ČSNN 2/2018 by Care Comm s.r.o.

ČESKÁ A SLOVENSKÁ

NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČASOPIS ČESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS A ČESKÉ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ NEUROLOGIE ČLS JEP

MINIMONOGRAFIE

Ataxie

J. Paulasová Schwabová, M. Danková

KONTROVERZE

Antikoagulačná liečba u pacientov s fibriláciou predsiení a cerebrálnou amyloidovou angiopatiou A. Petrovičová, V. Nosáľ, A. Tomek P Ř E H L E D N Ý R E F E R ÁT

Fabryho choroba, přehled problematiky a nejčastější neurologické projevy

P. Reková et al

PŮVODNÍ PRÁCE

Identifikace dětských pacientů s farmakorezistentní epilepsií a výběr kandidátů nefarmakologické terapie P. Hanáková et al K R ÁT K É S D Ě L E N Í

Follow-up pacientů s idiopatickou poruchou chování v REM spánku – fenokonverze do parkinsonského syndromu a demence P. Peřinová et al

Vydává ČLS JEP. ISSN 1210-7859. ISSN pro on-line přístup 1802-4041. Indexováno/excerpováno: Thomson Reuters Web of Knowledge: Journal Citation Report, Web of Science, Index Copernicus, EMBASE/Excerpta Medica, Bibliographia Medica Čechoslovaca, Scopus, EBSCO

ročník 81 | 114 | 2018 |

EDITORIAL

Editorial Vážené čtenářky, vážení čtenáři, v minulém čísle našeho časopisu jsme Vás oslovili s nabídkou účasti v elektronické anketě s cílem seznámit se s Vašimi názory ohledně možných budoucích změn formátu publikace časopisu. Odpovědi jsme získali od 116 čtenářů (101 členů odborné společnosti a 15 individuálních předplatitelů). V první otázce jsme se Vás dotazovali na preferovaný publikační formát časopisu, protože jsme od některých čtenářů získali podněty ke zvážení změny na plně nebo alespoň částečně elektronickou formu. V současné anketě však většina (55 %) respondentů vyjádřila svoji preferenci tištěné

obr. 2, tak pro drtivou většinu (73 %) respondentů není rozhodující, zda jsou články publikovány česky/slovensky nebo anglicky. Musíme konstatovat, že takto vysoký podíl čtenářů, kteří nemají s anglicky psanými články problém, nás příjemně překvapil. Tímto tedy děkujeme těm našim čtenářům, kteří si našli čas na vyplnění ankety a vyjádření svého názoru. V souladu s většinovým názorem respondentů nebudeme v současné době formát publikace našeho časopisu měnit. Váš Roman Herzig jménem redakční rady

Preferuji tištěnou podobu zasílanou poštou v rozsahu jako doposud.

5; 4% 28; 24%

64; 55% 20; 17%

podoby časopisu zasílaného poštou v rozsahu jako doposud (obr. 1). V tomto směru jsou zajímavé dva slovní komentáře respondentů, v němž jeden jednoznačně „doporučuje tištěnou podobu“, protože „nemá zájem trávit celý život jen u PC“; a druhý pak uvádí, že „uvedený časopis pravidelně čte – v aktuální formě mu plně vyhovuje způsob distribuce a je to hlavní důvod, proč je členem České neurologické společnosti“. Vzhledem k rostoucímu počtu článků (nejen zahraničních, ale i českých a slovenských autorů) nabízených a následně publikovaných v angličtině jsme se zajímali o jazykovou preferenci čtenářů. Jak je vidět na

Upřednostňuji kombinovanou verzi – tištěnou verzi ve zkrácené formě, vybrané typy článků na webových stránkách časopisu.

31; 27%

85; 73%

Rád/a bych dostával/a kompletní číslo časopisu pouze elektronicky, prostřednictvím emailu. Časopis bych nejraději nedostával/a ani do schránky, ani do emailu. Stačí mi plné texty dostupné na webových stránkách www.csnn.eu.

Obr. 1. Názory respondentů na publikační formát časopisu.

Nezáleží mi na tom, čtu česky/slovensky i anglicky.

Preferuji články přeložené do češtiny/ slovenštiny.

Obr. 2. Jazyková preference čtenářů.

Na webových stránkách www.csnn.eu naleznete aktualizované pokyny pro autory.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 125

125

CONTENTS

OBSAH

OBSAH | CONTENTS Editorial

125

MINIMONOGRAFIE | MINIMONOGRAPHY J. Paulasová Schwabová1,2, M. Danková1

Ataxie

131

Ataxia

KORESPONDENCE | CORRESPONDENCE

150

KONTROVERZE | CONTROVERSIES Antikoagulačná liečba u pacientov s fibriláciou predsiení a cerebrálnou amyloidovou angiopatiou

153

PŘEHLEDNÝ REFERÁT | REVIEW ARTICLE P. Reková1, K. Sedláková2, G. Dostálová3, A. Linhart3

Fabryho choroba, přehled problematiky a nejčastější neurologické projevy

156

Fabry disease, an overview and the most common neurological manifestations P. Kalvach1, K. Kupka2, M. Vogner1

Je amyloid podstatný pro senilní demenci?

164

Is the role of amyloid in senile dementia substantial? Š. Aulická, K. Česká, H. Ošlejšková

Syndrom GLUT-1 deficience – expandující klinické spektrum léčitelného onemocnění

171

Glucose transporter-1 deﬁciency syndrome – expanding the clinical spectrum of a treatable disorder R. Poděbradská1,2, L. Machová2,3

Syndrom karpálního tunelu v kontextu funkčních poruch pohybového systému

174

Carpal tunnel syndrome within the context of functional disorders of the musculoskeletal system

PŮVODNÍ PRÁCE | ORIGINAL PAPER P. Hanáková, O. Horák, M. Ryzí, H. Ošlejšková

Identifikace dětských pacientů s farmakorezistentní epilepsií a výběr kandidátů nefarmakologické terapie

180

Identiﬁcation of pediatric patients with pharmacoresistant epilepsy and selection of candidates of non-pharmacological therapy L. Fialová1, A. Bartoš2,3, J. Švarcová4

Lehké řetězce neurofilament v séru a mozkomíšním moku a stav hematolikvorové bariéry u vybraných neurologických onemocnění

185

Neuroﬁlament light chains in serum and cerebrospinal ﬂuid and status of blood-CSF barrier in the selected neurological diseases M. Srp, O. Gál, R. Konvalinková, M. Hoskovcová, V. Čapek, J. Roth, E. Růžička

Fyzioterapie u Parkinsonovy nemoci v České republice – demografická studie

194

Physiotherapy in Parkinson’s disease in the Czech Republic – a demographic study M. Mehrpour1, F. Taherian2, P. Arfa-fatollahkhani2, A. N. Moghadasi3, S. Mokhtar4, H. Keivani5

Serum anti-Müllerian hormone levels in multiple sclerosis – a multicenter case-control study

199

Hladiny anti-Mülleriánského hormonu v séru při roztroušené skleróze – multicentrická případová kontrolní studie

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2)

127

32. 5.18'05-Ȏ # ȷ'5-Ȏ NEUROLOGICKÝ ZJAZD URQNQȸPȩ UNQXGPUMȩ C ȸGUMȩ \LC\F MNKPKEMGL PGWTQH[\KQNȡIKG Neurologická klinika JLF UK a UN v Martine

PLATINOVÝ PARTNER:

BRONZOVÝ PARTNER:

YYY UEP\ UM

28.11.- 1.12. 2018 / MARTIN

Neurologická klinika LF UP a FN v Olomouci

2#460'4 5 8;56#818#6'ɢ5-17 PLOCHOU: KOMUNIKÁCIA A ORGANIZÁCIA:

w w w. b e r l i n a . s k

CONTENTS

OBSAH

KRÁTKÉ SDĚLENÍ | SHORT COMMUNICATION P. Peřinová1, L. Plchová1, J. Bušková1,2, D. Kemlink1, V. Ibarburu Lorenzo Y Losada1, S. Dostálová, T. Vorlová, K. Šonka1

Follow-up pacientů s idiopatickou poruchou chování v REM spánku – fenokonverze do parkinsonského syndromu a demence

205

Patients with idiopathic REM sleep behavior disorder follow-up – phenoconversion into parkinsonian syndrome and dementia O. Bezdíček, L. Marková, N. Soósová, M. Forgáč

Pilotní studie Edinburské kognitivně-behaviorální zkoušky pro amyotrofickou laterální sklerózu na české populaci

208

Czech version of the Edinburgh Cognitive and Behavioral Amyotrophic Lateral Sclerosis Screen – a pilot study H. Nohejlová1,2, P. Nytrová3, Z. Libá2

Akutní myelitida u dětí – soubor 20 pacientů

213

Acute pediatric myelitis – cohort of 20 patients

DOPIS REDAKCI | LETTER TO EDITOR P. Prášil1, V. Boštíková2, Z. Hermannová, S. Plíšek, P. Boštík1,2

Invasive primary intracerebral infections in women caused by Streptococcus intermedius manifesting as purulent meningitis and intracerebral abscess

220

Invazivní primarně intracerebrální infekce u žen způsobené Streptococcus intermedius a manifestující se jako purulentní meningitida a intracerebrální absces V. Novák1, L. Hrabálek1, M. Vaverka1, Z. Fryšák2, O. Kalita1, M. Hampl1, L. Tučková3

Nádor z granulárních buněk stopky hypofýzy

223

Granular cell tumor in the pituitary stalk T. S. Jeong, S. G. Lee, W. K. Kim, N. R. Kim

Malignant melanotic schwannoma of the vertebral body in a patient with Carney complex

226

Maligní melanotický schwannom obratlového těla u pacienta s Carneyho komplexem

NEUROPATOLOGICKÉ OKÉNKO | NEUROPATHOLOGICAL WINDOW O. Bradáč, A. Štekláčová, F. Kramář, D. Netuka, V. Beneš

Biopsie mozku v deseti bodech – co může neurolog očekávat od neurochirurga a neuropatologa?

229

Brain biopsy in 10 key points – what can a neurologist expect from the neurosurgeon and the neuropathologist?

OKÉNKO STATISTIKA | STATISTICIAN‘S WINDOW

235

KORESPONDENCE | CORRESPONDENCE

238

RECENZE | REVIEWS

240

PERSONALIA | PERSONAL NEWS

243

Toto vydání České a slovenské neurologie a neurochirurgie vychází za laskavé podpory

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2)

129

MINIMONOGRAPHY

MINIMONOGRAFIE doi: 10.14735/amcsnn2018131

Tato nová verze textu nahrazuje již dříve otištěnou minimonografii (Cesk Slov Neurol N 2017; 80/113(4): 379–391), která byla stažena. This new version of the minimonography replaces the one previously published (Cesk Slov Neurol N 2017; 80/113(4): 379–391), which was withdrawn.

Ataxie Ataxia Souhrn Výraz „ataxie“ se používá jak ve významu porušeného, nepravidelného pohybu, tak jako označení skupiny dědičných chorob. Ta se denně rozrůstá o nové genetické objevy a dochází ke zpřesňování jejich feno-/genotypové korelace. V souvislosti s rozvojem vyšetřovacích zobrazovacích a elektrofyziologických metod se však dostává do pozadí klinická typizace ataxie jako symptomu, který může být neurologovi dobrým vodítkem v diferenciálně-diagnostické rozvaze o etiologii obtíží pacienta. Následující text je proto věnován pohledu na ataxii jako na syndrom, jsou probrána speciﬁka ataxie z hlediska jejího zařazení a v závěru jsou stručně nastíněny nejčastější či záludné příčiny, které mohou ataxii způsobovat, event. imitovat.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conﬂicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Abstract Term “ataxia” means impaired, irregular movement, but is also known as a group of hereditary diseases. Thanks to progress in molecular genetics, new types of ataxia are found daily, together with specification of phenotype-genotype correlation. With progress in neuroimaging and electrophysiology, ataxia as a symptom might not get the appropriate attention of clinicians. However, clinical features of ataxia can serve as an important clue in differential diagnosis. This text describes ataxia as a syndrome. We discussed specific signs of ataxia from a syndromological point of view and highlighted the most common causes of ataxia and some of the rare causes imitating ataxia as well.

J. Paulasová Schwabová1,2, M. Danková1 1

Centrum hereditárních ataxií, Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 2 Laboratoř sportovní motoriky, Fakulta tělesné výchovy a sportu UK v Praze

 MUDr. Jaroslava Paulasová Schwabová, Ph.D. Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol V Úvalu 84 150 06 Praha e-mail: schwabova@gmail.com Přijato k recenzi: 7. 12. 2017 Přijato do tisku: 12. 2. 2018

Klíčová slova Podporováno grantem GACR 16-2179S, MZ ČR – RVO, FN Motol00064203.

ataxie – cerebelární ataxie – senzitivní ataxie – vestibulární ataxie – etiologie ataxie

Chtěly bychom poděkovat MUDr. Aleně Zumrové, Ph.D., za cenné rady a připomínky a doc. Ing. Františkovi Zahálkovi, Ph.D., za laskavé poskytnutí obrazové dokumentace posturograﬁckých vyšetření.

Key words

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 131–149

ataxia – cerebelar ataxia – sensory ataxia – vestibular ataxia – etiology of ataxia

131

ATAXIE

Ataxie jako symptom Výraz „ataxie“ pochází z řečtiny, kde „αταξία“ (a = ne, bez; taxia = pořádek) znamená nepravidelnost, neuspořádanost. Poprvé ho použil Hippokrates (460–377 př. n. l.) ve významu mnohem obecnějším, protože tímto termínem označoval netypický průběh jakékoli choroby. Význam, který pod tímto pojmem rozumíme dodnes, krystalizoval v polovině 19. století, kdy Bouillard definoval ataxii jako poruchu koordinace chtěných pohybů [1]. Do neurologických učebnic se však tato definice dostala až o 20 let později. Nejdůležitějším úkolem pro neurology konce 19. století bylo odlišit ataxii senzitivní, zejména tabickou, od forem dědičných, tzv. neurodegenerativních, popsaných zvláště Friedreichem (1863) [2] a Marieem (1893) [3–5]. Proto zavádí Huppert (1878) pojem hypermetrie a Babinski (1899), v jehož pojetí se mozeček jevil poeticky jako „orchestrion svalových synergií“, vytváří termín cerebelární asynergie, aby lépe odlišil cerebelární příznaky od ataxie tabické [6,7]. Holmes [8] v roce 1904 charakterizoval efekt mozečkové léze na hybnost obecněji než Babinski – jako poruchu časování, rozsahu a síly pohybu [7]. Výraz pasivita pochází od Thomase (1912) [9,10]. Z českých osobností, které jsou spojeny se studiem problematiky mozečku a jeho funkcí, je nutno vzpomenout Jana Evangelistu Purkyně (1787–1869), Kamila Hennera (1895–1967) a Ivana Lesného (1914–2002). Purkyně, jehož jméno nese hlavní buněčný element mozečkové kůry, se do světové literatury zapsal svými pracemi věnovanými poruchám rovnováhy a mikroskopické anatomii mozečku. Henner vytvořil na základě francouzské neurologické školy ucelený systém vyšetření a klasifikace mozečkových lézí, který dosud zůstává součástí naší neurologické propedeutiky [10,11]. Přínos Ivana Lesného je zejména ve studiu mozečkových symptomů v dětském věku [12]. Ataxie neboli symptom ataxie je v povědomí neurologů spjat především s patologickou nebo vývojovou symptomatikou mozečkovou. Přestože, jak bude uvedeno dále, patří i do symptomatiky postižení jiných systémů, má mozeček pro koordinaci chtěných pohybů zásadní význam. Proto je této zajímavé části nervového systému věnována následující stať.

Mozeček – funkční anatomie a fyziologické role Část mozku v zadní jámě lební připomínala prvním anatomům zmenšený přední

132

mozek – odtud název „mozeček“. Jeho význam nebyl dlouho znám. Thomas Willis ve svém díle „Cerebri anatome“, publikovaném v roce 1664, považoval „velký mozek“ za orgán volní hybnosti a mozeček naproti tomu za orgán hybnosti mimovolní [12,13]. Když si uvědomíme, že tato teorie byla postulována v době barbarských honů na čarodějnice, oceníme její pokrokovost. Z hlediska fylogeneze a ontogeneze vzniká mozeček jako výchlipka mozkového kmene ve výši vestibulárních jader. Ve fylogenetickém vývoji se s ním poprvé setkáváme u primitivních kruhoústých ryb; významnějším orgánem se stává až u ptáků. Zajímavé je, že fylogenetický vývoj mozečku nejde vždy přímočaře, ale je do značné míry podmíněn vlivem prostředí a způsobem života jednotlivých živočišných druhů. Je např. pokročilejší u ryb žijících v proudících řekách než u těch, které žijí při dně stojatých vod. Zdá se, že „funkce zde vytváří orgán“ [12,14]. Během evoluce primátů došlo ke zvětšení objemu dvou subkortikálních struktur – mozečku [15] a bazálních ganglií. Bazální ganglia se však dále během následné lidské evoluce příliš neměnila, zatímco cerebelum se vyvinulo v mozkovou strukturu, která má více neuronů než kůra velkého mozku spolu se zbytkem CNS [16]. Typická pro mozeček je uniformní cytoarchitektonika, velice konzervativní i v rámci živočišného druhu [14,17]. Zajímavý je také průběh každé neuronální operace – vzhledem k bohatému recipročnímu spojení s extracerebelárními strukturami lze předpokládat, že na rozdíl od kortexu cerebrálního probíhá v mozečku každá neuronální operace ve všech jeho mikrokomplexech [14]. Přes současný exponenciální rozmach vědy a techniky víme sice podrobně to, jak mozeček vypadá, z čeho se skládá, zkoumají se jeho bohaté spoje s ostatními částmi nervového systému; objevili jsme, jaké má v organizmu funkce vč. nedávno poznané afektivně-kognitivní – takže víme, co dělá, ale nevíme přesně, jak to dělá. Matematici a počítačoví experti se horlivě snaží vypracovat model, který by dosáhl lidské elegance pohybu, ale zatím neúspěšně [16,18]. Zájem o mozeček jako strukturu se postupně přesouvá ke studiu jeho sítí – zejména s cerebrálním kortexem a bazálními ganglii [14]. Mozeček je mimo motoricko-senzitivních operací zapojen také do kognitivních úkolů a procesů emočních [19]. Obvykle se mezi funkce motorické a kognitivní klade tlustá čára, avšak právě mozeček ukazuje ne-

správnost tohoto postoje. I když i motorické funkce mozečku nás s prohlubováním poznání neustále překvapují, víme o nich mnohem více než o v mozečku probíhajících procesech neurokognitivních [20,21]. Jednou z motorických rolí mozečku je asistovat v iniciaci a modulaci chtěného pohybu, který je generován v mozkové hemisféře. Zdá se, že kortikocerebelární okruhy predikují plán, který okruhy přepojující kortex a bazální ganglia zhodnotí a dle výsledku spustí jeho provedení [14,22]. Mozeček si lze představit jako ústředí, které zpracuje senzorickou informaci z periferie a srovná ji s příkazem, který byl zaslán motorickým kortexem. Informace o plánu integruje a, na rozdíl od kůry mozkové, nepřetržitě provádění pohybu kontroluje [11,16,23]. Tato kontrola není pouze zpětnovazebná (feedback), ale také tzv. feedforward (směrem kupředu). Právě jejich kombinace vede k dokonale kontrolní strategii, která spojuje účinnost anticipace se sílou zpětné vazby [14]. Rovnováha těchto dvou principů je pravděpodobně zásadní pro správné provádění pohybu a její nerovnováha může vést k poruchám, jako jsou např. dyskineze u Parkinsonovy choroby [14]. Fungování zpětnovazebné kontroly je všeobecně známo i z jiných biosystémů. Tímto způsobem mozeček přímo ovlivňuje konečný pohybový vzorec [23,24]. Feedforward systém pracuje jinak. Průběh akce pomocí kortexu modiﬁkuje nebo kontroluje na základě předpokládaných výsledků [23]. To znamená, že se mozeček tímto způsobem přímo podílí při programovaní volních pohybů, zejména naučených a složitých dovednostních, které se jejich zdokonalováním stávají rychlejšími [23]. Tuto jeho schopnost lze vysvětlit pomocí vytvoření tzv. vnitřního modelu (internal model) [22,23,25], který odpovídá zevním podmínkám, umožňuje predikci [26] a následně optimalizuje motorické chování [20]. Mozeček si tak lze představit jako trenéra, který nejen že reaguje na to, zda byl jeho tým při vybraném způsobu hry úspěšný (zpětná vazba), ale také na základě předchozích zkušeností, možností svých svěřenců, natrénovaných situací a kvalit soupeře vybírá vhodnou strategii (feedforward) s cílem nejlepšího výkonu v dané herní situaci [16]. Mozeček tedy na základě informací z periferie a z motorického kortexu v úzké součinnosti s extrapyramidovým systémem koriguje provedení svalových kontrakcí tak, aby byl výsledný pohyb plynulý, co nejpřesnější a nejefektivnější. Tato činnost je většinou inhibiční, proto si lze mo-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 131–149

ATAXIE

zeček také představit jako „brzdu“ omezující rozsah a sílu pohybu. V této funkci mu nejspíše napomáhá spojení se subtalamickým jádrem [27]. U klasického zánikového mozečkového syndromu se brzdný účinek ztrácí a nemocný pohyby přestřeluje [11]. Mozeček je zapojen do časování volního pohybu [28]. Právě hypotéza o vnitřním modelu se významně prolíná se studiemi, které prokazují význam mozečku v časování, stejně jako predikci, sekvenování a stanovování chyb během probíhajícího pohybu [21]. Z českých autorů se problematice predikce časování věnují Bareš et al, kteří publikovali několik zajímavých prací na toto téma [29–33]. Při rychlém pohybu mozeček stanoví rychlost pohybu a vypočítá čas, který pohybový systém potřebuje k dosažení plánovaného postavení. Po dosažení cíle mozeček aktivuje motorický kortex tak, aby došlo k inhibici agonistů a naopak aktivaci antagonistů, jež pohyb zastaví (trifázická sekvence svalových stahů agonisty–antagonisty–agonisty – doladění ukončení pohybu) [34,35]. Čím je pohyb rychlejší, tím dříve musí být antagonista aktivován. Proces provádění pohybu a zároveň korekce chyb je bezpochyby příliš rychlý pro kontrolu pouze motorickým kortexem [36]. Je všeobecně známo, že mozeček je důležitý pro koordinaci pohybů [19,28,37]. Méně si však uvědomujeme, že mozeček pomáhá i při sledovacích pohybech a je důležitý k predikci pohybů probíhajících v našem okolí [36,38]. Například pomáhá předvídat, jak a kam dopadne basketbalový míč. Mozeček je schopen predikovat jeho rychlost a trajektorii a pomáhá tak aranžovat plán nezbytných pohybů hráče tak, aby míč doběhl, chytil, vyhnul se obránci a v dvoutaktu hodil do koše. Vše závisí na předešlé zkušenosti a tréninku [16]. Tím se dostáváme k motorickému učení. Mozeček má důležité jak neuroanatomické, tak neurofyziologické předpoklady k tomu, aby v něm hrál důležitou roli. Velké množství neuronů stejně jako vysoký stupeň adaptability plynoucí z jeho synaptické plasticity ho k tomu předurčují [20]. Motorické učení lze obecně rozdělit na tři části: 1. kontrolované mozečkové učení založené na plasticitě paralelního zapojení Purkyňových buněk [14,18], 2. nekontrolované kortikální učení založené na Hebiánských asociativních procesech [14] a 3. učení založené na teorii pokus-omyl, tedy tzv. zpětnovazebné učení probíhající v bazálních gangliích [14]. Jak neustále narůstá počet důkazů o velmi úzké

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 131–149

spolupráci těchto tří systémů (viz níže), zdá se, že ani tato představa o motorickém učení není zcela správná. Nejspíše se všechny struktury spolupodílejí ve všech typech učení společně [14,36]. Příkladem může být opět mozeček, který hraje zásadní roli v motorické adaptaci, jíž se také říká „učení založené na chybách“ [36], která se prokazatelně spolupodílí na všech třech typech učení [39]. Tento proces je zásadní např. při správném úchopu předmětu v měnících se podmínkách prostředí – třeba úchop šálku v jedoucím vlaku, kdy navíc pasažérovi šálek podává servírka [36,38]. Subkortikální struktury na rozdíl od kortexu proﬁtují z tréninku motorických dovedností [40]. Mozečkové okruhy generují motorické vzorce, které naplňují určené cíle, a v okruzích bazálních ganglií pak dochází k vybírání těch nejoptimálnějších [14]. Pokud se jedná o nový motorický úkol a musí být nejprve vytvořen plán, nucleus dentatus vyšle signál do prefrontálního kortexu. Jedná-li se o již dobře naučený motorický vzorec, mozeček vyšle signál přímo do motorických oblastí. Mozeček je zřejmě schopen uchovávat různé pohybové vzorce (kombinace svalových kontrakcí) naučené v průběhu života, které spojuje s určitým kontextem chování a které dokáže okamžitě spustit. Proto žádný vrcholový sportovec nebo hudebník, i přes svůj vrozený talent, nemůže dosáhnout skutečně špičkové úrovně bez tréninku [11,16,41]. Pro optimální plnění svých funkcí je mozeček obdařen hustou sítí aferentních a eferentních drah zajišťujících přívod informací z mozkové kůry a ze senzorických orgánů (především propriocepce) a předávajících zpětné podněty jak ascendentně do talamu a mozkové kůry, tak descendentními drahami zpět do periferie [11,14,16]. Protože má mozeček velký význam pro korekci zejména rychlých repetitivních pohybů [42], nepřekvapí, že právě rychlost ve spinocerebelárních drahách je nejvyšší v celém nervovém systému [41]. Je-li mozeček vyřazen, musí být využita cesta přes parietální lalok, gyrus angularis, gyrus supramarginalis do nemotorické korové oblasti. Proto se takto postižený jedinec může sice pohyby naučit, ale protože jsou pomalejší, nemůže se naučit dovednosti, kde je rozhodujícím faktorem čas – jako je např. tanec nebo zápas [12]. Koordinované a plynulé pohyby končetin a trupu jsou důsledkem neuronální organizace mozečku, která dovoluje současné a okamžité srovnání chtěného a prová-

děného pohybu, kdy v jednom okamžiku kooperuje obrovský počet neuronů. Odhaduje se, že informace do mozečku přivádí 40× více aferentních vláken, než je vláken eferentních [7]. Mozeček nepřekvapuje ani svým významem v somatosenzitivním systému. Zdá se, že hraje kritickou roli v modifikaci snímání receptorů během pohybu, a to zejména v situacích, kde je důležité přesné načasování [19]. V minulosti se tato role zpochybňovala, protože u pacientů s mozečkovou lézí nebyl v somatosenzitivním systému deficit prokázán [43,44] a také nebyla prokázána porucha propriocepce při pasivním testování [45]. Další studie však prokázaly jak poruchu odhadu hmotnosti objektů (percepce sil) [46], tak poruchu propriocepce během pohybu [47], či v procesu zhodnocení trvání a rychlosti pohybu [48]. Jak bylo již výše řečeno, mozeček byl po desetiletí spojován pouze s motorickými funkcemi. V roce 1997 však publikovali Schmahmann a Shermanová převratnou práci týkající se kognitivního a behaviorálního deficitu u pacientů s cerebelární lézí, zejména v oblasti vermis a zadního mozečkového laloku [49]. Příčinu předpokládali v poruše modulace neuronálních okruhů, které spojují prefrontální, zadní parietální, horní a limbický kortex s mozečkem [49,50]. Tyto projevy dostaly souhrnný název kognitivně afektivní cerebelární syndrom (cerebellar cognitive affective syndrome; CCAS), do něhož patří poruchy exekutivních funkcí [49,51], zrakově-prostorové orientace, poruchy řeči ve smyslu snížené verbální fluence, agramatizmu, dysprozódie atd. [49,52,53] a poruchy emoční [49,54,55]. Na základě zkoumání neurobehaviorálních profilů mozečkových pacientů (poruchy pozornosti, emoční kontroly, sociální interakce, autizmus či okruh psychotických onemocnění) byla postulována hypotéza dysmetrie myšlení, u které dochází k hypermetrickým nebo hypometrickým odpovědím na vnitřní či zevní prostředí [56,57]. A tak se ke klasické představě o ataxii motorické přidává i ataxie kognitivní a behaviorální [54]. Jak bylo uvedeno výše, mozeček kóduje tzv. vnitřní model (internal model), který odpovídá zevním podmínkám, umožňuje predikce a následně optimalizuje motorické chování. Zdá se, že stejný princip platí i pro procesy neurokognitivní [23]. Byla postulována teorie o tzv. univerzální mozečkové transformaci [57,58], která předpokládá, že principy vlastní pro motorické projevy při

133

ATAXIE

lézi mozečkové platí i pro emocionální a kognitivní procesy. Jedním z podpůrných faktů je téměř uniformní cytoarchitektonika mozečku. Pokud funkce vytváří formu, pak by funkce cerebelární – motorické i nemotorické, stejně jako dysfunkce, měly být uniformní, protože je provádí stejný kortikonukleární mikrokomplex [23,57,59,60]. Vyšetřovací baterii neuropsychologických testů pro pacienty s mozečkovou lézí vhodnou pro výzkum i klinické testování publikovali v loňském roce Bolceková et al [61]. CCAS se může manifestovat u dětí, stejně jako u dospělých pacientů, nejčastěji po cévní mozkové příhodě, krvácení, infekční a parainfekční cerebelitídě, po operaci cerebelárních nádorů či u neurodegenerativních onemocnění [62]. Průkaz kognitivního a afektivního deficitu u pacientů s mozečkovou lézí vedl také k revizi topografické organizace mozečku. Nyní se předpokládá, že primární senzorimotorická oblast se nachází v předním laloku mozečkovém, sekundární senzorimotorická oblast v lobulus VIII, kognitivní oblast v zadním laloku a zadní část vermis je zapojena do limbických okruhů [19,63,64]. V případě, že fokální léze je izolována pouze na kognitivní a limbický mozeček, může dojít k intelektovému a emočnímu deficitu se zcela intaktním systémem motorickým. Proto lze o patologii mozečku a jeho drah uvažovat např. při poruchách schizoafektivních, při poruchách pozornosti [65] či při dyslexii [66]. Závěrem lze tedy shrnout, že mozeček je zapojen do základních funkčních okruhů (kortiko-ponto-cerebelárního, cerebelo-talamokortikálního), které ho propojují se supratentoriálními motorickými, paralimbickými a asociačními oblastmi. Porucha těchto spojů se proto může projevit manifestací cerebelárních symptomů [19]. Funkčně je spojen zejména s kortexem (nejen s primární motorickou oblastí, jak se předpokládalo, ale také s premotorickou, prefrontální a parietálními oblastmi) [14,58] a bazálními ganglii. Tvoří tak významný funkční integrovaný celek důležitý jak pro motorické, tak i kognitivní funkce [14,19,67,68]. Je typický unikátní cytoarchitektonikou, recipročním propojením a synaptickou plasticitou [69,70]. Recentní studie prokazují možnost existence oboustranného propojení mezi mozečkem a bazálními ganglii [71], konkrétně se striatem. Zajímavé je, že uniformní cytoarchitektonika typická pro mozeček se nachází také ve striátu [57]. Právě data potvrzující silné vazby mezi těmito strukturami vedla

134

k současným studiím role mozečku v patofyziologii onemocnění/klinických jednotek dosud typicky spojovaných s bazálními ganglii, jako jsou např. dystonie [72,73], Parkinsonova nemoc [74], Tourettův syndrom, či s kůrou – např. Alzheimerova nemoc [75].

Ataxie a další mozečkové symptomy Ataxie je symptom, který se může vyskytovat u různých syndromů – mozečkového, vestibulárního, talamického, při postižení laloků parietálních atd. Ataxie může u některých syndromů postihovat pouze stoj a chůzi, jindy také pohyb končetin a řeč [76]. Aby bylo možné jednotlivé typy ataxie odlišit, je obvykle nutné pátrat po dalších symptomech cerebelárního syndromu jako např. dysmetrii, třesu, nystagmu, tonických odchylkách, změnách výbavnosti elementárních reflexů posturálních, pyramidových jevech atd., stejně jako pátrat po symptomech odlišujících přímo jednotlivé typy ataxií (např. parestezie u senzitivní ataxie) [10,77], které budou probrány v následující stati – Ataxie jako součást syndromu. Protože při nálezu symptomu ataxie obvykle diferenciální diagnostika začíná mozečkovým syndromem, je vhodné si cerebelární syndrom rozebrat podrobněji. Pokud budou mozečkové symptomy přítomny, jedná se o mozečkovou lézi. Pokud ne, diferenciální diagnostika se zužuje. Rutinní mozečkové vyšetření se skládá z vyšetření okulomotoriky, řeči, pohybu končetin, tremoru, postury a chůze [78]. Pro potřebu co nejpřesnějšího zhodnocení neurologického deﬁcitu byly vytvořeny klinické škály International Cooperative Ataxia Rating Scale (ICARS) [78], Scale for the Assesment and Rating of Ataxia (SARA) [79] a Brief Ataxia Rating Scale (BARS) [80]. Každá z nich má své výhody i nevýhody [81]. ICARS je relativně dlouhá, SARA neobsahuje vyšetření očních pohybů, BARS pokrývá pouze základní symptomy mozečkového motorického syndromu. Ataxie Do klasického klinického obrazu mozečkové ataxie patří dysmetrie, dyssynergie a dysdiadochokinéza. Ataxie se vyznačuje dekompozicí (rozložení pohybu na jednotlivé fáze) a abnormitami časování, rozsahu a síly pohybu. Pohyb se neděje typicky po přímce, ale je charakteru cik-cak. Podle postižené činnosti či části těla se používají termíny ataxie chůze, posturální (trupová) ataxie, končetinová ataxie, ataxie řeči (sakadovaná řeč) [11].

Dysmetrie Dysmetrie (porucha cílení pohybu) je hlavní složkou mozečkové ataxie. Lze ji vysvětlit poruchou predikce pohybu, což je v souladu s hypotézou týkající se kritické role mozečku pro udržení správného vnitřního modelu dynamiky plánovaného pohybu [82]. V důsledku opožděného a nedostatečného stahu svalových antagonistů, jež mají pohyb ukončit, dochází k nepřesnému zakončování cílených pohybů [10,11]. Dysmetrie se vyskytuje u lézí postihujících kmen, talamus i subkortikální bílou hmotu, kde dochází k poškození aferentních nebo eferentních mozečkových drah [83]. Babinski i Henner doporučují u cerebelárních poruch používat spíše pojem hypermetrie (přestřelování pohybu), protože nález této odchylky je pro mozečkovou lézi velice suspektní [6,10]. Směr pohybu, i přes četné odchylky (cik-cak fenomén), není u mozečkové hypermetrie téměř porušen, nejvýše na samém konci pohybu, kdy vidíme kolísání v různých rovinách a kdy je cíl míjen (intenční tremor). Porucha chtěných pohybů je stejná při zrakové kontrole i bez ní, hypermetrii lze pozorovat při pohybech spontánních i na výzvu. Podobně i při psaní a kreslení (spontánní písmo, pilovité čáry, spojování dvou bodů apod.) se projeví přestřelování pohybů způsobující tzv. cerebelární makrograﬁi. Při rychlých a bezděčných pohybech je hypermetrie výraznější [84], při pohybech na výzvu nemocný mobilizuje svoji pozornost a pohyb tak lze částečně korigovat. Při výraznějším postižení může kompenzace vést k bradyteleokinéze, což je zástava pohybu před cílem, kterého se pak dosáhne až po několika ataktických záškubech [10,11,19]. Jedná se o důsledek faktu, že při volním rychlém pohybu dochází nejdříve k inhibici antagonisty následované aktivitou v agonistovi (Hufschmidtův fenomén). U pacientů s mozečkovou lézí nastává překrytí – funkce antagonisty přetrvává i po začátku nástupu agonisty. V praxi to vede k tzv. poruše kontroly (impaired check) [41]. Přesto, že zájem je věnován zejména závěrečné fázi pohybu, u ataktického pacienta dochází také k poruše přípravy a iniciace pohybu [19,28]. Iniciace bývá zpožděna a reakční časy prodlouženy [28,82,85]. Mezi klinické testy pomáhající dysmetrii veriﬁkovat patří: zkouška prst–prst, prst–nos, pata–koleno, pata–hýždě, dotyk na špičku nosu nebo lalůčku ucha, zkouška obrácení rukou, zkouška úchopu, vyšetření písma

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 131–149

ATAXIE

(crescendový charakter) a zkouška Stewarta-Holmese (pacient ohýbá loket a přitahuje silou k sobě předloktí proti odporu vyšetřujícího – po náhlém uvolnění dojde na postižené straně k přestřelení flexe předloktí) [10,11,76]. U nás se pro posledně jmenovaný příznak ne zcela správně vžil název rebound fenomén. Rebound fenomén je dle anglosaské literatury vyšetřován při předpažení horních končetin, kdy vyšetřující zatlačí na horní končetiny stejnou silou, na postižené straně dochází k neúměrně přehnané korekci se snahou vrátit se do výchozí polohy, což souvisí spíše z asynergií než dysmetrií. Také můžeme pacienta požádat, aby zvedl ruce naráz do polohy, kterou mu určíme – na postižené straně přestřelí. Pokud na předpažených horních končetinách tlačíme proti odporu nemocného dolů, postižená strana při náhlém povolení tlaku nezabrzdí. Jsou to zkoušky zaměřené na poruchu neocerebela neboli obdoba ke zkouškám stoje a chůze, jimiž vyšetřujeme hlavně vermis, tedy paleo/archicerebelum [41]. Při vyšetřování testu prst–prst je nutné hodnotit nejen míru přestřelování, ale také rychlost provedení pohybu. Je vhodné pacienta instruovat, aby prováděl pohyb co nejrychleji, protože pacienti často pohyb zpomalí, aby zmírnili přestřelování. Ani u ataktického pacienta pohyb nemusí být přestřelen, ale může být zpomalen a tudíž hypometrický. Přestřelování je však ve srovnání se zpomalením pro ataktické pacienty specifičtější [41]. Pohybová ladnost (synergie) U ataktických pacientů dochází k poruše koordinace při jednoduchých pohybech, jako je např. pohyb při vyšetřování prst–prst. Tato porucha, popisující rozpad neboli dezintegraci pohybu vedoucí k abnormní dráze pohybu, se označuje dyssynergie/asynergie. I pohyb u zdravých jedinců vykazuje odchylky od pomyslné dokonalé křivky, ale u ataktických pacientů se jedná o abnormální míru a také o určitou specificitu tohoto patologického motorického vzorce. Henner definuje asynergii jako asynchronizmus elementárních pohybů, časové a prostorové uvolnění, rozčlánkování pohybů. Asynergie/dyssynergie je tedy synonymum pro inkoordinaci. Čím je pohyb složitější, tím je asynergie zjevnější, protože je pro kontrolu mnohem náročnější [10,11,19,35,41,86]. Termín se v současné době používá méně a je většinou nahrazen širším a obecnějším termínem ataxie. V anglosaské litera-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 131–149

tuře slouží pojem asynergie výhradně k popisu patofyziologie ataktického pohybu [41], nikoli ke klinickému popisu, u nás zavedenému Hennerem [10]. O praktickém významu dělení na tzv. malou asynergii, jež vzniká při postižení mozečkových hemisfér (a projevuje se poruchami koordinace končetin), a velkou asynergii při paleocerebelárním postižení (projevující se poruchou koordinace jednotlivých skupin trupového axiálního svalstva při udržování stoje, při posazování z lehu, vzpřimování apod.) diskutují i Růžička et al [11]. Navíc Henner považoval za malou asynergii to, co není zřejmé prima vista, ale k vizualizaci poruchy je nutné použít dalších zkoušek – např. kombinovanou ﬂexi trupu a stehen, pohyb patami k hýždím či zkoušku zvrácení trupu [10]. Adiadochokinéza Adiadochokinéza (z řeckého diadoché = následování; porucha sledu pohybů za sebou) byla u nemocného s patologií mozečkovou poprvé popsána Babinskim, který její vyšetření doporučil jako součást neurologického vyšetření [87], kam patří dodnes [44,88]. Babinski se domníval, že se jedná o příznak samostatný a že ho nelze vysvětlit jiným příznakem [87]. Naproti tomu Holmes viděl za touto patologií poruchu svalového tonu. Na dysdiadochokinézu lze pohlížet jako na kombinaci dysrytmie a dyssynergie [28,34,89]. Adiadochokinéza/ dysdiadochokinéza postihuje rychle alternující pohyby tvořené střídavým zapojováním svalových agonistů a antagonistů. Pohyby jsou váhavé, jednotlivé fáze nestejné, arytmické, nedotažené i přestřelené. Je třeba si uvědomit, že v dětství je určitá dysdiadochokinéza fyziologická z důvodu nedozrálosti mozečkových struktur. V dospělosti frustně přetrvává na nedominantní horní končetině. Provází i parézy periferního a centrálního původu a hypo- i hyperkinetické extrapyramidové syndromy [19]. Zatímco však pro mozečkovou adiadochokinézu, resp. dysdiadochokinézu je charakteristická porucha koordinace, u paréz je většinou koordinace zachována, pohyb má však menší exkurze (hypodiadochokinéza); u extrapyramidových poruch pak bývá porušena jak koordinace, tak rozsah pohybu [10,11,41,77]. Klinicky se dysdiadochokinéza, stejně jako dysrytmie, testuje pomocí rychlých střídavých pohybů, protože tak maximalizujeme senzitivitu detekce. Příkladem je střídání pronace a supinace na horních končetinách, stří-

davé plácání dlaně a hřbetu ruky na stehno nebo tapp ing (palec– ukazovák). Během těchto testů ataktičtí pacienti předvádějí jak nepravidelný rytmus, tak i nesprávnou pozici z důvodu selhání několikasegmentové koordinace [86]. Také lze vyšetřit diadochokinézu řeči opakováním slabik [90]. Běžně se používá kombinace pa-ta-ka. Svalový tonus u pacientů s mozečkovou lézí V literatuře se uvádí, že do obrazu mozečkové léze patří také snížený svalový odpor při pasivní manipulaci s končetinami, který se nazývá pasivita. Pasivita bývá často nepřesně nebo z neznalosti nahrazována pojmem hypotonie. Hypotonie je však pojem mnohem širší [7]. Pasivita se projevuje snížením svalového napětí, zvýšeným rozsahem pohybu v kloubech a snížením odporu kladeného pasivním pohybům příslušného segmentu. Na rozdíl od svalové hypotonie z jiných příčin u pasivity nebývají svaly na pohmat změněny. Podkladem pasivity je snížení odporu antagonistů (podobně jako u hypermetrie) a snížení až vymizení elementárních reflexů posturálních. Pasivitě se přičítá i zvýšení synkinéz (např. souhybů horních končetin při chůzi), což způsobuje dojem rozháranosti. Holmes popsal pasivitu u vojáků s akutním střelným poraněním mozečku, avšak zároveň připustil, že se nenachází u všech těchto pacientů. Přesto na ni nahlížel jako na zásadní abnormitu, která je podkladem dalších motorických deficitů souvisejících s mozečkovou lézí [91]. Dle Gilmana [37] tento nález nejspíše souvisí se sníženou citlivostí svalových vřetének při ztrátě fuzimotorické facilitace. Pasivita je nejmarkantnější u akutních lézí. Holmes rozlišil slabost, která vzniká po mozečkové lézi, tedy astenii, od té, která postihuje kortikospinální trakt – parézu [91]. Astenie nepostihuje, na rozdíl od parézy, predilekčně speciﬁcké svalové skupiny a není nutně spojena se změnou ve výbavnosti myotatických reﬂexů. Astenii lze nejlépe ozřejmit při vyšetření svalové síly během pohybu, protože statický odpor vyšetřovaného bývá obvykle zcela normální. I když je síla i svalový tonus v normě, často se u pacientů s mozečkovou lézí vyskytuje snadná unavitelnost. Únava může být lokalizována do určité svalové oblasti, ale může být pacientem vnímána i jako únava celková. Někteří pacienti udávají, že všechny příznaky ataxie se únavou zhoršují a nepomáhají jim ani krátké odpočinky během

135

ATAXIE

dne [10,11,19,41]. Elektrofyziologické studie u pacientů s mozečkovou lézí a únavou, avšak bez známek depresivního syndromu, ukazují sníženou facilitaci motorických evokovaných potenciálů po námaze [92]. U některých pacientů s chronickou mozečkovou lézí byla popsána hypertonie, ale předpokládá se, že spíše pramení z poškození jiných částí CNS [93]. V literatuře se také opakovaně objevuje pojem mozečkové záchvaty (fits) ve spojení zejména s mozečkovými nádory a CMP postihujícími mozečkový kortex (mozečková jádra nejsou postižena) [8,94]. Mechanizmus tohoto vzácného fenoménu nejspíše souvisí s desinhibicí extenzorů. Henner ve své monografii nabádá, že z dlouhé série zkoušek na pasivitu dle Thomase pro klinickou praxi zcela postačí počet 15 [10]. V současné době, kdy se významně zvýšila přesnost a dostupnost pomocných vyšetřovacích metod a vede se diskuze o optimalizaci rozsahu neurologického vyšetření z pohledu časové efektivity při stanovování diagnózy, se nezdá ani takovéto testování racionální [95]. Vybíráme proto jen čtyři zkoušky – plácnutí na předpažené končetiny (na straně léze bude postižená končetina přemístěna níž a může i oscilovat – při difuzním postižení obě horní končetiny), sukuse trupu (zvýšený rozkyv horních končetin při pasívním otáčením trupu ve stoji), zkoušku odrazu (phénomène du ressaut) a kyvadlové reflexy při vyšetření reflexu patelárního a tricipitového (mají větší rozsah, ale na rozdíl od léze pyramidové nejsou tak briskní a nedějí se silou) [7,10,11]. Mozečkový třes Pro typický mozečkový třes se ustálil pojem tremor intenční, i když je tento pojem do jisté míry zavádějící. Již Babinski zpochybňoval, zda se jedná o skutečný třes [10]. Spíše vysvětloval nepravidelné, méně nebo více rytmické oscilace ze strany ke straně před cílem jako důsledek asynergie. Ropper a Samuels zpochybňují i adjektivum tohoto třesu, protože se neobjevuje ve chvíli, kdy pacient pohyb zamýšlí (z anglického to intend = zamýšlet něco), ale až během nejnáročnější fáze aktivního provedení, tedy přiblížení se k cíli [7]. Na druhé straně, pokud adjektivum vychází z latinského intentio, tedy snaha – v tomto případě nejspíše dosáhnout cíle, jeví se pojmenování jako adekvátní. Nicméně pojem intenční tremor je zaveden a používán. Jeho výskyt se vždy kombinuje s mozečkovou ataxií – ukazuje tudíž

136

na lézi mozečkovou, a to zejména postižení nucleus dentatus nebo poškození drah probíhajících horním mozečkovým stonkem. Není patrný, pokud jsou končetiny inaktivní a v průběhu první fáze pohybu. Jak však pohyb pokračuje a je třeba jeho jemné doladění (např. zkouška prst–nos, zkouška prst–prst), objeví se nepravidelné, méně nebo více rytmické (2–4 Hz) oscilace ze strany ke straně. Na rozdíl od tremoru familiárního či parkinsonského se oscilace vyskytují v mnoha rovinách. Jako většina třesů i mozečkový se zhoršuje únavou. Zavřením očí se může zlepšit nebo zcela eliminovat. Propranolol na něj nemá výrazný efekt a alkohol ho obvykle zhoršuje [7]. Pod pojmem mozečkový třes se v poslední době chápe pouze třes intenční, i když toto zjednodušení není správné. Už Holmes popsal několik dalších typů tremorů, které lze u mozečkového deﬁcitu nalézt [96]. Jeden typ pojmenoval jako statický, t. č. se používá spíše název posturální [96], další jako kinetický [91,96]. Ten se na rozdíl od tremoru intenčního objevuje v celém průběhu pohybu. Na vzniku mozečkového třesu se tedy podílí nejspíše několik mechanizmů, mimo jiné porucha posturální ﬁxace či centrálního oscilátoru při dysfunkci cerebelotalamických okruhů [97,98]. S mozečkovou ataxií se pojí i další typ tremoru, u kterého každý pohyb vč. statické postury vede k rytmickému (2–5 Hz) třesu s velkou amplitudou, nazývaný wing-beating (mávání křídel). Jeho síla je někdy dostatečná, aby způsobila u pacienta i ztrátu rovnováhy. Jedná se o důsledek afekce dentátorubrotalamických vláken a mediální části ventrálního tegmentálního retikulárního jádra. Vzhledem k lokalizaci léze v regionu nuclei ruber nazval Holmes tento tremor jako rubrální [96]. I když bylo prokázáno, že vzniká přerušením mozečkových eferentních vláken formujících horní mozečkový pedunkl, tedy brachium conjuctivum, název se dosud používá. Typicky se objevuje u pacientů s Wilsonovou nemocí. Rytmický, pomalý (3–4 Hz) třes hlavy a případně horní části trupu převážně v předozadním směru, který často doprovází mediální léze mozečku a trupovou ataxii, se nazývá titubace [7]. V české neurologii se traduje odlišné chápání tohoto pojmu jako kymácivé nestability těla ve stoji a při chůzi [11]. Z pohledu moderní neurologie je na tomto místě také zajímavé uvést, že i u esenciálního tremoru byly nalezeny projevy mozečkové [99,100].

Okohybné poruchy u mozečkové léze Mozeček optimalizuje oční pohyby tak, aby se pozorované obrazy okamžitě dostávaly do oblasti fovey – místa s nejlepší zrakovou ostrostí. K tomu jsou využívány sakadické pohyby a vergence (konvergence či divergence). Pomocí fixace, plynulých sledovacích pohybů a vestibulo-okulárního reflexu lze stabilizovat obrázky na retině i v případě, že se cíl nebo nahlížející pohybují [19]. Mozeček hraje stěžejní roli jak v momentální, tak dlouhodobé kontrole očních pohybů [101]. Na tomto úkolu se spolupodílí zejména tři důležité oblasti: flokulus/paraflokulus, nodulus s přední částí uvuly a dorzální část vermis, která je funkčně spojena s okulomotorickou oblastí ncl. fastigií [19]. U pacienta s mozečkovým postižením zahrnujícím výše uvedené oblasti můžeme tedy nalézt jak nystagmus, tak poruchy plynulých sledovacích pohybů, poruchy kombinovaných sledovacích pohybů současně vykonávaných hlavou a očima i poruchy sakád a vestibulo-okulárního reflexu [19,102]. Nystagmus vzniká nejčastěji u těch mozečkových lézí, které zasahují vestibulocerebelum (archicerebelum) nebo jeho spoje s vestibulárními jádry [19,103]. Pokud během neurologického vyšetření nalezneme nepochybný mozečkový syndrom a není přítomen nystagmus, jedná se zcela jistě o proces intracerebelární. Nejčastější formou mozečkového nystagmu je dolů bijící nystagmus (tzv. downbeat nystagmus) [104]. Pohledový nystagmus, měnící směr v závislosti na směru pohledu, posiluje podezření na afekci mozečkovou, ale nelze vyloučit ani jinou lézi v oblasti CNS [105]. U lézí mozečku vč. nucleus fastigii (vestibulocerebelum) není nikdy nystagmus čistě rotační. Plynulé sledovací pohyby oční jsou při klinickém vyšetření porušené – nepravidelné a sakadované [10,11]. Při vyšetření sakád (pacient fixuje centrálně nos vyšetřujícího, poté zafixuje na periferní cíl – např. prst vyšetřujícího a zpátky), lze zaznamenat dysmetrii [106]. Než se podaří cíl pevně zachytit, dochází nejprve k přestřelení a poté následné oscilaci v několika cyklech – tedy stejné poruchy jako při testování hybnosti končetin. K dalším typickým okohybným poruchám při mozečkové lézi patří postižení konjugovaného pohledu, kdy se při volním stočení bulbů ke stranám objevuje paretický pohledový nystagmus. Porucha úchopu u mozečkového deficitu Úchop patří mezí základní motorické dovednosti a je zásadní pro provádění běžných den-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 131–149

ATAXIE

Tab. 1. Diferenciální diagnostika jednotlivých typů ataxie.

stoj

chůze

Rombergova zkouška

Mozečková ataxie

Senzitivní ataxie

Vestibulární ataxie (periferní)

Frontální ataxie

Psychogenní

široká báze, mírná posturální instabilita

široká báze, instabilita různě závažná i velmi těžká, postižení propriocepce

instabilita závislá na poloze hlavy, tonické úchylky (Hautant)

širší báze, strach z pádu (bazofobie)

až neschopnost stoje, při vrávorání bez obranných pohybů

pomalá, vrávoravá, nestejná délka kroků

pomalá, došlap celou ploskou z výšky, kroky stejné délky

tonické úchylky

apraxie chůze, bazofobie, drobné kroky o širší bázi, rozfázované otočky

až neschopnost chůze, náhlá neschopnost provést další krok, vysoká energetická náročnost pohybu

pozitivní

atypická, vrávorání do všech stran, bez obranných pohybů

retropulze až pád nazad

naklánění na všechny strany, v případě pádu se obvykle nezraní

pády

nejsou časté, naklání se na všechny „pád jako padající zejména při odebrání strom“ strany, chvíli se pádu nebo snížení zrakové brání, nikdy nepadá závislý na poloze hlavy, kontroly tah na stranu náhle postiženého labyrintu

vertigo

není časté, spíše pocit nestability

bez vertiga, pocit nestability

vertigo (rotační)

bez vertiga, bazofobie

hypermetrie, intenční tremor, adiadochokinéza

bez hypermetrie, bez intenčního tremoru, úchylky do všech stran

taxe v normě

víceméně normální hybnost vleže

nystagmus horizontální i vertikální, porucha sledovacích očních pohybů a sakád

bez postižení

horizontálně-rotační nystagmus ve směru od postiženého labyrintu

okulomotorická apraxie – porucha iniciace sakád

neochota ve spolupráci při vyšetření, bez nystagmu

zpomalená, sakadovaná řeč

bez postižení řeči

atypická

pohyb končetiny

okulomotorika

dysartrie

ních činností. Přesto, že „nešikovnost“ je častým příznakem mozečkové ataxie, testování úchopu není součástí klinických škál [78–80] (klasické mozečkové vyšetření dle Hennera úchop vyšetřuje). Úchop lze rozfázovat na transport ruky k objektu a poté formaci samotného úchopu, po které následuje sevření. U pacientů s mozečkovou patologií může docházet k poruše v obou fázích [107]. Na deﬁcit úchopu mají vliv dysmetrie, asynergie a tremor [107], stejně jako poruchy okulomotoriky [19]. Bývá porušena i prediktivní kontrola samotného sevření [83,108]. Protože technická analýza současně dovoluje zkoumat a objektivizovat jak kinematiku (transport ruky k objektu a formaci úchopu), tak i kinetiku (sevření) úchopu, může se stát užitečným diagnostickým nástrojem u pacientů s mozečkovým onemocněním [19].

tikulace s protahovanými a explozivními slabikami v důsledku dyskoordinace mluvidel nazýváme obvykle jako sakadovanou nebo skandovanou řečí. Darley et al pojmenovali tuto mluvu jako ataktickou [19,109]. U některých cerebelárních pacientů však může být patrna pouze prostá dysartrie se zpomalením tempa a setřelou výslovností připomínající poruchu řeči u pseudobulbárního syndromu [10,11]. Vzhledem k tomu, že se mozeček spolupodílí také na kognitivních a afektivních procesech vč. funkcí jazykových, patří k nemotorickým poruchám řeči u mozečkové léze porucha plánovaní artikulace a grafomotoriky, porucha dynamiky, verbální ﬂuence, fonologické a sémantické slovní vyhledávání, porucha syntaxe a jiné poruchy v procesu čtení a psaní [19,49,110–113].

Poruchy řeči Mozeček způsobuje poruchy řeči jak motorické, tak nemotorické. Poruchu fonace a ar-

Elementární reflexy posturální Elementární reﬂexy posturální (ERP) byly poprvé popsány Foixem a Thévenardem [114]

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 131–149

jako reakce svalu na přiblížení jeho úponů. Vyšetřují se nejčastěji krátkými ﬂekčními sakadovanými pohyby na bicepsech s tím, že za normálních okolností se sval mírně stáhne a je připraven na pohyb z nové polohy. U mozečkového syndromu jsou ERP typicky snížené nebo vyhaslé. Snížené nebo vyhaslé ERP lze také najít při postižení centrálního nebo periferního motoneuronu a při postižení hluboké citlivosti (míšní ataxie, talamický syndrom). Zvýšené jsou naopak u syndromů extrapyramidových, zvláště u choroby Parkinsonovy, ale též u disociativních poruch [10].

Ataxie jako součást syndromu Ataxie patří mezi hlavní projevy cerebelárního syndromu. Jedná se však i o symptom syndromu vestibulárního a výraz „senzitivní ataxie“ je užíván pro symptom vznikající v důsledku poruchy propriocepce, což sice není samostatný syndrom, ale zapadá např. do syndromu polyneuropatického,

137

ATAXIE

syndromu postižení zadních provazců míšních apod. Podrobné klinické neurologické vyšetření s důrazem na pozorování stoje, chůze, hybnosti končetin a dalších symptomů doprovázejících ataxii zpravidla postačí ke správnému syndromologickému závěru (tab. 1) [11].

Mozečková ataxie Syndrom mozečkový může být jednostranný nebo oboustranný. V případě, že je mozečková léze v oblasti středních struktur, bývá postižen izolovaně stoj a chůze (paleocerebelární syndrom), pohyb vleže může být zcela v normě [115]. Je to logické, protože v mozečku končí dráhy spinocerebelární a také direktní i indirektní dráhy vestibulární [10,116]. Oblast koordinuje pohyby jednodušší, globální a vždy současně pro obě strany (není možné, aby byl syndrom paleocerebelární pouze jednostranný). V minulosti se předpokládalo, že poruchu stoje a lokomoce způsobuje léze v oblasti celého vestibulocerebela. Současný výzkum však prokazuje, že zásadní vliv má postižení zvláště v přední horní části vermis [19,115]. Pokud se přidávají i nekoordinované pohyby končetin, jsou postiženy mozečkové hemisféry (syndrom neocerebelární). Hemisféry koordinují pohyby komplikovanější a jednostranné, symptomatika může být stejně patrna na horní i dolní končetině, většinou jsou však mozečkové příznaky vyjádřeny nestejně, často výrazněji na končetině horní [10,115]. Při oboustranné lézi se může také objevit tremor hlavy a trupu, který bývá v anglosaské literatuře označován jako titubace (titubation). V české neurologii jsme zvyklí používat tento pojem po vzoru Hennera ve významu kolísání při stoji či chůzi z latinského „titubo“ = vrávorat. Nesnadná bývá diagnostika postižení mozečkových pedunkulů. Při jejich lézi jsou mozečkové příznaky přítomny vždy, avšak nemusí být striktně homolaterální. Kromě toho se manifestují i příznaky z postižení jiných nervových struktur, jako jsou hlavové nervy či pyramidová dráha. Těžko lze rozeznat zejména lézi corporis restiforme, kde se kombinují cerebelární a vestibulární příznaky [10]. Význačný mozečkový obraz může způsobit i izolované postižení spinocerebelárních drah. Reálně však tyto dráhy izolovaně postiženy nebývají – obyčejně je doprovází příznaky pyramidové či příznaky z postižení zadních provazců. Mozečkové poruchy mohou být kompenzovány mnoha jinými

138

mechanizmy, takže i hrubší mozečková léze může dlouho unikat [10]. Paleocerebelární syndrom U pacienta s mozečkovou lézí postihující stoj a chůzi je porucha motoriky značně nápadná. Už Duchènne tento typ chůze popisoval jako chůzi opileckou (démarche d’ivresse), i když jisté odlišnosti by při velmi pozorném vyšetření bylo možné najít [115]. Při typickém cerebelárním stoji je trup více nebo méně v retroﬂexi, extendované dolní končetiny neprovádějí normální souhyb s ﬂexí v kolenou [10,11,117]. Důvodem je, mimo asynergie, nejspíše změna strategie pohybové kompenzace pro udržení rovnováhy, kdy pacient snižuje počet bodů volnosti a zpevňuje kolena (tzv. knocking knees), aby nedocházelo k rozkmitání i v těchto kloubech [5]. Stoj je nestabilní, horní končetiny jsou v neúplné extenzi a taženy vzad, dolní končetiny nezůstávají nehnutě stát, lze pozorovat stálé kontrakce a dekontrakce na šlachách nártů, někdy je nemocný dokonce nucen neustále přešlapovat z nohy na nohu. Báze je reaktivně rozšířena tak, aby nedošlo k astázii, dolní končetiny jsou v extenzi a abdukci. Při zatažení ramenou nazad (zkouška zvrácení trupu; „pull test“) se zdůrazní náklon a vrávorání na místě, pacient se brání pádu, ke kterému případně dojde až s časovou latencí [10,11]. Často je mozečkový stoj jistější, než vypadá na první pohled, i když pacient vrávorá, mnohdy může bez pádu stát i se zúženou bází. Ztráta zrakové kontroly (Rombergova zkouška) nemá na stabilitu stoje výraznější vliv [10]. Na rozdíl od vestibulární léze si pacienti s čistě mozečkovou symptomatikou přes jakoukoli nestabilitu ve stoji nestěžují na závrať ani nejsou nuceni stále sledovat své nohy jako pacienti s ataxií senzitivní. Pokud však pacient prokazuje instabilitu ve stoji se zrakovou kontrolou, může se po zavření očí mírně zhoršit – rozdíl však nikdy není tak výrazný jako u ataxie senzitivní, kde může nastat i promptní pád (obr. 1) [115]. Pro mozečkovou chůzi je charakteristická široká báze, porucha stability a vrávorání. Nemocný značně zvedá dolní končetiny, hypermetricky je vyhazuje, jsou časté úchylky od směru chůze pro stálé vrávorání [10,118,119]. Nejvýrazněji se instabilita s nepravidelnými kmity trupu projevuje při změně strategie pohybu, tedy např. při výzvě k rychlému posazení nebo postavení ze sedu [118,119]. U lehčích forem mozečkové ataxie se může zdát chůze fyziologická, teprve vyšetření ve stoji spojném prokáže instabilitu. Ještě mír-

nější forma se může prokázat při chůzi „pata-špička“ (tandemová chůze), kdy po kroku nebo dvou pacient ztrácí rovnováhu a udělá úkrok stranou [115]. Je dobré mít na paměti, že porucha mozečková bývá mnohem zřetelnější v bezděčném, nenacvičeném jednání a za nezvyklých okolností. Je proto vhodné zkoušet některé méně obvyklé způsoby chůze – např. skákání po jedné noze, testovat otáčení, chůzi po schodech, chůzi pozadu, po špičkách apod. [10,11]. Neurologové minulého století kladli při syndromologickém zařazení důraz také na charakter spontánních pádů [115]. Obecně však lze říci, že tyto odchylky prokázány nebyly. Klasický klinický popis zpřesnily pohybové analýzy, které jsou schopny kvantiﬁkovat příčinu a míru motorické dysfunkce [120–122]. Pacienti mají potíže během chůze, ale také při její iniciaci, ukončování a otočkách [118,119]. Kroky mají rozšířenou bázi, jsou zkrácené, zpomalené, se sníženou kadencí [120,121], nejisté a nestejně velké. Umístnění plosek bývá značně variabilní. Během chůzového cyklu se také prodlužuje fáze dvojí opory (double support), tedy fáze, kdy pacient setrvává oběma končetinami na podložce. Změny chůzového mechanizmu jsou podmíněny jak poruchou načasování koordinace pohybu, tak poruchou rovnováhy [123]. Většina projevů je však spíše důsledkem kompenzačních mechanizmů při instabilitě, než že by reprezentovala přímo důsledek mozečkové léze [121,124,125]. Pro pacienta je cerebelární chůze dynamicky velice náročná. Na rozdíl od hlasivek a končetin, které jsou mechanicky stabilní a lze je v rámci relaxace zklidnit, je totiž vzpřímené tělo, představující obrácené kyvadlo, vratké. Při postižení mozečku se pohybový aparát automaticky nevrací po každém kroku do výchozí pozice a každý další krok musí vycházet z nové situace – variabilně provedeného kroku předcházejícího [41]. Proto je variabilita typickým příznakem mozečkové chůze [120,121,124] a souvisí nejspíše s interakcí mezi lézí mozečkovou a možnostmi adaptivních a kompenzačních mechanizmů motorického systému jako celku [126]. Neocerebelární syndrom Neocerebelární syndrom se skládá z výše popsaných příznaků hypermetrie s přestřelováním a nepřesným zakončováním pohybů a adiadochokinézy postihující obratnost zpomalením a ztrátou rytmu rychle alternujících pohybů [28,89]. Neocerebelární asynergie se vyznačuje nesouhrou pohybů

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 131–149

ATAXIE

Ataxie stoj – oči otevřené

stoj – oči zavřené normální postoj

mozečková ataxie

vestibulární periferní ataxie

senzitivní ataxie

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 131–149

Obr. 1. Grafické znázornění instability u jednotlivých typů ataxie. Na obrázku je modře znázorněna dráha středu tlakového zatížení plosek (Centre of Pressure; COP). Ve stoji přímém si lze střed tlakového zatížení představit jako průmět těžiště těla na podložku a grafické znázornění jeho dráhy proto poskytuje představu o posturální stabilitě. Jsou zobrazeny různé typy ataxií. U cerebelární ataxie je patrna porucha posturální stability, která není v tomto případě výrazná a závažněji se po odebrání zrakové kontroly nemění. U ataxie senzitivní je také patrna porucha stability, která se však významně zhorší po odebrání zrakové kontroly. Pacient s čerstvou vestibulární ataxií (cca 3 dny od vzniku akutního periferního vestibulárního syndromu) nemá kupodivu poruchu stability v přímém stoji lateralizovanou, jak by bylo možné očekávat, ale na rozdíl od předchozích typů ataxií neustále mění zatížení plosek ze strany na stranu. Frekvence těchto změn se ještě zvýší po odebrání zrakové kontroly. Nejspíše se jedná o kompenzační mechanizmy k zajištění stability. Fig. 1. Graphical depiction of instability in different types of ataxia. The center of foot pressure (COP) trajectory is shown in blue. The COP during stance can be imagined as a projection of the center of gravity of the body on the surface, so the graphical representation of its trajectory provides information about postural stability. Different types of ataxia are graphically represented. In cerebellar ataxia, postural instability is evident, but not significant and does not fundamentally change after removal of the visual control. Sensory ataxia is also characterized by postural instability, but it is significantly worse after removal of the visual control. A patient with acute vestibular ataxia (approx. 3 days after the onset of acute peripheral vestibular syndrome) surprisingly does not show laterality of postural imbalance but compared to previously mentioned types of ataxia constantly moves the center of pressure from side to side. The frequency of these changes increases after removal of visual control. These are probably postural compensatory mechanisms.

139

ATAXIE

a nešikovností, zvláště nápadnou při jemných pohybech vyžadujících přesnou koordinaci. Cílené pohyby ruší intenční tremor, který se někdy jen obtížně odlišuje od hypermetrického přestřelení pohybu [91,96]. Dalším nálezem při vyšetření bývá snížení svalového napětí a odporu kladeného pasivním pohybům spolu se zvýšeným rozkyvem příslušného tělesného segmentu a dalšími projevy pasivity. Neocerebelární postižení dolních končetin může vést k úchylkám stoje a chůze k postižené straně. Výše uvedené příznaky jsou podkladem neobratných, nepřesných a neúměrných pohybů končetin, zvláště jejich distálních části, jež lze zahrnout pod pojem neocerebelární ataxie [10,11,115].

Senzitivní ataxie Senzitivní ataxie vzniká při poruše propriocepce. Jedná se o důsledek léze proprioceptivní dráhy v kterékoli její části – při lézi aferentních nervových vláken v periferním nervu (častěji postižení silných myelinizovaných vláken), při postižení míšním (zadní provazce), lézi mediálního lemnisku, talamu a výjimečně při lézi obou parietálních laloků [11,115]. Vzhledem k tomu, že většina axonů kortikospinálních drah nekončí přímo na α motoneuronech, ale na míšních interneuronech [127], které přijímají, mimo motorických příkazů z kortexu, také senzitivní zpětnovazebné informace z kožních, šlachových i svalových receptorů [128], je na míšní interneurony nutno nahlížet jako na klíčový bod motorické kontroly a koordinace pohybů [129]. Nezávisle na lokalizaci léze je pacient zbaven povědomí o pozici svého těla. Má pocit poruchy rovnováhy, ale jen občas, např. na vrcholu schodiště, interpretuje tento pocit jako závrať – stejně jako pacient s lézí cerebelární. Jedná se však jen o verbalizaci nejistoty před dalším pohybem. Typický je stesk na zhoršenou kontrolu končetin, pacient říká, že „nemá problém v hlavě, ale v nohách“, uvědomuje si, že našlapuje nesprávně, avšak není schopen špatně provedený krok opravit. Výsledkem je různá míra postižení stoje a chůze, v těžkých případech až úplná ztráta lokomoce i přes zachovanou svalovou sílu. Výrazným rysem tohoto typu ataktické chůze je těžké došlapování atypicky rovnou na celou plochu plosky, protože pacient se snaží intenzivnějším přidupáváním zintenzivnit vjem doteku chodidla s podložkou. Báze je rozšířena jako reakce na subjektivně vnímanou poruchu rovnováhy; pacient bed-

140

livě sleduje povrch, po kterém kráčí, stejně jako svá chodidla. Trup drží v mírné flexi a část váhy bývá přenesena na oporu, kterou pacienti obvykle vyžadují – na rozdíl od ataxie cerebelární, kdy pacienti o hůl zakopávají a spíše jim vadí. Už Hunt charakterizoval takového pacienta jako „stamp and stick“, tedy dupající pacient s hůlkou. Další významnou charakteristikou je nápadné zhoršení stability stoje i chůze po snížení zrakové kontroly; pacienti spontánně udávají výrazné obtíže např. v noci při chůzi na toaletu. U periferní neuropatie a zadněprovazcové ataxie vybavíme příznak Rombergův. Tento symptom není typický u ataxie mozečkové, i když v pokročilých stadiích cerebelárního syndromu, kdy je patrná instabilita i ve stoji se zrakovou kontrolou, může k částečné agravaci docházet. Zhoršení však není tak výrazné a nezpůsobuje pád pacienta (obr. 1). Obraz senzitivní ataxie dokresluje při klinickém neurologickém vyšetření porucha polohocitu a obvykle i porucha vibračního čití. Periferní nebo centrální původ senzitivní léze rozliší výbavnost myotatických reﬂexů [5,115]. Volní pohyb pacienta se senzitivní ataxií je značně rozháraný všemi směry, a to jak kvalitativně, tak kvantitativně. Na rozdíl od ataxie cerebelární, kde je zachován alespoň směr taxe a po nácviku se může pohyb i zlepšovat, ataxie senzitivní na trénink téměř nereaguje. Tremor, zejména u polyneuropatií silných vláken, bývá nápadný, ale nemá charakter intenční, spíše je možné ho přirovnat k výraznému tremoru esenciálnímu. Už Thomas upozorňuje, že ataxie při postižení zadních kořenů (např. tabická) je vlastně zároveň ataxií spinální, bulbární, mozečkovou i mozkovou, protože podněty, které přicházejí zadními kořeny, mají vliv na všechny tyto etáže. Proto je její obraz mnohem pestřejší a neuspořádanější než porucha koordinace u léze parietální či mozečkové [10].

Vestibulární ataxie Klinické odlišení vestibulární ataxie od ataxie mozečkové je obtížné, v některých případech centrálního vestibulárního syndromu až nemožné. Důvodem je těsný vztah mezi vestibulárním ústrojím a mozečkem. Periferní vestibulární lézi lze odlišit od jiných typů ataxií přítomností závratě, tonické úchylky (Hautantova zkouška, Unterbergerova zkouška) a nálezem typického horizontálně-rotačního nystagmu [130]. Také Rom-

bergova zkouška bývá pozitivní (obr. 1). Směr spontánních pádů souhlasí u periferního vestibulárního syndromu se směrem nystagmu a polohou hlavy, u mozečkových lézí padá pacient trvale ke všem stranám, změna postavení hlavy tuto situaci neovlivní. Pacient s chronickou vestibulopatií trpí poruchou rovnováhy ve stoji a při chůzi, často bez rozšíření báze a typická je neschopnost sejít schody bez držení se zábradlí [131]. Porušena je stabilita zejména při pohybu, pacient udává, že se cítí, jako by stál na palubě lodi. Nestabilita při chůzi se typicky zmírňuje rychlostí provádění pohybu – při rychlé chůzi pa cient udržuje rovnováhu lépe [7]. Naopak při rychlých otáčkách se nejistota zvýrazňuje ve všech směrech. Pacient má přitom velký problém cíl zaﬁxovat; stejný problém se objeví, pokud je osoba v klidu a cíl se pohybuje. Při náhlém otočení hlavy při pohybu celého těla může vnímat objekty jako rozmazané nebo poskakující nahoru a dolů (oscilopsie) [130]. Řídit auto nebo číst v dopravním prostředku je pro pacienta těžké až nemožné. Tyto abnormity jsou výsledkem ztráty stabilizace okulární fixace vestibulárním systémem během pohybu (vestibulo-okulární reflex). V diferenciální diagnostice také napomáhá „head impulse test“ [115,131,132], pozitivní u periferní vestibulární léze. U vestibulárních lézí centrálních je nystagmus variabilní, bývá dysrytmický, častá je vertikální komponenta, směr se může měnit i v průběhu vyšetření [133]. K diferenciaci od mozečkových lézí napomůže jen pečlivé vyšetření všech cerebelárních symptomů a teprve při jejich absenci lze vyslovit podezření na centrální vestibulární syndrom [10].

Ataxie jako funkční porucha motoriky Funkční poruchy motoriky jsou definovány nestálostí projevů měnících se významně odvedením pozornosti či nefyziologickými manévry (vč. výrazné placebové reakce) a neshodují se s obrazem poruchy hybnosti na podkladu známého neurologického onemocnění [134,135]. Před stanovením diagnózy funkční motorické poruchy je vždy nutno myslet na možnost organického postižení s atypickou nebo bizarní symptomatikou, a proto je nutné pacienta pečlivě klinicky vyšetřit. Rozeznání čistě funkční ataxie od syndromu mozečkového obvykle nebývá těžké. Problém nastává u pacientů, kteří dříve trpěli

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 131–149

ATAXIE

závratí a instabilitou na organickém podkladu a funkční obtíže u nich přetrvávají i po uzdravení [43]. Pátráme po nestálosti a měnlivosti příznaků, kolísání obtíží v čase a jejich zmírnění při odvedení pozornosti [134]. Na funkční ataxii nás může přivést i nesoulad uváděných či předváděných příznaků se známými anatomicko-fyziologickými zákonitostmi [136]. U instability stoje a chůze je pro funkční poruchy hybnosti příznačná absence obranných pohybů při vrávorání, event. kompenzační mechanizmy bývají často neekonomické. Báze je nepřiměřeně široká, paradoxně se někdy zlepšuje při zkoušce chůze tandemové [135]. Je však třeba upozornit na některé poruchy a diagnózy, které mohou působit obtíže v diferenciálně diagnostické rozvaze. Je např. známo, že léze v oblasti přední horní části vermis cerebelli může způsobit ataxii nebo těžkou instabilitu, která se manifestuje až ve chvíli, kdy se pacient snaží postavit nebo chodit. To samé je typické pro pokročilý normotenzní hydrocefalus, onemocnění čelního laloku, anebo fenytoinovou intoxikaci. Také případy těžké periferní neuropatie, zejména pokud dochází k postižení propriocepce, mohou výrazně zhoršit stoj a chůzi a působit až bizarně. Za funkční poruchu motoriky je možné zaměnit i vzácný ortostatický tremor dolní končetiny, který způsobuje po delším stání její nekontrolovatelné podklesávání [115].

Poruchy stoje a chůze u léze frontálních laloků (frontální ataxie, senilní chůze, syndrom astázieabázie, parkinsonizmus dolní části těla, „marche à petits pas“ neboli lakunérská chůze) Přes častý výskyt poruchy chůze tohoto typu působí její klinická klasiﬁkace určité nesnáze. Problém začíná už jejím pojmenováním. Při povrchním klinickém vyšetření se mnohdy nález uzavírá jako „paleocerebelární“ syndrom, ačkoli z mozečkových symptomů bývá vyjádřena pouze ataxie axiální [11]. Bruns proto na přelomu 20. století zavádí termín ataxie frontální, což vyvolává diskuze přetrvávající dodnes [115,137]. Henner používal pro stejný obraz název syndrom pseudocerebelární a příznaky přisuzoval postižení začátku drah fronto-ponto-cerebelárních při bilaterální lézi [10]. Avšak ani tento termín nepostihuje celou šíři frontální poruchy chůze s prvky prefrontálního a extrapyramidového hypokinetického syndromu.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 131–149

Z dnešního pohledu by se teoreticky mohlo zdát, že nejpřesnější by bylo mluvit o frontální apraxii. Definice apraxie ovšem vychází ze ztráty schopnosti provést naučený pohyb, ale při vyšetření zjišťujeme, že pacienti s apraxií dolních končetin netrpí nápadnou poruchou chůze, a naopak, pacienti s lézí frontálních laloků nemají apraxii dolních končetin. Typický stoj při lézi frontálních laloků zahrnuje vzpřímený trup, někdy s tendencí k záklonu, s pokrčením dolních končetin v kolenou a poklesem pánve [115]. Pa cient si často stěžuje na zpomalení a snížení jistoty při chůzi, má strach z pádu. Obvykle je zřetelná porucha iniciace chůze se zpomaleným startem (hezitací) a v reakci na subjektivní obtíže dochází k přirozené kompenzaci, což znamená zmenšení kadence, rozšíření báze, zkrácení kroků a šoupání nohou po podložce. Lokomoci těchto pa cientů nelze mnohdy charakterizovat jinak než jako karikaturu normální chůze. Pacienti se mohou během chůze navíc zastavovat, protože pociťují velké obtíže, ale již s malou dopomocí nebo se slovním pobízením se jejich výkon výrazně zlepšuje. Hledají oporu u doprovodu nebo se chytají nábytku či zdí. Chůze a otočky jsou doprovázeny sérií drobných krůčků, které jsou často prováděny jen jednou nohou, zatímco druhá je umístěna pevně na podlaze a tvoří pacientovi relativně stabilní oporu. Pokud je při chůzi současně vyjádřeno „zamrzání“, může být provázeno bizarními projevy snahy o rozejití nebo o zachování chůze – nadměrným komíháním paží, náklony trupu ze strany na stranu apod. [138]. Při postrčení nazad (vychýlení těžiště vzad) nenastává u frontální poruchy pád na místě, ale následuje několik krůčků – zpočátku pomalých a krátkých, rychle se však prodlužujících, zrychlujících, tedy tzv. crescendová retropulze. Iniciace chůze se během trvání onemocnění stává stále obtížnější. U pokročilejších stavů je pacient schopen pouze několika krátkých nezdařených kroků na místě, není schopen se pohnout vpřed, později není schopen ani krok naznačit – jako by byly jeho nohy přilepeny k zemi, tzv. magnetická chůze [139]. Ve ﬁnálním stadiu, typicky např. u pacienta s nepoznaným, a tedy neléčeným normotenzním hydrocefalem, není pacient schopen ani sedu, bez opory padá dozadu nebo ke straně. V příkrém kontrastu s těžkou poruchou chůze je dobře zachována hybnost dolních

končetin při vyšetření vleže, vč. schopnosti chůzových pohybů a „šlapání na kole“. Progresí onemocnění se však všechny pohyby končetin stávají pomalé a nemotorné a končetiny při pasivně prováděném pohybu kladou různý odpor (tzv. paratonia neboli gegenhalten), pacient se velmi obtížně otáčí v posteli. Výše uvedené motorické problémy obyčejně doprovází demence, nicméně chůzové a mentální obtíže se nemusí vyvíjet paralelně. Například pacienti s Alzheimerovou nemocí mohou mít vysoký stupeň demence několik let předtím, než se objeví poruchy chůze. U jiných jednotek, jako např. normotenzního hydrocefalu a chronické vaskulární encefalopatie, je tomu naopak – potíže s chůzí předcházejí příznaky demence. V neurologickém nálezu se dále typicky objevuje dezinhibice chování a primitivních reﬂexů a pseudobulbární syndrom [11,115].

