ČSNN 2/2016 by Care Comm s.r.o.

ČESKÁ A SLOVENSKÁ

NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČASOPIS ČESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS A ČESKÉ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ NEUROLOGIE ČLS JEP MINIMONOGRAFIE

Gliomy limbického a paralimbického systému, technika a výsledky resekcí

R. Bartoš et al

KONTROVERZE

Endovaskulární léčba ischemické cévní mozkové příhody

D. Šaňák, R. Herzig, M. Voško

PŮVODNÍ PRÁCE

Kognice a hemodynamika po karotické endarterektomii pro asymptomatickou stenózu

J. Fiedler et al

K R ÁT K É S D Ě L E N Í

Využití CT perfuze a multifázické CT angiografie v predikci rozvoje maligního mozkového edému u pacientů s akutním mozkovým infarktem O. Volný et al KAZUISTIKA

Neurosarkoidóza u muže středního věku – kazuistika

M. Žurková et al

DOPORUČENÉ POSTUPY

Doporučení pro rekanalizační léčbu akutního mozkového infarktu – verze 2016

Vydává ČLS JEP. ISSN 1210-7859. ISSN pro on-line přístup 1802-4041. Indexováno/excerpováno: Thomson Reuters Web of Knowledge: Journal Citation Report, Web of Science, Index Copernicus, EMBASE/Excerpta Medica, Bibliographia Medica Čechoslovaca, Scopus

D. Šaňák et al

ročník 79 | 112 | 2016 |

CONTENTS

OBSAH

OBSAH | CONTENTS MINIMONOGRAFIE | MINIMONOGRAPHY R. Bartoš1,2, V. Němcová2, T. Radovnický1, A. Sejkorová1,3, A. Malucelli1, M. Orlický1, F. Třebický4, M. Sameš1

Gliomy limbického a paralimbického systému, technika a výsledky resekcí

131

Gliomas of the Limbic and Paralimbic System, Technique and Results of Resections

KONTROVERZE | CONTROVERSIES Endovaskulární léčba ischemické cévní mozkové příhody

148

PŘEHLEDNÝ REFERÁT | REVIEW ARTICLE M. Tinková, P. Malý

Nová éra endovaskulární terapie v léčbě akutních iktů

152

The New Era of Endovascular Therapy in the Treatment of Acute Stroke M. Filipová1, R. Rusina2,3, K. Holada1

Nanočástice jako nosiče léků přes hematoencefalickou bariéru – naděje pro léčbu neurodegenerativních onemocnění v budoucnosti?

160

Nanoparticle-based Drug Delivery Systems Crossing Blood-brain Barrier – Hope for Future Treatment of Neurodegenerative Disorders? I. Vařeka1,2, M. Bednář1, R. Vařeková3

Robotická rehabilitace chůze

168

Robotic Gait Therapy D. Krajíčková1,2, A. Krajina1,3

Výsledky studií srovnávajících efekt angioplastik a endarterektomií v léčbě karotických stenóz

173

A Review of Studies Comparing the Eﬀect of Endovascular and Surgical Treatment of Internal Carotid Artery Stenosis M. Škorňa1,2, J. Neumann3, S. Peška1, R. Mikulík2,4

Management tranzitorní ischemické ataky a minor stroke

178

Transient Ischemic Attack and Minor Stroke Management I. Šrotová, E. Vlčková, J. Bednařík

Autonomní dysfunkce a její diagnostika u roztroušené sklerózy

188

Autonomic Dysfunction and its Diagnostic Tools in Multiple Sclerosis

PŮVODNÍ PRÁCE | ORIGINAL PAPER J. Fiedler13, T. Mrhálek4, M. Vavrečka, S. Ostrý, M. Bombic, J. Kubále5, V. Přibáň3, M. Preiss6, I. Stuchlíková4

Kognice a hemodynamika po karotické endarterektomii pro asymptomatickou stenózu

201

Cognition and Hemodynamics after Carotid Endarterectomy for Asymptomatic Stenosis

KRÁTKÉ SDĚLENÍ | SHORT COMMUNICATION J. Chochol1, M. Smrek1, P. Bartoň2, P. Sýkora3, M. Kabát1, J. Chochol4, D. Dúbravová1, E. Štefánková1, L. Zábojníková1, J. Trnka1, F. Horn1

Klinická rekognícia spinálneho lipómu a chirurgické riešenie vlastného súboru

207

Clinical Recognition of Spinal Lipoma and Surgical Treatment in Our Patient Cohort

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2)

127

Pružně proti bolesti a zánětu aplikace ketoprofenu 3 Lokální v účinných dávkách koncentrace 3 Nízká ketoprofenu v plazmě náplast vhodná 3 Pružná i na klouby 3 Působí 24 hodin

Jen na lékařský předpis Bez preskripčního omezení

Zkrácená informace o léčivém přípravku KEPLAT 20 mg léčivá náplast.

Složení: Jedna léčivá náplast obsahuje ketoprofenum 20 mg. Terapeutické indikace: Symptomatická úleva od bolestí a zánětů souvisejících s akutními potížemi pohybového systému, jako je trauma, podvrtnutí a kontuze stejně jako bolesti svalů, ztuhlost, bolesti kloubů a bederní páteře. Dávkování a způsob podání: Dospělí: Použijte jednu náplast denně, pokud lékař neurčí jinak. Děti: Ve věku 12 až 18 let podle pokynů lékaře. Nepoužívejte u dětí do 12 let. Před aplikací náplasti očistěte a osušte postižené místo. Sejměte ochrannou vrstvu a adhezívní část aplikujte přímo na kůži. Náplast na postiženém místě je třeba denně měnit. Nepřekračujte 14denní léčbu. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku či na jiná nesteroidní antiflogistika (NSAID). Léčivá náplast se nesmí používat v následujících případech: známá alergická reakce, jako příznaky astmatu nebo alergické rýmy na ketoprofen, fenofibrát, tiaprofenovou kyselinu, acetylsalicylovou kyselinu nebo na jiná nesteroidní antirevmatika; anamnéza alergie na některou z pomocných látek přípravku; anamnéza jakékoli fotosenzitivní reakce; anamnéza kožní alergické reakce na ketoprofen, tiaprofenovou kyselinu, fenofibrát, krémy na opalování nebo parfémy; vystavení léčených míst slunečnímu záření (ani za polojasného či mírně podmračeného počasí) a ultrafialovému záření solária v průběhu léčby a dva týdny po jejím ukončení; pacienti, u nichž látky s podobným mechanismem účinku (např. kyselina acetylsalicylová nebo jiné NSAID) vyvolávají astmatické záchvaty, bronchospasmus nebo akutní rinitidu či vznik nosních polypů, kopřivku či angioedém; aktivní či suspektní gastrointestinální vřed či anamnéza gastrointestinálních vředů; gastrointestinální krvácení, jiné aktivní krvácení nebo poruchy krvácivosti; těžké srdeční selhávání; těžká porucha činnosti ledvin nebo jater; hemoragická diatéza a jiné poruchy srážlivosti krve nebo pacienti užívající přípravky snižující srážlivost krve; třetí trimestr těhotenství; děti do 12 let. Náplast není určena k aplikaci na otevřené rány či na kůži vykazující patologické změny, jako je ekzém, akné, dermatitida, zánět či infekce jakékoliv povahy, ani na sliznice tělních otvorů. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Po každé aplikaci přípravku je nutné důkladné umytí rukou. Při vzniku jakékoliv kožní reakce po aplikaci přípravku včetně reakce vzniklé po současném podání s přípravky obsahujícími oktokrylen je třeba léčbu ihned přerušit. Aby se zabránilo riziku fotosenzibilizace, je v průběhu léčby a 2 týdny po ní doporučeno chránit léčené oblasti oděvem. Zvláštní opatrnosti je zapotřebí u pacientů s Crohnovou chorobou nebo ulcerativní kolitidou, chronickou dyspepsií, s anamnézou bronchiálního astma. Ketoprofen je třeba používat s opatrností u pacientů trpících hematopoetickými poruchami, systémovým lupus erythematosus či kombinovanými poruchami pojivové tkáně. Déletrvající či opakované používání přípravku může vyvolat senzibilizaci. Pokud se vyskytne hypersenzitivní reakce, je třeba léčbu ukončit. Nepoužívejte okluzivní obvazy. Používání přípravku KEPLAT je třeba přerušit u žen, které mají problémy s plodností nebo jejichž plodnost je v současné době vyšetřována. Bezpečnost a účinnost kožního podání ketoprofenu u dětí nebyla stanovena. Viz úplná informace o přípravku. Těhotenství a kojení: Protože nebyla prokázána bezpečnost ketoprofenu u těhotných žen, je nutné zabránit podávání ketoprofenu ženám v prvním a druhém trimestru těhotenství. Pokud je ketoprofen používán ženou, která plánuje otěhotnět nebo v průběhu prvního či druhého trimestru těhotenství, měla by být léčba co možná nejkratší a s nejnižší možnou dávkou přípravku. Během třetího trimestru těhotenství je ketoprofen kontraindikován. O přestupu ketoprofenu do mateřského mléka není dostatek informací. Ketoprofen není doporučen kojícím matkám. Viz úplná informace o přípravku. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Přípravek má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, neboť u pacienta se mohou vyskytnout závratě či ospalost. Nežádoucí účinky: U topických přípravků s ketoprofenem: poruchy kůže a podkožní tkáně: zarudnutí, ekzém, svědění, pocit pálení. Viz úplná informace o přípravku. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, aby byl chráněn před světlem. Po každém vyjmutí léčivé náplasti z původního obalu pečlivě uzavřete otevřenou stranu sáčku, aby byly zbývající léčivé náplasti chráněny před světlem. Držitel rozhodnutí o registraci: HISAMITSU UK LIMITED, 5 Chancery Lane, Londýn, WC2A 1LG, Velká Británie. Datum první registrace/prodloužení registrace: 8.3.2006/21.4.2010. Datum poslední revize textu SmPC: 05/2015. Před použitím přípravku si, prosím, přečtěte Souhrn údajů o přípravku. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Další informace získáte na adrese: NORDIC Pharma, s.r.o., Nad Svahem 1766/6, 140 00 Praha 4 - Krč, tel.: +420 241 080 770, e-mail: info@nordicpharma.cz.

www.nordicpharma.cz

CONTENTS

OBSAH

O. Volný1,2, P. Cimﬂová1,3, C. D. d’Esterre4

Využití CT perfuze a multifázické CT angiografie v predikci rozvoje maligního mozkového edému u pacientů s akutním mozkovým infarktem

213

CT Perfusion and Multiphase CT Angiography in Malignant Brain Edema Prediction in Patients with Acute Ischemic Stroke

KAZUISTIKA | CASE REPORT J. Vanicek, M. Bulik

Uncommon Endovascular Technique in Cerebral Venous Sinus Thrombosis Using an Aspiration System – a Case Report

219

Neobvyklé endovaskulární řešení trombózy mozkových splavů použitím aspiračního systému – kazuistika R. Rosoľanka, K. Šimeková

Ramsay-Huntov syndróm – vzácna manifestácia pomerne častého ochorenia

222

Ramsay-Hunt Syndrome – a Rare Manifestation of Relatively Frequent Condition M. Žurková1, P. Otruba2, V. Loštáková1, Z. Tüdös3, V. Kolek1, E. Kriegová4

Neurosarkoidóza u muže středního věku – kazuistika

225

Neurosarcoidosis in a Middle-aged Man – a Case Report

DOPORUČENÉ POSTUPY | GUIDELINES D. Šaňák1, J. Neumann1, A. Tomek1, D. Školoudík1, O. Škoda1, R. Mikulík1, R. Herzig1, D. Václavík1, M. Bar1, M. Roček2, A. Krajina2, M. Köcher2, F. Charvát2, R. Pádr2, F. Cihlář2

Doporučení pro rekanalizační léčbu akutního mozkového infarktu – verze 2016

231

Guidelines for Recanalization Therapy of Acute Cerebral Infarction – Version 2016

WEBOVÉ OKÉNKO | NEUROLOGY ON THE WEB

235

OKÉNKO STATISTIKA | STATISTICIAN‘S WINDOW

236

RECENZE | REVIEWS

239

DOPISY REDAKCI | LETTERS TO EDITOR

242

HISTORIE NEUROLOGIE | HISTORY OF NEUROLOGY

244

Toto vydání České a slovenské neurologie a neurochirurgie vychází za laskavé podpory

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2)

129

30.

ČESKÝ A SLOVENSKÝ NEUROLOGICKÝ SJEZD Clarion Congress Hotel Praha 23.–26. 11. 2016

Pořádající společnosti: Česká neurologická společnost ČLS JEP Slovenská neurologická společnost SLS

www.csns2016.cz

Organizační sekretariát sjezdu: GUARANT International, spol. s r.o. Na Pankráci 17, 140 21 Praha 4 Tel.: 284 001 444 Fax: 284 001 448 E-mail: csns2016@guarant.cz

MINIMONOGRAPHY

MINIMONOGRAFIE

Gliomy limbického a paralimbického systému, technika a výsledky resekcí Gliomas of the Limbic and Paralimbic System, Technique and Results of Resections Souhrn Gliomy limbického a paralimbického systému představují anatomicky a tím pádem i operačními přístupy unikátní skupinu mozkových nádorů. Mikrochirurgie v kombinaci s moderními perioperačními postupy zvyšuje šance na radikální odstranění těchto gliomů. Z hlediska lokalizace je dělíme do tří základních skupin: 1. gliomy inzuly, 2. amygdalohippokampálního komplexu a 3. cingula. V minimonograﬁi se věnujeme anatomii i funkci limbického a paralimbického systému a v návaznosti na ni představujeme ucelený pohled na jednotlivé neurochirurgické přístupy k těmto oblastem. Maximální resekce za zachování funkční integrity mozku je předpokladem následné smysluplné onkologické léčby. Taktéž prezentujeme výsledky operací našeho pracoviště ve smyslu morbidity a radikality za posledních sedm let.

Abstract Limbic and paralimbic gliomas represent a unique group of brain tumors both from an anatomic and surgical point of view. Microsurgery, together with modern perioperative procedures, enables a wider extent of resection of these gliomas. Based on localization, we divide gliomas into three basic groups: 1. insular, 2. amygdalohippocampal complex and 3. cingulum gliomas. In our review, we describe the anatomy and function of the limbic and paralimbic system and in relation to that, we present a description of the speciﬁc neurosurgical approaches to these regions. Maximal resection with brain function preservation represents the basis for subsequent oncologic therapy. We also present the surgical results of our department in the last seven years with regard to morbidity and radicality.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conﬂicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

R. Bartoš1,2, V. Němcová2, T. Radovnický1, A. Sejkorová1,3, A. Malucelli1, M. Orlický1, F. Třebický4, M. Sameš1 1

Neurochirurgická klinika UJEP a Krajská zdravotní, a.s., Masarykova nemocnice v Ústí nad Labem, o.z. 2 Anatomický ústav, 1. LF UK v Praze 3 Department of Neurologic Surgery, Mayo Clinic, Rochester, USA 4 Ústav radiační onkologie, Nemocnice Na Bulovce, Praha

MUDr. Robert Bartoš, Ph.D. Neurochirurgická klinika UJEP a Krajská zdravotní a.s. Masarykova nemocnice v Ústí nad Labem, o.z. Sociální péče 12A 401 00 Ústí nad Labem e-mail: mnbartos@mnul.cz Přijato k recenzi: 17. 12. 2015 Přijato do tisku: 16. 2. 2016

Klíčová slova limbický systém – inzula – hippokampus – cingulum – gliom – resekce

Key words http://dx.doi.org/10.14735/amcsnn2016131

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 131– 147

limbic system – insula – hippocampus – cingulum – glioma – resection

131

GLIOMY LIMBICKÉHO A PARALIMBICKÉHO SYSTÉMU, TECHNIKA A VÝSLEDKY RESEKCÍ

Úvod Limbický a paralimbický systém je komplexní anatomicky i funkčně komplikovaná struktura (obr. 1a, b). Začíná pod rostrum corpus callosum jako drobný gyrus subcallosus a paraterminalis, pokračuje na mediální straně hemisféry jako gyrus cinguli, dále přecházející isthmem na spodní ploše temporálního laloku do gyrus parahippocampalis, jenž anteriorně končí jako piriformní kortex obsahující entorhinální oblast, gyrus ambiens a semilunaris, poté se stáčí mediálním směrem a tvoří unkus. Na vnitřní straně gyrus parahippocampalis je sulcus hippocampi, uvnitř něj nacházíme jemný gyrus dentatus s drobnými Retziovými gyry a dále mediálně od tela choroidea vlastní hippokampus vyklenující se do temporálního rohu postranní komory jako cornu Ammonis (CA). Mezi hippokampem a parahippokampálním gyrem se na jeho horní ploše nachází subiculum. Gyrus dentatus směřuje posteriorně a na jeho povrchu začíná ﬁmbria fornicis oddělující se od corpus callosum jako

crus fornicis, na stropu 3. komory se sdružuje s druhostranným fornixem do commissura fornicis pokračující kaudálně za přední comisurou jako collumnae fornicis směrem do corpora mamillaria. Na povrchu corporis callosi se nachází tenké indusium grisseum směřující z hippokampální formace do paraterminálního gyru. Mezi struktury limbického systému náleží amygdala, patřící mezi bazální ganglia, ležící těsně před koncem temporálního rohu postranní komory a nad ním. Pouze vstupní drahou amygdaly je laterální olfaktorní strie vycházející z olfaktorického bulbu. Amygdala sestává z celé řady podjader (centralis, medialis, lateralis, basalis a corticalis). V poslední době byla anatomická deﬁnice amygdaly rozšířena o výběžek směrem k hypothalamu („extended amygdala“). Hlavní spoje amygdaly probíhají ve stria terminalis, posteriorním systému obkružujícím thalamus a směřujícím do subkalózní oblasti, do septa a hypothalamu a v bidirekcionálním ventrálním amygdalofugálním systému směrem k diencefalu

Obr. 1a) Schéma limbického systému s jeho hlavními spoji. Fig. 1a) A scheme of the limbic system and the main clutch. Kresba MUDr. Alena Sejkorová.

132

a mozkovému kmeni. Fasciculus arcuatus spojuje amygdalu s neokortexem frontálního laloku a amygdaloinzulární fascikl (Klingler a Gloor 1960) s inzulou. Mezi paralimbické oblasti řadíme frontoorbitální kortex, temporální pól, inzulu a parahippokampální gyrus. Tento anatomický systém integruje emoce, účastní se na vytváření stopy krátkodobé i dlouhodobé paměti a podílí se na řízení somatovegetativních funkcí. Jedná se o komplexní systém s rozsáhlými asociačními spoji k neokortikálním strukturám a představuje zřejmě podklad vnímání naší integrity a existence lidské osobnosti. Oblastmi, které obvykle postihují mozkové gliomy, jsou inzula, temporální pól, frontoorbitální oblast, dále temporální mediobazální formace s hippokampem, parahippokampem, unkem a cingulární gyrus. Vzhledem k faktu, že temporální pól a frontorbitální oblast bývají gliomy postiženy nejčastěji ve sdružení s inzulární a temporální mediobazální oblastí, budeme se v našem sdělení věnovat následujícím třem oblastem. Inzula, poprvé popsaná Johannem Christianem Reilem v roce 1809 [1], je skrytá pod frontálním, parietálním, temporálním operkulem a větvením arteria cerebri media (MCA). Pro svoji obtížnou dostupnost je co do funkčního významu nejméně prozkoumaným mozkovým lalokem u člověka. Má tvar pyramidy s trojúhelníkovitou bazí a od operkul ji oddělují tři periinzulární sulky. V hloubce pod zadní částí sulcus periinsularis superior běží vlákna mířící z motorické kůry do zadního raménka capsula interna. Fasciculus uncinatus je pod přední částí sulcus periinsularis superior a inferior a pod limen insulae. Inzulární kůra je pomocí capsula extrema oddělena od claustra, které má ale jiný vývojový základ i funkci, hlouběji pak následují capsula externa a nucleus lentiformis. Limen insulae je předním dolním okrajem inzuly, která v tomto místě přechází dopředu do area perforata anterior a dolů na mediální plochu temporálního laloku. Centrální inzulární sulkus rozděluje inzulu na dvě základní části – přední, tvořenou třemi krátkými gyry (přední, střední a zadní) a varietními akcezorním a transverzálním gyrem zcela ventrálně; zadní část tvoří přední a zadní dlouhý gyrus. Inzula je arteriálně zásobena velkým množstvím krátkých inzulárních perforátorů z úseků M2 a někdy M1 a M3. Pro operaci je

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 131– 147

GLIOMY LIMBICKÉHO A PARALIMBICKÉHO SYSTÉMU, TECHNIKA A VÝSLEDKY RESEKCÍ

velice nebezpečný průběh dlouhých inzulárních perforátorů v zadní části inzuly, které mohou zásobovat až vnitřní kapsulu v oblasti corona radiata. Žilní krev je odváděna systémem hlubokých inzulárních žil probíhajících v periinzulárních sulcích [2,3]. Inzula je obousměrně propojena s orbitofrontální kůrou, přední cingulární kůrou, doplňkovou motorickou oblastí (SMA), primární i sekundární senzitivní kůrou, kůrou temporálního laloku, senzitivními jádry thalamu, amygdalou a globus pallidus. Přední agranulární inzula zpracovává chemosenzorické informace (čich a chuť), zatímco zadní granulární inzula je multimodální konvergentní zónou pro senzorické informace a zpracovává exteroceptivní informace (hmat, teplotu a bolest), interoceptivní informace (somatoviscerální senzitivita), sluchové a vestibulární informace. Inzula obsahuje v V. vrstvě velké vřetenovité von Economovy neurony (neurony typické pro člověka a lidoopy) podobně jako přední cingulární kůra. Chang et al analyzovali velké množství studií o inzule a podle výsledků fMR během různých úkolů inzulu rozdělili do tří částí: 1. přední horní zapojenou do okruhů pro cílevědomé poznávání (spolu s přední cingulární kůrou), myšlení a kontrolu vykonávání; 2. přední dolní spojenou s emocemi, chemosenzitivitou a autonomními funkcemi a 3. zadní spojenou s projevy vnímání bolesti, zpracováním senzorimotorických signálů a vnímáním řeči [4]. Konvergence multimodálních senzorických informací a schopnost hodnocení subjektivního stavu pravděpodobně vysvětluje zapojení inzuly do zpracovávání emocí. Je spojována se zkušeností a pozorováním, znechucením (jak chutí, tak zápachem), předjímáním obav, pocity zloby, pocity hněvu, viny a vnímáním morálních přestupků. Zpracovávání emocí je funkčně důležité pro detekci nejdůležitějších signálů a pro zaměření pozornosti na získání dalších informací, které se jich týkají. Nezbytná je i kognitivní kontrola přicházejících senzitivních a emočních signálů. Inzula se tedy velice dobře hodí jako rozhraní mezi fyziologickými pocity a systémy vyšší kognitivní činnosti. V tomto smyslu ji lze zařadit jako oblast zapojenou do celé řady kognitivních procesů. Přední inzula tvoří společně s přední cingulární kůrou, amygdalou a zadním thalamem nervový okruh vyhodnocující významnost stimulů (detekci priorit). Podle výběru z těch nejvýznamnějších vnitřních

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 131– 147

Obr. 1b) Schéma Papezova okruhu, popis v textu. Fig. 1b) A scheme of the Papez circuit, description in the text. Kresba MUDr. Alena Sejkorová. i zevních signálů se potom řídí naše chování (vykonání nebo zavržení) [5]. Během peroperačního monitorování hlubokými elektrodami u lidí s epilepsií bylo prokázáno, že stimulace kůry v zadní části inzuly vyvolává somatosenzitivní vjemy, v dorzální části zadní inzuly se projevuje jako bolestivý nebo tepelně zabarvený vjem a stimulace centra inzuly je vnímána jako viscerosenzitivní, případně chuťový vjem. Stimulace přední části inzuly nevyvolala žádnou reakci [5]. Při lézi inzulární kůry, nejčastěji způsobené cévní mozkovou příhodou, byly pozorovány poruchy autonomních funkcí, poruchy chuti a čichu, poruchy časového zpracování akustických signálů, poruchy somatosenzitivního a nociceptivního vnímání, multimodální neglect syndrom, změny v emočním prožívání a rozpoznávání znechucení, zvláštní nálady a poruchy volní aktivity (únava, hypoaktivita), bažení po rekreačních drogách [6]. Některé funkce vykazují asymetrickou lokalizaci. Léze pravé inzuly postihuje hlavně sympatikus a vyjadřování emocí a způsobuje neglect syndrom, útlum energie a volních aktivit. Naopak léze levé inzuly způsobuje spíše poruchy parasympatiku, časového zpracování řeči a jiné řečové vady. Poško-

zení přední inzuly bývá spojeno se sníženým vnímáním sama sebe s poruchami afektivní složky vnímání bolesti a s tím sdruženými poruchami nálady a úzkostí. Léze zadní inzuly se projeví spíše poruchou koordinace senzitivních složek bolesti, tedy skládání somatomotorických, vestibulárních a motorických signálů během vnitřní signalizace organizmu.

Technika operace Mikrochirurgická operační technika používá široký transsylvijský přístup s preparací větví ACM, devaskularizací nádoru koagulací a následným přestřižením krátkých inzulárních perforátorů, což také umožní další mobilizaci větví ACM a tím vytvoření „okének“, kterými nádor v inzule resekujeme (obr. 2). Přilehlé oblasti event. postižené nádorem (temporální, frontální a parietální operkulum, temporální pól, orbitofronální kortex) lze resekovat před resekcí vlastní inzuly, nicméně je výhodné operaci vždy započít preparací Sylvijské rýhy. Pro určení hloubky resekce v oblasti vlastní inzuly je vhodné ozřejmení odstupu laterálních lentikulostriatálních perforátorů (LLsP), stejně tak je důležité určení kraniokaudálního rozsahu resekce preparací periinzulárních sulků. Nutná je opatrnost při resekci v oblasti hor-

133

GLIOMY LIMBICKÉHO A PARALIMBICKÉHO SYSTÉMU, TECHNIKA A VÝSLEDKY RESEKCÍ

M2I

M2S

LLsP

Obr. 2. Inzulární gliomy. Fig. 2. Insular gliomas. Obr. 2a) Široká disekce Sylvijské rýhy s preparací větvení M2. Obr. 2b) Ozřejmení bifurkace aretria cerebri media a laterálních lentikulostriatických perforátorů – zde varietní odstup perforátoru z M2. Obr. 2c) Koagulace a přestřižení krátkých inzulárních perforátorů. Obr. 2d) Axiální T1W sken 36letého pacienta s původně opakovanými epileptickými záchvaty (operován 2009 a 2012), resekce 94 % původního objemu LGG, je bez záchvatů, během sledování po druhé operaci bez recidivy, proběhla onkologická léčba, pracuje jako stavbyvedoucí. Obr. 2e) Sagitální T1W sken 35leté pacientky původně s refrakterní epilepsií a doporučením radioterapie jiným pracovištěm (operována 2009), resekce 92 % původního objemu nádoru, během sledování asymptomatická progrese LGG v bazálních gangliích, onkologická léčba v roce 2012, regrese nádoru, nyní bez recidivy, pracuje jako zapisovatelka u soudu. M2 – inzulární segment arteria cerebri media, M2S – superiorní trunkus, M2I – inferiorní trunkus, M1 – sphenoidální segment arteria cerebri media, LLsP – šipkou označeny laterální lentikulostriatické perforátory, IP – šipkou označen krátký inzulární perforátor.

134

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 131– 147

GLIOMY LIMBICKÉHO A PARALIMBICKÉHO SYSTÉMU, TECHNIKA A VÝSLEDKY RESEKCÍ

III.

ACI PCom F

ACho T

III. BA PCom

SCA

ního periinzulárního sulku, což je jediná oblast, kde může dojít k přímému poškození pyramidové dráhy, kterou jinde kryje putamen [7–9]. Dle osobní komunikace s prof. Langem (Lang, Praha, 2011) je velice důvtipnou taktikou iniciální koagulace a přestřižení jednoho krátkého inzulárního perforátoru v největším předpokládaném průměru expanze s následným sledováním jeho průběhu do hloubi nádoru, což nám umožní určit hloubku bezpečné resekce. Hlavní „neznámou“ je možné zásobení vnitřní kapsuly dlouhými penetrujícími inzulárními perforátory z distálních úseků M2, ty jsou však velice obtížně odlišitelné od krátkých inzulárních perforátorů [3]. Profesor Tűre doporučuje v případě nejistoty použití dočasného klipu a monitorace MEP. Ostatně monitorace MEP během postupné opatrné resekce přizpůsobené event. kolísání jejich amplitudy je používána během celé operace [10–12]. Pro vyvarování se cévním komplikacím musí být operatér taktéž technicky připraven na možné vytržení drobné větévky z M2 a následné ošetření cévy 10/0 stehem (Tűre, osobní komunikace, Istanbul, 2010). Výhodou je laboratorní příprava jak na poli cévních mikrosutur, tak i preparace drah Klinglerovou technikou upevňující orientaci operatéra v operačním poli [13–15].

Temporální mediobazální oblast (temporální pól, amygdala, hippokampus, parahippokampus, unkus) Mediobazální temporální oblast sestává z části paralimbické (temporální pól a para-

c III. ACI P2 II. ACho

A1 M1

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 131– 147

VBR

Obr. 3. Přední transsylvijský přístup s anteromediální temporální lobektomií. Fig. 3. Frontal trans-sylvian access to the anteromedial temporal lobectomy procedure. Obr. 3a) Disekce Sylvijské rýhy a mobilizace uncu, arachnoidální disekce nervus oculomotorius. Obr. 3b) Resekce uncu a amygdalohippokampálního komplexu. Obr. 3c) Resekce komplexu k choroidální ﬁsuře. ACI – arteria carotis interna, III. – n. oculomotorius, PCom – arteria communicans posterior, ACho – arteria choroidea anterior, F, T – lobus frontalis, temporalis, BA – arteria basilaris, SCA – arteria cerebelli superior, P2 – ambientní segment arteria cerebri posterior , II. – n. opticus, A1 – horizontální segment arteria cerebri anterior, MK – mozkový kmen, VBR – vena basalis Rosenthali.

135

GLIOMY LIMBICKÉHO A PARALIMBICKÉHO SYSTÉMU, TECHNIKA A VÝSLEDKY RESEKCÍ

Obr. 4. Resekce LGG v oblasti uncu a přední části amygdalohippokampálního komplexu u 36letého pacienta, resekováno 78 % nádoru, reziduum v BG s regresí po onkologické léčbě. Fig. 4. LGG resection involving the uncus and the anterior section of the amygdalohippocampal complex in a 36-year-old patient, 78% of the tumour resected, BG residue with regression after cancer treatment. Obr. 4a) Axiální T2W sken. Obr. 4b) Koronární T1W sken. hippokampální gyrus) a části limbické (amygdala, piriformní kortex a hippokampální formace). Mediální hranici tvoří mezencefalon a systém cisteren (karotická, crurální a ambientní), laterální hranici tvoří rhinální a kolaterální sulkus. Horní hranici tvoří spodina temporálního rohu postranní komory a choroidální plexus. Zadní hranicí je isthmus cingula, přední část cuneu a okcipito-temporální gyry. Mediobazální temporální oblast se dělí na přední, střední a zadní část. Přední část zahrnuje temporální pól, unkus a hlavu hippokampu a parahippokampální gyrus do úrovně inferiorního choroidálního bodu. Střední část pokračuje do úrovně kolikulů mezencefala a posteriorní část se dělí na superiorní parahippokampocingulární část, směřující k isthmu, a inferiorní parahippokampolinguální, směřující k linguálnímu a fusiformnímu gyru (mediální a laterální okcipito-temporální gyrus). Mediobazální oblast je zásobena unkální arterií, přední choroidální arterií, hippokampálními perforátory z ambientního úseku arteria cerebri posteriori (PCA), laterální posteriorní choroidální arterií, paralimbická oblast je zásobena dominantně inferiorním trunkem arteria cerebri posterior větvícím se na anteriorní, mediální a posteriorní temporální

136

větve pro zadní a střední části a pro přední část polární a anteriorní temporální arterií z arteria cerebri media. Žilní krev z limbických struktur je odváděna venou basalis Rosenthali, z parahippokampálního gyru vena temporalis inferior. Dalšími velice důležitými strukturami této oblasti jsou mezencefalon s pyramidovou dráhou a kolikuly tekta, nervus trochlearis, oculomotorius a corpus geniculatum laterale [16]. Důležitými drahami probíhajícími na horním aspektu mediobazální oblasti jsou v posteroanteriorním pořadí optická radiace, okcipito-frontální traktus, dolní raménko fasciculus longitudinalis superior, optický traktus, commisura anterior a fasciculus uncinatus. Funkci hippokampu můžeme rozdělit do čtyř kategorií: 1. učení a paměť, 2. regulace emočního chování, 3. podílí se na určitých aspektech kontroly motoriky, 4. podílí se na regulaci hypothalamických funkcí. Co se týká paměti a učení, informace z rozsáhlých izokortikálních oblastí zejména z posteriorního parietálního asociačního kortexu

(area 7) a sousední temporální a okcipitální kůry (area 40, 39 a 22) konvergují cestou parahippokampálního gyru do entorhinální oblasti, jsou v hippokampu filtrovány a následně fixovány v neokortikálních asociačních oblastech, prefrontálně a retrospleniálně. Samotný mechanizmus této fixace je zatím neznámý. Lze spekulovat o trvalých změnách v bio chemické struktuře a neosynapsích neuronů. Každopádně navzdory své malé velikosti je entorhinální oblast hlavním vstupem hippokampu. Ve II. vrstvě periallokortexu lokalizované velké pyramidové buňky tvoří uzly mající dokonce morfologický korelát na povrchu – verrucae gyri hippocampi. Hippokampus je zapojen do všech aspektů deklarativní paměti: sémantické paměti, tzn. paměti zahrnující fakta a pojmy, epizodické paměti, tzn. paměti, která umožňuje vědomé vybavení si událostí a vztahů mezi nimi, a prostorové paměti přikládající k předchozím rozměr prostoru. Hippokampální alokortex, byť složený ze tří vrstev, má významnou plasticitu, neurony mají schopnost dlouhodobé potenciace a dokonce zde byla prokázána možnost vzniku nových neuronů. Během tvorby paměťové stopy můžeme rozlišit dvě základní intrahippokampální

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 131– 147

GLIOMY LIMBICKÉHO A PARALIMBICKÉHO SYSTÉMU, TECHNIKA A VÝSLEDKY RESEKCÍ

M2 M2 dPIS M2

F b

Tent MK

trasy – polysynaptickou a přímou cestu. Začátkem polysynaptické cesty je II. vrstva entorhinální oblasti, odtud axony tzv. perforující cestou prorážejí subiculum a vestiginální hippokampální sulkus a končí ve stratum moleculare gyrus dentatus. Jedná se o glutaminergní vlákna, která gyrus dentatus excitují. Axony granulárních buněk gyrus dentatus, tzv. mechová vlákna, jsou taktéž glutaminergní, mají velký obsah Zn a stimulují hippokampální oblast CA4 a CA3. Axony neuronů těchto oblastí nejprve vysílají tzv. Schafferovy kolaterály do CA1 a dále přecházejí tamtéž přes CA2 pole, jehož funkce navzdory poměrně bohaté vaskularizaci a zřetelné buněčnosti je u člověka zatím nejasná. Dle klasického popisu Ramona y Cajala byla právě oblast CA1 hlavním hippokampálním výstupem cestou fimbrie. Nyní se zdá, že hlavním výstupem hippokampální formace je subiculum. Má se za to, že dalším funkčně prostorovým uspořádáním je tzv. koronární lamelární uspořádání hippokampální formace, každá lamela složená z entorhinální kůry, gyrus dentatus, CA3 a CA1 je samostatnou funkční jednotkou. Jak jsme již uvedli, hlavním výstupem polysynaptické cesty hippokampální formace je fimbrie fornixu pokračující do postkomisurálního fornixu a dále, buď cestou přímou do předního thalamického jádra, či odbočkou mamillothalamického traktu tamtéž, s možným zapojením též interlaminárních thalamických jader a hypothalamu. Z thalamu se spoje projikují do již uvedených cingulárních (oblast 23, 24) a retrospleniálních oblastí (oblast 29, 30). Polysynaptická cesta slouží prostorové a epizodické paměti, je často nazývána Papezovým mediálním limbických systémem (Papez 1937) či Delayovým-Brionovým systémem (Delay-Brion 1969) (obr. 1b). Obr. 5. Přímý transsylvijský přístup přes sulcus periinsularis inferior. Fig. 5. Direct trans-sylvian access via sulcus periinsularis inferior. Obr. 5a) Disekce Sylvijské rýhy. Obr. 5b) Průnik přes dolní periinzulární sulkus k meziotemporální oblasti. Obr. 5c) Koronární T1W sken pacientky po radikální resekci recidivy GBM původně operované ze zadního přístupu. F, T – temporální a frontální operkulum, M2 – inzulární větve MCA, dPiS – dolní periinzulární sulkus, Tent – tentorium, P2 – ambientní segment PCA, MK – mesencefalon, šipka – trajektorie transsylvijského přístupu.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 131– 147

137

GLIOMY LIMBICKÉHO A PARALIMBICKÉHO SYSTÉMU, TECHNIKA A VÝSLEDKY RESEKCÍ

SSV T ACI

Naopak fylogeneticky pozdější a vyvinutá u člověka přímá cesta je zapojena do sémantické paměti. Aferentní oblastí přímé cesty je dolní temporální asociační kůra (areae 20, 37) vstupující do entorhinální oblasti perirhinálním kortexem (areae 35, 36), perirhinální kortex navíc rozpoznává již dříve obdržené stimuly. Tato cesta tedy směřuje z III. vrstvy entorhinální oblasti k neuronům v CA1 bez zapojení interneuronů. Výstupem přímé cesty jsou inferiorní temporální asociační kortex, temporální pól a prefrontální kortex. Můžeme uvést, že pravý hippokampus je zapojen více do prostorové paměti, zatímco levý více do epizodické paměti. Obecně je pravý hippokampus větší než levý a taktéž je kupodivu větší u žen než u mužů. Role hippokampu na emočním chování je, oproti původnímu Papezovu předpokladu, minoritní, polysynaptická cesta se snad zapojuje prostřednictvím předního cingula do emoční reakce na bolest. Cestou ventrální striatální kličky je hippokampus zapojen do motorické odpovědi na emoce a je možné, že má svou úlohu i v mechanizmu drogové addikce. Dále může hippokampus projekcí do paraventrikulárního hypothalamického jádra inhibovat sekreci ACTH hypofýzou. Role amygdaly ve tvorbě paměťové stopy je, byť ventrální amygdalofugální trakt dosahuje dorzomediálního thalamu, na rozdíl od známé emoční funkce „receptoru strachu“, kontroverzní. V úvodu popsané spoje amygdaly vedou ke generování endokrinních, autonomních a somatomotorických aspektů emočních stavů. Amygdala je taktéž důležitá v motivaci a sebekontrole. Oboustranná Obr. 6. Transkortikální transtemporální přístup (vč. temporální resekce nádoru). Fig. 6. Transcortical transtemporal access (including temporal resection of the tumour). Obr. 6a) Anaplastický astrocytom inﬁltrující temporální neokortex a mediotemporální struktury vpravo u 44letého pacienta, stav po předchozí radioterapii pro LGG. Obr. 6b) Temporální resekce se zachováním povrchové Sylvijské žíly s drenáží do sinus sphenoparietalis. Obr. 6c) Axiální T2W sken s resekcí 87 % tumoru, následovala chemoterapie při překročení radiačního limitu pro opakování radioterapie, pacient je bez záchvatů, operace 2013. F, T – lobus frontalis, temporalis, SSV– povrchová Sylvisjká žíla, ACI – arteria carotis interna.

138

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 131– 147

GLIOMY LIMBICKÉHO A PARALIMBICKÉHO SYSTÉMU, TECHNIKA A VÝSLEDKY RESEKCÍ

b CA

ChF ChP

Obr. 7. Transchoroidální preparace hippokampu. Fig. 7. Transchoroidal preparation of the hippocampus. Obr. 7a) Ostrá preparace choroidální ﬁsury. Obr. 7b) Detail. CA – Cornu Ammonis, ChF – choroidální ﬁsura s hippokampálními perforátory a AchoA, ChP – plexus. léze amygdaly vede k disrupci sociálního a emočního chování (Klüverův-Bucyho syndrom 1937) [17,18].

Technika operací V našem sdělení uvádíme pouze selektivní přístupy k meziotemporální oblastii. Snažíme se vyhnout neokortex destruujícím transkortikálním přístupům, o kterých se zde nezmiňujeme. Standardním předním přístupem k mediobazální temporální oblasti je přední transsylvijský přístup s anteromediální temporální lobektomií (obr. 3, 4) [19,20]. Technicky náročnější je Yaşargilův přímý transsylvijský přístup přes sulcus periinsularis inferior (obr. 5) [21]. Technicky nejjednodušší je transkortikální přístup [22,23], nicméně cenou za jednoduchost je destrukce neokortikálních struktur a drah temporálního kmene, což zejména v dominantní hemisféře může činit problém (obr. 6). Nejselektivnější, avšak obtížnou technikou preparace horního aspektu hippokampu do ambientní cisterny je transchoroidální přístup (obr. 7). Jednodušší je subpiální resekce hippokampu či resekce odspodu od tentoriální incizury. Z předních přístupů je někdy obtížné dosáhnout na zadní část středního hippokampu a zcela nemožné je dosažení zadní části mediobazální oblasti, zejména jejího superiorního aspektu směrem k isthmu či do atria postranní komory. To je dáno značnou

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 131– 147

délkou mediobazálního temporálního komplexu a jeho zakřivením okolo mozkového kmene. Zadní přístupy zahrnují subokcipitální přístup (obr. 8) [24] – ten ovšem za cenu značné trakce okcipitálního laloku s možností léze inferiorní cerebrální či Labbého žíly s tragickými následky hemoragické infarzace. Další možností je i zadní interhemisférický přístup (obr. 9), ovšem s nutností retrakce mediálního aspektu okcipitálního laloku, tedy s rizikem léze zrakového kortexu (Brodmannovy arey 17–19) [25,26]. Zde je tedy nejprve nutná šetrná mobilizace okcipitálního laloku a derivace likvoru z perikalózní, kvadrigeminální a zadní části ambientní cisterny, mobilizace P2–3 úseku PCA a až následné naložení retraktoru, do zadní části mediobazálního komplexu vstupujeme isthmem a přední částí linguálního gyru. V poslední době je předními neurochirurgy (U. Tűre, H. Bertalanﬀ y, E. de Oliviera) [16,27] propagován inferiorní supracerebellární transtentoriální přístup (obr. 10, 11), který v sobě nese vtip proniknutí do dané oblasti bez nutnosti atakování či trakce neokortikálních struktur, k mediobazální oblasti se dostáváme mobilizací horní plochy mozečkové hemisféry, vč. přemosťujících žil do tentoria a následně transcidujeme tentorium až do tentoriální incizury, nutná je ovšem i zde primárně subarachnoidální disekce cisteren (kvadrigeminální, ambientní) s ozřejmením

nervus trochlearis a arteria cerebri posterior. Výhodou tohoto přístupu je, že po dosažení temporálního rohu postranní komory operatér dosahuje v kraniokaudálním směru radikální resekce a taktéž je možná časná subpiální koagulace hippokampálních perforátorů. Z tohoto přístupu dosáhnout až Sylvijské rýhy [28] a resekovat i temporální pól [16] (obr. 11). Cingulum (cingulární kůra) rozsahem odpovídá gyrus cinguli mezi sulcus corporis callosi a sulcus cinguli. Dorzálně od gyrus cinguli, paralelně s ním běží sulcus paracingularis ohraničující areu 32. Cingulární kůra se dělí na čtyři základní části: 1. Přední agranulární kortex (ACC) s výraznou vrstvou V. – část area 24 před a nad genu corporis callosi, area 25 (area subgenualis pod genu corpus callosum) a area 33 (úzký pruh kůry těsně obkružující rostrum a genu corpus callosum). Area 24 se rozděluje ventrodorzálně na area 24a (při area 33), 24b – povrch gyrus cinguli a 24c (dolní svah sulcus cinguli). Area 24 u člověka a lidoopů obsahuje v páté vrstvě kromě pyramidových neuronů i unikátní vřetenovité bipolární neurony. Tyto neurony mají dlouhý, bohatě se větvící axon a jsou součástí nervových okruhů zapojených při činnostech spojených se zaměřenou pozorností a s vyjadřováním emocí. Area 32 obkružuje zepředu areu 24,

139

GLIOMY LIMBICKÉHO A PARALIMBICKÉHO SYSTÉMU, TECHNIKA A VÝSLEDKY RESEKCÍ

Tent

hip

tvoří přechod mezi cingulární a frontální kůrou a vyznačuje se velkými pyramidovými neurony ve vrstvě III. 2. Střední dysgranulární přechodný kortex (MCC) (těsně nad corpus callosum zadní část area 24 a 32, area 23 a dorzálněji area 31). Dělí na přední střední cingulární kůru (aMCC) a zadní střední cingulární kůru (pMCC). 3. Zadní granulární kortex (PCC) (area 23 a dorzálně od ní area 31) nad spleniem corpus callosum (ventrální PCC) a a za ním (dorzální PCC). 4. Retrospleniální granulární kůru (RSC) (area 29). Hlavním zdrojem topograﬁcky uspořádaných aferentní spojů do gyrus cinguli jsou přední jádra thalamu, která jsou součástí Papezova okruhu. Další spoje přicházejí z oblasti septa. Významné jsou bilaterální spoje s prefrontální, parietální a temporální kůrou. Většina spojů z amygdaly míří do ACC, zatímco bohaté aferenty z dolních částí parietálního laloku směřují do MCC, PCC a RSC [30]. Eferenty z gyrus cinguli míří prostřednictvím cingula do gyrus parahippocampalis, dále do premotorické kůry, striata, mozečku, thalamu, amygdaly, hippokampální formace, kmene, ale i přímo do míchy (z MCC). Na cingulum je nutné pohlížet jako funkčně nehomogenní systém [18,29]. Aktivita přední cingulární kůry je spojena s rozhodováním, empatickými reakcemi a se sociálními interakcemi. ACC reguluje autonomní funkce přímou projekcí do kmene (ncl. tr. solitarii a ncl. dorsalis n. vagi) a přijímá vlákna z amygdaly. Její aktivace je spojena s projevy emocí – spokojeností, agitovaností a podmíněnými reakcemi. Reguluje autonomní a endokrinní funkce a je zapojena v emočním učení, vokalizaci vnitřních stavů, v motivaci a přisuzování emoční hodnoty vnitřním i vnějším stimulům. Dorzální část

Obr. 8. Subokcipitální přístup. Fig. 8. Suboccipital approach. Obr. 8a) Mobilizace okcipitálního laloku a identifikace tentoriální incizury. Obr. 8b) Identifikace hippokampu. Obr. 8c) Sagitální T1W sken pacientky s GBM infiltrujícím v celé délce temporální a mediotemporální oblast – po jeho radikální resekci. Tent – tentorium, hip – hippokampus.

140

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 131– 147

GLIOMY LIMBICKÉHO A PARALIMBICKÉHO SYSTÉMU, TECHNIKA A VÝSLEDKY RESEKCÍ

area 24c umístěná na dolním svahu sulcus cinguli projikuje do motorického jádra nervus facialis a nazývá se rostrální cingulární motorická (premotorická) kůra. V gyrus cinguli jsou popsány tři somatotopicky uspořádané motorické oblasti: rostrální přední a rostrální zadní v přední MCC (area M3) a kaudální na hranici MCC a PCC (area M4). Jsou propojeny s motorickou kůrou i míchou a představují jednu z nejdůležitějších částí limbického systému pro řízení motoriky. Subgenuální kůra zpracovává negativní emoce a je velmi náchylná k vzniku deprese (při depresi dochází k úbytku glie a změnám aktivity). Má mnohem více receptorů pro GABA, benzodiazepiny, noradrenalin (alfa 1) a serotonin (1A) než pregenuální část ACC [31]. Naopak MCC přijímá vlákna z parietální kůry a projikuje přímo do míchy. Jak ze studií drah u opic, tak z funkčních zobrazovacích metod u člověka bylo zjištěno, že přední MCC slouží jak ke zpracování bolestivých signálů, tak k motorickým funkcím. Zobrazovací studie ukázaly, že MCC je jednou z nejčastěji aktivovaných oblastí při akutní bolesti a stresu. Reorganizuje motorickou odpověď a chování tak, aby v budoucnu nedocházelo k bolestivé stimulaci. Aktivuje se však i při bezbolestném plnění myšlenkových a motorických úkolů. Má se za to, že je důležitá pro předvídání škodlivých následků a vyhýbání se jim, což je součástí rozhodování na základě odměny či trestu. Chronicky přicházející bolestivé impulzy mohou MCC dezorganizovat. PCC je jednou z nejaktivnějších částí sítě „Default Mode Network; DMN“, jejíž aktivita je největší v klidu a při aktivní činnosti klesá. Je to paralimbická kůra, kde typický šestivrstevný izokortex přechází do třívrstevného allokortexu. Dělí se na dorzální PCC (area d23, přední area 31) nad spleniem corpus callosum a ventrální PCC za spleniem

Obr. 9. Zadní interhemisferický přístup. Fig. 9. Posterior interhemispheric approach. Obr. 9a) Interhemisferický přístup do paraspleniální oblasti, patrný temporální roh postranní komory (TH) resp. dutiny po předním přístupu. Obr. 9b) U pacientky s GBM došlo k progresi tumoru v paraspleniální oblasti, T2W sken ukazující propojení obou dutin po operaci recidivy. Obr. 9c) Sagitální T1W sken, šipka označuje paraspleniální oblast.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 131– 147

141

GLIOMY LIMBICKÉHO A PARALIMBICKÉHO SYSTÉMU, TECHNIKA A VÝSLEDKY RESEKCÍ

(area v23, zadní area 31). Je zapojena do kognitivní činnosti. Ventrální PCC je aktivní hlavně v síti DMN, ve vybavování vzpomínek a v plánování. Dorzální PCC je bohatě propojena se subgenuální kůrou, kontroluje šířku zaměření pozornosti a integruje emoce a vzpomínky [32]. Retrospleniální granulární kůra RCS je u člověka tenký proužek kůry za splenium corporis callosi, tzv. isthmus cinguli. Area 23 ji odděluje od precuneu. Má oboustranné spoje s hippokampální formací, předními jádry thalamu, dorzolaterální prefrontální kůrou a kůrou parietálního a okcipitálního laloku. Je důležitá pro pracovní paměť, vybavování si smyšlených i reálných zážitků a pro prostorovou orientaci. Cingulum je zásobeno poměrně variabilním větvením přední mozkové tepny (ACA) a zadní perikalózní arterie ze zadní mozkové tepny (PCA-P3).

Tent

MTA

Technika operace

mes

K resekci cingula přistupujeme nejčastěji interhemisferickým přístupem, v případě infiltrace horního frontálního gyru i transkortikálně, nicméně disekce interhemisferální rýhy s šetrnou mobilizací přemosťujících žil a preparací perikalózní a cingulárních arterií je nutností, pokud je infiltrováno i corpus callosum, pokračujeme s resekcí až do postranních mozkových komor (obr. 12).

Materiál a metodika

c MCA

V letech 2009–9/2015 jsme provedli 52 resekcí gliálních nádorů v oblasti limbického systému u 47 pacientů (pětkrát recidiva). Jednalo se o 24 inzulárních (resp. inzulooperkulárních nádorů), 22 meziotemporálních nádorů s event. inﬁltrací temporálního laloku a šest gliomů postihujících cinguObr. 10. Paramediální supracerebellární transtentoriální přístup. Fig. 10. Paramedian supracerebellar transtentorial access. Obr. 10a) Transcize tentoria. Obr. 10b) Resekce zadní části parahippokampálního gyru po preparaci cisteren tentoriální inzury. Obr. 10c) Průnik anteriorně až k arteria cerebri media. Tent – tentorium, MTA – mediotemporální oblast – gyrus lingualis a parahippokampalis, mes – mesencefalon, IV – n. trochlearis, MCA – arteria cerebri media.

142

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 131– 147

GLIOMY LIMBICKÉHO A PARALIMBICKÉHO SYSTÉMU, TECHNIKA A VÝSLEDKY RESEKCÍ

lum. Zastoupení mužů a žen bylo obdobné (23 mužů, 24 žen). Průměrný věk pacientů byl 50 let (v rozmezí 20–73), pacienti s inzulárními nádory byli mírně mladší (průměrně 47 let, oproti průměrnému věku meziotemporálních a cingulárních nádorů 53 let). Operace byly vedeny snahou o maximální radikalitu, integrita motorické dráhy byla během 20 operací (83 %) inzulárních tumorů monitorována pomocí MEP, MEP jsme prováděli během osmi operací meziotemporálních nádorů (36 %), u tří operací cingulárních nádorů bylo prováděno mapování primární motorické kůry pomocí ECS, u jednoho pacienta byla kortikální stimulace prováděna během „awake fáze“ operace. Všechny operace inzulárních nádorů byly prováděny primárně transsylvijsky, v případě meziotemporálních nádorů jsme čtyřikrát zvolili transtentoriální přístup, jedenkrát subokcipitální, dvakrát zadní interhemisférický přístup, 10krát transsylvijský (jedenkrát přímý transsylvijský přístup) a čtyřikrát transkortikální přístup. Všechny operace cingulárních nádorů jsme provedli interhemisférickým přístupem, u tří pacientů s resekcí inﬁltrované části horního frontálního gyru.

Výsledky Histologické zastoupení nádorů U inzulárních nádorů prokázalo následné histopatologické vyšetření v 11 případech LGG, u tří pacientů anaplastický astrocytom a u devíti GBM, v jednom případě byla diagnóza nejednoznačná – lymfoidní angiektazie/kavernom. U mladé pacientky reoperované po jednom roce pro recidivu gliomu došlo k malignizaci nádoru z LGG na anaplastický astrocytom. c

Obr. 11. Výsledek resekce anaplastického astrocytomu celé délky mediobazálního temporálního komplexu transtentoriálním s doplněným minimálně invazivním subokcipitálním přístupem v jedné době u 64letého pacienta. Fig. 11. Result of a resection of an anaplastic astrocytoma affecting the entire length of the mediobasal temporal complex using transtentorial approach together with a minimally invasive suboccipital approach in a 64-year-old patient. Obr. 11a) Axiální T2W sken. Obr. 11b) Sagitální T1W sken, šipka označuje trajektorii průniku přes tentorium. Obr. 11c) Koronární T1W sken ukazuje šíři resekce v úrovni linguálního gyru.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 131– 147

143

GLIOMY LIMBICKÉHO A PARALIMBICKÉHO SYSTÉMU, TECHNIKA A VÝSLEDKY RESEKCÍ

TSV

ACA

Obr. 12. Resekce LGG cingula, corpus callosum a horního frontálního gyru. Fig. 12. Resection of LGG of the cingulate, corpus callosum and the upper frontal gyrus. Obr. 12a) Interhemisferický a transkortikální (transtumorozní) přístup do postranní komory. Obr. 12b) Sagitální T2W sken LGG u 45leté pacientky, operace v roce 2010, resekováno 92 % tumoru. Obr. 12c) Koronární T1W sken po oboustranné resekci cingula, doposud bez recidivy, dva roky po operaci nadále pracovala jako účetní, absolvovala onkologickou léčbu, nyní je v důchodu, pomáhá pečovat o vnoučata, sportuje. ACA – callosální segment arteria cerebri anterior, TSV – vena thalamostriata.

V meziotemporální oblasti převažovaly malignější nádory: dvakrát anaplastický oligodendrogliom, šestkrát anaplastický astrocytom, osmkrát GBM a pouze v šesti případech LGG. U reoperované pacientky došlo taktéž k upgrade nádoru z anaplastického astrocytomu na GBM. V cingulární oblasti jsme čtyřikrát resekovali GBM a dvakrát LGG. Zde je zajímavostí dvoudobá resekce oboustranného cingulárního LGG u 48leté pacientky v roce 2009,

144

po operaci dále pracovala jako účetní, nyní je v důchodu, lyžuje a věnuje se vnoučatům (obr. 8).

Klinické výsledky operací Velice závažnou komplikaci jsme pozorovali ve dvou případech (3,85 %). V prvním případě meziotemporální a temporální resekce u 59leté pacientky s progredujícím infiltrativním nízkostupňovým gliomem operkulární, inzulární a tempo-

rální oblasti, vč. postižení bazálních ganglií a vnitřní capsuly, kdy po nekomplikované resekci (dokumentované integritou MEP) došlo v časném pooperačním období k obliteraci laterálních lentikulostriatálních perforátorů (LLSP) a k následnému prokrvácení rezidua nádoru v pro hybnost vitálně důležitých strukturách. V druhém případě 70leté pacientky s glioblastomem v inzulární oblasti došlo po nekomplikované parciální resekci k prokrvácení rezidua s následnou těžkou poruchou hybnosti levostranných končetin. Již na předoperační MR bylo patrno prorůstání nádoru do pyramidové dráhy. Tyto dvě pacientky nezahrnujeme do následujícího volumetrického hodnocení, MR nebyla po operaci prováděna. Mezi další komplikace patří ischemie v povodí PCA u 54leté pacientky po radikální resekci LGG posteriorní části meziotemporální a paraspleniální oblasti zadním interhemisférickým přístupem, klinickým deficitem je levostranná temporální hemianopsie. U jednoho pacienta po operaci GBM v inzulární oblasti došlo po 10 dnech po nekomplikované monitorované resekci tumoru k rozvoji těžké fatické poruchy a středně těžké, ale upravivší se hemiparézy, které byly dány zřejmě iktem z uzávěru parietální větve M2, jejíž stěna byla peroperačně výrazně adherentní a patrně i inﬁltrována tumorem, reziduum středně těžké fatické poruchy a lehká hemiparéza perzistovaly. Míra všech nereverzibilních neurologických komplikací našich operací byla tedy 4/0,52 = 7,7 %. U dalšího pa cienta s GBM meziotemporální oblasti vznikl hyporesorbční hydrocefalus, byl mu následně zaveden VP shunt.

Radikalita operací hodnocená manuální počítačovou volumetrií U gliomů lokalizovaných převážně v inzulární oblasti jsme dosáhli průměrné 82% redukce objemu nádoru (43–100 %). U osmi pacientů s GBM byla průměrná radikalita resekcí 93 % (86–100 %). Objem nádorů před resekcí byl v rozmezí 1,12–142,1 cm3 (průměr 44,25 cm3), po resekci v rozmezí 0,00–62,19 cm3 (průměr 8,45 cm3). U gliomů lokalizovaných v meziotemporální oblasti jsme dosáhli průměrné 93% redukce objemu nádoru (67–100 %). U osmi pacientů s GBM byla průměrná radikalita resekcí 96 % (83–100 %). V této skupině jsme

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 131– 147

GLIOMY LIMBICKÉHO A PARALIMBICKÉHO SYSTÉMU, TECHNIKA A VÝSLEDKY RESEKCÍ

do tohoto průměrného hodnocení nezařadili 22letou pacientku s radikálně inoperabilní recidivou LGG inﬁltrující bazální ganglia a frontální operkulum, celá meziotemporální oblast byla nekomplikovaně resekována (24 % celého objemu nádoru) za účelem získání histologie, dekomprese kmene a zmírnění epileptických projevů onemocnění. Objem všech nádorů před resekcí byl v rozmezí 3,16–123,38 cm3 (průměr 39,19 cm3), po resekci v rozmezí 0,00–51,83 cm3 (průměr 4,94 cm3). U gliomů lokalizovaných v cingulární oblasti jsme dosáhli průměrné 80% redukce objemu nádoru (54–100 %). U čtyř pacientů s GBM byla průměrná radikalita resekcí 78 % (54–100 %). Objem nádorů před resekcí byl v rozmezí 12,98–88,95 cm3 (průměr 35,82 cm 3), po resekci v rozmezí 0,00–19,41 cm3 (průměr 6,99 cm3).

Závěr Dle našeho názoru je snaha o radikalitu resekcí gliomů v této technicky náročné oblasti indikována. Nutností je však dokonalá znalost anatomie limbického systému spojená s laboratorní přípravou umocňující prostorovou představivost operatéra. Neurochirurg musí mít schopnost preparace arachnoidálních cisteren a manipulace s cévními kmeny i perforátory. Monitorace motorických evokovaných potenciálů má z naší zkušenosti přednost před awake monitorací pacienta. Operatér by měl mít k dispozici armamentarium uvedených operačních přístupů a u každého daného pacienta výhodnost jednotlivých přístupů zvažovat, event. jednotlivé přístupy i kombinovat. Nutné je současné zodpovědné zvážení případného rizika snahy o radikální resekci během výkonu a maximální snaha o zachování výborného funkčního stavu pacienta pro následnou onkologickou léčbu. Radikalita resekce gliomu dominantně v temporální mediobazální oblasti je dána zejména případnou inﬁltrací okolních struktur (centrální struktury, řečové oblasti dominantní hemisféry), jinak se však jedná o anatomicky jasně deﬁnovanou oblast [20,21]. Resekci elokventních struktur se lze vyhnout selektivním přístupem bez poškození neokortexu transtentoriální cestou [16,27]. Nezodpovězenou otázkou je indikace resekce meziotemporálních struktur u pacienta s chirurgicky jinak neřešitelným gliomem, dle naší zkušenosti je tato operace za-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 131– 147

tížena vysokým rizikem (50 %) prokrvácení rezidua tumoru. V případě inzulárních nádorů je problémem dosažení smysluplné radikality ve smyslu odhadu mediální hranice nádoru směrem k LLsP, a tedy k bazálním gangliím. Podstatné je předoperační rozpoznání (na T2 MR, MRA), zda se tyto perforátory nacházejí na mediální hranici nádoru či jím procházejí – což je ovšem méně časté [33,34]. Určení mediální hranice může napomoci peroperační použití navigace, ultrazvukového zobrazení, event. MR. Awake monitorace řečových funkcí během resekce postižených operkul v našem souboru prováděna nebyla, komplikaci ve smyslu fatické poruchy jsme nezaznamenali. Pokud bychom měli k awake monitoraci přistoupit, bylo by zřejmě nutné – pro velkou technickou a časovou náročnost – operaci rozdělit do dvou fází. V některých publikacích je zpochybňována, vzhledem k vysoké morbiditě a mortalitě, smysluplnost resekce glioblastomu v inzulární oblasti [11]. Z naší zkušenosti můžeme však tvrdit, že pokud se nejedná o tumor do elokventních struktur vysloveně inﬁltrativní, lze operaci s přijatelným rizikem provést. Naopak shoda panuje o indikaci operace inzulární neenhancující léze, v mnoha sériích [35] je mezi těmito nádory vysoké zastoupení anaplastického astrocytomu či LGG s vyšší proliferační aktivitou, u které je následně indikována radio-chemoterapie. Zde by „wait and see“ taktika mohla pacienta poškodit oddálením onkologické léčby. V naší sérii 12 pacientů jsme zastihli dva anaplastické astrocytomy a čtyři LGG s vyšší proliferační aktivitou, kteří byli po operaci indikováni k časné onkologické léčbě. Dva pacienti po opakované resekci a jeden v průběhu sledování dospěli k onkologické léčbě následně a pouze u tří pacientů nebyla zatím radio-chemoterapie v průběhu nemoci aplikována. Riziko resekce tumoru v cingulární oblasti spočívá zejména v potenciální lézi SMA. Naopak poškození primární motorické kůry a proximální části pyramidové dráhy se lze vyhnout kortikální a subkortikální stimulací. Nutností je opět pečlivá disekce komplexu ACA.

Literatura 1. Reil J. Die sylvische Grube. Arch Physiol (Hal le) 1809;9:195–208. 2. Türe U, Yaşargil MG, Al-Mefty O, et al. Topographic anatomy of the insular region. J Neurosurg 1999;90(4):720–33.

3. Tűre U, Yaşargil MG, Al-Mefty O, et al. Arteries of the insula. J Neurosurg 2000;92(4):676–87. 4. Chang LJ, Yarkoni T, Khaw MW, et al. Decoding the role of the insula in human cognition: functional parcellation and large-scale reverse inference. Cereb Cortex 2013;23(3):739–49. doi: 10.1093/cercor/bhs065. 5. Stephani C, Fernandez-Baca Vaca G, Maciunas R, et al. Functional neuroanatomy of the insular lobe. Brain Struct Funct 2011;216(2):137– 49. doi: 10.1007/ s00429-010-0296-3. 6. Ibañez A, Gleichger rcht E, Manes F. Clinical effects of insular damage in humans. Brain Struct Funct 2010;214(5–6):397–410. doi: 10.1007/s00429-010-0256-y. 7. Yaşargil MG. Microneurosurgery. Vol. 4. New York, Thieme Medical 1996. 8. Lang FF, Olansen NE, DeMonte F, et al. Surgical resection of intrinsic insular tumors: complication avoidance. J Neurosurg 2001;95(4):638–50. 9. Hentschel SJ, Lang FF. Surgical resection of intrinsic insular tumors. Neurosurgery 2005;57(Suppl 1):176–83. 10. Neuloh G, Pechstein U, Schramm J. Motor tract monitoring during insular glioma surgery. J Neurosurg 2007;106(4):582–92. 11. Simon M, Neuloh G, von Lehe M, et al. Insular gliomas: the case for surgical management. J Neurosurg 2009;110(4):685– 95. doi: 10.3171/ 2008.7.JNS17 639. 12. Bartoš R, Sameš M, Zolal A, et al. Resekce insulárních gliomů – volumetrické hodnocení radikality. Cesk Slov Neurol N 2009;72/105(6):534–41. 13. Fernandez-Miranda JC, Rhoton AL, Álvarez-Linera J, et al. Three-dimensional microsurgical and tractographic anatomy of the white matter of the human brain. Neurosurgery 2008;62(Suppl 6):989–1028. doi: 10.1227/01.neu.0000333767.05328.49. 14. Türe U, Yaşargil MG, Friedman AH, et al. Fiber dissection technique: lateral aspect of the brain. Neurosurgery 2000;47(2):417–26. 15. Bartoš R, Hejčl A, Zolal A, et al. Laboratorní disekce drah laterálního aspektu mozkové hemisféry. Cesk Slov Neurol N 2012;75/108(1):30–7. 16. Tűre U, Harupt MV, Kaya AH, et al. The paramedian supracerebellar-transtentorial approach to the entire lenght of the mediobasal temporal region: an anatomical and clinical study. J Neurosurg 2012;116(4):773–91. doi: 10.3171/2011.12.JNS11791. 17. Duvernoy H, Cattin F, Risold PY. The human hippocampus. functional anatomy, vascularization and serial sections with MRI. 4th ed. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013. 18. Smahmann J, Pandya D. Fiber pathways of the brain. Oxford University Press. New York 2006. 19. Figueiredo EG, Deshmukh P, Nakaji P, et al. Anterior selective amygdalohippocampectomy: technical description and microsurgical anatomy. Neurosurgery 2010;66(Suppl 3):45– 53. doi: 10.1227/ 01. NEU.0000350981.36623.8B. 20. Wen HT, Rhoton AL jr, de Oliveira E, et al. Microsurgical anatomy of the temporal lobe: part 1: mesial temporal lobe anatomy and its vascular relationships as applied to amygdalohippocampectomy. Neurosurgery 1999;45(3):549–91. 21. Yaşargil MG, von Ammon K, Cavazos E, et al. Tumours of the limbic and paralimbic systems. Acta Neurochir 1992;118(1–2):40–52. 22. Wheatley BM. Selective amygdalohippocampectomy: the trans-middle temporal gyrus approach. Neurosurg Focus 2008;25(3):E4. doi: 10.3171/FOC/2008/25/9/ E4. 23. Mengesha T, Abu-Ata M, Haas KF, et at. Visual field defects after selective amygdalohippocampectomy and standard temporal lobectomy. J Neuroophthalmol 2009; 9(3):208–13. doi: 10.1097/WNO.0b013e3181b41 262.

145

GLIOMY LIMBICKÉHO A PARALIMBICKÉHO SYSTÉMU, TECHNIKA A VÝSLEDKY RESEKCÍ

24. Jittapiromask P, Deshomukh P, Nakaji P, et al. Comparative analysis of the posterior approaches to the medial temporal region: supracerebellar transtentorial versus occipital transtentorial. Neurosurgery 2009;64(Suppl 1):ons35–43. doi: 10.1227/01.NEU.0000334048.96772. A7. 25. Ozek MM, Tűre U. Surgical approach to thalamic tumors. Childs Nerv Syst 2002;18(8):450–6. 26. Bartoš R, Malucelli A, Provazníková E, et al. Zadní interhemisferický prekuneální/ trans spleniální přístup k intrinsickým mozkovým lézím. Cesk Slov Neurol N 2012;75/108(3):354–8. 27. de Oliveira JG, Párraga RG, Chaddad-Neto F, et al. Supracerebel lar transtentorial approach-resection of the tentorium instead of an opening-to provide broad exposure of the mediobasal temporal lobe: anatomical aspects and surgical applications. J Neuro-

surg 2012;116(4):764– 72. doi: 10.3171/ 2011.12.JNS111 256. 28. Bartoš R, Radovnický T, Orlický M, et al. Kombinovaný paramediánní supracerebellární-transtentoriální a miniinvazivní suboccipitální přístup při resekci gliomu celé délky mediobazální temporální oblasti: anatomická studie, technické poznámky a kazuistika. Cesk Slov Neurol N 2014;77/110(3):353–8. 29. Vogt BA. Cingulate neurobiology and disease. 1. ed. Oxford University Press. New York 2009. 30. Vogt BA, Hof PR, Vogt L. Cingulate gyrus. In: Paxinos G, Mai JK (eds). The human nervous system. 1. ed. New York: Academic Press 2003:915–49. 31. Palomero- Gal lagher N, Mohlberg H, Zilles K, et al. Cytology and receptor architecture of anterior human cingulate cortex. J Comp Neurol 2008;508(6): 906–26.

32. Leech R, Sharp DJ. The role of the posterior cingulate cortex in cognition and disease. Brain 2013;137(1):12–32. doi: 10.1093/brain/awt162. 33. Moshel YA, Marcus JD, Parker EC, et al. Resection of insular gliomas: the importance of lenticulostriate artery position. J Neurosurg 2008;109(5):825–34. doi: 10.3171/JN S/2008/109/11/0825. 34. Saito R, Kumabe T, Inoue T, et al. Magnetic resonance imaging for preoperative identiﬁcation of the lenticulostriate arteries in insular glioma surgery. Technical note. J Neurosurg 2009;111(2):278–81. doi: 10.3171/2008.11. NS08858. 35. Skrap M, Mondani M, Tomasino B, et al. Surgery of insular nonenhanc ing gliomas: volumetric analysis of tumoral resection, clinical outcome, and survival in a consecutive series of 66 cases. Neurosurgery 2012;70(5):1081–93. doi: 10.1227/NEU.0b013e31823f5be5.

MUDr. Robert Bartoš, Ph.D. Robert Bartoš (narozen 26. 5. 1974) prožil své dětství v Písku, 2. LF UK dokončil v roce 1998 a od té doby pracuje na neurochirurgickém pracovišti v Ústí nad Labem pod vedením prof. Martina Sameše. Dlouhodobě se věnuje léčbě pacientů s intrinsickými mozkovými nádory, je koordinátorem NOC Ústí nad Labem. Společně s prof. Samešem a anesteziologem Martinem Červenkou navštívili v roce 2002 Atkinson Morley´s Hospital v Londýně, kde shlédli „awake“ operaci prováděnou prof. Henrym Marshem, což je značně ovlivnilo. Také se věnoval postgraduálnímu studiu „Korelace fMRI a kortikální stimulace“ (školitelé: prof. Pavel Petrovický a doc. Robert Jech; obhajoba 2009). Laskavostí dr. Veroniky Němcové a prof. Karla Smetany se zapojil do výuky neuroanatomie na Anatomickém ústavu 1. LF UK v Praze. Taktéž dospěl do veteránské sportovní kategorie a opět se s kamarády věnuje rychlostní kanoistice (K1), učaroval mu i windsurﬁng (homespot Máchovo jezero).

146

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 131– 147

GLIOMY LIMBICKÉHO A PARALIMBICKÉHO SYSTÉMU, TECHNIKA A VÝSLEDKY RESEKCÍ

Vědomostní test 1. Inzulu poprvé popsal v roce 1809: a) Johann Christian Reil b) Alexander Monro c) Karl Asmund Rudolphi d) Anders Retzius 2. V oblasti limen insulae se nachází: a) bifurkace arteria cerebri media b) fasciculus arcuatus c) indusium griseum d) stria terminalis 3. Mezi předpokládané funkce inzuly nepatří: a) somatoviscerální senzitivita b) zpracování exteroceptivních informací c) zpracování zrakových informací d) zpracování sluchových informací 4. Krátké inzulární perforátory zásobují: a) putamen b) claustrum c) capsulu internu d) caput nuclei caudati 5. Laterální lentikulostriatické perforátory nezásobují: a) inzulu b) capsulu internu c) nucleus lentiformis d) putamen 6. Mezi dráhy přiléhající k inzule nepatří: a) fasciculus longitudinalis superior (arcuatus) b) fasciculus uncinatus c) corpus callosum d) fasciculus occipitofrontalis 7. Nejšetrnější přístup k inzule je: a) transsylvijský b) transoperkulární c) subfrontální d) transfrontální 8. Mezi cévy tentoriální incizury nepatří: a) arteria basilaris b) arteria choroidea anterior

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 131– 147

c) arteria cerebri posterior d) vena basalis Rosenthali

c) vena Labbé d) sinus rectus

9. Přímá intrahippokampální cesta je: a) fylogeneticky mladší b) představuje Papezův okruh c) slouží prostorové a epizodické paměti d) dopaminergní

16. Transkortikální transtemporální přístup k hippokampu oproti selektivní transsylvijské anteromediální resekci nese větší riziko: a) poškození Meyerovy kličky optické radiace b) trakčního poranění arteria cerebri media c) poškození laterálních lentikulostriatických perforátorů d) poškození nervus oculomotorius

10. Papezův mediální limbický systém: a) obsahuje převážně dopaminergní vlákna b) byl popsán Papezem v roce 1927 c) obsahuje Schaﬀerovy kolaterály d) neslouží prostorové a epizodické paměti 11. Hlavním vstupem hippokampální formace je: a) entorhinální oblast b) gyrus dentatus c) subiculum d) cornu Ammonis 12. Yaşargilův transsylvijský přístup k hippokampu vede přes: a) dolní periinzulární sulkus b) horní periinzulární sulkus c) centrální inzulární sulkus d) přední periinzulární sulkus 13. Transtentoriální přístup atakuje mediobazální temporální oblast: a) zepředu a ze strany b) zezadu a zespodu c) přes temporální roh postranní komory d) přes gyrus temporalis inferior 14. Hlavní žilou drénující mediobazální temporální oblast je a) vena basalis Rosenthali b) vena cerebri inferior c) hluboká sylvijská žíla d) vena Labbé 15. Nevýhodou subokcipitálního přístupu k mediobazální temporální oblasti je retrakce: a) vena magna Galeni b) vena basalis Rosenthali

17. Při zadním interhemisférickém přístupu je zejména nutno: a) uvolnit a kontrolovat průběh arteria cerebri posterior (P3) b) protnout tentorium c) správně identiﬁkovat primární motorický kortex d) identiﬁkovat sulcus calcarinus 18. Přední agranulární kortex cingula má vztah k: a) emocím b) motorickým funkcím c) somatoviscerální senzitivitě d) sémantické paměti 19. Riziko přístupu k gliomu cingula nezahrnuje: a) poškození přemosťujících kortikálních žil b) lézi primární motorické oblasti c) poranění perforujících arterií d) poškození sinus saggitalis superior 20. Cingulum nezásobuje: a) arteria cerebri anterior b) arteria cerebri posterior c) arteria cerebri media d) arteria callosomarginalis

Správně je jedna odpověď Test můžete vyplnit na:

WWW.CSNN.EU

147

KONTROVERZE

CONTROVERSIES

Před trombektomií JE třeba provést IVT Včasná rekanalizace symptomatického uzávěru mozkové tepny je klíčová pro klinické zlepšení a zotavení u pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou (iCMP) [1]. Intravenózní trombolýza (IVT) je standardní rekanalizační léčba do 4,5 hod od rozvoje prvních příznaků [2]. Její nevýhodou jsou malá efektivita a prospěšnost v případě uzávěru velké mozkové tepny [3–4]. Alternativu rekanalizace uzávěru mozkové tepny představuje endovaskulární terapie (ET), přičemž za nejefektivnější je v současnosti považována mechanická trombektomie (MT) s použitím stent retrieverů. Začátkem roku 2015 byly uveřejněny oﬁciální pozitivní výsledky velkých randomizovaných multicentrických klinických studií, které prokázaly významně vyšší počet rekanalizací a lepší klinický výsledek u vybraných pacientů léčených MT ve srovnání se standardní léčbou vč. IVT, čímž potvrdily její klinickou prospěšnost [5–9]. Tyto pozitivní výsledky vyprovokovaly polemiku, zda je nadále racionální podání IVT před plánovanou MT, a to pro její malou efektivitu, riziko zpoždění MT a vyšší riziko komplikací, zejména symptomatického intracerebrálního krvácení (SICH). Analýza dostupných dat těchto studií může pomoci k objektivnímu pohledu na podání IVT před plánovanou MT. Polovině pacientů zařazených do studie SWIFT PRIME, většině pacientů (73 %) zařazených do studie ESCAPE a všem pacientům zařazeným do studie EXTEND IA byla před MT podána IVT, přičemž nebyl zjištěn signiﬁkantní rozdíl v počtu SICH a dalších komplikací mezi jednotlivými skupinami oproti pacientům léčeným samotnou IVT [6–8]. Počet SICH ve skupině pacientů léčených kombinací IVT + MT se pohyboval pouze v rozmezí 0–3,6 %. Výsledky studie STAR, ve které bylo 59 % pacientů léčeno kombinací IVT + MT a 41 % pacientů pouze samotnou MT, uká-

148

zaly, že kombinace IVT + MT nezvyšuje riziko SICH a dalších komplikací oproti samotné MT (SICH: 1,7 vs. 1,2 %; komplikace: 17,6 vs. 19,3 %) [10]. Počet rekanalizací se sice mezi oběma skupinami nelišil (84,5 vs. 83,8 %), ale u pacientů léčených kombinací IVT + MT byl patrný trend častěji dosaženého dobrého klinického výsledku (62,2 vs. 51,8 %). Zjištěný rozdíl však nebyl signifikantní (p = 0,150) [11]. Je však nutné uvést, že v této studii předchozí podání IVT významně zpozdilo zahájení MT [10]. V současnosti už je akceptován koncept kombinované terapie, kdy je MT provedena ihned po zahájení IVT bez vyčkávání na klinické či radiologické známky případné rekanalizace tepny [12]. To vyžaduje změnu nemocničního managementu tak, aby indikace a organizace vlastní MT začala již na CT/MR bezprostředně po detekci uzávěru mozkové tepny a pacient byl směřován co nejdříve přímo na angiograﬁcké pracoviště se současně aplikovanou infuzí rt-PA, pokud je indikována IVT [13]. Závěrem lze konstatovat, že dosud nejsou k dispozici dostatečné důkazy, které by opravňovaly vynechání IVT před plánovanou MT [12]. Podání IVT by však nemělo v žádném případě zpozdit zahájení MT [12], neboť časový interval k dosažení plné rekanalizace je jedním z nejdůležitějších prediktorů dobrého klinického výsledku po MT. Současně by IVT neměla být předčasně ukončena po zahájení vlastní endovaskulární intervence.

Literatura 1. Bhatia R, Hill MD, Shobha N, et al. Low rates of acute recanalization with intravenous recombinant tissue plasminogen activator in ischemic stroke: real-world experience and a call for action. Stroke 2010;41(10):2254–8. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.592535. 2. Update Guidelines January 2009 New Elements. Available from URL: http://www.eso-stroke.org/pdf/ESO_Extended_Thrombolysis_KSU.pdf.

doc. MUDr. Daniel Šaňák, Ph.D., FESO Komplexní cerebrovaskulární centrum Neurologická klinika LF OU a FN Olomouc

3. Labiche LA, Malkoff M, Alexandrov AV. Residual flow signals predict complete recanalization in stroke patients treated with TPA. J Neuroimaging 2003;13(1):28–33. 4. Ribo M, Alvarez-Sabín J, Montaner J, et al. Temporal profile of recanalization after intravenous tissue plasminogen activator: selecting patients for rescue reperfusion techniques. Stroke 2006;37(4):1000–4. 5. Berkhemer OA, Fransen PS, Beumer D, et al. Randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2015;372(1):11–20. doi: 10.1056/NEJMoa1411587. 6. Goyal M, Demchuk AM, Menon BK, et al. Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke. N Engl J Med 2015;372(11):1019–30. doi: 10.1056/NEJMoa1414905. 7. Saver JL, Goyal M, Bonafe A, et al. Stent-retriever thrombectomy after intravenous t-PA vs. t-PA alone in stroke. N Engl J Med 2015; 372: 2285–95. doi: 10.1056/NEJMoa1415061. 8. Campbell BC, Mitchell PJ, Kleinig TJ, et al. Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection. N Engl J Med 2015;372(11):1009–18. doi: 10.1056/NEJMoa1414792. 9. Jovin TG, Chamorro A, Cobo E, et al. Thrombectomy within 8 hours after symptom onset in ischemic stroke. N Engl J Med 2015;372(24):2296–306. doi: 10.1056/NEJMoa1503780. 10. Pereira VM, Gralla J, Davalos A, et al. Prospective, multicenter, single-arm study of mechanical thrombectomy using Solitaire Flow Restoration in acute ischemic stroke. Stroke 2013;44(10):2802–7. doi: 10.1161/STROKEAHA.113.001232. 11. Menon BK, Almekhlafi MA, Pereira VM, et al. Optimal workflow and process-based performance measures for endovascular therapy in acute ischemic stroke: analysis of the Solitaire FR thrombectomy for acute revascularization study. Stroke 2014;45(7):2024–9. doi: 10.1161/STROKEAHA.114.005050. 12. ESO-KAROLINSKA Coference. Available from URL: http:/ / www.eso-stroke.org/ fileadmin/ files/ 2015/ eso 2015/pdf/Thrombectomy_Consensus_ESO_Karolinska_ ESMINT_ESNR.pdf. 13. Šaňák D, Köcher M, Veverka T, et al. Acute combined revascularization in acute ischemic stroke with intracranial arterial occlusion: self-expanding solitaire stent during intravenous thrombolysis. J Vasc Interv Radiol 2013;24(9):1273–9. doi: 10.1016/j.jvir.2013.06.004.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 148–150

CONTROVERSIES

KONTROVERZE

Před trombektomií NENÍ třeba vždy provést IVT Recentní velké randomizované multicentrické klinické studie jednoznačně prokázaly superioritu mechanické trombektomie (MT) s využitím především „stent retrieverů“ (± intravenózní trombolýzy (IVT)) nad nejlepší medikamentózní léčbou (± IVT) v léčbě ischemických iktů v přední cirkulaci na podkladě okluze velké mozkové tepny [1–5]. Podle platných doporučení by u způsobilých pacientů měla být provedena IVT v časovém okně do 4,5 hod i v případě zvažování endovaskulární terapie (EVT) při příčinné okluzi a. carotis interna nebo proximální a. cerebri media (ACM – segmentu M1), u nichž může být EVT zahájena do 6 hod od rozvoje symptomů. Stejně jako v případě IVT je také u EVT kratší čas od rozvoje symptomů do dosažení reperfuze významně spojen s lepším výsledným klinickým stavem. U pacientů po IVT přitom není doporučeno před provedením EVT jejich sledování k vyhodnocení klinické odezvy. EVT pomocí „stent retrieverů“ dokončená během 6 hod od rozvoje iktu je opodstatněná u pečlivě vybraných pacientů s okluzí v přední cirkulaci s kontraindikací IVT. Užití EVT pomocí „stent retrieverů“ může být opodstatněno i u pečlivě vybraných pacientů s akutním ischemickým iktem, u nichž může být EVT zahájena do 6 hod od rozvoje symptomů při příčinné

okluzi segmentů M2 nebo M3 ACM, a. cerebri anterior, a. vertebralis, a. basilaris nebo a. cerebri posterior, i když je její prospěch nejistý. V čase MT mohou být zváženy angioplastika a stenting proximální krční aterosklerotické stenózy nebo kompletní okluze [6]. Poskytují nám ale recentní studie data o účinnosti MT bez předchozí IVT? V případě studií EXTEND-IA [2] a SWIFT PRIME [4] tomu tak není, protože v nich u všech pacientů léčených MT předcházela IVT. Jinak je tomu ale ve třech zbývajících recentních studiích (tab. 1). Ve studii MR CLEAN byly při subanalýze hodnoty OR 1,71 (95% CI: 1,22–2,4) u pacientů s léčbou zahrnující IVT, resp. 2,06 (0,69–6,13) s léčbou bez IVT. Publikovaná data však neumožňují přímé srovnání pacientů s MT bez IVT s pacienty léčenými MT po předchozí IVT [1]. Toto srovnání však bylo možné provést ve zbývajících dvou studiích. Z uvedených výsledků vyplývá, že užití IVT před EVT léčbou, resp. její vynechání nijak neovlivnilo výsledný klinický stav. Závěrem lze konstatovat, že u pacientů s ischemickým iktem v přední cirkulaci na podkladě okluze velké mozkové tepny: 1. je podle platných doporučení nadále před EVT indikováno provedení IVT u pacientů způsobilých k této léčbě a

prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., FESO, FEAN Neurologická klinika, Komplexní cerebrovaskulární centrum LF UK a FN Hradec Králové

2. ve studiích ESCAPE [3] a REVASCAT [5] byla prokázána superiorita EVT reprezentované především MT s užitím „stent retrieverů“, a to i bez předchozí IVT, nad nejlepší medikamentózní léčbou s IVT. V běžné klinické praxi by u pacientů s ischemickým iktem v přední cirkulaci na podkladě okluze velké mozkové tepny měla o (ne)provedení IVT (během 4,5hod časového okna) před EVT (během 6hod časového okna) rozhodovat místní a časová dostupnost těchto metod tak, aby nedocházelo ke zdržení zahájení rekanalizační léčby; v časovém okně mezi 4,5 a 6 hod je pak EVT indikována přímo bez předchozí IVT. K potvrzení účinnosti a bezpečnosti EVT v běžné klinické praxi slouží v České republice registr CERBERUS (Czech Registry of Cerebral Mechanical Recanalizations in Acute Ischemic Stroke) a na mezinárodní úrovni registr SITS-THROMBECTOMY (TBYP-S).

