ČSNN 3/2018

ČESKÁ A SLOVENSKÁ

NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČASOPIS ČESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS A ČESKÉ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ NEUROLOGIE ČLS JEP

MINIMONOGRAFIE

Chronická zánětlivá demyelinizační polyradikuloneuropatie

E. Ehler

KONTROVERZE

Je esenciální tremor nemoc nebo syndrom?

E. Růžička, M. Škorvánek, O. Fiala

P Ř E H L E D N Ý R E F E R ÁT

Computer-based cognitive rehabilitation for cognitive functions after stroke

D. Baltaduonienė et al

PŮVODNÍ PRÁCE

Výsledky chirurgické léčby neprasklých piálních arteriovenózních malformací – monocentrická retrospektivní studie M. Bolcha et al K R ÁT K É S D Ě L E N Í

Faktory ovplyvňujúce včasnosť diagnostiky amyotrofickej laterálnej sklerózy

Vydává ČLS JEP. ISSN 1210-7859. ISSN pro on-line přístup 1802-4041.

Indexováno/excerpováno: Thomson Reuters Web of Knowledge: Journal Citation Report, Web of Science, Index Copernicus, EMBASE/Excerpta Medica, Bibliographia Medica Čechoslovaca, Scopus, EBSCO

P. Matejička et al

ročník 81 | 114 | 2018 |

3

Relabující forma roztroušené sklerózy (RRS) Kdy je potĖeba zahájit léÏbu

C

vysoce účinnou terapií?

T Zkrácená informace o přípravku Ocrevus 300 mg – koncentrát pro infuzní roztok Účinná látka: ocrelizumabum Indikace: Přípravek Ocrevus je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícími formami roztroušené sklerózy s aktivním onemocněním definovaným klinicky nebo pomocí zobrazovacích metod.

Přípravek Ocrevus je indikován k léčbě dospělých pacientů s časnou primárně progresivní roztroušenou sklerózou (PPRS), s ohledem na délku trvání onemocnění, stupeň disability a zobrazovacími metodami prokázanou zánětlivou aktivitu. Dávkování: Úvodní dávka 600 mg přípravku Ocrevus se podává jako dvě samostatné intravenózní infuze; první jako 300 mg infuze, následovaná po dvou týdnech druhou 300 mg infuzí. Následné dávky přípravku Ocrevus se poté podávají v podobě jednorázové 600 mg intravenózní infuze jednou za 6 měsíců. Doporučení pro úpravy dávkování u konkrétních nežádoucích účinků naleznete v SPC. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku, současná aktivní infekce, pacienti v závážném imunokompromitovaném stavu, známé aktivní maligní onemocnění. Upozornění: Reakce související s infuzí (IRR): u ocrelizumabu se vyskytly IRR. Příznaky mohu nastat v průběhu jakékoli infuze, ale byly častěji hlášeny během první infuze a v průběhu 24 hodin od podání infuze. (pruritus, vyrážka, urtika, erytém, iritace hrdla, bolest orofaryngu, dyspnoe, faryngeální nebo laryngeální edém, zrudnutí, hypotenze, horečka, únava, bolest hlavy, závrať, nauzea a tachykardie.) Hypersenzitivní reakce: se mohou projevit v průběhu jakékoli infuze, ale typicky se neprojevují v průběhu první infuze. U následných infuzí mají závažnější příznaky, než které nastaly dříve, nebo nové závažné příznaky, což má vést k úvahám o možné hypersenzitivní reakci. Pacienti se známou IgE zprostředkovanou hypersenzitivitou na ocrelizumab nesmějí být tímto přípravkem léčeni. Infekce Podání přípravku Ocrevus musí být u pacientů s aktivní infekcí odloženo, dokud infekce neodezní. Těžce imunokompromitovaní pacienti (např. s lymfopenií, neutropenií, hypogamaglobulinemií) by neměli být tímto přípravkem léčeni. Reaktivace hepatitidy B: U pacientů léčených jinými anti-CD20 protilátkami byla hlášena reaktivace viru hepatitidy B (HBV), která měla v některých případech za následek fulminantní hepatitidu, jaterní selhání a úmrtí. Před zahájením léčby přípravkem Ocrevus musí být u všech pacientů proveden screening HBV podle místní praxe. Pacienti s aktivní HBV nesmějí být léčeni přípravkem Ocrevus. Malignity Pacienti se známou aktivní malignitou nesmějí být léčeni přípravkem Ocrevus. Léčba závažně imunokompromitovaných pacientů Pacienti v závažně imunokompromitovaném stavu nesmí být léčeni tím to přípravkem, dokud se stav nevyřeší. Očkování živými nebo atenuovanými vakcínami se v průběhu léčby a dokud nedojde k doplnění B-buněk (v klinických studiích byl medián doby do doplnění B-buněk 72 týdnů) nedoporučuje. Pacienti, kteří potřebují očkování, musí svou imunizaci dokončit nejméně 6 týdnů před zahájením léčby ocrelizumabem. Lékové interakce se nepředpokládají, protože ocrelizumab se z oběhu odstraňuje katabolismem. Těhotenství a kojení: Ženy ve fertilním věku musejí v průběhu doby, kdy dostávají přípravek Ocrevus a po dobu 12 měsíců po poslední infuzi přípravku Ocrevus používat antikoncepci. Přípravek Ocrevus je humanizovaná monoklonální protilátka G1 podtypu imunoglobulinů a o imunoglobulinech je známo, že prostupují placentární bariérou. Je třeba se vyvarovat podávání přípravku Ocrevus v těhotenství, pokud potenciální prospěch pro matku nepřevažuje nad potenciálními riziky pro plod. Nežádoucí účinky: Nejdůležitější a nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly IRR a infekce.

Podmínky uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Balení přípravku: 10 ml koncentrátu ve skleněné injekční lahvičce. Držitel registračního rozhodnutí: Roche Registration GmbH, Grenzach – Wyhlen, Německo Registrační číslo: EU/1/17/1231/001, EU/1/17/1231/002 Datum první registrace: 8. ledna 2018 Poslední revize textu: 23. 3. 2018. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek není hrazen z veřejného pojištění. Před předepsáním se prosím seznamte s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku Ocrevus.

T Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky na www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

ROCHE s.r.o., Futurama Business Park Bld F, Sokolovská 685/136f, 186 00 Praha 8, tel.: +420 220 382 111, e-mail: prague.info@roche.com, www.roche.cz

CZ/OCRE/1217/0007a(2)

NEJDŘÍVE

CONTENTS

OBSAH

OBSAH | CONTENTS MINIMONOGRAFIE | MINIMONOGRAPHY E. Ehler

Chronická zánětlivá demyelinizační polyradikuloneuropatie

252

Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy

KONTROVERZE | CONTROVERSIES Je esenciální tremor nemoc nebo syndrom?

266

PŘEHLEDNÝ REFERÁT | REVIEW ARTICLE D. Baltaduonienė, R. Kubilius, S. Mingaila

Computer-based cognitive rehabilitation for cognitive functions after stroke

269

Počítačová rehabilitace kognitivních funkcí po cévní mozkové příhodě B. Mravec, A. S. Černáčková

Hypotalamický zápal a somatické choroby

278

Hypothalamic inflammation and somatic diseases J. Janoutová1,5, P. Ambroz1, M. Kovalová1, O. Machaczka1,2, K. Němček1, A. Zatloukalová1,2, E. Mrázková1, O. Košta1, A. Hálová3, L. Hosák4, V. Janout1,5

Epidemiologie mírné kognitivní poruchy

284

Epidemiology of mild cognitive impairment D. Šaňák1, M. Hutyra2, M. Král1, M. Špaček2, A. Bártková1

Soumrak kryptogenní ischemické CMP – kardioembolizace je nejčastější příčina

290

The twilight of cryptogenic ischaemic stroke – cardio-embolism is the most frequent cause

PŮVODNÍ PRÁCE | ORIGINAL PAPER M. Bolcha, M. Sameš

Výsledky chirurgické léčby neprasklých piálních arteriovenózních malformací – monocentrická retrospektivní studie

298

Results of surgical treatment of unruptured brain arteriovenous malformations – monocentric retrospective study J. Král1,3, T. Jonszta2, V. Marcián1,3, H. Tomášková3, M. Bar1,3

Shoda v hodnocení čerstvých ischemických změn pomocí ASPECT skóre mezi neurologem a intervenčním neuroradiologem u pacientů s akutní mozkovou ischemií

304

Congruence in evaluating early ischemic changes using the ASPECT score between the neurologist and the interventional neuroradiologist in patients with acute cerebral ischemia L. Danihel1,2, Š. Madarász2,3, P. Blažíček4,5, A. Lacko2,6, J. Luha7, V. Lehotská8,9

Fosfolipáza A2 viazaná na lipoproteíny a riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody

308

Lipoprotein-associated phospholipase A2 and the risk of ischemic stroke P. Ressner1, P. Krulová1, D. Beránková1, P. Nilius1, P. Bártová1, J. Zapletalová2, H. Srovnalová Zakopčanová1, R. Novobilský1, J. Martinková1, D. Školoudík3, M. Bar1

Effect of a combined approach to cognitive rehabilitation in post-stroke patients

314

Efekt kombinované kognitivní rehabilitace u pacientů po cévní mozkové příhodě M. Sisrová1,2, L. Ustohal2, I. Zikmundová3

Kognitivní výkon u pacientů v akutní fázi bipolární afektivní poruchy

320

Cognitive performance in patients with acute phase of bipolar disorder

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3)

249

Odhodlejte se posunout vpřed

Blíže k podstatě věci

Zpřesněte stanovení diagnózy vizualizací DaT DaTSCAN odhaluje základní funkci mozku DaTSCAN umožňuje již od roku 2000 časnou a přesnou diagnózu na základě stanovení ztráty dopaminu1-4 DaTSCAN je analog kokainu značený radioaktivním jódem 123I, který se váže s vysokou afinitou k dopaminovým transportérům na presynaptických neuronech4

Doporučení: Dopaminergní SPECT doporučuje EFNS při diferenciální diagnostice degenerativního parkinsonismu a ET5 Dopaminergní SPECT doporučuje EFNS a konsorcium DLB při diferenciální diagnostice degenerativní AN a DLB6-7 Při normálním nálezu zobrazí DaTSCAN bazální ganglia ve tvaru výrazných čárek („rohlíčků“)

Při patologickém nálezu zobrazí DaTSCAN bazální ganglia ve tvaru teček

ZKRÁCENÝ SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU DaTSCAN 74 MBq/ml injekční roztok Pro úplnou informaci viz plné znění schváleného SmPC v ČR. SLOŽENÍ 2,5ml injekční lahvička obsahuje 185 MBq joflupanu-(123I) k času kalibrace. 5ml injekční lahvička obsahuje 370 MBq joflupanu-(123I) k času kalibrace. Pomocná látka se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje 39,5 g/l ethanolu. TERAPEUTICKÉ INDIKACE Tento přípravek je určen pouze k diagnostickým účelům.

DaTSCAN je indikován pro zjišťování ztráty funkčních zakončení dopaminergních neuronů ve striatu: • U dospělých pacientů s klinicky nejasným parkinsonským syndromem, aby se mohlo rozlišit mezi esenciálním tremorem a parkinsonským syndromem spojeným s idiopatickou Parkinsonovou chorobou, mnohočetnou systémovou atrofií a progresivní supranukleární paralýzou.

DaTSCAN není schopen rozlišovat mezi Parkinsonovou chorobou, mnohočetnou systémovou atrofií a progresivní supranukleární paralýzou. • Jako pomůcka pro rozlišení pravděpodobné demence s Lewyho tělísky a Alzheimerovy choroby u dospělých pacientů.

DaTSCAN není schopen rozlišovat demenci s Lewyho tělísky od demence způsobené Parkinsonovou chorobou. DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ Před podáním musí být dostupné vhodné vybavení pro resuscitaci. DaTSCAN se má používat pouze u pacientů na doporučení lékařů zkušených v léčbě pohybových poruch a/nebo demence. Klinické účinky byly prokázány v rozmezí 111 až 185 MBq. Nepřekračujte 185 MBq a nepoužívejte při aktivitě nižší než 110 MBq. Pacientům musí být před injekcí provedena blokáda štítné žlázy. Bezpečnost a účinnost DaTSCANu u dětí ve věku od 0 do 18 let nebyla stanovena. DaTSCAN se používá bez ředění. K minimalizaci možné bolesti v místě vpichu během podání je doporučena pomalá intravenózní injekce (15 až 20 sekund) do žíly na paži. Zobrazení SPECT se provádí za 3–6 hodin po injekci.

KONTRAINDIKACE Těhotenství a hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ A OPATŘENÍ PRO POUŽITÍ Jestliže se objeví hypersenzitivní reakce, je potřeba podávání léčivého

Použitá literatura: 1. Benamer HTS, Patterson J, Grosset DG. Mov Disord 2000; 15: 503-510. 2. McKeith IG a kol. Lancet Neurol 2007; 6(4): 305-313. 3. Tinelli M a kol. The value of early diagnosis and treatment in Parkinson’s disease. March 2016. Dostupné z: http://www.braincouncil.eu/wp-content/uploads/2016/11/Parkinson-report-2016-1.pdf [Dostupné dne: 09/06/2017].

4. DaTSCAN Souhrn údajů o přípravku (CZ), GE Healthcare, 15.července 2016. 5. Berardelli A a kol. Eur J Neurol 2013; 20: 16-34.

6. Hort J a kol. Eur J Neurol 2010; 17: 1236-1248. 7. McKeith IG a kol. Neurol 2005; 65(16): 1863-1872.

Snímky z vyšetření použitého pro diferenciální diagnostiku AN vs. DLB Snímky jsou otištěny s laskavým svolením Birmingham City Hospital, Spojené království.

Poznámka: DaTSCAN není schopen rozlišit mezi PN, MSA a PSP. DaTSCAN není schopen rozlišit DLB od demence způsobené Parkinsonovou nemocí.

AN: Alzheimerova nemoc; DaT: dopaminový transportér; DLB: demence s Lewyho tělísky; ET: esenciální tremor; EFNS: Evropská federace neurologických společností; MSA: mnohočetná systémová atrofie; PN: Parkinsonova nemoc; PSP: progresivní supranukleární obrna; SPECT: Jednofotonová emisní výpočetní tomografie

přípravku okamžitě přerušit a, pokud je to nutné, začít s intravenózní léčbou. Musí být dostupné léčivé přípravky a vybavení k resuscitaci. Toto radiofarmakum může být dodáváno, používáno a podáváno jen oprávněnými osobami v určeném zdravotnickém zařízení. Jeho příjem, skladování, používání, přeprava a likvidace se řídí předpisy a příslušnými oprávněními místních kompetentních oficiálních úřadů. U každého pacienta musí být expozice ionizujícímu záření ospravedlněna pravděpodobným přínosem.

U pacientů se závažnou poruchou ledvin nebo jater nebyly studie provedeny. Vzhledem k chybějícím údajům není DaTSCAN doporučen u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou ledvin nebo jater. Obsahuje 39,5 g/l (5 % objemových) ethanolu až do 197 mg na dávku. To je škodlivé pro osoby trpící alkoholizmem.

Na všechny tyto informace by se mělo přihlížet u vysoce rizikových skupin pacientů s onemocněním jater či epilepsií. INTERAKCE Žádné studie interakcí nebyly u lidí prováděny. Joflupan se váže na dopaminové přenašeče. Léčivé přípravky vázající se na dopaminové přenašeče s vysokou afinitou mohou ovlivňovat diagnózu DaTSCANem. Patří mezi ně amfetamin, benzatropin, buproprion, kokain, mazindol, methylfenidát, fentermin a sertralin. Mezi léčivé přípravky, které při klinických studiích neovlivňovaly zobrazování pomocí DaTSCANu, patří amantadin, benzhexol, budipin, levodopa, metoprolol, primidon, propranolol a selegilin. Nepředpokládá se, že antagonisté dopaminu a antagonisté působící na postsynaptické dopaminové receptory ovlivní zobrazení DaTSCANem, a proto se v případě potřeby nemusí vysazovat. Při studiích na zvířatech se ukázalo, že mezi léčivé přípravky, které neovlivňují zobrazování s DaTSCANem, patří pergolid. FERTILITA, TĚHOTENSTVÍ A KOJENÍ Ženy ve fertilním věku: Je-li nezbytné podat radioaktivní léčivý přípravek ženě ve fertilním věku, je vždy nutné vyloučit těhotenství. Žena, které vynechala menstruace, by měla být považována za těhotnou, dokud se neprokáže opak. Existují-li pochybnosti, je důležité, aby uspokojivého zobrazení bylo dosaženo za minimální expozice radioaktivitou. Měly by se zvažovat alternativní metody bez ionizujícího záření. Radionuklidová vyšetření způsobují u těhotných žen radiační dávku pro plod.

Podání 185 MBq joflupanu-(123I) má za následek absorbovanou dávku na dělohu 3,0 mGy. Není známo, zda se joflupan-(123I) vylučuje do mateřského mléka. Je-li podání kojící matce nutné, je třeba kojení přerušit na 3 dny a nahradit je náhradní výživou.

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY V souvislosti s podáním DaTSCANu nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí reakce. Časté nežádoucí účinky zahrnují bolest hlavy. Méně časté nežádoucí účinky zahrnují zvýšenou chuť k jídlu, točení hlavy, mravenčení (parestezie), dysgeuzie, závratě, nauzea, sucho v ústech, bolest v místě injekce (intenzivní bolest po podání do malých žil). Expozice ionizujícímu záření je spojena s vyvoláním malignity a s možností vývoje vrozených vad. Vzhledem k tomu, že účinná dávka je 4,35 mSv, je při podání maximální doporučené aktivity 185 MBq výskyt těchto nežádoucích příhod málo pravděpodobný. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem. DOZIMETRIE Efektivní dávka (E) po podání 185MBq injekce DaTSCANu je pro 70kg jedince 4,35 mSv. PŘEDÁVKOVÁNÍ Podpořte časté močení a defekaci. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI GE Healthcare Limited, Amersham Place, LittleChalfont, Buckinghamshire, HP7 9NA, Velká Británie.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA EU/1/00/135/001 (2,5 ml) a EU/1/00/135/002 (5 ml). Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

Léčivý přípravek je plně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU 15.července 2016.

Nežádoucí účinky se mají hlásit. Formulář hlášení a informace je možné najít na www.sukl.cz.

Nežádoucí účinky se mají hlásit též GE Healthcare.

Místní zastoupení: M.G.P. spol. s r.o., Kvítková 1575, 760 01 Zlín, Česká republika, Tel. +420 577 212 140, www.mgp.cz © 2018 General Electric Company.

GE, GE monogram a DaTSCAN sú ochranné známky General Electric Company.

03-2018 MB003549/OS CZECH REPUBLIC

CONTENTS

OBSAH

W. Ilków1, M. Waligóra2, M. Kunc3, M. Kucharzewski4

Morphometry of the posterior clinoid process and dorsum sellae

330

Morfometrie processus clinoideus posterior a dorsum sellae D. Krajíčková1, A. Krajina2, E. Vítková1, S. Halúsková1, O. Vyšata1, R. Herzig1

Zabezpečí současná logistika nemocným s akutním uzávěrem velké tepny v přední cirkulaci stejnou šanci na dobrý výsledek?

338

Do current logistics ensure better odds and outcome in acute large vessel occlusion patients?

P. Hanzlíková1,2, J. Chmelová1,3, M. Mikl4

Změny šíře optického nervu v MR obraze v závislosti na věku a pohlaví

345

Variations in the optic nerve width in MR image depending on age and gender

KRÁTKÉ SDĚLENÍ | SHORT COMMUNICATION P. Matejička, M. Gažiová, M. Minár

Faktory ovplyvňujúce včasnosť diagnostiky amyotrofickej laterálnej sklerózy

353

Factors affecting early diagnosis of amyotrophic lateral sclerosisKomentář k článku

NEUROPATOLOGICKÉ OKÉNKO | NEUROPATHOLOGICAL WINDOW J. Zámečník

Svalová biopsie v deseti bodech

358

Muscle biopsy in 10 key points

OKÉNKO STATISTIKA | STATISTICIAN‘S WINDOW

362

RECENZE | REVIEWS

364

ZPRÁVA Z AKCE | SYMPOZIUM NEWS

365

Toto vydání České a slovenské neurologie a neurochirurgie vychází za laskavé podpory

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3)

251

MINIMONOGRAFIE

MINIMONOGRAPHY

doi: 10.14735/amcsnn2018252

Chronická zánětlivá demyelinizační polyradikuloneuropatie Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy Souhrn Chronická zánětlivá demyelinizační polyradikuloneuropatie (CIDP) patří mezi chronické demyelinizační polyneuropatie a vyznačuje se relabujícím či progredujícím průběhem. Jedná se o dysimunitní polyneuropatii s aktivací buněčných i humorálních mechanizmů s primárním poškozením myelinové pochvy periferních nervů. Nejčastěji se vyskytuje typická symetrická polyneuropatie, méně často multifokální neuropatie s kondukčním blokem, potom distální symetrická motorická i senzitivní neuropatie, vzácně pak čistě senzitivní či čistě motorické formy.

Společným znakem je progrese nemoci více než 2 měsíce. Diagnózu CIDP je možno stanovit na podkladě klinického nálezu, přesně propracovaných elektrofyziologických kritérií, některých laboratorních testů – zejména proteinocytologické disociaci v mozkomíšním moku, na nálezu ztluštění nervů s enhancementem v oblasti plexů a kořenů na MR. V terapii se u akutních forem CIDP v rámci indukční léčby používají v prvé linii kortikosteroidy a intravenózní imunoglobuliny.

Jako léčba druhé volby je v případě neúčinnosti nebo nesnášenlivosti léků prvé volby indikována léčebná plazmaferéza. Jako přídatná terapie se užívají azatioprin, mykofenolát mofetil, cyklosporin A, cyklofosfamid a metotrexát. CIDP je léčitelná neuropatie, i když u části nemocných vede k invalidizaci.

Abstract Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIDP) is a chronic demyelinating polyneuropathy with a relapsing or progressive course. This is a dysimmune polyneuropathy with activation of humoral and cellular mechanisms with a primary lesion of myelin sheath in the peripheral nerves. Most frequent is a typical symmetrical polyneuropathy, multifocal neuropathy with a conduction block is less frequent, then distal symmetrical motor and sensory neuropathy, pure sensory or pure motor neuropathies occur rarely. Development of signs and symptoms beyond 2 months is a common feature for all variants. Diagnosis of CIDP is based on clinical findings, precisely developed electrophysiological criteria, and some laboratory findings – hyperproteinorrhachia with normal cell count, and MRI with thickening and enhancement of nerves in brachalis and lumbar plexuses or roots. Corticosteroids or intravenous immunoglobulins are used as induction therapy as the first-line treatment of CIDP. Therapeutic plasma exchange is a second-line therapy in patients with inefficacy or intolerability of the first-line treatment. As adjuvant therapy, they use azathioprin, mycofenolate mofetil, ciclosporin A, cyclophosphamide, and methotrexate. CIDP is a treatable neuropathy though in some patients it leads to invalidity.

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.

The author declares he has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

E. Ehler Neurologická klinika FZS UP a Pardubické krajské nemocnice, a. s.

doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc., FEAN Neurologická klinika FZS UP a Pardubické krajské nemocnice, a. s.

Kyjevská 44 532 03 Pardubice e-mail: edvard.ehler@nempk.cz Přijato k recenzi: 5. 12. 2017 Přijato do tisku: 7. 3. 2018

Klíčová slova chronická zánětlivá demyelinizační neuropatie – demyelinizace a remyelinizace – elektrofyziologie – diagnostika – imunoterapie

Key words chronic inflammatory demyelinating neuropathy – demyelination and remyelination – electrophysiology – diagnostics – immunotherapy

252

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 252–265

CHRONICKÁ ZÁNĚTLIVÁ DEMYELINIZAČNÍ POLYRADIKULONEUROPATIE

Úvod Chronická zánětlivá demyelinizační polyradikuloneuropatie (CIDP) je imunitně zprostředkovaná neuropatie s heterogenní klinickou manifestací [1]. Klinická kritéria American Academy of Neurology (2010) definují CIDP jako motorickou a senzitivní dysfunkci více než jedné končetiny, jsou snížené až vymizelé šlachové reflexy a rozvoj klinických příznaků trvá dále než 2 měsíce. Diagnostika je založena na klinickém obrazu a průběhu, elektrodiagnostických kritériích multifokální demyelinizační neuropatie a některých dalších laboratorních nálezech [2]. CIDP je relativně vzácná a poddiagnostikovaná neuropatie, která může vést k invaliditě. Přitom se jedná o léčitelnou poruchu [3]. Patří do skupiny chronických dysimunitních demyelinizačních polyneuropatií (spolu s multifokální motorickou neuropatií, POEMS [polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, M-protein, kožní změny], IgM [imunoglobulin M] chronickou neuropatií). Klasická forma CIDP je charakterizována postižením motorických vláken distálních i proximálních segmentů končetin, poruchou čití, snížením až vymizením reflexů, rozvojem delším než 8 týdnů a dalším průběhem s atakami a remisemi či se stálou progresí [4].

Epidemiologie Již v roce 1890 byl popsán prvý případ chronické a rekurentní polyneuropatie a v následující dekádě bylo publikováno několik dal-

A

ších podobných případů. V 50. letech byla popsána chronická relabující polyneuritida, která pozitivně odpovídala na terapii steroidy [5]. Prevalence CIDP se velmi liší – od 0,8 v jižní Anglii až po 8,9/100 000 obyvatel v severním Norsku. Incidence v Japonsku je 0,48/100 000 obyvatel za rok. Avšak severojižní gradient výskytu CIDP nebyl nalezen. Tak rozdílný výskyt může mít souvislost s několika faktory. Jedná se o genetickou dispozici, použití rozdílných elektrofyziologických kritérií pro stanovení diagnózy, nebyli nahlášeni všichni nemocní v remisi, nehlášení nemocných s asociací s paraproteinémií či neuropatií s bloky vedení v rámci multifokální neuropatie. Je mírná převaha postižení mužů, maximum výskytu je mezi 40. a 60. rokem, avšak objevuje se také v dětském věku [6].

Patogeneze Přesná patogeneze CIDP stejně jako podstata faktorů vedoucích ke vzplanutí zánětu není dosud dostatečně objasněna. Na rozdíl od syndromu Guillan-Barrého (Guillain-Barré syndrome; GBS) nebyl nalezen antigenní cíl s příslušnou protilátkou. Výjimkou jsou pouze formy CIDP spojené s melanomem, kdy tumorózní buňky mají stejné epitopy jako Schwannovy buňky. Imunitní odpověď na specifický antigen je klonální zmnožení T buněk. Tato reakce však u CIDP nebyla prokázána. Zánětlivě změny v periferních nervech a v oblasti kořenů jsou základním a charakteristickým nálezem u CIDP. Jsou vý-

sledkem abnormní imunitní reakce jak protilátkové, tak i buněčné [7]. Bylo však zjištěno zmnožení T buněk s γ-δ receptory, což by svědčilo pro aktivace T buněk neproteinovým antigenem. Dále se zmnoží TNF (tumor necrosis factor) a interleukin 2. Migrace aktivovaných T buněk je pak závislá na adhezivních molekulách endoteliálních buněk, na zvýšení adhezních molekul, metaloproteináz a chemokinů v likvoru a v periferních nervech u CIDP [5]. Také humorální faktory mají důležitou roli v rozvoji demyelinizace, pro což svědčí i výrazný efekt plazmaferézy.

V periferních nervech byla prokázána depozita komplement-fixačních globulinů (tab. 1, obr. 1A, B) [8].

Klinický nález Jednotlivé formy a tíži postižení je možno popsat detailním neurologickým nálezem.

V praxi se však používá celá řada škál. Široké použití má škála INCAT (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment), Adjusted INCAT Disability Scale (tab. 2).

Symetrická progredující typická forma (t-CIDP) se vyskytuje asi u 51–60 % nemocných. Manifestuje se proximálně i distálně lokalizovanou svalovou slabostí, poruchou čití, sníženými až vymizelými reflexy a rozvojem delším než 2 měsíce [8]. Na rozdíl od GBS jsou podstatně méně často postiženy mozkové nervy, výjimečně se objeví i oslabení dýchacích svalů s poruchou ventilace či postižení autonomních nervů. CIDP se vysky-

B

Obr. 1. Na mikrofotografii je zastižena biopsie periferního nervu s lymfocytárními infiltráty, které jsou akcentované perivaskulárně; jednotlivé lymfocyty lze sledovat i endoneurálně (barveno hematoxylinem-eosinem). Zvětšení: 200× (A), 400× (B). K publikaci poskytl prof. MUDr. Josef Zámečník, Ph.D. Fig. 1. On microphotopraphy of the peripheral nerve, there are lymphocytic infiltrates that are mostly localized perivascularly; individual lymphocytes can be seen also in the endoneural spaces (stained by hemotoxylin-eosin). Magnification: 200× (A), 400× (B).

For publication provided by prof. MUDr. Jan Zámečník, Ph.D.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 252–265

253

CHRONICKÁ ZÁNĚTLIVÁ DEMYELINIZAČNÍ POLYRADIKULONEUROPATIE

tuje v každém věku, vč. dětí, avšak nejčastější je vznik mezi 40 a 60 lety věku. Při srovnání s formou dospělých bývá u dětí rychlejší progrese onemocnění, lépe odpovídají na léčbu kortikoidy a mají lepší prognózu. Asi u 13 % nemocných se t-CIDP klinicky manifestuje akutně – s dosažením vrcholu onemocnění do 4 týdnů. Odlišení akutní formy t-CIDP od GBS je proto obtížné. Asi 5 % nemocných, kteří byli diagnostikováni jako GBS, jsou vlastně nemocní s t-CIDP s akutním začátkem. Tito nemocní však progredují déle než 4 týdny nebo mají ≥ 3 relapsů. Nemocní s akutním začátkem t-CIDP jsou často schopni chůze i na vrcholu rozvoje nemoci, mají méně obvykle postiženy hlavové nervy, méně ventilačních poruch či projevů autonomní dysfunkce. A vyskytuje se u nich výrazné senzitivní postižení [9].

Atypické formy CIDP tvoří asi 35–40 % všech nemocných s CIDP. Až 30 % má výrazně asymetrickou formu – s projevy multifokální demyelinizace motorických i senzitivních vláken – multifokální získaná demyelinizační senzitivní a motorická neuropatie s blokem vedení (MADSAM). Byla popsána Lewisem et al a nazývá se Lewis-Sumnerův syndrom (LSS) [10]. Je charakterizována pomalu progredujícími motorickými i senzitivními symptomy nejprve na horních končetinách (HK) a pak teprve na dolních končetinách (DK). Poměrně zřídka začíná MADSAM i symptomy DK. Frekvence výskytu atypických forem (vč.

MADSAM) se v různých souborech liší a často dosahuje pouze 16 % a někdy je i podstatně nižší [11,12].

Asi u 8–10 % se demyelinizační léze objevují na akru končetin – distální získaná demyelinizační symetrická polyneuropatie (DADS).

Klinicky napodobuje distální senzitivně-motorickou axonální polyneuropatii s atrofií svalů začínající na akru DK a ponožkovou poruchou čití. Při biopsii senzitivního nervu se nacházejí demyelinizační a remyelinizační změny a depozita IgM v paranodálních oblastech [13]. Elektrofyziologický nález svědčí pro demyelinizační typ postižení. Nevyskytuje se však kondukční blok. Asi u 2/3 nemocných se nacházejí protilátky IgM anti-MAG (anti myelin asociovaný glykoprotein) a tito nemocní se jen výjimečně zlepší po imunoterapii. Rituximab mívá výraznější efekt u těchto nemocných [14]. U třetiny nemocných s DADS se prokazují protilátky IgG anti-GM1 a u těchto nemocných je imunoterapie účinnější než u nemocných s IgM anti-MAG. Čistě senzitivní forma je vzácná. U nemocných s CIDP mívá pocit hypestezie 68–81 %

254

Tab. 1. Neuropatologická charakteristika CIDP (biopsie nervu).

povinná kritéria

biopsie nervu prokazuje demyelinizaci a remyelinizaci demyelinizace (světelný mikroskop či metoda separace vláken) v průběhu min. čtyř internodií

podpůrná kritéria

subperineurální či endoneurální edém mononukleární buněčná infiltrace „cibulovité formace“ variabilita demyelinizačních změn mezi jednotlivými fascikly

vylučovací kritéria

vaskulitida, otok axonů, amyloidní depozita, intracytoplazmatické inkluze ve Schwannových buňkách, leukodystrofie, globoidní buňky

CIDP – chronická zánětlivá demyelinizační polyradikuloneuropatie

Tab. 2. INCAT škála disability.

Lokalizace postižení

Počet bodů – klinická charakteristika

disabilita horní končetiny (HK)

0 – HK bez potíží 1 – symptomy na jedné či obou HK, avšak nepostihující schopnost provést následující činnosti: ovládání zipů a knoflíků; mytí a česání vlasů; používání nože a vidličky současně; zvládání malých mincí 2 – symptomy na jedné či obou HK ovlivňující, ale nezabraňující žádnou z vyjmenovaných činností 3 – symptomy na jedné či obou HK zabraňující jedné či dvěma vyjmenovaným činnostem 4 – symptomy na jedné či obou HK zabraňující 3 či všem vyjmenovaným funkcím, avšak některé účelné pohyby jsou zachovány 5 – neschopnost použít ani jednu HK pro kterýkoliv z účelných pohybů

disabilita dolní končetiny (DK)

0 – chůze není ovlivněna 1 – chůze je postižena, avšak chodí venku bez problémů 2 – obvykle používá jednostrannou podporu při chůzi venku (např. jednu hůl, opření o jednu paži) 3 – obvykle používá oboustrannou podporu při chůzi venku (hole, berle, chodítko, dvě paže) 4 – obvykle používá sedačku venku, ale je schopen stát a svede pár krůčků s dopomocí 5 – odkázán na sedačku, neschopen stát a ujít pár krůčků s dopomocí

celková disabilita

součet bodů HK a DK; 0 – žádná disabilita, 10 – největší disabilita

INCAT – Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment

nemocných, zatímco bolestivé parestezie 15–50 % [13]. Při vyšetření těchto pacientů se nachází porucha čití, zejména modality vedené v silných vláknech (vibrace a dotyk).

Vyskytují se mírná senzorická ataxie a nejistý stoj a chůze. Pokud se CIDP projevuje pouze senzitivními potížemi a příznaky, pak se jedná o „chronickou senzitivní demyelinizační polyneuropatii“ [15]. V elektrofyziologickém vyšetření se nalézá jak postižení senzitivních vláken, tak snížení rychlosti vedení motorickými vlákny (MCV). Mnohdy se CIDP manifestuje nejprve senzitivními symptomy

a teprve později se vyvinou motorické příznaky. Amato a Russel (2009) uvádějí, že u nemocných s iniciálními čistě senzitivními příznaky se často prokáže IgM monoklonální gamapatie s protilátkami proti MAG či bez nich [13]. Vždy při průkazu čistě senzitivní neuropatie je nutno pátrat po dalších nemocech – zejména po Sjögrenově syndromu, paraneoplastické neuropatii či po senzitivní ganglionitidě.

Subakutní paraneoplastická senzitivní neuronopatie má nejspíše autoimunitní příčinu. Vzniká zkříženou imunitní reakcí mezi

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 252–265

CHRONICKÁ ZÁNĚTLIVÁ DEMYELINIZAČNÍ POLYRADIKULONEUROPATIE

Tab. 3. Klinická diagnostická kritéria (ČNS) [30].

1A – typická CIDP

chronicky plynule, schodovitě progredující nebo recidivující proximální a distální svalová slabost a senzitivní dysfunkce na všech končetinách, rozvíjející se min. 2 měsíce; hlavové nervy mohou být postiženy, nevýbavné či snížené šlachové reflexy na všech končetinách

1B – atypická CIDP

převážně distální senzitivní či senzomotorický deficit (DADS) čistě motorické nebo senzitivní postižení asymetrické postižení (MADSAM, Lewis-Sumnerův syndrom) fokální postižení (např. brachiálního plexu či jednoho nervu) postižení CNS (může se kombinovat s typickou či atypickou formou CIDP)

2 – vylučovací kritéria CIDP

difterie, expozice léku nebo toxinu vyvolávajícího neuropatii CMT/HMSN 1, deformita nohou, retinitis pigmentosa přítomnost poruchy sfinkterů multifokální motorická neuropatie protilátky proti myelin-asociovanému proteinu (MAG)

CIDP – chronická zánětlivá demyelinizační polyradikuloneuropatie; CMT/HMSN 1 – Charcot-Marie-Tooth Neuropathy Type 1; ČNS – Česká neurologická společnost; DADS – distální získaná demyelinizační symetrická polyneuropatie; MADSAM – multifokální získaná demyelinizační senzitivní a motorická neuropatie s blokem vedení

Tab. 4. Nemoci sdružené s CIDP. Nemoc

Klinické projevy

Diagnostický test

sdruženy s paraproteiny monoklonální gamapatie (MGUS) lymfom (B buňky) chronická lymfatická leukemie mikroglobulinemie (Waldenström) mnohotný myelom, solitární plasmocytom-osteosklerotický myelom, POEMS

lymfadenopatie, pocení lymfadenopatie, únava únava, ztráta hmotnosti bolesti kostí, fraktury bolesti kostí, GIT potíže POEMS

imunoelektroforéza, protilátky proti gangliosidům CT břicha, sternální punkce krevní obraz, sternální punkce sedimentace, sternální punkce Bence-Jonesova bílkovina CT kostí, biopsie CT kostí, biopsie CT mozku, břicha, endokrinní panel

HIV infekce

cytologie moku, rizikové chování

anti-HIV protilátky

diabetes mellitus

osmotické poškození

glykemie

zánětlivé kolitidy

průjem, bolesti břicha

kolonoskopie

lupus erythematodes, sarkoidóza

ústní sliznice, artralgie

sedimentace, ANA, RTG plic

Charcot-Marie-Tooth

symetrický nález, rodina

genetické vyšetření

tyreotoxikóza

tachykardie, pocení, tremor funkce štítné žlázy

ANA – antinuclear antibodies; CIDP – chronicka zanětliva demyelinizačni polyradikuloneuropatie; GIT – gastrointestinální trakt; POEMS – polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, M-protein, kožní změny

tumorózní a normální tkání. Patologický proces je lokalizován v gangliích zadních kořenů míšních. Prvními příznaky jsou asymetrické poruchy čití a parestezie v oblasti obličeje, trupu a končetin (více HK). Bývají více postižena silná vlákna s klinicky přítomnou sen-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 252–265

zitivní ataxií, poruchou propriocepce, neobratnosti rukou a někdy i pseudoatetoidními pohyby. Pro stanovení diagnózy je důležitá distribuce poruch čití – nejedná se o postižení nejdelších vláken a chybění SNAP (senzitivní nervový akční potenciál) [13].

Senzitivní ganglionitida má stejné příznaky jako paraneoplastická senzitivní neuronopatie, avšak její etiologie je dysimunitní, toxická či může být rovněž idiopatická.

V diagnostice se zdůrazňuje asymetrická distribuce poruch čití senzitivní ataxie na HK a někdy i na DK [13].

Vyskytují se však i neuropatie s výhradním demyelinizačním postižením zadních kořenů („chronická demyelinizační senzorická polyradikulopatie“). Tato polyradikulopatie se liší od senzitivní ganglionopatie či anti-MAG neuropatie, a to redukcí nebo chyběním šlachových reflexů při normálních parametrech SNAP. Jsou však abnormní H-reflexy a abnormní somatosenzorické evokované potenciály (SEP), což může svědčit pro proximální demyelinizaci v oblasti senzitivních kořenů [13].

Ataktická forma CIDP se vyznačuje poměrně rychlým rozvojem ataxie – během 4–8 měsíců. Trvání rozvoje ataxie je důležitou diferenciální diagnostickou známkou oproti chronické idiopatické ataktické neuropatii, u které rozvoj trvá 24–260 měsíců. Ataktická forma CIDP velmi dobře ustupuje po nasazení kortikoidů, kdežto chronická idiopatická ataktická neuropatie na kortikoidy (i další protizánětlivou léčbu) nereaguje [16].

Ataktická forma CIDP s tremorem a pozitivními protilátkami IgG4 anti-NF 155 AB a CNTN1 AB byla popsána Querolem et al.

Protilátky se vážou na paranodální úseky a tremor je výrazný, invalidizující. Léčba imunoglobuliny nebývá úspěšná [17]. Čistě motorické formy se vyskytují stejně často jako čistě senzitivní formy. V některých případech jsou postiženy pouze přední kořeny a v klinickém nálezu se jedná pouze o motorické projevy se slabostí a atrofiemi [18,19].

MND (motor neurone disease) – like forma se projevuje slabostí svalů a atrofiemi. Atrofie a fascikulace se vyskytují v oblasti pletenců HK, ale také na jazyku, mimickém svalstvu.

Onemocnění se projevuje poruchou polykání, artikulace, slabostí končetin a někdy i poruchou dýchání. Vyskytuje se velmi vzácně. Tito nemocní nemívají poruchy čití.

V diferenciální diagnostice proti MND/ALS jsou důležité kondukční studie s nálezem demyelinizačních změn [11].

Rychlým rozvojem autonomních poruch – zejména ortostatické hypotenze, arytmií, zácpy, retence moči – se projevuje čistě autonomní neuropatie. Je také jednou z diagnóz v diferenciaci potíží v rámci poruch autonomních funkcí [11]. Kromě auto-

255

CHRONICKÁ ZÁNĚTLIVÁ DEMYELINIZAČNÍ POLYRADIKULONEUROPATIE

nomních testů mají význam i další testy zaměřené na postiženích tenkých vláken (vč. korneální konfokální mikroskopie či kožní biopsie s kvantifikací volných nervových zakončení v epidermis).

Fokální formy s postižením plexus brachialis či plexus lumbosacralis se klinicky manifestují svalovou slabostí s postižením zejména proximálních svalů končetin, poruchou čití i bolestmi. Důležitý je však průkaz demyelinizačního typu léze plexu (kondukční studie; SEP), nález na MR (edém nebo zánětlivé zduření kořenů a jednotlivých částí plexu či nervů vycházejících z plexu), likvorové vyšetření (zvýšení proteinorachie při normálním cytologickém nálezu) i příznivá odpověď na podání vysokých dávek kortikoidů.

Léze mozkových nervů u nemocných s CIDP nejsou tak časté jako u GBS, což je důležité pro diferenciální diagnostiku CIDP s akutním začátkem a GBS. Nejčastěji se jedná o n. facialis, n. oculomotorius a n. hypoglossus, méně často n. accessorius či n. glossopharyngeus [5].

Asi u 5 % nemocných s CIDP mohou být také klinické známky postižení centrálního nervového systému. Mohou nastat projevy spasticity, hyperreflexie nebo ataxie, někdy se klinický obraz může podobat roztroušené skleróze. Asi 20 % nemocných může mít abnormity zjištěné pouze na MR mozku – demyelinizační ložiska v bílé hmotě [20], která však nemají klinický korelát (tab. 3).

Obr. 2. Motorická neurografie n. medianus. Elektrofyziologická kritéria CIDP splňuje: DML 8,05 ms (84 % nad horní hranici), chronodisperze CMAP (při stimulaci z oblasti lokte je délka 20,8 ms, zatímco při stimulaci ze zápěstí 6,1 ms, 240 %) a MCV je nízká (20 m/s, tj. snížení o 56 % oproti dolní hranici normy).

CIDP – chronická zánětlivá demyelinizační polyradikuloneuropatie; CMAP – sumační svalový akční potenciál; DML – distální motorická latence; MCV – rychlost vedení motorickými vlákny Fig. 2. Median nerve motor neurography. Electrophysiological criteria of CIDP are fullfilled by: DML 8.05 ms (84% above the upper limit), chronodispersion of CMAP (by stimulation at the elbow region the duration of CMAP is 20.8 ms, whereas by stimulation at the wrist the duration is 6.1 ms; 240%), MCV is low (20 m/s; it is lower by 56% against the lower limit of the norm).

CIDP – chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy; CMAP - compound motor action potential; DML – distal motor latency; MCV – motor conduction velocity

Nemoci asociované s CIDP CIDP se může vyskytovat u nemocných s hepatitis C, lymfomem, monoklonální gamapatií nejasného významu (MGUS), HIV, u nemocných s transplantací orgánů, nemocí pojiva či u melanomu. Vztah diabetu a CIDP je stále předmětem diskuzí. U diabetiků se CIDP vyskytuje častěji a diabetes u nemocných s CIDP má vyšší frekvenci (až o 26 %) [21]. Avšak při podrobnějším statistickém zhodnocení (vč. přiřazení věku, pohlaví a dalších faktorů) se vyšší výskyt CIDP u diabetiků jeví spíše koincidentální [22]. Diabetes tedy nelze hodnotit jako rizikový faktor pro rozvoj CIDP. U některých nemocných s chorobou Charcot-Marie-Tooth (CMT) se může rozvinout CIDP. Klinicky se tento overlap syndrom projeví neobvykle rychlým rozvojem demyelinizační neuropatie a výrazným zlepšením kliniky po nasazení kortikoterapie [22] (tab. 4).

Diagnostika Diagnostika CIDP je založena na klinickém obrazu a průběhu, elektrodiagnostických

256

Obr. 3. Prolongace latence F-vlny n. peroneus (67,1 ms, 34 % nad horní hranici normy).

Fig. 3. Prolongation of F-wave latency of n. peroneus (67.1 ms; it is 34% above the upper limit of the norm).

kritériích multifokální demyelinizační neuropatie a některých dalších laboratorních nálezech [2].

Elektrofyziologie Elektrofyziologická diagnostika CIDP je založena na kritériích EFNS/PNS z roku 2010 [23].

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 252–265

CHRONICKÁ ZÁNĚTLIVÁ DEMYELINIZAČNÍ POLYRADIKULONEUROPATIE

Obr. 4. Trvání CMAP n. ulnaris. (9,25 ms, přitom norma je 6,7 ms a nad 9 ms je to jasná známka demyelinizačního typu léze; přitom je pouze hraniční DML – 3,9 ms).

CMAP – sumační svalový akční potenciál; DML – distální motorická latence Fig. 4. Duration of CMAP of the ulnar nerve (9.25 ms; the normal value is up to 6.7 ms and the value above 9 ms is a clear sign of demyelination type neuropathy; there is only the borderline value of DML – 3.9 ms).

CMAP – compound motor action potential; DML – distal motor latency Tab. 5. Základní elektrofyziologická kritéria CIDP (dle EFNS/PNS standardu; 2010) [23].

1. jistá CIDP

Parametry motorické neurografie

Odchylky od limitních hodnot

snížení rychlosti vedení

o 30 % ve dvou nervech

prodloužení distální motorické latence

o 50 % ve dvou nervech

prodloužení latence F-vlny

o 30 % ve dvou nervech

blok vedení (definitivní)

50 % pokles arey CMAP ve dvou nervech

časová disperze

prodloužení o 30 % trvání CMAP ve dvou nervech

prodloužení trvání distálního CMAP

nad: n. medianus 6,6 ms; n. ulnaris 6,7 ms; n. peroneus 7,6 ms; n. tibialis 8,8 ms

2. pravděpodobná CIDP

redukce CMAP nejméně o 30 % amplitudy u dvou nervů známky demyelinizace u dalších dvou nervů

3. možná CIDP

pravděpodobný kondukční blok – 50 % pokles A-CMAP mezi Erbovým bodem a zápěstím; obě strany

CIDP – chronická zánětlivá demyelinizační polyradikuloneuropatie; CMAP – sumační svalový akční potenciál

Tato kritéria jsou platná zejména pro typickou formu CIDP s multifokálním postižením myelinové pochvy motorických i senzitivních (a méně autonomních) vláken.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 252–265

Elektrodia gnostika této získané demyelinizační neuropatie je založena na průkazu vícečetného zpomalení, časové disperze a kondukčního bloku [2] (obr. 2–4). Na pod-

kladě průkazu poruchy hematonervové bariéry v proximální oblasti (kořenů, spinálních ganglií) i distálně (terminální větvení) jsou abnormní neurofyziologické nálezy (latence, výbavnost a perzistence F-vln, výbavnost a latence H-reflexu, amplitudy SNAP, CMAP [sumační svalový akční potenciál], desynchronizace vedení v motorických vláknech, bloky vedení i prodloužené trvání distálního CMAP). U CIDP bývá prodloužena latence H-reflexu a u mnoha nemocných se zjistí nevýbavnost H-reflexu. SEP na DK i HK mívají delší latenci a mnohdy jsou nevýbavné. Tyto oba parametry vyšetření senzitivních vláken však nepatří do základních diagnostických kritérií CIDP. Prodloužené trvání distálního CMAP, tedy lokalizované demyelinizace motorických vláken s průvodnou chronodisperzí, bylo publikováno již v roce 2002 [24].

Horní limit trvání distálního CMAP pro motorický nerv byl stanoven na 9 ms. Tento horní limit trvání CMAP byl určen na podkladě analýzy souboru pouze 23 nemocných s CIDP. Na podkladě elektrofyziologických vyšetření větších souborů nemocných s CIDP a kontrolního souboru zdravých osob byla optimální horní hranice trvání distálního CMAP stanovena na 6,6–8,8 ms [23,25]. Tehdy byl dolní filtr 20 Hz a v některých pracích byl práh dolního filtru 2 Hz. Trvání distálního CMAP je velmi závislé na nastavení dolních filtrů registrace [26]. V japonsko-evropské práci [27,28] použili filtry 2, 5, 10 a 20 Hz a zjistili, že čím vyšší je hodnota dolního filtru, tím kratší je trvání distálního CMAP. Doporučují proto stanovit konkrétní hranici délky trvání distálního CMAP pro každou hodnotu dolního filtru a vyšetřit všechny 4 nervy na HK (tab. 5).

U t-CIDP jsou projevy demyelinizace pouze v distálním úseku u 20 % a v distálním a intermediálním segmentu u 45 % nemocných [28]. U nemocných s MADSAM je oblast s výskytem demyelinizace pouze v intermediálním segmentu u 65 % (v oblasti nervových kmenů – na paži a předloktí, na stehně a bérci) [28]. Při vyšetření senzitivních vláken je typický vzorec – abnormální senzitivní neurogram pro n. medianus a normální pro n. suralis („sural sparing“), který se signifikantně častěji vyskytuje u t-CIDP (53 %) než u MADSAM (11 %) [1]. Zatímco n. suralis má charakteristiku intermediárního nervu (s výraznou tendencí k multifokální demyelinizační lézi), tak senzitivní vlákna n. medianus jsou typická distální vlákna (s postižením vláken na podkladě délky).

V celém spektru CIDP jsou nejčastějšími formami t-CIDP a MADSAM, které mají velmi

257

CHRONICKÁ ZÁNĚTLIVÁ DEMYELINIZAČNÍ POLYRADIKULONEUROPATIE

Tab. 6. Škála funkčního postižení (Hughesova škála).

Tab. 7. Doporučená pomocná vyšetření.

diagnostika CIDP

motorická a senzitivní neurografie, s možností opakování, oboustranně, vč. vyšetření proximálních nervů mozkomíšní mok (včetně proteinorachie a buněk) MR – kořeny, brachiální a lumbosakrální plexus, podání gadolinia biopsie nervu

diagnostika asociovaných nemocí

paraprotein v séru a v moči glykemie nalačno krevní obraz, funkce ledvin, jater, štítné žlázy, antinukleární faktor

vyšetření indikovaná na podkladě klinického nálezu

vyšetření skeletu zátěžový test (glukózou) serologie Borrelia burgdorferi C reaktivní protein antinukleární protilátky RTG plic protilátky proti HIV

průkaz hereditární neuropatie (v rámci diferenciální diagnostiky)

vyšetření rodičů a sourozenců přiměřená genetická vyšetření (PMP22, connexin 32) a další dle výskytu biopsie nervu

Stupeň Symptomy 0

zdráv

1

malé potíže nebo příznaky neuropatie, schopen manuální práce i běhu

2

3

schopen chůze bez hole (> 5 m přes volný prostor), není schopen manuální práce ani běhu schopen chůze s holí či pomocí (< 5 m přes volný prostor)

4

odkázán na sedačku či postel

5

vyžaduje umělou ventilaci (po jakoukoliv část dne i noci)

6

smrt

CIDP – chronická zánětlivá demyelinizační polyradikuloneuropatie

rozdílnou patogenezi. U t-CIDP jsou nejvíce postiženy radikulární segmenty a terminální části, v souladu s nejvíce propustnými oblastmi krevně-nervové bariéry. Toto postižení u t-CIDP odpovídá protilátkovému typu imunity. U MADSAM se jedná o buněčnou imunitu a krevně-nervová bariéra je postižena více ve střední části nervových kmenů [1].

Funkční postižení u CIDP a GBS se kvantifikuje do 7 stupňů (Hughesova škála) (tab. 6).

V longitudinálním sledování dochází po imunomodulační terapii k remisi (po 5 letech) – Hughesova škála 0–1 a v dalším průběhu již bez imunologické léčby vede ke stabilizaci u 64 % s t-CIDP a pouze u 41 % s MADSAM [1]. Přitom 23 % s MADSAM bylo refrakterních ke všem typům terapie.

Po zhodnocení klinického nálezu jsou elektrofyziologická vyšetření tím následujícím diagnostickým krokem, po kterém přicházejí další pomocná vyšetření (tab. 7).

V diagnostickém procesu je nutno vybrat kritéria, která diagnózu CIDP potvrzují, kritéria, která ji podporují, a kritéria, která diagnózu CIDP vylučují (tab. 8).

Mezi podpůrná kritéria diagnostiky CIDP patří celá řada neurofyziologických, laboratorních (vyšetření mozkomíšního moku, biopsie nervu) parametrů i klinické zlepšení po imunomodulační léčbě (tab. 9).

Diagnostický proces je završen stanovením stupně pravděpodobnosti diagnózy CIDP (tab. 10).

258

Tab. 8. Diagnostická kritéria CIDP.

klinická kritéria potvrzující diagnózu CIDP

progredující či atakovitě narůstajcí proximální a distální svalová slabost končetin s rozvojem nejméně 2 měsíce snížené až vyhaslé reflexy u atypických forem postižení asymetrické, převážně distální, fokální, čistě motorické či senzitivní

laboratorní kritéria podporující diagnózu CIDP

elektrofyziologická kritéria vyšetření mozkomíšního moku (protein > 0,45 g/l, buňky < 10/mm3) biopsie nervu (průkaz demyelinizace a remyelinizace) MR – gadoliniem se zvýrazňující léze kořenů a nervů objektivní zlepšení klinického nálezu po imunomodulační léčbě

vylučovací kritéria CIDP

infekce (Borrelie, difterie) hereditární neuropatie demyelinizačního typu výrazná porucha sfinkterů diagnóza IgM monoklonální gamapatie (anti-MAG) demyelinizační neuropatie (POEMS, osteosklerotický myelom, lymfom, amyloidóza, proximální diabetická neuropatie)

CIDP – chronická zánětlivá demyelinizační polyradikuloneuropatie; POEMS – polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, M-protein, kožní změny

Diferenciální diagnostika Důležité je odlišit nemocné s autoimunitní neuropatií s anti-MAG od CIDP s MGUS. Anti-MAG protilátky lze stanovit laboratorně. Nemocní s tímto typem neuropatie jsou středního či vyššího věku. Klinicky se neuropatie s anti-MAG protilátkami projevuje čistě senzitivní ataktickou neuropatií či bolestivou neuropatií. Při neurofyziologickém vyšetření je nápadné různě výrazné prodloužení

distálních motorických latencí a snížení motorických i senzitivních odpovědí na DK. Odpověď na imunoterapii je u anti-MAG forem neuropatie velmi špatná [8,28].

Stanovení diagnózy MADSAM je často komplikovanější. Je nutno ji odlišit od vícečetných úžinových syndromů či zevních kompresí periferních nervů. Parciální blok vedení může být způsoben ischemií nervu (např. při zevní kompresi) a může

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 252–265

CHRONICKÁ ZÁNĚTLIVÁ DEMYELINIZAČNÍ POLYRADIKULONEUROPATIE

Tab. 9. Podpůrná kritéria CIDP.

Tab. 10. Diagnostické kategorie CIDP.

A

hyperproteinorachie při počtu leukocytů < 10 /mm3

úroveň A

B

enhancement gadolinia nebo hypertrofie kaudy, lumbosakrálních či cervikální kořenů, lumbosakrálního či brachiálního plexu v MR zobrazení

úroveň C

C

nervová biopsie prokazující nesporné známky demyelinizace či remyelinizace u > 5 vláken v elektronmikroskopickém obraze nebo u > 6 z 50 „teased fibres“ (nervová vlákna izolovaná separací – lze na nich diferencovat změny myelinu i axonu)

good practice points

D

klinické zlepšení po imunomodulační léčbě

úroveň A

E

abnormální nález senzitivní neurografie alespoň jednoho nervu (amplituda SNAP n. suralis, SCV pod 80 % limitu, prodloužení latence či nevýbavnost SEP při nepřítomnosti onemocnění CNS)

good practices points

CIDP – chronická zánětlivá demyelinizační polyradikuloneuropatie; SNAP – senzitivní nervový akční potenciál; SCV – rychlost

Tab. 11. Diferenciální diagnostika mezi t-CIDP, MADSAM a MMN. parametry distribuce slabosti – více HK než DK

t-CIDP

MADSAM

MMN

ne

ano

ano

symetrie postižení

ano

ne

ne

senzitivní symptomy

ano

ano

ne

šlachové reflexy

snížené až nevýbavné

snížené

normální až snížené

průběh nemoci

progredující/ atakovitá

progredující/ atakovitá

pomalu progredující

ano

zřídka

ne

anti-GM1 třídy IgM

vzácně

vzácně

ano (přes 50 %)

MR abnormity brachiálního plexu

symetricky

asymetricky

asymetricky

odpověď na IVIG

ano

ano

ano

odpověď na kortikosteroidy

ano

ano

ne

motorický kondukční blok

ano

hyperproteinorachie (> 1 g)

ano ano (nutný pro diagnózu) (nutný pro diagnózu)

DK – dolní končetiny; HK – horní končetiny; IgM – Imunoglobulin M; IVIG – intravenózní imunoglobuliny; MADSAM – multifokální získaná demyelinizační senzitivní a motorická neuropatie s blokem vedení; MMN – multifokální motorická neuropatie; t-CIDP – symetrická progredující typická forma chronické zánětlivé demyelinizační polyradikuloneuropatie

přesvědčivě napodobovat demyelinizační neuropatii.

Multifokální motorická neuropatie s kondukčními bloky (MMN) se může podobat čistě motorické formě CIDP. U čistě motorické formy CIDP je však častěji postiženo

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 252–265

svalstvo DK (u MMN pouze v 10 %) a rovněž svaly pletenců. Naopak pro MMN svědčí výraznější nález na HK, asymetrie postižení, pozitivní nález anti-GM1 glykoproteinů třídy IgM, proteinorachie do 1 g/l. Kortikoidy nemají pozitivní efekt na MMN a tento léčebný

jistá CIDP

klinická kritéria 1A či 1B, elektrofyziologická kritéria I nebo „pravděpodobná CIDP“ + nejméně jedno podpůrné kritérium nebo „možná CIDP“ + nejméně 2 podpůrná kritéria

pravděpodobná CIDP

klinická kritéria 1A či 1B a elektrofyziologická kritéria II nebo „možná CIDP“ + nejméně jedno podpůrné kritérium

možná CIDP

klinická kritéria 1A či 1B a elektrodiagnostická kritéria III

CIDP (jistá, pravděpodobná, možná)

asociovaná s konkomitujícími nemocemi

CIDP – chronická zánětlivá demyelinizační polyradikuloneuropatie

efekt často chybí i u čistě motorické formy CIDP (tab. 11) [5].

Diferenciální diagnostika CIDP oproti hereditárním neuropatiím demyelinizačního typu CMT je obtížná. U CMT bývá klinický nález symetrický, elektrofyziologické testy (MCV, rychlost vedení senzitivními vlákny, amplitudy, distální motorická latence [DML]) mívají uniformní, symetrický charakter. U hereditárních neuropatií bývají deformity nohy (pes excavatus), často vyhublá lýtka a výskyt v rodině. Některé hereditární neuropatie se však mohou manifestovat multifokálními demyelinizacemi vč. bloků. Potulska-Chromik et al uvedli celou řadu elektrofyziologických parametrů, s jejichž pomocí jsou u dětí schopni lépe diferencovat hereditární a autoimunitní neuropatie [29]. Jedná se o trvání distálního CMAP s horním limitem 9 ms. Významné jsou i rozdíly v amplitudách SNAP n. suralis a n. medianus, kdy jeden z těchto dvou nervů má amplitudu v mezích normy a druhý ji má nízkou. Pro CIDP svědčily i stranové rozdíly rychlosti vedení motorickými či senzitivními vlákny, pokud byly vyšší než 10 m/s.

V diferenciální diagnostice CIDP je nutno vylučovat celou řadu autoimunitních polyneuropatií [8].

Syndrom POEMS se vyvíjí jako akutní polyneuropatie. Vzhledem k tomu, že nezabírá

259

CHRONICKÁ ZÁNĚTLIVÁ DEMYELINIZAČNÍ POLYRADIKULONEUROPATIE

na běžnou imunosupresi, je nutno do léčby zařadit radioterapii a účinnou chemoterapii.

V terapii této neuropatie se užívají thalidomid či bortezomib, které však mají významnou neurotoxicitu. Za impulz pro vznik onemocnění je v současnosti považována molekula vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (vascular endothelial growth factor; VEGF). Jedná se o distální symetrickou, motoricko-senzitivní polyneuropatii s projevy multifokální demyelinizace i ztráty axonů. Při stanovení diagnózy se pátrá po sklerotizující kostní lézi, po gamapatii s lehkými řetězci λ a mnohdy až biopsie nervu vede k pozitivním výsledkům.

Syndrom GALOP (Gait, Autoantibody – igM v 80 %, Late age Onset, Polyneuropathy) je ještě méně častý. Nejvíce se vyskytuje mezi 60. a 85. rokem. Nemocný má poruchu čití a slabost distálně na DK, které se vyvíjejí v průběhu měsíců až let. Jsou postižena tenká i silná senzitivní vlákna. Neuropatie má axonální i demyelinizační charakteristiky.

Projevuje se nejistou chůzí a pády. V séru se prokáže vysoká hladina proteinu IgM, který se váže na galopin, což je antigen CNS. Imunomodulační léčba bývá úspěšná.

Infekce Bor relia burgdorferi může vést k rozvoji polyneuropatie (Bannwarthův syndrom), která klinicky připomíná t-CIDP, je však charakterizována výraznými kořenovými bolestmi zejména v lumbálních segmentech.

V klinickém obraze ale bývají výrazné asymetrie při postižení DK, v likvoru je typická pleiocytóza, v mozkomíšním moku i séru lze velmi rychle stanovit bor reliovou DNA pomocí testu PCR (polymerase chain reaction) [5].

Existuje celá řada příznaků, jejichž přítomnost svědčí proti stanovení diagnózy CIDP (tab. 12).

Asi 16 % nemocných s CIDP má akutní začátek onemocnění, kdy vrcholu postižení dosahuje do 2 měsíců. Tímto průběhem imituje GBS. Nemocní s GBS mívají rovněž klinické zhoršení (asi u 8–16 %), a to asi jeden či více epizod po předchozí klinické stabilizaci, které bylo dosaženo intravenózním podáním imunoglobulinů (IVIG) či sérií terapeutické plazmaferézy (TPF). Tyto epizody zhoršení klinického stavu (zejména síly) se nazývají „therapeutic related fluctuations“. Epizody zhoršení se objevují v akutní fázi GBS, a to maximálně 2× a v období do 8 týdnů [8]. Na CIDP s akutním začátkem je třeba pomýšlet, pokud se tato zhoršení objeví ≥ 3×, objeví se za > 2 měsíce od začátku onemocnění, stupeň postižení motoriky není příliš těžký (nemocní jsou většinou schopni samostatné

260

chůze), nejsou postižení hlavových nervů ani výraznější projevy dysautonomie [13].

Tab. 12. Příznaky svědčící proti diagnóze CIDP.

Terapie U nemocných s jistou či pravděpodobnou diagnózou CIDP se terapie zahajuje tzv. indukční léčbou. V současné době existují tři léčebné postupy, jejichž účinnost byla prokázána pomocí randomizovaných studií a jejichž terapeutický efekt je ekvivalentní – 1. léčba kortikosteroidy, 2. IVIG, 3. terapeutická plazmaferéza (TPF). TPF má výrazně vyšší nároky na technické vybavení, dochází také k významně vyššímu výskytu nežádoucích vedlejších účinků, a proto je TPF považována za léčbu druhé volby. Podání kortikosteroidů a IVIG představuje léčbu prvé volby [4,30].

plynulá progrese postižení (u CIDP bývají ataky a progrese není plynulá)

Kortikoidy

slabost ruky (postižení oblasti n. medianus, přitom n. ulnaris v normě – typické pro CMT X)

V terapii se používají kortikoidy ve vysokých dávkách a pozitivní reakce – ústup potíží, klinického i neurofyziologického nálezu – je jedním z diagnostických kritérií CIDP. V léčbě se používají IVIG (opakovaná podání) a při výrazné atace je úspěšná i TPF. Asi 21 % všech nemocných s CIDP je refrakterních na všechny tyto typy terapie a vyznačují se těžkým postižením a nepříznivým průběhem [1].

Jako indukční terapie CIDP na začátku onemocnění se většinou aplikují vysoké dávky kortikosteroidů. Kuwabara et al doporučují intravenózní podání 1 g metylprednizolonu po dobu 3 dnů a pak pokračovat perorální dávkou 100 mg prednizonu obden [1].

Každý měsíc se snižuje dávka prednizonu o 5–10 mg. Léčba kortikosteroidy trvá 19–20 měsíců. Intravenózní podání i vysokých dávek kortikosteroidů je zatíženo relativně nižším výskytem vedlejších nežádoucích reakcí. Rovněž intermitentní podávání kortikoidů intravenózně má nižší výskyt nežádoucích reakcí.

Amato a Russel doporučují perorální po dání kortikoidů s počáteční dávkou 1,5 mg/kg hmotnosti (až 100 mg) [13]. Tuto dávku je nutno udržet po dobu 2–4 týdnů a pak přejít na dávkování 100 mg prednizonu každý druhý den. Tato dávka by měla být podávána až do normalizace svalové síly či až do stabilizace klinického stavu (plateau). Následně se snižuje dávka prednizonu o 5 mg každý týden až do dávky 20 mg obden. Další snižování dávky je velmi pomalé, a to maximálně 2,5 mg za týden. Při tomto schématu dávkování prednizonu dojde k iniciálnímu zlepšení v rozmezí několika dnů až 5 měsíců (v prů-

postižení hlavových nervů, edém papily postižení respiračních svalů poruchy autonomních funkcí výrazné bolesti minimální či chybějící porucha citlivosti výrazné svalové atrofie přepadání hlavy („head-drop“) sfinkterové poruchy chybění terapeutické odpovědi na imunomodulační léčbu

komorbidity či přítomnost systémové nemoci (edém, kožní pigmentace, gynekomastie) CIDP – chronická zánětlivá demyelinizační polyradikuloneuropatie; CMT – Charcot-Marie-Tooth

měru 2,9 měsíců) a k maximálnímu zlepšení v průměru 6,6 měsíců. Signifikantního zlepšení svalové síly a úpravy funkce je dosaženo u 95 % nemocných v průběhu jednoho roku léčby.

Mezi nežádoucími vedlejšími účinky dlouhodobé léčby kortikosteroidy jsou v popředí osteoporóza, porucha metabolizmu glukózy, arteriální hypertenze, rozvoj katarakty, aseptická nekróza hlavice stehenní kosti, nárůst hmotnosti, hypokalemie a atrofie svalových vláken typu 2. Rozvoj těchto komplikací je třeba sledovat – pravidelné laboratorní odběry, každodenní měření krevního tlaku, oční vyšetření, denzitometrie (kyčle, hrudní a bederní páteř). V rámci prevence se doporučuje podávat kalcium (500–1000 mg denně), vitamin D (400–800 U denně) a u postmenopauzálních žen rovněž bifosfonáty (při sledování kostní denzitometrie) [22].

Vzhledem k výrazně vyšším nákladům na terapii IVIG či TPF je léčba kortikoidy přes závažné nežádoucí účinky tím obvyklým lékem prvé volby [30].

Imunoglobuliny Podání IVIG vede u velké části nemocných s CIDP k redukci klinické symptomatologie.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 252–265

CHRONICKÁ ZÁNĚTLIVÁ DEMYELINIZAČNÍ POLYRADIKULONEUROPATIE

Tab. 13. Imunosupresivní terapie [34]. Účinná látka

Terapeutický efekt (%)

rituximab

75 %

cyklosporin A

82 %

cyklofosfamid

75 %

mykofenolát mofetil

46 %

methotrexát

70 %

interferon α, β

35 %

alemtuzumab

57 %

etanercept

30 %

fingolimod

není známo

transplantace autologních kmenových buněk

není známo

Výrazný efekt IVIG jako léku první volby byl spolehlivě prokázán [31]. Nobile-Orazio et al srovnávali efekt léčby IVIG s kortikoterapií a prokázali vyšší podíl nemocných pozitivně reagujících na IVIG ve srovnání s kortikoidy – 88 vs. 48 % [32]. Přitom remise navozená kortikoidy byla podstatně delší než remise v důsledku léčby IVIG. Terapie vysokými dávkami IVIG je primárně indikována u čistě motorické formy CIDP. Avšak vzhledem ke značné rezistenci na imunoterapii se IVIG velmi brzy nasadí také u nemocných s MADSAM. S určitým časovým odstupem k aplikaci IVIG dospějí i nemocní s klasickou symetrickou formou CIDP, u nichž léčba kortikoidy nebyla dostatečně účinná. Výhodné je podání IVIG u nemocných s CIDP s akutním začátkem. Rovněž u dětské formy CIDP je preferována terapie IVIG, a to pro nežádoucí účinky terapie kortikoidy u dětí [29]. IVIG se podávají v dávce 0,4 g/kg po dobu 5 dnů. Odstup od další série infuzí je zpočátku 4 týdny, avšak při efektu této terapie se dávka postupně snižuje (na 20–30 g) a intervaly prodlužují až na 6 týdnů.

Plazmaferéza TPF se u CIDP používá méně často. U těžkých forem se obvykle provádí 5 TPF v průběhu 7–10 dnů. Jedna výměnná TPF odstraní 3–5 l plazmy a redukuje intravaskulární IgG asi ze 45 %. Asi 3–5 TPF odstraní 90 % cirkulujícího IgG. TPF je však náročná na přístrojové vybavení a je zatížena nežádoucími vedlejšími účinky [13].

Imunosuprese V léčbě CIDP se užívá imunosupresivní terapie z mnoha důvodů. U značného počtu

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 252–265

(až 21 %) nemocných nedojde po běžné léčbě (kortikoidy, IVIG, TPF) k terapeutickému efektu (klinické zlepšení, částečná úprava elektrofyziologických parametrů) [5].

U některých nemocných je efekt léčby kortikoidy či IVIG malý a imunosupresiva jsou jednou z možností, jak zlepšit výsledný efekt (tab. 13). U mnoha nemocných je nutno redukovat denní dávku kortikoidů vzhledem k závažným nežádoucím účinkům. U nemocných léčených IVIG je z ekonomických důvodů nutno snížit dávku globulinů. Dalším důvodem je i zlepšení kvality života, kdy IVIG jsou spojeny s mnoha nepříjemnostmi (transport do zdravotnického zařízení, několikahodinová infuze, provázející osoba).

V současné době je již v mnoha zemích rozšířeno podání globulinů cestou subkutánní infuze, které má praktický shodný účinek, vč. trvání léčebného efektu [33].

Dobrá iniciální odpověď na léčbu kortikoidy je častější u těch, kteří jsou schopni zcela vysadit léčbu a dosáhnout kompletní remise [1]. Uvádí se také, že multifokální typ postižení (MADSAM) je klinický faktor, který se pojí s nemožností vysadit léčbu. Léčba kortikoidy u nemocných s MADSAM je nejen často neúspěšná, ale někdy dokonce může vést i ke zhoršení klinického nálezu [34].

Rabin et al konstatují, že nemocní závislí na léčbě nejčastěji mají klinickou odpověď na IVIG, bývají rezistentní na léčbu kortikoidy jako primární terapii, mají delší interval do dosažení efektivní léčby a klinicky se vyznačují multifokálním deficitem [35]. Nemocní schopní pak ukončit léčbu mívají subakutní začátek a dobrý efekt léčby kortikoidy jako primární terapie.

Léčba u dětí Děti s CIDP byly nejčastěji léčeny IVIG [36].

Kortikoidy byly většinou podány až v druhé linii, a to buď v nárazu – metylprednizolon i.v. jako pulzní dávka či prednizon jako udržovací terapie. Při dlouhodobé léčbě vyššími dávkami prednizonu docházelo u dětí téměř pravidelně k rozvoji nežádoucích vedlejších příznaků – přírůstek váhy, měsíčkovitý obličej, deprese, zažívací poruchy, osteopenie, fraktury, akné a špatné hojení ran. Z dalších léků se u dětí doporučují mykofenolát mofetil, rituximab, cyklofosfamid, azatioprin, abatecept [13].

Existuje však celá řada studií, kdy se úpravou dávkovacího režimu kortikoidů měl snížit výskyt nežádoucích účinků. Podání 500 mg metylprednizonu per os 1× týdně, a to po dobu 3 měsíců a po další 3 měsíce

dávku snížit o 50–100 mg podle klinického stavu. Při srovnání pulzního podání kortikoidů se kontinuální léčbou kortikoidy dosáhne stejného efektu, avšak s nižším výskytem vedlejších účinků. Proto by se měla dát přednost pulznímu podávání [37,38].

V rámci dvojitě slepé randomizované studie byl jedné skupině nemocných perorálně podáván dexametazon 40 mg denně po dobu 4 dnů, a to 1× měsíčně, a další skupině prednizon v dávce 60 mg denně. Tento dávkovací režim trval 6 měsíců. Pulzní podání dexametazonu vedlo k častějšímu dosažení remise a k nižšímu výskytu vedlejších nežádoucích účinků než podání prednizonu [39].

Dlouhodobě podávané dávky kortikoidů by měly být co nejnižší a přitom by měly dostatečně tlumit zánětlivé změny a nemoc udržet v klinické remisi. Pokud však dojde k rozvoji nežádoucích vedlejších účinků, zejména osteoporózy, katarakty, diabetu, pak je indikována změna terapie: nasazení IVIG a postupné vysazení kortikoidů (switch).

Při terapii IVIG se udržovací dávka pohybuje mezi 0,4 a 1,2 g/kg [40]. I tyto udržovací dávky IVIG se u více než 50 % nemocných mohou ještě dále snižovat, aniž se provokuje exacerbace CIDP (IMC trial) [32].

TPF se pro dlouhodobou terapii nehodí.

Avšak u nemocných, kteří se postupně stávají rezistentními na léčbu IVIG, je indikována jedna kompletní kúra TPF. Po této kúře se může obnovit pozitivní reakce na podání IVIG [41].

V terapii se používají kortikoidy ve vysokých dávkách a pozitivní reakce – ústup potíží, klinického i neurofyziologického nálezu – je jedním z diagnostických kritérií CIDP [42]. V léčbě se používají IVIG (opakovaná podání) a při výrazné atace je úspěšná i TPF. Asi 21 % všech nemocných s CIDP je refrakterních na všechny tyto typy terapie a vyznačují se těžkým postižením a nepříznivým průběhem. Nemocní s MADSAM odpovídají lépe na IVIG (48–55 %), zatímco po léčbě kortikoidy se zlepší pouze 33 % a u některých dojde dokonce ke zhoršení neurologického nálezu. Vzhledem k patofyziologii podobající se RS doporučují Kuwabara et al využít terapeutickou strategii cílenou na ovlivnění buněčné imunity. V budoucnu by pak fingolimod či natalizumab mohly mít léčebný efekt u nemocných s terapeuticky rezistentními formami MADSAM [1]. Špatná odpověď na imunoterapii u DADS je dána zejména tím, že se ve 2/3 jedná o nemocné s MGUS IgM neuropatií, kteří se nezlepšují po této léčbě. Pokud se jedná

261

CHRONICKÁ ZÁNĚTLIVÁ DEMYELINIZAČNÍ POLYRADIKULONEUROPATIE

o DADS s monoklonálními protilátkami, pak je odpověď na imunoterapii příznivá (zlepšili se 4 z 5 nemocných). Avšak u nemocných s DADS s prokázanou MGUS IgM se zlepšili pouze 3 z 10 [43,44].

U nemocných s CIDP s protilátkami proti paranodálním proteinům (IgG4 anticontactin 1 či anti-neurofascin NF155) a s rezistencí na léčbu (IVIG, kortikoidy, imunosupresiva) byla s úspěchem použita terapie rituximabem [45].

Strategie léčby Indukční léčba imunoglobuliny je především doporučována pro čistě motorické formy, MADSAM a nemocné s kontraindikací kortikoterapie. V současné době je subkutánní podání imunoglobulinů spojeno s mnoha výhodami.

Indukční léčbu kortikoidy je možné zvolit i u nemocných se symetrickou formou CIDP. Kombinace s imunosupresivy snižuje dávku kortikoidů (a tím i nežádoucí vedlejší účinky) a zvyšuje imunosupresivní efekt této kombinované léčby.

Udržovací terapie imunoglobuliny je indikována u čistě motorických forem, u nemocných s MADSAM a dobrou terapeutickou odpovědí na imunoglobuliny a u nemocných, kteří neměli dostatečný efekt při kortikoterapii nebo se u nich vyvinuly nežádoucí vedlejší účinky.

Aktivitu nemoci je možno vyjádřit ve stupnici CDAS (CIDP Disease Activity Status) (tab. 14) [44].

Prognóza Je velmi variabilní, závisí na formě CIDP, stupni postižení, věku nemocného, iniciální reakci na indukční léčbu. Mortalita přímo související s CIDP je méně než 5 %, morbidita (upoutání na sedačku či na lůžko) až 20 %, 10–20 % je neschopno pracovní činnosti. Asi u 10 % se dosáhne dlouhodobé remise a u 20 % stabilizace bez léčby [21].

Současné doporučení terapie CIDP se prakticky kryje se standardy Německé neurologické společnosti (Leitlinien der Deutschen Ges selschaft für Neurologie; DGN) (tab. 15) [46].

Při hodnocení dlouhodobých výsledků léčby CIDP odpovídá 80 % nemocných na konvenční terapii. Z toho 20 % má pozitivní terapeutickou odpověď do 6 měsíců, 30 % dosáhne remise s průměrnou latencí 15 měsíců. Téměř 40 % nemocných zůstává závislých na léčbě – nelze udržovací terapii vysadit, aniž dojde k exacerbaci CIDP [8]. Není

262

Tab. 14. Stupnice CDAS. Stupeň aktivity

Definice

1. vyléčen

více než 5 let bez terapie

2. remise

do 5 let bez terapie

3. stále aktivní nemoc

více než 1 rok na terapii

4. zlepšení

více než 3 měsíce a méně než 1 rok na léčbě

5. nestabilní aktivní nemoc

chronický progredující průběh

CDAS – CIDP Disease Activity Status

Tab. 15. Standard léčby CIDP (DGN).

1. zahájit terapii intravenózním podáním methylprednizolonu 500–1 000 mg/den, po dobu 3–6 dnů, po vyloučení kontraindikací; pak převést na perorální prednizon v dávce 1 mg/kg hmotnosti a pak postupně snižovat až na udržovací dávku 2. podat 500 mg methylprednizolonu per os po dobu 4 dnů a každý měsíc tuto dávku opakovat 3. IVIG při kontraindikacích podání kortikoidů, při rozvoji netolerovatelných vedlejších účinků kortikoterapie či při neúčinnosti kortikoterapie (chybění terapeutického efektu po 2–4 týdnech kortikoterapie) 4. přidání imunosupresiv do medikace (azathioprin, při jeho selhání či neúčinnosti podat cyklosporin A, metotrexát či mykofenolát mofetil) při nedostatečném efektu kortikoterapie (dle bodu 1 či 2) je pak indikována tato kombinovaná léčba 5. plazmaferéza při akutním zhoršení CIDP či při selhání léčby (kortikoidy či IVIG, dle bodů 1, 2, 3) CIDP – chronická zánětlivá demyelinizační polyradikuloneuropatie; IVIG – intravenózní imunoglobuliny

Tab. 16. Dlouhodobé výsledky léčby CIDP [32].

Závislí na léčbě

Léčba úspěšně vysazena

chronický

subakutní

dlouhý (více než 7 měsíců)

krátký (do 7 měsíců)

79 %

42 %

odpověď na kortikoidy

7%

60 %

multifokální postižení

35 %

8%

průběh nemoci interval mezi začátkem nemoci a klinickým účinkem léčby odpověď na IVIG

úspěšné vysazení – IVIG

0

29 %

úspěšné vysazení – kortikoidy

0

83 %

CIDP – chronická zánětlivá demyelinizační polyradikuloneuropatie; IVIG – intravenózní imunoglobuliny

jasný postup po dosažení klinické remise a není jasné, zda dlouhodobá udržovací léčba zabrání dalšímu relapsu onemocnění.

Průběh choroby je velmi variabilní – monofázický i relabující. U části nemocných je

průběh nepříznivý a dochází k nárůstu klinického deficitu v důsledku opakovaných relapsů či chronické progrese onemocnění [2].

Charakteristiky nemocných závislých na udržovací terapii a nemocných s možností

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 252–265

CHRONICKÁ ZÁNĚTLIVÁ DEMYELINIZAČNÍ POLYRADIKULONEUROPATIE

ukončení léčby ukazuje tab. 16 (se souborem autorů Rabin et al) [35].

Závěr Je velmi důležité poznat CIDP u nemocného s chronickou progredující či relabující neuropatií. CIDP je značně heterogenní, a to jak v klinické manifestaci (typické a atypické formy), tak i v patogenezi (protilátková i celulární imunita). Jsou vytvořena podrobná diagnostická kritéria – klinická, elektrofyziologická, podpůrná. Elektrofyziologická kritéria jsou jasně formulována, vč. jednotlivých hodnocených parametrů, a umožňují spolehlivě určit získanou demyelinizační multifokální neuropatii. Jako indukční léčba se používají kortikoidy v intravenózní aplikaci či vysoké dávky imunoglobulinů (intravenózně či subkutánně). Při neúspěchu této terapie je indikována TPF. Pro chronickou udržovací léčbu se používají kortikoidy v kombinaci s imunosupresivní medikací či opakované dávky imunoglobulinů. U nemocných s čistě motorickou formou CIDP či s MADSAM je primárně indikována terapie imunoglobuliny.

Prognóza CIDP je u většiny nemocných příznivá, avšak kvalita života je ovlivněna nejen tíží vlastní nemoci, nýbrž také výskytem nežádoucích vedlejších účinků terapie. Další výzkum se bude zaměřovat na poznání patologických mechanizmů poškození periferních nervů a na vývoj dalších, ještě účinnějších léků.

Literatura 1. Kuwabara S, Isose S, Mori M et al. Different electrophysiological profiles in „typical“ and „atypical“ chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015; 86(10): 1054–1059. doi: 10.1136/jnnp-2014-308452.

2. Bednařík J. Chronická zánětlivá demyelinizační neuropatie. Neurol praxi 2016; 17(1): 16–21.

3. Overell S, Wilson HJ. Chronic inflammatory polyradiculoneuropathy: classification and treatment. Practical Neurology 2006; 6: 102–110.

4. Pourmand R. Immune-mediated neuromuscular diseases. Basel: Karger 2009.

5. Vallat JM, Sommer C, Magy L. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: diagnostic and therapeutic chalnges for a treatable condition.

