. V případě urgentní indikace pro akutní pooperační pankreatitidu, kdy TP představuje de facto kompletizaci výkonu, tj. konverzi primárního parciálního výkonu na totální odstranění žlázy, se pooperační letalita pohybuje v rozmezí – % [ ]. Ze čtyř našich urgentně operovaných zemřeli dva pacienti časně pooperačně [ ]. Při vyloučení zemřelých v časném pooperačním období a nemocných, u kterých byla TP pro malignitu spojena s cévní rekonstrukcí, je pětileté přežívání po TP shodné s přežíváním po parciálním resekčním výkonu. Časná pooperační letalita je však vyšší zhruba dvojnásobně – u parciálních resekcí se na specializovaných pracoviš-

Totální pankreatektomie a její Hereditárny současnéangioedém místo v léčbě ako onemocnění príčina bolestí pankreatu brucha

tích pohybuje mezi a % [ – ]. Nicméně obě skupiny nemocných nejsou srovnatelné. Skupina TP je stran časných výsledků operace znevýhodněna okolnostmi, pro které byla parciální resekce považována za nedostatečnou nebo neproveditelnou (rozsah postižení, technická náročnost apod.). Randomizaci pacientů provést nelze. U TP z indikace chronické pankreatitidy je vhodné hodnotit výsledky léčby s větším časovým odstupem [ ]. Výskyt pooperačních komplikací po TP se pohybuje mezi a % [ , ]. Ve srovnání s parciální resekcí pankreatu, ať se jedná o pankreatoduodenektomii s hrozbou insuficience pankreatodigestivní anastomózy nebo o levostrannou pankreatektomii s nebezpečím úniku pankreatické šťávy ze slepé sutury ponechané části pankreatu, vytvoření pankreatické píštěle nehrozí. Pokud rozdělíme pooperační komplikace, tak „chirurgické“ je nutné řešit u – % a „interní“ u – % nemocných po TP s tím, že s nutností provést relaparotomii musíme počítat zhruba v – % [ , ]. Podobně jako u pankreatoduodenektomie, prodlouženou dobu vyprazdňování žaludku můžeme zaznamenat u téměř %, nitrobřišní a ranné infekce u % a pooperační krvácení u % nemocných. Větší incidence komplikací se v časném pooperačním období vyskytuje u nemocných v souvislosti s přidruženou cévní resekcí. Průměrná doba hospitalizace nemocných po TP se neliší od pacientů po resekčním výkonu. Pooperační vznik tzv. brittle diabetes s potenciálním těžko ovlivnitelným výskytem hypoglykemických stavů je nadále předmětem diskuzí. Asi u % nemocných je jedním z příznaků rozvoje karcinomu pankreatu porucha glukózové tolerance, asi ve % vznikne diabetes mellitus (DM) . typu po resekčním výkonu. Chronická pankreatitida toto procento zvyšuje [ ]. TP je jednoznačně příčinou pooperačního diabetu a pacienti po tomto výkonu jsou srovnáváni s nemocnými s DM . typu [ ]

s obdobnými změnami hodnot glykovaného hemoglobinu (HbA c) a odpovídajícími komplikacemi. Horší výsledky vykazují nemocní, u kterých byla TP provedena pro chronickou pankreatitidu [ ]. Pooperační dispenzarizace musí být proto vedena i tímto směrem. QoL po TP hodnotí pacient paralelně s délkou přežívání. Nehledě na používání neporovnatelných hodnot získaných generickými (SF ) a specifickými (většinou EORTC QLQ-C , modul PAN ) dotazníky lze zaznamenat, že QoL nemocných po TP a po parciálních resekčních výkonech se významně neliší [ , , ].

Závěr TP je v současné době výkonem, který má srovnatelnou pooperační letalitu a morbiditu s parciálními resekčními výkony. Jeho indikace, podobně jako u resekčních výkonů, podléhá multioborovému týmu, a to na pracovištích specializovaných na komplexní léčbu onemocnění pankreatu. Provedení TP automaticky neznamená ve srovnání s parciálním resekčním výkonem „onkologickou radikalizaci“ léčby. U části pacientů však totální odstranění žlázy umožňuje radikální výkon provést. Cenou je vznik pooperačního diabetu srovnatelného s DM . typu. TP zůstává i nadále výkonem selektivním, který má své místo v chirurgické léčbě onemocnění slinivky břišní.

Literatura . Watanabe Y, Ohtsuka T, Matsunage T et al. Long-term outcomes after total pancreatectomy: special reference to survivors’ living conditions and quality of life. World J Surg ; ( ): – . doi: . /s - . . Almond M, Roberts KJ, Hodson J et al. Changing indications for a total pancreatectomy: perspectives over a quarter of a century. HPB (Oxford) ; ( ): – . doi: . / hpb. . . Hartwig W, Gluth A, Hinz U et al. Total pancreatectomy for primary pancreatic neoplasms. Ann Surg ; ( ): – . doi: . / SLA. . . Epelboym I, Winner M, DiNorcia J et al. Quality of life in patiens after total panc-

reatectomy is comparable with quality of life in patiens who undergo a partial pancreatic resection. J Surg Res ; ( ): – . doi: . / j.jss. . . . . Nentwich MF, El Gammal AT, Lemcke T et al. Salvage completion pancreatectomies as damage control for post-pancreatic surgery complications: a single-center retrospective analysis. World J Surg ; ( ): – . doi: . / s - . . Johnston WC, Hoen HM, Cassera MA et al. Total pancreatectomy for pancreatic ductal adenocarcinoma: review of the National Cancer Data Base. HPB (Oxford) ; ( ): – . doi: . / j. hpb. . . . . Fazlalizadeh R, Moghadamyeghaneh Z, Demirjian AN et al. Total pancreatectomy and islet autotransplantation: a decade nationwide analysis. World J Transplant ; ( ): – . doi: . / wjt.v .i . . . Whipple AO, Parsons WB, Mullins CR. Treatment of carcinoma of ampulla of vater. Ann Surg ; ( ): – . . Rockey EW. Total pancreatectomy for carcinoma: case report. Ann Surg ; ( ): – . . Ihse I, Lilja P, Arnesjö B et al. Total pancreatectomy for cancer. An appraisal of cases. Ann Surg ; ( ): – . . Trede M, Schwall G. The complications of pancreatectomy. Ann Surg ; ( ): – . . Martin RF, Rossi RL. Pancreatoduodenectomy with or without pylorus preservation. In: Beger HG, Warshaw AL, Buchler ME et al. The Pancreas. Oxford: Blackwell Science : – . . Andrén- Sanberg A, Ihse I. Factors influencing survival after total pancreatectomy in patients with pancreatic cancer. Ann Surg ; ( ): – . . Wil let CG, Lewandrowski K, Warshaw AL et al. Resection margins in carcinoma of the head of the pancreas. Implications for radiation therapy. Ann Surg ; ( ): – . . Verbeke CS, Leitch D, Menon KV et al. Redefining the R resection in pancreatic cancer. Br J Surg ; ( ): – . . Verbeke CS, Menon KV. Redefining resection margin status in pancreatic cancer. HPB (Oxford) ; ( ): – . doi: . / j. . . .x. . Ducreux M, Cuhna AS, Caramella C et al. Cancer of the pancreas: ESMO clinical practice guidelines for dia gnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol ; (Suppl ): v – v . doi: . / annonc/ mdv . . Ryska M, Dušek L, Pohnán R et al. Kvalita života je důležitým faktorem indikační rozvahy u nemocných s karcinomem pan-

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 408– 412

Hereditárny Totální pankreatektomie angioedém ako a její príčina současné bolestí místo brucha v léčbě onemocnění pankreatu

kreatu. Multicentrická prospektivní studie. Rozhl Chir ; ( ): – . . Ryska M, Rudis J. Pancreatic fistula and postoperative pancreatitis after pancreatoduodenectomy for pancreatic cancer. Hepatobiliary Surg Nutr ; : – . . Ryska M. Předoperační staging u nemocného s karcinomem pankreatu. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . / amgh . . Ryska M, Rudiš J, Bělina F et al. Totální pankreatektomie. Retrospektivní klinická studie. RvCH . In press. . Russell RC. Surgical failures – total pancreatectomy. In: Beger HG, Warren RS, Büchler MW et al. The Pancreas. Oxford: Blackwell Science ; – . . Kocik M, Lipar K, Saudek F et al. Pancreatic islet autotransplantation after completion pancreatectomy for pancreatic fistula after hemipancreatoduodenectomy for carcinoma. Transplant Proc ; ( ): – . doi: . / j.transproceed. . . . . Kulu Y, Schmied BM, Werner J et al. Total pancreatectomy for pancreatic cancer: indications and operative technique.

HPB (Oxford) ; ( ): – . doi: . / j. . . .x. . Tol JAMG, Gouma DJ, Bassi C et al. Definition of a standard lymphadenectomy in surgery for pancreatic ductal adenocarcinoma: a consensus statement by the International Study Group on Pancreatic Surgery (ISGPS). Surgery ; ( ): – . doi: . / j.surg. . . . . Müller MW, Friess H, Kleeff J et al. Is there still a role for total pancreatectomy? Ann Surg ; ( ): – . . Behrman SW, Mulloy M. Total pancreatectomy for the treatment of chronic pancreatitis: indications, otcomes, and recommendations. Am Surg ; ( ): – . . Wu JM, Ho TW, Kuo TC et al. Glycemic change after pancreaticoduodenectomy: a population-based study. Medicine (Baltimore) ; ( ): e . doi: . / MD. . . Jethwa P, Sodergren M, Lala A et al. Diabetic control after total pancreatectomy. Dig Liver Dis ; ( ): – . Podpořeno MO

I. národní kongres gastrointestinální onkologie s mezinárodní účastí I. National Congress of Gastrointestinal Oncology with international participation 3.–5. listopadu 2016 / November 3–5, 2016 Hotel Diplomat, Praha / Prague www.gioncology2016.org

1NKGIO2016_inz178x90.indd 1

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 408– 412

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy. The author declares he has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Doručeno/ Submitted: . . Přijato/ Accepted: . . prof. MU Dr. Miroslav Ryska, CSc. Chirurgická klinika . LF UK a ÚVN – VFN U Vojenské nemocnice Praha miroslav.ryska@uvn.cz

Pořadatelé: · Společnost pro gastrointestinální onkologii ČLS JEP · Česká gastroenterologická společnost ČLS JEP · Česká chirurgická společnost ČLS JEP · Česká onkologická společnost ČLS JEP · Společnost všeobecného lékařství ČLS JEP · Česká radiologická společnost ČLS JEP · Společnost českých patologů ČLS JEP Sekretariát kongresu: GUARANT International, Na Pankráci 17, 140 21 Praha 4 Tel.: +420 284 001 444, fax: +420 284 001 448 E-mail: NKGIO2016@guarant.cz

17.6.16 13:48

Hereditárny Gastrointestinální angioedém ako onkologie: príčina původní bolestí brucha práce

doi:

/amgh

Modifikovaný FOLFIRINOX v léčbě karcinomu pankreatu – účinnost a toxicita Modified FOLFIRINOX in the treatment of pancreatic cancer – eﬃciency and toxicity M. Vočka, L. Petruželka Onkologická klinika . LF UK a VFN v Praze

Souhrn: Úvod: Karcinomy slinivky břišní tvoří přibližně % všech zhoubných nádorů ( % všech úmrtí na zhoubné novotvary). Při porovnání s ostatními solidními nádory jsou léčebné výsledky ve všech stadiích onemocnění nejhorší. Metody: Do hodnocení bylo zařazeno celkem pacientů s lokálně pokročilým a metastazujícím karcinomem slinivky břišní léčených v období mezi lednem a červencem na Onkologické klinice . LF UK a VFN v Praze. Všichni nemocní absolvovali kombinovanou chemoterapii mg/m², leukovorin mg/m , -fluorouracil bolus mg/m , FOLFIRINOX v % redukci (oxaliplatina mg/m , irinotekan kontinuální -fluorouracil mg/m na hod každých dní) bez primární profylaxe růstovými faktory v . linii léčby. Byl hodnocen protinádorový účinek (počet objektivních léčebných odpovědí, doba přežití bez progrese onemocnění a celkové přežití) a výskyt nežádoucích účinků. Výsledky: Bylo dosaženo mediánu času do progrese , měsíce ( , měsíce u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu; n = ). Nejlepší dosaženou odpovědí byla ve dvou případech kompletní regrese a ve případech parciální regrese dle RECIST kritérií. Z pacientů s lokálně pokročilým tumorem bylo dosaženo operability u čtyř ( , %). Medián doby celkového přežití dosáhl , měsíce od diagnózy inoperabilního lokálně pokročilého nebo generalizovaného tumoru. Závěr: U pacientů ve velmi dobrém výkonnostním stavu ( – ) s pokročilým karcinomem pankreatu může užití modifikovaného režimu FOLFIRINOX vést ke značnému prodloužení času do progrese a celkového přežívání při zachování dobré kvality života nemocných. Klíčová slova: karcinom slinivky břišní – FOLFIRINOX – účinnost – toxicita Summary: Introduction: Pancreatic cancer represents ~ % of all cancers ( % of all cancer deaths). The therapeutic results at all stages of the disease are worse than those of other solid tumours. Methods: Analysis was conducted of patients treated for advanced pancreatic cancer between January and July at the Department of Oncology of the First Faculty of Medicine and General University Hospital in Prague. Patients were treated with a modified FOLFIRINOX regimen with % reduction (oxaliplatine mg/sqm, irinotecane mg/sqm, leucovorine mg/sqm, bolus of -fluorouracile mg/sqm, and continual infusion of -fluorouracile , mg/sqm for hours every two weeks) without primary prophylaxis with hematopoietic growth factors as the first line of therapy. The antitumour eﬃcacy (number of objective responses, time to progression, and overall survival) and adverse events were monitored. Results: The median time to progression was . months ( . months in patients with locally advanced disease; n = ). The best observed response was complete remission in two cases and partial admission in cases according to RECIST. Operability was achieved in four ( . %) of patients with locally advanced pancreatic cancer. The median overall survival was . months from diagnosis of inoperable locally advanced or generalized tumours. Conclusion: In patients with advanced pancreatic cancer and a good performance status ( – ), FOLFIRINOX may significantly prolong time to progression and overall survival with good quality of life. Key words: pancreatic cancer – FOLFIRINOX – eﬃciency – toxicity

Karcinomy slinivky břišní tvoří přibližně % všech zhoubných nádorů ( % všech úmrtí na zhoubné novotvary). Incidence a mortalita je stabilizovaná s mírným nárůstem bez jakéhokoli náznaku zlepšení ve srovnání s ostatními solidními nádory v ČR [ ]. Nejčastěj-

ším histologickým typem (> %) jsou duktální adenokarcinomy [ ]. Při porovnání s ostatními solidními nádory jsou léčebné výsledky ve všech stadiích onemocnění nejhorší. Pětiletá doba přežití nemocných s karcinomem slinivky břišní je < % [ , ]. Doba pře-

žití u neléčeného metastazujícího onemocnění je přibližně – měsíce [ ]. Řadu let byla monoterapie gemcitabinem jedinou účinnou možností systémové léčby [ , ]. Změnu terapeutických postupů přinesly až výsledky klinických studií PRODIGE /ACCORD

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 413– 417

Hereditárny Modifi kovanýangioedém FOLFIRINOX akovpríčina léčbě karcinomu bolestí brucha pankreatu – účinnost a toxicita

Tab. . Dávkovací schéma použité v klinické studii PRODIGE /ACCORD Tab. . The dosing schedule used in clinical trial PRODIGE /ACCORD . Režim

Dávkovací schéma

FOLFIRINOX

oxaliplatina

mg/m², i.v., den

irinotekan

mg/m², i.v., den

leukovorin

mg/m², i.v., den

fluorouracil fluorouracil gemcitabin

Počet (%) lokalizace tumoru (n =

mg/m², i.v. bolus, den mg/m², i.v. kontinuálně

hod

gemcitabin mg/m², i.v. × týdně + týden pauza, potom dále × chemoterapie + × pauza

a IMPACT. V klinické studii PRODIGE / /ACCORD bylo v rameni s režimem FOLFIRINOX (oxaliplatina, irinotekan, leukovorin, -fluorouracil) dosaženo mediánu celkové doby přežití (OS – overall survival) , vs. , měsíce při monoterapii gemcitabinem [ ]. V klinické studii IMPACT byl medián doby přežití , měsíce v rameni s kombinací nab-paklitaxelu a gemcitabinu ve srovnání s , měsíce při monoterapii gemcitabinem [ ]. Klinický trial PRODIGE /ACCORD byl první klinickou studií, která změnila vnímání účinnosti chemoterapie v léčbě metastazujícího onemocnění. Použití režimu FOLFIRINOX signifikantně prodlužuje medián OS ( , vs. , měsíce; poměr rizik (HR – hazard ratio) , ; p < , ) a signifikantně prodlužuje dobu přežití bez progrese (PFS – progression-free survival) ( , vs. , měsíce; HR , ; p< , ). Léčebným rizikem je profil nežádoucích účinků (neutropenie stupeň / %, febrilní neutropenie %). Hlavní klinickou obavou pro klinickou aplikaci FOLFIRINOX je profil nežádoucích účinků. V tab. je uvedeno původní dávkování v uvedené klinické studii. V klinické praxi jsou v řadě indikací uplatňovány dávkové modifikace oxaliplatiny, irinotekanu a bolusové dávky -fluorouracilu. Vliv dávkové modifikace na léčebnou účinnost není znám a je předmětem klinických analýz. Ukazuje se, že mírná modifikace dávkování nemusí být na úkor účinnosti při snížení toxicity režimu. V klinické stu-

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 413– 417

Tab. . Základní charakteristiky nádoru. Tab. . Basic characteristics of the tumour.

dii fáze II s modifikací FOLFIRINOX je použitá dávka irinotekanu mg/m a bolusová dávka -fluorouracilu mg/m s primární profylaxí pegfilgrastimem [ ]. Následně se objevila celá řada dalších modifikací snižující dávky jednotlivých terapeutik a/nebo vynechávající bolus -fluorouracilu.

)

• hlava

(

, )

• tělo

(

, )

• ocas

(

, )

(

, )

histologický typ (n =

)

• duktální adenokarcinom ( . ) • adenokarcinom (

(

, )

(

, )

• stadium I–III

(

, )

• stadium IV

(

, )

(

, )

• karcinom NS ( rozsah (n =

. ) . )

)

Pacienti a metody

metastatické postižení (n =

Pacienti V období mezi lednem a červencem bylo na Onkologické klinice . LF UK a VFN v Praze léčeno režimem FOLFIRINOX pro karcinom slinivky břišní nemocných ( mužů a žen) s mediánem věku , let ( , – , ). Diagnóza byla stanovena na základě histologického vyšetření (ve případech, z toho materiál získán ve případech během explorativní laparotomie a ve případech jehlovou jaterní biopsií pod CT kontrolou) nebo cytologického vyšetření (ve případech, materiál získán jehlovou aspirační biopsií během endosonografického vyšetření). Základní charakteristiky nádoru jsou uvedeny v tab. . Všichni pacienti byli v dobrém výkonnostním stavu (PS – performance status) ( pacientů v PS a pacientů v PS ). U nemocných předcházelo zahájení terapie zavedení stentu do žlučových cest. U všech byla provedena základní laboratorní vyšetření (krevní obraz, jaterní a renální parametry a nádorové markery) (tab. ).

• játra

Podávaný režim Režim FOLFIRINOX byl podáván ve schématu dle studie PRODIGE /ACCORD

)

• plíce

( , )

• peritoneum

(

• postižení lymfatických uzlin mimo spádové

( , )

, )

(tab. ) s % redukcí oxaliplatiny, irinotekanu a bolusu -fluorouracilu. U všech nemocných byly během léčby pravidelně kontrolovány laboratorní hodnoty (krevní obraz, biochemický profil vč. nádorových markerů) s pravidelnými zobrazovacími vyšetřeními stran vývoje nemoci. Léčebné odpovědi byly hodnoceny podle RECIST . kritérií.

Statistika Statistická analýza byla provedena s užitím software SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) a grafy byly vytvořeny za pomoci GraphPad Prism . (GraphPad Software, CA). Pro měřené parametry v celém souboru byly počítány základní statistické údaje jako průměr, směrodatná odchylka, medián, minimum a maximum. PFS a OS byly též zpracovány graficky do tzv. Kaplan-Meyerových křivek.

Modifikovaný FOLFIRINOXHereditárny v léčbě karcinomu angioedém pankreatu ako príčina – účinnost bolestí a toxicita brucha

Výsledky Terapii kombinací FOLFIRINOX absolvovalo pacientů s mediánem počtu cyklů ( – ). Bylo dosaženo mediánu PFS , měsíce (graf A). V rameni pacientů s lokalizovaným inoperabilním karcinomem pankreatu (n = ) byl medián PFS , měsíce oproti pacientům s generalizovaným karcinomem (n = ) , měsíce (p = , ) (graf B). Nejlepší dosaženou odpovědí byla u dvou pacientů kompletní remise (úplné vymizení všech sledovaných lézí), u pacientů parciální remise (zmenšení součtu nejdelších rozměrů známých nádorových ložisek o > %), u pacientů stabilizace (zvětšení velikosti součtu nejdelšího rozměru známých nádorových ložisek o < % nebo zmenšení tohoto rozměru o < %), u pacientů progrese onemocnění (zvětšení velikosti součtu nejdelšího rozměru známých nádorových ložisek o > % nebo výskyt nového ložiska). U šesti pacientů nelze odpověď hodnotit, protože ještě nebylo provedeno první kontrolní CT vyšetření (standardně prováděno po třech měsících terapie). U čtyř pacientů ( , %) ze skupiny lokalizovaných inoperabilních karcinomů došlo k významnému zmenšení tumoru a dosažení operability. U jednoho z těchto pacientů došlo po sedmi

Tab. . Základní biochemické charakteristiky pacientů v době zahájení terapie. Tab. . Basic biochemical characteristics of patients at the initiation of therapy. Medián hodnoty krevní obraz (n = • leukocyty

–

• hemoglobin

–

• trombocyty

–

• neutrofily absolutně jaterní funkce (n =

g/l ×

, – , ×

)

• celkový bilirubin

, –

• alaninaminotransferáza (ALT)

, – ,

μkat/l

• aspartátaminotransferáza (AST)

, – ,

μkat/l

• γ-glutamyltransferáza (GGT)

– ,

μkat/l

• alkalická fosfatáza (ALP)

– ,

μkat/l

, – , mmol/l

renální funkce (n = • kreatinin

–

nádorové markery (n =

μmol/l

)

• CEA • CA

, μmol/l

)

• kalium

, -

– μg/l ,

–

kIU/l

CEA – karcinoembryonální antigen, CA – nádorový antigen

cyklech FOLFIRINOX k významnému zmenšení tumoru, nicméně v průběhu předoperační radiochemoterapie došlo k náhlému úmrtí, dle dostupných informací pravděpodobně v důsledku cévní mozkové příhody. V současné době je

pacientů stále na léčbě režimem FOLFIRINOX. Ve . linii ( pacientů) byla u pacientů podávána kombinace gemcitabine + nab-paklitaxel (medián PFS , měsíce), u osmi pacientů sa-

B 100

100

80 pacienti (%)

pacienti (%)

Referenční hodnoty

)

60 40 20

stadium I III stadium IV

60 40 20

0 0

10 20 30 čas do progrese (měsíce)

Graf . Čas do progrese onemocnění u pacientů léčených režimem FOLFIRINOX. Graph . Progression-free survival rate in patients treated with the FOLFIRINOX regimen.

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 413– 417

Hereditárny Modifi kovanýangioedém FOLFIRINOX akovpríčina léčbě karcinomu bolestí brucha pankreatu – účinnost a toxicita

B 100

100

80 pacienti (%)

pacienti (%)

60 40 20

stadium I III stadium IV

60 40 20

0 0

10 20 30 celkové přežití (měsíce)

Graf . Celkové přežití pacientů léčených režimem FOLFIRINOX. Graph . Overall survival rate in patients treated with the FOLFIRINOX regimen. Tab. . Vybrané nežádoucí účinky. Tab. . Selected side eﬀects. Stupeň – počet (%)

Stupeň počet (%)

nauzea

(

, )

( , )

zvracení

(

, )

( , )

průjem

(

, )

( , )

neuropatie

( , )

elevace jaterních enzymů

(

, )

( , )

neutropenie

(

, )

( , )

anémie

(

, )

( , )

trombocytopenie

(

, )

motný gemcitabin, u pěti kapecitabine a u tří pacientů jiná terapie. Bylo dosaženo mediánu OS , měsíce (graf A). V rameni pacientů s lokalizovaným inoperabilním karcinomem pankreatu (n = ) byl medián PFS , měsíce oproti pacientům s generalizovaným karcinomem (n = ) , měsíce (p = , ) (graf B). U pacientů byly zaznamenány očekávané nežádoucí účinky (tab. ) s výjimkou jednoho případu purulentní peritonitidy v důsledku rozpadu tumoru a následným rozvojem septického stavu po . cyklu chemoterapie. Celkem bylo podáno cyklů chemoterapie FOLFIRINOX, z nichž ( , %) muselo být dále redukováno v důsledku nežádoucích účinků terapie.

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 413– 417

Stupeň počet (%)

Diskuze Užití režimu FOLFIRINOX v paliativní terapii lokálně pokročilého nebo generalizovaného karcinomu pankreatu u pacientů v dobrém výkonnostním stavu vedlo ke statisticky významnému prodloužení PFS i OS pacientů za cenu vyšší toxicity spojené s podáváním kombinované chemoterapie [ , ]. Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně – provázejícími podávání tohoto režimu byla neutropenie ( , %, z toho , % febrilních neutropenií), únava ( , %), zvracení ( , %), průjem ( , %) a neuropatie ( , %) [ ]. V rámci této analýzy bylo sledováno pacientů, kteří byli režimem FOLFIRINOX léčeni na Onkologické klinice . LF UK a VFN. U těchto pacientů bylo dosa-

ženo mediánu PFS , měsíce ( , měsíce u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu; n = ). Objektivní odpověď dle RECIST kritérií byla zaznamenána u pacientů (u dvou kompletní regrese a u parciální regrese). Z pacientů s lokálně pokročilým tumorem bylo dosaženo operability u čtyř ( , %). Krom potvrzení významného prodloužení PFS a zvýšení procenta objektivních odpovědí (odpovídající datům z recentních multicentrických studií), a to i přes vstupní redukci dávek jednotlivých chemoterapeutik na %, režim prokázal značný potenciál konverze primárně inoperabilního lokálně pokročilého karcinomu na operabilní s dosažením dlouhodobé remise. Mediánu OS dosáhl , měsíce od diagnózy inoperabilního lokálně pokročilého nebo generalizovaného tumoru. Tato data jsou však velmi limitována malým počtem pacientů a krátkým časem sledování. Tyto velmi dobré výsledky potvrzují dříve prezentovaná data menšího souboru pacientů léčených na Onkologické klinice . LF UK a VFN [ ]. Z hlediska nežádoucích účinků byly zaznamenány očekávané nežádoucí účinky stupně – odpovídající datům z dostupné literatury (zvracení, průjmy, neuropatie), i když ve výrazně nižším procentu. V rozporu s literaturou nebyla v tomto souboru zazname-

Modifikovaný FOLFIRINOXHereditárny v léčbě karcinomu angioedém pankreatu ako príčina – účinnost bolestí a toxicita brucha

nána žádná febrilní neutropenie, pravděpodobně v důsledku vstupní redukce dávky chemoterapie o %.

Závěr U pacientů ve velmi dobrém PS ( – ) s pokročilým karcinomem pankreatu může užití režimu FOLFIRINOX v redukci na % vést ke značnému prodloužení PFS, zvýšení procenta objektivních odpovědí a také OS při zachování dobré kvality života nemocných.

Literatura . Informační systém pro analytické zpracování dat Národního onkologického registru. [online]. Dostupné z: www.svod.cz. . Cowgill SM, Muscarella P. The genetics of pancreatic cancer. Am J Surg ; ( ): – . . Hidalgo M. Pancreatic Cancer. N Engl J Med ; ( ): – . doi: . /NEJMra . . Verdecchia A, Francisci S, Brenner H et al. Recent cancer survival in Europe: a - period analysis of EUROCARE- data. Lancet Oncol ; ( ): – .

. Glimelius B, Hoffman K, Sjödén PO et al. Chemotherapy improves survival and quality of life in advanced pancreatic and biliary cancer. Ann Oncol ; ( ): – . . Burris IHA, Moore MJ, Andersen J et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol ; ( ): – . . Conroy T, Desseigne F, Ychou M et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med ; ( ): – . doi: . /NEJMoa . . Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP et al. Increased survival in pancreaticcancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med ; : – . doi: . / NEJMoa . . Gunturu KS, Yao X, Cong X et al. FOLFIRINOX for locally advanced and metastatic pancreatic cancer: single institution retrospective review of efficacy and toxicity. Med Oncol ; ( ): . doi: . /s - . . Vočka M, Petruželka L. Zařazení režimu FOLFIRINOX do algoritmu léčby metastazujícího karcinomu slinivky břišní – první zkušenosti. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . /amgh .

Podpořeno programem PRVOUK-P- /LF / ; TAČR TA

Doručeno/Submitted: . . Přijato/Accepted: . . MUDr. Michal Vočka Onkologická klinika . LF UK a VFN v Praze U Nemocnice / Praha michal.vocka@vfn.cz

8.–10. 12. 2016 Hotel Thermal – Karlovy Vary www.gastrodny2016.cz Technický sekretariát konference: GUARANT International / Gastro 2016 Na Pankráci 17, 140 21 Praha 4 Tel.: +420 284 001 444, fax: +420 284 001 448 E-mail: gastro2016@guarant.cz

GDKV2016_inz178x90.indd 1

15.6.16 17:04

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 413– 417

Hereditárny angioedém Gastrointestinální onkologie: ako príčina kazuistika bolestí brucha

doi:

/amgh

csgh.info

Metastazující maligní melanom do trávicího traktu bez známého primárního ložiska Malignant melanoma metastases in the gastrointestinal tract with unknown primary site F. Shon , M. Kočová , Z. Štiková Gastroenterologické oddělení, Nemocnice České Budějovice, a. s. Onkologické oddělení, Nemocnice České Budějovice, a. s. Patologické oddělení, Nemocnice České Budějovice, a. s.

Souhrn: Prezentujeme případ letého nemocného s anamnézou opakovaného výskytu a excize kožních tumorů, konkrétně bazaliomů a dlaždicobuněčných karcinomů, pro které byl dispenzarizován dermatologem bez známky recidivy nádorového onemocnění. Pro nechutenství a váhový úbytek byl odeslán praktickým lékařem ke koloskopii. Endoskopie a následně další vyšetřovací metody prokázaly metastazující maligní melanom bez známého primárního origa s postižením většiny trávicí trubice a dalších orgánů. Článek shrnuje informace o tomto agresivním nádoru, který je jednou z nejčastějších příčin metastatického postižení trávicího traktu. Klíčová slova: melanom – metastáza – trávicí trakt – endoskopie Summary: A case of a -year-old man with a history of multiple cutaneous tumors treated by surgical excision is presented. The patient was thoroughly followed up by a dermatologist without any sign of recurrence. However, the patient was referred for colonoscopy after showing signs of anorexia and weight loss. Endoscopy and further examination revealed a malignant melanoma with an unknown primary site that had metastasized to the gastrointestinal tract and other organs. The article summarizes information about this aggressive disease, which is one of the most common causes of gastrointestinal metastases. Key words: melanoma – neoplasm metastasis – gastrointestinal tract – endoscopy

Úvod Melanomy jsou maligní nádory vznikající neoplastickou proliferací pigmentových buněk. Přestože se vyskytují nejčastěji v kůži, mohou se objevit v nejrůznějších lokalizacích, kde jsou přítomny pigmentové buňky. Primární slizniční melanomy gastrointestinálního traktu (GIT) jsou vzácné. Maligní melanom je ale jednou z nejčastějších příčin metastazování do GIT. Prezentujeme případ nemocného s diseminovaným maligním melanomem, který byl diagnostikován až na základě nálezu metastáz do GIT. Primární tumor nebyl nalezen.

Popis případu Pacient, let, hypertonik s fototypem , tzn. s nápadně světlou pletí,

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 418– 421

která se při pobytu na slunci téměř vždy spálí, byl sledován dermatologem od roku pro opakovaný záchyt a excize × bazaliomů a × dlaždicobuněčného karcinomu na kůži ramen, nosu a čela. Jednalo se v dohledatelných případech o R resekce. Poslední výkon proběhl v roce . Byl dispenzarizován s pravidelnými klinickými kontrolami a vyšetřeními zobrazovacími metodami bez nálezu recidivy či generalizace onemocnění. Poslední komplexní kontrola proběhla v lednu . V anamnéze nebyla zmínka o odstranění žádného névu, který by mohl teoreticky skrývat melanom. V únoru byl pacient pro nechutenství a váhový úbytek kg za dva měsíce vyšetřen praktickým lékařem a odeslán ke koloskopii. Fy-

zikální vyšetření bylo bez patologie. Výsledky laboratorních vyšetření krevních odběrů byly následující: leukocyty , × /l, hemoglobin g/l, hematokrit , %, trombocyty × /l, bilirubin celkový , μmol/l, bilirubin konjugovaný , μmol/l, laktátdehydrogenáza , μkat/l, C reaktivní protein , mg/l. V čase nedošlo k vývoji těchto hodnot. Nemocnému jsme provedli koloskopii s nálezem četných polypoidních útvarů velikosti – mm, s centrální tmavou vkleslinou, lokalizovaných v průběhu tlustého střeva (obr. – ). Postiženo bylo i terminální ileum (obr. ). Dále jsme provedli gastroskopii s nálezem mnohočetných ložisek sliznice žaludku obdobné morfologie jako ve střevě. Histologicky byla ve

Metastazující maligní melanom doHereditárny trávicího traktu angioedém bez známého ako príčina primárního bolestí brucha ložiska

Obr. . Mnohočetné pigmentované noduly v tlustém střevě. Fig. . Multiple pigmented nodules of the colon.

Obr. . Detail pigmentované léze velikosti mm v tlustém střevě ve zvětšení Near Focus. Fig. . Detail of a pigmented lesion of the colon, mm in diameter, magnified with Near Focus.

Obr. . Léze vzhledu „volského oka“ velikosti mm v tlustém střevě, ve zvětšení Near Focus. Fig. . Bull’s eye lesion of the colon, mm in diameter, magnified with Near Focus.

Obr. . Léze vzhledu „volského oka“ velikosti mm v ileu, ve zvětšení Near Focus. Fig. . Bull’s eye lesion of the ileum, mm in diameter, magnified with Near Focus.

všech vzorcích prokázána infiltrace maligním melanomem (obr. a ). Imunohistochemické vyšetření na přítomnost melanu-A a S proteinu bylo výrazně difuzně pozitivní v nádorových buňkách (obr. ). Materiál jsme odeslali k vyšetření BRAF mutace, která byla vyloučena. Pacient byl vyšetřen CT s nálezem metastatického procesu mozku, dále generalizace maligního onemocnění do plic, jater, skeletu hrudní a bederní páteře (obr. ). V rámci hledání primár-

ního tumoru bylo provedeno podrobné vyšetření kůže, přilehlých sliznic, perianální krajiny, ORL vyšetření a vyšetření očního pozadí, vše bez patologického nálezu. Pacient byl prezentován v týmu klinického onkologa a dermatologa, kde byl znovu podrobně vyšetřen dermatologem bez nálezu primárního kožního tumoru. Byl konstatován výborný performance status (PS) dle WHO, pacient si však onkologickou léčbu nepřál. Po třech týdnech došlo

k rychlé progresi stavu nemocného, PS se zhoršil na dle WHO. Pro ztrátu mobility, dušnost a dehydrataci byl hospitalizován na onkologickém oddělení k symptomatické léčbě. Během krátké hospitalizace pacient podlehl svému onemocnění.

