ČSNN 3/2016

ČESKÁ A SLOVENSKÁ

NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČASOPIS ČESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS A ČESKÉ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ NEUROLOGIE ČLS JEP

MINIMONOGRAFIE

Pre-motorické a non-motorické príznaky Parkinsonovej choroby – taxonómia, klinická manifestácia a neuropatologické koreláty S. Kurčová et al KONTROVERZE

Mají buněčné terapie budoucnost v léčbě extrapyramidových onemocnění?

J. Benetin, M. Bareš, V. Hořejší

PŮVODNÍ PRÁCE

Validační studie české verze Bostonského testu pojmenování

N. Zemanová et al

K R ÁT K É S D Ě L E N Í

Léčba gama nožem u algických syndromů v inervační oblasti nervus glossopharyngeus

D. Urgošík et al

DOPORUČENÉ POSTUPY

Klinický standard pro diagnostiku a léčbu pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou a s tranzitorní ischemickou atakou – verze 2016 O. Škoda et al

Vydává ČLS JEP. ISSN 1210-7859. ISSN pro on-line přístup 1802-4041.

Indexováno/excerpováno: Thomson Reuters Web of Knowledge: Journal Citation Report, Web of Science, Index Copernicus, EMBASE/Excerpta Medica, Bibliographia Medica Čechoslovaca, Scopus

ročník 79 | 112 | 2016 |

3

CONTENTS

OBSAH

OBSAH | CONTENTS MINIMONOGRAFIE | MINIMONOGRAPHY S. Kurčová1, K. Menšíková1, M. Kaiserová1, E. Kurča2, L. Tučková3, P. Kaňovský1

Pre-motorické a non-motorické príznaky Parkinsonovej choroby – taxonómia, klinická manifestácia a neuropatologické koreláty

255

Pre-motor and Non-motor Symptoms of Parkinson’s Disease – Taxonomy, Clinical Manifestation and Neuropathological Correlates

KONTROVERZE | CONTROVERSIES Mají buněčné terapie budoucnost v léčbě extrapyramidových onemocnění?

272

PŘEHLEDNÝ REFERÁT | REVIEW ARTICLE K. Menšíková1, L. Tučková2, P. Kaňovský1

Atypický parkinsonizmus a frontotemporální demence – klinické, patologické a genetické aspekty

275

Atypical Parkinsonism and Frontotemporal Dementia – Clinical, Pathological and Genetic Aspects O. Volný1,2, L. Kašičková3, D. Coufalová2,3, P. Cimflová2,4, J. Novák5,6

MikroRNA u cerebrovaskulárních onemocnění – od patofyziologie k potenciálním biomarkerům

287

MicroRNAs in Cerebrovascular Diseases – from Pathophysiology to Potential Biomarkers Z. Večeřa1, P. Hanzlíková2, T. Krejčí1, R. Lipina1,3, M. Kanta4

Současné možnosti in vivo protonové (1H) MR spektroskopie v diagnostice mozkového abscesu

294

Current Possibilities of In Vivo Proton (¹H) Magnetic Resonance Spectroscopy in the Diagnosis of Brain Abscess

PŮVODNÍ PRÁCE | ORIGINAL PAPER T. Krčík1,2, P. Buzrla2,3, K. Křivánková4, R. Lipina1,2, M. Smrčka5

Korelace intenzity fluorescence s proporcionálním zastoupením maligních buněk ve tkáni při resekci glioblastomu s použitím 5-ALA

300

Correlation of Fluorescence Intensity with the Relative Proportion of Malignant Cells in the Tissue in 5-ALA-guided Resection of Glioblastoma N. Zemanová1, O. Bezdíček1, J. Michalec2, T. Nikolai1, J. Roth1, R. Jech1, E. Růžička1

Validační studie české verze Bostonského testu pojmenování

307

Validity Study of the Boston Naming Test Czech Version D. Krajíčková1,2, A. Krajina1,2, M. Lojík1,2, V. Chovanec1,2, J. Raupach1,2, I. Guňka1,3, M. Vališ1,2

Periprocedurální komplikace a dlouhodobý efekt karotických angioplastik – výsledky z praxe

317

Periprocedural Complications and Long-term Clinical Follow-up of Carotid Artery Angioplasty – Results from Practice

Komentář k článku Krajíčková et al

323

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3)

251

VIZAMYL umožīuje zobrazit hustotu beta amyloidních plakŃ barevnĔ s vysokou senzitivitou a speci citou1 Podporuje pķesnou diagnózu u lidí s Alzheimerovou nemocí nebo s jinými kognitivními poruchami

Zkrácený souhrn údajŃ o pķípravku VIZAMYL TM 400 MBq/ml utemetamol (18F) injekĆní roztok.

Pro úplnou informaci viz plné znĔní schváleného SPC v ąR. Další informace na vyžádání.

SLOŽENÍ InjekĆní roztok. Jeden ml injekĆního roztoku obsahuje 400 MBq utemetamolu (18F) k referenĆnímu datu a hodinĔ. TERAPEUTICKÉ INDIKACE Tento pķípravek je urĆen pouze k diagnostickým úĆelŃm. VIZAMYL je radiofarmakum indikované k pozitronové emisní tomogra i (PET) pro zobrazení hustoty ź-amyloidních neuritických plakŃ v mozku dospĔlých pacientŃ s kognitivními poruchami, kteķí jsou vyšetķováni na Alzheimerovu nemoc (AD) a jiné pķíĆiny kognitivních poruch. VIZAMYL je tķeba používat ve spojení s klinickým hodnocením. DÁVKOVÁNÍ A ZPłSOB PODÁNÍ DoporuĆená aktivita pro dospĔlého ĆlovĔka (vĆetnĔ starších osob) je 185 MBq utemetamolu (18F) podaného intravenóznĔ (jako bolus injikovaný zhruba 40 sekund). Objem injekce má být v rozmezí 1-10 ml. KONTRAINDIKACE Hypersenzitivita na léĆivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNēNÍ A OPATĶENÍ PRO POUŽITÍ Pokud se projeví hypersenzitivita nebo anafylaktická reakce, je tķeba podávání pķípravku ukonĆit. Snímky poķízené za použití pķípravku VIZAMYL smí interpretovat vyškolený pracovník za pomoci barevné stupnice SokoloȺ, Rainbow nebo Spectrum. Pozitivní snímek nepķedstavuje nezávislé stanovení diagnózy AD ani jiné kognitivní poruchy. BĔhem prvních

24 h po injekci je tķeba omezit úzký kontakt s malými dĔtmi a tĔhotnými ženami. Je na zvážení podávat tento pķípravek pacientŃm s onemocnĔním ledvin nebo jater, pacientŃm s dietou s nízkým obsahem sodíku nebo osobám závislým na alkoholu. INTERAKCE Nebyly provedeny žádné studie interakcí in vivo. TēHOTENSTVÍ A KOJENÍ VIZAMYL mŃže být podán tĔhotným ženám pouze pokud oĆekávaný pķínos vyšetķení vysoce pķevažuje rizika pro matku a plod. Pokud je nezbytné podat pķípravek v období kojení, je tķeba kojení pķerušit na 24 h. BĔhem prvních 24 h po injekci je tķeba omezit úzký kontakt s malými dĔtmi. NEŽÁDOUCÍ ÚąINKY ąasté: návaly (zrudnutí), nevolnost, bolest na hrudi, zvýšený krevní tlak. MénĔ Ćasté: anafylaktoidní reakce, úzkost, závraĿ, bolest hlavy, hypestezie, hypotonie, dysgeuzie (poruchy chuti), tķes, otoky oĆí, vertigo, palpitace, bledost, dyspnoe, hyperventilace, podráždĔní hrdla, dyspepsie, nepķíjemný pocit v oblasti bķicha, diskomfort v dutinĔ ústní, zvracení, hypestezie v obliĆeji, pruritus, vyrážka, napĔtí kŃže, otok obliĆeje, bolest zad, svalové napĔtí, bolesti svalŃ a kostí, erektilní dysfunkce, pocit horka, astenie, únava, pocit nepohody, pocit chladna, bolest v místĔ infuze, otok, pyrexie, snížená hladina glukosy v krvi, zvýšená hladina laktátdehydrogenásy v krvi, zvýšený poĆet neutro lŃ, zvýšená dechová frekvence. Neznámé: indukce rakoviny. DOZIMETRIE Efektivní dávka pro dospĔlého ĆlovĔka vyplývající z podání maximální doporuĆené aktivity 185 MBq pro dospĔlého o hmotnosti 70 kg je pķibližnĔ 5,9 mSv. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI GE Healthcare

Limited, Amersham Place, Little Chalfont, Buckinghamshire HP7 9NA, Velká Británie REGISTRAąNÍ ąÍSLA EU/1/14/941/001, EU/1/14/941/002 DATUM REVIZE TEXTU srpen 2014. Výdej léĆivého pķípravku je vázán na lékaķský pķedpis. LéĆivý pķípravek je plnĔ hrazen z prostķedkŃ veķejného zdravotního pojištĔní. MÍSTNÍ ZASTOUPENÍ M.G.P. spol. s r.o., Kvítková 1575, 760 01 Zlín, ąeská republika, Tel. +420 577 212 140, Fax +420 577 212 724 ©2015 General Electric Company – Všechna práva vyhrazena.

GE a GE Monogram jsou ochranná známky General Electric Company.

GE Healthcare je divize General Electric Company.

VIZAMYL je ochranná známka GE Healthcare Limited.

GE Healthcare Limited, Amersham Place, Little Chalfont, Buckinghamshire, Velká Británie HP7 9NA www.gehealthcare.com Místní zastoupení: M.G.P. spol. s r.o., Kvítková 1575, 760 01 Zlín, ąeská republika www.mgp.cz Reference: 1. VIZAMYL utemetamol (18F) 400 MBq/ml injekĆní roztok EU struĆný souhrn vlastností produktu, srpen 2014. 05-2015 JB6382/OS CZECH REPUBLIC

CONTENTS

OBSAH

KRÁTKÉ SDĚLENÍ | SHORT COMMUNICATION J. Bouček1, J. Vokřál2, L. Černý2, M. Chovanec3, Z. Čada1, M. Zábrodský1, E. Zvěřina1, J. Betka1, J. Skřivan4

Baha jako možné řešení jednostranné hluchoty

324

Baha as a Possible Solution for Single-sided Deafness D. Urgošík, R. Liščák

Léčba gama nožem u algických syndromů v inervační oblasti nervus glossopharyngeus

331

Gamma Knife Treatment of Pain Syndromes of the Glossopharyngeal Area

KAZUISTIKA | CASE REPORT E. Mitrova1, D. Slivarichova-Zakova1, D. Kosorinova1, M. Stelzer1, S. Koscová1, B. Berndtova2, R. Junas2

A Patient Homozygous for the E200K Mutation from a Family of the Slovak Cluster of Genetic Creutzfeldt-Jakob Disease

336

Pacient s homozygozitou mutácie E200K v rodine slovenského klastru genetickej formy Creutzfeldtovej-Jakobovej choroby B. Synková1, R. Holý1, P. Fundová1, J. Rotnágl1, L. Dzan2, J. Astl1

Schwannom nejspíše z krčního sympatiku – kazuistika

343

Sympathetic Chain Schwannoma – a Case Report K. Kotková1, Y. Angerová1, J. Kořenek, K. Kupka, O. Švestková1

Využití zolpidemu v neurorehabilitaci pacienta ve stavu minimálního vědomí – kazuistika

347

Zolpidem in Neurorehabilitation of Minimally Conscious Patient – a Case Report

DOPORUČENÉ POSTUPY | GUIDELINES O. Škoda, R. Herzig, R. Mikulík, J. Neumann, D. Václavík, M. Bar, D. Šaňák, A. Tomek, D. Školoudík

Klinický standard pro diagnostiku a léčbu pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou a s tranzitorní ischemickou atakou – verze 2016

351

Clinical Guideline for the Diagnostics and Treatment of Patients with Ischemic Stroke and Transitory Ischemic Attack – Version 2016

WEBOVÉ OKÉNKO | NEUROLOGY ON THE WEB

364

OKÉNKO STATISTIKA | STATISTICIAN‘S WINDOW

365

Toto vydání České a slovenské neurologie a neurochirurgie vychází za laskavé podpory

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3)

253

&R VH GĕMH XYQLWĸ QHQt YãG\ ]ĸHMPp SUR RNROt

QRUPiOQt QiOH] ]GUDYp RVRE\ (7 SROpNRYè 36 YDVNXOiUQt 36

SDWRORJLFNè QiOH] LGLRSDWLFNi 31 36

'D76&$1 ]PĔQLO QDYUåHQRX GLDJQy]X X SDFLHQWŃ V NOLQLFN\ QHMDVQêP 36 X SķtSDGŃ YH WêGQHFK D Y Y URFH 1 $å X SDFLHQWŃ WUStFtFK GHPHQFt V /HZ\KR WĔOtVN\ '/% E\OD EĔKHP MHMLFK åLYRWD VWDQRYHQD ãSDWQi GLDJQy]D

QRUPiOQt QiOH] ]GUDYp RVRE\ $1

SDWRORJLFNè QiOH] '/% GHPHQFH SĸL 31 QHER 36

2EUi]N\ E\O\ SRVN\WQXW\ V ODVNDYêP VYROHQtP 6RXWKDPSWRQ *HQHUDO +RVSLWDO 6RXWKDPSWRQ 9HONi %ULWiQLH

=.5È&(1é 628+51 Ò'$-ł 2 3ĶË35$9.8 'D76&$1Œ MRÀXSDQ , 0%T PO LQMHNĆQt UR]WRN 3UR ~SOQRX LQIRUPDFL YL] SOQp ]QĔQt VFKYiOHQpKR 63& Y ą5 6/2ä(1Ë -HGHQ PO UR]WRNX REVDKXMH LRÀXSDQXP 123, 0%T N ĆDVX NDOLEUDFH Då ƄJ PO MRÀXSDQX -HGQD PO LQMHNĆQt ODKYLĆND V MHGQRX GiYNRX REVDKXMH 0%T MRÀXSDQX 123, PĔUQi DNWLYLWD Y UR]PH]t Då [ 14 %T PPRO N ĆDVX NDOLEUDFH -HGQD PO LQMHNĆQt ODKYLĆND V MHGQRX GiYNRX REVDKXMH 0%T MRÀXSDQX 123, PĔUQi DNWLYLWD Y UR]PH]t Då [ 14 %T PPRO N ĆDVX NDOLEUDFH 3RPRFQp OiWN\ 7HQWR OpĆLYê SķtSUDYHN REVDKXMH J O HWKDQROX 7(5$3(87,&.e ,1',.$&( 7HQWR SķtSUDYHN MH XUĆHQ SRX]H N GLDJQRVWLFNêP ~ĆHOŃP 'D76&$1 MH LQGLNRYiQ SUR ]MLãĿRYiQt ]WUiW\ IXQNĆQtFK ]DNRQĆHQt GRSDPLQHUJQtFK QHXURQŃ YH VWULDWX ‡ 8 GRVSĔOêFK SDFLHQWŃ V NOLQLFN\ QHMDVQêP SDUNLQVRQVNêP V\QGURPHP DE\ VH PRKOR UR]OLãLW PH]L HVHQFLiOQtP WUHPRUHP D SDUNLQVRQVNêP V\QGURPHP VSRMHQêP V LGLRSDWLFNRX 3DUNLQVRQRYRX FKRURERX PQRKRĆHWQRX V\VWpPRYRX DWUR¿t D SURJUHVLYQt VXSUDQXNOHiUQt SDUDOê]RX 'D76&$1 QHQt VFKRSHQ UR]OLãRYDW PH]L 3DUNLQVRQRYRX FKRURERX PQRKRĆHWQRX V\VWpPRYRX DWUR¿t D SURJUHVLYQt VXSUDQXNOHiUQt SDUDOê]RX ‡ -DNR SRPŃFND SUR UR]OLãHQt SUDYGĔSRGREQp GHPHQFH V /HZ\KR WĔOtVN\ D $O]KHLPHURY\ FKRURE\ X GRVSĔOêFK SDFLHQWŃ 'D76&$1 QHQt VFKRSHQ UR]OLãRYDW GHPHQFL V /HZ\KR WĔOtVN\ RG GHPHQFH ]SŃVREHQp 3DUNLQVRQRYRX FKRURERX 'È9.29È1Ë $ =3ł62% 32'È1Ë 3ķHG SRGiQtP PXVt EêW GRVWXSQp YKRGQp Y\EDYHQt SUR UHVXVFLWDFL 'D76&$1 VH Pi SRXåtYDW SRX]H X SDFLHQWŃ QD GRSRUXĆHQt OpNDķŃ ]NXãHQêFK Y OpĆEĔ SRK\ERYêFK SRUXFK D QHER GHPHQFH 'D76&$1 PRKRX SRXåtYDW SRX]H NYDOL¿NRYDQp RVRE\ V SķtVOXãQêP RSUiYQĔQtP SUR SRXåtYiQt D PDQLSXODFL V UDGLRQXNOLG\ Y XUĆHQpP NOLQLFNpP ]Dķt]HQt 'iYNRYiQt .OLQLFNp ~ĆLQN\ E\O\ SURNi]iQ\ Y UR]PH]t Då 0%T 1HSķHNUDĆXMWH 0%T D QHSRXåtYHMWH SķL DNWLYLWĔ QLåãt QHå 0%T 3DFLHQWŃP PXVt EêW SķHG LQMHNFt SURYHGHQD EORNiGD ãWtWQp åOi]\ DE\ E\OR PLQLPDOL]RYiQR Y\FK\WiYiQt UDGLRDNWLYQtKR MRGX ãWtWQRX åOi]RX QDSķ SHURUiOQtP SRGiQtP FFD PJ MRGLGX GUDVHOQpKR Då KRGLQ\ SķHG LQMHNFt SķtSUDYNX 'D76&$1 =YOiãWQt SRSXODFH 3DFLHQWL V SRUXFKRX IXQNFH OHGYLQ D MDWHU 8 SDFLHQWŃ VH ]iYDåQRX SRUXFKRX OHGYLQ QHER MDWHU QHE\O\ VWXGLH SURYHGHQ\ 1HMVRX GRVWXSQp åiGQp ~GDMH 3HGLDWULFNi SRSXODFH %H]SHĆQRVW D ~ĆLQQRVW 'D76&$1X X GĔWt YH YĔNX RG GR OHW QHE\OD VWDQRYHQD 1HMVRX GRVWXSQp åiGQp ~GDMH =SŃVRE SRGiQt . SRPDOpPX LQWUDYHQy]QtPX SRGiQL 'D76&$1 VH SRXåtYi EH] ķHGĔQt . PLQLPDOL]DFL PRåQp EROHVWL Y PtVWĔ YSLFKX EĔKHP SRGiQL MH GRSRUXĆHQD SRPDOi LQWUDYHQy]Qt LQMHNFH QH NUDWãt QHå Då VHNXQG GR åtO\ QD SDåL =REUD]HQt 63(&7 VH SURYiGt ]D ² KRGLQ SR LQMHNFL . ]REUD]HQt VH SRXåtYi JDPD NDPHUD V NROLPiWRUHP V Y\VRNêP UR]OLãHQtP YH IRWRStNX NH9 D V HQHUJHWLFNêP RNQHP “ 3RĆHW MHGQRWOLYêFK SURMHNFt E\ QHPĔO EêW QLåãt QHå VQtPNŃ SķL ƒ 3UR NROLPiWRU\ V Y\VRNêP UR]OLãHQtP E\ PĔO EêW SRORPĔU URWDFH NRQ]LVWHQWQt D FR QHMPHQãt REY\NOH ² FP ([SHULPHQWiOQt VWXGLH VWULDWRYêFK IDQWRPŃ QD]QDĆLO\ åH RSWLPiOQt ]REUD]HQt VH ]tVNi SRXåLWtP WDNRYp YHOLNRVWL PDWULFH D ]RRP IDNWRUX NWHUp SRVN\WXMt SL[HO YHOLNRVWL ² PP SUR Y VRXĆDVQRVWL SRXåtYDQp V\VWpP\ 3UR RSWLPiOQt ]REUD]HQt E\ VH PĔOR UHJLVWURYDW PLQLPiOQĔ

LPSXO]Ń 1RUPiOQt REUD]\ VH Y\]QDĆXMt GYĔPD V\PHWULFNêPL REODVWPL WYDUX SŃOPĔVtFH R VWHMQp LQWHQ]LWĔ $EQRUPiOQt REUD]\ MVRX EXĈ DV\PHWULFNp QHER V\PHWULFNp V QHVWHMQRX LQWHQ]LWRX D QHER WYDU SŃOPĔVtFH ]WUDWt .2175$,1',.$&( 7ĔKRWHQVWYt D K\SHUVHQVLWLYLWD QD OpĆLYRX OiWNX QHER QD NWHURXNROLY SRPRFQRX OiWNX WRKRWR SķtSUDYNX =9/Èâ71Ë 832=251ē1Ë $ 23$7Ķ(1Ë 352 328ä,7Ë -HVWOLåH VH REMHYt K\SHUVHQ]LWLYQt UHDNFH MH SRWķHED SRGiYiQt OpĆLYpKR SķtSUDYNX RNDPåLWĔ SķHUXãLW D SRNXG MH WR QXWQp ]DĆtW V LQWUDYHQy]Qt OpĆERX 0XVt EêW RNDPåLWĔ GRVWXSQp OpĆLYp SķtSUDYN\ D Y\EDYHQt N UHVXVFLWDFL QDSķ HQGRWUDFKHiOQt NDQ\OD D YHQWLOiWRU 7RWR UDGLRIDUPDNXP PŃåH EêW GRGiYiQR SRXåtYiQR D SRGiYiQR MHQ RSUiYQĔQêPL RVREDPL Y XUĆHQpP ]GUDYRWQLFNpP ]Dķt]HQt -HKR SķtMHP VNODGRYiQL SRXåtYiQt SķHSUDYD D OLNYLGDFH VH ķtGt SķHGSLV\ D SķtVOXãQêPL RSUiYQĔQtPL PtVWQtFK NRPSHWHQWQtFK R¿FLiOQtFK ~ķDGŃ 8 NDåGpKR SDFLHQWD PXVt EêW H[SR]LFH LRQL]XMtFtPX ]iķHQt RVSUDYHGOQĔQD SUDYGĔSRGREQêP SķtQRVHP 3RGDQi DNWLYLWD PXVt EêW WDNRYi DE\ E\OD YêVOHGQi GiYND WDN Qt]Ni MDN MHQ MH WR PRåQp SķLĆHPå MH WķHED EUiW Y ~YDKX SRåDGDYHN QD GRVDåHQt SOiQRYDQpKR GLDJQRVWLFNpKR YêVOHGNX 8 SDFLHQWŃ VH ]iYDåQRX SRUXFKRX OHGYLQ QHER MDWHU QHE\O\ VWXGLH SURYHGHQ\ 9]KOHGHP N FK\EĔMtFtP ~GDMŃP QHQt 'D76&$1 GRSRUXĆHQ X SDFLHQWŃ VH VWķHGQĔ ]iYDåQRX Då ]iYDåQRX SRUXFKRX OHGYLQ QHER MDWHU 2EVDKXMH J O REMHP

HWKDQROX GR PJ QD GiYNX ãNRGOLYê SUR W\ SDFLHQW\ NWHķt VH WUSt DONRKROL]PHP 1D YãHFKQ\ W\WR LQIRUPDFH E\ VH PĔOR SķLKOtåHW X Y\VRFH UL]LNRYêFK VNXSLQ SDFLHQWŃ V SRUXFKDPL OHGYLQ QHER WUStFt HSLOHSVLt ,17(5$.&( %HUWH Y ~YDKX VRXĆDVQRX PHGLNDFL äiGQp VWXGLH LQWHUDNFt QHE\O\ X OLGL SURYiGĔQ\ -RÀXSDQ VH YiåH QD GRSDPLQRYp SķHQDãHĆH /pĆLYp SķtSUDYN\ Yi]DMtFt VH QD GRSDPLQRYp SķHQDãHĆH V Y\VRNRX D¿QLWRX PRKRX RYOLYīRYDW GLDJQy]X 'D76&$1HP 3DWķt PH]L QĔ DPIHWDPLQ EHQ]DWURSLQ EXSURSULRQ NRNDLQ PD]LQGRO PHWK\OIHQLGiW IHQWHUPLQ D VHUWUDOLQ 0H]L OpĆLYp SķtSUDYN\ NWHUp SķL NOLQLFNêFK VWXGLtFK QHRYOLYīRYDO\ ]REUD]RYiQt SRPRFt 'D76&$1X SDWķt DPDQWDGLQ EHQ]KH[RO EXGLSLQ OHYRGRSD PHWRSURORO SULPLGRQ SURSUDQRORO D VHOHJLOLQ 1HSķHGSRNOiGi VH åH DQWDJRQLVWp GRSDPLQX D DQWDJRQLVWp SŃVREtFt QD SRVWV\QDSWLFNp GRSDPLQRYp UHFHSWRU\ RYOLYQt ]REUD]HQt 'D76&$1HP D SURWR VH Y SķtSDGĔ SRWķHE\ QHPXVt Y\VD]RYDW 3ķL VWXGLtFK QD ]YtķDWHFK VH XNi]DOR åH PH]L OpĆLYp SķtSUDYN\ NWHUp QHRYOLYīXMt ]REUD]RYiQt V 'D76&$1HP SDWķL SHUJROLG )(57,/,7$ 7ē+27(1679Ë $ .2-(1Ë äHQ\ YH IHUWLOQtP YĔNX -H OL QH]E\WQp SRGDW UDGLRDNWLYQt OpĆLYê SķtSUDYHN åHQĔ YH IHUWLOQtP YĔNX MH YåG\ QXWQp Y\ORXĆLW WĔKRWHQVWYt äHQD NWHUp Y\QHFKDOD PHQVWUXDFH E\ PĔOD EêW SRYDåRYiQD ]D WĔKRWQRX GRNXG VH QHSURNiåH RSDN ([LVWXML OL SRFK\EQRVWL MH GŃOHåLWp DE\ XVSRNRMLYpKR ]REUD]HQt E\OR GRVDåHQR ]D PLQLPiOQt H[SR]LFH UDGLRDNWLYLWRX 0ĔO\ E\ VH ]YDåRYDW DOWHUQDWLYQt PHWRG\ EH] LRQL]XMtFtKR ]iķHQt 7ĔKRWHQVWYt 6WXGLH UHSURGXNĆQt WR[LFLW\ QHE\O\ V WRXWR OiWNRX QD ]YtķDWHFK SURYHGHQ\ 5DGLRQXNOLGRYi Y\ãHWķHQt ]SŃVREXMt X WĔKRWQêFK åHQ UDGLDĆQt GiYNX SUR SORG 3RGiQL 0%T MRÀXSDQX 123, Pi ]D QiVOHGHN DEVRUERYDQRX GiYNX QD GĔORKX P*\ 'D76&$1 MH Y WĔKRWHQVWYt NRQWUDLQGLNRYiQ %HUWH Y ~YDKX DOWHUQDWLYQt WHFKQLN\ .RMHQL 1HQt ]QiPR ]GD VH MRÀXSDQ 123, Y\OXĆXMH GR PDWHķVNpKR POpND 3ķHG SRGiQtP UDGLRDNWLYQtKR OpĆLYD NRMtFt PDWFH MH WķHED XYiåLW ]GD Y\ãHWķHQt QHRGORåLW Då PDWND

SÄ·HVWDQH NRMLW D ]GD YêEÄ&#x201D;U UDGLRIDUPDND E\O QHMYKRGQÄ&#x201D;Mãt Y]KOHGHP N VHNUHFL UDGLRDNWLYLW\ GR PDWHÄ·VNpKR POpND -H OL SRGiQt QXWQp MH WÄ·HED NRMHQt SÄ·HUXãLW QD GQ\ D QDKUDGLW MH QiKUDGQt YêåLYRX 9 WpWR GREÄ&#x201D; MH QXWQp PDWHÄ·VNp POpNR RGViYDW Y SUDYLGHOQêFK LQWHUYDOHFK D ]OLNYLGRYDW )HUWLOLWD 6WXGLH IHUWLOLW\ QHE\O\ SURYHGHQ\ 1HMVRX GRVWXSQp Ã¥iGQp ~GDMH 1(äÃ&#x2C6;'28&Ã&#x2039; Ã&#x2019;Ä&#x2026;,1.< 6KUQXWt EH]SHÄ&#x2020;QRVWQtKR SUR¿OX 9 VRXYLVORVWL V SRGiQtP 'D76&$1X QHE\O\ KOiãHQ\ Ã¥iGQp ]iYDÃ¥Qp QHÃ¥iGRXFt UHDNFH 3Ä·HKOHG QHÃ¥iGRXFtFK ~Ä&#x2020;LQNÅ&#x192; 9 NDÃ¥Gp VNXSLQÄ&#x201D; MVRX QHÃ¥iGRXFt ~Ä&#x2020;LQN\ VHÄ·D]HQ\ SRGOH NOHVDMtFt ]iYDÃ¥QRVWL 3RUXFK\ LPXQLWQtKR V\VWpPX 1HMVRX ]QiP\ +\SHUVHQ]LWLYLWD 3RUXFK\ PHWDEROLVPX D YêåLY\ 0pQÄ&#x201D; Ä&#x2020;DVWp =YêãHQi FKXÄ¿ N MtGOX 3RUXFK\ QHUYRYpKR V\VWpPX Ä&#x2026;DVWp %ROHVW KODY\ 0pQÄ&#x201D; Ä&#x2020;DVWp 7RÄ&#x2020;HQt KODY\ PUDYHQÄ&#x2020;HQt SDUHVWH]LH

G\VJHX]LH 3RUXFK\ VOXFKX D ODE\ULQWX 0pQÄ&#x201D; Ä&#x2020;DVWp =iYUDWÄ&#x201D; *DVWURLQWHVWLQiOQt SRUXFK\ 0pQÄ&#x201D; Ä&#x2020;DVWp 1DX]HD VXFKR Y ~VWHFK &HONRYp SRUXFK\ D UHDNFH Y PtVWÄ&#x201D; DSOLNDFH 0pQÄ&#x201D; Ä&#x2020;DVWp %ROHVW Y PtVWÄ&#x201D; LQMHNFH LQWHQ]LYQt EROHVW SR SRGiQt GR PDOêFK Ã¥LO

([SR]LFH LRQL]XMtFtPX ]iÄ·HQt MH VSRMHQD V Y\YROiQtP PDOLJQLW\ D V PRÃ¥QRVWt YêYRMH YUR]HQêFK YDG 9]KOHGHP N WRPX Ã¥H ~Ä&#x2020;LQQi GiYND MH P6Y MH SÄ·L SRGiQL PD[LPiOQt GRSRUXÄ&#x2020;HQp DNWLYLW\ 0%T YêVN\W WÄ&#x201D;FKWR QHÃ¥iGRXFtFK SÄ·tKRG PiOR SUDYGÄ&#x201D;SRGREQê =9/Ã&#x2C6;â71Ã&#x2039; 23$7Ķ(1Ã&#x2039; 352 8&+29Ã&#x2C6;9Ã&#x2C6;1Ã&#x2039; 8FKRYiYHMWH SÄ·L WHSORWÄ&#x201D; GR Â&#x192;& &KUDÄ«WH SÄ·HG PUD]HP '2=,0(75,( (IHNWLYQt GiYND ( SR SRGiQL 0%T LQMHNFH 'D76&$1X MH SUR NJ MHGLQFH P6Y 3Ķ('Ã&#x2C6;9.29Ã&#x2C6;1Ã&#x2039; 3RGSRURYDW Ä&#x2020;DVWp PRÄ&#x2020;HQt D GHIHNDFL '5ä,7(/ 52=+2'187Ã&#x2039; 2 5(*,675$&, *( +HDOWKFDUH /LPLWHG $PHUVKDP 3ODFH /LWWOH &KDOIRQW %XFNLQJKDPVKLUH +3 1$ 9HONi %ULWiQLH 5(*,675$Ä&#x2026;1Ã&#x2039; Ä&#x2026;Ã&#x2039;6/$ (8 PO D (8 PO 9êGHM OpÄ&#x2020;LYpKR SÄ·tSUDYNX MH Yi]iQ QD OpNDÄ·VNê SÄ·HGSLV /pÄ&#x2020;LYê SÄ·tSUDYHN MH SOQÄ&#x201D; KUD]HQ ] SURVWÄ·HGNÅ&#x192; YHÄ·HMQpKR ]GUDYRWQtKR SRMLãWÄ&#x201D;Qt '$780 326/('1Ã&#x2039; 5(9,=( 7(;78 EÄ·H]QD 0tVWQt ]DVWRXSHQt 0 * 3 VSRO V U R .YtWNRYi =OtQ Ä&#x2026;HVNi UHSXEOLND 7HO )D[ 3RXÃ¥LWi OLWHUDWXUD .XSVFK $5 et al. - 1HXURO 1HXURVXUJ 3V\FKLDWU\

MINIMONOGRAPHY

MINIMONOGRAFIE

Pre-motorické a non-motorické príznaky Parkinsonovej choroby – taxonómia, klinická manifestácia a neuropatologické koreláty Pre-motor and Non-motor Symptoms of Parkinson’s Disease – Taxonomy, Clinical Manifestation and Neuropathological Correlates

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Súhrn Parkinsonova choroba (PCh) je multisystémové degeneratívne ochorenie asociované s typickou alfa-synukleinopatiou Lewyho typu, ktoré sa klinicky manifestuje okrem klasickej motorickej symptomatiky celým radom ďalších príznakov nazývaných non-motorické (Non-Motor Symptoms; NMS). Recentne sa uvádza, že NMS sa vyskytujú až u 100 % pacientov s PCh. NMS determinujú stupeň neurologického postihnutia ako aj kvalitu života pacientov často omnoho viac ako príznaky motorické. NMS môžu dokonca predbiehať vznik klasického klinického obrazu PCh o niekoľko desiatok rokov a v tomto prípade ich označujeme ako pre-motorické príznaky. Ďalšie NMS sa objavujú až v neskoršom štádiu ochorenia a zapadajú do klinického obrazu pokročilej PCh. NMS PCh sú podmienené poškodením centrálnych a/alebo perifernych extranigrálnych štruktúr neurodegeneratívnym procesom s prítomnosťou Lewyho teliesok. Napriek tomu, že v poslednej dekáde bol realizovaný celý rad pomerne rozsiahlych klinicko-patologických a zobrazovacích štúdií, nie je doteraz patomechanizmus viacerých NMS uspokojivo vysvetlený.

Abstract Parkinson´s disease (PD) is a multiple-system neurodegenerative disorder associated with typical alpha-synucleinopathy of Lewy type. It manifests clinically not only with the typical motor symptoms but also with the so-called non-motor symptoms (NMS). Recent data indicate that the non-motor symptoms occur in up to 100% of patients suffering from PD, they frequently determine the degree of disability and quality of life of patients much more than the motor symptoms.

Since non-motor symptoms may even precede development of the “motor“ disease by several decades, the term “pre-motor symptoms“ has recently emerged. Non-motor symptoms also occur in late stages of the disease and form an integral part of the “advanced“ PD clinical picture. NMS in PD are caused by impairment of central as well as peripheral extranigral structures by the Lewy´s neurodegenerative process. Despite the increasing number of clinical-pathological and imaging studies published over the last decade, precise pathological and pathophysiological mechanisms of a number of these symptoms remain unclear.

S. Kurčová1, K. Menšíková1, M. Kaiserová1, E. Kurča2, L. Tučková3, P. Kaňovský1 1

Centrum pro diagnostiku a léčbu neurodegenerativních onemocnění, Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc 2 Neurologická klinika JLF a UN Martin, Slovenská republika 3 Ústav klinické a molekulární patologie, LF UP a FN Olomouc

MUDr. Sandra Kurčová Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc I. P. Pavlova 6 779 00 Olomouc e-mail: sandrakurcova@gmail.com Prijaté k recenzii: 1. 10. 2015 Prijaté do tlače: 21. 12. 2015

Kľúčové slová Parkinsonova choroba – non-motorické symptómy – Lewyho telieska – neurodegenerácia – alfa-synukleinopatia

Key words Parkinson´s disease – non-motor symptoms – Lewy bodies – neurodegeneration – alpha-synucleinopathy Táto práca bola podporovaná grantami: IGA MZ CR NT-14407, IGA-LF-2015-013, AZV MZ CR 15-32715A a the Institutional Support MZ CR, RVO FNOL-2015.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 255–270

http://dx.doi.org/10.14735/amcsnn2016255

255

PREMOTORICKÉ A NONMOTORICKÉ PRÍZNAKY PARKINSONOVEJ CHOROBY

Úvod Parkinsonova choroba (PCh) je chronické, progresívne ochorenie nervovej sústavy, ktoré sa prejavuje typickým extrapyramídovým hypokineticko-rigidným syndrómom.

Jeho základnú charakteristiku predstavuje tetráda hlavných príznakov – bradykinézia, rigidita, tremor a posturálna instabilita.

Už James Parkinson však uviedol skutočnosť, že klasické motorické príznaky PCh sú sprevádzané celým radom ďalších symptómov (napr. poruchy spánku, obstipácia, poruchy defekácie, siallorhoe alebo močové dysfunkcie), ktoré dnes označujeme ako non-motorické [1].

Recentne sa uvádza, že non-motorické symptómy (Non-Motor Symptoms; NMS) sa vyskytujú až u 100 % pacientov s PCh [2]. NMS determinujú stupeň neurologického poškodenia a kvalitu života pa cientov často omnoho viac ako príznaky motorické, a preto je potrebné na

tieto myslieť a v prípade potreby ich adekvátne liečiť. Špeciálne je potrebné myslieť na tie NMS, ktoré môžu mať výrazný vplyv na život pacienta, ale nemusia byť bezpodmienečne zistiteľné počas štandardného neurologického vyšetrenia [3]. Devastujúci vplyv NMS na kvalitu života (Health-Related Quality of Life; HRQoL) bol opakovane demonštrovaný mnohými rozsiahlymi štúdiami uskutočnenými v zahraničí a rovnako aj u nás [4–6]. Napriek tomu zostávajú v klinickej praxi NMS frekventne nerozpoznané z dôvodu, že ich pacienti spontánne nezmieňujú a zdravotnícky personál po nich cielene nepátra [7,8].

NMS sa môžu manifestovať v ktorejkoľvek fáze ochorenia a okrem deficitu dopamínu sa na ich vzniku podieľajú dysfunkcie noradrenergného, serotonínergeného a cholínergného systému. Tieto NMS môžu dokonca predbiehať vlastný vznik a rozvoj klasického obrazu PCh až o niekoľko desia-

patologická progresia

liečba

prediagnostická fáza

presymptomatická fáza

až 20 rokov!!! čas patologický začiatok ochorenia

nešpecifické

špecifické

diagnóza

symptómy (klinický začiatok ochorenia)

Graf 1. Rozvoj špecifických symptómov PCh môže niekedy trvať až 20 rokov, avšak rad non-motorických príznakov sa môže objaviť už mnoho rokov pred rozvojom motorickej symptomatiky.

Prevzaté z [182].

256

tok rokov. V týchto prípadoch označujeme predmetné NMS ako pre-motorické (graf 1). Ďalšie NMS sa objavujú až v neskoršom štádiu ochorenia a zapadajú do klinického obrazu pokročilej PCh. Recentná štúdia u pacientov s pokročilou PCh preukázala fluktuáciu niektorých NMS (okrem dysfágie, nadmerného potenia a močovej urgencie) spolu s motorickou fluktuáciou a na ich častejší výskyt a väčšiu závažnosť v „off “ fáze v porovnaní s „on“ [9].

Prevalencia týchto non-motorických fluktuácií sa podľa predchádzajúcich štúdií pohybuje v širokom rozpätí od 17 % [10] až do 100 % [11] pacientov s motorickými fluktuáciami. Multicentrická štúdia realizovaná v Japonsku zaznamenala, že pacienti so psychiatrickými a senzorickými symptómami vykazujú vyššiu frekvenciu s levodopou spojených fluktuácií. Tieto sú teda pravdepodobne reakciou na aplikovanú dopamínergnú medikáciu. Zlepšená identifikácia na levodope závislých non-motorických fluktuácií môže viesť k modifikácii terapie s cieľom zmierniť prejavy týchto NMS [12].

V posledných rokoch bolo poukázané aj na určité rozdiely v manifestácii NMS medzi obidvoma pohlaviami. Jedna štúdia zaznamenala, že v porovnaní so zdravými jedincami sú vybrané NMS typicky prítomné v pre-motorickom alebo včasnom štádiu PCh viac frekventné v skupine mužov ako žien. V skupine zatiaľ neliečených pacientov s PCh inklinovali muži viac k sexuálnym dysfunkciám a k problémom s vnímaním chuti a čuchu v porovnaní so ženským pohlavím [13].

NMS PCh sú spôsobené poškodením centrálnych a/alebo periférnych extranigrálnych štruktúr. Najpravdepodobnejšou príčinou tejto multisystémovej lézie je neurodegeneratívny proces charakterizovaný patologickými zmenami označovanými súhrnne ako alfa-synukleinopatia alebo „Lewyho patológia“. Túto mikroskopicky charakterizuje prítomnosť Lewyho teliesok obsahujúcich alfa-synuklein a dystrofických neuritov Lewyho typu v parenchýme mozgového kmeňa a mozgového kortexu (obr. 1–3). Alfa-synuklein patrí do malej skupiny celulárnych transportných proteínov s rozvinutým reťazcom. Za určitých okolností vytvára tzv. „misfolded“ patologické oligomérne štruktúry a nerozpustné fibrily, pričom presný mechanizmus tejto transformácie ale doposiaľ nie je známy. Rovnako nie je objasnená funkcia Lewyho teliesok v celom procese, ale predpokladá sa úzky súvis s celulárnym transportom [14,15].

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 255–270

PREMOTORICKÉ A NONMOTORICKÉ PRÍZNAKY PARKINSONOVEJ CHOROBY

Ďalej je potrebné uviesť, že v posledných rokoch sa rozvíja koncept vzťahu medzi neurodegeneratívnymi likvorologickými markermi (tau proteín, beta-amyloid a index tau proteín/beta-amyloid) a jednotlivými klinickými subtypmi PCh, ktorý sa v doteraz vykonaných pilotných štúdiách javí byť perspektívnym. V budúcnosti môže byť prínosom k lepšiemu poznaniu patogenézy PCh a následnému zlepšeniu patogeneticky orientovanej terapie a prognózy pacientov [16].

Braak et al ako prví upozornili už na včasné extranigrálne poškodenie a na základe rozsiahlej histopatologickej štúdie vytvorili „staging“ neurodegeneratívnych procesov pri PCh (obr. 4) [17]. Neurodegeneratívne zmeny začínajú v prednom čuchovom jadre, v zadnom motorickom jadre nervus vagus, v locus coeruleus a v nucleus raphe (1. a 2. štádium) a podmieňujú vznik a rozvoj hyposmie, porúch správania sa v REM spánku a nadmernú dennú spavosť, ktoré predstavujú prvé pre-motorické príznaky PCh. Následne dochádza k neurodegeneratívnemu postihnutiu substantia nigra a k rozvoju typickej motorickej symptomatiky PCh (3. a 4. štádium). Príčinou kognitívnej deteriorácie pri PCh je podľa Braaka et al rozšírenie neurodegeneratívnych procesov do mozgového kortexu (5. a 6. štádium). Okrem Braakovho stagingu je v patológii používaný aj McKeithov staging, ktorý skóruje závažnosť a hlavne regionálnu distribúciu prítomnej Lewyho patológie [18].

NMS doteraz úspešne vzdorovali systematickej klasifikácii a až v roku 2015 sa objavil prvý návrh londýnskej skupiny vychádzajúci z Jellingerovho konceptu troch spôsobov šírenia Lewyho patológie. Autori prichádzajú s termínom „non-motorického fenotypu“. Tento má tri základné typy: kmeňový, limbický a kortikálny. Každý z nich obsahuje ďalšie „podfenotypy“ zaradené podľa dominantného NMS. Kmeňový fenotyp obsahuje „podfenotypy“ s poruchou spánku a autonómne dysfunkcie, limbický „podfenotyp“ s depresiou, únavou, bolesťou a stratou hmotnosti a kortikálny „podfenotyp“ s kognitívnou dysfunkciou. Táto klasifikácia je podľa nás trochu ťažkopádna a komplikovaná. Predpokladáme, že budúca denná prax otestuje jej životaschopnosť [19].

Pre-motorické príznaky úvodného štádia Parkinsonovej choroby Hyposmia Hyposmia alebo zníženie čuchu predstavuje jeden z najčastejších pre-motorických

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 255–270

A

B

Obr. 1. Klasické Lewyho telieska v substantia nigra v rutinnom farbení hematoxylínom-eosinom (A) a imunohistochemickom farbení alfa-synukleinom (B).

Fig. 1. Typical Lewy bodies in the substantia nigra under routine hematoxylin and eosin staining (A) and immunohistochemical staining with alpha-synuclein (B). príznakov PCh. Je spôsobená neurodegeneratívnym procesom s Lewyho telieskami, ktorý postihuje bulbus olfactorius, súvisiace oblasti mozgu, ako je amygdala a perirhinálny kortex [20]. Bolo preukázané, že tieto zmeny, manifestujúce sa poruchou čuchu, môžu predbiehať vznik a rozvoj samotnej PCh aj o štyri až šesť rokov [21].

Hyposmiu môžeme reálne považovať za jeden z najcitlivejších markerov v diagnostike včasného štádia tohto ochorenia. Vyskytuje sa až u 90 % pacientov [22] a má význam v diferenciálnej diagnostike medzi PCh a atypickými parkinsonskými syndrómami alebo vaskulárnym parkinsonizmom, pri ktorých je postihnutie čuchu zriedkavé [23,24].

257

PREMOTORICKÉ A NONMOTORICKÉ PRÍZNAKY PARKINSONOVEJ CHOROBY

patologicky potvrdenú PCh alebo DLB a jej závažnosť koreluje so závažnosťou synukleinopatie v ostatných oblastiach mozgu a rovnako aj s rozsahom deteriorácie kognitívnych a motorických funkcií. Biopsia bulbus olfactorius by mohla mať význam pri hodnotení pacienta ako kandidáta pre chirurgickú terapiu PCh, ale jej validita pre včasnú diagnostiku tohto ochorenia je stále predmetom diskusie [27].

A

Zanechanie fajčenia – včasný NMS Parkinsonovej choroby?

Viaceré epidemiologické štúdie zaznamenali o 60–70 % nižšie riziko PCh v skupine fajčiarov v porovnaní s nefajčiarmi [28–31]. Tieto výsledky sú v súlade s predchádzajúcimi zisteniami a podporujú teóriu možného neuroprotektívneho účinku fajčenia. Ďalej bola preukázaná aj zvýšená prevalencia bývalých fajčiarov medzi pacientmi s PCh, ktorí takto pravdepodobne viac inklinovali k dobrovoľnému zanechaniu fajčenia v porovnaní so zdravými jedincami fumátormi. Vzniká otázka, či nie je spontánne ukončenie fajčenia včasným predklinickým príznakom pri diagnóze PCh [32]. Presný patologický a patofyziologický korelát tohto suponovaného fenoménu nie je v súčasnosti objasnený.

B

Poruchy spánku Väčšina pacientov s PCh trpí poruchami spánku, ktoré sa môžu objaviť už desiatky rokov pred manifestáciou samotného ochorenia. Ich prevalencia sa pohybuje medzi 60–98 % [33–35]. Najčastejšie sa vyskytujú tieto typy spánkových porúch: poruchy správania sa počas REM spánku, nespavosť, syndróm nepokojných nôh a nadmerná denná spavosť.

Obr. 2. Lewyho telieska vo frontálnom kortexe v rutinnom farbení hematoxylínom-eosinom (A) a imunohistochemickom farbení alfa-synukleinom (B).

Fig. 2. Lewy bodies in the frontal cortex under routine hematoxylin and eosin staining (A) and immunohistochemical staining with alpha-synuclein (B).

Rovnako môže byť hyposmia užitočná pri odlíšení trasu pri PCh od esenciálneho trasu v čase, kedy ešte ďalšia parkinsonská motorická symptomatika nie je vyjadrená [25]. Úplne recentná štúdia PARS (Parkinson Associate Risk Syndrome) ukázala, že hyposmia spolu so špecifickou exekutívnou dysfunkciou môže byť markerom neskoršieho

258

vzniku PCh u doposiaľ zdravých jedincov vo veku vyššom ako 50 rokov [26]. V posledných rokoch sa tiež rozvíja idea morfologickej verifikácie PCh u žijúcich pacientov, a to napr. aj biopsiou bulbus olfactorius. Bolo preukázané, že prítomosť alfa-synukleinopatie Lewyho typu v bulbus olfactorius má väčšiu ako 90% senzitivitu a špecifitu pre neuro-

Poruchy správania sa počas REM spánku Poruchy správania sa počas REM spánku (REM sleep Behavior Disorder; RBD) sa považujú za jeden z dôležitých včasných biomarkerov PCh [36]. Sú to epizódy abnormálnych a vysoko intenzívnych pohybov hlavy, končatín aj celého tela. Spolupodmieňujú ich tzv. živé sny, v ktorých sa často pacient proti niečomu bráni. Nie úplne výnimočne môže pri RBD dôjsť aj k zraneniu samotného pacienta alebo jeho partnera. Časť pacientov (najmä tí, ktorí spia na samostatnom lôžku alebo aj v samostatnej miestnosti) si nie je vôbec tejto poruchy vedomá [37]. Je dokázané, že až u 45 % pacientov s idiopatickým RBD dochádza v budúcnosti k vzniku neuro-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 255–270

PREMOTORICKÉ A NONMOTORICKÉ PRÍZNAKY PARKINSONOVEJ CHOROBY

degeneratívneho parkinsonizmu, a to v podobe PCh, multisystémovej atrofie alebo demencie s Lewyho telieskami. Približný časový interval do vzniku a rozvoja parkinsonizmu sa v týchto prípadoch pohybuje okolo 13 rokov [38,39]. Za patologický korelát RBD sa považuje poškodenie niekoľkých jadier mozgového kmeňa, ktoré sú zasiahnuté vo veľmi včasných štádiach PCh (1.–3. štádium podľa Braaka) [40]. Aj keď presný typ poškodenia spojený s RBD nie je stále dokázaný [41], recentné informácie svedčia pre komplexnú dysfunkciu zasahujúcu GABAergný, glutamátergný aj cholínergný systém na podklade poškodenia kmeňových štruktúr v latero-dorzálnom pontínnom tegmente, ktorých úlohou je modulácia REM spánku [42,43]. Nigrostriatálna dopamínergná degenerácia môže byť súčasťou patogenézy RBD, ale pravdepodobne nezohráva zásadnú úlohu [44].

Insomnia Nespavosť (insomnia) v podobe sťaženého zaspávania a/alebo problémového udržania spánku sú ďalším veľmi frekventným problémom pacientov s PCh [45]. Za príčinu častého nočného prebúdzania sa sú považované nočná akinézia a ďalšie motorické aj non-motorické príznaky spojené s of f-stavom (nyktúria, syndróm nepokojných nôh, porušenie spánkového vzorca a stereotypu a pod.) [33,46]. Neuropatologický podklad tejto poruchy nebol zatiaľ preukázaný.

Syndróm nepokojných nôh a periodické pohyby končatín Syndróm nepokojných nôh (Restless Legs Syndrome; RLS) je charakterizovaný nepríjemnými pocitmi v dolných končatinách, ktoré sú akcentované v pokoji (sed, ľah). RLS sa obyčajne vyskytuje vo večerných a nočných hodinách a jeho príznaky vymiznú alebo sa minimalizujú prinajmenšom v čase, kedy pacient postihnutou končatinou/končatinami pohybuje [47]. Vzťah medzi PCh a RLS nie je stále presne objasnený [48] a naviac pre určité prekrývanie sa ich príznakov je v niektorých prípadoch problémom stanoviť súbeh RLS a PCh. Niektoré štúdie preukázali zvýšenú prevalenciu RLS v skupine osôb s PCh. Aj periodické pohyby dolných končatín v spánku (Periodic Limb Movement Disorder; PLMD) sú považované za ďalšiu častú príčinu porúch spánku [48–50]. Je udávaná 20% prevalencia RLS pri PCh v porovnaní s približne 10% v bežnej populácii [51].

Patologicko-anatomický korelát týchto kon-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 255–270

Obr. 3. Dystrofické Lewyho neurity v oblongate vizualizované imunohistochemicky farbením alfa-synukleinom.

Ojedinele sú patrnné i neuróny s cytoplazmatickými depozitami, tie majú v jednom mieste i charakter Lewyho teliesok.

Fig. 3. Dystrophic Lewy neurites in oblongata visualized by immunohistochemical staining for alpha-synuclein.

Neurons with cytoplasmic deposits are rarely seen, these have a character of Lewy bodies in one location. čatinových fenoménov nie je v súčasnosti známy.

Nadmerná denná spavosť Nadmerná denná spavosť je veľmi častý NMS PCh, ktorý sprevádza toto ochorenie počas celého jeho priebehu. Môže vznikať ako primárny príznak PCh spôsobený neurodegeneratívnym postihnutím mozgových štruktúr, ktoré riadia cyklus spánok–bdenie [52].

U pacientov trpiacich nadmernou dennou spavosťou boli preukázané neurodegeneratívne zmeny s prítomnosťou Lewyho teliesok v locus coeruleus [53]. Nadmerná denná spavosť môže byť zároveň priamym dôsledkom porúch nočného spánku. Spôsobuje zhoršenú koncentráciu a pamäť a môže vyústiť až do dopravných nehôd alebo pracovných pochybení [54].

Autonómne dysfunkcie Súčasťou PCh je široké spektrum autonómnych porúch, ktoré sa manifestujú včasne a nezriedka už v pre-motorickej fáze ochorenia. Z tohto dôvodu je v poslednej dobe autonómnym dysfunkciám venovaná veľká pozornosť ako potencionálnym markerom záchytu

PCh ešte pred rozvinutím samotnej motorickej symptomatiky [55]. Ich prevalencia je udávaná v širokom rozpätí 20–80 % [56]. V úvodných štádiách PCh sa vyskytuje prevažne obstipácia, ťažkosti s močením, sexuálne dysfunkcie a znížená kardiálna chronotropná odpoveď v priebehu cvičenia [57]. S postupnou progresiou ochorenia sa pridávajú ďalšie poruchy. Ich podkladom je neurodegeneratívne poškodenie častí centrálneho a/alebo periférneho sympatikového a parasympatikového vegetatívneho nervového systému [58].

V centrálnom nervovom systéme bola Lewyho patológia opísaná v hypothalame, v dorzálnom motorickom jadre nervus vagus a aj v centrách sympatikového nervového systému (jadrá v predĺženej mieche a intermediolaterálneho a intermediomediálneho jadra v mieche) [59]. Na periférii nachádzame Lewyho telieska a Lewyho neurity v rôznych častiach autonómneho nervového systému, pričom jasná deštrukcia bola však preukázaná iba v noradrenergných neurónoch inervujúcich srdce a kožu a dopamínergných neurónoch enterického nervového systému, čo je najskôr aj podkladom rozvoja ortostatickej hypotenzie, poruchy potenia a obstipácie [60].

259

PREMOTORICKÉ A NONMOTORICKÉ PRÍZNAKY PARKINSONOVEJ CHOROBY

jadre nervus vagus [61], ktoré vysvetľujú prítomnosť gastrointestinálnych ťažkostí už v pre-motorickej fáze ochorenia.

Porucha tvorby slín Pri PCh je často opisovaná hypersalivácia alebo až vytekanie slín z úst. Pacienti s týmto ochorením majú však tvorbu slín zníženú [62] a obyčajne sa sťažujú na subjektívny pocit sucha v ústach [63]. Sialorrhoe je podmienená poruchou prehĺtania s následným nadmerným hromadením slín v ústach [64]. Nateraz nie sú známe presné neurodegeneratívne zmeny, ktoré by boli zodpovedné za túto poruchu. Avšak Lewyho patológia bola zistená v ganglion submandibulare, v ganglion cervicale superius a taktiež v samotnej glandula submandibularis, ktorá predstavuje hlavný zdroj slín [60,65].

Dysfágia Porucha prehĺtania je relatívne frekventný a často poddia gnostikovaný symptóm PCh s výskytom až u štyroch z piatich pacientov [66]. Typicky sa vyskytuje v neskorších štádiách ochorenia a koreluje so stupňom motorického deficitu [67]. Dysfágia môže byť až natoľko závažná, že spôsobí aspiračnú pneumóniu alebo až asfyxiu vedúcu k exitu pacienta [68]. Patologický korelát tejto dysfunkcie nie je doposiaľ jasne preukázaný.

Obr. 4. Progresia patologických zmien u PCh. Stupne intenzity červenej farby udávajú stupeň postihnutia mozgu typickou tzv. Lewy patológiou, šípky znázorňujú šírenie patologických zmien v čase a centrifugálny smer od mozgového kmeňa (a) do limbického a frontoorbitálného kortexu (b) a neskôr difúzne (c, d). dm – dorzálne motorické jadro n. vagus, co – locus coeruleus; sn – substantia nigra, mc – predný frontoorbitálny a temporálny mezokortex, hc – senzorický asociačný a prefrontálny kortex, fc – frontálny kortex vrátane primárneho senzomotorického kortexu, PD-stages – štádia PCh podľa Braaka (1–6) (prevzaté z [17]).

Fig. 4. Progression of pathological changes in the PD. Intensity of the red color indicates the level at which the brain is affected with so-called typical Lewy pathology; the arrows show the spread of pathological changes over time and centrifugal direction from the brain stem (a) to the limbic and frontoorbital cortex (b), follow by diffuse spread (c, d).

Gastrointestinálne príznaky K poruchám postihujúcim gastrointestinálny systém zaraďujeme zníženú tvorbu slín, dysfágiu, oneskorené vyprázdňovanie žalúdka

260

a poruchu defekácie. Už vo včasných štádiách PCh nachádzame inklúzie abnormného alfa-synukleinu v enterickom nervovom systéme a v dorzálnom motorickom

Porucha vyprázdňovania žalúdka Oneskorené vyprázdňovanie žalúdka spôsobuje pacientom s PCh pri jedle pocit rýchleho nasýtenia s nekonštantnou nauzeou a abdominálnou distenziou. Táto porucha je prítomná už vo včasných štádiách ochorenia, čo bolo dokázané napr. dynamickou abdominálnou scintigrafiou [69]. Môže zásadne narušovať postup a distribúciu levodopy do proximálnej časti tenkého čreva, kde dochádza k jej vstrebávaniu [70], a môže sa teda podieľať na motorických fluktuáciách pri PCh vrátane „delayed on“ fenoménu [71].

Porucha motility žalúdka je jedným z dôvodov, prečo nepodávať levodopu súčasne s jedlom. Príčina tejto dysfunkcie je zrejme multifaktoriálna a predpokladá sa hlavný podiel neuropatológie nucleus dorsalis nervus vagus a cholínergných neurónov myenterického plexu, ktoré sú postihnuté už od včasných štádií ochorenia [72,73].

Obstipácia Obstipácia je všeobecne považovaná za jeden z najčastejších NMS. Vo väčšine prí-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 255–270

PREMOTORICKÉ A NONMOTORICKÉ PRÍZNAKY PARKINSONOVEJ CHOROBY

padov je prítomná už dlhý čas pred rozvojom motorickej symptomatiky [74]. Rôzne štúdie odhadujú frekvenciu zápchy na 20–89 % [75] a jej závažnosť koreluje so stupňom PCh hodnotenej na základe Hoehn & Yahr škály [76]. Obstipácia je spôsobená hypomotilitou gastrointestinálneho traktu (predĺženie tzv. colonic transit time). Inklúzie alfa-synukleinu boli preukázané v myenterickom plexe, a to už v úvodných štádiách ochorenia – podľa Braakovho stagingu v stupni I [77,78]. Na porušenej motilite sa pravdepodobne podieľa aj postihnutie dorzálneho motorického jadra nervus vagus, ktorého aktivita pôsobí facilitačne na neuróny myenterického plexu Auerbachi a tým vyvoláva peristaltický reflex [79].

Poruchy defekácie Porucha defekácie pri PCh je spôsobená stratou koordinácie činnosti svalov, ktoré sa na nej podieľajú. Porucha relaxácie m. puborectalis a m. sphincter ani externus môže spôsobiť funkčnú obštrukciu pasáže stolice.

Rovnako bola opísaná paradoxná kontrakcia vôľou ovládateľného sfinkteru a m. puborectalis, ktorá viedla k poruche evakuácie stolice, pričom táto porucha je považovaná za prejav fokálnej dystónie asociovanej s extrapyramídovým ochorením [79,80]. Novšie manometrické štúdie dokázali, že postihnutie sa vyskytuje už v skupine novodiagnostikovaných a zatiaľ neliečených pacientov [81]. Na porušenej defekácii sa pravdepodobne podieľa postihnutie sakrálneho parasympatiku (boli tu preukázané Lewyho telieska) [82] aj suprasakrálna centrálna patológia. Neuropatologicky bolo doložené, že Onufovo jadro nie je u pacientov s PCh poškodené [83].

Urogenitálne poruchy Jeden z veľmi frekventných problémov pri PCh predstavuje močová dysfunkcia. Vyskytuje sa podľa rôznych údajov u 38–71 % pacientov [84]. Môže byť spôsobená hyperaktivitou detruzoru, čo vedie k nyktúrii, urgentnému a častému močeniu až k močovej inkontinencii (hlavne u horšie mobilných pacientov). Urodynamické testovanie preukázalo zníženú kapacitu močového mechúra spolu s hyperaktivitou detruzoru ako príčinu poruchy skladovania moču u pacientov s PCh. Druhou zriedkavejšou možnosťou je hypoaktivita detruzoru, čo zas naopak rezultuje v oneskorené vyprázdnenie močového mechúra, ťažkostiam s iniciáciou močenia, oslabenému prúdu moču mužov a tlačeniu pri močení u žien (tzv. straining). Neu-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 255–270

ropatologickým korelátom týchto príznakov je pravdepodobne degenerácia vegetatívnych nervových vlákien, ktoré regulujú mikciu.

Sexuálne dysfunkcie Až 79 % mužov a 75 % žien s PCh udáva sexuálne poruchy. U mužov sa vyskytuje najmä erektilná dysfunkcia a ťažkosti s dosiahnutím ejakulácie a orgazmu. V ženskej populácii ide hlavne o zníženie libida a problém s dosiahnutím orgazmu [57]. K hyposexualite dochádza na podklade porušenej funkcie centrálnej a postganglionárnej periférnej časti hlavne sympatikového nervového systému zapríčinenej procesom neurodegenerácie. Nedostatok sexuálnej túžby je u mužov taktiež spolu podmienený zníženou hladinou testosterónu a psychogénnymi faktormi [85]. Za primárny regulátor libida a erekcie sa považuje hypothalamus, a to najmä jeho mediálna area preoptica a paraventrikulárne jadro. Obidve tieto oblasti získavajú projekcie z dopamínergných neurónov substantia nigra. Patologické štúdie preukázali prítomnosť Lewyho patológie vo všetkých jadrách hypothalamu [86]. Pri PCh sa môžeme stretnúť aj s hypersexualitou, ktorá je považovaná za vedľajší efekt dopamínergnej liečby a radíme ju medzi poruchy kontroly impulzov [87].

Porucha termoregulácie Približne 2/3 pacientov s PCh udáva problémy s termoreguláciou v zmysle zníženého, alebo podstatne častejšie chorobne zvýšeného potenia. Porucha termoregulácie je v priamej korelácii so závažnosťou iných autonómnych porúch a častejšie sa vyskytuje v off-stave alebo naopak vo fáze ťažkých dyskinéz [88]. Hyperhidróza sa najvýraznejšie prejavuje v oblasti hlavy a v hornej časti trupu. Bola vyslovená hypotéza, že takto lokalizované zvýšené potenie je kompenzatórne pri zníženom potení na končatinách [89]. Etiológia dyshidrózy môže súvisieť s poruchou funkcie hypothalamu, avšak súčasné zníženie až úplné chýbanie reflexnej kožnej odpovede môže svedčiť aj pre účasť mechanizmu postsynaptickej sympatikovej denervácie [90]. Exaktný neuroanatomický korelát tejto vegetatívnej dysfunkcie zatiaľ nebol odhalený.

Poruchy zrakových funkcií Pacienti s diagnózou PCh sa často sťažujú na poruchy vízu, diplopiu alebo zrakové halucinácie pri inak fyziologickom oftalmolo-

gickom náleze. Príčina všetkých týchto príznakov je komplexná. Bola preukázaná prítomnosť Lewyho patológie v centrálnych oblastiach zapojených do zrakových sympatikových a parasympatikových dráh uplatňujúcich sa v riadení pupilomotoriky [91–93]. Rovnako je ďalej dokázané, že nedostatok dopamínu môže spôsobiť primárnu zrakovú dysfunkciu. Inervácia okolia fovea centralis je dopamínergná a histopatologickým vyšetrením neliečených pacientov s PCh bola dokázaná nižšia koncentrácia dopamínu v porovnaní s pacientami, ktorí liečení boli a ich hladina dopamínu dosahovala fyziologických hodnôt. Opisované zmeny môžu predstavovať jednu z príčin retinálnej dysfunkcie [94–96].

Kardiovaskulárne poruchy Ortostatická hypotenzia Ortostatická hypotenzia predstavuje ďalší pomerne častý NMS PCh. Jej prevalencia sa pohybuje v rozpätí 30–60 % pacientov s touto diagnózou [97]. Ortostatická hypotenzia je zadefinovaná ako pokles systolického tlaku o 20 mm Hg alebo diastolického tlaku o 10 mm Hg v priebehu 3 min trvajúceho stoja pri porovnaní s hodnotami krvného tlaku nameraného v ľahu. Vyskytuje sa spravidla v neskorších štádiách ochorenia v súvislosti s užívaním dopamínergnej medikácie. Nezriedka býva spojená aj s inými kardiovaskulárnymi abnormitami, ako sú poruchy kontraktility srdca alebo variability frekvencie srdca už počas pre-motorickej fázy PCh [97]. Vznik a rozvoj ortostatickej hypotenzie sa vysvetľuje nasledovne: strata sympatikových noradrenergných vlákien zásobujúcich srdce (sympatiková denervácia bola dokázaná scintigraficky aj histopatologicky a vyskytuje sa už vo včasných štádiách ochorenia [98,99]), ďalej extrakardiálna noradrenergná denervácia a znížená baroreflexná odpoveď. Postihnutím vyššie uvedených systémov nedochádza iba k rozvoju samotnej ortostatickej hypotenzie, ale aj postprandiálnej hypotenzie, nočnej hypertenzie a teda nezanedbateľného diurnálneho kolísania krvného tlaku. Príčinu predstavuje neurodegenerácia sympatikového nervového systému, ktorý sa zúčastňuje inervácie kardiovaskulárneho systému.

Histologicky bolo preukázané zníženie počtu neurónov s prítomnosťou Lewyho teliesok v sympatikových gangliách vrátane ganglion stellatum a v sympatikových nervových vláknach inervujúcich myokard a epikard [98,100].

261

PREMOTORICKÉ A NONMOTORICKÉ PRÍZNAKY PARKINSONOVEJ CHOROBY

Nočná hypertenzia Zistilo sa, že až 88 % pacientov s PCh nemá v noci fyziologický pokles krvného tlaku, ale naopak až u 63 % pacientov je zaznamenaný vzostup tlaku krvi nad 125/80. K tomuto javu dochádza rovnako u pacientov s anamnézou aj bez anamnézy ortostatickej hypotenzie, a to nezávisle na aditívnej koincidencii arteriálnej hypertenzie s antihypertenzívnou terapiou [101].

Postprandiálna hypotenzia Postprandiálna hypotenzia je zadefinovaná ako systolický pokles tlaku krvi o 20 mm Hg alebo pokles systoly pod 90 mm Hg z pôvodnej hodnoty 100 mm Hg v priebehu 2 hod po užití potravy. Je závislá od charakteru jedla, výraznejší pokles bol dokumentovaný po požití väčšieho množstva sacharidov a najčastejšie sa vyskytuje po raňajkách a obede [102].

Kolísanie hodnôt krvného tlaku U pacientov s PCh bolo zistené výrazné kolísanie hodnôt tlaku krvi, a to až o 100 mm Hg systolického tlaku. Pa cienti s touto diagnózou pomerne často dosahujú hodnôt systoly až nad 200 mm Hg, čo môže predstavovať významný rizikový faktor rozvoja chronického hypertonického poškodenia rôznych orgánov vrátane mozgu, ale aj vzniku náhlej cievnej mozgovej príhody [103].

Depresia Depresívna symptomatika predstavuje významný neuropsychiatrický symptóm PCh a stretávame sa s ňou až u 10–45 % pacientov s touto diagnózou [104]. Manifestuje sa pocitmi smútku, ľútosti, viny, výčitkami svedomia a nedostatkom sebaúcty. Depresia často predchádza samotnému rozvoju ochorenia a nie je tu žiadna korelácia so závažnosťou motorickej symptomatiky. Jedna štúdia zaznamenala, že v skupine depresívnych osôb dochádza štatisticky významne častejšie k vzniku a rozvoju PCh v porovnaní s napr. osteoartritídou alebo diabetes mellitus [105]. Aj keď majú pacienti s PCh suicidálne myšlienky, tak prípady so siahnutím si na vlastný život sú zriedkavé okrem špecifickej podskupiny pacientov, ktorým bola dopamínergná terapia úplne vysadená alebo veľmi rýchlo redukovaná po začatí stimulácie nucleus subthalamicus [106,107]. Z dôvodu prekrývania sa s časťou ostatných NMS ako aj preto, že základ depresívneho syndrómu tvorí anhedónia, nedostatok energie, znížená schopnosť koncentrácie a poruchy

262

spánku, je niekedy depresia ťažšie odlíšiteľná od samotnej PCh, a preto aj často nedostatočne diagnostikovaná [108]. Podkladom depresie je porucha serotonínergných, limbických noradrenergných a dopamínergných neurotransmiterových systémov [109].

Dôkazom tejto hypotézy je vysoká responzibilita depresívnej symptomatiky na preparáty, ktoré zvyšujú noradrenergnú a serotonínergnú transmisiu. Locus coeruleus a nucleus raphe sú anatomické štruktúry a zároveň kmeňové monoamínergné systémy, ktoré využívajú tieto transmitery k svojej funkcii a sú považované za jednoznačný cieľ v procese neurodegenerácie [110,111].

ktorý nachádzame pri PCh spoločne s depresívnou symptomatickou, ale rovnako často aj bez nej [117]. Nezriedka sa apatia objavuje aj v súvislosti s úzkostnou problematikou, ale naopak sa zdá byť nezávislá na únave a zvýšenej spavosti [118,119]. Recentne realizovaná štúdia preukázala určitú asociáciu apatie a únavy pri PCh s depresiou a dopamínergnou depléciou v mezokortikolimbických štruktúrach ako aj s prerušením prefrontálnej osi kortex–bazálne gangliá. Z tohto dôvodu môže adekvátny manažment depresie a optimálna dopamínergná medikácia zlepšiť apatiu aj únavu pacientov s PCh [120].

Je potrebné dodať, že presný neuropatologický korelát apatie nie je doposiaľ známy.

Anxieta Úzkostná symptomatika je veľmi bežná u pacientov s PCh a často sa prejavuje pred manifestáciou samotných motorických symptómov [112,113]. Môže sa manifestovať pod obrazom panických atakov, rôznorodých fóbií alebo aj ako generalizovaná úzkostná porucha. Jej prevalencia dosahuje 25–40 % [114], a je teda vyššia ako pri ostatných chronických humánnych diagnózach. Patologicko-anatomický podklad úzkostnej symptomatiky zatiaľ nebol s určitosťou preukázaný.

Non-motorické príznaky pokročilého štádia Parkinsonovej choroby Veľkú skupinu NMS predstavujú neuropsychiatrické problémy, ktoré sú charakteristické pre pokročilé štádium ochorenia.

Pre rozsiahlu prevalenciu neuropsychiatrických príznakov môžeme PCh považovať aj za neuropsychiatrické ochorenie. Zaraďujeme sem apatiu, psychotické prejavy, poruchy kontroly impulzov a kognitívny deficit.

Neuropsychiatrické príznaky predstavujú významnú príčinu invalidity a zníženej kvality života pre postihnutých pacientov a zároveň výrazné zvýšenie nárokov na ošetrovateľsko-opatrovateľskú starostlivosť [115].

Neuropsychiatrické príznaky Apatia Apatia je všeobecne definovaná ako porucha motivácie a ako s NMS PCh s ňou prichádzame do styku pomerne často. Je pre ňu charakteristické zníženie pociťovania emócií, redukovanie životných aktivít a poznávania nového. Osoby s diagnózou PCh majú apatiu frekventnejšie v porovnaní s ostatnými chronickými ochoreniami, čo môže do určitej miery prejudikovať jej neurodegeneratívny pôvod [116]. Apatia je špecifický symptóm,

Kognitívny deficit a demencia Kognitívny deficit je jeden z najčastejších NMS v rámci PCh. Vyskytuje sa až v 80 % prípadov ochorenia [121]. Významne negatívne ovplyvňuje kvalitu života pacientov a súčasne zásadne zvyšuje fyzickú a psychickú záťaž ošetrovateľov ako aj ekonomické náklady súvisiace so starostlivosťou [122–124].

Kognitívna porucha pacientov sa pohybuje v klinickom kontinuu od nepatrnej deteriorácie exekutívnych funkcií s ľahkou kognitívnou poruchou až po významnú demenciu s brutálnym zhoršovaním výkonu vo všetkých oblastiach (aktivity denného života, správanie sa, kognícia a pamäť) [125]. Časový interval medzi začiatkom PCh a vznikom a rozvojom kognitívnej poruchy pomerne výrazne kolíše. V niektorých prípadoch sú známky demencie pozorovateľné už po niekoľkých málo rokoch ochorenia, zatiaľ čo inokedy (aj keď výnimočne) nie je ani po 20 rokoch od stanovenia diagnózy PCh kognitívna deteriorácia prítomná [126]. Pri PCh sa najčastejšie vyskytuje porucha epizodickej pamäti, zrakovo-priestorovej orientácie a verbálnej fluencie. Často sú taktiež prítomné poruchy exekutívnych funkcií a pozornosti [127].

Patomorfologický korelát kognitívnej deteriorácie pri PCh je stále pomerne rozporuplný. Niektoré štúdie preukázali spojitosť medzi množstvom Lewyho teliesok a demenciou [128,129]. Podľa Braaka et al je patologickým korelátom demencie pri PCh rozšírenie sa Lewyho teliesok do limbických (II.–IV. štádium – prechodné limbické) a kortikálnych (V. a VI. štádium – difúzne neokortikálne) štruktúr [130]. Rozporuplným sa javí byť koncept tzv. duálnej patológie u pacientov s PCh a demenciou, ktorý postuluje nevyhnutnú prítomnosť tzv. alzheimerovskej patológie. Argumentačne nevysvet-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 255–270

PREMOTORICKÉ A NONMOTORICKÉ PRÍZNAKY PARKINSONOVEJ CHOROBY

ľuje manifestáciu pomerne významného kognitívneho deficitu u pacientov, ktorým nebola prítomnosť alzheimerovskej patológie v mozgu post mortem potvrdená [131].

vodov môžeme predpokladať, že dysfunkcia tejto štruktúry zohráva dôležitú úlohu v rozvoji vizuálnych halucinácií [146].

Poruchy kontroly impulzov Psychotické prejavy Psychotické symptómy sú častou komplikáciou pokročilého štádia PCh a vyskytujú sa u viac ako u 50 % pacientov s touto diagnózou [132–134]. Predstavujú jeden z najväčšmi invalidizujúcich NMS. Začínajú sa objavovať priemerne po 10 rokoch trvania ochorenia. V prípade ich skoršej manifestácie myslíme skôr na alternatívnu diagnózu, ako je Alzheimerova demencia, demencia s Lewyho telieskami alebo iné koincidentné psychiatrické ochorenie [135]. K príznakom s najväčším výskytom patria vizuálne halucinácie nasledované sluchovými halucináciami, ktoré môžu byť však aj známkou depresie. So zrakovými halucináciami sa stretávame u viac ako 40 % pacientov v pokročilom štádiu PCh [136,137]. Vo včasnom psychotickom štádiu bývajú prítomné najmä zrakové ilúzie, ktoré pacienti opisujú ako „nejasné obrazy v periférnom videní“.

Rovnako často sa vyskytujú paranoidné bludy, ktorých obsahom býva podozrievanie z manželskej nevery či opustenia. Potom, ako sa psychotické prejavy prvýkrát objavia, majú tieto tendenciu stať sa perzistentnými a postupne progredovať [138–140].

S progresiou psychotických prejavov začínajú byť zrakové fenomény viac formované [141]. Podstatným dôsledkom psychózy je, že býva spojená s demenciou, depresívnym syndrómom, skoršou mortalitou a väčšou záťažou pre opatrovateľov a obyčajne nevyhnutnosťou umiestnenia pacienta v špecializovanom domove s dlhodobou a 24-hod nepretržitou ošetrovateľskou starostlivosťou [142–144]. Zatiaľ nie je známy presný patofyziologický podklad rozvoja psychotických porúch. Známe sú ale rizikové faktory, ku ktorým patrí vyšší vek, závažnosť a trvanie ochorenia a prítomnosť kognitívneho deficitu [145]. Predpokladá sa, že za rozvoj vizuálnych halucinácií je zodpovedný dolný temporálny lalok a pars reticularis substantiae nigrae. Dolný temporálny lalok je prirodzene zapojený do spracovávania zrakových podnetov súvisiacich s ľuďmi a objektmi, ktoré sú typickým obsahom halucinácií pacientov s PCh. Preukázalo sa, že lézie v mediálnej časti pars reticularis substantiae nigrae vedú k rozvoju dobre formovaných živých halucinácií podobných tým, s ktorými sa stretávame pri PCh. Z týchto dô-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 255–270

Poruchy kontroly impulzov (Impulse Control Disorders; ICD) charakterizuje repetitívne nutkavé správanie sa, ktoré je motivované dosiahnutím pocitov potešenia či uspokojenia a neschopnosťou odolávať impulzom, ktoré sú pre jednotlivca alebo pre jeho okolie škodlivé. Vznikajú na podklade abnormálne fungujúceho systému odmeny a motivácie, v ktorom hrá dôležitú úlohu tzv. molekula šťastia – dopamín [147]. ICD sa väčšinou manifestujú až v pokročilejších štádiách ochorenia a priraďujeme k nim patologické hráčstvo, nutkavé nakupovanie, hypersexualitu a nutkavé prejedanie sa. Ďalšími formami sú nutkavé správanie sa (punding) a nadmerné užívanie dopamínergnej medikácie označované ako dopamínový dysregulačný syndróm. V posledných rokoch boli opísané aj ďalšie typy porúch ako kleptománia [148] alebo impulzívne fajčenie [149]. Tieto poruchy správania sa nepredstavujú problém iba pre samotného pacienta, ale aj pre jeho blízke okolie (rodinné ale aj iné). Sú často zamlčované a tajené, pretože môžu byť sociálne neprijateľné, zahanbujúce alebo sú zdrojom finančnej tiesne. Pri riešení pacienta je potrebné po ich prítomnosti aktívne pátrať formou cielených otázok, pričom nato existujú prefabrikované dotazníky, ktoré pacient vypĺňa sám alebo v spolupráci s lekárom. Sami pacienti ich mnohokrát nevnímajú ako problémové, a tak zostávajú skryté, až pokiaľ na tieto neupozorní okolie [150].

S rozvojom týchto porúch býva najčastejšie dávaná do súvislosti liečba dopamínovými agonistami [150,151], ale boli taktiež opísané v súvislosti s užívaním L-DOPA [152] a v súvislosti s hlbokou mozgovou stimuláciou nucleus subthalamicus (STN-DBS) [153].

Práve naopak výsledky niekoľkých retrospektívnych štúdií poukázali na zlepšenie porúch kontroly impulzov a dopamínového dysregulačného syndrómu po terapii STN-DBS [154,155], čo bolo potvrdené aj nasledujúcimi prospektívnymi štúdiami [156,157].

Na základe aj týchto faktov došlo k prehodnoteniu zaužívaného tvrdenia, že duševné a behaviorálne poruchy sú kontraindikáciou STN-DBS a v priebehu posledných 10 rokov sú navrhované ako potenciálne nová indikácia STN-DBS pri PCh [158,159]. V minulosti zostávalo otvorenou otázkou, nakoľko ich k rozvoju dochádza iba na základe do-

pamínergnej terapie v spojení s individuálnou dispozíciou, alebo v ich genéze zohráva úlohu aj primárny patologický proces PCh [160]. Výsledky multicentrickej epidemiologickej prierezovej štúdie zamerané na prítomnosť ICD u PCh realizovanej v Severnej Amerike ukázali, že v skupine liečených pacientov s PCh je 25-krát vyššia pravdepodobnosť vzniku ICD ako v skupine pacientov s iným neurologickým ochorením [161].

Výskyt ICD sa neodlišoval medzi skupinou neliečených parkinsonikov a zdravými kontrolami, čo naznačuje, že primárne PCh nie je príčinou vzniku ICD. Nateraz z toho vyplýva záver, že rozvoj týchto porúch je zrejme výsledkom interakcie predispozičných faktorov a dopamínergnej medikácie [162]. Z hľadiska neuropatoanatómie považujeme ventrálnu tegmentálnu oblasť a jej projekcie do ventrálneho striata, limbického a prefrontálneho kortexu, ďalej ventrálne a dorzálne striatum a súvisiace frontostriatálne okruhy za štruktúry spojené s procesom rozvoja ICD [163].

Dopamínový dysregulačný syndróm Dopamínový dysregulačný syndróm (DDS) pacientov s PCh bol prvýkrát opísaný v roku 2000, kedy bol označený ako „hedonistická homeostatická dysregulácia“ [164]. DDS sa rozvíja u pacientov s dlhodobou anamnézou užívania dopamínergnej medikácie. Typickým znakom je nadužívanie dopamínergnej medikácie, na základe ktorej dochádza k rozvoju ťažkých dyskinéz a najrôznejších porúch správania sa. Môže byť prítomný nekľud, psychomotorická hyperaktivita, agresivita, hypománia, dysfória, anhedónia a podráždenosť pri redukcii dávok medikácie s následnou silnou až neovládateľnou túžbou po užití ďalšej dávky dopamínergika [165]. Z ďalších porúch správania sa môže byť prítomný tzv. punding. Týmto termínom označujeme komplexné stereotypné správanie sa s intenzívnym nutkaním pre vykonávanie najrôznejších činností (napr. lepenie modelov zo zápaliek, zbieranie rôznych predmetov) [166]. Niekedy sa dáva do súvislosti s pundingom aj nebývalá kreativita týchto osôb v porovnaní s ostatnou populáciou. Prevalencia DDS sa odhaduje v rozmedzí 3,4–4,1 % [167]. K rizikovým faktorom jeho rozvoja patrí začiatok ochorenia v mladom veku, impulzivita a osobnostné rysy spojené s vyhľadávaním príjemných pocitov, anamnéza depresie, zneužívanie alkoholu a drog a porucha kontroly impulzov [168]. Jedna z teórii vzniku DDS je tzv. motivačná senzitizácia, podľa ktorej ku kom-

263

PREMOTORICKÉ A NONMOTORICKÉ PRÍZNAKY PARKINSONOVEJ CHOROBY

Tab. 1. Pre-motorické a non-motorické príznaky PCh a ich patologické koreláty.

Príznak

Patologický korelát

hyposmia

neurodegeneratívne postihnutie Lewyho typu bulbus olfactorius, amygdaly a perirhinálneho kortexu

zanechanie fajčenia

neznámy

REM sleep behaviour disorder

neurodegeneratívne postihnutie Lewyho typu v oblasti laterálneho pontínneho tegmenta?

insomnia

neznámy

restless legs syndróm

neznámy

nadmerná denná spavosť

neurodegeneratívne postihnutie Lewyho typu locus coeruleus

autonómna dysfunkcia

neurodegeneratívne postihnutie Lewyho typu v oblasti hypothalamu, dorzálneho motorického jadra n. vagus, intermediolaterálneho a intermediomediálneho jadra miechy, postihnutie noradrenergných neurónov srdcového systému a dopamínových neurónov enterického nervového systému

sialorrhoe

neurodegeneratívne postihnutie Lewyho typu v ganglion submandibulare, v ganglion cervicale superius a v glandula submandibularis?

dysfágia

neznámy

porucha vyprázdňovania žalúdka

neurodegeneratívne postihnutie nucleus dorsalis n. vagus a cholínergných neurónov myenterického plexu?

obstipácia

neurodegeneratívne postihnutie Lewyho typu myenterického plexu a jadra n. vagus

porucha koordinácie defekačného aktu

neurodegeneratívne postihnutie Lewyho typu sakrálneho parasympatiku, suprasakrálna patológia?

hyper/hypoaktivita detruzoru

neurodegeneratívne postihnutie Lewyho typu vegetatívnych nervových vlákien sakrálneho plexu?

sexuálna dysfunkcia

neurodegeneratívne postihnutie sympatických vlákien sakrálneho plexu, Lewyho patológia v hypothalame

porucha termoregulácie

neznámy

poruchy zrakových funkcií

neurodegeneratívne postihnutie centrálnych oblastí zapojených do zrakových drah?

ortostatická hypotenzia, nočná hydeplécia neurónov a neurodegeneratívne postihnutie Lewyho typu sympatikových ganglií vrátane pertenzia, postprandiálna hypertenganglium stellatum a postihnutie sympatikových vlákien inervujúcich myokard a epikard zia, kolísanie hodnôt krvného tlaku depresia

neurodegeneratívne postihnutie serotonínergných a limbických noradrenergných a dopamínergných neurotransmiterových systémov, najmä v oblasti locus coeruleus a nuclei raphe

anxieta

neznámy

apatia

neznámy

kognitívny deficit a demencia

neurodegeneratívne postihnutie Lewyho typu v oblasti limbických štruktúr a neokortexu, pravdepodobne nevyhnutný aj podiel typickej alzheimerovskej patológie

psychotické príznaky

neurodegeneratívna lézia dolnej časti temporálneho laloku a mediálnej časti pars reticularis substantiae nigrae?

poruchy kontroly impulzov

sekundárna hyperdopamínergná lézia ventrálneho tegmenta, ventrálneho striata, limbického a prefrontálneho kortexu?

dopamínový dysregulačný syndróm neznámy bolesť

redukcia počtu voľných nervových zakončení, deplécia neurónov v oblasti zadných miechových rohov, neurodegeneratívne postihnutie Lewyho typu rostromediálnej oblongaty (ncl. raphe magnus, ncl. gigantocellularis, locus coeruleus)

únava

neznámy

pulzívnemu užívaniu liekov dochádza na základe zmien v dopamínergných projekciách viazaných na ventrálne striatum, a to konkrétne nucleus accumbens. Tieto abnormality v dopamínergnom a GABA-ergnom prenose vedú k senzitizácii a aktivácii systému odmeny viazaného na nucleus accumbens, ktoré sa označujú pojmom motivačná vý-

264

znamnosť [169]. Presné neurodegeneratívne zmeny zodpovedné za túto dysfunkciu však neboli do súčasnosti detegované.

Iné non-motorické symptómy Bolesť pri Parkinsonovej chorobe S diagnózou PCh je často spojená krutá a nepoddajná bolesť, ktorú mnohí pacienti po-

važujú za viac zaťažujúcu ako vlastné motorické postihnutie [170]. Stretávame sa s ňou až v 70–85 % prípadoch tohto ochorenia. Bolesť výrazne ovplyvňuje kvalitu života pacientov, je veľmi často poddiagnostikovaná (minimálne čo sa týka jej intenzity a emocionálneho doprovodu) a z toho vyplýva, že aj mnohokrát nie adekvátne liečená [171]. Bolo jednoznačne

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 255–270

PREMOTORICKÉ A NONMOTORICKÉ PRÍZNAKY PARKINSONOVEJ CHOROBY

preukázané, že pacienti s PCh, ktorí trpia týmto frekventovaným NMS, sú viac depresívni a majú horšiu kvalitu života ako tí, ktorí sa s bolesťou pri diagnóze PCh nestretli [172].

V priebehu ochorenia sa môžu vyskytovať rozličné typy bolesti postihujúce rôzne časti tela. Na základe toho je obtiažne stanoviť jej klasifikáciu a presné patofyziologické mechanizmy. Pacienti s PCh majú nezávisle na veku a trvaní ochorenia redukovaný počet voľných nervových zakončení [173]. Vo včasných štádiách ochorenia bol v súvislosti s neurodegeneratívnymi zmenami postihujúcimi miechu preukázaný aj úbytok neurónov v oblasti zadných rohov miechy [174], čo môže ovplyvňovať prenos bolestivých podnetov z periférie do zodpovedajúcich oblastí CNS. Prenos nociceptívnych informácií z miechy centripetálne môže byť ďalej modifikovaný v dôsledku neurodegeneratívneho postihnutia jadier mozgového kmeňa, ktoré sú súčasťou ascendentných aj descendentných dráh modulujúcich prenos a vnímanie bolesti [175]. Už v II. štádiu podľa Braakovho stagingu bola preukázaná prítomnosť Lewyho teliesok v rostromediálnej oblongate zahrňujúca nucleus raphe magnus, nucleus gigantocellularis a rovnako locus coeruleus, čo distribučne zodpovedá pre-motorickej fáze ochorenia, kedy sú neurodegenaratívnymi zmenami postihnuté bulbus olfactorius a dolná časť mozgového kmeňa [176]. Proces degenerácie týchto štruktúr môže ovplyvniť vnímanie intenzity bolesti a môže viesť k zmenám vegetatívnych, emočných a kognitívne-vyhodnocovacích odpovedí pri spracovaní bolestivých vstupov [177].

Popri postihnutí extranigrálnych štruktúr sa na zmenách v spracovávaní bolestivých podnetov podieľa aj poškodenie samotného nigrostriatálneho systému, a to ovplyvnením laterálneho thalamu ako jedného z hlavných centier systému bolesti ako aj vplyvom dysfunkcie samotného striata. V dôsledku navodenej denervácie nigrostriatálneho systému, ktorá vedie k zvýšenej neuronálnej aktivite subthalamického jadra, vnútorného pallida a pars reticularis substantiae nigrae, dochádza k výraznej inhibícii v oblastiach laterálneho thalamu. Táto inhibícia má za následok zníženie schopnosti presnej lokalizácie bolesti, čo je podporené faktom, že mnoho pacientov s PCh nie je schopných lokalizovať bolestivé podnety [177].

sekundárne ostatnými NMS (napr. ospalosťou), nepriaznivými účinkami užívanej farmakoterapie (špeciálne dopamínovými agonistami) a ďalšími komorbiditami [178].

Pacienti trpiaci únavou, ktorá je spôsobená jednou alebo viacerými uvedenými príčinami, zaznamenávajú výraznú únavnosť, nedostatok energie až vyčerpanosť aj v relatívnom somatickom a psychickom pokoji, alebo sa extrémne rýchlo unavia pri akejkoľvek aktivite [179]. Postupne sa pacienti stávajú menej aktívnymi a znižuje sa ich kvalita života. Ľudia s non-fluktujúcou PCh zažívajú väčšiu únavu a trpia horšou HRQoL v porovnaní s pacientmi s diabetom či staršími jedincami [180]. Jedna klinická štúdia potvrdila, že závažnosť ochorenia pacientov s PCh je priamo spojená s príznakmi depresie. Rovnako je priamo ovplyvnená únavou (zvýšením hladiny všeobecnej únavy, fyzickej únavy, zníženou aktivitou a duševnou únavou), ale nie je napr. ovplyvnená zníženou motiváciou [181]. V súčasnosti nám nie je známy neuropatologický korelát tohto symptómu.

Záver V práci sme sa pokúsili predstaviť súčasný stav poznania o histopatologických substrátoch týchto často kvalitu života významne limitujúcich príznakov z kategórie NMS, ktoré doprevádzajú PCh. Okrem vyššie uvedeného textu sme základné informácie včlenili do prehľadnej tabuľky, ktorá snáď môže byť prospešná pri potrebe rýchlej orientácie (tab. 1).

Napriek skutočnosti, že je stále viac dôkazov o prítomnosti alfa-synukleinovej patológie extranigrálne a o jej príčinnej angažovanosti v genéze pre-motorických aj neskorých NMS, sa ukazuje stále potreba rozsiahleho klinicko-patologického výskumu s cieľom spresniť korelácie medzi motorickými a NMS a ich presným vzťahom k morfologickým a funkčným patofyziologickým léziam v nervovom systéme. Rovnako je potrebné mať na pamäti, že celý rad NMS (a predovšetkým pre-motorických) príznakov pacienti sami spontánne nereferujú. Z tohto dôvodu je nevyhnutné aktívne anamnestické pátranie po týchto príznakoch, a to bez ohľadu na niektoré poučky o neprípustnosti kladenia sugestívnych otázok. Za samozrejmosť považujeme ich následný terapeutický manažment v súlade s poznatkami doby.

Únava Únava pri PCh môže byť vyvolaná nasledujúcimi podstatnými príčinami: centrálnym dopamínergným deficitom v limbickej oblasti,

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 255–270

Literatúra 1. Parkinson J. An essay on the shak ing palsy. London: Sherwood, Neely and Jones 1817.

2. Pfeif fer RF. Non-motor symp toms in Parkinson‘s dis ease. Parkinsonism Relat Disord 2016;22(Suppl 1): S119–22. doi: 10.1016/j.parkreldis.2015.09.004.