Mozečkový syndrom v dětském věku Pro úplnost tohoto textu je vhodné v krátkosti věnovat pozornost i mozečkovému syndromu v raném dětství. Mozečkové příznaky jsou v dětství daleko častější než v dospělosti. Vysvětlit to lze tzv. Kőrnyeyovým pravidlem, které říká: „V případě postižení vyvíjející se CNS jsou to právě nezralé struktury, které jsou především postiženy“ [12,140]. A mozečkové struktury dozrávají dlouho [141], dráhy cerebelofugální i cerebelopetální myelinizují až kolem 18 měsíců postnatálního života, funkční vývoj však trvá daleko déle – až kolem 6., 7. roku získáváme koordinaci pohybů a typ motoriky charakteristický pro dospělého člověka. Jedná se o zcela fyziologický proces, který musíme při vyšetřování respektovat, protože nezralý nervový systém ještě není schopen vytvořit klasický klinický obraz dospělého věku. V raném dětství se mozečková patologie projevuje většinou obrazem vývojového centrálního hypotonického syndromu, který ovšem může být i známkou postižení jiných struktur CNS. Teprve v dalším vývoji nás na paleocerebelární symptomatiku může upozornit rozšířená báze při lezení po čtyřech, tvrdší přidupávání a zejména elevace bérců nad podložku. Nástup chůze bude u mozečkového postižení opožděný, dítě bude při pokusech o samostatnou chůzi dlouho padat ke všem stranám, bude chodit o rozšířené bázi déle než jeho vrstevníci. I u neocerebelárního syndromu je v prvních fázích

141

ATAXIE

Tab. 2. Přehled etiologie jednotlivých typů ataxií. Typ ataxie

cerebelární ataxie

vestibulární ataxie

senzitivní ataxie

frontální ataxie

Akutní

Chronické

CMP intoxikace: alkohol, benzodiazepiny, RS paraneoplastické syndromy barbituráty, lithium alkoholová degenerace mozečku neurodegenerativní/metabolická/ akutní virová cerebelitída nádory /genetická onemocnění: • hereditární ataxie nádory neurodegenerativní/metabolická/ /genetická onemocnění • multisystémová atroﬁe vzácně neurodegenerativní/ /metabolická/genetická (Wilsonova nemoc) vývojové vady onemocnění vestibulární neuronitis periferní vestibulární syndrom cévní etiologie benigní polohové paroxyzmální vertigo mezotitida a labyrintida benigní paroxyzmální vertigo

ototoxická antibiotika vestibulární schwannom

pozdní stadium Meniérovy nemoci chronická bilaterální vestibulopatie

CMP: • přední talamus • horní přední parietální lalok (area 5 a 7)

Guillainův-Barrého syndrom Millerův-Fisherův syndrom paraneoplastické syndromy autoimunitní postižení léze zadních provazců

diabetická polyneuropatie toxická neuropatie (např. cisplatina) deﬁcit vitaminu B12 neurosyﬁlis

normotenzní hydrocefalus nádory frontálních laloků

chronická vaskulární encefalopatie neurodegenerace: • Alzheimerova nemoc • Pickova nemoc • progresivní supranukleární paralýza

CMP (povodí a. cerebri anterior)

vývoje typická centrální hypotonie, která se postupně vyvíjí – ve 3–4 letech již sice můžeme mluvit o ataxii, ale teprve v 6–7 letech se jasně projeví dysmetrie. Testovat spolehlivě a-/diadochokinézu stejně jako pasivitu nám spolupráce s dítětem dovolí většinou až mezi 8. a 10. rokem věku [12].

Ataxie jako klíč k diagnóze Po rozpoznání ataxie jako symptomu a následném syndromologickém zařazení lze obvykle stanovit současně diagnózu topickou. Následuje určení diagnózy nozologické, kterému správná lokalizace léze výrazně napomáhá. Mimoto diferenciální diagnostice napomáhají další okolnosti, jako jsou věk pa cienta, rychlost rozvoje obtíží (akutní, subakutní, chronické), charakter léze (bilaterální nebo jednostranné) atd. (tab. 2). Pokud se jedná o ataxii náhle vzniklou, mimo klasický periferní vestibulární syndrom [130,142], lze doporučit provedení akutního zobrazovacího vyšetření. Kromě abúzu alkoholu je vždy potřebné vyloučit ataxii způsobenou užíváním léků, jako jsou lithium, fenytoin, amiodaron, 5-ﬂuorouracil a chemoterapeutika [143].

142

Subakutní

Komplexní vyšetřovací postup u dospělého pacienta se získanou ataxií lze nalézt v tab. 3, volně dle Ramireze-Zamory et al a Fogela a Perlmana [143,144]. Má dvě části – vyšetření prvního kontaktu jsou relativně ﬁnančně nenáročná a běžně dostupná. Tato vyšetření mohou proběhnout i v ambulanci praktického lékaře a mohou vyloučit příčiny běžné, ne nutně neurologické, často i jednoduše léčitelné. Rozšířené vyšetření by mělo obsahovat zejména zobrazení mozku, nejlépe MR, a další doporučená vyšetření uvedená v tab. 3. Je nutné si uvědomit, že se jedná pouze o návod, výběr diagnostických metod a postupů je nutné provést na základě neurologického vyšetření, anamnézy a také výsledků vyšetření předešlých. V případě, že příčina získané ataxie nebyla objasněna, byly tedy vyloučeny možnosti získaných ataxií uvedené v tab. 3, je třeba u pacienta s progresivní mozečkovou ataxií doporučit genetické vyšetření [143]. V tomto případě je pravděpodobnost, že se jedná o nejčastější typy hereditárních ataxií (autozomálně dominantní spinocerebelární ataxie 1, 2, 3, 6, 8, 17 a ataxii Friedreichovu) cca 13% [143,145]. Dále lze geneticky potvr-

dit nebo vyloučit ataxii s okulomotorickou apraxií 1, 2, Tay-Sachsovu nemoc, nebo některé z X-vázaných metabolických chorob, mitochondriálních nemocí nebo leukodystrofií. V případě, že ani takto podrobným vyšetřením není objasněna příčina obtíží, lze doplnit cílenou nebo exomovou sekvenci DNA [143].

Cerebelární ataxie v dospělém věku Již při odebírání základních anamnestických dat se většinou dozvíme, zda se u pacienta jedná o manifestaci obtíží akutní, subakutní či chronickou – tedy zda se jednalo o jednorázové poškození mozečku (trauma, CMP, hypertermie) nebo se spíše zaměříme na onemocnění progresivní z okruhu neurometabolických, neurodegenerativních či neurogenetických chorob [11,12,115,144,146]. Toto simplexní dělení má však své výjimky, na které je třeba myslet. I pacienti s pomalu progredujícím dědičným onemocněním totiž někdy udávají začátek obtíží jako náhlý, což obvykle souvisí s vyčerpáním kompenzačních mechanizmů při zátěži infektem, stresem nebo fyzickou zátěží. Obdobné ob-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 131–149

ATAXIE

Tab. 3. Vyšetřovací postup u dospělého pacienta zaměřený na vyloučení získané ataxie.* Laboratorní vyšetření Vyšetření prvního kontaktu

Zobrazovací metody, elektrofyziologie, ostatní

iontogram vč. vápníku a fosforu moč a sediment krevní obraz a diferenciál (lymfoproliferace) renální funkce jaterní funkce cholesterol imunoglobuliny sedimentace, CRP (zánět, vaskulitis) glykovaný hemoglobin hormony štítné žlázy vitamin B12, homocystein (subakutní kombinovaná degenerace míchy) folát (deficit) vitamin E (deficit) ANA, Ds-DNA, RF (SLE, revmatologické onemocnění) RPR/FTA (neurosyfilis)

zobrazení mozku (CT, MR) onkoscreening (sono břicha, malé pánve, rentgen hrudníku)

Rozšířené vyšetření ACE (sarkoidóza) NH3 (selhání jater, poruchy cyklu urey) ceruloplasmin, Cu (Wilsonova nemoc, myelopatie způsobená Cu) CK (myopatie) AFP (ataxia teleangiektasia) lipidový profil včetně apolipoproteinu B laktát, pyruvát (mitochondriální onemocnění) elektroforéza bílkovin v séru a v moči (lymfoproliferativní onemocnění) ketolátky v séru (metabolické onemocnění) těžké kovy v moči (toxické účinky těžkých kovů) protilátky proti gliadinu protilátky proti antiGAD65 (stiﬀ person syndrom) paraneoplastické protilátky SSA/Ro a SSB/La protilátky (Sjögrenův syndrom) HTLV I/II (infekce způsobená Human T-lymphotropic virus, HTLV I/II asociovaná myelopatie) HIV protilátky protilátky proti boreliím metabolické vyšetření • lyzozomální (střádavé onemocnění) • aminokyseliny a organické kyseliny (vrozené metabolické onemocnění) • mastné kyseliny s velmi dlouhým řetězcem (peroxisomální onemocnění) vyšetření mozkomíšního moku (encefalitis, RS, paraneoplastická ataxie, imunitně podmíněná polyneuropatie, vrozené poruchy metabolizmu, mitochondriální onemocnění, neurosyﬁlis, Creutzfeldt-Jakobova nemoc,)

MR mozku (CMP, subkortikální vaskulární změny, nádory, RS, normotenzní hydrocefalus, leukodystroﬁe, Creutzfeldt-Jakobova nemoc, neurodegenerace,…) MR míchy (RS, strukturální abnormity, myelopatie, radikulopatie) EEG (epilepsie, Creutzfeld-Jakobova nemoc) EMG (neuropatie) SSEP/VEP (neurodegenerativní, demyelinizační onemocnění) autonomní neuropatie (MSA) svalová biopsie (mitochondriální onemocnění) MRS (metabolické onemocnění) biopsie nervu (neuropatie) vyšetření kostní dřeně (lymfoproliferativní onemocnění) biopsie rohovky nebo kůže (střádavá onemocnění) onkoscreening (CT břicha a pánve, hrudníku, celotělová PET – pátrání po nádorovém onemocnění)

ACE – angiotenzim konvertující enzym; AFP – alfafetoprotein; ANA – antinukleární protilátky; CK – kreatin kináza; CRP – C-reaktivní protein; Cu – měď; Ds-DNA – protilátky proti dvouřetězcové DNA; FTA – fluorescenční-absorbční test užívaný k diagnostice syfilis; MRS – magneticko-rezonanční spektroskopie; MSA – multisystémová atrofie; NH3 – amoniak; RF – revmatoidní faktor; RPR – rapid plasma regain – test užívaný k diagnostice syfilis; SLE – systémový lupus erythematosus; SSA/Ro – antinukleární protilátky; SSB/La – antinukleární protilátky; SSEP – somatosenzorické evokované potenciály; VEP – zrakové evokované potenciály *Jedná se pouze o návod – výběr diagnostických metod a postupů je nutné provést na základě neurologického vyšetření, anamnézy a také výsledků vyšetření předešlých. Tabulka neobsahuje všechna vyšetření vhodná pro kompletní diagnostiku jednotlivých onemocnění, v případě konkrétního podezření je nutné postupovat dle platných doporučení.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 131–149

143

ATAXIE

tíže v diagnostice mohou způsobit data odebraná z rodinné anamnézy. Již dávno neplatí, že autozomálně dominantní onemocnění musí nutně postihovat každou generaci – existují mutace s neúplnou penetrancí, ale i spinocerebelární onemocnění repeatová s fenoménem anticipace. Při progresivním mozečkovém postižení je relativně frekventní chybou to, že se obtíže vysvětlí abúzem alkoholu (přičemž za abúzus bylo u jednoho pacienta považováno již jedno až dvě piva denně), a přitom se může jednat o onemocnění z okruhu chorob neurogenetických. Při akutním mozečkovém postižení symetrickém je potřeba vyloučit intoxikaci (alkohol, lithium, hydantoin, barbituráty, benzodiazepiny atd.), akutní virovou cerebelitídu a postinfekční syndrom (obvykle po neštovicích) [146,147], i když jsou typičtější pro dětský věk. Při jednostranné afekci je pravděpodobnější postižení cévní – mimo ischemie a hemoragie i subdurální hematom. Ataxie akutní s intermitentním průběhem vede v dospělosti většinou k podezření na RS. Při subakutní symetrické lézi lze zvažovat alkoholovou degeneraci mozečku. Postihuje přední horní část vermis a způsobuje poměrně čistou ataxii stoje a chůze se žádným nebo minimálním postižením pohybu končetin. Nejčastějším typem subakutní jednostranné afekce je RS, pro kterou je mozečkový syndrom takřka patognomickým projevem. Pomalu progresivní a chronický průběh vede k podezření na paraneoplastické syndromy [148] a hereditární formy mozečkových ataxií [149]. U pacientů s paraneoplastickým onemocněním nebo s infarktem laterální části mozkového kmene a dolního mozečku se kombinuje ataxie s vertigem. Pokud je postižena zejména chůze, je třeba pomýšlet na Friedreichovu chorobu a skupinu autozomálně dominantních spinocerebelárních ataxií – v ČR zejména spinocerebelární ataxii typu 2. U těchto chorob se mozečková symptomatika zpravidla kombinuje s postižením dalších systémů (pyramidového či extrapyramidového, periferního motorického nebo senzitivního neuronu) [150]. Diferenciálně diagnosticky je třeba zvažovat i multisystémovou atroﬁi a amyotroﬁckou laterální sklerózu. V případě nálezu tzv. rubrálního tremoru je nutno diferenciálně diagnosticky pomýšlet na diagnózu RS a Wilsonovy choroby. Velmi vzácně se může jednat o vaskulární lézi v oblasti tegmenta. Zcela raritní, avšak

144

popsanou příčinou je nežádoucí účinek antipsychotik [7,11,12,146]. Zvláštní zmínku na závěr si zasluhují léčbou ovlivnitelné formy získané cerebelární ataxie, kam patří např. deficit vitaminu E, abetalipoproteinemie, cerebrotendinózní xantomatóza, Niemannova-Pickova nemoc typu C, některé typy Refsumovy nemoci, deﬁcit glukózového transportéru typu 1, epizodická ataxie typu 2, sideróza [143]. Dále imunitně navozené mozečkové ataxie, u kterých je zásadní si uvědomit, že terapie musí být započata záhy od vzniku obtíží, jinak nemusí mít efekt [148]. Do této skupiny patří i ataxie s protilátkami svědčícími pro přecitlivělost na lepek [151], protilátkami proti dekarboxyláze kyseliny glutamové [152], ataxie jako součást paraneoplastického neurologického syndromu [153] nebo ataktická varianta encefalopatie reagující na steroidy asociované s autoimunitní tyreoiditidou (Hashimotova encefalopatie) [148,154].

Cerebelární ataxie v dětském věku Diferenciální dia gnostika mozečkového syndromu dětského věku se od dospělého značně liší. Příčiny lze také rozdělit na vrozené a získané, avšak CMP nebo RS v dětství mezi časté příčiny nepatří. Akutní mozečková ataxie v dětském věku bývá nejčastěji zánětlivého nebo nádorového původu. Zánětlivá mozečková onemocnění jsou v dětství právě tak častá jako v dospělosti vzácná [147]. Už Henner upozornil na častý výskyt cerebelitid v tomto věku – nejčastěji v souvislosti s varicelou, ale i spalničkami nebo zarděnkami. Kromě toho se s rozvojem akutní ataxie setkáváme při intoxikaci např. barbituráty, mozečkovou symptomatiku však může vyvolat celá řada jiných léků, které buď pacient sám užívá, nebo dojde k požití při nepozornosti rodičů. Ani v tomto věku nemůžeme vyloučit požití léků se sebevražednými úmysly. Skupinu akutně vzniklé ataxie v dětském věku uzavírá možnost úrazu, avšak izolovaná kontuze mozečková je jak v dospělosti, tak v dětství vzácná. Ataxie akutní s intermitentním průběhem je v dětském věku dost vzácná, je třeba zvažovat pomalu postupující leukodystrofie, jako např. Pelizaeusovu-Merzbacherovu chorobu [155], nebo dědičná metabolická onemocnění, např. Hartnupovu chorobu [156], nemoc javorového sirupu [157] či subakutní nekrotizující encefalopatii (Leighovu nemoc). Pro úplnost do

této skupiny patří syndrom opsoclonus-myoclonus (v anglosaské literatuře také dancing eyes-dancing feet). Jedná se o paraneoplastický syndrom typicky doprovázející neuroblastom. Je proto třeba v první fázi vyšetřit oblast retroperitonea a v moči hladinu kyseliny vanilmandlové – bohužel, negativní nálezy neuroblastom nevylučují a pacienta s tímto podezřením je nutné dále vyšetřovat a sledovat [158]. Chronická mozečková onemocnění dětského věku jsou velmi častá, avšak semiologické hodnocení není jednoduché a nelze jednoduše aplikovat kritéria známá z mozečkových vyšetření neurologie dospělých. Je nutno zohlednit faktor vývoje a dozrávání mozečku – a to až do věku 6 či 7 let. I zde však můžeme afekce dělit na progresivní a neprogresivní. Neprogresivní mozečková onemocnění dětského věku, typicky dětská mozková obrna, ale nejsou stacionární, klinický obraz se vyvíjí v závislosti na dozrávání mozkových struktur, neměnná zůstává původní léze [159]. Do skupiny progresivních patří onemocnění hereditární v podobném spektru jako v dospělosti [12], typicky ataxia teleangiektázia [160], ataxie při deﬁcitu vitaminu E nebo Friedreichova choroba.

Vestibulární ataxie Onemocnění postihující periferní vestibulární aparát představují většinu neurologických chorob, které se projevují závratěmi. Mezi nejčastější akutní afekce periferního vestibulárního ústrojí náleží např. benigní paroxyzmální polohové vertigo, vestibulární neuronitida či vaskulárně podmíněné periferní syndromy (a. cerebelli anterior inferior, a. cerebelli posterior inferior). U cévních syndromů je periferní vestibulární postižení obvykle doprovázeno centrálními motorickými příznaky. Pokud ne, představují svízelný diferenciálně diagnostický problém oproti ostatním periferním syndromům [116]. V diferenciální diagnostice může pomoci rozlišit vertigo na tři skupiny podle průběhu obtíží. 1. Buď se jedná o akutně vzniklý symptom trvající dny, týdny, někdy i déle (cévní mozková příhoda, krvácení nebo zánět) [19], nebo 2. můžeme vysledovat rekurentní ataky trvající několik vteřin (centrální polohovací nebo poziční vertigo) či minut (epizodické ataxie). 3. Jedná se o chronické trvalé vertigo, často progresivní (hereditární ataxie, roztroušená skleróza, nádory, paraneoplatický syndrom nebo vrozené metabolické onemocnění).

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 131–149

ATAXIE

V dětském věku je při akutním periferním vestibulárním syndromu nutné především vyloučit bakteriální mezotitidu či labyrintitidu [161]. Při paroxyzmální závrati je třeba zvažovat benigní paroxyzmální vertigo, které patří mezi periodické syndromy v dětství, obvykle předcházející rozvoj migrény. Také je pro tento věk typická kinetóza a závrať může být i ekvivalentem aury předcházející epileptický záchvat. Příčiny akutního centrálního vestibulárnímu syndromu jsou cévní, nádorové, zánětlivé a traumatické [162]. Chronické nemoci vestibulárního aparátu jsou způsobeny zejména protrahovaným užíváním ototoxických antibiotik nebo jiných toxických léků, které ničí vláskové buňky Cortiho orgánu. Může se jednat i o pozdní stadium Ménierovy choroby. Diferenciálně diagnosticky připadá v úvahu seniorský typ chůze, kdy se kombinuje porucha stárnoucího vestibulárního aparátu s poruchou propriocepce, způsobenou distální neuropatií seniorů a poruchou zraku [131].

Senzitivní ataxie Příčinou senzitivní ataxie mohou být periferní neuropatie, které postihují zejména dorzální ganglia nebo silná Ia vlákna (neuropatie slabých vláken způsobují zvláště bolest a autonomní dysfunkci, nikoli senzitivní ataxii [163] – příkladem je diabetes mellitus). Dále do tohoto okruhu chorob patří subakutní senzitivní neuropatie autoimunitní nebo paraneoplastická, u Guillainova-Barrého syndromu pacienti často trpí senzitivní ataxií na počátku onemocnění a může přetrvávat i jako reziduální deficit [164]. Toxická neuropatie je nežádoucí jev při podávání cytostatik, je třeba na ni pomýšlet i při podání vysokých dávek pyridoxinu [165]. U míšní léze dochází k senzitivní ataxii při poškození zadních provazců, při poškození drah spinocerebelárních k ataxii cerebelární. Klasickou příčinou syndromu zadních provazců byla v minulosti neurosyfilis, dnes jsou to spíše metabolické poruchy, jako např. diabetes mellitus. Zejména u starších lidí může být příčinou senzitivní ataxie deficit vitaminu B12, stejně jako meningeom, spondylóza či plaka zasahující do oblasti zadních provazců. Friedreichova ataxie postihuje jak zadní provazce, tak dráhy spinocerebelární, jedná se proto o ataxii smíšenou. U Millerova-Fisherova syndromu (oftalmoplegie, areflexie, ataxie), který je považován za samostatnou variantu syndromu Guillanova-Barrého, způsobuje těž-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 131–149

kou ataxii a intenční tremor nejspíše selektivní postižení periferních vláken určených pro spinocerebelární trakt v kombinaci s Ia vlákny [166]. Atypická tranzientní senzitivní ataxie kontralaterálních končetin se může objevit akutně po infarktu nebo krvácení do předního talamu. Mimo další příznaky typické pro lézi talamu se objevuje i jednostranný ﬂapping tremor. Léze v oblasti horního parietálního laloku (area 5 a 7) se může velmi vzácně projevit ataxií kontralaterálních končetin [5,7,10,11,146].

Frontální ataxie Mezi nejčastější příčiny frontální ataxie patří mnohočetné ischemické postižení bílé hmoty frontálních laloků odpovídající chronické vaskulární encefalopatii, případně ohraničené malacie v oblasti zásobené arteria cerebri anterior. Dále se tento typ poruchy chůze vyskytuje u normotenzního hydrocefalu, Alzheimerovy nemoci, Pickovy nemoci, progresivní supranukleární obrny, rozsáhlých nádorů (meningeom a gliomatosis cerebri) a u jiných oboustranných postižení frontálních laloků [7,10,11].

Závěr Ataxie je dobře rozpoznatelný symptom, který se však může manifestovat jako součást řady syndromů, nikoliv pouze nejčastějšího a nejvíce známého, tedy mozečkového. I v dnešní době aplikace moderních zobrazovacích metod a elektrofyziologických vyšetření má předcházející klinické neurologické vyšetření s určením typu ataxie své nezastupitelné místo. Klasický neurologický postup u ataktického pacienta vycházející z anamnestických dat, neurologického vyšetření se syndromologickým závěrem, následná diferenciálně diagnostická rozvaha a teprve poté racionální aplikace dalších vyšetřovacích metod je i v současné době nejlepší zárukou stanovení správné diagnózy a adekvátní léčby.

Literatura 1. Bouillaud (1846). Referred to by Garcin R. In: Vinken PJ, Bruyn GW (eds). Handbook of neurology. Amsterdam: North Holland Pub Co 1975: 309–355. 2. Friedreich N. Ueber degenerative Atrophie der spinalen Hinterstränge. Arch Pathol Anat Physiol Klin Med 1863; 26(5–6): 433–459. 3. Marie P. Sur l’hérédo-ataxie cérébelleuse. Semaine medicale 1893; 13: 444–447. 4. Klockgether T. Handbook of ataxia disorders (Neurological disease and therapy). New York: Marcel Dekker 2000. 5. Sudarsky L. Cerebellar gait and sensory ataxia. In: Bronstein AM, Brandt T, Woollacott MH et al (eds). Clinical disorders of balance, posture and gait. 2nd ed. New York: Oxford University Press 2004: 163–172.

6. Babinski J. De l’asynergie cérébelleuse. Rev Neurol (Paris) 1899; 7: 806–816. 7. Ropper AH, Brown RH. Incoordination and other disorders of cerebellar fiction. Adams and Victor‘s principles of neurology. 8th ed. New York: McGraw-Hill 2005: 78–88. 8. Holmes G, Stewart TG. Symptomatology of cerebellar tumors: a study of forty cases. Brain 1904; 27: 522–591. 9. Thomas JA, Herring WC. Cerebellar functions (1912). Whitefish: Kessinger Publishing 2010. 10. Henner K. Všeobecná diagnostika chorob mozečkových. Praha: Bursík & Kohout 1936. 11. Růžička E, Ambler Z. Mozeček. In: Ambler Z, Bednařík J, Růžička E (eds). Klinická neurologie: část obecná. Praha: Triton 2008: 143–161. 12. Lesný I. Mozečková onemocnění dětského věku. Praha: Avicenum 1976. 13. Willis T. Cerebri Anatome: cui accessit nervorum descriptio et usus. London: Londini 1664. 14. Caligiore D, Pezzulo G, Baldassarre G et al. Consensus Paper: Towards a systems-level view of cerebellar function: the interplay between cerebellum, basal ganglia, and cortex. Cerebellum 2017; 16(1): 203–229. doi: 10.1007/s12311-016-0763-3. 15. MacLeod CE, Zilles K, Schleicher A et al. Expansion of the neocerebellum in Hominoidea. J Hum Evol 2003; 44(4): 401–429. 16. Leonard CT. The neuroscience of human movement. St. Louis: Mosby 1998. 17. Hashimoto M, Hibi M. Development and evolution of cerebellar neural circuits. Dev Growth Differ 2012; 54(3): 373–389. doi: 10.1111/j.1440-169X.2012.01348.x. 18. Houk J, Buckingham J, Barto A. Models of the cerebellum and motor learning. Behav Brain Sci 1996; 19(3): 368–383. 19. Bodranghien F, Bastian A, Casali C et al. Consensus paper: revisiting the symptoms and signs of cerebellar syndrome. Cerebellum 2016; 15(3): 369–391. doi: 10.1007/s12311-015-0687-3. 20. Mariën P, Manto M. Cerebellum as a master-piece for linguistic predictability. Cerebellum. 2017. In press. doi: 10.1007/s12311-017-0894-1. 21. Sokolov AA, Miall RC, Ivry RB. The cerebellum: adaptive prediction for movement and cognition. Trends Cogn Sci 2017; 21(5): 313–332. doi: 10.1016/j. tics.2017.02.005. 22. Doya K. What are the computations of the cerebellum, the basal ganglia and the cerebral cortex? Neural Netw 1999; 12(7–8): 961–974. 23. Ito M. Control of mental activities by internal models in the cerebellum. Nat Rev Neurosci 2008; 9(4): 304–313. doi: 10.1038/nrn2332. 24. Ishikawa T, Tomatsu S, Izawa J et al. The cerebro-cerebellum: could it be loci of forward models? Neuroscience Research 2016; 104: 72–79. doi: 10.1016/j.neures.2015.12.003. 25. Doya K. Complementary roles of basal ganglia and cerebellum in learn ing and motor control. Curr Opin Neurobiol 2000; 10(6): 732–739. 26. Lesage E, Morgan BE, Olson AC et al. Cerebellar rTMS disrupts predictive language processing. Curr Biol 2012; 22(18): R794–R795. doi: 10.1016/j.cub.2012.07.006. 27. Hikosaka O, Isoda M. Switching from automatic to controlled behavior: cortico-basal ganglia mechanisms. Trends Cogn Sci 2010; 14(4): 154–161. doi: 10.1016/j. tics.2010.01.006. 28. Diener HC, Dichgans J. Pathophysiology of cerebellar ataxia. Mov Disord 1992; 7(2): 95–109. 29. Bareš M, Lungu OV, Husárová I et al. Predictive motor timing performance dissociates between early diseases of the cerebellum and parkinson’s disease. Cerebellum 2010; 9(1): 124–135. doi: 10.1007/s12311-009-0133-5. 30. Bareš M, Lungu OV, Liu T et al. The neural substrate of predictive motor timing in spinocerebellar ataxia.

145

ATAXIE

Cerebellum 2011; 10(2): 233–244. doi: 10.1007/s12311-0100237-y. 31. Husárová I, Lungu OV, Mareček R et al. Functional imaging of the cerebellum and basal ganglia during predictive motor timing in early Parkinson’s disease. J Neuroimaging 2014; 24(1): 45–53. doi: 10.1111/j.1552-6569.2011.00663.x. 32. Lungu OV, Bares M, Liu T et al. Trial-to-trial adaptation: parsing out the roles of cerebellum and bg in predictive motor timing. J Cogn Neurosci 2016; 28(7): 920–934. doi: 10.1162/jocn_a_00943. 33. Filip P, Lošák J, Kašpárek T et al. Neural network of predictive motor tim ing in the context of gender differences. Neural Plast 2016; 2016: 2073454. doi: 10.1155/2016/2073454. 34. Hallett M, Shahani BT, Young RR. EMG analysis of stereotyped voluntary movements in man. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1975; 38(12): 1154–1162. 35. Hallett M, Massaquoi SG. Physiologic studies of dysmetria in patients with cerebellar deficits. Can J Neurol Sci 1993; 20 (Suppl 3): S83–S92. 36. Galea JM, Vazquez A, Pasricha N et al. Dissociating the roles of the cerebellum and motor cortex during adaptive learning: the motor cortex retains what the cerebellum learns. Cereb Cortex 2011; 21(8): 1761–1770. doi: 10.1093/cercor/bhq246. 37. Gilman S, Bloedel JR, Lenchtenberg R. Disorders of the cerebellum. Contempora: F. A. Davis Co 1981. 38. Jayaram G, Galea JM, Bastian AJ et al. Human locomotor adaptive learning is proportional to depression of cerebellar excitability. Cereb Cortex 2011; 21(8): 1901–1909. doi: 10.1093/cercor/bhq263. 39. Haith AM, Krakauer JW. Model-based and model-free mechanisms of human motor learning. Adv Exp Med Biol 2013; 782: 1–21. doi: 10.1007/978-1-4614-5465-6_1. 40. Houk J, Mugnaini E. Cerebellum. In: Squire L, Bloom F, Roberts J et al (eds). Fundamental neuroscience. San Diego: Academic 2003: 841–872. 41. Fahn S. Principles and practice of movement disorders. 2nd ed. Edinburgh: Elsevier 2011: 51–59. 42. Geborek P, Nilsson E, Bolzoni F et al. A survey of spinal collateral actions of feline ventral spinocerebellar tract neurons. Eur J Neurosci 2013; 37(3): 380–392. doi: 10.1111/ejn.12060. 43. Holmes G. The symptoms of acute cerebellar injuries due to gunshot injuries. Brain 1917; 40(4): 461–535. 44. Dow RS, Moruzzi G. The physiology and pathology of the cerebellum. Am J Med Sci 1959; 240(2): 540. 45. Maschke M, Gomez CM, Tuite PJ et al. Dysfunction of the basal ganglia, but not the cerebellum, impairs kinaesthesia. Brain 2003; 126(10): 2312–2322. 46. Angel RW. Barognosis in a patient with hemiaraxia. Ann Neurol 1980; 7(1): 73–77. 47. Bhanpuri NH, Okamura AM, Bastian AJ. Predictive modeling by the cerebellum improves proprioception. J Neurosci 2013; 33(36): 14301–14306. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0784-13.2013. 48. Grill SE, Hallett M, Marcus C et al. Disturbances of kinaesthesia in patients with cerebellar disorders. Brain 1994; 117(6): 1433–1447. 49. Schmahmann JD, Sherman JC. The cerebellar cognitive affective syndrome. Brain 1998; 121(4): 561–579. 50. Schmahmann JD, Pandya DN. The cerebrocerebellar system. In: Schmahmann JD (ed). The cerebellum and cognition. San Diego: Academic Press 1997: 31–60. 51. Baillieux H, De Smet HJ, Dobbeleir A et al. Cognitive and affective disturbances following focal cerebellar damage in adults: a neuropsychological and SPECT study. Cortex 2010; 46(7): 869–879. doi: 10.1016/j.cortex.2009.09.002. 52. Stoodley CJ, Schmahmann JD. The cerebellum and language: evidence from patients with cerebellar degeneration. Brain Lang 2009; 110(3): 149–153. doi: 10.1016/j. bandl.2009.07.006.

146

53. Guell X, Hoche F, Schmahmann JD. Metalinguistic deficits in patients with cerebellar dysfunction: empirical support for the dysmetria of thought theory. Cerebellum 2015; 14(1): 50–58. doi: 10.1007/s12311-014-0630-z. 54. Manto M, Mariën P. Schmahmann’s syndrome – identification of the third cornerstone of clinical ataxiology. Cerebellum Ataxias 2015; 2(1): 2. doi: 10.1186/s40673-0150023-1. 55. Hoche F, Guell X, Sherman JC et al. Cerebellar contribution to social cognition. Cerebellum 2016; 15(6): 732–743. 56. Schmahmann JD. Disorders of the cerebellum: ataxia, dysmetria of thought, and the cerebellar cognitive affective syndrome. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2004; 16(3): 367–378. 57. Guell X, Gabrieli JDE, Schmahmann JD. Embodied cognition and the cerebellum: perspectives from the dysmetria of thought and the universal cerebellar transform theories. Cortex 2018; 100: 140–148. doi: 10.1016/j. cortex.2017.07.005. 58. Koziol LF, Budding D, Andreasen N et al. Consensus paper: the cerebellum’s role in movement and cognition. Cerebellum 2014; 13(1): 151–77. doi: 10.1007/s12311013-0511-x. 59. Ito M. Synaptic plasticity in the cerebellar cortex and its role in motor learning. Can J Neurol Sci 1993; 20 (Suppl 3): S70–S74. 60. Ito M. Cerebellar long-term depression: characterization, signal transduction, and functional roles. Physiol Rev 2001; 81(3): 1143–1195. 61. Bolceková E, Mojzeš M, Van Tran Q et al. Cognitive impairment in cerebellar lesions: a logit model based on neuropsychological testing. Cerebellum Ataxias 2017; 4(1): 13. doi: 10.1186/s40673-017-0071-9. 62. Tedesco AM, Chiricozzi FR, Clausi S et al. The cerebellar cognitive profile. Brain 2011; 134(12): 3672–3686. doi: 10.1093/brain/awr266. 63. Schmahmann JD, Pandya DN. The cerebrocerebellar system. Int Rev Neurobiol 1997; 41: 31–60. 64. Schmahmann JD. From movement to thought: Anatomic substrates of the cerebellar contribution to cognitive processing. Hum Brain Mapp 1996; 4(3): 174–198. doi: 10.1002/ (SICI)1097-0193(1996)4:3<174::AID-HBM3>3.0.CO;2-0. 65. Goetz M, Schwabova JP, Hlavka Z et al. Dynamic balance in children with attention-deficit hyperactivity disorder and its relationship with cognitive functions and cerebellum. Neuropsychiatr Dis Treat 2017; 13: 873–880. doi: 10.2147/NDT.S125169. 66. Phillips JR, Hewedi DH, Eissa AM et al. The cerebellum and psychiatric disorders. Front Public Health 2015; 3: 66. doi: 10.3389/fpubh.2015.00066. 67. Caligiore D, Pezzulo G, Miall RC et al. The contribution of brain sub-cortical loops in the expression and acquisition of action understanding abilities. Neurosci Biobehav Rev 2013; 37 (10 Pt 2): 2504–2515. doi: 10.1016/j. neubiorev.2013.07.016. 68. Koziol LF, Budding DE, Chidekel D. From movement to thought: executive function, embodied cognition, and the cerebellum. Cerebellum 2012; 11(2): 505–525. doi: 10.1007/s12311-011-0321-y. 69. Popa T, Velayudhan B, Hubsch C et al. Cerebellar processing of sensory inputs primes motor cortex plasticity. Cereb Cortex 2013; 23(2): 305–314. doi: 10.1093/cercor/bhs016. 70. Hamada M, Galea JM, Di Lazzaro V et al. Two distinct interneuron circuits in human motor cortex are linked to different subsets of physiological and behavioral plasticity. J Neurosci 2014; 34(38): 12837–12849. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1960-14.2014. 71. Bostan AC, Dum RP, Strick PL. The basal ganglia communicate with the cerebellum. Proc Natl Acad Sci 2010; 107(18): 8452–8456. doi: 10.1073/pnas.1000496 107.

72. Filip P, Gallea C, Lehéricy S et al. Disruption in cerebellar and basal ganglia networks during a visuospatial task in cervical dystonia. Mov Disord 2017; 32(5): 757–768. doi: 10.1002/mds.26930. 73. Burciu RG, Hess CW, Coombes SA et al. Functional activity of the sensorimotor cortex and cerebellum relates to cervical dystonia symptoms. Hum Brain Mapp 2017; 38(9): 4563–4573. doi: 10.1002/hbm.23684. 74. Wu T, Hallett M. The cerebellum in Parkinson’s disease. Brain 2013; 136(Pt 3): 696–709. doi: 10.1093/brain/aws 360. 75. Fukutani Y, Cairns NJ, Rossor MN et al. Purkinje cell loss and astrocytosis in the cerebellum in familial and sporadic Alzheimers disease. Neurosci Lett 1996; 214(1): 33–36. 76. Ambler Z. Neurologie pro studenty lékařské fakulty. 5. vyd. Praha: Karolinum 2004. 77. Vítek J. Obecná neurologická diagnostika. 3. vyd. Praha: Státní zdravotnické nakladatelství 1955. 78. Trouillas P, Takayanagi T, Hallett M et al. International Cooperative Ataxia Rating Scale for pharmacological assessment of the cerebellar syndrome. J Neurol Sci 1997; 145(2): 205–211. 79. Schmitz-Hübsch T, du Montcel ST, Baliko L et al. Scale for the assessment and rating of ataxia: development of a new clinical scale. Neurology 2006; 66(11): 1717–1720. 80. Schmahmann JD, Gardner R, MacMore J et al. Development of a brief ataxia rating scale (BARS) based on a modified form of the ICARS. Mov Disord 2009; 24(12): 1820–1828. doi: 10.1002/mds.22681. 81. Bürk K. Clinical scales of cerebellar ataxias. In: Manto M, Schmahmann J, Rossi F et al (eds). Handbook of the cerebellum and cerebellar disorders. Dordrecht: Springer 2013: 1785–1798. 82. Bhanpuri NH, Okamura AM, Bastian AJ. Predicting and correcting ataxia using a model of cerebellar function. Brain 2014; 137(7): 1931–1944. doi: 10.1093/brain/awu 115. 83. Marek M, Paus S, Allert N et al. Ataxia and tremor due to lesions involving cerebellar projection pathways: a DTI tractographic study in six patients. J Neurol 2015; 262(1): 54–58. doi: 10.1007/s00415-014-7503-8. 84. Grimaldi G. Cerebellar motor disorders. In: Manto M, Schmahmann J, Rossi F et al (eds). Handbook of the cerebellum and cerebellar disorders. Dordrecht: Springer 2013. 85. Brunamonti E, Chiricozzi FR, Clausi S et al. Cerebellar damage impairs executive control and monitoring of movement generation. PLoS One 2014; 9(1): e85997. doi: 10.1371/journal.pone.0085997. 86. Bastian AJ, Martin TA, Keating JG et al. Cerebellar ataxia: abnormal control of interaction torques across multiple joints. J Neurophysiol 1996; 76(1): 492–509. 87. Babinski J. Sur le role du cervelet dans les actes volitionnels nécessitant une succession rapide de mouvements (1) (diadococinésie). Rev Neurol (Paris) 1902; 10: 1013–1015. 88. Campbell. DeJong’s The neurologic examination. 6 th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2005. 89. Spidalieri G, Busby L, Lamarre Y. Fast ballistic arm movements triggered by visual, auditory, and somesthetic stimuli in the monkey. II. Eﬀects of unilateral dentate lesion on discharge of precentral cortical neurons and reaction time. J Neurophysiol 1983; 50(6): 1359–1379. 90. Ziegler W, Wessel K. Speech timing in ataxic disorders: sentence production and rapid repetitive articulation. Neurology 1996; 47(1): 208–214. 91. Holmes G. The cerebellum of man. Brain 1939; 62(1): 1–30. 92. Samii A, Wassermann EM, Hallett M. Decreased postexercise facilitation of motor evoked potentials in pa-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 131–149

ATAXIE

tients with cerebellar degeneration. Neurology 1997; 49(2): 538–542. 93. Koeppen AH. The pathogenesis of spinocerebellar ataxia. Cerebellum 2005; 4(1): 62–73. 94. Manto MU. Cerebellar disorders: a practical approach to dia gnosis and management. Cambridge: Cambridge University Press 2010. 95. Růžička E, Marusič P. Základní neurologické vyšetření – nastal čas pro změny? Cesk Slov Neurol N 2017; 80/113(1): 84–91. doi: 10.14735/amcsnn201784. 96. Holmes G. The Croonian lectures on the clinical symptoms of cerebellar disease and their interpretation. Lecture III. Lancet 1922; 200: 59–65. 97. Deuschl G, Raethjen J, Lindemann M et al. The pathophysiology of tremor. Muscle Nerve 2001; 24(6): 716–735. 98. Flament D, Hore J. Comparison of cerebellar intention tremor under isotonic and isometric conditions. Brain Res 1988; 439(1–2): 179–186. 99. Grimaldi G, Manto M. Is essential tremor a purkinjopathy? The role of the cerebellar cortex in its pathogenesis. Mov Disord 2013; 28(13): 1759– 1761. doi: 10.1002/mds.25645. 100. Filip P, Lungu OV, Manto MU et al. Linking essential tremor to the cerebellum: physiological evidence. Cerebellum 2016; 15(6): 774–780. 101. Manto M, Bower JM, Conforto AB et al. Consensus paper: roles of the cerebellum in motor control-the diversity of ideas on cerebellar involvement in movement. Cerebellum 2012; 11(2): 457–487. doi: 10.1007/s12311-0110331-9. 102. Leigh RJ, Zee DS. The neurology of eye movements. 5th ed. Oxford: University Press 2015. 103. Kremmyda O, Zwergal A, la Fougère C et al. 4-Aminopyridine suppresses positional nystagmus caused by cerebellar vermis lesion. J Neurol 2013; 260(1): 321–323. doi: 10.1007/s00415-012-6737-6. 104. Wagner JN, Glaser M, Brandt T et al. Downbeat nystagmus: aetiology and comorbidity in 117 patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79(6): 672–677. 105. Zee DS. Mechanisms of nystagmus. Am J Otol 1985; Suppl: 30–34. 106. Selhorst JB, Stark L, Ochs AL et al. Disorders in cerebellar ocular motor control: I. Saccadic overshoot dysmetria an oculographic, control system and clinico-anatomical analysis. Brain 1976; 99(3): 497–508. 107. Brandauer B, Hermsdörfer J, Beck A et al. Impairments of prehension kinematics and grasping forces in patients with cerebellar degeneration and the relationship to cerebellar atrophy. Clin Neurophysiol 2008; 119(11): 2528–2537. doi: 10.1016/j.clinph.2008.07.280. 108. Nowak D, Timmann D, Hermsdörfer J. Deﬁcits of grasping in cerebellar disorders. In: Manto M, Schmahmann J, Rossi F et al (eds). Handbook of the cerebellum and cerebellar disorders. Dordrecht: Springer 2013: 1657–1667. 109. Darley F, Aronson A, Brown J. Motor speech disorders. Philadelphia: Saunders 1975. 110. Adamaszek M, Strecker K, Kessler C. Impact of cerebellar lesion on syntactic processing evidenced by event-related potentials. Neurosci Lett 2012; 512(2): 78–82. doi: 10.1016/j.neulet.2012.01.020. 111. Moretti R, Bava A, Torre P et al. Reading errors in patients with cerebellar vermis lesions. J Neurol 2002; 249(4): 461–468. 112. Moretti R, Torre P, Antonello RM et al. Peculiar aspects of reading and writing performances in patients with olivopontocerebellar atrophy. Percept Mot Skills 2002; 94(2): 677–694. 113. Mariën P, Baillieux H, de Smet HJ et al. Cognitive, linguistic and aﬀective disturbances following a right superior cerebellar artery infarction: a case study. Cortex 2009; 45(4): 527–536. doi: 10.1016/j.cortex.2007. 114. Foix C, Thévenard A. Les réflexes de posture. Rev Neurol (Paris) 1923; 30: 449–468.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 131–149

115. Ropper AH, Brown RH. Disorders of stance and gait. Adams and Victor‘s principles of neurology. 8th ed. New York: McGraw-Hill 2005: 111–121. 116. Kim JS, Lee H. Vertigo due to posterior circulation stroke. Semin Neurol 2013; 33(3): 179–184. doi: 10.1055/s-0033-1354600. 117. Morton SM, Bastian AJ. Cerebellar control of balance and locomotion. Neuroscientist 2004; 10(3): 247–259. 118. Timmann D, Horak F. Perturbed step initiation in cerebellar subjects 1. Modifications of postural responses. Exp Brain Res 1998; 119(1): 73–84. 119. Serrao M, Conte C, Casali C et al. Sudden stopping in patients with cerebellar ataxia. Cerebellum 2013; 12(5): 607–616. doi: 10.1007/s12311-013-0467-x. 120. Palliyath S, Hallett M, Thomas SL et al . Gait in patients with cerebellar ataxia. Mov Disord 1998; 13(6): 958–964. 121. Serrao M, Pierelli F, Ranavolo A et al. Gait pattern in inherited cerebellar ataxias. Cerebellum 2012; 11(1): 194–211. doi: 10.1007/s12311-011-0296-8. 122. Van de Warrenburg BP, Bakker M, Kremer BP et al. Trunk sway in patients with spinocerebellar ataxia. Mov Disord 2005; 20(8): 1006–1013. doi: 10.1002/mds.20486. 123. Van de Warrenburg BP, Steijns JA, Munneke M et al. Falls in degenerative cerebellar ataxias. Mov Disord 2005; 20(4): 497–500. doi: 10.1002/mds.20375. 124. Ilg W, Golla H, Thier P et al. Specific influences of cerebellar dysfunctions on gait. Brain 2007; 130(3): 786–798. doi: 10.1093/brain/awl376. 125. Morton SM, Bastian AJ. Mechanisms of cerebellar gait ataxia. Cerebellum 2007; 6(1): 79–86. doi: 10.1080/14734220601187741. 126. Hausdorff JM. Stride variability: beyond length and frequency. Gait Posture 2004; 20(3): 304. doi: 10.1016/j. gaitpost.2003.08.002. 127. Bortoff GA, Strick PL. Corticospinal terminations in two new-world primates: further evidence that corticomotoneuronal connections provide part of the neural substrate for manual dexterity. J Neurosci 1993; 13(12): 5105–5118. 128. Santello M, Baud-Bovy G, Jörntell H. Neural bases of hand synergies. Front Comput Neurosci 2013; 7: 23. doi: 10.3389/fncom.2013.00023. 129. Alstermark B, Isa T. Circuits for skilled reaching and grasping. Annu Rev Neurosci 2012; 35(1): 559–578. doi: 10.1146/annurev-neuro-062111-150527. 130. Jeřábek J. Dia gnostika pa cienta s akutní závratí. Cesk Slov Neurol N 2015; 78/111(5): 503–509. doi: 10.14735/amcsnn2015503. 131. Strupp M, Kim JS, Murofushi T et al. Bilateral vestibulopathy: diagnostic criteria consensus document of the classification committee of the Bárány Society. J Vestib Res 2017; 27(4): 177–189. doi: 10.3233/VES-170 619. 132. Halmagyi GM, Curthoys IS, Halmagyi G et al. A clinical sign of canal paresis. Arch Neurol 1988; 45(7): 737–739. 133. Choi JY, Lee SH, Kim JS. Central vertigo. Curr Opin Neurol 2018; 31(1): 81–89. doi: 10.1097/WCO.000000000 0000 511. 134. Edwards MJ, Bhatia KP. Functional (psychogenic) movement disorders: merging mind and brain. Lancet Neurol 2012; 11(3): 250–260. doi: 10.1016/S14744422(11)70310-6. 135. Serranová T, Růžička E, Roth J. Funkční poruchy hybnosti. Cesk Slov Neurol N 2014; 77/110(3): 270–286. 136. Album D, Westin S. Do diseases have a prestige hierarchy? A survey among physicians and medical students. Soc Sci Med 2008; 66(1): 182–188. doi: 10.1016/j.socscimed.2007.07.003. 137. Bruns L. Über Störungen des Gleichgewichts bei Stirnhirntumoren. Dtsch Med Wschr. 1892; 18: 138–140.

138. Liston R, Mickelborough J, Bene J et al. A new classification of higher level gait disorders in patients with cerebral multi-infarct states. Age Ageing 2003; 32(3): 252–258. 139. Atchison PR, Thompson PD, Frackowiak RSJ et al. The syndrome of gait ignition failure: a report of six cases. Mov Disord 1993; 8(3): 285–292. doi: 10.1002/mds.870080 306. 140. Környey S. Beiträge zur Entwicklungsmechanik und Pathologie des foetalen Zentralnervensystems. Arch Psychiatr 1925; 72: 755–787. 141. Diamond A. Close interrelation of motor development and cognitive development and of the cerebellum and prefrontal cortex. Child Dev 2000; 71(1): 44–56. 142. Newman-Toker DE, Kerber KA, Hsieh YH et al. HINTS outperforms ABCD2 to screen for stroke in acute continuous vertigo and dizziness. Acad Emerg Med 2013; 20(10): 986–996. doi: 10.1111/acem.12223. 143. Ramirez-Zamora A, Zeigler W, Desai N et al. Treatable causes of cerebellar ataxia. Mov Disord 2015; 30(5): 614–623. doi: 10.1002/mds.26158. 144. Fogel BL, Perlman S. An approach to the patient with late-onset cerebellar ataxia. Nat Clin Pract Neurol 2006; 2(11): 629–635. doi: 10.1038/ncpneuro0 319. 145. Abele M, Bürk K, Schöls L et al. The aetiology of sporadic adult-onset ataxia. Brain 2002; 125(5): 961–968. 146. Fahn S, Jankovic J, Hallet M, eds. Ataxia pathophysiology and clinical syndrome. Principles and practice of movement disorders. 2nd ed. Edinburgh: Elsevier 2011: 541–551. 147. Pandolfo M, Manto M. Cerebellar and afferent ataxias. Continuum 2013; 19 (5 Movement Disorders): 1312– 1343. doi: 10.1212/ 01.CON.0000436158.39285. 22. 148. Mitoma H, Adhikari K, Aeschlimann D et al. Consensus Paper: neuroimmune mechanisms of cerebellar ataxias. Cerebellum 2016; 15(2): 213–232. doi: 10.1007/s12311015-0664-x. 149. Ilg W, Bastian AJ, Boesch S et al. Consensus paper: management of degenerative cerebellar disorders. Cerebellum 2014; 13(2): 248–268. doi: 10.1007/s12311-0130531-6. 150. Zumrová A, Kopečková M, Mušová Z et al. Autosomálně dominantní spinocerebelární ataxie. Neurol praxi 2007; 8(5): 277–282. 151. Hadjivassiliou M, Rao DG, Wharton SB et al. Sensory ganglionopathy due to gluten sensitivity. Neurology 2010; 75(11): 1003–1008. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181f25ee0. 152. Honnorat J, Saiz A, Giometto B et al. Cerebellar ataxia with anti-glutamic acid decarboxylase antibodies: study of 14 patients. Arch Neurol 2001; 58(2): 225–230. 153. Mahta A, Vijayvergia N, Bhavsar T et al. Diagnostic approach to a patient with paraneoplastic neurological syndrome. World J Oncol 2012; 3(5): 243–246. doi: 10.4021/wjon571w. 154. Nakagawa H, Yoneda M, Fujii A et al. Hashimoto’s encephalopathy presenting with progressive cerebellar ataxia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007; 78(2): 196–197. doi: 10.1136/jnnp.2006.093005. 155. Laukka JJ, Kamholz J, Bessert D et al. Novel pathologic findings in patients with Pelizaeus-Merzbacher disease. Neurosci Lett 2016; 627: 222–232. doi: 10.1016/j. neulet.2016.05.028. 156. Azmanov DN, Kowalczuk S, Rodgers H et al. Further evidence for allelic heterogeneity in Hartnup disorder. Hum Mutat 2008; 29(10): 1217–1221. doi: 10.1002/humu. 20777. 157. Morton DH, Strauss KA, Robinson DL et al. Diagnosis and treatment of maple syrup disease: a study of 36 patients. Pediatrics 2002; 109(6): 999–1008.

147

ATAXIE

158. Gorman MP. Update on diagnosis, treatment, and prognosis in opsoclonus–myoclonus–ataxia syndrome. Curr Opin Pediatr 2010; 22(6): 745–750. doi: 10.1097/MOP.0b013e32833fde3f. 159. Distefano G, Praticò AD. Actualities on molecular pathogenesis and repairing processes of cerebral damage in perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Ital J Pediatr 2010; 36: 63. doi: 10.1186/1824-7288-3663. 160. Rothblum-Oviatt C, Wright J, Lefton-Greif MA et al. Ataxia telangiectasia: a review. Orphanet J Rare Dis 2016; 11(1): 159. doi: 10.1186/s13023-016-0543-7.

161. Pavone P, Praticò AD, Pavone V et al. Ataxia in children: early recognition and clinical evaluation. Ital J Pediatr 2017; 43(1): 6. doi: 10.1186/s13052-0160325-9. 162. Ljunggren M, Persson J, Salzer J. Dizziness and the acute vestibular syndrome at the emergency department: a population-based descriptive study. Eur Neurol 2017; 79(1–2): 5–12. doi: 10.1159/000481 982. 163. Lefaucheur J-P. [Painful neuropathies and small fiber involvement]. Rev Neurol (Paris) 2014; 170(12): 825–836. doi: 10.1016/j.neurol.2014.10.008.

164. Tavee JO. Immune Axonal Polyneuropathy. Continuum 2017; 23 (5, Pheripheral Nerve and Motor Neuron Disorders): 1394–1410. doi: 10.1212/CON.00000000 00000523. 165. Iżycki D, Niezgoda AA, Kaźmierczak M et al. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy – diagnosis, evolution and treatment. Ginekol Pol 2016; 87(7): 516–521. doi: 10.5603/GP.2016.0036. 166. Pavone P, Praticò AD, Ruggieri M et al. Acquired peripheral neuropathy: a report on 20 children. Int J Immunopathol Pharmacol 2012; 25(2): 513–517. doi: 10.1177/039463201202500222.

MUDr. Jaroslava Paulasová Schwabová, Ph.D. MUDr. Jaroslava Paulasová Schwabová, Ph.D. se narodila v Liptovském Mikuláši. Tam také vystudovala gymnázium Michala Miloslava Hodžu, poté 2. LF UK v Praze. Během studií její zájem směřoval k neurologii. Zpočátku se věnovala Alzheimerově nemoci, poté se pod vedením MUDr. Aleny Zumrové, Ph.D., zaměřila na problematiku hereditárních ataxií. Po studiích nastoupila na místo sekundární lékařky na Klinice dětské neurologie 2. LF UK a FN Motol. Od roku 2010 působí na Neurologické klinice 2. LF UK a FN Motol. Tam se v rámci Centra hereditárních ataxií věnuje ataxiím, mimoto se stala členkou cerebrovaskulárního týmu. V roce 2014 složila atestaci z dětské neurologie, v roce 2015 z neurologie dospělé. V tom stejném roce také obhájila doktorskou práci na téma „Využití baropodometrie k objektivizaci neurologického nálezu u pacientů s hereditární ataxií“ (školitel: prof. MUDr. Valdimír Komárek, CSc.; odborný konzultant: MUDr. Alena Zumrová, Ph.D.). Mimo svou klinickou práci působí rovněž na 2. LF UK a FN Motol. Je také členkou vědeckého týmu Laboratoře sportovní motoriky Fakulty tělesné výchovy a sportu UK v Praze. Pravidelně publikuje v odborných českých i zahraničních časopisech.

148

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 131–149

ATAXIE

Vědomostní test 1. Ataxie je: a) obecný pojem označující poruchu koordinace b) symptom charakteristický pouze pro mozečkový syndrom c) symptom, který se nikdy nevyskytuje u polyneuropatického syndromu d) porucha koordinace způsobená lézí pyramidových drah 2. Funkce mozečku jsou: a) pouze motorické b) pouze motorické a kognitivní c) pouze motorické, senzitivní a emoční d) motoricko-senzitivní, kognitivní a emoční 3. Pro mozeček platí, že: a) má vysoce stereotypní architektoniku b) má nízký počet buněk a spojů ve srovnáním s jinými částmi CNS c) nemá četné spoje s mozkovou kůrou a bazálními gangliemi d) má pouze motoricko-senzitivní funkci 4. Dysmetrie: a) je způsobena nepřesným zakončováním cílených pohybů v důsledku opožděného a nedostatečného stahu svalových antagonistů, jež mají pohyb ukončit b) se neprojeví při zkoušce Stewart-Holmesové c) není příznak, který nutně vede k ataxii d) se nezvýrazňuje složitostí pohybu, je konstantní 5. Při vyšetřování taxe horních končetin jako součásti mozečkového syndromu je vhodné: a) instruovat pacienta, aby prováděl pohyb co nejpomaleji b) vyřadit zrakovou kontrolu c) testovat pohyby dobře zažité d) instruovat pacienta, aby prováděl pohyby rychle, aby nedocházelo k případné korekci 6. Mezi poruchy řeči u mozečkového syndromu: a) patří pouze dysartrie b) patří sakadovaná řeč c) nepatří postižení nemotorických funkcí řeči d) nepatří potíže s verbální ﬂuencí 7. Únava u pacientů s chronickou mozečkovou lézi je symptom: a) častý b) vzácný c) vždy souvisí s depresí d) jednoznačně psychosomatický

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 131–149

8. Intenční tremor: a) je speciﬁcký pro mozečkové postižení b) je třes pasivní i aktivní c) se zlepšuje po požití alkoholu d) dobře reaguje na terapii 9. Titubace: a) je rytmický pomalý (3–4Hz) třes hlavy a případně horní části trupu převážně v předozadním směru b) se nevyskytuje u mozečkového syndromu c) je typická pro postižení nuclei ruber d) je kymácivá nestabilita těla ve stoji a při chůzi, která mizí v sedě 10. Paleocerebelární syndrom: a) může být jednostranný b) postihuje stoj, chůzi, je patrný i při vyšetření vleže c) může být zaměněn za psychogenní poruchu chůze d) vzniká při postižení kortikocerebela 11. Postižení spinocerebelárních drah: a) izolovaně je vzácné b) často se kombinuje s postižením drah extrapyramidových c) se nikdy nekombinuje s postižením zadních provazců d) je, na rozdíl od spinocerebelárních ataxií, zcela netypické pro ataxii Friedreichovu 12. Pro ataxii v dětském věku platí: a) nebývá způsobená intoxikací léky b) do základní diferenciálně diagnostické rozvahy patří cerebelitída c) ve věku 3 let lze již v neurologickém nálezu rozlišit všechny symptomy typické pro mozečkovou afekci d) nádorová postižení nepatří do diagnostické rozvahy u dítěte s ataxií 13. Pacient se senzitivní ataxií: a) netoleruje oporu o berle, protože by mu překážely b) našlapuje na celé chodidlo – snaží se zintenzivnit vjem doteku chodidla s podložkou c) chůzový vzorec je charakteristický, nikdy nepůsobí bizarně d) udává zlepšení stability za šera, kdy snížený přísun vizuálních informací nerozptyluje jeho pozornost 14. Do základního vyšetřovacího schématu (vyšetření prvního kontaktu) u dospělého pacienta se získanou ataxií nepatří: a) vyšetření moč + sediment b) vyšetření hormonů štítné žlázy c) vyšetření iontogramu d) vyšetření metabolických vad

15. Pro frontální ataxii je typická: a) dekrescendová retropulze b) demence, nikdy močová inkontinence c) skutečnost, že i přes závažnou poruchu chůze je vleže dobře zachována hybnost dolních končetin vč. schopnosti chůzových pohybů d) skutečnost, že v pokročilém stadiu nemoci pacient není schopen chůze, ale přitom nemá problémy se otáčet vleže 16. Mozečkový syndrom v raném dětství: a) lze s jistotou rozpoznat nejpozději do 6 měsíců b) se projevuje většinou obrazem vývojového centrálního hypotonického syndromu c) lze rozpoznat pouze u dítěte chodícího d) nelze do 1 roku věku rozeznat, kojenec se vyvíjí zcela fyziologicky 17. Pro dominantně dědičné spinocerebelární ataxie z okruhu repeatových onemocnění platí, že: a) u potomka může začátek rozvoje klinických obtíží předcházet začátku obtíží u rodiče b) pacient nikdy nevnímá začátek onemocnění jako akutní c) postižení stoje a chůze není typickým příznakem d) negativní rodinná anamnéza vylučuje, že se jedná o onemocnění z tohoto okruhu 18. Akutní mozečková ataxie je: a) v dětském věku zejména zánětlivého nebo nádorového původu b) v dospělém věku zejména nádorového původu c) v dětském věku zcela výjimečně způsobená intoxikací d) je dobře reagující na terapii benzodiazepiny 19. Millerův-Fisherův syndrom: a) je charakterizován ptózou, areﬂexií, ataxií b) je variantou Guillanova-Barrého syndromu c) vzniká izolovaně postižením spinocerebelárních drah d) může být vzácně způsoben meningeomem lokalizovaným v dorzální oblasti prodloužené míchy 20. Frontální ataxie: a) patří do klinického obrazu chronické vaskulární encefalopatie b) není typická pro Alzheimerovu nemoc c) je typickým projevem multisystémové atrofie d) se často zaměňuje za neocerebelární syndrom

Správně je jedna odpověď Test můžete vyplnit na:

WWW.CSNN.EU

149

KORESPONDENCE

CORRESPONDENCE

Dopis redakci časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie Vážení členové a členky redakční rady časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie, v čísle 4 loňského ročníku časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie (ČSNN) jsem si s radostí na titulní stránce přečetl, že tentokrát je minimonografie věnována problematice ataxie [1], symptomu řady onemocnění, symptomu zásadně propojeného s dysfunkcí mozečku, jehož výzkum se v posledních několika letech významně posunul kupředu, a to nejen u onemocnění primárně spojených s mozečkem, ale i řadou dalších, např. z okruhu poruch hybnosti (movement disorders) [2 a jiní autoři]. Mezinárodní časopis The Cerebellum vydávaný od roku 2002 má aktuální impakt faktor 3,234 a těší se stále větší pozornosti neurovědců, genetiků i klinických neurologů vydávajících velmi citované přehledové i originální články (https://www.springer.com/bio med/neuroscience/ journal/ 12311). Recentně se k němu přidává časopis Cerebellum and Ataxias (první číslo vyšlo v roce 2014), více zaměřený klinicky (https://cerebellumandataxias. biomedcentral.com/). Na odborných sympoziích se stále častěji objevují samostatné sekce věnované mozečku (např. na posledním kongresu Evropské společnosti pro klinickou neurofyziologii konaném na přelomu srpna a září 2017 v Budapešti aj.). Zjednodušeně a zkráceně řečeno, těšil jsem se na „up-to-date“ přehled o ataxii prospěšný jak pro lékaře v pregraduální fázi přípravy na specializační atestaci, tak pro kolegy z klinické praxe, kteří mají představu o mozečku

150

a s ním spojenou ataxii poměrně letitou a zastaralou. Bohužel musím s lítostí konstatovat, že autorky své příležitosti nejen nevyužily, ale naopak ji spíše odložily, což mne vedlo k rozhodnutí sdílet se čtenáři časopisu ČSNN svou skepsi. Konkrétně: Když pominu zásadní nepoměr mezi počtem referencí, které jsou obvyklé pro minimonograii (v článku autorů Paulasová Schwabová et al je pouhých 13 citací), tak je daleko závažnější jejich časová distribuce: 1936 (Hennerova práce) až 2011, s jednou výjimkou odkazu na práci Růžičky a Marusiče z roku 2017 pojednávající o základním neurologickém vyšetření v jeho nejzákladnější podobě a citováné pouze jednou. Tedy od roku 2011 se zjevně dle autorů na poli ataxie nic neudálo... Dalším zásadním bodem je, že minimonografie nepřináší vůbec žádnou novou informaci. Tedy méně znalého čtenáře spíše utvrzuje ve starých stereotypech, které o funkci mozečku, jeho spojení s dalšími částmi mozku a přístupu k ataxii mají a které získali v době svých pregraduálních a postgraduálních studií. Nejčastějším odkazem v uvedené minimonografii je citování prací Růžičky et al z roku 2007 a autorů Ropper a Brown z roku 2005. Autorkami je např. zcela pominut koncept Cerebellar Cognitive Affective Syndrome (CCAS) popsaný J. Schmahmannem v roce 1997 – průlomová práce spojující mozeček s nemotorickými funkcemi, stejně jako jiné vnímání symptomu ataxie [3]. Zcela nedotknuto je anatomicko-topografické dělení mozečku reflektující nové znalosti o jeho funkci a dysfunkci, jak je opakovaně publikováno v literatuře [4]. Di-

ferenciální diagnostika je pouze částečným výčtem možných diagnóz. Pojem psychogenní ataxie, uváděný autorkami v tab. 1, je v novém konceptu recentní literatury označován jako funkční porucha hybnosti atd. Bohužel je nutné konstatovat, že oponenti minimonografie neodvedli svou práci zodpovědně. Pokud se nemýlím, tak koncept minimonografií v ČSNN má přinášet „state-of-the-art“ v dané problematice, což se v tomto případě nestalo. A musím zdůraznit, že je to velká škoda. Neboť hlavní autorka prokázala svou schopnost publikovat kvalitní články v mezinárodních časopisech [5]. Budiž toto mementem pro všechny, kteří chtějí publikovat své články (což je velmi dobře). Čtenářská obec je náročná a může vyjádřit svůj kritický názor. S pozdravem, prof. MUDr. Martin Bareš, Ph.D.

Literatura 1. Paulasová Schwabová J, Daňková M. Ataxie. Ces Slov Neurol N 2017; 80/ 113(4): 379– 391. doi: 10.14735/ amcsnn 2017379. 2. Burciu RG, Hess CW, Coombes SA et al. Functional activity of the sensorimotor cortex and cerebellum relates to cervical dystonia symptoms. Hum Brain Mapp 2017; 38(9): 4563– 4573. doi: 10.1002/ hbm.23684. 3. Schmahmann JD, Sherman JC. Cerebellar cognitive affective syndrome. Int Rev Neurobiol 1997; 41: 433– 440. 4. Diedrichsen J, Balsters JH, Flavell J et al. A probabilistic MR atlas of the human cerebellum. Neuroimage 2009; 46(1): 39– 46. 5. Schwabova J, Maly T, Laczo J et al. Application of a Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA) in Friedreich‘s ataxia patients according to posturography is limited. J Neurol Sci 2014; 341(1– 2): 64– 67. doi: 10.1016/ j.jns.2014.04.001.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 150– 152

CORRESPONDENCE

KORESPONDENCE

Dopis redakci časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie Vážená redakce, v roce 2016 jsem v redakční radě České a slovenské neurologie a neurochirurgie s radostí přivítal návrh, aby jedním z témat minimonografií pro rok 2017 byly ataxie. V posledních letech došlo na tomto poli k rozvoji možností diagnostiky i vědeckého poznání. V českém písemnictví posledních desetiletí ale monograﬁcký text na toto téma schází, a přitom je ataxie častý klinický problém, s jehož diferenciální diagnostikou si mnohdy neurologové nevědí rady. Podpořil jsem také návrh na jméno první autorky, jejíž dizertační práce na dané téma mne před pár lety zaujala. A skutečně jsem letos dostal rukopis minimonografie Ataxie s žádostí o recenzi, kterou jsem s radostí přijal. V recenzi jsem musel upozornit na řadu nedostatků, jejichž nápravu jsem ale považoval za poměrně snadnou, a poslal jsem konkrétní návrhy potřebných úprav vč. doplnění literatury. S překvapením jsem tedy nad výtiskem čísla časopisu zjistil, že rukopis vyšel v téměř nezměněné podobě [1]. Nedovedu si představit, že by autorka na připomínky recenzenta nereagovala a editor to nechal bez povšimnutí. Je snad možné, že došlo k nějakému technicko-organizačnímu nedopatření a má recenze se k autorce vůbec nedostala. Nezbývá mi tedy než upozornit na nedostatky formou dopisu redakci a zopakovat v něm své hlavní recenzní připomínky – když už nelze chyby práce napravit, tak alespoň aby se nepřenášely do dalších generací našich neurologů. Prvním problémem práce je nepřiměřeně velká pozornost, která se věnuje historickému pojetí popisu mozečkových příznaků a jejich klasickému vyšetření. Ačkoli se tato část rukopisu dobře čte, jedná se jen o detailní opakování informací, které lze najít

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 150– 152

v mnoha historických pramenech domácí provenience. Je škoda, že autorky zvolily tak konzervativní přístup vč. přejímání tradovaných, ale nikdy fakticky neověřených tvrzení, jako např. o úzké bázi dolních končetin u senzitivní ataxie v tab. 1 na str. 383 nebo o mechanizmech pádů na str. 384. Navíc by se – alespoň podle názvu – nemělo jednat o minimonograﬁi věnovanou pouze mozečkovému syndromu. Skotomizace zájmu na mozeček je tu ale takřka absolutní, takže nejen v popisech klinických nálezů, ale např. i v popisech řízení pohybu nebo tvorby motorických programů zcela chybí zmínka o roli dalších funkčních systémů při vzniku příznaků ataxie, zejména senzorického systému, premotorického kortexu a okruhů bazálních ganglií. Doporučoval jsem převzít informace např. z recentního konsenzuálního přehledu [2] nebo z prací Barešovy skupiny [3,4], leč nestalo se tak. Z praktického hlediska za nejzávažnější nedostatek práce považuji, že část věnující se diferenciální diagnostice ataxií není úplná. Nejsou zde vůbec zmíněny léčitelné příčiny ataxie, jejichž vyloučením by měl diagnostický postup začínat – např. celiakie, autoimunitní onemocnění, NiemannPick C. Ani zde autorka nevyužila navržený literární zdroj [5]. Přínos minimonografie by podstatně zvýšilo, kdyby nepředkládala jen seznam možných diagnostických okruhů, ale pokusila se o návrh postupu pro praxi [6]. Závěrem již jen několik méně významných nedostatků, které ovšem dále snižují kvalitu práce: téměř chybí adekvátní reference s odkazy v textu. Jistě není běžné, aby více než 10stránkový přehledový článek obsahoval jen 13 odkazů, a to převážně na starší práce. V článku zůstaly některé textové chyby, na

něž jsem upozorňoval, např. opakovaně „Biswanger“ v textu i v tabulce (bylo by bývalo asi nejlepší vyhnout se eponymu a používat termín „chronická vaskulární encefalopatie“). Pochybuji, že je obr. 1 pro téma minimonografie tak významný, že musí zabírat celou tiskovou stranu, v každém případě mu schází legenda – u běžného čtenáře nelze předpokládat zkušenost s odečítáním nálezů posturografie. V testu jsou některé otázky (a nabídky odpovědí) nejasné a výběr správných odpovědí přinejmenším sporný – zejména otázky 2, 3, 6, 12, 14. Závěrem tedy mohu jen znovu konstatovat, že lituji této promarněné šance a považuji za velkou škodu, že nadále v domácí literatuře postrádáme kvalitní soudobý přehled na téma ataxie. prof. MUDr. Evžen Růžička, DrSc., FCMA, FEAN

Literatura 1. Paulasová Schwabová J, Daňková M. Ataxie. Cesk Slov Neurol N 2017; 80/ 113(4): 379– 391. doi: 10.14735/amcsnn2017379. 2. Caligiore D, Pezzulo G, Baldassarre G et al. Consensus paper: towards a systems-level view of cerebellar function: the interplay between cerebellum, basal ganglia, and cortex. Cerebellum 2017; 16(1): 203–229. doi: 10.1007/s12311-016-0763-3. 3. Husárová I, Mikl M, Lungu OV et al. Similar circuits but diﬀerent connectivity patterns between the cerebellum, basal ganglia, and supplementary motor area in early Parkinson‘s disease patients and controls during predictive motor timing. J Neuroimaging 2013; 23(4): 452–462. doi: 10.1111/jon.12030. 4. Lungu OV, Bares M, Liu T et al. Trial-to-trial adaptation: parsing out the roles of cerebellum and BG in predictive motor timing. J Cogn Neurosci 2016; 28(7): 920–934. doi: 10.1162/jocn_a_00943. 5. Ramirez-Zamora A, Zeigler W, Desai N et al. Treatable causes of cerebellar ataxia. Mov Disord 2015; 30(5): 614–623. doi: 10.1002/mds.26158. 6. Fogel BL, Perlman S. An approach to the patient with late-onset cerebellar ataxia. Nat Clin Pract Neurol 2006; 2(11): 629–635. doi: 10.1038/ncpneuro0319.

151

KORESPONDENCE

CORRESPONDENCE

Komentář autorů Vážení, vzniklá situace nás velice mrzí a je nám líto, že k ní v důsledku organizačního pochybení vůbec došlo. Protože si vážíme názoru obou autorů dopisů a naší snahou je publikovat co nejkvalitnější text, zapracovaly jsme jejich připomínky do textu upravené verze. Přesto máme potřebu uvést i několik našich připomínek a vysvětlení. Text byl zpracován v obecné rovině se snahou zohlednit pohled na ataxii od kořenů medicíny po současné, jistě ne konečné, poznatky. Prošly jsme většinu literatury, která byla na toto téma u nás publikována, vč. většiny zásadních historických děl, soudobé zahraniční učebnice a nespočet zahraničních článků. Na základě této rešerše jsme koncipovaly celý text a snažily jsme se ve srovnání s úzce zaměřenými zahraničními literárními zdroji vytvořit na problematiku „ataxie“ ucelený náhled. Je možné, že naše pátrání v minulosti „prosáklo“ do textu více, než jsme si uvědomily, ale v obecné klinické rovině

jsou historické poznatky stále až překvapivě přesné. Domníváme se, že časopis Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie je respektovaným periodikem u nejširší neurologické a neurochirurgické obce, a proto naše snaha o ozřejmění problému ataxie vycházela z praxe – tedy především z klinického obrazu pacienta, získaného neurologickým vyšetřením, o které se každý může pro rozpracování diferenciálně diagnostické rozvahy a plánování dalších vyšetření opřít. Současné, již poměrně velmi dobře dostupné zobrazovací metody samozřejmě situaci usnadňují, avšak nemohou být a nejsou adekvátní náhradou klinického neurologického vyšetření, obdobně jako analýza DNA. Ataxie je velmi obecným tématem, což bylo důvodem, proč jsme zvolily minimalizovaný výčet literatury, spíše tedy literaturu doporučenou, což rozhodně neznamenalo, že jsme text nepsaly bez povědomí o recentnějších zdrojích. Vzhledem k tomu, že oba autoři dopisů doporučovali zdroje roz-

šířit, byl výčet citací doplněn. Zároveň jsme v textu doplnily i odkazy na nejnovější práce týkající se mozečku ve snaze ukázat, že základní poznatky, uvedené v první verzi, nebyly dosud zásadním způsobem překonány, pouze zpřesněny použitím modernějších vyšetřovacích metod a postupů. Rozhodly jsme se také na základě doporučení přidat do stávajícího textu výčet ataxií léčitelných a formou tabulky byla doplněna baterie vyšetření, kterou je možné využít ke zjištění příčiny získaného onemocnění, manifestujícího se ataxií. Závěrem ještě jednou děkujeme oběma autorům dopisů i všem členům redakční rady, kteří se na řešení této nepříjemné situace podíleli, a doufáme, že revidovaný text bude pro čtenáře přínosem. Se srdečným pozdravem, MUDr. Jaroslava Paulasová Schwabová, Ph.D. a MUDr. Michaela Danková autorky

Komentář redakce Vážené čtenářky, vážení čtenáři, někteří z Vás zřejmě marně hledali minimonograﬁi v prvním letošním čísle našeho časopisu. Další pak budou překvapeni, že v současném čísle opět publikujeme minimonografii Ataxie autorek J. Paulasové Schwabové a M. Dankové, která byla pod stejným názvem otištěna již v čísle 4/2017. Dovolte mi tedy, abych Vám stručně osvětlil, co vedlo redakci k uvedenému postupu. Brzy po otištění zmíněné minimonografie obdržela redakce dva výše otištěné dopisy redakci, upozorňující na její nízkou kvalitu. První byl psán čtenářem našeho časopisu (prof. Barešem) a druhý pak přímo jedním z recenzentů této minimonografie (prof. Růžičkou). Jak se ukázalo, tak při postupném předávání redakční agendy mezi vedoucími redaktory došlo k situaci, kdy v časové tísni byla inkriminovaná minimonografie přijata do tisku na základě zapracování připomínek pouze dvou recenzentů. Ani třetí, výše zmíněný recenzent ale není v tomto případě

152

zcela „bez viny“, neboť svoji (i když kvalitně zpracovanou) recenzi dodal s časovým zpožděním, a to v době, kdy již byla práce v tisku. Po obdržení obou dopisů redakci jsme začali tuto nepříjemnou situaci řešit a přitom jsme se neztotožnili s názorem prof. Bareše, že „už nelze chyby práce napravit“. Nakonec jsme řešení, i když nikoli zcela jednoduché, spolu s autorkami nalezli. Minimonografie byla, a to opakovaně, přepracována jak na základě připomínek prof. Růžičky (jako recenzenta), tak i prof. Bareše (jako čtenáře). Tento proces byl časově dosti náročný, ale v tomto případě jsme jednoznačně upřednostnili kvalitu před rychlým otištěním revidované verze. A to je také důvod, proč je minimonografie opětovně otištěna až v tomto čísle. Abychom se vyvarovali duplicitní publikace, tak současně s publikací nové verze stahujeme verzi předchozí z čísla 4/2017, o čemž informujeme nejen Vás, jako čtenáře, ale také příslušné citační databáze. Závěrem pak spolu s autorkami práce také „doufáme, že revidovaný text bude pro čtenáře přínosem“.

