ČSNN 4/2018 by Care Comm s.r.o.

ČESKÁ A SLOVENSKÁ

NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČASOPIS ČESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS A ČESKÉ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ NEUROLOGIE ČLS JEP

MINIMONOGRAFIE

Detekce nestabilního karotického plátu v prevenci ischemické cévní mozkové příhody

P. Kešnerová et al

KONTROVERZE

Agresivní léčba intracerebrální hemoragie se snižováním krevního tlaku a indikací operace M. Šrámek, P. Ševčík, M. Brozman P Ř E H L E D N Ý R E F E R ÁT

Léčba cílená na B lymfocyty – významný pokrok v léčbě roztroušené sklerózy

J. Piťha

PŮVODNÍ PRÁCE

Parietální atrofický skór na magnetické rezonanci mozku u normálně stárnoucích osob Antiagregačná a antikoagulačná liečba pri karotickej endarterektómii M. Orlický et al

D. Šilhán et al

DOPIS REDAKCI

Faryngo-cerviko-brachiální varianta Guillain-Barrého syndromu

N. Kopecká et al

Vydává ČLS JEP. ISSN 1210-7859. ISSN pro on-line přístup 1802-4041. Indexováno/excerpováno: Thomson Reuters Web of Knowledge: Journal Citation Report, Web of Science, Index Copernicus, EMBASE/Excerpta Medica, Bibliographia Medica Čechoslovaca, Scopus, EBSCO

ročník 81 | 114 | 2018 |

EDITORIAL

Editorial Vážené čtenářky, vážení čtenáři, v červnu byly společností Clarivate Analytics zveřejněny hodnoty impakt faktoru (IF) časopisů za rok 2017 (Journal Citation Reports®). Je potěšující, že v případě našeho časopisu pokračoval růst jeho hodnoty, trvající kontinuálně již od roku 2013. Jeho aktuální hodnota 0,508 je přitom nejvyšší v jeho historii

a oproti roku 2016 se zvýšila o 38 % (obr. 1). Je přitom pozitivní, že bylo také dosaženo historicky nejvyšší hodnoty IF s vyloučením časopiseckých autocitací (0,197 – obr. 2). V této souvislosti musíme poděkovat jak autorům a recenzentům prací, které byly citovány, tak i autorům prací citujících. Vzhledem k rostoucí hodnotě IF lze předpokládat,

že nadále poroste nabídka kvalitních prací s citačním potenciálem. I tak však snaha o udržení, eventuální navýšení současné hodnoty IF představuje do budoucna velkou výzvu. Váš Roman Herzig vedoucí redaktor

0,6 0,508

impakt faktor

0,5 0,393

0,4

0,372

0,368

0,319 0,279

0,3

0,246

0,209

0,2 0,1

0,159 0,165 0,029

0,065 0,059

0,07 0,045 0,037 0,041 0,052 0,047 0,037

0 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 roky

impakt faktor bez časopiseckých autocitací

Obr. 1. Hodnoty impakt faktoru ČSNN.

0,25 0,197 0,2

0,176

0,15

0,127 0,085

0,1

0,065

0,061 0,037

0,05

0,016 0

0,03

0,022 0,008 0,008 0,007 0,007 0,007

0,029

0,034

0,043

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 roky

Obr. 2. Hodnoty impakt faktoru ČSNN s vyloučením časopiseckých autocitací.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 373

373

300 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Trazodoni hydrochloridum

prožít bez deprese a úzkosti navíc kvalitně spát a být sexuálně aktivní

den LÉČBA STŘEDNĚ TĚŽKÉ DEPRESE S ÚZKOSTÍ A NESPAVOSTÍ TRITTICO PROLONG 150 MG, 300 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM S: Trazodoni hydrochloridum 150 mg, 300 mg v 1 tabletě s prodlouženým uvolňováním. IS: Antidepresivum. I: Deprese různé etiologie, včetně typů provázených anxietou, poruchami h i spánku á k nebo b sexuální ál í ddysfunkcí f k í neorganického i kéh původu. ů d KI: Přecitlivělost na účinnou látku nebo pomocné látky, intoxikace alkoholem nebo hypnotiky. Akutní infarkt myokardu. ZU: Pacienti s rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozováním a sebevraždy (příhod souvisejících se sebevraždou) musí být pečlivě sledováni. Je nutné pravidelně monitorovat pacienty s epilepsií, hyperthyreoidismem, poruchami močení, akutním glaukomem s uzavřeným úhlem, zvýšeným nitroočním tlakem a hepatálním, renálním nebo kardiálním onemocněním. Pokud se vyvine žloutenka, léčba musí být přerušena. Podávání antidepresiv pacientům s psychotickými onemocněními může vést ke zhoršení psychotických symptomů. U manio-depresivní psychózy musí být léčba trazodonem zastavena. U starších pacientů se může častěji vyskytnout ortostatická hypotenze, somnolence a anticholinergní účinky trazodonu. Přípravek by neměl být podáván dětem a mladistvým do 18 let věku. Neexistují žádné důkazy, že by byl trazodon návykový. NÚ: Ospalost, závratě, únava, bolest hlavy, insomnie, rozmazané vidění, nauzea, zácpa, sucho v ústech, serotoninový syndrom, ortostatická hypotenze. Vzácně priapismus. IT: Sedativní účinek antipsychotik, hypnotik, sedativ, anxiolytik a antihistaminik může být zvýšen, v těchto případech je doporučeno snížení dávky. Metabolizmus antidepresiv je zrychlován perorálními kontraceptivy, fenytoinem, karbamazepinem a barbituráty. Cimetidin a některá antipsychotika metabolizmus antidepresiv inhibují. Je-li trazodon podáván se silným inhibitorem CYP3A4, měla by být zvážena nižší dávka trazodonu. Při podávání s přípravky obsahujícími extrakt z třezalky je možný vyšší výskyt nežádoucích účinků. TL: Data dokazují, že trazodon nemá žádné vedlejší účinky na těhotenství nebo na zdraví plodu či novorozence. Při kojení je nutno zvážit poměr risk/beneﬁt. D: TRITTICO PROLONG 150 MG, 300 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM: Dospělí počáteční dávka 150 mg/den může být zvýšena o 75 mg/den každé tři dny až do maximální dávky 300 mg/den. V některých případech lze počáteční dávku snížit na 75 mg/den. Pro léčbu sexuálních dysfunkcí 150 mg denně. Doporučená dávka pro starší a oslabené pacienty je snížena na 75 mg/den. Přípravek se podává na lačno a zapije se sklenicí vody, vždy jednou denně, večer. Léčba by měla trvat alespoň jeden měsíc. Náhlému vysazení léčby je třeba se vyhnout. B: 14, 30 tablet s prodlouženým uvolňováním. Datum poslední revize textu SPC: 20. 12. 2016. Přípravek je vázán na lékařský předpis a je hrazen zdravotními pojišťovnami. Seznamte se, prosím, se Souhrnem údajů o přípravku (SPC).

CONTENTS

OBSAH

OBSAH | CONTENTS Editorial

373

MINIMONOGRAFIE | MINIMONOGRAPHY P. Kešnerová1, D. Viszlayová2, D. Školoudík5

Detekce nestabilního karotického plátu v prevenci ischemické cévní mozkové příhody

378

Detection of unstable carotid plaque in ischemic stroke prevention

KONTROVERZE | CONTROVERSIES Agresivní léčba intracerebrální hemoragie se snižováním krevního tlaku a indikací operace

392

PŘEHLEDNÝ REFERÁT | REVIEW ARTICLE J. Piťha

Léčba cílená na B lymfocyty – významný pokrok v léčbě roztroušené sklerózy

395

Treatment targeted for B lymphocytes – signiﬁcant progress in the treatment of multiple sclerosis M. Petržalka1, E. Meluzínová1, J. Libertínová1, J. Hanzalová1,2, P. Marusič1

Biomarkery progrese onemocnění a prognózy u pacientů s roztroušenou sklerózou

404

Biomarkers of disease course and prognosis in multiple sclerosis patients G. Angelová

Možnosti regulace neuroimunitních a neuroendokrinních dějů pomocí fyzioterapie

410

Possibilities of regulation of neuroimmune and neuroendocrine processes using physiotherapy

PŮVODNÍ PRÁCE | ORIGINAL PAPER D. Šilhán1, I. Ibrahim2, J. Tintěra2, A. Bartoš1,3

Parietální atrofický skór na magnetické rezonanci mozku u normálně stárnoucích osob

414

Parietal atrophy score on magnetic resonance imaging of the brain in normally aging people I. Humhej1, I. Ibrahim2, M. Sameš1, J. Tintěra2, D. Hořínek3, I. Čižmář4

Zobrazení periferních nervů pomocí difuzního tenzoru a MR traktografie

420

Imaging of peripheral nerves using diﬀusion tensor imaging and MR tractography H. I. Seçer1, S. Kahraman2, N. C. Ören3, M. A. Dirik3, N. Bulakbaşı3

The differences in clinical, radiological and treatment modalities of cervical intramedullary arachnoid cysts and cervical syringomyelia – report of 12 cases

427

Rozdíly v klinických, radiologických a léčebných modalitách intramedulárních arachnoidálních cyst a syringomyelie v oblasti krční páteře – 12 případů Z. Krajčovičová, V. Meluš, R. Zigo, K. Jurdíková1,3, M. Mišinová1

Vzťah medzi intenzitou tinnitu a mierou senzorineurálnej straty sluchu z aspektu prínosu hyperbarickej oxygenoterapie

436

The relationship between tinnitus intensity and the degree of sensorineural hearing loss from the aspect of contribution of hyperbaric oxygen therapy

Komentár k príspevku Z. Krajčovičové et al

443

M. Orlický1,2, P. Vachata1, P. Waldauf3, M. Sameš1

Antiagregačná a antikoagulačná liečba pri karotickej endarterektómii

444

Antiplatelet and anticoagulant therapy in carotid endarterectomies

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4)

375

CONTENTS

OBSAH

P. Snopko, B. Kolarovszki, R. Opšenák, R. Richterová, M. Benčo, M. Hanko

Early postoperative complications after elective degenerative lumbar spine surgery in elderly patients

450

Skoré pooperačné komplikácie po plánovaných operáciách degenerovanej driekovej chrbtice u starších pacientov Z. Pavelek1, L. Sobíšek2,3, D. Horáková4, M. Vališ1

Srovnání účinnosti subkutánně podávaného interferonu β-1a 44 μg, dimetyl fumarátu a fingolimodu v reálné klinické praxi – multicentrická observační studie

457

A comparison of eﬃcacy of subcutaneous interferon β-1a 44 μg, dimethyl fumarate and ﬁngolimod in the real-life clinical practise – a multicenter observational study A. Bartoš1,2, M. Hohinová

Soubor obrázků s protikladnou náročností pojmenovatelnosti

466

A set of pictures with the opposite diﬃculty of naming

DOPIS REDAKCI | LETTER TO EDITOR N. Kopecká1, T. Prax1, J. Tomášek2, E. Ehler1

Faryngo-cerviko-brachiální varianta Guillain-Barrého syndromu

476

Pharyngo-cervico-brachial variant of Guillain-Barré syndrome V. Špatenková, D. Šímová, V. Beneš 3rd, J. Jedlička

Orolingual bradykinin angioedema after tissue plasminogen activator in acute stroke – treatment with or without C1-esterase inhibitor

478

Bradykininem indukovaný angioedém po podání tkáňového aktivátoru plazminogenu u akutní cévní mozkové příhody – terapie s nebo bez inhibitoru C1 esterázy M. Bolcha, P. Vachata, M. Sameš

Oboustranná paréza nervus abducens po úrazu hlavy a krční páteře

481

Bilateral abducens nerve palsy after head and cervical spinal injury P. Ressner, P. Bártová, J. Horáková, P. Krulová, V. Jaremová, D. Beránková, M. Bar

Huntingtonova nemoc se začátkem v seniu – přehlížená diagnóza

484

Late-onset Huntington’s disease – an overlooked diagnosis

OKÉNKO STATISTIKA | STATISTICIAN‘S WINDOW

487

ZPRÁVA Z AKCE | SYMPOZIUM NEWS

491

Toto vydání České a slovenské neurologie a neurochirurgie vychází za laskavé podpory

19.06.18 9:20

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4)

377

MINIMONOGRAFIE

MINIMONOGRAPHY

doi: 10.14735/amcsnn2018378

Detekce nestabilního karotického plátu v prevenci ischemické cévní mozkové příhody Detection of unstable carotid plaque in ischemic stroke prevention Souhrn Aterosklerotická stenóza karotidy je známý rizikový faktor ischemické CMP nebo tranzitorní ischemické ataky. Změny v aterosklerotickém plátu typu krvácení do plátu, neovaskularizace, velký podíl lipidů, tenká nebo prasklá fibrózní čepička či zánět hrají pravděpodobně významnou roli v nestabilitě plátu a jsou spojeny s vyšším rizikem ischemické CMP. V současnosti neexistuje modalita, která by byla schopna současně přesně změřit stupeň stenózy a spolehlivě detekovat nestabilní aterosklerotický plát. K přesné a detailní analýze morfologie plátu je potřeba využít kombinaci jednotlivých metod. CT je široce dostupná a často první zobrazovací metoda plátu se schopností detekovat kalcifikace, ulceraci plátu a stupeň stenózy. Nicméně rozlišení mezi kumulací lipidů a krvácením do plátu je nízké. MR má schopnost rozpoznat většinu nestabilních morfologických znaků plátu, ale časová náročnost, pohybové artefakty a absence unifikovaných protokolů jsou komplikací pro širší použití. PET je efektivní nástroj k detekci metabolických procesů v plátu, zejména zánětu, ale prostorové rozlišení je nepřesné. Ultrazvuk je široce dostupná a levná metoda k monitoringu vývoje plátu, zejména za použití 3D módu, ale pro rozlišení jednotlivých znaků plátu je suboptimální. Budoucí vývoj ultrazvukových metod, např. počítačová analýza škály šedi a kontrastní ultrazvuk však výhledový potenciál ultrazvuku významně zlepšuje.

Abstract Atherosclerotic carotid stenosis is a well-known risk factor for ischemic stroke or transient ischaemic attack. Atherosclerotic plaque features, such as intraplaque hemorrhage, neovascularization, large lipid core, thin or ruptured fibrous cap or inflammation seem to play an important role in plaque instability and are related to higher risk of ischaemic stroke. At present, no single modality is able to accurately measure the degree of stenosis and to detect all vulnerable plaque features simultaneously. For accurate and detailed analysis of plaque morphology, the combination of particular methods should be used. CT is widely available and often the first imaging modality used, with the strength to detect plaque calcifications, ulceration and degree of stenosis but differentiation between lipid pools and intraplaque hemorrhage is low. MRI can identify most of the plaque‘s unstable features but time constraints, movement artifacts and absence of a unified procedure are complications for wider use. PET is an effective tool to detect metabolic processes in plaque mainly due to inflammation but spatial resolution is imprecise. Ultrasound is a widely available, low-cost tool for monitoring plaque development especially if 3D mode is applied, but for plaque characteristic differentiation, it is suboptimal. Future development of ultrasound methods, i.e. computerized analysis of Gray scale and contrast enhancement improves the ultrasound‘s potential significantly.

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy. The author declares he has no potential conﬂicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

P. Kešnerová1,2, D. Viszlayová3–5, D. Školoudík2,6 1

Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 2 Neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze 3 Neurologická klinika FN a FSVaZ UKF, Nitra 4 Neurologická klinika LF UP, Olomouc 5 Neurologická klinika LF UK, Hradec Králové 6 Centrum vědy a výzkumu, Fakulta zdravotnických věd, UP Olomouc

 MUDr. Petra Kešnerová Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol V Úvalu 84 150 06 Praha 5 e-mail: kesnerova.petra@gmail.com Přijato k recenzi: 18. 4. 2018 Přijato do tisku: 25. 6. 2018

Klíčová slova Práce byla podpořena granty AZV MZ ČR č. 16-29148A, 16-30965A a 17-31016A.

ateroskleróza – nestabilní plát – karotická tepna – iktus – ultrazvuk

Key words atherosclerosis – unstable plaque – carotid artery – stroke – ultrasound

378

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 378–391

DETEKCE NESTABILNÍHO KAROTICKÉHO PLÁTU V PREVENCI ISCHEMICKÉ CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODY

Úvod Ateroskleróza karotické tepny je častá a relativně dobře známá příčina CMP a představuje jeden z hlavních cílů prevence iktu [1]. Ateromové pláty v karotických arteriích přispívají různým mechanizmem minimálně k 10–30 % všech ischemických CMP a tranzitorních ischemických atak (TIA). V současnosti, kromě klinických symptomů, je tíže karotické stenózy hlavním parametrem ovlivňujícím pacientovu léčbu, a to včetně rozhodnutí o intervenčním řešení. Toto paradigma, jež je užíváno po desetiletí, bylo již v minulosti mnohokrát zpochybňováno a přibývají důkazy, že složení a charakter karotického plátu hrají klíčovou roli v jeho stabilitě a riziku vzniku ipsilaterální CMP [1]. V posledních dekádách bylo diagnostické úsilí cíleno především na metody zjišťující procento stenózy se zhodnocením přesnosti diagnostiky. Úspěch v kvantifikaci stenózy však ozřejmil, že zúžení cévy není jediným rizikovým faktorem iktu a že mezi procentem karotické stenózy a rizikem ipsilaterálního iktu není lineární závislost, a to zejména u asymptomatických stenóz [1]. Současná doporučení na podkladě rozsáhlých studií dávají přednost intervenční léčbě především u těžké symptomatické stenózy (nad 70 %), u vybraných pacientů lze indikovat intervence také u stenózy nad 50 % [2]. Vyšší riziko CMP se však vyskytuje i u méně významných stenóz, mnohdy pod 50 % [3]. Naopak mnoho pacientů s asymptomatickou stenózou vysokého stupně nedostane iktus ani po dlouhé době sledování. Zde může hrát významnou roli kromě patofyziologie vývoje stenózy a rozvoje kolaterálního řečiště také medikamentózní léčba, tzv. best medical treatment (BMT) [4]. Díky tomu dlouhodobě narůstá zájem o nové diagnostické metody s možností detekce vysoce rizikového (nestabilního) karotického plátu [5,6]. Tento zájem vedl k detailnějšímu prozkoumání povrchu plátu a jeho objemu s cílem změřit plát jako celek, což znamená i kvantifikaci plátu a nejen ohodnocení stupně stenózy, tedy pouze změření nejužší části lumina cévy. Nemalé úsilí bylo zaměřeno na analýzu složení plátu odhalující charakteristiky plátu, které mohou znamenat zranitelnost či nestabilitu plátu a znamenají tak rovněž kvalitativní ohodnocení plátu. Definovat „vulnerabilní“ či „nestabilní“ plát bylo předmětem mnoha vědeckých aktivit. Histologické nálezy z aterosklerotických plátů získaných při karotické endarterektomii (CEA) byly analyzovány a následně po-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 378–391

rovnávány se vzorky z předchozích in vivo provedených zobrazovacích metod. Navzdory nezpochybnitelnému úspěchu v definování určitých rizikových znaků plátu si musíme uvědomit, že důležitá data postrádáme, jelikož získané vzorky jsou především od symptomatických pacientů se středním až těžkým stupněm stenózy. A to s celkem variabilním intervalem mezi chirurgickým odstraněním plátu a ischemickou událostí, která může velmi významně ovlivnit výsledek histopatologického nálezu [7]. V současnosti již jsou identifikovány první morfologické charakteristiky vysoce rizikového plátu v karotidě. Jedná se především o ulcerace povrchu plátu, na lipidy bohatou nekrotickou oblast (lipid rich necrotic core; LRNC), zúženou nebo prasklou fibrózní čepičku (fibrous cap; FC), krvácení do plátu (intraplaque haemorrhage; IPH), neovaskularizaci plátu (intraplaque neovascularization; IPN) a zánětlivé změny [8–11]. Jako významné faktory progrese aterosklerotického plátu byly identifikovány tíže (procento) stenózy, tandemová stenóza, progrese celkové plochy plátu (total plaque area; TPA), resp. celkového objemu plátu (total plaque volume; TPV) [12–15]. Při hodnocení celkového rizikového potenciálu plátu je potřeba také zahrnout jeho emboligenní potenciál prostřednictvím detekce mikroembolických signálů při transkraniálním dopplerovském monitoringu (TCD) [16,17] a zobrazením ischemických ložisek mozku jako známek embolizace do mozkových tepen [18,19]. Detekce znaků nestability aterosklerotického plátu lze využít při identifikaci etiologie ischemické CMP. Největší význam je zde u kryptogenních CMP, jejichž incidence se odhaduje až na 30 % všech ischemických CMP. Lze předpokládat, že část těchto iktů by mohla být přisouzena nestenózujícímu karotickému onemocnění s přítomností nestabilního plátu. Pilotní studie ukazují, že by to mohla být až jedna třetina všech kryptogenních ischemických iktů. Nicméně je potřeba vyčkat výsledků velkých multicentrických studií, které by měly tuto hypotézu verifikovat [20,21]. Detekce nestabilních znaků plátu, vývoj plátu v čase stejně jako jeho emboligenní potenciál jsou cílem diagnostického úsilí k odhalení potenciálně nestabilního stadia plátu, které by optimálně vedlo ke změně terapie s cílem stabilizovat nebo eliminovat takový plát a tím předcházet riziku iktu. Metody, dostupné v dnešní klinické praxi mají

rozdílný potenciál odhalit jednotlivé známky nestability. V této práci poskytujeme přehled těch, které se používají rutinně: CT, MR, ultrazvuk (US) a jeho rozličné modality – dvoudimenzionální (2D) a třídimenzionální (3D) US, vyšetření s echokontrastem (contrast enhanced ultrasound, CEUS), a dále TCD a PET. U každé metody uvádíme speciﬁkace diagnostických výhod a limitaci každé z nich v detekci nestabilních znaků plátu a rovněž v monitoringu dynamiky plátu. K poskytnutí komplexního přehledu zobrazovacích metod aterosklerotického karotického onemocnění se okrajově zmiňujeme o některých z experimentálních metod. Těmi jsou intravaskulární US (IVUS), optická koherenční tomografie (OCT), mikrooptická koherenční tomografie (μOCT) a blízká infračervená spektroskopie (near infrared spectroscopy; NIRS). Detailní analýza karotického plátu by následně mohla pomoci optimalizovat terapeutický přístup u pacientů s aterosklerotickým postižením karotidy, zpřesnit selekci pacientů vhodných pro karotickou revaskularizaci a identiﬁkovat pacienty, u kterých by byla indikována změna konzervativní léčby – nasazení nebo eskalace terapie [6].

Počítačová tomografie Technické provedení K detekci plátu se užívají dvě základní techniky CTA: konvenční jednozdrojová CT (rovněž zvaná multidetektorová CT; MDCT) a dvouzdrojová CT (dual source CT; DSCT). Společné pro obě techniky je nezbytnost podání jodové kontrastní látky, aby došlo k dostatečné vizualizaci plátu a použití rentgenového záření, jehož atenuace je kvantifikována v Hounsfieldových jednotkách (HU). Výsledný obraz je reprezentován ve stupnici šedi. Rozdíl metod je v energii a počtu užívaných zářičů a rovněž v postprocedurálním zpracování obrazu. Při konvenční CT jeden zdroj rentgenového záření poskytuje reprezentaci objektů na podkladě lineárního atenuačního koeficientu každé z anatomických struktur a je nezávislá na materiálové denzitě a hmotnostním koeficientu útlumu. Toto představuje limitaci pro tkáňovou specifikaci. Na dvouzdrojovém CT dosahujeme dvou rozdílných HU z jedné anatomické struktury tím, že jsou aplikovány dvě odlišné energie rentgenového záření, které vedou k energeticky dependentním změnám v atenuaci různých tkání. Rozlišení tkání je tedy daleko detailnější, jelikož atenuační rozdíl mezi vysoko-

379

DETEKCE NESTABILNÍHO KAROTICKÉHO PLÁTU V PREVENCI ISCHEMICKÉ CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODY

a nízkodávkovým zdrojem záření odhaluje více nuancí v tkáňové charakteristice. Typickým příkladem je rozlišení mezi reziduem jodového kontrastu a kalcia, který nemusí být snadno rozpoznatelný na konvenční CT, jelikož při tomto vykazují obě složky stejnou atenuaci. Na duální CT však získáme atenuační rozdíl, jelikož atenuace jodu stoupá rychleji než atenuace kalcia. Tento princip umožňuje lepší rozlišení zobrazených struktur. Další velkou výhodou DSCT je subtrakce kostní tkáně, která poskytuje lepší zobrazení vaskulatury [22]. Obě CT modality dovolují multiplanární rekonstrukce ve všech třech rovinách, vysoké prostorové rozlišení a přesnou identifikaci plátu, a to zejména pokud je použit bolus kontrastní látky [23]. Výpočetně tomografická angiografie není jediná rentgenová metoda, která se k zobrazení aterosklerotického postižení tepen používá. Dlouhodobě zlatým standardem je digitální subtrakční angiografie (DSA). Nicméně, navzdory častému využití při cerebrovaskulárním zobrazování je samotná vizualizace plátu limitována na povrchové iregularity a kvantifikaci stupně stenózy. V tomto bodě však poskytuje stejné informace i konvenční CT a je vhodnější na skríning [24]. DSA nezobrazuje detailně morfologii plátu, je limitována 2D zobrazením a v detekci vulnerabilního plátu je to spíše marginální metoda, taktéž pro svou časovou a rentgenovou zátěž.

Detekce nestabilního plátu Výpočetně tomografická angiografie je dobře ověřená metoda ke zhodnocení stupně karotické stenózy se schopností zobrazit všechny cévy aortálního oblouku. A to zejména intrakraniální cirkulaci, vč. tortuozit a jiných anatomických abnormit. Co se týče zobrazování struktury karotického plátu, výzkum možností CT je nyní na vzestupu, zejména díky jeho široké dostupnosti v rutinní praxi. Považuje se za velice senzitivní metodu k detekci kalcifikací [25], které jsou zobrazitelné jako vysoce denzitní signály uvnitř plátu. V současnosti se považuje kalcifikovaný plát za relativně stabilní, nicméně chybí prospektivní studie k potvrzení této hypotézy. MDCT je schopna spolehlivě detekovat kalcifikace s průměrnou hodnotou 250 HU, pro rozlišení od jodového kontrastu lze využít DSCT, jak je popsáno výše [22]. Velmi dobré výsledky CTA jsou při detekci povrchových ulcerací nad 1 mm [26], kde CT dobře koreluje s DSA. MDCT dete-

380

kuje ulcerace se střední až dobrou senzitivitou (60–94 %) i specificitou (70–99 %), pokud byly tyto srovnávány s histologickým nálezem [27]. Porušená FC bývá dávána do souvislosti s vulnerabilním charakterem plátu a lze ji detekovat jako kontrastní sycení v oblastech nerovností povrchu. Ve studii autorů Saba et al byla potvrzena signifikantní asociace mezi porušenou FC a kontrastním sycením nerovností plátu (κ = 0,855) [25,28]. Co se týče dalších charakteristik plátu, IPH, neovaskularizace, LRNC a fibrózní tkáň jsou detekovatelné jako struktury s nízkou denzitou. Dochází zde ale k významnému překryvu mezi těmito hypodenzními strukturami, což limituje využití této metody v analýze plátu. Nicméně, CTA ukazuje signifikantní dobrou korelaci s histologickými nálezy u velkých lipidových okrsků (κ = 0,796) a velkých hemoragií (κ = 0,72) [25] s vysokou interobservační shodou. V principu můžeme říci, že čím je nižší denzita plátu, tím je pravděpodobně menší jeho stabilita. Dynamické kontrastní zobrazení se zdá být velmi přínosnou technikou k ohodnocení stability na MDCTA. Zvýšení denzity v HU od brzké do pozdní fáze značí stabilitu plátu s větším množstvím fibrózní tkáně a menším podílem lipidů, IPH a neovaskularizací [23], pravděpodobně v důsledku rychlejšího vymytí z plátu.

Limitace metody Dvě hlavní nevýhody provází CT vyšetření: 1. potřeba podání intravenózní kontrastní látky s jodem s potenciální možností alergické reakce a nefrotoxicity; 2. expozice rentgenovému záření. Při analyzování plátu dále plynou limitace z artefaktů na podkladě přítomnosti kalciﬁkací a nedostatečnému rozlišení jednotlivých hypodenzních struktur, zejména u menších IPH, LRNC a ﬁbrózní tkáně [25]. CT je tedy velmi dobrá diagnostická metoda akutní fáze, s přihlédnutím k existujícím limitacím při analýze nestabilního plátu. Navzdory ně kte rým studiím, které využily MDCT jako monitorovacího nástroje k dlouhodobému sledování vývoje plátu [29], z důvodů zmíněných limitací CT za rutinní monitorovací metodu ke sledování dynamiky plátu nepovažujeme.

Směřování dalšího výzkumu Dvouzdrojová CT s kostní subtrakcí se jeví jako slibná metoda k rozlišení měkkých tkání. Zahrnutí kontrastního sycení do protokolů

by bylo malým krokem navíc v běžném vyšetřovacím CT procesu, jež by přineslo cenné informace o charakteru plátu. MDCT 3D geometrickým zobrazováním může přinést nové informace o různých hemodynamických faktorech, např. o tzv. shear stress (střižná síla, smykové napětí), jež se jeví jako další významný faktor v dynamice vývoje plátu. Informací o jeho patofyziologickém mechanizmu však není mnoho [27].

Magnetická rezonance Technické provedení Magnetická rezonance je často považována za zlatý standard a v analýze aterosklerotického plátu hraje důležitou roli. Dobrá senzitivita i speciﬁcita metody v hodnocení morfologie plátu, jeho složení a objemu je známa. V detekci nestabilních známek plátu se doporučuje několik různých sekvencí. Nejčastěji užívané jsou T1 vážené a T2 vážené fast spin-echo (FSE) sekvence a proton denzitně vážené (PDW) obrazy. Tyto techniky jsou vynikající svým vysokým prostorovým rozlišením. Sekvence double inversion recovery, rovněž nazývaná „black blood imaging“ poskytuje vysoký kontrast mezi stěnou cévy a lumen. Ve všech těchto modalitách dosahujeme vysokého signal-to-noice ratio, ovšem za cenu prodloužených skenovacích časů a dochází k výskytu pohybových artefaktů [26]. Zobrazení MR může být ovlivněno změnou nastavení a v zájmu zkrácení skenovacího času jsou aplikovány různé techniky. Pro všechny sekvence je využívána technika suprese tukové tkáně, aby se maximálně eliminovaly signály z podkožního tuku a také aby se usnadnilo rozlišení mezi LRNC a IPH [30]. Kontrastní MR (contrast enhanced, CE) pomůže zobrazit některé komponenty plátu přesněji a nejčastěji jsou užívány cheláty gadolinia (Gd). Na T1 vážených skenech lze rozlišit mezi vaskulárními okrsky sycenými kontrastem, např. ﬁbrózní tkání, od nevaskularizovaných, jako jsou např. LRNC, IPH a trombus, ovšem mechanizmus sycení Gd v karotickém plátu je komplexní. Gd, jak známo, se distribuuje v extracelulárním extravaskulárním prostoru. Tedy vyšší sycení může být díky zvýšené perfuzi a permeabilitě, zvětšenému extracelulárnímu volumu anebo sníženému vymývání kontrastu z plátu a v karotických plátech je nepřímo přisuzováno patofyziologickým procesům, jako jsou neovaskularizace, zánět či reorganizace složení cévní stěny [31].

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 378–391

DETEKCE NESTABILNÍHO KAROTICKÉHO PLÁTU V PREVENCI ISCHEMICKÉ CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODY

Detekce nestabilního plátu Značný potenciál MR v diagnostice nestabilního plátu byl potvrzen v mnoha studiích. Vysoký kontrast měkkých tkání, reproducibilita a vysoká interobservační shoda zajišťují této neinvazivní diagnostické metodě významnou pozici v analýze složení plátu. Jedna z nejvíce prozkoumaných komponent plátu je nepochybně IPH. Bývá detekováno se senzitivitou 82–92 % a specificitou 74–100 % [32,33]. Kombinace T1, T2 vážených a PDW obrazů pomáhá určit stáří trombu. Čerstvé IPH je hyperintenzní v T1 vážených a hypointenzní nebo izointenzní v T2 vážených a PDW sekvencích. Recentní IPH (1–6 týdnů) je hyperintenzní na všech zmíněných zobrazeních (obr. 1, 2) a starší IPH (≥ 6 týdnů) je ve všech těchto zobrazeních hypointenzní. Byla nalezena silná korelace mezi symptomy mozkové ischemie a přítomností IPH bez ohledu na stupeň stenózy [3] s hazard ratio od 4,59 (95% CI 2,91– 7,24) [15] do 9,8 (95% CI 1,3–75,1; p = 0,03) [34]. Odlišení IPH od LRNC je rovněž dominantou této metody. LRNC lze detekovat na MR se senzitivitou 82–100 % a specificitou 40–100 % [27,33]. Jelikož IPH je často rozptýleno v rámci lipidových okrsků, je nutná kombinace sekvencí k odlišení těchto dvou patologií – zatímco IPH je hyperintenzní v T1 vážených a time-of-flight (TOF) sekvencích, LRNC je hyperintenzní jen v T1 vážených a izointenzní na TOF obrazech [35]. Nejen detekování LRNC v plátu, ale rovněž její kvantifikace má pravděpodobně důležitý klinický efekt, neboť vzrůstající objem lipidových okrsků může vyústit v budoucí rupturu povrchu, jak se zjistilo u středně významné karotické stenózy [36]. Silná korelace mezi IPH a LRNC s histopatologickými nálezy byla potvrzena [33,35]. Neovaskularizace a zánět jsou dvě entity asociované s nestabilitou plátu a jsou detekovatelné v CE T1 vážených sekvencích s prevalencí neovaskularizace až 97 % a zánětu až 87 % [31]. Chan et al se zaměřili na zhodnocení stupně zánětlivého procesu v plátu za použití protilátky konjugované se superparamagnetickými částicemi oxidu železa (superparamagnetic iron oxide particles; SPIO) a symptomatické pláty byly odlišeny od asymptomatických dle stupně zánětu. V této malé studii kontrastní sycení na MR významně korelovalo se stupněm zánětu plátu (r = 0,64; p < 0,001) [37]. Dynamická CE MR byla použita ke kvantifikaci sycení v plátu odpovídající neovaskularizaci a zánětu, přičemž byla potvrzena signifikantní korelace [38].

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 378–391

Obr. 1. MR – hyperintenzní část (šipka) karotického plátu odpovídající krvácení do plátu. Fig. 1. MRI – hyperintense part (arrow) of carotid plaque corresponding to intraplaque hemorrhage.

Obr. 2. MR – hyperintenzní část (šipka) karotického plátu odpovídající krvácení do plátu. Fig. 2. MRI – hyperintense part (arrow) of carotid plaque corresponding to intraplaque hemorrhage. MR je také velmi dobrá metoda k detekci ulcerace plátu v angiograﬁckém módu (MRA), kde se ulcerace zobrazují jako povr-

chové nerovnosti a přidání black-blood MRA pomohlo dosáhnout senzitivity MR 80 % a speciﬁcity 70 % [36].

381

DETEKCE NESTABILNÍHO KAROTICKÉHO PLÁTU V PREVENCI ISCHEMICKÉ CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODY

Fibrózní povrch se zobrazuje jako hypointenzní lineární struktura v T1, T2 vážených a PDW sekvencích a její absence značí buďto ztenčení nebo rupturu fibrinového povrchu plátu [32]. Kalcifikace se zobrazují hypointenzně na všech kontrastně vážených skenech a mohou být pomocí MR detekovány s vysokou senzitivitou a specifitou [32,35]. Zobrazování plátu pomocí MR prokázalo schopnost identifikovat vysoce rizikové pláty u jak symptomatických tak u asymptomatických pacientů nezávisle na stupni stenózy [15] a mohlo by tak zlepšit stratifikaci pacientů se zvýšeným rizikem budoucích cerebrovaskulárních ipsilaterálních ischemických událostí [39]. Nepopiratelnou výhodou MR metody je také fakt, že mozková tkáň může být zhodnocena ve stejné době jako vyšetření plátu. U nestabilních plátů, zejména s přítomností IPH, byla nalezena silná asociace s lézemi bílé hmoty u symptomatické karotické stenózy [40]. Vliv nestabilního plátu na mozkovou tkáň může být ohodnocen při současně provedeném skenu mozku. Esposito-Bauer navrhl kategorizaci plátu dle MR nálezů a vysoce rizikové pláty byly charakterizovány přítomností LRNC, fibrózní tkání s možnými kalcifikacemi, povrchovými defekty, IPH nebo přítomností trombu, přičemž tyto typy plátů byly spojeny se zvýšeným rizikem iktu [39].

Limitace metody Významnými nevýhodami MR jsou dlouhé vyšetřovací časy, přičemž vybrané sekvence jsou velmi senzitivní na pohybové artefakty. Dále pak vysoká cena za vyšetření a relativně nízká dostupnost, což je ještě více patrné při analýze plátu. Současná klinická praxe neposkytuje speciﬁkované protokoly k MR skenování plátu, a tak jsou tyto dostupné většinou jen ve specializovaných centrech. Automatický software k analýze složení plátu je rovněž nedostupný a díky manuálnímu postprocessingu komponent plátu je výsledný popis náchylný k vysoké inter- i intraobservační variabilitě. Proces MR skenování plátu je časově náročný a není pro radiology rutinní záležitostí, což opět vytváří bariéry k zavedení MR do praxe jako běžného rutinního stratiﬁkačního nástroje v analýze plátu [27]. Rovněž na běžně dostupných 1,5T MR přístrojích je rozlišení mezi jednotlivými komponentami plátu spíše výzvou. Aplikace silnějšího magnetického pole je cestou ke zlepšení diagnostické přesnosti a je předmětem výzkumu [32,41].

382

Směřování dalšího výzkumu Jak je uvedeno výše, jednou z neoddiskutovatelných výhod MR je její schopnost skenovat více struktur během jednoho vyšetření. Tedy např. kombinace vyšetření mozkové tkáně, plátu i lumen cévy, která může být provedena v budoucnosti v rámci jednoho komplexního neurozobrazovacího procesu. Recentně byl navržen protokol současné nekontrastní MRA se skenem detekujícím IPH (simultaneous non-contrast angiography and intraplaque haemorrhage; SNAP protocol) k simultánní diagnostice luminální stenózy a přítomnosti IPH v jedné vyšetřovací době [42]. Zlepšení rozlišení struktur za použití 3T a 7T skenerů [41,43,44] a vývoj automatizovaného software k eliminaci lidské chyby při hodnocení jednotlivých komponent plátu je další cíl mnoha výzkumných aktivit [45]. Nové biomarkery, které cílí na specifické molekuly detekovatelné při transformaci plátu, jako např. při remodelaci u zánětu, jsou také předmětem výzkumu. Funkční molekulární MR sondy jsou testovány a obvykle se skládají z protilátky konjugované se SPIO nebo jiné kontrastní látky a specificky váží molekuly či buněčné komponenty [46], např. fibrin, elastin nebo zánětlivé markery jako jsou např. VCAM-1 nebo E-selectin. Tímto bychom získali možnost detekovat nestabilní známky plátu na molekulární úrovni s velmi vysokým prostorovým rozlišením a rovněž bychom měli možnost kvantifikovat stupeň zánětlivého postižení [37]. Tyto nové postupy v diagnostice aterosklerózy jsou v současné době vyhrazeny pro ex vivo zobrazování a k uvedení do klinické praxe je nutný další vývoj.

tak malou strukturu jako je karotický plát a to tím významněji, čím dříve je zobrazení provedeno. Optimální načasování k vizualizaci plátu je předmětem mnoha debat. V menší studii Blomberg et al zjistili, že opožděné ¹⁸FDG PET/CT zobrazení ve 180. min zlepšuje kvantiﬁkaci zánětu v aterosklerotickém plátu oproti standardně prováděným skenům v 90. min [48]. Reproducibilita metody byla ohodnocena jako velice vysoká s příznivou intera intraobservační shodou [49].

Detekce nestabilního plátu Hlavní výhodou PET proti ostatním existujícím zobrazovacím technikám je potenciál detekovat zánět přímo prostřednictvím FDG. Několik studií zaznamenalo významnou korelaci mezi koncentrací FDG a histopatologickým nálezem infiltrace makrofágů (pláty s vysokým standardized uptake value; SUV) [50,51]. Zvýšený FDG uptake u zánětlivého postižení byl pozitivně asociován s rizikem ischemických CMP nezávisle na stupni stenózy [50,52]. V detekci dalších nestabilních znaků plátu však PET postrádá anatomickou přesnost a její přínos může být v současnosti jen v kombinaci s CT či MR. Korelace s CT i MR nálezy v detekci LRNC, kalcifikací i fibrózní tkáně je však slabá [53] a také nebyla prokázána významnější korelace mezi FDG uptakem a neovaskularizací plátu [29]. Nicméně přínos PET může být v budoucnosti výrazně vyšší, především experimentální, protože metabolizmus i patofyziologické procesy v aterosklerotickém plátu mohou být zkoumány in vivo. Tato metoda je dobře zavedená a klinicky dostupná.

Pozitronová emisní tomografie Technické provedení

Limitace metody

Pozitronová emisní tomografie je hlavní molekulární zobrazovací technika, neboť jednofotonová emisní výpočetní tomografie (single emission computed tomography; SPECT) má výrazně nižší prostorové rozlišení a při zobrazování plátu není v centru zájmu. Nedostatečné prostorové rozlišení PET, mezi 3 až 5 mm, je korigováno za současného použití hybridních skenerů s CT či v poslední době rovněž s MR [47]. Nejvíce prozkoumaný radionuklidový nosič v diagnostice aterosklerózy je 18-fluorodeoxyglukóza (¹⁸FDG) (fluorodeoxyglukóza; FDG), která je částečně metabolizována v glykolýze a slouží jako marker zánětu nebo hypoxie. Po administraci FDG následně dochází ke skenování, které je provedeno v 60.– 90. min. Rozptyl nosiče v krevním oběhu může vyústit ve špatné kontrastní rozlišení pro

Jak již bylo popsáno výše, špatné prostorové rozlišení, neschopnost vizualizovat neovaskularizaci, LRNC, IPH nebo ﬁbrinové defekty jsou významnými limitacemi metody [26]. Vyšetření je drahé, dostupnost PET skenerů je nízká a zátěž radioaktivitou nevyhnutelná. Musí být rovněž započítány i dodatečné kontraindikace a limity plynoucí z CT či MR vyšetření. FDG uptake může navíc ovlivnit i pacientova příprava a dieta. Ke zhodnocení stadia aterosklerózy je potřeba sériové testování. Vystavení radiaci, zejména při PET koregistraci s CT prakticky vylučuje provádění opakovaného zobrazení. Hybridní PET/MR a PET/CT zobrazení také vyžaduje přesnou časovou koregistraci mezi oběma modalitami, speciálně když hodnotíme malé struktury, jako jsou karotické pláty. Pohyby

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 378–391

DETEKCE NESTABILNÍHO KAROTICKÉHO PLÁTU V PREVENCI ISCHEMICKÉ CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODY

pacienta mezi detekcemi obrazu mohou vyústit v chybu posunu lokace a tím i v chybnou interpretaci obrazu [47].

Směřování dalšího výzkumu Kombinace PET s MR se jeví jako možnost v identifikaci některých problematických morfologických znaků plátu a v diagnostice změn stěny cévy [27]. Ve vývoji jsou algoritmy ke snížení dávky radiace umožňující opakované vyšetření. Pravděpodobně nejvíce studovaným faktorem jsou nové nosiče. Řada jich je testována v procesu vzniku trombózy, neoangiogeneze, lipidové akumulace, mikrokalcifikací a dalších procesů. ¹⁸F-sodium fluoride (¹⁸F-NaF) byl objeven jako potenciální nástroj k detekci prasklých a vysoce rizikových koronárních plátů a rovněž jako prostředek k detekci mikrokalcifikací. Malá depozita kalcia v rámci plátu mohou signalizovat jeho progresi a stadium náchylné k ruptuře [54]. Jsou však zapotřebí studie se zaměřením na karotické arterie [55]. V non-FDG zobrazení je studován vztah nestabilního plátu náchylného k ruptuře a matrixové metaloproteinázy (MMP) [56]. Další nový biomarker ve studiu nestabilního plátu by mohla být [¹⁸F]-galacto-RGD PET/CT se zobrazením αvβ3 molekuly. Jelikož tento integrin je exprimován makrofágy a endoteliálními buňkami v průběhu angiogeneze v aterosklerotických lézích, mohl by představovat marker zánětu a neoangiogeneze [57]. PET/CT biomarkery nabízí šanci, jak zhodnotit stadium aterosklerotických lézí a ozřejmit různé aspekty progrese plátu, ale v současnosti jsou tyto nosiče stále ve velmi brzkém stadiu vývoje a širší uplatnění je předmětem budoucího výzkumu [47].

Obr. 3. Duplexní sonografie – hypoechogenní část (šipka) odpovídající krvácení do plátu. Fig. 3. Duplex sonography– hypoechogenic part (arrow) corresponding to intraplaque hemorrhage.

Duplexní sonografie Technické provedení Ultrazvuk je pravděpodobně klinicky nejvíce využívaná zobrazovací technika v diagnostice aterosklerotického plátu a je metodou volby pro pravidelný skríning a úvodní evaluaci aterosklerotického onemocnění karotid. Široká dostupnost, nízká cena a výborná tolerance pacientem bez závažnějších vedlejších efektů jsou neoddiskutovatelné výhody této dlouhodobě zavedené modality [58]. Jedná se o jedinou metodu, která poskytuje zobrazení v reálném čase s možností hodnocení hemodynamických parametrů. Transdukční sondy generují a přijímají US vlnění vznikající v piezoelektrických krystalech, frekvence se obvykle pohybují

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 378–391

Obr. 4. Duplexní sonografie – hypoechogenní část (šipka) odpovídající krvácení do plátu. Fig. 4. Duplex sonography – hypoechogenic part (arrow) corresponding to intraplaque hemorrhage. mezí 4–14 MHz a pro zobrazení karotid jsou nejvhodnější lineární sondy. Zobrazování probíhá v longitudinální a axiální rovině. Existuje několik zobrazovacích technik. Přehled a popis každé z technik je poskytnut ve vztahu k zobrazení nestabilního plátu.

Detekce nestabilního plátu B-obraz B-obraz (brightness mód neboli dvoudimenzionální mód) umožňuje vizualizovat

několik anatomických znaků v plátu a v arteriální stěně. B-obraz se primárně užívá k zhodnocení echogenity tkání a konvenčně je jako referenční hodnota užívána echogenita sternocleidomastoidiálního svalu. Interi intraobservační diskrepance jsou jednou z hlavních limitací této metody a v současnosti jsou testovány různé techniky postprocessingu snižující vliv subjektivního hodnocení vyšetřujícím [59]. Cílem metody je odlišit pláty hypoechogenní, asociované

383

DETEKCE NESTABILNÍHO KAROTICKÉHO PLÁTU V PREVENCI ISCHEMICKÉ CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODY

zřejmě s lipidovými okrsky a hemoragickým obsahem, od hyperechogenních, které korespondují s obsahem fibrinu a kalcia a jež jsou považovány za stabilnější. Gray scale median (GSM) je počítačové měření průměrné echogenity plátu a koreluje negativně s rizikovými faktory pro kardiovaskulární onemocnění. Není jasný konsenzus hraničních hodnot GSM k definici nestabilního plátu díky odlišným softwarovým aplikacím, ale v principu nízké hodnoty korespondují s hypoechogenními pláty [60]. Nízká echogenita je asociována se zvýšeným rizikem ischemických CMP u symptomatických [60] i asymptomatických pacientů s karotickou stenózou a nižší hodnoty GSM jsou spojeny s vyšším rizikem budoucího iktu [61]. Nicméně, jak je zjevné z definice, GSM poskytuje průměrnou hodnotu echogenity plátu a postrádá schopnost ohodnotit jednotlivé histologické komponenty plátu a jejich distribuci [62]. Analýza distribuce pixelů (pixel distribution analysis; PDA) řeší tento problém přiřazením charakteristické echogenity jednotlivým klíčovým komponentám aterosklerotického plátu a mapuje architektoniku znaků plátu (LRNC, IPH, kalcia a fibromuskulární tkáně) nejenom lokalizací, ale také jejich velikosti [63]. Toto neinvazivní vyšetření plátu by mohlo mít velmi významný klinický dopad, jelikož velké juxtaluminální tmavé okrsky (juxtaluminal black area; JBA) obsahující lipidy, nekrotické masy nebo mohou být v důsledku přítomnosti trombu, jsou v lineárním vztahu k riziku iktu [64] a tato nestabilní ložiska by mohla být narušena průchodem endovaskulárního katetru [62]. Tento mechanizmus by mohl predisponovat k embolizaci v průběhu karotického stentingu (CAS), přičemž vyšší incidence embolizace po CAS ve srovnání s CEA již byla popsána [65]. Podrobnější charakterizace plátu by tedy mohla být užívána při stratifikaci rizika v managementu invazivních procedur [64]. Ve 2D módu se FC zobrazuje jako lineární echogenní struktura na povrchu plátu. Tloušťku FC lze standardně měřit pomocí US, a tím detekovat ztenčení nebo defekt FC, jelikož obě tyto změny patří mezi rizikové faktory iktu. Jako efektivní nástroj pro detekci zúžení FC bylo navrženo měření integrovaného ultrazvukového zpětného rozptylu (integrated ultrasonic backscatter; IBS), neboť IBS byl nižší u tenkých vrstev FC než u těch silných (–10,9 ± 6,4 vs. –2,4 ± –6,2 dB; p < 0,001) a byla nalezena také dobrá korelace s histologickými nálezy. Měření IBS může pomoci detekovat zúženou FC jako známku nestability plátu [66].

384

Ulcerace jsou definovány jako iregularity na povrchu plátu a dle konvenčních kritérií jsou stanoveny jako konkavity větší než 2 × 2 mm v dobře zobrazitelném ohraničení plátu se zobrazením reverzního toku. Muraki et al navrhli nová, více senzitivní kritéria ulcerací. Jako ulcerace hodnotili konkavitu plátu s méně echogenní bazální hranicí oproti okolnímu povrchu plátu bez ohledu na velikost. Tyto navržené parametry byly porovnány s chirurgickými a histologickými nálezy. Senzitivita a specifita konvenčních kritérií byla 35,7 a 75,0 % oproti 85,7 a 81,3 % u nových kritérií [67]. Přítomnost nerovného plátu byla nezávisle asociována se zvýšeným rizikem ischemické CMP oproti pacientům bez plátu s hazard ratio 3,1 (95% CI 1,1–8,5) [68]. Kalcifikace jsou nejvíce echogenní strukturou v plátu. Jsou dobře detekovatelné pomocí US, a to jak pomocí GSM tak i PDA [60,63] s dobrou korelací s histologickým nálezy. Problémy se mohou objevit u vysoce kalcifikovaných plátů, kde akustické stíny mohou limitovat hodnocení plátu. IPH je detekovatelné v plátu jako hypoechogenní struktura (obr. 3, 4) a její vznik je přisuzován úniku krve z nově vzniklých cév. Pokud se objeví fisura plátu, může dojít k formaci krevní sraženiny a trombu detekovatelném na povrchu plátu, který se v B-obraze také jeví jako hypoechogenní. Přesnost detekce IPH nebo trombu v B-obraze má senzitivitu 80–90 % a specificitu 80–91 % [27], a přítomnost těchto dvou znaků je v korelaci k nestabilitě plátu [69]. Neovaskularizace je další znak, který znamená pravděpodobnou nestabilitu plátu a může být nalezen na adventiciální straně arteriální stěny. V některých aterosklerotických plátech dochází k formaci nové mikrovaskulatury. Je to příznak růstu plátu a zvýšeného rizika nestability. Neovaskularizace v B-obraze se zobrazuje jako hypoechogenní okrsek s detekcí toku v barevně kódovaném dopplerovském zobrazení nebo v energetickém módu. Nicméně dominantní metoda k detekci nově formované vaskulatury je CEUS. Zánět v plátu je další anechogenní struktura plátu, která je lépe detekovatelná pomocí CEUS. LRNC je další hypoechogenní struktura a vypadá podobně jako IPH. Rozlišení mezi těmito dvěma histopatologickými znaky v B-obraze je nesnadné a není dominancí této metody. Nicméně lipidy obsažené v plátu jsou dobře známý rizikový faktor ischemické CMP [70] stejně jako IPH [69].

Přítomnost JBA byla hodnocena ve vztahu k jejich velikosti a relevanci k riziku budoucího iktu, přičemž silná korelace byla zjištěna u populace s asymptomatickou stenózou [64]. Velikost lipidových okrsků se zdá kritická pro stabilitu plátu [70] a náchylnost ateromu k ruptuře je zvýšená v přítomnosti velkých lipidových okrsků, jak bylo zjištěno také ve studiích s MR [11]. Hodnocení morfologie plátu prostřednictvím US může výrazně zpřesnit hodnocení rizika iktu oproti pouhému hodnocení procenta stenózy [71]. Relativní riziko ischemické CMP u subjektů s hypoechogenními pláty je 4,6 (95% CI 1,1– 18,9) s lineárně progresivním trendem při zvyšující se hypoechogenitě plátu [72]. Echokontrastní ultrazvukové vyšetření Kontrastní ultrazvuk používá intravenózní podání echokontrastní látky na podkladě mikrobublin, které zvyšují intenzitu odraženého ultrazvukového svazku. Tím dochází k přesnějšímu zhodnocení lumina cévy i neovaskularizace v plátu. K potlačení signálu z tkání a zesílení signálu kontrastních mikrobublin jsou zapotřebí specifické pulzní sekvence [26]. CEUS identifikuje důležitou luminální část plátu a je unikátní v detekci neovaskularizace. IPN je asociováno se zvýšeným zánětem, IPH a degradací hmoty, což vše zvyšuje nestabilitu plátu [73]. Kontrastní mikrobubliny detekované v plátu svědčí pro přítomnost neovaskularizace. Nyní se testují kvantitativní metody k hodnocení míry kontrastního sycení. Ve studii hodnotící nestabilní pláty prostřednictvím CEUS v korelaci s histologií, symptomy a CT byla užita metoda decibelového zesílení (decibel enhancement; dB-E). Vyšší dB-E bylo signifikantně asociováno se ztenčením fibrózní čepičky (< 200 μm; p = 0,01) a vyšší zánětlivou infiltrací (p = 0,03). Předoperační ipsilaterální embolické léze na CT byly v korelaci s vyšším dB-E (p = 0,01) [74]. Existuje několik známých biomarkerů spojených se zánětem nebo proteolytickou aktivitou u nestabilního plátu. V několika malých studiích byla nalezena pozitivní významná asociace mezi MMP-9 a přítomností IPN detekovaném prostřednictvím CEUS (95% CI 1,002–1,027; p = 0,021) [75]. Hladiny sérového C reaktivního proteinu pozitivně korelovaly se stupněm karotického enhacementu korespondujícího s IPN (Rs = 0,69; p < 0,01) [76]. Kombinace detekce biomarkerů a IPN detekovaného na CEUS by dále umožnila zpřesnění stability plátu [76].

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 378–391

DETEKCE NESTABILNÍHO KAROTICKÉHO PLÁTU V PREVENCI ISCHEMICKÉ CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODY

Pozdní fáze zobrazování se využívá k detekci zánětu a povrchových disrupcí plátu. Zde dochází k fagocytóze kontrastní látky makrofágy, kde může být zobrazena také retence mikrobublin na povrchu plátu [77]. Tento jev byl popsán jako sycení pozdní fáze a může být objektivně identifikován díky zobrazení plátu v 6. min po podání kontrastní látky [78]. Ulcerace jsou na CEUS snadno detekovatelné, protože dochází k velmi dobré delineaci mezi plátem a lumen cévy. V porovnání s 2D módem a barevným Dopplerovským zobrazením má CEUS vyšší senzitivitu, specificitu i intra- a interobservační shodu [79]. Díky této vysoké senzitivitě na luminální změny povrchu je CEUS schopen detekovat již subklinické stadium karotické aterosklerózy lépe než konvenční US a mění tak tradičně užívanou rizikovou stratifikaci [80]. Vysoká spolehlivost metody je prokázána při diferenciální diagnostice mezi těžkou karotickou stenózou a okluzí v korelaci s ostatními metodami [81]. Třídimenzionální ultrazvukové vyšetření Třídimenzionální US vyšetření používá speciální 3D sondy nebo kombinuje série 2D řezů, které se shromažďují v počítači a jsou rekonstruovány do 3D obrazů. Operátorova ruka a pacientova hlava musí být ve stabilní pozici, aby se zabránilo pohybovým artefaktům. Obrazy jsou získávány v celé longitudinální i axiální rovině a konvertovány do 3D rekonstrukcí [62]. Poté lze vypočítat TPA, resp. TPV. Pláty rostou v podélné rovině tepny 2,4× rychleji než v axiální [83] a progredují a regredují cirkumferenciálně. Jelikož změny v plátu se vyvíjí ve všech třech rovinách, hodnocení plátu pouze ve 2D rovině se nezdá dostatečné. Další velkou výhodou 3D zobrazování je zlepšená detekce povrchu plátu a zobrazení nerovností a ulcerací. Tyto byly definovány jako kontinuální a výrazné deprese v plátu o objemu 1 mm³ nebo více. Ulcerace s objemem více než 5 mm³ byly asociovány s vyšším počtem ischemických cerebrálních a kardiovaskulárních událostí [84]. Ke zhodnocení odpovědi na antiaterosklerotickou terapii byly porovnávány různé prediktory kardiovaskulárního rizika. Progrese či regrese intimomediální šíře (IMT), TPA a TPV byly měřeny prostřednictvím 3D US a pacienti byli sledováni po dobu 5 let. Progrese TPV predikovala zvý-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 378–391

šené riziko ischemické CMP, smrti, TIA i kardiovaskulárních příhod (p = 0,001). Progrese TPA byla slabým prediktorem ischemické CMP, TIA nebo smrti, ale nezvyšovala kardiovaskulární riziko (p = 0,143). TPA byla také potvrzena jako silnější prediktor pro vývoj první ischemické CMP [13]. Změny IMT však nepredikovaly ischemickou CMP, TIA, smrt, ani riziko kardiovaskulárních příhod (p = 0,455) [14]. Měření TPV vyšlo superiorně k IMT i TPA. 3D hodnocení plátu se tedy zdá být velmi slibné pro klinickou praxi budoucnosti. Elastografie Hemodynamické síly, které působí na plát a viskoelastické mechanické vlastnosti jsou biomechanické faktory, jež jsou považovány za významný faktor zvyšující riziko ruptury plátu. US elastografie neboli deformační zobrazování je metoda, která si klade za cíl kvantiﬁkovat deformaci plátu v důsledku působení vnitřních a vnějších mechanických sil. Tato metoda je dobře známa z jiných struktur, zejména parenchymatózních orgánů. Aplikace na karotické pláty je tak trochu výzva, jelikož se jedná o poměrně malou strukturu a respirační i kardiální pohyby interferují se ziskem dat. Tato jsou získávána v longitudinální i axiální rovině za použití radiofrekvenčního zobrazení či klasického B-obrazu a následně je provedena analýza. V menší studii hypoechogenní pláty vykazovaly vysokou deformabilitu a velkou heterogenitu v laterálním posunu radiálního pohybu arterie [62]. Jiná data ukázala, že nestabilní pláty mají tendenci být více elastické a heterogenní [85]. Vysoce rizikové pláty dle MR vykazovaly vyšší hodnoty při elastograﬁi ve srovnání se stabilními pláty [86]. Tyto nálezy svědčí pro to, že nestabilní pláty mají tendenci být více elastické a náchylné k ruptuře. Nicméně je třeba další testování této metody. Transkraniální barevně kódovaná duplexní sonografie a transkraniální Doppler Transkraniální barevně kódovaná duplexní sonografie a TCD nejsou metody vhodné k vizualizaci karotického plátu samotného, ale poskytují zajímavé informace k monitorování jeho emboligenního potenciálu. Jedná se o rychlé, neinvazivní a vysoce přínosné metody k hodnocení rizikového chování plátu, jelikož mikroembolické signály (microembolic signals; MES) jsou jedním z projevů nestability plátu [16].

Používají se sektorové sondy o nízkých frekvencích 2–4 MHz. Standardní vyšetřovací přístup je přes transtemporální, transforaminální a transorbitální akustická okna, přičemž nejčastěji využívanou strukturou pro detekci MES je střední mozková arterie. Ve studii Asymptomatic Carotid Emboli Study (ACES) byl TCD použit jako nástroj k identifikaci pacientů s asymptomatickou karotickou stenózou, kteří by mohli profitovat z chirurgického výkonu. TCD detekce MES byla potvrzena jako metoda vhodná k detekci vysoce rizikových plátů s emboligenním potenciálem. Absolutní roční riziko ipsilaterální ischemické CMP bylo 3,62 % u pacientů s MES oproti 0,70 % u pacientů bez známek embolizace [17]. Topakian et al navrhli, že kombinace detekce MES spolu s nálezem hypoechogenního plátu umožňuje významně lepší predikci rizika než použití každé metody samostatně. Absolutní roční riziko pro ischemickou CMP bylo u takto vysoce rizikových nálezů 8 % oproti skupině s nízkým rizikem < 1 % ročně. Takováto stratifikace rizikových pacientů by mohla být užitečná ke zlepšení indikace pacientů vhodných k CEA [87]. Tento závěr je ještě více podpořen faktem, že po provedení CEA dochází k významnému poklesu MES [88].

Limitace metody Každá z popsaných US metod má určité nevýhody. Hodnocení plátu v B-obraze je významně závislé na zkušenosti vyšetřujícího a intra- i interobservační shoda nebyla hodnocena jako optimální [27]. Variabilita vaskulární anatomie, tělesná konstituce nebo stěna cévy mohou limitovat prostupnost US paprsku [73]. Navíc těžce kalciﬁkované pláty způsobují akustické stíny, což komplikuje vyšetření. Další nevýhodou US je limitovaná schopnost charakterizovat složení plátu [89,90], a to zejména rozlišení mezi IPH a LRNC, které se obě zobrazují jako hypoechogenní struktury [27]. V detekci ulcerací byl US v některých studiích hodnocen jako nízce senzitivní [28]. Pro CEUS vzniká několik limitací díky nutnosti aplikovat kontrastní látku. Tyto preparáty na principu mikrobublin jsou kontraindikovány u pacientů se známým pravolevým zkratem, alergií, těžkou plicní hypertenzí, nekontrolovaným systémovým tlakem, nestabilní angínou pectoris, endokarditidou a akutním respiračním distress syndromem [62]. Rovněž se může vyskytnout tzv. fenomén pseudoenhancementu, který může vést

385

DETEKCE NESTABILNÍHO KAROTICKÉHO PLÁTU V PREVENCI ISCHEMICKÉ CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODY

k nadhodnocení nálezů na vzdálenější cévní stěně díky zvýšenému signálu cévní stěny více vzdálené od sondy [91]. U 3D zobrazování můžou finanční a časové požadavky zbrzdit širší využití v klinické praxi. Navíc je zde zatím velmi limitované množství dat získaných 3D US vyšetřením v korelaci s histologií [82]. Ačkoli jsou velké naděje vkládány ve 3D analýzu plátu do budoucna, zatím se jedná spíše o klinickou výzkumnou metodu.

Směřování dalšího výzkumu Výzkumné snahy k překlenutí výše zmíněných limitací jsou značné. 2D B-obraz se superpozicí GSM, PDA nebo jiných pokročilých analýz složení plátu zlepšují diagnostiku jeho komponent i architektury. Standardizované počítačové analýzy by mohly pomoci redukovat interobservační variabilitu. Zavedení CEUS do běžné klinické praxe by přineslo výhodu výrazně zlepšeného popisu luminálního povrchu plátu, neovaskularizace a zánětu, a to zejména při současném zobrazení pozdní fáze. Využití pozdní fáze rovněž nabízí možnost vývoje nových kontrastních látek, které by mohly kombinovat imunohistochemické zobrazování plátu a mohlo by tak dojít k možnosti molekulárního zobrazování karotického plátu. Tyto tracery by se mohly zaměřit na podrobnější detekci zánětu v plátu za použití P-selektinu či protilátky proti adhezivní molekule 1 cévních buněk (vascular cell adhesion molecule 1) anebo by mohly cílit na IPN za použití endoteliálního růstového faktoru 1 [92]. 3D US poskytuje podrobnější detaily o povrchu plátu a unikátně je schopen hodnotit plát volumetricky. Vývoj počítačové analýzy by mohl poskytnout ještě více komplexních informací o složení plátu. Jsou vyvíjeny a testovány 3D protokoly ke kvantiﬁkaci komponent plátu a zdá se, že by mohly být slibnou vysoce spolehlivou metodou v detekci nestabilních znaků plátu [62], rovněž v kombinaci s volumetrickými měřeními [93]. Střižné síly jsou známy jako významný lokální modulátor plátu a jsou asociovány se změnami složek plátu, jejich lokální distribuci i aktivitou metaloproteinázy-2 (MMP-2) [94]. US elastografie přináší nové možnosti měření mechanických sil a má schopnost identiﬁkovat stadium plátu náchylné k ruptuře. Studie mechanických vlastností plátu s akustickou radiofrekvencí byly úspěšně provedeny na malých souborech pacientů podstupujících CEA [95]. Kombinace metod je další cesta ke zlepšení diagnostiky nestabilního plátu. Budoucí

386

výzkum směřuje k využití 3D CEUS s detekcí IPN a kvantiﬁkací celkové hmoty plátu se znásobením efektu diagnostických metod [73].

Další metody Existuje několik dalších invazivních technik, které nejsou součástí běžné klinické praxe, ale v zájmu zachování komplexity této práce by měly být krátce popsány, jelikož mohou přinést nový pohled na analýzu plátů a jsou předmětem vědeckého zájmu. IVUS používá katetr s miniaturním převodníkem o vysoké frekvenci v rozpětí 20–50 MHz. V kombinaci s PDA dochází k vytvoření mapy histologických komponent plátu, která je převedena do barevně kódovaného obrazu a reprezentuje virtuální histologii. Ve studii Carotid Artery Plaque Virtual Histology Evaluation (CAPITAL) byla zjištěna silná korelace mezi virtuální histologií plátu a skutečným histologickým vyšetřením, které následovalo po CEA, obzvláště u nestabilních typů plátů [96]. NIRS je schopna charakterizovat chemické složení arteriální stěny. Infračervené světlo je emitováno do tkáně a je měřena proporce reflektovaného světla o širokém rozmezí vlnové délky. NIRS byla úspěšně ověřena proti histologickým nálezům u nestabilního plátu v lidských koronárních arteriích. OCT je optický analog IVUS se zhruba 10× větším prostorovým rozlišením (10 μm). Zobrazování OCT je založeno na principu světelné polarizace a užívá jedno světelné vlákno, které vyzařuje světlo i zachycuje jeho odraz. IVUS i OCT prokázaly vysokou senzitivitu i specificitu detekce nestabilního plátu. Mikro OCT s prostorovým rozlišením menším než 1 μm bylo vyvinuto v zájmu zobrazení mikrostruktury plátu. IVUS i OCT dovolují detekovat makrofágovou denzitu, změny v FC tloušťce i některé další velmi diskrétní změny plátů. V případě μOCT mohou být zobrazeny i buněčné komponenty plátu. Monitorováním těchto subklinických biologických procesů aterosklerózy lze zdokonalit či rozšířit definici nestabilního plátu [97]. Každopádně díky invazivnímu charakteru a nízké klinické uplatnitelnosti těchto metod jsou vhodné zejména pro vědecké účely a jejich bližší popis je mimo rozsah této práce.

Zobrazovací modality a terapeutický management V posledních letech byl do klinické praxe zaveden nový koncept „léčit tepny místo léčby rizikových faktorů“ [98]. Je dobře známo, že

BMT je efektivní v remodelaci plátu a ve snížení rizika CMP [4]. Odhaduje se, že bez léčby progreduje minimálně 50 % plátů, zatímco jen 25 % plátů regreduje. Po zavedení na plát zaměřené terapie se tento poměr obrací [98]. K monitoraci progrese či regrese plátů lze využít mnoho metod. Studie prokázaly, že změny TPA a TPV měřené pomocí US dobře korelují s kardiovaskulárním rizikem [13,99], a proto by měly být monitorovány i v průběhu léčby. Nejen hmota plátu, ale i jeho složení se může měnit vlivem terapie. Je zde tedy relevantní možnost rutinně monitorovat efekt antiaterosklerotické terapie. Což přináší důležitou otázku, zda máme optimální monitorovací nástroj. Diagnostický potenciál různých metod se liší a totéž platí pro jejich monitorovací schopnosti. Rovněž je namístě otázka, která metoda by mohla být užitečná pro rozpoznání kandidátů vhodných pro revaskularizaci. CT není optimální monitorovací nástroj, zejména pokud jsou nutná opakování vyšetření, jelikož dochází k expozici radiaci a rovněž renální zátěž kontrastní látkou není bez rizik. Nicméně, studie s MDCTA ukázaly, že jde o metodu efektivní a přesnou v detekování změn karotického plátu a jeho složení. V recentní studii byli pacienti monitorováni po dobu 5 let a vývoj plátu byl definován jako heterogenní a pomalý proces [29]. MDCTA je obvykle iniciálním vyšetřením akutní fáze a je proto součástí diagnostické rozvahy při výběru kandidátů k revaskularizaci. Přesto, že toto je celkem častá situace v rutinní klinické praxi, morfologie plátu není vedoucím parametrem při tomto rozhodování a jsou potřeba větší studie, které budou založeny na zobrazení nestabilního plátu pomocí CT. MR byla použita v hodnocení efektivity farmakologické léčby a potvrzena jako dobrý monitorovací nástroj. Ve studii NIA byla prostřednictvím MR měřena regrese karotické aterosklerózy indukované statiny s přidáním niacinu a bez něho se závěrem, že u obou skupin se dosáhlo významné redukce aterosklerózy bez významnějšího efektu ve skupině s niacinem [100]. V další studii byl monitorován efekt rosuvastatinu na 1,5T MR a bylo prokázáno, že terapie statiny byla přínosná v remodelaci objemu i složení plátu [101]. MR byla rovněž potvrzena jako užitečný nástroj k výběru vhodných kandidátů pro chirurgické řešení v případě symptomatické stenózy nízkého stupně, kdy dle MR byli identiﬁkováni pacienti s nestabilním plá-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 378–391

DETEKCE NESTABILNÍHO KAROTICKÉHO PLÁTU V PREVENCI ISCHEMICKÉ CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODY

tem, u nichž bylo vysoké procento recidivy iCMP i přes intenzivní konzervativní terapii. U těchto selektovaných pacientů bylo provedením CEA dosaženo významné redukce rizika recidivy ischemické CMP [102]. Vysoká intenzita signálu v plátu na MR TOF značí nestabilní plát a CAS provedený u těchto pacientů byl spojen se zvýšenými počty komplikací v porovnání s chirurgickým řešením. Dle Yoshimury et al byl výběr léčebné metody na podkladě zobrazení plátu jediným nezávislým prediktivním faktorem periprocedurálních komplikací [103]. PET s FDG byla použita jako monitorovací nástroj ve studii s pioglitazonem. Tento lék byl první hypoglykemizující preparát s potvrzeným efektem na potlačení zánětu v aterosklerotickém plátu u pacientů s porušenou glukózovou tolerancí či u diabetiků, přičemž utlumení zánětlivé aktivity se jevilo být nezávislé na hypoglykemizujícím efektu pioglitazonu [104]. Touto molekulární technikou byly zkoumány i další léky, vč. hypolipidemik. Vysoké dávky atorvastatinu vedly k významnému, na dávce dependentnímu snížení v FDG uptaku, který odráží změny v zánětlivém postižení plátu [105]. PET má také potenciál detekovat metabolické změny v odpovědi na léčbu. V současnosti však nejsou data z větších studií, kde by byla PET použita jako nástroj pro výběr vhodných kandidátů k revaskularizačním procedurám [26]. Role US v monitoringu plátu je bezkonkurenční. Rychlá, neinvazivní a vysoce informativní modalita s neomezeným množstvím možných opakování je nepochybně metoda volby nejen k monitoringu dynamiky plátu, ale rovněž ke sledování terapeutického efektu. Výtěžnost detekce nestability plátu v B-obraze byla testována v mnoha studiích. Echogenita plátu byla hodnocena prostřednictvím škály šedi při vysokých dávkách atorvastatinu [106]. Podle Kadoglou et al zvýšila agresivní léčba atorvastatinem u pacientů se středním stupněm stenózy echogenitu plátu [107]. IPN a její vývoj je dalším potenciálním cílem k monitoraci pomocí CEUS. Ve studii s vysoce rizikovými pacienty s koronárním onemocněním bylo prokázáno, že detekovaná neovaskularizace u pacientů s pláty v průběhu 6 měsíců léčby atorvastatinem regredovala ve 46 % [108]. 3D US umožňuje zhodnocení rizikovosti plátu s vysokou interobservační shodou [109]. Měření 3D objemu plátu může prokázat významný efekt terapie atero-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 378–391

sklerózy již během 3 měsíců, zejména významný trend v regresi plátu při terapii atorvastatinem [110]. Role TCD a transkraniální barevně kódované sonografie při stratifikaci rizika už byla popsána. Detekce MES je významný znak nestability plátu a je podstatně častější u symptomatické než u asymptomatické stenózy [19]. Kombinace TCD s hodnocením plátu v B-obraze potvrdila nárůst efektivity US vyšetření [87] a další kombinace metod je klinicky testována. US se zdá být také slibná a široce dostupná metoda pro výběr kandidátů k revaskularizaci. Spolehlivost US při identifikaci nestabilních znaků plátu je potřeba ještě ověřit ve velkých studiích. Nicméně aktuálně dostupná data o US vyšetřování karotid dávají metodě velké naděje do budoucna.

Diskuze Hodnocení aterosklerotického onemocnění karotid pouze na podkladě stupně stenózy je v současnosti zjevně nedostatečné a klinická potřeba dalších informací vč. charakteristiky plátu je nepopiratelná. K nejvíce prozkoumaným známkám nestability plátu patří zvětšující se objem plátu, změny na povrchu plátu vč. zúžení FC nebo ulcerace, LRNC a jejich velikosti i lokalizace, IPH, IPN, trombus a zánětlivá aktivita plátu. Pokusy nalézt jedinou diagnostickou metodu, která by byla schopná zobrazit všechny tyto znaky, jsou zatím jen předmětem mnoha výzkumných aktivit. CT je slibná metoda k detekci povrchových nerovností a ulcerací, vynikající ve zobrazení kalcifikací a dostačující k odhalení dalších znaků plátu, jako je IPH, neovaskularizace a LRNC, ale rozlišení mezi uvedenými je nedostatečné. Pozdní kontrastní fáze se zdá být schopna identiﬁkovat nestabilní pláty, ale dynamické protokoly jsou zatím jen testovány. MR má největší potenciál v rozlišení nestabilní morfologie plátu a většiny jeho charakteristik. Excelentní se zdá být v detekci IPH, a to včetně ohodnocení stáří hematomu, a jeho rozlišení od LRNC již bylo mnohokrát potvrzeno. IPN a zánět mohou být detekovány postkontrastním sycením, ulcerace jsou viditelné na všech kontrastních váženích. PET má vedoucí roli v detekci zánětu i remodelace plátu, ale prostorové rozlišení anatomických struktur je nízké. US je rychle se rozvíjející a expandující metoda s několika novými modalitami ke zlepšení detekce nestabilního plátu. Má schopnost zachytit většinu znaků plátu

a zatím nedostatečné rozlišení některých z nich může být zlepšeno použitím pokročilejších metod jako je CEUS s vynikající rozlišovací detekcí IPN nebo zánětu v pozdní fázi zobrazování, 3D US s nejpřesnějším měřením objemu plátu a monitoringu jeho dynamiky nebo počítačová analýza echogenity plátu. Zejména zmapování architektoniky plátu včetně zobrazení JBA může mít významný vliv při výběru invazivní metody. Zobrazení v reálném čase včetně zhodnocení hemodynamiky a neinvazivita metody staví US do vedoucí pozice při nutnosti opakovaných vyšetření. Možnost detekce MES je navíc další metoda, která významným způsobem indikuje nestabilitu plátu a přítomnost emboligenních signálů z plátu je dalším důležitým kritériem k indikaci invazivního řešení stenózy. Invazivní techniky jako IVUS, OCT nebo NIRS a jejich kombinace jsou cenné výzkumné metody, ale nejsou vhodné pro klinickou praxi díky jejich invazivitě. Nicméně, tyto techniky by mohly být užitečné v plánování endovaskulárních procedur. Opakované zobrazování aterosklerózy in vivo je důležité pro pochopení patofyziologie progrese plátu a je potenciálně užitečné k predikci kardiovaskulárních událostí i monitorování efektu léčby. Jediné vyšetření nemůže zhodnotit vývoj plátu v čase, jelikož ateroskleróza je komplexní a pomalý proces a úspěch její léčby by měl být průběžně sledován [98]. Pouze tímto způsobem můžeme dosáhnout efektivní léčby a zhodnotit potřebu délky terapie nutné k dosažení stabilizace plátu – např. bylo mnohokrát testováno trvání hypolipidemické terapie statinem, kdy čas k dosažení regrese plátu byl v průměru 19,7 měsíců [111]. Pokud BMT není efektivní, pravidelné monitorování může pomoci určit načasování intervenční, popřípadě revaskularizační terapie. Je doporučován skríning asymptomatické karotické stenózy v populaci a je potřeba optimalizovat výběr vhodných pacientů k intervencím [112] a opakované sledování vývoje onemocnění. Vlastní analýza plátu je pravděpodobně největší dominantou MR, ale US se stává metodou, které se pravděpodobně dostane širšího využití ve studiích aterosklerózy [89]. V budoucnosti očekáváme pokrok v zobrazení každé z metod, který by poskytnul více detailních morfologických informací o karotickém plátu. Molekulární zobrazování s několika novými tracery pro CEUS a PET, analýza textury v US B-obraze, pokročilejší 3D US,

387

DETEKCE NESTABILNÍHO KAROTICKÉHO PLÁTU V PREVENCI ISCHEMICKÉ CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODY

dynamické protokoly s kontrastním sycením nebo zobrazení karotické stěny na 7T MR jsou jen některé z výzkumných zájmů a jejich korelace s histologickými nálezy je nutná k dalšímu vývoji těchto technik.

Závěr I když mnohé z uvedených technik jsou velkým příslibem do budoucna, v současnosti neexistuje jediná zobrazovací modalita, která by bezpečně zobrazila všechny nestabilní znaky plátu a pouze kombinace těchto metod může přinést jeho komplexní zhodnocení. V současnosti je rozhodnutí o CEA založeno převážně na stupni stenózy. Nicméně detailní charakterizace plátu může lépe pomoci predikovat riziko ischemické CMP a dovolí přesnější selekci pacientů k intervencím. Studie na tomto poli stále probíhají [113]. Jsou potřeba především velké multicentrické studie, abychom mohli zhodnotit, zda a do jaké míry je při výběru kandidátů k invazivním procedurám komplexní analýza aterosklerotického plátu superiorním hodnocením ve srovnání s prostým hodnocením plátu dle stupně stenózy. Můžeme ovšem s jistotou říci, že podrobnější diagnostika plátu může pomoci v zavedení personalizovaného hodnocení a dovolí nám individualizovat péči s cílem snížení rizika vzniku ischemických CMP na podkladě nestabilních karotických plátů.

