ČSNN 5/2016 by Care Comm s.r.o.

ČESKÁ A SLOVENSKÁ

NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČASOPIS ČESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS A ČESKÉ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ NEUROLOGIE ČLS JEP

MINIMONOGRAFIE

Rasmussenova encefalitída

G. Timárová et al

KONTROVERZE

Jsou nemotorické projevy Parkinsonovy nemoci indikací k léčbě pomocí DBS?

P. Kaňovský, M. Baláž, R. Jech

P Ř E H L E D N Ý R E F E R ÁT

Aktuální pohled na management nízkostupňových gliových nádorů centrálního nervového systému J. Polívka et al PŮVODNÍ PRÁCE

Detekce pravolevých zkratů u mladých pacientů po ischemické cévní mozkové příhodě – pilotní studie M. Kuliha et al DOPORUČENÉ POSTUPY

Metodika stanovení smrti mozku pomocí transkraniální sonografie

A. Tomek et al

Vydává ČLS JEP. ISSN 1210-7859. ISSN pro on-line přístup 1802-4041. Indexováno/excerpováno: Thomson Reuters Web of Knowledge: Journal Citation Report, Web of Science, Index Copernicus, EMBASE/Excerpta Medica, Bibliographia Medica Čechoslovaca, Scopus, EBSCO

ročník 79 | 112 | 2016 |

CONTENTS

OBSAH

OBSAH | CONTENTS MINIMONOGRAFIE | MINIMONOGRAPHY G. Timárová1, I. Lisá1, P. Mikula2, M. Šimko3 in memoriam

Rasmussenova encefalitída

500

Rasmussen’s Encephalitis

KONTROVERZE | CONTROVERSIES Jsou nemotorické projevy Parkinsonovy nemoci indikací k léčbě pomocí DBS?

513

PŘEHLEDNÝ REFERÁT | REVIEW ARTICLE J. Betka, J. Klozar, M. Kuchař, S. Simonidesová, M. Zábrodský, J. Plzák

Léky navozená spánková endoskopie – cesta k lepším chirurgickým výsledkům při léčbě syndromu obstrukční spánkové apnoe

516

Drug-induced Sleep Endoscopy – a Way to Better Results of Surgical Treatment of the Sleep Apnoea Syndrome O. Kalita, M. Vaverka, L. Hrabálek

Současná kortikoterapie u nádorů mozku

521

Current Corticosteroid Treatment in Brain Tumours J. Piťha

Individualizovaný přístup k léčbě roztroušené sklerózy

528

Individualized Approach to Treating Multiple Sclerosis J. Polívka jr1,2, J. Polívka3, V. Rohan3, V. Přibáň4

Aktuální pohled na management nízkostupňových gliových nádorů centrálního nervového systému

534

Current View on Management of Central Nervous System Low-grade Gliomas

PŮVODNÍ PRÁCE | ORIGINAL PAPER M. Kuliha1,2, M. Roubec1, A. Goldírová1,3, E. Hurtíková1, J. Krajča, V. Procházka, M. Kolek, R. Herzig6, D. Školoudík3

Detekce pravolevých zkratů u mladých pacientů po ischemické cévní mozkové příhodě – pilotní studie

541

Detection of Right-to-left Shunt in Young Patients after Ischemic Stroke – a Pilot Study J. Libertínová, E. Meluzínová, E. Havrdová2, D. Horáková2, I. Kovářová2, E. Hynčicová, P. Lišková, E. Houžvičková, V. Maťoška, M. Zajac4, A. Tomek, M. Bojar, P. Marusič

Myxovirus resistance protein A v terapii interferony-β u pacientů s roztroušenou sklerózou a algoritmus sledování účinnosti léčby

547

Myxovirus Resistance Protein A in Interferon-β Therapy in Patients with Multiple Sclerosis and Treatment Eﬀectiveness Monitoring Algorithm I. Martinka1, M. Fulová2, M. Schnorrer3, F. Cibulčík1, P. Špalek1

Myasténia gravis asociovaná s tymómom – súbor pacientov v Slovenskej republike (1978–2015)

552

Myasthenia Gravis Associated with Thymoma – a Cohort of Patients in the Slovak Republic (1978–2015) O. Pavlík1, D. Václavík1, D. Kučera2, J. Návratová3, G. Solná1, M. Rabasová4

Bezpečnost karotického stentingu – srovnání protekčních systémů

560

Safety of Carotid Stenting – a Comparison of Protection Systems

Komentář k článku Pavlík et al

565

D. Pícha, L. Moravcová, D. Smíšková

Průkaz boreliové DNA u pacientů s neuroboreliózou

566

Detection of Spirochetal DNA from Patients with Neuroborreliosis

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5)

497

30.

ČESKÝ A SLOVENSKÝ NEUROLOGICKÝ SJEZD Clarion Congress Hotel Praha 23.–26. 11. 2016

Pořádající společnosti: Česká neurologická společnost ČLS JEP Slovenská neurologická společnost SLS

www.csns2016.cz

Organizační sekretariát sjezdu: GUARANT International, spol. s r.o. Na Pankráci 17, 140 21 Praha 4 Tel.: 284 001 444 Fax: 284 001 448 E-mail: csns2016@guarant.cz

CONTENTS

OBSAH

K. Ďuriš1,2, E. Neuman2, V. Vybíhal2, V. Juráň2, J. Gottwaldová3, M. Kýr4, A. Vašků1, M. Smrčka2

Vztah likvorových hladin IL-6 ke změnám parciálního tlaku kyslíku v mozku a k rozvoji vazospazmů u pacientů po subarachnoidálním krvácení z ruptury aneuryzmatu mozkové tepny

573

IL-6 Levels in the Cerebrospinal Fluid and their Association with Brain Oxygen Partial Pressure and Cerebral Vasospasm Development in Patients with Aneurysmal Subarachnoid Haemorrhage

KRÁTKÉ SDĚLENÍ | SHORT COMMUNICATION O. Bradáč, A. Štekláčová, F. Kramář, V. Beneš

Stereotaktické biopsie mozkových patologií systémem Varioguide – zkušenosti ze 101 výkonů

579

Stereotactic Brain Biopsies Using Varioguide System – 101 Cases Experience M. Chmelíková, S. Voháňka, J. Bednařík

Myasthenia Gravis Composite – validace české verze

585

Myasthenia Gravis Composite – Validation of the Czech Version M. Janatová1,2, M. Tichá1,2, R. Melecký1, K. Hána1, O. Švestková1,2, J. Jeřábek1,3

Pilotní studie využití tenzometrické plošiny v domácí terapii poruch rovnováhy

591

The Pilot Study of the Use of Force Platform in Home-based Therapy of Balance Disorders P. Vaško1, A. A. Leis2, V. Boček1, L. Mencl3, P. Haninec3, I. Štětkářová1

Neurofyziologická vyšetření u traumatických lézí brachiálního plexu

595

Traumatic Brachial Plexus Injuries Represents Serious Peripheral Nerve Palsies

Komentář k článku Vaško et al

600

KAZUISTIKA | CASE REPORT J. Necpál

Paroxysmal Kinesigenic Dystonia as a Primomanifestation of Multiple Sclerosis – a Case Report

601

Paroxyzmálna kinezigénna dystónia ako primomanifestácia roztrúsenej sklerózy – kazuistika Z. Pavelek1, P. Ryška2, J. Žižka2, S. Plíšek3, M. Vališ1

Idiopatická hypertrofická kraniální pachymeningitida – dvě kazuistiky

604

Idiopathic Hypertrophic Cranial Pachymeningitis – Two Case Reports

DOPORUČENÉ POSTUPY | GUIDELINES A. Tomek, D. Školoudík, O. Škoda, J. Neumann, D. Šaňák, R. Mikulík, D. Václavík, R. Herzig, M. Bar

Metodika stanovení smrti mozku pomocí transkraniální sonografie

608

WEBOVÉ OKÉNKO | NEUROLOGY ON THE WEB

612

OKÉNKO STATISTIKA | STATISTICIAN‘S WINDOW

613

Toto vydání České a slovenské neurologie a neurochirurgie vychází za laskavé podpory

csnn 1 2016.indb 5

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5)

499

20.1.2016 12:2

MINIMONOGRAFIE

MINIMONOGRAPHY

Rasmussenova encefalitída Rasmussen’s Encephalitis Súhrn Rasmussenova encefalitída je zriedkavé chronické neurologické ochorenie, ktorého typický klinický obraz predstavujú: farmakorezistentná epilepsia, progredujúca atrofia jednej mozgovej hemisféry a progredujúci neurologický deficit. Postihuje predovšetkým deti, ale nevyhýba sa ani adolescentom a mladým dospelym. Neuropatologické a imunologické štúdie svedčia pre účasť T lymfocytmi sprostredkovaného cytotoxického zápalu s potenciálnou účasťou autoprotilátok a aktivovanej mikroglie v patologickom procese. Primárna príčina ochorenia však zostáva neobjasnená. Magnetická rezonancia mozgu je vhodný biomarker ochorenia, v tejto dobe nemáme spoľahlivé sérologické markery. Súčasné spôsoby imunomodulačnej liečby majú schopnosť zlepšiť a spomaliť priebeh ochorenia, ale dlhodobé východiská imunoterapie sú nejasné. Hemisferektómia predstavuje najúčinnejší spôsob liečby farmakorezistentnej epilepsie, ale nevyhnutné sú nežiaduce funkčné deficity. Rozhodnutie o chirurgickej liečbe môže byť problematické, ak chýba významnejší funkčný deficit a ide o staršieho pacienta. Pre zúčastnených – pacienta, jeho rodinu, včítane ošetrujúcich lekárov – je určenie správneho času, kedy sa posunúť od medikamentóznej liečby k chirurgickej liečbe, náročný rozhodovací proces. Vzhľadom na závažnú prognózu je nevyhnutné pacienta s podozrením na Rasmussenovu encefalitídu neodkladne odoslať do epileptologického centra.

Abstract Rasmussen’s encephalitis is a rare chronic neurologic disease characterized by three main features: refractory epilepsy, progressive unihemispheric atrophy of the brain and progressive neurological deficit. This chronic focal encephalitis typically affects children but adolescents and adults are also involved. Neuropathological and immunological studies indicate that Rasmussen’s encephalitis is probably driven by a T-cell cytotoxic response with potential additional contribution by autoantibodies and activated microglia. Primary cause of the disease remains unsolved. MRI may be a good biomarker in Rasmussen’s encephalitis but we do not have relevant serological markers yet. Immunomodulatory treatments seem to slow disease progression in Rasmussen’s encephalitis but long-term outcomes remain unclear. Functional hemispherectomy remains the only effective treatment for seizures but there are inevitable functional compromises associated with it. The decision and timing of surgery may be problematic in the absence of a dense neurological deficit, and if the patient is older. For patients, their families and treating physicians, choosing the right time to move from medical management to surgery is a real therapeutic dilemma. Due to poor prognosis, patients with susspected Rasmussen’s encephalitis should immediately be referred to an epilepsy centre.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conﬂicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

G. Timárová1, I. Lisá1, P. Mikula2, M. Šimko3 in memoriam 1

II. neurologická klinika LF UK a UN Bratislava 2 Rádiologická klinika LF UK, SZU a UN Bratislava 3 I. interná klinika Dionýza Diešku, LF SZU a UN Bratislava

 MUDr. Gabriela Timárová, PhD. II. neurologická klinika LF UK a UN Bratislava Limbová 5 833 05 Bratislava e-mail: gtimarova@gmail.com Prijato k recenzii: 11. 4. 2016 Prijato do tlače: 20. 6. 2016

Kľúčové slová chronická encefalitída – farmakorezistentná epilepsia – diagnostika – imunomodulačná terapia – hemisferektómia

Key words Autori nezískali v súvislosti s touto prácou žiadnu ﬁnančnú podporu ani grantovú, ani súkromnej osoby, ani subjektov z oblasti farmaceutického priemyslu a zdravotníckej techniky. Touto prácou chceme poďakovať in memoriam za dlhoročnú spoluprácu primárovi Imunologickej ambulancie SZU M. Šimkovi, ktorý nás po tragickej udalosti opustil v roku 2015.

500

chronic encephalitis – refractory epilepsy – diagnostics – immunomodulatory therapy – hemispherectomy http://dx.doi.org/10.14735/amcsnn2016500

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 500–512

RASMUSSENOVA ENCEFALITÍDA

Úvod Epilepsia partialis continua (EPC), ktorej príčinou bola lokalizovaná ruská jarne-letná encefalitída, bola po prvýkrát popísaná Koževnikovom a Brunom v roku 1895. V roku 1958 neurochirurg Theodore Rasmussen, neuropatológ Jerzy Olszewski a neurológ Donald Lloyd-Smith popísali chronickú lokalizovanú encefalitídu u troch pacientov, ktorá neskôr dostala meno Rasmussenova encefalitída (RE) [1]. RE je zriedkavé progredujúce zápalové ochorenie mozgu, ktoré typicky postihuje jednu mozgovú hemisféru. Pre RE je charakteristická farmakorezistentná fokálna epilepsia, progredujúca hemiparéza a kognitívny deﬁcit [2]. V posledných rokoch sa objavili nové patogenetické poznatky a narastajú dôkazy o imunitnom patologickom procese ako jej podstate. V uplynulom desaťročí sme zaznamenali výrazný pokrok v zmapovaní klinického obrazu a pochopení etiopatogenézy autoimunitných encefalitíd [3]. Napriek tomu, že RE bola popísaná už pred viac ako polstoročím, jej primárna príčina zostáva stále neznáma a terapeutické pokusy vychádzajú predovšetkým z kazuistík, kazuistických sérií a prospektívnych štúdií na malých súboroch pacientov.

Epidemiológia RE je zriedkavé sporadické ochorenie, ktoré typicky začína v detskom veku v rozmedzí 1–13 rokov [4] a postihuje deti, ktoré boli predtým zdravé, niekedy po prekonanom infekčnom alebo zápalovom ochorení v čase šiestich mesiacov pred začiatkom RE [5]. Ochorenie má bimodálnu distribúciu (medián veku je 5,3 a 18,9 rokov), pretože asi 10 % prípadov RE začína neskôr, v adolescencii alebo mladom dospelom veku [6]. Priebeh s neskorým nástupom ochorenia je zvyčajne pomalší a neurologický deﬁcit nie je tak ťažký ako u detí [7–10]. RE je zriedkavé ochorenie s odhadovanou prevalenciou 1–2 na milión obyvateľov (0,18 na 100 000 obyvateľov). V štúdii realizovanej v Nemecku bola stanovená incidencia 2–4 prípady na 10 miliónov detí do 18 rokov za rok [11]. Podobne v celonárodnej štúdii realizovanej vo Veľkej Británii bola stanovená incidencia 1–7 na 10 miliónov detí do 16 rokov [12]. Neboli zaznamenané rozdiely v postihnutí mužov a žien ani rozdiely podľa geograﬁckej polohy a etnicity.

Klinický obraz RE je progredujúce zápalové ochorenie mozgu charakteristické triádou príznakov:

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 500–512

atrofiou jednej mozgovej hemisféry, refraktérnymi fokálnymi epileptickými záchvatmi a neurologickým deficitom, ktorý predstavuje progredujúcu hemiparézu s kognitívnym postihnutím. U niektorých pacientov môžu byť prítomné v prodromálnej fáze ochorenia sporadické epileptické záchvaty alebo frustná hemiparéza, čo môže trvať individuálne až niekoľko rokov [13]. Akútna fáza ochorenia je charakteristická početnými epileptickými záchvatmi začínajúcimi v jednej hemisfére. Asi u 50 % pacientov s RE sa fokálne záchvaty počas ochorenia manifestujú ako EPC, u 20 % pacientov samotné ochorenie začne ako fokálny status epilepticus (napr. EPC) [14–16]. V priebehu ochorenia sa v dôsledku progresie patologických zmien v postihnutej hemisfére zvyčajne objavia polymorfné epileptické záchvaty, vč. motorických, somatosenzitívnych, vizuálnych a komplexných parciálnych záchvatov s automatizmami. Záchvaty sú typické rezistenciou na antiepileptiká, ich frekvencia je zvyčajne vysoká, môže byť až desiatky záchvatov za deň [1,13,17]. U detí, ktoré nie sú liečené, sa obvykle do jedného roka vyvinie hemiparéza, hemianopsia a kognitívny deficit a v prípade dominantnej hemisféry afázia [11]. Charakteristické je postihnutie centrálnej motorickej oblasti, ale postihnuté bývajú aj ostatné primárne a asociačné kortikálne oblasti – frontálna, parietálna, laterálna a meziálna temporálna. Hipokampus a amygdala vykazujú rôzny stupeň atrofie a dysfunkcie [18]. Vzťah medzi frekvenciou záchvatov a deterioráciou neurologického nálezu na podklade atrofizácie je komplexný a nelineárny. U niektorých pacientov dominujú epileptické záchvaty, u iných sú menej výrazné [17]. Na základe analýzy 48 pacientov, ktorí boli hospitalizovaní v Montrealskom neurologickom inštitúte (MNI) medzi rokmi 1947 a 1987, autori Oguni et al rozdelili priebeh ochorenia do troch štádií [5,6]. V prvom štádiu, ktoré trvá v priemere tri roky (3 mesiace–10 rokov), sa objavia epileptické záchvaty skôr, ako sa rozvíja hemiparéza. V tomto štádiu postupne frekvencia a intenzita záchvatov narastá. Ide predovšetkým o parciálne simplexné záchvaty z centrálnej oblasti (somatomotorický kortex). Spočiatku môžu mať záchvaty tendenciu k ústupu, ale ich relaps je typický svojou refraktérnosťou na liečbu antiepileptikami. Druhé štádium je typické rozvojom hemiparézy a kognitívneho deficitu, frekvencia a intenzita epileptických záchvatov ďalej narastá, objavujú sa kontinuálne fo-

kálne záchvaty (EPC) a polymorfné záchvaty vychádzajúce z ďalších oblastí hemisféry súbežne s progresiou postihnutia. Druhé štádium trvá priemerne 3,7 roka (2 mesiace–10 rokov). Tretie štádium ochorenia je typické stabilizáciou, neurologický deficit je trvalý a dochádza k poklesu frekvencie záchvatov. Neurologický deficit predstavuje ťažká reziduálna spastická hemiparéza, kognitívne poruchy môžu byť rôzneho stupňa, od ľahkého až po ťažké postihnutie [3,13]. Na základe dlhoročného sledovania 13 pacientov s RE navrhli autori Bien et al podobný trojstupňový model priebehu RE v roku 2002 [7]. Prvé, prodromálne štádium trvá 0–8,1 rokov (medián 7,1 mesiacov), počas neho je nízka frekvencia záchvatov, a ak je vôbec prítomná, tak hemiparéza je ľahká až stredne ťažká. Toto štádium je u detí kratšie ako u adolescentov a dospelých. Druhé, akútne štádium trvá 4–18 mesiacov (medián 8 mesiacov), charakteristický je nárast frekvencie epileptických záchvatov, výskyt kontinuálnych fokálnych záchvatov (EPC) a progresia hemiparézy. Počas tretej, reziduálnej fázy je u pacienta prítomná definitívna, najčastejšie ťažká hemiparéza a pokles frekvencie záchvatov, niekedy pacient nemá ďalej záchvaty. Asi 10 % prípadov RE začína neskôr, po 12.–13. roku života, s počiatkom ochorenia popísaným až do 37 rokov [19–21]. Vývoj ochorenia je pomalší, hemisferálna atrofia sa rozvíja neskôr, neurologický deficit môže byť veľmi dlho ľahkého stupňa [10,22]. RE s neskorým nástupom ochorenia (Late Onset RE; LORE) s priemerným vekom nástupu 18,9 rokov je typická ľahkým stupňom hemiparézy a neskorým nástupom po dlhšej prodromálnej fáze. Častejšie sú popisované iniciálne atrofie okcipitálne, čo vedie k skorším defektom zorného poľa a neglect syndrómu pri postihnutí nedominantnej hemisféry, niekedy je semiológia viac charakteristická pre epilepsiu temporálneho laloka (TLE) [9,23]. Trvanie tejto fázy až do rozvoja ľahkej hemiparézy môže byť až 8–10 rokov [17,24]. Pomalý priebeh LORE a malý stupeň neurologického deficitu je kľúčový moment v určení terapeutickej stratégie refraktérnej epilepsie, predovšetkým v rozhodovacom procese medzi chirurgickou a medikamentóznou liečbou. U týchto pacientov s malým neurologickým deficitom môže byť uprednostnená imunoterapia a hemisferektómia odložená [3,13]. RE typicky postihuje jednu mozgovú hemisféru. Existencia bilaterálnej RE je pred-

501

RASMUSSENOVA ENCEFALITÍDA

Obr. 1. Časový vývoj MR zmien u troch pacientov s Rasmussenovou encefalitídou. 1a: T2W MR mozgu vo veku 24 rokov v čase prvého status epilepticus bez jasných atrofických zmien u pacientky s parciálnymi záchvatmi od 16 rokov; 1b: FLAIR MR s hyperintenzívnym signálom temporookcipitálne vľavo vo veku 29 rokov u tej istej pacientky; 1c: FLAIR MR incipientná atrofia v oblasti caput nuclei caudati vľavo vo veku 29 rokov u tej istej pacientky; 1d: FLAIR MR vo veku 34 rokov výrazná progresia atrofie ľavej mozgovej hemisféry s klinickou progresiou do reziduálneho štádia s ťažkou pravostrannou spastickou hemiparézou a afáziou, prevažne expresívnou, vyhasínanie epileptických záchvatov; 2a: FLAIR MR u 25-ročnej pacientky s dominujúcou atrofiou posteriórne vľavo s anamnézou parciálnych záchvatov od 6 rokov, prekonaným prvým status epilepticus vo veku 20 rokov s aktívnou epilepsiou a minimálnym neurologickým deficitom; 2b: FLAIR MR vo veku 28 rokov výrazná progresia atrofie v oblasti ľavej hemisféry dominujúca parietookcipitálne, minimálny neurologický deficit; 3a: FLAIR MR u 19-ročného pacienta s ľahkou atrofiou predominantne centrálne v oblasti pravej hemisféry (prvé parciálne záchvaty vo veku 17 rokov a prvý status epilepticus vo veku 18 rokov); 3b: FLAIR MR – 31-ročný – malá progresia atrofie centrálne vpravo (pre ťažkú farmakorezistetntnú epilepsiu s minimálnym neurologickým deficitom po zlyhaní predošlej imunoterapie indikovaný na biologickú liečbu rituximabom); 3c: FLAIR MRI – 34-ročný – v MR bez výraznejšej progresie atrofie pravej hemisféry, tri roky stabilizovaný na liečbe rituximabom (sporadické parciálne záchvaty, bez progresie neurologického deficitu). Pozn.: Prezentované so súhlasom Rádiologickej kliniky LF UK, SZU a UN Bratislava, Nemocnica ak. L. Dérera. Fig. 1. Time evolution of MRI changes in three patients with Rasmussen’s encephalitis. 1a: T2W MRI of a 24-year-old female patient following the first status epilepticus, no brain atrophy (first partial seizures occurred at the age of 16 years); 1b: FLAIR MRI – hyperintense signal in the temporal-occipital region on the left in the same patient aged 29; 1c: FLAIR MRI – incipient atrophy in the region of caput nuclei caudati on the left in the same patient aged 29; 1d: FLAIR MRI of the same patient aged 34 with marked progression of atrophy of the left hemisphere; 2a: FLAIR MRI with brain atrophy predominantly in the posterior region of the left hemisphere in a 25-year-old patient (the first epileptic seizure at 6 years of age, the first status epilepticus at 20 years of age) with active epilepsy and minimal neurologic deficit; 2b: FLAIR MRI at 28 year of age with marked progression of the left hemisphere atrophy, predominantly in the posterior region, minimal neurological deficit; 3a: FLAIR MRI in a 19-year-old patient with mild atrophy of the right hemisphere in the central region (first seizures as a 17-year-old, the first status epilepticus as an 18-year-old); 3b: FLAIR MRI – 31-year-old with mild progression of the brain atrophy on the right (due to severe refractory epilepsy and mild neurological deficit, started biological treatment with rituximab after failure of previous immunotherapy); 3c: FLAIR MRI – 34-year-old – only mild progression of the right hemisphere atrophy, three years under rituximab, epilepsy under control (sporadic partial seizures without neurological decline). Note: with the agreement of the Dept. of Radiology, Medical Faculty Comenius University and University Hospital, Dérer´s Hospital, Bratislava. metom diskusie. Bilaterálna RE je extrémne zriedkavá, ale bilaterálne hemisferálne postihnutie bolo pozorované aj u dospelých pacientov, s ľahším priebehom [3]. Niektoré klinické a elektrofyziologické znaky u pacientov s RE svedčia pre obojstranné postihnutie, ako je napr. sekundárne šírenie epileptických záchvatov a interiktálnej

502

epileptiformnej abnormity kontralaterálne, alebo ľahká kontralaterálna atrofia. Volumetrická analýza pomocou magnetickej rezonancie (MR) u pacientov liečených imunoterapiou ukázala, že aj „nepostihnutá“ hemisféra podlieha pomalej progresívnej atroﬁzácii, ale signiﬁkantne menšieho rozsahu [25]. Je predpoklad, že by sa mohlo

jednať o dôsledok Wallerianskej degenerácie komisurálnych vláken a efekt chronickej epilepsie alebo liečby, a nie rozšírenia patologického procesu do druhej hemisféry. Termín bilaterálnej RE by mal byť teda rezervovaný pre prípady so zápalovými zmenami v oboch hemisférach. V súčasnosti boli histopatologicky verifikované tri prípady bi-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 500–512

RASMUSSENOVA ENCEFALITÍDA

laterálneho postihnutia u detí do 12 rokov z približne 200–300 publikovaných prípadov RE [26–28]. Toto bilaterálne postihnutie u dvoch detí viedlo k fatálnemu koncu. Zatiaľ neboli publikované prípady druhostranného postihnutia (aj definované klinicky) po chirurgickej liečbe unilaterálnej RE, aj keď sa nejednalo o hemisferektómiu, ale o diskonekčný výkon [13,17]. Postihnutie bazálnych ganglií s jednostrannými extrapyramídovými príznakmi – dystóniou, hemiatetózou a hemichoreou – býva niekedy ťažšie diagnostikovateľné, pretože môže byť prekryté ťažkou epilepsiou a hemiparézou. V dvoch pediatrických kohortách a niekoľkých kazuistikách bolo popísané postihnutie bazálnych ganglií až u 70 % pacientov [29–32]. Iné raritné varianty RE sú formy s neskorým nástupom epilepsie (po 6 mesiacoch–2 rokoch) od rozvoja progresívnej hemisferálnej atrofie a postihnutie kmeňa mozgu [33,34]. RE bez epileptických záchvatov môže byť nepoznanou príčinou progredujúceho neurologického deficitu u detí [35,36].