Diskuze Incidence a mortalita maligního melanomu v ČR v roce byla , , resp. na obyvatel [ ]. V době dia-

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 418– 421

Hereditárny angioedém Metastazující maligní melanom ako príčina do trávicího bolestí brucha traktu bez známého primárního ložiska

gnózy melanomu jsou přítomny metastázy do GIT v , % [ ]. U našeho nemocného bylo onemocnění zjištěno v pokročilém stadiu bez předchozí anamnézy ložiska melanomu na kůži. Literatura popisuje dva hlavní mechanizmy existence metastatického onemocnění bez známého primárního tumoru: . úplná regrese primárního kožního melanomu v době objevení metastáz, což je vzácně popisováno pacientem jako zmizení pigmentové léze na kůži; . primární původ onemocnění je v lymfatických uzlinách nebo ve vnitřních orgánech [ ]. Maligní melanom je jednou z nejčastějších příčin metastazování do GIT. Příznaky postižení GIT jsou různé: bolest břicha, únavový syndrom, dysfagie, zácpa, poruchy pasáže, tenesmy, perforace trávicího traktu, hematemeza, meléna, anémie [ ]. U našeho pacienta se onemocnění prezentovalo váhovým úbytkem a zvýšenou únavností. Maligní melanom je onemocnění vysoce rezistentní k chemoterapii, radioterapii a hormonoterapii. Klíčová je především chirurgická léčba omezená na počáteční stadia onemocnění. Až doposud platilo, že průměrná doba přežití u nemocných s metastazujícím maligním melanomem se pohybovala kolem – měsíců [ ]. V poslední době se objevily nové léčebné možnosti – cílená terapie (BRAF a MEK inhibitory) a imunoterapie. Cílená terapie BRAF inhibitory (vemurafenib, dabrafenib) je účinná u melanomu s mutací BRAF V . Dalším novým preparátem je ipilimumab (plně humánní IgG monoklonální protilátka namířená proti CTLA- ). Dalšími nadějnými preparáty jsou MEK inhibitory a anti-PD- . Zkouší se kombinovaná léčba, která je však kromě vyšší účinnosti doprovázena také vyšší toxicitou [ ]. Paliativní chirurgická léčba symptomatických metastáz do GIT je efektivní a za určitých okolností může vést k dlouhodobému přežití u vybraných pacientů [ ]. U našeho nemocného byla podána plná symptomatická léčba, antiedematózní léčba kortikosteroidy, dále připadá v úvahu paliativní radiote-

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 418– 421

Obr. . Histopatologický obraz sliznice tlustého střeva, infiltrované maligním melanomem, barvení hematoxylin-eozinem (zvětšení ×). Fig. . Histopathologic image of malignant melanoma infiltrating the colonic mucosa, hematoxylin and eosin stain (original magnification × ).

Obr. . Histopatologický obraz sliznice ilea – střevní klk je téměř kompletně vyplněný atypickými nádorovými melanocyty a četnými roztroušenými melanofágy, barvení hematoxylin-eozinem (zvětšení ×). Fig. . Histopathologic image of the ileum mucosa – intestinal villus is almost completely filled with atypical neoplastic melanocytes and numerous scattered melanophages, hematoxylin and eosin stain (original magnification × ). rapie na oblast mozku a paliativní chemoterapie dakarbazinem. Biologická terapie a imunoterapie není indikována pro aktuální performance status, věk

a pokročilost onemocnění. Paliativní chirurgický zákrok by připadal v úvahu při příznacích, jako je krvácení do GIT, perforace GIT či porucha pasáže.

Metastazující maligní melanom doHereditárny trávicího traktu angioedém bez známého ako príčina primárního bolestí brucha ložiska

Obr. . Žaludek, imunohistochemický průkaz exprese Melanu-A. Silná cytoplazmatická pozitivita v nádorových buňkách (zvětšení ×). Fig. . Stomach, immunohistochemical expression of Melan-A. Strong cytoplasmic positivity in the neoplastic cells is visible (original magnification × ). Typickým endoskopickým obrazem metastáz melanomu jsou mnohočetné pigmentované noduly nebo léze obrazu „volského oka“ s centrální pigmentací. Dále může být přítomen obraz rozsáhlé tumorózní masy, ulcerace či polypoidní masy. Většinou je přítomna tmavá pigmentace lézí, avšak až % lézí může být amelanotických [ ]. Diferenciální diagnostika endoskopického nálezu zahrnuje primární slizniční maligní melanom, cévní malformaci či varix, pokud se jedná o izolovanou lézi. Dále je nutno pomýšlet i na Kaposiho sarkom.

Závěr U pacientů s maligním melanomem v anamnéze je třeba pomýšlet na metastatické postižení GIT, pokud se objeví příznaky chorob trávicího traktu. Prognóza metastatického onemocnění je nepříznivá. Typickým endoskopickým obrazem metastáz melanomu jsou mnohočetné pigmentované noduly nebo léze obrazu „volského oka“ s centrální pigmentací. Léčba může zahrnovat chemoterapii, radioterapii, biologickou léčbu, imunoterapii a paliativní chirurgickou resekci. Paliativní

chirurgická léčba metastáz do GIT je efektivní a může vést k dlouhodobému přežití u vybraných pacientů.

Literatura . SVOD analýza. Incidence a mortalita – vývoj v čase. Brno: Masarykova univerzita . [online]. Dostupné z: www.svod.cz. . Panagiotou I, Brountzos EN, Bafaloukos D et al. Malignant melanoma metastatic to the gastrointestinal tract. Melanoma Res ; ( ): – . . Schlagenhauﬀ B, Stroebel W, Ellwanger U et al. Metastatic melanoma of unknown primary origin shows prognostic similarities to regional metastatic melanoma: recom mendations for initial staging examinations. Cancer ; ( ): – . . Liang KV, Sanderson SO, Nowakowski GS et al. Metastatic malignant melanoma of the gastrointestinal tract. Mayo Clin Proc ; ( ): – . doi: . / . . . . Lakomý R et al. Současné možnosti léčby pokročilého a metastatického maligního melanomu. Onkologie ; ( ): – . . Hu-Lieskovan S, Robert L, Homet Moreno et al. Combin ing targeted therapy with immunotherapy in BRAF-mutant melanoma: promise and challenges. J Clin Oncol ; ( ): – . doi: . /JCO. . . . . Wornom IL rd, Smith JW, Soong SJ et al. Surgery as palliative treatment for distant

Obr. . CT s obrazem jaterních metastáz a plicní metastáza v pravém středním plicním laloku. Fig. . CT scan showing liver metastases and a lung metastasis in the right middle lobe of the lung.

metastases of melanoma. Ann Surg ; ( ): – . . Taal BG, Westerman H, Boot H et al. Clinical and endoscopic features of melanoma metastases in the upper GI tract. Gastrointest Endosc ; ( ): – . Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Doručeno/ Submitted: . . Přijato/ Accepted: . . MU Dr. Filip Shon Gastroenterologické oddělení Nemocnice České Budějovice, a. s. B. Němcové / České Budějovice filipshon@gmail.com

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 418– 421

Hereditárny Digestive endoscopy: angioedém case akoreport príčina bolestí brucha

doi:

/amgh

Watermelon stomach as the first symptom of liver cirrhosis „Watermelon stomach” jako první příznak cirhózy jater M. Kukulska, I. Smoła, I. Gromny, E. Poniewierka, L. Paradowski Department of Gastroenterology and Hepatology, Wroclaw Medical University, Poland

Summary: Background: Gastric antral vascular ectasia (GAVE), so-called watermelon stomach, is an uncommon cause of refractory gastrointestinal bleeding or iron deficiency anaemia with unclear etiology. GAVE is associated with a number of conditions such as portal hypertension, chronic kidney disease and collagen vascular diseases. Most commonly GAVE is diagnosed during gastroscopy. Red antral stripes radiating in linear arrays in the antrum are the most characteristic endoscopic feature. Furthermore, the clinical course and histological changes are equally important in the diagnostic process. The treatment of GAVE is based on medical, endoscopical and surgical methods. Case: We present an unusual case of GAVE which was the first symptom of liver cirrhosis detected intraoperatively during a gastric resection due to recurrent blood loss. The liver biopsy taken confirmed the diagnosis. Before the surgery, numerous laboratory tests, computed tomography scan, and abdomen ultrasound were performed which did not indicate liver disease. Key words: argon plasma coagulation – bleeding – gastric antral vascular ectasia Souhrn: Východiska: Cévní ektazie žaludečního antra (GAVE) patří mezi vzácné příčiny gastrointestinálního krvácení nereagujícího na léčbu nebo anémie v důsledku nedostatku železa nejasné etiologie. GAVE je spojena s celou řadou stavů, jako je portální hypertenze, chronické onemocnění ledvin a vaskulární kolagenová onemocnění. GAVE je nejčastěji diagnostikována při gastroskopii. Typickým endoskopickým znakem jsou červené lineárně uspořádané pruhy na žaludečním antru. Pro diagnostiku je rovněž významný klinický průběh a histologické změny. Léčba GAVE využívá farmaceutické, endoskopické a chirurgické metody. Případ: Představujeme neobvyklý případ GAVE, která se objevila jako první příznak cirhózy jater, zjištěný intraoperativně při resekci žaludku z důvodu opakované ztráty krve. Diagnóza byla potvrzena biopsií jater. Před chirurgickým zákrokem byla provedena řada laboratorních vyšetření, CT a ultrazvukové vyšetření břicha, které však onemocnění jater neodhalily. Klíčová slova: argonová plazmová koagulace – krvácení – cévní ektazie žaludečního antra

Introduction Gastric antral vascular ectasia (GAVE), so-called watermelon stomach, is an uncommon but important cause of severe acute or chronic gastrointestinal blood loss. It occurs more frequently in women than in men, typically in middle- to old-aged females [ ]. We do not yet have enough knowledge on this topic [ ]. GAVE’s etiology remains unclear. The im munological background might play a role in the cause of watermelon stomach. GAVE is more frequently present in such conditions as systemic lupus, scleroderma, systemic sclerosis, pernicious anaemia and primary biliary cirrhosis [ ].

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 422– 425

The diagnosis is based on an endoscopic pattern and for doubtful cases on histology. Tel ltale watermelon stripes are a pathognomonic endoscopic pattern [ ] as GAVE is characterised by longitudinal rows of ecstatic twisted mucosal vessels in the antrum [ ]. Enlarged submucosal vessels may erode through the gastric mucosa, causing chronic blood loss and consequently anaemia [ ].

Case report We describe an unusual case of GAVE. The -year-old man with hypertension was admitted to the Department of Gastroenterology and Hepatology

after being observed for the previous six months with anaemia, with a lowest haemoglobin level of g/dL which required many blood transfusions. From gastroscopies performed during hospitalisation, haemorrhagic inflammation of antrum and cardia was diagnosed. The colonoscopy was normal. The blood test performed on admission revealed iron deficiency anaemia with a haemoglobin level of . g/dL, a haematocrit of . %, thrombocytopenia, normal hepatic function and slightly prolonged prothrombin time. The gastroscopy performed during hospitalisation indicated a suspicion of GAVE as a diagnosis, as the endo-

Watermelon Hereditárny stomachangioedém as the first symp ako príčina tom ofbolestí liver cirbrucha rhosis

active hepatitis and advanced fibrosis on the border of necrosis (incomplete cirrhosis).

Discussion

Fig. . Endoscopic appearance of watermelon stomach – erosions in antrum. Obr. . Endoskopický obraz „watermelon stomach”– eroze v antru. scopy revealed erosive gastritis, with numerous erosions in cardia and antrum, with thickening of the gastric folds. Changes were also located within a diaphragmatic hernia. During the procedure, tissue samples were collected for histopathological analysis. GAVE syndrome was considered as a cause of recurrent anaemia from gastrointestinal blood loss. Due to a GAVE diagnosis, the mucosa was cauterised and ablated using argon plasma coagulation (APC). The patient was discharged, with a recommendation of taking proton pump inhibitors and Sucralfate. After three weeks the patient was admitted to the clinic for a check-up. In blood morphology the haemoglobin level was stable ( . g/dL), but there was no visible improvement during the gastroscopy as the images were similar to those from three weeks before. A contrast computed tomography scan of the abdomen revealed a thickening of the pyloric antrum wall and hepatosplenomegaly. Due to recurring anaemia with a haemoglobin level of . g/dL and exhausted conservative treatment options, a few months later the patient underwent a total gastrectomy and cholecystectomy due to gallstones. Intraoperatively, liver cirrhosis was noticed, and a biopsy was taken. A histopathology exam confirmed GAVE, chronic

Rider et al. were the first who described GAVE in . They analysed the case of a patient with chronic iron-deficiency anaemia. The gastroscopy revealed changes in the antrum. It was “fiery red with specific hyperthropic mucosal changes”. Chronic inflammation and an oedematous submucosa with dilated veins were noticed under the microscope [ ]. The term watermelon stomach was first reported by Jabbari et al. [ ]. GAVE is typical ly located in the gastric antrum, although sometimes and uncommonly it may be noticed in the cardia. Involvement of the proximal part of the stomach is also rare and unusual [ , ], but in our case it actually occurred and was located within a diaphragmatic hernia. It is estimated that GAVE causes up to % of non-variceal upper gastrointestinal bleeding, as shown in a prospective study of patients; % of these also had portal hypertension (PHT). Patients with coexisting GAVE and PHT have more diffuse gastric angiomas in endoscopic view [ ]. Watermelon stomach is more common in certain health conditions such as hepatic cirrhosis, chronic renal failure, hypertension, chronic pulmonary disease and diabetes. Furthermore, it is also related to some autoimmune disorders such as Raynaud’s phenomenon, rheumatoid arthritis, polymyalgia rheumatica, primary biliary cirrhosis, and systemic sclerosis – both diﬀuse and limited [ , ]. Among the patients with GAVE antinuclear antibodies, anti-centromere and anti-RNA helicase II were detected [ ]. There is a theory that states that those antibodies could cross-react with proteins in the mucosal and submucosal layer of the stomach [ ]. Various

studies show that there are some risk factors of GAVE. For instance, hypergastrinaemia, proliferation of neuroendocrine cells, changes in hormone levels of prostaglandin E (PGE ), -hydroxytryptamine and vasoactive intestinal polypeptide may be a cause of the development of GAVE [ ]. The loose connection between the distal gastric mucosa and muscularis externa may be one of the possible causes of GAVE [ ]. Some authors suggest that strong peristaltic movements may result in prolapsing of the antral mucosa. It can lead to blood vessel obstruction resulting in secondary fibromuscular hyperplasia and vascular ectasia [ ]. About % of patients with GAVE have liver disease. The prevalence of GAVE in liver cirrhosis is nearly – % of patients [ – ]. In our patient the cause of GAVE was at first unknown as he did not suffer from any disease which might predispose to watermelon stomach. GAVE was the first sign of identified intraoperatively liver cirrhosis, which was confirmed by histopathological exam of liver biopsy. Chronic anaemia occurs frequently in cirrhotic patients [ ], so it is important to perform a differential diagnosis and identify the cause to administer appropriate treatment. Patients can develop both GAVE and portal hypertensive gastropathy (PHG) but these are two different conditions which can cause gastrointestinal bleeding among patients with liver failure [ ]. GAVE is located in the antrum, and PHG in the fundus and body of the stomach [ ]. PHG is more common among liver cirrhosis patients with a prevalence of – % and develops in the background of PHT [ ]. The hepatic venous pressure gradient is related to the presence and severity of PHG [ ]. The pathophysiology of GAVE is still unclear, nevertheless it is indisputable PHT is not involved in GAVE development, as it has been reported to occur in non-cirrhotic patients. It can be absent in up to % of patients. The re-

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 422– 425

Hereditárny angioedém Watermelon stomach asako the príčina first symp bolestí tom brucha of liver cirrhosis

Fig. . Endoscopic appearance of watermelon stomach – erosions in cardia. Obr. . Endoskopický obraz „watermelon stomach” – eroze v cardiu. duction of PHT also changes the course of the disease [ ]. Furthermore, it has been reported that liver transplantation, despite constant PHT, generates disappearance of the antral vascular lesion. The relationship of GAVE with liver insufficiency remains unclear but it seems to have a more significant role. It is possible that liver failure changes the metabolism of as yet unidentified substances [ ]. Telltale watermelon stripes are the pathognomonic endoscopic pattern for GAVE [ ], while a PHG endoscopy reveals snakeskin mucosa with diffuse red or brown spots, usually in the funds or gastric body, but sometimes a biopsy is required to differentiate GAVE from PHG [ ]. In PHG, histology reveals dilated submucosal and mucosal veins, along with ectatic capillaries without inflammation or thrombi [ ]. In GAVE, the presence of intravascular fibrin thrombi, mucosal inflammation, fibromuscular hyperplasia of lamina propria, epithelial regeneration, and mucosal architectural distortion is shown [ ]. In the treatment of GAVE we use pharmacotherapy, endoscopic procedures and, in some cases, also surgery. However, refractory GAVE still presents a therapeutic challenge. The most common surgical type of GAVE treatment is antrectomy. There are no cases of recurrence of bleeding in

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 422– 425

the postoperative period observed. The disadvantage of this surgical approach is a high risk of mortality and morbidity. Portacaval shunts are not recommended in the treatment of GAVE [ ]. The gold standard is endoscopic treatment. One of the most popular endoscopic approaches is Neodymium:yttrium-aluminium-garnet (Nd:YAG) laser or APC. The others are endoscopic band ligation, sclerotherapy with polidocanol [ ] and radiofrequency ablation [ ]. Another endoscopic method used to treat GAVE might be cryotherapy. It seems to provide encouraging results but larger, prospective studies are still needed [ ]. The treatment of PHG is based on pharmacotherapy to reduce hepatic venous pressure gradients. The first line of treatment is non-selective β-blockers [ ]. The eﬃciency of hormonal therapy – estrogen-progesterone, a long-acting somatostatin analogue – octreotide, methylprednisolone cyclophosphamide was also assessed. None of them appear capable of effectively controlling GAVE-related bleeding [ ].

Conclusion GAVE can be a rare cause of chronic gastrointestinal bleeding which we should consider when we exclude other causes. The diagnostic process and therapeutic management of GAVE, however, still remains a challenge, as endoscopic images are not always distinctive. GAVE can be associated with PHT, chronic kidney disease and collagen vascular diseases. One third of patients with liver damage have detected GAVE, therefore it is important to consider that a differential diagnosis of PHG may also coexist. Both of these conditions can cause anaemia. The treatment of GAVE is often ineﬀective, despite us ing pharmacotherapy and endoscopic procedures; recurrent bleeding has been observed and in some cases a gastrectomy is needed.

References . Gostout CJ, Viggiano TR, Ahlquist DA et al. The clinical and endoscopic spectrum of the watermelon stomach. J Clin Gastroenterol ; ( ): – . . Fuccio L, Mussetto A, Laterza L et al. Diagnosis and management of gastric antral vascular ectasia. World J Gastrointest Endosc ; ( ): – . doi: . / wjge. v .i . . . Parrado RH, Lemus HN, Coral-Alvarado PX et al. Gastric antral vascular ectasia in systemic sclerosis: current concepts. Int J Rheumatol ; : . doi: . / / . . Khan HR, Low S, Selinger M et al. Splenic artery aneurysm rupture in pregnancy. J Coll Physicians Surg Pak ; ( ): – . . Novitsky YW, Kercher KW, Czerniach DR et al. Watermelon stomach: pathophysiology, diagnosis, and management. J Gastrointest Surg ; ( ): – . . Zulli C, Del Prete A, Romano M et al. Refractory gastric antral vascular ectasia: a new endoscopic approach. Eur Rev Med Pharmacol Sci ; ( ): – . . Rider JA, Klotz AP, Kirsner JB. Gastritis with veno-capillary ectasia as a source of massive gastric hemorrhage. Gastroenterology ; ( ): – . . Jabbari M, Cherry R, Lough JO et al. Gastric antral vascular ectasia: the watermelon stomach. Gastroenterology ; ( ): – . . Selinger CP, Ang YS. Gastric antral vascular ectasia (GAVE): an update on clinical presentation, pathophysiology and treatment. Digestion ; ( ): – . doi: . / . . Stotzer PO, Willén R, Kilander AF. Watermelon stomach: not only an antral disease. Gastrointest Endosc ; ( ): – . . Dulai GS, Jensen DM, Kovacs TO et al. Endoscopic treatment outcomes in watermelon stomach patients with and without portal hypertension. Endoscopy ; ( ): – . . Beales IL. Watermelon stomach in the CREST syndrome. Postgrad Med J ; ( ): – . . Valdez BC, Henning D, Busch RK et al. A nucleolar RNA helicase recognized by autoimmune antibodies from a patient with watermelon stomach disease. Nucleic Acids Res ; ( ): – . . Lowes JR, Rode J. Neuroendocrine cell proliferations in gastric antral vascular ectasia. Gastroenterology ; ( ): – . . Pasumarthy L, Srour J. Gastric antral vascular ectasia: an uncommon cause of GI bleeding. Practical Gastroenterology ; ( ): – .

Watermelon Hereditárny stomachangioedém as the first symp ako príčina tom ofbolestí liver cirbrucha rhosis

. Quintero E, Pique JM, Bombi JA et al. Gastric mucosal vascular ectasias causing bleeding in cirrhosis. A distinct entity associated with hypergastrinemia and low serum levels of pepsinogen I. Gastroenterology ; ( ): – . . Ward EM, Raimondo M, Rosser BG et al. Prevalence and natural history of gastric antral vascular ectasia in patients undergoing orthotopic liver transplantation. J Clin Gastroenterol ; ( ): – . . Mathurin SA, Agüero AP, Dascani NA et al. Anemia in hospitalized patients with cirrhosis: prevalence, clinical relevance and predictive factors. Acta Gastroenterol Latinoam ; ( ): – . . Vincent C, Pomier-Layrargues G, Dagenais M et al. Cure of gastric antral vascular ectasia by liver transplantation despite persistent portal hypertension: a clue for pathogenesis. Liver Transpl ; ( ): – . . Ripoll C, Garcia-Tsao G. The management of portal hypertensive gastropathy and gastric antral vascular ectasia. Dig Liver Dis ; ( ): – . doi: . / j.dld. . . . . Patwardhan VR, Cardenas A. Review article: the management of portal hypertensive gastropathy and gastric antral vascular ectasia in cirrhosis. Aliment Phar-

macol Ther ; ( ): – . doi: . / apt. . . Ripoll C, Garcia-Tsao G. Management of gastropathy and gastric vascular ectasia in portal hypertension. Clin Liver Dis ; ( ): – . doi: . / j.cld. . . . . Spahr L, Villeneuve JP, Dufresne MP et al. Gastric antral vascular ectasia in cirrhotic patients: absence of relation with portal hypertension. Gut ; ( ): – . . Casas M, Calvet X, Vergara M et al. Gastric vascular lesions in cirrhosis: gastropathy and antral vascular ectasia. Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . doi: . / j.gastrohep. . . . . Suit PF, Petras RE, Bauer TW et al. Gastric antral vascular ectasia. A histologic and morphometric study of “the watermelon stomach”. Am J Surg Pathol ; ( ): – . . McGorisk T, Krishnan K, Keefer L et al. Radiofrequency ablation for refractory gastric antral vascular ectasia (with video). Gastrointest Endosc ; ( ): – . doi: . / j.gie. . . . . Yusoﬀ I, Brennan F, Ormonde D et al. Argon plasma coagulation for treatment of watermelon stomach. Endoscopy ; ( ): – .

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Submitted/Doručeno: Accepted/Přijato:

. . . .

Monika Kukulska Department of Gastroenterology and Hepatology Wroclaw Medical University Borowska Wrocław Poland monika.kukulska@gmail.com

18. ENDOSKOPICKÝ DEN IKEM ϳ͘ WZ ^<| E K^<KW/ <| E Prof. Dr. Alexander Meining Department of Internal Medicine I Ulm University, Ulm, Germany

14. 2. 2017 IKEM – Praha Výkony: ƉŽůǇƉĞŬƚŽŵŝĞ͕ ůŝŐĂĐĞ ǀĂƌŝǆƽ͕ ƐƵďŵƵŬſǌŶş ĚŝƐĞŬĐĞ͕ Z W͕ h^͕ 'ͲWK D͕ ƐƵďŵƵŬſǌŶş ƚƵŶĞůŽǀĄ ƌĞƐĞŬĐĞ͕ ŬŽŶĨŽŬĄůŶş ĞŶĚŽŵŝŬƌŽƐŬŽƉŝĞ͕ ƌĂĚŝŽĨƌĞŬǀĞŶēŶş ĂďůĂĐĞ͕ ĐŚŽůĂŶŐŝŽƐŬŽƉŝĞ͕ ďĂƌŝĂƚƌŝĐŬĄ ĞŶĚŽƐŬŽƉŝĞ

,ĂŶĚƐͲŽŶ ƚƌĂŝŶŝŶŐ ϭϯ͘ Ϯ͘ ϮϬϭϳ

Registrace: hedr@ikem.cz

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 422– 425

Hereditárny Digestivní endoskopie: angioedémkazuistika ako príčina bolestí brucha

doi:

/amgh

csgh.info

Vzácná komplikace koloskopie – cholelitiáza s komplikacemi Rare complication of colonoscopy – complicated cholelithiasis L. Vondrová , E. Hovorková , J. Cyrany , M. Kopáčová II. interní gastroenterologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Fingerlandův ústav patologie, LF UK a FN Hradec Králové

Souhrn: Koloskopie je běžně využívanou endoskopickou metodou s rostoucím počtem vyšetřených pacientů. Přestože je relativně bezpečná, má řadu komplikací souvisejících s analgosedací, přípravou na vyšetření a vlastním výkonem (zejména u výkonů terapeutických). Mezi nejčastější patří bolest při výkonu a po něm či krvácení. Prezentujeme čtyři pacienty z našeho pracoviště, u kterých došlo v časové souvislosti s přípravou a následnou koloskopií k manifestaci komplikací cholelitiázy. Ve dvou případech se jednalo o akutní kalkulózní cholecystitidu, v jednom případě o akutní biliární pankreatitidu a v posledním případě o cholecystitidu s pericholecystitidou. Podle literárních údajů se tvorba konkrementů ve žlučníku de novo jeví pravděpodobnější než manifestace dosud asymptomatické cholelitiázy. Za tvorbu konkrementů je zodpovědná příprava střeva před výkonem, která vlivem relativní dehydratace vytváří litogenní prostředí ve žlučníku. Klinické příznaky se u našich nemocných většinou dostavily do hod po výkonu. Řešením u většiny takto nemocných v literárních kazuistikách byla cholecystektomie. Úmrtí zatím nebylo popsáno. Klíčová slova: koloskopie – cholelitiáza – cholecystitida – pankreatitida Summary: Colonoscopy is a commonly used endoscopic technique and the number of patients being examined by this method is continually growing. Although relatively safe, it has a number of complications associated with sedation, preparation for examination, and the procedure itself, especially when it is performed for therapeutic interventions. The most common complications are pain during and after the procedure and bleeding. We present a report of four patients from our department who developed cholelithiasis complications during preparation for colonoscopy and during colonoscopy itself. Two cases were acute cholecystitis, one case was acute biliary pancreatitis, and one case was cholecystitis with pericholecystitis. According to information available in the literature, the de novo formation of stones in the gallbladder during colonoscopy preparation is probably a complication of previous asymptomatic cholelithiasis. Stone formation is accentuated by bowel preparation before colonoscopy, which causes hypohydration and creates a lithogenic environment in the gallbladder. Clinical signs usually occurred within hours after endoscopy in our patients. According to the literature, cholecystectomy is the best therapy, and no patients has ever died as a result of cholelithiasis complications during colonoscopy. Key words: coloscopy – cholelithiasis – cholecystitis – pancreatitis

Úvod Koloskopie jako diagnostická a terapeutická metoda patří do běžné praxe gastroenterologů již od roku . Počet vyšetření každoročně kontinuálně narůstá, zejména se zařazením koloskopie do screeningového programu kolorektálních novotvarů. Diagnostická koloskopie je relativně bezpečnou metodou, ale jako jiné invazivní metody může být provázena různými komplikacemi. Mezi nejčastější patří krvácení, zejména po tera-

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 426– 431

peutických výkonech ( , %), perforaci vídáme zřídka (do , %) [ – ]. Bolest při výkonu je obvykle varovným příznakem prověšování endoskopu a nepřiměřeného tahu za mezokolon či nepřiměřené insuflace (tedy špatné techniky koloskopie). Významné zlepšení komfortu v průběhu výkonu pozorujeme po zavedení insuflace tračníku kysličníkem uhličitým a zavádění endoskopu ve vodní imerzi. V rámci diferenciální diagnostiky bolesti po výkonu je po vyloučení střevní perforace třeba

zvažovat i jiné příčiny. V tomto sdělení prezentujeme čtyři pacienty, u kterých jsme v rozmezí let evidovali vznik či manifestaci komplikací cholelitiázy (zánětem či s rozvojem pankreatitidy) v souvislosti s přípravou na koloskopii a případně i s následnou koloskopií.

Popis případů Pacient Muž, let, léčený hypertonik, endoskopicky dispenzarizován pro vícečetné adenomové léze tračníku, bez předcho-

Vzácná komplikace Hereditárny koloskopie angioedém – cholelitiáza ako príčinas bolestí komplikacemi brucha

a pacient byl v dobrém klinickém stavu propuštěn do domácí péče.

Obr. . Histologický obrázek – lehce ztluštělá stěna žlučníku s chronickou zánětlivou infiltrací stěny. Fig. . Histological image – slightly thickened gallbladder wall with chronic inflammatory infiltration. zích biliárních potíží. Během plánovaného koloskopického vyšetření, na které se připravoval fosfátovými solemi, byly odstraněny čtyři drobné ploché léze v transverzu a sigmatu. Dva dny po koloskopii se dostavily silné, trvalé bolesti v pravém podžebří. Při sonografickém vyšetření dominuje obraz vícečetné cholecystolitiázy se sludge, ztluštělou a hypoechogenní stěnou žlučníku, bez biliární dilatace. Laboratorní nález elevace zánětlivých markerů (CRP mg/l, leukocyty × /l) s retencí dusíkatých katabolitů potvrdil diagnózu akutní kalkulózní cholecystitidy. Po konzervativní léčbě na lůžku zahrnující trojkombinaci antibiotik (ertapenem, ciprofloxacin, metronidazol) byla provedena laparoskopická cholecystektomie. Nález dokumentuje histologický preparát řezu stěnou explantovaného žlučníku s patrným ztluštěním stěny a chronickou zánětlivou infiltrací (obr. ).

Pacient Muž, let, s generalizovanou aterosklerózou, po orchiektomii a prostatektomii pro karcinom prostaty. In-

dikací k provedení koloskopie byl chronický dyspeptický syndrom dolního typu s bolestmi v podbřišku, frekventovanějšími stolicemi ( × denně) a hmotnostním úbytkem ( % hmotnosti za pět týdnů). Ambulantně provedený ultrazvuk břicha byl bez vysvětlující příčiny, bez patrné cholelitiázy. Po dělené přípravě l makrogolového roztoku (preparát Fortrans®) bylo provedeno koloskopické vyšetření s nálezem divertiklů sigmatu a prosáklé, fragilnější sliznice celého tračníku, argonovou plazmakoagulací byla ošetřena drobná cévní malformace na dně céka. Druhý den po výkonu došlo k výrazné alteraci klinického stavu ve smyslu silných bolestí břicha se známkami peritoneálního dráždění a sepse. Byla provedena urgentní chirurgická revize dutiny břišní s průkazem biliární peritonitidy a odstraněn gangrenózní žlučník se známkami hnisavé pericholecystitidy. Revize tlustého střeva neprokázala perforaci. V explantovaném žlučníku nebyla litiáza patologem dokumentována. V pooperačním období podávána antibiotika, stav upraven

Pacient Žena, let, po resekci cm terminálního ilea a subtotální kolektomii pro adenokarcinom céka v terénu let trvající Crohnovy choroby přišla k plánované sigmoideoskopii. Po přípravě přípravkem Fortrans® děleně o objemu l provedena endoskopie se stacionárním nálezem fibrotizovaného anu, výrazného jizvení sliznice zbylého tračníku, ileosigmoideoanastomóza a neoterminální ileum s drobnými ulceracemi. Pacientka klinicky zcela bez potíží. Na plánovaném kontrolním sonografickém vyšetření provedeném téhož dne se však nově objevil obraz cholecystitidy a pericholecystitidy (zesílení stěny žlučníku s obsahem sludge). Laboratorně známky inkompletní cholestázy, bez zvýšení reaktantů zánětu. Pacientka byla pouze sledována, antibiotika jsme nenasazovali. Další průběh byl již asymptomatický. Kontrolní ultrazvukové vyšetření po roce prokázalo pouze malé množství sludge ve žlučníku bez známek zánětu. Pacient Muž, let, hypertonik s metabolickým syndromem, profesní pneumokoniózou, po dvou tranzitorních mozkových ischemických příhodách, přijat plánovaně k provedení endoskopické submukózní disekce (ESD) pokročilého adenomu rekta. Příprava probíhala preparátem Fortrans® děleně. Za několik hodin po jejím ukončení se u pacienta dostavily bolesti břicha s poruchou střevní pasáže a ikterem. Oproti vstupní laboratoři byly nově přítomny známky cholestázy s elevací sérových amyláz. Na základě ultrazvukového nálezu vícečetné drobné cholecystolitiázy a edému těla pankreatu byla provedena endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie s papilotomií a extrakcí solitární pigmentové litiázy z distálního choledochu. Po výkonu a denní léčbě ciprofloxacinem byl

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 426– 431

Hereditárny Vzácná komplikace angioedém koloskopie ako príčina – cholelitiáza bolestí brucha s komplikacemi

pacient bez potíží, kyselina ursodeoxycholová nebyla podávána. Plánovaný výkon byl proveden o dva měsíce později po dělené přípravě pikosulfátem sodným (preparát Picoprep®). Z léze snesené vcelku bez komplikací byl prokázán adenokarcinom in situ, bez známek invaze a bez dalších konsekvencí. Cholecystektomie byla u pacienta plánována, ale nebyla dosud provedena. Nemocného jsme edukovali, ale přesto výkon odmítá, cítí se dobře.

Diskuze Komplikace koloskopie lze dělit dle různých hledisek – dle závažnosti, časové souvislosti, dále na komplikace související s přípravou, výkonem či terapeutickým zákrokem, lokální a celkové. Nezávažné většinou souvisejí s dyskomfortem v krátkém období po koloskopii (bolest břicha, změna defekačního stereotypu, dyspepsie, přechodná hematochézie, bolest hlavy) a bývají popisovány až třetinou pacientů [ , ]. Závažné komplikace, které mohou vést k hospitalizaci a zvyšovat náklady spojené s jejich následnou léčbou, se dnes nevyskytují tak často (přibližně , na vyšetření) a jsou většinou spojeny s terapeutickými výkony (polypektomií, mukosektomií, dilatací) [ , ]. U asymptomatické screeningové populace jsou nižší. Potenciálně fatálními jsou komplikace kardiovaskulární, jejichž výskyt je udáván u , % sledovaných nemocných [ ]. Nejčastějšími z nich jsou hypoxemie a hypotenze, dalšími zástava dýchání, dysrytmie, akutní infarkt myokardu a šokové stavy. Poměrně typickou je vazovagální reakce způsobená aktivací parasympatiku. Perforace střevní stěny představuje nejobávanější lokální komplikaci koloskopie s četností pod , % [ ]. Mnohem častěji se perforace objevuje jako komplikace terapeutických výkonů; do % u endoskopické slizniční resekce, do % u ESD a až v % u pneumatické dilatace striktur [ , , ]. Krvácení po koloskopii může provázet i koloskopii

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 426– 431

diagnostickou ( , %), ale mnohem častěji je spojeno s výkony terapeutickými, přibližně v , % je přítomna hemoragie u polypektomií [ ]. Jako komplikace se sledují pouze opožděná krvácení a krvácení vyžadující akutní chirurgický výkon. Krvácení zvládnutá endoskopicky během výkonu se za komplikaci nepovažují. Další komplikací může být elektrokoagulační syndrom. Projevuje se obvykle za hod až pět dnů po polypektomii (až u %) a je definován jako fokální iritace peritonea s klinickými projevy lokalizované peritonitidy (bolestí břicha, někdy teplotou, leukocytózou, tachykardií) při absenci jasné perforace u pacienta po endoskopické elektrokoagulaci v oblasti střevní stěny, převážně po slizničních resekcích větších přisedlých lézí (nad mm). Chybí pneumoperitoneum a známky difuzní peritonitidy [ , , ]. Další, nepříliš frekventní komplikací může být trauma sleziny způsobené buď přímým tlakem přístroje, nebo trakcí za splenokolické ligamentum [ ]. Kolonická exploze je komplikací vzácnou, avšak závažnou, vznikající při akumulaci hořlavých plynů (zejména vodíku a metanu) v lumen střeva v přítomnosti kyslíku a při použití elektrokoagulace či argonové plazmakoagulace. Prevencí je insuflace oxidu uhličitého [ ]. U pa cienta s levostran nou inguinální hernií, do které proniká část sigmoidea, může dojít k uvíznutí koloskopu, které může vést až k perforaci střeva [ ]. Akutní kolitida po koloskopii se projevuje během hod po výkonu tenesmy a krvavými průjmy. Za hlavní příčinu je považován glutaraldehyd užívaný k dezinfekci koloskopů [ ]. Další možností je přenos infekčního agens kontaminovaným endoskopem. Bonenfant publikoval i případ pacienta se závažným jaterním abscesem, který se rozvinul týden poté, co podstoupil screeningovou koloskopii. Etiologie je dávána do souvislosti s možnou mikroperforací či bakteriální translokací během vyšetření [ ].