Seznam zkratek ¹⁸FDG – ¹⁸F-fluorodeoxyglukóza ¹⁸F-NaF – ¹⁸F-natriumfluorid 2D – dvojrozměrný, dvoudimenzionální 3D – třírozměrný, třídimenzionální ACES – Asymptomatic Carotid Emboli Study BMT – best medical treatment CAPITAL – Carotid Artery Plaque Virtual Histology Evaluation CAS – karotický stenting CEA – karotická endarterektomie CE MR – kontrastní magnetická rezonance CEUS – echokontrastní ultrazvukové vyšetření dB-E – decibelové zesílení DSA – digitální subtrakční angiografie DSCT – dvouzdrojová CT FC – fibrózní čepička FDG – F-fluorodeoxyglukóza FSE – fast spin-echo Gd – gadolinium GSM – gray scale median HU – Hounsfieldovy jednotky IBS – integrovaný ultrasonický zpětný rozptyl IMT – intimomediální šíře IPH – krvácení v aterosklerotickém plátu IPN – neovaskularizace plátu IVUS – intravaskulární ultrazvuk JBA – juxtaluminální tmavý okrsek LRNC – na lipidy bohaté nekrotické jádro MDCT – multidetektorová CT

388

MES – mikroembolický signál MMP – matrixová metaloproteináza NIRS – blízká infračervená spektroskopie, near infrared spectroscopy OCT – optická koherenční tomografie PDA – analýza distribuce pixelů PDW – proton denzitně vážené SNAP – simultaneous non-contrast angiography and intraplaque haemorrhage SPECT – jednofotonová emisní výpočetní tomografie SPIO – supramagnetické částice oxidu železa SUV – standardized uptake value TCD – transkraniální Doppler TIA – tranzitorní ischemická ataka TOF – time-of-ﬂight TPA – celkový povrch plátu TPV – celkový objem plátu US – ultrazvuk μOCT – mikro-optická koherenční tomografie

Literatura 1. Touzé E. Natural history of asymptomatic carotid artery stenosis. Rev Neurol (Paris) 2008; 164(10): 793–800. doi: 10.1016/j.neurol.2008.07.005. 2. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2014; 45(7): 2160–2236. doi: 10.1161/STR.0000000000000024. 3. Altaf N, Daniels L, Morgan PS et al. Detection of intraplaque hemorrhage by magnetic resonance imaging in symptomatic patients with mild to moderate carotid stenosis predicts recurrent neurological events. J Vasc Surg 2008; 47(2): 337–342. doi: 10.1016/j.jvs.2007.09. 064. 4. Marquardt L, Geraghty OC, Mehta Z et al. Low risk of ipsilateral stroke in patients with asymptomatic carotid stenosis on best medical treatment: a prospective, population-based study. Stroke 2010; 41(1): e11–e17. doi: 10.1161/STROKEAHA.109.561837. 5. Mossa-Basha M, Wasserman BA. Low-grade carotid stenosis: implications of MR imaging. Neuroimaging Clin N Am 2016; 26(1): 129–145. doi: 10.1016/j.nic.2015.09.010. 6. Paraskevas KI, Spence JD, Veith FJ et al. Identifying which patients with asymptomatic carotid stenosis could beneﬁt from intervention. Stroke 2014; 45(12): 3720–3724. doi: 10.1161/STROKEAHA.114.006912. 7. Kolodgie FD, Yahagi K, Mori H et al. High-risk carotid plaque: lessons learned from histopathology. Semin Vasc Surg 2017; 30(1): 31–43. doi: 10.1053/j.semvascsurg.2017.04.008. 8. Fleiner M, Kummer M, Mirlacher M et al. Arterial neovascularization and inflammation in vulnerable patients: early and late signs of symptomatic atherosclerosis. Circulation 2004; 110(18): 2843–2850. doi: 10.1161/01. CIR.0000146787.16297.E8. 9. Hellings WE, Peeters W, Moll FL et al. Composition of carotid atherosclerotic plaque is associated with cardiovascular outcome: a prognostic study. Circulation 2010; 121(17): 1941–1950. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.887497. 10. Fisher M, Paganini-Hill A, Martin A et al. Carotid plaque pathology: thrombosis, ulceration, and stroke pathogenesis. Stroke 2005; 36(2): 253–257. doi: 10.1161/01. STR.0000152336.71224.21. 11. Wasserman BA, Sharrett AR, Lai S et al. Risk factor associations with the presence of a lipid core in carotid plaque of asymptomatic individuals using high-resolution MRI: the multi-ethnic study of atherosclerosis (MESA). Stroke 2008; 39(2): 329–335. doi: 10.1161/STROKEAHA.107.498634. 12. Naylor AR, Schroeder TV, Sillesen H. Clinical and imaging features associated with an increased risk of late

stroke in patients with asymptomatic carotid disease. Eur J Vasc Endovasc Surg 2014; 48(6): 633–640. doi: 10.1016/j.ejvs.2014.08.017. 13. Mathiesen EB, Johnsen SH, Wilsgaard T et al. Carotid plaque area and intima-media thickness in prediction of first-ever ischemic stroke: a 10-year follow-up of 6584 men and women: the Tromsø Study. Stroke 2011; 42(4): 972–998. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.589754. 14. Wannarong T, Parraga G, Buchanan D et al. Progression of carotid plaque volume predicts cardiovascular events. Stroke 2013; 44(7): 1859–1865. doi: 10.1161/STROKEAHA.113.001461. 15. Gupta A, Baradaran H, Schweitzer AD et al. Carotid plaque MRI and stroke risk: a systematic review and meta-analysis. Stroke 2013; 44(11): 3071–3077. doi: 10.1161/STROKEAHA.113.002551. 16. Spence JD. Transcranial Doppler monitoring for microemboli: a marker of a high-risk carotid plaque. Semin Vasc Surg 2017; 30(1): 62–66. doi: 10.1053/j.semvascsurg.2017.04.011. 17. Markus HS, King A, Shipley M et al. Asymptomatic embolisation for prediction of stroke in the Asymptomatic Carotid Emboli Study (ACES): a prospective observational study. Lancet Neurol 2010: 9(7): 663–671. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70120-4. 18. Redgrave JN, Coutts SB, Schulz UG et al. Systematic review of associations between the presence of acute ischemic lesions on diffusion-weighted imaging and clinical predictors of early stroke risk after transient ischemic attack. Stroke 2007; 38(5): 1482–1488. doi: 10.1161/STROKEAHA.106.477380. 19. Ritter MA, Dittrich R, Thoenissen N et al. Prevalence and prognostic impact of microembolic signals in arterial sources of embolism. A systematic review of the literature. J Neurol 2008; 255(7): 953–961. doi: 10.1007/s00415008-0638-8. 20. Freilinger TM, Schindler A, Schmidt C et al. Prevalence of nonstenosing, complicated atherosclerotic plaques in cryptogenic stroke. JACC Cardiovasc Imaging 2012; 5(4): 397–405. doi: 10.1016/j.jcmg.2012.01.012. 21. Bayer-Karpinska A, Schwarz F, Wollenweber FA et al. The carotid plaque imaging in acute stroke (CAPIAS) study: protocol and initial baseline data. BMC Neurol 2013; 13: 201. doi: 10.1186/1471-2377-13-201. 22. Das M, Braunschweig T, Mühlenbruch G et al. Carotid plaque analysis: comparison of dual-source computed tomography (CT) findings and histopathological correlation. Eur J Vasc Endovasc Surg 2009; 38(1): 14–19. doi: 10.1016/j.ejvs.2009.03.013. 23. Horie N, Morikawa M, Ishizaka S et al. Assessment of carotid plaque stability based on the dynamic enhancement pattern in plaque components with multidetector CT angiography. Stroke 2012; 43(2): 393–398. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.635953. 24. Josephson SA, Bryant SO, Mak HK et al. Evaluation of carotid stenosis using CT angiography in the initial evaluation of stroke and TIA. Neurology 2004; 63(3): 457–460. 25. Wintermark M, Jawadi SS, Rapp JH et al. High-resolution CT imaging of carotid artery atherosclerotic plaques. AJNR Am J Neuroradiol 2008; 29(5): 875–882. doi: 10.3174/ajnr.A0950. 26. Brinjikji W, Huston J 3rd, Rabinstein AA et al. Contemporary carotid imaging: from degree of stenosis to plaque vulnerability. J Neurosurg 2016; 124(1): 27–42. doi: 10.3171/2015.1.JNS142452. 27. Huibers A, de Borst GJ, Wan S et al. Non-invasive Carotid Artery Imaging to Identify the Vulnerable Plaque: Current Status and Future Goals. Eur J Vasc Endovasc Surg 2015; 50(5): 563–572. doi: 10.1016/j.ejvs.2015.06. 113. 28. Saba L, Tamponi E, Raz E et al. Correlation between fissured fibrous cap and contrast enhancement: preliminary results with the use of CTA and histologic validation.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 378–391

DETEKCE NESTABILNÍHO KAROTICKÉHO PLÁTU V PREVENCI ISCHEMICKÉ CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODY

AJNR Am J Neuroradiol 2014; 35(4): 754–759. doi: 10.3174/ajnr.A3759. 29. van Gils MJ, Vukadinovic D, van Dijk AC et al. Carotid atherosclerotic plaque progression and change in plaque composition over time: a 5-year follow-up study using serial CT angiography. AJNR Am J Neuroradiol 2012; 33(7): 1267–1273. doi: 10.3174/ajnr.A2970. 30. Watanabe Y, Nagayama M. MR plaque imaging of the carotid artery. Neuroradiology 2010; 52(4): 253–274. doi: 10.1007/s00234-010-0663-z. 31. Millon A, Boussel L, Brevet M et al. Clinical and histological significance of gadolinium enhancement in carotid atherosclerotic plaque. Stroke 2012; 43(11): 3023–3028. doi: 10.1161/STROKEAHA.112.662692. 32. Cai JM, Hatsukami TS, Ferguson MS et al. Classification of human carotid atherosclerotic lesions with in vivo multicontrast magnetic resonance imaging. Circulation 2002; 106(11): 1368–1373. 33. Puppini G, Furlan F, Cirota N et al. Characterisation of carotid atherosclerotic plaque: comparison between magnetic resonance imaging and histology. Radiol Med 2006; 111(7): 921–930. doi: 10.1007/s11547-006-0091-7. 34. Saam T, Hetterich H, Hoffmann V et al. Meta-analysis and systematic review of the predictive value of carotid plaque hemorrhage on cerebrovascular events by magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol 2013; 62(12): 1081–1091. doi: 10.1016/j.jacc.2013.06.015. 35. den Hartog AG, Bovens SM, Koning W et al. Current status of clinical magnetic resonance imaging for plaque characterisation in patients with carotid artery stenosis. Eur J Vasc Endovasc Surg 2013; 45(1): 7–21. doi: 10.1016/j. ejvs.2012.10.022. 36. Underhill HR, Yuan C, Yarnykh VL. Predictors of surface disruption with MR imaging in asymptomatic carotid artery stenosis. AJNR Am J Neuroradiol 2010; 31(3): 487–493. doi: 10.3174/ajnr.A1842. 37. Chan JM, Monaco C, Wylezinska-Arridge M et al. Imaging of the vulnerable carotid plaque: biological targeting of inflammation in atherosclerosis using iron oxide particles and MRI. Eur J Vasc Endovasc Surg 2014; 47(5): 462– 469. doi: 10.1016/j.ejvs.2014.01.017. 38. Gaens ME, Backes WH, Rozel S et al. Dynamic contrast-enhanced MR imaging of carotid atherosclerotic plaque: model selection, reproducibility, and validation. Radiology 2013; 266(1): 271–279. doi: 10.1148/radiol.12120499. 39. Esposito-Bauer L, Saam T, Ghodrati I et al. MRI plaque imaging detects carotid plaques with a high risk for future cerebrovascular events in asymptomatic patients. PLoS One 2013; 8(7): e67927. doi: 10.1371/journal.pone.0067 927. 40. Altaf N, Morgan PS, Moody A et al. Brain white matter hyperintensities are associated with carotid intraplaque hemorrhage. Radiology 2008; 248(1): 202–209. doi: 10.1148/radiol.2481070300. 41. den Hartog AG, Bovens SM, Koning W et al. PLACD-7T Study: Atherosclerotic Carotid Plaque Components Correlated with Cerebral Damage at 7 Tesla Magnetic Resonance Imaging. Curr Cardiol Rev 2011; 7(1): 28–34. doi: 10.2174/157340311795677743. 42. Wang J, Börnert P, Zhao H et al. Simultaneous noncontrast angiography and intraplaque hemorrhage (SNAP) imaging for carotid atherosclerotic disease evaluation. Magn Reson Med 2013; 69(2): 337–345. doi: 10.1002/mrm.24254. 43. de Rotte AA, Koning W, den Hartog AG et al. 7.0 T MRI detection of cerebral microinfarcts in patients with a symptomatic high-grade carotid artery stenosis. J Cereb Blood Flow Metab 2014; 34(10): 1715–1719. doi: 10.1038/jcbfm.2014.141. 44. de Rotte AA, Koning W, Truijman MT et al. Seven-tesla magnetic resonance imaging of atherosclerotic plaque in the significantly stenosed carotid artery: a feasibility study. Invest Radiol 2014; 49(11): 749–757. doi: 10.1097/RLI.0000000000000079.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 378–391

45. van’t Klooster R, de Koning PJ, Dehnavi RA et al. Automatic lumen and outer wall segmentation of the carotid artery using deformable three-dimensional models in MR angiography and vessel wall images. J Magn Reson Imaging 2012; 35(1): 156–165. doi: 10.1002/jmri.22809. 46. Makowski MR, Botnar RM. MR imaging of the arterial vessel wall: molecular imaging from bench to bedside. Radiology 2013; 269(1): 34–51. doi: 10.1148/radiol.13102336. 47. Cocker MS, Mc Ardle B, Spence JD et al. Imaging atherosclerosis with hybrid [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography imaging: what Leonardo da Vinci could not see. J Nucl Cardiol 2012; 19(6): 1211–1225. doi: 10.1007/s12350-012-9631-9. 48. Blomberg BA, Thomassen A, Takx RA et al. Delayed ¹⁸F-fluorodeoxyglucose PET/CT imaging improves quantitation of atherosclerotic plaque inflammation: results from the CAMONA study. J Nucl Cardiol 2014; 21(3): 588– 597. doi: 10.1007/s12350-014-9884-6. 49. Rudd JH, Myers KS, Bansilal S et al. (18)Fluorodeoxyglucose positron emission tomography imaging of atherosclerotic plaque inflammation is highly reproducible: implications for atherosclerosis therapy trials. J Am Coll Cardiol 2007; 50(9): 892–896. doi: 10.1016/j. jacc.2007.05.024. 50. Tawakol A, Migrino RQ, Bashian GG et al. In vivo 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography imaging provides a noninvasive measure of carotid plaque inflammation in patients. J Am Coll Cardiol 2006; 48(9): 1818–1824. doi: 10.1016/j.jacc.2006.05.076. 51. Masteling MG, Zeebregts CJ, Tio RA et al. Highresolution imaging of human atherosclerotic carotid plaques with micro 18F-FDG PET scanning exploring plaque vulnerability. J Nucl Cardiol 2011; 18(6): 1066–1075. doi: 10.1007/s12350-011-9460-2. 52. Marnane M, Merwick A, Sheehan OC et al. Carotid plaque inflammation on 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography predicts early stroke recurrence. Ann Neurol 2012; 71(5): 709–718. doi: 10.1002/ana.23553. 53. Kwee RM, Teule GJ, van Oostenbrugge RJ et al. Multimodality imaging of carotid artery plaques: 18F-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography, computed tomography, and magnetic resonance imaging. Stroke 2009; 40(12): 3718–3724. doi: 10.1161/STROKEAHA.109.564088. 54. Joshi NV, Vesey AT, Williams MC et al. 18F-fluoride positron emission tomography for identification of ruptured and high-risk coronary atherosclerotic plaques: a prospective clinical trial. Lancet 2014; 383(9918): 705–713. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61754-7. 55. Derlin T, Wisotzki C, Richter U et al. In vivo imaging of mineral deposition in carotid plaque using 18F-sodium fluoride PET/CT: correlation with atherogenic risk factors. J Nucl Med 2011; 52(3): 362–368. doi: 10.2967/jnumed.110.081208. 56. Hermann S, Starsichova A, Waschkau B et al. Non-FDG imaging of atherosclerosis: will imaging of MMPs assess plaque vulnerability? J Nucl Cardiol 2012; 19(3): 609–617. doi: 10.1007/s12350-012-9553-6. 57. Beer AJ, Pelisek J, Heider P et al. PET/CT imaging of integrin αvβ3 expression in human carotid atherosclerosis. JACC Cardiovasc Imaging 2014; 7(2): 178–187. doi: 10.1016/j. jcmg.2013.12.003. 58. Lammie GA, Wardlaw J, Allan P et al. What pathological components indicate carotid atheroma activity and can these be identified reliably using ultrasound? Eur J Ultrasound 2000; 11(2): 77–86. 59. Kyriacou EC, Pattichis C, Pattichis M et al. A review of noninvasive ultrasound image processing methods in the analysis of carotid plaque morphology for the assessment of stroke risk. IEEE Trans Inf Technol Biomed 2010; 14(4): 1027–1038. doi: 10.1109/TITB.2010.2047649. 60. Grønholdt ML, Nordestgaard BG, Schroeder TV et al. Ultrasonic echolucent carotid plaques predict future strokes. Circulation 2001; 104(1): 68–73.

61. Nicolaides AN, Kakkos SK, Kyriacou E et al. Asymptomatic Carotid Stenosis and Risk of Stroke (ACSRS) Study Group. Asymptomatic internal carotid artery stenosis and cerebrovascular risk stratification. J Vasc Surg 2010; 52(6): 1486-1496. doi: 10.1016/j.jvs.2010.07.021. 62. Cires-Drouet RS, Mozafarian M, Ali A et al. Imaging of high-risk carotid plaques: ultrasound. Semin Vasc Surg 2017; 30(1): 44–53. doi: 10.1053/j.semvascsurg.2017.04.010. 63. Lal BK, Hobson RW 2nd, Hameed M et al. Noninvasive identification of the unstable carotid plaque. Ann Vasc Surg 2006; 20(2): 167–174. doi: 10.1007/s10016-006-9000-8. 64. Kakkos SK, Griffin MB, Nicolaides AN et al. The size of juxtaluminal hypoechoic area in ultrasound images of asymptomatic carotid plaques predicts the occurrence of stroke. J Vasc Surg 2013; 57(3): 609–618. doi: 10.1016/j. jvs.2012.09.045. 65. Roubec M, Kuliha M, Jonszta T et al. Detection of intracranial arterial stenosis using transcranial color-coded duplex sonography, computed tomographic angiography, and digital subtraction angiography. J Ultrasound Med 2011; 30(8): 1069–1075. 66. Waki H, Masuyama T, Mori H et al. Ultrasonic tissue characterization of the atherosclerotic carotid artery: histological correlates or carotid integrated backscatter. Circ J 2003; 67(12): 1013–1016. 67. Muraki M, Mikami T, Yoshimoto T et al. New criteria for the sonographic diagnosis of a plaque ulcer in the extracranial carotid artery. AJR Am J Roentgenol 2012; 198(5): 1161–1166. doi: 10.2214/AJR.11.7018. 68. Prabhakaran S, Rundek T, Ramas R et al. Carotid plaque surface irregularity predicts ischemic stroke: the northern Manhattan study. Stroke 2006; 37(11): 2696–2701. doi: 10.1161/01.STR.0000244780.82190.a4. 69. Salem MK, Bown MJ, Sayers RD et al. Identification of patients with a histologically unstable carotid plaque using ultrasonic plaque image analysis. Eur J Vasc Endovasc Surg 2014; 48(2): 118–125. doi: 10.1016/j.ejvs.2014.05.015. 70. Davies MJ, Richardson PD, Woolf N et al. Risk of thrombosis in human atherosclerotic plaques: role of extracellular lipid, macrophage, and smooth muscle cell content. Br Heart J 1993; 69(5): 377–381. 71. Gupta A, Kesavabhotla K, Baradaran H et al. Plaque echolucency and stroke risk in asymptomatic carotid stenosis: a systematic review and meta-analysis. Stroke 2015; 46(1): 91–97. doi: 10.1161/STROKEAHA.114.006091. 72. Mathiesen EB, Bønaa KH, Joakimsen O. Echolucent plaques are associated with high risk of ischemic cerebrovascular events in carotid stenosis: the tromsø study. Circulation 2001; 103(17): 2171–2175. 73. Saha SA, Gourineni V, Feinstein SB. The use of contrast-enhanced ultrasonography for imaging of carotid atherosclerotic plaques: current evidence, future directions. Neuroimaging Clin N Am 2016; 26(1): 81–96. doi: 10.1016/j. nic.2015.09.007. 74. Faggioli GL, Pini R, Mauro R et al. Identification of carotid ‘vulnerable plaque’ by contrast-enhanced ultrasonography: correlation with plaque histology, symptoms and cerebral computed tomography. Eur J Vasc Endovasc Surg 2011; 41(2): 238–248. doi: 10.1016/j.ejvs.2010.11.002. 75. Kim HS, Woo JS, Kim BY et al. Biochemical and clinical correlation of intraplaque neovascularization using contrast-enhanced ultrasound of the carotid artery. Atherosclerosis 2014; 233(2): 579–583. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.01.042. 76. Chang X, Feng J, Ruan L et al. Positive correlation between neovascularization degree of carotid atherosclerosis determined by contrast-enhanced ultrasound and level of serum C-reactive protein. Vasa 2015; 44(3): 187–194. doi: 10.1024/0301-1526/a000429. 77. Lindner JR, Dayton PA, Coggins MP et al. Noninvasive imaging of inflammation by ultrasound detection of phagocytosed microbubbles. Circulation 2000; 102(5): 531– 538.

389

DETEKCE NESTABILNÍHO KAROTICKÉHO PLÁTU V PREVENCI ISCHEMICKÉ CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODY

78. Owen DR, Shalhoub J, Miller S et al. Inflammation within carotid atherosclerotic plaque: assessment with late-phase contrast-enhanced US. Radiology 2010; 255(2): 638–644. doi: 10.1148/radiol.10091365. 79. ten Kate GL, van Dijk AC, van den Oord SC et al. Usefulness of contrast-enhanced ultrasound for detection of carotid plaque ulceration in patients with symptomatic carotid atherosclerosis. Am J Cardiol 2013; 112(2): 292–298. doi: 10.1016/j.amjcard.2013.03.028. 80. van den Oord SC, ten Kate GL, Sijbrands EJ et al. Effect of carotid plaque screening using contrast-enhanced ultrasound on cardiovascular risk stratification. Am J Cardiol 2013; 111(5): 754–759. doi: 10.1016/j.amjcard.2012.11.033. 81. Hammond CJ, McPherson SJ, Patel JV et al. Assessment of apparent internal carotid occlusion on ultrasound: prospective comparison of contrast-enhanced ultrasound, magnetic resonance angiography and digital subtraction angiography. Eur J Vasc Endovasc Surg 2008; 35(4): 405–412. doi: 10.1016/j.ejvs.2007.12.008. 82. Makris GC, Lavida A, Griffin M et al. Three-dimensional ultrasound imaging for the evaluation of carotid atherosclerosis. Atherosclerosis 2011; 219(2): 377–383. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2011.05.006. 83. Spence JD, Eliasziw M, DiCicco M et al. Carotid plaque area: a tool for targeting and evaluating vascular preventive therapy. Stroke 2002; 33(12): 2916–2922. 84. Kuk M, Wannarong T, Beletsky V et al. Volume of carotid artery ulceration as a predictor of cardiovascular events. Stroke 2014; 45(5): 1437–1441. doi: 10.1161/STROKEAHA.114.005163. 85. Zhang Q, Li C, Zhou M et al. Quantification of carotid plaque elasticity and intraplaque neovascularization using contrast-enhanced ultrasound and image registration-based elastography. Ultrasonics 2015; 62: 253–262. doi: 10.1016/j.ultras.2015.05.025. 86. Huang C, Pan X, He Q et al. ultrasound-based carotid elastography for detection of vulnerable atherosclerotic plaques validated by magnetic resonance imaging. Ultrasound Med Biol 2016; 42(2): 365–377. doi: 10.1016/j.ultrasmedbio.2015.09.023. 87. Topakian R, King A, Kwon SU et al. Ultrasonic plaque echolucency and emboli signals predict stroke in asymptomatic carotid stenosis. Neurology 2011; 77(8): 751–758. doi: 10.1212/WNL.0b013e31822b00a6. 88. van Zuilen EV, Moll FL, Vermeulen FE et al. Detection of cerebral microemboli by means of transcranial Doppler monitoring before and after carotid endarterectomy. Stroke 1995; 26(2): 210–213. 89. Spence JD. Determinants of carotid plaque burden. Atherosclerosis 2016; 255: 122–123. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.10.045. 90. Tegos TJ, Sohail M, Sabetai MM et al. Echomorphologic and histopathologic characteristics of unstable carotid plaques. AJNR Am J Neuroradiol 2000; 21(10): 1937–1944.

91. ten Kate GL, Renaud GG, Akkus Z et al. Far-wall pseudoenhancement during contrast-enhanced ultrasound of the carotid arteries: clinical description and in vitro reproduction. Ultrasound Med Biol 2012; 38(4): 593–600. doi: 10.1016/j.ultrasmedbio.2011.12.019. 92. Alonso A, Artemis D, Hennerici MG. Molecular imaging of carotid plaque vulnerability. Cerebrovasc Dis 2015; 39(1): 5–12. doi: 10.1159/000369123. 93. van Engelen A, Wannarong T, Parraga G et al Three-dimensional carotid ultrasound plaque texture predicts vascular events. Stroke 2014; 45(9): 2695–2701. doi: 10.1161/STROKEAHA.114.005752. 94. Krams R, Cheng C, Helderman F et al. Shear stress is associated with markers of plaque vulnerability and MMP-9 activity. EuroIntervention 2006; 2(2): 250–256. 95. Czernuszewicz TJ, Homeister JW, Caughey MC et al. Non-invasive in vivo characterization of human carotid plaques with acoustic radiation force impulse ultrasound: comparison with histology after endarterectomy. Ultrasound Med Biol 2015; 41(3): 685–697. doi: 10.1016/j.ultrasmedbio.2014.09.016. 96. Diethrich EB, Pauliina Margolis M, Reid DB et al. Virtual histology intravascular ultrasound assessment of carotid artery disease: the Carotid Artery Plaque Virtual Histology Evaluation (CAPITAL) study. J Endovasc Ther 2007; 14(5): 676–686. doi: 10.1177/152660280701400512. 97. Celeng C, Takx RA, Ferencik M et al. Non-invasive and invasive imaging of vulnerable coronary plaque. Trends Cardiovasc Med 2016; 26(6): 538–547. doi: 10. 1016/j. tcm.2016.03.005. 98. Spence JD, Hackam DG. Treating arteries instead of risk factors: a paradigm change in management of atherosclerosis. Stroke 2010; 41(6): 1193–1199. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.577973. 99. Spence JD, Parraga G. Three-simensional ultrasound of carotid plaque. Neuroimaging Clin N Am 2016; 26(1): 69–80. doi: 10.1016/j.nic.2015.09.006. 100. Sibley CT, Vavere AL, Gottlieb I et al. MRI-measured regression of carotid atherosclerosis induced by statins with and without niacin in a randomised controlled trial: the NIA plaque study. Heart 2013; 99(22): 1675–1680. doi: 10.1136/heartjnl-2013-303926. 101. Underhill HR, Yuan C, Zhao XQ et al. Eﬀect of rosuvastatin therapy on carotid plaque morphology and composition in moderately hypercholesterolemic patients: a high-resolution magnetic resonance imaging trial. Am Heart J 2008; 155(3): 584.e1–584.e8. doi: 10.1016/j. ahj.2007.11.018. 102. Yoshida K, Sadamasa N, Narumi O et al. Symptomatic low-grade carotid stenosis with intraplaque hemorrhage and expansive arterial remodeling is associated with a high relapse rate refractory to medical treatment. Neurosurgery 2012; 70(5): 1143–1150. doi: 10.1227/NEU.0b013e31823fe50b.

103. Yoshimura S, Yamada K, Kawasaki M et al. Selection of carotid artery stenting or endarterectomy based on magnetic resonance plaque imaging reduced periprocedural adverse events. J Stroke Cerebrovasc Dis 2013; 22(7): 1082– 1087. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2012.07.018. 104. Mizoguchi M, Tahara N, Tahara A et al. Pioglitazone attenuates atherosclerotic plaque inflammation in patients with impaired glucose tolerance or diabetes a prospective, randomized, comparator-controlled study using serial FDG PET/CT imaging study of carotid artery and ascending aorta. JACC Cardiovasc Imaging 2011; 4(10): 1110–1118. doi: 10.1016/j.jcmg.2011.08.007. 105. Tawakol A, Fayad ZA, Mogg R et al. Intensification of statin therapy results in a rapid reduction in atherosclerotic inflammation: results of a multicenter fluorodeoxyglucose-positron emission tomography/computed tomography feasibility study. J Am Coll Cardiol 2013; 62(10): 909–917. doi: 10.1016/j.jacc.2013.04.066. 106. Della-Morte D, Moussa I, Elkind MS et al. The short-term effect of atorvastatin on carotid plaque morphology assessed by computer-assisted gray-scale densitometry: a pilot study. Neurol Res 2011; 33(9): 991–994. doi: 10.1179/1743132811Y.0000000039. 107. Kadoglou NP, Sailer N, Moumtzouoglou A et al. Aggressive lipid-lowering is more effective than moderate lipid-lowering treatment in carotid plaque stabilization. J Vasc Surg 2010; 51(1): 114–121. doi: 10.1016/j.jvs.2009.07.119. 108. Deyama J, Nakamura T, Takishima I et al. Contrast-enhanced ultrasound imaging of carotid plaque neovascularization is useful for identifying high-risk patients with coronary artery disease. Circ J 2013; 77(6): 1499–1507. 109. Bar M, Roubec M, Farana R et al. Inter-rater reliability of carotid atherosclerotic plaque quantification by 3-dimensional sonography. J Ultrasound Med 2014; 33(7): 1273–1278. doi: 10.7863/ultra.33.7.1273. 110. Ainsworth CD, Blake CC, Tamayo A et al. 3D ultrasound measurement of change in carotid plaque volume: a tool for rapid evaluation of new therapies. Stroke 2005; 36(9): 1904–1909. doi: 10.1161/01.STR.0000178543.19433.20. 111. Noyes AM, Thompson PD. A systematic review of the time course of atherosclerotic plaque regression. Atherosclerosis 2014; 234(1): 75–84. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.02.007. 112. Qureshi AI, Alexandrov AV, Tegeler CH et al. Guidelines for screening of extracranial carotid artery disease: a statement for healthcare professionals from the multidisciplinary practice guidelines committee of the American Society of Neuroimaging; cosponsored by the Society of Vascular and Interventional Neurology. J Neuroimaging 2007; 17(1): 19–47. doi: 10.1111/j.1552-6569.2006.00085.x. 113. Truijman MT, Kooi ME, van Dijk AC et al. Plaque At RISK (PARISK): prospective multicenter study to improve diagnosis of high-risk carotid plaques. Int J Stroke 2014; 9(6): 747–754. doi: 10.1111/ijs.12167.

Na webu csnn.eu naleznete tento text také v angličtině.

MUDr. Petra Kešnerová Petra Kešnerová promovala na 2. LF UK v Praze v roce 2005 a již krátce po promoci se ve své klinické praxi začala specializovat na oblast iktové problematiky. Svou studijní i klinickou praxi získávala mj. na zahraničních pracovištích ve Velké Británii, Francii, Srbsku či Itálii. Od roku 2014 se stala postgraduálním studentem 2. LF UK, výzkumným členem týmu Neuro 3 v Mezinárodním centru klinického výzkumu ICRC při FNUSA v Brně a rovněž zaměstnancem Neurologické kliniky 2. LF UK a FN Motol, kde pracuje jako člen cerebrovaskulárního týmu. Předmětem jejího výzkumného zájmu je především diagnostika cévní mozkové příhody se zaměřením na neurosonologii a prevence cerebrovaskulárních onemocnění, jimž se kromě své vědecké práce věnuje i ve své ambulantní praxi. V rámci neurosonologie se podílí rovněž na řešení klinických studií, grantových projektů, i pořádání edukačních a vědeckých programů včetně mezinárodních konferencí.

390

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 378–391

DETEKCE NESTABILNÍHO KAROTICKÉHO PLÁTU V PREVENCI ISCHEMICKÉ CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODY

Vědomostní test 1. Podíl etiologie kryptogenních iktů se předpokládá v důsledku přítomnosti nestabilního plátu s nestenózujícím karotickým onemocněním: a) až 50 % b) 50–70 % c) cca 30 % d) cca 10 % 2. Hlavní výhodou dvouzdrojové CT oproti konvenční multidetektorové CT je: a) nižší dávka použitého záření b) lepší rozlišení zobrazených struktur díky dvěma různým atenuacím záření z jedné tkáně c) není nutnost podání kontrastní látky d) možná subktrakce kostní tkáně, která umožní odlišení jednotlivých komponent plátu 3. Dynamické kontrastní CT protokoly by přinesly výhodu: a) odlišení stabilnějšího plátu od nestabilního při zvýšení v Hounsfieldových jednotkách (HU) od brzké do pozdní fáze b) odlišení stabilnějšího plátu od nestabilního při snížení v HU od brzké do pozdní fáze c) odlišení stabilnějšího plátu od nestabilního při poklesu v HU v pozdní fázi d) lepšího zobrazení celkového povrchu plátu 4. Velký potenciál MR v diagnostice nestabilního plátu spatřujeme díky: a) krátkým skenovacím časům a neinvazivitě b) dokonalému rozlišení mezi zánětem a na lipidy bohatým nekrotickým jádrem (LRNC) c) vysokému kontrastu měkkých tkání, reproducibilitě s vysokou interobservační shodou d) eliminaci pohybových artefaktů při použití black blood protokolů 5. Kalcifikace se na MR zobrazují: a) záleží na typu použitých zobrazení b) hyperintenzně c) izointenzně d) hypointenzně 6. Hlavní výhodou ultrazvuku oproti jiným metodám je: a) zobrazení v reálném čase s možností hodnocení hemodynamických parametrů a neomezená možnost opakování b) rychlost, neinvazivita, přesnost mezi rozlišením jednotlivých komponent plátu již v B módu c) přesné morfologické ohodnocení stupně stenózy i v oblasti kalciﬁkací d) široká dostupnost a vysoká interobservační shoda 7. Analýza distribuce pixelů (pixel distribution analysis; PDA): a) je metodou přiřazující charakteristickou echogenitu jednotlivým komponentám aterosklerotického plátu a mapuje architektoniku znaků plátu b) odlišuje díky různým stupňům echogenity LRNC, krvácení v aterosklerotickém plátu (IPH),

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 378–391

zánět a neovaskularizace plátu, a to i v jejich lokalizaci, nerozliší však přesněji velikost c) je metodou analyzující celkovou echogenitu plátu d) netýká se analýzy karotického plátu 8. Juxtaluminální tmavé okrsky (juxtaluminal black area; JBA) v plátu, detekovatelné na ultrazvuku, obsahují především: a) neovaskularizaci b) zánětlivé okrsky c) lipidy či tromby d) kalciﬁkace 9. U echokontrastního ultrazvukového vyšetření (CEUS) byl popsán jev sycení pozdní fáze, a tento odpovídá: a) pozdní retenci kontrastu, který není zatím vysvětlen b) pozdní retenci kontrastu, korelující k detekci zánětu a povrchových disrupcí plátu c) pozdní retenci kontrastu, korelující k výskytu neovaskularizace d) progresivní sycení kontrastní látkou, mapující neovaskularizaci 10. Pravdivé tvrzení o dynamice plátu je: a) k zobrazení dynamiky plátu je optimální monitorovací nástroj CEUS b) pláty progredují max. cirkumferenciálně c) pláty rostou v axiální rovině tepny 2,4× rychleji než v podélné d) pláty rostou v podélné rovině tepny 2,4× rychleji než v axiální 11. Nejlepším prediktorem pro zvýšené riziko CMP, smrti, tranzitorní ischemické ataky i kardiovaskulárních příhod se při 3D ultrazvuk detekci prokázalo: a) TPA – total plaque area b) TPV – total plaque volume c) IMT – intimomediální šíře d) TPV – total plaque vulnerability 12. Elastografie a) zkoumá hemodynamické síly, které působí striktně uvnitř plátu a přesně hodnotí mechanické vlastnosti deformabilní části plátu b) nazývá se rovněž pulzní viskoelastické deformační monitorování c) data jsou získávána v longitudinální i axiální rovině za použití radiofrekvence či B-obrazu d) u této metody nestabilní pláty vykázaly vysokou homogenitu 13. Kombinace detekce MES spolu s nálezem hypoechogenního plátu: a) umožňuje významně zlepšenou predikci rizika než jen za použití každé metody samostatně b) roční riziko pro ischemickou CMP bylo u takto vysoce rizikových nálezů 10 % oproti skupině s nízkým rizikem < 5 % ročně c) roční riziko pro ischemickou CMP bylo u takto vysoce rizikových nálezů 8 % oproti skupině s nízkým rizikem < 2 % ročně d) nepřináší významnější beneﬁt

14. Fenomén pseudoenhancementu: a) lze spolehlivě eliminovat nastavením přístroje b) může vést k nadhodnocení nálezů na vzdálenější cévní stěně díky zvýšenému signálu cévní stěny více vzdálené k sondě c) může vést k nadhodnocení nálezů na bližší cévní stěně díky zvýšenému signálu cévní stěny bližší k sondě d) může vést k nadhodnocení nálezů v důsledku přesycení kontrastní látkou 15. CEUS zlepšuje ultrazvukovou detekci především: a) neovaskularizace a zánětu b) luminálního povrchu plátu a lipidů c) luminálního povrchu plátu a trombů d) měřením TPV 16. O ultrazvuku platí: a) intra- i interobservační shoda je v porovnání s CT lepší b) těžce kalciﬁkované pláty jsou lépe hodnotitelné než na CT c) v B obraze je nízké rozlišení mezi IPH a LRNC d) v detekci ulcerací je US velmi dobře senzitivní 17. Volumometrie plátu: a) se provádí při 2D vyšetření b) se provádí při 3D vyšetření c) se provádí při CEUS vyšetření d) je nesmysl 18. Intravaskulární ultrazvuk (IVUS): a) je běžně dostupný v klinické praxi b) používá rozmezí frekvencí 4–14 MHz c) je prováděn při běžném karotickém stentingu d) je metodou vyžadující katetrizační přístup 19. Po zavedení best medical treatment (BMT): a) progreduje přibližně 50 % plátů, zatímco asi 25 % plátů regreduje b) progreduje přibližně 25 % plátů, zatímco až 50 % plátů je stabilních c) progreduje přibližně 10 % plátů, zatímco většina regreduje d) nemá efekt na stabilitu plátu 20. K zobrazení všech nestabilních znaků karotického plátu současně: a) nám v současnosti stačí US a jeho modality b) je nutné využití kombinace CT a MR c) nemůže vzhledem k odlišné patofyziologii jednotlivých mechanismů nestabilních znaků plátu nikdy dojít d) v současnosti neexistuje jediná zobrazovací modalita, která by bezpečně zobrazila všechny nestabilní znaky plátu

Správně je vždy jedna odpověď Test můžete vyplnit na:

WWW.CSNN.EU

391

KONTROVERZE

CONTROVERSIES

Agresivní léčba intracerebrální ANO hemoragie se snižováním krevního tlaku a indikací operace Aggressive treatment of intracerebral hemorrhage with lowering of blood pressure and indication of surgery

YES

Intracerebrální hemoragie (ICH) je diagnóza zatížená vysokou mortalitou, neuspokojivým výsledným stavem většiny pacientů, absencí plně vyléčených inicálně těžkých pacientů a v neposlední řadě i nižší incidencí ve srovnání s ischemickou CMP. Proto je jí někdy věnována menší pozornost, nicméně i zde můžeme aktivním přístupem na začátku léčby prognózu pacienta pozitivně vlivnit. Podkladem časné deteriorace klinického stavu po ICH je progrese objemu hematomu, ke které dochází u většiny pacientů, a to zejména v prvních hodinách po vzniku krvácení. Mezi terapeuticky ovlivnitelné příčiny růstu objemu hematomu patří arteriální hypertenze a porucha koagulace. Vysoké hodnoty krevního tlaku (TK) má při přijetí až 90 % pacientů s ICH a jeho snížení vede snížením gradientu céva/hematom k zastavení progrese objemu hematomu a lepšímu výslednému klinickému stavu. U pacientů se vstupním systolickým TK mezi 150 a 220 mm Hg je cílem snížení na 140 mm Hg, což může zlepšit jejich výsledný stav [1]. Další snižování TK pod tuto hodnotu není žádoucí. Důležitá je zejména rychlost snížování TK – dosažení cílové hodnoty do 1 h od začátku léčby je spojeno s menším růstem objemu hematomu ve srovnání s pozdějším dosažením uspokojivých hodnot [2]. K rychlé korekci hodnot TK jsou indikována intravenózně podávaná antihypertenziva (urapidil, enalapril, labetalol, nitráty jako ultimum refugium) za častých kontrol TK, eventuálně za kontinuálního monitorování po zavedení arteriálního katetru. Další komponentou urgentní péče o ICH je korekce případné poruchy koagulace, nej-

392

častěji iatrogenně navozené (až 20 % pacientů s ICH je na antikoagulační terapii). Vyšetření koagulačních parametrů a krevního obrazu je tedy nezbytnou součástí iniciálního vyšetření. U warfarinizovaných pacientů s hodnotami INR nad 1,3 podáváme koncentrát koagulačních faktorů (Prothromplex) pro jeho prakticky okamžitý nástup účinku. Snížení INR pod 1,3 do 4 h je spojeno s lepším klinickým výsledkem oproti pozdější normalizaci koagulace [3]. Po podání koncentrátu kontrolujeme, zda došlo k uspokojivé úpravě hodnoty INR. V organizmu probíhá postupná konsumpce podaných koagulačních faktorů, INR tedy kontrolujeme s odstupem 6 h znovu a v případě nutnosti dávku opakujeme. Aternativa v podobě podání mražené plazmy přináší oproti výše popsanému postupu některé nevýhody, zvláště časovou prodlevu (zajištění plazmy, její rozmražení, podání infuze) a možné objemové přetížení oběhu zejména u starších pacientů. Substituce vitaminem K (Kanavit) je součástí terapie, ale v koagulační kaskádě začíná účinkovat až s odstupem mnoha hodin. Pro pacienty léčené dabigatranem máme k dispozici specifické antidotum idarucizumab (Praxbind), který prakticky okamžitě po podání ruší antikoagulační účiněk dabigatranu. V případně ICH na terapii xabany je specifické antidotum adnexanet alfa (AnexXα) zatím nedostupné, proto je variantou off-label podání Prothromplexu. Neurochirugická operace některých pacientů s ICH je i přes nižší úroveň evidence nedílnou součástí terapeutického algoritmu. Kandidáti operačního řešení jsou pacienti s krvácením v oblasti mozečku o objemu větším než 10 ml (průměr nad 3 cm), kterým hrozí komprese mozkového kmene, rozvoj obstrukčního hydrocefalu a následné zhoršení stavu vědomí. U tako-

 MUDr. Martin Šrámek Komplexní cerebrovaskulární centrum, ÚVN – VFN Praha Neurologická klinicka 2. LF UK a FN Motol, Praha

vých pacientů se většinou jedná o urgentní výkon, neurochirurga konzultujeme ihned po CT a nevyčkáváme až do zhoršení stavu vědomí. Supratentoriální hematomy do 1 cm od povrchu o objemu 30–60 ml mohou být operovány v případě progrese poruchy vědomí nebo neurologického ložiskového deﬁcitu. Evakuace hematomu vede k uvolnění tlaku na okolní mozkovou tkáň a event. může být ošetřen i zdroj krvácení. Podmínkou neurochirurgického výkonu je samozřejmě korekce potenciální koagulopatie. Základní terapeutickou strategií v akutní léčbě ICH je tedy zabránit progresi objemu hematomu agresivní léčbou arteriální hypertenze, urgentní korekcí možné koagulopatie a časnou indikací k neurochirurgickému řešení ve vybraných případech.

Literatura 1. Hemphill JC 3rd, Greenberg SM, Anderson CS et al. Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2015; 46(7): 2032–2060. doi: 10.1161/STR.0000000000000069. 2. Carcel Ch, Wang X, Sato S et al. Degree and timing of intensive blood pressure lowering on hematoma growth in intracerebral hemorrhage. Stroke 2016; 47(6): 1651–1653. doi: 10.1161/STROKEAHA.116.013326. 3. Kuramatsu JB, Gerner ST, Schellinger PD et al. Anticoagulant reversal, blood pressure levels, and anticoagulant resumption in patients with anticoagulation-related intracerebral hemorrhage. JAMA 2015; 313(8): 824–836. doi: 10.1001/jama.2015.0846.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 392–394

CONTROVERSIES

KONTROVERZE

Agresivní léčba intracerebrální hemoragie NE se snižováním krevního tlaku a indikací operace Aggressive treatment of intracerebral hemorrhage with lowering of blood pressure and indication of surgery

Intracerebrální hemoragie je považována za závažnou diagnózu se signiﬁkantní morbiditou a mortalitou. Jde o velmi heterogenní skupinu stavů; různé hemoragie se zásadně liší co do velikosti, lokalizace a z toho plynoucí možnosti postižení funkčně klíčových struktur a drah i možnosti vzniku hematocefalu s event. obstrukcí likvorových cest. Je jistě zásadní rozdíl mezi drobným lobárním krvácením v oblasti asociační kůry, krvácením do kůry v centrální oblasti nebo krvácením do bazálních ganglií postihujícím i vnitřní kapsulu s hematocefalem působícím obstrukční hydrocefalus. Na rozdíl od mozkové ischemie, kde je cílovým místem léčby vlastní tkáň ischemického polostínu, je takové místo u mozkového krvácení méně zřejmé. Krom hlavního poškození přímou destrukcí mozkové tkáně jde současně i o tlakové působení hematomu (s perifokálním edémem) na okolní mozkovou tkáň. Mozek primárně destruovaný v místě krvácení již zachránit nelze. Před vznikem organizované péče o nemocné s CMP bylo obtížně dostupné invazivní měření krevního tlaku (TK) a jeho udržování na stanovené hodnotě pomocí intravenózních antihypertenziv. Nemocní byli často léčeni na standardních odděleních, nikoliv na jednotkách intenzivní péče/iktových jednotkách. Horší dostupnost intenzivní péče tak limitovala potenciální efekt jak managementu TK, tak operační léčby. Přes zásadní zlepšení v této oblasti ani v současné době neexistuje jednoznačně účinná kauzální léčba pro většinu nemocných. Vysoký TK snižujeme s cílem zabránit progresi krvácení. Jsou však vhodné stejné cílové hodnoty systolického TK u jednotlivých nemocných bez ohledu na lokalizaci a nastavení mozkové autoregulace z předchorobí? Výrazně zvýšený TK může vést k progresi objemu intracerebrální hemoragie, přílišný pokles naopak možná u některých nemocných způsobuje ischemii okolo krvácení. Vzhledem k výrazné heterogenitě skupiny intrace-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 392–394

rebrálních hemoragií není pravděpodobné, že existuje jedna správná cílová hodnota TK. U nemocných bez kontraindikací snižování TK (nitrolební hypertenze) je pragmatický přístup cílový systolický TK 140 mm Hg (studie INTERACT2 [1] a ATACH-2 [2] prokázaly bezpečnost tohoto snížení, neprokázaly ale jeho beneﬁt). Dosud tedy není jasné, jaké by měly být cílové hodnoty TK v akutní fázi a které nemocné indikovat k některému z možných operačních výkonů. V praxi se často volí individuální cílová hodnota systolického TK s ohledem na ostatní okolnosti. Efekt operačního výkonu spočívá v odstranění tlaku hematomu především na funkčně klíčové struktury a dráhy a zamezení neurotoxickému působení hematomu (perifokálního edému). Předpokladem účinnosti operační léčby ale je, že funkčně významné struktury nejsou krvácením zničeny, nýbrž jsou pouze stlačeny. Významný je timing operace. Jaké jsou možnosti operační léčby? Zavedení čidla k monitoraci intrakraniálního tlaku, zevní komorová drenáž, evakuace hematomu z konvenční kraniotomie, nově i minimálně invazivní techniky s lýzou sraženiny rtPA, endoskopické metody a dekompresivní kraniektomie. Při klasické otevřené operaci je beneﬁt odstranění hematomu vykoupen operačním poraněním mozku. To je důvod, proč jsou zaváděny méně invazivní přístupy. Zevní komorová drenáž a dekomprese zadní jámy při krvácení do mozečku jsou hlavní obecně přijaté indikace pro efektivní operační léčbu. Z hlediska operační léčby lze podle prognózy krvácení rozdělit na: 1. Malé krvácení, bez destrukce či komprese funkčně významných struktur. Prognóza je dobrá i bez operace. 2. Krvácení různého rozsahu, primárně destrukce funkčně významných struktur mozku. Jakákoliv operační léčba nevede k návratu ztracených funkcí. 3. Rozsáhlé, expanzivně se chovající krvácení, bez destrukce funkčně významných struktur. Těchto nemocných je relativně málo, prognóza je nejasná,

 MUDr. Petr Ševčík, Ph.D. Neurologická klinika LF v Plzni UK a FN Plzeň vhodná operační léčba může významně pomoci. Typicky jde o rozsáhlé lobární hematomy, povrchově uložené bez destrukce elokventních oblastí, bazálních ganglií a capsula interna. Dosud provedené studie neprokazují jasný efekt operační léčby, navíc je jich málo a mají nedostatečnou metodologickou kvalitu. Vědecké zdůvodnění, zda operovat, či ne, prakticky neexistuje. Očekávat další poznatky v brzké době není realistické. Studie STICH [3] a STICH II [4] neprokázaly beneﬁt operace oproti konzervativnímu postupu. Ani u miniinvazivní chirurgie se současnou lýzou hematomu rtPA nebyla zatím prokázána efektivita. V současnosti probíhá studie možnosti léčby intracerebrální hemoragie dekompresivní kraniektomií (Decompressive Hemicraniectomy in Intracerebral Hemorrhage trial – SWITCH, ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02258919). V současné době převládá pragmatický přístup k indikaci operační léčby se současnou skepsí, resp. indikace operace je individualizovaná podle empirie, patofyziologie a zvyklostí pracoviště či osobnosti operatéra. Přesto správně indikovaná operace může být u jednotlivců přínosná.

Literatura 1. Anderson CS, Chalmers J, Arima H et al. Rapid bloodpressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 2013; 368(25): 2355–2365. 2. Qureshi AI, Palesch YY, Barsan WG et al. Rapid bloodpressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 2016; 375(11): 1033–1043. 3. Mendelow AD, Gregson BA, Fernandes HM et al. Early surgery versus initial conservative treatment in patients with spontaneous supratentorial intracerebral haematomas in the International Surgical Trial in Intracerebral Haemorrhage (STICH): a randomised trial. Lancet 2005; 365(9457): 387–397. 4. Mendelow AD, Gregson BA, Rowan EN et al. Early surgery versus initial conservative treatment in patients with spontaneous supratentorial lobar intracerebral haematomas (STICH II): a randomised trial. Lancet 2013; 382(9890): 397–408.

393

KONTROVERZE

CONTROVERSIES

Komentár ku kontroverziám

Agresívna liečba intracerebrálnej hemoragie so znižovaním krvného tlaku a indikáciou operácie Aggressive treatment of intracerebral hemorrhage with lowering of blood pressure and indication of surgery COMMENT Na začiatku svojho komentára musím konštatovať, že téma aktuálnej kontroverzie nebola zvolená veľmi šťastne, i keď zdanlivo môže znieť logicky. Vo svojej podstate však zahrňuje dva úplne rozdielne problémy: 1. akútnu (a agresívnu) liečbu arteriálnej hypertenzie a 2. indikácie operačnej liečby. Otázka agresívneho znižovania krvného tlaku (TK) u akútnych mozgových iktov, či už infarktov alebo krvácaní, je jednou z najstarších a nezodpovedaných otázok počas posledných 50 rokov publikovaného výskumu. Približne jedna tretina spontánnych intracerebrálnych hemoragií (ICH) expanduje, typicky v priebehu prvých 6 h po vzniku. Expanzia sa spolupodieľa na klinickom zhoršení a nepriaznivom priebehu. Perzistujúca arteriálna hypertenzia môže spôsobiť rekurentné včasné krvácanie. Na základe týchto poznatkov sa odporúča pre pacientov s ICH a systolickou hypertenziou medzi 150 a 220 mm Hg akútne zníženie TK na 140 mm Hg ako bezpečné (trieda I, úroveň evidencie A). Ale pre pacientov s TK vyšším nad 220 mm Hg je toto odporúčanie už menej silné (trieda II b, úroveň evidencie C) [1]. Zároveň sa preukázalo, že agresívnejšie zníženie systolického TK pod 140 mm Hg môže byť nebezpečné. Pacienti s chronickou hypertenziou sú ohrození globálnou arteriálnou hypoperfúziou,

394

pretože cerebrálna autoregulácia je posunutá k vyšším hodnotám cerebrálneho perfúzneho tlaku (CPP). Preukázalo sa, že hypodenzná zóna okolo hematómu je oblasťou hypometabolizmu, a nie ischémie. Môžeme len dúfať, že prebiehajúce štúdie (ENCHANTED-BP, ICH-ADAPT-2 [Intracerebral Hemor rhage Acutely Decreasing Arterial Pressure Trial-2], INTERACT-3, MR-ASAP [Multicenter Randomized Trial of Acute Stroke Treatment in the Ambulance with a Nitroglycerin Patch] a RIGHT-2) na väčších súboroch pacientov prinesú nové poznatky, napr. aj o voľbe najvhodnejšej antihypertenzívnej liečby [2]. Čo sa týka chirurgickej liečby, štúdie ISTICH a STICH II nepreukázali celkový prospech evakuácie supratentoriálnych hematómov, s výnimkou dlhšieho prežitia pa cientov s lobárnymi hematómami [3]. Minimálne invazívne techniky s punkčnou aspiráciou hematómu a aplikáciou rekombinantného tkáňového aktivátora plazminogénu zlepšujú následný klinický stav (MISTIE) a novšie štúdie preukazujú aj trend k lepšiemu celkovému výsledku (MISTIE II, MISTIE III) [3]. Intraventrikulárne hemoragie si vyžadujú externú ventrikulárnu drenáž a masívnu hyperosmolárnu a diuretickú liečbu. Cerebelárne hemoragie väčšie než 3 cm v priemere sa jednoznačne považujú za chirurgickú emergenciu. Osobne som zástancom včasnej evakuácie predovšetkým lobárnych hematómov, ako aj stereotaktickej aspirácie hlbokých hematómov.

 doc. MUDr. Miroslav Brozman, CSc., FESO Neurologická klinika FN a UKF Nitra

Pre klinickú prax platí: 1. uskutočniť kontrolné zobrazovacie vyšetrenie mozgu (CT, MR) v priebehu prvých 6 h po vzniku krvácania; 2. výsledok kontrolného CT (MR) býva rozhodujúci pri rozhodovaní o urgencii prípadného neurochirurgického zákroku (evakuácia, dekompresia, drenáž); 3. ak sa počas liečby stav pacienta s ICH zhoršuje, musíme po vylúčení expanzie hematómu prehodnocovať aj liečbu arteriálnej hypertenzie na individuálne cieľové hodnoty; 4. ak sa neuskutoční rozhodnutie o účinnej dekompresívnej liečbe počas prvých 6 h, následne nedokážeme už ovplyvniť rozsah devastačného poškodenia mozgu.

Literatúra 1. Hemphill JC 3rd, Greenberg SM, Anderson CS et al. Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2015; 46(7): 2032–2060. doi: 10.1161/STR.0000000000000069. 2. Bath MB, Appleton JP, Krishnan K et al. Blood pressure in acute stroke. to treat or not to treat: that is still the question. Stroke 2018; 49(7): 1784–1790. doi: 10.1161/STROKEAHA.118.021254. 3. Dastur CK, Yu W. Cur rent management of spontaneous intracerebral haemorrhage. Stroke Vasc Neurol 2017; 2(1): 21–29. doi: 10.1136/svn2016-000047.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 392–394

REVIEW ARTICLE

PŘEHLEDNÝ REFERÁT doi: 10.14735/amcsnn2018395

Léčba cílená na B lymfocyty – významný pokrok v léčbě roztroušené sklerózy Treatment targeted for B lymphocytes – signiﬁcant progress in the treatment of multiple sclerosis

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy. The author declare he has no potential conﬂicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Souhrn Článek shrnuje poznatky týkající se komplexního zapojení B lymfocytů do rozvoje a udržování autoimunitního zánětu u RS. Jsou uvedeny látky, které způsobují depleci B buněk. Největší pozornost je věnována ocrelizumabu, jeho mechanizmu účinku, výsledkům klinických studií a nežádoucím účinkům. Ocrelizumab je první monoklonální protilátka namířená proti B buňkám, které se významně podílejí na imunopatogenezi RS. Je schválena k léčbě pacientů s relaps remitující, ale i primárně progresivní RS. Ocrelizumab je lék s vynikající adherencí a velmi dobrým poměrem beneﬁtu a rizik terapie.

Abstract The article summarizes the findings regarding the complex involvement of B lymphocytes in the development and maintenance of autoimmune inflammation in MS. Substances that cause B cell depletion are mentioned. The greatest attention is paid to ocrelizumab, its mechanism of action, the results of clinical trials and adverse effects. Ocrelizumab is the first monoclonal antibody that targets B cells that are significantly involved in the immunopathogenesis of MS. It is approved for the treatment of patients with relapsing remitting, but also primary, progressive MS. Ocrelizumab is a drug with excellent adherence and a very good benefit/risk ratio.

J. Piťha Neurologické oddělení, Krajská zdravotní, a.s. – Nemocnice Teplice o. z., Teplice Neurologická klinika 1. LF UK a VFN Praha

 MUDr. Jiří Piťha Neurologické oddělení Krajská zdravotní, a.s. – Nemocnice Teplice o. z. Duchcovská 53 415 29 Teplice e-mail: pithaj@seznam.cz Přijato k recenzi: 9. 4. 2018 Přijato do tisku: 25. 6. 2018

Klíčová slova roztroušená skleróza – ocrelizumab – B buňky – biologická léčba – NEDA

Key words multiple sclerosis – ocrelizumab – B cells – biological treatment – NEDA

Úvod Roztroušená skleróza je nejčastější neurologické invalidizující onemocnění mladých lidí v produktivním věku. Jde o chronické, heterogenní onemocnění CNS s podílem neurodegenerace. Ačkoli se v posledních letech objevují stále nové poznatky, komplexní patogeneze RS není dosud zcela objasněna. Klasická představa je, že se jedná o T buň-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 395– 402

kami zprostředkovanou autoimunitní poruchu, jejímž výsledkem jsou demyelinizace, poškození oligodendrocytů, energetické vyčerpání neuronů a axonální transsekce. Zásadní role T pomocných buněk se opírala o poznatky získané na zvířecích modelech, zejména experimentální autoimunitní encefalomyelitidě (EAE). Intenzivní výzkum podpořil předpoklad, že se jedná o účast

téměř všech buněk imunitního systému a CNS [1]. Role humorální imunity v patogenezi RS byla podpořena histologickými nálezy v lézích RS, ale i přítomností intratékální produkce imunoglobulinů, jejichž přítomnost je známa desítky let [2]. Význam B buněk v patogenezi RS byl v posledních letech přehodnocen na základě nových nálezů v oblasti

395

LÉČBA CÍLENÁ NA B LYMFOCYTY  VÝZNAMNÝ POKROK V LÉČBĚ ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

základního výzkumu a klíčovým poznatkům o účinku terapie, která je cílena na B buňky [3,4]. Nové léky zaměřené na B lymfocyty buď využívají protilátky proti povrchovým znakům, které vedou k depleci B buněk, nebo se zaměřují na jejich signální dráhy. CD20 je povrchový antigen exprimovaný na zralých a paměťových B buňkách, nikoliv však na prekurzorech B lymfocytů nebo plazmocytech [5]. Znak CD20 není exprimován na hematopoetických kmenových buňkách a plazmatických buňkách. Protilátky způsobující depleci B buněk mají rozdílný účinek na různé subpopulace a jejich obnovení má vliv nejen na účinnost léčby, ale i trvání léčby a vedlejší účinky. Dávkování a způsob aplikace, intervaly léčby a strategie sledování jsou tedy kritické faktory, které mohou ovlivnit terapeutický úspěch [6].

Důkazy o účasti B buněk v imunopatogenezi roztroušené sklerózy První průkaz přítomnosti intratékální syntézy imunoglobulinů u pacientů s RS byl podán již v roce 1950 [7]. Přítomnost oligoklonálních pásů (OCB) v mozkomíšním moku, ale nikoliv v séru ukazuje, že syntéza imunoglobulinů probíhá v CNS. OCB lze prokázat u téměř 70 % pacientů s klinicky izolovaným syndromem (CIS) a téměř u 90 % nemocných s RS [8,9]. Poslední revize McDonaldových diagnostických kritérií RS z roku 2017 zohledňuje přítomnost OCB v rámci časného stanovení diagnózy RS. Přítomnost OCB v likvoru může být nově využita u pacientů s CIS, kteří splňují klinická nebo MR kritéria pro diseminaci v prostoru jako zástupný údaj místo potvrzení diseminace v čase. U pacientů s primárně progresivní RS (PPRS) patří průkaz OCB mezi vedlejší kritéria [10]. Studie prokázaly, že absence OCB byla spojena s benigním průběhem onemocnění, zatímco vysoký počet OCB koreloval s horší prognózou [11,12]. Při histologické analýze lézí RS bylo zřejmé, že vzorky u akutních lézí vykazovaly signiﬁkantně zvýšené hladiny imunoglobulinových depozit ve srovnání s chronickými klidovými ložisky [13]. Významná reaktivita imunoglobulinů s depozity imunoglobulinu G (IgG) a C9 složkou komplementu je charakteristická pro destrukci myelinu u plak typu II podle Lucchinetiho klasiﬁkace [14]. Údaje ze studií u EAE podporují domněnku, že IgG usnadňují kontakt mezi myelinem a makrofágy, vedoucí k fagocytóze myelinu [15].

396

Navzdory dlouhodobému úsilí se nikdy nepodařilo stanovit žádnou převládající antigenní strukturu CNS, která by byla cílem imunitní destrukce [16]. Možným vysvětlením je, že individuální protilátková odezva může mít různou afinitu k antigenním cílům, které se mohou v průběhu času měnit (antigenní spreading). Novější poznatky svědčí o tom, že protilátky specifické pro myelin produkované autoreaktivními B buňkami se po aktivaci na periferii akumulují v CNS prostřednictvím antigen prezentujících buněk (APC) a významně zvyšují aktivaci invazivních efektorových T buněk [17]. Řada studií prokázala u pacientů s RS přítomnost ektopických lymfoidních folikulů připomínajících germinální centra, obsahující B buňky, T buňky a APC v meningách [18,19]. Tyto folikuly obsahují i krátce přežívající plazmablasty a plazmatické buňky, které produkují imunoglobuliny přispívající ke kompartmentalizaci humorální odpovědi v CNS [20]. Recentní studie používající sekvenování genů variabilní oblasti těžkého řetězce IgG ukázaly u pacientů s RS schopnost reciproční výměny B buněk mezi CNS a periferním imunitním systémem [21]. B buňky jsou schopné migrovat přes hematoencefalickou bariéru a znovutvořit germinální centra v meningách nebo cervikálních lymfatických uzlinách [22]. Mezi hlavní biologické funkce B lymfocytů patří tvorba protilátek, prezentace antigenů a produkce imunoregulačních cytokinů [23]. B-lymphocyte stimulator (BLyS) nazývaný též jako B-cell activating factor (BAFF) je aktivační faktor B buněk, který je hlavně exprimován monocyty, makrofágy a aktivovanými T buňkami. Může být exprimován na povrchu buněk jako membránově vázaná forma nebo uvolněn jako rozpustná forma po štěpení furinem. Váže se na tři receptory BAFF-R, B cell maturation antigen (BCMA) nebo transmembrane activator and calcium modulator and cytophilin ligand interactor (TACI). Reguluje přežívání, diferenciaci, zrání, změnu třídy imunoglobulinů a produkci protilátek B buněk. BAFF-R se vyskytuje hlavně v nezralých B buňkách, zatímco TACI a BCMA jsou exprimovány v maturovaných paměťových B buňkách a v plazmatických buňkách. A proliferation-inducing ligand (APRIL), který je homologním faktorem pro BAFF, se váže na TACI, BCMA a proteoglykany. Vytváří heterotrimery s BAFF a zvyšuje BAFF-zprostředkovanou aktivaci B buněk. TACI se váže s vyšší afinitou k APRIL, ale má nižší afinitu k BAFF ve srovnání s jinými receptory BAFF. Ačkoli

jak BAFF, tak APRIL podporují přežití a diferenciaci B buněk, existují komplikované regulační mechanizmy podle typů receptorů (BAFF-R, BCMA nebo TACI) a diferenciačního stupně B-buněk [24]. Je překvapující, že na rozdíl od jiných autoimunitních chorob (např. systémový lupus erythematosus) je role aktivačních a proliferačních ligandů u RS zřejmě málo významná [25]. Byly rozpoznány různé podtypy B buněk produkujících buď prozánětlivé, nebo regulační cytokiny (regulační nebo B efektorové buňky). B buňky jsou součástí meningeálních zánětlivých změn, což souvisí s demyelinizačními a neurodegenerativními projevy v oblasti mozkové kůry [26,27]. Je ale zřejmé, že samotné autoprotilátky a OCB v likvoru nejsou u pacientů s RS významně sníženy po efektivní depleci B buněk. Titry protilátek nemají v krátkodobém horizontu žádný vliv na ovlivnění relapsu, míru disability v Expanded Disability Status Scale (EDSS) nebo nálezy na MR. Recentní studie však ukazují, že CNS reaktivní autoprotilátky jsou schopné iniciovat encefalitogenní imunitní odpověď opsonizací endogenních antigenů. Ty jsou následně rozpoznány jinak neaktivními myeloidními APC [28]. V nedávné studii bylo zjištěno, že podtyp paměťových B lymfocytů, který produkuje prozánětlivý faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF), je častější a aktivní v krvi pacientů s RS v porovnání s kontrolami [29]. Tyto B buňky byly zejména schopné přeměnit myeloidní buňky (a následně T buňky) na prozánětlivý fenotyp. Po depleci rituximabem repopulované B buňky vykazovaly snížení počtu buněk produkujících GM-CSF. Existují důkazy, že podskupina regulačních B lymfocytů (Bregs), která vykazuje imunoregulační potenciál, hraje důležitou roli při určování bezpečnosti a účinnosti terapií zaměřených na B buňky [30]. Tyto Bregs udržují periferní a centrální imunologickou toleranci produkcí imunoregulačních cytokinů, zejména interleukinu (IL)-10 a IL-35 [31,32]. Tyto jsou převážně produkovány odlišnými klony regulačních plazmatických buněk, což vede k ochrannému účinku na zvířecích modelech RS. Očekává se, že další studie rozšíří naše znalosti o účinku různých terapeutických postupů cílených na B buňky. B buňky samy o sobě mohou působit jako APC a tím aktivovat T buňky. Úloha B buněk prezentujících antigen v imunopatogenezi RS byla prokázána některými studiemi, za-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 395– 402

LÉČBA CÍLENÁ NA B LYMFOCYTY  VÝZNAMNÝ POKROK V LÉČBĚ ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

GM-CSF

IL-6 IL-10

TGF-β IL-35

IL-10

opsonizace

B buňka

MOG

MHC II. třídy

protilátky

T buňka

B buněčný receptor

kostimulační molekuly

protizánětlivé cytokiny

myeloidní buňka

T buněčný receptor

Fcγ receptor

protizánětlivé cytokiny

Obr. 1. Molekulární a buněčné mechanizmy B buněk významné u RS [60]. A – B lymfocyty regulují aktivaci a diferenciaci antigen prezentujících buněk (APC) a T buněk produkujících prozánětlivé a protizánětlivé cytokiny. B – antigen speciﬁcké B buňky působí jako účinné APC na aktivní naivní T buňky. B buňky detekují a internalizují antigeny CNS prostřednictvím B buněčného receptoru a procesují je na linearizované antigeny, které prezentují odpovídajícím T buňkám v kontextu s hlavním histokompatibilním komplexem (MHC). Interakce kostimulačních molekul na B a T buňkách spolu se sekrecí prozánětlivých cytokinů podporuje tvorbu efektorových T buněk. C – aktivované B buňky se diferencují na plazmatické buňky. Produkované protilátky opsonizují CNS antigeny na periferii a podporují diferenciaci autoreaktivních T buněk. Komplexy antigen-protilátky jsou rozpoznávány Fcγ receptory na myeloidních APC a spouštějí internalizaci, zpracování a prezentaci opsonizovaného antigenu na odpovídajících T buňkách. GM-CSF – faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů; IL – interleukin; MOG – myelinový oligodendrocytární glykoprotein; TGF – transformační růstový faktor –

protizánětlivý, inhibiční; prozánětlivý, aktivující; diferenciace; zpracování antigenu Fig 1. Molecular and cellular properties of B cells relevant in MS [60]. A – B lymphocytes regulate the activation and differentiation of antigen presenting cells (APC) and T cells producing pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines. B – antigen-specific B cells act as a potent APC to active, naive T cells. B cells detect and internalize CNS antigens via their B cell receptor and process them via linearized antigens, which they present to responding T cells in the context of class II major histocompatibility complex (MHC). The interaction of co-stimulatory molecules on B and T cells along with the secretion of pro-inflammatory cytokines promote the generation of effector T cells. C – activated B cells differentiate into plasma cells. Secreted antibodies opsonize rare CNS antigens in the periphery and promote the differentiation of autoreactive T cells. Antibody-antigen complexes are recognized by Fcγ receptors on myeloid APC and trigger internalization, processing and presentation of opsonized antigen to the responding T cells. GM-CSF – granulocyte macrophage-colony stimulating factor; IL – interleukin; MOG – myelin oligodendrocyte glycoprotein; TGF – transforming growth factor – + anti-inflammatory, inhibition; pro-inflammatory, activation; differentiation; processing of antigen

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 395– 402

397

LÉČBA CÍLENÁ NA B LYMFOCYTY  VÝZNAMNÝ POKROK V LÉČBĚ ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

Tab. 1. Výchozí charakteristiky studií OPERA I a OPERA II [53]. Ocr 600 mg IFN β-1a 44 μg Ocr 600 mg IFN β-1a 44 μg (n = 410) (n = 411) (n = 417) (n = 418) průměrný věk (roky)

37,1

36,9

37,2

37,4

věkové rozmezí (roky) při zařazení

18–56

18–55

rozložení podle pohlaví (% mužů/% žen)

34,1/65,9

33,8/66,2

35,0/65,0

33,0/67,0

průměr/medián trvání onemocnění od diagnózy (roky)

3,82/1,53

3,71/1,57

4,15/2,10

4,13/1,84

pacienti, kteří dosud nedostávali chorobu modiﬁkující léčbu (%)

73,4

71,0

72,7

74,9

průměrný počet relapsů v posledním roce

1,31

1,33

1,32

1,34

podíl pacientů s T1 lézemi, zvýrazněnými Gd (%)

42,5

38,1

39,0

41,4

průměrná hodnota EDSS

2,82

2,71

2,73

2,79

EDSS – Expanded Disability Status Scale; IFN β-1a – Interferon β-1a; Ocr – ocrelizumab

tímco relevance tohoto mechanizmu nebyla donedávna doceněna. Tyto studie naznačují, že B buňky hrají roli při modulaci funkce T buněk, která akcentuje aktivitu RS, a že vazba protilátek může přímo zprostředkovat demyelinizační procesy v lézích CNS [33,34]. Různé funkce B buněk, které se uplatňují v imunopatogenezi RS, jsou patrné z obr. 1.

Preklinická léčba cílená na B buňky Nejpřesvědčivější důkazy o zapojení B lymfocytů do patogeneze RS podávají klinické studie s léky, které jsou cíleny proti povrchovému znaku CD20. Deplece B buněk exprimujících CD20 je společná třem monoklonálním protilátkám – rituximabu, ocrelizumabu a ofatumumabu. Deplece buněk s povrchovým znakem CD19 je podstatou funkce MEDI-551. Atacicept blokuje cytokiny a membránové proteiny stimulující B lymfocyty – BLyS/BAFF a APRIL.

Rituximab Rituximab je chimérická myší/lidská monoklonální protilátka. Jde o glykosylovaný imunoglobulin s lidskou IgG1 konstantní částí, zatímco variabilní části lehkých a těžkých řetězců jsou myšího původu. Protilátka je produkována suspenzí uměle kultivovaných savčích buněk (ovariální buňky čínských křečků) a je puriﬁkována aﬁnitní chromatografií a iontoměničem. Případně přítomné

398

viry jsou v průběhu výroby odstraněny a inaktivovány [35]. Rituximab je indikován u nehodgkinských lymfomů, chronické lymfocytární leukemie, revmatoidní artritidy, granulomatózy s polyangiitidou a mikroskopické polyangiitidy [36]. U RS dospěly zkoušky jen do fáze II, protože plně humanizované protilátky mají daleko lepší biologické vlastnosti, bezpečnost a toleranci [37,38]. V neurologických indikacích se kromě toho používá také jako léčba oﬀ label u neuromyelitis optica a onemocnění jejího širšího spektra [39], refrakterních forem myasthenia gravis [40], demyelinizační zánětlivé polyneuropatie, [41] a polymyozitidy a dermatomyozitidy [42,43].

Ocrelizumab Ocrelizumab je plně humanizovaná monoklonální protilátka anti-CD20. Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze II u pacientů s relaps-remitentní RS (RR RS) ukázala signifikantní snížení průměrného počtu relapsů za rok (ARR) a lézí na MR zvýrazněných gadoliniem (Gd) ve skupinách léčených ocrelizumabem v porovnání s placebem i léčbou interferonem β-1a (IFN β-1a) [44]. Ve studiích OPERA I a II ocrelizumab, podávaný i. v. u 1 656 pacientů každých 24 týdnů v dávce 600 mg vedl k významné redukci ARR (~ 47 %) ve srovnání s léčbou IFN β-1a po 96 týdnech. Ocrelizumab také snížil riziko potvrzené progrese

invalidity o 40 % po 12 a 24 týdnech léčby. Kromě toho byl pozorován dramatický účinek na snížení počtu aktivních T1 lézí, zvýrazněných Gd o 94–95 %. Nejčastějšími nežádoucími účinky spojenými s ocrelizumabem byly reakce vztahující se k infuzi (infusion related reactions; IRR) – 34 % oproti 10 % u placeba. Většina IRR byla v závažnosti mírná až středně závažná a snížila se počtem léčebných cyklů. Ve studiích OPERA I/II byly závažné nežádoucí účinky srovnatelné se skupinou IFN β-1a. Byla pozorována vyšší míra infekcí horních cest dýchacích a nazofaryngitidy (přibližně 15 oproti 10 %), nebyly hlášeny žádné oportunní infekce. Avšak u pacientů léčených jinými anti-CD20 protilátkami pro jiné indikace byla hlášena PML. Velmi povzbudivé výsledky kvalifikovaly tento lék do klinických studií fáze III.

Ofatumumab Ofatumumab je plně humanizovaná anti-CD20 protilátka vázající se k jinému epitopu než rituximab (a ocrelizumab), což vede k výrazné komplementem zprostředkované cytotoxicitě in vitro [45]. Ofatumumab má vyšší vazebnou aﬁnitu k CD20 ve srovnání s rituximabem a váže se na další antigenní determinant. V současné době je schválen pro léčbu chronické lymfatické leukemie. V placebem kontrolované studii fáze I/II u 38 pacientů s RR RS léčených dvěma i. v. aplikacemi 100, 300 nebo 700 mg ofatumumabu bylo po 24 týdnech pozorováno významné snížení počtu lézí zvýrazněných Gd a nových a zvětšených T2 lézí [46]. Léčba nebyla spojena s žádnými neočekávanými nežádoucími účinky a byla dobře tolerována. Následující studie fáze II kontrolovaná placebem u 232 pacientů (studie MIRROR) hodnotila účinnost podkožního podání ofatumumabu (3, 30 a 60 mg každé 4 týdny) po dobu 6 měsíců. Kumulativní počet nových T1 Gd akumulujících lézí byl snížen o 65 %. Na dávce závislá deplece CD19, rekonstituční poměr a MR aktivita závisely na léčebných režimech [47]. Aktuálně probíhá studie fáze III, ale zatím nejsou k dispozici žádná podrobnější data.

MEDI-551 Medi-551 je humanizovaná monoklonální protilátka proti znaku CD19, což představuje další potenciální cíl léčby zaměřené proti B buňkám. Jde o ovlivnění plazmablastů, zralé plazmatické buňky nejsou léčbou ovlivněny [48]. Preparát MEDI-551 je v současné době testován ve studii fáze I a doposud nebyly publikovány žádné výsledky.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 395– 402

LÉČBA CÍLENÁ NA B LYMFOCYTY  VÝZNAMNÝ POKROK V LÉČBĚ ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

Tab. 2. Výsledky klinických a MR cílů studií OPERA I a OPERA II [53]. Ocr 600 mg (n = 410)

IFN β-1a 44 μg (n = 411)

Ocr 600 mg (n = 417)

IFN β-1a 44 μg (n = 418)

0,156

0,292

0,155

0,290

Primární cílový parametr ARR relativní snížení

46 % (p < 0,0001)

47 % (p < 0,0001)

Sekundární cílové parametry podíl pacientů s 12týdenní potvrzenou progresí invalidity

9,8 % Ocr vs. 15,2 % IFN β-1a

redukce rizika (souhrnná analýza)

40 % (p = 0,0006)

redukce rizika (jednotlivé studie)

43 % (p = 0,0139)

podíl pacientů s 24týdenní potvrzenou progresí invalidity

37 % (p = 0,0169)

7,6 % Ocr vs. 12,0 % IFN β-1a

redukce rizika (souhrnná analýza

40 % (p = 0,0025)

redukce rizika (jednotlivé studie)

43 % (p = 0,0278)

podíl pacientů s nejméně 12týdenním potvrzeným zlepšením invalidity

20,7 % Ocr vs. 15,6 % IFN β-1a

relativní zvýšení podílu pacientů se zlepšením invalidity (souhrnná analýza)

33 % (p = 0,0194)

relativní zvýšení podílu pacientů se zlepšením invalidity (jednotlivé studie)

61 % (p = 0,0106)

podíl pacientů bez relapsu v 96 týdnech

80,4 % 66,7 % (p < 0,0001)

podíl pacientů s NEDA

48 %

relativní zvýšení

29 %

64% (p < 0,0001)

průměrný počet T1 lézí, zvýrazněných při jednotlivém MR vyšetření

0,016

relativní snížení

0,286

94 % (p < 0,0001)

průměrný počet nových a/nebo zvětšujících se T2 hyperintenzních lézí při jednotlivém MR vyšetření

0,323

relativní snížení

1,413

77 % (p < 0,0001)

procento změny objemu mozku od 24. do 96. týdne relativní snížení ztráty objemu mozku

37 % (p = 0,0370)

–0,572

–0,741

22,8 % (p = 0,0042)

14 % (p=0,4019) 78,9 % 64,3 % (p < 0,0001) 48 %

25 %

89% (p < 0,0001) 0,021

0,416

95 % (p < 0,0001) 0,325

1,904

83 % (p < 0,0001 –0,638

–0,750

14,9 % (p = 0,0900)

ARR – anualized relaps rate – roční riziko relapsů; IFN β-1a – interferon β-1a; NEDA – no evidence of disease activity – nepřítomnost relapsů, nepřítomnost 12týdenní potvrzené progrese invalidity a žádná MR aktivita (buď T1 léze, zvýrazněné Gd nebo nové nebo zvětšující se T2 léze); Ocr – ocrelizumab

Atacicept Atacicept je lidský rekombinantní fúzní protein s doménou Ig Fc, která kombinuje vazebné části receptorů pro BLyS/ BAFF a APRIL. Atacicept váže rozpustné molekuly BAFF a APRIL, čímž přednostně poškozuje zralé B buňky a plazmatické buňky s menším dopadem na paměťové buňky progenitorových buněk [49]. Léčba touto blokující protilátkou způsobuje zastavení vývoje slezinných B-buněk v nezralém přechodném stupni T1 [50] a potlačuje produkci autoreaktivních protilátek v myších modelech RA a SLE. Nicméně studie fáze II (ATAMS a násadně i ATON) byly předčasně ukončeny pro zvýšení aktivity onemocnění [51,52].

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 395– 402

Ocrelizumab v léčbě roztroušené sklerózy Mechanizmus účinku Ocrelizumab je membránově vázaný fosfoprotein o molekulové hmotnosti 33–37 kDA. Po vazbě na cílový antigen snižuje ocrelizumab počet CD20 pozitivních B lymfocytů zprostředkováním buněčné fagocytózy, apoptózy a komplementem zprostředkované cytotoxicity [53]. Ocrelizumab je první monoklonální protilátka cílená na B lymfocyty, registrovaná pro léčbu RR RS, ale i primárně progresivní RS (PP RS).

Uspořádání klinických studií Účinnost a bezpečnost ocrelizumabu byla ověřena ve dvou randomizovaných multi-

centrických, dvojitě zaslepených studiích. Jednalo se o dvě paralelně probíhající studie OPERA I a OPERA II týkající se pacientů s RR RS, kdy aktivním komparátorem byl IFN β-1b s. c. s délkou sledování 96 týdnů. Do studie ORATORIO kontrolované placebem byly randomizování nemocní s PP RS [53,54]. Do studií OPERA I a OPERA II byli pacienti randomizováni v poměru 1 : 1. Vstupní kritéria byla: diagnóza RS podle McDonaldových kritérií z r. 2010 [55]; věk 18–55 let; EDSS 0–5,5; výskyt jednoho relapsu v posledním roce nebo dvou během posledních dvou let a nález na MR konzistentní pro RS. Randomizace ve studii ORATORIO byla 2 : 1, vstupní kritéria byla: diagnóza dle kritérií McDonalda z r. 2005 [56]; věk 18–55 let; EDSS 3,0–6,5; stupeň pyramido-

399

LÉČBA CÍLENÁ NA B LYMFOCYTY  VÝZNAMNÝ POKROK V LÉČBĚ ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

Tab. 3. Výchozí charakteristiky studie ORATORIO [54]. Ocr 600 mg (n = 488)

Placebo (n = 244)

44,7

44,4

průměrný věk (roky) věkové rozmezí (roky) při zařazení rozložení podle pohlaví (% mužů/% žen) průměr/medián trvání onemocnění od diagnózy (roky)

20–56

18–56

51,4/48,6

49,2/50,8

2,9/1,6

2,8/1,3

4,7

Ocr 600 mg (n = 488)

Placebo (n = 244)

30,2 %

34,0 %

průměrná hodnota EDSS EDSS – Expanded Disability Status Scale; Ocr – ocrelizumab

Tab. 4. Výsledky klinických a MR cílů studie ORATORIO [54].

podíl pacientů s 12týdenní potvrzenou progresí invalidity (primární cílový parametr) redukce rizika

24 % (p = 0,0321)

podíl pacientů s 24týdenní potvrzenou progresí invalidity redukce rizika

28,3 %

32,7 %

25 % (p = 0,0365)

procento změny v časované chůzi na vzdálenost 25 stop (cca 7,6 m) od zahájení do 120. týdne relativní snížení míry progrese doby chůze

38,9

55,1

29,4 % (p = 0,0404)

Výsledky

Cílové parametry MR procento změny objemu T2 hyperintenzních lézí od zahájení do 120. týdne

–3,4

procento změny objemu mozku od 24. do 120. týdne

–0,902

relativní snížení míry ztráty objemu mozku

7,4 (p < 0,0001) –1,093

17,5 % (p = 0,0206)

Ocr – ocrelizumab

vých funkcí min. 2; trvání choroby do 15 let při vstupním EDSS > 5,0 a do 10 let při vstupním EDSS do 5,0 a se zvýšeným IgG indexem nebo alespoň jedním oligoklonálním pruhem v likvoru. První dvě podání ocrelizumabu byla po 300 mg s odstupem 14 dnů, další aplikace byly vždy 600 mg po 6 měsících. Jako premedikace před infuzemi bylo podáno 100 mg metylprednizolonu. Použití antipyretik a antihistaminik bylo ad hoc. Hodnotící lékař prováděl vyšetření EDSS, MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite – hodnoceni rychlosti chůze, koordinace pohybů horních končetin a kognice). MR byla provedena při skríningu, na začátku studie, po 6, 12, 24 a 48 měsících a bylo hodnoceno extramurálně centrálně. U pacientů byl sledován Visual Function Test a dotazníky kvality života. Primárním

400

Podávání ocrelizumabu a způsob hodnocení u studie ORATORIO byly podobné jako ve studiích OPERA. Dvojitě zaslepená fáze studie byla plánována na nejméně 120 týdnů. Primárním cílem studie bylo procento pacientů s progresí disability potvrzené po 12 týdnech, a to nejméně o 1,0 bod EDSS u pacientů se vstupním skóre < 5,5 a o 0,5 bodu EDSS u pacientů se vstupním skóre > 5,5. Další cíle studie byly hodnoceny hierarchicky tak, že analýza nebyla dále prováděna, pokud některý další cíl studie nedosáhl statistické významnosti na hladině 0,05. Těmito cíli byly: procento pacientů s progresí potvrzenou po 24 týdnech; vývoj rychlosti chůze na 25 stop (25FWT) mezi začátkem studie a 120. týdnem (za klinicky významnou se považovala změna o 20 %); změna skóre fyzické komponenty dotazníku SF-36 mezi začátkem studie a týdnem 120; změna objemu T2 lézí mezi zahájením studie a týdnem 120; změna objemu mozku mezi týdny 24 a 120. I zde byly hodnoceny bezpečnost, nežádoucí účinky, farmakodynamika, farmakokinetika a imunogenicita ocrelizumabu. Přehled hlavních výchozích charakteristik studií je patrný z tab. 1, 2.

cílem studie byl ARR, sekundárními cíli byly: podíl pacientů s potvrzenou progresí disability; kumulativní počet lézí zvýrazněných Gd v týdnu 24, 48 a 96; počet nových nebo zvětšujících se T2 lézí v týdnu 24, 48 a 96, změna MSFC v týdnu 96; změna mozkového objemu mezi týdnem 24 a 96; změna skóre fyzické komponenty dotazníku SF-36 mezi začátkem studie a týdnem 96; podíl pacientů se vstupním EDSS nejméně 2,0, kteří dosáhli stav NEDA (no evidence of disease activity) – nepřítomnost relapsů; nepřítomnost 12týdenní potvrzené progrese invalidity a žádná MR aktivita (buď T1 léze zvýrazněné Gd nebo nové či zvětšující se T2 léze). Mezi další sekundární cíle patřily farmakokinetické, farmakodynamické parametry, imunogenicita ocrelizumabu a bezpečnost.