Obr. 2. 18F-FDG PET u Rasmussenovej encefalitídy. Obr. 2a) „Iktálny“ hypermetabolizmus glukózy v hypometabolizme ľavej hemisféry (biele šípky) – PET u pacientky s frekventnými parciálnymi záchvatmi. Obr. 2b) Interiktálny hypometabolizmus celej ľavej hemisféry (biele šípky), hypometabolizmus v bazálnych gangliách a thalame vľavo (čierna šípka). Pozn.: Prezentované so súhlasom KNM LF UK a OUSA, Bratislava. Fig. 2. 18F-FDG PET in Rasmussen’s encephalitis. Fig. 2a) „Ictal“ glucose hypermetabolism in the hypometabolic left hemisphere (white arrows) – PET in a patient with frequent partial epileptic seizures. Fig. 2b) Interictal diﬀuse hypometabolism of the left hemisphere (white arrows), hypometabolism in basal ganglia and thalamus left (black arrow). Note: With the agreement of KNM LFUK and OUSA, Bratislava.

Diagnostika Diagnóza RE je založená na klinickom obraze, zobrazovacích vyšetreniach, predovšetkým MR, elektroencefalograﬁckom (EEG) obraze a/alebo histopatologickom náleze. Kľúčovým vyšetrením v diagnostickom procese a sledovaní RE je MR [37,38]. Perisylvická oblasť je predilekčné miesto pre rozvoj atrofie mozgu, zvyčajne sa objavuje počas prvých štyroch mesiacov od začiatku akútnej fázy ochorenia [38,39]. Okrem kortikálnej atrofie je prítomná aj dilatácia komorového systému a atrofia subkortikálnych štruktúr. Ipsilaterálna atrofia caput nuclei caudati je typický príznak hemisferálnej atrofie a môže byť včasným znakom (obr. 1) [38]. Nedávne volumetrické analýzy zistili najrýchlejšiu stratu objemu v prvých ôsmich mesiacoch akútnej fázy a výraznejšiu atrofiu putamen ako caput nuslei caudati [7,25]. V T2/FLAIR váženom MR zobrazení bývajú prítomné hyperintenzitné signály v bielej hmote a kortexe postihnutej hemisféry, ktorých lokalita je heterogénna. U niektorých pacientov bol vo včasnej fáze RE pozorovaný lokálny kortikálny edém. Autori Bien et al korelovali MR obrazy so vzorkami tkanív z regiónov s MR abnormitami. V oblastiach so zvýšeným signálom našli zvýšený počet T buniek, mikrogliálne noduly a GFAP+ astrocyty v porovnaní s oblasťami s atrofiou a bez

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 500–512

zvýšeného T2/FLAIR signálu [37]. Niektorí autori T2/FLAIR hyperintenzity vzťahujú ku frekvencii fokálnych epileptických záchvatov [13]. Určitý stupeň atrofie býva viditeľný aj v nepostihnutej hemisfére, pravdepodobne ako následok Walleriánskej degenerácie komisurálnych vláken [29,39,40]. Autori Larionov et al sériou MR vyšetrení u 11 pacientov s RE liečených imunoterapiou potvrdili priemernú stratu tkaniva v postihnutej hemisfére 29,9 cm³ za rok a 6,8 cm³ v nepostihnutej hemisfére [25]. Treba však mať na zreteli, že prvé MR môže byť negatívne napriek prítomnosti EPC alebo fokálnych epileptických záchvatov. Preto sa odporúča opakovať MR (aspoň každých šesť mesiacov), aby bolo možné diagnózu potvrdiť [3]. V rámci diferenciálnej diagnostiky môže byť prínosom T1 MR s použitím gadolínia, MR angiografia alebo angiografia na vylúčenie vaskulitídy s postihnutím len jednej hemisféry. Zvýšenie signálu po podaní gadolínia je u RE veľmi zriedkavé [37,38]. MR spektroskopia (MRS) zameraná na atrofické oblasti zvyčajne zobrazí pokles N-acetyl-aspartátu (NAA), ktorý je markerom neuronálnej integrity. Pri normálnom cholíne (cho) dochádza k poklesu pomeru NAA/cho, čo svedčí pre neuronálnu stratu alebo dysfunkciu [38,41–43]. Prítom-

nosť laktátu svedčí pre prebiehajúce epileptické záchvaty a EPC [38,44]. Musíme však konštatovať, že súčasné štúdie nezistili pri RE špeciﬁcké MRS abnormity [17]. Funkčné zobrazovacie metódy ako 18 F-FDG PET a 99mTc-HMPAO SPECT zvyčajne zobrazia poruchy metabolizmu glukózy, event. poruchy prekrvenia v jednej hemisfére, niekedy skôr ako sa vyvinie atrofia. Ako typický korelát v 18F-FDG PET bol pozorovaný rozsiahly interiktálny hypometabolizmus. V niektorých prípadoch bol prítomný pri frekventných záchvatoch a EPC iktálny hypermetabolizmus, často lokalizovaný v okolitom hypometabolizme (obr. 2) [45–48]. Interiktálny a iktálny SPECT priniesol tie isté závery ako PET [38,42,49,50]. PET, SPECT a MRS nie sú vhodné pre deﬁnovanie zápalového charakteru ochorenia. Môžu však pomôcť v potvrdení jednostranného postihnutia u suspektnej RE [17]. Vyšetrením likvoru u 50 % pa cientov s RE zistíme celularitu a proteíny v normálnom rozsahu, u ostatných sú heterogénne výsledky: môže byť zvýšený počet buniek (16–70/ul, prevažne lymfocytov), zvýšená hladina proteínov (500–1 000 mg/l) a elevácia krivky koloidného zlata v prvej alebo druhej časti. Len u 15 % prípadov boli abnormné všetky tri parametre [51]. Oligoklonálna

503

RASMUSSENOVA ENCEFALITÍDA

Obr. 3. EEG u Rasmussenovej encefalitídy. Obr. 3a) Polymorfná delta široko vľavo (šípky) pri normálnej základnej aktivite nad pravou hemisférou. Obr. 3b) Epilepsia parcialis continua s difúznym spomalením široko vľavo, bez hrotov, nábor svalovej aktivity vpravo pri kontrakcii svalov periorbikulárne vpravo (šípky). Fig. 3. EEG in Rasmussen’s encephalitis. Fig. 3a) Polymorphic delta on the left (arrows), normal basal activity on the right. Fig. 3b) Epilepsia parcialis continua with diﬀuse slowing on the left, no spiking, recruitment of muscle activity by contraction of right periorbicular muscles (arrows). skladba je nekonštantný nález, býva pozitívna u 0–67 % pacientov [17,52]. Štandardné vyšetrenie likvoru preto nie je vhodné na vylúčenie alebo potvrdenie diagnózy RE. Špeciﬁcké testy sa používajú na vylúčenie infekcie centrálneho nervového systému (CNS) zná-

504

mym neurotropným agens [17]. Podobne neexistujú špeciﬁcké laboratórne testy, ktoré by vyšetrením séra stanovili diagnózu RE. Elektroencefalografia (EEG) nie je špeciﬁcká pre RE, hlavný význam je v náleze monohemisferálneho postihnutia. V akútnej fáze

ochorenia je v EEG prítomné spomalenie nad postihnutou hemisférou (polymorfná delta), mnohopočetné epileptogénne abnormity a subklinické a klinické iktálne vzorce. EPC nie je vždy asociovaná s rytmickými výbojmi v povrchovej EEG (obr. 3). Neskôr v priebehu ochorenia dochádza k ďalšiemu oplošťovaniu základnej aktivity a ústupu epileptiformných výbojov nad postihnutou hemisférou a zároveň sa stávajú lepšie vyjadrené kontralaterálne, čo niekedy môže viesť k mylnej interpretácii, že nepostihnutá hemisféra sa stala epileptogénnou [17,52]. Biopsia mozgu nie je nutná u všetkých prípadov RE, pretože ostatné vyšetrenia môžu byť postačujúce pre diagnózu. V prípadoch pokročilejšej atrofizácie a malej ihlovej stereotaktickej biopsie môžu byť histopatologické nálezy nekonkluzívne a výrazne zvyšujú riziko falošne negatívnych výsledkov. Preto v prípade, že nie sú kontraindikácie, sa odporúča realizovať otvorenú biopsiu s odobratím vzorky kortexu aj bielej hmoty, niekedy je nevyhnutné odobrať viac vzoriek [53–55]. Podľa odporučenia autorov Biena et al by sa mala bioptická excízia realizovať z neelokventnej oblasti, kde bol v T2/FLAIR MR prítomný zvýšený signál [17,37]. V prípade, že MR je nepriekazná, možno využiť PET alebo SPECT pre určenie miesta biopsie [46]. Histopatologickým vyšetrením je nutné oddiferencovať chronickú vírusovú encefalitídu [56], paraneoplastickú encefalitídu [54,57] a neparaneoplastickú limbickú encefalitídu [58]. Pokiaľ výsledky histopatologického vyšetrenia nie sú jednoznačné, je nutné ďalšie klinické sledovanie a opakovať MR mozgu, pokiaľ sa diagnózu nepodarí stanoviť [17,58]. Histopatologické nálezy u RE rozdelili autori Robitaille et al [53] na základe montrealského materiálu do štyroch skupín podľa trvania ochorenia. Nálezy autorov Robitailla et al potvrdili na základe analýzy 45 chirurgicky riešených prípadov RE v roku 2004 autori Pardo et al [55]. V prvom včasnom štádiu dominuje zápal s početnými nodulmi mikroglie so známkami neuronofágie, perivaskulárnych infiltrátov T lymfocytov [54] a gliovými jazvami. V druhom štádiu sú noduly mikroglie menej výrazné, dominujú perivaskulárne infiltráty T lymfocytov a segmenty kompletnej nekrózy. V treťom štádiu dominuje glióza a strata neurónov, s perzistujúcimi perivaskulárnymi infiltrátmi T lymfocytov a malým počtom nodulov mikroglie. V neskorom štvrtom štádiu dominuje rôzny stupeň gliózy so stratou neu-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 500–512

RASMUSSENOVA ENCEFALITÍDA

Tab. 1. Diagnostické kritériá RE – konsenzus európskych odborníkov, autori Bien et al [17].

Časť A2

1. klinické

fokálne záchvaty (s/bez EPC) jednostranný kortikálny deﬁcit

2. EEG

jednostranné spomalenie základnej aktivity s/bez epileptogénnej abnormity jednostranný začiatok záchvatov

3. MR

jednostranná hemisferálna fokálna kortikálna atroﬁa + aspoň jedno kritérium z nasledujúcich: a) T2/FLAIR hyperintenzitný signál v bielej alebo sivej hmote b) hyperintenzitný signál alebo atroﬁa ipsilaterálnej hlavy nucleus caudatus

1. klinické

EPC alebo progredujúci1 jednostranný kortikálny deﬁcit

2. MR

progredujúca1 jednostranná fokálna kortikálna atroﬁa hemisféry

3. histopatológia

T lymfocytárna encefalitída s aktivovanou mikrogliou (typicky, ale nie nutne tvoriacou noduly) a reaktívna astroglióza početné parenchýmové makrofágy, B lymfocyty a plazmatické bunky, alebo vírusové inklúzie vylučujú diagnózu RE

Časť B2

EPC – epilepsia partialis continua, EEG – elektroencefalografia, MR – magnetická rezonancia. progredujúci znamená, že boli vykonané najmenej dve klinické alebo MR vyšetrenia, ktoré zdokumentujú zhoršenie preexistujúceho neurologického deficitu alebo progresiu hemiatrofie. 2 pre diagnózu RE sú nutné všetky tri kritériá časti A alebo dve z časti B (ako prvý krok prekontrolujte kritériá časti A, ak tieto nie sú splnené, prekontrolujte kritéria časti B). 1

rónov, môže byť prítomné malé množstvo nodulov mikroglie a malý rozsah perivaskulárnych inﬁltrátov. Kvantitatívnou histopatológiou a imunohistochemickým prístupom autori Bien et al našli inverznú koreláciu medzi množstvom nodulov mikroglie, denzity T lymfocytov a aktivovaných astrocytov s trvaním choroby [37]. Rozsiahlejšími imunohistochemickými metódami autori Bien et al potvrdili, že ide o cytotoxickú reakciu T lymfocytov (väčšina sú to CD8+ lymfocyty obsahujúce GrB+granuly) voči neurónom pozitívnym pre MHC triedu I. Z buniek CD68+ HLA– DR+ ma väčšina morfológiu mikroglie, menej ako 5 % má morfológiu makrofágov [59]. B lymfocyty (CD20+) a plazmatické bunky (CD138+) sú zriedkavé, neboli nájdené depozitá imunoglobulínov a ani známky aktivácie komplementu. Inklúzne telieska, ktoré by svedčali pre vírusovú etiológiu neboli nájdené u všetkých pacientov s RE, aj keď v niektorých vzorkách boli nekonštantne prítomné predovšetkým inklúzie herpes vírusov [59]. Morfologické zmeny typu fokálnej kortikálnej degenerácie prítomnej v neskorých štádiách kortikálnej patológie pripomínajú lézie popísané pri excitotoxickom postihnutí kôry [60]. Na základe kazuistík chirurgicky liečených pacientov boli popísané duálne patológie RE, ako napr. kombinácia RE a fokálnej kortikálnej dysplázie, benígnych tumorov, lupus erythematodus, Hashimotovej thyreoitídy, ulceróznej kolitídy alebo tuberóznej sklerózy [22,61]. Nedávno bola popísaná aso-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 500–512

ciácia RE a fokálnej kortikálnej dysplázie typ 2b [62]. V roku 2005 vydali autori Bien et al formálne diagnostické kritéria pre RE ako Konsenzus európskych odborníkov (tab. 1) [17]. V časti A sú neinvazívne kritériá, v časti B je zahrnutá biopsia mozgu ako kritérium pre diagnostiku menej typických prípadov RE.

Etiopatogenéza ochorenia Jednostranná encefalitída, typický nález u RE, ju odlišuje od ostatných zápalových ochorení mozgu. Koncepcia RE ako epileptickej encefalopatie (detská epilepsia s progredujúcou neurologickou deterioráciou) sa opiera o predstavu, že samotná epileptická aktivita vedie k rozvoju neurologického deficitu [17]. Táto predstava sa zakladá na fakte, že neurologický deficit zvyčajne nasleduje po vzniku epilepsie a jeho závažnosť odráža epileptickú aktivitu [17,27]. Efekt steroidov vo včasnej fáze ochorenia zase podporuje názor, že podstatou epilepsie a neurologického deficitu je zápalový proces. Všeobecne sa očakáva, že zápalový proces bude difúzny a bilaterálny, a preto prítomnosť fokálnej epilepsie navodila predstavu, že epilepsia je príčina jednostranného zápalového postihnutia [17]. Na druhej strane existujú závažné argumenty proti tejto koncepcii. Pri Toddovej paréze dochádza k exhauscii, ale nie k trvalému poškodeniu neurónov. Autori Rasmussen et al porovnali histopatologické nálezy u pacientov s častými fokálnymi epileptickými záchvatmi, ale nenašli u nich zá-

palové zmeny ako u RE [1]. Fokálne epileptické záchvaty sú tak následkom fokálnej encefalitídy [36]. Faktory zodpovedné za asymetrické zápalové postihnutie mozgu zostávajú neznáme. V súčasnosti narastajú dôkazy, že RE je ochorenie navodené poruchami imunity. Pokusy identiﬁkovať patogénne vírusy ako príčinu RE neviedli k potvrdeniu vírusovej hypotézy [63–70]. Diskutované imunopatogenetické mechanizmy RE možno rozdeliť na tri skupiny: humorálna autoimunita, T lymfocytmi sprostredkovaná cytotoxicita a mikrogliou indukovaná degenerácia [13,17].

Humorálna autoimunita Tradičný názor, že mozog je chránený proti humorálnej autoimunite, možno dnes považovať za prekonaný. Za posledných 10 rokov bolo popísaných niekoľko autoimunitných encefalitíd v súvislosti s cirkulujúcimi protilátkami proti povrchovým neuronálnym proteínom [2,71,72], kde dominuje poškodenie neurónov protilátkami a/alebo cytokínmi a je menej vyjadrená T bunkami sprostredkovaná cytotoxicita. Autoprotilátka proti tretiemu podtypu glutamátového AMPA receptora (GluR3) bola popísaná ako prvá cirkulujúca protilátka u troch pacientov zo štyroch s RE a zároveň boli referované u niektorých z nich úspechy s plazmaferézou [73]. Okrem GluR3 protilátok bola u pacientov s RE popísaná aj ďalšia protilátka proti NMDA glutamátovému receptoru (NR2B) [74,75]. Tieto protilátky sa okrem RE vyskytujú aj

505

RASMUSSENOVA ENCEFALITÍDA

Tab. 2. Diferenciálna diagnostika Rasmussenovej encefalitídy – upravené, podľa autorov Varadkar et al [13].

Postihnutie jednej hemisféry

kortikálna dysplázia inﬁltrujúci tumor (gliomatóza, intravaskulárny lymfóm) Sturgeov-Weberov syndróm tuberózna skleróza hemimegalencefália hemikonvulzie-hemiplégia-epilepsia syndróm (HHE syndróm) chronická ischémia

Epilepsia partialis continua metabolického pôvodu

ketotická/neketotická hyperglykémia typ 1 diabetes mellitus + anti-GAD65 protilátky renálna encefalopatia hepatálna encefalopatia

Metabolické/degeneratívne ochorenia

MELAS/iné mitochondriálne ochorenia Alpersov syndróm Kufsov syndróm

Zápalové/infekčné ochorenia

primárna unihemisferálna cerebrálna vaskulitída cerebrálna vaskulitída v rámci systémového ochorenia paraneoplastická encefalopatia (onkoneurálne protilátky – Hu, NMDAR protilátky) neparaneoplastická limbická encefalitída Hashimotova encefalopatia/SREAT subakútna sklerotizujúca panenefalitída ruská jarne-letná meningoencefalitída HIV encefalopatia sporadická Creutzfeldova-Jacobova choroba choroba z mačacieho škrabnutia chronická herpetická encefalitída CAPS – Asheronov syndróm

Iné

prokonvulzívne lieky komplikácie transplantácie kostnej drene

CAPS – katastroﬁcký antifosfolipidový syndróm, GAD – dekarboxyláza kyseliny glutámovej, HIV – vírus ľudskej imunodeﬁciencie, MELAS – mitochondriálna encefalopatia s laktátovou acidózou a stroke-like epizódami, NMDAR – glutamátový NMDA (N-metyl-D-asparagová kyselina) receptor, SREAT – na steroidy reagujúca encefalopatia asociovaná s autoimúnnou thyreoiditídou.

u iných ochorení, ako sú iné typy fokálnych epilepsií (GluR3, GluR1, NR2B), neherpetická akútna limbická encefalitída (NR2B), paraneoplastické encefalopatie (NR2A, NR2B, GluR5, mGluR1), sporadická olivopontocerebelárna atrofia (GluR2), ischemické cievne lézie mozgu a tranzitórne ischemické ataky (NR2A, NR2B) a systémový lupus erythematosus (NR2A, NR2B)[74]. Protilátky proti glutamátovým receptorom (GluR3, NR2B) sa nepotvrdili u všetkých pacientov s RE [76–78], nemožno ich považovať za špeciﬁcké pre RE. Ďalšími autormi boli popísané iné typy autoprotilátok (protilátky proti α-7-nikotínovému acetylcholínovému receptoru alebo Munc-18-1 receptoru), ale neskôr neboli potvrdené inými autormi [79–81]. V súčasnosti možno konštatovať, že detekcia glutamáto-

506

vých a iných typov protilátok nemôže prispieť k potvrdeniu diagnózy RE. Pretože každá z protilátok bola objavená len u malej skupiny pacientov s RE a efekt plazmaferézy nie je spoľahlivý u všetkých pacientov s RE, úloha protilátok v patogenéze RE zostáva nejasná [13,17,74]

T bunkami sprostredkovaná cytotoxicita Cytotoxické T lymfocyty sú považované v súčasnosti za rozhodujúceho hráča v patogenéze RE. Aktívna RE je charakterizovaná Th1 typom imunitnej odpovede, ktorá zahŕňa CD8+ a CD4+ T lymfocyty [82]. Nie je známe, či táto T cytotoxická odpoveď je zameraná proti jednému antigénu. Väčšina zápalových T lymfocytov sú CD8+ lymfo-

cyty a 10 % z nich sú granzým B pozitívne bunky, ktoré sa nachádzajú v apozícii k neurónom (MHC triedy I pozitívnym) a astrocytom (GFAP pozitívnym) s polarizáciou cytotoxických granúl k cieľovej membráne [59]. Akumulácia CD4+ lymfocytov v leptomeningoch a perivaskulárnych priestoroch bola dominujúcou črtou vo vzorkách RE získaných do jedného roka od nástupu záchvatov [82]. Spektrálna typizácia T lymfocytov potvrdila expanziu určitého klonotypu z prekurzorových T buniek odpovedajúcich na antigénny epitop jedného mozgového antigénu [83]. Jeho identita nie je známa, ale predpokladá sa, že ide o antigén spoločný pre neuróny a astrocyty, keďže cytotoxické T lymfocyty atakujú oba typy buniek [84]. Longitudinálne analýzy periférnej krvi potvrdili dominanciu a perzistenciu špeciﬁckých CD8+ T bunkových klonov v čase. Tieto údaje silne podporujú hypotézu, že v patogenéze RE zohráva rozhodujúcu úlohu antigénom MHC triedy I spúšťaná, CD8+ T bunkami sprostredkovaná cytotoxická reakcia namierená proti neurónom a astrocytom. Iná možnosť je, že tieto cytotoxické T lymfocyty môžu rozpoznávať cudzorodý antigén z inﬁkovaných neurónov a astrocytov. Keďže bežné vírusy (herpes vírusy a enterovírusy) neboli potvrdené ako kauzálna príčina RE, otvorenou ostáva otázka možného zriedkavého infekčného patogénu [63–70]. Autori Owens et al v roku 2013 publikovali prácu zameranú na porovnanie stupňa zápalovej aktivity kohorty 12 pacientov s RE a 12 pacientov s kortikálnou dyspláziou a fokálnymi záchvatmi, v ktorej sa zamerali na gény kódujúce interferón-γ [82]. Gény CCL5, CCL22, CCL23, CXCL9 a Fas ligand mali u RE vyšší stupeň expresie ako u kortikálnej dysplázie. Tieto gény kódujú špecifické chemokíny a majú prozápalový efekt [13,82]. Otvorenou zostáva otázka využitia terapie zameranej na cytokíny v liečbe RE.