Lancet Neurol 2010; 9(4): 402–412. doi: 10.1016/S14744422(10)70041-7.

6. Jo HY, Park MG, Kim DS et al. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy in children: characterized by subacuter predominantly motor dominant polyneuropathy with a favorable response to the treatment. Acta Neurol Scand 2010; 121(5): 342–347. doi: 10.1111/j.1600-0404.2009.01222.x.

7. Marsh EA, Hirst CL, Llevely JG et al. Alemtuzumab in the treatment IVIG-dependent chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. J Neurol 2010; 257(6): 913– 919. doi: 10.1007/s00415-009-5437-3.

8. van den Bergh PAK, Rajabally YA. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Presse Med

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 252–265

2013; 42(6 Pt 2): e203–e215. doi: 10.1016/j.lpm.2013.01.

056.

9. Ruts L, Drenthen J, Jacobs BC et al. Distinguishing acute-onset CIDP from fluctuating Guillain-Barré syndrome. Neurology 2010; 74(21): 1680–1686. doi: 10.1212/ WNL.0b013e3181e07d14 10. Lewis RA, Sumner AJ, Brown MJ et al. Multifocal demyelinating neuropathy with persistent conduction block. Neurology 1982; 32: 958–964.

11. Misra UK, Kalita J, Yadav RK. A comparison of clinically atypical with typical chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Eur Neurol 2007; 58(2): 100–105. doi: 10.1159/000103645.

12. Viala K, Maisonobe T, Stojkovic T et al. A current view of the diagnosis, clinical variants, response to treatment and prognosis of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. J Peripher Nerv Syst 2010; 15(1): 50–56. doi: 10.1111/j.1529-8027.2010.00 251.x.

13. Amato AA, Russel JA. Neuromuscular disorders.

New York: McGraw Hill 2008.

14. Cocito D, Grimaldi S, Paolass I et al. Italian Network for CIDP Register. Immunsuppressive treatment in refraktory chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. A nationwide retrospective study.

Eur J Neurol 2011; 18(12): 1417–1421. doi: 10.1111/j.1468-1331.2011.03495.x.

15. Cros D, Chiappa KH, Patel S et al. Acquired pure sensory demyelinating polyneuropathy: a chronic inflammatory polyradiculoneuropathy variant? Ann Neurol 1992; 32: 280.

16. Ohkoshi N, Harada K, Nagata H et al. Ataxic form of chronic inflammatory polyradiculoneuropathy: clinical features and pathological study of the sural nerves.

Eur J Neurol 2001; 45(4): 241–248. doi: 10.1159/000052 136.

17. Querol L, Nogales-GAdea G, Rojas-Garcia R et al.

Neurofascin IgG4 antibodies in CIDP associate with disabling tremor and poor response to IVIg. Neurology 2014; 82(10): 879–886. doi: 10.1212/WNL.0000000000000 205.

18. Sabatelli M, Madia F, Mignogna T et al. Pure motor chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy.

J Neurol 2001; 248(9): 772–777.

19. Said G, Krarup C. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. In: Said G, Kraup C (eds). Handbook of clinical neurology. Amsterdam: Elsevier 2013; 115: 404–413.

20. Ambler Z. Poruchy periferních nervů. Praha: Triton 2013.

21. Sharma KR. Demyelinating neuropathy in diabetes mellitus. Arch Neurol 2002; 59(5): 758–765.

22. Dalakas MC. Advances in the diagnosis, pathogenesis and treatment of CIDP. Nat Rev Neurol 2011; 7(9): 507– 517. doi: 10.1038/nrneurol.2011.121.

23. van den Bergh PY, Hadden RD, Rouche P et al. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on management of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Report of a joint task force of EFNS and PNS. J Peripher Nerv Syst 2010; 15(1): 1–9. doi: 10.1111/j.1529-8027.2010.00245.x.

24. Thaisetthawatkul P, Logigian EL, Herrmann DN. Dispersion of the distal compound musle action potential as a diagnostic criterion for chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Neurology 2002; 59(10): 1526–1532.

25. Isose S, Kuwabara S, Kokubun N et al. Utility of the distal compound muscle action potential duration for diagnosis of demyelinating neuropathies. J Peripher Nerv Syst 2009; 14(3): 151–158. doi: 10.1111/j.1529-8027.2009.00226.x.

26. Isose S, Misawa S, Sonoo M et al. Duration of the distal compound muscle action potential: effects of low-

-cut filters. J Clin Neurophysiol 2014; 31(5): 441–443. doi: 10.1097/WNP.0000000000000045.

27. Mitsuma S, van den Bergh P, Rajabally YA et al. Effects of low frequency filtering on distal compound muscle potential duration for diagnosis of CIDP: a Japanese-European multicentre prospective study. Clin Neurophysiol 2014; 126(9): 1805–1810. doi: 10.1016/j.clinph.2014.11.

027.

28. Shimizu F, Sawai S, Sano Y et al. Severity and patterns of blood-nerve barrier breakdown in patients with chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: correlations with clinical subtypes. PLoS ONE 2014; 9(8): e104205. doi: 10.1371/journal.pone.0104 205.

29. Potulska-Chromik A, Ryniewicz B, Aragon-Gawinska K et al. An electrophysiological criteria useful in distinguishing childhood demyelinating neuropathies.

J Peripher Nerv Syst 2016; 21(1): 22–26. doi: 10.1111/ jns.12152.

30. Bednařík J, Voháňka S, Ehler E et al. Standard pro léčbu pacientů s autoimunitními nervosvalovými onemocněními intravenózním lidským imunoglobulinem a plazmaferézou. Cesk Slov Neurol N 2010; 73/106(5): 579–589.

31. Hughes RAC, Donofrio P, Brill V et al. on behalf of the ICE Study Group. Intravenous immune globulin (10% caprylatechromatography purified) for the treatment of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (ICE study): a randomised placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2008; 7(2): 136–144. doi: 10.1016/ S1474-4422(07)70329-0.

32. Nobile-Orazio E, Cocito D, Jann S et al. Intravenous immunoglobulin versus intravenous methylprednisolone for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropahty: a randomised controlled trial.

Lancet Neurol 2012; 11(6): 493–502. doi: 10.1016/S14744422(12)70093-5.

33. Markvardsen LH, Harbo T, Sindrup SH et al. Subcutaneous immunoglobulin preserves muscle strength in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Eur J Neurol 2014; 21(12): 1465–1470. doi: 10.1111/ ene.12080.

34. Attarian S, Verscheueren A, Franques J et al. Response to treatment in patients with Lewis Sumner syndrome. Muscle Nerve 2011; 44(2): 179–184. doi: 10.1002/ mus.22024.

35. Rabin M, Mutlu G, Stojkovic T et al. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: search for factor associated with treatment dependence or successful withdrawal. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85(8): 899–904. doi: 10.1136/jnnp-2013-306105.

36. Desai J, Ramois-Platt L, Mitchel WG. Treatment of pediatric chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: Challenges, controversies and questions. Ann Indian Acad Neurol 2015; 18(3): 327–330. doi: 10.4103/0972-2327.160065.

37. Mahdi-Rogers M, van Doorn PA, Hughes RAC. Immunomodulatory treatment other than corticosteroids, immunoglobulin and plasma exchange for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy.

Cochrane Database Syst Rev 2013; 14(6): CD003280. doi: 10.1002/14651858.CD003280.

38. Muley SA, Kelkar P, Parry GJ. Treatment of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy with pulsed oral steroids. Arch Neurol 2008; 65(11): 1460–1464. doi: 10.1001/archneur.65.11.1460.

39. van Schaik IN, Eftimov F, van Doorn PE et al. Pulsed high dose dexamethasone treatment versus standard prednisolone treatment in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIDP): a double blind randomized controlled clinical trial (PREDICT study). Lancet Neurol 2010; 9(3): 245–253. doi: 10.1016/ S1474-4422(10)70021-1.

40. Yoon MS, Chan A, Gold R. Standard and escalating treatment of chronic inflammatory demy-

263

CHRONICKÁ ZÁNĚTLIVÁ DEMYELINIZAČNÍ POLYRADIKULONEUROPATIE

elinating polyradiculoneuropathy. Ther Adv Neurol Disor 2011; 4(3): 193–200. doi: 10.1177/1756285611405 564.

41. Berger AR, Herskovitz S, Sceissa S. The restoration of IVIG efficacy by plasma Exchange in CIDP. Neurology 1995; 45(8): 1628–1629.

42. Ehler E. Chronická zánětlivá demyelinizační polyradikuloneuropatie. Neurol praxi 2015; 16(4): 215–218.

43. Katz JS, Saperstein DS, Gronseth G et al. Distal acquired demyelinating symmetric neuropathy. Neurology 2000; 54(3): 615–620.

44. Gorson KC, van Schaik IN, Merkies IS et al. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy disease aktivity status: recommendations for clinical research standards and use in clinical practice. J Peripher Nerv Syst 2010; 15(4): 326–333. doi: 10.1111/j.1529-8027.2010.00284.x

45. Querol L, Rojas-Garcia R, Diaz-Manera J et al. Rituximab in treatment- resistenant CIDP with antibodies against paranodal proteins. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2015; 2(5): e149. doi: 10.1212/NXI.0000000 000000149.

46. Sommer C. Leitlinien DGN. Therapie akuter und chronischer immunvermittelter Neuropathien und Neuritiden.

Stuttgart: Deutsche Gesselschaft für Neurologie 2017.

doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc., FEAN Edvard Ehler promoval na Lékařské fakultě Univerzity Jana Evangelisty Purkyně v Brně v roce 1972. Poté nastoupil na Neurologické oddělení Městské nemocnice v Ostravě. V roce 1975 přešel na Neurologické oddělení do Pardubic a tam pracoval jako sekundární lékař, pak zástupce primáře, od roku 1990 jako primář neurologického oddělení. V období 2008–2016 vedl nově ustavenou Neurologickou kliniku v Pardubické krajské nemocnici a nyní je zástupcem pro vědu, výzkum a pedagogiku. V roce 1988 obhájil kandidátskou práci na téma „Proximální diabetická neuropatie“ a v roce 2002 habilitační práci „Mononeuropatie“ a byl jmenován docentem pro obor neurologie. Absolvoval celou řadu kratších stáží a kurzů (Rostock, Uppsala, Bochum), publikoval přes 252 prací, je autorem tří monografií a podílel se na dalších osmi knižních publikacích. Věnuje se zejména neuromuskulární problematice a neurofyziologickým metodám. Podílí se na výuce studentů medicíny v rámci LF UK v Hradci Králové, studentů Fakulty zdravotnických studií Univerzity Pardubice, je vedoucím Katedry neurologie IPVZ Praha. Přednáší na kongresech a konferencích doma i v zahraničí. Je dlouholetým členem výboru České neurologické společnosti. S tím je spojena jak funkce národního delegáta EAN (Evropské neurologické akademie), tak i práce zástupce vedoucího redaktora časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie.

264

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 252–265

CHRONICKÁ ZÁNĚTLIVÁ DEMYELINIZAČNÍ POLYRADIKULONEUROPATIE

Vědomostní test 1. Prevalence CIDP (chronická zánětlivá demyelinizační polyradikuloneuropatie) je: a) 10–15,2 případů na 100 000 obyvatel b) 0,4–3,8 případů na 100 000 obyvatel c) 0,8–8,9 případů na 100 000 obyvatel 2. CIDP je charakterizována: a) rozvojem kratším než 2 měsíce b) sníženými až vymizelými myotatickými reflexy c) převahou postižení žen 3. Atypické formy CIDP tvoří: a) až 40 % všech nemocných s CIDP b) 15–25 % všech nemocnych s CIDP c) 8–10 % všech nemocnych s CIDP 4. DADS (distální získaná demyelinizační symetrická polyneuropatie) se manifestuje: a) kondukčním blokem při neurofyziologickém vyšetření b) demyelinizačními i remyelinizačními změnami a depozity proteinu v paranodálních oblastech při biopsii nervu c) difuzní axonální neuropatií při EMG vyšetření 5.Ataktická forma CIDP: a) rozvíjí se 4–8 měsíců b) rozvíjí se více než 24 měsíců c) neustupuje po nasazení kortikoidů 6. MND-like forma CIDP se neprojevuje: a) poruchou polykání, artikulace, ventilace b) poruchami citlivosti c) demyelinizačními i remyelinizačními změnami při motorické neurografii

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 252–265

7. Postižení plexus brachialis v rámci CIDP se klinicky manifestuje: a) poruchami čití a parézami svalů s bolestmi b) axonálním postižením jednotlivých svazků a nervů vycházejících z plexu c) chybí klinické zlepšení po velkých dávkách kortikoidů 8. Mezi elektrofyziologická kritéria CIDP nepatří: a) amplituda SNAP (senzitivního nervového akčního potenciálu) b) DML (distální motorická latence) c) latence F-vln 9. Parciální blok vedení motorickými vlákny znamená: a) pokles amplitudy sumačního svalového akčního potenciálu o více než 30 % b) pokles arey sumačního svalového akčního potenciálu o více než 50 % c) prodloužení trvání sumačního svalového akčního potenciálu při proximální stimulaci o více než 30 % při srovnání se stimulací distálně 10. U nemocných s protilátkami anti-MAG (myelin-associated glycoprotein): a) se vyskytují čistě motorické formy postižení b) distální motorické latence jsou v mezích normy c) chybí klinické zlepšení po imunoterapii (kortikoidy, IVIG, plazmaferéza) 11. MADSAM (multifokální demyelinizační motorická a senzitivní neuropatie

s kondukčním blokem) se liší od MMN (multifokální motorická neuropatie): a) klinickou odpovědí na léčbu IVIG b) klinickou odpovědí na léčbu kortikoidy c) kondukční blokem motorických vláken 12. Proti CIDP nesvědčí: a) head-drop (přepadání hlavy) b) sfinkterové poruchy c) poruchy chůze (případně s 1–2 holemi) 13. V diferenciální diagnostice Guillain-Barrého syndromu a CIDP s akutním začátkem je třeba pomýšlet na CIDP v případě: a) rychlého rozvoje neuropatie – do 6 týdnů b) pacient je schopen chůze i na vrcholu rozvoje neuropatie c) výrazného klinického zlepšení po terapii IVIG (intravenózními imunoglobuliny) 14. IVIG jako primární terapie je indikována zejména u: a) čistě senzitivní formy b) čistě motorické formy c) u izolovaného postižení mozkových nervů 15. Nemocní s MADSAM mají velmi dobrou léčebnou odpověď na a) IVIG b) kortikoidy c) kortikoidy v kombinaci s imunosupresivy

Správně je jedna odpověď Test můžete vyplnit na:

WWW.CSNN.EU

265

KONTROVERZE

CONTROVERSIES

Je esenciální tremor nemoc nebo syndrom?

Is essential tremor a disease or a syndrome?

SYNDROME Syndrom znamená soubor příznaků, jež se vyskytují společně. Nemoc (choroba) je charakterizována určitou vyvolávající příčinou (jednotnou etiologií), typickým průběhem, klinickými příznaky a prognózou [1].

Už z těchto základních definic je zřejmé, že esenciální tremor (ET) je ve skutečnosti syndrom a nikoli nemoc. Pokud se ET bere jako klinická jednotka pro zjednodušení diferenciální diagnostiky vůči jiným jednotkám, neznamená to ještě jeho jednotnou etiologii.

Základní literatura se v názoru na povahu tohoto onemocnění shoduje. Už v roce 1949, kdy jako první popsal ET v dodnes platném pojetí, uvádí Macdonald Critchley: „Možná nejzajímavějším aspektem esenciálního třesu je původ tohoto stavu. Celoživotní monosymptomatické postižení se sotva může považovat za chorobnou jednotku, o nic více než jakákoli jiná vrozená tělesná zvláštnost“ [2]. Ve všeobecně uznávaném „Consensus Statement of the Movement Disorders Society on Tremor“ z roku 1998 byl ET také definován jako „syndrom, jejž tvoří obvykle dědičný, převážně posturální třes rukou a někdy i hlavy“ [3]. Nová verze konsenzu téže společnosti nadále definuje ET jako „samostatný syndrom s oboustranným akčním třesem horních končetin“ [4].

I podle své nejaktuálnější definice tedy ET není nemoc, ale syndrom, který má mnoho možných příčin, jež zatím většinou zůstávají neobjasněny. Předpokládají se jak hereditární geneticky vázaná, tak sporadická onemocnění. Jako klinické doklady pro růz-

266

SYNDROM

norodou etiologii ET mohou sloužit rozdíly v klinickém obrazu a průběhu, podle nichž lze dělit skupiny pacientů s ET na onemocnění s časným a pozdním počátkem [5,6], s třesem hlavy a bez něj, s přítomností či nepřítomností laboratorně prokazatelných poruch rovnováhy ve stoji a při chůzi, kognitivního deficitu apod. [7].

Variabilní klinický obraz a různorodá etiologie syndromu ET zřejmě vysvětluje dosavadní neúspěšnost snah o zjištění genetického podkladu u rodinného výskytu ET. Přesný popis klinického fenotypu je klíčový pro indikaci a interpretaci výsledků genetických testů, protože mutace v různých genech mohou mít velmi podobné fenotypy (= klinické obrazy) a naopak, mutace téhož genu může vyvolat velmi odlišné fenotypy [8]. Detailní individuální popis klinického obrazu (hlavních i přídatných příznaků) pacienta s ET tak může napovědět, jak pravděpodobné je postižení určitého genu, a umožní volbu vhodné pomocné vyšetřovací metody. Stejně jako naslepo indikované zobrazovací metody ani nejmodernější metody genetického vyšetření diagnózu bez přesného popisu klinického syndromu neurčí.

Přesto na závěr této snadné argumentace možná řeknu něco nečekaného: Bude lepší, když si neurologové v komunikaci s pacienty a veřejností i nadále uchovají ET jako klinickou jednotku („nemoc“) s jasnou a jednoznačnou diagnózou. ET je jedna z nejčastějších neurologických diagnóz v populaci.

Její drobení na dílčí podjednotky bez možnosti jejich cílené terapie by zbytečně zamlžovalo význam a závažnost této choroby.

prof. MUDr. Evžen Růžička, DrSc., FCMA, FEAN Neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Koneckonců se i epilepsie nadále navenek uchovává jako jednotná „nemoc“, protože – jak uznává Mezinárodní liga proti epilepsii – „The word „disease“ better connotes the seriousness of epilepsy to the public“ [9].

Literatura 1. Bernášková K, Polách J. Obecná patologická fyziologie. [online]. Praha: 3. LF UK 2015. Dostupné z URL: http:// patfyz.cz/.

2. Critchley M. Observations on essential (heredofamilial) tremor. Brain 1949; 72(Pt. 2): 113–139.

3. Deuschl G, Bain P, Brin M. Consensus statement of the Movement Disorder Society on tremor. Ad Hoc Scientific Committee. Mov Disord 1998; 13 (Suppl 3): 2–23.

4. Bhatia KP, Bain P, Bajaj N et al. Consensus Statement on the classification of tremors. From the task force on tremor of the International Parkinson and Movement Disorder Society. Mov Disord 2018; 33(1): 75–87. doi: 10.1002/ mds.27121.

5. Deuschl G, Petersen I, Lorenz D et al. Tremor in the elderly: essential and aging-related tremor. Mov Disord 2015; 30(10): 1327–1334. doi: 10.1002/mds.26265.

6. Hopfner F, Ahlf A, Lorenz D et al. Early- and late-onset essential tremor patients represent clinically distinct subgroups. Mov Disord 2016; 31(10): 1560–1566. doi: 10.1002/mds.26708.

7. Hollý P, Růžička E. Esenciální tremor – vzniká nový nozologický koncept? Cesk Slov Neurol N 2017; 80/113(5): 527–533. doi: 10.14735/amcsnn2017527.

8. Pandolfo M. This variant alters protein function, but is it pathogenic? Neurol Genet 2017; 3(4): e173. doi: 10.1212/ NXG.0000000000000173.

9. Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A et al. ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia 2014; 55(4): 475–482. doi: 10.1111/epi.12550.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 266–268

CONTROVERSIES

KONTROVERZE

Je esenciálny tremor choroba alebo syndróm?

Is essential tremor a disease or a syndrome?

DISEASE

Podľa novej klasifikácie tremoru z roku 2018 je esenciálny tremor (ET) definovaný ako izolovaný akčný tremor dominantne HK (nie izolovaný tras hlasiviek alebo hlavy), ktorý trvá minimálne 3 roky a nie sú prítomné iné neurologické prejavy ako dystónia, ataxia alebo parkinsonizmus [1]. Napriek častému familiárnemu výskytu nebol doteraz objavený gén, ktorý by bol spojený s monogénovou formou ET u väčšej časti tejto populácie, ET nie je možné potvrdiť patologicky a tiež neexistuje špecifický nález pri neurozobrazovacom vyšetrení mozgu, ktorý by dokázal potvrdiť diagnózu ET. A tu nastáva problém, ktorý nás vedie k uvažovaniu o tom, že ET nie je choroba, ale syndróm pozostávajúci z veľa rôznych ochorení. A pretože vyšetrujeme takú heterogénnu skupinu pacientov, nie sme schopní identifikovať jej príčinu. Čo teda vo všeobecnosti definuje extrapyramidové ochorenie (chorobu)? Buďme k sebe úprimní a pozrime sa na analógiu s Parkinsonovou chorobou (PCH), ktorá má „chorobu“ dokonca v názve.

Klinika – ET je monosymptomatické ochorenie (jedno z klinicky najhomogénnejších, aké poznáme), kde podľa definície môže mať pacient jedine tremor a nesmú byť prítomné žiadne iné neurologické prejavy. Jediný nekonzistentný klinický faktor pri ET je bimodálny vek vzniku, ktorý nás nabáda k tomu, aby sme uvažovali o rôznych etiológiach vedúcich k symptomatológii ET. Naproti tomu u pacientov s PCH okrem bradykinézy vidíme rozsiahlu paletu príznakov.

U približne 30 % pacientov sa nikdy neobjaví tremor, spektrum nemotorických príznakov je mimoriadne pestré a heterogénne, PCH môže vzniknúť od adolescencie po sénium (s preukázateľne rozdielnou etiológiou).

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 266–268

CHOROBA

Genetika – pri ET má > 50 % pacientov pozitívnu rodinnú anamnézu, pričom doteraz nebol objavený jediný gén, ktorý by dokázal vysvetliť významnejšiu proporciu tejto genetickej viazanosti. Pri PCH naopak poznáme viac ako 20 monogénových foriem, ktoré zodpovedajú za približne 15 % prípadov ochorenia [2]. Problém je, že väčšina funguje úplne rozdielnym mechanizmom od mitochondriálneho postihnutia po ovplyvnenie α-synukleínu, lyzozómov a iných bunkových štruktúr a funkcií.

Zobrazovacie vyšetrenia – pri ET nepoznáme žiadny špecifický nález na MR alebo inom rutinnom zobrazovacom vyšetrení.

Pri PCH považujeme za zlatý štandard DaTscan, avšak aj tu existuje skupina pacientov, ktorí majú klinicky parkinsonizmus, ale negatívny DaTscan (tzv. scans without evidence of dopaminergic deficit). Avšak aj časť týchto pacientov s iniciálne negatívnym DaTscanom može nález časom progredovať a DaTscan u nich bude po niekoľkých rokoch pozitívny [3]. Ani toto vyšetrenie teda nezaručuje nespochybniteľné potvrdenie/vyvrátenie diagnózy. Navyše DaTscan bude pozitívny aj pri iných neurodegeneratívnych parkinsonizmoch.

Patológia – pri ET špecifický patologický nález nepoznáme, u približne 12 % pacientov môže byť pitevný nález charakteristický pre progresívnu supranukleárnu obrnu. Pri PCH sa za definujúci prejav považuje prítomnosť Lewyho teliesok. Napriek tomu u časti pacientov s geneticky podmieneným parkinsonizmom (napr. gény parkin alebo LRRK2) Lewyho telieska vôbec prítomné byť nemusia [4].

Napriek klinickej homogénnosti a chýbajúcim dôkazom o nejednotnej etiológii máme tendenciu označovať ET ako syndróm. To celkom nedáva logiku vo svetle PCH, ktorá je klinicky výrazne heterogénna a preukázateľne podmienená rozdielnymi

doc. MUDr. Matej Škorvánek, PhD. Neurologická klinika LF UPJŠ, Košice Neurologická klinika UN LP, Košice etiopatogenetickými mechanizmami. Navyše, ak by sme nepoužívali pojem ET ako ochorenia, prinieslo by to mnoho ďalších pragmatických problémov. V prvom rade by sme prišli o najčastejšie extrapyramidové ochorenie zahrnuté v ICD-10 a s tým súvisiace vymoženosti, ako napr. nárok na kompenzácie, jednoduchšiu komunikáciu s poisťovňami, atď. Ako by sme v takom prípade označovali ochorenie pacienta? Izolovaný posturálny a kinetický tremor HK s pozitívnou rodinnou anamnézou a terapeutickou odpoveďou na alkohol? To by nám asi veľmi nepomohlo. Je ťažké si predstaviť, ako by sa s takýmto názvom choroby pacienti združovali a vytvárali pacientské organizácie, ako by si vyhľadávali informácie o ochorení, ako by sme robili fundraising, resp. ako by sa na to pozerali revízni lekári a pracovníci sociálnej poisťovne. Nebuďme teda pokrytci a dajme každému rovnakú šancu – nazývajme buď ET chorobou alebo PCH syndrómom.

Literatúra 1. Bhatia KP, Bain P, Bajaj N et al. Consensus Statement on the classification of tremors. From the task force on tremor of the International Parkinson and Movement Disorder Society. Mov Disord 2018; 33(1): 75–87. doi: 10.1002/ mds.27121.

2. Singleton A, Farrer MJ, Bonifati V. The genetics of Parkinson’s disease: progress and therapeutic implications. Mov Disord 2013; 28: 14–23. doi: 10.1002/mds.

25249.

3. Erro R, Scheider SA, Stamelou M et al. What do patients with scans without evidence of dopaminergic deficit (SWEDD) have? New evidence and continuing controversies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016; 87(3): 319–323. doi: 10.1136/jnnp-2014-310256.

4. Van de Warrenburg BPC, Lammens M, Lucking B et al.

Clinical and pathologic abnormalities in a family with parkinsonism and parkin gene mutations. Neurology 2001; 56(4): 555–557.

267

KONTROVERZE

CONTROVERSIES

Komentář ke kontroverzím

Je esenciální tremor nemoc nebo syndrom?

Is essential tremor a disease or a syndrome?

COMMENT Syndrom (z řeckého συνδρομή = souběžnost) je charakterizován množinou určitých příznaků neboli symptomatikou. Projevy, které u pacientů pozorujeme, vypadají podobně, nicméně patofyziologie a etiologie se mohou významně lišit. U každého syndromu stojíme před otázkou, do jaké míry má smysl rozlišovat konkrétní nozologické jednotky (a jejich podtypy), jež daný syndrom vyvolávají.

Z akademického či výzkumného pohledu je žádoucí co nejpodrobnější dělení. Detailní určování jednotlivých fenotypových a genotypových variant může vést k poznání odlišných patogenetických mechanizmů, upřesnit etiologii a pomoci k vývoji účinné léčby a prevence. Dovedeno do extrému, u dvou nemocných nebude jedno onemocnění ve svých nejjemnějších detailech nikdy stejné.

Každý jedinec má unikátní genetickou výbavu, působí a na něj odlišné environmen-

268

tální faktory a tyto proměnné pak modifikují projevy, průběh i léčbu nemoci (toto východisko je podkladem tzv. personalizované medicíny, aplikované např. v léčbě nádorových onemocnění [1]). Konsenzus, s jakým rozlišením je účelné rozeznávat jednotlivé formy nemoci, je předmětem diskuze, ve které se vždy odráží úhel pohledu diskutujících (výzkumníci × lékaři × pacienti).

Z klinického hlediska by mělo mít odlišování nozologických jednotek praktický dopad. Odhlédneme-li od čistě popisného přístupu (fenotyp), lze za kritérium dělení považovat moment, kdy se zdánlivě podobná onemocnění liší diagnostickými postupy, léčebnými metodami, průběhem, prognózou, riziky či komplikacemi. Ačkoli genotyp, fenotyp i průběh esenciálního tremoru (ET) vykazují určitou variabilitu, diagnostika a léčba je při současném stavu poznání u všech pacientů stejná [2]. Určení diagnózy se opírá především o klinické vyšetření, podpůrným vodítkem mohou být efekt alkoholu či pozitivní rodinná anamnéza. V terapii jsme

MUDr. Ondřej Fiala, Ph.D. Institut neuropsychiatrické péče (INEP), Praha

odkázáni na úzkou skupinu medikamentů (propranolol, primidon, klonazepam ad.), u farmakorezistentních případů lze využít hluboké mozkové stimulace [3]. Detailní rozlišování jednotlivých forem ET má jistě význam pro základní či klinický výzkum, dovolím si ale tvrdit, že v neurologické praxi lze ET stále považovat za jedno onemocnění.

Literatura 1. Yan L, Zhang W. Precision medicine becomes reality-tumor type-agnostic therapy. Cancer Commun (Lond) 2018; 38(1): 6. doi:10.1186/s40880-018-0274-3.

2. Haubenberger D, Hal lett M. Es sential tremor.

N Engl J Med 2018; 378(19): 1802–1810. doi: 10.1056/NEJM cp1707928.

3. Hedera P. Emerging strategies in the management of essential tremor. Ther Adv Neurol Disord 2017; 10(2): 137–148. doi: 10.1177/1756285616679123.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 266–268

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE doi: 10.14735/amcsnn2018269

Computer-based cognitive rehabilitation for cognitive functions after stroke Počítačová rehabilitace kognitivních funkcí po cévní mozkové příhodě Abstract Aim: According to literature sources, cognitive dysfunction is one of the most common strokeinduced disorders. Despite the high number of cases of cognitive disorders after stroke, treatment options are still rather limited. The aim of this study was to assess the efficiency of cognitive training in individuals after stroke, in particular computer-based cognitive rehabilitation (CBCR) programmes. Methods: The analysis included studies where intervention of a CBCR programme was applied to subjects after stroke. We searched PubMed (Medline), Cochrane Database, and EBSCO for publications between January 2007 and July 2016. All the included studies were published in English. Results: Ten studies met the inclusion criteria. The included studies consisted of nine randomised controlled trials and one randomised pilot study. All the studies targeted general or domain-specific cognitive functions. The majority of the included studies resulted in the improvement of the assessed functional outcome measures. Conclusion: The overview conducted by the authors of this article allows us to claim that CBCR programmes may help to improve cognitive functions in subjects after stroke.

Souhrn Cíl: Kognitivní dysfunkce je podle literárních pramenů jednou z nejčastějších poruch vyvolaných cévní mozkovou příhodou. Navzdory vysokému počtu případů kognitivních poruch po cévní mozkové příhodě jsou možnosti jejich léčby stále poněkud omezené. Cílem této studie bylo posoudit u osob po cévní mozkové příhodě účinnost kognitivního tréninku a zejména programů počítačové kognitivní rehabilitace (computer-based cognitive rehabilitation; CBCR). Metody: Do analýzy byly zahrnuty studie, ve kterých byl u subjektů po cévní mozkové příhodě použit některý z programů CBCR. V databázích PubMed (Medline), Cochrane Database a EBSCO jsme vyhledali publikace vydané od ledna 2007 do července 2016. Všechny zahrnuté studie byly publikovány v angličtině. Výsledky: Kritériím pro zahrnutí vyhovovalo deset studií. Zahrnuté studie tvořilo devět randomizovaných kontrolovaných studií a jedna randomizovaná pilotní studie. Všechny studie byly zaměřeny na obecné nebo doménově specifické kognitivní funkce. Výsledkem většiny zahrnutých studií bylo zlepšení hodnocených funkčních parametrů. Závěr: Přehled vypracovaný autory tohoto článku nám umožňuje konstatovat, že programy CBCR mohou u subjektů po cévní mozkové příhodě přispět ke zlepšení kognitivních funkcí.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

D. Baltaduonienė, R. Kubilius, S. Mingaila Department of Rehabilitation, Medical Academy of Lithuanian University of Health Sciences, Kaunas, Lithuania

Daiva Baltaduonienė Department of Rehabilitation, Medical Academy of Lithuanian University of Health Sciences Eivenių 2 LT-50161 Kaunas Lithuania e-mail: daiva.baltaduoniene@lsmuni.lt Accepted for review: 27. 7. 2017 Accepted for print: 6. 3. 2018

Key words stroke – cognitive dysfunction – cognitive training – computer-based training – computer therapy

Klíčová slova cévní mozková příhoda – kognitivní dysfunkce – kognitivní trénink – trénink s využitím počítače – počítačová terapie

Introduction Stroke is a leading cause of death and a source of persistent disability around the world [1]. One year after a stroke, 35%

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 269– 277

of patients are functionally dependent, indicating that stroke is a leading cause of disability [2]. Some of the patients remain disabled due to cognitive, psychosocial,

and motor dysfunction, which limits their daily activity and working capacity. Stroke becomes a big burden both to patients and their caregivers. For example, a stroke can

269

COMPUTERBASED COGNITIVE REHABILITATION FOR COGNITIVE FUNCTIONS AFTER STROKE

result in various problems when performing activities of daily life, such as eating, clothing, bathing and moving, which event. leads to partial or complete dependence of a person who has suffered a stroke [3].

Stroke affects the cognitive domain, which involves attention, memory, lang uage, and orientation functions [4]. Cognition is important for comprehensive recovery.

Impairment of cognition reduces an individual’s ability to plan and initiate autonomous activities, solve problems, sustain and divide attention, memorise information and understand task instructions [5].

Moreover, people after a stroke often experience emotional and behavioural changes: they may experience fear, anxiety, frustration, anger, sadness, and a sense of loss. Emotional disturbances after a stroke can have an influence on rehabilitation outcomes.

Accord ing to Bernhardt et al, early rehabilitation is widely regarded as an important feature of effective care of stroke patients [6]. The guidelines for Adult Stroke Rehabilitation and Recovery indicate that treatment gaps and future research directions identified include newer technologies, such as virtual reality, body-worn sensors, and communication resources, including social media [7]. One method proposed for optimising the effectiveness of therapy is the use of computerised cognitive rehabilitation training. Most cognitive rehabilitation program mes use a variety of activities,

including those that require attention, planning or working memory with a pencil and paper, or computerised activities, and those that teach compensatory strategies [7].

Bahar–Fuchs et al suggest that cognitive train ing traditional ly involves guided practice on a set of standardised tasks designed to reflect particular cognitive functions, such as memory, attention, or problem solving. Tasks may be presented in a paper and pencil format or may also be computerised [8].

As reported by Prigatano, it is necessary to constantly develop new techniques for the remediation of disturbed higher cerebral functioning, while still attending to the patients’ personal experiences and help ing them adjust to their neuropsychological deficits in the context of interpersonal situations [9]. According to the recommendations of evidence-based studies, computer-based interventions include active participation of a therapist to foster insight into cognitive strengths, and may be used as part of a multi-modal intervention for various cognitive deficits and weaknesses to develop compensatory strategies, and to facilitate the transfer of skills into real-life situations. Cognitive rehabilitation is ef fective in helping patients learn and apply compensations for residual cognitive limitations [10].

The guidelines of the European Federation of Neurological Societies indicate that the use of virtual environments has shown

174 research publications found

67 publications related to cognitive functions were selected

45 publications did not meet the inclusion criteria

22 publications partially met the inclusion criteria

compliance of 12 publications with the low inclusion criteria

10 publications completely met the inclusion criteria

Fig. 1. Diagram of search strategy.

Obr. 1. Diagram vyhledávací strategie.

270

positive effects on verbal, visual, and spatial learning, and that memory training in virtual environments is rated as possibly effective (Level C recommendation) [11]. Accord ing to the 2015 update of the Canadian Stroke Best Practice Recommendations: Mood, Cognition and Fatigue Module, direct remediation/cognitive skills training should focus on providing intensive specific training to directly improve the impaired cognitive domain. The recom mended methods include drill and practice exercises, mnemonic strategies or computer-based tools directed at specific deficits (evidence Level B) [12].

Cognitive rehabilitation interventions are usually classified into two methods.

The first one is conventional cognitive rehabilitation, which usually consists of the performance of paper-and-pencil tasks and may therefore restrain cognitive training [5]. The second one is computerbased cognitive rehabilitation (CBCR) that provides standardised and structuralised training programmes, and allows users to adjust the degree of task difficulty to their individual cognitive levels [13]. CBCR enables an integrated and personalised cognitive rehabilitation training that simultaneously targets several cognitive domains, such as memory, attention, executive functions and visuospatial abilities in a more valid approach [5].

Technological innovations have resulted in computerised cognitive training and virtual reality cognitive training, which provide more cost-ef fective, accessible, flexible, and comprehensive interventions [14].

Such programmes are designed to address specific cognitive functions in people whose functions are impaired after brain damage due to a stroke. The choice of a specific computer programme depends on which hemisphere of the brain was damaged – left or right, cortical vs. subcortical – and on the level of cognitive impairment. In addition, it provides instant and direct feedback on the performance of the damaged area [15].

The aim of this study was to assess the efficiency of cognitive training with CBCR programmes for individuals who have suffered a stroke.

Methods Independently selected studies for this systematic review were CBCR programmerelated studies of stroke patients published between January 2007 and July 2016.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 269– 277

COMPUTERBASED COGNITIVE REHABILITATION FOR COGNITIVE FUNCTIONS AFTER STROKE

Mixed search methods were used, including computer-based and manual searches.

Electronic databases included PubMed (Medline), Cochrane Database, and EBSCO, identifying key words and medical subject headings (MeSH terms). Population search terms were restricted to stroke and cognitive

dysfunction, and intervention search terms included cognitive training, computerbased training, computer ther apy, and computer-assisted cognitive rehabilitation.

The inclusion criteria for the studies were as follows: 1. participants were adults diagnosed with a stroke; 2. the intervention

was a CBCR programme; 3. evaluation of cognitive functions was performed using standardised tests; and 4. the publication was in English. The exclusion criteria were as follows: 1. diagnosed dementia; 2. intervention was not CBCR programme train ing and did not target cognitive function;

Tab. 1. Overview of publications.

Title of Author’s journal (year)

Ressner et al [20]

Neurology& Neurophysiology (2014)

Subjects/ participants

total N = 36 N = 15 ADG (M/F – 7/8) mean age 71.5 years N = 21 SG (M/F – 12/9) mean age 60.5 years

Type of stroke

ischemic/ subacute/ /SG (11 in the left hemisphere, 3 – in the right hemisphere, 7 – in the both hemispheres)

total N = 30 EG = 15 Jour(M/F – 6/9) nal of mean age Physical unknown/ Park 64.7 (8.9) years acute et al [13] Therapy CG = 15 Science (M/F – 8/7) (2015) mean age 65.2 (8.0) years

Westerberg et al [16]

Brain Injury (2007)

total N = 18 EG = 9 infarct (M/F – 8/1) (CG = 7, mean age EG = 3), 55.0 (8) years hemorrhage CG = 9 (CG = 2, (M/F–4/5) EG = 6)/ mean age chronic 53.6 (8) years

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 269– 277

Cognitive Action/intervention EducaAssessment domain (s) Results/key findings Inclusion tion Method Duration targeted criteria

+

NEUROP-4

In the SG recorded significantly higher scores: IQc (median 84 before vs. 88 after; p = 0.001), IQv (83 vs. 92; two pep = 0.029), IQp (78 vs. 86; riods ischemic WAIS-III, of 1.5 h cognitive p = 0.001), VC (91 vs. 97; stroke MMSE, each function p = 0.017), PO (82 vs. 94; p = 0.001), SOP (71 vs. 8; MMSE > 10 week for ACE-R, HADS p = 0.0003), ACE-R 3 months (79 vs. 84; p = 0.01).

In the ADG only the ACE-R was increased (75 vs. 83; p = 0.008). no more than one stroke K-MMSE ≤ 23

–

+

CoTras

30 min ability to 5×/week, understand 20 sesinstructions sions for 4 weeks without unilateral hemispatial neglect and hemianopsia

LOTCA, MVPT-3

neuropsychological tests: WAIS R-NI, ClaesonDahl, ages 30–65 WAIS R, Robo 40 min Raven‘s Memo self-reported 5×/week progres sive deficits for from matrices, Cogmed in attention 5 weeks Word list delayed stroke recall, documented PASAT version A, RUFF 2&7, CFQ

After treatment, the LOTCA and MVPT scores, measuring the cogcognitive nitive function of both function; groups significantly increased (p < 0.05) and visual perception there was a statistically significant difference between both groups at the end of treatment (p < 0.05).

working memory

Statistically significant training effects were found on the non-trained tests for WM and attention, i.e., tests that measure related cognitive functions but are not identical to tasks in the training program (Span board p < 0.05; PASAT p < 0.001; Ruff 2&7 p < 0.005). There was a significant decrease in symptoms of cognitive problems as measured by the CFQ (p < 0.005).

271

COMPUTERBASED COGNITIVE REHABILITATION FOR COGNITIVE FUNCTIONS AFTER STROKE

Tab. 1 – continuing. Overview of publications.

Title of Author’s journal (year)

Kang et al [18]

Clinical Rehabilitation (2009)

Subjects/ participants

Type of stroke

total N = 16 EG = 8 infarct, mean age 59.5 hemor(10.7) years rhage (in b.

CG = 8 MCA dex.)/ mean age 62.5 chronic (9.6) years

total N = 20 CG = 10 (M/F – 5/5) age 60–89 years EG = 10 (M/F – 4/6) age 60–89 years

ischemic (CG = 4, EG = 8), hemorrhage (CG = 6, EG = 2)/ chronic

total N = 87 CG = 45 (M/F – 23/22) mean age 70 Functio(62.5; 76.5) Zucchella nal Neuyears et al [17] rology EG = 42 (2014) (M/F – 23/19) mean age 64 (56.2; 74.2) years

ischemic, hemorrhage/ /acute left hemisphere (CG = 14, EG = 12) right hemisphere (CG = 27, EG = 18), bilateral (CG = 1, EG = 1), brain stem (CG = 3, EG = 8), cerebellum (CG = 0, EG = 3)

Journal of Physical Park et al [15] Therapy Science (2015)

272

Cognitive Action/intervention EducaAssessment domain (s) Results/key findings Inclusion tion Method Duration targeted criteria

–

EGCAMSHFT algorithm; CGPssCog Rehab

After training the mean (SD) Motor-free Visual Perception Test score increased significantly in both group MMSE, (EG – from 65.8 [19.5] to Motor-free 77.8 [28.7], CG – from Visual 30 min left 68.3 [11.4] to 74.1 [14.8]; Perception visual 3×/ hemiplegia p < 0.01). Modified BarTest, week for perception thel Index increased Modified MMSE > 18 4 weeks significantly in both Barthel groups, with the EG Index MVPT < 109 record ing a higher in(K – MBI) crease. Mean (SD) interest scale score was greater in the EG (2.2 [0.8]) than in CG (1.3 [0.7]), p < 0.01.

–

CGPssCog Rehab, EG20 min repeti3×/week tive tranleft scranial hemiplegia for magne4 weeks tic sti- K-MMSE ≤ 23 mulation (rTMS)

+

„Una palestra per la mente“ (Gollin, 2011), „Training di riabilitazione cognitiva“ (Powell ir Malia, 2009)

first-ever stroke age 45–80; MMSE > 10

K- MMSE, LOTCA-G

neuropsychological tests: Digit Span and Corsi‘s Test, RAVLT, 471h PM47, FAB, 4×/week TMT-A, for TMT-B, 4 weeks Attentive Matrices, Rey-Osterrieth, AAT, HDRS, MMSE,FIM

The cognitive functions of both groups significantly improved after intervention. In the LOTCA-G score in CG was more significant than in EG (p < 0.05), no significant difference cognitive was found in the Kfunction -MMSE scores (p > 0.05).

In the CG significant improvements were shown in the details of the LOTCA-G, including perception, visuomotor organization, memory, attention (p < 0.05).

In the EG, significant improvements (p < 0.05) were detected in all neuropsychological measures at the post-training evaluation, while the CG showed mild (not cognitive statistically signififunction cant) improvements on cognitive tests. Between-group analysis revealed statistically significant differences in the domains of memory and visual attention.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 269– 277

COMPUTERBASED COGNITIVE REHABILITATION FOR COGNITIVE FUNCTIONS AFTER STROKE

Tab. 1 – continuing. Overview of publications.

Title of Author’s journal (year)

Cho et al [3]

Journal of Physical Therapy Science (2015)

Journal of Physical Yoo et al [22] Therapy Science (2015)

Prokopenko et al [21]

Journal of the Neurological Science (2013)

Subjects/ participants

Type of stroke

unknown/ total N = 25 chronic CG = 13 left (M/F – 9/4) hemisphere mean age (CG = 5, 63.7 ± 6.3 years EG = 3) EG = 12 right (M/F – 7/5) hemisphere mean age (CG = 8, 60.0 ± 4.7 years EG = 9)

total N = 46 CG = 23 (M/F – 9/14) mean age unknown/ 56.3 ± 7.9 years chronic EG = 23 (M/F – 8/15) mean age 53.2 ± 8.8 years

total N = 43 CG = 19 (M/F – 10/9) mean age 66 unknown/ (61; 69) years acute EG = 24 (M/F – 13/11) mean age 61 (57; 69) years

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 269– 277

Cognitive Action/intervention EducaAs ses sment domain (s) Results/key findings tion Method Inclusion Duration targeted criteria

+

–

+

Reha Com

After the intervention, the EG group showed significant differences in the frontal lobe (Fp1, Fp2, and F4) and in the QEEG-8, parietal lobe (P3 and MMSE 18–23 30 min computeP4), and also showed 2×/week rized neu- memory, significant differences able for rocognitive attention in CNT memory (DST to follow 6 weeks function test and VST forward/backverbal (CNT) ward test) and atteninstructions tion (VCPT correct responses), but no notable changes were observed in the CG.

Reha Com

After 5 weeks of therapy, the EG presented statistically significant improvement in cognitive function assessment items of digit the compuspan, visual span, visual 30 min terized 5×/week neuropsy- cognitive learning, auditory confor chological function tinuous performance, visual continuous per5 weeks test (CNT), formance, and others FIM compared with the CG but did not present statistically significant improvement in activities of daily living.

„U.M. N.I.K. 2011– 2012“

unknown

It was noted significant improvement of cognitive function according to MMSE, FAB, Clock drawing test, Schulte‘s test, and MoCA (p < 0.01) in the MMSE, FAB, EG, while all the testhe Clock ted parameters in the MMSE > 20 30 min Drawing CG were not chan7×/week cognitive Test, MoCA, ged (p > 0.06) after medically for function Shultes‘s the treatment course. stable 2 weeks Test, IADL, We did not find signiSSQL, HADS not aphasia ficant changes in the IADL and the SS-QOL2.

Degree of anxiety and depression after completing the therapy has not changed significantly in both groups.

273

COMPUTERBASED COGNITIVE REHABILITATION FOR COGNITIVE FUNCTIONS AFTER STROKE

Tab. 1 – continuing. Overview of publications.

Title of Author’s journal (year)

Subjects/ participants

total N = 28 CG = 13 (M/F – 6/7) Annals mean age of Reha62.0 ± Kim bilitation 15.8 years et al [19] Medicine VRG = 15 (2011) (V/M – 5/10) mean age 66.5 ± 11.0 years

Action/intervention EducaAssessment tion Method Inclusion Duration criteria ischemic VRG: (CG = 9, IREX VR = 12), system hemorrhage 30 min VRG = K-MMSE 10–24 3×/week computer(CG = 4, IREX and VR = 3)/ ized neuro not aphasia left sysComCog psychologihemisphere tem + 30 min cal Test (CNT, – able to fol(CG = 5, ComCog low verbal 2×/week MaxMedica), VR = 6) CG = CG: TOL, K-MBI, instructions right ComCog ComCog MI, K-MMSE good sitting 30min hemisphere balance (CG = 8, 5×/week EG = 9)/ All for 4 weeks acute Type of stroke

Cognitive domain (s) Results/key findings targeted After rehabilitation the VRG showed significant improvement in these tests: K-MMSE, CPT, DST, VST, TOL, K-MBI, MI, while the CG showed significant improvecognitive function ment in K-MMSE, DST, TMT-A, TOL, K-MBI, MI scores. The changes in the VCPT and BVST in the VRG after rehabilitation were significantly higher than those in the CG.

47-PM47 – Raven’s Colored Progressive Matrices; AAT – Aachener Aphasie Test; ADG – Alzheimer disease group; ACE-R – Addenbrooke’s Cognitive Examination, revised; BVST – Backward visual span test; CAMSHIFT – continuously adaptive mean shift algorithm (a computerized visual perception rehabilitation programme with interactive patient – computer interface for visual perception training); CFQ – Cognitive Failure Questionnaire; CG – control group; CNT – computerized neurocognitive function test; CPT – Continuous performance test; DST – Digit span test; EG – experimental group; F – female; FAB – Frontal Assessment Battery; FIM – Functional Independence Measure; HADS – Hospital Anxiety and Depression scale; HDRS – Hamilton Depression Rating Scale; IADL – The Lawton Instrumental Activities of Daily Living Scale; IQc – IQ score global; IQv – IQ score verbal; IQp – IQ score performance; K – MMSE – Korean Mini-Mental State Examination; LOTCA – Loewenstein Occupational Therapy Cognitive Assessment; LOTCA-G – Lowenstein Occupational Therapy Cognitive Assessment–Geriatric Version; M – male; MI – Motricity Index; MMSE – Mini-Mental State Examination; MoCA – Montreal Cognitive Assessment; MVPT-3 – Motor – free Visual perception Test-3; PASAT version A – Paced Auditory Serial Addition Test version A; PO – Perceptual organization; PssCogRehab – Cognitive Rehabilitation Therapy System (Psychological Software Service, USA); QEEG-8 – Quantitative Electroencephalograph measure; RAVLT – Rey Auditory Verbal Learning Test; RUFF 2&7 – Ruff 2 & 7 Selective Attention Test; SG – stroke group; SOP – Speed of processing; SS-QOL2 – Stroke Specific Quality of Life Scale; TMT-A – Trail making test – type A; TMT-B – Trail making test – type B; TOL – Tower of London test; VC – Verbal comprehension; VCPT – Visual continuous performance test; VRG – virtual reality group; VST – Visual span test; WAIS-III – Wechsler Adult Intelligence Scale; WAIS R – Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised; WAIS R-NI – Wechler Adult Intelligence Scale – Revised NI; WM – working memory

3. no neurocognitive or functional outcome measures were included; and 4. full texts of articles were not available.

Results The search that we carried out returned 174 results. After performing a thorough screening according to selected key words, 67 articles that analysed cognitive functions were selected. Over all 45 articles out of these 67 were rejected because they did not meet the inclusion into the study criteria.

This was performed by reviewing them and making a decision depending on the title and abstract of hit articles. After detailed evaluation of the remaining 22 articles, 12 more were rejected because they did not specify the methodology of the application of computer-based programmes. At the end of the screening process, a total of 10 articles that could be easily accessed met the study criteria and were included in the final review (Fig. 1). CBCR, virtual reality, noninvasive brain stimulation programmes were

274

used in stroke survivors. Various researchers evaluated the effect with standardised assessment tools. The included studies consisted of nine randomised controlled trials and one randomised pilot study. The detailed results of the conducted overview are presented in this paper.

The total number of the subjects of our overviewed studies was 349; 177 of them used CBCR program mes for cognitive rehabilitation, and 172 were subjects in control groups (with other intervention methods or conventional rehabilitation used for their rehabilitation). The smallest number of subjects in the analysed studies was 16 and the highest was 87 subjects. Their age ranged from 34 to 89 years. Five studies targeted patients with acute/ subacute stroke, and the remaining five included patients with chronic stroke (> 5 months).

Various studies of CBCR program me influence on cognitive functions at acute or chronic stroke stage showed that there was substantial improvement of cognitive

functions in experimental groups. Only in the study by Zucchella et al there was significant difference in memory and visual attention between the two groups [17].

The majority of the studies that we looked at indicated the type of stroke analysed – both ischemic and hemor rhagic stroke were analysed in five studies [15–19], and only ischemic stroke was analysed in one study [20]. Four analysed studies reported on stroke in general, regardless of its type.

All the studies recorded the age and gender of their subjects; however, five of them also indicated the length of education in years.

An overview of all the studies covered by our research is presented in Tab. 1.

The analysed studies used the following CBCR programmes: NEUROP – 4, CoTras (Netblue Co., Ltd, Daegu, Korea), Cogmed (Cognitive Medical System AB, Stockholm, Sweden), Ps sCogRehab (Psy chological Software service, Indianapolis, USA), Una palestra per la mente (Gollin, 2011), Training di riabilitazione cognitive (Powell and Malia, 2009), RehaCom

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 269– 277

COMPUTERBASED COGNITIVE REHABILITATION FOR COGNITIVE FUNCTIONS AFTER STROKE

(Hasomed GmbH, Magdeburg, Germany), U.M.N.I.K. 2011– 2012, ComCog, IREX system® (Vivad group, Toronto, Canada), and CAMSHFT. Treatment sessions and periods varied among studies (Tab. 2). Interventions were implemented for 4– 6 weeks in most of the studies (N = 8). The duration of one analysed study was 2 weeks [21], and other studies lasted for 12 weeks [20]. The shortest intervention of a CBCR programme applied was 60 min per week, and the longest 240 min per week. The duration of program me application over the entire rehabilitation period ranged between 240 and 1,080 min.

In order to evaluate the cognitive functions of subjects, 7 studies used the Mini-Mental State Examination, 5 studies used different Neuropsychological Tests Batteries, and 2 studies used Montreal Cognitive Assessment or Loewenstein Occupational Therapy Cognitive Assessment. Some studies also employed Activity Daily Life (ADL) assessment, Functional Independence Measure (N = 3), and Modified Barthel Index (N = 2), and 1 study used the IADL scale. Other assessment tools were also used; they are listed in Tab. 1. All the studies targeted general or domain-specific cognitive functions, including attention, execution function, general cognition, language, memory, processing speed, visuospatial ability, verbal fluency, work ing memory, and visual perception.

General cognitive functions were analyzed in 7 studies, memory in 2 studies, visual perception in 2 articles, and attention was the focus of only 1 article. All the analysed studies had inclusion and exclusion criteria, determined as well as experimental, and control groups involved. In 7 studies, traditional rehabilitation was applied to subjects of control groups. In 3 other studies, the cognitive functions of control subjects were trained using a CBCR programme, and the results achieved were compared with the data of experimental groups where cognitive functions were trained using other interactive technologies [15,18,19]. A CBCR program me was applied in subjects of experimental groups in 7 studies; subjects of control groups were administered traditional rehabilitation measures [3,13,16,17,20–22].

Discussion Cognitive function is an important parameter which may help to establish the prognosis of the damage caused by stroke, and which determines the quality of a patient’s subsequent life [15]. Preliminary

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 269– 277

Tab. 2. CBCR program intensity and duration.

Max. intensity per week (min)

Program duration (week)

Max. intensity in study period (min)

90

12

1080

Park et al [13]

150

4

600

Westerberg et al [16]

200

5

1000

Kang et al [18]

90

4

360

Park et al [15]

60

4

240

Zucchella et al [17]

240

4

960

Cho et al [3]

60

6

360

Yoo et al [22]

150

5

750

Prokopenko et al [21]

210

2

420

Kim et al [19]

150

4

600

N = 10 Ressner et al 2014 [20]

CBCR – computer-based cognitive rehabilitation

evidence from literature on this topic suggests that cognitive impairment can increase disability and indirectly af fect functional recovery after stroke as a result of reduced participation in rehabilitation and poor adherence to treatment guidelines [23].

The shortage of rehabilitation providers and resources in dif ferent countries has limited the provision of adequate and appropriate rehabilitation services to stroke survivors [24]. Novel strategies are becoming available to overcome the modest benefits of conventional rehabilitation [14]. Various CBCR programmes have been developed to treat different areas of cognitive impairment.

This systematic review evaluated studies that assessed the efficiency of CBCR programme interventions aimed at improving cognitive function in individuals after stroke. The strengths and limitations of these studies are discussed to understand their application in practice and to learn about the research design for future studies assessing the effectiveness of CBCR in patients after stroke.

The results of these studies reveal that CBCR is effective for recovery of cognitive functions in stroke patients who present cognitive impairment and who would be expected to have a quicker rehabilitation [3,13,20,22].

After conducting a study, Ressner et al claim that brain plasticity is probably crucial for successful CBCR, and one might anticipate a greater effect of CBCR in patients with acute demarcated brain lesions (as in stroke) than in patients with a diffuse neurodegenerative disorder [20].

In all the studies that met our inclusion criteria, the influence of CBCR in patients after stroke with mild cognitive impairment was reviewed. The majority of the analysed studies assessed only general cognitive functions, and only a few were dedicated to the analysis of separate cognitive functions (memory, work ing memory, attention, space perception). Some studies showed that a specific CBCR program me may contribute toward the recovery of visual perception [13,18]. Several trials revealed statistically significant differences between groups in the domains of memory and visual attention [3,17,19]. Some studies suggested that the loss of attention after stroke could interfere with the recovery of other cognitive functions [3,17,19,21]. Zucchella et al discussed that rehabilitation of mild cognitive impairment is usually based on the retraining method, which demonstrates positive effects particularly in the domain of attention [17]. Participants of the reviewed studies using a CBCR programme demonstrated significantly greater improvements compared with participants using conventional cognitive rehabilitation on aspects such as memory, attention, visual perception, and executive functioning.

As noted by researchers, future studies should focus not only on how general cognitive capacity changes in the course of the study, but should also distinguish and analyse in detail cognitive functions – memory, attention, space perception etc. [13,18]. As other researchers on the topic have indicated, sample size of studies should

275

COMPUTERBASED COGNITIVE REHABILITATION FOR COGNITIVE FUNCTIONS AFTER STROKE

be greater, and it is necessary to conduct studies with subjects classified by postonset duration of stroke, damaged area, and cognitive function [22]. A number of studies in rehabilitation apply interventions that develop cognitive functions in chronic patients; however, some authors claim that CBCR programmes applied in the early stage after stroke may produce an expected optimal benefit and guarantee faster recovery of cognitive functions [13,17].

According to Kim, the priorities at the acute care unit are both diagnostic as well as therapeutic interventions. Depending on medical conditions (hemorrhagic or nonhemorrhagic lesion, size and site of stroke, underlying health status), treatment options are determined. It is suggested that early rehabilitation intervention is neces sary even if a diagnostic or therapeutic plan is not completed. At this phase, rehabilitation starts with a less intensive approach [25].

The risk of post-stroke cognitive impairment is related to both the demographic factors such as age, education and occupation, and to vascular factors [26]. Many studies have demonstrated that higher levels of intelligence as well as of educational and occupational attainment are good predictors of which individuals can sustain greater brain damage before demonstrating functional deficit. Rather than suggesting that the brains of these individuals are grossly anatomically dif ferent from those with less reserve (e. g. they have more synapses), the cognitive reserve hypothesis posits that they process tasks in a more efficient manner [27]. In all reviewed studies research subjects were divided by gender and brain damage localisation, but the effect of CBCR programme was not discussed with respect to these parameters. On the other hand, Gottesman and Hillis argued that gender differences in the distribution of cognitive dysfunction after stroke might be attributable to dif ferences in stroke mechanisms between men and women [28].

The role of the gender of patients in recovery after stroke is contradictory. Accord ing to some studies, female patients need rehabilitation programmes to focus more on improving their physical functioning and to diagnose and treat depression because of gender disparities in recovery and outcomes after stroke [29].

Research where changes in cognitive functions were analysed applying a CBCR programme in combination with another

276

intervention for develop ing cognitive functions (CAMSHFT algorithm, IREX system) shows that virtual reality training combined with CBCR may be of additional benefit for treating cognitive impairment in stroke patients [18,19].

In the analysed studies, the majority of subjects were middle or older age. There is a stereotype in society that individuals of these age groups struggle in performing tasks with computers. However, Zucchella et al in their 2014 study found that compliance with the programme was generally high, even among older patients less familiar with computers; the computer interface was very simple and user-friendly and, instead of being a limiting factor, might have made the treatment more pleasant and motivating for patients, as suggested by the satisfaction score, which was significantly higher in the study group [17].

Our results show that a variety of computer programmes for developing cognitive functions exists. The duration and intensity of their application is different. The majority of the studies analysed reported a similar duration of intervention (4−6 weeks), and only in one study was the CBCR programme applied for 3 months [20]. Prokopenko et al conducted a study where a CBCR programme was applied for only 2 weeks [21]. There is a lack of detailed guidelines in the analysed literature that would define the optimal intensity and duration of application of each computer programme in case of different disorders. The overview performed as part of our research demonstrates that some studies applied the same computer programme of different intensity – 2–5× per week and 240–1,080 min in total time [3,22].

In order to evaluate the continuity of performed studies, reports on the repeated assessment of cognitive functions a few months following rehabilitation are insufficient in the majority of analysed studies.

Only Ressner et al claim to have planned a repeated assessment of subjects after one year [20]. The majority of analysed studies comprised small sample sizes of subjects (only two studies had more than 20 subjects per group [17,22]), which was probably a result of adhering to strict inclusion into/exclusion from a study‘s criteria. The studies emphasize that due to small sample size it is difficult for them to prove the effectiveness of new programmes. None of the studies reported an a priori sample size calculation to determine the sample size needed to reveal clinically significant effects.

Conclusions The conducted systematic overview of 10 selected studies allowed us to identify the ef ficiency of CBCR programme intervention for improvement of cognitive functions in subjects after stroke. Current evidence regarding ef fectiveness of these interventions for improvement of cognitive functions in subjects after stroke is limited. The majority of the studies analysed in this research project indicated that such interventions might contribute to improvement of cognitive function, especial ly attention concentration and memory. However, not all the studies reported to have observed a significant difference between the study groups.

The most common limitations in the conducted studies are the following: too small sample size; separate cognitive functions (subcategories) are recommended for analysis; interventions are suggested to be delivered in the early stages of stroke; monitoring of performed interventions is needed after some time (continuity); the age range of subjects is too broad; and the chosen research instruments are inappropriate. However, this overview provides basic information necessary to promote the implementation of new, innovative technologies in rehabilitation and further application of computer-based interventions. By analysing different studies of other researches in the field, our team was trying to find out if these CBCR programmes have standardised application guidelines that would define the uniformity of their application for patients after stroke. After performing this analysis, we are planning to carry out a study during which a CBCR programme will be applied to patients after a stroke.

References 1. Jaracz K, Grabowska-Fudala B, Kozubski W. Caregiver burden after stroke: towards a structural model. Neurol Neurochir Pol 2012; 46(3): 224–232.

2. Wolfe CD. The impact of stroke. Br Med Bull 2000; 56(2): 275–286. doi: 10.1258/0007142001903120.

3. Cho HY, Kim KT, Jung JH. Effects of computer assisted cognitive rehabilitation on brain wave, memory and attention of stroke patients: a randomized control trial. J Phys Ther Sci 2015; 27(4): 1029–1032. doi: 10.1589/jpts.27.1029.

4. Al-Qazzaz NK, Ali SH, Ahmad SA et al. Cognitive impairment and memory dysfunction after a stroke diagnosis: a post-stroke memory assessment. Neuropsychiatr Dis Treat 2014; 10: 1677–1691. doi: 10.2147/NDT.S67 184.

5. Faria AL, Andrade A, Soares L et al. Benefits of virtual reality based cognitive rehabilitation through simulated activities of daily living: a randomized controlled trial with stroke patients. J Neuroeng Rehabil 2016; 13(1): 96. doi: 10.1186/s12984-016-0204-z.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 269– 277

COMPUTERBASED COGNITIVE REHABILITATION FOR COGNITIVE FUNCTIONS AFTER STROKE

6. Bernhardt J, Indredavik B, Langhorne P. When should rehabilitation begin after stroke? Int J Stroke 2013; 8(1): 5–7. doi: 10.1111/ijs.12020.

7. Winstein CJ, Stein J, Arena R et al. Guidelines for adult stroke rehabilitation and recovery: a guideline for healthcare profes sionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2016; 47(6): e98–e169. doi: 10.1161/STR.0000000000000098.

8. Bahar-Fuchs A, Clare L, Woods B. Cognitive train ing and cognitive rehabilitation for persons with mild to moderate dementia of the Alzheimer’s or vascular type: a review. Alzheimers Res Ther 2013; 5(4): 35. doi: 10.1186/alzrt189.

9. Prigatano GP. A brief overview of four principles of neuropsychological rehabilitation. In: Christensen AL, Uzzell BP (eds). International handbook of neuropsychological rehabilitation. Critical issues in neuropsychology.

Boston: Springer 2000: 115–125. doi: 10.1007/978-1-47575569-5_7.

10. Cicerone KD, Langenbahn DM, Braden C et al. Evidence-based cognitive rehabilitation: updated review of the literature from 2003 through 2008. Arch Phys Med Rehabil 2011; 92(4): 519–530. doi: 10.1016/j.apmr.2010.11.015.

11. Cappa S, Benke T, Clarke S et al. EFNS guidelines on cognitive rehabilitation: report of an EFNS task force.

Eur J Neurol 2005; 12(9): 665–680. doi: 10.1111/j.1468-1331.2005.01330.x.

12. Eskes GA, Lanctôt KL, Herrmann N et al. Canadian stroke best practice recommendations: mood, cognition and fatigue following stroke practice guidelines, update 2015. Int J Stroke 2015; 10(7): 1130–1140. doi: 10.1111/ijs.12557.

13. Park JH, Park JH. The effects of a Korean computer-based cognitive rehabilitation program on cognitive

function and visual perception ability of patients with acute stroke. J Phys Ther Sci 2015; 27(8): 2577–2579. doi: 10.1589/jpts.27.2577.

14. Coyle H, Traynor V, Solowij N. Computerized and virtual reality cognitive training for individuals at high risk of cognitive decline: systematic review of the literature. Am J Geriatr Psychiatry 2015; 23(4): 335–359. doi: 10.1016/j.jagp.2014.04.009.

15. Park IS, Yoon JG. The effect of computer-assisted cognitive rehabilitation and repetitive transcranial magnetic stimulation on cognitive function for stroke patients.

J Phys Ther Sci 2015; 27(3): 773–776. doi: 10.1589/jpts.27.773.

16. Westerberg H, Jacobaeus H, Hirvikovski T et al.

Computerized work ing memory training after stroke – a pilot study. Brain Inj 2007; 21(1): 21–29. doi: 10.1080/ 02699050601148726.

17. Zucchella C, Capone A, Codella V et al. Assessing and restor ing cognitive functions early after stroke.

Funct Neurol 2014; 29(4): 255–262.

18. Kang SH, Kim DK, Seo KM. A computerized visual perception rehabilitation programme with interactive computer interface us ing motion track ing technology – a randomized controlled, single-blinded, pilot clinical trial study. Clin Rehabil 2009; 23(5): 434–444. doi: 10.1177/0269215508101732.

19. Kim BR, Chun MH, Kim LS et al. Effect of virtual reality on cognition in stroke patients. Ann Rehabil Med 2011; 35(4): 450–459. doi: 10.5535/arm.2011.35.4.450.

20. Ressner P, Niliu P, Berankova D et al. Computer-assisted cognitive rehabilitation in stroke and Alzheimer’s disease. J Neurol Neurophysiol 2014; 5(6): 1000260. doi: 10.4172/2155-9562.1000260.

21. Prokopenko SV, Mozheyko EY, Petrova MM et al. Correction of post-stroke cognitive impairments using com-

puter programs. J Neurol Sci 2013; 325(1–2): 148–153. doi: 10.1016/j.jns.2012.12.024.

22. Yoo C, Yong MH, Chung J et al. Effect of computerized cognitive rehabilitation program on cognitive function and activities of living in stroke patients.

J Phys Ther Sci 2015; 27(8): 2487–2489. doi: 10.1589/jpts.27.

2487.

23. Cumming TB, Marshall RS, Lazar RM. Stroke, cognitive deficits, and rehabilitation: still an incomplete picture.

Int J Stroke 2013; 8: 38–45. doi: 10.1111/j.1747-4949.2012.00 972.x.

24. Saposnik G, Levin M, Outcome Research Canada (SORCan) Work ing Group. Virtual reality in stroke rehabilitation: a meta-analysis and implications for clinicians. Stroke 2011; 42(5): 1380–1386. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.605451.

25. Kim CT. Rehabillitation medicine. Stroke rehabilitation. Pennsylvania: University of Pennsylvania 2012. doi: 10.5772/38499.

26. Sun JH, Tan L, Yu JT. Post-stroke cognitive impairment: epidemiology, mechanisms and management.

Ann Transl Med 2014; 2(8): 80. doi: 10.3978/j.issn.23055839.2014.08.05.

27. Stern Y. What is cognitive reserve? Theory and research application of the reserve concept: critical review.

J Int Neuropsychol Soc 2002; 8(3): 448–460. doi: 10.1017.

S1355617701020240.

28. Gottesman RF, Hillis AE. Predictors and assessment of cognitive dysfunction resulting from ischaemic stroke.

Lancet Neurol 2010; 9(9): 895–905. doi: 10.1016/S14744422(10)70164-2.

29. Persky RW, Turtzo LCh, McCullough LD. Stroke in women: disparities and outcomes. Curr Cardiol Rep 2010; 12(1): 6–13. doi: 10.1007/ s11886-009-0080-2.

Soutěž o nejlepší práci publikovanou v časopise Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie V roce 2018, stejně jako v předchozích letech, probíhá soutěž o nejlepší článek časopisu ČSNN. Zařazeny budou práce otištěné v číslech 2018/ 1–6. Vítěze vyberou členové redakční rady a bude vyhlášen u příležitosti 32. slovenského a českého neurologického sjezdu v Martine.

Předem děkujeme všem autorům za zaslané příspěvky.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 269– 277

277

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

doi: 10.14735/amcsnn2018278

Hypotalamický zápal a somatické choroby Hypothalamic inflammation and somatic diseases Súhrn Hypotalamus je kľúčovou štruktúrou podieľajúcou sa na udržiavaní homeostázy. Viaceré faktory, ako napr. dlhodobé zvýšenie plazmatických hladín nasýtených mastných kyselín alebo prozápalových cytokínov, môžu vyvolať hypotalamický zápal. Tento zápal narúša homeostatické regulácie a môže sa podieľať na vzniku somatických chorôb, prípadne môže mať negatívny vplyv na priebeh už prítomných somatických chorôb. Hypotalamický zápal zohráva úlohu v etiopatogenéze obezity, diabetes mellitus, hypertenzie a kachexie. Poznanie príčin a mechanizmov, ktoré sa podieľajú na vzniku hypotalamického zápalu, umožňuje komplexnejší pohľad na etiopatogenézu somatických chorôb, a vytvára tak podklad pre zavedenie nových postupov v ich liečbe.

Abstract The hypothalamus represents a key structure involved in maintenance of homeostasis. Several factors, such as long-term increases in plasma levels of saturated fatty acids or pro-inflammatory cytokines, can induce hypothalamic inflammation. Hypothalamic inflammation disrupts homeostatic regulations and may contribute to the development of somatic diseases or may have a negative effect on the course of already existing somatic diseases. Hypothalamic inflammation plays a role in the etiopathogenesis of obesity, diabetes mellitus, hypertension, and cachexia.

Understanding the causes and mechanisms involved in the development of hypothalamic inflammation allows for a more comprehensive view of the etiopathogenesis of somatic diseases and thus creates a basis for the introduction of new approaches in their treatment.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

B. Mravec, A. S. Černáčková Fyziologický ústav, LF UK v Bratislave Biomedicínske centrum SAV, Ústav experimentálnej endokrinológie, Slovenská akadémia vied, Bratislava

prof. MUDr. Boris Mravec, PhD. Fyziologický ústav LF UK v Bratislave Sasinkova 2 813 72 Bratislava Slovenská republika e-mail: boris.mravec@fmed.uniba.sk Prijato k recenzii: 8. 2. 2018 Prijato do tlače: 13. 3. 2018

Kľúčové slová cytokíny – diabetes mellitus – hypertenzia – hypotalamus – kachexia – obezita – starnutie – stres – zápal

Keywords Tato práca bola podporená grantom VEGA 2/0028/16 a grantom EÚ z programu cezhraničnej spolupráce Interreg V-A SK-AT V014 – NutriAging.

Úvod Homeostaty prostredníctvom homeostatických regulácií umožňujú organizmu udržiavať hodnoty biologických premenných v rámci rozsahu ich fyziologických hodnôt, a to aj v podmienkach meniaceho sa vonkajšieho a/alebo vnútorného prostredia (obr. 1) [1]. Homeostaty pritom fungujú na úrovni buniek (napr. regulácia proteosyntézy a elektrického potenciálu na plazmatickej membráne), na úrovni tkanív

278

(napr. regulácia počtu jednotlivých typov buniek a množstva extracelulárnej hmoty) a na systémovej úrovni (napr. regulácia krvného tlaku, glykémie, osmolality a pH krvnej plazmy) [2]. Pre väčšinu systémových homeostatov je charakteristické, že ich centrálna zložka (komparátor) sa nachádza v mozgu. V mozgu sa nachádzajú dve štruktúry, ktoré obsahujú početné skupiny neurónov tvoriace komparátory viacerých homeostatov. Jednou z týchto štruk-

cytokines – diabetes mellitus – hypertension – hypothalamus – cachexia – obesity – ageing – stress – inflammation

túr je hypotalamus, druhou predĺžená miecha.

Hypotalamus obsahuje centrálne zložky viacerých homeostatov Viaceré hypotalamické jadrá sú súčasťou centrálnych zložiek systémových homeostatov.

Tieto homeostaty sa podieľajú na celom spektre základných fyziologických regulácií zahŕňajúcich reguláciu osmolality krvnej plazmy, krvného tlaku, príjmu potravy, aktivity endokrin-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 278– 283

HYPOTALAMICKÝ ZÁPAL A SOMATICKÉ CHOROBY

A

B regulátor s.p.

komparátor +/∑ -/+

barostat hypotalamus s.p.

+/∑ -/+

senzor

efektorový systém

baroreceptory

autonómny nervový systém

monitorovaná premenná

regulovaná premenná

krvný tlak

cievna rezistencia srdcový výdaj

Obr. 1. A – schéma základného usporiadania homeostatu; B – príklad homeostatu regulujúceho krvný tlak. Upravené podľa [56]. s.p. – nastavená (fyziologická) hodnota monitorovanej premennej Fig. 1. A – scheme of the basic composition of the homeost; B – an example of the homeostat regulating blood pressure. Modified according to [56]. s.p. – set point, (physiological) value of monitored variable

Tab. 1. Prehľad vybraných hypotalamických jadier, ktoré sa významnou mierou podieľajú na systémových homeostatických reguláciách.

Jadro

Regulovaná biologická premenná Spôsob regulácie vybraných biologických premenných osmolalita krvnej plazmy

sekrécia AVP do systémovej cirkulácie

ncl. paraventricularis hypothalami

krvný tlak

oxytocín a vazopresín uvoľňované autonómnymi premotorickými neurónmi

aktivita imunitného systému

sekrécia CRH do hypotalamo-hypofyzárnej portálnej cirkulácie (regulácia plazmatických hladín glukokortikoidov)

ncl. suprachiasmaticus

cirkadiánne rytmy

synchronizačné (a antioxidačné) pôsobenie melatonínu

ncl. supraopticus

regulácia osmolality krvnej plazmy, krvného tlaku

sekrécia AVP do systémovej cirkulácie

ncl. preopticus

termoregulácia

regulácia tvorby a strát tepla

ncl. arcuatus

príjem a výdaj energie

ovplyvnenie centrálnych okruhov regulujúcich príjem potravy a metabolizmus (uvoľňované neuromodulátory – AgRP, NPY, POMC, CART, galanín)

ncl. ventromedialis

príjem a výdaj energie

ovplyvnenie centrálnych okruhov regulujúcich príjem potravy a metabolizmus (uvoľňované neuromodulátory – cholecystokinín)

ncl. dorsomedialis

príjem a výdaj energie

ovplyvnenie centrálnych okruhov regulujúcich príjem potravy a metabolizmus (uvoľňované neuromodulátory – CART, galanín, cholecystokinín)

AVP – antidiuretický hormón; AgRP – agouti príbuzný peptid; CART – transkript spojený s kokaínom a amfetamínom; CRH – kortikoliberín; NPY – neuropeptid Y; POMC – proopiomelanokortín

ných žliaz a imunitných buniek (tab. 1). Jadrá hypotalamu, ktoré regulujú rôzne biologické premenné, navzájom interagujú, čo umožňuje koordinovať činnosť orgánových systémov tak, aby bola udržiavaná homeostáza [3,4].

Hypotalamický zápal narúša činnosť centrálnych zložiek homeostatov Vysoko stabilné millieu v mozgu zabezpečuje, že centrálne zložky hypotalamických

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 278– 283

homeostatov fungujú správne aj v situáciách, počas ktorých dochádza k zmenám vo vonkajšom a/ alebo vnútornom prostredí organizmu. Viaceré faktory sú ale schopné indukovať v tkanive hypotalamu zápal, a tak narúšať činnosť centrálnych zložiek homeostatov nachádzajúcich sa v hypotalame. Dôsledkom hypotalamického zápalu potom môže byť vznik somatickej choroby, prípadne negatívne ovplyvnenie priebehu somatickej choroby, ktorá sa po-

dieľala na vzniku hypotalamického zápalu (obr. 2).

Faktory podieľajúce sa na vzniku hypotalamického zápalu Hypotalamický zápal môže byť vyvolaný celým spektrom faktorov: • dlhodobý nadmerný príjem nasýtených mastných kyselín – v bunkách glie mediobazálneho hypotalamu aktivuje adaptačné mechanizmy, ktorých dôsledkom je tvorba

279

HYPOTALAMICKÝ ZÁPAL A SOMATICKÉ CHOROBY

•

•

•

•

prozápalových cytokínov pôsobiacich aj na okolité neuróny [5]; chronický periférny zápal – súvisí napr. s chorobami spojenými s negatívnou energetickou bilanciou, príkladom je nádorová choroba; pri nádorových chorobách sa chronický hypotalamický zápal môže spolupodieľať na rozvoji kachexie s potenciálne fatálnymi dôsledkami [6]; infekčné agensy – zápal v tkanive hypotalamu môžu vyvolávať baktérie, vírusy, parazity ako aj mykotické organizmy; hypotalamus je ale relatívne zriedka postihnutý infekciou [7]; nadmerná aktivita neurónov (neurogénny neurozápal) – zvýšená aktivácia neurónov a zvýšené uvoľňovanie neurotransmiterov a neuromodulátorov indukuje vzostup v syntéze cytokínov imunitnými bunkami a bunkami ciev hypotalamu [8]; ožiarenie mozgu: γ žiarenie zacielené na mozog potkana môže vyvolať prechodné zápalové zmeny aj v tkanive hypotalamu [9,10].

Intracelulárne procesy podmieňujúce zápalové zmeny v hypotalame V závislosti od pôsobiaceho podnetu môže byť hypotalamický zápal dôsledkom viacerých intracelulárnych procesov: • oxidačného stresu; • stresu endoplazmatického retikula; • aktivácie Toll-like receptorov (TLR); • aktivácie receptorov pre cytokíny.

Väčšina týchto dejov napokon konverguje do aktivácie c-Jun N-terminálnej kinázy (JNK) a do aktivácie nukleárneho faktora-κB (NF-κB) [11].

JNK patrí do rodiny mitogénom aktivovaných proteínkináz (MAPK). Predpokladá sa, že aktivácia JNK v bunkách hypotalamu, ktorá vedie ku vzniku hypotalamického zápalu, súvisí s oxidačným stresom a stresom endoplazmatického retikula [12]. JNK môže na jednej strane aktivovať procesy vedúce k zápalovým zmenám v hypotalame, na druhej strane ale zápalové zmeny môžu aktivovať JNK. Aktivovaná JNK moduluje funkciu viacerých transkripčných faktorov, jadrových receptorov a iných signalizačných dráh, a tak ovplyvňuje široké spektrum biologických procesov [11].

NF-κB je kľúčovým mediátorom imunitnej odpovede na subcelulárnej úrovni. NF-κB môže byť aktivovaný širokým spektrom biologických faktorov. Tieto zahŕňajú imunitné

280

A

patologický proces/noxy

dysfunkcia centrálnej zložky homeostatu

somatická choroba

dysfunkcia centrálnej zložky homeostatu

B

somatická choroba

Obr. 2. A – Dlhodobé zvýšenie plazmatických koncentrácií nasýtených mastných kyselín alebo cytokínov podmieňuje rozvoj zápalu v hypotalame, čo vedie k poruchám v činnosti centrálnych zložiek homeostatov. Narušenie homeostatických regulácií následne vedie, resp. sa spolupodieľa na vzniku somatickej choroby (napr. obezita, hypertenzia); B – Somatická choroba (napr. nádorová choroba) podmieňuje dysfunkciu centrálnych zložiek homeostatov nachádzajúcich sa v hypotalame. Výsledkom je akcelerácia patologických procesov. V prípade onkologickej choroby dochádza k prestaveniu centrálnych zložiek homeostatov, ktoré regulujú energetickú rovnováhu v organizme, čím sa hypotalamus spolupodieľa na vzniku a progresii kachexie.

Fig. 2. A – Long-term increase of plasma concentrations of saturated fatty acids or cytokines induces inflammation in the hypothalamus that leads to disturbances in the activity of central components of homeostats. The disturbance of homeostatic regulation then induces or participates in the development of somatic disease (e.g. obesity, hypertension); B – Somatic disease (e.g., oncological disease) causes the dysfunction of central components of homeostats localized in the hypothalamus. It results in the acceleration of pathological processes. In the case of oncological disease, readjustment of hypothalamic central components that regulate energy balance in the body contributes to the development and progression of cachexia.

podnety (napr. baktérie a ich produkty, vírusy, eukaryotické parazity), ale aj mnohé cytokíny a chemokíny [13]. Po aktivácii sa NF-κB presúva do jadra, kde spúšťa expresiu génov kódujúcich cytokíny, chemokíny, receptory pre imunitné signály, proteíny podieľajúce sa na prezentácii antigénov a proteíny akútnej fázy [13,14].

Hypotalamický zápal sa podieľa na vzniku somatických chorôb Obezita U obéznych jedincov je prítomný subklinický zápal, ktorý sa vyznačuje mierne zvýšenou koncentráciou prozápalových cytokínov v tukovom tkanive, priečne pruhovaných svaloch a pečeni [15]. Zistilo sa tiež, že podobný zápal, aký je prítomný pri obezite v periférnych tkanivách, je prítomný aj v hypotalame [16–18]. Postihuje pritom tie jadrá hypotalamu, ktoré sa podieľajú na regulácii metabolických procesov (napr. nucleus arcuatus, nucleus paraventricularis hypothalami). Hypotalamický zápal preto ovplyvňuje príjem potravy, výdaj ener-

gie, sekréciu inzulínu, tvorbu glukózy v pečeni, metabolizmus mastných kyselín, centrálnu inzulínovú a leptínovú signalizáciu.

Zápalové zmeny v hypotalame tak môžu predstavovať významnú zložku v etiopatogenéze obezity, diabetes mellitus a metabolického syndrómu [19]. Predpokladá sa, že hypotalamický zápal spojený s pozitívnou energetickou bilanciou vzniká primárne v dôsledku nadmerného príjmu potravy, obsahujúcej najmä nasýtené mastné kyseliny.