Ve studii OPERA I dokončilo terapii 366 ze 410 pacientů (89,3 %) léčených ocrelizumabem a 340 ze 411 (82,7 %) léčených IFN β-1a; ve studii OPERA II dokončilo studii 360 ze 417 pacientů (86,3 %) léčených ocrelizumabem a 320 ze 418 (76,6 %) léčených IFN β-1a. Ve sdružené analýze bylo hodnoceno 827 pacientů léčených ocrelizumabem a 829 pacientů léčených IFN β. Klinické i MR parametry vykazovaly superioritu vůči aktivnímu komparátoru. Tento fakt byl zřejmý zejména při analýze NEDA, která byla zvýšena u ocrelizumabu po sledované 96týdenní období o 75 % (p < 0,001). Ve srovnání s IF β-1a dosáhlo NEDA během 24.– 96. týdne u ocrelizimabu relativního zvýšení 177 % (p < 0,001) [57]. Ekonomická analýza nákladovosti ukázala, že ocrelizumab poskytuje větší hodnotu pacientům s RR RS ve srovnání s IFN β-1a. Do studie ORATORIO bylo zařazeno 488 pacientů do větve s ocrelizumabem a 244 do větve s placebem. Celkem 402 (82 %) pacientů léčených ocrelizumabem a 174 (71 %) pacientů na placebu ukončilo týden 120 (medián trvání studie byl 2,8 roku). Výsledky obou studií jsou v přehledu uvedeny v tab. 3, 4.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 395– 402

LÉČBA CÍLENÁ NA B LYMFOCYTY  VÝZNAMNÝ POKROK V LÉČBĚ ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

Tab. 5. Nežádoucí účinky ve studiích OPERA I, OPERA II a ORATORIO [53,54]. OPERA I OPERA II ORATORIO Ocr 600 mg IFN β-1a 44 μg Ocr 600 mg IFN β-1a 44 μg Ocr 600 mg Placebo (n = 408) (n = 409) (n = 417) (n = 417) (n = 486) (n = 239) jakýkoli nežádoucí účinek (%)

327 (80,1)

331 (80,9)

360 (86,3)

357 (85,6)

462 (95,1

215 (90,0)

13 (3,2)

26 (6,4)

16 (3,8)

25 (6,0)

20 (4,1)

8 (3,3)

1 (0,2)

4 (0,8)

1 (0,4)

IRR (%)

126 (30,9)

30 (7,3)

157 (37,6)

50 (12)

194 (39,9)

61 (25,5

infekce (%)

231 (56,6)

216 (52,8)

251 (60,2)

217 (52,0)

30 (6,2)

14 (5,9)

3 (0,7)

1 (0,2)

11 (2,3)

2 (0,8)

nežádoucí účinek vedoucí k přerušení léčby (%) smrt (%)

malignity (%)

IFN β-1a – interferon β-1a; IRR – infusion related reactions – reakce vztahující se k infuzi; Ocr – ocrelizumab

Nežádoucí účinky

Benefit léčby

Přehled nejčastěji se vyskytujících nežádoucích účinků léčby je uveden v tab. 5. Ve studiích OPERA došlo ke třem úmrtím – jednomu suicidiu ve skupině léčené ocrelizumabem, ve skupině léčené IFN β-1a k jednomu suicidiu a jednomu úmrtí při mechanickému ileu. Ve studii ORATORIO se vyskytla čtyři úmrtí u pacientů léčených ocrelizumabem. Šlo o plicní embolii, pneumonii, karcinom pankreatu a aspirační pneumonii. Závažné infekce se ve studiích OPERA vyskytovaly u 1,3 % pacientů léčených ocrelizumabem a u 2,9 % pacientů ve skupině léčené IFN β-1a. Ve studii ORATORIO byly přítomny u 6,2 % subjektů léčených ocrelizumabem a u 5,9 % ve skupině s placebem. Herpetické infekce se vykytovaly u 5,9 % pacientů léčených ocrelizumabem proti 3,4 % subjektům léčeným IFN β-1a (studie OPERA) a u 4,7 % subjektů (ORATORIO) ve srovnání s 3,3 % pacienty léčenými placebem. Nevyskytly se žádné oportunní infekce ani případ progresivní multifokální encefalopatie. IRR byly většinou lehčího charakteru (pruritus, vyrážka, urtika, zarudnutí, bolesti hlavy, vertigo, nauzea, tachykardie apod.) Pouze u jedné IRR byl zaznamenán život ohrožující bronchospazmus. Nejzávažnější nežádoucí reakcí byl výskyt malignit ve větvi léčené ocrelizumabem. Ve studiích OPERA byly zaznamenány 2 invazivní duktální karcinomy prsu, 1 renální karcinom a 1 maligní melanom. Ve studii ORATORIO byly registrovány 4 případy invazivního duktálního karcinomu prsu, 1 endometrální karcinom, 3 bazocelulární karcinomy, 1 anaplastický velkobuněčný lymfom, 1 metastatický karcinom pankreatu a 1 maligní ﬁbrózní histiocytom [58].

Ocrelizumab je alternativou léčby u pacientů s vysokou aktivitou RR RS buď jako léčba první volby, nebo léčba eskalační. Jak v klinických, tak MR parametrech ukázal superioritu vůči aktivnímu komparátoru. Je prvním lékem, který prokázal efekt u pacientů s PP RS s oddálením progrese onemocnění. Jeho léčebné schéma je vysoce komfortní a zaručuje dokonalou adherenci. Většina nežádoucích účinků, zejména IRR, je ovlivnitelná preventivními opatřeními (premedikace kortikoidy, antihistaminiky, antipyretiky apod.) Při výběru pacientů k léčbě je nutné respektovat charakter nežádoucích účinků, zvláště pokud se týká rizika malignit. Časné zahájení léčby při nižších hodnotách EDSS vede k větší kumulativní hodnotě s nižšími náklady na léčbu v důsledku pomalejší progrese invalidity, která prodlužuje roky s vyšší kvalitou života [59].

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 395– 402

Závěr Teoretické poznatky o úloze B buněk v patogenezi RS urychlily zavedení tzv. anti-CD20 léčby do klinické praxe. Účinnost ocrelizumabu u PP RS podpořila původní předpoklady, že se na rozvoji onemocnění významně podílejí zánětlivé mechanizmy, které vedou přímo nebo nepřímo k neurodegeneraci a které jsou terapeuticky ovlivnitelné. Další klinická data lze očekávat v dohledné době z extenzí studií a analýzy registrů, ukazující situaci v reálné klinické praxi. Výzkum v této oblasti otevírá nové obzory v nalezení dalších terapeutických možností terapie cílené na B buňky s minimalizací nežádoucích účinků.

Literatura 1. Haﬂer DA, Slavik JM, Anderson DE et al. Multiple sclerosis. Immunol Rev 2005; 204: 208–231.

2. O‘Brien K, Gran B, Rostami A. T-cell based immunotherapy in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis. Immunotherapy 2010; 2(1): 99–115. 3. Monson NL, Cravens PD, Frohman EM et al. Effect of rituximab on the peripheral blood and cerebrospinal fluid B cells in patients with primary progressive multiple sclerosis. Arch Neurol 2005; 62(2): 258–264. 4. Stüve O, Cepok S, Elias B et al. Clinical stabilization and effective B-lymphocyte depletion in the cerebrospinal fluid and peripheral blood of a patient with fulminant relapsing-remitting multiple sclerosis. Arch Neurol 2005; 62(10): 1620–1623. 5. Tedder TF, Engel P. CD20: a regulator of cell-cycle progression of B lymphocytes. Immunol Today 1994; 15(9): 450–454. 6. Kinzel S, Weber MS. B cell-directed therapeutics in multiple sclerosis: rationale and clinical evidence. CNS Drugs 2016; 30(12): 1137–1148. 7. Kabat EA, Freesman DA et al. A study of the crystalline albumin, gamma globulin and total protein in the cerebrospinal fluid of 100 cases of multiple sclerosis and in other diseases. Am J Med Sci 1950; 219(1): 55–64. 8. Boster A, Ankeny DP, Racke MK. The potential role of B cell-targeted therapies in multiple sclerosis. Drugs 2010; 70(18): 2343–2356. doi: 10.2165/ 11585230000000000-00000. 9. Dobson R, Ramagopalan S, Davis A et al. Cerebrospinal fluid oligoclonal bands in multiple sclerosis and clinically isolated syndromes: a meta-analysis of prevalence, prognosis and effect of latitude. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 84(8): 909–914. doi: 10.1136/ jnnp-2012-304695. 10. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F et al. Dia gnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol 2018; 17(2): 162–173. doi: 10.1016/ S1474-4422(17)30470-2. 11. Zeman AZ, Kidd D, McLean BN et al. A study of oligoclonal band negative multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 60(1): 27–30. 12. Villar LM, Masjuan J, González-Porqué P et al. Intrathecal IgM synthesis in neurologic diseases: relationship with disability in MS. Neurology 2002; 58(5): 824–826. 13. Lock C, Hermans G, Pedotti R et al. Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis. Nat Med 2002; 8(5): 500–508. 14. Lucchinetti C, Brück W, Parisi J et al. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol 2000; 47(6): 707–717.

401

LÉČBA CÍLENÁ NA B LYMFOCYTY  VÝZNAMNÝ POKROK V LÉČBĚ ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

15. Epstein LG, Prineas JW, Raine CS. Attachment of myelin to coated pits on macrophages in experimental allergic encephalomyelitis. J Neurol Sci 1983; 61(3): 341–348. 16. Owens GP, Bennett JL, Lassmann H et al. Antibodies produced by clonally expanded plasma cells in multiple sclerosis cerebrospinal fluid. Ann Neurol 2009; 65(6): 639–649. doi: 10.1002/ ana.21641. 17. Flach AC, Litke T, Strauss J et al. Autoantibody-boosted T-cell reactivation in the target organ triggers manifestation of autoimmune CNS disease. Proc Natl Acad Sci U S A 2016; 113(12): 3323–3328. doi: 10.1073/ pnas.1519608113. 18. Serafini B, Rosicarelli B, Magliozzi R et al. Detection of ectopic B-cell follicles with germinal centers in the meninges of patients with secondary progressive multiple sclerosis. Brain Pathol 2004; 14(2): 164–174. 19. Magliozzi R, Howell OW, Reeves C et al. A gradient of neuronal loss and meningeal inflammation in multiple sclerosis. Ann Neurol 2010; 68(4): 477–493. doi: 10.1002/ ana.22230. 20. Michel L, Touil H, Pikor NB. B cells in the multiple sclerosis central nervous system: trafficking and contribution to CNS-compartmentalized inflammation. Front Immunol 2015; 6: 636. doi: 10.3389/ fimmu.2015.00636. 21. Blauth K, Owens GP, Bennett J. The ins and outs of B cells in multiple sclerosis. Front Immunol 2015; 6: 565. doi: 10.3389/ fimmu.2015.00565. 22. von Büdingen HC, Kuo TC, Sirota M et al. B cell exchange across the blood-brain barrier in multiple sclerosis. J Clin Invest 2012; 122(12): 4533–4543. doi: 10.1172/ JCI63842. 23. Bittner S, Ruck T, Wiendl H et al. Targeting B cells in relapsing-remitting multiple sclerosis: from patho physiology to optimal clinical management. Ther Adv Neurol Disord 2017; 10(1): 51–66. doi: 10.1177/ 17562 85616666741. 24. Bossen C, Schneider P. BAFF, APRIL and their receptors: structure, function and signaling. Semin Immunol 2006; 18: 263–275. 25. Nakayamada S, Tanaka Y. BAFF- and APRIL-targeted therapy in systemic autoimmune diseases. Inflamm Regen 2016; 36: 6. doi: 10.1186/ s41232-016-0015-4. 26. Serafini B, Rosicarelli B, Magliozzi R et al. Detection of ectopic B-cell follicles with germinal centers in the meninges of patients with secondary progressive multiple sclerosis. Brain Pathol 2004; 14(2): 164–174. 27. Howell OW, Reeves CA, Nicholas R et al. Meningeal inflammation is widespread and linked to cortical pathology in multiple sclerosis. Brain 2011; 134(9): 2755–2771. doi: 10.1093/ brain/ awr182. 28. Kinzel S, Lehmann-Horn K, Torke S et al. Myelin-reactive antibodies initiate T cell-mediated CNS autoimmune disease by opsonization of endogenous antigen. Acta Neuropathol 2016; 132(1): 43–58. doi: 10.1007/ s00401-016-1559-8. 29. Li R, Rezk A, Miyazaki Y et al. Proinflammatory GM-CSF-producing B cells in multiple sclerosis and B cell depletion therapy. Sci Transl Med 2015; 7(310): 310ra166. doi: 10.1126/ scitranslmed.aab4176. 30. Shen P, Fillatreau S. Antibody-independent functions of B cells: a focus on cytokines. Nat Rev Immunol 2015; 15(7): 441–451. doi: 10.1038/ nri3857.

402

31. Fillatreau S, Sweenie CH, Mcgeachy MJ et al. B cells regulate autoimmunity by provision of IL-10. Nat Rev Immunol 2002; 3(10): 944–950. doi: 10.1038/ ni833. 32. Shen P, Roch T, Lampropoulou V et al. IL-35-producing B cells are critical regulators of immunity during autoimmune and infectious diseases. Nature 2014; 507(7492): 366–370. doi: 10.1038/ nature12979. 33. Weber MS, Prod’homme T, Patarroyo JC et al. B-cell activation influences T-cell polarization and outcome of anti-CD20 B-cell depletion in central nervous system autoimmunity. Ann Neurol 2010; 68(3): 369–383. doi: 10.1002/ ana.22081. 34. Brimnes MK, Hansen BE, Nielsen LK et al. Uptake and presentation of myelin basic protein by normal human B cells. PLoS One 2014; 9(11): e113388. doi: 10.1371/ journal.pone.0113388. 35. Abulayha A, Bredan A, El Enshasy H et al. Rituximab: modes of action, remaining dispute and future perspective. Future Oncol 2014; 10(15): 2481–2492. doi: 10.2217/ fon.14.146. 36. Roche s. r. o, Evropská agentura pro léčivé přípravky. MabThera: souhrn údajů o přípravku. [online]. Dostupné z URL: http:/ / www.ema.europa.eu/ docs/ cs_ CZ/ document_librar y/ EPAR _-_Product_Information/ human/ 000165/ WC500025821.pdf. 37. Gasperi C, Stuve O, Hemmer B. B cell-directed therapies in multiple sclerosis. Neurodegener Dis Manag 2016; 6(1): 37–47. doi: 10.2217/ nmt.15.67. 38. Milo R. Therapeutic strategies targeting B-cells in multiple sclerosis. Autoimmun Rev 2016; 15: 714–718. 39. Cree BA, Lamb S, Morgan K et al. An open label study of the effects of rituximab in neuromyelitis optica. Neurology 2005; 64(7): 1270–1272. doi: 10.1212/ 01. WNL.0000159399.81861.D5. 40. Lebrun C, Bourg V, Tieulie N et al. Successful treatment of refractory generalized myasthenia gravis with rituximab. Eur J Neurol 2009; 16(2): 246–250. doi: 10.1111/ j.1468-1331.2008.02399.x. 41. Benedetti L, Briani C, Franciotta D et al. Rituximab in patients with chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: a report of 13 cases and review of the literature. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82(3): 306–308. doi: 10.1136/ jnnp.2009.188912. 42. Fasano S, Gordon P, Hajji R et al. Rituximab in the treatment of inflammatory myopathies: a review. Rheumatology (Oxford) 2017; 56(1): 26–36. doi: 10.1093/ rheumatology/ kew146. 43. Kuye IO, Smith GP. the use of rituximab in the management of refractory dermatomyositis. J Drugs Dermatol 2017; 16(2): 162–166. 44. Kappos L, Li D, Calabresi P et al. Ocrelizumab in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase II, randomised, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2011; 378(9805): 1779–1787. doi: 10.1016/ S0140-6736(11)616 49-8. 45. Klotz L, Wiendl H. Monoclonal antibodies in neuroinflammatory diseases. Expert Opin Biol Ther 2013; 13(6): 831–846. doi: 10.1517/ 14712598.2013.767329. 46. Sorensen PS, Lisby S, Grove R et al. Safety and efficacy of ofatumumab in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase II study. Neurology 2014; 82(7): 573–581. doi: 10.1212/ WNL.0000000000000125.

47. Bar-Or A, Grove R, Austin A et al. The MIRROR study: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-ranging study to investigate the safety and MRI efficacfy of subcutaneous ofatumumab in subjects with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) (I7-1.007). Neurology 2014; 82 (10 Suppl). 48. Halliley J, Tipton C, Liesveld J et al. Long-lived plasma cells are contained within the CD19(-)Cd38(hi)Cd138(+) subset in human bone marrow. Immunity 2015; 43(1): 132–145. doi: 10.1016/ j.immuni.2015.06.016. 49. Edwards JC, Cambridge G. B-cell targeting in rheumatoid arthritis and other autoimmune dis eases. Nat Rev Immunol 2006; 6(5): 394–403. doi: 10.1038/ nri 1838. 50. Boster A, Ankeny D, Racke M. The potential role of B cell-targeted therapies in multiple sclerosis. Drugs 2010; 70(18): 2343–2356. doi: 10.2165/ 11585230000000000-00000. 51. Kappos L, Hartung HP, Freedman MS et al. Atacicept in multiple sclerosis (ATAMS): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase II trial. Lancet Neurol 2014; 13(4): 353–363. doi: 10.1016/ S1474-4422(14)70 028-6. 52. Sergott RC, Bennett JL, Rieckmann P et al. ATON: results from a Phase II randomized trial of the B-cell-targeting agent atacicept in patients with optic neuritis. J Neurol Sci 2015; 351(1–2): 174–178. doi: 10.1016/ j. jns.2015.02.019. 53. Hauser SL, Bar-Or A, Comi G et al. Ocrelizumab versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2017; 376(3): 221–234. doi: 10.1056/ NEJMoa1601277. 54. Montalban X, Hauser SL, Kappos L et al. Ocrelizumab versus placebo in primary progressive multiple sclerosis. N Engl J Med 2017; 376(3): 209–220. doi: 10.1056/ NEJMoa1606468. 55. Polman CH, Reingold SC, Banwell B et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011; 69(2): 292–302. doi: 10.1002/ ana.22366. 56. Polman CH, Reingold SC, Edan G et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the „McDonald Criteria“. Ann Neurol 2005; 58(6): 840–846. doi: 10.1002/ ana.20703. 57. Havrdová E, Arnold DL, Bar-Or A et al. No evidence of disease activity (NEDA) analysis by epochs in patients with relapsing multiple sclerosis treated with ocrelizumab vs interferon beta-1a. Mult Scler J Exp Transl Clin 2018; 4(1): 205521731870642. doi: 10.1177/ 2055217318760 642. 58. Stahnke AM, Holt KM. Ocrelizumab: a new B-cell therapy for relapsing remitting and primary progressive multiple sclerosis. Ann Pharmacother 2018; 52(5): 473– 483. doi: 10.1177/ 1060028017747635. 59. Frasco MA, Shih T, Incerti D et al. Incremental net monetary benefit of ocrelizumab relative to subcutaneous interferon β-1a. J Med Econ 2017; 20(10): 1074–1082. doi: 10.1080/ 13696998.2017.1357564. 60. Lehmann-Horn K, Kinzel S, Werber MS. Deciphering the role od B cells in multiple sclerosis – towards specific targeting of pathogenic function Int J Mol Sci 2017; 18(10): 144–162.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 395– 402

Který pĖípravek je schválený k léÏbÝ Ïasné primárně progresivní RS?

JEDEN.

UZE

OCREVUS

ocrelizumab

T Zkrácená informace o přípravku Ocrevus 300 mg – koncentrát pro infuzní roztok Účinná látka: ocrelizumabum Indikace: Přípravek Ocrevus je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícími formami roztroušené sklerózy s aktivním onemocněním deﬁnovaným klinicky nebo pomocí zobrazovacích metod. Přípravek Ocrevus je indikován k léčbě dospělých pacientů s časnou primárně progresivní roztroušenou sklerózou (PPRS), s ohledem na délku trvání onemocnění, stupeň disability a zobrazovacími metodami prokázanou zánětlivou aktivitu. Dávkování: Úvodní dávka 600 mg přípravku Ocrevus se podává jako dvě samostatné intravenózní infuze; první jako 300 mg infuze, následovaná po dvou týdnech druhou 300 mg infuzí. Následné dávky přípravku Ocrevus se poté podávají v podobě jednorázové 600 mg intravenózní infuze jednou za 6 měsíců. Doporučení pro úpravy dávkování u konkrétních nežádoucích účinků naleznete v SPC. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku, současná aktivní infekce, pacienti v závážném imunokompromitovaném stavu, známé aktivní maligní onemocnění. Upozornění: Reakce související s infuzí (IRR): u ocrelizumabu se vyskytly IRR. Příznaky mohu nastat v průběhu jakékoli infuze, ale byly častěji hlášeny během první infuze a v průběhu 24 hodin od podání infuze. (pruritus, vyrážka, urtika, erytém, iritace hrdla, bolest orofaryngu, dyspnoe, faryngeální nebo laryngeální edém, zrudnutí, hypotenze, horečka, únava, bolest hlavy, závrať, nauzea a tachykardie.) Hypersenzitivní reakce: se mohou projevit v průběhu jakékoli infuze, ale typicky se neprojevují v průběhu první infuze. U následných infuzí mají závažnější příznaky, než které nastaly dříve, nebo nové závažné příznaky, což má vést k úvahám o možné hypersenzitivní reakci. Pacienti se známou IgE zprostředkovanou hypersenzitivitou na ocrelizumab nesmějí být tímto přípravkem léčeni. Infekce: Podání přípravku Ocrevus musí být u pacientů s aktivní infekcí odloženo, dokud infekce neodezní. Těžce imunokompromitovaní pacienti (např. s lymfopenií, neutropenií, hypogamaglobulinemií) by neměli být tímto přípravkem léčeni. Reaktivace hepatitidy B: U pacientů léčených jinými anti-CD20 protilátkami byla hlášena reaktivace viru hepatitidy B (HBV), která měla v některých případech za následek fulminantní hepatitidu, jaterní selhání a úmrtí. Před zahájením léčby přípravkem Ocrevus musí být u všech pacientů proveden screening HBV podle místní praxe. Pacienti s aktivní HBV nesmějí být léčeni přípravkem Ocrevus. Malignity: Pacienti se známou aktivní malignitou nesmějí být léčeni přípravkem Ocrevus. Léčba závažně imunokompromitovaných pacientů: Pacienti v závažně imunokompromitovaném stavu nesmí být léčeni tím to přípravkem, dokud se stav nevyřeší. Očkování živými nebo atenuovanými vakcínami se v průběhu léčby a dokud nedojde k doplnění B-buněk (v klinických studiích byl medián doby do doplnění B-buněk 72 týdnů) nedoporučuje. Pacienti, kteří potřebují očkování, musí svou imunizaci dokončit nejméně 6 týdnů před zahájením léčby ocrelizumabem. Lékové interakce se nepředpokládají, protože ocrelizumab se z oběhu odstraňuje katabolismem. Těhotenství a kojení: Ženy ve fertilním věku musejí v průběhu doby, kdy dostávají přípravek Ocrevus a po dobu 12 měsíců po poslední infuzi přípravku Ocrevus používat antikoncepci. Přípravek Ocrevus je humanizovaná monoklonální protilátka G1 podtypu imunoglobulinů a o imunoglobulinech je známo, že prostupují placentární bariérou. Je třeba se vyvarovat podávání přípravku Ocrevus v těhotenství, pokud potenciální prospěch pro matku nepřevažuje nad potenciálními riziky pro plod. Nežádoucí účinky: Nejdůležitější a nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly IRR a infekce. Podmínky uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Balení přípravku: 10 ml koncentrátu ve skleněné injekční lahvičce. Držitel registračního rozhodnutí: Roche Registration GmbH, Grenzach – Wyhlen, Německo. Registrační číslo: EU/1/17/1231/001, EU/1/17/1231/002. Datum první registrace: 8. ledna 2018. Poslední revize textu: 23. 3. 2018. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek není hrazen z veřejného pojištění. Před předepsáním se prosím seznamte s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku Ocrevus. ROCHE s.r.o., Futurama Business Park Bld F, Sokolovská 685/136f, 186 00 Praha 8, tel.: +420 220 382 111, e-mail: prague.info@roche.com, www.roche.cz

CZ/OCRE/1217/0008b

T Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky na www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

doi: 10.14735/amcsnn2018404

Biomarkery progrese onemocnění a prognózy u pacientů s roztroušenou sklerózou Biomarkers of disease course and prognosis in multiple sclerosis patients Souhrn Roztroušená skleróza je chronické autoimunitní a neurodegenerativní onemocnění CNS. Průběh choroby je interindividuálně značně variabilní. I přes významný pokrok v diagnostice RS v posledních desetiletích stále neexistuje spolehlivý test, který by identifikoval pacienty s relativně příznivým průběhem a pacienty s těžkou agresivní formou nemoci. Prognózu onemocnění je do určité míry možné stanovit dle klinických projevů či charakteru postižení na MR. V současné době se hledají nové parametry lépe vyjadřující průběh onemocnění již na jeho začátku. Přesnější stratifikace nemoci má umožnit volbu terapie přiměřenou formě nemoci. V článku předkládáme aktuální přehled potenciálních biomarkerů průběhu RS vyšetřovaných v séru, periferní krvi a likvoru. V bližším detailu představujeme ty, které jsou v současné době středem zájmu – neurofilamenta, chitinase 3-like proteiny, vitamin D a mikroRNA.

Abstract Multiple sclerosis is a chronic, autoimmune and neurodegenerative disorder of the CNS. The course of the disease is highly variable among different patients. Even though there has been great progress in the diagnostics of MS in recent decades, we still lack a reliable diagnostic tool that would distinguish between a relatively benign course and a highly active, severe form of the disease. To a certain measure, it is possible to predict future prognosis based on clinical manifestations of the disease and/or the nature of the lesions seen in MRI. Currently, a search for new substances capable of better prediction of the disease course even from the onset of the disease is taking place. More accurate disease stratification should allow for administration of a treatment more appropriate to the clinical type of the disease. Here, we present an up-to-date summary of potential serum, peripheral blood and cerebrospinal fluid biomarkers of the MS course. In greater detail we present the most prominent ones – neurofilaments, chitinase 3-like proteins, vitamin D and microRNA.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conﬂicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

M. Petržalka1, E. Meluzínová1, J. Libertínová1, J. Hanzalová1,2, P, Marusič1 1

Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 2 Ústav imunologie, 2. LF UK a FN Motol, Praha

 MUDr. Marko Petržalka Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol V Úvalu 84 150 06 Praha 5 e-mail: markopetrzalka@gmail.com Přijato k recenzi: 19. 10. 2017 Přijato do tisku: 17. 4. 2018

Klíčová slova roztroušená skleróza – klinicky izolovaný syndrom – biomarkery – prognóza – neuroﬁlamenta – chitinase 3-like proteiny – vitamin D – mikroRNA

Key words multiple sclerosis – clinically isolated syndrome – biomarkers – prognosis – neuroﬁlaments – chitinase 3-like proteins – vitamin D – microRNA

Úvod Roztroušená skleróza je chronické autoimunitní a degenerativní onemocnění CNS. Již v časných fázích onemocnění dochází na podkladě chronického zánětu k poškození myelinu a také ke ztrátě neuronů a axonů. Preva-

404

lence onemocnění v ČR je 170 až 200/100 000, postihuje hlavně mladé jedince, častěji ženy v poměru 2:1 [1]. Diagnóza onemocnění je v současnosti stanovena na základě McDonaldových kritérií z roku 2017 [2]. Klinicky izolovaný syndrom (CIS) označuje klinické projevy,

které při nálezu charakteristických lézí CNS na MR, případně i typického nálezu v mozkomíšním moku, svědčí pro první příznak RS. Průběh choroby je interindividuálně značně variabilní. U některých pacientů na sebe od začátku onemocnění rychle navazují

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 404– 409

BIOMARKERY PROGRESE ONEMOCNĚNÍ A PROGNÓZY U PACIENTŮ S ROZTROUŠENOU SKLERÓZOU

těžké ataky s neúplnou úpravou stavu a choroba vede během několika let k závažné invaliditě. Jiní nemocní vyvinou druhou ataku až po mnoha letech od CIS a i neléčené onemocnění může mít relativně příznivou prognózu. Průběh onemocnění lze hodnotit podle klinických a paraklinických parametrů. V klinických studiích se uplatňují zejména následující: doba do konverze CIS do deﬁnitivní RS, počet relapsů (většinou vyjádřen jako počet za 1 rok, tzv. annual relaps-rate), objem lézí a počet nových lézí (lesion load) na MR a vývoj mozkové atrofie. K hodnocení funkčního postižení pacienta slouží evaluační škály – nejrozšířenější je Expanded Disability Status Scale (EDSS), dále jsou využívány Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) či Multiple Sclerosis Severity Scale (MSSS). Pojem biomarker zahrnuje širokou škálu objektivních ukazatelů zdravotního stavu, které mohou být přesně a opakovaně měřeny [3]. Tyto ukazatele se uplatňují jak v diagnostice patologického procesu, tak při sledování vývoje nemoci a také při monitoraci efektu zvolené léčby. Biomarkery mohou být různé povahy – od klinických a fyzikálních charakteristik pacienta, až po výsledky laboratorních vyšetření. V podmínkách výzkumu RS se již tradičně jedná o markery likvorologické, sérologické, klinické a radiologické. V současné době jsou k predikci průběhu onemocnění využívány zejména některé klinické či radiologické ukazatele, např. první těžká ataka s kmenovými příznaky nebo mnohaložiskový proces s enhancementem po podání gadolinia na MR mohou již v době CIS identiﬁkovat pacienty s těžkou formou nemoci. Důležitým likvorologickým prognostickým markerem (zejména konverze CIS do RS) jsou oligoklonální pásy (oligoclonal bands; OB). Pozitivita OB je od prosince 2017 opět součástí diagnostických kritérií pro RS a doplňuje původní kritérium o diseminaci v čase [2]. Etablovaných laboratorních biomarkerů je málo, přičemž zatím neexistuje spolehlivý test, který by byl schopen odhalit pacienty, kteří na počátku onemocnění jeví známky mírného průběhu a posléze vyvinou těžkou, invalidizující formu nemoci. Takové ukazatele by umožnily lépe rozhodnout, u kterého pacienta je již na počátku onemocnění nutná agresivní imunomodulační léčba. V minulosti byly již zkoumány stovky biomarkerů predikujících u pacientů s RS průběh onemocnění, ale potenciál spolehlivě prokázat prediktivní hodnotu, a najít

tak uplatnění v klinické praxi, má zatím jen několik málo z nich [4]. Asi nejblíže k úspěchu měly antimyelinové protilátky (protilátky proti myelinovému oligodendrocytárnímu proteinu; anti-MOG, protilátky proti myelinovému bazickému proteinu; anti-MBP) [5], od nichž však muselo být po sérii protichůdných studií upuštěno. Ukázalo se, že problémem byl nevhodný metodologický postup (nevhodné použití Western blotu), který měřil nespecifickou reakci protilátek [6,7]. S podobnými problémy se potýká většina zkoumaných biomarkerů. Cílem tohoto článku je poskytnout přehled recentně publikovaných biomarkerů ze séra (případně periferní krve) a likvoru, které by umožnily stanovit prognózu u pacientů s CIS a relaps-remitentní formou RS (RR RS). Je třeba zdůraznit, že zatím žádný z níže uvedených biomarkerů není běžně používán v rutinní klinické praxi.

Potenciální biomarkery Potenciální biomarkery uvádíme pro přehlednost ve dvou velkých skupinách: 1. markery, u kterých lze očekávat zavedení do klinické praxe; 2. markery, které jsou zatím předmětem výzkumu. Do první skupiny patří zejména neuroﬁlamenta (Nf), ale uvádíme zde i chitinase 3-like proteiny, které již sice jsou jako markery prognózy etablovány, nicméně v praxi zatím běžně využívány nejsou. Druhá skupina je dále rozdělena do několika podskupin dle funkce jednotlivých molekul – mikroRNA, vitamin D, antioxidanty a metabolizmus lipidů, buněčné biomarkery, exprese genů, protilátky a různé. Na závěr uvádíme ještě vícesložkové modely predikce.

Markery, u kterých lze očekávat zavedení do klinické praxe Neurofilamenta Neurofilamenta jsou v současné době zřejmě nejslibnějším bio markerem průběhu RS. Jsou hlavní komponentou axonálního cytoskeletu [8]. Skládají se z podjednotek lehkých (NfL, 68–70 kDa), středních (NfM, 145–160 kDa) a těžkých (NfH, 200–220 kDa) řetězců. Ke stanovování jsou vzhledem k dostatečné stabilitě vhodné jen NfL a NfH [4]. Při neuronálním poškození jsou uvolňovány do okolí, a proto o nich hovoříme jako o markeru neurodegenerace. Tato hypotéza byla potvrzena i na myším modelu experimentální autoimunitní encefalomyelitidy (EAE), ve kterém zvýšené hladiny NfL v séru i v likvoru u transgenních myší (s indukovanou expresí

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 404– 409

p25) korelovaly s neurodegenerací, zatímco inhibice této exprese snížila jejich hladiny v séru i v likvoru a zároveň zastavila i progresi neurodegenerace [9]. Hladiny NfL i NfH lze detekovat v likvoru i v séru a jsou obecně vyšší u pacientů s RS, zejména během relapsů [8]. Pro přehlednost popisujeme samostatně NfL v likvoru, NfH v likvoru a Nf v séru. Neurofilamenta detekovaná v likvoru pacientů – lehké řetězce Nejvíce prostudovanými Nf jsou NfL. Jejich vyšší hladiny v likvoru korelují s větším počtem relapsů (relaps rate), vyšším stupněm funkčního postižení (hodnoceno dle MSSS), větším počtem (lesion load) gadolinium enhancujících lézí a mozkovou i míšní atrofii v 15letém horizontu [4,8]. NfL měřená na začátku nemoci predikují další průběh s 85% specificitou (stanoveno dle počtu relapsů, aktivitou na MR a zhoršením v EDSS po 2 letech). Zlepšení přesnosti odhadu (o 2 %) je možné při současné detekci hladin některých dalších látek v likvoru, zejména osteopontinu nebo NfH [10]. Vzhledem k tomu, že hladiny Nf v likvoru odrážejí stupeň neurodegenerace a vyšší hladiny NfL byly nalezeny u CIS, RR RS i primárně či sekundárně progresivních forem RS (PP RS, SP RS), je možné, že neurodegenerace hraje roli během celé nemoci [4]. NfL by také mohly sloužit jako markery odpovědi na léčbu – jejich hladiny se snižují na léčbě fingolimodem [8,11,12], natalizumabem [8,12] i injekčními léky první linie [12]. Neurofilamenta detekovaná v likvoru pacientů – těžké řetězce Vyšší hladiny NfH v likvoru na začátku nemoci lze označit za samostatný marker horší prognózy a také dřívější konverze CIS do definitivní RS. Hodnoty NfH rovněž korelují s vyšším EDSS v průřezových i longitudinálních studiích [4]. Neurofilamenta detekovaná v séru pacientů Výhodou Nf (zejména NfL) je, že vzhledem k těsné korespondenci jejich hladin v séru a v likvoru lze využít pouze vyšetření séra [4,11]. Dle výsledků recentních studií vyšší sérové hladiny NfL na začátku onemocnění korelují s vyšším počtem gadolinium enhancujících lézí a EDSS, rychlejším nárůstem mozkové atrofie a nepřímo úměrně i s výsledky v neuropsychologických testech. Rovněž predikují rychlejší nárůst funkčního postižení (EDSS) a vyšší relaps-rate v dal-

405

BIOMARKERY PROGRESE ONEMOCNĚNÍ A PROGNÓZY U PACIENTŮ S ROZTROUŠENOU SKLERÓZOU

ším průběhu [12,13]. NfH v séru jsou zvýšena u pacientů s CIS, kteří rychle konvertují do RS, dále u RR RS i progresivních forem, proto se považují spíše za marker chronického axonálního poškození [4]. Před případným zavedením Nf do klinické praxe bude potřebné ověřit dosavadní výsledky na větších souborech pacientů a zdravých kontrol. Je nutné stanovit referenční meze Nf pro zdravou populaci, deﬁnovat senzitivitu a speciﬁcitu predikce založené na těchto biomarkerech, zohlednit komorbidity a možný spolupodíl imunomodulační léčby a dalších faktorů na dosažených výsledcích [14]. Zavedení do rutinní praxe může bránit poměrně komplikovaná metodika a zatím vysoká cena vyšetření Nf.

Chitinase 3-like proteiny Chitinase-like proteiny patří do rodiny glykohydroláz, kam jsou řazeny i chitinázy. V případě chitináz se jedná o enzymy, které hydrolyzují chitin (polysacharid, jenž není v lidském organizmu syntetizován, je přítomen u členovců), zatímco chitinase-like proteiny chitin jen vážou, ale enzymatickou aktivitu nemají [15]. Tyto molekuly jsou exprimovány astrocyty a mikroglii zejména v reakci na zánět [4], hrají roli ve vrozené i získané imunitě, jejich přesná funkce však dosud není zcela známa [15]. Do skupiny chitinase-like proteinů patří i detailně zkoumaný chitinase 3-like 1 protein (CHI3L1), který se jeví jako přesný ukazatel dalšího vývoje onemocnění již v době CIS [15], a také chitinase 3-like 2 protein (CHI3L2), který je asociován s ještě přesnější predikcí rozvoje funkčního postižení v dalším průběhu (dle EDSS a MSFC) [4,15]. Hodnota CHI3L1 v likvoru koreluje s progresí EDSS (rychlejší dosažení stupně 3 a 6) a predikuje dřívější konverzi do klinicky definitivní RS [16,17]. Chitinase 3-like proteiny mají potenciál i jako markery odpovídavosti na léčbu – zatímco jejich hladiny zůstávají neměnné při účinné terapii interferonem β, u non-respondérů na tuto terapii či u pacientů léčených glatiramer acetátem jejich hladina stoupá [18], na terapii ﬁngolimodem [19] či natalizumabem [20] se naopak snižuje. Vyšší hladiny CHI3L1 i CHI3L2 v likvoru v době prvního příznaku RS jsou asociovány se zhoršováním kognice v dlouhodobém horizontu (Paced Auditory Serial Addition Test u CHI3L2, MSFC u CHI3L1) [15,17]. CHI3L1 byl na konferenci ECTRIMS (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis) v roce 2014 v Kodani prezentován jako validovaný marker konverze CIS do RS [21].

406

Markery, které jsou zatím předmětem výzkumu MikroRNA MikroRNA (miRNA) jsou malé jednovláknové nekódující molekuly ribonukleové kyseliny (RNA), které regulují expresi genů [22]. Molekuly miRNA se dostávají do periferní krve prostřednictvím exozomů, což jsou mikrovezikuly tvořené v cytoplazmě buněk, prostřednictvím kterých mezi sebou buňky komunikují [23]. Jsou důležité v mechanizmech vrozené i získané imunity, regulují zánětlivé procesy a podílejí se i na vzniku autoimunitních reakcí [22]. Pro účast na těchto funkcích se předpokládá i jejich podíl v patogenezi některých imunitně podmíněných chorob. Spektrum zastoupení různých exozomálních miRNA v séru je dle některých autorů [23,24] pro pacienty s RS charakteristické. Snížení (čtyři typy Homo sapiens-miRNA; hsa-miRNA) či naopak zvýšení (dva typy virus EpsteinBar rové miRNA; EBV miRNA) ně kte rých miRNA se ukazuje jako specifická reakce během relapsů onemocnění [23,24]. Hladiny těchto miRNA rovněž korelují s progresí invalidity (dle zhoršení v EDSS) [24] či s vývojem na MR [25]. U některých vybraných miRNA jsou již známy i konkrétní geny, které jsou jimi regulovány. V případě výše zmíněné studie [23] se jedná o čtyři miRNA, které regulují diferenciaci lymfocytů Th17, Treg a Tr1 – buněk hrajících důležitou roli v patogenezi RS. Dalším příkladem je miRNA-384 a gen SOCS3. Snížení exprese tohoto genu zlepšuje klinický průběh EAE, zatímco její zvýšení vede naopak ke zhoršení průběhu onemocnění [26]. Podobně je známý i gen NCAM1 z rodiny adhezivních molekul, který hraje důležitou roli v mezibuněčné komunikaci, zejména během vývoje nervové soustavy. Transkript NCAM1 je cílovou molekulou pro miRNA-572, jejíž sérové hladiny jsou snížené u pacientů s RS. Toto snížení však není speciﬁcké jenom pro RS, ale bylo prokázáno i u dalších onemocnění [27]. Vyšetřování sérových hladin některých miRNA se známým patogenetickým působením se proto nabízí jako možnost pro predikci průběhu onemocnění.

Vitamin D Vitamin D, hlavně ve formě měřeného metabolitu kalcidiolu (25-hydroxycholekalciferol), a jeho role v patogenezi RS byla a stále je intenzivně zkoumána. Vitamin D má kromě své funkce v kostním metabolizmu ještě další významnou úlohu, a to jako modulátor imunitního systému, kdy posouvá nasta-

vení imunity do stavu imunotolerance. Tento efekt je zprostředkován zejména inhibicí diferenciace dendritických buněk a Th17 lymfocytů, utlumením aktivity Th1 lymfocytů, a naopak indukcí lymfocytů Treg [28]. Známý je fenomén zvyšujícího se rizika RS se stoupající zeměpisnou šířkou, a tedy nižší expozicí slunečnímu záření a nižší hladinou vitaminu D [29]. Toto riziko se analogicky mění u jedinců, kteří se ze zemí s nižší zeměpisnou šířkou přestěhovali do zemí s vyšší zeměpisnou šířkou a obráceně [30]. Významná je dle dosavadních studií zejména hladina vitaminu D v dětství [31], která je odrazem času stráveného venku [30], nebo dokonce již i hladina během prenatálního vývoje. Roli tak hraje např. i měsíc narození a děti, které se narodily na podzim a jejichž matky měly během těhotenství dostatečnou expozici slunečnímu záření, mají nižší riziko RS v porovnání s dětmi narozenými na jaře [30]. Nižší hladina vitaminu D byla rovněž pozorována během relapsů a u pacientů v progresivní fázi nemoci [24]. Prediktivní hodnota vyšších hladin vitaminu D u pacientů s RR RS je dávána do korelace zejména s efektem na relaps-rate [32–34]. Některé studie poukazují na podobný efekt i při suplementaci vitaminu D, přičemž udávají snížení relaps-rate o 12–13,7 % na každé zvýšení sérové hladiny vitaminu D o 10 nmol/l [33,34]. Takový efekt by byl na úrovni některých současných imunomodulačních léků používaných v léčbě RS, problémem je však spolupodíl četných třetích faktorů (confounderů). V rámci recentní systematické review pojednávající o vlivu nutrice na průběh nemoci u pacientů s RS byl vitamin D identiﬁkován jako jediný významný prognostický marker z celé řady nutrientů [35]. Analyzováno bylo 47 studií hodnotících efekt substancí jako karnitin, melatonin, koenzym Q10 a dalších (extrakt z hroznového vína, ženšen, borůvky, zelený čaj). Byla prokázána korelace vyšších hladin vitaminu D se snížením rizika rozvoje RS. U pacientů s již stanovenou diagnózou RS byla nalezena negativní korelace s rizikem vzniku nových MR lézí, rovněž s hodnotou relapse-rate a rychlostí nárůstu funkčního postižení (EDSS). Během relapsů se potvrdila nižší hladina vitaminu D.

Antioxidanty a metabolizmus lipidů Zánětlivé procesy CNS hrají důležitou roli v patogenezi RS, a to zejména v době relapsů onemocnění. Narůstá počet studií, které se zabývají hypotézou, že přítomnost volných radikálů a oxidativní stres mohou

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 404– 409

BIOMARKERY PROGRESE ONEMOCNĚNÍ A PROGNÓZY U PACIENTŮ S ROZTROUŠENOU SKLERÓZOU

Tab. 1. Buněčné biomarkery, exprese genů, protilátky a další biomarkery. Skupina

buněčné biomarkery

Vzorek

Typ nemoci

Zjištěná korelace

časná RS

koreluje s MR nálezem a hladinou NfL v CSF,  po terapii natalizumabem

PK, CSF

EAE

role v patogenezi,  v relapsech, molekuly asociované s neutroﬁly korelují s funkčním postižením

koreluje s horší prognózou

human endogenous retrovirus [44]

PK, CSF

RS, časná RS

 exprese u RS, koreluje s relaps-rate, s časným funkčním postižením a rizikem SP-RS,  po terapii natalizumabem

mitochondriální DNA (mtDNA) [45]

CSF

 u P-RS, koreluje s T2 lesion loadem a mozkovou atroﬁí na MR,  po terapii ﬁngolimodem

Biomarker T lymfocyty (Vδ1T) produkující INFγ [41] neutroﬁly a asociované proteiny [42] polymorﬁzmy (SNPs) v genech pro integriny ITGA4 a osteopontin SPP1 [43]

exprese genů

CSF

RS, EAE

 u P-RS a v relapsech

anti-EBNA-1 IgG protilátky a IL-8 [47]

Se, CSF

časná RS

 anti-EBNA-1 IgG v séru a IL-8 v CSF u pacientů v časné fázi RS

anti-Gal-8 protilátky [48]

Se, CSF

RS, EAE

predikuje časný rozvoj funkčního postižení

CSF

CIS, RS

κ a poměr κ/celkové FILC predikuje u CIS konverzi do RS

Se, MT

RS, EAE

 u pacientů s RS i u EAE, hlavně u aktivní nemoci

IgG proti transglutamináze-6 [46] protilátky

free immunoglobulin light chains (FILC) [49] netrin-1 [50]

Se, PBMC RS, časná RS  u pacientů s RS, přímo koreluje s funkčním postižením u žen

semaphorin 3A [51,52] prolaktin [51] další biomarkery

negativně koreluje s funkčním postižením u mužů

talin-1 [53]

 u pacientů s RS,  během relapsů

MOG jako součást exozomů [54]

koreluje s aktivitou nemoci,  v relapsech,  u SP-RS

laktát [55–57]

RS, EAE

 u pacientů se všemi formami RS, nejvyšší u P-RS, koreluje s funkčním postižením

methionin enkefalin [58]

EAE

 na začátku nemoci a v progresi,  po léčbě OGF

CIS – klinicky izolovaný syndrom; CSF – likvor; EAE – experimentální autoimunitní encefalomyelitida; EDSS – Expanded Disability Status Scale; IgG – imunoglobulin G; INFγ – interferon γ; MOG – myelin oligodendrocyte protein; MT – myší tkáně (mícha, mozeček); NfL – lehké řetězce neuroﬁlament; OGF – opioidní růstový faktor; P-RS – progresivní RS (primární i sekundární); PBMC – exprese v mononukleárních leukocytech periferní krve; PK – periferní krev; Se – sérum; SP-RS – sekundárně progresivní RS  – zvýšení,  – snížení

být nejenom důsledkem zánětu CNS, nýbrž i jeho příčinou. V podobné souvislosti je rovněž zkoumán metabolizmus lipidů – ateroskleróza je dnes chápána jako zánětlivý stav organizmu. I u pacientů s RS bylo pozorováno zvýšení aterogenního indexu, zvýšená inzulinová rezistence, ale i zvýšení hladin dalších látek, jako jsou triacylglyceroly, kyselina močová či elevace feritinu asociovaná s nárůstem CRP [36]. Nárůst hladiny feritinu v séru u pacientů s RS je v kombinaci s dalšími markery oxidativního stresu asociován se 14% nárůstem v EDSS [37]. Další oblastí výzkumu jsou i některé adipokiny – cytokiny produkované tukovou tkání. Ve studii porovnávající pacienty s klasickým průběhem RS (ve studii pacienti s EDSS > 3 po 10 letech od stanovení diagnózy RS) proti benignímu průběhu (EDSS < 3), se u první skupiny ukázaly signiﬁkantně vyšší hladiny

zejména dvou adipokinů: adiponektinu a monocyte chemoattractant proteinu-1 [38]. Ze spektra antioxidantů byl zkoumán sérový glutathion, součást metabolizmu methioninu, kdy hladina glutathionu i methioninu byla v porovnání se zdravými kontrolami u pacientů s RS významně snížena. [39]. Také větší míra karbonylace proteinů v likvoru u EAE než u zdravých kontrol naznačuje roli oxidativního stresu a vzhledem k nárůstu této hodnoty odpovídající vývoji CIS  RR RS  SP RS se nabízí i jako potenciální biomarker progrese onemocnění [40].

Buněčné biomarkery, exprese genů, protilátky a další Ostatní potenciální biomarkery se objevily v literatuře ojediněle nebo jen v malém počtu studií. Pro přehlednost je uvádíme ve formě tabulky (tab. 1) [41–58].

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 404– 409

Vícesložkové modely predikce Ke stanovení predikce vývoje onemocnění byly vytvořeny i modely vícesložkové využívající většího počtu markerů zároveň. Skupina španělských autorů sledovala 12 biomarkerů validovaných v jejich předchozí studii [59]. Jako nejspolehlivější se ukázal model s rozdělením pacientů do skupin nejdříve podle hladiny interleukinu 7 (IL-7) v séru a následně podle sérové hladiny C-X-C motif chemokine 10 (CXCL10). Tímto způsobem se odlišily rizikové skupiny – zatímco RS byla pravděpodobnější u nízkého IL-7 (cut-oﬀ 141 pg/ml), jeho zvýšené hodnoty onemocnění prakticky vylučovaly. Hodnoty CXCL10 poté analogicky rozlišily primárně progredientní formu (< 570 pg/ml) od relaps-remitentní (570–1 243 pg/ml) a od zdravých kontrol (> 1 243 pg/ml) [60]. Jiná studie se zabývala metabolomickým proﬁlem pacientů

407

BIOMARKERY PROGRESE ONEMOCNĚNÍ A PROGNÓZY U PACIENTŮ S ROZTROUŠENOU SKLERÓZOU

s RS, ve kterém se sfingomyelin a lysofosfatidyl etanolamin ukázaly jako nejsilnější prediktory průběhu onemocnění. Tento model byl ve studii schopen odlišit pacienty s RS od zdravých kontrol a následně identifikovat pacienty, kteří budou po 2 letech sledování bez relapsu či bez progrese v EDSS, s malým nárůstem v EDSS (< 3) nebo s vysoce aktivní nemocí (EDSS > 4,5) [61]. Podobně byl zkoumán i rozsáhlý set lidských autoprotilátek namířených proti zhruba 9 500 antigenům. Z tohoto spektra bylo u pacientů s RS potvrzeno signifikantní zvýšení hladin 54 autoprotilátek, které dle analýzy úspěšně detekovaly pacienty s RR RS nebo SP RS [62]. Další panel biomarkerů byl navržen skupinou australských autorů, kteří zkoumali metabolizmus tryptofanu. Pomocí šesti metabolitů byli schopni s prediktivní hodnotou 91 % v pěti krocích odlišit SP RS, PP RS, RR RS a zdravé kontroly [63]. Na závěr této části ještě zmiňme výsledek bioinformatické analýzy dat z 99 studií proteinů v likvoru [64], která odhalila unikátní proteomický profil 76 bílkovin zvýšených výhradně u RS (většina z nich patřících mezi proteiny koagulace, aktivace komplementu, regulace apoptózy či regulace axonogeneze). Tento výsledek sice sám o sobě není významný stran predikce prognózy, může však být cenným zdrojem biomarkerů pro budoucí výzkum.

Závěr Biomarkery průběhu onemocnění jsou důležité pro optimalizaci terapie pa cientů s RS. Rutinně není vyšetřován zatím žádný ze zmíněných biomarkerů, snad s výjimkou vitaminu D. Ten je jediným významným prognostickým markerem, jehož snížené hladiny je možné kompenzovat perorální suplementací. Za nejslibnější biomarker jsou považována Nf, u nichž je možné očekávat zařazení do portfolia vyšetření u pacientů na počátku onemocnění RS. CHI3L1 je významným markerem konverze CIS do klinicky deﬁnitivní RS, proto není vyloučeno i jeho stanovování v rámci základního vyšetřovacího algoritmu. Zatím není dostatek důkazů pro stanovování hladin miRNA v séru, očekává se však rozsáhlý výzkum v této oblasti. Potenciálních biomarkerů stále přibývá. Velmi dobrým výstupem se zdají být vícesložkové modely predikce, které by mohly do budoucna nabídnout algoritmy pro použití i interpretaci konkrétních významných biomarkerů v klinické praxi.

408

Literatura 1. Souhrnná zpráva z registru k 31. 12. 2016, zapojeno 15 center, počet pacientů v analýze 9 044. [online] Nadační fond Impuls 2017. Dostupné z URL: http: //nfimpuls.cz/index.php/roztrousena-skleroza-registr/remus-zaverecne-zpravy. 2. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol 2018; 17(2): 162–173. doi: 10.1016/S14744422(17)30470-2. 3. Strimbu K, Tavel JA. What are biomarkers? Curr Opin HIV AIDS 2010; 5(6): 463–466. doi: 10.1097/COH.0b013e 32833ed177. 4. Dubuisson N, Puentes F, Giovannoni G et al. Science is 1% inspiration and 99% biomarkers. Mult Scler 2017; 23(11): 1442–1452. doi: 10.1177/1352458517709362. 5. Berger T, Rubner P, Schautzer F et al. Antimyelin antibodies as a predictor of clinically definite multiple sclerosis after a first demyelinating event. N Eng J Med 2003; 349(2): 139–145. doi: 10.1056/NEJMoa022328. 6. Kuhle J, Pohl C, Mehling M et al. Lack of association between antimyelin antibodies and progression to multiple sclerosis. N Eng J Med 2007; 356(4): 371–378. doi: 10.1056/NEJMoa063602. 7. Pelayo R, Tintoré M, Montalban X et al. Antimyelin antibodies with no progres sion to multiple sclerosis. N Eng J Med 2007; 356(4): 426–428. doi: 10.1056/NEJMc062467. 8. van Munster CEP, Uitdehaag BMJ. Outcome measures in clinical trials for multiple sclerosis. CNS Drugs 2017; 31(3): 217–236. doi: 10.1007/s40263-017-0412-5. 9. Brureau A, Blanchard-Bregeon V, Pech C et al. NF-L in cerebrospinal fluid and serum is a biomarker of neuronal damage in an inducible mouse model of neurodegeneration. Neurobiol Dis 2017; 104: 73–84. doi: 10.1016/j. nbd.2017.04.007. 10. Håkans son I, Tisell A, Cas sel P et al. Neurofilament light chain in cerebrospinal fluid and prediction of disease activity in clinically isolated syndrome and relapsing-remitting multiple sclerosis. Eur J Neurol 2017; 24(5): 703–712. doi: 10.1111/ene.13274. 11. Piehl F, Kockum I, Khademi M et al. Plasma neurofilament light chain levels in patients with MS switching from injectable therapies to fingolimod. Mult Scler 2017: 135245851771513. [Epub ahead of print]. doi: 10.1177/ 1352458517715132. 12. Disanto G, Barro C, Benkert P et al. Serum Neurofilament light: A biomarker of neuronal damage in multiple sclerosis. Ann Neurol 2017; 81(6): 857–870. doi: 10.1002/ana.24954. 13. Kuhle J, Nourbakhsh B, Grant D et al. Serum neurofilament is associated with progression of brain atrophy and disability in early MS. Neurology 2017; 88(9): 826–831. doi: 10.1212/WNL.0000000000003653. 14. Disanto G, Barro C, Benkert P et al. Serum neurofilament light: a biomarker of neuronal damage in multiple sclerosis. Ann Neurol 2017; 81(6): 857–870. doi: 10.1002/ana.24954. 15. Møllgaard M, Degn M, Sellebjerg F et al. Cerebrospinal fluid chitinase-3-like 2 and chitotriosidase are potential prognostic biomarkers in early multiple sclerosis. Eur J Neurol 2016; 23(5): 898–905. doi: 10.1111/ene.12960. 16. Comabella M, Sastre-Garriga J, Montalban X. Precision medicine in multiple sclerosis. Curr Opin Neurol 2016; 29(3): 254–262. doi: 10.1097/WCO.0000000000000336. 17. Modvig S, Degn M, Roed H et al. Cerebrospinal fluid levels of chitinase 3-like 1 and neurofilament light chain predict multiple sclerosis development and disability after optic neuritis. Mult Scler 2015; 21(14): 1761–1770. doi: 10.1177/1352458515574148. 18. Matute-Blanch C, Río J, Villar LM et al. Chitinase 3-like 1 is as sociated with the response to interferon-beta treatment in multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2017; 303: 62–65. doi: 10.1016/j.jneuroim.2016.12.006.

19. Novakova L, Axelsson M, Khademi M et al. Cere brospinal fluid bio markers of inflammation and degeneration as measures of fingolimod ef ficacy in multiple sclerosis. Mult Scler 2017; 23(1): 62–71. doi: 10.1177/1352458516639384. 20. Stoop MP, Singh V, Stingl C et al. Effects of natalizumab treatment on the cerebrospinal fluid proteome of multiple sclerosis patients. J Proteome Res 2013; 12(3): 1101–1107. doi: 10.1021/pr3012107. 21. Fernández O, Álvarez-Cermeño JC, Arnal-García C (eds). Review of the novelties presented at the 29th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) (I) 2013, Copenhagen, Denmark. Madrid: Rev Neurol 2014; 59(06): 269–280. 22. Selmaj I, Mycko MP, Raine CS et al. The role of exosomes in CNS inflammation and their involvement in multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2017; 306: 1–10. doi: 10.1016/j.jneuroim.2017.02.002. 23. Selmaj I, Cichalewska M, Namiecinska M et al. Global exosome transcriptome profiling reveals biomarkers for multiple sclerosis. Ann Neurol 2017; 81(5): 703–717. doi: 10.1002/ana.24931. 24. Wang YF, He DD, Liang HW et al. The identification of up-regulated ebv-miR-BHRF1-2-5p targeting MALT1 and ebv-miR-BHRF1-3 in the circulation of patients with multiple sclerosis. Clin Exp Immunol 2017; 189(1): 120–126. doi: 10.1111/cei.12954. 25. Regev K, Healy BC, Khalid F et al. association between serum microRNAs and magnetic resonance imaging measures of multiple sclerosis severity. JAMA Neurol 2017; 74(3): 275–285. doi: 10.1001/jamaneurol.2016.5197. 26. Qu X, Han J, Zhang Y et al. MiR-384 Regulates the Th17/treg ratio during experimental autoimmune encephalomyelitis pathogenesis. Front Cell Neurosci 2017; 11: 88. doi: 10.3389/fncel.2017.00088. 27. Mancuso R, Agostini S, Marventano I et al. NCAM1 is the target of miRNA-572: validation in the human oligodendroglial cell line. Cell Mol Neurobiol 2018; 38(2): 431–440. doi: 10.1007/s10571-017-0486-0. 28. Miclea A, Miclea M, Pistor M et al. Vitamin D supplementation differentially affects seasonal multiple sclerosis disease activity. Brain Behav 2017; 7(8): e00761. doi: 10.1002/brb3.761. 29. Havrdová E (ed). Vitamin D a zeměpisná šířka. In: Roztroušená skleróza. Praha: Mladá fronta 2013: 105. 30. Pierrot-Deseilligny C, Souberbielle JC. Vitamin D and multiple sclerosis: an update. Mult Scler Relat Disord 2017; 14: 35–45. doi: 10.1016/j.msard.2017.03.014. 31. Gianfrancesco MA, Stridh P, Rhead B et al. Evidence for a causal relationship between low vitamin D, high BMI, and pediatric-onset MS. Neurology 2017; 88(17): 1623–1629. doi: 10.1212/WNL.0000000000003849. 32. Ascherio A, Munger KL, White R et al. Vitamin D as an early predictor of multiple sclerosis activity and progression. JAMA Neurol 2014; 71(3): 306–314. doi: 10.1001/jamaneurol.2013.5993. 33. Pier rot-Deseil ligny C, Rivaud-Péchoux S, Clerson P et al. Relationship between 25-OH-D serum level and relapse rate in multiple sclerosis patients before and after vitamin D supplementation. Ther Adv Neurol Disord 2012; 5(4): 187–198. doi: 10.1177/1756285612447090. 34. Simpson S, Taylor B, Blizzard L et al. Higher 25-hydroxyvitamin D is associated with lower relapse risk in MS. Ann Neurol 2010; 68(2): 193–203. doi: 10.1002/ana.22043. 35. Bagur MJ, Murcia MA, Jiménez-Monreal AM et al. Influence of diet in multiple sclerosis: a systematic review. Adv Nutr 2017; 8(3): 463–472. doi: 10.3945/an.116.014191. 36. Oliveira SR, Kallaur AP, Lopes J et al. Insulin resistance, atherogenicity, and iron metabolism in multiple sclerosis with and without depression: associations with inflammatory and oxidative stress biomarkers and uric acid. Psychiatry Res 2017; 250: 113–120. doi: 10.1016/j. psychres.2016.12.039.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 404– 409

BIOMARKERY PROGRESE ONEMOCNĚNÍ A PROGNÓZY U PACIENTŮ S ROZTROUŠENOU SKLERÓZOU

37. Fer reira KPZ, Oliveira SR, Kallaur AP et al. Disease progression and oxidative stress are associated with higher serum fer ritin levels in patients with multiple sclerosis. J Neurol Sci 2017; 373: 236–241. doi: 10.1016/j. jns.2016.12.039. 38. Çoban A, Düzel B, Tüzün E et al. Investigation of the prognostic value of adipokines in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord 2017; 15: 11–14. doi: 10.1016/j. msard.2017.04.006. 39. Bystrická Z, Laubertová L, Ďurfinová M et al. Methionine metabolism and multiple sclerosis. Biomarkers 2017; 22(8): 747–754. doi: 10.1080/1354750X.2017.1334153. 40. Irani DN. Cerebrospinal fluid protein carbonylation identifies oxidative damage in autoimmune demyelination. Anna Clin Transl Neurol 2017; 4(2): 145–150. doi: 10.1002/acn3.379. 41. Singh AK, Novakova L, Axelsson M et al. High interferon-γ uniquely in Vδ1 T cells correlates with markers of inflammation and axonal damage in early multiple sclerosis. Front Immunol 2017; 8: 260. doi: 10.3389/fimmu.2017.00260. 42. Casserly CS, Nantes JC, Whittaker Hawkins RF et al. Neutrophil perversion in demyelinating autoimmune dis eases: Mechanisms to medicine. Autoimmun Rev 2017; 16(3): 294–307. doi: 10.1016/j.autrev.2017.01.013. 43. Dardiotis E, Panayiotou E, Provatas A et al. Gene variants of adhesion molecules act as modifiers of disease severity in MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2017; 4(4): e350. doi: 10.1212/NXI.0000000000000350. 44. Morandi E, Tarlinton RE, Tanasescu R et al. Human endogenous retroviruses and multiple sclerosis: causation, association, or after-effect? Mul Scler 2017; 23(8): 1050–1055. doi: 10.1177/1352458517704711. 45. Leurs CE, Podlesniy P, Trullas R et al. Cerebrospinal fluid mtDNA concentration is elevated in multiple sclerosis disease and responds to treatment. Mult Scler 2017; 24(4): 472–480. doi: 10.1177/1352458517699874. 46. Cristofanilli M, Gratch D, Pagano B et al. Transglutaminase-6 is an autoantigen in progressive multiple sclerosis and is upregulated in reactive astrocytes. Mult Scler 2016; 23(13): 1707–1715. doi: 10.1177/1352458516684022.

47. Sisay S, Lopez-Lozano L, Mickunas M et al. Untreated relapsing remitting multiple sclerosis patients show antibody production against latent Epstein Barr Virus (EBV) antigens mainly in the periphery and in nate im mune IL-8 responses preferential ly in the CNS. J Neuroimmunol 2017; 306: 40–45. doi: 10.1016/j.jneuroim.2017.02.017. 48. Pardo E, Cárcamo C, Uribe-San Martín R et al. Galectin-8 as an immunosuppressor in experimental autoimmune encephalomyelitis and a target of human early prognostic antibodies in multiple sclerosis. PLoS One 2017; 12(6): e0177472. doi: 10.1371/journal.pone.0177472. 49. Nazarov VD, Makshakov GS, Maz ing AV et al. Diagnostic value of immunoglobulin free light chains at the debut of multiple sclerosis. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova 2017; 117(2): 60–65. doi: 10.17116/jnevro 20171172260-65. 50. Mulero P, Córdova C, Hernández M et al. Netrin-1 and multiple sclerosis: a new bio marker for neuroinflammation? Eur J Neurol 2017; 24(9): 1108–1115. doi: 10.1111/ ene.13340. 51. Jacob S, Al-Kandari A, Alroughani R et al. Assessment of plasma biomarkers for their association with Multiple Sclerosis progression. J Neuroimmunol 2017; 305: 5–8. doi: 10.1016/j.jneuroim.2017.01.008. 52. Rezaeepoor M, Shapoori S, Ganjalikhani-hakemi M et al. Decreased expression of Sema3A, an immune modulator, in blood sample of multiple sclerosis patients. Gene 2017; 610: 59–63. doi: 10.1016/j. gene.2017.02.013. 53. Muto M, Mori M, Liu J et al. Serum soluble Talin-1 levels are elevated in patients with multiple sclerosis, reflecting its disease activity. J Neuroimmunol 2017; 305: 131–134. doi: 10.1016/j.jneuroim.2017.02.008. 54. Galazka G, Mycko MP, Selmaj I et al. Multiple sclerosis: Serum-derived exosomes express myelin proteins. Multiple Sclerosis Journal 2018; 24(4): 449–458. doi: 10.1177/1352458517696597. 55. Ghareghani M, Zibara K, Sadeghi H et al. Fluvoxamine stimulates oligodendrogenesis of cultured neural stem cells and attenuates inflammation and demye-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 404– 409

lination in an animal model of multiple sclerosis. Sci Rep 2017; 7(1): 4923. doi: 10.1038/s41598-017-04968-z. 56. Amorini AM, Nociti V, Petzold A et al. Serum lactate as a novel potential bio marker in multiple sclerosis. Biochim Biophys Acta 2014; 1842(7): 1137–1143. doi: 10.1016/j.bbadis.2014.04.005. 57. Ghareghani M, Ghanbari A, Dokoohaki S et al. Methylprednisolone improves lactate metabolism through reduction of elevated serum lactate in rat model of multiple sclerosis. Biomed Pharmacother 2016; 84: 1504–1509. doi: 10.1016/j.biopha.2016.11.042. 58. Ludwig MD, Zagon IS, McLaughlin PJ. Elevated serum [Met 5]-enkephalin levels correlate with improved clinical and behavioral outcomes in experimental autoimmune encephalomyelitis. Brain Res Bull 2017; 134: 1–9. doi: 10.1016/j.brainresbull.2017.06.015. 59. Tejera-Alhambra M, Casrouge A, de Andrés C et al. Plasma biomarkers discriminate clinical forms of multiple sclerosis. PLoS One 2015; 10(6): e0128952. doi: 10.1371/journal.pone.0128952. 60. Fernández-Paredes L, Casrouge A, Decalf J et al. Multimarker risk stratification approach at multiple sclerosis onset. Clin Immunol 2017; 181: 43–50. doi: 10.1016/j. clim.2017.05.019. 61. Villoslada P, Alonso C, Agirrezabal I et al. Metabolomic signatures associated with disease severity in multiple sclerosis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2017; 4(2): e321. doi: 10.1212/NXI.0000000000000321. 62. DeMarshall C, Goldwaser EL, Sarkar A et al. Autoantibodies as diagnostic biomarkers for the detection and subtyping of multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2017; 309: 51–57. doi: 10.1016/j.jneuroim.2017.05.010. 63. Lim CK, Bilgin A, Lovejoy DB et al. Kynurenine pathway metabolomics predicts and provides mechanistic insight into multiple sclerosis progression. Sci Rep 2017; 7: 41473. doi: 10.1038/srep41473. 64. Bastos P, Fer reira R, Manadas B et al. Insights into the human brain proteome: Disclosing the biological meaning of protein networks in cerebrospinal fluid. Crit Rev Clin Lab Sci 2017; 54(3): 185–204. doi: 10.1080/10408363.2017.1299682.

409

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

doi: 10.14735/amcsnn2018410

Možnosti regulace neuroimunitních a neuroendokrinních dějů pomocí fyzioterapie Possibilities of regulation of neuroimmune and neuroendocrine processes using physiotherapy

Souhrn Článek přináší přehled o potenciálních možnostech fyzioterapie zasahovat do neuroendokrinoimunitního systému u nemocných s RS. Popisuje principy, které jsou ve fyzioterapii využívány tak, aby nastartovaly adaptační procesy imunitního a endokrinního systému.

G. Angelová

Abstract

 Mgr. Gabriela Angelová Klinika rehabilitačního lékařství 3. LF UK Ruská 87, 100 00 Praha 10 e-mail: gabriela@list.sk

The article provides an overview of the potential possibilities of physiotherapy to interfere with the neuroendocrineimmune system in patients with MS. Article describes the principles used in physiotherapy to start adaptation processes of the immune and endocrine system.

Klinika rehabilitačního lékařství 3. LF UK, Praha

Přijato k recenzi: 28. 10. 2017 Přijato do tisku: 25. 6. 2018

Klíčová slova fyzioterapie – osa hypotalamus-hypofýza-kůra nadledvin – dehydroepiandrosteron – roztroušená skleróza – dlouhodobá potenciace – pohybová zátěž

Key words

Článek byl podpořen granty 260388/SVV/2017 a Q37.

Úvod Současný výzkum se zabývá rozvojem imunoaktivních terapeutických přístupů v léčbě RS [1]. První pilotní studie ukazují, že jednou z možností aktivního ovlivňování neuroendokrino-imunitního systému je fyzioterapie. Zátěž/cvičení [2–4] a facilitační fyzioterapie [5] ovlivňují adaptační procesy imunitního a endokrinního systému u nemocných s RS. V tomto článku se věnujeme fyziologickým

410

principům, které se ve fyzioterapii mohou k ovlivnění neuroendokrino-imunitního systému využít. Jde zatím o nespeciﬁcké působení, které by však mohlo významně zefektivnit léčbu nemocných s RS.

Imunitní systém a jeho odpověď na pohybovou zátěž Pohybová aktivita v závislosti na intenzitě, trvání a pravidelnosti ovlivňuje přiroze-

physiotherapy – hypothalamic-pituitary-adrenal axis – dehydroepiandrosterone – multiple sclerosis – long term potentiation – physical stress

nou imunitu, funkci T lymfocytů a v malém množství i B lymfocytů a jejich zvýšenou sekreci do periferní krve. Během tělesné aktivity se mění i odpověď cytokinů prostřednictvím změn hemodynamiky a změn sekrece endokrinních hormonů [6]. Během cvičení vzrůstá počet imunitních buněk v periferním krevním oběhu. Dochází také k vyplavování natural killers (NK) buněk. Koncentrace neutroﬁlů se během pohybové aktivity, ale

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 410– 413

MOŽNOSTI REGULACE NEUROIMUNITNÍCH A NEUROENDOKRINNÍCH DĚJŮ POMOCÍ FYZIOTERAPIE

i po jejím ukončení zvyšuje. Současně dochází ke změnám ve vzájemném poměru T buněk – snižuje se počet Th lymfocytů (pomocné T lymfocyty) vůči cytotoxickým T lymfocytům (Tc) [6,7]. Po ukončení cvičení se některé složky imunitního systému, např. počty lymfocytů, NK buněk a lymphokine activated killer (LAK) buněk, dle intenzity a trvání zátěže až na 6 h snižují. U neutroﬁlů, které tvoří až 50–70 % z cirkulujících bílých krvinek, naopak přetrvává neutroﬁlie kompenzující snížení ostatních komponent imunitního systému [8].

Endokrinní systém v reakci na pohybovou zátěž Pohybovou aktivitou je fyziologicky aktivována osa hypotalamus-hypofýza-kůra nadledvin (HPA), což vede ke změnám hladiny glukokortikoidů. Při náhlé intenzivní zátěži jsou glukokortikoidy schopny imunitní funkce zvyšovat, zatímco při pravidelné zátěži submaximální intenzity inhibovat – potlačují produkci prozánětlivých cytokinů a podporují produkci protizánětlivých [9]. Během pohybové aktivity jsou aktivací sympatického nervového systému uvolňovány katecholaminy, zejména adrenalin a noradrenalin. Jejich vyplavení indukuje změny β-adrenergních receptorů [6,9,10]. Experimenty na zvířecích modelech prokázaly sníženou funkci osy HPA u krys s RS [11]. V humánní medicíně se v závislosti na typu a stadiu RS vyskytuje jak snížená, tak zvýšená funkce osy HPA. U relaps-remitentní formy RS byly zjištěny nižší hladiny glukokortikoidů a snížená senzitivita glukokortikoidních receptorů [9]. Dále byla u nemocných s RS prokázána signiﬁkantně vyšší klidová hladina noradrenalinu. Odpověď adrenalinu a noradrenalinu na psychický stres se však oproti zdravým kontrolám neliší [12]. Reakce osy HPA na pravidelný trénink aerobního charakteru (8 týdnů, 2× týdně na 75 % maxima dosažené hodnoty ve wat tech) byla u stabilizovaných pacientů s RS s nižším neurologickým deﬁcitem podobná jako u zdravých dobrovolníků [2]. Koncentrace adrenokortikotropního hormonu, kortizolu, adrenalinu a noradrenalinu v klidu a v odpovědi na 30min zátěžový test se po pravidelném tréninku (60 % maximální spotřeba kyslíku [VO2 max]) u nemocných s RS nezměnily [3]. Pouze u nemocných s RS bez pravidelného tréninku se při zátěži ukázal trend k nižší cytokinové odpovědi, který není zcela typický pro prozánětlivou reakci (tumor nekrotizující faktor α a interleukin 10) [2].

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 410– 413

Imunitní a endokrinní reakce ovlivňující plasticitu mozku Pravidelná aerobní zátěž [11,13–16] a fyzioterapie na neurofyziologickém podkladě [5] ovlivňují imunitní a endokrinní reakce, a tím i plasticitu mozku. Podle dostupných poznatků pravidelná fyzická aktivita iniciuje molekulární a buněčné kaskády, které podporují a udržují plasticitu mozku. Pohybová aktivita indukuje expresi genů, které kódují brain-derived neurotrophic factor (BDNF) [13]. Tento faktor podporuje přežití a růst mnoha podtypů neuronů vč. glutamatergních neuronů [17]. Cvičení navíc podporuje vaskularizaci mozku, neurogenezi, funkční změny v neuronových strukturách a odolnost neuronů vůči poškození [10,13]. Aerobní trénink (8 týdnů, 2× týdně, intenzita 75 % maxima dosažené hodnoty ve wattech) u nemocných s RS vedl ke zvýšení hladiny klidové hodnoty BDNF i jeho hodnoty po zátěži [3,14] a ke zvýšení nerve growth factor (NGF) podobně jako u zdravých kontrol. Přechodné zvýšení BDNF při jednorázovém středně náročném cvičení by mohlo pomáhat neuronální regeneraci a plasticitě [14]. Dlouhodobé cvičení střední zátěže by mohlo vést k trvale zvýšené hladině neurotroﬁckých látek v séru [14]. Pravidelné zatěžování submaximální intenzity vede u RS k podobným reakcím imunitního a endokrinního systému jako u zdravé populace a má příznivý vliv na průběh onemocnění. Tyto změny mohou být způsobeny imunomodulací při tréninku nebo kompenzací negativního vlivu dlouhodobé nízké aktivity [2].

Neurofyziologické vysvětlení efektu facilitační fyzioterapie Facilitační fyzioterapie ovlivňuje imunitní a endokrinní systém pravděpodobně díky propojení mozečku s limbickým systémem (via Papezův okruh) [15–18]. Facilitační fyzioterapie využívá různých senzomotorických technik (somatosenzorické stimuly – taktilní, sluchové, zrakové podněty) v rozdílných posturálních pozicích, čímž stimuluje mozeček, a tím ovlivňuje i další systémy, mezi nimi i imunitní. Mimo jiné využívá základní mechanizmus učení a paměti – dlouhodobou potenciaci (long-term potentiation; LTP), při které dochází k dlouhodobému zesílení synaptického přenosu mezi dvěma neurony jako výsledku jejich současné stimulace [19,20]. Zesílení přenosu spočívá jednak ve zvýšení koncentrace intracelulárního kalcia

v postsynaptickém neuronu současně se zvýšením jeho citlivosti (tj. zvýšením počtu postsynaptických receptorů) [21,22]. Podstata LTP spočívá v tom, že krátkodobá vysokofrekvenční stimulace v některé ze tří hlavních hipokampálních drah vyvolá zvýšení synaptické aktivity, které přetrvává po dlouhou dobu [23]. LTP je ve své podstatě přetrvávající synaptická aktivita, která může být navozena krátkodobou vysokofrekvenční stimulací hipokampálních neuronů. Má časnou a pozdní fázi [24]. Časná fáze LTP začíná okamžitě po tetanické stimulaci a trvá od 1 do 3 h. Tato fáze ke svému průběhu nevyžaduje syntézu proteinů a je navozena jednorázovou vysokofrekvenční stimulací. Pozdní fáze LTP naproti tomu vyžaduje větší počet vysokofrekvenčních stimulací a přetrvává alespoň 24 h, přičemž je potřebná aktivace genů. Je blokována inhibitory proteosyntézy, inhibitory RNA syntézy a inhibitory proteinkinázy A. Tato pozdní fáze může být aktivována cyklickým adenosinmonofosfátem, jedním z druhých poslů, kteří stojí i u zrodu signálu aktivujícího geny v jádře. V klidovém stavu je přenos signálu většinou neúspěšný a zdaří se jen ojediněle. Po stimulaci v časné fázi LTP je úspěšnost přenosu signálu mnohem větší. Časná fáze LTP je důsledkem zvýšení pravděpodobnosti uvolnění vezikul, aniž však musí být navýšen počet uvolňujících míst. Při pozdní fázi LTP naopak dochází k nárůstu nových, uvolňovacích míst na presynaptických zakončeních a zároveň k tvorbě nových receptorů v dendritických trnech na postsynaptické buňce. To ve svém důsledku vede i ke zvýšení počtu synapsí [25]. Během LTP je současně s nervovým systémem aktivován i systém imunitní [26]. Některé molekuly, které se primárně podílejí na imunitních funkcích (např. cytokiny), také aktivně modulují synaptické paměťové procesy [27]. Navíc ionotropní či metabotropní glutamátové receptory aktivované při terapii jsou součástí jak neuronů, tak imunitních buněk, čímž může být modulována indukce LTP anebo ovlivněna funkčnost lymfocytů [15]. Somatosenzorické podněty využívané ve fyzioterapii aktivují (a regulují) mimo jiné cerebellum následně via hypothalamus – paleocerebellum a neocerebellum a limbický systém [19], odtud pak přes osu HPA imunitní systém [9].

411

MOŽNOSTI REGULACE NEUROIMUNITNÍCH A NEUROENDOKRINNÍCH DĚJŮ POMOCÍ FYZIOTERAPIE

Úloha dehydroepiandrosteronu a jeho sulfátů u autoimunitních onemocnění

potřeba realizovat ještě řadu vědeckých studií.

Výzkumy ukázaly, že dehydroepiandrosteron (DHEA) a jeho deriváty hrají významnou roli při rozvoji autoimunitních onemocnění [20]. DHEA je společně s jeho sulfátem jedním z nejhojněji zastoupených steroidních hormonů v lidském organizmu. Kromě kůry nadledvin je DHEA syntetizován v gliích mozku, a proto je společně s jeho metabolity řazen mezi neurosteroidy [28,29]. DHEA je důležitý endogenní neurohormon se širokou škálou biologických funkcí, z nichž nejdůležitější v patogenezi RS mohou být následující: snižuje zánětlivé procesy, moduluje buněčnou imunitu, má neuroprotektivní účinky, zlepšuje kognitivní funkce, posiluje paměť, chrání před apoptózou a antagonizuje účinky oxidačních látek a glukokortikoidů [28] a hraje roli při myelinizaci [30]. Snížené hladiny DHEA/DHEA-sulfátu byly pozorovány u některých neurodegenerativních neuropsychiatrických poruch [23,24,28], rovněž u RS [25,31]. Mechanizmus neuroprotektivního účinku DHEA je nejčastěji vysvětlován pozitivní modulací GABAA a N-metyl-D-aspartátových (NMDA) receptorů. Za neuroprotektivními vlastnostmi DHEA mohou ovšem stát také jeho metabolity vznikající v mozku [27]. Jedná se především o metabolity oxidované či hydroxylované v poloze 7, konkrétně 7α-hydroxy-DHEA, 7β-hydroxy-DHEA nebo 7-oxo-DHEA) [32–34]. Jejich imunoprotektivní, antiglukokortikoidní, antioxidační, antiapoptotické a neuroprotektivní účinky mohou značně přispívat k podobným účinkům původně přisuzovaným samotnému DHEA [23,27,28,35–39]. Jeho neuroporotektivní role již byla dokumentována v několika studiích [40–44]. V naší studii [5] jsme předpokládali, že pomocí facilitační fyzioterapie ovlivníme hladinu DHEA. Vycházeli jsme z výsledků studie [45,46], ve které došlo ke zvýšení hladiny DHEA (z 2,73 na 3,08 μmol/l; p < 0,04) a signiﬁkantnímu snížení hladiny hormonu kortizolu (z 804 na 304 nmol/l; p < 0,00001) u žen po operaci štítné žlázy po komplexní lázeňské léčebné rehabilitační péči s fyzioterapií.