3. Martinez-Martin P, Rodriguez-Blazquez C, Kurtis MM, et al. NMSS Validation Group. The impact of non-motor symptoms on health-related quality of life of patients with Parkinson‘s disease. Mov Disord 2011;26(3):399–406. doi: 10.1002/mds.23462.

4. Valkovic P, Harsany J, Hanakova M, et al. Nonmotor symptoms in early- and advanced-stage Parkinson‘s disease patients on dopaminergic therapy: how do they correlate with quality of life? ISRN Neurol 2014;2014:587302. doi: 10.1155/2014/587302.

5. Soh SE, Mor ris ME, McGinley JL. Determinants of health-related quality of life in Parkinson‘s disease: a systematic review. Parkinsonism Relat Disord 2011;17(1):1–9. doi: 10.1016/j.parkreldis.2010.08.012.

6. Shearer J, Green C, Counsell CE, et al. The impact of motor and non motor symptoms on health state values in newly diagnosed idiopathic Parkinson‘s disease. J Neurol 2012;259(3):462–8. doi: 10.1007/s00415-011-6202-y.

7. Gallagher DA, Lees AJ, Schrag A. What are the most important nonmotor symptoms in patients with Parkinson‘s disease and are we missing them? Mov Disord 2010;25(15):2493–500. doi: 10.1002/mds.23394.

8. Bonnet AM, Jutras MF, Czernecki V, et al. Nonmotor symptoms in Parkinson‘s disease in 2012: relevant clinical aspects. Parkinsons Dis 2012;2012:198316. doi: 10.1155/2012/198316.

9. Storch A, Schneider CB, Wolz M, P et al. Nonmotor fluctuations in Parkinson disease: severity and correlation with motor complications. Neurology 2013;80(9):800–9. doi: 10.1212/WNL.0b013e318285c0ed.

10. Hillen ME, Sage JI. Nonmotor fluctuations in patients with Parkinson‘s disease. Neurology 1996;47(5):1180–3.

11. Witjas T, Kaphan E, Azulay JP, et al. Nonmotor fluctuations in Parkinson‘s disease: frequent and disabling. Neurology 2002;59(3):408–13.

12. Seki M, Takahashi K, Uematsu D, et al. Clinical features and varieties of non-motor fluctuations in Parkinson‘s disease: a Japanese multicenter study. Parkinsonism Relat Disord 2013;19(1):104–8. doi: 10.1016/j. parkreldis.2012.08.004.

13. Picillo M, Amboni M, Er ro R, et al. Gender differences in non-motor symp toms in early, drug naïve Parkinson’s disease. J Neurol 2013;260(11):2849–55. doi: 10.1007/s00415-013-7085-x.

14. Tofaris GK, Spillantini MG. Physiological and pathological properties of alpha-synuclein. Cell Mol Life Sci 2007;64(17):2194–201.

15. Hunn BH, Cragg SJ, Bolam JP, et al. Impaired intracellular trafficking defines early Parkinson‘s disease. Trends Neurosci 2015;38(3):178–88. doi: 10.1016/j.tins.2014.12.009.

16. Přikrylová Vranová H, Mareš J, Hluštík P, et al. Tau protein and beta-amyloid(1-42) CSF levels in different phenotypes of Parkinson‘s disease. J Neural Transm (Vienna).

2012;119(3):353–62. doi: 10.1007/s00702-011-0708-4.

17. Braak H, Del Tredici K, Rüb U, et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol Aging 2003;24(2):197–211.

18. McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, et al. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: third report of the DLB Consortium. Neurology 2005;65(12):1863–72.

19. Sauerbier A, Jen ner P, Todorova A, et al. Non motor subtypes and Parkinson‘s disease. Parkinsonism Relat Disord 2016;22(Suppl 1):S41–6. doi: 10.1016/j. parkreldis.2015.09.027.

20. Dickson DW, Fujishiro H, Orr C et al. Neuropathology of non-motor features of Parkinson disease. Parkinsonism Relat Disord 2009;15(Suppl 3):S1– 5. doi: 10.1016/S1353-8020(09)70769-2.

21. Müller A, Abolmaali N, Hummel T, et al. Cardinal symptoms of idiopathic Parkinson disease. Akt Neurol 2003;30(4):239–43.

265

PREMOTORICKÉ A NONMOTORICKÉ PRÍZNAKY PARKINSONOVEJ CHOROBY

22. Miyamoto T. Olfactory dysfunction in Parkinson disease and REM sleep behavior disorder. Brain Nerve 2012;64(4):356–63.

23. Wenning GK, Shephard B, Hawkes C, et al. Olfactory function in atypical parkinsonian syndromes. Acta Neurol Scand 1995;91(4):274–80.

24. Katzenschlager R, Evans A, Manson A, et al. Mucuna pruriens in Parkinson‘s disease: a double-blind clinical and pharmacological study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75(12):1672–7.

25. Ondo WG, Lai D. Olfaction testing in patients with tremor-dominant Parkinson’s disease: is this a distinct condition? Mov Disord 2005;20(4):471–5.

26. Chahine LM, Weintraub D, Hawkins KA, et al. Cognition in individuals at risk for Parkinson‘s: Parkinson associated risk syndrome (PARS) study findings.

Mov Disord 2015;31(1):86–94. doi: 10.1002/mds.26373.

27. Beach TG, White CL, Hladik CL, et al. Olfactory bulbalpha-synucleinopathy has high specificity and sensitivity for Lewy body disorders. Acta Neuropathol 2009;117(2):169–74. doi: 10.1007/s00401-008-0450-7.

28. Nicoletti A, Pugliese P, Nicoletti G, et al. Voluptuary habits and clinical subtypes of Parkinson’s disease: the FRAGAMP case-control study. Mov Disord 2010;25(14):2387–94. doi: 10.1002/mds.23297.

29. Tanaka K, Miyake Y, Fukushima W, et al. Active and passive smok ing and risk of Parkinson’s disease.

Acta Neurol Scand 2010;122(6):377–82. doi: 10.1111/j.1600-0404.2010.01327.x.

30. Powers KM, Kay DM, Factor SA, et al. Combined effects of smoking, cof fee, and NSAIDs on Parkinson’s disease risk. Mov Disord 2008;23(1):88–95.

31. Hernán MA, Takkouche B, Caamano-Isorna F, et al.

A meta-analysis of cof fee drinking, cigarette smoking, and the risk of Parkinson’s disease. Ann Neurol 2002;52(3):276–84.

32. Moccia M, Erro R, Picillo M, et al. Qutting smoking: an early non-motor feature of Parkinson’s disease? Parkinsonism Relat Disord 2015;21(3):216–20. doi: 10.1016/j.parkreldis.2014.12.008.

33. Lees AJ, Blackburn NA, Campbell VL. The nighttime problems of Parkinson’s disease. Clin Neuropharmacol 1988;11(6):512–9.

34.Chaudhuri KR. Nocturnal symp tom complex in PD and its managment. Neurology 2003;61(Suppl 3):S17–23.

35. Garcia-Borrequero D, Larosa O, Bravo M. Parkinson’s disease and sleep. Sleep Med Rev 2003;7(2):115–29.

36. Boeve BF. REM sleep behavior disorder: updated review of the core features, the REM sleep behavior disorder-neurodegenerative disease as sociation, evolving concepts, controversies and furure directions.

Ann N Y Acad Sci 2010;1184:15–54. doi: 10.1111/j.1749-6632.2009.05115.x.

37. Schenck C, Mahowald MW. REM sleep behaviour disorder: clinical, developmental and neuroscicence perspectives 16 years after its formal identification in SLEEP. Sleep 2002;55:281–8.

38. Iranzo A, Molinuevo JL, Santamaria J, et al. Rapid-eye-movement sleep behaviour disorder as an early marker for a neurodegenerative disorder: a descriptive study.

Lancet Neurol 2006;5(7):572–7.

39. Postuma RB, Gagnon JF, Vendette M, et al.

Idiopathic REM sleep behaviour disorder in the transition to degenerative disease. Mov Disord 2009;24(15):2225–32. doi: 10.1002/mds.22757.

40. Grinberg LT, Rueb U, Alho AT, et al. Brainstem pathology and non-motor symptoms in PD. J Neurol Sci 2010;289(1–2):81–8. doi: 10.1016/j.jns.2009.08.021.

41. Tachibana N. Historical overview of REM sleep behavior disorder in relation to its pathophysiology.

Brain Nerve 2009;61(5):558–68.

42. Iranzo A, Tolosa E. REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease. In: Chaudhuri KR, Tolosa E, Scha-

266

pira A, Poewe W, eds. Non-motor symptoms of Parkinson’s disease. Oxford: Oxford Univ Press 2009:177–93.

43. Pace-Schott EF, Hobson JA. The neurobio logy of sleep: genetics, cellular physiology and subcortical networks. Nat Rev Neurosci 2002;3(8):591–605.

44. Kim YK, Yoon IY, Kim JM, et al. The implication of nigrostriatal dopaminergic degeneration in the pathogenesis of REM sleep behavior disorder. Eur J Neurol 2010;17(3):487–92. doi: 10.1111/j.1468-1331.2009.02854.x.

45. Chaudhuri K, Schapira A. Non-motor symptoms of Parkinson’s disease:dopaminergic pathophysiology and treatment. Lancet Neurol 2009;8(5):464–74. doi: 10.1016/S1474-4422(09)70068-7.

46. Dhawan V, Healy DG, Pal S, et al. Sleep-related problems in Parkinson’s disease. Age Ag ing 2006;35(3):220–8.

47. Mitra T, Chaudhuri K. Sleep dysfunction and role of dysautonomia in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2009;15(Suppl 3):S93–5.

48. Möller JC, Unger M, Stiasny-Kolster K, Oertel WH. Restless legs syndrome (RLS) and Parkinson’s disease (PD)-related disorders or different entities? J Neurol Sci 2010;289(1–2):135–7. doi: 10.1016/j.jns.2009.08.035.

49. Ondo WG, Vuong KD, Jankovic J. Exploring the relationship between Parkinson’s disease and restless legs syndrome. Arch Neurol 2002;59(3):421–4.

50. Garcia-Bor requero D, Odin P, Ser rano C. Restless legs syndrome and Parkinson: a review of the evidence for a possible association. Neurology 2003;61(Suppl 3):49–55.

51. Odin P. Sleep-related symptoms. In: Chaudhuri KR, Martinez-Martin P, Odin P, Antonini A, eds. Handbook of Non-Motor Symptoms in Parkinson’s Disease. London: Springer Healthcare 2011:57–65.

52. Comella CL. Sleep disorders in Parkinson‘s disease: an overview. Mov Disord 2007;22(Suppl 17): 367–73.

53. Lim SY, Fox SH, Lang AE. Overwiev of the extranigral aspects of Parkinson’s disease. Arch Neurol 2009;66(2):167–72. doi: 10.1001/archneurol.2008.561.

54. Saper C, Chou TC, Scammell TE. The sleep switch: hypotalamic control of sleep and wakefulness. Trends Neurosci 2001;24(12):726–31.

55. Kaiserová M. Autonomní dysfunkce u Parkinsonovy nemoci. Postgradual Med 2015;17(1):34–40.

56. Jost WH. Autonomic dysfunctions in idiopathic Parkinson’s disease. J Neurol 2003;250(Suppl 1): l28–30.

57. Palma JA, Kaufmann H. Autonomic disorders predicting Parkinson‘s disease. Parkinsonism Relat Disord 2014; 20(Suppl 1):S94–8. doi: 10.1016/S1353-8020(13)70 024-5.

58. Benarroch EE, Schmeichel AM, Parisi JE. Involvement of the ventrolateral medulla in parkinsonism with autonomic failure. Neurology 2000;54(4):963–8.

59. Jain S. Multi-organ autonomic dysfunction in Parkinson disease. Parkinsonism Relat Disord 2011;17(2):77–83. doi: 10.1016/j.parkreldis.2010.08.022.

60. Sulzer D, Surmeier DJ. Neuronal vulnerability, pathogenesis, and Parkinson‘s disease. Mov Disord 2013;28(6):715–24. doi: 10.1002/mds.25187.

61. Cersosimo MG, Benar roch EE. Pathological correlates of gastrointestinal dysfunction in Parkinson‘s disease. Neurobiol Dis 2012;46(3):559–64. doi: 10.1016/j. nbd.2011.10.014.

62. Proulx M., Courval FP, Wiseman MA, et al. Salivary production in Parkinson‘s disease. Mov Disord 2005;20(2):204–7.

63. Cersosimo MG, Raina GB, Calandra CR, et al. Dry mouth: an overlooked autonomic symptom of Parkinson‘s disease. J Parkinsons Dis 2011;1(2):169–73. doi: 10.3233/JPD-2011-11021.

64. Nóbrega AC, Rodrigues B, Torres AC, et al. Is drooling secondary to a swallow ing disorder in patients with Parkinson‘s disease? Parkinsonism Relat Disord 2008;14(3):243–5.

65. Del Tredici K, Hawkes CH, Ghebremedhin E, et al. Lewy pathology in the submandibular gland of individuals with incidental Lewy body disease and sporadic Parkinson‘s disease. Acta Neuropathol 2010;119(6):703–13. doi: 10.1007/s00401-010-0665-2.

66. Kalf JG, Da Swart BJ, Bloem BR, et al. Prevalence of oropharyngeal dysphagia in Parkinson‘s disease: a meta-analysis. Parkinsonism Relat Disord 2012;18(4):311–5. doi: 10.1016/j.parkreldis.2011.11.006.

67. Müller J, Wenning GK, Verny M, et al. Progression of dysarthria and dysphagia in postmortem-confirmed parkinsonian disorders. Arch Neurol 2001;58(2):259–64.

68. Matsumoto H, Sengoku R, Saito Y, et al. Sudden death in Parkinson‘s disease: a retrospective autopsy study. J Neurol Sci 2014;343(1–2):149–52. doi: 10.1016/j. jns.2014.05.060.

69. Tanaka Y, Kato T, Nishida H, et al. Is there a delayed gastric emptying of patients with early-stage, untreated Parkinson‘s disease? An analysis using the 13C-acetate breath test. J Neurol 2011;258(3):421–6. doi: 10.1007/s00415-010-5769-z.

70. Müller T, Erdmann C, Bremen D, et al. Impact of gastric emptying on levodopa pharmacokinetics in Parkinson disease patients. Clin Neuropharmacol 2006;29(2):61–7.

71. Doi H, Sakakibara R, Sato M, et al. Plasma levodopa peak delay and impaired gastric emptying in Parkinson‘s disease. J Neurol Sci 2012;319(1–2):86–8. doi: 10.1016/j. jns.2012.05.010.

72. Cersosimo MG, Benarroch EE. Neural control of the gastrointestinal tract: implications for Parkinson disease.

Mov Disord 2008;23(8):1065–75.

73. Mar rinan S, Em manuel AV, Burn DJ. Delayed gastric empty ing in Parkinson‘s disease. Mov Disord 2014;29(1):23–32. doi: 10.1002/mds.25708.

74. Abbot RD, Ross GW, Petrovitch H, et al. Bowel movement frequency in late-life and incidental Lewy bodies.

Mov Disord 2007;22(11):1581–6.

75. Pfeiffer RF. Gastrointestinal dysfunction in Parkinson‘s disease. Parkinsonism Relat Disord 2011;17(1):10–5. doi: 10.1016/j.parkreldis.2010.08.003.

76. Sakakibara R, Shinotoh H, Uchiyama T, et al.

Question naire-based as ses sment of pelvic organ dysfunction in Parkinson‘s disease. Auton Neurosci 2001;92(1–2):76–85.

77. Gelpi E, Navar ro-Otano J, Tolosa E, et al. Multiple organ involvement by alpha-synuclein pathology in Lewy body disorders. Mov Disord 2014;29(8):1010–8. doi: 10.1002/mds.25776.

78. Malek N, Swallow D, Grosset KA, et al. Alpha-synuclein in peripheral tissues and body fluids as a bio marker for Parkinson‘s disease – a systematic review. Acta Neurol Scand 2014;130(2):59–72. doi: 10.1111/ane.12247.

79. Jost WH. Gastrointestinal dysfunction in Parkinson‘s disease. J Neurol Sci 2010;289(1–2):69–73. doi: 10.1016/j. jns.2009.08.020.

80. Mathers SE, Kempster PA, Law PJ, et al. Anal sphincter dysfunction in Parkinson‘s disease. Arch Neurol 1989;46(10):1061–4.

81. Sung HY, Choi MG, Kim YI, et al. Anorectal manometric dysfunctions in newly dia gnosed, early-stage Parkinson‘s disease. J Clin Neurol 2012;8(3):184–9. doi: 10.3988/jcn.2012.8.3.184.

82. Beach TG, Adler CH, Sue LI, et al. Multi-organ distribution of phosphorylated alpha-synuclein histopathology in subjects with Lewy body disorders. Acta Neuropathol 2010;119(6):689–702. doi: 10.1007/s00401-010-0664-3.

83. Sakakibara R, Odaka T, Uchiyama T, et al. Colonic transit time and rectoanal videomanometry in Parkinson‘s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74(2):268–72.

84. Sakakibaara R, Tateno F, Nagao T, et al. Bladder function of patients with Parkinson‘s disease. Int J Urol 2014;21(7):638–46. doi: 10.1111/iju.12421.

85. Okun MS, McDonald WM, DeLong MR. Refractory nonmotor symptoms in male patients with Parkinson

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 255–270

PREMOTORICKÉ A NONMOTORICKÉ PRÍZNAKY PARKINSONOVEJ CHOROBY

disease due to testosterone deficiency: a common unrecognized comorbidity. Arch Neurol 2002;59(5):807–11.

86. Langston JW, Fornno LS. The hypothalamus in Parkinson disease. Ann Neurol 1978;3(2):129–33.

87. Möl ler JC, Eggert KM, Unger M, et al. Clinical risk benefit as ses sment of dopamine agonists.

Eur J Neurol 2008;15(Suppl 2):15–23. doi: 10.1111/j.1468-1331.2008.02214.x.

88. Swinn L, Schraq A, Viswanathan R, et al. Sweating dysfunction in Parkinson‘s disease. Mov Disord 2003;18(12):1459–63.

89. Schestatsky P, Valls-Solé J, Ehlers JA, et al. Hyperhidrosis in Parkinson‘s disease. Mov Disord 2006;21(10):1744–8.

90. Schestatsky P, Ehlers JA, Rieder CR, et al. Evaluation of sympathetic skin response in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2006;12(8):486–91.

91. Braak H, Ghebremedhin E, Rüb U, et al. Stages in the development of Parkinson‘s disease-related pathology.

Cell Tissue Res 2004;318(1):121–34.

92. Jain S, Siegle GJ, GU C, et al. Autonomic insufficiency in pupillary and cardiovascular systems in Parkinson‘s disease. Parkinsonism Relat Disord 2011;17(2):119–22. doi: 10.1016/j.parkreldis.2010.11.005.

93. Hori N, Takamori M, Hirayama M, et al. Pupillary supersensitivity and visual disturbance in Parkinson‘s disease.

Clin Auton Res 2008;18(1):20–7. doi: 10.1007/s10286-0080453-4.

94. Nguyen-Legros J. Functional neuroarchitecture of the retina: Hypothesis on the dysfunction of retinal dopaminergic circuitry in Parkinson’s disease. Surg Radiol Anat 1988;10(2):137–44.

95. Harnois C, Di Paolo T. Decreased dopamine in the retinas of patients with Parkinson’s disease. Invest Ophtalmol Visual Sci 1990;31(11): 2473–5.

96. Devos D, Tir M, Maurage CA, et al. ERG and anatomical abnormalities suggesting retinopathy in dementia with Lewy bodies. Neurology 2005;65(7):1107–10.

97. Goldstein DS. Orthostatic hypotension as an early find ing in Parkinson’s disease. Clin Auton Res 2006;16(1):46–54.

98. Fujishiro H, Frigerio R, Burnett M, et al. Cardiac sympathetic denervation cor relates with clinical and pathologic stages of Parkinson’s disease. Mov Disord 2008;23(8):1085–92. doi: 10.1002/mds.21989.

99. Orimo S, Amino T, Itoh Y, et al. Cardiac sympathetic denervation precedes neuronal loss in the sympathetic ganglia in Lewy body disease. Acta Neuropathol 2005;109(6):583–8.

100. Orimo S, Uchihara T, Nakamura A, et al. Axonal alpha-synuclein aggregates herald centripetal degeneration of cardiac sympathetic nerve in Parkinson’s disease.

Brain 2008;131(3):642–50.

101. Sommer S, Aral-Becher B, Jost W. Nondipp ing in Parkinson‘s disease. Parkinsons Dis 2011;2011:897586. doi: 10.4061/2011/897586.

102. Luciano GL, Brennan MJ, Rothberg MB. Postprandial hypotension. Am J Med 2010;123(3):281.e1–6. doi: 10.1016/j.amjmed.2009.06.026.

103.Tsukamoto T, Kitano Y, Kuno S. Blood pressure fluctuation and hypertension in patients with Parkinson‘s disease. Brain Behav 2013;3(6):710–4. doi: 10.1002/brb3.179.

104. Burn DJ. Beyond the iron mask: towards better recognition and treatment of depression associated with Parkinson’s disease. Mov Disord 2002;17(3):445–54.

105. Nilsson FM, Kessig LV, Bolwig TG. Increase risk of develop ing Parkinson’s disease for patients with major af fective disorders. Acta Psychiatr Scand 2001;104(5):380–6.

106. Myslobodsky M, Lalonde FM, Hicks L. Are patients with Parkinson’s disease suicidal? J Geriatr Psychiatry Neurol 2001;14(3):120–4.

107. Funkiewiez A, Ardouin C, Caputo E, et al. Long-term effects of bilateral subthalamic nucleus stimulation on

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 255–270

cognitive function, mood, and behavior in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75(6):834–9.

108. Reichmann H, Schneider C, Löhle M. Non-motor features of Parkinson’s disease: depression and dementia. Parkinsonism Relat Disord 2009;15(Suppl 3):S87–92. doi: 10.1016/S1353-8020(09)70789-8.

109. Remy P, Doder M, Lees A, et al. Depression in Parkinson’s disease: loss of dopamine and noradrenaline innervation in the limbic system. Brain 2005;128(6):1314–22.

110. Jellinger KA. Pathology of Parkinson’s disease. Changes other than the nigrostriatal pathway. Mol Chem Neuropathol 1991;14(3):153–97.

111. Richard IH. Anxiety disorders in Parkinson’s disease.

Adv Neurol 2005;96:42–55.

112. Shiba M, Bower JH, Maragonare DM, et al.

Anxiety disorders and depressive disorders preceding Parkinson’s disease: a case-control study. Mov Disord 2000;15(4):669–77.

113. Weisskopf MG, Chen H, Schwarzschild MA, et al. Prospective study of phobic anxiety and risk of Parkinson’s disease. Mov Disord 2003;18(6):646–51.

114. Park A, Stacy M. Non-motor symptoms in Parkinson’s disease. J Neurol 2009;256(Suppl 3):293–8.

115. Löhle M, Storch A, Reichmann H. Beyond tremor a rigidity: non-motor features of Parkinson’s disease. J Neural Transm 2009;116(11):1483–92. doi: 10.1007/s00702009-0274-1.

116. Alvez G, Wentzel-Larsen T, Jansen JP. Is fatique and independant and persistent symptom in patients with Parkinson’s disease? Neurology 2004;63(10):1908–11.

117. Oguru M, Tachibana H, Toda K, et al. Apathy and depression in Parkinson’s disease. J Geriatr Psychiatry Neurol 2010;23(1):35–41. doi: 10.1177/0891988709351834.

118. Sterkstein SE, Mayberg SE, Prezioso TJ, et al. Reliability, validity, and clinical correlates of apathy in Parkinson’s disease. J Neuropsychiatry 1992;4(2):134–9.

119. Pluck GC, Brown RG. Apathy in Parkinson’s disease.

J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;73(6):636–42.

120. Skorvanek M, Gdovinova Z, Rosenberger J, et al. The associations between fatigue, apathy, and depression in Parkinson‘s disease. Acta Neurol Scand 2015;131(2): 80–7. doi: 10.1111/ane.12282.

121. Hely MA, Reid WG, Adena MA, et al. The Sydney multicenter study of Parkinson’s disease: the inevitability of dementia at 20 years. Mov Disord 2008;23(6):837–44. doi: 10.1002/mds.21956.

122. Winter Y, von Campenhausen S, Arend M, et al.

Health-related quality of life and its determinants in Parkinson’s disease: results of an Italian cohort study. Parkinsonism Relat Disord 2011;17(4):265–9. doi: 10.1016/j.parkreldis.2011.01.003.

123. Vossius C, Larsen JP, Janvin C, et al. The economic impal of cognitive impairment in Parkinson’s disease.

Mov Disord 2011;26(8):1541–4. doi: 10.1002/mds.23661.

124. Fletcher P, Leake A, Marion MH. Patients with Parkinson’s disease dementia stay in the hospital twice as long as those without dementia. Mov Disord 2011;26(5):919. doi: 10.1002/mds.23573.

125. Sampaio C, Goetz CG, Schrag A. Rating scales in Parkinson’s disease. Oxford University Press, New York 2012.

126. Aarsland D, Kvaloy JT, Andersen K, et al. The effect of age of onset of PD on risk of dementia. J Neurol 2007;254(1):38–45.

127. Bronnick K, Alves G, Aarsland D, et al. Verbal memory in drugnaive, newly diagnosed Parkinson’s disease.

The retrieval deficit hypothesis revisited. Neuropsychology 2010;25(1):114–24.

128. Hurtig HI, Trojanowski JQ, Galvin J et al. Alpha-synuclein cortical Lewy bodies correlate with dementia in Parkinson’s disease. Neurology 2000;54(10):1916–21.

129.Aarsland D, Per ry R, Brown A, et al. Neuropathology of dementia in Parkinson’s disease: a prospective, com munity-based study. Ann Neurol 2005;58(5): 773–6.

130. Braak H, Rub U, Jansen Steur EN, et al. Cognitive status correlates with neuropathologic stage in Parkinson disease. Neurology 2005;64(8):1404–10.

131. Mayo MC, Bordelon Y. Dementia with Lewy bodies. Semin Neurol 2014;34(2):182–8. doi: 10.1055/s-00341381741.

132. Fernandez HH, Aarsland D, Fenelon G, et al. Scales to asses psychosis in Parkinson’s disease: critiques and recommendations. Mov Disord 2008;23(4):484–500. doi: 10.1002/mds.21875.

133. Fenelon G, Mahieux F, Huon R, et al. Hallucinations in Parkinson’s disease: prevalence, phenomenology and risk factors. Brain 2000;123(4):733–45.

134. Hely MA, Morris JG, Reid WG, et al. Sydney multicenter study of Parkinson’s disease: non-L-dopa-responsive problems dominate at 15 years. Mov Disord 2005;20(2):190–9.

135. Fenelon G. Psychosis in Parkinson’s disease: phenomenology, frequency, risk factors, and cur rent understanding of pathophysiologic mechanisms. CNS Spectr 2008;13(Suppl 4):18–25.

136. Aarsland D, Larsen J, Tandber E, et al. Predictors of nursing home placement in Parkinson’s disease: a population-based, prospective study. J Am Geriatr Soc 2000;48(8):938–42.

137. Papapetropoulos S, Mash D. Psychotic symptoms in Parkinson’s disease. From descriptions to etiology.

J Neurol 2005;252(7):753–64.

138. Fernandez HH, Trieschmann ME, Okun MS. Rebound psychosis: effect of discontinuation of antipsychotics in Parkinson’s disease. Mov Disord 2005;20(1):104–5.

139. Pollak P, Tison F, Rascol O et al. Clozapine in drug induced psychosis in Parkinson’s disease: a randomized, placebo controlled study with open follow-up. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75(5):689–95.

140. Factor SA, Feustel PJ, Friedman JH, et al. Longitudinal outcome of Parkinson’s disease patients with psychosis. Neurology 2003;60(11):1756–61.

141. Goetz CG, Fan W, Leurgans S, et al. The malignant course of “benign hallucinations” in Parkinson’s Disease.

Arch Neurol 2006;63(5):713–6.

142. Aarsland D, Larsen JP, Karlsen K, et al. Mental symptoms in Parkinson’s disease are important contributors to caregiver distress. Int J Geriatr Psychiatry 1999;14(10):866–74.

143. Aarsland D, Larsen JP, Tandberg E, Laake K. Predictors of nursing home placement in Parkinson’s disease: a population based, prospective study. J Am Geriatr Soc 2000;48(8):938–42.

144. Goetz CG, Stebbins GT. Mortality and hallucinations in nursing home patients with advanced Parkinson’s disease. Neurology 1995;45(4):669–71.

145. Weintraub D, Hurtig HI. Presentation and management of psychosis in Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies. Am J Psychiatry 2007;164(10): 1491–8.

146. Hard ing AJ, Broe GA, Halliday GM. Visual hallucinations in Lewy body disease relate to Lewy bodies in the temporal lobe. Brain 2002;125(2):391–403.

147. Gescheidt T, Bares M. Impulse control disorders in patients with Parkinson‘s disease. Acta Neurol Belg 2011;111(1):3–9.

148. Bonfanti AB, Gatto EM. Kleptomania, an unusual impulsive control disorder in Parkinson’s disease? Parkinsonism Relat Disord 2010;16(5):358–9. doi: 10.1016/j.parkreldis.2010.02.004.

149. Bienfait KL, Menza M, Mark MH, et al. Impulsive smoking in a patient with Parkinson’s disease treated with dopamine agonists. J Clin Neurosci 2010;17(4):539–40. doi: 10.1016/j.jocn.2009.09.001.

150. Voon V, Hassan K, Zurowski M, et al. Prospective prevalence of pathological gambl ing and medication as sociation in Parkinson disease. Neurology 2006;66(11):1750–2.

267

PREMOTORICKÉ A NONMOTORICKÉ PRÍZNAKY PARKINSONOVEJ CHOROBY

151. Weintraub D, Siderowf AD, Potenza MN, et al. Association of dopamine agonist use with impulse control disorders in Parkinson disease. Arch Neurol 2006;63(7):969–73.

152. Molina JA, Sáinz-Artiga MJ, Fraile A, et al. Pathologic gambling in Parkinson’s disease: a behavioral manifestation of pharmacologic treatment? Mov Disord 2000;15(5):869–72.

153. Smeding HM, Goudriaan AE, Foncke EM, et al.

Pathological gambl ing after bilateral subthalamic nucleus stimulation in Parkinson disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007;78(5):517–9.

154. Ardouin C, Voon V, Worbe Y, et al. Pathological gambling in Parkinson’s disease improves on chronic subthalamic nucleus stimulation. Mov Disord 2006;21(11):1941–6.

155. Witjas T, Baunez C, Henry JM, et al. Addiction in Parkinson’s disease: impact of subthalamic nucleus deep brain stimulation. Mov Disord 2005;20(8):1052–5.

156. Lhommée E, Klinger H, Thobois S, et al. Subthalamic stimulation in Parkinson’s disease: restoring the balance of motivated behaviours. Brain 2012;135(5):1463–77. doi: 10.1093/brain/aws078.

157. Eusebio A, Witjas T, Cohen J, et al. Subthalamic nucleus stimulation and compulsive use of dopaminergic medication in Parkinson‘s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84(8):868–74. doi: 10.1136/jnnp2012-302387.

158. Houeto JL, Mesnage V, Mallet L, et al. Behavioural disorders, Parkinson‘s disease and subthalamic stimulation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;72(6): 701–7.

159. Bronstein JM, Tagliati M, Alterman RL, et al.

Deep brain stimulation for Parkinson disease: an expert consensus and review of key issues. Arch Neurol 2011;68(2):165. doi: 10.1001/archneurol.2010.260.

160. Voon V, Fox SH. Medication-related impulse control and repetitive behaviors in Parkinson disease. Arch Neurol 2007;64(8):1089–96.

161. Weintraub D, Koester J, Potenza MN, et al. Impulse control disorders in Parkinson disease: a cross-sectional study of 3,090 patients. Arch Neurol 2010;67(5):589–95. doi: 10.1001/archneurol.2010.65.

162. Cilia R, Cho SS, van Eimeren T, et al. Pathological gambling in patients with Parkinson’s disease is associated with fronto-striatal discon nection: a path modeling analysis. Mov Disord 2011;26(2):225–33. doi: 10.1002/mds.23480.

163. Everitt BJ, Robbins TW. Neural systems of reinforcement for drug addiction: from actions to habits to compulsion. Nat Neurosci 2006;8(11):1481–9.

164. Giovannoni G, O’Sullivan JD, Turner K, et al. Hedonistic homeostatic dysregulation in patients with Parkinson’s disease on dopamine replacement therapies.

J Neurol Neurosurg Psychiatr 2000;68(4):423–8.

165. Evans AH, Lawrence AD, Cresswell SA, et al. Compulsive use of dopaminergic drug therapy in Parkinson’s disease: reward and anti-reward. Mov Disord 2010;25(7):867–76. doi: 10.1002/mds.22898.

166. Evans AH, Katzenschlager R, Paviour D, et al. Punding in Parkinson’s disease: its relation to the dopamine dysregulation syndrome. Mov Disord 2004;19(4):397–405.

167. Pezzella FR, Colosimo C, Vanacore N, et al. Prevalence and clinical features of hedonistic homeostatic dysregulation in Parkinson‘s disease. Mov Disord 2005;20(1):77–81.

168. Evans AH, Lawrence AD, Potts J, et al. Factors influencing susceptibility to compulsive dopaminergic drug use in Parkinson’s disease. Neurology 2005;65(10):1570–4.

169. Robinson TE, Ber ridge KC. The psychology and neurobiology of addiction: an incentive-sensitization view. Addiction 2000;95(Suppl 2):S91–117.

170. Hanagasi HA, Akat S, Gurvit H, et al. Pain is common in Parkinson’s disease. Clin Neurol Neurosurg 2010;113(1):11–3. doi: 10.1016/j.clineuro.2010.07.024.

171.Beiske AG, Loge JH, Rønningen A, et al. Pain in Parkinson’s disease: prevalence and characteristics. Pain 2009;141(1–2):173–7. doi: 10.1016/j.pain.2008.12.004.

172. Valkovic P, Minar M, Singliarova H, et al. Pain in Parkinson‘s disease: a cross-sectional study of its prevalence, types, and relationship to depression and quality of life. PLoS One 2015;10(8):e0136541. doi: 10.1371/journal.pone.0136541.

173. Nolano M, Provitera V, Estraneo A, et al. Sensory deficit in Parkinson’s disease: evidence of a cutaneous denervation. Brain 2008;131(7):1903–11.

174. Braak H, Sastre M, Bohl JR, et al. Parkinson’s disease: lesions in dorsal horn layer I, involvement of parasympathetic and sympathetic pre- and postganglionic neurons. Acta Neuropathol 2007;113(4):421–9.

175. Brefel-Courbon C, Payoux P, Thalamas C, et al. Effect of levodopa on pain threshold in Parkinson’s disease: a clinical and positron emission tomography study.

Mov Disord 2005;20(12):1557–63.

176. Gebhart GF. Descending modulation of pain. Neurosci Biobehav Rev 2004;27(8):729–37.

177. Scherder E, Wolters E, Polman C, et al. Pain in Parkinson’s disease and multiple sclerosis: its relation to the medial and lateral pain systems. Neurosci Biobehav Rev 2005;29(7):1047–56.

178. Park A, Stacy M. Non-motor symptoms in Parkinson’s disease. J Neurol 2009;256(Suppl 3):293–8. doi: 10.1007/s00415-009-5240-1.

179. Chaudhuri KR. Other symptoms. In: Chaudhuri KR, Martinez-Martin P, Odin P, eds. Handbook of non-motor symptoms in Parkinson’s disease. London: Springer Healthcare 2011:57–65.

180. Larsen JP, Karlsen K, Tandberg E. Clinical problems in non-fluctuating patients with Parkinson’s disease: a community based study. Mov Disord 2000;15(5):826–9.

181. van Dijk JP, Havlikova E, Rosenberger J, et al. Influence of disease severity on fatigue in patients with Parkinson‘s disease is mainly mediated by symptoms of depression. Eur Neurol 2013;70(3–4):201–9. doi: 10.1159/000351779.

182. Mitchell AW, Lewis SJ, Foltynie T, et al. Biomarkers and Parkinson’s disease. Brain 2004;127:1693–705.

MUDr. Sandra Kurčová MUDr. Sandra Kurčová promovala na Jesseniovej lekárskej fakulte v Martine Univerzity Komenského v Bratislave v roku 2013.

Po ukončení štúdia bola prijatá do doktorského štúdijného programu Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci v obore Neurológia s tématom zaoberajúcim sa non-motorickými symptómami Parkinsonovej choroby v súvislosti s terapiou hlbokou mozgovou stimuláciou. Aktuálne pracuje ako lekárka Centra pro diagnostiku a léčbu neurodegenerativních onemocnění na Neurologickej klinike LF UP a FN v Olomouci.

268

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 255–270

PREMOTORICKÉ A NONMOTORICKÉ PRÍZNAKY PARKINSONOVEJ CHOROBY

Vědomostní test 1. Non-motorické príznaky pri PCh: a) sa vyskytujú v menej ako 50 % prípadoch b) neovplyvňujú zásadným spôsobom kvalitu života pacientov c) vznikajú najviac tri roky pred objavením sa motorickej symptomatiky d) neurodegeneratívne zmeny, ktoré ich podmieňujú, začínajú v čuchovom jadre, dorzálnom jadre nervus vagus, nucleus raphe a locus coeruleus

7. Gastroparéza: a) stanovenie diagnózy je náročné a vyžaduje spoluprácu gastroenterológa a špeciálne vybavenie b) je dôvodom nepodávania L-DOPA spolu s jedlom c) je neskorým a zriedkavým autonómnym príznakom PCh d) nepodieľa sa patogeneticky na vzniku motorických fluktuácií

2. K pre-motorickým príznakom PCh nepatrí: a) porucha čuchu b) porucha správania sa viazaná na REM spánok c) dysfágia d) zraková dysfunkcia

8. Obstipácia: a) je v súčasnosti pri PCh zriedkavá v dôsledku zmeny civilizačných stravovacích návykov v posledných dekádach b) poruchy vyprázdňovania stolice nie sú spôsobené iba črevnou hypomotilitou, ale aj poruchou defekačného reflexu c) v črevnej sliznici nie je možné histopatologicky stanoviť prítomnosť alfa-synukleínu d) nucleus dorsalis nervi vagi predĺženej miechy nezohráva úlohu v patogenéze obstipácie

3. Porucha správania sa viazaná na REM spánok (RBD): a) diagnózu RBD je možné stanoviť jedine polysomnografiou b) RBD je možné ovplyvniť dopamínergnou terapiou c) RBD nemá prognostický význam z hľadiska budúceho možného rozvoja neurodegenerácie d) RBD sa prejavuje výraznou pohybovou a zvukovou hyperaktivitou počas spánku pri tzv. živých snoch, ktorá nezriedka vedie k poraneniu 4. Hyposmia alebo anosmia: a) stanovenie diagnózy je náročné a vyžaduje špeciálne vybavenie b) stanovenie diagnózy nevyžaduje spoluprácu ORL c) nemá význam ako včasný marker budúceho rozvoja PCh d) má význam ako včasný marker budúceho rozvoja Alzheimerovej choroby 5. Fajčenie (nikotinizmus): a) má pravdepodobne protektívny význam z hľadiska budúceho možného rozvoja PCh b) nemá žiadny vzťah k PCh c) dobrovoľné zanechanie fajčenia je včasným markerom budúceho možného rozvoja PCh d) je odporučené spolu s kannabinoidmi pacientom s PCh 6. Porucha salivácie: a) ovplyvníme ju podaním botulotoxínu do glandula parotis obojstranne b) hypersalivácia nie je príčinou vytekania slín z úst c) porucha salivácie nemá súvislosť s dysfágiou d) porucha salivácie je jeden z najčastejších autonómnych príznakov PCh v súčasnosti

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 255–270

9. Ortostatická hypotenzia: a) je včasný autonómny príznak PCh b) je spojená naopak s vysokými hodnotami TK v polohe vľahu, pričom najčastejšie je to tzv. nočná hypertenzia c) pri kontinuálnom monitorovaní TK sa napriek vyššie uvedenému nezistili závažnejšie fluktuácie hodnôt TK d) dopamínergná terapia nesúvisí so vznikom ortostatickej hypotenzie

12. Bolesť pri PCh: a) nie je frekventným ani kvalitu života ovplyvňujúcim faktorom b) najznámejším prejavom je bolesť dolnej končatiny akrálne pri tzv. rannej end of dose dystónii c) nejedná sa o neuropatickú bolesť, ale o vertebrogénnu a kĺbovú bolesť pri generalizovanej rigidite, hypokinézii a poruchách držania tela z toho vyplývajúcich d) nejedná sa o bolesť v pravom zmysle slova, ale je to vždy prejav larvovanej depresie 13. Kognitívny deficit a demencia: a) nie sú súčasťou klinického obrazu PCh b) jedná sa o veľmi časté nemotorické príznaky PCh c) nastupujú v pokročilých štádiách ochorenia po viac ako 10 rokoch jeho trvania d) ich prítomnosť obyčajne signalizuje súbeh PCh s multiinfarktovým ischemickým poškodením mozgu 14. Anxieta: a) úzkosť nemá vzťah k úrovni dopamínergnej stimulácie b) anxiolytická medikácia je pri PCh kontraindikovaná c) úzkosť pri PCh je analógiou k úzkosti pri iných chronických diagnózach (napr. diabetes mellitus, reumatoidná artritída) d) úzkosť pri PCh môže mať podobu rôznych fóbií, panickej poruchy, ale aj generalizovanej úzkostnej poruchy

10. Poruchy potenia: a) najčastejšie ide o profúzne potenie sa počas tzv. off-stavov b) porucha nie je ovplyvniteľná optimalizáciou diurnálnej úrovne dopamínergnej stimulácie c) zvýšené potenie nebolo zaznamenané v tzv. peak of dose fázach d) zvýšené potenie je lokalizované v oblasti dolných končatín a brucha

15. Depresia: a) kognitívne poruchy pri PCh sú podmienené spoluprítomnou depresiou (ide o pseudodemenciu) b) koncepcia tzv. kontinuálnej dopamínergnej stimulácie nemá vplyv na manifestáciu depresívnych príznakov c) depresia spolu s bolesťou patrí k najčastejším úvodným nemotorickým príznakom PCh d) amitriptylín je pri PCh kontraindikovaný

11. Psychotické prejavy: a) sú v súčasnosti z dôvodu nepoužívania anticholínergík pri PCh zriedkavé b) v prípade ich výskytu vo včasnom štádiu ochorenia sa uvažuje o alternatívnej diagnóze (napr. demencia s Lewyho telieskami alebo Alzheimerova choroba) c) najčastejšie sa jedná o sluchové halucinácie v pokročilom štádiu PCh d) pri objavení sa psychotických príznakov vysadzujeme L-DOPA a uprednostňujeme agonistov s 24-hod účinkom

16. Poruchy spánku pri PCh: a) nadmerná denná spavosť je sekundárna pri poruchách nočného spánku b) akatízia, syndróm nepokojných nôh a periodické pohyby dolných končatín predstavujú rôzne pomenovania toho istého javu c) poruchy nočného spánku nesúvisia s regulačnými okruhmi spánok–bdenie, ale sú podmienené nočným pohybovým off-stavom spolu s nyktúriou d) syndróm nepokojných nôh je častejší pri PCh v porovnaní so všeobecnou populáciou

269

PREMOTORICKÉ A NONMOTORICKÉ PRÍZNAKY PARKINSONOVEJ CHOROBY

17. Urogenitálne poruchy pri PCh: a) porucha močenia je analogická poruche pri diabetes mellitus – jedná sa o periférny hypotonický veľkokapacitný mechúr b) hypersexualita postihuje hlavne mužov a je dôsledkom dopamínergnej terapie a poruchy kontroly impulzov c) hyposexualita (zníženie libida) je zriedkavá a mužské pohlavie nepostihuje vôbec d) použitie sildenafilu v liečbe erektilnej dysfunkcie nie je evidence-based pri PCh – z tohto dôvodu a z dôvodu dopamínergného deficitu preferujeme perorálny apomorfín

270

18. Poruchy kontroly impulzov: a) nesúvisia s dopamínergnou liečbou b) patofyziologicky zahŕňajú neuronálne okruhy, do ktorých je kľúčovo zapojený nucleus basalis c) kleptománia nepatrí do skupiny možných klinických prejavov poruchy kontroly impulzov d) príčinou je patologické nastavenie systému motivácia–konanie–odmena u disponovaných osôb s PCh 19. Dopamínový dysregulačný syndróm: a) je známy aj pod označením „heliofilná homeostatická dysregulácia“

b) stav patofyziologicky nesúvisí s neuronálnymi okruhmi, do ktorých je zapojený aj nucleus accumbens c) typickými klinickými prejavmi sú extrémne výrazné hyperkinézie a rôzne nieprehliadnuteľné poruchy správania sa d) stav je podmienený vedomou redukciou dopamínergnej liečby samotnými pacientmi 20. Ktorý z non-motorických príznakov nemá priamu súvislosť s dopamínergnou neurotransmisiou: a) zraková dysfunkcia b) apatia c) obstipácia d) únava

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 255–270

OXYKODON

NALOXON

Efektivně tlumí bolest při zachování normální funkce střev1 ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU Targin 5/2,5 mg, 10/5 mg, 20/10 mg, 40/20 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Složení: Oxycodoni hydrochloridum 5, 10, 20 resp. 40 mg a naloxoni hydrochloridum 2,5, 5, 10 resp. 20 mg v jedné tabletě s prodlouženým uvolňováním. Indikace: Silná bolest, kterou lze přiměřeně zvládnout pouze pomocí opioidních analgetik. Symptomatická léčba pacientů se závažným až velmi závažným idiopatickým syndromem neklidných nohou (RLS) ve druhé linii po selhání dopaminergní terapie. Opioidní antagonista naloxon se přidává, aby působil proti zácpě způsobené opioidem tím, že blokuje lokální působení oxykodonu v opioidních receptorech ve střevech.

Dávkování a způsob užívání: Dávkování má být upraveno pro každého jednotlivého pacienta. Vhodnost léčby je třeba pravidelně posuzovat.

Analgesie: Obvyklá počáteční dávka u pacientů, kteří opioidy doposud nedostávali, činí 10 mg/5 mg oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu ve 12 hodinových intervalech. Maximální denní dávka je 160 mg oxykodon-hydrochloridu a 80 mg naloxon-hydrochloridu. RLS: Obvyklá počáteční dávka je 5 mg/2,5 mg oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu ve 12 hodinových intervalech. Maximální denní dávka je 60 mg oxykodonhydrochloridu a 30 mg naloxon-hydrochloridu Bezpečnost a účinnost nebyla u dětí do 18 let stanovena. Tablety se musí polykat celé. Nepodávat po dobu delší, než je nezbytné. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku; veškeré případy, kdy jsou kontraindikovány opioidy; závažné dýchací obtíže s hypoxií a/nebo hyperkapnií; závažná chronická obstrukční plicní nemoc; cor pulmonale; závažné bronchiální astma; paralytický ileus nevyvolaný opioidy; mírná až závažná porucha funkce jater. Pro RLS navíc zneužívání opioidů v anamnéze.

Zvláštní upozornění: Je třeba opatrnosti při podávání starším a oslabeným pacientům, pacientům s paralytickým ileem, se závažně zhoršenou funkcí plic, se spánkovou apnoí, s myxedémem, hypotyreózou, Addisonovou nemocí, toxickou psychózou, cholelitiázou, hypertrofií prostaty, alkoholismem, deliriem tremens, pankreatitidou, hypotenzí, hypertenzí, kardiovaskulárním onemocněním, poraněním hlavy, epileptickými záchvaty nebo predispozicí ke křečím, pacientům užívajícím MAO inhibitory nebo pacientům s mírným poškozením jater nebo ledvin, v případě výskytu ospalosti nebo epizody náhlého usínání. U pacientů dlouhodobě léčených vyššími dávkami opioidů, může přechod na přípravek Targin zpočátku vyvolat abstinenční syndromy. Přípravek není vhodný pro léčbu abstinenčních příznaků. Dlouhodobé podávání může vést k fyzické závislosti.

Abstinenční příznaky se mohou vyskytnout při okamžitém přerušení terapie. Použití u dětí a dospívajících do 18 let se nedoporučuje. Přípravek se nedoporučuje pro předoperační použití ani pro pooperační použití prvních 12–24 hodin. Užívání přípravku se může projevit pozitivními výsledky při dopingových kontrolách. Interakce: Látky s depresivním účinkem na CNS (např. jiné opioidy, sedativa, hypnotika, antidepresiva, fenothiaziny, neuroleptika, antihistaminika a antiemetika) mohou zvyšovat depresivní účinek přípravku Targin na CNS. Klinicky relevantní změny v INR nebo Quick-value v obou směrech byly pozorovány při společné aplikaci oxykodonu a kumarinových antikoagulantů. Je třeba se vyvarovat souběžného užívání s alkoholem. Těhotenství a kojení: Přípravek by se měl užívat v těhotenství pouze v případě, že prospěch převáží nad možnými riziky.

Oxykodon přechází do mateřského mléka. Kojení má být během léčby přerušeno. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Přípravek má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienti, u nichž se vyskytla spavost a/nebo epizody náhlého nástupu spánku, nesmí řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje do vymizení těchto příznaků. Nežádoucí účinky: Mezi časté nežádoucí účinky patří snížená chuť k jídlu nebo ztráta chuti, insomnie, deprese, závrať, zhoršená pozornost, tremor, parestezie bolest hlavy, somnolence, poruchy vidění, vertigo, návaly horka, změny krevního tlaku, bolesti břicha, zácpa, průjem, sucho v ústech, dyspepsie, nauzea, zvracení, flatulence, zvýšení hodnot jaterních enzymů, pruritus, kožní reakce, hyperhidróza, únava, bolest na hrudi, mrazení, žízeň, bolest, astenické stavy. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Targin 5 mg/2,5 mg uchovávejte v původním obalu. Obsah balení: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: Mundipharma Gesellschaft m.b.H., Apollogasse 16–18, Vídeň, Rakousko. Registrační čísla: 65/467470/09-C. Datum revize textu: 20.7.2015.

Před použitím přípravku se seznamte s úplným souhrnem údajů o přípravku. Přípravek podléhá ustanovením zákona o návykových látkách a je vydáván pouze na zvláštní lékařský předpis. Přípravek je částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

TARGIN® OBSAHUJE OPIOIDNÍ ANALGETIKUM

9 d ¦ 3 $ 5 7 1 ( 5 9 / v o % x % 2 / ( 6 7 , Mundipharma GesmbH. Austria, organizační složka ČR, Karolinská 650/1, 186 00 Praha 8-Karlín, www.mundipharma.cz

CZ-TAR-0815-004

1. Clemens KE et al., Expert Opin Pharmacother 2010; 11: 297–310

KONTROVERZE

CONTROVERSIES

Majú bunkové terapie budúcnosť v liečbe extrapyramidových ochorení? ÁNO Liečba Parkinsonovej choroby (Pch) urobila za posledné polstoročie zásadný pokrok. Stále ale nedokážeme ovplyvniť vlastný chorobný proces, spomaliť úbytok alebo nahradiť neuróny podliehajúce neurodegenerácii. Klinické štúdie s potenciálne neuroprotektívnymi (resp. ochorenie modifikujúcimi) liekmi nepriniesli želané výsledky. Nedávno bol publikovaný prehľadový článok o súčasnom stave génovej liečby Pch s príznačným názvom „Parkinson’s disease gene therapy: success by design meets failure by efficacy“ (Génová liečba Parkinsonovej choroby: úspechy pri dizajne sa stretávajú s nedostatočnou účinnosťou) [1].

Aj keď je Pch neurodegeneratívnym ochorením celého nervového systému, predsa len neurodegenerácia postihuje predilekčne nigrostriatálne dopaminergné neuróny.

Transplantácia by mohla efektívne obnoviť alebo nahradiť stratu týchto buniek. Prvé zaslepené klinické štúdie s transplantáciou fetálnych dopaminergných neurónov v deväťdesiatych rokoch minulého storočia nepriniesli očakávané výsledky [2,3] a vyvolali aj oprávnenú diskusiu o etických aspektoch takejto liečby a takýchto klinických štúdií. Aj vďaka týmto štúdiám pretrváva negatívny postoj k bunkovej liečbe (CRT) Pch. Od vtedy však ubehlo viac ako 15 rokov a možnosti CRT sa dostali do nových dimenzií. V prvom rade sa významne rozčerili potenciálne zdroje kmeňových buniek využiteľných na liečbu Pch. Embrionálne kmeňové bunky s etickými problémami spojenými s ich získavaním, pomerne vysokým rizikom tvorby tumorov, imunogenicitou môžu pri liečbe Pch nahradiť kmeňové bunky z iných zdrojov.

272

Nádeje v tomto smere vyvolal objav indukovaných pluripotentných kmeňových buniek (iPSCs) [4]. Tie môžu byť odvodené z tkaniva dospelého pacienta, čím sa obchádza etický problém aj riziko imunitnej rejekcie tkaniva. Zdá sa, že sa darí vyriešiť aj riziko tumorigenicity [5]. Ďalším zdrojom dopaminergných neurónov môžu byť mezenchymálne kmeňové bunky (MSCs) získané z kostnej drene alebo umbilikálnej krvi. Tieto kmeňové bunky dokážu dokonca prechádzať cez hematoencefalickú bariéru a migrovať v mozgovom tkanive [6], čo by uľahčilo a zjednodušilo aplikáciu takejto liečby. Prekážkou je zatiaľ pomerne malá schopnosť týchto buniek diferencovať sa na neurálne bunky. Kmeňové progenitorové bunky (Neural Stem Cells; NSCs) sa nachádzajú aj v niektorých špecifických regiónoch mozgu dospelého človeka (hipokampus a oblasť pod laterálnymi komorami). Vzhľadom k tomu, že tieto multipotentné bunky sa môžu diferencovať len na neuróny, resp. gliálne bunky, významne sa tým zmenšuje ich tumorigénny potenciál. iPSCs, MSCs a NSCs sú perspektívnym zdrojom dopaminergných neurónov na liečbu Pch. Je však stále potrebné doriešiť problémy s nízkou produkciou a diferenciáciou týchto buniek a tiež malým prežívaním po transplantácii.

Posledné roky priniesli aj poznatky o mechanizme účinku transplantovaných kmeňových buniek pri Pch. Ich efekt spočíva jednak v podpore endogénnej neurogenézy, diferenciácii dopaminergných neurónov a uvoľňovaní dopamínu. Druhý nepriamy vplyv transplantácie je sprostredkovaný trofickými faktormi. Kmeňové bunky produkujú rôzne trofické faktory ako Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF), Nerve Growth Factor (NGF), Cerebral Dopa-

prof. MUDr. Ján Benetin, PhD. Neurologická klinika SZU a UN Bratislava, Slovenská republika

mine Neurotrophic Factor (CDNF), alebo Glial-Derived Neurotrophic Factor (GDNF). Tento efekt sa pozoroval najmä u štepov obsahujúcich NSCs a MSCs [7,8]. Vzhľadom k tomu, že chýbajúci dopamín dokážeme v súčasnosti pomerne úspešne nahradiť medikamentóznou liečbou, práve trofický a neurorestoratívny efekt bunkovej terapie Pch predstavuje najväčšiu výzvu.

Literatúra 1. Raymond T Bartus RT, Weinberg MS, et al. Parkinson’s disease gene therapy: success by design meets failure by efficacy. Mol Ther 2014;22(3):487–97.

2. Freed CR, Greene PE, Breeze RE, et al. Transplantation of embryonic dopamine neurons for severe Parkinson’s disease N Engl J Med 2001;344(10):710–9.

3. Olanow CW, Goetz CG, Kordower JH, et al. A double-blind controlled trial of bilateral fetal nigral transplantation in Parkinson’s disease. Ann Neurol 2003;54(3):403–14.

4. Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 2006;126(4):663–76.

5. Chiou SH, Jiang BH, Yu YL, et al. Poly(ADP-ribose) polymerase 1 regulates nuclear reprogramming and promotes iPSC generation without c-Myc. J Exp Med 2013;210(1):85–98.

6. Li Y, Chen J, Wang L, et al. Treatment of stroke in rat with intracarotid administration of marrow stromal cells.

Neurology 2001;56(12):1666–72.

7. Rafuse VF, Soundararajan P, Leopold C, et al. Neuroprotective properties of cultured neural progenitor cells are associated with the production of sonic hedgehog.

Neuroscience 2005;131(4):899–916.

8. Yasuhara T, Matsukawa N, Hara K, et al. Transplantation of human neural stem cells exerts neuroprotection in a rat model of Parkinson’s disease. J Neurosci 2006;26(48):12497–511.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 272–274

CONTROVERSIES

KONTROVERZE

Mají buněčné terapie budoucnost v léčbě extrapyramidových onemocnění? NE Úvod Primární postižení při Parkinsonově nemoci (PN) je degenerace neuronů obsahujících neuromelanin v oblasti mozkového kmene, zejména v pars compacta substancia nigra. Neurochemické studie prokázaly, že zásadní je deficit dopaminu v oblasti striata, který vede k rozvoji klinické neurologické symptomatologie. Po objevu L-DOPA v 60. letech 20. století se spektrum léčby PN zásadně rozšířilo. Rozvoj intervenčních postupů (především hluboká mozková stimulace – DBS) dále rozšiřuje možnosti léčby PN za hranice tradiční farmakologické léčby [1], stejně jako možnosti jiného než perorálního podávání (subkutánní – apomorfin, intravenózní – amantadinsulfát, intrajejunální – metylester L-DOPA) [2–4].

Významný faktor ovlivňující strategii léčby PN je skutečnost, že kromě tradičních příznaků motorických (třes, hypokinéza a rigidita) se u pacientů s PN objevují po několika letech léčby další příznaky, které postupně mění její původní a tradičně pojatý klinický obraz [5]. Příznaky se objevují v několika doménách: motorické, psychické, senzitivní a vegetativní. Lékaři věnující se léčbě pacientů s PN jsou tudíž exponováni velkému množství nových, často kontroverzních informací o průběhu a způsobu léčby PN a stává se pro ně nelehkým úkolem zvolit ten nejsprávnější způsob léčby pro konkrétního pacienta.

Kmenové buňky a proces neurodegenerace Diskuze o možném terapeutickém účinku, dokonce i zastavení procesu neurodegenerace, se začaly vést v souvislosti s lidskými fetální dopaminergními buňkami v 80. letech 20. století. Současně začalo být upozorňováno na možné etické problémy, které tato problematika otevřela. Neurální štěpy z lidských fetálních mozků byly např. implantovány celkem 300 pacientům s PN. Nebyly

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 272–274

prokázány signifikantně lepší výsledky ve srovnání se stávajícími léky či jinými terapeutickými postupy (souhrn viz Li et al) [6].

U pacientů s PN, u nichž došlo k implantaci lidských fetálních dopaminergních buněk, nastal výrazný rozvoj dyskinéz vzhledem k nehomogennímu rozložení štěpu ve striátu a kontaminací serotoninergními neurony [7].

Zásadním průlomem ve vědomostech ohledně kmenových buněk byl objev, že somatické buňky je možné přeměnit na pluripotentní, za což Gurdon a Yamanaka v roce 2012 získali Nobelovu cenu. Bylo prokázáno, že humánní pluripotentní kmenové buňky (Human-induced Pluripotent Stem Cells; HiPSC) jsou teoreticky přeměnitelné na jakýkoliv typ lidské buňky. V literatuře se začaly objevovat vědecké i populárně-vědecké články pojednávající o lidských buněčných kulturách nabízejících novou naději pro buněčnou terapii řady doposud nevyléčitelných onemocnění, což významně atrahovalo pozornost postižených pacientů a jejich rodin.

Jaká jsou očekávání od léčby kmenovými buňky v léčbě PN? Terapie kmenovými buňkami má zajistit: 1. nové buňky v anatomické oblasti, v níž probíhá proces neurodegenerace; 2. získat nový rozměr/znalost ohledně patofyziologie onemocnění; 3. nový nástroj pro objev nových léků/léčebných postupů.

HiPSC-derivované, na pacienta specifické neurální buňky by mohly nabídnout zásadní signifikantní výhodu: imunologicky kompatibilní, autologní štěpy [8]. Je ovšem nadále velmi diskutabilní bezpečnost a vedlejší účinky této léčby vzhledem k chybějícím datům [7], a z medicínského a praktického hlediska je tedy naprosto nezbytné provedení řady nákladných klinických studií k ověření bezpečnosti a účinnosti terapie kmenovými buňkami [9].

prof. MUDr. Martin Bareš, Ph.D. I. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Závěr Na prahu roku 2016 je možné konstatovat, že: 1. Klinický výzkum kmenových buněk u PN je v plenkách.

2. Zatím je v úrovni základního výzkumu a hledání jeho klinické relevance.

3. Transplantace může být v budoucnosti vhodná pro malé, dobře vybrané subskupiny pacientů s PN. 4. Bohužel v nejbližších letech není možno s touto slibnou léčebnou možností seriózně počítat [9].

Literatura 1. deSouza RM, Moro E, Lang AE, et al. Timing of deep brain stimulation in Parkinson disease: a need for reappraisal? Ann Neurol 2013;73(5):565–75.

2. Kaňovský P, Kubová D, Bareš M, et al. L-DOPA induced dyskinesias and the continuous subcutaneous infusions of apomorphine – results of two years, prospective follow-up. Mov Disord 2002;17(1):188–91.

3. Růžička E, Streitová H, Jech R, et al. Amantadine-sulfate infusion in treatment of motor fluctuations and dyskinesias in Parkinson’s disease. J Neural Transm 2000;107(11):1297–306.

4. Nyholm D, Klangemo K, Johansson A. Levodopa/carbidopa intestinal gel infusion long-term therapy in advanced Parkinson’s disease. Eur J Neurol 2012;19(8):1079–85.

5. Bareš M, Rektorová I, Jech R, et al. Does WOQ-9 help to recognize symptoms of non-motor wearing-off in Parkinson’s disease? J Neural Transm 2012;119(3):373–80.

6. Li W, Chen S, Li J. Human induced pluripotent stem cells in Parkinson’s disease: a novel cell source of cell therapy and disease modeling. Progress Neurobio l 2015;134:161–77.

7. Ma Y, Peng S, Dhawan V, et al. Dopamine cell transplantation in Parkinson’s disease: challenge and perspective.

Brit Med Bull 2011;100:173–89.

8. Morizane A, Doi D, Kikuchi T, et al. Direct comparison of autologous and allogeneic transplantation of iPSC-derived neural cells in the brain of a nonhuman primate.

Stem Cell Rep 2013;1:283–92.

9. Brandl B, Schneider SA, Loring JF, et al. Stem Cell Reprogramming: Basic Implications and Future Perspective for Movement Disorders. Mov Disord 2015;30(3):301– 12.

273

KONTROVERZE

CONTROVERSIES

Komentář ke kontroverzím

Mají buněčné terapie budoucnost v léčbě extrapyramidových onemocnění?

Vzhledem k tomu, že nejsem lékař, nemohu se pochopitelně pouštět do problémů léčby té či oné choroby pomocí kmenových buněk. Mohu se tedy vyjádřit jen k obecnějším biologickým a etickým aspektům této problematiky.

Z biologického hlediska se určitě zdá, že potenciál kmenových buněk různého typu pro terapeutické využití je velký, možná dokonce převratný. Výsledky z mnoha preklinických studií na zvířecích modelech vypadají velmi nadějně. K tomu, aby došlo ke skutečnému klinickému využití těchto buněk, je ale samozřejmě nezbytné, aby nejprve proběhly řádné klinické studie. Takových studií v současnosti probíhá mnoho, ale žádné z nich doposud nepřinesly výsledky, které by opravňovaly zavedení tohoto typu terapie do klinické praxe (výjimkou je samozřejmě použití hematopoetických kme-

274

nových buněk při transplantaci kostní dřeně).

Přesto v řadě zemí existují soukromé kliniky, které nabízejí takovouto léčbu mnoha dosud neléčitelných či obtížně léčitelných chorob. Taková pracoviště existují i v České republice; nabízejí hlavně léčbu kloubních onemocnění, a to navzdory oficiálnímu stanovisku lékařské komory a Ministerstva zdravotnictví, že se jedná o neověřenou metodu. Ačkoli je tato situace podivná, lze ji snad jakž takž tolerovat, protože se nejedná o fatální choroby. Pokud ale někdo tvrdí, že kmenové buňky z kostní dřeně lze využít k léčbě neurologických chorob, pacientů ochrnutých po poranění páteře, atd., což se bohužel opravdu děje, je to podle mého názoru nejen nezodpovědné, ale i mimořádně neetické. A to zvláště pokud, jak víme z medializovaných případů, si dokonce pacienti či jejich

prof. RNDr. Václav Hořejší, CSc. Ústav molekulární genetiky, AV ČR, v.v.i., Praha

příbuzní takovou „léčbu” draze platí (i když zajisté dobrovolně, s upozorněním, že výsledek je nejistý). To je podle mého názoru zcela nemorální okrádání důvěřivých a zoufalých lidí. Provádějí-li něco podobného různí šarlatáni, je to samozřejmě trestuhodné; pokud se na takových neetických praktikách podílejí vědci a lékaři, kterým lidé bezmezně věří, je to o to horší. Paradoxní je, že lidem, kteří takové věci realizují, se za to ještě dostává mediální slávy. Myslím, že je velice důležité, aby takové nepravosti netrpěla samotná vědecká a lékařská obec – ta však dosud bohužel spíše mlčí…

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 272–274

REVIEW ARTICLE

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

Atypický parkinsonizmus a frontotemporální demence – klinické, patologické a genetické aspekty Atypical Parkinsonism and Frontotemporal Dementia – Clinical, Pathological and Genetic Aspects Souhrn Frontotemporální demence (FTD) je heterogenní klinický syndrom zahrnující behaviorální variantu FTD (bvFTD) a primární progresivní afázii (PPA). Klinicky jsou tyto syndromy charakterizovány behaviorálními změnami, poruchami exekutivních funkcí a řeči. Behaviorální poruchy i poruchy řeči jsou poměrně často doprovázeny motorickou symptomatikou, zejména parkinsonizmem a/nebo příznaky postižení horního a dolního motoneuronu. Tyto příznaky mohou být přítomny v nejrůznějších kombinacích, čímž dochází k vytváření velmi širokého spektra klinických jednotek, z nichž jsou některé přesně definovány geneticky a patologicky. Vedle těchto několika definovaných entit je zde řada variabilních klinických obrazů daných nejrůznějšími kombinacemi behaviorálních a osobnostních změn, řečových poruch, příznaků typického a atypického parkinsonizmu asociovaných s různými histopatologickými nálezy a mutacemi, které z klinického obrazu nelze jednoznačně klasifikovat a které vytvářejí spíše jakési kontinuum demence – parkinsonizmus. V naší práci uvádíme přehled současného stavu poznání možných klinických manifestací parkinsonizmu s FTD a jejich genetických a patologických aspektů.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

K. Menšíková1, L. Tučková2, P. Kaňovský1 1

Abstract Frontotemporal dementia (FTD) is a heterogeneous clinical syndrome including behavioural variant FTD (bvFTD) and primary progressive aphasia (PPA), which are clinically characterized by behavioural changes and impairment of executive functions and speech. Behavioural changes and speech disorders are often accompanied by motor symptomatology, including especially parkinsonism and/or symptoms of the upper and lower motor neuron involvement. These symptoms may be present in various combinations, thereby creating a very wide spectrum of clinical entities, some of which are precisely genetically and pathologically defined. Besides these few defined entities, there is a number of variable clinical phenotypes consisting of different combinations of behavioural and personality changes, speech disorders and symptoms of typical and atypical parkinsonism associated with different mutations and histopathologic findings. These phenotypes cannot be clearly classified according to their clinical picture and instead, they are placed somewhere within the dementia-parkinsonism continuum. In our paper, we present an overview of the current state of knowledge of possible clinical manifestations of parkinsonism and FTD and their genetic and pathological aspects.

Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc 2 Ústav klinické a molekulární patologie, LF UP a FN Olomouc

MUDr. Kateřina Menšíková, Ph.D. Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc I. P. Pavlova 6 775 20 Olomouc e-mail: katmen@centrum.cz Přijato k recenzi: 7. 10. 2015 Přijato do tisku: 28. 12. 2015

Klíčová slova frontotemporální demence – primární progresivní afázie – progresivní supranukleární paralýza – kortikobazální syndrom – frontotemporální lobární degenerace http://dx.doi.org/10.14735/amcsnn2016275

Práce byla podpořena granty: IGA MZ CR NT-14407, IGA MZ CR NT-12221, IGA-LF-2015-013, AZV MZ CR 15-32715A, and the Institutional Support MZ CR, RVO FNOL-2015.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 275– 286

Key words frontotemporal dementia – primary progressive aphasia – progressive supranuclear palsy – corticobasal syndrome – frontotemporal lobar degenerations

275

ATYPICKÝ PARKINSONIZMUS A FRONTOTEMPORÁLNÍ DEMENCE  KLINICKÉ, PATOLOGICKÉ A GENETICKÉ ASPEKTY

Parkinsonizmus u frontotemporálních demencí Frontotemporální demence (FTD) je neurodegenerativní onemocnění charakterizované progredující atrofií frontálních a/nebo temporálních laloků. Jedná se o heterogenní klinický syndrom zahrnující behaviorální variantu FTD (bvFTD) a primární progresivní afázii (PPA). V rámci PPA jsou dále rozlišovány tři subtypy; non-fluentní varianta PPA (nfvPPA), sémantická varianta PPA (svPPA) a logopenická varianta (lvPPA). Klinicky jsou FTD charakterizovány behaviorálními změnami, poruchami exekutivních funkcí a řeči, které mohou být již v časném průběhu onemocnění doprovázeny příznaky onemocnění motoneuronu (FTD-MND nebo FTD-ALS) či parkinsonizmem, zejména s příznaky progresivní supranukleární paralýzy (PSP) nebo kortikobazálního syndromu (CBS) jako tzv. PSP-like a CBS-like syndromy [1]. Každý

ze syndromů FTD je charakterizován specifickým nálezem atrofie při zobrazení mozku (tab. 1). Výzkum prováděný v posledních letech přinesl řadu nových poznatků týkajících se bližší asociace jednotlivých klinických syndromů s genetickými a histopatologickými nálezy (schéma 1). Na základě těchto poznatků byla v roce 2011 revidována současná klinická dia gnostická kritéria. Byla doplněna o odpovídající genetické a patologické nálezy a nálezy zobrazovacích vyšetření, s cílem dosáhnout co největší diagnostické přesnosti již v časných stadiích onemocnění [2,3].

Epidemiologie a historie onemocnění FTD představuje třetí nejčastější příčinu neurodegenerativních demencí, po Alzheimerově nemoci a demenci s Lewyho tělísky, tvoří 5–10 % všech patologicky potvr-

zených případů. Po Alzheimerově nemoci je druhou nejčastější příčinou presenilní demence postihující pacienty mladší 65 let [4]. Údaje o výskytu FTD se různí, nejčastěji udávané hodnoty prevalence se pohybují v rozmezí 15–22 případů na 100 000 obyvatel ve věku 45–64 let [5–7]. Průměrný věk začátku onemocnění je 50–60 let, ale přibližně v 10 % dochází k manifestaci onemocnění až po 70. roce [8]. Délka trvání onemocnění je udávána mezi 2 a 20 lety, což je patrně reflexí typu patologického procesu způsobujícího rozvoj onemocnění [9].

Klinický syndrom charakterizovaný progredující afázií, apraxií a behaviorálními změnami spojenými s fokální atrofií frontálních a temporálních laloků poprvé popsal v roce 1892 pražský psychiatr a neurolog Arnold Pick [10]. Patologickým korelátem tohoto klinického syndromu byly zvláštní nafouklé neurony a podivné intraneuronální

Tab. 1. Základní klinické a neuroradiologické charakteristiky FTD a odpovídající neuropatologické nálezy.

Klinický syndrom

bvFTD

Charakteristické příznaky časného stadia

apatie, disinhibice, ztráta empatie, nutkavé chování, ztráta zájmu o sebe i okolí

Behaviorální příznaky

apatie, disinhibice, nutkavé chování, ztráta empatie, anxieta

Motorické příznaky

Oblasti časně postižené atrofií

Patologické nálezy

symetrický akineticko-rigidní parkinsonizmus

symetrická atrofie F a T laloků, atrofie striata

FTLD-tau vzácně FTLD-UPS

asymetrická atrofie převážně dolního F, T a dolního P laloku

FTLD-TDP typ A, B

asymetrický parkinsonizmus

vzácně FTLD-TDP-typ D FTLD-UPS

MND

většinou symetrická, oboustranná kortikální a subkortikální atrofie F-T oblastí

FTLD-TDP typ B FTLD-FUS

nfvPPA

non-fluentní řeč, apraxie řeči, obtížné hledání slov, pomalá řeč

apatie, disinhibice, roztěkanost, agresivita

silná asociace s „CBS-like“ a „PSP-like“ syndromem

FO, premotorická area, SMA, a anterodorzální inzula dominantní hemisféry

FTLD-tau FTLD-TDP typ A

r-svPPA

emoční oploštění, mentální rigidita, vznětlivost, porucha porozumění emočnímu významu a rozpoznání tváří, bizarní oblékání

disinhibice, změny stravovacích návyků, poruchy spánku, ztráta empatie

vzácné, u několika případů popsáno MND

pravostranný přední T lalok

FTLD-TDP typ C

l-svPPA

anomie, porucha porozumění lexikálnímu významu slov

změny stravovacích návyků, poruchy spánku

vzácné, u několika případů popsáno MND

levostranný přední T lalok

FTLD-TDP typ C

bvFTD – behaviorální varianta frontotemporální demence, CBS – kortikobazální syndrom, F – frontální, FO – frontální operkulum, FTLD-FUS – frontotemporální lobární degenerace s akumulací FUS proteinu, FTLD-tau – frontotemporální lobární degenerace s inkluzemi obsahujícími patologicky změněný tau protein, FTLD-TDP – frontotemporální lobární degenerace s inkluzemi obsahující protein TDP-43, FTLD-UPS – frontotemporální lobární degenerace s ubiquitin pozitivními a TDP-43 negativními inkluzemi, l-svPPA – levostranná varianta sémantické varianty primární progresivní afázie, MND – Motor Neuron Disease, nfvPPA – non-fluentní varianta primární progresivní afázie, P – parietální, PSP – progresivní supranukleární paralýza, r-svPPA – pravostranná varianta sémantické varianty primární progresivní afázie, SMA – suplementární motorická area, T – temporální.

276

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 275– 286

ATYPICKÝ PARKINSONIZMUS A FRONTOTEMPORÁLNÍ DEMENCE  KLINICKÉ, PATOLOGICKÉ A GENETICKÉ ASPEKTY

bvFTD

parkinsonizmus

FTD

„PSP-like“ syndrom

MND

FTDP-17/ /MAPT

FTDP-17/ /PRGN

MAPT

PRGN

MAPT

DCTN1

FTLD-tau

FTLD-TDP typ A

FTLD-tau

FTLD-TDP typ B

PS + paréza pohledu PS + paréza pohledu, dystonie, pyramidové příznaky, myoklonus

PPA

Perryho syndrom

„CBS-like“ syndrom

PS + paréza progredupohledu, dystonie, jící asymetrická rigidita pyramidové příznaky, s apraxií myoklonus

PRGN

MAPT

–

–

FTLD-tau

FTLD-TDP typ C

AD-like

C9OFR72

CHMP2B

PRGN

C9ORF72

CHMP2B

FTLD-TDP typ A

FTLD-TDP typ B

FTLD-UPS

FTLD-TDP typ A

FTLD-TDP typ B

FTLD-UPS

FUS

TARDBP

FTLD-TDP typ B

FTLD-FUS

FTLD-TDP typ B

lvPPA

motorická symptomatika neobvyklá

PRGN

C9ORF72

nfvPPA

motorická symptomatika neobvyklá

CBS s apraxií otevření očních víček

C9ORF72

FTLD-TDP FTLD-TDP typ A typ B

svPPA

„PSP-like“ syndrom

„CBS-like“ syndrom

MAPT

PRGN

FTLD-tau

FTLD-TDP typ A

Schéma 1. Klinické obrazy FTD, související mutace a odpovídající neuropatologické nálezy. bvFTD – behaviorální varianta frontotemporální demence, CBS – kortikobazální syndrom, C9ORF72 – chromozom 9 open reading frame 72 gen, DCTN1 – dynactin 1, FTD – frontotemporální demence, FTLD – frontotemporální lobární degenerace, FTDP-17 – frontotemporální demence s parkinsonizmem vázaná na chromozom 17, FTLD-FUS – frontotemporální lobární degenerace s akumulací FUS proteinu, FTLD-tau – frontotemporální lobární degenerace s inkluzemi obsahujícími patologicky změněný tau protein, FTLD-TDP – frontotemporální lobární degenerace s inkluzemi obsahujícími protein TDP-43, FTLD-UPS – frontotemporální lobární degenerace s ubiquitin pozitivními a TDP-43 negativními inkluzemi, FUS – Fused In Sarcoma, CHMP2B – gen pro charged multivesicular body protein 2B, lvPPA – logopenická varianta primární progresivní afázie, MAPT – gen kódující tzv. s mikrotubuly asociovaný protein tau, MND – Motor Neuron Disease, nfvPPA – non-fluentní varianta primární progresivní afázie, PPA – primární progresivní afázie, PRGN – gen kódující progranulin, PS – parkinsonský syndrom, PSP – primární progresivní paralýza, svPPA – sémantická varianta primární progresivní afázie, TARDBP – gen pro transactive response DNA-binding protein.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 275– 286

277

ATYPICKÝ PARKINSONIZMUS A FRONTOTEMPORÁLNÍ DEMENCE  KLINICKÉ, PATOLOGICKÉ A GENETICKÉ ASPEKTY

Obr. 1. Neurofibrilární klubka-tangles a pretangles v hipokampu v imunohistochemickém barvení hyperfosforylovaným tau proteinem.

Fig. 1. Neurofibrillary tangles and pretangles in the hippocampus on immunohistochemical staining with hyperphosphorylated tau protein.

inkluze, které byly v roce 1911 označeny německým psychiatrem a neuropatologem Aloisem Alzheimerem jako „Pickovy buňky“ a „Pickova tělíska“ [11]. Název Pickova nemoc byl tomuto onemocnění přidělen v roce 1926 japonským neurologem a neuropatologem Onarim Kimurou a německým neuropatologem Hugem Spatzem [12]. Prvním poznatkem z oblasti molekulární patologie bylo v roce 1986 zjištění, že Pickova tělíska obsahují s mikrotubuly asociovaný protein tau [13]. V roce 1994 začalo být různými výzkumnými skupinami zabývajícími se problematikou tohoto neurodegenerativního onemocnění prosazováno označení „frontotemporální demence“ a odpovídající histopatologické změny byly rozlišovány na změny „Pickova typu“ a změny tzv. nespecifické [14]. V posledních letech došlo ke značnému pokroku a rozšíření poznatků zejména v oblasti molekulární patologie a genetiky.

Patologické aspekty FTD Základní histopatologický obraz FTD, společný pro všechny klinické subtypy vč. amyotrofické laterální sklerózy (ALS), PSP a CBS je označován jako frontotemporální lobární degenerace (FTLD). FTLD je charakterizována selektivní atrofií frontálního a temporálního kortexu, s úbytkem neuronů, gliózou a spongiózou povrchových vrstev, zejména vrstvy II. Nomenklatura histopatologického obrazu onemocnění byla od prvního Pickova a Alzheimerova popisu onemocnění, starého více než 100 let, několikrát změ-

278

Obr. 2. Početné neurophil threads v bílé hmotě frontálního kortexu s několika coiled bodies v imunohistochemickém barvení hyperfosforylovaným tau proteinem.

Fig. 2. Numerous neutrophil threads throughout the white matter of the frontal cortex with multiple coiled bodies in immunohistochemical staining with hyperphosphorylated tau protein.

něna. Termín Pickova nemoc je tak v dnešní době používán pouze pro označení patologické diagnózy a je vyhrazen jen pro ty případy FTLD, u nichž se zobrazí intraneuronální argyrofilní inkluze, tzv. Pickova tělíska obsahující 3R izoformu tau proteinu.

FTLD zahrnují značně heterogenní skupinu onemocnění. Jednotlivé typy FTLD se liší typem akumulovaného patologického proteinu, podle kterého jsou označovány a dále děleny. FTLD-tau je charakterizována přítomností inkluzí obsahujících tzv. s mikrotubuly asociovaný protein tau (MAPT), FTLD s tau-negativními, ale ubikvitin a TDP-43 (Transactive response DNA binding Protein 43 kD) pozitivními inkluzemi je označována jako FTLD-TDP, varianta s akumulací tzv. fusion in sarcoma proteinu nese označení FTLD-FUS a případy s ubikvitin pozitivními a TDP-43 negativními inkluzemi jsou označovány jako FTLD-UPS [15].

FTLD-tau je nejčastější variantou FTLD. Tau protein je produktem alternativního sestřihu jediného genu označovaného jako MAPT (Microtubule-Associated Protein Tau), který je umístěn na chromozomu 17. Jeho hlavní funkcí je modulace stability axonálních mikrotubulů. V lidské mozkové tkáni je tau protein přítomen v šesti izoformách, které jsou výsledkem alternativního sestřihu MAPT genu v exonech 2, 3 a 10. Tyto izoformy se od sebe liší počtem vazebných domén, jimiž se vážou na mikrotubuly. Tři izoformy obsahují tři vazebné domény, ty jsou označovány jako 3R, další tři obsahují čtyři va-

zebné domény a jsou označovány jako 4R izoformy tau proteinu [16]. Poměr 3R a 4R izoformy tau proteinu, morfologie a lokalizace inkluzí, jež předurčují výsledný klinický obraz, jsou dány typem MAPT mutace, kterých byla popsána celá řada. Inkluze, které lze nalézt v rámci FTLD-tau, zahrnují Pickova tělíska, neurofibrilární „tangles“ a „pretangles“ lokalizované ve frontálním a temporálním kortexu, v hipokampu a subkortikálních jádrech, někdy rovněž v mezencefalu, mozkovém kmeni, mozečku a míše (obr. 1). Jindy jsou nacházena gliální klubka, tzv. tangles and coiled bodies, lokalizovaná v bílé hmotě (obr. 2) [17]. Mezi klinické jednotky s FTLD-tau patologií jsou řazeny FTD s parkinsonizmem vázané na chromozom 17 (FTDP-17/MAPT), PSP syndrom, CBS syndrom, některé typy nfvFTD a další dvě vzácné nemoci jako „argyrophilic grain disease“, nemoc s argyrofilními zrny (AGD) a multisystémová tauopatie s demencí (MSTD) [15].

FTLD-TDP, druhá nejčastější varianta FTLD, je charakterizována přítomností ubikvitin-pozitivních inkluzí, jejichž hlavní komponentou je tzv. TAR-DNA-binding protein 43 (Transactive response DNA binding Protein 43 kDa) označovaný jako TDP-43 [18]. Podle morfologie a distribuce inkluzí jsou v rámci FTLD-TDP rozlišovány další čtyři subtypy.

Typ A je charakterizován přítomností četných, krátkých, dystrofických neuritů (DN) a oválných neuronálních cytoplazmatických inkluzí (NCI) soustředěných především ve II. vrstvě neokortexu. Nekonstantním, ale po-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 275– 286

ATYPICKÝ PARKINSONIZMUS A FRONTOTEMPORÁLNÍ DEMENCE  KLINICKÉ, PATOLOGICKÉ A GENETICKÉ ASPEKTY

Obr. 3. Dystrofické neurity a neuronální cytoplazmatické inkluze (NCI) v 2. vrstvě frontálního kortexu v imunohistochemickém barvení P-TDP-43. Typ A. Fig. 3. Dystrophic neurons and neuronal cytoplasmic inclusions (NCI) in the second layer of the frontal cortex on immunohistochemical staining of P-TDP-43. Type A.

Obr. 4. Neuronální intranukleární inkluze (NII) ve frontálním kortexu v imunohistochemickém barvení P-TDP-43. Typ A. Fig. 4. Neuronal intranuclear inclusions (NII) on the frontal cortex of immunohistochemical staining of P-TDP-43. Type A.

Tab. 2. Patologická klasifikace FTLD-TDP s asociovaným klinickými fenotypy a genetickými mutacemi.

Histologický subtyp

Mackenzie

Sampathu

Kortikální patologie

Běžný fenotyp

Genetický defekt

Typ A

Mackenzie 1

Sampathu 3

kompaktní NCI +++ krátké DN +++ zvláště vrstva 2

bvFTDPNFA

mutace GRN

Typ B

Mackenzie 3

Sampathu 2

kompaktní a granulární NCI a preinkluze ++ DN + všechny vrstvy

bvFTDFTD-MND

chromozom 9 p

Typ C

Mackenzie 2

Sampathu 1

NCI + dlouhé DN +++ zvláště vrstva 2

bvFTDSD

–

Typ D

Mackenzie 4

Sampathu 4

NCI + krátké DN +++ NII +++ všechny vrstvy

IBMPFD

mutace VCP

bvFTD – behaviorální varianta frontotemporální demence, DN – dystrofické neurity, IBMPFD – myopatie s inkluzními tělísky asociovaná s Pagetovou chorobou kostí a frontotemporální demencí, MND – Motor Neuron Disease, NCI – neuronální cytoplazmatické inkluze, NII – neuronální intranukleární inkluze, PNFA – progresivní non-fluentní afázie, SD – sémantická demence (převzato z [121]).

měrně častým znakem jsou čočkovité neuronální intranukleární inkluze (NII) (obr. 3, 4).

Tento typ je asociován s mutací genu pro progranulin (PGRN) lokalizovaného na chromozomu 17. Klinicky se manifestuje jako bvFTD nebo nfvPPA, které jsou mnohdy doprovázeny parkinsonizmem (schéma 1).

Typ B je charakterizován velmi malým množstvím DN a přítomností NCI, jež jsou na rozdíl od předchozího typu méně početné a jsou distribuovány ve všech vrstvách neokortexu. Nejčastější genetickou příčinou je mutace genu C90RF72 na krátkém raménku chromozomu 9, která je klinicky asociována s bvFTD-MND nebo parkinsonizmem. Další,

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 275– 286

méně častá, je mutace TARDBP genu, klinicky spojovaná častěji s MND než s parkinsonizmem. Vzácnou příčinou může být mutace genu pro dynactin (DCTN1) způsobující Perryho syndrom (schéma 1).

Typ C je charakterizován převahou protáhlých DN zejména ve vyšších kortikálních vrstvách a velmi malým množstvím NCI. Klinicky se manifestuje jako svPPA. Konkrétní mutace odpovídající za tento typický klinickopatologický obraz nebyla dosud popsána (schéma 1).

Typ D je charakterizován četnými krátkými DN, četnými čočkovitými NII a pouze malým množstvím NCI. Tato nejvzácnější va-

rianta FTLD je asociována s mutací genu VCP (Valosin Containing Protein gene) lokalizovaného na 9. chromozomu. Klinicky se manifestuje jako familiární, tzv. Inclusion Body Myopathy with Paget’s disease of bone and Frontotemporal Dementia; IBMPFD. Patologická klasifikace FTLD-TDP s asociovanými klinickými fenotypy a genetickými mutacemi je přehledně uvedena v tab. 2.

U malého počtu případů FTLD s ubikvitin pozitivními inkluzemi (FTLD-U) nebyla pozitivita TDP-43 proteinu prokázána. Tyto případy, které měly značně uniformní klinický i histopatologický obraz, byly označo-

279

ATYPICKÝ PARKINSONIZMUS A FRONTOTEMPORÁLNÍ DEMENCE  KLINICKÉ, PATOLOGICKÉ A GENETICKÉ ASPEKTY

vány jako atypická FTLD-U (aFTLD-U). Teprve v rámci pozdějšího výzkumu byla prokázána imunoreaktivita těchto ubikvitin pozitivních a TDP-43 negativních inkluzí s protilátkou proti FUS (Fused in Sarcoma) proteinu [19].

Spolu s aFTLD-U byly popsány ještě další klinickopatologické jednotky charakterizované v imunohistopatologickém vyšetření přítomností ubikvitin pozitivních, TDP-43 negativních a FUS pozitivních inkluzí. Tato další, méně častá varianta FTLD, dostala označení FTLD-FUS. Podle charakteru inkluzí jsou tedy dnes v rámci FTLD-FUS rozlišovány: Basophilic Inclusion Body Disease (BIBD) [20], neuronal intermediate filament Inclusion Disease (NIFID) [21] a aFTLD-U [22].

V klinickém obraze aFTLD-U je typicky přítomna bvFTD s časným začátkem, průměrně kolem 40 let, s výraznou progredující poruchou chování, změnami osobnosti a psychotickými projevy, zatímco řeč a motorika zůstávají většinou ušetřeny. Onemocnění je sporadické, postižení jedinci mají negativní rodinnou anamnézu a dosud nebyla popsána žádná korespondující mutace. Na MR mozku je kromě frontotemporální atrofie přítomna atrofie hlavy nucleus caudatus [22]. Histopatologicky se aFTLD-U vyznačuje přítomností TDP-43 negativních a ubikvtin a FUS pozitivních, neuronálních jak cytoplazmatických (NCI), tak intranukleárních inkluzí (NII). NCI jsou nejčetnější ve frontálním a temporálním neokortexu a v granulárních a pyramidových buňkách hipokampu. Mohou být přítomny i v bazálních gangliích, thalamu a mozkovém kmeni a navzdory absenci klinických příznaků MND jsou NCI nacházeny i v dolních motoneuronech. Neuronální intranukleární inkluze mají rozmanitou morfologii a bývají nejpočetnější v hipokampu a neokortexu. Ubikvitin a FUS pozitivní inkluze lze kromě neuronů nalézt i v gliálních buňkách (GCI) bílé hmoty postižených regionů [23].

Basophilic Inclusion Body Disease (BIBD) – je termín používaný k označení klinicky a patologicky heterogenních případů, jejichž společným jmenovatelem je přítomnost neuronálních cytoplazmatických ubikvitin a FUS pozitivních inkluzí, které jsou bazofilní při barvení hematoxylinem-eosinem. Tyto bazofilní inkluze jsou nejčetnější v subkortikálních oblastech hlavně v bazálních gangliích a tegmentu mozkového kmene [24,25], recentně byla prokázána jejich přítomnost rovněž v neuronech a gliálních buňkách frontotemporálního kortexu a hipokampu [19]. Z klinických fenotypů aso-

280

ciovaných s tímto histopatologickým nálezem byly popsány bvFTD [24,25], sporadická a familiární ALS [26–28] a ALS s demencí [25,29,30].

Neuronal Intermediate Filament Inclusion Disease (NIFID) je vzácná forma FTLD s ubikvitin pozitivními inkluzemi, které jsou rovněž imunoreaktivní s protilátkou proti alfa-internexinu a dalším neurofilamentům.

Jak bylo zjištěno později, tyto inkluze vykazují rovněž imunoreaktivitu s protilátkou proti FUS proteinu. Klinický obraz je charakterizován časným nástupem a poměrně rychlou progresí bvFTD s pyramidovou a extrapyramidovou symp tomatikou. Vzhledem k tomu, že postižení je podobně jako u všech dalších FTD asymetrické, může klinický obraz odpovídat CBS [31,32].

FTLD-UPS je poslední varianta FTLD charakterizovaná přítomností ubikvitin pozitivních, TDP-43 a FUS negativních inkluzí.

V současné době byla v souvislosti s tímto histopatologickým nálezem popsána pouze jedna klinická jednotka. Jedná se o autozomálně dominantně dědičné onemocnění způsobené mutací CHMP2B genu lokalizovaného na 3. chromozomu [33]. Klinický obraz odpovídá bvFTD, která může být doprovázena parkinsonizmem, dystonií, pyramidovými příznaky nebo myoklonem [34].

Genetické aspekty FTD Pozitivní rodin nou anamnézu lze nalézt u 30– 50 % pa cientů s bvFTD, zatímco u pacientů s nfvPPA a svPPA je méně častá [35]. Z genetického hlediska je FTLD také značně heterogenní jednotka; poměrně recentně bylo popsáno několik mutací.

K nejčastějším patří mutace v MAPT genu, v PGRN genu kódujícím protein progranulin a před několika lety popsaná mutace C9ORF72 [36,37]. Z vzácnějších mutací jsou to mutace v genech VCP (Valosin Containing Protein), CHMP2B (Chromatin Modifying Protein 2B), TARDBP (TAR-DNA Binding Protein) a FUS (Fused in Sarcoma). Jednotlivé typy mutací jsou většinou doprovázeny více či méně charakteristickým histopatologickým a klinickým obrazem.

MAPT gen kódující tzv. s mikrotubuly asociovaný protein tau, podle něhož nese své označení, je lokalizován na chromozomu 17q21.32. V rodinách s familiárním výskytem FTD bylo v tomto genu identifikováno více než 50 mutací. Odhadovaná frekvence MAPT mutace u pacientů s FTD je přibližně

50 % [38]. Mutace v tomto genu jsou odpovědné za akumulaci hyperfosforylovaného proteinu tau v neuronech a/nebo v gliových buňkách [39]. Jak již bylo uvedeno výše, alternativní sestřih v exonech 2, 3 a 10 má za následek vznik šesti izoforem tau proteinu.