Literatura Tab. 1. Dosažení dobrého 90denního výsledného klinického stavu (0–2 body na modifikované Rankinově škále). Studie

Typ léčby EVT (± IVT)

nejlepší medikamentózní (± IVT)

MR CLEAN [1]

32,6 %*

19,1 %*

ESCAPE [3]

53,0 %*

EVT bez IVT

nejlepší medikamentózní s IVT

58 %

29 %

42,5 %†

28,9 %

OR 1,67 (95% 1,21–2,3) 29,3 %*

OR 3,1 (95% CI: 2,0–4,7) REVASCAT [5]

43,7 %*†

28,2 %*

OR 1,7 (95% CI: 1,05–2,8) CI – konfidenční interval; EVT – endovaskulární terapie; IVT – intravenózní trombolýza; OR – odds ratio; *p < 0,05; † – mechanická trombektomie pomocí „stent retrieveru“ Solitaire FR.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 148–150

1. Berkhemer OA, Fransen PS, Beumer D, et al. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2015;372(1):11–20. 2. Campbell BC, Mitchell PJ, Kleinig TJ, et al. Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection. N Engl J Med 2015;372(11):1009–18. 3. Goyal M, Demchuk AM, Menon BK, et al. Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke. N Engl J Med 2015;372(11):1019–30. 4. Saver JL, Goyal M, Bonafe A, et al. Stent-retriever thrombectomy after intravenous t-PA vs. t-PA alone in stroke. N Engl J Med 2015;372(24):2285–95. 5. Jovin TG, Chamorro A, Cobo E, et al. Thrombectomy within 8 hours after symptom onset in ischemic stroke. N Engl J Med 2015;372(24):2296–306. 6. Powers WJ, Derdeyn CP, Biller J, et al. 2015 American Heart Association/American Stroke Association focused update of the 2013 Guidelines for the Early Management of Patients with Acute Ischemic Stroke Regarding Endovascular Treatment: A Guideline for Healthcare Professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2015;46(10):3020–35.

149

KONTROVERZE

CONTROVERSIES

Komentář ke kontroverzím

Trombektómia „s“, alebo „bez“ systémovej trombolýzy Trombektómia a nové metódy endovaskulárnej liečby akútnych ischemických cievnych mozgových príhod (iCMP) sú v súčasnosti ‚hot topics‘ . Tieto postupy signiﬁkantne zlepšili outcome vybranej skupiny pacientov, a tak sa nemôžme diviť, že vznikli pochybnosti o potrebe intravenóznej trombolýzy (IVT), ktorá sa štandardne používa ako „bridging trombolýza“ pred mechanickou trombektómiou (MT). Porovnania ukázali nízku efektivitu samotnej IVT, riziko oneskorenia MT a vyššie možné riziko symptomatických intracerebrálnych krvácaní [1–4]. V príspevkoch nájdeme príkladne a vhodnými dátami podložené argumenty aj s poukázaním na metodické nedostatky. Treba pripomenúť pozitívny mechanizmus účinku rt-PA na menšie tromby, ktoré sa nepodarí extrahovať mechanicky, alebo ktoré embolizujú do cerebrálnej periférie. Tento aditívny účinok rt-PA sa však eliminuje pribúdajúcim časom a rastom objemu infarktu [5]. Typickí kandidáti pre trombektómiu sú pacienti so stredne ťažkou a ťažkou symptomatikou CMP, ktorí majú dokázaný proximálny uzáver mozgovej cievy (súčasne ale nie už demarkáciu veľkého infarktu) a môžu byť liečení do 6 hod od vzniku príznakov. Dosiahnutie excelentných výsledkov bolo spojené s rekanalizáciou do 6 hod, s neprítomnos-

150

ťou väčších ischémií na akútnom CT mozgu a s predchádzajúcou IVT. Samozrejmosťou je zhodnotenie stavu kolaterál pomocou skóre ASPECTS. Významným faktorom je čo najrýchlejšie konanie [6]. Diagnostika pacientov s akútnou iCMP musí aj naďalej zostať v rukách neurológa, ktorý ako jediný garantuje „patient tailored approach“. To znamená výber najvhodnejšieho akútneho postupu podľa dostupnosti anamnézy, rizikového proﬁlu pacienta, rozsahu mozgového postihnutia, príčiny CMP a logistických možností. To všetko na princípoch evidence-based medicine. Odpoveď, či systémová trombolýza bude nevyhnutnou súčasťou intervencie, nám poskytnú výsledky z prospektívnych randomizovaných štúdií práve s týmto primárnym cieľovým parametrom alebo z registrov pomocou ‚matchingu‘. Víťazom tejto kontraverzie sa tak stáva „Neurológ-Stroke-ológ“, ktorý zvládne diagnostiku CMP v priebehu niekoľkých sekúnd, zhodnotí anamnézu, určí vhodnú modalitu zobrazovacieho vyšetrenia, dokáže interpretovať laboratórne výsledky (cave DOAK) a okamžite (pokiaľ možno ešte na CT/MR stole) začne s podaním systémovej trombolýzy (ak nie je kontraindikovaná), v prípade proximálneho uzáveru mozgo-

MUDr. Milan R. Voško, PhD., FESO Klinik für Neurologie, 2 Kepler Universitätsklinikum, Linz, Österreich

vej cievy zorganizuje intervenčný team a logisticky pripraví transport, ako i optimálnu neuroprotekciu v rámci postintervenčnej starostlivosti.

Literatúra 1. Goyal M, Demchuk AM, Menon BK, et al. Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke. N Engl J Med 2015;372(11):1019–30. 2. Jovin TG, Chamorro A, Cobo E, et al. Thrombectomy within 8 hours after symptom onset in ischemic stroke. N Engl J Med 2015;372(24):2296–306. 3. Saver JL, Goyal M, Bonafe A, et al. Stent-retriever thrombectomy after intravenous t-PA vs. t-PA alone in stroke. N Engl J Med 2015;372(24):2285–95. 4. Campbell BC, Mitchell PJ, Kleinig TJ, et al. Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection. N Engl J Med 2015;372(24):1009–18. 5. Alexandrov AV, Burgin WS, Demchuk AM, et al. Speed of intracranial clot lysis with intravenous tissue plasminogen activator therapy: sonographic classiﬁcation and short-term improvement. Circulation 2001;103(24):2897–902. 6. Hacke W, Rigleb P. How to decide quickly if a patient is a candidate for thrombectomy? Available from URL: http://world-stroke.us1.list-manage2.com/track/click?u=c91d12d294998d4007eeb631a&id=08a72170cc&e=ce78d9d3ba.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 148–150

SÍLA JEHO SVALŮ ZÁVISÍ NA VAŠÍ DIAGNOSTICKÉ ROZVAZE

POMPEHO nemoc

Chcete změnit kvalitu života pacientů s Pompeho nemocí?

Život ohrožující, progresivní neuromuskulární onemocnění způsobující nevratné poškození svalů1–4 Pompeho nemoc je léčitelná

PROGRESIVNÍ ONEMOCNĚNÍ

DIAGNOSTIKUJTE VČAS

TESTUJTE IHNED

POKUD NENÍ LÉČENA, POMPEHO NEMOC NEUSTÁLE PROGREDUJE2,3

VČASNÁ DIAGNÓZA JE ZÁSADNÍ PRO OPTIMÁLNÍ VÝSLEDKY LÉČBY2

K DISPOZICI JE JEDNODUCHÝ A RYCHLÝ KREVNÍ TEST

Progresivní slabost proximálních svalů zejména v oblasti dolních končetin a trupu je typickým příznakem Pompeho nemoci3

Nediagnostikovaná a neléčená Pompeho nemoc bude neustále progredovat a způsobovat nevratné poškození svalů2 Včasná diagnóza a léčba může zastavit nebo zpomalit rozvoj nemoci pomocí stabilizace anebo zlepšení motorických funkcí a dýchání10–12

Testujte, prosím, pacienty s nespeciﬁkovanou pletencovou myopatií, proximální svalovou slabostí nebo hyper-CK-emií pro podezření na Pompeho nemoc5,8,9 Po potvrzení diagnózy je k dispozici účinná léčba Pompeho nemoci6,7,11

Literatura: 1. American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine Muscle Nerve 2009;40(1):149-160. 2. Hagemans MLC et al Neurology 2005;64(12):2139-2141. 3. Hirschhorn R et al. In: Scriver CR et al., eds. The Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001:3389-3420. 4. Kishnani PS et al Genet Med 2006;8(5):267-288. 5. van der Beek NA et al Orphanet J Rare Dis 2012;7:88. 6. Güngör D et al Orphanet J Rare Dis. 2013;8:49. 7. Cupler EJ et al Muscle Nerve 2012;45(3):319-333. 8. Winchester B et al Mol Genet Metab 2007;93(3):275-281. 9. Hobson-Webb LD, Kishnani PS Muscle Nerve 2012;45(2):301-302. 10. van der Ploeg AT et al N Engl J Med 2010;362(15):1396-1406. 11. SPC přípravku Myozyme [online]. SÚKL [cit.11-02-2016]. Dostupné z www.sukl.cz. 12. Strothotte S et al J Neurol. 2010;257(1):91-97.

sanoﬁ-aventis, s.r.o., Evropská 846/176a, 160 00 Praha 6 tel.: +420 233 086 111, fax: +420 233 086 222, e-mail: cz-info@sanoﬁ.com Určeno pro odbornou veřejnost.

GZCS.PD.16.02.0025

Diagnostický test si mů žete zdarma objednat na www.spra vnadiagnoza.cz jméno: spravna | heslo : diagnoza

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

Nová éra endovaskulární terapie v léčbě akutních iktů The New Era of Endovascular Therapy in the Treatment of Acute Stroke Souhrn Endovaskulární terapie (EVT) je nejúčinnější metoda léčby akutního uzávěru velké tepny (arteria carotis interna, arteria cerebri media, arteria basilaris). Recentně publikované prospektivní randomizované kontrolované studie porovnávající kombinovanou EVT a medikamentózní léčbu (intravenózní trombolýzu; IVT) prokázaly superioritu kombinované EVT a IVT oproti samotné IVT v terapii akutních ischemických příhod v karotickém povodí. Cílem naší práce je podat přehled sedmi studií publikovaných v letech 2014–2015. V druhé části pojednáváme o faktorech, které ovlivňují výsledný klinický stav: věk, komorbidity, hyperglykemie při příjmu, známky časné ischemie na CT hodnocené pomocí Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS), absence kolaterálního zásobení, doba do dosažení rekanalizace a použití celkové anestezie. Úspěch EVT závisí na správném výběru vhodných pacientů.

M. Tinková, P. Malý

Abstract The endovascular therapy (EVT) is the most efficacious treatment for recanalisation of large vessel artery occlusion. Recently published prospective randomized controlled trials (RCT) demonstrated better outcomes with combined EVT and intravenous thrombolysis (IVT) versus IVT alone in the treatment of proximal arterial occlusion in the anterior cerebral circulation. In this article seven of these RCT studies published in 2014 - 2015 are reviewed. In the latter part of the article, the factors influencing final clinical outcome are discussed: age, comorbidities, hyperglycemia on admission, signs of early ischemia as evaluaed by Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS), absence of collateral supply, time before recanalisation occurs and application general anesthesia. The careful selection of patients indicated for EVT is of utmost importance for the succes of therapy.

Komplexní cerebrovaskulární centrum, Neurologické oddělení, ÚVN – VFN Praha

MUDr. Marie Tinková, Cert. MDT Neurologické oddělení ÚVN – VFN Praha U Vojenské nemocnice 1200 169 02 Praha 6 e-mail: marie.tinkova@uvn.cz Přijato k recenzi: 5. 10. 2015 Přijato do tisku: 13. 12. 2015

Klíčová slova akutní ischemická cévní mozková příhoda – endovaskulární léčba – mechanická trombektomie – stent-retriever

Key words acute ischemic stroke – endovascular therapy – mechanical thrombectomy – stent-retriever

Úvod Standardní léčba u akutní ischemické cévní mozkové příhody (CMP) je intravenózní trombolýza (IVT) tkáňovým aktivátorem plazminogenu (t-PA) do 4,5 hod od vzniku

152

symptomů. Endovaskulární terapie (EVT) (intraarteriální trombolýza – selektivní podání trombolytika do uzavřené tepny, mechanická trombektomie – odstranění trombu pomocí speciálních extrakčních za-

řízení, emergentní stenting krkavice) patřila dlouhou dobu k experimentálním metodám. S rozvojem endovaskulárních technik a vysokou úspěšností léčby neurointervenčními radiology došlo v minulých letech k nárůstu

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 152– 159

NOVÁ ÉRA ENDOVASKULÁRNÍ TERAPIE V LÉČBĚ AKUTNÍCH IKTŮ

intraarteriálních výkonů. Randomizované studie publikované v roce 2013–2014 neprokázaly beneﬁt EVT oproti klasické IVT při léčbě akutních iktů. Byly to studie: Mechanical Retrieval and Recanalisation of Stroke Clots Using Embolectomy (MR RESCUE) [1], The Interventional Management of Stroke Trial III (IMS III) [2] a Randomized Controlled Trial on Intra-Arterial vs. Intravenous Thrombolysis in Acute Ischemic Stroke (SYNTHESIS Expansion) [3]. Následně byl design těchto studií podroben kritice [4,5]. Za nedostatek bylo považováno dlouhé časové období, po které probíhal nábor pacientů (v MR RESCUE 2006–2012), dlouhá doba od provedení zobrazovacích metod do punkce třísla (i 120 min v MR RESCUE), použití starší generace extrakčních zařízení, nevhodný výběr pacientů – s rozsáhlými ischemickými změnami na vstupním CT – v IMS III mělo 42,4 % pacientů Alberta Stroke Program Early CT score (ASPECTS) 7 a méně – a dlouhá doba od vzniku iktu do začátku intraarteriální léčby [6,7]. Průlomovým okamžikem v éře endovaskulární terapie akutních iktů se stalo zveřejnění předběžných výsledků studie Multicenter Randomized Clinical Trial of Endovascular Treatment of Acute Ischemic Stroke in Netherlands (MR CLEAN) v Istanbulu (9th World Stroke Conference) v říjnu 2014. Tato prospektivní randomizovaná studie byla realizována od prosince 2010 do března 2014 v 17 holandských iktových centrech a zahrnovala 500 pacientů [8,9]. Ukázala nezpochybnitelnou superioritu endovaskulárního postupu, výsledný dobrý klinický stav (mRS 0–2 po 90 dnech od vzniku iktu) ve skupině pacientů léčených pouze IVT byl pouze v 19,1 %, při kombinované IVT a EVT ve 32,6 %. Na International Stroke Conference (ISC) v Nashvillu, Tennessee, konané v únoru 2015 byly prezentovány výsledky dalších tří studií: Endovascular Treatment for Small Core and Anterior Circulation Proximal Occlusion with Emphasis on minimizing CT to Recanalisation Times (ESCAPE), autoři Goyal et al [10], Solitaire With the Intention For Thrombectomy as PRimary Treatment for Acute Ischemic Stroke (SWIFT-PRIME) [11] a Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial therapy (EXTEND-IA), autoři Campbell et al [12] kladně hodnotící časnou endovaskulární léčbu. Tyto práce prokázaly ještě větší procento dobrého výsledného klinického stavu mRS 0–2 u pacientů

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 152– 159

léčených kombinovanou IVT a EVT, ve studii EXTEND-IA v 71 %. Podmínkou úspěchu ve zmíněných studiích bylo zkrácení času od nástupu symptomů k intervenčnímu výkonu, vhodný výběr pacientů a použití nejnovější technologie. Na European Stroke Organisation (ESO) Conference, konané 17.–19. dubna 2015 v Glasgow, byly prezentovány další tři studie: Randomized Trial of Revascularisation with Solitaire FR Device versus Best Medical Treatment of Acute Stroke Due to Anterior Circulation Large Vessel Occlusion (REVASCAT) [13], THRombectomie des Artéres CErébrales (THRACE) [14], The Randomized, Concurrent Trial to Assess the Penumbra System in the Treatment of Acute Stroke (THERAPY) [15]. Uvedených prvních pět studií prokázalo superioritu kombinované EVT a IVT léčby oproti samotné IVT (THERAPY byla předčasně ukončena, prokázala nesigniﬁkantně lepší výsledky v intervenční skupině [16], v THRACE nebyla použita moderní generace stent-retrieverů. Rok 2015 se stává zlomovým okamžikem, od kterého se endovaskulární léčba u akutních iktů mění z experimentální na doporučenou. Základní otázkou zůstává, kdo je vhodným kandidátem pro EVT.

Přehled jednotlivých studií Analyzovány jsou následující studie: MR CLEAN, ESCAPE, EXTEND-IA, SWIFT PRIME, REVASCAT, THERAPY a THRACE. V tab. 1 jsou uvedeny následující parametry: časové rozmezí, po které probíhaly jednotlivé studie, počet pacientů léčených IVT a kombinovanou IVT a EVT, věk (medián), vstupní tíže neurologického deﬁcitu vyjádřená National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS), užité zobrazovací metody, čas od vzniku symptomů do punkce třísla, od punkce třísla do rekanalizace, stupeň výsledné rekanalizace Thrombolysis in Cerebral Infarction (TICI), výskyt symptomatického intrakraniálního krvácení (sICH) a výsledné mRS 0– 2 hodnocené po 90 dnech od vzniku iktu. Údaje uvedené u studií THERAPY a THRACE nejsou kompletní, vycházejí z prezentací na ESO Conference v Glasgow 2015. Jednotlivé studie byly srovnatelné tíží neurologického postižení při příjmu (medián NIHSS byl 17), lokalizací uzávěru tepny (většinou intrakraniální úsek ACI nebo M1 segment arteria cerebri media) i v procentu podání IVT před intervencí (68–100 %).

Studie MR CLEAN zařazovala pacienty i s velmi lehkým vstupním neurologickým deficitem (NIHSS ≥ 2). V ostatních studiích bylo vstupní NIHSS vyšší (ESCAPE ≥ 5, SWIFT PRIME 8–29, REVASCAT ≥ 6, THERAPY ≥ 8, THRACE 10–25). MR CLEAN neposuzovala rozsah vstupní ischemie metodou ASPECTS, podmínkou zařazení do studie bylo pouze vyloučení hemoragie na nativním CT mozku. Výsledné mRS 0–2 hodnocené po 90 dnech ve skupině pacientů léčených kombinovanou IVT a EVT 32,6 %, v kontrolní skupině pacientů léčených pouze IVT 19,1 % (OR 2,05; 95% CI 1,36–3,09). Mezi skupinami nebyl rozdíl v mortalitě či v četnosti výskytu intracerebrální hemoragie. Ve studii bylo zařazeno 16 % pacientů starších 80 let a i v této podskupině byl prokázán pozitivní efekt EVT. Na studii ESCAPE participovalo 22 center (11 z Kanady, šest z USA, tři z Koreje, jedno z Anglie, jedno z Irska) a celkem zahrnovala 315 pacientů. Podmínkou zařazení k intervenci byl dobrý kolaterální oběh na multifázovém CT angiografickém vyšetření (přítomnost kolaterál na postižené straně v povodí arteria cerebri media ≥ 50 % ve srovnání s kontralaterální hemisférou) a ASPECTS 6–10. Ireverzibilně poškozená mozková tkáň (core) byla hodnocena na perfuzním CT jako oblasti relativně sníženého cerebral blood flow (CBF) pod 30 %. Důraz byl kladen na rychlost provedení výkonu – požadovaná doba od CT do zahájení výkonu byla 60 min, od CT do rekanalizace 90 min. Vylučovacím kritériem byla závažná hypoperfuze na perfuzním CT, tj. snížený Cerebral Blood Volume (CBV) ASPECTS < 6 v povodí arteria cerebri media. Oproti MR CLEAN byly výsledky výrazně lepší, výsledné mRS 0–2 v intervenční větvi bylo 53,0 %, v kontrolní skupině 29,3 % (OR 2,73; 95% CI 1,71–4,37). Medián času od CT k reperfuzi byl 84 min. Patrné je i nízké procento symptomatických krvácení (sICH) (3,6 % při EVT : 2,7 % v kontrolní skupině) a snížení mortality v endovaskulární skupině (10,4 vs. 19,0 % v kontrolní skupině). ESCAPE jako jediná studie zařazovala pacienty do 12 hod od vzniku příznaků, předpokladem byla přítomnost potenciálně zachránitelné tkáně – penumbry – na zobrazovacích metodách. Celková anestezie byla použita pouze v 9 % (ve studii MR CLEAN v 38 %). Nejvýraznější procento dobrého výsledného klinického stavu pacientů léčených kombinovanou IVT a EVT bylo ve studii EXTEND-IA: 71,4 vs. 40,0 % v kontrolní skupině (OR 3,75; 95% CI 1,38–10,17). Studie EXTEND-IA se zúčastnilo 10 center, devět z Austrálie,

153

NOVÁ ÉRA ENDOVASKULÁRNÍ TERAPIE V LÉČBĚ AKUTNÍCH IKTŮ

Tab. 1. Randomizované studie MR CLEAN, ESCAPE, EXTEND-IA, SWIFT PRIME, REVASCAT, THERAPY a THRACE – srovnání výsledků léčby samotné intravenózní trombolýzy (IVT) a kombinované IVT a endovaskulární léčby (EVT). MR CLEAN

ESCAPE

Časové období

12/2010– –3/2014

1/2013– –1/2015

Počet pacientů – celkem Počet pacientů IVT/EVT

500 267/233

315 150/165

NIHSS, medián, IVT/EVT

EXTEND-IA

SWIFT PRIME

REVASCAT

THERAPY

THRACE

8/2012–10/2014

12/2012–11/2014

11/2012– –12/2014

5/2012– –6/2015

6/2010– –12/2012

70 35/35

196 98/98

206 103/103

108 54/54

385 195/190

18/17

17/16

13/17

17/17

18/17

13/17

65,7/65,8

70/71

70,2/68,6

65,0/66,3

62/62

9/9

věk

≥ 18

18–80

18–85

18–80

NIHSS

≥2

≥6

nestanoven limit

8–29

≥6

≥8

10–25

CT ASPECTS

≥6

≥7

CTA kolaterální oběh (multifázická CTA)

≥ 50 % MCA povodí

> 4,5 hod od vzniku PCT nízký CBV ASPECTS ≥ 7 MR-DWI ASPECTS ≥ 6

105/118

102/108

152/152

Věk, medián, IVT/ EVT ASPECTS, medián, IVT/EVT Vstupní kritéria EVT

perfuzní CT (PCT) nebo MR-DWI

PCT mismatch ratio PCT ≥ 1,8 ml mezi pePCT mismatch ratio CBF < 1/3 povodí ≥ 1,2 ml mezi penum- numbrou (Tmax >10 s) a core (< 50 ml) brou (Tmax > 6 s) a core MCA (rCBF< 30 %) absolutní penumbra ≥ 15ml nebo mismatch ≥ 10 ml MR-DWI ASPECTS nízký CBV ≥6 v ASPECTS MR-DWI core < 70 ml core < 50 ml ≥6

Časové parametry/medián, min vznik CMP–IVT/EVT

145/127

125/110

145/127

CT–punkce třísla

123

vznik CMP–punkce třísla

260

200

210

224

269

226

255

punkce třísla rekanalizace

58,7

72,4

86,2

88,0

65,7

Výsledky TICI 2b/3 (%) TICI 3 (%) mRS 0–2/90d, IVT/EVT (%) sICH IVT/EVT (%) mortalita IVT/EVT (%)

68.7

19,1/32,6

29,3/53,0

40,0/71,0

35,5/60,2

28,2/43,7

30,4/38,0

42,1/54,2

6,4/7,7

2,7/3,6

5,7/0

3,1/0

1,9/1,9

11,3/10,9

22,1/21,0

19,0/10,4

20,0/9,2

12,4/9,2

15,5/18,4

23,9/12,0

13,1/12,5

ASPECTS – Alberta Stroke Program Early CT Score, CBF – Cerebral Blood Flow, CT(A) – počítačová tomografie (angiografie), ESCAPE – Endovascular Treatment for Small Core and Anterior Circulation Proximal Occlusion with Emphasis on minimizing CT to Recanalisation Times, EXTEND-IA – Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial therapy, MR CLEAN – Multicenter Randomized Clinical Trial of Endovascular Treatment of Acute Ischemic Stroke in Netherlands, MR-DWI – Magnetic Resonance Diffusion-weighted Imaging, mRS – modifikovaná Rankinova škála, ne – nebylo vstupní kritérium do zařazení do studie, NA – Non Available, není známo, NIHSS – National Institutes of Health Stroke Scale, REVASCAT– Randomized Trial of Revascularisation with Solitaire FR Device versus Best Medical Treatment of Acute Stroke Due to Anterior Circulation Large Vessel Occlusion, sICH – symptomatic Intracranial Hemorrhage, SWIFT PRIME – Solitaire With the Intention For Thrombectomy as Primary Treatment for Acute Ischemic Stroke, TICI – Thrombolysis in Cerebral Infarction – škála měřící mozkovou perfuzi od 0 (žádná) do 3 (kompletní), THRACE – THRombectomie des Artéres CErébrales, THERAPY – The Randomized, Concurrent Trial to Assess the Penumbra System in the Treatment of Acute Stroke.

jedno z Nového Zélandu. Byla předčasně zastavena po zahrnutí 70 pacientů, neboť se prokázal jednoznačný beneﬁt endovaskulární léčby (a rovněž už byly známy výsledky MR CLEAN). V souboru pacientů léčených

154

kombinovanou IVT a EVT došlo po třech dnech od vzniku symptomů ke zlepšení (poklesu NIHSS > 9) u 80 % pacientů (vs. 37 % v kontrolní skupině léčené pouze IVT). Autoři použili při výběru vhodných pacientů per-

fuzní CT mozku (penumbra deﬁnována jako zpoždění v maximální náplni (Tmax) více než 6 s a oblast core (nekróza) jako krevní průtok (Cerebral Blood Flow; CBF) méně než 30 % oproti normální tkáni.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 152– 159

NOVÁ ÉRA ENDOVASKULÁRNÍ TERAPIE V LÉČBĚ AKUTNÍCH IKTŮ

Independente (mRS 0–2) 80 EXTEND-IA 70 SWIFT PRIME

mRS 0–2 (%)

ESCAPE

50 IMS 3

REVASCAT

40 MR CLEAN

30 MR RESCUE 20 10 0 0

100

recanalization rate TICI 2b–3 (%)

Graf 1. Výsledný dobrý klinický stav podle modifikované Rankinovy škály (mRS) 0–2 (%) ve studiích MR RESCUE, IMS 3, MR CLEAN, ESCAPE, REVASCAT, EXTEND-IA, SWIFT PRIME souvisí se stupněm dosažené rekanalizace Thrombolysis in Cerebral Infarction (TICI) 2b–3 (%). TICI 3 – kompletní rekanalizace. Studie SWIFT PRIME je třetí studie s velmi dobrými výsledky (mRS 0–2: 60,2 vs. 33,7 % v kontrolní skupině (OR 2,98; 95% CI 1,66–5,33). Rovněž byla předčasně zastavena pro pozitivní efekt EVT. Podmínkou do zařazení byl dobrý kolaterální oběh a nález malé oblasti core na vstupním CT nebo diffusionweighted (DWI) MR vyšetření. Bylo dosaženo vysokého stupně rekanalizace TICI 2b–3: 88,0 %. EXTEND-IA a SWIFT PRIME byly jediné studie, u kterých byla IVT podána všem pacientům. Studie REVASCAT probíhala ve čtyřech centrech v Katalánsku ve Španělsku. Výsledky byly rovněž lepší ve srovnání s MR CLEAN, nápadné je nízké procento sICH (1,9 vs. 1,9 %) v obou sledovaných skupinách. Benefit EVT : IVT byl 43,7 : 28,2 % (OR 1,98; 95% CI 1,11–3,53). Ze srovnávaných studií měli Španělé nejméně sICH, což však nekoreluje s výslednou mortalitou (tab. 1). Studie THERAPY byla realizována ve třech centrech USA a jako jediná hodnotila délku sraženiny. Předpokladem zařazení do souboru byla její minimální délka 8 mm. Požadovaná doba od vzniku CMP do začátku intervence byla do 4,5 hod. Benefit EVT : IVT byl 38,0 : 30,4 % (OR 2,28; 95% CI 1,05–4,96). Studie THRACE z 26 francouzských center se nevyznačovala specifickými vstupními kritérii. Intervenční léčba musela být zahá-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 152– 159

jena do 5 hod od vzniku symptomů a ukončena do 6 hod. Beneﬁt EVT : IVT byl 54,2 : 42,1 %. K extrakci trombu byly použity moderní stent-retrievery – Solitaire Flow Restoration (FR;ev3,irvine, California, USA) v 82,6 % (MR CLEAN), 86 % (ESCAPE), ve 100 % (EXTEND-IA, SWIFT PRIME, REVASCAT). V THERAPY bylo použito zařízení Penumbra system. Relativně nízké procento úspěšných rekanalizací TICI 2b–3 je v MR CLEAN (59 %). Ve studiích EXTEND-IA, ESCAPE, SWIFT PRIME byly k výběru vhodných pacientů použity soﬁstikované zobrazovací metody. To je důvod tak dobrých výsledků ve srovnání s MR CLEAN. Volba anestezie (intravenózní sedace vs. celková narkóza) byla v jednotlivých studiích shodně ponechána na rozhodnutí intervenčního radiologa. Zdůrazněna byla preference výkonů v lokální anestezii.

Diskuze Podstatou léčby ischemické CMP je rekanalizace okludované cévy a záchrana ischemií postižené, ale dosud viabilní mozkové tkáně, tzv. penumbry [17–24]. Intravenózní nebo intraarteriální léčba, která vede k rekanalizaci do již ireverzibilně poškozené mozkové tkáně, je riziková. Může dojít ke vzniku edému mozku nebo k symptomatickému

krvácení, tzv. reperfusion injury [25–28], a to i v případě úspěšné rekanalizace [29]. Studie posledních let a užití moderní generace stent retrieverů ukazují na úspěšné procento výsledných rekanalizací, tj. 80–95 % (graf 1) [28]. Uspokojivé výsledky stran dosažení rekanalizace nejdou ruku v ruce se zlepšením klinického nálezu [2,30–38]. V některých případech naopak dochází k progresi neurologického stavu a ke vzniku intracerebrálního krvácení s fatálním koncem [39]. Cílem léčby CMP není pouze snížení mortality, ale zejména zachování soběstačnosti pacienta [40]. Za úspěšné vyléčení je považována hodnota modifikované Rankinovy škály (mRS) 0–2. Termínem „marná rekanalizace“ (futile recanalisation) jsou označovány případy, kdy i přes dosažený příznivý angiograﬁcký nález nedojde ke zlepšení klinického nálezu, tj. výsledné mRS dosahuje 3–6 bodů [20,31,41]. Výsledný dobrý klinický stav mRS 0–2 dosahujeme zhruba u poloviny úspěšně rekanalizovaných pacientů [42]. Uvedené prospektivní randomizované studie ukazují, že širší vstupní kritéria a menší důraz na použití multimodálních zobrazovacích technik (CT, DWI) vedou k horším výsledkům vč. vyšší mortality [43]. Základem úspěchu EVT je výběr vhodných pacientů, kteří budou z tohoto typu léčby proﬁtovat. To zahrnuje rychlé zhodnocení nejen aktuálního stavu pacienta, ale i jeho komorbidit. Před indikací k výkonu je třeba komplexně posoudit věk pacienta, tíži neurologického nálezu, lokalizaci uzávěru, rozsah kolaterálního zásobení a ischemických změn, předpokládanou dobu do dosažení rekanalizace. 1. Vyšší věk je jednoznačně rizikovým faktorem intraarteriální rekanalizace [34,44–48]. Horší výsledky u starších pacientů souvisejí s komorbiditami – srdeční selhávání, nízká ejekční frakce, pneumonie, horší tolerance celkové narkózy. U pacientů starších 75 let je nutné EVT pečlivě zvažovat v souvislosti s radiologickým nálezem, nicméně samotný vyšší věk není kontraindikací intraarteriální léčby (IAT). Autoři Almekhlafi et al [49] k predikci výsledku používají index, kdy sčítají věk + NIHSS. Je-li součet do 100, je pravděpodobnost dobrého výsledku v 61 %, pokud je vyšší, tak pouze 27 %. 2. Tíže neurologického deficitu. NIHSS ≥ 25 je prediktorem špatného výsledku po intravenózní [50] i intraarteriální trombolýze [51–54]. Tito pacienti mají vyšší riziko sICH [55–58]. Nicméně je třeba mít na pa-

155

NOVÁ ÉRA ENDOVASKULÁRNÍ TERAPIE V LÉČBĚ AKUTNÍCH IKTŮ

měti, že NIHSS při příjmu v sobě odráží nejen oblast infarktu (core), ale také oblast zachránitelné penumbry [38]. Studie MR CLEAN zahrnovala pacienty i s relativně lehkým vstupním neurologickým deﬁcitem, tj . NIHSS ≥ 2 na rozdíl od např. THRACE se vstupním NIHSS 10–25, nicméně všechny studie byly srovnatelné mediánem tíže neurologického postižení (NIHSS 17). 3. Komorbidity – fibrilace síní, městnavé srdeční selhávání, diabetes mellitus [22]. Tyto parametry nebyly ve výše uvedených studiích sledovány. 4. Premorbidní disabilita. Těžce fyzicky nebo kognitivně postižení pacienti nejsou vhodní k IAT léčbě [22,47]. Podmínkou zařazení do studií SWIFT PRIME, REVASCAT a THERAPY bylo premorbidní mRS 0–1, ve studii ESCAPE Barthel index > 90. 5. Hyperglykemie při příjmu je spojena s nepříznivým klinickým výsledkem [49,59–61] u pacientů léčených IVT nebo kombinovanou IVT/IAT [62]. Hyperglykemie > 22,2 mmol/l byla vylučovacím kritériem ve studii MR CLEAN, > 400 mg/dl ve studii SWIFT PRIME, > 300 mg/dl ve studii THERAPY. 6. Lokalizace cévní okluze. Proximální uzávěry arteria carotis interna jsou obvykle spojeny s těžkým neurologickým deficitem a vysokou mortalitou (16–55 %) i morbiditou (40–69 %) [53]. Při proximálněji uloženém uzávěru ACI je ischemií postižena rozsáhlejší oblast mozku, což souvisí s horší prognózou a rizikem hemoragické transformace. Pacienti s extrakraniální akutní okluzí ACI jsou zvláště rizikoví z hlediska vývoje symptomatického intrakraniálního krvácení, které je v této souvislosti chápáno jako reperfuzní krvácení [63]. Ve studii SWIFT PRIME na rozdíl od ostatních studií byli vstupně vyřazeni všichni pacienti s extrakraniálními uzávěry ACI. Kromě lokalizace uzávěru je důležitým parametrem i velikost a složení krevní sraženiny, tzv. clot burden [64]. Uzávěry ≥ 10 mm jsou spojeny s nižší rekanalizací a větším procentem komplikací, jako je např. distální embolizace [65]. 7. Rozsah časných ischemických změn – pro hodnocení je třeba použít ASPECT skóre (www.aspectsinstroke.com), které má vysokou senzitivitu a speciﬁtu jak pro predikci dobrého klinického výsledku, tak pro riziko sICH [66]. Vyšší hodnoty ASPECTS (8–10) jsou spojeny s větším benefitem léčby rtPA a nižší mortalitou [67]. Jedná-li

156

se o „extrémně časné“ ischemické změny, tj. jsou-li přítomny do 90 min od vzniku iktu a jsou-li vyjádřeny ASPECTS hodnotami ≤ 7 představují vysoké riziko vzniku parenchymového hematomu [68]. Nepříznivým prognostickým faktorem je rovněž pokles hodnot ASPECTS při kontrolním CT vyšetření prováděném např. po překladu pacienta do komplexních center nebo po IVT [69]. Studie zahrnující do vstupních kritérií ASPECTS ≥ 7 (ESCAPE, EXTEND-IA, SWIFT PRIME, REVASCAT) měly výrazně vyšší procento výsledného dobrého klinického stavu. 8. Posouzení rozsahu ireverzibilně postižené mozkové tkáně a penumbry – užití multimodálních zobrazovacích metod umožňuje klást větší důraz na přítomnost penumbry a malého infarktu oproti ﬁxovanému času. Autoři Wisco et al [6] vycházejí při výběru pa cientů vhodných k endovaskulární léčbě z hyperakutního MR protokolu, kdy považují za indikované pacienty s DWI lézí < 70 ml. Ke shodnému závěru došli i autoři González et al 2013 [70], Yoo et al [71]. Alternativně lze před indikací k endovaskulárnímu zákroku použít i perfuzní CT. Doposud není konsenzus na hodnocení jednotlivých parametrů perfuze. Nicméně existuje shoda a doporučení na provedení perfuzního CT v určitých indikacích při rozhodování o léčebném postupu [72–79]. Autoři Krajina et al [80] ve své práci týkající se rekanalizace akutních uzávěrů mozkových tepen pomocí retrahovatelného stentu dávají velmi dobrý klinický výsledek souboru do souvislosti s krátkou dobou do léčby, nižším NIHSS a důslednou selekcí nemocných dle přítomnosti polostínu na perfuzním CT. Reperfuze oblastí s velmi nízkým CBV je riziková z hlediska vzniku parenchymového krvácení po IVT i IAT [27]. Ve studiích EXTEND-IA, ESCAPE, SWIFT PRIME a REVASCAT bylo při výběru vhodných pacientů k EVT použito perfuzní CT nebo MR-DWI vyšetření. V historii endovaskulární léčby tak byla poprvé deﬁnována skupina pacientů, která může z EVT nejvíce profitovat. Uvedené studie dosáhly lepší výsledné mRS ve srovnání s MR CLEAN. Na druhé straně tento postup vedl k vyloučení pacientů, kteří by možná také dopadli dobře. 9. Kolaterální cirkulace – dobrá kolaterální cirkulace je jedním ze zásadních prediktorů úspěchu výsledné léčby [81–87]. V případě akutního cévního uzávěru udr-

žuje dobrý kolaterální oběh tkáň viabilní do doby než dojde k rekanalizaci. Pacienti s dobrým kolaterálním zásobením lépe reagují na endovaskulární léčbu a mají menší riziko hemoragických komplikací. Špatný kolaterální oběh je prediktorem špatného klinického výsledku, nezávisle na dosažené rekanalizaci [39,88]. V případě akutní cévní okluze takto dochází k ireverzibilním ischemickým změnám v průběhu minut. CT angiografie (CTA) mozkových tepen umožňuje rychlé zhodnocení intra- a extrakraniálního cévního zásobení. Autoři Souza et al [89] vytvořili pětistupňový systém hodnocení kolaterál z CTA maximum intensity projection (MIP) zobrazení. Termín „malignant CTA collateral profile“ je vyhrazen pro pacienty s absencí kolaterálního oběhu (score 0). Tito pacienti mají 95% pravděpodobnost špatného výsledného mRS 3–6 po třech měsících (p = 0,007). Zdrojové CTA snímky umožňují oproti nativnímu CT vyšetření lepší posouzení rozsahu objemu hypoperfundované tkáně a mohou pomoci v triáži pacientů vhodných k endovaskulární léčbě. Ve studii ESCAPE byl dobrý kolaterální oběh na multifázovém CTA (přítomnost kolaterál na postižené straně v povodí arteria cerebri media ≥ 50 % ve srovnání s kontralaterální hemisférou) podmínkou zařazení do studie. 10. Doba do dosažení rekanalizace je zásadní prognostický faktor. Opožděná revaskularizace minimalizuje benefit a zvyšuje riziko trombolytické terapie. Zkrácení této doby se jeví důležitější než rekanalizace sama [31,63,90]. Cílem akutní revaskularizace není jen otevřít okludovanou cévu, ale otevřít ji rychle. Opačně platí, že k reperfuzi může dojít i při absenci rekanalizace v důsledku retrográdní kolaterální cirkulace. Ultrakrátký čas od zobrazení do reperfuze dokumentují autoři Almekhlafi z univerzity v Calgary [91]. V souboru 11 pacientů s NIHSS 11 byla tato doba 60 min. Prodlužování výkonu mechanické trombektomie nad 60 min vede k navýšení finančních nákladů, aniž se zlepší výsledné mRS [92]. V tab. 1 jsou uvedeny časy od vzniku příznaků, CT vyšetření a punkce třísla do rekanalizace. Krátké časy ve studiích ESCAPE, EXTEND-IA a SWIFT PRIME korelují s výsledným dobrým klinickým stavem. 11. Volba vhodné anestezie – preferována je analgosedace [93–94], např. opakovanými dávkami midazolamu a pro-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 152– 159

NOVÁ ÉRA ENDOVASKULÁRNÍ TERAPIE V LÉČBĚ AKUTNÍCH IKTŮ

pofolu [95]. V případě podání celkové anestezie je důležité zabránit náhlým poklesům krevního tlaku, tj. pod 140 mm Hg systolického TK [96] do doby rekanalizace. Třetí možností preferovanou některými zkušeným intervenčními radiology je výkon při plném vědomí, za plné spolupráce pacienta (doc. MUDr. František Charvát, Ph.D). 12. Přítomnost rozsáhlých gliových změn – leukoaraiózy – na vstupním CT vyšetření je nepříznivým prognostickým faktorem [97–100]. Tento parametr nebyl v jednotlivých studiích posuzován. Základem úspěchu endovaskulární léčby je výběr vhodných pacientů. Nutný je individuální přístup na základě komplexního posouzení všech uvedených faktorů. U pacientů s rozsáhlým infarktem, relativně malou oblastí penumbry a špatným kolaterálním zásobením může akutní rekanalizace vést k rozsáhlému parenchymovému krvácení s fatálními následky, a to i v případě, že je dosaženo angiograﬁcky ideálního nálezu. Perfuzní zobrazovací techniky byly využity k výběru vhodných pacientů k EVT v randomizované studii EXTEND-IA, která kromě beneﬁtu endovaskulární léčby prokázala i lepší výsledné mRS 0–2 (71 vs. 40 %) oproti např. MR CLEAN (33 vs. 19 %). V případě perfuzního vyšetření, je-li oblast sníženého CBV > 1/3 povodí ACM a je-li nedostatečné leptomeningeální kolaterální zásobení, tak i při dosažení rekanalizace TICI 3 se bude pravděpodobně jednat o „marnou“ rekanalizaci [35,101]. V červnu 2015 byla zveřejněna nová doporučení pro indikaci k EVT [102]: 2015 AHA/ASA Focused Update of the 2013 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke Regarding Endovascular Treatment Doporučení (třída I, úroveň A): • mRS 0– 1 před vznikem iktu; • podání IVT do 4,5 hod od začátku příznaků; • příčinná okluze intrakraniální ICA nebo proximálního úseku (M1) arteria cerebri media, arteria basilaris; • NIHSS ≥ 6; • ASPECT skóre ≥ 6; • zahájení léčby (punkce třísla) do 6 hod od vzniku obtíží (výjimkou je uzávěr arteria basilaris). Další doporučení (třída II b, úroveň C): • při zahájení EVT po více jak 6 hod od vzniku symptomů je výsledek nejistý;

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 152– 159

• EVT může být přínosem i u pečlivě vybraných pacientů s okluzí M2 nebo M3 úseku MCA, mladších 18 let, s mRS >1, ASPECT skóre < 6, NIHSS < 6, u kterých je léčba zahájena do 6 hod od vzniku příznaků. Doporučení Cerebrovaskulární sekce (CVS) České neurologické společnosti (ČNS) J.E.P. pro mechanickou trombektomii v přední mozkové cirkulaci byla zveřejněna na XII. cerebrovaskulárním semináři konaném 11.–12. 9. 2015 v Táboře. Odlišností proti AHA/ ASA guidelines (třída I, úroveň A) při vzniku příznaků do 6 hod je vstupní NIHSS ≥ 2 při CTA prokázaném uzávěru intrakraniální ACI nebo proximálního úseku ACM. Premorbidní mRS ≥ 2 je relativní kontraindikací. Mechanická trombektomie může být prospěšná u přísně selektovaných pacientů s uzávěrem intrakraniální mozkové tepny i po 6 hod při splnění těchto podmínek: • NIHSS ≥ 2, • ASPECTS ≥ 6 (MR-DWI ≥ 5), • kolaterály ≥ 50 % teritoria ACM nebo: • NIHSS ≥ 2, • ASPECTS ≥ 6 (MR-DWI ≥ 5), • přítomnost penumbry na perfuzním CT nebo MR. Použití celkové anestezie (CA) při mechanické trombektomii je nezávislým prediktorem špatného klinického výsledku a závažných komplikací. CA může významně zpozdit zahájení výkonu, způsobit významný pokles TK, což má negativní vliv na kolaterální cirkulaci při akutním uzávěru mozkové tepny. Použití CA je doporučeno: • u pacientů v respirační insuﬁcienci nebo s rizikem aspirace (bulbární syndrom, poruchy polykání), • u pacientů s velmi těžkým neurologickým deﬁcitem s poruchou dýchání při uzávěru arteria basilaris, • u velmi neklidných a nespolupracujících pacientů (podrobněji na www.cmp.cz).

Závěr EVT je efektivní a bezpečná metoda při léčbě akutních ischemických iktů, podstatný je výběr vhodných pacientů s identiﬁkovanou proximální okluzí cévy. Do budoucna je třeba zlepšit management při transportu pacientů do komplexních center, zajistit preferenční prostup pro tyto pacienty na urgentním příjmu a minimalizovat časové ztráty od provedení CTA do za-

čátku výkonu ze strany neurointervenčních radiologů. Krátká doba od vzniku iktu do dosažení rekanalizace uzávěru mozkové tepny je zásadní prediktor dobrého výsledného klinického stavu po mechanické trombektomii.

Literatura 1. Kidwell CH, Jahan R, Gornbeins J, et al. A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke. N Engl J Med 2013;368(10):914– 23. doi: 10.1056/ NEJMoa1212793. 2. Broderick JP, Palesh YY, Demchuk AM, et al. Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke. N Eng J Med 2013;368(10):893– 6. doi: 10.1056/ NEJMoa1214300. 3. Ciccone A, Valvassori L. Endovascular treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2013;368(25):2433– 4. 4. Fargen KM, Neal D, Fiorella DJ, et al. A meta-analysis of prospective randomized controlled trial evaluating endovascula terapies for acute ischemic stroke. J Neurointerv Surg 2015;7(2):84– 9. doi: 10.1136/ neurintsurg-2014-011543. 5. Canavero I, Cavallini A, Denaro F, et al. Reperfusion strategies for acute ischaemic stroke from past to present. An overview towards future pespectives. EMJ Neurol 2015;3(1):75– 81. 6. Wisco D, Chino K, Saqqur M, et al. Addition of hyperacute MRI aids in patient selection, decreasing the use o endovascular stoke therapy. Stroke 2014,45(2):467– 72. doi: 10.1161/ STROKEAHA.113.003880. 7. Chimowitz MI. Game changer for endovascular treatment of acute ischemic stroke? J Neurointerv Surg 2014;6(4):252– 3. doi: 10.1136/ neurintsurg-2014-011187. 8. Berkhemer OA, Puck SS, Beumer D, et al. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke. N Eng J Med 2015;372(1):11– 20. doi: 10.1056/ NEJMoa1411587. 9. Fiorella DJ, Fargen KM, Mocco J, et al. Thrombectomy for acute ischemic stroke: an evidence-based treatment. J Neurointerv Surg 2015;7(5):314– 6. doi: 10.1136/ neurintsurg-2015-011707. 10. Demchuk AM, Goyal M, Menon BK, et al. Endovascular treatment for small core and anterior circulation proximal occlusion with emphasis on minimizing CT to recanalisation times (ESCAPE) trial metodology. Int J Stroke 2015;10(3):429– 38. doi: 10.1111/ ijs.12424. 11. Saver JL, Goyal M, Bonafe A, et al. Solitaire TM with the intention as primary endovascular treatment for acute ischemic stroke (SWIFT PRIME) trial: protocol for a randomized, controlled, multicenter study comparing the Solitaire revascularisation device with IV tPA with IV tPA alone in acute ischemic stroke. Int J Stroke 2015;10(3):439– 48. doi: 10.1111/ ijs.12459. 12. Campbell BC, Mitchell PJ, Kleinig TJ, et al. Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection. N Engl J Med 2015;372(11):1009– 18. doi: 10.1056/ NEJMoa1414792. 13. Molina CA, Chamorro A, Rovia A et al. REVASCAT: a randomized trial of revascularisation with solitaire FR device vs. best medical therapy in the treatment of acute stroke due to anterior ciculation large vessel occlusion presenting within eight-hours of symptom onset. Int J Stroke 2015;10(4):619– 26. doi: 10.1111/ ijs.12157. 14. Bracard S, Investigators T. The contribution of intra-arterial thrombectomy in acute ischemic stroke patients treated with intravenous thrombolysis. European Stroke Organisation Conference 2015. Glasgow, UK. 15. Mocco J, Khatri P, Zaidat O. The THERAPY trial: the randomized, concur rent controlled trial to assess the Penumbra Systems’safety and eﬀectiveness in the treatment of acute stroke. European Stroke organisaton Conference 2015. Glasgow, UK.

157

NOVÁ ÉRA ENDOVASKULÁRNÍ TERAPIE V LÉČBĚ AKUTNÍCH IKTŮ

16. Ding D. Endovascular mechanical thrombectomy for acute ischemic stroke: a new standard of care. J Stroke 2015;17(2):123– 6. doi: 10.5853/ jos.2015.17.2.123. 17. Anastasian ZH. Anaesthetic management of the patient with acute ischaemic stroke. Br J Anaesth 2014;113(Suppl 2):ii9– 16. doi: 10.1093/ bja/ aeu372. 18. Hussein HM, Georgiadis AL, Vazquez , et al. Occurence and predictors of futile recanalisation following endovascular treatment among patients with acute ischemic stroke. AJNR 2010;31(3):454– 8. doi: 10.3174/ ajnr.A2006. 19. Davis MJ, Menon BK, Baghirzada LB, et al. Anesthetic management and outcome in patients during endovascular therapy fo acute stroke. Anesthesiology 2012;116(2):396– 405. doi: 10.1097/ ALN.0b013e318242a5d2. 20. Chen M. Cost-effectivenes of endovascular therapy for acute ischemii stroke. Neurology 2012;79(Suppl 1): S16– 21. 21. Lansberg MG, Straka M, Kemp S, et al. MRI profile and response to endovascular reperfusion after stroke (DEFUSE 2): a prospective cohort study. Lancet Neurol 2012;11(10): 860– 7. doi: 10.1016/ S1474-4422(12)70203-X. 22. Lund CG, Aamodt AH, Russell D. Patient selection for intra-arterial cerebral revascularisation in acute ischemic stroke. Acta Neurol Scand 2013;127(Suppl 1):65– 8. 23. Manning NW, Cambell BC, Oxley TJ, et al. Acute ischemic stroke. Time, penumbra and reperfusion. Stroke 2014;45(2):640– 4. doi: 10.1161/ STROKEAHA.113.003798. 24. Sanelli PC, Sykes JB, Ford AL, et al. Imaging and treatment of patients with acute stroke: an evidence-based review. AJNR AM J Neuroradiol 2014;35(6):1045– 51. doi: 10.3174/ ajnr.A3518. 25. Leifer D, Bravata DM, Connors JJ, et al. Metrics for measur ing quality of care in comprehensive stroke centers: detailed follow-up to Brain Attacks Coalition comprehensive stroke center recommendations. Stroke 2011;42(3):849– 77. doi: 10.1161/ STR.0b013e318208e b99. 26. Mlynash M, Lansberg MG, De Silva DA, et al. Refining the definition of the malignant profile. Insights from the DEFUSE-EPITHET pooled data set. Stroke 2011;42(5):1270– 5. doi: 10.1161/ STROKEAHA.110.601609. 27. Mishra NK, Christensen S, Wouters A, et al. Reperfusion of very low cerebral blood volume lesion predicts parenchymal hematoma after endovascular therapy. Stroke 2015;46(5):1245– 9. doi: 10.1161/ STROKEAHA.114.008171. 28. Mokin M, Levy EI. Guest editorial: endovascular treatment of acute ischemic stroke: what’s next? Neurosurgery 2015;76(3):235– 8. doi: 10.1227/ NEU.0000000000000647. 29. Balami JS, Sutherland BA, Edmunds LD, et al. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials of endovascular thrombectomy compared with best medical treatment for acute ischemic stroke. Int J Stroke 2015;10(8):1168– 78. doi: 10.1111/ ijs.12618. 30. Balucani C, Grotta JC. Selecting stroke patients for intra-arterial therapy. Neurology 2012;78(10):755– 61. doi: 10.1212/ WNL.0b013e318248e558. 31. Becktepe JS, You SJ, Berkefeld J, et al. Clinical outcome after mechanical recanalisation as mono- or adjunctive therapy in acute stroke: importance of time to recanalisation. Cerebrovasc Dis 2011;32(3):211– 8. doi: 10.1159/ 000328814. 32. Brinjikji W, Rainstein AA, Kallmes DK, et al. Patient outcomes with endovascular embolectomy therapy for acute ischemic stroke. Stroke 2011;42(6):1648– 52. doi: 10.1161/ STROKEAHA.110.607952. 33. Flint AC, Kamel H, Rao VA, et al. Validation of the totaled health risks in vascular events (THRIVE) score for outcome prediction in endovascular stroke treatment. Int J Stroke 2014; 9(1):32– 9. doi: 10.1111/ j.1747-4949.2012.00872.x. 34. Nam J, Jing H, O’Reilly D. Intra-arterial thrombolysis vs. standard treatment or intravenous thromboly-

158

sis in adults with acute ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Int J Stroke 2015;10(1):13– 22. doi: 10.1111/ j.1747-4949.2012.00914.x. 35. Rai AT, Raghuram K, Domico J, et al. Pre-intervention triage incorporating perfusion imaging improves outcomes in patients undergoing endovascular stroke therapy: a comparison with the device trials. J Neurointervent Surg 2012;5(2):121– 7. doi: 10.1136/ neurintsurg-2011-010189. 36. Ribo M, Flores A, Rubiera M, et al. Extending the time window for endovascular procedures according to collateral pial circulation. Stroke 2011;42(12):3465– 9. doi: 10.1161/ STROKEAHA.111.623827. 37. Rubiera M, Ribo M, Pagola J, et al. Bridging intravenous-intra-arterial rescue strategy increases recanalisation and the likelihood of a good outcome in nonresponder intravenous tissue plasminogen activator-treated patients. Stroke 2011;42(4):993– 7. doi: 10.1161/ STROKEAHA.110.597104. 38. Turk AS, Frei D, Fiorella D, et al. ADAPT FAST study: a direct aspiration first pass technique for acute stroke thrombectomy. J Neurointerv Surg 2014;6(4):260– 4. doi: 10.1136/ neurintsurg-2014-011125. 39. Bang OY, Saver JL, Kim SJ, et al. Collateral flow predicts response to endovascular therapy for acute ischemic stroke. Stroke 2011;42(3):693– 9. doi: 10.1161/ STROKEAHA.110.595256. 40. Goldemund D, Mikulík R, Reif M. Trombolytická terapie mozkového infarktu. Kardiol Rev 2008;10(4):168– 76. 41. Molina CA. Futile recanalisation in mechanical embolectomy trials. A call to improve selection of patients for revascularisation. Stroke 2010;41(5):842– 3. doi: 10.1161/ STROKEAHA.110.580266. 42. Woo HH, Arthur AS, Mocco J, et al. MR CLEAN: past the tipp ing point of clinical equipoise. J Neurosurg 2015;123(1):101– 2. doi: 10.3171/ 2015.2.JNS15284. 43. Hacke W. The results of the recent thrombectomy trias may influence stroke care delivery: are you ready? Int J Stroke 2015;10(5):646– 50. doi: 10.1111/ ijs.12541. 44. Abou-Chebl A. Endovascular treatment of acute ischemic stroke may be safely peformed with no time window limit in appropriately selected patients. Stroke 2010;41(9):1996– 2000. doi: 10.1161/ STROKEAHA.110.578997. 45. Zeevi N, Kuchel GA, Lee NS, et al. Interventional stroke therapies in the elderly: are we helping? AJNR Am J Neuroradiol 2012;33(4):638– 42. doi: 10.3174/ ajnr. A2845. 46. Chandra RV, Leslie-Mazwi TM, Oh DC, et al. Elderly patients are at higher risk for poor outcomes after intra-arterial therapy. Stroke 2012;43(9):2356– 61. doi: 10.1161/ STROKEAHA.112.650713. 47. Zaidi SF, Anghaebrahim A, Urra X, et al. Final infarct voume is a stronger predictor of outcome than recanalisation in patiens with proximal middle cerebral artery occlusion treated with endovascular therapy. Stroke 2012;43(12):3238– 44. doi: 10.1161/ STROKEAHA.112.671594. 48. Ghobrial GM, Chalouhi N, Rivers L, et al. Multimodal endovascular management of acute ischemic stroke in patients over 75 years old is safe and effective. J Neurointervent Surg 2013;5(Suppl 1):i33– 37. doi: 10.1136/ neurintsurg-2012-010422. 49. Saposnik G, Fang J, Kapral MK, et al. The iScore predicts effectiveness of thrombolytic therapy for acute ischemic stroke. Stroke 2012;43(5):1315– 22. doi: 10.1161/ STROKEAHA.111.646265. 50. Václavík D, Mikulík R, Kadlecová P, et al. Prediktory symptomatického intracerebrálního krvácení po systémové trombolýze mozkového infarktu. Cesk Slov Neurol N 2012;75/ 108(6):715– 20. 51. Choi JY, Kim EJ, Lee SE, et al. Conventional enhancement CT: a valuable tool for evaluat ing pial collateral flow in acute ischemic stroke. Cerebrovasc Dis 2011;31(4):346– 52. doi: 10.1159/ 000322602.

52. Vora NA, Shook SJ, Schumacher HCh, et al. A 5-item scale to predict stroke outcome after cortical middle cerebral artery territory infarction. Stroke 2011;42(3):645– 9. doi: 10.1161/ STROKEAHA.110.596312. 53. Šaňák D, Herzig R, Horák D, et al. Predictors of good clinical outcome in acute stroke patients treated with inravenous thrombolysis. Acta Neurol Scand 2011;123(5):339– 44. doi: 10.1111/ j.1600-0404.2010.01401.x. 54. Castano C, Dorado L, Guerrero CH, et al. Mechanical thrombecotmy with the Solitaire AB Device in large artery occlusions of the anterior circulation. Stroke 2010;41(8):1836– 40. doi: 10.1161/ STROKEAHA.110.584904. 55. Singer OC, Berkefeld J, Lorenz MW, et al. Risk of symptomatic intracerebral hemorrhage in patients treated with intra-arterial thrombolysis. Cerebrovasc Dis 2009,27(4):368– 74. doi: 10.1159/ 000202427. 56. Cucchiara B, Kasner SE, Tan ne D, et al. Factors associated with intracerebral hemor rhage after thrombolytic therapy for ischemic stroke. Stroke 2009;40(9):3067– 72. doi: 10.1161/ STROKEAHA.109.554 386. 57. Khatri P, Wechsler LR, Broderisk JP. Intracranial hemorrhage associated with revascularisation therapies. Stroke 2007;38(2):431– 40. 58. Strbian D, Engelter S, Michel P, et al. Symptomaic intracranial hemor rhage after stroke thrombolysis: The SEDAN Score. Ann Neurol 2012;71(5):634– 41. doi: 10.1002/ ana.23546. 59. Kreisel SH, Berschin UM, Hammes HP, et al. Pragmatic management of hyperglycaemia in acute ischamic stroke: safety and feasibility of intensiv intravenous insulin treatment. Cerebrovasc Dis 2009;27(2):167– 75. doi: 10.1159/ 000185608. 60. Alawneh JA, Mustafa RR, Baron JC. Hemodynamic factors and perfusion abnormalities in early neurological deterioration. Stroke 2009;40(6):e443– 50. doi: 10.1161/ STROKEAHA.108.532465. 61. Paciaroni M, Agnelli G, Corea F, et al. Early hemorrhagic transformation of brain infarction: rate, predictive factors, and inﬂuence on clinical outcome. Stroke 2008;39(8):2249– 56. doi: 10.1161/ STROKEAHA.107.510 321. 62. Jain AR, Jain M, Kanthala AR, et al. Association of CT perfusion parameters with hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke. AJNR Am J Neuroradiol 2013;34(10): 1895– 900. doi: 10.3174/ ajnr.A3502. 63. Rha JH, Saver JL. The impact of recanalisation on ischemic stroke outcome. Stroke 2007,38(3):967– 73. 64. Tan IY, Demchuk AM, Hopyan J, et al. CT angiography clot burden score and collateral score: correlation with clinical and radiologic outcomes in acute middle cerebral artery infarct. AJNR Am J Neuroradiol 2009;30(3):525– 31. doi: 10.3174/ ajnr.A1408. 65. Frolich AM, Schrader D, Klotz E, et al. 4D CT Angiography more closely deﬁnes intracranial thrombus burden than singlephase CT Angiography. AJNR Am J Neuroradiol 2013;34(10):1908– 13. doi: 10.3174/ ajnr.A3533. 66. Psychogios MN, Schramm P, Frolich AM, et al. Alberta Stroke Program Early CT Scale evaluation of multimodal computed tomography in predict ing clinical outcomes of stroke patients treated with aspiration thrombectomy. Stroke 2013;44(8):2188– 93. doi: 10.1161/ STROKEAHA.113.001068. 67. Demchuk AM, Hill MD, Barber PA, et al. Importance of early ischemic CT changes using ASPECTS in NINDS rtPA stroke study. Stroke 2005;36(10):2110– 5. 68. Okazaki S, Moriwaki H, Minematsu K, et al. Extremely early computed tomography signs in hyperacute ischemic stroke as a predictor of parenchymal hematoma. Cerebrovasc Dis 2008;25(3):241– 6. doi: 10.1159/ 000113862. 69. Sun CH, Connelly K, Nogueira RG, et al. ASPECTS decay dur ing interfacility transfer predicts patient outcomes in endovascular reperfusion for ischemic stroke: a unique assessment of dynamic physiologic

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 152– 159

NOVÁ ÉRA ENDOVASKULÁRNÍ TERAPIE V LÉČBĚ AKUTNÍCH IKTŮ

change over time. J Neuroinerv Surg 2015;7(1):22– 6. doi: 10.1136/ neurintsurg-2013-011048. 70. González RG, Copen WA, Schaefer PW, et al. The Massachusetts general hospital acute stroke imaging algorithm: experience and evidence based approach. J Neurointerv Surg 2013;5(Suppl 1):i7– 12. doi: 10.1136/ neurintsurg-2013-010715. 71. Yoo AJ, Barak ER, Copen WA, et al. Combining acute diﬀusion-weighted imaging and mean transit time lesion volumes with National Institutes of Health Stroke Scale score improves the prediction of acute stroke outcome. Stroke 2010,41(8):1728– 35. doi: 10.1161/ STROKEAHA.110.582874. 72. Campbell BC, Yassi N, Ma H, et al. Imaging selection in ischemic stroke: feasibility of automated CT perfusion anylysis. Int j Stroke 2015;10(1):51– 4. doi: 10.1111/ ijs.12381. 73. Gory B, Riva R, Derex L, et al. Value of perfusion CT-guided recanalisation therapy in acute ischemic stroke patients. Cerebrovasc Dis 2014;37(5):389– 90. doi: 10.1159/ 000362923. 74. Hom J, Dankbaar JW, Soarez BP, et al. Blood-brain barrier permeability asessed by perfusion CT predicts symptomatic hemorrhagic transformation and malignant edema in acute ischemic stroke. AJNR Am J Neuroradiol 2011;32(1):41– 8. doi: 10.3174/ ajnr.A2244. 75. Jackson D, Earnshaw SR, Farkouh R, et al. Cost-effectiveness of CT Perfusion for selecting patients for intravenous thrombolysis: a US hospital perspective. AJNR Am J Neuroradiol 2010;31(9):1669– 774. doi: 10.3174/ ajnr. A2138. 76. Gasparotti R, Grassi M, Mardighian D, et al. Perfusion CT in patients with acute ischemic stroke treated with intra-arterial thrombolysis: predictive value of infarct core size on clinical outcome. AJNR Am J Neuroradiol 2009;30(4):722– 7. doi: 10.3174/ ajnr.A1439. 77. Prabhakaran S, Soltanolkotab M, Honarmand AR, et al. Perfusion-based selection for endovascular reperfusion therapy in anterior circulation acute ischemic stroke. AJNR Am J Neuroradiol 2014;35(7):1303– 8. doi: 10.3174/ ajnr.A3889. 78. Román LS, Obach V, Blasco J, et al. Single-Cnter expereince of cerebral artery thrombectomy using the TREVO Device in 60 patients with acute ischemic stroke. Stroke 2012;43(6):1657– 9. doi: 10.1161/ STROKEAHA.111.640011. 79. Zhu G, Michel P, Jovin T, et al. Prediction of recanalisation in acute stroke patients receiving intravenous and endovascular revascularisation therapy. Int J Stroke 2015;10(1):28– 36. doi: 10.1111/ ijs.12312.

80. Krajina A, Chovanec V, Krajíčková D, et al. Rekanalizace akutních uzávěrů mozkových tepen pomocí retrahovatelného stentu. Cesk Slov Neurol N 2012;75/ 108(1):75– 9. 81. Bang OY, Saver JL, Kim SJ, et al. Collateral flow averts hemorrhagic transformation after endovascular therapy for acute ischemic stroke. Stroke 2011;42(8): 2235– 9. doi: 10.1161/ STROKEAHA.110.604603. 82. Angermaier A, Langner S, Kirsch M, et al. CT-Angiographic collateralisation predicts final infarct volume after intra-arterial thrombolysis for acute anterior circulation ischemic stroke. Cerebrovasc Dis 2011;31(2):177– 84. doi: 10.1159/ 000321868. 83. Menon BK, Smith EE, Modi J, et al. Regional leptomeningeal score on CT Angiography predicts clinical and imaging outcomes in patients with acute anterior circulation occlusions. AJNR Am J Neuroradiol 2011;32(9):1640– 5. doi: 10.3174/ ajnr.A2564. 84. Nambiar V, Sohn SI, Almekhlafi NA, et al. CTA collateral status and response to recanalisation in patients with acute ischemic stroke. AJNR Am J Neuroradiol 2014;35(5): 884– 90. doi: 10.3174/ ajnr.A3817. 85. Miteff F, Levi CR, Bateman GA, et al. Tde independent predictive utility of computed tomography angiographic collateral status in acute ischaemic stroke. Brain 2009;132(8):2231– 8. doi: 10.1093/ brain/ awp155. 86. Tan IY, Demchuk AM, Hopyan J, et al. CT angiography clot burden score and collateral score: correlation with clinical and radiologic outcomes in acute middle cerebral artery infarct. AJNR Am J Neuroradiol 2009;30(3):525– 31. doi: 10.3174/ ajnr.A1408. 87. Volný O, Mikulík R. Kolaterální cirkulace mozku – potenciální cíl terapie mozkových infarktů. Cesk Slov Neurol N 2013;76/ 109(3):307– 14. 88. Elijovich L, Goyal N, Mainali S, et al. CTA collateral score predicts infarct volume and clinical outcome after endovascular therapy for acute ischemic stroke: a retrospective chart review. J Neurointerv Surg. In press 2016. 89. Souza LC, Yoo AJ, Chaudhry ZA, et al. Malignant CTA collateral profile is highly specific for large admission DWI infarct core and poor outcome in acute stroke. AJNR Am J Neuroradiol 2012;33(7):1331– 6. doi: 10.3174/ ajnr.A2985. 90. Mazighi M, Serfaty JM, Labreuche J, et al. Comparison of intravenous alteplase with a combined intravenous-endovascular approach in patiens with stroke and confirmed arterial occlusion (RECANALISE Study): a prospective cohort study. Lancet Neurol 2009;8(9):802– 9. doi: 10.1016/ S1474-4422(09)70182-6.

91. Almekhlafi MA, Eesa M, Menon BK, et al. Ultrashort imaging to reperfusion time interval ar rests core expansion in endovascular therapy for acute ischemic stroke. J Neurointerv Surg 2013;5(Suppl 1):i58– 61. doi: 10.1136/ neurintsurg-2012-010486. 92. Spiotta AM, Vargas J, Turner R, et al. The golden hour of stroke intervention: eﬀect of thrombectomy procedural time in acute ischemic stroke on outcome. J Neurointerv Surg 2014;6(7):511– 6. doi: 10.1136/ neurintsurg-2013-010726. 93. Abou Chebl A, Lin R, Hussain MS, et al. Conscious sedation verusu general anesthesia during endovascular therapy for acute anterior circulation stroke. Stroke 2010;41(6):1175– 9. doi: 10.1161/ STROKEAHA.109.574129. 94. van der Berg LA, Koelman DL, Berkhemer OA, et al. Type of anesthesia an diﬀerences in clinical outcome after intra-arterial treatment for acute ischemic stroke. Stroke 2015;46(5):1257– 62. doi: 10.1161/ STROKEAHA.115.008699. 95. Školoudík D, Kuliha M, Jonszta T, et al. Endovaskulární léčba ischemické cévní mozkové příhody. Cesk Slov Neurol N 2012;75/ 108(6):669– 83. 96. Krajina A, Krajíčková D. Role neuroradiologa v léčbě ischemických cévních mozkových příhod. Ces Radiol 2015;69(2):87– 92. 97. Henninger N, Lin E, Haussen DC, et al. Leukoaraiosis and sex predicts the hyperacute ischemic core volume. Stroke 2013;44(1):61– 7. doi: 10.1161/ STROKEAHA.112.679084. 98. Henninger N, Khan MA, Zhang J, et al. Leukoaraiosis predicts cortical infarct volume after distal middle cerebral artery occlusion. Stroke 2014;45(3):689– 95. doi: 10.1161/ STROKEAHA.113.002855. 99. Mono ML, Romagna L, Jung S, et al. Intra-arterial thrombolysis for acute ischemic stroke in octogenarians. Cerebrovasc Dis 2012;33(2):116– 22. doi: 10.1159/ 000333429. 100. Palumbo V, Boulanger JM, Hill MD, et al. Leukoaraiosis and intracerebral hemorrhage after thrombolysis in acute stroke. Neurology 2007;68(13):1020– 4. 101. Hassan AE, Chaudhry SA, Miley JT, et al. Microcatheter to recanalisation (procedure time) predicts outcomes in endovascular treatment in patients with acute ischemic stroke: when do we stop? AJNR Am J Neuroradiol 2013;34(2):354– 9. doi: 10.3174/ ajnr.A3202. 102. Hughes S. New AHA/ ASA Guideline Recommends Endovascular Stroke Therapy. Available from URL: http:/ / www.medscape.com/ viewarticle/ 847211.

www.csnn.eu Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 152– 159

159

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

Nanočástice jako nosiče léků přes hematoencefalickou bariéru – naděje pro léčbu neurodegenerativních onemocnění v budoucnosti? Nanoparticle-based Drug Delivery Systems Crossing Blood-brain Barrier – Hope for Future Treatment of Neurodegenerative Disorders?

Souhrn Neurodegenerativní onemocnění, mezi něž patří např. Alzheimerova a Parkinsonova nemoc, se kvůli své neustále se zvyšující prevalenci a nedostupnosti efektivní léčby staly jedním z nejpalčivějších problémů moderní medicíny. Ačkoli existují látky s potenciálním terapeutickým účinkem, hematoencefalická bariéra vytváří účinnou překážku pro transport léků do centrálního nervového systému. Naději pro vyřešení tohoto problému přinesl nástup nanotechnologií umožňujících přípravu částic s přesně navrženými vlastnostmi pro překročení hematoencefalické bariéry. Širokému využití nanočástic pro transport léků brání nedostatečné zmapování jejich biologických vlastností a bezpečnostních rizik. Pokrok v této oblasti společně s rostoucím porozuměním patogenezi neurodegenerativních onemocnění by v budoucnu mohl vést k nalezení jejich efektivní léčby.

Abstract Due to the continually rising prevalence and lack of effective therapy, neurodegenerative disorders, such as Alzheimer’s and Parkinson’s disease, are among the most serious problems of modern medicine. Even though promising compounds with potential therapeutic effect have been developed, blood-brain barrier impedes their transport to the central nervous system. Nanotechnologies produce particles with properties that enable them to cross the blood-brain barrier and thus provide hope in solving this problem. Wide utilization of nanoparticles for transportation of drugs is prevented by our limited knowledge of their biological properties and their safety profile. Further developments in this field together with increasing understanding of the pathogenesis of neurodegeneration may lead to development of effective therapy in the future.

M. Filipová1, R. Rusina2,3, K. Holada1 1

Ústav imunologie a mikrobiologie, 1. LF UK v Praze 2 Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd, 1. LF UK a VFN v Praze 3 Neurologické oddělení, Thomayerova nemocnice v Praze

doc. Ing. Karel Holada, Ph.D. Ústav imunologie a mikrobiologie 1. LF UK v Praze Studničkova 7 128 00 Praha 2 e-mail: karel.holada@lf1.cuni.cz Přijato k recenzi: 15. 6. 2015 Přijato do tisku: 19. 11. 2015

Klíčová slova hematoencefalická bariéra – dendrimery – lipozómy – nanotuby – uhlík – nanočástice – neurodegenerativní onemocnění Práce vznikla za přispění grantu Ministerstva školství mládeže a tělovýchovy ČR (Kontakt II – LH12014) a Ministerstva zdravotnictví ČR (IGA MZ NT 14145-3). Poděkování patří Dr. Janu Šimákovi a Dr. Silvii Lacerdě (CBER, FDA, White Oak, USA) za pomoc s konfokální mikroskopií a přípravou ﬂuorescenčně značených M60COOH.

160

Key words blood-brain barrier – dendrimers – liposomes – nanotubes – carbon – nanoparticles – neurodegenerative diseases

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 160– 167

NANOČÁSTICE JAKO NOSIČE LÉKŮ PŘES HEMATOENCEFALICKOU BARIÉRU

Úvod Neurodegenerativní onemocnění se vyznačují masivním odumíráním neuronů spojeným s akumulací patologické formy proteinu specifického pro konkrétní onemocnění v mozkové tkáni (Alzheimerova nemoc – beta-amyloid a hyperfosforylovaný protein tau, Parkinsonova nemoc – alfa-synuklein, Creutzfeldtova-Jakobova choroba – prionový protein PrPTSE, frontotemporální lobární degenerace – tau protein nebo protein TDP43, aj.). Abnormální protein vzniká změnou konformace nativního proteinu, při níž dochází k nahrazení sekundární proteinové struktury obsahující alfa šroubovice (helixy) strukturou beta skládaného listu. Vytváří se „cross beta helikální“ struktura, která je rezistentní vůči proteolytickému štěpení a agreguje za vzniku amyloidových ﬁbril [1,2]. Pokud se během vzniku a následné kontroly kvality proteinů v endoplazmatickém retikulu (ER) vyskytne špatně sbalený, nesbalený nebo abnormální protein, dochází ke spuštění dráhy degradace spojené s ER (Endoplasmic Reticulum Associated Degradation; ERAD). Chaperon BiP (immunoglobulin heavy-chain binding protein) rozpozná špatně sbalené, popř. abnormální proteiny a umožní jejich transport do cytozolu, kde jsou ubikvitinovány a degradovány v proteazómu. Neodstraní-li tato dráha abnormální proteiny, dochází k jejich akumulaci, stresu ER a aktivaci dráhy buněčné odpovědi na nesbalené proteiny (Unfolded Protein Response; UPR). Aktivace části nebo celé této dráhy byla shodně pozorována u Alzheimerovy nemoci (AN), Parkinsonovy i Creutzfeldtovy-Jakobovy nemoci [3]. U AN v této dráze hraje zřejmě důležitou úlohu karboxy-terminální fragment-β (C99, též CTFβ), který vzniká štěpením prekurzorového proteinu beta-amyloidu a inhibuje ERAD dráhu a proteazomální degradaci, což vede k jeho transportu do lyzozomu. Pokud dojde i k poškození lyzozomu, jsou abnormální proteiny transportovány na buněčný povrch [4–6] a dochází ke vzniku amyloidových plak, které jsou barvitelné pomocí Kongo červeně nebo thioﬂavinu T [7,8]. Současný výzkum naznačuje, že nejvíce toxické jsou pro buňky oligomery abnormálního proteinu, ale přesný mechanizmus jejich toxicity není znám [9,10]. S narůstajícím stárnutím populace se výrazně zvyšuje výskyt zejména AN, pro kterou, stejně jako pro další neurodegenerativní onemocnění, neexistuje kauzální léčba. Symptomatickou terapii AN zahrnují inhi-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 160– 167

bitory acetyl-cholinesterázy (donepezil, rivastigmin nebo galantamin) a nekompetitivní antagonisté N-metyl-D-aspartátových (NMDA) glutamátových receptorů (memantin). K nadějným (ale zatím rutinně nedostupným) strategiím léčby AN patří inhibitory βa γ-sekretázy, inhibitory zabraňující tvorbě amyloidových agregátů či imunoterapie cílená proti beta-amyloidu (Aβ42), anebo proteinu tau. Při léčbě Parkinsonovy nemoci slouží jako léky první volby levodopa prostupující přes hematoencefalickou bariéru (HEB) do mozku, kde je dekarboxylována na dopamin. Problémy s využitím těchto léků souvisí především s účinností transportu přes HEB, nežádoucími účinky (trávicí obtíže u inhibitorů acetylcholinesterázy, levodopou indukované dyskineze, možná toxicita vůči nervovým buňkám) nebo zvýšenou rychlostí odstraňování z krevního oběhu [11–14]. Naději pro řešení těchto problémů představují cíleně modiﬁkované nanočástice sloužící jako distributory léků přes HEB [15–17].

Struktura HEB a hlavní transportní mechanizmy Centrální nervový systém (CNS) je od zbytku organizmu oddělen HEB, která udržuje stálé vnitřní prostředí a zároveň brání vniku cizorodých a potenciálně škodlivých látek. HEB je tvořena jednou vrstvou endotelových buněk, které jsou mezi sebou spojeny těsnými a adherentními spoji. Endotelové buňky jsou v apikální části mezibuněčného prostoru propojeny do tzv. těsného spoje prostřednictvím transmembránových proteinů: klaudinů, okludinů a cytoplazmatických proteinů. V bazolaterální části mezibuněčného prostoru dochází k propojení buněk pomocí proteinů kadherinu, integrinů a s nimi asociovaných proteinů za vzniku adherentního spoje. Těsný spoj spolu s adherentním určují fyzickou bariérovou funkci HEB a jejich narušení vede ke zvýšené propustnosti HEB pro cizorodé látky. Do vrstvy endotelových buněk vybíhají pericyty a axonální patky astrocytů, jež spolu s endotelovými buňkami určují, pro které molekuly bude HEB propustná a pro které nikoliv [18–20]. Výsledkem těchto interakcí je semi-permeabilní bariéra, která propouští pouze: a) malé molekuly (O2, CO2, H2O); b) malé, lipoﬁlní molekuly o maximální velikosti 400–600 Da (steroidní hormony jako kalcitriol, aj.), které volně difundují přes plazmatickou membránu endotelových buněk [21,22].

Pro ostatní molekuly, které nesplňují tyto podmínky a jsou nezbytné pro zajištění výživy CNS, existují přenašeče. Transport glukózy zajišťují přenašeče rodiny GLUT (-1, -3, -4, -5 ad.) usnadněnou difúzí. Přenašeče pro některé aminokyseliny, organické kyseliny nebo nukleotidy jsou obvykle spřaženy s transportem speciﬁckých iontů. Makromolekuly (inzulin, transferin ad.) bývají transportovány receptorem zprostředkovanou transcytózou přes cytoplazmu endotelových buněk. Export odpadních produktů metabolizmu nebo molekul, které by v nadměrném množství mohly fungovat neurotoxicky (glutamát), či různých cizorodých látek zajišťují speciﬁcké přenašeče z rodiny ABC proteinů obsahující ATP vazebnou kazetu. Patří sem transportéry skupiny ABCA (např. ABCA1 – zajišťuje odstraňování cholesterolu ad.) [23 24], ABCB (ABCB1 – p-glykoprotein 1, který je odpovědný za export xenobiotik, steroidů ad.), ABCC, ABCG (ABCG2 – protein rezistence rakoviny prsu (Breast Cancer Resistance Protein; BCRP) zajišťující rovněž export xenobiotik, flavonoidů či porfyrinů) atd. [25]. Přenos organických aniontů a kationtů zajišťuje skupina transportérů rozpuštěných látek (Solute Carrier; SLC), mezi které patří transportéry organických kationtů (Organic Cationt Transporter; OCT) a transportéry organických aniontů OAT, které odpovídají za vstup a výstup živin, neurotransmiterů, metabolitů a toxinů z resp. do buněk [26,27]. Tento propracovaný systém přenašečů aktivně transportuje většinu léků procházejících přes HEB zpět do krve a je hlavní příčinou problému cílené dopravy léků do CNS a tvoří základ tzv. mnohočetné lékové rezistence. Po dlouhou dobu byl CNS považován za kompletně imunoprivilegovaný orgán. Nejnovější výzkumy však odhalily přítomnost lymfatických cév, které přemosťují HEB a umožňují vstup imunitních buněk z těla do CNS [28]. To ale nemění nic na faktu, že překonání komplexního systému HEB je velká výzva pro současný výzkum zaměřený na cílený transport léků do CNS.

Nanočástice – koncept trojského koně Limitovaná propustnost HEB pro řadu léků, které nesplňují požadavky pro transport do CNS (velikost nad 400 Da, nedostatečná hydrofobicita aj.), vede ke snaze o navržení alternativní strategie transportu. Jednou z možností je využití nanočástic jako tzv. trojského koně. V tomto konceptu dojde k připojení

161

NANOČÁSTICE JAKO NOSIČE LÉKŮ PŘES HEMATOENCEFALICKOU BARIÉRU

Mozek astrocyt pericyt

endotelová buňka

speciﬁcký receptor monocyt

Krev adsorpcí zprostředkovaná endocytóza

modelová nanočástice s navázanými molekulami ligandu

receptorem zprostředkovaná endocytóza

buňkou zprostředkovaná transcytóza

Obr. 1. Možné cesty prostupu nanočástic přes HEB. Fig. 1. Possible ways of nanoparticle penetration through the blood-brain barrier. nebo zabalení léku do nanočástice s cíleně navrženými vlastnostmi umožňujícími přechod přes HEB. V dalším kroku se nanočástice s lékem dostávají do cílových buněk, kde následně dojde k uvolnění léku do tkáně.

Agregace nanočástic a jejich interakce s proteiny v organizmu Nanočástice jsou deﬁnovány jako velmi malé částice, jejichž jeden rozměr je menší než 100 nm. Hydrofobicita mnohých nanočástic (uhlíkové nanotuby, některé dendrimery aj.) snižuje jejich rozpustnost ve vodných roztocích a v tělních tekutinách. To má za následek jejich agregaci a tvorbu shluků. Minimalizace tvorby shluků a zvýšení rozpustnosti lze dosáhnout zavedením funkčních skupin, např. -COOH, -NH2, -SO3H, na povrch nanočástic nebo jejich spojením s neiontovými kopolymery (pluronický F108, F127 aj.), které často snižují jejich toxické vlastnosti při dlouhodobém působení v okolí buněk [29–31]. Po vstupu nanočástic do krevního řečiště nebo po jejich aplikaci do CNS dojde na

162

základě elektrostatických a hydrofobních sil k navázání proteinů a dalších makromolekul krevní plazmy, resp. mozkomíšního moku na jejich povrch. Slabě navázané proteiny jsou vytěsňovány jinými a postupně se ustaluje jejich skladba za vzniku stabilního proteinového obalu, tzv. tvrdé korony. Konkrétní zastoupení jednotlivých proteinů v tvrdé koroně závisí ve větší míře na povrchových vlastnostech nanočástic, v menší míře pak na jejich velikosti [32]. Mezi nejvíce zastoupené proteiny krevní plazmy, např. u korony uhlíkových nanotub, patří ﬁbrinogen, lidský sérový albumin, apolipoprotein A a imunoglobulin G [33]. Nabalováním dalších proteinů na vrstvu tvrdé korony vzniká tzv. měkká korona, jejíž složení se postupnou asociací a disociací proteinů ustálí do dynamické rovnováhy a dosáhne téměř stabilního složení [34]. Vznik proteinové korony a interakci nanočástic s proteiny krevní plazmy lze omezit funkcionalizací a inkubací nanočástic s ve vodě rozpustnými polymery, jako je polyetylen-

glykol (PEG) [35,36]. Složení proteinové korony do velké míry ovlivňuje výsledky interakce nanočástic s buňkami a studium vlivu změn složení proteinové korony při průchodu HEB na funkční vlastnosti nanočástic představuje důležitý krok v jejich použití pro cílený transport léků do mozku.

Prostup nanočástic přes HEB S přihlédnutím k architektuře a bariérové funkci HEB ovlivňuje celková velikost nanočástice nesoucí lék mechanizmus prostupu do CNS. Mezi možné cesty patří receptorem zprostředkovaná endocytóza (speciﬁcký ligand se váže na speciﬁcký receptor), adsorpcí zprostředkovaná endocytóza (pozitivní náboj ligandu interaguje s negativním nábojem na povrchu plazmatické membrány) a buňkou zprostředkovaná transcytóza (nanočástice jsou neseny monocytem či makrofágem; obr. 1) [37]. Atraktivní je využití receptorem zprostředkované endocytózy [38,39]. Buňky HEB exprimují specifické receptory pro

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 160– 167

NANOČÁSTICE JAKO NOSIČE LÉKŮ PŘES HEMATOENCEFALICKOU BARIÉRU

Obr. 2. Perinukleární lokalizace uhlíkových nanotub M60COOH v lidských endotelových buňkách HUVEC, které slouží jako model HEB [47]. Fig. 2. Perinuclear localization of the M60COOH carbon nanotubes in human endothelial cells (HUVEC) that serve as a model of the blood-brain barrier [47]. Červeně – ﬂuorescenčně značené karboxylované uhlíkové nanotuby, modře – buněčná jádra značená TO-PRO-3, zeleně – aktinový cytoskelet značený faloidinem konjugovaným s Alexa Fluor 488. Obrázek byl zhotoven na konfokálním mikroskopu Zeiss 710 LSM za využití planachromatického objektivu s olejovou imerzí 40×/1,4. Měřítko: 10 μm. transport molekul uplatňujících se v metabolizmu CNS, jako je transferinový, inzulinový nebo lipoproteinový receptor [40]. Navázáním specifických ligandů na povrch nanočástic lze docílit receptorem zprostředkované endocytózy nanočástice a její následné transcytózy endotelovými buňkami [41,42].

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 160– 167

Některé typy nanočástic se však po endocytóze hromadí v perinukleární oblasti endotelových buněk (obr. 2), nedokončují transcytózu a jsou buňkou směrovány do lyzozomu, kde nastává odbourávání funkčních skupin, dokud se neodhalí nefunkcionalizované jádro. Toto jádro buňky problematicky štěpí a vznikají toxické efekty [43] (příkla-

dem mohou být uhlíkové nanotuby [39,44]). Dochází k indukci apoptózy a autofágie, při níž jsou nanotuby exportovány z buňky v autofagických váčcích [45]. Navázání IgG na nanočástice vede k jejich zvýšené fagocytóze buňkami imunitního systému, což nepříznivě ovlivňuje cirkulaci nanočástic v krevním řečišti [46]. Tento problém může být řešen např.

163

NANOČÁSTICE JAKO NOSIČE LÉKŮ PŘES HEMATOENCEFALICKOU BARIÉRU

Obr. 3. Typy nanočástic. Fig. 3. Types of nanoparticles. A) Lipozom: modře – hydroﬁlní hlavičky fosfolipidů, vně lipozomu navázány molekuly polyetylenglykolu. B) Pevná lipidová nanočástice: žluté jádro (tvořeno glyceridy a vosky s vysokou teplotou tání) obalené jednu vrstvou fosfolipidů, vně fosfolipidů navázány molekuly polyetylenglykolu. C1) Jednovrstevná uhlíková nanotuba. C2) Vícevrstevná uhlíková nanotuba. D) Dendrimery: G0–G3 generace, jádro tvořeno iontem kovu, koncové skupiny na povrchu dendrimerů udávají náboj molekuly. konjugací nanočástic s PEG. PEG konjugované lipozómy neváží opsoniny z krve, a to jim umožňuje delší setrvání v krevním oběhu [47].