Příprava ke koloskopii se změnou diety a očistnými přípravky může vést k dehydrataci a změně vnitřního prostředí. Z pohledu rizika pro dysbalanci vnitřního prostředí je za nejbezpečnější považován vysokoobjemový polyetylenglykol (PEG) v dávce l (Fortrans®). Jedná se o roztok izoosmolární, který se téměř nevstřebává, a tak vnitřní prostředí ovlivňuje minimálně, navíc nepůsobí iritaci střevní sliznice. Ačkoli je dnes považován za zlatý standard, ani jeho použití není zcela bez rizika. Pro velký objem a nevábnou chuť je pacienty hůře tolerován. Ojediněle byly popsány případy Mallory-Weissova syndromu a spontánní perforace jícnu při úporném zvracení či progrese městnavého srdečního selhání. Alergická reakce bývá spíše vzácná [ , ]. Pacienty je lépe tolerován nízkoobjemový PEG potencovaný askorbátem (Moviprep). V některých studiích však nízkoobjemové preparáty vykazují horší přípravu, zejména v pravé části tračníku. Méně bezpečnými nízkoobjemovými preparáty jsou pikosulfát sodný v kombinaci se síranem hořečnatým (Picoprep) a orální roztok sulfátů (Eziclen®). V literatuře jsou zmiňovány závažné případy poruchy vnitřního prostředí (hypermagnezemie, hypochloremie, hyponatremie). Nejsou tedy vhodné pro pacienty s renálním a kardiálním selháváním, u pacientů s jaterní cirhózou či závažnou iontovou dysbalancí [ ]. Za nejméně bezpečné jsou právem považovány dříve hojně užívané fosfátové roztoky, které jako hyperosmotické laxativum přímo zasahují do elektrolytové rovnováhy [ ]. K hyperfosfatemii dochází u zhruba % jedinců. Je popsáno již několik případů závažné fosfátové nefropatie. K poškození ledvin dochází vlivem tubulární depozice kalciumfosfátu a přímým tubulotoxickým účinkem hyperfosfatemie. Akutní forma nefropatie se manifestuje několik hodin až dnů po požití fosfátů zejména příznaky hypokalcemie (bolestí břicha, zvracením, svalovými křečemi, závratí, zmate-

Vzácná komplikace Hereditárny koloskopie angioedém – cholelitiáza ako príčinas bolestí komplikacemi brucha

Tab. . Literární přehled případů cholecystitidy (A) a pankreatitidy (B) po koloskopii. Tab. . Overview of cholecystitis cases (A) and pancreatitis cases (B) after colonoscopy. Autor, rok

Věk

Pohlaví

Vznik příznaků (počet hodin od ukončení přípravy)

A Milman,

žena

Milman,

žena

Fernández-Martínez,

muž

Azis,

žena

Azis,

muž

Maddur,

muž

Maddur,

muž

Maddur,

žena

Yun,

muž

Park,

muž

Vondrová,

muž

Vondrová,

muž

Vondrová,

žena

bez příznaků

B Thomas,

muž

Ko,

žena

Fortea,

muž

Khashram,

muž

Shekhar,

žena

Vondrová,

muž

ností, záchvaty a srdečním kolapsem), pozdní forma se vyvíjí skrytě a zákeřně týdny i měsíce po užití přípravku. Rizikovými faktory pro vznik poškození ledvin a hyperfosfatemii jsou vyšší věk, ženské pohlaví, preexistující postižení ledvin, diabetes mellitus, dehydratace, snížená střevní motilita a užívání vitaminu, vedoucí ke zvýšení vstřebávání fosfátu ze střevního lumen, dále hypertenze, léčba inhibitory osy renin-angiotenzin-aldosteron a diuretiky či hyperparatyreóza. Současná hypokalcemie bývá většinou nevýznamná, pokles plazmatické koncentrace vápníku bývá o , – , mmol/l. Zvýšená střevní ztráta, ale i renální ztráta draslíku vedou k hypokalemii s incidencí – %. Kombinace hypokalemie a hypokalcemie může způsobit prodloužení QT intervalů s rizikem závaž-

ných arytmií. Hypernatremie může být způsobena jednak vysokým obsahem sodíku v roztoku, ale také poruchou renální distribuce či sníženým pocitem žízně u starších pacientů. Případy závažné hypernatremie a akutního postižení ledvin byly zaznamenány zejména u pacientů s Parkinsonovou chorobou a Alzheimerovou demencí, nejspíše vlivem sníženého perorálního příjmu tekutin [ ]. Otazná je i příprava očistnými roztoky u pacientů po resekčních výkonech podstupujících koloskopii reziduálního tračníku, jakým je případ naší pacientky č. . Bini et al již v roce prokázali, že orální příprava je pacienty lépe tolerována a tračník je rovněž lépe připraven [ ]. Komplikovaná cholelitiáza je velmi vzácnou komplikací koloskopie. Na

našem pracovišti jsme zachytili čtyři případy z celkového počtu koloskopií provedených za let ( , %). Celosvětově byla dosud popsána již desítka případů cholecystitidy po koloskopii s variabilním klinickým průběhem. Jako první na asociaci akutní cholecystitidy a koloskopie upozornili autoři Milman a Goldenberg, kteří v roce zveřejnili první dva případy [ ]. Všichni pacienti z dosud publikovaných prací podstoupili nekomplikované koloskopické výkony. Průměrný věk dosud publikovaných případů byl ( – ) let, vč. našich nemocných. Příznaky se nejčastěji manifestovaly . až . den po výkonu ( – hod). V poměru : byli častěji postiženi muži. U téměř všech, mimo našeho pacienta č. , byla v době diagnózy přítomna cholelitiáza. Definitivním řešením u všech uvedených byla cholecystektomie většinou laparoskopickou cestou. Úmrtí v souvislosti s komplikacemi cholelitiázy po koloskopii zatím nebylo popsáno [ – ]. Přehled publikovaných případů cholecystitid a pankreatitid uvádí tab. . U našeho čtvrtého pacienta došlo k rozvoji akutní biliární pankreatitidy. V literatuře jsou popsány akutní pankreatitidy po koloskopii, u kterých patologický obsah ve žlučových cestách nebyl zobrazovacími metodami prokázán. Standardní terapie těchto nemocných vedla k plnému uzdravení. Za důvod rozvoje takovýchto pankreatitid považují autoři mechanický útlak slinivky v průběhu výkonu. Při manipulaci koloskopem v lienálním ohbí vzniká preferenčně pankreatitida kaudy slinivky, při tlaku koloskopu v oblasti transverza je pankreatitida lokalizována především do oblasti těla či hlavy slinivky [ – ]. Biliární pankreatitida nebyla dosud v literatuře v závislosti na koloskopii popsána. V souvislosti s rozvojem zánětlivých komplikací koloskopie přinesli Bang et al ve své práci zajímavou informaci. Poukázali na nižší incidenci baktibilie a bakteriemie u pacientů obézních

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 426– 431

Hereditárny Vzácná komplikace angioedém koloskopie ako príčina – cholelitiáza bolestí brucha s komplikacemi

či s nadváhou. Jedním z vysvětlujících faktorů je častější vyšší plazmatická koncentrace lipoproteinů, které vážou lipopolysacharidy aktivující cytokiny zánětlivé kaskády [ ]. Důvod tvorby sludge a konkrementů ve žlučníku v souvislosti s koloskopií není zcela objasněn. Prakticky u všech publikovaných případů byla příčinou cholecystitidy cholelitiáza. Tvorba sludge a konkrementů ve žlučníku de novo se jeví jako jedna z možností, druhou je manifestace dosud asymptomatické cholelitiázy. Hypotézu novotvorby litiázy podporuje i případ našeho pacienta č. , kde ultrazvuk provedený před výkonem kameny ve žlučníku neprokázal. Nelze však vyloučit mikrolitiázu, která může být substrátem tvorby větších kamenů. Ke zvýšení litogenity žluči může přispět již samotná příprava střeva před výkonem, kdy vlivem dehydratace dochází k resorpci tekutiny epiteliemi, což ve žlučníku vede ke zvýšení koncentrace žluči a vytváří prostředí umožňující tvorbu litiázy. Vzniklá stáza žluči usnadňuje vznik akutní cholecystitidy. Obstrukce konkrementem v úrovni Vaterovy papily pak může způsobit i rozvoj akutní biliární pankreatitidy. Stimulací kolonocytů během endoskopie dochází k uvolnění metabolicky aktivních látek. Jednou z nich je i -keto-prostaglandin F α ( -keto-PGF α), stabilní derivát prostaglandinu-I , kterému se přisuzuje vliv na zvýšení kontraktility žlučníku. U pacientů s kalkulózní cholecystitidou je hladina -keto-PGF α ve slizniční vrstvě mnohonásobně vyšší než v submukóze. Dalšími možnými mechanizmy jsou distenze žlučníku či mechanická manipulace v tračníku vedoucí k bakteriální translokaci. K infekcím biliárního traktu dochází jednak ascendentním šířením z duodena či hematogenním rozsevem z portálního řečiště [ ].

Závěr Výskyt komplikací při koloskopii je důležitým ukazatelem kvality koloskopie.

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 426– 431

Klíčovou prevencí komplikací je správná indikace, znalost a dodržení kontraindikací, správné načasování a technika koloskopie. Nezbytnou součástí je i lege artis endotermodezinfekce a péče o přístroje. Bolest břicha je u pacientů po koloskopickém vyšetření nejčastěji způsobena distenzí střevní stěny při nadměrné insuflaci. V případě silných bolestí břicha, zvracení, známkách poruchy pasáže či při zvýšené teplotě bychom měli vždy v první řadě vyloučit střevní perforaci. Posléze v rámci diferenciální diagnostiky zvažovat i možnost akutní cholecystitidy či pankreatitidy. S ohledem na raritní výskyt této komplikace si problematika jistě zaslouží další sledování.

Literatura . Falt P, Urban O. Komplikace koloskopie. In: Falt P, Urban O, Vítek P. Koloskopie. . vyd. Praha: Grada Publishing : – . . Warren JL, Klabunde CN, Mariotto AB et al. Adverse events after outpatient colonoscopy in the Medicare population. Ann Intern Med ; ( ): – . . Ko CW, Dominitz JA. Complications of colonoscopy: magnitude and management. Gastrointest Endosc Clin N Am ; ( ): – . doi: . /j.giec. . . . . Fisher DA, Maple JT, Ben-Manachem T et al. Complications of colonoscopy. Gastrointest Endosc ; ( ): – . doi: . /j.gie. . . . . Whitlock EP, Lin JS, Liles E et al. Screening for colorectal cancer: a target, updated systemic review for US preventive services task force. Ann Int Med ; ( ): – . . Sharma VK, Nguyen CC, Crowell MD et al. A national study of cardiopulmonary unplanned events after GI endoscopy. Gastrointest Endosc ; ( ): – . . Repici A, Pellicano R, Strangio G et al. Endoscopic mucosal resection for early colorectal neoplasia: a pathologic basis, procedures and outcomes. Dis Colon Rectum ; ( ): – . doi: . /DCR. b e a d b. . Saito Y, Uraoka T, Yamaguchi Y et al. A prospective, multicenter study of colorectal endoscopic submucosal dissections (with video). Gastrointest Endosc ; ( ): – . doi: . / j.gie. . . . . Zádorová Z. Kolonoskopie. Doporučený postup endoskopického vyšetření tlustého střeva. Ces Slov Gastroent Hepatol ; ( ): – . . Brooks DC. Postpolypectomy electrocoagulation syndrome. [online]. Available

from: www.uptodate.com/contents/postpolypectomy-electrocoagulation-syndrome?source=search_result&search=Postpolypectomy+electrocoagulation+syndrome&selectedTitle= ~ . . Saad A, Rex DK. Colonoscopy-induced splenic injury: report of cases and literature review. Dig Dis Sci ; ( ): – . . Hofstad B. Explosion in rectum. Tidsskr . Nor Laegeforen ; ( ): – . Cyrany J, Kopáčová M, Kočí J et al. Tříselná kýla a komplikace koloskopie. Folia Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . . Caprilli R, Viscido A, Frieri G et al. Acute colitis folowing colonoscopy. Endoscopy . ; ( ): – . Bonenfant F, Rousseau E, Farand P. Streptococcus anginosus pyogenic liver abscess following a screening colonoscopy. Can J Infect Dis Med Microbiol ; ( ): – . . Gachoka D. Polyethylene Glycol (PEG)-induced anaphylactic reaction dur ing bowel preparation. ACG Case Rep J ; . doi: . /crj. . . ( ): – . Belsey J, Epstein O, Heresbach D. Systematic review: averse event reports for oral sodium phosphate and polyenthylene glycol. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . . . .x. doi: . /j. . Hassan C, Bretthauer M, Kaminski MF et al. Bowel preparation for colonoscopy: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline. Endoscopy ; ( ): – . doi: . / s. . Florentin M, Liamis G, Elisaf MS. Colonoscopy preparation-induced disorders in renal function and electrolytes. World J Gastrointest PharmacolTher ; ( ): /wjgpt.v .i . . – . doi: . . Bini EJ, Unger JS, Rieber JM. Bowel preparation for colonoscopy and flexible sigmoidoscopy in adults. Gastrointest Endosc . ; ( ): – . Milman PJ, Goldenberg SP. Colonoscopy cholecystitis. Am J Gastroenterol ; ( ): . . Fernández-Martínez C, Plá-Martí V, Flors-Alandí C et al. Gangrenous cholecystitis after colonoscopy. Am J Gastroenterol ; ( ): . . Azzis F, Milman P, McNelis J. Abdominal pain after colonoscopy: can it be acute cholecystitis? Dig Dis Sci ; ( ): – . . Maddur H, Agrawal S, Fayad N et al. Acute cholecystitis after colonoscopy: a case series. Gastrointest Endosc ; ( ): – . doi: . /j.gie. . . . . Yun Jung JH, Jeong WJ, Chang WS et al. A case of acute cholecystitis after colonoscopy. Korean J Gastroenterol ; ( ): – .

Vzácná komplikace Hereditárny koloskopie angioedém – cholelitiáza ako príčinas bolestí komplikacemi brucha

. Park TI, Lee SY, Lee JH et al. Acute cholecystitis after a colonoscopy. Ann Coloproctol ; ( ): – . doi: . /ac. . . . . . Thomas AW, Mitre RJ. Acute pancreatitis as a complication of colonoscopy. J Clin Gastroenterol ; ( ): – . . Ko HH, Jamieson T, Bressler B. Acute pancreatitis and ileus postcolonoscopy. Can J Gastroenterol ; ( ): – . . Fortea JL, Marín Jimenez I, Nogales Rincon O et al. Postcolonic polypectomy pancreatitis. Endoscopy ; (Suppl ): E –E . doi: . / s. . Khashram M, Frizelle FA. Colonoscopy – a rare cause of pancreatitis. N Z Med J ; ( ): – .

. Shekhar S, Singh S, Gupta S. Postcolonoscopy pancreatitis. Endoscopy ; (Suppl ): E –E . doi: . /s. . Bang CS, Yoon JH , Kim YJ et al. Clinical impact of body mass index on bactibilia and bacteremia. BMC Gastroenterol ; : . doi: . / X- . Podpořeno MZ ČR – RVO (FNHK, Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Doručeno/Submitted: . . Přijato/Accepted: . . MUDr. Ludmila Vondrová II. interní klinika LF UK a FN Hradec Králové Sokolská Hradec Králové ludmila.vondrova@email.cz

Partneři České gastroenterologické společnosti ČLS JEP Zlatí partneři

Stříbrný partner

Bronzoví partneři

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 426– 431

Hereditárny angioedém Hepatologie: původní práce ako príčina bolestí brucha

doi:

/amgh

Prehepatální portální hypertenze Prehepatic portal hypertension Š. Šembera , P. Hůlek , V. Jirkovský , T. Fejfar , A. Krajina , P. Dulíček , M. Lojík , J. Raupach , V. Chovanec , O. Renc , Z. Šubrt , M. Kopáčová II. interní gastroenterologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Radiologická klinika LF UK a FN Hradec Králové IV. interní hematologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Chirurgická klinika LF UK a FN Hradec Králové

Článek lze stáhnout zde:

http:

Informace o stahování QR kódů naleznete na: www.qr-kody.cz/qr-ctecka

Souhrn: Úvod: Prehepatální portální hypertenze je kromě jaterní cirhózy a solidních nádorů nejčastěji způsobena trombózou v portálním řečišti (TP). TP se projevuje buď akutně bolestmi břicha, nebo probíhá nepozorovaně a v reakci na zvýšený portální tlak se tvoří varixy. V léčbě trombózy porty se řídíme novým doporučením společnosti EASL z roku . K léčbě akutní TP je doporučeno neprodleně zahájit antikoagulační terapii. U nemocných s chronickou TP je doporučeno v terapii postupovat jako u nemocných s portální hypertenzí při jaterní cirhóze. Cíl: Cílem této práce je popsat soubor nemocných léčených pro TP ve Fakultní nemocnici Hradec Králové (FNHK) a porovnat užívané terapeutické postupy s nově doporučovanou léčbou. Metoda: Retrospektivní popis všech nemocných léčených s výše zmíněnou trombózou porty ve FNHK, které se podařilo identifikovat v elektronické dokumentaci. Výsledky: Soubor se skládá z nemocných ( mužů a žen) – nemocných s akutní TP, nemocných se subakutní TP a nemocných s chronickou TP. Všichni nemocní léčení s akutní nebo subakutní TP dostávali antikoagulační terapii. Nad to byla u pěti nemocných užita transjugulární intrahepatální portosystémová spojka (TIPS), z toho ve čtyřech případech s lokální trombolýzou. Nemocní s chronickou TP byli léčeni jako pacienti s portální hypertenzí při jaterní cirhóze. Současně bylo u těchto nemocných provedeno šest splenorenálních spojek, devět splenektomií, sedm azygoportálních dekonexí, čtyři TIPS, jeden mezenterikokavální zkrat a jedna embolizace sleziny. Diskuze a závěr: Terapie nemocných v našem souboru splňuje léčebné úkoly z nového doporučení, komplikované případy si v některých situacích vyžadují další terapeutické přístupy. Klíčová slova: portální hypertenze – trombóza – portální žíla Summary: Introduction: Prehepatic portal hypertension (PH) in the absence of cirrhosis and solid tumours is most commonly caused by thrombosis of the portal vein (PT). Thrombosis in the portal system manifests as either acute abdominal pain or occurs silently, and varices develop in response to increased portal blood pressure. In , the European Association for the Study of the Liver issued a new clinical practical guideline for the treatment of PT. To treat acute PT, it is advised that anticoagulation therapy is initiated immediately. It is recommended to treat patients with chronic PT by the same way as patients with PH caused by liver cirrhosis. Aim: The aim of this study was to describe a group of patients with portal thrombosis at the University Hospital in Hradec Kralove (FNHK) and to compare the therapeutic approaches used with those of the new guidelines. Method: Retrospective description of all patients treated for the above-mentioned portal thrombosis in the FNHK that were identified in electronic records. Results: The cohort consisted of patients ( males and females); patients with chronic PT, six with acute PT, and two with subacute PT. All patients with acute or subacute PT had been receiving anticoagulant therapy. Up to that point, five patients had undergone transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS), four of whom had local thrombolysis. Patients with chronic PT were treated the same as patients with PH and liver cirrhosis. Up to that point, six spleno-renal shunt procedures, nine splenectomy procedures, seven azygo-portal disconnection procedures, four TIPS procedures, one mesentero-caval shunt procedure, and one splenic embolization procedure had been performed. Discussion and Conclusion: Treatment of patients in our study group meets the challenges of the new recommendations. In complicated cases, other therapeutic approaches may be necessary. Key words: portal hypertension – thrombosis – portal vein

Úvod Portální hypertenze je definována jako zvýšený portosystémový gradient nad mm Hg [ ]. Za klinicky významnou je hypertenze označována obvykle

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 432– 437

při překročení hodnoty – mm Hg. Nejčastěji vzniká obstrukcí toku krve v játrech – při jaterní cirhóze, kdy lze portosystémový gradient dobře měřit. Méně často dochází ke zpomalení toku

krve před játry – obstrukcí přímo v portálním řečišti. Pak mluvíme o prehepatální portální hypertenzi (PHPH). V tomto případě není možné portální hypertenzi prokázat měřením porto-

Hereditárny angioedém Prehepatální ako príčina portální bolestí hypertenze brucha

systémového gradientu a usuzujeme na ni nepřímo. PHPH vzniká útlakem žil v portálním řečišti zvenčí (nádorovým procesem, zánětem s otokem), prorůstáním nádoru do těchto žil nebo na podkladě trombózy v portálním řečišti [ ]. K trombóze portální žíly (VP) dochází poměrně často při jaterní cirhóze [ ]. V tomto článku se však budeme nadále zabývat pouze trombózou VP, která vznikla bez přidružené jaterní cirhózy a není způsobená solidním nádorem. Rozlišujeme dvě jednotky – akutní trombózu VP a chronickou trombózu. Akutní trombóza nejčastěji působí bolesti břicha, které přivedou nemocného k lékařskému vyšetření, kde ultrazvuk břicha odhalí většinu těchto případů [ ]. CT angiografie, kterou provádíme k ověření ultrazvukové diagnózy a stanovení rozsahu trombózy (vč. míry eventuelní infarzace střev při trombóze horní mezenterické žíly (VMS)), zároveň vyloučí přítomnost kavernomatózní přestavby porty [ ]. Chronická trombóza VP je takový případ, kdy vznik trombu nebyl doprovázen bolestmi břicha nebo jinými symptomy, které by nemocného přivedly k lékaři. Při takto vzniklé trombóze VP se kompenzatorně tvoří četné portosystémové a portoportální kolaterály, které jsou pro svůj typický radiologický vzhled označovány jako kavernom porty. Kavernom porty vzniká i v případě, kdy se nepodaří rekanalizovat trombus, který se projevil jako akutní trombóza porty [ ]. Akutní trombóza je emergentní situace, která si žádá rychlou terapeutickou odpověď ze dvou důvodů: ať trombus vzniká v kterékoli části portálního řečiště (větve nebo kmen VP, lienální žíla (VL), VMS nebo dolní mezenterická žíla), vždy hrozí progrese trombu do a nebo i v samotné VMS s infarzací střeva se závažnými důsledky. Druhý důvod je snaha rekanalizovat postižené žíly, a předejít tak tvorbě kavernomu, který je spojen s tvorbou jícnových a žaludečních varixů [ ].

Emergentní situace u chronické trombózy VP nastává právě ve chvíli, kdy jícnové nebo žaludeční varixy krvácejí. Diagnostikou a léčbou PHPH se zabývá nový doporučený postup Evropské společnosti pro studium jater (EASL) o vaskulárních chorobách jater z roku [ ]. V doporučení nalezneme rady jak postupovat v diagnostice vyvolávající příčiny trombóz jaterních cév (koagulopatie, myelodisplazie a další), mimo naše téma zde nalezneme informace i o Budd-Chiariho syndromu, idiopatické necirhotické portální hypertenzi, syndromu okludovaných sinusoid (venookluzivní chorobě), cirhóze jako protrombotickém faktoru s trombózou porty a nakonec možnosti antikoagulační terapie u nemocných s jaterními chorobami [ ]. Pro léčbu akutní trombózy VP je společností EASL doporučeno zahájit neprodleně antikoagulační terapii nízkomolekulárním heparinem, pokud nejsou u nemocného přítomny zásadní kontraindikace antikoagulace. Pro léčbu chronické trombózy VP je doporučeno portální hypertenzi řešit stejně jako u nemocných s portální hypertenzí při jaterní cirhóze, což představuje odkaz na Baveno VI guidelines. Obě doporučení jsou volně přístupná v plném znění na internetu [ , ]. PHPH je vzácnější onemocnění, při jehož léčbě lze využít více terapeutických přístupů, které nebyly vzájemně srovnávány ve studiích. Proto trvá nejistota o tom, který z postupů je nejvhodnější. Cílem této práce je popsat soubor nemocných léčených ve Fakultní nemocnici v Hradci Králové (FNHK) a porovnat užité způsoby léčby s nově vzniklým doporučením. Výsledky jsou doplněny o dvě kazuistiky z klinické praxe, které přibližují danou problematiku.

Metoda Do souboru nemocných jsme zařadili všechny nemocné, kteří byli vyšetřeni nebo léčeni alespoň jednou v ambulanci nebo na lůžkách FNHK

s diagnózou PHPH, která nevznikla na podkladě jaterní cirhózy nebo solidního nádoru. Nemocné jsme vyhledávali v databázích všeobecných ambulancí a hepatologických poradnách II. interní gastroenterologické kliniky, v databázi nemocných endoskopovaných touto klinikou a v databázi nemocných, kteří podstoupili transjugulární intrahepatální portosystémovou spojku (TIPS) ve FNHK. Nemocné jsme identifikovali na základě diagnóz zadávaných ve zprávách jako hlavní nebo vedlejší onemocnění. U nemocných z databáze TIPS jsme vycházeli ze zaznamenávané etiologie onemocnění. Data jsme získávali retrospektivně ze zdravotní dokumentace nemocných. Sledovali jsme následující informace: pohlaví, věk vzniku onemocnění, typ trombózy (akutní, subakutní, chronická), první projevy, vyvolávající příčinu trombózy a léčebné intervence. Akutní trombóza VP je definována jako situace, kdy nemocný přichází s akutně vzniklými symptomy, za které je zodpovědná trombóza VP, a nejsou přítomny kolaterály. Subakutní trombóza VP je definována jako situace, kdy nemocný přichází s akutně vzniklými symptomy, za které je zodpovědná trombóza VP, a jsou přítomny kolaterály. Chronická trombóza VP je definována jako přítomnost kolaterál v portálním řečišti, která je způsobena trombózou VP a nepůsobí přímo akutní symptomatologii. Trombóza VP byla diagnostikována ultrazvukem s dopplerem a/nebo CT angiografií. Kavernom VP byl diagnostikován CT angiografií. Rekanalizace VP byla hodnocena ultrazvukem s dopplerem a/nebo CT angiografií.

Výsledky Soubor se skládá z nemocných ( mužů a žen). Z těchto pacientů bylo šest nemocných s akutní trombózou, dva nemocní se subakutní trombózou a nemocných s chronickou trombózou. Etiologie trombózy porty u akutních a subakutních případů zahrnovala vro-

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 432– 437

Hereditárny angioedém Prehepatální portální hypertenze ako príčina bolestí brucha

zený trombofilní stav čtyř nemocných (Leidenská mutace f. V, deficit ATIII, mutace genu MTHFR, zvýšená aktivita f. VIII) a myeloproliferativní onemocnění u čtyř nemocných (polycytemie vera a myelofibróza). U chronických případů trombózy porty jsme nalezli příčinu v podobě trombofilního stavu z poruchy koagulačních a antikoagulačních faktorů v sedmi případech (u dvou pacientů antifosfolipidový syndrom v rámci systémového lupusu erytematodes a v ostatních případech různé kombinace prokoagulačních stavů – Leidenská mutace V. faktoru, idiopatická trombocytopenická purpura, mutace MTHFR, snížená aktivita proteinu C a S), myeloproliferativního onemocnění v sedmi případech (myelofibróza ×, esenciální trombocytemie ×, neznámo ×), akutní pankreatitida ve třech a chronická pankreatitida v šesti případech, stavu po operaci ve třech případech (hemipankreatektomie let před diagnózou PHPH, resekce duodena tři měsíce před diagnózou PHPH, suspektně podvaz VL při levostranné nefrektomii roky před diagnózou PHPH). U dvou nemocných je známo, že chronická trombóza byla lokalizovaná čistě na lienální žílu ( × při akutní pankreatitidě a × při suspektním podvazu při nefrektomii). V případech se etiologii nepodařilo objasnit nebo nebyla zaznamenána ve zdravotní dokumentaci. Průměrný věk nemocných v době diagnózy akutní a subakutní trombózy porty byl , let, nejmladšímu nemocnému bylo let, nejstaršímu let. Průměrný věk nemocných s chronickou trombózou jsme nestanovili, protože vznik trombózy byl asymptomatický. Věk, kdy se objevily první projevy onemocnění, nebyl vždy přesně zaznamenán, u nemocných se choroba projevila v dětství (nejmladší nemocný byl měsíční kojenec), nejstaršímu nemocnému bylo let, u osmi nemocných není věk v době vzniku trombózy znám, průměrný věk zbylých dospělých nemocných v době diagnózy byl , roků.

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 432– 437

Tab. . Akutní, subakutní a chronická trombóza VP. Tab. . Acute, subacute and chronic thrombosis of VP. Akutní a subakutní trombóza VP počet

× akutní × subakutní

první projevy

× bolest břicha × nechutenství a hubnutí

etiologie trombózy

× vrozený trombofilní stav × myeloproliferativní onemocnění

terapie

antikoagulační terapie + × TIPS s lokální trombolýzou × TIPS

Chronická trombóza VP počet první projevy

× krvácení do gastrointestinálního traktu × bolesti břicha × není známo

etiologie trombózy

× trombofilní stav z poruchy koagulačních a antikoagulačních faktorů × myeloproliferativní onemocnění × akutní nebo chronická pankreatitida × po operaci × není známo

terapie

endoskopické kontroly event. ligace + × splenorenální spojka × splenektomie (s i bez azygoportální dekonexe) × azygoportální dekonexe (s i bez splenektomie) × TIPS × mesenterikokavální zkrat × embolizace sleziny

VP – portální žíla, TIPS – transjugulární intrahepatická portosystémová spojka

Prvním projevem byla u akutní a subakutní trombózy bolest břicha v sedmi případech, nechutenství a hubnutí v jednom případě. Chronická trombóza porty se projevila akutním krvácením do trávicí trubice ve případech, bolestmi břicha ve dvou případech, ve případech byla objevena náhodně při radiologickém zobrazení nebo nebyly první projevy zaznamenány do dokumentace. Všichni nemocní léčení s akutní nebo subakutní trombózou porty dostávali antikoagulační terapii nízkomolekulárním heparinem nebo klasickým heparinem. U pěti nemocných byla navíc užita TIPS, z toho ve čtyřech případech s lokální trombolýzou. Indikací TIPS byla progrese trombu do VMS, otok kliček tenkého střeva nebo přetrvávání bolestí při antikoagulační te-

rapii. Antikoagulační terapie byla před provedením TIPS podávána – dní, v průměru sedm dní. Kavernom VP se vyvinul u třech nemocných, kteří měli terapii pouze antikoagulační. U třech pacientů s TIPS je ověřena rekanalizace v portálním řečišti bez rozvoje kavernomu, u jednoho nemocného další vývoj stavu neznáme. U jednoho nemocného došlo ke komplikaci – krvácení do volné dutiny břišní po aplikaci lokální trombolýzy, které předcházelo poškození jaterní fascie při vytváření TIPS (propíchnutí jehlou). Nemocný zemřel na septický šok při infarzaci střeva, příčinou smrti nebyl hemoragický šok. Všichni nemocní s akutní a subakutní trombózou VP užívají antikoagulační terapii trvale. Nemocné s chronickou trombózou porty dlouhodobě léčené ve FNHK jsme

Hereditárny angioedém Prehepatální ako príčina portální bolestí hypertenze brucha

ektomií (s azygoportální dekonexí i bez ní), sedm azygoportálních dekonexí (se splenektomie i bez ní), čtyři TIPS, jeden mezenterikokavální zkrat a jedna embolizace sleziny. Ne všechny chirurgické výkony byly provedeny ve FNHK, zejména spojkové cévní operace byly prováděny v dřívější době a na jiných pracovištích. Souhrn výsledků je uveden v tab. .

Příklad terapeutického postupu

Obr. . Ascites (*), splenomegalie (+), žaludeční varixy (šipka). Fig. . Ascites (*), splenomegaly (+), gastric varices (arrow). sledovali a léčili jako pacienty s portální hypertenzí při jaterní cirhóze – byli pravidelně endoskopováni (interval endoskopií dle nálezu a vývoje onemocnění určoval endoskopista, minimálně × za dva roky), v případě nálezu i malých varixů užívali β-blokátor a v případě vhodnosti podstupovali ošetření varixů formou ligace. Nemocní diagnostikovaní s chronickou trombózou porty a krvácením do trávicího traktu v dětském věku (v době před dostupnou ligací) podstupovali chirurgickou léčbu. Neendoskopickou terapii podstupovali také nemocní, u kterých ligace varixů jako základní léčba nebyla dostačující, kdy se objevovaly endoskopicky a medikamentózně neřešitelné komplikace (objemné žaludeční varixy, které nešlo eradikovat endoskopicky a v nedávné minulosti hemodynamicky krvácely, opakované krvácení z jícnových varixů i při prováděné eradikaci, pokračující krvácení do tenkého střeva, pokračující krvácení z varixů duodena, varixy rekta a tračníku s opakovaným krvácením). V našem souboru bylo provedeno šest splenorenálních spojek, devět splen-

Kaziustika Pacientka, let, měla ve spádovém zdravotnickém zařízení diagnostikovánu Janusovu tyrosinkinázu (JAK ) pozitivní myelofibrózu, v roce podstoupila příbuzenskou alogenní transplantaci krvetvorných kmenových buněk, v prosinci byla zjištěna trombóza VP s kavernomem porty a objemnými varixy (F , Beppu klasifikace), byla zahájena terapie β-blokátorem a inhibitorem protonové pumpy (IPP), v únoru byla provedena elektivní ligace jícnových varixů. Šest dní po zákroku se u nemocné objevila hemateméza, při gastroskopii bylo zjištěno krvácení z ulcerace po ligaci, bylo ošetřeno lokální aplikací polidocanolu (Aethoxysklerol) a nemocná byla transportována k hospitalizaci do FNHK. Během následujících sedm dní neměla známky krvácení do trávicího traktu, byla léčena terlipresinem (Remestyp) a antibiotiky. Při kontrolní endoskopii začala opět krvácet z ulcerace na přechodu jícnu a žaludku, krvácení bylo intenzivní, hemodynamicky významné, vyžádalo si zajištění dýchacích cest a tekutinovou resuscitaci. Při opětovné endoskopii byla snaha zastavit krvácení aplikací cyanoakrylátu (Histoacryl) do krvácejícího žaludečního varixu neúspěšná. Krvácení bylo dočasně stavěno zavedením Sengstakenovy-Blakemoreovy sondy. Při rozhodování o řešení tč. endoskopicky nezastavitelného krvácení připadal v úvahu konzervativní postup s hemosubstitucí, vazoaktivní terapií, další pokus o endoskopickou zástavu krvácení, zavedení Danišova stentu

nebo chirurgické řešení. Nemocná po mezioborovém konziliu následující den podstoupila splenektomii s azygoportální dekonexí. Následovala rychlá rekonvalescence. Nemocná dále až do srpna nekrvácela.