Tři izoformy obsahují tři vazebné domény, ty jsou označovány jako 3R, a další tři obsahují čtyři vazebné domény a jsou označovány jako 4R izoformy tau proteinu. Mutace lze rozlišit na missense mutace v exonech 9–13 ovlivňující normální funkci tau proteinu při stabilizaci mikrotubulů a mutace v intronech a některých kódujících úsecích, které ovlivňují sestřih exonu 10 na úrovni mRNA, což má za následek změnu poměru 3R a 4R izoforem tau proteinu [40]. FTD způsobená mutacemi v MAPT genu bývá velmi často doprovázena parkinsonizmem a obecně se označuje jako FTD s parkinsonizmem vázaná na chromozom 17q (FTDP-17). Podle převažující klinické symptomatiky je rozlišován jednak demence-dominantní fenotyp s dominujícími behaviorálními změnami s disinhibicí a obsedantně-kompulzivním chováním, jednak parkinsonizmus – dominantní fenotyp s příznaky PSP nebo CBS syndromu [17,41].

PGRN gen je lokalizován na chromozomu 17q21.31, v těsném sousedství MAPT genu.

Kóduje protein progranulin, který je hojně exprimován ve specifických neuronálních populacích. Tato mutace je o něco vzácnější než mutace v MAPT genu; odhadovaná frekvence se pohybuje v rozmezí 3–26 % [42].

Neuropatologický nález pacientů s touto mutací je charakterizován tau negativními a ubikvitin a TDP-43 pozitivními inkluzemi. Nejčastějšími behaviorálními změnami jsou apatie a sociální zdrženlivost. Přibližně u 25 % pacientů se časně rozvíjí izolovaná řečová dysfunkce připomínající anomickou non-fluentní poruchu spojenou s poruchou chápání významu jednotlivých slov. Často jsou udávány bludy a halucinace [43]. Hojná je rovněž extrapyramidová symptomatika zahrnující zejména CBS s apraxií končetin, asymetrickým parkinsonizmem nebo dystonií [44]. ALS fenotyp je naopak v rámci tohoto genetického spektra velmi vzácný [45].

C9ORF72 (Chromozom 9 Open Reading Frame 72) gen je lokalizován na krátkém raménku 9. chromozomu, lokus 9p21.2.

Mutace tohoto genu spočívá v expanzi opakování hexanukleotidu GGGGCC [46].

Za normálních okolností je přítomno pouze několik repetic tohoto hexanukleotidu, nejčastěji 2–10 opakujících se jednotek. U je-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 275– 286

ATYPICKÝ PARKINSONIZMUS A FRONTOTEMPORÁLNÍ DEMENCE  KLINICKÉ, PATOLOGICKÉ A GENETICKÉ ASPEKTY

dinců s mutací se počet opakování pohybuje v řádu stovek až tisíců [47]. Je známo, že mutace narušuje normální expresi proteinu kódovaného tímto genem, nicméně přesná funkce tohoto proteinu nebyla dosud jasně popsána. Poměrně nedávno, teprve v roce 2011, byla zjištěna souvislost mezi expanzí hexanukleotidu a FTD, ALS nebo koincidencí obou těchto jednotek, ať už u jednoho jedince nebo v rámci jedné rodiny s familiárním výskytem těchto onemocnění [36,37]. Tato mutace je v současnosti považována za druhou nejčastější mutaci asociovanou s FTD, její frekvence je odhadována na 14–48 % [48]. Zatímco různé mutace různých genů jsou spojovány s různými fenotypy FTD, C9ORF72 mutace je spojována konkrétně s bvFTD. Ve vztahu k ALS byla přítomnost C9ORF72 mutace popsána přibližně ve 40 % případů familiární ALS a zhruba v 8–10 % případů sporadické ALS. Je tedy mnohem častější než dosud zvažované SOD1 nebo TARDBP mutace [49]. V neuropatologickém nálezu jsou v souvislosti s C9ORF72 mutací rovněž přítomny TDP-43 pozitivní inkluze, nicméně jedinečnou charakteristikou C9ORF72 expanze je přítomnost inkluzí obsahujících DPR (Dipeptide Repeats Protein) [50].

VCP mutace je vzácná mutace lokalizovaná na 9p13.3 s odhadovanou frekvencí výskytu menší než 1 %. Mutace ve VCP genu jsou spojovány s klinickým syndromem zahrnujícím myopatii s inkluzními tělísky (90 %), Pagetovu chorobou kostí (45 %) a FTD (38 %) označovaným jako familiární IBMPFD (Inclusion Body Myopathy with Paget’s disease of bones and Frontotemporal Dementia) [51].

CHMP2B mutace je rovněž vzácná mutace lokalizovaná na 3p11.2 s frekvencí výskytu menší než 1 %. Jak již bylo zmíněno výše, klinický obraz způsobený touto mutací je tvořen bvFTD, která může být doprovázena parkinsonizmem, dystonií, pyramidovými příznaky nebo myoklonem [34].

TARDBP mutace lokalizovaná na chromozomu 1 se vyskytuje přibližně u 5 % případů familiální ALS, vzácněji bývá asociována s FTD nebo FTD-MND [52].

FUS mutace byla nalezena přibližně v 5 % případů familiární ALS a u několika málo pacientů s bvFTD asociovanou s MND [53,54].

Navzdory významnému pokroku v oblasti genetiky ve vztahu k FTD stále zůstává řada případů s pozitivní rodinnou anamnézou FTD, u nichž nebyla zatím žádná souvi-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 275– 286

sející mutace popsána. Tyto případy se manifestují nejčastěji jako bvFTD s poruchami paměti s příznaky MND nebo bez nich. V patologickém nálezu bývá přítomna TDP-43 proteinopatie a hipokampální skleróza se ztrátou neuronů a gliózou v oblasti cornu ammonis a subicula hipokampu [55].

Klinický obraz FTD FTD je způsobena selektivní vulnerabilitou specifických neuroanatomických sítí.

Postižení začíná v konkrétních strukturách a šíří se v čase napříč specifickými oblastmi, způsobem podobným šíření prionů.

Výsledkem jsou specifické a jedinečné klinické charakteristiky v jednotlivých fázích onemocnění [56,57].

Cílem diagnostického procesu by měla být identifikace klinického fenotypu (bvFTD vs. nfvPPA vs. svFTD vs. jiné typy demence nebo psychiatrické poruchy), predikce nejpravděpodobnější proteinopatie a možné genetické mutace. Tento přístup pak může pomoci při stanovení přesnější prognózy onemocnění a v případě objevení specifické léčby i co nejpřesnějšího způsobu terapie [58].

Obecně jsou v klinických obrazech FTD přítomny významné rozdíly v závislosti na pravo- nebo levostranném postižení.

Pacienti s dominující pravostrannou atrofií, jako je tomu ve většině případů bvFTD a pravostranné varianty svFTD (r-svFTD), mají tendenci být emočně oploštělí a odtažití, často mají narušeny rodinné vztahy a trpí poruchami chování, které bývají mnohdy špatně interpretovány jako projevy různých psychiatrických onemocnění [59,60]. U pacientů s dominujícím levostranným postižením jsou hlavním příznakem poruchy řeči a jazyka. bvFTD je nejčastěji se vyskytující syndrom v rámci FTD, tvoří přibližně 70 % všech případů FTD. K rozvoji bvFTD dochází typicky před 65. rokem věku, průměrný věk počátku tohoto nemocnění se pohybuje kolem 58 let. Dominujícím klinickým znakem bvFTD jsou poruchy chování. Jelikož časné neurodegenerativní změny postihují především paralimbické struktury ventromediálního prefrontálního kortexu, přední cingulární kortex a přední insulu, patří k počátečním symptomům zejména sociální disinhibice, snížená motivace, apatie a ztráta empatie [58,59]. Nejbližším okolím jsou tyto příznaky často interpretovány jako ztráta zájmu o rodinu, deprese nebo jiné psychiatrické onemocnění. Projevy sociální dis-

inhibice mohou být vyjádřeny v různé intenzitě, od nepřiměřeného až po výhradně antisociální chování. S progresí onemocnění a selektivním šířením degenerativního procesu do temporálního laloku, zejména pravostranného, dochází k rozvoji mentální rigidity a zvláštních stravovacích návyků. U řady pacientů se vyvine craving neboli „bažení“ ve vztahu k sladkému nebo slanému jídlu. Kompulzivní chování, další z častých projevů bvFTD, může mít charakter od jednoduchých opakujících se pohybů až po těžší poruchy (shromažďování dokumentů, čištění povrchů nebo stravování se konkrétními potravinami v konkrétním čase).

Degenerace dorzolaterálního prefrontálního kortexu má za následek rozvoj exekutivní dysfunkce s poruchou pracovní paměti, narušení rozhodovacích procesů a poruchu pozornosti. Epizodická paměť a zrakově-prostorové schopnosti zůstávají relativně dlouho zachovány [61]. „Fenokopie“ bvFTD je označení pro pomalu progredující poruchu postihující převážně muže, která se od klasické bvFTD liší podstatně delším klinickým průběhem, jenž může trvat i několik desetiletí [62]. Klinický obraz je prakticky neodlišitelný od klasické bvFTD, pouze exekutivní dysfunkce bývá méně závažná a stupeň mozkové atrofie mírnější nebo může zcela chybět. Většina těchto pacientů je vedena pod některou z psychiatrických diagnóz, ačkoliv se zdá, že rozvoj tohoto syndromu může být asociován s C9ORF72 mutací [63].

Primární progresivní afázie (PPA) je porucha řeči a jazyka zahrnující poruchu schopnosti mluvit, číst, psát a rozumět tomu, co jiní říkají. Jde o příznaky asociované s časnou atrofií temporálního laloku. PPA reprezentuje spektrum selektivních jazykových poruch, kdy jednotlivé klinické varianty PPA mohou být vodítkem k základnímu patologickému substrátu (schéma 1) [64]. V roce 2011 byla postulována nová diagnostická kritéria, čímž byl učiněn významný krok vpřed stanovením konzistentní terminologie a klasifikace PPA. Podle těchto kritérií je PPA klasifikována na tři klinické subtypy: non-fluentní PPA (nfvPPA nebo PNFA), sémantická PPA (svPPA nebo SD) a logopenická varianta PPA (lvPPA) [65]. Diagnostika PPA by měla být prováděna v několika krocích. Nejprve by měl pacient splňovat základní charakteristiku PPA, kterou je přítomnost postižení jazykových funkcí limitujících jeho každodenní životní aktivity. Následně by

281

ATYPICKÝ PARKINSONIZMUS A FRONTOTEMPORÁLNÍ DEMENCE  KLINICKÉ, PATOLOGICKÉ A GENETICKÉ ASPEKTY

měly být posouzeny hlavní jazykové domény, které zahrnují tvorbu slov, opakování, porozumění významu slov, pojmenování, sémantické schopnosti, čtení a pravopis. Nakonec by měla být, na základě specifických řečových a jazykových projevů charakteristických pro jednotlivé subtypy, určena klinická varianta PPA. Tato klasifikace může být dále upřesněna přítomností odpovídajícího nálezu při zobrazení mozku nebo detekcí odpovídající mutace (tab. 1) [66]. nfvFTD je syndrom charakterizovaný postižením struktury a praxe řeči. K hlavním příznakům patří non-fluentní řeč s agramatizmy a fonemickými parafáziemi a apraxie řeči [64,66]. Pacienti nemají problém s porozuměním řeči nebo významu objektů, ale mají potíže s tvorbou složitějších vět. Podkladem je neurodegenerativní postižení neuroanatomických sítí zahrnujících dominantní frontální operculum a jeho spoje se suplementární motorickou areou, premotorickou areou a insulárním kortexem [68]. Časnými příznaky jsou tak zpomalení řeči, obtížné hledání slov, snížení slovního outputu a zkrácení délky frází. Na rozdíl od pacientů s bvFTD jsou si pacienti s nfvPPA vědomi svých potíží a před druhými se snaží uchovat si sociální dekorum. S progresí neurodegenerativního procesu do kontralaterální frontální oblasti dochází nakonec k rozvoji behaviorálních poruch. Finálně může obraz nfvPPA splývat s CBS nebo PSP syndromem [68,69]. Patologicky se jedná nejčastěji o FTLD-tau, vzácněji o FTLD-TDP, typ A (schéma 1). svPPA je charakterizována poruchou sémantických schopností se zachovalou intaktní fluentní řečí. V časné fázi onemocnění jsou určité rozdíly mezi pravostrannou (r-svPPA) a levostrannou (l-svPPA) variantou svPPA. Časným projevem l-svPPA je porucha porozumění lexikálnímu významu slov, zatímco v případě r-svPPA je přítomna porucha porozumění emočnímu významu a rozpoznání tváří [70]. Tyto příznaky korelují s časnou atrofií přední části temporálního laloku jakožto centra sémantických schopností [57]. Prvními příznaky l-svPPA jsou potíže s vybavováním slov, spíše podstatných jmen než sloves. Pacienti nahrazují konkrétní slova nadřazenými pojmy (např. použijí označení zvíře pro označení kočky) a nakonec všechna podstatná jména nahrazují označením „věc“. V pozdějších fázích mají problémy s rozpoznáním předmětů, které jsou jim ukazovány, a nechápou ani je-

282

jich obecný význam. V případě r-svPPA jsou první příznaky behaviorální, které jsou v souladu s pravostranným postižením a mají charakter emočního oploštění a ztráty empatie.

Následně dochází k rozvoji poruch rozpoznání známých tváří. V pozdějších stadiích se, v důsledku šíření neurodegenerativního procesu do kontralaterální hemisféry, mohou klinické obrazy obou variant PPA vzájemně překrývat [70,71]. Patologickým podkladem obou variant svPPA je výhradně FTLD-TDP, typ C (schéma 1).

Atypický parkinsonizmus u FTD Behaviorální poruchy i poruchy řeči jsou u FTD poměrně často doprovázeny motorickou symp tomatikou, zejména parkinsonizmem a/nebo příznaky postižení horního a dolního motoneuronu. Tyto příznaky mohou být přítomny v nejrůznějších kombinacích. Často dochází k jejich vzájemnému překrývání a stanovení klinické diagnózy může být značně obtížné. S přibýváním genetických poznatků, klinickopatologických korelací a pokračujícím rozvojem histopatologických metod tak dochází k rozšiřování spektra FTLD zahrnujících stále narůstající množství různých sporadických a familiárních jednotek, definovaných klinicky, geneticky a patologicky. Vedle několika jednoznačně klinicky, geneticky a patologicky definovaných entit je zde řada variabilních klinických obrazů daných nejrůznějšími kombinacemi behaviorálních a osobnostních změn, řečových poruch, příznaků typického a atypického parkinsonizmu asociovaných s různými histopatologickými nálezy a mutacemi, které z klinického obrazu nelze jednoznačně klasifikovat a které vytvářejí spíše jakési kontinuum demence-parkinsonizmus [72].

Parkinsonizmus může předcházet, rozvíjet se koincidentálně nebo následovat manifestaci behaviorálních změn či řečových a jazykových poruch. Odpovídavost na podávání L-DOPA je většinou nízká, pouze u některých klinických jednotek může parkinsonizmus reagovat na léčbu L-DOPA dobře, nicméně většinou pouze přechodně.

Parkinsonské fenotypy, s nimiž se lze v rámci spektra FTD–parkinsonizmus setkat, zahrnují progresivní supranukleární paralýzu (PSP), kortikobazální syndrom (CBS), progredující akinezi s freezingem chůze (PAGF) a řadu dalších klinických variant reprezentujících odlišné histopatologické nálezy. Patologické obrazy zahrnují nálezy odpovídající

PSP, CBD, Alzheimerově nemoci, FTLD-tau, FTLD-TDP či FTLD-UPS [73].

Nejčastějším motorickým fenotypem sporadické FTLD-tau jsou PSP a CBS [73–75]. Sporadická FTLD-TDP se obvykle manifestuje fenotypem FTD-MND charakterizovaným rychle progredující FTD, afázií, parkinsonizmem neodpovídajícím na L-DOPA, slabostí končetin a orofaciálního svalstva [74,76].

Dědičná forma FTLD-tau je asociována s FTD a parkinsonizmem vázaným s MAPT mutací na chromozomu 17 (FTDP-17T/MAPT) [39]. Nejčastější klinickou manifestaci dědičné formy FTLD-TDP představuje FTD s parkinsonizmem vázaná s mutací genu pro progranulin na chromozomu 17 (FTLD-17U/PGRN) [77]. Vzácnější manifestací dědičné FTLD-TDP je Perryho syndrom, asociovaný s mutací pro dynactin 1 [78]. Perryho syndrom je autozomálně dominantně dědičné onemocnění charakterizovné L-DOPA-responzivním parkinsonizmem, parézou vertikálního pohledu, respiračními obtížemi, váhovým úbytkem, depresí a dalšími psychiatrickými symptomy.

Respirační obtíže manifestující se hypoventilací (progredující do obrazu těžké respirační insuficience s dušností až apnoe) jsou důležitým klinickým diferenciálně diagnostickým znakem oproti PSP. Byly popsány i případy s prokázanou mutací a negativní rodinnou anamnézou [79].

Z dalších forem FTLD mohou být parkinsonizmem provázeny FTD-3 asociovaná s již výše zmiňovanou mutací CHMP2B (FTD-3/ /CHMP2B) charakterizovaná bvFTD, která může být doprovázena parkinsonizmem, dystonií, pyramidovými příznaky nebo myoklonem, a dále bvFTD s ALS asociovaná s FUS mutací (ALS-FTD/FUS) manifestující se ALS a psychózou. Jelikož se v obou případech jedná o velmi vzácné klinické jednotky, nebyl parkinsonizmus zatím blíže charakterizován.

Velmi vzácně lze parkinsonizmus, jako součást klinického obrazu, nalézt u familiární FTD s myopatií s inkluzními tělísky a Pagetovou chorobou kostí (IBMPFD) asociované s mutací genu pro valosin-containing protein (VCP) [80], a u familiární ALS s FTD asociované s TARDBP mutací lokalizovanou na chromozomu 1 [81].

Klinické charakteristiky FTD s parkinsonizmem FTDP-17/MAPT Mutace v MAPT genu je přítomna téměř u 50 % případů FTD; dosud bylo v MAPT genu

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 275– 286

ATYPICKÝ PARKINSONIZMUS A FRONTOTEMPORÁLNÍ DEMENCE  KLINICKÉ, PATOLOGICKÉ A GENETICKÉ ASPEKTY

popsáno přes 50 patogenních mutací [82].

Způsob dědičnosti je autozomálně dominantní. Průměrný věk začátku onemocnění je 49 let, ale může kolísat v rozmezí 25–76 let.

Průměrná délka trvání onemocnění je přibližně sedm let. Jedinci postižení FTDP-17/ /MAPT mají téměř vždy pozitivní rodinnou anamnézu, penetrance MAPT mutace je uváděna jako téměř 100%. Onemocnění postihuje stejnou frekvencí obě pohlaví [83,84].

Klinický obraz FTDP-17/MAPT může být variabilní, nicméně kardinální příznaky zahrnují osobnostní a behaviorální změny, demenci a parkinsonizmus. Na začátku onemocnění bývá přítomen pouze jeden z těchto symptomů a s progresí onemocnění dochází k postupné manifestaci všech ostatních. Iniciální FTDP-17 fenotyp, který je dán typem MAPT mutace, lze rozlišit na FTD-predominantní nebo parkinsonizmus-predominantní [85].

Parkinsonizmus tedy může být prvním příznakem FTDP-17/MAPT. V počátečních fázích může rovněž velmi dobře odpovídat na léčbu pomocí L-DOPA. Z tohoto důvodu je u většiny těchto pacientů často mylně diagnostikována Parkinsonova nemoc. Doba manifestace parkinsonizmu ve vztahu k FTD je dána typy jednotlivých mutací v MAPT genu. Parkinsonizmus obvykle zahrnuje těžkou, symetrickou bradykinézu, rigiditu vyjádřenou axiálně i na končetinách a posturální instabilitu. Motorická symptomatika FTDP-17/ /MAPT může mít rovněž podobu atypického parkinsonizmu, zejména PSP syndromu, který je v tomto případě přítomen ve srovnání s CBS podstatně častěji. V některých případech FTDP-17/MAPT může být parkinsonizmus doprovázen bulbárním syndromem s dysartrií a dysfagií, nebo příznaky postižení kortikospinálního systému, dystonií a myoklonem (schéma 1) [86–88].

FTDP-17/PRGN Mutace v PRGN genu je odpovědná přibližně za 26 % případů FTD; patogenních mutací bylo dosud popsáno více než 70. Dědičnost tohoto onemocnění je rovněž autozomálně dominantní. Průměrný věk začátku onemocnění je kolem 59 let, tedy o 10 let později než v případě FTDP-17/MAPT, ale může kolísat v rozmezí od 44 do 83 let [89].

Délka trvání onemocnění je obvykle kratší než v případech asociovaných s MAPT mutací. Klinický obraz FTDP-17/PRGN zahrnuje široké spektrum kognitivních, behaviorálních a motorických příznaků, nicméně jednotlivé mutace nekorelují s konkrétními klinickými syndromy [90–94]. PRGN mutace

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 275– 286

jsou obvykle asociované s bvFTD, ale na rozdíl od nosičů MAPT mutací jsou zde často přítomny i příznaky syndromu PPA [89]. Z toho důvodu může být detailní vyšetření řečových funkcí užitečné v předpovězení PRGN mutace u pacientů s FTDP. Podobný význam může mít stanovení sérové hladiny progranulinu u pacientů s FTDP, která bývá v případech s PRGN mutací extrémně nízká [95].

K rozvoji parkinsonizmu dochází většinou v pozdějších stadiích onemocnění, kdy už jsou vyjádřeny kognitivní a behaviorální příznaky, a většinou se jedná o mírnější formu většinou asymetrického, akineticko-rigidního syndromu (tab. 1) [96]. Pouze u malého počtu jedinců s PRGN mutací (p.Leu271LeufsX10) může být parkinsonizmus dominujícím klinickým příznakem [86,93]. V některých případech se parkinsonizmus vyskytuje společně s vizuálními halucinacemi, a klinický obraz se tak může velmi podobat demenci s Lewyho tělísky [87]. Jindy je FTDP-17/PRGN doprovázena atypickým parkinsonizmem charakterizovaným asymetrickou rigiditou a apraxií a jako taková může připomínat CBS (schéma 1). Tento klinický obraz bývá nejčastěji asociován s mutacemi p.V200GfsX18, pA9D a p.E498DfsX12 [97]. Z tohoto důvodu jsou PRGN mutace taky uváděny jako nejobvyklejší příčina familiární formy CBS [92].

FTD asociované s C9ORF72 expanzí FTD asociované s C9ORF72 expanzí charakterizovanou expanzí opakování hexanukleotidu GGGGCC představuje přibližně 48 % všech FTD. Tato abnormální expanze je odpovědná za variabilní kombinace klinických fenotypů. Zatím není známo, zda je určitý počet repetic odpovědný za konkrétní klinický obraz [98]. K hlavním klinickým fenotypům asociovaným s C9ORF72 expanzí patří bvFTD, ALS a FTD-MND. Věk začátku a délka trvání onemocnění jsou značně variabilní.

Průměrný věk začátku onemocnění se pohybuje kolem 55 let, přičemž může kolísat v rozmezí od 33 do 75 let. Průměrná délka trvání onemocnění je 4,5 roku, s typickým kolísáním v rozmezí 3–10 let [99,100]. Parkinsonizmus je popisován přibližně u jedné třetiny případů [100,101]. Obvykle je asociován s bvFTD nebo FTD-MND, u čistých forem ALS nebyl dosud popsán [102,103].

K jeho manifestaci dochází typicky v prvních letech průběhu onemocnění, většinou je charakterizován symetrickým, akineticko-rigidním syndromem a poruchami chůze, přechodně může dobře odpovídat na léčbu L-DOPA [99,104]. Rovněž byly

popsány případy s fenotypem CBS a PSP (schéma 1) [105].

FTD-3 (CHMP2B) Mutace genu CHMP2B lokalizovaného na chromozomu 3p11.2 je vzácná genetická příčina familiárních FTD. V souvislosti s FTD byla poprvé popsána v roce 2005, v jedné velké dánské rodině a v jedné rodině v Belgii [92]. Dosud byly v tomto genu popsány čtyři patogenní mutace. Způsob dědičnosti je autozomálně dominantní. Onemocnění je charakterizováno pozvolným rozvojem a relativně pomalou progresí. Průměrný věk v začátku onemocnění je udáván kolem 58 let.

Průměrná délka onemocnění je přibližně 10 let, ale může být značně variabilní [106].

Klinický obraz konstantně zahrnuje bvFTD doprovázenou zejména v pozdějších stadiích parkinsonským syndromem, dystonií, pyramidovými příznaky a myoklonem. Parkinsonizmus se manifestuje většinou v podobě asymetrického, hypokineticko-rigidního syndromu. Vzácněji může být přítomen atypický parkinsonizmus doprovázený supranukleární okohybnou poruchou nebo apraxií [107,108].

IBMPFD IBMPFD je onemocnění asociované s mutací VCP genu na chromozomu 9p13.3 kódujícího tzv. valosin-containing protein.

Mutace v tomto genu byla poprvé popsána v roce 2004. Klinický obraz tohoto onemocnění může být značně variabilní. Jedním z typických projevů jsou behaviorální a kognitivní změny [109]. Fenotyp VCP mutace může také zahrnovat projevy MND ve formě familiární ALS [110]. U několika jedinců z postižených rodin byl rovněž popsán rozvoj parkinsonizmu v podobě symetrické bradykineze, hypokineze a rigidity, k jehož manifestaci došlo zejména v pozdějších stadiích onemocnění [110–112]. U několika málo případů byl přítomen klidový třes, poruchy chování v REM spánku, bradykineze a rigidita odpovídající na podávání L-DOPA, tedy příznaky připomínající spíše Parkinsonovu nemoc [109,110,113]. Nicméně asociace parkinsonizmu s VCP mutací je vzácná.

TARDBP mutace Mutace v genovém lokusu TARDBP byla popsána v roce 2008 v příčinné souvislosti s ALS. Gen je uložen na chromozomu 1p36.22 a dosud bylo popsáno více než 30 patogenních mutací. Nejčastějšími kli-

283

ATYPICKÝ PARKINSONIZMUS A FRONTOTEMPORÁLNÍ DEMENCE  KLINICKÉ, PATOLOGICKÉ A GENETICKÉ ASPEKTY

nickými jednotkami asociovanými s TARDBP mutací jsou familiární ALS, (vzácněji) FTD a parkinsonizmus. V závislosti na typu mutace může docházet k různým kombinacím jednotlivých fenotypů. Onemocnění se tak může manifestovat fenotypem odpovídajícím Parkinsonově nemoci, nebo jako FTD s L-DOPA responzivním parkinsonizmem bez příznaků ALS, či kombinací parkinsonizmu s ALS a FTD. Dominující příznaky parkinsonského syndromu jsou bradykineza a rigidita, které typicky dobře reagují na léčbu L-DOPA [114,115].

FUS mutace Mutace ve FUS genu byly původně popsány v roce 2009, v příčinné souvislosti s ALS. Podobně jako TARDBP mutace jsou odpovědné za přibližně 4 % případů familiární ALS [116]. Některé typy mutací FUS genu jsou dávány do souvislosti s FTD a esenciálním třesem [117,118]. Rozvoj parkinsonizmu byl popsán v několika rodinách s familiární ALS i u několika případů sporadické ALS asociovaných s FUS mutací [119]. O FTD s parkinsonizmem souvisejících s FUS mutacemi je zatím známo velmi málo.

Závěr FTLD se vyznačují značnou klinickou, genetickou a patologickou heterogenitou. Klinické fenotypy zaujímají široké spektrum příznaků sahajících od behaviorálních poruch k poruchám řeči a jazyka a jsou různorodě spojovány s extrapyramidovou symptomatikou a MND/ALS. V posledních 10 letech byl učiněn značný pokrok směrem k odhalení genetických příčin u většiny popsaných forem FTD. Byla popsána řada genů (MAPT, PRGN, C9ORF72, TARDBP, VCP, Dynactin, CHMP2B a FUS), jež jsou zodpovědné až za 60 % familiárních forem FTD. Z neuropatologického hlediska převažují dva typy nálezů.

FTLD-tau, související s MAPT mutací a FTLD-TDP, která je asociována s mutacemi PRGN, C9ORF72, Dynactinu, TARDBP a VCP. Vzácněji jsou pak přítomny FTLD-FUS související s FUS mutací a FTLD-UPS asociovaná s CHMP2B mutací. Proč jsou různé geny spojovány s neurodegenerativním procesem postihujícím selektivně frontální a temporální laloky, je stále otázkou.

Vzhledem k rozmanitosti klinického nálezu a vzájemnému překrývání symptomů mezi jednotlivými typy FTD neexistuje jednoznačná korelace mezi typem mutace či neuropatologickým nálezem a konkrétním klinickým syndromem. Neuropatologický

284

obraz se dá předpovědět pouze v případě známé mutace. Lze však nalézt několik klinických nebo neuroanatomických charakteristik, které mají konkrétní molekulární souvislost, a mohou tak pomoci v diferenciální diagnostice FTD. Například pacienti s C9ORF72 mutací mají většinou začátek onemocnění v mladším věku, mají pozitivní rodinnou anamnézu FTD (zejména bvFTD s disinhibicí), která je doprovázena MND/ALS. MAPT mutace se obvykle manifestuje bvFTD, k jejímuž rozvoji dochází před 50. rokem věku, a je doprovázena symetrickým akineticko-rigidním parkinsonizmem. Naopak v případě PRGN mutace začíná onemocnění později, ve věku kolem 60 let, parkinsonizmus je asymetrický, klinický obraz může často připomínat CBS. Vyšetření TARDBP mutace by mělo být provedeno u všech familiárních i sporadických C9ORF72 negativních případů FTD-MND/ALS. FTD spojená s myopatií a Pagetovou chorobou kostí svědčí pro VCP mutaci. Perryho syndrom asociovaný s mutací pro Dynactin 1 má své typické klinické charakteristiky, které již byly uvedeny výše.

Z neuroradiologického hlediska, nápadná stranová asymetrie frontotemporální atrofie, se současným postižením parietálního laloku, svědčí pro PRGN mutaci, zatímco relativně symetrické postižení frontotemporálních oblastí je přítomno v případech MAPT mutace. U případů s C9ORF72 mutací je atrofie více generalizovaná a symetrická (tab. 1).

Ve snaze co nejvíce zpřesnit klinickou diagnostiku s možností předpovědět odpovídající proteinopatii či související mutaci bylo provedeno několik pokusů o identifikaci různých biomarkerů. Bylo prokázáno, že extrémně nízká plazmatická hladina progranulinu je spolehlivým ukazatelem mutace v PRGN genu a jí odpovídající neuropatologie FTLD-TDP. Stanovení sérové hladiny progranulinu by tak mělo být provedeno u všech pacientů před sekvenováním PRGN genu. Jako další biomarker k predikci FTLD-TDP patologie by mohl sloužit poměr množství fosfo-Tau181 a celkového množství tau proteinu v mozkomíšním mozku, tzv. phospho-Tau181/total-Tau (p/t-Tau) ratio, který vykazuje významné snížení v případech FTLD-TDP ve srovnání s FTLD-tau [120].

Při současném vývoji poznání by se diagnostika FTD měla opírat o detailní popis klinického obrazu zahrnující kromě neurologického nálezu i podrobné vyšetření neuropsychologické a logopedické, zhodnocení vzorce atrofie při zobrazovacím vyšetření

mozku, případně vyšetření uvedených biomarkerů. Cílem by pak mělo být předpovězení možné proteinopatie, event. detekce odpovídající mutace. Jedině tak bude v budoucnosti možné zajistit výběr vhodných pacientů do klinických hodnocení testujících účinnost potenciálně léčebných preparátů a v případě, že tyto budou objeveny, zahájit včas správnou terapii.

Literatura 1. Josephs KA, Petersen RC, Knopman DS, et al. Clinicopathologic analysis of frontotemporal and corticobasal degenerations and PSP. Neurology 2006;66(1):41– 8.

2. Gorno-Tempini ML, Hillis AE, Weintraub S, et al. Classification of primary progressive aphasia and its variants. Neurology 2011;76(11):1006– 14. doi: 10.1212/ WNL.0b013e31821103e6.

3. Rascovsky K, Hodges JR, Knopman D, et al. Sensitivity of revised diagnostic criteria for the behavioural variant of frontotemporal dementia. Brain 2011;134(9):2456– 77. doi: 10.1093/ brain/ awr179.

4. Snowden JS, Neary D, Mann DM. Frontotemporal dementia. Br J Psychiatry 2002;180:140– 3.

5. Ratnavalli E, Brayne C, Dawson K, et al. The prevalence of frontotemporal dementia. Neurology 2002;58(11):1615– 21.

6. Harvey RJ, Skelton-Robinson M, Rossor M. The prevalence and causes of dementia in People under the age of 65 years. J Neuro Neurosurg Psychiatry 2003;74(9):1206– 9.

7. Borroni B, Alberici A, Grassi M, et al. Is frontotemporal lobar degeneratin a rare disorder? Evidence from a preliminary study in Brescia County, Italy. J Alzhemiers Dis 2010;19(1):111– 6. doi: 10.3233/ JAD-2010-1208.

8. Seelaar H, Kamphorst W, Ros so SM, et al. Distinct genetic forms of frontotemporal dementia. Neurology 2008;71(16):1220– 6. doi: 10.1212/ 01. wnl.0000319702.37497.72.

9. Hodges JR, Davies R, Xuereb J, et al. Survival in frontotemporal dementia. Neurology 2003;61(3):349– 54.

10. Pick A. Über die Bezeihungen der senilen Hirnatrophie zur Aphasie. Prager Medicinische Wochenschrift 1892;17:165– 7.

11. Alzheimer A. Über eigenartige Krankheitsfälle des späteren Alters. Z Ges Neurol Psychiatr 1911:1914.

12. Onari K, Spatz H. Anatomische Beträge zur Lehre von der Pickschen umschribenen Groβhirnrinden-Atrophie („Picksche Kranheit“). Z Ges Neurol Psychiatr 1926;101:470– 511.

13. Pollock NJ, Mir ra SS, Binder LI, et al. Filamentous aggregates in Pick’s disease, progressive supranuclear palsy and Alzheimer’s disease share antigenic determinants with mikrotubule-associated protein Tau. Lancet 1986;328:1211.

14. Brun A, Englund B, Gustafson L. Clinical and neuropathological criteria for frontotemporal dementia.

J Neurol Neurosurg Psychiatr 1994;57(4):416– 8.

15. Mackenzie IR, Neumann M, Bigio EH, et al. Nomenclature and nosology for neuropathologic subtypes of frontotemporal lobar degeneration: an update.

Acta Neuropathol 2010;119(1):1– 4. doi: 10.1007/ s00401009-0612-2.

16. Goedert M, Spillantini MG, Jakes R, et al. Multiple isoforms of human microtubule-associated protein tau: sequences and localization in neurofibrillary tangles of Alzheimer‘s disease. Neuron 1989;3(4):519– 26.

17. van Swieten J, Spillantini MG. Hereditary frontotemporal dementia caused by tau gene utations.

Brain Pathol 2007;17(1):63– 73.

18. Neumann M, Sampathu DM, Kwong LK, et al.

Ubiquitinated TDP-43 in frontotemporal lobar dege-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 275– 286

ATYPICKÝ PARKINSONIZMUS A FRONTOTEMPORÁLNÍ DEMENCE  KLINICKÉ, PATOLOGICKÉ A GENETICKÉ ASPEKTY

neration and amyotrophic lateral sclerosis. Science 2006;314(5796):130– 3.

19. Mackenzie IR, Neumann M, Cairns NJ, et al. Novel types of frontotemporal lobar degeneration: beyond Tau and TDP-43. J Mol Neurosci 2011;45(3):402– 8. doi: 10.1007/ s12031-011-9551-1.

20. Munoz DG, Neumann M, Kusaka H, et al. FUS pathology in basophilic inclusion body disease. Acta Neuropathol 2009;118(5):617– 27. doi: 10.1007/ s00401-0090598-9.

21. Neumann M, Rademakers R, Roeber S, et al.

A new subtype of frontotemporal lobardegeneration with FUS pathology. Brain 2009;132(11):2922– 31. doi: 10.1093/ brain/ awp214.

22. Urwin H, Josephs KA, Rohrer JD, et al. FUS pathology defines the majority of tau- and TDP-43-negative frontotemporal lobar degeneration. Acta Neuropathol 2010;120(1):33– 41. doi: 10.1007/ s00401-010-0698-6.

23. Neumann M, Roeber S, Kretzschmar HA, et al. Abundant FUS-immunoreactive pathology in neuronal intermediate filament inclusion disease. Acta Neuropathol 2009;118(5):605– 16. doi: 10.1007/ s00401-009-0581-5.

24. Munoz-Garcia D, Ludwin SK. Classic and generalized variants of Pick’s disease: a clinicopathological, ultrastructural, and immunocytochemical comparative study. Ann Neurol 1984;16(4):467– 80.

25. Yokota O, Tsuchiya K, Terada S, et al. Basophilic inclusion body disease and neuronal intermediate filament inclusion disease: a comparative clinicopathological study. Acta Neuropathol 2008;115(5):561– 75.

26. Kusaka H, Matsumoto S, Imai T. An adult-onset case of sporadic motor neuron disease with basophilic inclusions. Acta Neuropathol 1990;80(6):660– 5.

27. Kusaka H, Matsumoto S, Imai T. Adult-onset motor neuron disease with basophilic intraneuronal inclusion bodies. Clin Neuopathol 1993;12(4):215– 8.

28. Tsuchiya K, Matsunaga T, Aoki M, et al. Familial amyotrophic lateral sclerosis with posterior column degeneration and basophilic inclusion bodies: a clinical, genetic and pathological study. Clin Neuropathol 2001;20(2):53– 9.

29. Hamada K, Fukazawa T, Yanagihara T, et al. Dementia with ALS features and diffuse Pick body-like inclusions (atypical Pick’s disease?). Clin Neuropathol 1995;14(1):1– 6.

30. Ishihara K, Araki S, Ihori N, et al. An autopsy case of frontotemporal dementia with severe dysarthria and motor neuron disease showing numerous basophilic inclusions. Neuropathology 2006;26(5):447– 54.

31. Cairns NJ, Grossman M, Arnols SE, et al. Clinical and neuropathologic variation in neuronal intermediate filament inclusion disease. Neurology 2004;63(8):1376– 84.

32. Mackenzie IR, Munoz DG, Kusaka H, et al. Distinct pathological subtypes of FTLD-FUS. Acta Neuropathol 2011;121(2):207– 18. doi: 10.1007/ s00401-010-0764-0.

33. Skibinski G, Parkinson NJ, Brown JM, et al. Mutations in the endosomal ESCRTIII-complex subunit CHMP2B in frontotemporal dementia. Nat Genet 2005;37(8):806– 8.

34. van der Zee J, Urwin H, Engelborghs S, et al. CHMP2B C-truncating mutations in frontotemporal lobar degeneration are associated with an aberrant endosomal phenotype in vitro. Hum Mol Genet 2008;17(2):313– 22.

35. Rohrer JD, Guerreiro R, Vandrovcova J, et al. The heritability and genetics of frontotemporal lobar degeneration. Neurology 2009;73(18):1451– 6. doi: 10.1212/ WNL.0b013e3181bf997a.

36. DeJesus-Hernandez M, Mackenzie IR, Boeve BF, et al.

Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in noncoding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS. Neuron 2011;72(2):245– 56. doi: 10.1016/ j.neuron.2011.09.011.

37. Renton AE, Majounie E, Waite A, et al. A hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 is the cause of chromosome 9p21-linked ALS-FTD. Neuron 2011;72(2):257– 68. doi: 10.1016/ j.neuron.2011.09.010.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 275– 286

38. Edwards TL, Scott WK, Almonte C, et al. Genome-wide association study confirms SNPs in SNCA and the MAPT region as common risk factors for Parkinson disease. Ann Hum Genet 2010;74(2):97– 109. doi: 10.1111/ j.1469-1809.2009.00560.x.

39. Hutton M, Lendon CL, Rizzu P, et al. Association of missense and 59-splice-site mutations in tau with the inherited dementia FTDP-17. Nature 1998;393(6686):702– 5.

40. Goedert M, Spillantini MG, Potier MC, et al. Cloning and sequencing of the cDNA encoding an isoform of microtubule-associated protein tau containing four tandem repeats: differential expression of tau protein mRNAs in human brain. EMBO J 1989;8(2):393– 9.

41. van Swieten JC, Heutink P. Mutations in progranulin (GRN) within the spectrum of clinical and pathological phenotypes of frontotemporal dementia. Lancet Neurol 2008;7(10):965– 74. doi: 10.1016/ S1474-4422(08)70194-7.

42. Gass J, Cannon A, Mackenzie IR, et al. Mutations in progranulin are a major cause of ubiquitin-positive frontotemporal lobar degeneration. Hum Mol Genet 2006;15(20):2988– 3001.

43. Le Ber I, Camuzat A, Hannequin D, et al. Phenotype variability in progranulin mutation car riers: a clinical, neuropsychological, imaging and genetic study. Brain 2008;131(3):732– 46. doi: 10.1093/ brain/ awn012.

44. Beck J, Rohrer JD, Campbell T, et al. A distinct clinical, neuropsychological and radiological phenotype is associated with progranulin gene mutations in a large UK series. Brain 2008;131(3):706– 20. doi: 10.1093/ brain/ awm320.

45. Kelley BJ, Haidar W, Boeve BF, et al. Prominent phenotypic variability associated with mutations in Progranulin. Neurobiol Aging 2009;30(5):739– 51.

46. Bigio EH. C9ORF72, the new gene on the block, causes C9FTD/ ALS: new insights provided by neuropathology. Acta Neuropathol 2011;122(6):653– 5. doi: 10.1007/ s00401-011-0919-7.

47. van Blitterswijk M, DeJesus-Hernandez M, Niemantsverdriet E, et al. Association between repeat sizes and clinical and pathological characteristics in carriers of C-ORF72 repeat expansions (Xpansize-72): a crosssectional cohort study. Lancet Neurol 2013;12(10):978– 88. doi: 10.1016/ S1474-4422(13)70210-2.

48. Majounie E, Renton AE, Mok K, et al. Frequency of the C9orf72 hexanucleotide repeat expansion in patients with amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia: a cros s-sectional study. Lancet Neurol 2012;11(4):323– 30. doi: 10.1016/ S1474-4422 (12)70043-1.

49. Herdewyn S, Zhao H, Moisse M, et al. Whole-genome sequencing reveals a coding non-pathogenic variant tagging a non-coding pathogenic hexanucleotide repeat expansion in C9orf72 as cause of amyotrophic lateral sclerosis. Hum Mol Genet 2012;21(11):2412– 9. doi: 10.1093/ hmg/ dds055.

50. Mori K, Weng SM, Arzberger T, et al. The C9or72 GGGGCC repeat is translated into aggregating dipeptide-repeat proteins in FTLD/ ALS. Science 2013;339(6125): 1335– 8. doi: 10.1126/ science.1232927.

51. Kimonis VE, Fulchiero E, Vesa J, et al. VCP disease associated with myopathy, Paget disease of bone and frontotemporal dementia: review of a unique disorder. Biochim Biophys Acta 2008;1782(12):744– 8. doi: 10.1016/ j. bbadis.2008.09.003.

52. Benajiba L, Le Ber I, Camuzat A, et al. TARDBP mutations in motoneuron disease with frontotemporal lobar degeneration. Ann Neurol 2009;65(4):470– 3. doi: 10.1002/ ana.21612.

53. Kwiatkowski TJ, Bosco DA, Leclerc AL, et al. Mutations in the FUS/ TLS gene on chromosome 16 cause familial amyotrophic lateral sclerosis. Science 2009;323(5918):1205– 8. doi: 10.1126/ science.1166066.

54. Van Langenhove T, van der Zee J, Sleegers K, et al. Genetic contribution of FUS to frontotemporal lobar dege-

neration. Neurology 2010;74(5):366– 71. doi: 10.1212/ WNL.0b013e3181ccc732.

55. Seelaar H, Kamphorst W, Rosso SM, et al. Distinct genetic forms of frontotemporal dementia. Neurology 2008;71:1220– 6. doi: 10.1212/ 01.wnl.0000319702.37497.72.

56. Kfoury N, Holmes BB, Jiang H, et al. Transcellular propagation of tau aggregation by fibrillar species.

J Biol Chem 2012;287(23):19440– 51. doi: 10.1074/ jbc.

M112.346072.

57. Guo CC, Gorno-Tempini ML, Gesierich B, et al. Anterior temporal lobe degeneration produces widespread network-driven dysfunction. Brain 2013;136(10):2979– 91. doi: 10.1093/ brain/ awt222.

58. Rosen HJ, Gorno-Tempini ML, Goldman WP, et al.

Patterns of brain atrophy in frontotemporal dementia and semantic dementia. Neurology 2002;58(2):198– 208.

59. Liu W, Miller BL, Kramer JH, et al. Behavioral disorders in the frontal and temporal variants of frontotemporal dementia. Neurology 2004;62(5):742– 8.

60. Marczinski CA, Davidson W, Kertesz A. A longitudinal study of behavior in frontotemporal dementia and primary progressive aphasia. Cogn Behav Neurol 2004;17(4): 185– 90.

61. Kramer JH, Jurik J, Sha SJ, et al. Distinctive neuropsychological patterns in frontotemporal dementia, semantic dementia, and Alzheimer disease. Cogn Behav Neurol 2003;16(4):211– 8.

62. Kipps CM, Hodges JR, Hornberger M. Nonprogressive behavioural frontotemporal dementia: recent developments and clinical implications of the ’bvFTD phenocopy syndrome’. Curr Opin Neurol 2010;23(6):628– 32. doi: 10.1097/ WCO.0b013e3283404309.

63. Khan BK, Yokoyama JS, Takada LT, et al. Atypical, slowly progressive behavioural variant frontotemporal dementia associated with C9ORF72 hexanucleotide expansion.

J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83(4):358– 64. doi: 10.1136/ jnnp-2011-301883.

64. Gros sman M. Primary progres sive aphasia: clinicopathological cor relations. Nat Rev Neurol 2010;6(2):88– 97. doi: 10.1038/ nrneurol.2009.216.

65. Gorno-Tempini ML, Hillis AE, Weintraub S, et al. Classification of primary progressive aphasia and its variants. Neurology 2011;76(111):1006– 14. doi: 10.1212/ WNL.0b013e31821103e6.

66. Snowden JS, Thompson JC, Stopford C, et al. The clinical diagnosis of early-onset dementias: diagnostic accuracy and clinicopathological relationships. Brain 2011;134(9):2478– 92. doi: 10.1093/ brain/ awr189.

67. Mesulam MM. Primary progressive aphasia. Ann Neurol 2001;49(4):425– 32.

68. Catani M, Mesulam MM, Jakobsen E, et al. A novel frontal pathway underlies verbal fluency in primary progres sive aphasia. Brain 2013;136(8):2619– 28. doi: 10.1093/ brain/ awt163.

69. Ash S, Evans E, O’Shea J, et al. Differentiating primary progressive aphasias in a brief sample of connected speech. Neurology 2013;81(4):329– 36. doi: 10.1212/ WNL.0b013e31829c5d0e.

70. Thompson SA, Patterson K, Hodges JR. Left/ right asymmetry of atrophy in semantic dementia: behavioral-cognitive implications. Neurology 2003;61(9):1196– 203.

71. Ioannidis P, Konstantinopoulou E, Maiovis P, et al. The frontotemporal dementias in a tertiary referral center: classification and demographic characteristics in a series of 232 cases. J Neurol Sci 2012;318(1– 2):171– 3. doi: 10.1016/ j.jns.2012.04.002.

72. Espay AJ, Litvan I. Parkinsonism and frontotemporal dementia: the clinical overlap. J Mol Neurosci 2011;45(3):343– 9. doi: 10.1007/ s12031-011-9632-1.

73. Mackenzie IR, Neumann M, Bigio EH, et al. Nomenclature for neuropathologic subtypes of frontotemporal lobar degeneration: consensus recommendations.

Acta Neuropathol 2009;117(1):15– 8. doi: 10.1007/ s00401008-0460-5.

285

ATYPICKÝ PARKINSONIZMUS A FRONTOTEMPORÁLNÍ DEMENCE  KLINICKÉ, PATOLOGICKÉ A GENETICKÉ ASPEKTY

74. Cairns NJ, Bigio EH, Mackenzie IR, et al. Neuropathologic diagnostic and nosologic criteria for frontotemporal lobar degeneration: consensus of the Consortium for Frontotemporal Lobar Degeneration. Acta Neuropathol 2007;114(1):5– 22.

75. Kovacs GG, Majtenyi K, Spina S, et al. White matter tauopathy with globular glial inclusions: a distinct sporadic frontotemporal lobar degeneration. J Neuropathol Exp Neurol 2008;67(10):963– 75. doi: 10.1097/ NEN.0b013e318187a80f.

76. Josephs KA, Knopman DS, Whitwell JL, et al. Survival in two variants of tau-negative frontotemporal lobar degeneration: FTLD-U vs FTLD-MND. Neurology 2005;65(4):645– 7.

77. Baker M, Mackenzie IR, Pickering-Brown SM, et al.

Mutations in progranulin cause tau-negative frontotemporal dementia linked to chromosome 17. Nature 2006;442(7105):916– 9.

78. Far rer MJ, Hulihan MM, Kachergus JM, et al.

DCTN1 mutations in Per ry syndrome. Nat Genet 2009;41(2):163– 5. doi: 10.1038/ ng.293.

79. Aji BM, Medley G, O‘Driscoll K, et al. Perry syndrome: a disorder to consider in the dif ferential dia gnosis of Parkinsonism. J Neurol Sci 2013;330(1– 2):117– 8. doi: 10.1016/ j.jns.2013.04.008.

80. Watts GD, Wymer J, Kovach MJ, et al. Inclusion body myopathy as sociated with Paget disease of bone and frontotemporal dementia is caused by mutant valosin-containing protein. Nat Genet 2004;36(4): 377– 81.

81. Rutherford NJ, Zhang YJ, Baker M, et al. Novel mutations in TARDBP (TDP-43) in patients with familial amyotrophic lateral sclerosis. PLoS Genet 2008;4(9):e1000193. doi: 10.1371/ journal.pgen.1000193.

82. Spillantini MG, Goedert M. Tau pathology and neurodegeneration. Lancet Neurol 2013;2: 609– 22.

83. Ludolph AC, Kassubek J, Landwehrmeyea BG, et al.

Tauopathies with parkinsonism: clinical spectrum, neuropathologic basis, biological markers, and treatment options. Eur J Neurol 2009;16(3):297– 309. doi: 10.1111/ j.1468-1331.2008.02513.x.

84. Carney RM, Kohli MA, Kunkle BW, et al. Parkinsonism and distinct dementia patterns in a family with the MAPT R406W mutation. Alzheimers Dement 2014;10(3):360– 5. doi: 10.1016/ j.jalz.2013.02.011.

85. Baba Y, Tsuboi Y, Baker MC, et al. The effect of tau genotype on clinical features in FTDP-17. Parkinsonism Relat Disord 2005;11(4):205– 8.

86. Puschmann A. Monogenic Parkinson‘s disease and parkinsonism: clinical phenotypes and frequencies of known mutations. Parkinsonism Relat Disord 2013;19(4):407– 15. doi: 10.1016/ j.parkreldis.2013.01.

020.

87. Boeve BF, Hutton M. Refining frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17: introduc ing FTDP-17 (MAPT) and FTDP-17 (PGRN).

Arch Neurol 2008;65(4):460–4. doi: 10.1001/ archneur.65.4.460.

88. Rademakers R, Cruts M, van Broeckhoven C. The role of tau (MAPT) in frontotemporal dementia and related tauopathies. Hum Mutat 2004;24(4):277– 95.

89. Fujioka S, Wszolek ZK. Clinical aspects of familial forms of frontotemporal dementia associated with parkinsonism. J Mol Neurosci 2011;45(3):359– 65. doi: 10.1007/ s12031-011-9568-5.

90. Cruts M, Gijselinck I, van der Zee J, et al. Null mutations in progranulin cause ubiquitin-positive frontotem-

286

poral dementia linked to chromosome 17q21. Nature 2006;442(7105):920– 4.

91. Gass J, Cannon A, Mackenzie IR, et al. Mutations in progranulin are a major cause of ubiquitin-positive frontotemporal lobar degeneration. Hum Mol Genet 2006;15(20):2988– 3001.

92. Le Ber I, Camuza A, Hannequin D, et al. Phenotype variability in progranulin mutation car riers: a clinical, neuropsychological, imaging and genetic study. Brain 2008;131(3):732– 46. doi: 10.1093/ brain/ awn012.

93. Benussi L, Ghidoni R, Pegoiani E, et al. Progranulin Leu271LeufsX10 is one of the most common FTLD and CBS associated mutations worldwide. Neurobiol Dis 2009;33(3):379– 85. doi: 10.1016/ j.nbd.2008.11.008.

94. Moreno F, Indakoetxea B, Barandiaran M, et al.

“Frontotemporoparietal” dementia: clinical phenotype as sociated with the c.709-1G>A PGRN mutation. Neurology 2009;73(17): 1367– 74. doi: 10.1212/ WNL.0b013e3181bd82a7.

95. Schofield EC, Halliday GM, Kwok J, et al. Low serum progranulin predicts the presence of mutations: a prospective study. J Alzheimers Dis 2010;22(3):981– 4.

96. Kelley BJ, Haidar W, Boeve BF, et al. Prominent phenotypic variability associated with mutations in progranulin. Neurobiol Aging 2009;30(5):739– 51.

97. Boeve BF, Lang AE, Litvan I. Corticobasal degeneration and its relationship to progressive supranuclear palsy and frontotemporal dementia. Ann Neurol 2003;54(Suppl 5):S15– 9.

98. van Blitterswijk M, DeJesus-Hernandez M, Niemantsverdriet E, et al. Association between repeat sizes and clinical and pathological characteristics in carriers of C9ORF72 repeat expansions (Xpansize-72): a crosssectional cohort study. Lancet Neurol 2013;12(10):978– 88. doi: 10.1016/ S1474-4422(13)70210-2.

99. Boeve BF, Boylan KB, Graff-Radford NR, et al. Characterization of frontotemporal dementia and/ or amyotrophic lateral sclerosis associated with the GGGGCC repeat expansion in C9ORF72. Brain 2012;135(3):765– 83. doi: 10.1093/ brain/ aws004.

100. Smith BN, Newhouse S, Shatunov A, et al.

The C9ORF72 expansion mutation is a com mon cause of ALSţ/ -FTD in Europe and has a single founder. Eur J Hum Genet 2013;21(1):102– 8. doi: 10.1038/ ejhg.2012.98.

101. Waldo ML, Gustafson L, Nilsson K, et al. Frontotemporal dementia with a C9ORF72 expansion in a Swedish family: clinical and neuropathological characteristics.

Am J Neurodegener Dis 2013;2(4):276– 86.

102. Friedland RP, Shah JJ, Farrer LA, et al. Behavioral variant frontotemporal lobar degeneration with amyotrophic lateral sclerosis with a chromosome 9p21 hexanucleotide repeat. Front Neurol 2012;3:136. doi: 10.3389/ fneur.2012.00136.

103. Savica R, Adeli A, Vemuri P, et al. Characterization of a family with c9FTD/ ALS as sociated with the GGGGCC repeat expansion in C9ORF72. Arch Neurol 2012;69(9):1164– 9. doi: 10.1001/ archneurol.2012.772.

104. Yeh TH, Lai SC, Weng YH, et al. Screen ing for C9orf72 repeat expansions in parkinsonian syndromes. Neurobio l Ag ing 2013;34(4):1311.e3– 4. doi: 10.1016/ j.neurobiolaging.2012.09.002.

105. Lindquist SG, Duno M, Batbayli M, et al. Corticobasal and ataxia syndromes widen the spectrum of C9ORF72 hexanucleotide expansion disease.

Clin Genet 2013;83(3):279– 83. doi: 10.1111/ j.1399-0004.2012.01903.x.

106. Arvanitakis Z. Update on frontotemporal dementia.

Neurologist 2010;16(1):16– 22. doi: 10.1097/ NRL.0b013e3181b1d5c6.

107. Gydesen S, Brown JM, Brun A, et al. Chromosome 3 linked frontotemporal dementia (FTD-3). Neurology 2002;59(10):1585– 94.

108. Stokholm J, Teasdale TW, Johannsen P, et al. Cognitive impairment in the preclinical stage of dementia in FTD-3 CHMP2B mutation car riers: a longitudinal prospective study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84(2):170– 6. doi: 10.1136/ jnnp-2012-303813.

109. Watts GD, Wymer J, Kovach MJ, et al. Inclusion body myopathy associated with Paget disease of bone and frontotemporal dementia is caused by mutant valosin-containing protein. Nat Genet 2004;36(4):377– 81.

110. Spina S, Van Laar AD, Mur rell JR, et al. Phenotypic variability in three families with valosin-containing protein mutation. Eur J Neurol 2013;20(2):251– 8. doi: 10.1111/ j.1468-1331.2012.03831.x.

111. van der Zee J, Pirici D, Van Langenhove T, et al.

Clinical heterogeneity in 3 unrelated families linked to VCP p.Arg159His. Neurology 2009;73(8):626– 32. doi: 10.1212/ WNL.0b013e3181b389d9.

112. Mehta SG, Khare M, Ramani R, et al. Genotype-phenotype studies of VCP-associated inclusion body myopathy with Paget disease of bone and/ or frontotemporal dementia. Clin Genet 2013;83(5):422– 31. doi: 10.1111/ cge.12000.

113. Chan N, Le C, Shieh P, et al. Valosin-containing protein mutation and Parkinson‘s disease. Parkinsonism Relat Disord 2012;18(1):107– 9. doi: 10.1016/ j.parkreldis.2011.07.006.

114. Rayaprolu S, Fujioka S, Traynor S, et al. TARDBP mutations in Parkinson‘s disease. Parkinsonism Relat Disord 2013;19(3):312– 5. doi: 10.1016/ j.parkreldis.2012.11.003.

115. Mosca L, Lunetta C, Tarlarini C, et al. Wide phenotypic spectrum of the TARDBP gene: homozygosity of A382T mutation in a patient presenting with amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson‘s disease, and frontotemporal lobar degeneration, and in neurologically healthy subject. Neurobiol Aging 2012;33(8):1846.e1– 4. doi: 10.1016/ j.neurobiolaging.2012.01.108.

116. Kwiatkowski TJ, Bosco DA, LeClerc AL, et al.

Mutations in the FUS/ TLS gene on chromosome 16 cause familial amyotrophic lateral sclerosis. Science 2009;323(5918):1205– 8. doi: 10.1126/ science.1166066.

117. Gao K, Zheng W, Deng X, et al. Genetic analysis of the fused in sarcoma gene in Chinese Han patients with Parkinson‘s disease. Parkinsonism Relat Disord 2014;20(1):119– 21. doi: 10.1016/ j.parkreldis.2013.09.010.

118. Labbe C, Rayaprolu S, Soto-Ortolaza A, et al.

Investigating FUS variation in Parkinson‘s disease. Parkinsonism Relat Disord 2014;20(Suppl 1):S147– 9. doi: 10.1016/ S1353-8020(13)70035-X. 119. Van Langenhove T, van der Zee J, Van Broeckhoven C. The molecular basis of the frontotemporal lobar degeneration - amyotrophic lateral sclerosis spectrum. Ann Med 2012;44(8):817– 28. doi: 10.3109/ 07853890.2012.665471.

120. Boroni B, Benus si A, Archetti S, et al. CSF p-tau181/ tau ratio as bio marker for TDP pathology in frontotemporal dementia. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2015;16(1– 2):86– 91. doi: 10.3109/ 21678421.2014.971812.

121. Mackenzie IR, Neumann M, Baborie A et al. A harmonized classification system for FTLD-TDP pathology.

Acta Neuropathol 2011;122(1):111– 3. doi: 10.1007/ s00401011-0845-8.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 275– 286

REVIEW ARTICLE

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

MikroRNA u cerebrovaskulárních onemocnění – od patofyziologie k potenciálním biomarkerům MicroRNAs in Cerebrovascular Diseases – from Pathophysiology to Potential Biomarkers Souhrn Malé nekódující molekuly ribonukleových kyselin (RNA) jsou důležité regulátory genové exprese.

Jednu ze skupin nekódujících RNA představují tzv. mikroRNA – 22-24 nukleotidů dlouhé úseky RNA, jež ovlivňují překlad RNA do bílkovin. Řada z nich vykazuje tkáňovou specifitu, tj. vyskytují se ve zvýšeném množství dominantně v buňkách jedné tkáně (např. miR-206 v kosterním svalu, miR-122 v hepatocytech). Kromě intracelulárního prostoru je možné identifikovat miRNA také extracelulárně, přičemž v extracelulárním prostoru vykazují miRNA vysokou stabilitu proti působení štěpících enzymů. V současné době jsou studovány jako potenciální biomarkery u řady onemocnění vč. onemocnění cerebrovaskulárních. V tomto souhrnném článku se proto cíleně věnujeme specifickým skupinám mikroRNA, které by na základě výsledků dosud publikovaných animálních a humánních studií mohly mít diagnostický, terapeutický a prognostický potenciál u akutního mozkového infarktu (let-7, miR-7, miR-21, miR-29, miR-124, miR-181, miR-210, miR-223), intrakraniálních aneuryzmat mozkových tepen (miR-21, miR-26, miR-29, miR-143/145) a mozkových arterio-venózních malformací (miR-18a).

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

O. Volný1,2, L. Kašičková3, D. Coufalová2,3, P. Cimflová2,4, J. Novák5,6 1

Abstract Small non-coding molecules of ribonucleic acid are important regulators of gene expression and translation. One group of non-coding RNAs is represented by microRNA – 22-24 nucleotides long RNA molecules with effects on regulation of proteins synthesis. Many of them are tissue or organ specific (e. g. miR-206 in striated muscles or miR-122 in hepatocytes). These molecules are enzyme-resistant and detectable in both intracellular and extracellular space. Currently, these molecules are intensively studied as potential markers in many diseases including cerebrovascular diseases.

In this review we provide insight into the recent knowledge from animal to human studies concerning miRNAs, with the special emphasis put on diagnostic, therapeutic and prognostic potentials in ischemic stroke (let-7, miR-7, miR-21, miR-29, miR-124, miR-181, miR-210, miR-223), intracranial aneurysms (miR-21, miR-26, miR-29, miR-143/145), and brain arterio-venous malformations (miR-18a).

I. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně 2 ICRC – Mezinárodní centrum klinického výzkumu, FN u sv. Anny v Brně 3 Lékařská fakulta MU, Brno 4 Klinika zobrazovacích metod LF MU a FN u sv. Anny v Brně 5 II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně 6 Fyziologický ústav, LF MU, Brno

MUDr. Jan Novák Fyziologický ústav LF MU Kamenice 5 625 00 Brno e-mail: 324158@mail.muni.cz Přijato k recenzi: 1. 10. 2015 Přijato do tisku: 14. 12. 2015

Klíčová slova mikroRNA – akutní mozkový infarkt – intrakraniální aneuryzmata – mozkové arterio-venózní malformace

Key words Grantová podpora: 1. FNUSA-ICRC (No. CZ.1.05/1.1.00/02.0123), 2. „Kardiovaskulární systém od buňky k lůžku pacienta“ číslo MUNI/A/1326/2014 podpořený z prostředků účelové podpory na specifický vysokoškolský výzkum, kterou poskytlo MŠMT v roce 2015.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 287– 293

microRNA – ischemic stroke – intracranial aneurysma – cerebral arterio-venous malformations

287

MIKRORNA U CEREBROVASKULÁRNÍCH ONEMOCNĚNÍ  OD PATOFYZIOLOGIE K POTENCIÁLNÍM BIOMARKERŮM

Úvod – objev, biogeneze a funkce mikroRNA Malé nekódující RNA (small non-coding RNAs; sncRNA) představují početnou skupinu různých molekul, které se významně podílejí na regulaci genové exprese. Oproti messengerovým RNA (mRNA), které jsou delší a jsou podkladem pro vznik řady různých proteinů v procesu proteosyntézy (tj. „kódují strukturu proteinu“), neslouží sncRNA jako matrice pro vznik proteinů.

V celém procesu genové exprese, od DNA přes RNA k proteinu, hrají regulační úlohu.

Existuje řada skupin sncRNAs, které se od sebe odlišují mechanizmem účinku, místem působení, biogenezí a mnoha dalšími parametry [1]. Jednu z intenzivně zkoumaných skupin sncRNA představují mikroRNA (miRNA, miR), což jsou 21–24 nukleotidů dlouhé molekuly RNA podílející se na negativní posttranskripční regulaci genové exprese (viz dále) [2].

První miRNA, konkrétně produkt genu lin-4, byla identifikována v roce 1993 při studiích hlístice, háďátka obecného (Caenorhabditis elegans) [3]. Mutace v lin-4 způsobovaly, že byl narušen vývoj larev háďátka tím, že došlo k abnormálnímu opakování některých larválních stadií. Skupina vedená Viktorem Ambrosem pak prokázala, že gen lin-4 kóduje sncRNA, která se na podkladě komplementarity bází (adenin – uracil, guanin – cytosin, tj. A-U, C-G) váže s produktem genu lin14 a takto tlumí jeho překlad do proteinu.

V roce 2000 byla popsána další miRNA, produkt genu let-7, která u háďátka odpovídá za přechod z posledního larválního stadia do stadia dospělého [4]. V témž roce Pasqiunelli et al zjistili, že let-7 je možno detekovat nejen u hlístice, ale i u dalších živočichů vč. člověka [5]. V roce 2002 Calin et al prokázali, že exprese miR-15a a miR-16-1, jejichž geny jsou uloženy na 13q14, je snížena u pacientů s chronickou lymfocytární leukemií (CLL).

U těchto pacientů je krátký úsek 13q14 deletován. Snížení hladin těchto dvou miRNA se podílí na patogenezi CLL [6]. Další studie pak prokázaly vztah miRNA k jiným nemocem zahrnujícím i onemocnění neurologická (cévní mozková příhoda, Alzheimerova demence, amyotrofická laterální skleróza, epilepsie a řada dalších).

Kromě vlastní negativní posttranskripční regulace genové exprese, která se odehrává uvnitř buněk (intracelulárně), se brzy ukázalo, že se miRNA vyskytují i v prostoru extracelulárním [7]. Bylo opakovaně prokázáno, že miRNA jsou v extracelulárním prostoru

288

chráněny před štěpením tělu vlastních RNáz (enzymů štěpících RNA) tím, že se zde nacházejí v komplexu s proteiny anebo jsou uschovány do exozomů, mikrovezikul nebo lipoproteinových částic (HDL či LDL) [8].

Zatímco miRNA vázané s proteiny se do krve uvolňují spíše při poškození buněk, miRNA uložené v různých transportních váčcích by se mohly podílet na mezibuněčné komunikaci, jak na úrovni lokální (např. v rámci nádorové tkáně zprostředkovávají miRNA parakrinní komunikaci mezi jednotlivými typy buněk) [9], tak na úrovni systémové (existují důkazy o tom, že by se miRNA mohly podílet na systémovém účinku ischemického remote conditioning, kdy vzdálená ischemie končetiny vede k protekci myokardu) [10].

Protože hladiny extracelulárních miRNA jsou u jedinců téhož druhu reproducibilní a stabilní, stávají se miRNA kandidáty pro nové biomarkery (některé miRNA jsou tkáňově specifické a při poškození dané tkáně či orgánu se jejich hladiny v extracelulárním prostoru zvyšují, např. u infarktu myokardu [11] anebo u poškození jater [12]). Nalezení specifických miRNA nebo skupin (profilů) několika miRNA najednou, které by sloužily jako diagnostické či prognostické sety, je nyní jedním z dílčích cílů výzkumu v této oblasti.

V neposlední řadě je nutné se zmínit i o možném terapeutickém potenciálu, který se v malých RNA molekulách skrývá. V případě, že u pacientů nalézáme snížené hladiny některé miRNA, můžeme je doplnit s využitím tzv. „miRNA-mimics“. V případě, že nalézáme hladiny zvýšené, je možné tyto miRNA vyblokovat s užitím „antago-miRNA“ nebo „anti-miRNA“ [13]. Nalezení vhodných kandidátních miRNA, jejichž hladiny bychom tímto způsobem mohli cíleně ovlivnit, by v budoucnu mohlo přinést celou řadu zajímavých terapeutických přístupů šitých na míru konkrétnímu pacientovi.

Na příkladu aterosklerózy bylo opakovaně prokázáno, že zablokování některých miRNA zapojených do lipidového metabolizmu (např. miR-33) zmenšuje aterosklerotické pláty a zlepšuje lipidový profil (a to nejen na myších modelech, ale i na primátech [14,15]).

Inhibice miR-25 by v budoucnu mohla být využita v terapii srdečního selhání, jelikož vede ke zvýšení kontraktility [16]. Na příkladu hepatitidy C, která byla ještě donedávna považována za chronické a zcela nevyléčitelné onemocnění, se nyní již v klinických zkouškách na úrovni 2a používá terapeutikum miRavirsen – oligonukleotid (krátký úsek nukleotidů), který se váže na jaterně

specifickou miR-122 [17]. Virus hepatitidy C (HCV) tělu vlastní miR-122 využívá k zefektivnění své replikace – podání miRavirsenu vede k blokádě miR-122 a ke zpomalení replikace HCV. Dosavadní výsledky ukazují, že 14 týdnů po podání miRavirsenu není HCV RNA detekovatelná u pěti z 36 zapojených jedinců, přičemž u všech ostatních byla virová nálož statisticky významně snížena [17].

V následujícím textu prezentujeme, jaký potenciál skrývají miRNA pro pacienty s cerebrovaskulárními onemocněními. V rámci tohoto souhrnného článku poskytujeme detailní přehledy animálních i humánních studií, které se věnují roli miRNA u akutního mozkového infarktu, intrakraniálních aneuryzmat a mozkových arteriovenózních malformací.

miRNA u mozkového infarktu Cévní mozková příhoda (CMP) reprezentuje jednu z hlavních příčin invalidity a druhou nejčastější příčinu úmrtí ve vyspělých zemích (za kardiovaskulárními onemocněními). V posledních letech bylo dosaženo významného pokroku v prevenci CMP (primární a sekundární). Rovněž došlo k rozvoji v oblasti zobrazovacích metod a ke zlepšení terapeutických postupů (systémová trombolýza, mechanická trombektomie). Nicméně stále otevřenou kapitolou a výzkumně atraktivní oblastí zůstává oblast stabilních a relevantních biomarkerů izolovaných z krevního séra či jiných tělních tekutin (plná krev, plazma, mozkomíšní mok, moč). Biomarker poškození mozkové tkáně či marker, který by mohl být využit v klinické praxi k stanovení prognózy nebo rizika recidivy u pacientů po CMP, stále chybí. S rozvojem znalostí o miRNA se zdá, že jsou tyto malé nekódující molekuly součástí řady pochodů zapojených do patofyziologie akutního a subakutního mozkového infarktu, ať se jedná o apoptózu, hypoxické poškození neuronů, angiogenezi, zánětlivou reakci či aterosklerózu mozkových tepen [18]. Tím, že jsou miRNA zapojeny do výše uvedených pochodů, lze předpokládat, že jejich extracelulární hladiny budou změněny již v akutní fázi a určení specifických profilů miRNA by mohlo vést ke zlepšení diagnostiky, k vytipování pacientů ohrožených brzkou rekurencí, či v rámci pátrání po etiologii mozkového infarktu (např. až u 20 % pacientů se nepodaří určit jednoznačnou příčinu a jedná se o tzv.

Embolic Stroke of Undetermined Source; ESUS [19]).

V současné době byla již provedena řada animálních i humánních studií, které se vě-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 287– 293

MIKRORNA U CEREBROVASKULÁRNÍCH ONEMOCNĚNÍ  OD PATOFYZIOLOGIE K POTENCIÁLNÍM BIOMARKERŮM

novaly jak patofyziologické, tak diagnostické roli miRNA, a byť se vzájemně lišily v designu experimentu, použitých metodách nebo v selekci pacientů, přinesla každá z nich unikátní informace a nové pohledy na molekulární pozadí mozkového infarktu.

První studie byly převážně studiemi animálními, kdy byla zvířatům uměle navozena akutní ischemie. U těchto zvířat následovalo tzv. miRNA profilováni, tj. bylo stanoveno více než 700 známých miRNA (tzv. miRNA profil) z vzorku mozkové tkáně nebo vzorku extracelulární tekutiny (většinou krve). Na základě srovnání těchto profilů s profily zvířat z placebo skupiny (bez navození akutní ischemie) byly vytipovány tzv. kandidátní miRNA (řádově jednotky až desítky molekul), které byly specificky či nespecificky dysregulovány (tj. jejich hladiny byly zvýšené či snížené) a vykazovaly orgánovou (mozkovou) specificitu [20–25]. Takto vytipované molekuly (kandidátní) byly následně validovány a studovány v různých kohortách pacientů s příznaky akutního mozkového infarktu.

Těmto molekulám jsou věnovány následující odstavce.

Kandidátní miRNA u mozkového infarktu Rodina let-7 Rodina let-7 (let-7a až let-7i) představuje jednu z nejvíce zastoupených miRNA rodin v mozku, kde vykonává stěžejní role v neurogenezi a diferenciaci neuronů [26]. V patofyziologii mozkového infarktu se předpokládá, že by tyto molekuly mohly být zapojeny do procesu neurogeneze [5], angiogeneze, zánětu a aterosklerózy [27,28]. V provedených profilovacích studiích [21,22,24] bylo opakovaně prokázáno snížení hladin a navíc specifická blokáda let-7f s použitím antagomir na myších modelech měla neuroprotektivní účinek [29]. Toto přirozeně vedlo k hypotéze, že terapeutické snížení rodiny let-7 aktivuje neuroprotektivní mechanizmy zprostředkované alespoň z části signální dráhou IGF-1 (inzulinu podobný růstový faktor). miR-21 U miR-21 bylo opakovaně prokázáno, že se uplatňuje při procesech spojených s ischemií a hypoxií a že má silný antiapoptotický efekt [30]. Zvýšení hladin této miRNA bylo pozorováno specificky u pacientů s lakunárními infarkty [31]. V animální studii publikované Bullerem et al byla prokázána zvýšená exprese miR-21 v zóně hraničící s ischemických ložiskem (obdoba penumbry – tkáň

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 287– 293

v riziku ischemického postižení) ve srovnání s expresí v kontralaterálních neuronech [32].

Arteficiální zavedení miR-21 do kyslíkem a glukózou deprivovaných buněk (obdoba penumbry) vedlo k delšímu přežití neuronů inhibicí apoptózy [32,33]. Limitací pro možné terapeutické užití je však skutečnost, že tato molekula není orgánově specifická – tzn. je zapojena nejen do mozkové, ale i do myokardiální ischemie, kde byl rovněž prokázán její antiapoptotický vliv na kardiomyocyty [34].

Její případné využití v terapii by mohlo mít mnohé vedlejší a nežádoucí účinky.

Rodina miR-29 Rodina miR-29 je zastoupena čtyřmi miRNA (miR-29a, miR-29b-1, miR-29b-2 a miR-29c), které cílí proapoptotické i antiapoptotické členy rodiny Bcl-2. S ohledem na ambivalentní zapojení do obou procesů je nutné jejich funkce chápat v souvislosti s konkrétním modelem ischemie. V různých animálních modelech bylo pozorováno snížení [35–37] i zvýšení [38,39] hladin členů této miRNA rodiny.

Laboratorně bylo zkoumáno zapojení těchto molekul do patofyziologických procesů v ischemickém jádře i penumbře. Khanna et al a Pandi et al v jádru ischemie („core“) popsali snížení miR-29b a miR-29c, což bylo spojeno s progresí ischemického poškození mozku.

V experimentu pak dokázali, že podání α-tokotrienolu (vitamin E) ovlivňuje hladiny těchto dvou miRNA a má protektivní účinky – podání α-tokotrienolu vedlo ke snížení objemu infarktu a podpoře přežívání neuronů v zóně hypoxie. Naopak Dhiraj et al [38] se zaměřili na hodnocení rodiny miR-29 v penumbře.

V in vivo i in vitro modelech penumbry byla nalezena změna exprese miR-29b-2 [38]. miR-124 miR-124 je označována jako mozkově specifická miRNA [40] (téměř výhradně exprimována v centrální nervové soustavě [25], kde se podílí na regulaci neuronální diferenciace a neurogeneze v dospělosti [41]). Byly provedeny různé studie zaměřené na stanovení hladin miR-124 po ischemickému inzultu.

Jednotlivé studie využívaly různé protokoly indukce ischemie a vzájemně se mezi sebou významně lišily v použité metodice (např. velikostí vzorku, v intervalu sběru vzorků od indukce ischemie, technikami izolace nebo výběrem interní kontroly), což mohou být faktory, které by mohly vysvětlit protichůdnost publikovaných výsledků.

Dosud celkem pět studií prokázalo zvýšení hladin miR-124 po indukci mozkové is-

chemie [22,40,42,43]. Jeyaseelan et al identifikovali visinin like 1 protein (VSNL1) jako cíl miR-124. Jedná se o neuronální vápníkový senzor, který je v animálních modelech hojně exprimován v CNS [22] a který je v současnosti navíc studován také jako potenciální biomarker demencí [44]. Intralezionální aplikace miR-124 v experimentu vedla ke snížení objemu a velikosti infarktového ložiska a menšímu funkčnímu poškození [42]. K podobnému závěru došla i skupina Sun et al, která v experimentu sledovala zvýšení hladiny miR-124 v penumbře. Opakovaně prokázala, že zvýšení/snížení hladin miR-124 vede ke zvýšení/redukci objemu infarktové léze, a to in vivo i in vitro. K opačným výsledkům došla skupina Zhu et al a Liu et al.

V jejich modelech ischemie bylo naopak pozorováno snížení hladin miR-124 [45,46].

Nesourodé výsledky studií staví tuto miRNA do pozice nevhodného biomarkeru akutní mozkové ischemie, avšak jsou potřeba ještě další, zejména rozsáhlejší studie, aby bylo možno tyto závěry jednoznačně potvrdit či vyvrátit.

Rodina miR-181 Rodina miR-181 je tvořena čtyřmi členy (miR-181a, -181b, -181c a -181d). Tyto miRNA jsou hojně exprimovány v savčím mozku [47].

Jejich cílem jsou mRNA pro proteiny zahrnuté do procesu apoptózy (např. rodina antiapoptotických proteinů Bcl-2 [48]) nebo do ochrany buněk (např. ochranné proteiny endoplazmatického retikula či heat-shock proteiny [49,50]). Arteficiální inhibice miR-181 (blokáda její funkce) v kultivovaných astrocytech tlumila procesy buněčné smrti [49]. Členové miR-181 rodiny rovněž nepřímo ovlivňují glutamátový transportér (GLT-1), čímž jsou miR-181 mj. zapojeny do ochrany vůči glutamátem indukované excitotoxicitě a tím nepřímo do neuroprotekce [51]. miR-210 miR-210, nazývaná též „mistrovská hypoxa-miR”, představuje hypoxií indukovanou a antiapoptotickou miRNA [52]. Zvýšení její exprese v lidských endoteliálních buňkách stimuluje tvorbu kapilárám podobných struktur a zvyšuje buněčnou migraci a diferenciaci [53]. Arteficiální navýšení miR-210 v animálních modelech mozkového infarktu vedlo ke zvýšenému počtu nových cév [54] i progenitorů neuronů v subventrikulární zóně [55], což dále vyústilo ve zvýšení angio- a neurogeneze. Slibný potenciál miR-210 v rámci akutní ischemie je studo-

289

MIKRORNA U CEREBROVASKULÁRNÍCH ONEMOCNĚNÍ  OD PATOFYZIOLOGIE K POTENCIÁLNÍM BIOMARKERŮM

Neurogeneze let-7, miR-29, miR-103, miR-107, miR-124, miR-130a, miR-145, miR-181, miR-200c, miR-210, miR-223, miR-320, miR-424 Angiogeneze let-7, miR-126, miR-143/145, miR-206, miR-210, miR-376-5p

Biomarkery let-7, miR-16, miR-17, miR-21, miR-29b, miR-30a, miR-124, miR-126, miR-145, miR-210, miR-221, miR-223

Nekróza a apoptóza miR-17-92, miR-21, miR-29, miR-181, miR-210

Ateroskleróza miR-17-92 , miR-21, miR-29a/b, miR-33, miR-122, miR-126, miR-143/145, miR-146, miR-155, miR-210, miR-223

Zánět let-7, miR-155, miR-181, miR-223

Hypoxie miR-21, miR-210

Schéma 1. MiRNA u akutního mozkového infarktu.

Schéma znázorňuje zapojení specifických molekul miRNA do procesů: hypoxie, zánětu, nekrózy a apoptózy, angiogeneze a neurogeneze a aterosklerózy. Shrnuje též využití miRNA jako potenciálních biomarkerů.

ván v probíhajících humánních i animálních studiích. miR-223 miR-223 je poslední podrobněji zkoumaná miRNA u mozkové ischemie. Společně s miR-130a a miR-320 cílí na geny akvaporinů, zejmená akvaporinu 4, který je typicky exprimován v mozku [56]. miR-223 vzbuzuje větší výzkumný zájem nejen kvůli prokázaným účinkům na mozkové akvaporiny [22], ale také proto, že je secernována krevními destičkami [57] a transportována v lipoproteinových částicích (HDL i LDL) [58]. V současnosti se předpokládá, že plní klíčovou roli v metabolizmu cholesterolu [59]. Podobně jako miR-181 má i miR-223 neuroprotektivní efekt přes inhibici glutamátové excitotoxicity [60].

Ve studii provedené Duanem et al bylo navíc pozorováno, že hladiny miR-223 jsou nižší u pacientů s diabetes mellitus, což přispívá k aktivaci krevních destiček a zvyšuje riziko vzniku trombu [61].

miRNA jako biomarkery u akutního mozkového infarktu v humánních studiích Na základě rozsáhlé literární rešerše jsme shledali výše diskutované miRNA jako potenciální biomarkery v rámci ischemické CMP.

290

Ve dvou nezávislých animálních studiích bylo popsáno zvýšení miR-124, které trvalo min. 48 hod po vyvolání CMP, avšak nebyla pozorována žádná korelace s výsledným stavem experimentálních zvířat či s velikostí infarktu [25,40]. Zajímavým zjištěním bylo, že hladiny miR-124 po akutním mozkovém infarktu byly v lidských studiích zvýšené [62] i snížené [63]. Ve studii Leung et al bylo zvýšení hladiny miR-124 nápadné pouze v časné fázi (během 6 hod od vzniku) a při dalším vzorkování byly hladiny již signifikantně nižší [62]. Ve studii Liu et al bylo naopak prokázáno snížení miR-124 a negativní korelace s výsledným objemem infarktu, hladinou C reaktivního proteinu (CRP) a hladinou matrix metaloproteinázy 9 (MMP-9), což pravděpodobně reflektovalo poškození mozkové tkáně, endotelu a aktivovaný zánět [63].

Let-7 (spolu s miR-30a a miR-126) byla studována u 247 pacientů, a to v různých časových intervalech po proběhlém mozkovém infarktu (v akutní fázi/během 24 hod, v subakutní fázi během jednoho týdne a v chronické fázi do 48 týdnů). Hladiny let-7 byly signifikantně sníženy a k normalizaci hladin došlo až po 24 týdnech od proběhlého iktu.

Zajímavé bylo zjištění, že hladiny let-7 jsou dominantně sníženy u pacientů s prokáza-

nou aterosklerózou velkých tepen (large artery aterosclerosis) [64].

Zapojení miR-21 v patofyziologii akutního mozkového infarktu bylo studováno u 233 pacientů: 1. pacienti s ischemickou CMP, 2. pacienti s prokázanou aterosklerózou karotid dle ultrazvukového vyšetření bez proběhlé CMP a 3. u 157 kontrol. Cílem bylo sledování vývoje hladin miR-21 a dalších potenciálních mikroRNA (miR-221) v krevním séru [65] a srovnání s uvedenými kontrolami. miR-21 a miR-221 vykazovaly opačné trendy – v porovnání s kontrolami byla hladina miR-21 signifikantně zvýšena a hladina miR-221 signifikantně snížena.

U miR-210 bylo prokázáno snížení jejich hladin v leukocytech periferní krve u pacientů po akutním mozkovém infarktu, přičemž v průběhu následujících dvou týdnů docházelo k dalšímu poklesu. Klinicky zajímavá byla prokázaná korelace mezi hladinami miR-210 a NIHSS (škála hodnotící tíži deficitu/National Institutes of Health Stroke Scale, 0 až 42 – vyšší hodnota znamená těžší neurologický deficit) a modifikované Rankinovy škály (mRS hodnotící tíži deficitu a soběstačnost po proběhlém mozkovém infarktu). Lepší prognóza byla prokázána u pacientů s vyššími hladinami miR-210 v porovnání s pacienty s nižší hladinou.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 287– 293

MIKRORNA U CEREBROVASKULÁRNÍCH ONEMOCNĚNÍ  OD PATOFYZIOLOGIE K POTENCIÁLNÍM BIOMARKERŮM

Tab. 1. Vybrané kandidátní miRNA u cerebrovaskulárních onemocnění.

Akutní mozkový infarkt

Procesy

rodina let-7

neurogeneze, angiogeneze, neuroprotekce, ateroskleróza

miR-21

apoptóza

miR-29

formování extracelulární matrix, fibrotické procesy

miR-124

neuroprotekce

miR-145

neuroprotekce

miR-181

apoptóza, neuroprotekce, zánět

miR-210

apoptóza, angiogeneze, neurogeneze

miR-223

neuroprotekce

Aneuryzmata mozkových tepen miR-21

hypoxie, apoptóza

miR-26

hypoxie, apoptóza

miR-29 (miR-29a, miR-29b, miR-29c)

formování extracelulární matrix, fibrotické procesy

miR-143/145

komunikace mezi endotelem a hladkosvalovými buňkami, proliferace hladkosvalových buněk

intrakraniálním aneuryzmatem. Analýza vzorků arteriální stěny 14 pacientů po ruptuře aneuryzmatu a 14 zdravých kontrol odhalila změněnou hladinu u 18 miRNA [81].

O rok později provedli Liu et al skríning a popsali změněnou hladinu více než 150 miRNA. U čtyř z nich (let-7a, miR-1, miR-30c a miR-101) byla prokázána účast na programované buněčné smrti, organizaci a stabilizaci extracelulární matrix, signální dráze TGF-β a proliferaci hladkosvalových buněk [82].

Profilovací studie cirkulujících miRNA u 24 pacientů prokázala změněné hladiny 86 různých miRNA. V rámci snahy identifikovat možný prognostický biomarker ruptury byly zkoumány vzorky od pacientů po ruptuře aneuryzmatu a bez ruptury aneuryzmatu a ukázalo se, že zvýšení hladin miR-16 a miR-25 lze společně s nedostatečně kompenzovanou hypertenzí považovat za významné nezávislé rizikové faktory ruptury [83,84].

Arterio-venózní malformace miR-18a

angiogeneze

Zeng et al studovali hladiny miR-210 v mononukleárních buňkách periferní krve společně s hladinami dalších potenciálních biomarkerů vč. některých cytokinů (např.

IFNγ – interferon gama, IL-1 – interleukin 1, IL-6 – interleukin 6, TNFα – tumor necrosis factor alfa) a hemostatických markerů (fibrin a jeho degradační produkty, D-dimery apod.). Kombinace miR-210, FDP a IL-6 měla vůbec nejvyšší senzitivitu i specificitu v predikci výsledného stavu po CMP (definovaný jako mRS po třech měsících) v porovnání s použitím jednotlivých markerů [66].

U miR-223 bylo pozorováno zvýšení v krevním oběhu po proběhlém akutním mozkovém infarktu [67]. U této miRNA byla prokázána negativní korelace s NIHSS (v animální části studie také s velikostí infarktu).

Zapojení a význam miR-223 je zkoumán v probíhajících studiích.

Z výsledků dosud proběhlých studií vyplývá, že do patofyziologie akutního mozkového infarktu jsou zapojeny i další miRNA (miR-17 [19], miR-103 [68], miR-107 [69], miR-126 [19] miR-134 [70,71], miR-200c [72], miR-376-5p [73], miR-424 [22,74,75]). Informace o jejich funkci a zapojení do rozvoje mozkové ischemie jsou však značně omezené a jejich funkce a potenciální využití jako nových biomarkerů je nutné ověřit v dalších navazujících studiích.

Zapojení mikroRNA do patofyziologických procesů u akutního mozkového in-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 287– 293

farktu shrnuje schéma 1. Tab. 1 shrnuje kandidátní molekuly u vybraných cerebrovaskulárních onemocnění a procesy, do kterých jsou jednotlivé molekuly zapojeny.

miRNA u intrakraniálních aneuryzmat Intrakraniální aneur yzmata představují léze stěny mozkových arterií. Vyskytují se u 0,5–3 % populace a odpovídají za 80–85 % netraumatických subarachnoidálních krvácení. Stanovení optimální terapie u asymptomatických aneuryzmat je i nadále předmětem debat. Odvíjí se od anamnestických dat konkrétního pacienta, velikosti, počtu a lokalizace aneuryzmat a jejich vývoji (růstu v čase) na zobrazení mozkových tepen. V rozhodování by mohlo mít významnou roli stanovení specifických biomarkerů předpovídajících klinický vývoj aneuryzmatu vč. rizika ruptury asymptomatických aneuryzmat [76–79].

miRNA profilovací studie u intrakraniálních aneuryzmat Animální profilovací studie ze vzorků arteriální stěny identifikovala 14 miRNA, jejichž hladiny byly oproti kontrolnímu vzorku cévní stěny zvýšeny, a šest miRNA, jejichž hladiny byly sníženy [80]. V rámci humánních studií bylo profilování provedeno z operačních vzorků i z krve pacientů s diagnostikovaným

Kandidátní miRNA u intrakraniálních aneuryzmat U intrakraniálních aneuryzmat bylo potvrzeno zvýšení hladiny hypoxické a apoptotické miR-21. Přitom její vyšší hladiny byly spojeny s vyšší pravděpodobností růstu aneuryzmatu [84,85]. Další detekovaná miRNA, miR-29, hraje významnou roli ve formování extracelulární matrix. Nicméně je nutné uvést, že výsledky dosud proběhlých studií jsou protichůdné – u aneuryzmat abdominální aorty jsou hladiny přímo úměrné růstu aneuryzmatu [86–88]; u intrakraniálních aneuryzmat bylo prokázáno zvýšení i snížení hladin miR-29b oproti kontrolním vzorkům [80–82,84]. Další miRNA, které byly u intrakraniálních aneuryzmat studovány, byly miR-143/-145. Jedná se o klastr miRNA významně zapojený do komunikace mezi endotelem a hladkosvalovými buňkami a opakovaně bylo prokázáno, že snížené hladiny miR-143/-145 jsou spojeny s rizikem růstu aneuryzmatu [81,89].

miRNA u mozkových arterio-venózních malformací Arterio-venózní malformace (AVM) jsou komplexy abnormálních arterií a vén, které spolu přímo komunikují, a to bez normálně vytvořeného kapilárního řečiště. Liší se v morfologii, velikosti, lokalizaci, v riziku ruptury a následného mozkového krvácení. Klinicky mohou být asymptomatické nebo se mohou projevit ložiskovým neurologickým deficitem (dle jejich lokalizace), bo-

291

MIKRORNA U CEREBROVASKULÁRNÍCH ONEMOCNĚNÍ  OD PATOFYZIOLOGIE K POTENCIÁLNÍM BIOMARKERŮM

lestmi hlavy anebo symptomatickými epileptickými záchvaty při akutním zakrvácení.

Výzkum o úloze miRNA u AVM je zatím omezen na klastr miR-17-92, z něhož nejvýznamnější je miR-18a. Tato miRNA je zapojena do regulace angiogeneze, kde společně s miR-17, miR-19a a miR-20a (všechny jsou součástí klastru miR-17-92) plní antiangiogenní funkce. Pravděpodobně ovlivňují vývoj kapilárního řečiště a proliferaci endotelu [90–92]. Úloha miR-18a byla studována u vzorků z AVM od šesti pacientů, z nichž byly kultivovány buněčné linie. Následná aplikace miR-18a do takto získaných buněk vedla ke stabilizaci jejich funkce [92]. Terapeutický potenciál miR-18a je zkoumán v probíhajících studiích.

Shrnutí miRNA plní řadu rolí ve všech procesech probíhajících v lidském těle za fyziologických i patologických podmínek. Studium jejich hladin v hypoxické mozkové tkáni v animálním modelu, v buněčných kulturách podrobených hypoxii či lidských tělesných tekutinách po akutním mozkovém infarktu přineslo unikátní informace o patofyziologických procesech probíhajících na subcelulární úrovni. Výsledky probíhajícího výzkumu miRNA v oblasti cerebrovaskulárních onemocnění by v budoucnosti mohly přispět k vývoji nových diagnostických a terapeutických metod personifikované medicíny. Nutno však zdůraznit, že před vstupem do rutinní klinické praxe je nezbytné vyřešit řadu nezodpovězených otázek a současných limitací, a to jak technických (např. nadále není určena vhodná vnitřní kontrola pro stanovení miRNA z plazmy či moči; jsou užívány rozdílné kity pro izolace miRNA; není dořešena otázka stability vzorků v preanalytické fázi), tak bezpečnostních (např. při využití miRNA jako potenciálních terapeutik nelze na základě současných znalostí s jistotou predikovat, jaké mohou být vedlejší účinky, za jak dlouho se efekt podaných miRNA projeví a zda bude možné při rozvoji nežádoucích účinků tyto účinky farmakologicky zvrátit). Zodpovězení těchto a dalších otázek je předmětem intenzivního výzkumu.