Mikrogliou indukovaná degenerácia Aktivácia mikroglie je jedna z charakteristických histopatologických čŕt RE. Stupeň aktivácie mikroglie je v rôznych miestach mozgu rôzny, ale koreluje s T lymfocytovou inﬁltráciou a stupňom kortikálneho poškodenia [55,85]. Mikroglia sa produkciou prozápalových cytokínov podieľa na vzniku epileptických záchvatov a zvýšenia excitability neuronálnych sietí u niektorých epileptických záchvatov [86–89]. U RE okrem aktivácie mikroglie je prítomná aj aktivácia astrocytov, ktorá koreluje s postupom kortikálneho

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 500–512

RASMUSSENOVA ENCEFALITÍDA

postihnutia [55,84]. V dôsledku cytotoxickej T lymfocytovej reakcie dochádza k úbytku astrocytov [84] a následnému vzostupu albumínu v likvore. V dôsledku downregulácie Kir4.1 káliových kanálikov astrocytov dochádza k nárastu extracelulárneho kália, a tiež NMDA receptorom sprostredkovanej neuronálnej excitabilite, čo môže byť súčasťou procesu iniciácie epileptických záchvatov u RE [13,90]. Autori Ramaswarny et al sa zamerali na štúdium vnútrobunečných mechanizmov aktivovanej mikroglie, tzv. inflamazómu. Vo svojej práci zistili zvýšenú expresiu prozápalových proteínov NLRP1 a NLRP3, ktoré sa v kaskáde s kaspázami 1 a 5 zúčastňujú produkcie interleukínu-1β. V myeloidných a mononukleárnych bunkách bielej hmoty a priľahlého kortexu zistili ďalej zvýšenú expresiu antigénov MHC triedy II a kaspázy 1. Aktivácia v porovnávaných vzorkách pacientov s epilepsiou a sklerózou multiplex bola nižšia [91]. Problémom aktuálnych poznatkov zostáva fakt, že imunohistochemické a imunologické analýzy boli získané počas rozvinutej choroby a nie je jasné, ktoré zo zistených fenoménov sú sekundárne a ktoré môžu byť primárne. V súčasnosti zostáva primárny inzult vedúci k RE neznámy.

Diferenciálna diagnostika Diferenciálna diagnostika RE zahŕňa ochorenia, ktoré sa môžu prezentovať dysfunkciou jednej hemisféry a refraktérnymi fokálnymi záchvatmi (EPC). Patria sem niektoré vývojové a vrodené poruchy CNS, metabolické, zápalové, infekčné, degeneratívne a nádorové ochorenia (tab. 2).

Terapia Závažnosť a rarita ochorenia sú príčinou, prečo ani v súčasnosti nemáme k dispozícii prospektívne kontrolované štúdie, s výnimkou jednej nemeckej randomizovanej štúdie porovnávajúcej efekt intravenóznych imunoglobulínov (IVIG) a takrolimu [11]. Stratégia liečby RE má dva ciele: prvým je dosiahnuť kontrolu epileptických záchvatov a druhým je zamedziť progresiu mozgovej atrofie a zhoršovanie neurologického deﬁcitu [2,17,92].

Antiepileptiká v liečbe RE Epileptické záchvaty sú u viac ako 80 % pacientov farmakorezistentné, nie je známa žiadna liečba antiepileptikami (AED) v monoterapii alebo v polyterapii, ktorá by bola účinnejšia ako iná [93]. Vo všeobecnosti by sa malo použiť čo najmenej AED a v čo naj-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 500–512

nižších dávkach. Redukovaná polyterapia (2–3 AED) alebo monoterapia môže byť rovnako efektívna ako mnohopočetná polyterapia. Použitie AED je viazané na predpoklad, že sa dosiahne aspoň čiastočná kontrola sekundárne generalizovaných tonicko-klonických záchvatov a komplexných parciálnych záchvatov, ale EPC a fokálne záchvaty spravidla nereagujú na liečbu antiepileptikami [2,17,92]. V súčasnosti neexistujú žiadne údaje, ktoré by potvrdzovali vyššiu účinnosť nových AED v porovnaní so staršími v liečbe záchvatov pri RE, ale výhodou môže byť nižší potenciál k vedľajším nežiaducim účinkom, lepšia tolerabilita a nižší potenciál ku farmakokinetickým interakciám, čo má význam predovšetkým pri dlhotrvajúcej imunomodulačnej liečbe. AED, ktoré sú enzýmové induktory, znižujú hladiny kortikoidov a cytostatík, na druhej strane enzýmové inhibítory zvyšujú riziko intoxikácie takrolimom a rozvoja encefalopatie. AED, ktoré majú vysokú väzbu na plazmatické bielkoviny, majú nestabilnú hladinu v prípade plazmaferézy [92]. V prípadoch lokalizovanej EPC bol v kazuistických prípadoch použitý s úspechom botulotoxin aplikovaný do cieľových svalov tváre a hornej končatiny, čím sa dosiahla redukcia bolestivých spazmov a zlepšila funkcia postihnutej končatiny [94,95]. Za nefarmakologický pokus ovplyvniť epileptické záchvaty u pacientov s RE možno považovať kazuistiky s použitím stimulátora nervus vagus a transkraniálnej magnetickej stimulácie [96,97].

Imunomodulačná liečba V liečbe RE bolo použitých v kazuistikách, malých kazuistických sériach a v nedávnej prospektívnej randomizovanej štúdii z Nemecka [11] niekoľko spôsobov imunosupresívnej a imunomodulačnej liečby s cieľom ovplyvniť progresiu atrofie a refraktérnosť epileptických záchvatov. Z týchto zdrojov sa ukazuje, že kortikosteroidy, intravenózne imunoglobulíny (IVIG), plazmaferéza/imunoadsorpcia, takrolimus a azatioprin môžu byť efektívne v prevencii progresie ochorenia. Imunomodulačná liečba však vykazuje individuálne rozdiely v efektivite a zväčša časovo obmedzený efekt. Diskrepancia medzi spomalením atroﬁzácie mozgovej hemisféry a vývoja neurologického deﬁcitu môže byť problémom pri indikácii hemisferektómie z dôvodu refraktérnej epilepsie [13,92]. Kortikosteroidy v liečbe RE majú pozitívny efekt predovšetkým v počiatočných štádiách ochorenia. Použité boli vysoké dávky

prednizonu/prednizonolonu s postupnou redukciou dávky [27,98,99]. Pre dlhodobú liečbu sa odporúča začať bolusom i.v. metylprednizolonu v dávke 400 mg/m2 /deň alebo u detí 20 mg/kg/deň a potom pokračovať p.o. prednizonom/prednizonolonom v dávke 1–2 mg/kg/deň [98,99]. Túto dávku sa odporúča pomaly redukovať. Nežiaduce účinky dlhodobej kortikoterapie sú početné a dobre známe. Krátke bolusy kortikosteroidov možno využiť na prerušenie status epilepticus [17,98,99]. Použitie IVIG v liečbe RE sa ukázalo ako efektívne vo viacerých kazuistických sériach a nedávno aj v kontrolovanej štúdii autorov Biena et al [11,98,100,101]. Pozitívne výsledky s použitím IVIG u RE s neskorým nástupom trvajúce viac ako 12 mesiacov [99–101] viedli k odporučeniu IVIG ako liečby prvej línie predovšetkým u RE s neskorým nástupom. Doporučená je úvodná kúra v dávke 0,4 g/kg/deň počas 3–5 dní a pokračovanie v dávke 0,4–2 g/kg v intervale jeden mesiac, dávku možno rozdeliť na 1–5 nasledujúcich dní [99,100]. Vedľajšie nežiaduce účinky IVIG sú zriedkavé. V prípade nedostatočného efektu samotného IVIG sa ukázala prospešná kombinácia IVIG s kortikosteroidmi [92,98]. Plazmaferéza v liečbe RE bola aplikovaná v sériach 3–6 veľkoobjemových výmen v intervale 2–8 týždňov [99,102]. U RE s neskorým nástupom bola s pozitívnym výsledkom použitá imunoadsorpcia [103]. V nasledujúcich týždňoch po plazmaferéze bolo pozorované u niektorých pacientov zlepšenie neurologickej funkcie a pokles frekvencie záchvatov. Skúsenosti s dlhodobou aplikáciou sú veľmi limitované [17,98]. Cytostatiká takrolimus a azatioprin boli použité v niekoľkých sériach pacientov [11, 104,105] s pozitívnym efektom. Autori Bien et al v prvej kazuistickej sérii porovnali sedem pacientov s 12 historickými prípadmi RE. Zistili, že takrolimus je schopný spomaliť progresiu atrofie, ale ukázal sa neúčinný na epileptické záchvaty [104]. V prospektívnej randomizovanej štúdii autori Bien et al rozdelili pacientov na dve skupiny [11]. Jedna bola liečená takrolimom a druhá IVIG. Konštatovali, že v porovnaní s historickými prípadmi RE u liečených pacientov neprogredovala neurologická dysfunkcia, v skupine liečenej IVIG na rozdiel od takrolimu neboli zaznamenané závažné nežiaduce účinky. Štúdia však nemala silu na porovnanie superiority jedného z týchto dvoch liekov. Cyklofosfamid bol vyskúšaný v sérii štyroch pacientov, ale nebol efektívny [99].

507

RASMUSSENOVA ENCEFALITÍDA

Obr. 4. Traktografia fasciculus arcuatus (DTI) a rečová funkčná magnetická rezonancia (fMR) u pacientky s Rasmussenovou encefalitídou a s atrofiou ľavej nedominantnej hemisféry. Obr. 4a) DTI – fasciculus arcuatus v pravej hemisfére. Obr. 4b) fMR – rečová aktivácia v oblasti frontálneho operkula vpravo. Pozn. Prezentované so súhlasom Rádiologickej kliniky LFUK,SZU a UNB, Bratislava. Fig. 4. Tractography (DTI MRI) of arcuate fascicle and functional MRI (fMRI) for speech in patient with Rasmussen´s encephalitis and atrophy of the left nondominant hemisphere. Fig. 4a) DTI – arcuate fascicle in the right hemisphere. Fig. 4b) fMRI – speech activation in the right frontal opercular region. Note: With the agreement of Dept. of Radiology, Medical Faculty Comenius University and University Hospital, Bratislava.

Z ďalších terapeutických pokusov vyšli neúspešne lieky zamerané na potenciálnu vírusovú infekciu – gancyklovir, interferón alfa a zidovudín [106]. Biologická liečba predstavuje nové výzvy v liečbe RE. V nepublikovanej otvorenej kalifornskej pilotnej štúdii autorov Laxera et al s použitím rituximabu (monoklonálna protilátka proti CD20 +, t.j. proti B lymfocytom) bolo pozorované zlepšenie epileptických záchvatov u ôsmich z deviatich pacientov, navyše došlo k zlepšeniu neurologického deﬁcitu. Odvtedy sa objavili ďalšie kazuistiky s dobrým efektom rituximabu v liečbe predovšetkým RE s neskorým nástupom [107,108]. Otvorené ostávajú otázky optimálneho protokolu a dlhodobého efektu rituximabu. Nádejnými kandidátmi môžu byť monoklonálne protilátky blokujúce vstup T lymfocytov do CNS. Sľubné výsledky prinieslo použitie natalizumabu v jednej kazuistike RE [109].

Chirurgická liečba Chirurgická liečba je najúčinnejšia metóda, ktorou sa dá dosiahnuť bezzáchvatovosť u RE, avšak za cenu funkčného deﬁcitu, pretože efekt má iba kompletná diskonekcia postihnutej hemisféry (hemidiskonekcia), nezávisle od toho, či ide o funkčnú hemisferektómiu alebo hemisferotómiu. Bezzáchvatovosť v rôznych sériach pacientov sa

508

pohybuje medzi 62,5 a 85 % [110–113]. Mortalita v týchto sériach sa pohybovala od 0 do 4 % [11,111,112]. Diskonekčné výkony (funkčná hemisferektómia a hemisferotómia) sú spojené s nižším rizikom komplikácií v porovnaní s anatomickou hemisferektómiou [114]. Malé resekcie s cieľom uchovať funkciu neposkytli trvalú kontrolu záchvatov [115]. Rozhodnutie pre hemisferektómiu môže byť komplikované v prípadoch starších detí a dospelých, hlavne ak RE postihuje dominantnú hemisféru alebo neurologický deﬁcit je veľmi ľahký. Načasovanie diskonekčných výkonov má byť riadené závažnosťou epileptických záchvatov. Podľa niektorých názorov včasná hemisferektómia môže byť prevenciou pred poškodením druhej zdravej hemisféry opakovanými záchvatmi. V sériach detí po hemisferektómii a dosiahnutej kontrole záchvatov bolo pozorované zlepšenie kongitívnych funkcií, s lepšími výsledkami v nedominantnej hemisfére a horšími výsledkami u pacientov v dominantnej hemisfére a perzistujúcimi záchvatmi po operácii [116–118]. Objavenie sa nezávislých epileptiformných výbojov v kontralaterálnej hemisfére sa považuje za nepriaznivý prognostický znak pre kognitívne zhoršenie po operácii [16]. V prípadoch pomalšej progresie neurologického deﬁcitu, ako je to u dospelých, ale niekedy aj u detí, sa odporúča s hemisferektómiou

počkať [6,7]. Rozhodnutie pre chirurgickú liečbu teda ovplyvní dominancia hemisféry a očakávaný neurologický deficit, čo musí byť detailne prediskutované s pacientom, v prípade detí s ich rodičmi. Následky hemisferektómie v motorickej oblasti sa prejavia ako kontralaterálna spastická hemiparéza so stratou jemnej motoriky ruky (funkčne významnou) [119], ale väčšina pacientov je schopná chôdze bez asistencie. Ďalší nežiaduci účinok hemisferektómie je kontralaterálna homonymná hemianopsia, ktorá môže byť prítomná už pred resekciou, a podľa väčšiny lekárov, ktorí pacientov s RE liečia, neinterferuje závažným spôsobom s pacientovým životom [114]. Najzložitejšia je situácia s rečovými schopnosťami pri postihnutí dominantej hemisféry. Pri porovnaní rečových schopností u pacientov s hemisferektómiou v dominantnej hemisfére pred operáciou a po operácii došlo u nich ku signifikantnému zhoršeniu expresívnej funkcie reči, ale nie celkovej inteligencie, perceptívnej rečovej funkcie, vizuálne-motorických praktických schopností, behaviorálneho a adaptívneho správania [113]. Transfer rečových funkcií z dominantnej hemisféry je závislý na veku. Postihnutie rečovo dominantnej hemisféry pred 5.–6. rokom života zvyčajne vedie k transferu rečových funkcií do druhej hemisféry [17]. Šesť detí v jednej sérii vo veku 5–10 rokov rok po hemisferektómii dosiahlo pôvodné perceptívne rečové schopnosti, ale boli schopné len „telegrafickej reči“ [120]. Pre predikciu možného transferu rečových schopností je v súčasnosti prínosom fMR (obr. 4), ale zlatým štandardom zostáva Wadov test. V rozhodovacom procese je nutné zvážiť riziká perzistujúcich záchvatov a stratených funkcií v porovnaní s benefitmi operácie prísne individuálnym prístupom. Rozhodovací proces pre liečbu RE je viacstupňový. Ťažká farmakorezistentná epilepsia, ktorá pacienta ohrozuje závažnými komplikáciami, je indikáciou k chirurgickej liečbe, predovšetkým u detí a v prípade, že nie je prítomné vysoké riziko zhoršenia motorických a rečových funkcií (nedominantná hemisféra). Kde nám ide o zachovanie motorických a rečových funkcií, ktoré chorobou ešte nie sú výrazne postihnuté, predovšetkým u starších detí, adolescentov a dospelých, sa uprednostňuje imunoterapia. U malých detí do šiestich rokov so závažnejším motorickým deficitom, kde v rámci mozgovej plasticity možno očakávať transfer postihnutých funkcií do druhej hemisféry, je hemisferektómia indikovaná aj v prípade postihnutia dominantnej hemi-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 500–512

RASMUSSENOVA ENCEFALITÍDA

sféry. Keďže operačná liečba vo všeobecnosti vedie k zlepšeniu celkových kognitívnych schopností, má sa realizovať vo fáze, keď ešte nevyhasli všetky dôležité funkcie, a nie ako metóda poslednej voľby [2,13,17].

Záver RE je klinicky a histopatologicky dobre definované chronické zápalové ochorenie mozgu, ktorého príčina zostáva napriek veľkému úsiliu neobjasnená. Historicky jediným možným efektívnym riešením farmakorezistentnej epilepsie bola hemisferektómia. Pokroky v odhaľovaní imunopatologických procesov v etiopatogenéze ochorenia priniesli nové imunomodulačné a imunosupresívne metódy liečby RE. Ich výhodou je, že dokážu spomaliť progresiu ochorenia a u mnohých pacientov dostať pod kontrolu epileptické záchvaty. V súčasnosti však nemáme dostatok informácií o dlhodobom efekte imunoterapie. Problémom pri tvorbe dostatočne valídnych štúdií pre hodnotenie efektu liečby je však rarita ochorenia a veľká variabilita klinických obrazov u jednotlivých pacientov, čo sa týka veku, závažnosti epilepsie a progresie neurologického deﬁcitu. Tieto problémy môžu preklenúť iba multicentrické štúdie. Vzhľadom na závažnú prognózu ochorenia je nevyhnutné pacienta s podozrením na RE neodkladne odoslať do epileptologického centra.

Zoznam použitých skratiek AMPA – kyselina α-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-izoxazolpropionová CAPS – katastrofický antifosfolipidový syndróm CD – cluster designation (cluster of differentiation) – nomenklatúra hybridómov CMV – cytomegalovírus CNS – centrálny nervový systém DR – vzťahuje sa k D antigénu (D-antigen Related – väzobné miesto T lymfocytov) EEG – elektroencefalografia EPC – epilepsia partialis continua 18 F-FDG PET – fluorodeoxyglukózová pozitrónová emisná tomografia značená 18F fluórom fMR – funkčná magnetická rezonancia GAD – dekarboxyláza kyseliny glutámovej GFAP – gliálny fibrilárny kyslý proteín GluR3 – tretí podtyp AMPA glutamátového receptora Gr – granzým HIV – vírus ľudskej imunodeficiencie HLA – systém antigénov ľudských leukocytov (súbor génov kódujúci MHC) HSV – herpes simplex vírus IVIG – intravenózny imunoglobulín Kir4.1 – rodina inward rectifier typu káliových kanálikov (presun kália intracelulárne) LORE – RE s neskorým nástupom MELAS – mitochondriálna encefalopatia s laktátovou acidózou a stroke-like epizódami MHC – veľký komplex histokompatibility (Major Histocompatibility Complex)

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 500–512

MNI – Montrealský neurologický inštitút MR – magnetická rezonancia MRS – magneticko-rezonančná spektrometria Munc-18 – mammalian uncoordinated-18 protein, člen rodiny proteínov Sec1/munc-18 (riadi exocytózu neurónov) NAA – N-acetyl-aspartát NMDA – kyselina N-metyl-D-asparágová NMDAR – NMDA receptor NR2B – podtyp 2B (podjednotka epsilon 2) glutamátových NMDA receptorov, má význam v dlhodobej potenciácii (LTP) RE – Rasmussenova encefalitída SPECT – jednofotónová emisná tomografia SREAT – na steroidy reagujúca encefalopatia asociovaná s autoimúnnou thyreoiditídou TLE – epilepsia temporálneho laloka

Literatúra 1. Rasmussen T, Olszewski J, Loyd-Smith D. Focal seizures due to chronic localized encephalitis. Neurology 1958;8(6):435–45. 2. Sheybani L, Schaller K, Seeck M. Rasmussen’s encephalitis: an update. Schweizer Archiv Neurol Psych 2011;162(6):225–31. 3. Krýsl D, Elišák M. Autoimunitní encefalitidy. Cesk Slov Neurol N 2015;78/111(1):7–23. doi: 10.14735/amcsnn20157. 4. Mastrangelo M, Mariani R, Menichella A. Eponym Rasmussen syndrome. Eur J Pediatr 2010;169(8):919–24. doi: 10.1007/s00431-010-1148-0. 5. Oguni H, Andermann F, Rasmussen TB. The syndrome of Chronic Encephalitis and Epilepsy. Adv Neurol 1992;57:419–33. 6. Oguni H, Andermann F, Rasmussen TB. The natural history of the syndrome of chronic encephalitis and epilepsy: a study of the MNI series of forty-eight cases. In: Andermann F, ed. Chronic encephalitis and epilepsy – Rasmussen’s syndrome. Boston: Butterworth-Heinemann 1991:7–35. 7. Bien CG, Widman G, Urbach H, et al. The natural history of Rasmussen’s encephalitis. Brain 2002;125(8):1751–9. doi: org/10.1093/brain/awf176. 8. Gray F, Serdaru M, Baron H, et al. Chronic localised encephalitis (Rasmussen’s) in an adult with epilepsia partialis continua. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987;50(6):747–75. 9. Hart YM, Andermann F, Fish DR, et al. Chronic encephalitis and epilepsy in adults and adolescents: a variant of Rasmussen’s syndrome? Neurology 1997;48(2):418–24. 10. Villani F, Pincherle A, Antozzi C, et al. Adult-onset Rasmus sen’s encephalitis: anatomical-electrographic-clinical features of 7 Italian cases. Epilepsia 2006;47(5):41–6. doi: 10.1111/j.1528-1167.2006.00876.x. 11. Bien CG, Tiemeier H, Sassen R, et al. Rasmussen encephalitis: incidence and course under randomized therapy with tacrolimus or intravenous immunoglobulins. Epilepsia 2013;54(3):543–50. doi: 10.1111/epi.12042. 12. Lamb K, Scott WJ, Mensah A, et al. Prevalence and clinical outcome of Rasmussen encephalitis in children from the United Kingdom. Dev Med Child Neurol 2013;55(Suppl 1):14. 13. Varadkar S, Bien CG, Kruse CA, et al. Rasmussen’s encephalitis: clinical features, pathobiology, and treatment advances. Lancet Neurol 2014;13(2):195– 205. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70260-6. 14. Thomas JE, Reagan TJ, Klass DW. Epilepsia partialis continua. A review of 32 cases. Arch Neurol 1977;34(5):266–75. 15. Obeso JA, Rothwell JC, Marsden CD. The spectrum of cortical myoclonus. From focal reﬂex jerks to spontaneous motor epilepsy. Brain 1985;108(1):193–224. 16. Longaretti F, Dunkley C, Varadkar S, et al. Evolution of the EEG in children with Rasmussen’s syn-

drome. Epilepsia 2012;53(9):1539–45. doi: 10.1111/j.1528-1167.2012.03565.x. 17. Bien CG, Granata T, Antozzi C, et al. Pathogenesis, diagnosis and treatment of Rasmussen encephalitis: a European consensus statement. Brain 2005;128(3):454–71. doi: org/10.1093/brain/awh415. 18. Bauer J, Bien CG. Encephalitis and epilepsy. Semin Immunopathol 2009;31(4):537–44. doi: 10.1007/s00281-0090176-1. 19. Cheong JY, Wong C, Bleasel A, et al. Late onset Rasmussen’s encephalitis with tripple pathology. J Clin Neurosci 2009;16(12):1677–81. doi: 10.1016/j.jocn.2009.02.042. 20. Gambardella A, Andermann F, Shorvon S, et al. Limited chronic focal encephalitis: another variant of Rasmus sen syndrome? Neurology 2008;70(Suppl 6):13–8. doi: 10.1111/j.1528-1167.2008.01751.x. 21. McLachlan RS, Girvin JP, Blume WT, et al. Rasmussen’s chronic encephalitis in adults. Arch Neurol 1993;50(3):269–74. 22. Hart YM, Andermann F, Robitaille Y, et al. Double pathology in Rasmussen’s syndrome: a window on the etiology? Neurology 1998;50(3):731–5. 23. Hennessy MJ, Koutroumanidis M, Dean AF, et al. Chronic encephalitis and temporal lobe epilepsy: a variant of Rasmussen’s syndrome? Neurology 2001;56(5):678–81. 24. Kashihara K, Ohno M, Takahashi Y. Twenty-one-year course of adult onset Rasmus sen’s encephalitis and bilateral uveitis: case report. J Neurol Sci 2010;294(1–2):127–30. doi: 10.1016/j.jns.2012.10.021. 25. Larionov S, Konig R, Urbach H, et al. MRI brain volumetry in Rasmussen encephalitis: the fate of affected and „unaffected“ hemispheres. Neurology 2005;64(5):885–7. 26. Tobias SM, Robitaille Y, Hickey WF, et al. Bilateral Rasmussen encephalitis: postmortem documentation in a five-year-old. Epilepsia 2003;44(1):127–30. 27. Chinchilla D, Dulac O, Robain O, et al. Reappraisal of Rasmussen’s syndrome with special emphasis on treatment with high doses of steroids. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57(11):1325–33. 28. Peariso K, Standridge SM, Hallinan BE, et al. Presentation, diagnosis and treatment of bilateral Rasmussen’s encephalitis in a 12-year-old female. Epileptic Disord 2013;15(3):324–32. doi: 10.1684/epd.2013.0594. 29. Bhatjiwale MG, Polkey C, Cox TC, et al. Rasmussen’s encephalitis: neuroimaging findings in 21 patients with a closer look at the basal ganglia. Pediatr Neurosurg 1998;29(3):142–8. 30. Ben-Zeev B, Nass D, Polack S, et al. Progressive unilateral basal ganglia atrophy and hemidystonia: new form of chronic focal viral encephalitis. Neurology 1999;51(Suppl 1):42. 31. de Leva MF, Varrone A, Filla A, et al. Neuroimaging follow-up in a Case of Rasmussen’s Encephalitis with Dyskinesias. Mov Disord 2007;22(14):2117–21. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2008.03.001. 32. Frucht S. Dystonia, athetosis, and epilepsia partialis continua in a patient with late-onset Rasmussen’s encephalitis. Mov Disord 2002;17(3):609–12. 33. Koen MA, Zupanc ML. Unusual presentation and MRI findings in Rasmussen’s syndrome. Pediatr Neurol 1999;21(5):839–42. 34. McDonald D, Farrell MA, McMenamin J. Rasmussen’s syndrome associated with chronic brain stem encephalitis. Eur J Paediatr Neurol 2001;5(5):203–6. 35. Bien CG, Elger CE, Leitner Y, et al. Slowly progressive hemiparesis in childhood as a consequence of Rasmussen encephalitis without or with delayed-onset seizures. Eur J Neurol 2007;14(4):387–90. 36. Korn-Lubetzki I, Bien CG, Bauer J, et al. Rasmussen encephalitis with active inflammation and delayed seizures onset. Neurology 2004;62(6):984–6. 37. Bien CG, Urbach H, Deckert M, et al. Diagnosis and staging of Rasmussen’s encephalitis by serial MRI and histopathology. Neurology 2002;58(2):250–7.