Čtenáře bych chtěl dále ubezpečit, že redakce ihned přijala technická opatření, aby se podobná situace v budoucnosti pokud možno neopakovala. S cílem udržet vysokou kvalitu publikovaných článků je standardem, že každá minimonografie je recenzována třemi recenzenty. A přestože již máme v současné době v recenzním řízení minimonograﬁi do následujícího čísla, do budoucna zcela nevylučujeme eventuální vynechání minimonografie v některém z budoucích čísel. Zároveň však věříme, že vhodných témat pro minimonografie na následující období budeme mít dostatek. Proto jsme také oslovili předsedy jednotlivých odborných sekcí České neurologické společnosti a někteří z nich nám již některá vhodná témata navrhli, za což jim děkujeme. A Vám, našim čtenářkám a čtenářům, děkujeme za přízeň, kterou našemu časopisu nadále zachováváte. prof. MUDr. Roman Herzig , Ph.D., FESO, FEAN vedoucí redaktor

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 150– 152

CONTROVERSIES

KONTROVERZE

Antikoagulačná liečba u pacientov s fibriláciou predsiení a cerebrálnou amyloidovou angiopatiou Anticoagulation therapy in patients with atrial fibrillation and cerebral amyloid angiopathy YES Cerebrálna amyloidová angiopatia (CAA) je heterogénna skupina ochorenia malých mozgových ciev a parenchýmu u ľudí vyššieho veku so širokým klinickým, rádiologickým, genetickým, biochemickým spektrom a podobným patomorfologickým nálezom. Populačné autoptické štúdie odhadujú prevalenciu sporadickej CAA u 10–40 % starších jedincov, ale iba u časti sa vyvinú klinické symptómy [1]. U väčšiny populácie sa CAA vôbec klinicky neprejaví a počas života dokonca ani nezistí. CAA patológia pravdepodobne začína už roky pred prvou klinickou manifestáciou. Asymptomatickými zmenami sú lézie bielej hmoty mozgu, kortikálne mikroinfarkty, porušená cerebrálna vazoreaktivita a cerebrálne mikrohemorágie (CMB). Tieto môžu, ale nemusia viesť ku klinickej manifestácii kognitívneho deficitu, epizodických tranzitórnych neurologických symptómov, ischemickej a hemoragickej CMP a konvexnému subarachnoidálnemu krvácaniu (SAK). Najobávanejším klinickým prejavom zreteľne vyhraneného hemoragického fenotypu CAA je spontánne lobárne intracerebrálne krvácanie (ICH) s prevalenciou asi 10–20 % v autoptických sériách [2]. Riziko ICH však u rôznych fenotypov CAA nie je uniformné. Napriek tomu a tiež vzhľadom k nedostatku praktických skúseností s orálnymi antikoagulanciami (OAK) u CAA sa opatrný až zdráhavý postoj k antikoagulačnej liečbe generalizuje aj na pacientov, u ktorých je jednoznačne indikovaná (nevalvulárna fibrilácia predsiení; FiP) [3]. Kľúčovou klinickou otázkou je vzťah jedného z asymp tomatických rádiologických markerov – CMB k riziku vzniku symptomatického ICH. V bežnej populácii majú asymptomatické CMB súvisiace s CAA veľmi

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 153– 155

nízke ročné riziko ICH (priemerne 0,6 % počas 4,9 rokov sledovania ) a sú nie len markerom ICH, ale aj ischemickej CMP (iCMP) [4]. Metaanalýza pacientov s iCMP/TIA (tranzitórny ischemický atak) preukázala, že v prítomnosti lobárnych mikrokrvácaní bol výskyt rekurencie iCMP 9,3 % a ICH 3,6 % [5]. U pacientov s iCMP/TIA by nález menej ako 5 CMB nemal ovplyvniť rozhodovanie o antitrombotickej liečbe. Len pri počte CMB > 5 je riziko iCMP/ICH porovnateľné [6]. Z veľkých randomizovaných štúdií existuje silný dôkaz benefitu orálnych antikogulancií u pacientov s FiP, kým údaje o riziku symptomatického ICH so vzťahom s CAA a cerebrálnymi mikrokrvácaniami pochádzajú hlavne z relatívne malých observačných štúdií [7]. V tejto súvislosti American Heart Association/American Stroke Association vo vedeckom stanovisku z roku 2017 navrhuje nemeniť používanie antikoagulačnej liečby u pacientov s FiP pri incidentálnom náleze lobárnych mikrokrvácaní a preferovať non-vitamín K antagonistov. MR skríning pred iniciáciou anti trombotickej liečby nie je potrebný [8]. Ďalšou skupinou sú pacienti s intracerebrálnym krvácaním indukovaným antikoagulanciami. Biffi et al publikovali v r. 2017 metaanalýzu, ktorá demonštrovala, že reštartovanie OAK, predominantne warfarínu, je spojené so znížením mortality a iCMP bez zvýšenia rizika rekurencie ICH, vrátane podskupiny pacientov s CAA [9]. Najmä non-vitamín K antagonisti s 50% znížením rizika ICH voči warfarínu môžu byť atraktívnou voľbou. V súčasnosti prebieha niekoľko randomizovaných kontrolovaných štúdií v II. fáze, ktoré skúmajú, či si non-vitamín K antagonisti udržia výborný bezpečnostný profil aj u CAA pacientov s fibriláciou a prekonaným ICH. Aktuálne je antikoagulačná liečba kontraindikovaná len u dobre definovanej malej podskupiny pacientov s CAA s prekona-

ÁNO

 MUDr. Andrea Petrovičová Neurologická klinika FN Nitra

ným lobárnym ICH s počtom lobárnych CMB ≥ 10 a konvexným SAK [10]. U ostatných pacientov s CAA a nevalvulárnou FiP je racionálne antikoagulačnú liečbu podať.

Literatúra 1. Charidimou A, Boulouis G, Gurol ME et al. Emerging concepts in sporadic cerebral amyloid angiopathy. Brain 2017; 140(7): 1829–1850. doi: 10.1093/brain/awx047. 2. Jellinger KA. Alzheimer disease and cerebrovascular pathology: an update. J Neural Transm (Vienna) 2002; 109(5–6): 813–836. doi: 10.1007/s007020200068. 3. DeSimone CV, Graff-Radford J, El-Harasis MA et al. Cerebral amyloid angiopathy and implications for atrial fibrillation management. Lancet 2017; 390(10089): 9–11. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31326-0. 4. Akoudad S, Portegies ML, Koudstaal PJ et al. Cerebral microbleeds are associated with an increased risk of stroke: the Rotterdam study. Circulation 2015; 132(6): 509–516. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.016261. 5. Wilson D, Charidimou A, Ambler G et al. Recurrent stroke risk and cerebral microbleed burden in ischemic stroke and TIA: a meta-analysis. Neurology 2016; 87(14): 1501–1510. doi: 10.1212/WNL.0000000000003183. 6. Wilson D, Werring DJ. Antithrombotic therapy in patients with cerebral microbleeds. Curr Opin Neurol 2017 Feb; 30(1): 38–47. 7. Ntaios G, Papavasileiou V, Diener HC et al. Nonvitamin-K-antagonist oral anticoagulants versus warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischemic attack: an updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Stroke 2017; 12(6): 589–596. doi: 10.1177/1747493017700663. 8. Smith EE, Saposnik G, Biessels GJ et al. Prevention of stroke in patients with silent cerebrovascular disease: a scientific statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2017; 48(2): e44–e71. doi: 10.1161/STR. 0000000000000116. 9. Biff i A, Kuramatsu JB, Leasure A et al. Oral anticoagulation and functional outcome after intracerebral hemor rhage. Ann Neurol 2017; 825(5): 755–765. doi: 10.1002/ana.25079. 10. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2016; 37(38): 2893–2829. doi: 10.1093/eurheartj/ehw210.

153

KONTROVERZE

CONTROVERSIES

Antikoagulačná liečba u pacientov s fibriláciou predsiení a cerebrálnou amyloidovou angiopatiou Anticoagulation therapy in patients with atrial fibrillation and cerebral amyloid angiopathy NO Cerebrálna amyloidová angiopatia (CAA) je cerebrovaskulárne ochorenie, ktorého základným patomechanizmom je kumulácia depozitov „toxického“ β-amyloidu v cievnej stene. Depozity vznikajú degradáciou amyloidového prekurzorového proteínu pomocou γ-sekretázy. Kumulácia β-amyloidu v cievnej stene vedie k zápalovej reakcii, vzniku mikroaneuryziem alebo fibroidnej nekrózy. V dôsledku uvedených dejov môže dôjsť k vzniku mikroinfarktov alebo krvácaniu, čo má za následok atrofiu mozgu a kognitívny deficit. Prevalencia CAA stúpa s vekom a CAA stredne ťažkého až ťažkého stupňa je spojená s rizikom intracerebrálnej hemoragie (ICH), demencie a smrti [1]. Diagnostika CAA je dnes založená na Bostonských kritériách, resp. ich modifikácii. CAA je potrebné zvážiť u pacientov starších ako 60 rokov, u ktorých vznikne: lobárna ICH, kognitívny deficit alebo demencia (s mikrokrvácaniami alebo kortikálnou povrchovou hemosiderózou), kognitívny deficit so zápalovou reakciou, alebo prechodné senzitívne-motorické príznaky so subarachnoidálnym krvácaním (SAK). Podľa rôznych literárnych zdrojov je CAA spojená s 37– 74 % lobárnych krvácaní u starších pacientov [2,3] a tiež je najčastejšou príčinou SAK u starších pacientov v oblasti konvexity [4]. Z pohľadu CAA a rizika recidívy ICH je toto až 5-násobne vysoké, s ročným 7– 9% rizikom [5– 8]. Užívanie antiagregancií môže uvedené riziko zvýšiť až o 50 % [9]. Mikrokrvácania (microbleeds) sa vyskytujú v 20 % populácie staršej ako 60 rokov a ich prevalencia s vekom stúpa [10]. Predstavujú rizikový faktor vzniku ICH ako aj ischemickej cievnej mozgovej príhody (iCMP), sú rizikovým faktorom kognitívneho deficitu a skoršej smrti pacientov. Riziko vzniku ICH sa zvyšuje počtom mikrokrvácaní [8]. Fibrilácia predsiení (FiP) je nezávislý rizikový faktor iCMP a inci-

154

dencia FiP podobne ako CAA stúpa s vekom. Celkom logicky je možné rozlíšiť niekoľko situácií: 1. asymptomatickí pacienti s FiP bez CAA; 2. asymptomatickí pacienti s FiP s CAA; 3. symptomatickí pacienti s FiP bez CAA, bez anamnézy ICH; 4. symptomatickí pacienti s FiP s CAA, bez anamnézy ICH; 5. symptomatickí pacienti s FiP s CAA, s anamnézou ICH. U väčšiny pacientov s FiP je indikovaná perorálna antikoagulačná liečba. Pacienti, ktorí takúto liečbu užívajú, majú zvýšené riziko hemoragických komplikácií, vrátane ICH. Riziko vzniku ICH u pacientov s FiP a s asymptomatickou CAA užívajúcich antikoagulačnú liečbu doteraz stanovené nebolo. Aj keď súčasné vedecké stanovisko American Heart Association/American Stroke Association odporúča u pacientov s microbleeds a FiP perorálnu antikoagulačnú liečbu, takéto odporučenie nie je podložené žiadnou klinickou štúdiou. Je potrebné zdôrazniť, že pozitívna anamnéza ICH bola vylučujúcim kritériom veľkých randomizovaných klinických štúdií s novými orálnymi antikoagulanciami (NOAK), a tak vzťah symptomatickej CAA (v zmysle ICH) a NOAK zostáva nejasným. Tento fakt zohľadňuje aj Európska spoločnosť pre kardiológiu, ktorá vo svojom stanovisku odporúča, že antikoagulanciá by pravdepodobne nemali byť podávané pacientom s lobárnym ICH a pravdepodobnou alebo istou CAA. Otáznym tiež zostáva terapeutický postup u pacientov s FiP a CAA a s nálezom 5 a viac microbleeds, prípadne kortikálnymi depozitmi hemosiderínu alebo SAK, pretože aj v tejto skupine chýbajú relevantné dáta. Je pravdepodobné, že v tejto skupine bude vyššie riziko ICH pri súčasnom užívaní OAK. U pacientov s vysokým rizikom krvácania pri užívaní OAK je v súčasnej dobe možné zvážiť endovaskulárny uzáver uška predsiene. Pokiaľ trváme na princípoch medicíny založenej na dôkazoch, minimálne u pacientov s FiP, CAA a ICH, event. microbleeds by liečba OAK nemala byť indikovaná, resp. u každého pacienta by malo byť individuálne posúdené riziko

NIE

 doc. MUDr. Vladimír Nosáľ, Ph.D., FESO Neurologická klinika JLF UK a UNM, Martin krvácania, pokiaľ sa nepreukáže opak kontrolovanými klinickými štúdiami. Z vyššie uvedeného vyplýva, že je vysoko pravdepodobne potrebný rutinný screening rizikových pacientov pomocou MR pred iniciáciou antikoagulačnej liečby.

Literatúra 1. DeSimone CV, Graff-Radford J, El-Harasis MA et al. Cerebral amyloid angiopathy. J Am Coll Cardiol 2017; 70(9): 1173–1182. doi: 10.1016/j.jacc.2017.07.724. 2. Rosand J, Muzikansky A, Kumar A et al. Spatial clustering of hemorrhages in probable cerebral amyloid angiopathy. Ann Neurol 2005; 58(3): 459–462. doi: 10.1002/ana.20596. 3. Itoh Y, Yamada M, Hayakawa M et al. Cerebral amyloid angiopathy: a significant cause of cerebellar as well as lobar cere bral hemorrhage in the elderly. J Neurol Sci 1993; 116(2):135–141. 4. Kumar S, Goddeau RP, Selim MH et al. Atraumatic convexal subarachnoid hemorrhage: clinical presentation, imaging patterns, and etiologies. Neurology 2010; 74(11): 893–899. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181d55efa. 5. van Etten ES, Gurol ME, van der Grond J et al. Recurrent hemor rhage risk and mortality in hereditary and sporadic cerebral amyloid angiopathy. Neurology 2016; 87(14): 1482–1487. doi: 10.1212/WNL.0000000000003 181. 6. Biffi A, Halpin A, Towfighi A et al. Aspirin and recurrent intracerebral hemor rhage in cerebral amyloid angiopathy. Neurology 2010; 75(8): 693–698. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181eee40f. 7. Poon MT, Fonville AF, Al-Shahi Salman R. Long-term prognosis after intracerebral haemor rhage: systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85(6): 660–667. doi: 10.1136/jnnp-2013-306 476. 8. Charidimou A, Imaizumi T, Moulin S et al. Brain hemorrhage recurrence, small vessel disease type, and cerebral microbleeds: a meta-analysis. Neurology 2017; 89(8): 820–829. doi: 10.1212/WNL.0000000000004259. 9. Lovelock CE, Cordonnier C, Naka H et al. Antithrombotic drug use, cerebral microbleeds, and intracerebral hemorrhage a systematic review of published and unpublished studies. Stroke 2010; 41(6): 1222–1228. doi: 10.1161/STROKEAHA.109.572594. 10. Poels MMF, Vernooij MW, Ikram MA et al. Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds: an update of the Rotterdam Scan Study. Stroke 2010; 41 (10 Suppl): S103–S106. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.595181.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 153– 155

CONTROVERSIES

KONTROVERZE

Komentář ke kontroverzím

Antikoagulační léčba u pacientů s ﬁbrilací síní a cerebrální amyloidovou angiopatií Anticoagulation therapy in patients with atrial fibrillation and cerebral amyloid angiopathy COMMENT Každý z našich pacientů s cerebrální amyloidovou angiopatií (CAA) a ﬁbrilací síní má svojí Achillovu patu. Pro většinu z nich jsou to oba stavy, pro některé je to riziko ischemie, pro jiné spíše riziko dalšího intracerebrálního krvácení. Otázkou zůstává odhalit individuální slabinu a snažit se ji ochránit. Důvody a přesné parametry, které lze použít k selekci pacientů, které ještě lze antikoagulovat a které nikoli, byly oběma autory dobře popsány. Celkem se shodují na kontraindikování pa cientů s vyšším počtem mozkových mikrokrvácení (cerebral microbleeds; CMB) než pět nebo deset v oblasti hlubokého systému perforátorů, s přítomností subkortikálních CMB a/nebo s kortikální siderózou, tj. stavem po kortikálně lokalizovaném subarachnoidálním krvácení. Obě kontroverze zmínily nutnost posouzení individuálního rizika ischemie a krvácení u daného individuálního pacienta. Tradičně používané systémy CHADS2-VASC a HAS-BLED nestačí, neboť neuvažují vůbec o přítomnosti CMB nebo leukoaraiotických změn při amyloidové mikroangiopatii. Pokud chceme odhadnout riziko krvácení, tak může být možností odhadnout bazální riziko krvácení podle novějších schémat, jako je např. ABC-bleeding skóre [1], které inkorporuje biomarkery a vykazuje lepší schopnost predikace krvácení. Toto riziko pak můžeme násobit známými faktory vyššího rizika pro pacienty s CMB, kdy je riziko zhruba 4× vyšší [2]. Zásadním léčebným přístupem, který většina cévních neurologů spíše neřeší, je absolutně rigorózní korekce korigovatelných faktorů krvácení. Na začátku každého intracerebrálního krvácení je nejen zdroj krvácení – amyloidovou angiopatií zasažená

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 153– 155

céva, ale i spouštěcí faktor. Spouštěčem je nejčastěji nekorigovaná hypertenze, kombinace antikoagulace s jinými léky zvyšujícími riziko krvácení (nesteroidní antirevmatika, antiagregační léky) a nadměrné pití alkoholu (více než osm drinků týdně) [3]. Klíčová je rovněž volba správné antikoagulační léčby. Většina dat o riziku krvácení u pacientů s CAA pochází z léčby warfarinem. Jak známo nová přímá antikoagulancia (NOAK) mají nejméně 50% redukci intracerebrálních krvácení oproti warfarinu, a proto by měla být jednoznačně preferována. Příznivá data o vlivu NOAK na CMB máme pro apixaban, kdy ve srovnání s aspirinem nebyl rozdíl v nárůstu počtu CMB během 1 roku léčby [4]. Pro opravdu kontraindikované pacienty zůstává možnost uzávěru ouška levé síně (left atrial appendage occlusion; LAAO). Cestu do klinické praxe si zatím v širším měřítku u nás hledá. Stále je zbytečně mnoho pacientů, kteří jsou kontraindikovaní pro antikoagulaci a neužívají žádnou medikaci. Nicméně data pro LAAO rychle narůstají. Jeho bezpečnost a efektivita byla již prokázána [5]. Poslední limitací pro ty nejrizikovější pacienty byla nutnost alespoň přechodného užívání antikoagulancií po uzávěru. Například ve studii PROTECT-AF s instrumentáriem Watchman to bylo prvních 45 dnů na kombinaci warfarinu a acetylsalicylové kyseliny [6]. V současnosti však již máme publikované kohorty pacientů, kteří byli úspěšně a bezpečně implantováni pouze na přechodné antiagregační medikaci s výhledem bez jakékoli antitrombotické léčby [7]. Poslední doplnění obou kontroverzí je, jak dále pacienta sledovat, ať už se rozhodneme stran zahájení antikoagulační léčby jakkoli. Koncept sledování klinicky asymptomatických změn pomocí opakované MR mozku se plně osvědčil v klinické praxi u RS. Myslím, že je čas stejný postup využívat

 MUDr. Aleš Tomek, Ph.D., FESO Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

i u cerebrovaskulárních pacientů. Ať už antikoagulační léčbu zahájíme nebo nikoli, doplňujeme kontrolní MR. Pokud je progrese počtu CMB, pak je jistě nutné zvážit ukončení léčby, a naopak při objevení se nových asymptomatických ischemií léčbu zahájit. Otázkou je načasování kontrolního vyšetření MR. Na našem pracovišti používáme odstup první kontroly půl roku a další pak po vždy po 1 roce.

Literatura 1. Hijazi Z, Oldgren J, Lindbäck J et al. The novel biomarker-based abc (age, biomarkers, clinical history)bleeding risk score for patients with atrial fibrillation: a derivation and validation study. Lancet 2016; 387(10035): 2302–2311. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00741-8. 2. Charidimou A, Boulouis G, Shams S et al. Intracerebral haemorrhage risk in microbleed-positive ischaemic stroke patients with atrial fibrillation: preliminary meta-analysis of cohorts and anticoagulation decision schema. J Neurol Sci 2017; 378: 102–109. doi: 10.1016/j. jns.2017.04.042. 3. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D et al. 2016 esc guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with eacts. Eur Heart J 2016; 37(38): 2893–2962. doi: 10.1093/eurheartj/ehw210. 4. O’Donnell M, Eikelboom J, Yusuf S et al. Effect of apixaban on brain infarction and microbleeds: averroes-mri assessment study. Am Heart J 2016; 178: 145–150. doi: 10.1016/j.ahj.2016.03.019. 5. Reddy VY, Gibson DN, Kar S et al. Post-approval us experience with left atrial appendage closure for stroke prevention in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2017; 69(3): 253–261. doi: 10.1016/j.jacc.2016.10.010. 6. Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised non-inferiority trial. Lancet 2009; 374(9689): 534–542. doi: 10.1016/S0140-6736(09)61343-X. 7. Korsholm K, Nielsen KM, Jensen JM et al. Transcatheter left atrial appendage occlusion in patients with atrial fibrillation and a high bleeding risk using aspirin alone for post-implant antithrombotic therapy. EuroIntervention 2017; 12(17): 2075–2082. doi: 10.4244/EIJ-D-16-00726.

155

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

doi: 10.14735/amcsnn2018156

Fabryho choroba, přehled problematiky a nejčastější neurologické projevy Fabry disease, an overview and the most common neurological manifestations Souhrn Fabryho choroba je vzácné dědičné střádavé lyzozomální onemocnění. Nemocní s klasickou multiorgánovou formou nemoci mají časté neurologické projevy. Vzhledem k dostupnosti speciﬁcké terapie je důležité pacienty včas a správně diagnostikovat. Článek podává přehled současných znalostí o Fabryho chorobě s důrazem na neurologické projevy choroby.

Abstract Fabry disease is a rare inherited lysosomal storage disorder. Patients with classical multisystemic disease have frequent neurological manifestations. It is of great importance for patients to be diagnosed early and properly since there is speciﬁc disease therapy available. This article provides an overview of current knowledge about Fabry disease with emphasis on its neurological manifestations.

Klíčová slova Fabryho choroba – neuropatie tenkých nervových vláken – cévní mozková příhoda – enzymová substituční terapie

Key words Fabry disease – small ﬁber neuropathy – stroke – enzyme-replacement therapy

P. Reková prohlašuje, že od Shire HGT a Sanofi Genzyme přijala v souvislosti s přednáškovou činností týkající se Fabryho choroby finanční odměnu a cestovní grant. K. Sedláková prohlašuje, že od Shire HGT přijala v souvislosti s přednáškovou činností týkající se Fabryho choroby finanční odměnu. G. Dostálová prohlašuje, že od firmy Protalix Biotherapeutics, Shire HGT a Sanofi Genzyme přijala v souvislosti s přednáškovou činností týkající se Fabryho choroby finanční odměnu a cestovní granty. A. Linhart prohlašuje, že od Shire HGT, Sanofi Genzyme a Amicus Therapeutics přijal v souvislosti s přednáškovou a konzultační činností týkající se Fabryho choroby finanční odměnu a cestovní granty. P. Reková has been in receipt of travel grant and honoraria for lectures on Fabry disease from Shire HGT and Sanofi Genzyme. K. Sedláková has been in receipt of honoraria for lectures on Fabry disease from Shire HGT. G. Dostálová has been in receipt of travel grants and honoraria for lecures on Fabry disease from Protalix Biotherapeutics, Shire HGT and Sanofi Genzyme. A. Linhart has been in receipt of travel grants and honoraria for lectures on Fabry disease from Shire HGT, Sanofi Genzyme and Amicus Therapeutics. Autoři prohlašují, že žádné další finanční či jiné závazky, či komerční zájmy, které by mohly vést ke konfliktu zájmů, nemají. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

P. Reková1, K. Sedláková2, G. Dostálová3, A. Linhart3 1

Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze 2 Oční klinika 1. LF UK a VFN v Praze 3 II. Interní klinika – klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze

 MUDr. Petra Reková Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN Kateřinská 30 128 21 Praha 2 e-mail: petra.rekova@vfn.cz Snímky z MR jsou publikovány se svolením Radiologické kliniky 1. LF UK a VFN, za jejich poskytnutí autoři děkují. Za poskytnutí fotografie kožních angiokeratomů patří poděkování MUDr. Lukáši Lacinovi, Ph.D., z Dermatovenerologické kliniky 1. LF UK a VFN.

156

Přijato k recenzi: 22. 1. 2018 Přijato do tisku: 7. 3. 2018

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 156– 163

FABRYHO CHOROBA, PŘEHLED PROBLEMATIKY A NEJČASTĚJŠÍ NEUROLOGICKÉ PROJEVY

Úvod Fabryho choroba (FCh; OMIM 301500) je dědičné progresivní metabolické onemocnění vázané na chromozom X. Mutace GLA genu kódujícího enzym α-galaktosidázu A (α-Gal A) vede ke snížené až zcela vymizelé aktivitě enzymu, jejímž důsledkem je akumulace glykosﬁngolipidů (zejména globotriaosylceramidu – Gb3) v lyzozomech buněk mnoha orgánových systémů, vč. systému nervového [1]. Střádání substrátu iniciuje patofyziologické mechanizmy, jejichž konečným výsledkem jsou klinické projevy onemocnění. Prognosticky nejzávažnější je zejména postižení srdce, ledvin a CNS. Kvalita života je však výrazně ovlivněna rovněž výskytem periferních neurologických komplikací, projevů kožních a postižením smyslových orgánů (oční a vestibulokochleární projevy).

Historické poznámky FCh byla poprvé popsána na konci 19. století. V roce 1898 dva dermatologové, Angličan William Anderson (1842–1900) a Němec Johannes Fabry (1860–1930), nezávisle na sobě publikovali kazuistiky onemocnění u svých pacientů [2,3]. Významnými milníky se staly roky 1950 a 1967. Nejdříve bylo potvrzeno, že střádaný materiál je lipidové povahy [4], a později byl určen enzymatický defekt [5]. Kompletní nukleotidová sekvence genu byla publikována v roce 1989 [6]. Výzkum a vývoj speciﬁckých léčebných strategií byl umožněn vytvořením zvířecích modelů (knock out GLA gen u myši) [7]. Speciﬁcká léčba pomocí intravenózně aplikované enzymové substituce byla pro pacienty s FCh schválena pro použití v běžné klinické praxi na počátku tohoto tisíciletí a v roce 2015 byl na trh uveden první perorálně podávaný chaperon.

Epidemiologie FCh je po Gaucherově nemoci druhým nejčastěji se vyskytujícím lyzozomálním střádavým onemocněním. Prevalence FCh ve světě je uváděna v rozmezí 1:40 000–1:60 000 [8]. Screeningové studie však ukazují na možný vyšší výskyt onemocnění v populaci. Novorozenecký screening provedený italskými autory odhalil výskyt deﬁcitu α-Gal A v poměru 1:3 100 narozených dětí. Frekvence mutací způsobujících FCh byla v této studii 1:4 600 [9]. Screening 110 027 novorozenců na Tchaj-wanu ukázal ještě vyšší zastoupení patologických mutací GLA ve vyšetřené populaci s celkovou prevalencí 1:1 368 narozených chlapců, přičemž známé mutace způsobující onemocnění měly zastoupení

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 156– 163

1:1 512. Nález mutace spojené s klasickým fenotypem nemoci odpovídal frekvenci 1:57 000 mužů [10]. Vyšší prevalence FCh byla zaznamenána rovněž ve speciﬁckých, pro FCh rizikových, populacích nemocných. Onemocnění se u pacientů s hypertrofií levé komory vyskytuje okolo 1 % (obě pohlaví), u hemodialyzovaných pacientů je zastoupení choroby 0,1 % (ženy) – 0,33 % (muži) [11]. Vyšší zastoupení FCh bylo rovněž opakovaně popsáno u mladých nemocných s CMP. V roce 2005 autoři Rolfs et al odhalili mutaci GLA genu u 2,4 % žen a u 4,9 % mužů ve věku 18–55 let s kryptogenní ischemickou CMP [12]. Belgickými autory byl v kohortě mladých pacientů (18–60 let) s cerebrovaskulárním onemocněním (tranzitorní ischemická ataka [TIA] nebo ischemická CMP, intrakraniální hemoragie, jinak nevysvětlené postižení bílé hmoty, vertebrobazilární dolichoektázie) zjištěn výskyt GLA mutace kolem 1 % [13]. Metaanalýza osmi studií (celkem 8 302 pacientů) zabývajících se výskytem FCh u pacientů s CMP vedla k závěru, že FCh může být příčinou asi u 1 % všech CMP u mladých lidí, vč. 3–5 % kryptogenních CMP [14]. V ČR je v současné době v Centru pro FCh sledováno 140 pacientů s tímto onemocněním (data autorů). Počet obyvatel ČR k 30. 9. 2017 byl 10 597 473 [15]. Prevalenci FCh v ČR bychom na základě těchto údajů mohli odhadnout na 1:76 000. Vzhledem k heterogenní klinické manifestaci tohoto onemocnění však předpokládáme, že rovněž v ČR je prevalence FCh podhodnocena a výskyt pacientů s tímto onemocněním může odpovídat literárním údajům. Také v ČR v minulosti proběhly studie vyhledávající pacienty s FCh u rizikových skupin nemocných. V roce 2006 byla publikovaná práce, ve které autoři prezentovali výsledky screeningu FCh u dialyzovaných pacientů v ČR. Onemocnění bylo diagnostikováno u 0,26 % mužů a u 0,05 % žen ve sledované populaci [16]. V roce 2014 publikovali čeští autoři výsledky vyhledávání FCh u mužů s nevysvětlitelnou hypertrofií levé komory. V této kohortě byla zjištěna 4% prevalence FCh [17]. V současné době probíhá projekt pod záštitou Cerebrovaskulární sekce České neurologické společnosti Jana Evangelisty Purkyně, jehož primárním cílem je identiﬁkovat pacienty s dosud nepoznanou FCh mezi nemocnými s CMP.

Biologický základ nemoci a klinické projevy Příčinou FCh je mutace genu GLA pro lyzozomální enzym α-Gal A. GLA gen je lokalizo-

ván na dlouhém raménku chromozomu X, v oblasti Xq22.1. Tento gen je tvořen 7 exony. V současné době jsou známy stovky různých mutací tohoto genu [18]. Genovým produktem je polypeptid, enzym α-Gal A. Tento peptid je tvořen 429 aminokyselinami a funkčně je hydrolázou štěpící galaktosylové části v pozici α z glykolipidů, glykoproteinů a oligosacharidů [19]. Důsledkem snížené či vymizelé aktivity enzymu je hromadění substrátu, v případě FCh zejména globotriaosylceramidu, v buňkách různých tkání a orgánů s následným širokým spektrem klinických projevů. Významnou patofyziologickou roli může hrát deacylovaná forma Gb3, globotriaosylsfingosin neboli lyzo-Gb3. Kromě souvislosti hladin lyzo-Gb3 s tíží onemocnění byly popsány i přímé toxické dopady této substance na tkáně [20]. Při klasickém (typickém) průběhu se onemocnění projevuje již v dětství nebo v období dospívání, nejčastěji pálivými bolestmi rukou a nohou, poruchami pocení (hypoaž anhidróza, vzácněji hyperhidróza [21]), přítomností kožních angiokeratomů či některých očních nálezů (cornea verticillata, vinuté retinální cévy) [22]. V pozdějších fázích života se objevují hlavní orgánové komplikace v podobě postižení ledvin, srdce a CNS [1]. Fenotypická manifestace FCh však může být i atypická. U atypických variant (varianty s pozdním začátkem, late-onset) FCh mohou některé z klasických příznaků onemocnění zcela chybět. Tyto varianty mívají pozdní začátek (4.–6. dekáda) a často mono- či oligosymptomatický průběh. Byla popsána kardiální nebo renální varianta onemocnění [1]. U renální varianty panují pochybnosti o její reálné existenci, naproti tomu nemocní s postižením omezeným na srdce představují velkou skupinu pacientů. První manifestací FCh může být i CMP [23], což potvrzují i zkušenosti autorů. Onemocnění s pozdní manifestací bývá spojeno s reziduální aktivitou enzymu α-Gal A [1]. Dříve se předpokládalo, že ženy s mutací GLA jsou klinicky asymptomatické a o onemocnění se hovořilo jako o X-recesivně vázaném. Ukázalo se však, že také heterozygotní ženy mohou mít klinické projevy nemoci. Tíže postižení u žen má výraznou klinickou variabilitu od asymptomatického průběhu až po těžké orgánové projevy nemoci srovnatelné s klasickým průběhem onemocnění u mužů. Za jeden z možných důvodů rozmanitosti klinických projevů FCh u žen je označován proces inaktivace chro-

157

FABRYHO CHOROBA, PŘEHLED PROBLEMATIKY A NEJČASTĚJŠÍ NEUROLOGICKÉ PROJEVY

mozomu X v časných fázích embryogeneze a jeho případné zešikmení (skewed X-inactivation) upřednostňující inaktivaci mutované alely [24].

Neurologická manifestace nemoci Neurologické projevy FCh jsou časté a postihují všechny části nervového systému – periferní, autonomní i centrální.

Projevy postižení periferního nervového systému Patologicko-anatomické poznámky Akumulace patologického materiálu byla prokázána v různých částech nervového systému. V periferním nervovém systému bývají glykolipidová depozita nalézána zejména ve spinálních gangliích, perineuriu, axonech myelinizovaných i nemyelinizovaných vláken, méně často ve Schwannových buňkách. Z patofyziologického hlediska je významné rovněž střádání v endotelu a buňkách hladké svaloviny epineurálních a endoneurálních cév periferního nervového systému [25,26]. Patologicko-anatomické nálezy u pacientů trpících FCh prokazují ztrátu nemyelinizovaných vláken (A δ, C) periferního nervového systému [25]. Klinické projevy Nejčastějším a také mnohdy nejčasnějším projevem FCh jsou (převážně) akrální bolesti [26]. Přesný patofyziologický mechanizmus vzniku bolesti u FCh není znám. Předpokládá se, že bolest je převážně důsledkem postižení tenkých nervových vláken (neuropatická bolest), avšak nociceptivní komponenta je rovněž přítomna. Bolest bývá nejčastěji lokalizována do oblasti dlaní, prstů a plant či lýtek, mohou být však postiženy také jiné části těla. Například bolesti kloubů jsou referovány až v 27,2 % mužů a 24,1 % žen s FCh [27–30]. Pacienti charakterizují bolest nejčastěji jako pálivou, bodavou, bolestivý chlad. Epizodické bolestivé ataky či krátkodobé zhoršení chronické bolesti je popisováno u 70 % mužů a 52 % žen, chronická bolest pak obtěžuje asi 50 % mužů a 33 % žen s FCh. Speciﬁcká situace, charakteristická pro pacienty s klasickým průběhem FCh, jsou tzv. krize. Jde o hodiny až dny trvající bolestivé záchvaty, které začínají většinou akrálně a rozšiřují se do celého těla. Krize pacienty velmi vyčerpávají, bolesti jsou kruté, nesnesitelné, agonizující. Ataky bolestí či zhoršení chronických obtíží jsou často spouštěny interkurentním onemocněním, stresem,

158

Tab. 1. Hlavní projevy Fabryho choroby z oblasti CNS [1]. Cerebrovaskulární

Neuropsychiatrické

Otoneurologické

TIA, CMP abnormity při zobrazení CNS • vaskulopatie (velkých i malých tepen) • postižení bílé hmoty • pulvinar sign

změny nálady • deprese • změny v chování • kognitivní deﬁcit až vaskulární demence (zřídka)

• tinnitus • poruchy sluchu • vertigo

TIA – tranzitorní ischemická ataka

změnou venkovní teploty, tělesnou aktivitou [29,30]. Bolesti výrazně snižují kvalitu života pacientů s FCh [31,32]. Literární údaje, které potvrzují i zkušenosti autorů, ukazují, že u některých nemocných dochází v dospělosti spontánně ke snížení intenzity bolesti, u části pacientů dokonce obtíže zcela mizí. Na druhé straně v pozdějších stadiích nemoci, zejména u pacientů s poklesem renálních funkcí, se mohou objevit známky postižení silných nervových vláken [27].

Projevy postižení autonomního nervového systému Patologicko-anatomické poznámky Glykolipidová depozita byla popsána také v různých částech autonomního nervového systému, v autonomních centrech (např. nucleus supraopticus, nucleus paraventricularis, gyrus parahipocampalis, nucleus n. vagi), autonomních gangliích či v intestinálních autonomních plexech. Inkluze glykolipidů jsou však přítomny také v samotných eferentních orgánech, např. buňkách potních žláz či v buňkách hladké svaloviny střeva [1,26]. Klinická manifestace Nejčastějšími klinickými projevy, na kterých se spolupodílí postižení autonomního nervstva, jsou gastrointestinální projevy a poruchy pocení. Bolestí břicha trpí až 41 % mužů a 32 % žen s FCh [28]. Dalšími gastrointestinálními projevy jsou nadýmaní, průjmy, nauzea. Hypohidróza či anhidróza jsou jiným příkladem spojeným s postižením autonomního nervového systému. V důsledku snížené schopnosti pocení pacienti špatně tolerují vyšší teploty či fyzickou zátěž. V literatuře byly popsány i další projevy autonomní dysregulace, např. poruchy pupilární konstrikce, snížení tvorby slz, slin, dysregulace krevního tlaku vedoucí k ortostatickým hypotenzím [33,34]. Autonomní dysfunkce se může podílet i na častém sklonu

k bradykardii a zhoršovat dysfunkci srdečního sinusového uzlu [35]. Postižení cerebrovaskulární reaktivity se může spolupodílet na zvýšené četnosti mozkových příhod u pacientů s FCh [36].

Postižení CNS Patologicko-anatomické poznámky Glykolipidová depozita byla popsána rovněž v různých částech CNS, příkladem mohou být hypothalamická jádra, amygdala, pontinní retikulární formace, substancia nigra, míšní neurony [37]. Důležitou roli v patofyziologii projevů z CNS hraje akumulace Gb3 ve strukturách cév zásobujících mozek [38]. Prokázáno bylo též leptomeningeální střádání [39]. Klinické projevy Hlavní klinické projevy z oblasti CNS ukazuje tab. 1. Podrobný popis neuropsychiatrických a otoneurologických obtíží přesahuje rámec tohoto sdělení. Dále budou popsány cerebrovaskulární manifestace a typické nálezy při vyšetření CNS pomocí MR. CMP a tranzitorní ischemické ataky jsou nejčastějším projevem cerebrovaskulárního postižení u pacientů s FCh [12]. Retrospektivní studie čítající menší počty pacientů s FCh uvádí frekvenci výskytu iktů, ať už klinicky manifestních příhod či nálezů němých ischemií při zobrazení CNS, v širokém rozmezí (7–48 %) [40,41]. Vzhledem k malému počtu pacientů trpících FCh jsou anonymní data z celého světa shromažďována v registrech (Fabry Registry a Fabry Outcome Survey), které jsou zdrojem informací nejen o přirozeném průběhu nemoci a klinických projevech, ale také o účinnosti léčby u pacientů. Údaje z registrů potvrzují častý výskyt CMP u nemocných s FCh [23]. Data z Fabry Registry ukazují, že většina pacientů prodělala první iktus ve věku mezi 20 a 50 lety, přičemž 22 % pacientů v době první příhody

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 156– 163

FABRYHO CHOROBA, PŘEHLED PROBLEMATIKY A NEJČASTĚJŠÍ NEUROLOGICKÉ PROJEVY

Obr. 1. MR mozku, axiální řez, T1 vážený obraz, 28letá pacientka s Fabryho chorobou, lakunární infarkty v hlubokých strukturách. Fig. 1. Brain MRI, axial plane, T1-weighted image, 28-year-old female patient with Fabry disease, lacunar infarctions in deep brain structures.

bylo mladších 30 let. Navíc CMP se objevila u velkého procenta pacientů (50 % mužů a 38 % žen) ještě před stanovením diagnózy FCh [23]. Při vyšetření MR lze u pacientů s FCh identiﬁkovat některé častěji se vyskytující abnorma-

Obr. 2. MR mozku, axiální řez, FLAIR, pacient s Fabryho chorobou, postižení bílé hmoty. Fig. 2. Brain MRI, axial plane, FLAIR, Fabry disease patient, white matter lesions.

lity. Nejčastěji se u pacientů setkáváme s postižením velkých tepen, malých tepen, výskytu lézí v oblasti bílé hmoty a tzv. pulvinar sign. Makroangiopatické změny zahrnují dilatace, elongace a tortuozity tepen jak v karotické, tak vertebrobazilární oblasti [38]. Rozšíření bazilární tepny může upozornit na možnou FCh [42].

Obr. 4. Echokardiografie pacienta s Fabryho chorobou: parasternální projekce na dlouhou osu v diastole – hypertrofie interventrikulárního septa s maximálním rozměrem až 18,5 mm, lehké zesílení cípů mitrální chlopně. Fig. 4. Echocardiography of Fabry disease patient: parasternal long-axis view (PLAX) in diastole showing ventricular septum hypertrophy with maximal wall thickness of 18.5 mm, and mildly thickened mitral valve.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 156– 163

Obr. 3. Angiokeratomy, pacient s Fabryho chorobou. Fig. 3. Angiokeratomas, Fabry disease patient.

U pacientů často nacházíme lakunární infarkty odrážející postižení malých tepen (obr. 1). Chronické změny v oblasti bílé hmoty mozkové (white matter lesions; WMLs), na MR nejlépe viditelné v podobě hyperintenzit v T2 vážených obrazech či ve FLAIR sekvencích, jsou rovněž časté (obr. 2). Postihují subkortikální, hluboké i periventrikulární oblasti bílé hmoty. Mohou být tečkovité, vícečetné i splývající. Léze v bílé hmotě se vyskytují již v mladém věku, byly popsány dokonce i u dětí [43]. Mají progresivní charakter. Tíže postižení u mužů a žen je srovnatelná. Patogeneze WMLs není zcela objasněna. Roli hrají vaskulární změny. Přepokládá se však, že na jejich vzniku se podílejí ještě jiné patofyziologické mechanizmy než pouze vaskulárně-ischemické [44]. Léze v oblasti bílé hmoty mohou někdy napodobovat nález u RS. Na rozdíl od RS se však WMLs jen zřídka vyskytují v oblasti corpus callosum [45], nemívají enhancement, a pokud je autorům známo, také spinální lokalizace nebyla dosud popsána. Tzv. pulvinar sign, hyperintenzity v zadní thalamické oblasti na T1 vážených obrazech, byl poprvé popsán v roce 2003 jako charakteristický projev u mužů s přirozeným průběhem FCh (data pocházejí z éry před enzymovou substituční terapií) s četností výskytu kolem 20 % [46]. Častěji se vyskytuje oboustranně, nicméně jednostranný výskyt byl rovněž popsán [47]. Nedávno publikovaná práce však naznačuje, že frek-

159

FABRYHO CHOROBA, PŘEHLED PROBLEMATIKY A NEJČASTĚJŠÍ NEUROLOGICKÉ PROJEVY

vence jeho výskytu může být výrazně nižší, než se původně předpokládalo. V kohortě 133 pacientů s FCh byl tento projev identiﬁkován pouze u 3 % z nich [48].

Postižení jiných orgánových systémů Mezi hlavní projevy mimo nervový systém patří postižení srdce, ledvin, kůže, očí, vestibulokochleárního systému. Pro kožní postižení jsou typické angiokeratomy (obr. 3). Nacházejí se zejména v oblasti mezi pupkem a koleny s maximem výskytu periumbilikálně a v oblasti genitálu. U pacientů se objevují již v dětství a jejich počet s věkem často narůstá. U klasického průběhu onemocnění dochází u mužů ve věku kolem 20–30 let, u žen asi o 10 let později, k postupnému zhoršování funkce ledvin. Prvním projevem je mikroalbuminurie, poté malá až středně velká proteinurie a současně klesá glomerulární filtrace. Pokud pacienti nejsou léčeni, pak v případě renálního postižení bývá asi od 3.–4. dekády života nutná dialyzační léčba a event. transplantace ledvin. Kardiální postižení je u pacientů s FCh velmi časté. Pro postižení srdce je charakteristická hypertrofie myokardu. Může jít o hypertrofii obou komor, ale též pouze o hypertrofii septa (obr. 4). Již elektrokardiografie (EKG) může upozornit na FCh. Nález na EKG křivce s výrazně navýšenou voltáží a v další fázi i změnami ST úseku (obr. 5) by měl být indikací k echokardiografickému vyšetření. Kromě vysoké voltáže odrážející hypertrofii myokardu je u části nemocných přítomno zkrácení PQ intervalu (pod 120 ms). Postupně však dochází ke zhoršování atrioventrikulárního vedení s rozvojem převodních poruch s nutností implantace kardiostimulátoru. U řady nemocných se rozvíjí fibróza myokardu lokalizovaná typicky posterolaterálně. Nemocní trpí projevy srdečního selhání, poruchami rytmu a kardiovaskulární úmrtí jsou velice častá [49]. Zajímavým, častým a poměrně specifickým projevem jsou oční manifestace, jejichž přítomnost přispívá nejen k diagnostice, ale slouží i jako marker závažnějšího průběhu onemocnění [50]. Z diagnostického hlediska je nejpřínosnější průkaz přítomnosti cornea verticillata (výskyt u 44–95 % pacientů s Fch [51]). Jedná se o paprsčitě se větvící opacity v povrchních vrstvách rohovky viditelné při vyšetření na štěrbinové lampě (obr. 6). Cornea verticillata se dále vyskytuje pouze jako poléková (chronická medikace např. amiodaronem, chlorochinem, indometacinem, fenothiazinem, tamoxifenem aj.) [52]. Mezi další oční projevy patří např. Fabryho zadní sub-

160

Obr. 5. Elektrokardiogram pacienta s Fabryho chorobou: sinusový rytmus, pravidelný, bradykardie 55/min, PQ 170 ms, QRS 100 ms, QT 415 ms, známky hypertrofie levé komory s jejím zatížením (Sokolow, Lyon index, inverze T vlny a deprese ST úseku). Fig. 5. Electrocardiogram of Fabry disease patient: sinus rhythm, regular, bradycardia 55/min, left ventricular hypertrophy, PQ 170 ms, QRS 100 ms, QT 415 ms, signs of the left ventricula hypertrophy with its load (Sokolow, Lyon index, inverted T wave and ST depression).

Obr. 6. Cornea verticillata, pacient s Fabryho chorobou, krémovitá depozita v povrchních vrstvách rohovky. Fig. 6. Cornea verticillata, Fabry disease patient, and cream-colored deposits in the superficial layers of cornea. kapsulární katarakta nebo přítomnost vinutých retinálních cév, zvláště venul (obr. 7). Vestibulokochleární postižení je převážně zastoupeno vertigem a postupnou ztrátou sluchu. Také výskyt tinnitu je u pacientů s FCh častý [53].

Diagnostika FCh je progresivní život zkracující onemocnění. Vzhledem k heterogenním projevům a vzácnému výskytu nemoci je však stanovení diagnózy v obecné populaci obtížné. Uvádí se, že více než 25 % nemocných s FCh

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 156– 163

FABRYHO CHOROBA, PŘEHLED PROBLEMATIKY A NEJČASTĚJŠÍ NEUROLOGICKÉ PROJEVY

Obr. 7. Charakteristicky vinuté retinální cévy u pacienta s Fabryho chorobou. Fig. 7. Characteristic tortuous retinal vessels in a Fabry disease patient. je léčeno pod jinou diagnózou. Průměrná doba od prvních projevů do stanovení diagnózy se pohybuje kolem 13,7 roku u mužů a 16,3 roku u žen [6]. Stanovení správné diagnózy a včas zahájená léčba jsou pro osud nemocných nesmírně důležité, neboť mohou zamezit rozvoji nezvratného orgánového poškození. Navíc odhalíme-li nemoc u pacienta, je pravděpodobné, že pomocí genetického vyšetření rodinných příslušníků můžeme diagnostikovat až pět dalších příbuzných trpících FCh [29]. Klinické podezření na FCh vychází z podrobné anamnézy s cíleným zaměřením na známé projevy

onemocnění a z fyzikálního vyšetření doplněného zobrazovacími metodami. Deﬁnitivní potvrzení diagnózy je možné u mužů pomocí stanovení aktivity enzymu α-Gal A v plazmě, leukocytech či fibroblastech. U žen je nutné molekulárně genetické vyšetření pro častý překryv hodnot aktivity enzymu pacientek s hodnotami vyskytujícími se v běžné populaci [54].

Léčebné možnosti Léčebné strategie u pacientů s FCh zahrnují postupy specifické i nespecifické (tab. 2) Mezi specifickou terapii řadíme léčbu po-

mocí enzymové substituce (enzyme replacement therapy; ERT), která je v ČR k dispozici od roku 2004 a terapii pomocí molekulárního chaperonu – migalastatu. ERT spočívá v dodávání uměle vyrobeného enzymu pacientům. K dispozici jsou dva preparáty – agalsidáza α a agalsidáza β. Léky jsou podávány pacientům v infuzi trvající 120–180 min 1× za 14 dní. Klinické studie prokázaly, že během léčby dochází ke snížení nálože akumulovaného Gb3 ve tkáních a ke zpomalení progrese nemoci. ERT zmírňuje intenzitu bolestí u pacientů s FCh, redukuje nutnost užívání analgetik, zlepšuje percepci tepelných a vibračních podnětů [27]. Bylo potvrzeno zpomalené zhoršování renálních funkcí, zpomalení progrese hypertrofie myokardu, snížení kardiovaskulárních komplikací a zlepšení kvality života [55–58]. Údaje z registrů rovněž potvrzují efekt ERT [59]. Důležité je včasné zahájení terapie, léčba je účinnější, pokud se zahájí před rozvinutím ireverzibilních orgánových změn. Nově je v ČR schválen lék migalastat, perorálně podávaný chaperon. Chaperony jsou malé molekuly, které vazbou na endogenní (ale i exogenně dodávaný) enzym jeho strukturu stabilizují a zvyšují jeho účinnost. Migalastat je vhodný jen pro některé nemocné s určitými mutacemi genu, kdy produkovaná endogenní α-Gal A je nestabilní [60]. Speciﬁcká terapie pomocí ERT a chaperonů bude možná v brzké době rozšířena o další možnosti. Cílená terapie zaměřená na redukci substrátu je nyní již v prvních fázích klinického zkoušení (např. lucerastat – blokátor glukosylceramid-syntázy) [61]. Rovněž genová terapie FCh vzbuzuje naděje. Je testován přenos genetické informace pomocí

Tab. 2. Přehled léčebných možností hlavních orgánových projevů – příklady.

Nespecifická léčba

Specifická léčba

nervový systém

srdce

enzymová substituční chaperony genetická terapie* substrát redukční*

farmakologická

nefarmakologická

ovlivnění Nb (např. gabapentin, pregabalin, analgetika) primární a sekundární prevence iCMP (např. protidestičková, antikoagulační léčba aj.)

minimalizace spoušťových faktorů neuropatické bolesti adekvátní hydratace tepelný komfort

farmakoterapie srdečního selhání léčba arytmií

kardiostimulace implantabilní deﬁbrilátor revaskularizace, transplantace srdce

ovlivnění proteinurie (ACE inhibitory, sartany)

dialýza transplantace ledvin

ledviny

ACE – enzym angiotenzin-konvertáza; iCMP – ischemická cévní mozková příhoda *budoucí léčba

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 156– 163

161

FABRYHO CHOROBA, PŘEHLED PROBLEMATIKY A NEJČASTĚJŠÍ NEUROLOGICKÉ PROJEVY

lentivirových vektorů s následnou tvorbou enzymu v modifikovaných CD34+ hematopoetických buňkách [62]. Zahájení a případné ukončení cílené specifické léčby FCh se v zásadě řídí doporučením evropské skupiny odborníků. O nasazení léčby rozhoduje typ postižení (mutace), kdy u klasických forem choroby je třeba léčbu indikovat při známkách prvních závažných symptomů a známek orgánového postižení ve vztahu k nemoci (konkrétně u neurologických projevů většinou indikujeme léčbu při výskytu neuropatické bolesti, TIA či CMP; může být rovněž zvážena u postižení bílé hmoty CNS). Naopak léčba není doporučena u pokročilých forem postižení a u nemocných s limitovanou prognózou [63]. Problematická je stále situace u nemocných s pozdními formami, tedy především s izolovanou kardiální manifestací. Léčba je na místě u pacientů se známkami hypertrofie a remodelace levé komory, poruchami rytmu či s projevy srdečního selhání. V současné době ale probíhá řada projektů, které mají za cíl prokázat, že i u těchto nemocných je časné nasazení terapie přínosné. Významnou roli v terapii pacientů s FCh hrají i nespecifické léčebné postupy. Příkladem může být chorobu ovlivňující léčba (např. použití inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu a sartanů v terapii proteinurie, primární a sekundární prevence CMP) či léčba symptomatická, která zahrnuje např. medikamentózní ovlivnění neuropatických bolestí. V komplexním terapeutickém přístupu je však velmi důležitá i podpůrná nefarmakologická léčba, jako je úprava stravovacího režimu u pacientů s gastrointestinálními projevy, minimalizace spouštěčů bolestivých atak (rychlá terapie horečky a infekcí, přiměřená fyzická aktivita, používání klimatizace, udržování adekvátní hydratace apod.), a v neposlední řadě psychologická podpora pacientů.

Závěr Fch je vzácné dědičné nemocnění, jehož častými projevy jsou i projevy neurologické. Na onemocnění bychom měli myslet zejména u pacientů s neuropatií tenkých nervových vláken, pro kterou není jiné vysvětlení, u mladých pacientů s kryptogenní CMP či v rámci širší diferenciální diagnostiky RS. Laboratorní potvrzení diagnózy je dobře dostupné. Fch je onemocnění léčitelné a včasná diagnóza zásadní, protože umožní pacientům léčbu ještě před rozvinutím ireverzibilního orgánového poškození.

162

Literatura 1. Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis 2010; 5: 30. doi: 10.1186/1750-1172-5-30. 2. Anderson W. A case of angiokeratoma. BR J Dermatol 1898; 10: 113–117. 3. Fabry J. Ein Beitrag zur Kenntnis der Purpura haemorhagica nodularis (Purpura papulosa haemorrhagica herbae). Arch Derm Syph 1898; 43: 187–200. 4. Sweeley CC, Klionsky B. Fabry‘s dis ease: classification as a sphingolipidosis and partial characterization of a novel glycolipid. J Biol Chem 1963; 238: 3148–3150. 5. Brady RO, Gal AE, Bradley RM et al. Enzymatic defect in Fabry‘s dis ease. Ceramidetrihexosidase deficiency. N Engl J Med 1967; 276(21): 1163–1167. doi: 10.1056/NEJM196705252762101. 6. Kornreich R, Desnick REJ, Bishop DF. Nucleotide sequence of the human alpha-galactosidase A gene. Nucleic Acids Res 1989; 17(8): 3301–3302. doi: 10.1093/nar/17.8.3301. 7. Ohshima T, Murray GJ, Nagle JW et al. Structural organization and expression of the mouse gene encoding alpha-galactosidase. Gene 1995; 166(2): 277–280. doi: 10.1016/0378-1119(95)00592-7. 8. Meikle PJ, Hopwood JJ, Clauge AE et al. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA 1999; 281(3): 249–254. doi: 10.1001/jama.281.3.249. 9. Spada M, Pagliardini S, Yasuda M et al. High incidence of later-onset Fabry disease revealed by newborn screening. Am J Hum Genet 2006; 79(1): 31–40. doi: 10.1086/504601. 10. Lin HY, Chong KW, Hsu HJ et al. High incidence of the cardiac variant of fabry disease revealed by newborn screening in the taiwan Chinese population. Circ Cardiovasc Genet 2009; 2(5): 450–456. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.109.862920. 11. Linthorst GE, Bouwman MG, Wijburg FA et al. Screening for Fabry dis ease in high-risk populations: a systematic review. J Med Genet 2010; 47(4): 217–222. doi: 10.1136/jmg.2009.072116. 12. Rolfs A, Bottcher T, Zschiesche M et al. Prevalence of Fabry dis ease in patients with cryptogenic stroke: a prospective study. Lancet 2005; 366(9499): 1794–1796. doi: 10.1016/S0140-6736(05)67635-0. 13. Brouns R, Thijs V, Eyskens F et al. Belgian Fabry study: prevalence of Fabry dis ease in a cohort of 1000 young patients with cerebrovascular disease. Stroke 2010; 41(5): 863–868. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.579409. 14. Shi Q, Chen J, Pongmoragot J et al. Prevalence of Fabry disease in stroke pacients – a systematic review and meta-analysis. J Stroke Cerebrobvasc Dis 2014; 23(5): 985–992. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2013.08.010. 15. Český statistický úřad: Obyvatelstvo. Česká republika 2017. Dostupné z URL: https: / /www.czso. cz/csu/czso/obyvatelstvo_lide. 16. Merta M, Reiterová J, Ledvinová J et al. A nationwide blood spot screening study for Fabry disease in the Czech Republic haemodialysis patient population. Nephrol Dial Transplant 2007; 22(1): 179–186. doi: 10.1093/ndt/gﬂ528. 17. Paleček T, Honzíková J, Poupětová H et al. Prevalence of Fabry disease in male patients with unexplained left ventricular hypertrophy in primary cardiology practice: prospective Fabry cardiomyopathy screening study (FACSS). J Inherit Metab Dis 2014; 37(3): 455–460. doi: 10.1007/s10545-013-9659-2. 18. Ross MT, Grafham DV, Coﬀey AJ et al. The DNA sequence of the human X chromozome. Nature 2005; 434(7031): 325–337. doi: 10.1038/nature03440. 19. National Center for Biotechnology Information. ClinVar. Bethesda, USA: National Library of Medicine 2018. Dostupné z URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ clinvar/.

20. Aerts JM, Groener JE, Kuiper S et al. Elevated globotriaosylsphingosine is a hallmark of Fabry dis ease. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105(8): 2812–2817. doi: 10.1073/pnas.0712309105. 21. Lidove O, Ramaswai U, Jaussaud R et al. Hyperhidrosis: a new and often early symptom in Fabry disease. International experience and data from the Fabry Outcome Survey. Int J Clin Pract 2006; 60(9): 1053–1059. doi: 10.1111/j.1742-1241.2006.01061.x 22. Kalkum G, Pitz S, Karabul N et al. Paediatric Fabry disease: prognostic significance of ocular changes for disease severity. BMC Ophthalmol 2016; 16(1): 202. doi: 10.1186/s12886-016-0374-2. 23. Sims K, Politei J, Banikazemi M et al. Stroke in Fabry disease frequently occurs before diagnosis and in the absence of other clinical events: natural history data from the Fabry Registry. Stroke 2009; 40(3): 788–794. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.526293. 24. Dobrovolný R, Dvořáková L, Ledvinová J et al. Relationship between X-inactivatin and clinical involvement in Fabry heterozygotes. Eleven novel mutations in the alpha-galactosidase A gene in the Czech and Slovak population. J Mol Med (Berl) 2005; 83(8): 647–654. doi: 10.1007/s00109-005-0656-2. 25. Kolodny EH, Pastores GM. Anderson – Fabry dis ease: extrarenal, neurologic manifestations. J Am Soc Nephrol 2002; 13 (Suppl 2): S150–S153. doi: 10.1097/01.ASN.0000015239.57436.18. 26. Kahn P. Anderson – Fabry disease: a histopathological study of three cases with observations on the mechanism of production of pain. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1973; 36: 1053–1062. 27. Politei JM, Bouhassira D, Germain DP et al. Pain in Fabry dis ease: practical recommendations for diagnosis and treatment. CNS Neurosci Ther 2016; 22(7): 568–576. doi: 10.1111/cns.12542. 28. Hoffmann B, Beck M, Sunder-Plassmann G et al. Nature and prevalence of pain in Fabry disease and its response to enzyme replacement therapy – a retrospective analysis from the Fabry Outcome Survey. Clin J Pain 2007; 23(6): 535–542. doi: 10.1097/AJP.0b013e318074c 986. 29. Mehta A, Ricci R, Widmer U et al. Fabry disease defined: baseline clinical manifestation of 48366 patients in the Fabry Outcome Survey. Eur J Clin Invest 2004; 34(3): 236–242. doi: 10.1111/j.1365-2362.2004.01309.x. 30. Ginsberg L. Nervous system manifestations of Fabry disease: data from FOS – the Fabry Outcome Survey. In: Mentha A, Beck M, Sunder-Plassmann G (eds). Fabry disease: perspectives from 5 years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis 2006: 227–232. 31. Miners AH, Holmes A, Sherr L et al. Assessment of health-related quality of life in males with Anderson Fabry Dis ease before therapeutic intervention. Qual Life Res 2002; 11(2): 127–133. doi: 10.1023/A: 101 5009210639. 32. Baehner F, Kampmann C, Whybra C et al. Enzyme replacement ther apy in heterozygous females with Fabry disease: results of a phase IIIB study. J Inherit Metab Cis 2003; 26(7): 617–627. doi: 10.1023/B: BOLI.0000005658.14563.77. 33. Cable WJ, Kolodny EH, Adams RD. Fabry dis ease: impaired autonomic function. Neurology 1982; 32(5): 498–502. doi: 10.1212/WNL.32.5.498. 34. Mutoh T, Senda Y, Sugimura K. Severe orthostatic hypotension in Female a car rier of Fabry dis ease. Arch Neurol 1988; 45(4): 468–472. doi: 10.1001/archneur.1988.00520280122030. 35. O‘Mahony C, Coats C, Cardona M et al. Incidence and predictors of anti-bradycardia pacing in patients with Anderson-Fabry dis ease. Europace 2011; 13(12): 1781–1788. doi: 10.1093/europace/eur267. 36. Hilz MJ, Kolodny EH, Brys M et al. Reduced cerebral blood flow velocity and impaired cerebral autoregula-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 156– 163

FABRYHO CHOROBA, PŘEHLED PROBLEMATIKY A NEJČASTĚJŠÍ NEUROLOGICKÉ PROJEVY

tion in patients with Fabry disease. J Neurol 2004; 251(5): 564–570. doi: 10.1007/s00415-004-0364-9. 37. Kaye EM, Kolodny EH, Logigian EL et al. Nervous system involvement in Fabry’s disease: clinicopathological and biochemical correlation. Ann Neurol 1988; 23(5): 505–509. doi: 10.1002/ana.410230513. 38. Moore DF, Kaneski CR, Askari H et al. The cerebral vasculopathy of Fabry disease. J Neurol Sci 2007; 257(1–2): 258–263. doi: 10.1016/j.jns.2007.01.053. 39. Elleder M, Chrostomanou H, Kustermann-Kuhn B et al. Leptomeningeal lipid storage patterns in Fabry disease. Acta Neuropathol 1994; 88(6): 579–582. doi: 10.1007/ BF00296496. 40. Gupta S, Ries M, Kotsopoulos S et al. The relationship of vascular glycolipid storage to clinical manifestations of Fabry disease: a cross-sectional study of a large cohort of clinically aﬀected heterozygous woman. Medicine (Baltimore) 2005; 84(5): 261–268. doi: 10.1097/01. md.0000178976.62537.6b. 41. Vedder AC, Linthorst GE, Van Breemen MJ et al. The Dutch Fabry cohort: diversity of clinical manifestations and Gb3 levels. J Inherit Metab Dis 2006; 30(1): 68–78. doi: 10.1007/s10545-006-0484-8. 42. Fellgiebel A, Keller I, Martus P et al. Basilar artery diameter is a potential screening tool for Fabry disease in young stroke patients. Cerebrovasc Dis 2011; 31(3): 294–299. doi: 10.1159/000322558. 43. Carbera-Salazar MA, O‘Rourke E, Charia-Ortiz G et al. Radiological evidence of early cerebral microvascular disease in young children with Fabry disease. J Paediatr 2005; 147(1): 102–105. doi: 10.1016/j.jpeds.2005.03.004. 44. Rost NS, Cloonan L, Kanakis AS et al. Determinants of white matter hyperintensity burden in patients with Fabry disease. Neurology 2016; 86(20): 1880–1886. doi: 10.1212/WNL.0000000000002673. 45. Cocozza S, Olivo G, Riccio E et al. Corpus callosum involvement: a useful clue for diﬀerentiating Fabry disease

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 156– 163

from multiple sclerosis. Neuroradiology 2017; 59(6): 563–570. doi: 10.1007/s00234-017-1829-8. 46. Moore DF, Ye F, Schiffmann R et al. Increased signal intensity in the pulvinar on T1-wighted images: A pathognomonic MR imaging sign of Fabry dis ease. AJNR Am J Neuroradiol 2003; 24(6): 1096–1101. 47. Gavazzi C, Borsini W, Guerrini L et al. Subcortical damage and cortical functional changes in men and women with Fabry disease: a multifaceted MR study. Radiology 2006; 241(2): 492–500. doi: 10.1148/radiool.2412051122. 48. Cocozza S, Russo C, A. Pisani et al. Redefining the pulvinar sign in Fabry disease. AJNR Am J Neuroradiol 2017; 38(12): 2264–2269. doi: 10.3174/ajnr.A5420. 49. Linhart A, Elliott PM. The heart in Anderson-Fabry disease and other lysosomal storage disorders. Heart, 2007; 93(4): 528–535. doi: 10.1136/hrt.2005.063818 50. Pitz S, Kalkum G, Arash L et al. Ocular signs correlate well with disease severity and genotype in Fabry disease. PloS One 2015; 10(3): e0120814. doi: 10.1371/journal.pone.0120814. 51. Sodi A, Ioannidis A, Pitz S. Ophthalmological manifestations of Fabry disease. In: Mehta A, Beck M, SunderPlassmann G (eds). Fabry dis ease: perspectives from 5 years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis 2006. 52. Raizman MB, Hamrah P, Holland EJ et al. Drug-induced corneal epithelial changes. Surv Ophthalmol 2017; 62(3): 286–301. doi: 10.1016/j.survophthal.2016.11.008. 53. Keilmann A, Hegemann S, Conti G et al. Fabry disease and the ear. In: Mehta A, Beck M, Sunder-Plassmann G (eds). Fabry disease: perspectives from 5 years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis 2006: 227-232. 54. Laney DA., Fernhoff PM. J Diagnosis of Fabry disease via analysis of family history. J Genet Couns 2008; 17(1): 79-83. doi: 10.1007/s10897-007-9128-x. 55. Eng CM, Guffon N, Wilcox WR et al. Safety and efficacy of recombinant human alpha-galactosidase A – replacement therapy in Fabry’s disease. N Engl J Med

2001; 345(1): 9–16. doi: 10.1056/NEJM200107053450 102. 56. Thurberg BL, Byers HR, Granter SR et al. Monitoring the 3-year efficacy of enzyme replacement therapy in Fabry dis ease by repeated skin bio psies. J Invest Dermatol 2004; 122(4): 900–908. doi: 10.1111/j.0022-202X.2004. 22425.x. 57. Banikazemi M, Bultas J, Waldek S et al. Agalsidase-beta therapy for advanced Fabry disease: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 146(2): 77–86. doi: 10.7326/0003-4819-146-2-200701160-00148. 58. Schiffmann R, Kopp JB, Austin HA 3rd et al. Enzyme replacement ther apy in Fabry dis ease: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285(21): 2743–2749. doi: 10.1001/jama.285.21.2743. 59. Ortiz A, Abiose A, Bichet DG et al. Time to treatment benefit for adult patients with Fabry disease receiving agalsidase β: data from the Fabry Registry. J Med Genet 2016; 53(7): 495–502. doi: 10.1136/jmedgenet-2015-103486. 60. Goláň L. Migalastat v terapii Fabryho choroby. Interní Med 2017; 19(3). 167–170. 61. Guérard N, Oder D, Nordbeck P et al. Lucerastat, an iminosugar for substrate reduction therapy: tolerability, pharmacodynamics, and pharmacokinetics in patients with Fabry Disease on enzyme replacement. Clin Pharmacol Ther 2018; 103(4): 703–711. doi: 10.1002/cpt.790. 62. Huang J, Khan A, Au BC et al. Lentivector iterations and pre-clinical scale-up/toxicity testing: target ing mobilized cd34+ cells for correction of Fabry disease. Mol Ther Methods Clin Dev 2017; 5: 241– 258. doi: 10.1016/j.omtm.2017.05.003. 63. Biegstraaten M, Arngrímsson R, Barbey F et al. Recommendations for initiation and ces sation of enzyme replacement ther apy in patients with Fabry dis ease: the European Fabry Work ing Group consensus document. Orphane J Rare Dis 2015; 10: 36. doi: 10.1186/s13023015-0253-6.

163

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

doi: 10.14735/amcsnn2018csnn.eu1

Je amyloid podstatný pro senilní demenci? Is the role of amyloid in senile dementia substantial? Souhrn Rozsáhlá literatura posledních 40 let obviňuje mozkový amyloid jako jeden z kauzálních faktorů stařecké demence. Amyloid je tak tradován spolu s fibrilárními intracelulárními inkluzemi τ-proteinu jako původce specifické Alzheimerovy nemoci. Poté, co jsme byli dlouhá desetiletí závislí na amyloidní detekci v pitevních vzorcích, dosahuje dnes použití radioaktivních ligandů cestou pozitronové emisní tomografie (PET) vysoce instruktivních nálezů in vivo. Poznání souvislostí mezi duševním výkonem a intenzitou amyloidních depozit dostalo tedy nový rozměr. Poskytujeme přehled metod a jejich závěrů, které přinášejí nové světlo do mechanizmů stárnoucího mozku: histologické vlastnosti amyloidu, techniky a výtěžnost jeho detekce v PET, vztah denzity amyloidu k denzitě neurofibrilárních klubíček, vztah k intenzitě tkáňového metabolizmu a atrofii, dynamiku výskytu vzhledem k věku probanda a korelační studie mezi amyloidem a duševním výkonem. Podaný výklad zpochybňuje kauzální roli amyloidu v duševní deterioraci seniorů, a tím i jeden z pilířů tzv. Alzheimerovy nemoci.

P. Kalvach1, K. Kupka2, M. Vogner1 1

Abstract Extensive literature from the past 40 years accuses brain amyloid as one of the causal factors of senile dementia. Amyloid is considered, together with intracellular inclusions of τ-protein, as the originator for a specific Alzheimer‘s disease. After being dependent for many decades on amyloid detection only in autopsy specimens, the application of radioactive ligands using positron emission tomography (PET) currently achieves highly informative in vivo findings. The recognition of relations between mental acuity and the intensity of amyloid deposits has thus obtained a new dimension. We are providing a review of methods and their conclusions which shed light onto the mechanisms of brain ageing: histological properties of amyloid, techniques and the yield of its detection in PET, relation of amyloid density to that of neurofibrillary tangles, its relation to tissue metabolism and atrophy, dynamics of amyloid presence according to age and correlative studies between amyloid and mental effectivity. The given interpretation puts doubt on the causal role of amyloid in the psychic deterioration of seniors and thus also on one of the pillars of the so-called Alzheimer‘s disease.

Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha 2 Ústav nukleární medicíny, 1. LF UK a VFN v Praze

 prof. MUDr. Pavel Kalvach, CSc., FEAN Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady Ruská 87 100 00 Praha 10 e-mail: pavel.kalvach@fnkv.cz Přijato k recenzi: 19. 5. 2017 Přijato do tisku: 11. 1. 2018

Klíčová slova mozkový amyloid – Alzheimerova choroba – demence – senilní atroﬁe – neuroﬁbrilární klubka – hypometabolizmus – stárnutí mozku – PET u demence

Key words

Práce byla podpořena granty Progres PQ 35 a 260388/SVV/2017.

Úvod Po první dekádě výzkumu průkazu mozkového amyloidu in vivo se dostává i do ČR vyšetření distribuce ligandů β-amyloidu (Aβ) značených radioaktivním ﬂuorem pomocí

164

pozitronové emisní tomografie (PET). Pracoviště PET v Praze, Plzni, v Brně a ve Zlíně zahájila vyšetřování ﬂutemetamolem (Vizamyl) a ﬂorbetabenem (NeuraCeq) a shromáždila zkušenosti s prvními desítkami pacientů.

brain amyloid – Alzheimer‘s disease – dementia – senile atrophy – neuroﬁbrillary tangles – hypometabolism – brain ageing – PET in dementia

Co má být cílem těchto vyšetření? Poznání amyloidních agregací ve stárnoucím mozku? Prověření potenciálu detekce mozkového amyloidu novou metodou? Etiologická diagnostika neurodegenerativních demencí?

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 164– 170

JE AMYLOID PODSTATNÝ PRO SENILNÍ DEMENCI?

Ke kritickému zhodnocení reálného významu této metody je vhodné se připravit rozborem podstaty tohoto nového diagnostického instrumentu a shrnutím zkušeností, které nastřádala již na tisícovkách vyšetřených renomovaná světová pracoviště.

Historie poznání mozkových amyloidních plak Histologické studie mozku se rozvinuly v poslední čtvrtině 19. století, hlavně po Golgiho objevu argyroﬁlní povahy neuronů. P. Blocq a G. Marinesco popsali v roce 1892 v Paříži skvrnité nepravidelnosti v mozkovém parenchymu a nazvali je „amas ronds“. O 6 let později studoval ve Vídni podobnou patologii u dvou senilních demencí moravský rodák E. Redlich. Ten popsal své případy jako miliární sklerózu a jako první použil slova „plaky“ [1]. Tyto histologické nálezy již vysoce převyšovaly znalosti makroskopické, s nimiž popsali v roce 1892 A. Pick s H. Chiarim svůj historický případ frontální atrofie. Mikroskopická technika v začátku 20. století poutala při pitvách starých lidí pozornost k agregátům „svérázné“ bílkoviny, které dnes nazýváme neuritickými plakami. Zasloužili se o to prvními publikacemi toho druhu A. Alzheimer v Mnichově [2] a O. Fischer v Praze [3], kteří v roce 1907 poprvé upozornili na depozita ﬁbrilárního materiálu v mozkové kůře v souvislosti s demencí. Alzheimer na jednom případu pacientky (54 let), Fischer na 12 případech ze skupiny 16 dementních osob. Fischer zavedl pro tato ložiska granulární nekrózy nový termín „drusige Wucherung“ (voštinovité bujení), jinak též jako „Sphaerotrichia multiplex cerebri“ u presbyofrenní demence. V následujících letech upřesnili Alzheimer i Fischer dále svá pozorování, když první z nich popsal spolu s G. Perusinim 4 případy a Fischer již 58 u dementních osob, porovnaných v souboru 257 případů s pitvami osob normálních, psychotických a lueticko-paralytických. O. Fischer v tomto článku o 100 stranách rozvedl stadia maturace neuritických plak do osmi stupňů [4], podobně jako o 4 roky později Bielschowski [5,6]. Zatímco pražské pojetí (A. Pick s O. Fischerem) připouštělo plaky jako projev stárnutí všeobecně, mnichovská škola Kraepelina s Alzheimerem razila jejich výskyt u presenilní demence jako samostatné onemocnění [7].

Co je amyloid? Amyloid je protein o β struktuře, skládající se z amyloidových ﬁbril a neuroﬁbrilární amy-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 164– 170

loidové hmoty. Ukládá se extracelulárně ve tkáních a orgánech, kde vede k jejich strukturální a funkční destrukci. Vzniká transformací bílkovin, které jsou přítomny v plazmě buď fyziologicky nebo za určitých patologických stavů ve zvýšené koncentraci nebo v modifikované formě. Těchto bílkovin je v současné době známo 23 (např. lehké řetězce imunoglobulinů, transthyretin, sérový amyloidový protein A [SAA], apolipoprotein, β2-mikroglobulin a další). Ty se pak mohou stát za spoluúčasti dosud ne zcela jednoznačně definovaných faktorů prekurzory amyloidových fibril, a tím příčinou tvorby a ukládání amyloidu ve tkáních (amyloidózy). Amyloid není jednotná látka, liší se podle prekurzorového proteinu, ale i typem, počtem a sekvencí aminokyselin. Amyloidózy dělíme na systémové, k nimž např. patří AL (z lehkých řetězů immunoglobulinů), AA (z SAA), ATTR (z transthyretinu), Aβ2MG (z β2 mikroglobulinu) a lokalizované, např. atriální srdeční amyloidóza (z atriálního natriuretického peptidu). Mezi tyto lokalizované patří i β-amyloidóza mozku u některých neurodegenerativních onemocnění, ale i u starších osob bez klinické symptomatiky. Jako patologickou substanci popsal amyloid poprvé roku 1842 K. Rokitansky v játrech; název pochází od R. Virchowa z roku 1854, který jej však považoval za látku škrobové povahy (latinsky amylum) [8]. Detekce amyloidu v histologických řezech se daří nejspolehlivěji pomocí Kongo červeně se zeleným dichromizmem v polarizovaném světle (Benholdova reakce). Druhou možností je fluorescence používající barviva thioflavinu S nebo T. Nověji se uplatňuje metodika imunohistochemická na principu vazby specifických protilátek. Průkaz amyloidu v orgánech žijících osob je však o mnoho složitější. Ideální marker dosud k dispozici není, jsou však popsány pozitivní zkušenosti se semispecifickým 123I-SAP u AA a AL amyloidózy, či nespecifickými 99mTc-DPDF a 99mTc-Aprotininem pro průkaz amyloidu v srdci. V centru našeho zájmu je průkaz fibrilárního Aβ v mozku. Rozlišují se dvě hlavní izoformy: 1. Aβ40, která převažuje, je rozpustná a z těla je vylučována, a 2. Aβ42, která agreguje rychleji a je dominující formou Aβ plak. Amyloidní β-peptid je normální součástí séra i mozkomíšního moku. Jeho prekurzor je trvale přítomen v buněčné membráně, hraje fyziologickou roli v transmembránových procesech, celu-

lární adhezi a zřejmě se účastní synaptické plasticity [9]. Plaky jsou extracelulární agregáty fibrilárního Aβ, kolem jejichž jádra jsou patrné dystrofické neurity, mikroglie a reaktivní astrocyty. Nejvíce se hromadí ve II. a III. vrstvě šedé hmoty mozkové. Rozeznáváme „méně škodlivé“ plaky difuzní a „škodlivější“ neuritické. První z nich jsou vločkovitá depozita bílkoviny bez denzního centrálního jádra; extracelulární ložiska, která nedeformují neurony ani neurity ložiskem procházející, ani v bezprostředním okolí. Hovoří se o nich také jako o „non-fibrilized Aβ deposits“, „diffuse deposits“ nebo „benign plaques“. Plaky neuritické jsou pokročilejší a vyznačují se denzním jádrem. Neurity, které jimi procházejí, jsou ztluštělé, pokroucené a histologicky se silně barví. Mají-li denzní jádro obklopené prstencem bez imunoreaktivity, jsou označovány jako „cored plaques“, mají-li pouhé denzní jádro bez lemu celulárních procesů, označují se jako „burned-out plaques“ nebo „compact plaques“ [10]. Když se nahromadila pozorování, že mikrovaskulární léze nejsou podmínkou pro extravazaci neurotoxických amyloidních oligomérů, nastal od teorie amyloidové kaskády určitý odklon. Mezi dalšími teoriemi našla důvěru také představa, že primární závadou je neschopnost mozku udržet Aβ peptidy v solubilní formě. Podle ní by degenerující neuron ztratil schopnost jakýmsi hypotetickým faktorem odvrátit agregaci [11]. V literatuře se diskutuje i o kalciové hypotéze. Agregovaná forma Aβ podle ní vytváří arteficiální kalciové kanály, kterými se do buňky dostává vápník ve vysokém množství, jež nedovede buňka pufrovat a hyne toxickou koncentrací intracelulárního kalcia.