Literatura 1. Esteller M. Non-cod ing RNAs in human disease.

Nat Rev Genet 2011;12(12):861– 74. doi: 10.1038/ nrg3074.

2. Bartel DP. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function. Cell 2004;116(2):281– 97.

3. Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell 1993;75(5):843– 54.

292

4. Reinhart BJ, Slack FJ, Basson M, et al. The 21-nucleotide let-7 RNA regulates developmental timing in Caenorhabditis elegans. Nature 2000;403(6772):901– 6.

5. Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, et al. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature 2000;408(6808):86– 9.

6. Calin GA, Dumitru CD, Shimizu M, et al. Frequent deletions and down-regulation of micro- RNA genes miR15 and miR16 at 13q14 in chronic lymphocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99(24):15524– 9.

7. Weber JA, Baxter DH, Zhang S, et al. The microRNA spectrum in 12 body fluids. Clin Chem 2010;56(11):1733– 41. doi: 10.1373/ clinchem.2010.147405.

8. Kondkar AA, Abu-Amero KK. Utility of circulating microRNAs as clinical biomarkers for cardiovascular diseases. BioMed Res Int 2015;2015:821823. doi: 10.1155/ 2015/ 821823.

9. Zhang W, Qian P, Zhang X, et al. Autocrine/ Paracrine Human Growth Hormone-stimulated MicroRNA 96-182-183 Cluster Promotes Epithelial-Mesenchymal Transition and Invasion in Breast Cancer. J Biol Chem 2015;290(22):13812– 29. doi: 10.1074/ jbc.M115.653261.

10. Madonna R, Cadeddu C, Deidda M, et al. Cardioprotection by gene therapy: a review paper on behalf of the Work ing Group on Drug Cardiotoxicity and Cardioprotection of the Italian Society of Cardiology.

Int J Cardiol 2015;191:203– 10. doi: 10.1016/ j.ijcard.2015.04.

232.

11. Chen X, Zhang L, Su T, et al. Kinetics of plasma microRNA-499 expression in acute myocardial infarction. J Thorac Dis 2015;7(5):890– 6. doi: 10.3978/ j.issn.2072-1439.2014.11.32.

12. Ar rese M, Eguchi A, Feldstein AE. Circulat ing microRNAs: emerg ing bio markers of liver disease.

Semin Liver Dis 2015;35(1):43– 54. doi: 10.1055/ s-00341397348.

13. van Rooij E, Olson EN. MicroRNA therapeutics for cardiovascular disease: opportunities and obstacles. Nat Rev Drug Discov 2012;11(11):860– 72. doi: 10.1038/ nrd3864.

14. Rayner KJ, Esau CC, Hussain FN, et al. Inhibition of miR-33a/ b in non-human primates raises plasma HDL and lowers VLDL triglycerides. Nature 2011;478(7369):404– 7. doi: 10.1038/ nature10486.

15. Rayner KJ, Sheedy FJ, Esau CC, et al. Antagonism of miR-33 in mice promotes reverse cholesterol transport and regression of atherosclerosis. J Clin Invest 2011;121(7):2921– 31. doi: 10.1172/ JCI57275.

16. Wahlquist C, Jeong D, Rojas-Muñoz A, et al. Inhibition of miR-25 improves cardiac contractility in the failing heart. Nature 2014;508(7497):531– 5. doi: 10.1038/ nature13073.

17. Janssen HL, Reesink HW, Lawitz EJ, et al. Treatment of HCV infection by targeting microRNA. N Engl J Med 2013;368(18):1685– 94. doi: 10.1056/ NEJMoa1209026.

18. Soreq H, Wolf Y. Neurim miRs: microRNAs in the neuroim mune inter face. Trends Mol Med 2011;17(10):548– 55. doi: 10.1016/ j.molmed.2011.06.009.

19. Kim JM, Jung KH, Chu K, et al. Atherosclerosis-related circulating microRNAs as a predictor of stroke recurrence. Transl Stroke Res 2015;6(3):191– 7. doi: 10.1007/ s12975-015-0390-1.

20. Dharap A, Bowen K, Place R, et al. Transient focal ischemia induces extensive temporal changes in rat cerebral microRNAome. J Cereb Blood Flow Metab 2009;29(4):675– 87. doi: 10.1038/ jcbfm.2008.157.

21. Gubern C, Camós S, Ballesteros I, et al. miRNA expression is modulated over time after focal ischaemia: up-regulation of miR-347 promotes neuronal apoptosis. FEBS J 2013;280(23):6233– 46. doi: 10.1111/ febs.12546.

22. Jeyaseelan K, Lim KY, Armugam A. MicroRNA expression in the blood and brain of rats subjected to transient focal ischemia by middle cerebral artery occlusion.

Stroke J Cereb Circ 2008;39(3):959– 66.

23. Liu FJ, Lim KY, Kaur P, et al. microRNAs involved in regulat ing spontaneous recovery in embolic stroke model. PloS One 2013;8(6):e66393.

24. Selvamani A, Williams MH, Miranda RC, et al. Circulating miRNA profiles provide a bio marker for severity of stroke outcomes associated with age and sex in a rat model. Clin Sci Lond Engl 2014;127(2):77– 89. doi: 10.1042/ CS20130565.

25. Weng H, Shen C, Hirokawa G, et al. Plasma miR-124 as a biomarker for cerebral infarction. Biomed Res 2011;32(2):135– 41.

26. Rehfeld F, Rohde AM, Nguyen DT, et al. Lin28 and let-7: ancient milestones on the road from pluripotency to neurogenesis. Cell Tissue Res 2015;359(1):145– 60. doi: 10.1007/ s00441-014-1872-2.

27. Hulsmans M, Holvoet P. MicroRNA-containing microvesicles regulating inflammation in association with atherosclerotic disease. Cardiovasc Res 2013;100(1):7– 18. doi: 10.1093/ cvr/ cvt161.

28. Valadi H, Ekström K, Bossios A, et al. Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells. Nat Cell Biol 2007;9(6):654– 9.

29. Selvamani A, Sathyan P, Miranda RC, et al. An antagomir to microRNA Let7f promotes neuroprotection in an ischemic stroke model. PloS One 2012;7(2):e32662. doi: 10.1371/ journal.pone.0032662.

30. Bienertova-Vasku J, Novak J, Vasku A. Micro RNAs in pulmonary arterial hypertension: pathogenesis, dia gnosis and treatment. J Am Soc Hypertens 2015;9(3):221– 34. doi: 10.1016/ j.jash.2014.12.011.

31. Tan KS, Armugam A, Se pramaniam S, et al. Expression profile of MicroRNAs in young stroke patients. PloS One 2009;4(11):e7689. doi: 10.1371/ journal.pone.0007689.

32. Buller B, Liu X, Wang X, et al. MicroRNA-21 protects neurons from ischemic death. FEBS J 2010;277(20):4299– 307. doi: 10.1111/ j.1742-4658.2010.07818.x.

33. Zhou J, Zhang J. Identification of miRNA-21 and miRNA-24 in plasma as potential early stage markers of acute cerebral infarction. Mol Med Rep 2014;10(2):971– 6. doi: 10.3892/ mmr.2014.2245.

34. Dong S, Cheng Y, Yang J, et al. MicroRNA expression signature and the role of microRNA-21 in the early phase of acute myocardial infarction. J Biol Chem 2009;284(43):29514– 25. doi: 10.1074/ jbc.M109.027 896.

35. Huang LG, Li JP, Pang XM, et al. MicroRNA-29c Correlates with Neuroprotection Induced by FNS by Targeting Both Birc2 and Bak1 in Rat Brain after Stroke. CNS Neurosci Ther 2015;21(6):496– 503. doi: 10.1111/ cns.12383.

36. Khanna S, Rink C, Ghoorkhanian R, et al. Loss of miR-29b following acute ischemic stroke contributes to neural cell death and infarct size. J Cereb Blood Flow Metab 2013;33(8):1197– 206. doi: 10.1038/ jcbfm.2013.68.

37. Pandi G, Nakka VP, Dharap A, et al. MicroRNA miR-29c down-regulation leading to de-repression of its target DNA methyltransferase 3a promotes ischemic brain damage. PloS One 2013;8(3):e58039. doi: 10.1371/ journal. pone.0058039.

38. Dhiraj DK, Chrysanthou E, Mallucci GR, et al. miRNAs-19b, -29b-2* and -339-5p show an early and sustained up-regulation in ischemic models of stroke. PloS One 2013;8(12):e83717. doi: 10.1371/ journal.pone.0083717.

39. Shi G, Liu Y, Liu T, et al. Upregulated miR-29b promotes neuronal cell death by inhibiting Bcl2L2 after ischemic brain injury. Exp Brain Res 2012;216(2):225– 30. doi: 10.1007/ s00221-011-2925-3.

40. Laterza OF, Lim L, Gar rett-Engele PW, et al.

Plasma MicroRNAs as sensitive and specific biomarkers of tissue injury. Clin Chem 2009;55(11):1977– 83. doi: 10.1373/ clinchem.2009.131797.

41. Meza-Sosa KF, Pedraza-Alva G, Pérez-Martínez L. MicroRNAs: key triggers of neuronal cell fate. Front Cell Neurosci 2014;8:175. doi: 10.3389/ fncel.2014.00175.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 287– 293

MIKRORNA U CEREBROVASKULÁRNÍCH ONEMOCNĚNÍ  OD PATOFYZIOLOGIE K POTENCIÁLNÍM BIOMARKERŮM

42. Doeppner TR, Doehring M, Bretschneider E, et al.

MicroRNA-124 protects against focal cerebral ischemia via mechanisms involving Usp14-dependent REST degradation. Acta Neuropathol 2013;126(2):251– 65. doi: 10.1007/ s00401-013-1142-5.

43. Sun Y, Gui H, Li Q, et al. MicroRNA-124 protects neurons against apoptosis in cerebral ischemic stroke. CNS Neurosci Ther 2013;19(10):813– 9. doi: 10.1111/ cns.12142.

44. Fang M, Wang J, Zhang X, et al. The miR-124 regulates the expression of BACE1/ β-secretase cor related with cell death in Alzheimer’s disease. Toxicol Lett 2012;209(1):94– 105. doi: 10.1016/ j.toxlet.2011.11.032.

45. Liu XS, Chopp M, Zhang RL, et al. MicroRNA profiling in subventricular zone after stroke: MiR-124a regulates proliferation of neural progenitor cells through Notch signal ing pathway. PloS One 2011;6(8):e23461. doi: 10.1371/ journal.pone.0023461.

46. Zhu F, Liu JL, Li JP, et al. MicroRNA-124 (miR-124) regulates Ku70 expression and is correlated with neuronal death induced by ischemia/ reperfusion. J Mol Neurosci 2014;52(1):148– 55. doi: 10.1007/ s12031-013-0155-9.

47. Miska EA, Alvarez-Saavedra E, Townsend M, et al.

Microar ray analysis of microRNA expres sion in the developing mammalian brain. Genome Biol 2004;5(9):R68.

48. Ouyang YB, Giff ard RG. MicroRNAs affect BCL-2 family proteins in the setting of cerebral ischemia. Neurochem Int 2014;77:2– 8. doi: 10.1016/ j.neuint.2013.12.006.

49. Ouyang YB, Lu Y, Yue S, et al. miR-181 regulates GRP78 and influences outcome from cerebral ischemia in vitro and in vivo. Neurobiol Dis 2012;45(1):555– 63. doi: 10.1016/ j.nbd.2011.09.012.

50. Ouyang YB, Giffard RG. MicroRNAs regulate the chaperone network in cerebral ischemia. Transl Stroke Res 2013;4(6):693– 703. doi: 10.1007/ s12975-013-0280-3.

51. Ouyang YB, Xu L, Liu S, et al. Role of astrocytes in delayed neuronal death: GLT-1 and its novel regulation by MicroRNAs. Adv Neurobiol 2014;11:171– 88. doi: 10.1007/ 978-3-319-08894-5_9.

52. Chan YC, Banerjee J, Choi SY, et al. miR-210: the master hypoxamir. Microcirc 2012;19(3):215– 23. doi: 10.1111/ j.1549-8719.2011.00154.x.

53. Fasanaro P, D’Ales sandra Y, Di Stefano V, et al.

MicroRNA-210 modulates endothelial cell response to hypoxia and inhibits the receptor tyrosine kinase ligand Ephrin-A3. J Biol Chem 2008;283(23):15878– 83. doi: 10.1074/ jbc.M800731200.

54. Lou L, Guo F, Liu F, et al. miR-210 activates notch signaling pathway in angiogenesis induced by cerebral ischemia. Mol Cell Biochem 2012;370(1– 2):45– 51. doi: 10.1007/ s11010-012-1396-6.

55. Zeng L, He X, Wang Y, et al. MicroRNA-210 overexpression induces angiogenesis and neurogenesis in the normal adult mouse brain. Gene Ther 2014;21(1):37– 43. doi: 10.1038/ gt.2013.55.

56. Sepramaniam S, Y ing LK, Armugam A, et al.

MicroRNA-130a represses transcriptional activity of aquaporin 4 M1 promoter. J Biol Chem 2012;287(15):12006– 15. doi: 10.1074/ jbc.M111.280701.

57. Pan Y, Liang H, Liu H, et al. Platelet-secreted microRNA-223 promotes endothelial cell apoptosis induced by advanced glycation end products via targeting the insulin-like growth factor 1 receptor. J Im munol Baltim Md 2014;192(1):437– 46. doi: 10.4049/ jimmunol.1301790.

58. Tabet F, Vickers KC, Cuesta Tor res LF, et al. HDL-transfer red microRNA-223 regulates ICAM-1 expression in endothelial cells. Nat Commun 2014;5:3292. doi: 10.1038/ ncomms4292.

59. Vickers KC, Landstreet SR, Levin MG, et al.

MicroRNA-223 coordinates cholesterol homeostasis.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 287– 293

Proc Natl Acad Sci U S A 2014;111(40):14518– 23. doi: 10.1073/ pnas.1215767111.

60. Harraz MM, Eacker SM, Wang X, et al. MicroRNA-223 is neuroprotective by target ing glutamate receptors.

Proc Natl Acad Sci U S A 2012;109(46):18962– 7. doi: 10.1073/ pnas.1121288109.

61. Duan X, Zhan Q, Song B, et al. Detection of platelet microRNA expres sion in patients with diabetes mellitus with or without ischemic stroke. J Diabetes Complications 2014;28(5):705– 10. doi: 10.1016/ j. jdiacomp.2014.04.012.

62. Leung LY, Chan CP, Leung YK, et al. Comparison of miR-124-3p and miR-16 for early dia gnosis of hemor rhagic and ischemic stroke. Clin Chim Acta 2014;433:139– 44. doi: 10.1016/ j.cca.2014.03.007.

63. Liu Y, Zhang J, Han R, et al. Downregulation of serum brain specific microRNA is as sociated with inflammation and infarct volume in acute ischemic stroke.

J Clin Neurosci 2015;22(2):291– 5. doi: 10.1016/ j.jocn.

2014.05.042.

64. Long G, Wang F, Li H, et al. Circulating miR-30a, miR-126 and let-7b as biomarker for ischemic stroke in humans. BMC Neurol 2013;13:178. doi: 10.1186/ 1471-237713-178.

65. Tsai PC, Liao YC, Wang Y-S, et al. Serum microRNA-21 and microRNA-221 as potential biomarkers for cerebrovascular disease. J Vasc Res 2013;50(4):346– 54. doi: 10.1159/ 000351767.

66. Zeng L, Liu J, Wang Y, et al. MicroRNA-210 as a novel blood biomarker in acute cerebral ischemia. Front Biosci 2011;3:1265– 72.

67. Wang Y, Zhang Y, Huang J, et al. Increase of circulating miR-223 and insulin-like growth factor-1 is associated with the pathogenesis of acute ischemic stroke in patients. BMC Neurol 2014;14:77. doi: 10.1186/ 1471-2377-1477.

68. Vinciguerra A, Formisano L, Cerullo P, et al. MicroRNA-103-1 selectively downregulates brain NCX1 and its inhibition by anti-miRNA ameliorates stroke damage and neurological deficits. Mol Ther 2014;22(10):1829– 38. doi: 10.1038/ mt.2014.113.

69. Yang ZB, Zhang Z, Li TB, et al. Up-regulation of brain-enriched miR-107 promotes excitatory neurotoxicity through down-regulation of glutamate transporter-1 expression follow ing ischaemic stroke.

Clin Sci Lond Engl 2014;127(12):679– 89. doi: 10.1042/ CS20140084.

70. Chi W, Meng F, Li Y, et al. Downregulation of miRNA-134 protects neural cells against ischemic injury in N2A cells and mouse brain with ischemic stroke by targeting HSPA12B. Neuroscience 2014;277:111– 22. doi: 10.1016/ j.neuroscience.2014.06.062.

71. Chi W, Meng F, Li Y, et al. Impact of microRNA-134 on neural cell survival against ischemic injury in primary cultured neuronal cells and mouse brain with ischemic stroke by targeting HSPA12B. Brain Res 2014;1592:22– 33. doi: 10.1016/ j.brainres.2014.09.072.

72. Stary CM, Xu L, Sun X, et al. MicroRNA-200c contributes to injury from transient focal cerebral ischemia by targeting Reelin. Stroke 2015;46(2):551– 6. doi: 10.1161/ STROKEAHA.114.007041.

73. Li LJ, Huang Q, Zhang N, et al. miR-376b-5p regulates angiogenesis in cerebral ischemia. Mol Med Rep 2014;10(1):527– 35. doi: 10.3892/ mmr.2014.2172.

74. Liu P, Zhao H, Wang R, et al. MicroRNA-424 protects against focal cerebral ischemia and reperfusion injury in mice by suppressing oxidative stress. Stroke 2015;46(2):513– 9. doi: 10.1161/ STROKEAHA.114.007482.

75. Zhao H, Wang J, Gao L, et al. MiRNA-424 protects against permanent focal cerebral ischemia injury in

mice involving suppressing microglia activation. Stroke 2013;44(6):1706– 13. doi: 10.1161/ STROKEAHA.111.000504.

76. Brown RD, Wiebers DO, Forbes GS. Unruptured intracranial aneurysms and arteriovenous malformations: frequency of intracranial hemorrhage and relationship of lesions. J Neurosur 1990;73(6):859– 63.

77. Brown RD, Broderick JP. Unruptured intracranial aneurysms: epidemiology, natural history, management options, and familial screening. Lancet Neurol 2014;13(4):393– 404. doi: 10.1016/ S1474-4422(14)70015-8.

78. Shiue I, Arima H, Hankey GJ, et al. Modifiable lifestyle behaviours account for most cases of subarachnoid haemor rhage: a population-based case-control study in Australasia. J Neurol Sci 2012;313(1– 2):92– 4. doi: 10.1016/ j.jns.2011.09.017.

79. Vernooij MW, Ikram MA, Tanghe HL, et al. Incidental findings on brain MRI in the general population.

N Engl J Med 2007;357(18):1821– 8.

80. Lee HJ, Yi JS, Lee HJ, et al. Dysregulated expression profiles of microRNAs of experimentally induced cerebral aneurysms in rats. J Korean Neurosurg Soc 2013;53(2):72– 6. doi: 10.3340/ jkns.2013.53.2.72.

81. Jiang Y, Zhang M, He H, et al. MicroRNA/ mRNA profiling and regulatory network of intracranial aneurysm.

BMC Med Genomics 2013;6:36. doi: 10.1186/ 1755-87946-36.

82. Liu D, Han L, Wu X, et al. Genome-wide microRNA changes in human intracranial aneurysms. BMC Neurol 2014;14(1):188. doi: 10.1186/ s12883-014-0188-x.

83. Jin H, Li C, Ge H, et al. Circulating microRNA: a novel potential biomarker for early diagnosis of intracranial aneurysm rupture a case control study. J Transl Med 2013;11:296. doi: 10.1186/ 1479-5876-11-296.

84. Li P, Zhang Q, Wu X, et al. Circulat ing micro RNAs serve as novel biological markers for intracranial aneurysms. J Am Heart Assoc 2014;3(5):e000972. doi: 10.1161/ JAHA.114.000972.

85. Maegdefessel L, Azuma J, Toh R, et al. MicroRNA-21 blocks abdominal aortic aneurysm development and nicotine-augmented expansion. Sci Transl Med 2012;4(122):22. doi: 10.1126/ scitranslmed.3003441.

86. Boon RA, Seeger T, Heydt S, et al. MicroRNA-29 in aortic dilation: implications for aneurysm formation. Circ Res 2011;109(10):1115– 9. doi: 10.1161/ CIRCRESAHA.111.255737.

87. Maegdefessel L, Azuma J, Tsao PS. MicroRNA-29b regulation of abdominal aortic aneurysm development.

Trends Cardiovasc Med 2014;24(1):1– 6. doi: 10.1016/ j. tcm.2013.05.002.

88. Merk DR, Chin JT, Dake BA, et al. MiR-29b participates in early aneurysm development in Marfan syndrome. Circ Res 2012;110(2):312– 24. doi: 10.1161/ CIRCRESAHA.111.253740.

89. Elia L, Quintavalle M, Zhang J, et al. The knockout of miR-143 and -145 alters smooth muscle cell maintenance and vascular homeostasis in mice: correlates with human disease. Cell Death Differ 2009;16(12):1590– 8. doi: 10.1038/ cdd.2009.153.

90. Doebele C, Bonauer A, Fischer A, et al. Members of the microRNA-17-92 cluster exhibit a cell-intrinsic antiangiogenic function in endothelial cells. Blood 2010;115(23):4944– 50. doi: 10.1182/ blood-2010-01264812.

91. Ferreira R, Santos T, Amar A, et al. Argonaute-2 promotes miR-18a entry in human brain endothelial cells. J Am Heart As soc 2014;3(3):e000968. doi: 10.1161/ JAHA.114.000968.

92. Ferreira R, Santos T, Amar A, et al. MicroRNA-18a improves human cerebral arteriovenous malformation endothelial cell function. Stroke 2014;45(1):293– 7. doi: 10.1161/ STROKEAHA.113.003578.

293

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

Současné možnosti in vivo protonové (¹H) MR spektroskopie v diagnostice mozkového abscesu Current Possibilities of In Vivo Proton (¹H) Magnetic Resonance Spectroscopy in the Diagnosis of Brain Abscess

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Souhrn Mozkový absces v současné době nadále představuje závažné zánětlivé onemocnění mozku s významnou morbiditou a mortalitou. Význam neurozobrazovacích metod v diagnostice hraje dominantní roli. Zejména magnetická rezonance a její modality – především T1 vážený obraz s aplikací kontrastní látky a difuzně vážený obraz. Součástí vyšetřovacího protokolu by měla být in vivo protonová (¹H) MR spektroskopie. Její význam v diferenciální diagnostice cystických lézí mozku je potvrzen. S rozšiřujícím se využíváním v klinické praxi a experimentu dochází ke snaze o obohacení diagnostických možností – neinvazivní širší identifikaci agens abscesu, hodnocení stáří a vývoje zánětlivých změn, zhodnocení důsledků ATB léčby a pooperačních změn.

Tato práce přináší shrnutí současných poznatků MR spektroskopie v diagnostice mozkového abscesu.

Abstract Brain abscess remains a serious inflammatory brain disease with significant morbidity and mortality.

Neuroimaging is an essential part of diagnostic process, postcontrast T1-weighted imaging and diffusion-weighted imaging in particular. The examination should also include in vivo proton (¹H) spectroscopy. Its role in differentiating similarly appearing intracranial cystic lesions was confirmed.

Spectroscopy is increasingly being used in experimental and clinical applications – noninvasive identification of bacterial type, evaluation of chronological change of the brain abscess, assessment of therapy and postoperative changes. This paper summarizes current findings of in vivo proton MR spectroscopy in the diagnosis of cerebral abscess.

Z. Večeřa1, P. Hanzlíková2, T. Krejčí1, R. Lipina1,3, M. Kanta4 1

Neurochirurgická klinika LF OU a FN Ostrava 2 MR pracoviště, Sagena s.r.o., Frýdek Místek 3 Lékařská fakulta OU v Ostravě 4 Neurochirurgická klinika LF UK a FN Hradec Králové

MUDr. Zdeněk Večeřa Neurochirurgická klinika LF OU a FN Ostrava 17. listopadu 1790 708 52 Ostrava e-mail: cenobite@seznam.cz Přijato k recenzi: 2. 9. 2014 Přijato do tisku: 22. 1. 2016

Klíčová slova mozkový absces – difuzně vážený obraz – MR spektroskopie – zobrazení tenzorů difuze

Key words brain abscess – diffusion weighted imaging – MR spectroscopy – diffusion tensor imaging

Úvod Mozkový absces představuje závažné ohraničené zánětlivé onemocnění mozku. Incidence kolísá mezi 1 a 8 % všech intrakraniálních lézí, v současné době nadále s významnou morbiditou (až 50 % postižených) a mortalitou (mezi 5 a 10 %) [1]. Špatnou prognózu

294

mají imunokompromitovaní pacienti, fungální abscesy a tuberkulomy. Klinické projevy zahrnují febrilie, symptomy nitrolební hypertenze (bolesti hlavy, nauzea, zvracení), meningeální dráždění, epilepsii či rozličné neurologické postižení v závislosti na lokalizaci léze. V terapii se užívá dlouhodobé podá-

vání kombinace antibiotik, chirurgické ošetření (punkce nebo exstirpace) a léčba případného primárního zdroje. Absces vzniká přestupem z okolí (záněty středouší či paranazálních dutin), hematogenním rozsevem, následkem poranění či po neurochirurgických operacích. Původcem je nejčastěji an-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 294– 298

SOUČASNÉ MOŽNOSTI IN VIVO PROTONOVÉ ¹H MR SPEKTROSKOPIE V DIAGNOSTICE MOZKOVÉHO ABSCESU

Obr. 1. T1 vážený obraz s aplikací kontrastní látky.

Mozkový absces se zobrazuje jako tenkostěnná dosycující prstenčitá léze s hypointenzním centrem a perifokální edémem.

Fig. 1. T1-weighted image with contrast.

Brain abscess appears as a thin contrast-enhanced ring lesion with hypointensive center and perifocal edema. aerobní flóra – (Streptococcus sp., Bactroides sp.), fakultativní anaeroby (Staphylococcus aureus), příp. směsné infekce fakultativních a obligatorních anaerobů. Až ve 25 % případů se původce nepodaří zjistit. Vzácně vidíme atypické agens (např. Mycobacterium, Cryptococcus, Candida albicans).

V diagnostice hrají dominantní roli neurozobrazovací metody. Základním vyšetřením je CT mozku s prakticky 100% senzitivitou, ale nízkou specificitou. Při MR vyšetření mozku – typicky v T1 vážených sekvencích s aplikací kontrastní látky – se zobrazuje tenkostěnná hyperintenzní prstenčitá léze s hypointenzním centrem a perifokální edémem (obr. 1). Součástí vyšetřovacího protokolu by měl být difuzně vážený obraz (DWI), který absces zobrazuje s vysokou intenzitou signálu a nízkou hodnotou zdánlivého koeficientu difuze (Apparent Diffusion Coefficient; ADC) (obr. 2). Spektroskopické vyšetření poskytuje neurochemickou charakteristiku léze, přínosnou v následném diagnosticko-terapeutickém procesu (obr. 3). Text je určen neurologicko-neurochirurgické odbornosti, podrobné technické detaily a metodologii vyšetření záměrně vynecháváme.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 294– 298

Obr. 2. Zobrazení mozkového abscesu v difuzně váženém obraze (DWI) a zdánlivém koeficientu difuze (ADC) – vyšetření v poli 1,5T. Fig. 2. Brain abscess in diffusion-weighted MRI (DVI) and apparent diffusion coefficient (ADC) – a 1.5 T examination.

Obr. 3. MR spektroskopie mozkového abscesu – patrná výrazná elevace laktátu v oblasti zájmu, nízká hladina NAA a lehce vyšší pík cholinu při zachycení i okolní mozkové tkáně (1,5T, SVS, TE 135 ms).

Fig. 3. MR spectroscopy of brain abscess – demonstrates significant elevation of lactate in the area of interest, low levels of NAA and choline peak slightly higher when capturing surrounding brain tissue (1.5T, SVS, TE of 135 ms).

In vivo protonová (1H) MR spektroskopie Jedná se o analytickou modalitu MR měřící neinvazivně koncentrace metabolitů v mozku na základě odlišných rezonančních vlastností protonů jednotlivých metabolitů (odlišují se v rezonanční frekvenci; Chemical

Shift; CS). Identifikujeme je pomocí chemických posunů jejich rezonančních čar vztahovaných ke zvolenému standardu – tetrametylsilanu (TMS) – a udáváme v relativních jednotkách ppm (miliontinách rezonančního kmitočtu) [2]. Patologické stavy mozku se pak projevují kvantitativními změnami

295

SOUČASNÉ MOŽNOSTI IN VIVO PROTONOVÉ ¹H MR SPEKTROSKOPIE V DIAGNOSTICE MOZKOVÉHO ABSCESU

signálů, změnami jejich poměrů, event. přítomností signálů, které v normálním mozku nedetekujeme.

V současné době se neustále rozšiřují možnosti jejího využití od zkoumání biochemických změn normálně se vyvíjejícího mozku až po rozmanité klinické aplikace v neurologii (traumatologie, epilepsie, neurodegenerativní postižení, demyelinizační onemocnění, onkologická problematika, ischemie/mozková hypoxie, vrozené metabolické choroby) [3].

Zmínky o užití v experimentu a diagnostice mozkového abscesu se poprvé objevují na počátku 90. let 20. století [4,6–8]. Od té doby její využití a počet klinických a experimentálních prací neustále vzrůstá v součinnosti s pokrokem a vývojem spektroskopické metodologie (pulzní sekvence), hardwaru (např. aktivně stíněné gradienty, digitální detekce) a narůstajícími zkušenostmi radiologů [1–46].

Předpokladem kvalitní spektroskopické analýzy je dostatečná velikost léze (min. velikost 1,5–2 cm³), přesná lokalizace studovaného voxelu (Volume Of Interest; VOI), čímž se vyhneme akvizici nechtěných signálů z objemu mimo oblast zájmu a kvalitnímu potlačení signálu vody. Nezbytnou podmínkou vyšetření je spolupracující pacient. Klinická měření jsou prováděna zejména v poli 1,5T. V posledních letech se již objevují práce na 3T MR přístrojích.

Ve většině publikovaných studií zkoumajících mozkový absces jsou vyšetřována spektra metodou jednovoxelové spektroskopie (Singel Voxel Spectroscopy; SVS). Již se ale objevily práce srovnávající takto získaná měření s metodou spektroskopického zobrazování (Magnetic Resonance Spectroscopic Imaging; MRSI). Vyšetřením získáme neurochemický profil z více voxelů lokalizovaných v různých částech mozku (centrum a stěna abscesu, perifokální edém, kontralaterální hemisféra). Metoda se jeví v diagnostice abscesu příhodnější [5]. Nevýhodou je horší kvalita spekter, větší časová a technická náročnost. S rostoucím pokrokem a vývojem softwaru a MR technik lze předpokládat větší využití v budoucích letech [2]. Lze shrnout, že SVS je metoda, která díky většímu voxelu a dobrému poměru signál/šum poskytne detailní neurochemickou informaci, zatímco MRSI s větším prostorovým rozlišením charakterizuje heterogenní povahu léze [2,5].

Spektroskopický obraz abscesu Mozkový absces je v čase se vyvíjející léze se specifickým obrazem – centrum obsahuje

296

Tab. 1. Stručný přehled změn u MR spektroskopie zánětlivých onemocnění mozku.

NAA

Cholin Lipidy Laktát Sukcinát Acetát

Aminokyseliny

mozkový absces obligatorně anaerobní

n

n

fakultativně anaerobní/ /aerobní

n

n

tuberkulom

nn

toxoplazmóza

pp

p

nn

n

n

n n

n

n – zvýšen, n n – velmi zvýšen, p – snížen, pp – velmi snížen.

nekrotickou mozkovou tkáň, bakterie a zánětlivé buňky – polymorfonukleáry. Nekróza buněčných membrán způsobí uvolnění lipidů (0,8–1,3 ppm) a laktátu (1,3 ppm).

Jedná se o nespecifické markery vyplývající z glykolýzy a nekrózy mozkové tkáně. Lze je pozorovat i u nekrotických mozkových tumorů [20,22,46]. Charakteristická pro absces je detekce aminokyselin (AA, 0,90 ppm), acetátu (1,9 ppm), sukcinátu (2,4 ppm) [9–13,15,16,20–22,46]. Při korektní lokalizaci objemu zájmu nelze v nekrotické tkáni detekovat základní metabolity mozkové tkáně – neuronální marker N-acetyl aspartát (NAA, 2,01 ppm), cholin jako marker integrity buněčných membrán (3,20 ppm) a marker energetického metabolizmu kreatin (3,03 ppm).

Garg et al považují detekci NAA u abscesu za kontaminaci signálu [6,9]. Při detekci NAA nemusí jít vždy nutně o kontaminaci signálu způsobenou nesprávnou lokalizací objemu zájmu pulzní sekvencí, může se jednat o tzv. efekt částečného objemu (partial volume effect), který obecně limituje spektroskopii [10].

Pyogenní absces Aminokyseliny (leucin, isoleucin, valin) detekované při vyšetření jsou výsledkem rozpadu proteinů vyvolaných proteolytickými enzymy uvolněných mikroorganizmy či polymorfonukleáry v hnisu [10,20–22,45,46]. Jsou považovány za citlivý marker zánětu, nicméně jejich absence absces nevylučuje [10].

Infekční mikroorganizmy akcelerovanou glykolýzou a fermentací produkují laktát, acetát a sukcinát [20–22]. V anaerobním prostředí přeměňují glukózu glykolýzou přes pyruvát, který podléhá mléčnému, alkoholovému, smíšenému, propionovému či máselnému kvašení [12,15]. Laktát v abscesové dutině vzniká homofermentativní či heterofermentativní fermentací (př. Streptococcus,

Lactobacillus). Acetát je produkt heterofermentativní, propionové či smíšené fermentace (Lactobacillus sp., Propionibacterium sp., Enterobacteriacae) [12]. Acetát je považován za znak infekce. Sukcinát vzniká jako konečný produkt propionového a smíšeného kvašení u rozličných anaerobních bakterií, je pokládán za znak anaerobní infekce [4,16,31,46].

Sukcinát a acetát se jeví jako charakteristické pro pyogenní mozkový absces vyvolaný anaeroby nebo směsí obligátních a fakultativních anaerobů [9,10,13].

V experimentu indukovaný stafylokokový absces u laboratorního potkana je charakteristický detekcí lipidů a laktátu, absencí acetátu, sukcinátu a AA. Nicméně tento obraz je typický i pro multiformní glioblastom a je nutné ho dalšími modalitami odlišit [14].

Obdobný nález pro stafylokokový absces dokládají Garg et al [9]. U obligatorního aerobního abscesu (Nocardia sp., Pseudomonas aeruginosa) udávají autoři detekci lipidů, laktátu a aminokyselin. V aerobních podmínkách pyruvát vznikající glykolýzou vstupuje do citrátového cyklu, sukcinát a acetát proto nedetekujeme [9,43]. Stručný přehled jevů u zánětlivých změn mozku uvádíme v souhrnné tab. 1.

Možností odlišení anearobní a aerobní etiologie pomocí spektroskopie se zabývalo více autorů. Bajpai et al v souboru 35 pacientů prováděli vyšetření na 3T MR přístroji, hnis vyšetřovali kultivačně a molekulárním vyšetřením (PCR, 16S rRNA sekvenace).

Pozitivní kultivace mělo 22 případů (prokázáno 27 původců kultivačně i molekulárně), zbylých 13 mělo sterilní půdy. Zde molekulární vyšetření prokázalo 16 mikroorganizmů (třikrát smíšenou infekci). Spektroskopicky prokázali dvě charakteristické skupiny metabolitů – lipidy-laktát-AA u aerobů/fakultativních anaerobů. U obligatorních aneaerobů

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 294– 298

SOUČASNÉ MOŽNOSTI IN VIVO PROTONOVÉ ¹H MR SPEKTROSKOPIE V DIAGNOSTICE MOZKOVÉHO ABSCESU

detekovali lipidy-laktát-AA-sukcinát s/bez přítomnosti acetátu. Statistické zhodnocení ukazovalo vysokou senzitivitu i specificitu pro uvedené rozdělení u kultivačně pozitivních i negativních nálezů (87,5–100 %). Výsledky považují autoři za slibné, za nezbytné pokládají potvrzení dalším výzkumem [11].

Atypické agens (tuberkulom, fungální absces) V případě tuberkulomů, fungálních abscesů (nejčastěji kryptokokových) a parazitóz (toxoplazmóza) nebyly detekovány aminokyseliny [27,31]. Obecně jsou práce zabývající se spektroskopickou diagnostikou fungálních lézí charakteru kazuistických sdělení. Santy et al v souboru čtyř pacientů s TBC abscesem popisují výraznou elevaci lipidů ve spektrech [17]. Nález vysvětlují relativním nedostatkem proteolytických enzymů v tuberkulózním exsudátu v porovnání s pyogenním zánětem, a tím nízkou degradací proteinů.

Dalším faktorem je dominující obsah lipidů v buněčné stěně mykobakterií [18–19,23,24].

Fuchs et al u mozečkového tuberkulomu pozorovali pouze absenci NAA, bez elevace lipidů [29].

U kryptokokového abscesu Chang et al detekovali pouze elevaci lipidů [30]. Dusak et al v kazuistice cystického septovaného torulomu uvádějí detekci sukcinátu, alaninu, laktátu a lipidů [27]. Za typický znak pro kryptokokózu považují Barker et al elevaci laktátu a lipidů (s vyšším píkem laktátu) [30,31].

U kryptokokové léze chybí dosycování po aplikaci kontrastní látky v T1 váženém obraze, tyto poznatky je možné využít k odlišení toxoplazmózy, lymfomu CNS a pyogenního abscesu, které se zpravidla dosycují [27,32].

Toxoplazmóza mozku bývá spolu s primárním mozkovým lymfomem považována za nejčastější sekundární mozkovou afekci HIV imunokompromitovaných pa cientů.

Neinvazivní diagnostika a rozlišení charakteru léze bývá obtížné. Dostupná spektroskopická vyšetření poskytují nespecifické výsledky. Obecně lze konstatovat u toxoplazmózy nespecifickou elevaci lipidů a možnou přítomnost laktátu. Mozkový lymfom má obdobný nález, ale navíc detekovatelnou velmi nízkou hladinu NAA s výraznou elevací cholinu [30,34,35].

Diferenciální diagnostika Význam spektroskopie v diferenciální diagnostice cystických lézí je potvrzen celou řadou prací [6,13,20–22,25,28,36–38]. Mozkový absces charakterizuje při difuzně váže-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 294– 298

ném obrazu vysoká intenzita signálu a nízká hodnota ADC mapy. Mozkový tumor a jeho cystická či nekrotická porce se zobrazuje v difuzně vážném obraze s nízkou intenzitou signálu a vyšší hodnotou ADC mapy. Uvedené parametry neplatí absolutně. Byla publikována řada prací, kde část vyšetřovaných pacientů s tumorem měla při DWI vyšetření charakter odpovídající abscesu [25,28,36,37].

Dále Reddy et al udávají v souboru čtyři mozkové abscesy u tří pacientů s hypointenzitou na DWI [26].

Přínos spektroskopie potvrdili Mishra et al.

V souboru celkem osmi z 29 případů abscesu zobrazuje nízkou intenzitu DWI signálu a vysokou hodnotu ADC mapy. Kultivační vyšetření u pěti z osmi pacientů bylo negativní.

Pacienti již delší dobu před vyšetřením užívali ATB. Autor předpokládá, že tyto změny pravděpodobně indikují vymizení purulentního obsahu po léčbě. DWI při rozlišení cystické a abscesové léze má senzitivitu 72 % a specificitu 100 %. S využitím spektroskopie stoupá senzitivita na 96 % a specificita je 100 % [25].

Lai et al stanovili u konvenční MR k rozlišení cystických lézí senzitivitu, resp. specificitu 60,9 a 61,9 %. S využitím DWI stoupá senzitivita na 95,2 % a specificita 95,7 %.

Spektroskopie samotná má senzitivitu 85,7 % a specificitu 100 %. Kombinací obou technik dosahují senzitivitu 95,2 % a specificitu 100 % [38].

Zobrazení tenzorů difuze (Diffusion Tensor Imaging; DTI) umožňuje popsat difuzi v 3D prostoru a vypočítat průměrnou difuzivitu (MD) a frakční anizotropii (FA) [39].

FA je bezrozměrná hodnota anizotropní difuze a nabývá hodnot od 0 do 1. Nízká hodnota FA znamená izotropní difuzi, vysoká hodnota odpovídá směrovému uspořádání difuze, např. podél drah bílé hmoty. Na rozdíl od FA, MD neobsahuje směrovou informaci, protože je průměrem hodnot vektorů tenzorů difuze. Dle Gupty et al [40] a Nath et al [41] hnis v mozkovém abscesu vykazuje zvýšené hodnoty FA s restrikcí MD v porovnání z jinými cystickými lézemi, které charakterizuje vysoká difuzivita a nízká hodnota frakční anizotropie. Nath et al v souboru 35 pacientů vyšetřovali cystické léze spektroskopií a stanovovali hodnoty MD, FA. Stanovili senzitivitu a specificitu pro odlišení mozkového abscesu od cystického tumoru na 80 a 100 % pro spektroskopii, 75 a 100 % pro průměrnou difuzitivitu, a 100 a 76 % pro frakční anizotropii. Stanovení FA považují za dostatečně senzitivní k predikci abscesu, za-

tímco spektroskopie a difuzivita je více specifická v rozlišení abscesu a cystického tumoru. Doporučují spektroskopické vyšetření raději kombinovat s DTI než DWI [41].

Vliv terapie na MR obraz (ATB, operace) Předpokládá se, že vymizení metabolitů bakteriálního původu naznačuje pozitivní odpověď na terapii. Burtscher et al prokázali u nechirurgicky léčeného pacienta vymizení vstupní detekce sukcinátu, acetátu, alaninu, aminokyselin a přetrvávající zvýšenou koncentrací laktátu [45]. Podobné výsledky u dvou pacientů léčených chirurgicky a antibiotiky prezentují Akutsu et al. Po chirurgickém ošetření a medikaci došlo k vymizení sukcinátu, acetátu, AA. Přetrvává nález nespecifického laktátu. [44]. Taktéž Dev et al prokázali vymizení acetátu a pyruvátu týden po chirurgickém ošetření a nasazení medikace [42]. Pouze detekci laktátu u pacienta s mnohočetným miliárním abscesem den po zahájení ATB terapie prezentují Lai et al [10].

Závěr Využití a význam in vivo protonové MR spektroskopie v dia gnosticko-terapeutickém protokolu cystických lézí, zejména mozkového abscesu, vzrůstá. Vyšetření by mělo být standardní součástí multimodálního MR vyšetření těchto lézí. Nespornou výhodou je neinvazivní charakter vyšetření.

Využití v diferenciální diagnostice je již potvrzeno. Se zvyšujícím se počtem prací lze předpokládat snahu o širší kategorizaci původce abscesu na základě spektroskopické analýzy (rozlišení aerobní či anaerobní etiologie). Přínosem se jeví taktéž zhodnocení efektu ATB léčby abscesu u inoperabilních pacientů. Další výzkum bude profitovat z nástupu moderních spektroskopických lokalizačních technik a přístrojů s vyšším polem (3T). Dosavadní publikované práce poskytují slibné výsledky, které bude nutné potvrdit dalším výzkumem.

Literatura 1. Alvis-Miranda H, Castellar-Leones SM, Elzain MA, et al. Brain abscess: cur rent management. J Neurosci Rural Pract 2013;4(Suppl 1):67– 81. doi: 10.4103/ 09763147.116472.

2. Starčuk Z, Krupa P, Starčuk Z jr, et al. 1H in vivo MR spektroskopie v klinické neurologii. Neurol Prax 2005;6(3):113– 39.

3. Oz G, Alger JR, Barker PB, et al. Clinical Proton MR Spectroscopy in Central Nervous System Disorders. Radiology 2014;270(3):658– 79. doi: 10.1148/ radiol.13130531.

4. Demaerel P, Van Hecke P, Van Oostende S, et al. Bacterial metabolism shown by magnetic resonance spectroscopy. Lancet 1994;344(8931):1234– 5.

297

SOUČASNÉ MOŽNOSTI IN VIVO PROTONOVÉ ¹H MR SPEKTROSKOPIE V DIAGNOSTICE MOZKOVÉHO ABSCESU

5. Hsu SH, Chou MC, Ko CW, et al. Proton MR spectroscopy in patients with pyogenic brain abscess: MR spectroscopic imaging versus single-voxel spectroscopy Eur J Radiol 2013;82(8):1299– 307. doi: 10.1016/ j.ejrad.2013.01.032.

6. Otto D, Henning J, Ernst T. Human brain tumors: assessment with in vivo proton MR spectroscopy. Radiology 1993;186(3):745– 52.

7. Schumacher DJ, Nelson TR, Van Son nenberg E, et al. Quantification of amino acids in human body fluids by 1 H magnetic resonance spectroscopy: a specific test for the identification of abscess. Invest Radiol 1992;27(12):999– 1004.

8. Harada M, Tanouchi M, Miyoshi H, et al. Brain abscess observed by localized proton magnetic resonance spectroscopy. Magn Reson Imaging 1994;12(8):1269– 74.

9. Garg M, Gupta RK, Husain N, et al. Brain abscesses: etiologic categorization with in vivo proton MR spectroscopy.

Radiology 2004;230(2):519– 27.

10. Lai PH, Li KT, Hsu SS, et al. Pyogenic brain abscess: findings from in vivo 1.5-T and 11.7-T in vitro proton MR spectroscopy. AJNR Am J Neuroradiol 2005;26(2):279– 88.

11. Bajpai A, Prasad KN, Mishra P, et al. Multimodal approach for diagnosis of bacterial etiology in brain abscess. Magn Reson Imaging 2014;32(5):491– 6. doi: 10.1016/ j. mri.2014.02.015.

12. Willett HP. Energy metabolism. In: Joklik WK, Willett HP, Amos DB, eds. Zinsser Microbiology, 19th ed.

Stamford, CT: Appleton Lange 1988:25– 43.

13. Tsui EY, Chan JH, Cheung YK, et al. Evaluation of cerebral abscesses by dif fusion-weighted MR imaging and MR spectroscopy. Comput Med Imaging Graph 2002;26(5):347– 51.

14. Himmelreich U, Accurso R, Malik R, et al. Identification of Staphylococcus aureus brain abscesses: rat and human studies with 1H MR spectroscopy. Radiology 2005;236(1):261– 70.

15. Jurtshuk P. Bacterial metabolism. In: Baron S, ed. Medical Microbio logy, 2nd ed. Galveston, TX: University of Texas 1996:65– 84.

16. Britt RH, Engmann DR, Yeager AS. Neuropathological and computerized tomographic findings in experimental brain abscess. J Neurosurg 1981;55(4):590– 603.

17. Santy K, Nan P, Chantana Y, et al. The diagnosis of brain tuberculoma by (1)H-magnetic resonance spectroscopy.

Eur J Pediatr 2011;170(3):379– 87. doi: 10.1007/ s00431-0111408-7.

18. Russell DG. Who puts the tubercle in tuberculosis?

Nat Rev Microbiol 2007;5(1):39– 47.

19. Karakousis PC, Bishai WR, Dorman SE. Mycobacterium tuberculosis cell envelope lipids and the host immune response. Cell Microbiol 2004;6(2):105– 16.

298

20. Chang KH, Song IC, Kim SH, et al. In vivo single voxel proton MR spectroscopy in intracranial cystic masses.

AJNR Am J Neuroradiol 1998;19(3):401– 5.

21. Grand S, Passaro G, Ziegler A, et al. Necrotic tumor versus brain abscess: importance of amino acids detected at 1H MR spectroscopy: initial results. Radiology 1999;213(3):785– 93.

22. Poptani H, Gupta RK, Jain VK, et al. Cystic intracranial mass lesions: possible role of in vivo MR spectroscopy in its dif ferential dia gnosis. Magn Reson Imag ing 1995;13(7):1019– 29.

23. Peng J, Ouyang Y, Fang WD, et al. Differentiation of intracranial tuberculomas and high grade gliomas using proton MR spectroscopy and dif fusion MR imaging. Eur J Radiol 2012; 81(12):4057– 63. doi: 10.1016/ j. ejrad.2012.06.005.

24. Kaminogo M, Ishimaru H, Morikawa M, et al. Proton MR spectroscopy and diffusion-weighted MR imaging for the diagnosis of intracranial tuberculomas. Report of two cases. Neurol Res 2002;24(6):537– 43.

25. Mishra AM Gupta RK, Jaggi RS, et al. Role of diffusion-weighted imaging and in vivo proton magnetic resonance spectroscopy in the differential diagnosis of ring-enhancing intracranial cystic mass lesions. J Comput Assist Tomog 2004;28(4):540– 7.

26. Reddy JS, Mishra AM, Behari S, et al. The role of diffusion-weighted imaging in the differential diagnosis of intracranial cystic mass lesions: a report of 147 lesions.

Surg Neurol 2006;66(3):246– 50.

27. Dusak A, Hakyemez B, Kocaeli H, et al. Magnetic Resonance Spectroscopy Findings of Pyogenic, Tuberculous and Cryptococcus Intracranial Abscesses.

Neurochem Res 2012;37(2):233– 7. doi: 10.1007/ s11064011-0622-z.

28. Park SH, Chang KH, Song IC, et al. Diffusion weighted MRI in cystic or necrotic intracranial lesions. Neuroradiology 2000;42(10):716– 21.

29. Fuchs J, Siekmeyer M, Kiess W, et al. Tuberculous cerebellar abscess in a child--role of 1H-magnetic resonance spectroscopy. Klin Padiatr 2012;224(5):318– 9.

30. Chang L, Miller BL, McBride D, et al. Brain lesions in patients with AIDS: H1 MR spectroscopy. Radiology 1995;197(2):525– 31.

31. Barket et al. Clinical MR spectroscopy – techniques and applications. MRS in infectious, inflammatory, and demyelinating lesions, Cambridge University Press 2010: 110– 24.

32. Mamidi A, DeSimone JA, Pomerantz RJ. Central nervous system infections in individuals with HIV-1 infection. J Neurovirol 2002;8(3):158– 67.

33. Pomper MG, Constantinides CD, Barker PB, et al.

Quantitative MR spectroscopic imaging of brain lesi-

ons in patients with AIDS: correlation with 11C-methyl-thymidine PET and thallium-201 SPECT. Acad Radiol 2002;9(4):398– 409.

34. Kingsley PB, Shah TC, Woldenberg R. Identification of diffuse and focal brain lesions by clinical magnetic resonance spectroscopy. NMR Biomed 2006;19(4):435– 62.

35. Simone IL, Federico F, Tortorella C, et al. Localized 1H-MR spectroscopy for metabolic characterisation of dif fuse and focal brain lesions in patients infected with HIV. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;64(4):516– 23.

36. Holtas S, Geijer B, Stromblad L, et al. A ring-enhancing metastasis with central high signal on diff usion-weighted imaging and low apparent diff usion coefficient. Neuroradiology 2000;42(11):824– 7.

37. Reiche W, Schuchardt V, Hagen T, et al. Differential diagnosis of intracranial ring enhancing cystic mass lesions – role of diff usion-weighted imaging (DWI) and diff usion-tensor imaging (DTI). Clin Neurol Neurosurg 2010;112(3):218– 25. doi: 10.1016/ j.clineuro.2009.11.016.

38. Lai PH, Ho JT, Chen WL, et al. Brain abscess and necrotic brain tumors: discrimination with proton MR spectroscopy and diffusion-weighted imaging.

Am J Neuroradiol 2002;23(8):1369– 77.

39. Herrnberger B. Diffusion tensor magnetic resonance imaging. Nervenheilkunde 2004;23:50– 9.

40. Gupta RK, Hasan KM, Mishra AM, et al. High fractional anisotropy in brain abscesses versus other cystic intracranial lesions. Am J Neuroradiol 2005;26(5): 1107– 14.

41. Nath K, Agarwal M, Ramola M, et al. Role of diffusion tensor imaging matrics and in vivo proton magnetic resonance spectroscopy in the differential diagnsosis of cystic intracranial mass lesions. Magn Reson Imaging 2009;27(2):198– 206. doi: 10.1016/ j.mri.2008.06.006.

42. Dev R, Gupta RK, Poptani H, et al. Role of in vivo proton magnetic resonance spectroscopy in the diagnosis and management of brain abscesses. Neurosurgery 1998;42(4):37– 43.

43. Pal D, Bhattacharyya A, Husain M, et al. In vivo proton MR spectroscopy evaluation of pyogenic brain abscesses: a report of 194 cases. AJNR Am J Neuroradiol 2010;31(2):360– 6. doi: 10.3174/ ajnr.A1835.

44. Akutsu H, Matsumura A, Isobe T, et al. Chronological change of brain abscess in 1H magnetic resonance spectroscopy. Neuroradiology 2002;44(7):574– 8.

45. Burtscher IM, Holtas S. In vivo proton MR spectroscopy of untreated and treated brain absces ses. AJNR Am J Neuroradiol 1999;20(6):1049– 53.

46. Rémy C, Grand S, Lai ES, et al. 1H MRS of human brain abscess in vivo and in vitro. Magn Reson Med 1995;34(4):508– 14.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 294– 298

30.

ČESKÝ A SLOVENSKÝ NEUROLOGICKÝ SJEZD Clarion Congress Hotel Praha 23.–26. 11. 2016

Pořádající společnosti: Česká neurologická společnost ČLS JEP Slovenská neurologická společnost SLS

www.csns2016.cz

Organizační sekretariát sjezdu: GUARANT International, spol. s r.o.

Na Pankráci 17, 140 21 Praha 4 Tel.: 284 001 444 Fax: 284 001 448 E-mail: csns2016@guarant.cz

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

Korelace intenzity fluorescence s proporcionálním zastoupením maligních buněk ve tkáni při resekci glioblastomu s použitím 5-ALA Correlation of Fluorescence Intensity with the Relative Proportion of Malignant Cells in the Tissue in 5-ALA-guided Resection of Glioblastoma Souhrn Cíl: Objasnění patologicko-anatomického korelátu k intenzitě peroperačně zaznamenané fluorescence. Během fluorescencí navigované resekce glioblastomu mohou být v chirurgickém poli identifikovány tři různé intenzity fluorescence posuzované tkáně za použití kyseliny 5-aminolevulinové: 1. červená, silně intenzivní zóna fluorescence; 2. růžová, slabě intenzivní zóna fluorescence; 3. tkáň bez fluorescence. Soubor a metodika: Soubor 13 pacientů s multiformním glioblastomem, u kterých byly odebrány reprezentativní vzorky tkáně z příslušných zón intenzity fluorescence k histopatologickému hodnocení. Semikvantitativní metoda byla použita pro hodnocení podílu maligních buněk ve tkáni.

Výsledky: Silně intenzivní zóna fluorescence vykazovala při histologickém hodnocení 75–100% podíl infiltrace nádorových buněk. V zóně se slabou intenzitou fluorescence dosahovala infiltrace 50–75 %, přičemž ve dvou případech byla zaznamenána koexistence glioblastomu a low grade gliomu.

V zóně bez fluorescence byly v šesti případech vzorky negativní, v sedmi případech však dosahovalo proporcionální zastoupení maligních buněk kolem 25 % tkáně vzorku. Korelace mezi intenzitou fluorescence a relativním zastoupením maligních buněk ve tkáni dosáhla statistické významnosti (p < 0,001) a potvrdila se vysoká prediktivní hodnota fluorescence pro přítomnost nádorových buněk (PPV = 92 %). Závěr: Intenzita fluorescence během operace koreluje s proporcionálním zastoupením maligních buněk ve tkáni. Přítomnost maligních buněk byla prokázána i za hranicí pozitivity fluorescence ve více než polovině případů.

Abstract Aim: To ascertain correlation between histological findings and the intensity of intraoperative fluorescence. During 5-aminolevulinic acid fluorescence-guided glioblastoma resection, three different levels of fluorescence intensity of the examined tissue can be distinguished in the operative field: 1. red, highly intensive fluorescence zone; 2. pink, moderately intensive fluorescence zone; 3. none, tissue without fluorescence. Groups and methods: A prospective study of 13 patients who underwent fluorescence-guided glioblastoma surgery. Representative specimens of the corresponding levels of fluorescence intensity were collected for histological examination. The semi-quantitative method was used to evaluation relative proportion of malignant cells in the tissue. Results: The histological examination from the highly intensive fluorescence zone biopsy samples revealed 75–100% proportion of malignant cells in the tissue. The infiltration reached 50–75% of the examined tissue in the moderately intensive fluorescence zone, and co-existence of glioblastoma and low grade glioma was noted in two cases. In six cases, there were no malignant cells in the negative fluorescence zone. However, seven specimens were positive for malignant cells, with the infiltration rate around 25% of the tissue. The correlation between the fluorescence intensity and the relative proportion of malignant cells in the tissue was statistically significant (p value < 0.001), and high positive predictive value of the fluorescence for the presence of malignant cells (PPV = 92%) was observed. Conclusion: The intensity of intraoperative fluorescence correlates with the relative proportion of malignant cells in the tissue. The presence of malignant cells beyond observable fluorescence was confirmed in more than a half of the biopsy samples.

300

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

T. Krčík1,2, P. Buzrla2,3, K. Křivánková4, R. Lipina1,2, M. Smrčka5 1

Neurochirurgická klinika LF OU a FN Ostrava 2 LF OU v Ostravě 3 Ústav patologie, FN Ostrava 4 Radiodiagnostický ústav, FN Ostrava 5 Neurochirurgická klinika LF MU a FN Brno

MUDr. Tomáš Krčík Neurochirurgická klinika LF OU a FN Ostrava 17. listopadu 1790 708 52 Ostrava e-mail: tomkrcik@gmail.com Přijato k recenzi: 21. 7. 2015 Přijato do tisku: 13. 1. 2016

Klíčová slova glioblastom – 5-aminolevulinová kyselina – fluorescencí navigovaná resekce – intenzita fluorescence – histopatologie

Key words glioblastoma – 5-aminolevulinic acid – fluorescence-guided resection – fluorescence intensity – histopathology

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 300– 306

KORELACE INTENZITY FLUORESCENCE S PROPORCIONÁLNÍM ZASTOUPENÍM MALIGNÍCH BUNĚK

Úvod Jednou ze základních biologických a histologických vlastností vysokostupňových gliomů mozku je infiltrativní růst do svého okolí. Tento plynulý přechod do zdravé tkáně výrazně ztěžuje spolehlivou identifi-

kaci rozhraní nádor–zdravá tkáň i při použití operačního mikroskopu. Potřeba lepší identifikace nádorové tkáně je dána množícími se poznatky, že radikálnější resekce vede k prodloužení jak intervalu do progrese nemoci, tak i doby celkového přežití [1–4]. Flu-

Obr. 1. Histologický preparát barvený HE ze zóny se silnou intenzitou fluorescence.

Infiltrace nádorovými elementy zaujímá 100 % materiálu.

Fig. 1. A histological slide stained with HE from the high fluorescence intensity zone.

Obr. 2. Histologický preparát ze zóny se slabší intenzitou fluorescence.

Nádorové elementy infiltrují parenchym mozku, stupeň infiltrace 50 %.

Fig. 2. A histological slide from the low fluorescence intensity zone.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 300– 306

orescencí navigovaná resekce vysokostupňových gliomů mozku je relativně nová neurochirurgická metoda, jejímž primárním atributem je zlepšení peroperační identifikace nádoru v operačním poli [5]. Fluorescenční jev je způsoben nekontrolovanou a nadměrnou syntézou protoporfyrinu IX intracelulárně v gliomových buňkách po zajištění dodávky dostatečného množství jeho prekurzoru kyseliny 5-aminolevulinové (5-ALA) [6]. Protoporfyrin IX je odpovědný za emitované fluorescenční světlo. Podrobnější postup a principy fluorescencí navigované resekce u high grade gliomů byly popsány v našem předchozím sdělení [7].

Pilotní multicentrická randomizovaná studie v Německu potvrdila významný efekt na radikalitu resekce (65 % ve skupině ALA, pouze 36 % v kontrolní skupině) a statisticky významné prodloužení intervalu do progrese (PFS) u pacientů s fluorescencí navigovanou resekcí [8]. V průběhu fluorescencí navigované resekce vysokostupňových gliomů mozku se setkáváme s různou intenzitou emitované fluorescence. Zpravidla klesá směrem k „okrajům“ nádoru. Zajímalo nás, jak se tato intratumorální variabilita intenzity fluorescence projeví v histologickém obraze.

Soubor a metodika Soubor tvoří prospektivně sledovaná skupina skupina 13 pacientů. Pacienti byli zařazeni na základě předoperačního MR vyšetření, které vykazovalo typické radiologické znaky svědčící pro glioblastom, tj. nález solitárního prstencovitě se sytícího intraaxiálního tumoru, v MR spektroskopii nález vysokého obsahu cholinu, kreatinu a sníženého obsahu N-acetyl aspartátu. Dalšími podmínkami byly fyziologický nález na předoperačním RTG vyšetření hrudníku a nepřítomnost maligního onemocnění v anamnéze. Všichni pa cienti byli operováni na Neurochirurgické klinice LF OU a FN Ostrava s použitím peroperační fluorescence a současně byly u nich odebrány histologické vzorky z korespondujících částí nádoru podle intenzity fluorescence. Ve všech případech byl první autor přítomen během výkonu buď jako operatér, nebo asistent. Všem pacientům byl vysvětlen princip a cíle operace a pacienti podepsali informovaný souhlas s výkonem.

Dále v rámci standardní předoperační přípravy bylo u všech pacientů provedeno den před operací MR vyšetření mozku, kde T1 postkontrastní skeny byly použity k výpočtu objemu kontrast enhancující porce nádoru a zároveň využity pro peroperační

301

KORELACE INTENZITY FLUORESCENCE S PROPORCIONÁLNÍM ZASTOUPENÍM MALIGNÍCH BUNĚK

Tab. 1. V tabulce jsou uvedena zdrojová data jednotlivých pacientů souboru s provedenou volumometrií postkontrastně se sytící porce nádoru před- a pooperačně.

A dále procentuální hodnoty relativního zastoupení maligních buněk ve tkáni v příslušných zónách intenzity fluorescence. n

Pre op objem v mm3

Post op objem v mm3

Reziduum v %

Infiltrace v % v zóně 1

Infiltrace v % v zóně 2

Infiltrace v % v zóně 3

1

94 090

0

0

100

50

0

2

27 220

0

0

75

75

0

3

43 440

90

0,2

75

0

0

4

16 890

0

0

100

75

0

5

58 710

10 050

17

100

50

25

6

57 280

4 960

8

100

75

25

7

11 610

0

0

75

0

0

8

42 990

8 250

19

100

75

75

9

21 310

800

3

75

50

0

10

5 640

309

5

100

75

0,25

11

54 000

484

0,9

100

50

50

12

41 400

0

0

75

75

25

13

42 900

0

0

100

75

25

bezrámovou navigaci (StealthStation®, Medtronic). K operacím s použitím peroperační fluorescence se indikovali pacienti, u kterých byl vysloven předpoklad, že je možné provést radikální exstirpaci kontrast enhancující porce nádoru.

Přibližně 3 hod před plánovaným začátkem operace byla pa cientům perorálně podána 5-ALA (Gliolan, Medac) v dávce 20 mg/ kg ve formě vodného roztoku.

Po uvedení pacienta do celkové anestezie byla provedena resekce nádoru mikrochirurgickou technikou s využitím bezrámové navigace a fluorescence, za pomoci operačního mikroskopu Leica M720 OH5 vybaveného fluorescenčním modulem FL400.

Během operace byly identifikovány tři zóny odlišné intenzity fluorescence jednoduchým vizuálním posouzením operačního pole: zóna 1 – jasně červená intenzivní fluorescence (obr. 1), zóna 2 – slabší růžovofialová fluorescence u „okraje“ nádoru (obr. 2), zóna 3 – tkáň bez fluorescence v bezprostřední blízkosti a zevně od zóny 2 (obr. 2).

Z každé zóny byly odebrány reprezentativní vzorky, které byly fixovány formalínem a odeslány k definitivnímu histologickému vyšetření. Rozsah resekce byl proveden s ohledem na předoperační plán, aktuální hodnocení vzhledu tkáně v operačním mi-

302

kroskopu a blízkost elokventních struktur.

V indikovaných případech byly použity peroperační kortikální a subkortikální stimulace a elektrofyziologický monitoring. V žádném případě neproběhla resekce pouze na základě přítomnosti/nepřítomnosti fluorescence. Vzorky ze zóny 3 (tj. fluorescenčně negativní) byly odebrány z přístupové cesty anebo z toho okraje postresekční dutiny, který byl považován za bezpečný ve smyslu elokvence, bezprostředně navazujícího na fluorescenčně pozitivní tkáň.

Všechny histologické vzorky byly hodnoceny patologem, který použil barvení hematoxylinem a eosinem a k imunohistochemickému vyšetřování protilátky proti GFAP, Ki67, p53 a u některých pacientů protilátku proti IDH1 (např. při přítomnosti nízkostupňové složky). Kombinace typických cytologických znaků pro malignitu s pozitivním imunohistochemických vyšetřením byla podmínkou k hodnocení buněk jako maligních. Bylo provedeno semikvantitativní hodnocení nádorové infiltrace zaslaného vzorku každé zóny, a to od 0 do 25 %, od 26 do 50 %, od 51 do 75 % a od 76 do 100 %, které udává relativní podíl nádorových buněk k nenádorové tkáni.

Výsledky Zjištěná data jsou přehledně zobrazena v tab. 1. V zóně 1 s jasně intenzivní fluorescencí byla potvrzena přítomnost nádorové tkáně ve všech vzorcích. V osmi přípa-

dech vzorek obsahoval pouze nádorovou tkáň (infiltrace 100 %), v pěti případech nádorová infiltrace zaujímala 75 % materiálu.

Vzorky z této zóny obsahovaly materiál s vysokou mitotickou aktivitou, četnými mikrovaskulárními proliferacemi s narušenou hematoencefalickou bariérou, svědčící pro vysokou metabolickou činnost a typické maligní znaky nádoru (obr. 3). Ve vzorcích z okraje resekce se slabší intenzitou fluorescence (zóna 2) byla rovněž potvrzena přítomnost nádorových buněk v 10 případech, přičemž procentuální infiltrace nádorovými buňkami se pohybovala od 50 do 75 % materiálu (obr. 4). Známky malignity byly méně vyjádřeny a ve dvou případech byla zaznamenána koexistence difúzního astrocytomu gr. II a glioblastomu (v tomto případě byly vzorky ze zóny 3 negativní), a koexistence anaplastického astrocytomu gr. III a glioblastomu (vzorky ze zóny 3 byly pozitivní pro glioblastom s podílem nádorových buněk do 25 % materiálu). Ve dvou případech nebyly ve vzorcích ze zóny 2 nádorové elementy potvrzeny a vzorky byly hodnoceny jako negativní. Ve vzorcích ze zóny bez pozitivity fluorescence (zóna 3) byla přítomnost nádorové infiltrace prokázána u sedmi případů, přičemž stupeň infiltrace většinou dosahoval do 25 % tkáně vzorku, pouze v jednom případě 75 % (obr. 5). V šesti případech však nádorové elementy nebyly zachyceny a vzorky byly hodnoceny jako negativní.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 300– 306

KORELACE INTENZITY FLUORESCENCE S PROPORCIONÁLNÍM ZASTOUPENÍM MALIGNÍCH BUNĚK

Pro výpočet a statistické hodnocení byla data převedena do tabulky četnosti podílu infiltrace nádorovými buňkami ve vztahu k intenzitě fluorescence (tab. 2). Grafické vyjádření tohoto vztahu je znázorněno v grafu 1.

Pearsonův chí-kvadrát test byl použit pro výpočet závislosti mezi intenzitou fluorescence a zastoupením maligních buněk ve tkáni. Byla zjištěna statisticky významná závislost mezi intenzitou fluorescence a procentuálním zastoupením maligních buněk ve tkáni (chí-kvadrát = 42,5077; df = 8; p = 1,087–6). Pozitivita fluorescence vykazovala vysokou pravděpodobnost přítomnosti nádorových buněk (pozitivní predikční hodnota 92 %), naopak nepřítomnost fluorescence neznamenala současně i absenci nádorových buněk (negativní predikční hodnota 46 %).

Obr. 3. Histologický preparát z tkáně bez pozitivní fluorescence, bez přítomnosti nádorových elementů.

Fig. 3. A histological slide from the tissue with no fluorescence and with no tumor elements.

Tab. 2. Tabulka četnosti výskytu jednotlivých relativních hodnot infiltrace nádorovými buňkami ve vztahu k intenzitě fluorescence.

Podrobíme-li kontingenční tabulku chí-kvadrát testu závislosti hodnot podílů maligních buněk na výskytu v histologických zónách pak z výsledků testu vyplývá signifikantní závislost (p value = 1.087e-06 a to je << 0,05). Úroveň stupňů fluorescence

Hist_zona1

Hist_zona2

Hist_zona3

0 – 0,00 %

0

2

6

I – 25,00 %

0

0

5

II – 50,00 %

0

4

1

III – 75,00 %

5

7

1

IV – 100,00 %

8

0

0

Obr. 4. Fotografie zachycující jasně intenzivní fluorescenci nádoru (zóna 1).

Fig. 4. Snapshots depicting bright tumour fluorescence (zone 1).

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 300– 306

U všech pacientů bylo provedeno měření objemu kontrast enhancující porce nádoru před operací a po ní (tab. 1). Kompletní odstranění kontrast enhancující porce nádoru jsme zaznamenali v šesti případech, ve zbylých případech dosahoval relativní reziduální objem 0,2–19 % předoperační hodnoty (průměr 5,6 %), z toho u dvou pacientů byla ponechána fluorescenčně pozitivní tkáň z důvodu infiltrace tumoru do elokventních struktur (pacienti s pořadovým číslem 5 a 8 v tab. 1).

Neurologický stav byl pooperačně beze změn u devíti pacientů; k přechodnému prohloubení neurologického deficitu došlo u tří pacientů (s návratem do původního stavu během 2–4 dnů); k trvalému zhoršení neurologického stavu došlo u jednoho pacienta.

Obr. 5. Fotografie zachycující resekční dutinu se slabě růžovou fluorescencí na horním okraji snímku (zóna 2), pod ní je oblast parenchymu již bez viditelné fluorescence (zóna 3).

Fig. 5. Snapshots depicting the resection cavity with light pink fluorescence at the upper edge of the image (zone 2), the parenchyma below has no visible fluorescence (zone 3).

303

KORELACE INTENZITY FLUORESCENCE S PROPORCIONÁLNÍM ZASTOUPENÍM MALIGNÍCH BUNĚK

1,0

●

stupně infiltrace

12

0−0% I − 25 % II − 50 % III − 75 % IV − 100 %

10

0,8

četnost stupňů infiltrace

podíl maligních buněk

●

0,6

0,4

8

6

4

● 0,2

2

0,0

0 zóna 1

zóna 2

zóna 3

zóna 1

zóna 2

zóna 3

intenzita fluorescence

Graf 1. Boxplot neboli krabicový graf, který zobrazuje rozdělení podílů maligních buněk ve třech zónách a popisuje charakter rozložení hodnot jako jsou hodnoty mediánů (tečky) a průměrů (čtverečky).

Přesto, že rozdělení pravděpodobnosti je velmi nesymetrické a nehomogenní, je vidět signifikantní rozdíly v jednotlivých zónách. Celkový podíl maligních buněk ve tkáni klesá v porovnání zóny 1 a 3.

Hodnoty 95% konfidenčních intervalů tomu odpovídají: 95% CI zóna 1 (0,82–0,98) p value 7.196e-12; 95% CI zóna 2 (0,39–0,72) p value 8.664e-06; 95% CI zóna 3 (0,05–0,33) p value = 0,01122.

Diskuze V této práci jsme se zabývali otázkou, zda má intenzita fluorescence korelát v histopatologickém hodnocení vzorku. U všech 13 zkoumaných pacientů byl diagnostikován multiformní glioblastom gr. IV dle WHO. Pozorovali jsme, že během fluorescencí navigované resekce není intenzita fluorescence v rámci jednoho nádoru rovnoměrná. V nekrotických částech nádoru chybí, ve viabilní části nádoru bývá intenzivní, při „hranici“ nádoru se její intenzita snižuje až ztrácí. Během operace byly odebrány vzorky tkáně ze tří různých oblastí intenzity fluorescence, následně byly histologicky vyšetřeny. Podíl maligních buněk ve vzorcích byl stanoven semikvantitativní metodou. Nejintenzivnější jasně červená fluorescence byla zaznamenána v těch částech nádorové tkáně, která od-

304

Graf 2. Sloupcový graf ilustruje klesající stupeň infiltrace maligních buněk ve tkáni v příslušných zónách dle intenzity fluorescence.

povídá maximální koncentraci maligních buněk, s vysokou mitotickou aktivitou, zvýšeným metabolizmem, kde jsou přítomny mikrovaskulární proliferace s poruchou hematoencefalické bariéry. V MR nálezu této oblasti odpovídá jasně kontrast enhancující porce nádoru.

Oblasti s nižší intenzitou fluorescence se nacházejí již na rozhraní nádor–okolní tkáň.

Stupeň infitrace materiálu maligními elementy dosahoval nejvýše 75 % a vyjádření dalších neoplastických změn bylo rovněž nižší. V MR obrazu této zóně odpovídá oblast perifokálního edému v blízkosti kontrast enhancující porce nádoru. Ve vzorcích z fluorescence negativní zóny byla přítomnost nádorových elementů prokázána v 54 %, a v těchto případech stupeň infiltrace dosahoval kolem 25 % materiálu vzorku. Při nepřítomnosti fluorescence tudíž nelze spolehlivě vyloučit přítomnost nádorových elementů.

Naše pozorování podporuje domněnku, že existuje souvislost mezi intenzitou per-

operačně zaznamenané fluorescence a histopatologickým nálezem (graf 2). Podmínkou vzniku jevu fluorescence je intracelulární syntéza protoporfyrinu IX z prekurzoru 5-ALA. K tomu jsou nutné změny intracelulárního metabolizmu nádorových buněk, dále zvýšená neovaskularizace, s narušením hematoencefalické bariéry a umožněním přísunu 5-ALA [9]. Tyto změny jsou ve větší míře vyjádřeny v těch částech nádoru, které obsahují všechny známky malignity, jsou považovány za nejagresivnější části. Směrem k okrajům nádoru postupně ubývá poměrné zastoupení jak maligních buněk, tak i dalších neoplastických změn, jako např. výskyt mikrovaskulárních proliferací spojených s narušením hematoencefalické bariéry, nezbytné podmínce k zajištění transportu 5-ALA k nádorovým buňkám. Intenzita fluorescence postupně klesá, až ji lidské oko ztrácí schopnost zachytit. V tomto momentě se operatérovi jeví obraz v operačním mikroskopu jako negativní, bez přítomnosti fluorescence.

V našem souboru pacientů jsme však i v této oblasti ve více než polovině případů prokázali přítomnost nádorových elementů, které infiltrovaly okolní tkáň do 25 % materiálu

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 300– 306

KORELACE INTENZITY FLUORESCENCE S PROPORCIONÁLNÍM ZASTOUPENÍM MALIGNÍCH BUNĚK

vzorku. Obdobně se v experimentu zjistilo, že je nutná určitá prahová hustota nádorových buněk, aby byla fluorescence pro pozorovatele viditelná. Nicméně i za touto „hranicí“ je možné prokázat nádorové elementy a fluorescenci pomocí přístroje [10].

K podobným výsledkům dospěli Roberts et al, kteří na souboru 11 pacientů zkoumali vztahy mezi intenzitou peroperační fluorescence, znaky na MR zobrazení a histopatologickým nálezem. Bioptické vzorky byly odebrány podle intenzity fluorescence a současně byla zaznamenána i poloha odběrového místa v MR obrazu. Zjistili statisticky významný rozdíl v intenzitě signálu na postkontrastním MR mezi vzorky s pozitivní a negativní fluorescencí. Dále zjistili závislost mezi intenzitou fluorescence a hodnotou histopatologického skóre, které stoupá s výskytem neoplastických změn, pro jeho stupeň postupovali analogicky s klasifikací WHO pro gliomy [11].

Podobnou problematikou se zabývali Stummer et al v prospektivní studii 33 pacientů operovaných pro high grade gliom s použitím fluorescence, kde byly odebírány histologické vzorky s oblastí se „silnou“ a „slabou“ fluorescencí a z tkáně bez fluorescence [12]. Obdobně hodnotili podíl nádorových buněk semikvantitativní metodou s vyjádřením podílu maligních buněk ve vyšetřené tkáni v procentech, přičemž tento parametr nazvali „hustota buněk“ (cell density). Identifikace maligních buněk v odebrané tkáni byla provedena porovnatelně s naší metodikou s použitím imunohistochemických markerů GFAP, Ki-67a p53. Výsledky z jejich práce jsou velmi podobné, hustota maligních buněk ve tkáni se silnou fluorescencí se pohybovala nad 80 %, ve tkáni se slabou fluorescencí od 15 do 50 %, ve tkáni bez fluorescence do hodnoty 25 %. Tyto rozdíly byly rovněž statisticky významné. Velmi podobné hodnoty zjistili i co se týká senzitivity a specificity fluorescence. Pozitivní prediktivní hodnota fluorescence pro přítomnost nádorových buněk dosáhla 92,6 %, negativní prediktivní hodnota 39,5 %, tj. obdobně až v 60,5 % fluorescenčně negativních vzorků byla prokázána přítomnost nádorových buněk.

V našem materiálu, v přechodové zóně slabší fluorescence, jsme ve dvou případech zaznamenali histologický obraz koexistence nádorové tkáně vykazující charakteristické znaky difuzního astrocytomu gr. II dle WHO a anaplastického astrocytomu gr.

III dle WHO, tj. oblastí s nižší hodnotou his-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 300– 306

topatologického skóre. Je známo, že multiformní glioblastom se vyznačuje značnou intratumorální variabilitou a obsahuje heterogenní klony nádorových buněk, které se liší svým genetickým profilem [13]. Piccirillo et al popsali v okrajové zóně multiformního glioblastomu odlišné populace tumorigenních buněk, které na rozdíl od kmenových tumorigenních buněk z centra stejného nádoru nevykazovaly samoobnovovací potenciál in vitro (charakteristika pro „pravé“ kmenové tumorigenní buňky), ale pouze in vivo [14]. Tradiční klonální model tumorigeneze předpokládal, že nádor vzniká proměnou a dediferenciací jedné buňky, ze které proliferací a selekcí vznikají další klony, přičemž postupně převládnou ty agresivní, odpovědné za progresi tumoru [15].

Tato hypotéza tak ale nedokáže vysvětlit, proč jsou v okrajové části glioblastomu nacházeny spíše známky nádoru s nižším stupněm malignity. Tento nález však více odpovídá náborové hypotéze (recruitment hypothesis), kde tzv. tumor progenitorová buňka má schopnost indukovat u normálních neurálních progenitorových buněk metabolické změny vedoucí k nekontrolované proliferaci [16].

Určitým limitem této práce je skutečnost, že odlišení reaktivní gliózy od okraje astrocytomu může být problematické.

Některým neuropatologům stačí jen barvení HE, ostatní se spoléhají na imunohistochemické vyšetření s použitím protilátek GFAP, p53, Ki67, WT-1, nestin a IDH1 [17]. Je nutno konstatovat, že Perry a Brat upozorňují, že tyto protilátky nemusí být spolehlivé z důvodu jejich nízké specifity a senzitivity, např.

IDH1 má přínos jen v případech, když je glioblastom sekundární (IDH1 je vždy u primárních glioblastomů negativní), p53 může být pozitivní i v reaktivní glióze [18]. V průkazu GFAP jsou pozitivní jak nádorové buňky, tak nenádorové gliální buňky, takže směrem od centra na okraj difuzního astrocytomu se vzdálenost nádorových buněk postupně zvětšuje a tím pádem je na okraji difuzního astrocytomu, resp. v zóně slabé intenzity fluorescence či zóně č. 3 rozlišení mezi nádorovými buňkami a nenádorovými buňkami, když jsou obě pozitivni v průkazu GFAP, problematické. Z těchto důvodů je k mikroskopické verifikaci neoplastického původu zapotřebí kombinovat klasické morfologické hodnocení a imunohistochemické vyšetření [18,19].

Tato práce je první v naší domácí literatuře zabývající se zkoumáním korelace intenzity

fluorescence s proporcionálním zastoupením maligních buněk ve tkáni u high grade gliomů. Obdobnou problematikou (odběrem vzorků tkáně infiltrativních gliomů z oblastí s pozitivní a negativní fluorescencí) se zabývali pouze autoři Šteňo et al, kteří použili pozitivitu fluorescence k detekci anaplastických ložisek stupně III u infiltrativních gliomů s nevýrazným postkontrastním sycením na MR [20].

Závěr Během fluorescencí navigované resekce glioblastomu se intenzita emitované fluorescence může měnit v různých částech nádoru. Intenzita fluorescence koreluje s relativním podílem nádorových buněk ve tkáni. Úbytek intenzity fluorescence na okraji cílového objemu tumoru je doprovázen nejenom relativním úbytkem maligních buněk ve tkáni, ale i úbytkem dalších neoplastických histologických změn. Rozhraní tumor– zdravá tkáň je charakterizováno infiltrativním šířením nádorových elementů do okolí, které bylo zaznamenáno i za hranicí viditelné fluorescence ve více než polovině případů. Nepřítomnost fluorescence není spolehlivý marker pro nepřítomnost nádorových buněk.

Tato práce poukazuje na význam dalšího výzkumu hraniční zóny glioblastomu, která částečně zůstává po neurochirurgické intervenci na místě, a její chování rozhoduje o dalším osudu pacienta.

Literatura 1. McGirt MJ, Chaichana KL, Gathinji M, et al. Independent association of extent of resection with survival in patients with malignant brain astrocytoma. J Neurosurg 2009;110(1):156–62. doi: 10.3171/2008.4.17536.

2. Sanai N, Polley MY, McDermott MW, et al. An extent of resection threshold for newly diagnosed glioblastomas.

J Neurosurg 2011;115(1):3–8. doi: 10.3171/2011.2.JNS10998.

3. Vecht CJ, Avezaat CJ, van Putten WL, et al. The influence of the extent of surgery on the neurological function and survival in malignant glioma. A retrospective analysis in 243 patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990;53(6):466–71.

4. Lacroix M, Abi-Said D, Fourney DR, et al. A multivariate analysis of 416 patients with glioblastoma multiforme: prognosis, extent of resection, and survival. J Neurosurg 2001;95(2):190–8.

5. Stummer W, Stocker S, Wagner S, et al. Intraoperative detection of malignant gliomas by 5-aminolevulinic acid-induced porphyrin fluorescence. Neurosurgery 1998;42(3):518–25.

6. Stummer W, Stocker S, Novotny A, et al. In vitro and in vivo porphyrin accumulation by C6 glioma cells after exposure to 5-aminolevulinic acid. J Photochem Photobiol B 1998;45(2–3):160–9.

7. Krčík T, Lipina R, Paleček T, et al. Fluorescencí navigovaná resekce vysokostupňových gliomů mozku.

Cesk Slov Neurol N 2014;77/110(3):308–13.

8. Stummer W, Pichlmeier U, Meinel T, et al. Fluorescence-guided surgery with 5-aminolevulinic acid for resection

305

KORELACE INTENZITY FLUORESCENCE S PROPORCIONÁLNÍM ZASTOUPENÍM MALIGNÍCH BUNĚK

of malignant glioma: a randomized controlled multicentre phase III trial. Lancet Oncol 2006;7(5):392–401.

9. Collaud S, Juzeniene A, Moan J, et al. On the selectivity of 5-aminolevulinic acid-induced protoporphyrin IX formation. Curr Med Chem Anticancer Agents 2004;4(3):301–16.

10. Kitai R, Takeuchi H, Miyoshi N, et al. Determining the tumor-cell density required for macroscopic observation of 5-ALA-induced fluorescence of protoporphyrin IX in cultured glioma cells and clinical cases. No Shinkei Geka 2014;42(6):531–6.

11. Roberts DW, Valdés PA, Harris BT, et al. Coregistered fluorescence-enhanced tumor resection of malignant glioma: relationships between δ-aminolevulinic acid-induced protoporphyrin IX fluorescence, magnetic resonance imaging enhancement, and neuropathological parameters. J Neurosurg 2011;114(3):595–603. doi: 10.3171/2010.2.JNS091322.

306

12. Stummer W, Tonn JC, Goetz C, et al. 5-Aminolevulinic acid-derived tumor fluorescence: the dia gnostic accuracy of visible fluorescence qualities as corroborated by spectrometry and histology and postoperative imaging. Neurosurgery 2014;74(3):310–9. doi: 10.1227/NEU.0000000000000267.

13. Lee J, Kotliarova S, Kotliarov Y, et al. Tumor stem cells derived from glioblastomas cultured in bFGF and EGF more closely mirror the phenotype and genotype of primary tumors than do serum-cultured cell lines. Cancer Cell 2006;9(5):391–403.

14. Piccirillo SG, Dietz S, Madhu B, et al. Fluorescence-guided surgical sampl ing of glioblastoma identifies phenotypically distinct tumour-initiating cell populations in the tumour mass and margin. Br J Cancer 2012;107(3):462–8. doi: 10.1038/bjc.2012.271.

15. Nowell PC. The clonal evolution of tumor cell populations. Science 1976;194(4260):23–8.

16. van der Valk P, Lindeman J, Kamphorst W. Growth factor profiles of human gliomas. Do non-tumour cells contribute to tumour growth in glioma? Ann Oncol 1997;8(10):1023–9.

17. Schittenhelm J, Mittelbronn M, Nguyen TD, et al.

WT1 expression distinguishes astrocytic tumor cells from normal and reactive astrocytes. Brain Pathol 2008;18(3):344–53. doi: 10.1111/j.1750-3639.2008.00127.x.

18. Perry A, Brat DJ. Practical surgical neuropathology: a diagnostic approach. Churchill Livingstone, Edinburg, UK 2010:63–100.

19. Rivera-Zengotita M, Yachnis AT. Gliosis versus glioma?: don‘t grade until you know. Adv Anat Pathol 2012;19(4):239–49. doi: 10.1097/PAP.0b013e31825c6a04.

20. Šteňo A, Illéš R, Rychlý B, et al. Detection of anaplastic foci within infiltrative gliomas with nonsignificant contrast enhancement using 5-aminolevulic acid – a report of five cases. Cesk Slov Neurol N 2012;75/108(2):227–32.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 300– 306

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE

Validační studie české verze Bostonského testu pojmenování Validity Study of the Boston Naming Test Czech Version Souhrn Cíl: Cílem našeho článku je ověřit validitu Bostonského testu pojmenování (BNT) v českém prostředí a předložit pilotní jazykovou studii na české populaci. Úvod: Vyšetření řeči je podstatnou částí neuropsychologického vyšetření. BNT patří mezi nejrozšířenější standardizované testy pro hodnocení poruch pojmenování, adekvátní validační studie na české populaci však stále chybí.

Soubor a metodika: Test BNT-60 jsme administrovali v rámci širší neuropsychologické baterie 154 osobám. Kontrolní soubor (KS) čítal 64 osob, klinický soubor 90 osob byl dále rozdělen na skupinu pacientů s PN bez kognitivního deficitu (PN-BD; n = 38) a skupinu pacientů s mírnou kognitivní poruchou u PN (PN-MKP; n = 52). Výsledky: Věk a vzdělání má statisticky významný vliv na celkové skóre testu BNT-60 (věk: Spearman ρ = –0,162; p = 0,045, vzdělání: ρ = 0,295; p < 0,001).

Diskriminační validita testu byla ověřena pomocí Mannova-Whitneyova U-testu. Statisticky významné rozdíly byly zjištěny při srovnání skupin KS × PN-MKP, a to u všech pěti skórů, které lze z testu získat (všechna p < 0,05). Skupiny KS × PN-MKP se lišily pouze v počtu správných odpovědí po sémantických nápovědách, klinické skupiny se mezi sebou nelišily. Nejvyšší konvergentní validitu vykázal BNT k testu CRT/NART (ρ = 0,476; p < 0,001). Cronbachova alfa jako míra vnitřní konzistence testu byla 0,746. Závěry: Naše výsledky naznačují, že český převod BNT-60 má přijatelné psychometrické vlastnosti. Replikovali jsme závislost výsledků v BNT na věku a vzdělání ve srovnání s originálem a stanovili diskriminační schopnost testu při rozlišení osob s PN-MKP. Studie poprvé předkládá orientační percentilové údaje na české populaci a předpokládané hraniční skóry pro odlišení PN-MKP.

Abstract Aim: The aim of the present study was to examine feasibility and validity of the Boston Naming Test (BNT) Czech version. Introduction: An evaluation of confrontation naming is a substantial part of neuropsychological assessment. The BNT is one of the most widely used standardized measures of confrontation naming. However, a feasibility and validity study in the Czech population is still lacking. Patients and methods: We administered the BNT-60 and a broad neuropsychological battery to 154 subjects. A control sample (CS) consisted of 64 healthy subjects and a clinical sample of 52 Parkinson’s disease patients with mild cognitive impairment (PD-MCI) and 38 PD patients without cognitive impairment (PD-NI). Results: Age and education are significantly related to the BNT-60 total score (age: Spearman ρ = –0.162; p = 0.045, education: ρ = 0.295; p < 0.001).

Significant differences were revealed in all BNT scores between CS and PD-MCI (all p values < 0.05), while the only score that significantly differed between CS and PD-NI was the number of correct answers after semantic cue. BNT did not significantly differ between clinical groups. We found the highest convergent validity between BNT-60 and National Adult Reading Test Czech version (ρ = 0.476; p < 0.001). Cronbach’s alpha, as an internal consistency measure, was 0.746. Conclusions: Our results replicated the association between the BNT-60 Czech version and age and education in comparison to the original and suggest satisfactory discriminative validity for the differentiation between CS and PD-MCI. Our study presents preliminary percentile values in the Czech population and cutoffs for PD-MCI.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

N. Zemanová1, O. Bezdíček1, J. Michalec2, T. Nikolai1, J. Roth1, R. Jech1, E. Růžička1 1

Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze 2 Psychiatrická klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Mgr. Ondřej Bezdíček, Ph.D. Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze Kateřinská 30 128 21 Praha 2 e-mail: ondrej.bezdicek@gmail.com Přijato k recenzi: 15. 10. 2015 Přijato do tisku: 19. 1. 2016

Klíčová slova Bostonský test pojmenování česká verze – mírná kognitivní porucha – Parkinsonova nemoc – validace

Key words Boston Naming Test Czech version – mild cognitive impairment – Parkinson’s disease – validity

Autoři děkují Mgr. Lence Ošlejškové a Mgr. Tereze Makové za pomoc při sběru dat.

Tento výzkum byl podpořen granty Univerzity Karlovy IGA NT12282-5 a LH13256 (VES13-KontaktII), PRVOUK-P26/LF1/4 a GAUK 920413.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 307– 316

http://dx.doi.org/10.14735/amcsnn2016307

307

VALIDAČNÍ STUDIE ČESKÉ VERZE BOSTONSKÉHO TESTU POJMENOVÁNÍ

Úvod Vyšetření řečových schopností představuje jednu z klíčových domén neuropsychologického vyšetření kognitivních změn u osob s podezřením na rozvoj kognitivního deficitu. Bostonský test pojmenování (Boston Naming Test; BNT) byl vyvinut v USA v roce 1983 Edith Kaplanovou, Haroldem Goodglassem a Sandrou Weintraubovou a patří mezi nejznámější a v klinické praxi dodnes nejpoužívanější testy zaměřené na hodnocení poruch pojmenování [1].

Zvláště citlivý se test ukázal u osob s mírným traumatickým zraněním mozku, subkortikálními onemocněními a v diferenciální diagnostice demencí [2]. Bývá velmi často řazen do komplexní neuropsychologické baterie a od roku 2012 zároveň patří do standardní neuropsychologické baterie pro diagnostiku mírné kognitivní poruchy (MKP) u Parkinsonovy nemoci (PN) na úrovni II [3].

Test obsahuje ve standardní, nezkrácené verzi 60 černobílých kreseb běžných objektů (BNT-60) (obr. 1). Původní experimentální verze testu BNT z roku 1978 [4] obsahovala 85 obrázků, roku 1983 byla revidována do dnešní standardní podoby se 60 položkami [2]. Druhá revize testu z roku 2000 obsahovala kromě standardního 60položkového testu i 15položkovou zkrácenou verzi (BNT-15) [5]. Slova (podstatná jména jako pojmenování obrázků) BNT-60 jsou uspořádána od nejjednodušších po nejobtížnější, která jsou v jazyce nejběžnější a nejvíce frekventovaná (např. dům, květina, postel), až po méně běžná (iglú atd.).

Testovaný má jednoslovně, nebo pokud je to jazykově patřičné souslovím (např. mořský koník), pojmenovávat vizuálně prezentované podnětové karty tzv. konfrontační po-

jmenování (confrontation naming). V případě, kdy proband udává nesprávné pojmenování, je mu poskytnuto postupně několik forem nápovědy – nejprve sémantická („Je to předmět sloužící k úklidu“), následně fonemická (zpravidla počáteční slabika či hláska slova; např. „ko“, pro položku č. 12 – koště), v případě neúspěchu posléze tzv. mnohočetný výběr (multiple choice), tedy karta se čtyřmi možnými odpověďmi, z nichž jedna je cílové slovo, zbývající tři distraktory) [2]. V originální anglické verzi byla metoda validována pro užití u dospělých a dětí ve věku od pěti let [4].