Kazuistika Nemocná, let, měla diagnostikovánu subakutní trombózu porty (měsíc trvající bolesti břicha, při nálezu trombózy VP již měla vyvinuté objemné jícnové varixy – F , Beppu klasifikace) s nově zjištěnou JAK pozitivní myelofibrózou. Rozsah trombózy byl ve VP, VMS a suspektně i VL. Při diagnóze byla zahájena terapie nízkomolekulárním heparinem, záhy se však utvořil kavernom porty. Byla zahájena léčba β-blokátorem a IPP, během čtyř měsíců byly provedeny čtyři elektivní ligace. Dva roky od stanovení diagnózy se opět objevily bolesti břicha spolu s nově zjištěným ascitem, byly diagnostikovány významné varixy, byla provedena další ligace varixů. Diagnostickou punkcí ascitu byl prokázán bakterascites (Streptococus anginosus, množství neutrofilů v ascitu /ml, nízké známky zánětu), , × který byl přeléčen antibiotiky. V dalších měsících došlo k nárůstu ascitu, byla opakovaně provedena evakuační paracentéza – × za měsíc o objemu l. Nemocná měla i nadále bolesti břicha, únavnost, celkový dyskomfort, naopak nikdy nekrvácela (obr. ). Při zvažování další terapie bylo možné pokračovat v konzervativní léčbě, TIPS pro nemocnou nebyla proveditelná pro úplnou trombózu obou větví porty. Na základě obtíží, po opakovaných diskuzích s nemocnou a konziliích hematologa a chirurga, byla provedena elektivní azygoportální dekonexe a splenektomie. Po výkonu se obtíže nemocné významně zmírnily, do srpna je bez významnějšího ascitu či jiných komplikací.

Diskuze PHPH je neobvyklá příčina portální hypertenze. Akutní příhody si vyžadují

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 432– 437

Hereditárny angioedém Prehepatální portální hypertenze ako príčina bolestí brucha

rychlé zahájení antikoagulační terapie s nadějí na plnou rekanalizaci trombů v portálním řečišti, a tedy „vyléčení“ bez následků. Na druhé straně stojí hrozba infarzace střev s jejich nekrózou, která je zatížena vysokou letalitou. Chronické případy se projevují krvácením z jícnových a žaludečních varixů a potřebují stejnou péči jako krvácející cirhotici. Na jednu stranu je péče o tyto nemocné „jednodušší“ při absenci jaterní cirhózy, na druhou stranu může být krvácení při kavernomu porty hůře zastavitelné. V případech, kdy nejsou komplikace nemoci řešitelné endoskopicky a medikamentózně (ve většině případů se jedná o endoskopicky neřešitelné krvácení do trávicí trubice), zůstává potřeba operačního řešení. Chirurgicky se užívají metody, které snižují průtok portálním řečištěm – eliminují přítok z VL do porty (splenorenální zkrat, splenektomie) nebo eliminují přítok z VMS (mezenterikokavální zkrat) [ ]. Dále metody snižující plnění samotných varixů – azygoportální dekonexe v kombinaci se splenektomií – při operaci se podvazují žíly proximální části žaludku a distálního jícnu [ ]. Tyto operační techniky vznikaly v době, kdy nebyla dostupná endoskopická léčba a léčili se takto zejména nemocní s jaterní cirhózou, proto i data o bezpečnosti a efektivitě těchto operací vznikla na populacích nemocných s jaterní cirhózou a ty lze jen těžko porovnávat s nemocnými s PHPH. Nicméně D’Amico et al a Rikkers et al v randomizovaných kontrolovaných studiích prokázali benefit u spojkových operací na přežívání nemocných s krvácením z varixů při portální hypertenzi [ , ]. Jin et al na souboru nemocných podstupujících azygoportální dekonexi se splenektomií při krvácení z varixů při jaterní cirhóze prokázal obdobný „rebleeding rate”, jaký byl pozorován v jiných studiích při endoskopické léčbě [ ]. Z radiologických metod lze provést embolizaci sleziny, a tím omezit přítok krve z VL do porty. Ve vybraných případech je možné provést TIPS jako přístup do

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 432– 437

portálního řečiště, kde tak lze provést angioplastiku trombózované žíly nebo dominantní kolaterály. Provedená TIPS zvyšuje průtok krve v portě, čímž působí antikoagulačně [ , ]. Evropská společnost pro studium jater EASL vydala v roce doporučení pro léčbu těchto jednotek. Jedná se o první doporučení na toto téma od EASL. Doporučení k léčbě jsou zde oproti terapeutickým postupům v našem souboru rezervovanější. U akutních trombóz je nově doporučeno podávat pouze antikoagulační terapii, nadpoloviční část našich nemocných však podstoupila navíc TIPS, v některých případech doplněný lokální trombolýzou. Efekt TIPS s lokální trombolýzou je trojí – aspirační trombektomie, lokální trombolýza a zvýšení průtoku krve v portálním řečišti. Autoři doporučení komentují rizika systémové a transarteriálně podávané trombolýzy – je popsáno málo případů (asi ), léčba je spojena s významnými krvácivými komplikacemi. Při systémově nebo transarteriálně podávané trombolýze promývá střevo trombolytikum o vysoké koncentraci, které je často ischemizované, a tak náchylné ke krvácení [ – ]. Autoři doporučení možnost lokální trombolýzy pomocí TIPS také uvádějí a dodávají, že oproti výše popsané trombolýze jsou redukovány závažné krvácivé příhody, ale zkušenosti vyplývají pouze z malého souboru nemocných [ ], a uzavírají, že onemocnění není tak závažné, aby museli být pacienti vystavováni vysokému riziku [ , ]. Jeden nemocný v našem souboru po podání lokální trombolýzy krvácel do volné dutiny břišní, krvácení předcházelo poškození jaterní fascie při vytváření TIPS, punkční kanál byl embolizován tkáňovým lepidlem. Krvácení ustalo, nemocný zemřel na komplikace ischemie střeva, nikoli na hemoragický šok. Rekanalizace bylo v našem souboru dosaženo v % případů. Dle literatury je v jiných souborech dosahováno obdobných výsledků ( %) [ ].

U chronických trombóz porty je doporučeno postupovat shodně jako u nemocných s portální hypertenzí při jaterní cirhóze. V našem souboru byli v mnoha případech nemocní operováni jednak proto, že část nemocných krvácela v době před érou ligace, další část nemocných se nedaří ani dnes léčit pouze pomocí endoskopických metod (viz příklady z kazuistiky). Přesto platí, že většina nemocných i s velmi objemnými, často žaludečními varixy může být efektivně léčena konzervativně – podáváme β-blokátor, IPP a jícnové varixy preventivně ligujeme. Indikace k chirurgickému výkonu je obtížná jak v akutních, tak i elektivních případech, postup je třeba konzultovat se zkušeným chirurgem v této problematice, často také s hematologem. Malou část nemocných lze léčit i pomocí TIPS, ale jedná se o náročné výkony pro zkušené radiology. Pětileté přežívání je v literatuře udáváno přes % [ – ]. Naše studie je výrazně limitována – při vyhledávání nemocných jsme velmi pravděpodobně neidentifikovali všechny pacienty s touto diagnózou, nemocní jsou léčeni v mnoha etapách, ne výjimečně již od dětství. Z toho vyplývá neúplnost dokumentace, o léčbě rozhodovala často jiná pracoviště, byly použity rozdílné dostupné léčebné postupy, soubor nemocných je malý, stav nemocných nelze zpětně vzájemně porovnávat a hodnotit tak efektivitu jednotlivých terapeutických metod.

Závěr K diagnostice a léčbě jsou dostupná nová doporučení EASL, která doporučují zahájit u všech nemocných s akutní trombózou porty neprodleně antikoagulační terapii nízkomolekulárním heparinem, pokud nejsou závažné kontraindikace. Nemocné s chronickou trombózou porty (kavernomem) doporučují léčit jako nemocné s portální hypertenzí při jaterní cirhóze. Komplikované případy si v některých situacích vyžadují i další terapeutické přístupy.

Hereditárny angioedém Prehepatální ako príčina portální bolestí hypertenze brucha

Literatura . Viallet A, Marleau D, Huet M et al. Hemodynamic evaluation of patients with intrahepatic portal hypertension. Relationship between bleeding varices and the portohepatic gradient. Gastroenterology ; . ( ): – . EASL Clinical Practice Guidelines: Vascular diseases of the liver. J Hepatol ; ( ): /j.jhep. . . . – . doi: . . Nery F, Chevret S, Condat B et al. Causes and consequences of portal vein thrombosis in , patients with cirrhosis: results of a longitudinal study. Hepatology ; . doi: . /hep. . ( ): – . Plessier A, Darwish-Murad S, Hernandez-Guerra M et al. Acute portal vein thrombosis unrelated to cirrhosis: a prospective multicenter follow-up study. Hepatology ; ( ): – . doi: . /hep. . . Berzigotti A, García-Criado A, Darnell A et al. Imaging in clinical decision-making for portal vein thrombosis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . doi: . . . /nrgastro. . Wang L, Liu GJ, Chen YX et al. Sinistral portal hypertension: clinical features and surgical treatment of chronic splenic vein occlusion. Med Princ Pract ; ( ): – . doi: . / . . Lin N, Liu B, Xu RY et al. Splenectomy with endoscopic variceal ligation is superior to splenectomy with pericardial devascularization in treatment of portal hypertension. World J Gastroenterol ; ( ): . – . D’Amico G, Pagliaro L, Bosch J. The treatment of portal hypertension: a meta-analytic review. Hepatology ; ( ): – . . Rikkers LF, Sorrell WT, Jin G. Which portosystemic shunt is best? Gastroenterol . Clin North Am ; ( ): – . Jin G, Rikkers LF. Transabdominal esophagogastric devascularization as treatment for variceal hemorrhage. Surgery ; ( ): – . . Fanelli F, Angeloni S, Salvatori FM et al. Transjugular intrahepatic portosys-

temic shunt with expanded-polytetrafuoroethylene-covered stents in non-cirrhotic patients with portal cavernoma. Dig /j. Liver Dis ; ( ): – . doi: . dld. . . . . Senzolo M, Tibbals J, Cholongitas E et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt for portal vein thrombosis with and without cavernous transformation. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): . – . Smalberg JH, Spaander MV, Jie KS et al. Risks and benefits of transcatheter thrombolytic therapy in patients with splanchnic venous thrombosis. Thromb Haemost . ; ( ): – . Ferro C, Rossi UG, Bovio G et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt, mechanical aspiration thrombectomy, and direct thrombolysis in the treatment of acute portal and superior mesenteric vein thrombosis. Cardiovasc Intervent Radiol . ; ( ): – . Hollingshead M, Burke CT, Mauro MA et al. Transcatheter thrombolytic therapy for acute mesenteric and portal vein thrombosis. J Vasc Interv Radiol ; . ( ): – . Liu FY, Wang MQ, Duan F et al. Interventional therapy for symptomatic-benign portal vein occlusion. Hepatogastroentero. logy ; ( ): – . Wang MQ, Liu FY, Duan F et al. Acute symptomatic mesenteric venous thrombosis: treatment by catheter-directed thrombolysis with transjugular intrahepatic route. . doi: Abdom Imaging ; ( ): – - . . /s . Turnes J, García-Pagán JC, González M et al. Portal hypertension-related complications after acute portal vein thrombosis: impact of early anticoagulation. Clin Gas. troenterol Hepatol ; ( ): – . . . doi: . /j.cgh. . Amitrano L, Guardascione MA, Scaglione M et al. Prognostic factors in noncirrhotic patients with splanchnic vein thromboses. Am J Gastroenterol ; ( ): . –

. Spaander MC, Hoekstra J, Hansen BE et al. Anticoagulant therapy in patients with non-cirrhotic portal vein thrombosis: eﬀect on new thrombotic events and gastrointestinal bleeding. J Thromb Haemost ; ( ): – . . Condat B, Pessione F, Hillaire S et al. Current outcome of portal vein thrombosis in adults: risk and benefit of anticoagulant therapy. Gastroenterology ; ( ): – . . Rajani R, Björnsson E, Bergquist A et al. The epidemiology and clinical features of portal vein thrombosis: a multicentre study. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . . Orr DW, Harrison PM, Devlin J et al. Chronic mesenteric venous thrombosis: evaluation and determinants of survival during long-term follow-up. Clin Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Doručeno/ Submitted: . . Přijato/ Accepted: . . MU Dr. Štěpán Šembera II. interní gastroenterologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Sokolská Hradec Králové stepan.sembera@gmail.com

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 432– 437

Hereditárny Vybrané kapitoly angioedém z vnitřního ako príčina lékařství: bolestí přehledová brucha práce

doi:

/amgh

Extraezofageální a gastroezofageální reflux – vztah k astma bronchiale Extraoeosophageal and gastrooesophageal reflux – relationship to asthma L. Heribanová Pneumologická klinika . LF UK a Thomayerova nemocnice, Praha

Souhrn: Koincidence astma bronchiale a patologického gastroezofageálního nebo extraezofageálního refluxu je častá, tyto choroby se často různými mechanizmy vzájemně negativně ovlivňují. Klinické projevy patologického gastroezofageálního a extraezofageálního refluxu mohou astma imitovat nebo ovlivnit hodnocení kontroly astmatu. Uplatňuje se zde vagově zprostředkovaný reflex, nárůst bronchiální hyperreaktivity, mikroaspirace a změny v imunitní odpovědi. Naopak v důsledku bronchiální obstrukce dochází k progresi negativity pleurálního tlaku a narůstá thorakoabdominální gradient. Systémové kortikosteroidy, užívané v terapii těžkého astmatu, mají negativní vliv na reflux, u ostatních antiastmatik je tento nepříznivý vliv sporný. Každý astmatik by měl být dotazován na přítomnost symptomů refluxu, i když si, bohužel, řada z nich obtíže neuvědomuje. V diagnostice refluxní choroby jícnu i extraezofageálního refluxu je možné využít ezofagogastroduodenoskopii, hodinovou dvoukanálovou pH-metrii, typické známky refluxu je možné zjistit laryngoskopií i bronchoskopií. Méně běžnými testy je měření pH v oblasti orofaryngu a Peptest. Možné je i provedení diagnosticko-terapeutického testu. Základem terapie, vedle režimových a dietních opatření, jsou inhibitory protonové pumpy, vhodná jsou prokinetika, především u extraezofageálního refluxu. Léčba refluxu pozitivně ovlivňuje kontrolu astmatu. Klíčová slova: gastroezofageální reflux – astma bronchiale – extraezofageální reflux Summary: The coincidence of asthma and pathological gastrooesophageal or extraoesophageal reflux is common and the two diseases often adversely affect each other through different mechanisms. Clinical manifestations of pathological gastrooesophageal and extraoesophageal reflux may mimic asthma or affect the assessment of asthma control. The underlying mechanisms are the vagus nerve-mediated reflex, increased bronchial reactivity, microaspiration and alteration of the immune system response. In contrast, bronchial obstruction causes increased negative pleural pressure and affects the thoracoabdominal gradient. Systemic corticosteroids used in the treatment of severe asthma have a negative effect on reflux, while the adverse effect of other asthma medications is questionable. Every patient with asthma should be asked about reflux symptoms, although many of them do not present with any such problem. The methods that can be used in diagnosing gastrooesophageal and extraoesophageal reflux include esophagogastroduodenoscopy and two-channel -hour pH-measurement; typical signs of reflux can be detected by laryngoscopy and bronchoscopy. PH-measurement in the oropharynx and Peptest are less common tests. Another option is a diagnostic-therapeutic test. Apart from lifestyle and dietary changes, the mainstay of treatment for gastrooesophageal and extraoesophageal reflux are proton pump inhibitors and prokinetic agents, particularly suitable for the treatment of extraoesophageal reflux. Treatment of reflux positively influences asthma control. Key words: gastrooesophageal reflux – bronchial asthma – extraoesophageal reflux

Úvod Astma bronchiale je heterogenní onemocnění charakterizované chronickým zánětem a remodelací průdušek spojené s jejich hyperreaktivitou a variabilní, často reverzibilní obstrukcí. Projevuje se opakovanými stavy hvízdavého dýchání, kašlem, dušností

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 438–442

a svíráním na hrudi [ ]. Patologický gastroezofageální reflux (GER) je jedním z onemocnění, která mohou průběh astma bronchiale zhoršovat [ ]. GER je zpětný tok žaludečního obsahu ze žaludku do jícnu, který může, ale nemusí být patologický. Patologický GER opět nemusí vždy způsobo-

vat jakékoli patologické změny nebo symptomy. Pokud GER působí obtíže nebo komplikace, označujeme tento stav refluxní choroba jícnu (RCHJ) [ ]. Pod označení GER je někdy nesprávně zahrnován i reflux extraezofageální (EER). Jedná se o stav, kdy dochází k průniku (duodeno)gastrického ob-

Extraezofageální a gastroezofageální Hereditárny angioedém reflux –ako vztah príčina k astma bolestí bronchiale brucha

Tab. . Rozdíly mezi RCHJ a EERCH. Tab. . Diﬀerences between gastrooesophageal reflux disease and extraoesophageal reflux disease. RCHJ

EERCH

++++

patofyziologie • význam kyselosti • význam pepsinu • standardně výrazný počet refluxů • většinou malý počet refluxů

+++

++++

+++

++++

symptomy • pálení žáhy a regurgitace • chrapot, kašel, dysfagie, globus pharyngeus výsledky vyšetřovacích metod • ezofagitida při ezofagogastroskopii

++++

+++

• IPP × denně

+++

• IPP × denně

++++

+++

• abnormální jícnová pH-metrie • abnormální faryngeální pH- metrie odpověď na léčbu

RCHJ – refluxní choroba jícnu, EERCH – extraezofageální refluxní choroba, IPP – inhibitory protonové pumpy

sahu nad úroveň horního jícnového svěrače. Pokud EER působí obtíže a/nebo komplikace v laryngu, faryngu, respiračním traktu a ústní dutině, jedná se o extraezofageální refluxní chorobu (EERCH). K poškození sliznice laryngu vedou již tři refluxní epizody za hod, jícnových refluxních epizod je horní hranice normy [ , ]. Extraezofageální projevy (kašel, bronchospazmus) může mít ale i RCHJ bez EER [ , ]. EERCH a RCHJ jsou tedy dvě samostatné klinické jednotky, které se mohou vyskytovat buď samostatně, nebo současně [ ]. V souvislosti s astma bronchiale má větší význam EER než ER. Prevalence RCHJ v Evropě se podle dostupných studií odhaduje na , – , % a její výskyt pravděpodobně narůstá [ ], prevalence EERCH známá není [ ]. Prevalence astma bronchiale se v naší republice pohybuje okolo % [ ]. RCHJ pravděpodobně postihuje – % pacientů s astmatem [ ].

Etiopatogeneze RCHJ a EERCH, vliv na astma bronchiale Etiopatogeneze RCHJ i související EERCH je multifaktoriální. Uplatňuje se zde především snížení tonu dolního jícnového svěrače, resp. horního jícnového svěrače u EERCH, dysmotilita jícnu a žaludku. Mohou se uplatnit i různě změněné anatomické poměry (např. hiátová hernie) a zevní vlivy (léky, některé potraviny a nápoje, nikotinizmus apod.). Zejména u EECHR je důležité složení refluxátu, kde se vedle kyseliny chlorovodíkové uplatňuje i pepsin, soli žlučových kyselin a pankreatické enzymy a délka jeho působení na sliznice. Sliznice extraezofageální oblasti (horních i dolních dýchacích cest) je na refluxát mnohem citlivější než sliznice jícnu, více se zde uplatňuje toxický synergizmus pepsinu, kyseliny chlorovodíkové a duodenálního obsahu a negativně zde působí i slabě kyselé refluxní epizody [ – , , ]. Rozdíly mezi RCHJ a EERCH shrnuje tab. [ ].

Jedním z mechanizmů možného působení GER na dolní dýchací cesty je vagově zprostředkovaný ezofagobronchiální reflex. Podráždění aferentních vláken nervus vagus v jícnu refluxátem může vést u některých osob k bronchospazmu a záchvatu kašle. Výsledky studií, které se zabývaly okamžitou reakcí plicních funkcí na přítomnost kyseliny v jícnu, však nejsou jednoznačné [ , ]. Významný je průkaz zvýšení bronchiální reaktivity na metacholin po vystavení jícnu působení kyseliny [ ]. Bronchiální hyperreaktivita je jedním ze základních rysů astma bronchiale a právě zvýšení reaktivity na nespecifické bronchokonstrikční podněty značně ovlivňuje stupeň a úroveň kontroly astma bronchiale. Cestou vagových reflexů akutně působí i EER, kdy podráždění dýchacích cest (především distální části laryngu) refluxátem může vést k laryngospazmu, bronchospazmu nebo záchvatu dráždivého kašle [ , ]. Opakované mikroaspirace duodenogastrického obsahu vyvolávají chronický chemický zánět sliznice především horních dýchacích cest a snižují i lokální imunitu. EER může vést ke vzniku např. chronické rinitidy, refluxní laryngitidy, dysfunkce hlasových vazů, chronické laryngotracheitidy, ale i subglotické a laryngeální stenózy, recidivujících bronchopneumonií, nebo se podílet na vzniku bronchiektázií [ , , , ]. Z hlediska astmatu může v důsledku chronického zánětu dýchacích cest docházet ke zvýšení bronchiální hyperreaktivity [ ], ale symptomy výše uvedených změn mohou být také mylně považovány za projevy zhoršené kontroly astma bronchiale a v krajním případě vést i ke zbytečné dlouhodobé systémové kortikoterapii. Další souvislost mezi astmatem a patologickým GER i EER představuje možnost vlivu refluxu na navození nebo posílení Th imunitní odpovědi [ – ]. Astma bronchiale také může naopak negativně ovlivňovat RCHJ. Jedním z faktorů je nárůst negativity pleu-

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 438–442

Hereditárny angioedém Extraezofageální a gastroezofageální ako príčina bolestí refluxbrucha – vztah k astma bronchiale

Tab. . Index symptomů refluxu. Převzato z [ ]. Tab. . Index of reflux symptoms. Adapted from [ ]. Měl jste v posledních měsících některý z následujících příznaků?

– bez těžkostí, – závažné problémy

chrapot nebo jiný problém s hlasem odkašlávání hlenu, pokašlávání nadměrné zahlenění nebo sekrece z nosohltanu obtížné polykání potravin, tekutin nebo tablet kašel po jídle nebo ulehnutí dechové obtíže a pocity dušení obtěžující nebo namáhavý kašel pocit cizího tělesa/knedlíku v krku pálení žáhy, bolesti na hrudi, pocit netrávení, stoupání kyselosti do krku

rálního tlaku při progresi bronchiální obstrukce, který zvyšuje torakoabdominální gradient. Plicní hyperinflace v důsledku air-trappingu vede k oploštění bránice, a tím přispívá k narušení antirefluxní bariéry. Také chronický kašel, který je jedním z častých příznaků astmatu, ovlivňuje reflux podobným mechanizmem [ , , ]. Sporná je otázka nepříznivého vlivu antiastmatik na GER. Teofyliny mají pravděpodobně klinicky významný vliv na snížení tonu dolního jícnového svěrače jen při dosažení vysokých plazmatických koncentrací [ ]. β- -mimetika také mohou snížit tonus dolního jícnového svěrače [ ], na druhou stranu jejich bronchodilatační působení může v důsledku normalizace pleurálního tlaku působit na reflux i příznivě [ , ]. Negativní vliv na RCHJ mají systémové kortikosteroidy [ , ].

Diagnostika Problémem při dia gnostice RCHJ i EERCH jsou nespecifické projevy, navíc tíže onemocnění nemusí korelovat s tíží příznaků [ , ].

Anamnéza Nepřítomnost klasických příznaků – pyrózy a regurgitace – RCHJ nevylučuje, u pacientů s EER se tyto příznaky objevují dokonce jen u – % pacientů. Jednou skupinou příznaků (jak v rámci extraezofageálních projevů RCHJ, tak při EER) jsou chro-

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 438–442

nický kašel, zahlenění, chrapot nebo pocit cizího tělesa v krku (globus faryngeus). Může se objevit i zvýšená kazivost zubů nebo zápach z úst. Dalšími projevy, které vedou pacienta nejčastěji primárně do pneumologické ambulance, jsou záchvatovitý suchý kašel a opakující se záchvatovitá dušnost v důsledku laryngospazmu nebo bronchospazmu [ , , , ]. Z důvodu časté koincidence a vzájemného negativního ovlivňování RCHJ (resp. EERCH) a astma bronchiale bychom se každého pacienta s diagnostikovaným astmatem i vyšetřovaného pro možné astma měli v rámci odběru anamnézy aktivně ptát na příznaky refluxu – především na výskyt zhoršování symptomů astmatu v souvislosti s jídlem, polohou těla (vleže, v předklonu), ve spánku a v návaznosti na pyrózu. Důležitý je i údaj o chronickém nebo opakovaném chrapotu [ ]. Zvýšenou pozornost z hlediska možné přítomnosti RCHJ nebo EER je vhodné věnovat pacientům s noneozinofilním astmatem se začátkem v dospělosti, u astmatiků nereagujících dostatečně na běžnou léčbu, při atypických symptomech astmatu (např. je-li převažujícím symptomem kašel), ale i u nejasného zhoršení kontroly onemocnění u pacientů s eozinofilním astmatem [ , , ]. Užitečný při odběru anamnézy může být dotazník Indexu symptomů refluxu podle Belafskyho. Pokud je součet bo-

dového ohodnocení jednotlivých položek vyšší než , je vysoká pravděpodobnost přítomnosti patologického EER (tab. ) [ ].

Vyšetřovací metody V diagnostice RCHJ i EERCH je možné využít řadu vyšetření. Posloupnost vyšetření závisí na charakteru a závažnosti obtíží pacienta. Ezofagogastroduodenoskopie doplněná o histologické vyšetření biopsie jícnu by měla být provedena u pacientů s déletrvajícími nebo varovnými příznaky RCHJ (dysfagie, odynofagie, hubnutí, anémie, hemateméza, meléna) a u pacientů dostatečně nereagujících na léčbu. Není však nezbytné ji provádět u všech pacientů se suspektní EERCH. K průkazu kyselých extraezofageálních refluxních epizod se využívá hodinová dvoukanálová pH-metrie, kdy je jeden ze senzorů sondy umístěn nad horní jícnový svěrač. Má však své limity v průkazu málo kyselých refluxních epizod, kde se lépe uplatní hodinová impedance a pH-metrie umožňující monitorovat i oblast horního jícnového svěrače a hodnotit charakter refluxátu z hlediska plynného obsahu. Manometrie se uplatní v hodnocení motility jícnu (RCHJ). Při laryngoskopii svědčí pro EERCH obraz refluxní laryngitidy – hypertrofie nebo zarudnutí zadní komisury, zarudnutí arytenoidních výběžků, difuzní otok hrtanu, pseudoulcus, poruchy kmitání

Extraezofageální a gastroezofageální Hereditárny angioedém reflux –ako vztah príčina k astma bolestí bronchiale brucha

hlasivek a jejich granulomy [ , , ]. Bronchoskopie má z hlediska refluxu význam spíše při diferenciálně-diagnostickém vyšetřování pacientů s obtížně léčitelným astmatem nebo chronickým kašlem, nicméně vedle již uvedených změn v oblasti laryngu může být při EERCH zjištěna i tracheální stenóza nebo zánětlivé změny tracheobronchiální sliznice. Nespecifickým markerem aspirace je přítomnost zvýšeného počtu lipofágů v tekutině získané bronchoalveolární laváží [ , ]. Dalšími méně běžnými testy je měření pH v oblasti orofaryngu (bez nutnosti zavádění katetru do jícnu) a detekce pepsinu (Peptest) ve slinách sputu nebo středoušní tekutině. Svůj význam může mít i rentgenové vyšetření polykacího aktu [ , ]. Diagnosticko-terapeutický test s inhibitory protonové pumpy (IPP) má poměrně nízkou specifitu a musí mu předcházet pečlivé zhodnocení anamnézy [ , , ]. IPP je doporučeno podávat × denně v dostatečné dávce (lansoprazol mg, omeprazol mg, pantoprazol mg). Zhodnocení efektu u RCHJ je možné už po jednom týdnu, u EERCH je vzhledem k větší citlivosti sliznic hypofaryngu a horních dýchacích cest k refluxátu hodnocení efektu vhodné až po šesti týdnech [ , , ].

Terapie Léčba RCHJ i EERCH zahrnuje režimová a dietní opatření, farmakoterapii a chirurgickou léčbu.

Režimová a dietní opatření Důležitou součástí léčby RCHJ i EERCH jsou režimová a dietní opatření. Pacient by měl omezit příjem potravin a nápojů, které snižují tonus dolního jícnového svěrače, prodlužují evakuaci žaludku, zvyšují žaludeční sekreci nebo vyvolávají u pacienta subjektivní obtíže (např. káva a jiné kofeinové nápoje, alkohol, kynuté pečivo, čokoláda, cibule, česnek, ostrá kořeněná jídla apod.). Vhodné je jíst často a v malých dávkách, nevhodné je jíst hlavní velké jídlo

večer před ulehnutím. Z režimových opatření má význam omezení aktivit, které vedou ke zvýšení nitrobřišního tlaku (práce v předklonu, některá cvičení), a to zejména do – hod po jídle, vhodné je doporučit redukci hmotnosti a zákaz kouření, při převažujících nočních obtížích spát se zvýšenou horní polovinou těla [ , , , ].

Inhibitory protonové pumpy IPP jsou základem léčby RCHJ i EERCH [ , ], i když u pacientů s převažujícím EER s větším podílem nekyselých nebo slabě kyselých refluxních epizod může být efekt méně výrazný [ ]. Vzhledem k nutnosti pravidelné a dlouhodobé léčby ( – měsíců) bývá problémem nedostatečná compliance. Celková doba léčby je individuální. Zahájení podávání IPP bez potvrzení diagnózy RCHJ nebo EERCH některým z výše uvedených invazivních vyšetření je možné u pacientů mladších let s epizodickými obtížemi bez varovných příznaků [ , , ]. V několika studiích byl prokázán příznivý efekt IPP na kontrolu astmatu (zejména redukcí nočních obtíží), plicní funkce i bronchiální hyperreaktivitu u pacientů s koincidencí astma bronchiale a patologického refluxu [ – ]. Kompetitivní blokátory histaminových receptorů Kompetitivní blokátory histaminových receptorů mají menší účinnost než IPP, je ale možné tyto léky kombinovat u refrakterních obtíží [ ]. U pacientů s astmatem a RCHJ byl pozorován jen malý účinek ranitidinu na noční příznaky astmatu a žádný signifikantní vliv na plicní funkce [ ]. Antacida Antacida (hydroxid aluminia a magnézia, bikarbonát a citrát sodný) je možné použít jen ke krátkodobé symptomatické úlevě [ ]. U pa cientů s EERCH může mít příznivý účinek suspenze bikarbonátu s alginátem z důvodu vazby pepsinu a žlučových kyselin, je možné je kombinovat s IPP [ , ].

Prokinetika Prokinetika zvýšením tonu dolního jícnového svěrače a stimulací motility trávicího traktu prográdním směrem snižují počet refluxních epizod, jejich přidání k terapii IPP je vhodné především u mimojícnových projevů refluxu [ , , ]. Chirurgická léčba, tedy laparoskopická fundoplikace, je krajním řešením po vyčerpání konzervativních možností léčby [ ].

Závěr Aktivní přístup k diagnostice EERCH a RCHJ a správná léčba může u pacientů s astmatem zabránit zbytečnému navyšování antiastmatické terapie a významně přispět ke zlepšení kontroly zejména u pacientů s obtížně léčitelným astma bronchiale. Poznání vztahů mezi astma bronchiale a refluxu na úrovni ovlivnění imunitní odpovědi může přinést nový pohled na tato onemocnění. Mezioborová spolupráce je zde nezbytná.

Použité zkratky GER – gastroezofageální reflux RCHJ – refluxní choroba jícnu EER – extraezofageální reflux EERCH – extraezofageální refluxní choroba IPP – inhibitory protonové pumpy

Literatura . Teřl M, Čáp P, Dvořáková R et al. Doporučený postup diagnostiky a léčby bronchiálního astmatu. . vyd. Semily: GEUM : – . . Sedlák V, Chlumský J, Teřl M et al. Doporučený postup diagnostiky a léčby obtížně léčitelného bronchiálního astmatu . [online]. Dostupné z: www.pneumologie.cz/guidelines/. . Lukáš K, Bureš J, Drahoňovský V. Refluxní choroba jícnu. Standardy České gastroenterologické společnosti – aktualizace . Vnitr Lek ; ( ): – . . Brandtl P, Lukáš K, Turzíková J. et al. Extraezofageální refluxní choroba – mezioborový konsenzus. Časopis lékařů českých ; ( ): – . . Koufman JA. Laryngopharyngeal reflux is diﬀerent from classic gastroesophageal reflux disease. Ear Nose Throat J ; ( Suppl ): – . . El-Serag HB, Sweet S, Winchester CC et al. Update on the epidemiology of gastrooesophageal reflux disease: a systema-

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 438–442

Hereditárny angioedém Extraezofageální a gastroezofageální ako príčina bolestí refluxbrucha – vztah k astma bronchiale

tic review. Gut ; ( ): – . doi: . /gutjnl. . Kašák V. Asthma bronchiale. In: Kolek V et al. Pneumologie. Praha: Maxdorf : . . Ford CN. Evaluation and management of laryngopharyngeal reflux. JAMA ; ( ): – . . Zeleník K, Komínek P, Chlumský J. Příručka pro praxi: Extraezofageální reflux. . vyd. Praha: Merck : . . Issac M. The relationship between GERD and asthma. US Pharmacist ; ( ): – . . Field SK. A critical review of the studies of the effects of simulated or real gastroesophageal reflux on pulmonary function in asthmatic adults. Chest ; ( ): – . . Herve P, Denjean A, Jian R et al. Intraesophageal perfusion of acid increases the bronchomotor response to methacholine and to isocapnic hyperventilation in asthmatic subjects. Am Rev Respir Dis ; ( ): – . . Dal Negro RW, Aubier M. Bronchial asthma and gastro-oesophageal reflux. In: Chung F, Fabbri LM. Asthma. Sheffield: ERS Journals : – . . Zeleník K, Komínek P. Extraezofageální reflux. Remedia ; : – . . Kohata Y, Fujiwara Y, Machida H et al. Role of Th- cytokines in the development of Barrett’s esophagus in rats. J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . /s -y. . Barbas AS, Downing TE, Balsara HE. Chronic aspiration shifts the immune response from Th to Th in a murine model of asthma. Eur J Clin Invest ; ( ): – . doi: . /j. . . .x. . Isomoto H, Nishi Y, Kanazawa Y et al. Immune and inflammatory responses in GERD and lansoprazole. J Clin Biochem Nutr ; ( ): – . doi: . /jcbn. . . Zerbib F, Guisset O, Lamouliatte H et al. Effects of bronchial obstruction on lower esophageal sphincter motility and gastro-

esophageal reflux in patients with asthma. Am J Respir Crit Care Med ; ( ): . – . Pomari C, Micheletto C, Turco P et al. Does i.v. theophylline increase gastro-esophageal reflux (GER)? Am J Respir Crit CareMed ; ( ): . . Crowell MD, Zayat EN, Lacy BE et al. The eﬀects of an inhaled beta -adrenergic agonist on lower esophageal function: a dose-response study. Chest ; ( ): – . . Pomari C, Michelleto C, Tognella S et al. Salbutamol MDI does not affect gastro-esophagel reflux. Am J Respir Crit CareMed ; ( ): . . Lazenby JP, Guzzo MR, Harding SM et al. Oral cortico steroids increase esophageal acid contact times in patients with stable asthma. Chest ; ( ): – . . Sataloﬀ R, Castell D, Katz P et al. Reflux laryngitis and related disorders. rd ed. San Diego: Plural Publishing : . . Richter JE. Gastroesophageal reflux disease and asthma: the two are directly related. Am J Med ; (Suppl a): S– S. . Belafsky CP, Postma GN, Koufman JM. The validity and reliability of the reflux finding score. Laryngoscope ; ( ): – . . Sweet MP, Patti MG, Hoopes C et al. Gastrooesophageal reflux and aspiration in patients with advanced lung disease. Thorax ; ( ): – . doi: . /thx. . . . Vaezi MF. Extraesophageal manifestations of gastroesophageal reflux disease. Clin Cornerstone ; ( ): – . . Kroupa R, Ječmenová M, Dolina J. Terapie refluxní nemoci jícnu. Postgraduální medicína. Praha: Mladá fronta ; ( ): – . . Galmiche JP. Non-erosive reflux disease and atypical gastrooesophageal reflux disease manifestations: treatment results. Drugs ; (Suppl ): – .