509

RASMUSSENOVA ENCEFALITÍDA

38. Chiapparini L, Granata T, Farina L, et al. Diagnostic imaging in 13 cases of Rasmussen’s encephalitis: can early MRI suggest the dia gnosis? Neuroradiology 2003;45(3):171–83. 39. Wagner J, Schoene-Bake JC, Bien CG, et al. Automated 3D MRI volumetry reveals regional atrophy differences in Rasmussen encephalitis. Epilepsia 2012;53(4):613–21. doi: 10.1111/j.1528-1167.2011.03396.x. 40. Bien CG, Elger CE, Wiendl H. Advances in pathogenic concepts and therapeutic agents in Rasmussen’s encephalitis. Expert Opin Investig Drugs 2002;11(2):981–9. 41. Geller E, Faerber EN, Legido A, et al. Rasmussen encephalitis: complementary role of multitechnique neuroimaging. Am J Neuroradiol 1998;19(4):445–9. 42. Sener RN. Diffusion MRI and spectroscopy in Rasmussen’s encephalitis. Eur Radiol 2003;13(9):2186–91. 43. Cendes F, Andermann F, Silver K. Imaging of axonal damage in vivo in Rasmussen’s syndrome. Brain 1995;118(3):753–8. 44. Sener RN. Rasmus sen’s encephalitis: proton MR spectroscopy and diffusion MR findings. J Neuroradiol 2000;27(3):179–84. 45. Fiorella DJ, Provenzale JM, Edward CR,et al. 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography and MR imaging findings in Rasmussen encephalitis. Am J Neuroradiol 2001;22(7):1291–9. 46. Lee JS, Juhasz C, Kaddurah AK, et al. Patterns of cerebral glucose metabolism in early and late stages od Rasmus sen’s syndrome. J Child Neurol 2001;16(11):798–805. 47. Maeda Y, Oguni H, Sato Y, et al. Rasmussen syndrome: multifocal spread of inflammation suggested from MRI and PET findings. Epilepsia 2003;44(8):1118–21. 48. Shah JR, Juhasz C, Kupsky WJ, et al. Rasmussen encephalitis associated with Parry-Romberg syndrome. Neurology 2003;61(3):395–7. 49. Burke GJ, Fifer SA, Yoder J. Early detection of Rasmussen’s syndrome by brain SPECT imaging. Clin Nucl Med 1992;17(9):730–1. 50. Hartley LM, Gordon I, Harkness W, et al. Correlation of SPECT with pathology and seizure outcome in children undergoing epilepsy surgery. Dev Med Child Neurol 2002;44(10):676–80. 51. Rasmussen T, Andermann F. Update on the syndrome of chronic encephalitis and epilepsy. Cleveland Clin J Med 1989;56(Suppl 2):181–4. 52. Granata T, Gobbi G, Spreafico R, et al. Rasmussen’s encephalitis: early characteristics allow diagnosis. Neurology 2003;60(3):422–5. 53. Robitaille Y. Neuropathologic aspects of chronic encephalitis. In: Andermann F, ed. Chronic encephalitis and epilepsy. Rasmussen’s syndrome. Boston: ButterworthHeinemann 1991:79–110. 54. Farrell MA, Droogan O, Secor DL, et al. Chronic encephalitis associated with epilepsy: immunohistochemical and ultrasturctural studies. Acta Neuropathol Berl 1995;89(4):313–21. 55. Pardo CA, Vining EP, Guo L, et al. The pthology of Rasmussen syndrome: stages of cortical involvement and neuropathological sudies in 45 hemispherectomies. Epilepsia 2004;45(5):516–26. 56. Booss J, Esiri MM. Viral encephalitis in humans. Washington DC: ASM Press 2003. 57. Graus F, Ribalta T, Campo E, et al. Immunohistochemical analysis of the immune reaction in the nervous system in paraneoplastic encephalomyelitis. Neurology 1990;40(2):219–22. 58. Bien CG, Schulze-Bonhage A, Deckert M, et al. Limbic encephalitis not associated with neoplasm as a cause of temporal lobe epilepsy. Neurology 2000;55(12):1823–8. 59. Bien CG, Bauer J, Deckwerth TL, et al. Destruction of neurons by cytotoxic T cells: a new pathogenetic mechanism in Rasmussen’s encephalitis. Ann Neurol 2002;51(3):311–8.

510

60. Wang Y, Qin ZH. Molecular and cel lular mechanisms of excitotoxic neuronal death. Apoptosi 2010;15(11):1382–402. doi: 10.1007/s10495-010-0481-0. 61. Takei H, Wilfong A, Malphrus A, et al. Dual pathology in Rasmus sen’s encephalitis: a study of seven cases and review of the literature. Neuropathology 2010;30(4):381–91. doi: 10.1111/j.1440-1789.2009.01079.x. 62. Iyer A, Zurolo E, Spliet WG, et al. Evaluation of the innate and adaptive immunity in type I and type II focal cortical dysplasias. Epilepsia 2010;51(9):1763–73. doi: 10.1111/j.1528-1167.2010.02547.x. 63. Friedman H, CH’ien L, Parham D. Virus in brain of child with hemiplegia, hemiconvulsions, and epilepsy. Lancet 1977;2(8039):666. 64. Walter GF, Renel la RR. Epstein-Barr virus in brain and Rasmus sen’s encephalitis. Lancet 1989;1(8632):279–80. 65. Power C, Poland SD, Blume WT, et al. Cytomegalovirus and Rasmus sen’s encephalitis. Lancet 1990;336(8726):1282–4. 66. Far rell MA, Cheng L, Cornford ME, et al. Cytomegalovirus and Rasmus sen’s encephalitis. Lancet 1991;337(8756):1551–2. 67. Vinters HV, Wang R, Wiley CA. Herpesviruses in chronic encephalitis associated with intractable childhood epilepsy. Hum Pathol 1993;24(8):871–9. 68. McLachlan RS, Levin S, Blume WT. Treatment of Rasmussen’s syndrome with ganciclovir. Neurology 1996;47(4):925–8. 69. Jay V, Becker LE, Otsubo H, et al. Chronic encephalitis and epilepsy ( Rasmussen’s encephalitis: detection of cytomegalovirus and herpes simplex virus 1 by the polymerase chain reaction and in situ hybridization. Neurology 1995;45(1):108–17. 70. Atkins MR, Terrell W, Hulette CM. Rasmussen’s syndrome: a study of potential viral etiology. Clin Neuropathol 1995;14(1):7–12. 71. Vincent A, Bien CG, Irani SR, et al. Autoantibodies associated with diseases of the CNS: new developments and future challenges. Lancet Neurol 2011;10(8):759–72. doi: 10.1016/S1474-4422(11)70096-5. 72. Lancaster E, Dalmau J. Neuronal autoantigens – pathogenesis, associated disorders and antibody testing. Nat Rev Neurol 2012;8(7):380–90. doi: 10.1038/nrneurol.2012.99. 73. Rogers SW, Andrews PI, Gahring LC, et al. Autoantibodies to glutamate receptor GluR3 in Rasmussen’s encephalitis. Science 1994;265(5172):648–51. 74. Pleasure D. Dia gnostic and Pathogenetic Signifi cance of Glutamate Receptor Autoantibodies. Arch Neurol 2008;65(5):589–92. doi: 10.1001/archneur.65.5.589. 75. Greiner H, Leach JL, Lee KH, et al. Anti-NMDA receptor encephalitis presenting with imaging findings and clinical features mimick ing Rasmussen syndrome. Seizure 2011;20(3):266–70. doi: 10.1016/j.seizure.2010.11.013. 76. Wiendl HM, Bien CG, Bernasconi PP, et al. GluR3 antibodies: prevalence in focal epilepsy but no specificity for Rasmus sen’s encephalitis. Neurology 2001;57(8):1511–14. 77. Mantegazza R, Bernasconi P, Baggi F, et al. Antibodies against GluR3 peptides are not specific for Rasmussen’s encephalitis but are also present in epilepsy patients with severe, early onset disease and intractable seizures. J Neuroimmunol 2002;131(1–2):179–85. 78. Watson R, Jiang Y, Bermudez I, et al. Absence of antibodies to glutamate receptor type 3 (GluR3) in Rasmussen encephalitis. Neurology 2004;63(1):43–50. 79. Yang R, Puranam RS, Butler LS, et al. Autoimmunity to munc-18 in Rasmus sen’s encephalitis. Neuron 2000;28(2):375–83. 80. Watson R, Jepson JE, Bermudez I, et al. Alpha7acetylcholine receptor antibodies in two patients with Rasmussen encephalitis. Neurology 2005;65(11):1802–4. doi: 10.1212/01.wnl.0000191566.86977.04.

81. Alvarez-Baron E, Bien CG, Schramm J, et al. Autoantibodies to Munc18, cerebral plasma cells and B-lymphocytes in Rasmussen encephalitis. Epilepsy Res 2008;80(1):93–7. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2008.03.007. 82. Owens GC, Huynh M, Chang JW, et al. Differential expression of Interferon-alfa and chemokines genes distinguishes Rasmussen encephalitis from cortical dysplasia and provides evidence for an early Th1 immune response. J Neuroinflam mation 2013;10:56– 69. doi: 10.1186/1742-2094-10-56. 83. Schwab N, Bien CG, Waschbisch A, et al. CD8+ T cell clones dominate brain infiltrates in Rasmussen encephalitis and persist in the periphery. Brain 2009;132(5):1236–46. doi: 10.1093/brain/awp003. 84. Bauer J, Elger CE, Hans VH, et al. Astrocytes are a specific immunological target in Rasmussen’s encephalitis. Ann Neurol 2007;62(1):67–80. doi: 10.1002/ana.21148. 85. Wirenfeldt M, Clare R, Tung S, et al. Increased activation of Iba1+ microglia in pediatric epilepsy patients with Rasmussen’s encephalitis compared with cortical dysplasia and tuberous sclerosis complex. Neurobiol Dis 2009;34(3):432–40. doi: 10.1016/j.nbd.2009.02.015. 86. Balosso S, Maroso M, Sanchez-Alavez M, et al. A novel non-transcriptional pathway mediates the proconvulsive effects of interleukin-1beta. Brain 2008;131(12):3256–65. doi: 10.1093/brain/awn271. 87. Schafer DP, Lehrman EK, Kautzman AG, et al. Microglia sculpt postnatal neural circuits in an activity and complement-dependent man ner. Neuron 2012;74(4):691–705. doi: 10.1016/j.neuron.2012.03.026. 88. Stephan AH, Barres BA, Stevens B. The complement system: an unexpected role in synaptic pruning during development and disease. Annu Rev Neurosci 2012;35:369–89. doi: 10.1146/annurev-neuro-061010-113810. 89. Ivens S, Kaufer D, Flores L, et al. TGF-b receptor-mediated albumin uptake into astrocytes is involved in neocortical epileptogenesis. Brain 2007;130(2):535–47. 90. Takahashi Y, Mine J, Kubota Y, et al. A substantial number of Rasmussen syndrome patients have increased IgG, CD4+ T cells, TNFa, and Granzyme B in CSF. Epilepsia 2009; 50(6): 1419–31. doi: 10.1111/j.1528-1167.2008.01977.x. 91. Ramaswarny V, Walsh JG, Sinclair DB, et al. Inflammasome induction in Rasmussen’s encephalitis: cortical and as sociated white matter pathogenesis. J Neuroinflammation 2013;10:152. doi: 10.1186/1742-209410-152. 92. Bien CG, Schramm J. Treatment of Rasmussen encephalitis half a century after its initial description: promising prospects and a dilem ma. Epilepsy Res 2009;86(2):101–12. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2009.06.001. 93. Dubeau F, Sherwin AL. Pharmacologic principles in the management of chronic focal encephalitis. In: Andermann F, ed. Chronic encephalitis and epilepsy Rasmussen’s syndrome. Boston: Butterworth-Heinemann 1991:179–92. 94. Lozsadi DA, Hart IK, Moore AP. Botulinum toxin A improves involuntary limb movements in Rasmussen syndrome. Neurology 2004;62(7):1233–34. 95. Browner N, Azher SN, Jankovic J. Botulinum toxin treatment of facial myoclonus in suspected Rasmussen encephalitis. Mov Disord 2006;21(9):1500–2. 96. Grujic J, Bien CG, Pollo C, et al. Vagus nerve stimulator treatment in adult-onset Rasmussen’s encephalitis. Epilepsy Behav 2011;20(1):23–5. doi: 10.1016/j. yebeh.2010.10.024. 97. San-Juan D, Calcaneo JD, Gonzalez-Aragon MF, et al. Transcranial direct cur rent stimulation in adolescent and adult Rasmussen’s encephalitis. Epilepsy Behav 2011;20(1):126–31. doi: 10.1016/j.yebeh.2010.10.031. 98. Hart YM, Cortez M, Andermann F, et al. Medical treatment of Rasmussen’s syndrome (chronic encephalitis and epilepsy): ef fect of high-dose steroids or immunoglobulins in 19 patients. Neurology 1994;44(6):1030–6.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 500–512

RASMUSSENOVA ENCEFALITÍDA

99. Granata T, Fusco L, Gobbi G, et al. Experience with immunomodulatory treatments in Rasmussen’s encephalitis. Neurology 2003;61(12):1807–10. 100. Leach JP, Chadwick DW, Miles JB, et al. Improvement in adult-onset Rasmus sen’s encephalitis with long-term im munomodulatory therapy. Neurology 1999;52(4):738–42. 101. Timarova G, Lisa I, Dudasova K, et al. Immunomodulation therapy in three cases of late-onset Rasmussen encephalitis. Abstract. AES Washington 2013. [online]. Available from URL: https://www. aesnet.org / meetings _ event s/ an nual _ me eting _ abstracts/ﬁnd/Timarova/2/2/0. 102. Andrews PI, Dichter MA, Berkovic SF, et al. Plasmapheresis in Rasmus sen’s encephalitis. Neurology 1996;46(1):242–6. 103. Antozzi C, Granata T, Aurisano N, et al. Long-term selective IgG immuno-adsorption improves Rasmussen’s encephalitis. Neurology 1998;51(1):302–5. 104. Bien CG, Gleissner U, Sassen R, et al. An open study of tacrolimus therapy in Rasmussen’s encephalitis. Neurology 2004;62(11):2106–9. 105. Varadkar S, Chong WK, Robinson R, et al. Azathioprine therapy in Rasmussen Syndrome. Epilepsy Currents 2012;12(Suppl 1):417.

106. McLachlan RS, Levin S, Blume WT. Treatment of Rasmussen’s syndrome with gancyclovir. Neurology 1996;47(4):925–8. 107. Thilo B, Stingele R, Knudsen K, et al. A case of Rasmussen encephalitis treated with rituximab. Nat Rev Neurol 2009;5(8):458–62. doi: 10.1038/nrneurol.2009.98. 108. Lockman J, Le S, Fisher RS, et al. Case Report: Rasmussen’s Encephalitis Treated Successfully with Rituximab. Cureus 2013;5(8):e136. doi: 10.7759/cureus.136. 109. Bittner S, Simon OJ, Gobel K, et al. Rasmussen encephalitis treated with natalizumab. Neurology 2013;81(4):395–7. doi: 10.1212/WNL.0b013e31829c5ceb. 110. Vining E, Freeman J, Pillas D, et al. Why Would You Remove Half a Brain? The Outcome of 58 Children After Hemispherectomy – the Johns Hopkins Experience: 1968 to 1996. Pediatrics 1997;100(2):163–71. 111. Kossoff EH, Vining EP, Pillas DJ, et al. Hemispherectomy for intractable unihemispheric epilepsy, etiology vs outcome. Neurology 2003;61(7):887–90. doi: org.10.1212/01. 112. Jonas R, Nguyen S, Hu B, et al. Cerebral hemispherectomy: hospital course, seizure, developmental, language, and motor outcomes. Neurology 2004;62(10):1712–21. 113. Pulsifer MB, Brandt J, Salorio CF, et al. The cognitive outcome of hemispherectomy in 71 children. Epilepsia 2004;45(4):243–54. doi: 10.1111/j.1528-1167.2009.02335.x.

114. Vil lemure JG. Hemispherectomy: Techniques and Complications. In: Wyllie E, ed. The treatment of epilepsy and practices. Philadelphia: Lea and Febiger 1997:1081–6. 115. Honavar M, Janota I, Polkey CE. Rasmussen’s encephalitis in surgery for epilepsy. Dev Med Child Neurol 1992;34(1):3–14. 116. Thomas SG, Chacko AG, Thomas MM, et al. Outcomes of disconnective surgery in intractable pediatric hemispheric and subhemispheric epilepsy. Int J Pediatr 2012;2012:527891. doi: 10.1155/2012/527891. 117. Follett P, Vora N, Cross JH. Paediatric Intractable Epilepsy Syndromes: changing concepts in diagnosis and management. Adv Tech Stand Neurosurg 2012;39:45–60. doi: 10.1007/978-3-7091-1360-8_2. 118. Althausen A, Gleissner U, Hoppe C, et al. Long-term outcome of hemispheric surgery at diﬀerent ages in 61 epilepsy patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84(5):529–36. doi: 10.1136/jnnp-2012-303811. 119. Van Empelen R, Jen nekens-Schinkel A, Buskens E, et al. Functional consequences of hemispherectomy. Brain 2004;127(9):2071–9. 120. Boatman D, Freeman J, Vining E, et al. Language recovery after left hemispherectomy in children with late-onset seizures. Ann Neurol 1999;46(13):579– 86.

MUDr. Gabriela Timárová, PhD. MUDr. Gabriela Timárová, PhD. absolvovala štúdium všeobecného lekárstva na Lekárskej fakulte Univerzity Komenského s Cenou ministra školstva za mimoriadne študijné výsledky. Od roka 1987 pracuje na II. neurologickej klinike LF UK postupne ako sekundárna lekárka, ordinárka pre klinickú neurofyziológiu a od roku 1995 ako odborná asistentka. V roku 1994 získala atestáciu II. stupňa v odbore neurológia. Po odbornej stránke sa venovala problematike cievnych mozgových príhod, bolestí hlavy, postupne prevážila problematika intraoperačného monitoringu v neurochirurgii, a epileptológie. V roku 2004 obhájila dizertačnú prácu na tému „Emisná tomografia mozgu a parciálna epilepsia“. Aktívne sa zúčastňuje domácich i zahraničných kongresov, kde predniesla viac ako 150 odborných prednášok, je autorkou a spoluautorkou desiatok publikácií v domácich a zahraničných časopisoch, autorkou monografie „Neurológia pre všeobecných praktických lekárov“ (2011). So svojimi spolupracovníkmi v Nemocnici akademika L. Dérera UN v Bratislave založila epileptochirurgický program pre dospelých pacientov. Je recenzentkou časopisu Clinical and Applied Thrombosis and Haemostasis, recenzovala články pre Českú a slovenskú neurológiu a neurochirurgiu. Je členkou výboru Slovenskej ligy proti epilepsii, členkou výboru Sekcie pre bolesť hlavy Slovenskej neurologickej spoločnosti a členkou výboru Neurofarmakologickej sekcie Slovenskej neurologickej spoločnosti.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 500–512

511

RASMUSSENOVA ENCEFALITÍDA

Vědomostný test 1. RE sa vyskytuje: a) len v detskom veku do 12 rokov b) má bimodálnu distribúciu s mediánom veku 5,3 a 18,9 rokov c) maximum výskytu je po 15. roku života 2. Typický klinický obraz RE predstavuje: a) refraktérna epilepsia a progredujúca hemiparéza b) kognitívna porucha s choreatiformnými dyskinézami c) farmakorezistentná epilepsia s psychotickými epizódami 3. Klinický priebeh RE charakterizuje: a) trifázický priebeh: prodromálna, akútna a reziduálna fáza b) monofázický priebeh s kompletnou remisiou c) relaps remitujúci priebeh 4. RE s neskorým nástupom: a) predstavuje viac ako 50 % prípadov RE b) je extrémne vzácna, ide o menej ako 1 % pacientov s RE c) predstavuje asi 10 % ochorení RE 5. Atrofia u RE typicky začína: a) v centrálnej oblasti b) v meziálnej temporálnej oblasti c) v thalame 6. Medzi raritné formy RE patrí: a) RE s postihnutím okcipitálnej oblasti b) RE s postihnutím temporálnej oblasti c) bilaterálna RE 7. Diagnostika RE je založená na: a) klinickom obraze, ¹⁸F-FDG PET a EEG b) klinickom obraze, EEG a vyšetrení likvoru c) klinickom obraze, MR, EEG a/alebo histopatologickom obraze 8. Typický MR obraz rozvinutej RE zahŕňa: a) atrofiu kortexu, ipsilaterálnu atrofiu caput nuclei caudati a T2/FLAIR hyperintenzity v bielej hmote a kortexe

512

b) zvýšenie signálu v kortexe v T1 MR c) atrofiu kortexu a subkortikálnych štruktúr a atrofiu ipsilaterálnej cerebellárnej hemisféry 9. Medzi biomarkery RE patrí: a) zvýšený pomer CD8+/CD4+ T lymfocytov b) MR c) 18F-FDG PET 10. EEG u RE: a) je špecifické pre ochorenie b) nie je špecifické pre ochorenie c) korelátom epilepsia partialis continua je polymorfná delta 11. Biopsia mozgu u RE: a) nie je nutná u všetkých prípadov RE b) má sa uprednostniť stereotaktická biopsia pred otvorenou biopsiou c) cieľom biopsie nebýva frontálny a temporálny lalok 12. V histopatologickom obraze RE: a) vo včasnom štádiu dominujú segmenty nekrózy a málo nodulov mikroglie b) vo včasnom štádiu dominuje glióza so stratou neurónov bez perivaskulárnych infiltrátov T lymfocytov c) vo včasnom štádiu dominuje zápal s početnými nodulmi mikroglie a perivaskulárnych infiltrátov T lymfocytov 13. Imunohistochemickými metódami bolo zistené, že lymfocyty v perivaskulárnych infiltrátoch sú najčastejšie: a) plazmatické bunky CD138+ b) T lymfocyty CD8+ c) B lymfocyty CD20+ 14. Duálna patológia RE znamená, že: a) RE je vírusová encefalitída spôsobená kombinovanou infekciou CMV a HSV vírusmi b) pri RE je prítomné bilaterálne hemisferálne postihnutie

c) RE môže byť asociovaná s iným ochorením (napr. s fokálnou kortikálnou dyspláziou) 15. Autoimunita pri RE má znaky: a) humorálnej autoimunity sprostredkovanej GluR3 a NR2B autoprotilátkami b) T bunkami sprostredkovanej cytotoxicity c) Th2 typu autoimunitnej odpovede s expresiou antigénov triedy MHC II 16. Aktivovaná mikroglia: a) produkciou cytokínov blokuje vznik epileptických záchvatov b) je spojená s aktiváciou astrocytov c) vykazuje nižšie známky aktivácie ako u pacientov so sclerosis multiplex 17. Atrofiou jednej mozgovej hemisféry sa môže manifestovať: a) primárna unihemisferálna cerebrálna vaskulitída b) akútny cerebrálny infarkt c) herpetická encefalitída 18. Antiepileptiká u RE: a) nové antiepileptiká sú účinnejšie ako staršie b) ovplyvnia predovšetkým fokálne záchvaty, ale neovplyvnia frekvenciu sekundárne generalizovaných tonicko-klonických záchvatov c) sú neúčinné pri epilepsia partialis continua 19. O imunomodulačnej liečbe pri RE platí: a) IVIG sú doporučené ako lieky prvej voľby u RE s neskorým nástupom b) takcrolimus neovplyvnil progresiu atrofie c) IVIG bol účinnejší ako takcrolimus v kontrole záchvatov 20. Jediný účinný spôsob kontroly epileptických záchvatov u RE v detskom veku je: a) imunomodulačná liečba b) anatomická hemisferektómia c) funkčná hemisferektómia