Souhrn né údaje o psychometrických vlastnostech BNT-60 nacházíme především v metaanalýze Mitrushinové z roku 2005 [6].

Dosavadní studie naznačují, že reliabilita i validita jsou u standardní i zkrácené verze velmi dobré (koeficient alfa 0,71–0,96) [7–9], test může být použit opakovaně.

Mezi přednosti testu patří, že dobře rozlišuje spodní hranici průměru a jedince, jejichž výkon směřuje k vážnému deficitu v pojmenování [6]. Naopak není určen k rozlišení mezi průměrnými a nadprůměrnými verbálními schopnostmi. BNT silně koreluje s ostatními testy verbální inteligence a částečnou slabinou je tak citlivost na věk, vzdělání a především kulturní a jazykové zázemí [10]. Všechny tyto faktory je třeba vzít v úvahu při interpretaci celkového skóru a při zavádění striktních hraničních (cut off ) skórů [2]. Vzhledem k povaze testu a měnící se slovní zásobě je nutné respektovat, že normy k testu mohou být časem zastaralé. Rozdíly mezi muži a ženami jsou dokumentovány méně často, většinou však s různými výsledky – některé studie poukazují na statisticky nevýznamný vztah pohlaví a skóru testu [11,12], jiné na lepší výkon mužů, průměrně o jedno procento [2].

Cílem naší studie je první ověření testového materiálu BNT-60 v českém prostředí zahrnující jeho adekvátní převod do češtiny a jazykovou pilotní studii na české populaci [13,14].

Dalším cílem bylo ověřit diskriminační validitu BNT-60 na vzorku pacientů s PN a zdravých jedinců, a zhodnotit tak jeho klinickou užitečnost. Vzhledem k vybrané klinické populaci tak jde o validaci pro užití u dospělých osob. Závěrem poskytujeme orientační percentilové údaje pro českou populaci zdravých osob pro odlišení deficitu v pojmenování.

Soubor a metodika Obr. 1. Příklad podnětu v BNT-60.

Zdroj: Reprint povolený majitelem práv PRO-ED. Fig. 1. An example of a stimulus in BNT-60.

308

Nábor Potenciální probandi z řad kognitivně zdravých osob byli oslovováni osobně nebo telefonicky, buď na základě osobní známosti

s examinátory či s osobou do výzkumu již zařazenou, případně po doporučení třetí osobou. Jejich účast byla ve všech případech dobrovolná. Většina jedinců obdržela obecné informace e-mailem či telefonicky a při prvním osobním kontaktu byly možnému budoucímu respondentovi ozřejmeny všechny nejasné informace ohledně výzkumu a dán k podpisu informovaný souhlas. K zařazení do studie došlo, pokud osoby tvořící KS nejsou nebo nebyly léčeny pro neurologické či psychiatrické onemocnění nebo pro jinou závažnou somatickou nemoc postihující potenciálně kognitivní výkonnost. Stejně tak byly vyřazeny osoby po zraněních hlavy spojených se ztrátou vědomí, po opakovaných celkových anesteziích podstoupených v posledních dvou letech, osoby závislé na psychotropních látkách či alkoholu a osoby s výraznějším postižením senzorického vnímání. Kritériem výběru pak byl také výkon v Mattisově škále demence, druhé vydání (Mattis Dementia Rating Scale-2; MDRS-2) ≥ 139 bodů [15,16], tj. status bez podezření na rozvoj kognitivního deficitu dle českých norem a nenarušené základní i instrumentální aktivity denního života (IADL a ADL) dle dotazníku funkčního stavu (FAQ) ≤ 4 body [17,18]. Pro vyloučení vlivu deprese musel být skór v BDI–II < 13 bodů. Z celkového počtu 64 respondentů byl jeden respondent vyloučen na základě nedostatečného skóru FAQ, dva respondenti na základě získaného skóru v BDI–II. Klinický soubor byl vytvořen pacienty splňujícími klinická dia gnostická kritéria pro PN [19]. Data od pacientů s PN byla sbírána během jejich docházení na ambulanci Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, kde byli vyšetřeni neurologem se specializací na extrapyramidové poruchy. Po souhlasu s účastí na výzkumu bylo s každým pacientem provedeno interview dotazující se na počet let trvání nemoci, počet let formálního vzdělání, lateralitu končetin a zdravotní historii. Mezi vylučující kritéria opět patřila přítomnost psychiatrického, vaskulárního nebo jiného závažného somatického onemocnění v anamnéze pacienta.

U pacientů s PN byl diagnostikován stav motoriky za použití motorické části Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – UPDRS-III [20] a závažnost nemoci [21] pětibodovou škálou, kde 1 = počáteční stadium a 5 = terminální stadium onemocnění dle Hoehnové a Yahra. Užívaná medikace byla sjednoceně kvantifikována přepočtem na ekviva-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 307– 316

VALIDAČNÍ STUDIE ČESKÉ VERZE BOSTONSKÉHO TESTU POJMENOVÁNÍ

Tab. 1. Základní popisné charakteristiky pacientských a kontrolních souborů a rozdíly mezi třemi skupinami.

n

KS

PN-BD

PN-MKP

64

38

52

X2 (2, n = 154)

p

věk (let)

55,7 ± 13,3 (24–81)

58,9 ± 9,8 (39–81)

59,6 ± 10,3 (32–82)

2,23

0,328*

vzdělání (let)

14,3 ± 2,48 (9–19)

14,3 ± 2,65 (10–20)

13,6 ± 3,10 (8–21)

4,03

0,133*

20 (31)

20 (52)

19 (36)

5,18

0,075†

pohlaví – ženy (%) praváci (%)

53 (82,8)

37 (97)

50 (96)

trvání PN (let)

–

10,9 ± 4,8 (2–26)

12,1 ± 3,6 (5–20)

UPDRS-III

–

15,9 ± 10,3 (2–39)

18,3 ± 8,6 (3–32)

stadium PN (H/Y)

–

1,8 ± 0,6 (1–3)

2,0 ± 0,6 (1–3)

dávka L-DOPA

–

1 183,7 ± 534,4 (300–2 100)

1 353,3 ± 633,7 (320–2 731)

PN – Parkinsonova nemoc, KS – kontrolní soubor, PN-BD – PN bez kognitivního deficitu, PN-MKP – mírná kognitivní porucha u PN, motorické skóre UPDRS-III – třetí, motorická část Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, Motor Examination, H/Y – stadium PN dle Hoehnové a Yahra; dávka L-DOPA – je uvedena celková denní dávka dopaminergní medikace, která je součtem dávky L-DOPA a přepočtu dávek dopaminu na ekvivalenty L-DOPA (pramipexol 0,7 mg nebo ropinirol 5 mg odpovídají 100 mg L-DOPA). *Kruskalův-Wallisův H-test; † chí-kvadrát.

Pokud není uvedeno jinak, údaje představují aritmetický průměr dané veličiny, její směrodatnou odchylku ± SD a její rozpětí (min.–max.).

Neuropsychologické vyšetření Veškerá účast na výzkumu byla dobrovolná.

Vyšetření KS probíhala ve třech krajích České republiky – Jihomoravském, Pardubickém a Hlavním městě Praze. Všichni účastníci byli vyšetřeni kompletní baterií testů, která kromě BNT-60 a již zmíněné MDRS-2, BDI-II a FAQ obsahovala tyto metody pro standardní vyšetření PN-MKP na úrovni I [3]: Montrealský kognitivní test (MoCA) [22,23], Test cesty (TMT) [24], test čtení (CRT/NART) [25], kategoriální verbální fluence [26], fonemická verbální fluence [26], Stroopův test [27], číselný rozsah a podobnosti z Wechlerovy inteligenční škály [28], test orientace čar [29] a Reyův paměťový test učení (RAVLT) [30].

Autorský kolektiv požádal majitele autorských práv společnost PRO-ED, Inc., a práva

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 307– 316

1,0

0,8

0,6 senzitivita

lentní denní dávky L-DOPA. Stejně jako respondenti KS následně pacienti podstoupili testování neuropsychologickou baterií pod vedením atestovaného klinického psychologa (T. N.) a na základě výkonu v MDRS-2 (≤ 139 bodů) byli rozděleni do dvou skupin [16]. Na skupinu pacientů s PN bez kognitivního deficitu (PN-BD) a skupinu s kognitivním deficitem splňujícím kritéria pro mírnou kognitivní poruchu u PN (PN-MKP) na úrovni II. Do konečné analýzy bylo zahrnuto 154 osob, 64 v kontrolním a 90 v klinickém souboru. Klinický soubor PN-BD obsahoval 38 osob, PD-MCI zahrnoval 52 osob. Základní sociodemografické údaje všech tří skupin jsou uvedeny v tab. 1.

0,4

0,2

BNT-60 spontánně

0,0 0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

specificita

Graf 1. ROC křivka pro skór BNT-60 a spontánně při srovnání KS a PN-MKP. Nejlepší test by předpovídal křivku sahající k levému hornímu rohu obou koordinát ROC grafu. Udával by tak 100% senzitivitu (žádné falešně negativní výsledky) a 100% specificitu (žádné falešně pozitivní výsledky).

309

VALIDAČNÍ STUDIE ČESKÉ VERZE BOSTONSKÉHO TESTU POJMENOVÁNÍ

Příloha 1. Přehled typů odpovědí a jejich četnosti u jednotlivých položek. Číslo položky

Podnětové slovo

4

dům

8

květina

10

kartáček na zuby

11

vrtulník

12

koště

16

invalidní vozík

18

maska

21

22

23

24

25

26

310

raketa

hlemýžď

sopka

mořský koník

šipka

kánoe

28

věnec

29

bobr

30

harmonika

Typy odpovědí

Počet

Procenta

správná odpověď

59

92,2

podřazený pojem

5

7,8

správná odpověď

63

98,4

synonymum

1

1,6

správná odpověď

63

98,4

synonymum

1

1,6

správná odpověď

51

79,7

synonymum

13

20,3

správná odpověď

63

98,4

synonymum

1

1,6

správná odpověď

58

90,6

synonymum

6

9,4

správná odpověď

62

96,9

synonymum

2

3,1

správná odpověď

58

90,6

podřazený pojem

2

3,1

synonymum

4

6,3

správná odpověď

28

85,9

synonymum

8

12,5

vizuální asociace

1

1,6

správná odpověď

62

96,9

sémantická asociace

1

1,6

substituce

1

1,6

správná odpověď

58

90,6

podřazené slovo

1

1,6

souřadné slovo

3

4,7

zdrobnělina

1

1,6

žádná nebo přerušená odpověď

1

1,6

správná odpověď

63

98,4

sémantická asociace

1

1,6

správná odpověď

60

93,8

nadřazený pojem

1

1,6

souřadný pojem

1

1,6

zdrobnělina

1

1,6

žádná nebo přerušená odpověď

1

1,6

správná odpověď

63

98,4

zdrobnělina

1

1,6

správná odpověď

63

98,4

žádná nebo přerušená odpověď

1

1,6

správná odpověď

60

93,8

synonymum

1

1,6

vizuální asociace

3

4,7

byla udělena na českou verzi BNT-60 pro počet administrací v této studii. Administrace testu BNT proběhla dle standardních instrukcí. Obrázky jsou předkládány postupně a probandovi je ponecháno vždy 20 s na odpověď. Pokud je odpověď správná, zapisujeme do záznamového archu čas, po kterém proband odpověděl, a znaménko „9“ nebo „1“. Taktéž zaznamenáváme přesně znění jakékoli jiné než správné odpovědi. U subjektů starších 18 let začínáme položkou 30 (harmonika) – pokud je jakákoliv z osmi následujících položek (položka č. 30–38) zodpovězena špatně, vracíme se zpět od položky č. 29 (tedy 29, 28, 27 atd.), dokud není osm po sobě předcházejících položek zodpovězeno správně a bez nápovědy. Toto pravidlo nebylo ale pro účely validace testu zachováno, protože původní standardizační studie také administrovala všechny položky a administrace probíhala vždy od položky č. 1. Pokud se proband dopouští percepční chyby, tedy chyby ve vnímání obrázku, je mu řečeno, že obrázek představuje něco jiného, a dodává se sémantická nápověda, následuje opět 20 s na odpověď, kterou zapisujeme do sloupce „odpověď po sémantické nápovědě“. Není-li pacient stále schopen obrázek pojmenovat, administrátor mu prozradí nápovědu fonemickou. Po ukončení testu se administrátor vrací k položkám, které byly nesprávně zodpovězeny i po poskytnutí fonemické nápovědy, a využívá tzv. multiple choice formu testu, administrátor čte každé z těchto čtyř slov a žádá probanda, aby označil správnou odpověď [4].

Statistické analýzy a jazyková adaptace Vzhledem k nenormálnímu rozložení skórů BNT-60 (šikmost = –1,50; špičatost = 2,69) vizuální inspekci Q-Q grafu byla pro analýzu dat použita neparametrická statistika.

Rozdíly v demografických statistikách klinické a kontrolní skupiny byly na základě nehomogenity rozptylu věků a nenormálního rozložení počtu let vzdělání zjišťovány Kruskalovým-Wallisovým H-testem a u pohlaví chí kvadrát testem (χ²). V dalším kroku jsme pomocí Spearmanových korelací zjišťovali vztah skóru BNT-60 s demografickými proměnnými (věkem, vzděláním). Ke zjištění rozdílů mezi muži a ženami v celkovém skóre BNT-60 byl použit Mannův-Whitneyův U-test. Rozdíly mezi skupinami byly primárně analyzovány neparametricky – pomocí Mannova-Whitneyova U testu, diskriminační schopnost testu jsme nicméně

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 307– 316

VALIDAČNÍ STUDIE ČESKÉ VERZE BOSTONSKÉHO TESTU POJMENOVÁNÍ

ověřili i parametricky analýzou rozptylu (ANOVA) po transformaci hrubých skórů pomocí logaritmu (nový skór = log 61 – hrubý skór) s následnými post hoc testy s korekcí dle Tukeyho. Za účelem bližší analýzy byla provedena ROC analýza pro dvojice skupin, mezi nimiž byly nalezeny statisticky významné rozdíly, spočtena plocha pod ROC křivkou (AUC) a pro signifikantní hodnoty ROC křivek byly stanoveny hodnoty senzitivity a specificity i pozitivní a negativní prediktivní hodnoty a stanoveny hraniční (cut off skóry). Souběžná validita testu byla ověřována na celém výzkumném souboru Spearmanovými korelacemi s dalšími neuropsychologickými testy. Riziko chyby prvního druhu (nesprávného zamítnutí nulové hypotézy) jsme minimalizovali Bonferroniho korekcí na počet srovnání. Jako hladina statistické významnosti byla zvolena α = 0,05.

V rámci jazykové adaptace byly nejprve zaznamenány všechny odpovědi, které byly v souladu s instrukcemi řečeny v rámci časového limitu 20 s, do analýzy byla zahrnuta pouze konečná odpověď. K zaznamenání odpovědí byla použita předběžná verze záznamového archu, která zároveň obsahovala předběžný překlad slov dle standardního překladového slovníku [31] a formu sémantické nápovědy. Pokud použili všichni probandi k pojmenování obrázku na podnětové kartě stejné slovo, bylo toto slovo považováno za cílové slovo českého překladu. Například u položky č. 1 („bed“) se nevyskytla žádná jiná odpověď kromě českého „postel“. V případě, že veškerá sémantická nápověda vedla u všech probandů ke stejnému užití výrazů, bylo toto slovo opět označeno jako konečné slovo českého překladu. Tímto způsobem bylo nalezeno cílové české slovo pro 22 slov z celkového počtu 60.

Tato cílová slova se zároveň shodovala s předběžným překladem slov dle slovníku (příloha 1).

Příloha 1 – pokračování. Přehled typů odpovědí a jejich četnosti u jednotlivých položek. Číslo položky

Podnětové slovo

31

nosorožec

32

33

35

žalud

iglú

domino

36

kaktus

37

eskalátory

40

41

42

44

45

klepadlo

pelikán

stetoskop

náhubek

jednorožec

Výsledky Vliv demografických proměnných Při srovnání klinické a kontrolní skupiny nebyly ve věku, vzdělání ani pohlaví zjištěny statisticky významné rozdíly (tab. 1). Věk a vzdělání má statisticky významný vliv na celkové skóre testu BNT-60 (věk: Spearman ρ = –0,162; p = 0,045, vzdělání: ρ = 0,295; p < 0,001). Pohlaví naopak nemá na výkon v BNT-60 vliv (Z = –1,175; p = 0,242). Celkové srovnání ukazuje minimální rozdíly mezi muži a ženami (průměr muži = 55,37; průměr ženy = 54,58).

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 307– 316

46

trychtýř

47

akordeon

48

49

oprátka

chřest

Typy odpovědí

Počet

Procenta

správná odpověď

63

98,4

souřadný pojem

1

1,6

správná odpověď

63

98,4

sémantická asociace

1

1,6

správná odpověď

60

93,8

vizuální asociace

3

4,7

substituce

1

1,6

správná odpověď

63

98,4

nadřazený pojem

1

1,6

správná odpověď

63

98,4

žádná nebo přerušená odpověď

1

1,6

správná odpověď

51

79,7

synonymum

13

20,3

správná odpověď

58

90,6

fonemicky nesprávná

1

1,6

vizuální asociace

1

1,6

sémantická asociace

1

1,6

žádná nebo přerušená odpověď

3

4,7

správná odpověď

53

82,8

souřadný pojem

5

7,8

žádná nebo přerušená odpověď

6

9,4

správná odpověď

44

68,8

fonemicky nesprávná odpověď

2

3,1

žádná nebo přerušená odpověď

9

14,1

substituce

4

6,3

synonymum

5

7,8

správná odpověď

58

90,6

synonymum

5

7,8

žádná nebo přerušená odpověď

1

1,6

správná odpověď

48

75,0

nadřazený pojem

2

3,1

vizuální asociace

3

4,7

substituce

3

4,7

žádná nebo přerušená odpověď

8

12,5

správná odpověď

59

92,2

synonymum

5

7,8

správná odpověď

41

64,1

synonymum

23

35,9

správná odpověď

54

84,4

synonymum

10

15,6

správná odpověď

55

85,9

synonymum

1

1,6

žádná nebo přerušená odpověď

3

4,7

vizuální asociace

5

7,8

311

VALIDAČNÍ STUDIE ČESKÉ VERZE BOSTONSKÉHO TESTU POJMENOVÁNÍ

Příloha 1 – pokračování. Přehled typů odpovědí a jejich četnosti u jednotlivých položek. Číslo položky 51

52

53

54

55

56

57

Podnětové slovo závora

stativ

svitek

kleště

sfinga

jařmo

mřížoví

58

paleta

59

úhloměr

Typy odpovědí

Počet

Procenta

správná odpověď

48

75,9

synonymum

14

21,9

vizuální asociace

2

3,1

správná odpověď

43

67,2

souřadný pojem

1

1,6

synonymum

20

31,3

správná odpověď

33

51,6

podřazený pojem

1

1,6

souřadný pojem

1

1,6

sémantická asociace

1

1,6

žádná nebo přerušená odpověď

4

6,3

synonymum

24

37,5

správná odpověď

53

82,8

vizuální asociace

2

3,1

sémantická asociace

1

1,6

žádná nebo přerušená odpověď

5

7,8

zdrobnělina

3

4,7

správná odpověď

35

98,4

žádná nebo přerušená odpověď

1

1,6

správná odpověď

31

48,4

souřadný pojem

2

3,1

synonymum

15

23,4

Rozdíly mezi skupinami

vizuální asociace

1

1,6

Rozdíly mezi skupinami KS, PN-BD a PN-MKP byly zjišťovány u pěti skórů, které lze z testu získat: celkový skór (BNT-60; počet spontánních odpovědí + počet správných odpovědí po sémantické nápovědě), počet správných odpovědí bez nápověd (spontánně), počet nápověd, počet správných odpovědí po sémantické nápovědě (BNT-SN) a počet správných odpovědí po fonemické nápovědě (BNT-FN).

Při srovnání skupin KS a PN-MKP jsme zjistili statisticky významné rozdíly ve všech zjišťovaných skórech, kromě skóru odpovědí po fonemické nápovědě (tab. 3) – kontrolní skupina vykazovala statisticky lepší výkon v BNT60 (U = 1 132,5; Z = –2,97; p = 0,003) a v počtu spontánních odpovědí (U = 991,0; Z = –3,75; p = 0,000), klinická skupina naopak potřebovala statisticky významně vyšší počet nápověd, a měla tedy i vyšší počet odpovědí po sémantické nápovědě. Skupiny KS a PN-BD se po Bonfer roniho korekci lišily pouze v BNT-SN (U = 852,0; Z = –2,51; p = 0,012).

Velmi podobné výsledky přineslo i srovnání obou klinických skupin. Rozdíly v počtu

substituce

2

3,1

žádná nebo přerušená odpověď

13

20,3

správná odpověď

35

54,7

podřazený pojem

1

1,6

synonymum

7

10,9

vizuální asociace

2

3,1

substituce

9

14,1

žádná nebo přerušená odpověď

10

15,6

správná odpověď

62

96,9

žádná nebo přerušená odpověď

2

3,1

správná odpověď

62

96,9

fonemicky nesprávná odpověď

1

1,6

vizuální asociace

1

1,6

Jazyková adaptace BNT-60 a vnitřní konzistence testu Jazyková adaptace a překlad testu pro určení cílových českých slov byly provedeny u KS (n = 64) v následujících krocích.

312

odpovědi probandů byly ověřeny ve Slovníku spisovné češtiny [32] a lexikonu synonym [33]. Tyto alternativní odpovědi byly následně roztříděny do několika lexikálních a sémantických kategorií, které popisuje tab. 2. Přehled typů odpovědí a jejich četnosti u jednotlivých položek se nachází v příloze 1. Kategorie synonyma a zdrobněliny byly po kontrole s jazykovými slovníky hodnoceny jako správné odpovědi, zbytek odpovědí, které spadají do kategorií v tab. 2, byl hodnocen jako odpovědi nesprávné.

Následně byla tedy jako správná cílová slova označena synonyma [32], kategorie odpovědí zdrobněliny a fonemicky nesprávná odpověď byly použity jako ukazatele, že cílové slovo dle českého překladu je správné.

Pokud to bylo možné, cílové české slovo bylo zvoleno tak, že sémanticky odpovídalo anglické verzi a v jazyce se vyskytovalo se stejnou frekvencí [34,35]. Cílová slova podnětových karet pro část mnohočetný výběr byla nejdříve opět přeložena podle standardního překladového slovníku [31], cílová slova bylo vybrána na základě blízkosti sémantické, fonemické, a pokud to bylo s ohledem na překlad možné, opět se vyskytovalo v obou jazycích se stejnou frekvencí. Jako míra vnitřní konzistence byla použita Cronbachova alfa, která byla spočítána pro celý výzkumný soubor, její hodnota byla 0,746.

Po provedení metodického postupu skórování odpovědí, který je detailně popsán v Metodice, byl dále použit následující postup: anglická slova byla opět přeložena za použití standardního slovníku; alternativní

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 307– 316

VALIDAČNÍ STUDIE ČESKÉ VERZE BOSTONSKÉHO TESTU POJMENOVÁNÍ

spontánních odpovědí a sémantických nápovědách ovšem nebyly signifikantní po aplikaci Bonferonniho korekce. Tyto výsledky byly potvrzeny i pomocí ANOVA. Porovnání neparametrické analýzy a ANOVA odhalilo jediný rozdíl, kdy KS a PN-BD se v post hoc srovnáních mezi skupinami nelišily ve skóru BNT-SN (F(2, 154) = 13,63; p = 0,928). V rámci ROC analýzy byla srovnávána kontrolní skupina se skupinou PN-MKP, skupinu pozitivních případů představoval klinický soubor. Lepší rozlišovací schopnost než celkový skór testu má skór spontánního vybavení.

U prvního srovnání tvořila oblast pod křivkou (AUC) tohoto skóru 70,2 % celkové plochy (p = 0,000), celkový skór BNT-60 představoval nejlepší rozlišovací schopnost s AUC 66,0 % (p = 0,003). Podrobnější vhled do celkové rozlišovací schopnosti představují hodnoty senzitivity a specificity pro oba tyto skóry (tab. 4, graf 1).

Tab. 2. Lexikální analýza kategorií, příklady alternativních odpovědí a jejich absolutní četnost u KS (z celkového počtu 3 840 odpovědí).

Kategorie odpovědi

Příklad odpovědi

Počet

žádná nebo přerušená odpověď

„nevím“; „ste…“ místo „stetoskop“

69

fonemicky nesprávná odpověď

„fonoskop“ místo „fonendoskop“

4

podřazený pojem (hyponymum) nadřazený pojem (hyperonymum) souřadný pojem synonymum (dle lexikonu synonym) vizuální asociace sémantická asociace zdrobnělina slova (diminutivum)

„škola“ místo „dům“

9

„zelenina“ místo „chřest“

6

„tukan“ místo „pelikán“

14

„vrtulník, helikoptéra“; „stetoskop, fonendoskop“

181

„větvička“ místo „chřest“

23

„vulkán“ pro pojem „sopka“

6

„pilka“ místo „pila“, „kytička“ místo „kytka“

5

„naslouchátko“; „eskymácké bydliště“

21

substituční deskriptivní charakteristiky

Odpovědi zařazené do poslední kategorie nebyly nalezeny v českých lexikonech a byly klasifikovány jako substituční pojmy pro cílové slovo.

Souběžná validita Souběžná validita BNT-60 byla ověřena na celém výzkumném souboru (n = 154) pomocí korelace dosažených skórů BNT-60 s ostatními testy námi použité neuropsychologické baterie. Konkrétní hodnoty korelačních koeficientů uvádí tab. 5. Z přehledu je patrné, že nejvyšší konvergentní validitu s BNT-60 má test čtení CRT/NART.

Tab. 3. Rozdíly mezi třemi skupinami analyzované Mannovým-Whitneyho U-testem.

Skór BNT BNT-60

Spontánně

Percentilové srovnávací údaje Orientační percentilové údaje byly spočteny pro celý KS. Soubor byl opět rozdělen dle věku a vzdělání, které se ukázaly být signifikantní ve vztahu k výkonu v testu. Výsledné percentilové údaje uvádí tab. 6.

Diskuze Cílem naší studie bylo ověření psychometrických vlastností české verze testu BNT-60, zároveň se jedná o první validační studii tohoto testu v České republice, která podrobně popisuje skórování a nápovědy v češtině.

Potvrdili jsme významný vliv věku a vzdělání na výsledný skór, což je v souladu se zahraničními studiemi [4,9,11,36,37]. Vliv pohlaví se v naší studii neprojevil statisticky významně, ženy i muži měli stejný průměr v celkovém skóre BNT-60 i stejnou mediánovou hodnotu. Závěry ohledně vlivu pohlaví se nicméně různí i v zahraničních studiích [11,12].

Rozlišovací schopnost BNT-60 byla ověřována porovnáním jednotlivých klinických skupin. Statistická analýza potvrdila diskriminační schopnost testu u srovnání kontrolní skupiny se skupinou PN-MKP. Ve snaze

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 307– 316

Počet nápověd

BNT-SN

BNT-FN

KS × PN-BD

KS × PN-MKP

PN-BD × PN-MKP

U

993,0

1 132,5

796,0

Z

–1,359

–2,969

–1,575

p

0,174

0,003*

0,115

U

887,0

991,0

753,0

Z

–2,107

–3,751

–1,924

p

0,035

0,000**

0,051

U

887,0

991,0

796,0

Z

–2,107

–3,751

–1,575

p

0,035

0,000**

0,115

U

852,0

918,5

724,0

Z

–2,512

–4,362

–2,213

p

0,012*

0,000**

0,027

U

1 029,5

1 273,0

886,0

Z

–1,107

–2,198

–0,842

p

0,268

0,028

0,400

BNT-60 – celkový skór, tj. počet spontánních odpovědí + počet správných odpovědí po sémantické nápovědě, spontánně – počet správných odpovědí bez nápověd, BNT-SN – počet správných odpovědí po sémantické nápovědě, BNT-FN – počet správných odpovědí po fonemické nápovědě.

U a Z – statistiky Mannova-Whitneyova U testu, *p < 0,05 po Bonferroniho korekci (tj. p < 0,016); **p < 0,001 po Bonferroniho korekci porovnávání (tj. p < 0,00033).

minimalizovat riziko chyby I. druhu, tedy falešně pozitivních závěrů, byly hladiny statistické významnosti upraveny Bonferroniho korekcí, úrovně signifikance tak po této korekci nedosáhly rozdíly v počtu spontán-

ních odpovědí u skupin KS a PN-BD i obou klinických skupin, přestože se jí blíží (tab. 3).

Absence rozdílů ve skóru BNT-60 je částečně vysvětlitelná standardní administrací testu, kdy se sémantické nápovědy započí-

313

VALIDAČNÍ STUDIE ČESKÉ VERZE BOSTONSKÉHO TESTU POJMENOVÁNÍ

Tab. 4. Senzitivita a specificita skórů BNT-60 při srovnání skupin KS a PN-MKP. Pozitivní, pokud skór ≤

Senzitivita (%)

Specificita (%)

skór BNT-60

skór spontánně

senzitivita + + specificita

53,5

38,5

82,8

121,3

54,5

51,9

76,6

128,5

55,5*

61,5

68,7

130,2

56,5

65,4

60,9

126,3

57,5

73,1

42,2

115,3

50,5

40,4

90,6

131,0

51,5

40,4

89,1

129,5

52,5*

50,0

82,8

132,8

53,5

53,8

73,4

127,2

54,5

61,5

68,7

130,2

*hraniční (cut off ) skór s maximální kombinovanou senzitivitou a specificitou.

Tab. 5. Spearmanovy korelace (ρ) vztahu výkonu v BNT-60 s ostatními testy.

Testy CRT/NART MoCA test

ρ

p

0,476

0,000**

0,384

0,000**

Test cesty část A

–0,312

0,000**

Test cesty část B

–0,376

0,000**

0,313

0,000**

COWAT (N + K + P) COWAT (zvířata + oblečení + obchod)

0,359

0,000**

–0,343

0,000*

0,404

0,000**

RAVLT oddálení

0,285

0,035*

Podobnosti z WAIS-R

0,396

0,000**

B-JoL

0,379

0,000*

Pražský Stroopův test Číselný rozsah pozpátku (WAIS-III)

CRT/NART – test čtení pro určení premorbidní inteligenční úrovně; MoCA – Montrealský kognitivní test; Test cesty (část A, v sekundách); COWAT – test fonematické (N + K + P) a sémantické verbální fluence (zvířata + oblečení + obchod), celkový součet; Číselný rozsah (opakování čísel pozpátku dle WAIS-R); Pražský Stroopův test (interferenční podmínka C); Paměťový test učení (výbavnost slov po 30 min); B-JoL – Bentonův test orientace čar.

Hodnoty korelačního koeficientu představují vztahy hrubých skórů jednotlivých testů s celkovým hrubým skórem BNT-60. *p < 0,05, **p < 0,001.

távají právě do celkového skóru testu. V neposlední řadě byly mezi jednotlivými skupinami zároveň nalezeny rozdíly v průměrných časech obou skupin nutných k administraci testu – průměrný čas skupiny PN-MKP byl 11 min, PN-BD 9 min, u skupiny KS byl průměrný čas 6 min. Výsledky naší studie tak potvrzují, že PN je onemocnění s primárně motorickým deficitem, který sekundárně ve

314

výkonu v BNT-60 postihuje řeč především ve smyslu pomalejšího tempa, tip-of-the-tongue (TOT) fenoménu, hypofonie nebo dysprozodie [38]. Výsledky ROC analýzy ukazují, že skór spontánního vybavení má lepší rozlišovací schopnost než celkový skór testu. Získané hraniční skóry (cut off ) při srovnání KS a PN-MKP slouží pouze jako orientační hodnoty a bylo by vhodné je potvrdit studií na

větším výzkumném souboru. Zahraniční studie, které korigují skór vzhledem k věku a vzdělání [5], většinou navrhují hraniční skór u srovnání kontrolní skupiny s pacienty s PN bez kognitivního deficitu až kolem 45 bodů při věku 65 let. Vhodnější užití testu BNT-60 zároveň představuje použití v rámci širší neuropsychologické baterie než jako samostatného diagnostického nástroje.

Souběžnou validitu testu jsme ověřovali pomocí korelace testu BNT-60 s ostatními kognitivními testy v neuropsychologické baterii. BNT-60 vykázal signifikantní vztah ke všem použitým testům, přičemž se jednalo o slabě až středně těsné vztahy. Dle literatury koreluje BNT-60 především s testy měření inteligence, nejvíce pak se subtesty zaměřenými na úroveň verbální inteligence [6].

V souladu s tímto zjištěním je i korelace s testem CRT/ NART, který měří premorbidní úroveň inteligence, jež dle Nelsonové [39] značně koreluje s IQ měřeným Wechslerovou inteligenční škálou (r = 0,75). Mezi tyto subtesty Wechslerovy inteligenční škály patří i námi užitý Číselný rozsah a Podobnosti, které v naší studii vykázaly s BNT-60 nepříliš těsné vztahy. U korelací s ostatními testy lze předpokládat, že je výsledkem obecné kognitivní schopnosti, kterou neuropsychologické testy měří. Test hodin, Test cesty i Test orientace čar zároveň měří především vizuopercepční a vizuomotorické schopnosti, které jsou opět i předpokladem schopnosti pojmenování, a tedy výkonu v BNT-60.

Jazyková adaptace testu do jazyků s alespoň minimální příbuzností k angličtině bývá dle dosavadních studií [40] doprovázena jen minimem problémů. Specifikem češtiny se ukázalo daleko častější užití synonym a zdrobnělin, které ovšem byly uznány jako správné odpovědi (např. vrtulník i helikoptéra), v souladu s Českým slovníkem synonym a antonym [33]. Další alternativní odpovědi i jejich množství byly v souladu s chybami, jež popisuje literatura [4].

Výsledky i chyby probandů v naší studii potvrdily vzrůstající obtížnost položek, nejvíce chyb se testovaní dopouštěli v poslední třetině testu. Žádná z položek se zároveň výrazně nelišila svou frekvencí užití v obou jazycích (dle frekvenčních slovníků češtiny a angličtiny [34,35]). U čtyř slov bylo nezbytné použít dvouslovných výrazů (sousloví) namísto původních anglických jednoslovných (mořský koník/seahorse; invalidní vozík/wheelchair; kartáček na zuby/toothbrush; houpací síť/hammock). U 41 položek byla zachována také délka slov. U 11 polo-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 307– 316

VALIDAČNÍ STUDIE ČESKÉ VERZE BOSTONSKÉHO TESTU POJMENOVÁNÍ

žek se naopak původně jednoslabičná slova změnila na dvouslabičná, sedm původně dvouslabičných se změnilo na trojslabičná a jedno původně jednoslabičné bylo českým překladem změněno na trojslabičné.

Vzhledem k povaze testu a měnící se slovní zásobě by bylo v další práci s testem zároveň dobré zvážit užití dvou nejproblematičtějších položek – č. 56 (jařmo/jho) a položka č. 57 (mřížoví/treláž), případně je vyměnit za aktuálnější a kulturně méně obsoletní (jho) či exotické (treláž) položky, jak připouští i zahraniční studie [6]. Problémem těchto položek byla jak velmi nízká frekvence správných odpovědí, tak i problematika překladu a vhodných synonym. Na druhé straně autorům studie brání standardnost souboru obrázků v BNT-60, která by mohla vést k neporovnatelnosti testových materiálů, v konečném důsledku ke změně konstruktové validity BNT-60. A priori lze testovat jakoukoliv teoreticky stejně obtížnou, náhradní položku pro českou verzi BNT-60, avšak rekonstruovat kulturní adekvátnost nových položek pouze na základě jejich frekvence a užívání u KS nám přišlo jako příliš chabý prostředek analýzy pro jejich odůvodněnou změnu oproti originálu. Nadto výsledky, kterých dosahovali probandi v naší studii, byly v souladu s výsledky očekávanými na základě literatury, tedy průměrný celkový skór KS byl 56/57 bodů [2]. Vnitřní konzistence testu, vyjádřená koeficientem vnitřní konzistence, měla hodnotu 0,746, což svědčí o tom, že BNT-60 má přijatelné hodnoty vnitřní konzistence. Tato hodnota je ve shodě s literaturou, která udává, že koeficient alfa pro standardní 60položkovou verzi se u výzkumů pohybuje od 0,71 do 0,96 [2].

Největším limitem naší studie je velikost souboru a výběr osob do kontrolní skupiny. Vzhledem k tomu, že nemáme k dispozici biomarkery zdravých osob, lze předpokládat, že do studie mohly být i přes přísná vylučovací kritéria zařazeny osoby v preklinické fázi některého z neurodegenerativních onemocnění. Zároveň lze předpokládat, že pokud bychom srovnávali data i u pacientů trpících syndromem demence, byly by uvedené statisticky významné rozdíly vyšší. Dále některé studie poukazují na to, že u PN bez demence je více narušeno pojmenování činností pomocí sloves (action naming) spíše než konfrontační pojmenování, což BNT nepostihuje [41,42].

Závěrem bychom zdůraznili, že výsledky naší studie prokazují diskriminační schopnost testu BNT-60 i v raných stadiích rozvoje

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 307– 316

Tab. 6. Orientační percentilové srovnávací údaje pro českou populaci.

Věk Vzdělání skór BNT 49,0

25–60 (n = 35) 60–81 (n = 29) nižší (≤ 12) vyšší (> 12) nižší (≤ 12) vyšší (> 12) percentil 4.

50,0

12.

51,0

13.

3.

22.

52,0

19.

7.

31.

3.

53,0

21.

12.

42.

7.

54,0

25.

16.

50.

13.

55,0

28.

25.

52.

21.

56,0

31.

34.

58.

31.

57,0

50.

40.

64.

48.

58,0

77.

59.

78.

70.

59,0

91.

87.

89.

84.

60,0

97.

100.

100.

100.

Percentily byly zaokrouhleny na celá čísla. Percentil je tzv. vážený skór, kde rozmezí od –1 SD do +1 SD je rovno 16.–84. percentilu a –1,5 SD je ≤ 7. percentil.

kognitivního deficitu u PN, jako je mírná kognitivní porucha. Dále přinášejí první empiricky kontrolovaný převod testového materiálu standardní verze BNT (BNT-60) do češtiny a zpřístupňují tak měření konfrontačního pojmenování na české populaci a validované začlenění BNT do neuropsychologické baterie, kde je jedním z nejhojněji užívaných nástrojů pro diagnostiku poruch řeči u neurodegenerativních onemocnění. S tím se pojí zpřístupnění prvních orientačních percentilových údajů pro posouzení odchylek od normy. Prezentovaná data tak mohou významně přispět k přesnosti hodnocení řečových deficitů v klinické praxi.

Literatura 1. Rabin LA, Barr WB, Burton LA. Assessment practices of clinical neuropsychologists in the United States and Canada: a survey of INS, NAN, and APA Division 40 members. Arch Clin Neuropsychol 2005;20(1):33– 65.

2. Strauss E, Sherman EM, Spreen O. A Compendium of neuropsychological tests: administration, norms, and commentary. 3rd ed. Oxford; New York: Oxford University Press 2006.

3. Litvan I, Goldman JG, Tröster AI, et al. Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson’s disease: Movement Disorder Society Task Force guidelines. Mov Disord 2012;27(3):349– 56. doi: 10.1002/ mds.24 893.

4. Kaplan E, Goodglass H, Weintraub S. Boston Naming Test, Second Edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2000.

5. Mack WJ, Freed DM, Williams BW, et al. Boston Naming Test: Shortened Versions for use in Alzheimer’s disease. J Gerontol 1992;47(3):P154– 8.

6. Mitrushina MN. Handbook of Normative Data for Neuropsychological Assessment. Oxford: Oxford Univerzity Press 2005.

7. Fastenau, PS, Denburg NL, Mauer BA. Parallel short forms for the Boston Naming Test: psychometric properties and norms for older adults. J Clin Exp Neuropsychol 1998;20(6):828– 34.

8.Saxton J, Ratcliff G, Munro CA, et al. Normative data on the Boston Naming Test and two equivalent 30-item short forms. Clinical Neuropsychol 2000,14(4):526– 34.

9. Tombaugh TN, Hubley AM. The 60-item Boston Naming Test: norms for cognitively intact adults aged 25 to 88 years. J Clin Exp Neuropsychol 1997;19(6):922– 32.

10. Hawkins KA, Bender S. Norms and the relationship of Boston Naming Test performance to vocabulary and education: a review. Aphasiology 2002;16(12):1143– 53.

11. Henderson LW, Frank EM, Pigatt T, et al. Race, gender and educational level effects on Boston Naming Test scores. Aphasiology 1998;12(10):901– 11.

12. Ivnik RJ, Malec JF, Smith GE, et al. Neuropsychological tests’ norms above age 55: COWAT, BNT, MAE Token, WRAT-R Reading, AMNART, STROOP, TMT, and JLO. Clin Neuropsychologist 1996;10(3):262– 78.

13. Beaton DE, Bombardier C, Guillemin F, et al. Guidelines for the process of cross-cultural adaptation of self-report measures. Spine 2000;25(24):3186– 91.

14. Ivanova MV, Hallowell B. A tutorial on aphasia test development in any language: key substantive and psychometric considerations. Aphasiology 2013(1);27(8):891–920.

15. Jurica PJ, Leitten CL, Mattis S. Dementia Rat ing Scale-2: professional manual. Lutz, Psychological Assessment Resources 2001.

16. Bezdíček O, Michalec J, Nikolai T, et al. Clinical Validity of the Mattis Dementia Rating Scale in Differentiating Mild Cognitive Impairment in Parkinson’s Disease and Normative Data. Dement Geriatr Cogn Disord 2015;39(5– 6):303– 11. doi: 10.1159/ 000375365.

17. Bezdíček O, Lukavský J, Preiss M. Validizační studie české verze dotazníku FAQ. Cesk Slov Neurol N 2011;74/ 107(1):36– 42.

18. Bezdicek O, Stepankova H, Martinec Novakova L, et al. Toward the processing speed theory of acti-

315

VALIDAČNÍ STUDIE ČESKÉ VERZE BOSTONSKÉHO TESTU POJMENOVÁNÍ

vities of daily living in healthy aging: normative data of the Functional Activities Questionnaire. Aging Clin Exp Res 2016;28(2):239– 47. doi: 10.1007/ s40520-015-0413-5.

19. Dubois D, Burn D, Goetz C, et al. Diagnostic. procedures for Parkinson‘s disease dementia: recommendations from the movement disorder society task force. Mov Disorder 2007;22(16):2314– 24.

20. Fahn S, Elton R. Unified Parkinson Disease Rating Scale.

In: Fahn S, Marsden CD, Calne DB, eds.Recent Developments in Parkinson‘s Disease 1987;2:153– 63,293– 304.

Florham Park. NJ: Macmillan Health Care Information.

21. Hoehn MM, Yahr MD. Parkinsonism: onset, progression and mortality. Neurology 1967;17(5):427– 42.

22. Nassredine ZS. The Montreal Cognitive Assessment (MoCA). 2003. [online]. Available from URL: http:/ / www. mocatest.org.

23. Kopecek M, Stepankova H, Lukavsky J, et al. Montreal Cognitive Assessment (MoCA): Normative Data for Old and Very Old Czech Adults. Appl Neuropsychol Adult. Available from: URL: doi.org/10.1080/23279 095.2015.1065261.

24. Bezdíček O, Motak L, Axelrod BN, et al. Czech version of the Trail Mak ing Test: normative data and clinical utility. Arch Clin Neuropsychol 2012;27(8):906– 14. doi: 10.1093/ arclin/ acs084.

25. Krámská L. Hodnocení premorbidního intelektu v neuropsychologii : český test čtení slov. Czech reading test (CRT). Otrokovice: Propsyco 2014.

26. Nikolai T, Štěpánková H, Michalec J, et al. Testy verbální fluence. Česká normativní studie pro osoby vyššího věku. Cesk Slov Neurol N 2015;78/ 111(3):292– 9.

27. Bezdíček O, Lukavský J, Štěpánková H, et al. The Prague Stroop Test: normative standards in older Czech adults and discriminative validity for mild cognitive impairment in Parkinson’s disease. J Clin Exp Neuropsychol 2015;37(8):794– 807.

28. Wechsler D. WAIS-III: Wechslerova inteligenční škála pro dospělé. Praha: Hogrefe-Testcentrum 2010.

29. Benton AL, Hamsher KD, Varney NR, et al. Judgement of line orientation. New York: Oxford University Press 1983.

30. Bezdicek O, Stepankova H, Motak L, et al. Czech version of Rey Auditory Verbal Learning test: normative data.

Neuropsychol Develop Cogn B Aging Neuropsychol Cogn 2014;21(6):693–721. doi: 10.1080/13825585.2013.865699.

31. Fronek J. Anglicko-český, česko-anglický slovník: nové doplněné vydání. Voznice: Leda 2012.

32. Filipec J. Slovník spisovné češtiny pro školu a veřejnost: s Dodatkem Ministerstva školství, mládeže a tělovýchovy České republiky. 4. vyd. Praha: Academia 2005.

33. Slovník českých synonym a antonym. Brno: Lingea 2012.

34. Čermák F, Křen M. Frekvenční slovník češtiny. Praha: Nakladatelství Lidové noviny 2004.

35. Davies M, Gardner D. A Frequency. Dictionary of Conemporary American English: Word Sketches, Collocates

and Thematic Lists (Routledge Frequency Dictionaries).

Routledge 2010.

36. Heaton RK, Avitable N, Grant I, et al. Further crossvalidation of regres sion-based neuropsychological norms with an update for Boston Naming Test.

J Clin Exp Neuropsychol 1999;21(4):571– 82.

37. Mitrushina M, Satz P. Effect of repeated administration of a neuropsychological battery in the elderly.

J Clin Psychol 1991;47(6):790– 801.

38. Pagonabar raga J, Kulisevsky J. Cognitive impairment and dementia in Parkinson‘s disease. Neurobio l Dis 2012;46(3):590– 6. doi: 10.1016/ j.nbd.2012.03.

029.

39. Nelson H. National Adult Reading Test (NART). Test manual. [online]. Available from URL: http:/ / www.academia.edu/ 2515150/ National_Adult_Reading_Test_ NART_test_manual_Part_1.

40. Brusewitz K, Tal lberg I. The Boston Naming Test and Swedish children: Normative Data and response analysis. Europ J Develop Psychol 2010;7(2): 265– 80.

41. Rogríguez-Ferreiro J, Menéndez J, Ribacoba R, et al.

Action Naming is impaired in Parkinson disease patients.

Neuropsychologia 2009;47(14):3271– 4. doi: 10.1016/ j. neuropsychologia.2009.07.007.

42. Cotelli M, Borroni B, Manenti R, et al. Action and object naming in Parkinson’s disease without dementia.

Eur J Neurol 2007;14(6):632–7.

12. OLOMOUCKÉ NEUROIMUNOLOGICKÉ SYMPOZIUM S MEZINÁRODNÍ ÚČASTÍ Arcibiskupský palác Olomouc

6. – 7. října 2016

www.ms2016.upol.cz

SYNUCLEINOPATHIES & TAUOPATHIES NEUROBIOLOGY AND CLINICS Olomouc

8. – 9. prosince 2016

www.parkinson2016.upol.cz Organizační zajištění: Konferenční servis Univerzity Palackého v Olomouci, Biskupské nám. 1, 771 11 Olomouc

316

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 307– 316

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE

Periprocedurální komplikace a dlouhodobý efekt karotických angioplastik – výsledky z praxe Periprocedural Complications and Long-term Clinical Follow-up of Carotid Artery Angioplasty – Results from Practice

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Souhrn Cíl: Karotická angioplastika je preventivní metoda, jejímž účelem je snížit riziko mozkové ischemie způsobené stenózou odstupu vnitřní karotické tepny. K dosažení tohoto účelu je třeba, aby výkon měl nízké riziko komplikací a jeho efekt dlouho přetrvával. Cílem naší práce bylo ověřit bezpečnost karotických angioplastik a jejich dlouhodobý účinek v klinické praxi. Materiál a metodika: Soubor tvoří 450 angioplastik, z nichž 442 bylo s implantací stentu, které jsme provedli od roku 1997 u 414 nemocných. Zaznamenávali jsme komplikace během tří dnů po výkonu (periprocedurální) a v průběhu dlouhodobého UZ a klinického sledování (medián 33 měsíců).

Výsledky: Riziko angioplastiky bylo nízké: hospitalizační mortalita = mozkové krvácení 0,5 %, mozková ischemie (minor stroke) 1,0 %, tranzitorní ischemická ataka 2,4 %. Restenózu > 70 % jsme v dalším průběhu zjistili u 3,6 % ze 76 % dlouhodobě sledovaných nemocných, 81 % restenóz bylo asymptomatických. Závěry: Naše výsledky potvrzují, že angioplastika je při správné indikaci a provedení zkušeným operatérem metoda bezpečná a její pozitivní efekt dlouho přetrvává.

Abstract Aim: Carotid artery angioplasty is a preventive measure to decrease a risk of cerebral ischemia due to stenosis of the internal carotid artery bifurcation. To achieve this purpose, it is crucial that the procedure has a minimal risk of complications and its effect is long-lasting. The purpose of our study was to verify safety of carotid angioplasty and its long-term effect in clinical practice. Material and method: The study included 450 patients with 442 carotid artery stents and 8 plain carotid angioplasties since 1997. Complications occurring during the first three days after the procedure (periprocedural complications) and during long-term clinical and ultrasonographical follow-up (median 33 months) were recorded. Results: The risk associated with carotid angioplasty was low: in hospital mortality due to intracerebral hemorrhage was 0.5%, minor stroke occurred in 1.0%, transient ischemic attack in 2.4%. > 70% restenosis was found in 3.6% of the 76% of all patients who had long-term follow-up. Asymptomatic restenoses were 81%. Conclusions: Our results confirmed that carotid angioplasty is a safe method with beneficial long-term effect if it is done for appropriate indication and performed by a skilled intervention radiologist.

D. Krajíčková1,2, A. Krajina1,2, M. Lojík1,2, V. Chovanec1,2, J. Raupach1,2, I. Guňka1,3, M. Vališ1,2 LF UK a FN Hradec Králové: 1 Komplexní cerebrovaskulární centrum 2 Neurologická klinika 3 Radiologická klinika 4 Chirurgická klinika

doc. MUDr. Dagmar Krajíčková, CSc. Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Sokolská 581 500 05 Hradec Králové e-mail: dagmar.krajickova@fnhk.cz Přijato k recenzi: 9. 2. 2015 Přijato do tisku: 17. 3. 2015

Klíčová slova karotický stenting – periprocedurální komplikace – dlouhodobé sledování – restenóza

Key words carotid stenting – periprocedural complication – long-term follow-up – restenosis

Úvod Intervenční léčba stenózy odstupu vnitřní karotické tepny (ACI) – karotická endarterektomie (CEA) nebo angioplastika – je vždy spojena s rizikem periprocedurální komplikace. Aby bylo toto riziko oprávněné, nesmí být vyšší než ri-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 317– 323

ziko medikamentózně léčené stenózy a efekt intervenční léčby spočívající v dlouhodobé ochraně nemocného před ischemickou mozkovou příhodou by měl dlouho přetrvávat. Úspěch endovaskulární léčby je ve srovnání s CEA více závislý na anatomii tepny [1].

Z hlediska anatomického jsou relativní kontraindikací výkonu všechny situace znesnadňující hladké zavedení instrumentária – tj. pokročilé kalcifikace působící závažnou excentrickou stenózu, elongace tepny a extrémní vinutost přívodných tepen, a pro

317

PERIPROCEDURÁLNÍ KOMPLIKACE A DLOUHODOBÝ EFEKT KAROTICKÝCH ANGIOPLASTIK  VÝSLEDKY Z PRAXE

vysoké riziko distální embolizace při manipulaci katétrem vlající trombus v místě stenózy. Zvýšeně rizikové jsou ulcerace a trombus v poststenotickém úseku [2,3]. Nevhodní k endovaskulární léčbě jsou nemocní, kteří nemohou užívat duální protidestičkovou

léčbu, jež má zásadní význam pro úspěch endovaskulární léčby. Méně vhodní jsou nemocní s těžkou renální insuficiencí pro nutnost opakovaného podání jodové kontrastní látky (k. l.) během výkonu – u nich lze však snížit použité množství k. l. a výkon modifi-

Tab. 1. Závažné periprocedurální komplikace a status tepny.

Ošetřené tepny (n = 450)

Symptomatické stenózy (n = 220)

Asymptomatické stenózy (n = 230)

4 (0,9 %)

2 (0,9 %)

2 (0,9 %)

mozkové komplikace • minor stroke • mozkové krvácení (= mortalita)

2 (0,4 %)

1 (0,5 %)

1 (0,4 %)

celkem

6 (1,3 %)

3 (1,4 %)

3 (1,3 %)

srdeční selhání

1 (0,2 %)

0

1 (0,4 %)

extrakraniální krvácení

1 (0,2 %)

0

1 (0,4 %)

M/M ukazatel

8 (1,8 %)

3 (1,4 %)

5 (2,2 %)

M/M – morbidita/mortalita.

Tab. 2. Periprocedurální komplikace a věk.

Soubor < 60 let 60–70 let > 70 let nemocných (104 = 25 %) (191 = 46 %) (119 = 29 %) (n = 414) závažné komplikace • minor stroke

4 (1,0 %)

1

1

2

• mozkové krvácení (= mortalita)

2 (0,5 %)

–

1

1

• srdeční selhání

1 (0,2 %)

–

–

1

• extrakraniální krvácení

1 (0,2 %)

–

–

1

celkem

8 (1,9 %)

1 (1,0 %)

2 (1,0 %)

5 (4,2 %)

10 (2,4 %)

–

6 (3,1 %)

4 (3,4 %)

tranzitorní komplikace • TIA • hypoxické konvulze

14 (3,4 %)

4 (3,8 %)

6 (3,1 %)

4 (3,4 %)

celkem

24 (5,8 %)

4 (3,8 %)

12 (6,3 %)

8 (6,7 %)

TIA – tranzitorní ischemická ataka.

Tab. 3. Tranzitorní periprocedurální komplikace a status tepny.

Ošetřené tepny (n = 450)

Symptomatické stenózy (n = 220)

Asymptomatické stenózy (n = 230)

TIA

10 (2,2 %)

5 (2,3 %)

5 (2,2 %)

hypoxické konvulze

14 (3,1 %)

8 (3,6 %)

6 (2,6 %)

celkem

24 (5,3 %)

13 (5,9 %)

11 (4,8 %)

TIA – tranzitorní ischemická ataka.

318

kovat technicky. K endovaskulární léčbě jsou indikovány neaterosklerotické stenózy, např. postiradiační, při fibromuskulární dysplazii nebo Takayasuově arteritidě, při disekcích, a stavy zvyšující riziko CEA – restenózy, nemocní s druhostrannou okluzí [4] a ti, u nichž by byla chirurgická léčba technicky obtížná buď pro vysoko uloženou bifurkaci karotické tepny (úroveň C2 a výše) nebo příliš distální lézi – proximální část a. carotis communis (ACC) či pro silný krátký krk [5]. Endovaskulární léčba je optimální volbou v případě tandemové stenózy, protože je schopna vyřešit obě léze. Věk > 70 let riziko endovaskulární léčby zvyšuje [6–9].

Cílem naší práce bylo ověřit bezpečnost a dlouhotrvající efekt karotických angioplastik v klinické praxi.

Materiál a metodika Prospektivně jsme sledovali všechny nemocné, kteří od roku 1997 do konce února 2013 prodělali neurgentní angioplastiku extrakraniálního úseku ACI. Kromě osmi samotných balónkových angioplastik (PTA) byla u všech dalších výkonů dilatace tepny doplněna implantací stentu (karotický stenting; CAS). Od roku 2002 jsme u všech výkonů ke snížení rizika distální embolizace použili protektivní filtr. Jednalo se plánované výkony, u symptomatických stenóz realizované nejdříve čtyři týdny po kvalifikující příhodě. Všichni nemocní byli zajištěni duální protidestičkovou léčbou, kterou jsme začali podávat tři dny před výkonem. Indikaci k výkonu, která byla společným rozhodnutím neurologa, intervenčního radiologa a chirurga, jeho metodiku a péči po ošetření jsme již dříve publikovali [10,11].

Periprocedurální komplikace zaznamenané neurologem během třídenní hospitalizace po výkonu jsme rozdělili na závažné (mozková ischemie typu minor nebo major stroke, intrakraniální krvácení či jiné potenciálně závažné extracerebrální krvácení, srdeční selhání a úmrtí) a tranzitorní (tranzitorní ischemické ataky; TIA; a hypoxické konvulze). Zdravotní stav ve 30 dnech jsme zjišťovali aktivně prostřednictvím telefonického kontaktu s nemocným nebo s jeho praktickým lékařem.

Po propuštění byli nemocní klinicky a sonograficky (UZ) v pravidelných půlročních intervalech kontrolováni stejným neurologem.

Výsledky Základní charakteristika souboru Provedli jsme 450 angioplastik u 414 nemocných, jejichž průměrný věk byl 68 roků. Muži

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 317– 323

PERIPROCEDURÁLNÍ KOMPLIKACE A DLOUHODOBÝ EFEKT KAROTICKÝCH ANGIOPLASTIK  VÝSLEDKY Z PRAXE

tvořili 73 % souboru (303). U obou pohlaví byla o něco častěji ošetřena levá karotická tepna (54 %). Zastoupení symptomatických a asymptomatických tepen bylo prakticky stejné (49 %/220, resp. 51 %/230). U 59 % nemocných se jednalo o polystenotické postižení, 12 % tvořily restenózy po CEA.

Tab. 4. Periprocedurální komplikace u rizikových skupin.

Soubor nemocných (n = 414)

Kontralaterální okluze/ /≥ 80% stenóza (n = 243)

CAS bilat. (n = 34)

• minor stroke

4 (1,0 %)

2 (0,8 %)

–

Periprocedurální komplikace

• mozkové krvácení (= mortalita)

2 (0,5 %)

2 (0,8 %)

–

Všechny periprocedurální komplikace se manifestovaly do 48 hod od výkonu (tab. 1).

Závažné mozkové komplikace se objevily u šesti CAS (1,3 %), čtyřikrát (0,9 %) se jednalo o drobnou neinvalidizující ischemickou cévní příhodu (minor stroke), u dvou nemocných (0,4 %) došlo k závažnému intrakraniálnímu krvácení, které skončilo fatálně. Jeden případ extrakraniálního krvácení spočíval v hemodynamicky nevýznamném retroperitoneálním hematomu při poranění femorální tepny. Protrahovaná hemodynamická nestabilita po výkonu vedla u jednoho nemocného k levostrannému srdečnímu selhání s nutností přechodné umělé plicní ventilace, konečný výsledek byl dobrý. Hospitalizační i 30denní M/M (morbidita/mortalita) zahrnující závažné cerebrální a extracerebrální komplikace vztažená na počet výkonů byla 1,8 %, na počet nemocných 1,9 % (tab. 1, 2). Ošetření symptomatických stenóz nebylo ve srovnání s asymptomatickými stenózami spojeno s vyšším rizikem závažné mozkové komplikace – 1,4 vs.

1,3 % (minor stroke 0,9 vs. 0,9 %, krvácení 0,5 vs. 0,4 %).

Tranzitorní komplikace jsme zaznamenali u 5,3 % CAS (TIA 2,2 %, hypoxické konvulze 3,1 %) (tab. 3). V šesti případech z celkového počtu 10 mužů s TIA vznikla komplikace intraprocedurálně, u zbývajících čtyř mužů v prvních hodinách po výkonu, v polovině případů při současných projevech hemodynamické nestability. Generalizované končetinové konvulze, které jsou projevem přechodné hypoxie mozku během dilatace tepny a rychle ustupují po desuflaci balónku, byly sice častější po ošetření symptomatických (3,6 %) než asymptomatických stenóz (2,6 %), v absolutních číslech se však jednalo o rozdíl dvou výkonů. Riziko této komplikace zvyšovalo současné ošetření dvou tepen (5,9 vs. 3,4 % v celém souboru) (tab. 4).

Věk > 70 let při srovnání s věkem < 70 let znamenal čtyřnásobné riziko závažné periprocedurální komplikace, výskyt tranzitorních komplikací byl věkem ovlivněn méně (tab. 2).

• extrakraniální krvácení

1 (0,2 %)

–

–

• srdeční selhání

1 (0,2 %)

1 (0,4 %)

–

celkem

8 (1,9 %)

5 (2,1 %)

0

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 317– 323

závažné komplikace

tranzitorní komplikace • TIA

10 (2,4 %)

7 (2,9 %)

3 (8,8 %)

• hypoxické konvulze

14 (3,4 %)

9 (3,7 %)

2 (5,9 %)

celkem

24 (5,8 %)

16 (6,6 %)

5 (14,7 %)

TIA – tranzitorní ischemická ataka, CAS – karotický stenting.

Tab. 5. Periprocedurální komplikace a pohlaví.

Soubor nemocných (n = 414)

Ženy (n = 111)

Muži (n = 303)

závažné komplikace • minor stroke

4 (1,0 %)

–

4 (1,3 %)

• mozkové krvácení (= mortalita)

2 (0,5 %)

2 (1,8 %)

–

• extrakraniální krvácení

1 (0,2 %)

1 (0,9 %)

–

• srdeční selhání

1 (0,2 %)

–

1 (0,3 %)

celkem

8 (1,9 %)

3 (2,7 %)

5 (1,7 %)

• TIA

10 (2,4 %)

–

10 (3,3 %)

• hypoxické konvulze

14 (3,4 %)

2 (1,8 %)

12 (4,0 %)

celkem

24 (5,8 %)

2 (1,8 %)

22 (7,3 %)

tranzitorní komplikace

TIA – tranzitorní ischemická ataka.

Ženy měly vyšší riziko závažných komplikací (2,7 vs. 1,7 % u mužů), týkalo se však pouze krvácivých komplikací (tab. 5). Muži měli naopak větší dispozici k ischemickým komplikacím – všechny ložiskové ischemie (minor stroke, TIA) v našem souboru postihly jenom muže. Ženy měly i menší riziko hypoxických konvulzí během dilatace tepny.

Za riziko pro CAS jsme považovali závažný polystenotický proces u 59 % nemocných a současné ošetření dvou tepen u 8 % nemocných (tab. 4). CAS v těchto skupinách byl provázen jen lehce vyšším počtem závažných periprocedurálních komplikací (M/M 2,1 vs. 1,9 % v celém souboru), u 34 případů současně oboustranného CAS se zá-

važná komplikace nevyskytla ani jedenkrát.

Tranzitorní komplikace byly jen lehce častější u polystenotického procesu (6,6 vs. 5,8 %), ale zřetelně častější při současném ošetření dvou tepen (14,7 vs. 5,8 %).

S narůstajícím počtem výkonů klesalo riziko periprocedurální komplikace. Po prvních 15 angioplastikách, které provázel větší počet hypoxických konvulzí (20 %), došlo v dalším období k významnému poklesu všech fokálních i nefokálních ischemických komplikací (minor stroke, TIA, hypoxické konvulze) a tento trend, i když již méně výrazný, dále pokračoval. Riziko mozkového krvácení rostoucí zkušeností nebylo ovlivněno (tab. 6).

319

PERIPROCEDURÁLNÍ KOMPLIKACE A DLOUHODOBÝ EFEKT KAROTICKÝCH ANGIOPLASTIK  VÝSLEDKY Z PRAXE

Tab. 6. Periprocedurální komplikace vs. zkušenost.

Závažné komplikace

Tranzitorní komplikace

1997–2001 (n = 15)

minor stroke mozkové krvácení extrakran. krvácení srdeční selhání

0 0 0 1 (6,7 %)

TIA hypoxické konvulze

0 3 (20 %)

2002–2005 (n = 143)

minor stroke mozkové krvácení extrakran. krvácení srdeční selhání

2 (1,4 %) 1 (0,7 %) 0 0

TIA hypoxické konvulze

5 (3,5 %) 5 (3,5 %)

2006–2013 (n = 292)

minor stroke mozkové krvácení extrakran. krvácení srdeční selhání

2 (0,7 %) 1 (0,3 %) 1 (0,3 %) 0

TIA hypoxické konvulze

5 (1,7 %) 6 (2,1 %)

TIA – tranzitorní ischemická ataka.

Dva případy mozkového krvácení představují nejzávažnější komplikace v našem souboru, protože byly jedinými komplikacemi, které vedly ke smrti. První bylo masivní intraventrikulární krvácení u 72leté ženy v roce 2003, které se manifestovalo 2 hod po CAS a které jsme popsali již dříve [12].

Druhé, tentokrát parenchymové krvácení o čtyři roky později se manifestovalo 28 hod po nekomplikovaném CAS u 65leté ženy.

Nemocná zemřela třetí den a sekce prokázala masivní tříštivé destruující hemisferální krvácení. Vedlejším zjištěním byl karcinom ledviny s metastázami do plic a hilových uzlin.

Ze čtyř drobných mozkových ischemií (všechny u mužů) s projevy trvajícími > 60 min, které se všechny manifesto-

Tab. 7. Restenózy u mužů.

Pacient

Restenóza

reCAS

Polystenotický proces

CEA/ /restenóza

+

+

+/+

+

+

–

Věk (roky)

PTA/CAS

Interval

1.

56

PTA

12 M

2.

60

CAS

27 M

3.

59

CAS

29 M

A

–

–

–

4.

59

CAS

14 M

A

+

+

–

S

A A

S-MS

5.

76

CAS

12 M

A

–

+

–

6.

69

CAS

11 M

A

+

–

+/+

7.

74

CAS

65 M

+

+

+/+

8.

82

CAS

38 M

A

–

+

–

9.

62

CAS

7M

A

+

+

–

10.

71

CAS

7M

A

+

+

–

11.

75

CAS

13 M

A

–

–

–

82 %

64 %

73 %

27 %

Ø 68

medián 13 M

S-TIA

18 %

PTA – perkutánní transluminální angioplastika (bez implantace stentu), CAS – karotický stenting, reCAS – reintervence, CEA – karotická endarterektomie, M – měsíc, S – symptomatická, A – asymptomatická, MS – minor stroke, TIA – tranzitorní ischemická ataka.

Tab. 8. Restenózy u žen.

Pacient

Věk (roky)

PTA/CAS

Interval

Restenóza S

A

Polystenotický proces

CEA/ /restenóza

+

+

+/+

+

+

–

1.

56

PTA

17 M

2.

62

PTA sin

30 M

67

PTA dx

121 M

A

+

+

+/+

3.

62

CAS

13 M

A

+

–

+/+

4.

63

CAS

19 M

A

+

+

–

80 %

100 %

80 %

60 %

Ø 62

medián 19 M

S-TIA

reCAS

A

20 %

PTA – perkutánní transluminální angioplastika (bez implantace stentu), CAS – karotický stenting, reCAS – reintervence, CEA – karotická endarterektomie, M – měsíc, S – symptomatická, A – symptomatická, MS – minor stroke, TIA – tranzitorní ischemická ataka, sin – vlevo, dx – vpravo.

320

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 317– 323

PERIPROCEDURÁLNÍ KOMPLIKACE A DLOUHODOBÝ EFEKT KAROTICKÝCH ANGIOPLASTIK  VÝSLEDKY Z PRAXE

valy již během ošetření, neurodeficit plně regredoval ještě během hospitalizace u tří nemocných.

Dlouhodobé výsledky Dlouhodobě jsme sledovali 315 nemocných (76 %) – 230 mužů a 85 žen – s 342 ošetřenými tepnami. Průměrná doba sledování byla 33,2 měsíce, medián 33 měsíce. Během této doby jsme identifikovali 4,7 % restenóz ≥ 70 % (16/342), u mužů 4,4 % (11/252), u žen 5,6 % (5/90) (tab. 7, 8). Faktorem, který významně snížil pravděpodobnost vývoje restenózy, byla implantace stentu. Zatímco v souboru šesti sledovaných samotných balónkových angioplastik (PTA) jsme zjistili čtyři restenózy (67 %), v souboru zbývajících dlouhodobě sledovaných 336 CAS jsme identifikovali pouhých 12 restenóz, což je 3,6 %.

Vyšší výskyt restenóz u žen souvisel s častější PTA u žen (šest z celkového poštu osmi) – ze čtyř restenóz po PTA tři postihly ženy.

Nemocní, u kterých jsme identifikovali restenózu po CAS, měli vysokou dispozici k vývoji restenóz i po CEA. Ve skupině 16 restenóz vzniklých po angioplastice u všech šesti nemocných, kteří byli předtím léčeni metodou CEA, vznikla restenóza i po chirurgické léčbě (tab. 7, 8). Okluzi nebo ≥ 80% stenózu nejméně jedné další magistrální mozkové tepny mělo 73 % těchto mužů a 80 % žen (v celém souboru 59 %). Naprostá většina restenóz (u mužů 82 %, u žen 80 %) byla asymptomatická, což je stejné jako v případě 54 restenóz po CEA v celém souboru, z nichž bylo asymptomatických 78 %. Ze tří symptomatických restenóz po angioplastice se v jednom případě jednalo o drobný ischemický inzult (minor stroke), dvakrát o TIA. K reintervenci jsme se rozhodli u 75 % restenóz (12/16). Ačkoliv medián vzniku restenóz byl 13 měsíců u mužů a 19 měsíců u žen, v některých případech vznikly restenózy podstatně později.

Diskuze Angioplastiky v našem souboru byly provedeny s nízkým procentem komplikací – u všech 450 angioplastik/resp. 292 CAS v posledních šesti letech: M/M ukazatel 1,8/1,3 %, mortalita 0,4/0,3 %, minor stroke 0,9/0,7 %, TIA 2,2/1,7 %. Ošetření symptomatických stenóz nebylo spojeno s větším rizikem fokálních ischemických komplikací (minor stroke, TIA). Mechanizmus vzniku hypoxických konvulzí nasvědčuje tomu, že rozdíl dvou nemocných proti skupině asymptomatických stenóz je velmi pravděpodobně náhodný.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 317– 323

Potvrdili jsme předchozí zjištění [13,14], že CAS při okluzi druhostranné karotické tepny nebo v terénu jiného polystenotického postižení nemá vyšší riziko periprocedurální komplikace. Současné ošetření dvou tepen však bylo provázeno větším počtem TIA a hypoxických konvulzí. Potvrdili jsme výsledky randomizovaných studií (RCT), že riziko CAS není vyšší pro ženy, ale významně narůstá s věkem > 70 let [7,15–17]. Vysvětlení spočívá ve větší pravděpodobnosti distální embolizace v důsledku pokročilých kalcifikací a tortuozit aterosklerotických tepen spolu se snížením cerebrovaskulární rezervy u těchto nemocných [18]. Podobně příznivé výsledky referují i další pracoviště v České republice, vyšší věkový průměr (72 let) mohl být důvodem lehce vyššího počtu periprocedurálních komplikací souboru 363 CAS [19,20].

Naše výsledky jsou srovnatelné s výsledky velkých registrů. V registru CAPTURE 2 s 5 297 nemocnými léčenými metodou CAS ve 186 centrech USA, s 22% podílem osmdesátníků, byl v celém souboru ukazatel ischemické cévní mozkové příhody (CMP)/úmrtí 3,3 % a samotné CMP 2,7 % (major stroke 0,8 %, minor stroke 1,9 %) [8]. Při analýze 10 598 pojištěnců Medicare léčených v letech 2004–2006 metodou CEA nebo CAS bylo zjištěno, že počet periprocedurálních komplikací byl u obou metod podobný – CMP u CAS 1,9 %, u CEA 1,4 % (p = 0,14) a mortalita u CAS 0,9 %, u CEA 0,6 % (p = 0,20) [21].

S rostoucí zkušeností operatéra v našem souboru klesala pravděpodobnost periprocedurálních ischemických komplikací. Operatérova zkušenost má pro bezpečný průběh výkonu zásadní význam. V souboru 2 124 po sobě následujících CAS provedených v letech 2000–2009 v jednom centru byla ve 30 dnech četnost TIA 2,72 %, drobné CMP 1,55 %, závažné CMP 1,18 % a úmrtí v důsledku CMP 0,61 % (téměř polovina způsobena mozkovým krvácením). Jediným protektivním faktorem proti periproceduální komplikaci byla zkušenost s > 100 provedenými výkony (OR 0,81; 95% CI 0,67–0,95) [22].

Riziko mozkového krvácení, ke kterému přispívá nutná duální protidestičková a antikoagulační léčba a ve které je na rozdíl od CEA pokračováno i po výkonu, lze ovlivnit méně.

Procento zjištěných > 70% restenóz v průběhu dlouhodobého sledování bylo v našem souboru nízké – 3,6 %, přičemž 81 % z nich bylo asymptomatických. Procento restenóz v RCT kolísá mezi 3,3 % v EVA-3S, 6 % v CREST

a 11 % v SPACE [13,23–25]. Vysoké riziko restenóz po CAS nebývá zjišťováno ani v reálné praxi. Dokumentuje to multicentrická studie z roku 2000, v jejímž souboru 3 924 nemocných byla za jeden rok od CAS zjištěna restenóza > 50 % u 3,46 % nemocných [26].

Výsledky RCT i registrů nasvědčují tomu – a naše zkušenost s tím koresponduje – že naprostá většina restenóz zůstává asymptomatická. Ve studii SPACE pouze dva nemocní s restenózou prodělali během dvouletého sledování mozkovou ischemii.

Podobně nízká byla incidence rekurentních mozkových ischemií i ve studii EVA-3S. V nizozemské studii se 178 nemocnými s > 50% restenózou pouze 13 z nich (7,3 %) během dalšího sledování prodělalo mozkovou ischemii. Reintervence byla provedena pouze u 15 restenóz (8,4 %) [27].

Pro indikaci reintervence chybí důkazy založené na výsledcích RCT a rozhodnutí tak většinou vychází z méně či více všeobecného konsenzu. Přesvědčivou indikací je symptomatičnost restenózy. Další indikací, která se ve snaze zlepšit mozkovou perfuzi jeví být oprávněná, je restenóza v terénu polystenotického postižení. Většinou indikujeme také reintervenci u restenózy, která jasně progreduje v čase, z obavy z dalšího vývoje. Zda je tato obava opodstatněná, v současné době však nevíme. První zjištění jednostranné restenózy by k indikaci reintervence dostačovat nemělo.

Dosahované výsledky CAS vedly k tomu, že v roce 2011 byly American Heart Association (AHA) a American Stroke Association (ASA) a 12 dalšími americkými odbornými společnostmi formulovány společné směrnice [28] a prakticky současně NICE směrnice [29], které zmírnily předešlá indikační kritéria. Podle nich je CAS indikován pro symptomatické nemocné s > 70% stenózou, kteří mají průměrné (nové doporučení) nebo nízké riziko endovaskulární léčby a k jeho provádění stačí standardní podmínky (starší směrnice vyžadovaly „special ar rangements“). Poslední AHA/ASA směrnice z roku 2014 [30] doplnily, že zatímco pro nemocné > 70 let je vhodnější metodou CEA, u mladších nemocných je CAS z hlediska rizika periproceduálních komplikací a dlouhodobého výsledku rovnocenná s CEA. CAS musí být vždy indikován na základě individuální pravděpodobnosti komplikací a očekávaného benefitu. Analogicky s CEA je za akceptovanou horní hranici periprocedurálních komplikací (úmrtí/CMP)

321

PERIPROCEDURÁLNÍ KOMPLIKACE A DLOUHODOBÝ EFEKT KAROTICKÝCH ANGIOPLASTIK  VÝSLEDKY Z PRAXE

u symptomatických stenóz považováno 6 %, u asymptomatických stenóz 3 % [31,32].

V poslední době se i u CAS, obdobně jako již dlouho u CEA, objevuje trend k časným výkonům ≤ 14 dnů od okamžiku, kdy stenóza začala být symptomatická. Dosud publikované soubory referují rozdílné výsledky [33,34]. Naše zkušenosti s urgentními CAS provedenými pod protokolem léčby akutní CMP u pečlivě vybraných nemocných s tandemovými stenózami nasvědčují tomu, že tento trend je oprávněný.

Závěr Výběr optimální léčebné metody – CEA nebo CAS – by měl rozhodnout multidiscipilinární tým sestávající z neurologa vzdělaného v cerebrovaskulární problematice, cévního chirurga nebo neurochirurga a intervenčního radiologa. Doporučení musí respektovat individuální riziko nemocného a mělo by přihlédnout i k jeho preferenci.

CAS je při pečlivém výběru nemocného a v rukou zkušeného operatéra bezpečná a účinná léčebná alternativa CEA u nemocných mladších 70 let.

Literatura 1. Wimmer NJ, Yeh RW, Cutlip DE, et al. Risk prediction for adverse events after carotid stenting in higher surgical risk patients. Stroke 2012;4(12):3218–24. doi: 10.1161/STROKEAHA.112.673194.

2. Rothwell PM, Slattery J, Warlow CP. Clinical and angiographic predictors of stroke and death from carotid endarterectomy: systematic review.

BMJ 1997;315(7122):1571–7.

3. Frawley JE, Hicks RG, Woodforth IJ. Risk factors for perioperative stroke complicating carotid endarterectomy: selective analysis of a prospective audit of 1,000 consecutive operations. Aust NZJ Surg 2000;70(1):52–6.

4. Touzé E, Trinquart L, Chatellier G, et al. Systematic review of the perioperative risks of stroke or death after carotid angioplasty and stenting. Stroke 2009;40(12):e683–93. doi: 10.1161/STROKEAHA.109.562041.

5. Al-Mubarak N, Roubin GS, Iyer SS, et al. Carotid artery stenting. Current practice and techniques. Philadelphia: Lippincott Williams & Williams 2004.

6. Chiam PT, Roubin GS, Iyer SS, et al. Carotid artery stenting in elderly patients: importance of case selection. Catheter Cardiovasc Interv 2008;72(3):318–24. doi: 10.1002/ccd.21620.

7. Bonati LH, Dobson J, Algra A, et al. Short-term outcomes after stenting versus endarterectomy for symptomatic carotid stenosis. A preplanned meta-analysis of individual patient data. Lancet 2010;376(9746):1062–73. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61009-4.

322

8. Chaturvedi S, Matsumura JS, Gray W, et al. Carotid artery stent ing in octogenarians. Periprocedural stroke risk predictor analysis from the multicenter carotid ACCULINK/ACCUNET Post Approval Trial to Uncover Rare Events (CAPTURE 2) clinical trial. Stroke 2010;41(4):757–64. doi: 10.1161/STROKEAHA.109.569426.

9. Voeks JH, Howard G, Roubin GS, et al. Age and outcomes after carotid stenting and endarterectomy: the carotid revascularization endarterectomy versus stenting trial. Stroke 2011;42(12):3484–90. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.624155.

10. Krajina A, Náhlovský J, Krajíčková D. Endovaskulární léčebné výkony v neurochirurgii. In: Náhlovský J et al. Neurochirurgie. 1. vyd. Praha: Galén, Karolinum 2005:229–53.

11. Krajíčková D, Krajina A, Lojík M, et al. Naše zkušenosti s angioplastikami mozkových tepen. Cesk Slov Neurol N 2005;68/101(4):241–50.

12. Krajíčková D, Krajina A, Nová M, et al. Fatal intraventricular hemor rhage after the extracranial carotid artery angioplasty and stent placement. Cardiovasc Intervent Radiol 2005;28(4):502–5.

13. Eckstein HH, Ringleb P, Allenberg JR, et al. Results of the stent-protected angioplasty versus carotid endarterectomy (SPACE) study to treat symptomatic stenosis at 2 years: a multinational, prospective, randomized trial. Lancet Neurol 2008;7(10):893–902. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70196-0.

14. Keldahl ML, Park MS, Garcia-Toca M. Does a contralateral carotid occlusion adversely impact carotid artery stenting outcomes? Ann Vasc Surg 2012;26(1):40–5. doi: 10.1016/j.avsg.2011.07.005.

15. Silver FL, Mackey A, Clark WM, et al. Safety and stenting and endarterectomy by symptomatic status in the Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial (CREST). Stroke 2011;42(3):675–80. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.610212.

16. Hobson RW, Howard VJ, Roubin GS, et al. Carotid artery stenting is associated with increased complications in octogenarians: 30-day stroke and death rates in the CREST lead-in phase. J Vasc Surg 2004;40(6):1106–11.

17. Howard JV, Voeks JH, Lutsep HL, et al. Does sex matter? Thirty-day stroke and death rates after carotid artery stenting in women versus men. Results from the Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stent ing Trial (CREST) lead-in phase. Stroke 2009;40(4):1140–7. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.541847.

18. Lam RC, Lin SC, DeRubertis B, et al. The impact of increasing age on anatomic factors affecting carotid angioplasty and stenting. J Vasc Surg 2007;45(5):875–80.

19. Přibáň V, Fiedler J, Baránková L, et al. Komplementarita stentingu a endarterektomie karotid: tříleté zkušenosti. Cesk Slov Neurol N 2008;71/104(1):75–80.

20. Beneš V, Netuka D, Charvát F, et al. Srovnání karotické endarterektomie a stentingu – výsledky jednoho pracoviště. Cesk Slov Neurol N 2008;71/104(4):400–4.

21. Wang FW, Esterbrooks D, Kuo YF, et al. Outcomes after carotid artery stenting and endarterectomy in the Medicare population. Stroke 2011;42(7):2019–25. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.608992.

22. Setacci C, Chisci E, Setacci F, et al. Siena carotid artery stenting score. A risk modelling study for individual patients. Stroke 2010;41(6):1259–65. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.578583.

23. Arquizan C, Trinquart L, Touboul PJ, et al. Restenosis is more frequent after carotid stenting than after endar-

terectomy. Stroke 2011;42(4):1015–20. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.589309.

24. Lal BK, Breach KW, Roubin GS, et al. Restenosis after carotid artery stenting and endarterectomy: a secondary analysis of CREST, a randomized controlled trial.

Lancet Neurol 2012;11(9):755–63.

25. Lanzino G, Burrows AM, Tymianski M. Advances in stroke. Vascular neurosurgery. Stroke 2013;44(2):316–7. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.000385.

26. Wholey MH, Wholey M, Mathias K, et al. Global experience in cervical carotid artery stent placement. Catheter Cardiovasc Intervent 2000;50(2):160–7.

27. van Lammeren GW, Peeters W, de Vries JP, et al. Restenosis after carotid surgery. The importance of clinical presentation and preoperative timing. Stroke 2011;42(4):965–71. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.603746.

28. Brott TG, Halperin JL, Abbara S, et al. 2011 ASA/AC CF/ AHA/ AANN/ AANS/ ACR/ ASNR/ CNS/ SAIP/ SCAI/ SIR /SNIS/ SVM/SVS guideline on the management of patients with extracranial carotid and vertebral artery dis ease: a report of the American College of Cardiology Foundation; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; American Stroke Association; American Association of Neurological Surgeons; American College of Radiology; American Society of Neuroradiology; Congress of Neurological Surgeons; Society of Atherosclerosis Imaging and Prevention; Society for Cardiovascular Angiography and Interventions; Society of Interventional Radiology; Society of NeuroInterventional Surgery; Society for Vascular Medicine; Society for Vascular Surgery; American Academy of Neurology; Society of Cardiovascular Computed Tomography. J Am Coll Cardiol 2011;57(8):1002–44. doi: 10.1016/j. jacc.2010.11.005.

29. Carotid artery stenting for symptomatic extracranial carotid stenosis, consultation document National Institute for Health and Clinical Excellence. [online]. Available from URL: http://www.nice.org.uk/guidance/index. jsp?action=article&o-52289.

30. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack. A guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2014;45(7):2160–236. doi: 10.1161/STR.0000000000000024.

31. Paraskevas KI, Mikhailidis DP, Veith FJ. Comparison of the five 2011 guidelines for the treatment of carotid stenosis. J Vasc Surg 2012;55(5):1504–8. doi: 10.1016/j. jvs.2012.01.084.

32. Furie KL, Kasner SE, Adams RJ, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack. A guideline for healthcare professionals from the American Heart As sociation/American Stroke Association. Stroke 2011;42:227–76. doi: 10.1161/STR.0b013e3181f7d043.

33. Gröschel K, Knauth M, Ernemann U. Early treatment after a symptomatic event is not associated with an increased risk of stroke in patients undergoing carotid stenting. Eur J Neurol 2008;15(1):2–5.

34. Rantner B, Goebel G, Bonati LH. The risk of carotid artery stenting compared with carotid endarterectomy is greatest in patients treated within 7 days of symptoms. J Vasc Surg 2013;57(3):619–26. doi: 10.1016/j. jvs.2012.08.107.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 317– 323

KOMENTÁŘ K ČLÁNKU KRAJÍČKOVÁ ET AL

Komentář k článku Krajíčková et al

Periprocedurální komplikace a dlouhodobý efekt karotických angioplastik – výsledky z praxe Autoři Krajíčková et al se v článku Periprocedurální komplikace a dlouhodobý efekt karotických angioplastik – výsledky z praxe zabývají velmi aktuální problematikou. V této oblasti proběhly v nedávné době významné multicentrické studie (ICSS, CREST) a další jsou v běhu nebo na startu (ACST 2, CREST 2, SPACE 2). To potvrzuje „horkost“ tématu. Tyto studie srovnávají výsledky karotické endarterektomie (CEA) a karotického stentingu (CAS). Kromě aktuálnosti je dalším důvodem pro publikaci fakt, že pracoviště je předním týmem intervenční radiologie a zpracované zkušenosti pokrývají reprezentativně dlouhé období. Začátek angioplastik spadá do 90. let minulého století. Zpracování rozsáhlého souboru 450 karotických angioplastik je proto velmi žádoucí. Jen lituji, že nebyly paralelně v článku publikovány výsledky CEA za stejné období.

Periprocedurální výsledky autorů jsou mimořádně dobré, a to i v kontextu velkých studií: morbitida + mortalita 1,5 %. Všechny ischemické CMP byly navíc v kategorii minor stroke. Tranzitorních atak bylo 2,4 %.

K tomu je třeba blahopřát. Pro srovnání: periprocedurální komplikace ICSS 8,4 %, EVA-3S 9,4 %, CREST 5,2 % (zde zahrnuty infarkty myokardu).

Autoři potvrdili zkušenost posledních studií, že vyšší věk je rizikovým faktorem pro CAS. U žen měli vyšší výskyt TIA (3,3 vs.

0 %) i morbidity/ mortality 2,7 vs. 1,7 %. I to

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 317– 323

je v souladu se současnými zkušenostmi.

Dobře je dokumentována „learning curve“ intervenčních radiologů. Současné výsledky jsou logicky lepší ve srovnání s časem zavádění techniky CAS. Dlouhodobě bylo kontrolováno 315 pacientů s průměrnou dobou 32 měsíců. Velmi dobře je za toto období zpracován výskyt restenóz, kterých bylo méně než 5 %. To je dokonce poněkud nižší frekvence, než udávají ICSS a CREST. V obou studiích je však hodnoceno roční a pětileté období, takže přesně srovnávat nelze.

Současná doporučení AHA/ ASA a zejména ESO jsou, pokud jde o asymptomatické stenózy karotidy, poměrně striktní. Proto mě překvapuje převaha asymptomatických pacientů v souboru. Nemám pro to jasné vysvětlení. Mohu se pouze domnívat, že je to dáno spoluprací autorů s pracovištěm vaskulární chirurgie a nikoliv neurochirurgie. Osa neurolog– neurochirurg (v ČR až na výjimku jednoho pracoviště) produkuje jednoznačnou majoritu symptomatických ošetřených pacientů bez ohledu na to, zda CEA nebo CAS technikou. V souladu se současnými poznatky jsem přesvědčen, že je to správná politika. Number need to treat je obecně u asymptomatických pa cientů 85, v případě žen je číslo ještě mnohem vyšší. Indikace pro CAS v našem zařízení jsou ve shodě s AHA/ ASA doporučeními tato: restenózy, radiačně indukované stenózy, obtížná anatomická situace na krku (hlavohruď, vysoko

doc. MUDr. Vladimír Přibáň, Ph.D. Neurochirurgická klinika LF UK a FN Plzeň e-mail: v.priban@centrum.cz

uložená bifurkace karotidy, předchozí operace na krku, monstrózní struma…) a polymorbidní pacienti. Stáří naopak mluví ve prospěch CEA. Periprocedurální ischemické komplikace obecně jsou jednoznačně četnější u CAS než CEA. Pokud ponecháme stranou kliniku a hodnotíme nález nové léze na MR, „způsobí“ CAS trojnásobný počet lézí než CEA. Nicméně tyto léze nemají dopad na dlouhodobý klinický „outcome“. Otázka vlivu těchto lézí na kognitivní funkce není zatím vyřešena, závěry jednotlivých prací jsou dosud nejednoznačné.

Recentní práce nicméně ukazují, že dlouhodobá efektivita CAS je srovnatelná s CEA. To platí pro ischemické příhody stejně jako pro výskyt restenóz. Lze předpokládat, že se to projeví již v příštích „guidelines“, která nebudou vůči CAS tak přísná. Otázkou do budoucna zůstává, jak obě metody (CEA a CAS) obstojí ve srovnání se stále se zlepšující konzervativní terapií (např. právě u asymptomatických stenóz). To bude jistě předmětem výzkumu budoucích studií.

323

KRÁTKÉ SDĚLENÍ

SHORT COMMUNICATION

Baha jako možné řešení jednostranné hluchoty Baha as a Possible Solution for Single-sided Deafness Souhrn Cíl: Shrnout výsledky souboru pacientů používajících implantabilní sluchový systém Baha (Bone anchored hearing aid; Baha) využívající princip kostního vedení pro kompenzaci jednostranné hluchoty (Single-Sided Deafness; SSD), bez ohledu na etiologii, která může být vrozená, vaskulární (náhlá percepční nedoslýchavost; Sudden Sensorineural Hearing Loss; SSNHL), infekční, traumatická, nádorová nebo iatrogenní. Soubor a metodika: V období od září 2010 do srpna 2014 bylo vyšetřeno a do studie zařazeno 59 pacientů s SSD. Etiologií SSD byla náhlá percepční nedoslýchavost, fraktura pyramidy, ototoxické působení léčby, úraz ucha, chronická otitida i růst vestibulárního schwannomu. Výsledky: Všichni pacienti si vyzkoušeli efekt pomocí Baha Softbandu a 23 z nich se rozhodlo pro Baha implantaci. V průběhu studie byly použity tři generace Baha implantátů (BI300, BIA400, Attract), bez peroperačních či pooperačních komplikací. Efektivita Baha byla prokázána při testování větné srozumitelnosti v šumu, kdy v odstupu šesti týdnů i jednoho roku dochází k signifikantnímu zlepšování výsledků za situace, že signál přichází ze strany hluchého ucha a šum ze strany normálně slyšícího, na hladině hlasitosti 65 dB SPL, resp. 70 dB SPL. Závěry: Baha je efektivní možnost kompenzace pacientů s SSD a nabídnutí i vyzkoušení implantabilních a/nebo nechirurgických možností kompenzace by mělo být samozřejmou součástí péče o pacienty s jednostrannou hluchotou.

Abstract Aim: To summarize data for the Baha (Bone anchored hearing aid) implantable hearing system based on the principle of bone conduction for the single-sided deafness (SSD) compensation, regardless of aetiology that may be congenital, vascular (Sudden Sensorineural Hearing Loss; SSNHL), infectious, traumatic, tumorous or iatrogenous. Patients and methodology: 59 patients with an SSD were examined between September 2010 and August 2014 and included into the study. The SSD aetiology included sudden hearing loss, temporal bone fracture, ototoxic effects of a treatment, chronic otitis and a growing vestibular schwannoma. Results: All patients were tested for the effect by the Baha Softband and 23 decided to undergo the surgery. During the entire course of the study, three generations of the Baha implants were used (BI300, BIA400, Attract) without any intraoperative or postoperative complications. The effectivity of the Baha system was shown during testing of a sentence comprehension in noise, with a significant improvement after six weeks and one year respectively. In this testing, the signal was coming to the deaf side and noise to the hearing side, on a loudness level of 65 dB SPL and 70 dB SPL, respectively. Conclusion: Baha represents an effective option for correction of patients with SSD. Patients should be offered to test an implantable and/or non-surgical options for compensation as part of routine care for patients with single-sided deafness.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

J. Bouček1, J. Vokřál2, L. Černý2, M. Chovanec3, Z. Čada1, M. Zábrodský1, E. Zvěřina1, J. Betka1, J. Skřivan4 1

Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku 1. LF UK a FN v Motole, Praha 2 Foniatrická klinika 1. LF UK a VFN v Praze 3 Klinika otorinolaryngologická 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha 4 Klinika ušní, nosní a krční 2. LF UK a FN v Motole, Praha

as. MUDr. Jan Bouček, Ph.D. Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku 1. LF UK a FN v Motole V Úvalu 84 150 06 Praha 5 e-mail: jan.boucek@fnmotol.cz Přijato k recenzi: 2. 2. 2016 Přijato do tisku: 18. 2. 2016

Klíčová slova jednostranná hluchota – Baha – Softband – větná srozumitelnost v šumu

Key words Práce vznikla za podpory výzkumného projektu Ministerstva zdravotnictví České republiky IGA MZ ČR NT/11543.