Uvolnění léku z nanočástice a její degradace Po dosažení buněk cílové oblasti mozku je zapotřebí, aby došlo k uvolnění léku z nanočástice a její degradaci, popř. transportu zpět do krevního řečiště a vyloučení z těla bez poškození organizmu. Společnou destinací většiny typů nanočástic je endozomální-lyzozomální systém, který

164

degraduje buňce vlastní i cizorodé částice a je místem, v němž obvykle dochází k uvolnění léku z nanočástice [30,49,50]. Rychlost uvolňování léku se liší podle typu nanočástic a způsobu navázání léku. Např. u polymerních nanočástic závisí na prosté difúzi, která je ovlivněna složením polymeru a vlastnostmi léku. Kontrolované uvolňování léku může být zajištěno jeho uvolňováním spolu s degradací molekul polymerního obalu. Tak se lék může postupně uvolňovat i několik dní [51]. Po odhalení vlastního povrchu nanočástic tedy může docházet buď k jejich bio-

degradaci (např. lipozomy), nebo k destabilizaci a následné destrukci lyzozomu (např. uhlíkové nanotuby [30]) či k transportu ven z buňky (např. polymerní nanočástice [52]) a dalšímu postupu krevním řečištěm.

Nanočástice využitelné pro přenos léků přes HEB Lipozomy Lipozomy vznikají z lipidů a fosfolipidů, které se na základě van der Waalsových sil a hydrofobních interakcí za speciﬁckých podmí-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 160– 167

NANOČÁSTICE JAKO NOSIČE LÉKŮ PŘES HEMATOENCEFALICKOU BARIÉRU

nek (pH, teplota, polarita média) spontánně uspořádávají do dvojvrstvy [53–55]. Jejich výhoda spočívá v lipidovém materiálu, který je základním stavebním kamenem biologických membrán a je dobře odbouratelný. Nevýhodou těchto struktur je poměrně nízká stabilita, která může být zvýšena zavedením PEG do fosfolipidové dvojvrstvy (obr. 3A) [56]. Lipozomy nesoucí lék proti nádoru a konjugované s protilátkou proti transferinovému receptoru byly schopny prostoupit přes HEB a hromadit se v mozkové tkáni [57].

Pevné lipidové nanočástice Pevné lipidové nanočástice vznikají z lipidových nanoemulzí se zakomponovanými glyceridy a vosky s vysokou teplotou tání (obr. 3B). Při pokojové teplotě dochází k jejich přechodu z tekutého stavu do pevného. Pro svou přirozenou hydrofobicitu musejí být hydroﬁlizovány např. PEG, polyvinyl alkoholem či chitozanem, čímž se minimalizuje nespeciﬁcká vazba proteinů a snižuje se jejich vychytávání RES. Mezi výhody tohoto typu nanočástic patří fyzická stabilita a rozpustnost, kapacita pro přenos velkého množství léku a jeho pomalé uvolňování, nízká vazba opsonínů a nízký vliv na tvorbu trombů [58]. Pevné lipidové nanočástice konjugované s antidepresivním lékem venlafaxinem zvyšovaly transport tohoto léku do mozku bez indukce produkce p-glykoproteinu 1, který je odpovědný za intenzivní odstraňování venlafaxinu z mozku [59].

Dendrimery Dendrimery jsou vysoce větvené polymery, které se připravují postupnou syntézou, při níž se k jádru váží další vrstvy větvených monomerů. Jádro dendrimerů může být tvořeno např. etylendiaminem (PAMAM dendrimery) [60] nebo iontem kovu (Cu2+, Pd2+, Pt2+, Ni2+, Fe3+ nebo Mn2+ [61]). Počet vrstev větvených monomerů obalujících jádro se nazývá generace (G0, G1, G2 a vyšší; obr. 3D). Tyto vrstvy jsou zakončeny „koncovou skupinou“, kterou může být aminová skupina propůjčující dendrimerům polykationtový náboj (PAMAM dendrimery), karboxylová skupina, peptid (peptidové dendrimery), aj. [62]. Například lék doxorubicin používaný pro léčbu nádorů neprochází přes HEB, protože je exportován z mozku p-glykoproteinem. Pokud byl doxorubicin konjugován s PAMAM dendrimery, zvyšovala se jeho akumulace v mozku až šestkrát (ve srovnání s volným doxorubicinem) [63].

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 160– 167

Široké spektrum typů koncových skupin patří mezi největší výhody dendrimerů. Naopak jejich nevýhodou je vyšší toxicita stoupající s počtem vrstev (generací) [64].

Uhlíkové nanotuby Uhlíkové nanotuby se díky svým výborným elektrickým vlastnostem dají využít v medicíně jako nanosenzory či nanosondy [65–67]. Vznikají z jednovrstevné formy grafitu zvané grafén. Grafénový plát lze srolovat buď v jedné vrstvě za vzniku jednovrstevných nanotub (SWCNT; obr. 3C1), nebo ve více vrstvách, které jsou koncentricky uspořádány jedna do druhé za vzniku mnohovrstevných nanotub (MWCNT; obr. 3C2). Průměr nanotub kolísá od 10 do 100 nm a délka může dosáhnout až několik mikrometrů. Uhlíkové nanotuby mají tyčinkovitý tvar, na jehož povrchu a dovnitř dutiny lze navázat velké množství molekul léku a transportovat je do mozku [44,68]. Karboxylované MWCNT modifikované PEG s konjugovaným ligandem angiopep-2 pro LRP receptor (Low Density Lipoprotein Receptor-related Protein) dokáží prostoupit HEB a dopravit navázaný lék do cílového místa v mozku [69]. Přes tyto výhody uhlíkových nanotub nejsou stále uspokojivě vyřešeny problémy s jejich možnou toxicitou. Nemodifikované nanotuby mohou na svůj povrch adsorbovat životně důležité enzymy, jako je např. acetylcholinesteráza [68]. Navíc jsou obtížně degradovatelné a jejich hromadění v buňce může vést k jejímu poškození [44,70]. Například u krevních destiček zvyšují MWCNT prostup vápenatých iontů přes plazmatickou membránu a poškozují je [71,72]. Zavedení funkčních skupin, které naruší strukturu nanotub, může přispět k jejich účinnější degradaci vnitrobuněčnými enzymy [43].

Uplatnění nanočástic v léčbě neurodegenerativních onemocnění Současný stav výzkumu zaměřeného na využití nanočástic pro transport léků přes HEB ukazuje první úspěchy snah o transport nanočástic do cílových míst v mozku. Zhang et al využili tzv. dvojitého značení neboli zavedení dvou peptidů do povrchu polymerních nanočástic. První peptid byl složen ze speciﬁcké sekvence aminokyselin zvyšující prostup nanočástic přes HEB. Druhý peptid nesl speciﬁckou sekvenci pro vazbu na Aβ1–42 v amyloidových depozitech. Takto připravené nanočástice byly schopny in vivo projít přes HEB a vázat se na amyloidové

plaky [73]. Nanočástice však nebyly konjugovány s molekulou léku. V tomto případě pak vznikají další možnosti postupu výzkumu. První možností je pro dvojité značení použít nanočástice, které samy dokáží pracovat s patologickou formou abnormálního proteinu. Mezi takové nanočástice patří např. PAMAM a polypropyleniminové (PPI) dendrimery, které umí nejen inhibovat formování struktury beta skládaného listu [74], ale také účinně brání tvorbě fibril vzniklých agregací některých forem alfa-synukleinu, beta-amyloidu a prionového proteinu. Navíc rozrušují již vzniklé amyloidové ﬁbrily [74,75]. Na druhou stranu při rozrušování amyloidových ﬁbril alfa-synukleinu nedocházelo k jejich rozkladu na jednotlivé monomery, ale na jinou formu nerozpustných amorfních agregátů [74]. Podobně by mohly fungovat i uhlíkové nanotuby, neboť bylo ukázáno, že SWCNT na sebe dokáží nabalovat beta skládané listy molekul beta-amyloidu [76]. Druhou možností může být zakomponování molekul léku do vnitřku nanočástice a následné obalení nanočástic receptory pro dvojité značení. K tomuto účelu by mohly být vhodné třeba pevné lipidové nanočástice, ve kterých inkubací s tekutými lipidy vznikají nepřesnosti v krystalové struktuře. Tyto „mezery“ lze vyplnit molekulami léku, a zvýšit tak kapacitu nanočástice pro jejich množství. Tekuté lipidy navíc umožňují lepší rozpouštění lipofilních léků než pevné lipidy [58]. Konjugace nanokapsulí s lipidovým jádrem a konjugovaným indometacinem, který snižuje aktivaci mikroglií vzniklou v reakci na poranění (v tomto případě na akumulaci amyloidových depozitů), vedla po aplikaci beta-amyloidu (Aβ1–42) do transgenních myší pro AN ke snížení projevů zánětu a snížení aktivace mikroglií [77]. Konjugace SWCNT s acetylcholinem a jejich aplikace do žaludku myší vedla k transportu acetylcholinu do mozku a zvyšovala schopnost myší s AN učit se, a to až na úroveň zdravých jedinců [44]. Nanočástice lze také využít jako přenašeče malých inhibičních RNA schopných blokovat expresi genů zodpovědných za některé z dědičných forem neurodegenerativních onemocnění. Problém malých RNA je nízká účinnost transfekce. Transfekce buněk a následná inhibice genů byla výrazně zvýšena, pokud jsou malé RNA transportovány do buněk prostřednictvím PAMAM dendrimerů [78,79]. Přes tyto povzbudivé výsledky bude zavedení nanočástic do běžné klinické praxe

165

NANOČÁSTICE JAKO NOSIČE LÉKŮ PŘES HEMATOENCEFALICKOU BARIÉRU

ještě nějakou chvíli trvat, především z důvodu nedořešené otázky jejich možné toxicity. Aplikace nanočástic ve zvířecích modelech byla často spojena s nežádoucími účinky, jako je genotoxicita, poškození plic a kardiovaskulárního systému. Kromě toho zbývá ještě dořešit i technické otázky efektivní konjugace molekul léku s nanočásticemi a zavádění ligandů/receptorů do jejich povrchu [80–82].

Závěr Současný výzkum v oblasti neurověd přináší řadu nových poznatků o příčinách vzniku neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova, Parkinsonova nebo Creutzfeldtova-Jakobova nemoc. Vzrůstající porozumění mechanizmům patogeneze těchto chorob by mělo vyústit ve vytvoření kauzálních terapeutických přístupů. Nedávné výsledky prokázaly, že transport léků přes HEB za pomocí nanočástic je možný, a to i pro takové léky, které ji za normálních podmínek nejsou schopné překročit. Nanočástice se tak mohou stát klíčovou součástí budoucí účinné terapie. Další výzkum zaměřený na snížení jejich toxicity a snazší biodegradaci by měl vést k jejich brzkému využití v klinické praxi.

Literatura 1. Volles MJ, Lansbury PT jr. Zeroing in on the pathogenic form of alpha-synuclein and its mechanism of neurotoxicity in Parkinson‘s disease. Biochemistry 2003;42(26):7871–8. 2. Williams TL, Serpell LC. Membrane and surface interactions of Alzheimer‘s Abeta peptide – insights into the mechanism of cytotoxicity. FEBS J 2011;278(20):3905–17. doi: 10.1111/j.1742-4658.2011.08228.x. 3. Halliday M, Mallucci GR. Targeting the unfolded protein response in neurodegeneration: a new approach to therapy. Neuropharmacology 2014;76(A):169–74. doi: 10.1016/j.neuropharm.2013.08.034. 4. Bustamante HA, Rivera-Dictter A, Cavieres VA, et al. Turn over of C99 is controlled by a crosstalk between ERAD and ubiquitin-independent lysosomal degradation in human neuroglioma cells. PLoS One 2013;8(12):e83096. doi: 10.1371/journal.pone.0083096. 5. Yuyama K, Yamamoto N, Yanagisawa K. Chloroquine-induced endocytic pathway abnormalities: cellular model of GM1 ganglioside-induced Abeta ﬁbrillogenesis in Alzheimer‘s disease. FEBS Lett 2006;580(30):6972–6. 6. Matej R, Rohan Z, Holada K, et al. The contribution of proteinase-activated receptors to intracellular signaling, transcellular transport and autophagy in Alzheimer‘s disease. Curr Alzheimer Res 2015;12(1):2–12. 7. Mao X, Guo Y, Wang C, et al. Binding modes of thioﬂavin T molecules to prion peptide assemblies identified by using scanning tunneling microscopy. ACS Chem Neurosci 2011;2(6):281–7. doi: 10.1021/cn200006h. 8. Eisenberg D, Jucker M. The amyloid state of proteins in human diseases. Cell 2012;148(6):1188–203. doi: 10.1016/j. cell.2012.02.022. 9. Khurana V, Elson-Schwab I, Fulga TA, et al. Lysosomal dysfunction promotes cleavage and neurotoxicity of tau

166

in vivo. PLoS Genet 2010;6(7):e1001026. doi: 10.1371/journal.pgen.1001026. 10. Armstrong RA, Cairns NJ, Ironside JW, et al. Does the neuropathology of human patients with variant Creutzfeldt-Jakob disease reflect haematogenous spread of the disease? Neuroscience Letters 2003;348(1):37–40. 11. Korabecny J, Musilek K, Zemek F, et al. Synthesis and in vitro evaluation of 7-methoxy-N-(pent-4-enyl)-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine-new tacrine derivate with cholinergic properties. Bioorg Med Chem Lett 2011;21(21):6563–6. doi: 10.1016/j.bmcl.2011.08.042. 12. Telting-Diaz M, Lunte CE. Distribution of tacrine across the blood-brain barrier in awake, freely moving rats using in vivo microdialysis sampling. Pharm Res 1993;10(1):44–8. 13. Du F, Qian ZM, Zhu L, et al. L-DOPA neurotoxicity is mediated by up-regulation of DMT1-IRE expression. PLoS One 2009;4(2):e4593. doi: 10.1371/journal. pone.0004593. 14. Carta M, Carlsson T, Kirik D, et al. Dopamine released from 5-HT terminals is the cause of L-DOPA-induced dyskinesia in parkinsonian rats. Brain 2007;130(7):1819–33. 15. Reichman WE. Current pharmacologic options for patients with Alzheimer‘s disease. Ann Gen Hosp Psychiatry 2003;2(1):1. 16. Sharma S, Lohan S, Murthy RS. Formulation and characterization of intranasal mucoadhesive nanoparticulates and thermo-reversible gel of levodopa for brain delivery. Drug Dev Ind Pharm 2014;40(7):869–78. doi: 10.3109/03639045.2013.789051. 17. Wilson B, Samanta MK, Santhi K, et al. Chitosan nanoparticles as a new delivery system for the anti-Alzheimer drug tacrine. Nanomedicine 2010;6(1):144–52. doi: 10.1016/j.nano.2009.04.001. 18. Bell RD, Winkler EA, Sagare AP, et al. Pericytes control key neurovascular functions and neuronal phenotype in the adult brain and during brain aging. Neuron 2010;68(3):409–27. doi: 10.1016/j.neuron.2010.09.043. 19. Nuriya M, Shinotsuka T, Yasui M. Diffusion properties of molecules at the blood-brain interface: potential contributions of astrocyte endfeet to diffusion barrier functions. Cereb Cortex 2013;23(9):2118–26. doi: 10.1093/cercor/bhs198. 20. Saint-Pol J, Vandenhaute E, Boucau MC, et al. Brain pericytes ABCA1 expression mediates cholesterol efflux but not cellular amyloid-beta peptide accumulation. J Alzheimers Dis 2012;30(3):489–503. doi: 10.3233/JAD2012-112090. 21. Banks WA. Brain meets body: the blood-brain barrier as an endocrine interface. Endocrinology 2012;153(9):4111–9. doi: 10.1210/en.2012-1435. 22. Pardridge WM. CNS drug design based on principles of blood-brain barrier transport. J Neurochem 1998;70(5):1781–92. 23. Do TM, Ouellet M, Calon F, et al. Direct evidence of abca1-mediated efflux of cholesterol at the mouse blood-brain barrier. Mol Cell Biochem 2011;357(1–2):397– 404. doi: 10.1007/s11010-011-0910-6. 24. Loscher W, Potschka H. Blood-brain barrier active efflux transporters: ATP-binding cassette gene family. NeuroRx 2005;2(1):86–98. 25. Ni Z, Bikadi Z, Rosenberg MF, et al. Structure and function of the human breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2). Curr Drug Metab 2010;11(7):603–617. 26. Gao B, Hagenbuch B, Kullak-Ublick GA, et al. Organic anion-transporting polypeptides mediate transport of opioid peptides across blood-brain barrier. J Pharmacol Exp Ther 2000;294(1):73–9. 27. Pizzagalli F, Hagenbuch B, Stieger B, et al. Identification of a novel human organic anion transporting polypeptide as a high affinity thyroxine transporter. Mol Endocrinol 2002;16(10):2283–96. 28. Louveau A, Smirnov I, Keyes TJ, et al. Structural and functional features of central nervous system lympha-

tic vessels. Nature 2015;523(7560):337–41. doi: 10.1038/ nature14432. 29. Vittorio O, Raffa V, Cuschieri A. Influence of purity and surface oxidation on cytotoxicity of multiwalled carbon nanotubes with human neuroblastoma cells. Nanomedicine 2009;5(4):424–31. doi: 10.1016/j.nano.2009.02.006. 30. Wang X, Xia T, Duch MC, et al. Pluronic F108 coating decreases the lung fibrosis potential of multiwall carbon nanotubes by reducing lysosomal injury. Nano Lett 2012;12(6):3050–61. doi: 10.1021/nl300895y. 31. Granite M, Radulescu A, Pyckhout-Hintzen W, et al. Interactions between block copolymers and single-walled carbon nanotubes in aqueous solutions: a small-angle neutron scattering study. Langmuir 2011;27(2):751–9. doi: 10.1021/la103096n. 32. Lundqvist M, Stigler J, Elia G, et al. Nanoparticle size and surface properties determine the protein corona with possible implications for biological impacts. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105(38):14265–70. doi: 10.1073/pnas.0805135105. 33. De Paoli SH, Diduch LL, Tegegn TZ, et al. The effect of protein corona composition on the interaction of carbon nanotubes with human blood platelets. Biomaterials 2014;35(24):6182–94. doi: 10.1016/j.biomaterials.2014.04.067. 34. Darabi Sahneh F, Scoglio C, Riviere J. Dynamics of nanoparticle-protein corona complex formation: analytical results from population balance equations. PLoS One 2013;8(5):e64690. doi: 10.1371/journal.pone.0064690. 35. Salvati A, Pitek AS, Monopoli MP, et al. Transferrin-functionalized nanoparticles lose their targeting capabilities when a biomolecule corona adsorbs on the surface. Nat Nanotechnol 2013;8(2):137–43. doi: 10.1038/ nnano.2012.237. 36. Sugiyama I, Sadzuka Y. Change in the character of liposomes as a drug carrier by modifying various polyethyleneglycol-lipids. Biol Pharm Bull 2013;36(6):900–6. 37. Chen Y, Liu L. Modern methods for delivery of drugs across the blood-brain barrier. Adv Drug Deliv Rev 2012;64(7):640–65. doi: 10.1016/j.addr.2011.11.010. 38. Pollock S, Antrobus R, Newton L, et al. Uptake and trafficking of liposomes to the endoplasmic reticulum. Faseb Journal 2010;24(6):1866–78. doi: 10.1096/fj.09145755. 39. Albertazzi L, Serresi M, Albanese A, et al. Dendrimer internalization and intracellular trafficking in living cells. Mol Pharm 2010;7(3):680–8. doi: 10.1021/mp9002464. 40. Jones AR, Shusta EV. Blood-brain barrier transport of therapeutics via receptor-mediation. Pharm Res 2007;24(9):1759–71. 41. Gao JQ, Li Q, Li LM, et al. Glioma targeting and blood-brain barrier penetration by dual-targeting doxorubincin liposomes. Biomaterials 2013;34(22):5628–39. 42. Salvati E, Re F, Sesana S, et al. Liposomes functionalized to overcome the blood-brain barrier and to target amyloid-beta peptide: the chemical design affects the permeability across an in vitro model. Int J Nanomedicine 2013;8:1749–58. doi: 10.2147/IJN.S42783. 43. Kotchey GP, Hasan SA, Kapralov AA, et al. A natural vanishing act: the enzyme-catalyzed degradation of carbon nanomaterials. Acc Chem Res 2012;45(10):1770–81. doi: 10.1021/ar300106h. 44. Yang Z, Zhang Y, Yang Y, et al. Pharmacological and toxicological target organelles and safe use of single-walled carbon nanotubes as drug carriers in treating Alzheimer disease. Nanomedicine 2010;6(3):427–41. 45. Orecna M, De Paoli SH, Janouskova O, et al. Toxicity of carboxylated carbon nanotubes in endothelial cells is attenuated by stimulation of the autophagic flux with the release of nanomaterial in autophagic vesicles. Nanomedicine 2014;10(5):939–48. doi: 10.1016/j. nano.2014.02.001. 46. Kagan VE, Konduru NV, Feng W, et al. Carbon nanotubes degraded by neutrophil myeloperoxidase in-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 160– 167

NANOČÁSTICE JAKO NOSIČE LÉKŮ PŘES HEMATOENCEFALICKOU BARIÉRU

duce less pulmonary inflammation. Nat Nanotechnol 2010;5(5):354–9. doi: 10.1038/nnano.2010.44. 47. Sugiyama I, Sadzuka Y. Change in the character of liposomes as a drug carrier by modifying various polyethyleneglycol-lipids. Biol Pharm Bull 2013;36(6):900–6. 48. Wilhelm I, Fazakas C, Krizbai IA. In vitro models of the blood-brain barrier. Acta Neurobiol Exp (Wars) 2011;71(1):113–28. 49. Saovapakhiran A, D‘Emanuele A, Attwood D, et al. Surface modification of PAMAM dendrimers modulates the mechanism of cellular internalization. Bioconjug Chem 2009;20(4):693–701. doi: 10.1021/bc8002343. 50. Li R, Wang X, Ji Z, et al. Surface charge and cellular processing of covalently functionalized multiwall carbon nanotubes determine pulmonary toxicity. ACS Nano 2013;7(3):2352–68. doi: 10.1021/nn305567s. 51. Kanthamneni N, Chaudhary A, Wang J, et al. Nanoparticulate delivery of novel drug combination regimens for the chemoprevention of colon cancer. Int J Oncol 2010;37(1):177–85. 52. He B, Jia Z, Du W, et al. The transport pathways of polymer nanoparticles in MDCK epithelial cells. Biomaterials 2013;34(17):4309–26. doi: 10.1016/j.biomaterials.2013.01.100. 53. Huang P, Lian F, Wen Y, et al. Prion protein oligomer and its neurotoxicity. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) 2013;45(6):442–51. doi: 10.1093/abbs/gmt037. 54. Ramos-Cabrer P, Campos F. Liposomes and nanotechnology in drug development: focus on neurological targets. Int J Nanomedicine 2013;8:951–60. doi: 10.2147/ IJN.S30721. 55. Qiu L, Jing N, Jin Y. Preparation and in vitro evaluation of liposomal chloroquine diphosphate loaded by a transmembrane pH-gradient method. Int J Pharm 2008;361(1–2):56–63. doi: 10.1016/j.ijpharm.2008.05.010. 56. Loew M, Forsythe JC, McCarley RL. Lipid nature and their influence on opening of redox-active liposomes. Langmuir 2013;29(22):6615–23. doi: 10.1021/la304340e. 57. Huwyler J, Wu D, Pardridge WM. Brain drug delivery of small molecules using immunoliposomes. Proc Natl Acad Sci U S A 1996;93(24):14164–9. 58. Uner M, Yener G. Importance of solid lipid nanoparticles (SLN) in various administration routes and future perspectives. Int J Nanomedicine 2007;2(3):289–300. 59. Zhou Y, Zhang G, Rao Z, et al. Increased brain uptake of venlafaxine loaded solid lipid nanoparticles by overcoming the efflux function and expression of P-gp. Arch Pharm Res 2015;38(7):1325–35. doi: 10.1007/s12272-014-0539-6.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 160– 167

60. Perez AP, Romero EL, Morilla MJ. Ethylendiamine core PAMAM dendrimers/siRNA complexes as in vitro silencing agents. Int J Pharm 2009;380(1–2):189–200. doi: 10.1016/j.ijpharm.2009.06.035. 61. Crooks RM, Zhao M, Sun L, et al. Dendrimer-encapsulated metal nanoparticles: synthesis, characterization, and applications to catalysis. Acc Chem Res 2001;34(3):181–90. 62. Chaplot SP, Rupenthal ID. Dendrimers for gene delivery – a potential approach for ocular therapy? J Pharm Pharmacol 2014;66(4):542–56. doi: 10.1111/ jphp.12104. 63. Cui DM, Xu QW, Gu SX, et al. PAMAM-drug complex for delivering anticancer drug across blood-brain barrier in vitro and in vivo. Afr J Pharm Pharmacol 2009;3(5):227– 33. 64. El-Sayed M, Ginski M, Rhodes C, et al. Transepithelial transport of poly(amidoamine) dendrimers across Caco-2 cell monolayers. J Control Release 2002;81(3):355–65. 65. Kim JH, Patra CR, Arkalgud JR, et al. Single-molecule detection of H(2)O(2) mediating angiogenic redox signaling on ﬂuorescent single-walled carbon nanotube array. ACS Nano 2011;5(10):7848–57. doi: 10.1021/ nn201904t. 66. Ou Z, Wu B. A novel nanoprobe based on single-walled carbon nanotubes/photosensitizer for cancer cell imaging and therapy. J Nanosci Nanotechnol 2013;13(2):1212–6. 67. Shirsat MD, Sarkar T, Kakoullis J jr, et al. Porphyrins-functionalized single-walled carbon nanotubes chemiresistive sensor arrays for VOCs. J Phys Chem C Nanomater Interfaces 2012;116(5):3845–50. 68. Cui T, Zhang L, Wang XZ, et al. Uncovering new signaling proteins and potential drug targets through the interactome analysis of Mycobacterium tuberculosis. Bmc Genomics 2009;10:118. doi: 10.1186/1471-2164-10118. 69. Ren J, Shen S, Wang D, et al. The targeted delivery of anticancer drugs to brain glioma by PEGylated oxidized multi-walled carbon nanotubes modiﬁed with angiopep-2. Biomaterials 2012;33(11): 3324–33. doi: 10.1016/j. biomaterials.2012.01.025. 70. Nagai H, Okazaki Y, Chew SH et al. Diameter and rigidity of multiwalled carbon nanotubes are critical factors in mesothelial injury and carcinogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108(49):E1330–8. doi: 10.1073/pnas.1110013108.

71. Semberova J, Lacerda SH, Simakova O, et al. Carbon nanotubes activate blood platelets by inducing extracellular Ca2+ influx sensitive to calcium entry inhibitors. Nano Lett 2009;9(9):3312–7. doi: 10.1021/nl901 603k. 72. Lacerda SH, Semberova J, Holada K, et al. Carbon nanotubes activate store-operated calcium entry in human blood platelets. ACS Nano 2011;5(7):5808–13. doi: 10.1021/nn2015369. 73. Zhang C, Wan X, Zheng X, et al. Dual-functional nanoparticles targeting amyloid plaques in the brains of Alzheimer‘s disease mice. Biomaterials 2014;35(1):456– 65. doi: 10.1016/j.biomaterials.2013.09.063. 74. Rekas A, Lo V, Gadd GE, et al. PAMAM dendrimers as potential agents against fibrillation of alpha-synuclein, a Parkinson‘s disease-related protein. Macromol Biosci 2009;9(3):230–8. doi: 10.1002/mabi.200800242. 75. Klajnert B, Cangiotti M, Calici S, et al. EPR study of the interactions between dendrimers and peptides involved in Alzheimer‘s and prion diseases. Macromol Biosci 2007;7(8):1065–74. 76. Fu Z, Luo Y, Derreumaux P, et al. Induced beta-barrel formation of the Alzheimer‘s Abeta25-35 oligomers on carbon nanotube surfaces: implication for amyloid fibril inhibition. Biophys J 2009;97(6):1795–803. doi: 10.1016/j. bpj.2009.07.014. 77. Bernardi A, Frozza RL, Meneghetti A, et al. Indomethacin-loaded lipid-core nanocapsules reduce the damage triggered by Abeta1-42 in Alzheimer‘s disease models. Int J Nanomedicine 2012;7:4927–42. doi: 10.2147/IJN. S35333. 78. Nam HY, Nam K, Hahn HJ, et al. Biodegradable PAMAM ester for enhanced transfection efficiency with low cytotoxicity. Biomaterials 2009;30(4):665–73. doi: 10.1016/j.biomaterials.2008.10.013. 79. Kim TI, Baek JU, Zhe Bai C, et al. Arginine-conjugated polypropylenimine dendrimer as a non-toxic and efficient gene delivery carrier. Biomaterials 2007;28(11):2061–7. 80. Park K. Facing the truth about nanotechnology in drug delivery. Acs Nano 2013;7(9):7442–7. doi: 10.1021/ nn404501g. 81. De Jong WH, Borm PJ. Drug delivery and nanoparticles: applications and hazards. Int J Nanomedicine 2008;3(2):133–49. 82. Araujo F, Shrestha N, Granja PL, et al. Safety and toxicity concerns of orally delivered nanoparticles as drug carriers. Expert Opin Drug MetabToxicol 2015;11(3):381– 93. doi: 10.1517/17425255.2015.992781.

167

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

Robotická rehabilitace chůze Robotic Gait Therapy Souhrn Robotická rehabilitace chůze, která náleží mezi pokročilé rehabilitační technologie, původně vznikla jako modiﬁkace terapie chůze na běžícím pásu při odlehčení v závěsném systému. V současnosti je k dispozici řada systémů pracujících na základě různých principů vč. mobilních asistivních exoskeletů. Neurofyziologický podklad této terapie je založen na míšní autonomii (centrální generátory vzorů), plasticitě centrálního nervového systému a motorickém učení. Z hlediska medicíny založené na důkazech je přínos této terapie zatím nejasný. Jednoznačným kladem je ulehčení fyzické práce terapeuta. Indikace proto musí vycházet z racionální úvahy.

Abstract Robotic gait therapy, one of advanced rehabilitation technologies, originally evolved as a modification of the body weight-supported treadmill therapy. At present, a range of various systems based on different principles is available, including mobile assistive exoskeletons. Neurophysiological essence of this therapy is based on the spinal cord autonomy (central pattern generators), plasticity of the central nervous system and motor learning. With respect to the evidence-based medicine, benefits of this therapy are still unclear; unambiguously positive is the reduced physical burden on a therapist. Indications must, therefore, be based on a rational consideration.

I. Vařeka1,2, M. Bednář1, R. Vařeková3 1

Rehabilitační klinika LF UK a FN Hradec Králové 2 Katedra fyzioterapie, FTK UP v Olomouci 3 Katedra přírodních věd v kinantropologii, FTK UP v Olomouci

doc. MUDr. Ivan Vařeka, Ph.D. LF UK a FN Hradec Králové Nezvalova 265 500 03 Hradec Králové e-mail: ivan.vareka@fnhk.cz Přijato k recenzi: 5. 10. 2015 Přijato do tisku: 14. 12. 2015

Klíčová slova robotika – centrální generátory vzorů – plasticita – motorické učení Za cenné připomínky děkujeme doc. MUDr. Evě Vaňáskové, Ph.D. (Rehabilitační klinika LF UK a FN Hradec Králové) a prof. MUDr. Jaroslavu Opavskému, CSc. (Katedra fyzioterapie, FTK UP v Olomouci).

Úvod Robotická rehabilitace chůze je součástí pokročilých rehabilitačních technologií, které se stávají předmětem zájmu odborné veřejnosti během posledních tří dekád. První práce o principech terapie chůze na běžícím

168

pásu s odlehčením pacienta v závěsu byly publikovány na začátku 90. let 20. století [1,2]. Tato terapie byla velmi náročná na fyzickou práci dvou terapeutů v ergonomicky nepříznivé poloze při manuálním vedení dolních končetin, třetí kontroloval posturu. První ko-

Key words robotics – central pattern generators – plasticity – motor learning

merční verze systému robotické chůze „Lokomat“ (Hokoma) proto vznikla jen o pár let později, v roce 1999. Prakticky neustále se v posledních letech setkáváme s novými typy přístrojů různých výrobců, což je zásluha průmyslové sféry, pro kterou je tato

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 168– 172

ROBOTICKÁ REHABILITACE CHŮZE

Tab. 1. Rozdělení závěsné terapie na běžícím pásu dle Nooijen et al [4]. Body-Weight Supported Locomotor Training (BWSLT) 1. Treadmill with manual assistance (TM) 2. Treadmill with electrical stimulation (TS) 3. Overground with electrical stimulation (OG) 4. Treadmill with locomotor robot (LR)

oblast zajímavá jako slibně se rozvíjející nový trh. Nová technika nesporně přitahuje zájem zdravotníků i samotných pacientů a jsou do ní vkládána velká očekávání. Je ale nutno řešit, jak a u koho tyto soﬁstikované systémy efektivně používat a v neposlední řadě zvažovat poměr cost/beneﬁt, tedy poměr nákladů (cena přístroje, provoz, opravy, zaškolení obsluhy) a reálného přínosu pro pacienta či úspory práce terapeuta. Cílem tohoto textu je nabídnout průvodce pro lepší orientaci v této nové a složité problematice a podnítit další diskuzi. Přestože je hlavním předmětem našeho zájmu robotická rehabilitace chůze, nelze se vyhnout exkurzím do širší oblasti pokročilých rehabilitačních technologií.

Terminologie, definice a rozdělení Termín pokročilé rehabilitační technologie (Advanced Rehabilitation Technology; ART) používaný v tomto textu je odvozen z názvu společnosti International Industry Society in Advanced Rehabilitation Technology (IISART). Obecně přijímanou či alespoň navrženou deﬁnici ART nelze dohledat. Při pracovním vymezení oblasti ART se proto nabízí srovnání s konvenční fyzikální terapií (FT) [3]. Níže uvedené rozdíly neplatí absolutně, výjimky lze nalézt na obou stranách a hranice není ostrá. Například některé pokročilé mechanické systémy bez řídicího anebo hnacího modulu je možné zařadit do mechanoterapie v rámci konvenční FT. Pro ART je charakteristické následující: a) cílem je vyvolat vyšší odpovědi než jen primitivní reﬂexní reakce; b) obvykle je kladen důraz na vlastní aktivitu pacienta (u „tradiční“ FT je téměř výhradně pasivní); c) většinou je využívána zpětná vazba pomocí různých senzorů, zpravidla současně s využitím virtuální reality;

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 168– 172

d) přístroje jsou technicky i softwarově výrazně sofistikovanější (a dražší), než je tomu u FT; e) v případě robotické terapie obvykle přístroj vykonává (cílenou) mechanickou práci, kterou ulehčuje či nahrazuje pohyb pacienta anebo práci terapeuta (viz původní význam pojmu robot), případně kladou řízený odpor pohybu pacienta. Orientace v rychle se rozvíjející oblasti ART rozhodně není jednoduchá. Může k ní napomoci systém, který na svých webových stránkách prezentuje společnost IISART. Zařazení některých položek je ovšem diskutabilní, např. zařazení (povrchové) (poly)elektromyografie (sEMG) či funkční elektrické stimulace (FES) nebo přístrojů pro rozvoj kardiovaskulární a aerobní kapacity. Chybí naopak rozlišení mezi přístroji pro rehabilitační terapii, což jsou téměř všechny do tohoto dělení zahrnuté, a asistivními (kompenzačními) systémy. Do druhé skupiny patří např. mobilní chůzové exoskelety dolních končetin, přestože mohou být použity i v rámci terapie jako mobilní verze systémů robotické chůze. Mezi asistivní systémy ART by logicky měly náležet i bionické protézy, ale ty obvykle tvoří samostatnou skupinu vyčleněnou zcela mimo, protože nejde jen o nácvik funkce či kompenzaci její ztráty, ale o funkční náhradu části těla. Problematiku nových technologií reflektuje i vznik Komise robotické rehabilitace (Robotic in Rehabilitation Committee) Evropské společnosti fyzikální a rehabilitační medicíny (ESPRM), která se ale zabývá i „nerobotickými“ systémy, takže je současně používán název Innovative Technologies in Rehabilitation Medicine Committee. Zkratka termínu innovative technologies (IT) je ale dnes již zcela jednoznačně spojována se širokým oborem informačních technologií, což může vést k nedorozumění. Pozitivní stránkou dělení dle ESPRM naopak je, že uvádí asistivní technologie (assistive technology) odděleně. Také rozlišuje mezi využitím pro rehabilitační terapii a pro výzkum, čímž reflektuje rozdíl mezi potřebami běžné praxe a možnostmi specifického výzkumu. Robotická rehabilitace chůze vznikla jako modifikace terapie chůze na běžícím pásu při odlehčení v závěsném systému (Body-Weight Supported Treadmill Therapy; BWSTT, BWST). Tato terapie má několik synonym a jejich zkratek (Partial Body-Weight Supported Treadmill Training; PBWSTT; Body-Weight Supported Locomotor Training; BWSLT), v dalším textu zůstaneme

u nejstručnější zkratky BWST, pouze v přehledových tabulkách s převzatou terminologií použijeme původní názvy. Původní zařazení robotické terapie chůze mezi systémy BWST dle autorů Nooijen et al demonstruje tab. 1 [4]. Termín driven gait orthosis používá Dietz [5], jeden z průkopníků robotické rehabilitace chůze. Jako synonymum je užíván termín locomotor robot. Pro terapii jsou používány termíny robot-driven gait therapy a robotic driven gait therapy. V posledních letech se objevují robotické asistivní/kompenzační systémy označované jako chůzové exoskelety či zkráceně exoskelety. Mehrholz et al používají ve svých přehledových studiích termín electromechanical-as sisted gait training [6,7] či robotic-assisted gait training [8]. Tyto elektromechanické systémy dělí Mehrholz et al [6] do dvou hlavních skupin: 1) robot driven exoskeleton orthoses, 2) end-effector devices. Konkrétní příklady budou uvedeny níže. Na druhém konci spektra leží systémy overground walking (OG), což jsou závěsné systémy pro chůzi po místnosti (viz níže).

Neurofyziologický podklad pokročilých rehabilitačních technologií Jak již bylo uvedeno, rozvoj ART úzce souvisí s rozvojem nových poznatků neurofyziologie, především poznatků o plasticitě centrálního nervového systému (CNS) a zvláště mozku. Ve stručném souhrnu můžeme konstatovat, že plasticita CNS je nejvyšší v dětství, zvláště raném, ale ani ve středním a vyšším věku není potenciál mozkové plasticity zanedbatelný a po poškození CNS se přechodně výrazně zvyšuje (overplasticity). Tento fakt je dobře znám z praxe – např. u pacientů po cévní mozkové příhodě (CMP) se schopnost chůze obnovuje do šesti měsíců, přičemž největších pokroků dosahují během prvních tří měsíců po inzultu [9]. Neurofyziologické mechanizmy plasticity jsou vrozené a probíhají spontánně. Rehabilitací je nelze přímo ovlivnit, ale je možné je využít v rámci podpory motorického učení prostřednictvím vhodné aferentace [9]. Bylo prokázáno, že efektivita využití časného terapeutického okna se zvyšuje při dodržení následujících podmínek: 1. (časově) intenzivní rehabilitace, 2. cílená rehabilitace (task-specific, goal-oriented) s měřitelnými výsledky, 3. multisenzorická zpětná vazba, 4. motivace pacienta (viz body 2 a 3) [10–12].

169

ROBOTICKÁ REHABILITACE CHŮZE

Tab. 2. Hlavní skupiny algoritmů řízení robotické rehabilitace dle Marchal-Crespo et al [28]. Asistence (assistive controllers)

nejrozšířenější skupina, fyzický kontakt a vedení a ulehčení pohybu v konkrétním pohybovém vzoru

Výzva (challenge-based)

ztížení provedení úkolu kladením odporu nebo rušením pohybu či stabilního stavu, fyzicky (pertubace) či modiﬁkací senzorického vstupu (viz níže)

Virtuální realita (haptic stimulation)

využití virtuální reality k ulehčení či naopak ztížení (viz výše) nácviku obvyklých pohybů v reálném fyzikálním prostředí

Bezkontaktní vedení instruktáž pacienta bez fyzického kontaktu, což by sice zvládla i peri(non-contact ferie běžného počítače, a lidé jsou více motivování, když dostávají incoaches) strukce od systému, který se jim alespoň vzdáleně fyzicky podobá

Zajímavá je otázka vrozenosti funkce spinálních lokomočních GPG sítí, kterou Molinari analyzoval a shrnul tak, že jsou vrozené, ale jejich konečná organizace je závislá na zkušenosti a v důsledku tréninku se jejich součástí mohou stát i další neurony [26]. Dietz upozorňuje, že pokud nejsou spinální lokomoční okruhy využívány, typicky u pacientů s míšní lézí, tak jejich funkce vyhasíná během jednoho roku [5]. Právě pozorování pacientů s míšní lézí vedlo k prvním pokusům s využitím BWST [2] a následně i k robotické rehabilitaci chůze.

Technické principy a algoritmy řízení robotické chůze Podle těchto zásad je optimální, když pacient cíleně rehabilituje téměř po celou dobu, kdy je v bdělém stavu, a současně je schopen spolupracovat. A právě tomu by měly napomoci ART, jejichž propagátoři poukazují na fakt, že v současnosti tráví pacient většinu bdělého stavu v nečinnosti [13]. Poněkud přitom ale přehlížejí skutečnost, že fyzické i psychické kapacity pacienta jsou v tomto období výrazně omezeny a rychle u něj dochází k vyčerpání. I v případě robotické rehabilitace horní končetiny, která je fyzicky méně náročná než robotická rehabilitace chůze, jsou psychické nároky motorického učení často vyšší v důsledku vyšší cílenosti „úkolově orientované“ rehabilitace. Inspirací pro vznik BWST byly objevy míšní autonomie, z nichž některé jsou staré více než jedno století. V polovině 19. století Pflüger popsal stírací reflex (wiping reflex) žab, v současnosti se jeho vlastnostmi zabývají např. Richardson et al [14]. Během 19. století probíhala také pozorování lokomočních pohybů spinalizovaných ptáků a savců [15–16]. Zásadní pokrok učinil Brown [17], který na začátku minulého století v Sherringtonově laboratoři prováděl pokusy s chůzí spinalizovaných koček po běžícím pásu. Jak uvádí Stuart et al, v té době a prakticky až do 60. let panovala představa o reflexní podstatě krokových pohybů (stepping), zaštítěná autoritou Sherringtona, později např. Graye [18]. Nicméně Brown prokázal, že v míše existují centra, která produkují rytmické krokové pohyby končetin bez vlivu vyšších etáží CNS (spinalizace) a bez vlivu af ferentace (přetětí zadních provazců), což vylučovalo reflexní podstatu těchto krokových mechanizmů [17]. Vliv propriocepce označil jako regulační, ale ne vnitřní (intrinsic) součást tohoto neuronálního mechanizmu. Teoreticky také popsal mechanizmus funkce neu-

170

ronálních okruhů zajištujících střídavou flexi a extenzi končetin (tzv. half-center model) [16]. Brownovy pokusy později zopakovali další autoři, v nedávné době např. Rossignol et al [19,20]. V 60. letech minulého století došlo k odklonu od reflexního pohledu na podstatu lokomoce, i když např. u nás tento pohled částečně přetrvává, viz např. Vojtova reflexní lokomoce. Byl také zaveden termín centrální generátor vzorů (Central Pattern Generátor; CPG)[20], původně pro generátor letového vzoru sarančete [21]. Jako CPG nyní označujeme síť neuronů, která je schopna produkovat výstup opakovaně, rytmicky a automaticky, nezávisle na senzorické zpětné vazbě a vyšších úrovních CNS. Tato samostatná funkce CPG je ale samozřejmě možná jen za laboratorních podmínek, u intaktního organizmu je funkce CPG vždy modulována výše uvedenými vlivy. Podrobněji o vývoji různých modelů CPG viz Guertin [16]. Později byly CPG prokázány u dalších živočichů, především u bezobratlých, ale také u některých neprimátních savců (kočka, myš, krysa) a pro různé základní životní funkce (srdeční rytmus, dýchání, žvýkání, zvracení) či lokomoci (plavání, lezení, chůze, létání) [16,23–25]. U bezobratlých jsou CPG dobře zmapovány a jejich aktivitu lze dobře modifikovat a indukované změny zaznamenat [26]. U savců je mapování ztíženo komplexitou populací interneuronů [27], nicméně je možné dobře studovat jejich funkci pomocí tzv. fiktivní lokomoce [25]. U lidí jsou důkazy pro existenci lokomočních CPG jen nepřímé. Patří k nim některé jevy pozorované u pacientů s míšní lézí, konkrétně mimovolní krokové vzory, noční myoklony a krokové vzory vyvolané vibrační či elektrickou stimulací [26]. Dietz v této souvislosti připomíná tzv. novorozeneckou chůzi, kterou lze pozorovat i u anencefalických dětí [5].

Většina systémů robotické rehabilitace chůze kombinuje principy BWST a virtuální reality. Z hlediska algoritmu řízení se řadí do první, nejrozšířenější skupiny asistivního řízení [28], i když využívá i prvky dalších dvou skupin (tab. 2). Dle technického řešení lze tyto systémy rozdělit do řady skupin. Podrobný přehled nabízí Kubo et al [29] a Diaz et al [30], přičemž oba zdroje zahrnují i nekomerční systémy a druhý z nich poněkud překvapivě i systémy pro poúrazovou terapii kloubů končetin metodou kontinuálního pasivního pohybu [31]. Mehrholz et al používají jednoduché rozdělení do dvou skupin [6]. První skupinu tvoří systémy robotického exoskeletu, ve kterém je uchyceno více segmentů dolní končetiny. Reprezentativním zástupcem je „Lokomat“ (Hokoma), do jehož exoskeletu je uchycena noha, bérec, stehno a pánev. Na podobném principu pracuje také „ReoAmbulator“ (Motorika) či „AutoAmbulator“ (HealthSouth). Druhou skupinu tvoří systémy typu „end-effector“, ve kterých jsou ﬁxovány pouze nohy, pacienti jsou přitom v závěsu nebo se opírají o bradla. Do této skupiny patří např. „G-EO-System“ (Reha Technology), „LokoHelp“ (Woodway) či „Gait Trainer“ (Reha-Stim). Zvláštní modifikací je systém Erigo (Hokoma), což je kombinace vertikálního lůžka, do kterého je upoután trup pacienta, a přístroje typu „end-eﬀector“. Mimo výše uvedené rozdělení stojí např. „Rehawalk“ (Zebris), který využívá pružné tahy brzdící omezující pohyb stehen a bérců v klasickém BWST systému. Asistivní/kompenzační chůzové exoskelety, k nejznámějším patří „ReWalk“ (ReWalk Robotics, původně Argo Medical Technologies), „HAL“ (Cyberdyne), „Ekso“ (Ekso Bionics) či REX (Rex Bionics), lze považovat za podskupinu robo-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 168– 172

ROBOTICKÁ REHABILITACE CHŮZE

tických exoskeletů. Mají ale svoji vlastní historii a také z hlediska určení, především kompenzační funkce v běžném životě, spíše tvoří zvláštní skupinu. U většiny z nich pacient používá francouzské hole k podpoře stability a v některých případech i k ovládání systému. Posledně jmenovaný systém je natolik stabilní, že opora horních končetin není nutná, takže je vhodný např. i pro vyšší spinální léze, současně je ale jeho pohyb dosti pomalý. O systému „overground walking“ se zmiňujeme přesto, že se nejedná o robotickou terapii a princip BWST je modiﬁkován, především chybí běžící pás. Výhodou je, že umožňuje pohyb po místnosti, a tím i přirozenější nácvik chůze pacientům, kteří alespoň částečně chůzi zvládají. Tyto systémy lze rozdělit do dvou skupin. Do první skupiny patří pevně instalované systémy, obvykle u stropu místnosti, tvořené soustavou vodicích a nosných lan, které pacienta především zachytí při pádu, některé umožní i jeho nadlehčení při chůzi. Typickým příkladem je systém „FLOAT“ (Lutz Medical Engineering). Druhou skupinu tvoří mobilní rámové systémy s vlastním pohonem, které se pohybují po podlaze místnosti spolu s pacientem a případně jej nadlehčují. Příkladem je „KineAssist“ (Kinea Design) či Andago (Hokoma). K pokroku dochází i v oblasti původních systémů BWST. Například systém „BalanceTutor“ (MediTouch) využívá algoritmu „výzva“ (challenge-based; tab. 2) a aplikuje výrazné pertubace v předozadním i laterolaterálním směru, což využívají i systémy „Grail“, „Caren“, a „M-Gait“ (Motekforce Link) v mimořádně kvalitním virtuálním prostředí (haptic-stimulation).

Robotická rehabilitace chůze a medicína založená na důkazech Výzkum robotické rehabilitace chůze se soustředí především na efekt u pacientů s míšní lézí a CMP. Právě pa cienti s míšní lézí byli první, u kterých byla aplikována BWST. Mehrholz et al provedli metaanalýzu randomizovaných kontrolovaných studií (RTC) z databází Cochrane, MEDLINE, EMBASE a dalších. Vybrané studie zahrnovaly 309 pacientů [8]. Došli k závěru, že nelze prokázat lepší efekt BWST ve srovnání s dalšími metodami a zvláště u robotické rehabilitace chůze je efekt nejasný. Jedna studie dokonce zjistila pokles „chůzové kapacity“ (walk ing capacity) u pacientů s robotickou terapií. Mora-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 168– 172

wietz et al analyzovali studie zaměřené na efekt této terapie u pacientů s částečnou míšní lézí a stejně jako předešlá metaanalýza se zaměřili na RTC, kterých nalezli v renomovaných databázích sedm [32]. Poukázali zvláště na fakt, že studijní vzorky byly velmi malé, což výrazně limituje průkaznost závěrů. U akutních případů se ukázal mírně lepší efekt BWST a robotické terapie na chůzové parametry, u chronických pacientů byla efektivnější kombinace BWST či OG (overground training) s FES než BWST, robotická terapie či konvenční terapie. Také Wessels et al analyzovali 17 studií pacientů s částečnou míšní lézí [33]. Dvě RTC studie prokázaly vyšší skóre FIM (Functional Independence Measurement) u pacientů s OG terapií než u pacientů s BWST, rozdíl byl statisticky významný u pacientů se stupněm postižení C a D dle klasifikace American Spinal Injury Association (ASIA). Výsledky studií pacientů po CMP jsou alespoň částečně povzbudivé. Mehrholz et al provedli metaanalýzu 23 RTC studií, které zahrnovaly 999 pacientů [7]. Podle jejich závěru mají větší naději na samostatnou chůzi ti pacienti, kteří absolvovali konvenční fyzioterapii společně s robotickou rehabilitací. Zvláštní přínos má robotická terapie během prvních tří měsíců a u pacientů neschopných chůze, nicméně dosud není jasné, jakou roli tato metoda hraje v celém systému terapie. Srovnání různých typů robotické terapie [6] na základě analýzy 18 studií s 885 pacienty ukázalo, že systémy typu „end-effector“ mají signifikantně větší efekt při nácviku samostatné chůze než exoskelety. Jelikož je robotická terapie chůze modifikací principu BWST, doplňujeme přehled o reprezentativní metaanalýzu efektu chůze po běžícím pásu a chůze BWST [34], která zahrnovala 44 studií s 2 658 pacienty s CMP. Robotické systémy (electromechanical device training) byly vyloučeny. Závěr je takový, že uvedené metody zvyšují rychlost chůze a vytrvalost, ale nezvyšují naději na samostatnou chůzi oproti konvenční fyzioterapii, takže užitek mají pouze ti pacienti, kteří již jsou schopni chůze. Málo přesvědčivé důkazy ohledně racionální indikce BWST a robotické rehabilitace chůze nejsou překvapivé. Obecně to platí pro rehabilitaci jako celek, jak dokládají např. Pennycott et al, což je ovšem v přímém rozporu se zkušenostmi z terapeutické praxe i se zkušenostmi pacientů [9]. Na nedostatky současného způsobu hodnocení lokomočních funkcí poukazuje Dietz [5] na pří-

kladu parametru „walking index“, který u SCI pacientů s nízkým skóre nezachytí výrazné pokroky během lokomočního tréninku.

Přednosti a omezení robotické rehabilitace chůze a doporučení pro praxi K přednostem robotické rehabilitace chůze patří: 1. náhrada fyzické práce terapeuta; 2. odlehčení či naopak ztížení pohybu pacienta a přesnější dávkování zátěže; 3. možnost vysokého počtu opakování a větší přesnosti trajektorie pohybu; 4. cílená rehabilitace (virtuální realita) s měřitelnými výsledky; 5. multisenzorická zpětná vazba; 6. motivace pacienta, která zahrnuje dva předchozí body, a také určitou fascinaci moderní technikou, tedy alespoň zpočátku. K nedostatkům robotické rehabilitace chůze patří: 1. pořizovací cena a náklady na provoz; 2. minimum důkazů o vyšší účinnosti oproti konvenční „nerobotické“ rehabilitaci; 3. doba nutná k upnutí pacienta do systému (dlouhá u hůře mobilních pacientů ve stacionárních systémech, velmi krátká v případě chodeckých exoskeletů) a problémy s tím spojené (např. vedení závěsných popruhů v tříslech je nepříjemné zvláště u mužů); 4. omezená validita a opakovatelnost měření (zvláště v případě síly, resp. momentu síly); 5. možné omezení vlastní aktivity pacienta („zlenivění“); 6. robotické BWST systémy řeší jen omezeně či vůbec významný problém nácviku chůze, tedy posturu a posturální stabilitu. Poslední bod si zasluhuje zvláštní pozornost, protože zvládnutí vlastního pohybu dolních končetin není jediný problém nácviku chůze. Významnou součástí lidské bipední chůze je zajištění dynamického zpevnění trupu (postura) a dynamické posturální stability. Tuto skutečnost zřetelně vidíme jak při sledování motorického vývoje dítěte [35–39], tak i při rehabilitaci poruch chůze u dospělých pacientů. Také např. konstruktéři mechanických systémů pasivní chůze (passive walking) [40,41], které překvapivě dobře imitují pohyb lidských dolních končetin během chůze bez potřeby řídicího či hnacího systému, se obvykle omezují jen na dolní končetiny spřažené přímo s „horními končetinami“. Vmezeření

171

ROBOTICKÁ REHABILITACE CHŮZE

„trupu“ by celý mechanický systém komplikovalo přinejmenším z důvodu zvýšení těžiště a zhoršení stability, ale protipohyb „horních končetin“ je potřebný, protože eliminuje vertikální rotaci kolem oporné dolní končetiny. U člověka si takto zjednodušit situaci nelze, naopak se na trup a jeho dynamické zpevnění při rehabilitaci soustředíme, společně s nácvikem dynamické posturální stability. Představa terapie chůze založená pouze na robotech nemá v současnosti reálné opodstatnění. Jako smysluplná se jeví kombinace BWST či robotické rehabilitace spolu s konvenční rehabilitací při dodržování několika jednoduchých zásad. 1. Zvažte, nakolik je pro pacienta, který je schopen zvládnout BWST či OG, přínosná robotická rehabilitace chůze. Současně probíhající konvenční rehabilitace musí zahrnovat aktivaci postury a nácvik posturální stability. Pacientovi poskytujte jen (minimální) nutnou dopomoc (assistance as needed), což platí v rehabilitaci obecně, i když udělat to za něj bývá rychlejší a bezpečnější. Naopak je často efektivní pacientovi provedení pohybu či splnění úkolu ztížit přiměřeně jeho schopnostem. 2. Při indikaci chůzových exoskeletů jako asistivních/kompenzačních pomůcek nezapomínejte, že možnost bipední chůze je pro pacienta výraznou psychickou vzpruhou, ale nejefektivnějším způsobem přesunu je pro něj vozík. 3. Používejte kritické myšlení a k terapii přistupujte racionálně. Pragmaticky zvažujte poměr cost/beneﬁt. Sledujte pokroky medicíny založené na důkazech a konfrontujte je s vlastní praxí. Nové poznatky individuálně aplikujte dle funkčního stavu pacienta a stanovte konkrétní a reálné cíle s praktickým dopadem do jeho každodenního života.

Literatura 1. Finch L, Barbeau H, Arsenault B. Inﬂuence of body weight support on normal human gait: development of a gait retraining strategy. Phys Ther 1991;71(11):842–55. 2. Wernig A, Müller S. Laufband locomotion with body weight support improved walking in persons

172

with severe spinal cord injuries. Paraplegia 1992;30(4): 229–38. 3. Poděbradský J, Vařeka I. Fyzikální terapie I a II. Praha: Grada 1998. 4. Nooijen CF, Ter Hoeve N, Field-Fote EC. Gait quality is improved by locomotor training in individuals with SCI regardless of training approach. J Neuroeng Rehabil 2009;6(36):36. doi: 10.1186/1743-0003-6-36. 5. Dietz V. Body weight supported gait training: from laboratory to clinical setting. Brain Res Bull 2009;78(1):I–VI. doi: 10.1016/S0361-9230(08)00410-3. 6. Mehrholz J, Pohl M. Electromechanical-assisted gait training after stroke: a systematic review comparing end-effector and exoskeleton devices. J Rehabil Med 2012;44(3):193–9. doi: 10.2340/16501977-0943. 7. Mehrholz J, Elsner B, Werner C, et al. Electromechanical-assisted training for walking after stroke. Cochrane Database Syst Rev 2013;7:CD006185. doi: 10.1002/14651858. CD006185.pub3. 8. Mehrholz J, Kugler J, Pohl M. Locomotor training for walking after spinal cord injury. Cochrane Database Syst Rev 2012;11:CD006676. doi: 10.1002/14651858.CD006676.pub3. 9. Pennycott A, Wyss D, Vallery H, et al. Towards more effective robotic gait training for stroke rehabilitation: a review. J Neuroeng Rehabil 2012;9:65. doi: 10.1186/17430003-9-65. 10. Pantano P, Formisano R, Ricci M, et al. Motor recovery after stroke. Morphological and functional brain alterations. Brain 1996;119(6):1849–57. 11. Blakemore S, Goodbody S, Wolpert D. Predicting the consequences of our own actions: the role of sensorimotor context estimation. J Neurosci 1998;18(18):7511–8. 12. Kwakkel G, Wagenaar R, Twisk J, et al. Intensity of leg and arm training after primary middle-cerebral-artery stroke: a randomized trial. Lancet 1999;354(9174):191–6. 13. Zeiler SR, Krakauer JW. The interaction between training and plasticity in the poststroke brain. Curr Opin Neurol 2013;26(6):609–16. doi: 10.1097/ WCO.0000000000000025. 14. Richardson AG, Slotine JJ, Bizzi E, et al. Intrinsic musculosceletal properties stabilize wiping movements in the spinalized frog. J Neurosci 2005;25(12):3181–91. 15. Clarac F. Some historical reflections on the neural control of locomotion. Brain Res Rev 2008;57(1):13–21. 16. Guertin PA. The mammalian central pattern generator for locomotion. Brain Res Rev 2009;62(1):45–56. doi: 10.1016/j.brainresrev.2009.08.002. 17. Brown TG. The intrinsic factors in the act of progression in mammal. Proc R Soc B 1911;84(572):308–19. 18. Stuart DG, Hultborn H. Thomas Graham Brown (1885–1965), Anders Lundberg (1920–) and the neural control of stepping. Brain Res Rew 2008;59(1):74–95. doi: 10.1016/j.brainresrev.2008.06.001. 19. Rossignol S, Bouyer L. Adaptive mechanisms of spinal locomotion in cats. Integr Comp Biol 2004;44(1):71–9. 20. Rossignol S, Barrière G, Alluin O, et al. Re-expression of locomotor function after partial spinal cord injury. Physiology (Bethesda) 2009;24(2):127–39. 21. Wilson DM, Wyman RJ. Motor output patterns during random and rhythmic stimulation of loctus thoracic ganglia. Biophys J 1965;5(2):121–43. 22. Wilson DM. The central nervous control of flight in a locust. J Exp Biol 1961;38(2):471–90.

23. Ballion B, Morin D, Viala D. Forelimb locomotor generators and quadrupedal locomotion in the neonatal rat. Eur J Neurosci 2001;14(10):1727–38. 24. Grillner S. The motor infrastructure: from ion channels to neuronal networks. Nat Rev Neurosci 2003;4(7):573–86. 25. Kullander K. Genetics moving to neuronal networks. Trends Neurosci 2005;28(5):239–47. 26. Molinari M. Plasticity properties of CPG circuits in humans: impact on gait recovery. Brain Res Bull 2009;78(1):22–5. doi: 10.1016/j.brainresbull.2008.02.030. 27. Ivanenko YP, Poppele RE, Lacquaniti F. Distributed neural networks for controlling human locomotion: lessons from normal and SCI subjects. Brain Res Bull 2009;78(1):13–21. doi: 10.1016/j.brainresbull.2008.03.018. 28. Marchal-Crespo L, Reinkensmeyer DJ. Review of control strategies for robotic movement training after neurologic injury. J Neuroeng Rehabil 2009;16(6):20. doi: 10.1186/1743-0003-6-20. 29. Kubo K, Miyoshi T, Kanai, A, et al. Gait rehabilitation device in central nervous system disease: a review. J Robotics 2011;2011:348207. 30. Diaz I, Gil JJ, Sanchez E. Lower-limb robotic rehabilitation: literature review and challenges. J Robotics 2011;2011:759764. 31. Vařeka I, Vařeková R. Kontinuální pasivní pohyb v rehabilitaci kloubů po úrazech a operacích. Acta Chir Orthop Traumatol Cech 2015;82(3):186–91. 32. Morawietz C, Moff at F. Effects of locomotor training after incomplete spinal cord injury: a systematic review. Arch Phys Med Rehabil 2013;94(11):2297–308. doi: 10.1016/j.apmr.2013.06.023. 33. Wessels M, Lucas C, Eriks I, et al. Body weight-supported gait training for restoration of walking in people with an incomplete spinal cord injury: a systematic review. J Rehabil Med 2010;42(6):513–9. doi: 10.2340/165019770525. 34. Mehrholz J, Pohl M, Elsner B. Treadmill training and body weight support for walking after stroke. Cochrane Database Syst Rev 2014;1:CD002840. doi: 10.1002/14651858.CD002840.pub3. 35. Kolář P et al. Rehabilitace v klinické praxi. Praha: Galén 2010. 36. Vařeka I. Revize výkladu průběhu motorického vývoje – monokinetické stadium až batolecí období. Rehab Fyz Lek 2006;13(2):82–91. 37. Vařeka I. Revize výkladu průběhu motorického vývoje - novorozenecké období a holokinetické stadium. Rehab Fyz Lek 2006;13(2):74–81. 38. Woollacott M, Shumway-Cook A. Attention and the control of posture and gait: a review of an emerging area of research. Gait Posture 2002;16(1):1–14. 39. Woollacott M, Shumway-Cook A. Motor control: translating research into clinical practice. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins 2012. 40. Collins SH, Wisse M, Ruina A. A three-dimensional passive-dynamic walking robot with two legs and knees. Int J Robotics Res 2001;20(7):607–15. 41. Collins SH, Ruina A. A bipedal walking robot with efficient and human-like gait. In: Proceedings of the 2005 IEEE International Conference on Robotics and Automation 2005, Barcelona, Spain.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 168– 172

REVIEW ARTICLE

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

Výsledky studií srovnávajících efekt angioplastik a endarterektomií v léčbě karotických stenóz A Review of Studies Comparing the Eﬀect of Endovascular and Surgical Treatment of Internal Carotid Artery Stenosis

Souhrn Autoři uvádějí systematický přehled velkých randomizovaných studií z posledních let, které srovnávají krátkodobý i dlouhodobý efekt endovaskulární a chirurgické metody při léčbě stenózy odstupu vnitřní karotické tepny. Studie prokázaly podobný pozitivní dlouhotrvající efekt pro obě metody. Vyšší četnost komplikací v periprocedurálním období po angioplastice je způsobena častějšími drobnými neinvalidizujícími mozkovými ischemiemi, endarterektomie má větší riziko srdečního infarktu. Pro úspěch léčby je zásadní zkušenost operatéra a správná indikace nemocného k léčbě. Nemocní by měli být léčeni v centrech, která mají k dispozici obě metody a provádějí je s nízkým počtem komplikací.

Abstract The authors present a systematic review of recent large randomized studies comparing short and long-term effect of endovascular and surgical treatment of the internal carotid artery stenosis at its origin. The studies showed similar beneficial long-term effect of both methods. Higher rate of complications in angioplasty is caused by minor debilitating ischemic strokes in the periprocedural period while the endarterectomy has higher risk of myocardial infarction. Experience of the operator and appropriate patient indication for therapy are crucial for treatment success. Patients should be treated in centers in which both methods are routinely available with lower rate of complications.

D. Krajíčková1,2, A. Krajina1,3 LF UK a FN Hradec Králové: 1 Komplexní cerebrovaskulární centrum 2 Neurologická klinika 3 Radiologická klinika

doc. MUDr. Dagmar Krajíčková, CSc. Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Sokolská 581 500 05 Hradec Králové e-mail: dagmar.krajickova@fnhk.cz Přijato k recenzi: 29. 1. 2015 Přijato do tisku: 14. 12. 2015

Klíčová slova karotický stenting – karotická endarterektomie – randomizované studie – periprocedurální komplikace – dlouhodobý výsledek

Key words carotid stenting – carotid endarterectomy – randomized study – periprocedural complications – long-term outcomes

Úvod Pro ošetření stenózy odstupu a. carotis interna existují dvě léčebné alternativy: starší chirurgická – karotická endarterektomie (CEA), poprvé úspěšně provedená v roce 1951, a asi o 30 let mladší endovaskulární metoda – perkutánní transluminální angioplastika (PTA – první v roce 1979), v dnešní době standardně doplňovaná zavedením

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 173– 177

stentu (PTAS), častěji označovaná jako karotický stenting (CAS). Přestože bylo v uplynulém desetiletí věnováno mnoho úsilí zjistit, která metoda je pro nemocného prospěšnější, zůstává toto téma nadále živé [1]. Za tímto účelem bylo do dnešní doby realizováno 12 studií srovnávajících efekt chirurgické a endovaskulární léčby, z nichž šest studií je tzv. velkých s > 300 nemocnými.

Studie CAVATAS (the Carotid And Vertebral Artery Transluminal Angioplasty Study), která zařadila 504 nemocných, není součástí následujícího přehledu, protože použitá technika a metodika endovaskulární léčby neodpovídá současným standardům CAS (stenty u 22 % výkonů, bez použití protektivního zařízení, bez protidestičkové léčby) [2].

173

VÝSLEDKY STUDIÍ SROVNÁVAJÍCÍCH EFEKT ANGIOPLASTIK A ENDARTEREKTOMIÍ V LÉČBĚ KAROTICKÝCH STENÓZ

Tab. 1. Základní charakteristika studií srovnávajících efekt CEA a CAS – I. Studie

Centra

Předčasné stop

Počet pacientů

Symptomatické/asymptomatické stenózy

USA, multicentrická

334

96/238

EVA-3S

Francie, 30 center

527

527/0

SPACE

35 center v Německu, Švýcarsku, Rakousku

1 196

1 196/0

50 center v 15 zemích Evropy, Kanady, Austrálie a Nového Zélandu

1 713

1 713/0

108 center v USA, devět v Kanadě

2 502

1 326/1 196

SAPHIRE

ICSS CREST

CAS – karotický stenting, CEA – karotická endarterektomie.

Tab. 2. Základní charakteristika studií srovnávajících efekt CEA a CAS – II. Studie SAPPHIRE

Randomizace k CAS

Protekční zařízení

Protidestičková léčba

Randomizace k CEA

167

100 %

povinná 24 hod před výkonem

167

EVA-3S

265

86 %

doporučená; 82,9 %

262

SPACE

607

24,9 %

doporučená; 79 %

589

ICSS CREST

855

72 %

doporučená

858

1 262

96,1 %

povinná; 97,7 %

1 240

CAS – karotický stenting, CEA – karotická endarterektomie.

Přehled studií SAPPHIRE 2004 (the Stenting and Angioplasty with Protection in Patients at High-Risk for Endarterectomy) Americká multicentrická studie, 334 nemocných, 96 symptomatických s ≥ 50% stenózou/238 asymptomatických s ≥ 80% stenózou, k endovaskulární léčbě 167 pacientů, všichni CAS, všichni protekce, protidestičková léčba povinná, k CEA 167 pacientů (tab. 1, 2). Ve studii pouze nemocní s vysokým rizikem chirurgické léčby pro komorbiditu (městnavá forma ICHS – třída III/IV, ejekční frakce < 30 %, infarkt myokardu v posledních čtyřech týdnech, nestabilní angina pectoris, nutnost operace v mimotělním oběhu v příštích šesti týdnech, závažná chronická nebo obstrukční plicní choroba) nebo nevhodné anatomické poměry (stav po CEA, postiradiační stenóza). „Non-inferiority“ design s cílem testovat hypotézu, že stenting není u nemocných s vysokým rizikem pro chirurgickou léčbu horší než CEA. Studie předčasně zastavena pro pomalý náběr pacientů (po zveřejnění výsledků registrů malá ochota ze strany spolupracujících praktických lékařů podporovat nemocné v účasti ve studii). Kvalifikace: Operatéři byli relativně zkušení v obou technikách (tab. 3).

174

Primární „end point“: Kumulativní úmrtí v důsledku CMP/jakákoliv CMP/infarkt myokardu do 30 dnů nebo stejnostranná CMP mezi 31. dnem a 1 rokem. Výsledky: Sledovaný parametr pro CAS 12,2 % (20 nemocných), pro CEA 20,1 % (32 nemocných), p = 0,05; ve 30 dnech úmrtí/jakákoliv CMP/infarkt myokardu pro CAS 4,4 %, pro CEA 9,9 %; úmrtí/jakákoliv CMP pro CAS 4,8 %, pro CEA 5,4 %; invalidizující CMP pro CAS 2,4 %, pro CEA 1,2 %; infarkt myokardu pro CAS 2,4 %, pro CEA 5,9 %. Komentář: Soubor zařazených pacientů značně heterogenní, většina asymptomatických. Závěr: Nebylo prokázáno, že by CAS s použitím protekce byla horší než CEA u vysoce rizikových nemocných. Výsledky nemají být generalizovány na pacienty s nízkým rizikem chirurgické léčby [3–6].

EVA-3S 2006 (the Endarterectomy Versus Angioplasty in patients with Severe carotid Stenosis Study) Francouz ská multicentrická studie, 527 pacientů, 527 symptomatických v posledních 120 dnech/0 asymptomatických, k endovaskulární léčbě 265 pa cientů, všichni CAS, protekce u 227 pacientů, protidestičková léčba u 82,9 % nemocných, k CEA 262 pacientů (tab. 1, 2). Původně

pouze pacienti se stenózou > 70 %, později i ≥ 60 %. „Non-inferiority“ design. Studie byla předčasně zastavena v roce 2005 pro lepší výsledky CEA. Kvalifikace: Operatéři měli dobrou zkušenost s CEA, ale byli nezkušení pro CAS (tab. 3). Primární „end point“: Jakákoliv CMP/úmrtí ve 30 dnech. Výsledky: Sledovaný parametr pro CAS 9,4 % (25/265), pro CEA 3,8 % (10/262); invalidizující CMP/úmrtí pro CAS 3,4 % (devět nemocných), pro CEA 1,5 % (čtyři nemocní), p = 0,26; infarkt myokardu pro CAS 0,4 %, pro CEA 0,8 %. V šesti měsících úmrtí/CMP pro CAS 11,7 %, pro CEA 6,1 %. Komentář: Studie byla kritizována pro neadekvátní a nevyrovnanou zkušenost operatérů s negativním vlivem na CAS (13krát konverze z CAS k urgentní CEA, 15 % z těchto nemocných v této souvislosti předoperačně utrpělo mozkový infarkt). U 16 nemocných (6,5 %) byla CAS provedena v celkové narkóze a u 56 nemocných (22,7 %) v analgosedaci s použitím neuroleptik, což je praxe nepoužívaná ve specializovaných centrech. Závěr: CEA měla nižší 30denní riziko jakékoliv CMP/smrti. Byla to však první studie, která prokázala, že rozdíl ve výsledku mezi CEA a CAS je ve vyšším počtu drobných CMP ve skupině CAS [6–9].

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 173– 177

VÝSLEDKY STUDIÍ SROVNÁVAJÍCÍCH EFEKT ANGIOPLASTIK A ENDARTEREKTOMIÍ V LÉČBĚ KAROTICKÝCH STENÓZ

Tab. 3. Kvalifikace operatérů pro CEA a CAS. Studie

CEA

CAS

SAPPHIRE

medián 30 CEA/rok (15–100); M/M S: < 6 %, A: < 3 %

medián všech CAS 64 (20–700); M/M S: < 6 %

EVA-3S

≥ 25 CEA v posledním roce

≥ 12 CAS nebo ≥5 CAS + ≥ 30 non-CAS supraaortických PTA/stent; povoleny výkony pod dohledem

SPACE

≥ 25 konsekutivních CEA s dobrým výsledkem

≥ 25 CAS; od roku 2002 sníženo na ≥ 10 CAS (51 výkonů s „preliminary“ certiﬁkátem); povoleny výkony pod dohledem

ICSS

≥ 50 CEA celkem (≥ 10 CEA/rok); M/M < 6 %

≥ 50 PTA jakékoliv tepny, ≥1 0 CAS;M/M < 6 %; povoleny výkony pod dohledem ≥ 15 CAS s nízkou četností komplikací; trénink na zvířecích modelech a účast v Carotid Stent Operators Certiﬁcation Programme; operatéři s ≥ 30 CAS povinně v „lead-in“ fázi dalších 5–10 výkonů, s menším počtem CAS dalších 10–20 výkonů

CREST „lead-in“ fáze

randomizace

≥ 12 CEA ročně; M/M S: < 6 %, A: < 3 %

získaní akreditace během „lead-in“ fáze

CAS – karotický stenting, CEA – karotická endarterektomie, PTA – perkutánní transluminální angioplastika, S – symptomatická stenóza, A – asymptomatická stenóza, M/M – morbidita/mortalita.

SPACE 2006, 2007 (the StentProtected Angioplasty versus Carotid Endarterectomy in symptomatic patients)

pouhých čtyř periprocedurálních komplikací na 600 nemocných může být však vnímán jako zanedbatelný [6,10–12].

Multicentrická evropská studie, 1 196 nemocných, 1 196 v posledních 180 dnech symptomatických nemocných se stenózou ≥ 70 % dle ECST nebo ≥ 50 % dle NASCET/0 asymptomatických, k endovaskulární léčbě 607 nemocných, všichni CAS, protekce použita u 151 (25 %) nemocných, duální protidestičková léčba doporučena nejméně tři dny před výkonem (79 %), k CEA 589 nemocných (tab. 1, 2). „Non-inferiority“ design. Studie byla předčasně zastavena po průběžné analýze 1 183 nemocných, která ukázala, že k průkazu ekvivalence by byl třeba mnohem větší soubor nemocných a k tomu chyběly ﬁnanční prostředky. Kvalifikace: Pro CAS ve srovnání s předcházejícími studiemi lepší (tab. 3). Primární „end point“: Ve 30 dnech kombinovaný ukazatel úmrtí/stejnostranné CMP. Výsledky: Sledovaný parametr pro CAS 6,8 % (41/607), pro CEA 6,3 % (37/589); invalidizující CMP pro CAS 4,1 %, pro CEA 2,9 %; infarkt myokardu pro CAS ani CEA neuveden. Komentář: Studie byla kritizována pro neadekvátní a neuniformní zkušenost operatérů s negativním vlivem na CAS. Závěr: Přestože nebyl signiﬁkantní rozdíl v primárním sledovaném parametru, studie nedoporučila CAS pro široké použití, protože neprokázala ekvivalenci CEA a CAS. Rozdíl

ICSS 2010 (the International Carotid Stenting Study)

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 173– 177

Multicentrická studie, 1 713 nemocných v 50 centrech, 1 713 symptomatických v posledních 12 měsících s ≥ 50% (NASCET kritéria) stenózou/0 asymptomatických, k endovaskulární léčbě 855 nemocných, všichni CAS, protekce u 72 % (nejaktivnější centrum v Utrechtu nepoužívalo protekci), duální protidestičková léčba doporučená, k CEA 858 nemocných (tab. 1, 2). Design „ekvivalence“. První velká srovnávací studie, která dokončila plánovaný náběr pacientů, aniž byla předčasně zastavena. Kvalifikace: Intervenční radiologové měli s CAS malou zkušenost (tab. 3). Primární „end point“: Jakákoliv fatální nebo invalidizující CMP ve třech letech. Výsledky: Ve 120 dnech kombinovaný ukazatel úmrtí/jakékoliv CMP/infarktu myokardu pro CAS 8,4 % (72/857), pro CEA 5,1 % (44/857); invalidizující CMP/úmrtí pro CAS 4,0 % (34), pro CEA 3,2 % (27). Největší rozdíl byl ve větším počtu drobných CMP ve skupině endovaskulární, infarkty myokardu vzácné. Dlouhodobý funkční výsledek (rozložení jednotlivých skóre modiﬁkované Rankinovy škály [18] v jednom roce, pěti letech a na konci sledování) a riziko fatální nebo invalidizující CMP byly podobné pro CAS i CEA (6,4 vs. 6,5 %).

Komentář: Výsledek ve 120 dnech favorizující CEA byl, stejně jako v EVA-3S, způsoben především větším počtem drobných neinvalidizujících CMP ve skupině CAS. Závěr: Výsledky dlouhodobého sledování (medián 4,2 roky) byly publikovány teprve koncem roku 2014 a potvrzují, že mezi oběma metodami není rozdíl v dlouhodobém pozitivním efektu [6,13–17].

CREST (the Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial) Studie se účastnilo 108 center v USA a devět v Kanadě, zařazeno bylo 2 502 nemocných, 1 326 v posledních 180 dnech symptomatických nemocných s ≥ 50% (NASCET kritéria) stenózou dle DSA nebo ≥ 70% dle UZ nebo CTA, MRA v případě, že stenóza podle UZ byla 50–69%/1 196 asymptomatických nemocných s ≥ 60% stenózou dle DSA, ≥ 70% dle UZ a ≥ 80% dle CTA, MRA, když stenóza dle UZ byla 50–69%. Randomizováno pro CAS 1 262 nemocných, pro CEA 1 240 nemocných (tab. 1, 2). Průměrný věk v CAS skupině činil 68,9 roků, v CEA skupině 69,2 roky; muži byli ve skupině CAS zastoupeni 63,9 %, ve skupině CEA 66,4 %; podíl asymptomatických tepen ve skupině CAS byl 47,1 %, ve skupině CEA 47,3 %; stenóz < 70 % bylo ve skupině CAS 13,1 %, ve skupině CEA 14,9 %, > 70 % ve skupině CAS 86,9 %, ve skupině CEA 85,1 %. Okluze druhostranné karotické tepny byla přítomna ve skupině CAS u 2,7 % nemocných, ve skupině CEA u 3,2 % nemocných. Průměrná doba sle-

175

VÝSLEDKY STUDIÍ SROVNÁVAJÍCÍCH EFEKT ANGIOPLASTIK A ENDARTEREKTOMIÍ V LÉČBĚ KAROTICKÝCH STENÓZ

dování byla 2,5 roku. Předběžná analýza na základě „non-inferiority“ designu, další analýza vycházela z designu „superiority“. Studie byla dokončena dle plánu. Kvalifikace: Přísná vstupní kritéria, při randomizaci vyrovnaná zkušenost pro obě metody (tab. 3). Primární „end point“: Kombinovaný ukazatel úmrtí/jakékoliv CMP/infarktu myokardu periprocedurálně, nebo stejnostranná CMP ve čtyřech letech. Výsledky: Periprocedurální sledovaný parametr byl pro obě léčebné skupiny podobný – ve skupině CAS 5,2 %, ve skupině CEA 4,5 %. Lišily se však jeho jednotlivé komponenty. CAS vs. CEA: úmrtí 0,7 vs. 0,3 %, jakákoliv CMP 4,1 vs. 2,3 %, infarkt myokardu 1,1 vs. 2,3 %. V periprocedurálním období bylo ve skupině CAS více i stejnostranných CMP, s převažujícím podílem drobných CMP: četnost „major stroke“ ve skupině CAS 0,9 vs. 0,3 % ve skupině CEA, „minor stroke“ ve skupině CAS 2,9 vs. 1,4 % ve skupině CEA. Ženy po CAS neměly větší pravděpodobnost periprocedurální komplikace – ve 30 dnech CMP/úmrtí u žen 4,5 %, u mužů 4,2 % [20]. Ve čtyřech letech nebyl signiﬁkantní rozdíl mezi CAS a CEA v sledovaném ukazateli (periprocedurálně úmrtí/jakákoliv CMP/infarkt myokardu + stejnostranná CMP v dalším období) 7,2 vs. 6,8 %. Komentář: CREST je příkladem správně uspořádané studie. Rozdíl v četnosti infarktu myokardu mezi CREST a ICSS je důsledkem rozdílných diagnostických kritérií. Závěr: CREST je první studie, která vykázala podobné výsledky endovaskulární a chirurgické léčby karotické stenózy [21]. Hlavní zjištěný rozdíl mezi oběma metodami spočívá v tom, že CAS měl periprocedurálně vyšší riziko drobných neinvalidizujících CMP a CEA vyšší riziko infarktu myokardu. CAS vykázal větší efekt u mladších [22], CEA u starších nemocných, hranicí bylo 70 let. Sekundární analýza dat [23] ukázala, že pravděpodobnost komplikací po CAS a CEA nebyla ovlivněna pohlavím ani skutečností, zda byla stenóza symptomatická nebo asymptomatická. CREST vykázal ze všech randomizovaných studií nejlepší výsledky, nejméně komplikací po CAS – u symptomatických nemocných periprocedurálně jakákoliv CMP, úmrtí nebo postprocedurálně stejnostranná CMP v 6 % (SPACE 6,8 %, a to bez neipsilaterální CMP, EVA-3S 9,4 %, ICSS 8,4 %), ale také po CEA – periprocedurálně stejný ukazatel 3,2 %, podobně jako v EVA-3S 3,8 % a ICSS 3,2 % (SPACE vyšší 6,3 %). U asymp-

176

tomatických nemocných v CREST po CAS byl ukazatel úmrtí/jakékoliv CMP 2,5 %, podobně jako v ACAS 2,3 % – ta však neobsahovala nemocné starší 79 let [24] – a byl nižší než v ACST 3,1 % [25], po CEA v CREST 1,4 % – také nižší než v ACAS a ACST. Ve čtyřech letech byla incidence stejnostranné CMP podobně nízká pro CAS 2,0 % jako pro CEA 2,4 % [6,19].

Diskuze Výsledky studií jsou navzájem obtížně srovnatelné, protože studie jsou v mnoha ohledech heterogenní. Liší se podílem symptomatických a asymptomatických stenóz (evropské studie EVA-3S, SPACE, ICSS pouze symptomatické stenózy, americké SAPPHIRE a CREST i asymptomatické stenózy), stupněm stenózy, typy stentů, použitím protekčních zařízení (americké studie použily protekci téměř u všech výkonů, evropské studie méně) vč. materiálové rozdílnosti. Rozdílný byl i rizikový profil nemocných a lišily se sledované parametry, i jejich diagnostická kritéria (např. pro infarkt myokardu). Hlavním problémem studií je však absence standardizovaného protokolu antikoagulační a protidestičkové léčby, která je zásadní pro snížení emboligenního rizika během CAS, a nevyrovnaná kvalifikace chirurgů a intervenčních radiologů v neprospěch endovaskulární skupiny (tab. 2, 3). Systematická analýza studií potvrdila, že zvýšení periprocedurálního rizika CAS je způsobeno vyšším počtem drobných neinvalidizujících CMP, zatímco podíl těžkých invalidizujících CMP nebo smrti je u obou metod podobný [17,19]. Studie jasně ukázaly, že pro snížení periprocedurálních komplikací má zásadní význam zkušenost, tj. dlouhodobý trénink operatéra [26]. Bylo patrné snížení počtu komplikací se zvyšujícím se počtem zařazených nemocných v CAS skupině. Čím nižší byl limit pro zkušenost s CAS, tím vyšší bylo procento komplikací – EVA-3S > ICSS > SPACE. Medián délky výkonu v EVA-3S byl 70 min (rozmezí 50–90 min), ačkoliv samotná CAS i s použitím protektivního filtru trvá na našem pracovišti v průměru 30 min. Existuje přitom jasná souvislost mezi trváním výkonu a pravděpodobností komplikací [27]. U 4 % nemocných ve studii byly použity 2–4 stenty [6], zřejmě proto, že léze nebyla dostatečně překryta jedním stentem, což je situace, která se zkušenému operatérovi nestává. Analýza studie ICSS ukázala, že v centrech, která provedla < 50 CAS, byl ukazatel CMP/úmrtí/in-

farkt myokardu 10 %, ale 5,9 % v centrech s > 50 výkony (p = 0,035) [13]. Poté, co byl původní požadavek na kvalifikaci nejméně 25 CAS před vstupem do studie SPACE zmírněn na ≥ 10 CAS („preliminary“ certifikát), se počet komplikací zvýšil [8]. Současně byla zjevná nepřímá úměrnost mezi počtem provedených CAS v jednotlivých centrech a počtem komplikací, což neplatilo pro CEA [28]. Tendence ke zlepšujícím se výsledkům CAS, a to navzdory již k přísným vstupním požadavkům na kvalifikaci, byla zřejmá i ve studii CREST. Zatímco během první poloviny studie od roku 2000 do počátku roku 2006 byl ukazatel „major stroke“/úmrtí 2,5 %, v druhé polovině studie klesl na 0,4 % – a byl stejný pro CAS i CEA [6]. Lepší výsledky CAS v CREST zřejmě odrážejí větší zkušenost operatérů vč. lepšího osvojení endovaskulární techniky. Na vyšším počtu komplikací v endovaskulární skupině se podílela i skutečnost, že k této léčbě byli randomizováni i nemocní primárně k endovaskulární léčbě nevhodní. Zatímco vlající trombus byl většinou uveden ve vyřazovacích kritériích, nebyly tam pokročilé kalcifikace a excentrické dlouhé stenózy. Ve studii EVA-3S měli větší pravděpodobnost špatného výsledku nemocní s větší tortuozitou karotické tepny (angulace ACC-ACI ≥ 60 %) – RR 4,96 a menší ti, u kterých bylo použito protekční zařízení – RR 0,38 [9]. Metaanalýza studií EVA-3S, SPACE a ICSS ukázala [29], že věk signifikantně ovlivňoval výsledek. U nemocných < 70 let bylo riziko CMP/úmrtí ve 120 dnech podobné ve skupině CAS i CEA (5,8 a 5,7 %), u nemocných > 70 let bylo riziko CAS dvojnásobné, z větší části na vrub vyššího počtu drobných CMP (12,0 vs. 5,9 % u CEA). Zvýšené periprocedurální riziko CAS > 70 let prokázala i studie CREST. U nemocných ≥ 80 let byl u CAS ukazatel CMP/úmrtí ve 30 dnech 12,12 %, a 3,23 % u mladších nemocných [30]. Větší rizikovost CAS u starších nemocných je důsledkem pokročilejšího aterosklerotického procesu s výraznějšími kalcifikacemi a tortuozitami tepen, které znesnadňují katetrizaci a zvyšují riziko distální embolizace během výkonu [20,31]. Na rozdíl od periprocedurálního období v dlouhodobém horizontu není rozdíl ve výsledku mezi oběma metodami. Ve studii CREST byla incidence stejnostranné CMP čtyři roky po léčbě podobně nízká pro CAS 2,0 % jako pro CEA 2,4 % a k podobnému výsledku dospěly i studie EVA-3S (4 roky), SPACE (2 roky) a recentně ICSS (4,2 roky) [7,11,17]. Znamená to tedy, že po úspěšné CAS bez

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 173– 177

VÝSLEDKY STUDIÍ SROVNÁVAJÍCÍCH EFEKT ANGIOPLASTIK A ENDARTEREKTOMIÍ V LÉČBĚ KAROTICKÝCH STENÓZ

periprocedurální komplikace mají nemocní v dalších letech stejně nízké riziko recidivy CMP jako po úspěšné CEA [32].