. Kiljander TO, Salomaa ER, Hietanen EK et al. Gastroesophageal reflux in asthmatics: a double-blind, placebo-controlled crossover study with omeprazole. Chest . ; ( ): – . Dal Negro R, Pomari C, Micheletto C et al. Omeprazole (OM), but not placebo (P), reduces the bronchiale response to methacholine (MCH) in mild non-atopic asthmatics with gastroesophageal reflux (GER). Am J Respir Crit Care Med ; ( ): A . . Harding SM. Gastroesophageal reflux and asthma: insight into the association. J Allergy Clin Immunol ; ( Pt ): – . . Belafsky CP, Postma GN, Amin RM et al. Symptoms and findings of laryngopharyngeal reflux. Ear, Nose & Throat Journal ; ( ): – . Autorka deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy. The author declares she has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: . . Přijato/Accepted: . . MUDr. Lucie Heribanová Pneumologická klinika . LF UK a Thomayerovy nemocnice Vídeňská Praha lucie.heribanova@ftn.cz

MUDr. Lucie Heribanová Autorka pracuje v oboru pneumologie. Narodila se . srpna v Praze. Promovala v roce na . LF UK. Po promoci nastoupila na II. interní kliniku . LF UK a FN Královské Vinohrady, atestaci v oboru vnitřní lékařství složila v roce . Od roku pracuje na Pneumologické klinice . LF UK a Thomayerovy nemocnice. V roce složila atestaci z pneumologie a ftizeologie, v roce pak úspěšně absolvovala akreditační zkoušku ze spánkové medicíny. V současné době pracuje na pozici vedoucí lékařky ambulance pro bronchiální obstrukce, centra pro obtížně léčitelné astma a spánkové laboratoře Pneumologické kliniky . LF UK a Thomayerovy nemocnice, podílí se také na výuce studentů . LF UK.

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 438–442

Hereditárny Zpráva z akceangioedém ako príčina bolestí brucha

. sympozium Evropského pankreatologického klubu v Liverpoolu .– . července th

Annual Meeting of the European Pancreatic Club in Liverpool, – th July P. Dítě , M. Loveček Interní klinika LF OU a FN Ostrava Chirurgická klinika LF UP a FN Olomouc

Letošní sympozium Evropského pankreatologického klubu (EPC) v Liverpoolu proběhlo za účasti více než účastníků, mezi nimiž bylo i šest registrovaných českých pankreatologů. Prezidentem sympozia byl prof. John Neoptolemos, který se svým týmem zvolil velmi atraktivní historické místo – St George’s Hall a Walker Art Gallery v samém centru Liverpoolu. Zaznělo celkem přednášek vysoké kvality v sekcích a bylo prezentováno posterových prezentací. Velký prostor byl věnován chirurgické problematice onemocnění pankreatu, větší, než na sympoziích EPC v posledních letech. Je to patrně dáno zaměřením osoby hlavního organizátora – chirurga s přesahem do všech oblastí pankreatologie. Velký prostor byl v letošním ročníku věnován karcinomu pankreatu a chirurgické problematice pankreatických onemocnění. Jako programové novum lze označit sekci věnovanou neuroendokrinním nádorům z pohledu jak možností současné diagnostiky, tak terapeutických alternativ. V klinické části věnované problematice chronické pankreatitidy prof. Jonas Rosendahl (Lipsko) prokázal, že v současné době je genetické testování žádaným standardem v diagnostice chronické pankreatitidy.

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 444– 445

Prof. Asbjorn Drewers (Aalborg) zopakoval sice známé, ale v klinice nevyužívané poznatky o etiologii a formách pankreatické bolesti s možností terapeutického ovlivnění, především z pohledu medikace a chirurgické terapie. Poněkud rozpačitě vyzněl pohled na efektivitu endoskopické terapie podporující názory, které zdůrazňují dlouhodobost efektu chirurgické léčby proti terapii endoskopické. Toto pak bylo jednoznačně prezentováno ve sdělení prof. Helmuta Friesse (Mnichov). Prof. Thomas Gress (Marburg) hodnotil spolehlivost diagnostiky chronické pankreatitidy pomocí endosonografie. Dle jeho názoru má metoda pro chronickou pankreatitidu, s výjimkou pokročilé formy, nedostatečnou výpovědní hodnotu, ale významnou může být metoda v diferenciální diagnostice fokálních lézí pankreatu. Nezávislý vliv kouření a přítomného diabetu na vznik pankreatického karcinomu prokázali španělští autoři. Velice zajímavé výsledky týkající se vzniku kardiovaskulárního rizika u osob s manifestní exokrinní pankreatickou nedostatečností prokázal Vallejo-Senra s kolegy (Santiago de Compostela). V programu bylo velmi málo témat endoskopických. Cenné výsledky přednesl Antti Siiki (Tampere) v léčbě biliárních ste-

nóz u osob s chronickou pankreatitidou pomocí biodegradabilních českých stentů firmy ELLA-CS. Dohromady sekcí bylo věnováno problematice pankreatického karcinomu a také chirurgické problematice pankreatických onemocnění. Přehledová přednáška o možnostech léčby pankreatického karcinomu, přednesená prof. Davidem Tuvesonem (New York), byla na zvláště vysoké úrovni. Zvláštní pozornost si z chirurgického pohledu kromě jiných zasloužily sekce Lokální a systémová léčba karcinomu pankreatu, ve které zazněly přednášky z předních evropských pankreatochirurgických pracovišť (Hamburg, Liverpool, Verona) s pohledem na aktuální stav chirurgické léčby karcinomu pankreatu – systémová neoadjuvantní, lokální, systémová adjuvantní. Byly zde prezentovány aktuálně probíhající klinické studie (NEOPA, NEOPAC, PREOPANC, ESPAC- F). V sekci Cystické tumory byla očekávána bouřlivá diskuze vzhledem k rozdílným pohledům předních institucí a jejich představitelů (Boston, Verona, Heidelberg) na problematiku intraduktálních papilárních mucinózních neoplazií a způsob jejich managementu. Vzhledem k časové tísni však probíhala umírněně spíše v kuloárech, zásadní

48. sympozium Evropského pankreatologického Hereditárnyklubu angioedém v Liverpoolu ako príčina 6.– 9. července bolestí brucha 2016

rozdíly v názorech jsou však patrny (Heidelberg – ultraradikální již v preinvazivním stadiu, Verona a Boston spíše konzervativní). Problematika je stále živá, konsenzus dosud nebyl dosažen. V sekci pankreatické chirurgie byly prezentovány aktuální zkušenosti z největšího pankreatochirurgického centra v Evropě (European Pancreas Center Heidelberg) s neoadjuvantním režimem FOLFIRINOX u lokálně pokročilých tumorů pankreatu. Prof. Thilo Hackert demonstroval dosažení resekability až u / takto léčených nemocných s hraničně resekabilním a lokálně pokročilým nádorem pankreatu. Dlouhodobé výsledky však dosud k dispozici nejsou. Laura Maggino (Verona, Boston) prezentovala analýzu vlivu počtu vyšetřených uzlin na efekt migrace stadia u distální pankreatektomie pro karcinom, s aktuálním požadavkem na odebraných a vyšetřených uzlin. Zajímavou práci a výsledky prokazující vliv perioperačního tekutinového managementu na vznik pankreatické píštěle přednesla Lenika Calavrezos (Mnichov).

Zvláštní pozornost však byla věnována State of the art lecture prof. Marcuse Büchlera (Heidelberg) Extending the Boundaries of Pancreatic Surgery in th Century, který ve své excelentně dokumentované přednášce prezentoval výsledky a posuny v chirurgické léčbě pankreatických onemocnění, především karcinomu pankreatu, za posledních let na jeho pracovišti v Heidelbergu. Pozoruhodných je operací pankreatu, vč. resekcí v tomto období, s mortalitou , %, incidencí pankreatické píštěle , % a s rozsahem operací až po selektivní arteriální, multiviscerální a resekce u M stadia. Prezentované dlouhodobé výsledky přibližující se % v pětiletému přežití vč. mediánu přežití téměř měsíců v posledních letech dávají naději na zlepšení nepříliš optimistických výsledků chirurgické léčby tohoto onemocnění. Sekce s tematikou akutní pankreatitidy mělo několik zajímavých sdělení. Určitě skvělé bylo sdělení maďarských kolegů s prezentací výsledků prospektivní studie, hodnotící validitu vybraných faktorů na posouzení průběhu onemocnění. Na

efekt preventivního podání diklofenaku u osob po komplikované endoskopické retrográdní cholangiopankreatografii, upozornila norská skupina s tím, že efekt může být ovlivněn tělesnou hmotností. V závěru kongresu byla prezentována závěrečná podoba standardu pro chronickou pankreatitidu dle EPC, na níž se podílel i náš prof. Petr Dítě. Standard je výsledkem více než roční systematické práce a závěry vznikly na základě konsenzu jednotlivých pracovních skupin. V průběhu kongresu pak proběhlo plenární zasedání EPC – General Assembly, které zvolilo příštího vědeckého sekretáře EPC. Stal se jím prof. Matthias Löhr z Karolinské Univerzitní nemocnice ve Stockholmu. Příští sympozium EPC se bude konat ve dnech .června až . července v Budapešti. MUDr. Martin Loveček, Ph.D. I. chirurgická klinika LF UP a FN Olomouc I. P. Pavlova / Olomouc martin.lovecek@fnol.cz

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 444– 445

Hereditárny Zpráva z akceangioedém ako príčina bolestí brucha

Zpráva z odborné stáže Internship report K. Kmochová Oddělení gastrointestinální endoskopie, Interní klinika . LF UK a ÚVN Praha

V loňském roce vypsala Společnost pro gastrointestinální onkologii ČLS JEP soutěž o dvoutýdenní studijní stáž pro lékaře do let na II. interní klinice Klinikum Rechts der Isar v Mnichově. Neváhala jsem a do soutěže se přihlásila. Možnost strávit dva týdny na prestižním zahraničním pracovišti mi připadala více než lákavá. V prosinci při zahajování . národního kongresu o kolorektálním karcinomu jsem byla vyhlášena vítězkou soutěže. Poté už jen zbývalo doladit organizační záležitosti a v červnu tohoto roku jsem vyrazila vstříc novým profesním zážitkům do hlavního města Bavorska. První den pobytu mi vedení kliniky (Univ.-Prof. Dr. med. Roland M. Schmid a PD Dr. med. Monther Bajbouj) umožnilo výběr oddělení, na kterém chci svou stáž absolvovat. Mojí volbou bylo Oddělení interdisciplinární endoskopie. Vedoucí lékař oddělení, prof. Dr. med. Stefan von Delius, mě velmi přátelsky přijal do kolektivu a po celou dobu stáže se mi velmi ochotně věnoval, stejně jako ostatní kolegové. Během dvou týdnů jsem měla možnost pozorovat běžný chod tohoto oddělení, účastnila jsem se ranních indikačních multioborových seminářů, vizit na oddělení a hlavně jsem měla možnost přihlížet širokému spektru endoskopických výkonů.

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 446

Jako nejzajímavější mohu jmenovat např. cholangioskopii s následnou litotrypsií choledocholitiázy, která byla provedena speciálním systémem SAMBA (short access mother-baby system), endoskopickou terapii Zenkerova divertiklu, endoskopickou mukózní resekci plochých lézí v jícnu, vícečetné „bougie“ dilatace stenóz jícnu, laserové litotrypse, komplikované extrakce choledocholitiáz, ošetření hyperspasticity jícnu aplikací botulotoxinu, odstranění OVESCO klipu pomocí DC ClipCutteru nebo aplikaci systému Endo-Sponge. Zajímavou zkušeností byla pro mě také sedace pacienta propofolem během endoskopie, který může v Německu podávat endoskopista sám bez přítomnosti anesteziologa. Sedace propofolem u endoskopického výkonu je obecně vnímána jako velká výhodaoproti běžné analgosedaci a může ve většině případů znamenat komfortnější způsob vyšetření pro pacienta a mnohdy i pro lékaře. Mnichov žil koncem června, podobně jako zbytek Evropy, fotbalem. Výzdoba oken, aut, kol i dětských kočárků v barvách německé vlajky byla samozřejmostí téměř pro každého. Němečtí kolegové si každý den před ranním hlášením nadšeně vyměňovali kartičky s fotbalisty, vždy s omluvou, že „to je přece pro děti“. O víkendu jsem byla po-

zvána prof. Von Deliusem a jeho manželkou k nim domů, kde pro mě uspořádali zahradní party a společně s celou rodinou a jejich známými jsme sledovali zápas Německa proti Slovensku. I když osobně nejsem velký fotbalový fanoušek, budu na tento povedený a zábavný večer dlouho vzpomínat. Zároveň, díky dlouhým letním večerům, jsem po intenzivním dni na endoskopii měla i dostatek prostoru pro poznávání půvabné metropole. Celkově hodnotím dvoutýdenní studijní stáž na II. interní klinice Klinikum Rechts der Isar velmi pozitivně. Bylo pro mě zajímavou a příjemnou zkušeností poznat, jak funguje zdravotnictví v zahraničí obecně, ale i na samotném endoskopickém pracovišti. Tímto bych chtěla ještě jednou vyjádřit velké poděkování a vděčnost za velmi milý a osobní přístup německým kolegům, především prof. von Deliuse a Dr. Bajbouje. Poděkování patří taktéž Společnosti pro gastrointestinální onkologii ČLS JEP a všem zúčastněným osobám, díky kterým jsem se stáže mohla zúčastnit. MUDr. Klára Kmochová Oddělení gastrointestinální endoskopie Interní klinika . LF UK a ÚVN U Vojenské nemocnice Praha klara.kmochova@uvn.cz

Usmívám se i po 12 týdnech

Léčba chronické hepatitidy C1,2

HODNOTY SVR12* PŘI DOPORUČENÉM DÁVKOVÁNÍ U PACIENTŮ S GT1b – ANALÝZA POOLOVANÝCH DAT1,2

bez RBV

12 TÝDNŮ

viekirax® a exviera®

RBV = ribavirin *SVR byla primárním endpointem účinnosti definovaným jako stanovení vyléčení HCV ve studiích fáze 3 a byla stanovena jako nedetekovatelná HCV RNA 12 týdnů po ukončení léčby (SVR12)

Zkrácené informace o léčivém přípravku Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg potahované tablety Složení: Jedna potahovaná tableta obsahuje ombitasvirum 12,5 mg, paritaprevirum 75 mg a ritonavirum 50 mg. Indikace: V kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické hepatitidy C u dospělých. Dávkování a doba léčby: Doporučená dávka přípravku Viekirax je dvě tablety 12,5 mg / 75 mg / 50 mg jednou denně s jídlem. Viekirax je třeba užívat v kombinaci s dalšími léčivými přípravky určenými k léčbě HCV. Doba trvání kombinované terapie: pacienti s genotypem 1b bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou*: Viekirax + Exviera (dasabuvir) 12 týdnů; pacienti s genotypem 1a bez cirhózy: Viekirax + Exviera (dasabuvir) + ribavirin 12 týdnů; pacienti s genotypem 1a s kompenzovanou cirhózou: Viekirax + Exviera (dasabuvir) + ribavirin 24 týdnů, pacienti s genotypem 4 bez cirhózy: Viekirax + ribavirin 12 týdnů; pacienti s genotypem 4 s kompenzovanou cirhózou: Viekirax + ribavirin 24 týdnů. Zvláštní populace: U pacientů s infekcí genotypem 1 HCV a po transplantaci jater se doporučuje podávat přípravek Viekirax a dasabuvir v kombinaci s ribavirinem po dobu 24 týdnů. Viekirax v kombinaci s ribavirinem je doporučen u infekce genotypu 4. Na počátku je vhodné podat nižší dávku ribavirinu. U pacientů s lehkou, středně těžkou či těžkou poruchou funkce ledvin není třeba dávku přípravku Viekirax upravovat. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) není třeba dávku přípravku Viekirax upravovat. Viekirax se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B).* Přípravek Viekirax je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C). Pro další informace ohledně dávkování viz SPC. Kontraindikace: hypersenzitivita na léčivou látku nebo pomocné látky; těžká porucha funkce jater; použití léčivých přípravků s ethinylestradiolem; společně s přípravkem Viekirax se nesmí podávat léčivé přípravky, jejichž eliminace je vysoce závislá na CYP3A a jejichž zvýšené plasmatické hladiny jsou spojeny se závažnými nežádoucími účinky (např. alfuzosin, amiodaron, astemizol, terfenadin, cisaprid, kolchicin, ergotamin, kyselina fusidová, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, midazolam p.o., triazolam, pimozid, kvetiapin, chinidin, salmeterol, sildenafil, tikagrelor. V případě společného podávání přípravku Viekirax s dasabuvirem nebo bez něho s přípravky, které jsou silnými nebo středně silnými enzymovými induktory (např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz, nevirapin, enzalutamid, mitotan, rifampicin, třezalka), se očekává snížení plasmatické koncentrace ombitasviru, paritapreviru a ritonaviru a snížení jejich terapeutického účinku a nesmí se podávat společně s přípravkem Viekirax. V případě společného podávání přípravku Viekirax s dasabuvirem nebo bez něho s přípravky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4 (např. kobicistat, indinavir, lopinavir/ritonavir, sachinavir, tipranavir, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, klarithromycin, telithromycin, konivaptan aj), se očekává zvýšení plasmatické koncentrace paritapreviru a nesmí se proto podávat společně s přípravkem Viekirax. Těhotenství a kojení: Při užívání přípravku Viekirax s ribavirinem je třeba s extrémní opatrností dbát na to, aby pacientky a partnerky pacientů neotěhotněly. Účinnou formu antikoncepce je třeba používat 7 měsíců po ukončení léčby ribavirinem. Zvláštní upozornění: Monoterapie přípravkem Viekirax se nedoporučuje, musí se užívat v kombinaci s jinými léčivými přípravky určenými k léčbě infekce chronické hepatitidy C (dasabuvirem a/nebo ribavirinem). Účinnost přípravku Viekirax nebyla stanovena u pacientů s genotypy HCV 2, 3, 5 a 6. Během klinických hodnocení přípravku Viekirax a dasabuviru s ribavirinem či bez něho došlo u přibližně 1 % subjektů k přechodnému zvýšení ALT na více než pětinásobek horní meze běžných hodnot. Zvýšení ALT byla asymptomatická a docházelo k nim obvykle během prvních 4 týdnů léčby. Hladiny ALT při dalším podávání během přibližně dvou týdnů od zvýšení poklesly. Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Viekirax s flutikasonem nebo jinými glukokortikoidy, které jsou metabolizovány CYP3A4. Použití se statiny: Očekává se, že Viekirax s dasabuvirem zvýší expozici rosuvastatinu více než 3násobně. Pokud je léčba rosuvastatinem během terapie nutná, maximální denní dávka rosuvastatinu nemá přesáhnout 5 mg. Nízké dávky ritonaviru, který je součástí fixní dávky kombinace v přípravku Viekirax, může u pacientů s koinfekcí HIV bez pokračující antiretrovirové terapie vyvolat rezistenci na inhibitory proteázy. Pacienti s koinfekcí HIV bez supresivní antiretrovirové terapie nemají být přípravkem Viekirax léčeni. Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených přípravkem Viekirax s dasabuvirem nebo bez něho a s ribavirinem či bez něho hlášeny případy jaterní dekompenzace a selhání jater, včetně transplantace jater nebo fatálního průběhu. U většiny pacientů s těmito závažnými projevy se již před zahájením terapie projevovaly příznaky pokročilé nebo dekompenzované cirhózy. Přestože je kvůli výchozímu pokročilému onemocnění jater obtížné zjistit příčinnou souvislost, potenciální riziko nelze vyloučit. U pacientů s cirhózou: monitorujte klinické známky a příznaky jaterní dekompenzace (například ascites, jaterní encefalopatii, krvácení z varixů); laboratorní jaterní testy včetně koncentrace přímého bilirubinu je třeba provést na počátku léčby, během prvních 4 týdnů od jejího zahájení a poté tak, jak to bude klinicky indikováno; u pacientů s projevy jaterní dekompenzace léčbu přerušte.* Pro další informace viz SPC. Interakce: Viekirax se může podávat společně s dasabuvirem nebo bez něho. Při společném podávání tyto látky na sebe vzájemně působí, je proto třeba vzít v úvahu jejich interakční profil v kombinaci. Zvýšené pozornosti je třeba dbát při podání přípravku Viekirax společně s dasabuvirem nebo bez něho a s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány přes CYP3A, toto podání může mít za následek zvýšení plasmatické koncentrace těchto léčivých přípravků a tedy nutnou úpravu jejich dávkování. Jedná se zejména o cyklosporin, takrolimus, amlodipin, rilpivirin, alprazolam, blokátory kalciových kanálů (např. nifedipin, diltiazem, verapamil) a trazodon. Stejně je třeba přistupovat ke společnému podání kombinace Viekirax s dasabuvirem nebo bez něho a léčivých přípravků, které jsou substráty OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 nebo OCT1, tj. statiny (pravastatin, rosuvastatin), fexofenadin, repaglinid a antagonisté receptoru pro angiotenzin II (např. valsartan). Úprava dávky/klinické monitorování je třeba při společném podání kombinace Viekirax s dasabuvirem nebo bez něho a léčivých přípravků, které jsou substráty BCRP, tj. sulfasalazin, imatinib a rosuvastatin. Viekirax může zvýšit plasmatickou expozici léčivým přípravkům, které jsou citlivé na změnu aktivity P-gp ve střevě (jako např. digoxin, dabigatran-etexilát). Podávání přípravku Viekirax s dasabuvirem nebo bez něho společně s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány přes UGT1A1, má za následek zvýšení plasmatických koncentrací takových léčivých přípravků (furosemid); u léčiv s úzkým terapeutickým indexem (např. levothyroxin) se doporučuje rutinní klinické monitorování. Podávání přípravku Viekirax společně s dasabuvirem nebo bez něho může snížit expozici léčivých přípravků, které jsou metabolizovány přes CYP2C19 (např. omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, s-mefenytoin), což může vyžadovat úpravu dávky/klinické monitorování. Je třeba dbát opatrnosti při společném podávání přípravku Viekirax s léčivými přípravky, které jsou současně inhibitory CYP3A4 i inhibitory mnohočetných transportérů (P-gp, BCRP a/nebo OATP1B1/ OATP1B3). Tyto léčivé přípravky mohou vykázat klinicky relevantní zvýšení expozice paritapreviru (např. ritonavir s atazanavirem, erytromycin, diltiazem nebo verapamil). Silné inhibitory P-gp, BCRP, OATP1B1 a/nebo OATP1B3 mohou zvýšit expozici paritapreviru. Nežádoucí účinky: Velmi časté nežádoucí účinky: insomnie, pruritus, únava, astenie. Časté: anemie. Během klinických studií se vyskytly laboratorní abnormality (zvýšení ALT v séru, zvýšení bilirubinu v séru). Uchovávání: žádné zvláštní podmínky uchovávání. Balení: PVC/PE/PCTFE blistr s Al fólií, balení obsahuje 56 tablet. Vícečetné balení obsahuje 4 balení po 14 tabletách. Držitel rozhodnutí o registraci: AbbVie Ltd., Maidenhead, Velká Británie. Registrační číslo: EU/1/14/982/001. Poslední revize textu: 04/2016. Přípravek je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Seznamte se, prosím, s úplnou informací o přípravku dříve, než jej předepíšete. *Všimněte si, prosím, změn v informacích o léčivém přípravku. AbbVie, s.r.o., Metronom Business Center, Bucharova 2817/13, 158 00 Praha 5 – Nové Butovice. Tel.: 233 098 111, fax: 233 098 100, www.abbvie.cz Zkrácené informace o léčivém přípravku EXVIERA 250 mg potahované tablety Složení: Jedna potahovaná tableta obsahuje dasabuvirum 250 mg. Indikace: V kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické hepatitidy C u dospělých. Dávkování a doba léčby: Doporučená dávka dasabuviru je 250 mg (jedna tableta) dvakrát denně (ráno a večer). Exviera se nesmí podávat formou monoterapie, je třeba ho užívat v kombinaci s dalšími léčivými přípravky určenými k léčbě HCV. Doba trvání kombinované terapie: pacienti s genotypem 1b bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou*: Exviera + Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) 12 týdnů; pacienti s genotypem 1a bez cirhózy: Exviera + Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) + ribavirin 12 týdnů; pacienti s genotypem 1a s kompenzovanou cirhózou: Exviera + Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) + ribavirin 24 týdnů. Zvláštní populace: U pacientů s infekcí genotypem 1 HCV a po transplantaci jater se doporučuje podávat přípravek Exviera a ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir v kombinaci s ribavirinem po dobu 24 týdnů. Na počátku je vhodné podat nižší dávku ribavirinu. U pacientů s lehkou, středně těžkou či těžkou poruchou funkce ledvin není třeba dávku přípravku Exviera upravovat. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) není třeba dávku přípravku Exviera upravovat. Exviera se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B)*. Exviera se nesmí používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C). Pro další informace ohledně dávkování viz SPC. Kontraindikace: hypersenzitivita na léčivou látku nebo pomocné látky; použití léčivých přípravků s ethinylestradiolem; v případě společného podávání přípravku Exviera s přípravky, které jsou silnými nebo středně silnými enzymovými induktory (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, efavirenz, nevirapin, etravirin, enzalutamid, mitotan, rifampicin, třezalka), se očekává snížení plasmatické koncentrace dasabuviru a snížení jeho terapeutického účinku; tyto induktory jsou kontraindikovány. Léčivé přípravky, které jsou silnými inhibitory CYP2C8, mohou zvýšit koncentraci dasabuviru v plasmě a společně s přípravkem Exviera se nesmí podávat (gemfibrozil). Kontraindikace s ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem viz SPC tohoto přípravku. Těhotenství a kojení: Při užívání přípravku Exviera s ribavirinem je třeba s extrémní opatrností dbát na to, aby pacientky a partnerky pacientů neotěhotněly. Účinnou formu antikoncepce je třeba používat 7 měsíců po ukončení léčby ribavirinem. Zvláštní upozornění: Byla stanovena bezpečnost a účinnost přípravku Exviera v kombinaci s ombitasvirem/paritaprevirem /ritonavirem a s ribavirinem či bez něho. Společné podávání přípravku Exviera s ostatními antivirotiky nebylo studováno, a proto je nelze doporučit. Během klinických hodnocení dasabuviru a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru s ribavirinem či bez něho došlo u přibližně 1 % subjektů k přechodnému zvýšení ALT na více než pětinásobek horní meze běžných hodnot. Zvýšení ALT byla asymptomatická a docházelo k nim obvykle během prvních 4 týdnů léčby. Hladiny ALT při dalším podávání během přibližně dvou týdnů od zvýšení poklesly. Použití se statiny: Očekává se, že dasabuvir s kombinací ombitasvir/paritaprevir/ritonavir zvýší expozici rosuvastatinu více než 3násobně. Pokud je léčba rosuvastatinem během terapie nutná, maximální denní dávka rosuvastatinu nemá přesáhnout 5 mg. Vzhledem k tomu, že Exviera se doporučuje v kombinaci s paritaprevirem/ombitasvirem/ritonavirem a že ritonavir může u pacientů s koinfekcí HIV bez pokračující antiretrovirové terapie vyvolat rezistenci na inhibitory proteázy, pacienti s koinfekcí HIV bez supresivní antiretrovirové terapie nemají být dasabuvirem léčeni. Při koinfekci HIV je třeba pečlivě zvažovat lékové interakce. Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených přípravkem Exviera s kombinací ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s ribavirinem či bez něho hlášeny případy jaterní dekompenzace a selhání jater, včetně transplantace jater nebo fatálního průběhu. U většiny pacientů s těmito závažnými projevy se již před zahájením terapie projevovaly příznaky pokročilé nebo dekompenzované cirhózy. Přestože je kvůli výchozímu pokročilému onemocnění jater obtížné zjistit příčinnou souvislost, potenciální riziko nelze vyloučit. U pacientů s cirhózou: monitorujte klinické známky a příznaky jaterní dekompenzace (například ascites, jaterní encefalopatii, krvácení z varixů); laboratorní jaterní testy včetně koncentrace přímého bilirubinu je třeba provést na počátku léčby, během prvních 4 týdnů od jejího zahájení a poté tak, jak to bude klinicky indikováno; u pacientů s projevy jaterní dekompenzace léčbu přerušte.* Pro další informace viz SPC. Interakce: Dasabuvir musí být vždy podáván společně s ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem. Zvýšené pozornosti je třeba dbát při podání přípravku Exviera společně s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány přes CYP3A, toto podání může mít za následek zvýšení plasmatické koncentrace těchto léčivých přípravků a tedy nutnou úpravu jejich dávkování. Jedná se zejména o cyklosporin, takrolimus, amlodipin, rilpivirin, alprazolam. Stejně je třeba přistupovat ke společnému podání přípravku Exviera a léčivých přípravků, které jsou substráty OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 nebo OCT1, tj. statiny (pravastatin, rosuvastatin). Úprava dávky/klinické monitorování je třeba při společném podání přípravku Exviera a léčivých přípravků, které jsou substráty BCRP, tj. sulfasalazin, imatinib a rosuvastatin. Exviera může zvýšit plasmatickou expozici léčivým přípravkům, které jsou citlivé na změnu aktivity P-gp ve střevě (jako např. digoxin, dabigatran-etexilát). Podávání přípravku Exviera společně s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány přes UGT1A1, má za následek zvýšení plasmatických koncentrací takových léčivých přípravků (furosemid); u léčiv s úzkým terapeutickým indexem (např. levothyroxin) se doporučuje rutinní klinické monitorování. Podávání přípravku Exviera může snížit expozici léčivých přípravků, které jsou metabolizovány přes CYP2C19 (např. omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, s-mefenytoin), což může vyžadovat úpravu dávky/klinické monitorování. Mezi látky, které mohou zvyšovat expozici dasabuviru a mají být používány s opatrností, patří teriflunomid a deferasirox. Nežádoucí účinky: Velmi časté nežádoucí účinky: insomnie, pruritus, únava, astenie. Časté: anemie. Během klinických studií se vyskytly laboratorní abnormality (zvýšení ALT v séru, zvýšení bilirubinu v séru). Uchovávání: žádné zvláštní podmínky uchovávání. Balení: PVC/PE/PCTFE blistr s Al fólií, balení obsahuje 56 tablet. Vícečetné balení obsahuje 4 balení po 14 tabletách. Držitel rozhodnutí o registraci: AbbVie Ltd., Maidenhead, Velká Británie. Registrační číslo: EU/1/14/983/001. Poslední revize textu: 04/2016. Přípravek je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Seznamte se, prosím, s úplnou informací o přípravku dříve, než jej předepíšete. *Všimněte si, prosím, změn v informacích o léčivém přípravku. AbbVie, s.r.o., Metronom Business Center, Bucharova 2817/13, 158 00 Praha 5 – Nové Butovice. Tel.: 233 098 111, fax: 233 098 100, www.abbvie.cz Reference: 1. SPC Viekirax®. 2. SPC Exviera®.

AbbVie s.r.o., Metronom Business Center, Bucharova 2817/13, 158 00 Praha 5 – Nové Butovice, tel.: 233 098 111, fax: 233 098 100, www.abbvie.cz

CZHCV160106a

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí Komentář brucha

Výběr z mezinárodních časopisů

Abstrakta článků ke stažení zde:

http:

You can download the abstracts here:

The selection from international journals

Proton pump inhibitors as a risk factor for hepatic encephalopathy and spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis with ascites Dam G, Vilstrup H, Watson H et al Hepatology ; ( ): – . doi:

/hep.

Inhibitory protonové pumpy jako rizikový faktor jaterní encefalopatie a spontánní bakteriální peritonitidy u pacientů s cirhózou a ascitem U pacientů s cirhózou a ascitem, kteří byli zahrnuti do tří jednoletých studií se satavaptanem, byla sledována asociace mezi podáváním inhibitorů protonové pumpy (IPP) a rozvojem jaterní encefalopatie (HE – hepatic encephalopathy) nebo spontánní bakteriální peritonitidy (SBP). V úvodu bylo % z pacientů léčeno IPP, % pacientů je dostávalo v průběhu sledování. V průběhu sledování došlo u pacientů k prvním projevům HE, jednoroční kumulativní riziko bylo % pro pacienty léčené IPP v úvodu vs. % u pacientů bez IPP v úvodu. Adjustovaný poměr rizik (HR – hazard ratio) rozvoje HE pro aktuálně podávané IPP vs. bez IPP bylo , ( % CI , – , ). Pro klinicky zjevnou HE bylo HR , ( % CI , – , ). V průběhu sledování vyvinulo pacientů SBP. Adjustované HR rozvoje SBP pro aktuálně podávané IPP vs. bez IPP bylo , ( % CI , – , ). Podávání IPP tak bylo spojeno s vyšším rizikem rozvoje HE a SBP, odpovídající hypotéze, že IPP mohou zvyšovat translokaci střevních bakterií.

A placebo-controlled trial of obeticholic acid in primary biliary cholangitis Nevens F, Andreone P, Mazzella G et al N Engl J Med ; ( ): – . doi: .

/NEJMoa

Placebem kontrolovaná studie obeticholové kyseliny u primární biliární cholangitidy Obetichová kyselina je agonista farnesoid X receptoru s potenciálním benefitem pro pacienty s primární biliární cholangitidou (dříve primární biliární cirhóza – PBC). Tato měsíční randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie fáze zahrnovala pacientů s PBC, kteří měli neadekvátní odpověď na léčbu kyselinou ursodeoxycholovou (UDCA) nebo ji netolerovali. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené obeticholovou kyselinou v dávce mg ( mg skupina), do skupiny léčené obeticholovou kyselinou v dávce mg s případným navýšením na mg ( – mg skupina) nebo placebem. Primárním end-pointem byla hladina alkalické fosfatázy do , násobku normy s poklesem alespoň o % ze vstupních hodnot a normální hodnota celkového bilirubinu. Léčbu UDCA dostávalo % pacientů. Primární end-point byl častěji dosažen u pacientů z – mg skupiny ( %) a z mg skupiny ( %) než ve skupině placeba ( %; oboje p < , ). Mezi skupinami nebyl prokázán rozdíl v neinvazivním hodnocení jaterní fibrózy po měsících léčby. Pruritus byl častější u pacientů léčených obeticholovou kyselinou ( % z – mg skupiny, % z mg skupiny) než u placeba ( %). Vážné vedlejší příhody byly zaznamenány u % pacientů z – mg skupiny, u % pacientů z mg skupiny a % pacientů ze skupiny placeba. Obeticholová kyselina podávaná s UDCA nebo v monoterapii po dobu měsíců u pacientů s PBC vedla k významnému poklesu alkalické fosfatázy a celkového bilirubinu oproti placebu, léčba byla spojena s vyšším rizikem vážných vedlejších příhod.