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 500–512

CONTROVERSIES

KONTROVERZE

Jsou nemotorické projevy Parkinsonovy nemoci indikací k léčbě pomocí hluboké mozkové ANO stimulace subthalamických jader? Standardním způsobem testování efektivity této léčby jsou změny v motorických subškálách UPDRS; a to při úzu indikace hluboké mozkové stimulace (DBS) až po vyčerpání možností farmakologické léčby. V takovéto situaci motorická symptomatika (ON-OFF fluktuace, dyskineze, freezing, porucha chůze, pády) natolik dominuje klinickému obrazu, že tzv. nonmotorické příznaky jsou vnímány jako druhotné. Naopak, nonmotorické (nikoliv premotorické) příznaky mnohdy obtěžují pacienta více a výrazněji než motorické ve stadiu, kdy lze léčbou dosáhnout ještě uspokojivé kompenzace motorických příznaků, nebo když se fluktuace teprve primomanifestují. Z tohoto důvodu se pravděpodobně o ovlivnění nonmotorických příznaků pomocí DBS donedávna diskutovalo jen okrajově. Situace se určitým způsobem změnila poté, co byly v roce 2013 publikovány výsledky tzv. EARLYstim studie [1]. V této multicentrické studii bylo sledováno 251 pacientů ve stadiu „počínajících motorických komplikací“. U 124 pacientů byla provedena implantace systému DBS, u 127 bylo pokračováno v medikamentózní léčbě. Klíčovým kritériem k zařazení byly tyto parametry: „trvání nemoci 4 roky a déle“ a zároveň „přítomnost fluktuací a dyskinezí po dobu nejméně tří let“. Hlavním hodnotícím kritériem v EARLYstim studii byla změna celkového skóre dotazníku PDQ-39, který je složen z osmi domén: Pohyblivost a Běžné denní činnosti jsou jednoznačně motorické (16 odpovědí), domény Emoční, Kognitivní funkce a Tělesný dyskomfort jsou jednoznačně nonmotorické (13 odpovědí); Stigmatizace, Sociální podpora a Komunikační funkce jsou nazývány holistické [2]. Tak jako tak, poměr odpovědí v definovatelných doménách je téměř vyrovnaný (16 : 13 ve prospěch motorických domén). Autoři studie EARLYStim ve svém závěrečném reportu konstatovali statisticky významné zlepšení celkového skóre dotazníku PDQ-39 ve skupině pacientů léčených

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 513–515

DBS ve srovnání s pacienty léčenými medikamentózně. Autoři v diskuzi konstatovali signiﬁkantní zlepšení nonmotorických domén, tedy „nonmotorických příznaků“ ve skupině pacientů léčených pomocí DBS. Výsledky celé studie podrobili o půl roku později další důkladné analýze Deuschl s Agidem [3], kteří ještě více do detailu rozebrali efekt DBS v jednotlivých doménách PDQ-39 a dokumentovali jej novým názorným pavučinovým grafem. Na závěr své analýzy nejen uvedli, že studie přinesla koherentní důkazy o efektivitě léčby pomocí DBS subthalamických jader ve všech důležitých motorických, nonmotorických i holistických doménách, ale zmínili se i o možnosti pozitivního ovlivnění průběhu nemoci jako takové. Pravděpodobně právě tato sekundární analýza výsledků studie EARLYStim podnítila studijní skupinu zaměřenou na kontrolu nonmotorických příznaků Parkinsonovy nemoci (IPMDS Non-Motor Symptoms Study Group) k designu rychlé, „registrové“, tedy vlastně retrospektivní studie zaměřené na krátkodobý a střednědobý efekt DBS na nonmotorické příznaky [4]. Na rozdíl od studie EARLYstim byly v tomto protokolu kalkulovány průměry intraindividuálních rozdílů skóre škály NMSS (Non-Motor Symptoms Scale) znázorněné opět pomocí pavučinového grafu. I v této retrospektivní studii byl pozitivní efekt DBS na nonmotorické funkce přesvědčivě prokázán, byť populace zařazená do této studie se lišila od populace ve studii EARLYstim, a i k designu této retrospektivní studie lze mít nepochybně četné výhrady. Můžeme tedy v současné době říci, že existuje solidní, na důkazech založená evidence efektivity léčby nonmotorických příznaků pomocí DBS? Domnívám se, že ano. Výše uvedené dvě studie tomuto faktu minimálně velmi silně nasvědčují, jak opatrně konstatuje i přehled publikovaný na jaře roku 2015 [5]. Lze ale v současné době říci, že nemotorické příznaky „per se“ jsou indikací k léčbě pomocí DBS? To, obávám se, není

 prof. MUDr. Petr Kaňovský, CSc. Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc

otázka, na kterou můžeme jednoznačně odpovědět. Primárně asi nelze separovat příznaky motorické od nonmotorických, zejména při léčbě pomocí DBS. Otázka by tedy měla znít: Jsou izolované nonmotorické příznaky Parkinsonovy nemoci indikací k léčbě DBS? Tady se pochopitelně ocitáme na velmi tenkém ledě, neboť přítomnost nonmotorických příznaků není (alespoň zatím) dostatečným podkladem k deﬁnitivní klinické diagnóze Parkinsonovy nemoci. Patrně lze spíše otázku transformovat do jiného, odpověditelného znění: Má být léčba pomocí DBS volena i v případě takového stadia Parkinsonovy nemoci, kdy mohou nonmotorické příznaky převažovat a pacienta obtěžovat více než příznaky motorické? Pravděpodobně můžeme odpovědět ANO, byť se Marwan Hariz (londýnský neurochirurg specializovaný na DBS a mimořádně nadaný glosátor neurovědního dění) ještě před třemi lety stavěl k této možnosti spíše rezervovaně [6].

Literatura 1. Schüpbach WM, Rau J, Knudsen K, et al. Neurostimulation for Parkinson’s disease with early motor complications. N Eng J Med 2013;368(7):610–22. 2. Hagell P, Nils son MH. The 39-item Parkinson’s disease Questionnaire (PDQ-39): is it a unidimensional construct? Ther Adv Neurol Disord 2009;2(4):205–14. 3. Deuschl G, Agid Y. Subthalamic neurostimulation for Parkinson’s disease with early fluctuations: balancing the risks and benefits. Lancet Neurol 2013;12(10): 1025–34. 4. Dafsari HS, Reddy P, Herchenbach C, et al. Benefi cial effects of bilateral subthalamic stimulation on non-motor symptoms in Parkinson’s disease. Brain Stim 2016;9(1):78–85. 5. Kim HJ, Jeon BS, Paek SH. Nonmotor symp toms and subthalamic stimulation in Parkinson’s disease. J Mov Disord 2015;8(2):83–91. 6. Hariz M. Early surgery for Parkinson’s disease? Maybe, but not just yet. Lancet Neurol 2013;12(10):938–9.

513

KONTROVERZE

CONTROVERSIES

Jsou nemotorické projevy Parkinsonovy nemoci indikací k léčbě pomocí hluboké mozkové stimulace subthalamických jader? NE Hluboká mozková stimulace subthalamického jádra (DBS STN) je v současnosti nejčastěji používaný neuromodulační výkon v terapii motorických komplikací Parkinsonovy nemoci (PN). Motorické příznaky používáme nyní jak k diagnostice PN (UK Parkinson΄s Disease Brain Bank; UKPDBB) [1], tak ke stanovení indikace DBS (tab. 1) [2]. DBS STN zmírňuje především motorické příznaky responzivní na levodopa – tremor, rigidita, hypokinéza [3], přitom podstatnou složkou jejího efektu je kontinuální neuromodulace mozkových struktur, která působí na výše uvedené příznaky během celého dne, na

Tab. 1. Indikační kritéria DBS STN, upraveno dle [2]. • Diagnóza Parkinsonovy nemoci • Invalidizující tremor • Zhoršení kvality života a/anebo psychosociálního fungování kvůli Parkinsonově nemoci • Trvání nemoci delší než 4–5 let • Efekt levodopa na motorické příznaky – 30% zlepšení skóre ve škále UPDRS III v levodopa testu • Závažné motorické ﬂuktuace i při optimální farmakoterapii • Závažné dyskinéze v ON-stavu • Normální nález na MR mozku

514

rozdíl od kolísajícího účinku perorální medikace. Na nemotorické příznaky PN se soustřeďuje zájem neurologů především proto, že je těžké je ovlivnit pomocí farmakoterapie a mají podstatný vliv na kvalitu života pacientů [4]. Přesto, že máme k dispozici nezpochybnitelné údaje o pozitivním vlivu DBS STN i na Tab. 2. Kontraindikace DBS STN, upraveno dle [2]. Relativní kontraindikace • věk > 70 let • významná psychiatrická komorbidita (anamnéza klinicky významné deprese nebo úzkosti) • mírné kognitivní postižení • významná komorbidita • manifestace invalidizujících nebo na l-dopa neresponzivních axiálních příznaků Absolutní kontraindikace • demence • deprese se suicidální ideací • těžké psychotické příznaky (sluchové halucinace, symptomy rezistentní na léčbu neuroleptiky) • atypický nebo sekundární parkinsonizmus • závažná koagulopatie/trombocytopenie

 doc. MUDr. Marek Baláž, Ph.D. I. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

některé z nemotorických příznaků PN [5], v případě manifestace jiných nemotorických symptomů – zejména neuropsychiatrických – je tato neuromodulační metoda naopak kontraindikována (tab. 2) [2]. Dle mého názoru nelze považovat podle současného stavu poznání nemotorické symptomy PN za primární indikaci k DBS STN.

Literatura 1. Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, et al. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease. A clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55(3):181–4. 2. Bari AA, Fasano A, Munhoz RP, et al. Improving outcomes of subthalamic nucleus deep brain stimulation in Parkinson’s disease. Exp Rev Neurother 2015;15(10):1151–60. 3. Castrioto A, Lozano AM, Poon YY, et al. Ten-year outcome of subthalamic stimulation in Parkinson disease: a blinded evaluation. Arch Neurol 2011;68(12):1550–6. 4. Chaudhuri KR, Tolosa E, Schapira HA, eds. Non-motor symptoms of Parkinson‘s disease. Oxford: OUP Oxford 2014 5. Kim HJ, Jeon BS, Paek SH. Nonmotor symptoms and subthalamic stimulation in Parkinson´s disease. J Mov Disord 2015;8(2):83–91.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 513–515

CONTROVERSIES

KONTROVERZE

Komentář ke kontroverzím

Hluboká mozková stimulace u Parkinsonovy nemoci – revize indikačních kritérií? Rozhodnutí, jakého pacienta s Parkinsonovou nemocí odeslat k implantačnímu zákroku pro hlubokou mozkovou stimulaci (DBS), není snadné ani po více než 25 letech od zavedení této metody. Ve hře je až příliš mnoho faktorů, které mohou výsledek zásadně ovlivnit. Typ Parkinsonovy nemoci, rychlost progrese, přítomnost speciﬁckých motorických, autonomních a psychiatrických symptomů a jejich subjektivní vnímání ze strany pacienta jsou v tomto ohledu klíčové. Stávající doporučená kritéria uvedená v příspěvku doc. Baláže mají spíše charakter empirických doporučení, za kterými bychom jen těžko dohledali robustní data. Vývoj jde dál a je zcela legitimní se ptát, zda nenastal čas k jejich revizi a k zohlednění přítomnosti dalších symptomů, které s hybností nesouvisejí, jak naznačuje příspěvek prof. Kaňovského. Otázka přítomnosti těchto tzv. nonmotorických příznaků může být v indikačním procesu DBS do značné míry akademická. Existují-li zároveň invalidizující motorické příznaky, které se nedaří zvládat perorální léčbou, lze volbu DBS do značné míry ospravedlnit. Zda ovšem implantovat pacienty s izolovanými nonmotorickými příznaky, kdy motorické komplikace ještě nevznikly nebo jsou tolerovatelné, je to, oč tu běží. Je to trochu jako s nasazením levodopy, kterou bychom neměli nasadit příliš brzy nebo příliš pozdě. Tato paralela je příznačná i z hlediska očekávaného vývoje klinických příznaků Parkinsonovy nemoci po jejím nasazení. Po uplynutí „líbánek“ nastává u většiny pacientů obraz, který byl před érou dopaminergní léčby neznámý. Podobně je tomu i po DBS STN, kdy se po uplynutí „druhých líbánek“ do popředí dostávají axiální motorické příznaky s poruchami řeči, stoje a chůze. Do té doby dominantní motorické ﬂuktuace, dyskineze a rigidita se odsouvají do pozadí a zároveň se akcentují další nonmotorické příznaky, které by se možná rozvinuly i bez implantačního zákroku. Představa, že provedení DBS STN v časné fázi Parkinsonovy nemoci bude mít neuroprotektivní účinek, se nepotvrdila, přestože výsledky animálních studií tento efekt naznačovaly [1]. Doposud nezodpovězenou otázkou

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 513–515

však zůstává, co by se stalo, kdyby DBS STN byla prováděna již v časné fázi Parkinsonovy nemoci a zda by se tím zabránilo vzniku pozdních motorických komplikací vyvolaných levodopou. Provedení DBS STN v časné fázi je však spojeno s rizikem chybné interpretace iniciálních příznaků s tím, že ve skutečnosti jde o atypický parkinsonský syndrom, který na tuto léčbu nereaguje [2]. Platí tak nadále, že DBS STN by měla být provedena u pacientů alespoň se čtyřletou anamnézou Parkinsonovy nemoci, u kterých byla spolehlivě ověřena dopaminergní odpovídavost, a u kterých došlo k rozvoji motorických komplikací. Pro zavedení léčby pomocí DBS STN u pacientů s izolovanými nonmotorickými symptomy – tedy u pacientů bez motorických komplikací – nejsou doposud spolehlivé důkazy. Nonmotorické příznaky se mohou díky DBS STN významně modiﬁkovat. Zlepšení nonmotorických příznaků po DBS STN jde většinou na vrub redukce dopaminergní medikace, která snižuje riziko fluktuací, impulzivních poruch chování i riziko psychotických komplikací. Při nedostatečném snížení perorální léčby však hrozí pravý opak, a to především v prvních týdnech a měsících po zahájení DBS STN [3]. Jsou známy i případy, kdy porucha impulzivity vznikla až po implantačním zákroku. Při vysazení nebo nadměrné redukcí dopaminergní léčby se může u stimulovaných pacientů rozvinout apatie a deprese, a to častěji u pacientů, kteří depresemi trpěli již před operací [4]. Souvisí to s tím, že STN není jen motorické jádro. Podezření, že DBS STN je spojena s globálním úbytkem kognitivních funkcí a urychlením vzniku demence, se nepotvrdilo. Po zákroku sice může dojít k oslabení některých exekutivních funkcí (např. verbální ﬂuence), avšak negativní efekt na kvalitu života doposud prokázán nebyl [5]. Z dalších nonmotorických příznaků, které se mohou díky DBS STN příznivě změnit, patří zlepšení kvality nočního spánku, ústup bolestí, zlepšení autonomní dysfunkce spojené s gastrointestinálními symptomy, pocením, poruchou mikce nebo s ortostatickými obtížemi [6]. Samy o sobě však nemohou být důvodem k zavedení DBS.

 prof. MUDr. Robert Jech, Ph.D. Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd, 1. LF UK a VFN v Praze Studie EARLYstim přinesla důkazy o efektivitě DBS STN u středně pokročilé Parkinsonovy nemoci, které svědčí o tom, že pacientům relativně brzy po rozvoji motorických komplikací se na DBS STN dařilo lépe než pacientům léčeným optimální perorální léčbou [7]. Jejich autoři proto volají po přesunu indikace DBS do dřívějších fází nemoci. Obezřetnost s unáhlenou revizí indikačních kritérií je ovšem na místě. Jde zatím o jedinou velkou studii svého druhu, která sledovala pacienty jen po dobu prvních dvou let od implantačního zákroku. Doposud nevíme, jak se těmto pacientům bude dařit v dalších letech a zda další vývoj příznaků bude příznivější než u pacientů implantovaných po delším trvání nemoci. V českých zemích však máme problém spíše opačný, protože pacienti přicházejí k DBS často příliš pozdě.

Literatura 1. Harnack D, Meissner W, Jira JA, et al. Placebo-controlled chronic high-frequency stimulation of the subthalamic nucleus preserves dopaminergic nigral neurons in a rat model of progressive parkinsonism. Exp Neurol 2008;210(1):257– 60. 2. Meissner WG, Laurencin C, Tranchant C, et al. Outcome of deep brain stimulation in slowly progressive multiple system atrophy: a clinico-pathological series and review of the literature. Parkinsonism Relat Disord 2016;24:69– 75. 3. Castrioto A, Lhommee E, Moro E, et al. Mood and behavioural eﬀects of subthalamic stimulation in Parkinson‘s disease. Lancet Neurol 2014;13(3):287– 305. 4. Kim HJ, Jeon BS, Paek SH. Nonmotor Symptoms and Subthalamic Deep Brain Stimulation in Parkinson‘s Disease. J Mov Disord 2015;8(2):83– 91. 5. Massano J, Garrett C. Deep brain stimulation and cognitive decline in Parkinson‘s disease: a clinical review. Front Neurol 2012;3:66. 6. Dafsari HS, Reddy P, Herchenbach C, et al. Beneﬁcial Ef fects of Bilateral Subthalamic Stimulation on Non-Motor Symptoms in Parkinson‘s Disease. Brain Stimul 2016;9(1):78–85. 7. Schuepbach WM, Rau J, Knudsen K, et al. Neurostimulation for Parkinson‘s disease with early motor complications. N Engl J Med 2013;368(7):610– 22.

515

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

Léky navozená spánková endoskopie – cesta k lepším chirurgickým výsledkům při léčbě syndromu obstrukční spánkové apnoe Drug-induced Sleep Endoscopy – a Way to Better Results of Surgical Treatment of the Sleep Apnoea Syndrome

Souhrn Syndrom obstrukční spánkové apnoe je nejčastější porucha dechu ve spánku. Přes velké množství nových přístupů je úspěšnost chirurgické léčby stále významně nižší než při léčbě přetlakovou ventilací, kterou však mnoho pacientů netoleruje. Diagnostická metoda Drug Induced Sleep Endoscopy – léky navozená spánková endoskopie – je nenáročné, bezpečné a rychlé vyšetření, které napomáhá určit přesnou lokalitu, stupeň závažnosti a tvar obstrukce dýchacích cest. Tím významně zpřesňuje navazující chirurgický zákrok a celkově přispívá ke zvýšení úspěšnosti chirurgické léčby syndromu obstrukční spánkové apnoe.

Abstract Sleep apnoea syndrome is one of the most common sleep breathing disorders. Despite the wide choice of new approaches available, success rate of surgical treatment is still signiﬁcantly lower than in case of the positive airway pressure therapy – even though this treatment is not well tolerated by the majority of patients. Drug Induced Sleep Endoscopy is an easy and safe diagnostic method that helps us to identify the exact location, severity and shape of the upper airways obstruction. This facilitates increased precision of subsequent surgery and improves its outcome.

J. Betka, J. Klozar, M. Kuchař, S. Simonidesová, M. Zábrodský, J. Plzák Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku 1. LF UK a FN v Motole, Praha

 MUDr. Jaroslav Betka, Ph.D. Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku 1. LF UK a FN v Motole V Úvalu 84 150 06 Praha e-mail: jaroslav.betka@fnmotol.cz Přijato k recenzi: 9. 2. 2016 Přijato do tisku: 22. 4. 2016

Klíčová slova obstrukční syndrom spánkové apnoe – léky navozená spánková endoskopie – obstrukce dýchacích cest

Key words sleep apnoea syndrome – drug-induced sleep endoscopy – upper airways obstruction

Úvod Syndrom spánkové apnoe (SAS) je soubor příznaků a chorobných stavů, které vznikají na základě opakovaných apnoických pauz a/nebo hypopnoí během spánku. Apnoe je charakterizována jako zástava dýchání (nebo

516

omezení proudu vzduchu v dechových cyklech o ≥ 90 %) v trvání 10 s. Hypopnoe je omezení proudu vzduchu v dechových cyklech o ≥ 30 % při poklesu saturace o ≥ 4 % v trvání ≥ 10 s nebo omezení proudu vzduchu v dechových cyklech o 50 % při poklesu

saturace o 3 % v trvání 10 s. SAS se rozděluje na tři stupně závažnosti: lehký (AHI – počet apnoe a hypopnoe za hodinu – 5–15), středně těžký (AHI 15–30) a těžký (AHI nad 30) [1]. Nejčastější příčina vzniku tohoto onemocnění je zúžení nebo úplné uzavření hor-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 516– 520

LÉKY NAVOZENÁ SPÁNKOVÁ ENDOSKOPIE  CESTA K LEPŠÍM CHIRURGICKÝM VÝSLEDKŮM

předchozí chirurgický zákrok pro OSAS dostatečně úspěšný – nedošlo k adekvátnímu snížení počtu apnoických pauz nebo i po výkonu přetrvaly pacientovy subjektivní obtíže, např. nadměrná denní spavost. Absolutní kontraindikací vyšetření je alergie na látky užívané k sedaci (propofol, midazolam), relativní kontraindikací pak těhotenství a morbidní obezita [15]. Vždy by měla být po absolvovaném vyšetření zajištěna možnost observace za hospitalizace.

Technika vyšetření

Obr. 1. Postup při DISE vyšetření u pacienta s OSAS na operačním sále. Fig. 1. DISE procedure for examination of patients with OSAS in an operating theatre. ních dýchacích cest – obstrukční forma SAS (OSAS). Průchodnost dýchacích cest ovlivňují anatomické poměry jednotlivých lokalit (např. deviace nosního septa, zvětšené tonzily, prodloužené měkké patro, mikrognacie, hypertrofie jazykové tonzily nebo překlopená epiglotis) a nedostatečný svalový tonus struktur vyztužujících dýchací cesty, zejména skupiny hltanových svěračů, svaloviny měkkého patra a hlubokých svalů jazyka [2]. Za zlatý standard v léčbě OSAS se stále považuje přetlaková ventilace. Výhodou této léčby je jednoznačně její efektivita, která se pohybuje okolo 90 % [3]. Nevýhodou i přes nové typy přístrojů zůstává nízká compliance, která se pohybuje kolem 60 % [4]. Pro pacienty, kteří léčbu přetlakovou ventilací netolerují nebo ji odmítají, přichází v úvahu chirurgická léčba. Nejčastější výkon pro OSAS je uvulopalatofaryngoplastika (UPPP), event. její kombinace s výkonem v oblasti kořene jazyka (např. radiofrekvenční termoablace) [5,6]. V poslední době se také objevuje velké množství nových přístupů, zejména pro oblast velofaryngeální a retrolinguální úžiny, nicméně efektivita těchto zákroků se stále pohybuje do 50 %, a nepřibližuje se tedy úspěšnosti dosahované při léčbě přetlakovou ventilací [7–10]. Jednou z cest vedoucí ke zvýšení úspěšnosti chirurgické intervence je přesnější lokalizace místa vzniku obstrukce. Pro orientační stanovení místa kolapsu horních cest dýcha-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 516– 520

cích (HCD) byla zpočátku prováděna ﬂexibilní endoskopie při tzv. Müllerově manévru (usilovný nádech při zavřených ústech a ucpaném nose), nicméně korelace tohoto vyšetření se skutečným nálezem během spánku byla opakovaně zpochybňována, a proto se hledaly jiné cesty stanovení místa obstrukce v dýchacích cestách při OSAS [11,12]. Nejprve byla prováděna transnazální ﬁbroendoskopie v přirozeném spánku, avšak nízká tolerance vyšetření ze strany pacienta bránila širšímu využití této metody [13]. V roce 1991 Croft a Pringle publikovali studii o vyšetření pomocí léky navozené spánkové endoskopie – Drug Induced Sleep Endoscopy; DISE [14]. Tato diagnostická metoda v následujících letech prokázala svoji validitu a v následujících letech dosáhla velké popularity (do roku 2013 bylo publikováno více než 80 studií na toto téma) a stala se jedním z důležitých vyšetřovacích postupů při chirurgické léčbě OSAS [15]. V české odborné literatuře však dosud žádné studie o této metodice publikovány nebyly.