Využití ligandů β-amyloidu První ligand pro diagnostiku mozkového amyloidu in vivo připravil tým pracovníků Pittsburgské university pod vedením gerontopsychiatra W. E. Klunka a radiochemika Ch. A. Mathise. Těm se podařilo syntetizovat z T thioﬂavinu neutrální benzothiazolový derivát 2–4’-methylaminoprophenyl-6-hydroxybenzothiazol, zvaný Pittsburgská sloučenina B. Ta, po označení radioaktivním uhlíkem 11C (11CPIB) je vhodná pro detekci pomocí PET. V prvních klinických studiích s tímto preparátem ve švédské Uppsale v únoru 2002 Engler se spolupracovníky dokázali, že retence 11CPIB v korových partiích u nemocných s AD je přibližně

165

JE AMYLOID PODSTATNÝ PRO SENILNÍ DEMENCI?

frontální laloky a přední cingulum N: cípatý, „spikuloidní“ okraj

striatum N: absence aktivity

laterální temporální laloky N: „hornatý vzhled“

precuneus, zadní cingulum N: fotopenická díra v oblasti zadního cingula („kobliha“)

temporoparietální oblast N: nepravidelný rozpadající se okraj

Obr. 1. Rozdíl mezi normálním PET skenem mozku (levý sloupec) a skenem zvýšeného mozkového amyloidu (pravý sloupec). Fig. 1. Difference between normal PET scan of the brain (left column) and a scan with high amyloid content (right column). 2× vyšší než u kontrolní skupiny a reflektuje nálezy známé ze sekčních studií [12]. Ligand se preferenčně vázal téměř specificky na amyloidové fibrily Aβ40 a Aβ42. Většímu rozšíření tohoto ligandu brání skutečnost, že radiofarmaka značená 11C uhlíkem s poločasem přeměny 25 min je nutno připravovat cyklotronem přímo v diagnostickém centru. První preparát značený izotopem 18F s delším poločasem rozpadu byl v USA uvolněn pro humánní použití jako preparát firmy Eli Lilly 18F-florbetapir (firemní název Amyvid). Následovala EU, kde jsou nyní registrovány preparáty 18F-florbetaben (NeuraCeq) a 18F-flutemetamol (Vizamyl). S posledními dvěma jsou od druhé poloviny roku 2015 určité, i když zatím nevelké, zkušenosti i v ČR. Zobrazení Aβ těmito ligandy velmi dobře koreluje se sekčním průkazem amyloidových plak (98% specificita, 89% senzitivita), absence zobrazení tedy

166

s přijatelně vysokou spolehlivostí vylučuje patologii Aβ [13]. Oba preparáty se aplikují nitrožilně. Hodnocení se provádí vizuálně, s doplněním semikvantitativním, srovnávajícím aktivitu klíčových oblastí s referenční aktivitou mozečku, případně pontu. Vhodné je provést automatickou, poloautomatickou či manuální fúzi s individuálním obrazem MR pro spolehlivou separaci šedé a bílé hmoty mozkové.

Interpretace nálezů Za normální se považuje aktivita pouze v bílé hmotě. Ta se významně neliší u osob s přítomností korových depozit Aβ a bez nich, je považována za nespeciﬁckou. Není jednoznačně vysvětlena, rozhodně se však nejedná o vazbu na amyloid, jak bylo histochemicky prokázáno [14]. Vysvětlením nebude zřejmě ani pomalejší clearence li-

gandů z méně prokrvené bílé hmoty [15]. Uvažuje se o vazbě na některé látky bílkovinné povahy, např. myelin [16], o vazbě lipoﬁlních ligandů na bílou hmotu s vyšším obsahem lipidů [17], případně o vazbě ligandů na cévy (CAA). K prohlášení nálezu za patologický stačí průkaz abnormní aktivity v jedné z klíčových korových oblastí (frontální laloky a přední cingulum, laterální temporální laloky, precuneus se zadním cingulem a temporoparietální kůra) či ve striatu (obr. 1). Zkušenosti posledních let však vedou k určité skepsi při interpretací nálezů mozkového Aβ. Frey klade výstižně otázku: „Zobrazení amyloidu – Přínos nebo zmatek?“ [18]. Pochybnosti vznikají z toho, že „korelace amyloid vs. demence“, „amyloid vs. neuroﬁbrilární klubka“, „amyloid vs. metabolizmus glukózy“, nebo „amyloid vs. atrofie“ nedávají obraz dostatečně konzistentní psychometrické či lokální závislosti. Studovat tyto elementární zá-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 164– 170

JE AMYLOID PODSTATNÝ PRO SENILNÍ DEMENCI?

vislosti je samozřejmě mnohem spolehlivější než studovat závislost amyloid vs. Alzheimerova demence (AD), když víme, že spolehlivost stanovení této diagnózy je za života malá. Literární nejednoznačné názory na význam stanovení patologie Aβ u seniorů reﬂektují i přísná indikační kritéria Americké Alzheimerovské asociace, Americké společnosti nukleární medicíny a molekulárního zobrazení („appropriate use criteria“), ale i našeho Státního úřadu pro kontrolu léčiv pro odesílání pacientů k těmto ﬁnančně náročným vyšetřením PET.

Souvislost amyloidu s mentální výkonností? Předpokládaná neurotoxicita mozkových amyloidních agregátů je předmětem intenzivní diskuze. Ani na myším modelu [19], ani v klinicko-neuropatologických studiích [20] však nebyly přesvědčivé vazby mezi amyloidem a demencí nalezeny. Mnozí autoři pokládají vztah demence a depozit mozkového amyloidu za přímý a kauzální. Z běžné klinické praxe však víme, že demenci vyvolává dlouhá řada příčin, které nemají s výsevem amyloidu nic společného. Posttraumatická demence je způsobena mechanizmy kontuzními s přerušením synaptických dotyků; posthemoragická mikro- nebo makrovaskulárním krvácením do zraněné tkáně a dystrofií parenchymu po narušení hematoencefalické bariéry na kapilární stěně. V postischemickou demenci vyústí mozkový iktus, který totálně nebo částečně deprivoval důležitá centra paměti, řeči či asociací o kyslíkovou dodávku. Také u demencí demyelinizačních není žádné řeči o amyloidu. Též spongiformní vakuolizace u prionových onemocnění dovede zmařit kogitační a kognitivní funkce rychleji a významněji než pár amyloidních plak, které se u nich někdy, spíše v mozečku, naleznou [21]. Celá skupina „rapidly progressive dementias“ nabízí řadu rozmanitých příčin, které potlačí mentální kapacitu bez jakýchkoli thesaurací v parenchymu (alkohol, nedostatek thyreohormonu, epilepsie, uremie, limbické imunitní encefalopatie apod.) [22]. Četné studie Aβ in vivo dovolují nyní posoudit korelaci této tkáňové zátěže se stupněm stařeckého mentálního oploštění – presbyofrenie. Stává se zřejmým, že mnoho kognitivně normálních lidí má významná depozita amyloidu v mozku. S použitím PIB-PET zjistili Rowe et al ve velké kohortě 177 osob, že 33 % kognitivně intaktních jedinců patřilo ke skupině Aβ pozitivních případů [23]. Ještě vyšší

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 164– 170

byla proporce těchto nálezů (47 %) u Jagusta et al [24]. V několika dalších studiích [25–27] se pozitivita amyloidu u mentálně výkonných lidí pohybovala mezi 15 a 30 %. Nálezy PIB-PET ve tkáni principiálně souhlasí s patologickými nálezy Aβ42 v likvoru, avšak opět nekorelují s kognitivní insuficiencí. Nejen studie s PIB, ale také s použitím Florbetapiru nalezly pozitivní denzity amyloidu ve 21–28 % [28], 20 % [29], či ve 14–23 % [30] kognitivně zachovalých osob. Tyto výsledky korespondují také se staršími neuropatologickými studiemi dle Katzmana 1988, Braaka 1997 i Priceové 1999 [31,32]. Roli Aβ zpochybňují i nálezy opačné, totiž absence amyloidu u osob diagnostikovaných s AD. Takováto nezávislost byla nalezena např. ve 32 % ze 31 osob s AD ve studii Doraiswamyho et al [33]. Nálož Aβ v mozku vzrůstá s časem a traduje se jako vyšší u populací v riziku AD. Také osoby s jeho vyšším obsahem mají mít horší prognózu. Přesto, pokusy rozdělit stárnoucí lidi dichotomickým způsobem na ty, kteří amyloid akumulují a kteří ne, selhaly. Podle Chételata intermediární případy nejsou nijak zanedbatelnou částí množiny stárnoucích osob [34]. Tato pozorování vedou k závěrům, že skupiny kognitivně normální s amyloidními depozity a bez nich nelze separovat při adici dalších markerů, rizikových faktorů a klinických projevů. Francouzští autoři tudíž rekapitulují, že úvodní markery mozkového poškození (hypometabolizmus a hipokampální atrofie) u kognitivně normálních lidí nezávisejí na β-amyloidóze [35]. Odborníci stavějící na etiologické kauzalitě amyloidu pro AD rozlišují tři stadia vývoje choroby: nejprve abnormální biomarkery Aβ, v druhém stadiu se přidávají neurodegenerativní biomarkery (snížení metabolizmu glukózy, NFT [neurofibrillary tangles], atrofie) a ve třetím se přidává kognitivní porucha. Níže uvedené studie jim však nedávají za pravdu. Progresivní nárůst amyloidu v neokortikálních, později v alokortikálních oblastech po dosažení určité hladiny ustrne. Ve velké pitevní populační studii bylo zjevné, že do 75 let se poměr neuritických plak a postupující mentální poruchy vyvíjel v poměrné korelaci. Další stárnutí však již očekávané zahuštění amyloidu nepřinášelo. Ze 456 osob ve věku 69–103 let bylo 243 dementních. Zatímco v 75 letech byl v kohortě poměr amyloidu, neurofibrilárních klubíček a demence ještě v relativní korelaci, vyšší věkové kategorie se již z této korelace vymykaly. Autoři upozornili, že i vzdor dalšímu nárůstu histologic-

kých projevů AD (plak a NFT) vydrží některé velmi staré osoby bez demence [36]. Predikce demence na základě histologického nálezu amyloidu tedy ve vysokém věku selhává.

Koincidence s neurofibrilárními klubky? Kromě amyloidu jsou druhou historickou jednotkou degenerativního zmaru (již z Fischerových a Alzheimerových popisů před 100 lety) deformované intracelulární fibrily – NFT. V polovině 80. let minulého století bylo zjištěno, že základem těchto fibril je hyperfosforylovaný τ-protein. Ten se v iniciálním stadiu shromažďuje v cytoplazmatu kolem buněčného jádra a z těchto „pretangle“ formací se postupně vyvine fibrilární struktura v neuronálním těle a z něho vycházejících dendritech. Tyto fibrilární smotky jsou argyrofilní, při barvení hematoxylinem-eozinem pak bazofilní intracelulárně, zatímco méně časté τ-fibrilární formace extracelulární jsou spíše eozinofilní [37]. Nabízí se otázka, nakolik amyloidní plaky a neurofibrilární klubka koincidují ve shodných tkáňových lokalizacích. Nové patologicko-anatomické studie nenalézají mezi těmito dvěma úkazy úzkou závislost. Intracelulární fibrilární formace τ-proteinu se objevují v mozku mnohem dříve, někdy dokonce již před 30. rokem věku a s věkem pak jejich denzita narůstá. Místem jejich časného vzniku je hlavně limbický systém. Amyloidní plaky jsou na nich nezávislé, dostavují se později a patologové je nacházejí hlavně v neokortexu. Na základě Braakových kritérií předpokládají Duyckaerts et al, že časná stadia amyloidu se vyskytují v 50 % všech osob ve věku 73 let [37]. Pro neurofibrilární klubka, rodící se již od časného dětství, se přítomnost u 50 % osob odhaduje již na stáří 48 let. V dalších letech jich přibývá a od 65 let je vzrůst jejich denzity i u non-dementních osob exponenciální. Lze proto usuzovat, že amyloid a neurofibrilární degenerace jsou dva nezávislé procesy, separované jak časově, tak lokalizací [11]. Kromě volného vztahu neurofibrilárních klubek s plakami je i vztah hyperfosforylovaných fibril k demenci značně nezávislý. U svých 39 non-dementních osob ve věku 51–93 let je Price se spolupracovníky nalezl ve všech případech. V těchto benigních stadiích se nacházejí hlavně v hipokampu a ento- a perirhinálních kortexech [38]. V imunocytochemické studii 2 332 neselektovaných mozků osob od 1 do 100 let nalezli Braak et al intraneurální depozita τ-pro-

167

JE AMYLOID PODSTATNÝ PRO SENILNÍ DEMENCI?

Regionální

denzita amyloidu

neuronální aktivita (metabolizmus glukózy)

atrofie

C Pittsburgská sloučenina

CMRGl by 18FDG

T2WI, MR

CMRGl – mozkový metabolický obrat glukózy; ¹⁸FDG – ¹⁸ﬂuoro-deoxy-glukóza; MR – magnetická rezonance; T2WI – T2 vážený snímek

Obr. 2. Za předpokladu neurotoxicity amyloidu by měly regionální nálezy jeho denzity souhlasit s lokálním hypometabolismem glukózy a lokální atrofií. Fig. 2. Providing amyloid as being neurotoxic, the regional findings of its density should correspond with local hypometabolism of glucose and with local atrophy. teinu v narůstající míře již od 10 let věku, zatímco vzrůstající depozita amyloidu byla shledána až od věku mezi 40 a 50 lety [39]. Vazba demence na neurofibrilární τ-inkluze je pevnější než vazba na intenzitu amyloidu [40].

Koincidence se sníženým metabolickým obratem? Pro posouzení škodlivosti amyloidu ve tkáni je rozhodující, zda jeho depozita vyvolávají snížení tkáňového metabolického obratu – tedy mozkové lokální aktivity; zda akcelerují atroﬁi a zda jsou příčinou demence. Kauzalita amyloidu ve vývoji demence byla opakovaně zpochybněna [41]. Platí-li představa, že amyloid způsobuje zánik synapsí, dendritů a tím také lokál-

168

ního metabolizmu, měly by se oblasti nahromaděného Aβ shodovat s oblastmi sníženého obratu glukózy (metabolic rate of glucose; MRGI) na pozitronové tomografii (PET) 18FDG. Do jisté míry tato zjištění byla učiněna. Snížený metabolizmus ruku v ruce s plakami amyloidu byl potvrzen i u mírné kognitivní poruchy – v předním cingulu a v prekuneu [42]. V téže metaanalýze bylo však zjištěno, že mnohé oblasti mozku v těchto dvou parametrech nekoincidují: v zadním cingulu, pravé inzule, nc. lentiformis i putamen byl shledán pouze zvýšený amyloid, zatímco naopak – snížený metabolizmus FDG byl nalezen pouze ve frontálním a angulárním gyru. Zóny snížené synaptické aktivity a zvýšeného Aβ se tedy nemusí překrývat (obr. 2).

Rozsáhlá studie Mayo kliniky vyšetřila kohortu 430 kognitivně normálních lidí (věkový medián 78 let) jednak 3T MR, jednak PET s amyloidním ligandem PIB a 18FDG (dokonce téhož dne). Jejich mimořádně hodnotné výsledky dovolují srovnání amyloidu s hypometabolizmem, objemem hipokampu a navíc ještě s rozsahem leukoaraiózy. Vysoce kvalitní integrace s použitím statistických parametrických map k uniﬁkaci tvaru a velikosti mozků vynesla velmi instruktivní výsledky – 32 % probandů mělo zvýšený kortikální amyloid nad úroveň 1,5 SUV (standardized uptake value) a z nich polovina současně i hipokampální atrofii a snížený metabolizmus FDG. Naopak, skupina s amyloidem pod 1,5 SUV obsahovala 35 % jednotlivců s hipokampální atrofií a hy-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 164– 170

JE AMYLOID PODSTATNÝ PRO SENILNÍ DEMENCI?

pometabolizmem FDG. Autoři tuto skupinu postrádající zvýšený amyloid označili za tzv. „suspected non-Alzheimer pathway“ variantu stárnutí [43]. Má se tedy brát idea o toxicitě amyloidu vážně? Mají případně Aβ oligomery jako nejranější fáze agregátů působit toxicky na buňky? Stěží. V neuropatologických studiích běžné populace se opakovaně nalézá překryv mezi tzv. AD typy a vaskulárními typy histologických senilních změn. V britské analýze 209 osob ve věku 70–103 let v okamžiku smrti (medián 86) bylo nalezeno při pitvě 78 % cerebrovaskulárních defektů a 70 % příznaků AD. Pouze 100 osob, tedy méně než polovina, byla „dementních“. Při členění na dementní a non-dementní se našly AD změny v poměru 64 vs. 33 % a cerebrovaskulární změny 46 vs. 33 % [20].

Non-amyloidní procesy stárnutí mozku Zrekapitulovali jsme studie, které objasňují roli mozkového amyloidu při stárnutí CNS. Jsou pouhým fragmentem ze široké literatury, která toto téma prověřuje z nejrůznějších stran [44]. Za 110 let od popisů, jimiž průkopníci tématu mozkového amyloidu, totiž Oskar Fischer v Praze a Alois Alzheimer s Gaetanem Perusinim a Francesco Bonﬁgliem ve Frankfurtu a Mnichově obdivuhodně rozebrali své histologické nálezy, je vědecký svět 21. století bohatší o několik nových metod studujících senilní změny in vivo. Triumfální poznatky posledních 10 let ukazují chřadnutí mozkového parenchymu v netušených nových podobách a Alzheimerovskou trias demence na základě amyloidu a hyperfosforylovaných ﬁbril zanořují do historického šerosvitu. Které přesvědčivé poznatky dokládají odlišné způsoby všeobecného stárnutí mozku u široké populace? Jsou to deteriorace vaskulární a další jevy mikrostrukturální, které objevuje hlavně pokročilá metodika magneticko-rezonanční. Uvádíme jen heslovitě tyto nové kategorie: 1. Ischemické inzulty tkáně. a. Kromě známých makrovaskulárních iktů jsou to tiché mozkové infarkty o velikosti lakun a menší (silent brain infarctions); vzniku takovéto léze si není v daném okamžiku daná osoba vědoma [45]. b. Leukoaraióza jako důsledek plošné perfuzní, opakující se, nouze v bílé hmotě [46–48]. c. Mikroinfarkty kortexu zjistitelné při použití 7 Tesla MR [49–52]. Nalézají se ve velkém počtu u běžné populace; jde

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 164– 170

o miniaturní ischemie o průměru např. 0,5 mm, které buď kolikvují za plného rozpadu neuronů i glie, nebo při ischemii parciální ztratí pouze neurony a zachovalá glie udrží konzistenci tkáně. 2. Mikrokrvácení pod úrovní několika milimetrů, subjektivně nepozorovaná. Detekuje je MR sekvence na hemosiderin [53,54]. 3. Postupný vzrůst střední difuzivity mozku dle MR; svědčí o rozvolňujících se celulárních membránách ve tkáni [55]. 4. Postupný pokles anizotropie mozkových drah svědčící o rozvolňujících se membránách myelinových pochev [56]. 5. Poruchy hematoencefalické bariéry s extravazací albuminu; akcentují se hyperglykemií. 6. Studie normotenzního hydrocefalu dodávají pohledy na harmonické a dysharmonické pulzace mozku s příznivou či narušenou expulzí likvoru z komorového systému. 7. τ-proteiny a jejich narušená fosforylace jsou zjišťovány při experimentální mozkové ischemii. 8. MR spektroskopie odhaluje změny tkáňových metabolitů, jako jsou snížený glutamát, aspartát, askorbát, nebo zvýšený cholin, glutamin, myo-inositol nebo N-acetylaspartylglutamát u stárnoucí populace.

Konzistence konceptu Alzheimerovy choroby Obecná lidská zkušenost pozorující progresivní pokles mentální kapacity starých osob se shoduje s výkladem B. Reisberga. Ten sestavil v roce 1999 přehled dějů, které probíhají v analogickém recipročním trendu k vývojovým stadiím dítěte. Nazývá je retrogenezí; míní tím zrcadlový obraz k maturaci při dospívání, a to v 16 stupních tzv. „functional assessment staging“. Vzestupy kognitivní, např. podle Brief Cognitive Rating Scale, úkazy behaviorální v náboru dovedností, reciproční proti deterioraci stařecké, vývojové reflexy dítěte vs. axiální ve stáří, se kryjí se stadii myelinizace v dětství proti stadiím narušených myelinových drah ve stáří [57]. U řady „specifických“ neurodegenerativních chorob také detailní histologické rozbory nacházejí ve stoupající frekvenci překryv jejich patologických proteinů a inkluzí [58]. Po 110 letech od Alzheimerových popisů zůstává již pohled na výhradní etiologickou závislost stařecké demence na amyloidu a neurofibrilárních τ-inkluzích v neuronech entitou historickou. Je zřejmé, že stárneme

několika dalšími cestami mozkové tkáňové deteriorace, které nemohly být Aloisi Alzheimerovi ani jeho vrstevníkům známy. To však neznamená, že by další výzkum mozkového amyloidu ztrácel na své přitažlivosti.

Závěr Dostupností pozitronového sledování mozkových amyloidních depot zaživa získaly teorie o účincích mozkového amyloidu na demenci nesmírně cennou novou platformu. Usnadněné korelace mezi histologickými a behaviorálními charakteristikami jednotlivců rozptylují konzistenci dosud uznávaných nozologických jednotek. Praktické vyšetřování amyloidu pomocí PET nemůže dnes tudíž sloužit k diagnostické verifikaci předpokládaných chorob, ale osvětluje mechanizmy stárnutí v kontextu s dalšími histologickými abnormitami.

Literatura 1. Goedert M. Oskar Fischer and the study of dementia. Brain 2009; 132(4): 1002–1011. doi: 10.1093/brain/awn256. 2. Alzheimer A. Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allgemeine Zeitschrift Psychiat Psychisch-Gerichtlich Med 1907; 64: 146–148. 3. Fischer O. Miliäre Nekrosen mit drusigen Wucherungen der Neurofibrillen, eine regelmässige Veränderung der Hirnrinde bei seniler Demenz. Mschr Psychiat Neurol 1907; 22: 361–372. doi:10.1159/000211873. 4. Fischer O. Die presbyophrene Demenz, deren anatomische Grundlage und klinische Abgrenzung. Zeitschr Ges Neurol Psychiatr 1910; 3(1): 371–471. 5. Kalvach P, Kalvach Z. History of dementia research in Bohemia and middle Europe. Neurodegener Dis 2010; 7(1–3): 6–9. doi: 10.1159/000283474. 6. Peng F. Alzheimer‘s disease: what is it after all? Taipei: Ho-Chi Book Publishing Company 2012. 7. Braun B, Stadlober-Degwerth M, Klünemann HH. La malattia di Alzheimer-Perusini. Zum 100. Jahrestag der Publikation Gaetano Perusinis. Nervenarzt 2011; 82(3): 363–369. doi: 10.1007/s00115-010-2984-x. 8. Sipe JD, Cohen AS. Review: history of the amyloid fibril. J Struct Biol 2000; 130: 88–98. 9. Hardy JA, Higgins GA. Alzheimer‘s disease: the amyloid cascade hypothesis. Science 1992; 256(5054): 184–185. 10. Price JL, Morris JC. Tangles and plaques in nondemented aging and „preclinical“ Alzheimer´s disease. Ann Neurol 1999; 45(3): 358–368. 11. Morris GP, Clark IA, Vissel B. Inconsistencies and controversies surrounding the amyloid hypothesis of Alzheimer‘s disease. Acta Neuropathol Commun 2014; 2: 135. doi: 10.1186/s40478-014-0135-5. 12. Klunk WE, Engler H, Nordberg A et al. Imaging brain amyloid in Alzheimer‘s disease with Pittsburgh Compound-B. Ann Neurol 2004; 55(3): 306–319. 13. Seibyl J, Stephens A, Barthel H et al. A negative florbetaben PET scan reliably excludes amyloid pathology – a histopathology confirmation multi-centre study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014; 41 (Suppl 2): S259. 14. Fodero-Tavoletti MT, Rowe ChC, McLean CA et al. Characterization of PiB binding to white matter in Alzheimer disease and other dementias. J Nucl Med 2009; 50(2): 198–204. doi: 10.2967/jnumed.108.057984. 15. Kepe V, Moghbel MC, Långström B et al. Amyloid beta- positron emission tomography imaging probes:

169

JE AMYLOID PODSTATNÝ PRO SENILNÍ DEMENCI?

a critical review. J Alzheimers Dis 2013; 36(4): 613–631. doi: 10.3233/JAD-130485. 16. Stankoff B, Freeman L, Aigrot MS et al. Imaging central nervous system myelin by positron emission tomography in multiple sclerosis using [methyl-11C]-2-(4´-methylaminophenyl)-6-hydroxybenzylthiazole. Ann Neurol 2011; 69(4): 673–680. doi: 10.1002/ana.22320. 17. Glodzik L, Rusinek H, Li J et al. Reduced retention of Pittsburg compound B in white matter lesions. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2015; 42(1): 97–102. doi: 10.1007/s00259-014-2897-1. 18. Frey KA. Amyloid imaging in dementia: contribution or confusion? J Nucl Med 2015; 56(3): 331–332. doi: 10.2967/jnumed.114.151571. 19. Westerman M, Cooper-Blacketer D, Mariash A et al. The relationship between Abeta and memory in the Tg2576 mouse model of Alzheimer‘s disease. J Neurosci 2002; 22(5): 1858–1867. 20. Neuropathology Group. Medical research Council Cognitive Function and Aging Study. Pathological correlates of late-onset dementia in a multicentre community-based population in England and Wales. Lancet 2001; 357(9251): 169–175. 21. Love S, Louis D, Ellison DW et al. Greenﬁeld‘s Neuropathology. 8th ed. London: CRC Press. 2008. 22. Geschwind MD. Rapidly progessive dementia. Continuum (Minneap Minn) 2016; 22 (2 Dementia): 510–537. doi: 10.1212/CON.0000000000000319. 23. Rowe CC, Ellis KA, Rimajova M et al. Amyloid imaging results from the Australian Imaging, Biomarkers and Lifestyle (AIBL) study of aging. Neurobiol Aging 2010; 31(8): 1275–1283. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2010.04. 007. 24. Jagust WJ, Landau SM, Shaw LM et al. Relationships between biomarkers in aging and dementia. Neurology 2009; 73(15): 1193–1199. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181bc010c. 25. Lowe WJ, Kemp BJ, Jack CR Jr et al. Comparison of 18FFDG and PIB PET in cognitive impairment. J Nucl Med 2009; 50(6): 878–886. doi: 10.2967/jnumed.108.058529. 26. Jack CR Jr, Lowe WJ, Senjem ML et al. 11C PiB and structural MRI provide complementary information in imaging of Alzheimer‘s disease and amnestic mild cognitive impairment. Brain 2008; 131(3): 665–680. doi: 10.1093/brain/awm336. 27. Mormino EC, Brandel MG, Madison CM et al. Not quite PIB-positive, not quite PIB-negative: slight PIB elevations in elderly normal control subjects are biologically relevant. Neuroimage 2012; 59(2): 1152–1160. doi: 10.1016/j.neuroimage.2011.07.098. 28. Fleischer AS, Chen K, Liu X et al. Using positron emission tomography and ﬂorbetapir F18 to image cortical amyloid in patients with mild cognitive impairment or dementia due to Alzheimer disease. Arch Neurol 2011; 68(11): 1404–1411. doi: 10.1001/archneurol.2011.150.

170

29. Rodrigue KM, Kennedy KM, Devous MD Sr et al. β-amyloid burden in healthy aging: regional distribution and cognitive consequences. Neurology 2012; 78(6): 387–395. doi: 10.1212/WNL.0b013e318245d295. 30. Sperling RA, Johnson KA, Doraiswamy PM et al. Amyloid deposition detected with ﬂorbetapir F18 ((18)F-AV45) is related to lower episodic memory performance in clinically normal older individuals. Neurobiol Aging 2013; 34(3): 822–831. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2012.06.014. 31. Katzman R. Alzheimer´s disease as an age-dependent disorder. In: Research and the ageing population. CIBA Foundation Symposium 134. Chichester: John Wiley and sons 1988: 69–85. Available from URL: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/9780470513583.fmatter/pdf. 32. Price DL, Walker LC, Martin LJ et al. Amyloidosis in aging and Alzheimer´s disease. Am J Pathol 1992; 141(4): 762–772. 33. Doraiswamy PM, Sperling RA, Coleman RE et al. Amyloid-β assessed by ﬂorbetapir F18 PET and 18 months cognitive decline: a multicenter study. Neurology 2012; 79(16): 1636–1644. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182661f74. 34. Chételat G, La Joie R, Villain N et al. Amyloid imaging in cognitively normal individuals, at-risk populations and preclinical Alzheimer´s disease. Neuroimage Clin 2013; 2: 356–365. doi: 10.1016/j.nicl.2013.02.006. 35. Chételat G. Alzheimer disease: Aβ-independent processes-rethinking preclinical AD. Nat Rev Neurol 2013; 9(3): 123–124. doi: 10.1038/nrneurol.2013.21. 36. Savva GM, Wharton SB, Ince PG et al. Age, neuropathology and dementia. N Engl J Med 2009; 360(22): 2302–2309. doi: 10.1056/NEJMoa0806142. 37. Duyckaerts C, Dickson D. Neuropathology of Alzheimer‘s disease and its variants. In: Neurodegeneration: The molecular pathology of dementia and movement disorders. Oxford: Wiley-Blackwell 2011: 477. 38. Price JL, Morris JC. Tangles and plaques in nondemented aging and „preclinical“ Alzheimer‘s disease. Ann Neurol 1999; 45(3): 358–368. 39. Braak H, Thal DR, Ghebremedhin E et al. Stages of the pathologic process in Alzheimer disease: age categories from 1 to 100 years. J Neuropathol Exp Neurol 2011; 70(11): 960–969. doi: 10.1097/NEN.0b013e318232a379. 40. Nelson PT, Braak H, Markesbery WR. Neuropathology and cognitive impairment in alzheimer disease: a complex but coherent relationship. J Neuropathol Exp Neurol 2009; 68(1): 1–14. doi: 10.1097/NEN.0b013e3181919a48. 41. Korczyn AD. The amyloid cascade hypothesis. Alzheimers Dement 2008; 4(3): 176–178. doi: 10.1016/j. jalz.2007.11.008. 42. He W, Liu D, Radua J et al. Meta-analytic comparison between PIB-PET and FDG-PET results in Alzheimer‘s disease and MCI. Cell Biochem Biophys 2015; 71(1): 17–26. doi: 10.1007/s12013-014-0138-7. 43. Knopman DS, Jack CR Jr, Wiste HJ et al. Brain injury biomarkers are not dependent on β-amyloid in normal

elderly. Ann Neurol 2013; 73(4): 472–480. doi: 10.1002/ ana.23816. 44. Selkoe DJ, Hardy J. The amyloid hypothesis of Alzheimer‘s disease at 25 years. EMBO Mol Med 2016; 8(6): 595– 608. doi: 10.15252/emmm.201606210. 45. de la Torre JC. Alzheimer disease as a vascular disorder: nosological evidence. Stroke 2002; 33(4): 1152–1162. 46. Iadecola C. The pathobiology of vascular dementia. Neuron 2013; 80(4): 844–866. doi: 10.1016/j.neuron.2013.10.008. 47. Xiong YY, Mok V. Age-related white matter changes. J Aging Res 2011; 2011: 617927. doi: 10.4061/2011/617927. 48. Schmidt R, Petrovic K, Ropele S et al. Progression of leukoaraiosis and cognition. Stroke 2007; 38(9): 2619–2625. 49. Brundel M, de Bresser J, van Dillen JJ et al. Cerebral microinfarcts: a systematic review of neuropathological studies. J Cereb Blood Flow Metab 2012; 32(3): 425–436. doi: 10.1038/jcbfm.2011.200. 50. Van Rooden S, Goos JDC, van Opstal AM et al. Increased number of microinfarcts in Alzheimer disease at 7-T MR imaging. Radiology 2014; 270(1): 205–211. doi: 10.1148/radiol.13130743. 51. Kalaria RN, Kenny RA, Ballard CG et al. Towards deﬁning the neuropathological substrates of vascular dementia. J Neurol Sci 2004; 226(1–2): 75–80. 52. McAleese KE, Alafuzoff I, Charidimou A et al. Post-mortem assessment in vascular dementia: advances and aspirations. BMC Med 2016; 14(1): 129–140. doi.10.1186/s12916-016-0676-5. 53. Yates PA, Villemagne VL, Ellis KA et al. Cerebral microbleeds: a review of clinical, genetic, and neuroimaging associations. Front Neurol 2013; 4: 205–218. doi: 10.3389/fneur.2013.00205. 54. Charidimou A, Gang Q, Werring DJ. Sporadic cerebral amyloid angiopathy revisited. Recent insights into pathophysiology and clinical spectrum. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83(2): 124–137. doi: 10.1136/jnnp2011-301308. 55. Giorgio A, Santelli L, Tomassini V et al. Age-related changes in gray and white matter structure throughout adulthood. Neuroimage 2010; 51(3): 943–951. doi: 10.1016/j.neuroimage.2010.03.004. 56. Sexton CE, Walhovd KB, Storsve AB et al. Accelerated changes in white matter microstructure during aging: a longitudinal diﬀ usion tensor imaging study. J Neurosci 2014; 34(46): 15425–15436. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0203-14.2014. 57. Reisberg B, Franssen EH, Hasan SM et al. Retrogenesis: clinical, physiologic and pathologic mechanisms in brain aging, Alzheimer‘s and other dementing processes. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1999; 249 (Suppl 3): 28–36. 58. Rohan Z, Matěj R, Rusina R. Překrývání neurodegenerativních demencí. Cesk Slov Neurol N 2015; 78/111(6): 641–648. doi: 10.14735/amcsnn2015641.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 164– 170

REVIEW ARTICLE

PŘEHLEDNÝ REFERÁT doi: 10.14735/amcsnn2018171

Syndrom GLUT-1 deficience – expandující klinické spektrum léčitelného onemocnění Glucose transporter-1 deficiency syndrome – expanding the clinical spectrum of a treatable disorder Souhrn Syndrom GLUT-1 deficience (Glucose transporter-1 deficiency syndrome; GLUT1DS) je relativně vzácná forma léčitelné epileptické encefalopatie způsobené poruchou transportu glukózy přes hematoencefalickou bariéru do mozku, která vzniká na podkladě mutace v SLC2A1 genu. Onemocnění má velmi variabilní fenotyp. Fenotypické spektrum je nyní považováno za kontinuum, do kterého zahrnujeme klasický fenotyp, dystonii typu 9 a 18, atypické dětské absence, myoklonicko-astatickou epilepsii a paroxyzmální neepileptické poruchy hybnosti (jako je například intermitentní ataxie, choreoatetóza, dystonie, alternující hemiplegie). V klasickém případě k manifestaci dochází v kojeneckém období. Typické jsou farmakorezistentní záchvaty, mírné až těžké opoždění psychomotorického vývinu a získaná mikrocefalie. Byl definován i tzv. neklasický fenotyp, pro který je typické opoždění psychomotorického vývinu a komplexní pohybové poruchy bez epilepsie (hypotonie, spasticita, ataxie a dystonie). Výjimečně se vyskytuje adultní forma s minimálními příznaky. Při podezření na syndrom GLUT1DS je klíčové provedení lumbální punkce nalačno, kde v typickém případě nalezneme hypoglykorachii při absenci hypoglykemie v kombinaci s normální nebo nízkou hladinou laktátu. Poměr glykorachie/glykemie je typicky nižší než 0,4. Definitivním potvrzením diagnózy je průkaz mutace v SLC2A1 genu. Syndrom GLUT1DS je léčitelné onemocnění. Léčbou volby je ketogenní dieta. Časná diagnostika GLUT1DS je rozhodující, protože ketogenní dieta dramaticky zlepšuje symptomy onemocnění a dlouhodobou prognózu pacientů.

Abstract Glucose transporter-1 deﬁciency syndrome (GLUT1DS) is a relatively rare form of treatable epileptic encephalopathy caused by impaired glucose transport across the blood-brain barrier associated with the mutation in the SLC2A1 gene. The disorder has a very variable phenotype. The phenotypic spectrum of GLUT1DS is now known to be a continuum that includes the classic phenotype as well as dystonia 9 and 18, atypical childhood absence epilepsy, myoclonic astatic epilepsy, and paroxysmal non-epileptic abnormalities of movement such as intermittent ataxia, choreoathetosis, dystonia, and alternating hemiplegia. The classic phenotype is characterized by pharmacoresistant infantile-onset seizures, delayed neurologic development, and acquired microcephaly. Nonclassical phenotype is characterised by complex movement disorder without epilepsy (hypotonia, spasticity, ataxia and dystonia). Adult form with mild symptoms rarely occurs. In suspicion of GLUT1DS, the lumbar puncture should be provided. The disease hallmark is hypoglycorrhachia in association with normoglycemia. The CSF/ blood glucose ratio is typically less than 0.4. Final conﬁrmation of the diagnosis is the detection of the mutation in the SLC2A1 gene. GLUT1DS is treatable disorder. Ketogenic diet is the treatment of choice. Early diagnosis is crucial, because treatment with the ketogenic diet dramatically improves the symptoms and may also improve the long-term outcome of the patients.

Š. Aulická, K. Česká, H. Ošlejšková Klinika dětské neurologie LF MU a FN Brno, Centrum pro epilepsie, Brno

 MUDr. Štefánia Aulická, Ph.D. Klinika dětské neurologie LF MU a FN Brno Centrum pro epilepsie Černopolní 9 613 00 Brno e-mail: stefania.aulicka@gmail.com Přijato k recenzi: 16. 11. 2017 Přijato do tisku: 12. 2. 2018

Klíčová slova syndrom GLUT-1 deﬁcience – farmakorezistentní epilepsie – SLC2A1 gen – ketogenní dieta – fenotypové spektrum

Key words GLUT-1 deﬁciency syndrome – pharmacoresistant epilepsy – SLC2A1 gene – ketogenic diet – spectrum of the phenotype

Tento projekt byl podpořen grantem LF MU Brno – ROZV/25/LF/2017.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 171– 173

171

SYNDROM GLUT1 DEFICIENCE  EXPANDUJÍCÍ KLINICKÉ SPEKTRUM LÉČITELNÉHO ONEMOCNĚNÍ

Úvod Glukóza je esenciální substrát energetického metabolizmu pro mozek. V klidovém stadiu spotřebuje mozek u dospělého člověka 25 % celkového příjmu glukózy, zatímco u kojenců a malých dětí to může být až 80 %. Transport glukózy přes hematoencefalickou bariéru je zabezpečen glukózovým transportérem typu 1 (GLUT-1). V mozku tento transportér interaguje s dalšími specifickými izoformami GLUT, které zprostředkují transport glukózy do astrocytů a neuronů [1]. Syndrom deficience GLUT-1 (Glucose transporter-1 deficiency syndrome; GLUT1DS) na podkladě poruchy energetického metabolizmu mozku způsobené insuficiencí GLUT, který zabezpečuje transfer glukózy do mozku na úrovni hematoencefalické bariéry – výsledkem čehož je hypoglykorachie. GLUT1DS poprvé popsal de Vivo v roce 1991 jako časnou epileptickou encefalopatii v dětství (uvádí případ dvou dětí s refrakterními infantilními záchvaty, psychomotorickou retardací (PMR) a získanou mikrocefalií s dobrou odpovědí na ketogenní dietu) [2].

Klinický obraz Byly rozpoznány 3 odlišné klinické fenotypy onemocnění: 1. Klasický fenotyp (84 % pacientů), který lze dále rozdělit na klasický fenotyp s časným počátkem (do 2 let věku; 65 % pacientů) a klasický fenotyp s pozdějším počátkem (po 2. roce života; 19 % pacientů). Typický je rozvoj farmakorezistentní epilepsie, opoždění psychomotorického vývinu, dále získaná mikrocefalie, hypotonie, spasticita a komplexní pohybové poruchy (zejména ataxie a dys-

• epilepsie s absencemi s časným počátkem (před 4. rokem života) • myoklonicko-astatická epilepsie • psychomotorická retardace nejasné etiologie • paroxyzmální příhody s vazbou na námahu a hladovění (dystonie, choreoatetóza aj.) • dytsonie typu 9 (paroxyzmální choreoatetóza se spasticitou) • dystonie typu 18 (paroxyzmální cvičením indukovaná dyskinéza a epilepsie)

tonie). V novorozeneckém věku jsou první známkou onemocnění mimovolní nepravidelné rychlé pohyby bulbů různými směry, které doprovází stejnosměrný pohyb hlavou. Jednotlivé pohyby v trvání průměrně 2 s jsou zřetelně odlišeny tzv. fixačním intervalem v trvání 200–800 ms. Tyto paroxyzmální pohyby bulbů a hlavy jsou specifickým diagnostickým symptomem onemocnění a vyskytují se jako první symptom GLUT1DS u 38 % pacientů. Mohou imitovat opsoklonus. Diferenciálně diagnosticky odlišíme od opsoklonu přítomností stejnosměrného pohybu hlavou a ﬁxačního intervalu [3]. Záchvaty začínají u 90 % pacientů před 2. rokem života, jen u 10 % pacientů později. Typicky se objevují po delším lačnění, v ranních hodinách a ke zlepšení naopak dochází po jídle. Snížení frekvence záchvatů nastává také při infekčních onemocněních. Mohou se vyskytnout záchvaty generalizované tonické nebo klonické, myoklonické, fokální, atonické, atypické absence. Frekvence, závažnost a typ záchvatu varíruje u jednotlivých pacientů. Záchvaty jsou zpočátku krátké subtilní myoklonie končetin s alternujícím zárazem v činnosti a stáčením očí, může být přítomen „head nodding“ (přikyvování hlavou). V pozdějším období se často přidávají generalizované tonicko-klonické záchvaty a myoklonické záchvaty. GLUT1DS je příčinou až 10 % dětských absencí s časným počátkem (před 4. rokem života) a 5 % myoklonicko-astatických epilepsií [4]. Pro klasický syndrom dětských absencí je typický rozvoj záchvatů mezi 4. a 10. rokem života u jinak zdravých dětí. Pacienti s časným počátkem dětských absencí (před

refrakterní epilepsie

komplexní pohybové poruchy

progresivní kognitivní deteriorace

Obr. 1. Fenotypové spektrum syndromu GLUT-1 deficience. Fig. 1. Phenotypic spectrum of glucose transporter type 1 deficiency syndrome.

172

4. rokem života) mají komplexnější fenotyp, který zahrnuje další typy záchvatů, extrapyramidové poruchy a kognitivní poruchy. Ukazuje se, že absence s časným počátkem tvoří prominentní typ záchvatu u GLUT1DS, resp. 10 % absencí s časným počátkem je způsobeno GLUT1DS [4]. Zřídka jsou popsány v literatuře myoklonické absence s vazbou na mutaci R126C v SLC2A1 genu [5]. Stupeň kognitivního poškození se pohybuje v rozmezí od poruch učení až po těžkou mentální retardaci. Byla popsána korelace stupně mentální retardace s typem mutace. Mírná forma mentální retardace byla prokázána u 79 % pacientů s missence mutací a jen u 26 % pacientů s jinými typy mutací (frame shift, splice site, delece) [6]. Komplexní pohybové poruchy (chorea, ataxie, dystonie) se vyskytují u 69 % pacientů s časným klasickým fenotypem a 90 % pacientů s pozdním klasickým fenotypem GLUT1DS [6]. 2. „Neklasický“ fenotyp (15 % pacientů), pro který jsou typické mentální retardace a komplexní pohybové poruchy. Epilepsie není přítomna. Mikrocefalie se vyskytuje u 50 % pacientů. Komplexní pohybové poruchy (typicky dystonie, ataxie a chorea) mohou být přítomny v různých kombinacích a mohou být kontinuální, paroxyzmální nebo kontinuální s paroxyzmálním zhoršováním, nejčastěji vázaným na hladovění a/nebo cvičení. Typ mutace koreluje také s výskytem abnormních pohybových poruch (nejméně frekventované jsou u missence mutace). Ke zmírnění příznaků dojde zpravidla po zahájení ketogenní diety [6]. 3. Adultní forma s minimálními příznaky (1 % pacientů) – zřídkavá forma tohoto onemocnění, psychomotorický vývoj je normální, ostatní neurologické příznaky jsou minimální. Je popsán případ pacientky, u které se onemocnění manifestovalo izolovaným epileptickým záchvatem ve 2 letech věku po prolongovaném hladovění bez další klinické manifestace onemocnění [6].

Shrnutí možné klinické manifestace GLUT1DS • refrakterní dětské epilepsie • epilepsie s absencemi s časným počátkem • • • •

(před 4. rokem života) myoklonicko-astatické epilepsie PMR nejasné etiologie komplexní pohybové poruchy paroxyzmální pohyby s vazbou na námahu a hladovění (dystonie, choreoatetóza aj.)

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 171– 173

SYNDROM GLUT1 DEFICIENCE  EXPANDUJÍCÍ KLINICKÉ SPEKTRUM LÉČITELNÉHO ONEMOCNĚNÍ

Bylo popsáno několik klinických jednotek známých pod jinými názvy, které jsou v současnosti zařazeny dle etiopatogeneze pod jednotku GLUT1DS. Patří sem např. dystonie typu 9 (paroxyzmální choreoatetóza se spasticitou) a dystonie typu 18 (paroxyzmální, cvičením indukovaná dyskinéza a epilepsie). Fenotypické spektrum pacientů s GLUT1DS je tedy mnohem širší, než se původně předpokládalo [6].

Diagnostika Charakteristickým diagnostickým znakem onemocnění je přítomnost hypoglykorachie (glykorachie pod 2,2 mmol/ l) při normoglykemii, přičemž poměř glykorachie/ glykemie je nižší než 0,4. Hladina laktátu v likvoru je normální nebo snížená. Zvýšená hladina laktátu v mozkomíšním moku diagnózu GLUT1DS vylučuje. Počet buněk v likvoru a proteinorachie jsou v normě. Lumbální punkci provádíme po 4–6 h hladovění. Doporučuje se provádět odběr v analgosedaci jako prevenci stresové hyperglykemie, která by mohla znamenat falešně negativní výsledek [7]. Likvor neodebíráme z ventrikuloperitoneálního shuntu, protože vlivem stázy likvoru je zde často přítomna hypoglykorachie (riziko falešně pozitivního výsledku). V případě nejasností lumbální punkci opakujeme. U mírných forem GLUT1DS, u epilepsie s absencemi s časným počátkem a u paroxyzmální dystonie je glykorachie normální. Deﬁnitivním potvrzením diagnózy je průkaz mutace v SLC2A1 genu. Ve většině případů se jedná o autozomálně dominantní dědičnost. U 90 % pacientů je přítomna heterozygotní mutace de novo. Ve familiárních případech je dědičnost autozomálně dominantní s kompletní penetrací. Dosud bylo popsáno více než 60 různých typů mutací tohoto genu [6]. Velmi zřídka se může vyskytnout autozomálně recesivní dědičnost. Novinkou je mutace R126C v SLC2A1 genu s vazbou na myoklonické absence [5]. Pokud není nalezena mutace v SLCN2A1 genu a trvá podezření na GLUT1S, provádí se test na vychytávání 3-O-metyl-D-glukózy v erytrocytech. Jedná se o funkční měření transportu glukózy přes membránu erytrocytů. Test se provádí spíše experimentálně a má nízkou senzitivitu (35–74 %) [6,8]. Novinkou je analýza exprese GLUT1 na povrchu cirkulujících erytrocytů pomocí průtokové cytometrie (ﬂow cytometry). Jedná se o rychlý, minimálně invazivní diagnostický test pro časnou detekci GLUT1DS. K vyšetření je potřebné odebrat minimálně 0,5 ml nesrážlivé krve do zkumavky EDTA (zkumavka

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 171– 173

s přídavkem antikoagulačního činidla). Výsledky analýzy jsou dostupné do 24 h a při opakovaných měřeních jsou konzistentní [9]. K pomocným diagnostickým metodám patří EEG, které při hladovění vykazuje vyšší abnormitu v porovnání s EEG po jídle. MR mozku provádíme zejména v rámci diferenciální diagnostiky. U většiny pacientů nacházíme normální nález, zřídka jsou přítomny rozšíření zevních likvorových prostor nebo difuzní mozková atrofie. PET mozku se provádí minimálně kvůli vysoké radiační zátěži. Typické je globální snížení vychytávání glukózy s maximem v meziotemporálních oblastech a talamech [8].

Terapie Léčbou volby je ketogenní dieta. Principem ketogenní diety je dodání téměř 90 % energetického příjmu ve formě tuků. Dieta se skládá z vysokého množství tuků (obsahujících zejména dlouhé řetězce saturovaných triglyceridů) a nízkého množství proteinů a sacharidů. Podíl tuků vůči proteinům se sacharidy je podle typu diety 3:1 nebo 4:1. Ketolátky využívají jiný transportní mechanizmus přes hematoencefalickou bariéru a představují tak náhradní zdroj energie pro mozek. Čím dříve je ketogenní dieta u GLUT1DS zahájena, tím lze očekávat lepší prognózu a kvalitu života u pacientů [10].

Podpůrná/alternativní terapie [10,7] • Kyselina α-lipoová (využívána zejména v léčbě diabetické neuropatie) – antioxidant, koenzym energetického metabolizmu, neutralizuje volné radikály, zlepšuje vstup glukózy do buňky. • Triheptanoin – triglycerid, který vede k produkci ketolátek s pěti atomy uhlíku, jež lehce pronikají přes hematoencefalickou bariéru, čímž tvoří alternativní energii pro mozek. • Acetazolamid (inhibitor karbonanhydrázy) – diuretikum, výborná odpověď u pacientů s paroxyzmální, cvičením indukovanou dystonií.

Závěr Cílem tohoto sdělení je upozornit na široké fenotypové spektrum GLUT1DS. Aktuálně je toto onemocnění považováno za kontinuum, které zahrnuje jednotky s minimální klinickými projevy až po těžké encefalopatie. Až u 15 % pacientů není přítomna epilepsie (neklasický fenotyp). Onemocnění se může zřídka manifestovat až v dospělém věku [6]. Při podezření na

GLUT1DS je základním diagnostickým krokem provést lumbální punkci s průkazem hypoglykorachie v likvoru při poměru glykorachie/glykemie nižším než 0,4. Definitivním potvrzením diagnózy je průkaz mutace v SLC2A1 genu. U mírných forem GLUT1DS, u absencí s časným počátkem a u paroxyzmální dystonie je glykorachie normální a jediným způsobem, jak potvrdit diagnózu, je provedení genetického vyšetření. Novou perspektivní metodou k časné detekci GLUT1DS je analýza exprese GLUT-1 na povrchu cirkulujících erytrocytů pomocí průtokové cytometrie (ﬂow cytometry). Tato metoda detekuje GLUT1DS bez ohledu na věk, závažnost, fenotypovou variabilitu onemocnění a glykorachii (umožňuje detekci GLUT1DS i u pacientů s glykorachií nad 2,2 mmol/l). Předpokládá se, že tato rychlá a minimálně invazivní metoda se stane běžně dostupnou skríningovou metodou k časné detekci GLUT1DS v klinické praxi [9]. Časné rozpoznání GLUT1DS je rozhodující, protože se jedná o léčitelné onemocnění. Ketogenní dieta vede ke zlepšení záchvatů u 86 % pacientů s klasickým fenotypem a redukuje mimovolní pohyby u 48 % pacientů s klasickým fenotypem a 71 % pacientů s atypickým fenotypem [6]. V ČR zůstává toto onemocnění nadále poddiagnostikováno.

Literatura 1. Vannuci SJ, Maher F, Simpson IA. Glucose transporter protein in brain: delivery of glucose to neurons and glia. Glia 1997; 21(1): 2–21. 2. Tzadok M, Nissenkorn A, Porper K et al. The many faces of Glut1 deficiency syndrome. J Child Neurol 2014; 29(3): 349–359. doi: 10.1177/0883073812471718. 3. Pearson T, Pons R, Engelstad K et al. Paroxysmal eye-head movements in GLUT1-deficiency syndrome. Neurology 2017; 88(17): 1666–1673. doi: 10.1212/WNL.0000000000003867. 4. Mullen SA, Marini C, Suls A et al. Glucose transporter 1 deficiency as a treatable cause of myoclonic astatic epilepsy. Arch Neurol 2011; 68(9): 1152–1155. doi:10.1001/archneurol.2011.102. 5. Gökben S, Yilmaz S, Klepper J et al. Video/EEG recording of myoclonic absences in GLUT1 deficiency syndrome with a hot-spot R126C mutation in SLC2A1 gene. Epilepsy Behav 2011; 21(2): 200–202. doi: 10.1016/j.yebeh.2011.03.027. 6. Lee WG, Klepper J, Verbeek M et al. Glucose transporter-1 deficiency syndrome: expanding clinical and genetic spectrum of a treatable disorder. Brain 2010; 133(3): 655–670. doi: 10.1093/brain/awp336. 7. Klepper J. GLUT1 deficiency syndrome in clinical practice. Epilepsy Res 2012; 100(3): 272–277. doi: 10.1016/j. eplepsyres.2011.02.007. 8. De Giorgis V, Veggiotti P. GLUT1 deficiency syndrome 2013: current state of the art. Seizure 2013; 22(10): 803– 811. doi: 10.1016/j.seizure.2013.07.003. 9. Gras D, Cousin C, Kappeler C et al. a simple blood test expedities the diagnosis of glucose transprter type 1 deficiency syndrome. Ann Neurol 2017; 82(1): 133–138. doi: 10.1002/ana.24970. 10. Tyrliková I, Klein P. Ketogenní dieta-její účinnost a praktické užití. Neurologia pre prax 2015; 16 (3) 150–152.

173

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

doi: 10.14735/amcsnn2018174

Syndrom karpálního tunelu v kontextu funkčních poruch pohybového systému Carpal tunnel syndrome within the context of functional disorders of the musculoskeletal system Souhrn Syndrom karpálního tunelu shrnuje soubor příznaků, které jsou projevem hypertenze v karpálním tunelu. Příčina hypertenze v karpálním tunelu je obvykle multifaktoriální a může zahrnovat jak strukturální, tak funkční etiologii. Zatímco strukturální příčiny jsou dobře popsány, funkční poruchy pohybového systému manifestující se v oblasti zápěstí jako syndrom karpálního tunelu jsou často opomíjeny. Nejčastějším řešením syndromu karpálního tunelu je operační protětí ligamentum carpi transversum. Takový zákrok sice vede k ústupu klinických potíží v oblasti zápěstí, nicméně nemusí vyřešit funkční podíl etiologie syndromu karpálního tunelu. Funkční porucha pohybového systému pak může generalizovat a manifestovat se v jiné části pohybového systému. Komplexní terapie syndromu karpálního tunelu by proto mohla, v indikovaných případech, zahrnovat také komplexní kineziologický rozbor, který je součástí vyšetření fyzioterapeutem, k posouzení funkčního podílu etiologie syndromu karpálního tunelu, a vést tak nejen k eliminaci klinického vyjádření poruchy v oblasti zápěstí, ale i k eliminaci příčiny poruchy v pohybovém systému jako celku. Fyzioterapie má své místo jak u pacientů indikovaných k operačnímu zákroku, tak v pooperační péči s ohledem na komplexní řešení tohoto onemocnění. Článek přehledně shrnuje funkční etiologii poruch pohybového systému a možnosti fyzioterapie u syndromu karpálního tunelu.

Abstract Carpal tunnel syndrome summarizes a set of signs manifesting tunnel hypertension in the carpal tunnel. The cause of tunnel hypertension is usually multifactorial, and it may include both structural and functional etiology. While the structural causes are well described, functional disorders of the musculoskeletal system, manifesting themselves in the area of the wrist as a carpal tunnel syndrome, are often neglected. Carpal tunnel syndrome is often resolved via surgical cutting of the ligamentum carpi transversum. Such intervention does, on one hand, bring about the regress of clinical problems in the area of the wrist, but it does not necessarily resolve the functional segment of the carpal tunnel syndrome etiology. The functional disorder of the musculoskeletal system may then become generalized, and it may eventually manifest itself in another part of the musculoskeletal system. Complex therapy of carpal tunnel syndrome should therefore, in indicated cases, also include a complex kinesiology analysis, which is a part of the examination by a physiotherapist, to assess the functional segment of the carpal tunnel syndrome etiology, therefore leading not only to the elimination of the clinical expression of the disorder in the area of the wrist, but also to the elimination of the cause of the disorder in the musculoskeletal system as a whole. Physiotherapy is suitable both in patients indicated for surgery and in post-surgical care with respect to a complex solution of this disease. The article brings a clear summary of the functional etiology of musculoskeletal system disorders and diﬀerent options of physiotherapy in carpal tunnel syndrome.

R. Poděbradská1,2, L. Machová2,3 1

Rehabilitace Lipová-lázně, REHEX – EDU, v.o.s., Horní Lipová 2 Katedra podpory zdraví, FSpS MU Brno 3 Rehaspiro Praha

 PhDr. Radana Poděbradská Rehabilitace Lipová-lázně REHEX – EDU, v.o.s. Horní Lipová 254 790 63 Lipová-lázně e-mail: rehex@rehex-edu.cz Přijato k recenzi: 7. 8. 2017 Přijato do tisku: 1. 2. 2018

Klíčová slova syndrom karpálního tunelu – funkční poruchy pohybového systému – rehabilitace – komplexní kineziologický rozbor

Key words carpal tunnel syndrome – functional disorders of the musculoskeletal system – rehabilitation – complex kinesiology analysis

174

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 174– 179

SYNDROM KARPÁLNÍHO TUNELU V KONTEXTU FUNKČNÍCH PORUCH POHYBOVÉHO SYSTÉMU

Syndrom karpálního tunelu Syndrom karpálního tunelu (SKT) je nejznámější a nejčastější úžinový syndrom [1,2]. Jeho prevalence se dle různých autorů liší, ale obecně se v populaci pohybuje mezi 6 a 12 % [3], incidence je udávána mezi 180 a 346 dia gnostikovanými případy/ 100 000 obyvatel/rok [4]. Úžinové syndromy se objevují v průběhu periferních nervů na místech, kde nerv prochází v oblasti s úzkým sepětím nervové, vazivové a kostní tkáně [5]. SKT lze deﬁnovat jako soubor příznaků ischemizace nervus medianus (NM) způsobené změnou prostorových vztahů v karpálním tunelu (KT) (obr. 1) [2]. Etiologie SKT je multifaktoriální a při jeho vzniku se uplatňují strukturální i funkční faktory, které se v různém stupni kombinují.

Etiologie Mezi předpoklady ke vzniku SKT patří např. věk; pohlaví; kvalita pojivových tkání; onemocnění nervové, cévní nebo vazivově-kosterní soustavy, především diabetes mellitus, revmatologická onemocnění, hormonální změny; traumata; expanzivní procesy v oblasti KT; jizvy. Důležitým etiologickým faktorem je také kvalita, kvantita a typ fyzické zátěže, a to v rámci profese, ale také např. záliby či sportu [6].

Na klinické manifestaci SKT se mohou podílet také funkční poruchy pohybového systému (FPPS). FPPS jsou klinickou manifestací reflexních změn v pohybovém systému při nedostatečné autoreparaci, nesprávném vyhodnocení významu a neadekvátní terapii těchto reflexních změn. Reflexní změny v pohybovém systému jsou obvykle změny tonu měkkých tkání způsobené lokální změnou tixotropie amorfní mezibuněčné hmoty vaziva, většinou realizované sympatickou inervací. FPPS patří mezi časté zdroje bolesti. Na rozdíl od strukturálních poruch nemají patomorfologický podklad zjistitelný běžnými vyšetřovacími metodami a jsou reverzibilní [7]. Nejdůležitější vlastností FPPS je jejich zřetězení neboli generalizace, kdy FPPS v jedné části pohybového systému vyvolává poruchy i v jeho ostatních částech, anatomicky i na různých etážích řízení motoriky [8]. Mezi FPPS, které se manifestují v oblasti zápěstí, patří nejčastěji změna posturálního zajištění při pohybu horní končetiny (HK). Nesprávné posturální zajištění, tedy nedostatečné stabilizační zázemí v oblasti trupu a ramenního pletence, pak neumožňuje realizovat kvalitní a ekonomické stabilizační svalové souhry v oblasti ruky a dochází k přetížení anatomických struktur

této oblasti. Konkrétními FPPS s klinickými projevy v oblasti zápěstí jsou např. následek lokálního dráždění blokádou zápěstních kůstek, přenesené bolesti z reﬂexních změn v m. subscapularis, blokáda prvního žebra a jiné [9]. V rámci funkční anatomie a kineziologie je nutno hledat morfologické a funkční vztahy mezi jednotlivými strukturami hybného systému, které by pomohly vysvětlit systémové změny funkce. Tyto vztahy jsou zvláště důležité mezi trupem a končetinami. Je třeba sledovat anatomické souvislosti nejen mezi kloubním a svalovým systémem, ale rovněž mezi jednotlivými svaly a vazy, které tvoří funkčně anatomické smyčky [10,11]. Tato funkční jednota je značně závislá na kvalitě hybných stereotypů a na stupni jejich ﬁxace, to znamená na možnostech jejich přebudování. Důsledkem nedostatečnosti v této centrálně podmíněné funkci je, že pacient při pohybu využívá nerovnoměrně distribuované a nadměrné svalové síly a také větší počet svalů, než je z mechanického pohledu třeba. Dalším důsledkem je jednostranná stereotypní aktivita při svalové stabilizaci bez možností její změny. Tyto funkce jsou závislé na řadě faktorů, z nichž nejdůležitější jsou vlastnosti centrálních složek hybného systému

Obr. 1. Průřez karpálním tunelem u člověka v úrovni os hamatum (A). Schématický popis struktur uvnitř karpálního tunelu (B) [13]. Retinaculum flexorum (FR) a karpální kosti (CB) okolo karpálního tunelu a uvnitř karpálního tunelu nervus medianus (N), šlacha m. flexor pollicis longus (FPL), šlacha m. flexor digitorum profundus (FDP), šlacha m. flexor digitorum superficialis (FDS), bursa (B), parietální vrstva synoviální pochvy (PS), viscerální vrstva synoviální pochvy (VS). Fig. 1. Transverse cut section through a human carpal tunnel at the hamate level (A). Schematic overview showing the structures within the carpal tunnel (B) [13]. The flexor retinaculum (FR) and carpal bones (CB) surrounding the carpal tunnel and within the carpal tunnel are the median nerve (N), flexor pollicis longus (FPL), flexor digitorum profundus (FDP) and flexor digitorum superficialis (FDS) tendons, bursa (B), subsynovial connective tissue – parietal synovial (PS) and visceral synovial (VS) layer.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 174– 179

175

SYNDROM KARPÁLNÍHO TUNELU V KONTEXTU FUNKČNÍCH PORUCH POHYBOVÉHO SYSTÉMU

myxedém klimax

gravidita

eozinoﬁlní adenom hypofýzy

revmatické choroby

mikrotraumata

makrotraumata

odbrždění hypofýzy

relaxin hyperaldosteronemie

nadprodukce somatotropního hormonu

prosáknutí pojiva

proliferace pojiva

artróza

artritida tendovaginitida

deformace jizvení

TUNELOVÁ HYPERTENZE

ischemie

porucha metabolizmu

edém

porucha funkce nervu

klaudikace

paréza

alterace vyšší nervové činnosti

Schéma 1. Schéma etiologických faktorů hypertenze v karpálním tunelu [16]. Scheme 1. A diagram of etiological factors of carpal tunnel hypertension [16]. a způsob, jak byly a jsou hybné stereotypy vypracovány, posilovány a korigovány. Dle Koláře et al tato porucha souvisí také se sníženou kvalitou stereognozie a somatognozie a s insuﬁciencí hlubokého stabilizačního systému [12]. Při insuﬁcienci hlubokého stabilizačního systému, který zajišťuje posturálně pohyb HK, dochází ke snížení schopnosti pohybové diferenciace, tj. schopnosti provádět izolované pohyby, aktivovat sval bez neočekávané iradiace do ostatních svalů, což vede k jejich přetížení a k decentrovanému postavení kloubů. Je rovněž snížena schopnost relaxace svalu.

Etiopatogeneze – funkční aspekt V patogenezi SKT dochází z hlediska funkčních poruch pohybového systému ke vzniku reflexních změn ve flexorech zápěstí a ruky. Tyto změny jsou nejdříve akutní, později chronické. U chronických reflexních změn

176

nastává následkem ztluštění kontrahovaných myofibril, které jsou součástí reflexních změn, jejich komprese v subfasciálním prostoru. Vázne perfuze a následkem ischemie dochází k ireverzibilní přestavbě kontraktilních svalových vláken na vazivo. To vede k oslabení svalu a další přetěžování svalu v této situaci celý proces vzniku funkčních a později strukturálních poruch urychluje. Nově vzniklé vazivo má tendenci ke zkracování (retrakci), a pokud není ošetřeno např. měkkými technikami, může vyvolávat permanentní tah za úpon – entezopatii. Vzniká svalová dysbalance s přetížením flexorů, na kterou reaguje tendosynovie šlachových pochev, které obalují šlachy flexorů ruky a prstů zvýšením sekrece synoviální tekutiny, což způsobí zmenšení prostoru v KT a ovlivňuje kluznost šlach flexorů v oblasti KT [13]. Výsledky studií ukazují, že pohyb NM v KT může být omezen jak v longitu-

diálním směru, tak ve směru transverzálním, v obou případech s projevy SKT [14]. Současně může další autoreparační snahou těla o stabilizaci zápěstí docházet také k zesílení vaziva uzavírajícího KT z palmární strany. V místě komprese NM pak popisují Wahab et al patogenezi SKT a ostatních úžinových syndromů k fokální demyelinizaci a remyelinizaci, ale primárně bez axonálního poškození [15]. Fokální demyelinizace je příčinou pomalejší remyelinizace, která je spojena s pomalejší rychlostí vedení nervem z důvodu chybění vedení vzruchu prostřednictvím myelinové pochvy. Ischemie nervu také vede k redukci mikrocirkulace s konsekvencí perineurálního edému, ztluštění a ﬁbrózy v místě komprese. Tento stav může být při odstranění příčiny do určité fáze plně reverzibilní a nerv může získat zpět plnohodnotnou funkci. Při opakované či déle trva-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 174– 179

SYNDROM KARPÁLNÍHO TUNELU V KONTEXTU FUNKČNÍCH PORUCH POHYBOVÉHO SYSTÉMU

jící patologii ale dochází již ke strukturálním změnám podpůrných tkání – redukci kapilár, ztluštění bazální membrány vasa nervorum, zmnožení vazivové tkáně v perineuriu a endoneuriu. Při dalším trvání komprese nervu může dojít až k axonopatii se všemi důsledky. Celá situace je potencována iritací aferentních vláken z oblasti zápěstí. Jedná se o vlákna typická pro vedení nocicepce. Iritace těchto aferentních nociceptivních axonů způsobuje uvolnění neuropeptidů, které ovlivňují ﬁbroblasty, tukové buňky a další. To vše nakonec vede k tzv. neurogenní zánětlivé reakci a neurogenní zánět hraje významnou roli při vzniku degenerativních procesů [10].

Klinické projevy Obvykle se jako první objeví parestezie či dysestezie I.–IV. prstu. Potíže se projevují často v noci a nutí pacienta ruku protřepat. Může se dostavit také pocit otoku ruky, který ale není pohledem patrný. Příznaky se mohou manifestovat v klidu, u některých pacientů jsou potencovány manuálním zatížením ruky. Byla prokázána též změna diskriminačního čití a propriocepce [17].

Diagnostika Klinické vyšetření by mělo obsahovat neurologické vyšetření v potřebném rozsahu. Pro ambulantní praxi byly zavedeny některé provokační testy, např. Phalenův manévr nebo Tinelův příznak a další [2,18]. Lewit popisuje jako nejjednodušší test elevaci HK vleže na zádech do flexe v ramenním kloubu 90°, kdy se při pozitivním testu objeví do 30 s parestezie [8]. Pro stanovení deﬁnitivní diagnózy SKT by měla být provedena EMG. V ČR je platný Standard elektrofyziologického vyšetření SKT pro potřeby hlášení choroby z povolání, který vydala Česká neurologická společnost [19]. Důležité je také provést v rámci diferenciální diagnostiky důkladnou rozvahu, pátrat po etiologických faktorech a myslet rovněž na preventivní opatření, která vyloučí další postižení nervu [4].

Terapie Terapie se odvíjí od výsledků vyšetření a může zahrnovat konzervativní nebo operační postup. V rámci konzervativní terapie je možno využít dlahování, které má zajistit neutrální polohu v zápěstí, kdy jsou tlakové poměry v oblasti KT pro procházející struktury nejpříznivější [20]. Využívá se také farmakoterapie – užívání vitaminů a léků

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 174– 179

pro podporu prokrvení nervu nebo lokální aplikace kortikosteroidů. Důležitou součástí konzervativní terapie by měla být též fyzioterapie. V případě neúspěchu konzervativní terapie nebo i primárně může být indikováno operační řešení – protětí ligamentum carpi transversum. V ČR operují SKT plastičtí chirurgové, specialisté na chirurgii ruky, ortopedi, traumatologové a nejčastěji neurochirurgové [1]. Operace je možná otevřenou dekompresí KT nebo endoskopicky. Z hlediska výskytu pooperačních bolestí a návratu plné funkce ruky, a tím i návratu do práce, vykázala dle Kanty et al [21] lepší výsledky operace endoskopická. Naproti tomu Vaverka [1] uvádí, že otevřená dekomprese KT v modiﬁkaci mini-open provedená při zvětšení nabízí i v současné době nástupu endoskopických metod nejlepší operační výsledky. Režimová opatření by měla být součástí komplexní léčby SKT vždy. Jde o úpravu pohybového stereotypu při různých aktivitách a situacích, ergonomizaci pracovního a domácího prostředí. Celkově snížení manuální zátěže. Ideálním postupem je kontrola těchto podmínek fyzioterapeutem, který zhodnotí kvalitu pohybu, pracovní polohu pacienta v reálném prostředí a kvalitu jeho posturálního zajištění.

Fyzioterapie Vyšetření fyzioterapeutem Hlavním diagnostickým vyšetřením fyzioterapeuta je komplexní kineziologický rozbor, který by mohl být nedílnou součástí vyšetření pacientů s podezřením na SKT před stanovením definitivní diagnózy SKT. Jedná se o diferenciálně diagnostickou rozvahu a nalezení tzv. klíčové oblasti. Klíčová oblast je primární porucha kdekoli v organizmu, která vyvolala generalizaci funkčních poruch pohybového systému a sama je buď stále klinicky aktivní, nebo je již klinicky němá. Jednat se může jak o poruchu funkční (např. poruchu stabilizačního zajištění v oblasti lopatky), tak strukturální (např. revmatoidní artritidu). Tato porucha může vést ke vzniku dalších poruch v pohybovém systému, protože se řetězí. Při převaze funkční etiologie SKT je kromě typických parestezií a dysestezií patrná insuficience stabilizačního systému a porucha diferenciace funkce, která může být spojena s poruchou stereognozie a somatognozie. Klinicky mají tito pacienti porušený stereotyp abdukce a flexe HK, případně již po-

sturální zajištění statické. Typicky se jedná o převahu horních fixátorů lopatek a útlum dolních fixátorů lopatek, jednostranně nebo oboustranně. V ramenním kloubu je patrné vnitřněrotační postavení, v loketním kloubu převaha pronace, v zápěstí omezení dorzální flexe a v oblasti ruky převaha funkce flexorů ruky a prstů. Porucha funkční synergie v oblasti celé HK může být evidentní nejdříve při pohybu, později i v klidu. Případně se objeví i špatné posturální zajištění již proximálně pro funkci lopatky a chybí optimální dynamika krční a hrudní páteře. Tyto změny mohou být jak primární (např. habituace v rámci pracovní pozice), tak sekundární s klíčovou oblastí mimo HK (např. reakce na skoliotické držení), na které se klinicky SKT projeví. Pro vyhodnocení stavu stabilizačního systému se provádí testy hlubokého stabilizačního systému popsané Kolářem et al v rámci metodiky Dynamické neuromuskulární stabilizace [12]. Hodnotí se např. koordinace svalů dechově-posturálních, pohyby hrudníku při dýchání, aktivace pomocných dechových svalů, koaktivace svalů břišní stěny, dechový vzor a možnost jeho změny. Pokud se jedná o klinickou manifestaci tunelové hypertenze KT s izolovaným postižením NM, je více méně typický autodemograf dysestezií a palpační nález v oblasti tenaru: hypotrofie všech svalů tenaru s výjimkou m. adductor pollicis. Tento sval, inervovaný z n. ulnaris, je v tomto případě, kdy jsou svaly inervovány z NM oslabené, dominantní pro náhradní stereotyp úchopové funkce palce a oproti ostatním svalům tenaru je z tohoto důvodu hypertrofický se zvýšeným klidovým tonem.

Kinezioterapie Kinezioterapie je individuální a vždy by se měla odvíjet od výsledku komplexního kineziologického rozboru. Přístup fyzioterapeuta se bude lišit v případě konzervativního nebo operačního postupu. Nicméně součástí etiologického schématu většiny pacientů i s převahou strukturální etiologie je také funkční porucha pohybového systému, kterou je nezbytné i v případě operačního přístupu řešit. Například pokud se na vzniku SKT podílela porucha stabilizace lopatky, ta operačním zákrokem nebude vyřešena. Tato funkční porucha pohybového systému se může manifestovat v jiné části pohybového systému. V konzervativní terapii je nejdůležitější správně stanovit klíčovou oblast v pohybovém systému a zde cílit terapii. Zatímco před

177

SYNDROM KARPÁLNÍHO TUNELU V KONTEXTU FUNKČNÍCH PORUCH POHYBOVÉHO SYSTÉMU

několika lety přicházeli do rehabilitační ambulance častěji pacienti s blokádami, které bylo na místě odstranit, dnes se jako zásadní jeví spíše problém stabilizovat hypermobilní oblasti.

Funkční synergie a stabilizace v oblasti zápěstí Nejdůležitějším aspektem stabilizace zápěstí je obnovit „ideální“ koaktivaci flexorové a extenzorové skupiny předloketních svalů, resp. obnovit diferencovanou funkci flexorů prstů při kvalitní stabilizační funkci flexorů a extenzorů ruky a celou funkci ruky aktivovat v kontextu správného „nastavení“ stabilizačního systému v oblasti trupu. Také cvičení, které bylo zaměřeno na ovlivnění pohybu šlach procházejících KT, zvýšilo efekt konzervativní terapie SKT [22].

Kontrola pohybového stereotypu a vypracovávání ekonomického stereotypu Pro kvalitní stereotyp práce HK je základem kvalitní stabilizační funkce lopatky. Zajištění funkční centrace a stabilizace lopatky pro obratnost a úchopovou funkci ruky jsou funkce vývojově mladé, a proto snadno zranitelné [23]. Důležité je poté uplatnění této kvalitní funkční synergie v posturálně-lokomoční funkci v rámci celého pohybového systému. Obecně lze říci, že pacienti se SKT mají velmi často insuﬁcienci hlubokého stabilizačního systému, jehož aktivace je v terapii zahrnuta vždy, protože je nedílnou součástí fázické hybnosti. Kolář et al vypracovali pro aktivaci stabilizačního systému metodiku Dynamické neuromuskulární stabilizace vycházející z motorické ontogeneze člověka [12]. Jedná se však spíše o princip než metodu, který je ve své podstatě součástí téměř všech rehabilitačních metod.

reparace, tzv. funkční blokádou, která nahrazuje hypermobilitu v jiné části pohybového systému [24].

Fyzikální terapie Je obtížné vyjmenovat konkrétní typ fyzikální terapie jako součást komplexní terapie SKT, protože ta se odvíjí od kineziologického rozboru, klíčové oblasti a typu pacienta. Kauzálně lze využít vakuově kompresní terapie. Jejím principem je střídání přetlaku a podtlaku v pracovním válci, v němž je pomocí manžety vzduchotěsně upevněna končetina. Účinky jsou především přímý trofotropní a přímý antiedematózní, u ischemických stavů dochází k výraznému zlepšení transmurální výměny plynů i iontů na kapilární stěně, rozvoji kolaterálního řečiště nejen v kůži, ale i ve svalech a v nervech. Indikace vakuově kompresní terapie u SKT není standardní a prozatím nebyla prokázána její efektivita, přesto jde o kauzální zásah pro podporu vzniku kolaterálního řečiště vasa nervorum [7].

Literatura

Fyzioterapie po operačním řešení SKT V případě operačního řešení SKT se k výše uvedeným principům fyzioterapie přidává péče o jizvu. Jizevnatá tkáň je vždy méněcennější než původní tkáň, kterou nahrazuje, a narušuje kontinuitu a pružnost dané oblasti. Časem má jizevnatá tkáň tendenci k tuhnutí a stažení. Potíže spojené s jizvou se mohou manifestovat až po delším časovém odstupu od operačního výkonu. Může dojít k narušení funkce měkkých tkání a jizva může být zdrojem nocicepce [25,12]. Tomuto procesu se dá předejít ošetřením měkkými technikami, které patří do prostředků fyzioterapie.

Závěr Trénink somatestezie Somatestezie je schopnost rozlišovat podněty pomocí kožní a proprioceptivní aference. Insuﬁcience této schopnosti úzce souvisí s insuﬁciencí hlubokého stabilizačního systému [11].

Měkké a mobilizační techniky Měly by sloužit jako tzv. příprava terénu. Lewit uvádí, že pokud je nalezena porucha kloubní vůle, je na prvním místě mobilizační terapie [8]. Mobilizace ale sama o sobě bez následné terapie stabilizační funkce je spíše kontraindikována, protože blokáda v oblasti zápěstí může být zpevněním v rámci auto-

178

kdy ale funkční porucha pohybového systému již přešla do fáze strukturálního poškození, ať už potenciálního či reálného, je operace u diagnózy SKT na místě a prodleva, byť za průběhu fyzioterapie, může způsobit nevratné poškození [33]. Na druhé straně tak může být odstraněn důležitý varovný signál, který pak vede k potencování funkční poruchy v jiné části pohybového systému. Jako problém se ukazuje nedostatečná informovanost odborné veřejnosti o funkčních poruchách pohybového systému, a to jak mezi lékaři, tak mezi fyzioterapeuty [34]. Fyzioterapie je obor, který prodělává v současné době především díky prof. Kolářovi masivní rozvoj a koncepce výuky se zcela mění. I přesto se mnoho pacientů s SKT k fyzioterapeutovi vůbec nedostane. V závěru by bylo dobré uvést, že fyzioterapie by měla být vždy komplexní, zahrnovat doplňkové procedury, jako např. fyzikální terapie, ale především kinezioterapii ke korekci chybných pohybových stereotypů.

Fyzioterapie hraje důležitou roli v prevenci, konzervativní i operační terapii SKT. Její efekt byl u této diagnózy opakovaně prokázán [26–30], a to jak z hlediska funkce, tak i zlepšení vedení nervem [31]. Etiologie vzniku SKT je multifaktoriální a zahrnuje jednak funkční, jednak strukturální faktory. Podíl na vzniku SKT mohou mít nediagnostikované poruchy funkce pohybového systému, které i po dobře provedeném operačním zákroku zůstávají a manifestují se v jiné části pohybového systému [32]. Fyzioterapeut by měl umět prostřednictvím komplexního kineziologického rozboru zhodnotit funkční složku etiologie SKT a realizovat její terapii. Ve chvíli,

1. Vaverka M. Karpální tunel a neurochirurg – zkušenosti po 2 200 operacích. Cesk Slov Neurol N 2012; 75/108(1): 44–50. 2. Smrčka M, Vybíhal V, Němec M. Syndrom karpálního tunelu. Neurol praxi 2007; 8(4): 243–246. 3. Fernandez-de-las Penas C, Cleland J, Palacios-Cena M et al. Eﬀectiveness of manual therapy versus surgery in pain processing due to carpal tunnel syndrome: a randomized clinical trial. Eur J Pain, 2017; 21(7): 1266–1276. doi: 10.1002/ejp.1026. 4. Minks E, Minksová A, Brhel P et al. Profesionální syndrom karpálního tunelu. Neurol praxi 2014; 15(5): 234–239. 5. Vodvářka T. Úžinové syndromy. Interní Med 2005; 7(2): 74–80. 6. Poděbradská R. Úžinové syndromy – syndrom karpálního tunelu: účinky fyzioterapie. Diplomová práce. Olomouc: Univerzita Palackého v Olomouci, Fakulta tělesné kultury, Katedra fyzioterapie 2006. Dostupné z URL: https://theses.cz/id/ozl4lb/19847-372444188.pdf?lang=cs; furl=%2Fid%2Fozl4lb%2F. 7. Poděbradský J, Poděbradská R. Fyzikální terapie – manuál a algoritmy. Praha: Grada Publishing a.s. 2009. 8. Lewit K. Manipulační léčba. 4. vyd. Leipzig: J.A. Barth Verlag 1996. 9. Travell JG, Simons DG. Myofascial pain and dysfunction The trigger point manual. 2nd ed. New York: Lippincott Williams & Wilkins 1999. 10. Janda V. Ke vztahům mezi strukturálními a funkčními změnami pohybového systému. Rehabil Fyz Lék 1999; 1: 6–8. 11. Kolář P. Systematizace svalových dysbalancí z pohledu vývojové kineziologie. Rehabil Fyz Lék 2001; 4: 152–164. 12. Kolář P et al. Rehabilitace v klinické praxi. Praha: Galén 2009: 58. 13. Ettema AM, Zhao C, Amadio PC et al. Gliding characteristics of ﬂexor tendon and tenosynovium in carpal tunnel syndrome: a pilot study. Clin Anat 2007; 20(3): 292–299. 14. Erel E, Dilley A, Greening J et al. Longitudinal sliding of the median nerve in patients with carpal tunnel syndrome. Journal Hand Surg 2003; 28(5): 439–443.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 174– 179

SYNDROM KARPÁLNÍHO TUNELU V KONTEXTU FUNKČNÍCH PORUCH POHYBOVÉHO SYSTÉMU

15. Wahab KW, Sanya EO, Adebayo PB et al. Carpal tunnel syndrome and other entrapment neuropathies. Oman Med J 2017; 32(6): 449–454. doi: 10.5001/omj.2017.87. 16. Gelbreman RH, Hergenroede P, Hargens A. The carpal tunel syndrom: a study of capal canal pressures. J Bone Joint Surg Am 1981; 63(3): 380–383. 17. Wolny T, Saulicz E, Linek P et al. Two-point discrimination and kinesthetic sense disorders in productive age individuals with carpal tunnel syndrome. J Occup Health 2016; 58(3): 289–296. doi: 10.1539/joh.15-0108-OA. 18. Katz JN, Simmons BP. Clinical practice. Carpal tunnel syndrome. N Engl J Med 2002; 346(23): 1807–1812. doi: 10.1056/NEJMcp013018. 19. Kadaňka Z, Dufek J, Hromada J. Standard elektrofyziologického vyšetření syndromu karpálního tunelu pro potřeby hlášení choroby z povolání. Česká neurologická společnost 2005. Dostupné z URL: http://www.czech-neuro.cz/pro-odborniky/doporucene-postupy/doporuceni-pro-prakticke-lekare/sy-karpalniho-tunelu/. 20. Burk DT, Burke NM, Steward GW et al. Splinting for carpal tunnel syndrome: a comparison of night-only verus full-time wear instructions. Arch Phys Med Rehabil 1994; 75(11): 1241–1244. 21. Kanta M, Ehler E, Kremláček J et al. Efekt endoskopické a klasické operace pro syndrom karpálního tunelu. Cesk Slov Neurol N 2008; 71/104(2): 173–179.