Závěr Studie prokázaly podobný pozitivní dlouhotrvající efekt obou metod. Vyšší četnost neinvalidizujících drobných ischemických inzultů v periproceduálním období po CAS by měla být snížena striktním zajištěním nemocného duální protidestičkovou léčbou, jejíž účinnost musí být laboratorně ověřena, standardním použitím protekčního zařízení, dalším vývojem instrumentária, delším tréninkem operatéra a správnou indikací. V tom by měly pomoci poznatky plynoucí ze studií. Endovaskulární a chirurgická metoda spolu nesoupeří o stejného pacienta, ale vzájemně se doplňují, protože pro každou metodu je vhodný jiný nemocný. Správně vybraní nemocní musí být léčeni v centrech, která mají k dispozici obě léčebné metody a provádějí je s nízkým počtem komplikací [33].

Literatura 1. Kinlay S. Fire in the hole: carotid stenting versus endarterectomy. Circulation 2011;123(22):2522– 5. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.111.034314. 2. Ederle J, Featherstone RL, Brown MM. Randomized controlled trials comparing endarterectomy and endovascular treatment for carotid artery stenosis. A Cochrane systematic review. Stroke 2009;40(4):1373– 80. doi: 10.1161/ STROKEAHA.108.531228. 3. Yadav JS, Wholey MH, Kuntz RE, et al. Protected carotid-artery stenting versus endarterectomy in high-risk patients. N Engl J Med 2004;351(15):1493– 501. 4. Massop D, Dave R, Metzger C, et al. Stenting and angioplasty with protection in patients at high-risk for endarterectomy. SAPPHIRE Worldwide Registry ﬁrst 2,011 patients. Catheter Cardiovasc Interv 2009;73(2):129– 36. doi: 10.1002/ ccd.21844. 5. Wimmer NJ, Yeh RW, Cutlip DE, et al. Risk prediction for adverse events after carotid stenting in higher surgical risk patients. Stroke 2012;43(12):3218– 24. doi: 10.1161/ STROKEAHA.112.673194. 6. Macdonald S. Carotid artery stent ing trials: conduct, results, critique, and current recommendations. Cardiovasc Intervent Radiol 2012;35(1):15– 29. doi: 10.1007/ s00270-011-0223-x. 7. Mas JL, Trinquart L, Leys D, et al. Endarterectomy versus angioplasty in patients with symptomatic severe carotid stenosis (EVA-3S) trial: results up to 4 years from a randomized, multicentre trial. Lancet Neurol 2008;7(10):885– 92. doi: 10.1016/ S1474-4422(08)70 195-9.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 173– 177

8. Fiehler J, Bakke SJ, Clifton A, et al. Plea of the defence – critical comments on the interpretation of EVA-3S, SPACE and ICSS. Neuroradiology 2010;52(7):601– 10. doi: 10.1007/ s00234-010-0707-4. 9. Naggara O, Touzé E, Beys sen B, et al. Anatomical and technical factors as sociated with stroke or death during carotid angioplasty and stenting. Results from the Endarterectomy Versus Angioplasty in Patients With Symptomatic Severe Carotid Stenosis (EVA-3S) trial and systemic review. Stroke 2011;42(2):380– 8. doi: 10.1161/ STROKEAHA.110.588772. 10. Ringleb PA, Allenberg JR, Bruckmann H, et al. 30 day results from the SPACE trial of stent-protected angioplasty versus carotid endarterectomy in symptomatic patients: a randomized non-inferiority trial. Lancet 2006;368(9543):1239– 47. 11. Eckstein HH, Ringleb P, Allenberg JR, et al. Results of the stent-protected angioplasty versus carotid endarterectomy (SPACE) study to treat symptomatic stenosis at 2 years: a multinational, prospective, randomized trial. Lancet Neurol 2008;7(10):893– 902. doi: 10.1016/ S14744422(08)70196-0. 12. Jansen O, Fiehler J, Hartmann M, et al. Protection or nonprotection in carotid stent angioplasty. The influence of interventional techniques on outcome data from the SPACE trial. Stroke 2009;40(3):841– 6. doi: 10.1161/ STROKEAHA.108.534289. 13. Ederle J, Dobson J, Featherstone RL, et al. Carotid artery stenting compared with endarterectomy in patients with symptomatic carotid stenosis (International Carotid Stenting Study): an interim analysis of a randomized controlled trial. Lancet 2010;375(9719):985– 97. doi: 10.1016/ S0140-6736(10)60239-5. 14. Berkefeld J, Chaturvedi S. The International Carotid Stent ing Study and the North American Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial. Fueling the debate about carotid artery stenting. Stroke 2010;41(11):2714– 5. doi: 10.1161/ STROKEAHA.110.596833. 15. Mas JL, Arquizan C, Calvet D, et al. Long-term follow-up study of endarterectomy versus angioplasty in patients with symptomatic severe carotid stenosis trial. Stroke 2014,45(9):2750–6. doi:10.1161/STROKEAHA.114.005671. 16. Gensicke H, Zumbrunn T, Jongen LM, et al. Characteristics of ischemic brain lesions after stenting or endarterectomy for symptomatic carotid artery stenosis. Results from the international carotid stenting study – magnetic resonance imaging substudy. Stroke 2013;44(1):80– 6. doi: 10.1161/ STROKEAHA.112.673 152. 17. Bonati LH, Dobson J, Featherstone RL, et al. Long-term outcomes after stent ing versus endarterectomy of symp tomatic carotid stenosis: the International Carotid Stenting Study (ICSS) randomized trial. Lancet 2015;385(9967):529– 38. doi: 10.1016/ S01406736(14)61184-3. 18. Sulter G, Steen C, De Keyser J. Use of the Barthel index and modified Rankin scale in acute stroke trials. Stroke 1999;30(8):1538– 41. 19. Brott TG, Hobson RW, Howard G, et al. Stenting versus endarterectomy for treatment of carotid artery ste-

nosis. N Engl J Med 2010;363(1):11– 23. doi: 10.1056/ NEJMoa0912321. 20. Howard JV, Voeks JH, Lutsep HL, et al. Does sex matter? Thirty-day stroke and death rates after carotid artery stenting in women versus men. Results from the Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stent ing Trial (CREST) lead-in phase. Stroke 2009;40(4):1140– 7. doi: 10.1161/ STROKEAHA.108.541847. 21. Pierot L, van der Bom IMJ, Wakhloo AK. Advances in stroke. Advances in interventional neuroradiology. Stroke 2012;43(2):310– 3. doi: 10.1161/ STROKEAHA.111.642652. 22. Voeks JH, Howard G, Roubin GS, et al. Age and outcomes after carotid stenting and endarterectomy: the carotid revascularization endarterectomy versus stenting trial. Stroke 2011;42(12):3484– 90. doi: 10.1161/ STROKEAHA.111.624155. 23. Silver FL, Mackey A, Clark WM, et al. Safety and stenting and endarterectomy by symptomatic status in the Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial (CREST). Stroke 2011;42(3):675– 80. doi: 10.1161/ STROKEAHA.110.610212. 24. Executive Committee for the Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study. Endarterectomy for asymptomatic carotid artery stenosis. JAMA 1995;273(18):1421– 8. 25. Hal liday A, Mansfield A, Mar ro J, et al. Prevention of disabling and fatal strokes by successful carotid endarterectomy in patients without recent neurological symptoms: randomized controlled trial. Lancet 2004;363(9420):1491– 502. 26. Calvet D, Mas J-L, Algra A, et al. Carotid stenting. Is there an operator ef fect? A pooled analysis from the Carotid Stent ing Trialists’ Col laboration. Stroke 2014;45(2):527– 32. doi: 10.1161/ STROKEAHA.113.003526. 27. Setacci C, Chisci E, Setacci F, et al. Siena carotid artery stenting score. A risk modelling study for individual patients. Stroke 2010;41(6):1259– 65. doi: 10.1161/ STROKEAHA.110.578583. 28. Fiehler J, Jansen O, Berger J, et al. Dif ferences in complication rates among the centers in the SPACE study. Neuroradiology 2008;50(12):1049– 53. doi: 10.1007/ s00234-008-0459-6. 29. Bonati LH, Dobson J, Algra A, et al. Short-term outcomes after stenting versus endarterectomy for symptomatic carotid stenosis. A preplanned meta-analysis of individual patient data. Lancet 2010;376(9746):1062– 73. doi: 10.1016/ S0140-6736(10)61009-4. 30. Hobson RW, Howard VJ, Roubin GS, et al. Carotid artery stenting is associated with increased complications in octogenarians: 30-day stroke and death rates in the CREST lead-in phase. J Vasc Surg 2004;40(6):1106– 11. 31. Chiam PT, Roubin GS, Iyer SS, et al. Carotid artery stenting in elderly patients: importance of case selection. Catheter Cardiovasc Interv 2008;72(3):318– 24. doi: 10.1002/ ccd.21620. 32. Naylor AR. A surgeon view on endarterectomy and stenting in 2011: lest we forget, it’s all about preventing stroke. Cardiovasc Intervent Radiol 2012;35(2):225– 33. doi: 10.1007/ s00270-011-0282-z. 33. Beneš V, Netuka D, Charvát F, et al. Stenóza vnitřní krkavice – endarterektomie nebo stent? Cesk Slov Neurol N 2008;71/ 104(4):388– 99.

177

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

Management tranzitorní ischemické ataky a minor stroke Transient Ischemic Attack and Minor Stroke Management Souhrn Tranzitorní ischemická ataka (TIA) a minor stroke patří mezi akutní cévní onemocnění mozku, jež sama o sobě nemají ve většině případů invalidizující dopad na pacienta. Jejich podcenění však může vést k recidivě cévní mozkové příhody (CMP) s fatálními následky. Cílem tohoto přehledového článku je upozornit na hlavní problémy současné klinické praxe v České republice a navrhnout racionální algoritmus péče o pacienty s TIA/minor stroke. Článek podává informace o nové definici TIA, která se opírá o fakt, že až u 50 % pacientů po TIA je na magnetické rezonanci (MR) přítomen infarkt, o stratifikaci rizika a jejím využití při managementu pacientů, o významu zobrazovacích vyšetření a o možnostech terapie. Poukazuje na skutečnost, že stratifikace rizika není v České republice dostatečně používána, což vede k neadekvátnímu poměru mezi rizikem pacienta a zvoleným diagnosticko-terapeutickým postupem. Urgentní péči potřebují obzvláště pacienti s vysokým rizikem recidivy CMP – tj. pacienti s poruchou řeči nebo motoriky trvající ≥ 5 min, se skóre ABCD2 ≥ 4, s fibrilací síní a pacienti s infarktem na difuzně vážených sekvencích (DWI) MR či CT (počítačové tomografii) a s okluzí nebo významnou ≥ 50% stenózou extra-/intrakraniální velké mozkové tepny. Přehledový článek zdůrazňuje nutnost nejen okamžitého zahájení medikamentózní terapie, ale i provedení časné endarterektomie a shrnuje nové možnosti léčby, např. duální antiagregace, jejíž přínos byl v časné fázi po TIA a minor stroke nedávno dokumentován.

Abstract Transient ischemic attack (TIA) and minor stroke are acute cerebrovascular diseases that are usually non-disabling. However, if not followed adequately, they may lead to potentially fatal stroke recurrence. The aim of this review is to summarize the main challenges of the current clinical practice (in the Czech Republic) and suggest a rational algorithm for TIA/minor stroke management. This review informs about the new TIA definition based on the fact that up to 50% of TIA patients have a brain infarction on MRI (magnetic resonance imaging), about risk stratification and its use in patients management, about the importance of imaging studies and about the available treatment options. Risk stratification for TIA is underused in the Czech Republic and this affects risk-benefit ratios for the available management plans. In particular, follow-up of high-risk patients need urgent attention - patients with speech and/or motor symptoms lasting ≥ 5 min, with ABCD2 score ≥ 4, with atrial fibrillation, and patients with an infarction on DWI MRI or CT (computed tomography), and with an occlusion or significant ≥ 50% stenosis of a precerebral/cerebral large vessel. The review highlights the importance of an immediate medical intervention with early endarterectomy and provides an overview of new therapeutic options, e.g. dual antiplatelet therapy, the benefit of which has recently been documented for the first time.

M. Škorňa1,2, J. Neumann3, S. Peška1, R. Mikulík 2,4 1

Neurologická klinika LF MU a FN Brno ICRC – Mezinárodní centrum klinického výzkumu, FN u sv. Anny v Brně 3 Iktové centrum, Neurologické oddělení, Krajská zdravotní a.s., Nemocnice Chomutov 4 I. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně 2

MUDr. Miroslav Škorňa Neurologická klinika LF MU a FN Brno Jihlavská 20 625 00 Brno e-mail: mskorna@seznam.cz Přijato k recenzi: 10. 11. 2014 Přijato do tisku: 5. 3. 2015

http://dx.doi.org/10.14735/amcsnn2016178

Klíčová slova tranzitorní ischemická ataka – minor stroke – stratiﬁkace rizika

Key words transient ischemic attack – minor stroke – risk stratiﬁcation

178

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 178– 187

MANAGEMENT TRANZITORNÍ ISCHEMICKÉ ATAKY A MINOR STROKE

Úvod Tranzitorní ischemická ataka (TIA) a minor stroke patří mezi akutní cévní onemocnění mozku. Význam časné diagnostiky a nezbytnost urgentního řešení jsou, zejména v případě TIA, v běžné klinické praxi podceňovány. Pacient po TIA může při prvním kontaktu (vyšetření) vyvolat falešný dojem relativně zdravého pacienta, protože se jednalo o přechodné příznaky a není přítomen žádný neurologický deficit. Podcenění rychlé diagnostiky a terapie může ale mít zásadní zdravotní následky pro pacienta, a to zejména vznik závažného mozkového infarktu, což může mít forenzní postihy pro lékaře. Na základě dat získaných v posledních letech je nutné změnit současnou klinickou praxi a optimalizovat management pacientů s TIA/minor stroke. Hlavním důvodem pro změnu je, že současná medicína dokáže identifikovat pacienty se zvýšeným rizikem vzniku mozkového infarktu a poskytnout jim účinnou terapii. Proto je tento článek určen pro všechny lékaře, kteří se v ambulancích a na odděleních setkávají s diagnózou TIA a minor stroke. Na základě diskuze na pracovištích autorů se domníváme, že hlavními problémy současné klinické praxe v České republice jsou: a) Koncept diagnostiky a terapie TIA vychází z překonané definice, která nezohledňuje pokroky v zobrazovacích metodách a jejich dopad na urgentní management. b) Standardně není používána stratifikace rizika u pacientů s TIA, což vede k neadekvátnímu poměru mezi rizikem pacienta a zvoleným diagnosticko-terapeutickým postupem (pacienti s vysokým rizikem nemusí dostat adekvátní urgentní péči a naopak u pacientů s nízkým rizikem mohou být diagnostika a terapie nadužívány). c) Nejsou diagnostikováni a správně léčeni pacienti, kteří splňují původní definici TIA, ale ve skutečnosti mají mozkový infarkt na difuzně vážených sekvencích magnetické rezonance (DWI MR) mozku. d) Není dostatečně využíváno cévní zobrazení, např. CT angiografie (CTA), sonografie. Důsledkem je, že vysoce rizikoví pacienti, např. ti, kteří mají pozitivní léze DWI nebo mají významné vaskulární nálezy, nejsou ošetřováni s dostatečnou urgencí. e) V klinické praxi je diagnóza TIA nadužívána pro jiné obtíže pacienta (izolované vertigo, hypotenze, synkopa, migréna apod.), což zbytečně odvádí pozornost a odčerpává zdroje.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 178– 187

Cílem tohoto článku je poskytnout informace o nové deﬁnici TIA, stratiﬁkaci rizika, významu zobrazovacích metod a o terapii pacientů s TIA/minor stroke.

Definice TIA Dle tradiční definice je TIA definována jako „rychle rozvinuté klinické známky ložiskového mozkového postižení nebo poruchy monokulárního vizu, které typicky trvají méně než 1 hod, max. však 24 hod, pokud klinické, laboratorní a zobrazovací vyšetření nesvědčí pro jinou příčinu neurologického deficitu“ [1,2]. Na základě této definice je dominantním kritériem odlišení TIA od mozkového infarktu délka trvání neurologického postižení. Vychází se z předpokladu (dnes víme, že mylného), že příznaky trvající max. 24 hod jsou jen dočasný funkční deficit bez strukturálního postižení mozkové tkáně. S rozvojem zobrazovacích metod, hlavně MR mozku, se totiž v posledních letech prokázalo, že až u 30–50 % pacientů s TIA je nalezen infarkt mozku, a to na DWI MR [3]. Tyto nálezy byly impulzem k zavedení nové definice TIA založené na stavu mozkového parenchymu: „TIA je přechodná epizoda neurologické dysfunkce způsobená fokální mozkovou nebo míšní ischemií či ischemií sítnice bez průkazu akutního infarktu.“ [3]. Mozkový infarkt je tedy určen buď přetrvávajícími klinickými příznaky (i bez průkazu na zobrazovacích vyšetřeních) nebo pozitivitou zobrazovacího vyšetření (i bez neurologických příznaků) [3]. V podstatě část pacientů diagnostikovaných podle původní definice TIA má „mozkový infarkt s tranzitorními příznaky“ a druhá část pacientů má „tranzitorní příznaky bez infarktu“. Je ale důležité diagnostikovat „infarkt s tranzitorními příznaky“, protože má vyšší předpovědní hodnotu pro recidivu a vznik ischemického iktu než „tranzitorní příznaky bez infarktu“ [4]. Podle současně platné Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN-10) stále platí definice tradiční, pro kterou je dostačující k odlišení TIA od mozkového infarktu 24hod časový interval. V nové, připravované verzi Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN-11) [5] je mimo splnění časového hlediska vyžadována i absence akutního mozkového infarktu. V připravované MKN-11 je definice TIA uvedena následovně: „TIA je tranzitorní epizoda fokální neurologické dysfunkce způsobená fokální mozkovou ischemií nebo ischemií sítnice bez akutního infarktu v klinicky relevantní oblasti mozku. Symptomy by měly kompletně odeznít do 24 hod.“ Z výše uve-

deného je zřejmé, že ke správné diagnóze bude nutné provedení MR DWI. Změna deﬁnice v MKN-11 oproti MKN-10 vychází samozřejmě z již nyní existujících důkazů, které by proto měly být aplikovány v dnešní klinické praxi.

Definice minor stroke Neexistuje jednotná definice minor stroke. Studie, která zahrnovala 760 pacientů, hodnotila vztah mezi šesti různými definicemi minor stroke a klinickým stavem. Dospěla k závěru, že minor stroke nejlépe vystihují následující dvě definice: „NIHSS 0–1, beze změny vědomí“ a „NIHSS ≤ 3“ [6] (National Institutes of Health Stroke Scale; NIHSS = 0 znamená žádný neurologický deficit, vyšší skóre odpovídá těžšímu deficitu, např. skóre 10 znamená střední deficit a skóre 20 znamená velmi těžký deficit). Ve studiích, které byly komentovány v tomto článku, je minor stroke nejčastěji definován jako ischemická cévní mozková příhoda (CMP) s NIHSS ≤ 3, pouze ve dvou případech jako NIHSS < 6.

Riziko u pacientů s TIA Vlastní TIA a ve většině případů i minor stroke nezpůsobují takovou tíži neurologického deﬁcitu, která by pacienty invalidizovala (alespoň ne fyzicky, psychologický dopad viz níže). Jak TIA, tak minor stroke je ale nutné hodnotit jako varování a hrozbu trvalých následků v případě recidivy ischemického iktu. Právě recidiva ischemické CMP je zodpovědná za trvalé invalidizující následky u pacientů po TIA/minor stroke (studie CATCH) [7]. Přestože TIA nezpůsobuje trvalý neurologický deficit, ovlivňuje následnou kvalitu života. Britská studie publikovaná v roce 2013 hodnotila dlouhodobý (pětileté sledování) dopad TIA (440 pacientů) a ischemického nebo hemoragického iktu (748 pacientů) na kvalitu života. Bylo zjištěno, že kvalita života klesá s rostoucí tíží iktu. Mohli bychom očekávat, že vzhledem ke kompletnímu odeznění symptomů u pacientů po TIA nebude významně změněna kvalita života. Nicméně bylo prokázáno, že i pacienti po TIA mají nižší kvalitu života než kontroly. Důvodem může být vliv užívané medikace, obavy z recidivy iktu, stres či změny v rodinném a pracovním životě. Hlavními prediktory snížené kvality života byla tíže a recidiva iktu. Z toho vyplývá, že k zachování kvality života je důležitá správná terapie akutního iktu, důsledná sekundární prevence a správná (tedy ani podhodnocená, ani nadhodnocená) diagnóza TIA [8].

179

MANAGEMENT TRANZITORNÍ ISCHEMICKÉ ATAKY A MINOR STROKE

Tab. 1. Skóre ABCD2. Parametr

Tab. 2. Odhad rizika recidivy cévní mozkové příhody na základě skóre ABCD2 (6–7 (vysoké riziko), 4–5 (střední riziko), < 4 (nízké riziko). Počet bodů

věk (Age) ≥ 60 let

tlak krve (Blood pressure) ≥ 140/90 mm Hg

klinické příznaky (Clinical features) • jednostranná slabost

• porucha řeči bez slabosti

trvání obtíží (Duration) • 10–59 min

• ≥ 60 min

diabetes mellitus

1 max. 7 bodů

Riziko recidivy iktu po TIA je dle prací publikovaných v posledních 10 letech vyšší, než se předpokládalo. Do tří měsíců po TIA vznikne další ischemická CMP u 10–20 % pacientů, u poloviny z nich pak během prvních 24–48 hod [3,9,10]. Tomu odpovídá prevalence předchozí TIA u pacientů s iktem 7–40 % [3]. Tato data ukazují, že TIA je významný nezávislý rizikový faktor pro vznik ischemického iktu a je asociována se stejnými rizikovými faktory jako mozkový infarkt. Incidence TIA se dle různých epidemiologických studií pohybuje v rozmezí 52–83/100 000 obyvatel [11–13]. Při odhadované incidenci TIA v České republice okolo 30–40/100 000 obyvatel [1] by mělo dojít ke vzniku ischemické CMP v průběhu tří měsíců po TIA přibližně u 300–600 pacientů ročně. Skutečná incidence bude ale vyšší, protože řada pacientů s prchavými příznaky, které odpovídají TIA, nevyhledá lékařskou péči. Ischemickým iktům, které vzniknou po TIA, je možné předcházet a u těchto pacientů může být zachráněna soběstačnost. K tomu je potřeba: 1. identiﬁkovat skupinu pacientů s TIA, kteří mají vysoké riziko vzniku ischemického iktu; 2. správná preventivní léčba. Oboje je probíráno v následujících statích.

Prospěch preventivní léčby TIA Prospěch včasného zahájení terapie potvrdila studie EXPRESS provedená ve Velké Británii na 1 278 pacientech s TIA a minor stroke [14]. Pacienti v této studii byli léčeni ambulantně. Medián od vyhledání lékařské

180

Riziko recidivy ischemického iktu na základě ABCD2 skóre dvoudenní

sedmidenní

ABCD2 < 4

1,0 %

1,2 %

3,1 %

ABCD2 = 4–5

4,1 %

5,9 %

9,8 %

ABCD2 = 6–7

8,1 %

11,7 %

17,8 %

péče po zahájení léčby byl u kontrolní skupiny pacientů 20 dnů. U druhé skupiny (expresní léčba) to byl jeden den a léčebný protokol zahrnoval antiagregační terapii, simvastatin, snížení systolického tlaku krve (sTK) pod 130 mm Hg a antikoagulační terapii v indikovaných případech. U druhé skupiny pacientů byla endarterektomie symptomatické stenózy vnitřní karotidy provedena dříve než u skupiny kontrolní. Studie EXPRESS prokázala, že u pacientů po TIA či minor stroke došlo ke snížení 90denního rizika recidivy ischemického iktu z 10,3 na 2,1 % (tedy 80% redukce) při včasném (< 1 den) zahájení terapie. Tento poznatek by se měl promítnout i do běžné klinické praxe a terapie by měla být zahájena ihned po vyloučení jiné příčiny symptomů zobrazovacím vyšetřením mozku. Léčba zahrnuje antitrombotickou terapii (antiagregační či antikoagulační), důslednou kontrolu TK s cílovým sTK pod 130 mm Hg, statin v dostatečné dávce a časnou endarterektomii.

Klinická manifestace a odhad rizika na základě anamnestických a klinických údajů Klinická manifestace TIA je různorodá. Typickými příznaky jsou porucha hybnosti nebo citlivosti poloviny obličeje, končetin nebo poloviny těla (zpravidla jednostranně), porucha řeči (afázie nebo dysartrie) či dalších symbolických funkcí (např. apraxie), poruchy vizu (monokulární, heteronymní anopsie), ataxie. Naproti tomu samotná závrať, samotná diplopie, samotná amnézie nebo zmatenost, samotný náhlý pád či stěhování senzitivního deﬁcitu nejsou pokládány za spolehlivé příznaky TIA [1]. Symptomy TIA by měly být charakterizovány náhlým začátkem, měly by odpovídat příslušnému vaskulárnímu teritoriu, jsou obvykle negativní a odezní typicky do 1 hod. Krátké trvání symptomů, mnohdy málo výrazný deficit a překrývání s příznaky ji-

90denní

ných onemocnění (komplikovaná migréna, synkopy, metabolické změny, paroxysmální a postaparoxysmální projevy) mohou vést k podhodnocení a poddiagnostikování TIA. Úkolem lékaře v ambulantní praxi, který se setkává s pacientem s TIA, by měla být identifikace těch symptomů a anamnestických dat, které představují pro konkrétního pacienta vysoké riziko recidivy ischemického iktu, protože pacienti s vysokým rizikem budou vyžadovat jiný management než pacienti s nízkým rizikem. Velmi užitečný a současně jednoduchý nástroj je pro stanovení rizika a následného managementu skóre ABCD2. Hodnotíme zde pět parametrů – věk, výši krevního tlaku, klinickou symptomatiku, trvání symptomů a přítomnost diabetu. Dosahuje hodnot 0–7, přičemž hodnota 6– 7 představuje vysoké riziko (dvoudenní riziko vzniku iktu 8,1 %), 4–5 střední riziko (dvoudenní riziko vzniku iktu 4,1 %) a 0–3 nízké riziko recidivy iktu (dvoudenní riziko vzniku iktu 1 %) (tab. 1, 2) [15]. Perfektní negativní prediktivní hodnotu (100 %) prokázala retrospektivní studie u tzv. přístupu ASPIRE (Alberta Stroke Prevention in TIAs and mild strokes) ke stratifikaci rizika. Za vysoce rizikové (90denní riziko recidivy iktu 6,3 %) byli označeni pacienti se skóre ABCD2 ≥ 4, pacienti s poruchou řeči nebo motoriky trvající více než 5 min a pacienti s fibrilací síní. U žádného nízce rizikového pacienta nedošlo k recidivě příhody (tab. 3) [16]. Na základě výše uvedených údajů se může ambulantní lékař rozhodnout, které pacienty hospitalizovat a které je možno řešit ambulantně. Hospitalizováni by měli být všichni vysoce rizikoví pacienti (viz přístup ASPIRE), kteří se dostaví k vyšetření do 48 hod od vzniku symptomů. Ostatní pacienti mohou být řešeni ambulantně, ale za předpokladu, že není jiný důvod k hospitalizaci (např. dekompenzovaný diabetes). V každé lékařské zprávě by měl být takový postup (hospita-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 178– 187

MANAGEMENT TRANZITORNÍ ISCHEMICKÉ ATAKY A MINOR STROKE

Tab. 3. Stratifikace rizika recidivy iktu podle přístupu ASPIRE. 90denní riziko recidivy ischemického iktu (ASPIRE přístup) ABCD2 skóre ≥ 4 nebo pacienti s poruchou řeči nebo motoriky trvající více než 5 min nebo

6,3%

pacienti s ﬁbrilací síní žádná z výše uvedených charakteristik

lizace či ambulantní řešení) u konkrétního pacienta s TIA zdůvodněn. Lékařská zpráva by měla obsahovat přesný časový údaj o vzniku příhody, popis a délku trvání příznaků, skóre ABCD2 a nález na EKG (hlavně přítomnost ﬁbrilace síní). Pokud v neurologické ambulanci není EKG, potom jako minimum informace o tom, zdali je tepová frekvence pravidelná. K dalšímu zpřesnění odhadu rizika nám mohou pomoci zobrazovací vyšetření mozkového parenchymu a extra- i intrakraniálních mozkových tepen.

Zobrazovací vyšetření a jejich význam a využití při stratifikaci rizika u TIA/minor stroke Zobrazovací vyšetření mají zásadní význam v diagnostickém algoritmu TIA/minor stroke, protože nám: a) umožní získat důkaz o cévním původu příznaků v případě nálezu mozkového infarktu na DWI MR, případně CT; b) pomohou objasnit subtyp příhody (ateroskleróza velkých tepen, onemocnění malých tepen, disekce, vaskulitida); c) umožní vyloučit jinou příčinu symptomů (nádor, absces, hematom); d) pomohou určit míru rizika recidivy ischemického iktu či progresi symptomatiky [3]. V další části popíšeme vyšetření mozkového parenchymu a mozkových cév u pacientů s TIA/minor stroke.

Vyšetření mozkového parenchymu V současnosti je u nás nejčastěji používanou modalitou k zobrazování mozkového parenchymu u pacientů s TIA/minor stroke CT mozku vzhledem k dostupnosti a rychlosti provedení. Výtěžnost nekontrastního CT je pro zobrazení ischemických změn poměrně nízká (dle studie CATCH byla nalezena akutní ischemie u 12 % pacientů po TIA/minor stroke) [17]. Přínos CT lze spatřovat především při odlišení jiné příčiny symptomatiky, obzvláště intrakraniálního krvácení. CT mozku je vhodné akutní vyšetření, když není

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 178– 187

0,0%

k dispozici MR. MR je optimálnější a přínosnější vyšetření, protože poskytuje více informací pro stanovení diagnózy a prognózy u pacientů s TIA/minor stroke. Mělo by zahrnovat následující sekvence: a) DWI (difuzně vážené obrazy): sekvence citlivá k detekci akutní ischemie. b) GRE (Gradient-Recalled Echo = T2* vážené obrazy): sekvence citlivá k detekci krvácení. Alternativně SWI (Susceptibility Weighted Imaging) sekvence, která je citlivější k detekci krvácení než sekvence GRE [18,19]. c) FLAIR (Fluid-Attenuated Inversion Recovery = T2 vážené obrazy s potlačením signálu likvoru): tato sekvence pomůže detekovat subarachnoidální krvácení a částečně i určit stáří ischemie [20,21]. d) MRA (MR angiografie) (viz dále Vyšetření tepenného systému). Celková doba tohoto vyšetření je 15–20 min [20]. Při použití rychlých zobrazovacích technik můžeme docílit času až 6 min [22]. MR je schopná diagnostikovat akutní infarkty pomocí DWI sekvencí. Na základě MR tak klinik může učinit diferenciální diagnostiku mezi „infarktem s tranzitorními příznaky“, který bude vyžadovat v každém případě hospitalizaci, a „tranzitorními příznaky bez infarktu“, které hospitalizaci nemusí vyžadovat. Zároveň je možné s mnohem větší jistotou u pacientů s nespeciﬁckými příznaky ze zadní jámy (typicky vestibulární syndrom) identifikovat nejrizikovější podskupinu pacientů, tedy ty, kteří mají kmenový infarkt [3]. Dále je možné diagnostikovat pacienty s případným subarachnoidálním krvácením (SAK), jež může probíhat i pod obrazem TIA, a krev nemusí být detekovatelná na CT [23]. V prvních třech dnech je senzitivita CT k detekci SAK velmi vysoká a blíží se 100 %, v dalších dnech však senzitivita CT klesá a SAK již nemusí být detekovatelný na CT [24]. V subakutním období je proto k detekci SAK výhodnější MR při použití sekvencí GRE (nejcitlivější sek-

vence s citlivostí až 100 % v subakutní fázi) a FLAIR [25]. Bylo prokázáno, že u pacientů s trváním symptomů < 24 hod se vyskytuje infarkt na DWI MR ve 30–50 %. Z klinických a anamnestických údajů nelze přesně určit, u koho budou a u koho nebudou přítomny léze DWI. Nicméně jsou známy prediktory, kdy můžeme očekávat přítomnost lézí DWI s větší pravděpodobností. Těmito prediktory pozitivity DWI jsou přítomnost motorických symptomů (šance na výskyt lézí DWI je téměř dvojnásobná u pacientů s motorickými symptomy než bez nich), délka trvání symptomů a provedení MR do 24 hod od odeznění symptomů. S rostoucí dobou trvání příznaků stoupá i pravděpodobnost záchytu akutní ischemie na DWI MR. Při trvání symptomů 0–1 hod byly nalezeny na DWI MR hyperintenzity až u 34 %, při trvání symptomů 18–24 hod pak u 50 % pacientů. Časovou hranici trvání symptomů však k odlišení příhod s rozvojem mozkového infarktu či bez něj nelze s dostatečně vysokou senzitivitou a speciﬁcitou deﬁnovat [3]. Pozitivita DWI, tedy přítomnost infarktu, byla častější u pacientů po TIA, u kterých byla MR provedena do 24 hod po odeznění symptomů (37 %) než po 24 hod (30 %) [15]. Nutnost provedení časné MR pro možnost podhodnocení ischemických lézí na odložené MR dokumentuje i kanadská studie s 263 pacienty [26]. Pravděpodobnost přítomnosti infarktu na DWI MR stoupá s rostoucím skóre ABCD2. V porovnání s pacienty, kteří měli skóre ABCD2 0–1, měli pacienti se středním rizikem (ABCD2 4– 5) více než 4–6násobnou pravděpodobnost přítomnosti infarktu na DWI a pa cienti ve vysokém riziku (ABCD2 6–7) dokonce 8–9násobnou pravděpodobnost [4]. Nález infarktu na DWI MR má značný prognostický význam. To dokumentuje multicentrická studie zkoumající, jak skóre ABCD2 a nález na DWI MR ovlivňuje riziko recidivy příhody [4]. Studie ukázala, že pacienti s prokázaným mozkovým infarktem na DWI mají podstatně vyšší riziko recidivy příhody než pacienti bez lézí DWI. Pacienti s vyšším skóre ABCD2 mají vyšší riziko recidivy příhody jak u skupiny DWI pozitivních, tak i negativních. Abychom věděli, že pacienti mají nízké riziko vzniku ischemické CMP po „TIA“, potom musí nejspíše mít jak nízké skóre ABCD2, tak nepřítomnost lézí DWI, i když více informací je potřeba zís-

181

MANAGEMENT TRANZITORNÍ ISCHEMICKÉ ATAKY A MINOR STROKE

kat u pacientů s nízkým rizikem, jak pojednává následující odstavec. V každém případě z výše uvedeného vyplývá, že ke stratifikaci rizika je vhodný kombinovaný přístup – klinický doplněný MR vyšetřením. Nativní CT nepomůže ve stratifikaci rizika. U pacientů vysoce rizikových budou léze na DWI MR přítomny častěji než u pacientů s nízkým rizikem. Nevíme však mnoho o prognóze u pacientů s nízce rizikovou TIA, tedy u pacientů s nízkým skóre ABCD2. Nevíme, kolik procent pacientů s nízkým skóre ABCD2 bude mít akutní infarkt na DWI MR, jaké klinické příznaky predikují přítomnost lézí DWI a jaké jsou klinické a paraklinické prediktory recidivy iktu, infarktu myokardu nebo vaskulární smrti během jednoho roku u této skupiny pacientů. Na tyto otázky by měla odpovědět právě probíhající mezinárodní multicentrická studie DOUBT, na níž se podílí i naše pracoviště (FN u sv. Anny a FN Brno). Tato skupina pacientů je velmi heterogenní a je zde pravděpodobně větší četnost nevaskulární etiologie příznaků (např. vertigo, parestezie) než u pacientů vysoce rizikových. Studie DOUBT by nám mohla pomoci z této nízce rizikové skupiny selektovat pacienty rizikovější, u nichž bude vaskulární etiologie pravděpodobnější. Přínos perfuzního vyšetření na CT či MR není obecně jasný a hledá se nejen u pacientů s akutním mozkovým infarktem, ale i u pacientů s TIA. Je známo, že zatímco rozsah akutní léze DWI odpovídá přibližně velikosti ireverzibilně poškozené mozkové tkáně, oblast s porušenou perfuzí (PWI MR) reprezentuje dokonaný infarkt, penumbru a oblast benigní oligemie. Rozdíl mezi perfuzním a difuzním deficitem (tzv. difuzně-perfuzní mismatch) přibližně určuje tkáň, kterou lze časnou reperfuzí zachránit [27]. Zajímavé výsledky byly prezentovány ve studii z Calgary. Byl sledován vztah lézí DWI/PWI na MR a výsledný klinický stav a definitivní rozsah infarktu u pacientů s vysoce rizikovou TIA a minor stroke. Bylo zjištěno, že difuzně-perfuzní mismatch o objemu ≥ 10 ml byl prediktorem růstu infarktu či vzniku nového infarktu v hypoperfundované tkáni (téměř 10krát větší riziko) a časného neurologického zhoršování (více než devětkrát větší riziko). Tento poznatek může mít značný klinický význam. Takto definovaná riziková skupina pacientů s difuzně-perfuzním mismatchem (pacienti s rizikovou TIA a minor stroke, tj. pacienti, kteří nejsou obvykle kandidáti reperfuzní terapie) by mohla profitovat z rekanalizační léčby [28].

182

Tab. 4. Skóre ABCD3 a ABCD3-I. Parametr

ABCD3

ABCD3-I

věk (Age) ≥ 60 let

tlak krve (Blood pressure) ≥ 140/90 mm Hg

• jednostranná slabost

• porucha řeči bez slabosti

klinické přáznaky (Clinical features):

trvání obtíží (Duration): • 10–59 min • ≥ 60 min

diabetes mellitus

duální TIA (TIA v předchozích sedmi dnech)

ipsilaterální ≥ 50% stenóza vnitřní karotidy

akutní hyperintenzita na DWI MR

max. 9 bodů

max. 13 bodů

Vyšetření tepenného systému Součás tí v yšetřov ací ho algoritmu u pacientů s TIA/minor stroke by mělo být zobrazení krčních a intrakraniálních tepen z důvodu stanovení příčiny TIA, léčby a prognózy, jak pojednáváme níže. Je známo, že přes vysokou dostupnost neinvazivních vyšetření jsou cévy u pacientů s TIA často nedostatečně vyšetřovány, dle vlastních zkušeností především intrakraniální [29]. K vyšetření tepenného systému můžeme volit z několika neinvazivních modalit (ultrazvuk (UZ), CTA, MRA) [30–32]. Ideální vstupní vyšetření je CTA (v případě použití CT k zobrazení mozku), která poskytne velmi rychlou a kompletní vizualizaci extrai intrakraniálních mozkových tepen. Alternativou je při kontraindikaci CTA nebo preferenci MR provedení MRA. Nejlevnější možností je UZ extrakraniálních mozkových tepen doplněný o TCD/TCCS (Transcranial Doppler/Transcranial Color Coded Sonography). Mimo klasického UZ vyšetření (tzn. přímá vizualizace tepen, zhodnocení aterosklerotického plátu a určení směru a rychlostí krevního toku pomocí Dopplera se stanovením stupně stenózy) umožňuje UZ vyšetřit cerebrální vazomotorickou reaktivitu či detekovat mikroemboly. Bylo prokázáno, že porušená cerebrální vazomotorická reaktivita a detekce mikroembolizací u pacientů se stenózou vnitřní karotidy představuje vyšší riziko vzniku ipsilaterálního ischemického iktu. Přínos obou vyšetření pro klinickou praxi není jednoznačně stanoven, nicméně by tato

vyšetření mohla identifikovat rizikovější podskupinu pacientů se stenózou vnitřní karotidy, u kterých není indikace endarterektomie jednoznačná (asymptomatické 60–99 % stenózy a symptomatické 50–69 % stenózy) [33–36]. Řada studií prokázala, že patologické nálezy na tepnách jsou asociovány s vyšším rizikem recidivy iktu po TIA/minor stroke či s progresí symptomů. Jedná se především o pacienty s významnou stenózou (≥ 50 %) nebo okluzí extra- i intrakraniálních tepen [17,37–40]. Zjištění, že zobrazovací metody mohou pomoci ve zpřesnění odhadu rizika u pacientů s TIA/minor stroke vedlo k vytvoření nového skóre ABCD3-I. U ABCD3 je přidán oproti skóre ABCD2 další parametr – duální TIA (TIA v předchozích sedmi dnech), která je ohodnocena dalšími dvěma body. Do skóre ABCD3-I jsou implementována zobrazovací vyšetření – angiografie a DWI MR. Stenóza karotidy ≥ 50 % je hodnocena dvěma body a abnormální DWI MR dalšími dvěma body. Skóre ABCD3-I tedy dosahuje celkem 13 bodů (tab. 4). Může zlepšit odhad rizika u pacientů s TIA, nicméně jeho použití v klinické praxi musí být ještě validováno [41]. Souhrnně lze konstatovat, že vyšší riziko recidivy iktu, progrese neurologického deficitu a horšího výsledného funkčního stavu mají pacienti s infarktem na DWI MR či CT a s okluzí či významnou ≥ 50% stenózou extra-/intrakraniální velké mozkové velké tepny. Mezi klinické prediktory progrese neurologického deficitu patří fluktu-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 178– 187

MANAGEMENT TRANZITORNÍ ISCHEMICKÉ ATAKY A MINOR STROKE

ující symptomy a symptomy probíhající při prvním vyšetření. Vyšší pravděpodobnost horšího funkčního výsledku je asociována s věkem ≥ 60 let a NIHSS > 0. Tento závěr v sobě implikuje i jednoduše zapamatovatelný logický algoritmus, který je jednoduché v klinické praxi sledovat: pacienti s infarktem na DWI MR nebo pacienti se stenózou tepny jsou indikováni k hospitalizaci a intenzivnějšímu managementu.

Terapie TIA/minor stroke a nové léčebné postupy Léčba TIA a minor stroke je založena na:

a) Ovlivnění modifikovatelných rizikových faktorů a jejich následků Ovlivnění arteriální hypertenze, diabetu mellitu, kouření, srdečních chorob, hyperlipidemie, vysoké konzumace alkoholu, nedostatečné fyzické aktivity, obezity a nevhodných stravovacích návyků režimovými opatřeními, farmakologickými, chirurgickými a endovaskulárními postupy.

b) Léčba antiagregační Z antiagregačních preparátů je možno použít kombinaci aspirinu (2 × 25 mg) a dipyridamolu (2 × 200 mg) nebo klopidogrel (1 × 75 mg), alternativně samostatný aspirin (1 × 75–150 mg). Aspirin snižuje relativní riziko ischemické CMP o 15–25 %. Kombinace aspirinu a dipyridamolu s protrahovaným uvolňováním je o něco účinnější než samotný aspirin a srovnatelná s účinností klopidogrelu. Kombinace aspirinu a klopidogrelu není dle guidelines ESO doporučena pro dlouhodobou prevenci, výjimkou jsou speciﬁcké situace (nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu typu non-Q a nedávná implantace stentu) [42–47]. Na trhu existují další, novější antiagregancia (ticagrelor, prasugrel) účinnější než klopidogrel, která jsou zatím schválena jen v kardiologických indikacích [43]. V současné době probíhající studie SOCRATES (účastní se pracoviště v České republice) má za cíl zjistit, zdali terapie ticagrelorem je účinnější než terapie aspirinem u pacientů s TIA a minor stroke. V současnosti se v sekundární prevenci TIA/minor stroke začíná užívat i kombinace aspirinu a klopidogrelu. Použití této kombinace (mimo výše uvedené situace) se s odstupem tří měsíců od TIA/iktu nedoporučuje. Řada studií totiž neprokázala přínos kombinace aspirinu a klopidogrelu. Hlavním ne-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 178– 187

dostatkem těchto studií je dlouhodobá a odložená duální terapie (studie MATCH a studie SPS3) a významný podíl asymptomatických pacientů (studie CHARISMA). Přes tyto nedostatky byl nalezen trend v redukci rizika recidivy iktů způsobených aterosklerózou velkých tepen, ale nikoliv lakunárních iktů (studie SPS3), a došlo k hraničně významné redukci rizika vzniku infarktu myokardu, iktu či smrti z kardiovaskulární příčiny u pacientů se symptomatickým aterotrombotickým onemocněním (studie CHARISMA). Tyto studie nepředstavují deﬁnitivní důkaz o neprospěchu duální terapie u pacientů po TIA/mozkovém infarktu, protože stále není jisté, jestli podání v akutním (a ne chronickém) stadiu na omezené (nejrizikovější) období nemůže představovat prospěch [48–51]. Na možnost redukce recidivy ischemického iktu při použití duální antiagregace poukazují studie CARESS a CLAIR [52,53]. Prokázaly, že kombinace aspirinu a klopidogrelu u pacientů se stenózou extra- nebo intrakraniální mozkové tepny vede k redukci mikroembolizací oproti samotnému aspirinu. První důkaz o prospěchu kombinace aspirinu s klopidogrelem u pacientů s akutní TIA a minor stroke přinesla nedávno publikovaná čínská studie CHANCE na rozsáhlém souboru 5 170 pacientů [54]. Terapie byla zahájena u všech pacientů do 24 hod a byla krátkodobá (tři týdny), což je hlavní rozdíl oproti dříve zmíněným studiím (např. MATCH či CHARISMA). Všem pacientům byl podán první den aspirin 75–300 mg. První skupina pacientů byla léčena klopidogrelem 300 mg první den (sytící dávka) s následným podáváním klopidogrelu 75 mg 90 dnů s aspirinem 75 mg 21 dnů. Druhá skupina pacientů dostala placebo a aspirin 75 mg 90 dnů. Byla prokázána vyšší účinnost kombinované terapie v redukci rizika recidivy iktu (ischemického nebo hemoragického) v prvních 90 dnech. Nedošlo ke zvýšení rizika krvácení. Otázka zůstává, zda jsou tyto výsledky studie CHANCE aplikovatelné na naši populaci. Aplikovatelné být totiž úplně nemusí, protože Číňané mají vyšší incidenci aterosklerózy velkých intrakraniálních tepen a vyšší prevalenci genetického polymorﬁzmu, který ovlivňuje metabolizmus klopidogrelu. Zdali duální antiagregace přináší prospěch i pro jinou populaci než čínskou, by měla zodpovědět právě probíhající podobně designovaná americká studie POINT [55]. Ve studii CHANCE nebyla zohledněna etiologie TIA/minor stroke, nicméně

lze předpokládat významné zastoupení pacientů s aterosklerózou intrakraniálních tepen, vzhledem k její vyšší prevalenci v čínské populaci. Na základě výsledků studií CHANCE, SPS3, CHARISMA, SAMMPRIS (viz níže), CARESS a CLAIR může být duální antiagregace (aspirin + klopidogrel) používána u pacientů s aterosklerózou velkých tepen. Měla by být nasazena co nejdříve od vzniku aterotrombotické ischemické mozkové příhody a omezena na nejrizikovější období (tři týdny až tři měsíce) od vzniku TIA/ischemické CMP. To je však třeba ověřit ještě dalšími studiemi a do té doby zůstává monoterapie standardem léčby.

c) Antikoagulační terapie Antikoagulační terapie je indikována především u pacientů s fibrilací síní, dále pak ve specifických situacích, jako jsou ateromy aorty, fuziformní aneuryzma bazilární tepny, cervikální arteriální disekce, foramen ovale patens za přítomnosti potvrzené hluboké žilní trombózy nebo aneuryzmatu septa síní, jak je uvedeno v guidelines ESO [42]. Nejčastější indikací k antikoagulační terapii je fibrilace síní. Kromě warfarinu můžeme v primární i sekundární prevenci použít u pacientů s fibrilací síní nová perorální antikoagulancia, jejichž hlavní výhody (méně potravinových a lékových interakcí a dobře predikovatelný účinek bez nutnosti monitorování) byly popsány i v řadě českých publikací. V současné době máme k dispozici tři preparáty – přímý inhibitor trombinu (dabigatran) a přímé inhibitory faktoru Xa (rivaroxaban a apixaban). Výběr konkrétního preparátu a dávkování je u každého pacienta individuální. Záleží především na riziku trombembolizmu a krvácení, na komorbiditách, obzvláště onemocnění ledvin, věku, compliance a dalších proměnných [56,57]. Neexistuje jasný důkaz, kdy bychom měli zahájit antikoagulační terapii po TIA či ischemickém iktu. Obecně je doporučováno, že po TIA bez prokázaného infarktu můžeme nasadit antikoagulancia ihned, při nálezu drobného infarktu bychom měli počkat tři dny, u středně velkého infarktu jeden týden a u velkých infarktů bychom měli odložit antikoagulační léčbu o nejméně dva týdny. Je třeba si uvědomit, že oproti warfarinu nastupuje u nových perorálních antikoagulancií efekt již po podání první dávky [58]. Bezpečnost podání dabigatranu již v akutní fázi (do 24 hod od vzniku) TIA/minor stroke prokázala pilotní studie DATAS prezento-

183

MANAGEMENT TRANZITORNÍ ISCHEMICKÉ ATAKY A MINOR STROKE

vaná na ISC 2014 (International Stroke Conference). U žádného pacienta nedošlo ke vzniku symptomatického intracerebrálního krvácení [59]. Diagnostika fibrilace síní, a to především paroxysmální, vyžaduje dlouhodobou monitoraci. Standardní 12svodové EKG je velmi málo výtěžné. Dokonce výtěžnost 24hod monitorace je pouze několik málo procent (3–5 %) [58,60,61]. Je zřejmé, že pravděpodobnost záchytu arytmie se zvyšuje s celkovou délkou monitorace, což potvrdila studie EMBRACE. U pacientů s kryptogenním iktem, kteří byli monitorováni 30 dnů, došlo k záchytu fibrilace síní u více než 16 % [61]. Proto by u kryptogenních iktů měla být zvážena i dlouhodobější monitorace EKG. Řada firem uvádí na trh zařízení pro dlouhodobou monitoraci, většina je neinvazivních. Další možností je implantabilní monitorovací jednotka Reveal XT – malý bezelektrodový přístroj, který se implantuje do podkoží v prekordiu a umožňuje až tříletou kontinuální monitoraci s automatickou detekcí arytmií. Nevýhodou je cena a invazivita [62]. Význam dlouhodobé monitorace pacientů s kryptogenním iktem pomocí Reveal XT potvrdila studie CRYSTAL AF (441 pacientů). Fibrilace síní byla po šestiměsíční monitoraci detekována u 8,9 % pacientů s kryptogenním iktem, zatímco u kontrolní skupiny, která podstoupila standardní vyšetření, pouze u 1,4 %. Po třech letech (48 pacientů) byla detekována až u 30 %, což je téměř devětkrát více než u kontrolní skupiny [60]. Nález fibrilace síní u pacientů s kryptogenním iktem je klinicky velmi významný, protože vede ke změně terapie. U těchto pacientů je indikována trvalá antikoagulační léčba, protože antiagregace nepředstavuje účinnou prevenci CMP. Zavedení dlouhodobé monitorace EKG u pacientů po TIA a minor stroke je nyní jednou z hlavních priorit klinické praxe, kterou je potřeba zásadně změnit (a to z hlediska organizace s mnohem větší angažovaností neurologů). Na pracovišti autorů (LF MU a FN u sv. Anny v Brně) začala být dlouhodobá monitorace prováděna rutinně a záchyt fibrilace síní je 16 % při jednoměsíční monitoraci (zatím nepublikovaná data).

d) Karotická endarterektomie Skutečnost, že po proběhlé TIA/minor stroke u pacientů se symptomatickou významnou stenózou karotidy je indikováno provedení endarterektomie, a to hlavně časně,

184

je potřeba nepodceňovat. Dle guidelines AHA/ASA by měla být endarterektomie provedena do dvou týdnů od vzniku příhody (TIA/minor stroke) [63]. Je třeba si uvědomit, že čím dříve je karotická endarterektomie provedena a čím významnější je stenóza, tím větší je redukce rizika recidivy iktu [64].

e) Endovaskulární léčba intrakraniálních stenóz Hlavní studie, která porovnává efekt agresivní neinvazivní léčby s agresivní neinvazivní léčbou + stentingem pomocí stentu Wingspan, je recentní studie SAMMPRIS [65]. Do studie byli zařazeni vysoce rizikoví pacienti s TIA/neinvalidizujícím ischemickým iktem s významnou 70–99% intrakraniální stenózou velké tepny. U všech pacientů byla zahájena agresivní neinvazivní terapie, která zahrnovala duální antiagregaci (aspirin 325 mg denně po celou dobu sledování a klopidogrel 75 mg po 90 dnů od zařazení), intenzivní léčbu cévních rizikových faktorů s cílovým sTK pod 140 mm Hg (u diabetiků pod 130 mm Hg) a cílovou koncentrací LDL-cholesterolu pod 1,81 mmol/l a úpravu životního stylu. Ukázalo se, že pacienti léčení neinvazivně měli nižší riziko iktu, úmrtí i významných krvácivých komplikací jak v krátkém období od první příhody (30 dnů), tak v delším časovém úseku (2–3 roky). Dle FDA (Food and Drug Administration) je indikováno endovaskulární ošetření intrakraniální 70–99% stenózy stentem Wingspan jen u pacientů, kteří prodělají dva a více ischemických iktů i přes agresivní medikamentózní léčbu. Příčinou selhání endovaskulární léčby s velkým množstvím periprocedurálních iktů může být jak obtížnost výkonu, tak nedostatečná zkušenost intervenčních radiologů vzhledem k faktu, že endovaskulární ošetření intrakraniálních stenóz zůstává stále neobvyklým postupem. Hlavním poznatkem pro klinickou praxi ze studie SAMMPRIS je způsob použité konzervativní léčby, který byl překvapivě účinný u tak rizikové skupiny pacientů, a který je proto vhodné aplikovat na klinickou praxi.

f) Trombolýza Metaanalýza devíti trombolytických studií (ATLANTIS A/B, ECASS I/II/III, EPITHET, IST-3, NINDS A/B) zahrnující celkově 6 756 pacientů prezentovaná na ICS 2014 přinesla velmi zajímavé výsledky o prospěchu trombolýzy [66]. Zjistila, že pokud byla trombolýza podána pacientům s NIHSS 0–4, měli tito pacienti

69% šanci na dosažení mRS 0–1, zatímco bez trombolýzy měli pouze 59% šanci. To znamená, že absolutně o 10 % více pacientů léčených trombolýzou bylo zcela vyléčeno. Rizikem postupu byl rozvoj fatálního intracerebrálního krvácení u tří pacientů (0,9 %). V současnosti probíhá v Kanadě multicentrická studie TEMPO [67]. Pa cientům s TIA/minor stroke (NIHSS < 6) s prokázanou intrakraniální okluzí je experimentálně aplikována do 12 hod od vzniku systémová trombolýza – tenectepláza. Jsou studována dvě dávkovací schémata tenecteplázy (0,1 mg/kg a 0,25 mg/kg). Zatím jsou k dispozici výsledky první fáze studie (25 pacientů léčených dávkou 0,1 mg/kg). Úpravy neurologického stavu (NIHSS 0–1) za 90 dnů dosáhlo 80 % pacientů a funkční úpravy (mRS 0–1) 56 % pacientů. Nebyly zaznamenány žádné komplikace léčby. Nyní probíhá nábor pacientů do druhé fáze studie (dávka 0,25 mg/kg) a účast České republiky je zvažována. Trombolýza je zatím experimentální léčba u pacientů s TIA a uzávěrem mozkové tepny.

g) Statiny Řada studií potvrdila přínos statinů pro snížení rizika vzniku mozkového infarktu a ostatních kardiovaskulárních příhod u pa cientů s nekardioembolickým iktem [43]. Největší studií zkoumající efekt vysoké dávky atorvastatinu (80 mg) v sekundární prevenci ischemického iktu a TIA je studie SPARCL [68]. Prokázala, že atorvastatin ve vysoké dávce 80 mg snížil významně riziko recidivy iktu nebo závažnějších kardiovaskulárních příhod bez ohledu na etiologii první ischemické CMP (nebyly zahrnuty kardioembolické ikty). Analýza podskupin naznačila, že nejvíce by mohli z této terapie proﬁtovat pacienti s onemocněním karotidy. Z toho vyplývá, že podobně vyšší beneﬁt by mohli mít i pacienti s aterosklerózou aorty a intrakraniálních tepen [69]. Ve skupině pacientů léčených atorvastatinem byla vyšší incidence hemoragických iktů (2,3 vs. 1,4 %). Riziko vzniku/recidivy hemoragického iktu byla největší u pacientů s lakunárním ischemickým iktem (pětkrát vyšší riziko) a u pacientů s intracerebrálním krvácením (čtyřikrát vyšší riziko) [70]. Dle amerických guidelines AHA/ ASA (2010) by cílová hodnota LDL-cholesterolu měla být u pacientů po aterosklerotické CMP < 2,59 mmol/l, pokud nemají současně onemocnění koronárních tepen.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 178– 187

MANAGEMENT TRANZITORNÍ ISCHEMICKÉ ATAKY A MINOR STROKE

• U pacientů po TIA/ minor stroke ateropacient s TIA/minor stroke klinické zhodnocení + zobrazovací vyšetření mozku a extra- i intrakraniálních tepen ihned, nejpozději do 24 hod ano

vysoké riziko

doba od vzniku symptomatiky < 48 hod ano

ne • ABCD2 skóre ≥ 4 nebo • porucha řeči nebo motoriky trvající více než 5 min nebo fibrilace síní nebo • infarkt na DWI MR/CT nebo • okluze či významná (≥ 50% stenóza) precerebrální/cerebrální velké tepny

nízké riziko

•

• ambulantní došetření

ambulantní došetření

• hospitalizace

zahájení terapie ihned po vyloučení jiné etiologie na zobrazovacím vyšetření mozku

• antiagregace/antikoagulace • statin s cílovým LDL < 2,59 resp. 1,81 mmol/l • sTK < 140 mm Hg (u diabetiků < 130 mm Hg) • režimová opatření

•

endarterektomie do dvou týdnů u symptomatické 70–99% stenózy vnitřní karotidy

•

Schéma 1. Navrhovaný algoritmus péče o pacienty po TIA/minor stroke. Mají-li onemocnění koronárních tepen, měli bychom dosáhnout snížení LDL-cholesterolu alespoň o 50 % výchozí hodnoty nebo < 1,81 mmol/l [71]. Evropské guidelines ESO (2008) uvádějí, že u pacientů s nekardioemboligenním iktem je doporučena léčba statinem [43]. Dle výše řečeného se domníváme, že užití vysokých dávek statinu by mělo být rezervováno především pro pacienty s aterosklerózou velkých tepen. U pacientů s intrakraniálním krvácením a u lakunárních iktů bychom měli být opatrnější a použít dávky nižší.

nickém vyšetření či nejpozději do 24 hod (primárně MR se sekvencí DWI, při nedostupnosti MR provedením CT). • Vysoce rizikoví pacienti s klinickou manifestací TIA/minor stroke do 48 hod by měli být došetřeni za hospitalizace, prvních 24 hod od vzniku symptomatiky (nebo pokud jsou jiné důvody k monitoraci – např. kardiovaskulární, respirační) na monitorovaném lůžku; ostatní lze došetřit ambulantně.

b) Medikamentózní terapie

• Zahájení ihned po vyloučení jiné příčiny

Souhrn a navrhovaný algoritmus péče o pacienty po TIA/minor stroke (schéma 1) a) Management pacientů dle zjištěného rizika

• Riziko konkrétního pacienta zjistíme na základě neurologického vyšetření a zobrazovacího vyšetření mozkového parenchymu a extra- i intrakraniálních tepen, které by mělo být provedeno ihned po kli-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 178– 187

symptomů na zobrazovacím vyšetření.

• Z antiagregačních preparátů možno použít aspirin v úvodní dávce 200– 300 mg p.o. nebo 500 mg i.v., následně pak dávku 75– 150 mg, event. kombinaci aspirinu (2 × 25 mg) s dipyridamolem (2 × 200 mg); alternativou je klopidogrel 75 mg denně, v úvodu zvážit podání sytící dávky 300– 600 mg (sytící dávka nezvýší hladinu, ale urychlí její nástup).

trombotické etiologie zvážit nasazení duální antiagregace (aspirin + klopidogrel) na tři týdny až tři měsíce s následnou monoterapií (za předpokladu, že není vysoké riziko krvácení); sledovat publikace, zdali efekt časné duální antiagregace bude potvrzen nebo budou nalezeny účinnější způsoby monoterapie (např. v současné době testovaný ticagrelor). Antikoagulační terapie u kardioembolizačního mechanizmu; u TIA možno nasadit okamžitě; dlouhodobá monitorace, pokud ﬁbrilace síní a jiná zjevná příčina není přítomna. Okamžitě zahájit intenzivní léčbu cévních rizikových faktorů (medikamentózní, režimová opatření). Cílový sTK pod 140 mm Hg (u diabetiků pod 130 mm Hg). Cílová koncentrace LDL-cholesterolu u pacientů po aterosklerotické CMP pod 2,59 mmol/ l u pacientů bez současného onemocnění koronárních tepen a pod 1,81 mmol/ l u pacientů s onemocněním koronárních tepen a/ nebo intrakraniální 70– 99% stenózou. Vysoké dávky statinu použít u pacientů s aterosklerózou velkých tepen, u pacientů s lakunárním iktem a po předchozím intracerebrálním krvácení použít spíše nižší dávky vzhledem k vyššímu riziku vzniku hemoragického iktu.

c) Endarterektomie

• U symptomatické významné 70–99% stenózy vnitřní karotidy je nutné její provedení do dvou týdnů od vzniku příznaků (pokud nejsou kontraindikace k operaci).

Závěr TIA a minor stroke patří mezi velmi častá cévní onemocnění mozku, jejichž příznaky jsou laiky a často i zdravotníky mimo neurologickou specializaci nesprávně hodnoceny a bagatelizovány. Je třeba je vždy hodnotit jako urgentní situaci, protože jde o varování s různě velkým rizikem vzniku těžkého iktu. Toto riziko lze zjištěním speciﬁckých klinických a paraklinických markerů poměrně lehce a rychle kvantiﬁkovat, což nám určí správný management pacientů. Především u pacientů s vysokým rizikem je nutné zahájit diagnostiku a agresivní terapii okamžitě. Správným řešením těchto situací docílíme snížení rizika recidivy/progrese iktu a jeho negativního dopadu na pacientovu sobě-

185

MANAGEMENT TRANZITORNÍ ISCHEMICKÉ ATAKY A MINOR STROKE

stačnost a kvalitu života. Nesprávným postupem je nadužívání diagnózy TIA u pacientů, kteří mají izolované neurologické symptomy (např. vertigo), protože i v těchto případech dochází ke zhoršení kvality života pacientů.

Literatura 1. Neumann J, Mikulík R, Václavík D, et al. Standard pro dia gnostiku a léčbu pa cientů po tranzitorní ischemické atace. Dostupné z URL: www.czech-neuro. cz/ data/ k/ W/ A/ phpkWAE7u.doc. 2. Mohr JP. Historical perspective. Neurology 2004;62(Suppl 6):S3– 6. 3. Easton JD, Saver JL, Albers GW, et al. Definition and evaluation of transient ischemic attack: a scientific statement for healthcare professionals from the american heart association/ american stroke association stroke council; council on cardiovascular surgery and anesthesia; council on cardiovascular radiology and intervention; council on cardiovascular nursing; and the interdisciplinary council on peripheral vascular disease. The american academy of neurology affirms the value of this statement as an educational tool for neurologists. Stroke 2009;40(6):2276– 93. doi: 10.1161/ STROKEAHA.108.192218. 4. Giles MF, Albers GW, Amarenco P, et al. Early stroke risk and ABCD2 score performance in tissue- vs time-defined tia: a multicenter study. Neurology 2011;77(13):1222– 8. doi: 10.1212/ WNL.0b013e3182309f91. 5. Transient ischemic attack of the brain. Available from URL: http:/ / id.who.int/ icd/ entity/ 1050192520. 6. Fischer U, Baumgartner A, Arnold M, et al. What is a minor stroke? Stroke 2010;41(4):661– 6. doi: 10.1161/ STROKEAHA.109.572883. 7. Coutts SB, Modi J, Patel SK, et al. What causes disability after transient ischemic attack and minor stroke?: results from the ct and mri in the triage of tia and minor cerebrovascular events to identify high risk patients (CATCH) study. Stroke 2012;43(11):3018– 22. doi: 10.1161/ STROKEAHA.112.665141. 8. Luengo-Fernandez R, Gray AM, Bull L, et al. Quality of life after tia and stroke: Ten-year results of the oxford vascular study. Neurology 2013;81(18):1588– 95. doi: 10.1212/ WNL.0b013e3182a9f45f. 9. Albers GW, Caplan LR, Easton JD, et al. Transient ischemic attack – proposal for a new definition. N Engl J Med 2002;347(21):1713– 6. 10. Johnston SC, Gress DR, Browner WS, et al. Short-term prognosis after emergency department diagnosis of TIA. JAMA 2000;284(22):2901– 6. 11. Kleindorfer D, Panagos P, Pancioli A, et al. Incidence and short-term prognosis of transient ischemic attack in a population-based study. Stroke 2005;36(4):720– 3. 12. Brown RD, Petty GW, O‘Fallon WM, et al. Incidence of transient ischemic attack in Rochester, Minnesota, 1985– 1989. Stroke 1998;29(10):2109– 13. 13. Cancelli I, Janes F, Gigli GL, et al. Incidence of transient ischemic attack and early stroke risk: validation of the ABCD2 score in an Italian population-based study. Stroke 2011;42(10):2751–7. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.612705. 14. Rothwell PM, Giles MF, Chandratheva A, et al. Effect of urgent treatment of transient ischaemic attack and minor stroke on early recurrent stroke (EXPRESS study): a prospective population-based sequential comparison. Lancet 2007;370(9596):1432– 42. 15. Johnston SC, Rothwell PM, Nguyen-Huynh MN, et al. Validation and refinement of scores to predict very early stroke risk after transient ischaemic attack. Lancet 2007; 69(9558):283– 92. 16. Coutts SB, Sylaja PN, Choi YB, et al. The ASPIRE approach for TIA risk stratification. Can J Neurol Sci 2011;38(1):78– 81.

186

17. Coutts SB, Modi J, Patel SK, et al. CT/ CT angiography and MRI findings predict recurrent stroke after transient ischemic attack and minor stroke: results of the prospective CATCH study. Stroke 2012;43(4):1013– 7. doi: 10.1161/ STROKEAHA.111.637421. 18. Haacke EM, DelProposto ZS, Chaturvedi S, et al. Imaging cerebral amyloid angiopathy with susceptibility-weighted imaging. AJNR Am J Neuroradiol 2007;28(2):316–7. 19. Guo LF, Wang G, Zhu XY, et al. Comparison of ESWAN, SWI-SPGR, and 2D T2*-weighted gre sequence for depict ing cerebral microbleeds. Clin Neuroradiol 2013;23(2):121– 7. doi: 10.1007/ s00062-012-0185-7. 20. Merino JG, Warach S. Imag ing of acute stroke. Nat Rev Neurol 2010;6(10):560– 71. doi: 10.1038/ nrneurol.2010.129. 21. Ebinger M, Galinovic I, Rozanski M, et al. Fluid-attenuated inversion recovery evolution within 12 hours from stroke onset: a reliable tis sue clock? Stroke 2010;41(2):250– 5. doi: 10.1161/ STROKEAHA.109.568410. 22. Nael K, Khan R, Johnson K, et al. Acute MR stroke protocol in six minutes. MAGNETOM Flash 2013;5:44– 50. 23. Izenberg A, Aviv RI, Demaerschalk BM, et al. Crescendo transient aura attacks: A transient ischemic attack mimic caused by focal subarachnoid hemorrhage. Stroke 2009;40(12):3725– 9. doi: 10.1161/ STROKEAHA.109.557009. 24. Connolly ES, Rabinstein AA, Carhuapoma JR, et al. Guidelines for the management of aneurysmal subarachnoid hemor rhage: a guideline for healthcare professionals from the american heart association/ american stroke association. Stroke 2012;43(6):1711– 37. doi: 10.1161/ STR.0b013e3182587839. 25. Mitchell P, Wilkinson ID, Hoggard N, et al. Detection of subarachnoid haemor rhage with magnetic resonance imaging. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;70(2):205– 11. 26. Moreau F, Modi J, Almekhlafi M, et al. Early magnetic resonance imaging in transient ischemic attack and minor stroke: do it or lose it. Stroke 2013;44(3):671– 74. doi: 10.1161/ STROKEAHA.111.680033. 27. Reif M, Mikulík R. Zobrazovací vyšetření u mozkového infarktu. Neurol Prax 2006;6:317– 20. 28. Asdaghi N, Hill MD, Coulter JI, et al. Perfusion MR predicts outcome in high-risk transient ischemic attack/ minor stroke: a derivation-validation study. Stroke 2013;44(9):2486– 92. doi: 10.1161/ STROKEAHA.111.000208. 29. Gladstone DJ, Kapral MK, Fang J, et al. Management and outcomes of transient ischemic attacks in Ontario. CMAJ 2004;170(7):1099– 104. 30. Buskens E, Nederkoorn PJ, Buijs-Van Der Woude T, et al. Imaging of carotid arteries in symptomatic patients: cost-effectiveness of diagnostic strategies. Radiology 2004;233(1):101– 12. 31. Josephson SA, Bryant SO, Mak HK, et al. Evaluation of carotid stenosis using CT angiography in the initial evaluation of stroke and TIA. Neurology 2004;63(3):457– 60. 32. Wardlaw JM, Chappell FM, Stevenson M, et al. Accurate, practical and cost-effective assessment of carotid stenosis in the UK. Health Technol Assess 2006;10(30):iii – iv,ix– x,1– 182. 33. Silvestrini M, Vernieri F, Pasqualetti P, et al. Impaired cerebral vasoreactivity and risk of stroke in patients with asymptomatic carotid artery stenosis. JAMA 2000;283(16):2122– 7. 34. Markus HS, MacKin non A. Asymp tomatic embolization detected by doppler ultrasound predicts stroke risk in symptomatic carotid artery stenosis. Stroke 2005;36(5):971– 5. 35. Molloy J, Markus HS. Asymptomatic embolization predicts stroke and TIA risk in patients with carotid artery stenosis. Stroke 1999;30(7):1440– 3. 36. Siebler M, Nachtmann A, Sitzer M, et al. Cerebral microembolism and the risk of ischemia in asymptomatic

high-grade internal carotid artery stenosis. Stroke 1995;26(11):2184– 6. 37. Purroy F, Montaner J, Delgado P, et al. Usefulness of urgent combined carotid/ transcranial ultrasound testing in early prognosis of TIA patients. Med Clin (Barc) 2006;126(17):647– 50. 38. Coutts SB, Hill MD, Eliasziw M, et al. Final 2 year results of the vascular imaging of acute stroke for identifying predictors of clinical outcome and recur rent ischemic events (VISION) study. BMC Cardiovasc Disord 2011;11(4):18. doi: 10.1186/ 1471-2261-11-18. 39. Horton M, Modi J, Patel SK, et al. Refinement of imaging predictors of recurrent events following transient ischemic attack and minor stroke. PLoS One 2013;8(6):e65752. 40. Coutts SB, O‘Reilly C, Hill MD, et al. Computed tomography and computed tomography angiography findings predict functional impairment in patients with minor stroke and transient ischaemic attack. Int J Stroke 2009;4(6):448– 53. doi: 10.1111/ j.1747-4949.2009.00346.x. 41. Merwick A, Albers GW, Amarenco P, et al. Addition of brain and carotid imaging to the ABCD² score to identify patients at early risk of stroke after transient ischaemic attack: a multicentre observational study. Lancet Neurol 2010;9(11):1060– 9. doi: 10.1016/ S1474-4422(10)70240-4. 42. Herzig R, Školoudík D, Šaňák D. Management ischemické cévní mozkové příhody a tranzitorní ischemické ataky – doporučení european stroke organisation (ESO) 2008 – zestručněná česká verze. Cesk Slov Neurol N 2008;71/ 104(3):364– 71. 43. Kalita Z. Farmakologická sekundární prevence nekardioemboligen ního mozkového infarktu/ tranzitorní ischemické ataky – současnost a budoucnost. Cesk Slov Neurol N 2011;74/ 107(3):261– 72. 44. Malloy RJ, Kanaan AO, Silva MA, et al. Evaluation of antiplatelet agents for secondary prevention of stroke using mixed treatment comparison meta-analysis. Clin Ther 2013;35(10):1490– 500. doi: 10.1016/ j.clinthera.2013.09.004. 45. Chaturvedi S. Acetylsalicylic acid + extended-release dipyridamole combination therapy for secondary stroke prevention. Clin Ther 2008;30(7):1196– 205. 46. Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, et al. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med 2008;359(12):1238– 51. doi: 10.1056/ NEJMoa0805002. 47. Creager MA. Results of the CAPRIE trial: ef ficacy and safety of clopidogrel. Clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events. Vasc Med 1998;3(3):257– 60. 48. Schipperheijn JJ. Results of the match trial on stroke prevention. Neth Heart J 2004;12(7/ 8):371– 2. 49. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004;364(9431): 331– 7. 50. Benavente OR, Hart RG, McClure LA, et al. Effects of clopidogrel added to aspirin in patients with recent lacunar stroke. N Engl J Med 2012;367(9):817– 25. doi: 10.1056/ NEJMoa1204133. 51. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006;354(16):1706– 17. 52. Markus HS, Droste DW, Kaps M, et al. Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and aspirin in symptomatic carotid stenosis evaluated using doppler embolic signal detection: the clopidogrel and aspirin for reduction of emboli in symptomatic carotid stenosis (CARESS) trial. Circulation 2005;111(17):2233– 40. 53. Wang X, Lin WH, Zhao YD, et al. The effectiveness of dual antiplatelet treatment in acute ischemic stroke patients with intracranial arterial stenosis: a subgroup

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 178– 187

MANAGEMENT TRANZITORNÍ ISCHEMICKÉ ATAKY A MINOR STROKE

analysis of clair study. Int J Stroke 2013;8(8):663– 8. doi: 10.1111/ j.1747-4949.2012.00828.x. 54. Wang Y, Johnston SC. Clopidogrel with aspirin in minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2013;369(1):1376– 7. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.114.014791. 55. Johnston SC, Easton JD, Far rant M, et al. Platelet-oriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke (POINT) trial: rationale and design. Int J Stroke 2013;8(6):479– 83. doi: 10.1111/ ijs.12129. 56. Cairns JA. Which oral anticoagulant for which atrial fibrillation patient: recent clinical trials and evidence-based choices. Can J Cardiol 2013;29(10):1165– 72. doi: 10.1016/ j.cjca.2013.05.010. 57. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. European heart rhythm association practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013;15(5):625– 51. doi: 10.1093/ europace/ eut083. 58. Mandzia JL, Hill MD. Acute stroke management in patients with known or suspected atrial fibrillation. Can J Cardiol 2013;29(Suppl 7):S45– 53. doi: 10.1016/ j. cjca.2013.04.031. 59. Butcher K, Kate M, Gioia L, et al. Safety and feasibility of acute dabigatran therapy in minor ischemic stroke patients without atrial fibrillation. International Stroke Conference; 2014 Feb 12– 14; San Diego, California, USA. 60. Sanna T, Diener HC, Passman RS, et al. Cryptogenic stroke and underly ing atrial fibrillation. N Engl J Med 2014;370(26):2478– 86. doi: 10.1056/ NEJMoa1313600.

61. Gladstone DJ, Spring M, Dorian P, et al. Atrial ﬁbrillation in patients with cryptogenic stroke. N Engl J Med 2014;370(26):2467– 77. doi: 10.1056/ NEJMoa1311 376. 62. Wichterle D, Bulková V. Monitorace léčby ﬁbrilace síní. Postgrad Med 2010;12(5):529– 33. 63. Brott TG, Halperin JL, Abbara S, et al. 2011 ASA/ ACC F/ AHA/ AANN/ AANS/ ACR/ ASNR/ CNS/ SAIP/ SCAI/ SIR/ SN IS/ SVM/ SVS guideline on the management of patients with extracranial carotid and vertebral artery disease. A report of the american college of cardiology foundation/ american heart association task force on practice guidelines, and the american stroke association, american association of neuroscience nurses, american association of neurological surgeons, american college of radiology, american society of neuroradiology, congress of neurological surgeons, society of atherosclerosis imaging and prevention, society for cardiovascular angiography and interventions, society of interventional radiology, society of neurointerventional surgery, society for vascular medicine, and society for vascular surgery. Circulation 2011;124(4):e54– 130. doi: 10.1161/ CIR.0b013e31820d8c98. 64. Rothwell PM, Eliasziw M, Gutnikov SA, et al. Endarterectomy for symptomatic carotid stenosis in relation to clinical subgroups and timing of surgery. Lancet 2004;363(9413):915– 24. 65. Derdeyn CP, Chimowitz MI, Lynn MJ, et al. Aggressive medical treatment with or without stent ing in high-risk patients with intracranial artery steno-

sis (SAMMPRIS): the ﬁnal results of a randomized trial. Lancet 2014;383(9914):333– 41. doi: 10.1016/ S01406736(13)62038-3. 66. Emberson J. Impact of treatment delay, age and stroke severity on the ef fects of intravenous thrombolysis with alteplase in acute ischemic stroke: an individual-patient-data meta-analysis. International Stroke Conference; 2014 Feb 12– 14; San Diego, California, USA. 67. Dubuc V, Mandzia J, Hill M, et al. Thormbolysis for minor ischemic stroke with proven acute symptomatic occlusion using TNK-tPA (TEMPO-1). International Stroke Conference; 2014 Feb 12– 14; San Diego, California, USA. 68. Amarenco P, Benavente O, Goldstein LB, et al. Results of the stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels (SPARCL) trial by stroke subtypes. Stroke 2009;40(4):1405– 9. doi: 10.1161/ STROKEAHA.108.534107. 69. Huisa BN, Stemer AB, Zivin JA. Atorvastatin in stroke: a review of SPARCL and subgroup analysis. Vasc Health Risk Manag 2010;6:229– 36. 70. Goldstein LB, Amarenco P, Szarek M, et al. Hemorrhagic stroke in the stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels study. Neurology 2008;70(2):2364– 70. 71. Furie KL, Kasner SE, Adams RJ, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the american heart as sociation/ american stroke association. Stroke 2011;42(1):227– 76. doi: 10.1161/ STR.0b013e3181f7d043.

Česká neurologická společnost Sekce neuromuskulárních chorob ČNS

Slovenská neurologická spol’očnosť Sekcia pre neuromuskulárne ochorenia

Neurologická klinika MU a FN Brno

www.ta-service.cz/neuromuskularni2016

pořádají společný česko-slovenský

Neuromuskulární kongres 27. neuromuskulární sympozium XVII. konferencia o neuromuskulárnych ochoreniach

5. – 6. května 2016

Spolupořadatel OSL ČLK Brno-město

Hotel Voroněž I, Křížkovského 47, Brno

Rámcový program kongresu Elektromyograﬁe /elektrofyziologie Onemocnění motoneuronů Topická sympózia Zajímavé kazuistiky Varia Sekce NLZP Organizační sekretariát kongresu TA -SERVICE, s.r.o., Hlinky 48, 603 00 Brno Kontakt: Mgr. Ivana Tarabová, Bc. Zdeňka Šturalová Tel./fax +420 543 211 134, e-mail: conference@ta-service.cz, sturalova@ta-service.cz

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 178– 187

187

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

Autonomní dysfunkce a její diagnostika u roztroušené sklerózy Autonomic Dysfunction and its Diagnostic Tools in Multiple Sclerosis Souhrn Dysfunkce autonomního nervového systému patří k častým klinickým projevům roztroušené sklerózy (RS). Incidence autonomní dysfunkce (AD) u pacientů s RS se v různých studiích pohybuje mezi 16 a 80 % a jednoznačně se zvyšuje s délkou trvání RS a progredující disabilitou. Může se však projevit v kterékoli fázi demyelinizačního onemocnění a dokonce může být jeho prvním klinickým projevem. AD významně ovlivňuje kvalitu života pacientů s RS a přispívá k celkové disabilitě. Přesto postižení autonomního nervového systému patří mezi stále relativně poddiagnostikované symptomy tohoto onemocnění. Nejčastějším a nejzávažnějším typem AD u pacientů s RS je narušení funkce kardiovaskulárního a/nebo urogenitálního systému. Méně častá je dysfunkce gastrointestinální, sudomotorická či narušení pupilomotoriky. Autonomní (především kardiovaskulární) dysfunkce u pacientů s RS také úzce souvisí s rozvojem únavy. Cílem tohoto sdělení je poskytnout přehled jednotlivých typů AD u pacientů s RS a možností jejich diagnostiky.

Abstract Autonomic nervous system dysfunction (AD) represents a frequent clinical presentation of multiple sclerosis (MS). According to published studies, the incidence of AD in MS patients ranges between 16 and 80% and gradually increases with the length of the demyelinating disease and with the progression of disability. However, AD can occur in any phase of MS and can even represent its ﬁrst symptom in some patients. Autonomic dysfunction has a signiﬁcant negative impact on the quality of life in MS patients and contributes to overall disability. Even so, autonomic nervous system dysfunction is frequently underdiagnosed in patients with multiple sclerosis. Cardiovascular and urogenital dysfunction are the most frequent types of AD in MS patients with the highest impact on their clinical status and the quality of life. Less frequently, gastrointestinal, sudomotor or pupilomotor dysfunction can be found. Autonomic (in particular cardiovascular) dysfunction in multiple sclerosis is closely related to fatigue, another frequent clinical symptom in MS patients. The aim of this paper is to sum up the spectrum of symptoms of autonomic dysfunction in multiple sclerosis and its diagnostic tools.

I. Šrotová, E. Vlčková, J. Bednařík Neurologická klinika LF MU a FN Brno CEITEC – Středoevropský technologický institut, MU, Brno

MUDr. Eva Vlčková, Ph.D. Neurologická klinika LF MU a FN Brno Jihlavská 20 625 00 Brno e-mail: evlckova@email.cz Přijato k recenzi: 12. 11. 2015 Přijato do tisku: 14. 1. 2016

Klíčová slova roztroušená skleróza – dysfunkce autonomního nervového systému – ortostatická intolerance – močová inkontinence – močová retence – sexuální dysfunkce – gastrointestinální dysfunkce – pocení

Key words Tato publikace vznikla na Masarykově univerzitě v rámci projektu „Diagnostika a patofyziologie neuropatické bolesti“ číslo MUNI/A/1072/2015 podpořeného z prostředků účelové podpory na speciﬁcký vysokoškolský výzkum, kterou poskytlo MŠMT v roce 2016, grantovým projektem Interní Grantové Agentury (IGA MZ ČR NT 13523-4), projektem MZ ČR – RVO (FNBr, 65269705) a interními zdroji CEITEC MUNI.

188

multiple sclerosis – autonomic nervous system diseases – orthostatic intolerance – urinary incontinence – urinary retention – sexual dysfunction – gastrointestinal dysfunction – sweating

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 188– 198

AUTONOMNÍ DYSFUNKCE A JEJÍ DIAGNOSTIKA U ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

Úvod Autonomní dysfunkce (AD) je častý a závažný symp tom roztroušené sklerózy (RS) [1,2], který významně ovlivňuje kvalitu života pacientů s tímto onemocněním [3]. Incidence autonomních symptomů se u pacientů s RS dle různých studií pohybuje v rozmezí od 16 do 80 % [4]. Výskyt subjektivně vnímaných obtíží je přitom poněkud častější než objektivní průkaz AD pomocí příslušných paraklinických (většinou elektrofyziologických) metod [1]. Postižení autonomního nervového systému (ANS) se může objevit již v počátečních fázích neurologického onemocnění [4], nejčastěji ale výskyt symptomů vegetativní dysfunkce narůstá s délkou trvání onemocnění RS [5]. U pacientů s RS dochází v různé míře k postižení sympatického i parasympatického nervového systému. Sympatická dysfunkce vzrůstá s délkou trvání RS, zatímco postižení parasympatiku koreluje spíše s progresí klinické disability [6]. Etiopatogeneze rozvoje AD u RS je vysvětlována přítomností demyelinizačních lézí ve strukturách mozku a míchy, odpovědných za centrální regulaci ANS. Jedná se především o léze oblasti v okolí 4. mozkové komory v mozkovém kmeni a o postižení prodloužené a spinální míchy [7,8]. Saari et al prokázali, že míra postižení ANS u pacientů s RS je přímo úměrná celkovému objemu lézí na magnetické rezonanci (MR) mozku [9]. Tato korelace neplatí u postižení spinální míchy, kde míra AD souvisí spíše s míšní atrofií než s přítomností demyelinizačních ložisek. AD u pacientů s RS tedy vzniká nejen jako důsledek demyelinizace, ale také v rámci axonální ztráty (např. jako podkladu spinální atrofie) [10]. Klinická manifestace AD u pacientů s RS je poměrně variabilní. Mezi nejčastější projevy patří sﬁnkterová dysfunkce a dysfunkce kardiovaskulární [4]. Ostatní symp tomy (např. sudomotorické, gastrointestinální, sexuální a pupilomotorické) se vyskytují méně často [4]. Většina zmíněných projevů vegetativní dysfunkce přispívá k celkové disabilitě pacientů s RS [5]. Ačkoliv postižení ANS jednoznačně patří mezi časté projevy RS, řada jeho symptomů zůstává stále poddiagnostikována a klinická manifestace AD převážně není zohledňována ani při hodnocení disability. V současné době je k popsání celkové míry disability u pacientů s RS nejčastěji využívána Kurtzkeho škála (Kurtzke Expanded Disabi-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 188– 198

lity Status Scale; EDSS) [11]. V této škále jsou však symptomy AD uváděny pouze okrajově (jedná se především o dotazy zaměřené na sfinkterové a sexuální dysfunkce) [4]. Projevy AD významně ovlivňují kvalitu života pacientů s RS a jedná se o závažné a zčásti ovlivnitelné symptomy. V klinické praxi je proto vhodné diagnostikovat jejich přítomnost, a to zejména pomocí cílených anamnestických dotazů. Ještě výhodnější jsou pro tento účel specializované dotazníky, z nichž některé umožňují nejen zhodnotit přítomnost daného typu klinických obtíží, ale také do určité míry kvantifikovat jejich závažnost [12–14]. Pro účely vědeckých studií je v současné době zřejmě nejčastěji využívaným dotazníkem, zaměřeným na dysfunkci ANS, tzv. Autonomic Symptom Profile (ASP) [12]. Tento dotazník zahrnuje 169 položek a je rozdělen na dílčí škály odpovídající jednotlivým typům AD. Je zaměřen na nejvýznamnější a nejčastější symptomy AD. Dotazník je strukturován, což usnadňuje jeho vyplňování. Část otázek je cílena na přítomnost daného typu klinických obtíží. V případě potvrzení jejich výskytu je pacient následně směřován k zodpovězení doplňujících otázek umožňujících zpřesnění informací o příslušných autonomních symptomech. Vyplnění trvá asi 30 min a po základní instruktáži jej zvládne pacient vyplnit samostatně [12]. Dotazník byl poprvé publikován v roce 1999 a dále se rutinně využívá. Poskytuje komplexní a detailní informace o celém spektru autonomních funkcí. Jedinou nevýhodou je velký rozsah dotazníku a s ním související již zmiňovaná časová náročnost jeho použití. Dosud nebyla publikována žádná studie zabývající se hodnocením ASP u pacientů s RS. Dalším dotazníkem zaměřeným na diagnostiku AD je COMPASS 31 (Composite Autonomic Symptom Score) [13,14]. Jedná se v podstatě o zkrácenou verzi ASP, která opět umožňuje diagnostikovat přítomnost celého spektra symptomů AD a také kvantifikovat jejich závažnost. Skládá se z dílčích škál zaměřených na ortostatickou intoleranci a vazomotorickou, sudomotorickou, gastroinstestinální, sfinkterovou a pupilomotorickou dysfunkci. Dotazník se široce využívá k diagnostice AD u periferních neuropatií vč. polyneuropatie tenkých vláken [14]. Recentně byl validován také k diagnostice AD u pacientů s RS [3]. K základní orientační diagnostice AD je možné využít též jednoduchý dotazník [15], který byl cíleně vytvořen právě za účelem

rychlé a snadné identifikace příznaků AD u pacientů s RS [15]. Zahrnuje šest základních položek, z nichž každá reflektuje jeden ze základních typů AD při RS (ortostatickou intoleranci, změny kožního prokrvení, dysfunkci termoregulační, sfinkterovou a sexuální a gastroparézu) [15]. U každé z těchto položek jsou podrobněji vysvětleny možné klinické projevy. Pacient pak každou z těchto šesti položek skóruje „ano“ nebo „ne“ podle toho, zda pociťuje alespoň některý z vyjmenovaných příznaků [15]. AD lze dále objektivizovat pomocí paraklinických metod, a to nejčastěji metod elektrofyziologických. K diagnostice kardiovaskulární AD je využíván především HUT test (Head Up Tilt test – test na nakloněné rovině), analýza variability srdeční frekvence (tzv. Ewingovy testy či analýza spektrální), případně handgrip test. K průkazu dysfunkce sudomotorické lze využít např. sympatickou kožní odpověď (Sympathetic Skin Response; SSR), kvantitativní sudomotorický axon reflex (Quantitative Sudomotor Axon Reflex Test; QSART) nebo termoregulační potní test (Thermoregulatory Sweat Test; TST). Pro diagnostiku sfinkterové a sexuální dysfunkce mohou být použity urodynamické vyšetřovací metody a dále somatosenzorické evokované potenciály (SEP) n. pudendus a motorické evokované potenciály (MEP) svalů pánevního dna.