Indikace a kontraindikace DISE je doporučena u všech pa cientů, kteří jsou plánováni k chirurgickému řešení OSAS, především u skupiny pacientů s OSAS středně těžkého a těžkého stupně, u kterých selhala (nebo byla pacientem odmítnuta) léčba přetlakovou ventilací [16,17]. DISE by též měla být vždy provedena, pokud nebyl

Vyšetření provádí ORL lékař na operačním nebo endoskopickém sále s nutným základním anesteziologickým vybavením (měření EKG, TF, Sp02, intubační set), ideálně za přítomnosti anesteziologa, který řídí hloubku sedace. Zvláštní pozornost zasluhuje volba vhodného anesteticko-sedativního prostředku. Nejčastěji se používá propofol a midazolam v i.v. aplikaci. Výhodou propofolu jsou rychlý nástup, přesnější titrace, možnost podání bolusově nebo infuzní pumpou a menší svalová relaxace, nevýhodou pak nutnost podání anesteziologem. Doporučené dávkování propofolu je 30–50 mg na úvod a další 10–20 mg dle stavu sedace při bolusovém podání nebo 50–100 ml/hod při podání infuzní pumpou. Midazolam působí delší a stabilnější relaxaci a tím poskytne více času k vyšetření a nemusí být podán anesteziologem, ale titrace optimální dávky je obtížnější. Doporučené dávkování je bolusově 0,03 mg/kg na úvod a v případě potřeby dále 0,015–0,03 mg/kg. Na některých pracovištích se podává kombinace výše zmíněných preparátů. Výběr sedativního prostředku neovlivní endoskopický nález v dýchacích cestách [18,19]. Po navození spánku u pacienta zavedeme ﬂexibilní endoskop transnazálně do nosohltanu (pro simulaci co nejvěrnějších podmínek fyziologického stavu ve spánku se nedoporučuje provádět anemizaci nosní sliznice) a poté přehlédneme oblast orofaryngu, laryngu a hypofaryngu (obr. 1). Zaznamenáváme především tvar a stupeň kolapsibility v oblasti velofaryngeální úžiny, tonzil, kořene jazyka a epiglotis (obr. 2–4). Optimální vyšetřovací okno zahrnuje alespoň dvě fáze apnoe s následnou kompenzatorní probouzecí reakcí. Po vyšetření by měl být pacient observován min. 2 hod na lůžku [20–22].

Hodnocení nálezu Hodnocení endoskopického nálezu by mělo vždy obsahovat tyto atributy: lokalita, stu-

517

LÉKY NAVOZENÁ SPÁNKOVÁ ENDOSKOPIE  CESTA K LEPŠÍM CHIRURGICKÝM VÝSLEDKŮM

Obr. 2. DISE – koncentrický uzávěr v oblasti velofaryngeální úžiny. Fig. 2. DISE – concentric closure of velopharyngeal strait.

Obr. 4. DISE – obstrukce způsobená laterálním kolapsem ztluštělé epiglotis. Fig. 4. DISE – obstruction caused by lateral collapse of thickened epiglottis. peň závažnosti a konfigurace obstrukce. V současné době i přes snahu světových center zabývajících se spánkovou medicínou není konsenzus na jednotném hodnocení nálezu DISE a existuje vedle sebe několik různých klasifikačních systémů [15]. Nejčastěji používaná klasifikace VOTE z roku 2011 hodnotí čtyři lokality (velum – měkké patro, orofarynx, tongue – kořen jazyka, epiglotis), tři stupně závažnosti obstrukce a tři konfigurace obstrukce (tab. 1) [23]. Nespornou výhodou tohoto systému je jednoduchost a snadná zapamatovatelnost, kritici však VOTE klasifikaci vyčítají absenci některých lokalit (např. nosní dutiny a nosohltanu), které též mohou mít vliv na vznik obstrukce. Příkladem jiného systému hodnocení endoskopického nálezu používaného především v jihoevropských zemích je NOHL [24]. Oproti předchozí zahrnuje i nosní dutinu a velikost obstrukce je rozdělena na čtyři stupně zá-

518

Obr. 3. DISE – obstrukce v retrolinguální oblasti způsobená hypetrofickým kořenem jazyka. Fig. 3. DISE – obstruction in the retrolingual area due to hypertrophic root of the tongue.

Obr. 5. Stav po endoskopické epiglotoplastice s fixací levé části epiglotis ke kořeni jazyka matracovým stehem. Fig. 5. Situation after endoscopic epiglottis reconstruction with fixation of the left side of the epiglottis to the root of the tongue with a mattress stitch.

važnosti (tab. 2). Dále jsou používána i hodnocení dle Gillepsie či Bachara, jež kombinují oba výše zmíněné klasiﬁkační systémy [25,26]. Tato nejednota bohužel komplikuje srovnání studií z různých světových pracovišť.

Klinický význam DISE Použití DISE ve spánkové medicíně má několik nesporných výhod. Díky přesnému pochopení mechanizmu obstrukce HCD ve spánku je možné přizpůsobit rozsah plánovaného chirurgického výkonu individuálně u každého pacienta pouze na vybrané lokality. Ve studii prováděné v Mannheimu na téměř 100 pacientech bylo zjištěno, že při použití DISE se změnil rozsah výkonu u 2/3 pacientů [27]. V jiné studii Hessel a de Vries jasně prokázali vyšší úspěšnost v redukci

výskytu apnoických pauz u pacientů, kteří podstoupili DISE před UPPP [28]. Dále byl publikován přínos DISE u pacientů po neúspěšné chirurgické léčbě a také zjištěn daleko větší vliv hypofaryngeální a laryngeální obstrukce na rozvoj OSAS, než bylo předpokládáno před zavedením této metody [29–30]. V roce 2014 byl publikován European position paper on drug-induced sedation endoscopy – soubor doporučených postupů na základě více než 70 publikovaných studií, který shrnuje dosavadní poznatky o problematice DISE [15].

Kazuistický případ využití DISE na našem pracovišti Pacient, 33 let, Body Mass Index 29, s hypertrofií tonzil a výrazným poklesem zad-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 516– 520

LÉKY NAVOZENÁ SPÁNKOVÁ ENDOSKOPIE  CESTA K LEPŠÍM CHIRURGICKÝM VÝSLEDKŮM

Literatura

Tab. 1. Klasifikace VOTE. Kerizian Oblast VOTE

Stupeň

velum (měkké patro)

0–2

orofarynx – laterální stěny

0–2

tongue base (kořen jazyka)

0–2

epiglotis

0–2

předozadní

Lokalita laterální

cirkulární

Otevřené boxy slouží k zaznamenání lokality a konﬁgurace obstrukce. Plné boxy označují kombinace, které nemohou být zaznamenány (např. laterální stěny orofaryngu nemohou být zúženy v předozadní projekci). Závažnost obstrukce je klasiﬁkována: 0 – bez obstrukce, 1 – částečná obstrukce (vibrace), 2 – kompletní obstrukce (kolaps), X – nelze zjistit.

Tab. 2. Klasifikace NOHL. Vicini NOHL

Oblast

Stupeň

nosní dutina, nosohltan

orofarynx

hypofarynx

larynx

předozadní

Lokalita laterální

cirkulární

A: supraglotis, B: glotis

Volné boxy slouží k zaznamenání predominantní lokality a konﬁgurace obstrukce, oblast hrtanu je rozdělena na dvě podoblasti (supraglotická část vč. epiglotis a glotická část s hlasivkami). Klasiﬁkace závažnosti obstrukce: 0 % – bez obstrukce, 0–25 % – mírná obstrukce (vibrace), 25–50 % – částečná obstrukce (hypopnoe), 50–75 % – výrazná obstrukce, 75–100 % – kompletní obstrukce (kolaps).

ních patrových oblouků a s dominantní obtíží nadměrné denní spavosti (13 bodů dle Epworthské škály spavosti; ESS) vyšetřen v naší spánkové ambulanci vč. vícekanálové polygrafie s nálezem OSAS středně těžkého stupně (AHI – počet apnoe/hypopnoe za hod. – 29, ODI – počet desaturací Sp02 za hod – 26, T90 – podíl času ve spánku při saturaci nižší než 90 % Sp02 – 2 %). Navrhovanou léčbu přetlakovou ventilací odmítl, proto byl proveden chirurgický výkon v rozsahu UPPP a radiofrekvenční termoterapie kořene jazyka. Pooperačně po přechodném subjektivním zlepšení obtíží popisuje pacient opět nadměrnou denní spavost a dle partnera i častý výskyt apnoických pauz, při kontrolní spánkové polygraﬁi zjištěn nález OSAS těžkého stupně (AHI – 39, ODI – 35, T90% – 2 %). Pacient podstoupil DISE s nálezem úplné předozadní obstrukce na úrovni epiglotis, která byla řešena endoskopickou epiglotoplastikou dle Kotechy (obr. 5) [31]. Dle kontrolní polygrafie dochází k výraznému zlepšení polygrafického nálezu – pooperačně OSAS lehkého stupně (AHI – 9, ODI –

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 516– 520

8, T90% – 0), navíc pacient udává podstatné zmírnění denní spavosti (6 bodů dle ESS) a celkové zlepšení kvality spánku.

Výhled do budoucna DISE se postupně stává standardně prováděným vyšetřením ve většině spánkových center, která se zabývají spánkovou chirurgií. Každoročně stoupající množství publikací na toto téma napovídá, že jeho význam bude i nadále stoupat a neomezí se na jen na samotnou diagnostickou část, ale DISE se stane též součástí terapeutických výkonů. Již nyní je toto vyšetření úspěšně využíváno např. při tvorbě protraktorů dolní čelisti, kdy adekvátní síla tahu protrakce je nastavena pod endoskopickou kontrolou [32,33]. Jiným příkladem je využití DISE při obtížných titracích cPAP. I v tomto případě je možné nastavit optimální přetlak, který brání kolapsu dýchacích cest, přímo za endoskopické asistence [34]. DISE se tedy stává velmi cenným nástrojem v léčbě OSAS a další možnosti využití lze očekávat i do budoucna.

1. Pretl M, Hobzová M, Honnerová M, et al. Indikační kriteria pro léčbu poruch dýchání ve spánku pomocí přetlaku v dýchacích cestách u dospělých. Dokument České společnosti pro výzkum spánku a spánkovou medicínu. [online]. Dostupné z URL: http://www.sleep-society.cz/doporucene-postupy/index.html. 2. Aurora RN, Casey KR, Kristo D, et al. Practice parameters for the surgical modifications of the upper air way for obstructive sleep apnea in adults. Sleep 2010;33(10): 1408–13. 3. Sullivan CE, Issa FG, Berthon-Jones M, et al. Reversal of obstructive sleep apnoea by continuous positive airway pressure applied through the nares. Lancet 1981;1(8225):862–5. 4. Stuck BA, Leitzbach S, Maurer JT. Ef fects of continuous positive airway pres sure on apnea-hypopnea index in obstructive sleep apnea based on long-term compliance. Sleep Breath 2012;16(2):467–71. doi: 10.1007/s11325-011-0527-8. 5. Plzak J, Zabrodsky M, Kastner J, et al. Combined bipolar radiofrequency surgery of the tongue base and uvulopalatopharyngoplasty for obstructive sleep apnea. Arch Med Sci 2013;30:1097–101. 6. Hessel NS. Snoring and obstructive sleep apnea syndrome: diagnostic and therapeutic aspects: with special emphasis on UPPP. ABC Minimax Grafische Bedrijven B.V. 2004 7. Fernandez-Julian E, Munoz N, Achiques MT, et al. Randomized study comparing two tongue base surgeries for moderate to severe obstructive sleep apnea syndrome. Otolaryngol Head Neck Surg 2009;140(6):917–23. doi: 10.1016/j.otohns.2009.02.010. 8. Klozar J, Plzak J, Zabrodsky M, et al. Effectiveness and side effects of one-stage laser-assisted uvuloplasty in primary rhonchopathy. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 2007;69(5):316–21. 9. Maurer J. Surgical treatment of obstructive sleep apnea: standard and emerging techniques. Curr Opin Pulm Med 2010;16(6):552–8. doi: 10.1097/MCP.0b013e32833ef7ea. 10. Betka J, Klozar J, Kuchař M, et al. Obstrukční syndrom spánkové apnoe – srovnání efektivity různých chirurgických přístupů. Otorinolaryng Foniatr (Pratur) 2014;63(1):3–9. 11. Soares D, Folbe AJ, Yoo G, et al. Drug-induced sleep endoscopy vs awake Müller‘s maneuver in the dia gnosis of severe upper airway obstruction. Otolaryngol Head Neck Surg 2013;148(1):151– 6. doi: 10.1177/0194599812460505. 12. Woodson BT, Naganuma H. Comparison of methods of airway evaluation in obstructive sleep apnea syndrome. Otolaryngol Head Neck Surg 1999;120(4):460–3. 13. Borowiecki B, Pollak CP, Weitzman ED, et al. Fibro-optic study of pharyngeal airway during sleep in patients with hypersomnia obstructive sleep-apnea syndrome. Laryngoscope 1978;88(1):1310–3. 14. Pringle MB, Croft CB. A comparison of sleep endoscopy and Mueller manoeuvre. Clin Otolaryngol 1991;16(6):559–62. 15. De Vito A, Carrasco Llatas M, Vanni A, et al. European position paper on drug-induced sedation endoscopy (DISE). Sleep Breath 2014;18(3):453–65. doi: 10.1007/s11325-014-0989-6. 16. Vanderveken OM. Drug-induced sleep endoscopy (DISE) for non-CPAP treatment selection in patients with sleep-disordered breathing. Sleep Breath 2013;17(1):13–4. doi: 10.1007/s11325-012-0671-9. 17. Kezirian EJ. Non-responders to pharyngeal surgery for obstructive sleep apnea: insights from drug-induced sleep endoscopy. Laryngoscope 2011;121(6):1320–6. doi: 10.1002/lary.21749. 18. Gillespie MB, Reddy RP, White DR, et al. A trial of drug-induced sleep endoscopy in the surgical man-

519

LÉKY NAVOZENÁ SPÁNKOVÁ ENDOSKOPIE  CESTA K LEPŠÍM CHIRURGICKÝM VÝSLEDKŮM

agement of sleep-disordered breathing. Laryngoscope 2013;123(1):277–82. doi: 10.1002/lary.23506. 19. Carrasco Llatas M, Agostini Porras G, Cuesta González MT, et al. Drug-induced sleep endoscopy: a two drug comparison and simultaneous polysomnography. Eur Arch Otorhinolaryngol 2014;271(1):181–7. doi: 10.1007/s00405-013-2548-3. 20. Iwanaga K, Hasegawa K, Shibata N, et al. Endoscopic examination of obstructive sleep apnea syndrome patients dur ing drug-induced sleep. Acta Otolaryngol Suppl 2003;550:36–40. 21. Berry S, Roblin G, Williams A, et al. Validity of sleep nasenedocopy in the investigation of sleep related breathing disorders. Laryngoscope 2005;115(3):538–40. 22. Kotecha BT, Hannan SA, Khalil HM, et al. Sleep nas endoscopy: a 10-year retrospective audit study. Eur Arch Otorhinolaryngol 2007;264(11):1361–7. 23. Kezirian EJ, Hohenhorst W, de Vries N. Drug-induced sleep endoscopy: the VOTE classiﬁcation. Eur Arch Otorhinolaryngol 2011;268(8):1233–6. doi: 10.1007/s00405011-1633-8. 24. Vicini C, De Vito A, Benazzo M, et al. The nose oropharynx hypopharynx and larynx (NOHL) classiﬁcation:

520

a new system of dia gnostic standardized examination for OSAHS patients. Eur Arch Otorhinolaryngol 2012;269(4):1297–300. doi: 10.1007/s00405-012-1965-z. 25. Gillespie MB, Reddy RP, White DR, et al. A trial of drug-induced sleep endoscopy in the surgical management of sleep-disordered breathing. Laryngoscope 2013;123(1):277–82. doi: 10.1002/lary.23506. 26. Bachar G, Nageris B, Feinmesser R, et al. Novel grading system for quantify ing upper-airway obstruction on sleep endoscopy. Lung 2012;190(3):313–8. doi: 10.1007/s00408-011-9367-3. 27. Eichler C, Sommer JU, Stuck BA, et al. Does drug-induced sleep endoscopy change the treatment concept of patients with snoring and obstructive sleep apnea? Sleep Breath 2013;17(1):63–8. doi: 10.1007/s11325-0120647-9. 28. Hessel NS, de Vries N. Results of uvulopalatopharyngoplasty after diagnostic workup with polysomnography and sleep endoscopy: a report of 136 snoring patients. Eur Arch Otorhinolaryngol 2003;260(2):91–5. 29. Bachar G, Feinmesser R, Shpitzer T, et al. Laryngeal and hypopharyngeal obstruction in sleep disordered breathing patients, evaluated by sleep endoscopy.

Eur Arch Otorhinolaryngol 2008,265(11):1397–402. doi: 10.1007/s00405-008-0637-5. 30. Soares D, Sinawe H, Folbe AJ, et al. Lateral oropharyngeal wall and supraglottic airway collapse associated with failure in sleep apnea surgery. Laryngoscope 2012;122(2):473–9. doi: 10.1002/lary.22474. 31. Arora A, Chaidas K, Garas G, et al. Outcome of TORS to tongue base and epiglottis in patients with OSA intolerant of conventional treatment. Sleep Breat 2015;20(2):739–47. doi: 10.1007/s11325-015-1293-9. 32. Vroegop AV, Vanderveken OM, Dieltjens M, et al. Sleep endoscopy with simulation bite for prediction of oral appliance treatment outcome. J Sleep Res 2013;22(3):348–455. 33. Kent DT, Rogers R, Soose RJ. Drug-induced sedation endoscopy in the evaluation of OSA patients with incomplete oral appliance therapy response. Otolaryngol Head Neck Surg 2015;153(2):302–7. doi: 10.1177/0194599815586978. 34. Civelek S, Emre IE, Dizdar D, et al. Comparison of conventional continuous positive airway pressure to continuous positive airway pressure titration performed with sleep endoscopy. Laryngoscope 2012;122(3):691–5. doi: 10.1002/lary.22494.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 516– 520

REVIEW ARTICLE

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

Současná kortikoterapie u nádorů mozku Current Corticosteroid Treatment in Brain Tumours Souhrn Vzhledem k tomu, že u většiny maligních nádorů mozku neexistuje kurativní forma léčby, hraje podpůrná terapie velmi důležitou roli a kortikoterapie je její nedílnou součástí. Jejím záměrem je udržení dostatečné kvality života a funkční soběstačnosti pacienta. Kortikoidy jsou již od 60. let 20. století využívány k efektivní léčbě edému v okolí mozkových nádorů. Kromě antiedematózního působení se využívá v neuroonkologii i účinek antiemetický a antilymfocytární. Tyto pozitivní dopady jsou však doprovázeny celou řadou nepříznivých vedlejších kardiovaskulárních, muskulárních a psychiatrických projevů. Navzdory tomu, že kortikoidy jsou široce používány v neuroonkologii, neexistují dosud relevantní data, která by se týkala jejich optimálního a bezpečného podávání v tomto speciﬁckém případě. Během posledních let došlo k rozvoji léčebných modalit modiﬁkujících průběh nemoci, avšak prognóza pacientů s nádory mozku zůstává špatná, a proto udržení akceptabilní kvality života je i nadále prioritou. Rozumná preskripce kortikosteroidů za účelem minimalizace toxicity je jedním z významných prvků ovlivňujících kvalitu života těchto pacientů.

Abstract Considering that there is no curative treatment for the majority of malignant brain tumours, supportive therapy plays a very important role and treatment with corticosteroids is its integral part. The goal of corticosteroid therapy is to maintain adequate quality of life and functional selfsufficiency. Corticosteroids have been used to effectively treat oedema around brain tumours since 1960s. In addition to their antioedematous action, their antiemetic and antilymphocytic effect has been utilised in neurooncology. However, these positive impacts are accompanied by a range of adverse cardiovascular, muscular, and psychiatric effects. Despite the widespread use of corticosteroids in neurooncology, no relevant data have been available so far concerning their optimal and safe administration in this specific case. Although there has been a development in disease-modifying treatment modalities over the recent years, the prognosis of patients with brain tumours remain poor; therefore, maintaining an acceptable quality of life continues to be a priority. Rational corticosteroid prescription to minimise toxicity is one of the major factors affecting the quality of life in patients with brain tumours.

O. Kalita, M. Vaverka, L. Hrabálek Neurochirurgická klinika LF UP a FN Olomouc

 MUDr. Ondřej Kalita, Ph.D., MBA Neurochirurgická klinika LF UP a FN Olomouc I. P. Pavlova 6 779 00 Olomouc e-mail: ondrej.kalita@fnol.cz Přijato k recenzi: 12. 1. 2016 Přijato do tisku: 2. 4. 2016

Klíčová slova nádory mozku – kortikoterapie – nežádoucí účinky – kvalita života

Key words brain tumours – corticosteroid treatment – adverse eﬀects – quality of life

Úvod Kortikosteroidy tvoří skupinu biologických mediátorů, hormonů, produkovanou kůrou nadledvinek. Tyto hormony můžeme rozdělit na glukokortikoidy (např. kortizol) a mineralokortikoidy (např. aldosteron), které regulují celou řadu procesů, jako je metabolizmus, vodní a iontové hospodářství, imunitní a stresovou reaktivitu. Steroidy jsou metabolizovány v játrech pomocí cytochrom-P450-oxydázových en-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 521– 527

zymů [1]. Za fyziologických podmínek se 90 % kortikosteroidů váže v plazmě na transportní protein transkortin, zbytek se váže na albumin nebo cirkuluje volně. Kortikosteroidy uplatňují svůj efekt na buněčný metabolizmus po navázání na glukokortikoidní receptory na buněčné membráně v buňkách všech tkání. Následně je informace přenášena intracelulárně na speciﬁcké DNA sekvence v buněčném jádře, kde moduluje transkripční aktivitu [2,3]. Ve snaze využít ně-

které ze zmíněných vlastností pro léčebné účely byla v průběhu posledního půlstoletí vytvořena celá řada syntetických kortikosteroidů, kortikoidů, které se liší ve svém glukokortikoidním a mineralokortikoidním působení, biologickým poločasem apod. (tab. 1).

Patofyziologie účinku kortikosteroidů v mozkové tkáni Kortikoidy jsou relativně neefektivní při cytotoxickém a intracelulárním edému. Naopak

521

SOUČASNÁ KORTIKOTERAPIE U NÁDORŮ MOZKU

Tab. 1. Kortikosteroidy, kortikoidy a jejich efekty a biologické poločasy. Biologický poločas

Mineralo-kortikoidní potenciál

Gluko-kortikodní potenciál

Doporučena denní dávka

kortizol/hydrokortizon

8–12 hod

20–30 mg

kortizon

8–12 hod

0,8

1,25

prednizon

12–36 hod

0,8

5–60 mg

0,25

7,5

metylprednizolon

12–36 hod

500–1 000 mg

0,2

dexametazon

> 48 hod

400–1 600 mg

0,04

1,5

Preparát

jsou velmi účinné při řešení vazogenního edému, který vzniká poškozením hematoencefalické bariéry [4]. Dle analýzy z roku 1994 [5] po sedmi dnech podávání dexametazonu je transport přes hematoencefalickou bariéru již konstantní, což je podstatou stabilizace hematoencefalické bariéry a redukce mozkového edému. Je nutné poznamenat, že stabilizace hematoencefalické membrány se týká i extravazálního úniku kontrastní látky během MR vyšetření mozku [6]. Proto pokud během terapie mozkových nádorů dojde na kontrolním MR zobrazení ke snížení postkontrastního sycení patologické léze, je pro hodnocení vhodné znát i recentní dávku kortikoterapie. Obecně patologický vzestup permeability cév a hematoencefalické bariéry je většinou spojen se vzestupem paracelulární permeability [7]. Mezi základní mechanizmy vzniku vazogenního mozkového edému v okolí nádoru patří: 1. Pokles exprese funkčních proteinů tigh junction; např. maligní gliomy neexprimují funkční protein okludin, exprimují jen nízkou hladinu klaudinu-1 v nádorových cévách a zvýšeně exprimují akvaporin-4 v endoteliálních výběžcích, což vše vede k poškození hematoencefalické bariéry [8–10]. 2. Poškození již exprimovaných proteinů tigh junction; typickým příkladem je VEGF zprostředkované poškozením hematoencefalické bariéry [11]. Tento protein má velmi silnou permeabilní aktivitu, která je 1 000krát silnější než histamin [12]. U gliomů, VEGF m RNA je až 50krát zvýšeně exprimované ve srovnání s normální mozkovou tkání. Tato zvýšená exprese koreluje s kapilární permeabilitou u lidských gliomů [13]. Dalšími spouštěči poškození hematoencefalické bariéry jsou prozánětlivé cytokiny a jiné mediátory, jako např. leukotrieny C4,

522

které jsou nalézány ve vysoké koncentraci u glioblastomů, přičemž koncentrace koreluje s velikostí peritumorózního edému [14,15]. Jak bylo řečeno, kortikoidy jsou schopny dočasně hematoencefalickou bariéru stabilizovat, což se děje několika mechanizmy: 1. Ovlivněním sekrece cytokinů, jako je např. VEGF, kdy kortikosteroidy na úrovni DNA redukují expresi VEGFR v buňkách nádoru mozku a v buňkách hematoencefalické bariéry [16–19]. 2. Protizánětlivým mechanizmem, který je zprostředkován přímou aktivací apoptózy bílých krvinek [20] nebo např. regulací procesu genové exprese interleukinů (IL-1, IL-6, IL-8, IFN), granulocyty-makrofágy kolony stimulujícího faktoru a tumornekrotizující faktoru [16]. 3. Expresí genů a molekul jako jsou např. klaudin, okludin, cadherin, které modifikují permeabilitu hematoencefalické bariéry [21,22].