324

single-sided deafness – Baha – Softband – hearing in noise test

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 324– 330

BAHA JAKO MOŽNÉ ŘEŠENÍ JEDNOSTRANNÉ HLUCHOTY

Úvod Implantabilní korekční systémy mají za cíl zlepšit sluchové vnímání člověka a využívají různé mechanizmy přenosu zvuku.

Mohou být založeny i na principu kostního vedení, tedy přímém přenosu vibrací lebečními kostmi až na nitroušní tekutiny.

Obecně jsou tyto systémy nazývány BAHD (Bone Anchorage Hearing Device), ale častěji je používán termín Baha (Bone anchored hearing aid) firmy Cochlear, což je název prvního systému na trhu. Systém Baha byl do klinické praxe uveden před více než 30 lety pro kompenzaci převodních a smíšených sluchových poruch [1]. Zevní zařízení (zvukový procesor) přenáší mechanickou vibrační energii, která vzniká na základě zpracování akustického signálu z okolního světa, nejčastěji lidské řeči. Přes implantát pevně fixovaný na planum mastoideum jsou vibrace přímo vedeny do kostí lebky.

Lebeční kosti jsou schopny akusticko-mechanickou vibraci přenášet všemi směry, tedy i do obou vnitřních uší. Systém Baha lze tedy využít ke stejnostranné stimulaci ucha v případě převodní či kombinované sluchové poruchy nebo ke druhostranné stimulaci u jednostranné hluchoty.

Za jednostrannou hluchotu (Single-Sided Deafness; SSD) je považována ztráta sluchu v oblasti percepce řeči vyšší než 90 dB HL.

Tab. 1. Charakteristika souboru pacientů.

Celkem

59

• mužů

15

• žen Průměrná doba hluchoty (roky)

44 6,6 (0–44)

Strana • levá

37

• pravá

22

Etiologie • vestibulární schwannom

38

• SSNHL

7

• vrozená či v dětství získaná

4

• trauma

3

• OMCH

1

• ototoxicita

1

SSNHL – náhlá percepční nedoslýchavost (Sudden Sensorineural Hearing Loss), OMCH – Otitis Media Chronica.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 324– 330

Tento stav bývá také nazýván „zbytky sluchu“. Práh sluchu na druhém uchu, pro účely prezentované studie, musel být v pásmu normy (průměr hodnot prahů při tónové audiometrii na frekvencích 0,5, 1, 2 a 4 kHz není vyšší než 20 dB HL). Etiologie jednostranné hluchoty může být vrozená, vaskulární (náhlá percepční nedoslýchavost; Sudden Sensorineural Hearing Loss; SSNHL), infekční, traumatická, nádorová nebo iatrogenní, jako následek operačního zákroku v oblasti středouší či baze lební, např. vestibulárního schwannomu (VS).

Bylo prokázáno, že pacienti s SSD jsou monoaurálním slyšením hendikepováni. Znevýhodnění vychází zejména z efektu akustického stínu hlavy, tedy zastínění zvuků ve středních a vysokých frekvencích až o 15–20 dB [2], v kombinaci se ztrátou binaurálního slyšení neboli možnosti centrálního zpracování zvuků z obou stran s časovým a intenzitním rozdílem a ztrátou binaurální sumace [3]. Binaurální slyšení, ve srovnání s monoaurálním, umožňuje lepší rozumění řeči, zejména v hlučném prostředí, a zajišťuje schopnost stranové lokalizace zvuku [4,5].

Pro pacienty, zejména s postlinguálně získanou SSD, je velmi vyčerpávající a frustrující komunikace, pokud zvuky přichází ze všech stran a pokud probíhá v prostředí s vysokým hlukovým pozadím nebo pokud se zvuky šíří ze strany postiženého ucha. Po krátké době narůstá jejich únava a klesá schopnost zpracování sdělovaných informací. Zhoršuje se tak pracovní výkonnost, pacienti se vyhýbají hlučným místům a zátěžovým situacím, což v důsledku vede k jejich pracovní a sociální izolaci.

Od roku 1965 je možné SSD kompenzovat pomocí kombinace dvou komunikujících sluchadel nazývaných CROS (Contralateral Routing of Signals) [6]. Na postižené straně je zvuk zachycen sluchadlem umístěným za uchem (Behind The Ear; BTE), nebo ve zvukovodu a prostřednictvím kabelového či bezdrátového spojení je informace přenesena do sluchadla umístěného na straně normálně slyšícího ucha. Je tím umožněno zachycení situačních zvuků a zlepšena možnost rozumění řeči přicházející ze strany postiženého ucha. Přestože jsou CROS sluchadla stále používána řadou pa cientů s SSD, mají mnoho nevýhod. Je nutné použití dvou sluchadel, což může být nepohodlné, z kosmetických důvodů pro pacienta hůře přijatelné a kvalita zprostředkovaných zvuků nemusí pacientovi vyhovovat. Nejvíce obtěžující je obvykle nutnost používání

sluchadla na normálně slyšícím uchu, což se nejčastěji stává zásadní překážkou pro použití CROS sluchadel a důvodem, proč pacient tuto možnost odmítne. V případě sluchové poruchy i na druhém, lépe slyšícím uchu lze využít podobného systému BICROS, kdy sluchadlo na lépe slyšícím uchu současně kompenzuje jak postižení ucha druhostranného hluchého, tak i stejnostranného nedoslýchavého. Takový systém je pro pacienty mnohem lépe akceptovatelný.

Další možností pro kompenzaci SSD je Baha, což prokázala řada studií [7–12]. Pro pacienty s SSD byla Baha použita poprvé na počátku tohoto století [13]. Na rozdíl od CROS sluchadel vyžaduje Baha operační zákrok, ale ten je rychlý, pacienta nezatěžuje a je možné ho provést i v lokální anestezii.

Podmínkou pro úspěšnou dlouhodobou funkci Baha je proces osseointegrace, tedy pevného spojení mezi titanovým povrchem implantátu a kostí. Přenos energie může probíhat perkutánně, tedy propojením implantátu a řečového procesoru spojkou (abutmentem, kovovou součástkou ve tvaru kuželu, který je vnitřním šroubem pevně spojen s titanovým implantátem) skrz kůži nebo transkutánně, tedy kontaktem dvou magnetických ploch se zachováním neporušeného kožního krytu. Baha může být použita pro všechny pacienty s SSD, bez ohledu na etiologii [11,14–16] a ve všech věkových skupinách. Pro skupinu malých dětí jako Softband (zvukový procesor napojený na elastickou čelenku, která zajišťuje těsný kontakt s kostí lebky v retroaurikulární krajině a nevyžaduje operaci) a od věku přibližně šesti let jako implantabilní systém [17–19].

Doposud jediná možnost, jak u pacientů s SSD (a s funkčně zachovalým VIII. hlavovým nervem) kompenzovat binaurální slyšení, je kochleární implantace [20]. V případě použití Baha (i CROS sluchadel) hovoříme o pseudobinaurálním slyšení, které vede k signifikantnímu zlepšení komunikačních schopností v hlučném prostředí a zlepšuje kvalitu života pacientů, ale nevede k prokazatelnému zlepšení stranové lokalizace vzhledem k zvukové stimulaci pouze jedné kochley [21].

Soubor a metodika V období od září 2010 do srpna 2014 bylo na Klinice otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku 1. LF UK a FN v Motole a Foniatrické klinice 1. LF UK a VFN v Praze vyšetřeno a do studie zařazeno 59 pacientů s SSD, kteří splnili indikační kritéria a souhlasili se zařazením do studie a podepsali informovaný souhlas.

325

BAHA JAKO MOŽNÉ ŘEŠENÍ JEDNOSTRANNÉ HLUCHOTY

Tab. 2. Přehled implantovaných pacientů.

Subjekt

Věk Pohlaví (roky)

Délka SSD (měsíce)

Diagnóza

Číslo dia- Strana gnózy

Systém

Abutment

Operační technika

Revize/výměna Čas abutmentu do revize či implantátu (měsíce)

Skupina I 1

28

ž

56

VS n. VIII

d333

SIN

BI 300

6 mm

linear incision

ne

–

2

36

ž

22

VS n. VIII

d333

DX

BI 300

6 mm

linear incision

ne

–

3

39

ž

38

VS n. VIII

d333

SIN

BI 300

6 mm

linear incision

ne

– 21

4

41

ž

4

VS n. VIII

d333

SIN

BI 300

6 mm

linear incision

extruze, reimplantace

5

45

ž

28

VS n. VIII

d333

SIN

BI 300

6 mm

linear incision

ne

–

6

57

ž

51

VS n. VIII

d333

SIN

BI 300

6 mm

linear incision

ne

– 6

7

25

m

39

VS n. VIII

d333

SIN

BI 300

6 mm

linear incision

resekce podkožní tkáně

8

40

m

15

VS n. VIII

d333

DX

BI 300

6 mm

linear insicion

10 mm HA abutment

19

9

42

m

30

VS n. VIII

d333

SIN

BI 300

6 mm

linear insicion

ne

–

10

57

m

16

VS n. VIII

d333

SIN

BI 300

6 mm

linear insicion

ne

–

11

69

m

22

VS n. VIII

d333

SIN

BI 300

6 mm

linear insicion

ne

–

12

29

m

27

SSD – zlomenina pyramidy

s0210

DX

BI 301

7 mm

linear insicion

ne

–

13

54

m

315

SSD – ototoxická léčba

h910

DX

BI 302

8 mm

linear insicion

ne

–

14

56

ž

252

SSD – SSNHL

h904

DX

BI 303

9 mm

linear insicion

ne

–

15

28

ž

49

VS n. VIII

d333

DX

BIA 400

HA 10 mm

fast surgery

12 mm HA abutment

8

16

41

ž

17

VS n. VIII

d333

DX

BIA 400

HA 10 mm

fast surgery

ne

–

17

56

ž

39

VS n. VIII

d333

SIN

BIA 400

HA 8 mm

fast surgery

ne

–

18

59

ž

48

VS n. VIII

d333

DX

BIA 400

HA 8 mm

fast surgery

ne

–

19

29

m

27

VS n. VIII

d333

SIN

BIA 400

HA 10 mm

fast surgery

12 mm HA abutment

22

Skupina II

Skupina III 20

56

ž

25

SSD – OMCH

h663

SIN

Attract

–

Attract – široké pole

ne

–

21

60

ž

23

SSD – SSNHL

h904

SIN

Attract

–

Attract – široké pole

ne

–

22

26

ž

80

SSD – úraz ucha

h904

DX

Attract

–

Attract – široké pole

ne

–

23

18

ž

195

SSD – SSNHL

h904

SIN

Attract

–

Attract – široké pole

ne

–

SSD – jednostranná hluchota (Sigle-Sided Deafness), SSNHL – náhlá percepční nedoslýchavost (Sudden Sensorineural Hearing Loss), OMCH – Otitis Media Chronica, VS – vestibulární schwannom, HA – hydroxyapit, SIN – vlevo, DX – vpravo.

Detaily naleznete v tab. 1. Bylo provedeno vstupní ORL vyšetření, základní audiometrické vyšetření, následně nastavení řečového

326

procesoru Baha pomocí měření prahů in situ s upevněním pružnou páskou Softband za neslyšícím uchem. Všichni pacienti byli po-

drobně instruováni a měli zapůjčen Baha Softband na dobu jednoho týdne. Pokud bylo zapotřebí, pak po týdnu proběhlo se-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 324– 330

BAHA JAKO MOŽNÉ ŘEŠENÍ JEDNOSTRANNÉ HLUCHOTY

Tab. 3. Varianty prezentace vět a šumu.

Varianta

Popis

SNR

Označení

1

věty na straně slyšícího ucha, 65 dB SPL/šum kontralaterálně, 65 dB SPL

0 dB

Snh Nssd, SNR 0 dB

2

věty na straně slyšícího ucha, 65 dB SPL/šum kontralaterálně, 70 dB SPL

–5 dB

Snh Nssd, SNR –5 dB

3

věty centrálně, 65 dB SPL/šum centrálně, 65 dB SPL

0 dB

S0 N0, SNR 0 dB

4

věty centrálně, 65 dB SPL/šum centrálně, 70 dB SPL

–5 dB

S0 N0, SNR –5 dB

5

věty na straně neslyšícího ucha, 65 dB SPL/šum kontralaterálně, 65 dB SPL

0 dB

Sssd Nnh, SNR 0 dB

6

věty na straně neslyšícího ucha, 65 dB SPL/šum kontralaterálně, 70 dB SPL

–5 dB

Sssd Nnh, SNR –5 dB

SNR – singál od šumu (Signal to Noise Ratio), Snh – věty na straně slyšícího ucha (Signal-normal hearing), Nssd – šum na straně neslyšícího ucha (Noise-single-sided deafness), Sssd – věty na straně neslyšícího ucha (Signal-single-sided deafness), Nnh – šum na straně slyšícího ucha (Noise-normal hearing).

Měření probíhalo při dvou úrovních odstupu signálu od šumu (prezentace vět na hladině 65 dB SPL a hovorového šumu na hladinách 65 a 70 dB SPL, SNR 0 dB a –5 dB.

řízení a byl umožněn ještě jeden týden na testování. K testování byly řečové procesory Baha BP100, BP110, Baha 4.

BBSS dotazník (Bern Benefit in Single-Sided Deafness Questionnaire) [22] byl se souhlasem autora (Martina Kompise, Bern) přeložen do českého jazyka. Dotazník se skládá z 10 otázek, devět zaměřených na užívání Baha Softbandu ve specifických situacích a poslední hodnotící celkový efekt. Každou otázku pacient zhodnotí na vizuálním skóre od –5 do +5 bodů. Dotazník je vyhodnocen jako celkový součet bodů a jako průměr bodů z jednotlivých otázek.

Pacienti, kteří byli spokojeni s funkcí Baha Softband a souhlasili s podmínkami studie, byli indikováni k operaci. Operace byla provedena v rámci 2–3denní hospitalizace, v celkové či lokální anestezii, dle preference pacienta a po dohodě s operatérem. Operační přístup byl zvolen dle generace používaného Baha implantátu, dle použitého typu Baha implantátu byli pacienti rozděleni do skupiny I, II a III. U skupiny I byl použit implantát s označením BI300, operační metoda „Linear incision“, u skupiny II implantát BIA400, operační metoda „Fast surgery“ a pro skupinu III implantát Attract, operační přístup „Attract – ze širokého pole“ (detaily naleznete v tab. 2). Všichni pacienti byli 1. pooperační den propuštěni a další péče probíhala v rámci ambulantního režimu. Steh a kompresní krytí bylo odstraněno 7.–10. pooperační den, další kontroly byly v intervalu 2, 4, 8, 16, 24 a 50 týdnů. V rámci těchto kontrol byla ve skupině I a II měřena stabilita Baha implantátu pomocí systému Ostell (Ostell, Göteborg, Sweden). Hodnota Implant Stabi-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 324– 330

lity Quotient (ISQ) byla změřena pomocí rezonančně frekvenční analýzy [23]. Nastavení zvukového procesoru probíhalo v intervalu 5–12 týdnů po operaci.

Statistická analýza byla uskutečněna pomocí programu softwaru Statistica 10 (Wilcoxonův test, Studentův t-test).

Výsledky Audiometrické testy v průběhu sledování Audiologické testování – skóre větné srozumitelnosti v šumu – bylo prováděno v odstupu šest týdnů a 12 měsíců od nastavení zvukového procesoru a porovnáváno se situací bez Baha systému.

Test k určení větné srozumitelnosti v hovorovém šumu v českém jazyce zahrnuje 10 dekád vět. Věty byly vytvořeny obsahově z oblasti běžných životních situací s přihlédnutím k fonetické vyváženosti. Průměrná intenzita všech dekád vět byla normalizována na stejnou úroveň podle normy EN ISO 82533:1998. Vlastní vyšetření probíhá v audiometrické kabině. Dva reproduktory vzdálené od sebe 75 cm, v úhlu 45 stupňů vlevo a vpravo.

Měření probíhá ve třech variantách uspořádání při dvou úrovních odstupu signálu od šumu (Signal to Noise Ratio; SNR; 0 dB a –5 dB) (tab. 3). Způsob hodnocení srozumitelnosti vět: bezchybné zopakování věty 1 bod (10 % v dekádě vět), zopakování poloviny věty 1/2 bodu (5 % v dekádě vět), při větší odchylce 0 bodů. Procentuálně může pacient v jedné dekádě vět obdržet celkem 0–100 % (0–10 bodů).

Autoři prohlašují, že studie na lidských subjektech popsaná v manuskriptu byla provedena v souladu s etickými standardy příslušné komise (Etická komise FN v Motole) odpovědné za provádění klinických studií a Helsinskou deklarací z roku 1975, revidovanou v roce 2000.

Testování Baha Softband Z celkem 59 pacientů se pro Baha implantaci rozhodlo 23 (39 %). Jakoukoliv možnost kompenzace SSD odmítlo 29 pacientů (49 %), pět pacientů preferovalo BICROS sluchadla (8,5 %) a dva zvolili BTE sluchadlo na lepší ucho (3,4 %). Významným parametrem pro rozhodnutí byla etiologie SSD – jako nepřínosnou posoudili korekci SSD všichni pacienti s vrozenou vadou, naopak všichni pacienti po posttraumatické SSD korekci žádali (100 %). Při SSD trvající méně než dva roky si vyžádalo korekci 20 z 36 pacientů (55 %), naopak při SSD trvající déle než dva roky vyžádalo korekci pouze pět pacientů z 23 (21 %).

V průběhu studie jsme nezaznamenali žádnou závažnou peroperační ani pooperační komplikaci.

BBSS BBSS dotazník byl použit po týdenním testování Baha Softband a ke zhodnocení efektu Baha systému šest týdnů po prvním nastavení. Po Baha Softband testování byl signifikantně významný rozdíl u skupiny pacientů, kteří se rozhodli pro implantaci nebo proti ní, v průměru odpovědí na každou z položených otázek, i v celkovém zhodnocení (pro: 3,2; SD = 1,05 vs. proti: 0,39; SD = 1,4; p > 0,001). Ve srovnání efektu Softbandu a Baha po implantaci je patrné, že se hodnoty odpovědí na jednotlivé otázky prakticky překrývají, rozdíly jsou pouze v otázce č. 1 –

327

BAHA JAKO MOŽNÉ ŘEŠENÍ JEDNOSTRANNÉ HLUCHOTY

5 Softband

4,5

Baha – po šesti týdnech

4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 řeč v tichu

TV a rádio

hudba

vzdálený mluvčí

řeč v hluku

hovor v autě

místnost s ozvěnou

hovor ve skupině

loaklizace zvuku

celkově

Graf 1. Vyhodnocení BBSS dotazníků po testování pomocí Softbandu a po šesti týdnech od zapojení řečového procesoru Baha.

„řeč v tichu“ (1,8; SD = 1,54 vs. 2,3; SD = 1,85) a otázce č. 6 – „hovor v autě“ (2,1; SD = 1,8 vs.

3,0; SD = 1,6), kdy pacienti hodnotí lépe Baha po implantaci a naopak v otázce č. 9 – „lokalizace zvuku“ (2,1; SD = 1,7 vs. 1,5; SD = 1,4), kdy naopak lépe hodnotili efekt Softbandu (graf 1). Žádný z těchto rozdílů ale nebyl statisticky signifikantní.

Větná srozumitelnost v šumu Větná srozumitelnost v šumu (Hearing In Noise Test; HINT) byla měřena v šesti různých variantách (tab. 3). V testovaných variantách 1 – věty na straně slyšícího ucha/šum kontralaterálně (Snh Nssd, SNR 0 dB), 2 – věty na straně slyšícího ucha/šum kontralaterálně (Snh Nssd, SNR –5 dB) a 3 – věty centrálně/šum centrálně (S0 N0, SNR 0 dB) jak bez Baha, tak i šest týdnů po nastavení a po roce používání rozumí pacienti 100 % vět, Baha systém neznamená žádnou výhodu.

V testované variantě 4 – věty centrálně/šum centrálně (S0 N0, SNR –5 dB) je uspořádání složitější pro testovanou osobu, bez Baha systému je průměrné skóre rozumění jen 74,6 %, po šesti týdnech 80 % a po roce 88,3 %, tendence zlepšování rozumění je patrná, ale rozdíly nejsou statisticky signifikantní.

V testované variantě 5 – věty na straně neslyšícího ucha/šum kontralaterálně (Sssh Nnh, SNR 0 dB) a 6 – věty na straně neslyšícího ucha/šum kontralaterálně (Sssh Nnh, SNR –5 dB) je pro testovanou osobu nejsložitější, signál přichází ze strany neslyšícího ucha a šum ze strany normálně slyšícího. Systém Baha zlepšuje rozumění ve všech testovaných skupinách (graf 2).

328

Diskuze Týdenní testování Baha Softbandu umožnilo jednoznačné rozhodnutí v naprosté většině případů. Pacienti dokázali individuálně zhodnotit výhody a nevýhody systému a toto hodnocení kvantifikovat v předloženém dotazníku. Ve skupině pacientů, kteří odmítli implantaci, byl nejčastějším důvodem malý efekt Baha Softbandu, zejména ve srovnání s očekávaným zlepšením prostorové orientace a obavy z nutného operačního zákroku.

Ve shodě s literárními údaji [24–26] považujeme testování Baha Softbandu v dostatečné délce (alespoň jeden týden) za nutné pro zodpovědné posouzení efektu Baha, zejména u pacientů s SSD. Je tak možné minimalizovat počet dočasných uživatelů Baha, kteří v krátkém období po implantaci Baha odloží a nepoužívají [27].

BBSS dotazníky vyplnili pacienti po týdenním testování Baha Softband a po šesti týdnech užívání Baha po implantaci a zapojení řečového procesoru. Celkové zhodnocení i průměrné bodové skóre dotazníku jasně rozdělují pacienty na ty s efektem spokojené, rozhodnuté pro implantaci a ty nespokojené, kteří se pro implantaci nerozhodli. Pacienti, kteří se pro Baha implantaci rozhodli, měli kratší dobu trvání hluchoty, ale rozdíl nebyl statisticky signifikantní. Uvedená data jsou ve shodě s výsledky dalších autorů. Kompis et al analyzovali prediktivní faktory ovlivňující rozhodnutí Baha implantace a žádný ze sledovaných faktorů (věk, pohlaví, etiologie, délka hluchoty, sluchový práh) signifikantně neovlivňovali rozhodnutí pacientů [22]. K obdobným závěrům došli

i Martin et al [28]. Srovnání BBSS skóre po Softband testování a po šesti týdnech užívání Baha ukazuje, že Softband velmi přesně modeluje budoucí efekt Baha a je spolehlivým nástrojem pro rozhodnutí (graf 1).

Větná srozumitelnosti v šumu byla měřena v šesti různých variantách, ve třech rozdílných směrech signálu a šumu a na dvou různých hladinách hlasitosti. Situace modelují různě obtížné poslechové situace reálného života a testují možnost jejich zlepšení při použití Baha. Ve variantě 1, 2 a 3 nemají pacienti ve skupině I, II ani III problém rozumět testovacím větám a skóre odpovědí dosahuje 100 % i bez použití Baha. Zároveň je ale z výsledků patrné, že používání Baha nezhoršuje schopnost rozumět v těchto variantách, tedy vnímání šumu přicházejícího ze strany hluchého ucha řečovým procesorem nezhoršuje schopnost rozumění. Ve variantě 4, kdy jsou signál i šum prezentovány centrálně, ale na odlišné hladině hlasitosti (S0 N0, SNR –5 dB) je rozumění obtížnější, rozdíly však nejsou statisticky signifikantní.

Nejsložitější varianta pro SSD pacienty nastává, když signál přichází ze strany hluchého ucha. Jak je patrno z testovací situace 5 a 6, v obou variantách (Sssh Nnh, SNR 0 dB i Sssh Nnh SNR –5 dB) dochází ke zlepšení rozumění v hlučném prostředí ve všech třech testovaných skupinách pacientů, ale pouze ve skupině I je rozdíl statisticky signifikantní, ve skupinách II a III je patrný jasný trend, ale vzhledem k malému počtu pacientů v jednotlivých skupinách hodnoty nedosáhly statistické významnosti. Tato data jsou ve shodě

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 324– 330

BAHA JAKO MOŽNÉ ŘEŠENÍ JEDNOSTRANNÉ HLUCHOTY

A

BI 300 – SssdNnh, SNR 0 dB **

100

100 *

90

90 70

60

60

skóre v %

skóre v %

70 50 40

**

50 40

30

30

20

20

10

10 0

0 bez Baha

po šesti týdnech

bez Baha

po jednom roce

BIA 400 – SssdNnh, SNR 0 dB

C 100 90

90

80

80

70

70

60

60

50 40 20

20

10

10 0 po šesti týdnech

po jednom roce

bez Baha

po šesti týdnech

po jednom roce

Attract – SssdNnh, SNR –5 dB

Attract – SssdNnh, SNR 0 dB

F

ns

100

ns

40 30

0

ns

50

30

E

po jednom roce

100

ns

bez Baha

po šesti týdnech

BIA 400 – SssdNnh, SNR –5 dB

D

skóre v %

skóre v %

**

80

80

100

ns

90

90

80

80

70

70

60

60

skóre v %

skóre v %

BI 300 – SssdNnh, SNR –5 dB

B

50 40

ns

50 40

30

30

20

20

10

10

0

ns

0 bez Baha

po šesti týdnech

po jednom roce

bez Baha

po šesti týdnech

po jednom roce

Graf 2. Vyhodnocení větné srozumitelnosti v šumu po šesti týdnech a po jednom roce užívání Baha.

Snh – věty na straně slyšícího ucha (Signal-normal hearing), Nssd – šum na straně neslyšícího ucha (Noise-single-sided deafness), Sssd – věty na straně neslyšícího ucha (Signal-single-sided deafness), Nnh – šum na straně slyšícího ucha (Noise-normal hearing).

Měření probíhalo při dvou úrovních odstupu signálu od šumu (prezentace vět na hladině 65 dB SPL a hovorového šumu na hladinách 65 a 70 dB SPL, SNR 0 dB a –5 dB.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 324– 330

329

BAHA JAKO MOŽNÉ ŘEŠENÍ JEDNOSTRANNÉ HLUCHOTY

se závěry jiných autorů, kdy Bosman et al prokázali pozitivní efekt Baha ve srovnání s CROS sluchadly a 30% nárůst porozumění řeči v hluku na straně hluchého ucha [7].

Taktéž Niparko a Berenholz se shodují, že Baha nabízí signifikantní zlepšení rozumění řeči, zejména v hlučném prostředí [10,29].

Obdobných závěru dosáhli i Wazen et al u pacientů s SSD s lehkou či středně těžkou sluchovou vadou na druhém uchu [16].

Závěrem lze konstatovat, že ve shodě s dalšími pracemi jsme prokázali, že Baha je vhodná možnost kompenzace sluchové ztráty u pacientů s SSD. Ve všech třech skupinách došlo ke zlepšení rozumění řeči v hlučném prostředí (za podmínky SNR –5 dB), přestože se jedná o slyšení pseudobinaurální. Objektivní testování větné srozumitelnosti v hlučném prostředí i subjektivní dotazníkové zhodnocení prokazují pozitivní efekt pro pacienty, kteří se pro Baha rozhodli. Pro výběr kandidátů pro Baha implantaci, zejména ze skupiny SSD pacientů, je nezbytné dostatečně dlouhé testovací období se Softbandem, kdy se pro Baha implantaci rozhodne dle našich zkušeností přibližně 40 % pacientů, ale naprostá většina z nich se stane dlouhodobými uživateli. Nabídnutí i vyzkoušení implantabilních a/nebo nechirurgických možností kompenzace by mělo být samozřejmou součástí péče o pacienty s jednostrannou hluchotou.

Literatura 1. Tjel lstrom A, Lindstrom J, Hal len O, et al. Osseointegrated titanium implants in the temporal bone. A clinical study on bone-anchored hearing aids.

Am J Otol 1981;2(4):304–10.

2. Shaw EA. Transformation of sound pressure level from the free field to the eardrum in the horizontal plane.

J Acoust Soc Am 1974;56(6):1848–61.

3. Litovsky RY. Binaural hearing. Cochlear white papars 2008. [online]. Available from URL: http://www.cochlear. com/wps/wcm/connect/48d02c0b-bca2-4df4-8b17-

-aa1c192e1967/Litovsky+white+paper_Binaural+hearing.pdf.

4. Giolas TG, Wark DJ. Communication problems associated with unilateral hear ing loss. J Speech Hear Disord 1967;32(4):336–43.

5. Hausler R, Colburn S, Marr E. Sound localization in subjects with impaired hearing. Spatial-discrimination and interaural-discrimination tests. Acta Otolaryngol Suppl 1983;400:1–62.

6. Harford E, Barry J. A rehabilitative approach to the problem of unilateral hearing impairment: the contralateral routing of signals cros. J Speech Hear Disord 1965;30: 121–38.

7. Bosman AJ, Hol MK, Snik AF, et al. Bone-anchored hearing aids in unilateral inner ear deafness. Acta Otolaryngol 2003;123(2):258–60.

8. Wazen JJ, Spitzer JB, Ghossaini SN, et al. Transcranial contralateral cochlear stimulation in unilateral deafness.

Otolaryngol Head Neck Surg 2003;129(3):48–54.

9. Newman CW, Sandridge SA, Wodzisz LM. Longitudinal benefit from and satisfaction with the Baha system for patients with acquired unilateral sensorineural hearing loss. Otol Neurotol 2008;29(8):1123–31. doi: 10.1097/MAO.0b013e31817dad20.

10. Niparko JK, Cox KM, Lustig LR. Comparison of the bone anchored hearing aid implantable hearing device with contralateral routing of offside signal amplification in the rehabilitation of unilateral deafness. Otol Neurotol 2003;24(1):73–8.

11. Andersen HT, Schroder SA, Bonding P. Unilateral deafness after acoustic neuroma surgery: subjective hearing handicap and the effect of the bone-anchored hearing aid. Otol Neurotol 2006;27(6):809–14.

12. Snik AF, Mylanus EA, Proops DW, et al. Consensus statements on the BAHA system: where do we stand at present? Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl 2005;195:2–12.

13. Vaneecloo FM, Ruzza I, Hanson JN, et al. The monaural pseudo-stereophonic hearing aid (BAHA) in unilateral total deafness: a study of 29 patients. Rev Laryngol Otol Rhinol (Bord), 2001;122(5):343–50.

14. Boucek J, Chovanec M, Vokral J, et al. Baha as a Solution for Single-sided Deafness after Vestibular Schwannoma Surgery. Cesk Slov Neurol N 2012;75/108(5):602–5.

15. Stewart CM, Clark JH, Niparko JK. Bone-anchored devices in single-sided deafness. Adv Otorhinolaryngol 2011;71:92–102. doi: 10.1159/000323589.

16. Wazen JJ, Van Ess MJ, Alameda J, et al. The Baha system in patients with single-sided deafness and contralateral hear ing loss. Otolaryngol Head Neck Surg 2010;142(4):554–9. doi: 10.1016/j.otohns.2009.12.047.

17. Faber HT, de Wolf MJ, Cremers CW, et al. Benefit of Baha in the elderly with single-sided deaf ness.

Eur Arch Otorhinolaryngol 2013;270(4):1285– 91. doi: 10.1007/s00405-012-2151-z.

18. den Besten CA, Harterink E, McDermott AL, et al. Clinical results of Cochlear BIA300 in children: experience in two tertiary referral centers. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2015;79(12):2050–5. doi: 10.1016/j.ijporl.2015.09.010.

19. Baker S, Centric A, Chennupati SK. Innovation in abutment-free bone-anchored hear ing devices in children: updated results and experience. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2015;79(10):1667–72. doi: 10.1016/j. ijporl.2015.07.021.

20. Arndt S, Aschendorff A, Laszig R, et al. Comparison of pseudobinaural hearing to real binaural hearing rehabilitation after cochlear implantation in patients with unilateral deafness and tinnitus. Otol Neurotol 2011;32(1):39–47. doi: 10.1097/MAO.0b013e3181fcf271.

21. Pfiffner F, Kompis M, Flynn M, et al. Benefits of low-frequency attenuation of baha(R) in single-sided sensorineural deafnes s. Ear Hear 2011;32(1):40– 5. doi: 10.1097/AUD.0b013e3181ecd002.

22. Kompis M, Pfiffner F, Krebs M, et al. Factors influencing the decision for Baha in unilateral deafness: the Bern benefit in single-sided deafness questionnaire. Adv Otorhinolaryngol 2011;71:103–11. doi: 10.1159/000323591.

23. Dun CA, de Wolf MJ, Hol MK, et al. Stability, survival, and tolerability of a novel baha implant system: six-month data from a multicenter clinical investigation. Otol Neurotol 2011;32(6):1001–7. doi: 10.1097/MAO.0b013e3182267e9c.

24. Zarowski AJ, Verstraeten N, Somers T, et al. Headbands, testbands and softbands in preoperative testing and application of bone-anchored devices in adults and children. Adv Otorhinolaryngol 2011;71:124–31. doi: 10.1159/000323728.

25. Dun CA, de Wolf MJ, Mylanus EA, et al. Bilateral bone-anchored hearing aid application in children: the Nijmegen experience from 1996 to 2008. Otol Neurotol 2010;31(4):615–23. doi: 10.1097/MAO.0b013e3181dbb37e.

26. Verhagen CV, Hol MK, Coppens-Schellekens W, et al.

The Baha Softband. A new treatment for young children with bilateral congenital aural atresia. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2008;72(10):1455–9. doi: 10.1016/j. ijporl.2008.06.009.

27. Nelissen RC, Mylanus EA, Cremers CW, et al. Long-term compliance and satisfaction with percutaneous bone conduction devices in patients with congenital unilateral conductive hear ing loss. Otol Neurotol 2015;36(5):826–33. doi: 10.1097/MAO.0000000000000765.

28. Martin TP, Lowther R, Cooper H, et al. The bone-anchored hearing aid in the rehabilitation of single-sided deafness: experience with 58 patients. Clin Otolaryngol 2010;35(4):284–90. doi: 10.1111/j.1749-4486.2010.021 77.x.

29. Berenholz LP, Burkey JM, Lippy WH. Use of a bone-anchored hearing aid for functional single-sided deafness. Otolaryngol Head Neck Surg 2007;137(3):522–3.

ERRATUM

Erratum V Cesk Slov Neurol N 2016; 79/112(2): 188–198 v článku Vlčková et al Autonomní dysfunkce a její diagnostika u roztroušené sklerózy byla chybně uvedena citace č. 47. Správná citace je: Opavský J. Autonomní nervový systém a diabetická autonomní neuropatie. Praha Galén 2002.

330

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 324– 330

SHORT COMMUNICATION

KRÁTKÉ SDĚLENÍ

Léčba gama nožem u algických syndromů v inervační oblasti nervus glossopharyngeus Gamma Knife Treatment of Pain Syndromes of the Glossopharyngeal Area Souhrn Soubor a metoda: U 12 nemocných (šest nemocných s klasickou neuralgií n. glossopharyngicus (GFN), tři nemocní s kombinací GFN a neuralgií ve 3. větvi trigeminu (GFN_TN), tři nemocní se sekundární bolestí v oblasti n. glossopharyngeus (n. IX; F : M = 9 : 3, průměrný věk 61,5 let, SD ± 9,7; doba sledování 6–120 měsíců (medián 76,5)) jsme ozářili ganglion inferior n. IX gama nožem dávkou 80 Gy. Úlevu od bolesti jsme hodnotili pomocí Barrow Neurological Institut (BNI) skóre a vedlejší účinky neurologickým vyšetřením. Výsledky: Z devíti nemocných s GFN a GFN_TN jsme dosáhli dostatečné úlevy (BNI I–III) u osmi nemocných (88,8 %). Kompletní úleva (BNI I a II) se dostavila u šesti z nich (75 %) a u jedné nemocné léčba selhala. Tři nemocní se sekundární bolestí neměli žádnou úlevu. Recidiva bolesti v oblasti n. IX se objevila u dvou (25 %) nemocných. U GFN_TN pacientů došlo k „nepravé“ recidivě v neléčené oblasti 3. větve trigeminu. Druhé záření v oblasti ganglion inferior n. IX u GFN pacientů (dva s recidivou a jedna s neuspokojivou odezvou) a záření v oblasti trigeminu u GFN_TN nemocných (dva nemocní s „nepravou“ recidivou) vedlo u všech ke kompletní úlevě (BNI I a II). Celkem jsme pomocí prvního a druhého záření byli úspěšní u všech devíti nemocných s GFN a GFN_TN. U sekundární bolesti tato léčba selhala. U dva nemocných se objevil vedlejší efekt léčby v podobě hyperpatie a hypestezie na patrovém oblouku. Závěr: Záření gama nožem je další z možností léčby nemocných s GFN s dobrou šancí na úlevu s minimálními vedlejšími příznaky terapie.

Abstract Patients and Methods: We used Gamma Knife (dose of 80 Gy) to irradiate inferior glossopharyngeal ganglion in 12 patients. Six patients had typical glossopharyngeal neuralgia (GFN), 3 had a combination of GFN and neuralgia in the 3rd branch of the trigeminal nerve (GFN_TN) and 3 had secondary pain in glossopharyngeal area (F : M = 9 : 3; mean age 61.5 years, SD ± 9.7; follow-up 6–120 months, median 76.5). Pain relief was assessed using Barrow Neurological Institute (BNI) scores and side effects by neurological examination. Results: We achieved successful pain relief (BNI I–III) in eight patients of the nine GFN and GFN_TN patients (88.8%). Complete pain relief (BNI I and II) was observed in six patients (75%) and treatment failed in one patient. Three patients with secondary pain had no pain relief. Recurrent pain in glossopharyngeal area occurred in two (25%) patients. “False” relapses in the untreated area of the 3rd branch of the trigeminal nerve manifested in GFN_TN. Second irradiation of the inferior ganglion in GFN patients (two with recurrence and one with unsatisfactory response) and radiation of the trigeminal nerve in GFN_TN patients (two patients with “false” relapses) led to complete pain relief (BNI I and II ). In total, first and second irradiation was successful in all nine patients with GFN and GFN_TN. Conclusion: Gamma knife is an additional treatment option in patients with GFN with a good chance for relief and with minimal side-effects.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

D. Urgošík, R. Liščák Oddělení stereotaktické a radiační neurochirurgie, Nemocnice Na Homolce, Praha

MUDr. Dušan Urgošík, CSc. Oddělení stereotaktické a radiační neurochirurgie Nemocnice Na Homolce Roentgenova 2 150 30 Praha e-mail: dusan.urgosik@homolka.cz Přijato k recenzi: 12. 11. 2015 Přijato do tisku: 2. 2. 2016

Klíčová slova gama nůž – radiochirurgie – neuralgie nervus glossopharyngeus – neuralgie trojklaného nervu

Key words gamma knife – radiosurgery – glossopharyngeal neuralgia – trigeminal neuralgia

Práce byla podpořena grantem MZ ČR – RVO (Nemocnice Na Homolce – NNH, 00023884), IG151201.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 331– 335

http://dx.doi.org/10.14735/amcsnn2016331

331

LÉČBA GAMA NOŽEM U ALGICKÝCH SYNDROMŮ V INERVAČNÍ OBLASTI NERVUS GLOSSOPHARYNGEUS

Úvod Nejčastějším zdrojem obličejové, resp. hlavové bolesti je klasická neuralgie trojklaného nervu (TN), která však není jediným algickým syndromem lokalizovaným v této oblasti. Dalším je klasická neuralgie nervus glossopharyngeus (GFN). Bolest má jednostranný epizodický šlehavý charakter podobný iritacím u TN, je lokalizována při kořeni jazyka, na zevní stěně hltanu, v oblasti tonzil, může se šířit i do nosohltanu. Šíření bolesti do všech vyjmenovaných lokalit není podmínkou a může se vyskytovat jen v jedné z nich. Spouštěcím mechanizmem bývá polykací akt, zívání, žvýkání [1] nebo dotek v tzv. trigger zóně (TZ). TZ se vyskytuje ve výše vyjmenovaných oblastech, ale může být i v zevním zvukovodu. V písemnictví [2] jsou popisovány také synkopy a bradykardie. Někdy nelze klinicky dobře rozeznat GFN od TN třetí větve trigeminu, která může být také lokalizována v oblasti jazyka. Při di-

ferenciální diagnostice mezi GFN a TN se doporučuje místní znecitlivění TZ (pokud je přítomna) lokálním anestetikem [3]. To však nemusí vést k jednoznačnému rozlišení od TN a někdy diagnostické rozpaky vedou k intervenční léčbě primárně zaměřené na trojklaný nerv a až odpověď na příslušný zákrok potvrdí nebo vyloučí mozkový nerv, který je původcem bolestí. Příčina GFN je zvažována stejně jako vznik TN a zdá se, že ji vyvolávají podobné mechanizmy. Klinický nález i vyšetření magnetickou rezonancí (MR) tedy neukáže na žádnou zřejmou patologii. Komprese nervu aberantně probíhající cévou je však možná.

Protože ve srovnání s TN (4–13/100 000/rok) je incidence GFN podstatně nižší (0,7/ /100 000/rok), jsou i zkušenosti s léčbou tohoto syndromu limitované [4–6]. Léčba GFN je ale podobná léčbě TN, a to vč. invazivních neurochirurgických přístupů (perkutánní intervence [7,8], intrakraniální rizotomie [1,9],

mikrovaskulární dekomprese [10,11] i tzv. selektivní traktotomie [12]) a jejich výsledků [13].

Právě úspěšnost výše uvedených metod a naše radiochirurgické zkušenosti s léčbou TN [14] i zkušenosti z jiných pracovišť [15–23] vedly k aplikaci fokusovaného záření na ganglion inferior nervus glossopharyngeus (GIG) u nemocných s GFN. Uvedených devět prací z osmi center [15–23] však prezentuje celkem jen 24 nemocných léčených pomocí záření gama nožem (Gamma Knife Surgery; GKS).

Na základě výsledků GKS u více než tisíce nemocných s TN léčených na našem pracovišti prezentujeme malou, ale v kontextu světového písemnictví nikoli zanedbatelnou skupinu pacientů trpících GFN, kteří podstoupili léčbu GKS.

Soubor a metoda V období 1998– 2014 jsme u 12 nemocných (F : M = 9 : 3; průměrný věk 61,5 let; SD ± 9,7; doba trvání bolesti v rozmezí od

Tab. 1. Charakteristika nemocných před radiochirurgickou léčbou gama nožem.

Trvání Pac. č. Strana nemoci (měsíce)

Typ bolesti

Trvání bolesti

Jiné operace před GKS GIG

NVC

GFN: (A/N)

ucho, úhel mandibuly, bolestivé mluvení, orofarynx polykání

palčivá,řezavá, elektrizující

≥ 1 min

N

N

A

bolestivé mluvení, polykání

elektrický výboj

≤ 60 s

N

A

A

N

epizodické pálení

Lokalizace bolesti

1

P

240

2

L

108

kořen jazyka, tonzila

3

L

6

ucho, polovina jazyka

4

P

108

orofarynx, ucho

5

P

24

6

P

7

Další příznaky

≥ 1 min

GKS n. V

A

A

bolestivé polykání trvající výboj, pálení

≥ 1 min

N

A

A

kořen jazyka, ucho, patrový oblouk

polykání vyvolává bolest

elektrický výboj

≥ 1 min

N

A

A

36

kořen jazyka, orofarynx, úhel mandibuly

bolestivé mluvení, polykání

elektrický výboj

≤ 30 s

N

A

A

L

48

kořen jazyka, orofarynx, ucho

polykání vyvolává bolest

elektrický výboj + + trvající výboj

≥ 1 min

N

A

A

8

L

20

tonzila, úhel mandibuly, orofarynx

N

elektrický výboj

≤ 30 s

balonková komprese

A

A + TN

9

L

36

patrový oblouk, orofarynx, kořen jazyka

bolestivé mluvení, polykání

elektrický výboj

≤ 30 s

N

N

A + TN

10

P

84

kořen jazyka, orofarynx, úhel mandibuly, ucho

N

elektrický výboj

≤ 30 s

resekce CA aryepiglotické řasy

A

N

11

L

48

kořen jazyka, orofarynx, úhel mandibuly, ucho

bolestivé polykání

pálení, řezání

≥ 1 min

tonsilektomie

A

N

12

L

16

kořen jazyka, ústní dutina

bolestivé mluvení, polykání

trvající výboj, pocit sevření

≥ 1 min

N

A

N

P – pravá, L – levá, A – ano, N – ne, GFN – klasická glosofaryngeální neuralgie, TN – neuralgie trigeminu, GKS – ozáření gama nožem, GIG – ganglion inferior n. glossopharyngicus, NVC – neurovaskulární konflikt, CA – karcinom.

332

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 331– 335

LÉČBA GAMA NOŽEM U ALGICKÝCH SYNDROMŮ V INERVAČNÍ OBLASTI NERVUS GLOSSOPHARYNGEUS

6 do 240 měsíců (medián 36), doba sledování 6–120 měsíců (medián 76,5)) ozářili GIG gama nožem pro bolesti v inervační oblasti devátého hlavového nervu (n. IX). U sedmi nemocných šlo o GFN (pac. 1–7), u dvou nemocných byla bolest lokalizována na pomezí inervační oblasti 3. větve trojklaného nervu a n. IX (pac. 8 a 9 (GFN_TN)), u jedné nemocné (pac. 10) vznikla bolest po operaci karcinomu hrtanu, u jednoho pacienta po tonzilektomii (pac. 11) a u jednoho nemocného (pac. 12) byly bolesti dávány do souvislosti s ventrálními osteofyty, které způsobovaly polykací obtíže (tab. 1). Pacienti měli dlouhou anamnézu bolesti (průměr 67,6 měsíce, SD ± 44,6) i období sledování po záření (průměr 36 měsíců, SD ± 12). Nemocní byli doporučeni na naše oddělení referujícími neurology a měli za sebou bohatou farmakologickou léčbu. U čtyř z nich předcházel GKS v odlišné anatomické oblasti nebo jiný intervenční zákrok.

Obr. 1. Ozařovací plán pro léčbu glosofaryngeální neuralgie.

Magnetická rezonance v ciss sekvenci, tloušťka řezu 1 mm. Zobrazena 50% isodosa v oblasti výskytu ganglion inferior n. IX. Vlevo axiální, vpravo koronární řezy.

Fig. 1. Irradiation plan for treatment of glossopharyngeal neuralgia.

Magnetic resonance in CISS sequence, slice thickness 1 mm. Showing 50% isodose at the area of inferior ganglion n. IX. Axial slices left, coronal right.

Radiochirurgická metoda a anatomická lokalizace Pro zákrok byl vybráno GIG v místě, kde komplex kořenů n. IX a n. X (nervus vagus) vstupuje do fossula petrosa (kostěný kanálek části foramen jugulare) (obr. 1). Stereotaktická lokalizace byla pomocí Leksellova rámu provedena na skeneru Siemens Magnetom Expert 1 Tesla nebo Magnetom Avanto 1,5 Tesla pomocí sekvencí T1W 3D FLASH s tloušťkou řezu 1 mm a T2W CISS s řezy 1 mm. K plánování byl použit plánovací systém GammaPlan (Elekta Instruments). Záření bylo provedeno pomocí gama nože (Leksell Gamma Knife/Elekta Instruments). Maximální dávka záření 80 Gy byla aplikována v jednom sezení při užití 4 mm kolimátoru).

U dvou nemocných byl dodatečně ozářen kořen trojklaného nervu (obr. 2) v jeho průběhu pontocerebellární cisternou v oblasti root entry zone (REZ) dávkou 80 Gy [14].

Obr. 2. Ozařovací plán pro léčbu neuralgie trigeminu.

Magnetická rezonance v ciss sekvenci, tloušťka řezu 1 mm. Zobrazena 50% isodosa průběhu trojklaného nervu pontecerebellární cisternou. Vlevo axiální, vpravo koronární řezy.

Fig. 2. Irradiation plan for treatment of trigeminal neuralgia.

Magnetic Resonance in CISS sequence, slice thickness 1 mm. Showing 50% isodose of the trigeminal nerve course through the pontocerebellar cistern. Axial slices left, coronal right.

považujeme za úspěšnou léčbu, stupeň IV za uspokojivou a stupeň V a VI za selhání léčby.

Bolest a neurologický stav byly hodnoceny lékařem společně s pacientem v intervalech 3, 6 a 12 měsíců a později ročně dotazníkovou formou.

Výsledky Hodnocení bolesti a klinického stavu Hodnocení bolesti bylo provedeno dle protokolu Barrow Neurological Institute Pain Intensity Score (BNI) [24]. BNI skóre: I. Bez bolesti a bez antineuralgické medikace, II. Bez bolesti s antineuralgickou medikací, III. Občasná bolest, která nevyžaduje antineuralgickou medikaci, IV. Přetrvávající určitý stupeň bolesti adekvátně kontrolované antineuralgickou medikací, V. Přetrvávající určitý stupeň bolesti nedostatečně kontrolovaný antineuralgickou medikací, VI. Těžká bolest bez jakékoli úlevy po zákroku. Stupeň I–III

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 331– 335

Léčba pomocí GKS byla iniciálně úspěšná (I–III) u osmi nemocných (66,6 %) z celé skupiny 12 nemocných a šest nemocných (50 %) bylo zcela bez bolesti (tab. 2). Úleva od bolesti se objevila s latencí 1–90 dní (medián 45). Při vyloučení nemocných se sekundárním původem bolesti (pac. 10–12) byla léčba úspěšná u osmi (88,8 %) z devíti nemocných trpících GFN nebo její kombinací s TN v oblasti 3. větve. Recidiva bolesti v inervační krajině n. IX se objevila u dvou (25 %) z osmi úspěšně léčených nemocných. U dvou GFN_TN nemocných se objevila „nepravá“ recidiva:

bolest byla lokalizována v inervační oblasti 3. větve trigeminu. Při vyloučení těchto dvou nemocných s GFN_TN se recidiva objevila u dvou (33,3 %) nemocných z šesti GFN, kteří zareagovali úlevou od bolesti po GKS. Recidiva se objevila u GFN pacientů za 21 a 24 měsíců po iniciální úlevě a „nepravá“ recidiva 6 a 120 měsíců u GFN_TN pacientů v inervační krajině 3. větve trigeminu (tab. 2).

U všech nemocných s návratem bolesti (pac. 1, 5, 8, 9) a u pac. 3, u které byl první zákrok neúspěšný, jsme v době návratu obtíží indikovali druhé záření gama nožem.

U GFN pacientů (pac. 1, 3, 5) jsme ozářili GIG ve stejném místě stejnou dávkou. U GFN_TN pacientů (pac. 8, 9) jsme ozářili kořen trojklaného nervu také dávkou 80 Gy. U všech nemocných bylo druhé záření úspěšné (BNI skóre I a II) (tab. 2).

Celkově jsme po první nebo kombinaci prvního a druhého GKS vyvolali úspěšnou

333

LÉČBA GAMA NOŽEM U ALGICKÝCH SYNDROMŮ V INERVAČNÍ OBLASTI NERVUS GLOSSOPHARYNGEUS

Tab. 2. Výsledky léčby GKS. Úleva Úspěšná Recidiva od záření léčba (A/N) (měsíc) (dny)

hyperpatie patrového oblouku

A

1

A

I

2

A

I

A

3

3

A

IV

A

–

4

A

III

A

60

5

A

VI

N

–

6

A

I

A

60

–

–

–

–

–

A

7

A

I

A

30

–

–

–

–

–

A

8

A + TN

I

A

3

120

GKS n. V

II

A

–

A

9

A + TN

I

A

10

6

GKS n. V

I

A

–

A

10

N

VI

N

–

–

–

–

–

–

N

1

21

BNI skóre Úspěšná po 2. GKS léčba

Úspěšná léčba: 1. + 2. GKS (A/N)

BNI skóre

A

2. výkon: GKS n. IX/GKS n. V

Vedlejší příznaky po GKS n. IX

GFN: (A/N)

Pac. č.

GKS n. IX

I

A

–

–

–

–

–

A

24

GKS n. IX

II

A

–

A

–

–

–

–

–

A

–

GKS n. IX

I

A

hypestezie patrového oblouku

A

11

N

VI

N

–

–

–

–

–

–

N

12

N

VI

N

–

–

–

–

–

–

N

BNI – Barow Neurological Institute skóre (I, II, III, IV, V, VI – klasifikace BNI), GFN – klasická glosofaryngeální neuralgie, TN – neuralgie trigeminu, GKS – ozáření gama nožem, A – ano, N – ne.

úlevu od bolesti u devíti (75 %) nemocných s konečným BNI skóre I nebo II, což znamená kompletní úlevu od bolesti. Pokud vyloučíme nemocné se sekundární etiologií (pac.

10–12), GKS bylo úspěšné při prvním a druhém záření u GFN a GFN_TN nemocných ve všech devíti (100 %) případech.

Vedlejší efekt záření jsme zjistili u dvou nemocných. U pac. 1 se objevila hyperpatie patrového oblouku po prvním GKS a u pac. 5 hypestezie ve stejné oblasti po druhém GKS (tab. 2).

Diskuze V celé skupině nemocných jsme po ozáření GIG dosáhli iniciální úspěšné redukce bolesti v 66 % případů a při vyloučení pacientů s jasně sekundárním původem iritace dokonce v 88,8 %. Recidiva bolesti se objevila v zdánlivě vysokém procentu, a to u 50 % nemocných. U dvou GFN_TN nemocných však nešlo o v pravém smyslu recidivu, protože bolesti se objevily v inervační zóně TN, který nebyl v první fázi této pilotní studie cílem záření. Při jejich vyloučení byla recidiva bolesti v oblasti n. IX ve 33,3 %. Po druhém GKS u recidivujících pacientů a jedné nemocné s původně neúspěšným výsledkem po prvním záření jsme byli úspěšní ve všech případech opakované léčby. U GFN_TN pacientů jsme při druhém GKS ozařovali REZ n. V. V kom-

334

binaci prvního a druhého GKS jsme dosáhli úspěšné úlevy od bolesti u všech nemocných vyjma pacientů se sekundární bolestí způsobenou jasnými anatomickými změnami. U těchto pacientů nebyl efekt GKS žádný.

Srovnání s výsledky podobně léčených nemocných je těžké, protože od roku 2005 do roku 2015 je v literatuře (dle Pub Med databáze) zmínka celkově o 24 nemocných léčených pro GFN pomocí GKS [15–23].

Jde prakticky jen o kazuistiky. Stieber et al [15] prezentují jednoho úspěšně léčeného nemocného, Yomo et al a Leveque et al [16,19] (dvě publikace z jednoho pracoviště) pět pacientů s kompletní úlevou od bolesti po záření ze sedmi nemocných, Williams et al [17] jednu pacientku s kompletní úlevou, Pollock a Boes [18] tři nemocné s úlevou od bolesti z pěti pacientů, Stanic et al [20] jednoho pacienta s úspěšnou léčbou, O’Connor a Bidiwala [21] jednu pacientku s úlevou po GKS, Martínez-Álvarez et al [22] pět nemocných s úlevou po záření u všech z nich a nakonec Xiong et al [23] úspěšnou léčbu u tří pa cientů po GKS. Nečiníme si nárok na výčet všech nemocných s GFN, kteří podstoupili GKS, ale jistě půjde maximálně o desítky takto léčených nemocných. Dávka záření se pohybovala od 60 do 90 Gy a cíl pro záření byl buď ve stejné

lokalizaci jako v našem případě, nebo v průběhu nervu v pontocerebellární cisterně. Vedlejší efekty záření nejsou uváděny. U našich nemocných jsme vedlejší příznaky zaznamenali, šlo ale o diskrétní změny, které si pacienti neuvědomovali, a odkryli jsme je až při detailním neurologickém vyšetření.

Srovnávání s výsledky jiných neurochirurgických postupů, zejména metody mikrovaskulární dekomprese (MVD), je problematické, protože i přes malou četnost této diagnózy jsou u GFN léčených např. MVD prezentované již stovkové soubory [11]. Přesto i v těchto případech jde v publikovaných pracích většinou o kazuistiky nebo desítkové [25] počty nemocných. Chen a Sindou [24] se ve své metaanalýze z roku 2015 souhrnně zmiňují jen („jen“ vzhledem k časovému intervalu od roku 1977 do roku 2009) o 515 nemocných léčených pomocí MVD na různých pracovištích. Úspěšnost MVD se pohybovala od 50 do 100 %, v pozdějších letech byla míra úspěšnosti v úlevě od bolesti často vyšší než 90 % [24]. Jde ovšem o otevřený mikrochirurgický zákrok, který s sebou nese i rizika vedlejších příznaků, jež můžou dle různých pracovišť překračovat 10 % případů: chrapot, dysfagie, paréza lícního nervu, intrakraniální krvácení, infarkt v oblasti kmene, likvorea [11,24,25]. Většinou jde však o procentuální vyjádření z malých souborů nemocných.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 331– 335

LÉČBA GAMA NOŽEM U ALGICKÝCH SYNDROMŮ V INERVAČNÍ OBLASTI NERVUS GLOSSOPHARYNGEUS

Další možností jsou termoléze v oblasti GIG (Anderschovo ganglion), které se však prováděly spíš v 90. letech minulého století [7,8]. Na rozdíl od retrogasserských perkutánních zákroků u TN jde u GFN o relativně komplikovaný a riziky více zatížený výkon [24]. Ma et al (2016) prezentovali výsledky 103 pacientů s GFN, kteří podstoupili rizotomii n. IX buď samostatně, nebo v kombinaci s rizotomíí n. X [9]. Úspěšnost léčby se pohybovala kolem 94 %. „Běžné“ krátkodobé komplikace operace (špatné hojení rány, likvorea, chrapot) dosahovaly ale 8 % případů a dlouhodobě se u skupiny, která podstoupila rizotomii obou kraniálních nervů, objevovalo kašlání při příjmu potravy, pocit dyskomfortu v jícnu, dysfagie u 35 % těchto nemocných.

Vzhledem k výše prezentovaným výsledkům ostatních metod léčby je zřejmé, že GKS výsledky nejsou vůbec špatné.

Závěr GKS pro GFN je další z možností léčby tohoto jinak svízelně léčitelného algického syndromu. GKS má své nesporné výhody v podobě malého zatížení nemocného s dobrou šancí na úlevu od bolesti a minimálními vedlejšími příznaky. GKS je možné aplikovat buď samostatně jako první zákrok pro GFN, nebo po neúspěchu výše uvedených postupů vč. recidiv bolesti po původně úspěšném operačním výkonu. I při malém počtu nemocných v našem souboru je zřejmé, že na rozdíl od GFN sekundární algické syndromy v inervační oblasti n. IX nejsou vhodné pro terapii pomocí GKS. Naše sdělení doplňuje limitovaný počet nemocných celosvětově léčených radiochirurgickou metodou a při-

spívá k postupnému navyšování výsledků tak, aby v brzké době bylo možné s větší jistotou hovořit o přínosu gama nože u této diagnózy.

Literatura 1. Taha JM, Tew JM. Long-term results of surgical treatment of idiopathic neuralgias of the glossopharyngeal and vagal nerves. Neurosurgery 1995;36:926–31.

2. Chalmers AC, Olson JL. Glos sopharyngeal neuralgia with syncope and cervical mas s. Otolaryngol Head Neck Surg 1989;100(3):252–5.

3. Skřivan J, Betka J. Bolesti v orofaciální oblasti. In: Rokyta R, Kršiak M, Kozák J, eds. Bolest. Praha: Tigis 2006:508–14.

4. Katusic S, Williams DB, Beard CM, et al. Epidemiology and clinical features of idiopathic trigeminal neuralgia and glossopharyngeal neuralgia: similarities and differences, Rochester, Minnesota 1945–1984. Neuroepidemiology 1991;10(5–6):276–81.

5. Bescós A, Pascual V, Escosa-Bage M, et al. Treatment of trigeminal neuralgia: an update and future prospects of percutaneous techniques. Rev Neurol 2015;61(3): 114–24.

6. Manzoni GC, Torelli P. Epidemiology of typical and atypical craniofacial neuralgias. Neurol Sci 2005;26(Suppl 2):65–7.

7. Lazorthes Y, Verdie JC. Radiofrequency coagulation of thepetrous ganglion in glossopharyngeal neuralgia.

Neurosurgery 1979;4(6):512–6.

8. Houdek M, Burval S. Thermocoagulation of Andersch‘s ganglion (ganglion inferius n. glossopharyngei) in the treatment of glossopharyngeal neuralgia. Acta Univ Palacky Olomuc Fac Med 1990;128:93–9.

9. Ma Y, Li YF, Wang QC, et al. Neurosurgical treatment of glossopharyngeal neuralgia: analysis of 103 cases.

J Neurosurg 2016;124(4):1088–92. doi: 10.3171/2015.3.

JNS141806.

10. Jannetta PJ. Neurovascular compression in cranial nerve andsystemic disease. Ann Surg 1980;192:518–25.

11. Patel A, Kassam A, Horowitz M, et al. Microvascular decompres sion in the management of glossopharyngeal neuralgia: analysis of 217 cases. Neurosurgery 2002;50(4):705–11.

12. Kunc Z. Treatment of essential neuralgia of the 9th nerve by selective tractotomy. J Neurosurg 1965;23(5):494–500.

13. Chen J, Sindou M. Vago-glossopharyngeal neuralgia: a literature review of neurosurgical experience.

Acta Neurochir 2015;157(2):311–21. doi: 10.1007/s00701014-2302-7.

14. Urgosik D, Liscak R, Novotny J jr, et al. Treatment of essential trigeminal neuralgia with gamma knife surgery.

J Neurosurg 2005;102(Suppl):29–33.

15. Stieber VW, Bourland JD, Ellis TL. Glossopharyngeal neuralgia treated with gam ma knife surger y: treatment outcome and failure analysis. J Neurosurg 2005;102(Suppl):155–7.

16. Yomo S, Arkha Y, Donnet A, et al. Gamma Knife surgery for glos sopharyngeal neuralgia. J Neurosurg 2009;110(3):559–63. doi: 10.3171/2008.8.17641.

17. Wil liams BJ, Schlesinger D, Sheehan J. Glossopharyngeal neuralgia treated with gamma knife radiosurgery. World Neurosurg 2010;73(4):413–7. doi: 10.1016/j. wneu.2010.01.007.

18. Pol lock BE, Boes CJ. Stereotactic radiosurgery for glos sopharyngeal neuralgia: preliminary report of 5 cases. J Neurosurg 2011;115(5):936–9. doi: 10.3171/2011.5.JNS1133.

19. Leveque M, Park MC, Melhaoul A, et al. Gamma Knife radiosurgery for glossopharyngeal neuralgia, Marseille experience. J Radiosurg SBRT 2011;1(1):41–6.

20. Stanic S, Franklin SD, Pappas CT, et al. Gamma knife radiosurgery for recur rent glossopharyngeal neuralgia after microvascular decompres sion. Stereotact FunctNeurosurg 2012;90(3):188–91. doi: 10.1159/000338 089.

21. O‘Connor JK, Bidiwala S. Effectiveness and safety of Gamma Knife radiosurgery for glossopharyngeal neuralgia. Proc (Bayl Univ Med Cent) 2013;26(3):262–4.

22. Martínez-Álvarez R, Martínez-Moreno N, Kusak ME, et al. Glossopharyngeal neuralgia and radiosurgery.

J Neurosurg 2014;121(Suppl):222–5. doi: 10.3171/2014.8.

GKS141273.

23. Xiong NX, Tan D, Fu P, et al. Gamma knife radiosurgery for glossopharyngeal neuralgia by targeting the medial cisternal segment of the glossopharyngeal nerve: report of 3 cases. Stereotact Funct Neurosurg 2015;93(4):292–6. doi: 10.1159/000375176.

24. Chen IH, Lee JY. The measurement of pain in patients with trigeminal neuralgia. Clin Neurosurg 2010;57: 129–33.

25. Sampson JH, Grossi PM, Asaoka K, et al. Microvascular decompression for glossopharyngeal neuralgia: long-term effectiveness and complication avoidance. Neurosurgery 2004;54(4):884–9.

Cestovní granty České neurologické společnosti ČLS J. E. P. k účasti na 30. českém a slovenském neurologickém sjezdu Česká neurologická společnost ČLS J. E. P. vypisuje pro rok 2016 cestovní grant pro mladé lékaře na podporu účasti na 30. českém a slovenském neurologickém sjezdu, který se koná 23.–26. 11. 2016 v Praze v Clarion Congress Hotel Praha.

Více informací o cestovním grantu pro mladé lékaře bude poskytnuto při spuštěním registrace na 30. český a slovenský neurologický sjezd.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 331– 335

335

CASE REPORT

KAZUISTIKA

A Patient Homozygous for the E200K Mutation from a Family of the Slovak Cluster of Genetic Creutzfeldt-Jakob Disease Pacient s homozygozitou mutácie E200K v rodine slovenského klastru genetickej formy Creutzfeldtovej-Jakobovej choroby

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Abstract The first report of a patient homozygous for the E200K mutation of the prion protein gene in the Slovak cluster of 227 genetic Creutzfeldt-Jakob disease cases is presented. Consanguinity between parents or in the family was not reported. Clinical course, epidemiological data, family history, results obtained by immunoblotting, histopathology and immunohistochemistry are described and compared with patients heterozygous for the same mutation. While no striking difference was observed in neurological and psychiatric symptomatology or duration of symptomatic course, a significant age difference was found. The patient homozygous for the E200K mutation is the youngest case (29 years old) of Creutzfeldt-Jakob disease in Slovakia. The significant difference in age at the time of death between the patient and his affected relative from the previous generation (25 years) is in agreement with the concept of anticipation that characterizes familial cases of the Creutzfeldt-Jakob disease in Slovakia. This emphasises the decreasing age of onset of the disease in carriers of the E200K mutation in successive generations. This is important with respect to early diagnosis of the disease and prevention of iatrogenic transmission. Unexpected survival of E200K carriers aged 90 years or over without any signs of Creutzfeldt-Jakob disease, provides 1. further evidence of the incomplete penetrance of the Central European type of the E200K mutation and 2. emphasises the possible role of co-factors and triggering stimuli. Their more detailed study and elucidation may contribute to prevention of clinical manifestation of the genetic Creutzfeldt-Jakob disease in asymptomatic carriers of the most frequent, worldwide spread E200K mutation.

E. Mitrova1, D. Slivarichova-Zakova1, D. Kosorinova1, M. Stelzer1, S. Koscova1, B. Berndtova2, R. Junas2 1

Department of Prion Diseases, Slovak Medical University in Bratislava, Slovakia 2 Neurological Department, General Hospital in Ziar nad Hronom, Slovakia

Eva Mitrova, MD, PhD, DSc. Department of Prion Diseases Slovak Medical University in Bratislava Limbová 14 833 03 Bratislava Slovakia e-mail: eva.mitrova@szu.sk

Súhrn Práca informuje o prvom prípade homozygozity mutácie E200K na géne prionového proteínu v slovenskom súbore 227 pacientov postihnutých genetickou formou Creutzfeldtovej-Jakobovej choroby. Klinický priebeh, epidemiologické údaje, rodinná anamnéza ako aj výsledky imunoblotovania, nálezy histologické a imunohistologické u homozygotnej pacientky sú porovnávané s nálezmi u pacientov heterozygotných s rovnakou mutáciou. Kým neurologická a psychiatrická symptomatológia, ani dĺžka klinicky manifestnej fázy nevykazovali žiadne výrazné rozdiely, pri porovnaní dožitého veku bol zistený nápadný rozdiel. Pacientka s homozygozitou mutácie E200K mala 29 rokov a je najmladšou v súbore Creutzfeldtovej-Jakobovej choroby na Slovensku. Významný rozdiel dožitého veku vo vzťahu k postihnutému probandovi z predchádzajúcej generácie (25 rokov) je v súlade s nálezom anticipácie, ktorá charakterizuje familiárne prípady genetickej formy CreutzfeldtovejJakobovej choroby na Slovensku. Táto upozorňuje na klesajúci vek pri manifestácii ochorenia u nosičov mutácie E200K v postupne pribúdajúcich, následných generáciách, čo je významné tak z hľadiska včasnej diagnostiky, ako aj prevencie iatrogénnej nákazy. Neobvyklý výskyt nosičov mutácie E200K vo veku nad 90 rokov bez príznakov Creutzfeldtovej-Jakobovej choroby 1. poskytuje ďalší dôkaz nekompletnej penetrancie mutácie E200K stredoeuropského typu, 2. poukazuje na možný vplyv exogénnych ko-faktorov, prípadne spúšťacích podnetov pri manifestácii ochorenia. Ich podrobnejší výskum a objasnenie môže prispieť k prevencii klinickej manifestácie Creutzfeldtovej-Jakobovej choroby u asymptomatických nosičov najčastejšej a najrozšírenejšej mutácie E200K.

336

Accepted for review: 9. 11. 2015 Accepted for print: 7. 1. 2015

Key words Creutzfeldt-Jakob disease – prion protein gene mutation E200K – homozygosity

Kľúčové slová Creutzfeldtova-Jakobova choroba – mutácia génu prionového proteínu E200K – homozygozita

http://dx.doi.org/10.14735/amcsnn2016336

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 336– 342

A PATIENT HOMOZYGOUS FOR THE E200K MUTATION FROM A FAMILY OF THE SLOVAK CLUSTER

Introduction Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) is a rare, neurodegenerative, transmissible disorder of the central nervous system (CNS), clinical ly characterized by progres sive dementia and death. It is the most frequent and worldwide spread human prion disease also cal led transmis sible spongiform encephalopathy (TSE). Aggregates of a pathologically misfolded isoform of the cellular prion protein (PrPc), encoded by the host prion protein gene (PRNP) are detected in the brain of an affected person.

The pathological prion protein – prion – is partially protease resistant (PrPres) [1].

Western blot analysis reveals two distinct, dif ferently sized non-glycosylated PrPres fragments: type 1 (21 kD) and type 2 (19 kD).

These two types, in combination with the PRNP codon 129 polymorphism, have been proposed to define six phenotypic variants of sporadic CJD [2]. The main dif ference between TSEs and other conformational neurodegenerative disorders, such as Alzheimer’s or Parkinson’s diseases, is their transmissibility. Quite unique feature of PDs is that they are both transmissible and genetic.

CJD occurs in sporadic (sCJD), genetic (gCJD) or iatrogenic (iCJD) forms [3] and as a new variant (vCJD) [4]. While origin of the most common sCJD is still unknown, iCJD is caused by accidental transmission of the disease in the course of diagnostic or therapeutic interventions, and vCJD – the first human prion zoonosis – is related to bovine spongiform encephalopathy.

Genetic CJD is associated with diseasespecific mutations (insertions, deletions) of the PRNP. They represent about 10–15% of all CJD cases [3,5,6]. Preventive genetic testing in gCJD-affected families revealed ”healthy”, asymptomatic carriers of the disease-specific mutations. They represent a “genetic CJD risk group” in the general population. Proportion of carriers developing the disease depends on the penetrance of individual mutations.

It is unknown whether and when asymptomatic carriers could be infectious. These data are, therefore, important for prevention of possible iatrogenic transmission as well as for prophylactic treatment of carriers, when effective therapy is available.

The most frequent CJD-specific mutation is at codon 200 (E200K). The range of penetrance in individual mutations varies between 12– 97/ 100% [6– 10], and their clinical course is indistinguishable from

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 336– 342

sporadic CJD (sCJD) [11,12]. CJD patients with this mutation (gCJDE200K) have occurred worldwide, mainly in Chile [13], France [14], Italy [15], Hungary [6], Japan [16] and the Czech Republic [12]. Two large clusters have been confirmed in Slovakia [10,17] and in Israel [18].

At least five patients homozygous for the E200K mutation have been identified in an ethnic CJD cluster of Libyan Jews in Israel [19]. The authors ascribed its origin to consanguinity. Despite the high number (227) of confirmed gCJDE200K cases with numerous marriages between the gCJDE200K-af fected families [20] and between relatives, patients homozygous for E200K have not been detected yet, and the presented patient is the first one in the Slovak CJD cluster.

Patients and methods Patient 1 A proband in the gCJDE200K-affected family was a 54-years-old civil engineer, working as a deputy director. He had a personal history of cholelithiasis, steatosis hepatis and hemangioma hepatis. No surgical or pharmacological treatment was reported.

Since July 2000, his family noticed that he had become nervous and ir ritated, ascribing his behaviour to the unwanted but forthcom ing position of a director.

Since October 2000, he observed posture disturbances, unstable gait, weakness and memory impairment. In December 2000, he was hospitalized due to rapid progression of neurological symptoms, including epileptic seizures and evident cognitive deficit. During his hospitalisation, he developed rapid progressive dementia, repeated grand mal seizures and left gaze-evoked, horizontal nystagmoid involuntary bulbar movements.

CT showed dif fuse cortical atrophy. His initial EEG revealed dif fuse abnormal graph with epileptiform discharges on the right side. His second EEG showed typical bilateral synchronous periodic discharges (SW complexes 2.5–3 Hz). Genetic testing confirmed the E200K mutation with methionine homozygosity at codon 129.

The patient died four months after the onset of clinical symptoms, on February 10, 2001. Definite CJD was confirmed by histopathology and immuhistochemistry.

His father died at the age of 54 (of silicosis) while his mother, born in 1918, is still alive.

Accord ing to the family members, no memory loss or disorientation was evident so far. His sister, born in 1937 (a physician),

a carrier of the E200K mutation, is alive, taking care of her 90-year-old mother. The patient has three children, two married sons (41 and 35 years old) and a daughter. The only tested 35-year-old son is a carrier of the E200K mutation. The patient’s daughter is a 33 years old single woman who was suffering from repeated depressions after her father fell ill. At present, she is well, working at a foreign embassy. Except for his mother, sister and one of his sons, all relatives refused genetic testing.

Patient 2 Patient 2 was a 29-year-old woman, a niece of the proband. She was working as a chambermaid in a hotel. She was married and had a four-year-old daughter. Her 60-year-old father and 51-year-old mother are still alive.

Consanguinity between parents was not confirmed. She had a brother, a 33-year-old healthy joiner.

In September 2008, she complained about visual impairment, tinnitus, and occasional disorientation. Her family observed behavioural abnormalities (apathy, withdrawal, fatigue, forgetfulness) and gradual onset of gait imbalance, uncoordinated walking and dizziness. She became untidy and was not able to do her usual housework. Both, her husband and her employer, reproached her with her laziness.

In November 2008, she was hospitalized with the dia gnosis of vestibulocerebellar syndrome. Dur ing hospitalisation, she developed mild tremor in upper extremities, vertigo and occasional falls to the left side. Myoclonus was not observed. There was obvious intellectual decline and rapid memory loss. CT revealed supra- and infratentorial atrophy not corresponding to her age. EEG showed diffuse slow activity with delta and theta waves.

Magnetic resonance imag ing (MRI) (T1and T2-weighted) confirmed profound diffuse infra- and supratentorial atrophy, not corresponding to the patient’s age. Focal abnormalities in the gray and white matter were absent. CSF findings were normal or negative, except for positive P 14-3-3.

Genetic testing revealed homozygosity of the E200K mutation and of the methionine at codon 129. She died on December 16, 2008, follow ing a rapid progres sion of the neurological symptoms and mental functions.

Histopathological and im munohistochemical findings confirmed definite CJD.

337

A PATIENT HOMOZYGOUS FOR THE E200K MUTATION FROM A FAMILY OF THE SLOVAK CLUSTER

Besides the two gCJS patients, molecular genetic test ing was performed on the mother, sister and one of the proband’s sons, and on the paternal grandmother and parents (repeatedly) of the second affected family member. The rest of the family have thus far refused the testing.

Neurohistopathology and im munohistochemistry: Serial sections (6 um) were cut from formalin-fixed and paraf fin-embedded brain excisions, slides were stained with H & E as well as according to Masson, Kluver and Barrera and impregnated according to Cajal and Holmes. Immunohistochemical detection of PrPres was performed on formic ACID pre-treated, autoclaved and proteinase K (PK) treated slides with anti-PrPres monoclonal antibodies (MoAbs) 3F4 (DAKO) and 6H4 (Prionics).

Molecular genetic testing: DNA was isolated from peripheral blood and amplified

by PCR reaction performed with thermal cycler PTC-200 from MJ research. Detection of the point mutation (E200K) and the M129V polymorphism were carried out either using restriction enzymes BsmA1 (E200K) and MaeII/HpyCHIV (M129V) or a special AB 7500 real time PCR system with TaqMan SNP Genotyp ing As say E200K (Applied Biosystem). Products/results of the real time PCR were used for allelic discrimination assay plot. Genetic testing was performed on two patients and on 6 healthy relatives who agreed with the investigation and signed an informative consent.

Immunoblotting: Brain homogenates (10%) were prepared in PBS from the frozen brain with or without proteinase K digestion, denaturated with sodium dodecyl sulphate and separated by polyacrylamide gel electrophoresis; separated proteins were then transfer red to nitrocellulose membranes. PrPres was detected using MoAbs 3F4 (DACO).

Fig. 1. BsmA1 restriction of PCR product: proband in gCJDE200K affected family.

Lane 1: DNA size markers, lane 2: proband, gCJDE200K patient heterozygous for the mutation E200K, lane 3: sporadic CJD, lane 4: control gCJDE200K patient, lanes 5 and 6: sporadic CJD patients, lane 7: DNA size markers.

Results Patient 1 (proband)

• Histopathological examination showed cortical atrophy, neuronal loss, diffuse, moderate spongiform changes in all layers, hypertrophy, proliferation and clasmatodendrosis of astrocytes. Mild loss of granular and incipient spongiosis in the molecular layer was observed in the cerebellum. Immunostaining (3F4, 6H4) showed synaptic and fine granular positivity in the molecular layer and granular positivity in the granular layer.

338

Fig. 2. MaeII restricton of PCR product: proband in gCJDE200K affected family.

Lane 1: DNA size markers, lane 2: proband, gCJDE200K patient heterozygous for the mutation E200K, methionine homozygous, lanes 3 and 4: methionine homozygots, lane 5: methione/ /valine heterozygote, lane 6: methionine homozygote, lane 7: DNA size markers.

• Molecular genetic analysis revealed PRNP gene mutation at codon 200 (E200K) and homozygosity Met/Met at codon

129 in the patient (Fig. 1, 2) and the E200K mutation in his mother, sister and son.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 336– 342

A PATIENT HOMOZYGOUS FOR THE E200K MUTATION FROM A FAMILY OF THE SLOVAK CLUSTER

• Western blot analysis (immunoblotting) showed prominent mono- and di-glycosylated bands and significantly thinner non-glycolysated band.

Patient 2 (homozygous for the E200K mutation)

• Histopathological examination showed profound atrophy, severe neuronal loss, increased number of lipofuscin-loaded neurons not corresponding to the patient’s age, diffuse spongiosis with proliferation and hypertrophy of astrocytes in all cortical regions, less in basal ganglia. Immunostaining revealed synaptic and granular pattern of anti-prion immunopositivity in the molecular layer of the cerebellum.

• Molecular genetic analysis (using restriction enzymes as well as allelic discrimination plot) showed PRNP gene mutation at codon 200 on both alleles (homozygosity of the E200K mutation) and homozygosity Met/Met at codon 129 (Fig. 3, 4). The E200K mutation was present in the mother, sister and son of the proband and in the grandmother and both parents (tested twice) of the patient homozygous for the E200K mutation (Fig. 5).

• Immunoblotting revealed preserved monoand di-glycosylated bands and absence of the non-glycolysated band (Fig. 6).

Fig. 3. BsmA1 and HpyCHIV restriction patterns in gCJD patient homozygous for the mutation E200K. Lane 1 and 2: BsmA1 digested PCR products. Lane 1: gCJD homozygous for E200K (1 band 280 bp) from both uncleaved mutated allele, lane 2: sporadic CJD patient (enzyme cleaves the PCR product of both normal allele into two fragments (bands 158 and 122). Lane 3: DNA size markers. Lane 4 and 5: MaeII. digested PCR products. Lane 4. E200K homozygous gCJD with methionine on both allele, lane 5: sporadic CJD methionine/valine heterozygous.

Discussion and Summary More than 30 disease-specific point mutations of the PRNP have been described in human genetic TSEs. In the genetic TSE, even single-nucleotide mutations in the gene encoding the prion protein (PRNP) can increase likelihood of aggregation and neurodegeneration [19]. According to Van der Kamp, these mutations undoubtadly influence stability, processing and/or cellular interactions of the prion protein but the mechanism involved in the development of the mutation and the disease onset is not yet fully understood [20]. There is neither any explanation for why homozygosity of the mutation is so rare in such a large cluster of gCJDE200K (227 cases) with rather frequent consanguinity.

To explore the possible effect of the E200K homozygosity, we compared a patient homozygous for the E200K mutation with an affected relative as well as with other gCJDE200K patients. No difference in the clinical course and neurological symp tomatology was observed. Prodromal stage, characterized by

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 336– 342

Fig. 4. Allelic discrimination assay plot.

Three possible genotypes of E200K PRNP gene: B-E200E (homozygous for the allele Y), C-E200K (heterozygous), D-K200K (homozygous for the allele X) based on the fluorescence intensity of each PCR product (x axis – VIC fluorescence, y axis – FAM fluorescence). For quality control reassurance, each type of genotype controls were used along with no template control – NTC (A). visual problems lasting three months, was followed by behavioural changes, progressive mental deterioration, motoric dysfunction and death within four months, corresponding to the course of gCJDs. There was no triggering stimulus (divorce, death in the family, accident, surgery, loss of

job, chronic occupational stress) reported in the proband, frequently seen in gCJDE200K patients and most evident in our four twin pairs with one CJD-affected twin.

The only histopathological abnormality observed was the unexpectedly high number of lipofuscin-loaded neurons in such

339

A PATIENT HOMOZYGOUS FOR THE E200K MUTATION FROM A FAMILY OF THE SLOVAK CLUSTER

* * + 1966 + 1975

// * 1914 + 1990 76y

* 1916

60y

47y

74y

E200K+ * 1918

70y

* 1910 + 1963 52y

* +

E200K+ * 1946 + 2001 54y

E200K+ * 1937

* 1965

* 1967

69y

* 1974

E200K+ * 1982 * 1963 * 1979

30y

// * 1919 + 2007 88y

E200K+ * 1946 + 2001 54y

E200K+ * 1982 * 1963 * 1979

73y

E200K+ * 1921 + 2011 90y

* 1963

* 1968

* 1981

* 1921 + 1972 51y

* 1930 + 2009 79y

E200K+ * 1948

E200K+ * 1979 + 2008 29y

E200K+ * 1957

* 1937

* 1965

* 1938

* 1955

* 1959

* 1982 * 1985 * 1993 * 1984 * 1990

* 1961

* 1965

* 1979

* 2004

Fig. 5. Genealogy of the family with patient homozygous for the mutation E200K. Proband, gCJD patient heterozygous for the mutation E200K, his niece, E200K homozygous patient and six asymptomatic carriers of the mutation E200K. Without any clinical signs of CJD are two over the age of 90 and one over the age of 78.

340

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 336â&#x20AC;&#x201C; 342

A PATIENT HOMOZYGOUS FOR THE E200K MUTATION FROM A FAMILY OF THE SLOVAK CLUSTER

Fig. 6. Western blot analysis.

Lane 1: CJD patient heterozygous for the mutation E200K: prominent mono- and diglycosylated bands and significantly thinner nonglycolysated band. Lane 2: CJD patient homozygous for the mutation E200K: preserved mono- and diglycosylated bands and absence of the nonglycolysated band. Lane 3: molecular mass markers (kilodaltons/kD). a young patient; and while immunoblotting of the heterozygous patients had shown prominent mono- and di-glycosylated bands with only thinner non-glycosylated band, there was no non-glycosylated band in the E200K homozygous patient.

Age at onset of the disease (29 years) also was a noteworthy feature, as she was the youngest patient in the Slovak genetic CJD cluster. The age difference at the onset of the disease between her and the proband was 25 years, and this was in agreement with the anticipation characteristic for the analysed CJD cluster [21]. Notable here is the decreasing age at the onset of gCJD in successive generations, important with respect to early diagnosis of the disease and prevention of iatrogenic CJD. There is an obvious difference between our patient and five E200K homozygous patients in Israel relating to the age of the

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 336– 342

disease onset. All homozygous cases had lower age of onset (29 years our patient, 50.4 ± 6.2 years Israel homozygotes) compared to heteroz ygous cases (58.07 ± 8.3 years Slovak heterozygotes, 59.1 ± 9.0 years Israel heterozygotes).

However, while our patient was only 29 years old, the range of age of onset in homozygous cases from Israel was as high as 41–58 years. Since the prion protein gene polymorphism M129V was not tested in the compared homozygous group, possible influence of methionine homozygosity cannot be reviewed. No difference was observed in disease duration; it was 4 months in our patient and it ranged between 2–24 months in the compared homozygous cases (19).

Detailed family history of our patients revealed some unexpected observations.

In addition to the two CJD patients, there were six asymptomatic E200K mutation carriers in the presented family. Five were from the paternal side, since, except from the patient’s mother, there was no cooperation on the mother’s side.

The maternal grandmother is 78 years old, immobile due to stroke, deaf with good mental health. Grandfather was a miner and alcohol abuser who lived away from the family for years and had no contact with his three daughters. He died at the age of 79 in 2009. Maternal great-grandmother died at the age of 30 during delivery of her third child. Great-grandfather died at the age of 69 (prostatic cancer).

The paternal side is positive for both CJD patients and asymptomatic carriers of the E200K mutation. Within the first genetically tested generation, the 97-years-old mother of the proband (and great-aunt of the E200K homozygous patient) is still alive.

She is almost immobile but her memory and mental capacities are preserved.

She is taken care of by her 78-years-old daughter (a physician), a carrier. Her siblings (not genetically tested) died without any signs of mental deterioration at the age of 76 (pneumonia), 88 and 91 (stroke). Her sister, who was positive for the mutation (grandmother of the E200K homozygous patient), died at the age of 90 (peritonitis) without any signs of mental deterioration.

Our data suggest that the pathogenic effect of the mutation may depend on some additional (exo- and endogenous) factors.

The advanced age E200K carriers not developing CJD and dying of other diagnoses provide further evidence on incomplete

penetrance of the E200K mutation of the Central European type, confirmed in our group [8,10] and also reported in other gCJDE200K groups [9]. This corresponds with the observation that while all CJD patients in families with more than one affected family member (familial cases) have point mutation of the PRNP gene, i.e. they form the genetic CJD (gCJD) group, genealogical studies of gCJD cases demonstrated that not all gCJD patients have a positive family history and familial CJD represent less than 60% of all genetic CJD cases [5,6,10]. This also is in accordance with the observation that there are families where gCJD is “skipped” and there might be no patients between two affected generations.

Described findings, i.e. car riers of the pathogenic mutation at unusually high age without any signs of CJD, cannot be explained with the available data. They draw attention to additional co-factors, either endo- or exogenous, as well as the need for further, more detailed epidemiological and molecular genetic studies. Elucidation of the possible role of exogenous co-factors, including triggering stimuli, may contribute to prevention of clinical manifestation of the genetic CJD in identified asymptomatic carriers of the most frequent and worldwide spread E200K mutation.

Acknowledgement The project was supported by a grant from the EC ”Protecting the food chain from prions: shaping European priorities through basic and applied research, PRIORITY, No222887 and by a grant from the EU Joint Programme ”Neurodegenerative Disease Research Biomarker-based diagnosis of rapid progressive dementias, JPND-DEMTEST, 01ED1201A. Authors would like to express their gratitude to Zuzana Madarova-Kollarova for mediating contact with the affected family and facilitating collection of biological samples.

References 1. Prusiner SB. Some speculations about prions, amyloid and Alzheimer’s disease. N Engl J Med 1984;310:661–3.

2. Gambetti PL, Cali I, Notari S, et al. Molecular biology and pathology of prion strains in sporadic human prion diseases. Acta Neuropathol 2011;121(1):79–90. doi: 10.1007/s00401-010-0761-3.

3. WHO manual for surveillance of human transmissible spongiform ecephalopathies including variant Creutzfeldz-Jakob disease. Geneva, WHO 2003:1–75.

4. Will R, Ironside J, Zeidler JW. A new variant of Creutzfeldt-Jakob disease in the UK. Lancet 1996;374:921–5.

5. Alperovitch A, Zerr I, Windl O, et al. Genetic epidemiology of Creutzfeldt-Jakob disease in Europe. Rev Neurol 2002;157(1–7):633–7.

6. Kovacs G, Puopulo M, Ladogana A, et al. Genetic prion disease: the EUROCJD experience. Hum Genet 2005;118(2):166–74.

341

A PATIENT HOMOZYGOUS FOR THE E200K MUTATION FROM A FAMILY OF THE SLOVAK CLUSTER

7. Goldfarb L, Brown P, Mitrová E, et al. Creutzfeldt-Jakob disease associated with the PRNP codon 200Lys mutation: an analysis of 45 families. Eur J Epidemiol 1991;7(5):477–86.

8. Spudich S, Mastrianni JA, Wrench M, et al. Complete penetrance of Creutzfeldt-Jakob disease in Libyan Jews carrying the E200K mutation of the prion protein gene.

Molecular Medicine 1995;1(6):607–13.

9. D’Alessandro M, Petraroli R, Ladogana A, et al. High incidence of Creutzfeldt-Jakob disease in rural Calabria, Italy. Lancet 1998;352(9145):1989–90.

10. Mitrová E, Belay G. Creutzfeldt-Jakob disease with E200K mutation in Slovakia: characterization and development. Acta Virol 2002;46(1):31–9.

11. Gdovinová Z. Creutzfeldtova-jakobova choroba.

Cesk Slov Neurol N 2013;76/109(2):138–54.

12. Rohan Z, Parobková E, Johanidesová S, et al. Lidské prionové nemoci v České republice – 10 let zkuše-

nosti s diagnostikou. Cesk Slov Neurol N 2013;76/109(3): 300–6.

13. Galvez S, Masters C, Gajdusek CD. Descriptive epididemiology of Creutzfeldt-Jakob disease in Chile.

Arch Neurology 1980;37(1):11–4.

14. Laplanche J, Delasnerie-Laupretre N, Brandel J, et al.

Molecular genetic s of prion diseases in France. Neurology 1994;44(12):2347-51.

15. Ladogana A, Puopulo M, Poleggi D, et al. High incidence of genetic human transmissible spongiform encephalopathies in Italy. Neurology 2005;64(11):1592–97.

16. Miyakawa T, Inoue K, Iseki E. Japanese Creutzfeldt-Jakob disease patients exhibit ing high incidence of the E200K PRNP mutation and located in the basin of river. Neurol Res 1998;20(8):684–8.

17. Goldfarb L, Mitrová E, Brown P, et al. Mutation in codon 200 of scrapie amyloid protein in two clusters of Creutzfeldt-Jakob disease in Slovakia. Lancet 1990;336(8713):514.

18. Hsiao K, Meiner Z, Kahana E, et al. Mutation of the prion protein in Libyan Jews with Creutzfeldt-Jakob disease. N Eng J Med 1991;324(16):1091–7.

19. Simon ES, Kahana E, Chapman J, et al. Creutzfeldt-Jakob disease profile in patients homozygous for the PRNP E200K mutation. Ann Neurol 2000;47(2):257–60.

20. Mitrová E. Some new aspects of Creutzfeldt-Jakob disease epidemiology in Slovakia. Eur J Epid 1991;7(5):439–49.

21. Mead S. Prion disease genetics. Europ J Human Genet 2006;14(3):273-81.

22. van der Kamp MV, Dagget V. The consequences of pathogenic mutations to the human prion protein.

Protein Eng Des Sel 2009;22(8):461–8. doi: 10.1093/protein/gzp039.

23. Mitrová E. Increasing incidence, anticipation and prophylaxis of genetic Creutzfeldt-Jakob disease. J Neurol 2010;257(Suppl):2002– 3.

Poděkování partnerům České neurologické společnosti

platinový partner

zlatí partneři

stříbrný partner

342

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 336– 342

CASE REPORT

KAZUISTIKA

Schwannom nejspíše z krčního sympatiku – kazuistika Sympathetic Chain Schwannoma – a Case Report Souhrn Prezentujeme případ náhodně zjištěného asymptomatického tumoru horního mediastina. Bylo indikováno jeho operační odstranění. Nádor byl odstraněn při zachování hlavního krčního trunku sympatiku. V pooperačním období se objevuje Hornerův syndrom, který se spontánně kompenzuje. Histologicky byl verifikován schwannom.

Abstract

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

B. Synková1, R. Holý1, P. Fundová1, J. Rotnágl1, L. Dzan2, J. Astl1 1

In this paper, we present a case report of an asymptomatic tumour of the upper mediastinum, incidentally found by MRI for lateral neck cyst. The tumour was surgically removed, preserving the neck sympathetic fibres. However, postoperative course was complicated by the Horner’s syndrome that spontaneously resolved. A sympathetic schwannoma was confirmed by histology.

Klinika otorhinolaryngologie a maxilofaciální chirurgie 3. LF UK a ÚVN – VFN Praha 2 Oddělení ústní, čelistní a obličejové chirurgie, Krajská nemocnice Liberec, a.s.

MUDr. Barbora Synková Klinika otorhinolaryngologie a maxilofaciální chirurgie 3. LF UK a ÚVN – VFN Praha U Vojenské nemocnice 1200 169 02 Praha e-mail: bara.kratochvil@gmail.com Přijato k recenzi: 11. 9. 2015 Přijato do tisku: 8. 1. 2016

Klíčová slova schwannom – krční sympatikus – Hornerův syndrom

Key words schwannoma – sympathetic chain – Horner‘s syndrome

Tato práce byla podporována grantem MO 1012.