22. Horng YS, Hsieh SF, Lin MC et al. The comparative effectiveness of tendon and nerve gliding exercises in patients with carpal tunnel syndrome: a randomized trial. Am J Phys Med Rehabil 2011; 90(6): 435–442. doi: 10.1097/PHM.0b013e318214eaaf. 23. Mayer M, Smékal D. Syndromy bolestivého a dysfunkčního ramene: role krátkých depresorů hlavice humeru. Rehabil Fyz Lék 2005; 2: 68–71. 24. Hermachová H. O fenoménu bariéry. Rehabil Fyz Lék 1996; 2: 81–85 25. Lewit K, Olšanská Š. Klinický význam aktivních jizev. Rehabil Fyz Lék 2003; 4: 129–132. 26. Tal-Akabi A, Rushton A. An investigation to compare the effectiveness of carpal bone mobilisation and neurodynamic mobilisation as methods of treatment for carpal tun nel syndrome. Man Ther 2000; 5(4): 214–222. 27. Wolny T, Saulicz E, Linek P et al. Effect of manual therapy and neurodynamic techniques vs ultrasound and laser on 2PD in patients with CTS: a randomized controlled trial. J Hand Ther 2016; 29(3): 235–245. doi: 10.1016/j. jht.2016.03.006. 28. Rozmaryn L, Dovelle S, Rothman E et al. Nerve and tendon gliding exercises and the conservative management of carpal tunnel syndrome. J Hand Ther 1998; 11(3): 171–179.

29. Oskouei AE, Talebi GA, Shakouri SK et al. Eﬀects of neuromobilization maneuver on clinical and electrophysiological measures of patients with carpal tunnel syndrome. J Phys Ther Sci 2014; 26(7): 1017–1022. doi: 10.1589/jpts.26.1017. 30. Bardak AN, Alp M, Erhan B et al. Evaluation of the clinical eﬃcacy of conservative treatment in the management of carpal tunnel syndrome. Adv Ther 2009; 26(1): 107–116. doi: 10.1007/s12325-008-0134-7. 31. Goyal M, Mehta SK, Rana N et al. Motor nerve conduction velocity and function in carpal tunnel syndrome following neural mobilization: a randomized clinical trial. Int J Health Allied Sci 2016; 5(2): 104–110. doi: 10.4103/2278-344X.180434. 32. Kolář P, Lewit K. Význam hlubokého stabilizačního systému v rámci vertebrogenních obtíží. Neurol Praxi 2005; 5: 270–275. 33. Rychlý Z. Je syndrom karpálního tunelu diagnostickým a terapeutickým problémem? Sanquis 2002; 18: 20. Dostupné z URL: http://www.sanquis.cz/index1. php?linkID=art808. 34. Karolyi M, Komenda M, Janoušová R et al. Find ing overlapping termis in medical and health care curriculum using test mining metrods: rehabilitation representation – a proof of concept. Mefanet J 2016; 4(2): 71–77.

Vážení čtenáři, na webu Cerebrovaskulární sekce ČNS je k dispozici

Doporučený postup pro intravenózní trombolýzu v léčbě akutního mozkového infarktu – aktualizace 2018 viz http://www.cmp.cz/public/96/7e/d9/5154_23890_IVT_2018.pdf

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 174– 179

179

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

doi: 10.14735/amcsnn2018180

Identifikace dětských pacientů s farmakorezistentní epilepsií a výběr kandidátů nefarmakologické terapie Identification of pediatric patients with pharmacoresistant epilepsy and selection of candidates of non-pharmacological therapy Souhrn Cíl: Cílem studie bylo provést audit dětských pacientů s farmakorezistentní epilepsií sledovaných dlouhodobě na našem pracovišti a z nich vybrat kandidáty potenciálně vhodné k nefarmakologické léčbě (k epileptochirurgii, ketogenní dietě či její modifikaci). Metodika: Jedná se o retrospektivní studii, v níž jsme zhodnotili dokumentaci 129 pacientů (0–19 let) s refrakterní epilepsií vyšetřených na Klinice dětské neurologie v období od ledna 2014 do ledna 2015. Dle typu záchvatů, epilepsie, etiologie, nálezu na MR a PET mozku lékaři doporučili edukační pohovor týkající se nemedikamentózní terapie nebo indikovali setrvání při užívání antiepileptik. U druhé skupiny pacientů byl zároveň uveden důvod, proč je nefarmakologická léčba nevhodná. Provedli jsme matematické hodnocení dat. Výsledky: Ze 129 refrakterních pacientů jich bylo k edukačnímu pohovoru indikováno 47 (36,4 %) alespoň jedním a 39 (30,2 %) dvěma lékaři. Z 39 dětí byl shodně zvažován resekční výkon u 15 pacientů, diskonekční u jednoho, implantace vagového stimulátoru u 31 a ketogenní dieta u 26 pacientů. U 82 dětí (63,6 %) nebyl pohovor indikován. Závěr: Identifikovali jsme nekompenzované pacienty s farmakorezistentní epilepsií na naší klinice a vhodné kandidáty nasměrovali k edukačnímu pohovoru o nefarmakologické terapii. Na studii navážeme prospektivní částí, ve které bude realizován konkrétní léčebný postup.

Abstract Aim: The aim of the study was to perform an audit of pediatric patients with pharmacoresistant epilepsy who were observed on a long-term basis at our department and to select candidates who are potentially eligible for non-pharmacological therapy (epileptosurgery, ketogenic diet or its modification). Methods: This is a retrospective study evaluating medical records of 129 patients (aged 0–19 years) with refractory epilepsy examined at the Department of Pediatric Neurology from January 2014 to January 2015. Based on the type of seizures, epilepsy, etiology, MRI and brain PET findings, physicians recommended an educational interview concerning non-medication therapy or indicated that anti-epileptic drugs shall be continued. In the second group of patients, the reason why non-pharmacological therapy is not appropriate was given. Mathematical data analysis was performed. Results: Out of 129 refractory patients, 47 (36.4%) were indicated for the educational interview by at least one physician and 39 (30.2%) patients were indicated by two physicians. Out of 39 children, resection was considered in 15 patients, a disconnection procedure in 1, vagus nerve stimulation implantation in 31 and ketogenic diet in 26 patients. In 82 children (63.6%), the interview was not indicated. Conclusion: Patients with pharmacoresistant epilepsy who have seizures were identified at our department and eligible candidates were directed to an educational interview concerning non-pharmacological therapy. The study is to be followed with a prospective part where a specific therapeutic procedure will be implemented.

P. Hanáková, O. Horák, M. Ryzí, H. Ošlejšková Klinika dětské neurologie LF MU a FN Brno, Centrum pro epileptologii a epileptochirurgii LF MU, Brno

 MUDr. Petra Hanáková Klinika dětské neurologie LF MU a FN Brno Dětská nemocnice Černopolní 9 613 00 Brno e-mail: hanakova.petra@fnbrno.cz Přijato k recenzi: 24. 10. 2017 Přijato do tisku: 1. 3. 2018

Klíčová slova farmakorezistentní epilepsie – refrakterní epilepsie – epileptochirurgie – ketogenní dieta – stimulace nervus vagus

Key words

Práce byla podpořena výzkumným projektem MUNI/A/1356/2016.

180

pharmacoresistant epilepsy – refractory epilepsy – epilepsy surgery – ketogenic diet – vagus nerve stimulation

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 180– 184

IDENTIFIKACE DĚTSKÝCH PACIENTŮ S FARMAKOREZISTENTNÍ EPILEPSIÍ A VÝBĚR KANDIDÁTŮ NEFARMAKOLOGICKÉ TERAPIE

Úvod Deﬁnice refrakterní epilepsie je splněna při selhání účinku dvou tolerovaných a správně zvolených antiepileptik (antiepilectic drugs; AED) užívaných samostatně či v kombinaci. U dětí vychází dle Mezinárodní ligy proti epilepsii (International League Against Epilepsy; ILAE) mimo jiné z výsledků prospektivní studie publikované v roce 2004. V ní méně než 5 % dětí z těch, které užívaly dvě a více AED, dosáhlo remise na déle než 12 měsíců [1–2]. Vždy se snažíme o včasné efektivní řešení, jež je důležité nejen u epileptických encefalopatií. Farmakorezistence může výrazně ovlivnit vyvíjející se a dozrávající mozkové struktury, dráhy a funkce. Příliš dlouhé vyčkávání s razantní terapií vede v některých případech k nevratnému poškození určitých oblastí a vzniku sekundárních epileptických ložisek [3]. Proces progresivní (sekundární) epileptogeneze byl prozatím prokázán na animálních modelech [4]. U pacientů s nekompenzovanou epilepsií dále dochází ke zvýšení frekvence a intenzity záchvatů [5] s následnou deteriorací nejen psychomotorického vývoje, ale také kognitivních funkcí [6]. Obecně u epilepsií platí, že procento bezzáchvatovosti se po užití prvního AED pohybuje mezi 45 a 55 % a s použitím druhého léku šance na bezzáchvatovost strmě klesá k 10–15 %. Třetí AED snižuje úspěš-

nost k 5–1 % a klesající tendence dále pokračuje [2,7–9]. V projektu se zaměřujeme na nefarmakologickou léčbu a poukazujeme na prokazatelně vyšší procento respondérů ve srovnání s pokračující konzervativní léčbou. Recentně publikované práce mapující změny a trendy v dětské epileptochirurgii v posledních třech dekádách shodně poukazují na přesun epileptochirurgických výkonů do mladších věkových kategorií, proporcionální pokles temporálních resekcí a nárůst výkonů u pacientů s epilepsií na podkladě fokální kortikální dysplazie II. typu. K zmíněnému trendu přispívá lepší terapeutický management febrilních křečí, minimalizace rizikových faktorů vzniku meziotemporální sklerózy, současně kvalitnější zobrazovací vyšetření, extenze stereoelektroencefalografie [10–13] a v neposlední řadě také odvážnější strategie epileptologických center. Z chirurgických resekčních zákroků dosahují nejlepších výsledků operace temporálního laloku. Dosažení bezzáchvatovosti je udáváno u 70–80 % nemocných [14–15]. U zákroků extratemporálních se úspěšnost pohybuje mezi 30–70 % [16–19]. Významným prediktivním faktorem pooperační úspěšnosti u extratemporálních zákroků je radiologický či histologický průkaz epileptogenní léze [16,20].

1 032

Soubor pacientů z nemocničního informačního systému s diagnózou G40.0–40.9, G41.1–41.2 a G41.8–41.9 vyšetřených v období 1 roku.

141 (13,7 %)

Farmakorezistentní pacienti, kteří měli od poslední kontroly během 6 měsíců min. jeden záchvat (vyloučeny děti s benigní a věkově vázanou epilepsií – s výjimkou nekompenzovaných dětských a juvenilních absencí a epilepsie s kontinuálními hroty a vlnami v pomalém spánku), a pacienti již předaní do péče dospělého neurologa.

129 (12,5 %)

Eliminace pacientů s frekvencí záchvatů nižší než jeden fokální záchvat za měsíc a jeden generalizovaný za 3 měsíce.

129 (12,5%)

Analýza dokumentace dvěma nezávislými neurology s cílem identiﬁkace pacientů vhodných k edukačnímu pohovoru o nefarmakologické léčbě (vč. návrhu potenciálně možných léčebných modalit). Matematické hodnocení dat.

Prospektivní navazující část studie (edukační pohovor + diagnosticko-terapeutická rozvaha a její realizace).

Obr. 1. Přehled metodického postupu. Uveden počet pacientů (procenta). Fig. 1. The overview of the methodological process. Displayed in number of patients (percentages).

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 180– 184

K příkladům efektivní paliativní léčby patří implantace stimulátoru nervus vagus (VNS) a ketogenní dieta (KD). Tři měsíce po zavedení VNS je procento respondérů (redukce záchvatů nad 50 %) 39–59 % [21–22], 12 měsíců po výkonu 37–68 % [23–25]. Současná literatura uvádí srovnatelnou účinnost u dospělých a dětí pod 12 let. Nebyl prokázán rozdílný výsledek s ohledem na jednotlivé typy epileptických záchvatů či syndromů, mírně vyšší benefit vykazují pacienti s četnějšími záchvaty a unifokální epilepsií [26]. Metaanalýza 11 klinických studií autorů Lefevra a Aronsona (2000) poukazuje na signifikantní redukci frekvence záchvatů po zavedení KD. Stoprocentní bezzáchvatovosti dosáhlo 16 % pacientů a u 32 % pacientů byla zaznamenána redukce větší než 90 %. U 56 % sledovaných bylo dokumentováno snížení počtu záchvatů minimálně na polovinu [27]. Náš projekt se zaměřuje na brzkou identifikaci farmakorezistentních dětských pacientů, kteří nejsou dosud z různých důvodů zařazeni do epileptochirurgického programu.

Metodika Z nemocničního informačního systému Kliniky dětské neurologie jsme získali data 1 032 pacientů ve věku 1,5 měsíce až 19 let diagnostikovaných dle Mezinárodní klasiﬁkace nemocí (MKN 10) jako G40.0–40.9 (epilepsie) a G41.1–41.2, G41.8–41.9 (status epilepticus). Všichni podstoupili minimálně jedno vyšetření v období od ledna 2014 do ledna 2015. Vyloučili jsme pacienty s benigním a věkově vázaným epileptickým syndromem (s výjimkou nekompenzovaných dětských a juvenilních absencí – CAE a JAE, epilepsie s kontinuálními hroty a vlnami v pomalém spánku CSWS) – a farmakorezistentní, kteří jsou více než 6 měsíců od poslední kontroly bez záchvatů nebo jsou již předáni do péče dospělého neurologa. Extrahovali jsme data 141 pacientů, kteří užívají/užívali minimálně dvě antiepileptika (samostatně či v kombinaci v maximálně tolerovaných dávkách) a v posledních 6 měsících prodělali alespoň jeden záchvat. V následujícím kroku jsme vyřadili 12 pacientů, kteří mají méně než jeden parciální záchvat za měsíc či jeden generalizovaný za 3 měsíce. Dokumentace vybraných 129 pacientů byla analyzována separátně dvěma neurology. Každý lékař rozhodoval, zda je daný pacient indikován či neindikován k edukačnímu pohovoru o nemedikamentózní terapii, a to na základě typu záchvatů, epilepsie, etiologie, nálezu na MR a event.

181

IDENTIFIKACE DĚTSKÝCH PACIENTŮ S FARMAKOREZISTENTNÍ EPILEPSIÍ A VÝBĚR KANDIDÁTŮ NEFARMAKOLOGICKÉ TERAPIE

Tab. 1. Terapeutické modality ve skupině pacientů indikovaných k edukačnímu pohovoru oběma hodnotícími lékaři (n = 39).

Modalita

diskonekční výkon

VNS

31 2 2

15; 11,6 % 4; 3,1 %

25 2 strukturální genetická

infekční nejasná

KD – ketogenní dieta; n – počet pacientů; VNS – stimulace nervus vagus

PET mozku. Lékař speciﬁkoval, jaké terapeutické modality lze dle jeho názoru zvažovat, přičemž mohl uvést jednu, dvě i více možností (resekční výkon, diskonekční výkon – resp. kalosotomie/hemisferotomie, implantace VNS, KD). Důraz byl kladen na kurativní terapii, paliativní postupy byly uvedeny jako alternativa. U neindikovaných pacientů určil hodnotící lékař důvod, proč nedoporučuje nefarmakologickou léčbu. Přehled metodického postupu popisuje obr. 1. Posoudili jsme počet shod/neshod lékařů a data matematicky zhodnotili pomocí jednoduché deskriptivní statistiky.

Výsledky Analyzovali jsme dokumentaci 129 pacientů (66 chlapců, 63 dívek; věkový průměr 8,05 ± 4,92 let) kteří užívali 2–12 antiepileptik. Přehled sledovaných charakteristik souboru je souhrnně uveden v grafech 1–3. Ve skupině pacientů se strukturální epilepsií převažovaly vrozené vývojové vady mozku a vaskulární léze (graf 2). Celkem 39 pacientů (30,2 %) bylo oběma lékaři jednoznačně indikováno k edukačnímu pohovoru. Alespoň jedním lékařem bylo doporučeno 47 pacientů (36,4 %). Dvacet (51,3 %) z nich již v minulosti konzultaci podstoupilo a rodiče nefarmakologickou léčbu prozatím odmítli. Soustředili jsme se na určení dalšího léčebného postupu. Shodně jsme zvažovali resekci jako jednu z možností u 15 z 39 pacientů (38,5 %), disko-

182

72; 55,8 %

jako jedna jako jediná z více zvažo- zvažovaná vaných mož- možnost ností (počet (počet pacientů) pacientů)

resekce

VNS + KD (nejčastější volba)

38; 29,5 %

malformace kortikálního vývoje (z nich 13 FCD) neuroepiteliální tumory (DNET)

Graf 1. Klasifikace epilepsie dle etiologie sledovaného souboru 129 pacientů (počet pacientů; procenta). Etiologie strukturální (= MR-pozitivní), genetická, infekční (etiologické agens cytomegalovirus a Toxoplasma gondii) a nejasná; imunitní a metabolická deﬁnitivně neprokázána prozatím u žádného pacienta. Graph 1. The etiological classification of epilepsy in the observed group of 129 patients (displayed in number of patients; percentages). Structural etiology (= MRI-positive), genetic, infectious (etiological agents Cytomegalovirus and Toxoplasma gondii) and unknown etiology; immune and metabolic etiology has not been deﬁnitely proven in any patient.

nekční výkon u 1 z 39 pacientů (2,6 %). Implantace VNS byla vybrána jako jedna z možností léčby v 31 (79,5 %) a KD ve 26 případech (66,7 %). Výsledky shrnuje tab. 1. Neshodli jsme se v případě možnosti resekce u dvou pacientů, u VNS i KD u třech pacientů. Z počtu 82 dětí (63,6 %) neindikovaných k edukačnímu pohovoru je již 10 (12,2 %) směrováno k epileptochirurgii či KD a další edukační pohovor tak není nutný. Ostatním pacientům z této skupiny byla doporučena i nadále pouze farmakologická léčba. Plná kompenzace či velmi nízká frekvence záchvatů byla (méně než jeden záchvat fokální za měsíc a generalizovaný za 3 měsíce) během ﬁnálního hodnocení určena u 51 dětí (62,2 %) a nevhodnost nemedikamentózní terapie z důvodu přidružených onemocnění u 14 pacientů (17,1 %) – jmenovitě (samostatně či v kombinaci) těžká

vaskulární léze (vč. PVL) meziotemporální skleróza posttraumatické změny léze nejasného původu

Graf 2. Etiologické spektrum MR-pozitivních pacientů (n = 72). Nálezy jsou rozděleny do šesti skupin a zobrazeny v počtech pacientů. Mezi léze nejasného původu byly zařazeny cysty, pseudocysty a atroﬁe nejasné etiologie. FCD – fokální kortikální dysplazie; DNET – dysembryoplastický neuroepiteliální tumor (jeden pacient již po resekci, jeden zařazen v epichirurgickém programu); PVL – periventrikulární leukomalacie. Graph 2. Etiological spectrum of MRI-positive patients (n = 72). Findings are divided into six groups and displayed in number of patients. The group of the lesions of unknown origin includes cysts, pseudocysts and atrophy of unknown etiology. FCD – focal cortical dysplasia; DNET – dysembryoplastic neuroepithelial tumor (one patients after resective epilepsy surgery; one included in the epilepsy surgery programme); PVL – periventricular leukomalacia. mentální retardace, těžká kvadruspasticita, malnutrice, hydrocefalus s implantovaným ventrikulo-peritoneálním shuntem a maligní onkologické onemocnění s komplikacemi. Jiné důvody byly shledány u 7 z nich (8,5 %) – 5 pacientů bylo vyřazeno pro změnu dispenzárního pracoviště, 1 pro exitus letalis a 1 kojenec zůstal dispenzarizován pro dosud blíže neobjasněnou metabolickou vadu s možným progresivním průběhem.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 180– 184

IDENTIFIKACE DĚTSKÝCH PACIENTŮ S FARMAKOREZISTENTNÍ EPILEPSIÍ A VÝBĚR KANDIDÁTŮ NEFARMAKOLOGICKÉ TERAPIE

37; 28,7 %

82; 63,6 %

10; 12,9 %

fokální epilepsie generalizovaná epilepsie nejasná

Graf 3. Rozdělení 129 pacientů s farmakorezistentní epilepsií dle zóny počátku záchvatu (počet pacientů; procenta). Graph 3. Distribution of 129 patients with pharmacoresistant epilepsy according to localization of the seizure onset zone (displayed in number of patients; percentages).

Diskuze Projekt umožnil zmapovat situaci týkající se refrakterní epilepsie na naší klinice. Z 1 032 pacientů sledovaných pro epileptické záchvaty jich bylo do studie dle kritérií z metodiky zařazeno 12,5 %. Jsme si vědomi, že celkový počet farmakorezistentních pacientů dispenzarizovaných na našem pracovišti je vyšší a odpovídá literárním údajům [28–29]. K účelu projektu bylo nutné vybrat pacienty s refrakterní epilepsií, kteří v daném okamžiku nejsou vhodnými kandidáty nefarmakologické terapie (aktuálně velmi nízká frekvence záchvatů, plná kompenzace, benigní typ epilepsie, pravidelná observace v jiném epileptologickém centru a jiné – viz Metodika). Ukazuje se, že více než 30 % sledovaných pacientů by mělo podstoupit (poprvé či opětovně) komplexní edukační pohovor o beneﬁtech i úskalích chirurgické léčby a KD. Při pozitivní motivaci pacienta (resp. zákonného zástupce) by mělo následovat zařazení do epileptochirurgického programu s cílem indikace konkrétní léčebné modality a její brzké realizace. Počet doporučených dětí se zdá relativně vysoký. Klademe si otázku, zda bychom měli k dalšímu kroku přistoupit dříve. Celosvětově se doba od po-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 180– 184

čátku epilepsie do přijetí pacienta k operačnímu výkonu pohybuje okolo 20 let a bohužel se tento dlouhý interval zatím výrazně nemění [13,30]. U 51 % indikovaných dětí v našem souboru již v minulosti rozhovor proběhl, ale vzhledem k negativnímu postoji rodičů zůstalo dítě nadále v dispenzární péči bez dalšího extenzivního došetření. Zde spatřujeme také důležitou oblast našeho působení. Je zřejmé, že zařazení do programu by bylo pro řadu pacientů s beneﬁtem. Berg et al (2012) ve studii poukazují na nutnost agresivní brzké léčby a časné dosažení bezzáchvatovosti zejména u kojenců a malých dětí [31]. Ve studii Hoei-Hansena et al (2017) popisují pouze 13 dětí s významným zlepšením bez operačního výkonu ze 173 pacientů již zařazených do epileptochirurgického programu. Bezzáchvatovost přetrvávala po dobu dalších 3 let u 6 z nich [32]. Vyšší procento dosažení bezzáchvatovosti bez operace referují Bien et al (2006). V jejich studii bylo shledáno ve skupině označených jako nevhodní kandidáti chirurgické terapie 24 % pacientů bez záchvatu [33]. V našem souboru jsme při ﬁnální evaluaci potvrdili 39,5 % pacientů, kteří v mezidobí dosáhli úplné kompenzace či významné redukce počtu záchvatů při medikamentózních změnách. Výsledky nejsou s výše uvedenými studiemi srovnatelné vzhledem k rozdílné metodice (limitací je především příliš krátký hodnotící interval a zahrnutí ne plně kompenzovaných pacientů). Prokázalo se, že přes statisticky významnou efektivnost nefarmakologické terapie je stále mnoho pacientů s refrakterní epilepsií léčeno v ambulantní péči bez zařazení do epileptochirurgického programu, nebo jinou léčbu podstoupí až v pokročilé fázi nemoci. Nedostatečně využité možnosti chirurgické léčby (poddimenzování) potvrzují i jiné současné vědecké práce [34–35]. Jedním z důvodů se zdá být snaha vyzkoušet všechny dostupné léky (i přes známý klesající účinek každého dalšího AED) a přispívat bude rovněž nedostatečná informovanost. Epileptochirurgie zcela jistě nesmí být v léčebném algoritmu „ultimum refugium“. V naší studii byla u 15 pacientů doporučena resekce jako jedna z možností léčby. Je nutné poznamenat, že se jednalo o nelezionální, multilezionální či do této doby neuzavřené etiologie. Odvažujeme se tvrdit, že zcela jednoznačně indikované kurativní resekce (např. benigní tumor v kombinaci s epilepsií) nám neunikají. Nejčastěji jsme doporučovali paliativní procedury (VNS a KD byly často považovány za relativní alter-

nativy léčby). Přispívajících faktorů může být hned několik. Hrají zde svou roli nejen ekonomické aspekty, ale také stále se rozšiřující spektrum indikace těchto modalit (zejména implantace VNS). V neposlední řadě nás ovlivňuje tradice, resp. zvyklosti pracoviště (např. lehce konzervativní přístup některých lékařů, zvláště s dlouholetou praxí). Zhodnotili jsme neshody lékařů v indikaci k edukačnímu pohovoru. Ve 12 případech nebylo doporučení jednoznačné. Po komplexní evaluaci bylo u všech rozhodnuto o pozvání k pohovoru. K rozporům docházelo z několika důvodů. Studie nebyla dvojitě zaslepená (dokumentace obsahovala personální údaje pacienta), hrála zde svou roli subjektivita, osobní znalost pacienta a jeho rodičů. Rozhodnutí je značně individuální, neboť stále nejsou k dispozici doporučení pro dětské pacienty, která by jednoznačně deﬁnovala podmínky zařazení do chirurgického programu. Naše výsledky potvrzují, že vytvoření striktních doporučení bude vždy velmi složité, až nereálné, neboť individuálnost a osobitost dětského pacienta je neuchopitelná.

Závěr Výstupem projektu je identiﬁkace vhodných kandidátů nefarmakologické léčby z řad našich pacientů, kteří dosud další exploraci z různých důvodů unikají. Jejich zařazení do epileptochirurgického programu s následnou terapií by mohlo vést k dosažení bezzáchvatovosti či významné redukci počtu záchvatů. Naším dalším významným cílem je převést poznatky ze studie do reálné praxe (navazující prospektivní část) a časně realizovat konkrétní léčbu.

Literatura 1. Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT et al. Deﬁnition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc task force of the ILAE commission on therapeutic strategies. Epilepsia 2010; 51(6): 1069–1077. doi: 10.1111/j.1528-1167.2009.02397.x. 2. Arts WFM, Brouwer OF, Peters ACB et al. Course and prognosis of childhood epilepsy: 5-year follow-up of the Dutch study of epilepsy in childhood. Brain 2004; 127(8): 1774–1784. doi: 10.1093/brain/awh200. 3. Shields WD. Catastrophic epilepsy in childhood. Epilepsia 2000; 41 (Suppl 2): S2–S6. 4. Ben-Ari Y, Dudek FE. Primary and secondary mechanisms of epileptogenesis in the temporal lobe: there is a before and an after. Epilepsy Curr 2010; 10(5): 118–125. doi: 10.1111/j.1535-7511.2010.01376.x. 5. Brázdil M, Hadač J. Deﬁnice farmakorezistentní epilepsie, příčiny intraktability. In Brázdil M, Hadač J, Marušič P (eds). Farmakorezistentní epilepsie. Praha: Triton 2004: 13–22. 6. Thompson PJ, Duncan JS. Cognitive decline in severe intractable epilepsy. Epilepsia 2005; 46(11): 1780–1787. doi: 10.1111/j.1528-1167.2005.00279.x.

183

IDENTIFIKACE DĚTSKÝCH PACIENTŮ S FARMAKOREZISTENTNÍ EPILEPSIÍ A VÝBĚR KANDIDÁTŮ NEFARMAKOLOGICKÉ TERAPIE

7. Brázdil M. Léčba epilepsie – update. Med praxi 2011; 8(11): 478–480. 8. Brodie MJ, Kwan P. Staged approach to epilepsy management. Neurology 2002; 58 (8 Suppl 5): S2–S8. doi: 10.1212/WNL.58.8_suppl_5.S2. 9. Holland KD, Glauser TA. Response to carbamazepine in children with newly dia gnosed partial onset epilepsy. Neurology 2007; 69(6): 596–599. doi: 10.1212/01. wnl.0000267274.69619.f3. 10. Lamberink HJ, Boshuisen K, Rijen PC et al. Chang ing profiles of pediatric epilepsy surgery candidates over time: a nationwide single-center experience from 1990 to 2011. Epilepsia 2015; 56(5): 717–725. doi: 10.1111/epi.12974. 11. Barba C, Specchio N, Guerrini R et al. Increasing volume and complexity of pediatric epilepsy surgery with stable seizure outcome between 2008 and 2014: A nationwide multicenter study. Epilepsy Behav 2017; 75: 151–157. doi: 10.1016/j.yebeh.2017.08.010. 12. Bien CG, Raabe AL, Schramm J et al. Trends in presurgical evaluation and surgical treatment of epilepsy a tone centre from 1988–2009. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 84(1): 54–61. doi: 10.1136/jnnp-2011-301763. 13. Brázdil M. Proměny epileptochirurgie ve 21. století. Neurol praxi 2015; 16(2): 77–79. 14. Téllez-Zenteno JF, Dhar R, Wiebe S. Long-term seizure outcomes following epilepsy surgery: a systematic review and meta-analysis. Brain 2005; 128(5): 1188–1198. doi: 10.1093/brain/awh449. 15. Kuba R, Brázdil M, Novák Z et al. Dlouhodobá účinnost resekčních epileptochirurgických zákroků 5 let od operace. Neurol praxi 2008; 9(3): 166–170. 16. Hanáková P, Brázdil M, Novák Z et al. Long-term outcome and predictors of resective surgery prognosis in patients with refractory extratemporal epilepsy. Seizure 2014; 23(4): 266–273. doi: 10.1016/j.seizure.2013.12.003.

17. Jeha LE, Najm I, Bingaman W et al. Surgical outcome and prognostic factors of frontal lobe epilepsy surgery. Brain 2007; 130(2): 574–584. doi: 10.1093/brain/awl 364. 18. Spencer SS, Berg AT, Vickrey BG et al. Initial outcomes in the multicenter study of epilepsy surgery. Neurology 2003; 61(12): 1680–1685. 19. D‘Argenzio L, Colonnelli MC, Harrison S et al. Seizure outcome after extratemporal epilepsy surgery in childhood. Dev Med Child Neurol 2012; 54(11): 995–1000. doi: 10.1111/j.1469-8749.2012.04381.x. 20. Téllez-Zenteno JF, Ronquillo LH, Moien-Afshari F et al. Surgical outcomes in lesional and non-lesional epilepsy: a systematic review and meta-analysis. Epilepsy Res 2010; 89(2–3): 310–318. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2010.02.007. 21. Bodin E, Le Moing AG, Bourel-Ponchel E et al. Vagus nerve stimulation in the treatment of drug resistant epilepsy in 29 children. Eur J Paediatr Neurol 2016; 20(3): 346–351. doi: 10.1016/j.ejpn.2016.01.011. 22. Rychlicki F, Zamponi N, Trignani R et al. Vagus nerve stimulation: clinical experience in drug-resistant pediatric epileptic patients. Seizure 2006; 15(7): 483–490. doi: 10.1016/j.seizure.2006.06.001. 23. Orosz I, McCromick D, Zamponi N et al. Vagus Nerve stimulation for drug-resistant epilepsy: a European long-term study up to 24 months in 347 children. Epilepsia 2014; 55(10): 1576–1584. doi: 10.1111/epi.12762. 24. Ryzí M, Brázdil M, Novák Z et al. Long-term vagus nerve stimulation in children with focal epilepsy. Acta Neurol Scand 2013; 127(5): 316–322. doi: 10.1111/ane. 12009. 25. Alexopoulos AV, Kotagal P, Loddenkemper T et al. Long-term results with vagus nerve stimulation in children with pharmacoresistant epilepsy. Seizure 2006; 15(7): 491–503. doi: 10.1016/j.seizure.2006.06.002.

26. Brázdil M, Hadač J, Marusič P et al (eds). Farmakorezistentní epilepsie. 2. vyd. Praha: Triton 2011. 27. Lefevre F, Aronson N. Ketogenic diet for the treatment of refractory epilepsy in children: a systematic review of efficacy. Pediatrics 2000; 105(4): E46. 28. Laxer KD, Trinka E, Hirsch LJ et al. The consequences of refractory epilepsy and its treatment. Epilepsy Behav 2014; 37: 59–70. doi: 10.1016/j.yebeh.2014.05.031. 29. Picot MC, Baldy-Moulinier M, Daurès JP et al. The prevalence of epilepsy and pharmacoresistant epilepsy in adults: a population-based study in a western European country. Epilepsia 2008; 49(7): 1230–1238. doi: 10.1111/j.1528-1167.2008.01579.x. 30. Choi H, Carlino R, Heiman G et al. Evaluation of duration of epilepsy prior to temporal lobe epilepsy surgery during the past two decades. Epilepsy Res 2009; 86(2–3): 224–227. doi: 10.1016/j.epilepsyres.2009.05.014. 31. Berg AT, Zelko FA, Levy SR et al. Age at onset of epilepsy, pharmacoresistance, and cognitive outcomes. A prospective cohort study. Neurology 2012; 79(13): 1384–1391. doi: 10.1212/WNL.0b013e31826c1b55. 32. Hoei-Hansen CE, Mathiasen R, Uldall P. Unexpected marked seizure improvement in paediatric epilepsy surgery candidates. Seizure 2017; 45: 70–73. doi: 10.1016/j. seizure.2016.11.020. 33. Bien CG, Schulze-Bonhage A, Soeder BM et al. Assessment of the long-term effects of epilepsy surgery with three different reference groups. Epilepsia 2006; 47(11): 1865–1869. doi: 10.1111/j.1528-1167.2006.00813.x. 34. Ryvlin P, Cross JH, Rheims S. Epilepsy surgery in children and adults. Lancet Neurol 2014; 13(11): 1114–1126. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70156-5. 35. Pestana Knight EM, Schiltz NK, Bakaki PM et al. Increasing utilization of pediatric epilepsy surgery in the United States between 1997 and 2009. Epilepsia 2015; 56(3): 375–381. doi: 10.1111/epi.12912.

Cestovní granty České neurologické společnosti ČLS JEP – EAN 2018 Česká neurologická společnost ČLS JEP vypisuje možnost získání cestovního grantu z rozpočtu ČNS ČLS JEP na zajištění účasti na 4th Congress of the European Academy of Neurology, Lisabon v termínu 16.–19. června 2018 (www.ean.org/lisbon2018). Tento cestovní grant bude poskytnut mladým lékařům do 35 let, kteří se zaregistrovali a zaslali svůj abstrakt na EAN 2018 a jejichž žádost o cestovní grant byla EAN zamítnuta. Podmínkou pro žádost o tento cestovní grant je: • členství v ČNS ČLS JEP • věk do 35 let včetně A dále zaslání těchto podkladů: • kopie Vašeho abstraktu a potvrzení o jeho akceptaci ze strany EAN • odmítnutí Vaší žádosti o cestovní grant ze strany EAN – kopie vyrozumění • žádost o poskytnutí cestovního grantu ČNS v českém jazyce adresovaná na výbor ČNS Žádosti prosím zasílejte do 30. 4. 2018 na adresu sekretariátu: sekretariat@czech-neuro.cz s potvrzením, že jsou splněna výše uvedená kritéria. Žadatel dostane potvrzení přijetí přihlášky od sekretariátu výboru. Nestane-li se tak, je třeba potvrzení urgovat. Bez obdržení tohoto potvrzení je žádost neplatná.

184

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 180– 184

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE doi: 10.14735/amcsnn2018185

Lehké řetězce neurofilament v séru a mozkomíšním moku a stav hematolikvorové bariéry u vybraných neurologických onemocnění Neurofilament light chains in serum and cerebrospinal fluid and status of blood-CSF barrier in the selected neurological diseases

Souhrn Cíl: Cílem studie bylo posoudit vztah mezi permeabilitou hematolikvorové bariéry (HLB) hodnocené albuminovým kvocientem (Qalb) a hladinami lehkých řetězců neuroﬁlament (NFL) v séru a mozkomíšním moku u několika skupin pacientů s neurologickými onemocněními, u nichž je porušení HLB vyjádřeno s rozdílnou intenzitou. Soubor a metodika: Soubor o celkovém počtu 137 pacientů zahrnoval 50 nemocných s RS vč. klinicky izolovaného syndromu, 24 pacientů s Alzheimerovou nemocí, 17 pacientů s aseptickými neuroinfekcemi, 36 pacientů s různými nezánětlivými neurologickými onemocněními a 10 symptomatických kontrol. Metodou ELISA byly stanoveny hladiny NFL v séru a mozkomíšním moku pacientů a imunonefelometricky hladiny albuminu, z nichž byl vypočítán Qalb. Výsledky: U žádné ze sledovaných skupin nebyla prokázána pozitivní korelace mezi hladinami NFL v séru a hodnotou Qalb. Hladiny NFL v likvoru pozitivně korelovaly s hodnotou Qalb u pacientů s aseptickými neuroinfekcemi a pacientů s nezánětlivými neurologickými onemocněními. Ve skupině pacientů s aseptickými neuroinfekcemi byla nalezena pozitivní korelace mezi hladinami NFL v séru a v likvoru, stejně tak při hodnocení souboru pacientů jako celku. Závěry: Zdá se, že sérové hladiny NFL nejsou přímo ovlivněny permeabilitou HLB posuzované Qalb u neurodegenerativních onemocnění a neuroinfekcí. Naopak na vztah mezi likvorovými hladinami NFL a Qalb může mít vliv charakter neuropatologických změn u jednotlivých neurologických onemocnění.

Abstract Aim: The aim of this study was to assess the relationship between blood-CSF barrier permeability evaluated by the albumin quotient (Qalb) and levels of neurofilament light chains (NFL) in serum and cerebrospinal fluid (CSF) in several groups of neurological patients with a different degree of the impairment of blood-CSF barrier. Materials and methods: The total number of 137 participants included 50 patients with multiple sclerosis with the inclusion of clinically isolated syndrome, 24 patients with Alzheimer’s disease, 17 patients with aseptic neuroinfections, 36 patients with various non-inflammatory neurological diseases and 10 symptomatic controls. Serum and CSF NFL levels were determined by the ELISA method. Serum and CSF albumin levels were tested by immunonephelometry. Qalb was calculated as a ratio of CSF/serum albumin levels. Results: No positive correlations between serum NFL levels and Qalb values were found in the tested patients’ groups. CSF NFL levels were positively correlated with Qalb values in patients with neuroinfections and in patients with non-inflammatory neurological diseases. A positive correlation between serum NFL levels and those in CSF was found in patients with aseptic neuroinfections even when patients were evaluated as a whole. Conclusions: Serum NFL levels do not seem to be directly influenced by blood-CSF barrier permeability assessed by Qalb in neurodegenerative diseases and neuroinfections. On the contrary, the relationship between CSF NFL levels and Qalb may be affected by the characteristics of the neuropathological changes in individual neurological diseases.

L. Fialová1, A. Bartoš2,3, J. Švarcová4 1

Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky, 1. LF UK a VFN v Praze 2 Národní ústav duševního zdraví, Klecany 3 Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha 4 Ústav lékařské chemie a klinické biochemie, 2. LF UK a FN Motol, Praha

 MUDr. Lenka Fialová, CSc. Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN Kateřinská 32 121 08 Praha 2 e-mail: lfial@lf1.cuni.cz Přijato k recenzi: 12. 9. 2017 Přijato do tisku: 10. 1. 2018

Klíčová slova albuminový kvocient – Alzheimerova nemoc – cytoskelet – hematolikvorová bariéra – roztroušená skleróza – neuroinfekce – neuroﬁlamenta

Key words albumin quotient – Alzheimer´s disease – cytoskeleton – blood-CSF barrier – multiple sclerosis – neuroinfection – neuroﬁlaments

Práce byla podpořena projekty: PROGRES Q25 a Q35; „Udržitelnost pro Národní ústav duševního zdraví“, č. LO1611; MŠMT v rámci Národního programu udržitelnosti I (NPU I); MZ ČR – RVO VFN 64165, VFN v Praze a MZ ČR – RVO „Národní ústav duševního zdraví – NUDZ, IČ: 00023752“.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 185– 192

185

LEHKÉ ŘETĚZCE NEUROFILAMENT V SÉRU A MOZKOMÍŠNÍM MOKU

Úvod Neurofilamenta reprezentují podstatnou součást neurocytoskeletálních struktur přítomných v tělech i ve výběžcích neuronů centrálního a periferního nervového systému. Heteropolymerní struktura neurofilament je tvořena třemi základními podjednotkami, kterými jsou lehké (NFL), střední (NFM) a těžké řetězce (NFH) označované jako neurofilamentový triplet. Nejhojnější součást neurofilament představují NFL, která jsou přítomna v každém neurofilamentu společně s NFH nebo NFM a jsou soustředěna zejména do oblasti axonů [1]. Při poškození axonů se mohou jednotlivé řetězce neurofilament uvolňovat do extracelulárního prostoru. Hladiny řetězců neurofilament v biologických tekutinách jsou studovány jako biomarkery vypovídající o narušení axonálních struktur, které doprovází různá neurologická onemocnění. Řada studií ukázala, že hladiny jednotlivých neurofilamentových řetězců mohou mít klinický význam u RS, demencí, cévních mozkových příhod a dalších neurologických chorob [2–5]. Pozornost kliniků se soustřeďuje zejména na NFL a NFH. NFL mají z neurofilamentového tripletu nejmenší molekulovou hmotnost. To usnadňuje jejich časnější průnik do mozkomíšního moku (cerebrospinal fluid; CSF) ve srovnání s většími NFH [6]. První klinicky zaměřené studie se orientovaly na stanovení hladin jednotlivých řetězců neurofilament v mozkomíšním moku [7]. Zavedení citlivějších imunoalytických metod umožnilo sledovat hladiny neurofilamentových řetězců i v séru/plazmě, v nichž jsou koncentrace podstatně nižší [8–11]. V našich předchozích analýzách jsme hodnotili hladiny NFL v séru a mozkomíšním moku z hlediska jejich změn u pacientů s některými onemocněními doprovázenými poškozením axonů – RS a Alzheimerovou nemocí (AN) [5,12]. Roztroušená skleróza je chronické demyelinizační onemocnění, na němž se podílí autoimunitní zánět společně s neurodegenerativními procesy [4,13]. Poškození axonů se dostavuje již v časných fázích onemocnění a přispívá k progresi onemocnění [14]. Náhlý vznik prvních ložiskových neurologických příznaků, které mohou, ale nemusí progredovat do stavu definitivní RS, se označuje jako klinicky izolovaný syndrom (CIS) [15]. RS vč. CIS je jedním z onemocnění, u kterého se pozornost výzkumníků soustřeďuje na stanovení NFL v séru [5,8,16]. Z dřívějších studií, které analyzovaly hladiny NFL v mozko-

186

míšním moku, vyplývá, že tyto struktury neurocytoskeletu se jeví jako vhodné časné biomarkery poškození axonů [5,17]. Jejich zvýšení je pozorováno již ve fázi CIS, zejména u pacientů, kteří konvertují do klinicky definitivní RS [6]. Řada novějších prací, které se již orientují na stanovení NFL v séru, naznačuje, že i sérové hladiny NFL odrážejí narušení axonů v časné i rozvinuté fázi RS a že sérové hladiny reagují na účinnost terapie [8,16]. Alzheimerova nemoc je další závažná neurodegenerativní choroba. Hlavními neuropatologickými projevy AN je vznik extracelulárně uložených amyloidových senilních plaků tvořených β-amyloidem a intracelulárních neurofibrilárních klubek. Na jejich vzniku se nejen podílí hyperfosforylované τ-proteiny, ale předpokládá se i zapojení neurofilament [18,19]. V diagnóze AN se kromě hodnocení kognitivních funkcí mohou uplatnit i některé likvorové biomarkery, kterými je tzv. likvorový triplet zahrnující celkový a fosforylovaný τ-protein společně s β-amyloidem [20]. Kromě likvorového tripletu diferencuje pacienty s AN od kontrol i hladina NFL [21]. Zvýšení hladin NFL je prokazováno jak v likvoru, tak i v plazmě/séru [9]. Novější studie naznačují, že NFL v plazmě by mohla představovat neinvazivní biomarker neurodegenerace vč. AN [9,22]. Problém při stanovení proteinů mozkového původu v séru může představovat skutečnost, že jejich hladiny v krvi mohou být ovlivněny poškozením hematolikvorové bariéry (HLB) nebo hematoencefalické bariéry (HEB), které doprovází některá neurologická onemocnění [23,24]. V nedávné práci bylo ukázáno, že sérové hladiny NFL nekorelují s hodnotami Qalb [25]. Cílem naší studie bylo navázat na výsledky práce Kalma et al [25] a u pacientů z našich předchozích výzkumů posoudit vztah mezi permeabilitou HLB a hladinami NFL v séru a mozkomíšním moku. K pacientům s RS vč. CIS a AN byli přiřazeni i nemocní s aseptickými neuroinfekcemi tak, aby byli zastoupeni i pacienti s výrazněji porušenou HLB.

Osoby a metodika Soubor Náš soubor tvořilo 137 pacientů sledovaných na Neurologické klinice 3. LF UK a FN Královské Vinohrady pro různá onemocnění. Pacienti byli rozděleni na skupinu pacientů s RS společně s CIS (n = 50; věk 34 ± 9 let; 38 žen, 12 mužů), skupinu pacientů s AN (n = 24; věk 73 ± 7; 21 žen, 3 muži), skupinu

pa cientů s aseptickými neuroinfekcemi (n = 17; věk 70 ± 8; 10 žen, 7 mužů), skupinu pacientů s neurologickými nezánětlivými onemocněními (n = 36; věk 53 ± 18; 17 žen; 19 mužů) a skupinu symptomatických kontrol (n = 10; věk 34 ± 7; 7 žen, 3 muži). Diagnózu u pa cientů zařazených do studie určoval zkušený neurolog. Skupina RS zahrnovala jednak pacienty s diagnózou deﬁnitivní RS (n = 18) a jednak pacienty s CIS po první klinické epizodě (n = 32) na základě McDonaldových diagnostických kritérií platných v době lumbální punkce [26]. Do skupiny nemocných s AN byli zařazeni pacienti splňující kritéria NIA-AA (National Institute on Aging-Alzheimer‘s Association) [27]. Kognitivní funkce byly posuzovány pomocí české verze testu ACE-R (Addenbrooke‘s Cognitive Examination Revised), který hodnotí kognitivní funkce detailněji než test MMSE (Mini-Mental State Examination) [28–30]. Pro vyloučení intrakraniální patologie a určení velikosti hipokampu bylo provedeno u všech pacientů s AN vyšetření MR nebo CT v případech, kde vyšetření MR nebylo možné [31,32]. Další osoby jsme rozdělili na více skupin podle mezinárodní dohody [33]. Skupina pacientů se zánětlivými neurologickými onemocněními zahrnovala pacienty s aseptickými záněty, především neuroboreliózou a herpetickými infekcemi. Do skupiny pacientů s neurologickým onemocněním nezánětlivého původu byli zařazeni pacienti s různými diagnózami s normálním počtem elementů v mozkomíšním moku. Skupinu symptomatických kontrol tvořili pacienti s neurologickými příznaky, ke kterým nebyly prokázány objektivní klinické nebo paraklinické nálezy vztahující se ke konkrétnímu neurologickému onemocnění. V mozkomíšním moku byl normální počet elementů a hodnoty Qalb korigovaného na věk nepřevyšovaly referenční meze [33–35]. Vzorky mozkomíšního moku a krve odebírané v souladu s odpovídajícími doporučeními byly po odběru centrifugovány, alikvotovány po 0,5–1,0 ml do polypropylenových zkumavek a během 1,5 h v průměru uloženy při –80 °C [36]. Potřebné alikvoty byly rozmrazovány před analýzou. Pacienti zařazení do studie podepsali informovaný souhlas. Výzkum byl schválen etickou komisí FN Královské Vinohrady.

Analytické metody Pro stanovení hladin NFL v séru a mozkomíšním moku byla použita komerční ELISA

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 185–192

LEHKÉ ŘETĚZCE NEUROFILAMENT V SÉRU A MOZKOMÍŠNÍM MOKU

souprava NF-Light® Neurofilament ELISA (UmanDiagnostics, Umeå, Švédsko) určená pro výzkumné účely. Souprava byla zpracována podle instrukcí výrobce. Standardy i neznámé vzorky byly analyzovány v dubletu. Hodnoty NFL neznámých vzorků byly odečítány z šestibodové kalibrační křivky v její lineární části. Detekční limit byl 31 ng/l. V případě velmi nízkých hladin NFL v séru, které ležely pod detekčním limitem, byla pro statistické účely použita hodnota rovna detekčnímu limitu (31 ng/l). Dle údajů výrobce diagnostické soupravy hodnoty variačních koeﬁcientů pro reprodukovatelnost v sérii pro tři různé hladiny koncentrací NFL (nízké, střední a vysoké) byly méně než 6 % a mezi sériemi méně než 9 %. Koncentrace albuminu v séru a likvoru byla stanovena imunonefelometricky (IMMAGE imunochemický systém, Beckman Coulter, Inc., Fullerton, CA, USA). Z hodnot koncentrací albuminu v likvoru a séru (S) byl vypočítán albuminový kvocient (Qalb = CSF-albumin/S-albumin). Pro nedostatek biologického materiálu nemohly být v některých vzorcích stanoveny oba analyty (NFL a albumin).

Statistické metody Vzhledem k tomu, že koncentrace NFL v séru a mozkomíšním moku v jednotlivých diagnostických skupinách nevykazovaly normální rozdělení, byl k hodnocení studovaných vztahů mezi různými proměnnými použit Spearmanův korelační koeﬁcient. Statistické hodnocení bylo provedeno pomocí software Statistica, verze 12.0 (StatSoft CR s.r.o. Praha, ČR).

Výsledky Hodnotili jsme vztahy mezi parametry hematolikvorové bariéry (Q alb a albumin v mozkomíšním moku) a hladinami NFL v mozkomíšním moku nebo v séru u jednotlivých skupin pacientů. Dále jsme provedli podobné analýzy poté, co jsme celý soubor rozdělili podle hodnoty Qalb na skupinu s hodnotou Qalb × 103 < 10 a na skupinu s hodnotou Qalb × 103 > 10. Při volbě hraniční hodnoty pro Qalb jsme vyšli z práce Kalma et al [25]. Uvedené vztahy byly analyzovány i v celém souboru jako celku.

Skupiny pacientů podle diagnóz Hodnoty příslušných korelačních koeﬁcientů a p hodnoty jsou uvedeny v tab. 1. V žádné skupině pacientů jsme neprokázali pozitivní korelaci mezi hladinami NFL v séru a hod-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 185– 192

Tab. 1. Korelace mezi hladinami lehkých řetězců neurofilament a albuminovým kvocientem u jednotlivých skupin pacientů s neurologickým onemocněním. Korelace mezi

0,7

n. s.

Symptomatické kontroly S-NFL vs. Qalb S-NFL vs. CSF-albumin

0,7

n. s.

CSF-NFL vs. Qalb

0,27

n. s.

CSF-NFL vs. CSF-albumin

0,26

n. s.

0,7

n. s.

–0,01

n. s.

S-NFL vs. CSF-NFL Nezánětlivá neurologická onemocnění S-NFL vs. Qalb S-NFL vs. CSF-albumin

0,05

n. s.

CSF-NFL vs. Qalb

0,64

< 0,0001

CSF-NFL vs. CSF-albumin

0,48

0,003

S-NFL vs. CSF-NFL

0,26

n. s.

–0,34

n. s.

S-NFL vs. CSF-albumin

–0,35

n. s.

CSF-NFL vs. Qalb

–0,12

n. s.

CSF-NFL vs. CSF-albumin

–0,04

n. s.

S-NFL vs. CSF-NFL

0,27

n. s.

–0,02

n. s.

S-NFL vs. CSF-albumin

–0,08

n. s.

CSF-NFL vs. Qalb

0,15

n. s.

CSF-NFL vs. CSF-albumin

0,10

n. s.

S-NFL vs. CSF-NFL

0,38

n. s.

S-NFL vs. Qalb

0,34

n. s.

S-NFL vs. CSF-albumin

0,25

n. s.

CSF-NFL vs. Qalb

0,49

0,04

CSF-NFL vs. CSF-albumin

0,39

n. s.

S-NFL vs. CSF-NFL

0,72

0,001

Roztroušená skleróza a klinicky izolovaný syndrom S-NFL vs. Qalb

Alzheimerova nemoc S-NFL vs. Qalb

Aseptické neuroinfekce

CSF NFL – hladiny lehkých řetězců neurofilament v mozkomíšním moku; CSF-albumin – hladiny albuminu v mozkomíšním moku; n – počet pacientů; n. s. – není signifikantní; p – hladina významnosti; Qalb – albuminový kvocient; R – Spearmanův korelační koeficient; S-NFL – hladiny lehkých řetězců neurofilament v séru; vs. – versus

notou Qalb. Podobně nebyla zjištěna korelace mezi NFL v séru a albuminem v mozkomíšním moku. Ve skupině symptomatických kontrol jsme měli možnost vyšetřit hladiny NFL v séru pouze u pěti pacientů a hladiny NFL ležely pod detekčním limitem použité

metody ELISA. Proto je zapotřebí k posuzování příslušných hodnot korelačních koeﬁcientů (S-NFL vs. Qalb/CSF-albumin/CSF-NFL) uvedených v tab. 1 přistupovat s opatrností. Jiné výsledky se týkaly nálezů v likvoru. Nalezli jsme souvislost mezi koncentrací NFL

187

LEHKÉ ŘETĚZCE NEUROFILAMENT V SÉRU A MOZKOMÍŠNÍM MOKU

Nezánětlivá neurologická onemocnění 14 R = 0,64; p < 0,0001 12

Qalb × 103

2 0

2 000

4 000

6 000

8 000

1 0000

12 000

14 000

16 000

18 000

20 000

CSF-NFL (ng/l)

Graf 1A. Korelace mezi albuminovým kvocientem a hladinami lehkých řetězců neurofilament v mozkomíšním moku u nezánětlivých neurologických onemocnění. CSF-NFL – hladiny lehkých řetězců neurofilament v mozkomíšním moku; Qalb – albuminový kvocient Graph 1A. Relationship between albumin quotient and neurofilament light chain levels in the cerebrospinal fluid in patients with non-inflammatory neurological diseases. CSF-NFL – neurofilament light chain levels in cerebrospinal fluid; Qalb – albumin quotient

v likvoru a Qalb ve skupině pacientů s nezánětlivými neurologickými onemocněními a skupině pacientů s neuroinfekcemi (graf 1A,B). Mezi pacienty s nezánětlivými neurologickými onemocněními byla jedna 78letá žena s výrazně zvýšenými hodnotami hladin NFL v likvoru. Měla cervikální myelopatii a klinicky němé meningeomy (CSF-NFL 18 000 ng/l, S-NFL 720 ng/l). Ve skupině pacientů s neuroinfekcí korelovaly hladiny NFL v séru a mozkomíšním moku (graf 2).

Skupiny pacientů podle hodnoty Qalb Při rozdělení pacientů podle hodnoty Qalb nekorelovaly sérové hladiny NFL s hodnotou

188

Qalb nebo s albuminem v mozkomíšním moku ani ve skupině s hodnotou Qalb × 103 < 10, ani s hodnotami Qalb × 103 > 10. Ve skupině s hodnotami Qalb × 103 < 10 byla nalezena pozitivní korelace mezi hladinami NFL v likvoru a Qalb. Shodně v obou skupinách byla prokázána pozitivní korelace mezi hladinami NFL v séru a v mozkomíšním moku (tab. 2).

NFL v mozkomíšním moku a Qalb nebo albuminem v mozkomíšním moku. Při analýze celého souboru byla pozorována pozitivní korelace mezi hladinami NFL v séru a mozkomíšním moku (tab. 3). Hodnoty hladin NFL v séru a mozkomíšním moku jsou uvedeny v tab. 4. Analýza hladin NFL v séru a mozkomíšním moku u AN a časných stádií RS byla předmětem samostatných publikací [5,12].

Soubor pacientů jako celek Při hodnocení souboru pacientů jako celku byla potvrzena absence vztahu mezi sérovými hladinami NFL a Qalb, popř. hladinami albuminu v mozkomíšním moku, a naopak výrazně byl vyjádřen vztah mezi hladinami

Diskuze Moderní způsob testování biomarkerů původem z mozkové tkáně směřuje k jejich vyšetřování v séru, které by nahradilo stanovení v mozkomíšním moku. Tento trend

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 185–192

LEHKÉ ŘETĚZCE NEUROFILAMENT V SÉRU A MOZKOMÍŠNÍM MOKU

Aseptické neuroinfekce 30 28 R = 0,49; p = 0,04 26 24 22 20

Qalb × 103

18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

2 000

4 000

6 000

8 000

10 000

12 000

14 000

16 000

18 000

20 000

22 000

CSF-NFL (ng/l)

Graf 1B. Korelace mezi albuminovým kvocientem a hladinami lehkých řetězců neurofilament v mozkomíšním moku u pacientů s aseptickými neuroinfekcemi. CSF-NFL – hladiny lehkých řetězců neurofilament v mozkomíšním moku; Qalb – albuminový kvocient Graph 1B. Relationship between albumin quotient and neurofilament light chain levels in the cerebrospinal fluid in patients with aseptic neuroinfections. CSF-NFL – neurofilament light chain levels in cerebrospinal fluid; Qalb – albumin quotient je pro neurologické pa cienty přínosný, neboť se nemusí podrobovat invazivní lumbální punkci. Určitou nevýhodou může být, že hodnoty některých biomarkerů v séru mohou být ovlivňovány i stavem bariér v nervovém systému. Výsledky naší studie naznačují, že u vybraných neurologických onemocnění propustnost hematolikvorové bariéry nepředstavuje problém při vyšetření NFL v séru. Potvrdili jsme a doplnili tak výsledky Kalma et al [25], kteří ve své práci zkoumali vztah mezi hladinami NFL a hodnotou Qalb bez souvislosti s konkrétním neurologickým onemocněním. V předkládané studii nebyla u vybraných neurologických onemocnění prokázána pozitivní korelace mezi sérovými hladinami NFL a Qalb jako ukazatelem stavu HLB, popř.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 185– 192

izolovanými hodnotami albuminu v likvoru. U RS mohou být hladiny albuminu v mozkomíšním moku nebo Qalb zvýšeny u 12–23 % pacientů [37]. Předpokládá se, že poškození bariér nervového systému u RS je přechodného rázu, které se může opakovat ve stejných nebo odlišných oblastech CNS [38]. Byla popsána i souvislost mezi vyššími hladinami Qalb při nástupu onemocnění a atrofií mozku společně s vyšší mírou funkčního omezení [39]. Dalším sledovaným onemocněním, u něhož jsme nenalezli vztah mezi sérovými NFL a Qalb, byla AN. Změny v HLB nejsou typickým nálezem u AN a jsou popisovány pouze u některých pa cientů. Metaanalýza 20 studií prokázala mírné statisticky významné zvýšení Qalb u AN ve srovnání s kontrolami [21].

Izolovaná porucha HLB je nespecifickým projevem demencí bez ohledu na jejich etiologii [24]. Na rozdíl od AN představují neuroinfekce skupinu onemocnění, u nichž porucha HLB je typický nález [40]. Signifikantní korelace s hladinami NFL v séru nebyla nalezena ani u této skupiny, v níž byl zastoupen největší počet zvýšených hodnot Qalb. Pozitivní korelace mezi sérovými NFL a Qalb chybí nejen u jednotlivých skupin pacientů podle diagnóz, ale ani při rozdělení pacientů podle závažnosti porušení HLB nebo při hodnocení souboru jako celku nebyla zjištěna souvislost mezi Qalb a NFL v séru. Přítomnost NFL jako neuronálně specifického proteinu a jeho přestup do krve může být vysvětlován různými mechanizmy. Jed-

189

LEHKÉ ŘETĚZCE NEUROFILAMENT V SÉRU A MOZKOMÍŠNÍM MOKU

Aseptické neuroinfekce 1400 R = 0,72; p = 0,001 1200

1 000

S-NFL (ng/l)

800

600

400

200

2 000

4 000

6 000

8 000

10 000

12 000

14 000

16 000

18 000

20 000

22 000

CSF-NFL (ng/l)

Graph 2. Korelace mezi hladinami lehkých řetězců neurofilament v mozkomíšním moku a séru u pacientů s aseptickými neuroinfekcemi. CSF-NFL – hladiny lehkých řetězců neurofilament v mozkomíšním moku; S-NFL – hladiny lehkých řetězců neurofilament v séru Graph 2. Relationship between levels of neurofilament light chains in cerebrospinal fluid and serum in patients with aseptic neuroinfections. CSF-NFL – neurofilament light chain levels in cerebrospinal fluid; S-NFL – neurofilament light chain levels in serum nou z možností je transport proteinů mozkového původu z mozkomíšního moku jeho resorpcí do žilní krve a může se uplatňovat i glymfatický systém [41]. Ze studií Reibera et al [42,43] ale vyplývá, že změny koncentrace proteinů pocházejících z mozkové tkáně v krvi nelze vysvětlit změnami jejich koncentrací v mozkomíšním moku. Nabízí se i možnost přímého přestupu z mozku do krve přes HEB. V mozku jsou popisovány oblasti v tzv. cirkumventrikulárních orgánech, kde takový průnik je v omezeném množství možný, nebo v lokalitách, kde je porušena neurovaskulární jednotka [23,41,44]. Nelze vyloučit difuzi molekul dokonce i přes intaktní HEB v některých oblastech vyššího hematolikvorového gradientu. Přestup mozkových proteinů bezprostředně do krve bez účasti likvorového kompartmentu

190

by mohl být jedním z vysvětlení chybějící korelace mezi sérovými hladinami NFL a Qalb. Vztah mezi hladinami NFL v likvoru a Qalb nebyl u jednotlivých diagnostických skupin uniformní. Pozitivní korelace byla zřejmá ve skupině pacientů s nezánětlivými neurologickými onemocněními a dále, i když méně vyjádřena ve skupině pacientů s aseptickými neuroinfekcemi, kde převažovaly vyšší hodnoty Qalb. Podobný vztah byl nedávno prokázán i u HIV pozitivních pacientů jak neuroasymptomatických neléčených, tak neurosymptomatických léčených pacientů a stejně i u HIV negativních kontrol [45]. Na prokázané korelaci mezi hodnotami Qalb a koncentracemi NFL v mozkomíšním moku těchto pacientů se může podílet porucha HLB i současné poškození neuronů,

aniž mezi oběma patologickými mechanizmy existuje přímá spojitost. Souvislost mezi hladinami NFL v likvoru a Qalb, popř. albuminem v likvoru nebyla prokázána u našich pacientů s onemocněními s projevy neurodegenerace, kde předpokládáme, že probíhají procesy směřující k narušení axonálních struktur. Naše výsledky naznačují, že vztah mezi likvorovými hladinami NFL a Qalb může být modiﬁkován odlišností neuropatologických změn charakteristických pro jednotlivá neurologická onemocnění. Míra poškození HLB a axonů se u různých neurologických onemocnění vyvíjí v rozdílné intenzitě. Pozitivní korelace mezi likvorovými hladinami a Qalb je popisována u NFL i u některých dalších speciﬁckých mozkových proteinů a naopak se můžeme setkat i s absencí tohoto vztahu [46–48].

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 185–192

LEHKÉ ŘETĚZCE NEUROFILAMENT V SÉRU A MOZKOMÍŠNÍM MOKU

Vztah mezi hladinami NFL v séru a mozkomíšním moku je v literatuře popisován opakovaně. V dosud publikovaných studiích převažují nálezy pozitivní korelace hladin NFL mezi oběma biologickými tekutinami [16,22,49], ale objevují se i nálezy negativní, kde vztah není prokázán [49]. V souboru našich pa cientů hodnoceném jako celek sérové i likvorové hladiny NFL spolu korelovaly. Rovněž při analýze, kde kritériem byla výše Qalb, byla asociace mezi likvorovými a sérovými hladinami NFL pozorována. Ve skupině s hodnotami Qalb × 103 > 10 i přes nižší počet pacientů vykazovala mnohem těsnější vztah ve srovnání se skupinou s hodnotami Qalb × 103 < 10. Při rozdělení pacientů podle diagnóz nebyl výsledek tak jednoznačný. Hodnocení vztahu mezi hladinami NFL v séru a likvoru u skupin pacientů s vybranými neurologickými onemocněními prokázalo signiﬁkantní korelaci pouze ve skupině aseptických neuroinfekcí. Chybějící vztah mezi hladinami v séru a likvoru by mohl být vysvětlen i použitou metodikou. V této studii jsme hladiny NFL v mozkomíšním moku i v séru vyšetřovali stejnou komerčně dostupnou soupravou, která pro stanovení v séru má omezenou citlivost. V nejnovějších studiích používali autoři k analýze séra citlivějších metod na bázi Simoa (single-molecule array), pomocí nichž jsou zejména v oblasti nižších koncentrací NFL v séru získávány přesnější výsledky [9,11]. Uvedené metody u nás nejsou běžně dostupné a vzhledem k finanční náročnosti budou zatím těžko využitelné pro rutinní stanovení. Použitím citlivějších metod, jako je Simoa, popř. elektrochemiluminiscence, pro stanovení NFL je dosahováno vyšších hodnot korelačních koeficientů pro srovnání hladin NFL v séru a mozkomíšním moku [11].

Tab. 2. Korelace mezi hladinami lehkých řetězců neurofilament v séru nebo mozkomíšním moku a albuminovým kvocientem u skupin pacientů s Qalb × 103 < 10 nebo s Qalb × 103 > 10. Korelace mezi Qalb × 103 < 10

S-NFL vs. Qalb

–0,11

n. s.

S-NFL vs. CSF-albumin

–0,10

n. s.

CSF-NFL vs. Qalb

114

0,20

0,04

CSF-NFL vs. CSF-albumin

114

0,12

n. s.

S-NFL vs. CSF-NFL

0,24

0,03

n. s.

Q × 103 albumin > 10 S-NFL vs. Qalb

0,33

S-NFL vs. CSF-albumin

0,20

n. s.

CSF-NFL vs. Qalb

0,02

n. s.

CSF-NFL vs. CSF-albumin

–0,21

n. s.

S-NFL vs. CSF-NFL

0,7

0,0006

CSF-NFL – hladiny lehkých řetězců neurofilament v mozkomíšním moku; CSF-albumin – hladiny albuminu v mozkomíšním moku; n – počet pacientů; n. s. – není signifikantní; S-NFL – hladiny lehkých řetězců neurofilament v séru; Qalb – albuminový kvocient; p – hladina významnosti; R – Spearmanův korelační koeficient

Tab. 3. Korelace mezi hladinami lehkých řetězců neurofilament a albuminovým kvocientem v celém souboru pacientů. Korelace mezi S-NFL vs. Qalb

n 101

R 0,05

p n. s.

S-NFL vs. CSF-albumin

101

0,06

n. s.

CSF-NFL vs. Qalb

136

0,35

0,00002

CSF-NFL vs. CSF-albumin

136

0,31

0,0002

S-NFL vs. CSF-NFL

102

0,35

< 0,001

Tab. 4. Hladiny lehkých řetězců neurofilament v mozkomíšním moku a v séru u jednotlivých skupin pacientů. Skupina symptomatické kontroly

S-NFL (ng/l) medián (interkvartilové rozmezí)

CSF-NFL (ng/l) medián (interkvartilové rozmezí)

31 (31–31) (n = 5)

180 (129–205) (n = 10)

nezánětlivá neurologická onemocnění

47 (31–168) (n = 28)

1 351 (221–2 690) (n = 36)

RS a klinicky izolovaný syndrom

62 (31–280) (n = 28)

711 (340–1 569) (n = 50)

Alzheimerova nemoc

38 (31–172) (n = 24)

3 557 (1 981–4 899) (n = 24)

188 (89–430) (n = 17)

3 007 (1 376–6 135) (n = 17)

aseptické neuroinfekce

CSF-NFL – hladiny lehkých řetězců neuroﬁlament v mozkomíšním moku; n – počet pacientů; S-NFL – hladiny lehkých řetězců neuroﬁlament v séru

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 185– 192

191

LEHKÉ ŘETĚZCE NEUROFILAMENT V SÉRU A MOZKOMÍŠNÍM MOKU

Závěr Naše studie naznačuje, že sérové hladiny NFL nejsou přímo ovlivněny permeabilitou HLB posuzované Qalb u neurodegenerativních onemocnění a neuroinfekcí. Naopak na vztah mezi likvorovými hladinami NFL a hodnotou Qalb nebo sérovými hladinami NFL může mít vliv charakter neuropatologických změn u jednotlivých neurologických onemocnění. U onemocnění s účastí neurodegenerace nebyl pozorován vztah mezi hladinami CSF NFL a Qalb, zatímco u heterogenní skupiny pacientů se zánětlivými nebo nezánětlivými neurologickými onemocněními oba parametry pozitivně korelovaly.

Literatura 1. Gotow T. Neurofilaments in health and dis ease. Med Electron Microsc 2000; 33(4): 173– 199. 2. Hjalmarsson C, Bjerke M, Andersson B et al. Neuronal and glia-related biomarkers in cerebrospinal fluid of patients with acute ischemic stroke. J Cent Nerv Syst Dis 2014; 6: 51– 58. doi: 10.4137/ JCNSD.S13821. 3. Fialova L, Malbohan I. Neuronal cytoskeleton components in cerebrospinal fluid in selected neurological diseases. In Slavik V, Dolezal T (eds). Cerebrospinal fluid: functions, composition and disorders. New York: Nova Science Publishers 2012; 65– 86. 4. Piťha J. Biomarkery roztroušené sklerózy – současné možnosti a perspektivy. Cesk Slov Neurol N 2015; 78/ 111(3): 269– 273. 5. Fialova L, Bartos A, Svarcova J et al. Serum and cerebrospinal fluid light neurofilaments and antibodies against them in clinically isolated syndrome and multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2013; 262(1– 2): 113– 120. doi: 10.1016/ j.jneuroim.2013.06.010. 6. Teunissen CE, Iacobaeus E, Khademi M et al. Combination of CSF N-acetylaspartate and neurofilaments in multiple sclerosis. Neurology 2009; 72(15): 1322– 1329. doi: 10.1212/ WNL.0b013e3181a0fe3f. 7. Norgren N, Rosengren L, Stigbrand T. Elevated neurofilament levels in neurological diseases. Brain Res 2003; 987(1): 25– 31. 8. Disanto G, Adiutori R, Dobson R et al. Serum neurofilament light chain levels are increased in patients with a clinically isolated syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016; 87(2): 126– 129. doi: 10.1136/ jnnp2014-309690. 9. Mattsson N, Andreasson U, Zetterberg H et al. Association of plasma neurofilament light with neurodegeneration in patients with Alzheimer disease. JAMA Neurol 2017; 74(5): 557– 566. doi: 10.1001/ jamaneurol.2016.6117. 10. Kuhle J, Barro C, Disanto G et al. Serum neurofilament light chain in early relapsing remitting MS is increased and correlates with CSF levels and with MRI measures of disease severity. Mult Scler 2016; 22(12): 1550– 1559. 11. Kuhle J, Bar ro C, Andreas son U et al. Comparison of three analytical platforms for quantification of the neurofilament light chain in blood samples: ELISA, electrochemiluminescence immunoassay and Simoa. Clin Chem Lab Med 2016; 54(10): 1655– 1661. doi: 10.1515/ cclm-2015-1195. 12. Fialova L, Bartos A, Svarcova J. Neurofilaments and tau proteins in cerebrospinal fluid and serum in dementias and neuroinflam mation. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2017; 161(3): 286– 295. doi: 10.5507/ bp.2017.038.

192

13. Havrdová E. Roztroušená skleróza. Cesk Slov Neurol N 2008; 71/ 104(2): 121– 132. 14. Friese MA, Schattling B, Fugger L. Mechanisms of neurodegeneration and axonal dysfunction in multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2014; 10(4): 225– 238. doi: 10.1038/ nrneurol.2014.37. 15. Mareš J. Význam časné diagnostiky a terapie v životní perspektivě pa cientů s roztroušenou sklerózou. Med praxi 2013; 10(4): 149– 153. 16. Disanto G, Barro C, Benkert P et al. Serum Neurofilament light: a biomarker of neuronal damage in multiple sclerosis. Ann Neurol 2017; 81(6): 857– 870. doi: 10.1002/ ana.24954. 17. Khalil M, Enzinger C, Langkammer C et al. CSF neurofilament and N-acetylaspartate related brain changes in clinically isolated syndrome. Mult Scler 2013; 19(4): 436– 442. doi: 10.1177/ 1352458512458010. 18. Rektorová I. Neurodegenerativní demence. Cesk Slov Neurol N 2009; 72/ 105(2): 97– 109. 19. Yuan A, Nixon RA. Specialized roles of neurofilament proteins in synapses: Relevance to neuropsychiatric disorders. Brain Res Bull 2016; 126(Pt 3): 334– 346. doi: 10.1016/ j.brainresbull.2016.09.002. 20. Bartoš A, Čechová L, Švarcová J et al. Likvorový triplet (tau proteiny a beta-amyloid) v diagnostice Alzheimerovy-Fischerovy nemoci. Cesk Slov Neurol N 2012; 75/ 108(5): 587– 594. 21. Olsson B, Lautner R, Andreasson U et al. CSF and blood bio markers for the dia gnosis of Alzheimer‘s dis ease: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 2016; 15(7): 673– 684. doi: 10.1016/ S14744422(16)00070-3. 22. Bacioglu M, Maia LF, Preische O et al. Neurofilament light chain in blood and CSF as marker of disease progression in mouse models and in neurodegenerative diseases. Neuron 2016; 91(2): 494– 496. doi: 10.1016/ j.neuron.2016.07.007. 23. Piťha J. Bariéry nervového systému za fyziologických a patologických stavů. Cesk Slov Neurol N 2014; 77/ 110(5): 553– 559. 24. Brettschneider J, Claus A, Kassubek J et al. Isolated blood-cerebrospinal fluid barrier dysfunction: prevalence and associated diseases. J Neurol 2005; 252(9): 1067– 1073. 25. Kalm M, Boström M, Sandelius A et al. Serum concentrations of the axonal injury marker neurofilament light protein are not influenced by blood-brain barrier permeability. Brain Res 2017; 1668: 12– 19. doi: 10.1016/ j. brainres.2017.05.011. 26. Polman CH, Reingold SC, Edan G et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the „McDonald Criteria“. Ann Neurol 2005; 58(6): 840– 846. 27. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H et al. The dia gnosis of dementia due to Alzheimer‘s dis ease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer‘s As sociation workgroups on dia gnostic guidelines for Alzheimer‘s disease. Alzheimers Dement 2011; 7(3): 263– 269. doi: 10.1016/ j.jalz.2011.03.005. 28. Mioshi E, Dawson K, Mitchell J et al. The Addenbrooke‘s Cognitive Examination Revised (ACE-R): a brief cognitive test battery for dementia screening. Int J Geriatr Psychiatry 2006; 21(11): 1078– 1085. 29. Bartoš A, Raisová M and Kopeček M. Amendment of the Czech Addenbrooke’s cognitive examination (ACE-CZ). Cesk Slov Neurol N 2011; 74/ 107(6): 681– 684. 30. Bartoš A, Raisová M and Kopeček M. Důvody a průběh novelizace české verze Addenbrookského kognitivního testu (ACE-CZ). Cesk Slov Neurol N 2011; 74/ 107(6): e1– e5. 31. Scheltens P, Leys D, Barkhof F et al. Atrophy of medial temporal lobes on MRI in „probable“ Alzheimer‘s disease and normal ageing: diagnostic value and neuropsycho-

logical correlates. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55(10): 967– 972. 32. Bartoš A, Zach P, Diblíková F et al. Visual rating of medial temporal lobe atrophy on magnetic resonance imaging in Alzheimer’s dis ease. Psychiatrie 2007; 11 (Suppl 3): 49– 52. 33. Teunissen C, Menge T, Altintas A et al. Consensus definitions and application guidelines for control groups in cerebrospinal fluid biomarker studies in multiple sclerosis. Mult Scler 2013; 19(13): 1802–1809. doi: 10.1177/ 1352458513488232. 34. Zima T. Laboratorní diagnostika. 3. doplněné a přepracované vydání. Praha: Galén 2013. 35. Deisenhammer F, Bartos A, Egg R et al. Guidelines on routine cerebrospinal fluid analysis. Report from an EFNS task force. Eur J Neurol 2006; 13(9): 913– 922. 36. Teunissen CE, Petzold A, Bennett JL et al. A consensus protocol for the standardization of cerebrospinal fluid collection and biobanking. Neurology 2009; 73(22): 1914– 1922. doi: 10.1212/ WNL.0b013e3181c47 cc2. 37. LeVine SM. Albumin and multiple sclerosis. BMC Neurol 2016; 16: 47. doi: 10.1186/ s12883-016-0564-9. 38. Schenk GJ, de Vries HE. Altered blood-brain barrier transport in neuro-inflammatory disorders. Drug Discov Today Technol 2016; 20: 5– 11. doi: 10.1016/ j.ddtec. 2016.07.002. 39. Uher T, Horakova D, Tyblova M et al. Increased albumin quotient (QAlb) in patients after first clinical event suggestive of multiple sclerosis is associated with development of brain atrophy and greater disability 48 months later. Mult Scler 2016; 22(6): 770– 781. doi: 10.1177/ 1352458515601903. 40. Bednarova J. Cerebrospinal-fluid profile in neuroborreliosis and its diagnostic significance. Folia Microbiol (Praha) 2006; 51(6): 599– 603. 41. Kawata K, Liu CY, Merkel SF et al. Blood biomarkers for brain injury: What are we measuring? Neurosci Biobehav Rev 2016; 68: 460– 473. doi: 10.1016/ j. neubiorev.2016.05.009. 42. Reiber H. Dynamics of brain-derived proteins in cerebrospinal fluid. Clin Chim Acta 2001; 310(2): 173– 186. 43. Reiber H. Proteins in cerebrospinal fluid and blood: barriers, CSF flow rate and source-related dynamics. Restor Neurol Neurosci 2003; 21(3– 4): 79– 96. 44. Shaw G. The use and potential of pNF-H as a general blood biomarker of axonal loss: an immediate application for CNS injury. In: Kobeissy FH. Brain neurotrauma: molecular, neuropsychological, and rehabilitation aspects. Boca Raton (FL): CRC Press/ Taylor & Francis, 2015. 45. Anesten B, Yilmaz A, Hagberg L et al. Blood-brain barrier integrity, intrathecal immunoactivation, and neuronal injury in HIV. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2016; 3(6): e300. 46. Sussmuth SD, Reiber H, Tumani H. Tau protein in cerebrospinal fluid (CSF): a blood-CSF bar rier related evaluation in patients with various neurological diseases. Neurosci Lett 2001; 300(2): 95– 98. 47. Liguori C, Olivola E, Pierantozzi M et al. Cerebrospinal-fluid Alzheimer‘s dis ease biomarkers and blood-brain bar rier integrity in a natural population of cognitive intact Parkinson‘s disease patients. CNS Neurol Disord Drug Targets 2017; 16(3): 339– 345. doi: 10.2174/ 1871527316666161205123123. 48. Kuhle J, Leppert D, Petzold A et al. Neurofilament heavy chain in CSF correlates with relapses and disability in multiple sclerosis. Neurology 2011; 76(14): 1206– 1213. doi: 10.1212/ WNL.0b013e31821432ff. 49. Gaiottino J, Norgren N, Dobson R et al. Increased neurofilament light chain blood levels in neurodegenerative neurological diseases. PLoS One 2013; 8(9): e75091. doi: 10.1371/ journal.pone.0075091.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 185–192

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

doi: 10.14735/amcsnn2018194

Fyzioterapie u Parkinsonovy nemoci v České republice – demograﬁcká studie Physiotherapy in Parkinson’s disease in the Czech Republic – a demographic study Souhrn Cíl: Cílem této demografické studie bylo zjištění kvality a dostupnosti fyzioterapie u pacientů s Parkinsonovou nemocí. Soubor a metodika: Dotazník inspirovaný dříve publikovanými zahraničními studiemi byl zaslán 368 pacientům s Parkinsonovou nemocí, kteří splnili vstupní kritéria (alespoň jedna návštěva Centra extrapyramidových onemocnění Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze za poslední 2 roky; stadium Parkinsonovy nemoci dle Hoehnové a Yahra < 5; trvalé bydliště v Praze). Dotazník hodnotil limitaci pacientů v šesti klíčových oblastech pro fyzioterapii (chůze, přesuny, manuální zručnost, stabilita/pády, držení těla, kondice), limitaci v běžných denních činnostech, využívání a spokojenost s absolvovanou fyzioterapií a další vybrané parametry terapie. Výsledky: Celkově bylo hodnoceno 248 dotazníků. Preskripce fyzioterapie u pacientů s relevantním problémem (limitace v klíčové oblasti a zároveň motivace se v ní zlepšit) v některé z šesti klíčových oblastí se pohybovala od 15 % (manuální zručnost) do 22 % (chůze). Efekt fyzioterapie byl hodnocen jako uspokojivý u 79 % pacientů a vydržel > 3 měsíce u 42/64 pacientů, kteří tuto otázku zodpověděli. Celkem 10 % pacientů změnilo fyzioterapeuta pro nespokojenost. Závěry: Vzhledem k velmi nízké míře preskripce fyzioterapie je zapotřebí reorganizace aktuálního modelu péče o pacienty s Parkinsonovou nemocí v České republice. Nabízí se v zahraničí prověřený a efektivní model péče ParkinsonNet.