Indikace kortikoterapie u nádorů mozku Kortikoidy jsou podávány u nádorů mozku jak samostatně, tak jako podpůrná léčba jedné ze základních léčebných modalit (chirurgie, radioterapie, chemoterapie). Cílem je podpora dosažení klinické a radiologické léčebné odpovědi. Objem a doba podávání kortikoidů závisí primárně na odpovědi tumoru na základní léčbu. Pokud je dosaženo kompletní odpovědi na základní terapeutickou modalitu, není většinou již nutné v kortikoterapii pokračovat. Existuje-li částečná nebo stabilní odpověď na základní léčebnou modalitu, je podávání kortikoidů prodlužováno z důvodů symptomatické kontroly perzistujícího perilezionálního, mozkového edému. Vliv kortikoterapie na klinickou a radiologickou odpověď byl zahrnut i do dvou posledních systémů hodnotících efekt léčby u gliomů – McDonaldova kritéria a RANO

Kortizolový Práh vzniku ekvivalent Cushing syndromu

kritéria [23,24]. V souladu s těmito kritérii radiologická a klinická odpověď na terapii není hodnocena jako kompletní, není-li u pacienta ukončeno i podávání kortikoidů. Skupinou mozkových nádorů s atypickou reakcí na kortikoterapii jsou primární a sekundární lymfomy [25,26]. U těchto nádorů dochází často k promptní reakci spojené se zastavením buněčného dělení a indukcí buněčné smrti. Zmíněná apoptóza u B a T lymfocytů je většinou zprostředkována p38 mitogen-aktivizovanou proteinkinázou. Tento tlumivý efekt je však jen přechodný [27]. V současnosti nejsou dostupné informace o tom, že by kortikoterapie blokovala růst gliomů nebo mozkových metastáz. Naopak některé práce uvádí, že kortikoidy mohou částečně stimulovat růst gliomových buněk, nebo dokonce zvyšovat odolnost vůči chemoterapii [28–32]. I toto by měl být důvod pro velmi kritické hodnocení aplikace kortikoidů během léčby nádorů mozku. Antiemetický efekt dexametazonu a metylprednizolonu je využíván již řadu let, ale přesný mechanizmus účinku opět není znám [33]. Některé práce ukázaly, že vlivem kortikoterapie dochází k sníženému uvolňování 5-HT3 z krevních elementů či je přímo snížena exprese 5-HT3 receptorů [34,35]. Další práce prokazovaly přímý, centrální entiemetický efekt kortikoidů na prodlouženou míchu [36].

Vedlejší účinky kortikoterapie a kortikosteroidní toxicita Dlouhodobé podávání glukokortikoidů vede k funkčnímu hypokortikalizmu jako důsledku zpětnovazebného útlumu produkce kortikoliberinu v hypothalamických neuronech, adrenokortikotropního hormonu v kortikotrofních buňkách hypofýzy a následně i kortizolu v kůře nadledvin. Pravděpodobnost vzniku hypokortikalizmu je výrazně individuální a je obecně závislá na dávce

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 521– 527

SOUČASNÁ KORTIKOTERAPIE U NÁDORŮ MOZKU

Tab. 2. Vedlejší negativní účinky kortikoterapie. Vedlejší nežádoucí účinky

Frekvence

Symptomy

Léčba/profylace

Cushing syndrom

–

měsícový obličej strie viz níže

co nejnižší dávky co nejkratší doba terapie

hypertenze

< 20 %

–

antihypertenziva diuretika (kalium šetřící)

osteoporóza

< 50 %

bolest fraktury

co nejkratší doba terapie podávání kalcia + vitaminu D + bifosfonátů

myopatie

< 60 %

svalové oslabení

držet dávku prednizonu (ekvivalent) pod 10 mg/den změnit ﬂuorované steroidy na neﬂuorované

steroidní diabetes

< 50 %

kardiovaskulární alterace renální selhání poruchy zraku

standardní léčba DM II. typu, vč. inzulinoterapie

trombembolie

třikrát větší riziko, oproti pacientům bez lečby [40,41]

hluboká žilní trombóza plicní embolie mozkové ichemie

mobilizace heparinizace perorální antikoagulace

imunosuprese

30–100 %

oportunní infekce obtížné hojení ran kožní defekty

pravidelné kontroly bílé krevní řady antibiotika antimykotika

< 60 %

insomnie poruchy nálady psychózy

držet dávku prednizonu (ekvivalent) pod 40 mg/den, neuroleptika, sedativa

psychiatrické poruchy

a době aplikace steroidů. Na tento fenomén je nutno myslet při snaze o snížení či vysazení kortikoterapie, protože ten není možný bez opětovné fyziologické aktivace osy hypothalamus–hypofýza–nadledviny [37]. Fyziologickým účinkem steroidů je k retenci Na+ iontů a k exkreci K+ iontů. Při kortikoterapii vzniká výrazná hypokalemie a hypokalemická alkalóza s následnou nutností substituce kalia [38,39]. Druhým problémem je vlastní efekt exogenních steroidů na lidské tkáně. Obecným problémem u nádorů mozku je odlišení toxicity vyvolané kortikoidy od vlastní progrese nemoci [40,41]. Jedna ze starších retrospektivních studií zaměřená na neuroonkologické pacienty objevila, že až 51 % pacientů mělo nejméně jednu z forem steroidní toxicity [42]. Jiná retrospektivní studie zaměřená na radioterapii mozkových metastáz ukázala, že nežádoucí vedlejší účinky kortikoterapie byly typické pro pa cienty s úvodní dávkou dexametazonu 16 mg/den. V této skupině mělo 91 % pacientů v průběhu léčby nejméně jeden z vedlejších nežádoucích projevů. Naopak pacienti s nižší úvodní dávkou měli i nižší toxické projevy a pouze 65 % pacientů registrovalo alespoň jeden vedlejší nežádoucí účinek [43]. V tab. 2 je přehled základních vedlejších ne-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 521– 527

gativních účinků kortikoterapie u neuroonkologických pacientů. V textu bychom chtěli rozvézt ty nejzávažnější. Jedním z nejčastějších vedlejších účinků kortikoterapie je sekundární hypertenze vyskytující se v cca 20 % případů. Byl potvrzen její vznik v závislosti na dávce kortikoterapie [44–46]. Hyperglykemie je velmi závažný vedlejší efekt kortikoterapie u primárních nádorů mozku vyskytující se u cca 50 % pacientů [47]. Samotný steroidní diabetes mellitus je nejčastějším sekundárním typem tohoto onemocnění. Přetrvávající hyperglykemie u pacientů tři měsíce po operaci se ukázala být signiﬁkantním nezávislým prognostickým faktorem korelujícím se špatným celkovým přežíváním [48]. Dalším vedlejším projevem kortikoterapie je imunosuprese spojená především s vysokým rizikem vzniku kvasinkových a mykotických infekcí [49,50]. Kortikoidy indukovaná myopatie se vyskytuje u 60 % pacientů s kortikoterapií a je zapříčiněna poklesem syntézy proteinů a katabolizmem svalových proteinů [51]. Existují dvě formy steroidy indukované myopatie: generalizovaná myopatie spojená s rabdomyolýzou nastupující ihned po započetí vysokodávkové kortikoterapie a klasická forma

vznikající postupně, během dlouhodobé kortikoterapie [52–54]. Dle některých údajů myopatie častěji vzniká u ﬂuorosteroidů (dexametazon), ale jednoznačné závěry komparativních studií chybí [55–57]. Psychiatrické vedlejší účinky kortikoterapie (insomnie, emoční labilita, hypomanické a manické ataky) jsou během léčby zaznamenány až u 60 % neuroonkologických pacientů [58–60]. Obtíže většinou mizí po ukončení kortikoterapie. Kortikoidy indukovaná osteoporóza nebyla u pacientů s nádory mozku dříve studována, ale s prodlužující se dobou přežívání pacientů se i ona dostává do popředí. Kortikoterapií indukovaná osteoporóza je nejčastější formou iatrogen ní osteoporózy [61,62]. U pacientů s kortikoidy dosahuje riziko vzniku jakékoliv osteoporotické fraktury až 50 %, přičemž riziko zlomeniny stehenní kosti či obratle je až pětinásobné oproti běžné populaci [63,64]. Protože mnoho pacientů s nádorem mozku je na trvalé antiepileptické medikaci, je nutno zdůraznit, že i léky na bázi kyseliny valproátové a fenytoinu mohou také vznik osteoporózy podporovat [65–67]. Atypická situace je u primárních či sekundárních lymfomů mozku vyplývajících z kortikoidy indukované apoptózy T a B [25–27].

523

SOUČASNÁ KORTIKOTERAPIE U NÁDORŮ MOZKU

Dle jedné z prací měli pacienti s lymfomy po kortikoterapii v 59 % radiologickou odpověď na MR a v 84 % klinickou odpověď [68]. Radiologická odpověď na kortikoterapii projevující se redukcí objemu či úplným vymizením („ghost tumour“) postkontrastně se sytícího nádoru na MR [69] je jedním z klinicko-dia gnostických testů u těchto nádorů. V případě podezření na lymfomy mozku je nutná histologická veriﬁkace pomocí biopsie. Aby byl odběr vzorku maximálně výtěžný, je nutné cca 1–2 dny před výkonem vysadit kortikoidy, což vede k opětovné radiologické transparentnosti nádoru.

Lékové interakce s kortikoidy Jak bylo řečeno, steroidy jsou odbourávány v játrech pomocí cytochrom-P450-oxydázových enzymů [1], a proto všechny léky, které jsou eliminovány stejným mechanizmem, mohou kompetitivně ovlivňovat hladinu svou i kortikoidů. Dále sama kortikoterapie vede k hypokalemii, a tak je vždy nutné zvažovat aplikaci diuretik zvyšujících exkreci kalia [39]. Uvedená hypokalemie naopak zvyšuje toxicitu glykosidových kardiotonik [70]. Kortikoidy na jedné straně podporují glukoneogenezi a na straně druhé vedou ke snížené periferní utilizaci glukózy, což vede k hyperglykemii. Exogenní steroidy také snižují účinek inzulinu a perorálních antidiabetik cestou zvýšené periferní rezistence na inzulin [71–73]. U perorálních antikoagulancí (Warfarin) kortikoidy snižují účinnost a u nesteroidních antiflogistik antirevmatik zvyšují riziko krvácení např. do gastrointestinálního traktu [74]. Kortikosteroidy samy o sobě nejspíše nejsou přímo odpovědné za vznik peptických vředů během terapie; nicméně je zřejmé, že podávání glukokortikoidů kompromituje hojení slizničních defektů a může i maskovat symptomy při evoluci peptického vředu. Také při kombinaci s nesteroidními antiﬂogistiky existuje zvýšené riziko rozvoje gastrointestinálních vředů. Naopak snížený účinek kortikosteroidů způsobují léky jako rifampicin, fenytoin, barbituráty [37,74].

Prediktory toxicity léčby Existuje konsenzus, že kortikoidní toxicita odpovídá jak kumulativní dávce kortikosteroidů, tak době podávání kortikoterapie [75,76]. Při hodnocení kumulativní dávky se ukázalo, že pacienti, kteří obdrželi celkovou dávku dexametazonu větší než 4 g/den, měli incidenci toxicity 27 % oproti 13 % u pacientů s dávkou menší než 4 g/den [77]. Dalším potenciálním prediktorem může být

524

hladina sérového albuminu, kdy nejvyšší toxicity dosahovali pacienti se sérovým albuminem pod 0,25 g/l [78].

Variabilita toxicity kortikoterapie U některých podskupin pacientů s v průběhu kortikoterapií setkáváme s toxicitou mnohem dříve než u jiných. Starší práce zabývající neuroonkologickými pacienty popisovaly, že u 1/3 pacientů se objevily první známky toxicity během prvních tří týdnů léčby [77]. Kortikoidy reagují s glukortikoidním receptorem, jehož gen se nachází na 5. chromozomu. Gen glukokortikoidního receptoru obsahuje nejméně tři promotory, které zajišťují pro tkáň speciﬁckou expresi receptoru [79]. Právě potranskripční a potranslační modifikace zprostředkovaná glukokortikoidními receptory na extracelulární, intracelulární a intranukleární úrovni je základem velké variability klinické odpovědi [80–85]. Na uvedené variabilitě se může podílet i odbourávání steroidů, kdy enzymaticky (cytochrom-P450) kompromitovaní pacienti mohou mít sklon k projevům toxicity kortikoterapie [86].

Praktická kortikoterapie v neuroonkologii Existuje obrovská variabilita v kortikoidní preskripci v neuroonkologii, s velmi malým konsenzem v literatuře [43].

Výběr kortikosteroidu Dexametazon je nejčastěji předepisovaný kortikoid pro léčbu nádorem indukovaného mozkového edému [87]. Byl to první kortikoid použitý v předoperační přípravě před operací mozkového nádoru [88]. Dexametazon má lepší průnik do CNS než prednizolon [89]. Dále má nejmenší mineralokortikoidní aktivitu ze všech steroidů, což se projevuje mnohem menší retencí tekutin v porovnání s prednizolonem [90]. Dexametazon má dlouhý biologický poločas a vysokou účinnost, takže není třeba frekventní aplikace. Naopak jeho dlouhý biologický poločas může při dlouhodobém používání vést k vyššímu riziku nástupu útlumu fyziologické sekrece nadledvinek [91].

Startovací dávka kortikoterapie U dexametazonu je obecně akceptováno 16 mg/den jako úvodní dávka kortikoterapie, a to jak pro primární, tak pro sekundární nádory mozku. Tato startovací dávka se datuje od roku 1961, kdy byla vytvořena první

dose-response křivka použití dexametazonu v předoperační přípravě u primárního nádoru mozku [88,92]. Novější studie a klinické zkušenosti předpokládají, že nižší startovací dávka může být v mnoha případech dostatečná. Jedna z randomizovaných studií ukázala, že skupiny pacientů se startovací dávkou dexametazonu 4, 8 a 16 mg/den dosáhly během jednoho týdne stejného zlepšení Karnofsky performance scale [93]. Musíme mít na mysli, že jak frekvence, tak tíže steroidní vedlejších efektů odpovídá dávce a délce kortikoterapie a startovací dávka může podpořit oba tyto aspekty.

Pokračovací kortikoterapie V klinické praxi se v délce podávání kortikoidů odráží individuální odpověď pacienta na léčbu a/nebo zvyklosti lékaře či pracoviště. Jedna prospektivní studie sledovala dynamiku podávání kortikoidů u pacientů s gliomy po radioterapii. I po třech měsících po ukončení radioterapie stále vyžadovalo kortikoterapii 71 % pacientů s maligními gliomy [94]. Dle jiné, retrospektivní studie pacienti s primárními nádory mozku vyžadovali kortikoidy průměrně 23 týdnů po radioterapii, kdežto sekundární nádory mozku jen průměrně sedm týdnů [95]. Přestože se prakticky všem pacienti s nádorem mozku během léčby aplikují kortikoidy, optimální dávkování během chirurgické a onkologické terapie a po ní není přesně určeno [87]. Starší studie ukázala, že postupné snižování denní dávky dexametazonu podávané dvakrát denně (8 mg/den, 4 mg/den, 2 mg/ den) bylo možné u 14 z 20 pacientů, z toho 13 pacientů ze 14 bylo bez symptomů steroidní léčby 30. den po ukončení terapie [95]. Dle další práce o metastatických nádorech mozku je doporučováno, aby dávky kortikoidů byly snižovány pomalu během doby dvou týdnů nebo u symptomatických pacientů i déle, a to vše s ohledem na individuální léčebný režim a při respektování všech dlouhotrvajících následků kortikoterapie [96]. Existují dva aspekty týkající se snižování dávky kortikoidů. Zaprvé je to riziko znovuobjevení se symptomů nitrolební hypertenze a zadruhé snaha o opětovné obnovení, utlumené fyziologické sekrece nadledvin. Signiﬁkantní útlum fyziologické sekrece kortikosteroidů se objevuje za cca dva týdny, což značí, že při ukončování terapie vyžaduje naši pozornost každý pacient, který přijímá kortikoidy dále než 10 dní [91]. Pokusy vypočítat přesnou dávku kortikoidů u neuroonkologických pacientů

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 521– 527

SOUČASNÁ KORTIKOTERAPIE U NÁDORŮ MOZKU

s použitím tělesné hmotnosti, povrchu těla, věku zatím stále selhávají [97]. Otázkou zůstává nejen celková denní dávka, ale i rozložení dávky steroidů během dne. Endogenní steroidy jsou vyplavovány v organizmu v cirkadiálním rytmu s ranním maximem. Dle posledních prací rozložení denní dávky kortikoterapie kopírující cirkadiální rytmus hormonální sekrece nadledvin výrazně snižuje riziko vzniku nežádoucích vedlejších účinků [98]. Jak vyplývá z předchozích řádků, u každé déletrvající kortikoterapie je nutné diagnostikovat, sledovat a léčit vedlejší nežádoucí účinky. Frekvence a typ laboratorních, zobrazovacích a klinických vyšetření u těchto sekundárních symptomů a syndromů odpovídá strategii léčby primárních chorob. U rozkolísaných kalemií a glykemií, které by mohly mít závažné následky, jsou vhodné denní laboratorní kontroly, a to až do stabilizace stavu. Kontroly krevního tlaku, laboratorní vyšetření krevního obrazu (vč. diferenciálního rozpočtu bílých krvinek) se řídí tíží nežádoucích účinků, s frekvencí vyšetření cca 1–3krát/měsíc. U osteoporózy je indikována denzitometrie, a to 1–2krát/rok. Po steroidy indukované myopatii či psychóze pátráme při každé klinické kontrole. Stran terapie u hypokalemie je nutná substituce kalia, u arteriální hypertenze je vhodná aplikace antihypertenziv a kalium šetřících diuretik a u osteoporózy je vhodný zvýšený přísun potravin s vysokým obsahem vápníku a substituce vitaminu D. V případě steroidního diabetu nebo poruch glukózové tolerance jsou doporučována režimová opatření (dieta, pohyb) či medikamentózní terapie (perorální antidiabetika, inzulin). Opět je nutné zdůraznit, že základní profylaxí vzniku nežádoucích, vedlejších účinků kortikoidů je minimalizování dávky a doby podávání.

Kortikoterapie v terminální fázi nemoci V posledních několika týdnech života je celková dávka kortikoidů výrazně navýšena jako reakce na nárůst edému mozku při progresi nádoru. Z důvodu dlouhodobé kortikoterapie dochází k projevům mnoha nežádoucích vedlejších efektů [99]. Pacienti velmi nepříjemně vnímají především kožní projevy a otoky vznikající na podkladě retence tekutin. Vysoké dávky kortikoidů mohou zapříčinit vznik psychiatrických projevů vč. tzv. terminální agitovanosti, což je multifaktoriální, ireverzibilní, deliriu podobný stav. Obecně

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 521– 527

je lepší postupné navyšování kortikoterapie než náhlá změna.

Terapie nahrazující kortikoidy – budoucnost Potřeba dalších látek s obdobnými účinky jako kortikosteroidy je nasnadě. Během doby byla vytvořena řada agens s obecně imunosupresním efektem, ale také s výraznými, třebaže kvalitativně jinými, vedlejšími efekty. V terapii edému mozku vyvolaného nádorem však nebyl žádný jiný medikament použit. Výjimkou je bevucizumab, který cestou blokace VEGF receptoru zabraňuje vaskulogenezi a angiogenezi u nádorů a zároveň stabilizuje hematoencefalickou bariéru, čímž redukuje perilezionální edém v okolí nádoru mozku [100,101].

Závěr Kortikosteroidy zůstávají nejefektivnější agens pro léčbu peritumorózního otoku mozku. Vedlejší efekty kortikoterapie redukují jasný beneﬁt této terapie. Skutečná frekvence toxicity kortikoterpie u neuroonkologických pacientů není zcela přesně známa. Při znalosti prediktivních faktorů vzniku vedlejších efektu je nutné začít s nejnižší efektivní dávkou na nejkratší možnou dobu trvání terapie. Při terapii vedlejších projevů kortikoterapie jsou využívány stejné přístupy jako u primárních onemocnění (tab. 2). Základem pro rozvahu jsou potřeby pacienta s využitím konceptu personalizované medicíny [102–104].

Doporučení standardní kortikoterapie 1. Výběr kortikoidu – dexametazon je kortikoid první volby pro kontrolu nádorem indukovaného edému mozku. Změna na prednizolon může být provedena v případě těžké formy proxymální myopatie vyvolané dexametazonem nebo v případě podpory postupného vysazování kortikoterapie. 2. Startovací dávka dexametazonu – optimální dávka je určena maximálním beneﬁtem a minimální toxicitou, ale není přesně známa; jestliže je použita startovací dávka dexametazonu 16 mg/den, měla by být snižována co nejdříve, jakmile je to možné, za předpokladu udržení beneﬁtu tak, aby byla rychle nalezena nejnižší účinná dávka. Prvních 10 dnů kortikoterapie bychom měli považovat za úzké okno k nalezení optimální dávky s tím, že snižování dávky je dáno i rychlostí obnovy funkce nadled-

vinek, pacientovou tolerancí a jeho odpovědí na další léčebné modality. 3. Pokračovací dávka dexametazonu – pacient by měl být ponechán na kortikoterapii minimální potřebnou dobu. Časné snížení je jediným známým prostředkem k identiﬁkaci potřeby a minimalizace zbytečného prodlužování terapie. Pokus o snížení dávky by mělo být proveden u všech pacientů a obava ze znovuobjevení symptomů by neměla lékaře odradit od redukce dávek. Redukce dávky by měla být rychlá v prvních 10 dnech kortikoterapie (cca každý 1.–3. den), ale pomalejší po 10. dnu (cca každý 4.–7. den) s cílem dosažení fyziologické dávky. Není ospravedlnitelné ponechat ﬁxní dávku kortikoterapií s klinickým hodnocením každé 1–2 měsíce. Při redukci dávky by měli být pacient a jeho okolí poučeni o příznacích znovuobjevení se symptomů. Vzhledem k znalostem o fyziologickém, cirkadiálním rytmu sekrece hormonů nadledvin by se i podávání syntetických preparátů mělo řídit tímto pravidlem, takže největší část denní dávky kortikoidů by měl být podána v ranních hodinách.

Doporučení kortikoterapie v terminálním stadiu nemoci 1. V úvodu je vhodné podstatně navýšit dávku dexametazonu (až na 8 –16 mg/den). V tuto chvíli lze takovou strategii ospravedlnit vzhledem k ireverzibilitě deteriorace a vzhledem k nutnosti agresivního potlačení neurologických symptomů. I přesto je důležité, aby navýšení dávky se dělo postupně v čase, se sledováním reakcí pacienta. Jestliže pacient nereaguje na zvýšení dávky dexametazonu během 48 hod, nelze již ovlivnit zafixovaný neurologický deficit a je vhodné snížit dávku zpět na poslední úroveň. Reagují-li symptomy na zvýšení dávky, je vhodné pokračovat po dobu cca čtyř dnů. Poté opět dávku pomalu snižovat až na nejnižší dávku, která má benefit. Po celou dobu je nutné pacienta sledovat. Snižování dávky kortikoterapie je ospravedlnitelné i v případě existence netolerovatelných vedlejších efektů, vymizení benefitu a při ztrátě kontroly deteriorace. Po celou dobu je vhodné diskutovat s pacientem a jeho okolím o důvodech úprav medikace, jejich přínosů a zatížení. 2. V konečné fázi terminálního stadia dochází k postupné deterioraci neurologického stavu, ztrácí se schopnost polykat, a tím schopnost přijímat medikamenty

525

SOUČASNÁ KORTIKOTERAPIE U NÁDORŮ MOZKU

perorální cestou. Jde o etické dilema, zdali pokračovat v subkutánní nebo parenterální kortikoterapii až do konce života. Jedna retrospektivní studie zaměřená na paliativní péči i u pacientů s nádory mozku ukázala, že jen 2 % pacientů přešla v terminálním stadiu z dlouhodobé perorální kortikoterapie na parenterální [105].