Colon capsule versus CT colonography in patients with incomplete colonoscopy: a prospective, comparative trial Spada C, Hassan C, Barbaro B et al Gut ; ( ): – . doi: . /gutjnl-

Kolonická kapsle vs. CT kolonografie u pacientů s neúplnou kolonoskopií – prospektivní, srovnávací studie CT kolonografie představuje alternativní metodu vyšetření tlustého střeva, která je nejčastěji používaná v případě neúplné kolonoskopie. Skupina italských autorů porovnávala efektivitu CT kolonografie s novou generací kapslové kolonoskopie po neúplné optické kolonoskopii. Jednalo se o prospektivní studii, do které bylo zahrnuto konsekutivních jedinců

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 449–452

Hereditárny Výběr z mezinárodních angioedémčasopisů ako príčina bolestí brucha

ve věku – let, kteří byli odesláni do italské Univerzitní nemocnice v Římě pro neúplnou kolonoskopii. Ze studie byli vyřazeni jedinci se stenózou v gastrointestinálním traktu. CT kolonografie byla provedena v tentýž den po vyloučení pacientů mělo pacientů kompletní vyšetření oběma kolonické kapsle anebo po – hod od polknutí kapsle. Ze modalitami. Polypy ≥ mm byly detekovány u , % jedinců pomocí kapslové kolonoskopie a pouze u , % jedinců pomocí CT kolonografie. Kolonická kapsle měla × vyšší diagnostickou výtěžnost v porovnání s CT kolonografií bez navýšení falešně pozitivních výsledků. Polypy ≥ mm byly diagnostikovány u , % jedinců při kapslové kolonoskopii v porovnání s , % pacientů při CT kolonografii. Mezi další výhody kolonické kapsle patří zejména absence ionizujícího záření a insuflace střeva. Výsledky této studie poukazují na možnost využití kolonické kapsle jako alternativní metody vyšetření tlustého střeva při neúplné kolonoskopii bez stenózy, jako superiorní metody v porovnání s CT kolonografií.

Findings in the distal colorectum are not associated with proximal advanced serrated lesions Kahi CJ, Vemulapalli KC, Snover DC et al Clin Gastroenterol Hepatol ; ( ): –

. doi:

/j.cgh.

Nálezy v distální části tlustého střeva nejsou asociovány s proximálními pokročilými pilovitými lézemi Randomizované kontrolované studie a metaanalýzy ukázaly, že flexibilní sigmoideoskopie snižuje incidenci a mortalitu kolorektálního karcinomu (CRC – colorectal cancer) zejména v distálním tračníku. Existují doporučení pro screening CRC na základě provedení sigmoideoskopie, která jsou založena na předpokladu, že riziko pokročilé kolorektální neoplazie v proximálním tračníku lze předvídat dle nálezu při sigmoideoskopii. Nicméně, přibližně třetina CRC vzniká z pilovitých adenomů, které se nejčastěji vyskytují v proximálním tračníku a jsou často spojovány s intervalovými karcinomy. Skupina amerických autorů z Indianopolis zkoumala asociaci výskytu kolorektální neoplazie v distálním tračníku (lienální flexura, descendens, sigmoideum, rektum) s výskytem neoplazie v proximálním tračníku (cekum, ascendens, transverzum). Jednalo se o retrospektivní analýzu preventivních kolonoskopií, které byly provedeny endoskopisty s vysokým záchytem adenomů. V proximálním tračníku mělo jedinců ( , %) pokročilou pilovitou lézi a jedinců ( , %) pokročilý adenom. Z jedinců s pilovitými lézemi v proximálním tračníku nemělo jedinců ( %) žádné polypy v distálním tračníku. Z jedinců s pokročilými adenomy v proximálním tračníku nemělo jedinců ( %) žádné polypy v distálním tračníku. Tato studie prokázala, že endoskopický nález při sigmoideoskopii nekoreluje s nálezem pilovitých lézí v proximálním tračníku. Vzhledem k těmto nálezům zůstává kolonoskopie zlatým standardem screeningového vyšetření tlustého střeva.

Extracorporeal shock wave lithotripsy is a safe and eﬀective treatment for pancreatic stones coexisting with pancreatic pseudocysts Li BR, Liao Z, Du TT et al Gastrointest Endosc ;

( ):

–

. doi:

/j.gie.

Litotrypse extrakorporální rázovou vlnou je záchranná a efektivní v léčbě pankreatikolitiázy vyskytující se současně s pankreatickými pseudocystami Cílem studie bylo prozkoumání výsledků pankreatické extrakorporální šokové vlny (P-ESWL – pancreatic extracorporeal shock wave lithotripsy) v odstranění velkých kamenů z pankreatického vývodu při současné pankreatické pseudocystě (PPc) v terénu chronické pankreatitidy. Jedná se o prospektivní studii provedenou u pacientů s chronickou pankreatitidou a nejméně jedním kamenem větším než mm. Pacienti byli rozděleni do dvou skupin. Jedna s PPc, druhá skupina – kontrolní – se samotným kamenem. Pacienti byli nejdříve podrobeni P-ESWL následované endoskopickou retrográdní cholangiopankreatografií (ERCP). Primární výsledky P-ESWL byly nepříznivé, spojené s nežádoucími účinky v podobě postESWL pankreatitidy, infekcí, krvácením a perforací. Sekundární výsledky však přinesly odchod kamenů, dlouhodobou úlevu od bolesti a zlepšení kvality života a regresi pseudocyst. Celkově se studie zúčastnilo pacientů, ve skupině s PPc, v kontrolní skupině se zaklíněným kamenem. P-ESWL se nemocní podrobili v rozmezí březen až říjen . Výskyt nežádoucích účinku byl podobný v obou skupinách ( , vs. , %). Po léčbě P-ESWL s následným ERCP u pacientů s PPc se kompletní odstranění kamenů podařilo v , %, částečné odstranění ve , % a neúspěšné pročištění ve , % případů. V kontrolní skupině se kompletní odstranění podařilo v , %, částečné v , % a neúspěšné pročištění v , %. Celkem z pacientů s PPc bylo dále sledováno po dobu , měsíců. PPc vymizely u z pacientů. Kromě toho celkového či částečného zmírnění bolestí bylo dosaženo u z , resp. z pacientů. Zlepšila se zároveň bodová hodnocení kvality života, fyzického zdraví a úbytku hmotnosti. Bylo zjištěno, že iniciální P-ESWL následované ERCP bylo bezpečné u pacientů s chronickou pankreatitidou s PPc a vedlo k uvolnění kamenů, drenáži pankreatického vývodu a uvolnění bolesti.

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 449–452

Hereditárny angioedém Výběr zako mezinárodních príčina bolestí časopisů brucha

Risk of pancreatic cancer in patients with pancreatic cyst Munigala S, Gelrud A, Agarwal B Gastrointest Endosc ; ( ): –

. doi:

/j.gie.

Riziko karcinomu pankreatu u pacientů s pankreatickou cystou Díky narůstajícímu využití a lepší kvalitě zobrazovacích metod dochází k nárůstu v detekci pankreatických cyst. Prevalence pankreatických cyst jako náhodného nálezu na MR se pohybuje od , do , %. Některé pankreatické cysty (mucinózní cystická neoplazie a intraduktální papilární mucinózní neoplazie z postranních vývodů) mají maligní potenciál a vyžadují sledování. Nicméně to, zda pacienti s pankreatickými cystami mají z dlouhodobého hlediska vyšší riziko karcinomu pankreatu, doposud nebylo stanoveno. Satish Munigala ze St. Louis University se spolupracovníky provedli retrospektivní studii záznamů pacientů z Veterans Health Administration. Data pacientů, u nichž byly zjištěny pankreatické cysty na CT/MR, byla získána užitím International Classification of Diseases, th Revision, Clinical Modification codes. Do studie nebyli zařazeni pacienti mladší let, pacienti sledovaní méně než rok a pacienti, kteří měli diagnostikovaný karcinom pankreatu do jednoho roku od zjištění pankreatické cysty nebo během jednoho roku sledování u zbývajících pacientů v databázi. Pacienti s pankreatickou cystickou lézí (skupina A, n = ) a zbývající pacienti v databázi bez cyst (skupina B, n = ) byli sledováni od roku do roku . Během studie byl ve skupině A a B diagnostikován karcinom pankreatu u , resp. pacientů. Míra incidence karcinomu pankreatu byla , , resp. na pacientských let. Poměr rizik (HR – hazard ratio) karcinomu pankreatu u všech pacientů s pankreatickými cystami byl , ( % CI , – , ; p < , ) v porovnání se zbývajícími pacienty bez cyst. V podskupině pacientů s cystami, ale bez historie akutní nebo chronické pankreatitidy (n = ), bylo HR karcinomu pankreatu (n = ) , ( % CI , – , ; p < , ). Závěrem lze tedy říci, že pacienti s pankreatickými cystami mají významně vyšší celkové riziko vzniku karcinomu pankreatu.

Colorectal cancer mortality reduction is associated with having at least colonoscopy within the previous years among a population-wide cohort of srcreening age Stock D, Paszat LF, Rabeneck L Gastrointest Endosc ; ( ):

–

. doi:

/j.gie.

Redukce mortality kolorektálního karcinomu je spojena s provedením alespoň jedné koloskopie běhěm let u populace osob ve screningovém věku Kolorektální karicnom je druhá, resp. třetí nejčastější příčina smrti na onkologické onemocnění u kanadských mužů, resp. žen. V poslední dekádě tato mortalita poklesla. I když je tento pokles připisován zejména pokroku v léčbě, hraje rovněž významnou roli zvýšení počtu screeningových koloskopií. Je to dáno vysokou senzitivitou a specificitou koloskopie a možností odstranění prekancerózních lézí během výkonu. Skupina autorů z kanadského Ontaria pod vedením D. Stocka zkoumala snížení rizika úmrtí na kolorektální karcinom v případě, že pacient absolvuje min. jednu koloskopii v průběhu předchozích let. Do studie bylo zahrnuto celkem pacientů ve věku – let. Ze závěrů studie vyplývá, že absolvování min. jedné koloskopie v průběhu let bylo spojeno se % redukcí rizika úmrtí na kolorektální karcinom. Vyšší protektivní efekt byl zaznamenán u nádorů levé poloviny tlustého střeva. Provedení neúplné koloskopie pouze do lienální nebo hepatální flexury znamenalo jenom malý pokles v redukci protektivního efektu koloskopie. Výsledky studie rovněž poukazují na silný protektivní efekt koloskopie v rámci kolorektální mortality bez ohledu na indikaci procedury. Absolvování koloskopie v průběhu předchozích místo let zvyšuje protektivní vliv koloskopie jenom mírně. I když byl pozorován mírný pokles protekce koloskopie v kolorektální mortalitě s vyšším věkem, stále signifikantní protektivní benefit koloskopie byl pozorován dokonce i u pacientů nad let.

Mercaptopurine versus placebo to prevent recurrence of Crohn’s disease after surgical resection (TOPPIC): a multicentre, double-blind, randomised controlled trial Mowat C, Arnott I, Cahill A et al Lancet Gastroenterol Hepatol . [online]. Available from: www.thelancet.com/pdfs/ journals/langas/PIIS ( ) - .pdf.

Merkaptopurin vs. placebo v prevenci pooperační rekurence Crohnovy choroby (TOPPIC): multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie Rekurence Crohnovy choroby (CD – Crohn’s disease) po resekčním výkonu zůstává běžným fenoménem a podle současných dat se ve formě endoskopických známek projeví do dvou let u – % pacientů a v podobě klinických příznaků u – %

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 449–452

Hereditárny Výběr z mezinárodních angioedémčasopisů ako príčina bolestí brucha

pacientů. Výzkum postupů, které by mohly odvrátit či alespoň pozdržet pooperační rekurenci, proto zůstává ve středu zájmu. Využití thiopurinů zejména u pacientů s vysokým rizikem pooperační rekurence patří mezi doporučené postupy, avšak důkazní prostředky v této oblasti zůstávají prozatím chabé. Tým kolem studijní skupiny TOPPIC z Velké Británie (VB) se v multicentrické, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii zaměřil na hodnocení účinnosti merkaptopurinu v prevenci či oddálení pooperační rekurence CD. Do studie bylo mezi roky a zařazeno pacientů z sekundárních a terciárních center ve VB, kteří prodělali resekční výkon na tenkém střevě či v ileocékální oblasti nejdéle tři měsíce před zařazením do studie a nebyla u nich zjištěna reziduální aktivita choroby. Tito pacienti byli randomizováni : do skupiny užívající merkaptopurin v dávce mg/kg zaokrouhlené na nejbližších mg a do skupiny s placebem. Primárním cílem byl klinický návrat onemocnění v podobě CDAI skóre vyšším než a nárůstem o alespoň bodů ze vstupní hodnoty a zároveň potřeba záchranné terapie nebo chirurgického zásahu. Medián doby sledování byl tři roky. Primární cíl nastal u % pacientů ve skupině s merkaptopurinem a u % pacientů ve skupině s placebem (adjustovaný poměr rizik (HR – hazard ratio) , ; % CI , – , ; p = , ). Klinická rekurence byla významně častější u kuřáků a zároveň ve skupině kuřáků vedlo užívání merkaptopurinu k významnému snížení výskytu pooperační rekurence ( %) oproti kuřákům ve skupině s placebem (rekurence u %) (HR , ; % CI , – , ). V případě nekuřáků nastala klinická rekurence u , resp. % pacientů. Přechozí léčba nebo chirurgické výkony, trvání choroby ani věk roli v odpovědi na léčbu nehrály. Endoskopická rekurence (Rutgeerts > i ) nastala u třetiny pacientů v obou skupinách, avšak užívání merkaptopurinu vedlo k významně vyšší proporci pacientů v endoskopické remisi (Rutgeerts = i ). Výskyt nežádoucích účinků byl srovnatelný v obou skupinách. Výsledky podtrhují důležitost ukončení kouření, zároveň u kouřících pacientů ospravedlňují nasazení thiopurinů v časném pooperačním období. U ostatních pacientů jsou výsledky méně imperativní, avšak představují důležitý příspěvek k budování nejvhodnějších léčebných algoritmů u pacientů po operaci.

Association of vitamin D level with clinical status in inflammatory bowel disease: a -year longitudinal study Kabbani TA, Koutroubakis IE, Schoen RE et al Am J Gastroenterol ; : – . doi: .

/ajg.

Souvislost hladiny vitaminu D s klinickým stavem u idiopatických střevních zánětů – pětiletá longitudinální studie V posledních letech přibývá dokladů o úloze vitaminu D v regulaci vrozené i adaptivní imunitní odpovědi a konkrétní epidemiologické studie prokázaly častější výskyt deficitu tohoto mikronutrientu u pacientů s idiopatickými střevními záněty (IBD). Dosud však chybí prospektivní a dlouhodobé studie, které by hodnotily vztah hladiny vitaminu D ke klinickému průběhu IBD. Takovou studii se rozhodl provést tým z IBD centra University of Pittsburgh Medical Center v USA pomocí longitudinálního registru pacientů. Mezi roky a se studie zúčastnilo pacientů, u kterých byla měřena sérová hladina -OH vitaminu D, byl hodnocen klinický stav pomocí předepisovaných léků, zánětlivých markerů, konzumpce zdravotních služeb a indexů klinické aktivity. Za nízkou hladinu vitaminu D byla považována hodnota pod ng/ml či nmol/l a míra spotřeby zdravotních služeb byla posuzována počtem telefonických hovorů, návštěv ambulancí a pohotovostí, zobrazovacích vyšetření, nutných hospitalizací a chirurgických výkonů. Celkově nízkou hladinou vitaminu D trpělo , % pacientů. Prevalence nízkých hladin byla výraznější u mužů a mladých dospělých. Žádný rozdíl nebyl zaznamenán mezi Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou, různými anatomickými lokalizacemi choroby ani různou délkou trvání choroby. Během pětiletého trvání studie vyžadovalo významně více pacientů s nízkými hladinami vitaminu D terapii kortikoidy, biologiky a opiáty pro bolest a tito pacienti vyžadovali o % více zdravotních služeb oproti pacientům s normálními hladinami vitaminu D. Rovněž pacienti s nízkými hodnotami vitaminu D vykazovali vyšší aktivitu onemocnění hodnocenou klinickými dotazníky, vyšší subskóre bolesti a nižší kvalitu života. Naopak rozdíl nebyl zaznamenán v hladinách C-reaktivního proteinu a sedimentaci. V průběhu pěti let vyžadovalo operaci % pacientů s normálními vstupními hladinami vitaminu D a % pacientů s nízkými hladinami. Ze souboru byla vybrána také homogenní skupina pacientů s nízkými hladinami vitaminu D, u kterých byla v celém pětiletém průběhu studie prováděna suplementace vitaminem D. U této skupiny docházelo během sledování k postupné korekci deficitu a soustavnému poklesu v utilizaci zdravotních služeb. Mezi slabiny studie patří absence endoskopické evaluace zánětlivé aktivity a stále také chybí jednoznačný důkaz, který by potvrzoval, že směr vztahu příčiny a následku vede právě od nízkých hladin vitaminu D k horšímu klinickému stavu pacientů a ne naopak. Články vybrali a komentovali MUDr. Mgr. Irena Hejlová , MUDr. Tomáš Grega , MUDr. Vincent Zoundjiekpon , MUDr. Veronika Psárová , MUDr. Michal Štěpán , MUDr. Lukáš Bača , prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., a MUC Martin Kolář Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha Interní klinika . LF UK a ÚVN Praha Centrum péče o zažívací trakt, Vítkovická nemocnice a. s., Ostrava Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a. s., Praha

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 449–452

Posviťte si na ně

ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU nkgonis extractum siccum m raffi raffina nat tum tum m ett qu q aanttificatum (35 ((35-67:1), -67:1) 671)), eextrahováno xt ahováno xtr h á acetonem 660% (m/ ((m/m) m)) 14 mg, GINKOR FORT, tvrdé tobolky. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ: 1 tobolka obsahuje: Ginkgonis natum quantifi íznaků spojených s venolymfatickou insuficiencí (pocit těžkých nohou, bolest, nepříjemný „neklid“ noh hou Troxerutinum 300 mg, Heptaminoli hydrochloridum 300 mg. TERAPEUTICKÉ INDIKACE: Léčba příznaků nohou ospělé. DÁVKOVÁNÍ A ZP PŮSOB PODÁNÍ: Venolymfatická insuficience: 2 tobolky denně, jedna ráno a jedna a jed dna po ulehnutí). Léčba příznaků spojených s akutním hemoroidálním záchvatem. Přípravek je určen pro dospělé. A ZPŮSOB CE: Ve vztahu k heptamin nolu: hypertyreoidismus, kombinace s inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) (riz ziko večer. Akutní hemoroidální záchvat: 3 až 4 tobolky denně po dobu 7 dnů při jídle. KONTRAINDIKACE: k heptaminolu: (riziko aminol, jenž může způsobit způsobiit další dalšíí zvýšení dalš z výšení zvýš ení krevního krevn kr evního ího tlaku. tltlaku aku.. Z tohoto Z to tohot hotoo důvo ddůvodu ůvodu du by měl být bý t uu pacientů pacie pa cientů ntů se zá závaž važnnou hypertenzní krize). ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ A OPATŘENÍ PRO POUŽITÍ: Přípravek obsahuje heptaminol, závažnou pravku nevylučuje specifickou léčbu jiných análních onemocnění. Léčba nemá přesáhnout 7 dní. Jestliže do té arteriální hypertenzí na začátku léčby monitorován krevní tlak. Akutní hemoroidální záchvat: podání přípravku vci: tento přípravek obsahuje aktivní složku (heptaminol), jež způsobuje pozitivitu při provedení dopingových doby příznaky neustoupí, mělo by být provedeno hemoroidální vyšetření a zvážena další léčba. Sportovci: bitory MAO hrozí vznikem hypertenzní krize z důvodu přítomnosti heptaminolu. TĚHOTENSTVÍ A KOJENÍ: testů. INTERAKCE S JINÝMI LÉČIVÝMI PŘÍPRAVKY A JINÉ FORMY INTERAKCE: Kombinace s inhibitory Těhotenství - Experimenty na zvířatech neprokázaly žádný teratogenní efekt. U lidí nebyla provedena žádná studie během prvních 3 měsíců těhotenství, takže je riziko neznámé. Dosud však nebyla zaznamenána žádná malformace. Vzhledem k nedostatku údajů se léčba v těhotenství nedoporučuje. Laktace - Není známo, zda je lék vylučován mateřským mlékem, takže se podávání léku během laktace nedoporučuje. ÚČINKY NA SCHOPNOST ŘÍDIT A OBSLUHOVAT STROJE: Žádné. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY: Žádné. HLÁŠENÍ PODEZŘENÍ NA NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY: Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím Státního ústavu pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, internetové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek. PŘEDÁVKOVÁNÍ: V případě masívního předávkování je třeba monitorovat krevní tlak a srdeční puls ve specializovaném zařízení. DOBA POUŽITELNOSTI: 3 roky. UCHOVÁVÁNÍ: Uchovávejte při teplotě do 30°C. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI PŘÍPRAVKU A PRO ZACHÁZENÍ S NÍM: Žádné zvláštní požadavky na likvidaci. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: Tonipharm, Boulogne Billancourt, Francie. REGISTRAČNÍ ČÍSLO: 85/244/98-C. DATUM REVIZE TEXTU: 6. 1. 2016 Ginkor Fort je lék k vnitřnímu užití ve formě tvrdých tobolek. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Tento léčivý přípravek není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním si, prosím, pečlivě prostudujte úplné informace o léčivém přípravku, které naleznete v platném Souhrnu údajů o přípravku. Materiál určený pro odbornou veřejnost.

Distributor pro ČR: Akacia Group, s.r.o. Na Farkáně I 136/17, 150 00 Praha 5 www.akacia.cz, e-mail: info@akacia.cz

Držitel rozhodnutí o registraci: Laboratoires Tonipharm 3 Rue des Quatre Cheminées 92100 Boulogne Billancourt, FRANCE

MED-GINKOR-CZ-16/10/001

Léty osvědčená léčba hemoroidální krize

Hereditárny angioedém Kreditovaný autodidaktický ako test príčina bolestí brucha

Kreditovaný autodidaktický test Vážení čtenáři, rádi bychom Vás informovali, že ve spolupráci s Českou gastroenterologickou společností a Českou lékařskou komorou jsme připravili autodidaktický test, za který můžete získat 2 kredity do celoživotního vzdělávání lékařů. Test je nově dostupný na webových stránkách časopisu www.csgh.info.

Kreditovaný autodidaktický test: gastrointestinální onkologie . Vývoj incidence a mortality kolorektálního karcinomu (CRC) v ČR je následující: a) incidence klesá a mortalita stoupá b) incidence stoupá a mortalita klesá c) incidence i mortalita klesá d) incidence i mortalita stoupá . Které tvrzení ohledně screeningu CRC v ČR je špatné: a) Národní program screeningu CRC byl zahájen v roce b) populační screening CRC v ČR byl zahájen v roce c) v současné době se v ČR používají dominantně imunochemické testy na okultní krvácení do stolice d) ČR je v mezinárodním srovnání na . místě v incidenci CRC . Které tvrzení ohledně imunochemických testů na okultní krvácení do stolice (FIT) je špatné: a) čím je cut-oﬀ testu vyšší, tím je senzitivita nižší, ale specificita je vyšší b) senzitivita je pro levostranné léze kolon vyšší než pro pravostranné c) výsledky testu nezávisí na teplotě okolního prostředí d) preferovaná hodnota cut-oﬀ je – ng/ml . Čekací doby na preventivní kolonoskopii byly v ČR v roce a) kratší než šest týdnů b) delší než šest týdnů

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 454

c) delší na Moravě než v Čechách d) výrazně delší v ambulantních zařízeních než v nemocnicích . „Full-thickness“ resekce: a) je v ČR často používaná metoda endoskopické terapie b) kombinuje aplikaci „over-the-scope“ klipu s endoskopickou mukózní resekcí pomocí „capu“ c) lze ji použít pouze v žaludku, jehož stěna je dostatečně silná d) nelze ji využít k resekci neuroendokrinních tumorů pro nedostatečnou efektivitu . Adenokarcinom žaludku: a) je nejčastější nádor trávicího ústrojí b) jeho incidence v ČR stoupá c) pro dlouhodobé přežití je zásadní přítomnost histologicky negativních uzlin vyšší než % d) adjuvantní onkologická léčba má významný vliv na celkové přežití, ale zkracuje dobu do průkazu recidivy onemocnění . Karcinom pankreatu: a) je vážné onemocnění, ale jeho incidence i mortalita klesají b) podíl na incidenci a mortalitě všech novotvarů je menší než % c) pětiletá doba přežití je – % d) v současné době lze toto onemocnění léčit pouze monoterapií gemcitabinem

. Totální pankreatektomie: a) je výkon indikovaný výlučně pro maligní onemocnění pankreatu b) tento výkon nelze pro svoji složitost provádět z akutní indikace c) výsledky přežívání a hodnocení kvality života jsou obdobné jako u parciálních resekcí d) o indikaci výkonu musí vždy rozhodovat pouze multidisciplinární tým . Onkologická léčba pokročilého karcinomu pankreatu modifikovaným režimem FOLFIRINOX: a) je v současné době kontraindikovaná b) je efektivní u pacientů v dobrém výkonnostním stavu c) nevede k prodloužení času do progrese d) výrazně zhoršuje kvalitu života pacientů . Maligní melanom metastazující do gastrointestinálního traktu (GIT): a) postihuje pouze tlusté střevo b) metastázy do GIT jsou časté (více než %) c) je vysoce senzitivní k chemoterapii, radioterapii a hormonoterapii d) zásadní je chirurgická léčba v počátečním stadiu onemocnění

URSOSAN® ursodeoxycholová kyselina

Léčí hepatobiliární ární poškození ázou 1 nejen s cholestázou Signiﬁkantně snižuje A ALT, ALP, GGT a histologický stupeň ssteatózy u pacientů s NASH 2, 3

1. Roma M., Toledo F., Boaglio A., Basiglio C., Crocenzi F. & Pozzi E. 2011. Ursodeoxycholic acid in cholestasis: linking action mechanisms to therapeutic applications: Clinical Science, v. 121, 523–544. 2. Ratziu V., et al. A randomized controlled trial of high-dose ursodeoxycholic acid for non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol 2011; 54(5): 1011–1019. 3. Laurin J., et al. Ursodeoxycholic acid or cloﬁ brate in the treatment of non-alcohol-induced steatohepatitis: a pilot study. Hepatology 1996 Jun; 23(6): 1464–1467. 4. Chen W., et al. Bile acids for viral hepatitis. Cochrane Database Syst Rev 2007; (4): CD003181.

Signiﬁ Signiﬁkantně redukuje ALT, AST u pacientů s VHC a VHB 4

Zkrácené informace o léčivém přípravku Ursosan Acidum ursodeoxycholicum (UDCA) 250 mg v 1 tvrdé tobolce. Indikace: Hepatitis různé etiologie s cholestatickým syndromem. Primární biliární cirhóza I. a II. stadia (PBC). Primární sklerotizující cholangoitida (PSC). Rozpouštění radiotransparentních cholesterolových žlučových kamenů (do velikosti 15 mm) u nemocných s vysokým operačním rizikem a u nemocných po litotrypsi s funkčním žlučníkem. Reaktivní gastritida při duodenogastrickém refluxu. Pediatrická populace: Poruchy jater a žlučových cest při cystické fibróze u dětí od 6 do 18 let. Dávkování a způsob podání: PBC, PSC a cholestatické syndromy: 10–15 mg/ kg/den (2–6 tobolek) rozděleně do 2–3 dávek. Reaktivní gastritida při duodenogastrickém refluxu: 10–14 dní 1 tobolka denně před spaním; u dětí se doporučuje 10–20 mg/kg/den. Rozpouštění žlučových kamenů: obvykle 10 mg/kg/den, tj. 2–5 tobolek jednorázově večer, optimálně 0,5–2 roky. Pediatrická populace: Děti s cystickou fibrózou od 6 do 18 let: 20 mg/kg/den ve 2–3 dávkách s následným zvýšením na 30 mg/kg/den, je-li to nutné. Tobolky se polykají celé, nerozkousané a zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny. Kontraindikace: Přecitlivělost na UDCA a pomocné látky; akutní cholecystitida a cholangoitida; rentgenologicky nekontrastní žlučník; kalcifikované žlučové konkrementy; porušená kotraktilita žlučníku; časté biliární koliky; jaterní cirhóza v pokročilém stadiu; závažná porucha funkce jater nebo ledvin; děti do 2 let. Nežádoucí účinky: Průjem, pruritus, alergické kožní vyrážky. Interakce: Hypolipidemika (typu cholestyramin a colestipol) a antacida mohou snižovat absorpci UDCA a tím snižovat účinek přípravku. Tyto přípravky doporučujeme užít 2 hodiny před, nebo 2 hodiny po podání UDCA. Hypolipidemika (typu clofibrat, bezafibrat a probucol) zvyšují sekreci cholesterolu do žluče a tím snižují účinnost terapie. Perorální kontraceptiva, estrogeny nebo dieta s nízkým obsahem vlákniny a vysokým obsahem cholesterolu zhoršují vyhlídky na úspěch léčení. Upozornění: V průběhu léčby je třeba kontrolovat jaterní enzymy: v prvních 3 měsících ve čtyřtýdenních intervalech, později 1× za čtvrt roku. UDCA by neměla být podávána v 1. trimestru; při podávání ve 2. a 3. trimestru gravidity je třeba zvážit poměr přínosu léčby a rizika pro plod. V současné době jsou shromažďovány zatím pozitivní zkušenosti s léčbou těhotenské intrahepatální cholestázy. Podání UDCA během kojení musí zvážit odborný lékař. Uchovávání: Při teplotě do 25 °C. Chránit před vlhkostí. Balení: 50 a 100 tobolek po 250 mg. Datum revize textu: 3. 3. 2014. S podrobnějšími informacemi o přípravku se seznamte v SPC. Přípravek je vázán na lékařský předpis. Balení 100 tobolek je částečně hrazeno z prostředků zdravotního pojištění, balení 50 tobolek není hrazeno z prostředků zdravotního pojištění. Výrobce a držitel rozhodnutí o registraci: PRO.MED.CS Praha a.s., Telčská 377/1, 140 00 Praha 4-Michle, Česká republika.

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí Lékovýbrucha profil

doi:

/amgh

Ursodeoxycholová kyselina Ursodeoxycholic acid J. Juřica Farmakologický ústav, LF MU, Brno

Úvod Ursodeoxycholová kyselina (UDCA – ursodeoxycholic acid) byla objevena před cca lety jako hlavní složka sušené žluči čínského černého medvěda, která byla používána v tradiční čínské medicíně již v dynastii Tang ( – ) [ , ], na základě Evidence-based medicine (EBM) se UDCA používá asi let. UDCA je hydrofilní žlučová kyselina (ŽK) fyziologicky přítomná v malém množství i v lidské žluči, tvoří asi její % [ ]. Hlavními ŽK jsou kyselina cholová (CA – cholic acid), chenodeoxycholová (CDCA – chenodeoxycholic acid), v mnohem menší míře jsou pak ve žluči zastoupeny kyseliny glykocholová, taurocholová, litocholová, deoxycholová (DCA – deoxycholic acid) a UDCA (obr. ). ŽK a oxysteroly jsou endogenními ligandy jaderných receptorů a některých membránových receptorů a podílejí se na regulaci metabolizmu lipidů, sacharidů a homeostáze [ ]. UDCA je -epimer CDCA, je hydrofilnější, a proto tolik nepoškozuje biomembrány. Další odlišnosti spočívají v rozdílné schopnosti regulovat apoptózu, zánět, transport a metabolizmus ŽK, na molekulární úrovni mechanizmů působení pak rozdílná schopnost vazby a ovlivnění jaderných i membránových receptorů.

zující cholangoitida (PSC), hepatitida různé etiologie s cholestatickým syndromem, reaktivní gastritida při duodenogastrickém refluxu a poruchy jater a žlučových cest u cystické fibrózy u dětí od do let [ ]. UDCA je v současnosti jediným léčivem schváleným americkou FDA pro terapii PBC [ ]. Včasná léčba poskytuje lepší prognózu a léčebný výsledek [ ]. UDCA prodlužuje dobu progrese one-

H3C CH3

Schválené indikace jejího použití v ČR jsou disoluce nekalcifikovaných žlučových kamenů, primární biliární cirhóza (PBC) I. a II. stadia, primární skleroti-

O OH

CH3

ursodeoxycholová kyselina (UDCA) HO

H3C CH3

cholová kyselina (CA) H3C CH3

CH3

deoxycholová kyselina (DCA)

O OH

CH3

H3C CH3

CH3

Použití UDCA

mocnění do finálního stadia (jaterní transplantace), prodlužuje přežití a je dobře tolerována [ ]. UDCA zlepšuje i sekundární endpointy ve většině studií, efekt je výraznější u pacientů v počátečních stadiích onemocnění – nižší bilirubin, γ-glutamyltransferáza (GGT), aspartátaminotransferáza (AST); terapie UDCA snižuje AST a ALT (alaninaminotransferáza), GGT, bilirubin, alkalickou fosfatázu [ ].

chenodeoxycholová kyselina (CDCA) H3C CH3

O OH

CH3

O OH

HO litocholová kyselina (LCA)

Obr. . Nekonjugovaná UDCA, primární a sekundární žlučové kyseliny. Fig. . Unconjugated UDCA, primary and secondary bile acids.

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 457– 462

Hereditárny angioedém Ursodeoxycholová kyselina ako príčina bolestí brucha

FAS TRAILRͲ2

UDCA

EGFR

UDCA ROSS

2 P

DISC

PI3K

NADP + H+

Bid

Akt

UDCA

Bad Bax, Bak

T-Bid

Bcl-2 Bcl-XL

ERK

NADPH

FADD kaspáza 8/10

BC L2

ROSS e-

MP TP

mitochondrie

UDCA

cyt C Ca2+

TCF P

APAF-1

UDCA

SRT

endoplazmatické retikulum

kaspáza 12

pro-kaspáza 9

UDCA

p53 kaspázy 3, 6, 7

p53

apoptóza DNA

UDCA – ursodeoxycholová kyselina; EGFR – receptor pro epidermální růstový faktor; PI K – fosfatidylinositol- -kináza; Akt – serin/ threoninová kináza; Bad, Bax, Bak, Bid – proapoptotické proteiny; Bcl – rodina proapoptotických proteinů; TCF, SRT – transkripční faktory antiapoptotické dráhy ERK; APAF – transkripční faktor aktivující apoptózu; MPTP – mitochondriální pór přechodné propustnosti; ROS – reaktivní kyslíkové radikály; NADPH – nikotinadenindinukleotid fosfát; DISC – signalizační komplex spouštěcí buněčnou smrt; FADD – doména smrti asociovaná s proteinem FAS; TRAILR – proapoptotický membránový receptor pro ligand prodobný TNF; Ca – vápník

Obr. . Aktivace apoptózy žlučových kyselin a inhibice apoptózy UDCA: . vnitřní cesta, . zevní cesta, . cesta stresu na úrovni endoplazmatického retikula. Upraveno podle [ ] (se svolením autora). Fig. . Activation of apoptosis by bile acids and inhibition of apoptosis by UDCA: . intrinsic pathway, . extrinsic pathway, . pathway of stress in the endoplasmic reticulum. Adapted from [ ] (with permission of the author). Oproti PBC není pro prospěšnost UDCA v indikaci PSC tak silná evidence. Přesto se UDCA podává, protože zlepšuje biochemické parametry onemocnění a zmírňuje zánětlivou složku onemocnění. Celkové přežití, jaterní histologii ani čas do transplantace v dávce – mg/kg/den však nejspíše neovlivňuje [ , ]. Důvodem může být nízká dávka v dosud provedených studiích, avšak odborné společnosti jsou

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 457– 462

prozatím zdrženlivé v doporučení léčit pacienty s PSC vyššími dávkami. Při disoluci nekalcifikovaných žlučových kamenů ≤ mm (≤ mm dle SPC) [ ] se UDCA uplatňuje tam, kde je kontraindikován chirurgický přístup. Podmínkou úspěšnosti léčby je funkční žlučník a přítomnost čistých radiotransparentních cholesterolových kamenů. UDCA ve výsledku zvyšuje saturační index pro cholesterol [ – ].