Abstract Aim: The aim of this study was to investigate the quality and availability of physiotherapy for patients with Parkinson’s disease. Materials and methods: Questionnaire inspired by previously published studies was sent to 368 Parkinson’s disease patients who met the inclusion criteria (at least one visit in the Movement Disorders Center of the General University Hospital in Prague within the last 2 years; Parkinson΄s disease, Hoehn & Yahr stage < 5; residence in Prague). The questionnaire consisted of items concerning limitations in six core areas for physiotherapy (gait, transfers, manual dexterity, balance/falls, posture, and physical capacity), limitation in daily living activities, utilization of physiotherapy, patients’ satisfaction and other characteristics of the therapy. Results: Questionnaires were returned by 248 patients. Prescription rate in patients with a relevant problem (limitation in a core area and motivation to improve in it) in one of the six core areas ranged from 15% (manual dexterity) to 22% (gait). Most patients (79%) were satisfied with physiotherapy and the overall eﬀect lasted > 3 months in 42/64 patients who answered this question. In total, 10% of the patients changed their physiotherapist due to dissatisfaction. Conclusion: Because of the very low physiotherapy prescription rate, reorganization of Parkinson’s disease-related health care is needed in the Czech Republic. An eﬃcient model of health care tested abroad could be ParkinsonNet.

Úvod Parkinsonova nemoc (PN) je druhé nejčastější neurodegenerativní onemocnění po Alzheimerově nemoci. Počet osob s PN starších 50 let se v pěti zemích západní Evropy s nejvyšším počtem obyvatel společně s 10 nej-

194

lidnatějšími zeměmi světa odhaduje na 4,1– 4,6 milionů. Díky stárnutí populace se toto číslo do roku 2030 zdvojnásobí, a tím se zvýší i ﬁnanční náklady na toto onemocnění [1]. Odhadované celoevropské výdaje na PN v roce 2010 činily 13,9 miliard euro [2]. V ČR se

M. Srp, O. Gál, R. Konvalinková, M. Hoskovcová, V. Čapek, J. Roth, E. Růžička Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze

 Mgr. Martin Srp Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN Kateřinská 30 128 21 Praha 2 e-mail: martin.srp@vfn.cz Přijato k recenzi: 7. 9. 2017 Přijato do tisku: 25. 1. 2018

Klíčová slova Parkinsonova nemoc – fyzioterapie – kvalita péče – preskripce

Key words Parkinson΄s disease – physiotherapy – quality of health care – referral and consultation

Práce byla podpořena grantem ministerstva zdravotnictví ČR (MZ ČR 16-28119A).

celkové roční náklady na péči o pacienta s PN odhadují na 11 tisíc euro [3]. PN je charakterizována širokým spektrem motorických a non-motorických příznaků. Pro takto komplexní onemocnění je proto vhodný interdisciplinární model péče [4].

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 194– 198

FYZIOTERAPIE U PARKINSONOVY NEMOCI V ČESKÉ REPUBLICE  DEMOGRAFICKÁ STUDIE

Tab. 1. Využití fyzioterapie u pacientů s relevantním problémem v šesti klíčových oblastech. Pacienti s relevantním problémem* (n = 248)

Preskripce fyzioterapie**

209 (84,2 %)

46 (22,0 %)

přesuny

192 (77,4 %)

39 (20,3 %)

manuální zručnost

199 (80,2 %)

30 (15,0 %)

stabilita a pády

190 (76,6 %)

35 (18,4 %)

držení těla

197 (79,4 %)

40 (20,3 %)

kondice

206 (83,0 %)

34 (16,5 %)

Klíčová oblast chůze

n – počet pacientů * Pacienti s limitací v klíčové oblasti, kteří se v ní chtějí zároveň zlepšit. ** Pacienti s relevantním problémem, kterým byla nabídnuta fyzioterapie zaměřená na intervenci dané oblasti.

I přes přibývající důkazy o účinnosti fyzioterapie u pacientů s PN [5–10] neexistuje žádná studie, která by hodnotila její kvalitu a dostupnost v ČR. Právě získání poznatků o současném stavu zdravotní péče je popisováno jako první krok k implementaci nizozemského modelu ParkinsonNet, který se ukázal jako ekonomicky výhodný a byl pacienty kladně hodnocen [11]. Cílem této demograﬁcké studie bylo získat přehled o kvalitě a dostupnosti fyzioterapeutické péče u pacientů s PN v ČR.

Metody Podle designu zahraničních studií [12,13] byl vytvořen dotazník. První část dotazníku (otázky 1–7) posuzovala limitaci pacientů v šesti klíčových oblastech pro fyzioterapii (chůze, přesuny, manuální zručnost, stabilita a pády, držení těla, kondice). Každá z otázek týkajících se klíčové oblasti se skládala ze tří částí. První část hodnotila limitaci v dané oblasti (od „nemám problém“ až po „mám extrémní potíže“). Druhá část posuzovala, zda mají pacienti zájem se v dané doméně zlepšit (od „nemám zájem“ až po „mám zájem“). A třetí část hodnotila, zda jim byla v souvislosti s hodnocenou oblastí nabídnuta fyzioterapie. Pacienti, kteří označili v první části, že mají problém, a v druhé části, že se chtějí zlepšit, byli výzkumným týmem označeni jako pacienti s relevantním problémem. Pacienti měli také za úkol seřadit jednotlivé klíčové oblasti podle významu, který jim přikládají. Druhá část dotazníku (otázky 8–9) sledovala počet pádů za rok a limitaci v běžných denních činnostech (activities of daily living; ADL) pomocí sebehodnotící škály PADLS (Parkin-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 194– 198

son’s disease activities of daily living scale), která prokázala svou reliabilitu a validitu v hodnocení limitací v ADL u PN [14]. Třetí část dotazníku (otázky 10–20) hodnotila spokojenost s fyzioterapií, kterou pacienti absolvovali v souvislosti s PN, a další vybrané parametry terapie. A nakonec čtvrtá část dotazníku (otázka 21) zjišťovala vzdálenost, kterou jsou pacienti ochotni dojíždět za fyzioterapeutem vyškoleným v problematice PN. Výzkumný vzorek byl vybrán z pacientské databáze Centra extrapyramidových onemocnění Neurologické kliniky VFN v Praze podle následujících kritérií: 1. diagnóza PN byla stanovena podle platných kritérií [15]; 2. dle škály Hoehnové a Yahra < 5 (pacient je schopen samostatného stoje a chůze); 3. jedná se o pacienty, kteří navštívili v období 3/2013–3/2015 alespoň jednou výše zmíněné centrum; 4. trvalý pobyt pacienta je na území Prahy. Celkem bylo identiﬁkováno 368 pacientů. Pro získání komplexního pohledu na kvalitu a dostupnost fyzioterapeutické péče u osob s PN byl dále zaslán dotazník i fyzioterapeutům pracujícím v městské části Praha 2. Celkem bylo vyhledáno 211 fyzioterapeutů. Dotazník obsahoval otázky týkající se zkušeností, zájmu o PN a vzdělání v dané problematice. Dále zjišťoval množství pacientů s PN, které ročně léčí fyzioterapeuti, nejčastější důvody předepsání fyzioterapie odesílajícím lékařem a subjektivní pohled terapeuta na největší překážky pro zlepšení fyzioterapeutické péče poskytované pacientům s PN. Vybrané výsledky odpovědí fyzioterapeutů byly již publikovány ve studii Gála et al 2017 [16]. Odpovědi pacientů byly, vzhledem ke své povaze, statisticky analyzovány pomocí ne-

parametrických metod. Ordinální proměnné byly mezi skupinami porovnávány Mann-Whitneyho U-testem (v případě dvou skupin), případně Kruskal-Wallisovým testem (v případě více skupin). Souvislosti mezi kategorickými veličinami byly zkoumány pomocí Fisherova přesného testu v kontingenčních tabulkách. Pro vyjádření vztahu dvou ordinálních veličin byl použit Spearmanův korelační koeﬁcient. Provedena byla také faktorová a klastrová analýza, detaily viz text dále. Hladina statistické významnosti byla zvolena ve výši 0,05. Analýzy byly provedeny ve statistickém balíku R, verze 3.2.3 (The R Foundation, Vienna, Austria).

Výsledky Z 368 rozeslaných dotazníků se jich vrátilo 248 (celková návratnost 68 %). Téměř pětina pacientů 47/248 (19 %) udávala velké až extrémní potíže v ADL, mírné až střední potíže uvedlo 176/248 (71 %) a žádné potíže 25/248 (10 %) respondentů. Celkem 55 z 247 (22 %) pacientů, kteří odpověděli na tuto otázku, udávalo za poslední rok jeden až dva pády a 98/247 (40 %) tři a více. Na dotazy po zájmu o zlepšení stavu pacienti vyjádřili motivaci se zlepšit ve všech klíčových oblastech. Konkrétně v oblasti chůze se chtělo zlepšit 210/248 (85 %), v přesunech 202/ 248 (82 %), v manuální zručnosti 206/248 (83 %), ve stabilitě a pádech 201/248 (81 %), v držení těla 204/248 (82 %) a konečně v kondici 215/248 (87 %) pacientů. Fyzioterapii v souvislosti s PN skutečně absolvovalo 70/248 (28 %) pacientů. Ve všech klíčových oblastech se ukázal vztah mezi odpověďmi pacientů na otázky, zda se chtějí zlepšit v dané klíčové oblasti a zda jim byla nabídnuta fyzioterapie pro její ovlivnění, jako nezávislý (p = 0,088–0,638). Totéž platí u subjektivního aktuálního stavu v případě chůze (p = 0,358), manuální zručnosti (p = 0,068), držení těla (p = 0,116) a kondice (p = 0,128). Oproti tomu v případě schopnosti přesunů a stability a pádů byla fyzioterapie předepisována na základě aktuálního stavu pacienta (p = 0,002, resp. p = 0,008). Nejdůležitější klíčovou oblastí pro pacienty byla chůze, následovaná schopností přesunů, stabilitou a pády, manuální zručností, kondicí a držením těla. Detaily o preskripci fyzioterapie u pacientů s relevantním problémem v některé z klíčových oblastí uvádí tab. 1. V téměř dvou třetinách (65 %) doporučil fyzioterapii neurolog, dále rehabilitační lékař (12 %) a geriatr (3 %). Fyzioterapie probíhala nejčastěji ve fyzioterapeutické ambu-

195

FYZIOTERAPIE U PARKINSONOVY NEMOCI V ČESKÉ REPUBLICE  DEMOGRAFICKÁ STUDIE

tíže aktuálních problémů

−1

−3

−2

−1

motivace ke zlepšení

Obr. 1. Výsledky klastrové analýzy. Červená – malé postižení i motivace; modrá – malé postižení a velká motivace; zelená – velké postižení i motivace. Fig. 1. Results of the cluster analysis. Red – small impairment and motivation; blue – small impairment and big motivation; green – big impairment and motivation. lanci (51 %), v ústavní péči (16 %) a v domácím prostředí (14 %). Pouhých 11 % pacientů uvedlo, že fyzioterapie probíhala ve skupině. Zbylých 89 % ji absolvovalo individuálně. Většina pacientů (79 %) hodnotila efekt proběhlé fyzioterapie jako uspokojivý. Medián zlepšení po absolvované fyzioterapii na škále od 0 (žádné zlepšení) do 10 (nejvyšší zlepšení) byl 5 (IQR 3–7). Zlepšení přetrvalo u 16/64 (25 %) pacientů méně než 1 měsíc, u 24/64 (38 %) 3 měsíce, u 8/64 (12 %) 6 měsíců a u 10/64 (16 %) více než rok. Celkem 45 % pacientů označilo informace ze strany lékaře o možnostech fyzioterapie (v čem a jak může pomoci) jako dostačující, 41 % jako částečné a 14 % jako nedostatečné. V případě fyzioterapeutů bylo s informacemi zcela spokojeno 59 % pacientů, 28 % uvedlo, že dostali pouze částečné informace a ve 13 % byla komunikace označena jako nedostatečná. Celkem 10 % pacientů změnilo fyzioterapeuta pro nespokojenost. Pacienti

196

udávali, že jsou ochotni dojíždět k fyzioterapeutovi specializovanému na problematiku PN průměrně 36 min. Při hodnocení vzájemného vztahu škály PADLS s limitací v šesti klíčových oblastech se pohyboval Spearmanův korelační koeﬁcient od ρ = 0,596 (kondice) do 0,762 (stabilita a pády). Pro rozpoznání a pochopení vnitřních faktorů, které mají dopad na chování pacientů, byla provedena faktorová analýza s využitím odpovědí na otázky týkající se limitací v klíčových oblastech, motivace ke zlepšení a počtu pádů za uplynulý rok. Analýza byla provedena metodou OLS (ordinary least squares) s rotací Varimax. Výsledky ukázaly, že odpovědi pacientů jsou určeny dvěma faktory: aktuálními potížemi a potřebou zlepšení. Tyto faktory byly schopny vysvětlit 57 % variability dat. Pomocí testu linear-by-linear association byla studována souvislost těchto faktorů s celkovým stavem pacienta hodnoceným pomocí skóre PADLS. Ukázalo se, že aktuální potíže

pacienta s celkovým stavem pacienta statisticky významně souvisí (p < 0,001), zatímco potřeba zlepšení nikoli (p = 0,492). Dále byla hledána souvislost těchto faktorů s ochotou dojíždět. Vyšlo najevo, že ochota dojíždět se snižuje s tíží aktuálních problémů (p < 0,001), ale roste s potřebou zlepšení (p < 0,001). Dále byla provedena klastrová analýza metodou K-průměrů. Byly identiﬁkovány tři ne zcela výrazné skupiny pacientů (obr. 1). První skupinu tvořili pacienti, kteří mají podprůměrné potíže a podprůměrnou potřebu se zlepšit (na obrázku červeně), druhou pacienti s podprůměrnými potížemi a nadprůměrnou potřebou se zlepšit (na obrázku modře) a třetí skupinu tvořili pacienti s nadprůměrnými potížemi a nadprůměrnou potřebou se zlepšit (na obrázku zeleně).

Diskuze Výsledky této studie poukázaly na velmi nízkou preskripci fyzioterapie u pacientů s PN

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 194– 198

FYZIOTERAPIE U PARKINSONOVY NEMOCI V ČESKÉ REPUBLICE  DEMOGRAFICKÁ STUDIE

v ČR. Pouze 15–22 % pacientů s relevantním problémem byla předepsána fyzioterapie. Ve srovnání se zahraničními daty je situace horší než v Nizozemí v roce 1999, kdy se míra preskripce fyzioterapie pohybovala okolo 48 % [17]. Pacienti s relevantním problémem mají v ČR oproti Nizozemí 3× menší šanci být odesláni k fyzioterapeutovi [12,13]. Ačkoli 62 % pacientů uvedlo alespoň jeden pád za poslední rok, pouhých 18 % z nich absolvovalo fyzioterapii pro zlepšení stability. Pacienti s PN jsou přitom až 4× více ohroženi frakturou krčku femuru oproti zdravým vrstevníkům [18]. Překvapivé výsledky poskytla korelace mezi nabídkou fyzioterapie a aktuálním stavem pacienta. Nabídka fyzioterapie se u domén chůze, manuální zručnosti, držení těla a kondice ukázala být nezávislá na aktuálním stavu. Podobně byla nabídka fyzioterapie u všech klíčových domén nezávislá na potřebě zlepšení. Lékaři tedy neindikují fyzioterapii s ohledem na aktuální stav pacienta a nepředepisují ji ani těm, kteří se chtějí zlepšit. Pa cienti, kteří absolvovali fyzioterapii v souvislosti s PN, udávali zlepšení svého stavu v průměru o 50 %, a střední doba zlepšení byla 4,9 měsíce. S fyzioterapií bylo celkově spokojeno 79 % pacientů. Fyzioterapeuti dokázali pacientům lépe vysvětlit možnosti terapie než lékaři. To však není překvapivé vzhledem k tomu, že fyzioterapeuti jsou poskytovateli této odborné péče. Spíše se tedy lze podivit nad tím, že pouze 59 % pacientů odchází od fyzioterapeuta plně edukováno. Neinformovanost o možnostech terapie obecně snižuje adherenci k léčbě a spolupráci pacienta [19,20]. Efektivní komunikace je také jedním z klíčových cílů evropských doporučených postupů pro fyzioterapii [4]. Gál et al ve své studii (2017) zjistili, že průměrný počet a délka trvání fyzioterapie, která je pacientům s PN předepisována v ČR, je 8 × 30 min [16]. Jelikož PN je chronické progresivní onemocnění, je na základě Evropských doporučených postupů pro fyzioterapeutickou léčbu PN vhodná kontinuální péče ve smyslu podpory samostatného zvládání problémů a domácího cvičení [4]. Nízký počet a délka předepsané fyzioterapie však nezávisí pouze na rozhodnutí lékaře. I když teoreticky neexistuje limit pro množství předepsané fyzioterapie, disponují lékaři určitým rozpočtem, který se stanovuje na základě předchozí preskripce. Při překročení daných limitů existuje možnost kontroly odůvodněnosti této preskripce ze strany zdravotní po-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 194– 198

jišťovny a v konečném důsledku hrozí i riziko platby péče z vlastních zdrojů lékaře. Z tohoto pohledu je zdravotní systém péče v ČR pro lékaře demotivující. Dalším vysvětlením může být nedostatečná znalost předepisujícího lékaře o doporučovaném množství a délce fyzioterapeutické intervence. V této souvislosti odkazujeme na příslušnou část Evropských doporučených postupů pro fyzioterapeutickou léčbu PN, která detailně popisuje, jak a komu fyzioterapii předepisovat [4]. Pacienti byli ochotni dojíždět za fyzioterapeutem specializovaným na problematiku PN průměrně 36 min, což je více než 2× déle ve srovnání s Nizozemím [11]. Při dalším statistickém zpracování byla zjištěna korelace mezi ochotou dojíždět a škálou PADLS. Ukázalo se, že ochota dojíždět se mění v závislosti na schopnosti provádět běžné denní aktivity ADL. Pacienti, kteří udávali maximálně střední potíže na škále PADLS, byli ochotni dojíždět až 41 min. Naopak pacienti, kteří uváděli velké a extrémní potíže, pouze 13 min. V naší studii jsme také ověřili dobrou reprodukovatelnost škály PADLS v hodnocení ADL [21]. Toto zjištění potvrdilo důvěryhodnost odpovědí pacientů na otázky hodnotící aktuální zdravotní stav. Klastrová analýza ukázala, že neexistuje skupina, která by měla nadprůměrné obtíže a zároveň by se nechtěla zlepšit. To jinými slovy znamená, že se všichni pacienti v pokročilém stadiu PN chtějí zlepšit. Toto zjištění může sloužit jako jedna z možností, jak tyto pacienty motivovat k zahájení cvičení již v časném stadiu, kdy je trénink nejefektivnější [22–25]. Skupiny s podprůměrnými obtížemi hodnotily význam domény „stabilita a pády“ jako menší (průměrné pořadí 3,99) v porovnání se skupinou s nadprůměrnými obtížemi (průměrné pořadí 2,77). S progresí onemocnění tedy roste význam poruch stability a pádů p < 0,001. Pa cienti s PN by proto měli být odesíláni k časnému, případně preventivnímu tréninku stability, který se ukazuje jako efektivní [26]. Mezi hlavní výsledky studie Gála et al hodnotící výsledky odpovědí fyzioterapeutů pracujících v městské části Praha 2 patří zjištění o nízkém počtu pacientů léčených ročně, dále rozpor mezi prioritami v klíčových oblastech mezi pacienty, fyzioterapeutem a předepisujícím lékařem a nakonec zjištění o častém využívání non-evidence based fyzioterapeutických metod v rehabilitaci pacientů s PN [16]. Jako hlavní bariéry fungo-

vání speciﬁcké zdravotní péče u PN uváděli fyzioterapeuti malé množství pacientů léčených za rok a nedostatečnou komunikaci mezi zdravotnickými odborníky [16]. Tato demograﬁcká studie začala jako první svého druhu mapovat kvalitu a dostupnost fyzioterapie v ČR. Výsledky ukazují na nízkou preskripci fyzioterapie u pacientů s relevantním problémem a potvrzují tak anekdotickou evidenci o tom, že současný model péče o tyto pacienty není optimální a vyžaduje změnu. Současný systém zdravotní péče o osoby s PN v ČR se ukázal jako ještě méně efektivní než systém nizozemský před více než 10 lety, který tamní odborníci nepovažovali za optimální. Proto lze u pacientů s PN v ČR doporučit reorganizaci fyzioterapeutické péče. V zahraničí prověřený a efektivní model péče by mohl být nizozemský ParkinsonNet. Jedná se o síť vyškolených odborníků, která v současnosti v Nizozemí čítá více než 2 700 lékařů a dalších zdravotních specialistů. Umožňuje pacientům najít ve svém okolí specialistu na daný problém vyškoleného v používání fyzioterapeutických postupů založených na vědeckých důkazech. V implementaci ParkinsonNetu lze postupovat podle metodických pokynů, které byly publikovány v práci Keuse et al 2012 a které popisují vznik tohoto modelu v Nizozemsku [11]. Další možností pro zefektivnění zdravotní péče o pacienty s PN je popularizace skupinového cvičení jako plnohodnotné formy fyzioterapie u PN. Tato forma cvičení obecně zlepšuje sociální kontakt a motivaci pacientů, čímž prokazatelně zlepšuje dlouhodobou adherenci v terapii [4]. V budoucnu by bylo vhodné doplnit údaje o kvalitě a dostupnosti fyzioterapeutické péče pro pacienty s PN i v jiných regionech ČR a na jejich základě navrhnout případnou reorganizaci systému péče v dané oblasti.

Literatura 1. Dorsey ER, Constantinescu R, Thompson JP et al. Projected number of people with Parkinson dis ease in the most populous nations, 2005 through 2030. Neurology 2007; 68(5): 384– 386. doi: 10.1212/ 01. wnl.0000271777.50910.73. 2. Olesen J, Gustavsson A, Svensson M et al. The economic cost of brain disorders in Europe. Eur J Neurol 2012; 19(1): 155–162. doi: 10.1111/j.1468-1331.2011.03590.x. 3. Winter Y, von Campenhausen S, Brozova H et al. Costs of Parkinson‘s disease in Eastern Europe: A Czech cohort study. Parkinsonism Relat Disord 2010; 16(1): 51–56. doi: 10.1016/j.parkreldis.2009.07.005. 4. Keus SHJ, Mun neke M, Graziano M et al. European Physiotherapy Guideline for Parkinson’s disease. 2014; KNGF/ParkinsonNet, the Netherlands. Dostupné z URL: http:/ / fizioterapeitiem.lv/ attachments/ ar-

197

FYZIOTERAPIE U PARKINSONOVY NEMOCI V ČESKÉ REPUBLICE  DEMOGRAFICKÁ STUDIE

12. Keus SH, Bloem BR, Verbaan D et al. Physiotherapy in Parkinson’s disease: utilisation and patient satisfaction. J Neurol 2004; 251(6): 680–687. doi: 10.1007/s00415004-0402-7. 13. Nijkrake MJ, Keus SH, Oostendorp RA et al. Allied health care in Parkinson‘s dis ease: Refer ral, consultation, and professional expertise. Mov Disord 2009; 24(2): 282–286. doi: 10.1002/mds.22377. 14. Hobson JP, Edwards NI, Meara RJ. The Parkinson‘s Disease Activities of Daily Living Scale: a new simple and brief subjective measure of disability in Parkinson‘s disease. Clin Rehabil 2001; 15(3): 241–246. doi: 10.1191/026921501666767060. 15. Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L et al. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson‘s disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55(3), 181–184. 16. Gal O, Srp M, Konvalinkova R et al. Physiotherapy in Parkinson’s disease: building ParkinsonNet in Czechia. Parkinson Dis 2017; 2017: 8921932. doi: 10.1155/2017/8921932. 17. de Boer AG, Sprangers MA, Speelman HC et al. Predictors of health care use in patients with Parkinson‘s disease: A longitudinal study. Mov Disord 1999; 14(5): 772–779. 18. Walker RW, Chaplin A, Hancock RL et al. Hip fractures in people with idiopathic Parkinson‘s disease: Incidence and outcomes. Mov Disord 2013; 28(3): 334–340. doi: 10.1002/mds.25297. 19. Jack K, McLean SM, Mof fett JK et al. Bar riers to treatment adherence in physiotherapy outpatient clinics: A systematic review. Man Ther 2010; 15(3): 220–228. doi: 10.1016/j.math.2009.12.004.

20. Pickering RM, Fitton C, Ballinger C et al. Self reported adherence to a home-based exercise programme among people with Parkinson‘s dis ease. Parkinsonism Relat Disord 2013; 19(1): 66–71. doi: 10.1016/j.parkreldis.2012.07.006. 21. Marinus J, Visser M, Stiggelbout AM et al. Activity-based diary for Parkinson‘s disease. Clin Neuropharmacol 2002; 25(1): 43–50. 22. Nieuwboer A, Rochester L, MÜNCKS L et al. Motor learning in Parkinson‘s disease: limitations and potential for rehabilitation. Parkinsonism Relat Disord 2009; 15 (Suppl 3): S53–S58. doi: 10.1016/S1353-8020(09)70 781-3. 23. Rochester L, Baker K, Hetherington V et al. Evidence for motor learning in Parkinson‘s disease: Acquisition, automaticity and retention of cued gait performance after training with external rhythmical cues. Brain Res 2010; 1319: 103–111. doi: 10.1016/j.brainres.2010.01. 001. 24. Hirsch MA, Farley BG. Exercise and neuroplasticity in persons living with Parkinson‘s disease. Eur J Phys Rehabil Med 2009; 45(2): 215–229. 25. Abbruzzese G, Trompetto C, Marinelli L. The rationale for motor learning in Parkinson‘s disease. Eur J Phys Rehabil Med 2009; 45(2): 209–214. 26. Wong-Yu IS, Mak MK. Multi-dimensional balance training programme improves balance and gait performance in people with Parkinson‘s disease: A pragmatic randomized controlled trial with 12-month follow-up. Parkinsonism Relat Disord 2015; 21(6): 615–621. doi: 10.1016/j.parkreldis.2015.03.022.

Z TE NA R ČT M E ÍN S ! I

ticle/307/4_eu_guideline_parkinson_201412-development.pdf. 5. Mehrholz J, Kugler J, Storch A et al. Treadmill train ing for patients with Parkinson‘s disease. Cochrane Database Syst Rev 2015; 22(8): CD007830. doi: 10.1002/146 51858. 6. Roeder L, Costello JT, Smith SS et al. Eﬀects of resistance training on measures of muscular strength in people with Parkinson’s dis ease: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2015; 10(7): e0132135. doi: 10.1371/journal.pone.0132135. 7. Tomlinson CL, Herd CP, Clarke CE et al. Physiotherapy for Parkinson‘s disease: a comparison of techniques. Cochrane Database Syst Rev 2014; 17(6): CD002815. doi: 10.1002/14651858. 8. Tomlinson CL, Patel S, Meek C et al. Physiotherapy intervention in Parkinson’s disease: systematic review and meta-analysis. BMJ 2012; 345: e5004. doi: 10.1136/bmj.e5004. 9. Tomlinson CL, Patel S, Meek C et al. Physiotherapy versus placebo or no intervention in Parkinson‘s disease. Cochrane Database Syst Rev 2013; 10(9): CD002817. doi: 10.1002/14651858.CD002817. 10. Uhrbrand A, Stenager E, Pedersen MS et al. Parkinson‘s disease and intensive exercise therapy – a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Neurol Sci 2015; 353(1–2): 9–19. doi: 10.1016/j. jns.2015.04.004. 11. Keus SH, Oude Nijhuis LB, Nijkrake MJ et al. Improving community healthcare for patients with Parkinson‘s Dis ease: the dutch model. Parkinsons Dis 2012; 2012: 543426. doi: 10.1155/2012/543426.

2. ČESKÁ NEUROLOGICKÁ AKADEMIE Congress Centre Pardubice 20.–21. 9. 2018 Pardubice

www.neurologickaakademie.cz

CNS_2CNA_inz178x130.indd 1

198

Hlavní témata: • Roztroušená skleróza • Kognitivní poruchy • Cerebrovaskulární onemocnění • Vertebrogenní nemoci

3/16/18 1:09 PM

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 194– 198

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER doi: 10.14735/amcsnn2018199

Serum anti-Müllerian hormone levels in multiple sclerosis – a multicenter case-control study Hladiny anti-Mülleriánského hormonu v séru při roztroušené skleróze – multicentrická případová kontrolní studie

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Abstract Introduction: Multiple sclerosis (MS) is considered as an inflammatory demyelinating disease with a 3-fold risk in females of child-bearing age that imposes deleterious pregnancy-related concerns for patients. We aimed to clarify the correlation of anti-Müllerian hormone (AMH) level with clinical and gynaecological characteristics of relapsing-remitting MS (RRMS) patients. Methods: Fifty consecutive RRMS female patients and 50 age-matched healthy controls from among the hospital staff were enrolled in the study. The serum AMH levels of all subjects were evaluated by ELISA. T-tests and Mann-Whitney U tests were used for the quantitative variables. Pearson’s chi-squared test and Fisher’s exact test were used for qualifying variables. Regression analysis was performed for AMH values. Results: The mean ± SD AMH level for the case group was 3.12 ± 3.6 and for the control group was 3.65 ± 2.06. Regression analysis detected a significant difference in AMH values between the case and control groups (p = 0.034). There was no significant influence for disease activity and therapy on AMH level in the patients. Age was the only demographic factor that predicted the AMH values in both groups (p = 0.001). Conclusion: The results showed that serum AMH values were significantly lower in MS patients; however, this finding does not necessarily have an effect on fertility.

Souhrn Úvod: Roztroušená skleróza (RS) je považována za zánětlivé demyelinizační onemocnění s trojnásobným rizikem výskytu u žen v plodném věku, které u pacientek vzbuzuje nepříznivé obavy související s těhotenstvím. Naším cílem bylo objasnit vzájemný vztah mezi hladinou anti-Mülleriánského hormonu (AMH) a klinickými a gynekologickými charakteristikami pacientek s relaps-remitentní RS (RR RS). Metody: Do studie bylo postupně zařazeno 50 pacientek s RR RS a 50 zdravých kontrolních subjektů odpovídajícího věku z řad nemocničního personálu. U všech subjektů byly vyhodnoceny sérové hladiny AMH metodou ELISA. Pro vyhodnocení kvantitativních proměnných byly použity t-test a Mann-Whitneyův U test. Pro kvaliﬁkaci proměnných byly použity Pearsonův chí-kvadrát test a Fisherův exaktní test. U hodnot AMH byla provedena regresní analýza. Výsledky: Průměrná (± SD) hladina AMH u skupiny pacientek činila 3,12 ± 3,6 a u kontrolní skupiny 3,65 ± 2,06. Regresní analýza odhalila významný rozdíl v hodnotách AMH mezi případovou a kontrolní skupinou (p = 0,034). U pacientek nebyl zjištěn žádný významný vliv aktivity onemocnění a léčby na hladinu AMH. V obou skupinách byl jediným demograﬁckým faktorem, který predikoval hodnoty AMH, věk (p = 0,001). Závěr: Z výsledků vyplývá, že hodnoty AMH v séru byly výrazně nižší u pacientek s RS, avšak toto zjištění nemá nutně vliv na plodnost.

M. Mehrpour1, F. Taherian2, P. Arfa-fatollahkhani2, A. N. Moghadasi3, S. Mokhtar4, H. Keivani5 1

Department of Neurology, Firoozgar Hospital, Iran University of Medical Sciences, Tehran, Iran 2 Department of Neurology, Rasoul-e-Akram Hospital, Iran University of Medical Sciences, Tehran, Iran 3 MS Research Center, Neuroscience Institute, Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Iran 4 Department of Infertility, Avicenna Infertility Center, Tehran, Iran 5 Department of Virology, Iran University of Medical Sciences, Tehran, Iran

 Fatemeh Taherian, MD Department of Neurology Rasoul-e-Akram Hospital Iran University of Medical Sciences Niyayesh St., Satarkhan St. Tehran, Iran e-mail: research.rasoul@gmail.com Accepted for review: 27. 7. 2017 Accepted for print: 12. 2. 2018

Key words anti-Müllerian hormone – infertility – multiple sclerosis

The authors wish to thank Rasoul-e-Akram Hospital Clinical Research Development Center and Ms Zahra Torabi-Goodarzi (clinical psychologist) for their technically-supported implementation of the project.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 199–202

Klíčová slova anti-Mülleriánský hormon – neplodnost – roztroušená skleróza

199

SERUM ANTIMÜLLERIAN HORMONE LEVELS IN MULTIPLE SCLEROSIS  A MULTICENTER CASECONTROL STUDY

Introduction

Some studies have highlighted the role of AMH in MS infertility [9–11]. One pilot study detected no dif ferences between AMH values in relapsing-remitting MS (RRMS) cases and age-matched healthy controls; however, they found lower AMH levels and ovarian reserves in patients with higher MS activity [10]. Conversely, another recent case control study reported signiﬁcantly lower AMH values in RRMS patients compared to the control group [11]. The present study aimed to clarify the cor relation of AMH levels with clinical and gynaecological characteristics of RRMS patients in greater detail.

Multiple sclerosis is an inflammatory, neurodegenerative disease affecting the CNS. The first manifestations commonly appear within the second and third decades of life. There is a 3-fold level of risk in females [1–3], making fertility and pregnancy challenging concerns for MS patients. Limited data are available on fertility in MS patients, but a decrease in the number of children and reduced spontaneous fertility has been reported in several studies. Auto-immunity, sexual disturbances, and ovarian neurologic dysfunction are recognized as suspicious etiologies [3–5]. More over, studies evaluat ing MS patients – treated with immunosuppressive or immunomodulating agents like mitoxantrone and interferon β, resp. – have uncovered diminished follicular reserves and fertility in the treatment groups compared to the agematched healthy controls [6,7]. Recently, endocrine disturbances have been suggested as the pathology of MS infertility. Among the dif ferent biomarkers, one of the most reliable predictors of the ovarian reserve is the anti-Müllerian hormone (AMH). This is a dimeric glycoprotein expressed from 36 weeks of gestation that dramatically increases during puberty and persists to the age of 30 years with a gradual decline to menopause. As AMH is a relatively cycle-independent hormone expres sed by the antral follicles, there is a strong correlation between serum AMH level and the number of antral follicles [8–11].

dysmenorrhea, amenorrhea, marital status, number of children, desire to bear a child, infertility history and treatment. Also recorded were the method of contraception used, oral contraceptive pill use, abortion history, disease history in terms of duration, type and treatment (dis ease-modify ing therapy; DMT), pulse therapy with immunosuppressive agents, and untreated status (deﬁned as no treatment with a DMT during the 16 weeks prior to AMH evaluation). The Expanded Disability Status Scale (EDSS) score of the patients was obtained by an experienced neurologist.

Sample collection and ELISA

Materials and methods This analytic case-control study was carried out from June 2014 through January 2015. Fifty consecutive RRMS female patients – admitted at the Hospitals in Tehran, Iran – were enrolled along with 50 age-matched healthy controls from among the hospital staﬀ. The exclusion criteria for both groups were a diagnosis of non-RR type MS, being over 35 years old, being pregnant or breastfeeding, undertak ing infertility treatments and any autoimmune disease or abnormal thyroid, kidney or liver function.

Study design All patients were interviewed by an expert to gather complete demographics and the clinical, obstetrical and gynaecological histories of all subjects, includ ing age, body mass index (BMI), cigarette use, age of menarche, menstrual cycle regularity,

Tab. 1. Demographic and gynaecologic characteristics of RRMS patients and healthy controls. group

Venous blood samples (3 cc) were collected from the antecubital fossa and maintained in heparinized tubes at room temperature. They were transferred to the ELISA laboratory in less than 1 hour and centrifuged. Laboratory cut points were 0.8–1.5 ng/mL for ages 15– 24, 0.8–10 ng/mL for ages 25–29, 0.4–9.3 for ages 30–34, and 0.15–7.3 ng/mL for ages 35–39.

Statistical analysis Between-group comparisons were applied using the t-test for quantitative variables, which were normally contributed. The Mann-Whitney U test was assigned for abnormally contributed quantitative variables. Pearson’s chi-square test and Fisher’s exact test were performed to analyse the qualifying variables. Regression analysis was performed on ELISA results. Descriptive analysis of the data was expressed as frequency and mean ± SD; p < 0.05 was considered statistically signiﬁcant. Statistical analysis was performed using IBM SPSS (Version 22, SPSS Inc., Chicago, IL, USA) and R software (The R Foundation, Vienna, Austria).

p value

control

case

age (years); mean (SD)

30.12 (3.3)

28.86 (5.5)

0.633

menarche age (years); mean (SD)

13.22 (1.6)

12.88 (2.5)

0.672

BMI (kg/m2); mean (SD)

21.7 (2.63)

23.9 (3.7)

0.001

16 (32)

27 (54)

0.043

Results

children, n

0.013

abortion, n

0.190

Demographic and gynaecological characteristics

infertility, n (%)

3 (6)

0.242

dysmenorrhea, n (%)

18 (36)

19 (38)

0.836

amenorrhea, n (%)

5 (10)

1.000

marital status, married, n (%)

Ethics

BMI – body mass index; n – number of patients; RRMS – relapsing-remitting multiple sclerosis; SD - standard deviation

200

This work was approved by the Local Medical Ethics Committee of Iran University of Medical Sciences.

Demographic and gynaecological characteristics of all subjects are listed in Tab. 1. None of the subjects have a history of using illegal drugs or smok ing cigarettes. Of the 100 participants, one used an oral contraceptive pill for contraception and one was trying to conceive. Importantly,

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 199–202

SERUM ANTIMÜLLERIAN HORMONE LEVELS IN MULTIPLE SCLEROSIS  A MULTICENTER CASECONTROL STUDY

Tab. 2. Correlation of demographic and gynaecologic factors and AMH level. variable

coefficient

p value

intercept

8.854

< 0.001

group (case)*

–1.056

0.034

age

–0.172

0.001

AMH – anti-Müllerian hormone * reference category is ”control”

none of the healthy controls were infertile, and the infertility rate of the participants was 6%. Nine participants in the case group and two people in the control group had an abortion; however, the Pearson chi-square analysis revealed no significance for both (p = 0.24, p = 0.19, resp.). The BMI, marital status and number of children were significantly different between the case and control groups. The t-test results revealed that BMI was significantly higher in the case group (p = 0.001). Interestingly, the case group had a higher number of children than their age-matched controls, which was statistically significant in chi-square analysis (p = 0.013). Of the 50 participants 27 (54%) and 16 (32%) were mar ried in the case group and control group, resp., which was significant at p = 0.043 (Tab. 1).

Clinical characteristics of patients In the case group, three participants were new cases of RRMS in whom the treatment had not commenced. The level of medication was categorized as: 1. low frequency and included Avonex (22 patients); 2. high frequency and included glatiramer acetate, Betaseron and Rebif (22 patients); 3. the last group used fingolimod (3 patients). The EDSS scores of patients had a mean ± SD of 1.80 ± 0.95, with a maximum of 4.5 and minimum of 0. The duration of the disease in the case group was 40 days to 14 years (3.7 ± 3.10 years).

Tab. 3. Influence of disease activity and therapy on AMH level. variable

coefficient

p value

intercept

2.566

< 0.001

drug* • low frequency

–0.776

0.758

• ﬁngolimod

1.771

0.480

• high frequency

0.311

0.802

treatment (positive)**

1.393

0.629

time

0.051

0.797

EDSS

0.037

0.955

AMH – anti-Müllerian hormone; EDSS – Expanded Disability Status Scale * reference category is “no drug” ** reference category is “negative”

the normal range; one was above and one was below the normal range. Regression analysis detected a significant difference in AMH values between the case and control groups (adjusted R² = 0.05403; p = 0.034). There was no significant difference for age of subgroups between groups (Tab. 2).

Correlation of demographic and gynaecologic characteristics The number of children, infertility rate, number of abortions and marital status were not statistically significant predictors of AMH values according to regres sion analysis (p > 0.2). In the backward method, age was the only demographic factor that significantly predicted AMH values in both groups (adjusted R² = 0.05403; p = 0.001). Analysis showed that advanced age was a significant predictor of AMH level. Details are available in Tab. 2.

Influence of disease activity and therapy Table 3 shows the results of regression analysis for treatment, duration of disease and EDSS score versus AMH values in the case group. There was no signiﬁcant inﬂuence of the disease activity or therapy on the AMH levels found (adjusted R² = –0.1149).

AMH analysis between groups In the case group, the mean ± SD for AMH level was 3.12 ± 3.6 and in the control group was 3.65 ± 2.06. The serum AMH levels were normal in 38 cases. However, analysis revealed lower AMH levels in nine patients and higher levels in three patients among the case group. Only two patients from the control group had AMH results outside

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 199–202

Discussion This cros s-sectional case-control study evaluated the relationship of AMH values and demographic, gynaecological and clinical features of RRMS patients in comparison to age-matched healthy controls. The ﬁndings showed a signiﬁcantly lower serum AMH levels in the case group

compared to the controls (p = 0.034). Notably, the results revealed no correlation between the low AMH level and the rate of infertility or abortion in the case group. The results suggest that advanced maternal age and MS were the only significant predictors of decreased AMH level. A recent cros s-sectional pilot study evaluated 76 RRMS patients and 58 controls and reported a lower mean of the AMH levels for the RRMS patients; however, it also detected very low AMH levels in patients not currently under treatment with a DMT [11]. In contrast, the current study revealed no effect for the type of MS therapy on the AMH values. Another recent case-control study found no significant difference in AMH values between the RRMS patients and healthy populations. Moreover, they found that higher disease activity might result in poorer ovarian reserves in RRMS patients [10]. The results of the present study found no potential effect for EDSS score and duration of the disease on AMH levels as a reliable predictor of ovarian reserves [8]. More studies are needed to elucidate the cor relation between the clinical features of the disease and fertility in MS patients. In keeping with previous studies, the results il lustrated that AMH levels declined significantly with age in both the case and control groups. As shown, AMH levels peaked dramatically during puberty, persisted till the age of 30, and gradually declined to menopause [8]. A higher mean BMI was recorded in the case group as compared with the control group. In line with previous studies, high BMI and obesity are significant and possible risk factors for MS that have deleterious

201

SERUM ANTIMÜLLERIAN HORMONE LEVELS IN MULTIPLE SCLEROSIS  A MULTICENTER CASECONTROL STUDY

functional effects on patients [12–14]. Surprisingly, and in contrast with previous studies reporting childlessness in MS patients [3,15], the current findings were consistent with a recent pilot study, showing a higher rate of marriage and number of children in the case group [10]. This difference could be attributed to the lifestyle of the healthy controls, who were primarily members of the hospital staff. This work was limited by a small sample size because of the large number of exclusion criteria that aimed to achieve exact evaluations without the potential effects of co-morbidity on fertility and AMH values of the participants.

Conclusions This study showed that serum AMH values decreased significantly in the RRMS group; however, this finding might not have a potential impact on fertility. Because this work was one of the first to evaluate AMH as an influential factor on fertility in MS patients, more studies are needed to produce

practical and ef fective reproductive programmes for MS suﬀerers.

8. Bhide P, Homburg R. Anti-Müllerian hormone and polycystic ovary syndrome. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2016; 37: 38– 45. doi: 10.1016/ j.bpobgyn.2016.03.004. 9. Thöne J, Kleiter I, Stahl A et al. Relevance of endoglin, IL-1α, IL-1β and anti-ovarian antibodies in females with multiple sclerosis. J Neurol Sci 2016; 362: 240– 243. doi: 10.1016/ j.jns.2016.01.057. 10. Sepúlveda M, Ros C, Martínez-Lapiscina EH et al. Pituitary-ovary axis and ovarian reserve in fertile women with multiple sclerosis: a pilot study. Mult Scler 2016; 22(4): 564– 568. doi: 10.1177/ 1352458515602339. 11. Thöne J, Kollar S, Nousome D et al. Serum anti-Müllerian hormone levels in reproductive-age women with relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2015; 21(1): 41– 47. doi: 10.1177/ 1352458514540843. 12. Cambil-Martín J, Galiano-Castillo N, Muñoz-Hellín E et al. Inﬂuence of body mass index on psychological and functional outcomes in patients with multiple sclerosis: a cross-sectional study. Nutr Neurosci 2016; 19(2): 79– 85. doi: 10.1179/ 1476830514Y.0000000156. 13. Kvistad SS, Myhr KM, Holmøy T et al. Body mass index inﬂuence interferon-beta treatment response in multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2015; 288: 92– 97. doi: 10.1016/ j.jneuroim.2015.09.008. 14. Taylor KL, Hadgkiss EJ, Jelinek GA et al. Lifestyle factors, demographics and medications associated with depression risk in an international sample of people with multiple sclerosis. BMC Psychiatry 2014; 14: 327. doi: 10.1186/s12888-014-0327-3. 15. Nielsen NM, Jørgensen KT, Stenager E et al. Reproductive history and risk of multiple sclerosis. Epidemiology 2011; 22(4): 546– 552. doi: 10.1097/ EDE.0b013e31821c7adc.

References 1. Chen YH, Lin HL, Lin HC. Does multiple sclerosis increase risk of adverse pregnancy outcomes? A population-based study. Mult Scler 2009; 15(5): 606– 612. doi: 10.1177/ 1352458508101937. 2. Greer JM, McCombe PA. Role of gender in multiple sclerosis: clinical eﬀects and potential molecular mechanisms. J Neuroimmunol 2011; 234(1– 2): 7– 18. doi: 10.1016/ j.jneuroim.2011.03.003. 3. Cavalla P, Rovei V, Masera S et al. Fertility in patients with multiple sclerosis: current knowledge and future perspectives. Neurol Sci 2006; 27(4): 231– 239. 4. Dahl J, Myhr KM, Daltveit AK et al. Planned vaginal births in women with multiple sclerosis: delivery and birth outcome. Acta Neurol Scand Suppl 2006; 183: 51– 54. 5. Hellwig K, Brune N, Haghikia A et al. Reproductive counselling, treatment and course of pregnancy in 73 German MS patients. Acta Neurol Scand 2008; 118(1): 24– 28. doi: 10.1111/ j.1600-0404.2007.00978.x. 6. Cocco E, Sardu C, Gallo P et al. Frequency and risk factors of mitoxantrone-induced amenorrhea in multiple sclerosis: the FEMIMS study. Mult Scler 2008; 14(9): 1225– 1233. doi: 10.1177/ 1352458508094882. 7. Cil AP, Leventoğlu A, Sönmezer M et al. Assessment of ovarian reserve and Doppler characteristics in patients with multiple sclerosis using immunomodulating drugs. J Turk Ger Gynecol Assoc 2009; 10(4): 213– 219.

Soutěž o nejlepší práci publikovanou v časopise Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie V roce 2018, stejně jako v předchozích letech, probíhá soutěž o nejlepší článek časopisu ČSNN. Zařazeny budou práce otištěné v číslech 2018/ 1–6. Vítěze vyberou členové redakční rady a bude vyhlášen u příležitosti 32. slovenského a českého neurologického sjezdu v Martine. Předem děkujeme všem autorům za zaslané příspěvky.

202

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 199–202

SHORT COMMUNICATION

KRÁTKÉ SDĚLENÍ doi: 10.14735/amcsnn2018205

Follow-up pacientů s idiopatickou poruchou chování v REM spánku – fenokonverze do parkinsonského syndromu a demence Patients with idiopathic REM sleep behavior disorder follow-up – phenoconversion into parkinsonian syndrome and dementia

Souhrn Úvod a cíl studie: Idiopatická porucha chování v REM spánku (iRBD) je považována za iniciální stadium neurodegenerativních onemocnění z okruhu synukleinopatií. Cílem naší studie bylo zhodnotit fenokonverzi do parkinsonského syndromu a demence u pacientů s iRBD. Metodika: Retrospektivní studie u pacientů s iRBD, kteří byli diagnostikováni v Centru pro poruchy spánku a bdění Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze před rokem 2015. Konverze byla zjišťována z lékařské dokumentace neurologicky sledovaných nemocných a strukturovaného interview doplněného informacemi od praktického lékaře. Vývoj bylo možné zhodnotit u 34 pacientů (26 mužů, 8 žen). Výsledky: Medián věku v době začátku příznaků iRBD byl 62 (41–83) let, medián věku stanovení diagnózy byl 67 (46–83) let a medián doby sledování 5 (1–14) let. U 11 pacientů (32,4 %) byla stanovena diagnóza neurodegenerativních onemocnění: Parkinsonovy nemoci (čtyři případy), demence s Lewyho tělísky (tři případy), multisystémové atrofie (jeden případ) a blíže nespeciﬁkované demence (tři případy). U čtyř pacientů byly přítomny extrapyramidové symptomy nesplňující kritéria parkinsonského syndromu. Podíl pacientů, kteří zkonvertovali za dobu 5 let od vzniku příznaků, byl 20,6 % (95% CI 10,4–36,8 %). Medián latence fenokonverze u pacientů, kteří již konvertovali, byl 5 (1–27) let. Závěr: Fenokonverze iRBD v našem souboru nemocných dosahuje podobné míry jako v jiných sledovaných kohortách, což naznačuje, že i ve středoevropské převážně slovanské populaci iRBD lze považovat za iniciální stadium neurodegenerace s patologickým ukládáním alfa synukleinu.

Abstract Background and aim: Idiopathic REM sleep behavior disorder (iRBD) is regarded as the initial stage of neurodegenerative diseases, especially synucleinopathies. The aim of this study was to evaluate the phenoconversion into parkinsonian syndrome and dementia in patients diagnosed with iRBD. Methods: This is a retrospective study comprising of patients diagnosed with iRBD prior to 2015 at the Centre for Sleep and Wake Disorders, Department of Neurology, First Faculty of Medicine, Charles University and General University Hospital in Prague. Conversion was explored from medical documentation of neurologically followed-up patients and structured interview, as well as using information provided by general practitioners. We were able to assess the development in 34 of these patients (26 males, 8 females). Results: The median age of iRBD symptom onset was 62 (41–83) years, the median age at iRBD diagnosis was 67 (46–83) years and the median follow-up was 5 (1–14) years. Eleven (32.4%) patients displayed symptoms indicating phenoconversion into the following subgroups: Parkinson’s disease (four patients), Lewy body dementia (three patients), multiple system atrophy (one patient) and dementia which was not further specified (three patients). Four patients displaying mild extrapyramidal symptoms did not meet Parkinsonian syndrome criteria. The ratio of patients who developed a deﬁned neurodegenerative disease within 5 years from the iRBD symptom onset was 20.6% (95% CI 10.4–36.8%). The median latency of phenoconversion patients with conversion was 5 (1–27) years. Conclusion: The iRBD phenoconversion in our patient population is similar to that of other studied cohorts, suggesting that also in the Central European predominantly Slavic population, iRBD can be considered as the initial stage of neurodegeneration with pathological alpha synuclein deposition.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 205– 207

P. Peřinová1, L. Plchová1, J. Bušková1,2, D. Kemlink1, V. Ibarburu Lorenzo Y Losada1, S. Dostálová1, T. Vorlová1, K. Šonka1 1

Centrum pro poruchy spánku a bdění, Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze 2 Oddělení spánkové medicíny, Národní ústav duševního zdraví, Klecany a 3. LF UK, Praha

 MUDr. Pavla Peřinová Centrum pro poruchy spánku a bdění Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze Kateřinská 30 120 00 Praha 2 e-mail: pavla-perinova@seznam.cz Přijato k recenzi: 20. 9. 2017 Přijato do tisku: 30. 1. 2018

Klíčová slova porucha chování v REM spánku – neurodegenerace – synukleinopatie

Key words REM sleep behavior disorder – neurodegeneration – synucleinopathy

Práce vznikla za podpory grantu MZ ČR AZV-16-28914A.

205

FOLLOWUP PACIENTŮ S IDIOPATICKOU PORUCHOU CHOVÁNÍ V REM SPÁNKU

Úvod Porucha chování v REM spánku (REM sleep behavior disorder; RBD) je parasomnie charakterizovaná poruchou svalové atonie v REM spánku a abnormálními behaviorálními projevy z ní vyplývajícími. Typicky se jedná o vokalizace a komplexní pohyby, např. údery, kopy či gestikulace, prováděné v rámci uskutečňování snové představy. Vokalizace pohyby často doprovází, může se však vyskytovat samostatně a být jediným behaviorálním projevem. Pohyby nezřídka vedou k poranění nemocného či jeho spolunocležníka [1]. Sekundární RBD doprovází neurodegenerativní nemoci se střádáním alfa synukleinu (tj. Parkinsonovu nemoc, demenci s Lewyho tělísky a multisystémovou atroﬁi), narkolepsii a vzácně ložiskové kmenové léze. V nepřítomnosti neurologického onemocnění, které

je s výskytem RBD spojováno, je RBD považována za idiopatickou (iRBD) [2]. Výskyt iRBD v neselektované populaci se uvádí 0,5–1,3 %; ve věku nad 60 let je prevalence až 2 % s převahou u mužského pohlaví [3,4]. Diagnostika se opírá o anamnézu behaviorálních projevů – pohyby a vokalizace, které naznačují uskutečňování snu, a polysomnograﬁcký průkaz poruchy svalové atonie během REM spánku [1]. V posledních letech se objevily práce popisující konverzi iRBD do Parkinsonovy nemoci, demence s Lewyho tělísky a multisystémové atrofie [5–7], proto jsme se rozhodli prověřit výskyt tohoto jevu u nemocných diagnostikovaných na našem pracovišti.

Soubor a metodika V této retrospektivní studii jsme hodnotili vývoj klinického obrazu dospělých pacientů

Tab. 1. Diagnostická kritéria RBD podle Mezinárodní klasifikace poruch spánku z roku 2014 (kritéria A–D musí být splněna). A. Opakované epizody vokalizací a/nebo komplexního chování s pohybem vázané na spánek. B. U těchto epizod je dokumentováno polysomnogaﬁí, že se vyskytují během REM spánku, nebo se na podkladě anamnézy uskutečňování snů předpokládá jejich výskyt v REM spánku. C. Polysomnograﬁcký záznam ukazuje REM spánek bez atonie. D. Porucha není lépe vysvětlena jinou poruchou spánku, duševním onemocněním, užitím/ užíváním léků nebo jiných látek.

100

pacienti bez progrese (%)

90 80

Výsledky

70 60 50 40 fenokonverze konec sledování (poslední kontakt nebo úmrtí)

30 20

roky od diagnózy iRBD

Graf 1. Počet pacientů bez neurodegenerativního onemocnění v čase od stanovení iRBD diagnóz. Graph 1. Phenoconversion free patients according to the time of iRBD diagnosis.

206

s iRBD diagnostikovaných v Centru pro poruchy spánku a bdění Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze před rokem 2015. Všichni nemocní byli v době stanovení diagnózy podrobně neurologicky a polysomnograﬁcky vyšetřeni a splňovali diagnostická kritéria ICSD3 [1]. Pro nemocné, kteří byli diagnostikováni před rokem 2014, kdy byla publikována ICSD3, byla dle dokumentace pečlivě ověřena plná shoda s diagnostickými kritérii ICSD3 (tab. 1). Doba sledování je vymezena rokem stanovení dia gnózy iRBD a rokem poslední kontroly nebo úmrtím pacienta. Část nemocných byla longitudinálně sledována na našem pracovišti (22 pacientů), 1 nemocný na jiném neurologickém pracovišti, které nám poskytlo informace o jeho zdravotním stavu, a u části nemocných byly získány informace o jejich zdravotním stavu podrobným strukturovaným interview po telefonu doplněným informacemi od praktického lékaře (11 pacientů). Klinický stav v době posledního kontaktu jsme rozřadili do tří skupin: 1. pacienti s nepochybným neurodegenerativním onemocněním z okruhu synukleinopatií; 2. pacienti s nálezem drobné extrapyramidové symptomatiky nesplňující kritéria parkinsonského syndromu; 3. pacienti bez motorického či kognitivního deﬁcitu odpovídajícího neurodegenerativnímu onemocnění. U žádného pacienta bez podrobného kontrolního vyšetření (pouze telefonická kontrola a informace od praktického lékaře) nebylo podezření, že by mohl být zařazen do skupin 1 nebo 2. Za věk začátku příznaků byl označen věk prvních obtíží sdělený pacientem nebo v případě nejistoty věk stanovení diagnózy iRBD (u tří pacientů).

Celkový počet nemocných, kterým byla v období 2001–2015 stanovena diagnóza iRBD, je 38. Informace umožňující zhodnocení vývoje byly dostupné u 34 nemocných (26 mužů a 8 žen) a dále uvedené výsledky se týkají pouze této kohorty. Medián věku stanovení diagnózy byl 67 (46–83) let. Medián věku pacientů v době začátku příznaků iRBD byl 62 (41–83) let a trvání příznaků v době stanovení diagnózy bylo 3 (0–16) roky. Důvodem první návštěvy na našem pracovišti byly nejčastěji symptomy naznačující RBD: motoricky neklidný spánek s hlasovým doprovodem, pády z lůžka a úrazy (zlomenina prstu, podlitiny apod.). Druhým nejčastějším důvodem vyšetření bylo podezření na obstrukční spánkovou apnoe (OSA),

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 205– 207

FOLLOWUP PACIENTŮ S IDIOPATICKOU PORUCHOU CHOVÁNÍ V REM SPÁNKU

přičemž podrobným odebráním anamnézy a následným polysomnografickým vyšetřením byla zjištěna iRBD. Medián sledování byl 5 (1–14) let. U 11 pacientů (32,4 %) byla v průběhu tohoto sledování stanovena diagnóza některého z neurodegenerativních onemocnění. Konkrétně šlo o dia gnózu Parkinsonovy nemoci ve čtyřech případech, demence s Lewyho tělísky ve třech případech, multisystémové atrofie v jednom případě a blíže nespecifikované demence ve třech případech (skupina 1). U dalších čtyř pacientů (11,8 %) byly přítomny extrapyramidové symptomy nesplňující kritéria parkinsonského syndromu (jemný posturální tremor horních končetin s jednostrannou převahou, snížení synkinez, lehká anteflexe trupu, hraniční bradykineze a rigidita – skupina 2). Do skupiny 3 (bez neurologických příznaků) patřilo 19 pacientů (55,8 %). K úmrtí za dobu sledování došlo u tří pacientů, u jednoho ve sledování jiným zdravotnickým zařízením v důsledku marazmu při blíže neurčené demenci (zařazen do skupiny 1), u dvou pak z důvodu onemocnění, která nemají s RBD souvislost (cévní mozková příhoda a karcinom ledviny, zařazeni do skupiny 3). Medián konverze do manifestní neurodegenerativní choroby od doby vzniku příznaků iRBD u pacientů, kteří vyvinuli parkinsonský syndrom nebo demenci, byl 5 (1–27) let a medián od stanovení diagnózy do rozvoje 2 (1–14) roky. Za 5 let od vzniku příznaků zkonvertovalo 7 nemocných, tj. 20,6 % ze všech iRBD pacientů (95% CI 10,4–36,8 %). Míra fenokonverze v čase od doby stanovení diagnózy iRBD je zobrazena v grafu 1.

Diskuze V našem souboru pacientů jsme našli velkou míru fenokonverze iRBD, konkrétně se tak za dobu sledování 5 (1–14) let stalo u 32,4 % pacientů s mediánem latence konverze od vzniku příznaků 5 (1–27) let. Zajímavé je porovnání se zahraničními pracemi. Iranzo et al uvádějí, že riziko rozvoje mani-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 205– 207

festní neurodegenerace je 33,1 % během 5 let, 75,7 % během 10 let a 90,9 % během 14 let od stanovení diagnózy [8]. Obdobně Postuma et al shrnuli, že za dobu 5 let trvání iRBD se tak stane u 25–40 % pacientů, za 10 let u 40–65 % pacientů a v delší perspektivě je tato pravděpodobnost ještě vyšší [9]. V našem sledování byla fenokonverze za 5 let od vzniku příznaků patrná u 20,6 %, což je méně než v jiných studiích. Rozdíl může být zapříčiněn více faktory. Soubor našich nemocných je malý a nebyl systematicky sledován a trvání sledování bylo krátké. Menší podíl fenokonvertovaných může způsobit relativně malá informovanost a menší vnímavost k příznakům RBD navozující pozdější subjektivní datování vzniku této nemoci. Dále je to velký podíl náhodně zjištěných nemocných původně přijatých pro podezření pouze na OSA, protože tito nemocní nepovažovali příznaky RBD za významné, a tedy jejich odhad trvání je pravděpodobně kratší. Nelze také vyloučit nezaznamenání nové symptomatiky praktickým lékařem. Vzhledem k tomu, že jde dle našeho mínění o první studii konverze iRBD u středoevropské převážně slovanské populace, nabízí se i možnost etnické rozdílnosti v míře konverze, i když literatura etnickou různost fenokonverze iRBD zatím nenaznačuje. Naše retrospektivní studie potvrzuje představu, že iRBD je významný prediktor rozvoje parkinsonského syndromu a demence. Vyhledávání iRBD v populaci má nejen význam pro zahájení symptomatické terapie zabraňující úrazům a snižující nepříjemný obsah snů, ale dává také možnost vyhledávat nemocné, kteří budou moci být léčeni neuroprotektivní léčbou, jejíž vstup do medicíny je očekáván [10,11]. Limitací této práce je její retrospektivní charakter a rozdílná kvalita informací o zdravotním stavu v dalším vývoji.

Závěr V našem souboru pacientů s iRBD jsme zjistili 20,6 % (95% CI 10,4–36,8 %) fenokonverzi

do parkinsonského syndromu a demence v prvních 5 letech od vzniku příznaků, což podporuje představu, že iRBD je ve význačném procentu případů iniciální stadium neurodegenerace s patologickým ukládáním alfa synukleinu.

Literatura 1. American Academy of Sleep Medicine. International Classiﬁcation of Sleep Disorders. 3rd ed. Darien, USA: American Academy of Sleep Medicine 2014. 2. Boeve BF, Silber MH, Saper CB et al. Pathophysiology of REM sleep behaviour disorder and relevance to neurodegenerative disease. Brain 2007; 130(11): 2770–2788. doi: 10.1093/brain/awm056. 3. Pujol M, Pujol J, Alonso T et al. Idiopathic REM sleep behavior disorder in the elderly Spanish community: a primary care center study with a two-stage design using video-polysomnography. Sleep Med 2017; 40: 116–121. doi: 10.1016/j.sleep.2017.07.021. 4. Kang SH, Yoon IY, Lee SD et al. REM sleep behavior disorder in the Korean elderly population: prevalence and clinical characteristics. Sleep 2013; 36(8): 1147–1152. doi: 10.5665/sleep.2874. 5. Iranzo A, Molinuevo JL, Santamaría J. Rapid-eyemovement sleep behaviour disorder as an early marker for a neurodegenerative disorder: a descriptive study. Lancet Neurol 2006; 5(7): 572–577. doi: 10.1016/S14744422(06)70476-8. 6. Schenck CH, Boeve BF, Mahowald MW. Delayed emergence of a parkinsonian disorder or dementia in 81% of older men initially diagnosed with idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder: a 16-year update on a previously reported series. Sleep Med 2013; 14(8): 744–748. doi: 10.1016/j.sleep.2012.10.009. 7. Fereshtehnejad SM, Montplaisir JY, Pelletier A et al. Validation of the MDS research criteria for prodromal Parkinson’s disease: longitudinal assessment in a REM sleep behavior (RBD) cohort. Mov Disord 2017; 32(6): 865–873. doi: 10.1002/mds.26989. 8. Iranzo A, Fernández-Arcos A, Tolosa E et al. Neurodegenerative disorder risk in idiopathic REM sleep behavior disorder: Study in 174 Patients. PLoS ONE 2014; 9(2): e89741. doi: 10.1371/ journal.pone.0089 741. 9. Postuma RB, Gagnon JF, Montplaisir JY. REM sleep behavior disorder and prodromal neurodegeneration where are we headed? Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y) 2013; 3: pii. doi 10.7916/D8N879HS. 10. Stefanova N, Wenning GK. Review: Multiple system atrophy: emerging targets for interventional therapies. Neuropathol Appl Neurobio l 2016; 42(1): 20–32. doi: 10.1111/nan.12304. 11. Hao C, Wang W, Wang S et al. An overview of the protective eﬀects of chitosan and acetylated chitosan oligosaccharides against neuronal disorders. Marine Drugs 2017; 15(4): 89. doi: 10.3390/md15040089.

207

KRÁTKÉ SDĚLENÍ

SHORT COMMUNICATION

doi: 10.14735/amcsnn2018208

Pilotní studie Edinburské kognitivně-behaviorální zkoušky pro amyotrofickou laterální sklerózu na české populaci Czech version of the Edinburgh Cognitive and Behavioral Amyotrophic Lateral Sclerosis Screen – a pilot study Souhrn Cíl: Určit hraniční skóry pro diagnostiku kognitivní poruchy u amyotrofické laterální sklerózy (ALS) v české verzi Edinburské kognitivně-behaviorální zkoušky (ECAS). Úvod: ECAS je v současné době nejvhodnější škálou pro měření kognitivní poruchy u ALS. Zahrnuje část kognitivní i behaviorální a během vyšetření kognitivních funkcí minimalizuje motorické nároky na pacienta s ALS. V českém diagnostickém instrumentariu zatím zcela chybí metodiky pro vyšetření kognice u ALS. Metodika: Provedli jsme průřezovou studii na 15 pacientech s ALS (věk: 62,53 ± 11,28 let) diagnostikovaných dle kritérií El Escorial a k nim párovali 15 zdravých osob (kontrolní skupina) dle věku, pohlaví a vzdělání (61,07 ± 10,99 let). Podmíněnou pravděpodobnost pro přítomnost/nepřítomnost kognitivní poruchy jsme stanovili pomocí Mattisovy škály demence, druhé vydání. Poté jsme provedli statistickou analýzu diskriminační validity a detekčního potenciálu ECAS založené na analýze křivky ROC (receiver operating curve analysis). Výsledky: Celkový skór ECAS významně rozlišuje mezi ALS a kontrolní skupinou (p < 0,001), disponuje vysokým detekčním potenciálem pro záchyt kognitivní poruchy u ALS (plocha pod křivkou = 83 %). Hraniční skór 107/136 má 92% senzitivitu a 83% specificitu pro rozlišení kognitivní poruchy u ALS. Závěr: Provedli jsme převod zkoušky ECAS do češtiny a empiricky ověřili takto získaný materiál ohledně měrných vlastností na české populaci a pacientech s ALS. ECAS v české verzi lze doporučit pro úroveň detekčního potenciálu pro záchyt kognitivní poruchy u ALS do klinické praxe.

Abstract Objective: Our objective was to determine the cutoffs of the Czech version of the Edinburgh Cognitive and Behavioral ALS Screen (ECAS) for the assessment of cognitive impairment in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Introduction: ECAS is currently the most specific multi-domain cognitive screening instrument for the detection of cognitive impairment in ALS. It consists of the cognitive and behavioral part and attenuates the interference of motor impairment on cognition during the assessment of patients with ALS. Currently, there are no validated Czech version methods available for the detection of cognitive impairment in ALS. Methods: Fifteen ALS patients (age 62.53 ± 11.28 years) and 15 (61.07 ± 10.99 years) age-, gender- and education-matched healthy controls were recruited. The conditional probability of the presence/absence of cognitive impairment was based on the Mattis Dementia Rating Scale, Second Edition. Subsequently, we performed a psychometric analysis regarding discriminative validity and the detection potential of ECAS based on the receiver operating curve analysis. Results: ECAS total score significantly differentiates between ALS and paired controls (p < 0.001) and the scale has a high potential for the detection of cognitive impairment in ALS (area under curve = 83%). The cutoff for the detection of cognitive impairment in ALS was 107/136 with 92% sensitivity and 83% specificity. Conclusion: We performed a translation and back-translation of ECAS into Czech and showed and showed adequate measurement properties of the Czech version on a sample of patients with ALS and paired controls from the Czech population. ECAS Czech version can be recommended for its detection potential of cognitive impairment in ALS for use in clinical practice. Tento výzkum byl podpořen grantem Univerzity Karlovy PROGRES Q27 a a grantem GAČR Kognitivní prediktory neurodegenerativních onemocnění 16- 01781S.

208

O. Bezdíček, L. Marková, N. Soósová, M. Forgáč Laboratoř neuropsychologie J. Diamanta a Elektromyograﬁcká laboratoř Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze

 Mgr. Ondřej Bezdíček, Ph.D. Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN Kateřinská 30 128 21 Praha 2 e–mail: ondrej.bezdicek@gmail.com Přijato k recenzi 11. 8. 2017 Přijato do tisku 15. 1. 2018

Klíčová slova validita – kognitivní porucha – amyotroﬁcká laterální skleróza – Edinburská kognitivně-behaviorální zkouška pro amyotroﬁckou laterální sklerózu

Key words validity – cognitive impairment – amyotrophic lateral sclerosis – Edinburgh Cognitive and Behavioral Amyotrophic Lateral Sclerosis Screen

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 208– 212

PILOTNÍ STUDIE EDINBURSKÉ KOGNITIVNĚBEHAVIORÁLNÍ ZKOUŠKY

Úvod

nějším zástupcem širší kategorie onemocnění, která se nazývají onemocnění motorického neuronu (motor-neuron disease; MND). Mezi kognitivní projevy ALS řadíme syndrom demence (u 8–15 %) [3,4], popřípadě kognitivní poruchy různé úrovně, kdy je

Amyotroﬁcká laterální skleróza (ALS) je rychle progredující neurodegenerativní onemocnění s počátkem v dospělosti, které postihuje především kortikální, bulbární a spinální α-motoneurony [1,2]. ALS je nejfrekventova-

pacient s ALS dle kritérií El Escorial řazen do kategorie tzv. ALS-Plus syndromů [5]. Kognitivní či behaviorální deﬁcit u pacientů s ALS je převážně frontálního typu, kdy jeho projevy mělo 25–51 % pacientů s ALS bez projevů frontotemporální lobární degenerace

Tab. 1. Základní popisné charakteristiky pacientského, kontrolního a párovaného kontrolního souboru.

věk (roky)

ALS (n = 15) 62,53 ± 11,28

KS (n = 41) 46,78 ± 17,20

pKS (n = 15) 61,07 ± 10,99

p (ALS vs KS/ALS vs pKS) 0,002/0,721*

vzdělání (roky)

13,60 ± 2,66

15,20 ± 2,94

14,00 ± 2,33

0,032/0,797*

0,321/0,117

8 (53)

24 (59)

7 (47)

0,965/0,130‡

–0,047/0,346†

praváci (%)

13 (87)

39 (95)

15 (100)

0,616/0,464‡

–0,145/-0,267†

ALSFRS-R

32,50 ± 6,65

–

spinální/bulbární (%)

10/5 (67/33)

–

doba od diagnózy (měsíce)

23,93 ± 11,52

–

PEG (%)

2 (87)

–

neinvazivní/invazivní ventilace (%)

14 (93)

–

DRS-II

129,00 ± 14,88

141,56 ± 3,22

141,33 ± 4,12

0,001/0,001*

0,599/0,649

GDS-15

6,36 ± 2,82

2,37 ± 2,10

1,40 ± 1,81

0,001/0,001*

0,483/0,651

FAQ

8,64 ± 7,14

2,22 ± 1,98

2,47 ± 2,33

0,001/0,016*

0,833/0,439

pohlaví (ženy, %)

velikost účinku (r) 0,429/0,109

Pokud není uvedeno jinak, údaje představují aritmetický průměr dané veličiny a její směrodatnou odchylku ± SD. ALS –amyotrofická laterální skleróza; ALSFRS-R – revidovaná škála ALS pro posouzení funkčního stavu; DRS-II – Mattisova škála demence, druhé vydání; FAQ – Dotazník funkčního stavu; GDS-15 – zkrácená geriatrická škála deprese; KS – kontrolní soubor; n – počet osob; PEG – perkutánní endoskopická gastrostomie; pKS – demograficky párovaný kontrolní soubor; r = velikost účinku pro Mann–Whitneyho U test *Mann-Whitneyho U Test (oboustranný); † t-test pro dva nezávislé výběry (oboustranný); ‡ χ2-test pro dva nezávislé výběry (s Yatesovou korekcí pro kontinuitu); † koeficient φ (pro velikost účinku u χ2-testu); tučně α < 0,05 a vysoká velikost účinku (r > 0,5)

Tab. 2. Diskriminační validita ECAS pro pacienty s ALS ve srovnání s párovanými kontrolami.

min.–max.

ALS (n = 15) (M ± SD)

medián

min.–max.

pKS (n = 15) (M ± SD)

medián

subškály ECAS řeč

14–28

(19,60 ± 4,61)

19–28

(25,07 ± 2,96)

verbální ﬂuence

6–22

(16,00 ± 5,13)

12–20

(18,00 ± 2,14)

z-skór

p (M-W U)

–2,96

0,003*

0,54

–0,69

0,492

0,13

exekutivní funkce

12–47

(34,07 ± 9,76)

37–46

(41,73 ± 2,71)

–2,29

0,022

0,42

ALS speciﬁcká

26–92

(65,67 ± 18,09)

72–92

(84,80 ± 5,74)

–3,18

0,001*

0,58

paměť

0–20

(13,93 ± 4,74)

14–20

(16,60 ± 1,84)

–2,00

0,045

0,37

zrakově-prostorové

9–12

(11,13 ± 1,13)

12–12

(12,00 ± 0,00)

–2,94

0,003*

0,54

ALS nespeciﬁcká

11–32

(24,00 ± 6,00)

26–32

(28,60 ± 1,84)

–2,59

0,010

0,47

ECAS celkem

37–120

(89,67 ± 22,20)

101–122

(113,40 ± 6,58)

115

–3,45

0,001*

0.63

0–3

(0,32 ± 0,84)

–

(–)

–

poruchy chování

–

Pokud není uvedeno jinak, údaje představují aritmetický průměr dané veličiny, její směrodatnou odchylku ± SD a minimální a maximální hodnotu (min.–max.). ALS – amyotrofická laterální skleróza; ECAS – Edinburská kognitivně-behaviorální zkouška pro amyotrofickou laterální sklerózu; n – počet osob; pKS – párovaný kontrolní soubor M-W U – Mann-Whitneyho U test (oboustranný); r – měřítko velikosti účinku (≤ 0,1 = nízká, > 0,3 střední, > 0,5 vysoká velikost účinku) * signifikantní i po Bonferroniho korekci na hádání α < 0,006, tučně α < 0,05

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 208– 212

209

PILOTNÍ STUDIE EDINBURSKÉ KOGNITIVNĚBEHAVIORÁLNÍ ZKOUŠKY

(FTLD), dalších 12 % pacientů mělo projevy kognitivního deficitu bez poruchy frontálních funkcí a 5–14 % pacientů mělo projevy ALS-FTLD [6–9]. Baumgartner uvádí, že v ČR zatím zcela chybí empirické studie metod k detekci kognitivní poruchy u ALS [2]. Jejich validace je stěžejní z hlediska kompletního klinického popisu, diferenciálně-diagnostické rozvahy, ale i predikce vývoje ALS [2,10,11]. Některé často užívané metody u ALS, jako je škála frontálního chování (FAB), mezitím byly validovány v české verzi [12]. Avšak v současnosti nejužívanější testová metoda pro měření kognitivních poruch u ALS je Edinburská kognitivně-behaviorální zkouška pro amyotrofickou laterální sklerózu (Edinburgh Cognitive and Behavioral Amyotrophic Lateral Sclerosis Screen; ECAS, dostupná z http://www. era.lib.ed.ac.uk/handle/1842/6592) [13]. Základní předností ECAS oproti jiným škálám je minimalizace podílu motoriky na kognitivním výkonu. ECAS již byla validována vedle originálu v italské a německé verzi a byla prokázána její vysoká diskriminační validita: 85% senzitivita a specificita pro detekci kognitivního deficitu u ALS [14–16]. Z hlediska konstrukce škály se jedná o soubor multidoménových výkonových úloh sestávající z pěti subškál (řeč, verbální fluence a exekutivní funkce, paměť a zrakově-prostorové schopnosti) a části behaviorální, která formou dotazníkové objektivní škály (semikvantitativní rating chování pacienta s ALS pečovatelem) hodnotí celkový kognitivně-behaviorální projev pacienta během 15–20 min [13]. Kompletní popis konstrukce škály a překlad ECAS v české verzi lze nalézt v elektronické příloze. Cílem předkládané pilotní studie bylo provést překlad a zpětný překlad ECAS v české verzi, dále ověřit jeho detekční potenciál na souboru osob s ALS v porovnání se zdravými osobami.