Poukazujú na to viaceré štúdie na laboratórnych zvieratách kŕmených potravou s vysokým obsahom tukov [17]. Aj keď stále nie je zrejmé, či sú zápalové zmeny v hypotalame pri chronickom príjme vysokotukovej potravy primárne dôsledkom ovplyvnenia činnosti neurónov, alebo buniek glie [5,20], zdá sa, že pre indukciu a najmä udržiavanie hypotalamického zápalu je nevyhnutná interakcia oboch typov buniek. Predpokladá sa, že nadmerný príjem potravy (predovšetkým nasýtených mastných kyselín) môže vyvolávať hypotalamický zápal priamo prostredníctvom indukcie oxidačného stresu a stresu

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 278– 283

HYPOTALAMICKÝ ZÁPAL A SOMATICKÉ CHOROBY

endoplazmatického retikula, ako aj prostredníctvom aktivácie TLR. Na udržiavaní hypotalamického zápalu ako aj na vzniku ďalších zmien v CNS, ktoré sú zodpovedné za narušenie regulácie energetického metabolizmu, sa môžu podieľať aj cirkulujúce prozápalové cytokíny. Väčšina vyššie uvedených faktorov potom následne konverguje do aktivácie JNK a najmä NF-κB [11,21].

Hypertenzia Na vzniku hypertenzie sa môže podieľať neurozápal vyvolaný pôsobením angiotenzínu II na organum subfornicale, v ktorom zvyšuje tvorbu kyslíkových radikálov [22,23].

Následne sa zvyšuje tvorba reaktívnych kyslíkových radikálov a expresia prozápalových cytokínov IL-1β, IL-6 a TNF-α v nucleus paraventricuaris hypothalami. Stimulácia tohto hypotalamického jadra prostredníctvom IL-1β a TNF-α všeobecne zvyšuje sekréciu adrenokortikotropného hormónu ako aj aktivitu sympatikového nervového systému [24]. Na rozvoji hypertenzie sa však môžu podieľať aj iné mechanizmy, napr. modifikovaná leptínová signalizácia alebo zmenená aktivita centrálneho melanokortínového systému [25–27]. Zápalové zmeny v hypotalame zároveň môžu viesť k aktivácii centrálneho renín-angiotenzínového systému, a tak k ďalšej progresii hypertenznej choroby [28].

Kachexia V súčasnosti sa čoraz viac akceptuje predpoklad, že vznik kachexie nie je iba dôsledkom priameho pôsobenia prozápalových cytokínov na svalové tkanivo, ale že významný faktor pri jej rozvoji predstavujú aj zápalové zmeny v hypotalame vyvolané periférnym zápalom. Tento predpoklad podporuje aj pozorovanie, že intraventrikulárne podaný IL-1β zvyšuje v musculus gastrocnemius expresiu MurF1 proteínu (muscle ring finger protein 1, označovaný aj ako tripartite motif containing 63), ktorý sa podieľa na procesoch súvisiacich so vznikom svalovej atrofie v priečne pruhovaných svaloch [29].

Neurozápal, hypotalamus a starnutie Vo všetkých typoch tkanív dochádza počas života jedinca k zmenám na bunkovej úrovni, k starnutiu buniek, ktoré následne získavajú tzv. senescentný sekrečný fenotyp [30]. Tieto zmeny súvisia so skracovaním telomér, nestabilitou genómu, epigenetic-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 278– 283

kými zmenami a narušením proteostázy [31].

Senescentné bunky môžu vznikať aj u mladých jedincov, za normálnych okolností sú ale aktívne odstraňované imunitným systémom. V priebehu starnutia však dochádza k akumulácii senescentných buniek v tkanivách [30,32]. Keďže majú bunky so senescentným profilom prozápalový fenotyp, ich hromadenie je sprevádzané chronickým subklinickým zápalom. V periférnej cirkulácii starnúceho organizmu sú tak prítomné zvýšené koncentrácie prozápalových cytokínov (IL-6, TNF-α), proteínov akútnej fázy, reaktívnych kyslíkových radikálov a protilátok [33,34]. Periférny subklinický zápal súvisiaci so starnutím môže následne iniciovať alebo potencovať starnutie mikroglie, a tak prispievať k vzniku neurozápalu v hypotalame [33,35,36]. Komunikácia a vzájomná potenciácia medzi centrálnym a periférnym zápalom v starnúcom organizme tak môže viesť k vzniku choroby alebo pôsobiť negatívne na už prítomné choroby (napr. hypertenziu, metabolický syndróm či aterosklerózu, ale aj neurodegeneratívne choroby a psychiatrické poruchy) [30].

Hypotalamický zápal ako príčina alebo dôsledok somatickej choroby Vyššie uvedené štúdie poukazujú na úlohu hypotalamického zápalu v etiopatogenéze rôznych somatických chorôb. Na druhej strane ale zápalové zmeny na úrovni hypotalamu môžu byť dôsledkom patologických procesov súvisiacich s chorobami už prítomnými u daného jedinca. Preto môže byť obtiažne určiť, či je choroba dôsledkom hypotalamického zápalu a s ním súvisiacej alterácie homeostatických regulácií alebo či daná choroba až sekundárne indukuje hypotalamický zápal, ktorý následne ovplyvňuje ďalší priebeh tejto choroby.

Akútny a chronický hypotalamický zápal Hypotalamický zápal nie vždy musí viesť k vzniku patologických zmien v periférnych tkanivách organizmu, nakoľko môže predstavovať aj adaptačnú reakciu. Tak napr. zvýšenú expresiu zápalových markerov možno v hypotalame zaznamenať v rozmedzí hodín až dní po expozícii určitým podnetom, pričom dostupné údaje naznačujú, že úloha hypotalamického zápalu je v akútnej reakcii na vyvolávajúce podnety skôr adaptačná.

Maladaptačnou sa stáva až pri chronickom pôsobení faktorov, ktoré zapríčiňujú dlho-

dobé pretrvávanie neurozápalu v tkanive hypotalamu (napr. v dôsledku dlhodobého nadmerného príjmu potravy s vysokým podielom nasýtených mastných kyselín). Dlhodobé pôsobenie týchto faktorov vedie k vytvoreniu circulus vitiosus, kedy sa chronický hypotalamický zápal môže zásadnou mierou spolupodieľať na ďalšej progresii somatickej choroby a naopak, somatická choroba môže potencovať zápalové zmeny na úrovni tkaniva hypotalamu. Tým dochádza k prehlbovaniu patologických zmien na viacerých úrovniach a narušeniu homeostázy. Ak zlyhajú aj ďalšie kompenzačné reakcie, ako je tomu napr. pri nádorovej kachexii, môže mať hypotalamický zápal fatálne dôsledky.

Detekcia hypotalamického zápalu Mechanizmy a dynamiku hypotalamického zápalu je možné skúmať aj prostredníctvom neinvazívnych zobrazovacích metód, ako sú napr. PET, jednofotónová emisná výpočtová tomografia (SPECT) a MR [37]. Tak napr. niektoré z markerov aktivácie mikroglie, ako aj reaktívnej gliózy možno detegovať pomocou rádioligandov prostredníctvom PET alebo SPECT [38,39]. Pomocou spomínaných zobrazovacích metód je tiež možné detegovať enzýmy súvisiace so zápalovými reakciami, ako sú metaloproteinázy alebo cyklooxygenázy [40–42]. Niektoré moderné techniky, napr. zobrazovacie metodiky využívajúce značené nanočastice, umožňujú detekciu zápalom indukovaných zmien v endoteli ciev hematoencefalickej bariéry prostredníctvom sledovania expresie cievnych adhezívnych molekúl (VCAM) [43]. Značené nanočastice sa tiež využívajú pri detekcii intracelulárnych adhezívnych molekúl (ICAM) [44]. Pomocou PET a SPECT možno stanoviť aj zmeny v priepustnosti hematoencefalickej bariéry [45]. Magnetická rezonančná spektroskopia (MRS) navyše umožňuje sledovať rôzne aspekty zápalu prostredníctvom in vitro detekcie vybraných látok. Príkladom je sledovanie aktivácie mikroglie prostredníctvom detekcie kreatinínu a myoinozitolu alebo sledovanie množstva neurónov, resp. ich dysfunkcie prostredníctvom detekcie N-acetylaspartátu [46].

Ďalšie smerovanie výskumu a možné klinické implikácie Hypotalamický zápal je spojený ako s fyziologickými adaptačnými reakciami, tak aj s patologickými procesmi. Ako však bolo vyššie opakovane uvedené, zápalové zmeny na úrovni tkaniva hypotalamu nemajú uni-

281

HYPOTALAMICKÝ ZÁPAL A SOMATICKÉ CHOROBY

formný charakter, ale odlišujú sa v závislosti od štádia zápalu ako aj od vyvolávajúceho podnetu. Súčasné poznatky zároveň naznačujú, že chronická forma hypotalamického zápalu je významným faktorom podieľajúcim sa na vzniku, resp. progresii viacerých somatických chorôb, ktorých spektrum sa stále rozrastá. Okrem obezity, kachexie alebo hypertenzie nedávno publikovaná práca poukazuje na úlohu hypotalamického zápalu pri srdcovom zlyhaní [47]. Otáznou ostáva jeho úloha pri osteoporóze, anémii, syndróme polycystických ovárií a ďalších chorobách. Podrobnejšie poznanie mechanizmov hypotalamického zápalu preto môže v budúcnosti viesť k lepšiemu pochopeniu etiopatogenézy celého spektra somatických chorôb a k zavedeniu nových terapeutických postupov v ich liečbe. Potenciálne liečebné postupy sa však vďaka rýchlo postupujúcemu výskumu v oblasti hypotalamického zápalu objavujú už dnes.

Jedným zo sľubných terapeutických prístupov, ktorý má preukázateľný vplyv na redukciu hypotalamického zápalu, predstavuje pravidelná fyzická aktivita (cvičenie).

U myší bol preukázaný pozitívny vplyv fyzickej aktivity na redukciu hypotalamického zápalu vyvolaného príjmom potravy s vysokým podielom lipidov. Tento pozitívny účinok bol sprostredkovaný zvýšenou tvorbou protizápalových cytokínov [48]. Ďalší potenciálny liečebný prístup predstavuje kvantitatívna a kvalitatívna úprava prijímanej potravy.

Príjem oleja z ľanových semienok a olivového oleja redukuje hypotalamický zápal, čo je spojené s obnovením leptínovej a inzulínovej signalizácie a zvýšením expresie anorexigénne pôsobiacich neuropeptidov [49].

Iná štúdia preukázala, že aktivácia hypotalamických receptorov pre polynenasýtené mastné kyseliny GPR120 (G-protein coupled receptor 120) a GPR40 (free fatty acid receptor 1) môže brániť rozvoju hypotalamického zápalu, keďže znižuje expresiu prozápalových cytokínov IL-1β a TNF-α a naopak zvyšuje expresiu protizápalového IL-10 v hypotalame myší, ktorým bola podávaná potrava s vysokým podielom tukov [50].

Obzvlášť žiaduca je redukcia hypotalamického zápalu pri negatívnej energetickej bilancii a pri rozvoji kachexie. U kachektických myší sa napr. preukázal pozitívny vplyv vytrvalostného cvičenia na redukciu hypotalamického zápalu [51]. Na periférnej úrovni sa preukázal pozitívny vplyv odporového cvičenia na uchovanie mäkkých telesných tkanív u myší s adenokar-

282

cinómom hrubého čreva [52]. Hoci sa teda zdá, že fyzická aktivita môže redukovať devastačné následky kachexie, jej prípadné využitie u ľudí je ale značne limitované aktuálnym fyzickým stavom pacientov. Ďalším potenciálnym terapeutickým prístupom je podávanie grelínu. Jedna z prác skúmajúca nádorovú kachexiu u myší zaznamenala pozitívny vplyv podania grelínu, resp. jeho agonistov na uchovanie mäkkých telesných tkanív [53]. Intracerebroventrikulárne aplikovaný grelín tiež u potkanov potláča anorexiu vyvolanú centrálnym podaním IL-1β [54]. Na druhej strane však grelín môže, prinajmenšom v in vitro podmienkach, zvyšovať proliferáciu a invazívnosť niektorých typov nádorov [55].

Záver Aj napriek tomu, že mechanizmy podieľajúce sa na vzniku hypotalamického zápalu a jeho negatívnych dôsledkoch na činnosť organizmu sú popísané iba čiastočne, poznatky z posledných rokov poukazujú na to, že ide o proces, ktorý môže predstavovať významný terapeutický cieľ. Jednu z možností, ako redukovať hypotalamický zápal, predstavuje zmena životného štýlu. Pozitívne účinky fyzickej aktivity a racionálnej výživy nie sú sprostredkované iba ovplyvnením periférnych orgánových systémov (napr. kardiovaskulárneho systému alebo pohybového aparátu), ale ich efekt sa môže prejaviť aj na úrovni CNS, resp. centrálnych zložiek homeostatov nachádzajúcich sa v hypotalame a tak prispievať k udržiavaniu alebo obnove relatívnej stálosti vnútorného prostredia. Cvičenie a racionálna výživa tak predstavujú jeden z najdostupnejších mechanizmov prevencie vzniku mnohých somatických chorôb. Publikované štúdie zároveň naznačujú, že terapeutické postupy vedúce k redukcii zápalových zmien v tkanive hypotalamu zlepšujú prognózu viacerých somatických chorôb u jedincov, u ktorých bol hypotalamický zápal prítomný. Pohľad na obezitu, hypertenziu, kachexiu a ďalšie choroby a patologické procesy ako na komplexné poruchy spojené s hypotalamickým zápalom a následným narušením homeostázy tak vytvára priestor pre cielenejšiu a účinnejšiu terapiu a prevenciu týchto chorôb.

Literatúra 1. Billman GE. Homeostasis: the dynamic self-regulatory process that maintains health and buffers against disease. In: Sturmberg JP, Martin CM (eds). Handbook of systems and complexity in health. New York: Springer Science+Business Media 2013: 159–170.

2. Chovatiya R, Medzhitov R. Stress, inflammation, and defense of homeostasis. Mol Cell 2014; 54(2): 281–288. doi: 10.1016/j.molcel.2014.03.030.

3. Graebner AK, Iyer M, Carter ME. Understanding how discrete populations of hypothalamic neurons orchestrate complicated behavioral states. Front Syst Neurosci 2015; 9: 111. doi: 10.3389/fnsys.2015.00111.

4. Watts AG. 60 YEARS OF NEUROENDOCRINOLOGY: the structure of the neuroendocrine hypothalamus: the neuroanatomical legacy of Geoffrey Harris. J Endocrinol 2015; 226(2): T25–T39. doi: 10.1530/JOE-15-0157.

5. de Git KC, Adan RA. Leptin resistance in diet-induced obesity: the role of hypothalamic inflammation.

Obes Rev 2015; 16(3): 207–224. doi: 10.1111/obr.12243.

6. Burfeind KG, Michaelis KA, Marks DL. The central role of hypothalamic inflammation in the acute illness response and cachexia. Semin Cell Dev Biol 2016; 54: 42–52. doi: 10.1016/j.semcdb.2015.10.038.

7. Swaab DF. Chapter 20 Hypothalamic infections. Handb Clin Neurol 2004; 80: 91– 99. doi: 10.1016/S0072-9752(04)80006-X. 8. Xanthos DN, Sandkuhler J. Neurogenic neuroinflammation: inflammatory CNS reactions in response to neuronal activity. Nat Rev Neurosci 2014; 15(1): 43–53. doi: 10.1038/nrn3617.

9. Velickovic N, Drakulic D, Petrovic S et al. Time-course of hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity and inflammation in juvenile rat brain after cranial irradiation. Cell Mol Neurobiol 2012; 32(7): 1175–1185. doi: 10.1007/s10571-012-9843-1.

10. Ballesteros-Zebadua P, Custodio V, Franco-Perez J et al.

Whole-brain ir radiation increases NREM sleep and hypothalamic expression of IL-1beta in rats. Int J Radiat Biol 2014; 90(2): 142–148. doi: 10.3109/09553002.2014.

859767.

11. Cai DS, Liu TW. Hypothalamic inflammation: a double-edged sword to nutritional diseases. Ann Ny Acad Sci 2011; 1243: E1–E39. doi: 10.1111/j.1749-6632.2011.06388.x.

12. Zhang KZ, Kaufman RJ. From endoplasmic-reticulum stress to the inflammatory response. Nature 2008; 454(7203): 455–462. doi: 10.1038/nature07203.

13. Pahl HL. Activators and target genes of Rel/NFkappaB transcription factors. Oncogene 1999; 18(49): 6853–6866. doi: 10.1038/sj.onc.1203239.

14. Gilmore TD. Introduction to NF-kappaB: players, pathways, perspectives. Oncogene 2006; 25(51): 6680–6684. doi: 10.1038/sj.onc.1209954.

15. Gregor MF, Hotamisligil GS. Inflammatory mechanisms in obesity. Annu Rev Immunol 2011; 29: 415–445. doi: 10.1146/annurev-immunol-031210-101322.

16. Purkayastha S, Zhang G, Cai D. Uncoupling the mechanisms of obesity and hypertension by targeting hypothalamic IKK-beta and NF-kappaB. Nat Med 2011; 17(7): 883–887. doi: 10.1038/nm.2372.

17. Posey KA, Clegg DJ, Printz RL et al. Hypothalamic proinflam matory lipid accumulation, inflammation, and insulin resistance in rats fed a high-fat diet. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009; 296(5): E1003–E1012. doi: 10.1152/ajpendo.90377.2008.

18. Zhang X, Zhang G, Zhang H et al. Hypothalamic IKKbeta/NF-kappaB and ER stress link overnutrition to energy imbalance and obesity. Cell 2008; 135(1): 61–73. doi: 10.1016/j.cell.2008.07.043.

19. Rahman MH, Bhusal A, Lee WH et al. Hypothalamic inflam mation and malfunction ing glia in the pathophysiology of obesity and diabetes: Translational significance. Biochem Pharmacol 2018: pii: S00062952(18)30024. doi: 10.1016/j.bcp.2018.01.024.

20. Thaler JP, Choi SJ, Schwartz MW et al. Hypothalamic inflammation and energy homeostasis: Resolving the paradox. Front Neuroendocrin 2010; 31(1): 79–84. doi: 10.1016/j.yfrne.2009.10.002.

21. Cesar HC, Pisani LP. Fatty-acid-mediated hypothalamic inflam mation and epigenetic program-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 278– 283

HYPOTALAMICKÝ ZÁPAL A SOMATICKÉ CHOROBY

ming. J Nutr Biochem 2017; 42: 1–6. doi: 10.1016/j.jnutbio.2016.08.008.

22. Cardinale JP, Sriramula S, Mariappan N et al. Angiotensin II-Induced hypertension is modulated by nuclear factor-kappa B in the paraventricular nucleus. Hypertension 2012; 59(1): 113–121. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.182154.

23. Erdos B, Broxson CS, King MA et al. Acute pressor effect of central angiotensin II is mediated by NAD(P)H-oxidase-dependent superoxide production in the hypothalamic cardiovascular regulatory nuclei. J Hypertens 2006; 24(1): 109–116.

24. Han C, Rice MW, Cai DS. Neuroinflammatory and autonomic mechanisms in diabetes and hypertension.

Am J Physiol Endocrinol Metab 2016; 311(1): E32–E41. doi: 10.1152/ajpendo.00012.2016.

25. Simonds SE, Pryor JT, Ravussin E et al. Leptin mediates the increase in blood pressure associated with obesity. Cell 2014; 159(6): 1404–1416. doi: 10.1016/j.cell.2014.10.058.

26. Li P, Cui BP, Zhang LL et al. Melanocortin 3/4 receptors in paraventricular nucleus modulate sympathetic outflow and blood pressure. Exp physiol 2013; 98(2): 435–443. doi: 10.1113/expphysiol.2012.067256.

27. da Silva AA, do Carmo JM, Kanyicska B et al. Endogenous melanocortin system activity contributes to the elevated arterial pressure in spontaneously hypertensive rats. Hypertension 2008; 51(4): 884–890. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.100636.

28. Khor S, Cai DS. Hypothalamic and inflammatory basis of hypertension. Clin Sci 2017; 131(3): 211–223. doi: 10.1042/Cs20160001.

29. Braun TP, Zhu XX, Szumowski M et al. Central nervous system inflam mation induces muscle atrophy via activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. J Exp Med 2011; 208(12): 2449–2463. doi: 10.1084/jem.20111020.

30. Ovadya Y, Krizhanovsky V. Senescent cells: SASPected drivers of age-related pathologies. Biogerontology 2014; 15(6): 627–642. doi: 10.1007/s10522-014-9529-9.

31. Lopez-Otin C, Blasco MA, Partridge L et al. The hallmarks of aging. Cell 2013; 153(6): 1194–1217. doi: 10.1016/j.cell.2013.05.039.

32. Campisi J. Aging, cellular senescence, and cancer.

Annu Rev Physiol 2013; 75: 685–705. doi: 10.1146/annurev-physiol-030212-183653.

33. Franceschi C, Bonafe M, Valensin S et al. Inflammaging – an evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci 2000; 908: 244–254.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 278– 283

34. Deleidi M, Jaggle M, Rubino G. Immune aging, dysmetabolism, and inflammation in neurological diseases.

Front Neurosci 2015; 9: 172. doi: 10.3389/fnins.2015.00172.

35. von Bernhardi R, Tichauer JE, Eugenín J. Aging-dependent changes of microglial cells and their relevance for neurodegenerative disorders. J Neurochem 2010; 112(5): 1099–1114. doi: 10.1111/j.1471-4159.2009.06537.x.

36. Ye SM, Johnson RW. An age-related decline in interleukin-10 may contribute to the increased expres sion of interleukin-6 in brain of aged mice.

Neuroim munomodulation 2001; 9(4): 183– 192. doi: 10.1159/000049025.

37. Jacobs AH, Tavitian B, consortium INMiND. Non-invasive molecular imag ing of neuroinflam mation.

J Cereb Blood Flow Metab 2012; 32(7): 1393–1415. doi: 10.1038/jcbfm.2012.53.

38. Chauveau F, Boutin H, Van Camp N et al. Nuclear imaging of neuroinflammation: a comprehensive review of [C-11]PK11195 challengers. Eur J Nucl Med Mol Imagining 2008; 35(12): 2304–2319. doi: 10.1007/s00259-0080908-9.

39. Arlicot N, Katsifis A, Gar reau L et al. Evaluation of CLINDE as potent translocator protein (18 kDa) SPECT radiotracer reflecting the degree of neuroinflammation in a rat model of microglial activation.

Eur J Nucl Med Mol Imagining 2008; 35(12): 2203–2211. doi: 10.1007/s00259-008-0834-x.

40. Shukuri M, Takashima-Hirano M, Tokuda K et al. In vivo expression of cyclooxygenase-1 in activated microglia and macrophages dur ing neuroinflammation visualized by PET with C-11-ketoprofen methyl ester.

J Nucl Med 2011; 52(7): 1094–1101. doi: 10.2967/jnumed.110.084046.

41. Dolle F, Luus C, Reynolds A et al. Radiolabelled molecules for imaging the translocator protein (18 kDa) using positron emission tomography. Curr Med Chem 2009; 16(22): 2899–2923. doi: 10.2174/092986709788803150.

42. Pinas V, Windhorst A, Lam mertsma A et al.

Radiolabelled matrix metalloproteinase (Mmp) inhibitors for in vivo imaging of unstable plaques using PET and spect 1. J Labelled Comp Radiopharm 2009; 52(S1): S42–S42. doi: 10.1002/jlcr.1627.

43. McAteer MA, Sibson NR, von zur Muhlen C et al. In vivo magnetic resonance imaging of acute brain inflammation using microparticles of iron oxide. Nat Med 2007; 13(10): 1253–1258. doi: 10.1038/nm1631.

44. Shao X, Zhang HA, Rajian JR et al. I-125-Labeled gold nanorods for targeted imaging of inflammation. ACS Nano 2011; 5(11): 8967–8973. doi: 10.1021/nn203138t.

45. Saha GB, MacIntyre WJ, Go RT. Radiopharmaceuticals for brain imaging. Semin Nucl Med 1994; 24(4): 324–349. doi: 10.1016/S0001-2998(05)80022-4.

46. Quarantelli M. MRI/MRS in neuroinflammation: methodology and applications. Clin Transl Imaging 2015; 3(6): 475–489. doi: 10.1007/s40336-015-0142-y.

47. Rigas A, Farmakis D, Papingiotis G et al. Hypothalamic dysfunction in heart failure: pathogenetic mechanisms and therapeutic implications. Heart Fail Rev 2018; 23(1): 55–61. doi: 10.1007/s10741-017-9659-7.

48. Ropel le ER, Flores MB, Cintra DE et al. IL-6 and IL-10 anti-inflammatory activity links exercise to hypothalamic insulin and leptin sensitivity through IKKbeta and ER stress inhibition. PLoS Biol 2010; 8(8): pii: e1000465. doi: 10.1371/journal.pbio.1000465.

49. Cintra DE, Ropelle ER, Moraes JC et al. Unsaturated fatty acids revert diet-induced hypothalamic inflammation in obesity. PLoS One 2012; 7(1): e30571. doi: 10.1371/journal.pone.0030571.

50. Dragano NRV, Solon C, Ramalho AF et al. Polyunsaturated fatty acid receptors, GPR40 and GPR120, are expressed in the hypothalamus and control energy homeostasis and inflammation. J Neuroinflammation 2017; 14(1): 91. doi: 10.1186/s12974-017-0869-7.

51. Lira FS, Yamashita AS, Rosa JC et al. Hypothalamic inflammation is reversed by endurance training in anorectic-cachectic rats. Nutr Metab (Lond) 2011; 8(1): 60. doi: 10.1186/1743-7075-8-60.

52. al-Majid S, McCarthy DO. Resistance exercise training attenuates wast ing of the extensor digitorum longus muscle in mice bearing the colon-26 adenocarcinoma. Biol Res Nurs 2001; 2(3): 155–166. doi: 10.1177/109980040100200301.

53. DeBoer MD, Zhu XX, Levasseur P et al. Ghrelin treatment causes increased food intake and retention of lean body mass in a rat model of cancer cachexia. Endocrinology 2007; 148(6): 3004–3012. doi: 10.1210/en.20070016.

54. Gonzalez PV, Cragnolini AB, Schioth HB et al. Interleukin-1 beta-induced anorexia is reversed by ghrelin.

Peptides 2006; 27(12): 3220–3225. doi: 10.1016/j.peptides.2006.09.008.

55. Duxbury MS, Waseem T, Ito H et al. Ghrelin promotes pancreatic adenocarcinoma cellular proliferation and invasiveness. Biochem Biophys Res Commun 2003; 309(2): 464–468. doi: 10.1016/j.bbrc.2003.08.024.

56. Goldstein DS. Adrenal responses to stres s.

Cell Mol Neurobiol 2010; 30(8): 1433–1440. doi: 10.1007/ s10571-010-9606-9.

283

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

doi: 10.14735/amcsnn2018284

Epidemiologie mírné kognitivní poruchy Epidemiology of mild cognitive impairment Souhrn Východiska: Mírná kognitivní porucha (mild cognitive impairment; MCI) je přechodnou fází mezi kognitivními změnami u fyziologického stárnutí a časnou demencí. Amnestická forma MCI je považována za předstupeň Alzheimerovy choroby. S rychlým vzestupem počtu starších osob souvisí také zvýšení prevalence chronických nemocí vč. postižení kognice a následně demence. Cíl: Cílem práce je popsat faktory ovlivňující zhoršování kognice s vývojem MCI a následně demence.

Hypertenze, hypercholesterolemie, diabetes mellitus a obezita jsou častější ve středním věku a přispívají k riziku demence ve vyšším věku prostřednictvím různých cerebrovaskulárních nemocí a zánětlivých a neurodegenerativních mechanizmů. Zároveň jsou s úbytkem kognitivních funkcí spojovány faktory behaviorální a psychosociální. Práce přináší přehled možných vaskulárních, behaviorálních a psychosociálních rizikových faktorů MCI a demence. Závěr: Znalost rizikových faktorů MCI a demence umožní včasnou prevenci a účinnou terapii těchto závažných onemocnění.

Abstract Background: Mild cognitive impairment (MCI) is a transitional phase between cognitive changes in physiological aging and early dementia. The amnestic form of MCI is considered a precursor to Alzheimer’s disease. The increasing number of elderly persons in the population is associated with an increase in the prevalence of chronic diseases including cognitive impairment and subsequent dementia. Aim: The aim of this work is to describe factors influencing the decrease of cognitive functions and development of MCI and subsequent dementia. Hypertension, hypercholesterolemia, diabetes mellitus and obesity are more frequent during middle age and contribute to the risk of dementia in older age through various cerebrovascular diseases and inflammatory/neurodegenerative mechanisms. At the same time, impaired cognitive functioning is associated with behavioral and psychosocial factors. The article provides an overview of potential vascular, behavioral and psychosocial risk factors for MCI and dementia. Conclusion: Knowledge of the risk factors for MCI and dementia will allow early prevention and effective therapy of these serious diseases.

Práce byla podpořena z programového projektu MZ ČR č. 16-29900A. Veškerá práva podle předpisů na ochranu duševního vlastnictví jsou vyhrazena.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

J. Janoutová1,2, P. Ambroz1, M. Kovalová1, O. Machaczka1,3, K. Němček1, A. Zatloukalová1,3, E. Mrázková1, O. Košta1, A. Hálová4, L. Hosák5, V. Janout1,2 1

Ústav epidemiologie a ochrany veřejného zdraví, LF OU, Ostrava 2 Centrum vědy a výzkumu, Fakulta zdravotnických věd, UP v Olomouci 3 Centrum epidemiologického výzkumu, LF OU, Ostrava 4 Ústav živočišné fyziologie a genetiky AV ČR, v.v.i, Brno 5 Psychiatrická klinika, LF UK a FN Hradec Králové

doc. MUDr. Jana Janoutová, Ph.D. Ústav epidemiologie a ochrany veřejného zdraví Lékařská fakulta Ostravská univerzita Syllabova 19 703 00 Ostrava 3 e-mail: jana.janoutova@osu.cz Přijato k recenzi: 12. 12. 2017 Přijato do tisku: 22. 3. 2018

Klíčová slova mírná kognitivní porucha – demence – epidemiologie – rizikové faktory

Key words mild cognitive impairment – dementia – epidemiology – risk factors

284

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 284– 289

EPIDEMIOLOGIE MÍRNÉ KOGNITIVNÍ PORUCHY

Úvod Jako mírná kognitivní porucha (mild cognitive impairment; MCI) je označována porucha kognitivních funkcí, která je přechodnou fází mezi kognitivními změnami u fyziologického stárnutí a časnou demencí [1,2]. Pojem kognitivní pokles spojený se stárnutím byl zaveden v roce 1994 Levym. Byl definován pomocí standardizovaného kognitivního testu, který byl nejméně jednu standardní odchylku pod normou přizpůsobenou věku v nejméně jedné z kognitivních domén, kterými byly učení a paměť, pozornost a rychlost kognice, jazyk nebo vizuokonstrukční schopnost. Zároveň nejsou přítomny jiné poruchy, které by také mohly vyvolávat kognitivní poruchu vč. demence. Denní aktivity jsou u MCI zachovány normálně [3].

Termín „mírná kognitivní porucha“ byl zaveden Reisbergem v roce 1982 [4].

Petersen v roce 2004 použil tento pojem k popisu období neurodegenerativní nemoci, kdy kognice vzhledem k věku již není normální, ale denní funkce nejsou dostatečně porušeny, aby korelovaly s diagnózou demence [5].

Petersen a Morris rozlišili v roce 2005 dvě formy MCI: 1. amnestickou formu; 2. neamnestickou formu [5,6].

Nová klinická kritéria MCI z roku 2011 mají následující charakteristiky: • změny v kognici potvrzené blízkou osobou nebo lékařem; • absence demence; • postižení epizodické paměti, tj. schopnosti učení a uchovávání nových informací, je běžně zjišťováno u pa cientů s MCI, kteří následně progredují do Alzheimerovy choroby (ACH); • porucha jedné nebo více kognitivních funkcí je oproti věku a vzdělání větší; • soběstačnost je zachována [7,8].

Amnestická forma MCI je považována za předstupeň ACH. Konverze amnestické formy MCI do ACH je odhadována na 10–15 % za rok [9].

U amnestické formy MCI je objektivně porušena paměť a postižená osoba si stěžuje na potíže s pamětí. Ostatní kognitivní funkce jsou v normě, aktivity denního života jsou zachovány, nejsou přítomny známky demence [10,11].

Pokud akceptujeme skutečnost, že amnestická forma MCI může být předstupněm ACH, je užitečné studovat možné rizikové faktory vč. genetických markerů dříve, než se vyvine demence, tedy již u pacientů

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 284– 289

s MCI. Znalost těchto faktorů umožní včasnou prevenci a účinnou terapii demence.

Prevalence a incidence V současné době žije na světě téměř 900 milionů lidí starších 60 let. Mezi lety 2015 a 2050 se počet starších lidí výrazně zvýší, a to v zemích s vysokým národním příjmem (gross national income; GNI) o 56 %, zatímco v zemích s nízkým národním příjmem to bude o 239 % (138 % a 185 % u zemí s vyšším a nižším středním národním příjmem).

Zvyšování šance dožití přispívá k rychlému zvyšování počtu starších lidí, s čímž souvisí také zvýšení prevalence chronických nemocí vč. úbytku kognice a následného vzniku demence [12]. Prevalence MCI u dospělých ve věku 65 let a starších se pohybuje v rozmezí 10–20 %, přičemž riziko stoupá s věkem [1,13]. Jiní autoři uvádějí prevalenci mezi 5,5–7,7 % u osob ve věku > 60 let. Celkově je incidence MCI uváděna v širokém rozmezí 8,5–76,8 na 1 000 osoboroků. Incidence amnestické formy MCI je udávána v rozmezí 9,9–40,6 na 1 000 osoboroků [14]. Z populačních studií dále vyplývá, že pacienti s MCI mají ve srovnání s běžnou populací vyšší riziko rozvoje demence, přičemž rychlost konverze se udává 5–20 % za rok [1,13].

Rizikové faktory V úrovni kognice jsou ve vyšším věku výrazné individuální rozdíly. To může být způsobeno různou mírou expozice řadě rizikových nebo protektivních faktorů v průběhu života.

Celoživotní přístup (life course approach) podporuje hypotézu, že některé rizikové faktory mohou působit v kritických obdobích různou silou. Struktura mozku a kognitivní rezerva vzniklé v časné fázi života a upevněné ve střední fázi života mohou zpomalit vznik symptomů demence [15,16]. K tomuto procesu může přispívat zdravý vývoj v časné fázi života (prenatální vývoj, životospráva, správný vývoj kostry), dosažení vyššího vzdělání, stimulace mentální aktivity, sociální angažovanost a v neposlední řadě v současnosti významně diskutovaná pohybová aktivita. Tyto aktivity pomáhají odvrátit rozvoj klinické manifestace demence v pozdějším životě [17].

Vaskulární rizikové faktory jako arteriální hypertenze (AH), hyperlipidemie, diabetes mellitus (DM) a obezita mohou přispívat k riziku demence ve vyšším věku prostřednictvím různých cerebrovaskulárních onemoc-

nění, zánětlivých a neurodegenerativních mechanizmů. Například u CMP je několik mechanizmů, které mohou způsobit MCI, event. demenci. CMP může přímo poškodit některé oblasti v mozku, které souvisejí s pamětí, jako jsou talamus, hipokampus, amygdala. Následně mohou být indukovány zánětlivé mechanizmy vedoucí k poškození kognitivních funkcí. Hypoperfuze mozku také může způsobit zvýšenou expresi cyklin-dependentní kinázy 5 (CDK5), která je významná pro formaci synapsí a jejich plasticitu, a tím pro učení a paměť [18].

Vztah behaviorálních a sociálních faktorů s kognitivními funkcemi významně kolísá s věkem. Závěry některých studií poukazují na to, že udržení kognitivního zdraví během staršího věku záleží mimo jiné na rozvoji a optimálním dosažení kognitivní úrovně v průběhu života, což může přispět k větší strukturální a kognitivní rezervě ve vyšším věku [19,20]. Dalším známým rizikovým faktorem pro mírný kognitivní pokles je vyšší věk. V německé studii u praktických lékařů byla frekvence MCI u osob > 75 let 56,5 na 1 000 osoboroků [21].

Informace o rozdílném riziku kognitivní poruchy u obou pohlaví se rozcházejí. Někteří autoři uvádějí, že ve větším riziku vzniku MCI jsou muži, někteří uvádějí jako rizikovější ženské pohlaví. Jiné studie tvrdí, že nejsou rozdíly v pohlaví [2,13,21–23].

Vaskulární rizikové faktory Diabetes mellitus DM je jedním z hlavních zdravotních problémů vyššího věku. Ve vyspělých zemích hovoříme o epidemii DM 2. typu. Pro svoji vysokou prevalenci je DM 2. typu považován za jeden z významných rizikových faktorů jak pro MCI, tak pro ACH. V rozsáhlých a kvalitních epidemiologických a klinických studiích se ukázalo, že osoby s amnestickou MCI a DM progredovaly do ACH častěji než osoby bez diabetu [24–26].

Incidence MCI je udávána vyšší u osob s DM 2. typu než u osob bez diabetu [27].

Horší kompenzace diabetu, vyjádřená měřením glykovaného hemoglobinu, je také spojována s kognitivním poklesem [28]. Diabetické komplikace, jako jsou diabetická retinopatie, syndrom diabetické nohy, cerebrovaskulární a kardiovaskulární onemocnění, které jsou s horší kompenzací diabetu spojeny, mohou přispívat ke zvýšenému riziku úbytku kognice [28–30]. Lepší kompenzace DM a vhodná inzulinoterapie by mohla snižovat kognitivní pokles [31,32].

285

EPIDEMIOLOGIE MÍRNÉ KOGNITIVNÍ PORUCHY

Britští vědci zjistili, že vysoká hladina glykemie poškozuje glykací inhibiční faktor makrofágové migrace (enzym MIF), který se podílí na reakci mozkových buněk proti hromadění patologických proteinů v mozku [33].

Inzulinová rezistence, stále častější onemocnění osob ve vyspělých zemích, je signifikantně spojena s poklesem glukózového metabolizmu v mozku. Střední věk je často uváděn jako kritické období pro začátek terapie inzulinové rezistence pro udržení neuronálního metabolizmu a kognitivních funkcí [34].

Rezistence k inzulinu v mozkové tkáni je tedy zřejmě klíčovým jevem u ACH, který stojí za neuronální dysfunkcí a kognitivní poruchou. V mozkové tkáni se objevují abnormální agregace peptidu amyloidu-β a polypeptidu ostrůvkového amyloidu, což přispívá k buněčné smrti a patogenezi rozvoje demence. Tento amyloid je rovněž deponován i v pankreatu, a to podporuje hypotézu jeho podílu na rozvoji inzulinové rezistence [35,36].

Arteriální hypertenze Vysoký krevní tlak, zejména AH ve středním věku, je spojován se zvýšeným rizikem vzniku kognitivního deficitu a demence [37].

AH je také nejvýznamnějším rizikovým faktorem pro vznik CMP. Zároveň přispívá k patogenezi ACH a vaskulární demence [38].

Jednou z prvních studií zabývajících se vztahem vysokého krevního tlaku a poklesu kognitivních funkcí byla Framinghamská studie. Tato studie dospěla k závěru, že AH je asociována s mírným poklesem kognice. Následující studie (např. the Rotterdam study, the Kungsholmen study, Honolulu – Asia Aging Study, Epidemiology of Vascular Aging Study) podpořily výsledky získané ve Framinghamské studii. V mechanizmu poklesu kognitivních funkcí se uplatňuje cévní poškození vedoucí k amyloidové angiopatii a následné dysfunkci hematoencefalické bariéry. Důkazy z epidemiologických, klinických, patologických a zobrazovacích studií považují neurovaskulární dysfunkci za integrální součást ACH, což je základem vaskulární hypotézy ACH [39].

Klinické studie ukazují, že pokles krevního tlaku jak systolického, tak diastolického o 10 mm Hg signifikantně snižují riziko konverze MCI do demence. V práci Ravaglia bylo sledováno 165 pacientů s MCI po dobu 3 let a u 48 z nich došlo ke konverzi do demence (29 %) [40].

Mechanizmus změn kognice v souvislosti s AH je komplexní a stále není úplně jasný.

286

Jak vysoký, tak především v seniorském věku nízký krevní tlak je dáván do souvislosti s úbytkem kognitivních funkcí a následně demence. Z tohoto je zřejmá důležitost včasné a vhodné antihypertenzní terapie jako prevence kognitivního deficitu [41,42].

Hyperlipidemie Lipidy jsou základní strukturální komponentou membrány nervových buněk, hrají klíčovou roli ve vývoji a udržování neuronální plasticity a funkce. Mozek je orgán bohatý na cholesterol, obsahuje 30 % celkového tělesného cholesterolu. Vysoká hladina celkového sérového cholesterolu ve středním věku byla v řadě studií identifikována jako rizikový faktor vzniku demence, vč. ACH a kognitivního defektu v pozdějším věku [43,44].

Vysoká hladina non-HDL cholesterolu v séru je dávána do souvislosti s rizikem kognitivního deficitu u pacientů po CMP [45].

Důkazy nahromaděné v současné době ale hypotézu, že prevence nebo léčba dyslipidemie pomůže v prevenci MCI, ACH nebo jiných forem demence, nepodporují [46–49].

V Cochrane review byla zpracována data ze specializovaného registru Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group a dalších databází, jako jsou The Cochrane Library, MEDLINE a další. U pacientů užívajících statiny nebyl zjištěn, po vyšetření příslušnými kognitivními testy, žádný pozitivní efekt (p = 0,44) [46].

Důležitou úlohu v patofyziologii psychiatrických a neurodenegerativních chorob má také adiponektin. Adiponektin je protein produkovaný bílou tukovou tkání.

Spolu s leptinem, tumor nekrotizujícím faktorem α, rezistinem a volnými mastnými kyselinami se řadí do skupiny tzv. adipocytokinů. Některé studie udávají, že nízká hladina adiponektinu je asociována s kognitivní dysfunkcí [50].

Faktory životního stylu

CI 1,15–1,95) [17]. Dlouhodobé kouření cigaret může přispívat k exacerbaci některých patologických procesů, jako jsou menší zásobení mozku kyslíkem nebo snížený průtok krve, které pravděpodobně umožňují vznik kognitivního deficitu a následně demence u kuřáků [52].

Jelikož kouření významně redukuje délku dožití, mohou úmrtí na nemoci způsobené kouřením zastírat skutečný efekt kouření na riziko vzniku MCI a demence.

Alkohol Podobně jako kouření je i závislost na alkoholu závažným problémem veřejného zdravotnictví na celém světě. Alkohol je pátým nejdůležitějším rizikovým faktorem úmrtí a invalidity a je uváděn jako kauzální faktor pro více než 200 nemocí a poranění, např. jaterní cirhózy, některých nádorů a také kardiovaskulárních nemocí [53,54]. Poškozující efekt alkoholu na mozek spočívá v úbytku objemu zejména bílé hmoty, což je ve vztahu k paměti a vizuální a prostorové funkci. Alkohol ve vyšším množství je také toxický pro mozkové buňky, především Purkyňovy buňky mozečku (nicméně v malém množství pravděpodobně naopak působí stimulačně) [55].

Vztah konzumace alkoholu s kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními nemocemi má tvar křivky J nebo U, což znamená, že mírní konzumenti mají nižší riziko než abstinenti a silní konzumenti alkoholu. Vazba mezi konzumací alkoholu a kognitivním poklesem a demencí je méně prozkoumána, ale i zde se ukazuje, že by měl mít tvar křivky J, kdy mírní konzumenti mají nižší riziko vzniku demence než abstinenti a silní konzumenti alkoholu [56,57].

Existují důkazy, že malé množství alkoholu ve vyšším věku má protektivní efekt. Je však potřeba nadále zkoumat vhodnými studiemi vztah mezi alkoholem a jeho možným protektivním účinkem na kognitivní funkce [58].

Kouření Poslední studie s MR mozku udávají, že kuřáci mají snížený objem šedé kůry mozkové. Navíc onemocnění mozkových cév s přítomností lakunárních infarktů, které bývají spojeny s chronickým kuřáctvím, jsou asociovány s kognitivním poklesem a demencí [51].

World Alzheimer Report 2014 uvádí zvýšenou incidenci ACH jak u současných kuřáků ve srovnání s nekuřáky (relativní riziko; RR 1,52; 95% CI 1,18–1,86), tak u dlouhodobých kuřáků ve srovnání s nekuřáky (RR 1,55; 95%

Výživa Středozemní dieta, která zahrnuje vysoký příjem cereálií, ovoce, zeleniny, ryb, ořechů a olivového oleje, je spojována se snížením rizika řady nemocí, např. kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních nemocí, DM nebo některých nádorů [59,60]. Zároveň výsledky některých epidemiologických studií naznačují, že lidé, kteří se stravují středozemní dietou, mají menší riziko vzniku MCI a demence a také nižší riziko konverze MCI do ACH [61–63].

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 284– 289

EPIDEMIOLOGIE MÍRNÉ KOGNITIVNÍ PORUCHY

Pohyb Fyzická aktivita se podílí na zlepšení fyzického i duševního zdraví snížením krevního tlaku, lepší glukózovou tolerancí, snížením inzulinové rezistence, zlepšením lipidového profilu a optimalizací tělesné hmotnosti.

Díky tomu dochází nejen k lepšímu prokrvení mozku, ale také ke zlepšení mozkových funkcí a snížení ztráty neuronů v hipokampu, což jsou mechanizmy, které mohou vést k prevenci úbytku kognitivních funkcí [64].

Pohybová aktivita, někdy i mírná, jako je např. chůze, je spojována se sníženým rizikem MCI a zlepšením kognitivních funkcí.

Z výsledků randomizovaných studií v databázi Cochrane vyplývá, že inaktivní, ale jinak zdraví lidé vyššího věku, kteří se začali pohybovat, měli následně významně lepší kognitivní funkce [59]. V prospektivní kohortové studii Canadian Study of Health and Aging byl sledován vliv pohybové aktivity na kognitivní funkce a byla zjištěna asociace mezi pohybovou aktivitou a redukcí rizika úbytku kognice. V případě MCI po adjustaci věku, pohlaví a vzdělání bylo OR (odds ratio) 0,58 (95% CI 0,41–0.83), u ACH bylo zjištěno OR 0,5 (95% CI 0,28–0,90) [65].

Cévní mozková příhoda CMP je spojena s velmi častým přechodným zhoršením kognitivních funkcí. U části pacientů však tento pokles přetrvává a vede ke vzniku MCI nebo demence. Infarkty v určitých částech mozku (např. v talamu, bazálních gangliích) jsou spojeny s vyšším rizikem vzniku MCI a demence. Vyšší riziko vzniku MCI a demence je také u pacientů s mozkovými mikroinfarkty, které jsou často jinak klinicky němé [66]. Řada studií uvádí vznik kognitivního poklesu jako následek CMP. Observační studie 4 212 pacientů po CMP zjistila výskyt kognitivní poruchy u 22 % pacientů za 3 měsíce po CMP, u 22 % pacientů za 5 let po CMP a u 21 % po 14 letech sledování [67]. Častými následky CMP jsou porucha řečových funkcí a deprese, které dále ovlivňují kognitivní funkce.

S vyšším rizikem vzniku kognitivního deficitu jsou spojeny nejen ischemické, ale také hemoragické CMP [68,69].

Psychické a psychosociální faktory Psychické strádání je asociováno se snížením úrovně kognitivních funkcí a zvýšením incidence MCI ve vyšším věku [70,71]. Společně s kognitivní poruchou se často objevuje de-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 284– 289

prese, ale povaha této asociace není úplně objasněna [72].

World Alzheimer report z roku 2014 uvádí tři možné vztahy deprese a kognitivního deficitu: 1. Deprese je výsledek časného kognitivního deficitu. Příznaky deprese mohou vzniknout jako výsledek rostoucího uvědomění si snižování kognitivních funkcí nebo jako odpověď na diagnózu demence. Tento vztah může také vzniknout z biologického mechanizmu (limbická a kortikální atrofie, léze bílé hmoty), který je společný jak pro demenci, tak pro pozdní začátek deprese.

2. Deprese je prodromální syndrom demence. Vznik deprese může být reakcí na změny mozkové struktury a funkci, které jsou součástí neuropatologického průběhu demence. V tomto případě by se symptomy deprese měly objevit těsně před raným počátkem demence nebo v jeho průběhu.

3. Deprese je nezávislý rizikový faktor pro demenci. Deprese předcházející demenci může být kauzální rizikový faktor. Předpokládané biologické mechanizmy pro tento vztah jsou následující: predispozice deprese k vaskulárním nemocem, uvolňování prozánětlivých cytokinů a chemokinů, zvýšená produkce glukokortikoidů, tvorba depozit amyloidu a formování neurofibril. Výše uvedené může vést k postižení hipokampu.

Poslední publikované studie se zdají být konzistentní s předchozími studiemi a posilují důkaz, že deprese může zvyšovat riziko demence se sumárním odhadem 1,97 (95% CI 1,67–2,23) [17].

Lidé s větší kognitivní stimulací v průběhu života jsou v menším riziku úbytku kognitivních funkcí a vzniku demence ve vyšším věku. Důvodem může být vytváření větší tzv. kognitivní rezervy ve formě kognitivního tréninku, pracovních a volnočasových aktivit.

Právě kognitivní trénink se zdá být účinným nástrojem prevence vzniku demence u starší populace [73].

Mezi významné psychosociální faktory patří vzdělání a socioekonomická úroveň.

Vzdělání a zaměstnání jsou těsně propojeny.

Již Mortimer v 80. letech minulého století zjistil, že roky formálního vzdělání mohou zvyšovat úroveň „intelektuální rezervy“, a tak zvyšovat protektivní účinek proti rozvoji kognitivního úbytku a následně demence [74].

Z dosud získaných informací se zdá být nižší úroveň vzdělání konzistentně spojena se

zvýšenou incidencí MCI a demence. Většina epidemiologických studií zjistila protektivní efekt vyššího stupně vzdělání i po přizpůsobení významným zavádějícím faktorům, jako je např. věk [59]. Dá se očekávat, že vzdělání a zaměstnání vysoce korelují a asociují s ostatními faktory, jako jsou vrozená inteligence a celoživotní zdravé chování.

Aktivní a sociálně integrovaný životní styl může být v seniorském věku zhoršený. Longitudinální observační studie již dříve naznačily, že chudá sociální síť nebo chybění sociální angažovanosti je spojeno s poklesem kognitivních funkcí a s demencí [75,76].

K nižší sociální integraci mohou přispět různé životní události vztahující se k vyššímu věku, např. odchod do důchodu, menší schopnost či úplná neschopnost řízení motorového vozidla, úmrtí partnera (s tím spojená osamělost), ztráta blízkých přátel ze skupiny vrstevníků, malá spokojenost se způsobem života apod. Narušení těchto vazeb je významným rizikovým faktorem ovlivňujícím rozvoj kognitivního deficitu [77,78].

Závěr MCI je přechodná fáze mezi kognitivními změnami u fyziologického stárnutí a časnou demencí. Pojem popisuje průběh neurodegenerativní nemoci, kde kognice není vzhledem k očekávání podle věku v normě, nejsou však narušeny aktivity denního života tak, aby to vedlo k diagnóze demence. Konverze amnestické formy MCI do ACH je uváděna v rozmezí 5–20 % za rok.

Jako hlavní skupiny rizikových faktorů pro MCI jsou uváděny rizikové faktory vaskulární, behaviorální a psychosociální.

MCI se stává velkou výzvou jak pro oblast výzkumu, tak pro klinickou praxi. Znalost rizikových faktorů a včasný záchyt patologie by mohly být velkým přínosem v prevenci jak vzniku MCI, tak v časné léčbě ACH.

Literatura 1. Mayo Clinic. Mayo Foundation for Medical Education and Research (MFMER), ©1998–2017. [online]. Available from URL: https://www.mayoclinic.org/diseasesconditions/ mild-cognitive-impairment/ symp tomscauses/syc-20354578.

2. Cooper C, Sommerlad A, Lyketsos CG et al. Modifiable predictors of dementia in mild cognitive impairment: a systematic review and meta-analysis. Am J Psychiatry 2015; 172(4): 323–324. doi: 10.1176/appi.ajp.2014.14070878.

3. Levy R. Aging-associated cognitive decline. Working Party of the International Psychogeriatric Association in collaboration with the World Health Organization.

Int Psychogeriatr 1994; 6(1): 63–68.

4. Reisberg B, Ferris SH, Kluger A et al. Mild cognitive impairment (MCI): a historical perspective. Int Psychogeriatr 2008; 20(1): 18–31. doi: 10.1017/S1041610207006394.

287

EPIDEMIOLOGIE MÍRNÉ KOGNITIVNÍ PORUCHY

5. Petersen RC. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. J Intern Med 2004; 256(3): 183–194. doi: 10.1111/j.1365-2796.2004.01388.x.

6. Petersen RC, Morris JC. Mild cognitive impairment as a clinical entity and treatment target. Arch Neurol 2005; 62(7): 1160–1163. doi: 10.1001/archneur.62.7.1160.

7. Albert MS, DeKosky ST, Dickson D et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s As sociation workgroups on dia gnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2011; 7(3): 270–279. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.008.

8. Bartoš A. Kdy vlastně začíná Alzheimerova nemoc – nová kritéria mírné kognitivní poruchy a Alzheimerovy nemoci. Cesk Slov Neurol N 2012; 75/108(1): 108–109.

9. Sheardova K. Mírná kognitivní porucha v praxi. Psychiatr Praxi 2010; 11(2): 62–65.

10. Jirák R et al. Gerontopsychiatrie. Praha: Galén 2013.

11. Hosák L, Hrdlička M, Libiger J et al. Psychiatrie a pedopsychiatrie. Praha: Karolinum 2015.

12. Alzheimer’s Disease International. World Alzheimer Report 2015. [online]. Available from URL: http://www. alz.co.uk/sites/default/files/pdfs/World-Report-2015Summary-sheet-Czech.pdf.

13. Langa KM, Levine DA. The diagnosis and management of mild cognitive impairment: a clinical review. JAMA 2014; 312(23): 2551–2561. doi: 10.1001/jama.2014.13806.

14. Luck T, Luppa M, Briel S et al. Incidence of mild cognitive impairment: a systematic review. Dement Geriatr Cogn Disord 2010; 29(2): 164–175. doi: 10.1159/000272 424.

15. Stern Y. What is cognitive reserve? Theory and research application of the reserve concept. J Int Neuropsychol Soc 2002; 8(3): 448–460.

16. Zahodne LB, Manly JJ, Brickman AM et al. Is residual memory variance a valid method for quantifying cognitive reserve? A longitudinal application. Neuropsychologia 2015; 77: 260–266. doi: 10.1016/j.neuropsychologia.2015.09.009.

17. Alzheimer’s Dis ease International. World Alzheimer Report 2014: Dementia and risk reduction. [online]. Available from URL: https://www.alz.co.uk/research/world-report-2014.

18. Reitz C, Brayne C, Mayeux R. Epidemiology of Alzheimer disease. Nat Rev Neurol 2011; 7(3): 137–152. doi: 10.1038/nrneurol.2011.2.

19. Stern Y. Cognitive reserve in ageing and Alzheimer’s disease. Lancet Neurol 2012; 11(11): 1006–1012. doi: 10.1016/S1474-4422(12)70191-6.

20. Vuoksimaa E, Panizzon MS, Chen CH et al. Cognitive reserve moderates the association between hippocampal volume and episodic memory in middle age.

Neuropsychologia 2013; 51(6): 1124–1131. doi: 10.1016/ j.neuropsychologia.2013.02.022.

21. Luck T, Riedel-Heller SG, Luppa M et al. Risk factors for incident mild cognitive impairment – results from the German Study on Ageing, Cognition and Dementia in Primary Care Patients (AgeCoDe). Acta Psychiatr Scand 2010; 121(4): 260–272. doi: 10.1111/j.1600-0447.2009.01481.x.

22. Robertson JS, Szoeke C, Rembach A et al. No gender differences in rates of conversion from cognitively healthy to MCI or AD over 18 month. Data from the AIBL cohort. Alzheimers Dement 2014; 10 (4 Suppl): P680. doi: 10.1016/j.jalz.2014.05.1232.

23. Petersen RC, Roberts RO, Knopman DS et al. Prevalence of mild cognitive impairment is higher in men. The Mayo Clinic Study of Aging. Neurology 2010; 75(10): 889–897. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181f11 d85.

24. Alagiakrishnan K, Sclater A. Psychiatric disorders presenting in the elderly with type 2 diabetes mellitus. Am J Geriatr Psychiatry 2012; 20(8): 645–652. doi: 10.1097/JGP.0b013e31823038db.

288

25. Li J, Wang YJ, Zhang M et al. Vascular risk factors promote conversion from mild cognitive impairment to Alzheimer disease. Neurology 2011; 76(17): 1485–1491. doi: 10.1212/WNL.0b013e318217e7a4.

26. Li L, Wang Y, Yan J et al. Clinical predictors of cognitive decline in patients with mild cognitive impairment: the Chongqing aging study. J Neurol 2012; 259(7): 1303–1311.

27. Yuan XY, Wang XG. Mild cognitive impairment in type 2 diabetes mellitus and related risk factors: a review. Rev Neurosci 2017; 28(7): 715–723. doi: 10.1515/revneuro-2017-0016.

28. Yaffe K, Falvey C, Hamilton N et al. Diabetes, glucose control, and 9-year cognitive decline among older adults without dementia. Arch Neurol 2012; 69(9): 1170–1175. doi: 10.1007/s00415-011-6342-0.

29. Bruce DG, Davis WA, Starkstein SE et al. Mid-life predictors of cognitive impairment and dementia in type 2 diabetes mellitus: the Fremantle Diabetes Study. J Alzheimers Dis 2014; 42 (Suppl 3): S63–S70. doi: 10.3233/JAD132654.

30. Exalto LG, Biessels GJ, Karter AJ et al. Risk score for prediction of 10 year dementia risk in individuals with type 2 diabetes: a cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2013; 1(3): 183–190. doi: 10.1016/S2213-8587(13)70048-2.

31. Luchsinger JA. Type 2 diabetes, related conditions, in relation and dementia: an opportunity for prevention?

J Alzheimers Dis 2010; 20(3): 723–736. doi: 10.3233/JAD2010-091687.

32. Plastino M, Fava A, Pirritano D et al. Effects of insulinic ther apy on cognitive impairment in patients with Alzheimer disease and diabetes mellitus type-2.

J Neurol Sci 2010; 288(1–2): 112–116. doi: 10.1016/j. jns.2009.09.022.

33. Kassaar O, Pereira Morais M, Xu S et al. Macrophage migration inhibitory factor is subjected to glucose modification and oxidation in Alzheimer’s Disease. Sci Rep 2017; 23(7): 42874. doi: 10.1038/srep42874.

34. Willette AA, Bendlin BB, Starks EJ et al. Association of insulin resistance with cerebral glucose uptake in late middle-aged adults at risk for Alzheimer disease. JAMA Neurol 2015; 72(9): 1013–1020. doi: 10.1001/jamaneurol.2015.0613.

35. Pruzin JJ, Nelson PT, Abner EL et al. Relationship of type 2 diabetes to human brain pathology. [online]. Neuropathol Appl Neurobiol 2018. doi: 10.1111/nan.12476.

Available from URL: https://onlinelibrary.wiley.com/ doi/10.1111/nan.12476.

36. Wijesekara N, Gonçalves RA, De Felice FG et al. Impaired peripheral glucose homeostasis and Alzheimer‘s dis ease. Neuropharmacology 2017; pii: S00283908(17)30536-1. doi: 10.1016/j.neuropharm.2017.11.027.

37. Rouch L, Cestac P, Hanon O et al. Antihypertensive drugs, prevention of cognitive decline and dementia: a systematic review of observational studies, randomized controlled trials and meta-analyses, with discussion of potential mechanisms. CNS Drugs 2015; 29(2): 113–130. doi: 10.1007/s40263-015-0230-6.

38. Lulita MF, Girouard H. Treat ing hypertension to prevent cognitive decline and dementia: re-opening the debate. Adv Exp Med Biol 2017; 956: 447–473. doi: 10.1007/5584_2016_98.

39. Dickstein DL, Walsh J, Brautigam H et al. Role of vascular risk factors and vascular dysfunction in Alzheimer’s disease. Mt Sinai J Med 2010; 77(1): 82–102. doi: 10.1002/msj.20155.

40. Ravaglia G, Forti P, Maioli F et al. Conversion of mild cognitive impairment to dementia: predictive role of mild cognitive impairment subtypes and vascular risk factors. Dement Geriatr Cogn Disord 2006; 21(1): 51–58. doi: 10.1159/000089515.

41. Sierra C, Doménech M, Camafort M et al. Hypertension and mild cognitive impairment. Curr Hypertens Rep 2012; 14(6): 548–555. doi: 10.1007/s11906-012-0315-2.

42. Hanon O. Hypertension in the elderly and risk of dementia. Rev Prat 2010; 60(5): 649–653.

43. Kivipelto M, Helkala EL, Laakso MP et al. Apolipoprotein E є4 allele, elevated midlife total cholesterol level, and high midlife systolic blood pressure are independent risk factors for late-life Alzheimer disease. Ann Intern Med 2002; 137(3): 149–155.

44. Whitmer RA, Sidney S, Selby J et al. Midlife cardiovascular risk factors and risk of dementia in late life. Neurology 2005; 64(2): 277–281. doi: 10.1212/01.

WNL.0000149519.47454.F2.

45. Da Lu, Pan Li, Yuying Zhou et al. Association between serum non-high-density lipoprotein cholesterol and cognitive impairment in patients with acute ischemic stroke. BMC Neurol 2016; 16(1): 154. doi: 10.1186/s12883016-0668-2.

46. McGuinness B, O’Hare J, Craig D et al. Cochrane review on ‚Statins for the treatment of dementia‘. Int J Geriatr Psychiatry 2013; 28(2): 119–126. doi: 10.1002/gps.3797.

47. McGuinness B, Craig D, Bullock R. Statins for the treatment of dementia. Cochrane Database Syst Rev 2014; 7: CD007514. doi: 10.1002/14651858.CD007514. pub3.

48. Rea TD, Breitner JC, Psaty BM et al. Statin use and the risk of incident dementia: the Cardiovascular Health Study. Arch Neurol 2005; 62(7): 1047–1051.

49. Zandi PP, Sparks DL, Khachaturian AS et al. Do statins reduce risk of incident dementia and Alzheimer disease?

The cache county study. Arch Gen Psychiatry 2005; 62: 217–224.

50. Teixeira AL, Diniz BS, Campos AC et al. Decreased levels of circulating adiponectin in mild cognitive impairment and Alzheimer’s dis ease. Neuromolecular Med 2013; 15(1): 115–121. doi: 10.1007/s12017-012-8201-2.

51. Cho H, Kim C, Kim HJ et al. Impact of smoking on neurodegeneration and cerebrovascular disease markers in cognitively normal men. Eur J Neurol 2016; 23(1): 110–119. doi: 10.1111/ene.12816.

52. Peters R, Poulter R, Warner J et al. Smoking, dementia and cognitive decline in the elderly, a systematic review.

BMC Geriatrics 2008; 8: 36. doi: 10.1186/1471-2318-8-36.

53. Lim SS, Vos T, Flaxman AD et al. A comparative risk assessment of burden of dis ease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990–2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012; 380(9859): 2224–2260. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61766-8.

54. World Health Organization. Patterns of consumption: patterns of drink ing score by country. Global Information System on Alcohol and Health (GISAH) 2014. [online].

Available from URL: http://apps.who.int/gho/data/node. main.A1048?lang=en&showonly=GISAH. 55. Monnig MA, Tonigan JS, Yeo RA et al. White matter volume in alcohol use disorders: a meta-analysis. Addict Biol 2013; 18(3): 581–592. doi: 10.1111/j.1369-1600.2012.00441.x.

56. Ronksley PE, Brien SE, Turner BJ et al. Association of alcohol consumption with selected cardiovascular disease outcomes: a systematic review and meta-analysis. BMJ 2011; 342: d671. doi: 10.1136/bmj.d671.

57. Sheardová K, Hudeček D. Prevence demence a životní styl. Neurol praxi 2011; 12(6): 418–421.

58. Neafsey EJ, Collins MA. Moderate alcohol consumption and cognitive risk. Neuropsychiatr Dis Treat 2011; 7: 465–484. doi: 10.2147/NDT.S23159.

59. Baumgart M, Snyder HM, Carrillo MC et al. Summary of the evidence on modifiable risk factors for cognitive decline and dementia: a population-based perspective.

Alzheimers Dement 2015; 11(6): 718–726. doi: 10.1016/j. jalz.2015.05.016.

60. Sofi F, Cesari F, Abbate R et al. Adherence to Mediterranean diet and health status: meta-analysis. BMJ 2008; 337: a1344. doi: 10.1136/bmj.a1344.

61. Singh B, Parsaik AK, Mielke MM et al. Association of Mediterranean diet with mild cognitive impairment

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 284– 289

EPIDEMIOLOGIE MÍRNÉ KOGNITIVNÍ PORUCHY

and Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis. J Alzheimers Dis 2014; 39(2): 271–282. doi: 10.3233/JAD-130830.

62. Koyama A, Houston DK, Simonsick EM et al. Association between the Mediterranean diet and cognitive decline in a biracial population. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2015; 70(3): 354–359. doi: 10.1093/gerona/glu097.

63. Mor ris MC, Tangney CC, Wang Y et al. MIND diet slows cognitive decline with aging. Alzheimers Dement 2015; 11(9): 1007–1014. doi: 10.1016/j.jalz.2014.11.

009.

64. Rolland Y, Abellan van Kan G, Vellas B. Physical activity and Alzheimer’s disease: from prevention to therapeutic perspectives. J Am Med Dir Assoc 2008; 9(6): 390–405. doi: 10.1016/j.jamda.2008.02.007.

65. Laurin D, Verreault R, Lindsay J et al. Physical activity and risk of cognitive impairment and dementia in elderly persons. Arch Neurol 2001; 58(3): 498–504.

66. Tadic M, Cuspidi C, Hering D. Hypertension and cognitive dysfunction in elderly: blood pressure management for this global burden. BMC Cardiovasc Disord 2016; 16(1): 208. doi: 10.1186/s12872-016-0386-0.

67. Douiri A, Rudd AG, Wolfe CD. Prevalence of post-stroke cognitive impairment: South London Stroke

Register 1995–2010. Stroke 2013; 44(1): 138–145. doi: 10.1161/STROKEAHA.112.670844.

68. Planton M, Raposo N, Danet L et al. Impact of spontaneous intracerebral hemorrhage on cognitive functioning: an update. Rev Neurol (Paris) 2017; 173(7–8): 481–489. doi: 10.1016/j.neurol.2017.06.010.

69. Planton M, Saint-Aubert L, Raposo N et al. High prevalence of cognitive impairment after intracerebral hemorrhage. PLoS One 2017; 12(6): e0178886. doi: 10.1371/journal.pone.0178886.

70. Wilson RS, Bennett DA, Mendes de Leon CF et al. Distress proneness and cognitive decline in a population of older persons. Psychoneuroendocrinology 2005; 30(1): 11–17. doi: 10.1016/j.psyneuen.2004.04.005.

71. Wilson RS, Schneider JA, Boyle PA et al. Chronic distress and incidence of mild cognitive impairment.

Neurology 2007; 68(24): 2085–2092. doi: 10.1212/01. wnl.0000264930.97061.82.

72. McCutcheon ST, Han D, Troncoso J et al. Clinicopathological correlates of depression in early Alzheimer’s disease in the NACC. Int J Geriatr Psychiatry 2016; 31(12): 1301–1311. doi: 10.1002/gps.4435.

73. Acevedo A, Loewenstein DA. Nonpharmacological cognitive interventions in aging and dementia.

J Geriatr Psychiatry Neurol 2007; 20(4): 239–249. doi: 10.1177/0891988707308808.

74. Mortimer JA. Do psychosocial risk factors contribute to Alzheimer’s disease? In: Henderson AS, Henderson JH (eds). Etiology of dementia of Alzheimer’s type.

Chichester: John Wiley 1988: 39–52.

75. Fratiglioni L, Paillard-Borg S, Winblad B. An active and socially integrated lifestyle in late life might protect against dementia. Lancet Neurol 2004; 3(6): 343–353. doi: 10.1016/S1474-4422(04)00767-7.

76. Fratiglioni L, Wang HX, Ericsson K et al. Influence of social network on occurrence of dementia: a community-based longitudinal study. Lancet 2000; 355(9212): 1315–1319. doi: 10.1016/S0140-6736(00)02113-9.

77. Barnes LL, Mendes de Leon CF, Wilson RS et al. Social resources and cognitive decline in a population of older African Americans and whites. Neurology 2004; 63(12): 2322–2326.

78. Rawtaer I, Gao Q, Nyunt MS et al. Psychosocial risk and protective factors and incident mild cognitive impairment and dementia in community dwelling elderly: findings from the Singapore Longitudinal Ageing Study.

J Alzheimers Dis 2017; 57(2): 603–611. doi: 10.3233/JAD160862.

Na webových stránkách www.csnn.eu naleznete tento článek také v angličtině.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 284– 289

289

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

doi: 10.14735/amcsnn2018290

Soumrak kryptogenní ischemické CMP – kardioembolizace je nejčastější příčina The twilight of cryptogenic ischaemic stroke – cardio-embolism is the most frequent cause Souhrn Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Včasné a správné určení příčiny ischemické CMP (iCMP) je zcela zásadní předpoklad pro efektivní a bezpečnou sekundární prevenci. Ke stanovení optimálního managementu určení příčiny iCMP slouží etiologické klasifikační systémy. Dosud nejpoužívanější je klasifikace TOAST, podrobnější a přesnější je pak novější systém ASCOD. Pokud není příčina iktu zjištěna anebo zůstává nejasná, mluvíme o kryptogenní iCMP. Jedná se přibližně o 25–30 % všech pacientů s iCMP, přičemž v populaci jedinců mladších 50 let počet kryptogenních iCMP překračuje 50 % všech iCMP. Publikovaná data a klinické zkušenosti z poslední doby ukazují narůstající četnost kardioembolizace, která je nyní některými uváděna jako příčina iCMP až v 45–50 % všech případů a je také považována za nejčastější příčinu kryptogenní iCMP. Vyšší četnost kardioembolizace je způsobena zejména podrobnější a extenzivnější diagnostikou zaměřenou na detekci relevantních strukturálních nebo funkčních srdečních abnormit s možným embolizačním potenciálem. Nejčastější příčinou kardioembolizace je fibrilace síní (FS).

Zavedení rutinního 24h EKG-Holter monitoringu a využití dlouhodobého holterovského monitoringu nebo implantace podkožního srdečního monitoru vedlo k nárůstu detekce paroxysmální formy FS u pacientů s kryptogenní iCMP. Spolehlivou detekci strukturálních srdečních abnormit a jiných vzácných příčin iCMP umožňuje jícnová echokardiografie (Transesophageal echocardiography; TEE). Užitečné může být stanovení sérových hodnot specifických srdečních markerů; jejich zvýšené hodnoty mohou být asociovány s přítomností relevantní srdeční patologie. V současnosti by tedy mělo být již u většiny pacientů s iCMP součástí standardního managementu rutinní komplexní kardiologické vyšetření, přičemž u pacientů s kryptogenní iCMP by mělo obsahovat TEE a dlouhodobý holterovský EKG monitoring v případě negativního 24h EKG-Holteru.

D. Šaňák1, M. Hutyra2, M. Král1, M. Špaček2, A. Bártková1 1

Komplexní cerebrovaskulární centrum, Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc 2 Komplexní kardiovaskulární centrum, I. interní klinika – kardiologická LF UP a FN Olomouc

doc. MUDr. Daniel Šaňák, Ph.D., FESO Neurologická klinika FN Olomouc I. P. Pavlova 6 775 20 Olomouc e-mail: daniel.sanak@fnol.cz

Abstract Early and accurate identification of the cause of ischaemic stroke (IS) is essential for an effective and safe secondary prevention. Etiological classification systems are used to establish an optimal diagnostic management to identify the cause of IS. However, the TOAST classification is still mostly used, but the newer ASCOD system is more detailed and accurate. If the cause of IS remains unclear or is not being identified, it is classified as cryptogenic IS. About 25–30% of all IS are cryptogenic and in the population of young patients under 50 years of age, the rate of cryptogenic IS exceeds 50% of all IS. Recently published data and clinical experience show an increasing rate of cardio-embolization, which is now presented as a cause of IS in up to 45–50% of all cases and it is considered the most frequent cause of cryptogenic IS. Higher frequency of cardio-embolization is based on more accurate and extensive diagnostics focused on the detection of relevant structural or functional heart abnormities associated with risk of embolization. Atrial fibrillation (AF) is the most frequent cause of cardio-embolization. Implementation of 24h ECG-Holter monitoring in the clinical routine and using long-term ECG-Holter monitoring or implantation of a subcutaneous cardiac monitor led to increased detection of paroxysmal AF in patients with cryptogenic IS. Transesophageal echocardiography (TEE) allows reliable detection of structural heart abnormities and other rare causes of IS. An assessment of specific serum cardiac markers can also helpful; elevated values may be associated with presence of relevant heart abnormities. Currently, a comprehensive cardiologic examination should be a standard part of routine diagnostic management in most IS patients; moreover, in cryptogenic IS patients it should include TEE and long-term ECG-Holter monitoring in case of negative 24h monitoring.

Přijato k recenzi: 11. 1. 2018 Přijato do tisku: 28. 2. 2018

Klíčová slova ischemická cévní mozková příhoda – kardioembolizace – kryptogenní – fibrilace síní – EKG-Holter – echokardiografie

Key words ischaemic stroke – cardio-embolization – cryptogenic – atrial fibrillation – ECG-Holter – echocardiography

Práce byla podpořena projektovým programem MZ ČR s reg. č. 17-30101A a grantem IGA LF UP_010_2017.

290

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 290– 297

SOUMRAK KRYPTOGENNÍ ISCHEMICKÉ CMP  KARDIOEMBOLIZACE JE NEJČASTĚJŠÍ PŘÍČINA

Úvod Ischemické CMP (iCMP) představují i přes pokroky v léčbě a prevenci stále celosvětový významný medicínský a socioekonomický problém. V ČR bylo v roce 2016 podle údajů Cerebrovaskulární sekce České neurologické společnosti hospitalizováno ve specializovaných iktových a komplexních cerebrovaskulárních centrech více než 19 000 pacientů s touto diagnózou [1].

Jedno z klíčových opatření v terapii iCMP představuje správná sekundární prevence, kterou je nutno chápat jako komplexní přístup zahrnující nejen farmakologickou intervenci, ale také nefarmakologická opatření s cílem minimalizovat riziko recidivy iCMP. Prvním a zásadním krokem v efektivní sekundární prevenci je správné určení příčiny prodělané iCMP. Pokud není příčina iCMP zjištěna, případně zůstává nejasná, považujeme ji zpravidla za kryptogenní (kryptós; z řečtiny skrytý).

K správnému určení příčiny iCMP nám slouží etiologické klasifikační systémy. Dosud nejpoužívanější klasifikací zůstává TOAST (Trial 10172 in Acute Stroke Treatment) [2,3].

Její hlavní nevýhodou je však fakt, že pacienti s více než jednou příčinou iCMP jsou klasifikováni do kategorie „etiologie neurčena“ (undetermined etiology). To znamená, že celá řada pacientů s identifikovanými příčinami iktu spadá do této kategorie, kam jsou řazeni také pacienti, u kterých naopak nebyla žádná příčina iCMP zjištěna.

Novější a podrobnější systém představuje klasifikace ASCOD (A – atherosclerosis – ateroskleróza, S – small vessel disease – onemocnění malých tepen, C – cardiac source – kardiální zdroj, O – other cause – jiná příčina, D – dissection – disekce) Phenotypic System [4], která je modifikací původní klasifikace ASCO [5]. Každá z etiologických kategorií tohoto systému je navíc odstupňována (stupeň 1–3) podle úrovně diagnostické jistoty dané příčiny. Pokud však není příčina prokázána i přes podrobnou a extenzivní diagnostiku, je daná etiologická kategorie skórována „0“. V případě nedostatečné diagnostiky pak „9“. To znamená, že pacient s nezjištěnou příčinou – tedy se skutečnou kryptogenní iCMP – byl měl mít etiologický fenotyp: A0S0C0O0D0. V mnoha případech

je však za kryptogenní označena také iCMP, u které nebyla z různých důvodů příčina dostatečně vyšetřena. V literatuře je uváděna incidence kryptogenních iCMP v neselektované populaci okolo 30 % [6–8], přičemž ve skupině mladých pacientů do 50 let se může jednat o více než 50 % všech iCMP [9–11]. Je však nutno se zmínit o tom, že diagnostická kritéria pro kryptogenní iCMP se v literatuře i v klinické praxi často liší a dosud nejsou jednoznačně stanovena. Za nejčastější příčinu recidivy u pacientů s kryptogenní iCMP se uvádí kardioembolizace [12,13].

Publikovaná data z poslední doby ukazují narůstající četnost kardioembolizace, která je nyní některými autory považována za nejčastější příčinu iCMP vůbec [14–18]. Vyšší četnost této příčiny je způsobena podrobnější a extenzivnější diagnostikou zaměřenou na detekci relevantních strukturálních nebo funkčních srdečních abnormit s možným embolizačním potenciálem, zejména se jedná o detekci paroxysmální fibrilace síní (FS) [19,20]. V posledních letech se proto objevují názory, že nejčastější příčinou kryptogenních iCMP je kardioembolizace [6,21–23].

Tab. 1. Příčiny ESUS [6].

mitrální chlopeň aortální chlopeň

myxomatózní poškození chlopně s prolapsem mitrální anulární kalcifikace stenóza aortální chlopně kalcifikace aortální chlopně síňová asystolie a sick-sinus syndrom

Kardioembolizační zdroje s malým rizikem

supraventikulární arytmie mimo FS a stáza krve v síni

strukturální změny síní

levá komora

síňové „high-rate“ epizody stáza v oušku levé síně se sníženou výdejovou rychlostí nebo spontánním echokontrastem aneuryzma septa síní Chiariho síťka středně významná systolická nebo diastolická dysfunkce (globální nebo regionální) endomyokardiální fibróza

Skrytá (latentní) paroxysmální FS Spojené s rakovinou Tepenná embolizace

dosud nedetekovaná skrytá (latentní) nebakteriální endokarditida embolizace z okultního tumoru AS pláty z aortálního oblouku nestenotizující AS pláty s ulcerací v mozkových tepnách patentní foramen ovale

Paradoxní embolizace

defekt síňového septa plicní A-V zkrat (fistula)

AS – aterosklerotický; A-V – arterio-venózní; FS – fibrilace síní

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 290– 297

291

SOUMRAK KRYPTOGENNÍ ISCHEMICKÉ CMP  KARDIOEMBOLIZACE JE NEJČASTĚJŠÍ PŘÍČINA

Pracovní skupina The Cryptogenic/ ESUS Working Group považuje za nejčastější příčinu kryptogenní iCMP paroxysmální FS, okultní trombembolizaci nebo patentní foramen ovale (PFO) a další strukturální srdeční abnormity s malým rizikem [6,22].

Významnou podskupinu kryptogenní iCMP představují pacienti s tzv. ESUS (Embolic Stroke of Undetermined Source – emboligenním iktem s neurčeným zdrojem). Koncept ESUS byl poprvé představen v roce 2014 a vychází z předpokladu, že většina kryptogenních a nelakunárních iCMP je embolizačních [6]. Z recentně publikovaných dat vyplývá, že až v šestině všech iCMP se může jednat o typ ESUS [21]. Pacienti s ESUS jsou mladší, s nižším výskytem tradičních vaskulárních rizikových faktorů a mají vyšší riziko recidivy na antiagregační terapii [21,24,25]. Většina pacientů s ESUS má totiž různé srdeční abnormity s určitým embolizačním potenciálem (tab. 1), ačkoli samotné riziko embolizace je v těchto případech považováno za obecně nízké a nevyžaduje antitrombotickou terapii v rámci primární prevence. Například samotné PFO v běžné populaci nepředstavuje riziko iCMP [26]. V případě žilní trombózy však může být PFO cestou paradoxní embolizace [8,9]. Výskyt PFO byl také opakovaně významně vyšší u pacientů s kryptogenní iCMP ve srovnání se stejně starými kontrolami bez prodělané iCMP [27–30]. Mimo výše uvedené srdeční abnormity (tab. 1) jsou pacienti ESUS charakterizováni především radiologickým nálezem kortikálního infarktu nebo subkortikální léze, která má alespoň v jednom rozměru velikost ≥ 15 mm na CT nebo ≥ 20 mm na MR při současné absenci významné aterosklerózy (AS) na extra-/intrakraniálních tepnách (stenózy pouze do 50 %) a absenci významného zdroje kardioembolizace: permanentní nebo paroxysmální FS, intrakardiální trombus, umělá srdeční chlopeň, síňový myxom a jiné srdeční nádory, mitrální stenóza, nedávný (< 4 týdny) srdeční infarkt, ejekční frakce levé komory (EF LK) < 30 %, chlopenní vegetace nebo infekční endokarditida [6].

V následující části textu budou probrány podrobněji vybrané rizikové srdeční abnormity s možným embolizačním potenciálem pro vznik kryptogenní ischemické CMP.

Paroxysmální fibrilace síní FS je vůbec nejčastější arytmií s embolizačním potenciálem a je příčinou až 90 % všech

292

A

B

Obr. 1. A – TEE nález trombu v levé síni (červená šipka) před zahájením antikoagulační terapie. B – Vymizení trombu po několika týdnech antikoagulace.

Fig. 1. A – TEE finding of thrombus in left atrium (red arrow) before initiation of anticoagulation therapy. B – Thrombus disappearance after a few weeks of anticoagulation therapy. kardioemboligenních iCMP [13,17,18,31,32].

V neselektovaném populačním vzorku se uvádí prevalence arytmie 2–6 % a exponenciálně narůstá s věkem [13,31–33]. Jak již bylo uvedeno v předešlém textu, nedetekovaná FS je považována za nejčastější příčinu kryptogenní iCMP [6,22] a je nejčastější příčinou ESUS (ve více než 35 % případů) [22,23].

Paroxysmální FS představuje stejné riziko pro vznik recidivy ischemického iktu jako permanentní forma [34], přičemž frekvence epizod arytmie v čase narůstá a FS se může stát perzistentní [35]. Ačkoli délka trvání FS limituje tvorbu trombu, studie s TEE prokázaly vznik trombu i v případě velmi krátkého trvání arytmie [36,37]. Paroxysmální FS je definována jako epizoda arytmie trvající > 30 s [38,39]. Za klinicky relevantní však považujeme i kratší paroxysmy a souhlasíme s názorem, že velmi krátké epizody FS mohou být sdruženy s delšími, dosud nezjištěnými, paroxysmy, které mohou způsobit tvorbu trombu s následnou embolizací (obr. 1) [40].

Ve studii EMBRACE (Cardiac Event Monitor Belt for Recording Atrial Fibrillation after a Cerebral Ischemic Event) byla paroxysmální FS zachycena při použití 30denního holterovského monitoringu u 16,1 % pacientů s kryptogenní iCMP/TIA starších 55 let při patrném jasném nárůstu detekce první epizody FS v závislosti na délce monitorace [19].

Při použití podkožního srdečního monitoru Reveal XT (Medtronic™, Dublin, Irsko) byla zachycena FS při 6měsíčním monitoringu pouze u 8,9 % pacientů s kryptogenní iCMP; pacienti zařazení v této studii však byli pod-

statně mladší oproti studii EMBRACE [20].

Vyšší záchyt (11,8 %) paroxysmální FS u pacientů s kryptogenní iCMP v reálné praxi pomocí podkožního biomonitoru Reveal LINQ (Medtronic™, Dublin, Irsko) ukázaly výsledky observační studie s více než tisícem pacientů o průměrném věku 65 let [41]. Záchyt paroxysmální FS u mladých pacientů s kryptogenní iCMP je i při použití vícedenního EKG-Holteru nižší (3–5 %) [11,12,42,43].