Typy AD u RS Narušení centrální autonomní regulace může u pacientů s RS postihovat řadu funkčních systémů organizmu. Z tohoto hlediska nejčastěji rozlišujeme dysfunkci kardiovaskulární, gastrointestinální, sexuální, pupilomotorickou, sudomotorickou a dysfunkci močového měchýře. K poruše autonomních funkcí má úzký vztah také únava a potíže se spánkem.

Kardiovaskulární dysfunkce Jedním z nejčastějších typů AD u pacientů s RS je kardiovaskulární autonomní dysfunkce (KD), která se projevuje zejména ortostatickou intolerancí. Kardiální dysfunkce se však u pacientů s RS může objevit i v jiné souvislosti než v rámci narušení funkce ANS (např. jako nežádoucí účinek terapie). KD postihuje více než dvě třetiny pacientů s RS [16,17] a její výskyt vzrůstá s trváním onemocnění [16]. Podle některých studií její výskyt a závažnost korelují se zvýšenou únavností u pacientů s RS [18,19]. Dominující klinickou manifestací KD je ortostatická intolerance, která je přítomna asi

189

AUTONOMNÍ DYSFUNKCE A JEJÍ DIAGNOSTIKA U ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

u 50 % pacientů s RS [20]. Mezi typické symptomy ortostatické intolerance patří závrať, nauzea a palpitace, které se objevují v bezprostřední návaznosti na změnu polohy na vertikální (tj. obvykle po postavení) nebo při dlouhodobém stání nebo sezení. V případě, že se u pacienta s RS náhle objeví recentní kardiální symptomy, je nezbytné na tyto obtíže nahlížet také jako na možný příznak akutní exacerbace RS (zejména v případě léze v oblastech relevantních centrální autonomní regulaci – viz výše). Akutně vzniklá léze centrálního nervového systému může navíc vést ke zvýšenému uvolnění katecholaminů, které následně způsobují nekrotické změny v kardiálních myocytech [21]. Tímto mechanizmem pak může dojít k narušení endokardiálního převodního systému a vzniku sinusové bradykardie nebo paroxysmální ﬁbrilace síní [22,23]. Popsány byly i případy rozvoje kardiogenního šoku a plicního edému, které se rozvinuly v rámci akutního relapsu RS [23,24], a to pravděpodobně v důsledku přítomnosti demyelinizačních lézí v mozkovém kmeni, jež vedou k narušení centrální autonomní regulace kardiopulmonálního systému [24,25]. KD se může objevit u pa cientů s RS i jako nežádoucí účinek terapie demyelinizačního onemocnění, a to nejčastěji při léčbě kortikosteroidy, mitoxantronem nebo ﬁngolimodem. Kortikosteroidy jsou indikovány k léčbě akutní ataky RS. Standardní postup je podání metylprednizolonu v dávce 3–5 g během 3–7 dnů intravenózně [27]. Kortikosteroidy v uvedeném dávkování mohou vyvolat srdeční arytmie [28], nejčastěji sinusové tachykardie nebo bradykardie. V ojedinělých případech se po podání kortikosteroidů objevují potíže charakteru atrioventrikulárního bloku, fibrilace síní nebo ventrikulární tachykardie [28]. Riziko rozvoje srdečních arytmií po podání vysokých dávek kortikoidů je vyšší u pacientů s RS s již prokázanou AD a dále u kuřáků [28]. Mitoxantron se v terapii RS používal především v minulosti. Jedná se o cytostatikum s antrachinonovou strukturou, které v současné době není v České republice pro léčbu RS registrováno, ale vzhledem k prokázanému klinickému efektu v terapii RS je jeho podání možné po individuálním schválení revizním lékařem především v indikaci rychle progredující RS [29]. Mitoxantron je přímo toxický pro kardiomyocyty a může vyvolat akutní, subakutní či chronické změny kardiální funkce, a to s vyšším rizikem u osob

190

s preexistujícím kardiálním onemocněním. Chronická kardiotoxicita je závislá na kumulativní dávce preparátu. Proto je v průběhu léčby nutné monitorovat srdeční ejekční frakci [30]. Echokardiografické vyšetření je nutno provádět před zahájením léčby a během ní. Pokles ejekční frakce pod 55 % je spojen s rizikem srdečního selhání a terapie mitoxantronem musí být ukončena [31]. Fingolimod patří mezi perorální specifickou terapii RS. Indikací k jeho nasazení je rychle progredující relaps-remitentní RS [32]. Fingolimod může způsobit zpomalení srdeční frekvence, a to jak u zdravých jedinců, tak u pacientů s RS [33]. Zpomalení tepové frekvence je většinou rychle regulováno a ke kompletní úpravě dochází během 4–6 hod [33]. Přechodné, klinicky asymptomatické bradykardie se po podání fingolimodu vyskytují u 0,5–2,4 % pacientů. U menší části nemocných (cca 0,9 %) může terapie fingolimodem vést k výraznějšímu ovlivnění kardiovaskulárních funkcí, přičemž mezi nejzávažnější patří atrioventrikulární blokáda, která se objevuje u 0,4 % pacientů léčených tímto přípravkem [34]. Pacienti s RS, u kterých je diagnostikováno postižení ANS, projevující se zvýšenou parasympatickou a sníženou sympatickou modulací, jsou vznikem bradykardie po podání fingolimodu ohroženi více [35]. Vzhledem k uvedenému riziku rozvoje bradykardie je důležité monitorovat pacienta po zahájení léčby během prvních 6 hod 12svodovým elektrokardiografickým vyšetřením (EKG), měřit krevní tlak a pulz každou hodinu a kontaktovat kardiologa v případech, kdy tepová frekvence klesne pod 40/min. Obecně je asymptomatická bradykardie po podání fingolimodu častá, ale přechodná a asistenci kardiologa obvykle nevyžaduje [35]. Diagnostika KD pacientů s RS K nejčastěji užívaným diagnostickým testům KD patří HUT test, statický zátěžový test (tzv. handgrip) využívající izometrickou svalovou kontrakci a testy variability srdeční frekvence s využitím metod časové a/nebo frekvenční analýzy. HUT test Při diagnostice KD u pacientů s RS se využívá především testu na nakloněné rovině s hlavou vzhůru (Head Up Tilt test; HUT test). HUT test je diagnostickou modalitou funkční kardiologie. S jeho pomocí lze studovat jak časné autonomní kardiovaskulární

reflexy (časná odpověď během 30–60 s), tak neurokardiogenní reflexy (pozdní odpověď za 30–60 min). V úvodu testu je změřen základní krevní tlak a srdeční frekvence po dobu 5 min u pacienta v horizontální poloze. Poté se provede elevace pacienta do 80° a oba parametry (tlak i tepová frekvence) se měří dalších 5–45 min (případně do objevení synkopy) v závislosti na tom, zda testujeme časné kardiovaskulární či neurokardiogenní reflexy. Časné autonomní kardiovaskulární reflexy jsou obdobné jako reflexní změny po postavení – změny tlaku jsou řízeny sympatikem, změny tepové frekvence parasympatikem. Na rozdíl od postavení dochází v časné fázi k přesunu 25–30 % venózní krve z centrálního do periferního kompartmentu, snížení venózního návratu k srdci a snížení srdečního výdeje. Snížená aferentace z baroreceptorů vede ke snížení tonu parasympatiku a následně zvýšení tonu sympatiku, k zvýšení cévního tonu a periferní rezistence. Krevní tlak fyziologicky nepoklesne. Neurokardiogenní reflexy jsou používány k detekci neurokardiogenní synkopy, u které dochází k hypotenzi a paradoxní bradykardii [36]. U pacientů s RS je pomocí HUT testu často diagnostikována ortostatická hypotenze (významný pokles krevního tlaku po postavení) nebo syndrom posturální ortostatické tachykardie (POTS) [37]. Za příčinu rozvoje obou těchto abnormit je považováno narušení funkce sympatiku. U ortostatické hypotenze dochází vlivem této dysfunkce k dysbalanci vazokonstrikčních reflexů, které jsou odpovědné za udržení krevního tlaku po vertikalizaci [38]. POTS je charakterizován nárůstem tepové frekvence v návaznosti na vertikalizaci bez rozvoje ortostatické hypotenze a klinicky se projevuje symptomy ortostatické intolerance [39]. POTS se u pacientů s RS vyskytuje poměrně často a předpokládá se, že přímo souvisí s demyelinizačními změnami mozkového kmene [17,39]. Statický zátěžový test („handgrip“) – izometrická svalová kontrakce Mezi další klinické testy, které slouží k hodnocení kardiovaskulární autonomní regulace, patří statický zátěžový test („handgrip“). Pacient vyvine izometrickou svalovou kontrakci (např. stisk ruky) po dobu 3–5 min silou odpovídající 30 % maxima. Svalová kontrakce zvyšuje afterload kompresí arteriol a zvýšením celkové periferní cévní rezistence. Fyziologicky by mělo dojít k vzestupu diastolického tlaku o 15 mm Hg a vzestupu tepové frekvence. Hodnoty vzestupu tlaku

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 188– 198

AUTONOMNÍ DYSFUNKCE A JEJÍ DIAGNOSTIKA U ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

mezi 11–15 mm Hg jsou hodnoceny jako hraniční, hodnoty pod 10 mm Hg jsou jednoznačně patologické [40]. Test odráží především funkci sympatického nervového systému. U pacientů se sympatickou dysfunkcí při RS je většinou prokazován signiﬁkantně nižší vzestup krevního tlaku oproti zdravým kontrolám [19,38]. Hodnocení variability srdeční frekvence Vliv autonomních nervových funkcí na kardiovaskulární systém odráží také hodnocení variability srdeční frekvence [41]. Pro její testování lze využít metody tzv. časové analýzy [41] (souhrnně označované jako tzv. Ewingovy testy) nebo analýzy frekvenční (pomocí tzv. spektrální analýzy) [42]. Obě metody vycházejí ze skutečnosti, že srdeční frekvence (obdobně jako další biologické parametry, např. krevní tlak) vykazuje při hodnocení v delších časových úsecích fyziologickou variabilitu, která se mění při dysfunkci ANS. Testování lze provádět v klidových podmínkách (vleže, při spontánním dýchání) nebo při aktivaci s použitím standardizovaných zkoušek se známým vlivem na aktivitu ANS, jakými jsou např. hluboké dýchání, Valsalvův manévr, statický zátěžový test („handgrip“) a zejména aktivní vertikalizace (tzv. ortostatická zkouška), resp. ortoklinostatický test (zkouška leh-stoj-leh) [41,42]. Nevýhodou metodiky je skutečnost, že variabilita srdeční frekvence je významně ovlivněna řadou patologických stavů, farmakologických vlivů i fyziologických proměnných, a nálezy tak mohou být zkresleny např. medikací (typicky betablokátory, digoxinem apod.), stejně jako výraznější aktuální psychickou zátěží a dalšími fyziologickými i patologickými proměnnými [41,42]. Testování také není hodnotitelné u pacientů s většinou typů srdečních arytmií. Časová analýza variability srdeční frekvence (Ewingovy testy) Hodnocení variability srdeční frekvence (HRV) časovou analýzou je široce dostupný a relativně nenáročný test, jehož provedení umožňuje i většina běžně dostupných elektromyograﬁckých (EMG) přístrojů. Hodnocena bývá řada parametrů [41,42], které odráží zejména parasympatické autonomní funkce (i když v obecné rovině se na modulaci srdeční frekvence, tedy i na nálezech většiny zmíněných parametrů, podílí jak složka parasympatická, tak složka sympatická). Vedle hodnocení klidové HRV při normálním dýchání je sledována také

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 188– 198

reakce ANS na různé typy aktivačních manévrů (nejčastěji Valsalvův manévr, hluboké dýchání a/nebo aktivní vertikalizaci) [41,42]. K hodnocení každého ze zmíněných zátěžových testů jsou užívány specifické parametry odrážející dynamiku fyziologické reakce kardiovaskulárního systému na daný typ aktivace. Studie využívající pro hodnocení AD u pacientů s RS metody časové analýzy HRV nepřinášejí jednoznačné výsledky. Některé práce prokazují u pacientů s RS při 24hod holterovské monitoraci srdeční frekvence při normálním dýchání signifikantní pokles její HRV oproti zdravým kontrolám [43,44]. Hodnoty HRV v těchto studiích vykazovaly signifikantní negativní korelaci s disabilitou. Signifikantní alterace HRV v testu hlubokého dýchání byla prokázána i v další studii [45], zatímco jiné práce [19,38,46] prokazují sice mírnou redukci HRV, většinou ale nedosahující statistické významnosti. Test reakce na postavení bývá u pacientů s RS často významně abnormální a koreluje se zvýšenou únavností [19,38]. Reakce HRV na Valsalvův manévr se u pacientů s RS většinou signifikantně neliší od zdravých kontrol [19,38,46]. Frekvenční (spektrální) analýza variability srdeční frekvence (SAHRV) Alternativou předchozí metodiky je testování variability srdeční frekvence pomocí spektrální analýzy (SAHRV) [47]. Na rozdíl od analýzy časové umožňuje tato metoda validnější odlišení aktivity sympatické a parasympatické složky ANS, a tedy hodnocení balance vagu a sympatiku [47]. Podstatou metodiky je skutečnost, že kolísání srdeční frekvence probíhá současně v různých rytmech, které mají z fyziologického hlediska odlišný význam. Jednotlivé frekvence, na nichž ke zmíněné oscilaci dochází, lze pomocí spektrální analýzy vzájemně odlišit a rozdělit do několika (obvykle čtyř) pásem [47], která odrážejí funkce různých složek ANS [47,48]. Nejvýznamnější je pásmo nízkofrekvenční (v rozsahu 0,04–0,15 Hz), které reflektuje současně aktivitu sympatiku i vagu (přičemž míra jejich zastoupení závisí na vyšetřované situaci, např. poloze těla). Souvisí zřejmě s periodickými změnami periferní cévní rezistence a dále s baroreflexními mechanizmy. Vysokofrekvenční pásmo (0,15–0,40 Hz) odráží zejména aktivitu vagu spojenou s fyziologickou respirační arytmií. Fyziologický podklad zbylých dvou frekvenčních pásem, tj. pásma ultranízko frekvenčního (do 0,0033 Hz) a velmi nízkofrekvenčního (very

low frequency, 0,0033– 0,04 Hz), není dosud jednoznačně objasněn. Tato frekvenční pásma proto většina publikovaných studií nezohledňuje [48]. Obdobně jako při využití metod časové analýzy lze HRV testovanou pomocí spektrální analýzy hodnotit v klidovém stavu (při spontánním dýchání) a/nebo za standardizovaných zkoušek. Nejčastějším aktivačním manévrem je zde ortoklinostatický test (zkouška leh-stoj-leh) [47]. SAHRV představuje, zejména s ohledem na zmíněnou lepší možnost odlišení podílu sympatické a vagové aktivity, vylepšení dříve užívaných metodik. Podobně jako v případě metod časové analýzy HRV přináší také vyšetření SAHRV u pacientů s RS v různých studiích poměrně nejednoznačné výsledky. Brezinova et al prokázali u pacientů s RS metodou spektrální analýzy pokles HRV ve všech hodnocených frekvenčních pásmech [45], který koreluje s alterací sympatických i parasympatických funkcí. Jiní autoři nalezli signifikantní změny parametrů SAHRV pouze u pacientů s RS s klinickými známkami ortostatické intolerance [38]. Další studie prokazují zase změny především v nízkofrekvenčních pásmech [46]. Příčinou rozdílných výsledků zmíněných studií může být různý klinický stav sledovaných pacientů. Variabilita srdeční frekvence signifikantně klesá v důsledku inaktivity, a negativní korelace s disabilitou je tedy logická a zcela očekávatelná. U pacientů s pokročilejší disabilitou jsou proto alterovány nálezy více testů HRV, a to výrazněji oproti pacientům s méně pokročilým základním onemocněním.

Dysfunkce močového měchýře Celoživotní prevalence symptomů vyplývajících z dysfunkce močového měchýře je u pacientů s RS u více než 97 % [49]. U 9 % pacientů s RS je porucha močení prvním příznakem neurologického onemocnění a u 2 % pacientů je mikční dysfunkce jeho jediným symptomem [49]. Dysfunkce močového měchýře vzniká nejčastěji jako přímý důsledek demyelinizačních lézí v míše, které vedou k narušení spojení mezi mikturickým centrem v dorzálním segmentu pontu a parasympatickými ganglii močového měchýře [50]. U pacientů s predilekční míšní lokalizací neurologického postižení je nejčastěji se vyskytující dysfunkcí močových cest hyperreflexie detruzoru. Klinicky se projevuje

191

AUTONOMNÍ DYSFUNKCE A JEJÍ DIAGNOSTIKA U ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

symptomy hyperaktivního močového měchýře: frekventní močení u 17–65 %, urgence 24–86 % a urgentní inkontinence 34–72 % pacientů s RS. Další (méně častou) skupinou potíží jsou obstrukční příznaky [51]. Na základě suprapontinních lézí se až u 40 % pacientů s RS rozvine detruzorosfinkterová dyssynergie (DSD), při níž dochází k současným kontrakcím běžně antagonisticky působících svalů, tj. m. detrusor a m. sphincter, což vede ke zvýšení intravezikálního tlaku. Klinickými projevy DSD jsou epizody inkontinence provázené nedostatečným vyprázdněním. V menší míře dochází u pacientů s RS také k hypokontraktilitě detruzoru až k retenci moči. Jímací a evakuační příznaky se mohou i kombinovat. Asi 33 % pacientů s RS s diagnostikovanou hyperreflexií detruzoru trpí zároveň DSD [51]. Močová retence a přítomnost močového rezidua mohou vést k hydronefróze a chronickému renálnímu selhání [49]. Vysoká incidence poruch funkce močového měchýře u pacientů s RS je také podkladem podstatně častějších močových infekcí v této skupině pacientů ve srovnání se zdravou populací [52]. Uroinfekce (stejně jako jiné infekce u pacientů s RS) mohou u nich způsobit přechodné zhoršení neurologické symptomatiky a/nebo vyvolat relaps základního onemocnění [52]. Diagnostika dysfunkce močového měchýře Pro diagnostiku dysfunkce močového měchýře je využíváno především urologické a urodynamické vyšetření a dále elektrofyziologické metody, zejména elektromyografie svalů pánevního dna, vyšetření sakrálních reflexů a evokované potenciály n. pudendus. Urologické a urodynamické vyšetření Diagnostika dysfunkce močového měchýře je komplexní a zahrnuje urologické a urodynamické vyšetření, případně některé elektrofyziologické metody. V rámci urologického vyšetření se provádí mj. sonografické vyšetření ledvin k vyloučení dilatace horních cest močových, a dále vyšetření močového měchýře, vč. měření postmikčního rezidua [53]. Vždy je také nutno vyšetřit močový sediment a kultivaci moči kvůli případné uroinfekci, která (jak již bylo uvedeno) může zhoršovat již přítomné symptomy i základní onemocnění jako takové [53]. Zásadní význam v diagnostice močové dysfunkce má urodynamické vyšetření. Základem je provedení uroflowmetrie (metoda, pomocí které

192

se měří rychlost a event. objem proudu moči za určitou časovou jednotku). Při patologickém nálezu a/nebo při anamnestických údajích svědčících pro evakuační poruchu je nezbytné doplnění cystometrického vyšetření (tedy měření vztahu mezi intravezikálním tlakem a objemem močového měchýře) [4,53]. Obě metody jsou zejména v kompetenci urologů. Uvedená urodynamická vyšetření mohou být doplněna o elektromyografické vyšetření (EMG) svalů pánevního dna, vyšetření sakrálních reflexů a /nebo evokované potenciály nervus pudendus. Tato vyšetření jsou již většinou prováděna v neurofyziologických laboratořích. Elektromyografické vyšetření svalů pánevního dna Elektromyografie svalů pánevního dna vč. sfinkterů umožňuje hodnocení integrity inervace těchto svalů, tedy především posouzení funkce dolního motoneuronu a sakrálních míšních kořenů (tj. úseku mezi motoneurony v Onufově jádru v sakrální míše (S3–S5) a vyšetřovaným svalem). Nepřímo (prostřednictvím hodnocení volní kontrakce) lze tímto vyšetřením získat také informace o integritě spojení mikturického centra v dorzálním segmentu pontu s Onufovým jádrem, která může být diagnosticky přínosná u pacientů s DSD. Vzhledem k relativně snadnému přístupu a dostatečně objemné svalové hmotě je zevní anální sfinkter nejčastěji vyšetřovaným svalem pánevního dna [54–57]. Na rozdíl od končetinových svalů, kde je ve zdravém relaxovaném svalu přítomno elektrické ticho, ve sfinkteru někte ré motorické jednotky vybíjejí kontinuálně. Při volní kontrakci dochází samozřejmě k aktivaci dalších MUPs. Metoda tedy umožňuje vyšetření potenciálů obou populací motorických jednotek (MUP): reflexně (nebo volně) aktivovaných vysokoprahových MUP a kontinuálně aktivních nízkoprahových MUP [56]. Hodnocení abnormální spontánní aktivity (fibrilací a pozitivních ostrých vln) je však v tomto svalu z důvodu kontinuální aktivity nízkoprahových MUPs obtížné a méně spolehlivé než ve svalech končetinových. Při vyšetření se elektroda zavádí vleže na boku, bez lokální anestezie asi 1 cm laterálně od análního ústí na rozhraní mukokutánní junkce. Jehlovou elektrodou lze vyšetřit povrchovou i hlubokou část zevního análního svěrače. Správná poloha elektrody je ověřena sluchovým hodnocením svalové aktivity.

Záchyt abnormit v jehlové EMG análního sfinkteru je u pacientů s RS poměrně častý. Rodi et al prokázali na malém souboru pacientů s RS a mikční dysfunkcí lehce abnormální EMG nález ze zevního análního sfinkteru (korelující s dysfunkcí dolního motoneuronu) u 42 % vyšetřených jedinců (a to zejména u žen, kde byla abnormita přítomna dokonce v 54 % oproti 12 % abnormit u mužských pacientů s RS) [57]. Jednalo se především o drobné odchylky zjištěné pomocí analýzy parametrů motorických jednotek (vyšší výskyt polyfázií, lehce delší trvání MUPs) či o ojedinělý výskyt komplexních repetitivních výbojů. Výskyt uvedených abnormit je zřejmě podmíněn především přítomností lézí v oblasti conus medullaris (prokázané cca u 1/4 pacientů v této studii), u žen je pak možný vliv puerperálních poranění. Dále se pacientů s RS udává výskyt změn v jehlové EMG z análního sfinkteru také jako důsledek excesivního natažení svalových vláken při defekaci v důsledku obstipace [58]. Vyšetření sakrálních reflexů Sakrální reflexy představují reflexní kontrakci příčně pruhovaných svalů pánevního dna jako odpověď na stimulaci senzitivních vláken oblasti perinea či genitální oblasti. Nejčastěji jsou vyšetřovány reflexy bulbokavernózní, vezikoanální a anální. Aferentní část reflexního oblouku je ve všech případech zprostředkována senzitivními vlákny n. pudendus (v klinické praxi většinou v návaznosti na elektrickou stimulaci tohoto nervu), eferentní složka pak motorickými vlákny téhož nervu. Všechny reflexy odrážejí funkci sakrálních míšních segmentů v rozsahu S2–S4. U sakrálních reflexů jsou obecně hodnoceny dvě komponenty odpovědí. Časná, která je lépe vybavitelná, stabilní a nepodléhá habituaci, představuje pravděpodobně oligosynaptický reflex. Pozdní komponenta má delší latenci, je méně konstantní a při opakovaném vyšetření má tendenci k habituaci a odpovídá reflexu polysynaptickému [57]. Hodnocena je výbavnost odpovědí a jejich latence, event. stranová asymetrie. V případě bulbokavernózního reflexu je stimulován n. dorsalis penis, resp. clitoridis (u mužů při kořeni penisu, u žen na klitorisu), který je konečnou větví n. pudendus. Stimulace probíhá povrchovou bipolární elektrodou. Registrace je z m. bulbocavernosus, a to povrchovou nebo jehlovou elektrodou. Při vyšetření vezikoanálního reflexu je stimulace zprostředkována prstencovou elek-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 188– 198

AUTONOMNÍ DYSFUNKCE A JEJÍ DIAGNOSTIKA U ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

trodou připevněnou na Foleyův katétr, který je zaveden uretrou až ke sliznici močového měchýře nebo do jeho krčku. Registrovány jsou kontrakce análního sfinkteru pomocí anální elektrody. V případě análního reflexu je pomocí anální elektrody elektricky stimulována anální sliznice, odpovědí je kontrakce análního sfinkteru, registrovatelná buďto jehlovou elektrodou nebo elektrodou povrchovou. Abnormita sakrálních reflexů je u RS (zejména v případě relevantní klinické symptomatiky) prokazována řadou studií. Například Rodi et al zachytili abnormitu sakrálních reflexů (nejčastěji prolongaci jejich latencí) u 33 % pa cientů s mikční dysfunkcí při RS [58]. Tento nález je (podobně jako abnormity jehlové EMG) většinou dáván do souvislosti s demyelinizací v sakrálních míšních segmentech.

Rodi et al prokázali abnormitu pudendálních SEP (většinou prolongaci latence, event. nevýbavnost odpovědí) pouze u 48 % pacientů s mikční dysfunkcí při RS [58]. V klinické praxi je přínos pudendálních SEP obdobný jako přínos SEP k periferním nervům DKK. Ertekin et al srovnávali abnormity SEP n. peroneus a SEP n. pudendus u mužů se spinální formou RS (s klinickou manifestací charakteru neurogenního močového měchýře a/nebo impotencí) nebo s míšní lézí jiného původu [65]. Zjistili, že přítomnost i charakter abnormity, tj. nevýbavnost odpovědi, prodloužení latence nebo pokles amplitudy skalpové odpovědi, jsou obdobné u obou vyšetření. Při podezření na spinální lézi je tedy možné použít místo SEP n. pudendus, který může být z výše uvedených důvodů někdy hůře tolerován, SEP n. tibialis [65].

vání tablety s tučnější stravou) a pozvolná titrace dávkování (první týden 120 mg dvakrát denně, až poté se přechází na plnou dávku dvakrát denně 240 mg) [69]. Za prediktory rozvoje GIT dysfunkce u pacientů s RS jsou považovány: stupeň disability, močové dysfunkce a ženské pohlaví. Výskyt tohoto typu potíží stoupá také s věkem pacientů a je častější u jedinců s primárně progresivní RS oproti relaps-remitentní nebo sekundárně progresivní RS [70]. Dvakrát častější než v běžné populaci je u pacientů s RS také syndrom dráždivého tračníku [71], který je charakterizován poruchou vyprazdňování stolice spojenou s břišním dyskomfortem nebo bolestí břicha. Podklad tohoto funkčního onemocnění trávicího traktu není dosud jednoznačně objasněn, onemocnění však zřejmě není přímým důsledkem poruchy autonomní regulace GIT.

Gastrointestinální dysfunkce Motorické a senzitivní evokované potenciály n. pudendus V diagnostice dysfunkce močového měchýře u pacientů s RS lze využít také evokované potenciály n. pudendus. Cílem těchto vyšetření je prokázat integritu spojení suprapontin ních center a mikturického centra v dorzálním segmentu pontu s Onufovým jádrem v sakrální míše (S3–S5). Vyšetření tedy reflektují funkci celé dráhy regulující mikci a jsou indikována zejména u hyperreflexie detruzoru či DSD. Princip MEP n. pudendus vychází z faktu, že při magnetické či elektrické stimulaci motorického kortexu může být registrována odpověď ze svalů pánevního dna, nejčastěji z m. sphincter ani externus a/nebo m. bulbocavernosus [56,57,59]. U pacientů s míšními lézemi při RS a klinickým postižením sfinkterů je prokazován signifikantně delší kondukční čas ve srovnání se zdravými kontrolami [60]. Pudendální SEP jsou poměrně jednoduše výbavné elektrickou stimulací n. dorsalis penis či clitoridis a snímáním odpovědí z oblasti kortexu [61]. Metoda je vcelku snadná, dostupná a nevyžaduje použití speciálního instrumentária. Její nevýhodou je zejména negativní emoční kontext. Hlavní indikací těchto metod je neurogenní močový měchýř (kde je cílem vyšetření stanovení integrity mikčních drah) a dále erektilní dysfunkce [62]. Častá abnormita SEP n. pudendus je však popisována již v časných fázích RS, a to dokonce i u klinicky asymptomatických pacientů [63,64]. Na druhou stranu senzitivita vyšetření není vysoká.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 188– 198

Z multicentrické studie, v rámci které bylo 280 pa cientů s RS dotazováno na gastrointestinální (GIT) potíže, vyplývá, že se GIT dysfunkce objevují až u 68 % pacientů s RS [66]. Mezi její nejčastější příznaky patří zácpa, která je dia gnostikována u 43 % pacientů s RS. Fekální inkontinence, která přímo souvisí s porušenou funkcí zevního análního svěrače, postihuje 51 % pacientů s RS [66]. Dalším příznakem může být paradoxní puborektální kontrakce, kdy se při defekaci (na rozdíl od fyziologického stavu) puborektální sval kontrahuje a iliococcygeální sval relaxuje. Klinickou manifestací tohoto stavu je nejčastěji zácpa. Paradoxní puborektální kontrakce je často spojena s DSD [66,67]. Mezi méně časté příznaky GIT dysfunkce, které však mohou být pro pacienta značně obtěžující, patří také hypersalivace nebo škytavka. Další studie zaměřená na výskyt GIT obtíží sledovala tyto symptomy u 218 pacientů s RS [69]. Výsledky byly obdobné jako v předchozí práci [66], navíc ale pacienti uváděli často další obtíže charakteru dysfagie, dyspepsie, pocitu plnosti po jídle a nadýmání [68]. Na rozvoji GIT dysfunkce se vedle poruchy centrální autonomní regulace jako přímého důsledku vlastního onemocnění podílí také nežádoucí účinky speciﬁcké terapie RS [4]. Nejvýznamnější GIT dysfunkce je popisována u perorálně podávaného preparátu druhé linie – dimetylfumarátu (Tecﬁdera). Potíže mají nejčastěji charakter nevolnosti, bolestí v epigastriu a průjmu. K jejich zmírnění se doporučuje symptomatická terapie (např. prokinetika), režimová opatření (uží-

Diagnostické metody gastrointestinální dysfunkce K diagnostice GIT autonomní dysfunkce lze kromě cílené anamnézy a klinického vyšetření využít např. perkutánní elektrogastrografii [72,73]. Jedná se o neinvazivní metodu sloužící k záznamu myoelektrické aktivity žaludku z povrchu břišní stěny. Snímaná motorická aktivita je cyklický periodický děj, který je vytvářen a šířen z tzv. žaludečního pacemakeru. Ten je tvořen specializovanými intersticiálními buňkami myenterického plexu, tzv. IC-MY buňkami. Tyto buňky jsou odpovědné za genezi tzv. pomalých žaludečních vln. Jejich záznam pomocí speciálního hardware je zpracováván Fourierovou spektrální analýzou a prezentován ve formě sinusoidy s přesně hodnotitelnými parametry. Metoda je široce využívána v diagnostice diabetické autonomní neuropatie [72,73], není však specifická pro konkrétní typ onemocnění a lze ji použít pro průkaz poruchy motorické funkce žaludku v rámci gastroparézy jako projevu GIT autonomní dysfunkce jakékoli etiologie [73]. Další metodou využitelnou v indikaci hodnocené GIT autonomní dysfunkce je scintigrafické vyšetření evakuace žaludku. Metoda má řadu výhod: je neinvazivní, senzitivní, přesná a existuje jen malé množství kontraindikací k jejímu provedení. Nevýhodou vyšetření je expozice radiačnímu záření. K určení rychlosti vyprazdňování pevných soust ze žaludku se jako radioaktivní izotop používá nejčastěji techneciem (99mTc) označená nízkotučná pevná strava [74]. Vyšetření trvá 90–120 min, v rozšířenější verzi testu event.

193

AUTONOMNÍ DYSFUNKCE A JEJÍ DIAGNOSTIKA U ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

až čtyři hod. Retence více než 60 % testační stravy v žaludku po dvou hod a 10 % po čtyřech hod je považována za důkaz významně opožděného vyprazdňování žaludku [74]. El-Maghraby et al popsali u pacientů s RS signifikantně zpomalené vyprazdňování žaludku ve srovnání s kontrolním souborem [75]. Tento nález koreloval s výskytem symptomů charakteru pocitu plnosti po jídle, nauzeou nebo zvracením, a s výskytem gastroeozofageálního refluxu [75]. U pacientů s RS jsou prokazovány i abnormity při vyšetření jícnové manometrie a manometrie sfinkterů (vnitřního a zevního análního svěrače). K došetření zácpy lze využít také EMG vyšetření análního sfinkteru [4,57].

Sexuální dysfunkce Incidence sexuální dysfunkce (SD) u pacientů s RS je v různých studiích variabilní (zejména v závislosti na charakteristice vyšetřované skupiny a použitých diagnostických metodách) a v mužské populaci se pohybuje v rozmezí od 50 do 84 %, u žen pak mezi 34 a 85 % [76]. Na rozvoji SD se kromě postižení centrálního nervového systému při základním neurologickém onemocnění podílí celé spektrum dalších příčin. Z tohoto hlediska lze SD u pacientů s RS rozdělit na primární, sekundární a terciární [77,78]. Primární SD je důsledkem přímého postižení centrálního nervového systému. Dle recentních studií zaměřených na korelaci SD s nálezy na MR mozku a míchy SD úzce souvisí především s přítomností demyelinizačních lézí v mozkovém kmeni, dominantně v pontu, a s pontinní atrofií. Dále je popisována korelace s postižením pyramidových drah, celkovým objemem lézí a s přítomností demyelinizačních lézí v míše [78]. Klinicky se primární SD v důsledku strukturálních lézí mozkomíšního systému projevuje nejčastěji snížením až absencí libida, genitální hypestezií nebo alodynií. Časté jsou také potíže charakteru snížené vaginální lubrikace u žen a poruchy erekce a ejakulace u mužů s RS [79]. Dalším faktorem, který může podmínit rozvoj primární SD, je endokrinní dysfunkce s postižením hypothalamo-hypofyzární osy. U pacientek s RS se jedná především o signiﬁkantně zvýšenou hladinu folikuly stimulačního hormonu (FSH), luteinizačního hormonu (LH) a sníženou hladinu estrogenu ve srovnání se zdravými ženami [80]. RS má vliv také na hladiny dalších hormonů, zejména

194

prolaktinu a androgenů. Všechny uvedené změny se podílejí na zvýšené incidenci oligo- až amenorei u pacientek s RS ve srovnání se zdravými ženami [81]. Postižení hypothalamo-hypofyzární osy se u mužských pacientů s RS může manifestovat snížením hladiny testosteronu v séru, což negativně ovlivňuje spermatogenezi a další sexuální funkce, a způsobuje tak např. poruchy erekce a pokles libida [82]. Podkladem sekundárních SD jsou sﬁnkterové potíže a další organické symptomy doprovázející RS, jako jsou únava, deprese, spasticita, svalová slabost a neuropatická bolest [83]. Současně jsou mezi sekundární příčiny SD zahrnuty i nežádoucí účinky terapie užívané při léčbě RS. Jednoznačně největší vliv na fertilitu má mitoxantron: u žen se jedná o chemoterapií indukovanou amenorheu a u mužů se jedná o přechodný negativní vliv na spermatogenezi [84]. Mezi terciární obtíže patří psychosociální problémy, které jsou důsledkem základního onemocnění [78]. Nejčastější SD, která je popisována u pacientek s RS, je snížení libida (36–86 %), dále potíže při dosažení orgazmu (28–58 %), poruchy genitální citlivosti (43–62 %) a dyspareunie, tj. nepříjemné až bolestivé pocity ženy během soulože (8–40 %) [76]. Pokles libida patří mezi nejčastější SD také u mužů s RS (37–86 %), u kterých se mnohdy vyskytuje také erektilní dysfunkce (34–80 %), genitální hypestezie (21–72 %) a problémy s ejakulací (34–61 %) [76]. Recentní studie popisují pozitivní korelaci mezi SD a celkovým skóre disability (EDSS) [84]. Signifikantními prediktory SD jsou také únava, poruchy paměti a koncentrace a dále sﬁnkterové obtíže [84]. SD se mohou negativně podílet na ovlivnění plodnosti pacientů a pacientek s RS. Ačkoliv dosud neproběhla žádná systematická studie, která by cíleně mapovala výskyt poruch plodnosti u pacientů a pacientek s tímto onemocněním, z dosavadních údajů vyplývá, že existuje trend ke snížené plodnosti u RS, i když se většinou nejedná o významné narušení reprodukčních schopností [76]. Dle recentních demografických studií jsou pacienti s RS častěji bezdětní a častěji podstupují metody asistované reprodukce (ART) ve srovnání se zdravou populací [76]. Diagnostika sexuální dysfunkce Diagnostika SD se opírá především o cílenou anamnézu, specializované dotazníky [78]

a klinické vyšetření (neurologické, gynekologické a/nebo urologické). Využít lze také elektrofyziologické metody, a to identické jako v případě dysfunkce sﬁnkterové. Jejich přínos je však (zejména s ohledem na multifaktoriální etiologii SD) limitovaný. Jedná se především o EMG ze svalů pánevního dna, MEP ke svalům pánevního dna a SEP n. pudendus, případně vyšetření sakrálních reﬂexů. Zivadinov et al prokázali abnormální SEP n. pudendus a MEP ke svalům pánevního dna u 50 % pacientů s RS a SD, ale dokonce u 57 % pacientů s RS bez SD [85]. Jednoznačný vztah mezi abnormitou MEP k pánevním svalům a SEP n. pudendus a výskytem a tíží erektilní dysfunkce u mužských pacientů s RS nebyl nalezen ani v dalších studiích [86]. Yang et al prokázali sice abnormitu SEP n. pudendus u většiny žen se SD u RS, nálezy však nebyly srovnány s výskytem abnormit tohoto testu u pacientek s RS bez známek SD, a význam tohoto nálezu je tedy sporný [87].

Sudomotorická dysfunkce Dle epidemiologických studií se prevalence sudomotorické dysfunkce u pacientů s RS pohybuje od 26 do 94 %, v závislosti na použité metodice jejího průkazu [88]. Sudomotorická dysfunkce se může objevit již v časné fázi RS, její výskyt se však zvyšuje s trváním onemocnění a tíží neurologického deﬁcitu [89]. Klinicky se manifestuje sníženým pocením až anhidrózou, jejichž důsledkem je narušení termoregulace [90]. Pocení je fyziologickou reakcí organizmu na zvýšení teploty. Tato funkce je regulována aktivitou sympatiku (potní žlázy mají sympatickou cholinergní inervaci, ale nikoli inervaci parasympatickou). Poruchy potivosti vedou k narušení termoregulace, a tedy negativně ovlivní reakci organizmu na zvýšení tělesné teploty, což může vést ke zhoršení symptomů RS [4]. Tento jev se nazývá Uhthoffův fenomén. Jeho podkladem je negativní ovlivnění vedení nervového vzruchu demyelinizovanými axony zvýšenou teplotou [91]. U pacientů s RS lze očekávat narušení sudomotorických funkcí zejména v důsledku narušení funkce centrálních sudomotorických drah, které začínají v preoptické oblasti hypothalamu, tegmentu, latelární retikulární formaci a sestupují k neuronům intermediolaterální šedé hmoty míšní v cerviko-thorako-lumbální oblasti [90]. Saari et al prokázali, že celkový objem demyelinizačních lézí na MR mozku, objem lézí v oblasti pontu, mozečku a spánkovém laloku

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 188– 198

AUTONOMNÍ DYSFUNKCE A JEJÍ DIAGNOSTIKA U ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

a přítomnost lézí v hrudní míše koreluje s narušením sudomotorických funkcí (hodnocených pomocí sympatické kožní odpovědi) [88]. Kromě vlastní centrální sudomotorické dysfukce však tyto změny vedou sekundárně i ke změnám periferním: porucha centrálních sudomotorických drah má za následek nedostatečnou sympatickou inervaci kožních potních žláz a vede k periferní adaptaci charakteru down regulace muskarinových receptorů, a tím ke snížení cholinergní citlivost a atrofii potních žláz [92], které se u pacientů s RS podílejí na poruše potivosti a termoregulace. Diagnostika sudomotorické dysfunkce Pro hodnocení sudomotorických funkcí je nejčastěji využívána sympatická kožní odpověď a/nebo tzv. kvantitativní sudomotorický test. Existuje i řada komplexnějších metod poskytujících detailnější informaci o sudomotorických funkcích (např. termoregulační potní test), které však vyžadují specializované vybavení a jejich uplatnění v běžné klinické praxi je limitováno. Sympatická kožní odpověď Mezi nejčastěji využívané neurofyziologické testy určené k diagnostice sudomotorické dysfunkce patří sympatická kožní odpověd (Sympathetic Skin Response; SSR). SSR je definována jako přechodná změna elektrického potenciálu kůže, která může být reflexně vyvolána řadou vnitřních či zevních stimulů [93]. Vyvolávajícím zevním podnětem může být např. nadprahová elektrická či magnetická stimulace nebo neočekávaný sluchový podnět. Mezi vnitřní stimuly, které mohou vyvolat přechodnou změnu elektrického potenciálu kůže, patří prudké inspirium nebo úleková reakce. Podkladem změny kožního potenciálu je pohyb iontů zejména přes membránu buněk ekrinních potních žláz [94]. Proto je SSR řazena mezi testy sudomotorických funkcí, i když ve skutečnosti netestuje vlastní potivost. SSR je polysynaptický reflex s variabilní aferentací a společnou eferentní částí sestávající z míšních autonomních neuronů, pre- a postganglionárních sympatických nervových vláken a potní žlázy jako efektoru. Reflex je modifikován suprasegmentálními strukturami, především hypothalamem a retikulární formací horního kmene [93]. SSR tedy může být využívána i k hodnocení funkce spinálního a supraspinálního sympatického systému [95]. Publikované studie shodně potvrzují, že SSR je výbavná u všech zdravých jedinců [96]. Nejspolehlivější abnormitou

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 188– 198

SSR při různých typech AD vč. postižení centrálních autonomních drah je nevýbavnost (event. snížená výbavnost) odpovědí [10,97,98]. Naopak názory na význam hodnocení amplitud odpovědí a jejich latencí se různí. Při zohlednění výrazné interindividuální variability těchto parametrů a jejich často jen mírné alterace v rámci různých typů AD je jejich hodnocení zatíženo nízkou senzitivitou [99]. U pacientů s klinicky izolovaným syndromem [100], optickou neuritidou [101] a RS [88] bylo zachyceno prodloužení SSR latencí na horních a dolních končetinách. Všechny zmíněné studie jsou však limitovány relativně malým počtem vyšetřených pacientů a uvedené výsledky jsou poněkud kontroverzní vzhledem k tomu, že prodloužení latencí reﬂektuje především postižení pre- a postgangliových nervových vláken, tedy periferního (a nikoli centrálního) úseku sudomotorických drah [97]. Každopádně je senzitivita SSR v diagnostice autonomních AD porovnání s kardiovaskulárními testy významně nižší [24]. Kvantitativní sudomotorický test Mezi testy sudomotorických dysfunkcí s vyšší diagnostickou validitou patří kvantitativní sudomotorický test (Quantitative Sudomotor Axon Reﬂex Test; QSART) a termoregulační testování potivosti (thermoregulatory sweat testing). Tyto metody jsou prokazatelně senzitivnější než SSR, zároveň však jsou daleko méně dostupné, vyžadují speciální vybavení. Z těchto důvodů jsou využívány zejména k vědeckým účelům [102,103].

Pupilomotorická dysfunkce Jedním z celkově nejčastějších symptomů RS je optická neuritida, která může být asociována s poruchou pupilomotorických vláken [104]. Dysfunkce těchto vláken se však může se vyskytovat i samostatně. Prevalence narušení pupilomotoriky u pacientů s RS se pohybuje v rozmezí 26–60 % [105]. Tato dysfunkce ale pacienty většinou významně neomezuje a je spíše náhodným nálezem v rámci neurologického vyšetření, bez jednoznačné klinické manifestace vnímané pacientem. U většiny AD narůstá jejich výskyt s dobou trvání RS a stupněm disability. U pupilomotorické dysfunkce však tato závislost prokázána nebyla, a to nejspíše právě v souvislosti se skutečností, že k narušení pupilomotoriky dochází často v rámci optické neuritidy, která může být iniciální manifestací RS [105].

Vyšetření pupilomotorické dysfunkce Porucha pupilomotorických vláken vede k postižení zornicových reakcí. Pozzessere et al prokázali, že dysfunkce zornicové reakce je u pacientů s RS většinou způsobena sníženým tonem parasympatiku a zvýšeným tonem sympatiku a pravděpodobně odráží postižení v průběhu zrakové dráhy [107]. Zornicové reakce mohou být postiženy v důsledku léze aferentní či eferentní části reflexního oblouku. V případě postižení aferentní části (tedy při lézi zrakové dráhy) je vzhledem k obvykle jednostrannému postižení přínosná klinická zkouška fotoreakce zornic zaměřená na vyšetření tzv. relativního aferentního pupilárního defektu (RAPD, také Gunnova zornice). Toto vyšetření je plně v kompetenci oftalmologů [106,107].

Únava a potíže se spánkem u pacientů s RS Potíže se spánkem jsou u pacientů s RS relativně časté. V rozsáhlé multicentrické studii je udávalo více než 50 % pacientů s tímto onemocněním [108]. Oka et al prokázali, že poruchy spánku u pacientů s RS přímo souvisí s demyelinizačními lézemi hypothalamu [109]. Mezi nejčastější potíže se spánkem patří problémy s usínáním a udržením spánku [4]. Častější probouzení během spánku může být u pacientů s RS způsobeno také jinými symptomy RS. Jedná se např. o křeče dolních končetin nebo častější močové urgence během spánku [110]. Spánek může být narušen také vlivem speciﬁcké imunomodulační terapie RS (insomnie je např. poměrně častým nežádoucím účinkem terapie interferonem beta 1a a beta 1b) [111]. Tyto potíže vedou k tomu, že spánek je méně kvalitní a může přispívat ke zvýšené únavě během dne [111]. Únava postihuje více než 90 % pacientů s RS. Více než polovinu nemocných s tímto onemocněním únava omezuje v běžných denních aktivitách. Nejméně třetina pacientů jí přikládá největší význam z faktorů ovlivňujících kvalitu jejich života [112]. Příčina nadměrné únavy je multifaktoriální. Jedním ze základních faktorů je primární poškození centrálního nervového systému a dysfunkce imunitního systému. Významný vliv mají také sekundární faktory onemocnění jako bolest, poruchy afektivity, již zmíněné poruchy spánku a nežádoucí účinky farmakoterapie. Nezanedbatelný je

195

AUTONOMNÍ DYSFUNKCE A JEJÍ DIAGNOSTIKA U ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

také podíl snížení fyzické kondice u pacientů s motorickou dysfunkcí [112]. Stejně jako postižení spánku i zvýšená únava u pacientů s RS souvisí především s demyelinizačními změnami, které postihují hypothalamus [113]. Jak již bylo uvedeno, podle některých studií má zvýšená únava vztah ke kardiovaskulární dysfunkci u pacientů s RS [18,19]. Diagnostika zvýšené únavy a poruch spánku u pacientů s RS Při kvantiﬁkaci únavy se v praxi využívají dotazníkové metody. Mezi nejrozšířenější patří stupnice tíže únavy označovaná jako Fatigue Severity Scale (FSS) sestávající z devíti jednoduchých testovacích otázek [114]. Nejužívanější multidimenzionální škálou je stupnice vlivu únavy s názvem Fatigue Impact Scale (FIS), kterou tvoří 40 otázek zaměřených na vliv únavy na sociální, kognitivní a fyzickou aktivitu pacienta [115]. K diagnostice spánkové dysfunkce přispívá polysomnografie, která umožní určení spánkového vzorce [4].

Závěr RS může vést k postižení kterékoli části ANS. Klinická manifestace jednotlivých typů AD je variabilní [4] a její symptomy jsou stále relativně poddiagnostikované. Diagnostika a terapie AD vyžaduje komplexní interdisciplinární přístup, který může přispět k výraznému zlepšení kvality života pacientů s RS.

Seznam použitých zkratek AD – autonomní dysfunkce ANS – autonomní nervový systém ART – metody asistované reprodukce ASP – autonomní dotazník (Autonomic Symptom Profile) COMPASS – autonomní dotazník (Composite Autonomic Symptom Score) DSD – detruzorosfinkterová dyssynergie EDSS – Kurtzkeho škála (Kurtzke Expanded Disability Status Scale) EKG – elektrokardiografické vyšetření EMG – elektromyografické vyšetření FIS – stupnice vlivu únavy (Fatigue Impact Scale) FSS – stupnice tíže únavy (Fatigue Severity Scale) GIT – gastrointestinální HRV – variabilita srdeční frekvence (Heart Rate Variability) HUT – test na nakloněné rovině (Head Up Tilt test) KD – kardiální dysfunkce MEP – motorické evokované potenciály MUP – potenciály motorických jednotek POTS – posturální ortostatická tachykardie QSART – kvantitativní sudomotorický test (Quantitative Sudomotor Axon Reflex Test) RAPD – relativní aferentní pupilární defekt RS – roztroušená skleróza SAHRV – spektrální analýza variability srdeční frekvence (Spectral Analysis of Heart Rate Variability) SD – sexuální dysfunkce SEP – somatosenzorické evokované potenciály SSR – sympatická kožní odpověď (Sympathetic Skin Response)

196

Literatura 1. McDougall AJ, McLeod JG. Autonomic nervous system function in multiple sclerosis. J Neurol Sci 2003;215(2):79– 85. 2. Thomaides TN, Zoukos Y, Chaudhuri KR, et al. Physiological assessment of aspects of autonomic function in patients with secondary progressive multiple sclerosis. J Neurol 1993;240(3):139– 43. 3. Cortez MM, Nagi Reddy SK, Goodman B, et al. Autonomic symptom burden is associated with MS-related fatigue and quality of life. Mult Scler Relat Disord 2015;4(3):258– 63. doi: 10.1016/ j.msard.2015.03.007. 4. Adamec I, Habek M. Autonomic dysfunction in multiple sclerosis. Clin Neurol Neurosurg 2013;115(Suppl 1): S73– 8. doi: 10.1016/ j.clineuro.2013.09.026. 5. Gunal DI, Afsar N, Tanridag T, et al. Autonomic dysfunction in multiple sclerosis: correlation with disease-related parameters. Eur Neurol 2002;48(1):1– 5. 6. Flachenecker P, Reiners K, Krauser M, et al. Autonomic dysfunction in multiple sclerosis is related to disease activity and progression of disability. Mult Scler 2001;7(5):327– 34. 7. Vita G, Fazio MC, Milone S, et al. Cardiovascular autonomic dysfunction in multiple sclerosis is likely related to brainstem lesions. J Neurol Sci 1993;120(1):82– 6. 8. Stenager E, Asbeth NS. Sexual aspect of multiple sclerosis. Sem Neurol 1992;12(2):120– 4. 9. Saari A, Tolonen U, Pääkkö E, et al. Cardiovascular autonomic dysfunction correlates with brain MRI lesion load in MS. Clin Neurophysiol 2004;115(6):1473– 8. 10. De Seze J, Stojkovic T, Gauvrit JY, et al. Autonomic dysfunction in multiple sclerosis: cervical spinal cord atrophy cor relates. J Neurol 2001;248(4): 297– 303. 11. Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology 1983;33(11):1444– 52. 12. Suarez GA, Opfer-Gehrking TL, Offord KP, et al. The Autonomic Symptom Profile: a new instrument to assess autonomic symptoms. Neurology 1999;52(3):523– 8. 13. Sletten DM, Suarez GA, Low PA, et al. COMPASS 31: a refined and abbreviated Composite Autonomic Symptom Score. Mayo Clin Proc 2012;87(12):1196– 201. doi: 10.1016/ j.mayocp.2012.10.013. 14. Treister R, O‘Neil K, Downs HM, et al. Validation of the composite autonomic symptom scale 31 (COMPASS-31) in patients with and without small fiber polyneuropathy. Eur J Neurol 2015;22(7):1124– 30. doi: 10.1111/ ene. 12717. 15. Kale N, Magana S, Agaoglu J, et al. Assessment of autonomic nervous system dysfunction in multiple sclerosis and association with clinical disability. Neurol Int 2009;1(1):5– 10. doi: 10.4081/ ni.2009.e5. 16. Acevedo AR, Nava C, Arriada N, et al. Cardiovascular dysfunction in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 2000;101(2):85– 8. 17. Nasseri K, TenVoorde BJ, Adèr HJ, et al. Longitudinal follow-up of cardiovascular reflex tests in multiple sclerosis. J Neurol Sci 1998;155(1):50– 4. 18. Keselbrener L, Akselrod S, Ahiron A, et al. Is fatigue in patients with multiple sclerosis related to autonomic dysfunction? Clin Auton Res 2000;10(4):169– 75. 19. Flachenecker P, Rufer A, Bihler I, et al. Fatigue in MS is related to sympathetic vasomotor dysfunction. Neurology 2003;61(6):851– 3. 20. Kanjwal K, Karabin B, Kanjwal Y, et al. Autonomic dysfunction presenting as postural orthostatic tachycardia syndrome in patients with multiple sclerosis. Int J Med Sci 2010;7(1):62– 7. 21. Sörös P, Hachinski V. Cardiovascular and neurological causes of sudden death after ischaemic stroke. Lancet Neurol 2012;11(2):179– 88. doi: 10.1016/ S14744422(11)70291-5.

22. Juric S, Mismas A, Mihic N, et al. Newly onset sinus bradycardia in context of multiple sclerosis relapse. Intern Med 2012;51(9):1121– 4. 23. Chagnac Y, Martinovits G, Tadmor R, et al. Paroxysmal atrial fibrillation associated with an attack of multiple sclerosis. Postgrad Med J 1986;62(727):385– 7. 24. Uriel N, Kaluski E, Hendler A, et al. Cardiogenic shock in a young female with multiple sclerosis. Resuscitation 2006;70(1):153– 7. 25. Padley JR, Feneley MP, Hayward CS, et al. Neurocardiogenic pulmonary oedema: initial presentation of multiple sclerosis. Heart Lung Circ 2012;21(12):853– 5. doi: 10.1016/ j.hlc.2012.06.003. 26. Bramow S, Faber-Rod JC, Jacobsen C, et al. Fatal neurogenic pulmonary edema in a patient with progressive multiple sclerosis. Mult Scler 2008;14(5):711– 5. doi: 10.1177/ 1352458507087848. 27. Paty DW, Ebers GC, Hartung HP. Management of relapsing-remitting multiple sclerosis and treatment guidelines. Eur J Neurology 1999;1(1):1– 35. 28. Vasheghani-Farahani A, Sahraian MA, Darabi L, et al. Incidence of various cardiac arrhythmias and conduction disturbances due to high dose intravenous methylprednisolone in patients with multiple sclerosis. J Neurol Sci 2001;309(2):75– 8. 29. Štourač P. Imunomodulační léčba roztroušené sklerózy mozkomíšní v klinických a zobrazovacích parametrech. Cesk Slov Neurol N 2012;75/ 108(4):404– 10. 30. Meluzínová E. Současné možnosti léčb roztroušené sklerózy. Neurol Prax 2010;11(5):303– 7. 31. Piťha J. Imunosupresiva v léčbě neurologických onemocnění. Neurol Prax 2011;12(6):389– 93. 32. Kappos L, Radue EW, O‘Connor P, et al. A placebocontrolled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362(5):387– 401. doi: 10.1056/ NEJMoa0909494. 33. Budde K, Schmouder RL, Brunkhorst R, et al. First human trial of FTY720, a novel im munomodulator, in stable renal transplant patients. J Am Soc Nephrol 2002;13(4):1073– 83. 34. Gold R, Comi G, Palace J, et al. Assessment of cardiac safety during fingolimod treatment initiation in a real-world relapsing multiple sclerosis population: a phase 3b, open-label study. J Neurol 2014;261(2):267– 76. doi: 10.1007/ s00415-013-7115-8. 35. Ros si S, Rocchi C, Studer V, et al. The autonomic balance predicts cardiac responses after the first dose of fingolimod. Mult Scler 2015;21(2):206– 16. doi: 10.1177/ 1352458514538885. 36. Ambler Z, Bednařík J, Růžička E. Klinická neurologie – část obecná. Praha: Triton 2008. 37. Adamec I, Bach I, Barušić AK, et al. Assessment of prevalence and pathological response to orthostatic provocation in patients with multiple sclerosis. J Neurol Sci 2013;324(1– 2):80– 3. doi: 10.1016/ j.jns.2012.10.006. 38. Flachenecker P, Wolf A, Krauser M, et al. Cardiovascular autonomic dysfunction in multiple sclerosis: cor relation with orthostatic intolerance. J Neurol 1999;246(7):578– 86. 39. Adamec I, Lovric’ M, Zaper D, et al. Postural orthostatic tachycardia syndrome associated with multiple sclerosis. Auton Neurosci 2013;173(2):65– 8. doi: 10.1016/ j.autneu.2012.11.009. 40. Martin CE, Shaver JA, Leon DF, et al. Autonomic mechanisms in hemodynamic responses to isometric exercise. J Clin Invest 1974;54(1):104– 15. 41. Ew ing DJ, Clarke BF. Autonomic neuropathy: its dia gnosis and prognosis. Clin Endocrinol Metab 1986;15(4):855– 88. 42. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability: standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. Circulation 1996;93(5):1043– 65.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 188– 198

AUTONOMNÍ DYSFUNKCE A JEJÍ DIAGNOSTIKA U ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

43. Mahovic D, Lakusic N. Progressive impairment of autonomic control of heart rate in patients with multiple sclerosis. Arch Med Res 2007;38(3):322– 5. 44. Tombul T, Anlar O, Tuncer M, et al. Impaired heart rate variability as a marker of cardiovascular autonomic dysfunction in multiple sclerosis. Acta Neurol Belg 2011;111(2):116– 20. 45. Brezinova M, Goldenberg Z, Kucera P. Autonomic nervous system dysfunction in multiple sclerosis patients. Bratisl Lek Listy 2004;105(12):404– 7. 46. Frontoni M, Fiorini M, Strano S, et al. Power spectrum analysis contribution to the detection of cardiovascular dysautonomia in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1996;93(4):241– 5. 47. Opavsky MA, Martino T, Rabinovitch M, et al. Enhanced ERK-1/ 2 activation in mice susceptible to coxsackievirus-induced myocarditis. J Clin Invest 2002;109(12):1561– 9. 48. Vlčková E, Bednařík J, Buršová Š, et al. Spektrální analýza variability srdeční frekvence – normativní data a variabilita metodiky. Cesk Slov Neurol N 2010; 73/ 106(4):469– 70. 49. Haensch CA, Jörg J. Autonomic dysfunction in multiple sclerosis. J Neurol 2006;253(1):3– 9. 50. Thompson AJ, Toosy AT, Ciccarelli O. Pharmacological management of symptoms in multiple sclerosis: current approaches and future directions. Lancet Neurol 2010;9(12):1182– 99. doi: 10.1016/ S1474-4422(10)70 249-0. 51. Betts CD, D‘Mellow MT, Fowler CJ. Urinary symptoms and the neurological features of bladder dysfunction in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993;56(3):245– 50. 52. Metz LM, McGuinness SD, Harris C. Urinary tract infections may trigger relapse in multiple sclerosis. Axone 1998;19(4):67– 70. 53. Blaivas JG, Bhimani G, Labib KB. Vesicourethral dysfunction in multiple sclerosis. J Urol 1979;122(3):342– 7. 54. Podnar S, Vodusek DB. Standardization of anal sphincter electromyography: uniformity of the muscle. Muscle Nerve 2000;23(1):122– 5. 55. Podnar S, Rodi Z, Lukanovic A, et al. Standardisation of anal sphincter EMG: technique of needle examination. Muscle Nerve 1999;22(3):400– 3. 56. Thiry AJ, Deltrenre PF. Neurophysiological assessment of the central motor pathway to the external urethral sphincter in man. Br J Urol 1989;63(5):515– 9. 57. Kadaňka Z jr. Elektrofyziologické vyšetření pánevního dna. Cesk Slov Neurol N 2013;76/ 109(2):155– 61. 58. Rodi Z, Vodusek DB, Denislic M. Clinical uro-neurophysiological investigation in multiple sclerosis. Eur J Neurol 1996;3(6):574– 80. 59. Vodusek DB, Zidar J. Perineal motor evoked responses. Neurourol Urodynamic 1988;7(1):236– 7. 60. Eardley I, Nagendran K, Lecky B, et al. Neurophysiology of the striated urethral sphincter in multiple sclerosis. Br J Urol 1991;68(1):81– 8. 61. Haldeman S, Bradley WE, Bhatia N. Evoked responses from the pudendal nerve. J Urol 1982;128(5):974– 80. 62. Bojar M, Mazanec R, Kučera Z. Role neurologa v diagnostice, léčbě a rehabilitaci osob trpících inkontinencí moči (část I). Neurol Prax 2006;4(1):212– 9. 63. Sau G, Siracusano S, Aiello I, et al. The usefulness of the somatosensory evoked potentials of the pudendal nerve in diagnosis of probable multiple sclerosis. Spinal Cord 1999;37(4):258– 63. 64. Sau GF, Aiello I, Siracusano S, et al. Pudendal nerve somatosensory evoked potentials in probable multiple sclerosis. Ital J Neurol Sci 1997;18(5):289– 91. 65. Ertekin C, Reel F. Bulbocavernosus reﬂex in normal men and in patients with neurogenic bladder and/ or impotence. J Neurol Sci 1976;28(1):1– 15. 66. Hinds JP, Eidelman BH, Wald A. Prevalence of bowel dysfunction in multiple sclerosis. A population survey. Gastroenterology 1990;98(6):1538– 42.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 188– 198

67. Chia YW, Gill KP, Jameson JS, et al. Paradoxical puborectalis contraction is a feature of constipation in patients with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60(1):31– 5. 68. Levinthal DJ, Rahman A, Nusrat S, et al. Adding to the burden: gastrointestinal symptoms and syndromes in multiple sclerosis. Mult Scler Int 2013;2013:319201. doi: 10.1155/ 2013/ 319201. 69. Gold R, Kappos L, Arnold DL, et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2012;367(12):1098– 107. 70. Preziosi G, Raptis DA, Raeburn A, et al. Gut dysfunction in patients with multiple sclerosis and the role of spinal cord involvement in the disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2013;25(9):1044– 50. doi: 10.1097/ MEG.0b013e328361eaf8. 71. Mar rie RA, Reider N, Stuve O, et al. The incidence and prevalence of comorbid gastrointestinal, musculoskeletal, ocular, pulmonary, and renal disorders in multiple sclerosis: a systematic review. Mult Scler 2015;21(3):332– 41. doi: 10.1177/ 1352458514564 488. 72. Mlčáková L, Bednařík J, Ošlejšková E, et al. Spektrální analýza variability srdeční frekvence a elektrogastrografie – metody popisující funkce autonomního nervového systému. Cesk Slov Neurol N 2008;71/ 104(5): 621– 22. 73. Riezzo G, Russo F, Indrio F. Electrogastrography in adults and children: the strength, pitfalls, and clinical signiﬁcance of the cutaneous recording of the gastric electrical activity. Biomed Res Int 2013;2013:282757. doi: 10.1155/ 2013/ 282757. 74. Chang J, Rayner CK, Jones KL, et al. Diabetic gastroparesis-backwards and forwards. J Gastroenterol Hepatol 2011;26(Suppl 1):46– 57. doi: 10.1111/ j.1440-1746.2010.06573.x. 75. El-Maghraby TA, Shalaby NM, Al-Tawdy MH, et al. Gastric motility dysfunction in patients with multiple sclerosis assessed by gastric empty ing scintigraphy. Can J Gastroenterol 2005;9(1):141– 5. 76. Zorzon M, Zivadinov R, Monti Bragadin L, et al. Sexual dysfunction in multiple sclerosis: a 2-year follow-up study. J Neurol Sci 2001;187(1– 2):1-5. 77. Šrotová I, Crha I, Vlčková E, et al. Roztroušená skleróza, neplodnost a její léčba. Cesk Slov Neurol N 2015;78/ 11(6):655– 60. 78. Foley FW, Zemon V, Campagnolo D, et al. The Multiple Sclerosis Intimacy and Sexuality Questionnaire – revalidation and development of a 15-item version with a large US sample. Mult Scler 2013;19(9):1197– 203. doi: 10.1177/ 1352458512471876. 79. Confavreux C, Hutchinson M, Hours MM, et al. Rate of pregnancy-related relapse in multiple sclerosis. Pregnancy in Multiple Sclerosis Group. N Engl J Med 1998;339(5):285– 91. 80. Grinsted L, Heltberg A, Hagen C, et al. Serum sex hormone and gonadotropin concentrations in premenopausal women with multiple sclerosis. J Intern Med 1989;226(4):241– 4. 81. Falaschi P, Martocchia A, Proietti A, et al. High incidence of hyperandrogenism-related clinical signs in patients with multiple sclerosis. Neuro Endocrinol Lett 2001;22(4):248– 50. 82. Fode M, Krogh-Jespersen S, Brackett NL, et al. Male sexual dysfunction and infertility associated with neurological disorders. Asian J Androl 2012;14(1):61– 8. doi: 10.1038/ aja.2011.70. 83. Cocco E, Sardu C, Gallo P, et al. Frequency and risk factors of mitoxantrone-induced amenor rhea in multiple sclerosis: the FEMIMS study. Mult Scler 2008;14(9):1225– 33. doi: 10.1177/ 1352458508094882. 84. Cavalla P, Rovei V, Masera S, et al. Fertility in patients with multiple sclerosis: current knowledge and future perspectives. Neurol Sci 2006;27(4):231– 9.

85. Zivadinov R, Zorzon M, Locatelli L, et al. Sexual dysfunction in multiple sclerosis: a MRI, neurophysiological and urodynamic study. J Neurol Sci 2003;210(1– 2): 73– 6. 86. Ghezzi A, Malvestiti GM, Baldini S, et al. Erectile impotence in multiple sclerosis: a neurophysiological study. J Neurol 1995;242(3):123– 6. 87. Yang CC, Bowen JR, Kraft GH, et al. Cortical evoked potentials of the dorsal nerve of the clitoris and female sexual dysfunction in multiple sclerosis. J Urol 2000;164(6):2010– 3. 88. Saari A, Tolonen U, Pääkkö E, et al. Sympathetic skin responses in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 2008;118(4):226– 31. 89. Saari A, Tolonen U, Pääkkö E, et al. Sweating impairment in patients with multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 2009;120(5):358– 63. doi: 10.1111/ j.1600-0404.2009.01164.x. 90. Noronha MJ, Vas CJ, Aziz H. Autonomic dysfunction (sweating responses) in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1968;31(1):19– 22. 91. Guthrie TC, Nelson DA. Influence of temperature changes on multiple sclerosis: critical review of mechanisms and research potential. J Neurol Sci 1995;129(1): 1– 8. 92. Davis SL, Wilson TE, Vener JM, et al. Pilocarpine-induced sweat gland function in individuals with multiple sclerosis. J Appl Physiol 1985;98(5):1740– 4. 93. Shahani BT, Halperin JJ, Boulu P, et al. Sympathetic skin response – a method of assessing unmyelinated axon dysfunction in peripheral neuropathies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1984;47(5):536– 42. 94. Wang GH. The galvanic skin reflex; a review of old and recent works from a physiologic point of view. Am J Phys Med 1957;36(5):295– 320. 95. Illigens BM, Gibbons CH. Sweat testing to evaluate autonomic function. Clin Auton Res 2009;19(2):79– 87. doi: 10.1007/ s10286-008-0506-8. 96. Vlčková E, Šrotová I, Bednařík J. Sympatická kožní odpověď v dia gnostice neuropatie tenkých vláken. Cesk Slov Neurol N 2016;79/ 112(1):52– 60. 97. Claus D, Schondorf R. Sympathetic skin response. The International Federation of Clinical Neurophysiology. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl 1999;52(1):277– 82. 98. Knezevic W, Bajada S. Peripheral autonomic surface potential. A quantitative technique for recording sympathetic conduction in man. J Neurol Sci 1985;67(2): 239– 51. 99. Vinik AI, Nevoret M, Casellini C, et al. Neurovascular function and sudorimetry in health and disease. Curr Diab Rep 2013;13(4):517–32. doi: 10.1007/s11892-013-0392-x. 100. Aghamollaii V, Harirchian MH, Modabbernia A, et al. Sympathetic skin response (SSR) in multiple sclerosis and clinically isolated syndrome: a case-control study. Neurophysiol Clin 2011;41(4):161– 71. doi: 10.1016/ j.neucli.2011.08.003. 101. Saari A, Tolonen U, Pääkkö E, et al. Sudomotor dysfunction in patients with optic neuritis. Clin Auton Res 2010;20(3):199– 204. doi: 10.1007/ s10286-009-0052-z. 102. Pintér A, Cseh D, Sárközi A, et al. Autonomic dysregulation in multiple sclerosis. Int J Mol Sci 2015;16(8):16920– 52. doi: 10.3390/ ijms160816920. 103. Crnošija L, Adamec I, Lovrić M, et al. Autonomic dysfunction in clinically isolated syndrome suggestive of multiple sclerosis. Clin Neurophysiol 2016;127(1):864– 9. doi: 10.1016/ j.clinph.2015.06.010. 104. Blazek P, Davis SL, Greenberg BM, et al. Objective characterization of the relative afferent pupillary defect in MS. J Neurol Sci 2012;323(1– 2):193– 200. doi: 10.1016/ j. jns.2012.09.015. 105. Surakka J, Ruutiainen J, Romberg A, et al. Pupillary function in early multiple sclerosis. Clin Auton Re 2008;18(3):150– 4. doi: 10.1007/ s10286-008-0471-2.

197

AUTONOMNÍ DYSFUNKCE A JEJÍ DIAGNOSTIKA U ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

106. Ampapová M, Ampapa R. Optická neuritida a roztroušená skleróza. Klin Farmakol Farm 2013;27(2):75– 9. 107. Pozzessere G, Rossi P, Valle E, et al. Autonomic involvement in multiple sclerosis: a pupillometric study. Clin Auton Res 1997;7(6):315– 9. 108. Bamer AM, Johnson KL, Amtmann D, et al. Prevalence of sleep problems in individuals with multiple sclerosis. Mult Scler 2008;14(8):1127– 30. doi: 10.1177/ 1352458508092807. 109. Oka Y, Kanbayashi T, Mezaki T, et al. Low CSF hypocretin-1/ orexin-A associated with hypersomnia secon-

198

dary to hypothalamic lesion in a case of multiple sclerosis. J Neurol 2004;251(7):885– 6. 110. Tachibana N, Howard RS, Hirsch NP, et al. Sleep problems in multiple sclerosis. Eur Neurol 1994;34(6):320– 3. 111. Fleming WE, Pollak CP. Sleep disorders in multiple sclerosis. Semin Neurol 2005;25(1):64– 8. 112. Vališ M, Taláb R, Masopust J. Únava u roztroušené sklerózy mozkomíšní a možnosti jejího ovlivnění. Neurol Prax 2005;1(1):40– 1. 113. Zellini F, Niepel G, Tench CR, et al. Hypothalamic involvement assessed by T1 relaxation time in pa-

tients with relapsing-remitt ing multiple sclerosis. Mult Scler 2009;15(12):1442– 9. doi: 10.1177/ 1352458509350 306. 114. Krupp LB, LaRocca NG, Muir-Nash J, et al. The fatigue severity scale. Application to patients with multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus. Arch Neurol 1989;46(10):1121– 3. 115. Kos D, Kerckhofs E, Ketelaer P, et al. Self-report assessment of fatigue in multiple sclerosis: A critical evaluation. Occupational Therapy in Health Care 2004;17(3– 4): 45– 62.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 188– 198

ZÍTŘEK CHCI MÍT STEJNĚ SKVĚLÝ JAKO DNEŠNÍ DEN NOVĚ

TÝDNĚ

COPAXONE 40 MG/ML 3× TÝDNĚ VAŠIM PACIENTŮM S ČASNOU FORMOU RR RS NABÍZÍ: Snížení výskytu relapsů srovnatelné s přípravkem Copaxone 20 mg/ml1 O polovinu méně reakcí v místě vpichu oproti podávání přípravku Copaxone 20 mg/ml denně1–5 Bezpečnostní proﬁl srovnatelný s přípravkem Copaxone 20 mg/ml1

JE TO O DOBRÝCH DNECH, NE O TĚCH ZTRACENÝCH

formě subkutánní injekce, nesmí být podáván intravenózně nebo intramuskulárně. Je třeba zvýšené opatrnosti u pacientů s kardiologickými problémy v anamnéze. Vzácně se mohou objevit vážné hypersenzitivní reakce. Nejsou důkazy o tom, že by protilátky proti glatiramer acetátu byly neutralizující nebo že by jejich vznik ovlivňoval klinickou účinnost přípravku. U pacientů s renálními poruchami musí být během léčby přípravkem Copaxone sledovány renální funkce. Copaxone nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky. Interakce: nebyly speciﬁcky studovány. Zvýšený výskyt reakcí v místě vpichu u souběžné léčby kortikosteroidy. Fenytoin a/nebo karbamazepin: souběžné použití musí být pečlivě monitorováno. Těhotenství a kojení: přípravek Copaxone nesmí být podáván během těhotenství. Údaje o vylučování glatiramer acetátu, metabolitů nebo protilátek do mateřského mléka nejsou dostupné. Musí být zvážen prospěch pro matku proti relativnímu riziku pro dítě. Nežádoucí účinky: reakce v místě vpichu, erytém, bolest, zatvrdnutí, pruritus, otok, zánět a hypersenzitivita jsou nejčastějšími nežádoucími účinky. Vazodilatace, tlak na hrudi, dušnost, palpitace nebo tachykardie, byla popsána jako bezprostřední postinjekční reakce. Velmi často nebo často a s více než o 2 % vyšší incidencí ve skupině léčené přípravkem Copaxone oproti skupině užívající placebo se ve studiích vyskytovala úzkost, vazodilatace, dušnost, nevolnost, vyrážka, bolest

v zádech, bolest na hrudi, reakce v místě vpichu, vaginální kandidóza, lymfadenopatie, přírůstek na váze, tremor, oční poruchy, palpitace, tachykardie, zvracení, pocení, zimnice, otok tváře. Ostatní nežádoucí účinky se vyskytovaly méně často nebo s rozdílem menším nebo rovným 2 % oproti placebu. Zvláštní opatření pro uchovávání: předplněné injekční stříkačky uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Uchovávejte v chladničce (2–8 °C), chraňte před mrazem. Jedenkrát mohou být předplněné stříkačky uchovávány při pokojové teplotě (15–25 °C) po dobu až jednoho měsíce Jestliže nebyly použity a jsou v původním obalu, musí být po této lhůtě vráceny do chladničky. Velikost balení: 7, 28 nebo 30 předplněných injekčních stříkaček obsahujících 1 ml injekčního roztoku nebo multipak obsahujícím 90 (3 balení po 30) předplněných injekčních stříkaček obsahujících 1 ml injekčního roztoku. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Sokolovská 651/136A, 180 00 Praha 8, Tel.: +420 251 007 101, www. teva.cz. Registrační číslo: 59/481/06-C. Datum registrace/poslední revize textu: 29. 11. 2006/6. 6. 2014. Před předepsáním léku se seznamte se Souhrnem údajů o přípravku. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

Zkrácená informace o přípravku. Copaxone 40 mg/ ml. Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Účinná látka: glatirameri acetas. Indikace: léčba relabujících forem roztroušené sklerózy.Přípravek Copaxone není indikován pro primární nebo sekundární progresivní RS. Dávkování a způsob podání: doporučené dávkování u dospělých je 40 mg přípravku Copaxone (jedna předplněná injekční stříkačka), podaného subkutánní injekcí třikrát týdně s odstupem minimálně 48 hodin. Nejsou dostupné dostatečné informace o užívání přípravku Copaxone 40 mg/ ml třikrát týdně u dětí a dospívajících do 18 let věku. Proto nemá být přípravek Copaxone 40 mg/ ml třikrát týdně v této věkové skupině používán. Kontraindikace: hypersenzitivita na účinnou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku, těhotenství. Zvláštní upozornění: přípravek Copaxone musí být podáván pouze ve formě subkutánní injekce. U pacientů s renální insuﬁciencí musí být během léčby přípravkem Copa-

xone sledovány renální funkce. Interakce: interakce přípravku Copaxone s jinými léčivými přípravky nebyly hodnoceny. Protože existuje teoretická možnost, že přípravek Copaxone může ovlivňovat distribuci látek, které se vážou na plazmatické bílkoviny, musí být souběžné použití těchto léčivých přípravků pečlivě monitorováno. Těhotenství a kojení: přípravek je kontraindikován během těhotenství. Při podávání přípravku Copaxone kojícím matkám se musí postupovat opatrně. Musí být zvážen prospěch pro matku proti relativnímu riziku pro dítě. Nežádoucí účinky: většina bezpečnostních údajů byla získána pro přípravek copaxone 20 mg/ ml. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky jsou reakce v místě vpichu – erytém, bolest, zatvrdnutí, pruritus, otok, zánět a hypersenzitivita. Může se vyskytnout bezprostřední postinjekční reakce: vazodilatace, bolest na hrudi, dušnost, palpitace nebo tachykardie. Zvláštní opatření pro uchovávání: uchovávejte předplněné injekční stříkačky v krabičce,

aby byl přípravek chráněn před světlem. Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C). Jestliže předplněné injekční stříkačky nemohou být uchovávány v chladničce, mohou být jednorázově uchovány při pokojové teplotě (15 °C–25 °C) maximálně jeden měsíc. Po této jednoměsíční lhůtě musí být vráceny k uchovávání do chladničky (2 °C– 8 °C). Velikost balení: 3 nebo 12 předplněných injekčních stříkaček obsahujících 1 ml injekčního roztoku nebo multipak obsahující 36 (3 balení po 12) předplněných injekčních stříkaček obsahujících 1 ml injekčního roztoku. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o, Praha, Česká republika. Registrační číslo: 59/ 043/ 15- C. Datum první registrace/ prodloužení: 21. 1. 2015. Před předepsáním léku se seznamte se Souhrnem údajů o přípravku. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

Reference: 1. Khan O et al. Ann Neurol. 2013: 73; 705–713. 2. Johnson KP et al. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology. 1995; 45: 1268–1276. 3. Comi G et al. Ann Neurol. 2011; 69: 75–82. 4. Comi G et al. European-Canadian Glatiramer Acetate Study Group. Ann Neurol 2001; 49: 290–297. 5. Wolinsky JS et al. MS and Related Disorders 2015: 4; 370–376.

CZ/CPX/15/0056

Zkrácená informace o přípravku. Copaxone 20 mg/ml. Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Účinná látka: glatirameri acetas (acetátová sůl syntetických polypeptidů obsahujících čtyři přirozeně se vyskytující aminokyseliny: L-glutamovou kyselinu, L-alanin, L-tyrosin a L-lysin v molárním frakčním rozmezí 0,129-0,153, 0,392-0,462, 0,086-0,100 a 0,300-0,374). Indikace: léčba pacientů, u nichž se objevila první klinická epizoda a u nichž bylo zjištěno vysoké riziko rozvoje klinicky potvrzené roztroušené sklerózy (CDMS). Snížení frekvence relapsů u ambulantních pacientů s RRRS a alespoň 2 atakami neurologické dysfunkce v průběhu předchozího dvouletého období. Dávkování a způsob podání: 20 mg glatiramer acetátu (jedna předplněná injekční stříkačka) se podává subkutánní injekcí jedenkrát denně. U starších osob a pacientů s poškozením ledvin nebylo podávání přípravku studováno. Použití v pediatrii: adekvátní klinické ani farmakokinetické studie nebyly provedeny. Omezené literární údaje naznačují, že bezpečnostní proﬁl u dospívajících je obdobný jako u dospělých. Nejsou informace o užití Copaxone u dětí do 12 let, proto by přípravek Copaxone neměl být v této věkové skupině použit. Každý den je nutné měnit místo vpichu - paže, břicho, hýždě nebo stehno. Kontraindikace: přecitlivělost na glatiramer acetát nebo mannitol, těhotné ženy. Zvláštní upozornění: přípravek Copaxone musí být podáván pouze ve

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE

Kognice a hemodynamika po karotické endarterektomii pro asymptomatickou stenózu Cognition and Hemodynamics after Carotid Endarterectomy for Asymptomatic Stenosis Souhrn Cíl: Na kohortě pacientů s asymptomatickou stenózou vnitřní karotidy podstupujících karotickou endarterektomii otestovat protokol vyšetření hemodynamiky mozku pomocí magnetické rezonance a zjišťovat rozdíl v kognitivní kondici pomocí neuropsychologické testové baterie RBANS (Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status). Metody: Standardní karotická endarterektomie pro asymptomatickou stenózu vnitřní karotidy v intravenózní celkové anestezii se selektivním užitím shuntu. Měření průtoku velkými cévami Willisova okruhu pomocí magnetickorezonační angiografie s fázovým kontrastem před operací a tři měsíce po operaci, a to paralelně s psychologickým vyšetřením testovou baterií RBANS. Výsledky: U pěti žen a 12 mužů s nekomplikovanou karotickou endarterektomií pro asymptomatickou stenózu vnitřní karotidy bylo zaznamenáno signifikantní zlepšení v oblasti kognitivního výkonu v celkovém skóru neuropsychologické baterie (p = 0,05) a indexech týkajících se bezprostřední paměti (p = 0,04) a řeči (p = 0,01). Následné korelace lokální změny hemodynamiky a změn v kognitivním výkonu z magnetickorezonančních dat získaných od 12 pacientů byly signifikantní pro přední mozkovou tepnu a index bezprostřední paměti (p = 0,01), a pro střední mozkovou tepnu a indexy řeči (p = 0,02) a vizuoprostorové orientace (p = 0,02). Závěr: V pilotní studii byl na malé skupině pacientů s klinicky i radiologicky asymptomatickou stenózou vnitřní karotidy poprvé v naší literatuře otestován protokol vyšetření průtoku krve (ml/min) na všech velkých cévách Willisova okruhu a srovnány změny hemodynamiky před karotickou endarterektomií a tři měsíce po ní. V úrovni kognitivního výkonu bylo prokázáno zlepšení, u kterého byl v dílčích testech neuropsychologické baterie RBANS identifikován vztah s hodnotami průtoků v povodí přední nebo střední mozkové tepny. Větší studie s delším sledováním výsledků je proveditelná.

Abstract Aim: To test a brain haemodynamics examination protocol using magnetic resonance imaging and to investigate the differences in cognitive performance with a neuropsychology test battery RBANS (Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status) on a cohort of patients with an asymptomatic carotid stenosis undergoing carotid endarterectomy. Methods: Standard carotid endarterectomy in asymptomatic carotid stenosis under general intravenous anaestehesia with selective use of a shunt. Flow measurement in major vessels of the Willis circle using magnetic resonance angiography with phase contrast before and three months after the operation and concurrently with RBANS psychological examination testing battery. Results: Significant cognitive performance improvement in neuropsychological test battery total score and in short-term memory (p = 0.04) and speech (p = 0.01) indexes was seen in five women and 12 men undergoing uncomplicated carotid endarterectomy. Subsequent correlations of local haemodynamic change and cognitive performance change in 12 patients were significant for the anterior cerebral artery and immediate memory index (p = 0.01), and for the medial cerebral artery and speech indeces (p = 0.02) and visuospatial orientation (p = 0.02). Conclusion: In a pilot study, a flow (ml/min) examination protocol of all major Willis circle arteries was tested and haemodynamic changes before the operation and in three months follow-up after carotid endarterectomy were compared on a small group of patients with radiologically and clinically asymptomatic carotid stenosis for the first time in Czech literature. Improvement in cognitive performance was demonstrated and an association with anterior or medial cerebral artery flow values was identified in individual RBANS tests. A larger study with a longer follow-up is feasible.