Literatura

Závěr Fyzioterapie má potenciál zasahovat přirozenými podněty do neuroendokrino-imunitního systému, a regulovat tak složité neuroimunitní děje v CNS. K tomu, aby tato možnost byla využita cíleně, bude

412

1. Di Filippo M, Sarchielli P, Picconi B et al. Neuroinflammation and synaptic plasticity: theoretical basis for a novel immune-centred therapeutic approach to neurological disorders. Trends Pharmacol Sci 2008; 29(8): 402–412. doi: 10.1016/j.tips.2008.06.005. 2. Heesen C, Gold SM, Hartmann S et al. Endocrine and cytokine responses to standardized physical stress in multiple sclerosis. Brain Behav Immun 2003; 17(6): 473–481. 3. Schulz KH, Gold SM, Witte J et al. Impact of aerobic training on immune-endocrine parameters neurotrophic factors quality of life and coordinative function in multiple sclerosis. J Neurol Sci 2004; 225(1–2): 11–18. doi: 10.1016/j.jns.2004.06.009. 4. Castellano V, Patel DI, White LJ. Cytokine responses to acute and chronic exercise in multiple sclerosis. J Appl Physiol (1985) 2008; 104(6): 1697–1702. doi: 10.1152/japplphysiol.00954.2007. 5. Rasova K, Dolezil D, Kalistova H et al. Physiotherapy as an immunoactive therapy? A pilot study. Neuro Endocrinology Lett 2012; 33(1): 67–75. 6. Hof fman-Goetz L, Pedersen BK. Exercise and the im mune system: a model of the stress response? Immunol Today 1994; 15(8): 382–387. doi: 10.1016/01675699(94)90177-5. 7. Walsh N, Gleeson M, Shephard RJ et al. Position statement. Part one: immune function and exercise. Exerc Immunol Rev 2011; 17: 6–63. 8. Brines R, Hoffman-Goetz L, Pedersen BK. Can you exercise to make your immune system fitter? Immunol Today 1996; 17(6): 252–254. 9. Kern S, Ziemssen T. Brain-immune communication psychoneuroimmunology of multiple sclerosis. Mult Scler 2008; 14(1): 6–21. doi: 10.1177/1352458507079657. 10. White LJ, Castellano V. Exercise and brain health – implications for multiple sclerosis: Part II – immune factors and stress hormones. Sports Med 2008; 38(3): 179–186. 11. Stefferl A, Linington C, Holsboer F et al. Susceptibility and resistance to experimental allergic encephalomyelitis: relationship with hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis responsiveness in the rat. Endocrinology 1999; 140(11): 4932–4938. doi: 10.1210/endo.140.11.7109. 12. Heesen C, Schulz H, Schmidt M et al. Endocrine and cytokine responses to acute psychological stress in multiple sclerosis. Brain Behav Immun 2002; 16(3): 282–287. doi: 10.1006/brbi.2001.0628. 13. White LJ, Castellano V. Exercise and brain health – implications for multiple sclerosis: Part 1 – neuronal growth factors. Sports Med 2008; 38(2): 91–100. 14. Gold SM, Schulz KH, Hartmann S et al. Basal serum levels and reactivity of nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor to standardized acute exercise in multiple sclerosis and controls. J Neuroimmunol 2003; 138(1–2): 99–105. 15. Boldyrev AA, Carpenter DO, Johnson P. Emerging evidence for a similar role of glutamate receptors in the nervous and immune systems. J Neurochem 2005; 95(4): 913–918. doi: 10.1111/j.1471-4159.2005.03456.x. 16. Onat F, Cavdar S. Cerebellar connections: hypothalamus. Cerebellum 2003; 2(4): 263–269. doi: 10.1080/ 14734220310016187. 17. Cotman CW, Berchtold NC. Exercise: a behavioral intervention to enhance brain health and plasticity. Trends Neurosci 2002; 25(6): 295–301. 18. Zhu JN, Yung WH, Kwok-Chong Chow B et al. The cerebellar-hypothalamic circuits: potential pathways underly ing cerebellar involvement in somatic-visceral integration. Brain Res Rev 2006; 52(1): 93–106. doi: 10.1016/j.brainresrev.2006.01.003.

19. Molinari M, Filippini V, Leggio MG. Neuronal plasticity of interrelated cerebellar and cortical networks. Neuroscience 2002; 111(4): 863–870. 20. Bicikova M, Tallová J, Hill M et al. Serum concentrations of some neuroactive steroids in women suffering from mixed anxiety-depressive disorder. Neurochem Res 2000; 25(12): 1623–1627. 21. Daoudal G, Debanne D. Long-term plasticity of intrinsic excitability: learn ing rules and mechanisms. Learn Mem 2003; 10(6): 456–465. doi: 10.1101/lm.64103. 22. Cooke SF, Bliss TV. Plasticity in the human central nervous system. Brain 2006; 129(7): 1659–1673. doi: 10.1093/brain/awl082. 23. Hampl R, Hill M, Stárka L. DHEA metabolites during the life span. In: Morfin R (ed). DHEA and the brain. London and New York: Taylor & Francis 2002. 24. El Kihel L. Oxidative metabolism of dehydroepiandrosterone (DHEA) and biologically active oxygenated metabolites of DHEA and epiandrosterone (EpiA)-recent reports. Steroids 2012; 77(1–2): 10–26. doi: 10.1016/j.steroids.2011.09.008. 25. Tellez N, Comabella M, Julià E et al. Fatigue in progressive multiple sclerosis is associated with low levels of dehydroepiandrosterone. Mult Scler 2006; 12(4): 487–494. doi: 10.1191/135248505ms1322oa. 26. Bains JS, Oliet SH. Glia: they make your memories stick! Trends Neurosci 2007; 30(8): 417–424. doi: 10.1016/j. tins.2007.06.007. 27. Baulieu E, Schumacher M. Progesterone as a neuroactive neurosteroid with special reference to the effect of progesterone on myelination. Steroids 2000; 65(10–11): 605–612. 28. Stárka L, Dušková M, Hill M. Dehydroepiandrosterone: a neuroactive steroid. J Steroid Biochem Mol Biol 2015; 145: 254–260. doi: 10.1016/j.jsbmb.2014.03.008. 29. Corpéchot C, Robel P, Axelson M et al. Characterization and measurement of dehydroepiandrosterone sulfate in rat brain. Proc Natl Acad Sci U S A 1981; 78(8): 4704–4707. 30. Li A, Bigelow JC. The 7-hydroxylation of dehydroepiandrosterone in rat brain. Steroids 2010; 75(6): 404–410. doi: 10.1016/j.steroids.2010.02.003. 31. Kümpfel T, Then Bergh F, Friess E et al. Dehydroepiandrosterone response to the adrenocorticotropin test and the combined dexamethasone and corticotropinreleasing hormone test in patients with multiple sclerosis. Neuroendocrinology 1999; 70(6): 431–438. doi: 10.1159/000054505. 32. Doostzadeh J, Cotillon AC, Benalychérif A et al. Inhibition studies of dehydroepiandrosterone 7α- and 7β-hydroxylation in mouse liver microsomes. Steroids 1998; 63(11): 608–614. 33. Doostzadeh J, Morfin R. Studies of the enzyme complex responsible for pregnenolone and dehydroepiandrosterone 7α-hydroxylation in mouse tissues. Steroids 1996; 61(10): 613–620. 34. Akwa Y, Morfin R, Robel P et al. Neurosteroid metabolism. 7 alpha-Hydroxylation of dehydroepiandrosterone and pregnenolone by rat brain microsomes. Biochem J 1992; 288(3): 959–964. 35. Morfin R, Lafaye P, Cotillon AC et al. 7a-Hydroxy-Dehydroepiandrosterone and Im mune Response. Ann NY Acad Sci 2000; 917: 971–982. 36. Hampl R, Hill M, Sterzl I et al. Immunomodulatory 7-hydroxylated metabolites of dehydroepiandrosterone are present in human semen. J Steroid Biochem Mol Biol 2000; 75: 273–276. 37. Pelissier MA, Trap C, Malewiak MI et al. Antioxidant ef fects of dehydroepiandrosterone and 7alpha-hydroxy-dehydroepiandrosterone in the rat colon intestine and liver. Steroids 2004; 69(2): 137–144. doi: 10.1016/j.steroids.2003.12.006. 38. Akwa Y, Young J, Kabbadj K et al. Neurosteroids: biosynthesis metabolism and function of pregnenolone

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 410– 413

MOŽNOSTI REGULACE NEUROIMUNITNÍCH A NEUROENDOKRINNÍCH DĚJŮ POMOCÍ FYZIOTERAPIE

and dehydroepiandrosterone in the brain. J Steroid Biochem Mol Biol 1991; 40(1–3): 71–81. 39. Jellinck H, Croft G, McEwen BS et al. Metabolism of dehydroepiandrosterone by rodent brain cell lines: Relationship between 7-hydroxylation and aromatization. J Steroid Biochem Mol Biol 2005; 93(1): 81–86. doi: 10.1016/j.jsbmb.2004.11.008. 40. Bicikova M, Ripová D, Hill M et al. Plasma levels of 7-hydroxylated dehydroepiandrosterone (DHEA) metabolites and selected amino-thiols as discrimina-

tory tools of Alzheimer‘s dis ease and vascular dementia. Clin Chem Lab Med 2004; 42(5): 518–524. doi: 10.1515/CCLM.2004.088. 41. Morﬁn R, Stárka L. Neurosteroid 7-hydroxylation products in the brain. Int Rev Neurobiol 2001; 46: 79–95. 42. Friess E, Schiﬀelholz T, Steckler T et al. Dehydroepiandrosterone – a neurosteroid. Eur J Clin Invest 2000; 30 (Suppl 3): 46–50. 43. Allolio B, Arlt W. DHEA treatment: myth or reality? Trends Endocrinol Metab 2002; 13(7): 288–294.

44. Schumacher M, Weill-Engerer S, Liere P et al. Steroid hormones and neurosteroids in normal and pathological aging of the nervous system. Prog Neurobiol 2003; 71(1): 3–29. 45. Jandova D, Bicikova M, Hill M et al. Health resort treatment improved the neurosteroid profile in thyroidectomized women. Endocr Regul 2008; 42(1): 17–22. 46. Jandová D, Bičíková M, Čeřovská I et al. Hormonální změny u thyreoidektomovaných žen v rámci následné rehabilitační léčby. Rehabil Fyz Lék 2006; 13(1): 7– 15.

Výsledky soutěže ČNS ČLS JEP o nejlepší publikaci z roku 2017 V kategorii Cena ČNS za vynikající originální práci cenu získala publikace: M. Brázdil, M. Pail, J. Halámek, F. Plešinger, J. Cimbálník, R. Roman, P. Klimeš, P. Daniel, J. Chrastina, E. Brichtová, I. Rektor, G. A. Worrell, P. Jurák. Very high-frequency oscillations: novel biomarkers of the epileptogenic zone. Ann Neurol 2017; 82(2): 299–310. V kategorii Cena ČNS za nejlepší monografii či učební text cenu získala monograﬁe: D. Horáková et al. Autoimunity nervového systému v kazuistikách. Praha: Mladá Fronta 2017. ISBN 978-80-204-4572-8. V kategorii Hennerova cena ČNS pro mladé autory do 35 let za vynikající originální práci roku cenu získala publikace: P. Filip, C. Gallea, S. Lehéricy, E. Bertasi, T. Popa, R. Mareček, O. V. Lungu, T. Kašpárek, J. Vaníček, M. Bareš. Disruption in cerebellar and basal ganglia networks during a visuospatial task in cervical dystonia. Mov Disord 2017; 32(5): 757–768. V kategorii Cena ČNS za vynikající krátké sdělení či kazuistiku nebyla přihlášena žádná práce. Mimořádnou cenu ČNS za publikaci roku získala publikace: J. Raputová, I. Šrotová, E. Vlčková, C. Sommer, N, Uceyler, F. Birklein, H. L. Rittner, C. Rebhorn, B. Adamová, I. Kovalová, E. Králíčková Nekvapilová, L. Forer, J. Bělobrádková, J. Olšovský, P. Weber, L. Dušek, J. Jarkovský, J. Bednařík. Sensory phenotype and risk factors for painful diabetic neuropathy: a cross-sectional observational study. Pain 2017; 158(12): 2340–2353. Všem soutěžícím děkujeme za aktivitu a vítězům gratulujeme!

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 410– 413

413

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

doi: 10.14735/amcsnn2018414

Parietální atrofický skór na magnetické rezonanci mozku u normálně stárnoucích osob Parietal atrophy score on magnetic resonance imaging of the brain in normally aging people Souhrn Cíl: Naším záměrem bylo vytvořit jednoduché vizuální hodnocení parietální atrofie na MR mozku využitelné u neurodegenerativních demencí, především u Alzheimerovy nemoci. Posoudili jsme parietální oblast v průběhu přirozeného stárnutí. Soubor a metodika: Vytvořili jsme nové hodnocení, které jsme nazvali Parietální atrofický skór. Je založeno na semikvantitativním skórování tří struktur na koronárních řezech v rozsahu celého parietálního laloku: parietálních gyrů, sulcus cingularis posterior a precuneu. Každá struktura byla podle vizuálního posouzení velikosti hodnocena stupněm 0 – bez atrofie, 1 – hraniční nález nebo 2 – významná atrofie. Z nich vznikl jeden výsledný skór pro každou stranu a ze skórů obou stran jeden celkový skór pro celý mozek. Užitím vizuální hodnotící škály jsme klasifikovali parietální oblasti u 74 starších osob s normálním testem kognitivních funkcí Mini-Mental State Examination (29 ± 1 bod) v širokém věkovém rozmezí 48–87 let. Výsledky: Se vzrůstajícím věkem dochází k mírné progresi parietální atrofie (r = 0,2; p = 0,05). Celkový skór parietální tkáně nesouvisel se vzděláním, pohlavím či dominancí ruky. Závěr: Naše nová vizuální klasifikace velikosti parietálních laloků na MR je snadná a rychlá metoda pro klinickou praxi. Podle ní dochází k zanedbatelnému úbytku parietálního laloku při stárnutí.

Abstract Aim: Our intention was to create a simple visual evaluation of parietal atrophy on MRI of the brain useful in identifying neurodegenerative dementias, especially Alzheimer‘s disease. We assessed the changes of the parietal regions during natural aging. Patients and methods: We created a new rating scale that we named the Parietal atrophy score. This method is based on semiquantitative scoring of three structures on coronal slices in the entire parietal lobe: parietal gyri, sulcus cingularis posterior and precuneus. Each structure was rated according to the visual classiﬁcation size as 0 – a normal size without atrophy, 1 – a borderline ﬁnding or 2 – a considerable atrophy. These ratings were summarized into one score for each hemisphere and then these two were integrated into one score for the entire brain. Using a visual rating scale, we classified the parietal regions in 74 elderly subjects with a normal Mini-Mental State Examination score (29 ± 1 point) with a wide range of ages between 48–87 years. Results: Increasing age is associated with a mild progression of the parietal lobe atrophy (r = 0.2; p = 0.05). The overall score of the parietal tissue was not associated with education, gender or hand dominance. Conclusion: Our new visual rating system of parietal atrophy is an easy and fast method for use in clinical practice. Natural aging is accompanied with negligible parietal atrophic changes.

D. Šilhán1, I. Ibrahim2, J. Tintěra2, A. Bartoš1,3 1

Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha 2 Základna radiodiagnostiky a intervenční radiologie, Institut klinické a experimentální medicíny, Praha 3 Národní ústav duševního zdraví, Klecany

 doc. MUDr. Aleš Bartoš, Ph.D. Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady Šrobárova 1150/50 100 00 Praha e-mail: ales.bartos@nudz.cz Přijato k recenzi: 31. 1. 2018 Přijato do tisku: 28. 5. 2018

Klíčová slova parietální atroﬁe – magnetická rezonance – Alzheimerova nemoc – normální stárnutí – sulcus cingularis posterior – precuneus – parietální gyry Práce byla podpořena projekty PROGRES Q35, „Udržitelnost pro Národní ústav duševního zdraví“, č. LO1611, za ﬁnanční podpory MŠMT v rámci Národního programu udržitelnosti I (NPU I) a MZ ČR – RVO „Národní ústav duševního zdraví – NUDZ“ a grantem AZV MZ NV18-07-00272. Práce byla prezentována a oceněna na Studentské vědecké konferenci 3. LF UK a Celostátní konferenci studentských vědeckých prací v Olomouci v roce 2017.

414

Key words parietal atrophy – magnetic resonance imaging – Alzheimer‘s disease – normal aging – sulcus cingularis posterior – precuneus – parietal gyri

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 414– 419

PARIETÁLNÍ ATROFICKÝ SKÓR NA MAGNETICKÉ REZONANCI MOZKU U NORMÁLNĚ STÁRNOUCÍCH OSOB

Úvod Magnetická rezonance je jedna ze základních metod využívaných při diagnostice demence a její nejčastější příčiny Alzheimerovy nemoci (AN). Umožňuje zjistit hydrocefalus nebo nádorovou, cévní či zánětlivou etiologii demence. Také ji lze využít při posuzování atrofie mozkových struktur u demencí neurodegenerativní etiologie, jako je AN [1]. Mozková atrofie se dá hodnotit metodami kvantitativními, jako je ruční nebo automatická segmentace [2,3]. Vizuální hodnocení je rychlý semikvantitativní způsob [4–6]. Výhodou kvantitativních metod je větší přesnost, avšak vyžadují specializovaný software, hlubší znalosti hodnotitele a jsou podstatně náročnější na čas [7]. Předností vizuálních způsobů hodnocení je jednoduchost a rychlost provedení, díky nimž mají větší potenciál pro uplatnění v klinické praxi. V případě AN je nejčastěji hodnocena atrofie hipokampu v mediotemporální oblasti. Z různých metod se převážně používá skóre mediotemporální atrofie (MTA) [8]. Tento systém jsme poprvé představili v českém písemnictví před několika lety [6]. Řada studií dokazuje, že rychlejší úbytek mozkové tkáně v tomto regionu souvisí s přechodem mírné kognitivní poruchy do demence u AN [9–11]. Mediotemporální oblast ovšem atrofuje i v průběhu normálního stárnutí a také u jiných typů demence, přede-

vším u frontotemporální lobární degenerace, což snižuje speciﬁtu tohoto regionu pro diagnostiku AN [12]. Naopak existují typy AN se zachováním hipokampální tkáně [13]. Parietální lalok je další oblast, na kterou se zaměřuje výzkum AN. Atrofie v tomto regionu se častěji vyskytuje u AN s časným začátkem, tj. u jedinců mladších 65 let. U této formy AN se také poměrně často nachází intaktní hipokampus, což poukazuje na důležitost parietální atrofie (PA) v diagnostice AN především u mladších jedinců [14,15]. Na stejnou lokalizaci upozorňují i funkční zobrazovací metody jako perfuzní MR (ASL MR), funkční MR a PET, na kterých jsou u pacientů s AN detekovány poruchy perfuze, aktivity a metabolizmu právě v oblastech parietálních laloků [16,17]. Hodnocení PA může přispět i v diferenciální diagnostice AN a frontotemporální demence, při které se PA ve srovnání s AN téměř nevyskytuje [18]. Hlavní a prakticky jediná metoda vizuální klasiﬁkace PA na MR je skóre zadní atrofie (posterior atrophy score nebo také Koedam score) [5]. Toto skórování je založeno na posuzování atrofie mnoha struktur na sagitálních, koronárních i axiálních řezech. Konkrétně se hodnotí: 1. na sagitálním řezu – šířka sulcus parietooccipitalis, sulcus cingularis posterior a atrofie precuneu; 2. na koronárním řezu – šířka sulcus cingularis posterior a atrofie parietálních gyrů; 3. na

parietální gyry precuneus sulcus singularis posterior

Obr. 1. Ukázka tří skórovaných struktur parietálního laloku na jednom vybraném koronárním řezu z mnoha hodnocených T1 vážených snímků. Fig. 1. Example of three rated parietal lobe structures on one selected coronary slice from many T1 weighted images.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 414– 419

axiálním řezu – šířka sulcus cingularis posterior a atrofie parietálních gyrů. Výhoda tohoto přístupu je, že k jeho provedení není potřeba žádný software a postačí tedy prostý zrak a jistá zkušenost. Domníváme se však, že pro svou složitost a delší dobu potřebnou k vyhodnocení bude obtížné, aby se tato metoda stala běžně využívanou pomůckou v klinické praxi. Naším hlavním cílem bylo vytvořit jednoduché a rychle proveditelné vizuální skórování PA na MR, které by posloužilo velkému spektru pracovišť a odborníků, zejména při diagnostice AN. Touto metodikou jsme nejdříve chtěli posoudit vývoj parietálních oblastí v průběhu přirozeného stárnutí. Zajímalo nás, které faktory souvisí s velikostí parietálního laloku na MR mozku u starších jedinců (věk, vzdělání, pohlaví, dominance ruky, kognitivní skór).

Metodika a osoby Nové hodnocení parietálních oblastí na MR mozku jsme pojmenovali Parietální atroﬁcký skór (PAS). Je založeno na skórování atrofie tří struktur na T1 vážených koronárních řezech. Konkrétně se jedná o tyto části parietálních laloků: 1. sulcus cingularis posterior; 2. precuneus; 3. parietální gyry, které jsou ukázány na obr. 1. Při jejich výběru jsme se inspirovali zahraniční klasiﬁkací tzv. posterior atrophy score neboli Koedam score a výsledky z funkčních zobrazovacích metod. Naše hodnocení PAS probíhalo na sekvenci T1 vážených koronárních řezů pořízených přístrojem Siemens Trio Tim 3T (Siemens Medical Solutions, Malvern, PA, USA). Hranice byla ventrálně stanovena počínajícím rozvíjením mozečkových hemisfér. Prohlížení řezů bylo dorzálně ukončeno v úrovni přechodu parietálního a okcipitálního laloku. Stupeň atrofie dané oblasti byl určen na základě posouzení její struktury na sekvenci koronárních řezů celým parietálním lalokem. Vzhledem k rozsahu parietální oblasti a její variabilitě jsme to považovali za nutnost. Výsledek z jednoho řezu by neměl adekvátní výpovědní hodnotu. Každá struktura byla skórována semikvantitativně ve třech stupních: 0 – normální velikost tkáně bez atrofie; 1 – hraniční nález; 2 – významná atrofie. Oba krajní nálezy na MR mozku ukazuje obr. 2. Každé hodnocené struktuře byl přiřazen jeden ze tří stupňů velikosti. Z jejich kombinace se podle kritérií uvedených v tab. 1 určil výsledný skór zvlášť pro pravý a zvlášť pro levý parietální lalok. Výsledný skór pro jeden lalok může nabývat hodnot:

415

PARIETÁLNÍ ATROFICKÝ SKÓR NA MAGNETICKÉ REZONANCI MOZKU U NORMÁLNĚ STÁRNOUCÍCH OSOB

0 – lalok bez atrofie; 1 – hraniční nález; 2 – významná atrofie laloku. Zápis vyhodnocení od jedné osoby uvedeme na příkladu a vypadal by takto: PAS = výsledný skór pravého/levého parietálního laloku. Například PAS 2/1 znamená významná atrofie vpravo a hraniční nález vlevo. Nakonec jsme z kombinace výsledných skórů obou stran určili celkový skór obou parietálních laloků tzv. PASglob. Ten může být: 0 – bez atrofie; 1 – hraniční nález; 2 – významná atrofie jednoho laloku; 3 – významná atrofie bilaterálně. Jednoduchý způsob určení PASglob. vysvětluje tab. 2. Celý proces skórování si vysvětlíme na příkladu z praxe. Parietální lalok vpravo je oskórován takto: sulcus cingularis posterior – 1; precuneus – 1; parietální gyry – 1. Výsledný skór pro pravý lalok je 1. Parietální lalok vlevo je oskórován takto: sulcus cingularis posterior – 2; precuneus – 0; parietální gyry – 1. Výsledný skór pro levý lalok je podle stanovených kritérií 2. Zápis bude vypadat takto: PAS = 1/2 (hraniční PA vpravo/významná PA vlevo), z čehož jednoduše určíme PASglob. = 2 (významná atrofie jednoho laloku). Způsob stanovení PAS a PASglob. vyplývá z tab. 1, 2. Naše skórování jsme nejdříve uplatnili k popisu normálního stárnutí parietálních oblastí na třech strukturách v obou hemisférách a celkově v jednom mozku. Parietální oblast jsme hodnotili na koronárních T1 vážených řezech mozkem u 74 normálních starších dobrovolníků, kteří byli vyšetřeni na 3T přístroji (viz speciﬁkaci výše) v Institutu klinické a experimentální medicíny (IKEM) v letech 2007–2011. Jejich klinické charakteristiky byly následující: věk 66 ± 7 let, rozsah 48–87 let, 52 (70 %) žen, nejčastější středoškolské vzdělání s maturitou, 16 ± 3 let vzdělání v mládí, 61 (84 %) praváků, vyšetření kognitivních funkcí podle Mini-Mental State Examination (MMSE) [19] s normálními skóry 29 ± 1 bod podle nedávné normativní studie [20]. Rozložení kategorie vzdělání v mládí bylo následující: středoškolské bez maturity (n = 5,7 %), středoškolské s maturitou (n = 33,45 %), vysokoškolské (n = 30,40 %), postgraduální (n = 6, 8 %). Zhruba u poloviny (n = 35) byly navíc k dispozici normální výsledky dalších kognitivních testů nebo dotazníků: Sedmiminutový skríningový test – pravděpodobnost AN 0,003 ± 0,003; test orientace 0,1 ± 0,2; učení 16 obrázků bez nápovědy 11 ± 2 obrázky; učení 16 obrázků s nápovědou 5 ± 2 obrázky; učení 16 obrázků celkem 16 ± 0 obrázků; test kreslení hodin 7 ± 0; slovní vyjadřování (test

416

2 – významná atroﬁe

1 – hraniční nález

pravý parietální lalok

0 – bez atroﬁe

levý parietální lalok

Obr. 2. Ilustrativní ukázky semikvantitativního hodnocení tří parietálních struktur (sulcus cingularis posterior, precuneus, parietální gyry). V pravém parietálním laloku je přítomna významná atroﬁe všech tří struktur. Naopak v levém parietálním laloku jsou všechny tři struktury normální velikosti bez atroﬁe. Fig. 2. Ilustrative examples of semiquantitative scoring of three parietal structures (sulcus cingularis posterior, precuneus, parietal gyri). In the right parietal lobe, there is a considerable atrophy of all three structures. In contrast, in the left parietal lobe, all three structures are of normal size without atrophy.

Tab. 1. Podmínky pro stanovení výsledného skóru pravého nebo levého parietálního laloku. výsledný skór pro pravý nebo levý parietální lalok

podmínky

0 – lalok bez atroﬁe

celkový součet stupňů atroﬁe tří struktur je 0 nebo 1

1 – hraniční nález

nejsou splněny podmínky pro hodnocení výsledného skóru 0 nebo 2

2 – významná atroﬁe laloku

a) precuneus je hodnocen stupněm 2 nebo b) parietální gyry jsou hodnoceny stupněm 2 nebo c) sulcus cingularis posterior je hodnocen stupněm 2 a zároveň je alespoň jedna další struktura hodnocena stupněm 1

slovní produkce zvířat) 23 ± 5; jednominutová slovní produkce fonémická na počáteční písmena N 13 ± 4 slov, K 16 ± 4 slov, P 18 ± 4 slova slovní produkce, kategoriální na skupinu ovoce 15 ± 3 slov, zvířata 23 ± 5 slov, nákupní seznam 23 ± 4 slova; sebeposouzení v Dotazníku funkčního stavu – subjektivní FAQ 0,03 ± 0,2 bodů, tj. 99,9 ± 0,6 %; objektivní posouzení blízkou osobou – objektivní FAQ 0 ± 0 bodů, tj. 100 ± 0 %; Do-

tazník změněných schopností seniora AD8 – subjektivně 0,09 ± 0,4 obrázky, objektivně od blízké osoby 0,01 ± 0,3. V odstupu několika let od vyšetření MR mozku byl v letech 2014–2015 u všech osob jejich normální kognitivní statut ověřen dvěma způsoby – jednak experimentálními krátkými testy a jednak komplexní neuropsychologickou baterií (standardizované testy RAVLT, ROCFT, TMT, WAIS-III) [21–24].

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 414– 419

PARIETÁLNÍ ATROFICKÝ SKÓR NA MAGNETICKÉ REZONANCI MOZKU U NORMÁLNĚ STÁRNOUCÍCH OSOB

Výsledky Tab. 2. Princip stanovení celkového parietálního atrofického skóru (PASglob.) z výsledných skórů každé hemisféry. Celkový skór vzniká z kombinace skórů pro každý parietální lalok. parietální atrofický skór (výsledný skór pravého/levého parietálního laloku)

parietální atrofický skór globální (PASglob.)

0/0

bez atroﬁe

0/1 nebo 1/0

bez atroﬁe

1/1

hraniční nález

2/0 nebo 0/2

významná atroﬁe jednoho laloku

2/1 nebo 1/2

významná atroﬁe jednoho laloku

2/2

významná atroﬁe bilaterálně

Celou skupinu osob jsme rozdělili na dvě podskupiny podle věku 65 let. Chtěli jsme vytvořit přibližně stejně početné skupiny podle mediánu věku, který byl 66 let. Dále jsme se přidržovali mezinárodní klasiﬁkace nemocí, kde se dělí Alzheimerova nemoc s časným a pozdním začátkem právě podle arbitrárního věku 65 let. Metodiku plánujeme využít u tohoto neurodegenerativního onemocnění. Vzorek jsme nečlenili do více podskupin jak kvůli snížení počtu osob v jednotlivých podskupinách na nereprezentativní počty, tak kvůli minimální vazbě skóru PAS na věk, tj. je téměř nezávislý s hraniční hodnotou p = 0,05. Z celého souboru jsme vybrali 25 MR mozků tak, aby v nich byly rovnoměrně zastoupeny všechny čtyři stupně podle PASglob. (0–3) po 25 %. U nich byly prohlédnuty a klasifikovány míry PA ve třech rovinách podle skóru zadní atrofie (posterior atrophy score nebo také Koedam score) slepě (tj. bez

znalosti klasifikace podle PAS) a po několika měsících, aby výsledky nebyly ovlivněny primárním hodnocením podle metodiky PAS. Statistické analýzy byly provedeny v programech STATISTICA version 9.1 (StatSoft, Inc., Palo Alto, CA, USA) a MedCalc (MedCalc Software, Ostend, Belgie). Spearmanovým korelačním koeficientem byla zhodnocena souvislost PAS s jednotlivými sociodemografickými charakteristikami (věk, počet let vzdělání, MMSE skór) a korelace mezi skóry PAS a skóry zadní atrofie (posterior atrophy score podle Koedamové [5]). Chí-kvadrát test byl použit k porovnání skórů PAS ve dvou nebo více podskupinách rozdělených podle pohlaví, kategorie vzdělání nebo dominance ruky. Stranové rozdíly PASu jsme posoudili párovým Wilcoxonovým testem. Účastníci podepsali informovaný souhlas s výzkumem, který byl schválen etickými komisemi FN Královské Vinohrady a Psychiatrického centra Praha.

U skupiny přirozeně stárnoucích osob uvádíme výsledky PAS vpravo, vlevo a pro celý mozek jak v celé skupině, tak ve dvou podskupinách mladších a starších 65 let v tab. 3. Z ní je patrná stabilita výsledků i po rozdělení na podskupiny, a tudíž zanedbatelný vliv věku. Směrodatné odchylky ukazují na biologickou variabilitu této oblasti mozku bez ohledu na věk. PAS koreloval mírně a pozitivně s věkem (vpravo r = 0,3; p = 0,004, vlevo nesigniﬁkantní, bilaterálně r = 0,2; na hranici významnosti p = 0,05). Tomu odpovídá i zjištění slabého vztahu podle regrese. Podle regresní rovnice skór PAS = –1,1444 + 0,0437 × věk se celkový skór PASglob. zhorší o jeden stupeň na každých 25 let zestárnutí. Rozdíl mezi pravou a levou hemisférou v PAS skórech jsme nenalezli. V mladších věkových kategoriích našeho výběru je řada jedinců s významnou PA bilaterálně. Naopak řada osob ve vyšším věku nemá PA vůbec. PAS nesouvisel s dalšími faktory – počet let vzdělání, dominance ruky, pohlaví nebo skór MMSE. Hodnocení parietálních oblastí jen na koronárních řezech pomocí skóru PAS a ze všech tří rovin pomocí skóru zadní atrofie podle Koedamové vykazuje statisticky velmi významnou korelaci jak vlevo (r = 0,75; p = 0,00001), tak vpravo (r = 0,63; p = 0,0008). Rovněž PASglob. koreluje dobře se skórem zadní atrofie obou stran (vlevo r = 0,74; p = 0,00002, vpravo r = 0,68; p = 0,0002). Hodnocení PA pomocí PAS je po krátkém zacvičení snadno a rychle proveditelné. Posouzení obou parietálních oblastí

Tab. 3. Parietální atrofický skór (PAS) pro pravou a levou hemisféru a celkově pro celý mozek (PAS glob.) u všech starších osob a ve dvou podskupinách rozdělených podle věku 65 let.

PAS vpravo

PAS vlevo

PAS glob.

medián

modus

četnost modu

min.

max.

průměr

směrodatná odchylka

celá skupina (n = 74)

1,3

0,8

> 65 let (n = 43)

1,4

0,7

< 65 let (n = 31)

vícenásobný

1,1

0,8

celá skupina (n = 74)

1,3

0,8

> 65 let (n = 43)

1,3

0,7

< 65 let (n = 31)

1,2

0,8

celá skupina (n = 74)

1,7

1,2

> 65 let (n = 43)

1,9

1,2

< 65 let (n = 31)

1,5

1,2

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 414– 419

417

PARIETÁLNÍ ATROFICKÝ SKÓR NA MAGNETICKÉ REZONANCI MOZKU U NORMÁLNĚ STÁRNOUCÍCH OSOB

a jejich skórování pro jednu osobu trvalo 1 ± 0,25 min.

Diskuze V práci představujeme hodnocení velikosti parietálních laloků na MR u přirozeně stárnoucí populace s širokým věkovým rozpětím 48– 87 let. Vizuální skórování pomocí PAS je nová metoda, která umožňuje snadno a rychle posoudit PA. K jejímu provedení stačí prostý zrak a znalost jednoduchých principů skórování. Hodnocení PAS může po krátkém zacvičení provádět i nespecializovaný pracovník se základními vědomostmi o MR mozku. Čas potřebný na zhodnocení PA jedné osoby je jen kolem 1 min. Vzhledem k velikosti a rozmanitosti parietálního laloku to považujeme za velmi dobrý výsledek. Výhoda našeho hodnocení PAS v porovnání se stávajícím skórováním zadní atrofie (Koedam score) spočívá především v redukci hodnocení ze tří základních rovin do jedné koronární roviny. O této rovině se domníváme, že je nejpřehlednější. Naše skórování PAS hodnotí pouze tři struktury, zatímco Koedam score vychází ze struktur čtyř [5]. Další předností našeho přístupu je také skutečnost, že nejužívanější vizuální hodnocení velikosti hipokampu (skóre MTA) je prováděno právě v koronární rovině [4,6]. Skórování na řezech jedné roviny může podstatně ušetřit čas při hodnocení obou oblastí MTA a PAS společně. Z našich výsledků plyne, že u kognitivně normálních osob dochází s rostoucím věkem k sotva znatelnému úbytku parietální tkáně, což je v souladu s předchozími nálezy [25,26]. Globální PAS složený z obou stran byl na samé hranici statistické významnosti a změna o 1 stupeň ve skórování nastává se změnou věku o 25 let. Levý parietální lalok je dokonce nezávislý na věku, takže může být považován za referenční. Naopak překvapivě vpravo parietální tkáň ubývá s přibývajícím věkem. Pro různou korelaci mezi věkem a stranou hemisféry nemáme jasné vysvětlení. Tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu při hodnocení pomocí PAS. Přitom jsme prokázali, že parietální oblast je symetrická. Ostatní faktory (vzdělání, pohlaví, dominance ruky či skór MMSE) vliv na PAS neměly, čímž odpadá starost se jimi zabývat při hodnocení PA. U skóru MMSE je chybějící korelace pochopitelná, protože výsledky MMSE byly ve velmi úzkém rozmezí normálních skórů.

418

Hlavní nedostatek našeho skórování PAS spatřujeme v subjektivním hodnocení, takže může docházet k odchylkám v určování míry atrofizace. Proto jsme se přidržovali jen hrubého rozdělení na pozitivní, negativní a neurčitý nález, abychom zvýšili shodu v posouzení. V našem dalším snažení nás povzbudila vysoká korelace mezi naším novým systémem a již zavedeným detailnějším škálováním pomocí skórů zadní atrofie podle Koedamové. V dalším kroku bude vhodné posoudit shodu v rámci jednoho hodnotitele a mezi různými hodnotiteli. Přesnější výsledky by mohly poskytnout kvantitativní segmentační techniky, které lze navíc považovat za objektivnější. Využití manuální a automatické segmentace v běžné klinické praxi je však vzhledem k časové náročnosti a potřebě specializovaného softwaru v současnosti nereálné. Velikost a variabilita struktury parietálního laloku představuje další překážku pro aplikaci kvantitativních metod na tuto oblast. Poměrně překvapivé bylo, že řada kognitivně normálních osob v celém věkovém spektru skupiny měla významnou PA, a to často i bilaterálně. Tomu odpovídá modus (tedy nejčastěji se vyskytující skór) vpravo, vlevo i bilaterálně odpovídající výrazné atrofii u poloviny normálně stárnoucích osob. Tento výsledek do určité míry snižuje specifitu PA pro diagnostiku AN. Vzhledem k nízkému vlivu věkových změn se může jednat o dlouhodobou charakteristiku dané osoby z předchozího života, a to včetně stavu od narození. Otázka je, zda není za PA odpovědná i jiná patologie, která neovlivňuje kognitivní funkce. V úvahu přichází klasická populační onemocnění typu diabetes mellitus, ateroskleróza, arteriální hypertenze a řada dalších, která by mohla ovlivňovat např. vaskulární faktory. K ověření těchto hypotéz chybí data. Předpokládáme, že skórování PAS bude využito především pro hodnocení PA v rámci diagnostiky AN. Řada prací prokazuje, že je PA přítomna především u AN s časným začátkem, u které se zároveň často vyskytuje intaktní hipokampus [13,27,28]. V tomto případě tedy zřejmě nemá skór MTA takový význam jako u častější klasické AN s pozdním začátkem. Naše hodnocení PAS by se mohlo tedy uplatnit hlavně při odlišení pacientů s AN s časným začátkem od normálních osob. Nutno však podotknout, že i řada kognitivně normálních jedinců staršího věku má významnou PA, jak ukazuje náš výsledek. Druhou oblastí, kde by mohlo

skórování PAS najít svoje uplatnění, je diferenciální diagnostika mezi AN s časným začátkem a frontotemporální lobární degenerací, která patří mezi demence s časným nástupem (po 50. roce věku). U frontotemporální lobární degenerace se totiž na rozdíl od AN s časným začátkem PA prakticky nevyskytuje, zatímco MTA je poměrně častá u obou [29–31]. Jednoduchost a časová nenáročnost našeho vizuálního skórování PAS je určena radiologům a také neurologům, kteří by si chtěli hodnotit míru PA sami. Domníváme se, že by metodiku mohli uvítat zejména specialisté zabývající se AN a dalšími neurodegenerativními demencemi. Skórování je myšleno jako rychlé a orientační měřítko parietální oblasti mozku, které by se dalo předávat s vyšetřovanou osobou při komunikaci mezi pracovišti. Doposud určité kvantitativní vyjádření v radiologických popisech chybí a systém zadní atrofie podle Koedamové se standardně nepoužívá. Vzhledem k dobré vzájemné korelaci nabízíme rychlejší variantu do běžné lékařské praxe.

Literatura 1. Harper L, Barkhof F, Scheltens P et al. An algorithmic approach to structural imaging in dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85(6): 692–698. doi: 10.1136/jnnp-2013-306285. 2. Vemuri P, Jack CR Jr. Role of structural MRI in Alzheimer‘s disease. Alzheimers Res Ther 2010; 31: 2(4): 23. doi: 10.1186/alzrt47. 3. Mrzílková J, Zach P, Bartoš A et al. Volumetric analysis of the pons, cerebellum and hippocampi in patients with Alzheimer‘s disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2012; 34(3–4): 224–234. doi: 10.1159/000343 445. 4. Scheltens P, Leys D, Barkhof F et al. Atrophy of medial temporal lobes on MRI in “probable” Alzheimer’s disease and normal ageing: diagnostic value and neuropsychological correlates. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55(10): 967–972. 5. Koedam EL, Lehman M, van der Flier WM et al. Visual assessment of posterior atrophy development of a MRI rating scale. Eur Radiol 2011; 21(12): 2618–2625. doi: 10.1007/s00330-011-2205-4. 6. Bartoš A, Zach P, Diblíková F et al. Vizuální kategorizace mediotemporální atrofie na MR mozku u Alzheimerovy nemoci. Psychiatrie 2007; 11 (Suppl 3): 49–52. 7. Rathakrishnan BG, Doraiswamy PM, Petrella JR et al. Science to practice: translating automated brain MRI volumetry in Alzheimer’s Disease from research to routine diagnostic use in the work-up of dementia. Front Neurol 2014; 4: 216. doi: 10.3389/fneur.2013.00216. 8. Scheltens P, Pasquier F, Weerts JG et al. Qualitative assessment of cerebral atrophy on MRI: inter- and intra-observer reproducibility in dementia and normal aging. Eur Neurol 1997; 37(2): 95–99. doi: 10.1159/000117 417. 9. Liu Y, Paajanen T, Zhang Y et al. Analysis of regional MRI volumes and thicknesses as predictors of conversion from mild cognitive impairment to Alzheimer‘s disease. Neurobiol Aging 2010; 31(8): 1375–1385. doi: 10.1016/j. neurobiolaging.2010.01.022.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 414– 419

PARIETÁLNÍ ATROFICKÝ SKÓR NA MAGNETICKÉ REZONANCI MOZKU U NORMÁLNĚ STÁRNOUCÍCH OSOB

10. Fennema-Notestine C, McEvoy LK, Hagler DJ Jr et al. The Alzheimer‘s Disease Neuroimaging Initiative: structural neuroimaging in the detection and prognosis of pre-clinical and early AD. Behav Neurol 2009; 21(1): 3–12. doi: 10.3233/BEN-2009-0230. 11. Jack CR, Shiung MM, Gunter JL et al. Comparison of diﬀerent MRI brain atrophy rate measures with clinical disease progression in AD. Neurology 2004; 24: 62(4): 591–600. 12. van de Pol LA, Hensel A, van der Flier WM et al. Hip pocampal atrophy on MRI in frontotemporal lobar degeneration and Alzheimer’s dis ease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77(4): 439–442. doi: 10.1136/jnnp.2005.075341. 13. Frisoni GB, Pievani M, Testa C et al. The topography of grey matter involvement in early and late onset Alzheimer‘s disease. Brain 2007; 130(3): 720–730. doi: 10.1093/brain/awl377. 14. Galton CJ, Patterson K, Xuereb JH et al. Atypical and typical presentations of Alzheimer‘s dis ease: a clinical, neuropsychological, neuroimag ing and pathological study of 13 cases. Brain 2000; 123(3): 484–498. 15. Frisoni GB, Testa C, Sabattoli F et al. Structural correlates of early and late onset Alzheimer’s disease: voxel based morphometric study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76(1): 112–114. 16. Hu WT, Wang Z, Lee VM et al. Distinct cerebral perfusion patterns in FTLD and AD. Neurology 2010; 75(10): 881–888. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181f11e35.

17. Landau SM, Harvey D, Madison CM et al. Associations between cognitive, functional, and FDG-PET measures of decline in AD and MCI. Neurobiol Aging 2011; 32(7): 1207–1218. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2009.07.002. 18. Lehmann M, Koedam EL, Barnes J et al. Posterior cerebral atrophy in the absence of medial temporal lobe atrophy in pathologically-conﬁrmed Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 2012; 33(3): 627.e1–627.e12. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2011.04.003. 19. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. „Mini-mental state“. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975; 12(3): 189–198. 20. Bartoš A, Raisová M. The Mini-Mental State Examination: Czech norms and cutoﬀs for mild dementia and mild cognitive impairment due to Alzheimer‘s disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2016; 42(1–2): 50–57. doi: 10.1159/000446426. 21. Bartoš A, Raisová M. Testy a dotazníky pro vyšetřování kognitivních funkcí, nálady a soběstačnosti. Praha: Mladá fronta 2015. 22. Bartoš A, Orlíková H, Raisová M et al. Česká tréninková verze Montrealského kognitivního testu (MoCA-CZ1) k časné detekci Alzheimerovy nemoci. Cesk Slov Neurol N 2014; 77/110(5): 587–594. 23. Bartoš A. Netestuj, ale POBAV – písemné záměrné Pojmenování OBrázků A jejich Vybavení jako krátká kognitivní zkouška. Cesk Slov Neurol N 2016; 79/112(6): 671–679. 24. Bartoš A. Test gest (TEGEST) k rychlému vyšetření epizodické paměti u mírné kognitivní poruchy.

Cesk Slov Neurol N 2018; 81/114(1): 37–44. doi: 10.14735/ amcsnn201837. 25. Fjell AM, Walhovd KB, Fennema-Notestine C et al. One year brain atrophy evident in healthy aging. J Neurosci 2009; 29(48): 15223–15231. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3252-09.2009. 26. Peters R. Ageing and the brain. Postgrad Med J 2006; 82(964): 84– 88. doi: 10.1136/ pgmj.2005.036 665. 27. Ishii K, Kawachi T, Sasaki H et al. Voxel-based morphometric comparison between early- and late-onset mild Alzheimer‘s disease and assessment of diagnostic performance of Z score images. AJNR Am J Neuroradiol 2005; 26(2): 333–340. 28. Shiino A, Watanabe T, Kitagawa T et al. Diﬀerent atrophic patterns in early- and late-onset Alzheimer‘s disease and evaluation of clinical utility of a method of regional z-score analysis using voxel-based morphometry. Dement Geriatr Cogn Disord 2008; 26(2): 175–186. doi: 10.1159/000151241. 29. Galton CJ, Patterson K, Graham K et al. Diﬀer ing patterns of temporal atrophy in Alzheimer‘s dis ease and semantic dementia. Neurology 2001; 57(2): 216–225. 30. Mesulam MM. Primary progressive aphasia. Ann Neurol 2001; 49(4): 425–432. 31. Thompson SA, Patterson K, Hodges JR. Left/right asym metry of atrophy in semantic dementia: Behavioral-cognitive implications. Neurology 2003; 61(9): 1196–1203.

Česká neurologická společnost ČLS JEP Česká neurologická společnost (ČNS) je součástí České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně (www.cls.cz). Členem společnosti může stát lékař, farmaceut, případně jiný pracovník ve zdravotnictví a příbuzném oboru, který souhlasí s posláním a cíli ČLS JEP a zaváže se přispívat k jejich plnění. Každý může být členem více odborných společností. Jak se stát členem ČNS? • vyplňte přihlášku na webových stránkách ČNS www.czech-neuro.cz, registrovat se zároveň můžete také do jednotlivých sekcí ČNS • po odeslání registrace získáte na e-mail potvrzení o úspěšném odeslání Vaší přihlášky • schvalování žádostí o členství probíhá vždy na nejbližší výborové schůzi ČNS, o přijetí Vás bude informovat sekretariát ČNS (sekretariat@czech-neuro.cz) Co vám členství v ČNS přinese? • předplatné časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie • pravidelný elektronický zpravodaj s novinkami • zvýhodněné podmínky účastí na pravidelném neurologickém sjezdu a jiných akcích • možnost zúčastnit se soutěže o nejlepší neurologické publikace Změny údajů V případě změny Vašich údajů (jména, adresy, telefonu, e-mailu apod.) ji, prosím, nahlaste členské evidenci sekretariátu ČNS sekretariat@czech-neuro.cz. Změna bude nahlášena automaticky také vydavateli časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie a Centrální evidenci členů ČLS JEP.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 414– 419

419

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

10.14735/amcsnn2018csnn.eu3

Zobrazení periferních nervů pomocí difuzního tenzoru a MR traktografie Imaging of peripheral nerves using diﬀusion tensor imaging and MR tractography Souhrn Cíl: Vyvinout vyšetřovací protokol umožňující zobrazení funkční integrity a mikrostrukturálního postižení periferních nervů (PN) v různých lokalitách pomocí difuzního tenzoru (DTI). Následně implementovat vyšetřovací protokol do klinické praxe. Soubor a metodika: Vyšetřili jsme 15 zdravých dobrovolníků a 15 pacientů na 3T MR přístroji pomocí metody DTI. Snažili jsme se zobrazit brachiální plexus, lumbosakrální plexus a průběh PN na končetinách u zdravých dobrovolníků. U pacientů jsme cílili vyšetření na postižené úseky PN za účelem zobrazit tyto patologie. Výsledky: Podařilo se nám získat validní zobrazení brachiálního i lumbosakrálního plexu a průběhu PN na končetinách pomocí DTI. Setkali jsme se s některými limitacemi metody, zejména pohybovými artefakty, narušujícími kvalitní zobrazení nervových struktur, a problémy s odlišením nervových vláken od vláken svalových. Tyto technické problémy mohou být do určité míry eliminovány využitím adekvátních cívek, optimalizací zobrazovacích protokolů a metodikou následného zpracování dat. Závěr: Přes některé technické limitace práce demonstruje možnost získat validní zobrazení PN v různých lokalitách prostřednictvím metody DTI. DTI představuje doplňkovou neinvazivní zobrazovací techniku poskytující cenné informace využitelné v rozhodovacím diagnostickém a léčebném procesu u nejrůznějších patologií PN. Technologický pokrok a další zdokonalování metod MR v budoucnu pravděpodobně povede k rozšíření a širšímu uplatnění této techniky v klinické praxi.

Abstract Aim: Development of an examination protocol for investigation of functional integrity and microstructural damage of peripheral nerves (PN) at different locations using diffusion tensor imaging (DTI). Consequently, we want to implement this protocol into clinical practice. Subjects and methods: We investigated 15 healthy volunteers and 15 patients with a 3T MRI, scanner using the DTI method. We attempted to visualize the brachial plexus, lumbosacral plexus and the course of PN in the limbs of healthy volunteers. In patients, we focused on the examination of damaged parts of the PN to display these pathologies. Results: We managed to obtain a valid visualization of the brachial plexus, lumbosacral plexus and the course of PN in the limbs using DTI. Throughout the study, we encountered some limitations of this method, particularly motion artifacts which interfered with the quality of nerve structure imaging and problems in differentiating nerve fibers from muscle fibers. These technical problems could be reduced to a certain extent using adequate coils, optimizing imaging protocols and data processing methodology. Conclusion: Despite some technical limitations, this paper demonstrates the possibility of obtaining a valid display of PN in different locations using the DTI method. DTI is an additional non-invasive imaging technique providing valuable information useful in the decision-making diagnostic and therapeutic process for various PN pathologies. Technological advances and further improvements of MRI techniques in the future are likely to result in a wider use of this technique in clinical practice.

Tato práce byla podpořena grantem AZV MZ ČR č. 17-28587A.

420

I. Humhej1, I. Ibrahim2, M. Sameš1, J. Tintěra2, D. Hořínek3, I. Čižmář4 1

Neurochirurgická klinika FZS UJEP, Krajská zdravotní a.s., Masarykova nemocnice v Ústí nad Labem o.z. 2 Základna radiodiagnostiky a intervenční radiologie, IKEM, Praha 3 Neurochirurgická klinika dětí a dospělých 2. LF UK a FN Motol, Praha 4 Traumatologická klinika LF UP a FN Olomouc

 MUDr. Ivan Humhej Neurochirurgická klinika FZS UJEP Krajská zdravotní, a. s. Masarykova nemocnice v Ústí nad Labem o.z. Sociální péče 3316/12 Ústí nad Labem e-mail: ivan.humhej@kzcr.eu Přijato k recenzi: 7. 3. 2018 Přijato do tisku: 24. 5. 2018

Klíčová slova magnetická rezonance – zobrazení difuzního tenzoru – MR traktograﬁe – periferní nervy – brachiální plexus – lumbosakrální plexus

Key words magnetic resonance imaging – diﬀusion tensor imaging – MR tractography – peripheral nerves – brachial plexus – lumbosacral plexus

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 420– 426

ZOBRAZENÍ PERIFERNÍCH NERVŮ POMOCÍ DIFUZNÍHO TENZORU A MR TRAKTOGRAFIE

Úvod MR je vyšetřovací metoda umožňující excelentní zobrazení měkkých tkání a patří dnes k běžně využívaným zobrazovacím modalitám. Představuje dominantní techniku nejen ke zobrazení CNS (mozku a míchy), ale stále častěji i ke znázornění periferních nervů (PN) v různých lokalitách. Ke zobrazení PN lze využít konvenční techniky MR, mezi které patří např. T1 vážené, T2 vážené, proton denzitní a STIR (short tau inversion recovery) sekvence, dále techniku k selektivnímu zobrazení PN zvanou MR neurografie (MRN) poskytující přesné 3D anatomické zobrazení PN na základě zvýraznění jejich signálů a v poslední době i zobrazení pomocí difuzního tenzoru (diﬀusion tensor imaging; DTI). Konvenční kvalitativní metody MR sice poskytují vynikající rozlišení měkkých tkání, nicméně neumožňují zachytit některé bližší strukturální detaily nervových struktur, např. bílé hmoty mozkové a intraneurálně lokalizovaných vláken. Tuto nevýhodu doplňuje metoda DTI, která poskytuje možnost kvantitativně zobrazit jak dráhy bílé hmoty mozku, tak jednotlivá vlákna PN a měřit jejich integritu [1]. DTI představuje poměrně novou metodu, jejíž technické základy byly poprvé popsány v roce 1994 [2]. Vychází z principů difuzí váženého zobrazení (diﬀusion weighted imaging; DWI), které odráží difuzivitu molekul vody (protonů vodíku vázaných v molekulách vody) ve tkáni. Využívá přídatných magnetických gradientů, které konvenční MR sekvence neobsahují [3]. Difuze (Brownův pohyb) hraje v biologickém prostředí důležitou roli při transportu životně důležitých metabolitů a poskytuje informaci o mikrostruktuře dané tkáně. Difuze molekul vody je v různých biologických systémech rozdílná v závislosti na geometrii a fyzikálně-chemických vlastnostech tkáně. Přítomnost některých struktur (jako jsou např. buněčné membrány, myelinové obaly axonů, makromolekuly) představuje překážky či omezení pro pohyb molekul vody v určitých směrech. Neuronální axony jsou příkladem prostředí, ve kterém je míra difuze vysoce závislá na mikroarchitektuře nervových vláken. Nejsnadněji probíhá ve směru dlouhé osy axonů. Naopak v kolmé ose je omezená, protože difuzi brání myelinové pochvy a neuronální buněčné membrány (anizotropní difuze) [1,3]. Rozpad myelinových pochev či buněčných membrán axonů u nejrůznějších patologií PN je spojen se snížením anizotropie zachytitelným pomocí invariantních ve-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 420– 426

ličin DTI. Nejpoužívanějšími veličinami jsou frakční anizotropie (FA – skalární veličina odvozená od vlastních hodnot matice tenzoru [eigenvalues] udávající míru anizotropie v každém voxelu, která odráží uspořádání a mikroarchitekturu tkáně) a aparentní difuzní koeficient (ADC – udávající průměrnou difuzivitu v každém voxelu bez ohledu na směr difuze v tkáních). Teoretické základy difuze vč. zpracování dat DWI byly detailněji popsány v roce 2013 Ibrahimem et al [4]. Následné softwarové zpracování získaných dat umožňuje 3D zobrazení průběhu nervových drah v prostoru, takzvanou MR traktografii (diffusion tensor tractography; DTT). DTT je založena na „stopování“ (fiber-tracking) převládajícího směru difuze v jednotlivých voxelech za předpokladu, že ten odpovídá skutečnému průběhu nervových vláken [5]. K vytvoření přesnější anatomické představy DTT umožňuje vytvoření projekce průběhu nervových drah do základních strukturálních obrazů konvenčních MR sekvencí [3]. V klinické praxi se metoda DTI široce a úspěšně využívá k vizualizaci traktů bílé hmoty mozku, což má velký význam zejména v rámci předoperačního plánování u pacientů s tumory a jinými ložiskovými lézemi mozku [6]. Zmenšuje se tak riziko subkortikálního poranění důležitých drah, které by vedlo ke vzniku neurologického deficitu. První využití metody DTT v neuronavigaci při resekcích tumorů mozku v ČR provedli v roce 2008 Zolal et al [7]. V posledních letech se metoda DTI začíná využívat k zobrazování PN jak na zvířecích modelech [8–11], tak v humánní medicíně [12–16]. Fakt, že DTI měří funkční integritu a odráží i mikrostrukturální postižení PN, lze využít zejména u zavřených poranění PN, např. trakčních lézí brachiálního nebo lumbosakrálního plexu, některých vzácných či atypických úžinových syndromů a tumorů PN. U všech zmíněných patologií PN mohou informace z DTI ovlivnit strategii léčebného postupu. Vyvinutí vyšetřovacího protokolu umožňujícího zobrazit PN pomocí metody DTI a následné využití protokolu v klinické praxi u pacientů s postižením PN představovalo cíl naší práce.

Soubor a metodika Vyšetření na 3T MR přístroji (Siemens Magnetom Trio, Erlangen, Německo) pomocí metody DTI podstoupilo, po získání informovaného souhlasu, 15 zdravých dobrovolníků

(10 mužů, 5 žen; průměrný věk 32 let; rozptyl 19–46 let) a 15 pacientů (6 mužů, 9 žen; průměrný věk 41 let; rozptyl 16–66 let) s různými afekcemi PN. Za pomoci speciálních vyšetřovacích cívek (krčních a povrchových) jsme se snažili zobrazit brachiální plexus (BP), lumbosakrální plexus (LSP) a průběh PN na končetinách u zdravých dobrovolníků a pacientů s neuropatií PN. Postižení PN u pacientů zahrnovala posttraumatické léze BP, LSP, syndrom horní hrudní apertury (TOS), extralaterální hernie disku bederní páteře a tumory PN. Všichni pacienti byli před provedením DTI neurologicky vyšetřeni, podstoupili elektrofyziologické vyšetření (EMG) a případně některá grafická vyšetření (konvenční MR a event. CT perimyelograﬁi u poranění BP a LSP; RTG, ultrazvuk a konvenční MR u TOS; MR u extralaterálních hernií disku; ultrazvuk a konvenční MR u tumorů PN).

Vyšetřovací protokol Pro měření MR obrazů pro DTI byla použita sekvence spinového echa s akvizicí dat technikou echo-planar imaging (SE-EPI) s 30 směry difuzních gradientů pro LSP a 64 pro BP a dvěma hodnotami b-faktoru (0 a 700 s/mm2 pro LSP, 0 a 800 s/mm2 pro BP). Akcelerační faktor 2, velikost voxelu 3 × 3 × 3 mm3, počet vrstev 80 (pro LSP) a 66 (pro BP) v transverzální rovině. Repetiční/echo čas (TR/TE) 12 000/80 ms (pro LSP) a 10 000/86 ms (pro BP), akviziční čas měření 10 min. Pro MR neurograﬁcké účely byly provedeny 3D T2-STIR obrazy s následujícími parametry: velikost voxelu 1 × 1 × 1 mm3, TR/TE 1 600/150 ms, TI 196 ms a čas měření byl 10 min.

Zpracování dat a analýza Naměřená data jsou velmi náchylná k několika typům artefaktů (pohybové atrefakty, prostorové distorze obrazů a úbytek signálu v oblastech s velmi rozdílnou susceptibilitou tkání), proto je nutné provést příslušné korekce. V rámci pre-procesu byly tyto korekce dat provedeny v prostředí FSL (Analysis Group, FMRIB, Oxford, UK) (https://fsl. fmrib.ox.ac.uk/). Poté následoval výpočet difuzního tenzoru a jeho diagonalizace v každém voxelu. Z vyhodnocených parametrů DTI lze pak zobrazit nervové svazky a také kvantitativně posoudit jejich integritu. Pro rekonstrukci průběhu PN byl použit veřejně dostupný program DSI studio (Fang-Cheng (Frank) Yeh, University of Pittsburgh, PA, USA) (http://dsi-studio.labsolver.org/).

421

ZOBRAZENÍ PERIFERNÍCH NERVŮ POMOCÍ DIFUZNÍHO TENZORU A MR TRAKTOGRAFIE

Při rekonstrukci průběhu svazků se nejprve vybere startovací oblast (seed point, region of interest; ROI) a algoritmus postupně propojí jednotlivé hlavní vektory voxelů. Tento proces pokračuje tak dlouho, dokud hodnota FA neklesne pod stanovený kritický limit (např. FA 0,3) nebo pokud velikost úhlu mezi hlavními vektory v sousedních voxelech nepřekročí stanovený mezní úhel (např. 45°). Pro rekonstrukci PN byla použita kombinace dvou metod, tzv. brute-force (zobrazení všech nervových svazků, není vybrána žádná speciﬁcká startovací oblast) a multi-ROI approach, tedy zobrazení jednotlivých nervů pomocí výběru 2–3 oblastí podél průběhu nervu (ROI-1 umístěna proximálně u kořene nervu, ROI-2 uprostřed a ROI-3 distálně, kde byl ještě vidět průběh nervu). Rekonstrukce PN byla provedena metodou Generalized Q-sampling Imaging (GQI, DSI studio), která je založena na denzitě spinů s určitou pravděpodobností difuze v různých směrech. Metoda GQI pracuje s veličinou nazývanou normalizovaná kvantitativní anizotropie (NQA) (místo FA u klasické DTI). Na rozdíl od hodnot FA se totiž NQA významně liší v PN a svalech. Veličina NQA byla prahována hodnotou 0,03 a použitý mezní úhel byl stanoven na 45°. ROI byly vybrány manuálně se stejnou velikostí na obrazech NQA.

n. ischiadicus

Obr. 1. MR traktografie nervus ischiadicus vpravo v oblasti stehna u zdravého dobrovolníka (muž, 32 let). Fig. 1. MR tractography of the right sciatic nerve in the thigh area of a healthy volunteer (male, 32 years).

n. ulnaris

Výsledky Pomocí DTI se nám podařilo získat validní data (kvalitní data se vzájemně srovnatelnými výsledky a s minimem pohybových a susceptibilních artefaktů) u 67 % zdravých dobrovolníků (10/15) a 73 % pacientů (11/15). U všech jsme následně provedli 3D rekonstrukci nervových svazků technikou DTT a zobrazili tak průběh PN na končetinách (obr. 1, 2), struktury BP (obr. 3, 4) a LSP (obr. 5, 6). Podrobnější charakteristiku souboru vyšetřených pacientů představuje tab. 1. Při získávání a následném zpracování dat (postprocessingu) jsme zaznamenali některé limitace, v jejichž důsledku nebylo možné provést zobrazení nervových struktur metodou DTI u všech vyšetřených dobrovolníků i pacientů. Jednalo se zejména o již zmíněné pohybové a susceptibilní artefakty (distorze nebo změny signálu v důsledku nehomogenit magnetického pole – např. v okolí metalických implantátů) znemožňující získat validní data odpovídající kvality a problémy s odlišením nervových vláken od okolních struktur, zejména pak svalové tkáně.

422

tumor

Obr. 2. MR traktografie nervus ulnaris s tumorem v oblasti levé distální paže zachycující rozprostření fasciklů na povrchu tumoru (muž, 64 let). Fig 2. MR tractography of the ulnar nerve with a tumor in the distal left arm capturing the spread of the fascicles on the tumor surface (male, 64 years).

Diskuze Metoda DTI byla původně vyvinuta k zobrazení průběhu a strukturální integrity neuronálních traktů bílé hmoty mozku [17], později i krční míchy [18,19]. První úspěšnou aplikaci techniky DTI k zobrazení PN (proximálního

úseku nervus ischiadicus u třech zdravých dobrovolníků) provedli v roce 2004 Skorpil et al [20]. Od té doby byla publikována řada prací využívajících metodu DTI u chronických kompresivních neuropatií (např. syndromu karpálního tunelu [21–24], syndromu

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 420– 426

ZOBRAZENÍ PERIFERNÍCH NERVŮ POMOCÍ DIFUZNÍHO TENZORU A MR TRAKTOGRAFIE

C5 C6 C7 C8

Obr. 3. MR traktografie oboustranného brachiálního plexu u zdravého dobrovolníka (žena, 24 let). Fig. 3. MR tractography of the bilateral brachial plexi in a healthy volunteer (female, 24 years).

C5 C6

C7 C8

Obr. 4. MR traktografie oboustranného brachiálního plexu po poranění zobrazující chybějící signál kořenů C7 a C8 vlevo odpovídající avulzi (žena, 33 let). Fig. 4. MR tractography of the bilateral brachial plexi following injury showing the missing signal of the left C7 and C8 spinal roots corresponding to avulsion (female, 33 years).

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 420– 426

kubitálního tunelu [25,26], TOS [27]), poranění PN [28–35] (vč. BP [29–31] a LSP [32–35]) a tumorů PN [36–38]. Tato postižení PN vedou často k mikrostrukturálním změnám (demyelinizaci, axonální degeneraci), které mohou techniky DTI a DTT, na rozdíl od konvenčních metod MR, zobrazit. Tyto pokročilé techniky MR se mohou stát při jejich optimalizaci součástí vyšetřovacích protokolů, a mohou tak být zavedeny do rutinní klinické praxe. Jejich význam a hlavní přínos spatřujeme nejen při zobrazování klinicky zřejmých afekcí PN, ale zejména u některých atypických a vzácných kompresivních neuropatií (např. TOS), kde klinické vyšetření pacienta, elektrofyziologický nález a případná standardní graﬁcká vyšetření nedostačují ke stanovení exaktní diagnózy či určení adekvátního léčebného postupu. Důležitou roli mohou hrát také u pacientů s perzistujícími potížemi po operacích úžinových syndromů nebo u jejich recidiv. Velký přínos mohou techniky DTI a DTT znamenat pro traumata PN, zejména zavřené trakční či kontuzní léze. U těchto poranění umožní získat informace o zachování či ztrátě integrity nervových vláken [39] a případné spontánně probíhající regeneraci ještě před tím, než regenerující axony dosáhnou nejbližších svalových efektorů, a tudíž získáme první EMG známky regenerace PN [28]. Průběh regenerace PN po mikrochirurgických rekonstrukcích představuje další potenciální využití techniky DTI v budoucnu. U tumorů PN může zobrazení průběhu axonálních svazků pomoci v plánování operačního přístupu a bezpečného odstranění tumoru s minimalizací rizika vzniku neurologického deﬁcitu [36,37]. Mezi možné aplikace metody DTI patří rovněž některé polyneuropatie, např. chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie [40]. Zobrazování PN pomocí DTI s sebou přináší některá omezení a nástrahy. Patří mezi ně zejména limitované prostorové rozlišení s ohledem k relativně malému axiálnímu průměru PN, dále omezená možnost odlišení vyšetřovaných PN od některých paralelně směřujících anatomických struktur (zejména svalů), problematické zobrazení PN umístěných výrazně excentricky v magnetu MR skeneru a také nehomogenity magnetického pole v okolí krku a plic při zobrazování struktur BP [1]. Dostatečně kvalitního zobrazení jsme nebyli schopni dosáhnout u 33 % zdravých dobrovolníků a 27 % pacientů. Existují některé způsoby a doporučení, jak částečně eliminovat výše zmíněné komplikace vyšetření. Patří mezi ně využití optimál-

423

ZOBRAZENÍ PERIFERNÍCH NERVŮ POMOCÍ DIFUZNÍHO TENZORU A MR TRAKTOGRAFIE

ních dedikovaných povrchových vícekanálových cívek (problém zejména při vyšetření BP a některých periferních partií končetin), umístění vyšetřované části těla co nejblíže středu magnetu MR skeneru (např. pozice na břiše se vzpaženou horní končetinou umístěnou v magnetu při vyšetření PN v této oblasti), vypodložení a ﬁxace vyšetřované části těla za účelem eliminace pohybových artefaktů a v neposlední řadě zkrácení vyšetřovacího času využitím vícekanálových cívek a paralelních akvizičních technik (snížení rizika pohybových artefaktů) [1]. Konkrétní typ použité sekvence a její nastavení záleží hlavně na síle použitého magnetického pole a na výrobci MR systému. Pro DTT PN momentálně neexistuje standardní protokol a je vždy potřeba optimalizovat sekvence pro danou vyšetřovanou oblast. Při optimalizaci sekvence je žádoucí minimalizovat TE, aby byl max. potlačen negativní vliv T2 relaxace na pokles signálu. Při zpracování dat musíme počítat s tím, že hodnoty FA (FA 0,1–0,35) v PN jsou výrazně nižší než v traktech bílé hmoty mozkové. V některých případech může také selhávat koregistrace obrazů DTI a strukturálních obrazů. Nejčastější důvod získání špatné kvality dat DTI v našem souboru představovaly pohybové artefakty, ať už volní (vyšetřovaným ovlivnitelné), dané pohybem vyšetřované části těla, tak mimovolní (vyšetřovaným neovlivnitelné), způsobené např. respiračními pohyby, pulzací srdce a velkých cév. Některé tyto technické problémy se nám podařilo eliminovat využitím adekvátních povrchových cívek, optimalizací zobrazovacích protokolů s jejich zkrácením a metodikou následného zpracování dat. Vzhledem k náchylnosti DTI sekvencí k artefaktům daným přítomností kovů (artefakty susceptibility) představuje zobrazení PN v blízkosti metalických implantátů výrazný problém [1]. K dosažení relevantních výsledků zobrazení pomocí techniky DTI je důležitá nejen kvalita naměřených dat, ale i následný postprocessing. V rámci zpracování dat hraje důležitou roli kromě optimalizace použité sekvence pro danou oblast zkušenost při výběru oblasti zájmu, anatomická znalost průběhu jednotlivých nervových svazků a nastavení kritérií jejich rekonstrukce. Teprve poté dochází k vlastní rekonstrukci průběhu nervových vláken v 3D prostoru – vyhotovení traktografie. Klíčové je též správné „odprahování“ struktur PN od okolních tkání (svalů, cév). Během zpracovávání dat se au-

424

L3 L4 L5

n. femoralis

n. ischiadicus

Obr. 5. MR traktografie oboustranného lumbosakrálního plexu u zdravého dobrovolníka (muž, 25 let). Fig. 5. MR tractography of the bilateral lumbosacral plexi in a healthy volunteer (male, 25 years).

extralaterální hernie disku L3

L3 L4 L5

S1 S2

Obr. 6. 3D MR neurografie (sekvence STIR-SPACE, maximum intensity projection; MIP) – levý obrázek a MR traktografie – pravý obrázek oboustranného lumbosakrálního plexu s nálezem extralaterální hernie disku L3/4 vlevo (muž, 63 let). Na pravém obrázku lze na MR traktografii pozorovat útlum signálu kořene L3 vlevo při jeho výstupu z foramina, což odpovídá lokalizaci extralaterální hernie disku. Fig. 6. 3D MR neurography (STIR-SPACE sequence, maximum intensity projection; MIP) – left picture and MR tractography – right picture of the bilateral lumbosacral plexi with left L3/4 extralateral disc herniation (male, 63 years). In the right picture, left L3 root signal attenuation can be observed on MR tractography at its exit from the foramen, which corresponds to the localization of the extralateral disc herniation.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 420– 426

ZOBRAZENÍ PERIFERNÍCH NERVŮ POMOCÍ DIFUZNÍHO TENZORU A MR TRAKTOGRAFIE

Tab. 1. Charakteristika souboru pacientů s afekcemi periferních nervů. Pacient

Věk (roky)

Pohlaví

Patologie

DTI obraz/nález

tumor n. ischiadicus l. sin. v oblasti proximálního stehna

nezískán (artefakty)

TOS l. sin.

útlum signálu BP l. sin. v kostoklavikulárním trianglu

TOS l. dx.

nezískán (artefakty)

TOS l. dx. suspektní

symetrický nález na BP bilat.

BPI l. sin.

chybějící signál kořene C7 a C8 l. sin. svědčící pro avulzi

BPI l. dx.

desintegrace signálu celého BP l. dx. odpovídající kompletní lézi C5-Th1

TOS l. sin. suspektní

symetrický nález na BP bilat.

extralat. he di L3/4 l. sin.

útlum signálu kořenů L3 l. sin. při výstupu z foramina

extralat. he di L4/5 l. dx.

symetrický nález na LSP bilat.

extralat. he di L4/5 l. dx.

symetrický nález na LSP bilat.

tumor n. ulnaris l. sin. téměř symetrické rozprostření fasciklů nervu na povrchu tumoru na distální paži

BPI l. sin.

nezískán (artefakty)

LSPI l. sin.

symetrický nález na LSP bilat.

LSPI l. dx.

nezískán (artefakty)

LSPI l. sin.

symetrický nález na LSP bilat.

BP – brachiální plexus; BPI – poranění brachiálního plexu; DTI – zobrazení pomocí difuzního tenzoru; extralat. he di – extralaterální hernie disku; l. dx. – vpravo; l. sin – vlevo; M – muž; n. – nervus; LSP – lumbosakrální plexus; LSPI – poranění lumbosakrálního plexu; TOS – thoracic outlet syndrome; Ž – žena

tomaticky korigují i některé artefakty (např. distorze obrazu). Postprocessing je relativně časově náročný, v našem souboru zaujímal průměrně 60 min/vyšetřeného jedince. PN byly rekonstruovány a vizuálně porovnávány s výsledky MR neurografie. Podstatným a vhodným doplňkem by byla kvantiﬁkace difuzních indexů (FA, ADC, radiální difuzivita, axiální difuzivita nebo NQA) a jejich korelace např. s výsledky EMG. Z důvodu malého nehomogenního souboru pacientů s různou lokalizací postižení PN nebyla tato kvantiﬁkace v našem souboru provedena. Pokud se blíže zaměříme na náš soubor vyšetřených pacientů pomocí metody DTI, můžeme ho rozdělit na dva jedince s tumorem PN, sedm jedinců s afekcí BP (4× TOS, 3× poranění BP) a šest subjektů s postižením LSP (3× extralaterální výhřez disku, 3× poranění LSP). U jednoho pacienta s tumorem proximálního n. ischiadicus se nám nepodařilo získat dostatečně kvalitní data DTI,

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 420– 426

u druhého pacienta s tumorem n. ulnaris na distální paži jsme zobrazili téměř rovnoměrné rozprostření fasciklů na povrchu tumoru (obr. 2). U skupiny pacientů s pracovní diagnózou TOS jsme v jednom případě nezískali kvalitní data, v jednom případě zachytili oslabení intenzity signálu DTT v oblasti kostoklavikulárního trianglu a u zbývajících dvou pacientů získali symetrický nález v oblasti obou BP. Vysvětlením oboustranně symetrického nálezu může být, že se v obou případech jednalo o suspektní atypický (disputed) TOS, tedy diagnózu diskutabilní, ke které zpravidla dospějeme až vyloučením ostatních možných příčin potíží pacienta, a protože se nejedná o pokročilý útlak BP se zánikovými příznaky, pravděpodobně nemusí být patrný ani graﬁcký korelát na DTI. U třech pacientů s posttraumatickou lézí BP jsme ve dvou případech pomocí DTI získali odpovídající graﬁcký obraz klinickému nálezu při vyšetření a nálezu na standardizo-

vaných zobrazovacích metodách – CT perimyelograﬁi, MR myelograﬁi (1× kompletní léze BP s čtyřkořenovou avulzí, 1× avulze kořene C7 a C8) (obr. 4), v jednom případě byla data znehodnocena artefakty. Všichni tři jedinci s extralaterální hernií disku trpěli klinicky zřejmým iritačním kořenovým syndromem a prokázali jsme u nich odpovídající výhřez ploténky cestou konvenční MR. V jednom případě jsme pomocí DTI zobrazili útlum signálu kořene L3 v místě jeho výstupu z intervertebrálního foramina (obr. 6, kde případ ilustrujeme vč. odpovídajícího nálezu na MR neurografii), ve dvou zbylých případech jsme získali symetrický nález v oblasti LSP bilaterálně. V obou případech se jednalo o pacienty s čistým iritačním syndromem kořene L4 v etáži L4/5, bez zánikových příznaků. Je tedy možné, že k útlumu signálu na DTI by došlo až v případě pokročilejší/těžší nervové komprese. Tři pacienti s poraněním LSP byli vyšetřováni až s několikaměsíčním odstupem od poranění, kdy již docházelo ke známkám regenerace struktur LSP dle kliniky i EMG. Tím můžeme vysvětlit symetrický nález na DTI u dvou těchto pacientů, u třetího se nám bohužel nepodařilo získat validní data. Výše uvedené úvahy nemohou jistě vyloučit falešnou negativitu zobrazení pomocí DTI u některých pacientů. Tento faktor budeme dále zkoumat při vyšetřování dalších pacientů. V současné fázi vývoje metodiky s hledáním nejoptimálnějšího hardwarového zajištění (nejlépe vyhovující cívky a jejich adekvátní umístění, optimalizace zobrazovacích sekvencí) i softwarového zpracování dat (korekce distorzí, diferenciace měkkých tkání) neovlivňovaly získané výsledky zobrazení PN pomocí DTI a DTT rozhodovací proces týkající se léčebného postupu u naší skupiny pacientů. V této fázi implementace metody poskytovaly jen doplňující informace k výsledkům ostatních standardně zavedených vyšetření. Přesto hodnotíme získaná data pomocí DTI jako povzbudivá s vysokým potenciálem pro budoucí klinické uplatnění.

Závěr Metody DTI a MR traktografie umožňují 3D zobrazení a kvantitativní hodnocení funkční integrity PN. Zaznamenají i mikrostrukturální změny u řady patologií PN. Poskytují tak nové, pro klinickou praxi mnohdy klíčové informace o průběhu a funkci nervových svazků, jejichž získání konvenční kvalitativní metody MR neumožňují. Dle výsledků dostupné literatury i dle našich zkušeností

425

ZOBRAZENÍ PERIFERNÍCH NERVŮ POMOCÍ DIFUZNÍHO TENZORU A MR TRAKTOGRAFIE

představuje metoda DTI velmi slibnou neinvazivní vyšetřovací techniku využitelnou u mnohých afekcí PN s potenciálem ovlivnit následný terapeutický postup. V současném stadiu vývoje se jedná zejména o pomocnou výzkumnou metodu. V blízké budoucnosti, v souvislosti s technologickým pokrokem ve vývoji hardwarových i softwarových možností MR, lze však očekávat její postupné zavádění do klinické praxe a širší využití, což může přinést zkvalitnění péče a zlepšení výsledků léčby u vybraných pacientů s postižením PN.

Literatura 1. Jeon T, Fung MM, Koch KM et al. Peripheral nerve diffusion tensor imaging: overview, pitfalls, and future directions. J Magn Reson Imaging 2017; 47(5): 1171–1189. doi: 10.1002/jmri.25876. 2. Basser PJ, Mattiello J, LeBihan D. MR diff usion tensor spectroscopy and imaging. Biophys J 1994; 66(1): 259–267. doi: 10.1016/S0006-3495(94)80775-1. 3. Keřkovský M, Šprláková-Puková A, Kašpárek T et al. Dif fusion tensor imaging – současné možnosti MR zobrazení bílé hmoty mozku. Cesk Slov Neurol N 2010; 73/106(2): 136–142. 4. Ibrahim I, Tintěra J. Teoretické základy pokročilých metod magnetické rezonance na poli neurověd. Ces Radiol 2013; 67(1): 9–19. 5. Mori S, Crain BJ, Chacko VP et al. Three- dimensional track ing of axonal projections in the brain by magnetic resonance imaging. Ann Neurol 1999; 45(2): 265–269. 6. Berman J. Diffusion MR tractography as a tool for surgical planning. Magn Reson Imaging Clin N Am 2009; 17(2): 205–214. doi: 10.1016/j.mric.2009.02.002. 7. Zolal A, Sameš M, Vachata P et al. Použití DTI traktografie v neuronavigaci při operacích mozkových nádorů: kazuistiky. Cesk Slov Neurol N 2008; 71/104(3): 352–357. 8. Takagi T, Nakamura M, Yamada M et al. Visualization of peripheral nerve degeneration and regeneration: monitor ing with dif fusion tensor tractography. Neuroimage 2009; 44(3): 884–892. doi: 10.1016/j.neuroimage.2008.09.022. 9. Lehmann HC, Zhang J, Mori S et al. Diffusion tensor imaging to assess axonal regeneration in peripheral nerves. Exp Neurol 2010; 223(1): 238–244. doi: 10.1016/j.expneurol.2009.10.012. 10. Morisaki S, Kawai Y, Umeda M et al. In vivo assessment of peripheral nerve regeneration by diffusion tensor imaging. J Magn Reson Imaging 2011; 33(3): 535–542. doi: 10.1002/jmri.22442. 11. Boyer RB, Kelm ND, Riley DC et al. 4.7-T diffusion tensor imaging of acute traumatic peripheral nerve injury. Neurosurg Focus 2015; 39(3): E9. doi: 10.3171/2015.6.FOCUS1590. 12. Jambawalikar S, Baum J, Button T et al. Diff usion tensor imaging of peripheral nerves. Skeletal Radiol

426

2010; 39(11): 1073–1079. doi: 10.1007/s00256-010-09 74-5. 13. Hiltunen J, Suortti T, Arvela S et al. Diffusion tensor imaging and tractography of distal peripheral nerves at 3 T. Clin Neurophysiol 2005; 116(10): 2315–2323. doi: 10.1016/j.clinph.2005.05.014. 14. Zhou Y, Kumaravel M, Patel VS et al. Diffusion tensor imag ing of forearm nerves in humans. J Magn Reson Imaging 2012; 36(4): 920–927. doi: 10.1002/jmri. 23709. 15. Skorpil M, Engström M, Nordell A. Dif fusiondirection-dependent imaging: a novel MRI approach for peripheral nerve imaging. Magn Reson Imaging 2007; 25(3): 406–411. doi: 10.1016/j.mri.2006.09.017. 16. Simon NG, Lagopoulos J, Gallagher T et al. Peripheral nerve diffusion tensor imaging is reliable and reproducible. J Magn Reson Imaging 2016; 43(4): 962–969. doi: 10.1002/jmri.25056. 17. Chenevert TL, Brunberg JA, Pipe JG. Anistropic diff usion in human white matter: demonstration with MR techniques in vivo. Radiology 1990; 177(2): 401–405. 18. Bammer R, Fazekas F, Augustin M et al. Diff usionweighted MR imaging of the spinal cord. AJNR Am J Neuroradiol 2000; 21(3): 587–591. 19. Song T, Chen WJ, Yang B et al. Diffusion tensor imaging in the cervical spinal cord. Eur Spine J 2011; 20(3): 422–428. doi: 10.1007/s00586-010-1587-3. 20. Skorpil M, Karlsson M, Nordell A. Peripheral nerve diffusion tensor imaging. Magn Reson Imaging 2004; 22(5): 743–745. doi: 10.1016/j.mri.2004.01.073. 21. Kwon BC, Koh SH, Hwang SY. Optimal parameters and location for diff usion-tensor imaging in the dia gnosis of carpal tunnel syndrome: a prospective matched case-control study. AJR Am J Roentgenol 2015; 204(6): 1248–1254. doi: 10.2214/AJR.14.13371. 22. Guggenberger R, Markovic D, Eppenberger P et al. Assessment of median nerve with MR neurography by using diffusion-tensor imaging: normative and pathologic diffusion values. Radiology 2012; 265(1): 194–203. doi: 10.1148/radiol.12111403. 23. Naraghi A, da Gama Lobo L, Menezes R et al. Diffusion tensor imag ing of the median nerve before and after carpal tunnel release in patients with carpal tunnel syndrome: feasibility study. Skeletal Radiol 2013; 42(10): 1403– 1412. doi: 10.1007/ s00256-0131670-z. 24. Hiltunen J, Kirveskari E, Numminen J et al. Pre- and post-operative diffusion tensor imaging of the median nerve in carpal tunnel syndrome. Eur Radiol 2012; 22(6): 1310–1319. doi: 10.1007/s00330-012-2381-x. 25. Breitenseher JB, Kranz G, Hold A et al. MR neurography of ulnar nerve entrapment at the cubital tunnel: a dif fusion tensor imaging study. Eur Radiol 2015; 25(7): 1911–1918. doi: 10.1007/s00330-015-36 13-7. 26. Iba K, Wada T, Tamakawa M et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging of the ulnar nerve in cubital tunnel syndrome. Hand Surg 2010; 15(1): 11–15. doi: 10.1142/S021881041000445X.