V našem souboru pacientů do 50 let byla paroxysmální FS detekována při použití 3týdenního holterovského monitoringu u 12 % z nich [44].

Tradiční vaskulární rizikové faktory jako jsou věk, diabetes mellitus, arteriální hypertenze, obezita a také přítomnost postižení srdce vč. strukturálních a funkčních změn predisponují jedince k vzniku FS [45–47]. Stanovení individuálního „risk“ skóre u každého pacienta s iCMP tak může pomoci lépe identifikovat jedince s vysokou pravděpodobností přítomnosti FS [15]. Také vyšší skóre ve škále CHADS2 a v přesnější CHA2DS2-VASc (tab. 2) může být významným prediktorem FS u pacientů s kryptogenní iCMP [15]. Pacienti s vyšším skóre by tedy měli podstoupit dlouhodobý holterovský EKG monitoring.

S přítomností FS jsou sdruženy také zvýšené sérové hodnoty specifických srdečních markerů (srdeční troponiny a natriuretické peptidy), přičemž N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) je považován za silný prediktor existence FS zejména u mladších pacientů s iCMP [48–51]. Za další nezávislý prediktor existence paroxysmální FS u pacientů s kryptogenní iCMP je považo-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 290– 297

SOUMRAK KRYPTOGENNÍ ISCHEMICKÉ CMP  KARDIOEMBOLIZACE JE NEJČASTĚJŠÍ PŘÍČINA

Tab. 2. Skóre CHA2DS2VASc. CHA2DS2-VASc kritérium

Skóre

C congestive heart failure (chronické srdeční selhání)

1

H hypertension (arteriální hypertenze)

1

A₂ age > 75 (věk nad 75 let)

2

D diabetes mellitus

1

S₂ stroke (předchozí ischemická cévní mozková příhoda)

2

V vascular disease (cévní onemocnění – ICHS, ICHDKK)

1

A age 65–74 (věk 65–74 let)

1

Sc sex category – female (ženské pohlaví)

1

ICHDKK – ischemická choroba dolních končetin, ICHS – ischemická choroba srdeční

A

B

SVES během 24h EKG-Holteru by měli dále podstoupit dlouhodobý (4týdenní) holterovský monitoring [56]. Paroxysmální FS může být také sdružena s výskytem vyšší frekvence či delšího trvání nesetrvalých běhů síňové tachykardie [53,55].

Změny morfologie levé síně Větší velikost levé síně (LS) je obecně spojována s vyšší prevalencí FS u starších pacientů bez předchozí iCMP [33,57,58]. Vyšší prevalence nově zjištěné FS byla zaznamenána také u pacientů s kryptogenní iCMP a současně větší LS [59,60]. Výsledky některých studií však tento vztah nepotvrdily [40,52,61]. FS vč. paroxysmální formy může též zvětšovat nebo měnit strukturu ouška LS, čímž ovlivňuje jeho reologické vlastnosti, rychlost průtoku a srážení krve [62–64]. Více než 90 % srdečních trombů se u pacientů s kardioemboligenní iCMP/TIA tvoří v oušku LS [65]. Fibrózní změny LS spojené se sníženým napětím („strain“) LS během plnící fáze srdečního cyklu mohou ukazovat na přítomnost FS [66,67].

Patentní foramen ovale

C

D

Obr. 2. TEE: Nález patentního foramen ovale (PFO). A – Pro PFO typický nález hemodynamicky nevýznamného levo-pravého zkratového toku mezi laminami síňového septa v barevném dopplerovském zobrazení. B – PFO s minimálním průnikem sedmi mikrobublin echokontrastní látky (šipka) z pravé síně (PS) do levé síně (LS). C – Masivní, provokovaný průnik echokontrastní látky přes PFO do LS (šipka). D – TEE kontrola katetrizačně provedeného uzávěru PFO pomocí Amplatzerova okludéru (šipka) – trakční tzv. Minnesota manévr k ověření stability polohy okludéru na síňovém septu.

Fig. 2. TEE: Finding of patent foramen ovale (PFO). A – Typical PFO finding of non-significant left-right shunt flow between laminas of atrial septum in color Doppler mode.

B –PFO with a minimal run of seven micro-bubbles of echo-contrast agent (arrow) from right (PS) into left atrium (LS). C – Massive, provoked run of echo-contrast agent into LS through PFO (arrow). D –TEE control after closure of PFO using Amplatzer septal occluder (arrow) – traction “Minnesota maneuver” is used to verify a correct position and stability of implanted occluder in atrial septum. ván věk nad 60 let a ischemická léze lokalizována kortikálně nebo v mozečku na CT nebo MR [52].

Vyšší frekvence síňových/ supraventrikulárních extrasystol (SVES) může upozornit na pacienty se sinusovým rytmem, kteří

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 290– 297

mají vyšší pravděpodobnost existence paroxysmální FS [53–55]. Vysoký počet SVES (500–1 000/24 h) je totiž silným prediktorem přítomnosti paroxysmální FS u pacientů s kryptogenní iCMP [56]. Pacienti s kryptogenní iCMP a více než 500 detekovanými

PFO je variantní struktura charakterizovaná přítomností prostoru mezi levou a pravou síní s možností minimálního zkratového toku. Na základě výsledků autoptických analýz a echokardiografických studií se PFO vyskytuje u cca 30 % neselektované populace se zřetelným snížením incidence ve vyšších věkových kategoriích [68,69].

Jedná se o drobný kanál variabilního tvaru, který je lokalizován mezi laminami síňového septa primum a secundum. Tato struktura umožňovala v embryonálním životě mimoplicní průtok tepenné krve z vena cava inferior přímo do levostranných srdečních oddílů a následně do systémového oběhu. Z funkčního hlediska je PFO za normální situace neprůchodné nebo je provázeno většinou hemodynamicky nevýznamným levo-pravým zkratovým tokem, který však nemusí být konstantní. V určitých situacích je tok přes PFO obousměrný, přičemž za předpokladu trvalého (prekapilární formy plicní hypertenze) nebo přechodného (Valsalvův manévr nebo kašel) zvýšení tlaku v pravé síni dochází ke zvýraznění pravo-levé zkratové složky [70–72]. Spolehlivou detekci PFO umožňuje TEE; při použití kontrastní látky je pak možná detekce levo-pravého či klinicky významnějšího pravo-levého zkratu (obr. 2).

PFO s konstantním či provokovaným pravo-levým zkratem může v důsledku ob-

293

SOUMRAK KRYPTOGENNÍ ISCHEMICKÉ CMP  KARDIOEMBOLIZACE JE NEJČASTĚJŠÍ PŘÍČINA

Tab. 3. RoPE index [69].

Charakteristika

Počet bodů

absence arteriální hypertenze

1

absence DM

1

absence předchozí TIA/iCMP

1

absence kouření

1

kortikální infarkt

1

určení typu iCMP podle klasifikace ASCOD skutečná kryptogenní iCMP: A0S0C0O0D0

RoPE skóre

MR mozku s lokalizací ischemických změn

podrobné vyšetření tepen zásobujících mozek, které spolehlivě vyloučí disekci či vaskulitidu

komplexní trombofilní skríning

věk 18–29 let

5

30–39 let

4

40–49 let

3

50–59 let

2

60–69 let

1

≥ 70 let

0

24h EKG-Holter

TEE: • morfologické a funkční změny LS a LK • útvary lokalizované v levém srdci • PFO s pravo-levým zkratem • další abnormity septa síní • zkratové vady s potenciálem paradoxní embolie

sérové hodnoty specifických kardiomarkerů (srdeční troponiny a natriuretické peptidy)

celkové skóre maximální skóre (pacient < 30 let s kortikálním infarktem při absenci arteriální hypertenze, diabetu, předchozí TIA/iCMP, nekuřák)

10

minimální skóre (pacient ≥ 70 let, kuřák, hypertonik, diabetik, s předchozí TIA/iCMP, kvalifikující infarkt není kortikální

0

DM – diabetes mellitus; iCMP –ischemická cévní mozková příhoda; RoPE Index – Risk of Paradoxical Embolisation Score; TIA – tranzitorní ischemická ataka

ráceného tlakového gradientu mezi pravou a levou síní vést ke zvýšenému riziku smrti, paradoxní embolizace a vzniku ischemického iktu [68,73,74]. Ačkoli je PFO častěji přítomno u pacientů s iCMP, analýza tří randomizovaných studií CLOSURE I (Evaluation of the STARFlex Septal Closure System in Patients with a Stroke and/or Transient Ischemic Attack due to Presumed Paradoxical Embolism through a Patent Foramen Ovale) [75], PC Trial (Clinical Trial Comparing Percutaneous Closure of Patent Foramen Ovale Using the Amplatzer PFO Occluder with Medical Treatment in Patients with Cryptogenic Embolism) [76] a RESPECT (Randomized Evaluation of Recurrent Stroke Comparing PFO Closure to Established Current Standard of Care Treatment) [77] neprokázala významný prospěch z uzávěru

294

dlouhodobý EKG-Holter (ideálně 30 dní): • iCMP typu ESUS • vyšší CHA2DS2VASc skóre i bez recentního záchytu FS nebo flutteru síní • zvýšené sérové hodnoty specifických kardiomarkerů • větší velikost LS nebo abnormální morfologie ouška LS • vysoký počet SVES detekovaných během 24h EKG-Holteru (500–1 000/24 h) ESUS – embolic stroke of undetermined source; FS – fibrilace síní; iCMP – ischemická cévní mozková příhoda; LS – levá síň; LK – levá komora; PFO – patentní foramen ovale; SVES – supraventrikulární extrasystoly; TEE – jícnová echokardiografie

Obr. 3. Schematický diagram návrhu doporučeného diagnostického postupu u kryptogenní iCMP. Fig. 3. Schema diagram of recommended diagnostic management in cryptogenic ischaemic stroke.

PFO u pacientů s kryptogenní iCMP [78].

Nicméně dodatečná „per-protocol“ analýza studie RESPECT naznačila možný prospěch z uzávěru PFO u těchto pacientů [78].

V roce 2013 byl představen tzv. RoPE index (Risk of Paradoxical Embolisation Score), který může pomoci odhadnout pravděpodobnost přítomnosti PFO u pacientů s kryptogenní iCMP a současně umožňuje stratifikovat ty, u kterých má zjištěné PFO pravděpodobně vztah ke vzniku iktu (tab. 3) [69]. S prevalencí PFO jsou u pacientů s kryptogenní iCMP významně sdruženy mladší věk, absence vaskulárních rizikových faktorů a kortikální infarkt. Tito pacienti (vysoké skóre v indexu RoPE) mají současně menší pravděpodobnost recidivy iktu [79]. Dosud nezodpovězenou otázkou tak zůstává, zda tedy u těchto pacientů uvažovat o uzávěru PFO. V součas-

nosti není obecně doporučováno uzavření PFO u pacientů s kryptogenní iCMP, pokud není důkaz o prodělané či probíhající hluboké žilní trombóze. I v pozitivním případě může být uzávěr zvažován v závislosti na riziku trombózy [79].

Optimální diagnostický management a sekundární prevence kryptogenní iCMP Zásadní je správné etiologické určení typu iCMP, nejlépe pomocí klasifikace ASCOD, přičemž skutečná kryptogenní iCMP má etiologický fenotyp A0S0C0O0D0. Pacient by měl mít v rámci diagnostického algoritmu (obr. 3) provedeny MR mozku s lokalizací ischemických změn a podrobné vyšetření tepen zásobujících mozek, které spolehlivě vyloučí disekci či vaskulitidu. Následovat by mělo

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 290– 297

SOUMRAK KRYPTOGENNÍ ISCHEMICKÉ CMP  KARDIOEMBOLIZACE JE NEJČASTĚJŠÍ PŘÍČINA

Tab. 4. Stavy spojené s vyšším rizikem paroxysmální fibrilace síní – doporučená indikace k dlouhodobému EKG-Holter monitoringu.

Kryptogenní iCMP (fenotyp A0S0C0O0D0) Ischemická CMP typu ESUS Vyšší CHADS2 a CHADS2VASC2 skóre Zvýšené sérové hodnoty specifických srdečních markerů Větší velikost LS nebo abnormální morfologie ouška LS Vysoký počet APBs detekovaných během 24h EKG-Holteru (500–1000/24 h) APBs (atrial premature beats) – předčasné síňové stahy, ESUS (embolic stroke of undermined source) – emboligenní iCMP z neurčeného zdroje, iCMP – ischemická CMP, LS – levá síň

podrobné kardiologické vyšetření zahrnující TEE, 24h EKG-Holter a stanovení sérových hodnot specifických srdečních markerů. TEE by se měla zaměřit zejména na morfologii a funkci levostranných srdečních oddílů a na přítomnost PFO s pravo-levým zkratem a případně další morfologické abnormity septa síní. Součástí diagnostiky vzácných příčin u mladých pacientů by měl být komplexní skríning trombofilních stavů. Všechna vyšetření by měla být provedena ideálně za hospitalizace anebo co nejdříve po propuštění.

Důvodem je známé vysoké riziko časné recidivy iCMP v případě kardioembolizace, zejména FS. Dlouhodobý EKG-Holter (ideálně 4týdenní) doporučujeme provést zejména v případech uvedených v tab. 4.

I když atributy kryptogenní iCMP či výsledky vyšetření svědčí pro kardioembolizaci nebo je kardiopatie s embolizačním potenciálem dokonce prokázána, v rámci sekundární prevence je antikoagulační léčba doporučována pouze v následujících případech: FS vč. paroxysmální formy, prokázaný trombus v srdci (obr. 3), revmatické poškození mitrální chlopně a náhrada srdeční chlopně [79].

V případě těžké dilatační kardiomyopatie (EF LK ≤ 35 %) bez přítomnosti trombu v levostranných srdečních oddílech nebyla dosud jednoznačně prokázána efektivita antikoagulační terapie ve srovnání s antiagregační.

Proto by měla být volba antikoagulační terapie individualizována [79]. Obdobně nejasný názor panuje ohledně antikoagulační terapie v případě nálezu významného AS postižení ascendentní aorty a aortálního oblouku.

Mimo výše zmiňované případy je ve všech ostatních situacích indikována v rámci sekundární prevence kryptogenní iCMP pouze antiagregační terapie, a to i přes detekci srdeční patologie s embolizačním po-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 290– 297

tenciálem. V současnosti probíhají tři velké randomizované klinické studie, které snad zodpoví otázku, zda by pacienti s podtypem kryptogenního iktu spojeného s embolizací (ESUS) měli užívat místo obvyklé antiagregační terapie přímá antikoagulancia [80–82].

Výsledky studií se očekávají ve druhé polovině roku 2018.

U pacientů s FS, kteří z různých důvodů nemohou užívat antikoagulační terapii, je možné provést katetrizační uzávěr ouška LS, případně jeho chirurgickou ligaci. Dosud byl s antikoagulační terapií (warfarin) srovnán pouze okludér Watchmann® (Boston Scientific, St. Paul, Minnesota, USA), a to ve dvou randomizovaných studiích: PROTECT AF (Watchman Left Atrial Appendage Closure Technology for Embolic Protection in Patients with Atrial Fibrillation) a PREVAIL (Prospective Randomized Evaluation of the Watchman LAA Closure Device in Patients with Atrial Fibrillation vs. Long Term Warfarin Therapy) [83,84]. Uzávěr ouška LS byl v rámci prevence iCMP vůči warfarinu tzv. non-inferiorní s nižším dlouhodobým rizikem krvácivých komplikací v intervenované skupině pacientů. Podle recentních doporučení může být zváženo katetrizační uzavření ouška LS v rámci prevence iCMP u pacientů s FS a kontraindikacemi dlouhodobé antikoagulační terapie; např. po prodělaném život ohrožujícím krvácení bez řešitelné příčiny apod. (třída II, úroveň B) [86]. Chirurgickou ligaci ouška LS lze zvažovat v rámci prevence ischemické CMP u pacientů s FS, kteří podstupují kardiochirurgickou operaci, přičemž je doporučeno pokračovat v antikoagulační terapii, pokud není kontraindikována [85].

Závěr Prvním a současně nejdůležitějším krokem v managementu sekundární prevence

je správná etiologická klasifikace iCMP, a to podle klasifikace ASCOD. U pacientů s kryptogenní etiologií by mělo být pomýšleno na kardioembolizaci a další extenzivní diagnostika by měla být zaměřena na odhalení možných příčin. Data publikovaných studií a klinické zkušenosti z poslední doby totiž opakovaně jasně ukazují, že většina kryptogenních iCMP je způsobena nediagnostikovanou kardioembolizací. Příčinou nedostatečné diagnostiky kardioembolizace je určitá pasivita a malé povědomí neurologů spojené s omezenou dostupností kardiologických vyšetřovacích metod, zejména TEE a dlouhodobého holterovského EKG monitoringu pro pacienty s iCMP. V souvislosti s koncentrací péče o pacienty s iCMP do specializovaných center, která mají za úkol poskytovat komplexní péči zahrnující nejen akutní terapii, ale také optimální sekundární prevenci, je tedy nezbytná erudice neurologů – cévních specialistů v srdečních abnormitách majících vztah ke vzniku iCMP. Dostatečné odborné znalosti jsou nutné jak pro správný diagnostický management, tak pro klinickou interpretaci TEE/transthorakální echokardiografie a EKG-Holter nálezů a v neposlední řadě také pro správnou farmakoterapii v kontextu racionální a efektivní prevence ischemické CMP.

Literatura 1. Tomek A, Bar M, Mikulík R et al. The impact of nationwide centrally organized stroke care system on recanalization rates: Czech Republic experience abstract.

Eur Stroke J 2017; 2(1): 59. Available from URL: http://journals.sagepub.com/ doi/ pdf/ 10.1177/ 2396987 317705 236.

2. Adams HP, Bendixen BH, Kappel le LJ et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke definitions for use in a multicenter clinical trial. Stroke 1993; 24(1): 35–41.

3. Han SW, Kim SH, Lee JY et al. A new subtype classification of ischemic stroke based on treatment and etiologic.

Eur Neurol 2007; 57(2): 96–102. doi: 10.1159/000098059.

4. Amarenco P, Bogousslavsky J, Caplan LR et al.

The ASCOD phenotyping of ischemic stroke (up dated ASCO phenotyping). Cerebrovasc Dis 2013; 36(1): 1–5. doi: 10.1159/ 000352050.

5. Amarenco P, Bogousslavsky J, Caplan LR et al. New approach to stroke subtyping: the A-S-C-O (phenotypic) classification of stroke. Cerebrovasc Dis 2009; 27(5): 502– 508. doi: 10.1159/ 000210433.

6. Hart RG, Diener HC, Coutts SB et al. Embolic strokes of undetermined source: the case for a new clinical construct. Lancet Neurol 2014; 13(4): 429–438. doi: 10.1016/ S1474-4422(13)70310-7.

7. Amarenco P. Cryptogenic stroke, aortic arch atheroma, patent foramen ovale, and the risk of stroke. Cerebrovasc Dis 2005; 20 (Suppl 2): 68–74. doi: 10.1159/000089 358.

8. Bang OY, Lee PH, Joo JS et al. Frequency and mechanisms of stroke recurrence after cryptogenic stroke.

Ann Neurol 2003; 54(2): 227–234. doi: 10.1002/ana.10644.

9. Cerrato P, Grasso M, Imperiale D et al. Stroke in young patients: etiopathogenesis and risk factors in different

295

SOUMRAK KRYPTOGENNÍ ISCHEMICKÉ CMP  KARDIOEMBOLIZACE JE NEJČASTĚJŠÍ PŘÍČINA

age classes. Cerebrovasc Dis 2004; 18(2): 154–159. doi: 10.1159/000079735.

10. Putaala J, Metso AJ, Metso TM et al. Analysis of 1008 consecutive patients aged 15 to 49 with first-ever ischemic stroke: the Helsinki young stroke registry. Stroke 2009; 40(4): 1195–1203. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.529883.

11. Putaala J, Haapaniemi E, Metso AJ et al. Recurrent ischemic events in young adults after first-ever ischemic stroke. Ann Neurol 2010; 68(5): 661–671. doi: 10.1002/ana.22091.

12. Stahrenberg R, Weber-Krüger M, Seegers J et al.

Enhanced detection of paroxysmal atrial fibrillation by early and prolonged continuous Holter monitoring in patients with cerebral ischemia presenting in sinus rhythm. Stroke 2010; 41(12): 2884–2888. doi: 10.1161/ STROKEAHA.110.591958.

13. Wachter R, Weber-Krüger M, Seegers J et al. Age-dependent yield of screening for undetected atrial fibrillation in stroke patients: the Find-AF study. J Neurol 2013; 260(8): 2042–2045. doi: 10.1007/s00415-013-6935-x.

14. Friberg L, Rosenqvist M, Lindgren A et al. High prevalence of atrial fibrillation among patients with ischemic stroke. Stroke 2014; 45(9): 2599–2605. doi: 10.1161/STROKEAHA.114.006070.

15. Fauchier L, Clementy N, Pelade C et al. Patients with ischemic stroke and incident atrial fibrillation: a nationwide cohort study. Stroke 2015; 46(9): 2432–2437. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.010270.

16. Perera KS, Vanassche T, Bosch J et al. Global survey of the frequency of atrial fibrillation-associated stroke. Stroke 2016; 47(9): 2197–2202. doi: 10.1161/STROKEAHA.116.013378.

17. Král M, Šaňák D, Školoudík D et al. Kardioembolizace je nejčastější příčinou akutní ischemické cévní mozkové příhody u pacientů přijatých do komplexního cerebrovaskulárního centra do 12 hodin od začátku příznaků – výsledky studie HISTORY. Cesk Slov Neurol N 2016; 79/112(1): 61–67. doi: 10.14735/amcsnn201661.

18. Go AS, Mozzaff arian D, Roger VL et al. Heart disease and stroke statistics: 2014 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2014; 129(3): e28–e292. doi: 10.1161/01.cir.0000441139.02102.80.

19. Gladstone DJ, Spring M, Dorian P et al. Atrial fibrillation in patients with cryptogenic stroke. N Engl J Med 2014; 370(26): 2467–2477. doi: 10.1056/NEJMoa1311376.

20. Sanna T, Diener HC, Passman RS et al. Cryptogenic stroke and underlying atrial fibrillation. N Engl J Med 2014; 370(26): 2478–2486. doi: 10.1056/NEJMoa1313600.

21. Hart RG, Catanese L, Perera KS et al. Embolic stroke of undetermined source: a systematic review and clinical update. Stroke 2017; 48(4): 867–872. doi: 10.1161/ STROKEAHA.116.016414.

22. Ntaios G, Papavasileiou V, Milionis H et al. Embolic strokes of undetermined source in the Athens stroke registry: a descriptive analysis. Stroke 2015; 46(1): 176– 181. doi: 10.1161/STROKEAHA.114.007240.

23. Ntaios G, Papavasileiou V, Lip GYH et al. embolic stroke of undetermined source and detection of atrial fibrillation on follow-up: how much causality is there?

J Stroke Cerebrovasc Dis 2016; 25(12): 2975–2980. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2016.08.015.

24. Wang Y, Wang Y, Zhao X et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack.

N Engl J Med 2013; 369(1): 11–19. doi: 10.1056/NEJMoa1215340.

25. Johnston SC, Amarenco P, Albers GW et al. Ticagrelor versus aspirin in acute stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2016; 375(1): 35–43. doi: 10.1056/NEJMoa1603060.

26. Meissner I, Khandheria BK, Heit JA et al. Patent foramen ovale: innocent or guilty? Evidence from a prospective population-based study. J Am Coll Cardiol 2006; 47(2): 440–445. doi: 10.1016/j.jacc.2005.10.044.

296

27. Mas JL, Arquizan C, Lamy C et al, and the Patent Foramen Ovale and Atrial Septal Aneurysm Study Group.

Recurrent cerebrovascular events associated with patent foramen ovale, atrial septal aneurysm, or both.

N Engl J Med 2001; 345(24): 1740–1746. doi: 10.1056/NEJMoa011503.

28. Overell JR, Bone I, Lees KR. Interatrial septal abnormalities and stroke: a meta-analysis of case-control studies. Neurology 2000; 55(8): 1172–1179.

29. Gu X, He Y, Li Z et al. Comparison of frequencies of patent foramen ovale and thoracic aortic atherosclerosis in patients with cryptogenic ischemic stroke undergoing transesophageal echocardiography. Am J Cardiol 2011; 108(12): 1815–1819. doi: 10.1016/j.amjcard.2011.07.058.

30. Handke M, Harloff A, Olschewski M et al. Patent foramen ovale and cryptogenic stroke in older patients.

N Engl J Med 2007; 357(22): 2262–2268. doi: 10.1056/NEJMoa071422.

31. Potpara TS, Lip GY. Ischemic stroke and atrial fibrillation – a deadly serious combination. Cerebrovasc Dis 2011; 32(5): 461–462. doi: 10.1159/000332030.

32. Wolf PA. Awareness of the role of atrial fibrillation as a cause of ischemic stroke. Stroke 2014; 45(2): e19–e21. doi: 10.1161/STROKEAHA.113.003282.

33. Zoni-Berisso M, Lercari F, Carraza T et al. Epidemiology of atrial fibrillation: European perspective. Clin Epidemiol 2014; 6: 213–220. doi: 10.2147/CLEP.S47385.

34. Hart RG, Pearce LA, Rothbart RM et al. Stroke with intermittent atrial fibrillation: incidence and predictors during aspirin therapy. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. J Am Coll Cardiol 2000; 35(1): 183–187.

35. Kerr CR, Humphries KH, Talajic M et al. Progression to chronic atrial fibrillation after the initial diagnosis of paroxysmal atrial fibril¬lation: result from the Canadian Registry of Atrial Fibrillation. Am Heart J 2005; 149(3): 489– 496. doi: 10.1016/j.ahj.2004.09.053.

36. Stoddard MF, Dawkins PR, Prince CR et al. Left atrial appendage thrombus is not uncommon in patients with acute atrial fibrillation and a recent embolic event: a transesophageal echocardiographic study. J Am Coll Cardiol 1995; 25(2): 452–459.

37. Manning WJ, Silverman DI, Waksmonski CA et al. Prevalence of residual left atrial thrombi among patients with acute thromboembolism and newly recognized atrial fibrillation. Arch Intern Med 1995; 155(20): 2193–2198.

38. Fuster V, Ryden LE, Cannom DS et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (writing committee to revise the 2001 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation): developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. Circulation 2006; 114(7): 257– 354. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.177292.

39. Kirchhof P, Auricchio A, Bax J et al. Outcome parameters for trials in atrial fibrillation: recommendations from a consensus conference organized by the German Atrial Fibrillation Competence Network and the European Heart Rhythm Association. Europace 2007; 9(11): 1006–1023. doi: 10.1093/europace/eum191.

40. Tayal AH, Tian M, Kelly KM et al. Atrial fibrillation detected by mobile cardiac outpatient telemetry in cryptogenic TIA or stroke. Neurology 2008; 71: 1696–1701.

41. Ziegler PD, Rogers JD, Ferreira SW et al. real-world experience with insertable cardiac monitors to find atrial fibrillation in cryptogenic stroke. Cerebrovasc Dis 2015; 40(3–4): 175–181. doi: 10.1159/000439063.

42. Rizos T, Güntner J, Jenetzky E et al. Continuous stroke unit electrocardiographic monitoring versus 24-hour Holter electrocardiography for detection of paroxysmal atrial fibrillation after stroke. Stroke 2012; 43(10): 2689–2694. doi: 10.1161/STROKEAHA.112.654954.

43. Grond M, Jauss M, Hamann G et al. Improved detection of silent atrial fibrillation using 72-hour Holter ECG in patients with ischemic stroke: a prospective multicenter cohort study. Stroke 2013; 44(12): 3357–3364. doi: 10.1161/STROKEAHA.113.001884.

44. Šaňák D, Hutyra M, Král M, HISTORY study group.

Poruchy srdečního rytmu u mladých pacientů s kryptogenní ischemickou cévní mozkovou příhodou.

Cesk Slov Neurol N 2015; 78/111(6): 669–674.

45. Benjamin EJ, Levy D, Vaziri SM et al. Independent risk factors for atrial fibrillation in a population-based cohort.

The Framingham Heart Study. JAMA 1994; 271: 840–844.

46. Krahn AD, Manfreda J, Tate RB et al. The natural history of atrial fibrillation: incidence, risk factors, and prognosis in the Manitoba Follow-Up Study. Am J Med 1995; 98(5): 476–484. doi: 10.1016/S0002-9343(99)80 348-9.

47. Psaty BM, Manolio TA, Kuller LH et al. Incidence of and risk factors for atrial fibrillation in older adults. Circulation 1997; 96(7): 2455–2461.

48. Anegawa T, Kai H, Adachi H et al. High-sensitive troponin T is associated with atrial fibrillation in a general population. Int J Cardiol 2012; 156(1): 98–100. doi: 10.1016/j.ijcard.2011.12.117.

49. Patton KK, Heckbert SR, Alonso A et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide as a predictor of incident atrial fibrillation in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis: the effects of age, sex and ethnicity. Heart 2013; 99(24): 1832–1836. doi: 10.1136/heartjnl-2013-304724.

50. Král M, Šaňák D, Veverka T et al. Troponin T in acute ischemic stroke. Am J Cardiol 2013; 112(1): 117–121. doi: 10.1016/j.amjcard.2013.02.067.

51. Král M, Šaňák D, Veverka T et al. Troponin T: correlation with location and volume of acute brain infarction. Int J Cardiol 2015; 181: 127–132. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.12.027.

52. Favilla CG, Ingala E, Jara J et al. Predictors of finding occult atrial fibrillation after cryptogenic stroke. Stroke 2015; 46(5): 1210–1215. doi: 10.1161/STROKEAHA.114.

007763.

53. Binici Z, Intzilakis T, Nielsen OW et al. Excessive supraventricular ectopic activity and increased risk of atrial fibrillation and stroke. Circulation 2010; 121(17): 1904–1911. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.109.874982.

54. Chong BH, Pong V, Lam KF et al. Frequent premature atrial complexes predict new occurrence of atrial fibrillation and adverse cardiovascular events. Europace 2012; 14(7): 942–947. doi: 10.1093/europace/eur389.

55. Kochhäuser S, Dechering DG, Dittrich R et al. Supraventricular premature beats and short atrial runs predict atrial fibrillation in continuously monitored patients with cryptogenic stroke. Stroke 2014; 45(3): 884–886. doi: 10.1161/STROKEAHA.113.003788.

56. Gladstone DJ, Dorian P, Spring M et al. Atrial premature beats predict atrial fibrillation in cryptogenic stroke. Stroke 2015; 46(4): 936–941. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.008714.

57. Tsang TS, Barnes ME, Bailey KR et al. Left atrial volume: important risk marker of incident atrial fibrillation in 1655 older men and women. Mayo Clin Proc 2001; 76(5): 467–475. doi: 10.4065/76.5.467.

58. Fatema K, Barnes ME, Bailey KR et al. Minimum vs. maximum left atrial volume for prediction of first atrial fibrillation or flutter in an elderly cohort: a prospective study. Eur J Echocardiogr 2009; 10(2): 282–286. doi: 10.1093/ejechocard/jen235.

59. Miller DJ, Khan MA, Schultz LR et al. Outpatient cardiac telemetry detects a high rate of atrial fibrillation in cryptogenic stroke. J Neurol Sci 2013; 324(1–2): 57–61. doi: 10.1016/j.jns.2012.10.001.

60. Cotter PE, Martin PJ, Ring L et al. Incidence of atrial fibrillation detected by implantable loop recorders in unexplained stroke. Neurology 2013; 80(17): 1546–1550. doi: 10.1212/WNL.0b013e31828f1828.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 290– 297

SOUMRAK KRYPTOGENNÍ ISCHEMICKÉ CMP  KARDIOEMBOLIZACE JE NEJČASTĚJŠÍ PŘÍČINA

61. Gaillard N, Deltour S, Vilotijevic B et al. Detection of paroxysmal atrial fibrillation with transtelephonic ECG in TIA or stroke patients. Neurology 2010; 74: 1666–1670. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181e0427e.

62. Park H, Shin J, Ban JE et al. Left atrial appendage: Morphology and function in patients with paroxysmal and persistent atrial fibrillation. Int J Cardiovasc Imaging 2013; 29(4): 935–944. doi: 10.1007/s10554-012-0161-y.

63. Hunter RJ, Liu Y, Lu Y et al. Left atrial wall stress distribution and its relationship to electrophysiologic remodeling in persistent atrial fibrillation. Circ Arrhythm Electrophysiol 2012; 5(2): 351–360. doi: 10.1161/CIRCEP.111.965541.

64. Korhonen M, Muuronen A, Arponen O et al. Left atrial appendage morphology in patients with suspected cardiogenic stroke without known atrial fibrillation.

PLoS ONE 2015; 10(3): e0118822. doi: 10.1371/journal. pone.0118822.

65. Blackshear JL, Odell JA. Appendage obliteration to reduce stroke in cardiac surgical patients with atrial fibrillation. Ann Thorac Surg 1996; 61(2): 755–759. doi: 10.1016/0003-4975(95)00887-X. 66. Yasuda R, Murata M, Roberts R et al. Left atrial strain is a powerful predictor of atrial fibrillation recurrence after catheter ablation: study of a heterogeneous population with sinus rhythm or atrial fibrillation.

Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2015; 16(9): 1008–1014. doi: 10.1093/ehjci/jev028.

67. Daccarett M, Badger TJ, Akoum N et al. Association of left atrial fibrosis detected by delayed-enhancement magnetic resonance imaging and the risk of stroke in patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2011; 57(7): 831–838. doi: 10.1016/j.jacc.2010.09.049.

68. Windecker S, Stortecky S, Meier B. Paradoxical embolism. J Am Coll Cardiol 2014; 64(4): 403–415. doi: 10.1016/j. jacc.2014.04.063.

69. Kent DM, Ruthazer R, Weimar C et al. An index to identify stroke-related vs. incidental patent foramen ovale in cryptogenic stroke. Neurology 2013; 81(7): 619– 625. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182a08d59.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 290– 297

70. Meissner I, Whisnant JP, Khandheria BK et al. Prevalence of potential risk factors for stroke assessed by transesophageal echocardiography and carotid ultrasonography: the SPARC study. Stroke Prevention: Assessment of Risk in a Community. Mayo Clin Proc 1999; 74(9): 862– 869.

71. Schneider B, Harath P, Vogel P et al. Improved morphologic characterization of atrial septal aneurysm by transesophageal echocardiography: relation to cerebrovascular events. J Am Coll Cardiol 1990; 16(4): 1000–1009.

72. Mas JL, Arquizan C, Lamy C et al. Recurrent cerebrovascular events associated with patent foramen ovale, atrial septal aneurysm, or both. N Engl J Med 2001; 345(24): 1740–1746. doi: 10.1056/NEJMoa011503.

73. Clergeau MR, Hamon M, Morello R et al. Silent cerebral infarcts in patients with pulmonary embolism and a patent foramen ovale: a prospective diff usion-weighted MRI study. Stroke 2009; 40(12): 3758–3762. doi: 10.1161/STROKEAHA.109.559898.

74. Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G et al. 2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J 2014; 35(43): 3033– 3069. doi: 10.1093/eurheartj/ehu283.

75. Furlan AJ, Reisman M, Massaro J et al. Closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale. N Engl J Med 2012; 366(11): 991–999. doi: 10.1056/NEJMoa1009639.

76. Meier B, Kalesan B, Mattle HP et al. for the PC Trial Investigators. Percutaneous closure of patent foramen ovale in cryptogenic embolism. N Engl J Med 2013; 368(12): 1083–1091. doi: 10.1056/NEJMoa1211716.

77. Carroll JD, Saver JL, Thaler DE et al. for the RESPECT Investigators: Closure of patent foramen ovale versus medical therapy after cryptogenic stroke. N Engl J Med 2013; 368(12): 1092–1100. doi: 10.1056/NEJMoa1301440.

78. Wolfrum M, Froehlich GM, Knapp G et al. Stroke prevention by percutaneous closure of patent foramen ovale: a systematic review and meta-analysis. Heart 2014; 100(5): 389–395. doi: 10.1136/heartjnl-2013-304394.

79. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2014; 45(7): 2160–2236. doi: 10.1161/STR.0000000000000024.

80. Diener HC, Easton JD, Granger CB et al. Design of Randomized, double-blind, Evaluation in secondary Stroke Prevention comparing the efficacy and safety of the oral Thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs. acetylsalicylic acid in patients with Embolic Stroke of Undetermined Source (RE-SPECT ESUS). Int J Stroke 2015; 10(8): 1309–1312. doi: 10.1111/ijs.12630.

81. U.S. National Library of Medicine. Rivaroxaban versus aspirin in secondary prevention of stroke and prevention of systemic embolism in patients with recent embolic stroke of undetermined source (ESUS). [online]. Available from URL: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT02313909.

82. Geisler T, Poli S, Meisner C et al. Apixaban for treatment of embolic stroke of undetermined source (ATTICUS randomized trial): rationale and study design. Int J Stroke 2017; 12(9): 985–990. doi: 10.1177/1747493016681019.

83. Reddy VY, Doshi SK, Sievert H et al. Percutaneous left atrial appendage closure for stroke prophylaxis in patients with atrial fibrillation: 2.3-year follow-up of the PROTECT AF (watchman left atrial appendage system for embolic protection in patients with atrial fibrillation) trial. Circulation 2013; 127(6): 720–729. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.114389.

84. Holmes DR, Kar S, Price MJ et al. Prospective randomized evaluation of the Watchman Left Atrial Appendage Closure device in patients with atrial fibrillation versus long-term warfarin therapy: the PREVAIL trial. J Am Coll Cardiol 2014; 64(1): 1–12. doi: 10.1016/j. jacc.2014.04.029.

85. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2016; 37(38): 2893–2962. doi: 10.1093/eurheartj/ehw210.

297

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

doi: 10.14735/amcsnn2018298

Výsledky chirurgické léčby neprasklých piálních arteriovenózních malformací – monocentrická retrospektivní studie Results of surgical treatment of unruptured brain arteriovenous malformations – monocentric retrospective study Souhrn Autoři uvádějí monocentrickou retrospektivní studii souboru 27 pacientů operovaných pro neprasklou piální arteriovenózní malformaci (AVM) během let 1999–2017. Cílem bylo porovnat naše výsledky s výsledky větších zahraničních studií a vyvodit z toho patřičné závěry. U všech pacientů byla provedena radikální resekce AVM a zhodnocen jejich klinický stav modifikovanou Rankinovou škálou před operací a po operaci se sledováním v průměru 6 let. V souboru byly zastoupeny kategorie I–IV piálních AVM dle Spetzler-Martinovy škály. Po resekci se šest pacientů zlepšilo, jeden zhoršil a ostatní zůstali ve stejném stavu jako před operací. Morbidita našeho souboru činí 3,7 %, mortalita 0 %. Po 16 letech sledování se ani u jednoho pacienta neprokázala recidiva či reziduum malformace. V porovnání se zahraničními studiemi jsou naše výsledky u každého typu AVM srovnatelné, a proto lze doporučit u neprasklých AVM Spetzler-Martin I–II mikrochirurgické řešení, pro neprasklé AVM Spetzler-Martin III mikrochirurgický přístup s možným doplněním alternativní metodou embolizace či radioterapie a u AVM Spetzler-Martin IV–V spíše observaci.

Abstract The authors present a monocentric retrospective study of a group of 27 patients operated for non-ruptured brain arteriovenous malformation (AVM) during years 1999–2017. The aim was to compare our results with the results of larger international studies and to draw appropriate conclusions. All patients underwent radical resection of the AVM and their clinical status was evaluated using the modified Rankin scale before and after the surgery with an average 6-year follow-up. The group was represented by the AVM´s Spetzler-Martin Scale I–IV. After resection, six patients improved, one deteriorated, and the others remained in the same condition as before surgery. Our morbidity was 3.7 % and mortality was 0 %. After 16 years of follow-up, no recurrence or residual malformation were detected in any patient. Compared to foreign studies, our results for all types of AVM´s are comparable and, therefore, for the unruptured the AVM´s Spetzler-Martin I–II microsurgical approach, for the unruptured AVM´s Spetzler-Martin III microsurgical approach with possible complementary alternatives of embolization or radiotherapy and for the AVM´s SpetzlerMartin IV–V rather observation can be recommended.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

M. Bolcha, M. Sameš Neurochirurgická klinika, Univerzita J. E. Purkyně a Masarykova nemocnice Ústí nad Labem

MUDr. Martin Bolcha Neurochirurgická klinika Univerzita J. E. Purkyně a Masarykova nemocnice Ústí nad Labem Sociální péče 12A 401 13 Ústí nad Labem e-mail: martin.bolcha@kzcr.eu Přijato k recenzi: 18. 10. 2017 Přijato do tisku: 5. 3. 2018

Klíčová slova neprasklá piální arteriovenózní malformace – mikrochirurgie – léčebné výsledky – škála Spetzler-Martin

Key words unruptured brain arteriovenous malformations – microsurgery – treatment outcome – Spetzler-Martin Scale

298

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 298– 303

VÝSLEDKY CHIRURGICKÉ LÉČBY NEPRASKLÝCH PIÁLNÍCH ARTERIOVENÓZNÍCH MALFORMACÍ

Úvod

s neprasklou piální AVM se skládá z 23 mužů a 4 žen, z toho 3 děti. Věkové rozložení v době diagnostiky onemocnění má dva vrcholy – v rané dospělosti mezi 19 a 30 lety a ve vyšším produktivním věku mezi 51 a 60 lety.

U dospělých byl průměrný věk manifestace AVM v 47,5 letech. U pacientů byl hodnocen neurologický stav před výkonem a po výkonu modifikovanou Rankinovou škálou (mRS). Průměrná doba sledování po výkonu byla 6 let (2–16 let).

Morfologické rozdělení našeho souboru AVM dle škály Spetzler-Martin bylo: SM I + II 19 pa cientů, SM III 7 pa cientů a SM IV 1 pacient (tab. 1). Lokalizace AVM byla rozložena takto: ve frontálním laloku 8, v parietálním 5, v okcipitálním 6, ve spánkovém 3, v zadní jámě lební 4 a 1 v bazálních

Terapie neprasklých mozkových arteriovenózních malformací (AVM) je nyní relativně často diskutované téma, hlavně v souvislosti se zveřejněnými výsledky studie ARUBA [1].

Nedostatek randomizovaných studií z neurochirurgického pohledu je příčinou, proč autoři považují za přínosné porovnání vlastních výsledků s celosvětovými.

Metodika Na neurochirurgické klinice Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem bylo v letech 1999–2017 chirurgicky řešeno 77 mozkových piálních AVM. Z toho 27 neprasklých a 50 prasklých. Autoři předkládají monocentrickou retrospektivní analýzu neprasklých AVM. Soubor operovaných pacientů

Tab. 1. Charakteristika souboru arteriovenózních malformací dle škály Spetzler-Martina.

Typ AVM SM stupeň

Počet pacientů

Pooperačně stejná mRS

Pooperačně zlepšená mRS

1

V1E0D0

7

6

1

2

V1E1D0

4

6

1

2

V1E0D1

2

2

2

V2E0D0

2

1

3

V1E1D1

1

1 3

3

V2E1D0

3

3

V2E0D1

1

3

V3E0D0

1

4

V2E1D1

1

1

Pooperačně zhoršená mRS

1

1 1

1 1

AVM – arteriovenózní malformace; D – drenáž; E – elokvence; mRS – modifikovaná Rankinova škála; SM – Spetzler-Martinova škála; V – velikost

Zdrojová tepna 14 12 10 8 6 4 2 0 MCA

ACA

PCA

SCA

PICA

AICA

ACA – a. cerebri anterior; AICA – a. cerebelli inferior anterior; MCA – a. cerebri media; PCA – a. cerebri posterior; PICA – a. cerebelli inferior posterior; SCA – a. cerebelli superior

Obr. 1. Zastoupení zdrojových tepen v souboru arteriovenózních malformací.

Fig. 1. Representation of feeder arteries in the set of arteriovenous malformations.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 298– 303

gangliích. Budeme-li se zabývat architekturou AVM našeho souboru, zjistíme zajímavé údaje. Nejčastější zdrojovou tepnou AVM byla a. cerebri media zastoupena v 36,8 % případů, poté a. cerebri anterior v 26,3 a a. cerebri posterior v 23,7 % případů, dále shodně a. cerebelli superior a a. cerebelli inferior posterior v 5,3 % a nakonec a. cerebelli inferior anterior v 2,6 % případů (obr. 1).

Z hlediska venózní drenáže dominoval sinus sagittalis superior u více než poloviny operovaných (59 %), sinus transversus v 16 %, dále pak sinus sigmoideus v 9 %, sinus sphenopetrosus, sinus cavernosus v 6 %, a vena magna Galeni ve 3 % AVM. U 11 (41 %) pacientů byl prvním příznakem epileptický paroxysmus, u ostatních některý ze symptomů jako jsou cefalea, vertigo, tranzitorní ischemická ataka či hemianopsie. U šesti pacientů byla diagnostikována AVM incidentálně. Všichni podstoupili diagnostiku MR vč. angiografie, diagnostiku CTA a mozkovou panagiografií. V letech 2004–2009 pacienti před operačním výkonem podstupovali embolizaci, avšak pro neprokázaný benefit této procedury jsme od ní zcela ustoupili.

Výsledky Lze konstatovat, že u pacientů s AVM SM I byly zastoupeny mRS 0 u 2 pacientů, mRS 1 u 4 pacientů a mRS 2 u 1 pacienta. Po operaci v dlouhodobém sledování u této skupiny došlo ke zlepšení u 1 pacienta a ani jeden se nezhoršil. U AVM typu SM II byly mRS 0 u 5 a mRS 1 u 7 pacientů. Zde nakonec nastala časná pooperační komplikace a zhoršení u 1 pacienta z mRS 1 na 5. Naopak došlo ke zlepšení u 2 pacientů. U AVM SM III byla mRS 0 u 1 pacienta, mRS 1 u 5 pacientů a mRS 2 u 1 pacienta. Pooperačně došlo ke zlepšení u 2 pacientů. A v poslední skupině AVM SM IV se pacient zlepšil z mRS 1 na 0. (obr. 2) Tedy lze konstatovat, že z celkového počtu 27 operovaných pacientů s neprasklým AVM se 6 zlepšilo a jen 1 zhoršil. U ostatních pacientů se klinický stav před operací a po ní nezměnil. Morbidita našeho souboru činí 3,7 %. Mortalita 0 %. Ani po průměrných 6 letech sledování se u žádného pacienta neprokázala recidiva či reziduum malformace (kontroly MRAG/CTAG).

Diskuze Rozhodování o konzervativním či invazivním řešení neprasklých AVM je založeno na srovnání přirozeného rizika ruptury a rizika invazivního výkonu. Všeobecně se přijímá roční riziko ruptury neprasklé AVM 2–4 %,

299

VÝSLEDKY CHIRURGICKÉ LÉČBY NEPRASKLÝCH PIÁLNÍCH ARTERIOVENÓZNÍCH MALFORMACÍ

7

4

6

SM I 3

5

mRS před

mRS před

4

mRS po

2

SM II

mRS po

3 2

1

1 0

0 mRS 0

mRS 1

mRS 2

mRS 0

5

mRS 1

mRS 5

5 SM III

4

mRS před

3

SM IV

4

mRS před

3

mRS po

2

mRS po 2

1

1

0

0 mRS 0

mRS 1

mRS 1

mRS 2

mRS 2

Obr. 2. Výsledky terapie neprasklých arteriovenózních malformací u skupiny Spetzler-Martin (SM) I-IV, zeleně mRS (modifikovaná Rankinova škála) před operací, šedě mRS po operaci.

Fig. 2. The results of unruptured arteriovenous malformations therapy in the Spetzler-Martin (SM) I-IV groups, green mRS (modified Rankin Scale) before surgery, grey mRS after surgery. resp. 2,4–4,6 %, resp. 3,9–4,3 % [2–4]. Jeden z nejobsáhlejších souborů pacientů uvádí Stapf et al ve své práci z roku 2006 [5]. Typy s neprasklými AVM rozdělili na čtyři skupiny a u každé uvádí roční riziko spontánní ruptury AVM. AVM uložené povrchově bez hluboké drenáže s ročním rizikem ruptury 0,9 %, povrchové s hlubokou drenáží 2,4 %, hluboce uložené s povrchovou drenáží 3,1 % a nakonec hluboce uložené s hlubokou drenáží s 8% rizikem roční ruptury (obr. 3). Proti tomuto poznatku se musí postavit riziko invazivního výkonu. Davidson et al rozdělují operované pacienty do skupiny s AVM SM I–II, SM III–IV v neelokventní oblasti a skupinu s AVM SM III–V v elokventních oblastech [2].

Rizika pooperačních komplikací uvádí 0,7 % u první skupiny, 17 % u druhé a 21 % třetí skupiny. Ze třetí skupiny bylo 14 % pacientů z operace primárně vyloučeno pro velké interní riziko. Tedy v případě, že by byli operováni, pooperační komplikace v této skupině by jistě stouply. Další statistické hodnocení nejen Davidsona et al můžeme sumarizovat takto: operace pacientů s AVM SM I–II přináší riziko pooperačních následků

300

40 35

34,3

30 25 20 15

14,8 11,4

10

8 5

4,5

0

0,9

3,1

2,4

povrchová drenáž

hluboká drenáž

povrchová drenáž

hluboká drenáž

povrchová lokalizace

povrchová lokalizace

hluboká lokalizace

hluboká lokalizace

neprasklá

prasklá ke srovnání

Obr. 3. Riziko roční ruptury arteriovenózní malformace v závislosti na jejím charakteru (%) [5].

Fig. 3. Risk of annual rupture of arteriovenous malformation depending on its nature (%) [5].

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 298– 303

VÝSLEDKY CHIRURGICKÉ LÉČBY NEPRASKLÝCH PIÁLNÍCH ARTERIOVENÓZNÍCH MALFORMACÍ

Tab. 2. Srovnání permanentní morbidity po resekcích arteriovenózních malformací z literatury druhého desetiletí 21. století.

Autor

Neprasklé AVM (N)

Prasklé AVM (N)

Permanentní morbidita

Stupeň dle SM

76

3,9 %

I–V

Bradáč et al [13] Bervini et al [7]

190

1,6 %

I–II

Potts et al [8]

112

4,0 %

I–II

Steiger et al [9]

69

4,3 %

I–II

Steiger et al [9]

97

10,0 %

I–V

0,0 %

I-II

29,0 %

I–V

Bradáč [10]

53

Burkhardt et al [11] (pacienti starší 60 let)

37

Schramm et al [12]

144

7,6 %

I–V

Schramm et al [12] (velikost AVM < 3 cm)

62

3,2 %

I–III

35

AVM – arteriovenózní malformace; SM – Spetzler-Martinova škála

do 3 %, u pacientů s AVM SM III–IV v neelokventní oblasti je riziko menší než 20–30 % a, jestliže budeme operovat pacienta s AVM SM III–V v elokventní oblasti, můžeme čekat komplikace minimálně u 16 % pacientů, avšak toto číslo může být mnohem vyšší (až kolem 41 %). Riziko výkonu tedy stoupá se zvyšujícím se stupněm klasifikace SM. U SM I riziko je 1 %, u SM II 0–5 %, u SM III 10–20 %, u SM IV 21–45 %, u SM V 24–76 % [2,5,6]. Naše výsledky s permanentní morbiditou 4,5 % jsou plně srovnatelné i s výsledky obsáhlejších studií [7–12] (tab. 2).

O roli předoperační endovaskulární obliterace nidu se nadále diskutuje. Na našem pracovišti byla v období 2004–2009 prováděna u většiny pacientů předoperační embolizace nidu AVM. Avšak pro nedostatečný peroperační efekt jsme od ní v roce 2009 definitivně upustili. Z tohoto pohledu je zajímavá kazuistika našeho jediného pacienta s komplikací (obr. 4). U pacienta s AVM SM II frontálně vpravo, i když před operací podstoupil embolizaci nidu, se během operace vyskytlo výrazné krvácení z drobných cévek AVM. Hemostáza byla velmi obtížná i při srovnání s jinými resekcemi AVM, nicméně na konci operace byla dostatečná. Druhý den došlo ke klinickému zhoršení stavu pacienta, na CT byl prokázán akutní hematom v postresekční dutině s propagací subdurálně. I přes okamžitou revizi a evakuaci hematomu již nedošlo k výraznému zlepšení a pacient zůstává ve stavu vigilního kómatu. Je otázka, proč u relativně dostupné AVM II. typu nastal tak nepříznivý peroperační i pooperační

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 298– 303

průběh. I vzhledem k předoperační embolizaci nidu bychom předpokládali naopak snadnější průběh operace. Možnou teorii předkládají Bradáč et al. Pomoc operatérovi poskytuje zejména embolizace hlubokých, nejhůře dostupných větví nidu AVM. Kdežto embolizace povrchových větvi, které jsou dobře preparovatelné, a přesměrování toku do hlubokých částí může výrazně ztížit průběh resekce [13]. Teorii příčiny časného pooperačního krvácení postuloval již Spetzler a přehodnotil Rangel-Castilla ve fenoménu NPPB (normal perfusion pressure breakthrough) [14,15].

V současnosti probíhá diskuze stran studie ARUBA [1]. Ta měla za úkol srovnat rizika konzervativního postupu u neprasklých AVM proti rizikům invazivně řešených v 5letém sledování. Prospektivní, multicentrická, randomizovaná, nezaslepená studie byla provedena na 104 pracovištích. Výsledky ukázaly, že pacienti mají po intervenci riziko mozkové příhody nebo smrti 3× vyšší než pacienti léčení konzervativně v 33měsíčním sledování.

Taktéž dle této studie pacienti léčení konzervativně mají signifikantně nižší riziko smrti a neurologického deficitu (mRS ≥ 2). Neléčení pacienti měli spontánní roční rupturu AVM 2,2 %.

Studie ARUBA má však mnoho, přinejmenším kontroverzních nedostatků a nepřesností [16].

1. Ze 109 center, jež byly do studie zahrnuty, randomizovala do studie jen třetina – 39 center. Z toho sedm center zařadilo do studie více než polovinu všech pacientů.

Naopak 10 center zařadilo pouze jednoho pacienta. Jsou tato pracoviště, která randomizovala jen jednoho pacienta, skutečně dostatečně zkušeným centrem? Podmínka vstupu do studie byla aspoň 10 pacientů s AVM léčených ročně, a to jakoukoli metodou. Z celkového počtu 1 740 primárně zařazených se tak povedlo randomizovat jen 226 (13 %). Některá centra zařadila pouze 1,7 % ze všech svých pacientů a více než polovina center zařadila jen ≤ 5 % ze všech svých pacientů. Z již zmíněných 1 740 primárně zařazovaných pacientů bylo 87 % vyřazeno, a to z důvodu kvůli přítomnosti krvácení v anamnéze pacienta či blíže neurčené formy intervence. Právě tito vyřazení pacienti by byli rizikovější a snáze by mohli mít komplikace. Jinými slovy, jejich prognóza by byla zatížena větším rizikem. Randomizováni tedy byli ti zdravější, s lepší zdravotní prognózou, a tudíž s nižším předpokladem přirozených komplikací ve sledování.

2. Ve studii ARUBA též není vysvětleno, jak je možné tak vysoké procento komplikací u intervencí – totiž 31 % po 33 měsících oproti statisticky očekávaným 22 % za 5 let? Autoři sami jasné vysvětlení nepodávají a odvolávají se na statistiky komplikací z metaanalýz – avšak u prasklých i neprasklých AVM dohromady. V referenční studii uvádějí metaanalýzu, kterou provedli van Beijnum et al [17], nicméně zde jsou komplikace 5–6× nižší! Autorka uvádí riziko trvalého deficitu či smrti u pacientů po mikrochirurgické obliteraci 7,4 %, po radioterapii 5,1 % a 6,6 % po embolizaci. Taktéž výsledky ostatních autorů hovoří o mnohem nižší permanentní morbiditě [7–13] (tab. 2).

3. Studie ARUBA dále nespecifikuje rozdíly úspěšnosti a následků mezi jednotlivými léčebnými modalitami, jako jsou mikrochirurgie, embolizace či ozáření Leksellovým gamanožem. Dle statistik z metaanalýzy, kterou provedli van Beijnum et al [17], jsou rozdíly v krvácení po výkonu či v procentu úspěšnosti obliterace až řádově významné, a to ve prospěch mikrochirurgie.

Toto studie ARUBA do statistik vůbec nezahrnuje. Je též přinejmenším kontroverzní, že sólo mikrochirurgickou léčbu podstoupilo jen 5 z 94 intervenčně léčených pacientů a 12 mikrochirurgickou léčbu s jinou modalitou (endovaskulární embolizace/gamanůž).

Jestliže vezmeme v potaz, že 2/3 všech randomizovaných pacientů studie ARUBA bylo SM I–II, u kterých je celosvětově uznána zlatým standardem terapie mikrochirurgie

301

VÝSLEDKY CHIRURGICKÉ LÉČBY NEPRASKLÝCH PIÁLNÍCH ARTERIOVENÓZNÍCH MALFORMACÍ

v monoterapii, pak vzhledem k tak nízkému počtu mikrochirurgicky řešených pacientů nemůže studie ARUBA nic vypovídat o doporučení terapie těchto malformací.

4. V neposlední řadě si musíme položit otázku, zda je 33měsíční sledování pacienta dostatečné. Komplikace po intervenční terapii se samozřejmě dostaví již v periprocedurálním období. V tom je konzervativní postup zcela jistě ve výhodě. Avšak s délkou života pacientů se výhody stírají. Dochází k tzv. překřížení křivek rizik, a ačkoli intervenční metody mají zpočátku vyšší riziko komplikací, toto nadále zůstává v konstantních hodnotách. U konzervativních metod riziko stále trvá a s přibývajícími lety se akumuluje.

Tento předpoklad samozřejmě platí, jestliže AVM byla vyřazena z oběhu beze zbytku. Bohužel ani tuto informaci, tedy jaká byla míra obliterace u invazivně řešených AVM, studie ARUBA neposkytuje.

Předčasným ukončením náboru pacientů po pouhých 33 měsících přišla studie o sílu randomizované dlouhodobé studie a generalizace výsledků není možná. Sledování pacientů bude prodlouženo na 10 let, což je adekvátní reakce autorů, a alespoň bude možno sledovat zmenšující se rozdíl mezi oběma větvemi studie.

Vzhledem k výše řečeným nedostatkům studie ARUBA se s jejím doporučením nemůžeme ztotožnit a nadále preferujeme aktivní mikrochirurgický přístup k neprasklým AVM SM stupně I a II. Naše stanovisko je nejen podloženo vlastními výsledky, ale je i v souladu s usnesením zástupců evropských společností touto problematikou se zabývajících (neurochirurgická, radiointervenční i radiochirurgická) [18].

Závěr Retrospektivní analýzou našeho 19letého souboru jsme určili výslednou morbiditu 3,7 % a mortalitu 0 %. Srovnáme-li procento komplikací našeho souboru se studiemi zahraničními, jsou naše výsledky zcela uspokojivé. Též prakticky 100% obliterační úspěšnost hovoří v prospěch naší metodiky.

Cílem studie bylo ověřit správnost naší metodiky a srovnat výsledky v celosvětovém měřítku. Ačkoliv naše studie vzhledem k relativně malému počtu pacientů a retrospektivnímu zpracování dat nedosahuje statistické výpovědnosti jiných velkých studií, i tak je cenným hodnocením naší práce. Doporučujeme nadále pro neprasklé AVM SM I–II mikrochirurgické řešení jako monoterapii, u níž je riziko permanentní morbidity do

302

Obr. 4. Komplikace u pacienta s arteriovenózní malformací (AVM) Spetzler-Martin II frontálně vpravo na MR (A, B). Sagitální snímek panangiografie téže AVM před (C) a po embolizaci (D). Koronární snímek panangiografie AVM před (E) a po embolizaci (F).

Fig. 4. Complications in a patient with arteriovenous malformation(AVM) Spetzler-Martin II in the right frontal lobe on MRI (A, B). Sagittal panangiography of the same AVM before (C) and after embolization (D). Coronary images of panangiography of AVM before (E) and after embolization (F).

4,3 % (tab. 2). Pro neprasklé AVM SM III mikrochirurgický přístup s možným doplněním alternativní metodou embolizace či radio-

terapie a u neprasklých AVM SM IV–V spíše observaci. Výhoda je podrobit vlastní soubor analýze a z toho vyvodit patřičná do-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 298– 303

VÝSLEDKY CHIRURGICKÉ LÉČBY NEPRASKLÝCH PIÁLNÍCH ARTERIOVENÓZNÍCH MALFORMACÍ

poručení a postupy pro své vlastní pracoviště. Studie ARUBA má mnoho nedostatků a nepřesností (viz výše). Sděluje nám jediné, v duchu známého přísloví: „Kdo nic nedělá, nic nezkazí.“ Avšak i to jen v krátkodobém pohledu. Na dlouhodobé sledování není designována. S výsledky se tedy nemůžeme ztotožnit. Z hlediska mikrochirurga jsou neakceptovatelné. I proto, že mikrochirurg byl jaksi ve studii opomenut.

Literatura 1. Mohr JP, Parides MK, Stapf C et al. Medical management with or without interventional therapy for unruptured brain arteriovenous malformations (ARUBA): a multicentre, non-blinded, randomised trial. Lancet 2014; 383(9917): 614– 621. doi: 10.1016/ S0140-6736(13)62302-8.

2. Davidson AS, Morgan MK. How safe is arteriovenous malformation surgery? A prospective, observational study of surgery as first-line treatment for brain arteriovenous malformations. Neurosurgery 2010; 66(3): 498– 504. doi: 10.1227/ 01.NEU.0000365518.47684.98.

3. Stapf C, Mohr JP, Pile-Spellman J et al. Epidemiology and natural history of arteriovenous malformations.

Neurosurg Focus 2001; 11(5): e1.

4. Ondra SL, Troupp H, George ED et al. The natural history of symptomatic arteriovenous malformations of the

brain: a 24-year follow-up assessment. J Neurosurg 1990; 73(3): 387– 391.

5. Stapf C, Mast H, Sciacca RR et al. Predictors of hemorrhage in patients with untreated brain arteriovenous malformation. Neurology 2006; 66(9): 1350– 1355.

6. Morgan MK, Davidson AS, Assaad NN et al. Critical review of brain AVM surgery, surgical results and natural history in 2017. Acta Neurochir (Wien) 2017; 159(8): 1457– 1478. doi: 10.1007/ s00701-017-3217-x.

7. Bervini D, Morgan MK, Ritson EA et al. Surgery for arteriovenous malformations of the brain is better than conservative management for selected cases: a prospective cohort study. J Neurosurg 2014; 121(4): 878– 890. doi: 10.3171/ 2014.7.JNS132691.

8. Potts MB, Lau D, Abla AA et al. Current surgical results with low-grade brain arteriovenous malformations.

J Neurosurg 2015; 122(4): 912– 920. doi: 10.3171/ 2014.12.

JNS14938.

9. Steiger HJ, Fischer I, Rohn B et al. Microsurgical resection of Spetzler-Martin grades 1 and 2 unruptured brain arteriovenous malformations results in lower long-term morbidity and loss of quality-adjusted life-years (QALY) than conservative management – results of a single group series. Acta Neurochir (Wien) 2015; 157(8): 1279– 1287. doi: 10.1007/ s00701-015-24 74-9.

10. Bradáč O. Chirurgická léčba arteriovenózní malformace. Cesk Slov Neurol N 2016; 79/ 112(6): 639– 643.

11. Burkhardt JK, Lasker GF, Winkler EA et al. Microsurgical resection of brain arteriovenous malformations

in the elderly: outcomes analysis and risk stratification.

J Neurosurg 2017; 22: 1–7. doi: 10.3171/ 2017.6.JNS17392.

12. Schramm J, Schaller K, Esche J et al. Microsurgery for cerebral arteriovenous malformations: subgroup outcomes in a consecutive series of 288 cases. J Neurosurg 2017; 126(4): 1056– 1063. doi: 10.3171/ 2016.4.JNS153 017.

13. Bradac O, Charvat F, Benes V. Treatment for brain arteriovenous malformation in the 1998–2011 period and review of the literature. Acta Neurochir (Wien) 2013; 155(2): 199– 209. doi: 10.1007/ s00701-012-1572-1.

14. Spetzler RF, Wilson CB, Weinstein P et al. Normal perfusion pressure breakthrough theory. Clin Neurosurg 1978; 25: 651– 672.

15. Rangel-Castilla L, Spetzler RF, Nakaji P. Normal perfusion pres sure breakthrough theory: a reappraisal after 35 years. Neurosurg Rev 2015; 38(3): 399– 404. doi: 10.1007/ s10143-014-0600-4.

16. Meling TR, Proust F, Gruber A et al. On apples, oranges, and ARUBA. Acta Neurochir (Wien) 2014; 156(9): 1775– 1779. doi: 10.1007/ s00701-014-2140-7.

17. van Beijnum J, van der Worp HB, Buis DR et al.

Treatment of brain arteriovenous malformations: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2011; 306(18): 2011– 2019. doi: 10.1001/ jama.2011.1632.

18. Cenzato M, Boccardi E, Beghi E et al. European consensus conference on unruptured brain AVMs treatment (Supported by EANS, ESMINT, EGKS, and SINCH).

Acta Neurochir (Wien) 2017; 159(6): 1059– 1064. doi: 10.1007/ s00701-017-3154-8.

Na webových stránkách www.csnn.eu naleznete aktualizované pokyny pro autory.

Změny se týkají především formátu citací a používaných zkratek.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 298– 303

303

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

doi: 10.14735/amcsnn2018304

Shoda v hodnocení čerstvých ischemických změn pomocí ASPECT skóre mezi neurologem a intervenčním neuroradiologem u pacientů s akutní mozkovou ischemií Congruence in evaluating early ischemic changes using the ASPECT score between the neurologist and the interventional neuroradiologist in patients with acute cerebral ischemia Souhrn Úvod: Mechanická trombektomie je účinná metoda v léčbě akutního ischemického mozkového infarktu s prokázanou okluzí velké intrakraniální arterie. Hlavní indikační kritéria pro mechanickou trombektomii jsou akutní intrakraniální tepenná okluze a nerozsáhlé časné ischemické změny hodnocené pomocí ASPECT skóre ≥ 6 bodů. Cílem naší studie bylo porovnání shody v hodnocení časných ischemických změn pomocí ASPECT skóre mezi intervenčním neuroradiologem a všeobecným neurologem.

Metodika: Do studie byli zařazeni všichni pacienti s ischemickou CMP přijatí do 12 h od vzniku potíží do Komplexního cerebrovaskulárního centra FN Ostrava od dubna do října 2015. Všem pacientům byla provedena nativní CT mozku, která byla retrospektivně hodnocena intervenčním neuroradiologem a všeobecným neurologem. Výsledky: Do studie bylo zařazeno 136 pacientů, z toho 71 žen, věk 71 ± 13 let, a 65 mužů, 68 ± 12 let. Celkem 64 (47 %) pacientů podstoupilo intravenózní trombolýzu, 33 (24 %) pacientů mechanickou trombektomii. Absolutní shoda v hodnocení ASPECT skóre byla 64 %, nevážený kappa index (κ) 0,19; 95 % CI 0,063–0,316. Shoda na 1–2 body v hodnocení ASPECT skóre 90 %; κ 0,19; 95 % CI 0,133–0,220. Shoda na 1–6 a 7–10 bodů v hodnocení ASPECT skóre 94 %; κ 0,40; 95 % CI 0,076–0,731. Závěr: V naší studii jsme prokázali mírnou až slabou shodu v hodnocení přítomnosti rozsáhlých časných ischemických změn mezi neurologem a intervenčním neuroradiologem.

Abstract Introduction: Mechanical thrombectomy is an effective method in the treatment of acute ischemic stroke with evidence of the occlusion of the large intracranial artery. The main indication criteria for mechanical thrombectomy are acute intracranial arterial occlusion and an ASPECT score ≥ 6 points.

The aim of our study was to compare the evaluation of early ischemic changes using the ASPECT score between the interventional neuroradiologist and the general neurologist. Methods: All patients with ischemic stroke admitted within 12 h after the onset of the symptom to the Comprehensive Stroke Center, University Hospital Ostrava from April to October 2015 were enrolled in the study. All patients received a non-contrast brain CT examination which was retrospectively evaluated by the interventional neuroradiologist and the general neurologist. Results: 136 patients were included in the study; 71 women, age 71 ± 13 years and 65 men, age 68 ± 12 years. A total of 64 patients (47%) underwent IVT, and 33 patients (24%) had mechanical thrombectomy. An absolute match in the ASPECT score rating was 64%, unweighted kappa index (κ) was 0.19, and 95% CI was 0.063– 0.316. Matching 1–2 points in ASPECT score rating was 90%; κ was 0.19; and 95% was CI 0.133–0.220.

Matching 1–6 and 7–10 points in ASPECT score rating was 94%; κ was 0.40; and 95% CI was 0.076– 0.731. Conclusion: In our study, we have shown a slight to fair agreement in assessing the presence of extensive early ischemic changes between the neurologist and the interventional neuroradiologist.

304

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

J. Král1,2, T. Jonszta3, V. Marcián1,2, H. Tomášková2, M. Bar1,2 1

Neurologická klinika, Komplexní cerebrovaskulární centrum FN Ostrava 2 Katedra neurologie a psychiatrie, LF OU, Ostrava 3 Ústav radiodiagnostický, FN Ostrava

MUDr. Jiří Král Neurologická klinika Komplexní cerebrovaskulární centrum Fakultní nemocnice Ostrava 17. listopadu 1790/5 708 52 Ostrava-Poruba e-mail: jiri.kral@post.cz Přijato k recenzi: 3. 5. 2017 Přijato do tisku: 5. 3. 2018

Klíčová slova ASPECT skóre – inter-rater variabilita – časné ischemické změny

Key words ASPECT score – inter-rater variability – early ischemic changes

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 304– 307

SHODA V HODNOCENÍ ČERSTVÝCH ISCHEMICKÝCH ZMĚN POMOCÍ ASPECT SKÓRE

Úvod Akutní uzávěr intrakraniální arterie je nejčastější příčina CMP [1] a rekanalizační terapie je jediná účinná prokázaná metoda v léčbě akutní ischemické CMP [2]. K léčbě se využívá intravenózní trombolýza (IVT), která vede ke klinickému a statisticky významnému zmírnění postižení v rámci CMP [2].

Ta do roku 2014 představovala jedinou evidence-based terapii akutního mozkového infarktu [3]. Avšak samotnou IVT je dosaženo kompletní rekanalizace pouze u jedné čtvrtiny takto léčených pacientů [3,4]. Důležitými faktory ovlivňujícími rekanalizaci tepny po podání IVT jsou: čas od vzniku příznaků do podání léčby, délka, lokalizace a permeabilita trombu, do kterého musí trombolytikum proniknout [3]. Nedostatečná účinnost IVT na delší a objemnější tromby může být překonána pomocí mechanické trombektomie (tzv. endovaskulární léčba) [3]. V roce 2015 bylo studiemi MR CLEAN, ESCAPE, SWIFT PRIME, EXTEND-IA a REVASCAT prokázáno, že endovaskulární léčba výrazně snižuje morbiditu a mortalitu pacientů [3–12].

K indikaci mechanické trombektomie je nutné provést nativní CT vyšetření mozku (NCCT), aby byl zhodnocen rozsah časných ischemických změn, a CT angiografii (CTA) k určení přítomnosti uzávěru velké intrakraniální cévy [10–12]. U pacientů s neznámou dobou vzniku nebo po šesté hodině od vzniku CMP se také doporučuje zhodnotit časné ischemické změny pomocí CT perfuze (CTP) nebo difuzní vážené MR [3].

Hodnocení časných ischemických změn pomocí ASPECT skóre (Alberta Stroke Program Early CT Score) je významné selekční

kritérium k indikaci mechanické trombektomie u pacientů s tepenným uzávěrem [1].

Neschopnost správného a rychlého zhodnocení nálezů může prodloužit čas k zahájení rekanalizační terapie.

Cílem naší studie bylo posoudit shodu v hodnocení ASPECT skóre mezi intervenčním neuroradiologem a všeobecným neurologem se subspecializací v epileptologii, členem iktového týmu při ústavní pohotovostní službě.

Metodika Pacienti Do studie byli zařazeni všichni pacienti s ischemickou CMP přijatí do 12 h od vzniku potíží do Komplexního cerebrovaskulárního centra FN Ostrava v období od dubna do října 2015.

Všem pacientům bylo provedeno NCCT vyšetření mozku a CTA vyšetření. Byla zaznamenána následující demografická a klinická data: věk, pohlaví, časné ischemické změny na CT hodnocené dle ASPECT skóre před léčbou a vstupní neurologický deficit hodnocený pomocí škály NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale). Byl také zaznamenán funkční deficit v modifikované Rankinově škále mRS při propuštění z nemocnice. Data byla zanesena do registru mechanických rekanalizací CERBERUS a do mezinárodního registru SITS.

Zobrazení U všech pacientů byl použit multidetektorový spirální 64řadý CT přístroj (Siemens Medical Systems, Erlangen, Německo). Po nativním CT vyšetření NCCT vždy následovala CTA

s použitím 50–100 ml jodové kontrastní látky (Visipaque, GE Healthcare, Piscataway, NJ, USA), která byla aplikována rychlostí 4 ml/s.

Rozsah CTA byl od aortálního oblouku až po distální intrakraniální arterie. Šíře základních řezů CT vyšetření pro potřeby další rekonstrukce byla 0,75 mm.

Hodnocení časných ischemických změn pomocí ASPECT skóre Intervenční neuroradiolog absolvoval European course of neuroradiology a zabývá se diagnostikou a endovaskulární terapií posledních cca 10 let. Ani jeden z lékařů neměl přístup ke klinickým datům pacientů ani k hodnocení druhého kolegy. Oba lékaři absolvovali ASPECT skóre kurz v rámci e-learningu (http://www.aspectsinstroke.com/).

Hodnocení ASPECT skóre spočívá ve vyhodnocení 10 oblastí mozku zásobovaných střední mozkovou tepnou (ACM) na straně postižené CMP v rovině bazálních ganglií (BG) a supraganglionárně [3,5]. Pokud jsou v daných oblastech identifikovány časné ischemické změny (parenchymová hypodenzita a setření hranice šedé a bílé hmoty mozkové), odečte se vždy 1 bod za postiženou oblast. Normální nález skóruje 10 bodů, zasažení celého povodí ACM dané strany skóruje 0 body (obr. 1, 2A–B) [3,5].

Statistická analýza Data pacientů byla vyjádřena číselně a zpracována statistikem, byla použita základní popisná statistika s použitím programu Stata verze 13 (StataCorp LLC, College Station, Texas , USA). Pro hodnocení shody byl použit výpočet absolutní shody v procentech, směrodatná odchylka (SD), průměr a medián. Dále byla shoda hodnocena neváženým kappa indexem (κ). Shoda byla označena za „mírnou“ s κ 0,00–0,20; za „slabou“ s κ 0,21–0,40; za „průměrnou“ s κ 0,41–0,60; za „nadprůměrnou“ s κ 0,61–0,80 a za „dokonalou“ s κ 0,81–1,00 [13,14]. Byla hodnocena absolutní shoda v hodnocení ASPECT skóre na 1 bod, poté shoda při možném rozptylu 1–2 body a shoda ≤ 6 bodů a > 6 bodů.

Výsledky

Obr. 1. Hodnocení ASPECT skóre (zobrazení jednotlivých oblastí povodí a. cerebri media v transverzálním řezu v oblasti bazálních ganglií a supraganglionálně s přiloženou tabulkou pro vyplňování ASPECT skóre).

Fig. 1. Evaluation of the ASPECT score (visualization of particular regions in the territory of middle cerebral artery in the transverse section of the basal ganglia and supraganglionally with the enclosed table for filling the ASPECT score).

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 304– 307

Celkem bylo do studie zařazeno 136 pacientů v období duben–říjen 2015, z toho 71 žen, věk 71 ± 13 let a 65 mužů, věk 68 ± 12 let.

Celkem 64 (47 %) pacientů podstoupilo IVT, 33 pacientů (24 %) podstoupilo mechanickou trombektomii. Medián NIHSS při vstupním neurologickém vyšetření byl 8 (rozpětí 1–24), medián mRS v den propuštění z ne-

305

SHODA V HODNOCENÍ ČERSTVÝCH ISCHEMICKÝCH ZMĚN POMOCÍ ASPECT SKÓRE

Tab. 1. Shoda v hodnocení dichotomizovaného ASPECT skóre mezi neurologem a intervenčním neuroradiologem.

ASPECT skóre neurolog 1–6

počet

%

ASPECT skóre intervenční neuroradiolog

počet

%

4

2,9

1–6

10

7,4

7–10

132

97,1

7–10

126

92,6

celkem

136

100,0

celkem

136

100,0

Absolutní shoda 94,1 % (95% IS 88,7–97,4%). Kappa index (κ ) 0,40 – slabá shoda. κ (95% CI) = 0,08–0,73

mocnice byl 3 (rozpětí 0–6). V daném období bylo do Komplexního cerebrovaskulárního centra FN Ostrava přijato celkem 273 pacientů s ischemickou CMP. Všichni pacienti podstoupili akutní vstupní CT vyšetření mozku. Celkem 75 % pacientů bylo přijato do nemocnice v intervalu do 6 h od vzniku CMP, 10 pacientů mezi 6–12 h od vzniku CMP, u 26 pacientů nebyla známa přesná doba vzniku CMP, ale jen to, že vznik CMP byl do 12 h před přijetím do nemocnice.

Shoda v hodnocení ASPECT skóre mezi neuroradiologem a všeobecným neurologem byla 1. absolutní shoda v hodnocení ASPECT skóre 64 %; κ 0,19; 95% CI 0,063–0,316; mírná shoda; 2. shoda na 1–2 body v hodnocení ASPECT skóre 90 %; κ 0,19; 95% CI 0,133–0,220; mírná shoda; 3. shoda na 1–6 a 7–10 bodů v hodnocení ASPECT skóre 94 %; κ 0,40; 95% CI 0,076–0,731; slabá shoda (tab. 1A–B).

Diskuze Akutní uzávěr intrakraniální tepny je nejčastější příčina ischemické CMP [1,3,15,16]. Jedná se též o predikující faktor výsledného klinického stavu pacientů s CMP [17]. Již mnoho studií prokázalo přínos mechanické trombektomie jako vysoce efektivní léčby ischemických iktů do 6 h od vzniku CMP [3–12,18].

Efekt mechanické trombektomie po 6. h od vzniku CMP není jednoznačně určen vzhledem k nízkému počtu pacientů ve studiích ESCAPE a MR CLEAN [6–9,18]. V rámci European Stroke Organisation Conference 2017 v Praze byla prezentována výsledná data studie DAWN. Studie DAWN prokázala 73% redukci disability u přísně klinicky a radiologicky selektovaných pa cientů léčených pomocí mechanické trombektomie mezi 6. a 24. h [18]. Včasná rekanalizace vede k lepšímu výslednému klinickému stavu pacientů [6–9,19]. Díky výsledkům těchto studií došlo ke změnám doporučeného postupu pro léčbu akutní CMP [3,18]. Vedle

306

Obr. 2A. Čerstvé ischemické změny v povodí a. cerebri media vpravo – řez v oblasti bazálních ganglií, ASPECT skóre 6.

Fig. 2A. Early ischemic changes in the territory of the right middle cerebral artery in the section of the basal ganglia area; ASPECT score 6. průkazu uzávěru velké intrakraniální arterie je posouzení rozsahu časných ischemických změn na vstupním NCCT vyšetření mozku základním předpokladem indikace mechanické trombektomie.

Dřívější posuzování rozsahu časných ischemických změn o velikosti > nebo < než 1/ 3 povodí a. cerebri media (pravidlo 1/3 ACM), kdy pacienti málo profitují z IVT a je vysoké riziko intrakraniálních hemoragií, bylo dosti nespolehlivé, individuální a závislé na zkušenostech hodnotícího lékaře [20–22].

Prokázáním účinnosti mechanické rekanalizace pomocí výše uvedených studií stoupl význam hodnocení časných ischemických změn pomocí ASPECT skóre. Správnost hodnocení rozsahu časných ischemických změn pomocí ASPECT skóre je závislá na zkušenostech a erudici hodnotícího lékaře [23]. Vzhledem k faktu, že péče o akutní pacienty s CMP probíhá 24 h/7 dní v týdnu, trvalou přítomnost erudovaného experta nelze předpokládat. Tato skutečnost bohužel omezuje zavedení ASPECT skóre do rutinní klinické praxe.

Obr. 2B. Čerstvé ischemické změny v povodí a. cerebri media vpravo – supraganglionární řez, ASPECT skóre 6. Ischemické změny v oblasti zadní mozkové tepny se pomocí ASPECT skóre nehodnotí.

Fig. 2B. Early ischemic changes in the territory of the right middle cerebral artery in right section of the supraganglionic area; ASPECT score 6. Ischemic changes in the area of the posterior cerebral artery are not evaluated using the ASPECTS score.

V naší studii jsme prokázali mírnou shodu v absolutním hodnocení ASPECT skóre mezi neuroradiologem a neurologem. Rovněž shoda v hodnocení na 1–2 body v ASPECT skóre byla mírná (κ 0,19). Také shoda v „hrubém“ hodnocení časných ischemických změn (dichotomizovaný ASPECTS ≤ 6 bodů a > 6 bodů) mezi expertem a všeobecným neurologem byla slabá (shoda 94 %, κ 0,40).

Tyto výsledky odpovídají již dříve publikovaným studiím [23–26].

V rámci druhého čtení byla provedena analýza neshody (≤ 6 bodů a > 6 bodů ASPECTS) v evaluaci časných ischemických změn mezi neurologem a neuroradiologem. Ve většině případů došlo k podhodnocení rozsahu časných ischemických změn v oblasti BG a inzuly (ASPECTS oblasti C, I, L, IC) ze strany neurologa. Celkem bylo 15 sporných případů (neshod). V 10 případech došlo k podhodnocení časných ische-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 304– 307

SHODA V HODNOCENÍ ČERSTVÝCH ISCHEMICKÝCH ZMĚN POMOCÍ ASPECT SKÓRE

mických změn v BG neurologem, ve dvou případech k nadhodnocení časných ischemických změn v BG neurologem, v jednom případě došlo k nadhodnocení časných ischemických změn v BG intervenčním neuroradiologem, ve dvou případech došlo k diskrepanci v hodnocení ASPECT skóre mezi oběma lékaři z důvodu špatné kvality nativního CT snímku. Dobrý management akutní CMP je klíčový pro reperfuzní terapii [25,27,28]. Bylo prokázáno, že nedostatek specializovaného personálu (neurolog specializovaný v cerebrovaskulární medicíně a neuroradiolog) v nemocnicích během ústavních pohotovostních služeb je spojen s poklesem aplikací IVT [4,8,27] a s odkladem zahájení terapie.

Předchozí naše studie prokázala schopnost neurologů odečítat okluzi velké mozkové cévy při CTA po dostatečném tréninku [28].

Správně rozpoznat ASPECT skóre a shodnout se se specializovaným intervenčním neuroradiologem na absolutní hodnotě je velmi obtížné. Naše práce prokázala pouze slabou shodu v hrubém rozlišení rozsahu časných ischemických změn při hodnocení ASPECT skóre ≤ 6 bodů a > 6 bodů. Tato evaluace je však dostatečná pro správnou indikaci mechanické trombektomie [3,4,8].

Pro zvýšení variability a důvěryhodnosti hodnocení ASPECT skóre je nutný opakovaný trénink nejlépe s pomocí e-ASPECT software [26,29]. Tento systém je schopen hodnotit ASPECT skóre automaticky s vysokou shodou s radiologickými experty a s výsledky difuzní vážené MR [10,26,29].