J. Fiedler1–3, T. Mrhálek4, M. Vavrečka4, S. Ostrý1, M. Bombic1, J. Kubále5, V. Přibáň3, M. Preiss6, I. Stuchlíková4 1

Neurochirurgické oddělení, Nemocnice České Budějovice a.s. 2 Neurochirurgická klinika LF MU a FN Brno 3 Neurochirurgická klinika LF UK a FN Plzeň 4 Katedra pedagogiky a psychologie, Jihočeská univerzita, České Budějovice 5 Radiologické oddělení, Nemocnice České Budějovice a.s. 6 Psychiatrické centrum Praha

MUDr. Jiří Fiedler Ph.D. Neurochirurgické oddělení Nemocnice České Budějovice a.s. B. Němcové 585/54 370 01 České Budějovice e-mail: fiedler@nemcb.cz Přijato k recenzi: 18. 6. 2015 Přijato do tisku: 22. 12. 2015

Klíčová slova ateroskleróza karotické tepny – stenóza karotické tepny – karotická endarterektomie – kognice – neuropsychologie

Key words carotid artery atherosclerosis – carotid artery stenosis – carotid endarterectomy – cognition – neuropsychology Práce vznikla za podpory grantu CZ.1.07/2.3.00/30.0049 a MZ ČR – RVO (Fakultní nemocnice Plzeň – FNPl, 00669806). http://dx.doi.org/10.14735/amcsnn2016201

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 201– 206

201

KOGNICE A HEMODYNAMIKA PO KAROTICKÉ ENDARTEREKTOMII PRO ASYMPTOMATICKOU STENÓZU

Úvod Zúžení vnitřní karotidy přináší svému nositeli významné riziko iktu, které tvoří 20 % všech ischemických iktů [1]. Přínos karotické endarterektomie (Carotid Endarterectomy; CEA) a karotického stentu (Carotid Artery Stenting; CAS) v sekundární prevenci ischemického iktu je prokázán [2–4]. Jiná situace je u asymptomatické stenózy vnitřní karotidy (Asymptomatic Carotid Stenosis; ACS) [5]. CEA u pacienta s ACS nese jen malou absolutní redukci rizika iktu. CEA u asymptomatického pacienta by měla být prováděna jen na základě detekce rizikových faktorů, pouze v centru s vynikajícími výsledky, CAS by kromě účasti ve studiích neměl být indikován [4,6–8]. Za hlavní etiologický faktor iktu je u ACS pokládána embolie při nestabilním plátu [8,9]. S pokroky farmakoterapie lze v primární prevenci iktu očekávat další oslabení přínosu operační léčby [9,10]. Tato farmakologická redukce rizika iktu u ACS nás nutí stále zlepšovat chirurgické výsledky [11]. Podle naší zkušenosti může posílení krevního průtoku za chronickým uzávěrem vnitřní karotidy pomocí extra-intrakraniálního bypassu zlepšit kognitivní výsledek pacienta [12]. Hemodynamické faktory při změně kognitivních funkcí jsou uváděny také u CEA ACS, zde je ale problematika kognitivního výsledku operace složitější než prostá augmentace průtoku bypassem. Na výsledném obrazu se kromě změny průtoku podílí i eliminace zdroje embolizace a samozřejmě event. peroperační embolizace a hypoperfúze [13]. K dispozici je více systematických analýz [7,14,15].

Možnost přesnějšího měření kognitivních funkcí nabízí baterie RBANS (Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status), která byla vytvořena jako stručný skríningový nástroj pro detekci kognitivních deﬁcitů. V tab. 1 je uvedeno pět kognitivních indexů RBANS, které používá jako hlavní indikátory psychických funkcí [16]. Recentně hodnotili kognitivní výsledky (Hopkins Verbal Learning Test a obě varianty Trail Making Test (TMT)) a hemodynamiku CEA pomocí MR angiografie s fázovým kontrastem Ghogawala et al [17]. Cílem práce bylo ověřit použitelnost metodiky vyšetření v praxi a získat pilotní data o vlivu CEA na kognitivní kondici u klinicky i radiologicky asymptomatického pacienta před operací a tři měsíce po operaci v závislosti na změně hemodynamiky mozku.

Metodika

Vylučující kritéria: • Stenóza tepelných segmentů Willisova okruhu M1, A1, P2 a P3 nad 60 % prokázaná pomocí CT angiografie. • Průkaz jakýchkoliv embolizací pomocí MR. • Jakákoliv symptomatologie z karotického povodí na straně operované tepny aspoň šest měsíců před operací. • Demence, deprese a další stavy limitující vyšetření kognice.

Protokol byl schválen etickou komisí Nemocnice České Budějovice 11. 1. 2013 pod č. 1/13.

Karotická endarterektomie

Skupina pacientů Účast ve studii byla v období 3–10/2013 nabídnuta asymptomatickému pacientovi se současnou optimální medikamentózní terapií indikovanému k CEA ACS na našem oddělení v případě, že splňoval níže uvedená kritéria. Náš perioperační postup byl popsán roku 2011 [18]. Indikace k CEA byla založena na progresi ACS v ultrazvukovém sledování a/nebo rizikovému vzhledu plátu v ultrazvukovém obraze. Vstupní kritéria: • Stenóza ACI (≥ 60 %) indikovaná k CEA. Záchyt pomocí ultrazvukového vyšet-

Tab. 1. Přehled subtestů RBANS. Index RBANS

Popis

bezprostřední paměť

indikuje schopnost vybavit si informace ihned po jejich prezentaci

vizuoprostorové vnímání

indikuje schopnost vnímat prostorové vztahy a vytvořit prostorově přesnou kresebnou kopii

řeč

indikuje schopnost verbálně reagovat na prezentované podněty

pozornost

indikuje schopnost zapamatovat si a následně manipulovat s informacemi v rámci krátkodobé paměti

oddálené vybavení

indikuje kapacitu anterográdní paměti

celkové skóre

celkové skóre je vytvořeno na základě součtu indexových skóre

Zdroj: manuál RBANS [16]. RBANS – Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status.

202

ření, stenóza hodnocena NASCET kritérii. Potvrzení stenózy a vyloučení vysoko uložené bifurkace pomocí CT angiografie. • Schopnost prodělat magnetickou rezonanci (MR) s vyšetřením fázovým kontrastem (absence arytmie srdeční, absence implantovaných stimulátorů). • Informovaný souhlas s psychologickým vyšetřením, schopnost a ochota podstoupit první psychologické vyšetření.

Technická stránka CEA byla popsána Benešem et al [19], problematika antikoagulační terapie Samešem et al [20]. Všechny výkony byly provedeny pacientovi bez rušení antiagregace (monoterapie acetylosalicylovou kyselinou nebo clopidogrelem). CEA byla prováděna v celkové intravenózní anestezii, intraluminální shunt byl zaveden selektivně na základě jednostranného poklesu amplitudy somatosenzorické evokované potenciály n. mediani [19]. Peroperačně pro minimalizaci periferní embolizace byl po heparinizaci nasazen klip na a. thyroidea superior, a. carotis externa. Poté byla cévní svorkou zavřena a. carotis communis. Až poté byla definitivně vypreparována a. carotis interna. Po arteriotomii byl krátkodobě uvolněn klip na a. carotis interna a vyplaveny potenciální emboly, po sutuře cévy byl první uvolněn klip na a. carotis externa, poté na a. carotis communis a nakonec po 20 s na a. carotis interna. Všichni pacienti ve studii byli operováni dvěma operatéry (J. F., M. B.) podle této ﬁlozofie. Pooperačně byl pacient jeden den observován na jednotce intermediární péče. Dimise nekomplikovaného pacienta byla tři až sedm dnů po operaci.

Kvantifikace průtoku mozkovými cévami Vyšetření bylo provedeno na MR skeneru 1,5 T Achieva (Philips). Součástí vyšetření byla anatomická orientace v sekvenci FLAIR a DWI k vyloučení ischemií různého stáří a němých iktů. Průtok mozkovými cévami (ml/min) byl

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 201– 206

KOGNICE A HEMODYNAMIKA PO KAROTICKÉ ENDARTEREKTOMII PRO ASYMPTOMATICKOU STENÓZU

Tab. 2. Indexy SR (průtok ipsilaterální/kontralaterální cévou) před a tři měsíce po CEA. Pacient

ICA Pre ICAr Post ICAr

ICAd

MCA Pre MCAr Post MCAr

ACA2 MCAd Pre ACA2r Post ACA2r ACA2d

PCA Pre PCAr Post PCAr

PCAr

F 48

0,23

1,37

1,13

1,31

1,25

–0,06

0,79

0,95

0,16

1,02

0,79

–0,22

M 73

0,93

1,02

0,09

1,23

1,04

–0,19

1,05

0,65

–0,40

0,72

0,90

0,18

F 61

0,80

–

1,36

1,26

–0,11

1,32

0,88

–0,45

1,04

0,66

–0,37

M 60

0,71

1,03

0,31

1,20

0,93

–0,27

0,94

1,95

1,01

1,08

1,03

–0,05

M 66

1,24

0,00

1,37

1,16

–0,21

0,73

1,01

0,28

0,94

0,95

0,01

F 65

1,18

0,95

–0,23

0,93

1,16

0,22

1,23

1,39

0,17

0,99

1,30

0,31

F 63

0,06

0,43

0,38

0,98

1,16

0,18

1,00

0,85

–0,15

1,10

1,35

0,25

M 74

0,85

1,17

0,32

0,92

0,88

–0,04

1,24

0,67

–0,57

1,44

2,00

0,56

M 67

1,12

0,96

–0,15

1,02

0,85

–0,17

1,32

1,04

–0,28

1,08

0,84

–0,24

M 66

1,15

1,24

0,09

0,90

1,08

0,18

1,17

1,02

–0,15

1,25

1,38

0,13

M 71

0,70

1,04

0,34

1,02

0,88

–0,15

2,46

1,86

–0,60

1,10

1,02

–0,08

F 80

1,11

1,12

0,01

0,92

0,82

–0,10

0,58

0,95

0,37

1,19

0,97

–0,22

ICA – vnitřní karotida, MCA – střední mozková tepna, ACA2 – přední mozková tepna distálně od přední komunikanty, PCA – zadní mozková tepna v úseku P3, Pre – index SR před operací, Post – index SR 3 měsíce po CEA, F – žena, M – muž. r – index SR pro každou tepny, kalkulovaný: průtok ipsilaterální (ml/min)/průtok kontralaterální cévy (ml/min). d – rozdíl indexů SR: SR po operaci – SR před operací.

stanoven pomocí kvantitativní MR angiografie (qMRA) s komerčně dostupným softwarovým řešením – Non-invasive Optimal Vessel Analysis; NOVA (Vassol, Chicago, Illinois, USA). Po zhotovení 3D modelu mozkových cév pomocí TOF (Time Of Flight) následovalo změření objemového průtoku pomocí modifikované sekvence fázového kontrastu ve standardizovaných úsecích cév. Každá céva byla poté zkontrolována radiologem: perpendikularita řezu vyšetřenou cévou, nastavení rozsahu skenování (Velocity Encoding Check; VENC) a směr toku. Vlastní analýza průtoků proběhla na izolované pracovní stanici mimo RDG pracoviště a byla provedena jedním lékařem slepým k výsledkům neuropsychologického skríningu (J. F.). Vyšetření průtoku mozkem se uskutečnila 1.–4. den před operací a 87.–94. den po operaci.

Neuropsychologické vyšetření Předoperační testování neuropsychologickou baterií probíhala standardně den před operací, nezávisle na vyšetření MR. Postoperační vyšetření se uskutečnila v ten samý den co vyšetření průtoku mozkem na MR, tedy v rozmezí 87–94 dnů od operace. Pro určení kognitivního výkonu byla použita testová baterie RBANS [16], která umožňuje kvantiﬁkovat bezprostřední a oddálenou paměť, oblast verbálních funkcí, pozornosti a vizu-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 201– 206

oprostorových funkcí (tab. 1). Pro zamezení vlivu retestového zkreslení byly použity paralelní varianty RBANS A a B. Dále byl předložen TMT [21] pro zhodnocení úrovně vizuální pozornosti a exekutivních schopností.

toku cévou byla využita diference indexů SR před operací a po ní. Pro analýzu takto stanovených změn v perfuzi a změn v dílčích funkcích kognitivního výkonu byl použit Spearmanův korelační koeﬁcient.

Práce s daty a statistické zhodnocení

Výsledky

Všechna psychologická data byla anonymizována a hrubé skóry subtestů byly podle věku [16] převedeny na indexové skóry jednotlivých kognitivních schopností. Jednotlivé indexové hodnoty byly zapojeny do dílčích statistik. Jejich prostý součet tvoří globální skóre testu RBANS. Statistické zhodnocení proběhlo v programu IBM SPSS 21. Vzhledem k charakteristice výzkumného souboru bylo využito neparametrických metod, a to konkrétně Wilcoxonova párového testu. Hodnoty objemových průtoků mozkových cév byly zpracovány pomocí stranového poměru (Simple Ratio; SR: poměr průtoku cévou na straně operace a průtoku stejnou cévou kontralaterálně operované straně), který použili Douglasová a Ghogawala et al při hodnocení průtoku vnitřní karotidou [13,22]. Dále byl poprvé v literatuře analogicky použit tento index pro další cévy: M1 segment střední mozkové tepny, P3 segment zadní mozkové tepny a A2 segment přední mozkové tepny. K určení změny prů-

Do studie bylo zahrnuto celkem pět žen a 12 mužů průměrného věku 67 (48–80) let, sběr dat probíhal od 3/2013 do 7/2014. Vzhledem k pilotním datům nebyla u pacientů brána v potaz lateralita. Měsíc po operaci nebyla zaznamenána mortalita ani jakákoliv ischemická mozková příhoda. U žádného z pacientů nebyly změny v sekvenci FLAIR třetí měsíc po operaci. U celkového vzorku 17 osob byla sejmuta neuropsychologická baterie a zhodnocen vliv operace na kognitivní výkon. K dalším statistickým výpočtům byly využity stranové indexy průtoku (SR) využité z dat MR, které byly získány od 12 pacientů (pět žen a sedm mužů, průměrný věk 66 let), jež jsou uvedeni v tab. 2. U jednoho pacienta byla manipulační paréza r. marginalis n. VII, která se při kontrole po třech měsících upravila. U stejného pacienta při ultrazvukové kontrole po třech měsících byl prokázán uzávěr zevní karotidy.

Statistické vyhodnocení Výzkumný soubor v obou měřeních vykazoval významně zhoršené hodnoty oproti

203

KOGNICE A HEMODYNAMIKA PO KAROTICKÉ ENDARTEREKTOMII PRO ASYMPTOMATICKOU STENÓZU

Tab. 3. Výsledky testů kognitivních schopností. Test

RBANS

Preoperační průměr (SD) medián

Postoperační průměr (SD) medián

celkový skór

79,94 (11,22)

84,06 (12,75)

–1,61

0,05

bezprostřední paměť

85,41 (14,25)

92,41 (15,45)

–1,76

0,04

vizuoprostorové vnímání

75,59 (9,47)

77,88 (11,82)

–1,14

0,13

řeč

93,71 (7,66)

99,59 (14,24)

–2,43

0,01

pozornost

79,94 (17,34)

82,41 (17,25)

–1,01

0,16

oddálené vybavení

Z skór

p hodnota1

88,06 (15,27)

87,65 (13,89)

–0,07

0,47

Trail making test A

52,80 (18,37)

53,24 (24,14)

–0,74

0,23

Trail making test B

156,80 (73,68)

140

137,13 (76,93)

116

–1,02

0,15

Wilcoxonův jednostranný test. RBANS – Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status.

Tab. 4. Korelace rozdílů v kognitnivních schopnostech a hemodynamice před operací a po třech měsících.

Celkový skór RBANS Bezprostřední paměť Vizuoprostorové vnímání Řeč Pozornost Oddálené vybavení

IcAd

MCAd

ACAd

ACA2d

PCAd

Kor.

0,19

–0,27

0,22

–0,55

–0,2

0,28

0,18

0,25

0,03

0,26

Kor.

0,18

0,02

–0,01

–0,63

–0,33

0,29

0,48

0,49

0,01

0,14

Kor.

0,06

–0,57

–0,22

0,06

–0,22

0,42

0,02

0,25

0,42

0,23

Kor.

–0,06

–0,58

–0,08

–0,05

–0,24

0,43

0,02

0,40

0,44

0,22

Kor.

–0,12

0,01

0,15

–0,41

–0,02

0,35

0,48

0,32

0,08

0,48

Kor.

0,12

–0,04

0,17

–0,06

0,09

0,35

0,45

0,3

0,43

0,38

ICA – vnitřní karotida, MCA – střední mozková tepna, ACA2 – přední mozková tepna distálně od přední komunikanty, PCA – zadní mozková tepna v úseku P3. d – rozdíl indexů SR: SR po operaci – SR před operací.

zdravé populaci. Byly testovány jednosměrné signifikance indikující zlepšení ve výsledku neuropsychologické baterie RBANS po třech měsících od operace (tab. 3). Průměrný skór neuropsychologické baterie předoperační varianty RBANS A byl 79,94 (SD 11,22), který již indikuje mezní hodnoty kognitivního deficitu (percentil nejnižších 9 % normované populace). Ve variantě B (tři měsíce po operaci) dosahovali účastníci průměrného skóru 84,06 (SD 12,75), což ukazuje na kognitivní deficit, který vykazuje shodné hodnoty jako nejnižších 14 % populace [16].

204

V celkovém skóru baterie RBANS bylo zaznamenáno signifikantní zlepšení na 5% hladině významnosti (p = 0,05). Výsledky dílčích změn v kognitivním výkonu byly postoperačně signiﬁkantní v případě indexu bezprostřední paměti (p = 0,04) a řeči (p = 0,01). Celkový skór RBANS vykazoval nejvyšší korelace s pooperačním zlepšením perfuze ve frontální oblasti (ACA2) (p = 0,03). Při analýze indexových skórů bylo zjištěno, že nejvyšší korelace se objevuje mezi zmíněnou frontální perfuzí a indexem bezprostřední paměti (p = 0,01). Signiﬁkantní korelace byly

také identiﬁkovány u změny prokrvení ve střední mozkové tepně (MCA). Konkrétně se jednalo o indexy týkající se vizuoprostorového vnímání (p = 0,02) a řeči (p = 0,02). V ostatních indikátorech kognitivního výkonu nebyl nalezen vztah mezi zlepšením v kognitivním výkonu účastníků a změnou v prokrvení v dané mozkové oblasti (tab. 4).

Diskuze Výsledky kognitivních testů prokázaly, že asymptomatičtí pacienti s významnou stenózou karotid měli před operací v průměru detekovány mezní hodnoty skóru RBANS (nejnižších 9 % populace). Tato hodnota bývá spojována s diagnózu mozkové poruchy (Mild Cognitive Impairment; MCI) [23]. Hodnoty průměrného skóru naměřené tři měsíce po operaci jsou shodné nebo vyšší, než vykazuje 14 % populace [16]. Analýza změn v kognitivní výkonnosti prokázala citlivost baterie RBANS pro zachycení rozdílu před operací a po ní. Dle analýzy jednotlivých parciálních kognitivních schopností patří mezi nejcitlivější indikátory index bezprostřední paměti a řeči. Oproti baterii RBANS se neprokázala diskriminační síla TMT v detekci globálního deficitu kognitivního výkonu. Výsledky varianty TMT A i TMT B se před operací a po ní signiﬁkantně neodlišovaly, proto nelze interpretovat vliv prokrvení na exekutivní projevy kognitivních funkcí, které TMT hodnotí. Alternativně lze absenci rozdílu interpretovat jako nedostatečnou senzitivitu TMT. Mechanizmy, jakými se projevuje kognitivní zhoršení u pacientů s ACS, nejsou známy. Jedním z důvodů tohoto stavu je absence dobrého karotického modelu. Meta-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 201– 206

KOGNICE A HEMODYNAMIKA PO KAROTICKÉ ENDARTEREKTOMII PRO ASYMPTOMATICKOU STENÓZU

analýza 18 studií [24] zabývajících se symptomatickou a asymptomatickou stenózou karotid a kognitivní výkonností u pacientů, kteří neprodělali zákrok, prokázala u 14 studií kognitivní deficit související s diagnózou. V případě symptomatických pa cientů je někdy možnost přímé interpretace následného kognitivního deficitu a event. strategicky uložené ischemie. U pacientů s ACS není prokázáno, zda stenóza karotidy může sama o sobě působit jako rizikový faktor ovlivňující kognitivní funkce nebo zda ACS je pouhým markerem intracerebrální či generalizované arterosklerózy [24,25]. Naše výsledky prokazují, že měření kognitivních funkcí pomocí baterie RBANS je citlivým indikátorem míry deteriorace kognitivního deficitu. Prezentované závěry se dále shodují s metastudií identifikující vliv CEA zejména v rámci řečových a paměťových úloh [26]. Kvantifikace mozkového průtoku pomocí fázového kontrastu (NOVA) měřená v jednotlivých cévách Willisova okruhu s následnou kalkulací indexu SR a diference indexu SR umožňuje porovnat změny prokrvení v jednotlivých mozkových oblastech v čase. Rozdíl ve výkonu v neuropsychologické baterii RBANS vykazuje korelace se změnami prokrvení mozku, kdy rozdíl v indexu řeči nejvíce koreloval se změnou v prokrvení ve střední mozkové tepně (MCA). Změna v indexu bezprostřední paměti, u které jsme předpokládali souvislost s MCA, vykazovala vyšší korelaci s průtokem frontální oblastí (ACA2). Zlepšení výsledků vizuoprostorových schopností mělo oproti předpokládané korelaci s PCA signifikantní hodnoty pro MCA. Podobnou metodiku srovnání dat užili Saito et al při MR spektroskopii, kde byl hemodynamický efekt CEA hodnocen z poměru hladin NAA a CHO (NAA/Cr a CHO/Cr ratio) [27], ale díky využití nového způsobu metodiky se nedají naše pilotní výsledky srovnat s podobnými studiemi. Nelze sice předpokládat jednoduchý kauzální vztah – jak z hlediska lokalizace kognitivních funkcí, tak z hlediska zásobování jednotlivých oblastí krví nedokážeme přesně lokalizovat konkrétní mozková centra. Přesto jsme našli v našich výsledcích částečnou shodu funkční specializace jednotlivých oblastí.

Limity práce Jde o pilotní studii k ověření metodiky měření vlivu změny mozkového průtoku na ko-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 201– 206

gnitivní výkon. Velikost a výběr vzorku, přestože na něm bylo prokázáno signiﬁkantní zlepšení, znemožňuje v současné chvíli přílišné zobecnění. Absence kontrolní skupiny je faktor, který bude při administraci dalšího výzkumu zahrnut do experimentálního designu. Kromě testu RBANS bude vhodné do testové baterie začlenit testy, které dokáží přesněji měřit změnu dílčích prvků kognitivních schopností či měřit přímo neurální koreláty, např. pomocí elektroencefalografu při administraci testových úloh a následnou elektromagnetickou výpočetní topografií.

Závěr Výsledky pilotní práce prokázaly nízké, ale signifikantní zlepšení kognitivního výkonu po CEA v globálním skóru kognitivní baterie, v indexech řeči a bezprostřední paměti. Vztah mezi zlepšením průtoku mozkových cév a dílčími prvky kognitivní výkonnosti byl patrný mezi frontální perfuzí a indexem bezprostřední paměti (p = 0,01). Signifikantní korelace byly také identifikovány u změny prokrvení ve střední mozkové tepně (MCA) a indexech vizuoprostorového vnímání (p = 0,02) a řeči (p = 0,02). Díky detailnímu měření jsme schopni přesněji identifikovat změny průtoku krve v jednotlivých intrakraniálních cévách a atribuovat jejich souvislosti se změnami v kognitivních funkcích.

Seznam použitých zkratek ACS – asymptomatická stenóza vnitřní karotidy CEA – karotická endarterektomie MRA – magnetickorezonanční angiografie CAS – karotický stenting MCA – střední mozková tepna v úseku Ml MCI – lehká kognitivní porucha (Mild Cognitive Impairment) ACA2 – přední mozková tepna za odstupem přední komunikanty PCA – zadní mozková tepna v úseku P3 RBANS – Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status SR – stranový index průtoku: poměr průtoku cévou na straně operace a průtoku stejnou cévou kontralaterálně operované straně (Simple Ratio)

Literatura 1. Rosamond W, Flegal K, Friday G, et al. Heart disease and stroke statistics – 2007 update: a report from the American Heart As sociation Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2007;115(5):e69–171. 2. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. Beneficial ef fect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high-grade carotid stenosis. N Engl J Med 1991;325(7): 445–53. 3. European Carotid Surgery Trialists‘ Col laborative Group. MRC European Carotid Surgery Trial: interim re-

sults for symptomatic patients with severe (70–99%) or with mild (0–29%) carotid stenosis. Lancet 1991;337 (8752):1235–43. 4. The European Stroke Organisation (ESO) Executive Commitee and the ESO writing Commiteee. ESO guidelines for management of ischaemic stroke – update 2009. Available from URL: http://www.eso-stroke. org/pdf/ESO_Guidelines_CZ.pdf. 5. Executive Com mittee for the ACAS. Endarterectomy for asymptomatic carotid artery stenosis. JAMA 1995;273(18):1421–8. 6. Halliday A, Mansfield A, Marro J, et al. Prevention of disabling and fatal strokes by successful carotid endarterectomy in patients without recent neurological symp toms: randomized controlled trial. Lancet 2004;363(9432):1491–502. 7. Lunn S, Crawley F, Harrison MJ, et al. Impact of carotid endarterectomy upon cognitive functioning. A systomatic review of the literature. Cerebrovasc Dis 1999;9(2):74–81. 8. Markus HS, K ing A, Shipley M, et al. Asymptomatic embolisation for prediction of stroke in the Asymp tomatic Carotid Emboli Study (ACES): a prospective observational study. Lancet Neurol 2010;9(7):663– 71. doi: 10.1016/ S1474-4422(10)70 120-4. 9. K ing A, Serena J, Bornstein NM, et al. Does impaired cerebrovascular reactivity predict stroke risk in asymptomatic carotid stenosis? A prospective substudy of the asymp tomatic carotid emboli study. Stroke 2011;42(6):1550–5. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.609 057. 10. Amarenco P, Boguousslavsky J, Callahan A, et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006;355(6):549–59. 11. ACST-2 Collaborative Group. Status update and interim results from the asymptomatic carotid surgery trial-2 (ACST-2). Eur J Vasc Endovasc Surg 2013;46(5):510–8. doi: 10.1016/j.ejvs.2013.07.020. 12. Fiedler J, Přibáň V, Škoda O, et al. Cognitive outcome after EC-IC bypass surgery in hemodynamic cerebral ischemia. Acta Neurochir (Wien) 2011;153(6):1303–12. doi: 10.1007/s00701-011-0949-x. 13. Ghogawala Z, Westerveld M, Amin-Hanjani S. Cognitive outcomes after carotid revascularisation: the role of cerebral emboli and hypoperfusion. Neurosurgery 2008;62(2):385–95. doi: 10.1227/01.neu.0000316005. 88517.60. 14. Irwine CD, Gardner FV, Davies AH, et al. Cognitive testing in patients undergoing carotid endarterectomy. Eur J Vasc Endovasc Surg 1998;15(3):195–204. 15. Hořínek D, Urbanová B, Netuka D, et al. Kognitivní funkce při onemocnění vnitřní krkavice a vliv léčebných intervencí. Cesk Slov Neurol N 2011;74/107(3): 254–9. 16. Randolph C. Repeatable battery for the assessment of neuropsychological status. San Antonio (TX): The Psychological Coporation 1998. 17. Ghogawala Z, Amin-Hanjani S, Cur ran J, et al. The ef fect of carotid endarterectomy on cerebral blood ﬂow and cognitive function. J Stroke Cerebrovasc Dis 2013;22(7):1029–37. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2012.03.016. 18. Sokol D, Fiedler J, Chlouba V, et al. Endarterectomy for asymptomatic carotid artery stenosis under local anaesthesia. Acta Neurochir (Wien) 2011;153(2):363–9. doi: 10.1007/s00701-010-0806-3. 19. Beneš V, Mohapl M, Zoul J. Karotická endarterektomie z pohledu neurochirurga. Cesk Slov Neurol N 1998;61/94(1):27–36. 20. Sameš M, Provazníková E, Cihlář F, et al. Peroperační monitor ing aktivovaného koagulačního času při karotické endarterektomii. Cesk Slov Neurol N 2011;74/107(3):325–9.

205

KOGNICE A HEMODYNAMIKA PO KAROTICKÉ ENDARTEREKTOMII PRO ASYMPTOMATICKOU STENÓZU

21. Bowie C, Harvey P. Administration and interpretation of the trail mak ing test. Nature Protocols 2006;1(5):2277–81. 22. Douglas AF, Christopher S, Amankulov N, et al. Extracranial carotid plaque length and parent vessel diameter significantly affect baseline ipsilateral intracranial blood flow. Neurosurgery 2011;69(4):767–73. doi: 10.1227/NEU.0b013e31821ff8f4. 23. Duff K, Hobson VL, Beglinger LJ, et al. Diagnostic accuracy of the RBANS in mild cognitive impairment: limita-

tions on assessing milder impairments. Arch Clin Neuropsychol 2010;25(5):429–41. doi: 10.1093/arclin/acq045. 24. Sztriha LK, Nemeth D, Sefcsik T, et al. Carotid stenosis and the cognitive function. J Neurol Sci 2009;283(1–2):36–40. doi: 10.1016/j.jns.2009.02. 307. 25. Plessers M, van Herzeele I, Vermassen F, et al. Neurocogntive function ing after carotid revascularization: a systematic review. Cerebravasc Dis Extra 2014;4(2):132–48. doi: 10.1159/000362921.

26. Lunn S, Crawley F, Harrison MJ, et al. Impact of carotid endarterectomy upon cognitive functioning. A systematic review of the literature. Cerebrovasc Dis 1999;9(2):74–81. 27. Saito H, Ogsawara K, Nishimoto H, et al. Postoperative changes in cerebral metabolites associated with cognitive improvement and impairment after carotid endarterectomy: a 3T proton MR spectroscopy study. AJNR Am J Neuroradiol 2013;34(5):976–82. doi: 10.3174/ajnr. A3344.

NEUROPSYCHIATRICKÉ FÓRUM VI. KONFERENCE 27. – 29. dubna 2016 Francouzský institut Štìpánská 644/35 Praha 1

NPF – nemoci mozku pod jednou støechou

www.npforum.cz

206

Sokolská 26, 120 00 Praha 2 Tel.: 224 262 110, Fax: 224 261 703 Email: sekretariat@npforum.cz

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 201– 206

SHORT COMMUNICATION

KRÁTKÉ SDĚLENIE

Klinická rekognícia spinálneho lipómu a chirurgické riešenie vlastného súboru Clinical Recognition of Spinal Lipoma and Surgical Treatment in Our Patient Cohort Súhrn Cieľ: Priblížiť problematiku spinálneho lipómu. V súbore pacientov vyhodnotiť neurologický a urodynamický stav pred operáciou a po nej. Zhodnotiť výhody profylaktického výkonu, prípadne observácie pacienta. Súbor a metodika: Autori prezentujú v retrospektívnej štúdii súbor 25 pacientov so spinálnym lipómom v lumbosakrálnej oblasti. Pacienti boli vyšetrení na Klinike detskej chirurgie LF UK a DFNsP Bratislava za trojročné obdobie. Tento súbor bol štatisticky spracovaný, vyhodnotený po neurologickej a urodynamickej stránke a určený stav pred operácii a po nej. Výsledky: Náš súbor obsahuje 25 pacientov, z toho 14 dievčat a 11 chlapcov. Operovaných bolo 22 pacientov, 21 detí jedenkrát a jedna pacientka bola kvôli zhoršovaniu neurofunkcie operovaná trikrát. U dvoch pacientov sa pooperačne neurologicky stav zhoršil, u štyroch zlepšil, u šiestich úplne vymizol neurologický deﬁcit, u šiestich zostal nález stacionárny a u štyroch asymptomatický. Po urologickej stránke bolo 11 pacientov asymptomatických, u šiestich pacientov sa nález zlepšil, u piatich zostal stacionárny a nezhoršil sa ani v jednom prípade. Záver: Spinálne lipómy sú kontroverznou skupinou vrodených ochorení chrbtice a miechy, vďaka rôznorodým možnostiam ich riešenia. U časti pacientov dochádza napriek chirurgickej intervencii k zhoršovaniu stavu. Uvedený súbor pacientov je malý na to, aby nás oprávňoval k jednoznačným záverom. Napriek tomu si myslíme, že u mladších detí je profylaktický výkon prínosom.

Abstract Aim: To introduce the topic of spinal lipoma. To evaluate neurological and urodynamic status before and after surgery in a cohort of patients. To evaluate benefits of prophylactic performance or patient observation. Methods: Authors present a retrospective study pf a set of 25 patients with spinal lipoma in the lumbosacral region. The patients were examined at the Department of Paediatric Surgery at DFNsP Bratislava within three years. The data from the cohort were statistically processed and neurological and urodynamic states evaluated. Outcomes: Our set consisted of 25 patients, 14 girls and 11 boys. 22 patients had surgery. Twenty one children had one surgery, and one girl had three surgeries due to worsening of neurological function. Neurological status of two patients worsened and improved in four patients. Neurological deficit completely ceased in six patients, another six patients had no changes, and four patients remained asymptomatic. Urological status was asymptomatic in eleven patients, it improved in six and remained unchanged in five patients. Urological status did not worsen in any patient. Conclusion: Due to diverse treatment modalities available, spinal lipomas are a controversial group of congenital diseases of the spine and spinal cord. Despite a surgical intervention, the status of some patients deteriorates. Our set of patients is too small to conclude. Nevertheless, it seems that prophylactic intervention can be suggested to younger children.

J. Chochol1, M. Smrek1, P. Bartoň2, P. Sýkora3, M. Kabát1, J. Chochol4, D. Dúbravová1, E. Štefánková1, L. Zábojníková1, J. Trnka1, F. Horn1 1

Klinika detskej chirurgie LF UK a DFNsP Bratislava 2 Klinika detskej urológie LF UK a DFNsP Bratislava 3 Klinika detskej neurológie LF UK a DFNsP Bratislava 4 Neurochirurgická klinika LF UK a UN Bratislava

MUDr. Ján Chochol Klinika detskej chirurgie LF UK a DFNsP Bratislava Limbová 1 833 40 Bratislava Slovenská republika e-mail: chochol.jan@gmail.com Prijato k recenzii: 5. 6. 2015 Prijato do tlače: 4. 1. 2016

Kľúčové slová spina biﬁda – spinálny lipóm – ﬁlum terminale – syndróm pripútanej miechy

Key words spina biﬁda – spinal lipoma – ﬁlum terminale – spinal cone tethered cord

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 207– 212

207

KLINICKÁ REKOGNÍCIA SPINÁLNEHO LIPÓMU A CHIRURGICKÉ RIEŠENIE VLASTNÉHO SÚBORU

Úvod

Definícia SL a jeho jednotlivé typy

Spinálne lipómy (SL) predstavujú kontroverznú skupinu vrodených anomálií centrálného nervového systéma (CNS). Existuje viacero názorov na ich klasiﬁkáciu, viacero prístupov k indikácii chirurgickej intervencie a viacero chirurgických postupov pri operácii. Naším príspevkom chceme prezentovať náš pohľad a pridať skúsenosť pri hľadaní optimálneho spôsobu liečby detí s týmto ochorením.

SL je zadefinovaný ako nahromadenie tukového tkaniva v spinálnom kanáli. Môžeme ho rozdeliť do piatich klinických jednotiek: Intradurálny lipóm chrbtice: tukové tkanivo je uložené v celom rozsahu intradurálne. Nemá žiadnu podkožnú zložku. Je obyčajne bez klinických príznakov, k neurologickému deficitu prichádza až vtedy, keď lipóm svojou veľkosťou spôsobí útlak miechy. Tento typ sa najčastejšie nachádza na dorzálnej strane miechy. U detí je často v cervikálnej oblasti, ale našiel sa však vo všetkých oblastiach chrbtice [3,4]. Lipomyelomeningokéla, lipomeningokéla a lipomyelokéla alebo lipóm z medulárneho kónusu. Najčastejšie sa vyskytuje tuková hmota pozdĺž alebo vo vnútri miechy. Je formou defektu neurálnej trubice, v ktorej jeden pól lipómu komunikuje s nervovými štruktúrami a druhý vystupuje cez defekt v obaloch do podkožia [5,6]. Lipóm filum terminale: je nahromadenie tuku vo filum terminale. Lézia predstavuje menej závažnú formu OSD (Occult Spi-

Delenie defektov neurálnej trubice Defekty neurálnej trubice sú ochorenia, ktoré sa v našej populácii vyskytujú podľa slovenskej zdravotníckej ročenky 2011 s pravdepodobnosťou 1,8/10 000 živonarodených detí, u chlapcov 1,9 a u dievčat 1,7 [1,2]. Vhodné delenie týchto defektov je na otvorené a zatvorené. Otvorené, kde je nervové tkanivo viditeľné, nemá kožný kryt a vždy je prítomné neurologické poškodenie. U zatvorených nervové tkanivo nie je viditeľné (tab. 1). Defekt je krytý kožou a neurologické poškodenie môže, ale nemusí byť prítomné.

Tab. 1. Rozdelenie defektov miešneho kanála. spina biﬁda aperta (manifesta) myelokéla myelomeningokéla meningomyelokéla Otvorené NTD syringomeningomyelokéla spinálne lipómy

s defektnou dura mater lipomeningokéla lipomyemeningolokéla lipomyelokéla

spina biﬁda occulta

s intaktnou dura mater lipóm ﬁlum terminale intradurálny lipóm chrbtice epidurálna lipomatóza

Zatvorené NTD

spinálny angiolipóm diastematomyélia diplomyélia dermálny sinus zhrubnuté a pripútané ﬁlum terminále NTD – Neural Tube Defects (defekty miešného kanála).

208

Kožné a morfologické zmeny pri SL Ku kožným prejavom patrí fokálny hirzutizmus, kapilárny hemangióm, dermálny sínus, podkožný lipóm a atretická meningokéla [7]. Každý z týchto kožných prejavov by mal vzbudiť podozrenie na toto ochorenie (obr. 1–4). Morfologické zmeny na končatinách sú prítomné už v detskom veku a majú často progresívny charakter. Asymetrické deformity dolných končatín sú typický cavovarus a cavovalgus. Vznikajú asymetrické inervácie nôh, objavuje sa rôzna dĺžka končatín a rozdiely v svalovej hmote. Asymetrické deformity nôh sú typické pre lipómy medulárneho kónusu. Pri symetrických deformitách končatín hrozí riziko opomenutia diagnózy [8].

Senzorické a motorické zmeny pri SL

meningokéla spinálne lipómy

nal Dysraphism). Tukové tkanivo vo filum môže svojím objemom tlačiť na miechové korene [5,6]. Epidurálna lipomatóza: je epidurálne nadmerné nahromadenie tukového tkaniva. Klinicky sa vyskytuje najčastejšie u pacientov liečených exogénnymi steroidmi alebo v prípade ťažkej obezity. Nadbytočný tuk komprimuje nervové štruktúry a môže spôsobiť kompresívnu myelopatiu alebo syndróm cauda equina. Lipomatóza sa lieči diétou za účelom zníženia hmotnosti u pacienta, prípadne znížením dávky alebo vysadením steroidov. Len veľmi zriedkavo sa prejaví akútnou myelopatiou, alebo syndrómom cauda equina, ktoré je nutné riešiť extirpáciou tukového tkaniva [5,6]. Spinálny angiolipóm: je nezhubný tukový hamartóm. Bežne sa vyskytuje v koži, svaloch, kostiach a v ústnej dutine. Sú ojedinelé správy o ich výskyte v chrbtici alebo rozšírení do mozgu [5,6].

Väčšina detí so symetrickým SL sú bez neurologického deficitu. V priebehu rastu sa však môže neurologické poškodenie objaviť, preto je veľmi dôležitá skorá diagnostika a liečba. Autori v mnohých veľkých štúdiách poukázali na neurologické poškodenie u pacientov s neliečeným SL. Častým nálezom u týchto pacientov sú zhoršujúce sa asymetrické slabosti s nepravidelnými stratami citlivosti v dolných končatinách [9]. Bolesť chrbta alebo citlivosť v postihnutej oblasti sú u detí veľmi neobvyklé, pozorujeme ich u dospievajúcich a dospelých, kedy sú často jediným príznakom ochorenia.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 207– 212

KLINICKÁ REKOGNÍCIA SPINÁLNEHO LIPÓMU A CHIRURGICKÉ RIEŠENIE VLASTNÉHO SÚBORU

Typické sú koreňové bolesti dolných končatín. Bolesti sú často spojené s fyzickou námahou alebo zranením. Vyskytnúť sa môžu tiež bolesti pri dotyku alebo spontánne bolesti [1,10].

Neurogénny močový mechúr a poruchy vyprázdňovania stolice U pacientov so SL dochádza často k poruche funkcie močového mechúra. Použitím urodynamickej štúdie Foster et al [11] zistili abnormálnu funkciu močového mechúra u 15 z 19 pacientov starších ako 18 mesiacov a naopak porucha funkcie močového mechúra bola dokázaná iba u piatich z 12 pacientov mladších ako 18 mesiacov. V sérii 35 detí s lipomyelomeningokélou zo štúdie Atala et al [12] bola u všetkých šiestich starších detí dokázaná dysfunkcia močového mechúra. Tieto štúdie vedú k záveru, že nezoperované staršie deti a dospelí s rázštepom majú väčšiu pravdepodobnosť, aby dospeli k nezvratným urologickým nálezom ako mladšie deti, ktoré majú možnosť operácie v skoršom veku. Vo veku 3–4 rokov sa ochorenie často prejavuje neurogénnym močovým mechúrom. To sa môže klinicky prezentovať ako opakované infekcie močových ciest, prerušované alebo oneskorené močenie a inkontinencia. Na rozdiel od porúch vyprázdňovania stolice, ktorá je zriedkavá. Prejavuje sa v začiatkoch ako špinenie, neskôr môžu prejsť do trvalej inkontinencie.

Neurodiagnostické a zobrazovacie metódy pri SL Pri podozrení na SL je indikované vyšetrenie magnetickou rezonanciou (MR), ktoré ako jediné dokáže jednoznačne ukázať zmeny v spinálnom kanále a v priľahlej oblasti. Lipomatózne tkanivá ukazujú vysoký signál na T1 vážených MR snímkach a slabý signál na T2 vážených MR snímkach (obr. 5, 6). Nie je nutné podávať kontrastné látky. Presné vymedzenie vzťahu normálnych a patologických štruktúr, v kombinácii so schopnosťou získať snímky v troch rozmeroch, umožňuje chirurgovi plánovať ten najideálnejší operačný prístup [13]. K upresneniu sprievodných zmien na skelete (defekt oblúka stavcov, kostné zmeny pri diastematomyelii) je výhodné vyšetriť pacienta na CT. U novorodencov a menších detí je k vylúčeniu zmien na nervovom tkanive možné použiť ultrasonografické vyšetrenie, ktoré však musí robiť skúsený rádiodiagnostik.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 207– 212

Obr. 1–4. Kožné prejavy spinálneho lipómu. Fig. 1–4. Skin manifestations of spinal lipomas.

209

KLINICKÁ REKOGNÍCIA SPINÁLNEHO LIPÓMU A CHIRURGICKÉ RIEŠENIE VLASTNÉHO SÚBORU

Obr. 5, 6. Zobrazenie spinálneho lipómu na MR v T1 a T2 vážení. Fig. 5, 6. Spinal lipomas on a T1 and T2-weighted MRI.

Urodynamické vyšetrenie a vyšetrenie elektromyelografom (EMG) sú neoddeliteľnou súčasťou diagnostiky u pacientov so SL.

Súbor a metodika Autori prezentujú v retrospektívnej štúdii súbor 25 pacientov so SL v lumbosakrálnej oblasti. Pacienti boli vyšetrení na Klinike detskej chirurgie LF UK a DFNsP Bratislava za obdobie od 1. 8. 2010 do 29. 7. 2013. Všetci pacienti mali typickú kutánnu známku zatvoreného defektu neurálnej rúry – tumor, vlasy, ﬁstulu, pre ktorú boli odoslaní na konzultáciu. Tento súbor sme štatisticky spraco-

210

vali, vyhodnotili po neurologickej a urodynamickej stránke a určili stav pacientov pred operáciou a po nej. Zvolili sme na hodnotenie nasledujúcu škálu: zhoršenie (–), nezmenený = stacionárny stav (stac.), zlepšenie (+) úplne vymiznutie poškodenia (++), pred- aj pooperačne asymptomatický (stac./++).

Výsledky Náš súbor obsahuje 25 pacientov, z toho 14 dievčat a 11 chlapcov. Traja boli neoperovaní, z toho dve dievčatá a jeden chlapec. Neoperovaní boli z dôvodu, že rodičia operáciu odmietli. Pacientky 2 a 13 sú neu-

rologicky asymptomatické, 13 má urodeﬁcit, ale stacionárny a 9 má neurodeﬁcit, ale stacionárny a urologicky je asymptomatická (tab. 2). Operovaných bolo 22 pacientov, 21 detí jedenkrát a jedna pacientka bola kvôli zhoršovaniu neurofunkcie operovaná trikrát. Dvaja pacienti majú plánovanú intervenciu pre diastematomyéliu v Th oblasti. Operácia bola operatérom indikovaná, rodičia nesúhlasili a vzhľadom na stacionárny funkčný nález chirurg od operácie ustúpil. Pri prvom vyšetrení bol vek pacientov priemerne tri a pol mesiaca (0–60 mesiacov). Dlhodobé sledovanie v našom prí-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 207– 212

KLINICKÁ REKOGNÍCIA SPINÁLNEHO LIPÓMU A CHIRURGICKÉ RIEŠENIE VLASTNÉHO SÚBORU

Tab. 2. Výsledok operácie po neurologickej, urologickej stránke a vek pacientov pri operácii. Výsledok operácie Vek pri Číslo operácii neurolourologicky (mesiace) gicky 1.

stac./++

stac.

stac./++

stac.

10.

stac.

11.

stac.

stac./++

12.

stac./++

14.

stac.

15.

stac./++

16.

stac./++

Tab. 3. Výsledok operácie v percentách. Výsledok operácie

–

neurologický urologický

stac.

stac./++

Vysvetlivky viz tab. 2.

2. 50 % neurologicky 27 %

17.

stac./++

18.

stac./++

19.

–

stac.

20.

stac./++

21.

stac./++

22.

–

23.

stac./++

24.

stac.

25.

104

stac.

– = zhoršenie , stac. = nezmenený (stacionárny stav), + = zlepšenie, ++ = úplne vymiznutie poškodenia, stac./++ = pred- aj pooperačne asymptomatický.

pade trvalo priemerne 6,75 roka (18 mesiacov– 19 rokov). Pa cienti boli klinicky sledovaní v prvých troch rokoch raz za šesť mesiacov, neskôr jedenkrát ročne. Pri zmene, zhoršovaní sa neurofunkcie, častejšie. V prípade indikácie intervencie bol vek pri prvej operácii v priemere 18,6 mesiaca (0–104 mesiacov). Pre hodnotenie pooperačného výsledku považujeme zastavenie zhoršovania sa neurodeﬁcitu, teda stacionárny nález, za dobrý výsledok. U dvoch pacientov sa pooperačne neurologický stav zhoršil, u štyroch zlepšil, u šies-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 207– 212

27 %

27 % 23%

18 %

9% 0%

13.

urologicky

– + Vysvetlivky viz tab. 2.

0% ++

stac.

stac./++

Graf 1. Výsledok operácie v percentách. tich úplne vymizol neurologický deficit, u šiestich zostal nález stacionárny a u štyroch zostal asymp tomatický. Ďalej môžeme povedať, že pred operáciou boli štyria pacienti asymptomatickí, po operácii ich je desať. U štyroch detí sme zaznamenali mierne zlepšenie neurologickej funkcie s pretrvávajúcim deficitom. U 16 detí sme predoperačne zaregistrovali zhoršovanie sa neurologickej funkcie a z tejto skupiny v pooperačnom období 10 detí zostalo so stacionárnym nálezom. U dvoch detí sa neurologická dysfunkcia zhoršila, napriek chirurgickej intervencii. Po urologickej stránke u 11 pacientov zostal stav asymptomatický, u šiestich sa zlepšil, u piatich zostal stacionárny a nezhoršil sa ani v jednom prípade. Pre väčšiu názornosť sme vytvorili graf porovnávajúci neurologický a urologický stav pacientov pred operáciou a po nej (tab. 3, graf 1). Z grafu vyplýva, že u 27 % pacientov sa neurologický deficit stal pooperačne asymtomatickým, pričom táto skupina pacientov bola urologicky pred operáciou aj po nej stále asymptomatická. Z toho sa dá predpokladať, že citlivosť posúdenia alebo možnosť podchytenia skorších príznakov je z neurologického hľadiska väčšia, pretože využíva i neurofyziologický monitoring, ako z hľadiska urologického.

Diskusia Pri indikácii chirurgickej intervencie zohľadňujeme funkčný stav pacienta. U pacientov bez ohľadu na vek indikujeme operáciu pri

objavení sa alebo zhoršovaní sa neurologického deficitu. U detí mladších ako tri roky indikujeme operáciu profylakticky – teda i u tých, u ktorých je neurologický nález v norme. Pa cientov, okrem vyšetrenia neurológom a chirurgom, sledujeme aj EMG a urodynamicky. Metódou voľby v zobrazovacích metódach je MR a CT vyšetrenie chrbtice a miechy [4,6]. Chirurgický výkon spočíva v uvoľnení pripútanej miechy, totálnou alebo subtotálnou resekciou lipómu. Vždy je našou snahou resekovať a uvoľniť filum terminale [16]. Ak je súčasne prítomná diastematomyélia, uvoľníme filum, lipóm i kostený tŕň, ak je v tej istej úrovni. V prípade, že je tŕň lokalizovaný vyššie (napr. Th chrbtica), naplánujeme druhú elektívnu operáciu. Operáciu vykonávame s využitím intraoperačného monitoringu nervových funkcií. Monitorovali sme pomocou EMG s využitím priamej stimulácie v operačnom poli. SEP (senzorické evokované potenciály), MEP (motorické evokované potenciály) a análne sfinktery monitorujeme od roku 2014, takže na súbor to nemá vplyv. V literatúre sme našli obdobné skúsenosti pri manažmente detí so SL. Pierre-Kahn et al klasifikujú lipómy na ventrálne a dorzálne, chirurgický výkon indikujú viacmenej u pacientov s dorzálnym typom a ich výsledky sú obdobné [17]. Jediná pacientka v našom súbore bola operovaná trikrát. Dve operácie boli vykonané u nás, jedna v zahraničí, vzhľadom na lepšie technické mož-

211

KLINICKÁ REKOGNÍCIA SPINÁLNEHO LIPÓMU A CHIRURGICKÉ RIEŠENIE VLASTNÉHO SÚBORU

nosti – resekcia lipómu laserom. V iných súboroch autori prezentujú lepšie výsledky pri urodynamickom vyšetrení v porovnaní s neurologickým, klinickým a EMG vyšetrením [11,12]. Naša skúsenosť je iná, čo prisudzujeme tomu, že u pacientov nižšej vekovej kategórie je obtiažné objektívne zhodnotiť urodynamický status. V minulej práci [1] sme spracovali 11 pacientov so SL, kde bolo deväť pacientov operovaných a dvaja boli neoperovaní. Operovaní boli v priemere vo veku sedem a pol roka. Z operovaných boli dvaja pacienti zhoršení, traja zlepšení, jeden asymptomatický a u troch bol stav stacionárny. V štúdii Valentiniho, ktorá sa venovala 149 prípadom SL, kde bolo 33 dospelých a 116 detí, u operovaných došlo k zhoršeniu u deviatich pacientov, stacionárny stav bol u 54 pacientov a k zlepšeniu došlo u 64 pacientov [14]. Môžeme konštatovať, že u 6 % sa stav zhoršil, u 36 % zostal stav stacionárny a u 43 % sa zlepšil. V štúdii Kumar et al mali 93 pacientov s lipómom medulárneho kónusu, 26 s lipómom filum terminale a 28 malo lipomeningomyelokélu [18]. Chlapci a dievčatá boli takmer rovnomerne zastúpené. Vek pacientov bol v čase od 15 dní do 34 rokov v priemere 62 mesiacov (5,2 roka). Neurologický deficit bol prítomný u 101 (68 %) pacientov. Zhoršenie neurologického nálezu po operácii bolo pozorované u osmich (5 %) pacientov, z ktorých u šiestich pacientov bolo prechodné a u dvoch deficit pretrvával. U žiadneho z neurologicky asymptomatických pacientov sa trvalý neurologický deficit neobjavil. V symptomatickej

212

skupine deväť pacientov vykázalo zlepšenie neurologického stavu po operácii. Tieto štúdie [14,18], v porovnaní s tou našou, boli na počet pacientov rozsiahlejšie, ale percentuálne zastúpenie jednotlivých výsledkov majú porovnateľné. Z hľadiska hodnotenia operačného výsledku považujeme zastavenie zhoršovania neurologického deﬁcitu za dobrý výsledok. Ako dobrý výsledok vnímame tiež pretrvávanie asymptomatického stavu u preventívne operovaných detí. Zlepšenie neurologického stavu po operácii je bonusom pre pacienta i operatéra. Vzhľadom na naše výsledky a výsledky troch hore uvedených štúdií môžeme povedať, že operačný výkon, či už profylaktický alebo terapeutický, je nami ako preferovaná metóda prvej voľby u pacientov so SL vhodným riešením [4,6].

Záver SL sú kontroverznou skupinou vrodených ochorení chrbtice a miechy, vďaka rôznorodým možnostiam ich riešenia. U časti pacientov dochádza napriek chirurgickej intervencii k zhoršovaniu stavu. Uvedený súbor pacientov je malý na to, aby nás oprávňoval k jednoznačným záverom. Napriek tomu si myslíme, že u mladších detí je profylaktický výkon s použitím peroperačného monitoringu nervovej funkcie prínosom.

Literatúra 1. Horn F. Spina biﬁda: kaudálne defekty neurálnej rúry. Bratislava: Vydavateľstvo M. Vaška 2008. 2. Šteňová J, Kubíková E. Topograficko-anatomické vzťahy chrbtice, miechy a miechových nervov, význam pre klinickú prax. Neurol Prax 2009;10(4):205–8.

3. McLone D, Thompson D. Lipomas of the spine. In: McLone D (ed.). Pediatric Neurosurgery. Philadelphia: WB Saunders 2001:289–301. 4. Horn F, Chochol J, Smrek M, et al. Spinálne lipómy – operovať alebo observovať? Neurol Prax 2014;15(Suppl 1): 19–21. 5. Jeffrey PB, Scott E. Spinal lipomas. Alabama: Neurosurg Focus 2001;1:10. 6. Chochol J. Spina bifida: problematika spinálneho lipómu. Diplomová práca. Bratislava: LF UK 2014. 7. Smrek M, Vidiščák M. Skryté vrodené spinálne malformácie. Acta Spondilologica 2003;2(2):92–4. 8. Oakes W. Management of spinal cord lipomas and lipomyelomeningoceles. In: Wilkins RH, Rengachary SS (eds). Neurosurgery Update II. New York: McGraw-Hill 1991:3497–504. 9. Lellouch-Tubiana A, Zerah M, Catala M, et al. Congenital intraspinal lipomas: histological analysis of 234 cases and review of the literature. Pediatr Dev Pathol 1999;2:346–52. 10. Horn F, Babala J, Smrek M, et al. V akom veku operovať pa cientov so spinálnym lipómom? Čs Pediat 1999;54(11):632–4. 11. Foster S, Kogan A, Cogen H, et al. Bladder function in patients with lipomyelomeningocele. J Urol 1990;143(5):984–6. 12. Atala A, Bauer B. Bladder functional changes result ing from lipomyelomeningocele repair. J Urol 1992;148(2):592–4. 13. Satar N, Bauer B. Shefner J, et al. The effects of delayed diagnosis and treatment in patients with an occult spinal dysraphism. J Urol 1995;154(2):754–8. 14. Valentini LG. Occult spinal dysraphism: lessons learned by retrospective analysis of 149 surgical cases about natural history, surgical indications, urodynamic testing, and intraoperative neurophysiological monitoring. Childs Nerv Syst 2013;29(9):1657–69. doi: 10.1007/s00381-0132186-5. 15. Čihák R. Anatomie 3. Druhé, upravené a doplněné vydání. Praha: Grada Publishing 2004. 16. Hajnovič L, Trnka J. Tethered spinal cord syndrome – the importance of time for outcomes. Eur J Pediatr Surg 2007;17(3):190–3. 17. Pier re-Kahn A, Zerah M, Renier D, et al. Congenital lumbo-sacral lipomas. Childs Nerv Syst 1997;13(6): 298–335. 18. Kumar A, Mahapatra A, Satyarthee G. Congenital spinal lipomas: role of prophylactic surgery. J Pediatr Neurosci 2012;7(2):85–9. doi: 10.4103/1817-1745.102562.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 207– 212

SHORT COMMUNICATION

KRÁTKÉ SDĚLENÍ

Využití CT perfuze a multifázické CT angiografie v predikci rozvoje maligního mozkového edému u pacientů s akutním mozkovým infarktem CT Perfusion and Multiphase CT Angiography in Malignant Brain Edema Prediction in Patients with Acute Ischemic Stroke Souhrn Tato pilotní studie je zaměřena na parametry CT perfuze (cerebral blood flow, cerebral blood volume a permeability surface area) a multifázické CT angiografie (lokalizace trombu, stav leptomeningeálních kolaterál a morfologii durálních splavů) v predikci rozvoje maligního mozkového edému u pacientů s akutním uzávěrem v přední mozkové cirkulaci. Analyzováni byli pacienti z prospektivní multicentrické studie PROVE-IT (Precise and Rapid assessment of collaterals using multiphase CTA in the triage of patients with acute ischemic stroke for IV or IA Therapy; n = 200). Sledovaným cílovým parametrem vývoje edému byl posun středočárových struktur na kontrolním CT/MR po 24–32 hod. Do analýzy bylo zahrnuto pět pacientů s posunem ≥ 5 mm a pět kontrol, byly srovnány demografické i radiologické údaje. Nejvyšší senzitivita a specificita pro rozvoj klinicky závažného středočárového posunu byla pro CBV < 1,76 ml/min/100 g pro ischemické teritorium. Hodnocení perfuzních parametrů v kompletním teritoriu ischemie neprokázalo signifikantní rozdíl.

O. Volný1,2, P. Cimflová1,3, C. D. d’Esterre4 1

Abstract We explore the predictive value of CT perfusion parameters (permeability surface area, cerebral blood flow, cerebral blood volume) and multiphase CT angiography (clot localization, leptomeningeal collaterals and dural sinuses morphology) in the development of malignant brain oedema in patients with acute proximal occlusion of the middle cerebral artery. Patients from the multicentre prospective study PROVE-IT (Precise and Rapid assessment of collaterals using multi-phase CTA in the triage of patients with acute ischemic stroke for IV or IA Therapy; n = 200) were analysed. Primary outcome was evaluated by midline shift ≥ 5 mm on a follow-up CT/MRI. A CBV threshold of 1.76 ml/100 g had the highest sensitivity and specificity of for the midline shift. There was no significant difference between the two groups in analysed CT perfusion parameters calculated for the entire ischemic region.

http://dx.doi.org/10.14735/amcsnn2016213

Podpořeno z Evropského regionálního rozvojového fondu – Projekt FNUSA-ICRC (CZ.1.05/1.1.00/02.0123), Evropského sociálního fondu a státního rozpočtu České republiky. Rádi bychom vyjádřili poděkování dr. Bijoy Menon MD MSc. (Hotchkiss Brain Institute, University of Calgary, Canada) a prof. Ting Lee PhD (Imaging Research Labs, Robarts Research Institute, Ontario, Canada) za poskytnutí přístupu k databázi pacientů, za cenné rady, vedení a pomoc při zpracování perfuzních dat, a doc. MUDr. Robertovi Mikulíkovi, Ph.D., za cenné rady a odborné vedení.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 213–217

ICRC – Mezinárodní centrum klinického výzkumu, FN u sv. Anny v Brně 2 I. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně 3 Klinika zobrazovacích metod LF MU a FN u sv. Anny v Brně 4 Calgary Stroke Program, Department of Clinical Neurosciences, Hotchkiss Brain Institute, University of Calgary, Canada

MUDr. Ondřej Volný I. neurologická klinika FN u sv. Anny v Brně Pekařská 53 656 91 Brno e-mail: 214565@mail.muni.cz Přijato k recenzi: 27. 10. 2015 Přijato do tisku: 15. 12. 2015

Klíčová slova akutní mozkový infarkt – mozkový edém – CT perfuze – CT angiograﬁe – žilní splavy

Key words acute ischemic stroke – brain oedema – CT perfusion – CTA angiography – dural sinuses

213

VYUŽITÍ CT PERFUZE A MULTIFÁZICKÉ CT ANGIOGRAFIE V PREDIKCI ROZVOJE MALIGNÍHO MOZKOVÉHO EDÉMU

Úvod Incidence maligního mozkového edému (ME) po akutním mozkovém infarktu v přední mozkové cirkulaci se pohybuje mezi 3 a 10 %. Tato komplikace ovlivňuje morbiditu a mortalitu pacientů [1]. V klinické praxi i nadále chybí časný a validní prediktor rozvoje ME, který by napomohl v identifikaci a stratifikaci pacientů, jež by profitovali z včasné event. ultravčasné hemikraniektomie provedené před výrazným nárůstem intrakraniálního tlaku a rozvojem posunu středočárových struktur [2,3]. Dosud provedené studie zaměřené na využití CT perfuze nepřinesly jednoznačný ukazatel predikující rozvoj ME. Metodologicky byly zaměřeny na studium různých parametrů: permeabilita hematoencefalické bariéry [4,5], úroveň poklesu mozkového průtoku (Cerebral Blood Flow; CBF) [6,7] anebo na studium rezervní kapacity intrakraniálního prostoru [8]. V této pilotní studii jsme se zaměřili na hodnocení parametrů vstupní CT perfuze a rozvoje maligního ME u pacientů zařazených do prospektivní studie PROVE-IT (Precise and Rapid assessment of collaterals using multi-phase CTA in the triage of patients with acute ischemic stroke for IV or IA Therapy, Calgary, Canada).

Metodologie Do analýzy byli zahrnuti všichni pacienti ze studie PROVE-IT s prokázaným terminálním uzávěrem arteria carotis interna (ACI) ± proximálním uzávěrem arteria cerebri media (ACM). Studie je registrována na ClinicalTrials.gov pod registračním číslem NCT02184936. V této skupině (n = 200) byli identifikováni pacienti s přesunem středočárových struktur ≥ 5 mm dle kontrolního CT/MR mozku provedeném s odstupem 24–32 hod. Následně byli s těmito pa cienty spárováni pacienti s obdobně závažným vstupním neurologickým deficitem hodnoceným dle škály National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) a objemově odpovídajícím akutním ischemickým postižením mozkové tkáně (objem infarktu, ml) dle kontrolního zobrazení, u kterých však nedošlo k signifikantnímu přesunu středočárových struktur. V rámci standardního protokolu zobrazení byla provedena multifázická CT angiografie a CT perfuze (64-slice Lightspeed, General Electric Healthcare, Waukesha, WI, USA). Výhodou multifázické CT angiografie je, že umožňuje dynamické zobrazení mozkové cirkulace a detailní zobrazení leptomenin-

214

geálních kolaterál. Přínosem je zobrazení mozkové cirkulace ve třech fázích, které výrazně snižuje pravděpodobnost podhodnocení morfologie leptomeningeální cirkulace, jak tomu může být u tzv. jednofázových CTA protokolů využívaných jako standardu zobrazení, a umožňuje též detailní zobrazení žilního odtoku cestou splavů tvrdé pleny mozkové (obr. 1). Na vstupní CT angiograﬁi byly konsenzem autorů (O. V. a P. C.) hodnoceny údaje o lokalizaci uzávěru v přední mozkové cirkulaci, stav leptomeningeálních kolaterál (dle regionálního skóre) [9] a byla hodnocena přítomnost ipsilaterální hypoplazie splavů tvrdé pleny mozkové (od confluens sinuum po bulbus superior venae jugularis internae: za hypoplazii bylo považováno, pokud kontrastní náplň splavů odpovídala < 50 % ve srovnání s kontralaterální stranou). Parametry vstupní CT perfuze: permeabilita endotelu – permeability surface area; PS, CBF a CBV, byly vypočítány pomocí komerčně dostupného softwaru (CT Perfusion 4D a CT Perfusion 5, General Electric Healthcare, Waukesha, WI, USA) tzv. delay-insenzitivní dekonvoluční metodou pro kompletní ischemické teritorium a pro zrcadlově odpovídající oblasti mozku (obr. 2). PS byla kalkulována pomocí tzv. adiabatické aproximace [10]. Dosažená reperfuze byla hodnocena angiograﬁcky u pacientů, kteří podstoupili mechanickou rekanalizaci (skóre Thrombolysis In Cerebral Infarction; TICI). U pacientů léčených intravenózní trombolýzou (IV tPA) byla rekanalizace posouzena dle kontrolní CT angiografie provedené do 24–32 hod. Posun středočárových struktur na úrovni septum pellucidum a morfologie splavů dle Maximum Intensity Projections (MIP) rekonstrukcí ve třech základních rovinách byly hodnoceny na základě konsenzu (O. V., B. K. M.). Statistická analýza byla provedena v software Stata/SE 12.1 (StataCorp LP).

Výsledky Z 200 pa cientů zařazených do studie k 1. 9. 2014 byl přesun středočárových struktur ≥ 5 mm přítomen u sedmi pacientů (3,5 %). Dva pacienti byli vyloučeni pro přítomnost artefaktů z pohybu znemožňující analýzu perfuzních dat. Průměrný věk ve skupině se středočárovým posunem ≥ 5 mm byl 61 let (směrodatná odchylka, SD ± 14), v kontrolní skupině 78 let (SD ± 11). Mezi oběma skupinami nebyl signiﬁkantní rozdíl ve sledovaných rizikových faktorech (hypertenze, diabetes mellitus, dyslipidemie, ﬁbrilace síní či postižení koronárních tepen; tab. 1). Šest pacientů

Obr. 1. Schéma průběhu skenování pomocí multifázické CT angiografie (Calgary Stroke Program protokol). Fig. 1. Diagram of scanning using multiphase CT angiography (Calgary Stroke Program protocol). Akvizice dat multifázické CTA probíhá ve třech fázích: po intravenózní aplikaci kontrastní látky začíná skenování od aortálního oblouku po vertex kalvy (1. fáze) a následně dvakrát od baze lební po vertex (2. a 3. fáze), časový odstup mezi jednotlivými fázemi je 8 s. Plné šipky představují směr a průběh skenování, přerušované šipky posun stolu CT přístroje s pacientem mezi jednotlivými fázemi.

bylo léčeno intravenózní trombolýzou (u žádného z těchto pacientů nedošlo k rekanalizaci dle kontrolní CTA). Čtyři pacienti podstoupili mechanickou rekanalizaci (s výslednou reperfuzí TICI 2b/3 u všech pacientů, čas od vzniku příznaků do rekanalizace se pohyboval od 310 do 403 min). Posun středočárových struktur ≥ 5 mm se rozvinul u tří pacientů léčených mechanickou rekanalizací (p = 0,03) a u dvou pacientů léčených intravenózní trombolýzou. Hypoplazie splavů tvrdé pleny mozkové na straně infarktu byla identifikována u tří z pěti pacientů (60 %) s posunem ≥ 5 mm, v kontrolní skupině byly žilní splavy u všech pacientů symetricky utvářené (p = 0,02). Mezi oběma skupinami nebyl prokázán signifikantní rozdíl v průměrných hodnotách CBF, CBV a PS v ischemické a kontralaterální oblasti (tab. 2). Nejvyšší senzitivita a specificita pro predikci rozvoje posunu středočárových struktur byla zjištěna pro hodnoty CBV < 1,76 ml/min/100 g (95% konfidenční interval (95% CI) senzitivity: 94–100 % a 95% CI specificity: 74–88 %).

Diskuze Většina dosud provedených studií zaměřených na predikci rozvoje maligního ME

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 213–217

VYUŽITÍ CT PERFUZE A MULTIFÁZICKÉ CT ANGIOGRAFIE V PREDIKCI ROZVOJE MALIGNÍHO MOZKOVÉHO EDÉMU

Obr. 2. Vstupní analýza CT perfuze, multifázická CTA a kontrolní CT mozku u pacienta bez a s rozvojem posunu středočárových struktur (midline shift). Fig. 2. Admission CT perfusion analysis, multiphase CTA and control brain CT in patient without and with significant midline shift. Pacient A – ischemie v povodí levé ACM, na kontrolním nativním CT za 24 hod bez rozvoje přesunu středočárových struktur (< 5 mm), symetricky utvářené splavy tvrdé pleny mozkové dle CTA. Průměr CBF ischemické oblasti 7,11 ± 7,09 ml/min/100 g, průměr CBV 2,01 ± 1,48 ml/100 g, průměr PS 1,43 ± 0,5 ml/min/100 g. Pacient B – ischemie v povodí pravé ACM, na kontrolním nativním CT za 24 hod patrný přesun středočarových struktur (≥ 5 mm), dle CTA přítomna výrazná hypoplazie ipsilaterálních splavů tvrdé pleny mozkové. Průměr CBF ischemické oblasti 4,57 ± 4,99 ml/min/100 g, průměr CBV 1,71 ± 0,93 ml/100 g, průměr PS pro oblast ischemie 3,0 ± 1,68 ml/min/100 g. s využitím CT perfuze byla limitována nízkým počtem pacientů a retrospektivním designem. Analýze permeability hematoencefalické bariéry ve vztahu k malignímu ME byly věnovány pouze dvě retrospektivní studie (počet pacientů s ME: 3 resp. 12), které pro hodnocení permeability na rozdíl od naší analýzy využívaly tzv. Patlak model, resp. jeho modifikace pomocí komerčně dostupných software (Brain Perfusion Philips, Syngo Neuro PCT Siemens). Studie se rovněž lišily v přístupu k akvizici dat k perfuzní analýze (Hom et al využívali tzv. delayed acquisition, naopak Bektas et al tzv. ﬁrst-pass data, která jsou zatížena vyšším rizikem

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 213–217

zkreslení dat o permeabilitě hematoencefalické bariéry), což mj. ovlivňuje i srovnání s již publikovanými daty [4,5]. Pro analýzu permeability hematoencefalické bariéry je doporučeno hodnotit data získaná v pozdní fázi ﬁrst acquisition anebo pomocí tzv. delayed acquisition [11]. Jiný parametr, který byl ve vztahu k rozvoji maligního ME sledován, byla tzv. rezervní kapacita intrakraniálního likvorového prostoru (hodnocená jako poměr CBV ischemického teritoria a kalkulovaného objemu zevních likvorových prostor). Přitom vyšší pravděpodobnost rozvoje ME byla prokázána u mladších pacientů, což koreluje s omeze-

nou kapacitou zevních likvorových prostor u těchto pacientů, u kterých není přítomna atrofie [8,12]. Prospektivní perfuzní studie věnující se predikci maligního ME byly zaměřeny především na hodnocení vstupní hodnoty CBF pro ischemické teritorium [6,7]. Jedna z nich byla zaměřena na analýzu map CBF z C-ﬂumazenil PET-CT. Nicméně tato metoda je čistě experimentální a není součástí zobrazovacích protokolů akutního mozkového infarktu. Ačkoliv v naší pilotní studii nebyl prokázán signiﬁkantní rozdíl mezi průměrnými hodnotami sledovaných parametrů CT perfuze, u parametrů CBV a permeability surface area

215

VYUŽITÍ CT PERFUZE A MULTIFÁZICKÉ CT ANGIOGRAFIE V PREDIKCI ROZVOJE MALIGNÍHO MOZKOVÉHO EDÉMU

Tab. 1. Základní demografické údaje a sledované parametry zobrazovacích metod – ve skupině s posunem středočárových struktur (midline shift) < 5 mm a ≥ 5 mm. Charakteristika pohlaví, žena, n (%) věk, roky, průměr (SD)

Obě skupiny n = 10

Midline shift < 5 mm n=5

Midline shift ≥ 5 mm n=5

4 (40 %)

0,52

69 (15)

78 (11)

61 (14)

0,07

NIHSS vstupní, medián (IQR)

22 (19–29)

0,95

NIHSS za 24 hod, medián (IQR)

23 (14–24)

0,93

hypertenze v anamnéze, n (%)

6 (60 %)

0,52

STK při příjmu, mm Hg, průměr (SD)

143 (26)

141 (35)

144 (17)

0,85

DTK při příjmu, mm Hg, průměr (SD)

77 (16)

68 (11)

86 (15)

0,07

diabetes mellitus, n (%)

1 (10 %)

dyslipidemie, n (%)

5 (50 %)

0,2

ﬁbrilace síní, n (%)

3 (30 %)

ischemická choroba srdeční, n (%) lokalizace trombu ACI ± M1 ACM, n (%) chudé leptomeningeální kolaterály, n (%)

1 (10 %)

10 (100 %)

–

3 (30 %)

hypoplazie žilních splavů, n (%)

3 (30 %)

0,02

reperfuze (TICI 2b/3), n (%)

4 (40 %)

0,03

214 (145–292)

227

210

0,5

objem ischemie (ml), medián (IQR)

n – počet pacientů, SD – standardní odchylka, IQR – interkvartilová odchylka, STK – systolický krevní tlak, DTK – diastolický krevní tlak, ACI – arteria carotis interna, M1 ACM – M1 segment arteria cerebri media, TICI – Thrombolysis In Cerebral Infarcion. *stanoveno pomocí Mannova-Whitneyova testu, kurzíva – Fisherův test (two-tailed).

Tab. 2. Srovnání CT perfuzních parametrů ve skupině s posunem středočárových struktur (midline shift) < 5 mm a ≥ 5 mm pro kompletní teritorium ischemie. Midline shift < 5 mm n=5

Midline shift ≥ 5 mm n=5

CBF průměr (SD)

8,07 (7,34)

8,69 (8,20)

0,69

CBV průměr (SD)

1,94 (1,48)

1,21 (1,03)

0,06

PS průměr (SD)

1,76 (1,48)

2,29 (2,20)

0,13

37,96 (36,17)

42,69 (40,08)

0,11

2,36 (2,19)

2,78 (1,91)

0,25

1,05 (1,11)

0,92 (1,19)

0,67

1,87 (1,42)

3,52 (2,18)

0,2

CTP parametry

oblast ischemie

CBF průměr (SD) kontralaterální zrcadlově CBV průměr (SD) odpovídající oblast PS průměr (SD) relativní PS, průměr (SD)

CBF – Cerebral Blood Flow, CBV – Cerebral Blood Volume, PS – Permeability Surface area. *Studentův t-test.

byl prokázán statistický trend. Rozdíl našich výsledků v porovnání s již publikovanými pracemi může souviset s rozdílným algoritmem výpočtu jednotlivých perfuzních parametrů pomocí moderního software pro hodnocení CT perfuze (CT perfusion 5). Dalším radiologickým parametrem, na který jsme se zaměřili byla morfologie

216

splavů tvrdé pleny mozkové na straně mozkového infarktu. Klinicky i radiologicky zajímavým zjištěním je skutečnost, že s rozvojem ME může nepřímo souviset jejich hypoplazie. V jedné retrospektivní studii (zahrnuto 14 pacientů) bylo prokázáno, že ipsilaterální hypoplazie splavů tvrdé pleny mozkové je spojena s vyšším rizikem rozvoje

posunu středočárových struktur a s rozvojem ME [13]. V této práci byly posuzovány i možné patofyziologické souvislosti (mj. narušení hydrostatického gradientu z mozkové tkáně do žilního systému mozku a následně narušení resorpce intersticiální tekutiny a zpomalení cirkulace likvoru). Tři z pěti pacientů v naší kohortě, kteří vyvinuli sig-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 213–217

VYUŽITÍ CT PERFUZE A MULTIFÁZICKÉ CT ANGIOGRAFIE V PREDIKCI ROZVOJE MALIGNÍHO MOZKOVÉHO EDÉMU

nifikantní posun středočárových struktur a u kterých se objevily příznaky deteriorace neurologického stavu následkem maligního ME, měli dle venózní fáze multifázické CT angiografie patrnou nápadnou hypoplazii žilní drenáže od confluens sinuum po bulbus superior venae jugularis internae. Randomizovaná data o přínosu CT perfuze v diagnostice akutního mozkového infarktu jsou limitována na výsledky dvou pozitivních intervenčních studií EXTEND-IA a SWIFT PRIME publikovaných v roce 2015, ve kterých v rámci selekce pacientů pro mechanickou rekanalizaci byly automatickou analýzou hodnoceny ireverzibilní a reverzibilní ischemické změny (tzv. core – jádro a viabilní penumbra, definované jako relativní CBF pod 30 %, resp. Time to Maximum; Tmax nad 6 s) [14,15]. Analýza permeability surface area či jiná metoda hodnocení poškození hematoencefalické bariéry nebyly v rámci těchto studií provedeny. Současně platnými guidelines je v rámci akutního neurozobrazení doporučeno provedení CT a CT angiografie nebo MR a MR angiografie. Pokročilé metody zobrazení, kam spadá i CT perfuze, jsou doporučeny u pacientů v terapeutickém okně mechanické trombektomie do 6 hod u pacientů s ischemickými změnami hodnocenými dle skóre Alberta Stroke Program Early CT (ASPECTS) pod 6, resp. u pacientů po 6 hod od vzniku příznaků s prokázaným uzávěrem velké tepny [16]. U těchto pacientů by kromě hodnocení CBV, CBF a Tmax bylo přínosné i standardizované hodnocení permeability surface area jako ukazatele poškození hematoencefalické bariéry a rizika reperfuzního

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 213–217

poškození před plánovanou mechanickou trombektomií. V rámci limitací naší studie si jsme vědomi nízkého počtu pacientů zařazených do statistické analýzy. Nicméně charakter této studie byl pilotní a ve srovnání s předchozími studiemi byla studována a analyzována přesně deﬁnovaná kohorta pacientů z prospektivní studie. Pro analýzu CT perfuzních parametrů byl využit nejmodernější a validizovaný software CT perfusion 5. Abychom měli možnost provést srovnání s předchozími studiemi zaměřenými na predikci rozvoje ME u pacientů s akutním mozkovým infarktem v přední mozkové cirkulaci, byly i v naší pilotní analýze hodnoceny perfuzní parametry pro celou oblast detekované ischemie. Nicméně pro posouzení prediktivní hodnoty CT perfuze v rozvoji maligního mozkového edému považujeme za nezbytné standardizované hodnocení dat u větší kohorty pacientů a také analýzu CT perfuzních parametrů v konkrétních ROI ischemického teritoria.

Literatura 1. Gupta R, Connolly ES, Mayer S, et al. Hemicraniectomy for massive middle cerebral artery territory infarction: a systematic review. Stroke 2004;35(2):539– 43. 2. Cho DY, Chen TC, Lee HC. Ultra-early decompressive craniectomy for malignant middle cerebral artery infarction. Surg Neurol 2003;60(3):227– 32. 3. Vahedi K, Hofmeijer J, Juettler E, et al. Early decompressive surgery in malignant infarction of the middle cerebral artery: a pooled analysis of three randomized controlled trials. Lancet Neurol 2007;6(3): 215– 22. 4. Bektas H, Wu TC, Kasam M, et al. Increased blood-brain barrier permeability on perfusion CT might predict 1. Stroke 2010;41(11):2539– 54. doi: 10.1161/ STROKEAHA.110.591362. 5. Hom J, Dankbaar JW, Soares BP, et al. Blood-brain barrier permeability assessed by perfusion CT predicts symptomatic hemorrhagic transformation and malig-

nant edema in acute ischemic stroke. Am J Neuroradiol 2011;32(1):41– 8. doi: 10.3174/ ajnr.A2244. 6. Dittrich R, Kloska SP, Fischer T, et al. Accuracy of perfusion-CT in predicting malignant middle cerebral artery brain infarction. J Neurol 2008;255(6):896– 902. doi: 10.1007/ s00415-008-0802-1. 7. Dohmen C, Galldiks N, Bosche B, et al. The severity of ischemia determines and predicts malignant brain edema in patients with large middle cerebral artery infarction. Cerebrovasc Dis 2012;33(1):1– 7. doi: 10.1159/ 000330648. 8. Minnerup J, Wersching H, Ringelstein EB, et al. Prediction of malignant middle cerebral artery infarction using computed tomography-based intracranial volume reserve measurements. Stroke 2011;42(12):3403– 9. doi: 10.1161/ STROKEAHA.111.619734. 9. Menon BK, d’Ester re CD, Qazi EM, et al. Multiphase CT angiography: a new tool for the imaging triage of patients with acute ischemic stroke. Radiology 2015;275:510– 20. doi: 10.1148/ radiol.15142256. 10. Lawrence KS, Lee TY. An adiabatic approximation to the tissue homogeneity model for water exchange in the brain: II. experimental validation. J Cereb Blood Flow Metab 1998;18(12):1378– 85. 11. Nguyen GT, Coulthard A, Wong A, et al. Measurement of blood-brain barrier permeability in acute ischemic stroke using standard ﬁrst-pass perfusion CT data. NeuroImage Clin 2013;2:658– 62. doi: 10.1016/ j.nicl.2013.04. 004. 12. Elahy M, Jackaman C, Mamo JC, et al. Blood-brain bar rier dysfunction developed dur ing normal aging is associated with inﬂammation and loss of tight junctions but not with leukocyte recruitment. Immun Ageing 2015;12:2. doi: 10.1186/ s12979-015-0029-9. 13. Yu W, Rives J, Welch B, et al. Hypoplasia or occlusion of the ipsilateral cranial venous drainage is associated with early fatal edema of middle cerebral artery infarction. Stroke 2009;40(12):3736– 9. doi: 10.1161/ STROKEAHA.109.563080. 14. Saver JL, Goyal M, Bonafe A, et al. Stent-retriever thrombectomy after intravenous t-PA vs. t-PA alone in stroke. N Engl J Med 2015;372(24):2285– 95. doi: 10.1056/ NEJMoa1415061. 15. Campbell BC, Mitchell PJ, Kleinig TJ, et al. Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection. N Engl J Med 2015;372(11):1009– 18. doi: 10.1056/ NEJMoa1414792. 16. Powers WJ, Derdeyn CP, Biller J, et al. 2015 AHA/ ASA focused update of the 2013 guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke regarding endovascular treatment. Stroke 2015;46(10):3020– 35. doi: 10.1161/ STR.0000000000000074.

217

OXYKODON

NALOXON

Efektivně tlumí bolest při zachování normální funkce střev1 ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU Targin 5/2,5 mg, 10/5 mg, 20/10 mg, 40/20 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Složení: Oxycodoni hydrochloridum 5, 10, 20 resp. 40 mg a naloxoni hydrochloridum 2,5, 5, 10 resp. 20 mg v jedné tabletě s prodlouženým uvolňováním. Indikace: Silná bolest, kterou lze přiměřeně zvládnout pouze pomocí opioidních analgetik. Symptomatická léčba pacientů se závažným až velmi závažným idiopatickým syndromem neklidných nohou (RLS) ve druhé linii po selhání dopaminergní terapie. Opioidní antagonista naloxon se přidává, aby působil proti zácpě způsobené opioidem tím, že blokuje lokální působení oxykodonu v opioidních receptorech ve střevech. Dávkování a způsob užívání: Dávkování má být upraveno pro každého jednotlivého pacienta. Vhodnost léčby je třeba pravidelně posuzovat. Analgesie: Obvyklá počáteční dávka u pacientů, kteří opioidy doposud nedostávali, činí 10 mg/5 mg oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu ve 12 hodinových intervalech. Maximální denní dávka je 160 mg oxykodon-hydrochloridu a 80 mg naloxon-hydrochloridu. RLS: Obvyklá počáteční dávka je 5 mg/2,5 mg oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu ve 12 hodinových intervalech. Maximální denní dávka je 60 mg oxykodonhydrochloridu a 30 mg naloxon-hydrochloridu Bezpečnost a účinnost nebyla u dětí do 18 let stanovena. Tablety se musí polykat celé. Nepodávat po dobu delší, než je nezbytné. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku; veškeré případy, kdy jsou kontraindikovány opioidy; závažné dýchací obtíže s hypoxií a/nebo hyperkapnií; závažná chronická obstrukční plicní nemoc; cor pulmonale; závažné bronchiální astma; paralytický ileus nevyvolaný opioidy; mírná až závažná porucha funkce jater. Pro RLS navíc zneužívání opioidů v anamnéze. Zvláštní upozornění: Je třeba opatrnosti při podávání starším a oslabeným pacientům, pacientům s paralytickým ileem, se závažně zhoršenou funkcí plic, se spánkovou apnoí, s myxedémem, hypotyreózou, Addisonovou nemocí, toxickou psychózou, cholelitiázou, hypertrofií prostaty, alkoholismem, deliriem tremens, pankreatitidou, hypotenzí, hypertenzí, kardiovaskulárním onemocněním, poraněním hlavy, epileptickými záchvaty nebo predispozicí ke křečím, pacientům užívajícím MAO inhibitory nebo pacientům s mírným poškozením jater nebo ledvin, v případě výskytu ospalosti nebo epizody náhlého usínání. U pacientů dlouhodobě léčených vyššími dávkami opioidů, může přechod na přípravek Targin zpočátku vyvolat abstinenční syndromy. Přípravek není vhodný pro léčbu abstinenčních příznaků. Dlouhodobé podávání může vést k fyzické závislosti. Abstinenční příznaky se mohou vyskytnout při okamžitém přerušení terapie. Použití u dětí a dospívajících do 18 let se nedoporučuje. Přípravek se nedoporučuje pro předoperační použití ani pro pooperační použití prvních 12–24 hodin. Užívání přípravku se může projevit pozitivními výsledky při dopingových kontrolách. Interakce: Látky s depresivním účinkem na CNS (např. jiné opioidy, sedativa, hypnotika, antidepresiva, fenothiaziny, neuroleptika, antihistaminika a antiemetika) mohou zvyšovat depresivní účinek přípravku Targin na CNS. Klinicky relevantní změny v INR nebo Quick-value v obou směrech byly pozorovány při společné aplikaci oxykodonu a kumarinových antikoagulantů. Je třeba se vyvarovat souběžného užívání s alkoholem. Těhotenství a kojení: Přípravek by se měl užívat v těhotenství pouze v případě, že prospěch převáží nad možnými riziky. Oxykodon přechází do mateřského mléka. Kojení má být během léčby přerušeno. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Přípravek má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienti, u nichž se vyskytla spavost a/nebo epizody náhlého nástupu spánku, nesmí řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje do vymizení těchto příznaků. Nežádoucí účinky: Mezi časté nežádoucí účinky patří snížená chuť k jídlu nebo ztráta chuti, insomnie, deprese, závrať, zhoršená pozornost, tremor, parestezie bolest hlavy, somnolence, poruchy vidění, vertigo, návaly horka, změny krevního tlaku, bolesti břicha, zácpa, průjem, sucho v ústech, dyspepsie, nauzea, zvracení, flatulence, zvýšení hodnot jaterních enzymů, pruritus, kožní reakce, hyperhidróza, únava, bolest na hrudi, mrazení, žízeň, bolest, astenické stavy. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Targin 5 mg/2,5 mg uchovávejte v původním obalu. Obsah balení: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: Mundipharma Gesellschaft m.b.H., Apollogasse 16–18, Vídeň, Rakousko. Registrační čísla: 65/467470/09-C. Datum revize textu: 20.7.2015. Před použitím přípravku se seznamte s úplným souhrnem údajů o přípravku. Přípravek podléhá ustanovením zákona o návykových látkách a je vydáván pouze na zvláštní lékařský předpis. Přípravek je částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

TARGIN® OBSAHUJE OPIOIDNÍ ANALGETIKUM

9 d ¦ 3 $ 5 7 1 ( 5 9 / v o % x % 2 / ( 6 7 , Mundipharma GesmbH. Austria, organizační složka ČR, Karolinská 650/1, 186 00 Praha 8-Karlín, www.mundipharma.cz

CZ-TAR-0815-004

1. Clemens KE et al., Expert Opin Pharmacother 2010; 11: 297–310

KAZUISTIKA

CASE REPORT

Uncommon Endovascular Technique in Cerebral Venous Sinus Thrombosis Using an Aspiration System – a Case Report Neobvyklé endovaskulární řešení trombózy mozkových splavů použitím aspiračního systému – kazuistika

Abstract A patient with ongoing cerebral venous sinus thrombosis and a parieto-occipital intracerebral haematoma was unsuccessfully treated with full-dose intravenous anticoagulation. A common endovascular aspiration technique was indicated because of the progressive severe deterioration, the level of consciousness had failed. As a novel approach, we used the 6F Neuron guiding catheter (together with The Separator 3D) inserted directly into the thrombus instead of the Reperfusion Catheter, for mechanical disruption of the thrombus mass together with continual aspiration. This procedure was safe and successful and can be used in cases of frequent aspiration catheter occlusions by a large amount of thrombus fragments.