Úvod Schwan nom (neurilem mom, případně neurinom) je benigní tumor ze Schwannových buněk postihující periferní myelinizované nervy a míšní kořeny. Zpravidla se jedná o benigní, dobře ohraničený nádor [1].

Vzácně se mohou vyskytnout i maligní formy. V ORL se s tímto nádorem nejčastěji

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 343– 346

setkáváme v oblasti mostomozečkového koutu, kde vzniká ze Schwannových buněk vestibulárního nervu [1–4]. Schwannomy tvoří 8–10 % všech intrakraniálních nádorů, v oblasti mostomozečkového koutu je to 80–90 % [4–6]. Na druhou stranu 25 % všech schwannomů je lokalizováno do oblasti hlavy a krku [7]. Další relativně častou loka-

litou je mediastinum a retroperitoneum [1].

Poměrně časté jsou i schwannomy periferních nervů končetin. U pacientů s neurofibromatózou II je častější oboustranný či vícečetný výskyt schwannomů [8]. Je nutno se zmínit i o existenci extrémně raritních maligních forem schwannomů [9], neuroblastomomu jako nejčastějším solidním extra-

343

SCHWANNOM NEJSPÍŠE Z KRČNÍHO SYMPATIKU  KAZUISTIKA

Obr. 1. MR – neurinom – rezistence lateroventrálně od páteře; s laskavým svolením Radiodiagnostického oddělení, Krajské nemocnice Liberec, a.s.

Fig. 1. MRI – neurinoma – resistance latero anterior to the spine; courtesy of the Radiodiagnostic Department, Liberec Regional Hospital, Inc. kraniálním zhoubném nádoru dětského věku [10].

Terapie schwannomů spočívá v jejich chirurgické exstirpaci. Vzhledem k jejich úzkému vztahu k nervové soustavě pooperační neurologická komplikace není překvapující.

V některých indikovaných případech (u vestibulárního schwannomu) může být volen konzervativní přístup, event. léčba Leksellovým gama nožem [5].

Kazuistika V tomto sdělení představujeme 49letého pacienta, který byl poprvé vyšetřen na ORL ambulanci pro rezistenci pod úhlem mandibuly vpravo. K ověření rozsahu rezistence bylo provedeno CT (počítačová tomografie) vyšetření, dle jehož výsledků bylo vysloveno podezření na laterální krční cystu.

Zároveň však byl jako náhodný nález zjištěn útvar pod pravým lalokem štítné žlázy, dorzálně od arteria carotis comunis, velikosti 30 × 32 × 50 mm. Byla doplněna magnetická rezonance krku pro lepší ozřejmění vzájemných vztahů rezistence k velkým cévám a ostatním strukturám krku. Byla potvrzena oválná expanze vpravo na krku zasahující až do oblasti horního zadního mediastina, lokalizovaná dorzálně za arterií carotis comunis a truncus brachiocephalicus, naléhající na páteř (obr. 1). S tímto nálezem byl pacient odeslán na naši ORL kliniku. Byla doplněna sonograficky řízená aspirační biopsie (G-FNAB). U rezistence pod úhlem mandibuly byla cytologicky potvrzena cystická léze.

G-FNAB tumoru oblasti mediastina nelze pro svou lokalizaci provést (aspirační jehla nedosahuje hloubky rezistence), výsledek cyto-

344

Obr. 2. Typická struktura neurinomu (HE, zvětšení 100×).

Fig. 2. Typical neurinomal structure (HE, magnification 100×).

logie je tedy nepřínosný. CT navigovanou punkční biopsii neindikujeme, protože terapeutický postup by zůstal nezměněn. V ultrazvukovém (UZ) obraze rezistence mediastina nejeví abnormální vaskularizaci, jedná se o hypoechogenní útvar, štítná žláza je normální velikosti i vzhledu.

Byla indikována exstirpace útvaru vpravo na krku a v oblasti horní hrudní apertury z Kocherova řezu. Štítná žláza byla makroskopicky bez nálezu. Postupnou preparací se dostáváme až k nervově-cévnímu svazku, který šetrně revidujeme – arterie carotis comunis, vena jugularis interna i nervus vagus jsou normálního vzhledu. Schwannom n. X. tedy vylučujeme. Další postupnou preparací se dostáváme dorzálně od nervově-cévního svazku, kde již identifikujeme pouzdro rezistence – jedná se o solidní útvar oválného tvaru, velikosti 52 × 38 × 30 mm, ležící v těsné blízkosti páteře, bez známek prorůstání do okolí. Rezistenci exstirpujeme in toto.

V pooperačním období byl zjištěn pokles horního pravého víčka a asymetrie zornic.

Neurolog diagnostikuje Hornerův syndrom periferního typu, jako komplikaci krční operace – perioperační lézi krčního sympatiku.

Byla nasazena podpůrná terapie.

Histopatologické vyšetření popisuje značně regresivně změněný neurinom – schwannom (obr. 2–4).

V druhé době je naplánovaná exstirpace susp. laterální krční cysty.

Diskuze Schwannom je benigní tumor ze Schwannových buněk postihující myelinizované pe-

riferní nervy a míšní kořeny. Příznaky jsou závislé na lokalizaci nádoru, často mohou být asymptomatické, a může se tak jednat o náhodný nález.

Hornerův syndrom (ptóza víčka, mióza a enoftalmus) je výsledkem obrny krčního sympatiku [12]. Krční sympatikus je součástí truncus sympaticus, což je párový provazec sympatických ganglií začínající pod bazí lební probíhající po stranách páteře až ke kostrči (paravertebrální ganglia).

V krčním úseku dochází za vývoje ke splývání jednotlivých ganglií. Výsledkem jsou tři konstantně uváděná sympatická ganglia – ggl. cervicale superius, medium a inferius (většinou splývá s prvním hrudním gangliem v ggl. stellatum) [13]. Topograficky je krční úsek truncus sympaticus uložen v prevertebrálním listu krční fascie, před m. longus colli et capitis a za nervově-cévním krčním svazkem. Z ganglion cervicale superius vychází n. caroticus internus obsahující postgangliová vlákna, která probíhají dále podél tepny v plexus caroticus internus. Tato pleteň sleduje i větvení a. carotis interna do orbity (podél a. ophtalmica) a zajišťuje sympatickou inervaci mm. tarsales, m. dilatátor pupillae a m. orbitalis [13]. Poškození této inervace je podkladem pro vznik Hornerovy triády. Mechanizmus poškození může být buď přímý – poranění, přerušení či podvaz s doprovázející arterií, nebo nepřímý – vzniklý tahem, útiskem v důsledku otoku, zánětu anebo hematomu v této oblasti. Zvěřina se Stejskalem uvádí, že nejčastější léze krčního sympatiku vzniká při poranění brachiálního plexu [14]. Prognóza Hornerova syndromu je závislá na mecha-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 343– 346

SCHWANNOM NEJSPÍŠE Z KRČNÍHO SYMPATIKU  KAZUISTIKA

Obr. 3. Exprese S100 proteinu (zvětšení 200×).

Fig. 3. S100 protein expression (magnification 200×).

nizmu vzniku. Nepřímé poškození může byt reverzibilní, ke kompletní reparaci může dojít do pěti měsíců po výkonu. Při kompletním přímém poškození budou příznaky přetrvávat [15].

Stran diferenciální diagnostiky u Hornerova syndromu je nutno uvést Pancoastův syndrom. Je to skupina příznaků, které jsou spojeny s Pancoastovým nemalobuněčným nádorem plic, jenž roste v horní části plíce. Růst nádoru v této oblasti může útlakem okolních struktur způsobit některé specifické obtíže – Pancoastův syndrom, jehož součástí je právě i Hornerův syndrom [16].

U extrakraniálně uložených schwannomů lze většinou nádor exstirpovat bez vzniku zřejmé neurologické léze, jednotlivé fascikly se dají od tumoru většinou dobře uvolnit.

V našem případě vzhledem k velikosti a uložení je samozřejmě vznik Hornerova syndromu pravděpodobný. K poškození větve vycházející z krčního sympatiku došlo při revizi nervově-cévního svazku. Tato revize byla nutná pro zajištění přístupové cesty k tumoru lokalizovaného dorzálně od svazku naléhajícího na páteř. Vzhledem k tomu, že většina periferních nervů je smíšená (tzn. obsahující vlákna senzitivní, motorická i autonomní), přichází v úvahu i možnost, že nerv, z jehož Schwannovy pochvy nádor vyrůstal, obsahoval i vlákna autonomní – sympatická.

Vznik Hornerova syndromu je v tomto případě důsledkem chirurgického zákroku.

Schwannomy sympatiku jsou extrémně vzácné. V anglické literatuře je referováno méně než 60 kazustik [17].

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 343– 346

Obr. 4. Větev periferního nervu na periferii nádoru (HE, zvětšení 100×).

Fig. 4. Peripheral nerve branch of the periphery of the tumor (HE, magnification 100×).

Italští autoři Iacconi et al popisují svou zkušenost i s dia gnostikou a léčbou schwannomu sympatiku u mladého muže, který měl asymptomatické zduření na krku [18].

Zajímavý případ dvou schwannomů sympatiku prezentují turečtí autoři Ozlugedik et al. Zdůrazňují nutnost dobrého radiologického managementu předoperačně.

I přesto mnohdy bývá výsledek histologického vyšetření neurinom sympatiku pro operatéra překvapením [19].

Největší sestavu devíti pa cientů se schwannomem sympatiku mají japonští autoři Tomita et al. Sestavu pacientů posbírali za 13 let. Také uvádí jako pooperační komplikaci Hornerův syndrom [20].

V české literatuře je průkopnicí v této problematice Štěpánková [8], která publikovala v roce 1979 práci týkající se nádorů sympatiku v oblasti ORL u dětí.

Závěr V diagnostice rezistence na krku hraje velkou úlohu aspirační cytologie, která může odhalit i původ neuroektodermového tumoru. V našem případě nebylo možné G-FNAB provést pro lokalizaci relativně hluboko v mediastinu. Magnetická rezonance slouží k přesné lokalizaci, k ozřejmení ohraničení tumoru a jeho vztahu k okolním strukturám. Při exstirpaci tumoru neuroektodermového původu je vždy nutné počítat s pooperačními neurologickými komplikacemi. V našem případě se jednalo o Hornerův syndrom, u kterého došlo zatím k ne-

kompletní regresi (přetrvává pouze ptóza víčka). Schwannom je ve většině případů benigní tumor, u kterého je exstirpace kurativním výkonem. Histologickým vyšetřením se vyloučí případná velmi vzácná maligní forma tohoto nádoru.

Literatura 1. Narayanaswamy Chetty Y V, Pankaja SS, Kulkarni SV, et al. Benign paravertebral ancient neurilemmoma in a young adult: a rare occurrence. J Clin Dian Res 2015;9(1):PD11–3. doi: 10.7860/JCDR/2015/10728.5 427.

2. Zvěřina E. Neurinom akustiku – vestibulární schwannom – osobní pohled na nejmodernější postupy v jeho léčbě. Cas Lek Cesk 2010;149(6):269–76.

3. Betka J, Zvěřina E, Lisý J, et al. Vestibulární schwannom.

Otorinolaryng a Foniatr (Prague) 2008;57(4):221–5.

4. Holý R, Skutil J, Navara M, et al. Úloha neurootologa v záchytu poradiačních komplikací u pa cientů s vestibulárním schwan nomem léčených Leksellovým gama nožem. Cesk Slov Neurol N 2013;76/109(2): 191–6.

5. Holý R, Praženica P, Fundová P, et al. Ovlivnění funkce sluchové dráhy u pa cientů s vestibulárním schwannomem léčených Leksellovým gama nožem.

Cesk Slov Neurol N 2014;77/110(2):223–9.

6. Sameš M a kol. Neurochirurgie. 1. vyd. Praha: Jessenius Maxdorf 2005.

7. Hassepass F, Bulla SB, Aschendorff A, et al. Vestibular schwannoma: part I: epidemiology and diagnostics.

HNO 2012;60(9):837– 44. doi: 10.1007/ s00106-0122533-y.

8. Štěpánková V. Sympathicus tumors in childhood in ORL sphere. Cesk Otolaryngol 1979;28(1):52–5.

9. Arribas L, Chrust ML, Menéndes A, et al. Non surgical treatment of vestibular schwannoma. Acta Otorrinolaringol Esp 2015;66(4):185–91. doi: 10.1016/j.otorri.

2014.08.003.

10. Schaefer IM, Fletcher CD. Malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST) arising in diff use-type neurofibroma: clinicopathologic characterization in a series of 9 cases. Am J Surg Pathol 2015;39(9):1234–41. doi: 10.1097/PAS.0000000000000447.

345

SCHWANNOM NEJSPÍŠE Z KRČNÍHO SYMPATIKU  KAZUISTIKA

11. Boráňová S, Žáčik M. Neuroblastom. Pediatr Praxi 2012;13(5):335–7.

12. Gao Y, Zhang HH, Yang J, et al. Thoracolumbar arachnoid cyst with Horner syndrome: a case report and review of the literature. Cell Biochem Biophys. In press 2014.

13. Grim M, Druga R, et al. Základy anatomie, 5. Anatomie krajin těla. 1. vyd. Praha: Galén 2002.

14. Zvěřina E., Stejskal L. Poranění periferních nervů.

1. vyd. Praha: Avicenum 1979.

15. Gonzáles-Aguado R, Morales-Angulo C, Obeso-Aquera S, et al. Horner‘s syndrome after neck surgery.

Acta Otorinolaringol Esp 2012;63(4):299–302.

16. Johnson DH, Hainsworth JD, Greco FA. Pancoast‘s syndrome and small cell lung cancer. Chest 1982;82(5):602–6.

17. Cashman E, Skinner LJ, Timon C. Thyroid swelling: an unusual presentation of a cervical sympathetic chain schwannoma. Medscape J Med 2008;10(8): 201.

18. Iacconi P, Faggioni M, De Bartolomeis C, et al. Cervical sympathetic chain schwannoma: a case report.

Acta Otorhinolaryngol Ital 2012;32(2):133–6.

19. Ozlugedik S, Ozcan M, Unal T, et al. Cervical sympathetic chain schwannoma: two different clinical presentations. Tumori 2007;93(3):305–7.

20. Tomita T, Ozawa H, Sakamoto K, et al. Dia gnosis and manangement of cervical sympathetic chain schwannoma: a review of 9 cases. Acta Otolaryngol 2009;129(3):324–9. doi: 10.1080/00016480802179735.

Projekt ncRNAPain Rádi bychom vás informovali o projektu ncRNAPain, který bude zkoumat ncRNAs specificky u vybraných klinických jednotek provázených neuropatickou bolestí – zejména u bolestivé diabetické neuropatie (pDPN), traumatických neuropatií a chronického regionálního bolestivého syndromu (CRPS) s cílem získat poznatky o mechanizmech chronické bolesti.

Na základě porozumění mechanizmů indukce a udržení chronické bolesti a přenosu výsledků preklinického a klinického výzkumu do klinické praxe zlepší kvalitu života nemocných a sníží celospolečenskou zátěž způsobenou chronickou bolestí v Evropě.

Projekt je podporován ze 7. rámcového programu EU, na kterém se podílí řada center ostatních evropských zemí (Dánsko, Francie, Německo, Rakousko, Velká Británie) a Izraele.

Trvání projektu: 1. 11. 2013–31. 10. 2017.

Kteří pacienti a zdraví dobrovolníci se mohou účastnit výzkumu?

• pacienti s cukrovkou 1. nebo 2. typu a bolestivou nebo nebolestivou formou diabetické neuropatie (ať už prokázanou nebo při podezření na tuto komplikaci cukrovky),

• pacienti s poraněním periferního nervu déle než 3 měsíce od úrazu, • zdraví dobrovolníci netrpící chronickou bolestí ve věku 40–70 let.

Výzkum bude probíhat v 1. fázi na Neurologické klinice Fakultní nemocnice Brno.

Pro více informací o projektu a pro ověření vhodnosti kandidáta k účasti ve studii, kontaktujte prosím: Jana Novohradská laborantka E-mail: neuropain@seznam.cz Telefon: +420 733 165 191 Pacientům a dobrovolníkům účast v projektu umožní kromě podílení se na zajímavém a špičkovém výzkumu, jehož výsledky mohou zásadně ovlivnit léčbu chronické bolesti, také upřesnění stupně a typu postižení periferních nervů a v případě zájmu zejména u bolestivé formy následná konzultace stran optimální léčby. prof. MUDr. Josef Bednařík, CSc., FCMA garant projektu

346

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 343– 346

CASE REPORT

KAZUISTIKA

Využití zolpidemu v neurorehabilitaci pacienta ve stavu minimálního vědomí – kazuistika Zolpidem in Neurorehabilitation of Minimally Conscious Patient – a Case Report Souhrn V neurorehabilitaci se setkáváme i s pacienty ve stavu minimálního vědomí (Minimally Conscious State; MCS), ve kterém je nutné využít veškeré možnosti rehabilitace vč. medikamentózní podpory.

Zolpidem je krátkodobé nebenzodiazepinové hypnotikum. Byl pozorován jeho paradoxní povzbuzující efekt u pacientů s MCS. Zajímalo nás, zda tento efekt má i korelát v PET (pozitronové emisní tomografii). Pacient s vícečetným poškozením mozku byl poprvé vyšetřen za bazálních podmínek, po 24 hod dostal před podáním radiofarmaka 10 mg zolpidemu. Po jeho aplikaci byla statisticky významně zvýšena aktivita v nepoškozené horní temporální kůře pravé hemisféry.

Pokoušeli jsme se využít přechodné aktivity pacienta k nácviku nových dovedností, ale během tří měsíců, kdy měl pravidelné terapie, se nám nepodařilo dosáhnout žádného pokroku. Nikomu z dalších autorů se nepovedlo zlepšit dlouhodobě stav pacientů s MCS, ale všichni se shodují v nutnosti pokračovat ve výzkumu mechanizmu působení zolpidemu a správné diagnostice pacientů, kteří by mohli z jeho efektu profitovat.

Abstract Neurorehabilitation also has to address the needs of patients in minimally conscious state (MCS).

Zolpidem, a short acting non-benzodiazepine hypnotic, has been shown to induce paradoxical responses in some patients with MCS. We assessed zolpidem-induced changes using PET (pozitron emission tomography) in a patient with traumatic brain injury. The patient had PET at baseline and then 24 hours later after administration of zolpidem 10 mg, followed by a radioactive substance.

After zolpidem, we observed significantly more intensive activity in the healthy temporal cortex of the right hemisphere. We attempted to utilize this transitory patient activity for training of new skills during a 3-month physiotherapy and occupational therapy programme. However, no development was seen. Similar experience has been described by several authors but they all advocate further research in the mechanism of action of zolpidem and appropriate diagnosis of MCS patients who might profit from its use.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

K. Kotková1, Y. Angerová1, J. Kořenek1, K. Kupka2, O. Švestková1 1. LF UK a VFN v Praze: 1 Klinika rehabilitačního lékařství 2 Ústav nukleární medicíny

MUDr. Yvona Angerová, Ph.D., MBA Klinika rehabilitačního lékařství 1. LF UK a VFN v Praze Albertov 7 128 00 Praha 2 e-mail: angerova.yvona@vfn.cz Přijato k recenzi: 15. 7. 2015 Přijato do tisku: 15. 1. 2016

Klíčová slova minimálně odpovídající pacient – zolpidem – pozitronová emisní tomografie – neurorehabilitace

Key words

Poděkování Ing. J. Trnkovi, Ph.D., za technické a statistické zpracování PET/CT.

Úvod Masivní fokální či difuzní postižení CNS z různých příčin přežívá stále větší počet pacientů, jejich následky však bývají závažné. Tito pacienti mívají nejen poruchy hybnosti, se kterými jsme v rehabilitaci běžně zvyklí pracovat, ale především poruchy vědomí. Rehabilitace poruch vědomí zejména u pacientů v chronickém stadiu není v České republice zatím běžná. Touto kazuistikou bychom

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 347– 350

chtěli ukázat, že v dalším vývoji neurorehabilitace bude nutné hledat nové cesty v přístupu k diagnostice a terapii těchto obtíží.

Někteří pacienti přecházejí z vegetativního stavu do stavu minimálního vědomí, který je podle anglického originálu označován jako Minimally Conscious State (MCS) [1].

MCS je definován jako syndrom, ve kterém má člověk přechodně, ale opakovaně, viditelné známky uvědomování si sebe sama

minimally conscious state – zolpidem – positron emission tomography – neurorehabilitation

nebo svého okolí. Pacienti v tomto stavu jsou schopni např. přechodně plnit určité jednoduché příkazy, gestikulují adekvátně situaci či dotazu, mohou být schopni i krátkodobé verbalizace [2]. Právě tento stav je považován za důležité období, kdy je nutné využít veškeré možnosti rehabilitace a pokusit se zlepšit celkový stav vědomí. Hledají se nejen možnosti aktivizačních technik, ale i medikamentózní podpora.

347

VYUŽITÍ ZOLPIDEMU V NEUROREHABILITACI PACIENTA VE STAVU MINIMÁLNÍHO VĚDOMÍ  KAZUISTIKA

Obr. 1. Subtrakční zobrazení FDG PET/CT před podáním zolpidemu.

Fig. 1. Subtraction FDG PET CT scan prior to zolpidem administration.

Obr. 2. Subtrakční zobrazení FDG PET/CT po podání zolpidemu.

Fig. 2. Subtraction FDG PET CT scan following zolpidem administration.

Zolpidem (N,N-dimetyl-2-(6-metyl-2-p-tolylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)acetamid) je krátkodobé nebenzodiazepinové GABA (kyselina gama-aminomáselná) agonistické hypnotikum. Má krátký eliminační poločas (2–3 hod). V minulých letech byl u některých pacientů s poruchou vědomí zjištěn paradoxní efekt, kdy jeho podání vedlo naopak ke zvýšené bdělosti a aktivitě. Zejména v neodborné literatuře je proto označován jako „probouzecí lék“ (z anglického „awakening drug“) [3].

Byla publikována řada odborných studií popisujících tyto efekty. Například Thonnardová et al publikovali v roce 2013 prospektivní otevřenou studii se 60 pacienty s poruchami vědomí, kterým aplikovali zolpidem a sledovali jeho vliv na změny chování [4]. U pacientů, kteří byli různou dobu po poškození mozku, nedošlo po podání zolpidemu k signifikantní změně úrovně vědomí, aby bylo možno překvalifikovat diagnózu MCS. Individuálně však 12 pacientů zlepšilo své chování, čtyři pacienti se přechodně funkčně zlepšili. Pouze jediný pacient dosáhl viditelného zlepšení – vyhověl příkazům a rozeznával předměty. Dvojitě zaslepená studie se stejnými pacienty však tento efekt dlouhodobě nepotvrdila a ani u výše zmiňovaného pacienta nedošlo ke změně diagnózy MCS [4]. Podobné výsledky získali i Whyte a Myers v roce 2009 [5]. Tito autoři doporučili využít k verifikaci změn a lepšímu porozumění efektu zolpidemu i funkčních zobrazovacích metod a elektrofyziologických studií [5].

V naší kazuistice jsme se pokusili zjistit, zda markantní objektivně pozorovatelné funkční zlepšení pacienta po zolpidemu má korelát v zobrazovacích metodách a hlavně, zda by bylo možné v období efektu zolpidemu trénovat projevy funkčního zlepšení.

348

Kazuistika Devětatřicetiletý pa cient po polytraumatu s kraniocerebrálním traumatem byl v 9/2008 nalezen po pádu z rogala beze svědků v bezvědomí, Glasgow Coma Scale (GCS) 3. Vitální funkce zachovány, intubován, převezen na akutní traumatologické oddělení. Na počítačové tomografii (CT) a magnetické rezonanci (MR) zjištěno kontuzní ložisko v celé levé polovině splenia corporis callosi a frontobazálně vlevo, difuzní axonální poškození. Během 9/2008 přechod do coma vigile GCS 6–7, 11/2009 implantace ventrikuloperitoneálního (VP) shuntu pro čtyřkomorový posttraumatický hydrocefalus.

V době příjmu na Kliniku rehabilitačního lékařství (KRL) Všeobecné fakultní nemocnice byl v domácí péči u rodičů.

Dlouhodobá medikace: Piracetam 1 200 mg 1–0–0, Citalec 20 mg 1–0–0, Sirdalud 2 mg 0–0–0–1/2, Helicid 20 mg 1–0–0, Baclofen 25 mg 1–0–0.

MR: Vyšetření bylo provedeno v T2 váženém obraze, T1 váženém obraze, DWI a FLAIR v transverzálních i sagitálních 3,0/0,3 a 6,0/0,6mm řezech, nativně a po intravenózní aplikaci gadolinium (Gd)-dietylentriaminpentacetátu (DTPA).

Závěr: Posttraumatická pseudocysta vpravo frontálně z části komunikující s levou postranní komorou. Čtyřkomorový hydrocefalus, bez známek transependymální resorpce likvoru. Ložiska posttraumatické gliózy vlevo frontálně.

CT s využitím pozitronové emisní tomografie mozku (PET/CT CNS) – pa cientovi podáno 300 MBq 2-deoxy-2 [18F]fluoro-D-glukózy (18F-FDG) za bazálních podmínek (s elimenací nadhraničních světelných a zvukových podnětů do předem nitrožilně zavedené kanyly). Vyšetření zopakováno za 24 hod, kdy bylo 15 min před podáním radiofarmaka perorálně aplikováno 10 mg zolpidemu (Stilnox Sanofi). Snímání na PET skeneru GE Discovery 690 za použití iterativní rekonstrukce dat s transmisní korekcí na zeslabení záření gama pomocí CT bylo v obou případech zahájeno za 60 min po podání radiofarmaka. Obrazy byly jednak hodnoceny kvalitativně ve třech základních systémech řezů, jednak vzájemně srovnány pomocí statistického programu Statistical Parametric Mapping (SPM).

Výsledky: Bazální studie: Absence aktivity v bazálních partiích mediální frontální, orbitofrontální a částečně i laterální frontální kůry a v přilehlých podkorových oblastech levé hemisféry. Difuzní hypometabolizmus glukózy i v temporální a primární senzorické a motorické kůře levé hemisféry a levém striatu.

Po podání zolpidemu: Perzistující absence aktivity ve frontobazální kůře a přilehlých podkorových strukturách levé hemisféry.

Lehce zvýšená aktivita v horní temporální kůře hemisféry pravé (obr. 1, 2).

Na KRL byl pacient přijat 1,5 roku po traumatu, byl vyšetřen lékařem, psychologem (nevyšetřitelný klasickými testy, bez cílených reakcí), fyzioterapeutem (ležící, spontánní motorika minimální, necílená), ergoterapeutem (Functional Independence Measure; FIM 0 – celková závislost). Krátkodobě fixoval předměty, motorická reakce na bolestivý podnět, občas spontánní pohyby končetinami a hlavou, na povely nereaguje.

Při druhém vyšetření s odstupem šesti měsíců rodina referovala motorickou i psychickou aktivaci pacienta po aplikaci zolpidemu (Stilnox Sanofi), který pacientovi podali na usnutí. Další půlrok byl mimo Prahu a nedocházel na žádné terapie.

Dva a půl roku po traumatu byl proveden na KRL první pokus o aktivaci aplikací zolpidemu (Stilnox Sanofi): bez podání léku pacient pouze leží, fixuje očima osobu, která

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 347– 350

VYUŽITÍ ZOLPIDEMU V NEUROREHABILITACI PACIENTA VE STAVU MINIMÁLNÍHO VĚDOMÍ  KAZUISTIKA

k němu promlouvá, jiné aktivity nebyly zaznamenány. Po podání léku je cca po 5 min schopen sedět, je-li posazen, vzít si podávaný předmět a vrátit ho, nehlasně opakovat slovo. Nepojmenuje viděný předmět, není schopen samostatné aktivity, komunikuje na úrovni elementární dotaz – elementární odpověď (kývnutím hlavy, nehlasnou řečí). Následovala tříměsíční systematická každoden ní stimulace rodinou dle podrobné instruktáže terapeutů s 10 terapiemi na naší klinice. Hlavním cílem bylo zjistit, zda během „bdělého“ stavu navozeného zolpidemem je možné s pacientem pracovat na nácviku některých základních denních činností, zjistit jeho schopnosti učení.

Ergoterapie byla zaměřena na trénink kognitivních funkcí (pozornosti, paměti…), fyzioterapie na stabilizaci postury, postupnou vertikalizaci a chůzi. Reakce na podání léku byly nekonstantní, někdy byl pacient schopen reagovat na výzvu pohybem a plnit elementární úkoly, např. posadit se, zvládnout prvky z Bobath konceptu (Neuro-Developmental Treatment; NDT), pojmenovat, seřadit obrázkové karty dle posloupnosti dějové linie. Zadávané úkoly mu musely být vždy znovu vysvětleny, protože aktivity nefixoval a při další terapii si je nevybavil. Celková aktivizace pacienta nevedla k dalšímu zlepšení a její výsledky nebyly využitelné v běžném životě. V Addenbrookském kognitivním testu ani v testu FIM nedošlo k žádnému zlepšení.

V polovině série terapií byl pacient v bdělém stavu po podání zolpidemu kontrolně psychologicky vyšetřen, pojmenoval ukazované předměty, jednoslovně reagoval na výzvu k rozvedení či upřesnění. V Barevném Ravenově testu odpověděl správně jen v lehčích částech, těžší části nezvládl.

Výkon nebyl validně hodnotitelný, nedosahoval normy ani pro mentálně subnormní populaci a malé děti, ale v kontextu předchozích neúspěšných pokusů představoval pokrok. Abstraktní myšlení bylo hodnoceno jen orientačně, s výsledkem na hranici hlubokého podprůměru a lehké mentální retardace. Pacient si zapamatoval a reprodukoval tři z 30 obrázků + jedna konfabulace, tedy těžký defekt krátkodobé paměti. Pacient zopakoval jen čtyři jmenované číslice, tj. defekt krátkodobé akustické paměti. Test dlouhodobé paměti konstatoval těžký defekt.

Pacient sčítal a násobil jednociferná čísla.

Pomalu přečetl běžný text s dysartrií. Obdobné výsledky byly po podání zolpidemu i po ukončení terapií po třech měsících.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 347– 350

Diskuze Popisovaný pa cient pozitivně reagoval na aplikaci 10 mg zolpidemu. Zlepšení vigility bylo vždy v přímé souvislosti s aplikací zolpidemu. V té době nebyla podána žádná jiná látka, konstantní bylo i prostředí.

Vzhledem k tomu, že pozorované změny byly opakované a jiným způsobem nebyly vyvolány podobné reakce, domníváme se, že příčinou byl zolpidem. Změna vědomí byla provázena statisticky významnou změnou v FDG PET/CT. Po podání zolpidemu došlo ke zvýšení regionálního metabolizmu glukózy v důsledku zvýšení neuronální aktivity ložiskově v horní temporální kůře pravé (nepostižené) hemisféry.

Aktivita postižené hemisféry zůstala beze změn.

Autoři, kteří se zabývali obdobným vyšetřením FDG PET [3,6], zjišťovali spíše oboustranné zvýšení regionální aktivity v prefrontálních oblastech. Z tohoto hlediska se domnívají, že zolpidem by mohl desinhibovat globus pallidus internus (GPi), a tím nahrazovat normální inhibici GPi striatem.

Vycházejí z teorie, že v normálním kognitivním procesu striatum desinhibuje centrální thalamus přes GPi, zatímco centrální thalamus podporuje (zvyšuje) aktivitu prefrontální kůry [6]. Striatum, především jeho GABAergní buňky, je podle mnoha autorů, např. [7], jednou z nejcitlivějších oblastí mozku na hypoxii. Zolpidem tedy popsanou desinhibicí zvýší thalamický excitační vliv na prefrontální kůru [8]. Někteří pacienti s danými účinky měli prefrontální oblasti intaktní a po zolpidemu došlo k relativnímu snížení mozkového metabolizmu v levém gyrus temporalis superior, pravděpodobně na úkor zvýšení aktivity frontálních oblastí [7].

U našeho pacienta je vpravo frontálně posttraumatická pseudocysta zčásti komunikující s levou postranní komorou, vlevo frontálně jsou ložiska posttraumatické gliózy.

Efekt zolpidemu by tedy mohl spíše odpovídat další teorii podle Pistoii et al z roku 2014 [9], která je někdy označována jako teorie poruchy činnosti GABAergních okruhů.

Dle této teorie je návrat vědomí důsledkem obnovení rovnováhy mezi synaptickou excitací a inhibicí a převáží poškození GABA synapsí, které nastalo po poranění mozku.

U některých pacientů s poruchou rovnováhy kortiko-subkortikálních a kortiko-kortikálních spojení se využitím GABA agonistů sníží nepřiměřená excitace a nastolí se rovnováha mezi různými mozkovými ob-

lastmi. Tuto teorii se však zatím nepodařilo prokázat [6].

U pacientů s poruchami vědomí se pokoušíme zlepšit vnímání a podpořit schopnost naučit se znovu některé základní činnosti. Přestože zolpidem je krátkodobé nebenzodiazepinové GABA agonistické hypnotikum, zlepšuje vědomí a vigilitu u malého procenta pacientů v MCS. Umožňuje tím pacientovi validní komunikaci i určitou aktivitu, která by mohla být využita pro funkční trénink. Vzhledem k tomu, že učení je velmi složitý proces skládající se z řady etap a využívající různé mozkové oblasti, nedaří se zatím tato krátkodobá zlepšení trvale fixovat. Ani u popisovaného pacienta se nám nepodařilo dosáhnout žádných stálejších funkčních změn a naučit ho trvale některým základním dovednostem. Příčinou může být samozřejmě nízká intenzita či samotná délka intervencí, ale k podobným výsledkům došli i další výše jmenovaní autoři.

Závěr Rehabilitace pacientů s těžkou poruchou vědomí neměla dlouhodobě žádné pozitivní výstupy. Správnou diagnostikou se podařilo vyčlenit pacienty, kteří mají alespoň přechodná období vigility, která by mohla být využita k dalšímu rozvoji funkčního vnímání. Zatím jsme na počátku terapie těchto pacientů, ale již samotné krátkodobé přechodné změny vědomí a komunikace jsou velkou podporou pro pečovatele a rodinu při další péči o chronické pacienty po poškození mozku.

Většina dosud publikovaných studií se zolpidemem nevedla k výsledkům, které by zlepšily dlouhodobě psychosenzomotorický potenciál pacientů s poruchou vědomí.

Není ani jasné, kteří pacienti pozitivně zareagují. Všechny studie se však shodují v nutnosti pokračovat ve správné diagnostice pacientů s MCS (vč. ověření reaktibility CNS podáním zolpidemu), která umožní vytipovat pacienty vhodné a perspektivní k dalším možnostem podpory plasticity mozku a systematickému sledování účinků různých druhů neurostimulace.

Literatura 1. Giacino J, Ashwal S, Childs N, et al. The minimally conscious state: definition and diagnostic criteria. Neurology 2002;58(3):349–53.

2. Bruno MA, Vanhaudenhuyse A, Thibaut A, et al. From unresponsive wakefulness to minimally conscious PLUS and functional locked-in syndromes: recent advances in our understanding of disorders of consciousness. J Neurol 2011;258(7):1373–84. doi: 10.1007/s00415-011-6114-x.

349

VYUŽITÍ ZOLPIDEMU V NEUROREHABILITACI PACIENTA VE STAVU MINIMÁLNÍHO VĚDOMÍ  KAZUISTIKA

3. Williams ST, Conte MM, Goldfine AM, et al. Common resting brain dynamics indicate a possible mechanism underly ing zolpidem response in severe brain injury.

Elife 2013;2:e01157. doi: 10.7554/eLife.01157.

4. Thon nard M, Gos series O, Demertzi A, et al. Effect of zolpidem in chronic disorders of consciousnes s: a prospective open-label study. Funct Neurol 2013;28(4):259–64. doi: 10.11138/FNeur/2013.28.4.

259.

5. Whyte J, Myers R. Incidence of clinically significant responses to zolpidem among patients with disorders of consciousness: a preliminary placebo controlled trial. Am J Phys Med Rehabil 2009;88(5):410–8. doi: 10.1097/PHM.0b013e3181a0e3a0.

6. Chatelle C, Thibaut A, Grosseries O, et al. Changes in cerebral metabolism in patients with a minimally conscious state responding to zolpidem. Front Hum Neurosci 2014;8:917. doi: 10.3389/fnhum.2014.00917.

7. Calabresi P, Centonze D, Bernardi G. Cellular factors controlling neuronal vulnerability in the brain: a lesson from the striatum. Neurology 2000;55(9):1249–55.

8. Schiff ND. Recovery of consciousness after brain injury: a mesocircuit hypothesis. Trends Neurosci 2010;33(1):1–9. doi: 10.1016/j.tins.2009.11.002.

9. Pistoia F, Sara M, Sacco S, et al. Silencing the brain may be better than stimulating it. The GABA ef fect.

Curr Pharm Des 2014;20(26):4154–66.

Česká neurologická společnost ČLS JEP Česká neurologická společnost (ČNS) je součástí České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně (www.cls.cz). Členem společnosti může stát lékař, farmaceut, případně jiný pracovník ve zdravotnictví a příbuzném oboru, který souhlasí s posláním a cíli ČLS JEP a zaváže se přispívat k jejich plnění. Každý může být členem více odborných společností.

Jak se stát členem ČNS? • Vyplňte přihlášku na webových stránkách ČNS www.czech-neuro.cz, registrovat se zároveň můžete také do jednotlivých sekcí ČNS. • Po odeslání registrace získáte na e-mail potvrzení o úspěšném odeslání Vaší přihlášky.

• ·Schvalování žádostí o členství probíhá vždy na nejbližší výborové schůzi ČNS, o přijetí Vás bude informovat sekretariát ČNS (sekretariat@czech-neuro.cz).

Co vám členství v ČNS přinese?

• Předplatné časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie.

• Pravidelný elektronický zpravodaj s novinkami.

• Zvýhodněné podmínky účastí na pravidelném neurologickém sjezdu a jiných akcích.

• Možnost zúčastnit se soutěže o nejlepší neurologické publikace.

Změny údajů V případě změny Vašich údajů (jména, adresy, telefonu, e-mailu apod.) nahlaste ji, prosím, členské evidenci sekretariátu ČNS sekretariat@czech-neuro.cz.

Změna bude nahlášena automaticky také vydavateli časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie a Centrální evidenci členů ČLS JEP.

Nabídka pro partnery České neurologické společnosti Česká neurologická společnost je odborná vědecká společnost, jejímž cílem je dbát o rozvoj neurologie jako významné lékařské a vědecké discipliny v České republice a podílet se na zajištění kvalitní pregraduální i postgraduální přípravy lékařů v tomto oboru. Česká neurologická společnost nabízí své dlouhodobé partnerství farmaceutickým firmám, výrobcům lékařské techniky a dalším potenciálním partnerům v neurologické oblasti.

Co Vám můžeme nabídnout?

• Uveřejnění partnera na webové stránce České neurologické společnosti www.czech-neuro.cz.

• Uveřejnění partnera v tiskovinách České neurologické společnosti.

• Uveřejnění partnera v elektronickém newsletteru České neurologické společnosti (čtyři vydání/rok).

• Uveřejnění článku/inzerce v elektronickém newsletteru České neurologické společnosti.

Máte-li zájem spolupracovat s Českou neurologickou společností, kontaktujte náš sekretariát na e-mailu sekretariat@czech-neuro.cz.

Případně nás neváhejte kontaktovat pro individuální nabídku.

350

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 347– 350

GUIDELINES

DOPORUČENÉ POSTUPY

Klinický standard pro diagnostiku a léčbu pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou a s tranzitorní ischemickou atakou – verze 2016 Clinical Guideline for the Diagnostics and Treatment of Patients with Ischemic Stroke and Transitory Ischemic Attack – Version 2016 Předchozí Klinický standard (KS) byl vypracován v roce 2011 jako interdisciplinární odborný dokument zveřejněný v sadě KS Národního referenčního centra ČR. Vzhledem k významnému odbornému vývoji v oblasti diagnostiky, léčby i prevence cévních mozkových příhod (CMP) nastala naléhavá potřeba jej aktualizovat. Současný KS – verze 2015 – byl upraven na základě všech dostupných vědeckých důkazů, mezinárodních doporučení i klinických dat, jež jsou v současnosti k dispozici. Zároveň tento dokument zohledňuje stav péče o pacienty s akutní CMP v síti vysoce specializovaných center v ČR, vč. organizačních principů. Standard nenahrazuje platné legislativní předpisy, ale jako konsenzuální doporučení výboru Cerebrovaskulární sekce České neurologické společnosti shrnuje současné optimální odborné postupy v diagnostice a léčbě CMP.

Základní informace o KS Zdůvodnění vývoje KS Ischemická CMP je závažné cévní onemocnění, které je 2.–3. nejčastější příčinou úmrtí v rozvinutých zemích a nejčastější příčinou dlouhodobé invalidity. Zlepšující se možnosti terapeutického ovlivnění zejména v časných fázích vyžadují zavádění a kontrolu adekvátních postupů, které je vhodné standardizovat. Existuje literárně podložený předpoklad, že dodržování vhodně navrženého standardu zvyšuje kvalitu péče v akutním stavu, vyjádřenou především výsledkovými ukazateli a kvalitu dlouhodobých výsledků vyjádřených lepším funkčním stavem a nižší závislostí pacientů na ošetřovatelské podpoře.

Cílem KS je: • docílení co nejnižší úmrtnosti a co nejnižších důsledků onemocnění;

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 351– 363

• podpora včasného rozhodování o efektivní léčbě, minimalizace chybných rozhodnutí; • zvýšení efektivity vynaložených nákladů, zejména zajištěním vysoce odborné péče v rámci iktového programu.

Způsob ověřování KS v praxi Zatím není v běžné praxi prováděno systematické ověřování. Audit personálních, materiálních a organizačních předpokladů nemocnic hlásících se do sítě Komplexních cerebrovaskulárních a iktových center proběhl poprvé v roce 2010 podle požadavků Věstníku MZ ČR č. 2/2010. Druhé kolo se uskutečnilo v roce 2012 dle Věstníků MZ ČR 3 a 4/2012. Ve Věstníku č. 10/2012 byla vydána Triáž pacientů s akutní CMP v přednemocniční a nemocniční péči s rozdělením spádových oblastí jednotlivých center a byly definovány Ukazatele kvality a výkonnosti Komplexních cerebrovaskulárních a iktových center, které jsou každoročně vyhodnocovány. V roce 2015 byla vyhlášena Ministerstvem zdravotnictví ČR ve Věstníku č. 4/2015 nová výzva k akreditaci Center vysoce specializované cerebrovaskulární péče a Center vysoce specializované péče o pacienty s iktem.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bio medicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for bio medical papers.

O. Škoda, R. Herzig, R. Mikulík, J. Neumann, D. Václavík, M. Bar, D. Šaňák, A. Tomek, D. Školoudík Cerebrovaskulární sekce České neurologické společnosti ČLS JEP

MUDr. Ondřej Škoda, Ph.D. Neurologické oddělení Nemocnice Jihlava Vrchlického 59 586 33 Jihlava e-mail: skodao@nemji.cz

http://dx.doi.org/10.14735/amcsnn2016351

Způsob vývoje KS KS byl vytvořen členy Cerebrovaskulární sekce ČNS JEP ve spolupráci s dalšími odborníky na základě inspirace sady standardů vyvinutých organizací European Stroke Organization (ESO) vydaných pod názvem Standardy pro diagnostiku a léčbu mozkových příhod, verze 2003, 2008, 2009 a konsenzu z roku 2015 [39,40] s přizpůsobením pro specifické podmínky péče v České republice.

Vědecké ověření KS Tým autorů při vývoji KS považoval za dostatečné převzetí vědeckých důkazů, které vy-

cházejí z Recommendation for stroke therapy (ESO) 2008, 2009 a konsenzu z roku 2015 [39,40], dále z doporučení American Heart Association [41,42], aktuálních odborných doporučení Cerebrovaskulární sekce ČNS [59] a z vlastních prací členů autorského týmu [51,55,56,61,68,76,81–84].

Klasifikace vydaných doporučení Ke klasifikaci vydaných doporučení terapeutických intervencí byl použit systém doporučený EFNS Task Force [19] s modifikací dle SIGN.

351

KLINICKÝ STANDARD PRO DIAGNOSTIKU A LÉČBU PACIENTŮ S ISCHEMICKOU CÉVNÍ MOZKOVOU PŘÍHODOU

Vymezení KS Vymezení klinického stavu Obory, kterých se KS týká Hlavní obory: 209 – neurologie.

Ostatní obory: 001 – všeobecný praktický lékař, 101 – vnitřní lékařství – interna, 102 – angiologie, 107 – kardiologie, 201 – rehabilitační a fyzikální medicína, 504 – cévní chirurgie, 506 – neurochirurgie, 708 – anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicína, 809 – radiologie a zobrazovací metody, 903 – klinická logopedie.

Jiné používané klasifikace NIHSS – National Institute of Health Stroke Scale, Rankin Scale (disability), Bartel Index.

Tab. 1. Diagnózy.

Oblasti péče, kterých se KS týká Akutní lůžková standardní a intenzivní, ambulantní, následná lůžková a následná ambulantní, Centra.

Skupina pacientů, kterých se KS týká Pacienti s ischemickou CMP, event. s tranzitorní ischemickou atakou.

Vymezující klinické klasifikace Kódy a názvy výkonů uvedených v následujících tabulkách jsou v souladu s platnými verzemi MKN-10 a Seznamu výkonů.

Kód MKN-10

Název MKN-10

1.

I63*

Mozkový infarkt

2.

I64

Cévní příhoda mozková (mrtvice, CMP) neurčená jako krvácení nebo infarkt

3.

R47

Poruchy řeči nezařazené jinde

4.

R470

Dysfázie a afázie

5.

R471

Anartrie a dysartrie

6.

R478

Jiné a neurčené poruchy řeči

7.

G45*

Přechodně mozkové ischemické záchvaty a příbuzné syndromy

Poznámka

pouze vstupní dg.

*vč. všech diagnóz, jejichž kód začíná uvedeným způsobem.

Tab. 2. Výkony.

Kód Seznamu výkonů Název ze Seznamu výkonů 1.

Diagnózy (tab. 1) Ostatní klinické klasifikace Výkony V rámci diagnostického postupu je požadováno včasné provedení CT mozku (alternativně MR mozku), další diagnostické metody jsou doplňkové – jde o duplexní sonografii tepen, transkraniální sonografii, CT či MR angiografii, perfuzní vyšetření, případně digitální subtrakční angiografii atd. Z terapeutických výkonů jsou v časné fázi indikovány především výkony rekanalizační, z nichž je standardním postupem prvé volby systémová trombolýza. Trombolýzu lze identifikovat podle vykázaných ZULP. Ostatní terapeutické výkony jsou určeny pouze pro vybrané pacienty dle klinického stavu a dalších okolností – zahrnují např. mechanické postupy rekanalizace, intraarteriální trombolýzu, karotickou endarterektomii či neurochirurgické zákroky jako dekompresní kraniektomii apod. (tab. 2).

Klíčová slova Iktus, CMP, mozkový infarkt, prevence, akutní léčba iktu, iktová jednotka, rehabilitace.

29310

Duplexní sonografie extrakraniálních tepen

2.

29330

Transkraniální barevná duplexní sonografie – TCCD

3.

56119

Dekompresivní kraniektomie

4.

89317

Selektivní trombolýza 1

5.

89321

Extrakce cizího tělesa z cévního řečiště 2

6.

89423

Perkutánní transluminální angioplastika 3

7.

89517

UZ duplexní vyšetření dvou a více cév, tj. morfologické a dopplerovské

8.

89525

Dopplerovská ultrasonografie transkraniální – TCD

9.

89611

CT vyšetření hlavy nebo těla nativní a kontrastní

10.

89613

CT vyšetření bez použití kontrastní látky do 30 skenů

11.

89615

CT vyšetření s větším počtem skenů (nad 30), bez použití kontrastní látky

12.

89617

CT vyšetření kteréhokoliv orgánu nebo oblasti s aplikací k. l. intravazálně, případně intratékálně nebo intraventrikulárně

13.

89713

MR zobrazení hlavy, končetin, kloubu, jednoho úseku páteře (C, Th, nebo L)

14.

89723

MR angiografie

15.

89725

Opakované či doplňující vyšetření MR

1

infuze trombolytika, 2 extrakce intravaskulárního cizího tělesa z tepny, 3 intracerebrální a extracerebrální angioplastika a stenting.

Materiál (tab. 3) Negativní klinické vymezení KS se podrobně nezabývá problematikou rehabilitace a ošetřovatelské péče, které jsou nezbytnou součástí péče o pacienty s touto diagnózou. Předmětem KS také není léčba dysfagie, dysartrie, dysfonie atd.

352

Tab. 3. Materiál.

Kód Seznamu výkonů

Název ze Seznamu výkonů

1.

Trombolýza: Actilyse

ZULP

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 351– 363

KLINICKÝ STANDARD PRO DIAGNOSTIKU A LÉČBU PACIENTŮ S ISCHEMICKOU CÉVNÍ MOZKOVOU PŘÍHODOU

Vymezení procesu péče Hlavní proces péče je ta část procesu, kterou KS popisuje ve všech podrobnostech. Probíhají v něm klíčové aktivity, jež mají vliv na výsledek, dále je v něm spotřebována podstatná část zdrojů a vztahují se k němu významné statistiky a ukazatele (tab. 4).

Konečný stav pacienta je zhodnocen pomocí popisu objektivního neurologického nálezu. Dále lze použít následující validizované škály: Modifikovaná Rankinova škála (soběstačnost), Index Barthelové (hodnocení aktivit denního života), škála NIHSS (tíže neurologického deficitu).

Tab. 4. Vymezení procesu péče – kritéria.

Kritéria vymezující zahájení hlavního procesu Pořadí Popis kritéria 1.

náhle vzniklé příznaky ložiskového postižení mozku

2.

absence jiného patofyziologického mechanizmu vzniku než cévního (úraz, záchvatové onemocnění atd.)

3.

vyloučení jiné než ischemické cévní etiologie na vstupním zobrazovacím vyšetření mozku (CT, MR)

Kritéria vymezující ukončení hlavního procesu Pořadí Popis kritéria 1.

plné odeznění klinických příznaků ischemické CMP

2.

stabilizace zdravotního stavu s reziduálním postižením umožňujícím zachování soběstačnosti pacienta

Kvalifikace instituce poskytovatele a jejích oddělení

3.

Péče o pacienty s CMP probíhá na pracovištích splňujících podmínky a požadavky dle platné legislativy, předpisů MZ ČR a ČLK.

v případě těžkého klinického rezidua stabilizace stavu vylučující náhlé ohrožení vitálních funkcí a umožňující předání pacienta do následné institucionální péče, vč. sociálních zařízení

4.

ukončení diagnostického procesu směřujícího k zavedení optimální časné sekundární prevence ischemické CMP

Kvalifikační a technické požadavky na poskytovatele

Přednemocniční péče Přednemocniční péči poskytuje zdravotnická záchranná služba (ZZS) (územní, lokální) s určeným cílovým nemocničním zařízením, které má stanovené technické a personální předpoklady poskytnout adekvátní nemocniční péči pacientům s akutní CMP (Centra vysoce specializované cerebrovaskulární péče a Centra vysoce specializované péče o pacienta s iktem). Postupuje přitom podle Triáže vydané Věstníkem MZ ČR č. 10/2012, v aktuálním znění.

Nemocniční péče V akutní fázi probíhá péče optimálně na JIP odbornosti 2I9 vybavené pro ošetřovací den intenzivní péče minimálně na části lůžek 00055, optimálně 00053, na zbylých lůžkách 00057 podle vyhlášky MZ ČR č. 101/2002 Sb., jejímiž variantami jsou: a) samostatná iktová jednotka, b) iktová lůžka jako součást širší neurologické JIP, c) iktová lůžka v rámci víceoborové JIP. Uvedená lůžka iktové jednotky jsou součástí Centra vysoce specializované péče o pacienta s iktem, nebo Centra vysoce specializované cerebrovaskulární péče, které zajišťuje komplexní diagnostickou, léčebnou a časnou rehabilitační péči o pacienty s akutní fází CMP. Centrum vysoce specializované cerebrovaskulární péče poskytuje kromě systémové trombolýzy pro vlastní

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 351– 363

spádovou oblast a pro spolupracující Centra vysoce specializované péče o pacienta s iktem také intraarteriální trombolýzu vč. dalších endovaskulárních (mechanických) metod (vč. angioplastiky/stentování) a též možnost neurochirurgických a cévně chirurgických výkonů. Zajišťuje také diagnostiku vzácných a nejasných příčin akutní CMP, zejména u mladých jedinců.

V případě potřeby resuscitační péče je tato realizována zpravidla na oddělení ARO. Na JIP odbornosti 2I9 může být takový charakter péče poskytnut jen v těch případech, jsou-li splněna technická a personální kritéria pro ošetřovací den resuscitační péče daná vyhláškou MZ ČR č. 134/1998 Sb., v platném znění.

V akutní fázi může být péče v indikovaných případech (jako je neurochirurgický zákrok, významná interní komorbidita atd.) poskytnuta i na jiné JIP zabývající se péčí o pacienty s CMP (interní, neurochirurgická atd.) a vybavené minimálně pro OD typu 00055.

Hospitalizace na iktových jednotkách snižuje mortalitu a morbiditu oproti hospitalizaci pacientů s CMP na standardních lůžkách. Cílem je tudíž hospitalizovat co nejvíce pacientů na specializovaných iktových jednotkách v rámci Center vysoce specializované péče o pacienta s iktem a Center vysoce specializované cerebrovaskulární péče.

Dosažení rekanalizace mozkových tepen v terapeutickém časovém okně je vědecky prokázaný faktor zlepšující výsledný stav

pacientů s akutní ischemickou CMP. Proto je nutné, aby byli hospitalizováni v centru vysoce specializované péče, které je schopno poskytnout potřebný typ rekanalizační léčby. Překlad pacienta mezi Centry vysoce specializované péče o pacienta s iktem a Centry vysoce specializované cerebrovaskulární péče probíhá rovněž podle aktuálního znění Triáže.

Z iktové jednotky má být pacient přeložen na lůžka se zvýšenou ošetřovatelskou péčí, kde je prováděna další léčba a především časná intenzivní rehabilitace.

Pacienty přijaté s časovým odstupem více než 24 hod od vzniku mozkového infarktu (MI) lze také hospitalizovat na standardním neurologickém oddělení, event. i na jiném nemocničním oddělení (interním, geriatrickém) zabývajícím se péčí o pacienty s CMP, s 24hod konziliární neurologickou službou a nepřetržitou dostupností komplementu.

Hospitalizace na specializované iktové jednotce je i v těchto případech nicméně preferována.

Po stabilizaci zdravotního stavu může být pacient doléčen na standardním lůžku neurologického, interního, neurochirurgického, geriatrického nebo rehabilitačního oddělení.

Následná péče Optimálně v domácím prostředí, s podílem praktického lékaře, odborných lékařů (oboru neurologie a fyzioterapie, event. interního lékařství), odborných vysokoškolských pracov-

353

KLINICKÝ STANDARD PRO DIAGNOSTIKU A LÉČBU PACIENTŮ S ISCHEMICKOU CÉVNÍ MOZKOVOU PŘÍHODOU

níků (psychologa, logopeda), nelékařských zdravotnických pracovníků (všeobecné sestry domácí péče, fyzioterapeut, ergoterapeut) a sociálních institucí (pečovatelská služba apod.).

V případě trvající potřeby chronické hospitalizace lůžko následné péče rehabilitačního typu, léčebny pro dlouhodobě nemocné (LDN) nebo oddělení chronické intenzivní péče.

Technické požadavky Přednemocniční péče Vozidlo ZZS s předepsanou výbavou dle vyhlášky MZ ČR č. 434/1992 Sb., v platném znění.

Nemocniční péče Vybavení standardního pracoviště JIP dle vyhlášky MZ ČR č. 134/1998 Sb., v platném znění, způsobilého pro poskytování ošetřovacích dnů intenzivní péče na části lůžek minimálně 00055, optimálně 00053, na zbytku lůžek 00057, které je klíčovou součástí Center vysoce specializované péče o pacienta s iktem a Center vysoce specializované cerebrovaskulární péče. Bližší podmínky pro personální, technické a organizační vybavení Center vysoce specializované péče o pacienta s iktem a Center vysoce specializované cerebrovaskulární péče stanoví Věstník MZ ČR č. 2/2010, dále Věstník MZ ČR č. 4/2015.

Je nezbytná nepřetržitá dostupnost laboratorního komplementu (biochemie, hematologie, event. nukleární medicíny), RTG a CT nebo MR, vč. možnosti cévního vyšetření pomocí CT nebo MR angiografie, kardiologa a internisty. Nejpozději do 24 hod je nezbytná dostupnost sonografického vyšetření extrakraniálních tepen, optimálně i transkraniální sonografie a katetrizační angiografie. Pro Centrum vysoce specializované cerebrovaskulární péče je nutná nepřetržitá dostupnost angiografie, neuroradiologických, neurochirurgických a cévně chirurgických intervencí, nepřetržitá dostupnost neurosonologického vyšetření.

Součástí uvedených center je i lůžková část zvýšené ošetřovatelské péče způsobilá pro poskytování péče o pacienty s převažující hodnotou kategorie 4, s odpovídajícím technickým a personálním vybavením, kde se pokračuje v léčbě, v časné komplexní rehabilitační péči a v diagnostice subtypu CMP. Standardní lůžkové neurologické oddělení je vybaveno v souladu s požadavky vyhlášky

354

MZ ČR č. 134/1998 Sb., v platném znění, pro poskytování ošetřovacího dne 00001.

Vhodná je dostupnost medicinálních plynů (kyslík), lineárních dávkovačů nebo infuzních pump, EKG a oxymetrů.

Centra přispívají do aktuálních registrů, protože registry slouží jako nástroje zlepšování kvality péče.

Následná péče V případě pobytu na lůžku následné péče jsou potřebné prostředky zdravotnické techniky a pomůcky v majetku zdravotnického zařízení a v souladu se zákonem č. 48/1997 Sb. pacientovi poskytovány po dobu hospitalizace.

V případě domácí péče, kromě standardního vybavení ordinací příslušných lékařů a zdravotnických pracovníků, je nutno vybavit pacienta pomůckami a zdravotnickou technikou, které jsou nezbytné pro vykonávání jeho základních potřeb, zajištění soběstačnosti, pohyblivosti, případně k zabránění komplikací (hůl, toaletní křeslo, vozík, chodítko, nástavec na WC, antidekubitální matrace, polohovací lůžko atd.).

Personální kvalifikační požadavky Přednemocniční péče Tým ZZS (lékař ZZS, zdravotnický záchranář, řidič vozidla ZZS).

Nemocniční péče Vedoucím Centra vysoce specializované péče o pacienta s iktem nebo Centra vysoce specializované cerebrovaskulární péče je lékař se specializovanou způsobilostí v oboru neurologie (dále neurolog) a s kurzem intenzivní medicíny v oboru neurologie získaném na akreditovaném pracovišti a s erudicí v diagnostice a léčbě CMP. Bližší podmínky pro personální, technické a organizační vybavení Center vysoce specializované péče o pacienta s iktem a Center vysoce specializované cerebrovaskulární péče stanoví Věstník MZ ČR č. 2/2010 a Věstník MZ ČR č. 4/2015. Ústavní pohotovostní služba (ÚPS) musí být zajištěna také neurologem.

Dalšími členy týmu jsou neurologové pracující na JIP (vhodný je i kurz intenzivní péče v neurologii a kurz neurosonologie) a specializované všeobecné sestry, v počtech dle vyhlášky MZ ČR č. 493/2005 Sb., v platném znění.

Součástí týmu je do 24 hod dostupný neurosonografista, radiolog a internista (kardiolog), v případě Centra vysoce specializované cerebrovaskulární péče i neurochirurg,

cévní chirurg, lékař se způsobilostí provádět endovaskulární neurointervence.

V pracovní dny musí být 8 hod denně dostupný logoped, rehabilitační lékař, klinický psycholog a sociální pracovník.

Nelékařští zdravotničtí pracovníci se způsobilostí dle zákona č. 96/2004 Sb. a vyhlášky č. 424/2004 Sb. jsou zajištěni v počtech a se vzděláním dle vyhlášky MZ ČR č. 134/1998 Sb., v platném znění. Na lůžkové části se zvýšenou ošetřovatelskou péči jsou tito pracovníci požadováni v počtu 1–2/1 lůžko.

Významnou součástí týmu nelékařských pracovníků jsou rehabilitační pracovníci (podle koncepce oboru Rehabilitace a fyzikální medicíny je zapotřebí na iktové jednotce: 1 fyzioterapeut/5 lůžek, 1 ergoterapeut/10 lůžek a 1 klinický logoped se specializovanou průpravou v klinické logopedii/10 lůžek a na lůžkové části zvýšené ošetřovatelské péče: 1 fyzioterapeut/3 lůžka, 1 klinický logoped se specializovanou průpravou v klinické logopedii/ 10 lůžek a 1 ergoterapeut/10 lůžek).

Následná péče V ústavních rehabilitačních zařízeních je pacient v péči rehabilitačních lékařů.

V zařízeních následné péče koordinuje péči o pacienta ošetřující lékař, zpravidla geriatr, internista, rehabilitační lékař apod.

V domácích podmínkách koordinuje následnou péči o pacienta registrující praktický lékař ve spolupráci s lékařem ve specializované cerebrovaskulární poradně nebo v odborné ambulanci, která tyto pacienty dispenzarizuje. Na odborné péči se podílí neurolog, internista, event. kardiolog, psychiatr, psycholog, rehabilitační lékař, logoped, neurochirurg, intervenční radiolog. Nelékařští zdravotničtí pracovníci jsou zastoupeni rehabilitačními pracovníky a všeobecnými sestrami domácí péče. U nesoběstačných pacientů je žádoucí rovněž péče pracovníků sociální péče – pečovatelské služby.

Doporučení (tab. 5)

Popis nemoci a její začátek Definice nemoci Definice onemocnění Skupinu ischemických CMP tvoří MI (dokončená ischemická CMP) a tranzitorní ischemická ataka (TIA). MI je podle kritérií Světové zdravotnické organizace definován jako rychle se rozvíjející klinické známky ložiskového mozkového postižení trvající déle než

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 351– 363

KLINICKÝ STANDARD PRO DIAGNOSTIKU A LÉČBU PACIENTŮ S ISCHEMICKOU CÉVNÍ MOZKOVOU PŘÍHODOU

24 hod nebo vedoucí ke smrti, bez přítomnosti jiných zřejmých příčin než cerebrovaskulárního onemocnění. Proto každý pacient se známkami ložiskového mozkového postižení je po tuto dobu pokládán za pacienta s dia gnózou MI až do uplynutí prvních 24 hod, kdy je diagnóza potvrzena, nebo do okamžiku kompletního odeznění neurologického postižení v prvních 24 hod – v takovém případě se může jednat o TIA, jež je v současnosti z diagnostického hlediska považována za součást skupiny ischemických CMP, se shodnými požadavky na akutní management i sekundární prevenci. MI je nejčastěji způsoben uzávěrem mozkové tepny trombem či embolem.

Patofyziologie MI je způsoben uzávěrem nebo zúžením mozkových cév s výrazným snížením průtoku krve, které vede k ischemizaci části mozkové tkáně. Zdaleka nejčastějším mechanizmem je zúžení nebo úplný uzávěr intrakraniální tepny většinou v důsledku embolizace z proximálně uloženého zdroje (krční tepny, aortální oblouk, srdce). Jindy může jít o uzávěr perforujících arteriol při jejich mikroangiopatii. Méně často jde o uzávěr krční tepny, intrakraniální postižení velkých tepen, intrakraniální žilní trombózu nebo případně kombinaci více faktorů (zejména hypotenze, arytmie srdeční), na základě kterých vznikají hemodynamicky podmíněné infarkty.

V nepříznivém případě je konečným stavem nekróza a apoptóza mozkových buněk v oblasti ischemie (těžké hypoperfuze).

Rizika, příčiny a prevence onemocnění Rizika a příčiny onemocnění MI je z hlediska příčiny heterogenní onemocnění.

Nejčastější příčiny jsou: • ateroskleróza s postižením krčních a méně často intrakraniálních tepen, • embolizace z kardiálního nebo jiného centrálního zdroje, • mikroangiopatie postihující perforující arterioly s následnými lakunárními infarkty.

Méně časté příčiny jsou: • disekce krční tepny, • trombofilní stavy, • intrakraniální žilní trombóza, • paradoxní embolizace (nejčastěji otevřeným foramen ovale), • vaskulitidy a vaskulopatie,

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 351– 363

Tab. 5. Doporučení pro kapitolu Kvalifikační a technické požadavky na poskytovatele.

Klasifikace

Odkaz na literaturu

1.

Pacienti s CMP mají být přijati a léčeni na specializovaných iktových jednotkách Center vysoce specializované cerebrovaskulární péče a Center vysoce specializované péče o pacienta s iktem.

I/A

[12,16,17, 33,34,38]

2.

CMP je akutní stav, který vyžaduje neprodlené odeslání pacienta do nemocnice a zahájení odpovídající léčby. Převoz pacienta probíhá zdravotnickou záchrannou službou, do kvalifikovaných zdravotnických zařízení, způsobilých k diagnostice a léčbě CMP.

III/B

[8,13,15, 16,39,50, 55,68]

Pořadí Doporučení

• vasospazmy při subarachnoidálním krvácení, • infekce, • genetická a další onemocnění.

Prevence vzniku onemocnění (primární prevence) Prevence cerebrovaskulárních onemocnění je jedna z priorit zdravotní politiky státu.

Nezbytné je zajištění dostatečné informovanosti veřejnosti o příznacích CMP a nutnosti okamžitého přivolání RZP při vzniku příznaků. Primární prevence zahrnuje: a) Režimová a léčebná opatření k eliminaci vaskulárních rizikových faktorů Tlak krve (TK) má být kontrolován pravidelně.

U pacientů s vysokým TK je doporučena úprava životního stylu a individualizovaná farmakoterapie s cílem dosažení normální hodnoty TK 120/80 mm Hg. U pacientů se zvýšeným TK (v rozmezí 120–139/80–90 mm Hg) a se srdečním selháním, infarktem myokardu (IM), diabetem mellitem (DM) nebo chronickým renálním selháním je indikována antihypertenzní medikace.

Glykemie má být kontrolována pravidelně.

U pacientů s DM jsou doporučeny úprava životního stylu a individualizovaná farmakoterapie. TK má být u diabetiků ovlivňován intenzivně s cílem dosažení hodnoty TK pod 130/80 mm Hg. Léčba má, pokud možno, zahrnovat inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu nebo antagonisty angiotenzinových receptorů.

Hladina cholesterolu v krvi má být kontrolována pravidelně. Je doporučeno, aby hypercholesterolemie (s hladinou LDL-cholesterolu > 3,9 mmol/l) byla ovlivněna úpravou životního stylu a statinem. Statin je in-

dikován také u pacientů s asymptomatickou karotickou stenózou.

Je doporučeno nekouřit.

Je doporučeno vyvarovat se nadměrné konzumace alkoholu.

Je doporučena pravidelná fyzická aktivita.

Je doporučena dieta s omezením soli a nasycených tuků, bohatá na ovoce, zeleninu a vlákninu.

Jedincům s vyšší hodnotou body mass indexu (BMI) je doporučena redukční dieta.

Nejsou doporučeny doplňky vitaminů – – antioxidantů.

V primární prevenci iktu není doporučena hormonální substituční terapie. b) Specifické medikamentózní postupy – antitrombotickou (antiagregační či antikoagulační) terapii U žen ve věku 45 a více let, u kterých není zvýšené riziko intracerebrální hemoragie a které mají dobrou gastrointestinální toleranci, je doporučena nízká dávka acetylsalicylové kyseliny (ASA); její účinnost je ale nízká.

Je doporučeno, aby podávání nízké dávky ASA bylo zváženo u mužů v primární prevenci IM; nesnižuje však riziko ischemického iktu.

U pacientů s ischemickou chorobou dolních končetin (periferní arteriální nemocí) může být v primární prevenci iktu opodstatněné podávání cilostazolu.

Jiné antiagregační látky než ASA a cilostazol nejsou v primární prevenci iktu doporučeny.

ASA může být doporučena pacientům s nevalvulární fibrilací síní (FS) mladším 65 let, u kterých nejsou přítomny vaskulární rizikové faktory.

Pokud nejsou kontraindikace, je u pacientů s nevalvulární FS ve věku 65–75 let, u kterých

355

KLINICKÝ STANDARD PRO DIAGNOSTIKU A LÉČBU PACIENTŮ S ISCHEMICKOU CÉVNÍ MOZKOVOU PŘÍHODOU

Tab. 6. Doporučení pro kapitolu Popis nemoci a její začátek.

Klasifikace

Odkaz na literaturu

1.

Mozkový infarkt (MI) je definován jako rychle se rozvíjející klinické známky ložiskového mozkového postižení trvající déle než 24 hod nebo vedoucí ke smrti, bez přítomnosti jiných zřejmých příčin než cerebrovaskulárního onemocnění. MI je nejčastěji způsoben uzávěrem mozkové tepny trombem či embolem. Tranzitorní ischemická ataka (TIA) je z klinického a etiologického hlediska shodné onemocnění odlišující se pouze délkou trvání klinických příznaků, resp. korelátem na zobrazovacím vyšetření. Společně s MI tvoří skupinu ischemických CMP.

I

[55,56,68]

2.

Ischemické CMP jsou z hlediska příčiny heterogenním onemocněním. Nejčastější příčiny jsou: ateroskleróza s postižením krčních a méně často intrakraniálních tepen, embolizace z kardiálního nebo jiného centrálního zdroje, mikroangiopatie postihující perforující arterioly s následnými lakunárními infarkty.

II

[18,26,53, 75,78]

3.

Ischemická CMP (MI nebo TIA) se zpravidla projevuje náhlým rozvojem ložiskové neurologické symptomatologie centrálního (mozkového) původu podle teritoria postižené mozkové tepny.

I

[55,56,68]

4.

Primární prevence může snížit pravděpodobnost rozvoje MI. Zahrnuje především režimová a léčebná opatření k eliminaci vaskulárních rizikových faktorů – korekci arteriální hypertenze, diabetes mellitus (úroveň IV) a hypercholesterolemie, varování před kouřením, nadměrnou konzumací alkoholu a nedostatkem pohybu, dietu s omezením soli a nasycených tuků, bohatou na ovoce, zeleninu a vlákninu a u obézních jedinců dietu redukční.

III/B

[21,39,41, 71,78]

5.

Primární prevence dále zahrnuje specifické medikamentózní postupy – antitrombotickou terapii: antiagregační (nízkou dávku ASA především u žen starších 45 let, u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (FS) mladších 65 let bez vaskulárních rizikových faktorů a u pacientů se stenózou vnitřní karotidy > 50 %) či antikoagulační (především u pacientů s nevalvulární FS starších 75 let nebo u mladších pacientů s nevalvulární FS s vaskulárními rizikovými faktory – s cílovým INR 2,0–3,0). Výjimečně jde o cévně-chirurgické postupy (karotickou endarterektomii; CEA) nebo karotický stenting (CAS) v případě rizikových pacientů se stenózou vnitřní karotidy 60–99 %; je doporučeno podávat antiagregační terapii jak před, tak i po výkonu.

I/A

[41,39,68]

Pořadí Doporučení

nejsou přítomny vaskulární rizikové faktory, doporučena buď ASA nebo perorální antikoagulace (international normalized ratio – INR 2,0–3,0).

Pokud nejsou kontraindikace, je u pacientů s nevalvulární FS ve věku > 75 let nebo u mladších pacientů, u kterých jsou ale přítomny rizikové faktory jako arteriální hypertenze, dysfunkce levé komory nebo DM, doporučena antikoagulace (INR 2,0–3,0).

Je doporučeno, aby pacientům s FS, kteří nemohou užívat antikoagulancia, byla podávána ASA. Je doporučeno, aby pacienti s FS, kteří mají umělou srdeční chlopeň, užívali dlouhodobě antikoagulaci s cílovou hodnotou INR závisející na typu chlopně, nikoliv však nižší než INR 2,0–3,0.

U pacientů s asymptomatickou stenózou arteria carotis interna (ACI) > 50 % je doporučena nízká dávka ASA s cílem snížení rizika jejich cévních příhod. c) Karotickou endarterektomii a angioplastiku Karotická endarterektomie (CEA) není doporučena u asymptomatických osob s významnou karotickou stenózou (dle North American Symptomatic Carotid Endarterectomy

356

Trial – NASCET 60–99 %) s výjimkou těch, u kterých je vysoké riziko iktu (tzn. pacientů, kteří mají zároveň kumulaci dalších rizikových faktorů pro vznik CMP) a nízké (< 3 %) riziko perioperačního iktu, IM nebo smrti.

Je doporučeno, aby pacienti před CEA a po ní užívali ASA. Karotický stenting (CAS) může být zvážen u vysoce selektovaných pacientů s asymptomatickou karotickou stenózou (min. 60 % dle angiografie a min. 70 % dle ultrazvuku).

Další používané klasifikace onemocnění Dle etiopatogeneze • Onemocnění velkých tepen – většinou u pacientů se stenózou karotidy nad 50 % a nálezem infarktu ve stejnostranné kortikosubkortikální oblasti nebo subkortikální oblasti velikosti > 1,5 cm.

• Kardioembolizační – mezi nejvýznamnější příčiny patří FS, chlopenní náhrady, myxom síně, infekční endokarditida, stav po IM (do čtyř týdnů), trombus v levé komoře nebo levé síni, akinetický segment levé komory, dilatační kardiomyopatie a další.

• Onemocnění malých tepen (lakunární infarkty) – ischemie v subkortikální ob-

lasti, typicky v bazálních gangliích, thalamu či mozkovém kmeni do velikosti 1,5 cm.

• Jiné příčina – kolagenózy, vaskulitidy, nezánětlivé vaskulopatie (fibromuskulární dysplazie, Moya moya, amyloidní angiopatie a další), intrakraniální žilní trombóza.

• Nezjištěná příčina.

Dle postižené tepny Na povodí a. cerebri anterior, a. cerebri media, a. cerebri posterior, vertebrobazilární povodí, perforující arterioly a další.

Doporučení (tab. 6)

Proces péče Anamnéza a klinický obraz při vzniku onemocnění Anamnéza Anamnéza a klinický obraz jsou u ischemických CMP většinou charakterizovány náhlým vznikem příznaků ložiskového postižení mozku jako: • slabost až ochrnutí nebo porucha citlivosti poloviny těla (hemiparéza až hemiplegie, hemihypestezie i hemidysestezie); • porucha symbolických funkcí (zejména fatická porucha);

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 351– 363

KLINICKÝ STANDARD PRO DIAGNOSTIKU A LÉČBU PACIENTŮ S ISCHEMICKOU CÉVNÍ MOZKOVOU PŘÍHODOU

• náhle vzniklá nevysvětlitelná závrať nebo náhlé pády, zejména ve spojení s předchozími příznaky; • náhlá porucha ostrosti vidění, diplopie; • amauróza, zpravidla jednostranná; • další neurologické příznaky podle lokalizace léze.

Klinický obraz Ischemická CMP (MI) se zpravidla projevuje náhlým rozvojem ložiskové neurologické symptomatologie centrálního (mozkového) původu podle teritoria postižené mozkové tepny – slabostí až ochrnutím a/nebo poruchou citlivosti poloviny těla, poruchou symbolických funkcí, deviací hlavy a očních bulbů, pohledovou parézou, výpady zorného pole, diplopií, náhle vzniklou nevysvětlitelnou závratí nebo náhlým pádem ve spojení s předchozími centrálními neurologickými příznaky, amaurózou (zpravidla jednostrannou), event. dalšími symptomy dle lokalizace léze. Bolest hlavy bývá přítomna vzácněji než u mozkového krvácení. K dalším vzácnějším symptomům patří úvodní zvracení, porucha vědomí nebo epileptické paroxyzmy.

Diagnostika a diferenciální diagnostika Zahrnuje provedení diagnostických testů – viz níže. U pacientů indikovaných k trombolýze by doba od příjezdu pacienta do nemocnice k zahájení léčby neměla přesáhnout 60 min.

Přednemocniční péče Při podezření na akutní CMP má být vždy přivolána ZZS. Každý pacient s akutní CMP, byť se u něho projevují jen mírné příznaky, musí být považován za kriticky nemocného pacienta.

Všichni pacienti by měli být přivezeni do nemocnice s iktovým centrem nebo komplexním cerebrovaskulárním centrem. Pokud pacient splňuje časová kritéria pro zahájení trombolytické terapie, musí být směrován do itového centra, schopného poskytnout intravenózní trombolýzu (v prvních 4,5 hod) nebo event. intraarteriální trombolýzu či mechanickou rekanalizaci (v prvních 6 hod).

Nemocniční péče Po příjezdu pacienta do nemocnice musí být provedeny následující diagnostické testy a vyšetření: a) změření krevní tlaku;

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 351– 363

b) změření saturace kyslíku u pacientů s podezřením na dechovou insuficienci nebo při známkách hypoxie; c) neurologické vyšetření; d) laboratorní vyšetření: krevní obraz, biochemický skríning a koagulace; e) CT nebo MR mozku (ve většině případů půjde o vstupní vyšetření); f) EKG vyšetření; g) ultrazvukové vyšetření extrakraniálních a intrakraniálních tepen. Toto vyšetření lze v individuálních případech nahradit jiným cévním vyšetřením (CT angio, MR angio, DSA).

Urgentnost je dána latencí, s jakou se pacient dostaví do nemocnice. U pacientů s možnou indikací k trombolýze musí být vyšetření provedena do 60 min od jejich příjezdu (vyjma bodu f), není-li toto vyšetření akutně dostupné).

Další možná vyšetření prováděná v průběhu hospitalizace k upřesnění etiologie CMP: a) interní a/nebo kardiologické vyšetření; b) speciální sonografické vyšetření (např. detekce mikroembolizací, stanovení cerebrovaskulární rezervní kapacity atd.); c) vyšetření mozkových cév pomocí CT angiografie, MR angiografie či DSA; d) vyšetření MR (jako alternativa je už v základních vyšetřeních); e) transtorakální a transezofageální echokardiografie; f) Holterovo monitorování EKG a TK; g) speciální laboratorní a genetická vyšetření, vč. vyšetření trombofilních stavů; h) SPECT mozku metodou HMPAO, vč. stanovení cerebrovaskulární rezervní kapacity; i) elektroencefalografie, případně další elektrodiagnostika; j) perfuzní vyšetření mozku pomocí CT nebo MR. Následná péče Základní ambulantní dispenzární péče dle Vyhlášky 60/1997 Sb. probíhá v neurologické ambulanci, optimálně ve specializované cerebrovaskulární poradně. Doplňková péče podle potřeby v ambulanci interní, kardiologické atd. Kontroly základních fyziologických parametrů, zejména krevního tlaku, zajišťuje registrující praktický lékař. Je indikováno provedení vyšetření uvedených v bodě 3 výše sloužící k precizní diagnostice etiologie MI a k uskutečnění potřebných preventivních

opatření vč. nasazení adekvátní sekundárně preventivní terapie. U pacientů s prokázanou cévní patologií (uzávěr nebo stenóza) jsou indikována periodická neurosonologická vyšetření – viz standard č. 13.3, 13.4, 13.6 – Verlag–Dashöfer [40].

Základní léčba U ischemické CMP je léčba závislá na časovém faktoru (princip farmakologického okna) a příčině.

Přednemocniční terapie Přednemocniční péči zajišťuje většinou ZZS a spočívá v následujících postupech: • zajištění vitálních funkcí, zajištění žilního přístupu; • péče o dýchací cesty, podání kyslíku v případě hypoxie nebo podezření na dechovou insuficienci; • podání antihypertenziv při TK nad 220/120 mm Hg nebo při známkách kardiálního či renálního selhání; TK je doporučeno snižovat pomalu a maximálně do hodnot systol./diastol. TK 180/110 mm Hg; • symptomatická terapie dle stavu pacienta (antiemetika, anxiolytika, antikonvulziva atd.).

Nemocniční terapie Obecná a) Monitorování vitálních a neurologických funkcí na iktové jednotce (jednotce péče o pacienty s CMP) nebo na běžném oddělení (po 72 hod od rozvoje iktu v případě přetrvávání významného neurologického deficitu). b) Zajištění funkce plic a ochrany dýchacích cest s podáním kyslíku v případě poklesu saturace O2 pod 95 %. c) Péče o kardiovaskulární systém, vč. léčby přidružených a nových srdečních onemocnění, zejména arytmií a srdečního selhání. d) Regulace krevního tlaku – opatrné snižování arteriálního TK u pacientů s extrémně vysokým TK (> 220/120 mm Hg) zjištěným opakovaným měřením nebo u pacientů s těžkým srdečním selháním, disekcí aorty či hypertenzní encefalopatií; nízký TK sekundárně v důsledku hypovolemie nebo ve spojitosti s neurologickým zhoršením léčit objemovými expandéry. e) Monitorování metabolizmu glukózy, při hladině cukru v krvi nad 10 mmol/l je doporučena léčba inzulinem, při hladině cukru v krvi pod 2,8 mmol/l je doporu-

357

KLINICKÝ STANDARD PRO DIAGNOSTIKU A LÉČBU PACIENTŮ S ISCHEMICKOU CÉVNÍ MOZKOVOU PŘÍHODOU

čena intravenózní dextróza nebo infuze 10–20% glukózy. f) Monitorování tělesné teploty, při tělesné teplotě nad 37,5 °C se podávají antipyretika (paracetamol) nebo se aplikuje fyzikální chlazení. Nutné je okamžitě pátrat po zdroji infekce a tu léčit. g) Zajištění nutrice s korekcí elektrolytů a tekutin, k náhradě tekutin v průběhu prvních 24 hod je doporučen fyziologický roztok.

Specifická, vč. popisu operačního výkonu a) Do 4,5 hod od nástupu příznaků ischemické CMP v indikovaných případech intravenózní aplikace rtPA (0,9 mg/kg; max.

90 mg), kdy je 10 % dávky podáno jako bolus a následuje infuze po dobu 60 min.

Výjimkou je uzávěr arteria basilaris, kdy je intravenózní aplikace rtPA akceptována i po 4,5 hod od nástupu příznaků ischemické CMP. Pokud doba nástupu příznaků ischemické CMP není známa nebo je nejasná, protože příznaky byly přítomny při probuzení nebo tento údaj nelze získat (např. při afázii nebo při poruše vědomí), může být rtPA podán na základě nálezu zobrazovacího vyšetření, který svědčí pro trvání ischemie méně než 4,5 hod. Intravenózní rtPA může být užit i u pacientů nad 80 let. Je doporučeno snížit TK před intravenózním podáním rtPA, pokud dosahuje hodnot 185/110 mm Hg nebo vyšších. b) Do 6 hod od nástupu příznaků ischemické CMP provedení mechanické trombektomie stent-retrievery v případě symptomatického uzávěru intrakraniální části arteria carotis interna nebo proximální části arteria cerebri media (segment M1 a M2) nebo arteria basilaris. Výjimkou je uzávěr arteria basilaris, kdy je provedení mechanické trombektomie akceptováno i po 6 hod od nástupu příznaků ischemické CMP. Pokud doba nástupu příznaků není známa nebo je nejasná, protože příznaky byly přítomny při probuzení či tento údaj nelze získat (např. při afázii nebo při poruše vědomí), může být mechanická trombektomie provedena na základě nálezu zobrazovacího vyšetření, který svědčí pro trvání ischemie méně než 6 hod. c) Do 48 hod od nástupu příznaků ischemické CMP provedení dekompresní kraniektomie u pacientů do 60 let věku s maligním infarktem v povodí arteria cerebri media. d) Je doporučeno, aby při léčbě expanzivních infarktů mozečku, které utlačují moz-

358

kový kmen, byla provedena časná ventrikulostomie nebo chirurgická dekomprese do 72 hod. e) U všech pacientů s MI je indikována časná antiagregační medikace (ASA v dávce 100–325 mg nebo klopidogrel v dávce 75 mg během 48 hod) v případě, že není indikována antikoagulační anebo trombolytická terapie. f) Obecné podání plné dávky nefrakcionovaného heparinu, nízkomolekulárního heparinu či heparinoidů není v léčbě pacientů s akutním ischemickým iktem doporučeno. g) V současné době není žádné doporučení léčby pacientů s MI neuroprotektivy. h) Rheologika, kortikoidy, vazodilatancia a hemodiluce nejsou u pacientů s MI indikovány.

Prevence a léčba komplikací a) U imobilních pacientů s vysokým rizikem hluboké žilní trombózy se doporučuje po prodělaném MI podat nízkou dávku heparinu subkutánně nebo nízkomolekulární heparin v dávce miniheparinizace v rámci prevence hluboké žilní trombózy a plicní embolie, přestože existuje mírně vyšší riziko dodatečného nitrolebního krvácení. b) Infekce vzniklé po MI musí být léčeny vhodnými antibiotiky. Aspirační pneumonii lze předcházet vyšetřením pacientovy schopnosti polykat a v případě dysfagie vyživováním nazogastrickou sondou. Profylaktické podávání antibiotik není doporučeno, levofloxacin může být u pacientů s MI škodlivý. c) Časná mobilizace pa cienta po MI pomáhá předcházet četným komplikacím, vč. vzniku aspirační pneumonie, hluboké žilní trombózy a dekubitů. d) K redukci incidence venózního tromboembolizmu je doporučena časná rehydratace. e) Doporučuje se podávat antikonvulziva za účelem profylaxe recidiv epileptických záchvatů. f) Preventivní podávání antikonvulziv pacientům po čerstvém MI, u kterých se dosud záchvaty nevyskytly, se nedoporučuje. g) U každého pacienta s MI je doporučeno zhodnocení rizika pádů a u rizikových pacientů doplňkové podávání kalcia/vitaminu D. Bisfosfonáty (alendronát, etidronát a risedronát) jsou doporučeny u žen s předchozími frakturami.

h) U pacientů s močovou inkontinencí jsou doporučeny vyšetření a léčba specialistou. i) Je doporučeno posouzení polykacích problémů. U pacientů s MI s poruchou polykání je doporučeno časné (během 48 hod) zahájení výživy nazogastrickou sondou.

U pacientů s MI v prvních dvou týdnech není doporučeno zvažovat výživu perkutánní enterální gastrostomií. j) Perorální dietní doplňky jsou doporučeny jen pacientům s malnutricí bez dysfagie. k) Zatímco posouzení kognitivního deficitu se jeví žádoucí, nejsou k dispozici dostatečné údaje k doporučení specifického léčebného postupu. l) Je doporučeno sledovat u pa cientů během hospitalizace i po propuštění výskyt deprese. U pacientů s depresí je doporučována nefarmakologická a farmakologická antidepresivní terapie. m) K léčbě emoční lability po MI má být zvážena medikamentózní terapie. n) U vybraných pacientů jsou k léčbě neuropatické bolesti po MI doporučena tricyklická antidepresiva nebo antiepileptika. o) Je doporučeno zvážení léčby spasticity po MI botulotoxinem. p) Je doporučeno, že osmotická terapie může být užita v léčbě zvýšeného nitrolebního tlaku před léčbou chirurgickou, pokud je tato zvažována. q) Stran užití hypotermie u pacientů s maligním vývojem MI nejsou dána žádná doporučení.

Prevence recidivy stavu (sekundární prevence) Sekundární prevence může významně snížit pravděpodobnost opakování ischemické CMP. Sekundární prevence zahrnuje: a) Režimová a léčebná opatření k eliminaci vaskulárních rizikových faktorů • Je doporučeno, aby byl pravidelně kontrolován TK. Snižování TK je doporučeno po akutní fázi iktu, a to i u pacientů s normálními hodnotami TK. • Je doporučeno, aby byla pravidelně kontrolována glykemie. Je doporučeno ovlivnění DM úpravou životního stylu a individualizovanou farmakoterapií.

• U pacientů s DM 2. typu, kteří nevyžadují inzulin, je po iktu doporučena léčba pioglitazonem.

• U pa cientů s nekardioemboligen ním iktem je doporučena léčba statinem.

• Je doporučen zákaz kouření cigaret.

• Je doporučen zákaz nadměrné konzumace alkoholu.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 351– 363

KLINICKÝ STANDARD PRO DIAGNOSTIKU A LÉČBU PACIENTŮ S ISCHEMICKOU CÉVNÍ MOZKOVOU PŘÍHODOU

• Je doporučena pravidelná fyzická aktivita.

• Je doporučena dieta s omezením soli

• • • •

•

a nasycených tuků, bohatá na ovoce, zeleninu a vlákninu.

Jedincům s vyšší hodnotou BMI je doporučena redukční dieta.

Nejsou doporučeny doplňky vitamínů – –– antioxidantů.

Není doporučena hormonální substituční terapie.

Je doporučeno, aby poruchy dýchání ve spánku jako obstrukční spánková apnoea (OSA) byly léčeny s využitím dýchání s kontinuálním pozitivním tlakem v dýchacích cestách (continuous positive airway pressure breathing).

Je doporučeno, aby byl u pa cientů s kryptogenním iktem a vysoce rizikovým patentním foramen ovale (PFO) zvážen jeho endovaskulární uzávěr.

b) Specifické medikamentózní postupy – antitrombotickou (antiagregační či antikoagulační) terapii • Je doporučeno, aby byla pacientům po ischemické CMP podávána antitrombotická terapie.

• Je doporučeno, aby pacientům nevyžadujícím antikoagulaci byla podávána antiagregační terapie. Má být, pokud možno, podáván samotný klopidogrel (75 mg/d) nebo samotná ASA (50–325 mg/d). Alternativně je možno použít samostatně triflusal. Kombinace ASA (2 × 25 mg) a dipyridamolu (2 × 200 mg), dosud rovněž podávaná v této indikaci, není v ČR od 1. 1.

2016 dostupná – doporučujeme převést pacienty z této kombinace dle možnosti na klopidogrel.

• Kombinace ASA a klopidogrelu není u pa cientů s nedávným ischemickým iktem doporučena, s výjimkou pacientů se specifickými indikacemi (např. nestabilní angina pectoris nebo non-Q IM, nebo nedávný stenting); léčba má být podávána po dobu až devíti měsíců po příhodě.

• Kombinace ASA a klopidogrelu může být opodstatněna u pacientů s nedávným (v posledních 30 dnech) iktem nebo TIA v důsledků významné (70–99%) stenózy velké intrakraniální tepny, a to po dobu do 90 dnů.

• Kombinace ASA a klopidogrelu může být zvážena u lehkého iktu (minor stroke) nebo TIA, a to se zahájením během 24 hod a podáváním po dobu do 90 dnů.

• U pacientů s rozvojem iktu na antiagregační terapii je doporučeno nové posouzení patofyziologie a rizikových faktorů.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 351– 363

• U pacientů s nevalvulární FS po proděla-

•

•

•

•

ném ischemickém iktu je v rámci sekundární prevence indikována trvalá perorální antikoagulační terapie. V případě použití warfarinu je nutné dosažení cílového INR 2,0–3,0. V současnosti jsou dostupná také tzv. nová antikoagulancia (NOAK) – dabigatran, apixaban, rivaroxaban, která nevyžadují pravidelné kontroly koagulace a navíc jsou v určitých případech významně bezpečnější a účinnější než warfarin. Jejich použití je však limitováno úhradovými omezeními.

Zahájení a forma perorální antikoagulace by měla být pečlivě zvážena u rizikových pacientů. Samotný vyšší věk není kontraindikací perorální antikoagulace.

U pacientů s kardioemboligenním iktem bez spojitosti s FS je doporučeno podávat perorální antikoagulancia (warfarin s cílovým INR 2,0–3,0), pokud je vysoké riziko jeho recidivy.

Je doporučeno, aby antikoagulancia nebyla podávána po nekardioemboligenním ischemickém iktu s výjimkou specifických situací, jako jsou ateromy aorty, fuziformní aneuryzma bazilární tepny, cervikální arteriální disekce, PFO za přítomnosti potvrzené hluboké žilní trombózy nebo aneuryzmatu septa síní.

Pokud je perorální antikoagulace kontraindikována, je doporučeno podání optimální antiagregace – kombinace nízké dávky ASA a dypiridamolu, dosud upřednostňovaná v této indikaci, není v ČR od 1. 1. 2016 dostupná – doporučujeme klopidogrel 75 mg.

c) Karotickou endarterektomii (CEA) nebo angioplastiku • CEA je doporučena u pacientů se stenózou ACI 70–99 %. CEA má být prováděna pouze v centrech s frekvencí peroperačních komplikací (všechny ikty a úmrtí) méně než 6 %.

• Je doporučeno provedení CEA co nejdříve po poslední ischemické příhodě, po TIA a lehké CMP nejlépe během dvou týdnů.

• Je doporučeno, že CEA může být indikována u některých pacientů se stenózou 50–69 %; nejpřínosnější může být pro muže s nedávným výskytem hemisferálních symptomů. CEA u stenózy (50–69%) má být prováděna pouze v centrech s frekvencí peroperačních komplikací (všechny ikty a úmrtí) méně než 3 %.

• CEA není doporučena u pacientů se stenózou méně než 50 %.

• Je doporučeno ponechat pacienty na antiagregační terapii jak před CEA, tak i po ní.

• Karotická perkutánní transluminátní angioplastika a/nebo stenting (CAS) jsou doporučeny u pacientů s významnou symptomatickou stenózou karotidy: pacienti s kontraindikací CEA, lokalizací stenózy v chirurgicky nepřístupné oblasti, restenózou po předchozí CEA a poradiační stenózou.