Limitace studie – v našem souboru byl nízký počet CT nálezů s ASPECT skóre ≤ 6 bodů vč. (10 CT nálezů hodnocených neuradiologem). Tato skutečnost mohla ovlivnit celkovou shodu v našem souboru.

Závěr Správná evaluace časných ischemických změn na NCCT obraze je základním předpokladem indikace pacienta k revaskularizační terapii. V naší studii jsme prokázali mírnou až slabou shodu mezi neurologem a intervenčním neuroradiologem v hodnocení přítomnosti rozsáhlých ischemických změn (ASPECT skóre < 6 bodů). Velmi často neuro-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 304– 307

log podceňoval přítomnost časné ischemie v oblasti BG a v inzule. Další trénink ASPECT skóre je nutný ke zlepšení diagnostiky časných ischemických změn u pacientů s akutní CMP.

Literatura 1. Rha JH, Saver JL. The impact of recanalization on ischemic stroke outcome – a meta-analysis. Stroke 2007; 38(3): 967– 973. doi: 10.1161/ 01.STR.0000258112.14918.24.

2. Lloyd-Jones D, Adams RJ, Brown TM et al. Heart disease and stroke statistics – 2010 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2010; 121(7): e46– e215. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.109.192667.

3. Volný O, Krajina A, Bar M et al. Konsenzus a návrh k algoritmu léčby – mechanická trombectomie u akutního mozkového infarktu. Cesk Slov Neurol N 2016; 79/ 112(1): 100– 110. doi: 10.14735/ amcsnn2016100.

4. Ding D. Endovascular mechanical thrombectomy for acute ischemic stroke: a new standard of care. J Stroke 2015; 17(2): 123– 126. doi: 0.5853/ jos.2015.17.2.123.

5. Goyal M, Menon BK, van Zwam WH et al. Endovascular thrombectomy after large-vessel ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from five randomised trials. Lancet 2016; 387(10029): 1723– 1731. doi: 10.1016/ S0140-6736(16)00163-X. 6. Campbell BC, Mitchell PJ, Kleinig TJ et al. Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection. N Engl J Med 2015; 372(11): 1009– 1018. doi: 10.1056/ NEJMoa1414792.

7. Goyal M, Demchuk AM, Menon BK et al. Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke. N Engl J Med 2015; 372(11): 1019– 1030. doi: 10.1056/ NEJMoa1414905.

8. Saver JL, Goyal M, Bonafe A et al. Stent-retriever thrombectomy after intravenous t-PA vs. t-PA alone in stroke.

N Engl J Med 2015; 372(24): 2285– 2295. doi: 10.1056/ NEJMoa1415061.

9. Jovin TG, Chamorro A, Cobo E et al. Thrombectomy within 8 hours after symptom onset in ischemic stroke.

N Engl J Med 2015; 372(24): 2296– 2306. doi: 10.1056/ NEJMoa1503780.

10. Menon BK, Campbell BC, Levi C et al. Role of imaging in current acute ischemic stroke workflow for endovascular therapy. Stroke 2015; 46(6): 1453– 1461. doi: 10.1161/ STROKEAHA. 11. Demchuk AM, Menon BK, Goyal M. Comparing vessel imaging: noncontrast computed tomography/ computed tomographic angiography should be the new minimum standard in acute disabling stroke. Stroke 2016; 47(1): 273– 281. doi: 10.1161/ STROKEAHA.115.009171.

12. Volny O, Cimflova P, Kadlecova P et al. Single-phase versus multiphase CT angiography in middle cerebral artery clot detection-benefits for less experienced radiologists and neurologists. J Stroke Cerebrovasc Dis 2017; 26(1): 19– 24. doi: 10.1016/ j.jstrokecerebrovasdis.2016.08.023.

13. Landis JR, Koch GG. An application of hierarchical kappa-type statistics in the assessment of majority agreement among multiple observers. Biometrics 1977; 33(2): 363–374.

14. Dušek L, Pavlík T, Koptíková J. Analýza dat v neurologii.

VI. Přesnost, spolehlivost a reprodukovatelnost měření u diskrétních dat. Cesk Slov Neurol N 2007; 70/103(6): 719–721.

15. Deipolyia AR, Hambergb LM, Gonzaléza RG et al. Diagnostic yield of emergency department arch-to-ver-

tex CT angiography in patients with suspected acute stroke. AJNR Am J Neuroradiol 2015; 36(2): 265– 268. doi: 10.3174/ ajnr.A4112.

16. Wunderlich MT, Goertler M, Postert T et al. Recanalization after thrombolysis: does a recanalization time window exists? Neurology 2007; 68(17): 1364– 1368. doi: 10.1212/ 01.wnl.0000260604.26469.8e.

17. Farzin B, Fahed R, Guilbert F et al. Early CT changes in patients admitted fot thrombectomy – intrarater and interrater agreement. Neurology 2016; 87(3): 249– 256. doi: 10.1212/ WNL.0000000000002860.

18. Jovin TG, Saver JL, Ribo M et al. Diffusion-weighted imaging or computerized tomography perfusion assessment with clinical mismatch in the triage of wake up and late presenting strokes undergoing neurointervention with Trevo (DAWN) trial methods. Int J Stroke 2017; 12(6) 641– 652. doi: 10.1177/ 1747493017710341.

19. Škoda O, Herzig R, Mikulík R et al. Klinický standard pro diagnostiku a léčbu pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou a s tranzitorní ischemickou atakou – verze 2016. Cesk Slov Neurol N 2016; 79/ 112(3): 351– 363. doi: 10.14735/ amcsnn2016351.

20. Wardlaw JM, Dorman PJ, Lewis SC et al. Can stroke physicians and neuroradiologists identify signs of early cerebral infarction on CT? J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 67(5): 651– 653.

21. Grotta JC, Chiu D, Lu M et al. Agreement and variability in the interpretation of early CT changes in stroke patients qualifying for intravenous rtPA therapy. Stroke 1999; 30(8): 1528– 1533.

22. Barber PA, Demchuk AM, Zhang J et al. Validity and reliability of a quantitative computed tomography score in predict ing outcome of hyperacute stroke before thrombolytic ther apy. ASPECTS Study Group. Alberta Stroke Program me Early CT Score. Lancet 2000, 355(9216): 1670-1674.

23. Pexman JH, Barber PA, Hill MD et al. Use of the Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS) for assessing CT scans in patients with acute stroke. AJNR Am J Neuroradiol 2001; 22(8): 1534– 1542.

24. Coutts SB, Demchuk AM, Barber PA et al. Interobserver variation of ASPECTS in real time. Stroke 2004; 35(5): e103– e105. doi: 10.1161/ 01.STR.0000127082.19473.45.

25. Mikulík R, Václavík D, Sanák D et al. A nationwide study on topography and ef ficacy of the stroke treatment network in the Czech Republic. J Neurol 2010; 257(1): 31– 37. doi: 10.1007/ s00415-009-5259-3.

26. Herweh C, Ringleb PA, Rauch G et al. Performance of e-ASPECTS software in comparison to that of stroke physicians on assessing CT scans of acute ischemic stroke patients. Int J Stroke 2016; 11(4): 438–445. doi: 10.1177/ 1747493016632244.

27. Lees KR, Ford GA, Muir KW et al. Thrombolytic therapy for acute stroke in the United Kingdom: experience from the safe implementation of thrombolysis in stroke (SITS) register. QJM 2008; 101(11): 863– 869. doi: 10.1093/ qjmed/ hcn102.

28. Bar M, Kral J, Jonszta T et al. Inter rater variability for CT angiography evaluation between neurologists and neuroradiologist in acute stroke patients. Br J Radiol 2017; 90(1071): 20160670. doi: 10.1259/ bjr.20160670.

29. Gupta AC, Schaefer PW , Chaudhry ZA et al. Interobserver reliability of baseline noncontrast ct Alberta stroke program early ct score for intra-arterial stroke treatment selection. AJNR Am J Neuroradiol 2012; 33(6): 1046-1049. doi: 10.3174/ ajnr.A2942.

307

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

doi: 10.14735/amcsnn2018308

Fosfolipáza A2 viazaná na lipoproteíny a riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody Lipoprotein-associated phospholipase A2 and the risk of ischemic stroke Súhrn Ciel: Fosfolipáza A2 viazaná na lipoproteíny (Lp-PLA2) je enzým kumulujúci sa v aterosklerotickom pláte, ktorý vyvoláva zápal plátu, čo môže viesť k ruptúre plátu. Cieľom práce je porovnať hodnoty sérovej koncentrácie Lp-PLA2 medzi skupinou zdravých jedincov a skupinami ľudí s arteriálnou hypertenziou (AH), ischemickou chorobou srdca (ICHS) a ischemickou cievnou mozgovou príhodou (iCMP) a tým posúdiť vhodnosť Lp-PLA2 ako biomarkera rizika iCMP. AH a ICHS srdca sú považované za rizikové faktory iCMP, preto sme sérovú koncentráciu Lp-PLA2 merali aj u pacientov s týmito ochoreniami. Metódy: Sérovú koncentráciu Lp-PLA 2 sme vyšetrovali enzýmovou imunoanalýzou metódou sedvičovej ELISA diaDexus PLAC® Test ELISA Kit (Diadexus, Inc., San Francisco, USA). Štatistické spracovanie súboru sme previedli v programe IBM SPSS Statistics 24 (IBM Corp., New York, USA) použitím Fisherovho exaktného testu a neparametrických korelácií. Výsledky: Celkovo sme vyšetrili 401 jedincov (muži 43 %), v skupine zdravých ľudí 80 jedincov (muži 35 %), v skupine s AH 96 jedincov (muži 43 %), v skupine s ICHS 85 jedincov (muži 39 %) a v skupine s iCMP 140 jedincov (muži 49 %). Sérová koncentrácia Lp-PLA2 v skupine zdravých ľudí bola signifikantne nižšia ako v skupine s AH (p = 0 × 10 –3), ICHS (p = 0 × 10 –3) a iCMP (p = 0 × 10 –3). Záver: Naša štúdia potvrdila predpoklad, že ľudia s AH, ICHS a iCMP majú vyššiu sérovú koncentráciu Lp-PLA2 ako zdraví jedinci, a teda zvýšenú pravdepodobnosť výskytu zapálených aterosklerotických plátov s rizikom ruptúry ako zdraví ľudia. Ale zvýšená hladina Lp-PLA2 sa u ľudí s AH, ICHS a iCMP v našom súbore vyskytovala aj napriek statínovej liečbe, čo nás viedlo k záveru, že úloha Lp-PLA2 pri vzniku a prehlbovaní zápalu aterosklerotického plátu môže byť zložitejšia ako len hydrolýza oxidovaných LDL v aterosklerotickom pláte.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

L. Danihel1,2, Š. Madarász2,3, P. Blažíček4,5, A. Lacko2,6, J. Luha7, V. Lehotská8,9 1

Rádiologická klinika ÚVN SNP Ružomberok – FN, Ružomberok 2 Fakulta zdravotníctva, Katolícka univerzita, Ružomberok 3 Neurologická klinika ÚVN SNP Ružomberok – FN, Ružomberok 4 Ústav chémie, klinickej biochémie a laboratórnej medicíny, LF SZU v Bratislave 5 Laboratórium 4vive, Bratislava 6 Interná klinika, Kardiologická ambulancia, ÚVN SNP Ružomberok – FN, Ružomberok 7 Ústav lekárskej biológie, genetiky a klinickej genetiky, LF UK a UN, Bratislava 8 II. Rádiologická klinika, LF UK A UN, Bratislava 9 Onkologický ústav svätej Alžbety, Bratislava

MUDr. Libor Danihel, PhD. Rádiologická klinika ÚVN SNP Ružomberok – FN Generála Miloša Vesela 21 034 26 Ružomberok e-mail: libordanihel@gmail.com Prijato k recenzii: 29. 1. 2018 Prijato do tlače: 13. 3. 2018

Kľúčové slová fosfolipáza A2 viazaná na lipoproteíny – ateroskleróza – ischemická cievna mozgová príhoda

Key words Práca bola podporená projektom Európskej únie Mechanizmy a nové markery vzniku a priebehu cirkulárnych porúch mozgu ITMS 26220220099.

308

lipoprotein-associated phospholipase A2 – atherosclerosis – ischemic stroke

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 308– 313

FOSFOLIPÁZA A2 VIAZANÁ NA LIPOPROTEÍNY A RIZIKO ISCHEMICKEJ CIEVNEJ MOZGOVEJ PRÍHODY

Abstract Aim: Lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) is an enzyme accumulated in atherosclerotic plaques and causes plaques inflammation that can induce plaque rupture. The aim of this work is to compare serum Lp-PLA2 concentration in healthy subjects and in patients with arterial hypertension (AH), ischemic heart disease (IHD) and ischemic stroke (IS) so that we could assess utility of Lp-PLA2 as a biomarker for IS risk. AH and IHD are considered risk factors for IS, therefore we measured serum Lp-PLA2 concentration also in patients with these diseases. Methods: Serum Lp-PLA2 concentration was determined by diaDexus PLAC® Test ELISA Kit (Diadexus, Inc., San Francisco, USA), a sandwich enzyme immunoassay. The statistical analysis was performed with IBM SPSS Statistics 24 (IBM Corp., New York, USA) using the Fisher’s exact test and non-parametric correlations.

Results: Our cohort comprised of 401 subjects in total (43% males), 80 subjects in the group of healthy individuals (35% males), 96 subjects in the group with AH (43% males), 85 subjects in the group with IHD (39% males) and 140 subjects in the group with IS (49% males). Serum Lp-PLA2 concentration in the group of healthy individuals was significantly lower than that in the group with AH (p = 0 × 10 –3), IHD (p = 0 × 10 –3) and IS (p = 0 × 10 –3). Conclusion: Our study confirmed the assumption that people with AH, IHD and IS have higher levels of serum Lp-PLA2 concentration than healthy people hence a higher incidence of inflamed atherosclerotic plaques and higher risk of rupture of these plaques, but a higher level of serum Lp-PLA2 persisted in people with AH, IHD and IS in our cohort despite the statin therapy, leading us to conclude that the role of Lp-PLA2 in the development and intensification of atherosclerotic plaque inflammation may be more complicated than only the hydrolysis of oxidized LDL in atherosclerotic plaque.

Úvod Fosfolipáza A 2 viazaná na lipoproteíny (lipoprotein-associated phospholipase A 2; Lp-PLA2), známa aj pod názvom acetylhydroláza doštičkového aktivačného faktora (platelet-activating factor acetylhydrolase), je na vápniku nezávislá sérová lipáza molekulovej hmotnosti 45 000 g/mol (45 kDa) a do krvného obehu je uvoľňovaná v aktívnej forme [1,2]. Lp-PLA2 patrí medzi fosfolipázy A 2, ktoré charakterizuje schopnosť hydrolyzovať membránové fosfolipidy v pozícii sn-2. Svoj názov získal tento enzým podľa schopnosti oddeliť acetylovú skupinu z sn-2 pozície aktivačného faktora krvných dostičiek podľa svojej väzby na lipoproteíny [3]. Z hľadiska posudzovania kardiovaskulárneho a cerebrovaskulárneho rizika je dôležitá iná vlastnosť Lp-PLA2, a to, že v intime arteriálnej steny v tvoriacom sa aterosklerotickom pláte po oxidácii lipoproteínov nízkej hustoty (low-density lipoproteins; LDL), ktorých súčasťou je aj oxidovaný fosfatidylcholín, má Lp-PLA 2 aj schopnosť hydrolyticky štiepiť v polohe sn-2 oxidovaný fosfatidylcholín na dve výrazne prozápalové a proaterogénne látky – lyzofosfatidycholín (lysoPC) a oxidované mastné kyseliny (oxFA) [3]. LysoPC a oxFA inhibujú produkciu endoteliálneho oxidu dusnatého, čím prehlbujú endoteliálnu dysfunkciu v mieste už vzniknutého aterosklerotického plátu [3].

LysoPC a oxFA vyvolávajú chemotaxiu makrofágov a T-buniek do aterosklerotického plátu, stimulujú proliferáciu makrofágov v pláte [3]. Takto aktivované makrofágy produkujú ďalšiu Lp-PLA 2, ktorá je čiastočne uvoľňovaná do cirkulácie, a taktiež produkujú ďalšie chemoatraktanty pre makrofágy a T-bunky, čím zápalový proces v ateroskle-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 308– 313

rotickom pláte prehlbujú, čo môže vyvolať nestabilitu takého plátu a jeho náchylnosť k ruptúre. V čase projektovania a začiatku našej štúdie v rokoch 2010 a 2011 bola Lp-PLA 2 považovaná lekárskymi odbornými spoločnosťami za nádejný biomarker kardiovaskulárneho a cerebrovaskulárneho rizika (trieda odporúčaní IIb, úroveň dôkazov B) [4].

V najnovších európskych odporúčaniach z roku 2016 sa rutinne klinické používanie Lp-PLA2 ako biomarkera kardiovaskulárneho a cerebrovaskulárneho rizika neodporúča, lebo Lp-PLA2 priniesla len malé, klinicky zanedbateľné zlepšenie odhadu rizika kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych ochorení (trieda odporúčaní III, úroveň dôkazov B) [5].

Už v čase projektovanie našej štúdie existoval alternatívny výklad pôsobenie Lp-PLA2, a to, že Lp-PLA2 nie je biomarkerom kardiovaskulárneho a cerebrovaskulárneho rizika, ale tým, že štiepi (hydrolizuje) doštičkový aktivačný faktor má protizápalové účinky a in vivo je súčasťou fyziologického mechanizmu reakcie na zápalové noxy v cievnej stene [1,6].

Cieľom našej práce je porovnať hodnoty sérovej koncentrácie Lp-PLA2 medzi skupinou zdravých jedincov a skupinami ľudí s arteriálnou hypertenziou (AH), ischemickou chorobou srdca (ICHS) a ischemickou cievnou mozgovou príhodou (iCMP) a tým posúdiť vhodnosť Lp-PLA 2 ako biomarkera rizika iCMP. AH a ICHS sú považované za rizikové faktory iCMP [4,5], preto sme sérovú koncentráciu Lp-PLA2 merali aj u pacientov s týmito ochoreniami.

V čase našej výskumnej práce prebiehali 2 veľké klinické štúdie STABILITY [7] a SOLID-TIMI 52 [8] sponzorované farmaceutickou firmou GlaxoSmithKline, v ktorých sa skúmal

vplyv inhibície Lp-PLA2 na redukciu akútnych život ohrozujúcich stavov, ktoré postihujú kardiovaskulárny a cerebrovaskulárny systém. V oboch týchto štúdiách sa skúmal darapladib, prvý inhibítor Lp-PLA2, ktorého vývoj dospel do štádia klinických štúdií.

V štúdii STABILITY sa skúmal vplyv podávania darapladibu pacientom so stabilnou ICHS na redukciu výskytu akútneho infarktu myokardu (IM) a akútnej iCMP v porovnaní s placebom v dvojito zaslepenej štúdii so záverom, že inhibícia Lp-PLA2 signifikantne neredukovala výskyt akútneho IM a akútnej iCMP [7]. V štúdii SOLID-TIMI 52 bol skúmaný vplyv podávania darapladibu pacientom s akútnym IM na redukciu výskytu ďalšej veľkej koronárnej príhody, t.j. náhlej srdcovej smrti, ďalšieho akútneho IM alebo urgentnej koronárnej revaskularizácie pre myokardiálnu ischémiu, taktiež v porovnaní s placebom v dvojito zaslepenej štúdii. Po randomizácii do darapladibovej alebo placebovej vetvy bol pacientom okrem štandardnej liečby podávaný aj darapladib alebo placebo v čase 0–30 dní od počiatočného IM. Štúdia nezistila signifikantnú redukciu veľkej koronárnej príhody po akútnom IM pridaním darapladibu k štandardnej liečbe [8].

Ešte pred uverejním výsledkov týchto štúdií bol publikovaný názor vychádzajúci predovšetkým z genetického výskumu, že darapladib síce u ľudí redukuje rozvoj experimentálne navodenej aterosklerózy a obmedzuje rozšírenie nekrotického jadra v aterosklerotickom plaku, ale tento efekt nie je sprostredkovaný inhibíciou Lp-PLA 2 [9]. Podľa súčasných poznatkov inhibícia Lp-PLA2 signifikantne neredukuje riziko akútneho IM a akútnej iCMP. V roku 2011, t.j. v čase, keď sme začali pracovať na našej štúdií, boli pub-

309

FOSFOLIPÁZA A2 VIAZANÁ NA LIPOPROTEÍNY A RIZIKO ISCHEMICKEJ CIEVNEJ MOZGOVEJ PRÍHODY

likované výsledky iného výskumného tímu zaoberajúceho sa vzťahom sekundárnej preventívnej liečby a koncentrácie a aktivity Lp-PLA 2 u pacientov po prvej iCMP [10].

Záver tejto výskumnej skupiny bol, že sekundárna preventívna liečba statínmi a antiangreganciom klopidogrelom bola spojená so znížením sérovej koncentrácie a aktivity Lp-PLA 2 o 3 mesiace po prvej iCMP [10].

Takže podľa v súčasnosti dostupných informácií je možné znižovať riziko ruptúry zapáleného aterosklerotického plaku podávaním statínov a klopidogrelu a nie podávaním inhibítora Lp-PLA2 [7,8,10].

K dispozícii sú dve metódy stanovenie Lp-PLA2, a to stanovenie enzymatickej aktivity a stanovenie sérovej koncentrácie. V čase projektovania našej štúdie v roku 2010 bola americkým úradom Food and Drug Administration (FDA) certifikovaná na klinické použitie len metóda stanovenia sérovej koncentrácie Lp-PLA2 pomocou imunoanalýzy (PLAC test, diaDexus, South San Francisco, California, USA), ktorá získala FDA certifikáciu v roku 2005 [11]. Princípom tejto metódy je sendvičová enzýmová imunoanalýza s použitím dvoch špecifických protilátok, pričom výstupná sérová koncentrácia Lp-PLA2 je meraná v μg/l s rozsahom merania v lineárnej oblasti 151–810 μg/l. Referenčné hodnoty získané v rámci Mayo Clinic Reference Value Donors Program sú pre mužov vyššie (266 ± 48 μg/l) ako pre ženy (227 ± 64 μg/l) s mediánom pre kombinovanú populáciu (muži aj ženy) 229 μg/l [12].

FDA odporúča uprednostniť na spresnenie kardiovaskulárneho rizika pri osobách so stredným rizikom podľa klasických skórovacích systémov (Framingham, SCORE) cut-off hodnotu namiesto referenčných hodnôt [2,12]. Táto odporúčaná cut-off hodnota je 235 μg/l a bola stanovená na základe konsenzu vychádzajúceho zo štúdií poskytnutých FDA, z referenčných hodnôt určených v jednotlivých laboratóriách a podľa vyšetrení 17 026 jedincov v rámci klinickej praxe vo veľkých laboratóriách [13]. Hodnota, ktorá je odporúčaná ako cut-off v Adult Treatment Panel III, je 200 μg/l [14]. Druhá metóda, pomocou ktorej sa stanovuje aktivita Lp-PLA2, je založená na štiepení substrátu (najčastejšie doštičkového aktivačného faktora) na jeho lyzo-formy a voľné mastné kyseliny.

Táto metóda získala FDA certifikáciu na klinické použitie v roku 2014 [15]. Na základe multicentrickej štúdie REGARDS bola cut-off hodnota aktivity Lp-PLA2 stanovená na 225 nmol/min/ml [16,17].

310

Problematický je aj vzťah koncentrácie a aktivity Lp-PLA2 tesne pred akútnym IM a akútnou iCMP a po nich. Boli publikované štúdie, kde hodnoty týchto parametrov sú po akútnom IM alebo akútnej iCMP vyššie [18,19] ako pred nimi, ale aj štúdie, kde sú rovnaké [20] a tiež štúdie, kde sú nižšie [21,22]. Tieto protichodné výsledky svedčia pravdepodobne o zásadne sa meniacej hodnote sérovej koncentrácie a aktivity Lp-PLA 2 v čase pred akútnym IM a akútnou iCMP a po nich a na zdokumentovanie týchto zmien by bolo potrebné viacpočetné merenie týchto veličín v krátkych časových intervaloch pred akútnym IM a akútnou iCMP. Pre zaujímavosť v štúdiách, kde vyšli hodnoty koncentrácie alebo aktivity Lp-PLA2 po akútnom IM a po akútnej iCMP nižšie ako pred nimi, sa to vysvetľuje súladom so znížením LDL po akútnom IM alebo po akútnej iCMP a kolokalizáciou (spoluumiestnením) Lp-PLA2 a LDL alebo ovplyvnením väzobnej kapacity Lp-PLA2 proteínmi akútnej fázy ako albumín a fibrinogén [22].

Súbor a metodika Súbor vyšetrených Do prospektívnej štúdie bolo zaradených celkovo 401 subjektov, ktorí boli vyšetrení na neurologických ambulanciách alebo boli hospitalizovaní na Neurologickej klinike ÚVN-FN SNP Ružomberok v období od decembra 2010 do novembra 2015 a súhlasili s účasťou v štúdii a podpísali o tom informovaný súhlas. Účastníci štúdie boli vyberaní zo 4 skupín: 1. kontrolná skupina zdravých osôb (K), čo v našom súbore znamenalo, že im nebola diagnostikovaná AH, ICHS, iCMP, ale mohla im byť diagnostikovaná hyperlipidémia a mohli užívať statínovú liečbu; 2. pacienti s AH; 3. pacienti s ICHS; 4. pacienti s iCMP. V prípade koincidencie diagnóz AH a ICHS bol pacient zaradený do skupiny ICHS, v prípade koincidencie AH a iCMP bol pacient zaradený do skupiny do skupiny iCMP, v prípade koincidencie ICHS a iCMP bol pacient zaradený do skupiny iCMP a v prípade koincidencie AH, ICHS a iCMP bol pacient zaradený do skupiny iCMP. Celkovo sa akákoľvek z vyššie spomínaných koincidencií diagnóz vyskytovala v našom súbore v počte 148 prípadov (36,9 %). Ide o pomerne veľkú skupinu a vylúčením tejto skupiny z nášho súboru by utrpela objektívnosť našej štúdie. Z klinic-

kého hľadiska sú u pacientov s AH dôležité doba trvania AH a typ antihypertenzívnej liečby, ale zavedením kvantitatívnej premennej doba trvania AH a kvalitatívnej premennej typ antihypertenzívnej liečby v skupine AH by sa štatistické spracovanie skomplikovalo a viedlo by k ťažko interpretovateľným štatistickým výsledkom, takže tieto údaje sme v našej štúdii nesledovali. Do skupiny ICHS boli zaradené prevažne stavy so stabilnou ICHS, len 7 prípadov tvorili pacienti s akútnym IM (8 %). Pacientov s akútnym IM bolo možné informovať o možnosti účasti na štúdii až po stabilizácii ich stavu. Preto u tých, ktorí s účasťou v štúdii súhlasili, bola Lp-PLA2 vyšetrovaná v dobe 12–23 dní od začiatku hospitalizácie, takže z medicínskych a etických príčin nebolo možné, ani u pacientov s akútnym IM získať hodnoty Lp-PLA2 v čase vzniku akútneho IM. Do skupiny iCMP boli zaradené aj stavy 15–23 dní po akútnej iCMP (37 prípadov, 26 %), ale aj stavy po starých iCMP prekonaných pred niekoľkými rokmi (103 prípadov, 74 %). To vedie k predpokladu nehomogenity skupiny ICHS, avšak homogenizujúcim faktorom je okolnosť, že z rovnakých dôvodov ako pri akútnom IM nebolo možné vyšetriť Lp-PLA2 pacientom s akútnou iCMP hneď v prvých dňoch hospitalizácie, kedy hodnota Lp-PLA2 kolíše najviac [18–22].

Základná charakteristika účastníkov štúdie je uvedená v tab. 1 a tab. 2.

Metodika vyšetrenia sérovej koncetrácie Lp-PLA2 Sérovú koncentráciu Lp-PLA 2 sme vyšetrovali enzýmovou imunoanalýzou pomocou nekompetetívnej (sendvičovej) ELISA metódy firmy Diadexus (Diadexus, Inc., San Francisco, USA). Cut-off hodnota bola 235 μg/l. Takže, či má vyšetrovaný normálnu alebo zvýšenú sérovú koncentráciu Lp-PLA2, sme určili podľa tejto schémy: 1. jedinci s normálnou sérovou koncentráciou Lp-PLA2, ≤ 235 μg/l; 2. jedinci so zvýšenou sérovou koncentráciou Lp-PLA2, > 235 μg/l.

Technicko-organizačnou podmienkou zaradenia do štúdie bolo aj to, že účastník bol oslovený na účasť na štúdii a súhlasil s ňou v čase, keď na hore uvedených pracoviskách bola možnosť odobrať a na ďalšie spracovanie uskladniť vzorky na stanovenie sérovej hladiny Lp-PLA2. Vzorky krvi boli odobraté z antekubitálnych žíl účastníkov pred 9. h ráno v piatok. Po odbere ochladené a do

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 308– 313

FOSFOLIPÁZA A2 VIAZANÁ NA LIPOPROTEÍNY A RIZIKO ISCHEMICKEJ CIEVNEJ MOZGOVEJ PRÍHODY

Tab. 1. Charakteristika jednotlivých skupín účastníkov podľa pohlavia. vek (roky)

muži počet

ženy počet

celkovo počet

K

28

52

AH

41

55

ICHS

33

52

85

49–82

iCMP

69

71

140

39–89

celkovo

171

230

401

25–89

63

muži minimum–maximum

medián

ženy minimum–maximum

medián

80

25–81

44,5

21–63

39

96

30–73

57

41–81

55

65

51–92

72

69

32–91

75

21–92

63

AH – skupina ľudí s arteriálnou hypertenziou; ICHS – skupina ľudí s ischemickou chorobou srdca; iCMP – skupina ľudí s ischemickou cievnou mozgovou príhodou; K – kontrolná skupina zdravých osôb

Tab. 2. Namerané hodnoty Lp-PLA2 v jednotlivých skupinách účastníkov podľa pohlavia.

K

Lp-PLA2 [μg/l]

minimálna hodnota

muži maximálna hodnota

126,20

232,10

medián

minimálna hodnota

ženy maximálna hodnota

181,09

133,20

239,30

181,80

medián

AH

Lp-PLA2 [μg/l]

152,34

664,90

199,05

115,40

417,54

195,87

ICHS

Lp-PLA2 [μg/l]

130,20

309,17

200,80

155,05

446,30

213,14

iCMP

Lp-PLA2 [μg/l]

141,20

543,80

228,59

129,70

443,81

208,18

AH – skupina ľudí s arteriálnou hypertenziou; ICHS – skupina ľudí s ischemickou chorobou srdca; iCMP – skupina ľudí s ischemickou cievnou mozgovou príhodou; K – kontrolná skupina zdravých osôb; Lp-PLA2 – fosfolipáza A2 viazaná na lipoproteíny

Tab. 3. Výsledky Fisherovho exaktného testu a následných komparatívnych testov.

K ku AH Lp-PLA2

0 × 10

–3

K ku ICHS 0 × 10

–3

K ku iCMP 0 × 10 –3

celkový cholesterol

0,017

0,013

0,001

LDL

0,040

0,104

0,002

HDL triacylglyceroly hs-CRP statínová liečba

0,105

0,060

0,103

0 × 10 –3

0 × 10 –3

0,005

0,013

0 × 10 –3

0 × 10 –3

0 × 10 –3

0 × 10 –3

0 × 10 –3

AH – skupina ľudí s arteriálnou hypertenziou; HDL – high-density lipoproteins; hs-CRP – high-sensitivity C-reactive protein; ICHS – skupina ľudí s ischemickou chorobou srdca; iCMP – skupina ľudí s ischemickou cievnou mozgovou príhodou; K – kontrolná skupina zdravých osôb; LDL – low-density lipoproteins; Lp-PLA2 – fosfolipáza A2 viazaná na lipoproteíny

30 min centrifugované pri 3 000 rpm 10 min.

Sérum bolo uložené pri –80 °C a vždy v piatok večer vzorky v suchom lade dopravené do vyšetrujúceho bio chemického laboratória. Analýza bola robená vždy nasledujúcu sobotu dopoludnia v akreditovanom laboratóriu špeciálnych metód Alpha Me-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 308– 313

dical Bratislava. Vzorky z jedného piatka boli vyšetrené pomocou jednej ELISA šarže Lp-PLA2 (Diadexus) a vždy boli spracované aj kontrolné vzorky. Všetky séra pacientov boli analyzované do 36 h od odberu (od piatku do soboty). Namerané hodnoty sérovej koncentrácie Lp-PLA2 v jednotlivých skupinách

účastníkov podľa pohlavia sú zaznamenané v tab. 2.

Celkový cholesterol, HDL (high-density lipoproteins), LDL a triacylglyceroly sme vyšetrovali pomocou enzymatických farebných testov na kvantitatívne stanovenie týchto látok v ľudskom sére a plazme pomocou analyzátorov AU Beckman Coulter.

High-sensitivity CRP (hs-CRP) sme vyšetrili pomocou imuno-turbidimetrického testu na kvantitatívne stanovenie hs-CRP v ľudskom sére a plazme pomocou analyzátorov AU Beckman Coulter.

Štatistické spracovanie Štatistické vyhodnotenie bolo vykonané pomocou štatistického programu IBM SPSS Statistics 24 (IBM Corp., New York, USA). Keďže hodnoty sérovej koncentrácie Lp-PLA2 v jednotlivých skupinách nemali normálne rozdelenie, na porovnanie hodnôt Lp-PLA2 v skupine zdravých jedincov (K) a v skupinách AH, ICHS a iCMP sme použili neparametrické testy, a to Kruskall-Wallisov test. Následne sme vykonali neparametrickú korelačnú analýzu medzi Lp-PLA 2 a vekom,

311

FOSFOLIPÁZA A2 VIAZANÁ NA LIPOPROTEÍNY A RIZIKO ISCHEMICKEJ CIEVNEJ MOZGOVEJ PRÍHODY

diastolickým tlakom, systolickým tlakom, celkovým cholesterolom, LDL, HDL, triacylglycerolmi a hs-CRP v celom súbore vyšetrených a jednotlivo v skupinách K, AH, ICHS a iCMP.

Schválenie etickými komisiami

Skupina kontrolná

AH

700

ICHS

iCMP

110

600

Protokol štúdie bol schválený Etickou komisiou ÚVN SNP Rožumberok – FN a Etickou komisiou Katolíckej univerzity v Ružomberku a štúdia bola vykonaná v súlade s Helsinskou deklaráciou pre vykonávanie klinických štúdií z roku 1975 a revidovanou v roku 2000.

309 308 290

500 136

111

400

Kruskalov-Wallisov test a následné komparatívne testy preukázali, že v našom súbore vyšetrených bola sérová koncentrácia Lp-PLA2 v skupine K signifikantne nižšia ako v skupinách jedincov s AH, ICHS a iCMP, kde p hodnota v Kruskalovom-Wallisovom teste bola nulová a stredné poradie (mean rank) Lp-PLA2 v skupine K bolo 106,43; v skupine AH bolo 200,19; v skupine ICHS 206,91 a skupine iCMP bolo 250,37. Obr. 1 graficky ukazuje, že oproti K skupine boli vo všetkých troch skupinách chorých (AH, ICHS a iCMP) hodnoty Lp-PLA 2 vyššie (obr. 1). Hladiny Lp-PLA2 boli v skupinách AH, ICHS a iCMP signifikantne vyššie ako v K skupine aj napriek tomu, že vo všetkých troch skupinách chorých bolo percentuálne zastúpenie statínovej liečby výrazne vyššie ako v K skupine (tab. 3). V K skupine percentuálne zastúpenie statínovej liečby 4 %, v AH 28 %, v ICHS 44 % a v iCMP 34 %.

Pri zisťovaní úrovne korelácie medzi Lp-PLA2 a systolickým a diastolickým tlakom, celkovým cholesterolom, LDL, HDL, triacyl-

278 362 306 328

103 165

300

Výsledky

201

137

332

200 87 100 LpPLA2

LpPLA2

LpPLA2

LpPLA2

AH – skupina ľudi s arteriálnou hypertenziou; ICHS – skupina ľudi s ischemickou chorobou srdca; iCMP – skupina ľudi s ischemickou cievnou mozgovou príhodou

Obr. 1. Krabicový graf sérovej koncentrácie Lp-PLA2 (fosfolipáza A2 viazaná na lipoproteíny) v jednotlivých skupinách vyšetrených.

Fig. 1. Box plot of serum Lp-PLA2 (lipoprotein-associated phospholipase A2) concentration in the study groups. glycerolmi a hs-CRP v našom súbore nám vyšli nasledujúce výsledky.

V celom súbore vyšetrovaných (K, AH, ICHS a iCMP spolu) hodnoty Lp-PLA 2 korelovali s hodnotami veku, systolického a diastolického tlaku a hs-CRP, naopak korelácia hodnôt Lp-PLA2 a všetkých vyšetrených zložiek lipidogramu (celkového cholesterolu, LDL, HDL a triacylglycerolov) nebola signifikantná

(tab. 4; pri signifikantnej korelácii sa Spearmanov ρ koeficient pohyboval v rozmedzí 0,167–0,279 a p hodnota 0–0,001 pri hladine významnosti α = 0,01).

V K, AH a ICHS skupine nebola signifikantná korelácia ani medzi jedným skúmaným parametrom (vek, diastolický a systolický tlak, celkový cholesterol, LDL, HDL, triacylglyceroly a hs-CRP) a Lp-PLA2 (tab. 4).

Tab. 4. Výsledky neparametrických korelácií (pred lomítkom je uvedený Spearmanov ρ koeficient, pod lomítkom p hodnota pri hladine významnosti α = 0,01). vek

systolický tlak

diastolický tlak

celkový cholesterol

LDL

HDL

triacylglyceroly

hs-CRP

0,283/0,000

0,283/0,000

0,167/0,001

0,049/0,330

0,059/0,241

0,031/0,542

0,084/0,094

0,279/0,000

K

0,032/0,778

0,075/0,510

0,106/0,348

0,086/0,447

0,121/0,286

0,110/0,333

0,129/0,253

0,158/0,161

AH

–0,173/0,090

0,142/0,169

0,180/0,079

0,128/0,214

0,017/0,871

0,083/0,419

0,035/0,738

0,062/0,549

ICHS

0,179/0,102

0,077/0,485

0,075/0,497

–0,139/0,204

0,003/0,975

–0,010/0,927

–0,149/0,175

0,040/0,714

iCMP

0,058/0,495

0,102/0,229

0,028/0,744

–0,026/0,758

–0,051/0,552

0,080/0,350

–0,009/0,917

0,217/0,010

Lp-PLA2 celý súbor

AH – skupina ľudí s arteriálnou hypertenziou; HDL – high-density lipoproteins; hs-CRP – high-sensitivity C-reactive protein; ICHS – skupina ľudí s ischemickou chorobou srdca; iCMP – skupina ľudí s ischemickou cievnou mozgovou príhodou; K – kontrolná skupina zdravých osôb; LDL – low-density lipoproteins; Lp-PLA2 – Fosfolipáza A2 viazaná na lipoproteíny

312

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 308– 313

FOSFOLIPÁZA A2 VIAZANÁ NA LIPOPROTEÍNY A RIZIKO ISCHEMICKEJ CIEVNEJ MOZGOVEJ PRÍHODY

V skupine iCMP Lp-PLA2 signifikantne korelovala iba s hs-CRP, s ostatným parametrami nie (tab. 4).

Diskusia V našej štúdii sme potvrdili predpoklad, že hladina sérovej Lp-PLA2 bude v K nižšia ako v skupine ľudí s AH, ICHS alebo iCMP, u ktorých je väčší predpoklad, že niekde v ich arteriálnom riečišti sa vyskytuje zapálený aterosklerotický plak, o čom nás informuje zvýšená sérová koncentrácia Lp-PLA2.

Keďže všetky tri skupiny pacientov AH, ICHS a iCMP mali výrazne vyšší výskyt statínovej liečby ako K, dala by sa absencia signifikantnej korelácie medzi Lp-PLA2 a zložkami lipidogramu (celkovým cholesterolom, LDL, HDL a triacylglycerolmi) vysvetľovať účinkom statínovej liečby, tým že statínová liečba znižuje prítomnosť substrátu, a to oxidovaných LDL, špeciálne oxidovaného fosfatidylcholínu, ktorý by mohla Lp-PLA2 v aterosklerotickom pláte štiepiť. Tento výsledok našej štúdie je v súlade so závermi iných štúdií, v ktorých bolo preukázané, že statínová liečba znižuje riziko výskytu akútneho IM a akútnej iCMP [7,8,10]. Keďže aj napriek statínovej liečbe boli okrem Lp-PLA2 signifikantne zvýšené hladiny aj hs-CRP v skupine ICHS a iCMP oproti K a absentovala korelácia medzi Lp-PLA2 a zložkami lipidogramu a vo veľkých populačných štúdiách [7,8] bolo preukázané, že inhibícia Lp-PLA2 darapladibom neviedla k signifikantnému zníženiu rizika akútneho IM a akútnej iCMP, viedlo nás to prikloniť sa k tej skupine názorov, že úloha Lp-PLA2 v aterogenéze je zložitejšia ako len hydrolýza oxidovaných LDL v aterosklerotickom pláte, prípadne k názorom, že Lp-PLA2 by mohla mať protizápalový účinok v aterosklerotickom pláte [9].

Za zaujímavý a možno v klinickej medicíne v budúcnosti upotrebiteľný považujeme aj výsledok, že v našom súbore pri vyššom výskyte statínovej liečby v skupine AH, ICHS a iCMP oproti K korelovala hladina hs-CRP s hladinou Lp-PLA2 len v celom súbore (K, AH, ICHS a iCMP spolu) a samostatne v skupine iCMP, nie samostatne v skupine AH a ICHS. To nás viedlo k záveru, že posudzovanie zápalových zmien v bifurkácii a. carotis communis a odstupe a. carotis interna lacnou a dostupnou sonografiou a v prípade sonografického podozrenia na nestabilitu karotického plátu koreláciou tohto sonogra-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 308– 313

fického nálezu a následné vyšetrenie hladiny hs-CRP alebo Lp-PLA2 by mohlo mať klinický význam na posúdenie ďalšieho manažmentu pacienta v zmysle posúdenia závažnosti zápalových zmien v karotickom pláte a hodnotenia stability alebo nestability karotického plátu.

Záver V našej štúdii sa potvrdil predpoklad, že hladiny Lp-PLA2 sú u pacientov s AH, ICHS a po iCMP vyššie ako u zdravých ľudí, a tým aj predpoklad, že Lp-PLA2 má potenciál biomarkera rizika akútneho IM a akútnej iCMP, ktorý informuje o zvýšenej pravdepodobnosti výskytu zapálených aterosklerotických plátov s rizikom ruptúry. Avšak zvýšené hodnoty Lp-PLA2 v našom súbore u pacientov s AH, ICHS a po iCMP pretrvávali aj napriek statínovej liečbe, ktorá sa u pacientov v skupine AH, ICHS a iCMP vyskytovala signifikantne častejšie ako v K skupine, čo nás viedlo k záveru pripojiť sa k názorom, že vysvetlenie úlohy Lp-PLA2 v aterogenéze by mohlo byť zložitejšie ako len, že Lp-PLA2 hydrolyzuje oxidované LDL v aterosklerotickom pláte a tým prehlbuje zápal plátu a zvyšuje riziko ruptúry plátu.

Literatúra 1. Stafforini DM. Biology of platelet-activating factor acetylhydrolase (PAF-AH, lipoprotein associated phospholipase A2). Cardiovasc Drugs Ther 2009; 23(1): 73– 83. doi: 10.1007/ s10557-008-6133-8.

2. Kollár J. (Bio)markery vulnerabilných plátov a prediktabilita ischemických príhod. In: Kollár J. Aterotrombóza-patofyziológia a epidemiológia. Košice: Equilibria 2016: 65– 85.

3. Franeková J, Jabor A. Fosfolipáza A2 asociovaná s lipoproteiny – nový marker kardiovaskulárního rizika. Postgraduální med 2010; 12 (Suppl 3): 32– 42.

4. Greenland P, Alpert JS, Beller GA et al. 2010 ACCF/ AHA guideline for assessment of cardiovascular risk in asymptomatic adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2010; 122(25): e584– e636. doi: 10.1161/ CIR.0b013e3182051b4c.

5. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S et al. 2016 European guidelines on cardiovascular dis ease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts): developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur J Prev Cardiol 2016; 23(11): NP1– NP96. doi: 10.1177/ 2047487316653709.

6. Prescott SM, Mcintyre TM, Zimmerman GA et al.

Sol Sher ry lecture in thrombosis. Molecular events in acute inflammation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22(5): 727– 733. doi: 10.1161/ 01.ATV.0000016153.47 693.B2.

7. White HD, Held C, Stewart R et al. Darapladib for preventing ischemic events in stable coronary heart dis ease. N Engl J Med 2014; 370(18): 1702– 1711. doi: 10.1056/ NEJMoa1315878.

8. O‘Donoghue ML, Braunwald E, White HD et al. Effect on darapladib on major coronary events after an acute coronary syndrome: the SOLID-TIMI 52 randomized clinical trial. JAMA 2014; 312(10): 1006– 1015. doi: 10.1001/ jama.2014.11061.

9. Rosenson RS, Stafforini DM. Modulation of oxidative stress, inflammation, and atherosclerosis by lipoproteinassociatedphospholipase A2. J Lipid Res 2012; 53(9): 1767– 1782. doi: 10.1194/ jlr.R024190.

10. Massot A, Pelegri D, Panalba A et al. Lipoproteinassociatel phosholipase A2 testing usefulness among patients with symptomatic intracranial atherosclerotic dis ease. Atherosclerosis 2011; 218(1): 181– 187. doi: 10.1016/ j.atherosclerosis.2011.04.031.

11. U.S. Food and Drug Administration. 510 (k) Summary diaDexus PLAC TM Test. [online]. Available from URL: https: / / www.accessdata.fda.gov/ cdrh_docs/ pdf5/ k050523.pdf.

12. Lanman RB, Wolfert RL, Fleming JK et al. Lipoprotein-accociated phosholipase A2: review and recommendation of clinical cut of point for adults. Prev Cardiol 2006; 9(3): 138– 143.

13. McConnell JP, Hoefner DM. Lipoprotein-associated phospholipase A2. Clin Lab Med 2006; 26(3): 679– 697.

14. Davidson MH, Corson MA, Alberts MJ et al. Consensus panel recommendation for incorporating lipoproteinassociated phospholipase A2 testing into cardiovascular disease risk assessment guidelines. Am J Cardiol 2008; 101(12A): 51F– 57F. doi: 10.1016/ j.amjcard.2008.04.019.

15. U.S. Food and Drug Administration. 510 (k) Summary diaDexus PLAC Test for Lp-PLA2 Activity. [online]. Available from URL: https: / / www.accessdata.fda.gov/ cdrh_ docs/ pdf14/ K141575.pdf.

16. Mayo Clinic. Mayo Medical Laboratories. Lipoproteinassocated phosholipase A2 (Lp-PLA2) activity. Novel and effective testing for prediction of coronary heart disease. [online]. Available from URL: http: / / www.mayomedicallaboratories.com/ media/ mayo_client/ marketing/ cardiology/ lp-pla2-PLACA-brochure-1115b.pdf.

17. O‘Riordan M. FDA approves Lp-PLA2 test for patients without existing coronary disease. [online]. Available from URL: http: / / www.medscape.com/ viewarticle/ 836640.

18. Jabor B, Choi H, Ruel I et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) in acute coronary syndrome: relationship with low-density lipoprotein cholesterol. Can J Cardiol 2013; 29(12): 1679– 1686. doi: 10.1016/ j.cjca.2013.09.026.

19. Kara H, Akinci M, Degirmenci S et al. High-sensitivity C-reactive protein, lipoprotein-related phospholipase A2, and acute ischemic stroke. Neuropsychiatr Dis Treat 2014; 10: 1451– 1457. doi: 10.2147/ NDT.S67665.

20. Tai W, Garcia M, Mlynash M et al. Lipoprotein phospholipase A2 mass and activity are not associated with the diagnosis of acute brain ischemia. Cerebrovasc Dis 2014; 38(5): 324– 27. doi: 10.1159/ 000368218.

21. Elkind MSV, Leon V, Moon YP et al. High-sensitivity C-Reactive protein and lipoprotein-associated phospholipase A2 stability before and after stroke and myocardial infarction. Stroke 2009; 40(10): 3233– 3237. doi: 10.1161/ STROKEAHA.109.552802.

22. Kocak S, Ertekin B, Girisgin AS et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity and its diagnostic potential in patients with acute coronary syndrome and acute ischemic stroke. Turk J Emerg Med 2016; 17(2): 56– 60. doi: 10.1016/ j.tjem.2016.10.001.

313

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

doi: 10.14735/amcsnn2018314

Effect of a combined approach to cognitive rehabilitation in post-stroke patients Efekt kombinované kognitivní rehabilitace u pacientů po cévní mozkové příhodě Abstract Aim: This study aims to investigate the effects of a combined therapy comprising a combination of computer-based cognitive rehabilitation with traditional rehabilitation techniques on cognitive functions in post-stroke patients suffering from a mild-to-moderate degree of cognitive impairment and to compare the results with a group of patients not receiving such therapy.

Methods: 33 post-stroke patients fulfilling exclusion/inclusion criteria were allocated according to travel distance from the treatment centre to either the treatment (N = 19) or control group (N = 14).

Cognitive rehabilitation was performed in 60-min-long sessions held twice a week for 12 weeks.

Mini-Mental State Examination (MMSE) and Addenbrook Cognitive Examination – Revised (ACE-R) tests were performed at the beginning of the treatment, retests were performed approximately 16 weeks later and the results, including ACE-R subscores as secondary endpoints, were analysed.

Results: In the treatment group, statistically significant improvement (p < 0.05) was detected in MMSE, ACE-R, and in ACE-R subtests Memory, Verbal fluency and Language, while only the Memory subtest recorded statistically significant improvement in the control group. However, due to the small number of patients, we only present the results as trends indicating that a study on a larger cohort is needed. Hence, a sample size for a future study required for proper assessment of the effects of combined approach cognitive rehabilitation was calculated, the resulting group size is 334 patients. Conclusions: A combination of computer-based rehabilitation and traditional rehabilitation techniques in patients suffering from mild-to-moderate cognitive impairment as a result of stroke led to a statistically significant improvement in MMSE and ACE-R tests and in ACE-R Memory, Verbal fluency and Language subtests. However, due to a small number of patients, we only present these results as trends.

Souhrn Cíl: Tato studie si dává za cíl posoudit efekty kombinované kognitivní rehabilitace u pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou s lehkým až středním stupněm kognitivního postižení v porovnání s pacienty bez této léčby. Užitá terapie kombinuje počítačovou kognitivní rehabilitaci s tradičními technikami rehabilitace kognitivních funkcí. Metody: 33 pacientů po cévní mozkové příhodě splňující kritéria zahrnutí bylo zařazeno a rozděleno podle kritéria dojezdové vzdálenosti do skupiny s terapií (n = 19) a do skupiny kontrolní (n = 14). Kognitivní rehabilitace byla prováděna v 60min sezeních 2× týdně po dobu 12 týdnů. Pacienti byly vyšetřeni pomocí testů Mini-Mental State Examination (MMSE) a Addenbrook Cognitive Examination – Revised (ACE-R) na začátku terapie, retesty byly provedeny přibližně o 16 týdnů později a výsledky, vč. subskórů ACE-R jako sekundárních výsledků, byly analyzovány. Výsledky: Ve skupině léčených bylo zaznamenáno statisticky významné zlepšení (p < 0,05) v testech MMSE, ACE-R a v ACE-R subtestu Paměť, Verbální fluence, Jazyk, přičemž v kontrolní skupině bylo zachyceno statisticky významné zlepšení pouze v subtestu Paměť. Vzhledem k malému množství pacientů ve studii zjištěné výsledky prezentujeme jen jako trendy, které ukazují, že je nutná studie na větším množství pacientů. Byla proto vypočtena velikost vzorku pacientů pro budoucí studii potřebná pro dostatečnou analýzu výsledků efektu kombinované kognitivní rehabilitace a výsledný potřebný počet je 334 pacientů. Závěr: Kombinovaná počítačová kognitivní rehabilitace a tradiční kognitivní rehabilitace u pacientů s cévní mozkovou příhodou s lehkým až středně těžkým kognitivním deficitem vedla ke statisticky signifikantnímu zlepšení v testech MMSE a ACE-R a subtestech ACE-R Paměť, Verbální fluence a Jazyk. Vzhledem k malému množství zařazených pacientů jsou prezentovány tyto výsledky jako trendy.

314

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

P. Ressner1, P. Krulová1, D. Beránková1, P. Nilius1, P. Bártová1, J. Zapletalová2, H. Srovnalová Zakopčanová1, R. Novobilský1, J. Martinková1, D. Školoudík3, M. Bar1 1

Department of Neurology, University Hospital Ostrava, Czech Republic 2 Department of Medical Biophysics, Faculty of Medicine and Dentistry, Palacky University Olomouc, Czech Republic 3 Center of Science and Research, Faculty of Health Science, Palacky University Olomouc, Czech Republic

MUDr. Pavel Ressner, Ph.D. Department of Neurology University Hospital Ostrava 17. listopadu 1790/5 708 52 Ostrava-Poruba Czech Republic e-mail: pavel.ressner@seznam.cz Accepted for review: 13. 9. 2017 Accepted for print: 28. 3. 2018

Key words computer-based cognitive rehabilitation – cognitive function – stroke – post-stroke patients – combined approach – ACE-R – MMSE

Klíčová slova počítačová kognitivní rehabilitace – kognitivní funkce – cévní mozková příhoda – pacienti po cévní mozkové příhodě – kombinovaný přístup – ACE-R – MMSE

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 314– 319

EFFECT OF A COMBINED APPROACH TO COGNITIVE REHABILITATION IN POSTSTROKE PATIENTS

Introduction Cognitive impairments (such as memory impairment, visuospatial impairment, neglect, reduced processing speed, impaired attention, impairment of verbal fluency or executive dysfunction) are relatively frequent consequences of stroke, often causing dementia [1]. Development of these dysfunctions greatly affects the quality of a patient’s life and self-sufficiency, making returning to everyday life difficult [2]. As a consequence, a therapeutic approach involving cognitive rehabilitation is vital for successful rehabilitation training, and using an integrated approach is therefore essential [3]. Although guidelines for neurorehabilitation are predominantly focused on compensational strategy training, restitution training focused on restoring brain functions based on the premise of residual plasticity of the adult brain should also be pursued [4].

Interventional methods for cognitive rehabilitation are generally divided into two categories – computer-based cog nitive rehabilitation (CBCR) and non-computerized, therapist-assisted cognitive rehabilitation techniques (such as conventional interventions for attention or memory training, social communication skills, or executive functions) [4]. CBCR systems are still developing and although their ef fect on the improvement of cognitive functions after stroke has been proved in some studies [4], other studies did not show the same conclusions [5]. Some studies using a combined approach to cognitive rehabilitation, i.e., using CBCR as a part of a battery of methods, have been published [6], more studies and analyses of both CBCR and CBCR in combination with other methods are still needed [4]. In our study, we evaluated ef fectiveness of a combined approach to rehabilitation of cognitive functions, integrating CBCR with other methods for improv ing memory, attention and fine motor activity. According to the literature, it is obvious that the effectiveness of cognitive rehabilitation is significantly better in patients with a milder degree of cognitive impairments [1], which led us to focus on patients with a chronic mild degree of cognitive impairment resulting from stroke.

So far, there are no clear recommendations in place for cognitive rehabilitation following stroke. According to the American Heart Association/American Stroke Association, it is recommended to perform a screening of cognitive functions in each stroke patient

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 314– 319

prior to discharge, and where screening reveals cognitive deficits a more detailed neuropsychological evaluation to identify areas of cognitive strength and weaknesses may be beneficial. However, the recommendations for cognitive rehabilitation are quite vague and range within B–C level of evidence with no unified method of treatment [7].

According to the European Stroke Organisation Guidelines for the Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008, cognitive deficits are common following stroke as well as an impact on the quality of life. At present, there is no suf ficient evidence for the ef ficacy of either specific memory rehabilitation or cognitive training for attention deficit resulting in meaningful clinical improvement in activities of daily living (ADL). Training for spatial neglect has been shown to reduce impairment, however, again, no effect on ADL performance has been demonstrated.

A few studies have assessed rehabilitation training strategies in visual inattention and apraxia, however, no specific conclusions could be drawn [8].

The aim of our study was to evaluate the ef fect of cognitive rehabilitation on cognitive functions in post-stroke patients, measured using Addenbrook Cognitive Examination – Revised (ACE-R) a Mini-Mental State Examination (MMSE).

Subjects and methods Ethics The study complies with the ethical standards of the Declaration of Helsinki (1975, revised 1983). The study was approved by the Ethics Committee of University Hospital Ostrava (No. 439/ 2012), comprehensive information was provided to all participants and written informed consent was obtained from each subject prior to inclusion in the study. Patients were fully anonymized.

Patients The study focused on patients with mild-to-moderate cognitive impairment resulting from stroke. Patients were recruited for the study during a period of 36 months (2012–2015) based on the inclusion and exclusion criteria set out below.

Inclusion criteria: ACE-R ≤ 79/ 100, MMSE ≥ 18/30, age ≥ 40 years, 4–7 months after stroke. The cut-off score for MMSE was set according to the national version of MMSE, where the score of 18 is the

cut-off score for mild dementia [9]. The upper ACE-R cut-off score was set according to the ACE-R Czech language version national normative study for patients without impairment [10]. These scores were set to avoid inclusion of patients who did not suffer from consequences of stroke at the mental level (ACE-R upper cut-off ) and, on the other hand, to exclude patients who would be unable to train effectively due to their impairment (e. g., due to their inability to properly understand the instructions).

Exclusion criteria: recurrent stroke (including stroke in personal history and old ischemic lesions on the brain CT), severe complications (infections, metabolic and other disorders potentially af fecting cognitive impairment), aphasia (all patients underwent speech examination prior to inclusion in the study), reading or writing disorders, visual impairments potentially interfering with reading, writing or PC work, depression (Beck Depression Inventory – II; BDI-II ≥ 14 at either entry or final examination in accordance with the BDI-II cut-off score for depression, and absence of a partner or carer able and willing to supervise the home training [11]. Patients with diagnosed Alzheimer’s disease or with other dementia such as dif fuse Lewy bodies dis ease, Parkinson’s disease, frototemporal dementia or other neurodegenerative diseases with dementia were also excluded.

Patients in the control group were asked prior to the tests whether or not they participated in any cognitive training and if so, whether they were excluded from the study.

The patients were al located to the treatment and control group in a way that ensured the minimization of external factors such as different motivation for therapy. In our experience, the most significant obstacle for participat ing in cognitive ther apy in our patients are commuting problems, i.e., lack of availability of means of regular transportation to and from the place of therapy. For this reason, we performed the allocation according to the distance to the place of residence from our hospital.

Patients living within 30 km from the hospital were allocated to the treatment group while patients liv ing a greater distance to the control group.

Cognitive rehabilitation Cognitive rehabilitation was performed using a combination of CBCR and noncomputerized methods. The sessions were

315

EFFECT OF A COMBINED APPROACH TO COGNITIVE REHABILITATION IN POSTSTROKE PATIENTS

treatment group stroke

4–7 months

week 1 MMSE, ACE-R, BDI-II inclusion / exclusion criteria

week 2–13 (totally 12 weeks) twice a week 60-min cognitive rehabilitation (included 40-min CBCR + 20-min conventional therapy )

week 16 MMSE, ACE-R, BDI-II

every day home training (worksheets, daily 30–60 min)

control group stroke

4–7 months

week 1 MMSE, ACE-R, BDI-II inclusion / exclusion criteria

week 16 MMSE, ACE-R, BDI-II

ACE-R – Addenbrook Cognitive Examination – Revised; BDI-II – Beck Depression Inventory – II; CBCR - computer-based cognitive rehabilitation; MMSE – Mini-Mental State Examination

Fig. 1. Study setup – timeline of the study.

Obr. 1. Nastavení studie – časová osa.

held twice a week for 12 weeks, each session was 60 min long. Each session included a 40-min CBCR using commercially available software focused on attention, memory, visuospatial skills, and executive functions (sudoku, number search, world search, assembling words, reaction time training, word puzzles, jigsaws, pairs, Tower of London, Tower of Hanoi, tic-tac-toe, etc.).

The remaining 20 min of each session were dedicated to conventional therapist-assisted group therapy, which was focused on memory and attention training using mnemonic strategies such as memorizing a growing list (e. g. shopping list) or training of visuospatial and fine motor skills (assembling blocks according to a model, tangrams). The group therapy was also used to practice interpersonal communication and to support motivation by interaction and feedback within the group. During the sessions, patients were also instructed on completing worksheets handed out for home training, recom mended for 30–60 min a day. These tasks included word search puzzles, copying simple shapes and pictures, labyrinth solving, etc. Worksheets for this part of the therapy can be viewed using the link in the reference [12]. The instructions were also relayed to a family member or carer who supervised the home training. Patients in the control group received no cognitive rehabilitation.

316

Cognitive tests

Results

Well-established tests validated for the Czech language, namely MMSE [13] and ACE-R [14] were used for evaluation of cognitive skil ls. Both MMSE and ACE-R tests were performed at the beginning of the therapy, the retest was performed approx. 16 weeks later. The same inclusion and exclusion criteria were applied for the control group, MMSE and ACE-R retests were performed after the same period. Results of MMSE and ACE-R were analysed and ACE-R subscores (Attention and Concentration, Memor y, Verbal f luency, Language, Visuospatial abilities) were subsequently evaluated as secondary endpoints.

Patients

Statistical analysis Statistical package IBM SPSS Statistics version 22 (IBM Corp., Chicago, IL, USA) was used for data analysis. The results of the tests and retests were checked for normality using the Shapiro-Wilk test. As the distribution was non-normal, non-parametric tests were used for further evaluation. Namely, Wilcoxon paired test was used to evaluate progress in both the control and treatment groups. The tested hypothesis for each of the scores was that there is no difference between results of individual patients in the initial and final test. The value of p < 0.05 was considered statistically significant.

The timeline of the study is shown in Fig. 1.

Altogether, 154 post-stroke patients were examined for inclusion in the study. After application of the exclusion and inclusion criteria, only 33 patients were found eligible for inclusion in the study. Overall 19 of those, according to the travel distance, formed the treatment group and the remaining 14 formed the control group.

National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) scores on the day of stroke for the treatment group were 5–19 (median 9) and for the control group 7–21 (median 11); on the day of enrolment, it was 3–11 (median 7) for the treatment group and 4–10 (median 7) for the control group. On the day of the final test, NIHSS scores were 1–10 (median 5) in the treatment group and 1–10 (median 6) in the control group.

Results of the treatment Statistical tests revealed no significant difference in demographic parameters (age, gender representation, risk factors, stroke side) between the treatment and control groups (Tab. 1). The comparison of MMSE, ACE-R and ACE-R subscores results at the beginning and at the end of the study period in the treatment and control groups are summarized in Tab. 2. On the level of significance of p < 0.05 evaluated using Mann-Whitney U test, the initial test results did not

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 314– 319

EFFECT OF A COMBINED APPROACH TO COGNITIVE REHABILITATION IN POSTSTROKE PATIENTS

0.55

differ between the control and treatment groups for either ACE-R (p = 0.48) or MMSE (p = 0.96).

Statistically significant improvement was revealed in MMSE, ACE-R and in ACE-R subtests of Memory, Verbal fluency and Language in the treatment group while in the control group, only the Memory subtest showed significant (p < 0.05) improvement.

12 (85.7%)

0.07

Discussion

8 (42.1%)

10 (71.4%)

0.06

atrial fibrillation

2 (10.5%)

2 (14.3%)

1.00

arterial hypertension

17 (89.5%)

11 (78.6%)

0.63

diabetes

5 (26.3%)

4 (28.6%)

1.00

right

7 (36.8%)

6 (42.9%)

1.00

left

12 (63.2%)

8 (57.1%)

Tab. 1. Demographic and descriptive parameters of the treatment and control groups.

Treatment group Number of patients Gender

Control group

19

14

males

14 (74%)

8 (57%)

females

5 (26%)

6 (43%)

mean ± SD

64,9 ± 11,0

68,9 ± 10,2

median (min.–max.)

69 (47–81)

72 (45–81)

hyperlipidemia

10 (52.6%)

coronary artery disease

Age

Risk factors

Stroke side

p 0.29

Patients An MMSE score of 18 was set as the lowest score for inclusion as MMSE denotes the 18– 25 range as mild cognitive impairment [9,13]. However, ACE-R was shown to be more sensitive in detecting mild cognitive impairments than MMSE [9,13–15]. Therefore, to be able to capture the patients with a mild degree of cognitive impairment sensitively, an ACE-R score of 79 was used as the upper

SD – standard deviation

Tab. 2. Results of MMSE, ACE–R and ACE–R subscores at the beginning and at the end of the study period in the treatment and control groups.

median MMSE 30

ACE-R 100

Attention and Concentration

Memory

Verbal fluency

Language

Visuospatial abilities

initial test

25

retest progress

Treatment group min. max.

20

30

27

20

30

2

–4

9

initial test

69

46

79

retest

77

49

100

progress

9

–11

initial test

15

11

retest

17

11

18

progress

1

–5

5

initial test

11

6

22

retest

14

4

26

progress

3

–2

initial test

3

0

p

median 24

Control group min. max.

19

29

25

20

30

1

–5

8

71

44

79

71

54

90

50

8

–18

20

18

15

12

18

15

11

18

0

–4

6

0.012*

0.003*

0.147

12

5

18

18

7

23

15

–3

–13

6

12

6

0

9

retest

5

1

14

progress

1

14

–2

0.001*

0.009*

7

1

10

2

–7

5

25

14

26

25

14

26

initial test

24

11

26

retest

25

18

26

progress

1

–2

15

0

–2

8

initial test

13

9

16

14

0

23

retest

14

9

16

14

0

16

progress

0

–2

6

1

–10

5

0.022*

0.127

p 0.115

0.052

0.962

0.042*

0.079

0.629

0.653

ACE–R – Addenbrook Cognitive Examination – Revised; MMSE – Mini–Mental State Examination; p – statistical significance according to Wilcoxon paired test * statistically significant at the level p < 0.05

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 314– 319

317

EFFECT OF A COMBINED APPROACH TO COGNITIVE REHABILITATION IN POSTSTROKE PATIENTS

limit (ACE-R score 79 is the cut-off value for the Czech population set by a normative study in the Czech population) [10]. As the acute stage follow ing a stroke episode can be as sociated with a spontaneous improvement of cognitive impairment, only patients 4–7 months after the stroke episode were included [16]. The age criterion (age ≥ 40) was introduced to adjust for the fact that younger people do not lack motivation in participating in cognitive rehabilitation and, consequently, none or only few of those could have been recruited for the control group, which would in turn lead to biased age distribution between the groups.

Results of the treatment Despite the fact that the treatment group showed a significant improvement when compared to the entry test in MMSE, ACE-R and its Memory, Verbal fluency and Language subtests while in the control group, only Memory subtest revealed a significant improvement, we can only judge these results as trends. Verbal fluency and ACE-R results in the control group could also be considered as borderline and although the p values are notably lower in the treatment group than in the control group, drawing any firm conclusion based on a strict cut-off value of 0.05 would be misleading. The small numbers of patients, usually less than 20 in individual groups, is a common problem observed in cognitive rehabilitation studies [1,17] with our study being no exception. We are well aware of the limitation of the study due to the small number of subjects. The principal problem lies in the selection of patients in a way ensuring that both the control and treatment group are comparable and the study can be considered unbiased. To properly explain the reasons for such a small number of subjects in the groups, we have described the selection and reason ing above; from the description, it is obvious that the disproportion between the number of post-stroke patients examined for suitability for cognitive rehabilitation (154) and those eligible for inclusion in the study (33) is striking. Unfortunately, such a strict set of exclusion and inclusion criteria is necessary for creating a relatively uniform study group, which is in turn essential for obtaining valid results.

Van de Ven et al [1] stated in their review that a median of total ther apy duration

318

throughout the referred studies was 15.6 h.

In our study, with 40-min CBCR along with 20 min of group therapy twice a week for 12 weeks, the net time amounts to 24 h, not including patients’ homework. Despite this more intense therapy, our results cannot be interpreted as hav ing a major ef fect when compared to the control group and we can only consider the results as trends.

Some studies report a significant impact of rehabilitation in stroke patients [2,18] while others are more reserved [5]. According to the meta-analysis of cognitive rehabilitation (CR) in post-stroke patients performed by van de Ven et al [1], the principal problems include methodological differences (such as various therapy durations and methods used, different times elapsed from the stroke incident, etc.) and small numbers of subjects in the study groups.

Required group size As the problem with the small number of patients in CR studies seems to persist throughout most if not all published papers, the question of the group size required for obtaining valid and meaningful results was raised. Based on our findings, the size of the group necessary for obtaining valid and reliable outcomes was estimated using the method described by Bland [19]. The tests power was set to 0.9. The group size estimates for all parameters ranged from 154 (Verbal fluency) to 290 (ACE-R) with the only exception being the Memory subtest (1,064). The result for the Memory subtest (a high number lying outside the range of all other results) probably indicates that there is indeed no significant dif ference between the treatment and control group in this parameter. Results of the Memory subtest indicated a significant improvement in both groups, which in turn signifies a spontaneous improvement rather than a major effect of CR [16,20]. As the sample size estimation was performed with the assumption of normal distribution and as it is likely that a non-normal distribution might be acquired during the future study of CR, the estimates were further increased by 15% as recommended by Lehmann [21]. The recommended group size increased by 15% for the ACE-R results (which required the greatest study population from the numbers within the range) which would then amount to 335 patients in each control and treatment group. Such a high number, along with the fact that only approximately a fifth of the

patients considered for participation in the study passed the inclusion and exclusion criteria, underlines the need for undertaking similar research studies as multicentre studies. Besides the actual recruitment of a suf ficient number of patients, such an approach would also be beneficial in that using the same methods at several centres at the same time would help to better validate these methods.

Apart from increasing the group sizes, an alternative approach could lie in selecting a different test battery that would cover the domains of attention, psychomotor speed, memory, executive functions, visuospatial abilities, speech and symbolic functions in a better way than ACE-R does.

Despite our data having only limited value with respect to therapy ef fectiveness, we strived to describe in as much detail as possible the methodological approach, as well as problems and limitations encountered during the study because both meta-analyses and individual studies mention the problem of insufficient therapy description [1,22]. By detailed description of the process of recruiting patients for the study, we have shown how an apparently large group of patients can shrink when applying inclusion and exclusion criteria ensuring conformity of the treatment and control groups. We also suggested sizes of groups necessary for performing a valid study and proved that unless a more sensitive test battery for evaluation of CBCR ef fect is applied, similar studies can not practically be accomplished at a single facility but have to be performed as a multicentre studies.

Study limitations The study limitations are: 1. small number of patients, which was due to a necessity of application of strict inclusion and exclusion criteria to acquire a uniform study population; 2. use of simple ACE-R and MMSE tests instead of more complex tools for testing, which was due to the fact that patients after stroke often do not tolerate higher load well, which could further reduce the number of patients in the study; 3. the way of allocation of the patients in the treatment and control groups due to the travelling distance, which could be possibly burdened with an uneven distribution of patients between the groups (however, no such statistically significant difference in any of the recorded parameters was detected).

This was done due to the fact that patients

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 314– 319

EFFECT OF A COMBINED APPROACH TO COGNITIVE REHABILITATION IN POSTSTROKE PATIENTS

lived a greater distance away are typically reluctant to regularly commute for training and if using random allocation, this would probably significantly reduce the number of patients in the study.

This work was supported by an institutional grant from the Ministry of Health of the Czech Republic (No. 1 RVO-FNOs/2012).

References 1. van de Ven RM, Murre JM, Veltman DJ et al. Computer-based cognitive training for executive functions after stroke: a systematic review. Front Hum Neurosci 2016; 10: 150. doi: 10.3389/fnhum.2016.00150.

2. Park JH, Park JH. The effects of a Korean computer-based cognitive rehabilitation program on cognitive function and visual perception ability of patients with acute stroke. J Phys Ther Sci 2015; 27(8): 2577–2579. doi: 10.1589/jpts.27.2577.

3. Cho HY, Kim KT, Jung JH. Effects of computer assisted cognitive rehabilitation on brain wave, memory and attention of stroke patients: a randomized control trial. J Phys Ther Sci 2015; 27(4): 1029–1032. doi: 10.1589/jpts.27.1029.

4. Cicerone KD, Langenbahn DM, Braden C et al. Evidence-based cognitive rehabilitation: updated review of the literature from 2003 through 2008. Arch Phys Med Rehabil 2011; 92(4): 519–530. doi: 10.1016/j.apmr.2010.11.015.

5. Wentink MM, Berger MA, de Kloet AJ et al. The effects of an 8-week computer-based brain training program me on cognitive functioning, QoL and self-efficacy after stroke. Neuropsychol Rehabil 2016; 26(5–6): 847–865. doi: 10.1080/09602011.2016.1162175.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 314– 319

6. Aparicio-Lopez C, Garcia-Molina A, Garcia-Fernandez J et al. Combination treatment in the rehabilitation of visuo-spatial neglect. Psicothema 2016; 28(2): 143–149. doi: 10.7334/psicothema2015.93.

7. Winstein CJ, Stein J, Arena R et al. Guidelines for adult stroke rehabilitation and recovery: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2016; 47(6): e98–e169. doi: 10.1161/STR.0000000000000098.

8. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee, ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis 2008; 25(5): 457–507. doi: 10.1159/000131083.

9. Štěpánková H, Nikolai T, Lukavský J et al. Mini Men tal State Examination – Czech normative study.

Cesk Slov Neurol N 2015; 78/111(1): 57–63.

10. Beránková D, Krulová P, Mračková M et al. Addenbrooke’s cognitive examination – approximate normal values for the Czech population. Cesk Slov Neurol N 2015; 78/111(3): 300–305.

11. Smarr KL, Keefer AL. Measures of depression and depres sive symp toms: Beck Depres sion Inventory-II (BDI-II), Center for Epidemiologic Studies Depression Scale (CES-D), Geriatric Depression Scale (GDS), Hospital Anxiety and Depres sion Scale (HADS), and Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9). Arthritis Care Res (Hoboken) 2011; 63 (Suppl 11): S454–S466. doi: 10.1002/acr.20556.

12. Nilius P, Krulová P. Tematické listy pro skupinovou rehabilitaci a kognitivní trénink mozku. FNO 2013. [online].

Dostupné z URL: http://nela.fno.cz/doc/tematicke-listy. pdf.

13. Tombaugh TN, McIntyre NJ. The mini-mental state examination: a comprehensive review. J Am Geriatr Soc 1992; 40(9): 922–935.

14. Tsoi KK, Chan JY, Hirai HW et al. Cognitive tests to detect dementia: a systematic review and meta-analysis.

JAMA Intern Med 2015; 175(9): 1450–1458. doi: 10.1001/jamainternmed.2015.2152.

15. Larner AJ, Mitchell AJ. A meta-analysis of the accuracy of the Addenbrooke‘s Cognitive Examination (ACE) and the Addenbrooke‘s Cognitive Examination-Revised (ACE-R) in the detection of dementia. Int Psychogeriatr 2014; 26(4): 555–563. doi: 10.1017/S1041610213002 329.

16. Školoudík D, Fadrná T, Sedláková M et al. Changes in cognitive functions in patients with acute cerebrovascular event. Who tested by Mini-Mental State Examination and the Clock Drawing Test. Cesk Slov Neurol N 2007; 70/103(4): 382–387.

17. Corbett A, Owen A, Hampshire A et al. The effect of an online cognitive train ing package in healthy older adults: an online randomized controlled trial. J Am Med Dir Assoc 2015; 16(11): 990–997. doi: 10.1016/j.jamda.2015.06.014.

18. Yoo C, Yong MH, Chung J et al. Effect of computerized cognitive rehabilitation program on cognitive function and activities of living in stroke patients. J Phys Ther Sci 2015; 27(8): 2487–2489. doi: 10.1589/jpts.27.2487.

19. Bland M. An introduction to medical statistics. 3rd ed.

Oxford: Oxford University Press 2000.

20. van de Ven RM, Schmand B, Groet E et al. The effect of computer-based cognitive flexibility training on recovery of executive function after stroke: rationale, design and methods of the TAPASS study. BMC Neurol 2015; 15: 144. doi: 10.1186/s12883-015-0397-y.

21. Lehmann EL. Nonparametrics: statistical methods based on ranks. New Jersey: Prentice Hall 1998.

22. Shigaki CL, Frey SH, Bar rett AM. Rehabilitation of poststroke cognition. Semin Neurol 2014; 34(5): 496–503. doi: 10.1055/s-0034-1396003.

319

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

doi: 10.14735/amcsnn2018320

Kognitivní výkon u pacientů v akutní fázi bipolární afektivní poruchy Cognitive performance in patients with acute phase of bipolar disorder Souhrn Cíl: Cílem naší studie bylo zhodnotit kognitivní výkon pacientů s bipolární afektivní poruchou v akutní fázi onemocnění. Zajímalo nás, zda se bude lišit kognitivní výkon v závislosti na odlišnosti akutní fáze a zda mají vztah klinické charakteristiky související s průběhem onemocnění k úrovni kognitivního výkonu. Soubor a metodika: Celkem 53 bipolárních pacientů, z toho 16 v hypománii, 17 v mánii, 20 v depresi a 23 zdravých kontrol bylo vyšetřeno komplexní neuropsychologickou baterií. Výsledky: Bipolární pacienti vykazovali kognitivní poškození v oblasti psychomotorického tempa, pozornosti, verbální paměti a v menší míře u exekutivních funkcí a vizuální paměti. Bipolární pacienti ve srovnání se zdravými kontrolami dosahovali statisticky signifikantně horšího výkonu ve všech kognitivních zkouškách kromě iniciačního času (TOL tit) (U = 480; p = 0,142). Zdravé kontroly vykazovaly výkony ve všech testech v rámci normy. Srovnání výkonů v jednotlivých fázích odráželo významný rozdíl ve všech zkouškách kromě TOL tit (H = 6,464; p = 0,091). Kognitivní výkony v jednotlivých akutních fázích se významně nelišily. Nejtěsnější korelace jsme zaznamenali mezi věkem nástupu onemocnění a verbální pamětí AVLT 1 (r = –0,452; p < 0,01), AVLT Sum (r = –0,383; p < 0,01), AVLT 30 (r = –0,370; p < 0,01). Závěr: V naší studii pacienti v akutní fázi bipolární poruchy vykazovali významně horší výkon ve všech kognitivních parametrech oproti zdravým kontrolám.

Kognitivní poškození jsme zaznamenali v doméně psychomotorického tempa, pozornosti, verbální paměti a v menší míře u exekutivních funkcí a vizuální paměti. Pacienti v hypománii, mánii a depresi se v kognitivních výkonech významně nelišili. Z klinických charakteristik pouze věk nástupu onemocnění vykazoval nejvíce korelací s kognitivními proměnnými.

Abstract Aim: The aim of this study was to evaluate the cognitive performance of bipolar disorder patients in the acute phase of the illness. The interest was in determining if the cognitive performance would vary, depending on the different acute phase and if the clinical characteristics were related to the clinical course and the cognitive performance level. Patients and methods: A total of 53 patients with bipolar disorder, of which 16 were in hypomania, 17 in mania, 20 in depression, and 23 healthy control group subjects were examined by complex neuropsychological assessment tools. Results: Patients with bipolar disorder exhibited cognitive impairment in the area of psychomotor speed, attention, verbal memory and, to a lesser extent, in executive functions and visual memory. Bipolar patients compared to the control group showed statistically significantly worse performance in all cognitive tests except the initiation time (TOL tit) (U = 480; p = 0.142). The healthy control group subjects performed all of the tests within normal standards. Comparison of cognitive performances in the different phases, reflected a statistically significant difference in all cognitive tests except for TOL tit (H = 6.464; p = 0.091), where the four groups did not differ statistically. Cognitive performance in acute phases did not show a statistically significant difference in either of the cognitive tests. After taking into account the clinical characteristics, the closest correlation was recorded between the onset of the illness and verbal memory AVLT 1 (r = –0.452; p < 0.01), AVLT Sum (r = –0.383; p < 0.01), and AVLT 30 (r = –0.370; p < 0.01). Conclusions: In this study, patients in the acute phase of bipolar disorder showed significantly worse performance in all neuropsychological parameters than the healthy control group subjects. Cognitive impairment was recorded in the domain of psychomotor speed, attention, verbal memory and, to a lesser extent, executive functions and visual memory. Patients in hypomania, mania and depression did not differ significantly in cognitive performance. From the clinical characteristics, only the age of onset of the illness showed the most correlations with cognitive variables.

320

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

M. Sisrová1,2, L. Ustohal2, I. Zikmundová3 1

Psychologické oddělení Thomayerovy nemocnice, Praha 2 Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno 3 1. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Mgr. Monika Sisrová, Ph.D. Psychologické oddělení Thomayerova nemocnice Vídeňská 800 140 59 Praha 4 – Krč e-mail: monika.sisrova@gmail.com Přijato k recenzi: 27. 9. 2017 Přijato do tisku: 29. 3. 2018

Klíčová slova bipolární afektivní porucha – kognitivní výkon – klinický průběh – neuropsychologie

Key words bipolar disorder – cognitive performance – clinical course – neuropsychology

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 320– 329

KOGNITIVNÍ VÝKON U PACIENTŮ V AKUTNÍ FÁZI BIPOLÁRNÍ AFEKTIVNÍ PORUCHY

Úvod Kognitivní funkce jsou oblastí zájmu u mnoha neurologických i psychiatrických onemocnění. Bipolární afektivní porucha (BAP) je celoživotní psychické onemocnění, pro které je příznačné střídání depresivních a manických epizod s obdobím remise. Typické jsou opakující se epizody poruchy nálady s prodromálními a perzistujícími reziduálními symptomy [1]. Pro BAP je charakteristická značná heterogenita klinického obrazu, průběhu onemocnění a odpovědi na léčbu. V rámci diagnostiky a klinické konceptualizace BAP nelze opomenout oblast kognitivního výkonu, která má významný dopad na psychosociální fungování a kvalitu života pacientů. Po dlouhou dobu nebyla kognici u BAP věnována dostatečná pozornost, na rozdíl např. od schizofrenie [2].

V současnosti je již široce akceptováno, že u bipolárních pacientů je přítomen kognitivní deficit, a to jak v akutní fázi onemocnění, tak i jeho přetrvávání v období euthymie [3,4]. U bipolárních pacientů se uvádí, že až 40 % z nich vykazuje kognitivní poškození v jedné kognitivní doméně, třetina pacientů ve dvou doménách a 22 % pacientů je kognitivně poškozeno ve třech a více doménách [5]. Nejvíce se studie shodnou na poškození verbální paměti, pozornosti a exekutivních funkcí [6,7].

Stále ovšem zůstávají data věnující se profilu kognitivního výkonu nekonzistentní.

Stejně tak tomu je v otázkách ohledně dynamiky kognitivního deficitu. Není zatím zcela jednoznačné, zda kognitivní poškození progreduje s opakovanými epizodami v průběhu onemocnění. Někteří autoři poukazují na závažnost onemocnění jako na důležitý faktor z hlediska kognitivního poškození [8,9]. Řada studií ukazuje, že chroničtí pacienti nebo pacienti s anamnézou několika afektivních epizod, které vyžadovaly hospitalizace, trpí výraznějšími kognitivními deficity [3,10,11]. Někteří autoři tedy zastávají postoj, že závažný průběh BAP charakterizovaný časným nástupem onemocnění, delším trváním nemoci a vyšším počtem prodělaných hospitalizací negativně ovlivňuje kognitivní výkon bipolárních pacientů [12].