Úspěšnost léčby v této indikaci je – %, v závislosti na typu kamenů, dávce UDCA, délce léčby a compliance pacienta [ ]. Dávka se pohybuje od do mg/kg/den, terapie má být dlouhodobá, rychlost disoluce je cca mm/měsíc. Jednou z uvažovaných (prozatím oﬀ-label) indikací je jaterní poškození – ať už polékové, postalkoholické, cholestatické (po virové hepatitidě) nebo au-

Hereditárny angioedém Ursodeoxycholová ako príčina bolestíkyselina brucha

toimunitní etiologie. Evidence účinku se pro jednotlivé stavy velmi liší. Při cholestáze při virové hepatitidě B a C snižuje UDCA prokazatelně sérové transaminázy, nemá vliv na detekovatelnost sérové RNA virů a je dobře tolerována [ ]. Ojediněle jsou podobné výsledky zmiňovány i při cholestáze doprovázející hepatitidu A [ ]. Někteří pacienti s polékovým jaterním poškozením (zejména při cholestatické hepatitidě s následným zvýšením transferáz), u kterých nedošlo k rychlému zlepšení biochemických známek po vysazení hepatotoxického léčiva, by mohli z UDCA profitovat [ , ]. Dokonce guidelines evropské EASL uvádějí studii, ve které u / pacientů došlo po UDCA v případě DILI (Drug-Induced Liver Injury) ke zlepšení [ ]. UDCA zlepšuje biochemické parametry u pacientů s nealkoholovou steatohepatitidou (NASH), v širším kontextu i nealkoholovou steatózu jater, zvláště ve vyšších dávkách [ , ]. Některé studie neprokázaly vliv UDCA na histologii (fibrotické změny, steatóza) [ ] a na základě dosud dostupných dat není dostatečná evidence pro rutinní použití UDCA při NASH [ ], ani odborné společnosti tuto možnost nezmiňují. Obdobná je i situace u nespecifického hepatoprotektivního účinku – není dostatečná evidence, studií je málo a nejsou přesvědčivé. V jiných zemích byla krom těchto indikací používána i jako profylaxe žlučových kamenů u obézních pacientů, kteří rychle snižují svoji hmotnost, při intrahepatální cholestáze u těhotných ve . a . trimestru, jaterních onemocnění při cystické fibróze a pediatrických onemocněních, jako je familiární intrahepatální cholestáza, Alagillův syndrom, biliární atrézie, dále při onemocněních jater při celkové parenterální výživě a také při graft vs. host disease [ ].

Mechanizmy účinku UDCA vykazuje celé spektrum účinků a nahlížení na její působení se za po-

slední desetiletí radikálně změnilo. Je tu patrný posun ve vnímání UDCA jako pouhé hydrofilní ŽK „ředící“ toxičtější ŽK směrem k využití jejích imunoregulačních účinků a účinků na apoptózu daných jejím specifickým působením na jaderné a membránové receptory.

Změna hydrofilního indexu žluči Při podávání UDCA dochází k relativnímu zvýšení zastoupení z původních cca % až na – % z celkového obsahu ŽK [ ]. Dochází tak ke zvýšení hydrofility žluči vlivem „naředění“ primárních lipofilních a toxických ŽK (CDCA, CA, DCA). Tato změna přitom není provázena změnou v celkovém obsahu ŽK v séru. Inhibice apoptózy a nekrózy Cytotoxické primární ŽK indukují v závislosti na stupni cholestázy apoptózu a nekrózu. ŽK indukují apoptózu spouštěnou tzv. vnitřní mitochondriální cestou i zevní cestou [ ]. UDCA inhibuje několika mechanizmy zevní i vnitřní cestu spouštění apoptózy a tvorbu BCL- i MPTP pórů v membráně mitochondrií (obr. ). Modulace exprese jaterních transportérů a enzymů zapojených do syntézy ŽK Terapeutické účinky UDCA jsou mimo jiné založeny na snížení obsahu nebo toxicity ŽK cestou inhibice jejich syntézy nebo stimulace jejich exkrece (obr. ): a) inhibice transportu ŽK do hepatocytů (OATP – organic anion transporting polypeptide ) [ , ]; b) up-regulace ef luxních transportérů MRP a MRP na bazolaterální straně [ , ]; c) up-regulace hepatocelulárních kanalikulárních transportérů BSEP (bile salt export pump) a MRP [ , , ]; d) změna exprese transportérů v ledvinách – UDCA zvyšuje expresi efluxních transportérů MRP a MRP a zároveň snižuje expresi ASBT (apical sodium dependent bile acid

transporter) (obr. ). Celkově tak dochází ke zvýšení sérových ŽK (zejména UDCA při terapii) a ke zvýšení renální exkrece ŽK [ , ]; e) inhibice syntézy ŽK, podpora jejich hydroxylace na méně toxické ŽK – UDCA snižuje expresi CYP A , limitující krok v syntéze ŽK. Navíc UDCA zvyšuje expresi CYP A , CYP B a CYP A – enzymů katalyzujících hydroxylace primárních ŽK na hydrofilnější (méně toxické) ŽK [ , ]. Výše uvedené efekty a–e jsou zprostředkovány zejména interakcí UDCA s jadernými receptory pro glukokortikoidy (GR), vitamin D (VDR) a farnesoid X receptorem (FXR). Otázkou je, zda i prostřednictvím pregnanového X receptoru (PXR), jehož je jen velmi slabým ligandem.

„Bikarbonátový deštník“ a zlepšení transportu ŽK v cholangiocytech UDCA stimuluje sekreci bikarbonátu jednak zvýšením exprese a současně i posttranskripční stimulací transportéru AE (anion exchanger ). Bikarbonát, secernovaný do lumen žlučovodu, udržuje alkaličtější pH, což udržuje ŽK v deprotonované formě, neprostupující zpět z lumen do hepatocytu [ ]. Protizánětlivé a imunoregulační účinky UDCA Cholestatická onemocnění, PBC i PSC bývají označována za autoimunitní nebo přinejmenším s výraznou autoimunitní složkou, kdy dochází k tvorbě antimitochondriálních protilátek a autoprotilátek proti jaderným strukturám [ ]. Obě onemocnění jsou také spojována s přítomností antigenů HLA-B , HLA-DR a HLA-DR , které jsou ovšem spojovány i s řadou jiných autoimunitních chorob [ ]. Základem imunologických změn je ztráta tolerance k autoantigenům a zvýšená produkce antigenů třídy MHC-I i MHC-II [ ]. UDCA má imunomodulační účinky jednak na úrovni exprese antigenů MHC („imunosupre-

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 457– 462

Hereditárny angioedém Ursodeoxycholová kyselina ako príčina bolestí brucha

h p t yt hepatoc hepatocyt

hepatocyt hepatocyt p t yt UDCA

Na+ NTCP/ASBT

+ ŽK–

ŽK–

Canaliculus

BSEP

A ABCB4/ / /MRP3

OSTĮ/ȕ ŽK–

krev (sinusoid) ŽK–, OA–

OA–, ŽK–

OATP1B1 – OC+

MRP2

MDR1/Pgp p

OC+

+ UDCA

MRP3, MRP4

ŽK–

UDCA

+ MRP3

MRP4

UDCA

UDCA – ursodeoxycholová kyselina; BSEP – bile salt export pump; OATP B – organic anion-transporting polypeptide B ; NTCP – membránový transportér pro sodík a taurocholovou kyselinu; ASBT – apikální transportér pro žlučové kyseliny závislý na sodíku; ŽK – žlučová kyselina; Na – sodík; OA – organický anion; MRP – multidrug resistance-associated protein, efluxní transportní protein; Pgp – P-glykoprotein, produkt genu MDR (multidrug resistance, též ABCB ); OST – organic solute transporter; OC – organický kationt; ABCB – gen rodiny ABC (ATP binding cassette), transkriptem je MDR (Multidrug resistance protein )

Obr. . Zjednodušené schéma transportu žlučových kyselin hepatocyty. Upraveno podle [ , Fig. . Simplified schema of bile acids transportation in the hepatocytes. Adapted from [ , ]. sivní účinek“) a adhezních molekul ICAM (intracellular adhesion molecule ) a LFA- (lymphocyte function associate antigen ) a dále také snižuje produkci prozánětlivých cytokinů TGF-β , TNF-α [ ] a Fas-L [ ], uvolňování cytokinů IL , IL , IFN-γ mononukleáry a také zánětlivého proteinu makrofágů [ ]. Tyto prozánětlivé cytokiny se podílejí na apoptóze cholangiocytů i hepatocytů nejen u cholestatických onemocnění, ale i u polékového poškození jater, hepatitidy a alkoholické steatohepatitidy i NASH [ ]. Protizánětlivé účinky UDCA mohou být také spouštěny aktivací receptoru pro vitamin D v cholangiocytech [ ]. Protizánětlivé působení může částečně vysvětlit příznivé účinky na potlačení fibrotických změn u pacientů s PBC [ , ]. UDCA se jeví jako prospěšná i v případě profylaxe jiných autoimunitních jaterních chorob (venookluzivní choroba jater/graft vs. host dis ease po transplantaci krvetvorných kmenových buněk nebo u rejekce transplantátu jater) [ ].

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 457– 462

Farmakokinetické vlastnosti Po p.o. podání je biologická dostupnost cca % [ ], při Tmax mezi a min [ , ]. Poté podléhá efektu prvního průchodu játry (cca %) [ ]. Množství UDCA extrahované játry s mírou poškození jater klesá, a tak mají pacienti s cholestatickým onemocněním jater vyšší hladiny UDCA v séru a nižší koncentrace ve žluči [ , ]. Přesto při doporučeném dávkování tvoří UDCA cca – % obsahu žluči. Nekonjugovaná UDCA se váže asi ze % na proteiny plazmy [ ]. Eliminace probíhá převážně cestou konjugace s glycinem a taurinem a podléhá enterohepatální cirkulaci [ ]. Střevními bakteriemi dochází k -dehydroxylaci na kyselinu litocholovou. UDCA je vylučována převážně stolicí, i zde dochází u pacientů ke snížené extrakci a vylučování játry a žlučí do stolice, a tak je u pacientů s cholestatickým poškozením jater více UDCA vylučováno močí [ , ]. Eliminační poločas je z důvodu účinné recirkulace poměrně dlouhý ( – dní) [ ].

Nežádoucí účinky a toxicita Bezpečnost UDCA se v terapeutickém dávkování (do mg/kg/den) jeví jako velmi dobrá a v klinických studiích se neobjevují případy závažných nežádoucích účinků nebo jsou vzácné.

Gastrointestinální nežádoucí účinky UDCA je považována za hepatoprotektivní látku, na rozdíl od hepatotoxické CDCA, která byla v minulosti používána. Nejčastějším nežádoucím účinkem je řidší stolice, u pacientů se žlučovými kameny se vyskytovala s frekvencí – % [ , ]. Tento nežádoucí účinek mnohdy záhy spontánně ustupuje. Mezi další nežádoucí účinky patří nauzea, flatulence a bolest v pravém nadbřišku. Vzestup transamináz po UDCA je nevýznamný. Vzácně byly hlášeny případy kalcifikace žlučových kamenů, dekompenzace jaterní cirhózy, nicméně kauzalita není jasná [ ]. Nádorová onemocnění Přímé důkazy o mutagenním nebo kancerogenním účinku UDCA u lidí

Hereditárny angioedém Ursodeoxycholová ako príčina bolestíkyselina brucha

nejsou známy. V preklinickém pokusu však UDCA v dietě stimulovala proliferaci hepatocytů a růst nádorů u transgenních myší s genem viru hepatitidy B. U pacientů s PSC a současně ulcerózní kolitidou, kteří mají obecně vyšší riziko rozvoje karcinomu tlustého střeva, může naopak UDCA, zvláště v nižší dávce, snížit rizika neoplazie, dysplazie nebo nádoru [ , ].

Reprodukční toxicita, embryotoxicita, těhotenství a kojení UDCA se off-label používá v terapii intrahepatální cholestázy u těhotných, nicméně pouze ve . a . trimestru gravidity po pečlivém zvážení rizika pro plod. Podání UDCA v této indikaci je při dodržení dávkování – mg/kg bezpečné [ , , ]. Z pohledu embryotoxicity je klasifikována stupněm B. UDCA se nedoporučuje užívat během kojení, nicméně plazmatické koncentrace jsou poměrně nízké a v mateřském mléce nebyla UDCA detekována [ , ]. Data o reprodukční toxicitě nejsou známa.

Kontraindikace Mezi kontraindikace UDCA patří hypersenzitivita, intolerance UDCA nebo obecně ŽK, akutní zánět žlučníku a žlučových cest, obstrukce vývodných žlučových cest (ductus choledochus, ductus cysticus), rentgenologicky nekontrastní žlučník, kalcifikované žlučové konkrementy, porušená kontraktilita žlučníku, časté biliární koliky, pokročilé stadium primární biliární cirhózy – vzhledem k možnosti nedostatečného terapeutického účinku, závažné poruchy ledvinných a jaterních funkcí [ , ].

Závěr UDCA je minoritní ŽK používaná v klinické praxi již několik dekád. V poslední době dochází k posunu jejího vnímání. Tento posun je zčásti zapříčiněn novými objevy na poli jejích mechanizmů účinků na molekulární úrovni, a její chápání se tak posouvá od pouhé

hydrofilní „ředící“ ŽK k zajímavé imunomodulační látce a vpravdě signální molekule ovlivňující mnohé jaderné receptory. Evidence její účinnosti u řady cholestatických onemocnění a u rozpouštění žlučových kamenů je vcelku přesvědčivá. Zajímavé jsou závěry studií zaměřených na možné protektivní působení UDCA u poškození jater (ať už polékového, při hepatitidě nebo jiného) a také závěry (pilotních) studií dokládající chemopreventivní působení i protektivní působení před venookluzivním poškozením po transplantaci krvetvorných buněk. Čas a dobře designované randomizované klinické studie ukáží, zda UDCA tato očekávání naplní.

Literatura . Hempfling W, Dilger K, Beuers U. Ursodeoxycholic acid – adverse eﬀects and drug interactions. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . . Beuers U, Trauner M, Jansen P et al. New paradigms in the treatment of hepatic cholestasis. From UDCA to FXR, PXR and beyond. J Hepatol ; (Suppl ): S – S . doi: . / j.jhep. . . . . Roma MG, Toledo FD, Boaglio AC et al. Ursodeoxycholic acid in cholestasis: linking action mechanisms to therapeutic applications. Clin Sci (Lond) ; ( ): – . doi: . / CS . . Chiang JY. Bile acids: regulation of synthesis. J Lipid Res ; ( ): – . doi: . / jlr.R -JLR . . Státní ústav pro kontrolu léčiv. Souhrn údajů o přípravku Ursosan . [online]. Dostupné z: www.sukl.cz/ modules/ medication/detail.php?code= &tab=texts. . Doporučený postup České hepatologické společnosti ČLS JEP. PBC (primární biliární cirhóza) a PSC (primární sklerozující cholangoitida). Česká hepatologická společnost : – . [online]. Dostupné z: www.ces-hep.cz/ file/ / doporuceny-postup-chs-pbc-a-psc.pdf. . European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol ; ( ): – . doi: . / j.jhep. . . . . Nunes D. Dissolution therapy for the treatment of gallstones. UpToDate. [online]. Available from: www.uptodate.com/ contents/dissolution-therapy-for-the-treat-ment-of-gallstones. . Guarino M, Cocca S, Altomare A et al. Ursodeoxycholic acid therapy in gallbladder

disease, a story not yet completed. World J Gastroenterol , ( ): – . doi: . / wjg.v .i . . . Shah H, Mandukhal S, Gilani A et al. Effect of ursodeoxycholic acid (UDCA) therapy on gallbladder motility in cholesterol gallstone patients. Am J Gastroenterol ; (Suppl ): S . . Chen W, Liu J, Gluud C. Bile acids for viral hepatitis. Cochrane Database Syst Rev ; : CD . . Wijaya I. The Role of ursodeoxycholic acid in acute viral hepatitis: an evidence-based case report. Acta Med Indones , ( ): – . . Verma S, Kaplowitz N. Diagnosis, management and prevention of drug-induced liver injury. Gut , ( ): – . doi: . / gut. . . . Sabariah NH, Siti MS, Nor AC et al. Cholestatic hepatitis secondary to carbamazepine treatment with ursodeoxycholic acid – a case report. Trop J Pharm Res ; ( ): – . . Xiang Z, Chen YP, Ma KF et al. The role of ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review. BMC Gastroenterol ; : . doi: . / X- . . Carr RM, Reid AE. FXR agonists as therapeutic agents for non-alcoholic fatty liver disease. Curr Atheroscler Rep , ( ): . doi: . /s - . . Georgescu EF, Georgescu M. Therapeutic options in non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Are all agents alike? Results of a preliminary study. J Gastrointestin Liver Dis ; ( ): – . . Ratziu V. Treatment of NASH with ursodeoxycholic acid: pro. Clin Res Hepatol Gastroenterol ; (Suppl ): S – S . doi: . /S ( ) - . . Lazaridis KN, Gores GJ, Lindor KD. Ursodeoxycholic acid ‚mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders‘. J Hepatol ; ( ): – . . Fickert P, Zollner G, Fuchsbichler A et al. Eﬀects of ursodeoxycholic and cholic acid feeding on hepatocellular transporter expression in mouse liver. Gastroenterol ; ( ): – . . Zollner G, Wagner M, Moustafa T et al. Coordinated induction of bile acid detoxification and alternative elimination in mice: role of FXR-regulated organic solute transporter-alpha/ beta in the adaptive response to bile acids. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol ; ( ): G –G . . Zol lner G, Wagner M, Trauner M. Nuclear receptors as drug targets in cholestasis and drug-induced hepatotoxicity. Pharmacol Ther ; ( ): – . doi: . / j.pharmthera. . . . . Micheline D, Emmanuel J, Serge E. Effect of ursodeoxycholic acid on the expres-

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 457– 462

Hereditárny angioedém Ursodeoxycholová kyselina ako príčina bolestí brucha

sion of the hepatocellular bile acid transporters (Ntcp and bsep) in rats with estrogen-induced cholestasis. J Pediatr Gastroenterol Nutr ; ( ): – . . Schuetz EG, Strom S, Yasuda K et al. Disrupted bile acid homeostasis reveals an unexpected interaction among nuclear hormone receptors, transporters, and cytochrome p . J Biol Chem ; ( ): – . . Concepcion AR, Lopez M, Ardura-Fabregat A et al. Role of AE for pH(i) regulation in biliary epithelial cells. Front Physiol ; : . doi: . / fphys. . . . Buryova H, Chalupsky K, Zbodakova O et al. Liver protective eﬀect of ursodeoxycholic acid includes regulation of ADAM activity. BMC Gastroenteroly , : . doi: . / X- . Azzaroli F, Mehal W, Soroka CJ et al. Ursodeoxycholic acid diminishes Fas-ligand-induced apoptosis in mouse hepatocytes. Hepatology ; ( ): – . . Poupon R. Ursodeoxycholic acid and bile-acid mimetics as therapeutic agents for cholestatic liver diseases: an overview of their mechanisms of action. Clin Res Hepatol Gastroenterol , (Suppl ): S – S . doi: . /S ( ) - .

. Corpechot C, Carrat F, Bonnand AM et al.The effect of ursodeoxycholic acid therapy on liver fibrosis progression in primary biliary cirrhosis. Hepatology ; ( ): – . . Tay J, Tinmouth A, Fergusson D et al. Systematic review of control led clinical trials on the use of ursodeoxycholic acid for the prevention of hepatic veno-occlusive disease in hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant ; ( ): – . . Dynamed. Ursodiol. In: EBSCO . [online]. Available from: http://web.a.ebs cohost.com/dynamed/detail?vid= &sid=f b - f -afcd-e f da% sessionmgr &hid= & bdata=JnNpdGU ZHluYW lZC saXZlJnNjb BlPXNpdGU% d#AN= &db=dme. . Crosignani A, Setchell KD, Invernizzi P et al. Clinical pharmacokinetics of therapeutic bile acids. Clin Pharmacokinet ; ( ): – . . Stiehl A, Rudolph G, Sauer P et al. Billiary secretion of bile acids and lipids in primary sclerosing cholangitis – influence of cholestasis and effect of ursodeoxycholic acid treatment. J Hepatol , ( ): – .

. Sackmann M, Pauletzki J, Aydemir U et al. Eﬃcacy and safety of ursodeoxycholic acid for dissolution of gallstone fragments – comparison with the combination of ursodeoxycholic acid and chenodeoxycholic acid. Hepatology ; ( ): – . . Singh S, Khanna S, Pardi DS et al. Effect of ursodeoxycholic acid use on the risk of colorectal neoplasia in patients with primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease. A systematic review and meta-analysis. Inflamm Bowel Dis ; ( ): – . doi: . / MIB. b e fa . . Gabzdyl E, Schlaeger JM. Intrahepatic cholestasis of pregnancy a critical clinical review. J Perinat Neonatal Nurs ; ( ): – . doi: . /JPN. . . Rudi J, Schönig T, Stremmel W. Therapy with ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis during pregnancy. Z Gastroenterol ; ( ): – .

doc. PharmDr. Jan Juřica, Ph.D. Farmakologický ústav, LF MU Kamenice Brno jurica@med.muni.cz

Správná odpověď na kvíz Colitis cystica profunda Colitis cystica profunda je vzácné benigní onemocnění střeva a konečníku charakterizované tvorbou mucinózních cyst v submukóze či svalové vrstvě stěny střeva. Často může jak klinicky, tak histologicky imitovat maligní proces. Onemocnění bývá často spojeno s různými typy vředových onemocnění typu IBD, s infekční kolitidou, prolapsem rekta aj. Při colitis cystica profunda se může jednat buď o solitární cystu ve formě polypoidní léze anebo o difuzní

Gastroent Hepatol 2016; 70(5): 457– 462

proces různého rozsahu, nejčastější lokalizací je oblast rektosigmatu. Mezi projevy onemocnění patří krvácení z konečníku, stolice s příměsí hlenu, průjem, tenesmy a dokonce i subileózní stavy. Patogeneze colitis cystica profunda je stále neznámá. Zvažována je spojitost s neobvyklou reparativní reakcí či souvislost s geneticky podmíněnými nemocemi (Peutz-Jeghersův syndrom). Prvotní fáze léčby je symptomatická, zaměřená na úpravu vyprazdňovacích

návyků, je doporučována dieta s vysokým obsahem vlákniny a laxativa. V případě selhání konzervativní terapie, především pak u pacientů s prolapsem rekta, je zvažováno operační řešení. MUDr. Lukáš Bača Centrum péče o zažívací trakt Vítkovická nemocnice a. s. Zálužanského / Ostrava lukas.baca@vtn.agel.cz

1x denně

Buden ofalk Uno 9 mg

entero ® solven tní gra nule

pro léčbu Crohnovy nemoci a kolagenní kolitidy1

GYDQiFWQtN

Y]HVWXSQê WUDþQtN

QtN

WHQNp VWĜHYR

Qê WUDþ

VHVWXS

Schválen pro Crohnovu nemoc P

LOHX

Qt LQiO

WHUP

sigmoideum

Přímo k cíli

Ovocná citronová příchuť

Cílený účinek steroidu s významně nižší frekvencí výskytu nežádoucích účinků2–4

1. Mírná až středně aktivní forma Crohnovy nemoci postihující ileum a/nebo colon ascendens a aktivní kolagenní kolitida. 2. Ve srovnání se systémovými steroidy. 3. Andus T et al., Dig Dis Sci. 2003;48:373-8 4. Chande N et al., Cochrane Database Syst Rev. 2008; Issue 2:CD003575 Budenofalk® Uno 9mg enterosolventní granule Léčivá látka: budesonid. Složení: 1 sáček enterosolventních granulí obsahuje: léčivá látka: budesonidum 9 mg, pomocné látky: Methakrylátový kopolymer typ RL (typ A) (Eudragit RL), granulovaný methakrylátový kopolymer RS (typ B) (Eudragit RS), kyselina citronová (pro úpravu pH), monohydrát laktosy, citrónové aroma, magnesium-stearát, kopolymer MA/MMA 1.1 (Eudragit L 100), methakrylátový kopolymer typ S (Eudragit S 100), povidon K25, sukralosa, zrněný cukr (sacharosa a kukuřičný škrob), sorbitol (E420), mastek, triethyl-citrát, xanthanová klovatina. Indikace: Navození remise u pacientů s mírnou až středně těžkou aktivní formou Crohnovy nemoci postihující ileum a/nebo colon ascendens. Navození remise u pacientů s kolagenní kolitidou. Kontraindikace: Hypersenzitivita na budesonid nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. SmPC, jaterní cirhóza. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Zvláštní opatrnosti je třeba u nemocných s tuberkulózou, hypertenzí, diabetes mellitus, osteoporózou, žaludečním nebo duodenálním vředem, glaukomem, kataraktou nebo výskytem diabetu, glaukomu v rodinné anamnéze. Varicella nebo spalničky mohou mít u nemocných léčených Budenofalk Uno 9mg enterosolventními granulemi závažnější průběh. Proto je třeba, aby pacienti, kteří se při léčbě tímto přípravkem dostali do styku s uvedenými onemocněními, aniž je v minulosti prodělali, informovali bezprostředně svého ošetřujícího lékaře. Přípravek obsahuje laktosu, sacharosu a sorbitol. Pacienti se vzácnou vrozenou nesnášenlivostí galaktosy nebo fruktosy, s glukoso-galaktosovou malabsorpcí, insuficiencí sacharoso-izomaltázy, Lapp deficiencí laktázy nebo s vrozenou deficiencí laktázy by neměli tento přípravek užívat. Podávání přípravku může vést k pozitivním výsledkům při dopingových testech. Fertilita, těhotenství a kojení: Přípravek by neměl být během těhotenství užíván, pokud pro to nejsou závažné důvody. Budesonid se vylučuje do mateřského mléka (jsou k dispozici údaje o vylučování po podání inhalačního budesonidu). Nicméně je předpokládán pouze malý vliv na kojené dítě při podávání terapeutické dávky. Rozhodnutí o přerušení kojení nebo léčby budesonidem musí být uděláno s ohledem na prospěch kojení pro dítě či ve prospěch terapie pro matku. Nejsou žádné údaje o vlivu budesonidu na fertilitu žen. Nežádoucí účinky: Poruchy metabolismu a výživy: Časté: Cushingův syndrom: měsíčkovitý obličej, obezita trupu, snížená tolerance glukózy, diabetes mellitus, retence sodíku s edémy, zvýšené vylučování draslíku, snížená funkce až atrofie kůry nadledvin, červené strie, steroidní akné, porucha sekrece pohlavních hormonů (amenorea, hirsutismus, poruchy potence). Velmi vzácné: zpomalení růstu u dětí. Poruchy oka: Velmi vzácné: glaukom, katarakta. Gastrointestinální poruchy: Velmi vzácné: žaludeční obtíže, gastroduodenální vřed, pankreatitida, zácpa. Poruchy imunitního systému: Časté: zvýšené riziko infekcí. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Časté: bolest svalů a kloubů, svalová slabost a fascikulace, osteoporóza. Velmi vzácné: aseptická nekróza kosti (femur, hlavice humeru). Poruchy nervového systému: Časté: bolest hlavy. Velmi vzácné: pseudotumor cerebri včetně otoku papily u dospívajících. Psychiatrické poruchy: Časté: deprese, podrážděnost, euforie. Velmi vzácné: poruchy chování. Poruchy kůže a podkožní tkáně: Časté: alergický exantém, strie, petechie, ekchymóza, zpomalené hojení ran, kontaktní dermatitida. Cévní poruchy: Velmi vzácné: zvýšené riziko trombózy, vaskulitida (abstinenční syndrom po dlouhodobé léčbě). Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Velmi vzácné: únava, malátnost. Při převodu pacienta ze systémových glukokortikoidů na lokálně působící budesonid může dojít k exacerbaci extraintestinálních manifestací (především postižení kůže a kloubů). Dávkování: Dospělí nad 18 let: Doporučená denní dávka je 1 sáček (obsahující enterosolventní granule s 9 mg budesonidu) jednou denně ráno 30 minut před snídaní. Pediatrická populace (do 18 let): Přípravek by neměl být užíván u dětí a dospívajících vzhledem k nedostatečným zkušenostem s podáváním v dětském věku. Pacienti s poruchou funkce ledvin: Není doporučeno specifické dávkování (viz bod 5.2 SmPC). Pacienti s poruchou funkce jater: Není doporučeno specifické dávkování vzhledem k nedostatečným informacím (viz bod 4.3, 4.4 a 5.2). Interakce: viz SmPC. Výdej: Pouze na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Datum poslední revize textu: 27. 6. 2014. Pouze pro odbornou veřejnost. Další informace jsou dostupné v aktuálním SmPC. Před předepsáním přípravku si pozorně přečtěte souhrn údajů o přípravku (SmPC).

Obchodní zastoupení v ČR: Ewopharma, spol. s r. o., Burzovní palác, Rybná 682/14, 110 05 Praha 1 Tel.: +420 267 311 613, Fax: +420 267 317 247, E-mail: info@ewopharma.cz, www.ewopharma.cz

BuEG A4 007/08/2015

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Tiráž

Gastroenterologie a hepatologie Vedoucí redaktor (Editor-in-Chief) prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s. Jankovcova / c, Praha milan.lukas@email.cz Zástupce vedoucího redaktora pro Slovenskou republiku (Editor for Slovak Republic) prof. MUDr. Peter Mlkvý, CSc. Oddelenie laserovej medicíny Onkologický ústav sv. Alžbety Heydukova , Bratislava Slovenská republika pmlkvy@ousa.sk Redakční rada (Editorial Board) MUDr. Martin Bortlík, Ph.D. doc. MUDr. Radan Brůha, CSc. MUDr. Iveta Čierna, PhD. prof. MUDr. Martin Fried, CSc. doc. MUDr. Tibor Hlavatý, PhD. doc. MUDr. Tomáš Hucl, Ph.D. doc. MUDr. Peter Jarčuška, PhD. MUDr. Branislav Kunčak doc. MUDr. Ladislav Kužela, CSc. MUDr. Katarína Mitrová, Ph.D. MUDr. Štěpán Suchánek, Ph.D. prof. MUDr. Julius Špičák, CSc. prim. MUDr. Ondřej Urban, Ph.D. MUDr. Eduard Veselíny, PhD.

Mezinárodní redakční rada (International Editorial Board) Prof. Lars Aabakken, MD, PhD Professor of Medicine, Chief of GI endoscopy Oslo University Hospital Rikshospitalet Oslo, Norway

Florian Rieder, MD Department of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Digestive Disease and Surgery Institute Department of Pathobiology Lerner Research Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland, Ohio, USA

Peter Doyle Higgins MD, PhD Associate Professor Department of Internal medicine, Gastroenterology University of Michigan, USA

Prof. Vincenzo Stanghellini Professor of Medicine Department of Medical and surgical science University of Bologna, Italy

Peter Laszlo Lakatos, MD, PhD Associate Professor, Head of the Gastroenterology outpatient clinic st Department of Medicine Semmelweis University, Budapest, Hungary Prof. David Lieberman Professor of Medicine and Chief of the Division of gastroenterology Oregon Health & Science University Portland, Oregon, USA Prof. Jong-Ho Moon, MD, PhD Professor of Medicine School of Medicine, SoonChunHyang University Bucheon/Seoul, Korea Prof. Dr. Walter Reinisch Professor of Medicine Department of Internal medicine, Gastroenterology McMaster University Hamilton, Ontario, Canada

Prof. Jerome D. Waye, MD Professor of Medicine Director of Endoscopic Education Icahn School of Medicine Mount Sinai, New York, USA Výbor České gastroenterologické společnosti (Committee of the Czech Society of Gastroenterology) Předseda (Chairman): M. Lukáš Výbor Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti (Committee of the Slovak Society of Gastroenterology) Predseda (Chairman): Ľ. Jurgoš Výbor České hepatologické společnosti (Committee of the Czech Society of Hepatology) Předseda (Chairman): P. Urbánek Výbor Slovenskej hepatologickej spoločnosti (Committee of the Slovak Society of Hepatology) Predseda (Chairman): P. Jarčuška

Harmonogram vydání a tématické zaměření časopisu Gastroenterologie a hepatologie pro rok A time schedule of journal´s publication with major topics for . Číslo

Téma

Koeditoři

/ / / / / /

IBD hepatologie digestivní endoskopie klinická a experimentální gastroenterologie gastrointestinální onkologie dětská gastroenterologie a hepatologie

M. Bortlík/T. Hlavatý R. Brůha/P. Jarčuška O. Urban/B. Kunčak T. Hucl/J. Kužela Š. Suchánek/P. Mlkvý K. Mitrová/I. Čierna

. Termín vydání únor duben červen srpen říjen prosinec

Gastroenterologie a hepatologie Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně ve spolupráci s nakladatelstvím Ambit Media, a. s. Evidenční číslo MK ČR E . ISSN (Print) ISSN X (On-line). On-line verze je přístupná na adrese www.csgh.info Časopis ČSGH je uveden na SCOPUS, CHEMICAL TITLES, EXCERPTA MEDICA/EMBASE, CHEMICAL ABSTRACTS, INIS Atomindex, Food Science and Technology Abstracts, Bibliographia Medica Čechoslovaca.

www.cgs-cls.cz

Nakladatel: Ambit Media, a. s., Klicperova / , Praha Adresa pro korespondenci: obchodní centrum Media Hall, Bidláky , Brno Odpovědná redaktorka: Mgr. Adéla Šmukařová adela.smukarova@ambitmedia.cz + Grafická úprava: Karel Zlevor Objednávka předplatného na adrese: predplatne@ambitmedia.cz

www.sgssls.sk

Vychází × ročně. Předplatné na rok činí Kč ( eur) + + poštovné. Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá: Mgr. Blanka Turínová, MBA blanka.turinova@ambitmedia.cz + Toto číslo vychází

www.csgh.info

PRECIZNOST V LÉČBĚ Entyvio 300 mg: první a jediný biologický přípravek se selektivním účinkem ve střevě pro pacienty s ulcerózní kolitidou (UC) nebo Crohnovou chorobou (CD) 1,2

První a jediný biologický přípravek se selektivním účinkem ve střevě 1,2 Dosažení klinické remise u 42 % pacientů s UC a 39 % pacientů s CD1 Cíleným mechanismem účinku se liší od anti-TNF_ přípravků1

Zkrácené informace o léčivém přípravku Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Název: Entyvio 300 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Složení: Jedna injekční lahvička obsahuje vedolizumabum 300 mg. Po rekonstituci jeden ml obsahuje vedolizumabum 60 mg. Seznam pomocných látek viz SPC. Indikace: Ulcerózní kolitida: Léčba dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou, u nichž buď nastala neadekvátní odpověď na konvenční terapii, nebo na antagonistu tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF_), nebo došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu, nebo kteří uvedenou léčbu netolerují. Crohnova choroba: Léčba dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou, u nichž buď nastala neadekvátní odpověď na konvenční terapii, nebo na antagonistu tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF_), nebo došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu, nebo kteří uvedenou léčbu netolerují. Dávkování a způsob podání: Ulcerózní kolitida: Doporučená dávka je 300 mg podávaných intravenózní infuzí v týdny nula, dva a šest a pak každých osm týdnů. Pokud se neprokáže léčebný přínos do týdne 10, je zapotřebí pečlivě znovu posoudit pokračující léčbu. Někteří pacienti, u nichž došlo k poklesu odpovědi, mohou mít prospěch ze zvýšení frekvence podávání přípravku na každé čtyři týdny. Pokud bude léčba přerušena a bude zapotřebí léčbu přípravkem Entyvio obnovit, je možné zvážit podávání každé čtyři týdny. Crohnova choroba: Doporučená dávka je 300 mg podávaných intravenózní infuzí v týdny nula, dva a šest a pak každých osm týdnů. Pacienti s Crohnovou chorobou, u nichž nedošlo k odpovědi na léčbu, mohou mít prospěch z dávky přípravku Entyvio v týdnu 10. U pacientů, kteří na léčbu reagují, pokračujte od týdne 14 v terapii každých osm týdnů. Pokud se neprokáže léčebný přínos do týdne 14, v léčbě pacientů s Crohnovou chorobou by se nemělo pokračovat. Někteří pacienti, u nichž došlo k poklesu odpovědi, mohou mít prospěch ze zvýšení frekvence podávání přípravku Entyvio 300 mg na každé čtyři týdny. Pokud bude léčba přerušena a bude zapotřebí léčbu přípravkem Entyvio obnovit, je možné zvážit podávání každé čtyři týdny. Bezpečnost a účinnost vedolizumabu u dětí ve věku do 17 let nebyla dosud stanovena. U starších pacientů se úprava dávkování nevyžaduje. U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyl zkoumán. Přípravek Entyvio je určen pouze k intravenóznímu podání jako intravenózní infuze po dobu 30 minut. Před podáním je zapotřebí jej rekonstituovat a dále naředit (viz SPC). Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Aktivní závažné infekce, jako jsou tuberkulóza, sepse, cytomegalovirus, listerióza, a oportunní infekce, jako je progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Zvláštní upozornění: Všechny pacienty je třeba sledovat během každé infuze a dále přibližně jednu hodinu (u prvních dvou infuzí dvě hodiny) po ukončení infuze. Byly hlášeny reakce související s infuzí (IRR) a hypersenzitivní reakce. Existuje potenciální zvýšené riziko oportunních infekcí nebo infekcí, pro něž je střevo ochrannou bariérou. Před zahájením léčby vedolizumabem musí být pacienti vyšetřeni na tuberkulózu podle místní praxe. Pokud vznikne podezření na PML, léčba vedolizumabem se musí přerušit; pokud se potvrdí, léčba se musí trvale zastavit. Nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií o souběžném používání vedolizumabu s biologickými imunosupresivy. Proto se používání přípravku Entyvio u takových pacientů nedoporučuje. Pacienti podstupující léčbu vedolizumabem mohou pokračovat v očkování neživými vakcínami. Očkování vakcínou proti chřipce by se mělo provádět injekčním podáním ve shodě s rutinní klinickou praxí. Ostatní živé vakcíny lze podávat souběžně s vedolizumabem pouze v případě, že přínosy jasně převažují nad riziky. Indukce remise Crohnovy choroby může u některých pacientů trvat až 14 týdnů. Vedolizumab podávaný pacientům bez souběžné léčby kortikosteroidy může být méně účinný v indukci remise Crohnovy choroby než u pacientů, kteří již užívají souběžně kortikosteroidy. Lékové interakce: Společné podávání kortikosteroidů, imunomodulátorů (azathioprin, 6 merkaptopurin a methotrexát) a aminosalicylátů nemá klinicky významný účinek na farmakokinetiku vedolizumabu. Účinek vedolizumabu na farmakokinetiku běžně společně podávaných léčivých látek nebyl zkoumán. Živé vakcíny, zejména perorální živé vakcíny, je nutno s přípravkem Entyvio používat s opatrností. Těhotenství a kojení: U žen ve fertilním věku se důrazně doporučuje, aby používaly adekvátní antikoncepci k zabránění početí a pokračovaly v jejím užívání nejméně 18 týdnů od poslední léčby přípravkem Entyvio. Přípravek Entyvio lze v těhotenství použít pouze tehdy, když přínosy jasně převažují nad jakýmkoli potenciálním rizikem pro matku a dítě. Protože se protilátky z těla matky (IgG) vylučují do mateřského mléka, doporučuje se, aby rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit/zdržet se léčby přípravkem Entyvio bralo v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Přípravek Entyvio může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože u malého počtu pacientů byly hlášeny závratě. Nežádoucí účinky: Velmi časté: Nasofaryngitida, bolest hlavy, artalgie. Časté: Bronchitida, gastroenteritida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, sinusitida, faryngitida, parestézie, hypertenze, orofaryngeální bolest, ucpaný nos, kašel, anální absces, anální ﬁsura, nauzea, dyspepsie, zácpa, abdominální distenze, ﬂatulence, hemoroidy, vyrážka, pruritus, ekzém, erytém, noční pocení, akné, svalové spazmy, bolest zad, svalová slabost, únava, bolest v končetinách, pyrexie. Ostatní viz SPC. Ve studiích s vedolizumabem byly hlášeny závažné infekce, které zahrnují tuberkulózu, sepse (některé fatální), salmonelovou sepsi, listeriovou meningitidu a cytomegalovirovou kolitidu. Výsledky z klinického programu do dnešního dne nenaznačují zvýšené riziko malignity při léčbě vedolizumabem, avšak počet malignit byl malý a dlouhodobá expozice byla omezená. Dlouhodobá hodnocení bezpečnosti probíhají. Doba použitelnosti: 3 roky. Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě. Doba a podmínky uchovávání přípravku po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C, 12 hodin při teplotě 20 °C až 25 °C. Zvláštní požadavky na podmínky uchovávání: Injekční lahvičku uchovávejte v chladničce (2 °C- 8 °C) v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Rekonstituovaný nebo naředěný roztok chraňte před mrazem. Držitel rozhodnutí o registraci: Takeda Pharma A/S, Dybendal Alle 10, 2630 Taastrup, Dánsko. Registrační číslo: EU/1/14/923/001. Datum poslední revize: 27. 11. 2015. Přípravek není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění a je vydáván pouze na lékařský předpis. Před předepsáním se seznamte s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku. Reference: 1. SPC Entyvio 300 mg. 2. Pedersen J et. al. World J Gastroenterol 2014; 20(1): 64-77.

Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o. Panorama Business Center, Škrétova 490/12, 120 00 Praha 2, www.takeda.cz

CZ/VED/1610/0057

Jednotná dávka pro všechny pacienty: 300 mg i.v. infuze v týdny 0, 2, 6 a pak každých 8 týdnů1

2TQ FQURǶNÅ RCEKGPV[ UG UVȲGFPǶ VǶzMQW Cz VǶzMQW CMVKXPÉ WNEGTÏ\PÉ MQNKVKFQW W MVGTÙEJ QFRQXǶǪ PC MQPXGPǨPÉ NÅǨDW XǨGVPǶ MQTVKMQUVGTQKFÕ C OGTMCRVQRWTKPW /2 PGDQ C\CVJKQRTKPW #<# PGD[NC FQUVCVGǨP½ PGDQ MVGȲÉ VWVQ NÅǨDW PGVQNGTQXCNK PGDQ D[NK RTQ VWVQ NÅǨDW \G \FTCXQVPÉEJ FɆXQFɆ MQPVTCKPFKMQX½PK 1

4GHGTGPEG 52% Rž¸RTCXMW 5+/210+ ĵGTXGP 5CPFDQTP 9, (GCICP $) /CTCPQ % GV CN 5WDEWVCPGQWU IQNKOWOCD OCKPVCKPU ENKPKECN TGURQPUG KP RCVKGPVU YKVJ OQFGTCVG VQ UGXGTG WNEGTCVKXG EQNKVKU )CUVTQGPVGTQNQI[

-NKPKEM¬ QFRQXŃķ D[NC FGßPQX¬PC LCMQ UP¸äGP¸ UM½TG /C[Q Q ũ C Q ũ DQF[ QRTQVK XóEJQ\¸O JQFPQV¬O UG UQWĵCUPóO RQMNGUGO RQFUM½TG TGMV¬NP¸JQ MTX¬EGP¸ Q ũ DQF PGDQ RQFUM½TG TGMV¬NP¸JQ MTX¬EGP¸ DQFƒ PGDQ DQF MQPVKPW¬NP¸ MNKPKEM¬ QFRQXŃķ D[NC FGßPQX¬PC LCMQ WFTäGP¸ MNKPKEM´ QFRQXŃFK Cä FQ VóFPG MVGT´ D[NQ WTĵQX¬PQ RQFNG CMVKXKV[ QPGOQEPŃP¸ 7% JQFPQEGP´ RQOQE¸ ĵ¬UVGĵP´JQ UM½TG /C[Q MCäF´ VóFP[ \VT¬VC QFRQXŃFK D[NC RQVXT\GPC GPFQUMQRKEM[ C FQRNůMQX´JQ UM½TG /C[Q XG VóFPW C VóFPW U E¸NGO RQVXTFKV W RCEKGPVƒ DŃJGO P¬XãVŃX WFTäGP¸ MQPVKPW¬NP¸ MNKPKEM´ QFRQXŃFK RCEKGPV MVGTó UK WFTäGN MNKPKEMQW QFRQXŃķ D[N VGF[ XG UVCXW MQPVKPW¬NP¸ MNKPKEM´ QFRQXŃFK RžK MCäF´O JQFPQEGP¸ Cä FQ VóFPG

<MT½EGP½ KPHQTOCEG Q NÅǨKXÅO RȲÉRTCXMW 5KORQPK OI KPLGMǨPÉ TQ\VQM X RȲGFRNPǶPÅO RGTW C 5KORQPK OI KPLGMǨPÉ TQ\VQM X RȲGFRNPǶPÅ KPLGMǨPÉ UVȲÉMCǨEG .ÅǨKX½ N½VMC )QNKOWOCDWO NKFUM½ +I) ț OQPQMNQP½NPÉ RTQVKN½VMC RTQFWMQXCP½ O[wÉ J[DTKFQOQXQW DWPǶǨPQW NKPKÉ U WzKVÉO VGEJPQNQIKG TGMQODKPCPVPÉ &0# +PFKMCEG 4GXOCVQKFPÉ CTVTKVKFC 4# X MQODKPCEK U OGVJQVTGZ½VGO /6: M NÅǨDǶ UVȲGFPǶ VǶzMÅ Cz VǶzMÅ CMVKXPÉ 4# W FQURǶNÙEJ RQMWF QFRQXǶǪ PC NÅǨDW RQOQEÉ &/#4& XǨGVPÈ /6: PGD[NC FQUVCVGǨP½ M NÅǨDǶ VǶzMÅ CMVKXPÉ C RTQITGUKXPÉ 4# W FQURǶNÙEJ MVGȲÉ FQUWF PGD[NK NÅǨGPK /6: 8 MQODKPCEK U /6: \NGRwWLG VǶNGUPQW HWPMEK C UPKzWLG OÉTW TVI RTQITGUG RQwMQ\GPÉ MNQWDɆ ,WXGPKNPÉ KFKQRCVKEM½ CTVTKVKFC ,+# X MQODKPCEK U /6: M NÅǨDǶ RQN[CTVKMWN½TPÉ LWXGPKNPÉ KFKQRCVKEMÅ CTVTKVKF[ W FǶVÉ U VǶNGUPQW JOQVPQUVK PGLOÅPǶ MI MVGTÅ PGFQUVCVGǨPǶ QFRQXǶFǶN[ PC RȲGFEJQ\É NÅǨDW /6: 2UQTKCVKEM½ CTVTKVKFC 2U# UCOQVPÙ PGDQ X MQODKPCEK U /6: M NÅǨDǶ CMVKXPÉ C RTQITGUKXPÉ 2U# W FQURǶNÙEJ RQMWF QFRQXǶǪ PC RȲGFEJQ\É NÅǨDW &/#4&U PGD[NC FQUVCVGǨP½ 7 RCEKGPVɆ U RQN[CTVKMWN½TPÉOK U[OGVTKEMÙOK RQFV[R[ QPGOQEPǶPÉ UPKzWLG T[EJNQUV RTQITGUG RQwMQ\GPÉ RGTKHGTPÉEJ MNQWDɆ C \NGRwWLG H[\KEMÅ HWPMEG #PM[NQ\WLÉEÉ URQPF[NKVKFC #5 M NÅǨDǶ VǶzMÅ CMVKXPÉ #5 W FQURǶNÙEJ W PKEJz PGD[NC QFRQXǶǪ PC MQPXGPǨPÉ NÅǨDW FQUVCVGǨP½ #ZK½NPÉ URQPF[NCTVTKVKFC DG\ TCFKQNQIKEMÅJQ RTɆMC\W PT #Z5R# M NÅǨDǶ FQURǶNÙEJ U VǶzMQW CMVKXPÉ PT #Z5R# U QDLGMVKXPÉOK \P½OMCOK \½PǶVW \XÙwGP½ JNCFKPC %42 C PGDQ RTɆMC\ OCIPGVKEMQW TG\QPCPEÉ U PGFQUVCVGǨPQW QFRQXǶFÉ ǨK PGVQNGTCPEK 05#+& 7NEGTÏ\PÉ MQNKVKFC 7% .ÅǨDC UVȲGFPǶ VǶzMÅ Cz VǶzMÅ CMVKXPÉ WNEGTÏ\PÉ MQNKVKF[ W FQURǶNÙEJ RCEKGPVɆ CFGMX½VPÉ PGTGCIWLÉEÉEJ PC MQPXGPǨPÉ NÅǨDW XǨGVPǶ MQTVKMQUVGTQKFɆ C OGTMCRVQRWTKP /2 PGDQ C\CVJKQRTKP #<# PGDQ MVGȲÉ VWVQ NÅǨDW PGVQNGTWLÉ PGDQ W MVGTÙEJ LG MQPVTCKPFKMQX½PC &½XMQX½PÉ C \RɆUQD RQF½PÉ 7NEGTÏ\PÉ MQNKVKFC 2CEKGPVK U VǶNGUPQW JOQVPQUVÉ PKzwÉ PGz MI 5KORQPK RQF½XCPÙ X RQǨ½VGǨPÉ F½XEG OI RQVÅ OI X VÙFPW RQVÅ F½NG OI MCzFÅ VÙFP[ 2CEKGPVK U VǶNGUPQW JOQVPQUVÉ MI PGDQ XÉEG 5KORQPK RQF½XCPÙ X RQǨ½VGǨPÉ F½XEG OI RQVÅ OI X VÙFPW RQVÅ F½NG OI MCzFÅ VÙFP[ 7 XwGEJ TGXOCVQNQIKEMÙEJ KPFKMCEÉ 4# 2U# #5 PT #Z5R# UG RQF½X½ OI LCMQ UWDMWV½PPÉ KPLGMEG Z OǶUÉǨPÉ XG UVGLPÙ FGP MCzFÅJQ OǶUÉEG 8 KPFKMCEK 4# RQF½XCV UQWǨCUPǶ U /6: 7 RCEKGPVɆ U KPFKMCEÉ 4# 2U# #5 PGDQ PT #Z5R# Q VǶNGUPÅ JOQVPQUVK RȲGX[wWLÉEÉ MI MVGȲÉ PGFQUCJWLÉ RȲKOǶȲGPÅ MNKPKEMÅ QFRQXǶFK RQ PGDQ F½XM½EJ UG OɆzG \X½zKV \XÙwGPÉ F½XM[ IQNKOWOCDW PC OI LGFPQW \C OǶUÉE 5VCTwÉ RCEKGPVK ÖRTCXC F½XM[ PGPÉ PWVP½ 2QTWEJ[ HWPMEG NGFXKP C LCVGT PGN\G WXÅUV F½XMQXCEÉ FQRQTWǨGPÉ 2GFKCVTKEM½ RQRWNCEG OI LGFPQW OǶUÉǨPǶ XG UVGLPÙ FGP MCzFÅJQ OǶUÉEG W FǶVÉ U VǶNGUPQW JOQVPQUVÉ PGLOÅPǶ MI 2CEKGPVK D[ OǶNK DÙV X[DCXGPK MCTVQW U WRQ\QTPǶPÉO RTQ RCEKGPVC -QPVTCKPFKMCEG *[RGTUGP\KVKXKVC PC NÅǨKXQW PGDQ MVGTQWMQNK RQOQEPQW N½VMW #MVKXPÉ VWDGTMWNÏ\C 6$% PGDQ LKPÅ VǶzMÅ C QRQTVWPPÉ KPHGMEG 5TFGǨPÉ UGNJ½PÉ VȲÉF[ +++ +8 FNG 0;*# +PVGTCMEG 5VWFKG PGD[N[ RTQXGFGP[ -QODKPCEG 5KORQPK C CPCMKPT[ PGDQ CDCVCEGRVW UG PGFQRQTWǨWLG 0GFQRQTWǨWLG UG UQWǨCUPÅ RQF½PÉ zKXÙEJ XCMEÉP 6GTCRGWVKEM½ KPHGMǨPÉ CIGPU UG PGUOÉ RQF½XCV 2ȲK RȲGXGFGPÉ PC LKPÙ DKQNQIKEMÙ RȲÉRTCXGM LG PWVP½ QRCVTPQUV RTQ \XÙwGPÅ TK\KMQ KPHGMEG C OQzPÙEJ NÅM KPVGTCMEÉ 8[DTCPÅ DG\RGǨPQUVPÉ KPHQTOCEG 4K\KMQ KPHGMEÉ 2CEKGPVK RQWzÉXCLÉEÉ DNQM½VQT[ 60( LUQW P½EJ[NPǶLwÉ M \½XCzPÙO KPHGMEÉO 2QMWF UG W TK\KMQXÙEJ RCEKGPVɆ NÅǨGPÙEJ RȲÉRTCXMGO 5KORQPK X[XKPG \½XCzPÅ U[UVÅOQXÅ QPGOQEPǶPÉ OǶNQ D[ RCFPQWV RQFG\ȲGPÉ PC KPXC\KXPÉ RNÉUȣQXQW KPHGMEK 5VCPQXGPÉ FKCIPÏ\[ C RQF½X½PÉ GORKTKEMÅ CPVKO[MQVKEMÅ NÅǨD[ W VǶEJVQ RCEKGPVɆ D[ OǶNQ DÙV RTQXGFGPQ RQ MQP\WNVCEK U NÅMCȲGO RQMWF OQzPQ U QFDQTPÙOK \PCNQUVOK X RÅǨK Q RCEKGPV[ U KPXC\KXPÉ RNÉUȣQXQW KPHGMEÉ 6WDGTMWNÏ\C 6$% XǶVwKPQW GZVTCRWNOQP½NPÉ RTQLGXWLÉEÉ UG LCMQ NQM½NPÉ PGDQ FKUGOKPQXCPÅ QPGOQEPǶPÉ DCMVGTK½NPÉ KPHGMEG XǨGVPǶ UGRUG KPXC\KXPÉ O[MQVKEMÅ KPHGMEG C LKPÅ QRQTVWPPÉ KPHGMEG 0ǶMVGTÅ \ VǶEJVQ KPHGMEÉ UG QDLGXKN[ W RCEKGPVɆ WzÉXCLÉEÉEJ UQWǨCUPǶ KOWPQUWRTGUKXPÉ VGTCRKK 2ȲGF \CJ½LGPÉO X RTɆDǶJW C RQ WMQPǨGPÉ NÅǨD[ OQPKVQTQXCV RCEKGPV[ PC RȲÉVQOPQUV KPHGMEG XǨGVPǶ 6$% 'NKOKPCEG IQNKOWOCDW OɆzG VTXCV Cz OǶUÉEɆ OQPKVQTQXCV RQ EGNÅ VQVQ QDFQDÉ 2CEKGPV[ RQWǨKV CD[ UG X[JÙDCNK GZRQ\KEK RQVGPEK½NPÉEJ TK\KMQXÙEJ HCMVQTɆ KPHGMEG 2QMWF UG \XCzWLG RQWzKVÉ RȲÉRTCXMW W RCEKGPVɆ U EJTQPKEMQW KPHGMEÉ PGDQ CPCOPÅ\QW TGMWTGPVPÉ KPHGMEG O½ UG RQUVWRQXCV QRCVTPǶ 2ȲGF \CJ½LGPÉO NÅǨD[ X[wGVȲKV RCEKGPV[ PC CMVKXPÉ K KPCMVKXPÉ NCVGPVPÉ 6$% .ÅǨDC NCVGPVPÉ 6$% OWUÉ DÙV \CJ½LGPC RȲGF \CǨ½VMGO NÅǨD[ 5KORQPK 7 RCEKGPVɆ U PGICVKXPÉO VGUVGO NCVGPVPÉ 6$% C U XÉEGǨGVPÙOK TK\KMQXÙOK HCMVQT[ 6$% \X½zKV CPVKVWDGTMWNÏ\PÉ NÅǨDW 7 RCEKGPVɆ NÅǨGPÙEJ 5KORQPK UG DǶJGO NÅǨD[ NCVGPVPÉ 6$% C VCMÅ RQ PÉ QDLGXKN[ RȲÉ\PCM[ CMVKXPÉ 6$% 2CEKGPVK NÅǨGPÉ 5KORQPK OWUÉ DÙV UNGFQX½PK PC \P½OM[ CMVKXPÉ 6$% XǨ RCEKGPVɆ U PGICVKXPÉO VGUVGO PC NCVGPVPÉ 6$% RCEKGPVɆ NÅǨGPÙEJ PC NCVGPVPÉ 6$% ǨK X OKPWNQUVK NÅǨGPÙEJ PC 6$% 4GCMVKXCEG JGRCVKVKF[ $ 2ȲGF \CJ½LGPÉO NÅǨD[ 5KORQPK OWUÉ DÙV RCEKGPVK X[wGVȲGPK PC *$8 KPHGMEK 60( KPJKDKVQT[ XǨGVPǶ 5KORQPK LUQW URQLQX½P[ U TGCMVKXCEÉ XKTW JGRCVKVKF[ $ *$8 W RCEKGPVɆ MVGȲÉ LUQW EJTQPKEMÙOK PQUKǨK 2ȲGPCwGǨK *$8 MVGȲÉ RQVȲGDWLÉ NÅǨDW 5KORQPK OWUÉ DÙV RGǨNKXǶ OQPKVQTQX½PK PC *$8 KPHGMEK DǶJGO NÅǨD[ C RQ PǶMQNKM OǶUÉEɆ RQ LGLÉO WMQPǨGPÉ 7 RCEKGPVɆ W MVGTÙEJ FQLFG M TGCMVKXCEK *$8 OWUÉ UG RQF½X½PÉ 5KORQPK \CUVCXKV C \CJ½LKV ÖǨKPPQW CPVKXKTQXQW VGTCRKK U XJQFPQW RQFRɆTPQW NÅǨDQW /CNKIPKV[ 1DG\ȲGVPǶ LG VȲGDC RQUVWRQXCV RȲK NÅǨDǶ 60( DNQM½VQTGO W RCEKGPVɆ U P½FQTQXÙO QPGOQEPǶPÉO X CPCOPÅ\G PGDQ RȲK \XCzQX½PÉ NÅǨD[ W RCEKGPVɆ UG UQWǨCUPÙO P½FQTQXÙO QPGOQEPǶPÉO 2ȲK NÅǨDǶ 60( DNQM½VQTGO PGN\G X[NQWǨKV OQzPÅ TK\KMQ X\PKMW N[OHQOɆ PGDQ LKPÙEJ OCNKIPKV 7 RCEKGPVɆ NÅǨGPÙEJ RȲÉRTCXMGO 5KORQPK D[N[ JN½wGP[ RȲÉRCF[ NGWMGOKG 7 RCEKGPVɆ NÅǨGPÙEJ LKPÙOK N½VMCOK DNQMWLÉEÉOK 60( D[N[ JN½wGP[ X\½EPÅ RȲÉRCF[ JGRCVQURNGPKEMÅJQ 6 DWPǶǨPÅJQ N[OHQOW *56%. - XǶVwKPǶ RȲÉRCFɆ FQwNQ W FQURÉXCLÉEÉEJ C ONCFÙEJ OWzɆ RȲKǨGOz VÅOǶȲ XwKEJPK WzÉXCNK UQWDǶzPǶ C\CVJKQRTKP #<# PGDQ OGTMCRVQRWTKP /2 RTQ NÅǨDW \½PǶVNKXÅJQ QPGOQEPǶPÉ UVȲGX 4K\KMQ TQ\XQLG *56%. PGN\G W RCEKGPVɆ NÅǨGPÙEJ DNQM½VQT[ 60( X[NQWǨKV 8wKEJPK RCEKGPVK U 7% UG \XÙwGPÙO TK\KMGO F[URNC\KG PGDQ MQNQTGMV½NPÉO MCTEKPQOGO OWUÉ RQFUVWRQXCV RTCXKFGNPÅ X[wGVȲGPÉ 0½FQTQX½ QPGOQEPǶPÉ MɆzG 7 RCEKGPVɆ MVGȲÉ D[NK NÅǨGPK KPJKDKVQT[ 60( XǨGVPǶ RȲÉRTCXMW 5KORQPK D[N JN½wGP XÙUM[V OGNCPQOW 7 RCEKGPVɆ MVGȲÉ D[NK NÅǨGPK LKPÙOK KPJKDKVQT[ 60( D[N JN½wGP XÙUM[V MCTEKPQOW \ /GTMGNQXÙEJ DWPǶM &QRQTWǨWLG UG RTCXKFGNPÅ MQzPÉ X[wGVȲGPÉ \XN½wVǶ W RCEKGPVɆ U TK\KMQXÙOK HCMVQT[ RTQ X\PKM TCMQXKP[ MɆzG *GOCVQNQIKEMÅ TGCMEG $[N[ JN½wGP[ RȲÉRCF[ CPÅOKG NGWMQRGPKG VTQODQE[VQRGPKG RCPE[VQRGPKG C CRNCUVKEMÅ CPGOKG 8wKEJPK RCEKGPVK D[ OǶNK DÙV RQWǨGPK CD[ QMCOzKVǶ X[JNGFCNK NÅMCȲUMQW RÅǨK LGUVNKzG UG W PKEJ QDLGXÉ \P½OM[ PGDQ RȲÉ\PCM[ RȲKRQOÉPCLÉEÉ MTGXPÉ F[UMTC\KK 2ȲGTWwGPÉ NÅǨD[ 5KORQPK UG OWUÉ \X½zKV W RCEKGPVɆ U RQVXT\GPÙOK XÙ\PCOPÙOK JGOCVQNQIKEMÙOK CDPQTOCNKVCOK 0GWTQNQIKEMÅ RȲÉJQF[ 2QWzÉX½PÉ 60( DNQM½VQTɆ XǨGVPǶ IQNKOWOCDW D[NQ URQLGPQ U RȲÉRCF[ X\PKMW PGDQ GZCEGTDCEÉ MNKPKEMÙEJ U[ORVQOɆ C PGDQ TCFKQITCʙEMÅJQ P½NG\W FGO[GNKPK\CǨPÉEJ RQTWEJ EGPVT½NPÉJQ PGTXQXÅJQ U[UVÅOW XǨGVPǶ UMNGTÏ\[ OWNVKRNGZ C RGTKHGTPÉEJ FGO[GNKPK\CǨPÉEJ RQTWEJ 7 RCEKGPVɆ U RTGGZKUVWLÉEÉOK PGDQ PGF½XPQ X\PKMNÙOK FGO[GNKPK\CǨPÉOK RQTWEJCOK LG PWVPÅ RGǨNKXǶ \X½zKV RTQURǶEJ C TK\KMQ CPVK 60( VGTCRKG RȲGF \CJ½LGPÉO NÅǨD[ 5KORQPK 8 RȲÉRCFǶ X\PKMW VǶEJVQ QPGOQEPǶPÉ LG VȲGDC \X½zKV RȲGTWwGPÉ NÅǨD[ 5KORQPK #NGTIKEMÅ TGCMEG 2ȲK CPCH[NCMVKEMÅ PGDQ LKPÅ \½XCzPÅ CNGTIKEMÅ TGCMEK LG PWVPÅ RȲGTWwKV RQF½X½PÉ 5KORQPK -T[VMC LGJN[ LG \ MCWǨWMW QDUCJWLÉEÉJQ NCVGZ W LGFKPEɆ EKVNKXÙEJ PC NCVGZ OɆzG X[XQNCV CNGTIKEMQW TGCMEK /ǶUVPCPÅ UTFGǨPÉ UGNJ½PÉ %*( 2ȲK NÅǨDǶ DNQM½VQT[ 60( XǨGVPǶ 5KORQPK D[N[ RQRU½P[ RȲÉRCF[ \JQTwGPÉ OǶUVPCPÅJQ UTFGǨPÉJQ UGNJ½PÉ %*( C PQXÙ X\PKM %*( 7 RCEKGPVɆ UG UGNJ½PÉO VȲÉF[ + ++ FNG 0;*# UG OWUÉ 5KORQPK RQWzÉXCV QRCVTPǶ RȲK \JQTwGPÉ PGDQ XÙUM[VW PQXÙEJ RȲÉ\PCMɆ NÅǨDW RȲGTWwKV #WVQKOWPKVPÉ RTQEGU[ 2ȲK RȲÉ\PCEÉEJ UXǶFǨÉEÉEJ RTQ U[PFTQO RQFQDPÙ NWRWU GT[VGOCVQFGU C RQ\KVKXKVǶ RTQVKN½VGM RTQVK FXQWXN½MPQXÅ &0# NÅǨDW 5KORQPK RȲGTWwKV 8CMEKPCEG 2CEKGPVK NÅǨGPÉ 5KORQPK OQJQW DÙV UQWǨCUPǶ QǨMQX½PK U XÙLKOMQW QǨMQX½PÉ zKXÙOK XCMEÉPCOK 1RGTCEG 2CEKGPVK NÅǨGPK 5KORQPK W MVGTÙEJ LG PWVP½ QRGTCEG OWUÉ DÙV RGǨNKXǶ OQPKVQTQX½PK PC XÙUM[V KPHGMEÉ <XN½wVPÉ RQRWNCEG 2ȲK NÅǨDǶ UVCTwÉEJ RCEKGPVɆ ʓ NGV LG VȲGDC FD½V \XÙwGPÅ RQ\QTPQUVK U QJNGFGO PC QDGEPǶ X[wwÉ XÙUM[V KPHGMEÉ W VÅVQ UMWRKP[ QUQD 2GFKCVTKG 2ȲGF \CJ½LGPÉO NÅǨD[ RȲÉRTCXMGO 5KORQPK FQRQTWǨWLG UG RTQQǨMQX½PÉ RGFKCVTKEMÙEJ RCEKGPVɆ FNG RNCVPÙEJ RQUVWRW RTQ QǨMQX½PÉ (GTVKNKVC VǶJQVGPUVXÉ C MQLGPÉ zGP[ XG HGTVKNPÉO XǶMW OWUÉ WzÉXCV XJQFPQW CPVKMQPEGREK C RQMTCǨQXCV X WzÉX½PÉ OKPKO½NPǶ OǶUÉEɆ RQ RQUNGFPÉ KPLGMEK IQNKOWOCDW 2QF½X½PÉ VǶJQVPÙO UG PGFQRQTWǨWLG RQF½XCV RQW\G X RȲÉRCFǶ PWVPÅ RQVȲGD[ mGP[ X RTɆDǶJW NÅǨD[ C OǶUÉEɆ RQ LGLÉO WMQPǨGPÉ PGUOÉ MQLKV )QNKOWOCD RTQEJ½\É RNCEGPVQW RQ NÅǨDǶ OQPQMNQP½NPÉ RTQVKN½VMQW DNQMWLÉEÉ 60( X VǶJQVGPUVXÉ LUQW RQ FQDW OǶUÉEɆ FGVGMQX½P[ RTQVKN½VM[ X UÅTW MQLGPEɆ PCTQ\GPÙEJ NÅǨGPÙO zGP½O 7 VǶEJVQ MQLGPEɆ OɆzG DÙV X[wwÉ TK\KMQ KPHGMEG 2QF½X½PÉ zKXÙEJ XCMEÉP MQLGPEɆO UG PGFQRQTWǨWLG RQ FQDW OǶUÉEɆ QF RQUNGFPÉ KPLGMEG IQNKOWOCDW OCVEG DǶJGO VǶJQVGPUVXÉ 0Gz½FQWEÉ ÖǨKPM[ 8GNOK ǨCUVÅ ǨCUVÅ KPHGMEG JQTPÉEJ EGUV FÙEJCEÉEJ ǧCUVÅ DCMVGTK½NPÉ C XKTQXÅ KPHGMEG DTQPEJKVKFC UKPWUKVKFC UWRGTʙEK½NPÉ O[MQVKEM½ KPHGMEG CPÅOKG CNGTIKEMÅ TGCMEG RQ\KVKXPÉ CWVQRTQVKN½VM[ FGRTGUG KPUQOPKG \½XTCVǶ RCTGUVG\KG DQNGUV JNCX[ J[RGTVGP\G F[URGRUKG ICUVTQKPVGUVKP½NPÉ C CDFQOKP½NPÉ DQNGUV PCW\GC \XÙwGPÉ #.6 C #56 CNQRGEKG FGTOCVKVKFC UXǶFǶPÉ X[T½zMC JQTGǨMC CUVGPKG TGCMEG X OÉUVǶ XRKEJW KPLGMEG F[UMQOHQTV PC JTWFK &CNwÉ PGz½FQWEÉ ÖǨKPM[ D[N[ RQ\QTQX½P[ U PKzwÉ HTGMXGPEÉ 0GL\½XCzPǶLwÉ PGz½FQWEÉ ÖǨKPM[ MVGTÅ D[N[ JN½wGP[ RȲK NÅǨDǶ IQNKOWOCDGO D[N[ \½XCzPÅ KPHGMEG XǨGVPǶ UGRUG RPGWOQPKG VWDGTMWNÏ\[ KPXC\KXPÉEJ O[MQVKEMÙEJ C QRQTVWPPÉEJ KPHGMEÉ FGO[GNKPK\CǨPÉ RQTWEJ[ TGCMVKXCEG *$8 OǶUVPCXÅ UTFGǨPÉ UGNJ½PÉ CWVQKOWPPÉ RTQEGU[ NWRWU NKMG U[PFTQO JGOCVQNQIKEMÅ TGCMEG \½XCzP½ U[UVÅOQX½ J[RGTUGPUKVKXKVC

\CJTPWLÉEÉ CPCH[NCMVKEMQW TGCMEK XCUMWNKVKFC N[OHQO C NGWMGOKG *N½wGPÉ RQFG\ȲGPÉ PC PGz½FQWEÉ ÖǨKPM[ RTQUVȲGFPKEVXÉO P½TQFPÉJQ U[UVÅOW JN½wGPÉ PGz½FQWEÉEJ ÖǨKPMɆ .ÅMQX½ HQTOC +PLGMǨPÉ TQ\VQM X RȲGFRNPǶPÅO RGTW KPLGMEG 5OCTV,GEV KPLGMǨPÉ TQ\VQM X RȲGFRNPǶPÅ KPLGMǨPÉ UVȲÉMCǨEG KPLGMEG 7EJQX½X½PÉ 8 EJNCFPKǨEG % % %JTCȣVG RȲGF OTC\GO 2ȲGFRNPǶPÅ RGTQ RȲGRNPǶPQW KPLGMǨPÉ UVȲÉMCǨMW WEJQX½XGLVG XG XPǶLwÉO QDCNW RCRÉTQX½ UMN½FCǨMC CD[ D[N[ EJT½PǶP[ RȲGF UXǶVNGO 8GNKMQUV DCNGPÉ RȲGFRNPǶPÅ RGTQ 4GIKUVTCǨPÉ ǨÉUNQ '7 8GNKMQUV DCNGPÉ RȲGFRNPǶP½ KPLGMǨPÉ UVȲÉMCǨMC 4GIKUVTCǨPÉ ǨÉUNQ '7 &TzKVGN TQ\JQFPWVÉ Q TGIKUVTCEK ,CPUUGP $KQNQIKEU $ 8 'KPUVGKPYGI %$ .GKFGP 0K\Q\GOUMQ &CVWO RQUNGFPÉ TGXK\G VGZVW 8wKOPǶVG UK RTQUÉO \OǶP X KPHQTOCEÉEJ Q NÅǨKXÅO RȲÉRTCXMW <RɆUQD XÙFGLG 8½\½P PC NÅMCȲUMÙ RȲGFRKU <RɆUQD ÖJTCF[ 2NPǶ JTC\GP \ RTQUVȲGFMɆ XGȲGLPÅJQ \FTCXQVPÉJQ RQLKwVǶPÉ &ȲÉXG PGz RȲÉRTCXGM RȲGFGRÉwGVG UG\PCOVG UG RTQUÉO U ÖRNPÙO UQWJTPGO ÖFCLɆ Q RȲÉRTCXMW &½XMQX½PÉ 5KORQPK X WNEGTÏ\PÉ MQNKVKFǶ 2CEKGPVK U VǶNGUPQW JOQVPQUVÉ PKzwÉ PGz MI 5KORQPK RQF½XCPÙ X RQǨ½VGǨPÉ F½XEG OI RQVÅ OI X VÙFPW RQVÅ F½NG OI MCzFÅ VÙFP[ 2CEKGPVK U VǶNGUPQW JOQVPQUVÉ MI PGDQ XÉEG 5KORQPK RQF½XCPÙ X RQǨ½VGǨPÉ F½XEG OI RQVÅ OI X VÙFPW RQVÅ F½NG OI MCzFÅ VÙFP[

)#56

/GTEM 5JCTR &QJOG U T Q 'XTQRUM½ C 2TCJC ǧGUM½ TGRWDNKMC 6GN G OCKN FRQEAE\GEJUNQXCM"OGTEM EQO YYY OUF E\