Souhrn Pacient s trombózou mozkových splavů a současným intracerebrálním hematomem parietookcipitálně byl neúspěšně léčen plnými dávkami intravenózní antikoagulace. Vzhledem k postupné progresi klinického stavu vedoucí ke ztrátě vědomí byla indikována endovaskulární intervence. Pro časté ucpávání aspiračního systému Penumbra byl originálně použit guiding katétr Neuron (současně se Separator 3D) zavedený přímo do trombu namísto Reperfusion katétru se současnou aspirací trombu. Tento postup byl bezpečný a úspěšný a může být použit u pacientů s rozsáhlým trombotickým postižením.

J. Vanicek, M. Bulik Department of Diagnostic Imaging, Faculty of Medicine Masaryk University and St. Anne’s University Hospital in Brno

Martin Bulik, M.D. Department of Diagnostic Imaging Faculty of Medicine St. Anne’s University Hospital in Brno Pekarska 53 656 91 Brno e-mail: bulik@fnusa.cz Accepted for review: 8. 6. 2015 Accepted for print: 6. 1. 2016

Key words cerebral venous thrombosis – thrombectomy – endovascular – aspiration device

Klíčová slova trombóza mozkových splavů – trombektomie – endovaskulární – aspirační systém

Background and purpose Cerebral venous sinus thrombosis is a rarely occur ring but potentially serious and life-threatening type of stroke. Acute anticoagulation with either low molecular weight or unfractionated heparin represents the main intervention. Local thrombolysis or

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 219– 221

thrombectomy is an option in patients who deteriorate despite anticoagulation or systemic anticoagulation and are at high risk, for example due to progressing intracranial haemorrhage. [1]. We present a case of a patient with progressive severe neurologic deterioration despite intensive anticoagulation.

Case presentation A 50-year-old, previously healthy woman with a history of oral contraceptive use was admitted to a neurology department due to intense headache, vertigo, nausea, vomiting and left-sided hemianopsia. Magnetic resonance imaging (MRI) conﬁrmed ongo-

219

UNCOMMON ENDOVASCULAR TECHNIQUE IN CEREBRAL VENOUS SINUS THROMBOSIS USING AN ASPIRATION SYSTEM

Fig. 1. Imaging in cerebral venous sinus thrombosis. Fig. 1a) The initial MRI with a conclusion of ongoing right transverse and sigmoid sinus thrombosis with a parieto-occipital intracerebral haematoma on the right side. Fig. 1b) Successful revascularisation was achieved and most of the patient’s thrombus was aspired. Fig. 1c) MRI angiography four weeks after intervention revealed complete normalization of the cerebral venography ﬁnding. ing right transverse and sigmoid sinus thrombosis (Fig. 1a) with parieto-occipital intracerebral haematoma (ICH) on the right. She was treated with full-dose low-molecular-weight heparin, according to her body weight and anti-factor Xa levels in the Stroke Unit of our hospital. The patient’s progressive headache rapidly worsened and she developed left-sided haemiplegia. Repeated MRI four days after the initial examination showed thrombus growth into the superior sagittal sinus and right jugular vein, ICH volume progression and a new haematoma in the precentral region. Due to continued severe deterioration of the level of consciousness (somnolence) despite full-dose anticoagulation, it was decided to im mediately perform an endovascular intervention. Cerebral angiography revealed an extensive thrombus with the largest mass in the right transverse sinus. There was no indication of local thrombolysis with respect to the enlarg ing intracerebral haemorrhage. Since the majority of the thrombus mass was located in the right transverse sinus, the procedure was started by advancing a 6-French Neuron guiding catheter (Penumbra, Inc., Alameda, CA) and the Penumbra System for Continuous Aspiration Thrombectomy (CAT). This was done by using a Reperfusion Catheter 054 and Separator 3D by a common accessing technique into the thrombus [2]. This procedure was unsuccessful because of frequent aspiration catheter

220

occlusions by a large number of thrombus fragments. The next step was inserting the distal flexible zone of the 6F Neuron guiding catheter directly into confluens sinuum. The Penumbra reperfusion catheter was pulled out and the Separator 3D, alone, was used for mechanical disruption of the thrombus mass together with continual aspiration through the 6F Neuron connected to the Penumbra Pump. During the retrograde movement of the Neuron – Separator 3D system to the right jugular vein and continuous aspiration, successful revascularisation was achieved and the majority of the patient’s thrombus was aspired (Fig. 1b). According to the control angiography, both sinuses were adequately filled with the contrast agent and its flow was presented in both the right and the contralateral jugular veins. After endovascular treatment, the full-dose anticoagulation continued. After two days, headache disappeared and the neurologic deficit distinctly decreased. A follow-up computer tomography (CT) angiography examination performed two days after the intervention revealed a residual thrombus in the transversal sinus. Before her discharge to home care, the patient was put on oral anticoagulation. A follow-up CT angiography 10 days after the intervention, and MRI angiography four weeks after the intervention revealed complete normalization of cerebral venography (Fig. 1c). Outpatient follow-up was performed three months later with

neurologic examination reveal ing only minor residual left upper extremity paresis.

Conclusion Cerebral venous sinus thrombosis is a rare type of stroke. Ongoing presence of ICH is a common complication of this diagnosis: in 30–40% cases according to some authors [3] and its rate is even higher, around 60%, according to the recent systematic literature review by Siddiqui [4]. A recent recommendation [5] advocates the use of endovascular treatment in anticoagulation refractory patients with worsening clinical status. Since the approval of the Penumbra System in 2007, various studies in stroke patients have been published. The use of the Penumbra System in cerebral venous thrombosis has been described in a few case series only. A case report by Siddiqui can serve as an example of good results achieved with Penumbra System with a bigger lumen (054). The report describes two cases that were successfully cured without any major complication [6]. Likewise, Choulakian described procedures in four patients without the need for chemical thrombolysis [7]. Some other devices have been successfully used for mechanical thrombectomy, the AngioJet Rheolytic catheter (Possis Medical, Minneapolis, Minnesota, USA) and the Merci Retriever device (Concentric Medical, Mountain View, California, USA) but each has their limitations.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 219– 221

UNCOMMON ENDOVASCULAR TECHNIQUE IN CEREBRAL VENOUS SINUS THROMBOSIS USING AN ASPIRATION SYSTEM

The AngioJet‘s size and rigidity limits its usage in certain intracranial locations associated with lower complete recanalization rate in the Siddiqui’s literature review [4] and the Merci device is not suitable for removal of large thrombus mass. Larger controlled trials are needed to provide definitive evidence of its treatment benefit. According to our knowledge, aspiration thrombectomy us ing Penumbra Separator 3D in direct combination with a 6F Neuron guiding catheter, could be a safe and effective approach to mechanical clot removal in cerebral venous sinuses.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 219– 221

The procedure can also be considered for patients with clinical deterioration despite full-dose anticoagulation.

References 1. Ferro JM, Canhão P. Cerebral venous sinus thrombosis: update on diagnosis and management. Curr Cardiol Rep 2014;16(9):523. doi: 10.1007/ s11886-014-0523-2. 2. Kreusch AS, Psychogios MN, Knauth M. Techniques and results – penumbra aspiration catheter. Tech Vasc Interv Radio 2012;15(1):53– 9. doi: 10.1053/ j.tvir. 2011.12.007. 3. Renowden S. Cerebral venous sinus thrombosis. Eur Radio 2004;14(2):215– 26. 4. Siddiqui FM, Dandapat S, Banerjee C, et al. Mechanical thrombectomy in cerebral venous thrombosis: syste-

matic review of 185 cases. Stroke 2015;46(5):1263– 8. doi: 10.1161/ STROKEAHA.114.007465. 5. Saposnik G, Barinagar rementeria F, Brown RD jr, et al. Diagnosis and management of cerebral venous thrombosis: a statement for healthcare professionals from the American Heart As sociation/ American Stroke Association. Stroke 2011;42(4):1158– 92. doi: 10.1161/ STR.0b013e31820a8364. 6. Siddiqui FM, Pride GL, Lee JD. Use of the Penumbra system 054 plus low dose thrombolytic infusion for multifocal venous sinus thrombosis. A report of two cases. Interv Neuroradiol 2012;18(3): 314– 9. 7. Choulakian A, Alexander MJ. Mechanical thrombectomy with the penumbra system for treatment of venous sinus thrombosis. J Neurointerv Surg 2010;2(2):153– 6. doi: 10.1136/ jnis.2009.001651.

221

KAZUISTIKA

CASE REPORT

Ramsay-Huntov syndróm – vzácna manifestácia pomerne častého ochorenia Ramsay-Hunt Syndrome – a Rare Manifestation of Relatively Frequent Condition Súhrn Ramsay-Huntov syndróm je výsledkom reaktivácie varicella-zoster vírusu na úrovni ganglion geniculatum. Syndróm je charakterizovaný kombináciou periférnej tvárovej paralýzy, výsevom herpetiformnej vyrážky v oblasti tváre, najčastejšie v oblasti zvukovodu a ušnice, a možným pridružením kochleo-vestibulárnych symptómov. Zlatým štandardom v liečbe Ramsay-Huntovho syndrómu je aj naďalej dľa dostupných údajov kombinácia antivírusovej terapie s kortikosteroidmi a adekvátnou analgetickou terapiou. V kazuistike je prezentovaný prípad 55-ročnej pacientky.

Abstract The Ramsay-Hunt syndrome results from reactivation of the varicella-zoster virus at the geniculate ganglion level. The syndrome is characterized by a combination of peripheral facial paralysis and a herpes-like rash occurring on the face, most commonly in the ear canal and the skin of the external ear, and the possible association with the cochlea-vestibular symptoms. According to the available data, combination of an antiviral therapy with corticosteroids and adequate analgesic therapy remains the gold standard of the treatment of the Ramsay-Hunt sydrome. We present a case of a 55-year-old patient.

R. Rosoľanka, K. Šimeková Klinika infektológie a cestovnej medicíny, JLF UK a UN Martin

MUDr. Róbert Rosoľanka Klinika infektológie a cestovnej medicíny JLF UK a UN Martin Kollárova 2 036 59 Martin Slovenská republika e-mail: robert.rosolanka@centrum.sk Prijaté k recenzii: 20. 4. 2015 Prijaté do tlače: 8. 7. 2015

Kľúčové slová Ramsay-Huntov syndróm – varicella-zoster vírus – tvárová paralýza

Key words Ramsay-Hunt syndrome – varicella-zoster virus – facial paralysis

Úvod Po primárnej herpetickej infekcii varicellazoster vírus (VZV) perzistuje počas celého života človeka v gangliách spinálnych a kraniálnych nervov. Po reaktivácii a replikácii sa vírus prechodom cez senzorické nervové vlákna dostáva až do kožných keratinocytov príslušného dermatómu. V keratinocytoch prebieha ďalšia replikácia vírusových častíc, ktorá vedie k typickému klinickému obrazu s distribúciou herpetiformných vezikúl v postihnutej oblasti [1]. Inﬁkovanie kraniálnych

222

nervov je niekedy sprevádzané ich parézou ako komplikáciou základného ochorenia, jedná sa najmä o n. oftalmicus a n. facialis [2]. Herpes zoster oticus asociovaný s periférnou parézou tvárového nervu a prípadne ďalšími neurologickými príznakmi (sluchové, vestibulárne) je v súčasnosti známy pod menom Ramsay-Huntov syndróm (RHS) (tab. 1) [3]. Názov je odvodený od mena amerického neurológa Jamesa Ramsaya Hunta, ktorý ešte na začiatku minulého storočia ako prvý zaznamenal patogenetickú spojitosť medzi

herpetickou infekciou ganglion geniculatum a senzomotorickým deﬁcitom v oblasti ucha [4]. Ganglion geniculatum je tvorené senzitívnymi bunkami, ktoré patria k nervus intermedius, ktorý je časťou nervus facialis. Nervus intermedius je tvorený aferentnými parasympatickými vláknami určenými pre inerváciu glandula lacrimalis, pre žlazy nosovej dutiny a podnebia a troma skupinami eferentných vlákien: chuťové vlákna z predných 2/3 jazyka, senzitívne vlákna z kože strednej časti ušného boltca, vonkajšieho

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 222– 224

RAMSAYHUNTOV SYNDRÓM  VZÁCNA MANIFESTÁCIA POMERNE ČASTÉHO OCHORENIA

Tab. 1. Definícia Ramsay-Huntovho syndrómu podľa Malina et al [9]. zoster oticus (lézie zriedkavo aj na ipsilaterálnej strane mäkkého podnebia) periférna tvárová paréza s poruchami chute a sekrécie sĺz (zriedkavo kontralaterálna, či bilaterálna paréza nervus facialis) porucha senzitivity v oblasti inervácie nervus trigeminus (1. a 3. vetva) porucha senzitivity v príslušných cervikálnych dermatómoch (obyčajne C2–C4) lézia nervus chochlearis (zhoršenie sluchu) lézia nervus vestibularis

zvukovodu vrátane ušného bubienka a proprioceptívne vlákna zo svalových vretienok mimických svalov [5]. Postihnutie ganglion geniculatum reaktiváciou vírusom VZV sa prejaví bolesťou a výsevom vezikulózneho exantému vo vonkajšom zvukovode, stratou chuti na predných 2/3 jazyka a ipsilaterálnou parézou lícneho nervu [6]. Z literárnych údajov je zrejmé, že výskyt herpes zoster oticus je vzácny, pretože je prítomný len v 1 % všetkých herpes zoster infekcií. Avšak ak sa vyskytne, je až 96% pravdepodobnosť rozvoja perifernej parézy n. facialis. Epidemiologické štúdie ďalej poukazujú na to, že predominantne sú postihnuté viac ženy ako muži a zvýšený výskyt ochorenia je zaznamenaný v piatej a šiestej dekáde života [3].

Kazuistika V januári 2015 bola na Klinike infektológie a cestovnej medicíny JLF UK a UN Martin hospitalizovaná 55-ročná pacientka za účelom parenterálnej antivirotickej a symptomatickej liečby herpes zoster v oblasti ľavého ucha s periférnou parézou n. facialis vľavo. Pacientkine ťažkosti začali týždeň pred hospitalizáciou bolesťami ľavého ucha a pocitom zaľahnutia. Na druhý deň od objavenia sa prvotných ťažkostí dochádza k rozvoju parézy n. facialis vľavo, zhoršeniu sluchu ľavého ucha a progresie bolestí vyžarujúcich do parietálnej oblasti a krku, s bolestivosťou pri prehĺtaní najmä vľavo a zahmleným videním ľavého oka. Neskôr spozorovala výsev eﬂorescencií v okolí ľavej ušnice. Pacientka bola odoslaná svojim praktickým lekárom na ORL ambulanciu, kde bola stanovená diagnóza komplikovaného herpesu zoster ľavého ucha. Následne bola hospitalizovaná na Klinike infektológie a cestovnej medicíny JLF UK a UN Martin s odporučením parenterálnej antivirotickej a symptomatickej terapie. Pri vstupnom vyšetrení bola pacientka afebrilná, v objektívnom náleze dominovala prítomnosť herpetiformných eflorescen-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 222– 224

cií v oblasti ľavej ušnice zasahujúcich až do zvukovodu bez sekundárnej impetiginizácie a klinický obraz periférnej parézy n. facialis vľavo. Subjektívne pacientka pociťovala výraznú bolestivosť ľavého ucha so zhoršením sluchu a prítomnosťou ušného šelestu. Pri cielenom odoberaní anamnézy udávala tiež oslabenie chute na prednej strane jazyka viac vľavo. Vo vstupných laboratórnych parametroch bola zaznamenaná mierna leukocytóza v diferenciálnom rozpočte s prevahou neutroﬁlov, bez elevácie zápalových parametrov (CRP). Na základe objektívneho nálezu a subjektívnych ťažkostí pacientky bola zahájená parenterálna antivirotická liečba acyklovirom (ACY) v dávke 3 × 500 mg (celkovo osem dní), potom perorálne 3 × 400 mg (celkovo 10 dní), kortikoterapia prednizonom perorálne v dávke 40 mg (celkovo 10 dní) s redukciou dávky, vitaminoterapia (skupina B) a ostatná symptomatická liečba. Stav bol vyhodnotený ako vzácna komplikácia sprevádzajúca herpes zoster hlavových nervov tzv. Ramsay-Huntov syndróm s obrnou tvárového nervu stredne ťažkého až ťažkého stupňa. Počas hospitalizácie bolo doplnené ORL a neurologické vyšetrenie s odporúčaním pokračujúcej antivirotickej liečby, kortikoterapie s klesajúcou tendenciou a intenzívnej rehabilitácie. Následne sa realizovalo CT vyšetrenie mozgu bez nálezu morfopatologických zmien. V priebehu hospitalizácie na uvedenej liečbe došlo k zlepšeniu lokálneho kožného nálezu a k zmierneniu subjektívnych ťažkostí. Pacientka bola po 11 dňoch hospitalizácie prepustená do ambulantnej starostlivosti.

Diskusia RHS je výsledkom reaktivácie VZV na úrovni ganglion geniculatum. K šíreniu vírusového zápalu a následne k vzniku RHS dochádza niekoľkými cestami: 1. intrakraniálne pri kontakte s priľahlým mozgovými blanami (cez n. petrosus major)

môže viesť k rozvoju meningeálneho syndrómu, pri prestupe na mozgové tkanivo sa môžu objaviť aj príznaky encefalitídy; 2. šírenie do stredoušnej dutiny (cez n. stapedius a ramus communicans nervi facialis cum plexu tympanico) vedie k otitis media a poruchám sluchu s vývojom periférneho vestibulárneho syndrómu (pri postihnutí Scarpeho a Cortiho ganglia); 3. šírenie do vonkajšieho zvukovodu má za následok vývoj otitis externa s výsevom herpetických vezikul a pustúl; 4. šírenie do ústnej dutiny (cez chorda tympani – vetva n. facialis) môže viesť k jednostrannej herpetickej gingivitíde s výraznými pálivými bolesťami, poruchami chute v predných 2/3 jazyka, zníženej tvorbe slín a obmedzenej produkcii sĺz v ipsilaterálnom oku s možným vývojom keratitídy; 5. pri tlaku perigangliozného zápalového edému dôjde k jednostrannej poruche hybnosti tvárového svalstva periférneho typu často s parézou n. facialis; 6. pri vírusovej invázii do steny mozgových ciev perzistujúca VZV infekcia môže viesť k indukcii autoimunitného procesu s vývojom nekrotizujúcej granulomatóznej angiitídy a vznikom neskoršieho neurologického výpadku [5]. RHS je charakterizovaný kombináciou periférnej tvárovej paralýzy výsevom herpetiformnej vyrážky v oblasti tváre (najčastejšie v oblasti vnútorného zvukovodu a ušnice) a možným pridružením kochleo-vestibulárnych symptómov (tinnitus, otodýnia, zníženie sluchu, závraty, periférny vestibulárny syndróm) z dôvodu poškodenia n. cochlearis a n. vestibularis [7,8]. Klinicky sa obyčajne v úvode prejavuje pálivou bolesťou pociťovanou v hĺbke ucha a až s odstupom niekoľkých dní dochádza k výsevu typických herpetiformných vezikulárnych morf [8]. Okrem týchto klinických symptómov sa môžu pridružiť poruchy chute a sekrécie sĺz, poruchy senzitivity v oblasti inervácie nervus trigeminus (1. a 3. vetva) a porucha senzitivity v príslušných cervikálnych dermatómoch (obyčajne C2–C4) [9]. Podľa dostupných literárnych údajov sa periférna paréza n. facialis spolu s otodýniou vyskytuje medzi 1.–10. dňom od objavenia sa prvých ťažkostí, pričom u drvivej väčšiny prípadov je to menej ako 48 hod [10]. Diagnostika RHS za zakladá vo veľkej miere na posúdení klinického nálezu, s použitím ďalších dostupných zobrazovacích vyšetrení (MR, CT) na

223

RAMSAYHUNTOV SYNDRÓM  VZÁCNA MANIFESTÁCIA POMERNE ČASTÉHO OCHORENIA

vylúčenie intracerebrálnej patológie [8,11]. Popísané sú aj prípady tzv. zoster sine herpete, pri ktorých typické kožné príznaky a symptómy chýbajú [3]. V takýchto prípadoch sérologické vyšetrenie krvi a cerebrospinálneho moku na prítomnosť protilátok proti VZV má svoje opodstatnenie, so sledovaním ich dynamiky, ako aj vyšetrenie vírusovej DNA pomocou PCR. V literatúre sú však aj správy o detekcii herpetických vírusov pomocou PCR, kde prítomnosť VZV DNA bola dokázana len v likvore (nie v sére) pacientov s RHS [12]. Na zhodnotenie funkcie tvárového nervu je odporúčané použitie Househo-Brackmannovej stupnice [8,11]. Zlatým štandardom v liečbe RHS je aj naďalej dľa dostupných údajov svetovej literatúry kombinácia ACY s kortikosteroidmi (KOR) a adekvátnou analgetickou terapiou [3,13,14]. Murakami et al pri restrospektívnej štúdii analyzovali data od 80 pacientov s RHS, ktorí dostávali kombinovanú terapiu ACY-KOR. U 28 pacientov bola terapia začatá do troch dní od začiatku periférnej parézy tvároveho nervu. U 29 pacientov bola kombinovaná terapia iniciovaná od troch do sedem dní a u zvyšných 29 na osmy deň prípadne aj neskôr od začiatku neurologických symptómov. V prvej skupine nastala u 21 pacientov (75 %) kompletná remisia parézy tvároveho nervu. V druhej skupine to bolo u 14 pacientov (48 %) a v tretej skupine už len u siedmich pacientov (30 %). S ohľadom na poškodenie sluchu bola teda tendencia k výraznejšej remisii parézy a reštitúcii neurologických funkcií u pacientov liečených okamžite. Podľa tejto štúdie bol ACY používaný v dávke 3 × 250 mg intravenózne alebo 5 × 800 mg perorálne počas siedmich dní v kombinácii s KOR v dávke 1 mg/kg počas piatich dní, so znížením dávky o 10 mg/deň ďalších päť dní [15]. V ďalších štúdiách s vyhodnotením dát od 91 pa cientov a od 101 pacientov bol vyzdvihnutý signiﬁkantný prínos kombinovanej terapie ACY-KOR nad monoterapiou, a podľa Uri et al s analýzou dát od 31 pacientov je odporúčaná intravenózna aplikácia ACY oproti perorálnemu

224

použitiu [16–18]. Avšak aj napriek zaužívanej liečbe RHS do dnešného dňa neboli vykonané žiadne randomizované kontrolné štúdie na podporenie používania KOR ako adjuvantného lieku k antivirotickej terapii RHS [19]. Niektoré štúdie odporúčajú zavedenie ďalších terapeutických postupov k základnej terapii, ako je používanie periférnych vazodilatátorov, chirurgická dekompresia alebo anastomóza tvárového nervu, ale na úplné a korektné stanovenie „zlatého štandardu“ v liečbe RHS sú potrebné rozsiahlejšie randomizované kontrolné štúdie prípadov tohto ochorenia. Pokiaľ tieto štúdie nebudú dostupné, ACY v kombinácii s KOR bude považovaný aj naďalej za správnu liečbu. Ďalšou možnosťou je vakcinácia proti VZV u ľudí nad 50 rokov. Vakcinácia tejto rizikovej skupiny pacientov, ktorá je vnímavejšia k infekcii VZV oproti zvyšku populácie, efektívne redukuje riziko opakovenej herpetickej infekcie a potenciálnej postherpetickej neuralgie [10]. Môžeme teda predpokladať, že jednou z možností, ako znížiť výskyt komplikácii spojených s herpetickou infekciou, medzi ktoré patrí aj RHS, je aj zvyšovanie zaočkovanosti populácie proti VZV infekcii.

Záver 1. RHS je deﬁnovný kombináciou herpes zoster oticus a periférnej parézy n. facialis, prípadne léziou iných kraniálnych nervov. 2. Chýbanie typických herpetiformných vezikúl v oblasti ucha ešte nevylučuje diagnózu RHS, preto odporúčame otoskopické vyšetrenie špecialistom pri podozrení na túto diagnózu. 3. Pri zoster sine herpete má svoje opodstatnenie sérologické vyšetrenie na prítomnosť VZV v krvi, prípadne vyšetrenie DNA pomocou PCR. 4. Kombinácia ACY s KOR je aj naďalej odporúčaná a považovaná za zlatý štandard v liečbe RHS.

Literatúra 1. Kennedy PG. Varicella-zoster virus latency in human ganglia. Rev Med Virol 2002;12:327–34.

2. Straube A, Padovan CS. Herpes zoster: velauf, komplikationen und therapie. Nervenartz 1996;67(8): 623–9. 3. Wagner G, Klinge H, Sachse MM. Ramsay Hunt syndrome. J Dtsch Dermatol Ges 2012;10:238–43. 4. Hunt JR. On herpetic inﬂammations of the geniculate ganglion: a new syndrome and its complications. J Nerv Ment Dis 1907;34:73–96. 5. Slivka M. Ramsay-Huntův syndrom. Neurol Prax 2001;3:144–6. 6. Whitley RJ. Chickenpox and Herpes Zoster (Varicella-Zoster Virus). In: Bennett JE, Dolin R, Blaser MJ (eds). Mandell, Douglas, and Bennett´s Principles and Practice of Infectious Diseases. 8th ed. Canada: Elsevier Inc 2015:1731–7. 7. Rupa V, Saunders RL, Weider DJ. Geniculate neuralgia: the surgical management of primary otalgia. J Neurosurg 1991;75(4):505–11. 8. Michal L, Szilágyiová M, Kurča E, et al. Ramsay-Huntov syndróm. Klin Mikrobiol Inf Lék 2003;3:143–5. 9. Malin JP, Weissenborn K, Heinze HJ. Das Ramsay-Hunt-Syndrom. Verhandl Dtsch Ges Neurol 1985;3: 658–61. 10. Boemo LR, Navarrete LM, Garcia-Arumi MA, et al. Ramsay Hunt syndrome: our experience. Acta Otorrinolaringol Esp 2010;61(6):418–21. doi: 10.1016/j.otorri.2010.07.004. 11. Rasmussen RE, Lykke E, Toft GJ, et al. Ramsay Hunt syndrome revisited – emphasis on Ramsay Hunt syndrome with multiple cranial nerve involvement. Virol Discov 2014;1:1–7. 12. Vlčková E, Švecová E, Štourač P, et al. PCR diagnostika herpetických virů u pacientů s akutní parézou lícního nervu. Cesk Slov Neurol N 2008;71/107(2): 201–5. 13. de Ru JA, van Benthem PP. Combination therapy is preferable for patients with Ramsay Hunt syndrome. Otol Neurotol 2011;32(5):852–5. doi: 10.1097/MAO.0b013e31821a00e5. 14. Hato N, Murakami S, Gyo K. Steroid and antiviral treatment for Bell’s palsy. Lancet 2008;371(9627):1818–20. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60776-X. 15. Murakami S, Hato N, Horiuchi J, et al. Treatment of Ramsay Hunt syndrome with acyclovir-prednisone: signiﬁcance of early diagnosis and treatment. Ann Neurol 1997;41(3):353–7. 16. Kinishi M, Amatsu M, Mohri M, et al. Acyclovir improves recovery rate of facial nerve palsy in Ramsay Hunt syndrome. Auris Nasus Larynx 2001;28(3): 223–6. 17. Uri N, Greenberg E, Kitsez-Cohen R, et al. Acyclovir in the treatment of Ramsay Hunt syndrome. Otolaryngol Head Neck Surg 2003;129(4):379–81. 18. Coulson S, Croxson GR, Adams R, et al. Prognostic factors in herpes zoster oticus (Ramsay Hunt syndrome). Otol Neurotol 2011;32(6):1025–30. doi: 10.1097/ MAO.0b013e3182255727. 19. Uscategui T, Doree C, Chamberlain IJ. Corticosteroids as adjuvant to antiviral treatment in Ramsay Hunt syndrome (herpes zoster oticus with facial palsy) in adults. Cochrane Database Syst Rev 2008;3:CD006852. doi: 10.1002/14651858.CD006852.pub2.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 222– 224

CASE REPORT

KAZUISTIKA

Neurosarkoidóza u muže středního věku – kazuistika Neurosarcoidosis in a Middle-aged Man – a Case Report Souhrn Sarkoidóza je multisystémové onemocnění granulomatózního charakteru neznámé etiologie, které velmi vzácně postihuje nervový systém. Granulomatózní proces může postihovat všechny struktury centrální i periferní nervové soustavy. Neurosarkoidóza má špatnou prognózu a léčbu je nutno zahájit v časných stadiích. Uvádíme kazuistiku muže středního věku s diagnostikovanou sarkoidózou nitrohrudních uzlin a plicního parenchymu, u kterého s časovou latencí 10 let došlo k rozvoji kardiálního a neurologického postižení. Bylo diagnostikováno postižení periferního nervového systému charakteru periferní neuropatie a symptomatika zadních míšních provazců asociované se základním onemocněním sarkoidózou. Byla nasazena léčba kortikoidy, která vedla ke zmírnění neuropatických obtíží. Pacient je v současnosti na udržovací dávce kortikoidů, vykazuje nízkou aktivitu plicního onemocnění a neurologický nález se během doby sledování nezměnil. Sdělení obsahuje přehled základních diagnostických a léčebných algoritmů u pacientů se stanovenou diagnózou neurosarkoidózy, vč. prvních zkušeností s novými biologickými preparáty při léčbě tohoto raritního, ale velmi závažného onemocnění.

Abstract Sarcoidosis is a multisystem granulomatous disease of unknown origin that rarely affects the nervous system. Granulomatous process may affect all structures of the central and peripheral nervous system. Neurosarcoidosis is associated with bad prognosis and the treatment should be started at early stages of the disease. We present a case of a middle-aged man with sarcoidosis of the peripheral lung lymph nodes and lung parenchyma. After 10 years of follow-up, the disease progressed with cardiac and neurological involvement. The peripheral nervous system was affected with peripheral neuropathy associated with sarcoidosis; other reasons for peripheral neuropathy were excluded. Treatment with corticosteroids led to improvements in neurological symptoms. At present, the patient is on a maintenance dose of corticosteroids, shows low activity of lung disease and neurological findings have been stable throughout the follow-up period. A brief literature review of the latest diagnostic and treatment options in patients with neurosarcoidosis is presented, including the first experience with novel biological treatments of this rare, very serious disease.

M. Žurková1, P. Otruba2, V. Loštáková1, Z. Tüdös3, V. Kolek1, E. Kriegová4 1

Klinika plicních nemocí a tuberkulózy LF UP a FN Olomouc 2 Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc 3 Radiologická klinika LF UP a FN Olomouc 4 Ústav imunologie, LF UP v Olomouci

Dr. Eva Kriegová Ústav imunologie LF UP v Olomouci Hněvotínská 3 Olomouc e-mail: eva.kriegova@email.cz Přijato k recenzi: 1. 10. 2015 Přijato do tisku: 28. 12. 2015

Klíčová slova sarkoidóza – neurosarkoidóza – postižení centrálního nervového systému – periferní neuropatie

Key words Grantová podpora: IGA MZ ČR NT11117.

Úvod Sarkoidóza je multisystémové granulomatózní onemocnění neznámé etiologie. V České republice je incidence tohoto onemocnění 3,1/100 000 obyvatel a preva-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 225– 230

http://dx.doi.org/10.14735/amcsnn2016225

lence mezi 70–80 případy/100 000 obyvatel [1,2]. Přestože se hovoří o systémovém onemocnění, velmi často se sarkoidóza projevuje ve formě klinicky limitované pouze na plíce [3]. U přibližně 30–50 % případů

sarcoidosis – neurosarcoidosis – involvement of central nervous system – peripheral neuropathy

se však setkáváme současně s mimohrudním postižením [3], z toho klinicky rozpoznatelné postižení nervové soustavy je patrné u méně než 5 % případů [4]. V české populaci je výskyt neurosarkoidózy ještě ra-

225

NEUROSARKOIDÓZA U MUŽE STŘEDNÍHO VĚKU  KAZUISTIKA

Obr. 1. HRCT plic popisovaného případu nemocného se sarkoidózou (vyšetření z ledna 2009). Fig. 1. HRCT of lungs of reported patient with sarcoidosis (January 2009). V pravém hrotu se nachází dvě drobné emfyzematózní buly o velikosti 22 × 14 mm (horní část), jejichž velikost je při porovnání s předchozím vyšetřením stacionární. Oboustranně na periferii plicního parenchymu a subpleurálně se vyskytují nečetné drobné nodulace o velikosti do 5 mm (dolní část). ritnější, postihuje méně než 1 % pacientů se sarkoidózou [5,6]. Diagnostika neurosarkoidózy je velmi složitá. Důvodem je velmi rozmanitá neurologická manifestace sarkoidózy a skutečnost, že toto onemocnění může imitovat řadu dalších nemocí postihujících neurologický systém. Při diagnostických rozpacích je možno provést i biopsii mening a mozku, senzitivního periferního nervu nebo také epidermální biopsii s kvantitativní analýzou k potvrzení neuropatie malých vláken. Přesto je diagnostika neurosarkoidózy většinou založena na průkazu sarkoidních granulomů v jiných tkáních než neurologických biop siích, dále na charakteristických syndromech, funkčním vyšetření, zobrazovacích technikách a vyloučení jiných chronických neuropatií. Proto je nezbytně nutné znát syndromy asociované s neurosarkoidózou, což může pomoci včas diagnostikovat toto velmi raritní, ale velmi závažné onemocnění se špatnou prognózu. Léčbu je nutno zahájit v časných stadiích. Současná protizánětlivá event. imunosupresivní léčba je empirická a vyžaduje důkladné zvážení klinických symptomů, postižení dalších orgánů, aktivity onemocnění a dalších klinických a paraklinických parametrů. Preparáty na bázi moderní biologicky cílené léčby nabízí pro pacienty s neurosarkoidózou nové možnosti, nepatří však zatím mezi standardní léčebné postupy.

226

V našem sdělení popisujeme případ muže středního věku s diagnostikovanou plicní sarkoidózou s hyperkalciurií, u kterého s časovou latencí 10 let došlo k rozvoji srdečního a neurologického postižení. Dále je uveden přehled základních údajů o diagnostice a léčbě neurosarkoidózy.

Kazuistika Prezentujeme případ 57letého muže, který je sledován na Plicní klinice LF UP a FN Olomouc od roku 2004 pro recidivující nodózní erytém a zvýšenou hladinu enzymu konvertujícího angiotenzin v séru (SACE; 84,7 U/l). Cytologickým vyšetřením bronchoalveolární tekutiny byla zjištěna lymfocytární alveolitida (11 %; poměr CD4+/CD8+ lymfocytů byl 1,23) a současně mikromorfologicky prokázán epiteloidní granulom. Na vysoce rozlišovacím CT (HRCT) plic byly popsány dvě drobné buly v pravém hrotu a nečetné nodulace na periferii plicního parenchymu. Stav nemocného byl veden jako rentgenologické stadium 0. Standardně byl proveden skríning očního postižení a sběr moče na odpad vápníku za 24 hod, vše s negativním výsledkem. Pacient splňoval kritéria pro diagnózu sarkoidózy [1,3]. V září 2007 byla zjištěna hyperkalciurie a následně zahájena kortikoterapie v iniciální dávce 40 mg/den prednizonu s postupným poklesem. V lednu 2009 byl pacient opět vyšetřen pro nově zjištěné inﬁltráty v podkoží předloktí rukou, bolesti kloubů a svalů

a mravenčení v dolních končetinách a bylo indikováno oční, kožní a neurologické vyšetření vč. PET/CT k vyloučení možného latentního mimoplicního postižení. U nemocného byly opakovaně prováděny biopsie z míst kožních změn a histologicky z biopsie kůže paže pravé horní končetiny byl potvrzen atypický lipom a lobulární panikulitida a nejspíše netuberkulózní varianta erythema induratum. Kožní postižení sarkoidózou nikdy doloženo nebylo. Hyperkalciurie nebyla prokázána, kontrolní oční a neurologické vyšetření byla bez průkazu patologie. HRCT hrudníku prokazoval stacionární nález dvou emfyzematózních bul v pravém hrotu a nečetné drobné nodulace na periferii plicního parenchymu bilaterálně (obr. 1). Bylo doplněno celotělové PET/CT (obr. 2), kde nebyla prokázána aktivita sarkoidózy. Pacient byl nadále sledován bez léčby kortikoidy. V lednu 2014 bylo u pacienta provedeno neurologické vyšetření pro symptomy periferní neuropatie. V objektivním nálezu byla zjištěna hyporeﬂexie šlachově-okosticových reﬂexů L2–S2, nebyly shledány známky svalové hypotrofie, nebylo zjištěno snížení svalové síly na horních nebo dolních končetinách. Pacient udával dysestezie s typickou lokalizací na akrech DKK ponožkovitého charakteru, termické a vibrační modality nebyly postiženy. Bylo doplněno elektromyografické (EMG) vyšetření, při kterém byla prokázána chronická axonální převážně senzi-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 225– 230

NEUROSARKOIDÓZA U MUŽE STŘEDNÍHO VĚKU  KAZUISTIKA

Obr. 2. Celotělové PET/CT u nemocného se sarkoidózou indikované k vyloučení mimoplicního postižení (vyšetření z ledna 2009). Fig. 2. Whole-body PET/CT in patient with sarcoidosis indicated to exclude the extrapulmonary involvement (January 2009). Vyšetření neprokázalo hypermetabolizmus glukózy svědčící pro přítomnost aktivní sarkoidózy. tivní neuropatie dolních končetin lehkého stupně. Parametry senzitivního vedení n. suralis a n. peroneus superﬁcialis byly zpomaleny na hodnoty 35–39 m/s. Byla registrována změna velikosti sumačního senzitivního akčního potenciálu. Naopak motorické kmenové vedení zůstalo zachováno při normálních parametrech motorického vedení, pouze s lehkou redukcí amplitudy motorického akčního potenciálu. V jehlové technice nebyly zaznamenány akutní denervační potenciály, při hodnocení jednotlivých motorických akčních jednotek byla registrována lehce vyšší amplituda při normální délce trvání. Klinické podezření na spinální ataxii bylo veriﬁkováno provedením somatosenzitivních evokovaných potenciálů stimulací n. medianus a n. tibialis oboustranně. Při stimulaci n. tibialis bylo oboustranně registrováno prodloužení latencí kortikálního komplexu při normálních parametrech periferního vedení a při vyšetření somatosenzitivních evokovaných potenciálů při stimulaci n. medianus. Analýza likvoru nebyla provedena z důvodu nesouhlasu pacienta s invazivním vyšetřením. V rámci standardního algoritmu při nově se vyskytujícím mimoplicním postižení, příp. při zhoršení klinického stavu, byla indikována bronchoskopie

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 225– 230

Obr. 3. Magnetická rezonance srdce – vyšetření inverzní gradientní sekvencí v rovině v krátké ose levé komory po podání gadoliniové kontrastní látky (vyšetření z ledna 2014). Fig. 3. Magnetic resonance imaging of the heart – an examination of the inverse gradient sequences in the plane short axis of the left ventricle following administration of a gadolinium contrast agent (January 2014).

s bronchoalveolární laváží (BAL) a transbronchiální biopsie (TBB). Cytologie BAL tekutiny prokázala Šipkami jsou označeny hypersignální okrsky pozdního sycení v obnález lymfocytární lasti septa a laterální stěny levé komory svědčící pro postižení myokardu sarkoidózou. alveolitidy (23 %), poměr CD4+/CD8+ byl 1,05 a histologie z TBB bez průkazu granulomu. Současně nální ataxie lehkého stupně. Klinicky byly bylo prokázáno postižení srdce sarkoidózjištěny známky zadně provazcového postizou pomocí techniky magnetické rezonance žení, které bylo potvrzeno pomocí vyšetření (MR) (obr. 3). Vzhledem k nově prokázanému somatosenzitivních evokovaných potenmimoplicnímu postižení nervového a srdečciálů (SSEP n. medianus a n. tibialis). Vyšetního systému bylo indikováno opětovné zaření míchy pomocí MR nebylo provedeno hájení kortikoterapie, byl nasazen prednizon pro malou výtěžnost u daného typu pov iniciální dávce 60 mg/den. Do léčby byly nastižení. Opětovně byl bez známek svalové sazeny vitamíny skupiny B (milgamma 3 × 1) hypotrofie, přetrvává hyporeflexie reflexů a pregabalin (lyrica 150 mg/den). L2–S2 oboustranně, jsou přítomny známky Kontrolní HRCT plic v únoru 2014 popiporuchy vibračního čití při testování kalibrosuje jemné retikulace a opacity mléčného vanou ladičkou. Při testování stoje se objeskla, vícečetné drobné nodulace s maximem vuje nejistota v Rombergově zkoušce. Bylo subpleurálně. V červenci 2014 podstoupokračováno v terapii prednizonem a vitapil pacient opakovaně komplexní neurolomíny skupiny B (milgamma 3 × 1) a pregabagická vyšetření, při kterých byly dominující lin (lyrica 150 mg/den). V září 2015 bylo provedeno kontrolní MR příznaky postižení periferního nervového srdce a echokardiograﬁcké vyšetření, nálezy systému charakteru periferní senzomotobyly bez známek progrese postižení srdce rické neuropatie a postižení charakteru spi-

227

NEUROSARKOIDÓZA U MUŽE STŘEDNÍHO VĚKU  KAZUISTIKA

Tab. 1. Typy postižení neurosarkoidózou a její symptomy (upraveno dle Agnihotri et al [7]. • kraniální neuropatie – nejčastější paréza n. facialis a neuropatie n. opticus, ostatní méně časté • aseptická lymfocytární meningitida – akutní, chronická • hydrocefalus • intrakraniální léze – imituje tumor, výskyt kdekoliv – nejčastěji hypothalamus, hypofýza (s endokrinními poruchami) • myelopatie – nejčastěji cervikální a hrudní část míchy • cerebrovaskulární postižení – granulomatózní vaskulitida o tranzitorní ischemická ataka (TIA), centrální mozková příhoda (CMP) – typ ischemická CMP, hemoragická CMP • psychiatrická symptomatologie – deprese, demence, psychózy • epileptické záchvaty • periferní neuropatie • neuropatie tenkých vláken („small ﬁber neuropathy“)

sarkoidózou. Holter EKG při kontrolním vyšetření indikován nebyl. Kontrolní HRCT plic popisuje regresi minimálních jemných retikulací a opacit mléčného skla, jinak přetrvává nález drobných nodulací s maximem subpleurálně. Hodnoty biomarkerů byly jen s lehkou elevací SACE, sILR2 a neopterin byly v normě. Pacient je v současnosti ve stabilizovaném stavu na udržovací malé dávce 5 mg prednizonu denně, vykazuje nízkou aktivitu plicního onemocnění a neurologický nález se během doby sledování nezměnil, jsou přítomny známky senzomotorické neuropatie a spinální ataxie.

Diagnostika neurosarkoidózy Granulomatózní proces u neurosarkoidózy může postihovat všechny struktury centrální i periferní nervové soustavy. Nejčastěji se u neurosarkoidózy setkáváme s periferními neuropatiemi, ojedinělé jsou případy s postižením centrálního nervového systému [4,5,7], v literatuře se popisují i případy postižení mozku nebo míchy [4,5,7]. Postižení hlavových nervů, např. n. facialis (VII.), se někdy kombinuje s uveitidou a s infiltrací především příušních žláz („febris uveoparotidea“ popsaná Heerfordtem) [8]. S postižením centrální nervové soustavy souvisí i atrofie optického nervu s následnou možnou amaurózou nebo se při hypofyzární lokalizaci může vyskytnout diabetes insipidus. Popisuje se neuropatie malých vláken („small ﬁbre neuropathy“) [4,7]. Periferní neuropatie se může kombinovat se svalovým postižením [9]. U řady pacientů s neurosarkoidózou se setkáváme s celkovou slabostí a únavou, které jsou u některých nemocných těžko řešitelným problémem. V diferenciální diagnostice neurosarkoidózy je nutno vyloučit tuberkulózu a jiné granulomatózy a myko-

228

tické infekce. V širší diferenciální diagnostice se zaměřujeme na autoimunitní onemocnění centrální a periferní nervové soustavy demyelinizačního charakteru (roztroušená skleróza mozkomíšní, chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie) a vylučujeme onemocnění charakteru izolovaných vaskulitid CNS nebo raritní postižení při syndromu získané imunodeﬁcience. Z důvodu vzácného výskytu a velmi rozmanité klinické manifestace je diagnostika neurosarkoidózy velmi složitá. Většinou se neurosarkoidóza vyskytuje v průběhu onemocnění zjištěného v jiné lokalizaci. Zcela vzácně je neurosarkoidóza prvním projevem sarkoidózy. U pacientů s neurosarkoidózou lze objektivizovat postižení hlavových nervů (n. VII), které se může kombinovat s uveitidou a s infiltrací především příušních žláz („febris uveoparotidea“) [2,4,5,8]. K průkazu postižení jednotlivých struktur centrální i periferní nervové soustavy, příp. postižení mozku nebo míchy granulomatózním procesem využíváme řadu zobrazovacích metod. Při podezření na postižení centrální nervové soustavy (CNS) sarkoidózou se uplatňuje MR, elektromyografie (EMG) a vyšetření multimodálních evokovaných potenciálů. Přínosné může být vyšetření mozkomíšního moku, ve kterém se prokazuje zvýšený počet lymfocytů. Při imunofenotypizaci lymfocytů z likvoru je charakteristický zvýšený poměr CD4+/CD8+ (tzv. imunoregulační index), v likvoru bývají i vyšší hladiny lysozymu a SACE. Při diagnostických rozpacích je možno provést i biopsii mening a mozku. Dále je možno v indikovaných případech provést biopsii senzitivního periferního nervu nebo také epidermální biopsii s kvantitativní analýzou k potvrzení neuropatie malých vláken. Ve většině případů je

však diagnostika neurosarkoidózy založena na průkazu sarkoidních granulomů v jiných tkáních než neurologických biopsiích a dále na charakteristických syndromech a zobrazovacích technikách [7,10]. Jednotlivé typy postižení nervového systému a symptomů u neurosarkoidózy jsou uvedeny v tab. 1.

Léčba neurosarkoidózy Současná léčba je přísně individuální dle vyhodnocení rozsahu a tíže orgánového postižení a posouzení aktivity onemocnění (neaktivní, stabilizované, progredující) [7,10,11]. Doporučuje se začít s léčbou neurosarkoidózy v časných stadiích. Vzhledem ke skutečnosti, že se jedná o systémové onemocnění, které většinou postihuje kromě neurologického systému také jiné orgány, je nutno spolupracovat se specialisty z jiných oborů. Konzultován by měl být pneumolog. Přehled současných léčebných možností a dávkování u neurosarkoidózy jsou uvedeny v tab. 2. Léčba neurosarkoidózy vychází z doporučených konsenzů a je zde indikována léčba kortikoidy [4,8]. Dávky a délka trvání léčby jsou individuální a záleží na tíži onemocnění a léčebné odpovědi. Nemocní s parézou n. facialis nebo aseptickou meningitidou by měli být léčeni prednizonem v iniciální dávce 0,5 mg/kg/den po dobu dvou týdnů s následným snižováním dávek po dobu jednoho roku. U nemocných s myopatií či neuropatií je délka léčby vyššími dávkami (0,5–1,0 mg/kg/den) čtyři týdny. Pokud jsou postiženy meningy nebo jsou známky encefalopatie či symptomatického hydrocefalu, je dávkování kortikoidů vyšší – prednizon 1–1,5 mg/kg/denně po čtyři týdny s následným snižováním dávek po dobu jednoho roku. Nemocní, kteří se horší při terapii kortikoidy nebo u kterých jsou tyto léky kontraindikovány, mohou profitovat z alternativní terapie jako např. metotrexát, mykofenolát mofetil, azathioprin, cyklofosfamid, cyklosporin, chlorambucil a purinová analoga – kladribin [4,8,12]. Dále jsou využívány hydroxychlorochin, talidomid jako steroid-šetřící léky, či jako dodatková léčba u nemocných s vysokodávkovanými kortikoidy, kteří jsou rezistentní na léčbu samotnými kortikoidy. U nemocných se sarkoidózou CNS bývá zcela výjimečně indikována i chirurgická léčba, a to jen v případě perzistentních či zvětšujících se lézí. Dále jen ve speciálních případech, jako je refrakterní onemocnění na léčbu kortikoidy či selhání léčby kortikoidy, bývá

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 225– 230

NEUROSARKOIDÓZA U MUŽE STŘEDNÍHO VĚKU  KAZUISTIKA

Tab. 2. Doporučená léčba neurosarkoidózy. Léčba 1. linie

Dávkování

systémové kortikoidy

vyšší iniciální dávky: 1. p.o. systémových kortikoidů (až 0,5–1,5 mg/kg/denně) po dobu 2–4 týdnů, nebo 2. pulzní kortikoterapie metylprednizolonem 1 000 mg/denně po dobu 3–5 dní, poté následuje přechod na léčbu p.o. (0,5–1 mg/kg/denně) se sestupnou tendencí po dobu min. 1 roku.

Léčba 2. linie kombinace systémové kortikoidy + imu- k systémovým kortikoidům dávkovaným dle schématu viz výše přidáváme kortikoidy-šetřící lék: nosupresivní/imunomodulační terapie 1. metotrexát – 15–35 mg/týden, po dobu min. 1 roku v případě netolerance nebo selhání léčby na kombinaci kortikoidy plus metotrexát je možno k systémovým kortikoidům přidávat, a to po dobu min. 1 roku: 2. cyklofosfamid – pulzní terapie cyklofosfamid 500–1 000 mg i.v. à 2–4 týdny, pak přechod na p.o. individuální dávkování; 3. azathioprin – účinnost u neurosarkoidózy není jednoznačně prokázána; 4. mykofenolát mofetil – 1–2 g/denně; 5. cyklosporin – 1–3 mg/kg/denně; 6. antimalarika – hydroxychlorochin 200–400 mg/denně; 7. antipsychotika; 8. přistoupit k radioterapii CNS; 9. operativní léčba. biologická anti-cytokinová léčba

inﬂiximab, adalimumab, etanercept

indikována radioterapie CNS [4,8,10]. V průběhu radioterapie je doporučeno pokračovat v imunosupresivní léčbě, ale v nižších dávkách. V nedávné době byly popsány další léčebné možnosti u neurosarkoidózy s využitím léků blokujících zánětlivý cytokin tumor nektorizující faktor TNF-α podílející se na patogenezi sarkoidózy, a to zejména u pacientů refrakterních na léčbu kortikoidy. U těchto nemocných je indikována biologická léčba TNF-α inhibitory inﬂiximabem nebo rituximabem [13]. Nedávná práce prokázala také možnost úspěšného použití etanerceptu u pacientky s neurosarkoidózou refrakterní na kortikosteroidy, cyklofosfamid, alemtuzumab, azathioprin, mykofenolát mofetil i rituximab [14]. Výhodou použití etanerceptu, který inhibuje vazbu TNF-α na povrchové buněčné receptory, je skutečnost, že se na rozdíl od inﬂiximabu nebo rituximabu nevytváří neutralizační protilátky. Preparáty na bázi moderní biologicky cílené léčby zatím nepatří mezi standardní léčebné postupy.

Diskuze Postižení granulomatózním zánětem se může velmi vzácně vztahovat i na nervový systém [1–3]. Nejčastěji se u neurosarkoidózy setkáváme s periferními neuropatiemi, ojedinělé jsou případy s postižením centrálního

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 225– 230

nervového systému [4,5]. Z důvodu vzácného výskytu a velmi rozmanité klinické manifestace je diagnostika neurosarkoidózy velmi složitá. Celosvětově je udáván výskyt klinicky rozpoznatelného postižení nervové soustavy sarkoidózou u 5 % všech případů [3]. Její výskyt v české populaci je však velmi raritní a v průběhu let 2007–2014 byla na Plicní klinice FN Olomouc ve spolupráci s Neurologickou klinikou FN Olomouc diagnostikována neurosarkoidóza pouze u dvou pacientů (1 % případů) [6]. První případ je muž prezentovaný v kazuistickém sdělení a druhým případem byla žena s postižením centrálního nervového systému. Společným rysem u obou případů bylo současné postižení plicní formou sarkoidózy. Tento nález je ve shodě s popisovanými případy neurosarkoidózy, která se u většiny pacientů nachází v kombinaci s plicním postižením (generalizovaná forma) a velmi zřídka jako izolované postižení nervového systému [4,5]. U našeho pacienta bylo kromě neurosarkoidózy diagnostikováno i kardiální postižení. Jedná se o raritní kombinaci kardiálního, neurologického a plicního postižení, kdy v literatuře jsou uváděny pouze jednotlivé kazuistiky takto klinicky systémově manifestního onemocnění. Tato vysoce urgentní forma sarkoidózy, která ohrožuje život, vyžadovala nasazení léčby kortikoidy, jež vedla ke zmírnění obtíží neuropatic-

kého charakteru. Pacient je v současnosti na udržovací dávce kortikoidů, vykazuje nízkou aktivitu plicního onemocnění a neurologický nález se během doby sledování nezměnil.

Závěr Neurosarkoidóza je velmi vzácné závažné onemocnění, které má velmi rozmanitý klinický průběh. Léčbu je nutné indikovat již v časných stadiích, v současnosti jsou lékem první volby kortikosteroidy. V nedávné době se objevily první práce prokazující léčebný efekt biologických preparátů blokujících zánětlivý cytokin TNF-α, jenž se podílí na patogenezi sarkoidózy. Tyto preparáty nabízí nové možnosti léčby neurosarkoidózy. Onemocnění jednoznačně vyžaduje mezioborovou spolupráci, jak bylo na našem případě doloženo.

Literatura 1. Loštáková V, Kolek V, Vašáková M. Sarkoidóza – doporučený postup diagnostiky, terapie a sledování vývoje onemocnění. Standardy ČPFS – Sekce pro intersticiální plicní procesy. Dostupné z URL: http://pneumologie. cz/odborne/doc/Sarkoidoza.doc. 2. Kolek V. Sarkoidóza: známé a neznámé. Praha: Grada 1998. 3. American Thoracic Society, European Respiratory Society and World As sociation of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders. Joint Statement on sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1999;160(2): 736–55.

229

NEUROSARKOIDÓZA U MUŽE STŘEDNÍHO VĚKU  KAZUISTIKA

4. Nozaki K, Judson MA. Neurosarcoidosis: clinical manifestations, dia gnosis and treatment. Presse Med 2012;41(2):e331–48. doi: 10.1016/j.lpm.2011.12. 017. 5. Kolek V, Pěničková V, Heřman M, et al. Neurosarcoidosis. Evaluation of new dia gnostic methods in early diagnosis and treatment. Cas Lek Ces 1996;135(5): 141–4. 6. Zurková M, Kolek V, Tomankova T, et al. Extrapulmonary involvement in patients with sarcoidosis and comparison of routine laboratory and clinical data to pulmonary involvement. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2014;158(4):613–20. doi: 10.5507/ bp.2014.026.

11. Hoyle JC, Jablonski C, Newton HB. Neurosarcoidosis: clinical review of a disorder with challenging in patient presentations and dia gnostic considerations. Neurohospitalist 2014;4(2):94–101. doi: 10.1177/1941874413519 447. 12. Tana C, Wegener S, Borys E, et al. Challenges in the diagnosis and treatment of neurosarcoidosis. Ann Med 2015;47(7):576–91. doi: 10.3109/07853890.2015.1093164. 13. Doty JD, Mazur JE, Judson MA. Treatment of sarcoidosis with inﬂiximab. Chest 2005;127(3):1064–71. 14. Marques I, Giovannonni G, Marta M. Mononeuritis multiplex as the ﬁrst presentation of refractory sarcoidosis responsive to etanercept. BMC Neurol 2014;14:237. doi: 10.1186/s12883-014-0237-5.

7. Agnihotri SP, Singhal T, Stern BJ, et al. Neurosarcoidosis. Semin Neurol 2014;34(4):386–94. doi: 10.1055/s-00341390387. 8. Heerfordt CF. „Über eine „Febris uveo-parotidea subchronica“ an der Glandula parotis und der Uvea des Auges lokalisiert und häufug mit Paresen cerebrospinaler Nerven kompliziert. Albrecht Von Graefes Arch Klin Exp Ophthalmol 1909;70:254–73. 9. Zámecník J, Ambler Z, Ehler E, et al. Granulomatous myopathy in patients with sarcoidosis and myasthenia gravis. Cesk Patol 2006;42(4):175–81. 10. Bagnato F, Stern BJ. Neurosarcoidosis: dia gnosis, therapy and bio markers. Expert Rev Neurother 2015;15(5):533–48. doi: 10.1586/14737175.2015.1037288.

11. OLOMOUCKÝ NEUROVASKULÁRNÍ WORKSHOP Vlastivědné muzeum Olomouc

20. května 2016 www.cmp2016.upol.cz

12. OLOMOUCKÉ NEUROIMUNOLOGICKÉ SYMPOZIUM S MEZINÁRODNÍ ÚČASTÍ

Arcibiskupský palác Olomouc

6. – 7. října 2016 www.ms2016.upol.cz

SYNUCLEINOPATHIES & TAUOPATHIES NEUROBIOLOGY AND CLINICS Olomouc

8. – 9. prosince 2016 www.parkinson2016.upol.cz Organizační zajištění: Konferenční servis Univerzity Palackého v Olomouci, Biskupské nám. 1, 771 11 Olomouc

230

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 225– 230

GUIDELINES

DOPORUČENÉ POSTUPY

Doporučení pro rekanalizační léčbu akutního mozkového infarktu – verze 2016 Guidelines for Recanalization Therapy of Acute Cerebral Infarction – Version 2016 http://dx.doi.org/10.14735/amcsnn2016231

Na základě uveřejnění výsledků randomizovaných multicentrických kontrolovaných klinických studií, které prokazují klinickou účinnost a prospěch endovaskulární mechanické trombektomie (MT) v léčbě akutního symptomatického uzávěru mozkové tepny u pacientů s mozkovým infarktem, nastala potřeba aktualizace platných doporučení pro léčbu mozkového infarktu z roku 2014. Doporučené postupy nenahrazují platné legislativní normy a jsou konsenzuálním stanoviskem výboru Cerebrovaskulární sekce České neurologické společnosti ČLS JEP a Sekce intervenční neuroradiologie České společnosti intervenční radiologie ČLS JEP.

Úvod 1. Každý pacient s akutními klinickými příznaky rychle se rozvíjejícího ložiskového postižení mozku je kandidátem rekanalizační terapie až do okamžiku, kdy je tato léčba na základě anamnestických, klinických, zobrazovacích a laboratorních dat indikována nebo vyloučena. 2. Kandidát rekanalizační léčby má být v rámci přednemocniční triáže neodkladně transportován do centra vysoce specializované cerebrovaskulární péče (dříve Komplexního cerebrovaskulárního centra; KCC) nebo centra vysoce specializované péče o pacienty s iktem (dříve iktového centra; IC). 3. U každého kandidáta rekanalizační terapie musí být po příjezdu do centra provedeno angiograﬁcké vyšetření mozkových tepen (angiografie počítačovou tomograﬁí (CTA) nebo angiografie magnetickou rezonancí (MRA) či digitální subtrakční angiografie (DSA)), které potvrdí nebo vyloučí symptomatický uzávěr tepny. Pokud se prokáže symptomatický uzávěr intrakraniální části arteria carotis interna (ACI) nebo proximální části arteria cerebri media (ACM – segment M1 nebo M2) nebo arteria basilaris (AB), je nutné pacienta ihned směrovat

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 231– 234

do nejbližšího KCC nebo do IC, které splňuje podmínky k provádění MT (podmínky jsou uvedeny v Příloze 1 tohoto dokumentu). 4. Platná pravidla Triáže pacientů s akutní cévní mozkovou příhodou v přednemocniční a nemocniční péči jsou uvedena ve Věstníku MZ ČR 10/2012. Seznam center vysoce specializované péče je zveřejněn ve Věstníku MZ ČR 11/2015. 5. Tento Doporučený postup nemění a neupravuje Doporučený postup pro intravenózní trombolýzu v léčbě akutního mozkového infarktu – verze 2014.

Rekanalizační léčba akutního mozkového infarktu 1. Intravenózní trombolytická léčba (IVT) rekombinantním tkáňovým aktivátorem plazminogenu (rt-PA), která je prováděna u pacientů s akutním mozkovým infarktem, je standardním léčebným postupem, který by neměl být vynechán, i když je pacient indikován k endovaskulární MT. 2. Endovaskulární MT akutního symptomatického uzávěru mozkové tepny do prvních 6 hod od vzniku příznaků CMP.

A. Identifikace pacientů k MT K léčbě MT je indikován pacient s akutním mozkovým infarktem, který splňuje vstupní a vylučující kritéria.

B. Vstupní a vylučující kritéria pro MT 1. Indikace • Klinická diagnóza ischemické cévní mozkové příhody (iCMP) s náhle vzniklým a klinicky významným neurologickým deﬁcitem. • Radiologicky potvrzený symptomatický uzávěr: a) intrakraniální části ACI, b) proximální části ACM (segment M1) nebo jejího větvení (segment M2), c) arteria basilaris.

D. Šaňák1, J. Neumann1, A. Tomek1, D. Školoudík1, O. Škoda1, R. Mikulík1, R. Herzig1, D. Václavík1, M. Bar1, M. Roček2, A. Krajina2, M. Köcher2, F. Charvát2, R. Pádr2, F. Cihlář2 Gesce: 1 Cerebrovaskulární sekce České neurologické společnosti ČLS JEP 2 Sekce intervenční neuroradiologie České společnosti intervenční radiologie ČLS JEP

doc. MUDr. Daniel Šaňák, Ph.D., FESO Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc I. P. Pavlova 6 775 20 Olomouc e-mail: daniel.sanak@fnol.cz

• Začátek příznaků iCMP v posledních 6 hod. MT pomocí stent-retrieverů (punkce třísla) by měla být zahájena nejpozději do 6 hod od rozvoje prvních příznaků. Prospěch MT po 6 hod lze předpokládat jen u vybraných pacientů a na základě výsledku zobrazovacích modalit. Výjimkou je akutní uzávěr AB, kdy je MT akceptována i po 6 hod od začátku příznaků jako život zachraňující léčba. • Věk > 18 let. • Hodnota ASPECTS ≥ 6 na CT nebo ASCPECTS ≥ 5 na sekvencích MR-DWI. MT však může být prospěšná i pro pacienty s hodnotou ASPECTS < 6 na CT resp. ASPECTS < 5 na MR-DWI.

231

DOPORUČENÍ PRO REKANALIZAČNÍ LÉČBU AKUTNÍHO MOZKOVÉHO INFARKTU  VERZE 2016

Příloha 1. Požadavky na přístrojové a personální vybavení pracoviště provádějící mechanické trombektomie. 1. Přístrojové požadavky Pracoviště je vybaveno dvěma přístroji: a) dvěma angiokomplety I. kategorie nebo b) jedním angiokompletem I. a jedním angiokompletem II. kategorie. Provoz v rozsahu 1,5 směny denně se stálou dostupností 7/24. Přístroj I. kategorie: stacionární C rameno s plochým detektorem nejméně 1 200 cm² plně digitalizovaný, vč. DSA a intervenčních programů. Přístroj II. kategorie: univerzální sklopná stěna s C ramenem, velkoplošným detektorem a angioprogramy vč. DSA. 2. Požadavky na lékaře Minimálně čtyři úvazky lékařů s praxí v intervenční radiologii, z toho nejméně dva se specializovanou způsobilostí: a) v oboru intervenční radiologie, b) vaskulární intervenční radiologie nebo c) v oboru angiologie s funkční licencí z intervenční angiologie. Lékaři centra dále musí splňovat tato kritéria: 1. doporučení od přednostů radiologie, neurologie a neurochirurgie v daném centru; 2. prokazatelnou praxi ve stávajícím centru min. 2 roky; 3. atestace z intervenční radiologie (viz výše); 4. počty výkonů doložené a podepsané vedoucím pracoviště (nikoliv atestační logbook); 5. přiložit publikace z oboru.

• NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) ≥ 2. 2. Absolutní kontraindikace • Kontraindikace provedení angiografie. a) Nálezy při zobrazovacím vyšetření • Průkaz intrakraniálního krvácení na CT nebo MR. • Průkaz jiného onemocnění mozku než ischemie jako příčiny akutního neurologického deﬁcitu. b) Klinické nálezy • Podezření na subarachnoidální krvácení nebo klinické příznaky naznačující subarachnoidální krvácení, a to i v případě negativního nálezu na CT mozku. 3. Relativní kontraindikace • Těžký neurologický deficit s hodnotou NIHSS > 25 bodů. Závažná iCMP s hodnotou NIHSS > 25 bodů je prediktorem horšího výsledného klinického stavu a je spojena s vyšším rizikem intrakraniálního krvácení. • NIHSS < 2. • Glykemie < 2,7 mmol/l a > 22,2 mmol/l. • Těhotenství pro riziko radiačního poškození plodu. Je nutné zohlednění míry závažných komplikací. Dosud nejsou k dispozici relevantní data týkající MT u těhotných. • Intrakraniální tumor. V současné době nejsou k dispozici data o MT pacientů s intrakraniálním tumorem. Nedoporučujeme provádět MT u pacientů s intra-axiálními nebo metastatickými tumory.

232

c) Anamnestické údaje • Předchozí invalidita (hodnota modiﬁkované Rankinovy škály; mRS > 3 body).

C. Specifické klinické situace

• Věk < 18 let. U dětí a dospívajících chybí pro MT randomizovaná klinická studie, nicméně recentně publikovaná data naznačují, že tato léčba může být prospěšná i v této věkové kategorii. • MT může být bezpečná i u pacientů se symptomatickým uzávěrem větví ACM (segment M2– M3), s uzávěrem arteria cerebri anterior (ACA), arteria cerebri posterior (ACP) a arteria vertebralis (AV). Prospěch z MT je však v těchto případech dosud nejasný. • MT lze provést u vybraných pacientů, kteří jsou kontraindikováni k provedení IVT. V případě závažného poranění hlavy, známé koagulopatie nebo při užívání antikoagulancií vč. nových perorálních antikoagulačních léků (NOAK) nejsou v současnosti dostatečná data o prospěšnosti a bezpečnosti MT. • Pokud doba začátku rozvoje příznaků iCMP není známa nebo je nejasná, protože příznaky byly přítomny při probuzení anebo tento údaj nelze získat (např. při afázii či při poruše vědomí), může být MT provedena na základě nálezu zobrazovacího vyšetření, který svědčí pro trvání ischemie méně než 6 hod: • CT mozku s normálním nálezem nebo s nálezem časných ischemických změn v méně než 1/ 3 povodí arteria cerebri media (ASPECTS > 6),

• nebo MR mozku s nálezem ischemických změn na sekvenci DWI bez korelátu na sekvenci FLAIR, • nebo na základě vyšetření multimodální CT či MR. • MT by mohla být prospěšná u přísně vybraných pacientů s uzávěrem intrakraniální mozkové tepny i po 6 hod při splnění těchto podmínek: • NIHSS ≥ 2, • ASPECTS ≥ 6 (sekvence MR-DWI ≥ 5), • kolaterály ≥ 50 % teritoria ACM nebo: • NIHSS ≥ 2, • ASPECTS ≥ 6 (sekvence MR-DWI ≥ 5), • přítomnost penumbry na perfuzním CT nebo MR.

Některá specifika managementu pacientů a léčebná opatření při MT 1. Je žádoucí, aby byl potvrzen/ vyloučen symptomatický uzávěr intrakraniální tepny co nejdříve od příjezdu pacienta do centra. Cílem je dosažení co nejkratšího intervalu do zahájení léčby. 2. Je žádoucí, aby byla MT zahájena co nejdříve po potvrzení uzávěru mozkové tepny na CT/ MR. Cílem je dosažení co nejkratšího intervalu k otevření tepny. 3. Předchozí provedení IVT nesmí zdržet zahájení MT. Není doporučeno čekat na případné klinické zlepšení nebo provádět radiologické kontroly uzávěru mozkové tepny během IVT, jež by zdržely zahájení vlastní MT. 4. IVT lze provést současně s MT. Nejsou dostatečné důkazy pro předčasné ukončení IVT před zahájením vlastní MT.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 231– 234

DOPORUČENÍ PRO REKANALIZAČNÍ LÉČBU AKUTNÍHO MOZKOVÉHO INFARKTU  VERZE 2016

5. Délka intervalu od vzniku iktu k dosažení rekanalizace symptomatického uzávěru mozkové tepny je významným nezávislým prediktorem dobrého klinického výsledku po MT.

A. Přístup k vysokému krevnímu tlaku 1. Není doporučeno agresivní snížení vysokého tlaku krve (TK) (pokud není současně pacient plánován nebo léčen IVT) pro riziko negativního účinku na kompenzační kolaterální cirkulaci. V případě předchozího nebo souběžného provedení IVT je doporučeno přistupovat k vysokému TK podle Doporučeného postupu pro IVT v léčbě mozkového infarktu – verze 2014. 2. Léky první linie: • urapidil intravenózně, zvolna iniciální bolus (obvykle 6,25– 12,5 mg), který lze opakovat po 5 min nebo následuje kontinuální infuze s titrací dávky podle hodnot TK; doporučená rychlost infuze je 2– 5 mg/ min (ředění 50 mg urapidilu v 50 ml fyziologického roztoku); • labetalol intravenózně, iniciální bolus 10– 20 mg během 1– 2 min, možno jednou opakovat anebo následuje kontinuální infuze rychlostí 2– 8 mg/ min; • esmolol intravenózně, iniciální bolus 200 mg, následně kontinuální infuze rychlostí 3– 5 mg/ min. 3. Léky druhé linie: • léky druhé linie (např. hydralazin, enalapril) mohou být použity při selhání léků první linie, • při nekontrolovatelném vysokém TK lze podat nitroprusid sodný v kontinuální infuzi.

B. Přístup k celkové anestezii/sedaci pacientů při MT 1. Použití celkové anestezie (CA) při MT je nezávislým prediktorem špatného klinického výsledku, závažných komplikací a mortality po MT. CA může významně zpozdit zahájení vlastní MT. Použití CA může způsobit významný pokles TK, což má negativní vliv na kompenzační kolaterální cirkulaci při akutním uzávěru mozkové tepny. 2. Použití CA je doporučeno: • u pa cientů v respirační insuficienci anebo u pacientů s rizikem aspirace (bulbární syndrom, poruchy polykání); • u pacientů s velmi těžkým neurologickým deﬁcitem s poruchou vědomí (např. při uzávěru AB);

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 231– 234

• u velmi neklidných a nespolupracujících pacientů, u kterých představuje sedace riziko respiračního selhání. 3. V případě použití sedace je doporučeno opakované (bolusové) podání intravenózních sedativ. 4. Před MT a v průběhu MT je nutné pravidelné sledování klinického stavu pacienta vč. stavu vědomí a neurologického deﬁcitu. Před MT a v průběhu MT je nutné kontinuální monitorování fyziologických a vitálních funkcí. 5. V průběhu MT je nutná přítomnost anesteziologa.

C. Management po MT 1. Pacient je hospitalizován na jednotce intenzivní péče KCC. 2. Je doporučeno pravidelné sledování klinického stavu pa cienta a kontinuální monitorování fyziologických a vitálních funkcí. 3. Je doporučeno pravidelné sledování stavu vědomí pomocí škály Glasgow Coma Scale (GCS), neurologického deﬁcitu pomocí škály NIHSS, místo tepenného vstupu a zaváděcího pouzdra (sheathu). 4. Kontrolní vyšetření mozku CT nebo MR je doporučeno uskutečnit za 22– 36 hod po provedení MT nebo ihned v případě významného klinického zhoršení či při rozvoji poruchy vědomí. 5. U pacientů, kterým byl v rámci MT implantován stent, je indikována duální antiagregační léčba. Nejsou dostatečná literární data pro přesný čas zahájení duální antiagregační léčby, doporučujeme její zahájení až po kontrolním vyšetření mozku CT nebo MR. 6. Je-li v rámci sekundární prevence vyžadována antikoagulační terapie, je doporučeno její zahájení až po kontrolním CT nebo MR mozku. V indikovaných případech (především u velmi vysokého rizika tromboembolické nemoci) lze zahájit antikoagulační terapii, podanou subkutánně, ihned po ukončení MT, v max. dávce 10 000 IU nefrakcionovaného heparinu/ den nebo ekvivalentu nízkomolekulárního heparinu (LMWH).

Prevence a léčba nejčastějších komplikací u pacienta léčeného MT 1. Krvácení v místě zaváděcího pouzdra (sheathu): • Každé pracoviště má vypracován standardizovaný protokol sledování a péče o místo tepenného vstupu a zavádě-

cího pouzdra vč. managementu vytažení pouzdra. • Zaváděcí pouzdro by mělo být vytaženo co nejdříve pro riziko tromboembolických a krvácivých komplikací; v případě předchozího nebo souběžného provedení IVT by mělo být zaváděcí pouzdro vytaženo co nejdříve po normalizaci koagulačních parametrů. 2. Disekce krční nebo mozkové tepny vzniklá v souvislosti s MT: • Je doporučena antitrombotická terapie jako prevence další progrese disekce. • V případě hemodynamicky významné disekce je možno zvážit provedení angioplastiky s event. stentingem. 3. Maligní mozkový infarkt: • Dekompresní kraniektomie (DK) pro maligní hemisferální infarkt lze považovat za život zachraňující zákrok, přičemž přežívající pacienti mohou vykazovat reziduální neurologický deficit, který jim umožňuje samostatný život bez závislosti. • Indikační kritéria pro DK jsou následující: věk 18– 60 let; těžký neurologický deficit (hodnota NIHSS > 15 bodů); kvantitativní porucha vědomí; ischemie přesahující polovinu povodí ACM dle CT (s nebo bez současného infarktu v povodí ACA nebo ACP na stejné straně), nebo objem infarktu > 145 cm3 dle sekvencí MR-DWI; čas do 45 hod (operace do 48 hod) od vzniku příznaků.

Závěr 1. U všech pacientů léčených MT musí být sledovány, vyhodnocovány a dokumentovány především tyto parametry: • účinnost (hodnocená tíží neurologického deﬁcitu a funkčního stavu pomocí škál NIHSS a mRS), • bezpečnost (hodnocená výskytem komplikací a úmrtností), • časový interval od převzetí pacienta zdravotnickým zařízením do zahájení MT, • dosažená rekanalizace (hodnocená na angiograﬁi podle škály Thrombolysis in Cerebral Infarction). 2. Je nezbytné, aby data o léčbě MT u pacientů s iCMP byla zadávána do příslušných registrů.

Literatura Abou-Chebl A, Lin R, Hussain MS, et al. Conscious sedation versus general anesthesia during endovascular

233

DOPORUČENÍ PRO REKANALIZAČNÍ LÉČBU AKUTNÍHO MOZKOVÉHO INFARKTU  VERZE 2016

therapy for acute anterior circulation stroke: preliminary results from a retrospective, multicenter study. Stroke 2010;41(6):1175– 9. doi: 10.1161/ STROKEAHA.109.574129. Abou-Chebl A, Zaidat OO, Castonguay AC, et al. North American SOLITAIRE Stent-Retriever Acute Stroke Registry: choice of anesthesia and outcomes. Stroke 2014;45(5):1396– 401. doi: 10.1161/ STROKEAHA.113.003698. Alhazzaa M, Sharma M, Blacquiere D, et al. Thrombolysis despite recent stroke: a case series. Stroke 2013;44(6):1736– 8. doi: 10.1161/ STROKEAHA.111.000818. Amlie-Lefond C, de Veber G, Chan AK, et al. Use of alteplase in childhood arterial ischaemic stroke: a multicentre, observational, cohort study. Lancet Neurol 2009;8(6):530– 6. doi: 10.1016/ S1474-4422(09)70106-1. Bar M, Kadlecová P, Václavík D, et al. Stanovení prognostických faktorů trombolytické léčby u pacientů s akutním mozkovým infarktem – analýza registru SITS. Cesk Slov Neurol N 2012;75/ 108(4):426– 32. Bar M, Mikulík R, Školoudík D, et al. Decompressive surgery for malignant supratentorial infarction remains underutilized after guideline publication. J Neurol 2011;258(9):1689– 94. doi: 10.1007/ s00415-011-6003-3. Bar M, Mikulík R, Školoudík D, et al. Nationwide study of decompressive surgery for malignant supratentorial infarction in the Czech Republic: utilization and outcome predictors. J Neurosurg 2010;113(4):897– 900. doi: 10.3171/ 2009.10.JNS09888. Barreto AD, Martin-Schild S, Hallevi H, et al. Thrombolytic therapy for patients who wake-up with stroke. Stroke 2009;40(3):827– 32. doi: 10.1161/ STROKEAHA.108.528034. Berkhemer OA, Fransen PPS, Beumer D, et al. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2015;372(1):11– 20. doi: 10.1056/ NEJMoa1411587. Campbell BC, Mitchell PJ, Kleinig TJ, et al. Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection. N Engl J Med 2015;372(11):1009– 18. doi: 10.1056/ NEJMoa1414792. Canadian Best Practice Recom mendations for Stroke Care. 4th ed. 2012– 2013 Update. Available from URL: www.strokebestpractice.can. Castonguay AC, Zaidat OO, Novakovic R, et al. Inﬂuence of age on clinical and revascularization outcomes in the North American Solitaire Stent-Retriever Acute Stroke Registry. Stroke 2014;45(12):3631– 6. doi: 10.1161/ STROKEAHA.114.006487.

Dorňák T, Herzig R, Šaňák D, et al. Acute basilar artery occlusion: safety and efficacy of different treatment strategies and predictors of good outcome. Eur J Neurol 2012;19(Suppl 1):154. Dorňák T, Herzig R, Kuliha M, et al. Endovascular treatment of acute basilar artery occlusion: time to treatment is crucial. Clin Radiol 2015;70(5):e20– 7. doi: 10.1016/ j.crad.2015.01.008. European Stroke Organisation (ESO), European Society for Minimally Invasive Neurological Therapy (ESMINT) and European Society of Neuroradiology (ESNR). Consensus statement on mechanical thrombectomy in acute ischemic stroke. Available from URL: http:/ / www. eso-stroke.org/ fileadmin/ files/ 2015/ eso2015/ pdf/ Thrombectomy_Consensus_ESO_Karolinska_ESMINT_ESNR.pdf. Frank B, Grotta JC, Alexandrov AV, et al. Thrombolysis in stroke despite contraindications or warnings? Stroke 2013;44(3):727– 33. doi: 10.1161/ STROKEAHA.112.674622. Goyal M, Demchuk AM, Menon BK, et al. Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke. N Engl J Med 2015;372(11):1019– 30. doi: 10.1056/ NEJMoa1414905. Guedin P, Larcher A, Decroix JP, et al. Prior IV Thrombolysis Facilitates Mechanical Thrombectomy in Acute Ischemic Stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis 2015;24(5):952– 7. doi: 10.1016/ j.jstrokecerebrovasdis.2014.12.015. Leonhardt G, Gaul C, Nietsch HH, et al. Thrombolytic therapy in pregnancy. J Thromb Thrombolysis 2006;21(3):271–6. Li Y, Margraf J, Kluck B, et al. Thrombolityc therapy for ischemic stroke secondary to paradoxical embolism in pregnancy: a case report and literature review. Neurologist 2012;18(1):44– 8. doi: 10.1097/ NRL.0b013e31823d7af0. Meretoja A, Putaala J, Tatlisumak T, et al. Off-label thrombolysis is not associated with poor outcome in patients with stroke. Stroke 2010;41(7):1450– 8. doi: 10.1161/ STROKEAHA.109.576140. Mullen MT, Pisapia JM, Tilwa S, et al. Systematic review of outcome after ischemic stroke due to anterior circulation occlusion treated with intravenous, intra-arterial, or combined intravenous + intra-arterial thrombolysis. Stroke 2012;43(9):2350– 5. doi: 10.1161/ STROKEAHA.111.639211. Neumann J, Šaňák D, Tomek A, et al. Ischemická cévní mozková příhoda. In: Neurointenzivní péče, 2. vyd. Praha: Mladá fronta 2014:27652– 76. Neumann J, Tomek A, Školoudík D, et al. Doporučený postup pro intravenózní trombolýzu v léčbě akut-

ního mozkového infarktu – verze 2014. Cesk Slov Neurol N 2014;77/ 110(3):381– 5. Saver JL, Goyal M, Bonafe A, et al. Stent-retriever thrombectomy after intravenous t-PA vs. t-PA alone in stroke. N Engl J Med 2015;372(24):2285– 95. doi: 10.1056/ NEJMoa1415061. Šaňák D, Köcher M, Veverka T, et al. Acute combined revascularization in acute ischemic stroke with intracranial arterial occlusion: self-expand ing solitaire stent during intravenous thrombolysis. J Vasc Interv Radiol 2013;24(9):1273– 9. doi: 10.1016/ j.jvir.2013.06. 004. Školoudík D, Šaňák D, et al. Rekanalizační terapie akutní ischemické cévní mozkové příhody. Praha: Maxdorf 2013. The European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis 2008;25(5):457– 507. doi: 10.1159/ 000131083. The IST-3 collaborative group. The beneﬁts and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]): a randomized controlled trial. Lancet 2012;379(9834):2352– 63. doi: 10.1016/ S0140-6736(12)60768-5. Update Guidelines January 2009 New Elements. Available from URL: http:/ / www.eso-stroke.org/ pdf/ ESO_ Extended_ Thrombolysis_KSU.pdf. Vahedi K, Hofmeijer J, Juettler E, et al. Early decompressive surgery in malignant infarction of the middle cerebral artery: a pooled analysis of three randomized control led trials. Lancet Neurology 2007;6(3): 215– 22. Věstník Ministerstva zdravotnictví České Republiky č. 2/ 2010, č. 8/ 2010, č. 10/ 2012. Wardlaw JM, Murray V, Berge E, et al. Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke: an update systematic revue and meta-analysis. Lancet 2012;379(9834):2364– 72. doi: 10.1016/ S0140-6736 (12)60738-7. Zaidat OO, Castonguay AC, Gupta R, et al. North American Solitaire Stent Retriever Acute Stroke registry: postmarketing revascularization and clinical outcome results. J Neurointerv Surg 2014;6(8):584– 8. doi: 10.1136/ neurintsurg-2013-010895.

Česká neurologická společnost ČLS JEP Česká neurologická společnost (ČNS) je součástí České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně (www.cls.cz). Členem společnosti může stát lékař, farmaceut, případně jiný pracovník ve zdravotnictví a příbuzném oboru, který souhlasí s posláním a cíli ČLS JEP a zaváže se přispívat k jejich plnění. Každý může být členem více odborných společností. Jak se stát členem ČNS? • Vyplňte přihlášku na webových stránkách ČNS www.czech-neuro.cz, registrovat se zároveň můžete také do jednotlivých sekcí ČNS. • Po odeslání registrace získáte na e-mail potvrzení o úspěšném odeslání Vaší přihlášky. • ·Schvalování žádostí o členství probíhá vždy na nejbližší výborové schůzi ČNS, o přijetí Vás bude informovat sekretariát ČNS (sekretariat@czech-neuro.cz). Co vám členství v ČNS přinese? • Předplatné časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie. • Pravidelný elektronický zpravodaj s novinkami. • Zvýhodněné podmínky účastí na pravidelném neurologickém sjezdu a jiných akcích. • Možnost zúčastnit se soutěže o nejlepší neurologické publikace. Změny údajů V případě změny Vašich údajů (jména, adresy, telefonu, e-mailu apod.) nahlaste ji, prosím, členské evidenci sekretariátu ČNS sekretariat@czech-neuro.cz. Změna bude nahlášena automaticky také vydavateli časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie a Centrální evidenci členů ČLS JEP.

234

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 231– 234

REVIEW ARTICLE

WEBOVÉ OKÉNKO

Webové okénko Vážení uživatelé internetu, v dnešním 64. pohledu do nitra medicínského internetu se pokusím prozkoumat heslo „mozkomíšní mok“ resp. anglicky „cerebrospinal ﬂuid“. Google najde téměř 5 mil. odkazů. Bing jich ukáže prostřednictvím nového prohlížeče Edge asi 1,5 mil. Oba vyhledávače také nabízí vyhledávání podle upřesnění: vyšetření, složení, únik („leak“), bariéra, pleny atd. Jednoduché animace cirkulace moku najdeme na YouTube https://www.youtube.com/watch?v=SDMO4vYkqdg nebo https://www.youtube.com/watch?v=asQo6cmOjd0. Podobné video si můžeme stáhnout na webu http://www.cerebromente.org.br/n02/fundamentos/circulation_i.htm. Videí a videoprezentací (např. http://www.slideshare.net/promotemedical/cerebrospinal-ﬂuidcsf), které se nějak týkají mozkomíšního moku je na webu bezmála 25 tisíc. Pro historiky neurologie („neuroarcheology“) je na internetu k dispozici kapitola o likvoru z učebnice Clinical Methods z roku 1980 (http://www. ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK398).

Informace o mozkomíšním moku na serveru UpToDate (Wolters Kluwer) http://www.uptodate.com/contents/ cerebrospinal-fluid-physiology-and-utilityof-an-examination-in-disease-states#H1 Rozsáhlé, dobře strukturované, velmi podrobné informace s řadou vnořených stránek. Ke každé kapitole je na konci řada literárních odkazů. V záhlaví každého oddílu jsou uvedeni autoři i s aﬁliací (v prostředí internetu velmi cenná a ne příliš častá informace, která nám může velmi napovědět o relevanci zdroje). Bohužel jde o web s placeným přístupem a velká část obsahu je tak pro neautorizované čtenáře skryta. V přípravě je kromě angličtiny devět jazykových mutací. Obsah , Graﬁka , /

Multimediální učebnice 3. LF UK: Likvor, hematoencefalická a hematolikvorová bariéra/ /Cerebrospinal Fluid, Blood-Brain Barrier and Blood-CSF Barrier http://fblt.cz/en/skripta/regulacnimechanismy-2-nervovaregulace/12-likvor-hematoencefalickaa-hematolikvorova-bariera Česky i anglicky psaný text pro pre- i postgraduální vzdělávání je přehledný, obsahuje

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 235

několik obrázků a jednu jednoduchou animaci. Nemá žádné vnořené stránky či odkazy. Česká verze je na stejné adrese (jen vynecháme en za lomítkem domény). Obsah , Graﬁka , / ,

prim. MU Dr. Stanislav Voháňka, CSc., MBA Neurologická klinika LF MU a FN Brno e-mail: svohanka@fnbrno.cz

Cerebrospinal Fluid Analysis na stránkách American Family Physician

kem na PubMed. Základní postgraduální informace.

http://www.aafp.org/ afp/2003/0915/p1103.html

Obsah , Graﬁka , /

Jde vlastně o článek ze stejnojmenného časopisu. PDF verze má šest stran vč. literatury. Jde o základní přehled pro všeobecné lékaře. Webová verze není nijak strukturovaná; podobně jako na PubMed lze stáhnout jednotlivé tabulky. Obsahuje 25 citací, které nejsou propojeny s informačními zdroji.