Značná část studií se věnuje otázce přítomnosti kognitivního poškození u BAP, méně studií se již konkrétně zabývá vlivem jednotlivých akutních fází na kognitivní fungování. Ryan et al zjistili odlišný kognitivní profil exekutivních funkcí v závislosti na fázi onemocnění. Významný rozdíl se prokázal ve verbální fluenci a rychlosti zpracování v ne-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 320– 329

prospěch pacientů v akutní fázi BAP ve srovnání se zdravými kontrolami. Bez ohledu na fázi onemocnění byl výkon v rámci konceptuálního uvažování a set shiftingu významně horší u bipolárních pacientů než u kontrolní skupiny. Pacienti v hypománii/mánii vykazují významně horší výkon v oblasti inhibice oproti zdravým kontrolám, ale i depresivním a euthymickým pacientům [13]. Zohlednění vztahu klinických faktorů a kognice se snažila postihnout studie, kterou provedli Martínez-Arán et al, kde zvláště poškození verbální paměti bylo spojeno s průběhem onemocnění a počtem proběhlých manických epizod, dále s počtem hospitalizací a suicidálních pokusů [3]. To je v souladu s dalšími závěry prací, které uvádí vztah mezi počtem manických epizod a kognitivním deficitem, kdy výsledky konzistentně poukazují na poškození v testech verbální paměti [14] a exekutivních funkcí [14,15]. Clark et al shledali zhoršení trvalé pozornosti se vzrůstající zátěží manických epizod [16]. Zvláště vyšší počet manických epizod autoři spojují s výraznějším kognitivním poškozením ve srovnání s přítomností anamnesticky vyššího počtu depresivních epizod [12]. Ve starší studii neprokázali vliv počtu depresivních epizod na kognitivní výkon, zatímco s dobou trvání deprese byl spojen významně horší výkon v psychomotorickém tempu a set shiftingu [10]. Některé studie zdůrazňují počet hospitalizací jako faktor, který významně přispívá k většímu kognitivnímu poškození [14].

Celkový počet hospitalizací je spojován s výkonem v exekutivních funkcích, verbální fluenci, prostorové paměti, psychomotorickém tempu a vizuální paměti [17]. Ve studiích, které zohledňují věk nástupu onemocnění a kognitivní výkon, nepotvrdili mezi těmito proměnnými vztah ve verbální paměti, verbální fluenci, exekutivních funkcích a vizuální paměti [17,18]. Stejně tak Zubieta et al nenalezli významnou korelaci mezi věkem nástupu onemocnění a kognitivním výkonem [15]. K jinému závěru dospěla studie, ve které bipolární pacienti vykazovali horší výkon v psychomotorickém tempu a set shiftingu v souvislosti s pozdějším nástupem onemocnění [19]. Podobně i další studie ukázala, že závažnost kognitivního poškození byla v rámci klinických faktorů spojována i s pozdním nástupem onemocnění [20].

Délka onemocnění představuje další klinickou charakteristiku, která bývá ve výzkumech zohledňována. Exekutivní funkce, psychomotorické tempo, vizuospaciální paměť a verbální paměť vykazovaly negativní kore-

lace k délce onemocnění [17,19]. Protikladný závěr přináší metaanalýza, která u bipolárních pacientů neshledala vztah mezi kognitivním poškozením a délkou onemocnění [7].

Uvedené studie jen dokládají nejednoznačnost závěrů v různých oblastech kognitivního poškození u BAP. Kognitivní deficit zasahuje do pacientova přístupu k léčbě onemocnění, kdy dobrá úroveň kognitivních funkcí je předpokladem pro co největší zisk z terapeutických intervencí. Kognitivní remediace, která vychází z přesných znalostí neuropsychologického profilu, se nabízí jako jedna z terapeutických strategií. K efektivnímu užití terapeutických postupů je třeba kognitivní profil co nejlépe zmapovat ve všech fázích onemocnění. Cílem naší studie bylo podrobné zmapování kognitivního profilu u pacientů během akutních fází BAP a srovnání kognitivního výkonu se zdravými kontrolami. Dále jsme se zaměřili na vztah mezi průběhem onemocnění a kognitivním výkonem u skupiny bipolárních pacientů.

Soubor a metodika Výzkumná studie byla zaměřena na zmapování kognitivního výkonu u pacientů s diagnózou BAP. Sběr dat se realizoval v letech 2010–2015 na Psychiatrické klinice LF MU a FN Brno a následně na Psychiatrickém oddělení Krajské nemocnice Liberec. Jedná se o pacienty, kteří byli hospitalizovaní s diagnózou BAP. Výzkumný soubor prezentované studie tvořilo celkem 20 pacientů ve fázi deprese, 17 pacientů v mánii a 16 pacientů v hypománii. Stanovenými kritérii prošlo celkově 53 pacientů. Kontrolní soubor tvořilo 23 zdravých jedinců (zdravé kontroly; ZK). U pacientů s diagnózou BAP i u ZK byla administrována komplexní neuropsychologická baterie pro zjištění kognitivního výkonu. Dále byla u výzkumného souboru získána a zpracována sociodemografická, anamnestická a u bipolárních pacientů i klinická data vztahující se k onemocnění. Objektivní posouzení přítomnosti depresivní a manické symptomatologie provedl ošetřující lékař pomocí posuzovacích škál Montgomeryho a Asbergové pro posuzování deprese (MADRS) a Youngovy škály k hodnocení mánie (YMRS). O schopnosti pacientů podstoupit neuropsychologické vyšetření rozhodl ošetřující lékař ve fázi, kdy dle škály CGI-S (Clinical Global Impression-Severity) dosáhli 4 body (středně vyjádřené příznaky).

Přehled sociodemografických a klinických charakteristik výzkumného souboru shrnujeme v tab. 1.

321

KOGNITIVNÍ VÝKON U PACIENTŮ V AKUTNÍ FÁZI BIPOLÁRNÍ AFEKTIVNÍ PORUCHY

Tab. 1. Sociodemografické a klinické charakteristiky souboru a rozdíly mezi skupinami.

pohlaví (muži / ženy, % muži) věk vzdělání (roky)

HM (n = 16) průměr (medián) ± SD

M (n = 17) průměr (medián) ± SD

D (n = 20) průměr (medián) ± SD

9/7 (56,3 %)

10/7 (58,8 %)

9/11 (45 %)

41,1 (36) ± 12,85 41,6 (40) ± 13,66 48,9 (51) ± 11,32

Test (omnibus)

Sig.

11/12 (47,8 %)

X² (2) = 0,812

0,666

44,7 (45) ± 15,6

H = 3,864

0,145

14,1 (13) ± 2,6

H = 0,567

0,753

14 (13) ± 2,94

13,5 (13) ± 2,87

věk nástupu onemocnění (roky)

31 (30) ± 7,69

30,9 (29) ± 11,59

35,6 (33) ± 9,2

H = 3,254

0,196

trvání nemoci (roky)

10,1 (8) ± 8,84

10,8 (5) ± 9,93

13,4 (10) ± 10,88

H = 1,166

0,558

počet hospitalizací

3,25 (2,5) ± 3,1

3,82 (4) ± 2,13

4,05 (3) ± 3,12

H = 1,938

0,379

medián (min/max)

medián (min/max)

medián (min/max)

p – pro omnibus test

párové testy

6 (2/27)

8 (2/18)

24 (12/35)

0 × 10 –3

D > M 0 × 10 –3

18,5 (0/33)

31 (1/45)

3 (0/13)

0 × 10 –3

D < M 0 × 10 –3

MADRS YMRS

14,4 (13) ± 2,6

ZK (n = 23) průměr (medián) ± SD

p

D – deprese; H – Kruskal-Wallisův test; HM – hypománie; M – mánie; MADRS – škála Montgomeryho a Asbergové pro posuzování deprese; SD – standardní odchylka; Sig. – hladina významnosti; X² – chí kvadrát; YMRS – Youngovy škály k hodnocení mánie; ZK – zdravé kontroly

Vstupním kritériem pro klinický soubor bylo psychiatrické vyšetření a splnění diagnostických kritérií pro BAP dle MKN-10.

Mezi vylučující kritéria jsme zařadili přítomnost neurologického onemocnění, mentální retardace, absolvování elektrokonvulzivní terapie či zákrok v celkové anestezii v posledním roce, dále komorbidní problematiku v podobě abúzu alkoholu či jiných psychoaktivních látek. Do vzorku ZK byli zařazeni jedinci, u nichž jsme v anamnéze neshledali psychické ani neurologické onemocnění, případně somatické onemocnění s vlivem na úroveň kognitivních funkcí. K dalším kritériím patřila absence jedince s BAP v příbuzenstvu prvního stupně. Jedinci kontrolní skupiny byli vybráni metodou „sněhové koule“ – tedy nenáhodným výběrem. Program byl schválen etickou komisí pracoviště.

Pacienti s BAP i členové kontrolní skupiny se účastnili výzkumu dobrovolně na základě informací o výzkumu, účast ve výzkumu byla s jejich souhlasem a nebyla honorována.

Všichni participanti výzkumu byli vyšetřeni komplexní neuropsychologickou baterií. Mezi neuropsychologické metody jsme zařadili testy zaměřené na exekutivní funkce, pozornost, paměť, psychomotorické tempo a verbální fluenci. Konkrétně jsme použili Wechslerovu inteligenční škálu WAIS III (informace, opakování čísel, řazení čísel a písmen, symboly), Londýnskou věž (Tower of London; TOLDX 2nd ed.), Test verbální fluence, Test cesty (Trail making Test – TMT A, TMT B), Reyovu-Osteriethovu figuru a Pa-

322

měťový test učení (Auditory Verbal Learning Test; AVLT). Přehled použitých metod a jejich klinickou interpretaci prezentujeme v tab. 2.

Statistická analýza Statisticky jsme ověřili podmínku umožňující srovnání skupin ZK a BAP, tedy vyrovnanost z hlediska základních charakteristik (pohlaví, věk, vzdělání), které mohou mít souvislost s výslednými výkony. Při volbě adekvátních statistických metod pro porovnávání skupiny BAP a ZK byl rozhodujícím kritériem Shapir-Wilkův test normality rozložení, který byl proveden pro všechny sledované proměnné. Postupy statistické analýzy zahrnovaly v závislosti na splnění předpokladu normality rozložení parametrické (t-test pro porovnávání průměrů, F-test pro posuzování homogenity rozptylů) i neparametrické – pořadové metody (Mann-Whitneyův U test pro srovnávání průměrného pořadí jako obdoba t-testu).

Dalším cílem naší práce bylo zmapovat kognitivní výkony v různých akutních fázích BAP. Bylo třeba, aby i tyto skupiny byly vyrovnané v základních sociodemografických charakteristikách, což jsme opět statisticky ověřili. Vzhledem k rozsahu dílčích skupin byly voleny neparametrické metody srovnávání skupin, tedy Kruskal-Wallisův test pro srovnávání všech sledovaných skupin, Mann-Whitneyův U test pro srovnávání dvojic skupin.

Rovněž jsme se zabývali kognitivními výkony ve vztahu ke klinickému průběhu. Zá-

kladní metodou analýzy byl výpočet Spearmanova koeficientu pořadové korelace.

Grafická prezentace výsledků se z důvodu přehlednosti opírá o z-skóry, které jsme získali převodem dle norem příslušných metod.

Věcně tak získáváme i informaci o odlišnostech parametrů výzkumného vzorku od populační normy, konkrétně úvahu o oslabení (–1 až –1,5 z), narušení (–1,5 až –2 z) kognitivního výkonu či o kognitivním deficitu (–2 z a níže). Graf se z-skóry prezentuje medián a kvartilové rozpětí. Ke zpracování dat jsme využili statistický program IBM SPSS Statistic 22 (IBM Corp 2013, New York, USA).

Výsledky Srovnání skupiny bipolárních pacientů a zdravých kontrol Při srovnání sociodemografických charakteristik klinické a kontrolní skupiny nebyly nalezeny statisticky významné rozdíly (tab. 1).

Participanti výzkumu se mezi sebou nelišili v pohlaví, věku ani v dosaženém vzdělání. Bipolární pacienti se mezi sebou významně nelišili v délce trvání onemocnění, věku nástupu onemocnění či počtu hospitalizací (vše p > 0,05). Jednotlivé klinické podskupiny se lišily v míře depresivní a manické symptomatiky (tab. 1).

Zaměřili jsme se na srovnání kognitivního výkonu skupiny bipolárních pacientů a zdravých kontrol. BAP ve srovnání se ZK vykazovali významně horší výkon ve všech kognitivních zkouškách kromě subtestu Londýnské věže, konkrétně iniciač-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 320– 329

KOGNITIVNÍ VÝKON U PACIENTŮ V AKUTNÍ FÁZI BIPOLÁRNÍ AFEKTIVNÍ PORUCHY

Tab. 2. Přehled neuropsychologických metod a jejich klinická interpretace.

Metoda

Subtest

Kognitivní schopnost

1 pokus (AVLT 1)

kapacita pracovní paměti

součet 5 pokusů (AVLT SUM)

bezprostřední verbální paměť

interferenční pokus (AVLT B)

kapacita pracovní paměti

vybavení pro distraktoru (AVLT 6)

odolnost vůči distraktoru

vybavení po 30 min (AVLT 30)

oddálené vybavení z verbální paměti

Rey Osteriethova figura (ROCF RE)

reprodukce po 3 min (ROCF)

bezprostřední vizuální paměť

Test verbální fluence (VFT)

součet slov N, K, P (VFT)

exekutivní funkce, pozornost

varianta A (TMT A)

výkonové psychomotorické tempo

varianta B (TMT B)

distribuce pozornosti

řešení s minimálním počtem tahů (TOL tcs)

koncepční a strategické uvažování, sebekontrola

tahy navíc (TOL tms)

koncepční a strategické uvažování

celkový čas (TOL tpst)

rychlost řešení problému, kvalita exekutivního plánování

exekutivní čas (TOL tet)

rychlost řešení problému, exekuce plánu

iniciační čas (TOL tit)

inhibice, generace plánu

Pamětový test učení (AVLT)

Test cesty (TMT)

Londýnská věž (TOL)

WAIS III Opakování čísel (OPA)

součet číselných řad dopředu-pozpátku (OPA) pracovní paměť, pozornost

WAIS III Informace (INF)

součet správných položek (INF)

rozsah všeobecných vědomostí, premorbidní ukazatel

WAIS III Řazení písmena čísel (ŘPČ)

součet správných položek (ŘPČ )

pracovní paměť, flexibilita myšlení

WAIS III Symboly (SYM)

kódování (SYM)

distribuce pozornosti, psychomotorické tempo

ního času (U = 480; p = 0,142). U všech testů byly rozdíly mezi BAP a ZK průkazné na hladině p < 0,01 kromě subtestu OPA, kde byla průkaznost na hladině p < 0,05. Skupina ZK měla výkony ve všech testech v rámci normy (tab. 3).

Nejvýrazněji byl u pacientů s BAP snížen výkon v rámci výkonového psychomotorického tempa (TMT A), kde snížení dosahovalo až pásma deficitu. Dále vykazovali kognitivní narušení u distribuce pozornosti (TMT B). Kognitivní oslabení bylo prokázáno v oblasti paměťových schopností. Jedná se o oboudoménové oslabení mnestického výkonu ve složce auditivní i vizuální (manifestované výkony v AVLT SUM, ROCF RE). Auditivní výkon, u kterého je zmapována i fáze oddáleného vybavení, ukazuje, že kromě fáze vštípení je oslabeno i uchování a vybavení paměťového materiálu (AVLT 30, AVLT 6), výkon byl mezi skupinami statisticky významně nižší v neprospěch skupiny pacientů s BAP. Vzhledem k tomu, že byla ověřena homogenita obou výzkumných souborů, je pravděpodobné, že statisticky významné snížení výkonu v subtestu Informace (pásmu nižší normy) odráží spíše kvalitu uchování dlouhodobých všeobecných znalostí, než že by byl platným ukazatelem premorbidního fun-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 320– 329

gování pacientů. Lze tedy uvažovat o tom, že pacienti s BAP mají oslabenou paměť krátkodobou i dlouhodobou. Oblast exekutivních funkcí vykazovala sníženou kvalitu psychomotorického tempa (SYM, TMT A) a distribuce pozornosti (SYM a TMT B).

V pásmu nižší normy se oproti ZK pohyboval výkon v pracovní paměti (OPA, ŘPČ, AVLT 1, AVLT B) a v rámci lexikální verbální fluence. Úroveň koncepčního a strategického uvažování byla oproti ZK snížena jak v oblasti flexibility uvažování (TOL tcs, tms), tak i v rámci rychlosti zpracování testové úlohy (TOL tpst, tet). Oslabení kvality rychlosti zpracování je v souladu s oslabeným psychomotorickým tempem pacientů s BAP. Naopak bez rozdílu mezi skupinami se jevil iniciační čas (TOL tit) k zahájení úlohy. V tomto kontextu lze uvažovat o tom, že skupina pacientů s BAP nejeví známky zvýšené impulzivity ani zpomalení v rámci zahájení zkouškové situace (obr. 1).

Rozdíly mezi skupinami Srovnání kognitivních výkonů ve fázi hypománie, mánie, deprese a ZK (tab. 4) odráží statisticky významný rozdíl ve všech kognitivních testech kromě TOL tit (H = 6,464; p = 0,091), kde se čtyři skupiny nelišily. Roz-

díl výkonů mezi skupinami byl prokázán u většiny testů na hladině významnosti p < 0,01 kromě AVLT B (H = 9,139; p = 0,027) a OPA (H = 7,863; p = 0,049). Kognitivní výkony v akutních fázích hypománie, mánie a deprese nevykazovali významný rozdíl ani v jedné z kognitivních zkoušek. Depresivní pacienti ve srovnání s ostatními skupinami vykazovali horší výkon v oblasti výkonového psychomotorického tempa (TMT A), kde se jejich výsledky pohybovaly v pásmu kognitivního deficitu, zatímco výkon manických a hypomanických pacientů byl v pásmu kognitivního narušení. Dále to byla distribuce pozornosti (TMT B), ve které se deprese blížila k hranici kognitivního deficitu, na rozdíl od manických a hypomanických jedinců vykazujících v této oblasti kognitivní oslabení. V rámci mnestických funkcí byl naopak horší výkon na straně manických a hypomanických pacientů. Maničtí i hypomaničtí pacienti dosahovali u verbální paměti kognitivního narušení. U manických hodnotíme narušení paměti jako oboumodalitní vzhledem k narušené schopnosti oddáleného vybavení jak z auditivní, tak i z vizuální paměti. V rámci exekutivních funkcí konkrétně schopnost koncepčního a strategického uvažování byla ve fázi mánie a hypománie

323

KOGNITIVNÍ VÝKON U PACIENTŮ V AKUTNÍ FÁZI BIPOLÁRNÍ AFEKTIVNÍ PORUCHY

Tab. 3. Kognitivní výkony bipolárních pacientů a zdravých kontrol.

Metoda SYM

ŘPČ

INF

OPA

TMT A

TMT B

AVLT Sum

AVLT B

AVLT 1

AVLT 6

AVLT 30

ROCF RE

VFT

TOL tpst

TOL tit

TOL tet

TOL tcs

TOL tms

Skupina

Průměr

Medián

Min

Max

BAP

–1,1638

–1,33

–2

1,00

ZK

0,17

0,00

–0,67

1,33

BAP

–0,8047

–1

–2,67

1,33

ZK

0,12

0,00

–1,67

1,67

BAP

–0,3649

–0,33

–1,67

1,00

ZK

0,51

0,67

–0,67

1,67

BAP

–0,4406

–0,67

–2,33

1,00

ZK

0,13

0,33

–1,67

1,33

BAP

–2,2132

–1,39

–14,42

1,17

ZK

0,15

0,22

–1,47

0,64

BAP

–1,4951

–1,2

–10,75

0,84

ZK

0,34

0,45

–0,88

0,98

BAP

–1,4779

–1,68

–4,13

1,90

ZK

0,03

–0,11

–0,88

1,05

BAP

–1,02962

–1,27

–3,72

2,65

ZK

–0,32065

–0,18

–2,06

1,59

BAP

–0,7957

–0,8

–2,67

2,05

ZK

–0,0352

–0,05

–1,14

1,21

BAP

–1,3415

–1,29

–4,86

3,24

ZK

0,03

0,00

–2,59

1,32

BAP

–1,3064

–1,18

–4,28

1,48

ZK

0,14

0,21

–1,75

1,55

BAP

–1,3509

–1,7

–3,3

2,60

ZK

0,38

0,60

–2,1

1,80

BAP

–0,5315

–0,61

–2,92

2,59

ZK

0,59

0,93

–1,18

1,48

BAP

–0,7477

–0,67

–2,67

1,20

ZK

–0,0578

0,00

–2

1,20

BAP

0,10

–0,27

–0,8

3,20

ZK

0,35

0,13

–0,8

3,47

BAP

–0,8375

–0,8

–2,67

1,07

ZK

0,06

0,13

–1,87

1,20

BAP

–0,7319

–0,8

–2

1,33

ZK

0,12

0,40

–1,33

1,87

BAP

–1,0368

–1,07

–2,67

1,47

ZK

0,10

0,13

–1,47

1,60

F

1,203

18,332

p

0,276

0 × 10 –3

t

–4,022

–4,882

p

M-W U

p

85,5

0 × 10 –3

243

0 × 10 –3

399

0,016

202

0 × 10 –3

129,5

0 × 10 –3

343

0,003

190,5

0 × 10 –3

247,5

0 × 10 –3

323,5

0,001

480

0,142

0 × 10 –3

0 × 10 –3

7,812

0,007

–3,394

0,001

4,748

0,033

–4,132

0 × 10 –3

4,777

0,032

–4,966

0 × 10 –3

4,083

0,047

–3,925

0 × 10 –3

0 × 10 –3

0,991

–4,699

0 × 10 –3

4,186

0,044

–4,616

0 × 10 –3

AVLT 1 – 1. pokus; AVLT 6 – vybavení po distraktoru; AVLT 30 – vybavení po 30 min; AVLT B – interferenční pokus; AVLT Sum – součet 5 pokusů; BAP – bipolární afektivní porucha; F – F test; M-W U – Mann-Whitneyho U test; OPA – Opakování; p – hladina významnosti; ROCF RE – Reyova komplexní figura; ŘPČ – Řazení písmen a čísel; SD – standardní odchylka; SYM – Symboly; t – Studentův t-test; TMT A – Test cesty část A; TMT B – Test cesty část B; TOL tcs – Londýnská věž: minimální počet tahů; TOL tet – Londýnská věž: exekutivní čas; TOL tit – Londýnská věž: iniciační čas; TOL tms – Londýnská věž: tahy navíc; TOL tpst – Londýnská věž: celkový čas; VFT – Test verbální fluence; ZK – zdravé kontroly

324

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 320– 329

KOGNITIVNÍ VÝKON U PACIENTŮ V AKUTNÍ FÁZI BIPOLÁRNÍ AFEKTIVNÍ PORUCHY

4 3 2 1 0 –1 –2 –3 –4 –5 –6 –7 BAP

ZK

SYM

INF

AVLT Sum

VFT

AVLT 1

AVLT 30

ROCF RE

TMT B TOL tit

TOL tcs

ŘPČ OPA

AVLT 6

AVLT B

TMT A

TOL tet

TOL tpst

TOL tms

AVLT 1 – 1. pokus; AVLT 6 – vybavení po distraktoru; AVLT 30 – vybavení po 30 min; AVLT B – interferenční pokus; AVLT Sum – součet 5 pokusů; BAP – bipolární afektivní porucha; INF – Informace; OPA – Opakování; ROCF RE – Reyova komplexní figura; ŘPČ – Řazení písmen a čísel; SYM – Symboly; TMT A – Test cesty část A; TMT B – Test cesty část B; TOL tcs – Londýnská věž: minimální počet tahů; TOL tet – Londýnská věž: exekutivní čas; TOL tit – Londýnská věž: iniciační čas; TOL tms – Londýnská věž: tahy navíc; TOL tpst – Londýnská věž: celkový čas; VFT – Test verbální fluence; ZK – zdravé kontroly

Obr. 1. Kognitivní výkony bipolárních pacientů a zdravých kontrol.

Fig. 1. Cognitive performance in patients with bipolar disorder and in healthy control group subjects.

kognitivně oslabená. Zvláště u hypománie byl potřebný delší čas k exekuci plánu. Mezi čtyřmi skupinami nebyl prokázán významný rozdíl u iniciačního času odrážející proces inhibice a rychlost odpovědi řešení jednotlivých úloh.

Korelace Sledovali jsme vztahy mezi klinickými proměnnými – věk nástupu onemocnění, trvání onemocnění, počet hospitalizací, míra depresivní (MADRS) a manické (YMRS) symptomatologie ve vztahu ke kognitivním proměnným u BAP. Uvádíme pouze korelace, které vyšly jako statisticky významné na hladině p < 0,05 a p < 0,01.

Poměrně vysoce koreloval vztah mezi délkou trvání onemocnění a počtem hospita-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 320– 329

lizací (r = 0,734; p < 0,01). Délka trvání onemocnění negativně korelovala s výkonem ve verbální paměti AVLT Sum (r = –0,339; p < 0,05) a bezprostřední auditivní pamětí OPA (r = –0,322; p < 0,05), dále byla negativní asociace patrná ve vztahu k distribuci pozornosti SYM (r = –0,316; p < 0,05), TMT B (r = –0,309; p < 0,05). U počtu hospitalizací se u BAP prokázal očekávaný těsný kladný vztah s délkou trvání onemocnění (r = 0,734; p < 0,01). Vedle této korelace byla průkazná ještě negativní korelace k psychomotorickému tempu a distribuci pozornosti SYM (r = –0,288; p < 0,05). Věk nástupu onemocnění vykazoval nejvíce asociací s jednotlivými kognitivními výkony. Věk nástupu BAP negativně koreloval s výkonem v rámci téměř všech atributů verbální paměti AVLT 1

(r = –0,452; p < 0,01), AVLT Sum (r = –0,383; p < 0,01), AVLT 6 (r = –0,380; p < 0,01), AVLT 30 (r = -0,370; p < 0,01). Poměrně těsný negativní vztah měla tato klinická proměnná i k úrovni dlouhodobého uchování všeobecných informací INF (r = –0,401; p < 0,01), distribuci pozornosti TMT B (r = – 0,379; p < 0,01) či k psychomotorickému tempu TMT A (r = –0,366; p < 0,01), SYM (r = –0,328; p < 0,05). Méně těsný negativní vztah vykazovala k výkonu vizuální paměti ROCF (r = –0,300; p < 0,05) a lexikální verbální fluenci VFT (r = –0,280; p < 0,05). Škály MADRS a YMRS podle předpokladu vzájemně negativně korelovaly (r = –0,607; p < 0,01). Dále byly prokázány pouze korelace s věkem, kdy míra depresivity pozitivně korelovala s věkem (r = 0,295; p < 0,05) a míra

325

KOGNITIVNÍ VÝKON U PACIENTŮ V AKUTNÍ FÁZI BIPOLÁRNÍ AFEKTIVNÍ PORUCHY

Tab. 4. Kognitivní výkonnost mezi skupinami.

HM (n = 16) průměr (medián) ± SD

M (n = 17) průměr (medián) ± SD

D (n = 20) průměr (medián) ± SD

ZK (n = 23) průměr (medián) ± SD

–0,98 (–1,17) ± 0,70

–1,41 (–1,67) ± 0,60

–1,10 (–1,17) ± 0,69

0,17 (0,00) ± 0,62

H (pro omnibus) 38,046

SYM

0 × 10 –3 15,719 ŘPČ

–0,75 (–1,00) ± 0,85

–1,08 (–1,00) ± 0,90

–0,62 (–0,67) ± 1,08

–0,12 (0,00) ± 0,80 0,001 7,863

OPA

–0,19 (0,00) ± 0,97

–0,51 (–0,67) ± 0,72

–0,58 (–0,67) ± 0,94

0,13 (0,33) ± 0,87 0,049 17,455

INF

–0,33 (–0,50) ± 0,80

–0,37 (–0,33) ± 0,80

–0,38 (–0,33) ± 0,72

0,51 (0,67) ± 0,65 0,001 11,915

AVLT 1

–0,73 (–1,07) ± 1,26

–0,91 (–0,80) ± 0,83

–0,75 (–0,51) ± 0,92

–0,04 (–0,05) ± 0,62 0,008 20,563

AVLT 6

–1,47 (–1,36) ± 1,56

–1,57 (–1,29) ± 1,27

–1,05 (–1,26) ± 1,62

0,03 (0,00) ± 0,85 0 × 10 –3 18,808

AVLT Sum

–1,67 (–2,14) ± 1,69

–1,59 (–1,80) ± 1,36

–1,23 (–1,38) ± 1,30

0,03 (–0,11) ± 0,57 0 × 10 –3 23,096

AVLT 30

–1,26 (–1,27) ± 1,35

–1,59 (–1,27) ± 1,31

–1,10 (–1,00) ± 1,27

0,14 (0,21) ± 0,76 0 × 10 –3 9,139

AVLT B

–0,98 (–1,31) ± 1,34

–1,10 (–1,13) ± 0,92

–1,01 (–1,27) ± 1,31

–0,32 (0,18) ± 0,86 0,027 17,002

VFT

–0,62 (–0,87) ± 1,38

–0,56 (–0,61) ± 0,95

–0,43 (–0,50) ± 1,32

0,59 (0,93) ± 0,70 0,001 22,695

ROCF RE

–1,28 (–1,55) ± 0,91

–1,48 (–1,80) ± 1,25

–1,30 (–1,95) ± 1,79

0,38 (0,60) ± 0,92 0 × 10 –3

326

U (párové testy)

p

ZK > D

0 × 10 –3

ZK > M

0 × 10 –3

ZK > HM

0 × 10 –3

ZK > D

0,024

ZK > M

0 × 10 –3

ZK > HM

0,003

ZK > D

0,019

ZK > M

0,020

ZK > D

0 × 10 –3

ZK > M

0,001

ZK > HM

0,002

ZK > D

0,016

ZK > M

0,001

ZK > HM

0,028

ZK > D

0,002

ZK > M

0 × 10 –3

ZK > HM

0,001

ZK > D

0,001

ZK > M

0,001

ZK > HM

0,002

ZK > D

0,001

ZK > M

0 × 10 –3

ZK > HM

0 × 10 –3

ZK > D

0,021

ZK > M

0,016

ZK > HM

0,017

ZK > D

0,003

ZK > M

0 × 10 –3

ZK > HM

0,002

ZK > D

0,001

ZK > M

0 × 10 –3

ZK > HM

0 × 10 –3

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 320– 329

KOGNITIVNÍ VÝKON U PACIENTŮ V AKUTNÍ FÁZI BIPOLÁRNÍ AFEKTIVNÍ PORUCHY

Tab. 4 – pokračování. Kognitivní výkonnost mezi skupinami.

HM (n = 16) průměr (medián) ± SD

M (n = 17) průměr (medián) ± SD

D (n = 20) průměr (medián) ± SD

ZK (n = 23) průměr (medián) ± SD

–1,53 (–1,56) ± 2,03

–1,89 (–1,30) ± 2,13

–3,03 (–1,49) ± 3,88

0,15 (0,22) ± 0,45

H (pro omnibus) 22,012

TMT A

0 × 10 –3 30,163 TMT B

–1,08 (–0,72) ± 1,36

–1,43 (–1,41) ± 1,32

–1,88 (–1,77) ± 2,60

0,34 (0,45) ± 0,50 0 × 10 –3

U (párové testy)

p

ZK > D

0 × 10 –3

ZK > M

0 × 10 –3

ZK > HM

0,002

ZK > D

0 × 10 –3

ZK > M

0 × 10 –3

ZK > HM

0 × 10 –3

ZK > HM

0,036

6,464 TOL tit

–0,18 (–0,34) ± 0,70

–0,04 (–0,27) ± 0,73

–0,45 (–0,13) ± 1,21

0,35 (0,13) ± 1,00 0,091 15,474

TOL tet

–1,11 (–1,07) ± 0,96

–0,74 (–0,67) ± 0,72

–0,71 (–0,74) ± 1,20

0,06 (0,13) ± 0,70 0,001 18,169

TOL tcs

–0,80 (–0,80) ± 0,64

–0,77 (–0,80) ± 0,57

–0,65 (–0,94) ± 0,92

0,12 (0,40) ± 0,71 0 × 10 –3 18,868

TOL tms

–1,23 (–1,14) ± 0,91

–1,11 (–1,33) ± 1,02

–0,82 (–0,67) ± 1,23

0,10 (0,13) ± 0,77 0 × 10 –3 11,190

TOL tpst

–0,90 (–0,80) ± 0,96

–0,58 (–0,53) ± 0,76

–0,77 (–0,67) ± 1,18

–0,06 (0,00) ± 0,67 0,011

ZK > D

0,039

ZK > M

0,001

ZK > HM

0 × 10 –3

ZK > D

0,006

ZK > M

0 × 10 –3

ZK > HM

0 × 10 –3

ZK > D

0,010

ZK > M

0,001

ZK > HM

0 × 10 –3

ZK > D

0,040

ZK > M

0,009

ZK > HM

0,002

AVLT 1 – 1. pokus; AVLT 6 – vybavení po distraktoru; AVLT 30 – vybavení po 30 min; AVLT B – interferenční pokus; AVLT Sum – součet 5 pokusů; D – deprese; H – Kruskal–Wallisův test; HM – hypománie; INF – Informace; M – mánie; OPA – Opakování; p – hladina významnosti; ROCF RE – Reyova komplexní figura; ŘPČ – Řazení písmen a čísel; SD – standardní odchylka; SYM – Symboly; TMT A – Test cesty část A; TMT B – Test cesty část B; TOL tcs – Londýnská věž: minimální počet tahů; TOL tet – Londýnská věž: exekutivní čas; TOL tit – Londýnská věž: iniciační čas; TOL tms – Londýnská věž: tahy navíc; TOL tpst – Londýnská věž: celkový čas; U – U – párové testy; VFT – Test verbální fluence; ZK – zdravé kontroly

manických příznaků korelovala negativně (r = –0,314; p < 0,05). Navíc škála MADRS negativně koreluje s výkonem bezprostřední auditivní paměti OPA (r = –0,276; p < 0,05).

Diskuze V naší práci jsme se zaměřili na srovnání kognitivního výkonu skupiny BAP a ZK. Statisticky významný rozdíl byl prokázán ve všech neuropsychologických testech v neprospěch BAP skupiny. Obě výzkumné skupiny jsou srovnatelné z hlediska pohlaví, věku i vzdělání, proto se domníváme, že tyto fak-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 320– 329

tory jsou s malou pravděpodobností zodpovědné za rozdíly mezi skupinami. Studie se shodují na přítomnosti kognitivního poškození v rámci exekutivních funkcí, verbálního učení a paměti, vizuální paměti a pozornosti [6,7,14,21,22]. Dosavadní dostupná zjištění jsou v souladu i s naší prací, ve které u pacientů v akutní fázi BAP bylo prokázáno výrazné kognitivní poškození zejména psychomotorického tempa, verbální paměti, pozornosti a v menší míře exekutivních funkcí a vizuální paměti. Dílčí odlišnosti mezi našimi výsledky a výslednými daty jiných

prací jsou spíše v míře poškození, což přisuzujeme nejednotnému metodologickému pojetí hloubky kognitivního poškození. Ve shodě s jinými autory jsme prokázali pozornostní deficit u bipolární poruchy ve srovnání se ZK, a to bez ohledu na fázi onemocnění [23]. V oblasti mnestických funkcí bývá dle dostupných zjištění [6,19,24] zdůrazňováno narušení zejména verbální paměti, což se potvrdilo i v naší výzkumné práci. Kromě fáze vštípení bylo oslabeno i uchování a vybavení verbálního paměťového materiálu, výkon byl významně horší u pacientů s BAP.

327

KOGNITIVNÍ VÝKON U PACIENTŮ V AKUTNÍ FÁZI BIPOLÁRNÍ AFEKTIVNÍ PORUCHY

V souladu s jinými výzkumy jsme při hodnocení exekutivních funkcí prokázali významný rozdíl ve verbální fluenci a rychlosti zpracování v neprospěch BAP ve srovnání se ZK. Bez ohledu na fázi onemocnění byl výkon v rámci koncepčního a strategického uvažování, ale i set shiftingu významně horší u bipolárních pacientů než u ZK [13].

Sledovali jsme i vliv afektivních příznaků na kognitivní funkce u bipolárních pacientů.

Zajímalo nás, zda se bude lišit kognitivní výkon v závislosti na odlišnosti akutní fáze.

Oproti našemu očekávání kognitivní výkony v jednotlivých akutních fázích nevykazovaly statisticky významný rozdíl ani v jedné z kognitivních zkoušek. Výkony ZK byly statisticky významně lepší než výkony v jednotlivých akutních fázích onemocnění, a to dokonce ve všech dílčích testech. Naše výsledky jsou v souladu se studií srovnávající manické, depresivní a smíšené bipolární pacienty, která rovněž neshledala významné rozdíly v kognitivním poškození mezi skupinami [25]. Studie specificky zaměřená na exekutivní funkce zjistila odlišný kognitivní profil exekutivních funkcí v závislosti na fázi onemocnění. Konkrétně pacienti v hypománii nebo mánii vykazovali významně horší výkon v oblasti inhibice oproti ZK, ale i pacientům v depresi [13]. V rozporu s očekáváním se v našem souboru problém s inhibicí nevyskytl ani ve fázi mánie nebo hypománie, a naopak tato proměnná byla v pásmu průměru u všech čtyř skupin. Další studie přinášejí důkazy pro poškození verbální fluence u depresivních a hypomanických pacientů [26], ale i v této oblasti exekutivních funkcí se výkon všech čtyř skupin pohyboval v rozmezí průměru. Depresivní pacienti ve srovnání s ostatními skupinami našeho souboru vykazovali deficitní výkon v oblasti psychomotorického tempa a pozornosti. Zejména psychomotorické tempo bývá v literatuře spojováno s hlubším deficitem právě u pacientů s depresí [27]. To se rovněž týká set shiftingu, ve kterém se depresivní pacienti blížili k hranici kognitivního deficitu, na rozdíl od manických a hypomanických jedinců vykazujících v této oblasti kognitivní oslabení. V tomto se výsledky naší práce liší od studií, kde autoři dokládají, že depresivní pacienti vykazují lepší výkon než maničtí v rozdělené a selektivní pozornosti [23]. Což doplňuje studie Clarka et al, kteří mluví navíc o trvalé pozornosti jako o jednom z nejrobustnějších deficitů ve fázi mánie [28]. V našem vzorku byl horší výkon u manických a hypomanických pacientů

328

spíše v oblasti mnestických funkcí. Zvláště pacienti v mánii vykazovali obtíže jednak s fází vštípení, jednak uchováním a vybavením paměťového materiálu, a to verbálního i vizuálního charakteru. Podobně studie Deckersbacha et al udává vztah mezi manickými epizodami a poškozením vizuální paměti [29]. V další studii v souladu s našimi výsledky maničtí pacienti oproti depresivním vykazují hlubší kognitivní poškození ve verbální paměti [12], navíc i jiní autoři upozorňují na poškození verbální paměti jako na jádrový deficit spojený s mánií [28]. Řada studií pracuje s hypotézou, že epizody mánie a případně jejich opakování mají výrazný dopad na kognitivní funkce [3,10,11]. V naší práci tuto hypotézu potvrdit nemůžeme. Při srovnání skupin osob hypomanických, manických a depresivních se neprokázaly statisticky významné rozdíly. Byly zde pouze výše popsané odlišnosti v kognitivním fungování.

Věnujeme se i vztahu mezi kognitivním výkonem a průběhem onemocnění. Také v této oblasti jsou dostupná data poměrně nekonzistentní. U našeho souboru délka trvání onemocnění negativně korelovala s výkonem ve verbální paměti a bezprostřední auditivní paměti, dále byla negativní asociace ve vztahu k distribuci pozornosti.

Naše data jsou ve shodě se studií poukazující na vztah verbální paměti a délky onemocnění [3,19]. Další studie dokládají spojení s většími kognitivními dysfunkcemi zejména v exekutivních funkcích [17,30] nebo s psychomotorickým tempem [12]. Jinou proměnnou je počet hospitalizací, kde je průkazná negativní korelace k psychomotorickému tempu a distribuci pozornosti. Některé studie považují počet hospitalizací za faktor, který významně přispívá k větším kognitivním dysfunkcím [14] a který je nepřímým ukazatelem závažnosti jednotlivých epizod, a tedy i průběhu onemocnění [12]. Celkový počet hospitalizací bývá ve studiích spojován s výkonem v exekutivních funkcích, verbální fluenci, psychomotorickém tempu, vizuální [17] či verbální paměti [3]. V naší studii věk nástupu BAP vykazoval nejvíce asociací s kognitivními výkony. Věk nástupu onemocnění negativně koreluje s výkonem v rámci téměř všech sledovaných atributů verbální paměti. Poměrně těsný negativní vztah má tato proměnná i k úrovni dlouhodobé paměti, distribuci pozornosti či k psychomotorickému tempu. Méně těsný negativní vztah vykazuje k výkonu vizuální paměti a lexikální verbální fluence. Naše výsledky se při-

klání k pracím, ve kterých byla závažnost kognitivního poškození dávána do souvislosti i s pozdním nástupem onemocnění [4,19].

V tomto případě by časný nástup onemocnění působil jako protektivní faktor v oblasti hloubky kognitivního poškození. V rozporu s tímto předpokladem je závěr meta-regresní analýzy, která nenalezla žádný vztah mezi věkem nástupu onemocnění a kognitivními funkcemi u BAP [31]. To je v souladu i se studií, která svůj výzkumný soubor rozlišila do podskupin dle věku nástupu onemocnění a následně neprokázala mezi těmito skupinami žádné významné rozdíly v kognitivním výkonu, a to i přesto, že skupina s časným nástupem měla delší průběh nemoci a vyšší počet depresivních i manických epizod [32].

Výsledné korelace v rámci ukazatelů míry depresivní a manické symptomatiky podle předpokladu vzájemně negativně korelovaly. Dále byly prokázány pouze korelace s věkem, kdy míra depresivity s věkem korelovala pozitivně a míra manických příznaků korelovala negativně. Pouze škála MADRS negativně korelovala s výkonem bezprostřední auditivní paměti. Ovšem celkově mnestické funkce ani další kognitivní domény nevykazovaly u pacientů významnou souvislost se skóre na škálách MADRS a YMRS, což je v souladu se závěry jiných studií [28,33].

Limity naší studie jsou relativně nízký počet pacientů zastoupených v jednotlivých akutních fázích bipolární poruchy, kde by případné statisticky významné rozdíly mezi skupinami mohly být vyjádřeny průkazněji. U klinického souboru jsme nesledovali počet epizod v anamnéze, který se v mnoha studiích ukazuje jako významný faktor ve vztahu ke kognitivnímu výkonu, zvláště u opakovaných epizod mánie. To by pro nás mohl být cenný údaj i vzhledem k našemu zjištění, v rámci kterého se nepotvrdilo hlubší kognitivní poškození u mánie ve srovnání s ostatními afektivními epizodami. Další vhodnou klinickou proměnnou, kterou by bylo přínosné zařadit ke sledování, je délka trvání jednotlivých epizod. Zvláště pak u depresivních epizod by tato proměnná mohla mít souvislost s námi hodnoceným kognitivním výkonem. Zároveň by bylo vhodné výzkumný soubor rozšířit o bipolární pacienty v období euthymie a mít tak k dispozici jednak komplexní pohled na kognitivní profil ve všech stádiích onemocnění, ale i možnost zhodnocení vlivu afektivních příznaků v porovnání s bezpříznakovým obdobím u sledovaných jedinců.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 320– 329

KOGNITIVNÍ VÝKON U PACIENTŮ V AKUTNÍ FÁZI BIPOLÁRNÍ AFEKTIVNÍ PORUCHY

Závěr Výsledky naší studie prokázaly přítomnost kognitivního poškození u pacientů s BAP v oblasti psychomotorického tempa, pozornosti, verbální paměti a v menší míře u exekutivních funkcí a vizuální paměti. Ve srovnání se ZK pacienti s BAP vykazovali významně nižší výkon ve všech kognitivních parametrech. Při zohlednění vlivu afektivních příznaků jsme oproti jiným studiím u našeho klinického souboru neprokázali významné rozdíly v kognitivních výkonech napříč různými afektivními fázemi. Dále při sledování klinických charakteristik, které se týkají průběhu onemocnění, pouze věk nástupu onemocnění vykazoval nejvíce korelací s kognitivními proměnnými. Závěrem je nutné zdůraznit, že pacienti s bipolární poruchou vykazují významné kognitivní poškození ve více doménách, které je často podceňováno či opomíjeno, a v důsledku toho nedostatečně diagnostikováno. Kognitivní poškození by mělo být považováno za jádrový příznak bipolární poruchy, které ovlivňuje i stav remise a celkové fungování pacienta, a tím i kvalitu jeho života.

Literatura 1. Látalová K. Bipolární afektivní porucha. Praha: Grada 2010: 256.

2. Stehnová I, Sisrová M, Hublová V et al. Neuropsychologický výkon u pacientů s první epizodou schizofrenie.

Cesk Slov Neurol N 2015; 111(3): 328–334.

3. Martínez-Arán A, Vieta E, Reinares M et al. Cognitive function across manic or hypomanic, depressed and euthymic states in bipolar disorder. Am J Psychiatry 2004; 161(2): 262–270. doi: 10.1176/appi.ajp.161.2.262.

4. Buoli M, Caldiroli A, Caletti E et al. The impact of mood espisodes and duration of illness on cognition in bipolar disorder. Compr Psychiat 2014; 55(7): 1561–1566. doi: 10.1016/j.comppsych.2014.06.001.

5. Martino DJ, Strejilevich SA, Scapola M et al. Heterogeneity in cognitive functioning among patients with bipolar disorder. J Affect Disord 2008; 109(1–2): 149–156. doi: 10.1016/j.jad.2007.12.232.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 320– 329

6. Bora E, Yucel M, Pantelis C. Cognitive endophenotypes of bipolar disorder: A meta-analysis of neuropsychological deficits in euthymic patients and their first-degree relatives. J Affect Disord 2009; 113(1–2): 1–20. doi: 10.1016/j.jad.2008.06.009.

7. Mann-Wrobel MC, Carreno JT, Dickinson D. Meta-analysis of neuropsychological functioning in euthymic bipolar disorder: an update and investigation of moderator variables. Bipolar Disord 2011; 13(4): 334–342. doi: 10.1111/j.1399-5618.2011.00935.x.

8. Rubinsztein JS, Michael A, Paykel ES et al. Cognitive impairment in remission in bipolar affective disorder.

Psychol Med 2000; 30(5): 1025–1036.

9. Osuji IJ, Cullum CM. Cognition in bipolar disorder. Psychiat Clin North Am 2005; 28(2): 427–441.

10. van Gorp WG, Altshuler L, Theberge DC et al. Cognitive impairment in euthymic bipolar patients with and without prior alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 1998; 55(1): 41–46.

11. Kessing LV. Cognitive impairment in the euthymic phase of affective disorder. Psychol Med 1998; 28(5): 1027–1038.

12. Vrabie M, Marinescu V, Talaşman A et al. Cognitive impairment in manic bipolar patients: important, understated, significant aspects. Ann Gen Psychiatry 2015; 14: 41. doi: 10.1186/s12991-015-0080-0.

13. Ryan KA, Vederman AC, McFadden EM et al. Differential executive functioning performance by phase of bipolar disorder. Bipolar Disord 2012; 14(5): 527–536. doi: 10.1111/j.1399-5618.2012.01032.x.

14. Robinson LJ, Ferrier IN. Evolution of cognitive impairment in bipolar disorder: a systematic review of crosssectional evidence. Bipolar Disord 2006; 8(2): 103– 116. doi: 10.1111/j.1399-5618.2006.00277.x.

15. Zubieta JK, Huguelet P, O’Neil RL et al. Cognitive function in euthymic bipolar I disorder. Psychiatry Res 2001; 102(1): 9–20.

16. Clark L, Iversen SD, Goodwin GM. Sustained attention deficit in bipolar disorder. Br J Psychiatry 2002; 180: 313–319.

17. Thompson JM, Gallagher P, Hughes JH et al. Neurocognitive impairment in euthymic patients with bipolar disorder.

Br J Psychiatry 2005; 186: 32–40. doi: 10.1192/bjp.186.1.32.

18. El-Badri S, Ashton C, Moore P et al. Electrophysiological and cognitive function in young euthymic patients with bipolar affective disorder. Bipolar Disord 2001; 3(2): 79–87.

19. Martínez-Arán A, Vieta E, Colom F et al. Cognitive impairment in euthymic bipolar patients: implication for clinical and functional outcome. Bipolar Disord 2004; 6(3): 224–232. doi: 10.1111/j.1399-5618.2004.00111.x.

20. Schouws SN, Comijs HC, Stek ML et al. Cognitive impairment in early and late bipolar disorder. Am J Ge-

riatr Psychiatry 2009; 17(6): 508–515. doi: 10.1097/ JGP.0b013e31819e2d50.

21. Robinson LJ, Thompson JM, Gallagher P et al. A meta-analysis of cognitive deficits in euthymic patients with bipolar disorder. J Affect Disord 2006; 93(1–3): 105–115. doi: 10.1016/ j.jad.2006.02.016.

22. Torres IJ, Boudreau VG, Yatham LN. Neuropsychological functioning in euthymic bipolar disorder: a meta-analysis. Acta Psychiatr Scand Suppl 2007; 116(s434): 17–26. doi: 10.1111/ j.1600-0447.2007.01055.x.

23. Camelo E, Velasques B, Ribeiro P et al. Attention impairment in bipolar disorder: a systematic review. Psychol Neurosci 2013; 6(3): 299–309. doi: 10.3922/ j.psns.2013.3.08.

24. Glahn DC, Bearden CE, Barguil M et al. The neurocognitive signature of psychotic bipolar disorder.

Biol Psychiatry 2007; 62(8): 910–916. doi: 10.1016/ j.biopsych.2007.02.001.

25. Basso MR, Lowery N, Neel J et al. Neuropsychological impairment among manic, depressed, and mixed episode inpatients with bipolar disorder. Neuropsychology 2002; 16(1): 84–91.

26. Mahli GS, Ivanovski B, Hadzi-Pavlovic D et al. Neuropsychological deficits and functional impairment in bipolar depression, hypomania and euthymia.

Bipolar Disord 2007; 9(1–2): 114–125. doi: 10.1111/ j.1399-5618.2007.00324.x.

27. van der Werf-Eldering MJ, Burger H, Holthausen EAE, et al. Cognitive functioning in patients with bipolar disorder: association with depressive symptoms and alcohol use. PLoS One 2010; 5(9): e13032. doi: 10.1371/ journal.pone.0013032.

28. Clark L, Iversen SD, Goodwin GM. A neuropsychological investigation of prefrontal cortex involvement in acute mania. Am J Psychiatry 2001; 158(10): 1605–1611.

29. Deckersbach T, McMurrich S, Oqutha J. Characteristics of non verbal memory impairment in bipolar disorder: the role of encoding strategies. Psychol Med 2004; 34(5): 823–832.

30. Torrent C, Martínez-Arán A, Bonnin CM et al. Long-term outcome of cognitive impairment in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2012; 73(7): e899–e905. doi: 10.4088/ JCP.11m07471.

31. Bora E, Yucel M, Pantelis C et al. Meta-analytic review of neurocognition in bipolar II disorder. Acta Psychiatr Scand 2011; 123(3): 165–174. doi: 10.1111/ j.1600-0447.2010.01638.x.

32. Aminoff SR, Hellvin T, Lagerberg TV et al. Neurocognitive features in subgroups of bipolar disorder.

Bipolar Disord 2013; 15(3): 272–283. doi: 10.1111/ bdi.12061.

33. Rheenena TE, Rossella SL. An empirical evaluation of the MATRICS Consensus Cognitive Battery in bipolar disorder. Bipolar Disord 2014; 16(3): 318–325. doi: 10.1111/ bdi.12134.

329

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE

doi: 10.14735/amcsnn2018330

Morphometry of the posterior clinoid process and dorsum sellae Morfometrie processus clinoideus posterior a dorsum sellae Abstract Aims: The posterior clinoid process (PCP) is a paired anatomic structure located in the middle cranial fossa on the superior surface of the sphenoid bone where it forms a bony eminence that is the lateral boundary of the dorsum sellae (DS). The aim of the study was to analyse PCP and DS morphometry in CT. Materials and methods: The study was based on 100 CT investigations of 54 women and 46 men aged 18–88 years (mean age 52.49 years). The PCP and DS morphometry was studied in coronal and sagittal planes. Data were analysed statistically in relation to patients’ gender and age (group 1: up to 45 years, group 2: over 45 years). Results: The average width of the right and left PCP was 10.2 mm and 9.85 mm, resp., while the average height of the right and left PCP was 2.32 mm and 2.04 mm, resp. The thickness of the DS superior edge was 3.29 mm, and of the right and left PCP 4.28 mm and 4.31 mm, resp. Statistical calculations led to the conclusion that the right PCP was wider and thicker in men. Moreover, the DS superior edge is also thicker in men, and the left PCP is wider and higher in people over 45 years of age. Conclusions: The PCP and DS are different in men and women: 1. The right PCP is wider and thicker in men than in women; 2. The superior edge of the DS is thicker in men than in women; 3. The width and height of the left PCP reach higher values in patients over 45 years of age compared to those below 45 years of age.

Souhrn Cíle: Processus clinoideus posterior (PCP) je párová anatomická struktura situovaná ve střední jámě lební na horní straně klínové kosti, kde tvoří kostní výběžek, který představuje laterální hranici dorsum sellae (DS). Cílem studie bylo analyzovat morfometrii PCP a DS pomocí CT. Materiály a metody: Studie byla provedena na základě analýzy sta snímků pořízených CT u 54 žen a 46 mužů ve věku 18–88 let (průměrný věk 52,49 let). Na snímcích byla analyzována morfometrie PCP a DS v koronální a sagitální rovině. Získaná data byla statisticky analyzována ve vztahu k pohlaví a věku pacientů (skupina 1: pacienti do 45 let, skupina 2: pacienti starší 45 let). Výsledky: Průměrná šířka byla 10,2 mm u pravého PCP a 9,85 mm u levého PCP. Průměrná výška pravého PCP byla 2,32 mm a průměrná výška levého PCP 2,04 mm. Tloušťka horního okraje DS byla 3,29 mm a tloušťka pravého a levého PCP byla 4,28 mm a 4,31 mm. Statistické výpočty ukázaly, že pravý PCP je u mužů širší a silnější. Stejně tak horní okraj DS byl silnější u mužů a levý PCP byl širší a vyšší u osob starších 45 let. Závěry: Mezi PCP a DS mužů a žen existují rozdíly: 1. Pravý PCP je širší a silnější u mužů než u žen; 2. Horní okraj DS je silnější u mužů než u žen; 3. Šířka a výška levého PCP dosahovala vyšších hodnot u pacientů starších 45 let oproti skupině pacientů ve věku do 45 let.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

W. Ilków1, M. Waligóra2, M. Kunc3, M. Kucharzewski4 1

Department of Neurosurgery, University Teaching Hospital in Opole, Poland 2 Department of Medical Imaging, VITAL MEDIC, Kluczbork, Poland 3 Helimed Imaging Center, Opole, Poland 4 School of Medicine with the Division of Dentistry in Zabrze, Department and Division of Descriptive and Topographic Anatomy, Medical University of Silesia in Katowice, Zabrze Rokitnica, Poland

Wojciech Ilków Department of Neurosurgery University Teaching Hospital in Opole al. Witosa 26 45-401 Opole Poland e-mail: wojciechilkow@gmail.com Accepted for review: 27. 12. 2017 Accepted for print: 21. 3. 2018

Key words posterior clinoid process – dorsum sellae – computed tomography – sphenoid bone – base of the skull

Klíčová slova procesus clinoideus posterior – dorsum sellae – výpočetní tomografie – klínová kost – spodina lební

330

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 330– 337

MORPHOMETRY OF THE POSTERIOR CLINOID PROCESS AND DORSUM SELLAE

Introduction The posterior clinoid process (PCP) is a paired anatomic structure located in the middle cranial fossa on the superior surface of the sphenoid bone where it forms a bony eminence that is the lateral boundary of the dorsum sellae (DS) [1].

As with the entire base of the skull, the embryogenesis of the PCP and DS is based on endochondral bone formation. These structures are not fully developed and ossified in neonates. Their secondary ossification occurs at approximately 4 years of age. The shape and size of the PCP and DS do not change significantly after puberty [2–4].

The PCP gives attachment for the petrosphenoidal ligament (ligament of Gruber) and interclinoid ligament. Moreover, together with the DS, it forms the posterior wall of the sella turcica which holds the pituitary gland [5–7].

Due to the location of the PCP and DS almost in the centre of the base of the skull and in the vicinity of vital anatomic structures, such as the brain stem, cavernous sinus, pituitary gland or basilar artery tip, these structures are a significant landmark used in both transcranial and endoscopic approaches in the treatment of pathologies located in this region, e. g. aneurysms of the distal segment of the basilar artery [8] (Fig. 1).

There are no precise data on the location of the border between the PCP and DS, and there are no morphometric characteristics of the PCP. The aim of this study was to develop a clear morphometry-based definition of the PCP and indicate reproducible and useful measurement methods to evaluate the anatomy of the DS and PCP for preoperative planning.

A.C.P – anterior clinoid process; Optic. N – optic nerve; I.C.A – internal carotid artery; A.C.A – anterior cerebral artery; M.C.A – middle cerebral artery; P.Co.A – posterior communicating artery; P.C.A – posterior cerebral artery; III – oculomotor nerve; S.C.A – superior cerebellar artery; Bas. A. – basilar artery; P.C.P – posterior clinoid process.

Fig. 1. The anatomy in the area of the right posterior clinoid process (the right pterional approach to basilar tip aneurysm).

Obr. 1. Anatomie v oblasti pravého processus clinoideus posterior (pterionální přístup zprava k aneuryzmatu vycházejícímu z vrcholu bazilární artérie).

MP

DSP

Materials and methods The study material comprised 100 anonymized CTA images of the head of 54 women and 46 men aged 18–88 years (mean age 52.49 years, standard deviation [SD] 18.64) diagnosed for headache. CT parameters: 16row helical CT scanner GE BrightSpeed (GE medical Systems, Milwaukee, WI, USA), collimation of 1 mm, slice thickness of 0.625 mm, pitch 1.0., voltage 120 kV. Non-ionic contrast material (Omnipaque 350, GE Healthcare AS, Oslo) was injected into the median cubital vein at a rate of 3.5–4.5 mL/sec to the total volume of 80–100 mL using a power injector.

The study involved a retrospective analysis of scans without motion artefacts or foreign bodies, e. g. vascular clamps, without bony

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 330– 337

Fig. 2. Determination of the lowest DS point. The distance between the MP and DSP expressed in mm: the distance between the lowest DS point and the MP. Negative values were used when this point was located on the right, and positive values were used when it was located on the left of the MP. In the case of its medial location in the MP, the 0 value was assumed.

DS – dorsum sellae; DSP – dorsum sellae plane; MP – midline plane Obr. 2. Určení nejnižšího bodu DS. Vzdálenost mezi MP a DSP vyjádřená v mm: vzdálenost mezi nejnižším bodem DS a MP. Pokud se tento bod nacházel vpravo, byly použity záporné hodnoty, pokud se nacházel vlevo MP, je hodnota kladná. V případě mediální pozice v MP byla použita hodnota 0.

DS – dorsum sellae; DSP – rovina dorsum sellae; MP – středová rovina

331

MORPHOMETRY OF THE POSTERIOR CLINOID PROCESS AND DORSUM SELLAE

bridges between the clinoid processes and without any intracranial pathology.

The measurements were taken using the bone window (W = 1500, L = 300) of CTA after multiplanar reconstruction based on methods presented in the following images.

MP sRPCP(w)

sLPCP(w)

Determination of the lowest DS point In coronal sections, the following mutually paral lel planes were selected: sagittal midline plane (MP) and sagittal dorsum sellae plane (DSP) that encompassed the lowest DS point (Fig. 2).

Width of the PCP The following mutually parallel planes were selected in coronal sections: MP, sRPCP(w) (right sagittal posterior clinoid plane at the greatest width of the right PCP) and sLPCP(w) (left sagittal posterior clinoid plane at the greatest width of the left PCP) (Fig. 3).

Height of the PCP The following mutually parallel transverse planes were selected in coronal sections: transverse plane (TP) encompassing the lowest DS point, tRPCP(h) (right transverse posterior clinoid plane at the greatest height of the right PCP) and tLPCP(h) (left transverse posterior clinoid plane at the greatest height of the left PCP) (Fig. 4).

Fig. 3. Determination of the PCP width. The distance between the MP and sRPCP(w) expressed in mm: width of the right PCP. The distance between the MP and sLPCP(w) expressed in mm: width of the left PCP. MP – midline plane; PCP – posterior clinoid process; sLPCP(w) – left sagittal posterior clinoid plane at the greatest width of the left PCP; sRPCP(w) – right sagittal posterior clinoid plane at the greatest width of the right PCP Obr. 3. Určení šířky PCP. Vzdálenost mezi MP a sRPCP(w) vyjádřená v mm: výška pravého PCP. Vzdálenost mezi MP a sLPCP(w) vyjádřená v mm: šířka levého PCP. MP – středová rovina; PCP – processus clinoideus posterior; sLPCP(w) – levá sagitální zadní klinoidní rovina na největší šířce levého PCP; sRPCP(w) – pravá sagitální zadní klinoidová rovina na největší šířce pravého PCP

Thickness of the PCP and DS In the MP in sagittal sections, the following planes were selected: 1DS(t) (first oblique coronal plane in the Wackenheim clivus baseline) and its parallel 2DS(t) (second oblique coronal plane that encompassed the anterior-most point of the superior DS edge) (Fig. 5A, C).

Corresponding measurements were also taken in sagittal sections on both sides of the MP. On the right, in the sRPCP(h) (right sagittal posterior clinoid plane at the greatest height of the right PCP), mutually parallel coronal oblique planes were selected: R1PCP(t) (first sagittal right posterior clinoid plane in the Wackenheim clivus baseline) and its parallel plane R2PCP(t) (second sagittal right clinoid plane that encompassed the anterior-most point of the superior right PCP edge). On the left, however, in the sLPCP(h) (left sagittal posterior clinoid plane at the greatest height of the left PCP), mutually parallel coronal oblique planes were selected: L1PCP(t) (first sagittal left posterior clinoid plane in the Wackenheim clivus baseline) and its parallel plane L2PCP(t) (second sagittal right

332

tRPCP(h) tLPCP(h) TP

Fig. 4. Determination of the PCP height. The distance between the TP and tRPCP(h) expressed in mm: height of the right PCP. Distance between the TP and tLPCP(h) expressed in mm: height of the left PCP. PCP – posterior clinoid process; tLPCP(h) – left transverse posterior clinoid plane at the greatest height of the left PCP; TP – transverse plane; tRPCP(h) – right transverse posterior clinoid plane at the greatest height of the right PCP Obr. 4. Určení výšky PCP. Vzdálenost mezi TP a tRPCP(h) vyjádřená v mm: výška pravého PCP. Vzdálenost mezi TP a tLPCP(h) vyjádřená v mm: výška levého PCP. PCP – processus clinoideus posterior; tLPCP(h) – levá příčná zadní klinoidová rovina v největší výšce levého PCP; TP – příčná rovina; tRPCP(h) – pravá příčná zadní klinoidová rovina v největší výšce pravého PCP

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 330– 337

MORPHOMETRY OF THE POSTERIOR CLINOID PROCESS AND DORSUM SELLAE

A

MP sLPCP(h) sRPCP(h)

B

C

R2PCP(t)

D

R1PCP(t) 2DS(t)

1DS(t)

L2PCP(t)

L1PCP(t)

Fig. 5. Determination of the thickness of the PCP and DS. A – CTA of the head; coronal section with marked planes [MP, sRPCP(h), sLPCP(h)] in which the thickness of the upper edge of the DS, the thickness of the right PCP and the thickness of the left PCP were measured, respectively.

B – Head CT angiography, sagittal section. Distance between the R1PCP(t) and R2PCP(t) expressed in mm: thickness of the right PCP. C – Head CT angiography, sagittal section. Distance between the 1DS(t) and 2DS(t) expressed in mm: thickness of the superior edge of the DS. D – Head CT angiography, sagittal section. Distance between the L1PCP(t) and L2PCP(t) planes expressed in mm: thickness of the left PCP. 1DS(t) – first oblique coronal plane in the Wackenheim clivus baseline; 2DS(t) – second oblique coronal plane that encompassed the anterior-most point of the superior dorsum sellae edge; DS – dorsum sellae; L1PCP(t) – first sagittal left posterior clinoid plane in the Wackenheim clivus baseline; L2PCP(t) – second sagittal right posterior clinoid plane that encompassed the anterior-most point of the superior left PCP edge; MP – midline plane; PCP – posterior clinoid process ; R1PCP(t) – first sagittal right posterior clinoid plane in the Wackenheim clivus baseline; R2PCP(t) – second sagittal right clinoid plane that encompassed the anterior-most point of the superior right PCP edge; sLPCP(h) – left sagittal posterior clinoid plane at the greatest height of the left PCP; sRPCP(h) – right sagittal posterior clinoid plane at the greatest height of the right PCP Obr. 5. Určení tloušťky PCP a DS. A – CT angiografie hlavy; koronální řez s vyznačenými rovinami [MP, sRPCP(h), sLPCP(h)], ve kterých byla měřena tloušťka horního okraje DS, tloušťka pravého PCP a tloušťka levého PCP. B – CT angiografie hlavy, sagitální řez. Vzdálenost mezi R1PCP(t) a R2PCP(t) vyjádřená v mm: tloušťka pravého PCP. C – CT angiografie hlavy, sagitální řez. Vzdálenost mezi 1DS(t) a 2DS(t) vyjádřená v mm: tloušťka horního okraje DS. D – CT angiografie hlavy, sagitální řez. Vzdálenost mezi rovinami L1PCP(t) a L2PCP(t) vyjádřená v mm: tloušťka levého PCP. 1DS(t) – první šikmá korunní rovina v základní lince Wackenheim clivus; 2DS(t) – druhá šikmá korunní rovina, která obklopovala přední část nejvyššího okraje hřbetního svazku; DS – dorsum sellae; L1PCP(t) – první sagitální levá posteriorní klinoidní rovina v základní hodnotě Wackenheim clivus; L2PCP(t) – druhá sagitální pravá posteriorní klinoidní rovina, která obklopovala přední část nejvyšší levé hrany PCP; MP – středová rovina; PCP – processus clinoideus posterior; R1PCP(t) – první sagitální pravá posteriorní klinoidová rovina v základní hodnotě Wackenheim clivus; R2PCP(t) – druhá sagitální pravá klinoidová rovina, která zahrnovala přední část nejvyšší pravé hrany PCP; sLPCP(h) – levá sagitální zadní klinoidní rovina v největší výšce levého PCP; sRPCP(h) – pravá sagitální zadní klinoidová rovina v největší výšce pravého PCP

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 330– 337

333

MORPHOMETRY OF THE POSTERIOR CLINOID PROCESS AND DORSUM SELLAE

Tab. 1. Symmetry of the lowest DS point in relation to the MP. symmetry of the lowest DS point in relation to the MP

women

Tab. 2. Location of the lowest DS point in relation to the MP.

men

distance between arithmetic standard planes in mm mean deviation

min

median

max

N

%

N

MP – DSP N = 100

−0.35

1.74

−7.3

0

4.8

right

26

48.1

22

−0.37

1.91

−7.3

0

4.8

in the MP

13

24.1

11

MP – DSP N = 54 – women

left

15

27.8

13

chi square

0.0029

p

0.9986

Student’s t-test

p = 0.9227 MP – DSP N = 46 – men

−0.33

1.52

−2.8

0

3.1

DS – dorsum sellae; DSP – dorsum sellae plane; MP – midline plane

DS – dorsum sellae; MP – midline plane

Tab. 3. Width of the PCP. posterior clinoid plane that encompassed the anterior-most point of the superior left PCP edge) (Fig. 5B, D).

distance between planes in mm

Statistical analysis

MP – sRPCP(w) N = 100

Statistical calculations were performed in the PQStat version 1.6.2.901 (PQStat Software, Poznań/Plewiska, Poland).

The PCP and DS morphometric results were compared between women and men using the Student’s t-test. The symmetry of the lowest DS point in relation to the MP was analysed with the chi-squared test. The PCP and DS morphometry relative to age was analysed with the Student’s t-test for independent samples.

The tested probability was deemed significant at p < 0.05, and highly significant at p < 0.01.

Results Symmetry of the lowest DS point in relation to the MP In the studied group (N = 100), the analysis of the lowest DS point symmetry in relation to the MP revealed the right position most frequently (48 cases; 26 women, 22 men). Detailed results are presented in Tab. 1.

There were no significant cor relations (p > 0.05) between the analysed symmetry and gender.

Location of the lowest DS point in relation to the MP In our set (N = 100), the average distance between the lowest DS point and the MP plane was −0.35 mm. The average distance between the lowest DS point and the MP plane was −0.37 mm in women (N = 54) and

334

arithmetic mean

standard deviation

min

median

max

10.2

1.52

5.6

10

14.6

MP – sRPCP(w) N = 54 – women

9.71

1.53

5.6

9.5

12.7

MP – sRPCP(w) N = 46 – men

10.78

1.31

−8.1

10.95

14.6

MP – sLPCP(w) N = 100

9.85

1.63

6.4

10

13.4

MP – sLPCP(w) N = 54 – women

9.74

1.67

6.4

9.95

13.4

MP – sLPCP(w) N = 46 – men

9.99

1.61

6.9

10.2

12.4

Student’s t-test

Width of the right PCP

p = 0.0004

Width of the left PCP

p = 0.2983

MP – midline plane; PCP – posterior clinoid process; sLPCP(w) – left sagittal posterior clinoid plane at the greatest width of the left PCP; sRPCP(w) – right sagittal posterior clinoid plane at the greatest width of the right PCP.

−0.33 mm in men (N = 46). Detailed results are presented in Tab. 2.

Negative values were assumed when the lowest DS point was located on the right of the MP, and positive values were used when this point was located on the left of the MP. The 0 value was assumed for the lowest DS point located in the MP. There were no significant cor relations (p > 0.05) between the location of the lowest DS point and gender.

Width of the PCP The average width of the right and left PCP was 10.20 mm and 9.85 mm, resp. The

average width of the right PCP was 9.71 mm in women (N = 54) and 10.78 mm in men (N = 46). Detailed results are presented in Tab. 3.

As for the width of the right PCP, the results dif fered depend ing on gender in a highly significant way (p < 0.01): higher measurements were obtained in men.

Height of the PCP The average height of the right and left PCP was 2.32 mm and 2.04 mm, resp. The average height of the right PCP was 2.28 mm in women (N = 54) and 2.37 mm in men

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 330– 337

MORPHOMETRY OF THE POSTERIOR CLINOID PROCESS AND DORSUM SELLAE

Tab. 4. Height of the PCP. distance between arithmetic planes in mm mean

standard deviation

min

median

max

Student’s t-test

Height of the right PCP TP – tRPCP(h) N = 100

2.32

1.13

0.2

2.05

6.2

TP – tRPCP(h) N = 54 – women

2.28

0.99

0.5

2.05

5.9

TP – tRPCP(h) N = 46 – men

2.37

1.29

0.2

2.15

6.2

TP – tLPCP(h) N = 100

2.04

1.11

0.4

1.8

6.9

TP – tLPCP(h) N = 54 – women

2.07

0.97

0.8

1.85

6.1

TP – tLPCP(h) N = 46 – men

2.01

p = 0.8119

Height of the left PCP

p = 0.4506 1.25

0.4

1.6

6.9

PCP – posterior clinoid process; TP – transverse plane; tLPCP(h) – left transverse posterior clinoid plane at the greatest height of the left PCP; tRPCP(h) – right transverse posterior clinoid plane at the greatest height of the right PCP.

Tab. 5. Thickness of the superior DS edge. distance between arithmetic planes in mm mean

standard deviation

min

median

max

1DS(t) – 2DS(t) N = 100

3.29

1.06

1.2

3.05

7

1DS(t) – 2DS(t) N = 54 – women

3.04

0.99

1.2

2.9

6

1DS(t) – 2DS(t) N = 46 – men

3.58

1.08

1.7

3.5

7

Student’s t-test

p = 0.0106

DS – dorsum sellae; 1DS(t) – first oblique coronal plane in the Wackenheim clivus baseline; 2DS(t) – second oblique coronal plane that encompassed the anterior-most point of the superior DS edge.

(N = 46). Detailed results are presented in Tab. 4.

The results show no significant differences depending on gender (p > 0.05).

Thickness of the superior DS edge The average thickness of the superior DS edge was 3.29 mm. The average thickness of the superior DS edge was 3.04 mm in women (N = 54) and 3.58 mm in men (N = 46). Detailed results are presented in Tab. 5.

The results differed significantly depending on gender (p < 0.05): higher measurements were obtained in men.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 330– 337

Thickness of the PCP The average thickness of the right and left PCP was 4.28 mm and 4.31 mm, resp. The average thickness of the right PCP was 4.01 mm in women (N = 54) and 4.60 mm in men (N = 46). Detailed results are presented in Tab. 6.

As for the right PCP thickness, the results dif fered depend ing on gender in a highly significant way (p < 0.01): higher measurements were obtained in men.

The PCP and DS morphometry depending on age The results were also analysed statistically in relation to age in two groups of patients

(group 1: up to 45 years of age, group 2: over 45 years of age).

As for the width of the left PCP, the results dif fered significantly between the age groups (p = 0.0449; Student’s t-test). The obtained values were higher in group 2 (average 10.10 mm) compared to group 1 (average 9.41 mm).

As for the height of the left PCP, the results also differed significantly between the age groups (p = 0.0467; Student’s t-test). The obtained values were higher in group 2 (average 2.21 mm) compared to group 1 (average 1.75 mm).

In the remaining analysed scales, the PCP and DS morphometry showed no significant differences (p > 0.05) depending on age.

Discussion There are a number of pathologies that can develop in the region of the PCP and DS, including benign tumours, such as: meningioma, neuroma or adenoma, and malignant lesions, such as: chordoma, chondrosarcoma or metastatic tumours.

Moreover, vascular pathologies, the most common of which is basilar tip aneurysm, can also occur in this region [1,9,10].

According to Fernandez-Miranda et al, the morphometry of the PCP and DS determines conditions in the narrow and deep surgical fields. These bony structures might form an obstacle restrict ing free access to pathologies located deeper, e. g. to basilar tip aneurysms [1,4]. For this reason, they might be reduced during the procedure using a microdrill. In the case of PCP removal, this manoeuvre is called posterior clinoidectomy and has been considered useful in the treatment of basilar tip aneurysms by e. g.

Dolenc et al [11–13].

Silva et al emphasises the significance of posterior clinoidectomy performed with an endoscope for improved access to pathologies located in the region of the PCP [14]. By contrast with well-known anatomy of the anterior clinoid proces s, there are few reports that describe the morphometry of the PCP and DS based on reproducible methods [8,15,16].

Salma et al analysed the anatomy of the PCP region based on 3D reconstructions of 36 cadaveric head CT images. The study presents the distance between the PCP and the remaining anatomic structures that are crucial in surgery of the base of the skull, such as the crista galli, superior orbital fissure and foramen rotundum [7].

335

MORPHOMETRY OF THE POSTERIOR CLINOID PROCESS AND DORSUM SELLAE

Cheng et al analysed the morphometry of the PCP based on head CT images of 120 patients (68 women and 52 men). The studies were conducted in coronal, sagittal and transverse sections using multiplanar reconstruction.

The greatest PCP width was obtained in the PCP uppermost layers (the PCP width was also tested in the basal and middle layers). The average width of the right and left PCP was 9.32 mm (SD 0.55, range 7.38–11.43 mm) and 9.23 mm (SD 0.53, range 7.02–11.56), resp. [8].

The present study, based on head CTA conducted in 100 patients (54 women, 46 men), yielded comparable results: the average width of the right PCP was 10.2 mm (SD 1.52, range 5.6– 14.6 m m), and the average width of the left PCP was 9.85 mm (SD 1.63, range 6.4–13.4 mm). Moreover, the highest PCP thickness values (measured in middle PCP layers) obtained by Cheng were compared with the results of the present study. In the study by Cheng et al, the average thickness of the right PCP was 4.34 mm (SD 0.32, range 3.88– 4.94 mm), and the average value on the left side was 4.31 mm (SD 0.34, range 3.75– 4.87 mm).

In our study, the average thickness of the right PCP was 4.28 mm (SD 1.08, range 2.4– 7.7 m m), and the average value on the left side was 4.31 mm (SD 1.09, range 1.9–7.8 mm).

According to Cheng et al, the average height of the right PCP was 8.49 mm (SD 0.51, range 6.59–9.21 mm), and the average value on the left side was 8.36 mm (SD 0.52, range 7.05–9.81 mm) [8]. The height of the PCP in our study was lower than the respective values presented by Cheng et al. In our material, the average height of the right and left PCP was 2.32 mm (SD 1.13, range 0.2–6.2 mm) and 2.04 mm (SD 1.11, range 0.4–6.9), resp. These discrepancies may result from the difficulties in determining the height of the PCP (i.e., the boundary between the PCP and DS) and from the usage of a different measuring method.

Cheng et al found statistically significant differences in the analysed measurements between the right and left sides [8]. In the present study, the measurement results were additionally analysed statistically in relation to age.

We decided to define the PCP as the elevation of bone above the lowest DS point. Because the transverse diameter of the PCP is, according to us, measured from the lowest DS point, the whole DS is

336

Tab. 6. Thickness of the PCP. distance between planes in mm

arithmetic mean

standard deviation

min

median

max

Student’s t-test

Thickness of the right PCP R1PCP(t) – R2PCP(t) N = 100

4.28

1.08

2.4

4.1

7.7

R1PCP(t) – R2PCP(t) N = 54 – women

4.01

0.84

2.5

4

7.6

R1PCP(t) – R2PCP(t) N = 46 – men

4.6

1.24

2.4

4.4

7.7

p = 0.0069

Thickness of the left PCP L1PCP(t) – L2PCP(t) N = 100

4.31

1.09

1.9

4.15

7.8

L1PCP(t) – L2PCP(t) N = 54 – women

4.16

1.03

1.9

4

7.8 p = 0.1264

L1PCP(t) – L2PCP(t) N = 46 – men

4.5

1.15

2.3

4.6

7.4

L1PCP(t) – first sagittal left posterior clinoid plane in the Wackenheim clivus baseline; L2PCP(t) – second sagittal right posterior clinoid plane that encompassed the anterior-most point of the superior left PCP edge; PCP – posterior clinoid process; R1PCP(t) – first sagittal right posterior clinoid plane in the Wackenheim clivus baseline; R2PCP(t) – second sagittal right clinoid plane that encompassed the anterior-most point of the superior right PCP edge

composed of two PCPs. Our concept of thickness addresses the problem of the location of the border between the lower contour of the PCP and the lateral border of the DS. Due to its variability, it is very difficult to assess this point well. The thickness of the PCP determines the diameter of a drill and informs a neurosurgeon about how much bone lies ahead during drilling.

Ow ing to the applied measurement methods, the authors obtained results previously unseen in the literature. This helped to precisely determine the PCP and DS morphometry, which might be useful in planning surgical accesses to pathologies in this region.

Conclusions The PCP and DS are different in men and women: 1. The right PCP is wider and thicker in men than in women.

2. The superior edge of the DS is thicker in men than in women.

3. The width and height of the left PCP reach higher values in patients over 45 years of age compared to those below 45 years of age.

References 1. Fernandez-Miranda JC, Gardner PA, Rastelli MM Jr et al.

Endoscopic endonasal transcavernous posterior clinoidectomy with interdural pituitary transposition. J Neurosurg 2014; 121(1): 91– 99. doi: 10.3171/ 2014.3.JNS131865.

2. Berger PE, Harwood-Nash DC, Fitz CR. The dorsum sellae in infancy and childhood. Pediatr Radiol 1976; 4(4): 214– 220. doi: 10.1007/ BF02461527.

3. Tubbs RS, Salter EG, Oakes WJ. Quantitation of and measurements utilizing the sphenoid ridge. Clin Anat 2007; 20(2): 131– 134. doi: 10.1002/ ca.20255.

4. Youssef AS, van Loveren HR. Posterior clinoidectomy: dural tailoring technique and clinical application. Skull Base 2009; 19(3): 183–191. doi: 10.1055/s-0028-1096196.

5. Icke C, Ozer E, Arda N. Microanatomical characteristics of the petrosphenoidal ligament of Gruber.

Turk Neurosurg 2010; 20(3): 323– 327. doi: 10.5137/ 10195149.JTN.2921-10.0.

6. Ozdogmus O, Saka E, Tulay C et al. Ossification of interclinoid ligament and its clinical significance. Neuroanat 2003; 2: 25– 27.

7. Salma A, Baidya NB, Wendt B et al. Qualitative and quantitative radio-anatomical variation of the posterior clinoid process. Skull Base 2011; 21(6): 373– 378. doi: 10.1055/ s-0031-1287678.

8. Cheng Y, Chen Y, Zhou Z et al. Anatomical study of posterior clinoid process (PCP) and its clinical meanings. J Craniofac Surg 2015; 26(2): 537– 540. doi: 10.1097/ SCS.0000000000001517.

9. Sodhi HBS, Singla N, Gupta SK. Posterior clinoid meningioma: a case report with discussion on terminology and surgical approach. Surg Neurol Int 2015; 6: 21. doi: 10.4103/ 2152-7806.151261.

10. Yonekawa Y, Khan N, Imhof HG et al. Basilar bifurcation aneurysms. Lessons learnt from 40 consecu-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 330– 337

MORPHOMETRY OF THE POSTERIOR CLINOID PROCESS AND DORSUM SELLAE

tive cases. Acta Neurochir Suppl 2005; 94: 39–44. doi: 10.1007/3-211-27911-3_7.

11. Chanda A, Nanda A. Anatomical study of the orbitozygomatic transsellar-transcavernous-transclinoidal approach to the basilar artery bifurcation. J Neurosurg 2002; 97(1): 151–160. doi: 10.3171/jns.2002.97.1.

0151.

12. Dolenc VV, Skrap M, Sustersic J et al. A trans ca vernous-transsellar approach to the basilar tip aneu-

rysms. Br J Neurosurg 1987; 1(2): 251– 259. doi: 10.3109/ 02688698709035309.

13. Tang CT, Baidya NB, Tseng KY et al. Posterior clinoid process as a landmarker in current endoscopic-assisted neurosurgical approaches. Formos J Surg 2012; 45(2): 45–50. doi: 10.1016/j.fjs.2012.01.002.

14. Silva D, Attia M, Kandasamy J et al. Endoscopic endonasal posterior clinoidectomy. Surg Neurol Int 2012; 3: 64. doi: 10.4103/2152-7806.97008.

15. Dagtekin A, Avci E, Uzmansel D et al. Microsurgical anatomy and variations of the anterior clinoid process.

Turk Neurosurg 2014; 24(4): 484–493. doi: 10.5137/10195149.JTN.8738-13.1.

16. Hun nargi S, Ray B, Pai SR et al. Metrical and non-metrical study of anterior clinoid process in South Indian adult skulls. Surg Radiol Anat 2008; 30(5): 423– 428. doi: 10.10 07/ s0 0276 - 0 08 - 03 46-1.

Česká neurologická společnost ČLS JEP Česká neurologická společnost (ČNS) je součástí České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně (www.cls.cz). Členem společnosti může stát lékař, farmaceut, případně jiný pracovník ve zdravotnictví a příbuzném oboru, který souhlasí s posláním a cíli ČLS JEP a zaváže se přispívat k jejich plnění. Každý může být členem více odborných společností.