27. Magill ST, Brus-Ramer M, Weinstein PR et al. Neurogenic thoracic outlet syndrome: current diagnostic criteria and advances in MRI diagnostics. Neurosurg Focus 2015; 39(3): E7. doi: 10.3171/2015.6.FOCUS15219. 28. Gallagher TA, Simon NG, Kliot M. Diff usion tensor imaging to visualize axons in the setting of nerve injury and recovery. Neurosurg Focus 2015; 39(3): E10. doi: 10.3171/2015.6.FOCUS15211. 29. Gasparotti R, Lodoli G, Meoded A et al. Feasibility of diffusion tensor tractography of brachial plexus injuries at 1.5 T. Invest Radiol 2013; 48(2): 104–112. doi: 10.1097/RLI.0b013e3182775267. 30. Ho MJ, Manoliu A, Kuhn FP et al. Evaluation of reproducibility of diffusion tensor imaging in the brachial plexus at 3.0 T. Invest Radiol 2017; 52(8): 482–487. doi: 10.1097/RLI.0000000000000363. 31. Tagliafico A, Calabrese M, Puntoni M et al. Brachial plexus MR imaging: accuracy and reproducibility of DTI-derived measurements and fibre tractography at 3.0-T. Eur Radiol 2011; 21(8): 1764–1771. doi: 10.1007/s00330-011-2100-z. 32. Budzik JF, Verclytte S, Lefebvre G et al. Assessment of reduced field of view in diffusion tensor imaging of the lumbar nerve roots at 3 T. Eur Radiol 2013; 23(5): 1361–1366. doi: 10.1007/s00330-012-2710-0. 33. van der Jagt PK, Dik P, Froeling M et al. Architectural configuration and microstructural properties of the sacral plexus: a diffusion tensor MRI and fiber tractography study. Neuroimage 2012; 62(3): 1792–1799. doi: 10.1016/j. neuroimage.2012.06.001. 34. Shi Y, Zong M, Xu X et al. Diffusion tensor imaging with quantitative evaluation and fiber tractography of lumbar nerve roots in sciatica. Eur J Radiol 2015; 84(4): 690–695. doi: 10.1016/j.ejrad.2015.01.006. 35. Kanamoto H, Eguchi Y, Oikawa Y et al. Visualization of lumbar nerves using reduced field of view diffusion tensor imaging in healthy volunteers and patients with degenerative lumbar disorders. Br J Radiol 2017; 90(1080): 20160929. doi: 10.1259/bjr.20160929. 36. Schmidt M, Kasprian G, Amann G et al. Diffusion tensor tractography for the surgical management of peripheral nerve sheath tumors. Neurosurg Focus 2015; 39(3): E17. doi: 10.3171/2015.6.FOCUS15228. 37. Cage TA, Yuh EL, Hou SW et al. Visualization of nerve fibers and their relationship to peripheral nerve tumors by dif fusion tensor imaging. Neurosurg Focus 2015; 39(3): E16. doi: 10.3171/2015.6.FOCUS15235. 38. Chhabra A, Thakkar RS, Andreisek G et al. Anatomic MR imaging and functional diffusion tensor imaging of peripheral nerve tumors and tumorlike conditions. AJNR Am J Neuroradiol 2013; 34(4): 802–807. doi: 10.3174/ajnr.A3316. 39. Heckel A, Weiler M, Xia A et al. peripheral nerve diffusion tensor imaging: assessment of axon and myelin sheath integrity. PLoS One 2015; 10(6): e0130833. doi: 10.1371/journal.pone.0130833. 40. Kronlage M, Pitarokoili K, Schwarz D et al. Diffusion tensor imaging in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: diagnostic accuracy and cor relation with electrophysiology. Invest Radiol 2017; 52(11): 701–707. doi: 10.1097/RLI.0000000000000394.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 420– 426

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER doi: 10.14735/amcsnn2018427

The differences in clinical, radiological and treatment modalities of cervical intramedullary arachnoid cysts and cervical syringomyelia – report of 12 cases Rozdíly v klinických, radiologických a léčebných modalitách intramedulárních arachnoidálních cyst a syringomyelie v oblasti krční páteře – 12 případů Abstract Background: Intramedullary arachnoid cysts are rare cystic masses that are usually mixed up with syringomyelia. It is not necessarily a complication of any pathologic condition in the spine and/or brain but the etiology and management of this entity remains unclear. Syringomyelia is a disorder that is related to an abnormality of the brain and in most cases, occurs as a complication of other pathologies. The aim of this study was to establish the clinical and radiological characteristics of this intramedullary arachnoid cyst and discuss the differences between intramedullary arachnoid cyst and the syringomyelia. Patients and methods: A total of 77 patients with intramedullary cystic masses were retrospectively assessed between 2002 and 2012 and 12 of them with intramedullary arachnoid cyst were analysed statistically. All patients had initial scans and followed up with clinical examinations and MRI images and neuro-electrophysiological tests. Results: The average follow-up duration was 50 months (range 18–120 months). The mean axial intramedullary arachnoid cyst size was 13.26 ± 4.76 mm and the mean sagittal size was 23.29 ± 7.95 mm. Neurological examinations were normal in all except one patient who had minor sensory loss due to recent cervical trauma. There were no motor neurological deficits, and all patients remained asymptomatic or stable. The intramedullary arachnoid cyst size and shape remained unchanged radiologically, motor evoked potentials and somatosensory evoked potentials studies revealed normal median and tibial responses initially and at the end of the follow-up in all patients. Conclusion: It is probable that intramedullary arachnoid cyst has different radiologic findings and clinical signs/symptoms from syringomyelia that are associated with different primary causes. And also, the treatment and follow-up modalities are different in intramedullary arachnoid cyst.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

H. I. Seçer1, S. Kahraman2, N. C. Ören3, M. A. Dirik3, N. Bulakbaşı3 1

Department of Neurosurgery, Faculty of Medicine, University of Kyrenia, Kyrenia, Cyprus 2 Department of Neurosurgery, Anadolu Medical Center, Istanbul, Turkey 3 Department of Radiology, Faculty of Medicine, University of Kyrenia, Kyrenia, Cyprus

 Halil İbrahim Secer, MD Department of Neurosurgery Faculty of Medicine University of Kyrenia Şehit Yahya Bakır Sokak Karakum Kyrenia Cyprus e-mail: hisecer@yahoo.com Accepted for review: 21. 10. 2017 Accepted for print: 13. 3. 2018

Key words intramedullary arachnoid cyst – syringomyelia – magnetic resonance imaging

Klíčová slova intramedulární arachnoidální cysta – syringomyelie – magnetická rezonance

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 427– 434

427

CERVICAL INTRAMEDULLARY ARACHNOID CYSTS AND CERVICAL SYRINGOMYELIA

Souhrn Úvod: Intramedulární arachnoidální cysty jsou vzácné cystické útvary, které jsou často zaměňovány za syringomyelii. Nemusí nutně představovat komplikaci patologického stavu v páteři a/nebo mozku. Etiologie a léčba tohoto stavu však zůstávají nejasné. Syringomyelie je spojena s abnormalitou mozku a ve většině případů se objevuje jako komplikace jiných patologií. Cílem této studie bylo určit klinické a radiologické charakteristiky intramedulární arachnoidální cysty a diskutovat rozdíly mezi intramedulární arachnoidální cystou a syringomyelií. Soubor pacientů a metodika: Od roku 2002 do roku 2012 bylo retrospektivně hodnoceno celkem 77 pacientů s intramedulárními cystickými útvary, z toho 12 s intramedulární arachnoidální cystou bylo vyhodnoceno statisticky. Všichni pacienti měli vstupní snímky a v rámci sledování byli klinicky vyšetřováni a podstupovali MR vyšetření a neuroelektrofyziologické testy. Výsledky: Průměrná doba sledování byla 50 měsíců (rozmezí 18–120 měsíců). Střední rozměr intramedulární arachnoidální cysty v axiální rovině byl 13,26 ± 4,76 mm a střední rozměr v sagitální rovině byl 23,29 ± 7,95 mm. Neurologické vyšetření bylo normální u všech pacientů kromě jednoho, u kterého se po nedávném traumatu v cervikální oblasti objevila drobná ztráta čití. U pacientů nebyly nalezeny žádné motorické neurologické deﬁcity a pacienti zůstali asymptomatičtí nebo stabilní. Velikost a tvar intramedulární arachnoidální cysty byly radiologicky neměnné, vyšetření motorickými evokovanými potenciály a somatosenzorickými evokovanými potenciály na začátku studie a na konci sledování pacientů ukázala normální odpovědi nervus medianus a nervus tibialis. Závěr: Je pravděpodobné, že radiologické nálezy a klinické známky/příznaky intramedulární arachnoidální cysty se liší od těch spojených se syringomyelií, neboť se liší primární příčinou. Dále se u intramedulární arachnoidální cysty liší léčebné modality a modality následného sledování.

Introduction Spinal arachnoid cysts are very rare nonspecific and usual ly asymp tomatic benign lesions. The incidence of spinal arachnoid cysts is low, with most of the cases hav ing an incidental dia gnosis by MRI [1– 2]. Several classification systems have been designed for description of the spinal arachnoid cysts based on anatomical locations and characteristics of the lesions [3– 4]. But the last classiﬁcation system was reported by Qi et al, as intramedullary, subdural extramedullary, subdural/epidural, intraspinal epidural, or intraspinal/extraspinal, based on the anatomical location and abnormalities observed by MRI, in order to evaluate a large case series and long follow-up [5]. Many authors put forward several theories, such as congenital, idiopathic, and secondary to bleeding, inflammation, infections, or puncture-related traumas [6–7]. Especially the main theory for formation of intramedullary arachnoid cyst is the misplaced cellular remnants that compose the cyst [8]. But the certain etiology of spinal arachnoid cysts is unclear yet. MRI is the excellent imaging modality for evaluating and delineating these lesions [5,9–11]. On conventional T1-weighted and T2-weighted images, intramedullary arachnid cysts can have generally similar characteristics as syringomyelia and rarely epidermoid tumours [12– 14]. The intramedullary arachnoid cysts are mostly reported as syringomyelia. In many cases, follow-up with MRI and examination is enough. Spinal arachnoid cysts are only treated when symp toms emerge. Intramedullary arachnoid cysts

428

are very rare and only 31 cases have been reported and 10 of them were localized in cervical region [5,8,15–17]. Literature review shows that these lesions are commonly seen in the paediatric population more commonly in the first decade. They are more common in females as compared to males and are located more commonly in the thoracic region than in the cervical region. Causes of formation, shapes and radiologic, clinical ﬁndings and treatment strategy of the intramedullary arachnoid cysts and the syringomyelia are dif ferent. Our experience with intramedullary arachnoid cysts defined as such in a retrospective case series is presented in as sociation with a comprehensive review. Diﬀerences between these two conditions are discussed with the current base of evidence.

Patients and methods A total of 77 patients with cervical intramedullary cysts were retrospectively analysed between 2002 and 2012. Clinically; patient’s symptoms, neurologic signs, neuro-electrophysiological tests, underlying etiologies were assessed. Radiologically; the shape, location, size, signal intensities on T1-weighted and T2-weighted images were evaluated. Intramedullary arachnoid cyst was deﬁned as follows: a) A well-deﬁned, ovoid, cystic lesion, which is isointense to CSF without contrast enhancement and without any associated septae, nodularity or signal intensity changes in adjacent spinal cord. b) No additional pathology, for example, Chiari malformation, spinal cord tumours, any compressive lesions, vascular malformations, a tethered cord or any other

congenital spinal disraphysm, any history of central nervous system infection, any history of spinal cord trauma (vertebral fracture, penetrating injury), hydrocephalus, or previous spinal surgery. c) Normal neuro-electrophysiological tests (tibial and median nerve somatosensory evoked potentials [SSEP] and motor evoked potentials [MEP]) at the time of the ﬁrst diagnosis and in their follow-up studies. d) No clinical or radiologic progression in at least their three follow-up examinations in a frequency of six months. All medical records of these patients were reviewed and confirmed by two neurosurgeons who have 20 years and 19 years of experience regarding the spine. Changes in clinical symp toms, physical exams and neuro-electrophysiological tests were identified and documented. MRI was performed using a 1.5 T MRI system (Gyroscan Intera, Philips Medical Systems, Best, The Netherlands). MRI sequences and parameters were sagittal T1-weighted TSE (FOV: 180, slice thickness [ST]: 3 mm, TR: 400 ms, TE: 7.4 ms, ACQ matrix: 196 × 145, FA: 90), sagittal T2-weighted TSE (FOV: 180, ST: 3 mm, TR: 3,500 ms, TE: 120 ms, ACQ matrix: 196 × 140, FA: 90), axial T2-weighted TSE (FOV: 150, ST: 4 mm, TR: 5,200, TE: 120, ACQ matrix: 176 × 120, FA: 90), sagittal T2-weighted TSE SPAIR (FOV: 180, ST: 3 mm, TR: 3,700 ms, TE: 120 ms, ACQ matrix: 184 × 136, FA: 90, fat suppression +) and axial T1-weighted TSE SPIR (FOV: 180, ST; 3 mm, TR: 2,154 ms, TE: 7.8 ms, ACQ matrix: 176 × 121, FA: 90, fat suppression +), sagittal T1-weighted TSE SPIR (FOV: 180, ST: 3 mm, TR: 400 ms,

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 427– 434

CERVICAL INTRAMEDULLARY ARACHNOID CYSTS AND CERVICAL SYRINGOMYELIA

Tab. 1. Summary of the patients with cervical intramedullary arachnoid cyst.

Age, Follow-up gender (months) 43 F

Symptoms

Initial -end of the follow-up (unchanged) Tibial and Size changes Signs (initial end Sagittal Sagittal median SSEP in follow-up of the follow-up) localization shape and MEP MRI

incidental

chronic neck pain

no neurologic deﬁcits

normal

no change

C4, C5

ovoid

no neurologic deﬁcits

normal

no change

ovoid

21 M

incidental

neck pain (MRI was performed immediately after mild cervical trauma)

29 F

incidental

neck and shoulder pain

no neurologic deﬁcits

normal

no change

ovoid

deﬁned sensory loss at right C6 dermatome (no neurologic deﬁcits at the end of the follow-up)

normal

no change

C5, C6

ovoid

35 F

incidental

neck and shoulder pain, numbness at ﬁnger (MRI was performed immediately after mild cervical trauma)

27 F

incidental

neck and thoracic pain

no neurologic deﬁcits

normal

no change

ovoid

33 M

incidental

chronic neck pain

no neurologic deﬁcits

normal

no change

C4, C5

ovoid

31 F

incidental

neck and shoulder pain

no neurologic deﬁcits

normal

no change

ovoid

no neurologic deﬁcits

normal

no change

C5, C6

ovoid

41 F

incidental

neck and shoulder pain, numbness at her ﬁnger

39 F

incidental

neck pain

no neurologic deﬁcits

normal

no change

C3, C4

ovoid

45 F

incidental

neck and shoulder pain

no neurologic deﬁcits

normal

no change

ovoid

25 M

incidental

neck and shoulder pain

no neurologic deﬁcits

normal

no change

ovoid

33 M

120

incidental

chronic neck pain

no neurologic deﬁcits

normal

no change

C3, C4, C5

ovoid

F – female; M – male; MEP – motor evoked potentials; SSEP – somatosensory evoked potentials

TE: 7.4 ms, ACQ matrix: 196 × 145, FA: 90, fat suppression +) after gadolinium injection. Two radiologists in consensus who have 17 years and 6 years of experience in diagnostic imaging assessed all the MRI images including the follow-up images. Synapse (PACS) Workstation, Version 4.4 (Fujifilm Medical Systems, Stamford, USA) was used in the assessment of MRI images. Intramedul lary arachnoid cysts were deﬁned as a well-demarcated, non-enhancing cavity within the spinal cord that had the same signal intensity with CSF on T1-weighted and T2-weighted images without any septa, nodule and/or abnormal signal intensity in the adjacent cord. Changes in the shape of the intramedullary arachnoid cyst, size of the intramedullary arachnoid cyst in millimetres in the axial and sagittal planes and the number of cervical vertebral levels involved in the sagittal plane were assessed and recorded from the MRI studies at presentation and follow-up. Axial and sagittal T2-weighted images were used to determine the maximum dimensions of intramedullary arachnoid cyst.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 427– 434

The ﬁrst three MRI scans and the last one (a total of four MRI scans for each patients) were included in the statistical analyses. An increase of 20% in the axial and/or sagittal maximum diameter of intramedul lary arachnoid cyst in any time was accepted as a progressive disease. Statistical analysis was performed using SPSS statistics 21 for Windows (SPSS, Chicago, IL, USA). Descriptive analyses were presented as proportions for count data and as means with standard deviations (SD) for continuous data and the one-way Anova test was used to compare the means of three or more independent samples. A p value less than 0.05 was considered statistically signiﬁcant. Neurologic examinations, imaging studies and neuro-electrophysiological tests were performed at regular intervals (ranging from 6 months to 1 year for MRI and neurological examinations, and 1 year for neuro-electrophysiological tests).

Results A total of 77 patients were included in the study. Thirty-four (44%) of them were Chiari

malformations type 1 or 2, 6 (7.7%) of them were posttraumatic, 7 (9%) of them were tumours (1 of them subependymoma, 3 of them ependymomas and 5 of them were astrocytomas), 8 (10%) of them were secondary to scoliosis and kyphosis, 3 (3.8%) were due to severe intervertebral disc herniation, 3 (3.8%) were due to severe cervical spinal stenosis, 2 (2.5%) were due to post-meningitis arachnoiditis, 1 (1.2%) were due to arachnoid cyst in posterior fossa, 1 (1.2%) were due to rheumatoid pannus. Twelve (15.5%) of them were defined as intramedullary arachnoid cyst accord ing to the inclusion criterion and they were analysed statistically. The patients’ ages ranged between 21 and 45 years with an average of 33.5 years. Four were males, and 8 were females. The most common presenting symptom was neck pain. Neurological examinations were normal but one patient who described sensory loss at the right C6 dermatome after recent minor cervical trauma. At the end of the follow-up, there were no neurological abnormalities in any

429

CERVICAL INTRAMEDULLARY ARACHNOID CYSTS AND CERVICAL SYRINGOMYELIA

Tab. 2. The results of intramedullary arachnoid cysts size in axial and sagittal MRI images during follow-ups. 1

total

Axial size in follow-up imaging (one-way ANOVA test) N ∑X

161.62

157.87

159.62

157.65

636.76

13.4683

13.1558

13.3017

13.1375

13.2658

∑X2

2,445.5974

2,325.5049

2,393.1974

2,348.7231

9,513.0228

4.9437

4.7539

4.9542

5.0235

4.7622

0.998239

> 0.05

276.78

1,118.36

mean

p-value Sagittal size in follow-up imaging (one-way ANOVA test) ∑X

281.98

281

278.6

mean

23.4983

23.4167

23.2167

23.065

23.2992

∑X2

7,385.566

7,341.2

7,196.58

7,104.8364

29,028.1824

8.3094

8.3182

8.1375

8.0955

7.9511

0.999213

> 0.05

p-value SD – standard deviation

patient but the pain without any signiﬁcant changes continued even though a variety of conservative interventions includ ing medications, counselling, physiotherapy and exercises. MEP and SSEP studies revealed

normal median and tibial responses initially and at the end of the follow-up in all patients (Tab. 1). The follow-up period ranged from 18 to 120 months (with a mean ± SD of 50 ± 28.06 months).

The first MRI revealed a mean ± SD axial diameter of 13.46 ± 4.94 (range 5.32–21.0) mm and a mean ± SD sagittal diameter of 23.49 ± 8.30 (range 13.30–39.20) mm. The second MRI revealed a mean ± SD axial diameter of 13.15 ± 4.75 (range 5.32–22.4) mm and a mean ± SD sagittal diameter of 23.41 ± 8.41 (range 13.40–39.80) mm. The third MRI revealed a mean ± SD axial diameter of 13.30 ± 4.95 (range 5.32– 23.0) mm and a mean ± SD sagittal diameter of 23.21 ± 8.13 (range 13.1–38.7) mm. The last MRI revealed that a mean ± SD axial diameter of 13.13 ± 5.02 (range 5.32–23.0) mm and a mean ± SD sagittal diameter of 23.06 ± 8.09 (range 13–38.0) mm (Tab. 2). There were not any significant differences of the axial and sagittal diameters between MRI studies (p = 0.99, > 0.05).

Discussion The pathophysiology of the syringomyelia remains controversial. In general, all theories focused on three mechanisms: 1. CSF entrance from the 4th ventricle; 2. CSF entrance from the subarachnoid space; 3. extracellular ﬂuid accumulation [18,19]. The exact mechanism however, is still debated. Syringomyelia may herald the presence

Fig. 1. An ovoid shaped C2 level intramedullary arachnoid cyst is demonstrated on T2-weighted sagittal (A), T1-weighted sagittal (B) and T2-weighted axial (C) MRI images. Obr. 1. Intramedulární arachnoidální cysta ovoidního tvaru v úrovni C2 je prokázaná v T2 váženém obraze v sagitální rovině (A), T1 váženém obraze v sagitální rovině (B) a v T2 váženém obraze v axiální rovině (C) pomocí MR.

430

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 427– 434

CERVICAL INTRAMEDULLARY ARACHNOID CYSTS AND CERVICAL SYRINGOMYELIA

of several primary conditions such as Chiari malformations, spinal cord compression and tethering due to previous spinal trauma, infections, spinal cord tumours and vascular malformations. If the syringo-myelia is secondary to a cause, treatment of the underlying disorder is principal. Successful treatment of the primary problem will often reduce or resolve the syringomyelia. The embryogenetic model of syringomyelia postulates pathologic alterations in neurogenesis as the basis of the structural abnormalities that lead to syringomyelia. Syringomyelia is widely used as a term describ ing the presence of a fluid-filled cavity oriented in a rostral-caudal axis within the tissue of the spinal cord. This cyst expands and elongates over time, destroying a portion of the spinal cord at its centre and it expands outwardly. The inner floor of the syringomyelia is covered with ependymal or glial cells and is presumed to be filled with a derivative of CSF [20]. Syringomyelia is located at the centre of the spinal cord probably in connection with the central canal that has an ependymal wall [21]. The origin of intramedullary arachnoid cysts is not yet well defined. Aithala et al described the first intramedullary arachnoid cyst [22]. The relations with dysraphic anomalies of spinal cord with arachnoid cysts were defined later [23]. Gelabert et al described the occurrence of intramedullary cyst without neural tube defects [24]. According to the hypothesis of Fortua and Mercuri, the intramedullary arachnoid cysts arise as secondary cystic development of the atypical intramedullary arachnoid granulations [25]. The other alternative hypothesis postulated describes the anatomical communication between the cyst and subarachnoid space as a one-way valve allowing the CSF to seep into the cyst and cause the consequent expansion of the cyst [24]. There was no obvious communication between the cyst and the spinal canal that was evident due to no CSF leak on Valsalva manoeuvre in our cases. Syringomyelia is associated with symptoms and findings such as cervical pain, stiffness in the back, shoulders, arms, or legs; arm and/or leg weakness, headaches, and a loss of the ability to feel extremes of hot or cold [26]. Postural changes or Valsalvalike manoeuvres may exacerbate symptoms, a phenomenon that is consistent with the hydrodynamic theories of the genesis of syringomyelia. These symptoms may

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 427– 434

Fig. 2. MRI scan demonstrating the intramedullary arachnoid cyst extending from C3 to C5. T2-weighted image (A – sagittal view, C – axial view), T1-weighted image (B – sagittal view, D – axial view). Obr. 2. MR snímek ukazující intramedulární arachnoidální cystu sahající od C3 k C5. T2 vážený obraz (A – sagitální rovina, C – axiální rovina), T1 vážený obraz (B – sagitální rovina, D – axiální rovina). vary with the extent and the location of the syringomyelia within the spinal cord and are progressive. On the other hand, all cases of intramedullary arachnoid cysts are recognized incidentally. They are usually asymptomatic, but rarely become symptomatic once the cyst starts compressing the cord or nerve roots. The most common presenting symptom is slowly progressive weakness in the limbs because of gradual and continuous enlargement of the cyst. If it becomes

symptomatic, several surgical techniques were described such as decompressive laminectomy, percutaneous drainage, shunting procedures, communicating the cyst to the subarachnoid space, myelotomy and partial or total cyst wall excision for intramedullary arachnoid cyst [5,9–11,27]. Neck pain was the most common and usually the only presenting symptom in our cases. In almost all cases, the cause of this neck and shoulder pain is myofascial pain syndrome, which is amenable to treatment

431

CERVICAL INTRAMEDULLARY ARACHNOID CYSTS AND CERVICAL SYRINGOMYELIA

Fig. 3. MRI scan demonstrating the syringomyelia extending from C5 to C7. T2-weighted image (A – sagittal view, C – axial view), T1-weighted image (B – sagittal view, D – axial view). Obr. 3. MR snímek ukazující syringomyelii sahající od C5 k C7. T2 vážený obraz (A – sagitální rovina, C – axiální rovina), T1 vážený obraz (B – sagitální rovina, D – axiální rovina).

with physiotherapy and exercises. We did not perform any surgery for intramedullary arachnoid cyst in our cases. The syringomyelia is frequently found in the cervical region at the vertebral column, but sometimes it can extend to the thoracic spine, however, the intramedullary arachnoid cysts are frequently limited to only the cervical spine. MRI is an excellent modality for identiﬁcation of the syringomyelia and accompanying pathologies [28]. MRI allows the demonstration of any cystic lesion in a normal or atrophic spinal cord. Additionally, it permits determination of the lower and upper borders of the cyst, determination of any septa in the cysts, detection of associated

432

disorders such as cysts in the posterior fossa, tethered cord, Chiari malformation etc., detection the complications of treatments and trauma, studying the ﬂuid circulation within the subarachnoid space and in the cyst by using ﬂow imaging techniques [29]. T1 and T2 relaxation characteristics of the syringomyelia suggest a non-enhancing CSF-like fluid [30]. Syringomyelia usually extends to more than two or three levels, whereas intramedullary arachnoid cysts are almost usually limited in three or less cervical vertebrae levels on the sagittal images. Syringomyelia was recognized as a lopsided round or fusiform shape [30] in contrast to the intramedullary arachnoid cyst, which has an ovoid shape like an American football

ball (Fig. 1). The shape of the syringomyelia may be complex with septations (unlike the syrinx) and generally involves a portion of the central canal at some level. It has been reported recently that unenhanced MRI including sagittal and axial T2-weighted imaging has been demonstrated to differentiate syringomyelia from intramedullary arachnoid cyst associated mass with a 100% sensitivity and negative predictive value by using imaging features such as nodularity, septations, a spinal cord signal intensity abnormality or a mass adjacent to the intramedullary arachnoid cyst [31]. None of these MRI features were recognized in our patients with intramedullary arachnoid cyst and this also supports our consideration that the intramedullary arachnoid cyst and syringomyelia are different entities (Fig. 2, 3). An intramedul lary arachnoid cyst is usual ly a stagnant pathology, whereas syringomyelia is a dynamic pathology that progresses over time and can be associated with T2-weighted hyperintensity within the adjacent cord tissue, which is probably due to myelin degeneration, edema or gliosis [29]. The size of the syringomyelia usually increases in the sagittal and axial planes unless surgical intervention is performed [20,21]. Increasing widespread use of Cine-MR flow studies provide additional information about CSF flow velocity and patterns [32,33]. Application of other techniques, such as dif fusion-weighted imaging and dif fusion tensor imaging, may eventually provide useful additional data on the intrinsic properties of the neuroaxis. Electrodiagnostic findings associated with syringomyelia may play an important role in the quantification of deficits induced by the spinal cord cavity and they are essential components of clinical dia gnostics [34]. SSEPs and MEPs obtained after non-invasive electrical or magnetic stimulation of the motor cortex are sensitive tools for the detection of morphological and functional lesions of the spinal cord pathways [35,36]. SSEP sensitivity for centromedul lary symptoms such as hypalgesia or hypesthesia is reported to be 54% and 81%, resp. [37]. MEP recordings have been shown to have good correlation with motor deficits [38]. In spite of all these SSEP and MEP abnormalities described in patients with syringomyelia [36,37,39], there were no abnormalities of the SSEP and MEP records at the time of presentation and during the

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 427– 434

CERVICAL INTRAMEDULLARY ARACHNOID CYSTS AND CERVICAL SYRINGOMYELIA

Tab. 3. The differences between the intramedullary arachnoid cyst and syringomyelia. Intramedullary arachnoid cyst

Syringomyelia

etiology

idiopathic

due to foramen magnum or spinal pathologies that impede CSF ﬂow

vertebral levels

one or two segments

commonly more than two segments

shape

ovoid shape

narrow ellipsoid shape becoming slenderer to the end

MRI

location: intradural-intramedullary, and limited in one or two cervical level signal intensity: isointense to CSF without any septae, nodularity and associated signal intensity changes adjacent spinal cord follow-up: usually no changes in the size and the shape of the syrinx enhancement: never

location: intradural-intramedullary, and not limited in one or two cervical level signal intensity: isointense to CSF with or not septae/nodularity/signal intensity changes adjacent spinal cord follow-up: frequently increasing in size during follow-up enhancement: some cases (regarding to the etiology)

electrophysiological tests

commonly electrophysiological tests are normal at the there are usually abnormality in electrophysiological tests present time and during the follow-up

symptoms

usually asymptomatic

mostly symptomatic

signs

usually no neurological deﬁcits

radiculopathic and myelopathic signs

CSF – cerebrospinal ﬂuid

follow-up in our cases with intramedullary arachnoid cyst. Also, the mean limitation that the small sample size which is limited to only twelve intramedullary arachnoid cyst cases, should be taken into account when interpreting the results of this study. Despite the limitations mentioned, the strengths of this study included a relatively long duration of follow-up. The etiological causes were dif ferent between syringomyelia and idiopathic intramedullary arachnoid cysts. The syringomyelia occurs secondary to a primary pathology, but the etiology of intramedullary arachnoid cyst is unknown. Also, the clinical signs and symptoms are diﬀerent in these two conditions. The syringomyelia usually has progressive clinical symptoms and signs whereas the intramedullary arachnoid cyst is recognized incidentally without any related symptom. The intramedullary arachnoid cyst has wel l-defined borders within homogeneous internal signal intensity on MRI images. The intramedullary arachnoid cyst shows no progression in size or signal intensity changes over time in contrast with the dynamic mechanism of syringomyelia of which progression is demonstrated in most cases due to myelin degeneration with accompany ing gliosis. We created a summary table according to the results of our study to help the understanding

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 427– 434

of this topic by showing the dif ferences between intramedullary arachnoid cyst and syringomyelia (Tab. 3).

Conclusion It is very important to be able to diﬀerentiate between the intramedullary arachnoid cyst and syringomyelia during MRI reporting because cases of intramedullary arachnoid cyst can be managed successfully without surgery by using conservative approaches.

References 1. Pradilla G, Jallo G. Arachnoid cysts: case series and review of the literature. Neurosurg Focus 2007; 22(2): E7. 2. Bitaraf MA, Zeinalizadeh M, Meybodi AT et al. Multiple extradural spinal arachnoid cysts: a case report and review of the literature. Cases J 2009; 2: 7531. doi: 10.1186/1757-1626-2-7531. 3. Hughes G, Ugokwe K, Benzel EC. A review of spinal arachnoid cysts. Cleve Clin J Med 2008; 75(4): 311–315. 4. Nabors MW, Pait TG, Byrd EB et al. Updated asses sment and cur rent clas sification of spinal meningeal cysts. J Neurosurg 1988; 68(3): 366–377. doi: 10.3171/jns.1988.68.3.0366. 5. Qi J, Yang J, Wang G. A novel ve-category multimodal T1-weighted and T2 weighted magnetic resonance imaging-based strati cation system for the selection of spinal arachnoid cyst treatment: a 15-year experience of 81 cases. Neuropsychiatr Dis Treat 2014: 10: 499–506. doi: 10.2147/NDT.S52517. 6. Brant WE, Helms CA. The Brant and Helms Solution: fundamentals of diagnostic radiology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins 2006. 7. Medved F, Seiz M, Baur MO et al. Thoracic intramedullary arachnoid cyst in an infant. J Neurosurg Pediatr 2009; 3(2): 132–136. doi: 10.3171/2008.10.PEDS08 202.

8. Sharma A, Sayal P, Badhe P et al. Spinal intramedullary arachnoid cyst. Indian J Pediatr 2004; 71(12): e65–e67. 9. Zekai E, Saleh C, Servello D. Intramedullary cyst formation after removal of multiple intradural spinal arachnoid cysts: a case report. Surg Neurol Int 2016; 7 (Suppl 17): S473–S474. doi: 10.4103/2152-7806.185779. 10. Kataria R, Sinha VD, Chopra S. Intramedullary arachnoid cyst: report of two cases. Neurol India 2012; 60(1): 123–124. doi: 10.4103/0028-3886.93618. 11. Alugolu R, Arradi V, Sahu BP. Intramedullary arachnoid cyst in an adult: case report and review. Asian J Neurosurg 2016; 11(1): 70. doi: 10.4103/1793-5482.145054. 12. Kukreja K, Manzano G, Ragheb J et al. Diﬀerentiation between pediatric spinal arachnoid and epidermoid-dermoid cysts: is dif fusion-weighted MRI useful? Pediatr Radiol 2007; 37(6): 556–560. doi: 10.1007/s00247007-0463-8. 13. Heinz R, Curnes J, Friedman A et al. Exophytic syrinx, an extreme form of syringomyelia: CT, myelo graphic, and MR imag ing features. Radiology 1992; 183(1): 243–246. doi: 10.1148/radiology.183.1.1549680. 14. Willems PW, van den Bergh WM, Vandertop WP. An arachnoid cyst presenting as an intramedullary tumour. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 68(4): 508–510. 15. Rahimizadeh A, Soufiani H. Intramedullary arachnoid cyst in association with cervical spondylosis: case report. Spine J 2013; 13(10): e21–e25. doi: 10.1016/j.spinee.2013.05.014. 16. Guzel A, Tatli M, Yilmaz F et al. Unusual presentation of cervical spinal intramedul lary arachnoid cyst in childhood: case report and review of the literature. Pediatr Neurosurg 2007; 43(1): 50–53. doi: 10.1159/000097527. 17. Sharma A, Karande S, Sayal P et al. Spinal intramedullary arachnoid cyst in a 4-year-old girl: a rare cause of treatable acute quadriparesis: case report. J Neurosurg 2005; 102 (4 Suppl): 403–406. doi: 10.3171/ped.2005.102.4. 0403. 18. Klekamp J. The pathophysiology of syringomyelia – historical overview and current concept. Acta Neurochir (Wien) 2002; 144(7): 649–664. doi: 10.1007/s00701002-0944-3.

433

CERVICAL INTRAMEDULLARY ARACHNOID CYSTS AND CERVICAL SYRINGOMYELIA

19. Koyanagi I, Houkin K. Pathogenesis of syringomyelia associated with Chiari type 1 malformation: review of evidences and proposal of a new hypothesis. Neurosurg Rev 2010; 33(3): 271–284. doi: 10.1007/s10143-010-0266-5. 20. Heiss JD, Patronas N, DeVroom HL et al. Elucidating the pathophysiology of syringomyelia. J Neurosurg 1999; 91(4): 553–562. doi: 10.3171/jns.1999.91.4.0553. 21. Williams B. On the pathogenesis of syringomyelia: a review. J R Soc Med 1980; 73(11): 798–806. 22. Aithala GR, Sztriha L, Amirlak I et al. Spinal arachnoid cyst with weakness in the limbs and abdominal pain. Pediatr Neurol 1999; 20(2): 155–156. 23. Rabb CH, McComb JG, Raﬀel C et al. Spinal arachnoid cysts in the pediatric age group: An association with neural tube defects. J Neurosurg 1992; 77(3): 369–372. doi: 10.3171/jns.1992.77.3.0369. 24. Gelabert-González M, Cutrín-Prieto JM, García-Allut A. Spinal arachnoid cyst without neural tube defects. Childs Nerv Syst 2001; 17(3): 179–181. doi: 10.1007/s003810000367. 25. Fortuna A, Mercuri S. Intradural spinal cysts. Acta Neurochir (Wien) 1983; 68(3–4): 289–314. 26. Rossier AB, Foo D, Shillito J et al. Posttraumatic cervical syringomyelia. Incidence, clinical presentation,

434

electrophysiological studies, syrinx protein and results of conservative and operative treatment. Brain 1985; 108(2): 439–461. 27. Diyora B, Kamble H, Nayak N et al. Thoracic intramedullary arachnoid cyst. Neurol India 2010; 58(6): 964–966. doi: 10.4103/0028-3886.73774. 28. Tanghe HL. Magnetic resonance imaging (MRI) in syringomyelia. Acta Neurochirurgica 1995; 134(1–2): 93–99. 29. Barkovich AJ, Sherman JL, Citrin CM et al. MR of postoperative syringomyelia. AJNR 1987; 8(2): 319–327. 30. Jinkins JR, Reddy S, Leite CC et al. MR of parenchymal spinal cord signal change as a sign of active advancement in clinically progressive posttraumatic syringomyelia. Am J Neuroradiol 1998; 19(1): 177–182. 31. Timpone VM, Patel SH. MRI of a syrinx: is contrast material always necessary? AJR Am J Roentgenol 2015; 204(5): 1082–1085. doi: 10.2214/AJR.14.13310. 32. Hofmann E, Warmuth-Metz M, Bendszus M et al. Phase-contrast MR imaging of the cervical CSF and spinal cord: volumetric motion analysis in patients with Chiari I malformation. AJNR Am J Neuroradiol 2000; 21(1): 151–158. 33. Koç K, Anık Y, Anık I et al. Chiari 1 malformation with syringomyelia: cor relation of phase-contrast

cine MR imaging and outcome. Turk Neurosurg 2007; 17(3): 183–192. 34. Smith HC, Savic G, Frankel HL et al. Corticospinal function studied over time following incomplete spinal cord injury. Spinal Cord 2000; 38(5): 292–300. 35. Masur H, Oberwittler C. SEPs and CNS magnetic stimulation in syringomyelia. Muscle Nerve 1993; 16(6): 681–682. 36. Restuccia D, Mauguière F. The contribution of median nerve SEPs in the functional assessment of the cervical spinal cord in syringomyelia. A study of 24 patients. Brain 1991; 114(1B): 361–379. 37. Morioka T, Kurita-Tashima S, Fujii K et al. Somatosensory and spinal evoked potentials in patients with cervical syringomyelia. Neurosurgery 1992; 30(2): 218–222. 38. Emery E, Hort-Legrand C, Hurth M et al. Correlations between clinical deﬁcits, motor and sensory evoked potentials and radiologic aspects of MRI in malformative syringomyelia. 27 cases. Neurophysiol Clin 1998; 28(1): 56–72. 39. Roser F, Ebner FH, Liebsch M et al. A new concept in the electrophysiological evaluation of syringomyelia. J Neurosurg Spine 2008; 8(6): 517–523. doi: 10.3171/SPI/2008/ 8/ 6/ 517.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 427– 434

MŮJ

Ý V O N K E T Á Č A Z

sanofi-aventis, s.r.o., Evropská 846/176a, 160 00 Praha 6 tel.: +420 233 086 111, fax: +420 233 086 222 e-mail: cz-info@sanofi.com

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

doi: 10.14735/amcsnn2018436

Vzťah medzi intenzitou tinnitu a mierou senzorineurálnej straty sluchu z aspektu prínosu hyperbarickej oxygenoterapie The relationship between tinnitus intensity and the degree of sensorineural hearing loss from the aspect of contribution of hyperbaric oxygen therapy Súhrn Tinnitus je klinicky i patofyziologicky heterogénny symptóm, ktorého incidencia vykazuje rastúci trend. Strata sluchu bola identiﬁkovaná ako jeho najrelevantnejší etiologický faktor. Našim cieľom bolo overiť povahu a mieru vzťahu medzi náhlou stratou sluchu a tinnitom po aplikácii hyperbarickej oxygenoterapie (HBOT). Spracovali sme dáta 99 jedincov, ktorí boli liečení v rámci primárnej (n = 63), resp. sekundárnej liečby (n = 36) v HBOT. Bol sledovaný počiatočný rozsah poškodenia sluchu u pacientov s náhlou stratou sluchu a súčasne diagnostikovaným tinnitom (HL + T) vs. bez tinnitu (HL). U probantov liečených v rámci primárnej liečby neboli zistené štatisticky významné rozdiely medzi sledovanými podskupinami HL + T a HL. V skupine pacientov so sekundárnou terapiou sme u probantov HL + T (n = 18) zistili signiﬁkantne nižšiu mieru straty sluchu na frekvenciách 500 Hz a 1 000 Hz (p < 0,05) pred začiatkom terapie v porovnaní so skupinou HL (n = 18). Po aplikácii HBOT v rámci primárnej terapie došlo u všetkých jedincov skupiny HL + T k štatisticky významnému zlepšeniu sluchu (p < 0,01) za súčasného zníženia intenzity tinnitu (p = 0,05). V skupine pacientov liečených v rámci sekundárnej terapie k významnému zlepšeniu nedošlo. Stredne silnú koreláciu medzi tinnitom a stratou sluchu sme po ukončení HBOT zistili iba u pacientov s primárnou terapiou (R = 0,43). Záverom preto môžeme konštatovať, že HBOT do určitej miery dokáže terapeuticky ovplyvniť paletu faktorov modulujúcich tinnitus i stratu sluchu.

Abstract Tinnitus is a clinically and pathophysiologically heterogeneous symptom which incidence shows an increasing trend. Hearing loss has been identified as the most relevant etiological factor in the development of tinnitus. The aim of our study was to verify the nature and extent of the relationship between sudden hearing loss and tinnitus after the application of hyperbaric oxygen therapy (HBOT). We processed data of 99 subjects who were treated with HBOT within the primary (n = 63) and secondary treatment (n = 36). The initial range of hearing impairment was monitored in patients with sudden hearing loss with currently diagnosed tinnitus (HL + T) vs. without tinnitus (HL). There were no statistically significant differences in the initial hearing impairment between these two subgroups HL + T and HL in the sample of patients treated with the primary treatment. In the group of patients with secondary treatment, there was a statistically significant lower hearing loss at the frequencies of 500 Hz and 1,000 Hz (p < 0.05) in HL + T individuals (n = 18) prior to initial therapy compared to the HL group (n = 18), resp. After the use of HBOT primary treatment, there was a statistically significant improvement in hearing (p < 0.01) and intensity of tinnitus was reduced (p = 0.05) in the whole HL + T group. There was no significant improvement in the group of patients who received secondary treatment. There was a moderate correlation between tinnitus and hearing loss after the termination of HBOT only in patients with primary treatment (R = 0.43). We can conclude that HBOT can, to a certain extent, therapeutically influence a variety of factors that modulate tinnitus and hearing loss.

436

Z. Krajčovičová1, V. Meluš1, R. Zigo2, K. Jurdíková1,3, M. Mišinová1 1

Fakulta zdravotníctva, Trenčianska univerzita Alexandra Dubčeka v Trenčíne, Slovensko 2 ORL oddelenie, FN Trenčín, Slovensko 3 Vysoká škola zdravotníctva a sociálnej práce sv. Alžbety, Bratislava, Slovensko

 RNDr. Zdenka Krajčovičová, PhD. Fakulta zdravotníctva Trenčianska univerzita Alexandra Dubčeka v Trenčíne ul. Študentská 2 911 50 Trenčín Slovensko e-mail: zdenka.krajcovicova@tnuni.sk Přijato k recenzi: 12. 3. 2018 Přijato do tisku: 28. 5. 2018

Kľúčové slová tinnitus – náhla strata sluchu – hyperbarická oxygenoterapia

Key words tinnitus – sudden hearing loss – hyperbaric oxygen therapy Tento príspevok vyšiel s podporou projektu „Dobudovanie technickej infraštruktúry pre rozvoj vedy a výskumu na Trenčianskej univerzite Alexandra Dubčeka v Trenčíne“ ITMS kód 26210120019 Operačného pro gramu Výskum a vývoj.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 436– 443

VZŤAH MEDZI INTENZITOU TINNITU A MIEROU SENZORINEURÁLNEJ STRATY SLUCHU

Úvod Tinnitus je symptóm spojený so sluchovým vnemom v ušiach alebo v hlave, ku ktorému dochádza pri absencii akéhokoľvek externého akustického zdroja [1]. Klinicky sa prejavuje hučaním alebo pociťovaním iných zvukov v ušiach (napr. šumenie, pískanie, klopkanie atď.), ktoré môžu byť subjektívneho i objektívneho charakteru. Za chorobný príznak ho všeobecne možno považovať vtedy, pokiaľ ho počas dňa postihnutý pociťuje nepretržite dlhšie ako 10 min a pokiaľ sa vyskytuje počas prevažnej väčšiny dní v týždni [2]. Objektívny tinnitus sa týka vnímania akustickej vibračnej aktivity, ktorá sa mechanicky vytvára v tele a môže mať pôvod vo vaskulárnych, svalových, kostrových alebo respiračných štruktúrach [3]. Väčšina pacientov však trpí na subjektívny tinnitus, ktorý nie je spojený s identiﬁkovateľným zvukovým zdrojom. Predpokladá sa, že je spôsobený alebo spojený s poškodením sluchového systému alebo je neurofyziologického pôvodu. Tinnitus sa niekedy vyskytuje iba v tichom prostredí, avšak v niektorých prípadoch je neustále vnímaný a môže sa stať veľmi nepríjemným, zasahovať do koncentrácie, spánku a každodenných činností. Niektorí jedinci majú pocit tinnitu, ktorý môže byť dokonca počuť pri pomerne intenzívnom hluku v pozadí [3]. Pre pacientov tak môže mať vplyv na kvalitu života a spôsobiť problémy, ako je depresia, úzkosť, frustrácia a nespavosť, porucha sústredenia, a teda obmedzovanie v bežnom živote [4]. Predpokladá sa, že prevalencia tinnitu je v bežnej populácii v rozsahu 10–15 % [5–8]. Medzi rizikové faktory tinnitu patria najmä strata sluchu, expozícia hluku, stres, úzkosť, depresia, ototoxické lieky, hypertenzia a starnutie. Zatiaľ čo súvislosť medzi jednotlivými rizikovými faktormi a tinnitom nie je jednoznačná, zdá sa, že tinnitus koreluje s rastúcim vekom a stratou sluchu [6]. Bol vyslovený predpoklad, že muži častejšie trpia tinnitom v porovnaní so ženami do veku 75 rokov, no prevalencia tohto symptómu je po tomto veku rovnaká pre obe pohlavia [9]. Hoci prevalencia tinnitu stúpa s vekom [10], stále sa diskutuje o možnej súvislosti rastúcej prevalencie tinnitu práve v dôsledku zmien vo fyziologických procesoch v centrálnom a periférnom sluchovom systéme, ktoré sú spojené so starnutím [11,12]. Klinicky môže byť tinnitus veľmi heterogénny vzhľadom na vnímané zvukové charakteristiky (napr. tónový alebo širokopásmový šum), jeho lokalizáciu (jedno ucho

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 436– 443

alebo obe uši, v hlave atď.), časový priebeh (kontinuálny, prerušovaný, kolísajúci), modifikačné faktory (napr. redukcia maskovaním) a jeho komorbidity (hyperacusis, depresia, nespavosť). Táto klinická heterogénnosť je paralelná s heterogenitou patofyziológie tinnitu. Nedávne patofyziologické modely predpokladajú, že tinnitus sa objavuje ako klinický príznak v dôsledku abnormálnej aktivácie rôznych prekrývajúcich sa a interagujúcich mozgových sietí [6,13]. Heterogenita tinnitu je preto hlavnou výzvou pre jeho výskum. Dokonca aj keď je komplexná interakcia mnohých faktorov zahrnutá do jeho etiológie, strata sluchu bola identifikovaná ako najrelevantnejší etiologický faktor vývoja tinnitu [5,14]. Svedčia o tom viaceré skutočnosti: epidemiologické štúdie identifikovali stratu sluchu ako hlavný rizikový faktor pre tinnitus [9], indukcia straty sluchu u zvierat vyvoláva zvýšenú neuronálnu aktivitu a synchronicitu [5,15] a taktiež spektrum tinnitu väčšiny pacientov jasne súvisí s ich štruktúrou (frekvenčným rozsahom) straty sluchu [13,16,17]. Základom diagnostiky u pacienta trpiaceho tinnitom je základné ORL vyšetrenie spolu s audiologickým vyšetrením, MR vyšetrenie hlavy, ultrasonografiou krčných ciev a vyšetrenie krčnej chrbtice na objektivizáciu možných príčin tinnitu a možnosti ich odstránenia, diagnostika sa dopĺňa aj o dynamické RTG snímky temporomandibulárných kĺbov. Liečba tinnitu je predovšetkým symptomatická, a to hlavne v mnohých prípadoch, keď sa nepodarí zistiť a odstrániť príčinu ťažkostí. V Cochranovej databáze je v súčasnej dobe publikovaných 9 systematických prehľadov o liečebných možnostiach tinnitu, avšak neboli identifikované žiadne rovnomerne účinné terapeutické modely [1]. K štandardne používaným liečebným postupom patrí najmä tzv. vazoaktívna liečba za účelom zlepšenia prietoku krvi vlásočnicami, prípadne lieky špecificky pôsobiace v oblasti vnútorného ucha a rovnovážneho aparátu [18]. Ak sa zistia chorobné zmeny v oblasti krčnej chrbtice, treba zamerať rehabilitáciu a liečbu aj týmto smerom. Ako alternatívne metódy sa využívajú napr. retréningová liečba, laserová terapia pre liečbu tinnitu, ale aj hyperbarická oxygenoterapia (HBOT). HBOT je terapeutická metóda, pri ktorej pacient inhaluje 100% kyslík pri tlaku vyššom ako 1 atmosféra (101,325 kPa), pričom sa nachádza v špeciálne upravenej hyperbarickej komore. Počas HBOT sa kyslík rozpúšťa vo všetkých telesných tekutinách a navyše

preniká do ischemických oblastí hlbšie ako pri normobarickom tlaku. Medzi indikácie HBOT v oblasti otorinolaryngológie patria najmä náhla idiopatická strata sluchu a tinnitus. HBOT zvyšuje parciálny tlak kyslíka vo vnútornom uchu, zlepšuje mikrocirkuláciu a reologické vlastnosti krvi, znižuje hematokrit, a tým aj viskozitu krvi a zvyšuje pružnosť erytrocytov. Pretože HBOT ovplyvňuje perilymfatickú oxygenáciu, je jej využitie u týchto diagnóz opodstatnené ako doplnok štandardných liečebných metód [19–21]. Predmetom našej štúdie bolo preto overiť mieru tesnosti vzájomného vzťahu zníženia subjektívneho vnímania intenzity tinnitu u pacientov s náhlou senzorineurálnou stratou sluchu liečených HBOT.

Metodika Výber jedincov do prospektívnej štúdie bol uskutočnený na ORL oddelení FN Trenčín v období mesiacov júl 2015 až august 2017. V Centre pre hyperbarickú oxygenoterapiu Fakulty zdravotníctva Trenčianskej univerzity Alexandra Dubčeka v Trenčine (TnUAD) bolo za toto obdobie následne exponovaných 99 probantov. U 63 z nich bola HBOT indikovaná ako súčasť primárnej liečby náhlej straty sluchu (akútne hospitalizovaní pacienti s Dg. H91.2, prijatí k liečbe do 7 dní od vzniku poruchy sluchu), z ktorých 20 probantov malo súčasne diagnostikovaný tinnitus (Dg. H93.1). U ostatných 36 jedincov bola HBOT indikovaná v rámci záchrannej (sekundárnej) liečby náhlej straty sluchu (Dg. H91.2, pacienti liečení klasickou liečebnou schémou bez výrazného zlepšenia, porucha sluchu nie staršia ako 3 mesiace), z ktorých u 18 bol súčasne diagnostikovaný tinnitus. Vekový rozsah súboru bol 19–84 rokov (priemerný vek 43 ± 15 rokov), pri pomernom zastúpení pohlaví 49 žien a 50 mužov. Pre účely štúdie boli dáta jedincov deidentiﬁkované. Probanti absolvovali okrem farmakoterapie sériu 10 expozícií v hyperbarickej komore Haux Starmed 2 200 (Haux-Life-Support GmbH, Karlsbad-Ittersbach, Nemecko) Centra pre hyperbarickú oxygenoterapiu Fakulty zdravotníctva TnUAD pri tlaku 2 ATA (+ 100 kPa) a dĺžke expozície 90 min. Všetkým probantom bolo vykonané audiometrické vyšetrenie priemerného sluchového prahu pred uskutočnením série 10 expozícií HBOT na frekvenciách 250, 500, 1 000, 2 000, 4 000, 6 000 a 8 000 Hz a po nich. Dáta kvantiﬁkujúce intenzitu tinnitu boli získané pred prvou expozíciou a po poslednej expozícii HBOT dotazníkovou metódou na škále VAS v rozsahu 0–10.

437

VZŤAH MEDZI INTENZITOU TINNITU A MIEROU SENZORINEURÁLNEJ STRATY SLUCHU

90 80 70 60 dB

Štatistická analýza dát bola vykonaná s pomocou softvéru InStat 3.1 (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA). Základná popisná štatistika súborov je daná počtom jedincov, aritmetickým priemerom, smerodajnou odchýlkou, mediánom, min. a max. hodnotou. Porovnávania dvojíc dát súborov boli vykonané párovým t-testom v prípade závislých premenných a dvojvýberovým t-testom v prípade nezávislých premenných. Pred použitím t-testu sme si overili jeho použiteľnosť testovaním prítomnosti normality distribúcie dát (Kolmogor-Smirnovov test; všetky výsledky spĺňali prítomnosť normality distribúcie pri p > 0,05), prípadnú heterogenitu rozptylov sme korigovali s použitím Welchovej korekcie. Rozdiely v ukazovateľoch stredu (aritmetický priemer, medián) medzi obomi súbormi pred začiatkom terapie boli štatisticky nevýznamné (Mann-Whitneyov test a dvojvýberový t-test; p > 0,05 na všetkých siedmich frekvenciách). Ak p hodnota testovacieho kritéria testu prekročila hodnotu p < 0,05, považovali sme rozdiely medzi testovanými premennými za nenáhodné. Mieru vzťahu medzi premennými sme overovali s pomocou korelačného koeﬁcientu.

53,8

53,7 48,1 48,0

49,5

46,6

47,2

48,8

48,7

48,5

51,7 46,5

39,1

40 38,5 30 20 10 0 250 Hz

500 Hz

1 000 Hz

2 000 Hz

náhla stata sluchu s tinnitom

4 000 Hz

6 000 Hz

8 000 Hz

náhla strata sluchu bez tinnitu

Obr. 1. Porovnanie rozdielov v poškodení sluchu u jedincov bez/s tinnitom liečených v rámci primárnej terapie. Číselné hodnoty udávajú aritmetické priemery, chybová úsečka znázorňuje veľkosť smerodajnej odchýlky, p hodnota testovacieho kritéria dvojvýberového t-testu je udaná nad jednotlivými dvojicami stĺpcov. ns – štatistické rozdiely sú nesignifikantné; p > 0,05. Fig. 1. Comparing the differences in hearing impairment in patients without/with tinnitus treated in primary therapy. The numerical values indicate the arithmetic mean and the error line represents the size of the standard deviation; p value of the test criterion of the two-choice t-test is given above the individual pairs of columns. ns – statistical differences are not significant; p > 0.05.

Výsledky

438

90 80 70 60 dB

Prvým cieľom analýzy bolo stanovenie rozdielov v iniciačných poruchách sluchu medzi sledovanými skupinami probantov indikovanými k HBOT, tzn. bol sledovaný počiatočný rozsah poškodenia sluchu u skupín pacientov s náhlou stratou sluchu so súčasne diagnostikovaným tinnitom (HL + T) vs. jedincov s náhlou stratou sluchu bez tinnitu (HL), ktorí boli liečení v rámci primárnej resp. sekundárnej terapie. Súbor 63 probantov, u ktorých bola HBOT indikovaná ako súčasť primárnej liečby náhlej straty sluchu, t. j. do 7 dní od vzniku poruchy sluchu, sme pre účely analýzy rozdelili na podskupiny HL + T (n = 20) a HL (n = 43). Neboli zistené žiadne štatisticky významné rozdiely v iniciačných poruchách sluchu medzi oboma sledovanými podskupinami, tzn. pred liečbou bol sledovaný rovnaký počiatočný rozsah poškodenia sluchu vzhľadom na prítomnosť, resp. absenciu tinnitu (obr. 1). V súbore 36 jedincov, u ktorých bola HBOT indikovaná v rámci záchrannej (sekundárnej) liečby, t. j. s časovým oneskorením v intervale do 3 mesiacov od vzniku straty sluchu, bol sledovaný odlišný trend (obr. 2). Štatisticky nevýznamné boli rozdiely medzi jedincami bez tinnitu (n = 18) a s tinnitom (n = 18) iba na vyšších frekven-

53,6

50,8 51,6

46,4

40 30

52,2

30,7

33,6

31,8

54,2

56,8 51,1 48,1

50,9

35,7

20 10 0 250 Hz

500 Hz

1 000 Hz

náhla stata sluchu s tinnitom

2 000 Hz

4 000 Hz

6 000 Hz

8 000 Hz

náhla strata sluchu bez tinnitu

Obr. 2. Porovnanie rozdielov v poškodení sluchu u jedincov bez/s tinnitom liečených v rámci sekundárnej terapie. Číselné hodnoty udávajú aritmetické priemery, chybová úsečka znázorňuje veľkosť smerodajnej odchýlky, p hodnota testovacieho kritéria dvojvýberového t-testu je udaná nad jednotlivými dvojicami stĺpcov. ns – štatistické rozdiely sú nesignifikantné; p > 0,05. * rozdiely v priemerných hodnotách sú štatisticky významné; p < 0,05 Fig. 2. Comparing the differences in hearing impairment in patients without/with tinnitus treated with secondary therapy. The numerical values indicate the arithmetic mean and the error line represents the size of the standard deviation; p value of the test criterion of the two-choice t-test is given above the individual pairs of columns. ns – statistical differences are not significant; p > 0.05. * differences in mean values are statistically significant; p < 0.05

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 436– 443

VZŤAH MEDZI INTENZITOU TINNITU A MIEROU SENZORINEURÁLNEJ STRATY SLUCHU

***

80 70 60

53,8 48,0

50 40

48,8

46,3

39,3

39,1

38,5

46,5 36,0

34,3 25,5

27,5 23,8

13,3

10 0 250 Hz

500 Hz

1 000 Hz

2 000 Hz

pred HBOT

4 000 Hz

6 000 Hz

8 000 Hz

po HBOT

Obr. 3. Testovanie miery rozdielov u jedincov, u ktorých bola HBOT indikovaná ako súčasť primárnej liečby náhlej straty sluchu. Číselné hodnoty udávajú aritmetické priemery, chybová úsečka znázorňuje veľkosť smerodajnej odchýlky, p hodnota testovacieho kritéria dvojvýberového t-testu je udaná nad jednotlivými dvojicami stĺpcov. ** rozdiely v priemerných hodnotách sú štatisticky veľmi významné; p < 0,01 *** rozdiely v priemerných hodnotách sú štatisticky extrémne významné; p < 0,001 Fig. 3. Testing the difference in the rate at which HBOT was indicated as part of the primary treatment for sudden hearing loss. The numerical values indicate the arithmetic mean and the error line represents the size of the standard deviation; p value of the test criterion of the two-choice t-test is given above the individual pairs of columns. ** the differences in the mean values are statistically significant; p < 0.01 *** differences in mean values are statistically extremely significant; p < 0.001 ciách (4 000, 6 000 a 8 000 Hz). V nižších frekvenčných pásmach mali pacienti s tinnitom vždy výrazne nižšie ukazovatele stredu (aritmetický priemer a medián) v porovnaní s pacientmi, ktorí tinnitus nemali (frekvencie 250, 500, 1 000 a 2 000 Hz). V prípade frekvencií 500 a 1 000 Hz boli hodnoty už natoľko rozdielne, že použitý štatistický test ich vyhodnotil ako štatisticky významné (dvojvýberový Studentov t-test s Welchovou korekciou; p = 0,04). V prípade frekvencií

250 a 2 000 Hz výsledky štatistického testovania neboli významné z pohľadu matematickej interpretácie (p = 0,10 na frekvencii 250 Hz a p = 0,12 na frekvencii 2 000 Hz), ktorá zohľadňuje štatistickú významnosť zistených rozdielov od p < 0,05. Je však vidno, že zistené p hodnoty testovacích kritérií nie sú príliš vysoké (za aké by sme ich považovali napr. v intervale cca 0,30–0,99), čo s prihliadnutím na silofunkciu testu vzhľadom na počty jedincov v súboroch svedčí o možnosti overe-

nia štatistickej významnosti rozdielov v prípade zvýšenia počtu jedincov v súboroch. Z uvedených zistení vyplýva, že v prípade pacientov liečených s časový oneskorením od vzniku straty sluchu je v prípade súčasnej prítomnosti tinnitu možné očakávať nižšie poškodenie sluchu na frekvenciách 250, 500, 1 000 a 2 000 Hz ako u pacientov, u ktorých tinnitus diagnostikovaný nebol. Ďalším cieľom štúdie bolo overiť mieru korelácie zníženia subjektívneho vnímania intenzity tinnitu u pacientov s náhlou senzorineurálnou stratou sluchu liečených HBOT. V rámci primárnej terapie HBOT sme vyhodnotili dáta 20 pacientov skupiny HL + T. Z výsledkov vyplýva, že po 10 expozíciách HBOT bolo pozorované zníženie straty priemerného sluchového prahu na celom frekvenčnom rozsahu na štatisticky významnej úrovni p < 0,01 na frekvenciách 250, 2 000, 4 000, 6 000 a 8 000 Hz a u frekvencií 500 a 1 000 Hz dokonca na hladine významnosti p < 0,001 (obr. 3). Výsledky testovania rozdielov v subjektívnom vnímaní intenzity tinnitu u tej istej skupiny probantov po HBOT majú rovnaký charakter, ako bol pozorovaný pri vplyve HBOT na sluchové zisky. U jedincov liečených v rámci primárnej terapie bolo pozorované štatisticky významné zníženie intenzity tinnitu na hladine významnosti p = 0,05 (tab. 1). U jedincov súboru HL + T liečených HBOT v rámci sekundárnej terapie (n = 18) bol zistený štatisticky významný rozdiel v sluchových ziskoch iba u frekvencie 6 000 Hz, a to iba na hladine významnosti p = 0,02. U ostatných sledovaných frekvencií boli výsledky HBOT u tejto skupiny probantov štatisticky nevýznamné (obr. 4). Rovnako aj rozdiely v subjektívnom vnímaní intenzity tinnitu pred a po HBOT neboli u tejto skupiny probantov štatisticky významné (tab. 2). Poslednou a kľúčovou otázkou zostáva vzájomný vzťah medzi intenzitou tinnitu a mierou straty sluchu pred a po HBOT.

Tab. 1. Vplyv HBOT na intenzitu tinnitu u pacientov s náhlou stratou sluchu, u ktorých bola HBOT indikovaná ako súčasť primárnej terapie. Súbor

Vyšetrenie

–x

min.

max.

primárna terapia

pred HBOT

6,2

1,9

6,0

po HBOT

5,0

2,4

4,5

p 0,05

HBOT – hyperbarická oxygenoterapia; n – počet pacientov; –x – aritmetický priemer; sd – smerodajná odchýlka; xm – medián; p – hodnota testovacieho kritéria párového t-testu * rozdiely sú štatisticky významné

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 436– 443

439

VZŤAH MEDZI INTENZITOU TINNITU A MIEROU SENZORINEURÁLNEJ STRATY SLUCHU

Výsledky testovania sú uvedené v tab. 3. Z výsledkov vyplýva, že silnejšia miera pozitívnej korelácie medzi intenzitou tinnitu a stratou sluchu je iba v súbore jedincov liečených HBOT v rámci primárnej terapie (R = 0,43). Vzhľadom na počet jedincov však test určil signiﬁkantnosť rozdielu danej hodnoty od nulovej hodnoty na úrovni p = 0,06, čo je už na hranici marginálnej štatistickej významnosti a nedovoľuje nám formulovať pevné závery. V prípade jedincov liečených HBOT v rámci sekundárnej terapie je miera korelácie zanedbateľná a štatisticky nevýznamne odlišná od nulovej hodnoty (p > 0,05).

80 70 60

56,8 51,6

43,0

40 30

46,7 48,1

46,6

30,7

33,6 28,0

35,7 30,5 31,8

32,3

29,5

20 10

Diskusia

Tinnitus je rozšírený, ale ešte stále slabo pochopený symptóm často pozorovaný u pacientov s náhlou stratou sluchu, pričom akákoľvek porucha mozgu, najmä v sluchovom systéme, môže spôsobiť tinnitus. Bolo dokázané, že strata sluchu zvyšuje pravdepodobnosť výskytu tinnitu. Dôležité je, že ak osoba s tinnitom má tzv. „normálne“ hranice sluchu (tzn. v rámci 25 dB straty sluchu), môžu sa vyskytnúť dôkazy o poškodení sluchu, ako je napr. kochleárne poškodenie v rozsahu prahových hodnôt 25 dB alebo viac až do hranice 8 000 Hz, ale s rôznym stupňom poškodenia vo vyšších frekvenčných oblastiach [3,22,23] alebo so zvýšením prahových hodnôt počutia vo frekvenciách tinnitu [3,24]. Dôležité je, že mnohí jedinci, ktorí tvrdia, že majú tinnitus bez straty sluchu v konvenčnom audiometrickom rozsahu (125 až 8 000 Hz), majú často zvýšené prahové hodnoty pri frekvenciách nad 8 000 Hz [3]. Pokrok v oblasti vedeckého porozumenia a klinického manažmentu musí najprv riešiť heterogenitu tinnitu identiﬁkáciou vedecky a klinicky zmysluplných podtypov tohto stavu [1]. Všeobecne sa uznáva, že ľudia so subjektívnym tinnitom môžu mať dva druhy príznakov: jeden je počutie zvuku, ktorý nepochádza z prostredia, a druhý je

250 Hz

500 Hz

1 000 Hz

2 000 Hz

pred HBOT

4 000 Hz

6 000 Hz

8 000 Hz

po HBOT

Obr. 4. Testovanie miery rozdielov u jedincov, u ktorých bola HBOT indikovaná ako súčasť sekundárnej liečby náhlej straty sluchu. Číselné hodnoty udávajú aritmetické priemery, chybová úsečka znázorňuje veľkosť smerodajnej odchýlky, p hodnota testovacieho kritéria dvojvýberového t-testu je udaná nad jednotlivými dvojicami stĺpcov. ns – štatistické rozdiely sú nesignifikantné; p > 0,05. * rozdiely v priemerných hodnotách sú štatisticky významné; p < 0,05 Fig. 4. Testing the difference in rates in subjects whose HBOT was part of the secondary treatment for sudden hearing loss. The numerical values indicate the arithmetic mean and the error line represents the size of the standard deviation; p value of the test criterion of the two-choice t-test is given above the individual pairs of columns. ns – statistical differences are not significant; p > 0.05. * differences in mean values are statistically significant; p < 0.05 forma utrpenia, ktorý tinnitus vyvoláva. Tieto dva druhy symptómov nie sú priamo spojené, pretože jedinec, ktorý zažíva slabý tinnitový zvuk, môže napriek tomu zažiť ťažké utrpenie. Iní môžu vnímať aj silný zvuk, ale trpia málo alebo vôbec nie. Zdá sa pravdepodobné, že tieto dva prejavy tinnitu majú odlišné patológie a môžu zapadať do rôznych obvodov v mozgu [25]. Aj keď sa špecifické preekvizície spojené s nástupom tinnitu môžu líšiť, veľká väčšina pacientov má

určitý stupeň straty sluchu indexovaný audiogramom. To naznačuje, že tinnitus, spojený s rôznymi špecifickými etiológiami, má vplyv na konečnú spoločnú dráhu bez ohľadu na stupeň alebo charakter poškodenia periférnych alebo centrálnych sluchových dráh. Ak sú pacienti s tinnitom požiadaní, aby ohodnotili sluchové frekvencie medzi 5 000 a 12 000 Hz z hľadiska podobnosti s ich tinnitom, výsledné hodnotenia odrážajú štruktúru straty sluchu. Toto zis-

Tab. 2. Vplyv HBOT na intenzitu tinnitu u pacientov s náhlou stratou sluchu, u ktorých bola HBOT indikovaná ako súčasť sekundárnej terapie. Súbor

Vyšetrenie

–x

min.

max.

sekundárna terapia

pred HBOT

5,4

1,8

5,5

po HBOT

4,7

2,7

5,0

p 0,22

HBOT – hyperbarická oxygenoterapia; n – počet pacientov; –x – aritmetický priemer; sd – smerodajná odchýlka; xm – medián; p – hodnota testovacieho kritéria párového t-testu ns – rozdiely nie sú štatisticky významné; p > 0,05

440

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 436– 443

VZŤAH MEDZI INTENZITOU TINNITU A MIEROU SENZORINEURÁLNEJ STRATY SLUCHU

Tab. 3. Testovanie vzájomného vzťahu medzi tinnitom a mierou straty sluchu pred a po HBOT. Súbor

Vyšetrenie

+95% IS

–95% IS

primárna terapia

pred HBOT

– 0,02

–0,47

0,44

0,93

po HBOT

0,43

–0,04

0,74

0,06

sekundárna terapia

pred HBOT

0,13

–0,40

0,58

0,60

po HBOT

0,26

–0,25

0,66

0,30

HBOT – hyperbarická oxygenoterapia; n – počet pacientov; R – Spearmanov korelačný koeficient; IS – interval spoľahlivosti uvedeného korelačného koeficientu; p – hodnota štatistickej významnosti rozdielu číselnej hodnoty korelačného koeficientu od nuly

tenie naznačuje, že tinnitus je generovaný aberantnou neurálnou aktivitou, ktorá prebieha v frekvenčných oblastiach, ktoré sú nedostatočné v dôsledku straty sluchu. Paradoxne sú však pozorovaní niektorí mladí pacienti s normálnymi sluchovými prahmi, ktorí majú tinnitus, zatiaľ čo u starších jedincov s výraznou stratou sluchu tinnitus pozorovaný nebol. Napriek tomu, keď sú tieto dve skupiny porovnané s ich vhodnými kontrolnými skupinami, v oboch prípadoch boli prahové hodnoty pri 2 000 Hz o 10 dB väčšie v skupinách s tinnitom, čo naznačuje vzťah k audiometrickým zmenám [3]. V nadväznosti na naše predchádzajúce štúdie zamerané na overenie vplyvu HBOT v liečbe náhlej senzorineurálnej straty sluchu sme sa rozhodli sledovať koreláciu, resp. mieru zlepšenia subjektívneho vnímania tinnitu po HBOT práve u pacientov so súčasne diagnostikovanou náhlou stratou sluchu. Na základe získaných výsledkov môžeme konštatovať, že doplnenie terapie pacientov s náhlou senzorineurálnou stratou sluchu o HBOT štatisticky významne zlepšilo priemerný sluchový prah vo všetkých sledovaných frekvenciách, pričom miera zlepšenia sluchového prahu o 10 dB a viac bola u HBOT probantov takmer dvojnásobná v porovnaní s kontrolnou skupinou (63,6 vs. 35,7 %) [26]. V tejto súvislosti vyvstala otázka, či u pacientov so súčasne diagnostikovanou stratou sluchu a tinnitom má zlepšenie priemerného sluchového prahu po HBOT vplyv aj na zníženie subjektívneho vnímania intenzity tinnitu týmito jedincami. Vzhľadom k faktu, že efekt liečby náhlej straty sluchu závisí do veľkej miery od doby zahájenia liečby od vzniku poruchy, zamerali sme sa na sledovanie skupiny pacientov liečených v rámci primárnej terapie, t.j. do 7 dní od vzniku poruchy sluchu a skupiny pacientov liečených v rámci tzv. záchrannej (sekundár-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 436– 443

nej) liečby s časovým oneskorením do 3 mesiacov od vzniku poruchy sluchu. Prvým cieľom analýzy bolo porovnanie počiatočného rozsahu poškodenia sluchu vzhľadom na prítomnosť, resp. absenciu tinnitu. Zistili sme, že v prípade jedincov s primárnou terapiou nie je štatisticky signiﬁkantný rozdiel v miere poškodenia sluchu podľa toho, či je alebo nie je prítomný tinnitus. U skupiny jedincov liečených v rámci sekundárnej terapie však bol pozorovaný trend zníženia iniciačnej straty sluchu pri frek venčnom rozsahu 250–2 000 Hz. Gollnast et al [11] publikovali retrospektívnu štúdiu, v ktorej porovnávali dáta 37 661 pacientov so senzorineurálnou alebo konduktívnou stratou sluchu s tinnitom/bez tinnitu. Charakteristiky tinnitu boli stanovené v zmysle typu signálu a úrovne signálu meranej v dB poruchy sluchu porovnaním vnútorného tinnitu s vonkajším zvukom z audiometra. U mladých pacientov vo všeobecnosti autori zistili nižšie straty sluchu u pacientov s tinnitom v porovnaní s pacientmi bez tinnitu. U dospelých pacientov boli rozdiely viac heterogénne – straty sluchu boli u pacientov s tinnitom nižšie v oblasti nízkych frekvencií, zatiaľ čo pri vysokých frekvenciách boli vyššie, čo je v zhode s trendom pozorovaným aj u nami sledovanej skupiny jedincov liečených v rámci sekundárnej terapie (obr. 2). Výsledky tejto štúdie môžu poukazovať na biologicky prijateľnú funkčnú výhodu na sluchové prahy u pacientov s tinnitom. Stále však zostáva otázkou, prečo sa u niektorých pacientov so sluchovým postihnutím vôbec vyvíja subjektívny tinnitus. V nedávnej štúdii Krauss et al [27] predložili model na fyziologické zlepšenie sluchového prahu, ktorý súčasne vysvetľuje aj vznik subjektívneho tinnitu. Model bol založený na myšlienke, že sluchový systém sa snaží kompenzovať stratu sluchu prostredníctvom sto-

chastickej rezonancie na úrovni receptorov. Stochastická rezonancia sa v tejto súvislosti vzťahuje k faktu, že slabé signály, ktoré sú už pre daný receptor podprahové, môžu byť stále detegované a transmitované týmto receptorom za predpokladu pridania šumu na vstup receptora [28–31]. Autori ďalej predpokladali, že strata sluchu vedie k nerovnomernej distribúcii spektrálneho vstupu do sluchového systému s redukciou predovšetkým v postihnutom rozsahu frekvencií. Ich model navrhuje možnosť zlepšenia znížených sluchových prahov v týchto frekvenciách (aspoň do istej miery) prostredníctvom stochastickej rezonancie. Pre aktiváciu stochastickej rezonancie však musí byť vo vnútri sluchového systému vytvorený vnútorný šum s nasmerovaním späť na úroveň receptora [27]. Autori tohto modelu predpokladali, že sa tento vzniknutý vnútorný šum prejavuje v neurónovej hyperaktivite. Ak je strata sluchu trvalá, neurónová hyperaktivita, ktorá aktivuje stochastickú rezonanciu za účelom kompenzácie zhoršeného sluchového prahu, môže následne spôsobiť neuronálnu plasticitu pozdĺž sluchovej dráhy, čo môže viesť k vzniku fantómového vnemu, t. j. subjektívneho tinnitu. V tomto zmysle navrhovaný model považuje tinnitus za vedľajší účinok mechanizmu v sluchovom systéme, ktorého účelom je optimalizácia transmisie signálu na úrovni receptorov. Ak by bol tento model pravdivý, mohli by sme očakávať, že u pacientov s tinnitom by mohla byť strata sluchu v skorých štádiách do určitej miery kompenzovaná, čo by vo všeobecnosti viedlo k významnejšiemu zlepšeniu sluchového prahu práve u pacientov s tinnitom v porovnaní s pacientmi s porovnateľným poškodením sluchového systému, ktorí tinnitus nemajú [11]. Overovanie korelácie medzi subjektívnym vnímaním intenzity tinnitu a mierou straty sluchu ukázalo, že reálny terapeutický vplyv na tinnitus má HBOT iba v prípade jedincov v rámci primárnej terapie. V tejto skupine probantov nebola prítomná korelácia medzi intenzitou tinnitu a mierou straty sluchu pred HBOT, avšak po terapii už korelácia pozorovaná bola. Znamená to, že HBOT dokáže terapeuticky ovplyvniť paletu skrytých faktorov tak, že po terapii existuje medzi tinnitom a stratou sluchu mierna pozitívna korelácia. Inými slovami, čím vyššie postihnutie sluchu zostáva po HBOT terapii, tým vyššie subjektívne vnímanie tinnitu môžeme očakávať. V skupine pacientov liečených v rámci sekundárnej terapie nie je prítomná žiadna

441

VZŤAH MEDZI INTENZITOU TINNITU A MIEROU SENZORINEURÁLNEJ STRATY SLUCHU

korelácia pred HBOT ani po nej, čo podporuje predpoklad o nutnosti včasného zahájenia terapie.

dobné, že by sa mohla nájsť účinná liečebná metóda, ktorá by nebola zameraná na zníženie straty sluchu alebo na jeho kompenzáciu.

Záver

Literatúra

Náhla strata sluchu a komorbidita, akou je napr. tinnitus, predstavujú vážne problémy pre každodenný život ľudí, čo môže v najvážnejších prípadoch viesť k sociálnej izolácii, depresii a dokonca i k samovraždám [11]. Hoci sa dosiahol veľký pokrok v pochopení patofyziológie, tinnitus stále zostáva vedeckou a klinickou enigmou [1]. Anatomické umiestnenie patológie, ktoré spôsobuje fantómový zvuk, nie je úplne známe a nie je ani známe, aké zmeny v mozgu sú priamo alebo nepriamo spojené s utrpením. Nedávne pokroky v oblasti neurovedy a klinickej medicíny zaviedli nové modely a rámce, ktoré pomáhajú objasniť mechanizmy, ktoré sú základom patológie subjektívnych tinnitov [25]. Na základe súčasných poznatkov možno konštatovať, že tinitus je patológia zahŕňajúca synaptickú plasticitu. Zdroj tinnitu sa môže vyskytnúť buď na úrovni synapsií medzi vnútornými vláskovými bunkami a sluchovým nervom, v samotnom sluchovom nerve alebo v štruktúrach centrálneho sluchového aparátu. Taktiež bolo konštatované, že čokoľvek, čo môže spôsobiť stratu sluchu, môže tiež spôsobiť tinnitus, vrátane vystavenia hluku, ototoxicity, či traumatického poškodenia mozgu. Žiadny jediný pôvod tinnitu ešte nebol identiﬁkovaný, je však známe, že vo všetkých prípadoch tinnitu sa nervový signál tinnitu prenáša cez sluchové dráhy s vedomým vnímaním zahŕňajúcim komplexné spracovanie medzi subkortikálnymi štruktúrami, sluchovou kôrou a vyššími dráhami [3]. Navyše, tinnitus pravdepodobne nie je generovaný jediným neurónovým zdrojom, ale je skôr sieťovým fenoménom zahŕňajúcim niekoľko mozgových štruktúr, neurálnych transmitterov a typov receptorov v kaskáde zmien, ktoré boli vo väčšine prípadov iniciované sluchovým postihnutím. Z týchto dôvodov je nepravdepo-

1. Schlee W, Hall DA, Canlon B et al. Innovations in doctoral training and research on tinnitus: The European School on Interdisciplinary Tinnitus Research (ESIT) perspective. Front Aging Neurosci 2018; 9: 447. doi: 10.3389/fnagi.2017.00447. 2. Krajčovičová Z, Zigo R, Mišinová M et al. Posúdenie vplyvu hyperbarickej oxygenoterapie na subjektívne vnímanie kvality života pacientov s tinnitom. Zdravotnícke listy 2016; 4(1): 7–12. 3. Henry JA, Roberts LE, Caspary DM et al. Underly ing mechanisms of tinnitus: review and clinical implications. J Am Acad Audiol 2014; 25(1): 5–22. doi: 10.3766/jaaa.25.1.2. 4. McCormack A, Edmondson-Jones M, Somerset S et al. A systematic review of the reporting of tinnitus prevalence and severity. Hear Res 2016; 337: 70–79. doi: 10.1016/j.heares.2016.05.009. 5. Shore SE, Roberts LE, Langguth B. Maladaptive plasticity in tinnitus – triggers, mechanisms and treatment. Nat Rev Neurol 2016; 12(3): 150–160. doi: 0.1038/nrneurol.2016.12. 6. Vona B, Nanda I, Shehata-Dieler W et al. Genetics of tinnitus: still in its infancy. Front Neurosci 2017; 11: 236. doi: 10.3389/fnins.2017.00236. 7. Alhazmi F, Kay T, Mackenzie I et al. An investigation of the impact of tin nitus perception on the quality of life. J Phonet Audiol 2016; 2: 1000113. doi: 10.4172/jpay.1000113. 8. Dvořáková J, Anders M, Paclt I et al. Repetitivní transkraniální magnetická stimulace a chronický subjektivní nonvibrační tinnitus. Cesk Slov Neurol N 2007; 70/103(4): 371–374. 9. Hoffman HJ, Reed GW. Epidemiology of tinnitus. In: Snow JB (ed). Tinnitus: theory and management. London: BC Decker 2004: 16–41. 10. Lockwood AH, Salvi RJ, Burkard RF. Tin nitus. N Engl J Med 2002; 347(12): 904–910. doi: 10.1056/NEJMra013395. 11. Gollnast D, Tziridis K, Krauss P et al. Analysis of audiometric differences of patients with and without tinnitus in a large clinical database. Front Neurol 2017; 8: 31. doi: 10.3389/fneur.2017.00031. 12. Šišláková L, Matišáková I. Kognitívní změny ve stáří. Zdravotnícke listy 2017; 5(3): 63–71. 13. Langguth B, Landgrebe M, Schlee W et al. Different patterns of hearing loss among tinnitus patients: a latent class analysis of a large sample. Front Neurol 2017; 8: 46. doi: 10.3389/fneur.2017.00046. 14. Langguth B, Kreuzer PM, Kleinjung T et al. Tinnitus: causes and clinical management. Lancet Neurol 2013; 12(9): 920–930. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70160-1. 15. Eggermont JJ, Roberts LE. The neuroscience of tinnitus. Trends Neurosci 2004; 27(11): 676–682. doi: 10.1016/j.tins.2004.08.010.