Na českém internetu lze najít některé víceméně správné rady pacientům, které se týkají lumbální punkce, stránky biochemických laboratoří (např. https:/ / www.likvor.cz) a anonce knihkupectví na monograﬁi olomouckých autorů Miroslava Kaly a Jana Mareše Lumbální punkce a mozkomíšní mok, kterou vydal v roce 2009 Galén (http://www. galen.cz/idistrik/vydav/?module=fulltext&p age[book]=3625&page[search]=lumb%E1ln %ED+punkce).

Obsah , Graﬁka , /

Neuropathology Web (Northeast Ohio Medical University) http://neuropathology-web. org/chapter14/chapter14CSF.html Jednoduchá neinteraktivní stránka, která je součástí širšího webu zaměřeného na neuropatologii. Obsahuje šest citací s prolin-

Stránky převážně určené pro veřejnost (V), stránky zaměřené pro zdravotnické profesionály (P), za lomítkem je zkratka primárního jazyka.

235

OKÉNKO STATISTIKA

REVIEW ARTICLE

Analýza dat v neurologii LVI. Koncept atributivního rizika v analýze populačních studií – III. Preventabilní frakce Předchozí díly seriálu se zabývaly konceptem atributivního rizika čistě z pohledu studia rizikových faktorů. Tedy faktorů, které při zkoumání jejich následku v asociačních studiích dosahují hodnot relativního rizika (RR) větších než 1. Odhady populační atributivní frakce (PAF) v takové situaci udávají podíl celkové incidence nemoci, který je důsledkem působení daného rizikového faktoru. Od těchto výpočtů pak můžeme odvodit kvantitativní odhad, kolika onemocněním můžeme v dané populaci zabránit, pokud příslušný rizikový faktor eliminujeme (viz díly 54 a 55 seriálu). Ačkoli tento kontext hodnocení rizikových faktorů v literatuře převažuje, rozhodně není jediný možný. Podobným ýp

způsobem můžeme samozřejmě hodnotit sílu vlivu a kvantitativní dopad i u faktorů protektivních. Interpretace zde bude logicky opačná, neboť jde o faktory deﬁnované hodnotami relativního rizika, případně poměru šancí (OR) menšími než 1. U protektivních faktorů neodhadujeme atributivní riziko, ale tzv. preventabilní frakci (Preventive Fraction; PF), která udává podíl celkových případů onemocnění, jež nenastanou, pokud bude populace vystavena danému protektivnímu faktoru (ve srovnání s populací, na kterou protektivní faktor nepůsobí). Hodnotu PF jednoduše odvodíme z výsledku asociačních studií, které kvantiﬁkovaly vliv protektivního faktoru po-

(

)

p p

L. Dušek, T. Pavlík, J. Jarkovský, J. Koptíková Institut biostatistiky a analýz Masarykova univerzita, Brno

doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. Institut biostatistiky a analýz MU, Brno e-mail: dusek@iba.muni.cz

mocí RR (prospektivní studie) nebo OR (retrospektivní studie). Hodnotu PF pak vypočítáme jako:

(

)

Pro popis vlivu protektivních faktorĤ na výskyt pĜípadĤ onemocnČní používáme tzv. preventabilní frakci (PF), která udává podíl celkových pĜípadĤ onemocnČní v populaci, které nenastanou, pokud bude tato populace vystavena danému protektivnímu faktoru (ve srovnání s populací, na kterou protektivní faktor nepĤsobí). Preventabilní frakci onemocnČní mĤžeme odvodit z asociaþních studií kvantifikujících vliv faktoru na výskyt onemocnČní jako relativní riziko (RR) nebo pomČr šancí (OR) pomocí vztahu PF = 1 – RR nebo PF = 1 – OR. Alternativou je výpoþet z dostupných odhadĤ rizika výskytu nemoci v populaci exponované protektivním faktorem (RE) a rizika výskytu nemoci v populaci bez této expozice (RNE), kdy PF = (RNE – RE)/RNE. Pro odhad vlivu protektivních faktorĤ na populaþní úrovni využíváme kombinace prevalence faktoru v populaci a s ním asociované preventabilní frakce, tzv. populaþní preventabilní frakce (PPF). PPF je vypoþtena jako PPF = PE × (1 – RR) = PE × PF, kde PE je prevalence protektivního faktoru v celé sledované populaci. Výše uvedený vztah kvantifikuje populaþní dopad protektivního faktoru s ohledem na sílu jeho vlivu (þím nižší je hodnota RR, a tedy vyšší PF, tím je protektivní vliv silnČjší) a s ohledem na jeho reálný výskyt v dané populaci (þím vČtší je prevalence PE, tím vČtší vliv v populaci). Následující tabulka shrnuje pĜíklady hodnocení protektivních faktorĤ s rĤznou hodnotou RR a s rĤznou prevalencí v populaci a jejich promítnutí do koneþné hodnoty populaþní preventabilní frakce (PPF). OnemocnČní ne ano Riziko onemocnČní RR (protektivní faktor) PF Prevalence protektivního faktoru PE PPF

Protektivní faktor 1 ne ano 10 100 40 50 0,800

0,333 0,417 1 – RR = 0,583

0,800 PF × PE = 0,583 × 0,800 = = 0,467

Protektivní faktor 2 ne ano 45 100 79 8 0,637

0,074 0,116 1 – RR = 0,884

0,270 PF × PE = 0,884 × 0,270 = = 0,239

Protektivní faktor 3 ne ano 28 100 40 85 0,588

0,459 0,781 1 – RR = 0,219

0,900 PF × PE = 0,219 × 0,900 = = 0,197

Protektivní faktor 4 ne ano 10 100 40 1 0,800

0,010 0,012 1 – RR = 0,988

0,100 PF × PE = 0,988 × 0,100 = = 0,099

Příklad 1. Výpočet a interpretace preventabilní frakce (PF) a populační preventabilní frakce (PPF).

236

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 236–238

LVI. KONCEPT ATRIBUTIVNÍHO RIZIKA V ANALÝZE POPULAČNÍCH STUDIÍ  III. PREVENTABILNÍ FRAKCE

Analyzujeme vliv kouĜení na výskyt urþitého typu respiraþního onemocnČní. Na základČ studie s 283 osobami bylo odhadnuto relativní riziko (RR) kuĜáctví a nekuĜáctví pro vznik onemocnČní a s nimi asociované atributivní riziko (AR) a preventabilní frakce (PF). Pro hodnocení dopadĤ preventivního programu zamČĜeného na zvýšení podílu nekuĜákĤ v populaci byla vypoþtena pro rĤzné hodnoty prevalence nekouĜení (= mČĜítko úspČchu preventivního programu) hodnota populaþní atributivní frakce (PAF) a populaþní preventabilní frakce (PPF). Vyhodnocení vztahu kouĜení k výskytu hodnoceného respiraþního onemocnČní na základČ dat provedené studie. OnemocnČní ne ano celkem

kuĜáci 40 25 65

nekuĜáci 200 18 218

RR (kuĜáci): 4,658 RR (nekuĜáci): 0,215 AF (atributivní riziko): 0,302 PF (preventabilní frakce): 0,785

celkem 240 43 283

Výpoþet hodnot populaþní atributivní frakce (PAF) a populaþní preventabilní frakce (PPF) pĜi rĤzné prevalenci kuĜákĤ a nekuĜákĤ: Prevalence nekuĜáci 10 % kuĜáci 90 % Incidence onemocnČní populace 35,4 % PPF 0,079 0,767 PAF

20 % 80 %

30 % 70 %

40 % 60 %

50 % 50 %

60 % 40 %

70 % 30 %

80 % 20 %

90 % 10 %

32,4 % 0,157 0,745

29,4 % 0,236 0,719

26,4 % 0,314 0,687

23,4 % 0,393 0,647

20,3 % 0,471 0,594

17,3 % 0,550 0,523

14,3 % 0,628 0,423

11,3 % 0,707 0,268

1,0

PPF 0,8 0,6 0,4 0,2

PAF

0,0

10 % 10%

20 % 20%

30 % 40 % 50 % 60 % 70 % 30% 40% 50% 60% 70% Prevalence nekuĜákĤ v populaci

80 % 80%

90 % 90%

Vyhodnocení populaþní atributivní frakce (PAF) a populaþní preventabilní frakce (PPF) pro rĤzné hodnoty prevalence ochranného faktoru v populaci umožĖuje posoudit dopady preventivních programĤ pĜi rĤzné dosažené úspČšnosti. Z výsledkĤ je patrné, že i když PPF a PAF jsou zápornČ korelovány, není jejich zmČna pĜi zmČnČ prevalence protektivního þi rizikového faktoru numericky shodná. V tomto konkrétním pĜípadČ PPF roste pĜi zmČnČ prevalence protektivního faktoru o 10 % o hodnotu 0,079, PAF však klesá, a to nepĜímo úmČrnČ. Oba ukazatele tak poskytují odlišnou informaci o vlivu prevalence expoziþního faktoru na výskyt hodnoceného onemocnČní.

Příklad 2. Vztah populační atributivní frakce (PAF) a populační preventabilní frakce (PPF). PF = 1 – RR nebo PF = 1 – OR.

v populaci bez této expozice (RNE). Jelikož expozice zde snižuje riziko vzniku onemocnění, platí logicky: PF = (RNE – RE)/RNE.

Je zřejmé, že platí následující vztah: čím silnější je vliv protektivního faktoru, tím nižších hodnot (vždy menších než 1) nabývá hodnota RR, případně OR, a tím větší je hodnota PF. A tím větší je tedy i podíl hypotetické celkové incidence onemocnění, který daný protektivní faktor eliminuje. Interpretační rozdíl oproti atributivnímu riziku je zřejmý. Chceme-li u rizikových faktorů snížit incidenční zátěž, kterou způsobují, hovoříme o eliminaci působení daného faktoru, v důsledku čehož proporcionálně klesne množství nemocných. U protektivních faktorů je situace jednodušší. Tyto faktory samy snižují počet nemocných, a výpočet PF tak lze přímočaře provést z odhadů RR či OR. Preventabilní frakci můžeme také odhadnout z dostupných odhadů rizika výskytu nemoci v populaci exponované protektivním faktorem (RE) a rizika výskytu nemoci

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 236–238

Ke kvantitativnímu odhadu populačního vlivu protektivních faktorů používáme obdobný koncept jako u faktorů rizikových a odhadujeme tzv. populační preventabilní frakci (Population Preventive Fraction; PPF). Tento ukazatel lze jednoduše deﬁnovat jako podíl hypotetické celkové zátěže populace danou nemocí (podíl celkové hypotetické incidence), kterému bylo zabráněno v důsledku expozice protektivním faktorem. Výpočet je opět relativně jednoduchý: PPF = PE × (1 – RR) = PE × PF, kde PE je prevalence protektivního faktoru v celém vzorku (populaci). Podobně jako u populačního atributivního rizika (PAR) výše uvedený vztah kvantiﬁkuje populační dopad protektivního fak-

toru s ohledem na sílu jeho vlivu (čím nižší je hodnota RR, tím je protektivní vliv silnější) a s ohledem na jeho reálný výskyt v dané populaci (čím větší je prevalence PE, tím větší je zásah neboli expozice v populaci). Jako extrémní a spíše hypotetický příklad uveďme protektivní faktor, který se vyskytuje téměř u všech osob v dané populaci (např. PE = 0,95) a je přitom i velmi silný (např. RR = 0,05). Potom je hodnota PPF rovna 0,90 a kvantiﬁkuje, že daný protektivní faktor zabrání až 90 % všech možných onemocnění ve srovnání s populací bez působení tohoto faktoru. PF je evidentně odhadem potenciálního vlivu protektivního faktoru, který můžeme prediktivně aplikovat i v úvahách na úrovni jedince. PPF již ale pracuje s konkrétní populací a populační dopad preventivního faktoru váží i jeho skutečnou prevalencí, resp. prevalencí jeho expozice v populaci. Odhad PPF můžeme v podstatě označit za promítnutí efektu protektivních faktorů do reálné populace. Kvalitativní síla faktoru, tedy síla jeho vztahu k dané nemoci (zde měřená

237

LVI. KONCEPT ATRIBUTIVNÍHO RIZIKA V ANALÝZE POPULAČNÍCH STUDIÍ  III. PREVENTABILNÍ FRAKCE

např. hodnotou RR < 1). přitom nemusí nijak souviset s jeho prevalencí a tedy s dostupností expozice v konkrétní populaci. Velmi silný protektivní faktor, s hodnotami RR výrazně nižšími než 1, tak může mít až zanedbatelný kvantitativní populační dopad v důsledku malé prevalence a naopak. Tuto skutečnost dokládá na různých kombinacích hodnot příklad 1. Ačkoli výpočet a interpretaci PF přirovnáváme k již dříve vysvětlenému atributivnímu riziku a atributivní frakci, je nutné zdůraznit jeden zásadní rozdíl v interpretaci jinak velmi obdobných matematických vztahů. U atributivní frakce hodnotíme rizikový faktor, který navyšuje počet onemocnění, a tudíž zde hodnotíme skutečně pozorovaný počet nemocných (jevů) v exponované populaci i v populaci bez expozice. U PF však jde o hodnocení protektivního faktoru, a tedy v exponované populaci hodnotíme počet nepozorovatelných jevů (non-observable cases, counter-factual), neboť expozice zde zabránila jejich vzniku (ve srovnání s populací referenční). Mezi oběma koncepty tak není možné provádět přímočaré převody, neboť jejich referenční populace jsou nesouměřitelné. Například podíl všech nádorů plic,

ke kterým by v konkrétní populaci nedošlo v důsledku zvýšení prevalence osob, jež přestaly kouřit (populační preventabilní frakce), není roven podílu nádorů plic, které se ve stejné populaci nově objeví v důsledku srovnatelného navýšení prevalence kuřáků. Tuto závažnou vlastnost obou konceptů přibližuje příklad 2. Předchozí odstavec ovšem nijak nerelativizuje dosavadní výklad. Nadále platí, že odhady populační atributivní frakce (PAF) i populační preventabilní frakce (PPF) nabízejí interpretaci směřující k prevenci nemocí či jiných negativních jevů. Avšak jejich interpretace a zejména numerické hodnoty nejsou jednoduše zaměnitelné. Hodnota PAF rovna 75 % značí vliv velmi silného rizikového faktoru, který bude mít zřejmě i vysokou prevalenci. Interpretace říká, že kompletní eliminací tohoto faktoru můžeme dosáhnout až 75% redukce incidence nemoci, kterou daný faktor způsobuje. U exponované i neexponované populace můžeme v tomto případě experimentálně počty onemocnění pozorovat, exponovaná populace je pod vlivem rizikového faktoru. Stejná hodnota PPF je interpretována tak, že působení daného protektivního faktoru zabránilo vzniku

75 % všech potenciálně možných onemocnění (tedy na exponované populaci již nepozorovatelných). Ve všech výše uvedených příkladech si na místě protektivního faktoru můžeme představit nejrůznější myslitelné vlastnosti jedinců v populaci, např. přítomnost genetických mutací, určitý somatotyp, stravovací zvyk, pravidelné rekreační sportování apod. Odsud je jen krůček k tomu, abychom jako protektivní faktor hodnotili nějakou cílenou zdravotnickou intervenci, která chce dosáhnout navýšení prevalence protektivních, pozitivních atributů dané populace, např. včasné diagnostické vyšetření, skríning, kampaň omezující kouření apod. Účinný zásah této intervence u daného jedince nahrazuje v naší terminologii expozici (hodnota PE pak vyjadřuje např. podíl osob zapojených do skríningu) a odhady PF a PPF mohou sloužit k zpětnému hodnocení nebo k prospektivní optimalizaci preventivních populačních programů. Při hodnocení dopadu zdravotnických intervencí v reálné populaci ovšem do hry vstupuje více faktorů a nevystačíme pouze s teoretickými modely. Této problematice budeme věnovat další díl seriálu.

Poděkování partnerům České neurologické společnosti

platinový partner

zlatí partneři

stříbrný partner

238

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 236–238

REVIEWS

RECENZE

Recenze knih R. Rokyta a kolektiv. Fyziologie a patologická fyziologie pro klinickou praxi. Praha: Nakladatelství Grada Publishing, a.s. 2015. ISBN 978-80-2474867-2. Pod taktovkou prof. MUDr. R. Rokyty, DrSc., FCMA, shromáždili editoři (dále MUDr. Klára Bernášková, CSc.) příspěvky od kolektivu dalších 15 autorů pro 31 kapitol výše uvedené monografie. Brožovaný výtisk má 680 stran formátu B4 svázaných v polotuhých deskách. Tato učebnice je určena hlavně pregraduálním studentům medicíny, pro něž je však řada detailů nad rozsahem standardních znalostí požadovaných fakultami. Bohatost informací propojujících přirozenou fyziologii s fyziologií patologickou je přiměřená i pro studenty postgraduální, rekrutující se z oborových rad „Fyziologie a patofyziologie člověka“, z „Neurověd“ a z „Experimentální chirurgie“. Autorský kolektiv se, s výjimkou jedné kolegyně, skládá z pracovníků 3. lékařské fakulty UK. Pojetí, speciﬁcké pro 3. lékařskou fakultu, jedinou, kde splývá výuka fyziologie normy s patofyziologií, předurčuje také spojení pohledu na normu a patologii v této učebnici. Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing svěřila re-

cenze prof. MUDr. PhDr. Janě Mačákové, CSc., a prof. MUDr. Jarmile Siegelové, DrSc. Kniha je vybavena více než 160 obrázky, z nichž je většina barevná. Početné tabulky a grafy dále doplňují srozumitelnost složitých textů. Odkazy na další upřesňující literaturu v textu ani za jednotlivými kapitolami nejsou. V rejstříku na konci knihy je na 27 stranách více než 3 000 hesel. Čtenář, dlouhodobě odevzdaný klinické praxi, uvítá takto rozsáhlý souhrn moderních fyziologických pohledů na funkce organizmu. Největšími kapitolami jsou fyziologie a patofyziologie centrálního nervového systému – 65 stran, přičemž somatosenzorický systém a bolest mají dalších svých extra 20 stran; navíc čich, chuť, sluch, vestibulární systém i zrak mají své vlastní kapitoly, podobně, jako je mají i spánek a biologické rytmy. Neurolog si dále najde svá profesionální témata i ve „Fyziologii a patofyziologii pohybu“, „Oběhového systému“, „Dráždivých systémů“ nebo „Krve“ s krváci-

vostí a srážlivostí. Neurovědní prvky tak prostupují vlastně většinu celé této učebnice. Dalším nejobjemnějším tématům jsou věnovány kapitoly o 60 stranách – oběhový systém nebo endokrinní systém na 55 stranách a v kratších kapitolách jsou zahrnuty fyziologie a patofyziologie buňky, imunity, tělesných tekutin, acidobazické rovnováhy, respirace a dalších. Ač jsou kapitoly psány 15 autory, jejich literární styl je velmi jednotný a sémanticky příjemný. Jakkoli by velký rozsah knihy naznačoval nebezpečí utopit se v nitrobuněčných či intersticiálních doménách nebo propadnout se při četbě do inhibičních mechanizmů, rozhodně tomu tak není. Výklad běží svěžím excitačním krokem a je překvapivě stručný. To je okolnost pro přepracovaného klinika, stejně tak jako pro přesyceného studenta velmi povzbudivá a přitažlivá. Kniha jako celek je vyvážená a pro potřeby klinického studia velmi cenná. prof. MUDr. Pavel Kalvach, CSc.

R. Jain, M. Essig. Brain Tumor Imaging. New York: Thieme Stuttgart 2013. ISBN 978-1-60406-806-1, eISBN 978-1-60406-830-6, cena 129,99 EUR. Uvedená publikace představuje moderní a srozumitelný souhrn všech metod k obrazové diagnostice mozkových nádorů různých typů a lokalit. Zahrnuje také zásadní a zcela nové technologické informace o pokročilých zobrazovacích metodách a navazuje na klinické možnosti úspěšné léčby jednotlivých nádorů. Kniha je rozdělena do 19 kapitol, má více než 500 velmi kvalitních ilustrací. Nejenom hodnotí předope-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 239–241

rační stavy pacientů, ale zároveň podává informace o co nejefektivnějším sledování pacientů po operacích či jiných léčebných modalitách. Jednotlivé kapitoly jsou logické a informace v nich jsou vyčerpávající. Najdeme zde kapitoly typu: Metabolické zobrazování, MR spektroskopie, Molekulární zobrazování: PET a SPECT, Intraoperativní MR a další. Publikace poskytuje ucelený pohled na současné možnosti zob-

razení mozkových nádorů, na jejich léčbu a další sledování. Je vhodná jak pro neurology, tak i pro neurochirurgy zabývající se problematikou mozkových nádorů. Neocenitelným pomocníkem je samozřejmě pro neuroradiology, a to nejenom ve výcviku, ale také pro zkušené a erudované odborníky. prof. MUDr. Pavel Haninec, CSc.

239

RECENZE

REVIEWS

L. R. Viale. AO Spine Master Series, V. 5 Cervical Spine Trauma. Edition 2015. ISBN 978-1-62623-223-5, eISBN 978-1-62623-224-2, cena 102,80 EUR. Svazek č. 5 AO Spine Master Series podává detailní analýzu a také návody na léčbu poranění krční páteře. Renomovaní experti na tuto problematiku podrobně vysvětlují anatomii, biomechaniku krční páteře v souvislosti s kritickým hodnocením jednotlivých pacientů a k zvážení určitých léčebných postupů. Čtenář zde najde kapitoly typu: Anatomie krční páteře, Konzervativní léčba poranění krční páteře, Kompresivní poranění,

Poranění kloubů a massa lateralis a mnoho dalších kapitol poskytujících návody k chirurgické i nechirurgické léčbě. Vše je bohatě a přehledně ilustrováno RTG dokumentací a schématy. Kniha představuje současné trendy v posuzování jednotlivých úrazů k operačnímu řešení a podává vcelku jednoznačné návody k jejich řešení. Každá kapitola nastiňuje historický přehled dané problematiky a zároveň také uvádí přehled současné

literatury a navrhuje „evidence based“ léčebná schémata. V každé kapitole nalezneme tipy, jak se řídit v jednotlivých situacích, a choulostivé aspekty léčby. Kniha je určena všem odborníků zabývajícím se poraněním krční páteře, a to zejména neurochirurgům, ortopedům, spinálním chirurgům, ale také neurologům a radiologům. prof. MUDr. Pavel Haninec, CSc.

W. Grand et al. Vasculature of the Brain and Cranial Base. Variation in Clinical Anatomy. New York: Thieme Stuttgart 2013. ISBN 978-1-60406885-6, eISBN 978-1-60406-886-3, cena 169,99 EUR. Neuroanatomická publikace, která se především zaměřuje na variace neurovaskulárního zásobení mozku a lební baze. Vše vychází z detailní základní anatomie a poté jsou uvedeny zjištěné odchylky od normálního průběhu. Autoři zde podávají téměř 40leté zkušenosti se sledováním variací mozkových cév, a to jak u cévních operací, tak i na ka-

daverózním materiálu. Vytvořili knihu, která detailním způsobem ukazuje možné variace cév, s nimiž se může operující neurochirurg ve své dennodenní praxi potkat. Kniha je dokonale ilustrována peroperačními i anatomickými obrázky, radiogramy, schématy. Je zde uvedeno množství zajímavých kazuistik. Kniha má 287 stran a několik stovek kvalitní

obrazové dokumentace. Hloubkou informací překvapí i zkušené cévní neurochirurgy. Publikace je určena především neurochirurgům, neuroradiologům, ale také neurologům zabývajícím se cévní problematikou mozku. prof. MUDr. Pavel Haninec, CSc.

T. Krings et al. Neurovascular Anatomy in Interventional Neuroradiology. A Case-based Approach. New York: Thieme Stuttgart 2013. ISBN 978-160406-839-9, eISBN 978-1-60406-840-5, cena 99,99 EUR. Vynikající publikace, která je založena především na klinických prezentacích jednotlivých kazuistik. Detailně popisuje anatomické situace a poté podává možná neurovaskulární řešení. Kniha má 231 stran a množství kvalitních fotografií. Je rozdělena do sedmi logických sekcí. První sekce se zabývá aortálním obloukem a odstupujícími cévami,

240

další sekce pojednává o vnitřní krkavici. Ta podává celkem devět kazuistik s určitými tématy, např.: A. choroidea anterior, nebo: Větve a. ophtalmica. Vše je doplněno detailními anatomickými poznámkami s důrazem na embryonální vývoj jednotlivých struktur a perfektní obrazovou dokumentací (více než 1 000 obrázků). Ve všech kapitolách jsou zvý-

razněny zásadní problémy v konkrétních intervenčních postupech a tipy na jejich řešení. Kniha je vhodná nejenom pro neuroradiology, ale také pro neurology a neurochirurgy, kteří indikují pacienty s cévním onemocněním mozku k chirurgické nebo intervenční neuroradiologické léčbě. prof. MUDr. Pavel Haninec, CSc.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 239–241

REVIEWS

RECENZE

N. Yoshioka, A. L. Rhoton jr. Atlas of the Facial Nerve and Related Structures. New York: Thieme Stuttgart 2013. ISBN 978-1-62623-171-9, eISBN 978-1-62623-172-6, cena 79,99 EUR. Oba autoři vytvořili neuroanatomický atlas lícního nervu a okolí s neuvěřitelnou precizností a výtěžností. Atlas je doplněn 3D verzí, která je přístupná na online centru nakladatelství. Anatomie lícního nervu je dokumentována v celém rozsahu, od intrakraniálního průběhu, průběhu pyramidou až k jeho po-

kračování do oblasti obličeje. Vše je dokonale zobrazeno na mnoha velmi kvalitních fotografiích. Vše slouží jako dokonalý přehled o lícním nervu pro jeho chirurgické rekonstrukce a preparace. Obrázky jsou vrstva po vrstvě doplněny anatomickým i klinickým popisem. Kniha je vynikající pomůckou

pro neurochirurgy a plastické chirurgy, kteří operují v oblasti lícního nervu. Mohou čerpat řadu informací z dokonalých anatomických situací.

prof. MUDr. Pavel Haninec, CSc.

Nabídka pro partnery České neurologické společnosti Česká neurologická společnost je odborná vědecká společnost, jejímž cílem je dbát o rozvoj neurologie jako významné lékařské a vědecké discipliny v České republice a podílet se na zajištění kvalitní pregraduální i postgraduální přípravy lékařů v tomto oboru. Česká neurologická společnost nabízí své dlouhodobé partnerství farmaceutickým ﬁrmám, výrobcům lékařské techniky a dalším potenciálním partnerům v neurologické oblasti. Co Vám můžeme nabídnout? • Uveřejnění partnera na webové stránce České neurologické společnosti www.czech-neuro.cz. • Uveřejnění partnera v tiskovinách České neurologické společnosti. • Uveřejnění partnera v elektronickém newsletteru České neurologické společnosti (čtyři vydání/rok). • Uveřejnění článku/inzerce v elektronickém newsletteru České neurologické společnosti. Máte-li zájem spolupracovat s Českou neurologickou společností, kontaktujte náš sekretariát na e-mailu sekretariat@czech-neuro.cz. Případně nás neváhejte kontaktovat pro individuální nabídku.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 239–241

241

DOPISY REDAKCI

LETTERS TO EDITOR

Přinášejí kontrastní látky s gadoliniovým základem nová rizika? V poslední době se diskutuje o riziku při opakovaném použití kontrastních látek s gadoliniovým základem (Gadolinium-Based Contrast Agents; GBCA), kdy může dojít k depozitům v parenchymu mozku, především v oblasti nucleus dentatus a v globus pallidus [1,2]. Na magnetické rezonanci (MR) se projevuje zvýšeným signálem na nativním T1W obraze. Kontrastní látky s gadoliniovým základem byly používány pro ozřejmení patologických ložisek od roku 1988, kdy byl uveden první přípravek – gadopentate dimeglumine. Gadolinium (Gd3+) má silný paramagnetický efekt (obsahuje sedm nepárových elektronů), výrazně zkracuje T1 a T2 relaxační časy. Volné gadolinium je vysoce toxická látka, proto je navázána na ligandy, které vytvářejí hydroﬁlní Gd-chelátové komplexy. Tyto komplexy musí být velmi stabilní, aby byla zajištěna jejich netoxičnost. Biochemické rozdíly jsou dány chemickou strukturou chelátoru. Chelátor může být lineární nebo makrocyklický, a ionický nebo neionický. V roce 2006 se objevil první případ onemocnění nefrogen ní systémové fibrózy (NSF) v souvislosti s aplikací GBCA. NSF je vzácné závažné onemocnění projevující se ﬁbrotizací kůže, pojiva, svalů, srdce, plic

Obr. 1. T1 vážený obraz, v oblasti nucleus dentatus bilaterálně je patrná zvýšená intenzita signálu. Fig. 1. T1-weighted image, in the dentate nucleus bilaterally, there is increased signal intensity.

242

a jater [3]. Hlavní rizikovou skupinou pro vznik NSF jsou jedinci s renální insuﬁciencí, u nichž je prodloužená doba eliminace kontrastní látky na bázi Gd z organizmu. S ohledem na možnost vzniku NSF jsou kontrastní látky děleny do tří skupin (vysoké, střední a nízké riziko). Podle závažnosti renální insuﬁcience existuje doporučení, které typy je možné použít pro daného pacienta. U jedinců s normální funkcí ledvin se komplikace v souvislosti s aplikací kontrastní látky na bázi Gd nevyskytovaly a i vzhledem k nízké frekvenci alergických reakcí (většinou jen mírného stupně), byly tyto látky považovány za zcela bezpečné. V roce 2015 byly publikovány práce, které poukázaly na možnost akumulace Gd po kontrastním vyšetření na MR u pacientů bez onemocnění ledvin. FDA (U.S. Food and Drug Administration) v roce 2015 vydala bezpečnostní upozornění týkající se rizika vzniku depozit při opakovaném užití kontrastních látek s gadoliniovým základem. V současnosti probíhá výzkum, jakým způsobem k ukládání GBCA dochází a zda se tak děje u všech typů. Publikované práce zatím uvádějí, že jde především o kontrastní látky s lineární strukturou, a to o nejstarší typy. Doposud však nebyla publikována práce porovnávající všechny typy kontrastních látek s Gd, zda u nich dochází k depozitům a jaký je rozdíl v rozsahu postižení. Proto nebyla vydána doporučení týkající se aplikace jednotlivých typů kontrastních látek v souvislosti s možným výskytem. Errante et al zkoumali ve své práci MR nálezy u 38 pacientů s roztroušenou sklerózou (RS) a 37 pacientů s mozkovými metastázami, pacienti měli alespoň dvě postkontrastní vyšetření po aplikaci gadodiamidu. Probandi byli rozděleni do dvou skupin na ty, kteří měli méně než šestkrát aplikovánu kontrastní látku, a na ty, kteří měli alespoň šest aplikací gadodiamidu. Bylo nalezeno zvýšení signálu na nativním T1W obraze v oblasti nucleus dentatus u obou skupin, u skupiny s častější aplikací byl signál vyšší [1]. Kanda et al analyzovali postmortem koncentraci Gd v oblasti nucleus dentatus, globus pallidus, v bílé hmotě mozečku, ve frontálním kortexu, v bílé hmotě frontálního laloku u jedinců, kterým byla po-

M. Vaněčková, Z. Seidl Oddělení magnetické rezonance, Radiodiagnostická klinika 1. LF UK a VFN v Praze

prof. MUDr. Manuela Vaněčková, Ph.D. Oddělení magnetické rezonance Radiodiagnostická klinika 1. LF UK a VFN v Praze Kateřinská 30 128 08 Praha 2 e-mail: man.van@post.cz Přijato do tisku: 14. 1. 2016

Podpořeno výzkumným záměrem RVO-VFN64165.

dána lineární GBCA a pacienti bez anamnézy aplikace GBCA. Gd bylo detekováno ve všech zkoumaných vzorcích tkání pacientů s anamnézou aplikace GBCA, signiﬁkantně vyšší akumulace byla v oblasti nucleus dentatus a globus pallidus v porovnání s ostatními oblastmi [4]. Publikované práce ukazují, že vzrůst signálu v T1W obraze je závislý na počtu aplikací kontrastní látky GBCA [4,5]. V našem archivu pacientů se tato depozita také vyskytují. Zatím jsme je zjistili u pacientů, kterým byla v minulosti z důvodů ozřejmení aktivity onemocnění či rizika vzniku oportunní infekce podávána opakovaně kontrastní látka. Tyto změny jsme pozorovali pouze v nucleus dentatus (obr. 1). U onemocnění, kde je MR využívána k dlouhodobé monitoraci aktivity onemocnění, tíže onemocnění či efektu léčby, by měla být zvážena možnost provádět vyšetření pouze nativně. Samozřejmě je mnoho situací, kdy se nevyhneme aplikaci kontrastní látky, a to i opakovaně, při diagnostice patologického procesu, při hledání metastatického postižení, atd., a kde naopak nativní vyšetření by nemuselo vést k diagnóze, což by mělo negativní dopad na léčbu a výrazně by zhoršilo prognózu pacienta. Rozvaha, zda aplikovat kontrastní látku, je plně v kompe-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 242– 243

PŘINÁŠEJÍ KONTRASTNÍ LÁTKY S GADOLINIOVÝM ZÁKLADEM NOVÁ RIZIKA?

tenci radiologa provádějícího dané vyšetření, který musí vždy zvážit beneﬁt z aplikace a možné negativní následky. V současnosti nemáme relevantní informace, nemohou-li mít v budoucnu daná depozita klinický korelát postižení. Především neurologové by měli být informováni, že se mohou vyskytovat.

Literatura 1. Errante Y, Cirimele V, Mallio CA, et al. Progressive increase of T1 signal intensity of the dentate nucleus on

unenhanced magnetic resonance image sis associated with cumulative doses of intravenously administered gadodiamide in patiens with normal renal ﬁction, suggesting dechelation. Invest Radiol 2014;49(10):685– 90. doi: 10.1097/ RLI.0000000000000072. 2. Radbruch A, Weberling LD, Kieslich PJ, et al. Gadolinium retention in the dentate nucleus and globus pallidus is dependent on the class of contrast agent. Radiology 2015;275(3):783– 91. doi: 10.1148/ radiol.2015150337. 3. Marckmann P, Skov L, Rossen K, et al. Nephrogenic systemic ﬁbrosis: suspected causative role of gadodiamide used for contrast-enhanced magnetic resonance imaging. J Am Soc Nephrol 2006;17(9):2359– 62.

4. Kanda T. Fukusato T, Matsuda M, et al. Gadolinium-based contrast agent accumulates in brain even in subjects without severe renal dysfunction: evaluation of autopsy brain specimen with inductively coupled plasma mass spectroscopy. Radiology 2015;276(1):228– 32. doi: 10.1148/ radiol.2015142 690. 5. Kanda T, Ishii K, Kawaguchi H, et al. High signal intensity in the dentate nucleus and globus pallidus on unenhanced T1-weighted MR images: relationship with increasing cumulative dose of a gadolinium-based contrast material. Radiology 2014;270(3):834– 41. doi: 10.1148/ radiol.13131669.

Projekt ncRNAPain Rádi bychom vás informovali o projektu ncRNAPain, který bude zkoumat ncRNAs speciﬁcky u vybraných klinických jednotek provázených neuropatickou bolestí – zejména u bolestivé diabetické neuropatie (pDPN), traumatických neuropatií a chronického regionálního bolestivého syndromu (CRPS) s cílem získat poznatky o mechanizmech chronické bolesti. Na základě porozumění mechanizmů indukce a udržení chronické bolesti a přenosu výsledků preklinického a klinického výzkumu do klinické praxe zlepší kvalitu života nemocných a sníží celospolečenskou zátěž způsobenou chronickou bolestí v Evropě. Projekt je podporován ze 7. rámcového programu EU, na kterém se podílí řada center ostatních evropských zemí (Dánsko, Francie, Německo, Rakousko, Velká Británie) a Izraele. Trvání projektu: 1. 11. 2013–31. 10. 2017. Kteří pacienti a zdraví dobrovolníci se mohou účastnit výzkumu?

• pacienti s cukrovkou 1. nebo 2. typu a bolestivou nebo nebolestivou formou diabetické neuropatie (ať už prokázanou nebo při podezření na tuto komplikaci cukrovky),

• pacienti s poraněním periferního nervu déle než 3 měsíce od úrazu, • zdraví dobrovolníci netrpící chronickou bolestí ve věku 40–70 let. Výzkum bude probíhat v 1. fázi na Neurologické klinice Fakultní nemocnice Brno. Pro více informací o projektu a pro ověření vhodnosti kandidáta k účasti ve studii, kontaktujte prosím: Jana Novohradská laborantka E-mail: neuropain@seznam.cz Telefon: +420 733 165 191 Pacientům a dobrovolníkům účast v projektu umožní kromě podílení se na zajímavém a špičkovém výzkumu, jehož výsledky mohou zásadně ovlivnit léčbu chronické bolesti, také upřesnění stupně a typu postižení periferních nervů a v případě zájmu zejména u bolestivé formy následná konzultace stran optimální léčby. prof. MUDr. Josef Bednařík, CSc., FCMA garant projektu

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 242– 243

243

HISTORIE NEUROLOGIE

HISTORY OF NEUROLOGY

Vzpomínky neurologa Vzhledem k tomu, že již 60 let pracuji jako neurolog, byl jsem vyzván, abych popsal některé své vzpomínky, převážně z druhé poloviny 20. století. 1. 10. 1949 jsem po prvních tzv. přijímacích pohovorech byl přijat, tehdy na jedinou lékařskou fakultu Karlovy Univerzity v Praze. Začalo nás studovat 400 a skončilo v únoru necelých 200, již lékařů. Byli jsme rozděleni do tzv. kruhů, vždy po 20 studentech (-kách). Skládali jsme ještě tzv. rigorózní zkoušky. Zkoušky 1. rigoróza končily po 4. semestru, zkoušky 2. rigoróza po 7. semestru a poslední, 11. semestr, byl tzv. proﬁlizační, tedy praktický. Pracovali jsme šest týdnů na interně, gynekologii/porodnici, dětské fakultě a chirurgii. Sloužili jsme i v noci, takže jsme psali chorobopisy, které vždy ovšem zkontroloval službu mající lékař, byli jsme u operací (drželi jsme háky) i u porodů. Byla to velmi dobrá praxe, takže po skončení studia někteří z nás nastoupili přímo jako praktičtí lékaři. Pracovali pod dohledem jiného zkušeného praktického lékaře, a to pět dní v týdnu a jeden den docházeli do nemocnice na různá oddělení. Během našeho studia neustále probíhaly změny. Když jsme skončili 4. semestr, zakládala se stomatologická fakulta. O toto studium nebyl velký zájem. Nakonec se to vyřešilo tak, že kdo neudělal všechny zkoušky 1. rigoróza, byl připuštěn ještě k další, třetí zkoušce, tzv. děkanské, dostal do indexu Z, zkoušku většinou udělal a pokračoval ve studiu na stomatologické fakultě. Protože toto studium končilo v roce 1953, dostali tito studenti titul MUDr. Od 1. 1. 1954 byl již tento titul zrušen a my, v březnu 1955, jsme končili s titulem „promovaný lékař“. Došlo k četným protestům a tvrdilo se, že dva pověření studenti šli k prezidentu Zápotockému, který údajně s novým titulem nesouhlasil. Skutečností bylo to, že tyto dva studenty již nikdo na dalším studiu neviděl. Po stomatologické fakultě se o rok později zakládala fakulta hygienická. V 11. semestru jsme složili rigorózní zkoušky z interny, chirurgie, gynekologie/porodnictví a dětského lékařství. Opět vyšel výnos, že musíme tyto zkoušky opakovat a nazvali je závěrečné zkoušky z těchto oborů. Když jsme podruhé přišli na zkoušky, páni profesoři se divili. Dali všem, pokud si někdo nechtěl zlepšit známku, po krátkém pohovoru stejnou známku jako u ri-

244

goróza. Během studia jsem od roku 1953 do roku 1954 docházel na neurologickou kliniku prof. Hennera a působil jsem zde jako vědecká pomocná síla, tzv. fiškus. Na starost nás měla paní prof. Klimková-Deutschová. O prázdninách v roce 1954 jsem byl šest týdnů na neurologickém oddělení v Krči, kde jsem si mohl udělat i první lumbální punkci. Dne 1. 4. 1955 jsem nastoupil jako druhý sekundář na neurologické oddělení Krajské nemocnice v Jihlavě (později okresní a nyní opět krajské). Oddělení vedl primář MUDr. Otto Dostál, velmi moudrý a zkušený neurolog, který přišel z brněnské neurologické kliniky a oddělení v roce 1953 založil. V kraji byla tři neurologická oddělení, ještě v Třebíči a Havlíčkově Brodě. Na krajských seminářích se většinou scházelo sedm neurologů. Při pití kávy jsme si sdělovali nové poznatky z naší i zahraniční neurologické literatury. Každé tři měsíce jsme dojížděli na semináře na neurologickou kliniku v Brně, kterou vedl prof. Popek. Léčebné možnosti u neurologických nemocí byly velmi omezené, nebyla ještě léčba dopaminem ani BZD léky. O těchto lécích jsem se dozvěděl na psychologicko-neurologickém sympoziu v Plzni, myslím v roce 1956. Možnosti dalších pomocných neurologických vyšetření byly malé. Velmi často jsme prováděli pneumoencefalografii mozkovou (PEG). Těchto vyšetření jsem provedl několik stovek. V roce 1955 a 1956 ještě probíhala registrace pohlavních chorob. Velmi časté byly diagnózy tabes dorzalis a progresivní paralýza. Prováděli jsme běžně ambulantně subokcipitální punkce, naštěstí vždy bez komplikací. Později jsme prováděli přímou arteriografii art. carotis communis. Nebyla to příjemná vyšetření ani pro lékaře ani pro pacienta. Arterie často klouzala, a tak někdy trvalo vyšetření krátce, jindy déle. Ani na stříkající krev nebyl hezký pohled. Kazety jsme si většinou tahali sami. Pomalu se začala provádět peripneumomyelografie. Na podzim 1956 jsem nastoupil dvouletou vojenskou základní službu. Jako poslední jsme totiž neměli při studiu vojenskou přípravu. Na počátku byl čtyřměsíční pobyt v Hradci Králové, poté vykonání závěrečných zkoušek, po nichž jsme dostali hodnosti. By-

dleli jsme v dřevěných budovách, kde bylo od října do února velmi chladno, možnosti topení byly velmi omezené, zvláště když se musel ve 22 hod uhasit oheň v kamnech. Většinou nás cvičili poddůstojníci, o jejichž inteligenčních schopnostech svědčil výrok: „Proč máte takový bordel na pokoji, vždyť jste inteligenti, někteří i s maturitou.“ Pak jsme byli přiděleni k útvarům. Ve druhém roce jsem se dostal do Českých Budějovic, kde jsem pracoval jako lékař na ambulanci. Tato vojenská ambulance byla umístěna ve Vojenské nemocnici České Budějovice. Tak jsem mohl po své vojenské ambulanci docházet na neurologické oddělení, a to jsem dělal denně po celý rok. Někdy i na akutní případy, protože jsem bydlel ve Vojenské nemocnici, kde nás bylo 10 lidí na pokoji. Díky této spolupráci též s chirurgickým oddělením této nemocnice jsem pak mohl posílat pacienty z Jindřichova Hradce a Jihlavy na operaci plotének na toto oddělení. Spolupráce byla výborná a rychlá. Po skončení vojenské služby jsem složil 1. atestaci z neurologie a pracoval jako zástupce primáře na neurologickém oddělení v Jihlavě. V roce 1960 jsem byl vyslán na neurologickou kliniku prof. Hennera na tříměsíční školení EEG. Učil jsem se základům a popisům EEG od prof. Lesného, který většinou v každém záznamu našel něco patologického, doc. Roth se zaměřoval na spánkovou aktivitu, asist. Drechsler popisoval opět poněkud jinak, nejsvědomitější byl asist. Stein, který si sám lepil elektrody. Na této klinice jsem pak v roce 1969 získal titul CSc. za práci „Apalický syndrom“. Zúčastňoval jsem se tzv. Dunajských sympozií a navázal kontakty s prof. Gerstenbrandtem, který jako první tento syndrom popsal. Též mi řekl, že četl moje publikace (Čs. neurologie a psychiatrie a Münch. Med. Wochen) a že jsem byl první, kdo popsal tento syndrom u dětí. V roce 1961 byla postavena berlínská zeď, ale mnoho lékařů, vč. neurologů, odešlo těsně před jejím postavením z NDR (dřívější Německé demokratické republiky) do NSR. Tím se stalo, že v bývalé NDR bylo málo lékařů. Lékaři, kteří byli v evidenci jako kádrové rezervy do anglicky a francouzsky mluvících zemí v Africe, byli zavoláni na ministerstvo zdravotnictví. Bylo jim řečeno, že pokud nemají zásadní námitky, budou odesláni na

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 244– 245

VZPOMÍNKY NEUROLOGA

pomoc do NDR. Tak jsem se ocitnul v NDR. Nastoupil jsem na neurologickou kliniku krajské nemocnice v Görlitz (tak se to hrdě nazývalo, ale bylo to jen neurologické oddělení). Začal jsem ve funkci zástupce primáře (Oberartz) a po čtyřech měsících jsem se stal primářem (Chefartz) tohoto oddělení. V Görlitz bylo výjimečně odděleno neurologické oddělení a psychiatrické oddělení, ale sloužili jsme noční a nedělní služby společně. Obě oddělení byla však od sebe vzdálena asi tak jako Všeobecná nemocnice v Praze a Vinohradská nemocnice. Město Görlitz mělo tehdy asi 100 000 obyvatel a patřilo k jedněm z nejhezčích měst, i po stránce historické, v NDR a nadále patří. Tehdejší neurologie v NDR byla pozadu proti naší neurologii, a to jak po stránce praktické, tak i teoretické. Jednou za tři měsíce jsem dojížděl na semináře na neurologickou kliniku v Berlíně, která však byla téměř na úrovni našich klinik. Od té doby nejsem příznivec neuropsychiatrických oddělení. Založil jsem zde EEG laboratoř a učil kolegy přímou AG mozkovou.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(2): 244– 245

Za působení v NDR jsem pak dostal ﬁnanční odměnu a diplom „Za vynikající práci“. V roce 1963, po návratu z NDR, jsem nastoupil jako primář a založil neurologické oddělení v Jindřichově Hradci. Založil jsem zde též EEG laboratoř. Prováděli jsme přímé mozkové AG, hlavně u traumatických afekcí CNS. Vztahy mezi lékaři tady byly velmi přátelské. Například při diagnostice epidurálního nebo subdurálního hematomu jsem šel s prim. Cepkem na sál a držel jsem mu háky podle zásady: „Určil jsi diagnózu a na sále zjistíš, zda byla dia gnóza správná.“ Po operaci jsme s dalšími lékaři vypili lahvičku vína. Působil jsem v Jindřichově Hradci jako primář 11 let. Po úmrtí prim. Dostála v Jihlavě jsem nastoupil v roce 1974 jako primář neurologického oddělení nemocnice v Jihlavě, kde jsme zažili přestěhování do nové budovy interních oborů a kde tedy bylo i nové neurologické oddělení s 62 lůžky. Během působení zde jsem se stal členem moravské komise pro udělování a obhájení titulu CSc.

V Jihlavě jsme založili první stanici JIP neurologického oddělení na Vysočině. Poučili jsme se na klinice u paní prof. Stýblové v pražské Vinohradské nemocnici. Ta nás, po předchozí domluvě, velmi srdečně přijala, udělala si na nás čas a ještě nás pohostila. Do roku 1991 jsem tedy pracoval na neurologickém oddělení nemocnice v Jihlavě. Postupně jsme se seznamovali s dalšími možnostmi neurologické diferenciální diagnózy, jako je CT, MR, SPECT, PET a jinými. V 80. letech minulého století byla možnost CT v Jihlavě omezená. Posílali jsme na vyšetření do Prahy, Brna, Hradce Králové. Až později byly již možnosti CT vyšetření přímo v Jihlavě, postupně i MR a další nové způsoby vyšetřování. V roce 1992, již v důchodovém věku, jsem nastoupil jako konziliář a EEG pracovník do Psychiatrické nemocnice v Jihlavě, starám se navíc i o rehabilitace. Zde působím do dnešní doby. MUDr. Hanuš Baš, CSc.

245

REDAKČNÍ RADA A TIRÁŽ

ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČASOPIS ČESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS A ČESKÉ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ NEUROLOGIE ČLS JEP

VEDOUCÍ REDAKTOR

SEKRETÁŘ REDAKCE

prof. MUDr. Josef Bednařík, CSc., FCMA

prim. MUDr. Stanislav Voháňka, CSc., MBA

Neurologická klinika LF MU a FN Brno

ZÁSTUPCE VEDOUCÍHO REDAKTORA

REDAKČNÍ RADA

prof. MUDr. Evžen Růžička, DrSc., FCMA

čestní členové

Hennerova neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze

prof. F. Gerstenbrand (Wien) prof. J. Jankovic (Houston)

REDAKCE doc. MUDr. Aleš Bartoš, Ph.D. NK 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha AD Centrum, Národní ústav duševního zdraví

prof. MUDr. Vladimír Beneš, DrSc. Neurochirurgická klinika 1. LF UK a ÚVN Praha

prof. MUDr. Zuzana Gdovinová, PhD. Neurologická klinika LF UPJŠ a UN L. Pasteura Košice

prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., FESO Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc

doc. MUDr. Petr Marusič, Ph.D. Neurologická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha

doc. MUDr. Hana Ošlejšková, Ph.D.

prof. O. Kolar (Indianapolis) prof. R. Fahlbush (Erlangen) prof. B. George (Paris)

členové

prof. MUDr. J. Benetin, PhD. prof. MUDr. M. Bojar, CSc. doc. MUDr. E. Ehler, CSc. prof. MUDr. M. Galanda, CSc. prim. MUDr. J. Hadač, PhD. prof. MUDr. Z. Kadaňka, CSc. prof. MUDr. P. Kaňovský, CSc. prof. MUDr. P. Kukumberg, PhD. prof. MUDr. E. Kurča, PhD., FESO prof. MUDr. L. Lisý, DrSc.

prof. MUDr. S. Nevšímalová, DrSc., FCMA prof. MUDr. I. Rektor, CSc., FCMA prof. MUDr. M. Sameš, CSc. prof. MUDr. V. Smrčka, CSc. prof. MUDr. P. Suchomel, Ph.D. prof. MUDr. E. Syková, DrSc., FCMA prof. MUDr. J. Šteňo, PhD. doc. MUDr. I. Štětkářová, CSc. prof. MUDr. P. Traubner, PhD. prof. MUDr. J. Vymazal, DSc.

Klinika dětské neurologie LF MU a FN Brno

doc. MUDr. Peter Valkovič, PhD. II. neurologická klinika LF UK a UN Bratislava

ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně Vedoucí redaktor prof. MUDr. J. Bednařík, CSc., FCMA Registrační značka MK ČR E 4653. ISSN 1210-7859. ISSN pro on-line přístup 1802-4041. Nakladatel: Ambit Media, a.s., Media Hall, Bidláky 20, 639 00 Brno. Odpovědná redaktorka: Bc. Klára Vyhňáková. Graﬁcká úprava: Karel Zlevor. Jazyková korektura: Mgr. Alena Šmídová Vychází 6krát ročně. Předplatné na rok činí 750 Kč (30 EUR + poštovné). Informace o předplatném podává a objednávky českých předplatitelů přijímá predplatne@ambitmedia.cz. Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá: Mgr. Blanka Turínová, GSM: +420 724 811 983, e-mail: blanka.turinova@ambitmedia.cz. Rukopisy zasílejte elektronicky na e-mail: csnn@fnbrno.cz. Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získá otištěním příspěvku výlučně nakladatelské právo k jeho užití. Otištěné příspěvky autorů nejsou honorovány, autoři obdrží bezplatně jeden výtisk časopisu. Vydavatel a redakční rada upozorňují, že za obsah a jazykové zpracování inzerátů a reklam odpovídá výhradně inzerent. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoliv formě či jakýmkoliv způsobem, ať již mechanickým nebo elektronickým, včetně pořizování fotokopií, nahrávek, informačních databází na magnetických nosičích, bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění. Podrobná verze platných Pokynů pro autory je dostupná na http://www.csnn.eu. Toto číslo vychází: 31. 3. 2016

246

http://www.csnn.eu

&R VH GÄ&#x2022;MH XYQLWÄ¸ QHQt YÃ£G\ ]Ä¸HMPp SUR RNROt

QRUPiOQt QiOH] ]GUDYp RVRE\ (7 SROpNRYÃ¨ 36 YDVNXOiUQt 36

SDWRORJLFNÃ¨ QiOH] LGLRSDWLFNi 31 36

'D76&$1 ]PÄ&#x201D;QLO QDYUÃ¥HQRX GLDJQy]X X SDFLHQWÅ&#x192; V NOLQLFN\ QHMDVQÃªP 36 X SÄ·tSDGÅ&#x192; YH WÃªGQHFK D Y Y URFH 1 $Ã¥ X SDFLHQWÅ&#x192; WUStFtFK GHPHQFt V /HZ\KR WÄ&#x201D;OtVN\ '/% E\OD EÄ&#x201D;KHP MHMLFK Ã¥LYRWD VWDQRYHQD Ã£SDWQi GLDJQy]D

QRUPiOQt QiOH] ]GUDYp RVRE\ $1

SDWRORJLFNÃ¨ QiOH] '/% GHPHQFH SÄ¸L 31 QHER 36

2EUi]N\ E\O\ SRVN\WQXW\ V ODVNDYÃªP VYROHQtP 6RXWKDPSWRQ *HQHUDO +RVSLWDO 6RXWKDPSWRQ 9HONi %ULWiQLH

=.5Ã&#x2C6;&(1Ã© 628+51 Ã&#x2019;'$-Å&#x201A; 2 3Ä¶Ã&#x2039;35$9.8 'D76&$1Â&#x152; MRÃ&#x20AC;XSDQ , 0%T PO LQMHNÄ&#x2020;Qt UR]WRN 3UR ~SOQRX LQIRUPDFL YL] SOQp ]QÄ&#x201D;Qt VFKYiOHQpKR 63& Y Ä&#x2026;5 6/2Ã¤(1Ã&#x2039; -HGHQ PO UR]WRNX REVDKXMH LRÃ&#x20AC;XSDQXP 123, 0%T N Ä&#x2020;DVX NDOLEUDFH DÃ¥ Æ&#x201E;J PO MRÃ&#x20AC;XSDQX -HGQD PO LQMHNÄ&#x2020;Qt ODKYLÄ&#x2020;ND V MHGQRX GiYNRX REVDKXMH 0%T MRÃ&#x20AC;XSDQX 123, PÄ&#x201D;UQi DNWLYLWD Y UR]PH]t DÃ¥ [ 14 %T PPRO N Ä&#x2020;DVX NDOLEUDFH -HGQD PO LQMHNÄ&#x2020;Qt ODKYLÄ&#x2020;ND V MHGQRX GiYNRX REVDKXMH 0%T MRÃ&#x20AC;XSDQX 123, PÄ&#x201D;UQi DNWLYLWD Y UR]PH]t DÃ¥ [ 14 %T PPRO N Ä&#x2020;DVX NDOLEUDFH 3RPRFQp OiWN\ 7HQWR OpÄ&#x2020;LYÃª SÄ·tSUDYHN REVDKXMH J O HWKDQROX 7(5$3(87,&.e ,1',.$&( 7HQWR SÄ·tSUDYHN MH XUÄ&#x2020;HQ SRX]H N GLDJQRVWLFNÃªP ~Ä&#x2020;HOÅ&#x192;P 'D76&$1 MH LQGLNRYiQ SUR ]MLÃ£Ä¿RYiQt ]WUiW\ IXQNÄ&#x2020;QtFK ]DNRQÄ&#x2020;HQt GRSDPLQHUJQtFK QHXURQÅ&#x192; YH VWULDWX Â&#x2021; 8 GRVSÄ&#x201D;OÃªFK SDFLHQWÅ&#x192; V NOLQLFN\ QHMDVQÃªP SDUNLQVRQVNÃªP V\QGURPHP DE\ VH PRKOR UR]OLÃ£LW PH]L HVHQFLiOQtP WUHPRUHP D SDUNLQVRQVNÃªP V\QGURPHP VSRMHQÃªP V LGLRSDWLFNRX 3DUNLQVRQRYRX FKRURERX PQRKRÄ&#x2020;HWQRX V\VWpPRYRX DWURÂ¿t D SURJUHVLYQt VXSUDQXNOHiUQt SDUDOÃª]RX 'D76&$1 QHQt VFKRSHQ UR]OLÃ£RYDW PH]L 3DUNLQVRQRYRX FKRURERX PQRKRÄ&#x2020;HWQRX V\VWpPRYRX DWURÂ¿t D SURJUHVLYQt VXSUDQXNOHiUQt SDUDOÃª]RX Â&#x2021; -DNR SRPÅ&#x192;FND SUR UR]OLÃ£HQt SUDYGÄ&#x201D;SRGREQp GHPHQFH V /HZ\KR WÄ&#x201D;OtVN\ D $O]KHLPHURY\ FKRURE\ X GRVSÄ&#x201D;OÃªFK SDFLHQWÅ&#x192; 'D76&$1 QHQt VFKRSHQ UR]OLÃ£RYDW GHPHQFL V /HZ\KR WÄ&#x201D;OtVN\ RG GHPHQFH ]SÅ&#x192;VREHQp 3DUNLQVRQRYRX FKRURERX 'Ã&#x2C6;9.29Ã&#x2C6;1Ã&#x2039; $ =3Å&#x201A;62% 32'Ã&#x2C6;1Ã&#x2039; 3Ä·HG SRGiQtP PXVt EÃªW GRVWXSQp YKRGQp Y\EDYHQt SUR UHVXVFLWDFL 'D76&$1 VH Pi SRXÃ¥tYDW SRX]H X SDFLHQWÅ&#x192; QD GRSRUXÄ&#x2020;HQt OpNDÄ·Å&#x192; ]NXÃ£HQÃªFK Y OpÄ&#x2020;EÄ&#x201D; SRK\ERYÃªFK SRUXFK D QHER GHPHQFH 'D76&$1 PRKRX SRXÃ¥tYDW SRX]H NYDOLÂ¿NRYDQp RVRE\ V SÄ·tVOXÃ£QÃªP RSUiYQÄ&#x201D;QtP SUR SRXÃ¥tYiQt D PDQLSXODFL V UDGLRQXNOLG\ Y XUÄ&#x2020;HQpP NOLQLFNpP ]DÄ·t]HQt 'iYNRYiQt .OLQLFNp ~Ä&#x2020;LQN\ E\O\ SURNi]iQ\ Y UR]PH]t DÃ¥ 0%T 1HSÄ·HNUDÄ&#x2020;XMWH 0%T D QHSRXÃ¥tYHMWH SÄ·L DNWLYLWÄ&#x201D; QLÃ¥Ã£t QHÃ¥ 0%T 3DFLHQWÅ&#x192;P PXVt EÃªW SÄ·HG LQMHNFt SURYHGHQD EORNiGD Ã£WtWQp Ã¥Oi]\ DE\ E\OR PLQLPDOL]RYiQR Y\FK\WiYiQt UDGLRDNWLYQtKR MRGX Ã£WtWQRX Ã¥Oi]RX QDSÄ· SHURUiOQtP SRGiQtP FFD PJ MRGLGX GUDVHOQpKR DÃ¥ KRGLQ\ SÄ·HG LQMHNFt SÄ·tSUDYNX 'D76&$1 =YOiÃ£WQt SRSXODFH 3DFLHQWL V SRUXFKRX IXQNFH OHGYLQ D MDWHU 8 SDFLHQWÅ&#x192; VH ]iYDÃ¥QRX SRUXFKRX OHGYLQ QHER MDWHU QHE\O\ VWXGLH SURYHGHQ\ 1HMVRX GRVWXSQp Ã¥iGQp ~GDMH 3HGLDWULFNi SRSXODFH %H]SHÄ&#x2020;QRVW D ~Ä&#x2020;LQQRVW 'D76&$1X X GÄ&#x201D;Wt YH YÄ&#x201D;NX RG GR OHW QHE\OD VWDQRYHQD 1HMVRX GRVWXSQp Ã¥iGQp ~GDMH =SÅ&#x192;VRE SRGiQt . SRPDOpPX LQWUDYHQy]QtPX SRGiQL 'D76&$1 VH SRXÃ¥tYi EH] Ä·HGÄ&#x201D;Qt . PLQLPDOL]DFL PRÃ¥Qp EROHVWL Y PtVWÄ&#x201D; YSLFKX EÄ&#x201D;KHP SRGiQL MH GRSRUXÄ&#x2020;HQD SRPDOi LQWUDYHQy]Qt LQMHNFH QH NUDWÃ£t QHÃ¥ DÃ¥ VHNXQG GR Ã¥tO\ QD SDÃ¥L =REUD]HQt 63(&7 VH SURYiGt ]D Â² KRGLQ SR LQMHNFL . ]REUD]HQt VH SRXÃ¥tYi JDPD NDPHUD V NROLPiWRUHP V Y\VRNÃªP UR]OLÃ£HQtP YH IRWRStNX NH9 D V HQHUJHWLFNÃªP RNQHP Â&#x201C; 3RÄ&#x2020;HW MHGQRWOLYÃªFK SURMHNFt E\ QHPÄ&#x201D;O EÃªW QLÃ¥Ã£t QHÃ¥ VQtPNÅ&#x192; SÄ·L Â&#x192; 3UR NROLPiWRU\ V Y\VRNÃªP UR]OLÃ£HQtP E\ PÄ&#x201D;O EÃªW SRORPÄ&#x201D;U URWDFH NRQ]LVWHQWQt D FR QHMPHQÃ£t REY\NOH Â² FP ([SHULPHQWiOQt VWXGLH VWULDWRYÃªFK IDQWRPÅ&#x192; QD]QDÄ&#x2020;LO\ Ã¥H RSWLPiOQt ]REUD]HQt VH ]tVNi SRXÃ¥LWtP WDNRYp YHOLNRVWL PDWULFH D ]RRP IDNWRUX NWHUp SRVN\WXMt SL[HO YHOLNRVWL Â² PP SUR Y VRXÄ&#x2020;DVQRVWL SRXÃ¥tYDQp V\VWpP\ 3UR RSWLPiOQt ]REUD]HQt E\ VH PÄ&#x201D;OR UHJLVWURYDW PLQLPiOQÄ&#x201D;

LPSXO]Å&#x192; 1RUPiOQt REUD]\ VH Y\]QDÄ&#x2020;XMt GYÄ&#x201D;PD V\PHWULFNÃªPL REODVWPL WYDUX SÅ&#x192;OPÄ&#x201D;VtFH R VWHMQp LQWHQ]LWÄ&#x201D; $EQRUPiOQt REUD]\ MVRX EXÄ&#x2C6; DV\PHWULFNp QHER V\PHWULFNp V QHVWHMQRX LQWHQ]LWRX D QHER WYDU SÅ&#x192;OPÄ&#x201D;VtFH ]WUDWt .2175$,1',.$&( 7Ä&#x201D;KRWHQVWYt D K\SHUVHQVLWLYLWD QD OpÄ&#x2020;LYRX OiWNX QHER QD NWHURXNROLY SRPRFQRX OiWNX WRKRWR SÄ·tSUDYNX =9/Ã&#x2C6;Ã¢71Ã&#x2039; 832=251Ä&#x201C;1Ã&#x2039; $ 23$7Ä¶(1Ã&#x2039; 352 328Ã¤,7Ã&#x2039; -HVWOLÃ¥H VH REMHYt K\SHUVHQ]LWLYQt UHDNFH MH SRWÄ·HED SRGiYiQt OpÄ&#x2020;LYpKR SÄ·tSUDYNX RNDPÃ¥LWÄ&#x201D; SÄ·HUXÃ£LW D SRNXG MH WR QXWQp ]DÄ&#x2020;tW V LQWUDYHQy]Qt OpÄ&#x2020;ERX 0XVt EÃªW RNDPÃ¥LWÄ&#x201D; GRVWXSQp OpÄ&#x2020;LYp SÄ·tSUDYN\ D Y\EDYHQt N UHVXVFLWDFL QDSÄ· HQGRWUDFKHiOQt NDQ\OD D YHQWLOiWRU 7RWR UDGLRIDUPDNXP PÅ&#x192;Ã¥H EÃªW GRGiYiQR SRXÃ¥tYiQR D SRGiYiQR MHQ RSUiYQÄ&#x201D;QÃªPL RVREDPL Y XUÄ&#x2020;HQpP ]GUDYRWQLFNpP ]DÄ·t]HQt -HKR SÄ·tMHP VNODGRYiQL SRXÃ¥tYiQt SÄ·HSUDYD D OLNYLGDFH VH Ä·tGt SÄ·HGSLV\ D SÄ·tVOXÃ£QÃªPL RSUiYQÄ&#x201D;QtPL PtVWQtFK NRPSHWHQWQtFK RÂ¿FLiOQtFK ~Ä·DGÅ&#x192; 8 NDÃ¥GpKR SDFLHQWD PXVt EÃªW H[SR]LFH LRQL]XMtFtPX ]iÄ·HQt RVSUDYHGOQÄ&#x201D;QD SUDYGÄ&#x201D;SRGREQÃªP SÄ·tQRVHP 3RGDQi DNWLYLWD PXVt EÃªW WDNRYi DE\ E\OD YÃªVOHGQi GiYND WDN Qt]Ni MDN MHQ MH WR PRÃ¥Qp SÄ·LÄ&#x2020;HPÃ¥ MH WÄ·HED EUiW Y ~YDKX SRÃ¥DGDYHN QD GRVDÃ¥HQt SOiQRYDQpKR GLDJQRVWLFNpKR YÃªVOHGNX 8 SDFLHQWÅ&#x192; VH ]iYDÃ¥QRX SRUXFKRX OHGYLQ QHER MDWHU QHE\O\ VWXGLH SURYHGHQ\ 9]KOHGHP N FK\EÄ&#x201D;MtFtP ~GDMÅ&#x192;P QHQt 'D76&$1 GRSRUXÄ&#x2020;HQ X SDFLHQWÅ&#x192; VH VWÄ·HGQÄ&#x201D; ]iYDÃ¥QRX DÃ¥ ]iYDÃ¥QRX SRUXFKRX OHGYLQ QHER MDWHU 2EVDKXMH J O REMHP HWKDQROX GR PJ QD GiYNX Ã£NRGOLYÃª SUR W\ SDFLHQW\ NWHÄ·t VH WUSt DONRKROL]PHP 1D YÃ£HFKQ\ W\WR LQIRUPDFH E\ VH PÄ&#x201D;OR SÄ·LKOtÃ¥HW X Y\VRFH UL]LNRYÃªFK VNXSLQ SDFLHQWÅ&#x192; V SRUXFKDPL OHGYLQ QHER WUStFt HSLOHSVLt ,17(5$.&( %HUWH Y ~YDKX VRXÄ&#x2020;DVQRX PHGLNDFL Ã¤iGQp VWXGLH LQWHUDNFt QHE\O\ X OLGL SURYiGÄ&#x201D;Q\ -RÃ&#x20AC;XSDQ VH YiÃ¥H QD GRSDPLQRYp SÄ·HQDÃ£HÄ&#x2020;H /pÄ&#x2020;LYp SÄ·tSUDYN\ Yi]DMtFt VH QD GRSDPLQRYp SÄ·HQDÃ£HÄ&#x2020;H V Y\VRNRX DÂ¿QLWRX PRKRX RYOLYÄ«RYDW GLDJQy]X 'D76&$1HP 3DWÄ·t PH]L QÄ&#x201D; DPIHWDPLQ EHQ]DWURSLQ EXSURSULRQ NRNDLQ PD]LQGRO PHWK\OIHQLGiW IHQWHUPLQ D VHUWUDOLQ 0H]L OpÄ&#x2020;LYp SÄ·tSUDYN\ NWHUp SÄ·L NOLQLFNÃªFK VWXGLtFK QHRYOLYÄ«RYDO\ ]REUD]RYiQt SRPRFt 'D76&$1X SDWÄ·t DPDQWDGLQ EHQ]KH[RO EXGLSLQ OHYRGRSD PHWRSURORO SULPLGRQ SURSUDQRORO D VHOHJLOLQ 1HSÄ·HGSRNOiGi VH Ã¥H DQWDJRQLVWp GRSDPLQX D DQWDJRQLVWp SÅ&#x192;VREtFt QD SRVWV\QDSWLFNp GRSDPLQRYp UHFHSWRU\ RYOLYQt ]REUD]HQt 'D76&$1HP D SURWR VH Y SÄ·tSDGÄ&#x201D; SRWÄ·HE\ QHPXVt Y\VD]RYDW 3Ä·L VWXGLtFK QD ]YtÄ·DWHFK VH XNi]DOR Ã¥H PH]L OpÄ&#x2020;LYp SÄ·tSUDYN\ NWHUp QHRYOLYÄ«XMt ]REUD]RYiQt V 'D76&$1HP SDWÄ·L SHUJROLG )(57,/,7$ 7Ä&#x201C;+27(1679Ã&#x2039; $ .2-(1Ã&#x2039; Ã¤HQ\ YH IHUWLOQtP YÄ&#x201D;NX -H OL QH]E\WQp SRGDW UDGLRDNWLYQt OpÄ&#x2020;LYÃª SÄ·tSUDYHN Ã¥HQÄ&#x201D; YH IHUWLOQtP YÄ&#x201D;NX MH YÃ¥G\ QXWQp Y\ORXÄ&#x2020;LW WÄ&#x201D;KRWHQVWYt Ã¤HQD NWHUp Y\QHFKDOD PHQVWUXDFH E\ PÄ&#x201D;OD EÃªW SRYDÃ¥RYiQD ]D WÄ&#x201D;KRWQRX GRNXG VH QHSURNiÃ¥H RSDN ([LVWXML OL SRFK\EQRVWL MH GÅ&#x192;OHÃ¥LWp DE\ XVSRNRMLYpKR ]REUD]HQt E\OR GRVDÃ¥HQR ]D PLQLPiOQt H[SR]LFH UDGLRDNWLYLWRX 0Ä&#x201D;O\ E\ VH ]YDÃ¥RYDW DOWHUQDWLYQt PHWRG\ EH] LRQL]XMtFtKR ]iÄ·HQt 7Ä&#x201D;KRWHQVWYt 6WXGLH UHSURGXNÄ&#x2020;Qt WR[LFLW\ QHE\O\ V WRXWR OiWNRX QD ]YtÄ·DWHFK SURYHGHQ\ 5DGLRQXNOLGRYi Y\Ã£HWÄ·HQt ]SÅ&#x192;VREXMt X WÄ&#x201D;KRWQÃªFK Ã¥HQ UDGLDÄ&#x2020;Qt GiYNX SUR SORG 3RGiQL 0%T MRÃ&#x20AC;XSDQX 123, Pi ]D QiVOHGHN DEVRUERYDQRX GiYNX QD GÄ&#x201D;ORKX P*\ 'D76&$1 MH Y WÄ&#x201D;KRWHQVWYt NRQWUDLQGLNRYiQ %HUWH Y ~YDKX DOWHUQDWLYQt WHFKQLN\ .RMHQL 1HQt ]QiPR ]GD VH MRÃ&#x20AC;XSDQ 123, Y\OXÄ&#x2020;XMH GR PDWHÄ·VNpKR POpND 3Ä·HG SRGiQtP UDGLRDNWLYQtKR OpÄ&#x2020;LYD NRMtFt PDWFH MH WÄ·HED XYiÃ¥LW ]GD Y\Ã£HWÄ·HQt QHRGORÃ¥LW DÃ¥ PDWND

SÄ·HVWDQH NRMLW D ]GD YÃªEÄ&#x201D;U UDGLRIDUPDND E\O QHMYKRGQÄ&#x201D;MÃ£t Y]KOHGHP N VHNUHFL UDGLRDNWLYLW\ GR PDWHÄ·VNpKR POpND -H OL SRGiQt QXWQp MH WÄ·HED NRMHQt SÄ·HUXÃ£LW QD GQ\ D QDKUDGLW MH QiKUDGQt YÃªÃ¥LYRX 9 WpWR GREÄ&#x201D; MH QXWQp PDWHÄ·VNp POpNR RGViYDW Y SUDYLGHOQÃªFK LQWHUYDOHFK D ]OLNYLGRYDW )HUWLOLWD 6WXGLH IHUWLOLW\ QHE\O\ SURYHGHQ\ 1HMVRX GRVWXSQp Ã¥iGQp ~GDMH 1(Ã¤Ã&#x2C6;'28&Ã&#x2039; Ã&#x2019;Ä&#x2026;,1.< 6KUQXWt EH]SHÄ&#x2020;QRVWQtKR SURÂ¿OX 9 VRXYLVORVWL V SRGiQtP 'D76&$1X QHE\O\ KOiÃ£HQ\ Ã¥iGQp ]iYDÃ¥Qp QHÃ¥iGRXFt UHDNFH 3Ä·HKOHG QHÃ¥iGRXFtFK ~Ä&#x2020;LQNÅ&#x192; 9 NDÃ¥Gp VNXSLQÄ&#x201D; MVRX QHÃ¥iGRXFt ~Ä&#x2020;LQN\ VHÄ·D]HQ\ SRGOH NOHVDMtFt ]iYDÃ¥QRVWL 3RUXFK\ LPXQLWQtKR V\VWpPX 1HMVRX ]QiP\ +\SHUVHQ]LWLYLWD 3RUXFK\ PHWDEROLVPX D YÃªÃ¥LY\ 0pQÄ&#x201D; Ä&#x2020;DVWp =YÃªÃ£HQi FKXÄ¿ N MtGOX 3RUXFK\ QHUYRYpKR V\VWpPX Ä&#x2026;DVWp %ROHVW KODY\ 0pQÄ&#x201D; Ä&#x2020;DVWp 7RÄ&#x2020;HQt KODY\ PUDYHQÄ&#x2020;HQt SDUHVWH]LH G\VJHX]LH 3RUXFK\ VOXFKX D ODE\ULQWX 0pQÄ&#x201D; Ä&#x2020;DVWp =iYUDWÄ&#x201D; *DVWURLQWHVWLQiOQt SRUXFK\ 0pQÄ&#x201D; Ä&#x2020;DVWp 1DX]HD VXFKR Y ~VWHFK &HONRYp SRUXFK\ D UHDNFH Y PtVWÄ&#x201D; DSOLNDFH 0pQÄ&#x201D; Ä&#x2020;DVWp %ROHVW Y PtVWÄ&#x201D; LQMHNFH LQWHQ]LYQt EROHVW SR SRGiQt GR PDOÃªFK Ã¥LO ([SR]LFH LRQL]XMtFtPX ]iÄ·HQt MH VSRMHQD V Y\YROiQtP PDOLJQLW\ D V PRÃ¥QRVWt YÃªYRMH YUR]HQÃªFK YDG 9]KOHGHP N WRPX Ã¥H ~Ä&#x2020;LQQi GiYND MH P6Y MH SÄ·L SRGiQL PD[LPiOQt GRSRUXÄ&#x2020;HQp DNWLYLW\ 0%T YÃªVN\W WÄ&#x201D;FKWR QHÃ¥iGRXFtFK SÄ·tKRG PiOR SUDYGÄ&#x201D;SRGREQÃª =9/Ã&#x2C6;Ã¢71Ã&#x2039; 23$7Ä¶(1Ã&#x2039; 352 8&+29Ã&#x2C6;9Ã&#x2C6;1Ã&#x2039; 8FKRYiYHMWH SÄ·L WHSORWÄ&#x201D; GR Â&#x192;& &KUDÄ«WH SÄ·HG PUD]HP '2=,0(75,( (IHNWLYQt GiYND ( SR SRGiQL 0%T LQMHNFH 'D76&$1X MH SUR NJ MHGLQFH P6Y 3Ä¶('Ã&#x2C6;9.29Ã&#x2C6;1Ã&#x2039; 3RGSRURYDW Ä&#x2020;DVWp PRÄ&#x2020;HQt D GHIHNDFL '5Ã¤,7(/ 52=+2'187Ã&#x2039; 2 5(*,675$&, *( +HDOWKFDUH /LPLWHG $PHUVKDP 3ODFH /LWWOH &KDOIRQW %XFNLQJKDPVKLUH +3 1$ 9HONi %ULWiQLH 5(*,675$Ä&#x2026;1Ã&#x2039; Ä&#x2026;Ã&#x2039;6/$ (8 PO D (8 PO 9ÃªGHM OpÄ&#x2020;LYpKR SÄ·tSUDYNX MH Yi]iQ QD OpNDÄ·VNÃª SÄ·HGSLV /pÄ&#x2020;LYÃª SÄ·tSUDYHN MH SOQÄ&#x201D; KUD]HQ ] SURVWÄ·HGNÅ&#x192; YHÄ·HMQpKR ]GUDYRWQtKR SRMLÃ£WÄ&#x201D;Qt '$780 326/('1Ã&#x2039; 5(9,=( 7(;78 EÄ·H]QD 0tVWQt ]DVWRXSHQt 0 * 3 VSRO V U R .YtWNRYi =OtQ Ä&#x2026;HVNi UHSXEOLND 7HO )D[ 3RXÃ¥LWi OLWHUDWXUD .XSVFK $5 et al. - 1HXURO 1HXURVXUJ 3V\FKLDWU\

Diskrétní léƿba RS*

Zkrácená informace obpĖípravku: AUBAGIO Tento léÏivý pĖípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací obbezpeÏnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezĖení na nežádoucí úÏinky. Název pĖípravku: AUBAGIO 14bmg potahované tablety. Složení: Teri unomidum 14bmg vbjedné potahované tabletÝ. Indikace: LéÏba dospÝlých pacientĬ sbrelaps-remitentní roztroušenou sklerózou (RS). Dávkování abzpĬsob podání: DoporuÏovaná dávka je 14bmg jednou dennÝ. Porucha funkce jater: Teri unomid je kontraindikován ubpacientĬ sbtÝžkou poruchou jater. Pediatrická populace: BezpeÏnost abúÏinnost pĖípravku AUBAGIO ubdÝtí abdospívajících ve vÝku od 10 do 18blet nebyla stanovena. ZpĬsob podání: Tablety jsou urÏeny kbperorálnímu podání, je tĖeba je polknout vcelku abzapít vodou. Lze užívat sbjídlem nebo samostatnÝ. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léÏivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Pacienti sbtÝžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh tĖídy C). TÝhotné ženy abženy ve fertilním vÝku, které bÝhem léÏby teri unomidem nepoužívají spolehlivou antikoncepci. PĖed zaÏátkem léÏby je nutné vylouÏit tÝhotenství. Kojící ženy. Pacienti se závažnými imunode citními stavy, sbvýznamnÝ narušenou funkcí kostní dĖenÝ nebo významnou anémií, leukopenií, neutropenií nebo trombocytopenií, se závažnou aktivní infekcí, abto až do vyléÏení tohoto stavu. Pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin podstupující dialýzu, závažnou hypoproteinemií. Zvláštní upozornÝní abopatĖení: Monitorování: PĖed zahájením léÏby abbÝhem léÏby teri unomidem je zapotĖebí vyšetĖit abmonitorovat: krevní tlak, alaninaminotransferázu (ALT/SGPT), úplný krevní obraz vÏetnÝ diferenciálního poÏtu bílých krvinek abpoÏtu krevních destiÏek.Eliminace teri unomidu zbplazmybtrvá vbprĬmÝru 8bmÝsícĬ. MĬže však trvat až 2broky. PobukonÏení léÏby teri unomidem lze použít zrychlenou eliminaci. UbpacientĬ léÏených teri unomidem byly pozorovány zvýšené hladiny jaterních enzymĬ, vÝtšinou vbprĬbÝhu prvních 6bmÝsícĬ od zaÏátku léÏby. Hladinu jaterních enzymĬ je tĖeba monitorovat každé dva týdny vbprĬbÝhu prvních 6 mÝsícĬ od zaÏátku léÏby abnáslednÝ pak každých 8btýdnĬ nebo dle klinických známek abpĖíznakĬ. Pokud existuje podezĖení na poškození jater, ubzávažných hematologických reakcí vÏetnÝ pancytopenie nebo pokud se rozvine ulcerózní stomatitida nebo se objeví kožní a/nebo slizniÏní reakce sbpodezĖením na možnost generalizace, léÏbu teri unomidem je nutné ukonÏit. Opatrnosti je tĖeba ubpacientĬ, kteĖí požívají ve vÝtší míĖe alkohol. Teri unomid se nemá používat ubpacientĬ se závažnou hypoproteinemií. BÝhem léÏby teri unomidem mĬže dojít ke zvýšení krevního tlaku. UbpacientĬ se závažnou aktivní infekcí je nutné zahájení léÏby teri unomidem odložit až do vyléÏení. Pokud se ubpacienta rozvine závažná infekce, je nutné zvážit pozastavení léÏby stejnÝ tak, pokud se rozvine potvrzená periferní neuropatie. RespiraÏní reakce: Vbklinických studiích nebyly hlášeny žádné pĖípady intersticiálních plicních onemocnÝní pĖi léÏbÝ teri unomidem. Plicní pĖíznaky jako perzistující kašel nebo dyspnoe mohou být dĬvodem kbpĖerušení léÏby abdalšímu vyšetĖení. Byl zjištÝn mírný pokles poÏtu bílých krvinek obménÝ než 15b% od výchozích hodnot. UbpacientĬ sbjiž existující anémií, leukopenií a/nebo trombocytopenií abubpacientĬ sbnarušenou funkcí kostní dĖenÝ nebo pacientĬ sbrizikem útlumu funkce kostní dĖenÝ existuje zvýšené riziko rozvoje hematologických poruch. VbprĬbÝhu sledování po uvedení pĖípravku na trh byly hlášeny pĖípady závažných kožních reakcí (vÏetnÝ Stevens-Johnsonova syndromu abtoxické epidermální nekrolýzy). PĖi výskytu závažných kožních reakcí je tĖeba pĖerušit léÏbu, zahájit rychlou eliminaci abdále nepodávat teri unomid. PĖi pĖechodu pacientĬ zbnatalizumabu na pĖípravek je nutné postupovat opatrnÝ. Na základÝ poloÏasu ngolimodu je tĖeba pacienta ponechat 6btýdnĬ bez léÏby. Protože pĖípravek obsahuje laktosu, pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktosy, vrozeným de citem laktázy nebo malabsorpcí glukosy-galaktosy by jej nemÝli užívat. Interakce: Silné induktory cytochromu CYP abtransportérĬ (napĖ. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin abtĖezalka teÏkovaná), je nutné bÝhem léÏby teri unomidem používat opatrnÝ. Kolestyramin abaktivní uhlí zpĬsobují rychlé abvýznamné snížení plazmatické koncentrace teri unomidu. Pokud není pĖímo vyžadována urychlená eliminace, doporuÏuje se pacientĬm bÝhem léÏby tyto pĖípravky neužívat. BÝhem léÏby teri unomidem je nutné používat opatrnÝ léÏivé pĖípravky metabolizované cytochromem CYP2C8 (napĖ. repaglinid, paklitaxel, pioglitazon nebo rosiglitazon), CYP1A2 (napĖ. duloxetin, alosetron,theofylin abtizanidin) ibvbkombinaci se substráty OAT3 (napĖ. cefaklor, benzylpenicilin, cipro oxacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotrexát nebo zidovudin), pĖi podávání substrátĬ BCRP (napĖ. methotrexátu, topotekanu, sulfasalazinu, daunorubicinu nebo doxorubicinu) abinhibitorĬ HMG-CoA reduktázy, zejména ze skupiny OATP (napĖ. simvastatinu, atorvastatinu, pravastatinu, methotrexátu, nateglinidu, repaglinidu Ïi rifampicinu). Je nutné zvážit typ abdávku perorální antikoncepce, jež se bude vbkombinaci sbteri unomidem užívat. DoporuÏuje se peÏlivÝ monitorovat INR pĖi kombinované léÏbÝ warfarinem abteri unomidem. PĖi podávání rosuvastatinu vbkombinaci sbteri unomidem se doporuÏuje snížit dávku rosuvastatinu na 50b%. Fertilita, tÝhotenství abkojení: Teri unomid je vbtÝhotenství abbÝhem kojení kontraindikován. Ženy ve fertilním vÝku musí bÝhem léÏby teri unomidem abpo ní používat úÏinnou antikoncepci. Ženy, které užívají teri unomid abchtÝjí otÝhotnÝt, mají léÏbu ukonÏit abdoporuÏuje se provést zrychlenou eliminaci. UbmužĬ ani ubžen se neoÏekává žádný úÏinek na fertilitu. Nežádoucí úÏinky: bolest hlavy, chĖipka, infekce horních cest dýchacích, infekce moÏových cest, parestezie, zvýšená hladina ALT, prĬjem, nauzea, alopecie, bronchitida, sinusitida, faryngitida, cystitida, virová gastroenteritida, orální herpes, zubní infekce, laryngitida, tinea pedis, neutropenie, mírné alergické reakce, úzkost, ischias, syndrom karpálního tunelu, hyperestezie, neuralgie, artralgie, periferní neuropatie, hypertenze, zvracení, bolest zubĬ, vyrážka, akné, muskuloskeletální bolest, myalgie, polakisurie, menoragie, bolest, zvýšená gamaglutamyltransferáza (GGT), zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená kreatinfosfokináza vbkrvi, snížení tÝlesné hmotnosti, snížený poÏet neutro lĬ, snížený poÏet leukocytĬ, bolest po traumatu, závažné infekce vÏetnÝ sepse, reakce zbpĖecitlivÝlosti (okamžité nebo opoždÝné) vÏetnÝ anafylaxe abangioedému, stomatitida, závažné kožní reakce. PĖedávkování: PĖi pĖedávkování se doporuÏuje podání kolestyraminu nebo aktivního uhlí, které urychlí eliminaci. Doba použitelnosti abpodmínky pro uchovávání: 3 roky, pĖípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Druh obalu abobsah balení: blistry vbpouzdrech (14 ab28bpotahovaných tablet) balených vbkrabiÏkách po 14, 28, 84. Držitel rozhodnutí obregistraci: sano -aventis groupe, 54, rue La Boétie, F-75008 Paris, Francie. RegistraÏní Ïíslo: EU/1/13/838/001-5. Datum revize textu: 22.10.2015 PĖed použitím pĖípravku se seznamte sbúplnou informací obpĖípravku. Jen na lékaĖský pĖedpis. Souhrn údajĬ obpĖípravku obdržíte na adrese: sano -aventis, s.r.o., Evropská 846/1764, 160 00 Praha 6, tel.:b233 086b111, fax:b233b086b222. UrÏeno pro odbornou veĖejnost. Podrobné informace obtomto léÏivém pĖípravku jsou rovnÝž kbdispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léÏivé pĖípravky na adrese http://www.ema.europa.eu PĖípravek je vydáván na pĖedpis abje hrazen zbveĖejného zdravotního pojištÝní. Reference: 1. SPC AUBAGIO®, poslední revize textu 06/2015. sanoﬁ-aventis, s.r.o., Evropská 846/176a, 160 00 Praha 6 tel.: +420 233 086 111, fax: +420 233 086 222 e-mail: cz-info@sanoﬁ.com

GZCS.AUBA.16.02.0019

*AUBAGIO®, jedna tableta jednou dennō, s jídlem nebo samostatnō, pro pacienty s relaps-remitentní RS1