Soubor a metodika Účastníky výzkumu jsme rekrutovali nenáhodným výběrem pomocí letáků a osobních kontaktů z řad rodinných příslušníků pacientů s ALS či z běžné populace. Do studie bylo zařazeno 15 pacientů v péči Centra pro nervosvalová onemocnění Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Pacienti splňovali kritéria El Escorial pravděpodobné nebo deﬁnitivní diagnózy ALS [5]. Klinické charakteristiky pacientů s ALS a vyšetření kognitivních funkcí popisuje tab. 1. Žádný z pacientů nebyl v terminální fázi onemocnění, netrpěl

210

závažnými kardiovaskulárními či cerebrovaskulárními komorbiditami, těžkým diabetem či epilepsií, neprodělal kraniotrauma a nebyly u něho známy abúzus alkoholu nebo jiná psychiatrická onemocnění. U každého participanta z kontrolního souboru (KS) jsme získali základní zdravotní údaje po telefonu a pouze u osob, které splňovaly kritéria pro zařazení do studie, jsme provedli zdravotní anamnézu před klinickým vyšetřením: nesměly mít v anamnéze trauma hlavy, cévní mozkovou příhodu, abúzus alkoholu či jiných psychoaktivních látek, neurologické anebo psychiatrické onemocnění s vlivem na CNS (tumor mozku, epilepsii, roztroušenou sklerózu, schizofrenii, delirium ad.). Dále jsme vyloučili všechny osoby, které podstoupily radio- či chemoterapii, trpěly závažným interním onemocněním, měly infarkt myokardu či diabetes mellitus, popřípadě závažné senzorické deficity. Ti, kteří splnili výše uvedená kritéria, byli stejně jako pacienti s ALS vyšetřeni ohledně přítomnosti kognitivního deficitu Mattisovou škálou demence, druhé vydání (DRS-II), ohledně intaktních instrumentálních aktivit denního života Dotazníkem funkčního stavu (FAQ), ohledně nepřítomnosti závažných depresivních projevů zkrácenou Geriatrickou škálou deprese (Geriatric Depression Scale; GDS-15). Při kognitivním výkonu (Dementia Rating Scale; DRS-II) v rámci českých normativních dat, tj. nad –1,5 SD [17], normálních IADL (Instrumental Activities of Daily Living) dle českých normativních dat [18] a při nepřítomnosti depresivních projevů (GDS-15 ≤ 5) [19] jim byla administrována česká verze škály ECAS (elektronická příloha). Pro minimalizaci vlivu demografických charakteristik a rozdílné velikosti souborů jsme napárovali probandy z KS k jednotlivým pacientům s ALS dle věku a vzdělání (pKS). Přehled popisných a klinických charakteristik ALS, KS a pKS podává tab. 1. Statistická analýza výsledků byla provedena v programu IBM SPSS pro Windows (Version 22, SPSS Inc., Chicago, IL, USA) a R (R Development Core Team, USA, 2008). Deskriptivní statistiku prezentujeme jako průměr a směrodatnou odchylku, zatímco nominální proměnné jako poměry a procenta. Pro nominální proměnné jsme použili χ2 test, pro proměnné nesplňující dle kvantilového grafu (Q-Q) a Shapir-Wilkova testu nároky na normální rozložení Spearmanův pořadový koeficient korelace a neparametrické metody (Mann-Whitneyho U test). Detekční potenciál ECAS jsme zhodnotili pomocí

Tab. 3. Potenciál ECAS pro detekci kognitivní poruchy u ALS na základě ROC analýzy (senzitivita, specificita a hraniční skóry; n = 15 ALS vs. n = 15 kontrol). senzitivita specificita ECAS hraniční skór (≤) ECAS celkem 102

104

≤ 107*

109

110

111

ALS specifická 74

≤ 79*

ALS – amyotrofická laterální skleróza; ECAS – Edinburská kognitivně-behaviorální zkouška pro amyotrofickou laterální sklerózu; ECAS celkem – suma hrubých skórů (ALS specifická + ALS nespecifická; min.–max. 0–136 bodů): řeč (0–28) + verbální fluence (0–24) + exekutivní funkce (0–48) tvoří skór ALS specifická (0–100); paměť (0–24) + zrakově-prostorové schopnosti (0–12) tvoří ALS nespecifická (0–36); n – počet osob; ROC – receiver operating charecteristic curve * tučně doporučené

ROC analýzy (receiver operating characteristic curve). Podmíněná pravděpodobnost pro ROC analýzu byla vytvořena pomocí zavedeného standardu pro detekci kognitivního deficitu na české populaci (DRS-II) [17]. Odhad vnitřní konzistence ECAS jsme provedli pomocí stratifikovaného koeficientu α a Cronbachova α. Za hladinu statistické významnosti jsme zvolili α < 0,05.

Výsledky Demograﬁcké, výkonové a klinické charakteristiky souboru kontrolního (KS a pKS) a klinického (ALS) zachycuje tab. 1. I přes obdobné demograﬁcké charakteristiky (pKS vs. ALS) pacienti s ALS podávali významně horší

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 208– 212

PILOTNÍ STUDIE EDINBURSKÉ KOGNITIVNĚBEHAVIORÁLNÍ ZKOUŠKY

křivka ROC

1,0

0,8

0,6

senzitivita

0,4

0,2

0,4

0,2

0,0

0,0 0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1 – speciﬁcita

ALS – amyotroﬁcká laterální skleróza; ECAS – Edinburská kognitivně-behaviorální zkouška pro amyotroﬁckou laterální sklerózu; ROC – receiver operating charecteristic curve

Graf 1. Křivka ROC pro ECAS celkem (A) a ECAS specifická (B) pro znázornění detekčního potenciálu kognitivního deficitu u ALS. Plocha pod ROC křivou tvoří 83 % plochy grafu (ECAS celkem) a 82 % plochy grafu (ALS specifická). Nejlepší test by předpovídal křivku sahající k levému hornímu rohu obou koordinát ROC grafu. Udával by 100% senzitivitu (žádné falešně negativní výsledky) a 100% specificitu (žádné falešně pozitivní výsledky) a plocha pod ROC křivkou by tak tvořila 100 % plochy grafu. Graph 1. Receiver operating characteristic curve for the ECAS total score (A) and ECAS ALS-specific score (B) for the determination of detection potential of cognitive impairment in ALS. Receiver operating characteristic curve discloses diagnostic accuracy of the ECAS total score (83%) and ECAS ALS-specific score (82%). The best possible prediction test would yield a point in the upper left corner or coordinate (0.1) of the ROC space, representing 100% sensitivity (no false negatives) and 100% specificity (no false positives) and the area under the curve representing 100% of the ROC space.

celkový kognitivní výkon (DRS-II), projevovali více depresivních projevů (GDS-15) a měli narušené IADL (dle FAQ). Diskriminační validita ECAS: ECAS celkový i ALS specifický skór a některé subtesty (řeč a zrakově-prostorové schopnosti) velmi významně i po striktní Bonferroniho korekci rozlišují mezi ALS oproti pKS s vysokou velikostí účinku, všechna r > 0,5 (tab. 2). Dále ECAS celkový a ALS specifický skór středně koreloval (obě r > 0,7; p < 0,01) se zavedeným měřítkem kognitivního deficitu (DRS-II). Detekční potenciál ECAS: ECAS celkový (Area Under Curve; AUC = 0,829; 95% CI 0,662–0,996) a ALS specifický skór (AUC = 0,822; 95% CI 0,662–0,981) disponují vysokým potenciálem pro detekci kognitivního deficitu (tab. 3, graf 1). Hraniční skóry ECAS pro detekci kognitivního deficitu dle nejvyšší kombinované senzitivity a specificity podává tab. 3.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 208– 212

Vnitřní konzistence škály ECAS bez aditivních subškál i celkového skóru (tj. pouze řeč, verbální ﬂuence, exekutivní funkce, paměť a zrakově- prostorové schopnosti) byla α = 0,687 (95% CI 0,535–0,800). Odhad stratiﬁkovaného α pro škálu složenou z více subtestů vyšel totožný 0,687. Dále konstrukce škály ECAS, převod testu do češtiny, popis jeho konstruktové validity a orientační percentilové normy na české populaci lze nalézt v elektronické příloze.

Diskuze V předkládané studii jsme provedli srovnání dvou souborů – pacientů s ALS s demograﬁcky párovaným souborem zdravých osob z české populace s cílem popsat a empiricky ověřit základní psychometrické vlastnosti škály ECAS a stanovit její detekční potenciál pro kognitivní poruchu u ALS [2]. Snažili jsme se tak doplnit chybějící speciﬁcké

metody pro diagnostiku kognitivní poruchy u pacientů z MND spektra v souladu s intencemi předchozích studií v ČR [2,10]. Zjištění značí vysoké hodnoty diskriminační validity a velikosti účinku ECAS pro rozlišení kognitivního výkonu u osob s ALS oproti párovaným kontrolám. Výsledky jsou na shodné úrovni diskriminace jako v zahraničních studiích [13,14,16]. Dále ECAS středně silně koreluje se zavedeným měřítkem kognitivního deﬁcitu (DRS-II), což lze chápat jako podpůrný znak, že ECAS je efektivní nástroj pro měření kognitivního deﬁcitu u ALS. Tyto korelace jsou na obdobné úrovni jako ze studií zahraničních s Montrealským kognitivním testem či FAB a ECAS [14], pro které však na rozdíl od ECAS česká normativní data nechybí [12,17,20]. Diskriminační potenciál ECAS dle ROC analýzy značí vysokou schopnost detekce kognitivní poruchy (AUC = 83 %), jako hraniční skór s nejvyšší

211

PILOTNÍ STUDIE EDINBURSKÉ KOGNITIVNĚBEHAVIORÁLNÍ ZKOUŠKY

kombinovanou senzitivitou (92%) a specificitou (83%) vyšlo 107 bodů, což je blízko obdobným studiím zahraničním, které doporučují např. ≤ 110 s téměř identickými hodnotami senzitivity (92%) a specificity (81%) [16]. Na druhé straně vnitřní konzistence škály je chabá (< 0,7), a neodpovídá to zahraničním studiím [14]. Nicméně tyto studie uvádí, že vypočítaly hodnoty Cronbachova α ze všech subškál, a nelze zjistit, zda započítaly i subškály ALS specifická a nespecifická, které jsou pouze aditivní, a neměly by být zahrnuty v analýze (zvýšily by uměle koeficient α). Předkládaná studie má několik limitů. Malá velikost kontrolního i pacientského souboru nutně znamená pouze orientační výsledky statistických analýz. Nicméně velikost souboru ALS v této studii je omezena nízkou prevalencí ALS. U nízké vnitřní konzistence ECAS bychom doporučili být velmi obezřetní při interpretaci zejména malých odchylek od průměru, které mohou být projevem chyby měření. Výsledky si vysvětlujeme jako nekonzistenci v obtížnosti položek ECAS, dále různými konstruktovými validitami subškál, kdy jejich cílem je měřit odlišné dimenze kognitivní poruchy u ALS. Závěrem lze říci, že jsme v pilotáži ověřili předběžné psychometrické vlastnosti české verze ECAS – specificky zaměřené škály pro odhad kognitivní poruchy u ALS. Detekční potenciál ECAS (senzitivita a specificita i hraniční skóry) je velmi vysoký a obdobný jako v zahraničních studiích na rozsáhlých souborech. ECAS je ojedinělý v českém diagnostickém instrumentariu minimalizací motorické aktivity pacienta během administrace, a je tak velmi efektivní pro vyšetření pacientů s ALS, ale i ostatních nemocí z MND či parkinsonského spektra s velmi významným vlivem na grafomotorické dovednosti. Studie pečlivě dokládá český převod testu,

konstrukci škály, uvádí orientační české normativní údaje pro odhad úrovně kognitivního výkonu v ECAS a naznačuje hodnoty konvergentní a konstruktové validity se zavedeným standardním měřítkem na české populaci (DRS-II). ECAS česká verze je připraven na zkoušku v reálné klinické praxi, aby pomohl lépe dokumentovat progresi kognitivní poruchy u ALS, popřípadě rozlišil různé kognitivně-behaviorální fenotypy u ALS či onemocnění ze spektra MND. Jeho další validace a hlubší ověřování psychometrických vlastností jsou však nezbytné. Rádi bychom poděkovali Mgr. Evě Bolcekové, Ph.D., za pomoc ve statistické analýze a Mgr. Monice Matějkové za pomoc při sběru dat. Dále děkujeme pacientům a jejich rodinným příslušníkům. Autorka testu S. Abrahams, Ph.D., vyjádřila svolení používat českou verzi ECAS pro výzkumné účely.

Literatura 1. Robberecht W, Philips T. The changing scene of amyotrophic lateral sclerosis. Nat Rev Neurosci 2013; 14(4): 248–264. doi: 10.1038/nrn3430. 2. Baumgartner D. ALS jako TDP43-proteinopatie: kognitivní poruchy u ALS, ALS Plus. Neurol praxi 2016; 17(6): 366–369. 3. Ringholz GM, Appel SH, Bradshaw M et al. Prevalence and patterns of cognitive impairment in sporadic ALS. Neurology 2005; 65(4): 586–590. doi: 10.1212/01. wnl.0000172911.39167.b6. 4. Phukan J, Elamin M, Bede P et al. The syndrome of cognitive impairment in amyotrophic lateral sclerosis: a population-based study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83(1): 102–108. doi: 10.1136/jnnp-2011-300188. 5. Brooks BR, Miller RG, Swash M et al. El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2000; 1(5): 293–299. 6. Elamin M, Bede P, Byrne S et al. Cognitive changes predict functional decline in ALS: a population-based longitudinal study. Neurology 2013; 80(17): 1590–1597. doi: 10.1212/WNL.0b013e31828f18ac. 7. Oh SI, Park A, Kim HJ et al. Spectrum of cognitive impairment in Korean ALS patients without known genetic mutations. PloS One 2014; 9(2): e87163. doi: 10.1371/journal.pone.0087163. 8. Murphy J, Factor-Litvak P, Goetz R et al. Cognitive-behavioral screen ing reveals prevalent impairment in

a large multicenter ALS cohort. Neurology 2016; 86(9): 813–820. doi: 10.1212/wnl.0000000000002305. 9. Raaphorst J, Beeldman E, Schmand B et al. The ALS-FTD-Q: a new screening tool for behavioral disturbances in ALS. Neurology 2012; 79(13): 1377–1383. doi: 10.1212/WNL.0b013e31826c1aa1. 10. Baumgartner D, Marusic P, Mazanec R. Stem cell therapy for amyotrophic lateral sclerosis – an overview of current clinical experience. Cesk Slov Neurol N 2017; 80(1): 27–33. doi: 10.14735/amcsnn201727. 11. Elamin M, Bede P, Montuschi A et al. Predicting prognosis in amyotrophic lateral sclerosis: a simple algorithm. J Neurol 2015; 262(6): 1447–1454. doi: 10.1007/s00415-015-7731-6. 12. Bezdicek O, Ruzicka F, Fendrych Mazancova A et al. Frontal assessment battery in Parkinson‘s disease: validity and morphological correlates. J Int Neuropsychol Soc 2017; 23(8): 675–684. doi: 10.1017/s1355617717000522. 13. Abrahams S, Newton J, Niven E et al. Screening for cognition and behaviour changes in ALS. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2014; 15(1–2): 9–14. doi: 10.3109/21678421.2013.805784. 14. Poletti B, Solca F, Carelli L et al. The validation of the Italian Edinburgh Cognitive and Behavioural ALS Screen (ECAS). Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2016; 17(7–8): 489–498. doi: 10.1080/216 78421.2016.1183679. 15. Lule D, Burkhardt C, Abdulla S et al. The Edinburgh Cognitive and Behavioural Amyotrophic Lateral Sclerosis Screen: a cross-sectional comparison of established screening tools in a German-Swiss population. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2015; 16(1–2): 16–23. doi: 10.3109/21678421.2014.959451. 16. Niven E, Newton J, Foley J et al. Validation of the Edinburgh Cognitive and Behavioural Amyotrophic Lateral Sclerosis Screen (ECAS): a cognitive tool for motor disorders. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2015; 16(3–4): 172–179. doi: 10.3109/21678421.2015.1030430. 17. Bezdicek O, Michalec J, Nikolai T et al. Clinical validity of the Mattis Dementia Rating Scale in diﬀerentiating mild cognitive impairment in Parkinson‘s disease and normative data. Dement Geriatr Cogn Disord 2015; 39(5–6): 303–311. doi: 10.1159/000375365. 18. Bezdicek O, Stepankova H, Martinec Novakova L et al. Toward the processing speed theory of activities of daily living in healthy aging: normative data of the Functional Activities Questionnaire. Aging Clin Exp Res 2016; 28(2): 239–247. doi: 10.1007/s40520-015-0413-5. 19. Yesavage JA, Sheikh JI. 9/Geriatric Depression Scale (GDS). Clinical Gerontologist 1986; 5(1–2): 165–173. doi: 10.1300/J018v05n01_09. 20. Kopecek M, Stepankova H, Lukavsky J et al. Montreal cognitive assessment (MoCA): normative data for old and very old Czech adults. Appl Neuropsychol Adult 2017; 24(1): 23–29. doi: 10.1080/23279095.2015.1065261.

Na webu www.csnn.eu je k dispozici elektronická příloha včetně české verze ECAS v plném znění.

212

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 208– 212

SHORT COMMUNICATION

KRÁTKÉ SDĚLENÍ doi: 10.14735/amcsnn2018213

Akutní myelitida u dětí – soubor 20 pacientů Acute pediatric myelitis – cohort of 20 patients Souhrn Cíl: Naše práce upozorňuje na současnou problematiku akutní myelitidy u dětí a sdílí naše klinické zkušenosti. Soubor a metodika: 20 pacientů (10 chlapců a 10 dívek; věk 4–17 let, medián 14 let; doba sledování 1–73 měsíců, medián 15 měsíců) s akutním míšním syndromem, bez encefalopatie a po vyloučení míšní komprese, u kterých byla zvažována zánětlivá etiologie. Analýza klinických dat a paraklinických vyšetření (MR mozku a míchy, likvor, mikrobiologický a imunologický skríning, protilátky proti akvaporinu 4 v séru). Hodnotili jsme: klinický průběh, odpověď na akutní terapii a výslednou diagnózu; zda byla naplněna diagnostická kritéria pro klinicky izolovaný syndrom (clinically isolated syndrome; CIS), RS nebo onemocnění ze spektra neuromyelitis optica (neuromyelitis optica spectrum disorders; NMOSD). Výsledky: Jeden pacient měl myelitidu boreliové etiologie. Akutní myelitida byla projevem/součástí CIS/RS u osmi a NMOSD u tří pacientů. Idiopatická myelitida byla u osmi dětí. Pacienti s CIS/RS měli oproti pacientům s NMOSD rozdílné klinické i laboratorní projevy a odpověď na akutní terapii. Nejzávažnější byli pacienti s idiopatickou myelitidou, u kterých došlo k rychlému rozvoji neurologických příznaků s rozsáhlým nálezem na MR míchy. Odpověď na kortikoterapii byla u této skupiny nedostatečná, někteří proﬁtovali z kombinované imunosuprese. Závěr: Akutní myelitida je komplikovaná diagnóza vyžadující komplexní přístup a klinické zkušenosti.

Abstract Aim: In this study, we focused on the current issue of pediatric myelitis and shared our clinical experience. Patients and methods: 20 patients (10 girls, 10 boys; age 4–17 years, median 14 years; follow-up period 1–73 months, median 15 months) with acute spinal syndrome and without encephalopathy; acute spinal compression was excluded and inflammatory etiology was considered. Analysis of clinical and para-clinical data (magnetic resonance imaging [MRI] of the brain and spinal cord, cerebrospinal fluid examination, microbiological and immunological testing, serum aquaporin 4 antibodies). We evaluated the clinical course, response to acute therapy and the final diagnosis; whether the current international diagnostic criteria were fulfilled for clinically isolated syndrome (CIS), pediatric multiple sclerosis (MS) or neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD). Results: One patient had infectious Borrelia-related myelitis. Acute myelitis as a symptom of CIS/MS was in eight cases and as a symptom of NMOSD in three cases. Idiopathic myelitis was diagnosed in eight children. CIS/MS patients in comparison to NMOSD patients had different clinical courses, laboratory findings and responses to acute therapy. The most serious were patients with idiopathic myelitis – with rapid progression of spinal symptoms and extensive spinal lesions detected using MRI of spinal cord. They had poor response to corticotherapy. Some of these patients were successfully treated with combined immunosuppression. Conclusions: Acute myelitis is a complicated diagnosis, which requires a comprehensive approach and clinical experience.

H. Nohejlová1,2, P. Nytrová3, Z. Libá2 1

Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 2 Klinika dětské neurologie 2. LF UK a FN Motol, Praha 3 Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd, 1.LF UK a VFN v Praze

 MUDr. Hana Nohejlová Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol V Úvalu 84 150 06 Praha 5 e-mail: hana.nohejlova@fnmotol.cz Přijato k recenzi: 26. 5. 2017 Přijato do tisku: 11. 1. 2018

Klíčová slova myelitida u dětí – neuromyelitis optica – roztroušená skleróza – akutní terapie

Key words Práce byla podpořena Nadačním fondem Neuron na podporu vědy a projektem Progres Q27/LF1 Ministerstva školství ČR.

Úvod Akutní myelitida je u dětí vzácné a závažné onemocnění, které se projeví míšní dysfunkcí s typickým rozvojem příznaků v rozmezí 4 h až 21 dní [1]. Zánětlivé postižení

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 213– 219

bílé hmoty (s postižením míšní šedi nebo bez něj) vede k různě vyjádřenému senzomotorickému deficitu vč. možné autonomní dysfunkce se sﬁnkterovou poruchou. Oboustranný, i asymetrický, neurologický

pediatric myelitis – neuromyelitis optica – multiple sclerosis – acute therapy

deficit spolu se zánětlivým nálezem v likvoru nebo ložiskovým sycením na MR míchy po podání kontrastní látky definují kompletní transverzální myelitidu (TM) [2,3].

213

AKUTNÍ MYELITIDA U DĚTÍ  SOUBOR 20 PACIENTŮ

DIS

DIS je demostrována přítomností ≥ 1 T2 léze nejméně ve 2 ze 4 oblastí CNS: periventrikulární, juxtakortikální, infratentoriální, spinální (postkontrastní sycení není pro DIS vyžadováno)

DIT

DIT je naplněna pokud: 1. nová/é T2 a/nebo gadolinium-enhancující léze na kontrolním zobrazení za 3 měsíce 2. současný výskyt asymptomatických gadolinium enhancujících a neenhancujících lézí

CIS

Klinicky izolovaný syndrom definuje (vše je vyžadováno): 1. klinická epizoda příznaku/ů vycházejících z CNS na předpokládaném zánětlivém podkladě 2. absence demyelinizačního onemocnění v anamnéze (pokud ano, uvažuj o RS) 3. nepřítomnost encefalopatie 4. nález na MR, který nesplňuje diagnostická kritéria pro RS

Diagnóza RS u dětí je možná pokud: 1. CIS s nálezem vícečetných ložisek na MR odpovídajících DIS, u kterého kontrolní MR za 3 měsíce ukáže nové ložisko (DIT) nebo 2. CIS s nálezem ložisek na MR odpovídající DIS a DIT, u pacienta staršího 12 let nebo 3. ≥ 2 CIS zahrnujících různé oblasti CNS s odstupem min. 30 dní nebo 4. CIS, který se objeví za > 3 měsíce po ADEM a doprovází jej MR nález, který odpovídá DIS

Schéma 1. Zjednodušené diagnostické schéma pro RS s ohledem na pediatrickou populaci. Diagnostické schéma pro RS zahrnuje revizi McDonaldových kritérií z roku 2010, která zjednodušuje radiologická kritéria diseminace demyelinizačních ložisek v čase (lze odlišit podáním kontrastní látky a/nebo opakovaným MR vyšetřením) a prostoru (charakterizující počet a lokalizaci ložisek). Diseminace ložisek v čase a prostoru spolu s klinickými projevy definují RS [6,8]. Klinicky izolovaný syndrom je v našem případě reprezentován první atakou akutní myelitidy. CIS – klinicky izolovaný syndrom; DIS – diseminace v prostoru; DIT – diseminace v čase

Přesná incidence myelitid není známa, incidence TM se odhaduje na 1–3 případy/milion dětí/rok [4]. Infekční i autoimunitní zánět míchy je možný a jejich klinické a laboratorní projevy jsou si podobné. Pro infekční etiologii je průkazný nález patogenu v mozkomíšním moku nebo pozitivní protilátkový index při vyšetření protilátek v séru a likvoru [5]. Klinicky lze očekávat systémové projevy infekce a důležitá je epidemiologická souvislost [3]. Oproti tomu autoimunitní etiologie bývá často stanovena per exclusionem a v případě TM převažuje nad infekční [4]. Myelitida na autoimunitním podkladě může být projevem klinicky izolovaného syndromu (clinically isolated syndrome; CIS) nebo být součástí akutní demyelinizační encefalomyelopatie (ADEM). Pro ADEM je typické polyfokální postižení s dominující encefalopatií, zatímco CIS definuje monofokální nebo polyfokální postižení bez encefalopatie [5]. Už v době první ataky akutní myelitidy mohou být naplněna diagnostická kritéria RS (schéma 1) nebo onemocnění neuromyelitis optica (NMO) a jejího širšího spek-

214

tra (neuromyelitis optica spectrum disorders; NMOSD) (schéma 2) [6–8]. Vzácněji je myelitida součástí systémových autoimunitních onemocnění, jako je např. systémový lupus erythematodes. Někdy zůstává příčina myelitidy neobjasněna (tab. 1) [5]. Mimo infekční a autoimunitní etiologii zánětu musíme vyloučit nezánětlivá onemocnění, jakými jsou především míšní komprese nebo ischemie. Na vaskulární etiologii pomýšlíme u náhlého a rychlého rozvoje transverzální míšní léze (< 4 h), zvlášť pokud se v anamnéze vyskytují rizikové faktory, jakými jsou trauma, koagulopatie, operace aorty apod. [9]. V diagnostice myelitid se neobejdeme bez akutní MR míchy a mozku s podáním kontrastní látky. Zánětlivé míšní léze mohou mít charakter izolovaného ložiska nebo difuzního víceložiskového postižení [10]. Rozsáhlá ložiska na MR míchy přesahující tři a více obratlových segmentů splňují radiologická kritéria longitudinální extenzivní transverzální myelitidy (LETM) [2,11]. Asymptomatické léze v oblasti mozku se v době první ataky akutní myelitidy popisují až u 40 % pacientů

a mohou vést k diagnóze CIS nebo RS [10]. Standardem je vyšetření likvoru, přítomnost pleiocytózy a/nebo oligoklonální produkce IgG definuje v kontextu dalších vyšetření zánětlivé postižení [2]. Vhodné je vyšetření autoprotilátek asociovaných se systémovým onemocněním. Novinkou posledních let je stanovení protilátek proti vodnímu kanálu akvaporinu 4 (AQP4-IgG) v séru, které představují vysoce speciﬁcký biomarker pro NMO [12]. V léčbě akutního stadia je v případě autoimunitní etiologie první volbou vysoká dávka intravenózních kortikoidů [1]. Za dostatečnou je u dětí považována dávka intravenózního methylprednisolonu 20–30 mg/ kg/den (max. 1 g/den) v průběhu 5 dní [10,12,13]. Nebylo prokázáno, že by podání kortikoidů zhoršilo výsledný klinický obraz u pacientů s ischemií míchy nebo infekcí [10]. Pokud nenastane zlepšení stavu, přichází do úvahy série plazmaferéz (obvykle 5–7 cyklů), podání intravenózních imunoglobulinů (IVIG) v imunosupresivní dávce (obvykle celkově 2 g/kg) nebo výjimečně při přetrvávají-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 213– 219

AKUTNÍ MYELITIDA U DĚTÍ  SOUBOR 20 PACIENTŮ

AQP4-IgG protilátky v séru

pozitivní AQP4-IgG

negativní AQP4-IgG nebo neznámý status

+ nejméně 1 hlavní klinický projev

+ nejméně 2 různé hlavní klinické projevy

NMO/NMOSD

Hlavní klinické projevy optická neuritida akutní myelitida syndrom area postrema akutní kmenový syndrom symptomatická narkolepsie nebo akutní diencefalický syndrom

z nich alespoň 1 musí být: optická neuritida, akutní myelitida charakteru LETM nebo syndrom area postrema podpořený nálezem na MR

Specifický MR nález 1. optická neuritida: a) s normálním nálezem na MR mozku nebo b) se změnami v oblasti optického nervu nebo chiasmatu na T2 nebo na T1-postkontrastním skenu 2. akutní myelitida: a) převaha intramedulárních změn charakteru LETM nebo b) spinální atroﬁe přesahující 3 segmenty u pacienta s historií kompatibilní s myelitidou 3. syndrom area postrema spojený se signálovými změnami v oblasti dorzální meduly 4. akutní kmenový syndrom spojený s periependymálními změnami v oblasti mozkového kmene

Schéma 2. Zjednodušené diagnostické schéma pro NMOSD s ohledem na pediatrickou populaci. Diagnostické schéma pro NMOSD zahrnuje poslední revizi diagnostických kritérií pro NMOSD z roku 2015, která nově definuje NMOSD u AQP4-IgG séronegativních pacientů a zahrnuje MR nálezy v oblasti mozku a míchy [12]. AQP4-IgG – protilátky imunoglobulinu G proti akvaporinu 4; LETM – longitudinální extenzivní transversální myelitida; NMO/NMOSD – neuromyelitis optica a její spektrum

Tab. 1. Diferenciální diagnostika akutní myelopatie. Tabulka ukazuje nejpravděpodobnější diferenciální rozvahu při rozvoji akutní míšní dysfunkce. Je třeba brát v úvahu anamnestická data, vč. epidemiologických údajů, klinické projevy, rychlost jejich rozvoje a nálezy laboratorních vyšetření. Etiologie infekční

zánětlivá autoimunitní

Diagnóza

Příklady

virová

herpetické viry, enteroviry, virus klíšťové meningoencefalitidy, (virus západonilské horečky, retroviry)

bakteriální

mykoplazmata, borelie, chlamydie (treponemy, leptospiry, ricketsie)

součást ADEM projev CIS projev deﬁnitivní RS projev NMO/NMOSD součást systémového onemocnění

lupus erythematodes, Sjögrenův syndrom, Behcetova choroba, sarkoidóza

postvakcinační

polio, varicela, vzteklina

idiopatická/nejasná

nelze vyloučit autoimunitní podklad

míšní útlak

tumor herniace disku

cévní

cévní malformace ischemie/krvácení

nezánětlivá

ADEM – akutní demyelinizační encefalomyelopatie; CIS – klinicky izolovaný syndrom; NMO/NMOSD – neuromyelitis optica a její spektrum

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 213– 219

215

AKUTNÍ MYELITIDA U DĚTÍ  SOUBOR 20 PACIENTŮ

Tab. 2. Etiologie, diagnóza a základní laboratorní nálezy při první manifestaci onemocnění. Tabulka ukazuje rozdělení myelitidy podle etiologie a konečné diagnózy, věkové rozmezí a pohlaví pacientů a souhrn laboratorních nálezů formou pozitivní nálezy/všichni vyšetřovaní. U MR míchy je doplněn i základní charakter změn a u pleiocytózy rozmezí hodnot a medián.

Etiologie

Konečná diagnóza

Věk

Pohlaví (dívky : chlapci)

Pozitivní nález na MR míchy

Pozitivní nález MR mozku**

infekční (n = 1)

boreliová myelitida

7 let

0:1

0/1 (difuzní postižení)

0/1

1/1 (1106 bb./μL)

0/1

RS/CIS (n = 8)

12–17 let (medián 15 let)

7:1

8/8 (3 solitární ložisko, 5 difuzní postižení)

7/8

4/8 (8–17 bb./μL, 13 bb./uL)

8/8

NMOSD (n = 3)

6–15 let (medián 14 let)

1:2

3/3 (3 obraz LETM)

2/3

3/3 (60–254 bb./μL, 230 bb./μL)

0/3

2:6

6/8 vstupně, 8/8 při kontrole* (6 LETM, 1 solitární ložisko, 1 difuzní postižení)

0/8

0/8 vstupně, 1/8 při kontrole* (7 bb./μL)

1/8

autoimunitní (n = 11)

idiopatická/ nejasná (n = 8)

4–17 let (medián 12 let)

Pleiocytóza*** Oligoklonální (rozmezí, produkce IgG medián)

CIS – klinicky izolovaný syndrom; IgG – imunoglobulin G; LETM – longitudinální extenzivní transversální myelitida; NMOSD – neuromyelitis optica a její spektrum; RS – roztroušená skleróza * výsledek při opakování vyšetření do 48 hod ** přítomnost zánětlivých změn na MR mozku podporující diagnózu CIS/RS nebo NMOSD *** přítomnost > 5 buněk/μL

cím závažném stavu cyklofosfamid (obvykle 500–1 000 mg/m2 intravenózně). Jednoznačné terapeutické standardy pro pediatrickou populaci však chybí [4,10,12]. Další léčba se odvíjí dle stanovené diagnózy. Naše práce má za cíl upozornit na současnou problematiku akutní myelitidy v dětském věku a sdílet naše zkušenosti s touto diagnózou na ilustrativním souboru pacientů.

Metodika Provedli jsme analýzu klinických dat a paraklinických vyšetření u pacientů s akutním míšním syndromem, bez encefalopatie a po vyloučení míšní komprese, u kterých byla zvažována zánětlivá etiologie. Zajímala nás výsledná diagnóza, zda se jednalo o infekční, autoimunitní či idiopatický zánět míchy nebo neobjasněné míšní onemocnění s diferenciálně diagnostickou možností zánětlivé etiologie. Případně zda byla naplněna diagnostická kritéria pro CIS/RS, nebo NMO/NMOSD dle aktuálních mezinárodních doporučení pro pediatrickou populaci (schéma 1, 2) [6,7]. Soubor zahrnoval 20 pacientů, kteří byli léčeni a sledováni nebo referováni na Kli-

216

nice dětské neurologie 2. LF UK a FN Motol v letech 2010–2016. Jednalo se o 10 chlapců a 10 dívek ve věku 4–17 let (medián 14 let). Medián sledování pacientů byl 15 měsíců (rozmezí 1–73 měsíců). Všichni pacienti byli rasy indoevropské, pouze jeden pacient byl rasy mongoloidní. Z klinických dat jsme hodnotili neurologický nález a použitou terapii v akutním stadiu. Z paraklinických dat jsme posuzovali: 1. MR míchy a mozku (sagitální a transverzální rovina, T2 vážené sekvence, FLAIR [ﬂuid-attenuated inversion recovery] a postkontrastní T1 vážené sekvence) – zajímaly nás přítomnost a charakter míšních lézí a současná přítomnost zánětlivých změn v oblasti mozkového parenchymu a/nebo optického nervu, která by byla v souladu s diagnózou RS nebo by podpořila diagnózu NMOSD (schéma 1, 2) [7–8]; 2. likvorový nález (přítomnost pleiocytózy > 5 buněk/μL, oligoklonální produkce IgG izoelektrickou fokusací); 3. mikrobiologický skríning (protilátky proti Borrelia burgdorferi, Mycoplasma pneumoniae a neurotropním virům, přímý průkaz Borrelia burgdorferi, herpetických virů a enterovirů v séru a likvoru pomocí polymerázové řetězové reakce); 4. imunologický

skríning (IgM, IgA a IgG, C3 a C4 složka komplementu a cirkulující imunokomplexy, anti-nukleární protilátky, protilátky proti extrahovatelným nukleárním antigenům, protilátky proti cytoplazmě neutroﬁlů, protilátky proti dvouvláknové DNA a protilátky proti štítné žláze). U pacientů s obrazem LETM na MR míchy bylo dále doplněno vyšetření AQP4-IgG v séru.

Výsledky Infekční etiologie akutní myelitidy byla jednoznačně prokázána u jednoho pacienta (tab. 2). Byl to 7letý chlapec s febrilními špičkami, bolestmi hlavy a noční bolestí zad s následným rozvojem senzorického deficitu, bez poruchy hybnosti. MR míchy ukázala difuzní zánětlivé postižení s postkontrastním sycením. MR mozku byla v normě. V likvoru byla výrazná pleiocytóza (1 106 buněk/μL), bez oligoklonální produkce IgG a byla prokázána přítomnost boreliové DNA metodou PCR (polymerase chain reaction) a přítomnost protilátek proti Borrelia burgdorferi s pozitivním protilátkovým indexem. Po intravenózní léčbě antibiotiky (ceftriaxon 70 mg/kg/den, 21 dní) došlo k úpravě stavu ad integrum.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 213– 219

AKUTNÍ MYELITIDA U DĚTÍ  SOUBOR 20 PACIENTŮ

Obr. 1. Ukázky nálezů na MR míchy. Snímky zobrazeny v T2 vážené sekvenci s nálezem hyperintenzních lézí. Obr. 1A) Víceložiskové postižení míchy u pacienta s RS. Obr. 1B) Longitudinální extenzivní postižení míchy u pacientky s NMOSD. Obr. 1C) Solitární zánětlivé ložisko imitující míšní tumor. Fig. 1. Examples of some magnetic resonance imaging findings. Sagittal T2-weighted magnetic resonance imaging of the spine showing hyperintensive lesions. Fig. 1A) Multiple lesions in a patient with multiple sclerosis. Fig. 1B) Longitudinaly extensive myelitis in a patient with neuromyelitis optica spectrum disorder. Fig. 1C) Solitary lesion imitating a spinal cord tumor. Autoimunitní etiologie akutní myelitidy byla jednoznačně stanovena u 11 pacientů (tab. 2). Systémové autoimunitní onemocnění se u žádného z nich neprokázalo. V okamžiku manifestace myelitidy splnilo 6 pacientů diagnostická kritéria pro RS a 2 pacienti byli diagnostikováni jako CIS. U pacientů s CIS/RS (7 dívek, 1 chlapce, věk 12–17 let, medián 15 let) se rozvíjely příznaky lehkého až středně těžkého senzomotorického deficitu a u žádného se nevyskytla sfinkterová porucha. Na MR míchy měli pacienti s RS zánětlivé léze charakteru solitárního ložiska (n = 2) nebo víceložiskového postižení (n = 4) (obr. 1A), které se sytily po podání kontrastní látky u pěti pacientů. K diagnóze definitivní RS vedla současná přítomnost sytících se i nesytících se lézí na MR mozku. Pacienti s CIS měli na MR míchy solitární ložisko (n = 1) a víceložiskové postižení (n = 1), zánětlivé změny na MR mozku byly jen u jednoho. Oligoklonální produkce IgG byla přítomna u všech pacientů s CIS/RS, u čtyř byla zachycena i pleiocytóza (8–17 buněk/μL, medián 13 buněk/μL).

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 213– 219

V akutní terapii byly použity intravenózní kortikoidy s dobrým efektem a úpravou ad integrum u všech pacientů. U obou pacientů s CIS došlo při kontrolní MR mozku za 3 měsíce k radiologické progresi a naplnili tak diagnostická kritéria definitivní RS. Pacienti s RS byli předáni k další léčbě do příslušných center. Diagnostická kritéria pro NMOSD splnili dva pacienti v okamžiku manifestace myelitidy a jeden v průběhu sledování (1 dívka, 2 chlapci, věk 6–15 let, medián 14 let). První vyvinul obraz akutní transverzální míšní léze se sfinkterovou poruchou a současně poruchou zraku, druhý udával sfinkterové obtíže a poruchu zraku a třetí pacient se manifestoval pouze transverzální míšní lézí se sfinkterovou poruchou. Bez ohledu na klinické projevy měli všichni tito pacienti na MR míchy obraz LETM, u dvou s postkontrastním sycením (obr. 1B). Oba pacienti s poruchou vizu měli zánětlivé změny na MR mozku v oblasti optického nervu a jeden z nich také v oblasti mozkového kmene. V likvoru byla u všech pleiocytóza (60–254 buněk/ μL, medián

230 buněk/μL), bez přítomnosti oligoklonální produkce IgG. Žádný z pacientů neměl pozitivní AQP4-IgG v séru. V akutní terapii byly u všech podány intravenózní kortikoidy, s dobrým efektem u dvou z nich. U pacienta s kompletní transverzální míšní lézí a poruchou zraku jsme terapii eskalovali za použití série plazmaferéz (10 cyklů) a jednorázového podání cyklofosfamidu (750 mg/m2). Do vyloučení infekční příčiny obtíží dostali všichni pacienti antibiotika, jeden v kombinaci s virostatiky. U všech došlo po první atace k úpravě ad integrum, ale v dalším průběhu se u všech v souladu s diagnózou objevila recidiva neurologických obtíží (myelitida a/nebo optická neuritida) a pacienti zůstali na dlouhodobé imunosupresivní terapii. Diagnózu idiopatické myelitidy jsme stanovili u pěti chlapců (věk 4–17 let, medián 14 let). Čtyři vyvinuli náhlý obraz kompletní transverzální míšní léze a jeden se manifestoval hemiparézou bez sfinkterové poruchy. U všech byl obraz LETM na MR míchy, u dvou se změny objevily až v opakovaném

217

AKUTNÍ MYELITIDA U DĚTÍ  SOUBOR 20 PACIENTŮ

vyšetření do 48 h. Postkontrastní sycení bylo přítomno ve třech případech, u zbylých nebyla kontrastní látka podána. MR mozku byla u všech s normálním nálezem a vstupní likvorový nález také. Pouze u jednoho pacienta se objevila mírná pleiocytóza (7 buněk/μL) s odstupem 48 h. AQP4-IgG v séru byly u všech negativní. Podání intravenózních kortikoidů mělo u všech jen částečný nebo nemělo žádný efekt, proto jsme na našem pracovišti léčbu eskalovali. U dvou pacientů, kteří byli po podání kortikoidů již bez sfinkterové poruchy, jsme podali IVIG (celkově 2 g/kg) s úpravou ad integrum u jednoho, u druhého zůstala jen velmi lehká paraparéza s poruchou čití. U tří chlapců s přetrvávající sfinkterovou poruchou jsme provedli plazmaferézy (5–7 cyklů) a podali IVIG (celkově 2 g/kg, max. 70 g). U jednoho z nich se podařilo obnovit schopnost chůze s oporou a získat kontrolu nad sfinktery, u druhého došlo ke zlepšení hybnosti končetin avšak bez možnosti samostatné chůze, u třetího zůstal neurologický nález beze změny a ani jednorázové podání cyklofosfamidu (500 mg/m2) nevedlo k žádnému zlepšení. Jednalo se o pacienta, který prodělal v předchorobí epididymitidu a měl pozitivní IgM protilátky proti Mycoplasma pneumoniae v séru, k rozvoji kompletní TM došlo náhle (< 4 h) a abnormální nález v likvoru a na MR míchy se objevil v odstupu 48 h (viz výše). Do vyloučení infekční souvislosti byli tři pacienti léčeni virostatikem, u dvou v kombinaci s antibiotikem. Antibiotická terapie byla dokončena v plné dávce jen u pacienta s pozitivními protilátkami proti Mycoplasma pneumoniae. U žádného z pacientů nedošlo ve sledovaném období k recidivě neurologických potíží. Neobjasněná diagnóza s možnou zánětlivou etiologií zůstala také u jednoho chlapce a dvou dívek (tab. 2). Desetiletý chlapec v anamnéze udával nezávažný pád na kostrč 6 týdnů a respirační infekt 4 týdny před rozvojem kompletní transverzální míšní léze. Neurologický deficit se u něj vyvinul rychle (< 4 h) a na MR míchy byl obraz LETM v oblasti míšního konu. Zvažovala se především míšní ischemie, která však nebyla jednoznačně prokázána. Intravenózní podání kortikoidů bylo bez efektu. Na naše pracoviště se dostal s přetrvávajícím kompletním transverzálním míšním syndromem po několika měsících a léčbu jsme u něj již neeskalovali. U 13leté dívky předcházela rozvoji senzorického deficitu paréza lícního nervu boreliové etiologie. Na MR míchy měla víceložiskové postižení

218

a v likvoru pozitivní oligoklonální produkci IgG. Přestože se borreliovou etiologii myelitidy nepodařilo prokázat, byla léčena pouze intravenózním ceftriaxonem s dobrou odezvou. Poslední, 10letá pacientka měla mírný senzorický deﬁcit, nález solitárního ložiska na MR míchy (obr. 1C) a normální nález na MR mozku i v likvoru. Ložisko bylo podezřelé z tumoru, a tak byla pouze sledována, s odstupem 4 let se objevily nespeciﬁcké systémové potíže a nové demyelinizační změny na MR mozku v atypické lokalizaci pro RS. U této pacientky je zvažováno systémové autoimunitní onemocnění, které však dosud nebylo diagnostikováno.

Diskuze Na ilustrativním souboru dětí jsme ukázali, že akutní myelitida může být jak samostatným onemocněním, tak jedním ze symptomů komplexních neurologických onemocnění a že je provázena různou tíží neurologického postižení s rozdílnými laboratorními a magneticko-rezonančními nálezy. Přestože jsme do souboru nezahrnuli pacienty s ADEM, dominovali pacienti s autoimunitním postižením míchy. Diagnóza CIS, deﬁnitivní RS nebo NMO/ NMOSD v okamžiku manifestace akutní myelitidy umožní včasné zahájení specifické terapie a zlepší dlouhodobou prognózu. V našem souboru se jednalo o nadpoloviční většinu pacientů (55 %). Rozlišení mezi RS a NMO/NMOSD může být náročné a ještě donedávna byla NMO vnímána jako agresivní podtyp RS. Samostatnou klinickou jednotkou se NMO stala až po objevení AQP4-IgG protilátek v roce 2006 a pojem NMOSD byl zaveden v roce 2007. Poslední revize diagnostických kritérií z roku 2015 umožňuje diagnostikovat NMOSD také u AQP4-IgG séronegativních pacientů (schéma 2) [7]. Likvorový nález není ke stanovení diagnózy NMOSD podmínkou, ale pomůže v diferenciální diagnostice, přítomnost oligoklonální produkce IgG je u NMOSD méně častá než u CIS/RS, kolem 16–40 % [14]. V našem souboru byli všichni pa cienti s NMOSD AQP4-IgG séronegativní. Oproti pacientům s CIS nebo již deﬁnitivní RS měli pacienti s NMOSD výraznější klinické projevy, rozdílný nález na MR míchy i mozku a v likvoru výraznější pleiocytózu bez oligoklonální produkce IgG. Nejvíce kontroverzní je diagnóza idiopatické myelitidy a přístup k pacientům s akutně vzniklou transverzální míšní lézí a normálním likvorovým nebo MR nálezem. Pokud je

vstupní vyšetření likvoru a/nebo MR míchy negativní, doporučuje se opakovat v odstupu 2–7 dní [15]. Normální likvorový nález je popisován až u 50 % a MR nález míchy u 6 % pacientů s TM, u některých z nich se později vyvine atrofie míchy [10]. Navíc náhlý rozvoj kompletní transverzální míšní léze (< 4 h) v kombinaci s normálním nálezem v likvoru a na MR mozku vždy vzbudí podezření na míšní ischemii a vede k nejistotě stran eskalace imunosupresivní terapie [2]. Míšní ischemie je však u dětí bez rizikových faktorů extrémně vzácná a její průkaz je velmi náročný, pomoci v diagnostice může CT angiografie [9]. Diagnóza idiopatické myelitidy ani rychlý rozvoj transverzální míšní léze nevylučují autoimunitní postižení [4]. V našem souboru bylo sedm pacientů (35 %) s normálním vstupním nálezem v mozkomíšním moku (bez pleiocytózy a oligoklonální produkce IgG), z toho šest chlapců s těžkým neurologickým deficitem a obrazem LETM na MR míchy. Jejich odpověď na kortikoterapii byla nedostatečná. Na našem pracovišti jsme se u pěti z nich rozhodli eskalovat imunosupresi a u čtyř jsme zaznamenali zlepšení, u tří se podařilo obnovit samostatnou chůzi a získat kontrolu nad sfinktery. Při eskalaci imunosuprese jsme obecně vycházeli z našich zkušeností a literárních údajů [4,10]. Pokud to bylo možné, snažili jsme se bezprostředně navázat na kortikoterapii. U pacientů s přetrvávající sfinkterovou poruchou jsme upřednostnili plazmaferézu a následně podávali IVIG, případně cyklofosfamid. U pacientů bez sfinkterové poruchy jsme podávali pouze IVIG, a to i přesto, že podávání IVIG u akutní myelitidy nebylo zatím ověřeno na větších studiích [12]. Prognóza myelitidy byla závažná, u tří pacientů zůstala neschopnost chůze se sfinkterovou poruchou. V souladu s literaturou byla nepříznivá prognóza spojena s rychlým rozvojem klinických příznaků, rozsáhlým postižením míchy a absencí pleiocytózy v likvoru [4].

Závěr Myelitida je akutní stav se závažnou prognózou. Správná diagnóza se opírá o komplex vyšetření a klinickou zkušenost. Dostatečně razantní terapie v akutní fázi onemocnění a včasné zahájení speciﬁcké terapie v případě dia gnózy RS nebo NMOSD může zlepšit prognózu pacientů. Vzhledem k riziku recidivy neurologických obtíží by děti po prodělaném onemocnění měly zůstat v dlouhodobém sledování.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 213– 219

AKUTNÍ MYELITIDA U DĚTÍ  SOUBOR 20 PACIENTŮ

Literatura 1. Wolf VL, Lupo PJ, Lotze TE. Pediatric acute transverse myelitis overview and diﬀerential diagnosis. J Child Neurol 2012; 27(11): 1426–1436. doi: 10.1177/088307381245 2916. 2. Transverse Myelitis Consortium Working Group. Proposed diagnostic criteria and nosology of acute transverse myelitis. Neurology 2002; 59(4): 499–505. 3. Irani DN. Aseptic meningitis and viral myelitis. Neurologic Clinics 2008; 26(3): 635– 655. doi: 10.1016/j. ncl.2008.03.003. 4. Deiva K, Absoud M, Hemingway C et al. Acute idiopathic transverse myelitis in children: early predictors of relapse and disability. Neurology 2015; 84(4): 341–349. doi: 10.1212/WNL.0000000000001179. 5. Rostasy K, Bajer-Kornek B, Venkateswaran S et al. Differential diagnosis and evaluation in pediatric inﬂammatory demyelinating disorders. Neurology 2016; 87(9): S28–S37. doi: 10.1212/WNL.0000000000002878.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 213– 219

6. Tardieu M, Banwell B, Wolinsky JS et al. Consensus deﬁnitions for pediatric MS and other demyelinating disorders in childhood. Neurology 2016; 87(9): S8–S11. doi: 10.1212/WNL.0000000000002877. 7. Winderchuk DM, Banwell B, Bennett JL et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology 2015; 85(2): 177–189. doi: 10.1212/WNL.0000000000001729. 8. Polman CH, Reingold SC, Banwell B et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011; 69(2): 292–302. doi: 10.1002/ana.22366. 9. Vargas MI, Gariani J, Sztajzel R et al. Spinal cord ischemia: practical imaging tips, pearls, and pitfalls AJNR Am J Neuroradiol 2015; 36(5): 825–830. doi:10.3174/ajnr. A4118. 10. Absoud M, Greenberg BM, Lim M et al. Pediatric transverse myelitis. Neurology 2016; 87(9): S46–S52. doi: 10.1212/WNL.0000000000002820.

11. Tobin WO, Weinshenker BG, Lucchinetti CF. Longitudinally extensive transverse myelitis. Curr Opin Neurol 2014; 27(3): 279–289. doi: 10.1097/WCO.0000000000000093. 12. Tenembaum S, Chitnis S, Nakashima I et al. Neuromyelitis optica spectrum disorders in children and adolescents. Neurology 2016; 87(9): S59–S66. doi: 10.1212/WNL.0000000000002824. 13. Havrdová E, Piťha J. Klinický standard pro diagnostiku a léčbu roztroušené sklerózy a neuromyelitis optica. Praha: Národní referenční centrum 2012. Dostupné z URL: http://www.czech-neuro.cz/archiv/data/q/O/V/0031-rs-odborna.pdf. 14. Flanagan EP, Weinshenker BG, Krecke KN et al. Short myelitis lesions in aquaporin-4-IgG–positive neuromyelitis optica spectrum disorders. JAMA Neurol 2015; 72(1): 81–87. doi: 10.1001/jamaneurol.2014.2137. 15. Sorte DE, Poretti A, Newsome SD et al. Longitudinally extensive myelopathy in children. Pediatr Radiol 2015; 45(2): 244–257. doi: 10.1007/s00247-014-3225-4.

219

DOPIS REDAKCI

LETTER TO EDITOR

doi: 10.14735/amcsnn2018220

Invasive primary intracerebral infections in women caused by Streptococcus intermedius manifesting as purulent meningitis and intracerebral abscess Invazivní primarně intracerebrální infekce u žen způsobené Streptococcus intermedius a manifestující se jako purulentní meningitida a intracerebrální absces Dear Editor, Brain abscess is characterised as a purulent infection of the brain with cerebritis leading to central necrosis that can be caused by a broad spectrum of infectious agents. Here we report two cases of invasive infections of Streptococcus intermedius in women with no identified primary focus other than the intracerebral manifestation. Patient 1 is a 55-years-old woman treated chronically for depression. She was admitted to the local department of neurology for fatigue and sleeplessness and showed slowed psychomotor reactions, dysarthria, lesion the of the right VIIth nerve and positive meningeal signs. Blood tests showed an elevation of C-reactive protein (CRP) (141 mmol/L) and leucocytosis (14.9 × 109/L). A native CT scan showed vasogenic edema in the left frontal lobe (50 × 40 × 55 mm) with a centrally localized focus (21 × 20 × 20 mm). IV anti-edematic therapy was started together with IV amoxycilin/clavulanate. The next day, a contrast enhanced CT scan identified a circular tumor-like focus in the left frontal lobe with surrounding edema. The suspected diagnosis of glioblastoma was made and the patient was transferred to the Department of Neurology of the University Hospital. There, the cerebrospinal ﬂuid (CSF) was examined with results supporting a diagnosis of a brain abscess (Tab. 1). The anti-edematic therapy was continued, but the antibiotic therapy was changed to a combination of ceftriaxon + metronidazol + vancomycin.

220

After a non-invasive approach was indicated, the patient was transferred to the Department of Infectious Diseases (DID). Symptomatically she was afebrile, somnolent, able to follow only simple command, with positive meningeal signs, lesion of the right VIIth nerve and Glasgow Coma Scale (GCS) of 12. CSF showed high inflammatory markers, but the cultivation was negative. CT scan of the brain on day 4 at the DID showed an abscess in the left frontal lobe with communication to the ventricles, vetriculitis and surrounding edema. The panbacterial DNA test identified Streptococcus intermedius, which was confirmed later on by anaerobic CSF cultivation. The cultivation from all other biological samples was negative and additional examinations identified no other potential focus of the infection. After 4 days of therapy, the status of the patient improved. Despite some dysarthria, the patient started to communicate, neurological symptoms and the inflammatory markers improved and the CSF laboratory markers also showed improvement (Tab. 1). On day 6 at DID, the patient continued to improve. She suffered only from minor dysarthria, inflammatory markers returned to normal (leucocytes 7.7 × 109/L, CRP 5.5 mmol/L) and CSF laboratory results further improved (Tab. 1). On day 10, the MRI showed the brain abscess and ventriculitis. In addition, however, a pathological content of the lateral ventricle appeared as small abscesses (Fig. 1A). Based on these findings, a drainage

P. Prášil1, V. Boštíková2, Z. Hermannová1, S. Plíšek1, P. Boštík1,2 1

Department of Infectious Diseases, Charles University, Faculty of Medicine and University Hospital, Hradec Králové, Czech Republic 2 Faculty of Military Health Sciences, University of Defence, Hradec Králové, Czech Republic

 prof. MUDr. Pavel Boštík, Ph.D. Department of Infectious Diseases Charles University Faculty of Medicine and University Hospital Šimkova 870 500 03 Hradec Králové, Czech Republic e-mail: bostikp@lfhk.cuni.cz Accepted for review: 6. 9. 2017 Accepted for print: 1. 3. 2018

of the abscess was initiated with conﬁrmatory bacteriological ﬁndings from the abscess material. At this point, the sensitivity of the identified agent was established as having minimal inhibitory concentrations (MIC) for penicillin (MIC = 0.008 mg/L). Therefore, the antibiotic combination was terminated and a high dose of crystalline penicillin was administered instead (48 MIU/day). The ventricular drainage continued for 4 days and then was terminated. The MRI performed on

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 220– 222

INVASIVE PRIMARY INTRACEREBRAL INFECTIONS IN WOMEN CAUSED BY STREPTOCOCCUS INTERMEDIUS

Tab. 1. Laboratory findings in cerebrospinal fluid of both patients on the days of hospitalization indicated in the left column. Cerebrospinal fluid

Neutrophils Lymphocytes (1/mm3) (1/mm3)

Glucose Protein Cl– Lactate (mmol/L) (g/L) (mmol/L) (mmol/L)

Patient 1 day 1

> 10,000

0.26

1.9

119

13.5

day 4

1,298

176

2.46

0.6

112

7.8

day 6

528

2.66

0.7

121

5.4

6,912

2,304

0.66

2.3

114

2.15

Patient 2 day 1

day 32 showed further regression of brain edema, a decrease of abscess size and no CSF circulation pathology. Antibiotic therapy was

terminated on day 62, when the MRI showed a disappearance of the liquid in the site of the former abscess and signs of scarring in

the surrounding tissue (Fig. 1B). The patient finally recovered with no residual finding. Patient 2 is a 43-year-old woman. Her first symptoms started 3 days before as fever and headaches leading to meningeal signs. Her DID entry exam showed fever, hypohydration, positivity of upper meningeal signs, but she was fully conscious and neurogically showing only transient problems with dystaxia of her left upper limb. The blood laboratory tests showed high CRP (272.7 mmol/L) and fibrinogen (6.1 mmol/L) values as well as leucocytosis (16.33 × 109/L). CSF examination supported a diagnosis of bacterial meningitis (Tab. 1), but microscopy and agglutination tests were negative. MRI showed no focal infection of the brain. PCR for the panel of bacteria was negative. The patient was re-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 220– 222

Fig. 1. MRI scan of the brain of patient 1 on day 10 showing the brain abscess and ventriculitis with pathological content in the left lateral ventricle appearing as small abscesses (A) and day 62 showing a disappearance of the liquid in the site of the former abscess and signs of scarring in the surrounding tissue (B). Obr. 1. MR vyšetření mozku pacientky číslo 1 ukazuje 6. den hospitalizace mozkový absces a ventrikulitis s patologickým obsahem v levé postranní komoře ve formě malých abscesů (A) a 62. den vymizení tekutiny v místě původního abscesu se známkami jizvení v okolní tkáni (B).

221

INVASIVE PRIMARY INTRACEREBRAL INFECTIONS IN WOMEN CAUSED BY STREPTOCOCCUS INTERMEDIUS

hydrated, therapy with ceftriaxon (4 g/day) was started and, after negative results for Listeria spp, ampicilin and corticosteroids were added. Simultaneously, a thorough exam failed to identify a potential focus of the infection. On day 3 after admission, Streptococcus intermedius was identified by both cultivation and sequencing from CSF with a good sensitivity to penicillin (MIC = 0.018 mg/L). Antibiotic therapy was thus adjusted to a high dose of crystalline penicillin potassium salt (48 MIU/day), which led to the normalization of the levels of inﬂammatory markers. The complete normalization of the CSF was, however, achieved after 18 days post-admission. The patient was released 21 days after the beginning of hospitalization showing no residual symptoms. Both cases showed invasive infections caused by Streptococcus intermedius, which are relatively rare, but pose a relatively high pathogenic potential. Previous studies showed patients with diseases caused by this bacteria indicating a propensity of this bacteria to the formation of abscesses [1–4]. Our case report 2, however, showed a patient with an invasive infection without abscess formation, which is very rare. In both presented cases, no primary focus was found elsewhere, despite

222

of the extensive searching [5]. This suggests a hematogenous spread of Streptococcus intermedius. The diagnosis of Streptococcus intermedius is critical since the growth conditions are anaerobic. When examining CSF, tests may not always include bacteria from this group. For the molecular analysis, the next step then is a panbacterial DNA test with subsequent sequencing (16s rRNA) [1,2,6,7]. Antibiotic therapy before the identiﬁcation of the pathogen needs to cover a broader spectrum and is achieved by a combination therapy, which includes third generation cephalosporins with metronidazol and, potentially, vancomycin [8]. A targeted therapy shall then be introduced after the causative agent has been identified and sensitivity has been tested. Penicillin is the antibiotic of choice in infections caused by Streptococcus intermedius [6–9]. In the case of Streptococcus intermedius resistance to penicillin, cefotaxim, teicoplanin or vancomycin are available [9,10].

References 1. Noguchi S, Yatera K, Kawanami T et al. The clinical features of respiratory infections caused by the Streptococcus anginosus group. BMC Pulm Med 2015; 15: 133. doi: 10.1186/ s12890-015-0128-6.

2. Tran MP, Caldwell-McMillan M, Khalife W et al. Streptococcus intermedius causing infective endocarditis and abscesses: a report of three cases and review of the literature. BMC Infect Dis 2008; 8: 154. doi: 10.1186/ 14712334-8-154. 3. Jouhadi Z, Sadiki H, Haﬁd I et al. [Streptococcus intermedius: a rare cause of brain abscess in children]. Arch Pediatr 2013; 20(3): 282– 285. doi: 10.1016/ j.arcped.2013.01.002. 4. Saijo M, Murono K, Hirano Y et al. [A patient with Streptococcus intermedius brain abscess treated with high dose penicillin G--susceptibility of the isolate to penicillin G and the concentration of penicillin G in cerebrospinal ﬂuid]. Kansenshogaku Zasshi 1998; 72(4): 414– 417. 5. Moazzam AA, Rajagopal SM, Sedghizadeh PP et al. Intracranial bacterial infections of oral origin. J Clin Neurosci 2015; 22(5): 800– 806. doi: 10.1016/ j.jocn.2014.11.015. 6. Ohara N, Asai K, Ohkusu K et al. [A case of culture-negative brain abscess caused by Streptococcus intermedius infection diagnosed by broad-range PCR of 16S ribosomal RNA]. Brain Nerve 2013; 65(10): 1199– 1203. 7. Saito N, Hida A, Koide Y et al. Culture-negative brain abscess with Streptococcus intermedius infection with diagnosis established by direct nucleotide sequence analysis of the 16s ribosomal RNA gene. Internal med 2012; 51(2): 211– 216. 8. Gilbert DN, Moellering RC, Eliopoulos GM et al. Brain abscess. In: The Sanford guide to antimicrobial therapy. 41st ed. Sanford: Antimicrobial Therapy, Inc. 2011. 9. Rozkiewicz D, Daniluk T, Sciepuk M et al. Prevalence rate and antibiotic susceptibility of oral viridans group streptococci (VGS) in healthy children population. Adv Med Sci 2006; 51 (Suppl 1): 191– 195. 10. Jacobs JA, Stobberingh EE. In-vitro antimicrobial susceptibility of the „Streptococcus milleri‘ group (Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus and Streptococcus intermedius). J Antimicrob Chemother 1996; 37(2): 371– 375.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 220– 222

LETTER TO EDITOR

DOPIS REDAKCI doi: 10.14735/amcsnn2018223

Nádor z granulárních buněk stopky hypofýzy Granular cell tumor in the pituitary stalk Vážená redakce, nádor z granulárních buněk poprvé popsal Weber v roce 1854 a o 70 let později Abrikossoﬀ, který identiﬁkoval skupinu společných histologických znaků tohoto nádoru [1,2]. Většinou se jedná o asymptomatický pomalu rostoucí benigní nádor prezentující se jako menší solitární uzel. Nádor z granulárních buněk se nejčastěji vyskytuje v jazyku, hrudní stěně a na horních končetinách. Méně často je pozorován v oblasti laryngu, gastrointestinálního traktu, prsou a anogenitální oblasti u žen [3]. Za velmi raritní se považuje nádor z granulárních buněk v oblasti infundibula a neurohypofýzy. Tvoří měně než 0,1 % ze všech primárních nádorů mozku a přibližně 1–1,5 % z mozkových nádorů v dospělém věku [4]. Cílem předkládané práce je seznámit čtenáře s tímto vzácně se vyskytujícím nádorem v oblasti tureckého sedla, jeho klinickou a radiologickou prezentací, histologickou povahou a možnostmi léčby. Žena ve věku 44 let byla vyšetřována praktickým lékařem pro obtíže trvající přibližně 2 měsíce. Projevovaly se únavou, bolestmi kolenních kloubů, stěhovavými paresteziemi a slabostí horních i dolních končetin. Na základě krevního rozboru byla zjištěna pozitivita protilátek proti lymeské borelióze, a proto byla nasazena antibiotická terapie. Pro postupnou progresi subjektivních obtíží byla pacientka hospitalizována na neurologické klinice a tam byla provedena lumbální punkce; avšak bez průkazu neuroboreliózy. Pro diagnostické rozpaky bylo dále doplněno CT vyšetření mozku s nálezem supraselární expanze. Následná MR mozku prokazuje v oblasti infundibula okrouhlou expanzi velikosti 12 × 9 × 9 mm, která lehce komprimuje optické chiasma (obr. 1A). Oftalmologické vyšetření a počítačový perimetr neprokázaly zhoršení zraku. Endokrinologické vyšetření vyloučilo hormonální aktivitu tumoru či útlakové projevy, které by způsobovaly poruchu sekrece hormonu adenoi neurohypofýzy. Na základě provedených vyšetření bylo vysloveno podezření na pituicytom, metastázu, eventuálně gliom hypo-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 223– 225

talamu a pacientka byla indikována k operační terapii. Operační zákrok byl proveden v celkové anestezii s hlavou upnutou ve tříbodové svorce. Byla realizována menší pravostranná pterionální kraniotomie. Po durotomii následovala preparace Sylviovy rýhy s otevřením chiasmatické cisterny a perforací lamina terminalis. Následná expozice skrze optokarotický trojúhelník odhalila kulovitý, na povrchu cévnatý tumor komprimující optické chiasma s intimním vztahem ke stopce hypofýzy. Byla provedena radikální exstirpace nádoru se zachováním stopky hypofýzy a následně uzavřena operační rána po anatomických vrstvách. Histologické vyšetření odhalilo solidně uspořádané struktury nádoru tvořeného uniformní populací buněk s excentricky uloženými jádry a objemnější eosinofilní nebo jemně granulární cytoplazmou, bez patrné mitotické aktivity a bez nekróz. V imunohistochemickém vyšetření byla pozitivita α-1 AT, TTF-1, antichymotrypsin, GFAP, PAS a PAS po natrávení, fokálně pozitivní protein S 100 a CD 68. Exprese Ki67 byla do 1 %. Vyšetření ukazovalo na nádor vycházející z derivace pituicytárních buněk a nález odpovídal nádoru z granulárních buněk (obr. 2). Šestý pooperační den byla pacientka přeložena na endokrinologickou kliniku k přešetření hormonálních funkcí hypofýzy. Hormonální vyšetření odhalilo zprvu přechodnou hyperprolaktinemii a přechodný syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH), s následným trvalým rozvojem kraniálního diabetu insipidu. Ostatní hormony hypotalamo-hypofyzární osy zůstaly bez poruchy. Za 5 měsíců po operaci byla provedena kontrolní MR mozku s kompletním odstraněním nádoru infundibula (obr. 1B). Pacientka subjektivně neudávala zhoršení zraku. Vyšetření na počítačovém perimetru neodhalilo jakýkoli výpadek zorného pole. Objektivně zůstala bez neurologického deficitu, ale s nutností trvalé substituce ADH (Minirin). Nádor z granulárních buněk má řadu synonym jako myoblastom, nádor z gragnulárních buněk, Abrikossoffův nádor, infun-

V. Novák1, L. Hrabálek1, M. Vaverka1, Z. Fryšák2, O. Kalita1, M. Hampl1, L. Tučková3 1

Neurochirurgická klinika LF UP a FN Olomouc 2 III. interní klinika – nefrologická, revmatologická, endokrinologická LF UP a FN Olomouc 3 Ústav klinické a molekulární patologie LF UP a FN Olomouc

 MUDr. Vlastimil Novák Neurochirurgická klinika LF UP a FN Olomouc I. P. Pavlova 6 779 00 Olomouc e-mail: vlastimil.novak@fnol.cz Přijato k recenzi: 13. 11. 2017 Přijato do tisku: 13. 3. 2018

dibulom anebo pituicytom, což je název, který je již výhradně užíván pro speciﬁcký nádor z gliálních buněk neurohypofýzy. Typickým imunohistochemickým znakem tohoto nádoru v oblasti neurohypofýzy je přítomnost exprese TTF-1, což se ale nevyskytuje u těchto nádorů v jiné lokalizaci [5]. Podle imunohistochemických znaků se za původce nádoru z granulárních buněk v selární oblasti označují pituicyty [5–7]. Pituicyty jsou hvězdicovité gliální buňky, které tvoří až 25 % objemu neurohypofýzy. Na základě jejich ultrastruktury rozlišujeme pět typů: 1. major pituicyty – podobající se astrocytům; 2. onkocytární pituicyty – obsa-

223

NÁDOR Z GRANULÁRNÍCH BUNĚK STOPKY HYPOFÝZY



Obr. 1. MR hypofýzy (T1 vážené sagitální skeny s kontrastní látkou). A – tumorózní expanze v oblasti infundibula lehce komprimující optické chiasma (šipka), v pontu postkontrastně se sytící okrsek odpovídající cévní malformaci typu kapilární teleangiektázie (hvězdička); B – stav po kompletním odstranění nádoru infundibula. Fig. 1. MRI of the pituitary gland (T1-weighted sagittal scans with contrast). A – tumor of the infundibulum compressing optic chiasm (arrow). Capillary teleangiectasia of the pons with contrast enhancement (asterisk); B – condition after complete removal of the tumor.

hující velké množství mitochondrií; 3. granulární pituicyty – bohaté na lyzozomální tělíska; 4. tmavé pituicyty a 5. ependymální pituicyty [8]. Nádor z granulárních buněk morfologicky odpovídá granulárním pituicytům, pituicytom se podobá major pituicytům a vřetenobuněčný onkocytom má původ v onkocytárních pituicytech. Všechny tři výše zmíněné nádory exprimují antigeny normálních pituicytů, jako jsou kalcium vázající protein S100, vimentin a TTF-1 [6]. Histologicky je nádor z granulárních buněk stejně jako pituicytom a vřetenobuněčný onkocytom zařazen mezi benigní nádory (WHO stupeň I) [7]. Podle kritérií Fanburgové-Smithové může být nádor z granulárních buněk klasifikován jako benigní, atypický a maligní. Maligní forma, která je definována přítomností metastáz, je extrémně vzácná [9]. Nádor z granulárních buněk častěji postihuje ženy ve čtvrtém až pátém deceniu života [10]. Klinická prezentace je nespecifická a neliší se od jiných patologických afekcí postihujících oblast tureckého sedla. Jedná se o zrakové obtíže, bolesti hlavy a endokrinní poruchy, zejména projevy pseudoprolaktinemie [10]. Nádor z granulárních buněk infundibula a neurohypofýzy je před operací obtížně diagnostikovatelný vzhledem k absenci spe-

224

ciﬁckých radiologických znaků. Vyšetření CT obvykle ukáže hyperdenzní tumor, který se sytí po aplikaci kontrastní látky. Při vyšetření MR bývá tumor v T1 i T2 vážených obrazech izointenzní. Po aplikaci gadolinia se tumor může heterogenně nebo homogenně sytit [10]. Základní terapeutickou modalitou pro nádory z granulárních buněk infundibula a neurohypofýzy je chirurgická terapie s cílem kompletní resekce nádoru. Můžeme zvolit klasický transkraniální nebo transnazální transsfenoidální přístup endoskopickou či mikroskopickou technikou. V případech atypických nebo recidivujících nádorů z granulárních buněk je indikována adjuvantní radioterapie. Gagliardi et al prezentovali soubor 11 pacientů, kteří podstoupili chirurgický zákrok pro nádor z granulárních buněk neurohypofýzy. Nejčastějšími příznaky byly hyperprolaktinemie (72,7 %), zhoršení zraku (45,5 %) a bolesti hlavy (36 %). Transkraniální přístup byl zvolen u pěti pacientů a endoskopickým transnazálním přístupem bylo operováno šest pacientů. Radikální resekce bylo dosaženo v 54,5 % a subtotální resekce v 45,5 % případů. Zaznamenáno bylo jedno perioperační úmrtí na plicní embolii u pacienta, který podstoupil opakovanou transkraniální operaci pro reziduální

tumor. Ostatní pacienti po dobou sledování (26–231 měsíců) zůstali naživu s průměrným Karnofského skóre 97 (rozmezí 90–100) [10]. Nádor z granulárních buněk v oblasti infundibula a neurohypofýzy bývá většinou náhodným nálezem při operacích pro tumorózní expanzi v oblasti selární krajiny. Jedná se o pomalu rostoucí benigní nádor bez tendence k invazivnímu chování nebo recidivám. Cílem chirurgické terapie je dekomprese okolních struktur a radikální exstirpace nádoru.

Literatura 1. Weber CO, Virchow R. Anatomische Untersuchung einer hypertrophischen Zunge nebst Bemerkungen über die Neubildung quergestreifter Muskelfasern. Archiv F Pathol Anat 1854; 7: 115–125. 2. Abrikos soff A. Über Myome, ausgehend von der quergestreiften wil lkürlichen Muskulatur. Virchows Arch Path Anat 1926; 260(1): 215–233. 3. Dolman PJ, Rootman J, Dolman CL. Infiltrating orbital granular cell tumour: a case report and literature review. Br J Ophthalmol 1987; 71(1): 47–53. 4. Wilkinson MD, Fulham MJ, Besser M. Neuroimag ing findings in a suprasellar granular cell tumor. J Comput Assist Tomogr 2003; 27(1): 26–29. 5. Hagel C, Buslei R, Buchfelder M et al. Immunoprofiling of glial tumours of the neurohypophysis suggests a com mon pituicytic origin of neoplastic cells. Pituitary 2017; 20(2): 211–217. doi: 10.1007/s11102-0160762-x. 6. Mete O, Lopes MB, Asa SL. Spindle cell oncocytomas and granular cell tumors of the pituitary are variants of

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 223– 225

NÁDOR Z GRANULÁRNÍCH BUNĚK STOPKY HYPOFÝZY

Obr. 2. Histologické preparáty nádoru z granulárních buněk. A – barvení hematoxylin–eozin, zvětšení 200×; B – imunohistochemické barvení na antichymotrypsin, zvětšení 200×; C – imunohistochemické barvení na TTF-1, zvětšení 200×; D – imunohistochemické barvení na antitrypsin, zvětšení 200×. Fig. 2. Histological preparations of the granular cell tumor. A – staining of hematoxylin-eosin, magnification 200×; B – immunohistochemical staining on antichymotrypsin, magnification 200×; C – immunohistochemical staining on TTF-1, magnification 200×; D – immunohistochemical staining on antitrypsin, magnification 200×. pituicytoma. Am J Surg Pathol 2013; 37(11): 1694–1699. doi: 10.1097/PAS.0b013e31829723e7. 7. Louis DN, Perry A, Reifenberger G et al. The 2016 World Health Organization classiﬁcation of tumors of the central nervous system: a summary. Acta Neuropathol 2016; 131(6): 803–820. doi: 10.1007/s00401-016-1545-1.

8. Takei Y, Seyama S, Pearl GS et al. Ultrastructural study of the human neurohypophysis. II. Cellular elements of neural parenchyma, the pituicytes. Cell Tissue Res 1980; 205(2): 273–287. 9. Fanburg-Smith JC, Meis-Kindblom JM, Fante R et al. Malignant granular cell tumor of soft tissue: diagnositc cri-

teria and clinicopathologic correlation. Am J Surg Pathol 1998; 22(7): 779–794. 10. Gagliardi F, Spina A, Barzaghi LR et al. Suprasellar granular cell tumor of the neurohypophysis: surgical outcome of a very rare tumor. Pituitary 2016; 19(3): 277–285. doi: 10.1007/s11102-016-0704-7.

Na webu www.csnn.eu jsou k dispozici další obrazové přílohy.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 223– 225

225

LETTER TO EDITOR

DOPIS REDAKCI

doi: 10.14735/amcsnn2018226

Malignant melanotic schwannoma of the vertebral body in a patient with Carney complex Maligní melanotický schwannom obratlového těla u pacienta s Carneyho komplexem Dear Editor, Schwannomas are benign tumours originating from the Schwann cells that constitute the nerve sheath [1]. Melanotic schwannoma is a rare variant that is capable of melanogenesis [2]. Most melanotic schwannomas are benign, but 10% are malignant with metastasis [3]. We report a case of malignant spinal melanotic schwannoma

found in the vertebral body and nerve root. A 33-year-old man suf fering from back and neck pain for 6 months was admitted because of aggravation of the neck pain restricting his movement over the previous 3 days. He underwent excision of cardiac myxoma in the right ventricle and atrium 6 years previously, and bilateral adrenalec-

T. S. Jeong, S. G. Lee, W. K. Kim, N. R. Kim Department of Neurosurgery, Gachon University Gil Medical Center, Incheon, Republic of Korea

 Sang Gu Lee MD, PhD.

Gachon University Gil Medical Center 21 Namdong-daero 774 beon-gil Namdong-gu, Incheon 405760 Republic of Korea e-mail: samddal@gilhospital.com Accepted for review: 9. 6. 2017 Accepted for print: 19. 2. 2018

Fig. 1. Preoperative MRI. T1-weighted images with contrast showing a homogenous enhancing mass lesion in the C5 vertebral body (A), and a dumbbell- shaped mass lesion in the right foramen at the C3–C4 level (B). It also showed a homogeneous enhancing mass lesion in the T12 vertebral body invading the epidural space (C) and the L1 vertebral body and left pedicle (D).