442

16. Norena A, Micheyl C, Chery-Croze S et al. Psycho acoustic characterization of the tin nitus spectrum: implications for the underly ing mechanisms of tinnitus. Audiol Neurootol 2002; 7(6): 358– 369. doi: 10.1159/000066156. 17. Schecklmann M, Vielsmeier V, Steffens T et al. Relationship between audiometric slope and tinnitus pitch in tinnitus patients: insights into the mechanisms of tinnitus generation. PLoS One 2012; 7(4): e34878. doi: 10.1371/journal.pone.0034878. 18. Fuller TE, Haider HF, Kikidis D et al. Different teams, same conclusions? A systematic review of existing clinical guidelines for the as ses sment and treatment of tinnitus in adults. Front Psychol 2017; 8: 206. doi: 10.3389/fpsyg.2017.00206. 19. Zigo R, Krajčovičová Z, Meluš V et al. Overenie vplyvu hyperbarickej oxygenoterapie v liečbe náhlej sezorineurálnej straty sluchu. Otorinolaryngologie a foniatrie 2017; 66(1): 28–34. 20. Hájek M et al. Hyperbarická medicína. 1. vyd. Praha: Mladá fronta 2017. 21. Gerlichová K, Matišáková I, Poliaková N. The role of nurse in hyperbaric oxygen therapy. University review 2014; 8(1–2): 14–20. 22. Weisz N, Hartmann T, Dohrmann K et al. High-frequency tinnitus without hearing loss does not mean absence of deafferentation. Hear Res 2006; 222(1–2): 108–114. 23. Roberts LE. Neural synchrony and neural plasticity in tinnitus. In: Møller AR, Langguth B, DeRidder D et al (eds). Textbook of tinnitus. New York: Springer 2011: 103–112. 24. Roberts LE, Moffat G, Baumann M et al. Residual inhibition functions overlap tinnitus spectra and the region of auditory threshold shift. J Assoc Res Otolaryngol 2008; 9(4): 417–435. doi: 10.1007/s10162-008-0136-9. 25. Meyer M, Langguth B, Kleinjung T et al. Plasticity of neural systems in tinnitus. Neural Plast 2014; 2014: 968029. doi: 10.1155/2014/968029. 26. Krajčovičová Z, Meluš V, Zigo R et al. Evaluating of the efficacy of hyperbaric oxygen therapy as a supplementary therapy of sudden sensorineural hearing loss. Undersea Hyperb Med. In press 2018. 27. Krauss P, Tziridis K, Metzner C et al. Stochastic resonance controlled upregulation of internal noise after hearing loss as a putative cause of tinnitus-related neuronal hyperactivity. Front Neurosci 2016; 10: 597. doi: 10.3389/fnins.2016.00597. 28. Benzi R, Sutera A, Vulpiani A. The mechanism of stochastic resonance. J Phys A Math Gen 1981; 14(1): L453–L457. doi: 10.1088/0305-4470/14/11/006. 29. Collins JJ, Imhoff TT, Grigg P. Noise-enhanced information transmission in rat SA1 cutaneous mechanoreceptors via aperiodic stochastic resonance. J Neurophysiol 1996; 76(1): 642–645. doi: 10.1152/jn.1996.76.1.642. 30. Levin JE, Miller JP. Broadband neural encoding in the cricket cercal sensory system enhanced by stochastic resonance. Nature 1996; 380(6570): 165–168. doi: 10.1038/380165a0. 31. Gammaitoni L, Hänggi P, Jung P et al. Stochastic resonance. Rev Mod Phys 1998; 70(1): 223–287. doi: 10.1103/RevModPhys.70.223.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 436– 443

VZŤAH MEDZI INTENZITOU TINNITU A MIEROU SENZORINEURÁLNEJ STRATY SLUCHU

Komentár k príspevku Z. Krajčovičové et al

Vzťah medzi intenzitou tinnitu a mierou senzorineurálnej straty sluchu z aspektu prínosu hyperbarickej oxygenoterapie Problematika diagnostiky a liečby závratových stavov je najčastejším dôvodom spolupráce medzi otorinolaryngológiou a neurológiou. Na veľkých pracoviskách otorinolaryngológie a chirurgie hlavy a krku odbore sa preto vytvorila subšpecializácia otoneurológia, na ktorú nadväzuje otoneurochirugia, zaoberajúca sa priamo chirurgiou laterálnej bázy lebky. Diagnostika a liečba porúch sluchu je síce predmetom skúmania v ORL, ale základné vedomosti by mal mať aj klinický neurológ. Predkladaná práca sa zaoberá najmä náhlou poruchou sluchu a tinnitom, čiže postihnutím kochleárnej časti vnútorného ucha, zvyčajne bez vestibulovej symptomatológie. Označuje sa ako SSNHL (sudden sensorineural hearing loss). Ide o akútnu príhodu vzniknutú v priebehu niekoľkých minút, max. 3 dní, postihuje najmenej tri susedné frekvencie prahového audiogramu so stratou sluchu 30 dB a viac. Jej etiológiu nevieme určiť ani v ďalšom priebehu choroby. Zvyčajne je jednostranná. Prvý krát ju opísal ako samostanú nozologickú jednotku De Kleyn v roku 1944. Postupne sa vytvárali názvy náhla hluchota, idiopatická strata sluchu, laesio auris internae až po SSNHL. V etiológii sa uznávajú teórie vzniku choroby: 1. vírusová, 2. vaskulárna, 3. autoimúnna, 4. teória ruptúry vnútroušných membrán, 5. stresová.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 436– 443

Nedá sa celkom vylúčiť ani genetická chyba vnútorného ucha s náhlym prejavom poruchy sluchu. Patologicko-anatomické zmeny vznikajú v Cortiho orgáne slimáka. Najčastejšie ide o priamy úbytok vláskových buniek, ale zistilo sa aj poškodenie ganglion spirale cochleae alebo buniek stria vascularis. Poškodenie nemusí byť definitívne, celá porucha sluchu môže byť reverzibilná. Zlepšenie sluchu bez akejkoľvek liečby podporuje viacero relevantných publikácií. Na druhej strane incidencia SSNHL narastá a všetci máme skúsenosti s mladými pacientmi s definitívne poškodeným sluchom aj po liečbe. Jednostranná porucha sluchu až hluchota sa často podhodnocuje s odôvodnením, že pacientovi ostáva ešte druhé – zdravé ucho. Pacienti s náhlou stratou binaurálneho počutia si však citlivo uvedomujú svoj komunikačný a sociálny hendikep. Narušené je nielen smerové počutie a orientácia v zvukovom prostredí, ale aj schopnosť komunikácie, ak zdroj zvukov, t. j. hlas, prichádza zo strany horšie počujúceho ucha. Diagnostika SSHNL je v rukách otorinolaryngológa. Cieľom je potvrdiť percepčnú, vnútroušnú poruchu sluchu, oddiferencovať všetky ostatné možné známe vaskulárne, toxoinfekčné (ototoxické antibiotiká, ťažké kovy) traumatické (špecifická akustická trauma – napr. zábavná pyrotechnika) príčiny, poškodenie sluchu, ktoré je len prejavom inej závažnej choroby, napr. leukémie, sclerosis multiplex alebo je sprievodným príznakom špecifickej chemoterapie. Zobraze-

 doc. MUDr. Pavel Doležal, CSc., mim. prof. Katedra ORL, LF SZU, Bratislava ORL oddelenie, Nemocnica sv. Michala, Bratislava e-mail: dolpavel@gmail.com

nie pomocou MR slúži k odhaleniu schwannómu n. VIII., ktorého prvým prejavom môže byť náhla porucha sluchu alebo jednostranný tinnitus. K liečebným metódam tradične patrili všetky spôsoby zlepšujúce prietok krvi na periférii a zvyšujúce ponuku glukózy, kyslíka strádajúcim bunkám kochley pri súčasnom odplavení metabolitov. Vazoaktívne, vazodilatačné a hemoreologické preparáty dnes už nie sú prvou voľbou, ale len doplnkovou liečbou. V prvej línii sa aplikujú celkovo kortikoidy, napr. prednizon v dávke 1 mg/kg/deň najmenej 7 dní. Lokálne podávanie do bubienkovej dutiny sa vyhradilo ako záchranná liečba. Hyperbarická oxygenoterapia (HBOT) je vhodná ako samostatná liečebná metóda; väčšina autorov kombinuje obe modality (kortikoterapia a HBOT), pokiaľ sú na to možnosti. Predkladaná práca veľmi podrobne preberá patofyziológiu SSNHL, štatisticky vyhodnocuje výsledky liečby v rôznych moduloch a ako jedna z mála sa zaoberá aj ovplyvnením subjektívneho tinnitu. Veľký súbor liečených pacientov dokazuje dlhoročnú skúsenosť autorov v menežmente náhlej poruchy sluchu a tinnitu.

443

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

doi: 10.14735/amcsnn2018444

Antiagregačná a antikoagulačná liečba pri karotickej endarterektómii Antiplatelet and anticoagulant therapy in carotid endarterectomies Súhrn Cieľ: Vyhodnotiť vplyv antiagregancií a antikoagulancií na vznik perioperačných mozgových ischémií a hemoragických komplikácií pri karotickej endarterektómii (CEA). Metodika: Pri 559 CEA bola ponechaná antitrombotická liečba indikovaná referujúcim lekárom. Štúdia sledovala vplyv antitrombotickej liečby na: 1. výskyt hematómu v rane; 2. výskyt symptomatickej intracerebrálnej hemoragie po CEA; 3. dĺžku hospitalizácie; 4. vznik nových ischemických lézií mozgu pri CEA. Výsledky: Akýkoľvek hematóm v rane bol zistený v 43 (7,69 %) prípadoch. Z toho v skupine: 1. žiadne antitrombotikum v 2,94 %; 2. kyselina acetylsalicylová (ASA)/ASA + deriváty v 5,18 % (p = 0,55); 3. klopidogrel v 18,36 % (p = 0,008); 4. tiklopidin 0 %; 5. low molecular weight heparin (LMWH) v 20 % (p = 0,022); 6. LMWH + ASA v 19,05 % (p = 0,026); 7. klopidogrel + ASA v 36,36 % (p = 0,003). Výskyt symptomatického intracerebrálneho hematómu po CEA bol v piatich prípadoch (0,89 %). Medián dĺžky hospitalizácie bez hematómu v rane bol 4,7 dní, s hematómom bez revízie 5,1 dní a s hematómom s revíziou 7,2 dní. Výskyt nových ischemických lézií mozgu po CEA bol v 10,91 %, nezávislý na antitrombotiku (p > 0,18). Záver: Klopidogrel, LMWH a LMWH + ASA majú proti ASA cca 4× väčšie riziko hematómu v rane, duálna antiagregačná liečba 5,5× vyššie. Preto ich užívanie perioperačne je opodstatnené len u CEA pre symptomatické stenózy s rizikom včasnej recidívy príhody. Nie je rozdiel vo vplyve sledovaných antitrombotík na vznik nových ischemických lézií mozgu pri CEA.

Abstract Aim: The influence of antiplatelet agents and anticoagulants on hemorrhagic complications and the development of ischaemic brain lesions during carotid endarterectomies (CEAs) was studied. Methods: During 559 CEAs antithrombotic therapy, as administrated by a referral doctor, was kept. The influence of antithrombotic therapy on the: 1. incidence of wound hematoma; 2. incidence of symptomatic intracerebral hematoma after CEA; 3. length of hospital stay; 4. incidence of new brain ischaemic lesions were studied. Results: In total, wound hematoma was found in 43 (7.69%) cases. Of those there were: 1. 2.94% in „no antithrombotic“ group; 2. 5.18% (p = 0.55) in the acetylsalicylic acid (ASA)/ASA + derivates group; 3. 18.36% (p = 0.008) in clopidogrel group; 4. 0% in ticlopidin group; 5. 20% = 0.022) in low molecular weight heparin (LMWH) group; 6. 19.05% (p = 0.026) in LMWH + ASA group; 7. 36,36% (p = 0.003) in clopidogrel + ASA group. Incidence of symptomatic intracerebral hematoma after CEA was 0.89% in five cases. The mean length of hospital stay was 4.7 days for uncomplicated cases, 5.1 days for cases with hematoma without reoperation and 7.2 days for cases with hematoma with reoperation. Incidence of new ischaemic lesions after CEA was 10.91%, not related to antithrombotic therapy (p > 0.18). Conclusion: Clopidogrel, LMWH and LMWH + ASA groups showed app. 4 times higher risk of wound hematoma, dual antiplatelet therapy 5.5 times higher compared to ASA therapy only. Therefore, their use preoperatively in CEA should be restricted for cases of symptomatic stenosis with high recurrent risk of stroke. No influence of antithrombotics on the incidence of new ischaemic brain lesions during CEA was showed.

M. Orlický1,2, P. Vachata1, P. Waldauf3, M. Sameš1 1

Neurochirugická klinika UJEP a Masarykova nemocnice, o.z., Krajská zdravotní, a.s., Ústí nad Labem 2 Neurochirurgická klinika UNLP, Košice 3 Klinika anesteziologie a resuscitace FN Královské Vinohrady, Praha

 MUDr. Michal Orlický Neurochirurgická klinika UJEP Masarykova nemocnice o.z. Krajská zdravotní, a.s. Sociální péče 12A 401 13 Ústí nad Labem e-mail: orlicky@gmail.com Přijato k recenzi: 26. 11. 2017 Přijato do tisku: 13. 4. 2018

Kľúčové slová antiagregačná liečba – antikoagulačná liečba – hematómy v rane – ischemické lézie mozgu – karotická endarterektómia

Key words Práca bola podporená grantom Krajské zdravotní, a.s., Ústí nad Labem IGA-KZ-2016-1-20.

444

antiplatelet therapy – anticoagulants – wound hematoma – ischaemic brain lesions – carotid endarterectomy

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 444– 449

ANTIAGREGAČNÁ A ANTIKOAGULAČNÁ LIEČBA PRI KAROTICKEJ ENDARTEREKTÓMII

Úvod

Súbor a metodika

Protidoštičkové lieky sú hlavná skupina medikamentóznej sekundárnej prevencie pre všetky subtypy ischemických cievnych mozgových príhod (iCMP) s výnimkou kardioembolického. Skupina derivátov kyseliny acetylsalicylovej (ASA) samostatne či v kombinácii s dipyridamolom bola v roku 2006 doplnená o blokátor adenosín difosfát (ADP) doštičkových receptorov, derivát tienopyridinu, klopidogrel [1]. S vypršaním patentu v máji 2012 [2] a znížením ceny generík sa jeho užívanie plošne rozšírilo v neurologických a kardiologických indikáciách a do ambulancií neurochirurga či cievneho chirurga k naplánovaniu karotickej endarterektómie (CEA) prichádza stále viac pacientov užívajúcich klopidogrel samostatne alebo v kombinácii s vyššie uvedenými liekmi. Pre CEA je antiagregačná príprava ASA či jej derivátmi chirurgami dlhodobo tolerovaná. Názory na užívanie iných antitrombotík perioperačne, hlavne z pohľadu rizika vzniku hemoragických komplikácii, nie sú jednotné [3,4] a často nesúhlasné s profylaktickým názorom indikujúceho neurológa. Na druhej strane benefit CEA je úmerný počtu komplikácií. Táto skutočnosť nás viedla k príprave štúdie, ktorej cieľom bolo vyhodnotiť vplyv rozdielnych antitrombotík na vznik hemoragických komplikácií u CEA a tiež posúdiť prípadný rozdielny beneﬁt jednotlivých liekov na vznik perioperačných ischemických lézií mozgu pri tejto operácii. Vniesť takto do problematiky názor podložený výsledkom nemalej štúdie a tiež, možno, zbaviť konverzáciu neurológa a neurochirurga ďalšieho sporného bodu pokladáme za hlavný prínos tohto zdelenia.

Celkom 559 CEA vykonaných na Neurochirurgickej klinike UJEP a Masarykovej nemocnice v Ústí nad Labem bolo zaradených do štúdie. Indikácie boli v súlade s aktuálnymi odporučeniami štúdií NACSET, ACST, ECST [5–7]. U všetkých pacientov bola ponechaná vstupná antiagregačná liečba tak, ako bola indikovaná referujúcim neurológom či kardiológom. Antikoagulačná liečba warfarínom tolerovaná nebola, jej náhrada nízkomolekulárnym heparínom (low molecular weight heparin; LMWH) v preventívnej dávke pri INR do 1,5 v deň operácie áno. V prípade, že pacient neužíval žiadnu antiagregačnú liečbu, bola mu nasadená až prvý pooperačný deň. Všetky výkony prebiehali v regionálnej anestézii (blok cervikálneho plexu), priamou suturou a so selektívnym použitím karotického skratu podľa vývoja neurologického stavu hodnoteného v priebehu uzavretia karotídy svorkami (v postupnosti – arteria thyroidea superior, arteria carotis externa [ACE], arteria carotis communis [ACC] a arteria carotis interna [ACI]). Perioperačná antikoagulačná liečba heparínom sa riadila štandardizovaným protokolom pripraveným na základe výsledkov našej predchádzajúcej štúdie [8], oproti ktorej sa naviac zjednotilo dávkovanie heparínu na 5 000 IU u každého pa cienta pred uzavretím cievy svorkami s monitoráciou vývoja koagulačných parametrov. Aplikácia protamínu na konci operácie nie je štandardná a v našom súbore nebola používaná. Pooperačné tri dávky 5 000 IU heparínu i.v. každá po 8 h a jedna profylaktická dávka LMWH (low molecular weight heparin) po ďalších 8 h boli podané u každého pacienta. Predoperačná antiagregačná liečba pokračovala trvale; predoperačná antikoagulačná liečba LMWH, pokiaľ

Tab. 1. Počet prípadov podľa užívaného antiagregačného/antikoagulačného lieku. Liek

Počet prípadov

žiadny

12,17

ASA/deriváty ASA

386

69,05

klopidogrel

8,78

tiklopidin

0,71

LMWH

3,57

LMWH + ASA/deriváty ASA

3,75

klopidorel + ASA/deriváty ASA

1,97

spolu

559

100

ASA – kyselina acetylsalicylová; LMHW – nízkomolekulárny heparín

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 444– 449

bola naďalej indikovaná, pokračovala pooperačne v profylaktickej dávke s odporučením návratu k warfarínu po 14 dňoch od operácie [9]. MR mozgu (v sekvenciách T2, difúziou vážených [DW] b0, b500, b1000, aparentný difúzny koeficient [ADC]) podstúpil každý pacient približne 24 h pred výkonom a po ňom [10]. V súlade s predchádzajúcimi štúdiami [11,12] boli nové ischemické lézie na mozgu definované ako hyperintenzívne oblasti v sekvencii DW b1000 diagnostikované po intervencii, ktoré neboli prítomné na snímkach pred liečbou. Objem bol vypočítaný ako celková plocha hyperintenzity v každom jednotlivom reze vynásobená efektívnou hrúbkou rezu. Pooperačné rozšírenie už prítomnej lézie v DW obraze sa nepovažovalo za novú ischemickú léziu. Nové ischemické lézie v mozgu boli klasifikované podľa klasifikácie Szabo [13]. V stručnosti, typ I zodpovedá plošnému infarktu (veľká lézia postihujúca kôru), typ II subkortikálnemu infarktu (subkortikálna lézia s ďalšími menšími léziami alebo bez nich), typ III infarktu teritoriálnemu s fragmentáciou (veľká lézia zahŕňajúca kôru s ďalšími menšími léziami), typ IV je definovaný niekoľkými roztrúsenými malými léziami a typ V infarktu hraničnej zóny (malé lézie v hemodynamických rizikových zónach). Pri deteriorácii neurologického stavu pooperačne bolo u každého pacienta indikované natívne CT vyšetrenie mozgu a CTA vyšetrenie krčných a intrakraniálnych ciev. V aktuálnej štúdii boli sledované tieto parametre: 1. vplyv antitrombotickej liečby na výskyt hematómu v rane: a) bez nutnosti revízie, b) s nutnosťou revízie; 2. vplyv antitrombotickej liečby na výskyt intracerebrálneho symptomatického hematómu; 3. dĺžka hospitalizácie s hematómom s komplikovaným a nekomplikovaným priebehom; 4. vplyv antitrombotickej liečby na výskyt nových perioperačných mozgových ischémií – detekovaných MR DW mozgu. Ako hematóm v rane bola hodnotená prítomnosť krvi v podkoží a/alebo v operačnom prístupe, posudzovaná a zaznamenaná ošetrujúcim lekárom. Hematómy akútne z ruptúry sutury cievy neboli do tejto štúdie zaradené. Grafické vyšetrenia boli hodnotené nezávislým radiológom. Štúdia bola retrospektívnym vyhodnotením prospektívne vedenej databáze. Dáta

445

ANTIAGREGAČNÁ A ANTIKOAGULAČNÁ LIEČBA PRI KAROTICKEJ ENDARTEREKTÓMII

Tab. 2. Počet hematómov v rane v jednotlivých skupinách a štatistické hodnotenie. Počet prípadov

Hematómy s revíziou

Hematómy bez revízie

Hematómy spolu

žiadny liek

1,47

2,94

ASA/deriváty ASA

386

1,03

4,14

5,18

0.55

klopidogrel

6,12

12,24

18,36

0.008

tiklopidin

LMWH

0.022

LMWH + ASA/deriváty ASA

9,52

19,05

0.026

0.003

0.231

Liek

klopidogrel + ASA/deriváty ASA

18,18

36,36

spolu

559

2,32

5,37

7,69

p – oproti žiad- p – oproti nemu lieku klopidogrelu 0.008 0.002

ASA – kyselina acetylsalicylová; LMHW – nízkomolekulárny heparín

boli vyhodnotené štatisticky využitím Fisherovho priameho exaktného testu. Na spracovanie bol použitý program IBM SPSS Statistics v22.0 (IBM Corp., Chicago, IL, USA).

Výsledky Zo 559 operovaných CEA bolo 239 (43 %) prípadov pre symp tomatickú stenózu, 320 (57 %) prípadov pre asymptomatickú. Podľa antiagregačnej a/alebo antikoagulačnej liečby, ktorú pacienti užívali, sme získali skupiny uvedené v tab. 1. Skupinu ASA a jej derivátov sme z praktického pohľadu, vysvetleného v časti diskusia, viedli ako jednu skupinu, skupinu tiklopidin a klopidogrel, deriváty tienopyridinu, sme vzhľadom k zameraniu článku rozlíšili. Skupina LMWH zahŕňa všetky typy v ČR užívaných prípravkov. Posledné dve skupiny sú kombináciou predchádzajúcich. Ad 1) Výskyt akéhokoľvek hematómu v rane nebol častou komplikáciou, a bol zistený v 43 (7,69 %) prípadoch. Počet hematómov indikovaných k revízii bol nízky, v 13 prípadoch (2,32 %) (tab. 2, obr. 1). Zaujímavejšie bolo relatívne zastúpenie hematómov v rane vyjadrené pre jednotlivé skupiny liekov. Očakávane, v skupine pacientov, ktorí neužívali predoperačne žiaden antitrombotický liek, bol výskyt hematómov najnižší, v necelých 3 %. V skupine najčastejšie používanej antiagregačnej liečby ASA, resp. jej derivátmi bol výskyt hematómov tiež nízky, spolu len v 5,18 % a revidovaných len v 1 % prípadov. Rozdiely v týchto dvoch skupinách neboli štatisticky významné (p = 0,55). Klopidogrel nás prekvapil relatívne vyšším počtom hematómov – v 18,37 % prípadoch; v 6 % bola nutná operačná revízia.

446

Podobný výsledok mala i skupina pacientov užívajúcich LMWH; v 20 % prípadoch sme zaznamenali hematóm v rane, revidovali sme v 5 %. Výsledky sa nelíšili ani pre skupinu LMWH v kombinácii s ASA, resp. jej derivátmi: 19,05 % hematómov v rane, necelých 10 % revidovaných. Najnepriaznivejší výsledok mala skupina duálnej antiagregačnej terapie. Z 11 prípadov s touto kombináciou liekov sme hematóm zaznamenali až u štyroch pacientov, čo je 36,36 %, a revidovali polovicu prípadov. U všetkých týchto výsledkov sme preukázali štatistickú významnosť s minimálnom p = 0,05 v porovnaní so skupinou bez antitrombotickej liečby. Na druhej strane častejší výskyt hematómu v rane v skupine klopidogrelu s ASA v porovnaní s klopidogrelom samotným je pre nízky počet prípadov štatisticky nepreukázateľný a môžeme tak hodnotiť len trend (tab. 2). Ad 2) Akákoľvek deteriorácia neurologického stavu pooperačne indikovala prevedenie natívneho CT mozgu a CTA karotíd a mozgu. Intracerebrálny hematóm bol prítomný v piatich prípadoch (0,89 %). Štyri prípady boli v skupine ASA a jej derivátov, jeden v prípade LMWH. Použitím štatistických metód (univariantná a následná multivariantná regresná analýza) sa nepodarilo preukázať závislosť vzniku hematómu k užívanému lieku, resp. iným sledovaným faktorom; ich etiológia je však určite multifaktorialna a venujeme sa jej v diskusii. Ad 3) Medián dĺžky pooperačnej hospitalizácie pre všetky prípady bez komplikácie hematómom v rane bol 4,7 dní. Pre prípady s hematómom bez revízie 5,1 dní a s hematómom s revíziou sa predĺžil na 7,2 dňa.

516

bez hematomu hematóm bez revízie hematóm s revíziou

Obr. 1. Zastúpenie prípadov karotickej endarterektómie s hematómom v rane a bez, n = 559. Fig. 1. Number of carotid endarterectomy cases with/without wound hematoma, n = 559. Ad 4) K overeniu vzťahu antitrombotickej liečby ku vzniku nových ischemických lézií mozgu perioperačne u CEA sme využívali výsledky vyšetrenia MR DW. Počet nových ischemických lézií zistených na pooperačnej MR DW mozgu bol vo všetkých skupinách vrátane skupiny bez antitrombotickej liečby v rozmedzí 9–14 %, výraznejšie sa líšil len v skupine LMWH, 25 %. Tieto rozdiely sú štatisticky nesigniﬁkantné. Podrobné výsledky sú uvedené v tab. 3.

Diskusia Antiagregačná liečba znížením zhlukovania trombocytov pôsobí protektívne v pri-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 444– 449

ANTIAGREGAČNÁ A ANTIKOAGULAČNÁ LIEČBA PRI KAROTICKEJ ENDARTEREKTÓMII

Tab. 3. Počet nových ischemických lézii na MR DW v jednotlivých skupinách a štatistické hodnotenie. Počet prípadov

Nová ischémia na MR DW

žiadny liek

14,70

ASA/deriváty ASA

386

9,07

klopidogrel

14,29

tiklopidin

LMWH

0,32

LMWH + ASA/deriváty ASA

14,29

klopidogrel + ASA/deriváty ASA

9,09

spolu

559

10,91

Liek

p – oproti žiadnemu lieku 0,18

ASA – kyselina acetylsalicylová; DW – difúziou vážený; LMHW – nízkomolekulárny heparín

márnej i sekundárnej prevencii iCMP, zároveň zvyšuje riziko krvácania pri operáciách všeobecne, CEA nevynímajúc. Antiagregačný efekt jednotlivých podskupín prípravkov tejto širokej skupine sa líši dĺžkou trvania a silou účinku a odvíja sa od farmakokinetiky konkrétneho lieku. Najčastejšie používaná skupina ASA a jej derivátov blokáciou enzýmu cyklooxygenázy I a II, inhibuje v doštičkách tvorbu tromboxanov, a bráni tak ich zhlukovaniu [14]. Tento efekt je ireverzibilný a pretrváva po celu dobu života doštičky (8–9 dní) [15]. V priemerne užívanej dávke 100 mg/d znižuje podľa rôznych štúdií relatívne riziko recidívy iCMP o 13–25 % [16–18]. Dypiridamol v kombinovanej liečbe (napr. v lieku Aggrenox, Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein, Nemecko) blokáciou fosfodiesterázy doštičiek a inhibíciou absorpcie adenosínu potencuje efekt kyseliny acetylsalicylovej, znižuje riziko recidívy iCMP o ďalších 10–12 % [19] a nezvyšuje však riziko krvácania v porovnaní s ASA [20]. Z tohto dôvodu sme tieto lieky zaradili v našej štúdii do rovnakej skupiny. Tiklopidin a klopidogrel sú lieky zo skupiny derivátov tienopyridinu. Antiagregačný efekt je daný ireverzibilnou blokáciou receptoru ADP a zabranením napojenia ﬁbrínu na krvnú doštičku po celú dobu jej života [1]. Zníženie relatívneho rizika recidívy iCMP sa udáva u oboch prípravkov až 30 % a dávka klopidogrelu 75 mg/d sa javí bezpečnejšia ako dávka 2 × 250 mg tiklopidinu pre dosiahnutie rovnaného efektu [21,22]. Pre tento argument sme v našom hodnotení tieto dva lieky posudzovali samostatne. Antikoagulačná liečba je najčastejšie indikovaná u ﬁbrilácie siení, náhradách chlopní

či iných tromboembolických príhodách v anamnéze. Pre pripomenutie, nízkomolekulárny heparín blokádou faktoru Xa inhibuje aktiváciu trombínu a blokuje koagulačnú kaskádu. U pa cientov užívajúcich warfarín bola predoperačne nevyhnutá korekcia INR pod hodnotu 1,5 (vrátane) a náhrada lieku LMWH, aplikovaným najneskôr 12 h pred výkonom. Dávka a frekvencia subkutánneho užívania bola indikovaná interným lekárom pred príjmom na naše oddelenie. Títo pacienti tvorili v štúdii jednu skupinu. Samostatne sme tiež odlíšili skupinu pacientov, kde neurológ či interný lekár indikoval predoperačne kombináciu LMWH a ASA.

Hematóm v rane Než sa vrátime späť k hodnoteniu počtu krvácavých komplikácií v jednotlivých skupinách, musíme si uvedomiť význam vzťahov jednotlivých faktorov. Antiagregačná či antikoagulačná liečba má hlavný prínos v sekundárnej prevencii recidívy iCMP [23], ktorý sa dá kvantiﬁkovať napr. relatívnym rizikom recidívy iktu pre jednotlivé lieky, spomínanom v predchádzajúcich odstavcoch. Naviac, keď Rothwell et al v roku 2005 publikovali výsledky metaanalýzy, kde kvantiﬁkovali riziko recidívy iCMP po prekonanej tranzitórnej ischemickej atake na 17 % v 0. deň s kumulatívnym rizikom 43 % do 14. dňa, posunula sa operatíva symptomatických karotických stenóz do prvých dní po príhode [24–27]. V našej štúdii získané riziká vzniku hematómov ako operačných komplikácií musíme teda hodnotiť vo vzťahu k týmto faktorom. Zároveň si musíme uvedomiť, že i prítomnosť hematómu v rane, ak nevyžaduje ope-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 444– 449

račnú revíziu, nemôžeme konfrontovať s beneﬁtom časnej operácie z pohľadu prevencie iktu. Naopak, nutnosťou operačnej revízie pre hematóm sa už tento beneﬁt stráca. Najmenšie riziko vzniku pooperačného hematómu v rane mala skupina pacientov neužívajúcich žiadnu antitrombotickú liečbu (2,94 %). Len málo vyššie riziko bolo u skupiny užívajúcej ASA a jej deriváty (5,1 %). Takto nízke riziko (revidovaných i nerevidovaných hematómov) plne vykompenzuje kumulatívne riziko recidívy iktu, ktoré by hrozilo pri vyčkávaní na odoznenie antiagregačného účinku tohto lieku. Naviac je stále tak nízke, že môže byť tolerované i pre operácie asymptomatických stenóz karotíd. Na druhej strane, zistili sme, že riziko vzniku hematómu pri užívaní klopidogrelu je približne 4× vyššie než v predchádzajúcej skupine, 18,37 %. Využitím rovnakej stratégie uvažovania vidíme, že i táto hodnota má dôvod byť akceptovaná v indikáciách CEA u symptomatických stenóz karotíd, kde zníženie recidívy iktu nečakaním na odoznenie účinku klopidogrelu určite ospravedlní relatívne vyššie riziko vzniku hematómu v rane, a to i pre prípad nutnosti operačnej revízie, kde musíme pripočítať operačné riziko ďalšej operácie [27]. Na rozdiel od predchádzajúcej skupiny takto vysoké riziko pochopiteľne už nemôže byť tolerované u CEA pre asymptomatické stenózy – vysadenie a nahradenie derivátom ASA je žiadúce. Podobné hodnotenie môžeme použiť i pre ďalšie skupiny pacientov užívajúcich LMWH a LMWH v kombinácii s ASA a jej derivátmi, však s jedným rozdielom. S celkovým rizikom vzniku hematómu 20 %, resp. 19,04 % je opodstatnená indikácia pre CEA pre symptomatickú stenózu. Pre CEA pre asymptomatickú stenózu je stále nutná rozvaha. Pokiaľ je LMWH nasadená ako profylaxia tromboembolických príhod (kardiálnych, pľúcnych a iných) pri inak chronickej terapii warfarínom, je potrebné zvážiť riziko týchto príhod a korelovať s popísaným rizikom vzniku hematómu. V ostatných situáciách je indikácia tejto terapie neopodstatnená [28]. Posledná skupina klopidogrelu v kombinovanej terapii s ASA či jej derivátom má vysoké riziko hematómu ako s nutnosťou revízie, tak i bez. Pokiaľ je indikácia tejto duálnej terapie správna, má operácia CEA opodstatnenie len v prípade symptomatickej stenózy. Na druhú stranu, v tejto situácii je vhodné zvážiť i riešenie stenózy stentom. Pre operáciu asymptomatických stenóz nie je táto kombinácia vhodná.

447

ANTIAGREGAČNÁ A ANTIKOAGULAČNÁ LIEČBA PRI KAROTICKEJ ENDARTEREKTÓMII

Dĺžka hospitalizácie Hodnotení dĺžky hospitalizácie v závislosti na prítomnosti hematómu v rane ukázalo asi očakávane vzťahy. Medián dĺžky hospitalizácie v skupine pacientov bez komplikácie hematómom bol 4,7 dní. V skupine hematómov bez revízie len menšina pacientov vyžaduje predlženie hospitalizácie, čo sa prejavilo len neveľkým posunom mediánu k 5,1 dňom. Nutnosť revízie pre hematóm očakávane predĺži hospitalizáciu približne o 2 dni, na medián 7,2 dňa. Musíme pripomenúť, že i podiel iných komplikácií v priebehu hospitalizácie ovplyvňoval tieto výpočty.

Výskyt intracerebrálneho hematómu Incidencia vzniku intracerebrálneho hematómu po CEA sa v literatúre uvádza od 0,016 až k 1 % [29–31]. V našej štúdii sme zaznamenali 5 prípadov (0,89 %), symptomatických. Riziko ich vzniku vo vzťahu k antiagregačnej či antikoagulačnej liečbe, resp. k ďalším sledovaným faktorom (arteriálna hypertenzia, diabetes mellitus, vek, pohlavie, miera stenózy, symptomatičnosť stenózy, časovanie operácie od príhody, atď.) sa použitím štatistických metód (univariantná a následná multivariantná regresná analýza) nepodarilo preukázať vzhľadom k ich nízkemu počtu v štúdii. Však môžeme predpokladať, že závislosť vzniku intracerebrálneho hematómu po CEA je určite multifaktorialna. Významné faktory ako hyperperfúzny syndróm [32,33], prítomnosť ischemického ložiska predoperačne [34] či časový faktor jeho vzniku a operácie [35,36] – tieto všetky a určite i ďalšie majú vplyv na získaný výsledok.

tomnosti hematómu v rane ošetrujúcim lekárom. Presnejšia metóda ultrazvukovým vyšetrením narazila na personálnu dostupnosť školeného špecialistu a interpersonálne odchýlky. Meranie obvodu krku pred výkonom a po výkone neprinieslo beneﬁt v interpretácii prítomnosti hematómu. Preto bola zvolená z chirurgického pohľadu jednoduchá metóda – klinické hodnotenie prítomnosti hematómu v rane bez ďalších parametrov s cieľom minimalizovať narastanie chybovosti.

Záver Riziko vzniku hematómu v rane je u pacientov bez antitrombotickej terapie nízke. Pri terapii ASA a jej derivátov je riziko taktiež nízke a nevyžaduje ich vysadenie v perioperačnom období CEA. Klopidogrel zvyšuje riziko hematómu v rane skoro 4násobne proti predchádzajúcej skupine, preto ho pre operácie asymptomatických stenóz karotíd doporučujeme včas predoperačne vysadiť a nahradiť derivátom ASA; symptomatické stenózy doporučujme operovať včasne, bez vysadzovania klopidogrelu. Tolerancia užívania LMWH, prípadne v kombinácii s ASA pri CEA je tiež doporučená pre symptomatické stenózy; v asymptomatických prípadoch je nutné posúdiť riziko tromboembolických komplikácií pri ich vysadení na strane jednej a riziko hematómu na strane druhej. Duálnu antiagregačnú liečbu môžeme akceptovať opäť len v symptomatických prípadoch. Rôzne typy antitrombotickej liečby neovplyvňujú riziko vzniku perioperačných ischemických lézií mozgu v priebehu CEA.

Literatúra Vzťah antitrombotickej liečby na výskyt nových perioperačných mozgových ischémií Nové klinicky manifestné ischemické lézie mozgu vznikajú pri CEA v 2–4 % prípadov [37,38], grafické, klinicky nemé až v 6–34 % [39,40]. Z našich získaných výsledkov vyplýva, že rozdielny antiagregačný či antikoagulačný efekt jednotlivých liekov nemá protektívny vplyv na vznik nových ischemických lézií mozgu perioperačne (tab. 3). Je možné preto predpokladať, že nie embolizácia koagul či zhlukov trombocytov, ale detritus plátu, poškodenej cievnej steny, resp. hypoperfúzia sú hlavné zdroje nových ischemických lézií pri CEA, viditeľných na MR DW mozgu [10]. Na záver musíme priznať slabú stránku štúdie, a to subjektívnosť hodnotenia prí-

448

1. Liu Q, Dang DS, Chen YF et al. The inﬂuence of omeprazole on platelet inhibition of clopidogrel in various CYP2C19 mutant alleles. Genet Test Mol Biomarkers 2012; 16(11): 1293– 1297. doi: 10.1089/ gtmb.2012. 0119. 2. Duck B. FDA gives plavix a 6 month extension-patent now expires on may 17 2012-in Europe patent expired in 2009. [online]. Available from URL: http:/ / ducknetweb. blogspot.com/ 2011/ 01/ fda-gives-plavix-6-month-extension.html. 3. Fleming MD, Stone WM, Scott P et al. Safety of carotid endarterectomy in patients concurrently on clopidogrel. Ann Vasc Surg 2009; 23(5): 612– 615. doi: 10.1016/ j. avsg.2009.06.004. 4. Wait SD, Abla AA, Killory BD et al. Safety of carotid endarterectomy while on clopidogrel (Plavix). Clinical article. J Neurosurg 2010; 113(4): 908– 912. doi: 10.3171/ 2009.12.JNS09707. 5. Ferguson GG, Eliasziw M, Barr HW et al. The North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial: surgical results in 1415 patients. Stroke 1999; 30(9): 1751– 1758. 6. Halliday A, Harrison M, Hayter E et al. 10-year stroke prevention after successful carotid endarterectomy for asymptomatic stenosis (ACST-1): a multicentre rando-

mised trial. The Lancet 2010; 376(9746): 1074– 1084. doi: 10.1016/ S0140-6736(10)61197-X. 7. European Carotid Surgery Trialists‘ Collaborative Group. Randomised trial of endarterectomy for recently symptomatic carotid stenosis: ﬁnal results of the MRC European Carotid Surgery Trial (ECST). The Lancet 1998; 351(9113): 1379– 1387. 8. Sameš M, Provazníková E, Cihlář F et al. Perisurgical monitoring of activated coagulation time in carotid endarterectomy. Cesk Slov Neurol N 2011; 74/ 107(3): 325– 329. 9. Loftus CM (ed). Anticoagulation and hemostasis in neurosurgery. Basel: Springer 2016. 10. Orlický M, Vachata P, Bartoš R et al. Skrat u karotických endarterektomií zvyšuje riziko ischemického iktu. Cesk Slov Neurol N 2015; 78/ 111(2): 163– 166. doi: 10.14735/ amcsnn2015163. 11. Bonati LH, Jongen LM, Haller S et al. New ischaemic brain lesions on MRI after stenting or endarterectomy for symptomatic carotid stenosis: a substudy of the International Carotid Stenting Study (ICSS). Lancet Neurol 2010; 9(4): 353– 362. doi: 10.1016/ S1474-4422(10)70057-0. 12. Lacroix V, Hammer F, Astarci P et al. Ischemic cerebral lesions after carotid surgery and carotid stenting. Eur J Vasc Endovasc Surg 2007; 33(4): 430– 435. doi: 10.1016/ j.ejvs.2006.11.012. 13. Szabo K, Kern R, Gass A et al. Acute stroke patterns in patients with internal carotid artery disease a diﬀusion-weighted magnetic resonance imaging study. Stroke 2001; 32(6): 1323– 1329. 14. AHFS DI Essentials. Drugs.com: Aspirin. [online]. Available from URL: https:/ / www.drugs.com/ monograph/ aspirin.html. 15. Catel la F, Healy D, Lawson JA et al. 11-Dehydrothromboxane B2: a quantitative index of thromboxane A2 formation in the human circulation. Proc Natl Acad Sci U S A 1986; 83(16): 5861– 5865. 16. Gouya G, Ar rich J, Wolzt M et al. Antiplatelet treatment for prevention of cerebrovascular events in patients with vascular diseases: a systematic review and meta-analysis. Stroke 2014; 45(2): 492– 503. doi: 10.1161/ STROKEAHA.113.002590. 17. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364(9431): 331– 337. doi: 10.1016/ S0140-6736(04)16721-4. 18. Šaňák D, Neumann J, Tomek A et al. Guidelines for recanalization therapy of acute cerebral infarction – version 2016. Cesk Slov Neurol N 2016; 79/ 112(2): 231– 234. 19. European Stroke Initiative Executive Committee, EUSI Writing Committee, Olsen TS et al. European stroke initiative recommendations for stroke management-update 2003. Cerebrovasc Dis 2003; 16(4): 311– 337. doi: 10.1159/ 000072554. 20. Brown DG, Wilkerson EC, Love WE. A review of traditional and novel oral anticoagulant and antiplatelet therapy for dermatologists and dermatologic surgeons. J Am Acad Dermatol 2015; 72(3): 524– 534. doi: 10.1016/ j. jaad.2014.10.027. 21. Kalita Z. Akutní cévní mozkové příhody: diagnostika, patofyziologie, management. Praha: Maxdorf 2006: 423– 434. 22. Hankey GJ, Sudlow CL, Dunbabin DW. Thienopyridine derivatives (ticlopidine, clopidogrel) versus aspirin for preventing stroke and other serious vascular events in high vascular risk patients. Cochrane Database Syst Rev 2000; (2): CD001246. 23. Škoda O, Herzig R, Mikulík R et al. Klinický standard pro diagnostiku a léčbu pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou a s tranzitorní ischemickou atakou – verze 2016. Cesk Slov Neurol N 2016; 79/ 112(3): 351– 363. doi: 10.14735/ amcsnn2016351.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 444– 449

ANTIAGREGAČNÁ A ANTIKOAGULAČNÁ LIEČBA PRI KAROTICKEJ ENDARTEREKTÓMII

24. Rothwell PM, Warlow CP. Timing of TIAs preceding stroke: time window for prevention is very short. Neurology 2005; 64(5): 817– 820. doi: 10.1212/ 01.WNL.0000 152985.32732.EE. 25. Orlický M, Vachata P, Sameš M. Results of early endarterectomies after transient ischaemic attack. Cesk Slov Neurol N 2015; 78/ 111(5): 550– 554. doi: 10.14735/ amcsnn2015550. 26. Mraček J, Holečková I, Mork J et al. Timing karotické endarterektomie. Cesk Slov Neurol N 2008; 104(4)(71): 414– 421. 27. Sacco RL, Adams R, Albers G et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/ American Stroke Association Council on Stroke: co-sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology aﬃrms the value of this guideline. Circulation 2006; 113(10): e409– 449. 28. Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC), Members AF, Steg PG et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2012; 33(20): 2569– 2619. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehs215.

29. Timaran CH, Veith FJ, Rosero EB et al. Intracranial hemorrhage after carotid endarterectomy and carotid stenting in the United States in 2005. J Vasc Surg 2009; 49(3): 623– 628. doi: 10.1016/ j.jvs.2008.09.064. 30. Henderson RD, Phan TG, Piepgras DG et al. Mechanisms of intracerebral hemor rhage after carotid endarterectomy. J Neurosurg 2001; 95(6): 964– 969. doi: 10.3171/ jns.2001.95.6.0964. 31. Moulakakis KG, Mylonas SN, Sfyroeras GS et al. Hyperperfusion syndrome after carotid revascularization. J Vasc Surg 2009; 49(4): 1060– 1068. doi: 10.1016/ j. jvs.2008.11.026. 32. Ogasawara K, Sakai N, Kuroiwa T et al. Intracranial hemorrhage associated with cerebral hyperperfusion syndrome following carotid endarterectomy and carotid artery stenting: retrospective review of 4494 patients. J Neurosurg 2007; 107(6): 1130– 1136. doi: 10.3171/ JNS07/ 12/ 1130. 33. Wang GJ, Beck AW, DeMartino RR et al. Insight into the cerebral hyperperfusion syndrome following carotid endarterectomy from the national Vascular Quality Initiative. [abstrakt]. J Vasc Surg 2016; 81 (2 Suppl) 29S– 36S: e1– e2. doi: 10.1016/ j.jvs.2015.10.004. 34. Yaghi S, Eisenberger A, Willey JZ. Symptomatic intracerebral hemorrhage in acute ischemic stroke after thrombolysis with intravenous recombinant tis sue plasminogen activator: a review of natural history and

treatment. JAMA Neurol 2014; 71(9): 1181– 1185. doi: 10.1001/ jamaneurol.2014.1210. 35. Kang BK, Na DG, Ryoo JW et al. Dif fusion-weighted MR imaging of intracerebral hemorrhage. Korean J Radiol 2001; 2(4): 183– 191. 36. Linfante I, Llinas RH, Caplan LR et al. MRI features of intracerebral hemorrhage within 2 hours from symptom onset. Stroke 1999; 30(11): 2263– 2267. 37. Ricotta JJ, Aburahma A, Ascher E et al. Updated Society for Vascular Surgery guidelines for management of extracranial carotid disease. J Vasc Surg 2011; 54(3): e1– e31. doi: 10.1016/ j.jvs.2011.07.031. 38. Ederle J, Dobson J , Featherstone RL et al. Carotid artery stenting compared with endarterectomy in patients with symp tomatic carotid stenosis (International Carotid Stenting Study): an interim analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2010; 375(9719): 985– 997. doi: 10.1016/ S0140-6736(10)60239-5. 39. Brott TG, Hobson RW, Howard G et al. Stenting versus endarterectomy for treatment of carotid- artery stenosis. N Engl J Med 2010; 363(1): 11– 23. doi: 10.1056/ NEJMoa0912321. 40. Školoudík D, Kuliha M, Hrbáč T et al. Sonolysis in prevention of brain infarction during carotid endarterectomy and stenting (SONOBUSTER): a randomized, controlled trial. Eur Heart J 2016; 37(40): 3096– 3102. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehv492.

Soutěž o nejlepší práci publikovanou v časopise Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie V roce 2018, stejně jako v předchozích letech, probíhá soutěž o nejlepší článek časopisu ČSNN. Zařazeny budou práce otištěné v číslech 2018/ 1–6. Vítěze vyberou členové redakční rady a bude vyhlášen u příležitosti 32. slovenského a českého neurologického sjezdu v Martine. Předem děkujeme všem autorům za zaslané příspěvky.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 444– 449

449

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE

doi: 10.14735/amcsnn2018450

Early postoperative complications after elective degenerative lumbar spine surgery in elderly patients Skoré pooperačné komplikácie po plánovaných operáciách degenerovanej driekovej chrbtice u starších pacientov

Abstract Objective: Degenerative lumbar spine disease is an increasing problem nowadays, affecting more and more people, especially, the elderly population. The older age of patients is generally associated with a higher rate of postoperative complications. Patients and methods: A retrospective analysis of patients aged 60 years or older who underwent the elective spine surgery at the Clinic of Neurosurgery at the University Hospital Martin from January 2015 to December 2016. Authors assessed the incidence of early postoperative complications after lumbar spine surgery in older patients and found a correlation between comorbidities, selected risk factors and the occurrence of postoperative complications. Results: Overall, 107 patients were assessed (48 men and 59 women). The incidence of postoperative complications was 24.3%. The incidence of major complications was 9.4%, the incidence of minor complications was 17.8%. 7.5% of patients needed revision surgery. 83.2% of patients underwent decompressive surgery alone while, 16.8% of patients underwent spinal surgery with fusion. The rate of complications was higher in those patients who underwent surgery with instrumentation in comparison to the decompressive surgery alone (23.6 vs. 27.8%; p = 0.7561). There was a statistically significant association between the presence of type 2 diabetes mellitus and the incidence of complications (p = 0.0082). The length of a surgical procedure strongly affected the occurrence of postoperative complications (p = 0,001). Conclusion: Almost one quarter of patients aged 60 years or older developed postoperative complications with the predominance of minor complications. The study showed an increasing rate of complications in patients who underwent a surgical procedure with instrumentation compared to patients with decompressive surgery only, but without statistical significance. We proved an association between the surgery length, the length of the hospital stay, the presence of type 2 diabetes mellitus and the presence of postoperative complications.

P. Snopko, B. Kolarovszki, R. Opšenák, R. Richterová, M. Benčo, M. Hanko 1

Clinic of Neurosurgery, Jessenius Faculty of Medicine in Martin, Comenius University in Bratislava and Martin University Hospital, Slovakia

 doc. MUDr. Branislav Kolarovszki, PhD. Clinic of Neurosurgery Jessenius Faculty of Medicine in Martin Comenius University in Bratislava and Martin University Hospital Kollárova 2 036 59 Martin Slovakia e-mail: kolarovszki@jfmed.uniba.sk Accepted for review: 9. 1. 2018 Accepted for print: 28. 5. 2018

Key words spine surgery – postoperative complications – degenerative spine – comorbidities

Kľúčové slová This work was supported by project The application of PACS (Picture Archiving and Communication System) in the research and development, ITMS 26210120004.

450

spinálna chirurgia – pooperačné komplikácie – degeneratívne ochorenie chrbtice – pridružené ochorenia

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 450– 456

EARLY POSTOPERATIVE COMPLICATIONS AFTER ELECTIVE DEGENERATIVE LUMBAR SPINE SURGERY IN ELDERLY PATIENTS

Súhrn Úvod: Degeneratívne ochorenie driekovej chrbtice patrí v súčasnosti medzi ochorenia postihujúce významnú časť populácie, obvykle staršej generácie. Operačná liečba je vo všeobecnosti u pacientov vyššieho veku spojená s vyšším rizikom výskytu pooperačných komplikácií. Súbor pacientov a metodika: Retrospektívna analýza pacientov vo veku nad 60 rokov, ktorí podstúpili operačnú liečbu degeneratívneho ochorenia driekovej chrbtice na Neurochirurgickej klinike Univerzitnej nemocnice Martin v období od januára 2015 do decembra 2016. U pacientov bol sledovaný výskyt skorých pooperačných komplikácií a zhodnotený vzťah medzi incidenciou pooperačných komplikácií, pridruženými ochoreniami a vybranými rizikovými faktormi. Výsledky: Celkom bolo sledovaných 107 pacientov (48 mužov a 59 žien). Výskyt pooperačných komplikácií bol 24,3 %. Incidencia chirurgicky významných komplikácií bola 9,4 %, incidencia chirurgicky nevýznamných komplikácií bola 17,8 %. 7,5 % pacientov vyžadovalo revízny chirurgický výkon. 83,2 % pacientov podstúpilo dekompresívny operačný výkon, 16,8 % pacientov podstúpilo inštrumentovaný výkon. Výskyt komplikácií bol vyšší u pacientov, ktorí podstúpili inštrumentovaný výkon, oproti pacientom, ktorí vyžadovali len dekompresiu spinálneho kanála (23,6 vs. 27,8 %; p = 0,7561). Štatisticky významný bol vzťah medzi pooperačnými komplikáciami a prítomnosťou diabetes mellitus typu 2 (p = 0,0082). Dĺžka operačného výkonu štatisticky významne ovplyvnila výskyt komplikácií (p = 0,001). Záver: Takmer u štvrtiny pacientov vo veku nad 60 rokov sa vyskytli pooperačné komplikácie s dominanciou chirurgicky nevýznamných komplikácií. Štúdia preukázala vyšší výskyt pooperačných komplikácií u pacientov po inštrumentovanom operačnom výkone ako u pacientov, ktorí výžadovali len dekompresiu spinálneho kanála (bez štatistickej signiﬁkantnosti). Preukázali sme spojitosť medzi dĺžkou operačného výkonu, dĺžkou pobytu v nemocnici, prítomnosťou diabetes mellitus typu 2 a prítomnosťou pooperačných komplikácií.

Introduction It is well known that the number of elderly people is increasing, so there is also an associated increase of age-related diseases, such as degenerative changes in lumbar spine [1,2]. An aging population requires that surgeons must increasingly consider operative intervention in elderly patients. At the time of surgery indication, it is important to assess the risk of complications incidence, especially surgical ones, because when they occur, they usually lead to reoperation, prolonged hospitalisation and drug use, economic consequences and a compromised postoperative outcome and benefits [3,4]. Precise knowledge on postoperative complications is very important and valuable for a surgeon, as well as for a patient. If we want to perform degenerative lumbar spine surgery safely, it also requires understanding the factors that predict a successful outcome as well as the complications. The occurrence of postoperative complications in spine surgery varies widely in literature [5]. In this study, we assess the impact of risk factors (body mass index; BMI, the type of surgical procedure, the length of surgical procedure) and comorbidities on the occurrence of postoperative complications. In the planning of spine surgery, there are differences in indications among the neurosurgeons and orthopaedic surgeons, usually depending on the surgeon’s own experience. Surgery in older patients has its clear and proven postoperative benefits and a successful outcome when it is appropriately indicated, but there is a question of overtreatment [6]. Specific indications for procedures in pain-related surgery are generally lacking, therefore,

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 450– 456

in procedure selection, the characteristics of a patient and a disease may be outweighed by the individual preferences of a surgeon [7]. These choices are very important, especially in older patients, because greater invasiveness is usually associated with more complications [8,9]. Lots of trials showed an equal efﬁciency between decompression only and decompression with fusion. Preoperative risk assassment is crucial for successful outcomes after any spine surgery [10,11]. Many factors may contribute to the complications incidence [12,13]. Better information about postoperative complications and risk factors would help surgeons to estimate risks and beneﬁts, and to make more individual decisions and indications [14–16].

Patients and methods In this study, we assessed all patients aged 60 years or older who had undergone the surgery due to the degenerative lumbar spine disease in the period of 2 years (2015–2016). We included patients with any kind of degenerative lumbar spine disease – degenerative disc disease, lumbar spine stenosis, degenerative spondylolisthesis and lumbar spine segmental instability. The inclusion criteria were diagnosis and the patient’s age. All patients received 2 g of cefazolin (600 mg of clindamycin, event.) 60 min before skin incision. Antibio tics were administered until 24 h postoperatively. Prolonged antibiotic microbial prophylaxis (48 h postoperatively) was administered, when the time of surgery exceeded 240 min. Regarding deep-vein thrombosis prophylaxis, graduated stockings, as well as low molecular weight heparin were used in all patients.

Transpedicular screw insertion was controlled by C-arm fluoroscopy (Phillips, Amsterdam, The Netherlands) during the surgery. Peroperative haemostasis was controlled by unipolar and bipolar coagulation, excessive bleeding was controlled by topical haemostatic agents (Spongostan, Gelaspon). Suction drains were used in almost all patients (except five patients after one-level discectomy or hemilaminectomy). Drains were placed over the laminectomy/hemilaminectomy as close as possible to the thecal sac, negative vacuum pressure was applied immediately after the wound closure. Drains were removed between the 1st and 3rd postoperative day, depending on the amount of suction. Each patient with diabetes mellitus (DM) on insulin therapy or oral antidiabetics under went diabetologic preoperative examination with preoperative, peroperative and postoperative treatment recommendations. Glucose concentration was recorded in a 6-h glycemic profile before surgery. The use of oral antidiabetics (especially biguanides) was discontinued before surgery, glycemia was controlled with short acting insulin. Only patients with an adequate compensation of DM (glucose levels within 4.0– 8.0 mmol/l range) underwent surgical procedure. Glycemic profile was examined postoperatively in all patients with DM, levels of glycemia were controlled by standard insulin therapy, hyperglycemia was controlled by short acting insulin. Oral antidiabetics were restarted, when the patient has resumed adequate and regular oral intake. We focused on the occur rence of inhospital postoperative complications using a retrospective analysis. There was no

451

EARLY POSTOPERATIVE COMPLICATIONS AFTER ELECTIVE DEGENERATIVE LUMBAR SPINE SURGERY IN ELDERLY PATIENTS

Results In the entire study, data from 107 patients aged 60 years or older were assessed (Fig. 1). The average age of included patients was 69.5 years. 48 patients (44.9%) were males, 59 patients (55.1%) were females. Among

Tab. 1. Major complications (9 complications/8 patients) and minor complications (25 complications/ 19 patients).

70 60 50 age (years)

specific consensus in previous articles regarding the definition of a postoperative complication in spine surgery. We used the most relevant scheme dividing postoperative complications into major (adverse events with permanent sequelae, usually requiring a reoperation) and minor (adverse perioperative events with a transient effect) [17]. We also assessed the mortality of patients and the necessity for further reoperation. We conducted this study to determine an as sociation between postoperative complications and patient’s comorbidities. We assessed all comorbidities from which patients, who underwent spine surgery, were suffering, and we separately evaluated the impact of comorbidities on the occurrence of postoperative complications using a statistical analysis. The antropometric factors of our interest were BMI and gender. We analysed if the time of surgery and the type of surgical procedure (the level of invasiveness) had influenced the occurrence of postoperative complications. According to the level of invasiveness, we divided patients into two groups – decompression only and decompression with fusion. Decompression included any kind of discectomy, hemilaminectomy or laminectomy without fusion. The results were assessed by descriptive statistics. Statistical significance of the results obtained was assessed by descriptive statistics, Student’s t-test and a Fisher’s test Data were assessed by GraphPad Software (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA). Probability values of < 0.05 were considered to be statistically significant.

Major complications

40 30 20 10 0 60–69

70–79

epidural hematoma

4 (3.7%)

deep wound infection

2 (1.9%)

cerebrospinal ﬂuid ﬁstula

1 (0.9%)

massive reherniation after discectomy

1 (0.9%)

screw maloposition

1 (0.9%)

Minor complications

> 80

Fig. 1. Patients divided according to age. Obr. 1. Rozdelenie pacientov podľa veku.

these patients, 72.9% had the diagnosis of spinal stenosis, 14.3% of patients had spondylolistesis, 65.4% had diagnosis of herniated or degenerative disc disease, 14.1% had segmental instability. Postoperative complications were divided into 2 main groups – major and minor complications. Perioperative events lead ing to adverse sequelae, usually requiring a return to an operating room, were assessed as major complications. Other events, associated with transient sequelae, were deemed as minor. In this study cohort, we reported 9 major complications in 8 patients (7.4%) and 25 minor complications in 19 patients (17.8%). Overall, 26 patients (24.1%) had 34 complications (Tab. 1). Out of the total cohort of 107 patients, 89 (83.2%) patients underwent only decompressive surgery. 21 (23.6%) patients of this group had complications. 18 (16.8%) patients underwent surgery with instrumentation, 5 developed postoperative com-

Number of patients

anaemia

5 (4.7%)

wound dehiscence

4 (3.7%)

arterial hyper tension crisis

4 (3.7%)

diabetes mellitus decompensation

4 (3.7%)

urinary infection

2 (1.9%)

mineral imbalance

2 (1.9%)

superﬁcial infection

2 (1.9%)

wound hematoma

1 (0.9%)

postoperative confusion

1 (0.9%)

plications (27.8%). Patients, in whom a surgical procedure was performed with instrumentation were more likely to develop complications, but the difference was not statistically significant (p = 0.7561). We divided patients according to the level of invasiveness. Patients with a higher number of levels of surgical procedure developed more complications, but the difference was not statistically significant (Tab. 2). Eight patients underwent revision surgery, 4 of them due to epidural hematoma, 1 due

Tab. 2. Occurrence of postoperative complications according to the level of invasiveness. Type of surgical procedure

Number of patients

Patients with complications

One-level surgical procedure/ patients with complications

Multi-level surgical procedure/ patients with complications

decompression

89 (83.2%)

21 (23.6%)

45/10 (22.2%)

44/11 (25%)

decompression with fusion

18 (16.8%)

5 (27.8%)

4/1 (25%)

14/4 (35,7%)

0.7561

1.000

452

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 450– 456

EARLY POSTOPERATIVE COMPLICATIONS AFTER ELECTIVE DEGENERATIVE LUMBAR SPINE SURGERY IN ELDERLY PATIENTS

Tab. 3. Comorbidities – correlation between presence of comorbidities and the occurrence of complications. Comorbidities

Number of patients

Complications – absent (number of patients)

Complications – present (number of patients)

arterial hypertension

92 (86.0%)

76 (82.6%)

16 (17.4%)

0.4566

cardiac disorders

81 (77.6%)

65 (80.2%)

16 (19.8%)

0.0674

cerebrovascular insuﬃciency

15 (14.0%)

12 (80.0%)

3 (20.0%)

1.0000

type 2 diabetes mellitus

30 (28.0%)

20 (66.7%)

10 (33.3%)

0.0082

dyslipidaemia

72 (67.3%)

60 (83.4%)

17 (23.6%)

0.4539

pulmonary disorders

17 (15.9%)

13 (76.5%)

4 (23.5%)

1.0000

osteoporosis

36 (33.6%)

25 (69.4%)

11 (30.6%)

0.3418

hepatopathy

36 (33.6%)

27 (75.0%)

9 (25.0%)

1.0000

gastrointestinal disorders

42 (39.3%)

34 (81.0%)

8 (19.0%)

0.4859

genitourinary disorders

10 (9.4%)

7 (70.0%)

3 (30.0%)

0.7025

systemic malignancy

8 (7.5%)

5 (62.5%)

3 (37.5%)

0.3990

Tab. 4. Most frequent postoperative complications according to the comorbidities. Comorbidities

Most frequent complications (number of patients)

arterial hypertension

arterial hypertension crisis (4)

cardiac disorders

anemia with blood transfusion (4)

cerebrovascular insuﬃciency

postoperative confusion (1) urinary infection (1) arterial hypertension crisis (1)

type 2 diabetes mellitus

wound dehiscence (4) diabetes mellitus decompensation (4)

dyslipidaemia

diabetes mellitus decompensation (2)

pulmonary disorders

anemia with blood transfusion (2) arterial hypertension crisis (2)

osteoporosis

anemia with blood transfusion (3)

hepatopathy

epidural hematoma (2)

gastrointestinal disorders

mineral disbalance (2)

genitourinary disorders

urinary infection (1) spondylodiscitis (1) wound dehiscence (1)

systemic malignancy

superﬁcial infection (2)

to cerebrospinal ﬂuid leak, the next one due to the malposition of the transpedicular screw, another one due to the deep wound infection. The last patient underwent revision surgery due to postoperative massive dis creherniation. Major complications were strongly associated with reoperation. One patient with postoperative epidural hematoma was without the application of subfascialsuction drain. We analysed an association between selected antropometric parameters (BMI,

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 450– 456

gender, age) and the occurrence of complications. The mean age of patients with complications was 69.4 years, and without complications was 70.2 years (p = 0.5309). BMI was higher in patients with complications (29.2 vs. 28.9), but the diﬀerence was not statistically significant (p = 0.8941). The presence of complications was higher in a cohort of female patients than in male patients (28.9 vs. 18.8%; p = 0.2630). Comorbidities such as arterial hypertension, osteoporosis, DM and other systemic

diseases were assessed to determine any correlation with postoperative complications. The comorbidities that mostly occur red were evaluated separately. The most common comorbidity was arterial hypertension (86% of patients). We found a statistically significant as sociation between the presence of type 2 DM and the occurrence of postoperative complications (Tab. 3, 4). Ten patients with type 2 DM had postoperative complications, 12 patients were on oral antidiabetics, 8 patients were on insulin therapy. 33.3% of patients on oral antidiabetics and 75% of patients on insulin therapy had postoperative complications. Complications in patients with type 2 DM were wound dehiscence (4 patients), DM decompensation (4 patients), urinary infection (1 patient) and postoperative anaemia with blood transfusion (1 patient). The average time of surgical procedure was 107.3 min. Patients with postoperative complications had longer surgery time (142.0 vs. 96.2 min), and this difference was statistically significant (p < 0.001) (Fig. 2). We can consider the longer time of surgery as an important risk factor of postoperative complications. Postoperative complications were also divided according to the time of surgery (Tab. 5). The length of stay in hospital ranged from 7 to 51 days. The occur rence of complications strongly affected the duration of hospitalisation. An average hospital stay in patients without complications was 9 days, whereas in patients with complications, the average hospital stay extended to

453

EARLY POSTOPERATIVE COMPLICATIONS AFTER ELECTIVE DEGENERATIVE LUMBAR SPINE SURGERY IN ELDERLY PATIENTS

Tab. 5. Occurence of postoperative complications according to the surgery length.

< 120 min

120–240 min

> 240 min

Number of patients (with compliations/%)

Major complications (number of patients)

Minor complications (number of patients)

cerebrospinal ﬂuid ﬁstula (1) epidural hematoma (1)

wound dehiscence (1) arterial hypertension crisis (3) diabetes mellitus decompensation (2) mineral imbalance (1) superﬁcial infection (1)

60 (14/23.3 %)

epidural hematoma (2) spondylodiscitis (1) screw malposition (1) disc reherniation (1)

anemia with blood transfusion (3) arterial hypertension crisis (1) urinary infection (2) mineral imbalance (1) diabetes mellitus decompensation (1) wound hematoma/seroma (1) wound dehiscence (2) superﬁcial infection (1)

12 (4/33.3 %)

epidural hematoma (1) spondylodiscitis (1)

anemia with blood transfusion (2) wound dehiscence (1) postoperative confusion (1) diabetes mellitus decompensation (1)

36 (8/20.2 %)

14 days (p < 0.001). On the basis of these results, we can also predict increased medical costs of the hospitalisation of patients with complications after spine surgery.

Discussion Nowadays, postoperative complications of spine surgery in older patients represent an important object of study because of the improvement of health care services and growing medical costs [18,19]. Complications after surgery are also an important stress factor to patients themselves, patients’ families, as well as for surgeons [20]. This disease usually affects the elderly part of the population, therefore, the surgeons who evaluate these patients must carefully consider the potential benefit and possible risk factors, such as substantial comorbidities. When the surgical treatment of degenerative lumbar spine is successful, it can produce a remarkable improvement in function, ambulation and activities of daily living. The rate of postoperative complications in spine surgery widely differs in literature. In our study, we focussed on major and minor complications. Our results confirmed that spine surgery in older patients carries relatively high risk of postoperative complications. This study revealed an overall complication incidence of 24.1% , which is similar to previous studies [10–12,20,21]. The overall incidence of major complications was 7.4%, the incidence of minor com-

454

plications was 17.8%. Cas sinel li et al revealed the incidence of 33.1%, with the predominance of minor complications [21], Button et al reported the complication incidence of 30% [22]. Findings by Deyo et al demonstrated an 18% complications rate in a similar group of patients [6]. The most com mon major complication requir ing revision surgery was epidural hematoma. The most common minor complications were DM decom pensation and wound dehiscence. In this study, the rate of postoperative complications was higher in patients who underwent surgery with instrumentation than in patients with decompression only (27.8 vs. 23.6%), but without statistical significance. More complex procedures were associated with the higher rate of complications, but in general, the evidence for better ef ficacy of more complex procedures for degenerative lumbar spine disease is lacking [23]. It is not surprising that more complex surgery is associated with a higher complications risk because fusion usually requires longer surgery time, more extensive dissection and placement of implants [24]. A few studies proved equivalent eﬃcacy for decompression alone vs. decompression and fusion (with the absence of spondylolisthesis) [25]. These results revealed that it is very important for a surgeon to assess whether decompression alone is suﬃcient enough, whether stabilising structures (facet joints, interspinous

160 140 120 100 min

Surgery length

80 60 40 20 0 mean surgery length surgery length – patients with complications (mean) surgery length – patients without complications (mean)

Fig. 2. Surgery length – comparison between patients with and without complications. Obr. 2. Dĺžka operácie – porovnanie medzi pacientmi s komplikáciami a bez komplikácií. ligaments) should be preserved, when the fusion is indicated and to what extent instrumentation is needed [26]. This study showed a statistically signiﬁcant correlation between the time of surgery

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 450– 456

EARLY POSTOPERATIVE COMPLICATIONS AFTER ELECTIVE DEGENERATIVE LUMBAR SPINE SURGERY IN ELDERLY PATIENTS

and the occurrence of complications. This result is also associated with the type of surgical procedure, because the time of surgical procedures with fusion was longer than the time of decompressive surgery only. There was a statistically significant dif ference between the length of hospital stay in patients with and without complications (9 vs. 14 days). These results can predict economic importance of the occurrence of postoperative complications, because a longer hospital stay may significantly increase medical costs of hospitalisation. There were no statistically significant differences in gender distribution (female vs. male – 28.9 vs. 18.8%) and BMI (29.2 vs. 28.9) among patients who developed complications and those who did not. BMI was higher in patients with complications, but the difference was not statistically significant. Other trials showed various results, a few studies showed an association between obesity and complications, but other studies failed to prove this correlation [26–28]. An association between comorbidities and complications in spine surgery is not conclusively demonstrated in literature. Other previous studies used various types of comorbidity indexes to evaluate an impact on the occurrence of complications. In this study, we evaluated the impact of comorbidities separately and despite a different type of evaluation, our results were similar to other previous trials [8,29–34]. We divided comorbidities into 11 groups according to their incidence and importance. This study revealed an association between the presence of the type 2 DM and the increased risk of complications. This result showed a statistical significance (p < 0.05) as well. Management of glycemia before and during surgery is very important, especially in diabetic patients, because of negative effects of surgical stress and anaesthesia on blood glucose levels. Nowadays, there is no evidence-based guideline indicating when to cancel surgery due to hyperglycaemia. Elective surgery should not be performed in patients with a compromised metabolic state. Careful glycaemic management in patients with preoperative diabetologic examination with given recommendations may reduce morbidity and mortality and improve surgical outcomes. In our study, instead of adequate compensation of DM preoperatively and postoperatively, type 2 DM was a statistically significant risk factor of postoperative complications [35,36].

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 450– 456

Two of the patients developed spondylodiscitis after surgery, despite of standard preoperative and postoperative antibiotic prophylaxis and aseptic rules. Both patients underwent surgical procedure with instrumentation. One of the patients was treated conservatively, the other one was treated surgically. Our results were similar to other studies showing the incidence of postoperative deep wound infection of 0.21–3.6% [37]. A study by Hey et al reported a reduced risk of postoperative surgical site infection using prophylactic intraoperative local vancomycin powder in patients undergoing instrumented spine surgery [38]. Incidence of postoperative epidural hematoma is a serious complication. In our study, 4 patients had a symptomatic postoperative epidural hematoma leading to reoperation. Only 5 patients were without applications of subfascial suction drains. One patient from this group had postoperative epidural hematoma. Use of the suction drain facilitates the removal of an intrawound hematoma, however, several studies have reported that the suction drain does not prevent the development of such a complication. Study by Dong Ki Ahn et al showed, that suction drains functioned well before a coagulation nidus was formed. Drains should be placed as close as possible to the thecal sac, a vacuum should be connected before the clotting of extravascular blood. It is recommended not to use any materials, that activate platelet and facilitate coagulation of extravascular blood to prevent dysfunction of suction drains, but the type of prevention depends mainly on a surgeon‘s experience. Drains should be removed between the 1st and the 3rd day after surgery. Prolonged use of drains is considered as a risk factor of postoperative surgical site infections [39,40]. Complications incidence in spine surgery widely varies and may be influenced by many factors. Almost one quarter of elderly patients developed postoperative complications with the predominance of minor complications. On the basis of this study, we proved the correlation between the surgery length, the length of hospital stay, the presence of the type 2 DM and the incidence of postoperative complications. We equally proved an increasing rate of complications in those elderly patients who underwent surgical procedure with instrumentation than in the patients with decompressive surgery only. Spinal surgery

in elderly patients carries a relatively high risk of postoperative complications, but more individual decisions at the time of surgery indication, the knowledge about risk factors leading to the higher complications rate and better information about patients may lead to serious improvement in healthcare services, better postoperative outcomes and a decrease in medical costs.

References 1. Federal Interagency Forum on Aging-Related Statistics. Older Americans Update 2006: Key Indicators of Well-Being. [online]. Washington: U.S. Government Printing Of ﬁce 2006. Available from URL: https://agingstats. gov/docs/PastReports/2006/OA2006.pdf. 2. Rudinsky B, Kolejak K. Degeneratívne ochorenie driekovej chrbtice – možnosti chirurgickej liečby. Neurol praxi 2008; 9(3): 134–139. 3. Kirkland KB, Briggs JP, Trivette SL et al. The impact of surgical-site infections in the 1990s: attributable mortality, excess length of hospitalisation, and extra costs. Infect Control Hosp Epidemiol 1999; 20(11): 725–730. doi: 10.1086/501572. 4. Calderone RR, Garland DE, Capen DA et al. Cost of medical care for postoperative spinal infections. Orthop Clin North Am 1996; 27(1): 171–182. 5. Campbell PG, Yadla S, Nasser R et al. Patient comorbidity score predicting the incidence of perioperative complications: assessing the impact of comorbidities on complications in spine surgery. J Neurosurg Spine 2012; 16(1): 37–43. doi: 10.3171/2011.9.SPINE11283. 6. Deyo RA, Nachemson A, Mirza SK. Spinal-fusion surgery – the case for restraint. N Engl J Med 2004; 350(7): 722–726. doi: 10.1056/NEJMsb031771. 7. Weinstein JN, Lurie JD, Olson PR et al. United States trends and regional variations in lumbar spine surgery: 1992–2003. Spine (Phila Pa 1976) 2006; 31(23): 2707–2714. doi: 10.1097/01.brs.0000248132.15231.fe. 8. Machado GC, Maher CG, Ferreira PH et al. Trends, complications, and costs for hospital admission and surgery for lumbar spinal stenosis. Spine (Phila Pa 1976) 2017; 42(22): 1737–1743. doi: 10.1097/BRS.0000000000002207. 9. DeWald CJ, Stanley T. Instrumentation-related complications of multilevel fusions for adult spinal deformity patients over age 65: surgical considerations and treatment options in patients with poor bone quality. Spine (Phila Pa 1976) 2006; 31 (19 Suppl): 144–151. doi: 10.1097/01.brs.0000236893.65878.39. 10. Deyo RA, Mirza SK, Martin BI et al. Trends, major medical complications, and charges associated with surgery for lumbar spine stenosis in older adults. JAMA 2010; 303(13): 1259–1265. doi: 10.1001/jama.2010.338. 11. Mirza SK, Deyo RA, Heagerty PJ et al. Development of an index to characterize the “invasiveness” of spine surgery: validation by comparison to blood loss and operative time. Spine (Phila Pa 1976) 2008; 33(24): 2651–2661. doi: 10.1097/BRS.0b013e31818dad07. 12. Li G, Patil CG, Lad SP,et al. Eﬀects of age and comorbidities on complication rates and adverse outcomes after lumbar laminectomy in elderly patients. Spine (Phila Pa 1976) 2008; 33(11): 1250–1255. doi: 10.1097/BRS.0b013e3181714a44. 13. Hrabalek L, Adamus M, Wanek T et al. Surgical complications of the anterior approach to the L5/S1 intervertebral disc. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2012; 156(4): 354–358. doi: 10.5507/bp.2011.064. 14. Grob D, Humke T, Dvorak J. Degenerative lumbar spinal stenosis: decompression with and without arthrodesis. J Bone Joint Surg Am 1995; 77(7): 1036–1041.

455

EARLY POSTOPERATIVE COMPLICATIONS AFTER ELECTIVE DEGENERATIVE LUMBAR SPINE SURGERY IN ELDERLY PATIENTS

15. Lebude B, Yadla S, Albert T et al. Deﬁning “complications” in spine surgery: neurosurgery and orthopaedic spine surgeons‘ survey. J Spinal Disord Tech 2010; 23(8): 493–500. doi: 10.1097/BSD.0b013e3181c11f89. 16. Durny P. Možnosti miniinvazívnej chirurgickej liečby pacientov s degeneratívnym ochorením driekovej chrbtice. Slov Chir 2014; 11(2): 48–52. 17. Sebesta P, Stulík J, Vyskocil T et al. Cauda equine syndrome after elective lumbar spine surgery. Acta Chir Orthop Traumatol Cech 2009; 76(6): 505–508. 18. Micankova Adamova B, Vohanka S. Kvantifikace postižení u pa cientů s lumbální spinální stenózou. Cesk Slov Neurol N 2013; 76/109(5): 570–574. 19. Micankova Adamová B, Hnojcikova M, Vohanka S et al. Oswestry dotazník, verze 2.1a - výsledky u pacientů s lumbální spinální stenózou, srovnání se starší verzí dotazníku. Cesk Slov Neurol N 2012; 75/108(4): 460–467. 20. Katz JN, Lipson SJ, Lew RA. Lumbar laminectomy alone with instrumented or non-instrumented arthrodesis in degenerative lumbar spine stenosis: patient selection, costs, and surgical outcomes. Spine (Phila Pa 1976) 1997; 22(10): 1123–1131. 21. Cassinelli EH, Eubanks J, Vogt M et al. Risk factors for development of perioperative complications in elderly patients undergoing lumbar decompression and arthrodesis for spina stenosis: an analysis of 166 patients. Spine (Phila Pa 1976) 2007; 32(2): 230–235. 22. Button G, Gupta M, Barrett C et al. Three- to six-year follow-up of stand-alone BAK cages implanted by a single surgeon. Spine J 2005; 5(2): 155–160. 23. Ciol MA, Deyo RA, Howell E et al. An assessment of surgery for spinal stenosis: time trends, geographic variations, complications, and reoperations. J Am Geriatr Soc 1996; 44(3): 285–290.

456

24. Grob D, Humke T, Dvorak J. Degenerative lumbar spine stenosis: decompression with and without arthrodesis. J Bone Joint Surg Am 1995; 77(7): 1036–1041. 25. Cho KJ, Suk SI, Park SR et al. Complications in posterior fusion and instrumentation for degenerative lumbar scoliosis. Spine (Phila Pa 1976) 2007; 32(20): 2232–2237. doi: 10.1097/BRS.0b013e31814b2d3c. 26. Patel N, Bagan B, Vadera S et al. Obesity and spine surgery: relation to perioperative complications. J Neurosurg Spine 2007; 6(4): 291–297. doi: 10.3171/spi.2007.6.4.1. 27. Yadla S, Malone J, Campbell PG et al. Obesity and spine surgery: reassessment based on a prospective evaluation of perioperative complications in elective degenerative thoracolumbar procedures. Spine J 2010; 10(7): 581–587. doi: 10.1016/j.spinee.2010.03.001. 28. Yagi M, Patel R, Boachie-Adjei O. Complications and unfavourable clinical outcomes in obese and overweight patients treated for adult lumbar or thoracolumbar scoliosis with combined anterior/posterior surgery. J Spinal Disord Tech 2015; 28(6): E368–E376. doi: 10.1097/BSD.0b013e3182999526. 29. Li G, Patil CG, Lad SP et al. Eﬀects of age and comorbidities on complication rates and adverse outcomes after lumbar laminectomy in elderly patients. Spine (Phila Pa 1976) 2008; 33(11): 1250–1255. doi: 10.1097/BRS.0b013e3181714a44. 30. Benz RJ, Ibrahim ZG, Afshar P et al. Predicting complications in elderly patients undergo ing lumbar decompression. Clin Orthop Relat Res 2001; 384: 116–121. 31. Glassman SD, Alegre G, Carreon L et al. Perioperative complications of lumbar instrumentation and fusion in patients with diabetes mellitus. Spine J 2003, 3(6): 496–501. 32. Okuda S, Oda T, Miyauchi A et al. Surgical outcome of posterior lumbar interbody fusion in elderly pa-

tients. J Bone Joint Surg Am 2006; 88: 2714–2720. doi: 10.2106/JBJS.F.00186. 33. Carreon LY, Puno RM, Dimar JR 2nd et al. Perioperative complications of posterior lumbar decompression and arthrodesis in older adults. J Bone Joint Surg Am 2003; 85-A(11): 2089–2092. 34. Browne JA, Cook C, Pietrobon R et al. Diabetes and early postoperative outcomes following lumbar fusion. Spine (Phila Pa 1976) 2007; 32: 2214–2219. doi: 10.1097/BRS.0b013e31814b1bc0. 35. Guzman JZ, Iatridis JC, Skovrlj B et al. Outcomes and complications of diabetes mellitus on patients undergo ing degenerative lumbar spine surgery. Spine (Phila Pa 1976) 2014; 39(19): 1596–1604. doi: 10.1097/BRS.00000 00000000482. 36. Epstein NE. Predominantly negative impact of diabetes on spinal surgery: a review and recommendation for better preoperative screening. Surg Neurol Int 2017; 8: 107. doi: 10.4103/sni.sni_101_17. 37. Smith JS, Shaﬀ rey CI, Sansur CA et al. Rates of infection after spine surgery based on 108,419 procedures. Spine 2011; 36: 556–563. doi: 10.1097/BRS.0b013e3181eadd41. 38. Hey HW, Thiam DW, Koh ZS et al. Is intraoperative local vancomycin powder the answer to surgical site infections in spine surgery? Spine (Phila Pa 1976) 2017; 42(4): 267–274. doi: 10.1097/BRS.0000000000001710. 39. Ahn DK, Kim JH, Chang BK et al. Can we prevent a postoperative spinal epidural hematoma by using larger diameter suction drains? Clin Orthop Surg 2016; 8(1): 78–83. doi: 10.4055/cios.2016.8.1.78. 40. Rao BR, Vasquez G, Harrop J et al. Risk factors for surgical site infections following spinal fusion procedures: a case-control study. Clin Inf Dis 2011; 53(7): 686–692. doi: 10.1093/ cid/ cir506.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 450– 456

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE doi: 10.14735/amcsnn2018457

Srovnání účinnosti subkutánně podávaného interferonu β-1a 44 μg, dimetyl fumarátu a fingolimodu v reálné klinické praxi – multicentrická observační studie A comparison of efficacy of subcutaneous interferon β-1a 44 μg, dimethyl fumarate and fingolimod in the real-life clinical practise – a multicenter observational study Souhrn Úvod: Roztroušená skleróza je chronické zánětlivé a neurodegenerativní onemocnění postihující CNS. Mezi etablované léky pro relaps-remitentní RS (RR RS) patří interferon (IFN) β-1a 44 μg, dimetyl fumarát (DMF) a fingolimod. Cílem projektu, resp. výstupem z analýzy z registru ReMuS, bylo srovnat účinnost subkutánně podávaného IFN β-1a 44 μg, DMF a fingolimodu u pacientů s RR RS, u nichž byla zahájena tato léčba do 90 dní od počátku relapsu, v reálné klinické praxi v ČR. Soubor a metodika: Do projektu bylo zahrnuto celkem 279 pacientů s RR RS, kteří prodělali při léčbě 1. linie (IFN β-1a 22 μg 3× týdně, IFN β-1a 30 μg 1× týdně, IFN β-1b 250 μg obden, teriflunomid 14 mg denně, glatiramer acetát 20 mg denně nebo glatiramer acetát 40 mg 3× týdně) jeden relaps a kterým byla léčba změněna buď na IFN β-1a 44 μg nebo DMF či fingolimod. Sledovanými parametry byly roční počet relapsů (annualized relapse rate; ARR), doba do dalšího relapsu, zastoupení pacientů bez relapsu a změna Expanded Disability Status Scale (EDSS) po roce od změny léčby u jednotlivých preparátů. Výsledky: Po změně terapie došlo u všech třech sledovaných preparátů během roční observace k signifikantnímu zlepšení analyzovaných parametrů. Při porovnání skupiny pacientů s léčbou IFN β-1a 44 μg (83 pacientů) vs. fingolimod nebo DMF (196 pacientů) bylo ve druhé skupině významnější zlepšení v parametru ARR a změna EDSS. Po spárování pacientů na terapii IFN β-1a 44 μg se skupinou léčenou DMF nebo fingolimodem v poměru 1 : 1 metodou propensity score matching (83 vs. 83 pacientů) zůstal signifikantní vliv na zlepšení sledovaných parametrů před změnou terapie a po ní v obou skupinách, neprokázali jsme ale již signifikantní rozdíl efektu mezi skupinami. Závěr: IFN β-1a 44 μg, DMF i fingolimod prokázaly svou účinnost v rámci eskalace léčby na vybrané skupině pacientů v parametrech změna EDSS a čas do dalšího relapsu.