Jak se stát členem ČNS? • vyplňte přihlášku na webových stránkách ČNS www.czech-neuro.cz, registrovat se zároveň můžete také do jednotlivých sekcí ČNS • po odeslání registrace získáte na e-mail potvrzení o úspěšném odeslání Vaší přihlášky • schvalování žádostí o členství probíhá vždy na nejbližší výborové schůzi ČNS, o přijetí Vás bude informovat sekretariát ČNS (sekretariat@czech-neuro.cz) Co vám členství v ČNS přinese?

• předplatné časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie • pravidelný elektronický zpravodaj s novinkami • zvýhodněné podmínky účastí na pravidelném neurologickém sjezdu a jiných akcích • možnost zúčastnit se soutěže o nejlepší neurologické publikace Změny údajů V případě změny Vašich údajů (jména, adresy, telefonu, e-mailu apod.) ji, prosím, nahlaste členské evidenci sekretariátu ČNS sekretariat@czech-neuro.cz.

Změna bude nahlášena automaticky také vydavateli časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie a Centrální evidenci členů ČLS JEP.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 330– 337

337

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

doi: 10.14735/amcsnn2018338

Zabezpečí současná logistika nemocným s akutním uzávěrem velké tepny v přední cirkulaci stejnou šanci na dobrý výsledek?

Do current logistics ensure better odds and outcome in acute large vessel occlusion patients?

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Souhrn Cíl: Šance na dobrý výsledek mechanické trombektomie (MT) uzávěru velké mozkové tepny je přímo úměrná rychlosti jejího provedení. Cílem bylo zjistit rozdíly ve výsledcích u nemocných transportovaných do Komplexního cerebrovaskulárního centra (KCC) FN Hradec Králové primárně a sekundárně. Soubor a metodika: Z 258 konsekutivních nemocných bylo k provedení MT do KCC 171 transportováno primárně a 87 sekundárně z iktového centra. Klinická data vč. intervalů od vzniku mozkové ischemie a příjezdu do centra k léčbě jsme porovnali s klinickými studiemi a registrem STRATIS a poté v obou skupinách navzájem. Ukazatelem efektivity léčby bylo dosažení úspěšné rekanalizace (TICI ≥ 2b) a soběstačnosti ve 3 měsících (mRS ≤ 2). Výsledky: Navzdory tomu, že u sekundárně transportovaných nemocných byla MT zahájena i dokončena významně později (271,7 ± 96,8 min vs. 175,7 ± 63,9 min, resp. 321,3 ± 107,6 min vs. 226,4 ± 72,3 min; obojí p < 0,0001), měli tito nemocní statisticky nesignifikantní tendenci k vyššímu podílu soběstačnosti (63,2 vs. 46,8 %) a nižší mortalitě (14,9 vs. 21,1 %). Byli statisticky významně mladší (68,8 ± 13,2 vs.

73,4 ± 12,8 let; p = 0,007), s menším podílem pacientů > 80 let (17,0 vs. 33,3 %; p = 0,043) a vyšším podílem tandemových patologií (24,1 vs. 11,7 %; p = 0,036). Závěry: Naše výsledky nasvědčují tomu, že selekce spojená se sekundárním transportem vyřazuje z endovaskulární léčby skupinu zvýšeně rizikových nemocných.

Abstract Aim: The chance of a good result of mechanical thrombectomy (MT) for a large cerebral artery occlusion is directly proportional to the speed of its execution. The aim was to find differences in outcome in patients transported primarily and secondarily to the Comprehensive Stroke Center (CSC) of the University Hospital Hradec Králové. Patients and Methods: Out of 258 consecutive patients, 171 were transported to the CSC for MT primarily and 87 secondarily, from the primary stroke center. Clinical data, including intervals from the onset of cerebral ischemia and arrival to the center and then to treatment, were compared with clinical trials and the STRATIS registry and in both groups. The indicator of treatment effectiveness was the achievement of successful recanalization (TICI ≥ 2b) and self-sufficiency in 3 months (mRS ≤ 2). Results: Despite the fact that in secondarily transported patients MT was started and completed significantly later (271.7 ± 96.8 min vs. 175.7 ± 63.9 min, and 321.3 ± 107.6 min vs. 226.4 ± 72.3 min, resp.; both p < 0.0001), these patients had a statistically insignificant tendency towards a higher proportion of self-sufficiency (63.2 vs.

46.8%) and lower mortality (14.9 vs. 21.1%). They were statistically significantly younger (68.8 ± 13.2 vs. 73.4 ± 12.8 years; p = 0.007), with a lower proportion of patients > 80 years (17.0 vs. 33.3%; p = 0.043) and a higher proportion of tandem pathologies (24.1 vs. 11.7%; p = 0.036). Conclusion: Our results suggest that selection associated with secondary transport excludes a group of more risky patients from endovascular treatment.

Tato studie byla částečně podpořena grantovými projekty MZ ČR (FN HK 00179906) a Univerzity Karlovy (PROGRES Q40).

338

D. Krajíčková1, A. Krajina2, E. Vítková1, S. Halúsková1, O. Vyšata1, R. Herzig1 1

Neurologická klinika, Komplexní cerebrovaskulární centrum LF UK a FN Hradec Králové 2 Radiologická klinika, Komplexní cerebrovaskulární centrum LF UK a FN Hradec Králové

MUDr. Eva Vítková Neurologická klinika Komplexní cerebrovaskulární centrum LF UK a FN Hradec Králové Sokolská 581 500 05 Hradec Králové e-mail: eva@kinoaero.cz Přijato k recenzi: 11. 2. 2018 Přijato do tisku: 21. 3. 2018

Klíčová slova ischemický iktus – přední cirkulace – mechanická trombektomie – sekundární transport – rychlí progresoři – pomalí progresoři – rekanalizace – výsledný klinický stav

Key words ischemic stroke – anterior circulation – mechanical thrombectomy – secondary transport – fast progressors – slow progressors – recanalization – clinical outcome

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 338– 344

SOUČASNÁ LOGISTIKA NEMOCNÝM S AKUTNÍM UZÁVĚREM VELKÉ TEPNY V PŘEDNÍ CIRKULACI

Úvod K zajištění péče o nemocné s akutní mozkovou ischemií existuje v ČR od roku 2010 dobře fungující dvoustupňová síť cerebrovaskulárních center s danými kompetencemi. Úkolem center vyššího typu nazývaných Centra vysoce specializované cerebrovaskulární péče (dříve Komplexní cerebrovaskulární centra; KCC) je kromě jiného provádění urgentních endovaskulárních rekanalizací při uzávěrech velkých mozkových tepen. Od roku 2015, kdy byly publikovány výsledky pěti randomizovaných klinických studií [1–5], je mechanická trombektomie (MT) pomocí stent-retrieverů uznána a doporučena jako standardní léčba této patologie [6–11]. V současné době jsou nemocní do KCC k provedení MT směřováni buď přímo nebo transportováni sekundárně z Center vysoce specializované péče

cích pacientů s akutní mozkovou ischemií v přední cirkulaci při uzávěru velké tepny, pro který byli od ledna 2013 do srpna 2017 léčeni MT pomocí stent-retrieverů s intravenózní trombolýzou (IVT) nebo bez ní. Celkem 171 (66,3 %) z nich bylo k léčbě do KCC přivezeno primárně, 87 (33,7 %) pacientů bylo k MT transportováno sekundárně ze spádového IC. Do KCC jsou direktně směřováni: 1. všichni pacienti z primárního spádu KCC; 2. ze sekundárního spádu pacienti v terapeutickém okně pro MT – a) u kterých je z jakýchkoli důvodů kontraindikována IVT, b) kteří jsou na konci terapeutického okna pro IVT nebo c) dle rozhodnutí lékaře KCC i pacienti, kteří nesplňují předchozí podmínky, ale mají těžký neurologický deficit, který je suspektní z uzávěru velké tepny.

Všechny potenciální kandidáty rekanalizační

o pacienty s iktem (dříve Iktová centra; IC), která tento typ léčby neprovádějí. Primární vs. sekundární způsob transportu pacientů s těžkým neurologickým deficitem (s hemiplegií) do KCC patří dosud ke kontroverzním tématům [12–16]. Aby MT zajistila dosažení nejen rekanalizace, ale i účinné reperfuze mozkové tkáně a tím zachránila její funkci, musí být výkon realizován co nejrychleji.

Cílem naší práce bylo zjistit, zda a jak jsou rozdílné výsledky MT u nemocných s ischemickým iktem v přední mozkové cirkulaci transportovaných k výkonu do KCC primárně vs. sekundárně, tedy s předpokládanou větší časovou prodlevou.

Soubor a metodika V KCC FN Hradec Králové jsme prospektivně shromáždili soubor 258 po sobě jdou-

Tab. 1. Srovnání vlastních výsledků se studiemi a registrem STRATIS. Parametr

KCC

MR CLEAN [1]

ESCAPE [2]

EXTEND-IA [3] SWIFT PRIME [4]

REVASCAT [5]

STRATIS [21]

počet trombektomií

258

196

151

27

87

98

984

věk (medián, roky)

74,0

65,8

71,0

68,6

66,3

65,7

69,0

27,9 %

16 %

27,8 %

NA

NA

NA

NA

> 80 let NIHSS IVT

14

17

16

17

17

17

17

64 %

87 %

72,7 %

100 %

100 %

68 %

64 %

OTN (min)

120

85

110

127

110,5

117,5

100

OTP (min)

190

260

208

210

224

269

208

DTP (min)

74

NA

NA

113

90

109

72

NTP (min)

61

175

98

74

NA

NA

86

PTR (min)

42,5

66

33

38

NA

75

37

OTR (min)

245

326

241

248

NA

355

255

TICI ≥ 2b

79,5 %

58,7 %

72,4 %

86,2 %

88,0 %

65,7 %

87,9 %

sICH

4,3 %

NA

3,6 %

0

0

1,9 %

1,4 % (24 h)

mRS ≤ 2

51,6 %

32,6 %

53,0 %

71,4 %

60,2 %

43,7 %

56,5 %

mortalita

20,2 %

21 %

10,4 %

8,6 %

9,2 %

18,4 %

14,4 %

PTAS

15,1 %

13 %

NA

8,6 %

4%

6,7 %

14,9 %

DTP – door-to-puncture time (interval od příjezdu do nemocnice k punkci tepny v třísle); ESCAPE – Endovascular Treatment for Small Core and Anterior Circulation Proximal Occlusion with Emphasis on Minimizing CT to Recanalization Times; EXTEND-IA – Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits – Intra-Arterial; IVT – intravenózní trombolýza; KCC – komplexní cerebrovaskulární centrum FN Hradec Králové; MR CLEAN – Multi-centre Randomized Clinical Trial of Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke in the Netherlands; mRS – modifikovaná Rankinova škála ve 3 měsících; NA – není známo; NIHSS – National Institutes of Health Stroke Scale; NTP – needle-topuncture time (interval od zahájení IVT k punkci tepny v třísle); OTN – onset-to-needle time (interval od vzniku mozkové ischemie k zahájení IVT); OTP – onset-to-puncture time (interval od vzniku mozkové ischemie k punkci tepny v třísle); OTR – onset-to-recanalization time (interval od vzniku mozkové ischemie k dosažení rekanalizace nebo ukončení výkonu); PTAS – perkutánní transluminální angioplastika s implantací stentu; PTR – puncture-to-recanalization time (interval od punkce tepny v třísle k dosažení rekanalizace nebo ukončení výkonu); REVASCAT – Randomized Trial of Revascularization with Solitaire FR Device versus Best Medical Therapy in the Treatment of Acute Stroke Due to Anterior Circulation Large Vessel Occlusion Presenting within Eight Hours of Symptom Onset; sICH – symptomatické intrakraniální krvácení podle definice Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study; STRATIS – Systematic Evaluation of Patients Treated with Neurothrombectomy Devices for Acute Ischemic Stroke; SWIFT PRIME – Solitaire With the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke; TICI – Thrombolysis in Cerebral Infarction

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 338– 344

339

SOUČASNÁ LOGISTIKA NEMOCNÝM S AKUTNÍM UZÁVĚREM VELKÉ TEPNY V PŘEDNÍ CIRKULACI

Tab. 2. Základní klinické a technické charakteristiky souboru. Data uvedena v % nebo v průměru ± SD [medián]. sledované parametry

sledované parametry

primární transport

sekundární transport

primární transport

sekundární transport

počet pacientů

171 (66,3 %)

87 (33,7 %)

věk (roky)

73,4 ± 12,8 [77,0] (18–93)

68,8 ± 13,2 [71,0] (19–87)

0,007**

NTP (min)

44,2 ± 18,4 [41,5] (2–130)

134,9 ± 43,3 < 0,0001** [127,0] (66–276)

57 (33,3 %)

15 (17,0 %)

0,043*

PTR (min)

72 (42,1 %)

32 (36,4 %)

0,622

50,6 ± 30,8 [41,0] (17–152)

52,5 ± 33,3 [44,5] (13–179)

> 80 let muži

p

časové intervaly

fibrilace síní

92 (53,8 %)

34 (39,1 %)

0,199

léčba > 6 h

arteriální hypertenze

134 (78,4 %)

66 (75,9 %)

0,843

stent-retrievery

ICHS

39 (22,8 %)

10 (11,5 %)

0,067

diabetes mellitus

46 (26,9 %)

21 (24,1 %)

0,772

dyslipidémie

67 (39,2 %)

33 (37,9 %)

0,901

předchozí iktus/ TIA

35 (20,5 %)

7 (8,0 %)

0,031*

Solitaire

14,3 ± 5,3 [14,0] 13,1 ± 4,6 [13,5] 99 (57,9 %)

66 (75,9 %)

0,074 0,216

O-start IVT/EVT (min)

5 (5,7 %)

0,053

64 (37,4 %)

29 (33,3 %)

0,701

≥ 2 pasáže

22 (34,4 %)

11 (37,9 %)

0,830

Trevo

108 (63,2 %)

57 (65,5 %)

0,916

≥ 2 pasáže

59 (54,6 %)

20 (35,1 %)

0,185

4 (2,3 %)

3 (3,4 %)

0,692

krční úsek ACI

18 (10,5 %)

21 (24,1 %)

0,020*

intrakraniální

3 (1,8 %)

1 (1,1 %)

1,000

3 (1,8 %)

1 (1,1 %)

1,000

M1

100 (58,5 %)

40 (46,0 %)

0,313

M2

25 (14,6 %)

14 (16,1 %)

0,857

krční úsek ACI + M1 (tandem)

20 (11,7 %)

21 (24,1 %)

0,036*

distální ACI + M1 (L uzávěr)

19 (11,1 %)

7 (8,0 %)

0,662

distální ACI + M1 + A1 (T uzávěr)

4 (2,3 %)

2 (2,3 %)

1,000

distální ACI

3 (1,8 %)

3 (3,4 %)

0,413

jiný stent

intraarteriální rt-PA

časové intervaly neznámý čas vzniku/ iktus při probuzení

2 (1,2 %)

PTAS

preprocedurálně

IVT

0,649

226,4 ± 72,3 321,3 ± 107,6 < 0,0001** [215,0] (79–628) [306,0] (158–890)

OTR (min)

rizikové faktory

NIHSS

p

lokalizace okluze 44 (25,7 %)

13 (14,9 %)

0,118

146,2 ± 67,2 175,3 ± 129,3 [131,0] (35–505) [130,0] (30–765)

0,018*

OTN (min)

125 ± 33,8 [121,5] 117,8 ± 41,7 (58–215) [110,0] (30–225)

0,136

OTP (min)

175,7 ± 63,9 271,7 ± 96,8 < 0,0001** [165,0] (35–505) [264,0] (138–765)

DTP (min)

90,9 ± 32,4 [84,5] (26–283)

48,8 ± 21,3 < 0,0001** [45,0] (15–130)

ACI – a. carotis interna; DTP – door-to-puncture time (interval od příjezdu do nemocnice k punkci tepny v třísle); EVT - endovaskulární terapie; ICHS – ischemická choroba srdeční; IVT – intravenózní trombolýza; NIHSS - National Institutes of Health Stroke Scale; NTP – needle-to-puncture time (interval od zahájení IVT k punkci tepny v třísle); O – onset = čas vzniku mozkové ischémie; OTN – onset-to-needle time (interval od vzniku mozkové ischémie k zahájení IVT); OTP – onset-to-puncture time (interval od vzniku mozkové ischémie k punkci tepny v třísle); OTR – onset-to-recanalization time (interval od vzniku mozkové ischémie k dosažení rekanalizace nebo ukončení výkonu); PTAS – perkutánní transluminální angioplastika s implantací stentu; PTR – puncture-to-recanalization time (interval od punkce tepny v třísle k dosažení rekanalizace nebo ukončení výkonu); rt-PA – rekombinantní tkáňový aktivátor plazminogenu; SD – směrodatná odchylka; Solitaire – Solitaire™ (Covidien, Dublin, Irsko); TIA – tranzitorní ischemická ataka; Trevo – Trevo® ProVue™ (Concentric Medical, Mountain View, CA, USA) *hodnota p statisticky významná na 5% hladině významnosti **hodnota p statisticky významná na 1% hladině významnosti

léčby ze sekundárního spádu konzultuje posádka zdravotnické záchranné služby s lékařem KCC a jeho doporučení respektuje.

Sama zdravotnická záchranná služba eviduje v letech 2016–2017 ročně 4–8 odmítnutých triáž pozitivních pacientů ze sekundárního spádu. KCC FN Hradec Králové spolupracuje se čtyřmi IC a jeho celková spádová oblast zahrnuje přibližně 1 068 000 obyvatel.

340

Indikace k rekanalizační léčbě byla stanovena v souladu s platnými doporučeními [6–11]. MT byla provedena co nejdříve, bez čekání na efekt IVT, pokud byla podána.

Všichni pacienti byli před zahájením rekanalizační léčby (IVT/MT) vyšetřeni metodou nekontrastní CT mozku a CTA se zobrazením krčních a intrakraniálních tepen. U pacientů, u kterých byla IVT zahájena v IC před více než

60 min, byla po příjezdu do KCC před zahájením MT provedena kontrolní nekontrastní CT mozku k vyloučení krvácivé komplikace a rozvoje významného mozkového infarktu.

Pacienti s neznámým časem vzniku mozkové ischemie nebo po 6. hodině od rozvoje prvních příznaků byli podle lokálního protokolu KCC léčeni MT v případě, že perfuzní CT (PCT) mozku prokázala pouze malou doko-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 338– 344

SOUČASNÁ LOGISTIKA NEMOCNÝM S AKUTNÍM UZÁVĚREM VELKÉ TEPNY V PŘEDNÍ CIRKULACI

Tab. 3. Technický a klinický výsledek v 90 dnech. výsledek

primární transport

sekundární transport

171

87

133 (77,8 %)

72 (82,8 %)

počet pacientů

p

technický výsledek rekanalizace TICI ≥ 2b

0,768

Výsledky

klinický výsledek nezávislost (mRS 0–2) celkem tandemové patologie s PTAS

80 (46,8 %)

55 (63,2 %)

0,185

10/18 (55,6 %)

15/21 (71,4 %)

0,797

65 (38,0 %)

38 (43,7 %)

0,624

7/18 (38,9 %)

14/21 (66,7 %)

0,416

36 (21,1 %)

13 (14,9 %)

0,406

3/18 (16,7 %)

2/21 (9,5 %)

0,658

7 (4,1 %)

4 (4,6 %)

1,000

29 (16,9 %)

17 (19,5 %)

0,736

výborný výsledek (mRS 0–1) celkem tandemové patologie s PTAS bezpečnost mortalita celkem tandemové patologie s PTAS sICH jiné intrakraniální krvácení

tingenční tabulky byly hodnoceny Fisherovým exaktním testem. K porovnání průměrů jsme po potvrzení normálního rozdělení Kolmogorov-Smirnovovým testem použili Studentův dvojvýběrový t-test. Statistická významnost byla hodnocena na 1% a 5% hladině.

mRS – modifikovaná Rankinova škála; PTAS – perkutánní transluminální angioplastika s implantací stentu; sICH – symptomatické intrakraniální krvácení podle definice Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke–Monitoring Study; TICI – Thrombolysis in Cerebral Infarction

nanou ischemii (≤ 70 ml) a přítomnost ischemické penumbry. Vyšetření CT bylo provedeno na přístroji Somatom Definition AS+ (Siemens, Forchheim, Německo), digitální subtrakční angiografie (DSA) byla provedena na přístroji Philips Allura FD 20/20 (Best, Nizozemí). Výběr stent-retrieveru záležel na rozhodnutí intervenčního radiologa.

Z léčby MT byli na úrovni KCC vyřazeni pacienti s průkazem rozsáhlého dokonaného infarktu nebo intrakraniálního krvácení (ICH) na kontrolním vyšetření CT mozku po příjezdu a pacienti s potvrzenou rekanalizací tepny metodou DSA. U všech nemocných jsme sledovali věk, pohlaví, přítomnost rizikových vaskulárních faktorů (fibrilace síní, arteriální hypertenze, ischemické choroby srdeční, diabetu mellitu, dyslipidemie, předchozího iktu/tranzitorní ischemické ataky [TIA]), tíži vstupního neurologického deficitu hodnocenou pomocí škály National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) [17], časové intervaly od vzniku a příjezdu do KCC k zahájení a ukončení rekanalizační léčby, lokalizaci tepenné okluze, typ použitého stent-retrieveru vč. počtu nutných pasáží a současné užití jiné rekana-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 338– 344

lizační metody (perkutánní transluminální angioplastiky s implantací stentu [PTAS] krčního nebo intrakraniálního úseku a. carotis interna [ACI] nebo případné intraarteriální aplikace rekombinantního tkáňového aktivátoru plazminogenu [rt-PA]). Zaznamenali jsme výskyt jakéhokoli ICH se zvláštním zřetelem k symptomatickým ICH (sICH) dle kritérií Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST) [18].

Ukazatelem účinnosti léčby bylo dosažení úspěšné rekanalizace hodnocené pomocí skóre Thrombolysis in Cerebral Infarction (TICI) ≥ 2b [19] a soběstačnosti ve 3 měsících hodnocené pomocí modifikované Rankinovy škály (mRS) ≤ 2 [20]. Námi dosažené výsledky jsme porovnali s výsledky randomizovaných studií [1–5] a s registrem STRATIS (Systematic Evaluation of Patients Treated with Neurothrombectomy Devices for Acute Ischemic Stroke) [21] a navzájem skupiny primárně a sekundárně transportovaných nemocných. Ke statistické analýze byl použit software statistický toolbox MatLab. Naměřené hodnoty jsou v tabulkách prezentovány průměrem a směrodatnou odchylkou, případně poměrným zastoupením. Kon-

Přehled našich výsledků a výsledků klinických studií a registru STRATIS obsahuje tab. 1. Ačkoli z hlediska věku jsou pacienti v našem souboru nejstarší, byli jsme srovnatelně úspěšní v podílu dosažených rekanalizací a soběstačnosti. Časové intervaly od příjezdu do KCC (DTP – door to puncture time, interval od příjezdu do nemocnice k punkci tepny v třísle; NTP – needle to puncture time, interval od zahájení IVT k punkci tepny v třísle; PTR – puncture to recanalization time, interval od punkce tepny v třísle k dosažení rekanalizace nebo ukončení výkonu) byly podobné jako v registru STRATIS. K MT jsme 165× (64 %) použili stent-retriever Trevo (Trevo® ProVue™, Concentric Medical, Mountain View, CA, USA), 93× (36 %) Solitaire (Solitaire™, Covidien, Dublin, Irsko), ve zbývajících případech byly použity stent-retrievery Eric 4 (ERIC® 4 Retrieval Device, MicroVention Terumo, Saint-Germain-en-Laye, Francie) 4×, 2× Preset (pREset®, Phenox GmbH, Bochum, Německo) a 1× Catch (Catch Device®, Balt Extrusion, Montmorency, Francie). Výjimečně při obtížném výkonu byly během jednoho ošetření použity dva typy stent-retrieverů. V 43,4 % případů bylo k dosažení rekanalizace potřeba více než jedné pasáže extrakčního zařízení. Podrobná data našich nemocných rozděleně pro soubor primárně a sekundárně transportovaných do KCC prezentuje tab. 2. Věkový medián celého souboru byl 74 roky, 27,9 % pacientů bylo starších 80 let. Muži se na celém souboru podíleli 40,3 %. Z rizikových faktorů se nejčastěji vyskytovaly arteriální hypertenze (77,5 %) a poté fibrilace síní (48,8 %). U 22,1 % pacientů jsme neznali čas vzniku mozkové ischemie, protože k rozvoji iktu došlo během spánku (WUS – wake up stroke) nebo byli s příznaky již nalezeni.

Soubor nemocných k MT sekundárně transportovaných se od nemocných primárně transportovaných statisticky významně lišil v následujících parametrech – nemocní byli mladší (68,8 ± 13,2 vs. 73,4 ± 12,8 let; p = 0,007), s menším podílem osob > 80 let (17,0 vs. 33,3 %; p = 0,043), v předchorobí

341

SOUČASNÁ LOGISTIKA NEMOCNÝM S AKUTNÍM UZÁVĚREM VELKÉ TEPNY V PŘEDNÍ CIRKULACI

měli méně prodělaných iktů/TIA (8,0 vs.

20,5 %; p = 0,031) a aktuálně měli častěji i postižení krčního úseku ACI (tandemové patologie) (24,1 vs. 11,7 %, p = 0,036). Rozdíl v menším zastoupení nemocných s neznámým časem vzniku (14,8 vs. 25,7 %) statistické významnosti nedosáhl. Vstupní hodnota NIHSS byla téměř stejná (13,5 vs. 14,0 b).

S výjimkou pro tandemové patologie byla lokalizace tepenných okluzí v obou souborech podobná. Rozdíl nebyl ani ve výběru extrakčního zařízení. V IC byla častěji podána IVT (75,0 vs. 57,9 %), rozdíl však nebyl statisticky významný. Významný rozdíl byl v pozdějším zahájení endovaskulární intervence (OTP – onset to puncture time, interval od prvních příznaků k punkci tepny v třísle – 271,7 ± 96,8 vs. 175,7 ± 63,9 min; p ≤ 0,0001) a tím i v pozdějším dosažení rekanalizace (OTR – onset to recanalization time, interval od prvních příznaků k rekanalizaci – 321,3 ± 107,6 vs. 226,4 ± 72,3; min, p ≤ 0,0001) v souboru sekundárně transportovaných nemocných. Zpoždění intervenční léčby však nejen nezhoršilo výsledek MT (tab. 3), ale u těchto nemocných byla naopak tendence k častějšímu dosažení soběstačnosti (63,2 vs. 46,8 %) a nižší mortalitě (14,9 vs.

21,1 %), i když rozdíly nebyly statisticky významné. Ještě výraznější tendence k lepším výsledkům byla patrná v podskupině sekundárně transportovaných nemocných s tandemovou patologií, kteří kromě MT byli pro současnou okluzi/stenózu krčního úseku ACI léčeni i PTAS – mRS ≤ 2 71,4 vs. 55,6 %; mortalita 9,5 vs. 16, 7 % (tab. 3). Výsledky, i když statisticky nevýznamně, byly lepší v celé této skupině. Výskyt sICH byl v souborech primárně a sekundárně transportovaných stejný (4,6 vs. 4,1 %).

Diskuze V celém našem souboru, ačkoli byli naši pacienti nejstarší, jsme při srovnání s klinickými studiemi MR CLEAN [1], ESCAPE [2], EXTEND-IA [3], SWIFT PRIME [4], REVASCAT [5] a severoamerickým multicentrickým registrem STRATIS [21], do současnosti největším registrem stent-retrieveru Solitaire s 984 MT provedenými od srpna 2014 do června 2016, byli srovnatelně úspěšní v podílu dosažených rekanalizací a soběstačnosti. Časové intervaly od příjezdu do KCC potvrzují naši zkušenost a dobré zvládnutí logistiky v nemocniční fázi. Stejně jako v registru STRATIS i v našem souboru bylo 64 % nemocných léčeno IVT. Podíl pacientů primárně a sekundárně transportovaných k MT v našem sou-

342

boru (66,3 a 33,7 %) je velmi podobný tomu, jaký byl ve studiích MR CLEAN, ESCAPE, EXTEND-IA, SWIFT PRIME a REVASCAT hodnocených společně (69,8 a 30,2 %) [22], více sekundárně transportovaných bylo v registru STRATIS (45,2 %) [21].

Překvapivým zjištěním pro nás bylo, že nemocní k MT sekundárně transportovaní, u kterých byla endovaskulární rekanalizace ve srovnání s primárně transportovanými zahájena a dosažena s asi 95min zpožděním, při hodnocení ve 3 měsících nejenže neměli horší výsledky, ale byla u nich numericky zřetelná, i když statisticky nevýznamná tendence k častějšímu dosažení soběstačnosti (63,2 vs. 46,8 %) a méně jich i zemřelo (14,9 vs. 21,1 %). Výsledná hodnota mRS nebyla negativně ovlivněna pozdějším zahájením endovaskulární intervence, v tomto případě o 45 min, ani u sekundárně transportovaných nemocných, kteří jsou součástí registru CERBERUS s 568 nemocnými [23].

Podobně prakticky stejná soběstačnost, mortalita i sICH byly zjištěny u 249 nemocných léčených kombinací IVT a MT (41 %; 27,3 %; 5,3 %), u kterých interval od prvních příznaků mozkové ischemie k MT byl 4,26 h, ve srovnání se 111 nemocnými léčenými primárně MT (44,1 %; 27 %; 2,7 %), u kterých byla MT zahájena za 3,23 h [12].

To se jeví být v rozporu s dosavadním poznáním. Recentní metaanalýza Highly Effective Reperfusion Evaluated in Multiple Endovascular Stroke Trials (HERMES) [22,24] pěti klinických studií z roku 2015 s 563 provedenými MT znovu potvrdila, že šance na dobrý výsledek MT klesá s prodloužením intervalu od vzniku mozkové ischemie k zahájení MT. Zatímco cOR (common Odds Ratio) pro nižší hendikep při intervalu 3 h bylo 2,79, po 6 h se snížilo na 1,98 a v 8. h na 1,57. Každá hodina zdržení k dosažení rekanalizace znamenala větší pravděpodobnost horšího výsledku (cOR 0,84) a menší šanci na soběstačnost (cOR 0,81), neovlivnila však mortalitu (cOR 1,12). V registru STRATIS každé prodloužení intervalu od příjezdu na emergency k punkci tepny v třísle znamenalo snížení pravděpodobnosti dosažení soběstačnosti o 5,5 % [21].

Vysvětlení příznivých výsledků v souboru sekundárně transportovaných nemocných jsme nalezli v rozdílné charakteristice těchto nemocných. Naši sekundárně transportovaní nemocní byli významně mladší (68,8 ± 13,2 vs. 73,4 ± 12,8 let, p = 0,007), s menším podílem osob starších 80 let (17 vs.

33,3 %, p = 0,043) a s větším podílem nemoc-

ných s tandemovou patologií (24,1 vs. 11,7 %; p = 0,036).

V minulosti opakovaně dokumentovaný vztah nepřímé úměry mezi dobrým výsledkem a zvyšujícím se věkem [25,26] znovu potvrdil registr STRATIS [21]. Ačkoli hodnoty mRS 0–2 dosáhlo v celém souboru 56,5 % nemocných, podíl soběstačnosti klesal pro každých 5 let zvýšení věku od 65 let do 90 let z 64,3 na 26,5 % (p < 0,001), zatímco mortalita narůstala ze 7,9 na 35,1 % (p < 0,001). Závislost na věku potvrdila i metaanalýza HERMES, u obou věkových skupin (< 80 let, ≥ 80 let) však šance na dobrý výsledek klesala s delším intervalem k dosažení reperfuze stejně [22,24]. Stejná metaanalýza zjistila, že ačkoli prodloužení intervalu od prvních příznaků k léčbě MT v případě okluze segmentu M1 a. cerebri media znamená snížení šance na nezávislost, tato časová závislost neplatila pro okluzi krčního úseku ACI – tito nemocní měli relativně stejně dobrý podíl soběstačnosti ve všech analyzovaných intervalech.

Autoři možné vysvětlení spatřují v tom, že nemocní s akutní okluzí ACI a rychlou progresí rozsahu ischemického ložiska nebyli při respektování vstupních kritérií na malý rozsah ložiska do studií zařazeni. Dobré výsledky vč. numericky nižší mortality (11,7 vs.

16,4 %; p = 0,20) mělo také 80 nemocných léčených pro tandemovou patologii současnou PTAS v registru STRATIS [21]. V souboru 230 akutních mozkových ischemií léčených MT při tandemové patologii byla dosažená soběstačnost 47,6 % a mortalita 15,3 % [27].

I našich 39 nemocných léčených současnou PTAS mělo dobré výsledky (mRS ≤ 2 64,1 vs.

51,6 % v celém souboru; mortalita 12,8 vs.

20,2 % v celém souboru) a ještě lepší výsledky byly u pacientů, kteří byli léčeni později (soběstačnost 71,4 vs. 55,6 %, mortalita 9,5 vs. 16, 7 %) (tab. 3). Dobré výsledky u tandemových patologií jsou důsledkem skutečnosti, že u nemocných s postupnou progresí extrakraniálního stenotického procesu je lépe vyvinut systém leptomeningeálních kolaterál než u nemocných s okluzí tepny vznikající akutně [28].

Větší podíl nemocných transportovaných k MT sekundárně byl léčen IVT (75,0 vs.

57,9 %), která byla zahájena v IC jako projev logické snahy zahájit co nejdříve jakoukoli rekanalizační léčbu. Úspěšnost výsledné rekanalizace měřené TICI ≥ 2b nebyla častějším podáním IVT ovlivněna (82,8 vs. 77,8 %), což je ve shodě s kontroverzností tohoto tématu [29–31]. Skutečnost, že ze sekundárně transportovaných do KCC jsou metodou MT

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 338– 344

SOUČASNÁ LOGISTIKA NEMOCNÝM S AKUTNÍM UZÁVĚREM VELKÉ TEPNY V PŘEDNÍ CIRKULACI

léčeni méně rizikoví nemocní, znamená, že v období od rozvoje prvních příznaků mozkové ischemie probíhá, ať již na úrovni IC nebo po příjezdu do KCC, selekce, která na základě výsledků CT a/nebo klinických dat vyřazuje z léčby MT nemocné s malou pravděpodobností dosažení dobrého výsledku (pacienty starší 80 let, s neznámým časem vzniku iktu, s větším rozsahem dokonané ischemie) [32]. Ischemický práh a tím i časové okno pro intervenci jsou totiž vysoce individuální a jsou významně ovlivněny kvalitou kolaterálního systému [33]. Existují proto nemocní, které bychom mohli označit jako pomalé progresory, u kterých dlouhou dobu nedochází k vývoji dokonané ischemie a časové rezervy pro intervenci jsou u nich významně větší [34]. S tím koresponduje i pozorování, které jako první publikovali autoři studie REVASCAT [35] a posléze metaanalýzy HERMES [24]. Ti si povšimli, že terapeutický efekt MT nezávisel na délce přednemocniční fáze, tj. na intervalu od vzniku ischemie k příjezdu do nemocnice/nebo k CT vyšetření.

Je pravděpodobné, že právě tito nemocní tvoří podstatnou část souborů v klinických studiích, protože splňují kritéria pro zařazení. Závěry studií a doporučení z nich vyplývající, zejména k tzv. časovým oknům, tím však mohou být modifikovány. Pro tyto nemocné by mohl platit tzv. time-reset efekt, který jako vysvětlení nabídl Fiehler [32]. Na druhé straně spektra nemocných s akutní okluzí velké mozkové tepny jsou tzv. rychlí progresoři s vysokou dynamikou ischemického procesu, u kterých dochází k vývoji dokonané ischemie velmi rychle [35]. Matematický model vycházející ze studie ESCAPE nasvědčuje tomu, že tzv. drip and ship metoda je efektivní pouze v případě, že primární IC je velmi blízko KCC a door-to-needle time (interval od příjezdu pacienta do nemocnice k zahájení IVT) v primárním IC je do 30 min [36]. Prokázali jsme, že při současné logistice péče se zdržením v IC právě část těchto nemocných přichází o šanci být léčena metodou MT, a tedy i o šanci na optimální výsledek.

Nevíme, kde je balance mezi současnou časovou ztrátou v důsledku horší dostupnosti a event. posunutím endovaskulární léčby více za nemocnými, tj. do některých IC. Tato možnost by však vyžadovala více vyškolených intervenčních radiologů a více finančních prostředků, než je v současné době pravděpodobně k dispozici.

Musíme proto hledat časové rezervy v současné praxi – nejen během transportu, ale

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 338– 344

i po příjezdu do KCC. Protože nikdy nevíme, jak rychle bude ischemie u konkrétního nemocného progredovat, vždycky bude platit, že musíme udělat veškerá opatření, abychom léčili co možná nejrychleji.

Literatura 1. Berkhemmer OA, Fransen PS, Beumer D et al. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke. N Eng J Med 2015; 372(1): 11–20. doi: 10.1056/ NEJMoa1411587.

2. Goyal M, Demchuk AM, Menon BK et al. Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke. N Engl J Med 2015; 372(11): 1019– 1030. doi: 10.1056/ NEJMoa1414905.

3. Campbell BC, Mitchell PJ, Kleinig TJ et al. Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection. N Engl J Med 2015; 372(11): 1009– 1018. doi: 10.1056/ NEJMoa1414792.

4. Saver JL, Goyal M, Bonafe A et al. Stent-retriever thrombectomy after intravenous t-PA vs. t-PA alone in stroke.

N Engl J Med 2015; 372(24): 2285– 2295. doi: 10.1056/ NEJMoa1415061.

5. Jovin TG, Chamorro A, Cobo E et al. Thrombectomy within 8 hours after symptom onset in ischemic stroke.

N Eng J Med 2015; 372(24): 2296– 2306. doi: 10.1056/ NEJMoa1503780.

6. Powers WJ, Derdeyn CP, Biller J et al. 2015 American Heart Association/ American Stroke Association focused update of the 2013 guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke regarding endovascular treatment: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/ American Stroke Association. Stroke 2015; 46(10): 3020– 3035. doi: 10.1161/ STR.0000000000000074.

7. Wahlgren N, Moreira T, Michel P et al. Mechanical thrombectomy in acute ischemic stroke: consensus statement by ESO-Karolinska Stoke Update 2014/ 2015, supported by ESO, ESMINT, ESNR and EAN. Int J Stroke 2016; 11(1): 134– 147. doi: 10.1177/ 1747493015609778.

8. Adams HP Jr, del Zoppo G, Alberts MJ et al. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/ American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists. Stroke 2007; 38(5): 1655– 1711. doi: 10.1161/ STROKEAHA.107.181 486.

9. Jauch EC, Saver JL, Adams HP Jr et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/ American Stroke Association. Stroke 2013; 44(3): 870– 947. doi: 10.1161/ STR. 0b013e318284056a.

10. Šaňák D, Neumann J, Tomek A et al. Doporučení pro rekanalizační léčbu akutního mozkového infarktu – verze 2016. Cesk Slov Neurol N 2016; 79/ 112(2): 231– 234. doi: 10.14735/ amcsnn2016231.

11. Škoda O, Herzig R, Mikulík R et al. Klinický standard pro diagnostiku a léčbu pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou a s tranzitorní ischemickou atakou – verze 2016. Cesk Slov Neurol N 2016; 79/ 112(3): 351– 363. doi: 10.14735/ amcsnn2016351.

12. Bellwald S, Weber R, Dobrocky T et al. Direct mechanical intervention versus bridging therapy in stroke patients eligible for intravenous thrombolysis: a pooled analysis of 2 registries. Stroke 2017; 48(12): 3282– 3288. doi: 10.1161/ STROKEAHA.117.018459.

13. Fisher U, Kaesmacher J, Pereira VM et al. Direct mechanical thrombectomy versus combined intravenous and mechanical thrombectomy in large-artery anterior circulation stroke. A topical review. Stroke 2017; 48(10): 2912– 2918. doi: 10.1161/ STROKEAHA.117.017208.

14. Bar M. Pa cient s hemiplegií má být vezen přímo do KCC. Cesk Slov Neurol N 2017; 80/ 113(4): 392– 393.

15. Šrámek M. Pa cient s hemiplegií nemá být vezen přímo do KCC. Cesk Slov Neurol N 2017; 80/ 113(4): 394.

16. Školoudík D. Má být pa cient s hemiplegií vezen přímo do KCC? Cesk Slov Neurol N 2017; 80/ 113(4): 395.

17. Goldstein LB, Samsa GP. Reliability of the National Institute of Health Stroke Scale. Extension to non-neurologists in the context of a clinical trial. Stroke 1997; 28(2): 307– 310.

18. Wahlgren N, Ahmed N, Dávalos A et al. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in StrokeMonitoring Study (SITS-MOST): an observational study.

Lancet 2007; 369(9558): 275– 282. doi: 10.1016/ S01406736(07)60149-4.

19. Yoo AJ, Simonsen CZ, Prabhakaran S et al. Cerebral Angiographic Revascularization Grading Collaborators.

Refining angiographic biomarkers of revascularization.

Improving outcome prediction after intra-arterial therapy. Stroke 2013; 44(9): 2509– 2512. doi: 10.1161/ STROKEAHA.113.001990.

20. van Swieten JC, Koudstaal PJ, Visser MC. Interobserver agreement for the assessment of handicap in stroke patients. Stroke 1988; 19(5): 604– 607.

21. Mueller-Kronast NH, Zaidat OO, Froehler MT et al.

Systematic evaluation of patients treated with neurothrombectomy devices for acute ischemic stroke. Primary results of the STRATIS registry. Stroke 2017; 48(10): 2760– 2768. doi: 10.1161/ STROKEAHA.117.016456.

22. Saver JL, Goyal M, van der Lught A et al. Time to treatment with endovascular thrombectomy and outcomes from ischemic stroke: a meta-analysis. JAMA 2016; 316(12): 1279– 1288. doi: 10.100/ jama.2016.13647.

23. Roubec M, Krajíčková D, Hommerová J et al. Predictors of good clinical outcome in patients with acute stroke undergoing endovascular treatment – results from CERBERUS. Cesk Slov Neurol N 2017; 80/ 113(6): 666– 674. doi: 10.14735/ amcsnn2017666.

24. Goyal M, Menon BK, van Zwam WH et al. Endovascular thrombectomy after large-vessel ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from five randomised trials. Lancet 2016; 387(10029): 1723– 1731. doi: 10.1016/ S0140-6736(16)00163-X. 25. Sanossian N, Apibunyopas KC, Liebeskind DS et al.

Characteristics and outcomes of very elderly enrolled in a prehospital stroke research study. Stroke 2016; 47(11): 2737– 2741. doi: 10.1161/ STROKEAHA.116.013318.

26. Gastonguay AC, Zaidat OO, Novakovic R et al. Influence of age on clinical and revascularization outcomes in the North American Solitaire Stent-Retriever Acute Stroke Registry. Stroke 2014; 45(12): 3631– 3636. doi: 10.1161/ STROKEAHA.114.006487.

27. Gory B, Piotin M, Haussen DC et al. Thrombectomy in acute stroke with tandem occlusions from dissection versus atherosclerotic cause. Stroke 2017; 48(11): 3145– 3148. doi: 10.1161/ STROKEAHA.117.018 264.

28. Rebello LC, Bouslama M, Haussen DC et al. Stroke etiology and collaterals: atheroembolic strokes have greater collateral recruitment than embolic strokes.

Eur J Neurol 2017; 24(6): 762– 767. doi: 10.1111/ ene.13287.

29. Šaňák D. Před trombektomií je třeba vždy provést IVT. Cesk Slov Neurol N 2016; 79/ 112(2): 148.

30. Herzig R. Před trombektomií není třeba vždy provést IVT. Cesk Slov Neurol N 2016; 79/ 112(2): 149.

31. Voško M. Trombektómia „s“, alebo „bez“ systémovej trombolýzy. Cesk Slov Neurol N 2016; 79/ 112(2): 150.

343

SOUČASNÁ LOGISTIKA NEMOCNÝM S AKUTNÍM UZÁVĚREM VELKÉ TEPNY V PŘEDNÍ CIRKULACI

32. Fiehler J. The time-reset effect. Thrombectomy trials challenge the existence of a time window. Clin Neuroradiol 2017; 27(1): 3– 5. doi: 10.1007/ s00062-017-0561-4.

33. Pham M, Bendszus M. Facing time in ischemic stroke: an alternative hypothesis for collateral failure. Clin Neuroradiol 2016; 26(2): 141– 151. doi: 10.1007/ s00062-0160507-2.

34. Rocha M, Jovin TG. Fast versus slow progressors of infarct growth in large vessel occlusion stroke. Clinical and research implications. Stroke 2017; 48(9): 2621– 2627. doi: 10.1161/ STROKEAHA.117.017673.

35. Ribo M, Molina CA, Cobo E et al. Association between time to reperfusion and outcome is primarily driven by the time from imaging to reperfusion. Stroke

2016; 47(4): 999– 1004. doi: 10.1161/ STROKEAHA.115.011 721.

36. Milne MSW, Holodinsky JK, Hill MD et al. Drip and ship versus mother ship for endovascular treatment.

Modeling the best transportation options for optimal outcomes. Stroke 2017; 48(3): 791– 794. doi: 10.1161/ STROKEAHA,116.015321.

Poděkování partnerům České neurologické společnosti

platinový partner

zlatí partneři

stříbrní partneři

bronzoví partneři

344

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 338– 344

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE doi: 10.14735/amcsnn2018345

Změny šíře optického nervu v MR obraze v závislosti na věku a pohlaví Variations in the optic nerve width in MR image depending on age and gender Souhrn Cíl: Cílem práce je zhodnotit změny šíře optických nervů a pochev optických nervů v MR obraze v závislosti na věku a pohlaví ve věkové skupině 15–75 let. Soubor a metodika: Bylo provedeno měření celkem 300 jedinců bez prokázané patologie očního nervu a bez zjištěné poruchy drenáže mozkomíšního moku (150 mužů, 150 žen), bylo provedeno 600 měření optických nervů (4 úseky), 300 měření optického chiasmatu a 600 měření pro 2 úseky optické pochvy. Měření probíhalo na MR přístroji síly 1,5 T. Statistická analýza byla provedena pomocí parametrického testu Kruskal-Wallisova typu ANOVA a pomocí testu neparametrického GLMM (generalized linear mixed model). Výsledky: Prokázali jsme statisticky významný rozdíl mezi věkovými skupinami mužů i žen pro úseky optického nervu 1–4 a úseky optické pochvy A a B, stejně tak byl prokázán statisticky významný rozdíl mezi pohlavími pro úseky optického nervu 1–4 a oba úseky optické pochvy. V úsecích optického nervu 1–4 a optické pochvy A a B byl zjištěn nárůst rozměrů od skupiny 15–25 let směrem ke věkové skupině do 45–55 let a poté jednoznačná redukce rozměrů směrem k věkové skupině 55 a více let. Úsek 5 (chiasma) ve sledovaném souboru neměl statisticky průkazné změny rozměrů v závislosti na věku. Závěr: Prokázali jsme statisticky významnou závislost rozměrů zrakového nervu a jeho pochvy na věku a pohlaví probandů. Při měření v oblasti chiasmatu nebyla tato závislost potvrzena.

Abstract Aim: The aim of this study was to evaluate the optic nerve and its sheath diameter changes in relation to age and gender, measured by MR images in the population aged 15–75 years. Patients and methods: A total of 300 individuals without proven optic nerve pathology or cerebrospinal fluid pathway pathology were included in the study (150 men, 150 women); 600 measurements of the optic nerve (4 sections), 300 measurements of the optic chiasm, and 600 measurements of 2 optic sheath sections were carried out using a 1.5 T MRI device. Statistical analysis employed the ANOVA Kruskal-Wallis parametric test and a non-parametric GLMM (generalized linear mixed model) test.

Results: We proved a statistically significant difference between age groups of men and women for optic nerve sections 1–4 and optic sheath sections A and B, as well as a statistically significant difference between genders for the optic nerve sections 1–4 and both optic sheath sections. Growth in dimensions in optic nerve sections 1–4 and optic sheaths A and B was demonstrated from the 15–25-year-old age group up to the 45–55-year-old age group; after that, there is an unambiguous reduction in dimensions towards the 55-year-old age group and above. Section 5 (the chiasm) demonstrated no statistically significant changes in dimensions in relation to age in the respective set. Conclusions: We proved a statistically significant age and gender influence on the dimensions of optic nerve and its sheath. This dependence was not proven by measurements of the optic chiasm.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

P. Hanzlíková1,2, J. Chmelová1,3, M. Mikl4 1

Radiologická klinika LF UP v Olomouci 2 MR oddělení, Sagena s.r.o., Frýdek-Místek 3 Radiodiagnostické oddělení, Městská nemocnice Ostrava 4 Středoevropský technologický institut, MU, Brno

MUDr. Pavla Hanzlíková MR oddělení, Sagena s.r.o.

8. pěšího pluku 2450 738 01 Frýdek-Místek e-mail: hanzlikova@sagena.cz Přijato k recenzi: 12. 10. 2017 Přijato do tisku: 14. 4. 2018

Klíčová slova magnetická rezonance – optický nerv – obaly optického nervu – normální rozdělení – pohlaví – věk

Key words magnetic resonance imaging – optic nerve – sheath of optic nerve – normal distribution – gender – age

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 345– 352

345

ZMĚNY ŠÍŘE OPTICKÉHO NERVU V MR OBRAZE V ZÁVISLOSTI NA VĚKU A POHLAVÍ

Úvod

znát morfologii nervu a jeho obalů za fyziologických podmínek, znát jeho možný vývoj v průběhu dospělého života, poznat morfologické vztahy nejen mezi nervem a jeho obaly, ale i mezi nervem a strukturami CNS. Cílem naší práce je zmapovat možné normální rozdělení šíře úseků optického nervu v populaci na přístroji MR síly pole 1,5 T. Naší majoritní snahou je zjistit, zda dochází ke změnám rozměrů jednotlivých úseků optického nervu v průběhu života a zda je průkazná závislost na pohlaví.

Optický nerv jako struktura embryologicky související s vývojem mozku spadá do několika oborů medicíny. Jeho konfigurace i utváření obalů optického nervu jsou důležitým indikátorem změn jak na straně očního bulbu, resp. sítnice, tak patologických změn na straně mozku.

Diagnostika morfologických změn struktury 1. intraokulárního segmentu optického nervu je doménou očního lékařství. Co se zobrazení 2.–4. segmentu nervu týče, je nejpřesnější zobrazovací metodou MR. MR vyniká anatomickou přesností s vysokým kontrastem mezi solidní tkání a tekutinou, je schopna diferencovat v různých váženích patologické stavy provázející strukturální změny nervu.

Vzhledem k potřebě rychlé a přesné detekce změn šíře optického nervu je nezbytné

Optický nerv Optický nerv není pravým hlavovým nervem, je výběžkem CNS, další bipolární neuron z CNS je umístěn až v retině. Nerv je tvořen vlákny axonů, jejichž pochvy nejsou

1. úsek

2. úsek

4. úsek

3. úsek v optickém kanálu

Následující centripetální úsek je označován jako optické chiasma a optické trakty – zde platí, že vlákna pocházející z temporální části retiny se nekříží, vlákna z nazální části se kříží, dále pokračují jako tzv. optický trakt až do corpus geniculatum laterale talamu.

Odtud se vlákna rozbíhají jako větve optické radiace.

5. úsek – chiasma

Obr. 1. Měřené úseky optického nervu.

Fig. 1. Measured sections of the optic nerve.

Zobrazení I. segmentu optického nervu Zobrazení intraokulárního segmentu optického nervu je doménou oftalmologie.

K tomu lze využít metody laserové i metody založené na použití viditelného světla [5–7].

Tab. 1. Základní statistické parametry celého souboru.

Muži i ženy všech věkových skupin Počet měření

Průměr

Min.

Max.

Standardní odchylka

úsek 1

600

3,20747

2,02

4,13

0,372164

úsek 2

600

3,2006

2,07

4,3

0,433443

úsek 3

600

3,62788

1,99

5

0,61215

úsek 4

600

4,63595

3,3

5,84

0,446923

úsek 5

300

13,34167

11,1

16,2

0,993136

úsek optické pochvy A

600

5,99643

4,0

8,54

0,792983

úsek optické pochvy B

600

4,53745

0,5

6,2

0,586655

346

složeny ze Schwannových buněk, ale z oligodendrocytů [1,2]. Je to dáno embryologickým vývojem výchlipky diencefala [3]. Centripetální vlákna z neuronů v retině se sbíhají na optickém disku, prostupují jemnou vazivovou síťkou – lamina cribrosa pokračující ze skléry, dále se formují do optického nervu. Každý lidský optický nerv obsahuje 770 000–1,7 milionů nervových vláken, což jsou axony gangliových buněk sítnice [4].

Optický nerv je obalen všemi vrstvami mozkových plen (dura, arachnoidea a pia mater).

Vlastní optický nerv má celkovou délku 47–50 mm a dělí se na 4 segmenty [2]: 1. intraokulární segment: vlákna nervu přecházejí ze sítnice centripetálně a prostupují přes lamina cribrosa – délka 1 mm; 2. intraorbitální segment: centrálně uvnitř intrakonálního prostoru, úsek nervu je obklopen dura mater a přímo komunikuje se subarachnoidálními prostory, v inferomediální porci vstupuje do centra nervu a. centralis retinae – délka 25–30 mm; 3. intrakanalikulární segment: úsek mezi fibrózním prstencem konu po dorzální okraj kostěného optického kanálu – délka 5–9 mm; 4. intrakraniální, resp. prechiasmatický segment: vstupuje do střední jámy lební, nerv přechází do supraselární cisterny spolu s přední mozkovou tepnou – délka 10–16 mm.

Zobrazení II.–IV. segmentu optického nervu

• Sonografie – je běžně používána v monitoringu stavu optického nervu.

• CT – využívá ionizující záření, má nižší tkáňový kontrast.

• MR – metoda první volby v zobrazení II.–IV. segmentu optického nervu. Umožňuje zobrazit vlastní nerv, pochvu optického nervu i náplň subarachnoidálních prostorů podél nervu.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 345– 352

ZMĚNY ŠÍŘE OPTICKÉHO NERVU V MR OBRAZE V ZÁVISLOSTI NA VĚKU A POHLAVÍ

všechny skupiny úsek 1 optického nervu – histogram 140 120

počet

100 80 60 40 20 0

1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0 4,2 4,4

všechny skupiny úsek 3 optického nervu – histogram

všechny skupiny úsek 2 optického nervu – histogram 220

140

200 120

180 160

100

počet

počet

140 80 60

120 100 80

40

60 40

20 0

20 0

1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0 4,2 4,4 4,6

1,5

2,0

260 240 220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

3,0

3,5

4,0

4,5

5,0

5,5

všechny skupiny úsek 5 – chiasma – histogram 60 50 40

počet

počet

všechny skupiny úsek 4 optického nervu – histogram

2,5

30 20 10

3,0

3,5

4,0

4,5

5,0

5,5

6,0

6,5

0

10,5 11,0 11,5 12,0 12,5 13,0 13,5 14,0 14,5 15,0 15,5 16,0 16,5 17,0

Obr. 2. Histogramy jednotlivých úseků optického nervu v celém souboru.

Fig. 2. The histograms of sections of the optic nerve in the whole set.

Materiál a metody Tato studie byla realizována v letech 2012– 2017 na přístroji síly 1,5 T Magnetom AVANTO (Siemens, Erlangen, Německo). Pro akvizici dat byla použita 12kanálová hla-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 345– 352

vová cívka. K zobrazení optického nervu a jeho obalů ve všech úsecích byla použita sekvence CISS (constructive interference in steady state) v rozlišení 0,5 × 0,5 × 0,7 mm, jež přináší vysoký tkáňový kontrast mezi

solidní tkání optického nervu, solidní tkání pochvy optického nervu a mezi tekutinou, která vyplňuje subarachnoidální prostor. Nastavení sekvence bylo následující: FOV 150 mm, FOV phase 150 mm, voxel size

347

ZMĚNY ŠÍŘE OPTICKÉHO NERVU V MR OBRAZE V ZÁVISLOSTI NA VĚKU A POHLAVÍ

0,5 × 0,5 × 0,7 mm, TR 9,71 ms, TE 4,86 ms, BW 180 Hz, TA 2,01 min, počet vrstev 30. Pro náběr dat byla použita standardně rovina paraaxiální, akvizice probíhala po lokalizaci průběhu optického nervu ve ventrodorzálním a kraniokaudálním směru. Pro měření šíře optického nervu a optické pochvy bylo možno použít zpracování ve 3D režimu – multiplanární rekonstrukce.

Měřeny byly následující úseky (obr. 1): • úsek 1 – 2–3 mm za optickým bulbem • úsek 2 – 7–10 mm za optickým bulbem v místě křížení s vena orbitalis superior • úsek 3 – v místě optického kanálku • úsek 4 – prechiasmaticky 4–5 mm od anatomické hranice ventrálního okraje chiasmatu • úsek 5 – optické chiasma v nejširším úseku v transverzální rovině • úsek optické pochvy A – šíře optické pochvy 2–3 mm za bulbem • úsek optické pochvy B – šíře optické pochvy 7–9 mm za bulbem – v místě křížení s vena orbitalis superior

Byly vypočítány hodnoty průměru, minima, maxima, standardní odchylky.

Pro zjištění typu distribuce byl použit Pearsonův chí-kvadrát test.

Pro komparaci jednotlivých souborů v závislosti na věku, na pohlaví, a na věku a pohlaví byl použit Kruskal-Wallisův test typu ANOVA jako test parametrický.

Pro celý soubor byl použit ještě i test neparametrický – GLMM (generalized linear mixed model).

V námi použitých testech byla zvolena hladina statistické významnosti α < 0,05.

K hodnocení závislosti na věku byly srovnávány všechny věkové skupiny vůči sobě navzájem, a to jak v testu parametrickém (Kruskal-Wallisově), tak v testu neparametrickém (GLMM). V první fázi byl volen jeden parametr: věk. Obdobně bylo provedeno testování všech skupin vůči sobě navzájem s jedním parametrem: pohlaví. Ve druhé fázi testu parametrického (ANOVA) i neparametrického (GLMM) byla stanovena závislost na dvou parametrech zároveň: věk a pohlaví.

Soubor měřených subjektů

Výsledky

Proběhlo měření šíře nervu a pochvy v lateromediálním směru u celkem 300 jedinců ve věku 15–75 let (150 mužů, 150 žen), což znamená, že bylo měřeno 600 optických nervů v úseku 1–4, 300 měření pro úsek 5.

Zařazeni byli jedinci bez klinických obtíží či podezření na poruchu vizu, bez výpadků zorného pole, bez zvýšeného nitroočního tlaku.

Subjekty neměly nadváhu (body mass index [BMI] do 25), netrpěly arteriální hypertenzí.

V anamnéze nebyla zjištěna porucha cirkulace mozkomíšního moku, ženy nebyly těhotné ani těsně po porodu [10].

Měřené osoby byly rozděleny podle pohlaví a dále zařazeny do skupin podle věku (po desetiletích). Do každé skupiny bylo zařazeno 25 jedinců.

Celý soubor byl testován ke zjištění statisticky významného rozdílu mezi měřeními pro pravou a levou stranu (Kruskal-Wallisův test typ ANOVA). Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl mezi stranami, proto bylo možno použít měření v jedné skupině (600 optických nervů v 1.–4. úseku a úseku A a B optické pochvy, 300 optických nervů v úseku 5).

Po naměření hodnot jsme získali šest skupin pacientů pro každé pohlaví po 25 jedincích (úsek 1–4: počet měření ve skupině 50, úsek 5: počet měření 25 na skupinu).

Byly stanoveny hodnoty průměru, minima, maxima i standardní odchylky pro každou skupinu zvlášť i pro celý soubor, to je celkem 600 měření pro 1.–4. úsek optického nervu a pro úseky optické pochvy A a B; pro chiasma získáváme 300 měření.

Při hodnocení celého souboru všech skupin vychází typické normální rozdělení dle Gausse ve všech úsecích nervu i pochvy.

Při hodnocení jednotlivých skupin je ve většině případů rozdělení normální dle Gausse, v několika skupinách se objevuje vícevrcholová distribuční křivka. Proto je do testování vzájemné závislosti zařazen jak test parametrický Kruskal-Wallisův typ ANOVA, tak test neparametrický GLMM. Oba typy testu srovnávají všechny věkové skupiny ve všech úsecích nervu i pochvy navzájem vůči sobě s přihlédnutím k věku, k pohlaví a také k věku a pohlaví (tab. 1, obr. 2).

Statistická analýza

Skupina muži – závislost na věku

Naměřená data byla zpracována v programech Dell Statistica version 13 (Dell Inc., Aliso Viejo, CA, USA) a SPSS, version 24; (IBM Corp., Chicago, IL, USA).

V tab. 2 jsou patrny hodnoty průměru, minima, maxima i standardní odchylky jednotlivých úseků optického nervu pro muže v jednotlivých věkových skupinách.

Segmentace nervu

348

Při testování je ve většině skupin průkazné normální rozdělení dle Gausse.

Je průkazný statisticky významný rozdíl mezi věkovými skupinami navzájem. To platí pro úseky optického nervu 1–4 a úseky optické pochvy A a B. Pro úsek 5 – chiasma – není statisticky významný rozdíl mezi věkovými skupinami.

V úsecích 1–4 a A a B je prokázán nárůst rozměrů od skupiny 15–25 let směrem ke věkové skupině do 45 let, poté je jednoznačná redukce rozměrů směrem k věkové skupině 55 a výše. Úsek 5 – chiasma – ve sledovaném souboru nemá statisticky průkazné změny rozměrů v závislosti na věku.

Skupina ženy – závislost na věku V tab. 3 jsou patrny sledované statistické hodnoty jednotlivých úseků optického nervu a pochvy pro ženy, jednotlivé hodnoty jsou uspořádány do skupin podle věku identicky jako u mužů.

Ve většině sledovaných skupin prokazujeme normální statistické rozdělení dle Gausse.

Je zřejmý vliv parametru věk v rámci věkových skupin – prokazujeme statisticky významný rozdíl mezi věkovými skupinami v úseku 1–4 a úseku optické pochvy A a B. Můžeme sledovat statisticky významné rozdíly mezi věkovými skupinami 15–35 let a věkovou skupinou nad 55 let věku, kdy je jasná tendence k redukci rozměrů. Obdobně jako u mužů nedochází ke statisticky významné odlišnosti rozměrů chiasmatu v jednotlivých věkových skupinách.

Závislost na pohlaví Při komparaci jednotlivých skupin je statisticky významný rozdíl mezi rozměry optických nervů i pochev optického nervu ve všech úsecích mezi muži a ženami. Ve všech sledovaných rozměrech optického nervu má skupina mužů statisticky významně větší rozměry. V případě optické pochvy v úseku A je dominance skupiny žen.

Závislost na pohlaví a věku Věk a pohlaví mají statisticky významný vliv na všechny sledované veličiny v 1.–3. úseku nervu, statisticky významný vliv je i v úseku 5 (chiasma) a v obou úsecích pochvy optického nervu. V úseku 4 (prechiasmaticky) není závislost na obou parametrech statisticky významná.

Diskuze Stanovení základních rozměrů optického nervu v jednotlivých úsecích a stanovení

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 345– 352

ZMĚNY ŠÍŘE OPTICKÉHO NERVU V MR OBRAZE V ZÁVISLOSTI NA VĚKU A POHLAVÍ

Tab. 2. Hodnoty rozměrů optického nervu a pochvy v souboru muži.

Průměr

Min.

Max.

Standardní odchylka

3,284

2,53

3,8

0,340138

úsek 2

3,1452

2,4

4,3

0,434827

úsek 3

3,5866

2,1

4,5

0,623989

0,430231

úsek 4

4,7822

3,9

5,4

0,361337

14,184

12,8

15,7

0,891478

Průměr

Min.

Max.

Standardní odchylka

úsek 1

3,4586

2,8

4,1

0,339447

úsek 1

úsek 2

3,4248

2,9

4,1

0,341648

úsek 3

3,913

2,9

4,9

0,427538

úsek 4

4,895

3,8

5,6

46–55 let

15–25 let

úsek 5

13,828

12,6

15,4

0,668032

úsek 5

úsek optické pochvy A

5,8726

4,8

6,6

0,481896

úsek optické pochvy A

5,8878

4,0

7,5

0,830521

úsek optické pochvy B

4,6272

3,14

5,2

0,448954

úsek optické pochvy B

4,5982

3,4

5,27

0,431914

3,561

2,62

4,13

0,296188

úsek 1

3,153

2,4

3,9

0,413705

3,1944

2,4

3,8

0,376754

2,25

4,4

0,613914

56–65 let

26–35 let úsek 1 úsek 2

3,4876

2,7

4,2

0,375187

úsek 2

úsek 3

3,9024

2,5

5,0

0,619027

úsek 3

3,708

úsek 4

4,9982

4,45

5,6

0,292601

úsek 4

4,9202

4,0

5,4

0,310579

úsek 5

14,012

12,6

15,3

0,685152

úsek 5

14,112

11,9

16,2

1,027262

úsek optické pochvy A

6,1846

5,2

8,54

0,637486

úsek optické pochvy A

5,8368

4,2

7,11

0,648305

úsek optické pochvy B

4,7528

3,0

5,7

0,543203

úsek optické pochvy B

4,4234

2,95

5,2

0,654643

66–75 let

36–45 let úsek 1

3,2626

2,4

3,9

0,387782

úsek 1

3,037

2,4

3,55

0,275268

úsek 2

3,213

2,22

4,0

0,45886

úsek 2

3,0238

2,07

3,9

0,356444

úsek 3

3,5498

2,4

4,6

0,537198

úsek 3

3,672

3,0

4,1

0,309074

úsek 4

4,7664

3,8

5,3

0,368747

úsek 4

4,5418

4,0

5,2

0,32169

úsek 5

13,328

11,3

14,8

0,81523

úsek 5

13,304

11,7

15

0,819288

úsek optické pochvy A

6,1068

4,1

7,4

0,790527

úsek optické pochvy A

5,3296

4,4

7,1

0,60036

úsek optické pochvy B

4,7168

3,8

5,6

0,445487

úsek optické pochvy B

4,4794

3,7

5,3

0,424184

normální hodnoty náplně pochvy optického nervu je cílem více prací.

Ve studii Karima et al je prokázána těsná korelace mezi anatomickými rozměry nervu u kadaverů a měřením pomocí MR. Práce prokazuje postupné zmenšení rozměrů optického nervu od bulbu dorzálně a prechiasmatické rozšíření [11]. K podobnému závěru dospívají u skupiny zdravých jedinců i Dodds et al. Autoři nezohledňují věk a pohlaví, uvedené rekonstrukce jsou složité [12].

Dle práce Xie et al, kteří měřili optický nerv a pochvu 3, 9 a 15 mm za bulbem pomocí MR v čínské populaci, je evidentní snížení rozměrů směrem dorzálně [4]. Autoři nepracují s rozdělením podle pohlaví ani podle věku, prokazují ale souvislost s hodnotou BMI. Podobnou souvislost redukce rozměrů směrem dorzálně jsme prokázali i v našem

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 345– 352

souboru – je evidentní rozšíření prechiasmaticky. Takto rozsáhlý soubor subjektů členěný dle pohlaví a věku je v literatuře ojedinělý, prokazujeme změnu rozměrů v závislosti na věku a pohlaví. Je však nutno připustit, že měření je závislé na variabilitě a chybách měření malých struktur, a to může být problémové při aplikaci do praxe.

Další práce se zabývají změnami šíře pochvy optického nervu k detekci zvýšení intrakraniálního tlaku. Dle prací Geeraertse et al zvýšení nitrolebního tlaku koresponduje s rozšířením šíře pochvy v MR obraze nad 5,82 mm (negativní prediktivní hodnota 92 %), autoři měřili jen v retrobulbárním úseku nezávisle na věku a pohlaví [13,14]. Dle prací Rohra et al, kteří sledovali hodnoty rozměrů optické pochvy ve více úsecích v závislosti na výši tlaku mozkomíšního moku, je rozšíření pochvy jen jeden z parametrů hod-

nocení zvýšení či snížení nitrolebního tlaku.

Pro diagnózu zvýšeného nitrolebního tlaku je třeba mít splněno více znaků [15,16]. Za standard je považováno přímé měření nitrolebního tlaku.

Dále jsou práce, které se zabývají hodnocením náplně optických pochev jednotlivých zobrazovacích metod navzájem. Jedná se nejčastěji o korelaci mezi ultrazvukovým vyšetřením a vyšetřením MR. V práci Giger-Toblera et al dle ultrazvukového měření prokazují šíři pochvy optického nervu u zdravých jedinců retrobulbárně 6,2 ± 0,84 mm [17].

Dle práce Shirodkara et al je korelace mezi ultrazvukovým a MR měřením dobrá [18].

Oba autoři měřili jen retrobulbární úsek optické pochvy, bez ohledu na věk či pohlaví.

V našem souboru jsme zjistili rozměr optické pochvy v úseku A (retrobulbárně) v celém souboru 5,99 mm s rozmezím

349

ZMĚNY ŠÍŘE OPTICKÉHO NERVU V MR OBRAZE V ZÁVISLOSTI NA VĚKU A POHLAVÍ

Tab. 3. Hodnoty rozměrů optického nervu a pochvy v souboru ženy.

Průměr

Min.

Max.

Standardní odchylka

úsek 1

3,0724

2,29

3,8

0,349329

0,441902

úsek 2

3,0636

2,16

3,9

0,485188

3,2754

1,99

4,7

0,708359

5,45

0,521568

Průměr

Min.

Max.

Standardní odchylka

úsek 1

3,037

2,49

3,7

0,26382

úsek 2

3,2128

2,25

3,99

46–55 let

15–25 let

úsek 3

3,5736

2,4

4,63

0,608996

úsek 3

úsek 4

4,4924

3,8

5,84

0,403639

úsek 4

4,3452

3,53

úsek 5

13,112

11,8

14,9

0,968814

úsek 5

12,848

11,7

14,5

0,788522

úsek optické pochvy A

6,1938

5,1

8,51

0,844574

úsek optické pochvy A

6,3636

5,0

8,04

0,788659

úsek optické pochvy B

4,4844

3,1

5,72

0,620629

úsek optické pochvy B

4,4846

2,37

6,2

0,750753

3,037

2,49

3,7

0,26382

úsek 1

3,153

2,4

3,9

0,413705

úsek 2

3,2128

2,25

3,99

0,441902

úsek 2

3,1944

2,4

3,8

0,376754

úsek 3

3,5736

2,4

4,63

0,608996

úsek 3

3,708

2,25

4,4

0,613914

úsek 4

4,4924

3,8

5,84

0,403639

úsek 4

4,9202

4,0

5,4

0,310579

úsek 5

13,112

11,8

14,9

0,968814

úsek 5

14,112

11,9

16,2

1,027262

úsek optické pochvy A

6,1938

5,1

8,51

0,844574

úsek optické pochvy A

5,8368

4,2

7,11

0,648305

úsek optické pochvy B

4,4844

3,1

5,72

0,620629

úsek optické pochvy B

4,4234

2,95

5,2

0,654643

56–65 let

26–35 let úsek 1

66–75 let

36–45 let úsek 1

3,1346

2,02

3,85

0,400378

úsek 1

3,0664

2,2

3,5

0,301742

úsek 2

3,123

2,3

4,23

0,533312

úsek 2

3,0578

2,3

3,8

0,374663

úsek 3

3,3948

2,27

4,8

0,683115

úsek 3

3,7524

2,3

4,8

0,594686

4,3262

3,3

5,1

0,450912

12,904

11,1

15

0,920362

úsek 4

4,532

3,4

5,6

0,462465

úsek 4

úsek 5

13,008

11,4

14,9

0,969072

úsek 5

úsek optické pochvy A

6,1028

4,3

8,1

0,84972

úsek optické pochvy A

6,041

4,2

7,55

0,855862

úsek optické pochvy B

4,7676

3,25

5,9

0,652626

úsek optické pochvy B

4,5532

3,33

5,3

0,480397

Tab. 4. Hodnoty hladin významnosti v závislosti na věku, na pohlaví a na věku a pohlaví dle Kruskal-Wallisova a GLMM testu.

Parametr věk stejného pohlaví – Kruskal-Wallis

Parametr pohlaví ve stejné věkové skupině – Kruskal-Wallis

Dvouparametrová studie věk a pohlaví – Kruskal-Wallis

Dvouparametrová studie věk a pohlaví – GLMM

úsek 1

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

úsek 2

< 0,0001

0,005

0,006

0,006

úsek 3

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

úsek 4

< 0,0001

< 0,0001

0,08

0,08

úsek 5

0,072

< 0,0001

0,001

0,001

úsek optické pochvy A

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

úsek optické pochvy B

0,001

0,008

0,002

0,002

4,00–8,54 mm. Oproti pracem Geeraertse et al je námi naměřená průměrná hodnota vyšší (dle Geeraertse et al je hraniční hodnota pro rozšíření pochvy retrobulbárně

350

s významem elevace nitrolebního tlaku moku 5,82 mm) [13,14]. Prokázali jsme shodu s normální hodnotou rozměrů optické pochvy retrobulbárně s prací Giger-Toblera

et al [17]. Tyto práce se věnují detekci zvýšení nitrolebního tlaku a stanovení hranice normy rozměrů optické pochvy retrobulbárně neinvazivním způsobem; práce sledu-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 345– 352

ZMĚNY ŠÍŘE OPTICKÉHO NERVU V MR OBRAZE V ZÁVISLOSTI NA VĚKU A POHLAVÍ

jící vývoj rozměrů optické pochvy v průběhu života nebyla publikována.

Možnost srovnání s rozměry normální populace může být základem pro hodnocení atrofie či hypertrofie optického nervu (tab. 5).

Důležitým parametrem hodnocení šíře optického nervu vůči celkové šíři komplexu nerv – optická pochva je náplň subarachnoidálního prostoru optických pochev, která volně komunikuje se subarachnoidálními prostory mozku (tab. 6). Proto nelze náplň optických pochev hodnotit samostatně, ale vždy je nutné korelovat se stavem subarachnoidálních prostorů podél mozku [5].

Pozornost také zaslouží ložiskové změny optického nervu v MR obraze a též pochva optického nervu, její tloušťka, signál a sycení – v celém rozsahu až po optický kanál [19].

Při diagnostice šíře optického nervu a optické pochvy nelze opomenout pečlivé zhodnocení struktur střední jámy lební, ať již krajiny tureckého sedla, kavernozní splav či pleny na bazi lební [5,6,19].

Naší prací se snažíme poskytnout podklady pro hodnocení normálních rozměrů optického nervu a pochvy v závislosti na věku a pohlaví ve středoevropském regionu u příslušníků kavkazské populace. Snažíme se přispět ke standardizaci zobrazení těchto struktur. Preferujeme využití metod MR bez použití kontrastní látky.

Předkládáme výsledky z měření na poměrně velkém souboru pacientů bez předpokládané patologie dotčených struktur.

Do budoucna je jistě vhodné tento základní soubor rozšířit o měření rozměrů optického nervu u patologických procesů, které zasahují obě pohlaví, ale výzvou je i prozkoumání na pohlaví či věk vázaných diagnóz.

Jistě je nutné provádět měření na přístrojích různých výrobců a přístrojích s různou hodnotou magnetické indukce.

Tab. 5. Základní diferenciální diagnostika atrofie a hypertrofie optického nervu.

Atrofie optického nervu

Hypertrofie optického nervu

1.

demyelinizační atrofie

1.

optická neuritida

2.

pozánětlivá atrofie

2.

gliom optického nervu

3.

tlaková nebo trakční atrofie

3.

meningeom pochvy optického nervu

4.

následná (konsekutivní) atrofie

4.

intrakraniální hypertenze

5.

vaskulární atrofie

5.

leukemická infiltrace, infiltrace při lymfomech

6.

metabolická atrofie

6.

sarkoidóza

7.

posttraumatická neuropatie

7.

Gravesova nemoc

8.

hereditární atrofie

8.

okluze v. centralis retinae

9.

hemangioblastom

10. hemoragie

Tab. 6. Diferenciální diagnóza rozšíření a zúžení náplně optické pochvy.

Zvýšená náplň optické pochvy

Snížená náplň optické pochvy

1. A. primární zvýšení tlaku mozkomíšního moku B. sekundární zvýšení tlaku mozkomíšního moku

Snížení tlaku mozkomíšního moku A. spontánní snížení objemu mozkomíšního moku B. iatrogenní snížení tlaku – předrénování C. posttraumatické snížení objemu mozkomíšního moku

2. arteriální hypertenze 3. obezita 4. patologie hypofýzy, endokrinologické poruchy 5. patologie střední jámy lební

pohlavími. V náplni optické pochvy je rozdíl mezi pohlavími i věkovými skupinami méně výrazný, ale stále statisticky významný.

Při hodnocení 1.–4. úseku optického nervu i při hodnocení náplně optických pochev je nutné korelovat rozměry s normálním rozdělením těchto hodnot v populaci.

Literatura

Závěr Ve sledovaném souboru byl prokázán statisticky významný vliv věku i pohlaví na rozměry optického nervu a rozměry pochvy optického nervu. Jedinou strukturou s rozměry jen minimálně závislými na věku je pátý úsek optického nervu – chiasma. Při hodnocení optického chiasmatu je nutno zvažovat vliv pohlaví.

Počítáme-li s chybou měření do 0,1 mm, je zřejmý vliv věku a pohlaví na rozměry optického nervu zejména v korelaci mladých věkových skupin do 35. roku života a věkové skupiny 55–66 a více. I při této uvedené chybě měření je patrný rozdíl mezi oběma

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 345– 352

1. Montaleone P. The optic nerve: a clinical perspective.

Univ West Ont Med J 2010; 79: 37.

2. Gala F. Magnetic resonance imaging of optic nerve.

Indian J Radiol Imag ing 2015; 25(4): 421– 438. doi: 10.4103/0971-3026.169462.

3. Selhorst JB, Chen Y. The optic nerve. Semin Neurol 2009; 29(1): 29–35. doi: 10.1055/s-0028-1124020.

4. Xie X, Zhang X, Fu J et al. Noninvasive intracranial pres sure estimation by orbital subarachnoid space measurement: the Beijing Intracranial and Intraocular Pressure (iCOP) study. Crit Care 2013; 17(4): R162. doi: 10.1186/cc12841.

5. Kimberly HH, Noble VE. Using MRI of the optic nerve sheath to detect elevated intracranial pressure. Crit Care 2008; 12(5): 181. doi: 10.1186/cc7008.

6. Trip SA, Schlottmann PG, Jones SJ et al. Optic nerve atrophy and retinal nerve fibre layer thinning follow ing optic neuritis: evidence that axonal loss is a sub-

strate of MRI-detected atrophy. Neuroimage 2006; 31(1): 286–293. doi: 10.1016/j.neuroimage.2005.11.051.

7. Müller F, O‘Rahilly R. The first appearance of the neural tube and optic primordium in the human embryo at stage 10. Anat Embryol (Berl) 1985; 172(2): 157–169.

8. Guy J, Mao J, Bidgood WD Jr et al. Enhancement and demyefination of the intraorbital optic nerve: fat suppression magnetic resonance imaging. Ophthalmology 1992; 99(5): 713–719.

9. Mangrum WI. Duke review of MRI principles. Philadelphia, PA: Elsevier/Mosby 2012.

10. Hoff mann J, Schmidt C, Kunte H et al. Volumetric assessment of optic nerve sheath and hypophysis in idiopathic intracranial hypertension. AJNR Am J Neuroradiol 2014; 35(3): 513–518. doi: 10.3174/ajnr.A3694.

11. Karim S, Clark RA, Poukens V et al. Demonstration of systematic variation in human intraorbital optic nerve size by quantitative magnetic resonance imag ing and histology. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004; 45(4): 1047–1051.

12. Dodds NI, Atcha AW, Birchall D et al. Use of high-resolution MRI of the optic nerve in Graves‘ ophthalmopathy. Br J Radiol 2009; 82(979): 541–544. doi: 10.1259/bjr/ 56958444.

13. Geeraerts T. Noninvasive surrogates of intracranial pressure: another piece added with magnetic resonance imaging of the cerebrospinal fluid thickness surrounding the optic nerve. Crit Care 2013; 17(5): 187. doi: 10.1186/cc13012.

351

ZMĚNY ŠÍŘE OPTICKÉHO NERVU V MR OBRAZE V ZÁVISLOSTI NA VĚKU A POHLAVÍ

14. Geeraerts T, Dubost C. Theme: neurology-optic nerve sheath diameter measurement as a risk marker for significant intracranial hypertension. Biomark Med 2009; 3(2): 129–137. doi: 10.2217/bmm.09.6.

15. Rohr AC, Riedel C, Fruehauf MC et al. MR imaging findings in patients with secondary intracranial hypertension. AJNR Am J Neuroradiol 2011; 32(6): 1021–1029. doi: 10.3174/ajnr.A2463.

16. Rohr A, Jensen U, Riedel C et al. MR imaging of the optic nerve sheath in patients with craniospinal hypotension. AJNR Am J Neuroradiol 2010; 31(9): 1752–1757. doi: 10.3174/ajnr.A2120.

17. Giger-Tobler C, Eisenack J, Holzmann D et al. Measurement of optic nerve sheath diameter: Differences between methods? A Pilot Study. Klin Monbl Augenheilkd 2015; 232(4): 467–470. doi: 10.1055/s-0035-1545711.

18. Shirodkar CG, Munta K, Rao SM et al. Cor relation of measurement of optic nerve sheath diameter using ultrasound with magnetic resonance imaging. Indian J Crit Care Med 2015; 19(8): 466–470. doi: 10.4103/ 0972-5229.162465.

19. Hanzlíková P, Chmelová J. Magnetická rezonance síly 1,5T – Možnosti zobrazení optického nervu.

Cesk Slov Oftalmol 2017; 73(1): 34– 39.

Vážené členky, vážení členové České neurologické společnosti ČLS JEP, připravili jsme pro Vás dotazník, jehož prostřednictvím bychom se rádi dozvěděli nejenom to, co byste rádi četli v newsletteru, ale zejména kterými oblastmi by se měla ČNS prioritně zabývat či je podporovat. Budeme vděčni za Vaši zpětnou vazbu. Dotazník je k vyplnění na webových stránkách www.czech-neuro.cz v rubrice členství.

Předem děkujeme za Váš čas a spolupráci, Výbor ČNS ČLS JEP

352

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 345– 352

SHORT COMMUNICATION

KRÁTKÉ SDĚLENÍ doi: 10.14735/amcsnn2018353

Faktory ovplyvňujúce včasnosť diagnostiky amyotrofickej laterálnej sklerózy Factors affecting early diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis Súhrn Pacienti s amyotrofickou laterálnou sklerózou (ALS) sa vzhľadom na jej zvyčajne nenápadný začiatok dostávajú do špecializovaných centier pre liečbu neuromuskulárnych ochorení často až v pokročilých štádiách – keď sú prítomné mnohopočetné svalové atrofie, závažné deglutinačné ťažkosti či respiračná insuficiencia. Je možné, že tu zohrávajú úlohu viaceré faktory, či už zo strany lekára (nesprávne diagnostické postupy, insuficientné elektrofyziologické nálezy, zlá interpretácia) alebo zo strany pacienta (neskoré vyhľadanie lekára). Cieľom našej štúdie bolo zmapovať niektoré faktory ovplyvňujúce čas od prvých symptómov ALS k potvrdeniu diagnózy.