• CAS je indikován jako alternativa k CEA u pacientů se symptomatickou karotickou stenózou (> 70% podle neinvazivního zobrazení nebo > 50% podle katetrizační angiografie) se středním nebo nízkým rizikem komplikací spojených s endovaskulární intervencí.

• Při volbě mezi CEA a CAS je opodstatněné zvážení věku pacienta. U pacientů starších než cca 70 let může být užití CEA spojeno s lepším výsledným stavem než CAS, především pokud je anatomie tepen nepříznivá pro endovaskulární intervenci.

U mladších pacientů je CAS rovnocenná CEA, týká-li se rizika periprocedurálních komplikací (iktus, IM nebo úmrtí) a dlouhodobého rizika ipsilaterálního iktu.

• Pacientům má být podávána kombinace klopidogrelu a ASA ihned před stentingem a nejméně měsíc po něm. d) Angioplastiku nebo operaci vertebrální tepny U pacientů se stenózou extrakraniálního úseku vertebrální tepny, u kterých přetrvávají symptomy navzdory optimální medikamentózní léčbě, mohou být zváženy stenting nebo operace (vertebrální endarterektomie nebo transpozice vertebrální tepny). e) Eliminaci zjištěného centrálního embolického zdroje (postižené chlopně, myxom, aortální aneuryzma, nástěnná trombóza, léčba arytmií, srdečních a aortálních zánětů apod.).

Následná péče Následná ústavní a rehabilitační péče Cílem rehabilitační péče (institucionální nebo ambulantní) je: • podpora návratu mozkových funkcí, nácvik denních činností a aktivního pohybu s využitím pomůcek k dosažení maximální míry soběstačnosti; • motivace pacienta k aktivnímu přístupu; • reedukace řeči (logopedická péče o fatické poruchy), snižování následků kognitivních poruch, ovlivňování poruch polykání, nácvik substitučních mechanizmů;

359

KLINICKÝ STANDARD PRO DIAGNOSTIKU A LÉČBU PACIENTŮ S ISCHEMICKOU CÉVNÍ MOZKOVOU PŘÍHODOU

Tab. 7. Doporučení pro kapitolu Proces péče.

Pořadí Doporučení

Klasifikace

Odkaz na literaturu

1.

U pacientů s akutní CMP je nutno provést základní fyzikální a neurologické vyšetření, biochemické a hemaI/A tologické vyšetření krve, změřit krevní tlak, provést EKG, stanovit saturaci O2, provést rentgen srdce a plic kromě [18,39,44, (úroveň IV). Nejdůležitějším akutním diagnostickým testem je CT nebo MR (úroveň II) vyšetření mozku ná- výjimek 48,69] sledované zpravidla cévním vyšetřením přívodných magistrálních a mozkových tepen pomocí ultrazvuku, uvedených CT nebo MR. v textu

2.

Je vhodné monitorovat neurologický stav a vitální funkce, korigovat glykemii, poruchy elektrolytů a tělesnou teplotu, zajistit dýchací cesty a přísun kyslíku. Neléčit hypertenzi, pokud se nejedná o výrazně zvýšený krevní tlak, těžké srdeční selhání, disekci aorty nebo hypertenzní encefalopatii. Vyhnout se náhlému výraznému snížení krevního tlaku (II/C).

IV/GCP

[26,39, 55,68]

3.

Specifická léčba je: a) intravenózní trombolýza aplikací rtPA 0,9 mg/kg, max. 90 mg, do 4,5 hod od nástupu ischemické CMP; b) mechanická trombektomie stent-retrievery v případě symptomatického uzávěru intrakraniální části arteria karotis interna nebo proximální části arteria cerebri média (segment M1 a M2) nebo arteria basilaris.

I/A

[22,28,31, 35,37,40, 61,64,65, 76]

4.

Obecné použití plné dávky heparinu či nízkomolekulárních heparinů se po ischemické mozkové příhodě nedoporučuje. Bez výběru lze pacientům po MI podávat ASA 100–325 mg denně nebo klopidogrel 75 mg denně.

I/A

[20,38,39]

5.

U imobilních pacientů se doporučuje podat preventivní dávku heparinu nebo nízkomolekulárního heparinu a zajistit časnou rehydrataci v prevenci hluboké žilní trombózy a plicní embolie.

I/A

[19,39, 55,68]

6.

Časná mobilizace pacientů po CMP pomáhá předcházet četným komplikacím. Doporučuje se podávat antikonvulziva v profylaxi recidivy epileptických záchvatů (I/A).

IV/GCP

[36,38, 55,68]

7.

U pacientů, jejichž stav se zhoršuje v důsledku zvýšeného nitrolebního tlaku, se doporučuje osmoterapie. Chirurgická dekompresní terapie během 48 hod od rozvoje symptomů je doporučena u pacientů ve věku do 60 let s rozvíjejícím se maligním infarktem v povodí arteria cerebri media s hemisferálním edémem (I/A). Při léčbě velkých infarktů mozečku, které utlačují mozkový kmen, je doporučeno zvážit užití ventrikulostomie nebo chirurgické dekomprese.

III/C

[38,39]

8.

V závislosti na závažnosti postižení a poskytnuté léčbě lze po třech měsících od MI očekávat asi 30% mortalitu, 30% invaliditu a 40% pravděpodobnost částečného nebo úplného vyléčení. Velmi žádoucí je snaha o rehabilitaci, pracovní reedukaci, případně rekvalifikaci pacienta a maximální resocializaci.

III/C

[20,33, 36,39]

9.

Sekundární prevence může významně snížit pravděpodobnost opakování MI. Zahrnuje především režimová a léčebná opatření k eliminaci vaskulárních rizikových faktorů – korekci arteriální hypertenze a diabetu mellitu, podávání statinu pacientům s nekardioemboligenním iktem, varování před kouřením (III/C), nadměrnou konzumací alkoholu a nedostatkem pohybu, dietu s omezením soli a nasycených tuků, bohatou na ovoce, zeleninu a vlákninu a u obézních jedinců dietu redukční (IV/GCP).

I/A

[39,42,51, 55,56,57]

10.

Sekundární prevence dále zahrnuje specifické medikamentózní postupy – antitrombotickou terapii: • antiagregační (klopidogrelem 75 mg denně nebo samostatnou ASA v dávce 50–325 mg denně) či • antikoagulační u pacientů s ischemickou CMP a nevalvulární FS (warfarin nebo NOAK) a u pacientů s ostatními kardioemboligenními příčinami warfarin s cílovým INR 2,0–3,0).

I/A

[39,42,55, 56,67,68, 85–89]

11.

Sekundární prevence dále zahrnuje cévně-chirurgické nebo endovaskulární intervenční postupy v případě stenóz vnitřních karotid nebo jiných extra- či intrakraniálních mozkových tepen – karotická endarterektomie (CEA) je jednoznačně indikována u symptomatických pacientů se stenózou karotidy 70–99 % na pracovišti s ≤ 6 % peroperačních komplikací; je doporučeno ponechat pacienty na antiagregační terapii jak před, tak i po CEA. Karotický stenting (CAS) je indikován jako alternativa k CEA u pacientů se symptomatickou karotickou stenózou (> 70 % podle neinvazivního zobrazení nebo > 50 % podle katetrizační angiografie) se středním nebo nízkým rizikem komplikací spojených s endovaskulární intervencí. U pacientů starších než cca 70 let může být užití CEA spojeno s lepším výsledným stavem než CAS, především pokud je anatomie tepen nepříznivá pro endovaskulární intervenci. U mladších pacientů je CAS rovnocenná CEA, pokud se týká rizika periprocedurálních komplikací (iktus, IM nebo úmrtí) a dlouhodobého rizika ipsilaterálního iktu. Pacientům má být podávána kombinace klopidogrelu a ASA ihned před a nejméně měsíc po stentingu.

I/A

[23,29,39, 42,55,56, 68]

Výstup

360

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 351– 363

KLINICKÝ STANDARD PRO DIAGNOSTIKU A LÉČBU PACIENTŮ S ISCHEMICKOU CÉVNÍ MOZKOVOU PŘÍHODOU

Tab. 8. Doporučení pro kapitolu Výsledky.

Pořadí Doporučení

Klasifikace

Odkaz na literaturu

II/B

[12,15,16, 34,38,39, 49,81,82]

1.

Pro zajištění efektivní léčby je vhodné sledovat doporučené ukazatele kvality a výkonnosti.

2.

Zajištění nového sběru dat je vhodné a nezbytné pro zpracování potřebného spektra ukazatelů a je určeno všem zdravotnickým zařízením hospitalizujícím pacienty s akutní CMP.

IV/GCP

[12,15, 16,84]

3.

Monitorování ukazatelů včasného zahájení léčby – čas od vzniku příznaků do přijetí k nemocniční péči, čas od přijetí pacienta v nemocnici do zahájení léčby (door-to-needle).

IV/GCP

[15,50,61, 76,82,83]

4.

Monitorování ukazatelů představujících podíl případů, u kterých byl proveden požadovaný výkon ze všech evidovaných případů na pracovišti: akutní CT nebo MR mozku, urgentní laboratorní vyšetření, které je nezbytné pro zahájení léčby (koagulační parametry a biochemie), cévní vyšetření (UZ, CTA atd.), léčba rekanalizační (intravenózní trombolýzou, jinými postupy).

IV/GCP

[15,39,50, 55,56,61, 68,84]

5.

Sledování ukazatelů týkajících se výsledného zdravotního stavu pacientů: nemocniční mortalita (standardizovaná na faktory pohlaví a věk), invalidita (podíl pacientů s hodnotou Rankin scale větší než 2 na konci hospitalizace z počtu propuštěných do domácího ošetřování).

IV/GCP

[15,33,34]

• předcházení a ovlivňování komplikací, jako jsou kloubní afekce, např. zmrzlé rameno, kontraktury, spastické postižení pohybového aparátu; • psychoterapeutické působení ke zmírnění psychiatrických následků vč. deprese; • pracovní rehabilitace s cílem resocializace a návratu pracovní schopnosti pacienta; • instruktáž rodinných příslušníků s cílem jejich zapojení do rehabilitace pacienta v domácím prostředí.

Aktivní rehabilitace by měla optimálně být zahájena časně a probíhat tak dlouho, dokud lze objektivně pozorovat zlepšení neurologického deficitu.

Potřeba dlouhodobé ošetřovatelské péče a sociální pomoci je dána stupněm funkčního postižení, mírou způsobilosti pro denní úkony, mírou nezávislosti a také kvalitou rodinného zázemí. Domácí ošetřovatelská péče je výhodnější než institucionální a musí být vytvářeny podmínky pro její maximální využití. Je potřebná co nejširší edukace a zapojení rodinných příslušníků pacienta do rehabilitačních a resocializačních aktivit.

Lázeňská péče je součástí rehabilitační léčby nemocných s CMP a provádí se v zařízeních splňujících nezbytné podmínky (viz indikační seznam – Vyhláška MZ ČR č. 58/1997 Sb., kterou se stanoví indikační seznam pro lázeňskou péči o dospělé, děti a dorost a doporučené postupy).

Následná ambulantní péče Ambulantní péče o pacienty s cerebrovaskulárními chorobami je specializovaným dru-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 351– 363

hem neurologické péče, který je plně zaměřen na vyšetřování, léčení a dispenzární sledování nemocných po prodělané CMP. Frekvenci dispenzárních prohlídek v cerebrovaskulárních poradnách s přihlédnutím k typu CMP, klinickému stavu, nálezům stenóz, provedeným rekonstrukčním nebo rekanalizačním výkonům upravuje Vyhláška č. 60/ /1997 Sb. MZ ČR ve smyslu přílohy vyhlášky dle § 1.

Očekávaný výsledný stav a prognóza Cíl léčby Cílem léčby je plné uzdravení pa cienta, event. minimalizace postižení do takového stupně, aby byla zachována soběstačnost pacienta a byla možná jeho resocializace. Přibližně 30 % pacientů ovšem zůstává trvale nesoběstačných, většina z nich vyžaduje institucionální péči.

Prognóza Prognóza pacienta s MI závisí na: a) lokalizaci a velikosti infarktu; b) věku a přidružených onemocněních pacienta (především stavu kardiovaskulárního aparátu); c) správném zajištění vitálních funkcí a poskytování intenzivní péče v akutním období; d) včasnosti diagnózy a zahájení léčby.

V závislosti na závažnosti postižení a poskytnuté léčbě lze po třech měsících od MI očekávat asi 30% mortalitu, 30% invaliditu a 40% pravděpodobnost částečného nebo úplného vyléčení.

Riziko recidivy ischemické CMP je do 10 % v následujících 30 dnech, asi 5 % ročně a asi 25–30 % v následujících pěti letech. Zvláště vysoké riziko recidivy MI je u pacientů s chronickou FS a symp tomatickou stenózou vnitřní karotidy nad 70 %.

Posudková hlediska Rozhodující je stupeň trvalého neurologického postižení, zejména v oblasti motoriky končetin, poruchy řečových a kognitivních funkcí a z nich plynoucí míra soběstačnosti, event. i pracovní schopnosti pacienta. Na konečném stavu se podílejí i přítomná přidružená onemocnění a dostatečná intenzivní rehabilitace pacienta. Konečné posudkové rozhodnutí musí být provedeno až s patřičným odstupem po proběhlém MI, obvykle ne dříve než přibližně za šest měsíců od příhody.

Velmi žádoucí je snaha o pracovní reedukaci, případně rekvalifikaci pacienta a maximální resocializaci, s instruktáží a zapojením rodinných příslušníků do těchto procesů.

Další doporučená léčba, ošetřovatelská péče nebo sociální pomoc Mimo sekundární prevenci a léčbu přidružených nemocí závisí další schéma péče a pomoci (především ošetřovatelská péče a sociální pomoc) nemocným po MI na: • výsledném zdravotním stavu nemocného vč. přítomnosti přidružených onemocnění, stupni trvalého neurologického deficitu a míře soběstačnosti; • sociálním zázemí pacienta (možnost zajištění optimální péče v domácím prostředí

361

KLINICKÝ STANDARD PRO DIAGNOSTIKU A LÉČBU PACIENTŮ S ISCHEMICKOU CÉVNÍ MOZKOVOU PŘÍHODOU

či nutnost další institucionální péče s převahou zdravotnických nebo sociálních prvků).

Doporučení (tab. 7)

Výsledky Doporučení pro sběr dat za účelem vyhodnocování struktury, procesu a výsledků péče K hodnocení kvality a výkonnosti péče o pacienty s MI můžeme použít data zdravotních pojišťoven, data národního registru hospitalizovaných (ÚZIS) a data nově sbíraná, v rámci ukazatelů kvality a výkonnosti Center vysoce specializované cerebrovaskulární péče a Center vysoce specializované péče o pacienty s iktem – dle Věstníku MZ ČR č. 10/2012 [15].

Protože data zdravotních pojišťoven, data národního registru hospitalizovaných (ÚZIS) jsou klinicky málo specifická, byl zaveden speciální sběr dat dle tzv. Ukazatelů výkonnosti a kvality center pečujících o pacienty s akutní CMP. Požadovaná data všechna centra zasílají každoročně povinně na odbor zdravotní péče Ministerstva zdravotnictví ČR. Jedná se o počty pacientů s akutní CMP přijatých v rámci sledovaného období daným centrem z primárního, případně sekundárního spádu (komplexní centra), počty pacientů hospitalizovaných na JIP, počty pacientů, u kterých byla provedena intravenózní (systémová) trombolýza, vč. podílu pacientů, u nichž byla tato léčba provedena do 60 min od přijetí, dále počty pacientů s provedenou mechanickou rekanalizací a s provedenou neurochirurgickou intervencí, dále o 30denní mortalitu, vztaženou na příslušnou diagnózu, počty pacientů přeložených na akutní rehabilitační lůžka a délku hospitalizace pacientů s diagnózou akutní CMP v daném centru. Analýza těchto dat umožňuje sledovat vývoj kvality péče o pacienty s MI v ČR a také vytipovat případné problémy v jednotlivých centrech, u kterých je nutno zjednat nápravu (tab. 8).

Literatura 1. Zákon č. 372/ 2011 Sb., o zdravotních službách a podmínkách jejich poskytování (zákon o zdravotních službách).

2. Zákon č. 48/ 1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, v platném znění.

3. Zákon č. 95/ 2004, Zákon o podmínkách získávání a uznávání odborné způsobilosti a specializované způsobilosti k výkonu zdravotnického povolání lékaře, zubního lékaře a farmaceuta, v platném znění.

4. Zákon č. 96/ 2004 Sb., o podmínkách získávání a uznávání způsobilosti k výkonu nelékařských zdravotnických

362

povolání a k výkonu činností souvisejících s poskytováním zdravotní péče a o změně některých souvisejících zákonů, v platném znění.

5. Vyhláška č. 134/ 1998 Sb., Seznam zdravotních výkonů s bodovými hodnotami, v platném znění.

6. Vyhláška č. 385/ 2006 Sb., o zdravotnické dokumentaci.

7. Vyhláška č. 386/ 2007 Sb., kterou se stanoví nemoci, u nichž se poskytuje dispenzární péče, časové rozmezí dispenzárních prohlídek a označení specializace dispenzarizujícího lékaře.

8. Vyhláška č. 434/ 1992 Sb., o zdravotnické záchranné službě, ve znění pozdějších předpisů.

9. Vyhláška č. 49/ 1993 Sb., o technických a věcných požadavcích na vybavení zdravotnických zařízení.

10. Vyhláška č. 58/ 1997 Sb., indikační seznam lázeňské péče, v platném znění.

11. Metodické opatření č. 12/ 1998 Věstníku MZ ČR (Koncepce následné lůžkové péče).

12. Věstník MZ ČR č. 2/ 2010 Péče o pacienty s cerebrovaskulárním onemocněním v ČR. 13. Věstník MZ ČR č. 8/ 2010 Metodický pokyn – cerebrovaskulární péče v ČR. 14. Věstník MZ ČR č. 3/ 2012 Cerebrovaskulární péče v ČR – změna seznamu center se statutem iktové centrum.

15. Věstník MZ ČR č. 10/ 2012 Metodický pokyn – péče o pacienty s akutní cévní mozkovou příhodou.

16. Věstník MZ ČR č. 4/ 2015 Metodický pokyn – cerebrovaskulární péče v ČR. 17. Věstník MZ ČR č. 11/ 2015 Seznam center vysoce specializované cerebrovaskulární péče a péče o pacienty s iktem.

18. Aboderin I, Venables G, for the PAN European Consensus Meeting on Stroke Management. Stroke management in Europe. J Intern Med 1996;240:173– 80.

19. Adams H, Brott T, Crowell R, et al. Guidelines for the Management of Patients with Acute Ischemic Stroke.

A Statement for Healthcare Professionals from a Special Writ ing Group of the Stroke Council, American Heart Association. Stroke 1994;25(9):1901– 14.

20. Adams HP jr, Woolson RF, Helgason C, et al. Low molecular weight heparinoid, ORG 10172 (Danaparoid), and outcome after acute ischemic stroke: a randomized controlled trial. JAMA 1998;279:1265– 72.

21. Asplund K, Marké LÅ, Terént A, et al. Costs and gains in stroke prevention: european perspective. Cerebrovasc Dis 1993;3(Suppl 1):34– 42.

22. Berkhemer OA, Fransen PS, Beumer D, et al. A randomized trial for itraarterial treatment of acute ischemic stroke. N Engl J Med 2015;372(2):11– 20. doi: 10.1056/ NEJMoa1411587.

23. Biller J, Feinberg WM, Castaldo JE, et al. Guidelines for carotid endarterectomy: a statement for healthcare profes sionals from a special writ ing group of the Stroke Council, American Heart Association. Stroke 1998;29(2):554– 62.

24. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces – revised recommendations 2004. Eur J Neurol 2004;11(9):577– 81.

25. Brainin M, European Federation of Neurological Societies Task Force. Neurological acute stroke care: the role of European neurology. Eur J Neurol 1997;13(4):435– 41.

26. Brott T, Fieschi C, Hacke W. General therapy of acute ischemic stroke. In: Hacke W, Hanley DF, Einhäup K, Bleck TP, eds. NeuroCritical Care. Berlin, Springer 1994;553– 77.

27. Brott T, Reed RL. Intensive care for acute stroke in the community hospital setting. Stroke 1989;20(5):694– 7.

28. Campbell BC, Mitchell PJ, Kleinig TJ, et al. Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection. N Engl J Med 2015;372(11):1009– 18.

29. Caplan, Biller J, Feinberg WM L et al. Guidelines for carotid endarterectomy: a statement for healthcare profes-

sionals from a special writing group of the Stroke Council, American Heart Association. Stroke 1998;97(5):501– 9.

30. European Ad Hoc Consensus Group: European strategies for early intervention in stroke. Cerebrovasc Dis 1996;6:315– 24.

31. Goyal M, Demchuk AM, Menon BK, et al. Randomized Assessment of Rapid Endovascular Treatment of Ischemic Stroke. N Engl J Med 2015;372(11):1019– 30. doi: 10.1056/ NEJMoa1414905.

32. Hacke W, Stingele R, Steiner T, et al. Critical care of acute ischemic stroke. Intensive Care Med 1995;21(10):856– 62.

33. Indredavik B, Slørdahl S, Bakke F, et al. Stroke unit treatment: long- term effects. Stroke 1997;28(10):1861– 6.

34. Langhorne P, Williams B, Gilcrist B. Do stroke units safe lifes? Lancet 1993;342(8868):395– 8.

35. National Institute of Neurolocial Disorders and Stroke: rt- PA Stroke Study Group (NINDS). Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995;333(24):1581– 7.

36. Pan European Consensus Meeting on Stroke management, 1995, Nov 8– 10, Helsingborg, Sweden (abstracts). Neurol Neurochir Pol 1997;31(Suppl 1):1– 40.

37. Saver JL, Goyal M, Bonafe A, et al. Stent-retriever thrombectomy after intravenous t-PA vs. t-PA alone in stroke. N Engl J Med 2015;372(24):2285– 95. doi: 10.1056/ NEJMoa1415061.

38. Stroke Units Trialists` Collaboration. A systematic review of the randomized trials of organised impatient (stroke unit) care after stroke. Br Med J 1997;314(7088):1151–9.

39. The European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis 2008;25(5):457– 507. doi: 10.1159/ 000131083.

40. Update Guidelines January 2009 New Elements. [online].Available from URL: http:/ / www.eso– stroke. org/ pdf/ ESO_Extended_Thrombolysis_KSU.pdf.

41. Meschia JF, Bushnell C, Boden-Albala B, et al. Guidelines for the primary prevention of stroke: a statement for healthcare profes sionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2014;45(12):3754–832. doi: 10.1161/STR.000000 0000000046.

42. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/ American Stroke Association. Stroke 2014;45(7):2160– 236. doi: 10.1161/ STR.0000000000000024.

43. Aulický P, Rabinstein A, Seet RC, et al. Dosing of tissue plasminogen activator often differs from 0.9 mg/ kg, but does not af fect the outcome. J Stroke Cerebrovasc Dis 2013;22(8):1293– 7. doi: 10.1016/ j.jstrokecerebrovasdis.2012.10.010.

44. Bar M, Školoudík D, Roubec M, et al. Transcranial duplex sonography and CT angiography in acute stroke patients. J Neuroimaging 2010;20(3):240– 5. doi: 10.1111/ j.1552-6569.2008.00358.x.

45. Bartkova A, Sanak D, Dostal J, et al. Acute ischaemic stroke in pregnancy: a severe complication of ovarian hyperstimulation syndrome. J Neurol Sci 2008;29(6):463– 6.

46. Beneš V, Mohapl M, Kramář F, et al. Reconstructive surgery in cerebral ischemia: extracranial – intracranial arterial bypass – is revival possible? Adv Clin Exp Med 2000;9(Suppl 1):33– 40.

47. Herzig R, Buřval S, Křupka B, et al. Comparison of ultrasonography, CT angiography, and digital subtraction angiography in severe carotid stenoses. Eur J Neurol 2004;11(11):774– 81.

48. Herzig R, Hluštík P, Školoudík D, et al. Assessment of the cerebral vasomotor reactivity in internal carotid artery occlusion using a transcranial Doppler sonography and functional MRI. J Neuroimaging 2008;18(1):38– 45. doi: 10.1111/ j.1552-6569.2007.00168.x.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 351– 363

KLINICKÝ STANDARD PRO DIAGNOSTIKU A LÉČBU PACIENTŮ S ISCHEMICKOU CÉVNÍ MOZKOVOU PŘÍHODOU

49. Herzig R, Urbánek K, Vlachová I, et al. Facilities for acute stroke patients care in the Czech Republic: nationwide epidemiological study. Eur J Epidemiol 2003;18(1):19– 26.

50. Herzig R, Vlachová I, Křupka B, et al. Přínos existence iktové jednotky ke zlepšení dia gnostiky u pa cientů s cévními mozkovými příhodami. Cesk Slov Neurol N 2007;70/ 103(3):272– 6.

51. Kalita Z, Keller O, Bar M, et al. Sekundární prevence recidivy po akutní cévní mozkové příhodě [(iCMP) – mozkovém infarktu/tranzitorní ischemické atace (TIA) a hemoragické CMP]. In: Standardy léčebných postupů a indikátory kvality ve zdravotní péči. Praha: Verlag Dashöfer 2008:1–18.

52. Kalita Z. Doporučená léčba po prodělané cévní mozkové příhodě. Neurol Praxi 2002;3:308– 15.

53. Kalvach P, Gregová D, Škoda O, et al. Cerebral blood supply with aging: normal, stenotic and recanalized.

J Neurol Sci 2007;257(1– 2):143– 8.

54. Krahulík D, Vaverka M, Herzig R, et al. Extra intrakraniální mikroanastomosa: Metodika v yšetření a výsledky souboru pa cientů. Cesk Slov Neurol N 2009;72/ 105(2):142– 6.

55. Mikulík R, Neumann J, Václavík D, et al. Standard pro diagnostiku a léčbu pacientů s mozkovým infarktem.

Cesk Slov Neurol N 2006;69/ 102(3):320– 5.

56. Neumann J, Mikulík R, Václavík D, et al. Standard pro diagnostiku a léčbu pacientů po tranzitorní ischemické atace. Cesk Slov Neurol N 2006;69/ 102(3):326– 30.

57. Neumann J, Škoda O. Sekundární prevence ischemických cévních mozkových příhod – přehled současných možností. Med Praxi 2007;5:233– 6.

58. Neumann J. Diabetes mellitus ve vztahu k ischemické cévní mozkové příhodě. Cesk Slov Neurol N 2006;69/ 102(Suppl 2):14– 5.

59. Neumann J. Role hyperlipidémie u iktů. Postgr Med 1999;4:68– 70.

60. Neumann J. Současné možnosti péče o pacienta s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou.

Med Praxi 2007;1:30– 1.

61. Neumann J, Tomek A, Školoudík D, et al. Doporučený postup pro intravenózní trombolýzu v léčbě akutního mozkového infarktu – verze 2014. Cesk Slov Neurol N 2014;77(3):381– 5.

62. Skoloudik D, Bar M, Skoda O, et al. Safety and efficacy of the sonographic acceleration of the middle cerebral artery recanalization results of the pilot thrombotripsy study. Ultrasound Med Biol 2008;34(11):1775– 82. doi: 10.1016/ j.ultrasmedbio.2008.04.002.

63. Šaňák D, Bártková A, Horák D, et al. Význam MR v indikaci systémové trombolýzy – analýza prvních 30 pacientů.

Cesk Slov Neurol N 2007;70/ 103(2):143– 51.

64. Šaňák D, Herzig R, Školoudík D, et al. The safety and ef ficacy of continuous transcranial duplex Doppler monitoring of middle cerebral artery occlusion in acute

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 351– 363

stroke patients: comparison of TCDD and thrombolysis in MCA recanalization. J Neuroimaging 2010;20(1):58– 63. doi: 10.1111/ j.1552-6569.2008.00354.x.

65. Šaňák D, Nosáľ V, Horák D, et al. Impact of diffusionweighted MRI-measured initial cerebral infarction volume on clinical outcome in acute stroke patients with middle cerebral artery occlusion treated by thrombolysis. Neuroradiology 2006;48(9):632– 9.

66. Šenkárová Z, Hluštík P, Otruba P, et al. Modulation of cortical activity in patients suffering from upper arm spasticity following stroke and treated with botulinum toxin A: an fMRI study. J Neuroimaging 2010;20(1):9– 15. doi: 10.1111/ j.1552-6569.2009.00375.x.

67. Škoda O. Antiagregace v sekundární prevenci cévní mozkové příhody. Interní Med 2006;12:534– 8.

68. Škoda O, Herzig R, Mikulík R, et al. Klinický standard pro diagnostiku a léčbu pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou a s tranzitorní ischemickou atakou.

In: Národní sada klinických standardů. Praha: Národní referenční centrum 2011:1– 39.

69. Škoda O, Kalvach P, Procházka B, et al. Non-invasive evaluation of proximal vertebral artery stenosis using color Doppler sonography and CT angiography. J Neuroradiol 2014;41(5):336– 41. doi: 10.1016/ j. neurad.2013.11.003.

70. Školoudík D, Bar M, Šaňák D, et al. D-dimers increase in acute ischemic stroke patients with the large artery occlusion, but do not depend on the time of artery recanalization. J Thromb Thrombolysis 2010;29(4):477– 82. doi: 10.1007/ s11239-009-0372-9.

71. Školoudík D, Bar M, Václavík D, et al. Riziko vzniku vaskulární příhody při léčbě fluvastatinem a fenofibrátem.

Cesk Slov Neurol N 2007;70/ 103(2):163– 7.

72. Školoudík D, Bar M, Zapletalová O, et al. Hladina D-dimerů u pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovu příhodou. Cesk Slov Neurol N 2007;70/ 103(4):375– 9.

73. Školoudík D, Fadrná T, Bar M, et al. Changes in haemocoagulation in healthy volunteers after a 1-hour thrombotripsy using a diagnostic 2– 4 MHz transcranial probe. J Thromb Thrombolysis 2008;26(2):119– 24.

74. Školoudík D, Fadrná T, Sedláková M, et al. Změny kognitivních funkcí u pa cientů s akutní cévní mozkovou příhodou testovaných pomocí Mini-Mental State Examination a Clock-Drawing Test. Cesk Slov Neurol N 2007;70/ 103(4):282– 7.

75. Školoudík D, Václavík D, Chudoba V, et al. Riziko vaskulární příhody u pacientů se stenózou intrakraniální tepny. Cesk Slov Neurol N 2006;69/ 102(5):355– 9.

76. Školoudík D, Bar M, Mikulík R, et al. Standard pro podání systémové trombolýzy pacientům s akutním mozkovým infarktem. Cesk Slov Neurol N 2006;69/ 102(2):151– 6.

77. Školoudík D, Bar M, Škoda O, et al. Účinnost sonotrombotripse a sonotrombolýzy v rekanalizaci střední mozkové tepny. Ces Slov Neurol N 2007;70/ 103(3):248– 52.

78. Václavík D, Školoudík D, Škoda O, et al. Asociace vybraných rizikových faktorů s tíží aterosklerotického postižení v karotické bifurkaci. Cesk Slov Neurol N 2008;71/ 104(3):285– 92.

79. Vlachová I, Herzig R, Vaverková H, et al. Prediktivní hodnota ultrasenzitivního C-reaktivního proteinu u cévní mozkové příhody a jeho vztah k ateroskleróze karotid. Cesk Slov Neurol N 2007;70/ 103(1):49– 55.

80. Vlachová I, Krčová V, Herzig R, et al. Tkáňový aktivátor plazminogenu, inhibitor plazmatického aktivátoru-1 a von Willebrandův faktor v akutní a konvalescentní fázi ischemické cévní mozkové příhody.

Cesk Slov Neurol N 2006;69/ 102(4):438– 43.

81. Sedova P, Brown RD jr, Zvolsky M, et al. Validation of Stroke Diagnosis in the National Registry of Hospitalized Patients in the Czech Republic. J Stroke Cerebrovasc Dis 2015;24(9):2032– 8. doi: 10.1016/ j.jstrokecerebrovasdis.2015.04.019.

82. Haršány M, Kadlecová P, Svigelj V, et al.; for the SITS-EAST Investigators. Factors Influencing Door-to-Imaging Time: Analysis of the Safe Implementation of Treatments in Stroke-EAST Registry. J Stroke Cerebrovasc Dis 2014;23(8):2122– 9. doi: 10.1016/ j.jstrokecerebrovasdis.2014.03.019.

83. Mikulik R, Kadlecova P, Czlonkowska A, et al. Factors influencing in-hospital delay in treatment with intravenous thrombolysis. Stroke 2012;43(6):1578– 83. doi: 10.1161/ STROKEAHA.111.644120.

84. Mikulik R, Vaclavik D, Sanak D, et al. A nationwide study on topography and ef ficacy of the stroke treatment network in the Czech Republic. J Neurol 2010;257(1):31– 7. doi: 10.1007/ s00415-009-5259-3.

85. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S,et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation.

N Engl J Med 2009;361(12):1139– 51. doi: 10.1056/ NEJMoa0905561.

86. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in with nonvalvular atrial fibrillation.

N Engl J Med 2011;365(10):883– 91. doi: 10.1056/ NEJMoa1009638.

87. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation.

N Engl J Med 2011;365(11):981– 92. doi: 10.1056/ NEJMoa1107039.

88. Diener HC, Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic attack or stroke: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Lancet Neurol 2010;9(12):1157– 63. doi: 10.1016/ S1474-4422(10)70 274-X. 89. Alberts MJ, Eikelboom JW, Hankey GJ. Antithrombotic therapy for stroke prevention in non-valvular atrial fibrillation. Lancet Neurol 2012;11(12):1066– 81. doi: 10.1016/ S1474-4422(12)70258-2.

363

WEBOVÉ OKÉNKO

REVIEW ARTICLE

Webové okénko Vážení čtenáři, v tomto čísle se podíváme, co nám světová pavučina nabídne při zadání hesla „neuropatologie“. Google automaticky nabídne řadu upřesnění. Pokud zadáme „neuropathology journals“ (http://www.google.cz/?gws_rd=ssl#q=neuropathology+journals), dostaneme vcelku relevantní sadu odkazů na všechny podstatné časopisy.

Neuropathology Web (Northeast Ohio Medical University) http://neuropathology-web.org/ chapter14/chapter14CSF.html

přesně dokumentovaných případů: zobrazovací metody, klinika + histopatologické nálezy.

Podtitulem je „ilustrovaný interaktivní kurz pro studenty a rezidenty“. Jednoduché neinteraktivní stránky obsahují řadu didaktických užitečných materiálů: makro- i mikroskopické obrazy ilustrované zobrazovacími vyšetřeními a textem.

Obsah , Grafika , /

Obsah , Grafika , /

prim. MU Dr. Stanislav Voháňka, CSc., MBA Neurologická klinika LF MU a FN Brno e-mail: vohanka.stanislav@fnbrno.cz

Internetová patologická laboratoř http://library.med.utah.edu/WebPath/ CNSHTML/CNSIDX.html

Neuropatologie na Wikipedii

Rozsáhlá databáze makroskopických obrazů a histologických preparátů, která pokrývá prakticky všechny hlavní oblasti neurologie.

https://librepathology.org/wiki/ Neuropathology

Obsah , Grafika , /

http://www.intsocneuropathol.com

Mimořádně rozsáhlé a velmi dobře strukturované stránky s řadou mikroskopických obrazů. Výhodou je informační pozadí Wikipedie, kdy každý proklik znamená užitečný odkaz. Na konci webu je samozřejmě seznam citací zdrojů.

Stránky převážně určené pro veřejnost (V), stránky za-

Velmi zajímavou je záložka „cases of the month“, kde je obrovské množství velmi

Obsah , Grafika , /

Mezinárodní neuropatologická společnost

měřené pro zdravotnické profesionály (P), za lomítkem je zkratka primárního jazyka.

Na stránkách www.csnn.eu naleznete program a abstrakta k 44. českému a slovenskému cerebrovaskulárnímu kongresu, který proběhne ve dnech 15.–17. června 2016 v Mikulově.

364

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 364

REVIEW ARTICLE

OKÉNKO STATISTIKA

Analýza dat v neurologii LVII. Koncept atributivního rizika v analýze populačních studií – IV. Hodnocení populačního efektu preventivních programů Minulý díl seriálu jsme věnovali odhadům tzv. preventabilní frakce (PF) a populační preventabilní frakce (PPF) jako parametrům hodnocení vlivu protektivních faktorů na výskyt nemocí nebo jiných nežádoucích jevů. Odhad hodnoty PPF lze považovat za kvantifikaci vlivu protektivního faktoru v dané populaci, přičemž tento vliv určuje jednak síla protektivního vztahu faktoru a dané nemoci – dána např. hodnotou relativního rizika (RR), která je u protektivního faktoru vždy menší než 1; jednak jeho reálný výskyt (prevalence) ve sledované populaci. PPF je možné jednoduše definovat jako podíl hypotetické celkové zátěže populace danou nemocí (podíl hypotetické celkové incidence), kterému bylo zabráněno v důsledku expozice protektivním faktorem.

Hodnocení vlivu protektivních faktorů lze ovšem zobecnit pro téměř jakékoli ochranné zásahy směřující k redukci rizika nemoci; stejné teoretické postupy a ukazatele můžeme aplikovat také u preventivních programů či obecně tzv. preventivních zdravotnických intervencí. Populační intervence typu skríningy, programy včasného záchytu onemocnění, nebo kampaně směřující k posílení zdravého životního stylu se dají při jistém stupni zobecnění hodnotit jako nástroje zvyšující prevalenci protektivních faktorů v cílové populaci. V konečném důsledku se tedy efekt takových intervencí projeví ve zvýšení hodnoty PPF. Statistické analýzy jsou v hodnocení kvality preventivních programů nezastupitelné, neboť umožňují optimalizovat řadu aspektů určujících konečný úspěch intervence. Zmiňme se v této souvislosti o následujících úkolech, které takovou optimalizaci nutně podmiňují: Krok 1 – plánování cíle. Výběr správných protektivních faktorů s optimálním potenciálem ve vztahu k dané nemoci – založeno na hodnotách RR, poměru šancí (OR), PF – a s optimálním populačním potenciálem v dané populaci (založeno na odhadu PPF). Tyto výpočty umožní zacílit preven-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 365–369

tivní program na faktory, které mají znatelný protektivní potenciál, a tedy jsou dostatečně silně asociovány s cílovou nemocí a jsou také dostatečně prevalentní (četné).

Krok 2 – predikce dosažitelného efektu.

Modelování dosažitelného efektu s ohledem na očekávaný výkon preventivního programu a dostupnost cílové populace.

U diagnostických programů se zde zapojuje i hodnocení senzitivity a specificity vyšetření, u kampaní očekávaná vnímavost populace apod.

Krok 3 – popis výchozího, referenčního stavu. Zmapování výchozí situace před vlastní intervencí (referenční stav). Analýza dílčích kohort a identifikace slabých míst plánované intervence.

Krok 4 – hodnocení dosaženého dopadu.

Monitoring výsledků intervence a exaktní hodnocení dosaženého efektu se zohledněním parametrů konkrétní populace.

Tyto kroky mají neoddiskutovatelný význam, neboť populační programy jsou často velmi nákladné a jejich nesprávné nastavení může ohrozit či zcela eliminovat plánovaný efekt. Jelikož tyto programy musíme vždy nastavovat s ohledem na reálnou situaci v dané populaci, nevystačíme pouze s teoretickými předpoklady a metrikami.

Nesmíme zapomínat, že odhady kvantitativního vlivu rizikových faktorů (populační atributivní frakce; PAF) či protektivních faktorů (populační preventabilní frakce; PPF) jsou teoretické a skutečný efekt může být ovlivněn situací, kterou tyto výpočty nemohou zohlednit. V minulém díle jsme diskutovali o interpretaci hodnoty PAF = 75 %, která značí vliv silného rizikového faktoru, zřejmě i s vysokou prevalencí v dané populaci. Interpretace říká, že eliminací tohoto faktoru můžeme dosáhnout až 75% redukce incidence nemoci, kterou daný faktor způsobuje. Jde tedy o odhad dosažitelného maxima, který ale nezaručuje, že takový efekt v konkrétní praktické situaci skutečně na-

L. Dušek, T. Pavlík, J. Jarkovský, J. Koptíková Institut biostatistiky a analýz Masarykova univerzita, Brno

doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. Institut biostatistiky a analýz MU, Brno e-mail: dusek@iba.muni.cz

stane. A obdobně, hodnota PPF = 75 % znamená, že působení daného protektivního faktoru může zabránit vzniku až 75 % všech potenciálně možných onemocnění, opět s ohledem na konkrétní podmínky reálné situace.

Proto z výše uvedených důvodů do výpočtů probíraných v předchozích kapitolách tohoto seriálu nezbytně vstupují další faktory a k modelování efektu jsou vyvíjeny sofistikované postupy. V tomto díle se pokusíme čtenářům na relevantních příkladech některé zásadní aspekty této vědy přiblížit.

Výše uvedené kroky 1–3 určující zacílení preventivních programů přiblížíme příkladem inspirovaným prací B. Kopjara z roku 2000, který velmi pěkně dokládá informační význam hodnocení PPF. Metodická práce se zaměřuje na odhady a význam PAF a PPF u úrazů hlavy ve vztahu k cyklistice, resp. k jízdě na kole bez helmy jako k rizikovému faktoru. Postup výpočtů vč. metodického výkladu a grafických nástrojů přinášíme v příkladu 1 a v níže uvedeném výkladu.

Na tomto snadno pochopitelném modelu náš příklad dokládá téměř učebnicový postup hodnocení populačního dopadu rizikového faktoru až po prediktivní hodnocení PPF dosažitelné informační kampaní.

Příklad pracuje s odhadem populační atributivní frakce (PAF) provedeným na základě odhadu pravděpodobností a RR, tedy ni-

365

LVII. KONCEPT ATRIBUTIVNĂ?HO RIZIKA V ANALĂ?ZE POPULAÄ&#x152;NĂ?CH STUDIĂ? ď&#x161;ť IV. HODNOCENĂ? POPULAÄ&#x152;NĂ?HO EFEKTU

PÄ&#x153;edklĂĄdanĂ˝ pÄ&#x153;Ă­klad je inspirovĂĄn publikacĂ­ Kopjar (2000) a studuje vliv nenoĹĄenĂ­ cyklistickĂŠ helmy na zranÄ&#x152;nĂ­ hlavy analyzovanĂ˝ pomocĂ­ metodiky populaĂžnĂ­ atributivnĂ­ frakce (PAF). Odhad hodnoty PAF lze povaĹžovat za kvantifikaci vlivu rizikovĂŠho faktoru v danĂŠ populaci (zde nenoĹĄenĂ­ helmy), pÄ&#x153;iĂžemĹž tento vliv urĂžuje jednak sĂ­la vztahu rizikovĂŠho faktoru s danou nemocĂ­ (zde vliv nenoĹĄenĂ­ helmy na zvýťenĂ­ poĂžtu zranÄ&#x152;nĂ­ hlavy) a jednak jeho prevalence (zde podĂ­l cyklistĤ nenosĂ­cĂ­ch helmu) v danĂŠ populaci.

PAF lze spoÞítat dle vztahu:

incidence zranÄ&#x152;nĂ­ hlavy incidence u vĹĄech cyklistĤ â&#x20AC;&#x201C; incidence zranÄ&#x152;nĂ­ hlavy cyklistĤ szranÄ&#x152;nĂ­ helmouhlavy u cyklistĤ s helmou zranÄ&#x152;nĂ­ hlavy u vĹĄech cyklistĤ â&#x20AC;&#x201C;u incidence incidence zranÄ&#x152;nĂ­ hlavy incidence u vĹĄech cyklistĤ zranÄ&#x152;nĂ­ hlavy u vĹĄech cyklistĤ

Vzhledem k tomu, Ĺže v Ä&#x153;adÄ&#x152; pÄ&#x153;Ă­padĤ nejsou k dispozici poĹžadovanĂŠ incidence, je dalĹĄĂ­ moĹžnostĂ­ tzv. Levinova rovnice, kdy PNH je podĂ­l cyklistĤ NenosĂ­cĂ­ch Helmu a RR je relativnĂ­ riziko na zranÄ&#x152;nĂ­ hlavy u cyklistĤ nenosĂ­cĂ­ch helmu ve srovnĂĄnĂ­ s cyklisty nosĂ­cĂ­mi helmu.

PAF

PNH RR 1

PNH RR 1 1

Graf 1

Z grafu je patrnĂĄ vysokĂĄ PAF zranÄ&#x152;nĂ­ hlavy u populacĂ­ s vysokĂ˝m podĂ­lem cyklistĤ nenosĂ­cĂ­ch helmu v pÄ&#x153;Ă­padÄ&#x152; vysokĂŠ efektivity helmy. PAF klesĂĄ s rozĹĄĂ­Ä&#x153;enĂ­m noĹĄenĂ­ helmy v populaci a pÄ&#x153;i klesajĂ­cĂ­ efektivitÄ&#x152; helmy.

100% %

% 90%

populaĂžnĂ­ atributivnĂ­ frakce zranÄ&#x152;nĂ­ hlavy ve vztahu k nenoĹĄenĂ­ helmy (%)

V grafu 1 simulujeme PAF za situace rĤznĂŠho podĂ­lu cyklistĤ nosĂ­cĂ­ch helmu a rĤznĂŠ efektivity helmy (procento zranÄ&#x152;nĂ­ hlavy zabrĂĄnÄ&#x152;nĂ˝ch dĂ­ky pouĹžitĂ­ helmy) na zabrĂĄnÄ&#x152;nĂ­ zranÄ&#x152;nĂ­ hlavy (potaĹžmo RR nenoĹĄenĂ­ helmy vĤÞi jejĂ­mu noĹĄenĂ­ cyklisty).

% 80%

RR = 10,00, efektivita = 90 %

% 70%

RR = 5,00, efektivita = 80 %

60% %

RR = 3,33, efektivita = 70 %

% 50%

RR = 2,50, efektivita = 60 %

40% %

RR = 2,00, efektivita = 50 %

30% %

RR = 1,67, efektivita = 40 %

20% %

RR = 1,43, efektivita = 30 %

% 10%

RR = 1,25, efektivita = 20 % RR = 1,11, efektivita = 10 %

0% % 0% %

10% %

20% %

30% %

40% %

50% %

60% %

70% %

80% %

90% %

100% %

cyklistĂŠ nosĂ­cĂ­ helmu (%) Citace: Kopjar B. Population preventable fraction of bicycle related head injuries. Inj Prev 2000;6:235â&#x20AC;&#x201C;8. doi: 10.1136/ip.6.3.235.

PĹ&#x2122;Ă­klad 1a. PopulaÄ?nĂ­ atributivnĂ­ frakce na pĹ&#x2122;Ă­kladu zranÄ&#x203A;nĂ­ hlavy u cyklistĹŻ v zĂĄvislosti na nenoĹĄenĂ­ helmy. koli pĹ&#x2122;Ă­mo z incidence sledovanĂ˝ch jevĹŻ.

Odhad incidence je totiĹž velmi nĂĄroÄ?nĂ˝ na extenzivnĂ­ datovĂŠ sbÄ&#x203A;ry, a nejsou-li incidenÄ?nĂ­ data vÄ&#x203A;rohodnÄ&#x203A; k dispozici, je alternativnĂ­ vĂ˝poÄ?et velmi ŞådoucĂ­ (viz tĂŠĹž dĂ­l 53 a 54 seriĂĄlu).

Odhad PAF na zĂĄkladÄ&#x203A; znalosti incidence (I): PAF = [IvĹĄechny Ăşrazy hlavy u cyklistĹŻ â&#x20AC;&#x201C; IĂşrazy hlavy u cyklistĹŻ s helmou] / / [IvĹĄechny Ăşrazy hlavy u cyklistĹŻ] Zde tedy nahrazujeme vĂ˝poÄ?tem pomocĂ­ odhadĹŻ podĂ­lu a RR (tzv. vĂ˝poÄ?et dle Levina): PAF = [PNH Ă&#x2014; (RR â&#x20AC;&#x201C; 1)] / [PNH Ă&#x2014; (RR â&#x20AC;&#x201C; 1) + 1], kde PNH je odhad podĂ­lu (prevalence) cyklistĹŻ nepouŞívajĂ­cĂ­ch helmu a RR je odhad relativnĂ­ho rizika zranÄ&#x203A;nĂ­ hlavy v dĹŻsledku nepouŞívĂĄnĂ­ helmy. V pĹ&#x2122;Ă­padÄ&#x203A; nĂ­zkĂŠ incidence zranÄ&#x203A;nĂ­ hlavy lze hodnotu RR nahradit odhadem pomÄ&#x203A;ru ĹĄancĂ­ (OR), napĹ&#x2122;. z retrospektivnĂ­ch studiĂ­ pĹ&#x2122;Ă­padĹŻ a kontrol.

366

PĹ&#x2122;Ă­klad 1 s vyuĹžitĂ­m výťe popsanĂŠho vztahu ukazuje predikce hodnoty PAF pro rĹŻznĂŠ populace liĹĄĂ­cĂ­ se hodnotou RR a PNH . Je patrnĂŠ, Ĺže s rostoucĂ­ hodnotou RR (rostoucĂ­ riziko pĹ&#x2122;i jĂ­zdÄ&#x203A; bez helmy) a se sniĹžujĂ­cĂ­ se prevalencĂ­ uŞívĂĄnĂ­ helmy roste vĂ˝znamnÄ&#x203A; potenciĂĄlnĂ­ efekt moĹžnĂ˝ch preventivnĂ­ch opatĹ&#x2122;enĂ­, tedy hodnot PAF (pĹ&#x2122;Ă­klad 1, graf 1). V provedenĂŠ simulaci rĹŻznĂŠ hodnoty RR (pĹ&#x2122;Ă­p. OR) pĹ&#x2122;edstavujĂ­ rĹŻznou rizikovost zranÄ&#x203A;nĂ­ hlavy pĹ&#x2122;i jĂ­zdÄ&#x203A; bez helmy, vĹždy vztaĹženou k referenÄ?nĂ­ populaci pouŞívajĂ­cĂ­ helmu. RĹŻznĂŠ hodnoty RR tak mohou simulovat napĹ&#x2122;. rĹŻznĂŠ typy helem liĹĄĂ­cĂ­ch se svou efektivnostĂ­ v prevenci ĂşrazĹŻ, efektivnÄ&#x203A;jĹĄĂ­ helma pouŞívanĂĄ v referenÄ?nĂ­ populaci nutnÄ&#x203A; navýťí hodnotu RR u populace, kterĂĄ ji nevyuŞívĂĄ.

DalĹĄĂ­ simulace v pĹ&#x2122;Ă­kladu 1 (graf 2) ukazujĂ­ velmi cennĂ˝ aspekt praktickĂŠho modelovĂĄnĂ­ dopadu preventivnĂ­ch opatĹ&#x2122;enĂ­.

Nikdy totiĹž nevystaÄ?Ă­me pouze s odhady

hodnot PAF nebo PPF. ZĹŻstaneme-li u ĂşrazĹŻ hlavy, pak ty se samozĹ&#x2122;ejmÄ&#x203A; v reĂĄlnĂŠm ĹživotÄ&#x203A; stĂĄvajĂ­ nejen cyklistĹŻm bez helmy. Existuje vĹždy urÄ?itĂĄ incidence ĂşrazĹŻ i pĹ&#x2122;i pouŞívĂĄnĂ­ helmy. PĹ&#x2122;edstavme si ideĂĄlnĂ­ populaci, kde 100 % cyklistĹŻ helmu pouŞívĂĄ. Zde jsou nutnÄ&#x203A; vĹĄechny Ăşrazy hlavy zjiĹĄtÄ&#x203A;nĂŠ pĹ&#x2122;i pouŞívĂĄnĂ­ helmy a dosaĹžitelnĂ˝ efekt prevence zamÄ&#x203A;Ĺ&#x2122;enĂŠ na noĹĄenĂ­ helmy by byl nutnÄ&#x203A; nulovĂ˝. To ostatnÄ&#x203A; vyplĂ˝vĂĄ i z výťe uvedenĂŠho vztahu pro PAF, pĹ&#x2122;i PNH = 0 je hodnota PAF = 0. Jak doklĂĄdĂĄ pĹ&#x2122;Ă­klad 1, s rostoucĂ­ prevalencĂ­ uŞívĂĄnĂ­ helmy nevyhnutelnÄ&#x203A; narĹŻstĂĄ podĂ­l ĂşrazĹŻ u cyklistĹŻ s helmou aĹž ke zmĂ­nÄ&#x203A;nĂŠmu extrĂŠmu 100% noĹĄenĂ­ helmy pĹ&#x2122;i jĂ­zdÄ&#x203A;. A naopak, Ä?Ă­m efektivnÄ&#x203A;jĹĄĂ­ danĂĄ helma je, tĂ­m vyĹĄĹĄĂ­ je RR Ăşrazu hlavy pĹ&#x2122;i jejĂ­m nenoĹĄenĂ­. RostoucĂ­ hodnota RR tedy indikuje, Ĺže se podĂ­l ĂşrazĹŻ hlavy u cyklistĹŻ nosĂ­cĂ­ch helmu sniĹžuje. PravdÄ&#x203A;podobnost Ăşrazu hlavy u cyklisty s helmou (PUH) je dĂĄna vztahem: PUH = PH / [ PH + (1 â&#x20AC;&#x201C; PH) Ă&#x2014; RR],

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 365â&#x20AC;&#x201C;369

LVII. KONCEPT ATRIBUTIVNĂ?HO RIZIKA V ANALĂ?ZE POPULAÄ&#x152;NĂ?CH STUDIĂ? ď&#x161;ť IV. HODNOCENĂ? POPULAÄ&#x152;NĂ?HO EFEKTU

DalĹĄĂ­ otĂĄzkou souvisejĂ­cĂ­ s populaĂžnĂ­ atributivnĂ­ frakcĂ­ (PAF) je podĂ­l cyklistĤ nosĂ­cĂ­ch helmu mezi cyklisty se zranÄ&#x152;nĂ­m hlavy (tato hodnota je nenulovĂĄ za vĹĄech situacĂ­, kdy efektivita ochrannĂŠho opatÄ&#x153;enĂ­ nemĂĄ 100% efektivitu). PodĂ­l cyklistĤ s helmou mezi zranÄ&#x152;nĂ˝mi stoupĂĄ jednak se vzrĤstajĂ­cĂ­m podĂ­lem noĹĄenĂ­ helmy mezi cyklisty, jednak v pÄ&#x153;Ă­padÄ&#x152; nĂ­zkĂŠ efektivity helmy pro zabrĂĄnÄ&#x152;nĂ­ vzniku zranÄ&#x152;nĂ­.

PÄ&#x153;i interpretaci vĂ˝sledku je tÄ&#x153;eba si uvÄ&#x152;domit, Ĺže jde o procento z celkovĂŠho poĂžtu zranÄ&#x152;nĂ­ hlavy (tento absolutnĂ­ poĂžet se mÄ&#x152;nĂ­ takĂŠ se zmÄ&#x152;nou podĂ­lu cyklistĤ nosĂ­cĂ­ch helmu a s efektivitou helmy na zabrĂĄnÄ&#x152;nĂ­ zranÄ&#x152;nĂ­ hlavy).

PodĂ­l cyklistĤ nosĂ­cĂ­ch helmu mezi cyklisty se zranÄ&#x152;nĂ­m hlavy (PUH â&#x20AC;&#x201C; pravdÄ&#x152;podobnost Ă&#x161;razu cyklisty s Helmou) lze vypoÞíst dle vzorce, kde PH je podĂ­l cyklistĤ nosĂ­cĂ­ch Helmu a RR je relativnĂ­ riziko na zranÄ&#x152;nĂ­ PUH (%) hlavy u cyklistĤ nenosĂ­cĂ­ch helmu ve srovnĂĄ s cyklisty nosĂ­cĂ­mi helmu.

% 100%

Z grafu je patrnĂ˝ stoupajĂ­cĂ­ podĂ­l cyklistĤ nosĂ­cĂ­ch helmu mezi cyklisty se zranÄ&#x152;nĂ­m hlavy u populacĂ­ s vysokĂ˝m podĂ­lem cyklistĤ nosĂ­cĂ­ch helmu a s nĂ­zkou efektivitou helmy pro zabrĂĄnÄ&#x152;nĂ­ zranÄ&#x152;nĂ­.

Graf 2

% 90%

podĂ­l cyklistĤ nosĂ­cĂ­h helmu mezi cyklisty se zranÄ&#x152;nĂ­m hlavy (%)

V grafu 2 simulujeme zastoupenĂ­ cyklistĤ nosĂ­cĂ­ch helmu mezi cyklisty se zranÄ&#x152;nĂ­m hlavy za situace rĤznĂŠho podĂ­lu cyklistĤ nosĂ­cĂ­ch helmu a rĤznĂŠ efektivity helmy (procento zranÄ&#x152;nĂ­ hlavy zabrĂĄnÄ&#x152;nĂ˝ch dĂ­ky pouĹžitĂ­ helmy) pro zabrĂĄnÄ&#x152;nĂ­ zranÄ&#x152;nĂ­ hlavy (potaĹžmo RR nenoĹĄenĂ­ helmy vĤÞi jejĂ­mu noĹĄenĂ­ cyklisty).

PH u100 PH (1 PH ) u RR

% 80% % 70%

RR = 1,11, efektivita = 10 % RR = 1,25, efektivita = 20 %

60% % 50% %

RR = 1,43, efektivita = 30 % RR = 1,67, efektivita = 40 % RR = 2,00, efektivita = 50 %

% 40% % 30%

RR = 2,50, efektivita = 60 % RR = 3,33, efektivita = 70 %

% 20%

RR = 5,00, efektivita = 80 %

% 10%

RR = 10,00, efektivita = 90 % 0% % 0% %

10% %

20% %

30% %

40% %

50% %

60% %

70% %

80% %

90% %

100% %

cyklistĂŠ nosĂ­cĂ­ helmu (%)

Citace: Kopjar B. Population preventable fraction of bicycle related head injuries. Inj Prev 2000;6:235â&#x20AC;&#x201C;8. doi: 10.1136/ip.6.3.235.

PĹ&#x2122;Ă­klad 1b. ZastoupenĂ­ cyklistĹŻ nosĂ­cĂ­ch helmu mezi cyklisty se zranÄ&#x203A;nĂ­m hlavy. kde PH je odhad pravdÄ&#x203A;podobnosti, Ĺže cyklistĂŠ nosĂ­ helmu a RR je odhad relativnĂ­ho rizika zranÄ&#x203A;nĂ­ hlavy v dĹŻsledku nepouŞívĂĄnĂ­ helmy v relaci k populaci helmu pouŞívajĂ­cĂ­.

ReĂĄlnĂĄ situace tedy vyĹžaduje pracovat se tĹ&#x2122;emi kategoriemi udĂĄlostĂ­ (rizikovĂ˝ch jevĹŻ), pĹ&#x2122;iÄ?emĹž ne vĹĄechny lze zapoÄ?Ă­tat mezi preventabilnĂ­. V naĹĄem pĹ&#x2122;Ă­kladu se zranÄ&#x203A;nĂ­m hlavy u cyklistĹŻ jde o nĂĄsledujĂ­cĂ­ skupiny (v uvedenĂ˝ch modelovĂ˝ch vztazĂ­ch: I znaÄ?Ă­ incidenci pĹ&#x2122;Ă­sluĹĄnĂŠ skupiny; RR je odhad relativnĂ­ho rizika zranÄ&#x203A;nĂ­ hlavy v dĹŻsledku nepouŞívĂĄnĂ­ helmy; IB je pozaÄ?ovĂĄ incidence ĂşrazĹŻ hlavy, tj. incidence v populaci, kde nikdo nenosĂ­ helmu; PH je podĂ­l uĹživatelĹŻ helmy mezi cyklisty; PNH je podĂ­l cyklistĹŻ nepouŞívajĂ­cĂ­ch helmu): â&#x20AC;˘ ZranÄ&#x203A;nĂ­ (Z) u cyklistĹŻ nosĂ­cĂ­ch helmu (H) â&#x20AC;&#x201C; nepreventabilnĂ­ (NP) â&#x20AC;˘ IZHNP = IB Ă&#x2014; PH Ă&#x2014; RRâ&#x20AC;&#x201C;1 â&#x20AC;˘ IZHNP: hodnota narĹŻstĂĄ s rostoucĂ­ pozaÄ?ovou incidencĂ­ v danĂŠ populaci a s podĂ­lem cyklistĹŻ uŞívajĂ­cĂ­ch helmu; ros-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 365â&#x20AC;&#x201C;369

toucĂ­ hodnota RR (efektivnÄ&#x203A;jĹĄĂ­ ochrana helmou) naopak hodnotu IZHNP sniĹžuje. â&#x20AC;˘ ZranÄ&#x203A;nĂ­ (Z) u cyklistĹŻ bez helmy (NH) â&#x20AC;&#x201C; preventabilnĂ­ (P) â&#x20AC;˘ IZNHP = IB Ă&#x2014; PNH Ă&#x2014; (1 â&#x20AC;&#x201C; RRâ&#x20AC;&#x201C;1) â&#x20AC;˘ IZNHP: hodnota narĹŻstĂĄ s rostoucĂ­ pozaÄ?ovou incidencĂ­ v danĂŠ populaci a s podĂ­lem cyklistĹŻ nepouŞívajĂ­cĂ­ch helmu; rostoucĂ­ hodnota RR (efektivnÄ&#x203A;jĹĄĂ­ ochrana helmou) hodnotu IZNHP zvyĹĄuje â&#x20AC;&#x201C; v extrĂŠmnĂ­m pĹ&#x2122;Ă­padÄ&#x203A;, kdy by nepouŞívĂĄnĂ­ helmy nepĹ&#x2122;edstavovalo ŞådnĂŠ riziko (RR = 1) je hodnota IZNHP = 0. â&#x20AC;˘ ZranÄ&#x203A;nĂ­ (Z) u cyklistĹŻ bez helmy (NH) â&#x20AC;&#x201C; nepreventabilnĂ­ (NP) â&#x20AC;˘ IZNHNP = IB Ă&#x2014; PNH Ă&#x2014; RRâ&#x20AC;&#x201C;1 â&#x20AC;˘ IZNHNP: hodnota narĹŻstĂĄ s rostoucĂ­ pozaÄ?ovou incidencĂ­ v danĂŠ populaci a s podĂ­lem cyklistĹŻ nepouŞívajĂ­cĂ­ch helmu; rostoucĂ­ hodnota RR (efektivnÄ&#x203A;jĹĄĂ­ ochrana helmou) hodnotu IZNHNP sniĹžuje.

PĹ&#x2122;Ă­klad 1 dokumentuje vĂ˝znam vĹĄech tĹ&#x2122;Ă­ kategoriĂ­ na simulaÄ?nĂ­m grafu (graf 3).

Je velmi dĹŻleĹžitĂŠ si uvÄ&#x203A;domit vĂ˝znam pozaÄ?ovĂŠ incidence sledovanĂŠ udĂĄlosti, tedy incidence, kdy dostupnost ochrannĂŠho opatĹ&#x2122;enĂ­ Ä?i prevalence protektivnĂ­ho faktoru (zde ochrannĂĄ helma) je rovna nule. Pokud tuto incidenci pĹ&#x2122;esnÄ&#x203A; neznĂĄme, mĹŻĹžeme ji nahradit indexem 1 (v naĹĄem pĹ&#x2122;Ă­kladu â&#x20AC;&#x201C; graf 3: incidence = 1 pĹ&#x2122;i 0% uŞívĂĄnĂ­ helmy). PĹ&#x2122;i znalosti nebo simulaci ochrannĂŠ efektivnosti helmy (hodnota RR) potom dosazenĂ­m do výťe uvedenĂ˝ch vztahĹŻ mĹŻĹžeme modelovat dopad rostoucĂ­ prevalence pouŞívĂĄnĂ­ helmy na relativnĂ­ incidenci preventabilnĂ­ch ĂşrazĹŻ hlavy. Z pĹ&#x2122;Ă­kladu 1 (grafu 3) je patrnĂĄ pĹ&#x2122;Ă­mĂĄ ĂşmÄ&#x203A;ra mezi touto incidencĂ­ a prevalencĂ­ preventivnĂ­ho opatĹ&#x2122;enĂ­.

Doufejme, Ĺže jsme Ä?tenĂĄĹ&#x2122;e relativnÄ&#x203A; delĹĄĂ­m vĂ˝kladem neodradili a Ĺže pĹ&#x2122;Ă­klad s noĹĄenĂ­m helmy u cyklistĹŻ je instruktivnĂ­ a bude snadnĂŠ jej aplikovat na jakoukoli jinou experimentĂĄlnĂ­ nebo modelovou situaci. VĹĄechny uvedenĂŠ vztahy zĹŻstanou stejnĂŠ, za preventivnĂ­ opatĹ&#x2122;enĂ­ lze dosadit jakĂ˝koli preven-

367

LVII. KONCEPT ATRIBUTIVNÍHO RIZIKA V ANALÝZE POPULAČNÍCH STUDIÍ  IV. HODNOCENÍ POPULAČNÍHO EFEKTU

Výpoþet zastoupení cyklistĤ s helmou mezi cyklisty se zranČním hlavy v pĜíkladu 1b neodpovídá na otázku absolutního snížení poþtu úrazĤ hlavy v dĤsledky nošení helmy v populaci. Další možností výpoþtu je tak kvantitativní analýza populace cyklistĤ se zranČním hlavy ve vztahu k nošení helmy. Cyklisty se zranČním hlavy mĤžeme pro úþely výpoþtu rozdČlit do tĜí skupin: - Incidence ZranČní u NeuživatelĤ Helmy Preventabilní: IZNHP = IB × PNH × (1 – RR–1) - Incidence ZranČní u NeuživatelĤ Helmy NePreventabilní IZNHNP = IB × PNH × RR–1 - Incidence ZranČní u uživatelĤ Helmy NePreventabilní IZHNP = IB × PH × RR–1 kde IB je pozaćová (Bazální) incidence (za situace, kdy 0 % cyklistĤ používá helmu) úrazĤ hlavy v populaci (pokud neznáme její skuteþnou hodnotu je možné použít hodnotu 1 a výsledné hodnoty pĜi nenulovém použití helmy cyklisty jsou vztaženy relativnČ k této základní hodnotČ), PNH je podíl cyklistĤ Nepoužívajících Helmu, PH je podíl cyklistĤ používajících Helmu a RR je relativní riziko na zranČní hlavy u cyklistĤ nenosících helmu ve srovná s cyklisty nosícími helmu.

Z grafu je patrný celkový pokles poþtu zranČní hlavy se stoupajícím podílem cyklistĤ nosících helmu oproti situaci, kdy v populaci 0 % cyklistĤ nosí helmu.

100% %

struktura cyklistĤ se zranČním hlavy (100 % = = incidence zranČní hlavy za situace, kdy v populaci 0 % cyklistĤ používá helmu) (%)

V grafu 3 simulujeme strukturu populace cyklistĤ se zranČním hlavy vzhledem k nošení helmy a preventabilitČ úrazu za situace rĤzného podílu cyklistĤ nosících helmu, 70% efektivity helmy (procento zranČní hlavy, kterým bylo zabránČno díky použití helmy) a pĜi relativním riziku pro nenošení helmy vĤþi jejímu nošení cyklisty RR = 3,33.

Použití helmy: efektivita = 70 %, RR = 3,33

90% %

ZranČní u uživatelĤ Helmy NePreventabilní

80% %

ZranČní u NeuživatelĤ Helmy Preventabilní

ZranČní u NeuživatelĤ Helmy NePreventabilní

70% % 60% % 50% % 40% % 30% % 20% %

Graf 3

10% % 0% % 0% %

10% %

20% %

30% %

40% %

50% %

60% %

70% %

80% %

90% %

100% %

cyklisté nosící helmu (%) Citace: Kopjar B. Population preventable fraction of bicycle related head injuries. Inj Prev 2000;6:235–8. doi: 10.1136/ip.6.3.235.

Příklad 1c. Populace cyklistů se zraněním hlavy vzhledem k nošení helmy a preventabilitě úrazu.

tivní program či rizikový faktor (zde nenošení helmy). Vždy je ale nutné respektovat zejména následující fakta, která nemusí být vždy zřejmá (viz příklad 1 – graf 3, 4): • Při nulové prevalenci ochranného opatření není možné říci, že máme k dispozici 100 % rizikových událostí, kterým můžeme preventabilně zabránit. V reálném světě téměř vždy existuje určitá pozaďová incidence (pravděpodobnost) událostí, které zůstanou nepreventabilní. Tato incidence klesá s rostoucí hodnotou RR, tedy s rostoucí hodnotou RR při nepoužívání (nepřítomnosti) daného ochranného faktoru (roste protektivní síla faktoru).

• I pokud dosáhneme 100% prevalence (100% působení) ochranného opatření (protektivního faktoru), v praxi nemůžeme kalkulovat s tím, že sledovanou (rizikovou) událost zcela eliminujeme. I mezi osobami chráněnými daným opatřením zů-

368

stává určitá pravděpodobnost vzniku této události. Ta je závislá jednak na pozaďové incidenci rizikového jevu a dále klesá s rostoucí hodnotou RR, tedy s rostoucí protektivní silou daného faktoru.

sčítání dílčích odhadů PAF či PPF (viz díl 55 seriálu); • působení dalších faktorů ovlivňujících (modulujících) vliv protektivních faktorů (confounding effects).

Odhad PAF nebo PPF jsou užitečnými mírami dosažitelného efektu prevence, které ale ve svém výpočtu nezahrnují řadu v reálném světě běžně se vyskytujících vlivů a jevů. Zejména se zmiňme o následujících: • pozaďová incidence rizikového jevu představující nepreventabilní složku i při aplikaci (expozici) ochranného faktoru; • různá efektivnost zkoumaného protektivního faktoru v různých populačních podskupinách, projevující se různou hodnotou RR vůči sledované události; • vzájemný překryv výskytu (koincidence) více rizikových či protektivních faktorů, či jejich vzájemná interakce (synergizmus, antagonizmus) znemožňující prosté

V konečném důsledku tak odhady PAF či PPF spíše nadhodnocují dosažitelný dopad preventivních intervencí, mimo jiné také v důsledku snížené spolehlivosti vstupních údajů.

Tyto údaje vycházejí především z různých observačních studií a často pouze přibližně popisují situaci, která skutečně nastane v konkrétním populačním programu. Velmi kvalitní vstupy pro výpočet PAF (PPF) lze zajistit jen exaktně plánovanou intervenční studií, která je ale většinou v praxi nereálná. Proto je výše uvedený postup výpočtu pro praxi velmi užitečný.

Umožňuje totiž simulovat celou škálu dosažitelného efektu, pracovat s různými hodnotami RR a také lokalizovat odhady do populací s různou pozaďovou incidencí rizikového jevu či nemoci.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 365–369

LVII. KONCEPT ATRIBUTIVNÍHO RIZIKA V ANALÝZE POPULAČNÍCH STUDIÍ  IV. HODNOCENÍ POPULAČNÍHO EFEKTU

ZranČní u uživatelĤ Helmy NePreventabilní efektivita = 10 %, RR = 1,11

% 100%

struktura cyklistĤ se zranČním hlavy (100 % = incidence zranČní hlavy za situace, kdy v populaci 0 % cyklistĤ používá helmu) (%)

ZranČní u NeuživatelĤ Helmy NePreventabilní 100% %

efektivita = 20 %, RR = 1,25

ZranČní u NeuživatelĤ Helmy Preventabilní % 100%

% 80%

80% %

80% %

60% %

60% %

60% %

40% %

40% %

40% %

20% %

20% %

20% %

0% % 0% %

20% %

40% %

60% %

80% % 100% %

0% % 0% %

20% %

40% %

60% %

0% % 0% %

80% % 100% %

efektivita = 40 %, RR = 1,67

efektivita = 50 %, RR = 2,00 80% %

80% %

60% %

60% %

60% %

40% %

40% %

40% %

20% %

20% %

20% %

20% %

40% %

60% %

80% % 100% %

0% % 0% %

20% %

40% %

60% %

0% % 0% %

80% % 100% %

80% %

% 80%

60% %

60% %

60% %

40% %

40% %

40% %

20% %

20% %

20% %

20% %

40% %

60% %

80% % 100% %

cyklisté nosící helmu (%)

20% %

efektivita = 80 %, RR = 5,00

efektivita = 70 %, RR = 3,33 % 80%

0% % 0% %

60% %

80% % 100% %

40% %

60% %

80% % 100% %

% 100%

% 100%

% 100%

40% %

efektivita = 60 %, RR = 2,50

80% %

0% % 0% %

20% %

% 100%

% 100%

% 100%

efektivita = 30 %, RR = 1,43

0% % 0% %

20% %

40% %

60% %

80% % 100% %

cyklisté nosící helmu (%)

efektivita = 90 %, RR = 10,00

0% % 0% %

20% %

40% %

60% %

80% % 100% %

cyklisté nosící helmu (%)

Citace: Kopjar B. Population preventable fraction of bicycle related head injuries. Inj Prev 2000;6:235–8. doi: 10.1136/ip.6.3.235.

Příklad 1d. Populace cyklistů se zraněním hlavy vzhledem k nošení helmy a preventabilitě úrazu při různé efektivitě helmy (graf 4). Čtenářům, které tato problematika zaujala, nabízíme v odkazech literatury několik velmi užitečných metodických prací, vč. vynikající práce B. Kopjara (2000), která inspirovala tento díl seriálu.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(3): 365–369

Literatura Coughlin S, Benichou J, Weed DL. Attributable risk estimation in case-control studies. Epidemiol Rev 1994;16:51– 64.

Eide EG, Gefeller O. Sequential and average attributable fractions as aids in the selection of preventive strategies.

J Clin Epidemiol 1995;48(5):645– 55.

Kopjar B. Population preventable fraction of bicycle related head injuries. Inj Prev 2000;6:235– 8. doi: 10.1136/ ip.6.3.235.

Rockhill B, Newman B, Weinberg C. Use and misuse of population attributable fractions. Am J Public Health 1998;88:15– 9.

369

REDAKČNÍ RADA A TIRÁŽ

ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČASOPIS ČESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS A ČESKÉ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ NEUROLOGIE ČLS JEP

VEDOUCÍ REDAKTOR

SEKRETÁŘ REDAKCE

prof. MUDr. Josef Bednařík, CSc., FCMA

prim. MUDr. Stanislav Voháňka, CSc., MBA

Neurologická klinika LF MU a FN Brno

Neurologická klinika LF MU a FN Brno

ZÁSTUPCE VEDOUCÍHO REDAKTORA

REDAKČNÍ RADA

prof. MUDr. Evžen Růžička, DrSc., FCMA

čestní členové

Hennerova neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze

prof. F. Gerstenbrand (Wien) prof. J. Jankovic (Houston)

REDAKCE doc. MUDr. Aleš Bartoš, Ph.D. NK 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha AD Centrum, Národní ústav duševního zdraví

prof. MUDr. Vladimír Beneš, DrSc. Neurochirurgická klinika 1. LF UK a ÚVN Praha

prof. MUDr. Zuzana Gdovinová, PhD. Neurologická klinika LF UPJŠ a UN L. Pasteura Košice

prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., FESO Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc

doc. MUDr. Petr Marusič, Ph.D. Neurologická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha

doc. MUDr. Hana Ošlejšková, Ph.D.

prof. O. Kolar (Indianapolis) prof. R. Fahlbush (Erlangen) prof. B. George (Paris)

členové

prof. MUDr. J. Benetin, PhD. prof. MUDr. M. Bojar, CSc. doc. MUDr. E. Ehler, CSc. prof. MUDr. M. Galanda, CSc. prim. MUDr. J. Hadač, PhD. prof. MUDr. Z. Kadaňka, CSc. prof. MUDr. P. Kaňovský, CSc. prof. MUDr. P. Kukumberg, PhD. prof. MUDr. E. Kurča, PhD., FESO prof. MUDr. L. Lisý, DrSc.

prof. MUDr. S. Nevšímalová, DrSc., FCMA prof. MUDr. I. Rektor, CSc., FCMA prof. MUDr. M. Sameš, CSc. prof. MUDr. V. Smrčka, CSc. prof. MUDr. P. Suchomel, Ph.D. prof. MUDr. E. Syková, DrSc., FCMA prof. MUDr. J. Šteňo, PhD. prof. MUDr. I. Štětkářová, CSc. prof. MUDr. P. Traubner, PhD. prof. MUDr. J. Vymazal, DSc.

Klinika dětské neurologie LF MU a FN Brno

doc. MUDr. Peter Valkovič, PhD. II. neurologická klinika LF UK a UN Bratislava

http://www.csnn.eu © Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně, Praha 2016

ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně Vedoucí redaktor prof. MUDr. J. Bednařík, CSc., FCMA Registrační značka MK ČR E 4653. ISSN 1210-7859. ISSN pro on-line přístup 1802-4041.

Nakladatel: Ambit Media, a.s., Media Hall, Bidláky 20, 639 00 Brno.

Odpovědná redaktorka: Bc. Klára Vyhňáková. Grafická úprava: Karel Zlevor. Jazyková korektura: Mgr. Alena Šmídová Vychází 6krát ročně. Předplatné na rok činí 750 Kč (30 EUR + poštovné).

Informace o předplatném podává a objednávky českých předplatitelů přijímá predplatne@ambitmedia.cz.

Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá: Mgr. Blanka Turínová, GSM: +420 724 811 983, e-mail: blanka.turinova@ambitmedia.cz.

Rukopisy zasílejte elektronicky na e-mail: csnn@fnbrno.cz.

Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získá otištěním příspěvku výlučně nakladatelské právo k jeho užití. Otištěné příspěvky autorů nejsou honorovány, autoři obdrží bezplatně jeden výtisk časopisu. Vydavatel a redakční rada upozorňují, že za obsah a jazykové zpracování inzerátů a reklam odpovídá výhradně inzerent. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoliv formě či jakýmkoliv způsobem, ať již mechanickým nebo elektronickým, včetně pořizování fotokopií, nahrávek, informačních databází na magnetických nosičích, bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění.

Podrobná verze platných Pokynů pro autory je dostupná na http://www.csnn.eu.

Toto číslo vychází: 30. 5. 2016

370

http://www.csnn.eu

LEMTRADA

Nový přístup k léčbě RS1

Zkrácená informace o přípravku: LEMTRADA Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

Název přípravku: LEMTRADA 12 mg koncentrát pro infuzní roztok. Složení: Jedna injekční lahvička obsahuje alemtuzumabum 12 mg v 1,2 ml (10 mg/ml). Farmakoterapeutická skupina: Selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA34. Indikace: Léčba dospělých pacientů s relabující-remitující roztroušenou sklerózou (RRRS) v aktivním stádiu definovaným klinickými příznaky nebo nálezem daným zobrazovacími metodami. Dávkování a způsob podání: Léčba má být zahájena a sledována neurologem se zkušenostmi v léčbě pacientů s RS. Před léčbou. Pacientům by měla být po dobu prvních 3 dnů každého léčebného cyklu bezprostředně před podáním podána premedikace kortikosteroidy, lze rovněž zvážit premedikaci antihistaminiky a/nebo antipyretiky. Všem pacientům by měla být podávána perorální profylaxe herpetické infekce zahájená první den každého léčebného cyklu a trvající do uplynutí nejméně 1 měsíce od ukončení léčebného cyklu. Způsob podání: Doporučená dávka je 12 mg/den podávaná nitrožilní infuzí ve 2 léčebných cyklech. Úvodní léčebný cyklus: 12 mg/ den po dobu 5 po sobě jdoucích dnů (celková dávka 60 mg). Druhý léčebný cyklus: 12 mg/den po dobu 3 po sobě jdoucích dnů (celková dávka 36 mg) podaných 12 měsíců po úvodním léčebném cyklu. Doporučuje se následné bezpečnostní sledování pacientů od zahájení léčby až do uplynutí 48 měsíců po poslední infuzi. Pacienti musí dostat Kartu pacienta a Příručku pro pacienta a musí být informováni o rizicích. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Zvláštní upozornění a opatření: Autoimunita: Léčba může vést k vytvoření autoprotilátek a zvýšení rizika autoimunitně podmíněných stavů, včetně imunitní trombocytopenické purpury (ITP), poruch štítné žlázy nebo ojediněle nefropatií (např. onemocnění s tvorbou protilátek proti bazální membráně glomerulů). U pacientů s jiným předchozím autoimunitním onemocněním než je RS je třeba dbát opatrnosti, ačkoliv dostupná data naznačují, že po léčbě alemtuzumabem nedochází ke zhoršení tohoto již dříve přítomného autoimunitního onemocnění. Většina pacientů ve studiích s RS prodělala lehké až středně závažné IAR během a/nebo až do 24 hodin po podání, které často zahrnovaly bolest hlavy, vyrážku, pyrexii, nauzeu, kopřivku, pruritus, insomnii, třesavku, zrudnutí, únavu, dyspnoi, dysgeuzii, hrudní diskomfort, generalizovanou vyrážku, tachykardii, dyspepsii, závrať a bolest. Doporučuje se pacienty premedikovat, aby se zmírnil účinek reakcí na infuzi. K IAR může u pacientů dojít navzdory premedikaci. Pokud dojde k závažným reakcím na infuzi, zvažte okamžité přerušení podávání nitrožilní infuze. U 71 % pacientů se objevily infekce ve srovnání s 53% u pacientů léčených aktivním komparátorem v klinických studiích, byly převážně lehké až středně závažné. Infekce, které se u pacientů objevovaly častěji než u pacientů na IFNB 1a, zahrnovaly nazofaryngitidu, infekci močových cest, infekci horních dýchacích cest, sinusitidu, herpes labialis, chřipku a bronchitidu. Je třeba postupovat s opatrností u pacientů s dříve přítomnou a/nebo stávající malignitou. Doporučuje se provést lokální imunizaci alespoň před zahájením léčby a u pacientů, kteří neprodělali plané neštovice, provést test na VZV protilátky. Laboratorní testy by měly být prováděny v pravidelných intervalech po dobu 48 měsíců po posledním léčebném cyklu, aby se zajistilo zjištění časných známek autoimunitního onemocnění. Kompletní krevní obraz s diferenciálem (před zahájením léčby a poté v měsíčních intervalech),hladiny sérového kreatininu (před zahájením léčby a poté v měsíčních intervalech), mikroskopická analýza moči (před zahájením léčby a poté v měsíčních intervalech), test funkce štítné žlázy, jako je hladina tyreostimulačního hormonu (před zahájením léčby a poté každé 3 měsíce). Při léčbě vyššími dávkami alemtuzumabu u pacientů bez RS se objevily závažné IAR (bronchosparmus), krvácivé reakce, srdeční poruchy. Interakce: U pacientů s RS nebyly vedeny žádné formální studie lékových interakcí s přípravkem za použití doporučené dávky. V kontrolované klinické studii u pacientů s RS nedávno léčených interferonem beta a glatiramer acetátem bylo nutné léčbu přerušit 28 dnů před zahájením léčby přípravkem. Fertilita, těhotenství a kojení: Ženy ve fertilním věku by měly během léčebného cyklu a dále po dobu 4 měsíců po jejím ukončení účinná antikoncepční opatření. Přípravek lze podávat během těhotenství pouze v případě, že potenciální přínos odůvodní možné riziko pro plod. Onemocnění štítné žlázy představuje u těhotných žen zvláštní riziko. Není známo, zda je alemtuzumab vylučován do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Některé z IAR (např. závrať) mohou dočasně ovlivnit schopnost pacienta řídit a obsluhovat stroje a je třeba dbát opatrnosti až do jejích odeznění. Nežádoucí účinky: infekce horních cest dýchacích, infekce močových cest, lymfopenie, leukopenie, bolest hlavy, zrudnutí, nauzea, kopřivka, vyrážka, pruritus, pyrexie, únava, infekce dolních dýchacích cest, herpes zoster, gastroenteritida, herpes labialis, orální kandidóza, vulvovaginální kandidóza, chřipka, ušní infekce, lymfadenopatie, syndrom uvolňování cytokinů, Basedowova choroba, hypertyreóza, autoimunitní tyroiditida, hypotyreóza, struma, pozitivní protilátky proti štítné žláze, insomnie, úzkost, relaps RS, závrať, hypestezie, parestezie, tremor, dysgeuzie, rozmazané vidění, vertigo, tachykardie, bradykardie, palpitace, hypotenze, hypertenze, dyspnoe, kašel, epistaxe, orofaryngeální bolest, bolest břicha, zvracení, průjem, dyspepsie, stomatitida, vyrážka na kůži celého těla, erytém, ekchymóza, alopecie, hyperhidróza, akné, myalgie, svalová slabost, artralgie, bolest zad, bolest v končetině, svalové spazmy, bolest krku, proteinurie, hematurie, menoragie, nepravidelná menstruace, hrudní diskomfort, třesavka, bolest, periferní edém, astenie, chřipkovité příznaky, malátnost, bolest v místě infuze, kontuze, zubní infekce, herpes genitalis, onychomykóza, imunitní trombocytopenická purpura, trombocytopenie, snížený hemoglobin, snížený hematokrit, deprese smyslové poruchy, hyperestezie, konjunktivitida, pocit sevření hrdla, škytavka, podráždění v krku zácpa, gastroesofageální reflux, krvácení z dásní, dysfagie, aspartátaminotransferáza zvýšená, puchýř, noční poty, cervikální dysplazie, amenorea, pokles tělesné hmotnosti.

Předávkování: Antidotum při předávkování není známo. Léčba zahrnuje přerušení podávání přípravku a podpůrnou léčbu. Doba použitelnosti a podmínky pro uchovávání: Koncentrát: 3 roky, uchovávejte v chladničce (2–8 °C). Chraňte před mrazem. Naředěný roztok: Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 8 hodin při teplotě 2–8 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě.

Druh obalu a obsah balení: Přípravek je dodáván v čiré 2ml skleněné injekční lahvičce s butylovou gumovou zátkou a hliníkovým těsněním s plastovým odtrhávacím víčkem. Velikosti balení: krabička s 1 injekční lahvičkou.

Držitel rozhodnutí o registraci: Genzyme Therapeutics Ltd 4620 Kingsgate, Cascade Way, Oxford Business Park South, Oxford OX4 2SU, Velká Británie Registrační číslo: EU/1/13/869/001 Datum revize textu: 17. 12. 2013 Před použitím přípravku se seznamte s úplnou informací o přípravku. Jen na lékařský předpis s omezením. Souhrn údajů o přípravku obdržíte na adrese: sanofi-aventis, s.r.o., Evropská 846/1764, 160 00 Praha 6, tel.: 233 086 111, fax: 233 086 222.

Určeno pro odbornou veřejnost. Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Reference: 1. SPC Lemtrada, poslední revize textu 12/2013. sanofi-aventis, s.r.o., Evropská 846/176a, 160 00 Praha 6 tel.: +420 233 086 111, fax: +420 233 086 222 e-mail: cz-info@sanofi.com

GZCS.LEMT.16.02.0021

... aktivní život s RS

VYVÁŽENOU LÉČBOU K CÍLI

Perorální léčba dospělých pacientů s relabující-remitující roztroušenou sklerózou1 Reference: 1. SPC přípravku Tecfidera ZKRÁCENÁ INFORMACE O LÉČIVÉM PŘÍPRAVKU TECFIDERA Název přípravku: TECFIDERA 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky. TECFIDERA 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky. Složení: Jedna tobolka obsahuje dimethylis fumaras 120 mg / 240 mg. Úplný seznam pomocných látek je uveden v SPC. Terapeutické indikace: Přípravek Tecfidera je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabující-remitující roztroušenou sklerózou.

Dávkování a způsob podání: Počáteční dávka je 120 mg dvakrát denně. Po 7 dnech se dávka zvýší na doporučenou dávku 240 mg dvakrát denně. Tecfidera se doporučuje podávat s jídlem.

Tobolka nebo její obsah se nesmí drtit, dělit, rozpouštět, cucat ani žvýkat. K perorálnímu podání. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Zvláštní upozornění: Krevní/laboratorní testy: Doporučuje se provést kontrolu funkce ledvin a jater před zahájením léčby, po 3 a 6 měsících léčby, poté každých 6-12 měsíců a dle klinické indikace. *U pacientů léčených přípravkem Tecfidera může dojít k rozvoji závažné dlouhotrvající lymfopenie. U pacientů, kteří již před léčbou měli nízký počet bílých krvinek, je nutno postupovat obezřetně. Před zahájením léčby přípravkem Tecfidera se musí provést aktuální celkový krevní obraz včetně lymfocytů. Po zahájení terapie musí být každé 3 měsíce proveden celkový krevní obraz včetně lymfocytů. U pacientů, kteří mají méně než <0,5x109 lymfocytů/l po dobu delší než 6 měsíců, zvažte přerušení léčby přípravkem Tecfidera. U pacientů, u nichž bude léčba pokračovat i přes přetrvávající počet lymfocytů <0,5x109/l, je třeba zvýšené ostražitosti. Vyšetření pomocí MR: Před zahájením léčby přípravkem Tecfidera je třeba mít k dispozici výchozí, referenční MRI (obvykle ne starší než 3 měsíce). V případě klinického podezření na PML je pro diagnostické potřeby třeba okamžitě provést MRI. PML: Případy PML se u pacientů léčených přípravkem Tecfidera a jinými přípravky obsahujícími fumaráty objevily v případě závažné a dlouhotrvající lymfopenie. Předchozí léčba imunosupresivy nebo imunomodulační terapií: Dopad předchozí imunosupresivní terapie na rozvoj PML u pacientů léčených přípravkem Tecfidera není znám. Závažné poruchy funkce ledvin a jater: U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin a jater je nutno při léčbě postupovat obezřetně. Závažné aktivní gastrointestinální onemocnění: U pacientů se závažným aktivním gastrointestinálním onemocněním je nutno při léčbě postupovat obezřetně. Zrudnutí (návaly horka): Závažné návaly horka pravděpodobně představují hypersensitivní či anafylaktoidní reakci. V takovém případě by se měla zvážit možnost hospitalizace. Infekce: *Pokud terapie pokračuje při závažné, dlouhotrvající lymfopenii, nelze vyloučit riziko oportunní infekce včetně PML. Pokud dojde k výskytu závažné infekce, měl by lékař zvážit přerušení léčby přípravkem Tecfidera a před obnovením léčby opětovně zvážit možné přínosy a rizika. Pacienti by měli být poučeni, že symptomy infekce je nutno hlásit lékaři. U pacientů se závažnou infekcí by nemělo dojít k obnovení léčby přípravkem Tecfidera, dokud se infekce nevyléčí. Interakce s jinými léčivými přípravky: Tecfidera nebyla hodnocena v kombinaci s protinádorovou či imunosupresivní léčbou, a proto je při souběžném podávání nutno postupovat obezřetně. Živé vakcíny mohou zvýšit riziko klinické infekce a pacientům léčeným přípravkem Tecfidera by měly být podávány ve výjimečných případech. Během léčby přípravkem Tecfidera se nedoporučuje souběžně užívat jiné deriváty kyseliny fumarové. Před souběžným podáváním s přípravkem Tecfidera je nutno zvážit potenciální rizika plynoucí z léčby kyselinou acetylsalicylovou. Souběžná léčba s nefrotoxickými přípravky může u pacientů užívajících přípravek Tecfidera vést ke zvýšení výskytu renálních nežádoucích účinků. Konzumace velkého množství neředěných alkoholických nápojů s obsahem alkoholu více než 30 % může vést ke zvýšené frekvenci gastrointestinálních nežádoucích účinků. Při léčbě přípravkem Tecfidera se doporučuje zvážit používání nehormonální antikoncepce. Fertilita, těhotenství a kojení: Podávání přípravku Tecfidera se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci, nedoporučuje. Přípravek Tecfidera lze v těhotenství použít pouze v nevyhnutelných případech a tehdy, převažují-li potenciální přínosy pro pacientku nad potenciálními riziky pro plod. Je třeba se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo léčbu přípravkem Tecfidera. Riziko pro novorozence/ kojence nelze vyloučit. Údaje o účincích přípravku Tecfidera na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Studie účinků přípravku Tecfidera na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly prováděny. Nežádoucí účinky: Velmi časté: zrudnutí (návaly horka), gastrointestinální příhody (průjem, nauzea, bolest v horní části břicha, bolest břicha), ketony naměřené v moči. Časté: gastroenteritida, lymfopenie, leukopenie, pocit pálení, návaly horka, zvracení, dyspepsie, gastritida, gastrointestinální porucha, pruritus, vyrážka, erytém, proteinurie, pocit horka, přítomnost albuminu v moči, zvýšení aspartát-aminotransferázy, zvýšení alanin-aminotransferázy, snížení počtu bílých krvinek. Méně časté: hypersensitivita.

Není známo: PML. Předávkování: Nebyly hlášeny žádné případy předávkování. Podmínky uchovávání: Uchovávejte při teplotě do 30°C. Blistry uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Balení: 120 mg: 14 tobolek, 240 mg: 56 tobolek; PVC/PE/PVDC-PVC Al blistry. Držitel rozhodnutí o registraci: Biogen Idec Ltd, Maidenhead, Berkshire, SL6 4AY, Velká Británie.Reg. č.: EU/1/13/837/001, EU/1/13/837/002. Způsob úhrady a výdeje: Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je plně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění jako zvláš účtovaný léčivý přípravek (ZULP). Datum revize textu: 12/2015. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

Před předepsáním léku se prosím seznamte s úplnou informací o přípravku. * Všimněte si prosím změn v informacích o léčivém přípravku.

Biogen (Czech Republic) s.r.o., Na Pankráci 1683/127, 140 00 Praha 4 tel.: 255 706 200, fax: 255 706 229, www.biogen.com.cz TF-CZ-0087a leden 2016