Z. Pavelek1, L. Sobíšek2,3, D. Horáková4, M. Vališ1 1

Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové 2 Nadační fond IMPULS, Praha 3 Katedra statistiky a pravděpodobnosti, Vysoká škola ekonomická v Praze 4 Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze

 MUDr. Zbyšek Pavelek Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Sokolská 581 500 05 Hradec Králové e-mail: zbysekpavelek@email.cz Přijato k recenzi: 14. 2. 2018 Přijato do tisku: 7. 6. 2018

Klíčová slova roztroušená skleróza – interferon β-1a 44 μg – dimetyl fumarát – ﬁngolimod

Key words multiple sclerosis – interferon β-1a 44 μg – dimethyl fumarate – ﬁngolimod

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 457– 465

457

SROVNÁNÍ ÚČINNOSTI SUBKUTÁNNĚ PODÁVANÉHO INTERFERONU Β1A 44 ΜG, DIMETYL FUMARÁTU A FINGOLIMODU

Abstract Introduction: Multiple sclerosis is a chronic inflammatory demyelinating and neurodegenerative disease affecting the CNS. Interferon (IFN) β-1a 44 μg, dimethyl fumarate (DMF) and fingolimod are established medications for the treatment of relapsing-remitting MS (RR MS). The aim of the project (analysis from registry ReMuS) was a comparison of the efficacy of IFN β-1a 44 μg, DMF and fingolimod in patients with RR MS in real world evidence in the Czech Republic. This treatment was started within 90 days after relapse. Patients and methods: A total of 279 patients with RR MS who experienced one relapse during the first line treatment (IFN β-1a 22 μg given 3× weekly, IFN β-1a 30 μg given 1× weekly, IFN β-1b 250 μg given each other day, teriflunomid 14 mg given daily, glatiramer acetate 20 mg given daily or glatiramer acetate given 40 mg given 3× weekly) and who were switched to the treatment with IFN β-1a 44 μg, DMF or fingolimod were included into the study. The observed parameters were annualized relapse rate (ARR), time to next relapse, proportion of relapse free patients and change in Expanded Disability Status Scale (EDSS) at 1-year after treatment. Results: We found out significant improvement in observed outcomes during 1-year observation after treatment change in all particular medications. Comparison of IFN β-1a 44 μg group (83 patients) vs. DMF or fingolimod group (196 patients) showed more significant improvement in observed parameters (ARR and change of EDSS) in DMF or fingolimod group. When we used propensity score matching method (83 patients from IFN β-1a 44 μg group vs. 83 patients from DMF or fingolimod group), the sustained improvement in observed parameters has persisted before and after change of treatment in both groups but no significant differences were observed between groups. Conclusion: IFN β-1a 44 μg, DMF and fingolimod proved the effectivness in escalation of treatment in the selected group of patients in observed parameters – change of EDSS and time to next relapse).

Úvod Roztroušená skleróza je autoimunitní onemocnění, které je nejčastější neurologickou příčinou invalidity u mladší a střední věkové populace. Léčba RS vykazuje od konce 20. století a na počátku 21. století značný pokrok. S vývojem nových léků se mění i cíle léčby. V 90. letech 20. století, kdy se objevovaly první preparáty patřící do skupiny DMD (disease modifying drugs), bylo primárním cílem léčby RS snížení počtu relapsů a zmírnění progrese onemocnění. V současné době je snahou postihnout více parametrů, které mohou být ovlivněny RS. Tyto parametry jsou součástí konceptu léčby RS – no evidence of disease activity (NEDA). Ten je obvykle definován absencí relapsů, progrese disability a aktivity na MR [1,2]. Terapie RS vyžaduje individuální přístup, pečlivé monitorování efektu a nežádoucích účinků [3,4]. Počátkem roku 2018 byly publikovány nové evropské doporučené postupy pro léčbu pacientů s RS [5]. V současné době jsou pro léčbu pacientů s RR RS v EU registrovány následující preparáty: interferon (IFN) β, glatiramer acetát, dimetyl fumarát (DMF), teriflunomid, fingolimod, natalizumab, alemtuzumab, kladribin a ocrelizumab. Evropská doporučení jasně říkají, že rozhodnutí o výběru léčby by mělo být výsledkem diskuze mezi lékařem a pacientem a mělo by být ovlivněno pouze charakteristikou pacienta a jeho komorbiditami, tíží a aktivitou nemoci, bezpečnostním profilem a dostupností léku. Bohužel v ČR stále přetrvávají restriktivní úhradová kritéria, která definují dostupnost léků i s ohledem na jejich cenu. Aktuálně lze v ČR zahájit léčbu imunomodulačním lékem první volby. Při jeho nedostatečném efektu nebo nesnášenlivosti dochází ke změně léku v rámci 1. linie (tzv. switch-in) či eskalaci léčby

458

do linie vyšší (switch-out). Mezi léky 1. linie řadíme IFN, glatiramer acetát a teriﬂunomid. Skutečnost je taková, že poměrně velká část pacientů léčená léky první volby vykazuje nedostatečnou nebo žádnou terapeutickou odpověď (30–60 % léčených pacientů) [6,7]. DMF a ﬁngolimod lze indikovat u nemocných se známkami nepříznivé prognózy onemocnění, u kterých došlo navzdory léčbě nejméně jedním lékem 1. linie k rozvoji alespoň jednoho středně těžkého nebo těžkého relapsu (hovoříme o 1,5 linii). Rovněž je lze indikovat u pacientů s rychle progredující závažnou relaps-remitentní (RR) RS, kteří prodělali nejméně dva relapsy v 1 roce a současně vykazují jednu nebo více gadolinium vychytávajících lézí na MR mozku nebo zvýšení objemu T2 hyperintenzních lézí ve srovnání s předchozí MR. Natalizumab a alemtuzumab jsou v ČR řazeny do linie druhé. Jsou indikovány u pacientů s RR RS, u kterých nedošlo navzdory léčbě nejméně jedním lékem 1. linie k poklesu počtu relapsů pod dvě ataky ročně, nebo u pacientů s rychle progredující závažnou formou RR RS, kteří prodělali nejméně dva relapsy v 1 roce a současně vykazují jednu nebo více gadolinium vychytávajících lézí na MR mozku nebo zvýšení objemu T2 lézí ve srovnání s předchozí MR.

Metodika Do studie byli retrospektivně zařazeni pacienti z 15 center pro diagnostiku a léčbu demyelinizačních onemocnění v ČR. Počet pacientů zařazených z jednotlivých center je uveden v příloze 1, 2 (v závěru článku). Zdrojem dat byl český celostátní registr pacientů s roztroušenou sklerózou (ReMus). ReMuS ke dni 31. 12. 2017 obsahoval informace o 13 057 pacientech, kteří měli zaznamenánu alespoň jednu návštěvu v RS centru

od roku 2010 [7]. Všichni pacienti podepsali informovaný souhlas se zařazením do registru ReMuS. Z celkového počtu pacientů 13 057 bylo identifikováno 279 pacientů, kteří splnili následující výběrová kritéria: • byla u nich zahájena léčba IFN β-1a 44 μg, DMF nebo fingolimodem po jednom relapsu; léčba byla zahájena do 90 dnů od počátku relapsu; • délka sledování nově zahájené léčby je alespoň 10 měsíců; • předchozí léčba (před relapsem) byla IFN β-1a 22 μg 3× týdně, IFN β-1a 30 μg 1× týdně, IFN β-1b 250 μg obden, teriflunomid 14 mg denně nebo glatiramer acetát 20 mg denně nebo 40 mg 3× týdně. Vybraných 279 pacientů bylo rozděleno do dvou skupin: 1. 83 pacientů ve skupině switch-in se zahájenou léčbou IFN β-1a 44 μg po jednom relapsu (v rámci switch-in z IFN β-1a 22 μg, IFN β-1a 30 μg 1× týdně, IFN β-1b, teriflunomidu nebo glatiramer acetátu). V této skupině byla léčba zahájena v rozmezí listopad 2010 až říjen 2016. Medián a průměr data zahájení léčby byl březen 2013 a červen 2013. 2. 196 pacientů ve skupině switch-out se zahájenou léčbou DMF a fingolimodem po relapsu (v rámci switch-out z IFN β-1a 22 μg, IFN β-1a 30 μg 1× týdně, IFN β-1b, teriflunomidu nebo glatiramer acetátu). V této skupině byla léčba zahájena v rozmezí červen 2012 až únor 2017. Medián a průměr data zahájení léčby byly leden 2016 a listopad 2015. Ve skupinách byl statistickými testy porovnán vývoj následujících klinických para-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 457– 465

SROVNÁNÍ ÚČINNOSTI SUBKUTÁNNĚ PODÁVANÉHO INTERFERONU Β1A 44 ΜG, DIMETYL FUMARÁTU A FINGOLIMODU

Tab. 1. Charakteristiky a porovnání nespárovaných skupin switch-in a switch-out. Proměnná počet žen

Všichni pacienti (n = 279) Statistiky

Switch-in (n = 83) Statistiky p1

Switch-out (n = 196) Statistiky p1

Porovnání skupin (p2)

208 (75 %)

67 (81 %)

141 (72 %)

0,165***

36,53 ± 9,18; 36,03

35,66 ± 9,08; 35,02

36,90 ± 9,22; 36,24

0,402*

délka nemoci (do dne změny léčby)

8,44 ± 6,21; 6,99

6,85 ± 4,37; 6,48

9,12 ± 6,73; 7,28

0,044**

délka studie

1,08 ± 0,12; 1,09

1,10 ± 0,13; 1,13

1,07 ± 0,12; 1,07

0,078*

věk

délka předchozí léčby

3,40 ± 3,32; 2,31

3,11 ± 2,33; 2,63

3,52 ± 3,66; 2,12

0,395**

počet dní od relapsu

46,97 ± 26,00; 49,00

38,83 ± 26,68; 37,00

50,41 ± 24,98; 54,00

0,001*

EDSS (ke dni změny léčby) roční počet EDSS roční počet relapsů (ARR) čas do dalšího relapsu proporce pacientů bez relapsu

2,92 ± 1,16; 3,00

2,69 ± 1,26; 2,50

3,02 ± 1,11; 3,00

0,65 ± 0,90; 0,50

0,21 ± 0,49; 0,10

0,29 ± 0,46; 0,23

–0,06 ± 0,57; 0,00

0,03 ± 0,57; 0,00

2,08 ± 1,99; 1,44

2,98 ± 2,71; 2,07

0,44 ± 0,75; 0,00

0,59 ± 0,83; 0,00

0,034 < 0,001**

234,16 ± 113,96; 236,00 243,89 ± 96,63; 245,00 187 (67 %)

48 (58 %)

0,031* < 0,001**

–0,10 ± 0,56; 0,00 1,70 ± 1,44; 1,34

0,028** 0,095**

< 0,001**

0,38 ± 0,70; 0,00

< 0,001** 0,023**

228,19 ± 123,85; 204,00

0,524*

139 (71 %)

0,047***

V tabulce jsou zobrazeny (vyjma počtu žen a proporce pacientů bez relapsu) statistiky: průměr ± směrodatná odchyka; median. Hodnota p1 je výstupem párového t-testu pro porovnání párových hodnot (před a po) v dané skupině, hodnota p2 je výstupem t-testu pro porovnání rozdílů mezi skupinami. EDSS – Expanded Disability Status Scale * parametrický t-test, ** neparametrický t-test, *** chí-kvadrát test nezávislosti v kontingenční tabulce

metrů vystihujících tíži nemoci před změnou léčby a po ní: • anualizovaná absolutní změna EDSS (dEDSS); • roční počet relapsů (annualized relapse rate; ARR); • doba do dalšího relapsu; • proporce pacientů bez relapsu.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 457– 465

8 ARR

Pro posouzení toho, zda došlo k významnému zlepšení parametrů dEDSS a ARR v období před změnou léčby a po ní v každé skupině zvlášť, byly testovány párové hodnoty parametrů dEDSS a ARR z období 1 rok před změnou léčby a po ní pomocí neparametrického Wilcoxonova párového t-testu pro každou skupinu zvlášť. Dále bylo testováno, zda se skupiny mezi sebou liší ve všech čtyřech parametrech v období 1 roku po změně léčby. Rozdíly mezi skupinami pro dEDSS a ARR byly statisticky testovány pomocí neparametrického t-testu (Kruskal-Wallisův test). Rozdíl v čase do dalšího relapsu byl testován parametrickým t-testem. Proporce pacientů bez relapsu byla testována chí-kvadrát testem nezávislosti v kontingenční tabulce. Rovněž byly odhadnuty funkce přežití (Kaplan-Meier) času do relapsu pro každou

0 switch-in před

switch-in po

switch-out před

switch-out po

Obr. 1. ARR (roční počet relapsů). Fig. 1. ARR (annualized relapse rate).

459

SROVNÁNÍ ÚČINNOSTI SUBKUTÁNNĚ PODÁVANÉHO INTERFERONU Β1A 44 ΜG, DIMETYL FUMARÁTU A FINGOLIMODU

switch-in switch-out

0,4

proporce pacientů v riziku relapsu

skupinu (switch-in/out) a rozdílný vývoj těchto funkcí byl testován pomocí log rank testu. Závěry analýzy byly následně validovány na spárovaných skupinách. Ke skupině 83 pacientů ze switch-in bylo spárováno 83 pacientů ze skupiny switch-out (196). Důvodem pro párování a provedení validační analýzy bylo minimalizovat potenciální vliv exogenních proměnných na rozdílný vývoj ve sledovaných klinických parametrech disability (EDSS, tendence k výskytu relapsů) mezi skupinami. Exogenní proměnné, dle nichž optimalizační algoritmus (propensity scoring algoritmus) implementovaný v balíčku MatchIT napároval pacienty ze skupiny switch-out k pacientům ve switch-in, jsou: pohlaví, věk, délka nemoci a EDSS ke dni změny terapie a ARR před změnou léčby [8]. Zvolená hladina významnosti je 5 %. Všechny výpočty byly provedeny ve statistickém systému R (The R Foundation, Vídeň, Rakousko).

0,3

0,2

0,1

0,0 0

100

150

200

250

300

350

Výsledky – nespárované skupiny

počet dní od změny léčby

Studijní populace

Obr. 2. Kumulativní míra rizika (hazard plot) relapsu. Fig. 2. Hazard plot of relapse.

Proporce žen ve skupinách se různí – 81 vs. 72 %, ale nejedná se o statisticky významný rozdíl (p = 0,165). Pacienti ve skupině switch-in jsou přibližně o 1 rok mladší (medián 35 vs. 36 let, p = 0,402), a tedy i doba trvání RS je u této skupiny přibližně o 1 rok kratší (6,5 vs. 7,3; p = 0,044). Míra postižení ke dni změny léčby se liší o 0,5 bodu (2,5 vs. 3,0; p = 0,031). Délka předchozí léčby se statisticky významně neliší (2,6 vs. 2,1; p = 0,395). Změna terapie po relapsu v rámci stejné linie nastala dříve (37 dní) než eskalace na vyšší linii (54 dní). Tab. 1 zobrazuje celkové (pro 279 pacientů) a dílčí (skupina switch-in a switch-out) popisné statistiky (průměr ± směrodatná odchylka; medián) sledovaných proměnných.

1,0

proporce pacientů bez relapsu

0,8

0,6

0,4

ARR – roční počet relapsů hodnota p 0,053

0,2

switch-in switch-out

0,0 0

100

150

200

250

300

350

počet dní od změny léčby

Obr. 3. Proporce pacientů bez relapsu dle skupin switch-in/out (Kaplan-Meierova funkce přežití). Fig. 3. The proportion of relapse free patients according to groups switch-in/out (Kaplan-Meier survival function).

460

Roční počet relapsů se v obou skupinách po změně významně zlepšil, u switch-in z 2,07 (medián) relapsů za rok na 0 a u switch-out z 1,34 na 0 (p < 0,001). U skupiny switch-out je v roce po eskalaci ARR statisticky významně nižší (průměry 0,59 vs. 0,38; p = 0,023) (obr. 1). V obou skupinách nebyla v následujícím roce více než polovina pacientů postižena atakou. U skupiny switch-in bylo 58 % pacientů bez ataky, ve druhé skupině pak 71 %; p = 0,047.

Zastoupení pacientů bez relapsu Obr. 2, 3 (Kaplan-Meierův odhad funkce přežití) ukazují kumulativní míru rizika relapsu a pro-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 457– 465

SROVNÁNÍ ÚČINNOSTI SUBKUTÁNNĚ PODÁVANÉHO INTERFERONU Β1A 44 ΜG, DIMETYL FUMARÁTU A FINGOLIMODU

400

300

anualizov aná změna EDSS

čas do dalšího relapsu (dny)

200

−1 100

−2 switch-in po

switch-in před

switch-out po

Obr. 4. Doba do dalšího relapsu. Fig. 4. Time to next relapse.

switch-in po

switch-out před

switch-out po

Obr. 5. Změna Expanded Disability Status Scale po roce léčby u jednotlivých preparátů. Fig. 5. The change of Expanded Disability Status Scale after one year of treatment.

Tab. 2. Charakteristiky a porovnání spárovaných skupin switch-in a switch-out. Proměnná počet žen věk délka nemoci (do dne změny léčby)

Všichni pacienti (n = 166) Statistiky

Switch-in (n = 83) Statistiky

Switch-out (n = 83) p1

Statistiky

Porovnání skupin (p2)

136 (72 %)

67 (81 %)

69 (83 %)

0,840***

34,86 ± 8,98; 34,65

35,66 ± 9,08; 35,02

34,05 ± 8,85; 34,02

0,248*

6,81 ± 5,05; 5,75

6,85 ± 4,37; 6,48

6,78 ± 5,67; 5,38

0,301**

délka studie

1,10 ± 0,12; 1,11

1,10 ± 0,13; 1,13

1,10 ± 0,12; 1,10

0,799*

délka předchozí léčby

2,89 ± 2,47; 2,21

3,11 ± 2,33; 2,63

2,67 ± 2,59; 1,59

0,026**

počet dní od relapsu

43,63 ± 25,91; 41,5

38,83 ± 26,68; 37,00

48,42 ± 24,35; 48,00

0,021*

2,63 ± 1,16; 2,50

2,69 ± 1,26; 2,50

2,57 ± 1,06; 2,50

0,660*

0,20 ± 0,47; 0,10

0,21 ± 0,49; 0,10

–0,02 ± 0,6; 0,00

0,03 ± 0,57; 0,00

2,63 ± 2,36; 1,95

2,98 ± 2,71; 2,07

0,52 ± 0,82; 0,00

0,59 ± 0,83; 0,00

EDSS (ke dni změny léčby) roční počet EDSS

roční počet relapsů (ARR) čas do dalšího relapsu proporce pacientů bez relapsu

238,11 ± 114,56; 238,00 243,89 ± 96,63; 245,00 105 (63 %)

0,034**

< 0,001**

0,20 ± 0,45; 0,10 –0,07 ± 0,64; 0,00 2,28 ± 1,90; 1,85 0,46 ± 0,82; 0,00

0,010**

< 0,001**

0,790** 0,311** 0,123** 0,170**

230,35 ± 136,72; 185,00

0,652*

57 (69 %)

0,198***

48 (58 %)

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 457– 465

461

SROVNÁNÍ ÚČINNOSTI SUBKUTÁNNĚ PODÁVANÉHO INTERFERONU Β1A 44 ΜG, DIMETYL FUMARÁTU A FINGOLIMODU

změnou léčby je v obou skupinách shodné. Tab. 2 zobrazuje celkové (pro 166 pacientů) a dílčí (skupina switch-in a switch-out) popisné statistiky (průměr ± směrodatná odchylka; medián) sledovaných proměnných.

ARR – roční počet relapsů ARR během sledovaného období poklesl významně u skupiny switch-out (medián z 1,85 na 0; p < 0,001). ARR (po změně terapie) je pro spárované skupiny switch-in a switch-out srovnatelný (medián 0 a 0, průměr 0,46 vs. 0,59; p = 0,170) (obr. 6).

ARR

Zastoupení pacientů bez relapsu 4

0 switch-in před

switch-in po

switch-out před

switch-out po

Obr. 6. ARR (roční počet relapsů). Fig. 6. ARR (annualized relapse rate). porce pacientů bez relapsu ode dne změny léčby. Ve skupině switch-in nastává první relaps po 71 dnech, ve skupině switch-out je to 31 dní. Zhruba v období 2 měsíce až půl roku je riziko výskytu relapsů vyšší u skupiny switch-out. Ve 2 měsících je odhad proporce pacientů bez relapsu 98–100 % (95% intervalový odhad) u switch-out a u switch-in 97–100 %. Přibližně po půl roce (170 dnů) jsou proporce opačné 83–93 % (switch-out), 86–98 % (switch-in). Poté se riziko výskytu relapsu u této skupiny významně snižuje a proporce pacientů bez výskytu relapsu se vyrovnávají. Přibližně od 11. měsíce (305 dní) do konce roku je významně nižší riziko výskytu relapsu a proporce pacientů bez relapsu (75–86 %) je vyšší u skupiny switch-out než u skupiny switch-in (59–79 %).

Doba do dalšího relapsu

změně EDSS. Ve skupině switch-out byla před eskalací průměrná roční změna EDSS horší (zhoršení o 0,23) než v předchozí skupině (0,1); p = 0,028. U více než poloviny pacientů ze skupiny swith-in docházelo k (průměrnému ročnímu) nárůstu EDSS před změnou léčby (0,1). Během následujícího roku po změně terapie (switch-in) se min. u 50 % pacientů nárůst zastavil a v několika případech se hodnota EDSS zlepšila. Rozdíl je statisticky významný (0,034). Po eskalaci došlo ve druhé skupině (switch-out) k významnému zlepšení (medián = 0, průměrné zlepšení o 0,1); p < 0,001. Rozdíl mezi skupinami po změně terapie není významný; p = 0,095 (obr. 5).

Výsledky – spárované skupiny Studijní populace

Doba do dalšího relapsu Relaps nastal v následujícím roce u 92 (switch-in) a 57 (switch-out) pacientů. Průměrná doba do vzniku tohoto relapsu se významně neliší – 244 vs. 229 dní; p = 0,524 (obr. 4).

Změna EDSS po roce léčby u jednotlivých preparátů V období před změnou terapie se obě skupiny významně lišily v průměrné roční

462

Obr. 7, 8 (Kaplan-Meierův odhad funkce přežití) ukazují kumulativní míru rizika relapsu a proporce pacientů bez relapsu od dne změny léčby. Proporce pacientů bez relapsu je větší ve skupině switch-out 69 % oproti skupině switch-in 58 %. Rozdíl není statisticky významný (p = 0,198). Vývoj je u spárované skupiny switch-out (83) obdobný vývoji celé skupiny před párováním (196).

Ze 196 pa cientů ze skupiny switch-out spároval statistický algoritmus podsoubor 83 pacientů z této skupiny ke skupině switch-in. Tato podskupina se statisticky významně neliší od skupiny switch-in v kontrolovaných vlivných faktorech, dle kterých se párovalo. Pacienti ze spárované podskupiny switch-out jsou mladší o 1 rok (34 vs. 35 let) a jedná se o pacienty s kratší dobou trvání nemoci o 1 rok (5,4 vs. 6,5). EDSS a ARR před

Pokud došlo k relapsu, tak ve skupině switch-out nastal obecně dříve o 2 měsíce než u skupiny switch-in. Relaps nastal u 50 % pacientů ze skupiny switch-out mezi 113. (dolní kvartil) a 355. (horní kvartil) dnem. Medián je 185 dní. U skupiny switch-in je interkvartilové rozpětí 175–302 dní (medián 245). Rozdělení ukazuje obr. 9.

Změna EDSS po roce léčby u jednotlivých preparátů Anualizovaná změna EDSS ve skupině switch-out významně poklesla z 0,1 na 0 (medián; p = 0,01). Rozdíl mezi skupinami není (obr. 10).

Diskuze V ČR je v rámci úhradových kritérií u pacientů s RR RS léčených prvoliniovými preparáty (IFN, glatiramer acetát, teriﬂunomid) po jednom středně těžkém nebo těžkém relapsu doporučena změna léčby na DMF nebo ﬁngolimod. Před uvedením těchto léčebných přípravků do lékového portfolia RS a vznikem 1,5 linie podstupovali někteří nemocní s RR RS po jednom středně těžkém nebo těžkém relapsu změnu léčby z jiných prvoliniových léků na IFN β-1a 44 μg. Naše analýza měla posoudit účinnost změny léčby na IFN β-1a 44 μg ve srovnání se současnými doporučeními.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 457– 465

SROVNÁNÍ ÚČINNOSTI SUBKUTÁNNĚ PODÁVANÉHO INTERFERONU Β1A 44 ΜG, DIMETYL FUMARÁTU A FINGOLIMODU

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 457– 465

switch-in switch-out

proporce pacientů v riziku relapsu

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0 0

100

150

200

250

300

350

počet dní od změny léčby

Obr. 7. Kumulativní míra rizika (hazard plot) relapsu spárovaných skupin. Fig. 7. Hazard plot of relapse (paired groups).

1,0

0,8 proporce pacientů v riziku relapsu

IFN β-1a 44 ug, DMF i fingolimod prokázaly svou účinnost v řadě studií, pokud došlo k jejich nasazení z důvodu nedostatečně účinné předcházející léčby. Studie EVIDENCE [9] (n = 677) srovnávala podávání IFN β-1a 44 μg a IFN β-1a 30 μg. IFN β-1a 44 μg vykazoval oproti IFN β-1a 30 μg vyšší účinnost v oddálení prvního relapsu, ročním počtu relapsů, podílu pacientů bez relapsu i v parametrech MR, a to v počtu nových T2 hyperintenzních lézí. Zároveň byla zjištěna prospěšnost léčby u nemocných, kteří podstoupili switch-in z IFN β-1a 30 μg na 44 μg. Došlo k signifikantnímu snížení počtu relapsů a aktivity na MR. Naopak ve studii QUASIMS (n = 4 754) nebyl zjištěn signifikantní rozdíl v ročním počtu relapsů. ARR byl 0,51 pro IFN β-1a 30 μg, 0,52 pro IFN β-1b, 0,53 pro IFN β-1a 22 μg a 0,63 pro IFN β-1a 44 μg [10]. Kalincik et al porovnával ve své práci (n = 3 326) účinnost IFN β a glatiramer acetátu. Nepatrně nižší výskyt relapsů byl zaznamenán u pacientů léčených glatiramer acetátem a IFN β-1a s.c., oproti IFN β-1a i. m. a IFN β-1b s.c (p ≤ 0,001). Rozdíl v 12měsíční progresi disability nebyl zjištěn [11]. S ohledem na nekonzistentní data u pacientů s přetrvávající aktivitou nemoci není lékový switch mezi interferony a glatiramer acetátem primárně doporučen [9–16]. Pro tyto pacienty s trvající aktivitou onemocnění se jeví jako účinnější změna na jinou léčbu – DMF, fingolimod, natalizumab či alemtuzumab. Ve studii CONFIRM (n = 1 430) byli pacienti v poměru 1 : 1 : 1 : 1 randomizováni na 2 roky trvající léčbu DMF v dávce 240 mg 2× denně nebo 3× denně nebo na léčbu placebem či na léčbu glatiramer acetátem 20 mg denně ve formě podkožní injekce. ARR byl po 2 letech signifikantně nižší ve skupině léčených nemocných DMF oproti placebové skupině – DMF 2× denně (0,22), glatiramer acetát (0,29). Ve srovnání DMF a glatiramer acetátu nebyly zjištěny signifikantní rozdíly v ročním počtu relapsů [17]. Naproti tomu Miclea et al prokázali retrospektivní analýzou dat ze dvou německých RS center po nasazení DMF redukci ARR 72 % u nemocných dříve léčených interferony a 78 % u pacientů na předchozí léčbě glatiramer acetátem [18]. Ve studii TRANSFORMS (n = 1 292) byl účinek fingolimodu podávaného ve dvou dávkách (1,25 mg a 0,5 mg) porovnáván s IFN β-1a v dávce 30 μg. ARR byl významně nižší u pacientů léčených fingolimodem – 0,2 ve skupině léčené 1,25 mg a 0,16 ve skupině lé-

0,6

0,4

hodnota p 0,158

0,2

switch-in switch-out

0,0 0

100

150

200

250

300

350

počet dní od změny léčby

Obr. 8. Proporce pacientů bez relapsu dle spárovaných skupin switch-in/out (Kaplan-Meierova funkce přežití). Fig. 8. The proportion of relapse free patients according to paired groups switch-in/out (Kaplan-Meier survival function).

463

SROVNÁNÍ ÚČINNOSTI SUBKUTÁNNĚ PODÁVANÉHO INTERFERONU Β1A 44 ΜG, DIMETYL FUMARÁTU A FINGOLIMODU

400

300

anualizov aná změna EDSS

čas do dalšího relapsu (dny)

200

−1 100 −2 switch-in po

switch-out po

Obr. 9. Doba do dalšího relapsu. Fig. 9. Time to next relapse.

switch-in před

FNB

switch-out před

switch-out po

Obr. 10. Změna Expanded Disability Status Scale po roce léčby u jednotlivých preparátů. Fig. 10. The change of Expanded Disability Status Scale after one year of treatment.

Příloha 1. Počty pacientů z jednotlivých RS center – nespárované skupiny. Centrum CB

switch-in po

Příloha 2. Počty pacientů z jednotlivých RS center – spárované skupiny.

Switch-in 1

Switch-out 6

Centrum CB

FNB

Switch-in 1

Switch-out 2

FNKV

FNM

FNP

FTN

USA

VFN

Celkem

196

Celkem

CB – České Budějovice, FNB – Fakultní nemocnice Brno, FNKV – Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, FNM – Fakultní nemocnice Motol, FNP – Fakultní nemocnice Plzeň, FTN – Thomayerova nemocnice, HK – Hradec Králové, JI – Jihlava, OL – Olomouc, OV – Ostrava, PA – Pardubice, TP – Teplice, USA – fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně, VFN – Všeobecná fakultní nemocnice v Praze, ZL – Zlín

464

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 457– 465

SROVNÁNÍ ÚČINNOSTI SUBKUTÁNNĚ PODÁVANÉHO INTERFERONU Β1A 44 ΜG, DIMETYL FUMARÁTU A FINGOLIMODU

čené 0,5 mg oproti 0,33 ve skupině léčené IFN β-1a v dávce 30 μg [19]. V naší studii jsme analyzovali vývoj klinických parametrů u 279 pacientů, kteří na terapii léky 1. linie prodělali jeden relaps a jejichž léčba byla změněna buď na IFN β-1a 44 μg (switch-in = 83) nebo DMF či ﬁngolimod (switch-out = 196). Výsledky nespárovaných skupin ukazují, že IFN β-1a 44 μg, DMF i fingolimod prokázaly svou účinnost v rámci změny (eskalace) léčby ve vybrané skupině pacientů. Po změně léčby se míra progrese nemoci, měřená změnou EDSS a ARR, zlepšila. Na 5% hladině významnosti se u nespárovaných skupin ukázalo, že pacienti eskalovaní na DMF nebo ﬁngolimod měli nižší riziko výskytu relapsu během 1 roku po změně léčby než při změně terapie na IFN β-1a 44 μg. Změna terapie měla pozitivní efekt na zastavení nežádoucích klinických změn v následujícím roce. Vzhledem k tomu, že popsaná analýza představuje porovnání skupin z reálné klinické praxe, kde nebyla provedena randomizace, tak jsme ve druhém kroku provedli validační analýzu se spárováním skupin podle vybraných vlivných faktorů (switch-in = 83) a (switch-out = 83). Tato analýza potvrzuje, že se obě skupiny významně zlepšily (tendence k výskytu relapsů a změna EDSS) během roku po změně léčby. Léčba má tedy pozitivní efekt na krátkodobou změnu parametrů EDSS a výskyt relapsů. U změny EDSS jsou rozdíly oproti období před nasazením léčby menší. Pro tento parametr by byla vhodnější delší doba sledování. Rozdíl mezi spárovanými skupinami switch-in a switch-out nebyl významný, tj. oba dva typy změny léčby měly stejný efekt. Předložené závěry reprezentují výsledky z reálné klinické praxe a autoři si jsou vědomi všech hlavních bias, která tato data přinášejí [20–22]. V tomto typu porovnání skupin zejména chybí randomizace, porovnání skupin je tedy vždy ovlivněno řadou faktorů, které mohou mít zásadní vliv na výsledek. Cílem validační analýzy bylo alespoň

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 457– 465

částečně odﬁltrovat vliv některých z těchto faktorů, je nutno ale zdůraznit, že můžeme korigovat pouze faktory známé, zatímco výsledek může být ovlivněn i řadou neznámých proměnných. Závěry získáné z této analýzy je tedy nutné interpertovat se znalostí uvedených faktorů.

Závěr Na základě prezentovaných výstupů z registru ReMuS byl prokázán pozitivní přínos změny léčby na IFN β-1a 44 μg, DMF a ﬁngolimodu u pacientů s RR RS, u nichž byla tato léčba zahájena po jednom relapsu při jiné prvoliniové léčbě. Zároveň lze, v kontextu 1,5 linie, považovat za prospěšnou změnu léčby na IFN β-1a 44 μg z jiných prvoliniových preparátů v případě, že nebude možné eskalovat léčbu na DMF či ﬁngolimod (kontraindikace či nežádoucí účinky léčby). Uvedené výsledky jsou ukázkou toho, co může registr ReMuS nabídnout s vědomím všech slabin, které byly popsány výše.

Literatura 1. Lu G, Beadnall HN, Barton J et al. The evolution of „No Evidence of Disease Activity“ in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord 2018; 20: 231–238. doi: 10.1016/j. msard.2017.12.016. 2. Parks NE, Flanagan EP, Lucchinetti CF et al. NEDA treatment target? No evident disease activity as an actionable outcome in practice. J Neurol Sci 2017; 383: 31–34. doi: 10.1016/j.jns.2017.10.015. 3. Broadley SA, Barnett MH, Boggild M et al. A new era in the treatment of multiple sclerosis. Med J Aust 2015; 203(3): 139–141. 4. Montalban X, Gold R, Thompson AJ et al. ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Mult Scler 2018; 24(2): 96–120. doi: 10.1177/1352458517751049. 5. Trojano M, Liguori M, Paolicelli D et al. Interferon beta in relapsing-remitting multiple sclerosis: an independent postmarketing study in southern Italy. Mult Scler 2003; 9(5): 451–457. 6. Waubant E, Vukusic S, Gignoux L et al. Clinical characteristics of responders to interferon therapy for relapsing MS. Neurology 2003; 61(2): 184–189. 7. Nadační fond IMPULS. Pravidelný výstup z registru ReMuS – export dat ke dni 31. 12. 2017. [online]. Dostupné z URL: http://nﬁmpuls.cz/images/docs/remus_ zaverecne-zpravy/zaverecna-zprava_2017_12_souhrnna_rocni_web_2v-1.pdf.

8. Ho DE, Imai K, K ing G et al. MatchIt: Nonparametric Preproces sing for Parametric Causal Inference. J Stat Soft 2011; 42(8): 1–28. 9. Schwid SR, Thorpe J, Sharief M et al. Enhanced benefit of increasing interferon beta-1a dose and frequency in relapsing multiple sclerosis: the EVIDENCE Study. Arch Neurol 2005; 62(5): 785–792. 10. Limmroth V, Malessa R, Zettl UK et al. Quality Assessment in Multiple Sclerosis Therapy (QUASIMS): a comparison of interferon beta therapies for relapsing-remitting multiple sclerosis. J Neurol 2007; 254(1): 67–77. doi: 10.1007/s00415-006-0281-1. 11. Kalincik T, Jokubaitis V, Izquierdo G et al. Comparative ef fectiveness of glatiramer acetate and interferon beta formulations in relapsing-remitt ing multiple sclerosis. Mult Scler 2015; 21(9): 1159–1171. doi: 10.1177/1352458514559865. 12. Carrá A, Onaha P, Luetic G et al. Therapeutic outcome 3 years after switching of immunomodulatory therapies in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis in Argentina. Eur J Neurol 2008; 15(4): 386–393. doi: 10.1111/j.1468-1331.2008.02071.x. 13. Durelli L, Verdun E, Barbero P et al. Every-other-day interferon beta-1b versus once-weekly interferon beta-1a for multiple sclerosis: results of a 2-year prospective randomised multicentre study (INCOMIN). Lancet 2002; 359(9316): 1453–1460. 14. Gajofatto A, Bacchetti P, Grimes B et al. Switching first-line disease-modifying therapy after failure: impact on the course of relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2009; 15(1): 50–58. doi: 10.1177/1352458508096687. 15. Koch-Henriksen N, Sørensen PS, Christensen T et al. A randomized study of two interferon-beta treatments in relapsing-remitt ing multiple sclerosis. Neurology 2006; 66(7): 1056–1060. 16. Prosperini L, Borriello G, De Giglio L et al. Management of breakthrough dis ease in patients with multiple sclerosis: when an increasing of Interferon beta dose should be effective? BMC Neurol 2011; 11: 26. doi: 10.1186/1471-2377-11-26. 17. Fox RJ, Miller DH, Phillips JT et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J Med 2012; 367(12): 1087–1097. 18. Miclea A, Leussink VI, Hartung HP et al. Safety and ef ficacy of dimethyl fumarate in multiple sclerosis: a multi-center observational study. J Neurol 2016; 263(8): 1626–1632. doi: 10.1007/s00415-016-8175-3. 19. Cohen JA, Barkhof F, Comi G et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362(5): 402–415. doi: 10.1056/NEJMoa0907839. 20. Trojano M, Tintore M, Montalban X et al. Treatment decisions in multiple sclerosis – insights from real-world observational studies. Nat Rev Neurol 2017; 13(2): 105–118. doi: 10.1038/nrneurol.2016.188. 21. Kalincik T, Butzkueven H. Observational data: Understanding the real MS world. Mult Scler 2016; 22(13): 1642–1648. 22. Piťha J. Individualizovaný přístup k léčbě roztroušené sklerózy. Cesk Slov Neurol N 2016; 79/112(5): 528– 533.

465

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

doi: 10.14735/amcsnn2018466

Soubor obrázků s protikladnou náročností pojmenovatelnosti A set of pictures with the opposite difficulty of naming Souhrn Cíl: Záměrem práce bylo vytvořit soubor jednoslovně a jednoznačně česky pojmenovatelných obrázků a rozdělit je na snadné a obtížné podle náročnosti pojmenování pro pacienty s kognitivní poruchou. Soubor a metodika: Nejprve byl vytvořen seznam slov a ke každému slovu byla přiřazena černobílá perokresba. Tyto obrázky namalované různými způsoby byly opakovaně předkládány starším osobám a pacientům s kognitivní poruchou v pěti kolech předběžného výzkumu. Výsledek byl vyjadřován procentem shody pojmenování daného obrázku s jeho očekáváným názvem. Ze 173 obrázků jsme vyřazovali obrázky, které nesplňovaly určitá kritéria. Poslední sadu 70 obrázků písemně pojmenovalo 305 starších osob dvojím způsobem, a to písemnou formou (n = 135) a vyplněním elektronického formuláře (n = 170). K porovnání stejnou sadu písemně pojmenovalo 70 pacientů s různými kognitivními poruchami, především Alzheimerovou nemocí, kteří byli vyšetřeni testem Mini-Mental State Examination (MMSE) (21 ± 5 bodů) nebo Montrealským kognitivním testem (MoCA) (20 ± 4 bodů). Výsledky: Hlavní hledanou skupinou bylo 14 obrázků, které byly obtížně pojmenovatelné pro pacienty s kognitivními poruchami a zároveň snadno pojmenovatelné staršími osobami bez kognitivního deficitu – Eskymák, jeřáb, teploměr, totem, zrcadlo, dort, známka, lupa, semafor, robot, vodopád, vzducholoď, ponorka a šachovnice. Na základě správného pojmenování u více než 90 % osob v každé z obou skupin jsme identifikovali obrázky snadné na pojmenování – sud, tužka, měsíc, brýle, hřeben, klíč, kočárek, stůl, váleček, židle a dalších 27 obrázků. Závěr: Obrázky obtížně pojmenovatelné budou důležitým zdrojem pro tvorbu nových skríningových testů a pomůcek k diagnostickému odlišení kognitivně intaktních starších osob od pacientů s kognitivní poruchou. Naopak snadno pojmenovatelné obrázky budou vhodné k vyšetřování vizuální paměti, aby fázi učení neovlivňovaly chyby v pojmenování.

Abstract Aim: We aimed to create a set of pictures unambiguously named by Czech one word and to divide them into two categories according to the difficulty of naming for patients with cognitive impairment. Patients and methods: First, a list of words accompanied by black and white drawings was created. These pictures drawn in different ways were repeatedly presented to elderly persons and patients with cognitive impairment during five attempts of preliminary research. The result was expressed by the percentage of name agreement of the picture name and its expected name. The pictures which did not meet certain criteria were excluded out of an intial set of 173 pictures. The last set of 70 pictures was presented to a sample of 305 elderly people in two forms, paper (n = 135) and electronic form (n = 170). An additional 70 patients with a variety of cognitive disorders, primarily with Alzheimer’s disease, named the same set of pictures in written paper form for comparative purposes with the rest of the sample. They were also examined by the MiniMental State Examination (MMSE) (21 ± 5 points) or the Montreal Cognitive Assessment (MoCA) (20 ± 4 points). Results: The main outcome includes 14 pictures that were difficult to name by patients with cognitive impairment and easily named by elderly people without cognitive deficit – Eskimo, crane, thermometer, totem, mirror, cake, stamp, magnifying glass, traffic light, robot, waterfall, airship, submarine and chessboard. Pictures with more than 90% agreement of correct naming in both healthy and cognitively impaired samples were identified as easy to name. They included barrel, pencil, moon, glasses, comb, key, pram, table, roller, chair and 27 other pictures. Conclusion: Pictures that were difficult to name will be an important source for creating new screening tests and aids for discrimination of cognitively normal elderly individuals from those with cognitive impairment. On the contrary, easy-to-name pictures will be suitable for testing visual memory where the learning phase will not be affected by naming errors.

466

A. Bartoš1,2, M. Hohinová3 1

Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha 2 Národní ústav duševního zdraví, Klecany 3 Katedra Psychologie, FF UK, Praha

 doc. MUDr. Aleš Bartoš, Ph.D. Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady Šrobárova 1150/50 100 00 Praha e-mail: ales.bartos@nudz.cz Přijato k recenzi: 7. 3. 2018 Přijato do tisku: 28. 5. 2018

Klíčová slova paměť – Alzheimerova nemoc – demence – test – skríning – obrázek

Key words memory – Alzheimer‘s disease – dementia – test – screening – image

Práce byla podpořena projekty PROGRES Q35, „Udržitelnost pro Národní ústav duševního zdraví“, č. LO1611, za finanční podpory MŠMT v rámci NPU I, MZ ČR – RVO „Národní ústav duševního zdraví – NUDZ“, grantem NV18-07-00272 a projekty OP CZ.07 .1.02/0.0/0.0/16_040/0000369 a PharmaBrain CZ.CZ.02.1.01./0.0/0.0/16_025/0007444.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 466– 474

SOUBOR OBRÁZKŮ S PROTIKLADNOU NÁROČNOSTÍ POJMENOVATELNOSTI

Úvod Jednoznačně pojmenovatelné obrázky jsou důležité pro snadné vyšetřování, testování nebo trénování paměti či řeči. Problematické české názvosloví není v některých testech řešeno vůbec – jako např. v sedmiminutovém skríningovém testu [1,2]. V české verzi Addenbrookského testu jsou všechna možná správná pojmenování 12 obrázků uvedena přímo na záznamovém archu. Všechny ostatní názvy jsou považovány za chybné [3–5]. Naše zkušenosti vedly k vytvoření obrázků, které by se česky pojmenovaly pouze jedním názvem v 90 % a více a zároveň patřily do určité sémantické kategorie [6]. Díky této souvislosti je možné obrázky využít při konstrukci testu s nápovědou založenou právě na sémantické kategorizaci (např. košile – oblečení). Při identiﬁkaci takových obrázků byl vyvinut původní český a nový test se zkratkou POBAV. Spočívá v pojmenování a vybavení 20 perokresebných obrázků. Již od počátku se při jeho tvorbě dbalo na to, aby interpretaci neztěžovalo sporné pojmenování. V testu POBAV byly použity obrázky jak snadné, tak obtížné pro pojmenování pacienty s Alzheimerovou nemocí (AN) [6,7]. Většina obrázků z původního souboru jednoznačně pojmenovatelných obrázků [6] již byla použita v různých testech a jejich variantách. Vzhledem k dalším plánům jsme se rozhodli provést podobný výběr nových obrázků, a to tentokrát bez omezení sémantickými kategoriemi. Opět jsme dlouze ověřovali názvosloví obrázků na osobách vyššího věku s a bez kognitivního deﬁcitu. Výsledkem je nový soubor dalších obrázků snadno nebo obtížně pojmenovatelných pro různé účely.

Tab. 1. Tolerované názvy vybraných obrázků. Název obrázku

Tolerované názvy

blesk

znak blesku

bota

bota zimní, bota na podpatku

cigareta

cigáro, zapálená/hořící cigareta

džbán

džbánek, džbán na vodu

Eskymák

Eskymo

karty

karty-postupka, žolíkové karty

klíč

dveřní klíč, klíč na odemykání

kočárek

kočár, dětský kočárek

koruna

královská koruna, koruna pro panovníka

kost

kost, femur, tibie

lebka

lebka hlavy, lidská lebka

list

lipový list, list stromu

lyže

sjezdové lyže, ski – lyže

měsíc

půlměsíc, srpek měsíce

most

most přes řeku, železniční most

ponorka

batyskaf, nautilus, vodní ponorka

postel

lože, lůžko, jednolože

robot

(Emilek) robot

sedlo

koňské sedlo

studna

studna s okovem, studna a rumpál

stůl

kancelářský/kuchyňský/pracovní stůl, stůl se šuplíkem, stolek

sud

dřevěný sud, sud na pivo

svíčka

hořící/zapálená svíčka

teploměr

lékařský/rtuťový teploměr

totem

totem indiánský

váha

lékařské váhy, váhy – spravedlnost

váleček

váleček na těsto/na těstoviny, kuchyňský váleček

vzducholoď

zeppelín

známka

poštovní/dopisní/třicetihaléřová známka, známka na dopis/pohled

Soubor a metodika Záměrem bylo vytvořit novou sadu obrázků bez sémantické kategorizace, což probíhalo v několika dílčích etapách. Nejprve jsme si stanovili kritéria pro výběr vhodných obrázků. Abychom našli vhodné obrázky, jejichž pojmenování nezávisí na tom, jak jsou namalované, porovnávali jsme dvě sady obrázků. Použili jsme obrázky jak namalované námi, tak z mezinárodních databází. Tyto obrázky jsme v mnoha kolech prověřovali na dobrovolnících zdravých i s kognitivními poruchami, dokud jsme nevybrali ty, které nejlépe odpovídaly našim kritériím. Výzkum trval přes dva roky od ledna 2016 do března 2018.

Kritéria pro výběr vhodných obrázků Při hledání správných obrázků jsme si nejprve stanovili kritéria. Přitom jsme vycházeli

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 466– 474

Názvy více synonymy

Nejednoznačně rozpoznatelné

Záměna za jiný výraz

Nízká úspěšnost pojmenování normálními seniory

dům, barák, chata

pinzeta

mobil

kolo

Obr. 1. Příklady vyřazených obrázků a systémové důvody k jejich odstranění při hledání vhodných obrázků. Fig. 1. Examples of eliminated pictures and reasons to remove them when searching for appropriate pictures.

467

SOUBOR OBRÁZKŮ S PROTIKLADNOU NÁROČNOSTÍ POJMENOVATELNOSTI

Tab. 2. Seznam všech postupně vyřazených obrázků seřazených podle abecedy. aktovka, balónek, berle, bič, bonbón, brusle, čert, dělo, déšť, deštník, drak, dudlík, duch, dům, dýmka, hadice, hamburger, hodinky, hokejka, hora, hřebík, hůl, jehla, kalendář, kalkulačka, kapka, klaun, klika, klobouk, konev, konvička, kormidlo, kosmonaut, kostel, kolečko, košík, král, kravata, kyblík, láhev, lampa, lednice, lyžař, lžíce, lžička, maják, mašle, meč, míč, miska, mlýnek, mrak, mušle, nálevka, náušnice, nevěsta, nůž, obálka, obdélník, omáčník, palec, parašutista, pavučina, pírko, pizza, plot, počítač, popelník, potápěč, pravítko, raketa, ramínko, rtěnka, ručník, sáně, sedlo, sendvič, sešívačka, schodiště, sirka, sluchátko, sprcha, šipka, šroub, štětec, tamburína, tank, telefon, televize, tráva, trojúhelník, váza, vesta, věšák, větrák, vlajka, vývrtka, zámek, zapalovač, zip, zmrzlina, zvonek, žalud, žebřík

z našich zkušeností při tvorbě předchozího souboru jednoznačně pojmenovatelných obrázků [6]. Cílem bylo najít dvě skupiny obrázků. Měli jsme plán, že jednu skupinu budou tvořit obrázky, které správně poznají osoby vyššího věku s kognitivním deﬁcitem i bez něho ve více než 90 % případů shodně se správným názvem obrázku, tedy obrázky snadno pojmenovatelné i pacienty s kognitivní poruchou či demencí. V dalším textu pro ně používáme stručné označení tzv. snadné obrázky. Druhou skupinou hledaných obrázků budou takové, které také pojmenuje správně 90–100 % kognitivně normálních starších osob. Zároveň se bude jednat o obrázky, které pacienti s kognitivní poruchou či demencí nepojmenují vůbec, tzv. anomie, nebo se objeví chybné záměny za jiné pojmy, tzv. sémantické paragrafie. Dále v textu je stručně uvádíme jako tzv. obtížné obrázky. V souladu s naším předchozím sdělením [6] jsme opět zachovali co největší jednoduchost obrázku s jeho hlavními atributy ve formě černobílých perokreseb podobného vzezření a velikosti jako v předchozím výzkumu. Až na výjimky jsme obrázky ztvárňovali ve dvojrozměrném provedení. Důležitým kritériem byla možnost pojmenovat obrázek jedním slovem. Hlavním rozdílem od předchozí sady [6] bylo vyřazení podmínky, aby obrázek patřil do předem určené sémantické kategorie jako při předchozím výzkumu (např. zvířata, oblečení, ovoce). Tím se výrazně zjednodušila příprava prvního seznamu obrázků, kdy jsme se nemuseli omezovat při jejich výběru. Z úvodního seznamu obrázků jsme v několika kolech postupně vyřadili obrázky, které se nehodily z několika důvodů. Byly to obrázky, pro jejichž pojmenování se běžně používá několik synonym (mrak – oblak, větrák – ventilátor, sirka – zápalka), nejednoznačně rozpoznatelné (náušnice – prsteny,

468

kalkulačka – mobil, meč – dýka), zaměnitelné za jiný výraz (duch – strašidlo, čert – lucifer) a s nižší než 90% úspěšností pojmenování běžnými staršími osobami (mušle – lastura, omáčník – konvice). Příklady vyřazených obrázků a systémové důvody k jejich odstranění znázorňuje obr. 1.

Systém hodnocení obrázků Hledali jsme takové obrázky, které budou osoby vyššího věku správně pojmenovávat pouze jedním slovem bez synonym. Za správné jsme vyhodnotili buď zcela přesné názvy nebo zdrobněliny. Naopak jsme vyřadili obrázky, které byly pojmenovány synonymy nebo jinak, než bylo očekáváno. U pacientů s kognitivní poruchou nebo demencí byly jako chyby v pojmenování určeny obrázky, které pojmenovali špatně (tzv. sémantické paragrafie) nebo nebyly pojmenovány vůbec (tzv. anomie). Kromě očekávaných názvů jsme tolerovali ještě příbuzné názvy jako např. stůl-stolek, cigareta-cigáro. Tolerované názvy obrázků ukazuje tab. 1.

Postup při výběru souboru obrázků Nejdříve jsme skládali různé objekty do co největšího souboru. Z něj jsme v několika kolech opakovaně odstraňovali nehodící se obrázky. Cílem snižování počtu obrázků bylo najít především dvě skupiny obrázků – snadné a obtížné. Předběžný výzkum spočíval v sérii navazujících sad obrázků, než jsme přistoupili k závěrečnému vyhledání těch nejlepších obrázků. Sady obrázků byly postupně předkládány dostatečnému počtu jak normálních starších osob, tak pacientům s různými kognitivními poruchami nebo demencemi v různém stadiu pokročilosti onemocnění. Na začátku jsme vypracovali seznam názvů předmětů a dalších objektů vhodných k obrázkovému ztvárnění bez omezení sémantickými kategoriemi. Podle tohoto seznamu jsme vytvořili vlastní kresby,

kterých bylo 173. Obrázky jsme nechávali pojmenovávat ústní formou osoby vyššího věku zdravé i s kognitivními poruchami. Podle předběžných výsledků jsme vyřadili téměř polovinu obrázků nesplňující naše představy. Část je uvedena v tab. 2. Druhý zmenšený seznam obsahoval 96 názvů obrázků. Pro zjištění univerzálnosti jsme použili jiné ztvárnění obrázků než dříve a využili jsme mezinárodní obrázkové databáze Philadelphia picture naming [8,9] a International picture naming database [10]. Smyslem tohoto kroku bylo, abychom do konečného souboru zvolili takové obrázky, které budou mít podobnou úspěšnost pojmenování nezávisle na namalování a jazyku. Třetí sada zredukovaná na 70 obrázků byla vybrána na základě výsledků testování obou předchozích souborů obrázků ve třech kolech. Vybraných 70 obrázků jsme nechali namalovat stejnou malířkou, která pro nás kreslila obrázky již dříve [6]. Předpokládali jsme, že předchozími redukcemi jsme se dopracovali blíže k hledaným obrázkům. Změna graﬁckého ztvárnění přinesla nové problémy. Některé obrázky prošly mnoha změnami, ve kterých byly postupně modifikovány nebo vynechány některé přebytečné detaily. Detaily v obrázcích způsobily, že původně obtížný obrázek se stal snadným. Proto se kresba zpětně zjednodušovala. Tyto proměny dobře ilustruje příklad dortu na obr. 2A. V případě obrázku známky jsme museli zdůraznit jeden detail (hodnotu známky) a potlačit jiný (kresba na známce), jak ukazuje vývoj obrázku na obr. 2B. Poměr částí obrázků byl rozhodující u příkladu studny na obr. 2C. Pokud převažovala zděná podezdívka, pojmenovali obrázek (obr. 2C a + c) spíše jako „studna“. Když však byla potlačena, začalo převažovat pojmenování „rumpál“ (obr. 2C b). Jiný vývoj prodělával obrázek „vodopád“, který se při určité podobě (obr. 2D b) nazýval také často „splav“. Obrázek karta byl nazýván nejen kartou, ale přímo i hodnotou karty (eso). Proto jsme obrázek změnili na tři karty různé hodnoty. Tím se problém více pojmenování vyřešil. Další úpravy zahrnovaly např. zavření stanu, zvětšení zvonku, zjednodušení šipky a další. Kromě oprav jsme některé obrázky museli vyměnit za náhradní: např. sešívačka za teploměr, meč za zrcátko, štětec za sud, drak za váhy, balónek za most, pavučina za svíčku. Důvodem byly přetrvávající problémy se správným jednoznačným pojmenováním

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 466– 474

SOUBOR OBRÁZKŮ S PROTIKLADNOU NÁROČNOSTÍ POJMENOVATELNOSTI

ků × 5 sloupců na každé straně jednoho listu. Velikost každého obrázku byla zvolena tak, aby jeho větší rozměr (šířka nebo výška) vyplnil s přiměřenými okraji co nejvíce prostor přibližného čtverce o velikosti 3,5 cm šířky a 3 cm výšky. Druhý rozměr (výška nebo šířka) byl pak proporciálně přizpůsoben podle charakteru objektu. Pod obrázkem bylo vždy ponecháno volné místo pro napsání názvu obrázku. Autentický vyplněný arch s 35 obrázky ukazuje obr. 3.

Vyšetřované osoby při ověřování kvality obrázků a

a – první naše sada, b – z mezinárodních databází, c – první verze od naší graﬁčky, d – poslední verze od naší graﬁčky

a – z mezinárodních databází; b – první verze od naší graﬁčky; c – poslední verze od naší graﬁčky

Obr. 2. Význam přesného ztvárnění obrázku ke správnému pojmenování. Příklad proměn čtyř obrázků v průběhu tvorby vhodného ztvárnění daného předmětu. Na obrázku A – dortu od obtížného přes snadné zobrazení zpět k obtížnému nebo obrázku B – známky od obtížného provedení (a, b) přes zavádějící (c) zpět k obtížnému (d). C, D – příklad proměny studny a vodopádu opět dokládá důležitost správného ztvárnění obrázku. Fig. 2. Importance of proper drawing of the object for proper naming. Examples of changes in four pictures during the development of a suitable representation of the object. A – the cake from difficult to easy and then back to the difficult form. B – the stamp from the difficult forms (a, b) through the misleading one (c) back to the difficult one (d). C, D – changes of the well and the waterfall again represent the importance of proper drawing.

a nemožností vylepšit obrázek přemalováním. Všechny odstraněné obrázky jsou uvedeny v tab. 2. Předběžný výzkum byl ukončen souborem 70 vybraných obrázků.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 466– 474

Uspořádání obrázků k poslednímu pojmenování Obrázky pro písemnou administraci byly uspořádány do čtvercové matice 7 řád-

V rámci předběžného výzkumu jsme soubory obrázků ověřovali u starších osob v několika kolech. Kognitivní poruchy měly různou etiologii, nejčastěji se jednalo o AN. Obrázkové sady jsme nechávali písemně nebo ústně pojmenovat dostatečný počet osob, než jsme přistoupili ke změnám. Při prvním kole průzkumu ústně pojmenovávalo 173 obrázků 30 osob vyššího věku bez kognitivního deficitu a 29 osob vyššího věku s kognitivní poruchou navštěvujících poradnu pro poruchy paměti na Neurologické klinice FN Královské Vinohrady v Praze. Následně jsme obrázky redukovali na 96 a v navazujících kolech je nechávali pojmenovávat ústně a písemně. Při druhém ústním kole pojmenovávalo 96 obrázků 34 osob bez kognitivní poruchy a 30 osob s kognitivní poruchou. Ve třetím kole bylo pojmenováváno opět 96 obrázků, ale písemnou formou od 32 osob vyššího věku bez kognitivního deficitu a 29 osob vyššího věku s kognitivní poruchou. Ve čtvrtém kole bylo písemně pojmenováváno 70 vybraných obrázků, který byly namalovány naší grafičkou. Obrázky pojmenovávalo 61 osob bez kognitivního deficitu a 43 osob s kognitivní poruchou. Po závěrečném přemalování a úpravě některých obrázků jsme přistoupili k finálnímu kolu. Nechali jsme pojmenovávat 70 obrázků písemně 135 osob bez kognitivního deficitu (věk 67 ± 9 let) a elektronicky 170 osob bez kognitivního deficitu (věk 67 ± 7 let) a 70 pacientů s kognitivní poruchou (věk 74 ± 8 let).

Písemné a elektronické pojmenování obrázků v poslední sadě Prověřování posledních 70 obrázků probíhalo jak písemnou formou, tak elektronicky. Účastníci pod každý obrázek napsali jeho název podobně jako u předchozího výzkumu obrázků [6]. Navíc jsme realizovali

469

SOUBOR OBRÁZKŮ S PROTIKLADNOU NÁROČNOSTÍ POJMENOVATELNOSTI

nový nápad, jak využít moderní informační technologie. Připravili jsme elektronický sběr dat obsahující informace pro účastníky výzkumu, informovaný souhlas, základní sociodemografické charakteristiky, dotazník změněných schopností seniora AD-8 [1] a samotné obrázky jednotlivě. Jednoslovné názvy obrázků doplňovaly testované osoby pod obrázky přímo na svém počítači. Pozitivem bylo pohodlí lidí, kteří nemuseli nikam cestovat za účelem výzkumu. Elektronický dotazník byl rozeslán osobám, kterým byl emailem vysvětlen význam výzkumu a poslán odkaz na elektronický formulář.

Charakteristiky souboru při posledním vyšetření Obrázky písemně pojmenovávalo 135 starších osob s normálními kognitivními funkcemi (věk: 67 ± 9 let; Montrealský kognitivní test [MoCA] 27 ± 3 bodů nebo 5 bodů v hodnocení testu kreslení hodin podle skórování BaJa) [1,11–13]. Vyplňování názvů obrázků na počítači bylo nabídnuto starším dobrovolníkům, kteří byli vyšetřeni v rámci výzkumu paměti na Oddělení kognitivních poruch v Národním ústavu duševního zdraví v Klecanech. Z databáze bylo vybráno 250 osob, které měly skór MoCA ≥ 26 bodů [1,11,12] (věk 67 ± 7 let; počet let vzdělání 15 ± 4; MoCA 28 ± 1 bod). Část z nich (n = 127) navíc podstoupilo neuropsychologické vyšetření, jehož výsledek svědčil pro normální kognitivní funkce. Dotazník vyplnilo 170 osob. Výsledky zdravých osob se porovnávaly s pojmenováním u 70 pacientů s kognitivními poruchami (věk 74 ± 8 let; Mini-Mental State Examination [MMSE] 21 ± 5 nebo MoCA 20 ± 4) [1,14]. Pojmenování obrázků u všech sad nebylo časově omezeno a vyšetřované osoby nebyly nikdy opravovány. Účastníci podepsali informované souhlasy s výzkumem, který byl schválen etickou komisí 3. LF UK v Praze.

Výsledky Seznam všech postupně vyřazených obrázků předkládáme v tab. 2. Důvody jsme vyjmenovali v metodice. Hlavním výstupem naší činnosti jsou tab. 3, 4 a 5, které obsahují názvy obrázků pojmenovatelné správně v 90 % a více staršími osobami. Podle rozdílu úspěšnosti pojmenování mezi zdravými staršími osobami a pacienty s kognitivními poruchami jsou obrázky rozděleny do tří tabulek: 1. obtížné s rozdílem > 20 % v tab. 3;

470

Obr. 3. Autentický arch s 35 obrázky vyplněný pacientem se skórem Mini-Mental State Examination 29 bodů. Povšimněte si dvojího typu chyb – chyby v pojmenování (tzv. sémantické paragrafie) a vůbec nepojmenované (tzv. anomie). Fig. 3. Authentic sheet with 35 pictures completed by a patient with a Mini-Mental State Examination score of 29 points. Note the two types of errors – naming errors (so-called semantic paragraphias) and those that were not named (anomia).

2. mírně obtížné s rozdílem 10–20 % v tab. 4; 3. snadné s rozdílem do 10 % v tab. 5. Příklady obtížných a snadných obrázků jsou ukázány na obr. 4AB.

Diskuze Výsledkem výzkumu je sada 65 pečlivě vybraných obrázků předmětů a dalších objektů. Původně jsme vycházeli ze skupiny 173 obrázků, jejichž počet byl redukován v průběhu několika kol testování. Zůstaly obrázky, které jsou pojmenovatelné jedním českým slovem ve více než 90 % případů, což je předurčuje k využití při vyšetřování jazyko-

vých, paměťových a sémantických funkcí, při trénování paměti, logopedické péči atd. U některých obrázků se vyskytly jiné než námi zamýšlené názvy. Ty jsme se rozhodli tolerovat především z důvodu jejich ojedinělosti. Týkalo se to obrázku ponorky, která byla výjimečně nazývána batyskaf či nautilus. Dále také obrázku postele, kde jsme se setkali s názvem lože či lůžko. Rozhodli jsme se také uznat odborný a speciﬁkovaný název pro kost – tibie, femur. Setkali jsme se s tímto pojmenováním pouze v jediném případě, a jelikož se nám nezdálo, že by se jednalo o chybu v rozpoznání obrázku, nepři-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 466– 474

SOUBOR OBRÁZKŮ S PROTIKLADNOU NÁROČNOSTÍ POJMENOVATELNOSTI

Tab. 3. Seznam 14 jednoznačně pojmenovatelných obtížných obrázků, které správně pojmenuje 90 % a více starších jedinců a které mají zároveň problém pojmenovat pacienti s kognitivními poruchami nebo demencemi. Kritériem byl rozdíl v pojmenování min. 20 % mezi oběma skupinami. Obrázky jsou seřazeny od nejobtížnějších po méně obtížné. Název obrázku

NOS (a) (%) n = 135

NOS (b) (%) n = 170

Rozdíl mezi NOSy (%)

KOPO (%) n = 70

Eskymák jeřáb

Rozdíl mezi NOS a KOPO (%)

teploměr

–2

totem

zrcadlo

100

dort

známka

lupa

100

semafor

robot

–9

vodopád

100

vzducholoď

100

ponorka

šachovnice

KOPO – senioři s kognitivními poruchami testovaní papírovou formou; NOS (a) – normální senioři testovaní papírovou formou; NOS (b) – normální senioři testovaní elektronickou formou

Tab. 4. Seznam 12 jednoznačně pojmenovatelných obrázků s menší mírou obtížnosti na pojmenování pacienty s kognitivními poruchami nebo demencemi. Rozdíl v pojmenování mezi oběma skupinami byl 10–20 %. Název obrázku

NOS (a) (%) n = 135

NOS (b) (%) n = 170

Rozdíl mezi NOSy (%)

KOPO (%) n = 61

Rozdíl mezi NOS a KOPO (%)

čtyřlístek

plot

100

nota

glóbus

koláč

dveře

vidlička

100

volant

100

padák

100

koruna

100

luk

100

blesk

100

KOPO – senioři s kognitivními poruchami testovaní papírovou formou; NOS (a) – normální senioři testovaní papírovou formou; NOS (b) – normální senioři testovaní elektronickou formou

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 466– 474

šlo nám správné toto pojmenování počítat za chybné. Naopak hrubou chybou se jeví takové pojmenování, které svědčí pro jednoznačné nerozpoznání obrázku či použití názvu, který není v žádném vztahu k zamýšlenému názvu obrázku, např. vodopád – keř, lupa – pálka, vzducholoď – torpédo, líták a další. Výskyt tolerovaných synonymních názvů výše uvedených obrázků se pohyboval kolem 1 %. Z toho důvodu jsme nepovažovali za nutné obrázky vyloučit. Jiný osud potkal obrázek počítače a kolečka. V obou případech se vyskytly časté synonymní názvy (počítač – pc, computer; kolečko – trakař, fúrik, radvanec). Pro výskyt jiných než námi zamýšlených názvů jsme se rozhodli tyto obrázky vyřadit ze seznamu jednoznačně pojmenovatelných obrázků. Dále jsme se setkávali s použitím přídavných jmen k obrázkům, jako např. královská koruna, poštovní známka apod. Přídavná jména u námi zamýšleného názvu obrázku jsme se rozhodli také tolerovat. Z těchto poznatků vznikla tab. 1, která upřesňuje další přípustné názvy. Z ní také vyplývá, že většina dalších obrázků měla název pouze jedním výrazem. Různě ztvárněné objekty jsme se snažili opakovaně předkládat starším osobám k pojmenování. Nejdříve jsme začali amatérskými kresbami, pak jsme využívali mezinárodní databáze obrázků a nakonec profesionální obrázky od dlouhodobě spolupracující grafičky. Smysl takového přístupu spočíval hlavně v nalezení univerzálních objektů, které budou nazvány jedním českým slovem bez ohledu na grafické ztvárnění. Když jsme měli takto vytipované objekty nakresleny do poslední obrázkové formy profesionální grafičkou, nechávali jsme je pojmenovávat dvěma způsoby (na papíře a elektronicky). Je zajímavá shoda v úspěšnosti pojmenování oběma metodami. Rozdíl pro jednotlivé objekty byl minimální a většinou do 5 %, přestože se jednalo o různě vyšetřené skupiny i o různou formu prezentace obrázků (tab. 3, 4, 5). To nepřímo dokládá správnost výběru kvalitních obrázků do poslední sady a nezávislost úspěšnosti pojmenování na formě prezentace. Hledané obrázky jsme podle výsledků od pacientů s kognitivní poruchou nebo demencí rozdělili na dvě hlavní skupiny. První hledanou skupinu tvoří nejcennější obrázky, jejich seznam je v tab. 3. Zjistili jsme, že pacienti s různými kognitivními poruchami nebo demencemi mají potíže je správně pojmenovat. Buď je vůbec nepoznají nebo

471

SOUBOR OBRÁZKŮ S PROTIKLADNOU NÁROČNOSTÍ POJMENOVATELNOSTI

pojmenují chybně, což svědčí o poruchách sémantické paměti nebo psaného jazyka. Podařilo se nám najít konkrétní obrázky, u kterých byl vysoký procentuální rozdíl více než 30 % v pojmenování mezi zdravými a nemocnými osobami. Mezi pět nejobtížnějších obrázků patří Eskymák 96–59 = 37 %, jeřáb 96–61 = 38 %, totem 93–60 = 33 %, teploměr 93–60 = 33 % a vodopád 93–60 = 33 %. Do druhé skupiny jsme zařadili obrázky, které pojmenovali pa cienti správně navzdory přítomnosti kognitivní poruchy. Znamená to, že se jedná o tzv. snadné obrázky (tab. 5), jejichž pojmenování nečiní větší potíže ani pacientům s kognitivním deﬁcitem. Procentuální shoda v pojmenování jak pro zdravé, tak pro nemocné je až 100 %. Mezi pět nejlepších a snadných obrázků patří židle 100–100, váleček 100–100, stůl 100–100, kočárek 100–100, klíč 100–100. Zbývající jsou uvedeny v tab. 5. Poslední skupinu obrázků bychom mohli označit jako mírně obtížné. Jejich rozdíl v pojmenování mezi zdravými a nemocnými osobami byl 10–20 %. Patří mezi ně koruna 100–89 = 11 %, plot 100–84 = 16 %, glóbus 100–87= 13 %, volant 100–87 = 13 %, luk 97–86 = 11 %, dveře 92–79 = 13 %. Tyto obrázky je možné použít k detekci kognitivní poruchy po spotřebování obtížných obrázků v různých metodikách. Ve světové literatuře byl zvolen částečně podobný přístup při redukci 68 černobílých konturovaných obrázků na 32, jejichž správné pojmenování se nejvíce lišilo mezi pacienty a kontrolami. Tato kratší verze vykazovala větší rozdíly mezi skupinami než plná původní verze. Oproti našemu pojetí se práce lišila ve dvou aspektech. Při nepojmenování obrázku byla poskytována sémantická nebo fonetická nápověda. Do konečné sady byly vybírány obrázky na základě rozdílu v úspěšnosti pojmenování mezi pacienty a kontrolami. Tak se do ní dostaly i obrázky s nízkou úspěšností pojmenování nebo s více výrazy od zdravých jedinců (např. měřidlo, barometr, manometr – 82 %, hmoždíř – 61 %, palička – 67 %, kovadlina – 75 %, houpačka – 75 %) [15,16]. Je pak obtížné si představit, jak dané obrázky mohou kvalitně měřit kognitivní deﬁcit, když je nezvládají správně pojmenovat ani zdraví jedinci. Další práce nabízí různé vlastní obrázkové sady nebo se zabývají faktory, které ovlivňují úspěšnost pojmenování [10,17–20]. Přitom se ukazuje, že řada sad obsahuje také obrázky s nízkým procentem správného pojmeno-

472

Tab. 5. Seznam 37 jednoznačně správně pojmenovatelných snadných obrázků, které správně pojmenují starší jedinci a zároveň které nemají problém pojmenovat pacienti s kognitivními poruchami nebo demencemi. Rozdíl mezi zdravými a nemocnými osobami byl do 10 % shody pojmenování. Název obrázku

NOS (a) (%) n = 135

NOS (b) (%) n = 170

Rozdíl mezi NOSy (%)

KOPO (%) n = 70

Rozdíl mezi NOS a KOPO (%)

sud

100

–1

tužka

100

–1

měsíc

brýle

100

hřeben

100

klíč

100

kočárek

100

stůl

100

váleček

100

židle

100

hvězda

100

komín

100

kost

100

kříž

100

nůžky

100

sněhulák

100

svíčka

100

most

100

list

100

džbán

100

slunce

100

stan

100

žebřík

100

studna

dudlík

100

cigareta

100

podkova

100

postel

100

srdce

100

váhy

100

žárovka

100

budík

karty

100

šipka

řetěz

lyže

100

vějíř

100

KOPO – senioři s kognitivními poruchami testovaní papírovou formou; NOS (a) – normální senioři testovaní papírovou formou; NOS (b) – normální senioři testovaní elektronickou formou

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 466– 474

SOUBOR OBRÁZKŮ S PROTIKLADNOU NÁROČNOSTÍ POJMENOVATELNOSTI

marťan, loutka, kosmonaut

televize, obrazovka, monitor

stožár, ruka, váha

dítě, polárník, hračka

značka, světla, ukazatel

Obr. 4. Ilustrativní příklady ztvárnění některých objektů. A – s chybným pojmenováním od pacientů s kognitivní poruchou, B – se správným pojmenováním od pacientů s kognitivní poruchou. Fig. 4. Illustrative examples of some selected objects. A – with naming errors by patients with cognitive impairment, B – with correct naming by patients with cognitive impairment. vání, tj. méně než arbitrárně námi stanovených 90 %, třeba až ke 20 %! [17,19,21]. Procento správného pojmenování stejných obrázků se také liší podle použitého prostředí a jazyka [22]. Například náš vodopád (100 % úspěšnost) má úspěšnost pojmenování v angličtině 90 %, francouzštině 75 %, holandštině 93 %, němčině 98 %, italštině 92 %, španělštině překvapivě 28 % (což se spíše jeví jako chyba sběru či přepisu), švédštině 93 % a ruštině 93 %. Takže až na hrubě vybočující španělštinu může být tento objekt považován za velmi vhodný a univerzální k dalšímu použití ve světovém měřítku, protože má dobrou míru shody pojmenování v mnoha jazycích i bez ohledu na různé ztvárnění. Naopak řetěz je problematický v několika jazycích (česky 99 %, anglicky 98 %, francouzsky 93 %, holandsky 67 %, německy 48 %, italsky 92 %, španělsky 89 %, švédsky 51 %, rusky 40 %) [22]. Mezi důvody diskrepance v kvalitě pojmenování může patřit nevhodný výběr osob v zemích, různé podobné výrazy v daném jazyku a další faktory. Úspěšnost pojmenování závisí i na frekvenci výskytu slov, představitelnosti slov a věku osvojení si slov [23]. Soubor snadno

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 466– 474

pojmenovatelných obrázků obsahuje ve větší míře objekty denní potřeby, např. stůl, židle, váleček, nůžky, brýle. Naopak obtížné obrázky zachycují méně frekventovaná slova osvojená v pozdějším věku, např. totem, robot, Eskymák, lebka, vodopád. Pojmenování obrázků je jeden ze způsobů, který může být užitečný při detekci mírné kognitivní poruchy nebo AN, a to dokonce v jejích časných fázích [24–26]. Je zajímavé, že pacienti s AN s pozdním začátkem a mírnými jazykovými deficity mají větší problémy s testem pojmenování obrázků než pacienti s AN s časným začátkem. Při větších jazykových deficitech tento rozdíl zmizí [27]. Deficity v pojmenování obrázků jsou nespecifické, protože se mohou projevovat i u vaskulární demence, frontotemporální lobární degenerace nebo u zadní korové atrofie. Největší problémy jsou logicky v případě sémantické demence [28–30]. Některé práce se zabývaly vztahem kvality pojmenování a morfologickými změnami mozku. Chyby v pojmenovávání u AN souvisí s atrofií přední části levého temporálního laloku [31]. Jiná práce však ukázala, že atrofizace související s pojmenováním obrázků

postihuje rozsáhlejší oblasti v několika lalocích, např. frontálních, ale především v temporálních a parietálních. Výzkumníky překvapily víceméně symetrické nálezy, když předpokládali převážné postižení řečově dominantní levé hemisféry [32]. Obrázky plánujeme využít k testovým účelům ke zhodnocení anomie a mnestických funkcí. Obrázky obtížné na pojmenování osobami s kognitivními poruchami by mohly být důležité při diagnostice např. sémantické demence, kdy se objevují potíže právě se správným pojmenováním při částečném zachování mnestických funkcí. Naopak k testování paměti je vhodné využít obrázky snadné na pojmenování, aby zapamatování neovlivňovaly problémy s pojmenováním ve fázi učení. Soubor jednoznačně a jednoslovně česky pojmenovatelných obrázků bez omezení kategorií je k dispozici zdarma v černobílém dvourozměrném provedení pro další účely u prvního autora této publikace.

Literatura 1. Bartoš A, Raisová M. Testy a dotazníky pro vyšetřování kognitivních funkcí, nálady a soběstačnosti. Praha: Mladá fronta 2015.