Abstract Patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) go to specialized neuromuscular centres during the advanced stages, when severe multiple muscle atrophies, dysphagia and respiratory insufficiency are present. Its insidious onset is the main reason. Various factors may play a role – caused either by physicians (wrong diagnostic approaches, obscure electromyography findings, wrong interpretation, etc.), or by patients (delayed decision to seek medical consultation). The aim of our study was to identify certain factors affecting the time from ALS symptom onset to its diagnosis.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

P. Matejička, M. Gažiová, M. Minár II. neurologická klinika LF UK a UN, Bratislava

doc. MUDr. Michal Minár, PhD. II. neurologická klinika LF UK a UN Limbová 5 833 05 Bratislava Slovenská republika e-mail: mmminar@gmail.com Prijato k recenzii: 17. 12. 2017 Prijato do tlače: 26. 3. 2018

Kľúčové slová amyotrofická laterálna skleróza – diagnostika – elektromyografia – terapia

Key words amyotrophic lateral sclerosis – diagnosis – electromyography – treatment

Úvod Amyotrofická laterálna skleróza (ALS) je neurodegeneratívne ochorenie s rýchlo progredujúcou motorickou disabilitou a fatálnou prognózou. Väčšina prípadov sa vyskytuje sporadicky, avšak 5–10 % je familiárne podmienená. Odhadovaná incidencia v Európe je 2/100 000 a prevalencia 6/100 000. Muži sú postihnutí 1,2–1,4× častejšie ako ženy. ALS sa vyskytuje najskôr v 2. dekáde života, avšak najvyššia incidencia je v 7. decéniu. Príčina vzniku sporadickej formy ALS nie je známa. Predpokladá sa kombinácia rôznych faktorov, ktoré

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 353– 357

sú zodpovedné za reťazec reakcií spôsobujúcich poškodenie neurónov (excitotoxíny, agregácia proteínov, oxidačný stres, dysfunkcia neurofilament, porucha homeostázy kalcia, mitochondriálna dysfunkcia, potenciácia apoptózy motoneurónov, prozápalové cytokíny). Genetické faktory hrajú taktiež určitú rolu aj pri „sporadických“ formách ALS [1].

k progredujúcej slabosti končatín, svalovým atrofiám a strate telesnej hmotnosti v kombinácii s brisknými reflexami, spastickými fenoménmi. Veľmi raritné je postihnutie okohybných svalov a sfinkterov.

Dysartria, dysfágia, (pseudo)bulbárny syndróm, porucha kognitívnych funkcií a respiračná insuficiencia sa zvyčajne objavia až v pokročilom štádiu ochorenia [2].

Klinický obraz Typický klinický obraz ALS vyplýva zo symptómov poškodenia centrálneho aj periférneho motorického neurónu. Dochádza

Diagnostika a terapia Vzhľadom na to, že v súčasnosti neexistuje žiadna špecifická diagnostická metóda, je

353

FAKTORY OVPLYVŇUJÚCE VČASNOSŤ DIAGNOSTIKY AMYOTROFICKEJ LATERÁLNEJ SKLERÓZY

Tab. 1. Demografické a klinické údaje vyšetrených pacientov. vek pri pohlavie prvé začiatku (žena = 1) symptómy ťažkostí

pracovná (príjmová) diagnóza, pod ktorou boli pacienti vedení do stanovaniu definitívnej diagnózy ALS

čas do definitívnej diagnózy (týždne)

24

1

HK

syndróm karpálneho tunela

39,14

39

1

DK

cievna mozgová príhoda

152,29

41

1

DK

polyneuropatia

113,14

41

0

HK

ALS

39,29

47

1

DK

demyelinizácia CNS

104,29

48

0

HK

ALS

34,71

49

0

HK

cervikálna myelopatia

104,43

50

0

HK

ALS

21,57

50

0

HK

multifokálna motorická neuropatia

78,14

52

0

HK

cievna mozgová príhoda

156,57

52

1

HNN

myastenia gravis

26,29

54

0

HNN

ALS

43,43

55

0

DK

ALS

26,29

56

0

HNN

CIDP

17,57

57

0

DK

CIDP

156,43

58

0

HK

cervikobrachiálny syndróm

99,86

58

1

HK

ALS

21,57

59

1

DK

spinálna muskulárna atrofia

26,29

60

1

HK

cervikobrachiálny syndróm

86,86

60

0

HNN

vaskulárna encefalopatia

156,43

63

1

HK

multifokálna motorická neuropatia

25,86

63

0

HK

ALS

34,86

64

1

HNN

cievna mozgová príhoda

87,00

66

0

HK

ALS

8,86

69

1

DK

polyneuropatia

30,29

71

0

HNN

ALS/PCh

56,43

73

0

HK

ALS

34,57

73

1

HNN

ALS

104,43

75

1

HNN

vaskulárna encefalopatia

165,29

ALS – amyotrofická laterálna skleróza; CIDP – chronická inflamatórna demyelinizačná polyneuropatia; DK – dolné končatiny; HK – horné končatiny; HNN – hlavové nervy; PCh – Parkinsonova choroba

dia gnostika ALS založená predovšetkým na klinickom obraze a elektrofyziologickom vyšetrení. V súčastnosti sa spolu s revidovanými El Escorial kritériám (z roku 2000) používajú aj kritéria podľa Awaji-Shima konsenzu, kde sa stavia elektrofyziologický nález na úroveň klinického [3,4].

Nevyhnutné kritériá pre splnenie diagnózy ALS sú:

354

• dôkaz degenerácie periférneho motoneurónu klinickým, elektromyografickým alebo neuropatologickým vyšetrením; • dôkaz degenerácie centrálneho motoneurónu klinickým vyšetrením; • progresívne šírenie symptómov v rámci jednej oblasti a/alebo na ďalšie oblasti, stanovené na základe anamnézy, klinického vyšetrenia a/alebo elektromyograficky.

Podľa počtu postihnutých oblastí (mozgový kmeň, krčná, hrudná a lumbálna miecha) môžme s vysokým stupňom istoty zaradiť dia gnózu do určitej dia gnostickej kategórie – definitívna, pravdepodobná, možná.

Subklinické postihnutie centrálneho motoneurónu je možné väčšinou potvrdiť vyšetrením motorických evokovaných potenciálov.

V diferenciálnej diagnostike ALS prichádzajú do úvahy viaceré ochorenia – či už primárne ochorenia neuromuskulárneho systému (multifokálna motorická neuropatia, myastenia gravis, myopatie, polyneuropatie), alebo vertebrogénne ochorenia (cervikálna myelopatia, lumbálna spinálna stenóza, viackoreňové postihnutie) [5].

Manažment starostlivosti o pacientov s ALS je založený na multidisciplinárnom prístupe a spolupráci neurológa, fyziatra, logopéda, gastroenterológa a podobne. Hoci ide o nevyliečiteľné ochorenie, množstvo klinických symptómov možno úspešne liečiť, a tým zlepšiť kvalitu života pacientov.

Na farmakologickú liečbu ALS je v súčasnosti na Slovensku registrovaný iba riluzol, ktorý podľa Cochranovej databázy predlžuje medián prežívania o 2–3 mesiace (pri užívaní 100 mg/deň po dobu 18 mesiacov) [6].

Bunková terapia zatiaľ sľubné výsledky nepriniesla [7].

Cieľ a metodika Cieľom tejto práce bolo spracovať demografické a klinické údaje pacientov s ALS so zreteľom na jej diagnostiku a faktory ovplyvňujúce čas od prvých symptómov k potvrdeniu diagnózy.

Celkovo sme spracovali údaje 29 pacientov diagnostikovaných na našej klinike ako sporadická forma ALS. Údaje boli zbierané v období 01/2006–01/2016. Ako zdroj sme použili nemocničný informačný systém.

Dáta boli následne štatisticky spracované pomocou IBM SPSS 22 (IBM Corp., New York, USA). Použili sme metódy deskriptívnej štatistiky, na porovnanie dvoch parametrických premenných Studentov T-test, na porovnanie viacerých premenných analýzu rozptylu (ANOVA). Korelácie sme hodnotili pomocou Spearmanovho korelačného koeficientu pre neparametrické premenné.

Výsledky Náš súbor tvorilo 29 pacientov, z toho 16 mužov (55,17 %) a 13 žien (44,83 %). Priemerný vek pacientov pri vyšetrení bol 57,55 ± 1,53 rokov (min. 25, max. 78). Prie-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 353– 357

FAKTORY OVPLYVŇUJÚCE VČASNOSŤ DIAGNOSTIKY AMYOTROFICKEJ LATERÁLNEJ SKLERÓZY

DK 24,14 %

80

200

60

150

čas k diagnóze (týždne)

HK 48,28 %

vek (roky)

HNN 27,59 %

40

100

29

Obr. 1. Frekvencia výskytu iniciálnych príznakov (podľa segmentu).

HNN – hlavové nervy; HK – horné končatiny; DK – dolné končatiny Fig. 1. Frequency of initial symptom occurrence (by segment).

HNN – cranial nerves; HK – upper limbs; DK – lower limbs

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 353– 357

50

0

0 HNN

HK

DK

HNN

lokalizácia prvých príznakov

Obr. 2. Rozdiel vo vekovom rozložení u pacientov s rôznou lokalizáciou iniciálnych symptómov (p = 0,04).

HNN – hlavové nervy; HK – horné končatiny; DK – dolné končatiny Fig. 2. Difference in age distribution in patients with various localizations of initial symptoms (p = 0.04).

HNN – cranial nerves; HK – upper limbs; DK – lower limbs

HK

DK

lokalizácia prvých príznakov

Obr. 3. Čas k diagnóze podľa lokalizácie iniciálnych symptómov.

HNN – hlavové nervy; HK – horné končatiny; DK – dolné končatiny Fig. 3. Time to diagnosis according to initial symptoms localization.

HNN – cranial nerves; HK – upper limbs; DK – lower limbs

200

čas k diagnóze (týždne)

merný vek pri vzniku symptómov bol 56,10 ± 11,51 rokov (min. 24, max. 75). Čas od prvých symptómov k stanoveniu diagnózy bol 70,62 ± 50,58 týždňa (min. 9, max. 165).

Devätnásť pacientov (65,52 %) bolo prechodne vedených s inou diagnózou ako ALS, napríklad ako cievna mozgová príhoda, polyneuropatia, multifokálna motorická neuropatia, cervikálna myelopatia, cervikobrachiálny syndróm, a podobne (tab. 1).

Najčastejšie začalo ochorenie postihnutím na horných končatinách (HK) (48,28 %), menej často (27,59 %) postihnutím hlavových nervov (HNN) a na dolných končatinách (DK; 24,14 %) (obr. 1).

Lokalizácia iniciálnych príznakov korelovala s vekom (rs = −0,471, p = 0,01), príznaky začali na HNN u starších pacientov, u mladších na HK a u najmladších na DK (p = 0,04) (obr. 2).

Porovnaním podskupín pacientov s rôznym miestom vzniku symptómov, čas od prvých príznakov k diagnóze bol rozdielny – najkratší čas k diagnóze bol pri HK, dlhší pri HNN a najdlhší, ak boli iniciálne príznaky na DK (obr. 3). Rozdiely však neboli štatisticky signifikantné. Čas k stanoveniu diagnózy nebol rozdielny medzi pohlaviami.

Relatívna veľkosť mesta (hlavné – krajské – okresné – obec) negatívne korelovala s časom k diagnóze (rs = −0,415; p = 0,025) (obr. 4).

20

150

100

50

0 0

1

2

3

veľkosť mesta: 0  hlavné, 1  krajské, 2  okresné, 3  obec

Obr. 4. Korelácia veľkosti miesta bydliska a času k diagnóze (rs = −0,415, p = 0,025).

Fig. 4. Correlation of the size of the place of residence with time to diagnosis (rs = –0.415; p = 0.025).

355

FAKTORY OVPLYVŇUJÚCE VČASNOSŤ DIAGNOSTIKY AMYOTROFICKEJ LATERÁLNEJ SKLERÓZY

Diskusia ALS je relatívne rýchlo progredujúce ochorenie so zlou prognózou. Skorá diagnostika poskytuje pacientom okamžitý prístup k dostupnej terapii. V rámci našej práce sme preto skúmali faktory ovplyvňujúce včasnosť diagnostiky ALS. Čas k definitívnej diagnóze od prvých príznakov u našich pacientov bol priemerne 70 týždňov alebo 17,5 mesiaca (v rozmedzí 2,25–41,25 mesiaca). Recentné epidemiologické dáta z európskych terciárnych centier zameraných na diagnostiku a liečbu ALS udávajú tento čas v rozmedzí 8,0–15,6 mesiaca [8]. My sme odhalili relatívne veľkú koreláciu medzi veľkosťou bydliska, z ktorého pacient pochádza, a časom k potvrdeniu diagnózy. Z uvedeného vyplýva, že čím skôr sa pacient dostane do špecializovaného centra, tým včasnejšia je diagnostika. Mnohokrát sa môže stať, že lekári v menších obciach v dôsledku nedostatku prístrojovej techniky, niekedy aj slabšej erudovanosti (vzhľadom na obmedzený kontakt s pacientmi so zriedkavými diagnózami) nemajú dostatok informácií a zle určia diagnózu. V nemalej miere môžu prispievať k prolongácii diagnostiky ochorenia aj samotní pacienti, kedy nie sú ochotní/schopní cestovať do väčších miest alebo im to ich zdravotný/sociálny stav neumožňuje.

Prvé príznaky sa najčastejšie objavili na HK, nasledovali HNN a najmenej často symptómy začali na DK. Podľa Wijesekera a Leigha u 2/3 pacientov je začiatok ochorenia manifestovaný na končatinách, čo približne korelovalo aj s našim zistením (72,42 %) [9].

Prvé príznaky sú častejšie na HK ako DK (klasická forma ALS), avšak u približne 25 % pacientov začína slabosť na ,,bulbárnych“ svaloch (bulbárna forma). Prvé príznaky bývajú podobné fokálnym mononeuropatiám, avšak častejšie má slabosť končatiny charakter viackoreňového postihnutia (tzv. monomelická prezentácia) [10]. Raritne (asi v 1–2 %) začína ochorenie oslabením dýchacích svalov [11]. V našom súbore sme nemali ani jed-

356

ného pacienta, u ktorého by bola respiračná nedostatočnosť prvým príznakom ALS. Prítomnosť extrapyramídovej symptomatiky, abnormality očných pohybov, poruchy autonómneho systému a sfinkterové poruchy sme nezaznamenali ani u jedného pacienta.

Najvčasnejšia diagnostika bola pri iniciálnych príznakoch na HK, dlhšia bola pri postihnutí HNN a najdlhšia pri príznakoch na DK. Dávame to do súvisu s veľmi vysokou prevalenciou vertebrogénnych ochorení lumbosakrálnej chrbtice, za ktoré sa často môže ochorenie ALS (s prvými príznakmi na DK) skrývať. Problémy s jemnou motorikou, atrofie na svaloch rúk alebo dysfágia sú viac alarmujúce príznaky svedčiace pre závažnejšie ochorenie. Pri symptómoch v kraniálnej oblasti je nenahraditeľné včasné logopedické vyšetrenie, ktoré odhalí aj subtílne známky dysfágie či dyzartrie [12]. Navyše, včasná logopedická intervencia výrazne zlepšuje symptómy a oddaľuje komplikácie spojené s bulbárnym syndrómom [13].

Pozorovali sme, že u starších pacientov dominovalo prvotné postihnutie DK, zatiaľ čo u mladších to boli HK. Vek samotný však nekoreloval s časom od prvých symptómov k stanoveniu diagnózy. Hoci bola prevalencia ALS v zhode s ostatnými európskymi krajinami vyššia u mužov, pohlavie nemalo vplyv na rýchlosť diagnostického procesu [14].

Záver Cieľom práce bolo vyhodnotiť demografické a klinické údaje nášho súboru pacientov s ALS so zreteľom na včasnosť stanovenia dia gnózy. Keďže včas iniciovaná terapia (symptomatická/ paliatívna) môže signifikantne zlepšiť kvalitu života, je skorá diagnostika ochorenia kľúčová. Diagnostikovať ALS u mladšieho pacienta s prvotným postihnutím horných končatín nemusí byť ťažké, avšak u staršieho pacienta s primárnym postihnutím dolných končatín môže diagnostika robiť nemalé problémy. Taktiež nie je zanedbateľný fakt, že v menších mestách a obciach môže ovplyv-

niť včasnosť diagnostiky horšia dostupnosť vyšetrenia či špecialistu. Tieto faktory sú ovplyvniteľné a ich zlepšením by sa mala docieliť skorá diagnostika a včasná liečba.

Literatúra 1. Hardiman O, Al-Chalabi A, Brayne C et al. The changing picture of amyotrophic lateral sclerosis: lessons from European registers. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017; 88(7): 557–563. doi: 10.1136/jnnp-2016-314495.

2. Ambler Z. Amyotrofická laterální skleróza. Neurol praxi 2006; 7(1): 9–12.

3. Brooks BR, Miller RG, Swash M et al. El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2000; 1(5): 293–299.

4. de Carvalho M, Dengler R, Eisen A et al. Electrodiagnostic criteria for diagnosis of ALS. Clin Neurophysiol 2008; 119(3): 497–503. doi: 10.1016/j.clinph.2007.09.143.

5. Vlčková E. Amyotrofická laterální skleróza. Neurol praxi 2016; 17(6): 362–365.

6. Miller RG, Mitchell JD, Moore DH. Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND).

Cochrane Database of Syst Rev 2012; (3): CD001447. doi: 10.1002/14651858.CD001447.pub3.

7. Baumgartner D, Marusič P, Mazanec R. Kmenové buňky v léčbě amyotrofické laterální sklerózy – přehled současných klinických zkušeností. Cesk Slov Neurol N 2017; 80/113(1): 27–33. doi: 10.14735/amcsnn201 727.

8. Cellura E, Spataro R, Taiello AC et al. Factors affecting the dia gnostic delay in amyotrophic lateral sclerosis. Clin Neurol Neurosurg 2012; 114(6): 550–554. doi: 10.1016/j.clineuro.2011.11.026.

9. Wijesekera LC, Leigh PN. Amyotrophic lateral sclerosis. Orphanet J Rare Dis 2009; 4(1): 3. doi: 10.1186/17501172-4-3.

10. Wijesekera LC, Mathers S, Talman P et al. Natural history and clinical features of the flail arm and flail leg ALS variants. Neurology 2009; 72(12): 1087–1094. doi: 10.1212/01.wnl.0000345041.83406.a2.

11. Matoušek P, Zeleník K, Menšíková A et al. Náhle vzniklá dušnost jako příznak vedoucí k diagnóze amyotrofické laterální sklerózy – kazuistika. Cesk Slov Neurol N 2011; 74/107(2): 215–218.

12. Makkonen T, Korpijaakko-Huuhka AM, Ruottinen H et al. Oral motor functions, speech and communication before a definitive diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. J Commun Disord 2016; 61: 97–105. doi: 10.1016/j. jcomdis.2016.04.002.

13. Murono S, Hamaguchi T, Yoshida H. Evaluation of dysphagia at the initial diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Auris Nasus Larynx 2015; 42(3): 213–217. doi: 10.1016/j.anl.2014.10.012.

14. Logroscino G, Traynor BJ, Hardiman O et al. Incidence of amyotrophic lateral sclerosis in Europe.

J. Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81(4): 385–390. doi: 10.1136/jnnp.2009.183525.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 353– 357

FAKTORY OVPLYVŇUJÚCE VČASNOSŤ DIAGNOSTIKY AMYOTROFICKEJ LATERÁLNEJ SKLERÓZY

Komentář k článku

Faktory ovplyvňujúce včasnosť diagnostiky amyotrofickej laterálnej sklerózy Amyotrofická laterální skleróza (ALS) je progresivní neurodegenerativní onemocnění, které se vyznačuje postižením centrálního i periferního motoneuronu. Současné léčebné možnosti jsou velmi omezené. I když jsou informace o nových a účinnějších lécích a do výzkumů terapie pomocí kmenových buněk se hodně investovalo, existuje zatím pouze terapie riluzolem, která při správném výběru nemocných prodlouží aktivní přežití o několik měsíců. Přesto je včasnost diagnostiky ALS velmi důležitým parametrem a autoři publikované práce upozornili na závažný fakt.

Nemocní s podezřením na ALS zdaleka nejsou jen nemocní s pozdější pozitivní diagnózou tohoto nezvratně progredujícího neurodegenerativního onemocnění. Do skupiny suspektních ALS se řadí velký počet pacientů s nemocemi, které jsou léčitelné – myozitidy, multifokální motorická neuropatie (MMN), myasthenia gravis (MG), cervikální myelopatie, polyradikulární syndromy a další. Tito nemocní jsou léčitelní medikamentózně (MMN, MG, myozitidy) či chirurgicky (cervikální myelopatie, polyradikulární syndromy, paraneoplastické ALS-like syndromy). Syndrom benigních fascikulací je pouze přechodný problém – spontánně (bez cílené terapie) odezní.

Přežití u klasických forem ALS se udává asi 3 roky, přičemž je kratší u bulbárních forem

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 353– 357

a delší u forem s prvotním postižením DK či podstatně delší u fokálních variant ALS. U progresivní svalové atrofie bývá přežití více než 5 let, u primární laterální sklerózy více než 10 let. U monomelické muskulární atrofie dochází po 1–4 letech k zástavě nemoci. Proto včasnost diagnózy ALS a její varianty je důležitá i z pohledu prognózy nemoci.

Dosáhnout pozitivní diagnózu ALS je tedy velmi důležité – jak z hlediska účinné terapie jiných chorob (dosud vedených pod diagnózou „suspektní ALS“), tak z hlediska prognózy ALS, jejích subtypů a zejména variant s delším přežitím nemocných. Tito nemocní po delší dobu využívají terapii riluzolem, ale také symptomatickou terapii (vč. polykání, komunikace, slinění), jsou vybaveni mnoha pomůckami a někteří jsou v péči specializovaného týmu mnoha odborných pracovníků.

Autoři sdělení analyzovali možnosti diagnostiky ALS na podkladě místa bydliště, velikosti obce, zkušenosti lékařů, využití diagnostiky v neuromuskulárních centrech.

Problémem však není pouze nedostatek odborníků v neuromuskulární problematice a omezený přístup do neuromuskulárních center, ale problémem jsou rovněž přísná kritéria ALS – ať již revidovaná El Escorial kritéria, tak v současnosti i Awaji-Shima kritéria. Splnění těchto kritérií je pro mnohé nemocné problémem a pozitivní stanovení

doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc., FEAN Neurologická klinika FZS UP a Pardubické krajské nemocnice, a. s.

Kyjevská 44 532 03 Pardubice e-mail: edvard.ehler@nempk.cz

diagnózy bývá často až po mnoha měsících průběhu nemoci. Je proto důležité, aby možnost vyšetření dalším odborníkem (second opinion) se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou ALS mohla být dostatečně využívána, a tím byl diagnostický proces přesnější a kratší [1–3].

Literatura 1. Boylan K, Levine T, Lomen-Hoerth C et al. Prospective study of cost of care at multidisciplinary ALS centers adhering to American Academy of Neurology (AAN) ALS practice parameters. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2015; 17(1–2): 119–127. doi: 10.3109/ 21678421.2015.1091478.

2. Westeneng HJ, Debray TPA, Visser AE et al. Prognosis for patients with amyotrophic lateral sclerosis: development and validation of a personalised prediction model.

Lancet Neurology 2018; pii: S1474-4422(18)30089-9. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30089-9.

3. Herrando-Grabulosa M, Mulet R, Pujol A et al. Novel neuroprotective multicomponent therapy for amyotrophic lateral sclerosis designed by networked systems. Plos One 2016; 11(1): e0147626. doi: 10.1371/journal. pone.0147626.

357

NEUROPATOLOGICKÉ OKÉNKO

NEUROPATHOLOGICAL WINDOW

doi: 10.14735/amcsnn2018358

Svalová biopsie v deseti bodech Muscle biopsy in 10 key points Souhrn V dnešní době není svalová biopsie u většiny myopatií diagnostická metoda první volby. Svalová biopsie je u podezření na vrozenou myopatii indikována pouze tehdy, pokud je nález z molekulárně biologických vyšetření nekonkluzivní nebo pokud nekoreluje s klinickým fenotypem onemocnění.

Naopak, svalová biopsie je indikována ve všech případech podezření na autoimunitní procesy – myozitidy či imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie, případně vaskulitidy.

Abstract Currently, muscle biopsy is not a first-choice diagnostic procedure in most myopathies. In suspected hereditary myopathies, muscle biopsy is only indicated when the results of the molecular biological analysis remain inconclusive or when it does not fit with the clinical phenotype of the disease. Conversely, muscle biopsy is still indicated in all cases of suspected autoimmune diseases – myositis, immune-mediated necrotizing myopathy, or vasculitis.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

J. Zámečník Ústav patologie a molekulární medicíny, 2. LF UK a FN Motol, Praha

prof. MUDr. Josef Zámečník, Ph.D. Ústav patologie a molekulární medicíny 2. LF UK a FN Motol V Úvalu 84 150 06 Praha 5 e-mail: josef.zamecnik@lfmotol.cuni.cz Přijato k recenzi: 21. 2. 2018 Přijato do tisku: 18. 4. 2018

Klíčová slova svalová biopsie – myopatie

Key words muscle biopsy – myopathy

1. Jaké jsou indikace svalové biopsie?

V dnešní době není svalová biopsie u většiny myopatií diagnostická laboratorní metoda první volby. Při klinickém podezření na vrozenou myopatii (svalové dystrofie, myotonické dystrofie, kongenitální myopatie, svalové kanalopatie a vrozené metabolické myopatie) je dnes potřeba nejdříve provést méně invazivní vyšetření – molekulárně genetické (v současnosti nejčastěji s využitím platformy sekvenování nové generace [NGS]) a test suché krevní kapky na vyloučení Pompeho nemoci. Svalová biopsie je u těchto případů indikována pouze tehdy, pokud je nález z molekulárně biologických vyšetření nekonkluzivní nebo pokud neko-

358

reluje s klinickým fenotypem onemocnění.

Indikací pro primární provedení svalové biopsie také není klinické podezření na endokrinní myopatie.

Naopak, svalová biopsie je indikována ve všech případech podezření na autoimunitní procesy – myozitidy či imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie, případně vaskulitidy.

Občasným důvodem ke svalové biopsii je potřeba rozlišit primární myopatie od neurogenní svalové poruchy. Ačkoli je jejich typická klinická prezentace rozdílná, v praxi se jejich klinický průběh, symptomy i nálezy při laboratorním vyšetření mohou překrývat. Někdy může dojít k souběhu myopatie s neurogenním postižením svalu,

což dělá diferenciální dia gnostiku ještě obtížnější.

2. Je každé pracoviště patologie schopno zpracovat a odečíst bioptovaný materiál?

Vzhledem k tomu, že laboratorní zpracování svalové biopsie se liší od běžných biopsií zejména charakterem mražení (většinou v izopentanu nebo zkapalněném propan-butanu) a častou potřebou elektronmikroskopického vyšetření, je potřeba zpracovat odebraný materiál pouze ve speciálně vybavených laboratořích. Vlastní hodnocení svalových biopsií také vyžaduje zvláštní erudici.

Zavedené myopatologické laboratoře jsou ve FN Motol v Praze a FN Brno.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 358– 361

SVALOVÁ BIOPSIE V DESETI BODECH

3. Co by nemělo chybět na žádance?

A

B

C

Obr. 1. A – Obraz imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie v barvení hematoxylinem-eosinem. B – Histochemický průkaz oxidativního enzymu NADH tetrazolium reduktázy pro znázornění distribuce mitochondrií a změn sarkoplazmatického retikula.

C – Imunohistochemický průkaz tyčinkové domény dystrofinu v membráně svalových vláken. Zvětšení 400×.

Fig. 1. A – Immune mediated necrotizing myopathy in hematoxylin-eosin staining.

B – Histochemical detection of the oxidative enzyme NADH tetrazolium reductase to reveal the distribution of mitochondria and changes in the sarcoplasmic reticulum.

C – Immunohistochemical detection of dystrophin rod domain in the sarcolemma of the muscle fiber. Magnification 400×.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 358– 361

Myopatologie je v rámci celé diagnostické histopatologie obor s mimořádně nízkým procentem jednoznačných diagnóz s nezaměnitelnými patognomickými znaky.

Naopak, nejčastěji je nutno poskládat informace poskytnuté jednotlivými histopatologickými vyšetřovacími metodami do mozaiky, která dává smysl, ladí s poskytnutými klinickými informacemi a vede k diagnóze.

Nedostatek klinických informací vede k jedinému výsledku, kterým je pouhý popis histopatologického obrazu, a mozaika diagnózy zůstává nesložena a efekt takové biopsie pro pacienta je sporný. Vždy je třeba, aby mohl patolog interpretací svalové biopsie zodpovědět diagnostický dotaz klinika formulovaný v žádosti o vyšetření.

Na žádance ke svalové biopsii by kromě běžných nacionálií v žádném případě neměly chybět tyto údaje: • stručný nástin klinického průběhu a symptomatologie svalových obtíží; • další důležitá onemocnění (hlavně známé systémové choroby, endokrinopatie, malignity, i podezření na ně); • dlouhodobá terapie (zejména imunosupresiva, hormony, hypolipidemika atd.); • výsledky informativních laboratorních vyšetření a jejich dynamika – zvláště kreatinkináza, myoglobin, případně AST, ALT, laktát; • nález při elektrofyziologických vyšetření (EMG); • klinická diagnostická rozvaha (a formulace diagnostické otázky pro patologa); • místo odběru svalové tkáně; • kontakt (telefon, e-mail) na ošetřujícího nebo indikujícího lékaře (neurologa), zejména pokud přichází žádanka z chirurgické ambulance.

Obecně doporučujeme přiložit ke standardní žádance o histologické vyšetření kopii klinické zprávy – není pak potřeba všechny informace do žádanky přepisovat. Důležitý je kontakt na ošetřujícího lékaře.

4. Ze kterého svalu je nejlepší odebrat vzorek?

Svalová biopsie bývá většinou odebírána z jednoho z následujících končetinových svalů: m. quadriceps femoris (vastus lateralis nebo rectus femoris), m. biceps brachii, m. deltoideus, m. gastrocnemius nebo m. tibialis anterior. Ostatní svaly se bioptují vesměs ze speciálních či výzkumných důvodů.

359

SVALOVÁ BIOPSIE V DESETI BODECH

Výběr svalové oblasti k biopsii je v rukou indikujícího lékaře a žádoucí místo odběru je primárně determinováno klinickým obrazem onemocnění. Výtěžné informace většinou poskytne vyšetření symptomatického, ale jen středně nebo mírně postiženého svalu. Při výběru nejpostiženějších míst může být obraz změn tak pokročilý, že úbytek svalových vláken a jejich náhrada fibroadipózní tkání (tzv. end-stage muscle) zcela překryje i reziduální známky onemocnění, které k takovému stavu vedlo. Někdy lze v takových případech jen z přítomnosti svalových vřetének usuzovat na to, že se původně jednalo o svalovou tkáň.

V dnešní době je základním vyšetřením k výběru svalu pro biopsii MR svalů. Ta u zánětlivých myopatií ukazuje rozsah a distribuci zánětu, u nezánětlivých onemocnění znázorní distribuci a stupeň postižení a navíc koreluje s fenotypem a pokročilostí choroby.

Nevhodným místem odběru svalové biopsie je oblast předešlého EMG vyšetření.

5. Může mít svalová biopsie někdy komplikace s trvalými následky?

Jako každý chirurgický výkon může mít i svalová biopsie komplikace. Je-li však prováděna zkušeným chirurgem, jsou lokální komplikace vzácné.

6. Co se provádí se svalovou tkání po jejím odběru?

Je-li svalová biopsie prováděna v blízkosti myopatologické laboratoře, vyjmutý vzorek svalu šetrně uložíme do Petriho misky na mul navlhčený fyziologickým roztokem a okamžitě jej transportujeme do bioptické laboratoře. Vlhké prostředí by mělo zabránit vysychání tkáně. Sval by však v žádném případě neměl plavat ve fyziologickém roztoku – tak dojde ve tkáni poměrně rychle k tvorbě artefaktů. V žádném případě by neměl být vzorek vložen do formolu! Takto fixovaný a posléze do parafínu zalitý sval je pro standardní myopatologické vyšetření po krátké chvíli zcela znehodnocen – velmi rychle dochází ke kontrakčním artefaktům, k extrakci lipidů, vyplavení glykogenu a hlavně k inaktivaci svalových enzymů. Naopak, svalová tkáň má po určitou dobu (až několik hodin) po excizi zachovanou enzymatickou aktivitu, která se dá prokazovat enzymovou histochemií ve zmražených řezech. Takovou tkáň lze také podrobit analýzám ve specializovaných laboratořích zkoumajících metabolické či mitochondriální poruchy. Formol

360

v neposlední řadě zničí důležité epitopy svalových proteinů, které prokazujeme imunohistochemicky; protilátky používané v myopatologii totiž zatím téměř výlučně vyžadují nefixovanou mraženou tkáň.

Je-li odběr prováděn mimo přímý dosah myopatologického centra a svalovou tkáň není možné na místě odběru příslušným způsobem zmrazit, je vhodné svalový bloček šetrně umístit do uzavřené zkumavky s vloženým navlhčeným tampónem, potom umístit do termosky se směsí vody a ledu a ihned transportovat. Doba od odběru po definitivní zpracování by i při tomto opatření neměla přesáhnout 2–3 h. Pak již ve tkáni počínají autolytické změny.

V bioptické laboratoři je svalová tkáň ihned zpracována, většinou frakcionovaně. Ve většině případů je drobný svazeček z bločku oddělen žiletkou a fixován v paraformaldehydu pro potřebu elektronmikroskopického vyšetření. Většina odebrané tkáně se mrazí v mrazicím mediu, které poskytne dostatečný teplotní spád, ale zároveň nevyvolá ve svalu mrazové artefakty. Při prostém zmražení svalu v tekutém dusíku, který má velmi nízkou teplotou, by došlo k tvorbě krystalů destruujících svalovou tkáň. V myopatologické laboratoři proto používáme tekutý izopentan, který je umístěn v nádobce ponořené v tekutém dusíku. Dosáhneme tak mírnější, ale dostatečnou teplotu pro zmražení a k tvorbě mrazových artefaktů nedochází. S úspěchem lze také používat směs zkapalněného propanu a butanu.

Ze zmražených bločků se v kryostatu krájí 8–10 μm silné řezy pro enzymově histochemické reakce a 4–6 μm silné řezy pro potřeby imunohistochemie. Celkem se na vzorku svalové biopsie provádí více než 20 analýz. Zmražený bloček je po ukončení laboratorních vyšetření dlouhodobě uchováván v hlubokomrazícím boxu (–80°C) pro případné další analýzy.

7. Jaké diagnózy nejčastěji nachází patolog v bioptickém vzorku?

To se postupem času mění. Dříve to byly zejména svalové dystrofie a kongenitální myopatie, ty jsou však dnes diagnostikovány neinvazivně molekulárně genetickými metodami. Nejčastějšími diagnózami jsou tak dnes imunitní myopatie – kromě klasických jednotek, jako je dermatomyozitida, polymyozitida či IBM (inclusion body myositis), je v dnešní době znatelný nárůst imunitně zprostředkovaných nekrotizujících myopatií (obr. 1.).

8. Jaký je podíl negativních nebo nespecifických nálezů z celkového počtu provedených biopsií svalů?

Biopsie nemůže být ani pozitivní ani negativní, výsledkem je vždy popis s diagnostickou rozvahou. Diagnózy imunitních myopatií bývají poměrně jednoznačné. V jiných indikacích je nespecifický nález poměrně častý. To ale není na škodu – je-li dobře položena otázka, dokáže patolog vyšetřením svalové tkáně nasměrovat klinického lékaře k provedení dalších laboratorních vyšetření, která diagnózu upřesní.

Každý myopatolog má v repertoáru sérii příběhů o biopsiích, které nebyly provedeny správně. Je neomluvitelné, pokud nevhodná manipulace s odebranou tkání, suboptimální nebo neadekvátní svalová excize vzniká z nedostatku komunikace mezi jednotlivými pracovníky podílejícími se na celém procesu svalové biopsie (neurolog, chirurg, patolog, pracovníci histopatologické laboratoře). Sebelepší laboratorní technologie nezmůže nic, pokud svalová tkáň přichází do laboratoře znehodnocená, např. vyschnutím nebo nevhodnou fixací. Dále, i precizní a správně načasovaný odběr a zpracovaní tkáně jsou zbytečné ve chvíli, kdy má diagnostikující myopatolog omezenou možnost interpretace nálezu nebo je dokonce zaveden na diagnostické scestí neadekvátní informací o klinickém průběhu a dalších laboratorních vyšetřeních.

9. Za jakých podmínek lze opakovat nevýtěžnou biopsii svalu?

Někdy je možné biopsii provést znovu, aniž dojde k pochybení: v případě normálního bioptického nálezu u pacienta s vysokým stupněm klinického podezření na onemocnění s fokální distribucí (hlavně myozitidy) nebo při atypické prezentaci vzácné metabolické choroby, na kterou se za daných okolností nepomýšlelo.

10. Má v roce 2018 ještě smysl bioptovat periferní nerv?

Pokroky v neurofyziologii a neurogenetice vedly v posledních desetiletích k významnému poklesu potřeby invazivního vyšetřování u drtivé většiny pacientů s periferními neuropatiemi. Přesto i dnes občas existuje klinická potřeba histopatologického vyšetření periferního nervu (většinou n. suralis) – zejména jsou to vaskulitidy periferních nervů, ale také neuropatie spojené s depo-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 358– 361

SVALOVÁ BIOPSIE V DESETI BODECH

zicí patologických látek, zvláště v rámci amyloidózy. Biopsie nervu už je ale poměrně vzácná – pro představu, v naší laboratoři ročně vyšetřujeme svalové biopsie zhruba 150 pacientů; biopsie periferního nervu nedosahují ani počtu deseti.

Literatura 1. Vogel H, Zamecnik J. Diagnostic immunohistology of muscle diseases. J Neuropath Exp Neurol 2005; 64(3): 181–193.

2. Zámečník J. Svalová biopsie. Speciální myopatologie.

In: Maříková T et al. Neurogenetika svalových dystrofií a kongenitálních myopatií. Praha: Maxdorf 2004: 142–283.

3. Carpenter S, Karpati G. Pathology of skeletal muscle.

2nd ed. Oxford: Oxford University Press 2001.

4. Karpati G (ed). Structural and molecular basis of skeletal muscle diseases. Basel: ISN Neuropath Press 2002.

5. Engel AG, Franzini-Armstrong C (eds). Myology. 3rd ed.

New York: McGraw-Hill Publisher 2003.

Televizní pořady našeho vydavatelství pro širokou laickou i odbornou veřejnost Aktuálně ke zhlédnutí:

ŽIVOT S DIAGNÓZOU Proč řada pacientů s vzácnými nervosvalovými onemocněními žije – a umírá – pod nesprávnými diagnózami?

Roztroušená skleróza – moderní léčba spolu s dostupnou rehabilitací a psychoterapií dokážou udržet nemocné v aktivním životě.

Hosté: prim. MUDr. Stanislav Voháňka, CSc., MBA, MUDr. Petr Šonka

Premiéra každý měsíc na PRAHA TV (celostátně v síti O2 TV anebo v Praze a Středočeském kraji na kanále 46 v rámci regionálního multiplexu bezplatného pozemního digitálního vysílání)

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 358– 361

Reprízy každý den v různých časech anebo kdykoli na internetu na www.prahatv.eu nebo www.terapie.tv

361

OKĂ&#x2030;NKO STATISTIKA

STATISTICIANâ&#x20AC;&#x2DC;S WINDOW

AnalĂ˝za dat v neurologii LXIX. Kovariance V minulĂŠm dĂ­le seriĂĄlu jsme otevĹ&#x2122;eli problematiku korelaÄ?nĂ­ analĂ˝zy, kterĂĄ je velmi ĹĄiroce pouŞívanou metodikou. V nejĹĄirĹĄĂ­m slova smyslu oznaÄ?ujeme pojmem korelace kvantifikaci vzĂĄjemnĂŠho vztahu promÄ&#x203A;nnĂ˝ch, kterĂŠ jsou kvantitativnĂ­. KvantiďŹ kace sĂ­ly a vyhodnocenĂ­ statistickĂŠ vĂ˝znamnosti takovĂ˝ch vztahĹŻ je zĂĄkladnĂ­m Ăşkolem statistiky, kterĂĄ pro tento ĂşÄ?el vyvinula nÄ&#x203A;kolik velmi dobĹ&#x2122;e interpretovatelnĂ˝ch ukazatelĹŻ. JednĂ­m ze zĂĄkladnĂ­ch ukazatelĹŻ vztahu dvou kvantitativnĂ­ch promÄ&#x203A;nnĂ˝ch je tzv. kovariance (covariance). PĹ&#x2122;Ă­klady vĂ˝poÄ?tu kovariance tedy v tomto dĂ­le zahĂĄjĂ­me vĂ˝klad nĂĄstrojĹŻ korelaÄ?nĂ­ analĂ˝zy. V nĂĄsledujĂ­cĂ­ch dĂ­lech se posuneme k vĂ˝kladu korelace a rĹŻznĂŠ ukazatele budeme mezi sebou srovnĂĄvat zejmĂŠna z hlediska jejich interpretace.

â&#x20AC;ŤÝ&#x2019;Ý&#x2039;ÜĽâ&#x20AC;Źá&#x2C6;şâ&#x20AC;ŤÝ&#x201D;â&#x20AC;ŹÇĄ â&#x20AC;ŤÝ&#x2022;â&#x20AC;Źá&#x2C6;ť cov(X, Y) ŕľ&#x152;

Kovariance je kvantitativnĂ­m ukazatelem vzĂĄjemnĂŠ souvislosti dvou nĂĄhodnĂ˝ch veliÄ?in. ZnaÄ?Ă­me ji cov(X, Y) a v pĹ&#x2122;esnĂŠ deďŹ nici jde o stĹ&#x2122;ednĂ­ hodnotu souÄ?inu rozdĂ­lu nĂĄhodnĂ˝ch veliÄ?in a jejich stĹ&#x2122;ednĂ­ch hodnot. V zjednoduĹĄenĂŠm vĂ˝kladu mĹŻĹžeme kovarianci pĹ&#x2122;edstavit jako hodnotu spoleÄ?nĂŠho rozptylu promÄ&#x203A;nnĂ˝ch X a Y, jejichĹž zĂĄvislost studujeme. VĂ˝poÄ?et hodnoty kovariance takĂŠ skuteÄ?nÄ&#x203A; vychĂĄzĂ­ z rozptylu X a Y:

L. Duťek, T. Pavlík, J. Jarkovský, J. Koptíkovå Institut biostatistiky a analýz, LF MU, Brno

doc. RNDr. Ladislav Duťek, Ph.D. Institut biostatistiky a analýz, LF MU, Brno e-mail: dusek@iba.muni.cz

ÎŁNi= 1 (xi â&#x20AC;&#x201C; xâ&#x20AC;&#x201C; ) Ă&#x2014; (yi â&#x20AC;&#x201C; yâ&#x20AC;&#x201C; ) cov(X, Y) = â&#x20AC;&#x201D;â&#x20AC;&#x201D;â&#x20AC;&#x201D;â&#x20AC;&#x201D;â&#x20AC;&#x201D;â&#x20AC;&#x201D;â&#x20AC;&#x201D;â&#x20AC;&#x201D;â&#x20AC;&#x201D; , kde Nâ&#x20AC;&#x201C;1

Jinou formou zĂĄpisu vztahu pro vĂ˝poÄ?et kovariance mĹŻĹže bĂ˝t: cov(X, Y) = cov(Y, X) = E(X â&#x20AC;&#x201C; E[X]) (Y â&#x20AC;&#x201C; E[Y]), kde E(X), resp. E(Y) znaÄ?Ă­ stĹ&#x2122;ednĂ­ hodnoty veliÄ?iny X, resp. Y.

xi, yi jsou jednotlivĂŠ hodnoty promÄ&#x203A;nnĂ˝ch X a Y namÄ&#x203A;Ĺ&#x2122;enĂŠ pĂĄrovÄ&#x203A; u i = 1 aĹž i = N jedincĹŻ v analyzovanĂŠm souboru; xâ&#x20AC;&#x201C; , yâ&#x20AC;&#x201C; jsou prĹŻmÄ&#x203A;ry promÄ&#x203A;nnĂ˝ch X a Y.

â&#x20AC;ŤÝ&#x2019;Ý&#x2039;ÜĽâ&#x20AC;Ź â&#x20AC;ŤÝ&#x201D;â&#x20AC;ŹÇĄ â&#x20AC;ŤÝ&#x2022;â&#x20AC;ŹY) cov(X,

Ď&#x192;ŕŻ&#x2021; ŕ´¤ ŕŻ&#x153;ŕ­&#x20AC;ଵ â&#x20AC;ŤÝ&#x201D;â&#x20AC;ŹŕŻ&#x153; ŕľ&#x2020; â&#x20AC;ŤÝ&#x201D;â&#x20AC;ŹŇ§ â&#x20AC;ŤÝ&#x2022; ×&#x203A;â&#x20AC;ŹŕŻ&#x153; ŕľ&#x2020; â&#x20AC;ŤÝ&#x2022;â&#x20AC;Ź Ü°ŕľ&#x2020;Íł

ŕ˘&#x17E;

ŕ´Ľ ŕ˘&#x17E; ŕľ&#x2020; ŕ˘&#x17E;

ŕ˘&#x;

ŕ´Ľ ŕ˘&#x; ŕľ&#x2020; ŕ˘&#x;

ŕ´Ľ â&#x20AC;Ť ŕ˘&#x; ×&#x203A;â&#x20AC;Źŕľ&#x2020; ŕ˘&#x; ŕ´Ľ ŕ˘&#x17E; ŕľ&#x2020; ŕ˘&#x17E;

Âą

Âą

Âą

Âą

Âą

Âą

ŕľ&#x152;

Íľ ŕľ&#x2020; ͸ â&#x20AC;Ť ×&#x203A;â&#x20AC;ŹÍˇ ŕľ&#x2020; ͺǥ͡ ͳͲ ŕľ&#x2020; ͸ â&#x20AC;Ť Íť ×&#x203A;â&#x20AC;Źŕľ&#x2020; ͺǥ͡ ŕľ&#x2026; ͡ ͡

ŕľ&#x2026;

͡ ŕľ&#x2020; ͸ â&#x20AC;Ť ;ͳ ×&#x203A;â&#x20AC;Źŕľ&#x2020; ͺǥ͡ ͡ ŕľ&#x2020; ͸ â&#x20AC;Ť ×&#x203A;â&#x20AC;ŹÍ¸ ŕľ&#x2020; ͺǥ͡ ŕľ&#x2026; ͡ ͡

ŕľ&#x2026;

Íš ŕľ&#x2020; ͸ â&#x20AC;Ť ×&#x203A;â&#x20AC;ŹÍş ŕľ&#x2020; ͺǥ͡ ͸ ŕľ&#x2020; ͸ â&#x20AC;Ť Ͳͳ ×&#x203A;â&#x20AC;Źŕľ&#x2020; ͺǥ͡ ŕľ&#x2026; ͡ ͡

ŕľ&#x152;Í´

â&#x20AC;ŤÝ&#x201D;â&#x20AC;ŹŇ§ ŕľ&#x152; ͸

â&#x20AC;ŤÝ&#x2022;â&#x20AC;Źŕ´¤ ŕľ&#x152; ͺǥ͡

Âą

Âą

ŕ´Ľ â&#x20AC;Ť ŕ˘&#x; ×&#x203A;â&#x20AC;Źŕľ&#x2020; ŕ˘&#x; ŕ´Ľ ŕľ&#x152; ͳͲ ŕˇ? ŕ˘&#x17E;ŕľ&#x2020;ŕ˘&#x17E;

pUĤPÄ&#x152;U

<

;

PĹ&#x2122;Ă­klad 1. VĂ˝poÄ?et kovariance v jednoduchĂŠm Ä?Ă­selnĂŠm pĹ&#x2122;Ă­kladu.

362

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 362â&#x20AC;&#x201C;363

LXIX. KOVARIANCE

.RYDULDQFH MH MHGQtP ] SDUDPHWULFNĂŞFK XND]DWHOĤ Y]WDKX GYRX VSRMLWĂŞFK SURPÄ&#x152;QQĂŞFK -DN QD]QDĂžXMH MHMt Qi]HY MGH R KRGQRFHQt UR]SW\OX VGtOHQpKR GYÄ&#x152;PD VSRMLWĂŞPL SURPÄ&#x152;QQĂŞPL D WDNp MHMt YĂŞSRĂžHW RGSRYtGi Y]RUFL SUR UR]SW\O SRX]H PRGLILNRYDQpPX SUR GYÄ&#x152; SURPÄ&#x152;QQp SRNXG E\FKRP SRĂžtWDOL NRYDULDQFL SURPÄ&#x152;QQp QD VHEH VDPRWQRX GRVWDQHPH MHMt UR]SW\O

9]RUHF SUR YĂŞSRĂžHW NRYDULDQFH MH

cov(X, Y) ŕľ&#x152; â&#x20AC;ŤÝ&#x2019;Ý&#x2039;ÜĽâ&#x20AC;Źá&#x2C6;şâ&#x20AC;ŤÝ&#x201D;â&#x20AC;ŹÇĄ â&#x20AC;ŤÝ&#x2022;â&#x20AC;Źá&#x2C6;ť

NGH N MH SRĂžHW REMHNWĤ Y VRXERUX NDĂĽGĂŞ SRSVDQĂŞ KRGQRWDPL RERX SURPÄ&#x152;QQĂŞFK [L D \L D [ D \ SUĤPÄ&#x152;UQp KRGQRW\ MHGQRWOLYĂŞFK SURPÄ&#x152;QQĂŞFK

Íť ŕľ&#x2020; ͸ â&#x20AC;ŤÍł ×&#x203A;â&#x20AC;ŹÍş ŕľ&#x2020; ͳʹ ŕľ&#x2026; Í´ Íş ŕľ&#x2020; ͸ â&#x20AC;ŤÍł ×&#x203A;â&#x20AC;ŹÍ¸ ŕľ&#x2020; ͳʹ ŕľ&#x2026; Íł ŕľ&#x2020; ͸ â&#x20AC;Ť Í´ ×&#x203A;â&#x20AC;Źŕľ&#x2020; ͳʹ Í´ ŕľ&#x152; ;ͺ

SUĤPÄ&#x152;U

cov(X, Y) ŕľ&#x152; â&#x20AC;ŤÝ&#x201D; Ý&#x2019;Ý&#x2039;ÜĽâ&#x20AC;ŹÇĄ â&#x20AC;ŤÝ&#x2022;â&#x20AC;Ź

<

Ď&#x192;ŕŻ&#x2021; ŕ´¤ ŕŻ&#x153;ŕ­&#x20AC;ଵ â&#x20AC;ŤÝ&#x201D;â&#x20AC;ŹŕŻ&#x153; ŕľ&#x2020; â&#x20AC;ŤÝ&#x201D;â&#x20AC;ŹŇ§ â&#x20AC;ŤÝ&#x2022; ×&#x203A;â&#x20AC;ŹŕŻ&#x153; ŕľ&#x2020; â&#x20AC;ŤÝ&#x2022;â&#x20AC;Ź Ü°ŕľ&#x2020;Íł

.RYDULDQFH VGtOHQĂŞ UR]SW\O KRGQRFHQĂŞFK SURPÄ&#x152;QQĂŞFK MH

;

PĹ&#x2122;Ă­klad 2. VĂ˝poÄ?et kovariance s grafickĂ˝m znĂĄzornÄ&#x203A;nĂ­m.

Z tohoto vztahu je zĹ&#x2122;ejmĂŠ, Ĺže velikost rozptylu hodnot X a Y kolem prĹŻmÄ&#x203A;ru tÄ&#x203A;chto promÄ&#x203A;nnĂ˝ch urÄ?uje Ä?Ă­selnou hodnotu kovariance. ObecnÄ&#x203A; kovariance vyjadĹ&#x2122;uje, jak se hodnoty obou promÄ&#x203A;nnĂ˝ch pohybujĂ­ vĹŻÄ?i sobÄ&#x203A;. VyjadĹ&#x2122;uje, zda se tyto promÄ&#x203A;nnĂŠ pohybujĂ­ ve stejnĂŠm smÄ&#x203A;ru (kladnĂĄ kovariance, vÄ&#x203A;tĹĄĂ­ neĹž 0), nebo ve smÄ&#x203A;ru opaÄ?nĂŠm (zĂĄpornĂĄ kovariance, menĹĄĂ­ neĹž 0). NulovĂĄ hodnota kovariance znamenĂĄ, Ĺže promÄ&#x203A;nnĂŠ X a Y nemajĂ­ ŞådnĂ˝ vztah a rĹŻznĂŠ hodnoty X se vyskytujĂ­ zcela nĂĄhodnÄ&#x203A; pro rĹŻznĂŠ hodnoty Y, resp. rĹŻznĂŠ hodnoty Y se vyskytujĂ­ nĂĄhodnÄ&#x203A; (mohou nabĂ˝vat libovolnĂ˝ch hodnot) pro rĹŻznĂŠ hodnoty X. V takovĂŠm pĹ&#x2122;Ă­padÄ&#x203A; se v Ä?itateli vzorce pro vĂ˝poÄ?et kovariance nĂĄhodnÄ&#x203A; potkĂĄvajĂ­ kladnĂŠ i zĂĄpornĂŠ vzdĂĄlenosti konkrĂŠtnĂ­ch hodnoty xi a yi od prĹŻmÄ&#x203A;rĹŻ

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 362â&#x20AC;&#x201C;363

promÄ&#x203A;nnĂ˝ch a v souÄ?tu se vzĂĄjemnÄ&#x203A; vynulujĂ­. DĂĄle platĂ­: â&#x20AC;˘ pokud je cov(X, Y) vÄ&#x203A;tĹĄĂ­ neĹž 0, pak je souvislost mezi veliÄ?inami X a Y pozitivnĂ­, tzn., Ĺže Ä?Ă­m je vÄ&#x203A;tĹĄĂ­ X, tĂ­m je vÄ&#x203A;tĹĄĂ­ Y a naopak; â&#x20AC;˘ pokud je cov(X, Y) menĹĄĂ­ neĹž 0, pak je souvislost mezi veliÄ?inami X a Y negativnĂ­, tzn., Ĺže Ä?Ă­m je vÄ&#x203A;tĹĄĂ­ X tĂ­m je menĹĄĂ­ Y a naopak; â&#x20AC;˘ platĂ­, Ĺže nezĂĄvislĂŠ veliÄ?iny majĂ­ cov(X, Y) rovnu nule, ale bohuĹžel neplatĂ­, Ĺže by cov(X, Y) rovnou nule znamenalo, Ĺže X a Y jsou nezĂĄvislĂŠ; mezi promÄ&#x203A;nnĂ˝mi mĹŻĹže existovat jinĂ˝ neĹž lineĂĄrnĂ­ vztah; â&#x20AC;˘ sama hodnota kovariance nevypovĂ­dĂĄ nic o relativnĂ­ sĂ­le vazby X a Y, neboĹĽ je vyjĂĄdĹ&#x2122;ena pĹ&#x2122;Ă­mo v jednotkĂĄch X a Y; napĹ&#x2122;. hodnota kovariance hmotnosti a výťky postavy bude numericky vÄ&#x203A;tĹĄĂ­, pokud výťku

vyjĂĄdĹ&#x2122;Ă­me v cm, neĹž kdyĹž ji vyjĂĄdĹ&#x2122;Ă­me v metrech.

ZejmĂŠna poslednĂ­ bod ve výťe uvedenĂŠm vĂ˝Ä?tu vlastnostĂ­ kovariance je velmi podstatnĂ˝. Ĺ&#x2DC;Ă­kĂĄ totiĹž, Ĺže hodnota kovariace nenĂ­ nijak ohraniÄ?ena a je odvislĂĄ od jednotek promÄ&#x203A;nnĂ˝ch X a Y. Z tohoto dĹŻvodu nelze mezi sebou pĹ&#x2122;Ă­mo srovnĂĄvat absolutnĂ­ hodnoty kovariance odhadnutĂŠ na rĹŻznĂ˝ch souborech dat a je tedy nutnĂŠ tento ukazatel nÄ&#x203A;jakou formou standardizovat, napĹ&#x2122;. pomocĂ­ vĂ˝poÄ?tu tzv. korelaÄ?nĂ­ho koeďŹ cientu.

TĂŠto problematice se bude podrobnÄ&#x203A; vÄ&#x203A;novat pĹ&#x2122;Ă­ĹĄtĂ­ dĂ­l seriĂĄlu.

VĂ˝poÄ?et hodnoty kovariance zde doklĂĄdĂĄ Ä?Ă­selnĂ˝ pĹ&#x2122;Ă­klad 1, doplnÄ&#x203A;nĂ˝ graďŹ ckĂ˝m znĂĄzornÄ&#x203A;nĂ­m na pĹ&#x2122;Ă­kladu 2.

363

RECENZE

REVIEWS

Recenze knih C. E. Wolfla, D. K. Resnick. Neurosurgical Operative Atlas.

Spine and Peripheral Nerves. New York: Thieme Stuttgart 2013.

ISBN 978-1-60406-898-6, eISBN 978-1-60406-899-3, cena 239,99 EUR. Komplexní publikace pojednávající o páteřní chirurgii a chirurgii periferních nervů.

Má celkem 513 stran a více než 700 obrázků a barevných schémat. K dispozici jsou také on-line videa z jednotlivých operací. Obsahuje velké množství informací o jednotlivých chirurgických postupech, diferenciální diagnostice a modalitách předoperačních vyšetření. Proto je vhodná jako učebnice pro neurochirurgické rezidenty a také pro od-

borníky v oborech páteřní chirurgie a periferní nervy. Periferní nervy publikace zpracovává komplexně. Jsou zde uvedeny postupy u poranění jednotlivých periferních nervů, vč. operačních technik v oblasti pažní pleteně. Podrobně jsou popsány také kompresivní syndromy periferních nervů a jejich chirurgické řešení. V oblasti páteřní chirurgie se autoři zabývají jak klasickými technikami operací, vč. instrumentací, tak i minimálně

invazivními technikami. Ty jsou podrobně popsány, vč. indikačních kritérií a podrobných operačních postupů. Najdeme zde i kapitoly o dalších onemocněních páteře a míchy, jako jsou např. tumory nebo cévní anomálie. Bude jistě užitečnou pomůckou v každodenní praxi neurochirurga.

prof. MUDr. Pavel Haninec, CSc.

J. Siddiqi. Neurosurgical Intensive Care. New York: Thieme Stuttgart 2013.

ISBN 978-1-62623-234-1, eISBN 978-1-62623-235-8, cena 89,99 EUR. Vynikající moderní publikace umožňující pohled na intenzivní léčbu v neurochirurgii. Má celkem 560 stran, 31 obrázků a schémat a 159 tabulek. Ty jsou velmi přehledné, a tak umožňují rychlá a přesná rozhodnutí v různých stavech péče o kriticky nemocné pacienty. Autor je ředitelem výuky pro rezidenty v Palm Springs, Kalifornie. Také proto je kniha napsána didakticky dokonalou for-

364

mou. Pojednává o daném problému velmi komplexně – od patofyziologie, přes nutná vyšetření až po jednotlivé léčebné postupy.

O její komplexnosti vypovídají také kapitoly o tom, jak vést komunikaci s rodinou pacienta, jak ošetřit různé právní záležitosti nebo jak plánovat a organizovat propuštění pacienta z intenzivního lůžka. Ve všech aspektech intenzivní péče proniká publikace

do hloubky problému. Poskytuje návody o farmakoterapii, vedení nutriční a infuzní léčby, o vyrovnávaní vnitřního prostředí kriticky nemocných pacientů. Kniha by měla být základem výuky pro intenzivní léčbu pro všechny neurochirurgy a nejenom pro rezidenty. prof. MUDr. Pavel Haninec, CSc.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 364

SYMPOSIUM NEWS

ZPRÁVA Z ODBORNÉ AKCE

Trojnásobné kulatiny – specialisté na léčbu roztroušené sklerózy se setkali v Brně Již desáté setkání neurologů, kteří se věnují problematice diagnostiky a léčby RS mozkomíšní, se uskutečnilo ve druhé polovině března letošního roku v Brně. Seminář byl věnován dvěma výročím: 350 let Mercku jako nejstarší farmaceutické společnosti na světě a léku Rebif, od jehož registrace uplynulo 20 let.

Dvouden ní konference byla zahájena vzpomínkovým videem věnujícím se historii farmaceutické společnosti Merck a pokračovala shrnutím éry léku Rebif.

Rebif je hrazen pro léčbu pacientů s jedinou demyelinizační příhodou a aktivním procesem, která byla natolik závažná, že vedla k léčbě kortikosteroidy (v dávce 44 μg subkutánně 3× týdně), nebo pro pacienty s jistou diagnózou relaps-remitentní formy RS (RR RS) v remitentním stadiu choroby, pokud je přítomna vysoká aktivita choroby (2 dokumentované a léčené relapsy za 1 rok nebo 3 relapsy za 2 roky) a invalidita nepřesahuje stupeň 4,5 Expanded Disability Status Scale (EDSS) (v dávce 22 μg nebo 44 μg subkutánně 3× týdně). Léčba je ukončena při neefektivitě (2 těžké relapsy, zvýšení EDSS o 1 stupeň během 12 měsíců, ztrátě schopnosti chůze, tzn. EDSS > 6,5). Unikátní možnost aplikace léku oproti jiným injekčním lékům přinesl elektronický aplikátor RebiSmart®. Umožňuje nastavit rychlost i hloubku vpichu, rychlost a dobu aplikace injekce, upozorní na čas aplikace a rovněž i místo aplikace léku, ošetřujícímu personálu přináší zpětnou vazbu o compliance pacienta.

V úvodní přednášce sobotního odborného programu představil PharmDr. Josef Suchopár (Interakční akademie, DrugAgency,

a.s.) perorální lék pro RR RS kladribin. Ve svém sdělení se věnoval farmakokinetickým vlastnostem kladribinu, mechanizmu účinku a zejména lékovým interakcím. Kladribin má unikátní selektivní mechanizmus účinku.

Přesto může mít lékové interakce vedoucí jednak ke zvýšení jeho účinku a nežádoucím účinkům, ale i ke snížení jeho účinku. Klinicky významné interakce jsou uvedeny v tab. 1.

Důsledky těchto interakcí jsou nebo mohou být závažné. Může dojít k zásadnímu poškození zdraví pacienta.

Prof. Vojtěch Thon (Ústav klinické imunologie a alergologie LF MU a RECETOX PřF MU Brno) přednesl velmi zajímavé poznatky týkající se interferonu β-1a v kontextu imunologických aspektů léčby RS. Uvedl, že v 50. letech minulého století zjistili Isaacs s Lindenmannem, že interferující virus indukuje tvorbu substance navozující ochranu před následnou virovou infekcí.

V roce 1957 pak poprvé použili pro tento nově objevený antivirový faktor termín interferon. Připomenul komplexní biologický účinek interferonů, tzn. protivirový, antiproliferační, imunomodulační a antitumorózní.

Zdůraznil skutečnost, že RS je chronické zánětlivé autoimunitní onemocnění, a vysvětlil roli T-lymfocytů, B-lymfocytů a sítě cytokinů vedoucí k poškození CNS. Prof. Eva Kubala Havrdová (Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd, 1. LF UK a VFN v Praze) se zabývala účinností perorálního kladribinu a jeho pozicí v algoritmu léčby RS. Přednesla výsledky z dvouleté studie CLARITY, která ověřovala účinnost kladribinu u 1 326 pacientů s RR RS. Tito nemocní byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1

Tab. 1. Klinicky významné interakce s kladribinem.

Imunosupresiva

povolena terapie pouze glukokortikoidy

Živé očkovací látky

terapii kladribinem lze zahájit nejdříve za 4 týdny po očkování

Léky modifikující RS

terapie není doporučena pro neznámé riziko případných nežádoucích účinků

Hematotoxické léky

terapie není doporučena pro riziko supraaditivního hematotoxického působení

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 365– 367

MUDr. Zbyšek Pavelek Neurologická klinika LF a FN Hradec Králové

k užívání placeba, kladribinu 3,5 mg/ kg a kladribinu 5,25 mg/kg. Kladribin v dávce 3,5 mg/kg vykazoval superioritu oproti placebu ve všech sledovaných parametrech.

Roční počet relapsů klesl o 58 %, došlo k signifikantnímu snížení rizika relapsu o 56 %, NEDA (no evidence of disease activity) dosáhlo celkem 47 % pacientů. Příznivě byly ovlivněny i parametry MR. Nastalo snížení počtu nových gadolinium enhancujících T1 lézí o 86 % oproti placebu a snížení počtu aktivních T2 lézí o 73 % oproti placebu. Ve fázi CLARITY EXTension (sledování pacientů po další 2 roky) bylo zjištěno, že efekt kladribinu přetrvává i po obnovení normálního počtu lymfocytů. Bez relapsu zůstalo 75,6 % pacientů (77,8 % ve studii CLARITY). Závěrem své prezentace paní profesorka seznámila s plánovanými úhradovými kritérii p.o. kladribinu v ČR: pro pacienty s RR RS se známkami nepříznivé prognózy onemocnění, u kterých došlo navzdory léčbě nejméně jedním lékem první linie k rozvoji alespoň jednoho středně těžkého nebo těžkého relapsu. Při intoleranci nebo než ádoucích účincích této léčivé látky je možné pacienta převést na léčbu jinou léčivou látkou druhé linie léčby RR RS. Léčba kladribinem není hrazena pacientům s absolutní hraniční hodnotou EDSS > 5,5. Léčba kladribinem není dále hrazena, pokud pacient neodpovídá na léčbu, např. při dvou těžkých relapsech za rok nebo při trvalé progresi v EDSS (zvýšení EDSS během 12 měsíců mimo ataku o 1, pokud předchozí EDSS bylo > 4,5, nebo při ztrátě schopnosti chůze, tedy dosažení hodnoty EDSS > 6,5).

Na tuto přednášku navázala MUDr. Ivana Kovářová (Centrum pro demyelinizační onemocnění, Neurologická klinika UK, 1. LF a VFN v Praze). Zmínila se o zásadních bezpečnostních datech a výhodách kladribinu vyplývajících ze studií CLARITY, CLARITY

365

TROJNÁSOBNÉ KULATINY  SPECIALISTÉ NA LÉČBU ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY SE SETKALI V BRNĚ

Tab. 2. Biomarkery u RS. Typ biomarkeru

Význam

biologický

reflektují patologický mechanizmus

klinický

reflektují klinický status

prognostický

reflektují počátek, progresi, diferenciální diagnostiku

terapeutický

pozitivní nebo negativní účinky terapie

Tab. 3. Skupiny biomarkerů u RS. Biomarker

Typ

geneticko-imunologický biomarkery

HLA DRB1*1501, DRB5*0101, DQA1*0102*0602

laboratorní biomarkery imunologické aktivace u RS

oligoklonální IgG v likvoru, oligoklonální IgM v likvoru, volné kappa a lambda řetězce, MRZ reakce, adhezivní molekuly, chemokiny (CXCl13/CXCR5 receptor), osteopontin

laboratorní biomarkery buněčných subpopulací a hematoencefalické bariéry u RS

B-lymfocyty, T-lymfocyty, NK buňky, matrixmetalloproteinázy, CSF-ICAM-1, endothelinový systém

laboratorní biomarkery demyelinizace, oxidativního stresu a excitotoxicity

MPB, α-B crystalin, NO, glutamát, neurofilamenta NF L, M, H, τ protein, β-amyloid, 14-3-3 protein

laboratorní biomarkery axonálního poškození, gliové aktivace a remyelinizace

S100 B protein, GFPA, N-CAM, BDNF, Nogo-A

laboratorní biomarkery terapeutické odpovědi

sVCAM, BDNF, JCV index, neutralizační protilátky

BDNF – mozkový neurotrofní faktor; CSF-ICAM-1 – intercellulární adhezivní molekula v mozkomíšním moku; GFPA – gliální fibrilární acidický protein; IgG – Imunoglobulin G; IgM – Imunoglobulin M; JCV – John Cunningham virus; MPB – myelinový bazický protein; MRZ – intratekální syntéza specifických antivirových protilátek třídy IgG proti neurotropním virům spalniček (M – morbilli), zarděnek (R – rubeola) a viru planých neštovic (Z – varicella zoster); N-CAM – adhezní molekula neurálních buněk; NK – natural killer; NO – oxid dusnatý; Nogo-A - neurite outgrowth inhibitor A; sVCAM – vaskulární intercelulární adhezivní molekula-1

Tab. 4. Symptomy dolních močových cest.

Jímací symptomy

Mikční symptomy

Postmikční symptomy

urgence

slabý proud moči

odchod moči po ukončení mikce

frekvence

přerušovaný proud moči

pocit neúplného vyprázdnění

nykturie

nutnost tlačení při močení

inkontinence

obtížné spuštění močení

EXT, ORACLE, ONWARD a bezpečnostního programu PREMIERE. Celkem bylo v databázi ze studií 1 976 pacientů (= 10 000 pacientoroků). Benefit z léčby kladribinem vyplývá ze snadného podávání, relativně snadného monitorování, kladribin rovněž vykazuje příznivý bezpečnostní profil a dlouhodobou

366

účinnost. Kladribin je předepisován v doporučené kumulativní dávce 3,5 mg/kg tělesné hmotnosti v průběhu 2 let, tzn. celkem 2 × 1 léčebný pulz v dávce 1,75 mg/kg/rok.

Každý léčebný pulz zahrnuje 2 týdny léčby, jeden na začátku prvního měsíce a jeden na začátku druhého měsíce příslušného léčeb-

ného roku. Každý léčebný týden sestává ze 4 nebo 5 dnů, během kterých dostane pacient 10 mg nebo 20 mg (jednu nebo dvě tablety) v jedné denní dávce v závislosti na tělesné hmotnosti. Kladribin má vliv na získanou imunitu a způsobuje lymfopenii. Většina případů lymfopenie je však lehké nebo středně těžké intenzity. Počet lymfocytů proto musí být stanoven před zahájením podávání léčebného přípravku v roce 1, před zahájením podávání léčebného přípravku v roce 2, za 2 a 6 měsíců po zahájení léčby v každém léčebném roce. Pokud počet lymfocytů poklesne pod 500 buněk/mm3, pak je pacienta nutné aktivně sledovat do doby, než se hodnoty zvýší. Z infekčních komplikací při léčbě kladribinem se častěji vyskytovalo virové onemocnění herpes zoster (VZV). Onemocnění bylo zaznamenáno zejména u nemocných s významnou lymfopenií, proto je doporučeno stanovení protilátek proti VZV před zahájením léčby. U lymfopenie 4. stupně je indikováno preventivní podávání acikloviru. Před zahájením léčby kladribinem musí být vyloučena infekce HIV, aktivní tuberkulóza a aktivní hepatitida. Riziko malignit je srovnatelné s ostatními DMD léky (disease modifying drugs). Dr. Kovářová zdůraznila, že kladribin je kontraindikován u těhotných žen. Ženy i muži musí používat účinnou antikoncepční metodu po dobu terapie kladribinem a v následujících 6 měsících po poslední dávce. Kladribin je kontraindikován u pacientů s infekcí HIV, aktivní chronickou infekcí (hepatitida nebo tuberkulóza), s aktivní malignitou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearence kreatininu < 60 ml/min), u imunokompromitovaných nemocných nebo v období těhotenství a kojení.

V diagnostice RS se uplatňují biomarkery, jimiž se v dalším příspěvku zabýval doc. Pavel Štourač (Neurologická klinika FN Brno). Biomarker je objektivně měřitelný parametr, který je indikátorem biologických procesů, patologických procesů nebo farmakologické odpovědi. Rozdělení biomarkerů u RS představuje tab. 2.

Souhrn jednotlivých biomarkerů je obsažen v tab. 3.

MUDr. Zbyšek Pavelek (Neurologická klinika LF UK a FN v Hradci Králové) ve své přednášce srovnával účinnost interferonu β-1a v dávce 44 μg 3× týdně, dimetylfumarátu (DMF) a fingolimodu. Konkrétně se jednalo o pacienty s RR RS, u kterých byla zahájena tato léčba po jednom středně těžkém nebo těžkém relapsu. Dr. Pavelek představil

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 365– 367

TROJNÁSOBNÉ KULATINY  SPECIALISTÉ NA LÉČBU ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY SE SETKALI V BRNĚ

výstupy z registru ReMuS (Register in Multiple Sclerosis). Zároveň diskutoval o možnosti, kdy může být pro pacienta prospěšná změna léčby na interferon β-1a 44 μg z jiných prvoliniových preparátů v případě, že nebude možné eskalovat léčbu na DMF či fingolimod.

MUDr. Veronika Tichá (Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd, 1. LF UK a VFN v Praze) přednesla velmi zajímavé poznatky týkající se autoimunitních onemocnění CNS souvisejících s očkováním. Zabývala se i bezpečností vakcinace. Zvýšené riziko nežádoucích účinků je u jedinců s alergií a diagnostikovaným autoimunitním onemocněním, s výskytem autoimunit-

ních onemocnění v rodině nebo s výskytem předchozí reakce na očkování. Ke snížení rizika nežádoucích účinků vakcinace se doporučuje zvážit individuální rizika a přínos, očkovat v době remise onemocnění a neočkovat v době infekce.

MUDr. Pavel Hradílek (Centrum pro diagnostiku a léčbu demyelinizačních onemocnění, FN Ostrava) se věnoval urologické problematice při RS. Ve svém sdělení rozdělil symptomy dolních močových cest (tab. 4).

Dále pokračoval možnostmi léčby. Zmínil se o přínosu onabotulinumtoxinu A v léčbě detruzorové hyperaktivity. Zabýval se sexuálními dysfunkcemi u mužů a žen s RS. Zdůraznil, že symptomy dolních močových cest

a sexuální dysfunkcí trpí velká část pacientů s RS. Současná medicína dokáže velkou část těchto dysfunkcí úspěšně léčit, a tím může zlepšit kvalitu života nemocných.

Závěrečné přednášky se ujala MUDr. Marta Vachová (Neurologické oddělení s RS centrem, KZ a.s. – Nemocnice Teplice o.z.). Představila čtyři kazuistiky, ve kterých byli všichni nemocní léčeni interferonem β-1a 44 μg subkután ně 3× týdně. Dr. Vachová vyzdvihla přínosy dlouhodobé léčby tímto preparátem – dlouhodobá stabilizace je možná i při léčbě léky I. linie, minimum nežádoucích účinků a profit pacienta při eskalaci z nízkodávkového na vysokodávkový interferon.

32. 5.18'05-Ȏ # ȷ'5-Ȏ NEUROLOGICKÝ ZJAZD URQNQȸPȩ UNQXGPUMȩ C ȸGUMȩ \LC\F MNKPKEMGL PGWTQH[\KQNȡIKG

28.11.- 1.12. 2018 / MARTIN Neurologická klinika JLF UK a UN v Martine

Neurologická klinika LF UP a FN v Olomouci ODBORNÝ ORGANIZÁTOR

ODBORNÝ GARANT

PLATINOVÝ PARTNER:

BRONZOVÍ PARTNERI:

PARTNER PLUS:

PARTNER S VYSTAVO8#6'ɢ5-17 2.1%*17

ŠPECIÁLNY PARTNER:

KOMUNIKÁCIA A ORGANIZÁCIA:

MEDIÁLNY PARTNERI:

YYY UEP\ UM

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(3): 365– 367

w w w. b e r l i n a . s k

367

REDAKČNÍ RADA A TIRÁŽ

ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČASOPIS ČESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS A ČESKÉ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ NEUROLOGIE ČLS JEP VEDOUCÍ REDAKTOR

ZÁSTUPCE VEDOUCÍHO REDAKTORA

prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., FESO, FEAN

doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc., FEAN

Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové roman.herzig@fnhk.cz

Neurologická klinika FZS UP a Pardubické krajské nemocnice, a. s. edvard.ehler@nempk.cz

REDAKCE

SEKRETÁŘ REDAKCE

doc. MUDr. Aleš Bartoš, Ph.D. Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha bartos@pcp.lf3.cuni.cz

prof. MUDr. Josef Bednařík, CSc., FCMA Neurologická klinika LF MU a FN Brno bednarik.josef@fnbrno.cz

prof. MUDr. Zuzana Gdovinová, PhD., FESO Neurologická klinika LF UPJŠ a FN L. Pasteura Košice zuzana.gdovinova@upjs.sk

prof. MUDr. Petr Marusič, Ph.D. Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha petr.marusic@fnmotol.cz

doc. MUDr. Hana Ošlejšková, Ph.D. Klinika dětské neurologie LF MU a FN Brno hoslej@fnbrno.cz

prof. MUDr. Evžen Růžička, DrSc., FCMA, FEAN Hennerova neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze Evzen.Ruzicka@vfn.cz

prof. MUDr. David Školoudík, Ph.D., FESO Fakulta zdravotnických věd UP v Olomouci david.skoloudik@upol.cz

REDAKČNÍ RADA čestní členové

prof. J. Jankovic (Houston) prof. O. Kolar (Indianapolis)

prof. R. Fahlbush (Erlangen) prof. B. George (Paris)

členové

prof. MUDr. Ľ. Lisý, DrSc. prof. MUDr. M. Sameš, CSc. prof. MUDr. M. Smrčka, Ph.D., MBA prof. MUDr. P. Suchomel, Ph.D. prof. MUDr. J. Šteňo, DrSc. prof. MUDr. I. Štětkářová, CSc. prof. MUDr. P. Turčáni, PhD.

doc. MUDr. M. Bar, Ph.D., FESO prof. MUDr. J. Benetin, PhD. prof. MUDr. M. Galanda, CSc. prim. MUDr. J. Hadač, Ph.D. doc. MUDr. D. Horáková, Ph.D. prof. MUDr. E. Kurča, PhD., FESO

prof. MUDr. Peter Valkovič, PhD. II. neurologická klinika LF UK a UN Bratislava peter.valkovic@gmail.com

prim. MUDr. Stanislav Voháňka, CSc., MBA Neurologická klinika LF MU a FN Brno svohanka@fnbrno.cz

© Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně, Praha 2018

ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE

http://www.csnn.eu

Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně Vedoucí redaktor prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., FESO, FEAN Registrační značka MK ČR E 4653. ISSN 1210-7859. ISSN pro on-line přístup 1802-4041.

Nakladatel: Ambit Media, a.s., Media Hall, Bidláky 20, 639 00 Brno.

Odpovědný redaktor: Mgr. Lucie Dvořáková. Grafická úprava: Karel Zlevor. Jazyková korektura: Mgr. Alena Šmídová Vychází 6× ročně. Předplatné na rok činí 750 Kč (30 EUR + poštovné).

Objednávka předplatného na adrese: www.centram.cz.

Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá: Pavel Doležal, e-mail: pavel.dolezal@ambitmedia.cz, GSM: +420 602 632 249 Rukopisy zasílejte elektronicky na e-mail: csnn@ambitmedia.cz a nahrávejte přes redakční systém Open Journal System na webu www.csnn.eu.

Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získá otištěním příspěvku výlučně nakladatelské právo k jeho užití. Otištěné příspěvky autorů nejsou honorovány, autoři obdrží bezplatně jeden výtisk časopisu. Vydavatel a redakční rada upozorňují, že za obsah a jazykové zpracování inzerátů a reklam odpovídá výhradně inzerent. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoliv formě či jakýmkoliv způsobem, ať již mechanickým nebo elektronickým, vč. pořizování fotokopií, nahrávek, informačních databází na magnetických nosičích, bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění.

Podrobná verze platných Pokynů pro autory je dostupná na http://www.csnn.eu.

Toto číslo vychází: 31. 5. 2018

368

http://www.csnn.eu

ZN TE A R ČT M E ÍN S !

I

PO

2. ČESKÁ NEUROLOGICKÁ AKADEMIE Congress Centre Pardubice 20.–21. 9. 2018 Pardubice

Hlavní témata:

• Roztroušená skleróza • Kognitivní poruchy • Cerebrovaskulární onemocnění • Vertebrogenní nemoci

www.neurologickaakademie.cz

Název přípravku a složení: MAVENCLAD® 10 mg tablety. Jedna tableta obsahuje cladribinum 10 mg.

Indikace: Přípravek MAVENCLAD® je indikován k léčbě dospělých pacientů s vysoce aktivní relabující

Zkrácená informace o přípravku MAVENCLAD® (cladribinum)

Reference: 1. MAVENCLAD ® SmPC, 2017. 2. Giovannoni G et al. N Engl J Med 2010; 362:416–426.

3. Giovannoni G et al. EAN 2017; [P0542]. 4. Giovannoni G et al. Mult Scler J DOI: 10.1177/1352458517727603. *V současnosti nejsou dostupné přímé srovnávací studie z veřejně dostupných informací k datu vytvoření – únor 2018. **Zvládnutí onemocnění odkazuje na 75,6% pacientů bez relapsu při absenci následné léčby během roku 3 a 4.3

roztroušenou sklerózou (RS), definovanou na základě klinických charakteristik nebo pomocí zobrazovacích metod. Nežádoucí účinky: Velmi časté: lymfopenie. Časté: snížení počtu neutrofilů, labiální herpes, dermatomální herpes zoster, vyrážka, alopecie. Ostatní nežádoucí účinky byly hlášeny v nižších frekvencích. Dávkování a způsob podání: Doporučená kumulativní dávka přípravku MAVENCLAD® je 3,5 mg/kg tělesné hmotnosti v průběhu 2 let podávaná jako 1 léčebný pulz v dávce 1,75 mg/kg za rok.

Každý léčebný pulz zahrnuje 2 týdny léčby, jeden na začátku prvního měsíce a jeden na začátku druhého měsíce příslušného léčebného roku. Každý léčebný týden zahrnuje 4 nebo 5 dnů, během kterých dostane pacient 10 mg nebo 20 mg (jednu nebo dvě tablety) v jedné denní dávce v závislosti na tělesné hmotnosti.

Po dokončení 2 léčebných pulzů není nutná žádná další léčba kladribinem během 3. a 4. roku. Opakované zahájení léčby po 4. roce nebylo hodnoceno. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na

kteroukoli pomocnou látku přípravku, infekce virem lidské imunodeficience, aktivní chronická infekce (tuberkulóza nebo hepatitida), zahájení léčby kladribinem u imunokompromitovaných pacientů, včetně pacientů dostávajících v současné době imunosupresivní nebo myelosupresivní léčbu, aktivní malignitida, středně těžká nebo těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <60 ml/min), těhotenství a kojení. Těhotenství a kojení: Zkušenosti získané u člověka s jinými látkami inhibujícími syntézu DNA naznačují, že kladribin podávaný během těhotenství by mohl způsobit vrozené vady. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Není známo, zda se kladribin vylučuje do lidského mateřského mléka.

Vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům u kojených dětí je kojení během léčby přípravkem MAVENCLAD® a 1 týden po poslední dávce kontraindikováno. Uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Velikost balení: Blistr z orientovaného polyamidu (OPA)/aluminia

MERCK spol. s r.o., Na Hřebenech II 1718/10, 140 00 Praha 4 telefon: +420 272 084 211, www.merck.cz

(Al)/polyvinylchloridu (PVC) – aluminia (Al), zatavený do kartonové krabičky a upevněný do dětského bezpečnostního vnějšího obalu. Velikost balení: 1, 4, 5, 6, 7 nebo 8 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Registrační čísla: EU/1/17/1212/001, 002, 003, 004, 005, 006. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Serono Europe Ltd., London, Velká Británie. Datum poslední revize textu: 12/2017.

Lék je vydáván pouze na lékařský předpis a je podána žádost o stanovení maximální ceny výrobce a výše podmínek úhrady léčivého přípravku. Před předepsáním léku si, prosím, přečtěte úplnou informaci o přípravku, kterou poskytneme na adrese společnosti Merck spol. s r.o.

Pouze* 20 dní perorální léčby přípravkem MAVENCLAD® v prvních 2 letech umožňuje zvládnout onemocnění po dobu 4 let.1–4**

Přetrvávající vysoká účinnost

CZ/CLA/0218/0003