226

tomy because of familial Cushing syndrome 2 years ago. Neurologically, motor power was intact, but he complained of severe neck and back pain. The pain pattern of the neck was a severe axial pain without irradiation, and the back pain was severe tenderness in the middle part of the back. Preoperative spine MRI showed osteolytic bone lesions of the vertebral body, right pedicle, and articular process of C5, the vertebral body of T12 and L1, and the L1 left pedicle with enhancment on T1-weighted image with gadolinium administration, and showed a dumbbell-shaped mass lesion in the right lateral recess and foramen

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 226– 228

MALIGNANT MELANOTIC SCHWANNOMA OF THE VERTEBRAL BODY IN A PATIENT WITH CARNEY COMPLEX

Fig. 2. Histologically, the ovoid shaped tumour cells have replaced the marrow cavity of the vertebral body (hematoxylin and eosin, × 100) (A). Small foci of tumour cells are found in abundant pigments (hematoxylin and eosin, × 200) (B). The tumour cells have a prominent intranuclear pseudoinclusion with abundant melanin and hemosiderin (hematoxylin and eosin, × 1000) (C). Lung biopsy shows nests of ovoid shaped tumour cells and melanin, consistent with metastatic melanotic schwannoma (hematoxylin and eosin, × 400) (D). at the C3–C4 level (Fig. 1). Preoperative positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) was performed. Pathologic lesions were observed in C3, C5, T12, L1, and the lateral arc of the left 4th rib. Except for that, abnormal hypermetabolic lesions suspected of malignancy were not observed. The patient underwent a bone biopsy of the left L1 pedicle, and histopathological examination revealed epithelioid cells with marked brown pigment. The first surgery was performed 2 months after the biopsy. C5 body was resected piecemealy using a cavitron ultrasonic aspirator (CUSA), but transverse foramen, articular facets, pedicles, laminas, and spinous process were not removed. Interbody fusion and ﬁxation were

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 226– 228

performed using titanium mesh cage and anterior cervical plate. Surgical findings revealed that a soft black mass with high vascularity had invaded into the C5 body and there was no invasion of the tumour or bone displacement into the epidural space. A second surgery for the thoracolumbar lesion was performed 10 days after the first one. In the right lateral decubitus position, subtotal removal of the T12 body and partial removal of the L1 body were achieved using a CUSA by the transthoracic approach. Interbody fusion was performed using an expandable cage, and the posterolateral screws were fixed to Th10, 11, L2, 3. The T12 and L1 vertebral bodies were invaded by a soft black mass like that affecting the C5 body, and there was an invasion of the tumour into the epidural

space behind the T12 body. C4 nerve root lesion was planned to be removed, but the general condition of the patient was suddenly worse 1 month after the second operation, and the operation could not proceed. One month after the second surgery, PET/CT and chest CT were performed. PET/CT showed bone metastases with new hypermetabolism in C2, T11, L3, right humerus, femur, 8th rib and pulmonary metastasis with multiple hypermetabolic nodules in both lungs, and chest CT showed pleural eﬀusion and small pulmonary nodules in both lung fields. A core needle lung biopsy was carried out. As a result, lung metastasis was diagnosed. The patient was subsequently treated with radiotherapy and combination chemotherapy with doxorubicin and dacarbazine. How-

227

MALIGNANT MELANOTIC SCHWANNOMA OF THE VERTEBRAL BODY IN A PATIENT WITH CARNEY COMPLEX

ever, he died eight months after the second surgery because of worsening of respiratory condition. The surgical specimen consisted of aggregates of the pigmented fragmented tumour. Histologically, there were darkly pigmented ovoid tumour cells, and the mass had invaded the vertebrae (Fig. 2A, B). The nuclei were round and vesicular with occasional prominent nucleoli (Fig. 2C). Psam moma bodies were not found. The cell contour was obscured by dark black melanin pigments. A lung biopsy also showed similar ﬁndings (Fig. 2D). On im munohistochemical examination, the tumour cells showed intense cytoplasmic and nuclear expression of S-100 protein (polyclonal antibody, 1:600 dilution, Dako, Denmark) and human melanoma black 45 (HMB45, prediluted, Dako). A molecular study for the BRAF gene V600E mutation and sequencing was performed, and a BRAF mutation was not detected. The patient was diagnosed with malignant melanotic schwannoma. Melanotic schwannoma has light and electron-microscopic features in common with melanoma; these include high cellularity and cell pleomorphism with prominent nucleoli, usually without mitosis [2]. In 1990, Carney [4] studied 31 patients with melanotic schwannomas. In 55% of these patients, clinical evidence of the Carney complex, consisting of myxomas (heart, skin,

228

and breast), spotty pigmentation (lentigines and blue nevi), and endocrine overactivity (Cushing syndrome or acromegaly) was shown. Peripheral nerve sheath tumours (PNSTs) are a group of primary neurogenic tumours that arise from nerve sheaths outside of the CNS. Malignant schwannoma belongs to the group of PNSTs [5]. Although descriptions of the course of melanotic schwannoma differ somewhat [6,7], the lesions are generally benign and are rarely malignant [4,8]. Melanotic schwannoma arising from the vertebral body is extremely rare, and few of these cases develop metastases [2]. In our case, pathological analysis of the biopsies obtained at vertebral bodies revealed malignant melanotic schwannoma, which was a distinctive malignant neoplasm rather than a simple schwannoma variant. One month after surgery, lung metastases were confirmed. When comparing pre- and postoperative PET/CT, metastases progressed to various sites, such as the lung, humerus, femur, and ribs. The nature of the tumour seems to have a very rapid metastases. However, it is also possible that the metastases may have progressed rapidly due to surgery by the transthoracic approach. Because some studies have reported the effectiveness of radiation and various chemotherapeutic agents [6,8], radiotherapy and combination chemother apy were performed. However, the effect could not be confirmed because the patient died.

Melanotic schwannomas are usually benign, but the malignant type tends to metastasize. Carney complex is associated with malignant melanotic schwannomas. Patients diagnosed with Carney complex should be evaluated for various characteristics of this syndrome, including spinal tumours, and be followed closely for the possibility of metastases or recurrence.

References 1. De Cerchio L, Contratti F, Fraioli MF. Dorsal dumb-bell melanotic schwannoma operated on by posterior and anterior approach: case report and a review of the literature. Eur Spine J 2006; 15 (Suppl 5): 664–669. doi: 10.1007/s00586-006-0205-x. 2. Vallat-Decouvelaere AV, Wassef M, Lot G et al. Spinal melanotic schwannoma: a tumour with poor prognosis. Histopathology 1999; 35(6): 558–566. 3. Shields LB, Glassman SD, Raque GH et al. Malignant psammomatous melanotic schwannoma of the spine: a component of Carney complex. Surg Neurol Int 2011; 2: 136. doi: 10.4103/2152-7806.85609. 4. Carney JA. Psammomatous melanotic schwannoma. A distinctive, heritable tumor with special associations, including cardiac myxoma and the Cushing syndrome. Am J Surg Pathol 1990; 14(3): 206–222. 5. Panigrahi S, Mishra SS, Das S et al. Primary malignant peripheral nerve sheath tumor at unusual location. J Neurosci Rural Pract 2013; 4 (Suppl 1): S83– S86. doi: 10.4103/ 0976-3147.116480. 6. Killeen RM, Davy CL, Bauserman SC. Melanocytic schwannoma. Cancer 1988; 62(1): 174–183. 7. Mennemeyer RP, Hallman KO, Hammar SP et al. Melanotic schwannoma. Clinical and ultrastructural studies of three cases with evidence of intracellular melanin synthesis. Am J Surg Pathol 1979; 3(1): 3–10. 8. Lowman RM, Livolsi VA. Pigmented (melanotic) schwannomas of the spinal canal. Cancer 1980; 46(2): 391– 397.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 226– 228

NEUROPATHOLOGICAL WINDOW

NEUROPATOLOGICKÉ OKÉNKO doi: 10.14735/amcsnn2018229

Biopsie mozku v deseti bodech – co může neurolog očekávat od neurochirurga a neuropatologa? Brain biopsy in 10 key points – what can a neurologist expect from the neurosurgeon and the neuropathologist?

Souhrn Biopsie mozku je jednou z významných technik používaných k ověření ložiskového postižení mozku. Ve většině případů se v dnešní době provádí buď rámová nebo bezrámová stereotaktická biopsie. Otevřená biopsie z kraniotomie se provádí v případech nejasných nálezů při stereotaktické biopsii a nutnosti histologické veriﬁkace ložiska nebo v případech, kdy je třeba odebrat mimo mozku i např. kortikální tepnu nebo tvrdou plenu. Rizika výkonu nejsou nulová. Proto je třeba vždy indikaci k biopsii mozku zvažovat v kontextu přínosu biopsie a změny léčebné strategie. Primární biopsie míchy se neprovádí.

Abstract Brain biopsy represents an important technique in the veriﬁcation of focal brain processes. Nowadays, either framebased or frameless stereotactic biopsies are performed. Open biopsy from a craniotomy is reserved for cases of non-conclusive stereotactic biopsy that demand histological veriﬁcation of the process which would change the treatment strategy or in case when there is a need for sample for histological examination, i.e. cortical vessel or dura mater. The risk of biopsy is not zero. Therefore, we should always consider the indication for biopsy. Primary biopsy of spinal cord is not indicated.

O. Bradáč, A. Štekláčová, F. Kramář, D. Netuka, V. Beneš Neurochirurgická a neuroonkologická klinika 1. LF UK a ÚVN Praha

 doc. MUDr. David Netuka, Ph.D. Neurochirurgická a neuroonkologická klinika 1. LF UK a ÚVN Praha U vojenské nemocnice 1200 169 02 Praha 6 e-mail: david.netuka@uvn.cz Přijato k recenzi: 24. 10. 2017 Přijato do tisku: 1. 2. 2018

Klíčová slova Děkujeme prim. MUDr. Petru Hrabalovi za poskytnutí histologických nálezů. Děkujeme doc. MUDr. Radoslavu Matějovi, Ph.D. a doc. MUDr. Robertu Rusinovi, Ph.D. za cenné konzultace. Tento článek byl podpořen granty AZV 15-31379A, MO 1012 a Progres Q 25.

Úvod Biopsie mozkových patologií se v současnosti provádějí na všech neurochirurgických pracovištích. Nejčastěji se jedná o bioptické ověření – histologickou typizaci mozkových tumorů. Menší podíl biopsií připadá na nejasná mozková zánětlivá onemocnění vč. autoimunitních, abscesy a degenerativní onemocnění. Účelem textu je seznámit neurologa s indikacemi, technickým prove-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 229– 234

dením, výsledky a komplikacemi v současnosti nejužívanějších forem biopsií, zejména stereotaktických.

1. Kdo indikuje biopsii mozku a její způsob provedení? Biopsii mozku indikuje neurochirurg, který po dohodě s neurologem, neuroradiologem a pacientem určí rozsah výkonu v závislosti na mnoha parametrech. Nejčastěji se jedná

mozková biopsie – rámová biopsie – bezrámová biopsie – histologie

Key words brain biopsy – frambased biopsy – frameless biopsy – histology

o biopsii z expanzivního ložiska podezřelého z nádorového procesu. Typickými nálezy jsou gliomy, metastázy a primární lymfomy CNS (obr. 1).

2. U kterých lézí je stereotaktická biopsie nutná, u kterých vhodná a proč? Obecně lze říci, že stereotaktická biopsie je u tumorů indikována v případě, že je tumor

229

BIOPSIE MOZKU V DESETI BODECH  CO MŮŽE NEUROLOG OČEKÁVAT OD NEUROCHIRURGA A NEUROPATOLOGA?

Obr. 1. Typický nález glioblastoma multiforme (a), metastáza karcinomu rekta (b), primární lymfom CNS (c). Fig. 1. A typical image of glioblastoma multiforme (a), metastasis of carcinoma of rectum (b), primary CNS lymphoma (c). vzhledem ke své lokalizaci neresekovatelný nebo by případná resekce přinášela neakceptovatelná rizika anebo pacientova neurologická či interní kondice je nedostatečná pro otevřený resekční výkon. Nemalou roli hraje samozřejmě posouzení snímkové dokumentace, která v mnoha případech napovídá druh patologie. To platí zejména pro gliální nádory mozku a z nich nejčastější vysokostupňové gliomy. V případě suspekce na metastatické postižení vždy nejprve pátráme po primárním ložisku. Biopsie z ložiska intrakraniálního přichází v úvahu v momentě, kdy se primární nádor nedaří nalézt a histologická typizace intrakraniálního ložiska může přispět k dalšímu léčebnému postupu, a to zejména u nádorů, u nichž existují možnosti tzv. cílené biologické léčby. Histopatologický nález je pak zásadní pro rozhodnutí

230

Obr. 2. Peroperační MR kontrola, T1 vážení s kontrastem. Šipkou označen bioptický kanál končící v ložisku. Bez krvácivé komplikace. Fig. 2. Intraoperative MRI, T1 image with contrast. Channel after biopsy runs into the lesion (arrow). No postoperative bleeding.

o dalším léčebném postupu (observace, resekční výkon, radioterapie, radiochirurgie, chemoterapie). Diagnostická výtěžnost je deﬁnována jako „Pravděpodobnost, že dané vyšetření/procedura poskytne informaci potřebnou ke stanovení diagnózy“. Tato deﬁnice však nezohledňuje přesnost diagnózy. V případě biopsií mozkových procesů můžeme ve shodě s Khatabem et al [1] rozdělit výsledky histologických vyšetření bioptických vzorků do tří skupin: 1. Konkluzivní – takové, kde je v případě tumoru s jistotou určen histologický typ i grade dle klasifikace WHO. V případě non-neoplastické léze je vyšetření diagnostické ve smyslu určení konkrétní diagnózy (infekce, autoimunitní proces). V současnosti se zejména u gliálních nádorů či metastáz přidává i možnost molekulárně patologické analýzy.

2. Nekonkluzivní – takové, kde nelze v případě tumoru jednoznačně určit typ či grade nádorového procesu a v případě non-neoplastické léze je histopatologická diagnóza nejednoznačná, bez možnosti přesnějšího zařazení zánětlivého často autoimunitního onemocnění. 3. Nediagnostické – vzorky bez známek tumoru či non-neoplastické léze, často obsahují jen reaktivní změny. Nejpravděpodobnější příčinou je chyba v zásahu při odběru. Většina publikovaných prací zabývajících se dia gnostickou výtěžností neuvádí jeho přesnou definici. Na základě review analýzy celkem 1 628 pacientů získávají Khatab et al [1] průměrnou referovanou dia gnostickou výtěžnost 93,8 %, rozsah 87–100 %. Ve své vlastní sestavě čí-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 229– 234

BIOPSIE MOZKU V DESETI BODECH  CO MŮŽE NEUROLOG OČEKÁVAT OD NEUROCHIRURGA A NEUROPATOLOGA?

1 cm

Obr. 3. Odebrané bioptické vzorky. Fig. 3. Bioptic samples.

Obr. 4. Stereotaktický koordinační rám připevněný k hlavě pacienta. Finální poloha na operačním sále. Na boku rámu patrný souřadný systém. Fig. 4. Stereotactic frame attached to the head of the patient. Final surgical positioning. Coordinate system on the side of the frame.

Obr. 5. Sestavený CRW frame firmy Integra. Fig. 5. CRW system by Integra.

tající 235 procedur uvádí konkluzivní výsledek biopsie v 72,8 %, nekonkluzivní potom v dalších 21,7 %. V naší sestavě 101 procedur bezrámových stereotaktických biopsií byla konkluzivní diagnostická výtěžnost u 79 % pa cientů, nekonkluzivní potom ve 13 % případů [2]. Navrhované metody pro zvýšení diagnostické výtěžnosti jsou: provádění peroperačního histologického vyšetření [3], cílení biopsie dle metabolické aktivity procesu hodnocené dle PET [4], či spektroskopické MR [5], event. kombinace těchto metod [6]. V naší rutinní praxi používáme intraoperační MR k ověření místa odběru a vyloučení chirurgických komplikací (obr. 2). Na obr. 3 je zobrazen typický vzorek, který je odebrán při stereotaktické biopsii.

3. Kdy je lepší provést stereotaktickou biopsii?

Obr. 6. Adjustovaný systém Varioguide nad operačním polem. Zavádění bioptické jehly dle připravené trajektorie. Fig. 6. Adjusted Varioguide system during surgery. Biopsy needle insertion according to planned trajectory.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 229– 234

Ve většině případů se v dnešní době provádí stereotaktická biopsie punkční jehlou pouze z návrtu vzhledem k tomu, že tento výkon je méně invazivní než biopsie z kraniotomie. Ve všech případech je standardem užití obrazové navigace, nejčastěji na podkladě předoperačního navigačního vyšetření MR, alternativně CT.

Rámová stereotaxe Obecným principem stereotaxe je přesné zacílení bodu v intrakraniu po předem zvolené trajektorii. Toho je v případě rámové stereotaxe dosaženo upevněním stereotaktického koordinačního rámu, nejčastěji čtyři šrouby k hlavě pacienta (obr. 4). Rám definuje kartézskou soustavu souřadnou, a tedy každý bod v prostoru (pochopitelně nás zajímají zejména body v intrakraniu – uvnitř rámu) lze zapsat pomocí svých koordinát X, Y, Z vzhledem k rámu. Následně je provedeno lokalizační grafické vyšetření – nejčastěji MR či CT, které dá do pevného vztahu souřadnicový systém rámu a provedené grafické vyšetření. Souřadnice každého bodu na vyšetření tak lze zapsat v souřadnicích rámu. V dedikovaném software je potom možné naplánovat samotnou trajektorii, tedy místo vstupu a místo cíle. Software poté vypočítá nastavení stereotaktického operačního systému (v našem případě CRW Frame, Integra LifeSciences Corporation, Ohio, USA) (obr. 5) tak, aby cílové místo bylo ve středu systému, dva úhly nastavené na obloucích rámu (polární souřadnice) potom určují místo vstupu, a tak je dokonale určena trajektorie. Samotná operace poté sestává z adjustace operačního systému a uchycení systému k rámu.

231

BIOPSIE MOZKU V DESETI BODECH  CO MŮŽE NEUROLOG OČEKÁVAT OD NEUROCHIRURGA A NEUROPATOLOGA?

Obr. 7. Tři naplánované trajektorie v prostředí iPlan pro odběr vzorků z více míst rozsáhlého tumoru pravé hemisféry s využitím bezrámové stereotaxe. Fig. 7. Three different stereotactic biopsy trajectories in a large right hemispheric tumor planned in iPlan using frameless stereotaxy.

Skrze držák instrumentů poté provedeme návrt a následně samotný odběr.

Bezrámová stereotaxe V souvislosti s rychlým rozvojem zobrazovacích technik v 90. letech 20. století byly vyvíjeny i systémy obrazové navigace založené na prostorové registraci polohy hlavy pacienta vzhledem ke 3D modelu založenému na softwarově zpracovaném předoperačním vyšetření CT či MR. Ruku v ruce s rozvojem obrazové navigace šel i vývoj

232

bezrámových stereotaktických systémů. Postupně bylo uvedeno mnoho přístrojů, jejichž úlohou je držet bioptickou jehlu v předem připravené trajektorii [7–9]. Bezrámové varianty stereotaktických mozkových procedur se staly často využívanou alternativou klasické rámové stereotaxe [9–11]. Na našem pracovišti rutinně používáme systém VarioGuide (BrainLab AG, Feldkirchen, SRN) [12] společně s navigačním software iPlan Cranial (Brainlab AG, Feldkirchen, SRN) (obr. 6 a 7).

4. V čem spočívá přínos otevřené biopsie? Mozkovou biopsii lze též provést otevřeně z malé kraniotomie. Tento výkon je indikován, pokud je třeba odebrat i jiné tkáně než samotný mozek. Například u podezření na primární vaskulitidu CNS se odebírá i tvrdá plena a kortikální céva, což nelze provést cestou stereotaktické metody. Dále může být otevřená biopsie indikována u nejasných nálezů, kdy je třeba odebrat větší vzorek tkáně k histopatologickému vyšet-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 229– 234

BIOPSIE MOZKU V DESETI BODECH  CO MŮŽE NEUROLOG OČEKÁVAT OD NEUROCHIRURGA A NEUROPATOLOGA?

ření či pro účely molekulárně patologické analýzy.

5. Provádí se biopsie mozku v lokální nebo v celkové anestezii; jaká je příprava na biopsii a jak je dlouhá hospitalizace? Standardně provádíme stereotaktickou mozkovou biopsii v celkovém znecitlivění. Pacient proto musí podstoupit předoperační vyšetření. V některých případech, kdy je riziko celkové anestezie vysoké, lze po dohodě s pacientem provést stereotaktickou biopsii v lokálním znecitlivění či v analgosedaci, zde je ovšem nutností dobrá spolupráce pacienta. Pacienty na antikoagulační terapii warfarinem či novými antikoagulancii převádíme před výkonem na nízkomolekulární heparin v terapeutické dávce, kterou peroperačně ještě redukujeme. U pacientů se suspekcí na primární lymfom CNS a autoimunitní zánětlivé onemocnění (zejména primární vaskulitidy CNS) preferujeme provádění biopsie bez terapie kortikoidy. Je dobře známým faktem, že kortikoterapie významně snižuje populaci zánětlivých i nádorových lymfoidních elementů, navozuje nekrózu nádorových elementů a významně tak snižuje výtěžnost biopsií u lymfomů [13,14], ale zásadně též modiﬁkuje možnosti histopatologické detekce zánětlivých změn v mozku. Recentně se ukazuje, že před biopsií by z důvodu maximalizace výtěžnosti neměla být kortikoterapie delší než 1 týden [15]. U těchto pacientů doporučujeme kortikoterapii vysadit na alespoň 1 týden a poté opakovat MR vyšetření k zacílení odběrového místa. U stereotaktických biopsií je pacient v případě nekomplikovaného průběhu propuštěn do domácího ošetření či přeložen druhý až třetí pooperační den, u biopsií otevřených ponecháváme pacienta na lůžku o den déle.

6. Jaká jsou rizika, komplikace a kontraindikace biopsie mozku? Hlavním rizikem provádění mozkových biopsií je pooperační krvácení, které se vyskytuje dle publikovaných sestav u 1–9 % provedených procedur [3,16–19]. Problematická je deﬁnice krvácivé komplikace, která zůstává v mnoha případech klinicky němá a je pouze nalezena jako drobný hematom v místě odběru na rutinním kontrolním graﬁckém vyšetření. Frekvence symptomatických krvá-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 229– 234

cení je dle Grossmana et al 3,6 % v sestavě 355 případů [20]. Práce Aliho et al udává nový neurologický deficit u 6 (7,7 %) ze 78 pacientů [21]. V naší sestavě 101 výkonů jsme zaznamenali celkovou těžkou morbiditu 2 % a mortalitu též 2 % [2]. V naší sestavě byl prokázán významný efekt perioperačního podání nízkomolekulárního heparinu v terapeutické dávce na frekvenci krvácivých komplikací. U neantikoagulovaných pacientů první pooperační den podáváme nízkomolekulární heparin v profylaktické dávce. Tento postup vede k podstatnému snížení výskytu hluboké žilní trombózy [22]. Kontraindikace bio psie jsou vzácné. Pokud není pacient schopen podstoupit výkon v celkové anestezii pro interní morbiditu, lze provést výkon v lokální anestezii.

7. Jaký je přínos biopsie mozku u jiných onemocnění než jsou tumory nebo podezření na tumor? Biopsie mozku bývá někdy zvažována z diagnostických rozpaků u pacientů s neurčenou diagnózou jako diagnostické ultimum refugium. To však není správná indikace k biopsii, zejména pokud MR nezobrazí ložiskový proces. Senzitivita otevřené mozkové biopsie u rychle progredující demence bez nálezu expanzivního procesu na MR nepřesahuje 35 %, nejčastějším bioptickým nálezem bývají Creutzfeldtova-Jakobova nemoc a amyloidová angiopatie [23]. K biopsii musí tedy být jasný důvod, jasná klinická otázka a hypotéza léčitelného onemocnění (např. potvrzení diagnózy primární vaskulitidy CNS v případě podloženého klinického podezření a negativního nálezu na angiograﬁi, nebo v případě vzácnějšího intravaskulárního lymfomu mozku s negativní stereotaktickou biopsií z ložiska). Pokud nelze očekávat, že by výsledek histopatologického vyšetření mohl vést ke změně léčebného postupu, tak by se biopsie provádět neměla.

8. Má smysl zopakovat biopsii, pokud byl první odběr tkáně nevýtěžný? Pokud je jasná klinická otázka, je vhodné biopsii opakovat. Je doplněna kontrolní MR, případně lze zaměřit místo odběru tkáně dle MR spektroskopie nebo PET. Dále je možné zvážit provedení otevřené biopsie z kraniotomie, aby bylo získáno více materiálu na histopatologické zpracování.

9. Jak dlouho trvá, než získáme neuropatologický nález, a existuje možnost peroperační biopsie? Obvyklá doba do získání základního neuropatologického nálezu činí 3–5 dnů. Pokud se provádějí série speciálních vyšetření, tak se tato doba může značně prodloužit. U lézí, kde se využívá i vyšetření ve specializovaných centrech (přesná subtypizace lymfomu, molekulárně-patologické analýzy), může deﬁnitivní výsledek trvat významně déle. Peroperační biopsii provést lze, zejména u biopsií indikovaných pro podezření na mozkový nádor. Vzhledem k malé velikosti vzorku je třeba mít realistická očekávání od peroperační biopsie. Peroperační biopsie může odpovědět na otázku, zda je nádor v biopsii vůbec zastižen, jsou-li nádorové elementy vitální, případně je možné orientačně posoudit, zda se jedná o primární nádor CNS nebo metastázu. Detailní rozbor však peroperační biopsie neumožnuje, teoreticky může i interferovat s celkovou výtěžností biopsie vzhledem k tomu, že k jejímu provedení je potřeba poměrně významné množství odebrané tkáně a může též omezovat následná speciální vyšetření nutná ke stanovení deﬁnitivní diagnózy.

10. Je možné bioptovat i míchu? Biopsie míchy pro vysoká rizika výkonu není primárně indikována. Při nádorovém postižení míchy je indikován resekční výkon nebo observace. Na druhou stranu je možné, že dle výsledku peroperačního histopatologického vyšetření se v průběhu operačního výkonu ustoupí od resekce nádoru míchy a je provedena pouze biopsie.

Závěr Stereotaktické biopsie mozkových tumorů je bezpečná metoda zjištění histologických charakteristik tumorů s poměrně vysokou výtěžností. Preferovanou metodou je biopsie stereotaktická, ať už klasická, s použitím stereotaktického rámu, či bezrámová. Otevřená biopsie je rezervována pro případy snadno dosažitelných lézí či lézí neohraničených, v případě podezření na autoimunitní a zánětlivá onemocnění, kde je navíc požadavek na větší objem bioptického materiálu i se zachycením reprezentativního množství tkáně mozkových obalů a relevantních cévních struktur.

Literatura 1. Khatab S, Spliet W, Woerdeman PA. Frameless image-guided stereotactic brain biopsies: emphasis on diag-

233

BIOPSIE MOZKU V DESETI BODECH  CO MŮŽE NEUROLOG OČEKÁVAT OD NEUROCHIRURGA A NEUROPATOLOGA?

nostic yield. Acta Neurochir (Wien) 2014; 156(8): 1441– 1450. doi: 10.1007/ s00701-014-2145-2. 2. Bradac O, Steklacova A, Kramar F et al. Stereotaktické biopsie mozkových patologií systémem Varioguide – zkušenosti ze 101 výkonů. Cesk Slov Neurol N 2016; 79(5): 579– 584. doi: 10.14735/ amcsnn2016579. 3. Dammers R, Haitsma IK, Schouten JW et al. Safety and eﬃcacy of frameless and frame-based intracranial biopsy techniques. Acta Neurochir (Wien) 2008; 150(1): 23– 29. doi: 10.1007/ s00701-007-1473-x. 4. Gempt J, Buchmann N, Ryang YM et al. Frameless image-guided stereotaxy with real-time visual feedback for brain biopsy. Acta Neurochir (Wien) 2012; 154(9): 1663– 1667. doi: 10.1007/ s00701-012-1425-y. 5. Bradac O, Vrana J, Jiru F et al. Recognition of anaplastic foci within low-grade gliomas using MR spectroscopy. Br J Neurosurg 2014; 28(5): 631– 636. doi: 10.3109/ 02688697.2013.872229. 6. Widhalm G, Minchev G, Woehrer A et al. Strong 5-aminolevulinic acid-induced ﬂuorescence is a novel intraoperative marker for representative tissue samples in stereotactic brain tumor biopsies. Neurosurg Rev 2012; 35(3): 381– 391. doi: 10.1007/ s10143-012-0374-5. 7. Patil AA. A modified stereotactic frame as an instrument holder for frameless stereotaxis: Technical note. Surg Neurol Int 2010; 1: 62. doi: 10.4103/ 2152-7806.70957. 8. Fukaya C, Sumi K, Otaka T et al. Nexframe frameless stereotaxy with multitract microrecording: accuracy evaluated by frame-based stereotactic X-ray. Stereotact Funct Neurosurg 2010; 88(3): 163–168. doi: 10.1159/000313868.

9. Sutherland GR, Wolfsberger S, Lama S et al. The evolution of neuroArm. Neurosurgery 2013; 72 (Suppl 1): 27– 32. doi: 10.1227/ NEU.0b013e318270da19. 10. Amin DV, Lozanne K, Par ry PV et al. Image-guided frameless stereotactic needle biopsy in awake patients without the use of rigid head ﬁxation. J Neurosurg 2011; 114(5): 1414– 1420. doi: 10.3171/ 2010.7.JNS091 493. 11. Bekelis K, Radwan TA, Desai A et al Frameless robotically targeted stereotactic brain bio psy: feasibility, diagnostic yield, and safety. J Neurosurg 2012; 116(5): 1002– 1006. doi: 10.3171/ 2012.1.JNS111746. 12. Ringel F, Ingerl D, Ott S et al. VarioGuide: a new frameless image-guided stereotactic system-accuracy study and clinical assessment. Neurosurgery 2009; 64 (5 Suppl 2): 365– 371. doi: 10.1227/ 01.NEU.0000341532.15867.1C. 13. Geppert M, Ostertag CB, Seitz G et al. Glucocorticoid therapy obscures the diagnosis of cerebral lymphoma. Acta Neuropathol 1990; 80(6): 629– 634. 14. Herrlinger U, Schabet M, Bitzer M et al. Primary central nervous system lymphoma: from clinical presentation to diagnosis. J Neurooncol 1999; 43(3): 219– 226. 15. Manoj N, Arivazhagan A, Mahadevan A et al. Central nervous system lymphoma: patterns of incidence in Indian population and eﬀect of steroids on stereotactic biopsy yield. Neurol India 2014; 62(1): 19– 25. doi: 10.4103/ 0028-3886.128272. 16. Dorward NL, Paleologos TS, Alberti O et al. The advantages of frameless stereotactic biopsy over frame-based biopsy. Br J Neurosurg 2002; 16(2): 110– 118.

17. Gralla J, Nimsky C, Buchfelder M et al. Frameless stereotactic brain biopsy procedures using the Stealth Station: indications, accuracy and results. Zentralbl Neurochir 2003; 64(4): 166– 170. 18. Woodworth GF, McGirt MJ, Samdani A et al. Frameless image-guided stereotactic brain biopsy procedure: diagnostic yield, surgical morbidity, and comparison with the frame-based technique. J Neurosurg 2006; 104(2): 233– 237. 19. Shooman D, Belli A, Grundy PL. Image-guided frameless stereotactic biopsy without intraoperative neuropathological examination. J Neurosurg 2010; 113(2): 170– 178. doi: 10.3171/ 2009.12.JNS09573. 20. Grossman R, Sadetzki S, Spiegelmann R et al. Haemorrhagic complications and the incidence of asymptomatic bleeding associated with stereotactic brain biopsies. Acta Neurochir (Wien) 2005; 147(6): 627– 631. 21. Ali Z, Prabhakar H, Bithal PK et al. A review of perioperative complications during frameless stereotactic surgery: our institutional experience. J Anesth 2009; 23(3): 358– 362. doi: 10.1007/ s00540-009-0759-y. 22. Salmaggi A, Simonetti G, Trevisan E et al. Perioperative thromboprophylaxis in patients with craniotomy for brain tumours: a systematic review. J Neurooncol 2013; 113(2): 293– 303. doi: 10.1007/ s11060-013-11 15-5. 23. Schott JM, Reiniger L, Thom M et al. Brain biopsy in dementia: clinical indications and diagnostic approach. Acta Neuropathol 2010; 120(3): 327– 341. doi: 10.1007/ s00401-010-0721-y.

Lékařská fakulta Masarykovy univerzity Extrapyramidová sekce ČNS (ČLS JEP) I. neurologická klinika LF MU pořádají

Výukový seminář EXPY 2018 19. - 20. dubna 2018

Hlavní témata

Hotel Centro, Husova 8, Hustopeče

Parkinsonova nemoc Dystonie Spasticita Chorea Tremor Tiky Parkinsonské syndromy

Přípravný výbor Prof. MUDr. M. Bareš Ph.D. Prof. MUDr. M. Brázdil Ph.D. Doc. MUDr. M. Baláž Ph.D. Mgr. Ivana Tarabová

www.ta-service.cz/expy2018

234

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 229– 234

STATISTICIAN‘S WINDOW

OKÉNKO STATISTIKA

Analýza dat v neurologii LXVIII. Úvod do korelační analýzy V tomto díle seriálu otevíráme zcela novou oblast statistických analýz, kterou zastřešuje název korelační analýza (corrrelation analysis). Již z názvu je patrné, že půjde o velmi často využívané metodiky, bez kterých si zpracování klinických dat nelze představit. Slovo korelace zdomácnělo i v běžné mluvě a obecně se jím rozumí vztah dvou znaků, charakteristik. Pokud hodnoty jednoho znaku rostou či klesají úměrně k hodnotám znaku druhého, hovoříme o pozitivní (kladné) korelaci; je-li vývoj hodnot obou znaků opačný, pak jde o korelaci negativní (zápornou). Hodnotíme tak např. pozitivní či negativní korelaci různých charakteristik pacienta nebo nemoci, korelaci mezi léčebnou odpovědí a dávkou léku, apod. Obsahem korelační analýzy je jednak spolehlivý odhad (kvantifikace) velikosti (síly) dané korelace, jednak posouzení její statistické významnosti. V dalších dílech seriálu budeme představovat různé ukazatele korelace, jejich interpretaci a testy hodnotící jejich statistickou významnost. Velkou část našeho seriálu jsme již v minulosti věnovali rozboru vzájemné asociace binárních či kategoriálních proměnných, např. v analýze kontingenčních tabulek (díly 35–45), kde kvantitativní mírou vztahu byl odhad poměru šancí (odds ratio) nebo relativního rizika (relative risk). Pojmem korelační analýza definičně označujeme rovněž kvantifikaci vzájemného vztahu proměnných, které jsou ale kvantitativní, poměrové (viz též díl 1 seriálu). Zkoumání vzájemné relace takových charakteristik se nemusí omezovat pouze na průkaz existence vztahu, ale umožňuje i odpovídat na otázky „o kolik nebo kolikrát narůstá nebo klesá hodnota proměnné Y při jednotkové změně hodnoty proměnné X“. Tato data totiž umožňují interpretovat i podíl hodnot vyjadřujících intenzitu dané vlastnosti, přičemž nulová hodnota často není slučitelná s existencí subjektu, a vztah tak začínáme zkoumat až od určité číselné hranice (např. hmotnost pacienta, krevní tlak apod.). S výše uvedeným úzce souvisí i rozšiřující se grafické možnosti pro znázornění zkoumaného vztahu, neboť kvantitativní charak-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 235–237

teristiky lze proti sobě vykreslit do bodového grafu (scatter plot). Jde o diagram, v němž je každá dvojice pozorování (Xi–Yi) znázorněna jako bod v pravoúhlé souřadnicové soustavě. Body grafu tvoří množinu, z níž lze zkoumaný vztah snadno posoudit vizuálně. Příklad 1 graﬁcky znázorňuje vybrané modelové situace takových vztahů. Grafy 1A, B ukazují silný lineární vztah dvou proměnných, kdy jednotlivé body leží téměř na přímce. Takové vztahy pozorujeme typicky při kalibračních laboratorních měřeních, v reálné klinické praxi bývají body kolem pomyslné přímky více rozptýleny, jak ukazují grafy 1 D, E. Rostoucí rozptyl hodnot existenci vztahu maskuje až do bodu, kdy mezi oběma proměnnými není pozorovatelný žádný vztah a následná analýza by rozptýlení bodů označila jako náhodné (graf 1F). Z hlediska statistického hodnocení tak posuzujeme pravděpodobnost výskytu hodnot proměnné Y v relaci k hodnotám, kterých nabývá proměnná X. U nejsilnějších vztahů (absolutní, maximální korelace) náleží každé hodnotě X právě jedna hodnota Y a body v X–Y grafu by přesně ležely na přímce. A naopak, při neexistenci korelace je výskyt všech možných hodnot Y stejně pravděpodobný pro všechny hodnoty X. V učebnicích se často zjednodušeně uvádí, že cílem korelační analýzy je určit sílu lineární závislosti mezi veličinami. My se pokusíme v dalších dílech seriálu čtenáře přesvědčit, že záběr této oblasti statistiky je širší a rozhodně se neomezuje pouze na lineární vztahy, tedy na vztahy, které lze vyjádřit přímkou. Vztah mezi kvantitativními proměnnými ovšem nemusí být zdaleka vždy lineární. Graf 1C v příkladu 1 zobrazuje parabolu, kde od určité hodnoty proměnné X hodnota Y již dále nenarůstá a naopak začíná klesat. Nelineární závislosti jsou typické pro experimenty „dávka – účinek“, kde rostoucí dávka zkoumané látky má nejprve stimulující účinek na biologický systém, avšak od určité hranice se tento efekt nasytí a účinek již dále neroste, nebo mají vyšší dávky dokonce efekt opačný, tedy toxický. Matematický popis a kvantifikace nelineárních

L. Dušek, T. Pavlík, J. Jarkovský, J. Koptíková Institut biostatistiky a analýz, LF MU, Brno

 doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. Institut biostatistiky a analýz, LF MU, Brno e-mail: dusek@iba.muni.cz

vztahů jsou samozřejmě složitější než v případě přímky. Touto problematikou se budeme zabývat až po výkladu analýzy vztahů lineárních. Avšak již zde můžeme zobecnit, že v přírodě i v reálné klinické praxi pozorujeme častěji nelineární vztahy proměnných než vztahy přímkové. Již samo zobrazení a určení typu takového vztahu bývají velmi významné, neboť různé nelineární vztahy mají různé a často velmi zásadní interpretace. Proto je důležité analýzu vztahů kvantitativních proměnných neomezovat pouze na učebnicový příklad přímky. V případě, kdy mezi veličinami X a Y existuje deﬁniční vztah (např. vztah hmotnosti tělesa a jeho objemu), hovoříme o funkční závislosti. Takový vztah se graﬁcky projeví jasně zřetelným typem závislosti, např. přímkou, téměř bez rozptýlení bodů kolem ní. Těmto vztahům se rovněž říká deterministické. Je-li proměnná Y v přímém lineárním vztahu k proměnné X, můžeme tento fakt vyjádřit rovnicí: Y=k×X nebo obecněji Y je funkcí X Y = f(X). Při zkoumání charakteristik reálných biologických systémů nacházíme takto definičně dané závislosti jen zcela výjimečně. Mnohem častěji je třeba popsat závislosti, kdy mezi sledovanými znaky (náhodnými proměnnými) neexistuje deterministický vztah, resp. je tento vztah částečně

235

LXVIII. ÚVOD DO KORELAČNÍ ANALÝZY

Základním nástrojem popisu vztahu spojitých promČnných je tzv. XY bodový graf umožĖující posoudit typ a sílu jejich vztahu.

A) silný kladný lineární vztah

B) silný ]iSRUQê lineární vztah

D) kladný lineární vztah

E) záporný lineární vztah

C) nelineární vztah C) nelineární vztah

F) neexistující korelace Y

Příklad 1. Ukázky zobrazení vztahu dvou spojitých proměnných. maskován rozptylem hodnot sledovaných proměnných a experimentátorovi není předem znám. Učebnicovým příkladem může být vztah mezi hmotností lidí a výškou jejich postavy. Principiálně zde očekáváme silnou a pozitivní korelaci, avšak nikoli funkční lineární závislost. V těchto případech hovoříme o statistické (stochastické) závislosti proměnných a právě na ni je zaměřena statistická korelační analýza. Statistická významnost korelace zde určuje existenci vztahu průkaznou nad variabilitou hodnot obou korelovaných proměnných. Z grafů v příkladu 1 vyplývá velmi podstatná podmínka korelační analýzy, kterou si zde dovolíme zdůraznit, ačkoli ji čtenáři zřejmě budou považovat za samozřejmost. Každý bod v grafech příkladu 1 představuje jeden konkrétní subjekt (např. pacienta), na kterém byly zároveň naměřeny hodnoty X i Y. Korelační analýza tak vychází z dat párově uspořádaných experimentů, kde jsou hodnoty X a Y měřeny na témže subjektu, a má tedy a priori smysl ptát se na jejich vzájemný

236

vztah. Pokud by tomu tak nebylo, nebude mít korelační analýza ani graﬁcké znázornění hodnot smysluplnou interpretaci. Přesto se i v odborné literatuře korelace vyhodnocuje v situacích, kdy věcně nemůže mít přínosnou interpretaci. Tzv. nesmyslným korelacím budeme věnovat jeden z příštích dílů seriálu. Modelový datový záznam vstupující do korelační analýzy schematicky prezentuje tab. 1:

Zvláštní interpretaci mají korelační analýzy, které mají prediktivní význam. Vraťme se opět ke grafům v příkladu 1. Proměnná X by zde mohla znamenat charakteristiku jedince v dětském věku a proměnná Y stejnou nebo jinou charakteristiku v dospělosti. Například zda výška v určitém věku dítěte predikuje výšku v dospělosti či zda obezita v dětském věku predikuje tyto problémy i následně během života. Další velmi významná poznámka se rovněž týká obecné interpretace korelací zjiš-

Tab. 1. Modelový datový záznam vstupující do korelační analýzy. pacient č.*

proměnná X

proměnná Y

rozdíl Y – X

aritmetický průměr

*Hodnoty proměnné X a Y jsou naměřeny na stejném jedinci, a má tedy interpretační smysl sledovat individuální rozdíly Y – X a rovněž vykreslit hodnoty X a Y párově do bodového diagramu.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 235–237

LXVIII. ÚVOD DO KORELAČNÍ ANALÝZY

těných vztahů. Statistický průkaz závislosti proměnných demonstrovaných např. na grafech 1A, B v příkladu 1 automaticky neznamená, že daný vztah má interpretační vysvětlení a vyplývá z něj příčinná souvislost mezi proměnnými. Interpretace vztahu vždy vyžaduje další analýzy a zejména průkaz příčinné souvislosti se musí opírat o podstatně širší důkazovou základnu než jen o statisticky významnou korelaci (viz též díl 59 seriálu). Mnozí autoři studií na tento fakt

zapomínají, a proto se také o korelaci hovoří jako o jedné z nejčastěji zneužívaných statistik. Pojem korelace tedy znamená existenci vzájemného vztahu mezi veličinami X a Y, avšak v žádném případě neimplikuje kauzalitu vztahu. Při korelaci se při změně jedné veličiny mění korelativně i veličina druhá. Je tudíž pravděpodobné, že na sobě závisejí. Nelze z toho však usuzovat, že jedna veličina je příčinou a druhá následkem. Z to-

hoto důvodu nejsou osy bodových grafů v příkladu 1 nijak prioritně dány, z hlediska korelace tedy můžeme proměnné na vodorovné a svislé ose bodových diagramů libovolně zaměnit. Rovněž je důležité zdůraznit, že ani nulová korelace nevylučuje vztah mezi sledovanými proměnnými. Této problematice se budeme věnovat podrobněji v dalším díle seriálu, ve kterém vysvětlíme klíčové pojmy kovariance a korelační koeﬁcient.

Česká neurologická společnost ČLS JEP Česká neurologická společnost (ČNS) je součástí České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně (www.cls.cz). Členem společnosti může stát lékař, farmaceut, případně jiný pracovník ve zdravotnictví a příbuzném oboru, který souhlasí s posláním a cíli ČLS JEP a zaváže se přispívat k jejich plnění. Každý může být členem více odborných společností. Jak se stát členem ČNS? • vyplňte přihlášku na webových stránkách ČNS www.czech-neuro.cz, registrovat se zároveň můžete také do jednotlivých sekcí ČNS • po odeslání registrace získáte na e-mail potvrzení o úspěšném odeslání Vaší přihlášky • schvalování žádostí o členství probíhá vždy na nejbližší výborové schůzi ČNS, o přijetí Vás bude informovat sekretariát ČNS (sekretariat@czech-neuro.cz) Co vám členství v ČNS přinese? • předplatné časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie • pravidelný elektronický zpravodaj s novinkami • zvýhodněné podmínky účastí na pravidelném neurologickém sjezdu a jiných akcích • možnost zúčastnit se soutěže o nejlepší neurologické publikace Změny údajů V případě změny Vašich údajů (jména, adresy, telefonu, e-mailu apod.) ji, prosím, nahlaste členské evidenci sekretariátu ČNS sekretariat@czech-neuro.cz. Změna bude nahlášena automaticky také vydavateli časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie a Centrální evidenci členů ČLS JEP.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 235–237

237

KORESPONDENCE

CORRESPONDENCE

Účast českého neurochirurga při umírání Stalina a Gottwalda Dne 5. března 1953 zemřel diktátor, psychopatický sadista a vrah, J. V. Stalin. Dne 14. března 1953 zemřel dělnický prezident Československé republiky, ustrašená zmenšenina Stalinova, ke štěstí Čechů a Slováků úměrná velikosti státu. Stalinova smrt znamenala novou epochu, dějinný zlom ve vývoji státu bolševiků. Změna u nás byla úměrně menší. Snad by se ani neslušelo tyto události neblahé doby připomínat – vždyť naštěstí už patří jen do dějepisu středních škol. Ale angažovali se v nich významně lékaři, dokonce tajuplným stínem mladičkého adepta neurochirurgie. Proto je vzpomínání umístěno v odborném tisku. Začneme v Sovětském svazu. V roce 1952 bylo v sovětských pracovních táborech 12 milionů vězňů, kteří holýma rukama budovali pověstné stavby komunizmu. Západ je obdivoval, aniž kdo znal zlověstné jméno táborů gulag. V témž roce 1952 probíhala pod velením Stalina vlna proti Židům a s ní související vlna proti lékařům. Nebylo to nic nového. Stalin lékaře nenáviděl. Když mluvil nad rakví svého nejstaršího přítele Sergo Ordžonikidze, obvinil lékaře, že chybně léčili jeho srdce a dovolili, aby se Sergo přepracoval. Přitom dobře věděl, že jeho přítel spáchal sebevraždu, když sám nevyhověl přítelovým opětovaným žádostem o milost pro vlastního bratra. Stalin ho nechal popravit, Sergo spáchal sebevraždu. Stejně hřímal Stalin proti lékařům nad rakví svého konkurenta Kirova, kterého nechal zavraždit jakýmsi pomatencem. Lékaři zavinili i smrt Kujbyševa a ikony Svazu Maxima Gorkého. Sám Stalin žádné léky nebral, za jedinou léčbu považoval saunu, svým životním stylem a vysokými dávkami alkoholu se řítil k mrtvici. Stalinovo pohrdání lékaři mělo za následek neobyčejnou nedůvěru Rusů k ruským lékařům [1]. Antisionistickou vlnu poslušně okopírovala Komunistická strana Československa známými procesy a popravou Rudolfa Slánského. Začátkem tažení proti lékařům bylo doporučení zatknout a event. popravit osobního Gottwaldova lékaře, kovaného komunistu Vladimíra Haškovce. Gottwald se

238

poprvé vzepřel, Haškovce nechali 2 roky ve vazbě a pak mu dali „jen“ 5 let. Gottwald tak zachránil pro naši medicínu jednu z největších osobností neurověd. V roce 1952 Stalin vyhodil všechny lékaře kremelské nemocnice, vč. svého osobního lékaře prof. Vladimíra Vinogradova. Zmizelo devět lékařů. Šest z nich byli Židé. Kreml, v němž téměř nepřetržitě žili nejvyšší činitelé státu, byl na dlouhou dobu bez lékaře. Neblahou roli v pověstných „procesech bílých plášťů“ prý hrála mladá radioložka Lydie Timušenková, která získala přízeň Stalina, protože navrhla velkorysý výzkum léku na prodloužení Stalinova věku. Později udávala lékaře jednoho po druhém. (Za necelý měsíc po Stalinově smrti byli všichni lékaři rehabilitováni, jejich vyšetřovatel Rjumin byl uvězněn a posléze zastřelen.) [2]. Dne 28. února 1953 se v Kremlu konala obvyklá schůze politbyra. Všichni pak odjeli do Stalinovy dači v Kuncevu, kde se pokračovalo v diskuzi a především v popíjení alkoholu. Stalin odešel do ložnice ve tři hodiny ráno. Když v obvyklou dobu nevstával, nikdo se neodvážil do ložnice vstoupit. Teprve večer kolem deváté vstoupil do pokoje Berija. Stalin ležel na zemi pomočený a v bezvědomí. Nikde lékař. Téměř 2 dny pozorovali Stalinův zápas se smrtí laici. Stalinovo umírání popsali drsně Chruščov a Stalinova dcera Světlana. Ta své vzpomínání končí slovy „…v příštím okamžiku po konečném zápase se duše hlasitě a násilně oddělila od těla“ [2]. Po celou dobu zírali na vůdce laici, lékaři nikde. Když konečně přivolaný lékař chtěl masírovat zastavené srdce, Chruščov mu v tom zabránil. Nikde jsem nenašel zmínku o onom stínu mladého českého lékaře. Věděli jsme pouze od kolegy Pavla Nádvorníka (1923–2014), že byl vyzván, aby se svým vynálezem elektrického stimulátoru frenického nervu odjel k lůžku umírajícího diktátora. Událost mně líčil při mé návštěvě v Bratislavě. Teprve po sametové revoluci napsal do novin dlouhý článek, který nelze dohledat. Jeho obsah mohu jen parafrázovat podle své paměti. Pavel Nádvorník jen opakoval, že byl v Moskvě, tam mu oznámili, že Stalin je již mrtvý a Nádvor-

ník se může vrátit do Prahy. Tady prý z letiště jel se svým aparátem na Hrad. Zase začíná datová nejasnost. Nádvorník napsal, že po příletu do Prahy byl hned odvezen přímo na Hrad. Ale Stalin zemřel 5. března, pohřeb se konal 7. března a Gottwald na něm stál 2 hod, ačkoli mu jeho lékaři let do Moskvy nedoporučovali. Vrátil se opět letecky s oteklýma nohama, ale celkově v dobré kondici. Další průběh nemoci je stručně, ale dokonale vylíčen v pamětech Josefa Charváta [3]. Ve čtvrtek 11. března prezidenta vyšetřil spolu s Vratislavem Jonášem a dospěli k nejisté diagnóze pneumonie. Charvát se sháněl po zdravotnické dokumentaci, ale ministr Čepička mu řekl, že dokumentace je asi v sejfu, ke kterému bude mít přístup až zítra. V pátek byl Charvát zavolán na Hrad už v 6:40. Prezident Gottwald byl cyanotický, těžce dýchal, puls téměř nehmatný. Byl přivolán ruský lékař, Markov, který se ujal vedení celého lékařského týmu. Češi ho však nepotřebovali. V dokumentaci ze sejfu našli ke svému zděšení na snímku z roku 1944 obrovské syﬁlitické aneuryzma aorty. Diagnóza ruptury vaku výdutě byla jasná. Gottwald byl už v roce 1944 v Moskvě léčen vysokými dávkami penicilinu. Markov patrně už tehdy léčil Gottwalda, jeho diagnózu proto znal. Není divu, že Markov byl Charvátovi velmi nesympatický. Telefonicky byl konzultován významný ruský hrudní chirurg Bakulev. Doporučil operaci. U lůžka byli čtyři chirurgové – Arnold Jirásek, Jiří Diviš, Zdeněk Kunc a Bohumil Špaček. Horečně se z koupelny budoval improvizovaný operační sál. Když přiletěl zvláštním letadlem Bakulev, byl na rozdíl od Markova velmi vstřícný, loajální a postup českých lékařů prohlásil za správný. Operaci pokládal za nemožnou. Zde je třeba citovat z Charvátových pamětí doslova: „Objevuje se nový doktor, jakýsi mladý kapitán, oblíbenec Čepičkův, který elektrickými impulzy z přístroje rytmicky dráždí na krku frenikus k dýchání. Ten mladý kapitán řekl Čepičkovi, že by bylo účinnější, kdyby se frenikus na krku obnažil. Marně se snažíme Čepičkovi vysvětlit, že je pacient v posledním tažení“ [3]. Přesně

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 238– 239

ÚČAST ČESKÉHO NEUROCHIRURGA PŘI UMÍRÁNÍ STALINA A GOTTWALDA

v 11 hod nařídil Charvát sundat z obličeje dýchací masku a prohlásil prezidenta za mrtvého. Pitvu prováděli ruští patologové, českým patologům ukázali jen některé orgány, ale pitevní protokol podepsali Jedlička a Vaněček, podpis odmítl jen Šikl. Detektivka se stimulátorem freniku nekončí. Charvát píše: „Včera (v pátek) mne navštívil prof. Vladislav Kruta. Dovídám se toto: vynalezl přístroj na elektrofrenické dýchání. Když onemocněl Stalin, zmínil se o tom někomu, načež mu byl narychlo přístroj z vlády odebrán a poslán do Kremlu letecky. Přístroj zmizel v Moskvě a Kruta se po něm marně shání. Teď se dověděl (jak se to vyneslo?), že nějakého přístroje bylo užito u Gottwalda a přišel se mne zeptat, zda ano či ne.“ [3]. Ukázalo se, že bylo užito druhého modelu vyrobeného Krutou, který byl dodán do vojenské lékařské akademie v Hradci Králové a odkud jej překomandoval Čepička. Významné upřesnění přináší článek autorů Braveného a France [4]. Cituji: „Ráno 4. března přišel na ústav (fyziologický ústav v Brně) asistent z kádrových posil. Očividně hluboce pohnut. Všechny si sezval a se sl-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 238– 239

zami v očích pravil: „Soudruzi, soudruh Stalin umírá. Povinností každého je učinit vše pro jeho záchranu.“ Kruta se mu snažil vysvětlit, že my s tím nic nenaděláme, ale marně. Přece máme ten přístroj. Teď už není čas na dohadování, ráno jsem si uvědomil svou odpovědnost komunisty a nabídl jsem ten přístroj telefonicky sovětskému velvyslanectví v Praze.“ (Tragikomickou příhodu též uvádí téměř doslova Svatopluk Káš v knize Z Aeskulapovy kapsy [5].) Soukolí se roztočilo. Přišli dva pánové v kožených kabátech a hledali tři lékaře na cestu do Kremlu. Ani jeden ze tří kádrově neprošel, proto byl přístroj odvezen do Hradce Králové. Kruh se tedy uzavřel. K sestrojení přístroje na dráždění freniku vyzval Krutu, tehdy asistenta fyziologie v Hradci, Rudolf Petr, přednosta první neurochirurgické kliniky v Československu. Krutův přístroj z Brna tak dostal sekundář kliniky, tvrdý komunista, kapitán Pavel Nádvorník. Další pochyby v dataci pohybu Nádvorníka přináší článek časopisu Naša univerzita, vydávaný Komenského univerzitou v Bratislavě [6]. Autoři u příležitosti 55. narozenin Pavla Nádvorníka píší, že jubilant byl v le-

tech 1953–1954 se zdravotnickou skupinou v Koreji. Vojenský historický ústav upřesnil, že Nádvorník odjel do Koreje v dubnu 1953, že tedy obě své mise k umírajícím státníkům mohl uskutečnit. Téměř detektivní zápletka účasti českých lékařů, především mladičkého adepta neurochirurgie Pavla Nádvorníka, se poskládala. Je možno uzavřít, že organizačně v léčení obou umírajících rozhodoval ministr Alexej Čepička a jeho vojenská rozvědka, v odborné medicínské péči rozhodovali Rusové; účast Čechů byla ponižující.

Literatura 1. Beneš V. st. Mozek nad mozkem. Praha: Grada publishing 2016. 2. Bullock A. Hitler a Stalin: paralelní životopisy. Plzeň: Mustang 1995. 3. Charvát J. Josef Charvát a jeho doba. Úryvky z deníků a pamětí, část 3. Vesmír 1994; 73(5): 286. Dostupné z URL: https://vesmir.cz/cz/casopis/archiv-casopisu/1994/cislo-5/josef-charvat-jeho-doba.html. 4. Bravený P, Franc Z. Vladislav Kruta. Brno: Nauma 2000. 5. Káš S. Z Aeskulapovy páté kapsy. Praha: Galén 2011. 6. Jubilea. Spravodaj univerzity Komenského, Naša Univerzita 1978; 25(2): 8.

prof. MUDr. Vladimír Beneš, DrSc., nejstarší, důchodce

239

RECENZE

REVIEWS

Recenze knih M. B. Sprekelsen, I. Alobid, T. Stuttgart. Endoscopic Approaches to the Paranasal Sinuses and Skull Base. New York: Thieme Stuttgart 2013. ISBN 978-3-13-201881-5, eISBN 978-3-13-120189-4, cena 149,99 EUR. Publikace má pevnou vazbu, 409 stran a více než 900 kvalitních obrázků. Vzhledem k tomu, že endoskopické techniky jsou čím dál více rozšířené v různých oborech medicíny vč. neurochirurgie, je kladen důraz na detailní anatomické vztahy v jednotlivých oblastech. Oblast baze lební je z tohoto hlediska velmi důležitou strukturou. Publikace je dílem ko-

lektivu autorů, kteří jsou významnými odborníky na danou problematiku. Je rozdělena do 37 kapitol. V každé najde čtenář podrobný anatomický popis, vč. obrázků z kadaverózních preparátů. Poté jsou popsány chirurgické postupy a klinické souvislosti. Jednotlivé kapitoly nesou názvy jako: Přístup ke kavernóznímu splavu, Transorbitální přístup nebo Pří-

prava perikraniálního nebo fasciálního laloku. Jde o velmi zdařilou publikaci, která je určena především do rukou odborníků na bazi lební, a to jak z řad neurochirurgů, tak i z řad otorynolaryngologů.

prof. MUDr. Pavel Haninec, CSc.

R. F. Spetzler, M. Yashar, S. Kalani et al. Color Atlas of Brainstem Surgery. New York: Thieme Stuttgart 2013. ISBN 978-1-62623-027-9, eISBN 978-162623-028-6, cena 234,99 EUR. Vynikající publikace renomovaných autorů sloužící jako operační atlas obsahující návody pro různé typy lézí v oblasti mozkového kmene a baze lební. Navíc je kniha doplněna on-line videi, která jsou velmi názorná, přehledná a dokonale zpracovaná. Je zde podrobně rozebráno 50 kazuistik. Pacienti v kazuistikách mohou sloužit jako vzor sofistikovaných a komplexních léčebných postupů, od odebrání anamnézy přes kva-

litní diagnostiku až po načasování operace a chirurgický outcome. Kromě vysoce kvalitních fotografií jsou zde velmi názorná schémata, která činí operační nebo anatomické fotografie ještě více přehlednými. Čtenář zde najde podrobné informace o chirurgickém přístupu, detailní anatomii a o operačních postupech vyloženě krok za krokem. Publikace má i s rejstříkem 543 stran a více než 1 700 kvalitních obrázků a schémat. Neslouží

pouze jako výukový materiál pro rezidenty neurochirurgie, ale také jako operační pomůcka pro zkušené neurochirurgy při operacích méně obvyklých onemocnění. Publikace je vzhledem k množství informací a jejich logickému zpracování naprosto výjimečná a lze ji doporučit celé neurochirurgické obci. prof. MUDr. Pavel Haninec, CSc.

D. H. Kim, S. Abdi, G. Schutze. Eiduroscopy. New York: Thieme Stuttgart 2013. ISBN 978-1-62623-266-2, eISBN 978-1-62623-267-9, cena 129,99 EUR. Publikace pojednává o spinální endoskopii jako alternativní možnosti k běžným chirurgickým postupům pro léčbu některých onemocnění páteře, a to hlavně bolestivých stavů. Umožňuje ovlivnit diskogenní bolesti, jizevnaté procesy po předchozích operacích

240

s využitím moderních miniinvazivních technik a přímé vizualizace. Publikace je doplněna on-line videi – celkem 46 různých kazuistik, které jsou znázorněny krok po kroku. Kniha má celkem 245 stran a 400 kvalitních obrázků a schémat. Je vhodná také jako zdroj infor-

mací o řadě alternativních metod ke klasické neurochirurgii, a tak umožní kritický pohled nejenom na tyto alternativní metody, ale také na některé klasické postupy. prof. MUDr. Pavel Haninec, CSc.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 240–242

REVIEWS

RECENZE

J. Raudenská, A. Javůrková, G. Varrassi (eds). Pain: Management, Issues and Controversies. New York: Nova Science Publishers Inc 2017. ISBN 978-1-53612-227-5, eISBN 978-1-53612-202-2, cena $230. Jen málokterým kolegům z naší neurovědní komunity se kdy podařilo dopracovat se k vydání anglické monografie. V nakladatelství Nova Biomedical, New York toto uskutečnily dvě naše přední psycholožky, spolu s italským kolegou. Ti shromáždili příspěvky od 20 autorských kolektivů pocházejících dále z Německa, Velké Británie, Ukrajiny, Itálie, Švýcarska a Irska. Český podíl na knize je významný; při autorství 7 kapitol našimi editorkami a dalších 2 českými autorkami z oboru rehabilitace M. Lippert-Grüner a K. Řasovou a nakonec kapitolou alternativních přístupů z pera H. Neudertové. Monografie má 347 stran kvalitního anglického textu rozděleného do 20 kapitol a index se seznamem hesel o 7 stranách. Obsahuje 34 obrázků, z nichž 19 je v kapitole invazivních antalgických technik a 11 v zahajovacím přehledu z historie algeziologické odbornosti. Kniha existuje jednak v podobě elektronické, jednak tištěné a lze ji získat cestou dodavatele Amazon. V moderním pojetí této monografie se dbá na komplexní pohled na bolest a jejího nositele. „Wellness“ je pojem pro mentální, emoční, sociální a spirituální pohodu, „Fitness“ je pojata jako součást zdravého životního stylu a návyků, jako svalová a kardiorespirační výdrž. Akcent ve výkladu bolesti, jejího prožívání a jejího managementu je v rovině psychologické. Na základě historických inspirací z nauky Melzackovy a Wallovy se zde analyzuje provázanost senzoricko-diskriminativních, afektivně-motivačních a evaluačně-kognitivních komponent bolesti. K tomu účelu jsou podrobně rozpracovány informace o uni- a bipolárních škálách hodnocení jednotlivých fenoménů, zejména ve vztahu bolesti k funkcím paměti, pozornosti a k funkcím exekuce. „Attention deﬁcit“ je rozebrán jako častý důsledek bolesti. Kognitivní distorze u pacientů s chronickou bolestí se potencují depresí, anxietou a větší intenzitou bolesti. Na kapitoly psychopatologické navazuje tématicky kapitola „Role psychiatra na klinice bolesti“. Tyto všechny aspekty, vč. vynikajícího oddílu o neuropatické bolesti, jsou rozebrány v prvních 9 kapitolách části „I. General Issues“.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 240–242

Následuje část „II. Issues and controversies in pharmacological treatment“. Při akutní bolesti je zde vyloženo podráždění sympatického autonomního systému (hypertenze, neklid, tachykardie, povrchní dýchání, mydriáza, bledost) i poruchy koagulability a poruchy imunity. Endokrinní dopady na anabolické a katabolické funkce. Jsou rozebrány možné adverzivní účinky analgetik. Rozsáhlý text je věnován opioidům. V USA bylo zjištěno, že ze všech smrtí spojených s nesprávnou aplikací léků připadá na opioidy 73 %. Je nutno respektovat rozdíly v podání orálním a parenterálním – i. m. nebo s.c., transdermálním, transmukózním. V rámci péče o spasticitu a bolest v důsledku omezeného pohybu je zařazena i kapitola o botulotoxinu, vypracovaná českými autorkami. V dalších kapitolách se pojímá zpracování chronické bolesti odděleně pro původ karcinomatózní a non-karcinomatózní. Použitím početných zde rozebraných dotazníků, jako jsou CAGE-dotazník, Attitude and Behaviour Questionnaire, Substance Use Questionnaire, STAR-dotazník, PMQ (Pain Medication Questionnaire), COMM (Current Opioid Misuse Measure), ORT (Opiod Risk Tool) lze řádně rozlišovat principy dysfunkční konektivity mezi okruhy kognitivní kontroly a alostatickou dysregulací systémů odpovědí na stres a odměnu. Léková závislost je pojednána odlišně jako fyzická, psychologická, terapeutická a pseudozávislost. Kniha přináší výtah z rozsáhlé literatury o dopadu bolesti na kognici. Autorky zde řadí do kognitivních funkcí nejen téměř veškeré mentální operace, ale i kvality vědomí, vigilitu, pracovní paměť, verbální paměť, inteligenci – jako pozornost a koncentraci, ba dokonce i motorické funkce organizmu – třeba jemnou motorickou koordinaci nebo pupilární reakci. Toto není pojetí, s nímž bych se jako recenzent mohl ztotožnit. Soubory studií potom přinášejí rozporuplné výsledky. U chronické non-karcinomatózní bolesti s léčbou opioidy např. z randomizovaných kontrolovaných studií pět přineslo zlepšenou kognici, čtyři zhoršenou a pět žádný efekt na kognici. S tak velkou oblastí psychických funkcí, jaké jsou řazeny pod pojem

kognice, nelze pracovat jako s jednotkou konzistentní. Zařadí-li se zde vedle sebe pozornost, paměť, psychomotorická rychlost a plánování, zraková orientace, nelze očekávat homogenní poznatky. Takto si ovšem neurovědní literatura bezbřehým zneužíváním pojmu kognice, jeho zaměňováním za pojem „mentální funkce“ obecně zamlžuje diferenciaci cenného principu „kognice“. V části „III. Issues and controversies in non-pharmacological treatment“ je hlavním těžištěm kognitivně-behaviorální terapie. Se zřetelem k historickému vývoji je pojetí představeno ve třech vlnách zdokonalujícího se principu. Psychologické přístupy tak cílí k „acceptance and commitment therapy“. Vycházíme-li z údaje, že americké Národní centrum pro doplňkové a integrativní zdravotnictví zjistilo, že více než 1/3 dospělých Američanů a 12 % dětí využili alternativních metodik ke zlepšení svých zdravotních problémů a že tento podíl pochopitelně roste mezi lidmi s chronickou bolestí ještě výše, je odůvodněné i zařazení kapitoly H. Neudertové o alternativní medicíně. Čtenáře zaujme její stanovisko, že „Ignorováním spirituální povahy naší existence a připojením ke kon-

241

RECENZE

REVIEWS

zumační společnosti (…) podvádíme sami sebe“. Italská kapitola „Bolest u starší populace s kognitivní poruchou“ specifikuje farmakologické i psychologické detaily pro tento okruh nemocných. Předposlední kapitola je velmi cenná přehledem neinvazivních antalgických technik: spinální a periferní neuromodulace, neu-

roablačních procedur – chemických nebo s použitím radiofrekvenčních zdrojů; perkutánní cervikální chordotomie nebo neurolytické blokády celiackého plexu, splanchnikotomie ve výši L1, nebo neurolýzy plexus hypogastricus superior. Celkem: České neurovědní čtenářské obci dominují na poli „bolest“ dvě velká vydání monografie od Rokyty, Kršiaka a Ko-

záka z let 2006 a 2012. Nová, rozsáhlá publikace českých autorek s italským koeditorem, o 347 stranách je skvělým příspěvkem do literatury mezinárodní a naplňuje hlavně poptávku k podstatě a managementu bolesti v doméně kognitivní.

prof. MUDr. Pavel Kalvach, CSc., FEAN

Poděkování partnerům České neurologické společnosti

platinový partner

zlatí partneři

stříbrní partneři

bronzoví partneři

242

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 240–242

PERSONAL NEWS

PERSONALIA

Prof. MUDr. Pavel Haninec, CSc. slaví 60 let Prof. P. Haninec, CSc. patří k našim současným nejlepším neurochirurgům. Programově se brání klamavé reklamě a medializaci své osoby. Narodil se 29. 3. 1958, promoval v r. 1983. Skvělou průpravu pro vědeckou práci a neurochirurgii získal na Anatomickém ústavu 1. LF UK, kde pracoval už jako student od r. 1979. Vedle jiných světových neurochirurgií rok stážoval na univerzitě v Montpellieru. Na Neurochirurgické klinice 1. LF UK v ÚVN působil v letech 1989–1998 pod vedením prof. I. Fuska a prof. E. Zvěřiny. V naší neurochirurgii není nikdo, kdo by měl tak strmý odborný růst. V r. 1989 atestoval z chirurgie a získal titul CSc., v r. 1994 atestoval z neurochirurgie, v r. 1997 habilitoval a v r. 2002 se stal nejmladším profesorem v oboru. Vyhrál konkurz na přednostu neurochirurgie 1. LF UK a ÚVN, ale nestal se jím. V r. 1998 založil ve FN Královské Vinohrady neurochirurgické oddělení, které se v r. 2000 stalo klinikou 3. LF UK. V období 2003–2010 byl proděkanem, je členem vědecké rady a dalších institucí, zaručujících vysokou úroveň neurochirurgie v ČR. P. Haninec naplňuje Kuncovo heslo, že žák není hoden svého učitele, když jej nepředčí. Naše neurochirurgie dosahuje světové úrovně úspěšným zaváděním jinde objevených poznatků a metod. P. Haninec patří mezi vzácné výjimky, že do oboru přinesl původní poznatky. Již v letech 1983 přispěl k základnímu výzkumu vývojové anatomie periferních nervů a obalů míchy. V r. 1993 stanovil postupy a časové limity embryonální regenerace. Přispěl tak k chápaní regenerační potence nervů obecně. V r. 1995 vytvořením experimentálního a klinického modelu rekonstrukčních operací pažní pleteně obohatil praktické operační

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(2): 243

možnosti a výsledky. Doplnil alternativní metody překlenování defektu poškozeného nervu novými poznatky. V r. 2001 prokázal význam přímé a kolaterální reinervace na výsledcích operací. Od r. 2004 jeho práce se spolupracovníky přispěly k celosvětově akceptovanému poznatku, že při end-to-side anastomóze nervů se musí udělat v perineuriu okno. Jinak je metoda neúspěšná. P. Haninec tak rozvinul naši školu chirurgie poranění nervů a brachiálního plexu na světovou úroveň. Jeho sestava operovaných brachiálních plexů a použité metody, zejména u novorozenců, patří mezi světové priority. Neurochirurgická klinika 3. LF UK se v této oblasti stala v ČR nezastupitelnou. Jeho práce o brachiálním plexu se dostala na obal nejprestižnějšího časopisu v oboru, Journal of Neurosurgery, což se nepodařilo žádnému našemu neurochirurgovi. Publikoval přes 230 prací, 65 s impakt faktorem, které byly více než 337× citovány, jeho H index 12. Je zván na nejprestižnější mezinárodní sjezdy, stal se členem redakčních rad a recenzentem prestižních časopisů. Svoje mezinárodní kontakty a výsledky nezištně poskytuje svým žákům, proto úspěšně obhajují vědecké hodnosti a spolupracují s vyspělou cizinou. Klinika pod jeho vedením rozvíjí všechny nejmodernější metody a celou neurochirurgii vč. navigace, monitorace funkcí, vaskulární, onkologické neurochirurgie, traumatologie a spondylochirurgie. Jako brilantní operatér se zaměřuje na nejsložitější operace v lební bazi a elokventních oblastech, jako jsou mozkový kmen a zadní lební jáma a cervikokraniální přechod. Sestava a výsledky operovaných kavernómů v mozkovém kmeni snesou nejpřísnější mezinárodní kritéria.

Hanincův otec je známý slovenský chirurg. Klinika přináší všem pacientům ráj, ale pro Slováky dokonce nebe. S manželkou, lékařkou, mají dvě již dospělé děti. Pavel je štíhlý, vysoký a neuvěřitelně rychlý. Než se my asistenti stačíme obléknout, Pavel už operuje. Asi to souvisí s tím, že P. Haninec je super úspěšný lovec a jeho vášní je africké safari, pilotování a fotografování. Všichni spolupracovníci a pacienti Ti přejí: „Ad multos annos!“ prof. MUDr. E. Zvěřina, DrSc., FCMA prim. MUDr. F. Šámal, CSc a spolupracovníci z Neurochirurgické kliniky 3. LF UK a FN Královské Vinohrady

243

REDAKČNÍ RADA A TIRÁŽ

ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČASOPIS ČESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS A ČESKÉ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ NEUROLOGIE ČLS JEP VEDOUCÍ REDAKTOR

ZÁSTUPCE VEDOUCÍHO REDAKTORA

prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., FESO, FEAN

doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc., FEAN

Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové roman.herzig@fnhk.cz

Neurologická klinika FZS UP a Pardubické krajské nemocnice, a. s. edvard.ehler@nempk.cz

REDAKCE

SEKRETÁŘ REDAKCE

doc. MUDr. Aleš Bartoš, Ph.D. Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha bartos@pcp.lf3.cuni.cz

prof. MUDr. Josef Bednařík, CSc., FCMA Neurologická klinika LF MU a FN Brno bednarik.josef@fnbrno.cz

prof. MUDr. Zuzana Gdovinová, PhD., FESO Neurologická klinika LF UPJŠ a FN L. Pasteura Košice zuzana.gdovinova@upjs.sk

prof. MUDr. Petr Marusič, Ph.D. Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha petr.marusic@fnmotol.cz

doc. MUDr. Hana Ošlejšková, Ph.D. Klinika dětské neurologie LF MU a FN Brno hoslej@fnbrno.cz

prof. MUDr. Evžen Růžička, DrSc., FCMA, FEAN Hennerova neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze Evzen.Ruzicka@vfn.cz

prof. MUDr. David Školoudík, Ph.D., FESO Fakulta zdravotnických věd UP v Olomouci david.skoloudik@upol.cz

REDAKČNÍ RADA čestní členové

prof. J. Jankovic (Houston) prof. O. Kolar (Indianapolis)

prof. R. Fahlbush (Erlangen) prof. B. George (Paris)

členové

prof. MUDr. Ľ. Lisý, DrSc. prof. MUDr. M. Sameš, CSc. prof. MUDr. M. Smrčka, Ph.D., MBA prof. MUDr. P. Suchomel, Ph.D. prof. MUDr. J. Šteňo, DrSc. prof. MUDr. I. Štětkářová, CSc. prof. MUDr. P. Turčáni, PhD.

doc. MUDr. M. Bar, Ph.D., FESO prof. MUDr. J. Benetin, PhD. prof. MUDr. M. Galanda, CSc. prim. MUDr. J. Hadač, Ph.D. doc. MUDr. D. Horáková, Ph.D. prof. MUDr. E. Kurča, PhD., FESO

prof. MUDr. Peter Valkovič, PhD. II. neurologická klinika LF UK a UN Bratislava peter.valkovic@gmail.com

prim. MUDr. Stanislav Voháňka, CSc., MBA Neurologická klinika LF MU a FN Brno svohanka@fnbrno.cz

ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE

http://www.csnn.eu

Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně Vedoucí redaktor prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., FESO, FEAN Registrační značka MK ČR E 4653. ISSN 1210-7859. ISSN pro on-line přístup 1802-4041. Nakladatel: Ambit Media, a.s., Media Hall, Bidláky 20, 639 00 Brno. Odpovědný redaktor: Mgr. Lucie Dvořáková. Graﬁcká úprava: Karel Zlevor. Jazyková korektura: Mgr. Alena Šmídová Vychází 6× ročně. Předplatné na rok činí 750 Kč (30 EUR + poštovné). Objednávka předplatného na adrese: www.centram.cz, kontaktní e-mail: predplatne@ambitmedia.cz. Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá: Pavel Doležal, e-mail: pavel.dolezal@ambitmedia.cz, GSM: +420 602 632 249 Rukopisy zasílejte elektronicky na e-mail: csnn@ambitmedia.cz a nahrávejte přes redakční systém Open Journal System na webu www.csnn.eu. Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získá otištěním příspěvku výlučně nakladatelské právo k jeho užití. Otištěné příspěvky autorů nejsou honorovány, autoři obdrží bezplatně jeden výtisk časopisu. Vydavatel a redakční rada upozorňují, že za obsah a jazykové zpracování inzerátů a reklam odpovídá výhradně inzerent. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoliv formě či jakýmkoliv způsobem, ať již mechanickým nebo elektronickým, vč. pořizování fotokopií, nahrávek, informačních databází na magnetických nosičích, bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění. Podrobná verze platných Pokynů pro autory je dostupná na http://www.csnn.eu. Toto číslo vychází: 29. 3. 2018

244

http://www.csnn.eu

Název přípravku a složení: MAVENCLAD® 10 mg tablety. Jedna tableta obsahuje cladribinum 10 mg. Indikace: Přípravek MAVENCLAD® je indikován k léčbě dospělých pacientů s vysoce aktivní relabující

Zkrácená informace o přípravku MAVENCLAD® (cladribinum)

Reference: 1. MAVENCLAD ® SmPC, 2017. 2. Giovannoni G et al. N Engl J Med 2010; 362:416–426. 3. Giovannoni G et al. EAN 2017; [P0542]. 4. Giovannoni G et al. Mult Scler J DOI: 10.1177/1352458517727603. *V současnosti nejsou dostupné přímé srovnávací studie z veřejně dostupných informací k datu vytvoření – únor 2018. **Zvládnutí onemocnění odkazuje na 75,6% pacientů bez relapsu při absenci následné léčby během roku 3 a 4.3

roztroušenou sklerózou (RS), deﬁnovanou na základě klinických charakteristik nebo pomocí zobrazovacích metod. Nežádoucí účinky: Velmi časté: lymfopenie. Časté: snížení počtu neutrofilů, labiální herpes, dermatomální herpes zoster, vyrážka, alopecie. Ostatní nežádoucí účinky byly hlášeny v nižších frekvencích. Dávkování a způsob podání: Doporučená kumulativní dávka přípravku MAVENCLAD® je 3,5 mg/kg tělesné hmotnosti v průběhu 2 let podávaná jako 1 léčebný pulz v dávce 1,75 mg/kg za rok. Každý léčebný pulz zahrnuje 2 týdny léčby, jeden na začátku prvního měsíce a jeden na začátku druhého měsíce příslušného léčebného roku. Každý léčebný týden zahrnuje 4 nebo 5 dnů, během kterých dostane pacient 10 mg nebo 20 mg (jednu nebo dvě tablety) v jedné denní dávce v závislosti na tělesné hmotnosti. Po dokončení 2 léčebných pulzů není nutná žádná další léčba kladribinem během 3. a 4. roku. Opakované zahájení léčby po 4. roce nebylo hodnoceno. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na

kteroukoli pomocnou látku přípravku, infekce virem lidské imunodeﬁcience, aktivní chronická infekce (tuberkulóza nebo hepatitida), zahájení léčby kladribinem u imunokompromitovaných pacientů, včetně pacientů dostávajících v současné době imunosupresivní nebo myelosupresivní léčbu, aktivní malignitida, středně těžká nebo těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <60 ml/min), těhotenství a kojení. Těhotenství a kojení: Zkušenosti získané u člověka s jinými látkami inhibujícími syntézu DNA naznačují, že kladribin podávaný během těhotenství by mohl způsobit vrozené vady. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Není známo, zda se kladribin vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům u kojených dětí je kojení během léčby přípravkem MAVENCLAD® a 1 týden po poslední dávce kontraindikováno. Uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Velikost balení: Blistr z orientovaného polyamidu (OPA)/aluminia

MERCK spol. s r.o., Na Hřebenech II 1718/10, 140 00 Praha 4 telefon: +420 272 084 211, www.merck.cz

(Al)/polyvinylchloridu (PVC) – aluminia (Al), zatavený do kartonové krabičky a upevněný do dětského bezpečnostního vnějšího obalu. Velikost balení: 1, 4, 5, 6, 7 nebo 8 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Registrační čísla: EU/1/17/1212/001, 002, 003, 004, 005, 006. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Serono Europe Ltd., London, Velká Británie. Datum poslední revize textu: 12/2017. Lék je vydáván pouze na lékařský předpis a je podána žádost o stanovení maximální ceny výrobce a výše podmínek úhrady léčivého přípravku. Před předepsáním léku si, prosím, přečtěte úplnou informaci o přípravku, kterou poskytneme na adrese společnosti Merck spol. s r.o.

Pouze* 20 dní perorální léčby přípravkem MAVENCLAD® v prvních 2 letech umožňuje zvládnout onemocnění po dobu 4 let.1–4**

Přetrvávající vysoká účinnost

CZ/CLA/0218/0003