473

SOUBOR OBRÁZKŮ S PROTIKLADNOU NÁROČNOSTÍ POJMENOVATELNOSTI

2. Topinková E, Jirák R, Kožený J. Krátká neurokognitivní baterie pro screening demence v klinické praxi: sedmiminutový screeningový test. Neurol Praxi 2002; 6: 323–328. 3. Bartoš A, Raisová M, Kopeček M. Novelizace české verze Addenbrookského kognitivního testu (ACE-CZ). Cesk Slov Neurol N 2011; 74/107(6): 681–684. 4. Bartoš A, Raisová M, Kopeček M. Důvody a průběh novelizace české verze Addenbrookského kognitivního testu (ACE-CZ). Cesk Slov Neurol N 2011; 74/107(6): e1–e5. 5. Beránková D, Krulová P, Mračková M et al. Addenbrookský kognitivní test – orientační normy pro českou populaci. Cesk Slov Neurol N 2015; 78/111(3): 300–305. 6. Bartoš A, Čermáková P, Orlíková H et al. Soubor jednoznačně pojmenovatelných obrázků k hodnocení a léčbě jazykových a kognitivních deficitů. Cesk Slov Neurol N 2013; 76/109(4): 453–462. 7. Bartoš A. Netestuj, ale POBAV - písemné záměrné Pojmenování OBrázku A jejich Vybavení jako krátká kognitivní zkouška. Cesk Slov Neurol N 2016; 79/112(6): 671–679. 8. Roach A, Schwartz MF, Martin N et al. The Philadelphia Naming Test: scor ing and rationale. Clinical Aphasiology 1996; 24: 121–133. 9. Liu Y, Hao M, Li P et al. Timed picture naming norms for Mandarin Chinese. PloS One 2011; 6(1): e16505. doi: 10.1371/journal.pone.0016505. 10. Bates E, D‘Amico S, Jacobsen T et al. Timed picture naming in seven languages. Psychon Bull Rev 2003; 10(2): 344–380. 11. Nasreddine ZS, Phillips NA, Bedirian V et al. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. J Am Geriatr Soc 2005; 53(4): 695–699. doi: 10.1111/j.1532-5415.2005.53221.x. 12. Bartoš A, Orlíková H, Raisová M et al. Česká tréninková verze Montrealského kognitivního testu (MoCA-CZ1) k časné detekci Alzheimerovy nemoci. Cesk Slov Neurol N 2014; 77/110(5): 587–594 . 13. Bartoš A, Janoušek M, Petroušová R et al. Tři časy Testu kreslení hodin hodnocené BaJa skórováním

474

u časné Alzheimerovy nemoci. Cesk Slov Neurol N 2016; 79/112(4): 406–412. 14. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. „Mini-Mental State“. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975; 12(3): 189–198. 15. Ivanova I, Salmon DP, Gollan TH. The multilingual naming test in Alzheimer‘s disease: clues to the origin of naming impairments. J Int Neuropsychol Soc 2013; 19(3): 272–283. doi: 10.1017/S1355617712001282. 16. Gollan TH, Weissberger GH, Runnqvist E et al. Self-ratings of spoken language dominance: a Multi-Lingual Naming Test (MINT) and preliminary norms for young and ag ing Spanish-English bilinguals. Biling (Camb Engl) 2012; 15(3): 594–615. doi: 10.1017/S13667289 11000332. 17. Snodgrass JG, Vanderwart M. A standardized set of 260 pictures: norms for name agreement, image agreement, familiarity, and visual complexity. J Exp Psychol Hum Learn 1980; 6(2): 174–215. 18. Cycowicz YM, Friedman D, Rothstein M et al. Picture naming by young children: norms for name agreement, familiarity, and visual complexity. J Exp Child Psychol 1997; 65(2): 171–237. doi: 10.1006/jecp.1996. 2356. 19. Brodeur MB, Dionne-Dostie E, Montreuil T et al. The Bank of Standardized Stimuli (BOSS), a new set of 480 normative photos of objects to be used as visual stimuli in cognitive research. PloS One 2010; 5(5): e10773. doi: 10.1371/journal.pone.0010773. 20. Johnston RA, Dent K, Humphreys GW et al. British-English norms and naming times for a set of 539 pictures: the role of age of acquisition. Behav Res Methods 2010; 42(2): 461–469. doi: 10.3758/BRM.42.2.461. 21. O‘Sullivan M, Lepage M, Bouras M et al. North-American norms for name disagreement: pictorial stimuli naming discrepancies. PloS One 2012; 7(10): e47802. doi: 10.1371/journal.pone.0047802. 22. Kremin H, Akhutina T, Basso A et al. A cross-linguistic data bank for oral picture naming in Dutch, English,

German, French, Italian, Russian, Spanish, and Swedish (PEDOI). Brain Cogn 2003; 53(2): 243–246. 23. Šteňová V, Cséfalvay Z. Vplyv charakteristík testových položiek na výkon v teste pomenovania obrázkov u slovensky hovoriacich pacientov s roznou etiológiou mozkovej patológie. Cesk Slov Psychol 2011: 55(6): 486–498. 24. Flicker C, Ferris SH, Crook T et al. Implications of memory and language dysfunction in the naming deﬁcit of senile dementia. Brain Lang 1987; 31(2): 187–200. 25. Hodges JR, Patterson K. Is semantic memory consistently impaired early in the course of Alzheimer‘s disease? Neuroanatomical and diagnostic implications. Neuropsychologia 1995; 33(4): 441–459. 26. Ahmed S, Arnold R, Thompson SA et al. Naming of objects, faces and buildings in mild cognitive impairment. Cortex 2008; 44(6): 746–752. doi: 10.1016/j.cortex.2007.02.002. 27. Imamura T, Takatsuki Y, Fujimori M et al. Age at onset and language disturbances in Alzheimer‘s disease. Neuropsychologia 1998; 36(9): 945–949. 28. Bentham PW, Jones S, Hodges JR. A comparison of semantic memory in vascular dementia and dementia of Alzheimer‘s type. Int J Geriatr Psychiatry 1997; 12(5): 575–580. 29. Rogers TT, Ivanoiu A, Patterson K et al. Semantic memory in Alzheimer‘s dis ease and the frontotemporal dementias: a longitudinal study of 236 patients. Neuropsychology 2006; 20(3): 319–335. doi: 10.1037/08944105.20.3.319. 30. Sugimoto A, Midorikawa A, Koyama S et al. Picture agnosia as a characteristic of posterior cortical atrophy. Eur Neurol 2012; 68(1): 34–41. doi: 10.1159/000335589. 31. Domoto-Reilly K, Sapolsky D, Brickhouse M et al. Naming impairment in Alzheimer‘s disease is associated with left anterior temporal lobe atrophy. Neuroimage 2012; 63(1): 348–355. doi: 10.1016/j.neuroimage.2012.06.018. 32. Ahn HJ, Seo SW, Chin J et al. The cortical neuroanatomy of neuropsychological deﬁcits in mild cognitive impairment and Alzheimer‘s disease: a surface-based morphometric analysis. Neuropsychologia 2011; 49(14): 3931–3945. doi: 10.1016/j.neuropsychologia.2011.10.010.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 466– 474

ZN TE A R ČT M E ÍN S ! I

2. ČESKÁ NEUROLOGICKÁ AKADEMIE Congress Centre Pardubice 20.–21. 9. 2018 Pardubice

Hlavní témata:

• Roztroušená skleróza • Kognitivní poruchy • Cerebrovaskulární onemocnění • Vertebrogenní nemoci

www.neurologickaakademie.cz

DOPIS REDAKCI

LETTER TO EDITOR

doi: 10.14735/amcsnn2018476

Faryngo-cerviko-brachiální varianta Guillain-Barrého syndromu Pharyngo-cervico-brachial variant of Guillain-Barré syndroma Vážená redakce, kombinace parézy cervikálních, brachiálních i orofaryngeálních svalů je charakteristická pro faryngo-cerviko-brachiální variantu (PCB) Guillain-Barrého syndromu (GBS). Nejprve se objevuje slabost šíjových a faryngeálních svalů s dysfagií, pak se parézy šíří na horní končetiny (HK) a jen velmi málo a s latencí i několika týdnů na dolních končetinách (DK) [1]. Většina nemocných vyžaduje tracheostomii a umělou plicní ventilaci (UPV), vzhledem k dysfagii též perkutánní endoskopickou gastrostomii (PEG) a rekonvalescence trvá dlouho. U velké většiny nemocných jsou v séru zvýšeny protilátky proti gangliosidům, a to anti-GT1a [2], u více než 50 % i anti-GQ1b a u 40% i anti-GD1a [3]. Elektrofyziologický nález svědčí pro axonální lézi vč. reverzibilního bloku (reversible conduction failure) [4]. Vzhledem k tomu, že jsme vyšetřovali a léčili nemocného s PCB s tímto descendentním typem parézy a rozvinutým obrazem onemocnění, publikujeme tuto kazuistiku. Šedesátiletý aktivní muž byl přijat na neurologickou kliniku s tím, že od večera začal hůře polykat, špatně se mu artikuluje, má bolesti šíjových svalů. Ráno již má parestezie na akru HK. Před 11 dny prodělal 2 dny trvající průjmovité onemocnění. Při přijetí je nemocný aktivní, má dysartrii, dysfagii, plošší mimiku, menší silou sevře levou oční štěrbinu, není lagoftalmus, jazyk omezeně pohyblivý, nezvedne špičku a hůře mlaskne, cení symetricky, nezapíská, hlavu vleže na zádech nezvedne, kašel je tichý a prodloužený. HK udrží, špetku svede, stisk 0, oslabení je výrazné v oblasti pletence, DK bez sklesu, porucha vibračního čití na HK i DK, reﬂexy C5–8 0, L2–4 nízké, L5–S2 0, zvládne chůzi o širší bázi. V laboratorních odběrech opakovaně zachycena zvýšená kreatinkináza (do 6 μkat/l) jako známka uvolnění enzymu z poškozeného svalu v rámci denervačního syndromu. Nebyly v séru prokázány protilátky proti Campylobacteru jejuni, mozkomíšní

476

mok v den přijetí byl v mezích normy. Byly vyšetřeny protilátky pro gangliosidům – likvor v laboratoři Topelex (silně pozitivní pro GT1a, dále GT1b a GQ1b), sérum v laboratoři Interimun (imunoglobulin G+M: anti-GD1a 265.6 % a anti-GQ1b 91.6 %; anti-GT1a laboratoř nevyšetřuje). Eletrofyziologické vyšetření v den přijetí: nižší senzitivní nervový akční potenciál (SNAP), sumační svalový akční potenciál (CMAP), bez jasných bloků, mírně prodloužená latence F-vln. Repetitivní stimulace (m. abductor digiti minimi, m. trapezius, m. nasalis) v normě. Již druhý den po přijetí musela být provedena intubace s UPV a zavedena nazogastrická sonda. Po 5 dnech provedena tracheostomie a po 10 dnech zaveden PEG. Aplikována prodloužená série plazmaferéz s výměnou celkem 10 200 ml (9 dnů). Prvních 5 dnů se parézy šířily na celé HK, břišní stěnu, méně na levou DK. Pravá DK nebyla postižena. Následně došlo ke stabilizaci onemocnění a zástavě další progrese slabosti. Po celou dobu byla prováděna aktivní rehabilitace na lůžku jednotky intenzivní péče (JIP). V průběhu hospitalizace na JIP byl stav komplikován nevelkou aspirací s poklesem saturace kyslíku, nálezem drobných atelektáz. Odsátí obsahu bronchů pomocí laryngoskopu vedlo ke zlepšení saturace i biochemického nálezu (Astrup). Došlo k částečnému zlepšení hybnosti a po 5 týdnech byl nemocný přeložen do zařízení následné intenzivní péče, stále s umělou plicní ventilací a přísunem výživy pouze cestou PEG. Po 2 měsících od začátku nemoci se hybnost dále zlepšila – sedí na okraji postele, hlavu udrží, mimika je symetrická, dobře artikuluje, stisk oboustranně středně oslaben, ve výdržích bez sklesů HK či DK, neudává poruchy čití. Polyká s obtížemi, příjem potravy většinou přes PEG, má tracheostomii, ale pouze 1 h v noci je zapojen ventilátor. Trvá areﬂexie. Kontrolní EMG s nízkými amplitudami CMAP i SNAP, rychlosti vedení v normě, la-

N. Kopecká1, T. Prax1, J. Tomášek2, E. Ehler1 1

Neurologická klinika FZS UP a Nemocnice Pardubického kraje, a.s., Pardubice 2 Neurologické oddělení, Nemocnice Pardubického kraje, a.s., Chrudimská nemocnice, Chrudim

 doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc., FEAN Neurologická klinika FZS UP a Pardubické krajské nemocnice, a. s. Kyjevská 44 532 03 Pardubice e-mail: edvard.ehler@nempk.cz Přijato k recenzi: 14. 2. 2018 Přijato do tisku: 11. 6. 2018

tence F-vlny do + 20 % nad horní hranicí normy, při vyšetření jehlovou elektrodou vždy přítomny nečetné ﬁbrilace a pozitivní vlny (m. trapezius dx., m. sternocleidomastoideus dx., m. orbicularis oris sin., m. deltoideus sin., m. abductor digiti minimi sin.). Projevy reversible conduction failure (přechodné poruchy vedení) však nebyly prokázány (stále nízké amplitudy CMAP i SNAP). Elektrofyziologické změny měly charakter multifokálního postižení. Po Miller-Fisherově syndromu (5 %) je PCB druhou nejčastější variantou (3 %) GBS. V klinickém obraze se projevuje slabostí šíjového,

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 476– 477

FARYNGOCERVIKOBRACHIÁLNÍ VARIANTA GUILLAINBARRÉHO SYNDROMU

Tab. 1. Diagnostická kritéria faryngo-cerviko-brachiální varianty (PCB) GuillainBarrého syndromu [2]. Charakteristiky vyžadované pro diagnózu PCB relativně symetrická slabost orofaciálních, šíjových, brachiálních svalů s hyporeﬂexií až areﬂexií horních končetin nepřítomnost ataxie, poruchy vědomí či výrazné slabosti dolních končetin monofazický průběh nemoci, interval mezi začátkem a vrcholem orofaciální či slabosti brachiální svalů 12 h až 28 dní, pak následuje klinická stabilizace (plató) nepřítomnost alternativní diagnózy Charakteristiky silně podporující diagnózu PCB příznaky předcházejícího infektu albuminocytologická disociace v mozkomíšním moku neurofyziologický průkaz neuropatie přítomnost protilátek Imunoglobulin G anti-GT1a či anti-GQ1b

orofaryngeálního i brachiálního svalstva [5]. Není přítomna ataxie ani porucha vědomí [6]. PCB je zpočátku často zaměňováno za kmenovou cévní příhodu, myastenii či botulizmus [2]. Z oblasti šíje a faryngu se parézy šíří na HK a pak teprve na trup a DK. Šíření má descendentní směr. U našeho nemocného se nejprve objevila dysfagie, dysartrie, pak oslabení šíjových svalů a teprve po 2–3 dnech i oslabení HK a po týdnu i levé DK. Oslabení může být asymetrické [1] a dle jiných autorů naopak symetrické [2]. PCB varianta zapadá do celého spektra diagnostických jednotek v rámci GBS a tomu odpovídá i překryv proﬁlů antigangliosidových protilátek (tab. 1). I náš nemocný měl asymetrii rozvoje paréz. V typických případech se objevují parestezie na akrech HK a případně DK. Náš nemocný měl bolesti v šíji s projekcí do dolní poloviny obličeje a do paží. V 50 % se objevují léze mozkových nervů a rovněž v 50 % aspirace. Náš pacient měl oslabení mimického svalstva, více vlevo a rovněž aspiroval. Aspirát byl z bronchů odsát bronchoskopicky. Protilátky proti gangliosidům jsou důležitou součástí diagnostiky PCB. Waker-

ley et al udávají 100% přítomnost anti-GT1a a u více než 50 % současně i anti-GQ1b. Protilátky proti GT1a zkříženě reagují s anti-GQ1b [2]. Yuki nalezl vedle anti-GT1a a anti-GQ1b také anti-GD1a [3]. Katirji et al udávají přítomnost anti-GT1a asi u poloviny a anti-GQ1b asi u třetiny nemocných [1]. Wakerley et al zdůrazňují, že jsou to právě anti-GT1a, které se koncentrují v nervech zásobujících cervikální, orofaryngeální a brachiální svalstvo [2]. V imunochemické studii byla prokázána podstatně výraznější přítomnost GT1a antigenu v n. vagus, glossopharyngeus než GQ1b, zatímco v okohybných nervech byly oba antigeny přítomny v přibližně stejné míře [7,8]. Náš nemocný měl silně pozitivní všechny tyto tři protilátky v likvoru a velmi vysokou hladinu anti-GD1a a vysokou GQ1b v séru. Z patogenetického pohledu je PCB fokální varianta akutní motorické axonální neuropatie. Jedná se tedy o nodo-paranodopatii s reversible conduction failure. S primárně axonálním postižením je v souladu snížení amplitud SNAP i CMAP bez prodloužení distální motorické latence (DML), bez elektrofyziologických známek demy-

elinizace a remyelinizace a u části nemocných s rychlou úpravou kliniky i neurofyziologického nálezu. Mikroorganizmy mající GT1a/GQ1b epitop indukují tvorbu imunoglobulinu G anti-GT1+ protilátek, které se pak navážou na nodální axolemu či na neuromuskulární junkci periferních nervů inervujících orofaryngeální a cervikobrachiální svalstvo. Porucha axolemy v oblasti Ranvierových zářezů – s vymizením natriových kanálů i rozšířením nodů – je podstatou reverzibilní poruchy vedení i potenciální časné reverzibility stavu [2]. U nemocných s nodopatií, u kterých nedojde k progresi do axonální léze, je možno očekávat zlepšení v průběhu 2–3 týdnů. PCB se vyznačuje parézou orofaryngeálního, šíjového a brachiální svalstva s areﬂexií na HK a descendentním šířením na DK. Nemoc má monofázický průběh. U většiny nemocných se nalézají vysoké titry protilátek proti gangliosidům GT1a a GQ1b, které se přímo podílejí na patofyziologii PCB. Jedná se axonální neuropatii vyznačující se nízkými CMAP a SNAP při kondukčních studiích, s normální DML i rychlostmi vedení a různě výrazným nálezem ﬁbrilací a pozitivních vln.

Literatura 1. Katirji B, Kaminski HJ, Ruff RL. Neuromuscular disorders in clinical practice. New York: Springer 2014. 2. Wakerley BR, Yuki N. Pharyngo-cervico-brachial variant of Guillain-Barré syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85(3): 339– 344. doi: 10.1136/ jnnp-2013-305397. 3. Yuki N. Guillain-Barré syndrome and anti-aganglioside antibodies: a clinical-scientist’s journey. Proc Jpn Acad, Ser B Phys Biol Sci 2012; 88(7): 299– 326. 4. Kuwabara S, Yuki N. Axonal Guillain-Barré syndrome: concepts and controversies. Lancet Neurol 2013; 12(12): 1180– 1188. doi: 10.1016/ S1474-4422(13)70215-1. 5. Dimachkie MM, Barohn RJ. Guillain-Barré syndrome and variants. Neurol Clin 2013; 31(2): 491– 510. doi: 10.1016/ j.ncl.2013.01.005. 6. Lametery E, Dubois-Teklali F, Millet A et al. Pharyngeal-cervical-brachial syndrome: a rare form of Guillain-Barré syndrome with severe acute bulbar palsy. Arch Pediatr 2016; 23(2): 176– 179. doi: 10.1016/ j.arcped.2015.11.005. 7. Koga M, Yoshino H, Morimatsu M et al. Anti-GT1a IgG in Guillain-Bar ré syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 72(6): 767– 771. 8. Kuwabara S, Sekiguchi Y, Misawa S. Electrophysiology in Fisher syndrome. Clin Neurophysiol 2017; 128(1): 215– 219. doi: 10.1016/ j.clinph.2016.11.009.

Na webu csnn.eu je k dispozici rozšířená verze tohoto článku.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 476– 477

477

LETTER TO EDITOR

DOPIS REDAKCI

doi: 10.14735/amcsnn2018csnn.eu2

Orolingual bradykinin angioedema after tissue plasminogen activator in acute stroke – treatment with or without C1-esterase inhibitor Bradykininem indukovaný angioedém po podání tkáňového aktivátoru plazminogenu u akutní cévní mozkové příhody – terapie s nebo bez inhibitoru C1 esterázy Dear Editor, The aim of this report is to compare the treatment of a bradykinin-induced orolingual angioedema (BiA) after recombinant tissue plasminogen activator (rtPA) administration in two ischemic stroke patients, and to show how C1-esterase inhibitor (C1-INH) reduces the risk of hypoxia from an obstruction in BiA. Orolingual angioedema is a sudden complication, a rapid progression of swelling, which can cause acute upper obstruction of the airways with the risk of acute hypoxia. Angioedema can occur for a variety of reasons, one of which is rtPA used in acute ischemic stroke patients. The incidence of angioedema after alteplase administration in ischemic stroke varies, with 7.9% being the highest reported in a study by Hurford et al [1]. From a pathophysiological point of view, acute swelling of skin and subcutaneous tissue in angioedema occurs due to two dif ferent mechanisms (Fig. 1). Histamine-in duced angioedema is usually allergy-related and can be treated with antihistamines, steroids and adrenalin administration. In contrast, BiA cannot be treated by the aforementioned drugs, since its development is based on dif ferent bio chemical pathways. However, it can be treated with C1-INH. The BiA mechanism is based on bradykinin induc ing vasodilatation and increased endothelial permeability after being released from high-molecular-weight kininogen by the action of plasma kallikrein. Angiotensin-converting enzyme (ACE)

478

inhibitors reduce bradykinin degradation and this explains why the risk of BiA development is increased among people taking ACE inhibitors [1–3]. Acute hypoxia in acute ischemic stroke patients can worsen morbidity and mortality due to secondary brain damage. This complication therefore necessitates urgent treatment [4–5]. In our neurocritical care unit during the period 2014–2016, out of 489 ischemic stroke patients who received alteplase, angioedema occurred in two cases (0.4%), both of whom had BiA and had been using ACE inhibitors for arterial hypertension (AH). The edema in these patients did not respond to classic allergy therapy. The BiA of the ﬁrst patient was resolved with an urgent video-assisted orotracheal intubation without C1-INH, while the second patient received C1-INH. This treatment was made available in our neurocritical care after the ﬁrst dramatic situation. The case reports are reported with written consent for publication. Patient 1 without C1-INH – a 78-year-old woman with a history of AH treated for 2 years with ACE inhibitors and no known allergies or BiA was admitted with severe aphasia and right-sided hemiparesis (3/5). Her admission National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) was 13. Brain CT showed no apparent acute ischemic or hemorrhagic lesion, CT angiography showed no vessel occlusion so intravenous alteplase (75 mg) administration was started 150 min after the onset of symptoms. After 110 min, she suddenly developed severe orolingual

V. Špatenková1, D. Šímová2, V. Beneš 3rd 3, J. Jedlička1 1

Neurocenter, Neurointensive Care Unit, Regional Hospital Liberec, Czech Republic 2 Neurocenter, Department of Neurology, Regional Hospital Liberec, Czech Republic 3 Neurocenter, Department of Neurosurgery, Regional Hospital Liberec, Czech Republic

 MUDr. Věra Špatenková, Ph.D. Neurocenter, Neurointensive Care Unit Regional Hospital Liberec Husova 10 46063 Liberec Czech Republic e-mail: vera.spatenkova@nemlib.cz Accepted for review: 15. 10. 2017 Accepted for print: 5. 3. 2018

and airway edema (Fig. 2A) which did not respond to adrenalin, steroids and antihistamines. Urgent video-assisted orotracheal intubation took place without any complications. The patient underwent 18 h of ventilation until edema resolution and was extubated without dif ficulties. Her neurological status partially improved (NIHSS 6) upon discharge. Patient 2 with C1-INH – a 77-year-old woman with a history of AH treated for 3 years

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 478– 480

OROLINGUAL BRADYKININ ANGIOEDEMA AFTER TISSUE PLASMINOGEN ACTIVATOR IN ACUTE STROKE

Fibrinolytics system plasminogen plasminogen rt-PA rt-PA C1-INH C1-INH plasmin plasmin factor IIII factor factorXIIa factor XIIa C1-INH C1-INH

C1-INH C1-INH

C1-INH C1-INH prekallikrein prekallikrein

Kallikrein-kinin system

C1 C4 C2 C3, C5 C3a, C5a

kallikrein kallikrein highigh molecular weight kininogen

Complement pathway

C1-INH C1-INH bradykinin bradykinin

mast mast cell degranulation degranulation

ACE ACE

complement pathway C1, C2, C3, C3a, C4, C5a

histamine (anaphylactics)

Fig. 1. An abbreviated overview of histamine and bradykinin-induced angioedema. ACE – angiotensin-converting enzyme; C1-INH – C1-esterase inhibitor; rt-PA – recombinant tissue plasminogen activator

Fig. 2. Angioedema in patient 1 necessitating urgent orotracheal intubation (A). Development bradykinin-induced angioedema in patient 2 (B) and its resolution after C1-esterase inhibitor administration (C). with ACE inhibitors and no known allergies or BiA was admitted with dysarthria and rightsided faciobrachial paresis (NIHSS 4). Brain

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 478– 480

CT showed no apparent ischemic or hemorrhagic lesion, CT angiography showed embolic material in the distal branch of the

middle cerebral artery. Intravenous alteplase was started 180 min after the onset of symptoms (70 mg). Her neurological deﬁcit

479

OROLINGUAL BRADYKININ ANGIOEDEMA AFTER TISSUE PLASMINOGEN ACTIVATOR IN ACUTE STROKE

progressed after 30 min (NIHSS 10). Alteplase administration was stopped. No changes could be detected on the urgent brain CT, so alteplase was restarted. After 70 min, the development of a right-sided upper lip, face and neck edema was noted (Fig. 2B). Rapid progression led to dyspnea and dysphagia. Administration of adrenalin, steroids and antihistamines was inef fective, so C1INH (complement C1-esterase inhibitor Berinert®, 1500 international units) was applied. A very prompt resolution (30 min) of dysphagia and dyspnea was observed followed by gradual edema regres sion (Fig. 2C), and no orotracheal intubation was necessary. She experienced almost a full neurological recovery (NIHSS 1) upon discharge. Serious allergic reactions (anaphylaxis) after thrombolytic therapy with rtPA have been observed during the treatment of acute ischemic stroke and Hurford even reported a 7.9% incidence of this complication after alteplase administration in ischemic stroke patients [1]. Upon onset of angioedema, we should bear in mind that angioedema can occur as a result of two dif ferent mechanisms, histamine or BiA as shown in Fig 1. These diﬀerent mechanisms giving rise to angioedema require diﬀerent treatments. Allergy-related angioedema can be treated by antihistamines, steroids and adrenalin

480

administration. In contrast, BiA can be treated by C1-INH. This medication was also used in a minority of cases in the Hurford΄s study. Therefore, from a practical viewpoint, when the usual allergy treatments are ineffective, and in addition when the patient is using ACE inhibitors, we might consider BiA. BiA is a sudden life-threatening complication due to the rapid progression of swelling causing acute obstruction of the airways. In order to prevent hypoxia, this complication must be resolved quickly by an expert physician who is skilled in perform ing video-as sisted orotracheal intubation to avoid the last possible solution of a coniopuncture. Our first case report shows that although the patient was successfully intubated, without complications or hypoxia, we felt the need to pay attention to this issue and to keep C1-INH available for acute use in our neurocritical care unit. We were therefore able to eﬀectively administer it to our second presented patient with BiA, who did not need intubation. Even though our neurocritical care unit has a much lower incidence of orolingual angioedema than in the literature, we wanted to draw attention to this serious complication after alteplase treatment in acute stroke patients in neurocritical care. The question remains why our incidence of

angioedema is so low in comparison with the Hurford΄s study, but in any case, orolingual angioedema is a risk factor for acute hypoxia, since it can be a fatal complication and therefore necessitates urgent treatment. When the usual anti-allergic measures are ineﬀective, and in addition the patient is using ACE inhibitors, BiA should be suspected and C1-INH can be considered for treatment of angioedema in order to avoid urgent endotracheal intubation or emergency cricothyroidotomy.

References 1. Hurford R, Rezvani S, Kreimei M et al. Incidence, predictors and clinical characteristics of orolingual angio-oedema complicating thrombolysis with tissue plasminogen activator for ischaemic stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015; 86(5): 520–523. doi: 10.1136/jnnp2014-308097. 2. Hill MD, Lye T, Moss H et al. Hemi-orolingual angioedema and ACE inhibition after alteplase treatment of stroke. Neurology 2003; 60(9): 1525–1527. 3. Engelter ST, Fluri F, Buitrago-Tellez C et al. Life-threatening orolingual angioedema during thrombolysis in acute ischemic stroke. J Neurol 2005; 252(10): 1167–1170. doi: 10.1007/s00415-005-0789-9. 4. Bernstein JA, Moellman J. Emerging concepts in the diagnosis and treatment of patients with undiﬀerentiated angioedema. Int J Emerg Med 2012; 5(1): 39. doi: 10.1186/1865-1380-5-39. 5. Pahs L, Droege C, Kneale H et al. A novel approach to the treatment of orolingual angioedema after tissue plasminogen activator administration. Ann Emerg Med 2016; 68(3): 345–348. doi: 10.1016/j.annemergmed.2016.02. 019.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 478– 480

LETTER TO EDITOR

DOPIS REDAKCI doi: 10.14735/amcsnn2018481

Oboustranná paréza nervus abducens po úrazu hlavy a krční páteře Bilateral abducens nerve palsy after head and cervical spinal injury Vážená redakce, autoři prezentují vzácný případ a anatomickou studii oboustranné parézy VI. hlavového nervu (HN) po traumatu hlavy a krční páteře. Na akutní příjem byla přivezena 69letá účastnice autonehody. Při vědomí, Glasgow coma scale 15, neurologicky s levostrannou těžkou hemiparézou, lehkou anizokorií

dobře reagující na osvit a náznakem parézy pohledů do stran. Hornerův syndrom nebyl prokázán. Na CT mozku a krční páteře se objevil hemocefalus, hematom ve třetí a čtvrté komoře i ve velkém týlním otvoru, dále subarachnoidální hemoragie (SAH) v ambientních cisternách a v okolí prodloužené míchy ventrálně před míchou až k C2–3. V moz-

M. Bolcha, P. Vachata, M. Sameš Neurochirurgická klinika, Univerzita J. E. Purkyně a Masarykova nemocnice Ústí nad Labem

 MUDr. Martin Bolcha Neurochirurgická klinika, Univerzita J. E. Purkyně a Masarykova nemocnice Ústí nad Labem Sociální péče 12A 401 13 Ústí nad Labem e-mail: martin.bolcha@kzcr.eu Přijato k recenzi: 18. 10. 2017 Přijato do tisku: 5. 3. 2018

Obr. 1. Anatomická sekce inferomediálního trojúhelníku baze lební. Na posledním záběru porovnání apexu pyramidy s hrotem propisky, apex pro názornost označen černě. III-VI – hlavové nervy; ACI – arteria carotis interna; AP – apex pyramidy; DK – Dorellův kanál; PCL – petroclinoidní ligamentum – Grüberovo; PCP – processus clinoideus posterior, SC – sinus cavernosus Fig. 1. The anatomical study of the inferomedial triangle of the cranial base. On the last picture is a comparison of the petrous apex with the pen tip, where the apex is marked in black for clarity. III-VI – cranial nerves; ACI – arteria carotis interna; AP – petrous apex; DK – Dorello´s canal; PCL – petroclinoid ligament – Gruber´s ligament; PCP – posterior clinoid proces; SC – cavernous sinus

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 481– 483

481

OBOUSTRANNÁ PARÉZA NERVUS ABDUCENS PO ÚRAZU HLAVY A KRČNÍ PÁTEŘE

oko PCL

FOS DK A P

kmen

Obr. 2. Schéma možností poškození nervus abducens při úrazu krční páteře během jeho průběhu. Červené šipky znázorňují hyperextenční poranění, modré šipky hyperflekční poranění. VI – nervus abducens; AP – apex pyramidy; DK – Dorellův kanál; FOS – fissura orbitalis superior, PCL – petroklinoidní ligamentum Fig. 2. Diagram of possible damage of the abducens nerve during cervical spinal injury during its course. Red arrows show hyperextension injury, and blue arrows show hyperflective injury. VI – abducens nerve; AP – petrous apex; DK – Dorello´s canal; FOS – superior orbital fissure; PCL – petroclinoid ligament kové tkáni se traumatické změny neprokázaly. CT sken odhalil mimo jiné frakturu obratle C2 typ Levine Ia, dále Anderson, d’Alonso III typu a fisuru okcipitálního kondylu vlevo. Dále jsme provedli MR krční páteře, která diagnostikovala traumatickou disrupci disků C2/3 a C6/7. V C2/3 s hmotami disku i v páteřním kanále a tlakem na durální vak. Na sekvencích STIR se objevila disrupce v segmentu C2/3 hlavně v zadní části páteře interligamentózně, naopak v C6/7 došlo k ruptuře v předním segmentu. To potvrdilo mechanizmus úrazu flekčně/extenční. Mícha byla bez známky myelopatie. Pacientka podstoupila přední mikrodiskektomii C2/3 + C6/7 s osteosyntézou segmentů autograftem, titanovou dlahou a fixací bikortikálními šrouby. V pooperačním období se zlepšila levostranná hemiparéza do lehké, hypestezie nebyla přítomna, avšak naplno se vyjádřila těžká paréza abducentů bilaterálně. Pacientka byla propouštěna zcela při vědomí, s oboustrannou plegií

482

VI. HN a s lehkou levostrannou hemiparézou akcentovanou v segmentech C4–5 vlevo. Pacientka dochází na pravidelné kontroly. MR mozku a krční páteře 5 měsíců po úrazu neprokázala žádný patologický nález. Po intenzivní rehabilitaci přetrvává lehká paréza pletence levé horní končetiny, jinak je pacientka bez neurologických obtíží, soběstačná a po 11 měsících došlo k návratu funkce na obou VI. HN ad integrum. Důvod levostranné hemiparézy se z provedených vyšetření MR a CT mozku a krční páteře určit nepodařilo. Nervus abducens je čistě motorický nerv inervující musculus rectus bulbi lateralis. Nerv vzniká z jádra, které leží pod colliculus facialis, vystupuje z kmene na rozhraní prodloužené míchy a pontu v bulbopontinním sulku a směřuje anteriorně a lehce laterálně. Stoupá v subarachnoidálním prostoru ve směru klivu asi 15 mm, poté se ohýbá přibližně v úhlu 120° a proniká durou pevným otvorem do extradurálního prostoru

do tzv. Dorellova kanálu. Dorellův kanál s nervem podbíhá petroklinoidní ligamentum (Grüberovo), jež je napjato shora mezi processus clinoideus posterior a zdola hrotem pyramidy. Celý prostor extradurálního průběhu abducentu v Dorellově kanálu je vymezen do tzv. inferomediálního trojúhelníku baze lební. Trojúhelník je ohraničen vpředu apexem processus clinoideus posterior, v zadní části pak durálním vstupem IV. HN (laterosuperiorní roh trojúhelníku) a durálním vstupem VI. HN (lateroinferiorní roh). V prostoru tohoto trojúhelníku se nerv dostává ke kavernóznímu sinu, kde se nachází pod a mediálně od III. HN a laterálně od vnitřní karotidy [1] (obr. 1). V Dorellově kanálu je nerv fixován sekundárními obaly tvořenými částí dury či arachnoidey, kterými je nerv pevně uchycen ve svém průběhu, a tudíž při traumatu zranitelnější než jiné hlavové nervy. Cévní zásobení dané oblasti zajišťuje laterální klivální arterie, jež pochází z meningeální větve meningohypofyzeálního trunku kavernózní části vnitřní karotidy [2]. Do orbity nerv vchází ﬁssurou orbitalis superior, inferiorně od III. a IV. HN. Nerv se může před vstupem do Dorellova kanálu rozštěpit, kdy jedna větev Grüberovo ligamentum podbíhá a druhá přechází nad ligamentem. V kavernózním sinu se větve opět sjednocují, či vzácně jdou obě větve oddělené až ke vstupu do musculus rectus bulbi lateralis. Jednostranná paréza abducentu je vzácná komplikace po úrazech hlavy a krční páteře. Oboustranná je ještě vzácnější. Je popsána jen přibližně ve třech desítkách případů, často ve spojení s těžkými a mnohdy s životem neslučitelnými úrazy [3]. Příčina úrazu abducentního nervu je shledávána nejen v jeho největší délce (a tím vulnerabilitou při nejdelší intrakraniální expozici) ze všech kraniálních nervů, ale i v jeho průběhu, zejména ve strukturách Dorellova kanálu. Je popisováno několik mechanizmů postižení abducentů při úrazech krční páteře. Teorie Schneidera a Johnsona je poranění o Grüberovo ligamentum (petroclinoideální ligamentum) při kraniálním a posteriorním pohybu kmene při hyperextenčním poranění u katovské fraktury při dislokaci C1–2 [4]. Takagi uvažuje naopak o poranění o hranu apexu pyramidy při hyperflekčním poranění [5]. U atlanto-okcipitální dislokace popisují Garton et al poranění abducentu o disruptovanou tektoriální membránu, přítomen bývá i epidurální hematom v oblasti klivu [6]. Dengler et al popisují poranění abducentů při li-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 481– 483

OBOUSTRANNÁ PARÉZA NERVUS ABDUCENS PO ÚRAZU HLAVY A KRČNÍ PÁTEŘE

gamentózním distrakčním poranění C1–2, bez porušení tektoriální membrány, kaudálním posunem pontomedulárního komplexu a uskřinutím abducentů o durální vstup do Dorellova kanálu [7]. Studie vektorů síly autorů Uzan et al ukazuje možnost poranění abducentů jak při hyperﬂexi, tak i při hyperextenzi [8] (obr. 2). Častěji se vyskytuje poranění abducentů spojené s patologiemi intrakraniálními. Důvody jsou kraniotraumata, zejména při frakturách baze lební – hlavně pyramidy. Dále při zvýšeném intrakraniálním tlaku útlakem ﬁxovaného nervu ve výše zmíněných strukturách [9]. Někteří autoři uvádí i etiologii ischemickou, kdy vlivem posttraumatické ischemie či vazospazmů po ruptuře aneuryzmatu dochází k poruše cévního zásobení nervu samotného či hypoxii jádra nervu [3]. Zajímavou a možnou příčinou u naší pacientky by mohla být i SAH, tlak retrokliválního hematomu, tlak hematomu v bazálních cisternách (zejména v interpedunkulární) nebo porucha cirkulace a tlak mozkomíšního moku vlivem subarachnoidálních hematomů [10]. K spontánnímu obnovení funkcí oboustranně postižených VI. HN

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 481– 483

dochází přibližně v 50 % případů (z toho u třetiny jen parciální), a to v průměru do 6 měsíců [3]. Příčinou oboustranného poranění nervus abducens v prezentovaném případě bylo nejpravděpodobněji poranění ﬁxovaných nervů v rigidních strukturách jejich intrakraniálního průběhu vlivem ﬂekčně-extenčního poranění krční páteře, ale současně nemůžeme vyloučit podíl traumatické SAH v bazálních cisternách. Nejen při kraniocerebrálním poranění, ale i při poranění krční páteře může vzácně dojít k poranění VI. HN. Oboustranné postižení bývá často spojeno s těžkými úrazy hlavy a krční páteře. Máme-li na toto podezření, je nutné provést kompletní radiologické vyšetření (CT i MR) hlavy a krční páteře a po neodkladné intenzivní péči zajistit následnou rehabilitaci a dispenzarizaci v odborných ambulancích. Ke spontánní obnově funkce nervů dojde u 50 % pacientů, a to v průměru do 6 měsíců, jistě však do 1 roku.

Literatura 1. Dolenc VV. Microsurgical anatomy and surgery of the central skull base. In: Paraclival region, inferomedial triangle. Wien: Springer-Verlag Wien 2003: 29–31.

2. Kshettry VR, Lee JH, Ammirati M. The Dorello canal: historical development, controversies in microsurgical anatomy, and clinical implications. Neurosurg Focus 2013; 34(3): E4. doi: 10.3171/2012.11.FOCUS12344. 3. Fam DJ, Baharnoori M, Kassardjian CD et al. Posttraumatic bilateral abducens nerve palsy: mechanism of injury and prognosis. Can J Neurol Sci 2015; 42(5): 344–346. doi: 10.1017/cjn.2015.57. 4. Schneider RC, Johnson FD. Bilateral traumatic abducens palsy. A mechanism of injury suggested by the study of associated cervical spine fractures. J Neurosurg 1971; 34(1): 33–37. 5. Takagi H, Miyasaka Y, Kuramae T et al. Bilateral traumatic abducens nerve palsy without skull fracture or intracranial hematoma-a report of 3 cases and consideration of the mechanism of injury (author‘s transl). No Shinkei Geka 1976; 4(10): 963–969. 6. Garton HJ, Gebarski SS, Ahmad O et al. Clival epidural hematoma in traumatic sixth cranial nerve palsies combined with cervical injuries. J Neuroophthalmol 2010; 30(1): 18–25. doi: 10.1097/WNO.0b013e3181ce14ae. 7. Dengler BA, Bartanusz V. Bilateral abducens nerve palsy following ligamentous C1–C2 distraction. Eur Spine J 2014; 23 (Suppl 2): 248–252. doi: 10.1007/s00586-013-3121-x. 8. Uzan M, Hanci M, Sarioğlu AC et al. Bilateral traumatic abducens nerve paralysis with cervical spine ﬂexion injury. Eur Spine J 1996; 5(4): 275–277. 9. Lee SJ, Yang HK, Ji MJ et al. Delayed unilateral abducens nerve palsy following contralateral post-traumatic epidural hematoma. Br J Neurosurg 2016; 30(1): 120–121. doi: 10.3109/02688697.2015.1073221. 10. Koskela E, Laakso A, Kivisaari R et al. Eye movement abnormalities after a ruptured intracranial aneurysm. World Neurosurg 2015; 83(3): 362–367. doi: 10.1016/j.wneu.2014.04.059.

483

DOPIS REDAKCI

LETTER TO EDITOR

doi: 10.14735/amcsnn2018484

Huntingtonova nemoc se začátkem v seniu – přehlížená diagnóza Late-onset Huntington’s disease – an overlooked diagnosis Vážená redakce, adultní varianta Huntingtonovy nemoci (HN) obvykle začíná mezi 30. a 50. rokem života. Pro senilní formy HN s počátkem po 60. roce života (4,4–11,5 % případů) je typický pozvolný rozvoj neinvalidizujícího choreatického syndromu a zpočátku neinvalidizujícího kognitivního deﬁcitu [1]. 79letý pacient byl doporučen k vyšetření s kognitivním deficitem dosahujícím stupně mírné demence s poruchou stability stoje a chůze v rámci paleocerebelárního syndromu a lehkého neocerebelárního syndromu oboustranně. Obtíže začaly před 10 lety náhle, tehdy byl stav uzavřen jako lakunární ischemická kmenová CMP. Na CT mozku (obr. 1) byla nalezena atrofie mozku kortikální i subkortikální i lehká leukoaraióza. Podle pacienta došlo spontánně k úpravě stavu. Před 3 lety nastala u pacienta náhlá recidiva poruchy stability chůze a nově se objevily poruchy paměti se zpomalením psychomotorického tempa. Stav byl uzavřen jako nová lakunární CMP. Při prvním vyšetření v Mini-Mental State Examination (MMSE) dosáhl vyšetřovaný

23 bodů. Řeč byla lehce dysartrická, její tempo zpomalené, charakter dysartrie nevylučoval mozečkovou symptomatiku, nebyla vyjádřena jednoznačně sakadovaná řeč, ale dysartrie byla spíše extrapyramidového, hyperkinetického typu, taxe zejména na horních končetinách byla narušována mírnými dyskinézami choreatického typu. V chůzi byla rozšířená báze, instabilní bez lateralizace, zejména při otočce. Při tandemové chůzi byl výrazně instabilní. Posturální instabilita byla patrná i při opakovaném provedení pull testu. Chorea narušovala délku, pravidelnost a rychlost kroků. Během chůze se objevovaly ojedinělé rychlé pohyby rameny a náhlé stočení trupu do rotace, které působilo jako vyrovnávání nestability. V rodinné anamnéze bylo zjištěno, že jeho matka zemřela na karcinom v gynekologické oblasti v 45 letech, otec zemřel na CMP v 76 letech. Pacient měl celkem 8 sourozenců, z nich je 6 v současnosti žijících. Dva jeho bratři již zemřeli, ale příčinu úmrtí se nepodařilo zjistit. Následně vyšlo najevo, že jeho 70letý bratr více než 5 let trpí geneticky veriﬁkovanou HN s alelickou kompozicí

P. Ressner, P. Bártová, J. Horáková, P. Krulová, V. Jaremová, D. Beránková, M. Bar Neurologická klinika FN Ostrava

 MUDr. Pavel Ressner, Ph.D. Neurologická klinika FN Ostrava 17. listopadu 1790 708 52 Ostrava-Poruba e-mail: pavel.ressner@seznam.cz Přijato k recenzi: 28. 10. 2017 Přijato do tisku: 10. 4. 2018

Obr. 1. CT mozku z roku 2006, nativní zobrazení. Atrofie mozku kortikosubkortikální, lehké známky subkortikální mikroangiopatie, atrofie caput nuclei caudati oboustranně. Fig. 1. CT brain scan from 2006, non-enhanced. Corticosubcortical atrophy and slight subcortical leukoaraiosis, bilateral atrophy of the caudate nucleus.

484

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 484– 486

HUNTINGTONOVA NEMOC SE ZAČÁTKEM V SENIU  PŘEHLÍŽENÁ DIAGNÓZA

Obr. 2. MR mozku z roku 2016, FLAIR. Leukoaraióza a drobné ischemické lakuny v bazálních gangliích oboustranně, atrofie mozku kortikosubkortikální, atrofie caput nuclei caudati oboustranně (označeno šipkami). Fig. 2. MRI brain scan from 2016, FLAIR. Leucoaraiosis and small post-ischemic lacunes in bilateral basal ganglia, corticosubcortical brain atrophy, bilateral atrophy of the caudate nucleus (arrows). 17/41 CAG tripletů. Dále se ukázalo, že jediná jeho sestra, v současnosti 89letá, je umístěna v zařízení pro dlouhodobě nemocné seniory po pádu s poraněním hlavy, má poruchy stability stoje a chůze a demenci, geneticky nebyla vyšetřena. Pacient má dvě dcery, jednu dceru 55letou, nemocnou údajně s mozkomíšní RS, která odmítá vyšetření zaměřené na HN, a druhou, zdravou, 57letou dceru. Babička i dědeček z matčiny i otcovy strany neměli příznaky poruch hybnosti, chování či demenci, pacient je znal. Byla provedena MR mozku (obr. 2), kde se ukázala již dříve popisovaná kortikální atrofie, vaskulární změny v bílé hmotě hemisfér a symetrická atrofie striata. Neuropsychologické vyšetření prokázalo lehký syndrom demence subkortikálního typu. Náhled pacienta byl částečně snížený. Po písemném souhlasu pacienta byl proveden odběr na DNA analýzu, a následně se tak potvrdila klinická diagnóza HN (17/40 CAG tripletů). Přestože v průběhu následujících 2 let chorea a posturální instabilita pozvolna progredovaly, pacient je stále schopen pohybovat se samostatně a bez pádů. Kognitivní deﬁcit se orientačně výrazněji nezhoršil (poslední MMSE po 2 letech 22 bodů) a závažné poruchy chování nevykazuje. Pozdní nástup HN je obvykle velmi pozvolný. Z neurologických příznaků dominuje neinvalidizující a mnohdy jen diskrétní choreatický syndrom. Kognitivní deﬁcit progreduje pomalu. Proto je u mnohých pacientů nemoc dlouho nerozpoznána nebo diagnostikována až zpětně na základě manifestace v další generaci [1]. U našeho pacienta

byly pozorovány výše popsané poruchy chůze s nestabilitou a porucha cílené taxe na horních a dolních končetinách, které byly zpočátku mylně považovány za mozečkové příznaky. Pohyby rameny, náhlé stočení trupu do rotace, které působilo jako vyrovnávání nestability, vedly naše úvahy dále k možnosti choreatického syndromu. Mírné choreatické pohyby mohou narušovat cílenou taxi a tak nemusí být považovány primárně za choreu. U jedinců s pozdní formou HN se nejčastěji prokáže 36–42 CAG tripletů. S rostoucím počtem CAG tripletů je tendence ke snižování věku klinického počátku nemoci HN [2]. I u jedinců se stejnou alelickou kompozicí se věk nástupu nemoci může lišit o více než 20 let [3]. Prezentovaný pacient má alelickou kompozici CAG repetic v mutovaném genu 17/40. 40 repetic CAG je již v pásmu plné penetrace genu, ale je na jeho spodní hranici. Proto lze předpokládat pozdní začátek onemocnění v souladu s literárními údaji viz výše. Stabilita klinického stavu pacienta ale dává možnost i podílu cévní etiologie potíží, neboť na MR mozku je patrna leukoaraióza s mikroangiopatií i v bazálních gangliích. Onemocnění sestry pacienta v 89 letech s demencí a pády nevylučuje rovněž počátek HN, ale nemáme možnost doplnit genetické vyšetření. U 70letého bratra pacienta byl začátek HN zaznamenán v 65 letech při alelické kompozici 17/41. Má téměř stejný rozsah CAG repetic jako náš pacient. U našeho pacienta je možné, že se první příznaky objevily již v 69 letech, kdy byly považovány za CMP, nebo v 75 letech, kdy byly považo-

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 484– 486

vány za recidivu CMP. I přes možný rozdíl ve věku začátku HN u našeho pacienta a jeho bratra, jenž činí 10 let, tento rozdíl v začátku HN koresponduje s údaji v literatuře [4,5]. Alelická kompozice u prezentovaného pacienta dává také možnost další úvaze, a sice že onemocnění bylo předáno paternální hereditou od otce, který měl méně repetic, a byl tedy v pásmu normy nebo v pásmu s neúplnou penetrací. Maternální přenos rovněž nelze vyloučit, neboť matka pacienta zemřela ve středním věku, tudíž i před případným možným transparentním začátkem onemocnění. Na CT mozku našeho pacienta (obr. 1) je patrna atrofie mozku, leukoaraióza není výrazněji vyjádřena, je přítomna již atrofie caput nuclei caudati (CNC) oboustranně. K rozvoji makroskopicky patrné atrofie CNC dochází mnoho let před klinickou manifestací HN [6]. Při současném výskytu chorey, kognitivního deficitu anebo poruchy chování v seniu je vždy nutno myslet jak na běžné příčiny (vaskulární a poléková chorea), tak i na vzácné diagnózy (např. spinocerebelární ataxii typu 17, FXTAS, HN) [2,7]. Je nutno vždy vycházet z komplexního a kompletního vyšetření pacienta, kde možná opomenutí nebo nedostatek informací i z oblasti rodinné a osobní anamnézy mohou výrazně oddálit správné stanovení diagnózy.

Literatura 1. Chaganti SS, McCruscer EA, Loy CT. What we know about late onset Huntington’s disease? J Huntington Dis 2017; 6(2): 95–103. doi: 10.3233/JHD-170247.

485

HUNTINGTONOVA NEMOC SE ZAČÁTKEM V SENIU  PŘEHLÍŽENÁ DIAGNÓZA

2. Roth J. Huntingtonova nemoc. Cesk Slov Neurol N 2010; 73/106(2): 107–123. 3. Klempíř J, Židovská J, Stochl J et al. The number of CAG repeats within the normal allele does not inﬂuence the age of onset in Huntington‘s disease. Mov Disord 2011; 26(1): 125–129. doi: 10.1002/mds.23436.

4. Walker FO. Huntington‘s dis ease. Lancet 2007; 369(9557): 218–228. 5. Myers R. Huntington disease genetics. Neuro RX 2004; 1(2): 255–262. doi: 10.1602/neurorx.1.2.255. 6. Aylward EH, Nopoulos PC, Ross CA et al. Longitudinal change in regional brain volumes in prodro-

mal Huntington dis ease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82(4): 405–410. doi: 10.1136/jnnp.2010.208 264. 7. Klempíř J, Mikulenková D, Písačka M et al. Diferenciální diagnostika neuroakantocytóz. Cesk Slov Neurol N 2009; 72/105(1): 24–29.

Na webu csnn.eu je k dispozici rozšířená verze tohoto článku.

Poděkování partnerům České neurologické společnosti

generální partner

hlavní partneři

486

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 484– 486

STATISTICIAN‘S WINDOW

OKÉNKO STATISTIKA

Analýza dat v neurologii LXX. Kovariance Minulý díl seriálu jsme věnovali úvodu do analýzy kovariance, kterou jsme představili jako jeden ze základních ukazatelů vztahu dvou kvantitativních proměnných. Označíme-li tyto proměnné X a Y, pak kovarianci značíme cov(X, Y). Připomeňme z minulého dílu, že odhad kovariance kalkulujeme podle následujícího vztahu: ΣNi= 1 (xi – x– ) × (yi – y– ) cov(X, Y) = ————————— , kde N–1

• xi, yi jsou jednotlivé hodnoty proměnných X a Y naměřené párově u i = 1 až i = N jedinců v analyzovaném souboru, • x–, y– jsou aritmetické průměry proměnných X a Y.

V tomto díle se dále zaměříme na vybrané vlastnosti kovariance jako statistického ukazatele, představíme postupy pro testování její statistické významnosti a doplníme užitečné informace k jejímu využití. Zamysleme se nejprve v několika následujících poznámkách nad výpočtem hodnoty kovariance dle výše uvedeného vztahu, neboť již z něj lze odvodit interpretační význam kovariance, ale také její limity. Hodnota kovariance je jednoznačně závislá na rozložení hodnot proměnných X a Y kolem jejich aritmetického průměru, neboť čitatel je součtem násobků vzdáleností každé jednotlivé hodnoty xi a yi od průměru x– , respektive y– . Pokud hodnoty X a Y vykazují na měřených subjektech stejný trend (vztah), pak rostou stejným směrem od prů-

L. Dušek, T. Pavlík, J. Jarkovský, J. Koptíková Institut biostatistiky a analýz, LF MU, Brno

 doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. Institut biostatistiky a analýz, LF MU, Brno e-mail: dusek@iba.muni.cz

měru a kovariance nabývá kladných hodnot, tím větších, čím je tento vztah průkaznější. Naopak, pokud hodnoty X a Y jdou v pozici vůči svým průměrům opačným směrem, je kovariance číselně záporná a vyjadřuje zá-

Příklad číselně dokládá platnost vztahu kovariance (X, X) = rozptyl (X) neboli cov(X, X) = var(X).

ഥ ࢞െ࢞

࢞

ഥ ࢞െ࢞

ഥ ‫࢞ כ‬െ࢞ ഥ ࢞െ࢞

–2

–3

–1

‫ݔ‬ҧ ൌ ͻ

ഥ ‫࢞ כ‬െ࢞ ഥ ൌ ͶͲ ෍ ࢞െ࢞

‫ݔ‬ҧ ൌ ͻ

σே ௜ୀଵ ‫ݔ‬௜ െ ‫ݔ‬ҧ ‫ݔ כ‬௜ െ ‫ݔ‬ҧ ܿ‫ܺ ݒ݋‬ǡ ܺ ൌ ܰെͳ ൌ

14; 14

14 12

10; 10

průměr Průměr

10 8

7; 7 8; 8 9; 9 6; 6

2 0

10 12 14 16

ܿ‫ܺ ݒ݋‬ǡ ܺ ൌ ‫ݎܽݒ‬ሺܺሻ

͹െͻ ‫ כ‬͹െͻ ͸െͻ ‫ כ‬͸െͻ ͳͲ െ ͻ ‫ Ͳͳ כ‬െ ͻ ͳͶ െ ͻ ‫ͳ כ‬Ͷ െ ͻ ͺെͻ ‫ כ‬ͺെͻ ൅ ൅ ൅ ൅ ൌ ͳͲ Ͷ Ͷ Ͷ Ͷ Ͷ

‫ ܺ ݎܽݒ‬ൌ

ൌ

࢞

ே ͳ ‫ ݔ‬െ ‫ݔ‬ҧ ෍ ܰ െ ͳ ௜ୀଵ ௜

ଶ

͹െͻ ‫ כ‬͹െͻ ͸െͻ ‫ כ‬͸െͻ ͳͲ െ ͻ ‫ Ͳͳ כ‬െ ͻ ͳͶ െ ͻ ‫ͳ כ‬Ͷ െ ͻ ͺെͻ ‫ כ‬ͺെͻ ൅ ൅ ൅ ൅ ൌ ͳͲ Ͷ Ͷ Ͷ Ͷ Ͷ

Příklad 1. Výpočet kovariance vychází z hodnot rozptylu proměnných, jejichž vztah studujeme.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 487–490

487

LXIX. KOVARIANCE

Kovariance, stejně jako rozptyl, je svojí hodnotou závislá na číselných jednotkách hodnocených proměnných. Pouhá změna jednotek, např. za účelem zpřesnění měření, může vést k zásadní změně hodnoty kovariance. Příklady níže ukazují ovlivnění výsledné hodnoty kovariance změnou jednotek proměnné X (z m na cm) a Y (z l na ml). 20

20000

Y (l)

9; 18

Y (ml)

900; 18000

18000 16000

8; 16

800; 16000

14000

Průměr průměr

12000 6; 12

600; 12000

10000

8000

6000

4000

2000 1; 2

100; 2000

0 0

200

400

X (m)

600

800

1000

X (cm)

c‫ܺ ݒ݋‬ǡ ܻ ൌ 3 800 000

ܿ‫ܺ ݒ݋‬ǡ ܻ ൌ 38

Přestože se směr závislosti X a Y nijak kvalitativně nezměnil a vizuálně jsou oba grafy v podstatě totožné, hodnoty kovariance se výrazně liší. Problémem využití kovariance jako míry závislosti proměnných tedy je neexistující maximální možná hodnota, tj. hodnota vyjadřující maximální sílu vztahu X a Y (všechny body X a Y by v takové situaci ležely na přímce).

Příklad 2. Hodnoty kovariance jsou určovány rozptylem, a tedy jednotkami proměnných, jejichž vztah zkoumáme. Hodnota kovariance je stochastickým odhadem a může být statisticky testována. Typickou nulovou hypotézou je cov(X, Y) = 0, alternativní hypotézou pak cov(X, Y) ≠ 0. Testová statistika t má Studentovo rozdělení s n – 2 stupni volnosti.

‫ݐ‬ൌ

ͳെ

Příklady 3A–C ukazují výsledky testu při různých hodnotách kovariance.

3A) významná kladná kovariance

3B) významná záporná kovariance

Y 25

ܿ‫ݒ݋‬ሺܺǡ ܻሻ ܰെʹ ‫ݏ‬௫ ‫ݏ‬௬ ܿ‫ݒ݋‬ሺܺǡ ܻሻ ‫ݏ‬௫ ‫ݏ‬௬

ଶ

3C) nevýznamná kovariance Y 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2

0 0

cov(X, Y) = 13,896 t = 28,462 p < 0,001

cov(X, Y) = –10,886 t = –27,447 p < 0,001

Statisticky významná kladná kovariance, mezi proměnnými existuje kladný, statisticky významný, vztah.

Statisticky významná záporná kovariance, mezi proměnnými existuje záporný, statisticky významný, vztah.

X cov(X, Y) = 0,326 t = 0,265 p = 0,791 Statisticky nevýznamná kovariance, nelze zamítnout nulovou hypotézu cov(X, Y) = 0. Mezi proměnnými neexistuje statisticky významný vztah.

Příklad 3. Testování statistické významnosti kovariance.

488

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 487–490

LXIX. KOVARIANCE

V případech, kdy potřebujeme posoudit vzájemný vztah mezi více než dvěma proměnnými, lze samozřejmě odhadovat hodnotu kovariance mezi všemi dvojicemi testovaných proměnných. Tab. 1 ukazuje příklad vstupního datového souboru se čtyřmi proměnnými, jejichž vzájemné vztahy je možno zapsat v podobě tzv. kovarianční matice (tab. 2) a znázornit formou maticového grafu (graf 1). Na hlavní diagonále kovarianční matice jsou hodnoty rozptylu jednotlivých proměnných X1–X4, neboť platí vztah cov(X,X) = var(X).

Tab. 2. Kovarianční matice.

Tab. 1. Vstupní data. X1

‫ݔ‬ҧ ൌ ͳͳ

‫ݔ‬ҧ ൌ ͳͲǡͷ

‫ݔ‬ҧ ൌ ͳͳǡͷ

‫ݔ‬ҧ ൌ ͸ǡ͵͵

3,6

0,4

–0,4

2,6

8,3

4,1

–3,2

6,7

–0,8 4,3

x2,X2, x3, x4 Graf 1. Maticový Maticovýgraf grafx1,X1, X3, X4. 6

8 10

9 13 12

X1 x1

11 10 9

14 12

X2 x2

10 8 6

15 14 13 12 11 10 9 8

x3 X3 9 8 7 6 5 4 3

X4 x4 9

10 11 12 13

Příklad 4. Kovarianční matice a její interpretace.

porný vztah obou proměnných. Nulová či nule blízká hodnota kovariance potom dokládá neexistenci vztahu X a Y, jejichž hodnoty na sobě nijak nezávisí a vyskytují se v pozici vůči svým průměrným hodnotám zcela náhodně. Čím jsou tedy hodnoty proměnných X a Y více „rozptýleny“ kolem jejich průměru, tím je hodnota kovariance numericky vyšší, ať již v záporných nebo kladných číslech. Proto se o kovarianci v odborné literatuře někdy píše jako o společném rozptylu proměnných X a Y, jejichž závislost studujeme. Její výpočet totiž skutečně vychází z výpočtu pro rozptyl, který jednoduše deﬁnujeme jako průměrný čtverec vzdálenosti od průměru. Pokud tedy dosadíme do vztahu pro výpočet kovariance místo hodnoty Y hodnotu X, dostaneme vztah pro výpočet rozptylu proměnné X, který označme var(X): ΣNi= 1 (xi – x– ) × (xi – x– ) cov(X, X) = ————————— = N–1

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 487–490

ΣNi= 1 (xi – x– )2 = ————— = var(X) N–1 A obdobně by samozřejmě platilo, že cov(Y, Y) = var(Y). Příklad 1 dokládá na konkrétním souboru dat platnost tohoto vztahu mezi kovariancí a rozptylem. Mnohé čtenáře nyní jistě napadá legitimní otázka, zda jsme zde ve výkladu již nepřešli k příliš detailním matematickým podrobnostem a zda tyto informace mají prakticky využitelný výstup. Odpověď zní jednoznačně ano, neboť z výše uvedeného vyplývají zásadní interpretační omezení odhadu kovariance. Absolutní hodnoty kovariance totiž nejsou určovány pouze silou vztahu proměnných X a Y, ale zejména jejich jednotkami a tedy i velikostí jejich rozptylu, který je číselně rovněž určen jednotkami X a Y. Budeme-li např. zkoumat vztah mezi výškou a hmotností lidské postavy, vyjde kovariance v absolutních hodnotách zcela jinak při měření výšky v metrech nebo v centimetrech. V tomto

smyslu je kovariance číselně nestandardizovaný ukazatel a velikost kovariance není nijak omezena. Tento fakt dokládá příklad 2 tohoto dílu seriálu. Pro odhad kovariance tedy není deﬁnována maximální hodnota, která by vyjadřovala nejsilnější možný vztah zkoumaných proměnných (jejich hodnoty by v takovém případě ležely přesně na přímce). Naopak, situaci ještě komplikuje fakt, že kovariance je statistika tzv. parametrická, což znamená, že předpokladem pro její výpočet je smysluplná výpovědní hodnota aritmetického průměru jako středu normálního (Gaussova) rozdělení hodnot. Předpokládáme tedy, že proměnné X a Y naplňují deﬁnici normálního rozdělení, které známe jako rozdělení symetrické, bez odlehlých hodnot a s hodnotou aritmetického průměru rovnou mediánu. Významně odlehlé hodnoty jedné nebo obou zkoumaných proměnných silně ovlivňují číselnou hodnotu kovariance, neboť v čitateli pro její výpočet se objeví velká čí-

489

LXIX. KOVARIANCE

selná hodnota rozdílů xi – x– nebo yi – y– . V extrémním případě tak může jedna jediná hodnota vést k vysoké hodnotě kovariance, která by po jejím vyloučení z výpočtu byla nulová nebo blízká nule. Z tohoto důvodu nesmí být kontrola rozdělení hodnot zkoumaných proměnných podceněna. Z výše uvedeného vyplývá, že z absolutních hodnot kovariance nelze prvoplánově usuzovat sílu vztahu zkoumaných proměnných a dále že hodnoty kovariance odhadnuté v různých studiích jsou jen obtížně srovnatelné. O to větší význam má testování statistické významnosti kovariance, které by mělo být téměř povinným doplňkem publikovaných hodnot. Kovariance je stochastický ukazatel a o jejích hodnotách lze tedy formulovat různé hypotézy a jejich platnost ověřovat statistickými testy. Standardní hypotézou je nulová hypotéza, že kovariance je rovna nule a mezi proměnnými X a Y tedy není žádný prokazatelný vztah. Zamítnutím této hypotézy statistickým testem na dané hladině významnosti potvrzujeme statis-

490

ticky významný vztah mezi zkoumanými proměnnými. Připomeňme, že statistické testy pracují s tzv. testovou statistikou, kterou počítáme dle definovaného vztahu a výsledek vyhodnocujeme pomocí pravděpodobnosti. Testová statistika odhadu kovariance má Studentovo rozdělení pro N – 2 stupňů volnosti a její výpočet zde dokládá příklad 3. Ze vztahu pro testovou statistiku je zřejmé, že čím větší je hodnota kovariance, ať již kladná nebo záporná, tím větší absolutní hodnoty dosahuje hodnota statistiky t a tím větší je pravděpodobnost zamítnutí nulové hypotézy cov(X, Y) = 0. Fakt, že pro kovarianci není deﬁnována maximální možná hodnota a číselná hodnota odhadu kovariance závisí na jednotkách a rozptylu zkoumaných proměnných, nemusí být vždy nevýhodou. Například zkoumáme-li vztah dvou proměnných, které mají ﬁnanční význam (X: investice v Kč; Y: výnosy v Kč), je absolutní číselná hodnota kovariance přímo využitelná pro posouzení

síly vztahu. Obecně při posuzování vztahu dvou proměnných, které si vzájemně odpovídají jednotkami i číselným rozsahem, může mít absolutní hodnota kovariance přímou interpretaci. Tento díl seriálu uzavřeme příkladem 4, který znázorňuje situaci, kdy potřebujeme posoudit hodnotu kovariance pro více než 2 proměnné. Potřeba vyjádřit se současně o větším počtu proměn ných je v praxi velmi častá a vede k vícerozměrnému přístupu v korelační analýze. Při současném zpracování K proměnných hodnotíme kovarianci pro K * (K – 1)/2 dvojic proměnných, které sestavujeme do tzv. kovarianční matice, jejíž řádky i sloupce jsou věnovány postupně první až K-té proměnné. Na průsečíku i-tého řádku a j-tého sloupce je uvedena kovariance i-té a j-té proměnné. Kovarianční matice je čtvercová (symetrická podle hlavní diagonály) a na diagonále obsahuje rozptyly zkoumaných proměnných, neboť platí výše zdůvodněný vztah cov(X, X) = var(X).

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 487–490

SYMPOSIUM NEWS

ZPRÁVA Z ODBORNÉ AKCE

Výroční setkání věnované novinkám v léčbě roztroušené sklerózy Dne 3. 3. 2018 se uskutečnilo v německém Mnichově setkání odborníků specializujících se na diagnostiku a léčbu RS. Sympozia se účastnilo kolem 300 neurologů, převážně ze zemí EU. Úvodní sdělení na téma role T a B lymfocytů v patof yziologii RS přednesl prof. K. Schmierer z Queen Mary University v Londýně. Dle mechanizmu účinku rozdělil léky ovlivňující průběh onemocnění (disease modifying drugs; DMD) do 4 skupin. Interferony, glatiramer acetát a dimetyl fumarát mají pleiotropní efekt ovlivňující aktivaci celé řady genů. Teriﬂunomid a mitoxantron redukují buněčnou proliferaci. Mezi antimigrační léky patří natalizumab a ﬁngolimod. Cílenou buněčnou depleci způsobují alemtuzumab, ocrelizumab a kladribin. Imunopatogeneze RS je komplexní děj – porucha hematoencefalické bariéry je klíčová pro rozvoj perivaskulárního zánětu a rozvoj akutního axonálního poškození s následnou neurodegenerací. Axonální poškození je spojeno s fokální demyelinizací. CD8+ cytotoxické T lymfocyty aktivují fagocytózu prostřednictvím prozánětlivých cytokinů, např. interferonu gamma (IFN-γ) a tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α), ale mohou přímo poškodit oligodendrocyty prostřednictvím MHC molekul I. třídy a/ nebo interakcí mezi Fas – FasL. CD4+ pomocné T buňky produkují např. IFN-γ, interleukin 17 (IL-17), jež se podílejí na zánětlivé reakci. Funkce B lymfocytů, které se formují v ektopických lymfoidních folikulárních centrech na meningách, spočívá v antigenní prezentaci a produkci cytokinů a autoprotilátek. Efekt deplece B lymfocytů byl ověřen klinickými studiemi s ocrelizumabem, účinek jejich dlouhodobé deplece není znám. Úbytek B lymfocytů u kladribinu na rozdíl

od alemtuzumabu není spojen s větším výskytem autoimunit. Některé DMD působí na paměťové T a B buňky, což může ovlivňovat protiinfekční imunitu. Recentní klinické studie prokázaly klíčovou roli deplece B buněk v kontrole aktivity RS. Samotná imunosuprese T buněk v procesech potlačení aktivity RS se zdá méně důležitá. Deplece paměťových B buněk může být sjednocujícím a důležitým faktorem pro účinnou kontrolu RS a měla by být testována v klinické praxi. Prof. A. Bar-Or z Pensylvánské univerzity věnoval pozornost cílené léčbě na T a B lymfocyty. U DMD byly shrnuty mechanizmy jejich účinku a nejčastější nežádoucí reakce. Nižší adherence k léčbě koreluje s vyšším rizikem relapsů. Terapeutické paradigma musí zohlednit úroveň aktivity onemocnění, protože pacienti s agresivnějším průběhem vyžadují časné nasazení vysoce účinné léčby. Moderní DMD poskytují lékařům stále větší možnosti cílit léčbu na specifické subpopulace lymfocytů, o nichž je známo, že se účastní imunopatogeneze RS. Zavedení nových léků do léčebné praxe poskytuje lékařům nové možnosti léčby. Lze cílit na specifické skupiny lymfocytů, o kterých se ví, že se podílejí u RS na rozvoji a udržování autoimunitního zánětu. Vysoce účinné léky (dimetyl fumarát, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab a kladribin) působí jako lymfocytární „depletory“ s různou mírou specificity, nebo induktory sekvestrace buněk. Imunitní mechanizmus účinku DMD u RS s podtitulem „Potřebujeme nový klasifikační systém?“ – takový byl název sdělení, který prezentoval prof. H. Wiendl z univerzity v Münsteru. V posledních dvaceti letech

Tab. 1. Navržená klasifikace léčebných strategií u RS. Léčebné strategie příklad

Udržovací/eskalační terapie ImunoImunomodulační supresivní interferon-β

azathioprin

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 491–492

Imunitní rekonstituční terapie Selektivní

Neselektivní

kladribin

autologní transplantace kmenových buněk

 MUDr. Jiří Piťha Neurologické oddělení Krajská zdravotní, a.s. – Nemocnice Teplice o. z.

se management léčby RS dramaticky změnil. Většina dostupných léků může být klasifikována jako udržovací terapie, která je závislá na pravidelné aplikaci léku, a trvání účinku je určeno farmakologickým poločasem. Terapeutický efekt je často závislý na terapeutické dávce a je dočasný. Současná klasifikace dělí DMD na imunomodulační a imunosupresivní. U imunomodulancií dochází ke kontinuálnímu podávání farmaka modulujícího imunitní funkce. Kontinuální imunosuprese potlačuje imunitu. Tento typ terapie může indukovat dlouhodobou remisi, při jejím vysazení však hrozí rebound fenomén s nutností léčbu ukončit. Pokud se v případě udržovací terapie vyskytne zánětlivá aktivita, znamená to, že jde o suboptimální léčebnou odpověď. Kontinuální imunosupresivní terapie je spojena s vyšším rizikem nežádoucích účinků. Novou léčebnou strategií je indukční terapie. Tato léčebná strategie má biologický účinek, který nezávisí na poločasu eliminace farmaka, ale má přímý farmakologický účinek (remise bez farmakologické podpory). Může nastat několik situací. Buď jde o jednorázovou terapii, která indukuje dlouhodobý stav „freedom from disease aktivity“ (imunitní rekonstituční terapie; IRT), nebo pravidelné podávání léku, které po každé dávce navodí remisi. Poslední možností je indukční terapie následovaná terapií udržovací. IRT je krátkodobá léčba, která rekonstituuje imunitní systém, v důsledku čehož dochází k dlouhodobým kvalitativním změnám imunitních funkcí. Rekonstituci předchází redukce imunitních funkcí. Tyto mechanizmy jsou dokumentovány počty lymfocytů a jejich subpopulací po podání kladribinu ve dvou léčebných cyklech po dobu 2 let. Rekonstituce pokračuje minimálně další 2 roky. Na základě těchto poznatků navrhuje prof. Wiendl novou klasifikaci léčebných strategií RS (tab. 1).

491

VÝROČNÍ SETKÁNÍ VĚNOVANÉ NOVINKÁM V LÉČBĚ ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

Prof. G. Giovannoni z Queen Mary University v Londýně zaměřil svoje sdělení na účinnost a bezpečnost IRT u kladribinu. Upozornil na výhodné krátkodobé podání (16–20 dnů během 1. a 2. roku léčby), vysokou účinnost dokumentovanou dosažením 47% stavu NEDA (no evidence of disease activity) po 2leté léčbě a velmi nízkým počtem subjektů, které nedokončily klinické studie z důvodu nežádoucích účinků (3,5 %). Demonstroval výsledky klinické studie CLARITY z hlediska jak poklesu ročního počtu relapsů, tak proporce pacientů bez relapsů ve srovnání s placebem, zpomalení tendence k progresi disability, ale i signiﬁkantní pokles aktivity a nárůstu atrofie na MR během 2letého sledování. Zmínil se i o výsledcích studie CLARITY EXT sledující klinické a MR parametry další 2 roky. Kladribin je inovativní léčba vhodná pro pacienty s vysoce aktivní RS. Rozvoji cílů léčby u RS se věnoval prof. X. Montalban z univerzity v Barceloně. Podtitul jeho sdělení byl „Léčit cíleně a včas“. Diagnostika se urychlila poslední verzí McDonaldových diagnostických kritérií z r. 2017, kdy diseminaci v čase nahradil průkaz nekorelátů oligoklonálních imunoglobulinů v likvoru. Velmi silným argumentem, proč zahájit léčbu co nejdříve, je fakt, že axonální poškození a mozková atrofie předcházejí klinické manifestací a jsou ireverzibilní. Relabující fáze onemocnění predikuje dlouhodobou disabilitu. Včasné odhalení nonrespondérů umožňuje změnit léčebnou strategii. Nová doporučení ECTRIMS-EAN, z nichž některá byla v přednášce připomenuta, napomáhají v rozhodování o správném vedení léčby (volba iniciální terapie, switch in, switch out, eskalace, dees-

492

kalace, léčba ve speciálních situacích, monitorace léčby apod.). Prof. P. Rieckmann se zabýval problematikou individualizace léčby RS. Upozornil na fakt, že RS je nesmírně heterogenní onemocnění. Dosud nejsou k dispozici jednoznačné prediktivní biologické markery onemocnění. To, co je však nutné zlepšit, je zkvalitnění komunikace mezi pacientem a ošetřujícím lékařem v rámci managementu RS. Hlavními prediktory léčebné odpovědi v rámci rozsáhlé analýzy MSBase se ukázaly věk, trvání choroby a její průběh, předchozí aktivita relapsů, míra disability, predominantní fenotyp relapsů a předchozí léčba. Ve své další přednášce se prof. Rieckmann věnoval graviditě, pacientům vyššího věku a komorbiditám. Problematika gravidity souvisí s vysazením DMD před otěhotněním v závislosti na riziku teratogenity. Ovlivnění ročního počtu relapsů u pacientů starších 40 let proti mladším se v klinických studiích většinou neliší. Nicméně ve studii AFFIRM byla redukce ročního počtu relapsů u subjektů léčených natalizumabem větší u pacientů mladších. V závislosti na věku jsou pozorovány kvantitativní a funkční změny některých lymfocytárních subpopulací, např. naivních a paměťových buněk. Mezi nejčastěji se vyskytující doprovodné choroby patří deprese a úzkostné poruchy, arteriální hypertenze, hyperlipidemie a chronická plicní onemocnění. Vaskulární komorbidity bývají spojeny s nárůstem progrese disability. Komorbidity oddalují zahájení léčby a mohou komplikovat výběr vhodných DMD. „Kdy měníme a eskalujme léčbu?“ Toto téma si zvolila pro svou přednášku prof. J. Oh

z univerzity v Torontu. Mezi hlavní důvody ukončení či změny léčby patří nežádoucí účinky, produkce neutralizačních protilátek, riziko závažných infekcí (např. PML), vysoká aktivita choroby a těhotenství. Při zvažování změny léčby je nutné znát mechanizmus účinku různých DMD. Jde zejména o rizika rebound fenoménu a perzistující lymfopenie. Studie TONGO byla randomizovaná, placebem kontrolovaná studie, zkoumající trvání vymývacího období při přechodu z natalizumabu na fingolimod. Bylo zjištěno, že optimální doba nasazení fingolimodu po ukončení předchozí léčby k udržení kontroly onemocnění je 8–12 týdnů. U některých DMD (např. ocrelizumab, fingolimod) je nutné počítat s tím, že lymfopenie může přetrvávat měsíce až roky po ukončení léčby. Potenciální aditivní efekt je třeba brát v úvahu i po nasazení imunomodulační či imunosupresivní terapie po ukončení léčby kladribinem. Sympozium bylo zpestřeno dvěma interaktivními kazuistickými bloky. První se týkal managementu komorbidit a problematiky gravidity, druhý se věnoval eskalaci terapie, změně léčby a volbě léku u nově diagnostikované pacientky středního věku. Na závěr prof. Rieckamann zdůraznil, že: • lepší porozumění patofyziologii RS a zlepšení diagnostiky umožnily časnější diagnózu a léčbu RS; • rostoucí počet léčebných možností s různými mechanizmy účinku dovolují další individualizaci léčby u pacientů s RS; • zavedení nekontinuální IRT do léčebné praxe může zásadně změnit léčebné možnosti ve prospěch pacientů s RS.

Cesk Slov Ne urol N 2018; 81/ 114(4): 491–492

32. 5.18'05-Ȏ # ȷ'5-Ȏ NEUROLOGICKÝ ZJAZD

X /#46+0'

URQNQȸPȩ UNQXGPUMȩ C ȸGUMȩ \LC\F MNKPKEMGL PGWTQH[\KQNȡIKG Neurologická klinika JLF UK a UN v Martine

Neurologická klinika LF UP a FN v Olomouci ODBORNÝ ORGANIZÁTOR

ODBORNÝ GARANT

PLATINOVÝ PARTNER:

BRONZOVÍ PARTNERI:

PARTNER PLUS:

PARTNER S VYSTAVO8#6'ɢ5-17 2.1%*17

ŠPECIÁLNY PARTNER:

MEDIÁLNY PARTNERI:

KOMUNIKÁCIA A ORGANIZÁCIA:

YYY UEP\ UM

w w w. b e r l i n a . s k

REDAKČNÍ RADA A TIRÁŽ

ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČASOPIS ČESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS A ČESKÉ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ NEUROLOGIE ČLS JEP VEDOUCÍ REDAKTOR

ZÁSTUPCE VEDOUCÍHO REDAKTORA

prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., FESO, FEAN

doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc., FEAN

Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové roman.herzig@fnhk.cz

Neurologická klinika FZS UP a Pardubické krajské nemocnice, a. s. edvard.ehler@nempk.cz

REDAKCE

SEKRETÁŘ REDAKCE

doc. MUDr. Aleš Bartoš, Ph.D. Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha bartos@pcp.lf3.cuni.cz

prof. MUDr. Josef Bednařík, CSc., FCMA Neurologická klinika LF MU a FN Brno bednarik.josef@fnbrno.cz

prof. MUDr. Zuzana Gdovinová, PhD., FESO Neurologická klinika LF UPJŠ a FN L. Pasteura Košice zuzana.gdovinova@upjs.sk

prof. MUDr. Petr Marusič, Ph.D. Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha petr.marusic@fnmotol.cz

doc. MUDr. Hana Ošlejšková, Ph.D. Klinika dětské neurologie LF MU a FN Brno hoslej@fnbrno.cz

prof. MUDr. Evžen Růžička, DrSc., FCMA, FEAN Hennerova neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze Evzen.Ruzicka@vfn.cz

prof. MUDr. David Školoudík, Ph.D., FESO Fakulta zdravotnických věd UP v Olomouci david.skoloudik@upol.cz

REDAKČNÍ RADA čestní členové

prof. J. Jankovic (Houston) prof. O. Kolar (Indianapolis)

prof. R. Fahlbush (Erlangen) prof. B. George (Paris)

členové

prof. MUDr. Ľ. Lisý, DrSc. prof. MUDr. M. Sameš, CSc. prof. MUDr. M. Smrčka, Ph.D., MBA prof. MUDr. P. Suchomel, Ph.D. prof. MUDr. J. Šteňo, DrSc. prof. MUDr. I. Štětkářová, CSc. prof. MUDr. P. Turčáni, PhD.

doc. MUDr. M. Bar, Ph.D., FESO prof. MUDr. J. Benetin, PhD. prof. MUDr. M. Galanda, CSc. prim. MUDr. J. Hadač, Ph.D. doc. MUDr. D. Horáková, Ph.D. prof. MUDr. E. Kurča, PhD., FESO

prof. MUDr. Peter Valkovič, PhD. II. neurologická klinika LF UK a UN Bratislava peter.valkovic@gmail.com

prim. MUDr. Stanislav Voháňka, CSc., MBA Neurologická klinika LF MU a FN Brno svohanka@fnbrno.cz

ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE

http://www.csnn.eu

Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně Vedoucí redaktor prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., FESO, FEAN Registrační značka MK ČR E 4653. ISSN 1210-7859. ISSN pro on-line přístup 1802-4041. Nakladatel: Ambit Media, a.s., Media Hall, Bidláky 20, 639 00 Brno. Odpovědný redaktor: Mgr. Lucie Dvořáková. Graﬁcká úprava: Karel Zlevor. Jazyková korektura: Mgr. Alena Šmídová Vychází 6× ročně. Předplatné na rok činí 750 Kč (30 EUR + poštovné). Objednávka předplatného na adrese: www.centram.cz. Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá: Pavel Doležal, e-mail: pavel.dolezal@ambitmedia.cz, GSM: +420 602 632 249 Rukopisy zasílejte elektronicky na e-mail: csnn@ambitmedia.cz a nahrávejte přes redakční systém Open Journal System na webu www.csnn.eu. Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získá otištěním příspěvku výlučně nakladatelské právo k jeho užití. Otištěné příspěvky autorů nejsou honorovány, autoři obdrží bezplatně jeden výtisk časopisu. Vydavatel a redakční rada upozorňují, že za obsah a jazykové zpracování inzerátů a reklam odpovídá výhradně inzerent. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoliv formě či jakýmkoliv způsobem, ať již mechanickým nebo elektronickým, vč. pořizování fotokopií, nahrávek, informačních databází na magnetických nosičích, bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění. Podrobná verze platných Pokynů pro autory je dostupná na http://www.csnn.eu. Toto číslo vychází: 30. 7. 2018

494

http://www.csnn.eu

Správná výživa pro váš mozek

ACUTIL OBSAHUJE VYVÁŽENÝ POMĚR LÁTEK PRO PODPORU PAMĚTI A KONCENTRACE Vitamín B12 a kyselina listová Omega-3 mastné kyseliny Poměr omega-3 mastných kyselin v Acutilu je speciﬁcky navržen pro podporu funkce mozku. Množství DHA v jedné kapsli Acutilu je dostatečné k dosažení příznivého účinku na udržení normální činnosti mozku.

společně přispívají k normálnímu metabolismu homocysteinu a ke snížení míry únavy a vyčerpání.

Ginkgo biloba přispívá ke správnému prokrvení mozku.

Vitamín E přispívá k ochraně buněk před oxidativním stresem.

Fosfatidylserin

Acutil

je složka buněčných membrán nervové a mozkové tkáně.

www.acutil.cz

Angelini Pharma Česká republika s. r. o. Páteřní 7, 635 00 Brno, www.angelini.cz

Acutil doplněk stravy dostupný ve vaší lékárně.

Název přípravku a složení: MAVENCLAD® 10 mg tablety. Jedna tableta obsahuje cladribinum 10 mg. Indikace: Přípravek MAVENCLAD® je indikován k léčbě dospělých pacientů s vysoce aktivní relabující

Zkrácená informace o přípravku MAVENCLAD® (cladribinum)

Reference: 1. MAVENCLAD ® SmPC, 2017. 2. Giovannoni G et al. N Engl J Med 2010; 362:416–426. 3. Giovannoni G et al. EAN 2017; [P0542]. 4. Giovannoni G et al. Mult Scler J DOI: 10.1177/1352458517727603. *V současnosti nejsou dostupné přímé srovnávací studie z veřejně dostupných informací k datu vytvoření – únor 2018. **Zvládnutí onemocnění odkazuje na 75,6% pacientů bez relapsu při absenci následné léčby během roku 3 a 4.3

roztroušenou sklerózou (RS), deﬁnovanou na základě klinických charakteristik nebo pomocí zobrazovacích metod. Nežádoucí účinky: Velmi časté: lymfopenie. Časté: snížení počtu neutrofilů, labiální herpes, dermatomální herpes zoster, vyrážka, alopecie. Ostatní nežádoucí účinky byly hlášeny v nižších frekvencích. Dávkování a způsob podání: Doporučená kumulativní dávka přípravku MAVENCLAD® je 3,5 mg/kg tělesné hmotnosti v průběhu 2 let podávaná jako 1 léčebný pulz v dávce 1,75 mg/kg za rok. Každý léčebný pulz zahrnuje 2 týdny léčby, jeden na začátku prvního měsíce a jeden na začátku druhého měsíce příslušného léčebného roku. Každý léčebný týden zahrnuje 4 nebo 5 dnů, během kterých dostane pacient 10 mg nebo 20 mg (jednu nebo dvě tablety) v jedné denní dávce v závislosti na tělesné hmotnosti. Po dokončení 2 léčebných pulzů není nutná žádná další léčba kladribinem během 3. a 4. roku. Opakované zahájení léčby po 4. roce nebylo hodnoceno. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na

kteroukoli pomocnou látku přípravku, infekce virem lidské imunodeﬁcience, aktivní chronická infekce (tuberkulóza nebo hepatitida), zahájení léčby kladribinem u imunokompromitovaných pacientů, včetně pacientů dostávajících v současné době imunosupresivní nebo myelosupresivní léčbu, aktivní malignitida, středně těžká nebo těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <60 ml/min), těhotenství a kojení. Těhotenství a kojení: Zkušenosti získané u člověka s jinými látkami inhibujícími syntézu DNA naznačují, že kladribin podávaný během těhotenství by mohl způsobit vrozené vady. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Není známo, zda se kladribin vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům u kojených dětí je kojení během léčby přípravkem MAVENCLAD® a 1 týden po poslední dávce kontraindikováno. Uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Velikost balení: Blistr z orientovaného polyamidu (OPA)/aluminia

MERCK spol. s r.o., Na Hřebenech II 1718/10, 140 00 Praha 4 telefon: +420 272 084 211, www.merck.cz

(Al)/polyvinylchloridu (PVC) – aluminia (Al), zatavený do kartonové krabičky a upevněný do dětského bezpečnostního vnějšího obalu. Velikost balení: 1, 4, 5, 6, 7 nebo 8 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Registrační čísla: EU/1/17/1212/001, 002, 003, 004, 005, 006. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Serono Europe Ltd., London, Velká Británie. Datum poslední revize textu: 12/2017. Lék je vydáván pouze na lékařský předpis a je podána žádost o stanovení maximální ceny výrobce a výše podmínek úhrady léčivého přípravku. Před předepsáním léku si, prosím, přečtěte úplnou informaci o přípravku, kterou poskytneme na adrese společnosti Merck spol. s r.o.

Pouze* 20 dní perorální léčby přípravkem MAVENCLAD® v prvních 2 letech umožňuje zvládnout onemocnění po dobu 4 let.1–4**

Přetrvávající vysoká účinnost

CZ/CLA/0218/0003