Literatura 1. Talar-Williams C, Sneller MC. Complications of corticosteroid therapy. Eur Arch Otorhinolaryngol 1994;251(3): 131– 6. 2. Johnson AB, O’Malley BW. Steroid receptor coactivators 1, 2, and 3: critical regulators of nuclear receptor activity and steroid receptor modulator (SRM)-based cancer therapy. Mol Cell Endocrinol 2012;348(2):430– 9. doi: 10.1016/ j.mce.2011.04.021. 3. Clark AR, Belvisi MG. Maps and legends: the quest for dissociated ligands of the glucocorticoid receptor. Pharmacol Ther 2012;134(1):54– 67. doi: 10.1016/ j.pharmthera.2011.12.004. 4. Sandercock PA, Soane T. Corticosteroids for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2011;9:CD000064. doi: 10.1002/ 14651858.CD000064. pub2. 5. Andersen C, Astrup J, Gyldensted C. Quantitation of peritumoural oedema and the effect of steroids using NMR relaxation time imaging and blood-brain barrier analysis. Acta Neurochir Suppl 1994;60:413– 5. 6. Armitage PA, Schwindack C, Bastin ME, et al. Quantitative assessment of intracranial tumor response to dexamethasone using diffusion, perfusion and permeability magnetic resonance imaging. Magn Reson Imaging 2007;25(3):303– 10. 7. Stamatovic SM, Keep RF, Andjelkovic AV. Brain endothelial cell-cell junctions: how to „open“ the blood brain bar rier. Curr Neuropharmacol 2008;6(3):179– 92. doi: 10.2174/ 157015908785777210. 8. Papadopoulos MC, Saadoun S, Woodrow CJ, et al. Occludin expression in microvessels of neoplastic and non-neoplastic human brain. Neuropathol Appl Neurobiol 2001;27(5):384– 95. 9. Liebner S, Fischmann A, Rascher G, et al. Claudin-1 and claudin-5 expression and tight junction morphology are altered in blood vessels of human glioblastoma multiforme. Acta Neuropathol 2000;100(3):323– 31. 10. Saadoun S, Papadopoulos MC, Davies DC, et al. Aquaporin-4 expression is increased in oedematous human brain tumours. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;72(2):262– 5. 11. Machein MR, Plate KH. VEGF in brain tumors. J Neurooncol 2000;50(1– 2):109– 20. 12. Machein MR, Kullmer J, Fiebich BL, et al. Vascular endothelial growth factor expression, vascular volume, and, capillary permeability in human brain tumors. Neurosurgery 1999;44(4):732– 40. 13. Peak SJ, Levin VA. Role of bevacizumab therapy in the management of glioblastoma. Cancer Manag Res 2010;2:97– 104. 14. Black KL, Hoff JT, McGillicuddy JE, et al. Increased leukotriene C4 and vasogenic edema surrounding brain tumors in humans. Ann Neurol 1986;19(6):592– 5. 15. Nathoo N, Barnett GH, Golubic M. The eicosanoid cascade: possible role in gliomas and meningiomas. J Clin Pathol 2004;57(1):6– 13. 16. Piette C, Munaut C, Foidart JM, et al. Treating gliomas with glucocorticoids: from bedside to bench. Acta Neuropathol 2006;112(6):651– 64. 17. Osawa T, Tosaka M, Nagaishi M, et al. Factors affecting peritumoral brain edema in meningioma: special his-

526

tological subtypes with prominently extensive edema. J Neurooncol 2013;111(1):49– 57. doi: 10.1007/ s11060-0120989-y. 18. Kim H, Lee JM, Park JS, et al. Dexamethasone coordinately regulates angiopoietin-1 and VEGF: a mechanism of glucocorticoid-induced stabilization of bloodbrain bar rier. Biochem Biophys Res Com mun 2008;372(1):243– 8. doi: 10.1016/ j.bbrc.2008.05.025. 19. Kreisl TN, Kim L, Moore K, et al. Phase II trial of singleagent bevacizumab followed by bevacizumab plus irinotecan at tumor progression in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2009;27(5):740–5. doi: 10.1200/JCO.2008.16.3055. 20. Badie B, Schartner JM, Paul J, et al. Dexamethasone-induced abolition of the inflammatory response in an experimental glioma model: a flow cytometry study. J Neurosurg 2000;93(4):634– 9. 21. Salvador E, Shityakov S, Forster C. Glucocorticoids and endothelial cell bar rier function. Cell Tissue Res 2014;355(3):597– 605. doi: 10.1007/ s00441-013-1762-z. 22. Bebawy JF. Perioperative steroids for peritumoral intracranial edema: a review of mechanisms, efficacy, and side effects. J Neurosurg Anesthesiol 2012;24(3):173– 7. doi: 10.1097/ ANA.0b013e3182578bb5. 23. Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC jr, et al. Response criteria for phase II studies of supratentorial malignant glioma. J Clin Oncol 1990;8(7):1277– 80. 24. Wen PY, Macdonald DR, Reardon DA, et al. Updated response as ses sment criteria for high-grade gliomas: response as ses sment in neuro-oncology work ing group. J Clin Oncol 2010; 28:1963– 72. doi: 10.1200/ JCO.2009.26.3541. 25. Sionov RV, Spokoini R, Kfir-Erenfeld S, et al. Mechanisms regulat ing the susceptibility of hematopoietic malignancies to glucocorticoidinduced apoptosis. Adv Cancer Res 2008;101:127– 248. doi: 10.1016/ S0065-230X(08)00406-5. 26. Kullmann MK, Grubbauer C, Goetsch K, et al. The p27-Skp2 axis mediates glucocorticoid-induced cell cycle arrest in T-lymphoma cells. Cell Cycle 2013;12(16):2625– 35. doi: 10.4161/ cc.25622. 27. Roth P, Stupp R, Eisele G, et al. Treatment of primary CNS lymphoma. Curr Treat Options Neurol 2014;16(1):277. doi: 10.1007/ s11940-013-0277-y. 28. Langeveld CH, van Waas MP, Stoof JC, et al. Implication of glucocorticoid receptors in the stimulation of human glioma cell proliferation by dexamethasone. J Neurosci Res 1992;31(3):524– 31. 29. Zibera C, Gibelli N, Butti G, et al. Proliferative effect of dexamethasone on a human glioblastoma cell line (HU 197) is mediated by glucocorticoid receptors. Anticancer Res 1992;12(5):1571– 4. 30. Weller M, Schmidt C, Roth W, et al. Chemotherapy of human malignant glioma: prevention of efficacy by dexamethasone? Neurology 1997;48(6):1704– 9. 31. Das A, Banik NL, Ray SK. Modulatory effects of acetazolomide and dexamethasone on temozolomide-mediated apoptosis in human glioblastoma T98G and U87MG cells. Cancer Invest 2008;26(4):352– 8. doi: 10.1080/ 07357900701788080. 32. Friese MA, Platten M, Lutz SZ, et al. MICA/ NKG2D-mediated immunogene therapy of experimental gliomas. Cancer Res 2003;63(24):8996– 9006. 33. Grunberg SM. Antiemetic activity of corticosteroids in patients receiving cancer chemotherapy: dosing, ef ficacy, and tolerability analysis. Ann Oncol 2007;18(2):233– 40. 34. Mantovani G, Maccio A, Esu S, et al. Evidence that cisplatin induces serotonin release from human peripheral blood mononuclear cells and that methylprednisolone inhibits this effect. Eur J Cancer 1996;32A(11):1983– 5. 35. Suzuki T, Sugimoto M, Koyama H, et al. Inhibitory effect of glucocorticoids on human-cloned 5-hydroxytryptamine3A receptor expressed in xenopus oocytes. Anesthesiology 2004;101(3):660– 5.

36. Ho CM, Ho ST, Wang JJ, et al. Dexamethasone has a central antiemetic mechanism in decerebrated cats. Anesth Analg 2004;99(3):734– 9. 37. Kršek M. Systémová léčba glukokortikoidy: praktický pohled. Vnitř Lék 2015;61(10):905– 12. 38. Clore JN, Estep H, Ross-Clunis H, et al. Adrenocorticotropin and cortisol-induced changes in urinary sodium and potassium excretion in man: eﬀects of spironolactone and RU 486. J Clin Endocrinol Metab 1988;67(4):824– 31. 39. Freiberg JM, Kinsella J, Sacktor B. Glucocorticoids increase the Na+ H+ exchange and decrease the Na+ gradient-dependent phosphate-uptake systems in renal brush border membrane vesicles. Proc Natl Acad Sci USA 1982;79(16):4932– 6. 40. Pilkey J, Daeninck PJ. A retrospective analysis of dexamethasone use on a Canadian palliative care unit. Prog Palliat Care 2008;16:63– 8. 41. Hardy JR, Rees E, Ling J, et al. A prospective survey of the use of dexamethasone on a palliative care unit. Palliat Med 2001;15(1):3– 8. 42. Weissman DE, Dufer D, Vogel V, et al. Corticosteroid toxicity in neuro-oncology patients. J Neurooncol 1987;5(2):125– 8. 43. Sturdza A, Millar BA, Bana N, et al. The use and toxicity of steroids in the management of patients with brain metastases. Support Care Cancer 2008;16(9):1041– 8. doi: 10.1007/ s00520-007-0395-8. 44. Huerta C, Johansson S, Wallander MA, et al. Risk factors and short-term mortality of venous thromboembolism dia gnosed in the primary care sett ing in the United Kingdom. Arch Intern Med 2007;167(9): 935– 43. 45. Johannesdottir SA, Horvath-Puho E, Dekkers OM, et al. Use of glucocorticoids and risk of venous thromboembolism: a nationwide population-based case-control study. JAMA Intern Med 2013;173(9):743– 52. doi: 10.1001/ jamainternmed.2013.122. 46. Grossman E, Messerli FH. Drug-induced hypertension: an unappreciated cause of secondary hypertension. Am J Med 2012;125(1):14– 22. doi: 10.1016/ j.amjmed.2011.05.024. 47. Lansang MC, Hustak LK. Glucocorticoid-induced diabetes and adrenal suppression: how to detect and manage them. Cleve Clin J Med 2011;78(11):748– 56. doi: 10.3949/ ccjm.78a.10180. 48. McGirt MJ, Chaichana KL, Gathinji M, et al. Persistent outpatient hyperglycemia is independently associated with decreased survival after primary resection of malignant brain astrocytomas. Neurosurgery 2008;63(2):286– 91. doi: 10.1227/ 01.NEU.0000315282.61035.48. 49. Henson JW, Jalaj JK, Walker RW, et al. Pneumocystis carinii pneumonia in patients with primary brain tumors. Arch Neurol 1991;48(4):406– 9. 50. Enomoto T, Azuma A, Matsumoto A, et al. Preventive eﬀect of sulfamethoxasole-trimethoprim on Pneumocystis jiroveci pneumonia in patients with interstitial pneumonia. Intern Med 2008;47(1):15– 20. 51. Pereira RM, Freire de Carvalho J. Glucocorticoid-induced myopathy. Joint Bone Spine 2011;78(1):41– 4. doi: 10.1016/ j.jbspin.2010.02.025. 52. Williams TJ, O’Hehir RE, Czarny D, et al. Acute myopathy in severe acute asthma treated with intravenously administered corticosteroids. Am Rev Respir Dis 1988;137(2):460– 3. 53. Amaya-Villar R, Garnacho-Montero J, Garcia-Garmendia JL, et al. Steroid-induced myopathy in patients intubated due to exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Intensive Care Med 2005;31(1): 157– 61. 54. Levin OS, Polunina AG, Demyanova MA, et al. Steroid myopathy in patients with chronic respiratory diseases. J Neurol Sci 2014;338(1– 2):96– 101. doi: 10.1016/ j. jns.2013.12.023.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 521– 527

SOUČASNÁ KORTIKOTERAPIE U NÁDORŮ MOZKU

55. Qian T, Guo X, Levi AD, et al. High-dose methylprednisolone may cause myopathy in acute spinal cord injury patients. Spinal Cord 2005;43(4):199– 203. 56. Steinberg KP, Hudson LD, Goodman RB, et al. Efficacy and safety of corticosteroids for persistent acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2006;354(16):1671– 84. 57. Dekhuijzen PN, Decramer M. Steroid-induced myopathy and its significance to respiratory disease: a known disease rediscovered. Eur Respir J 1992;5(8):997– 1003. 58. Frieze DA. Musculoskeletal pain associated with corticosteroid therapy in cancer. Curr Pain Headache Rep 2010;14(4):256– 60. doi: 10.1007/ s11916-010-0120-z. 59. Lewis DA, Smith RE. Steroid-induced psychiatric syndromes. A report of 14 cases and a review of the literature. J Affect Disord 1983;5(4):319– 32. 60. Bolanos SH, Khan DA, Hanczyc M, et al. Assessment of mood states in patients receiving long-term corticosteroid therapy and in controls with patient-rated and clinician-rated scales. Ann Allergy Asthma Immunol 2004;92(5):500– 5. 61. Compston J. Management of glucocorticoid-induced osteoporosis. Nat Rev Rheumatol 2010;6(2):82– 8. doi: 10.1038/ nrrheum.2009.259. 62. Maricic M. Update on glucocorticoid-induced osteoporosis. Rheum Dis Clin North Am 2011;37(3):415– 31. doi: 10.1016/ j.rdc.2011.07.003. 63. Steinbuch M, Youket TE, Cohen S. Oral glucocorticoid use is associated with an increased risk of fracture. Osteoporos Int 2004;15(4):323– 8. 64. Kanis JA, Johans son H, Oden A, et al. A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk. J Bone Miner Res 2004;19(6):893– 9. 65. Farhat G, Yamout B, Mikati MA, et al. Effect of antiepileptic drugs on bone density in ambulatory patients. Neurology 2002;58(9):1348– 53. 66. Feldkamp J, Becker A, Witte OW, et al. Long-term anticonvulsant therapy leads to low bone mineral density evidence for direct drug effects of phenytoin and carbamazepine on human osteoblast-like cells. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000;108(1):37– 43. 67. Shen C, Chen F, Zhang Y, et al. Association between use of antiepileptic drugs and fracture risk: a systematic review and meta-analysis. Bone 2014;64:246– 53. doi: 10.1016/ j.bone.2014.04.018. 68. Mathew BS, Carson KA, Grossman SA. Initial response to glucocorticoids. Cancer 2006;106(2):383– 7. 69. Batchelor T, Loef fler JS. Primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 2006;24(8):1281– 8. 70. Mancini T, Kola B, Mantero F, et al. High cardiovascular risk in patients with Cushing’s syndrome according to 1999 WHO/ ISH guidelines. Clin Endocrinol 2004;61(6):768– 77. 71. van Raalte DH, Ouwens DM, Diamant M. Novel insights into glucocorticoid-mediated diabetogenic effects: towards expansion of therapeutic options? Eur J Clin Invest 2009;39(2):81– 93. doi: 10.1111/ j.1365-2362.2008.02067.x. 72. Mazziotti G, Gazzaruso C, Giustina A. Diabetes in Cushing syndrome: basic and clinical aspects. Trends Endocrinol Metab 2011;22(12):499– 506. doi: 10.1016/ j.tem.2011.09.001.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 521– 527

73. Munir A, Newell-Price J. Management of diabetes mellitus in Cushing’s syndrome. Neuroendocrinology 2010;92(Suppl 1):S82– 5. 74. Vlček J. Lékové interakce z pohledu klinického farmaceuta. Practicus 2009;1:10– 5. 75. Stanbury RM, Graham EM. Systemic corticosteroid therapy-side effects and their management. Br J Ophthalmol 1998;82:704– 8. 76. Manson SC, Brown RE, Cerulli A, et al. The cumulative burden of oral corticosteroid side ef fects and the economic implications of steroid use. Respir Med 2009;103(7):975– 94. doi: 10.1016/ j.rmed.2009.01.003. 77. Weissman DE, Dufer D, Vogel V, et al. Corticosteroid toxicity in neuro-oncology patients. J Neurooncol 1987;5(2):125– 8. 78. The Boston Collaborative Drug Surveillance Program. Acute adverse reactions to prednisone in relation to dosage. Clin Pharmacol Ther 1972;13(5):694– 8. 79. Encio IJ, Detera-Wadleigh SD. The genomic structure of the human glucocorticoid receptor. J Biol Chem 1991;266(11):7182– 8. 80. Turner JD, Schote AB, Macedo JA, et al. Tissue specific glucocorticoid receptor expression, a role for alternative first exon usage? Biochem Pharmacol 2006;72(11):1529– 37. 81. Zhou J, Cidlowski JA. The human glucocorticoid receptor: one gene, multiple proteins and diverse responses. Steroids 2005;70(5– 7):407– 17. 82. Schaaf MJ, Cidlowski JA. Molecular determinants of glucocorticoid receptor mobility in liv ing cel ls: the importance of ligand affinity. Mol Cell Biol 2003; 23(6):1922– 34. 83. Cadepond F, Schweizer-Groyer G, Segard-Maurel I, et al. Heat shock protein 90 as a critical factor in maintaining glucocorticosteroid receptor in a nonfunctional state. J Biol Chem 1991;266(9):5834– 41. 84. Johnson AB, O’Malley BW. Steroid receptor coactivators 1, 2, and 3: critical regulators of nuclear receptor activity and steroid receptor modulator (SRM)-based cancer therapy. Mol Cell Endocrinol 2012;348(2):430– 9. doi: 10.1016/ j.mce.2011.04.021. 85. Clark AR, Belvisi MG. Maps and legends: the quest for dissociated ligands of the glucocorticoid receptor. Pharmacol Ther 2012;134(1):54– 67. doi: 10.1016/ j.pharmthera.2011.12.004. 86. Xu J, Winkler J, Derendorf H. A pharmacokinetic/ pharmacodynamic approach to predict total prednisolone concentrations in human plasma. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2007;34(3):355– 72. 87. Hempen C, Weiss E, Hess CF. Dexamethasone treatment in patients with brain metastases and primary brain tumors: do the benefits outweigh the side-effects? Support Care Cancer 2002;10(4):322– 8. 88. Galicich JH, French LA. Use of dexamethasone in the treatment of cerebral edema resulting from brain tumors and brain surgery. Am Pract Dig Treat 1961;12:169– 74. 89. Mitchell CD, Richards SM, Kinsey SE, et al. Research Council Childhood Leukaemia Working. Benefit of dexamethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the UK Medical Research Council ALL97 randomized trial. Br J Haematol 2005;129(6):734– 45.

90. Hanks GW, Trueman T, Twycross RG. Corticosteroids in terminal cancer – a prospective analysis of current practice. Postgrad Med J 1983;59(697):702– 6. 91. Aulakh R, Singh S. Strategies for minimiz ing corticosteroid toxicity: a review. Indian J Pediatr 2008;75(10):1067– 73. doi: 10.1007/ s12098-008-0211-6. 92. Kirkham SR. The palliation of cerebral tumours with high dose dexamethasone: a review. Palliat Med 1988;2:27– 33. 93. Vecht CJ, Hovestadt A, Verbiest HB, et al. Dose-eﬀect relationship of dexamethasone on Karnofsky performance in metastatic brain tumors: a randomized study of doses of 4, 8, and 16 mg per day. Neurology 1994;44(4):675–80. 94. Marantidou A, Levy C, Duquesne E, et al. Steroid requirements during radiotherapy for malignant gliomas. J Neurooncol 2010;100(1):89– 94. doi: 10.1007/ s11060010-0142-8. 95. Weissman DE, Janjan NA, Erickson B, et al. Twice-daily tapering dexamethasone treatment during cranial radiation for newly diagnosed brain metastases. J Neurooncol 1991;11(3):235– 9. 96. Ryken TC, McDermott M, Robinson PD, et al. The role of steroids in the management of brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol 2010;96(1):103– 14. doi: 10.1007/ s11060-009-0057-4. 97. Kostaras X, Cusano F, Kline GA, et al. Use of dexamethasone in patients with high-grade glioma: a clinical practice guideline. Curr Oncol 2014;21(3):e493– 503. doi: 10.3747/ co.21.1769. 98. Debono M, Mallappa A, Gounden V, et al. Hormonal circadian rhythms in patients with congenital adrenal hyperplasia: identifying optimal monitoring times and novel disease biomarkers. Eur J Endocrinol 2015;173(6):727– 37. doi: 10.1530/ EJE-15-0064. 99. Kala M. Neurologické dia gnózy v diferencované hospicové péči – dvě kazuistiky. Cesk Slov Neurol N 2013;76/ 109(6):756– 8. 100. Vredenburgh J, Cloughesy TF, Samant M, et al. Corticosteroid use in patients with glioblastoma at first or second relapse treated with bevacizumab in the brain study. Oncologist 2010;15(12):1329– 34. doi: 10.1634/ theoncologist.2010-0105. 101. Cohen MH, Shen YL, Keegan P, et al. FDA drug approval summary: bevacizumab (Avastin) as treatment of recur rent glioblastoma multiforme. Oncologist 2009;14(11):1131– 8. doi: 10.1634/ theoncologist.2009-0121. 102. Agar M, Koh ES, Gibbs E, et al. Validating self-report and proxy reports of the Dexamethasone Symptom Questionnaire Chronic for the evaluation of longer-term corticosteroid toxicity. Support Care Cancer 2016;24(3):1209– 18. doi: 10.1007/ s00520-015-2897-0. 103. Roth P, Happold C, Weller M. Corticosteroid use in neuro-oncology: an update. Neurooncol Pract 2015;2(1):6– 12. 104. Schiff D, Lee EQ, Nayak L, et al. Medical management of brain tumors and the sequelae of treatment. Neuro Oncol 2015;17(4):488– 504. doi: 10.1093/ neuonc/ nou304. 105. Gannon C, McNamara P. A retrospective observation of corticosteroid use at the end of life in a hospice. J Pain Symptom Manage 2002;24(3):328– 35.

527

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

Individualizovaný přístup k léčbě roztroušené sklerózy Individualized Approach to Treating Multiple Sclerosis Souhrn Přehledný článek se zabývá individualizovanou léčbou relaps remitující roztroušené sklerózy. Pro predikci další prognózy onemocnění a zvolení optimální léčby je důležitý monitoring pomocí průběžného hodnocení klinického průběhu a magnetické rezonance. Farmakogenetika využívá stanovení biomarkerů, které nejen mohou včas odhalit nonrespondéry, ale mohou též upozornit na možnost nežádoucích účinků. Dodržování zásad farmakovigilance je nezbytnou podmínkou správné léčebné praxe. Personalizovaný přístup k léčbě může stanovit nejvýhodnější léčebné postupy se zlepšením kvality života a s dopadem na farmakoekonomické ukazatele.

Abstract This review is concerned with individualized treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. It is important to continuously monitor the clinical course and MRI in order to further predict prognosis and to select the optimal therapy. Pharmacogenetics focus on determining biomarkers so that early non-responders as well as possible adverse eﬀects can be detected. The principles of pharmacovigilance are essential for good clinical practice. Personalized approach to treatment may enable identiﬁcation of the most suitable treatments that improve health-related quality of life and pharmacoeconomic impact indicators.

J. Piťha MS Centrum, Neurologické oddělení, Krajská zdravotní, a.s. – Nemocnice Teplice o.z.

 MUDr. Jiří Piťha, Ph.D. MS Centrum Neurologické oddělení Krajská zdravotní, a.s. – Nemocnice Teplice o.z. Duchcovská 53 415 29 Teplice e-mail: pithaj@seznam.cz Přijato k recenzi: 24. 11. 2015 Přijato do tisku: 21. 3. 2016

Klíčová slova roztroušená skleróza – personalizovaná medicína – farmakogenetika

Key words multiple sclerosis – personalized medicine – pharmacogenetics

Úvod Pojem „personalizovaná medicína“ (PM), jejíž komponety jsou stratiﬁkovaná, precizní medicína a medicína 4P – Predictive, Preventive, Personalized, Participatory – byl poprvé použit v roce 1971. W. M. Gibson popisuje své zkušenosti před druhou světovou válkou, kdy sice medicína zdaleka neposkytovala nemocným tak velké možnosti jako dnes, nicméně tento nedostatek vyvažovala tím, co nám dnes připadá čím dál tím důle-

528

žitější – orientací na jednotlivce. Svůj článek nazval: „Má personalizovaná medicína šanci přežít?“ [1]. Podle České společnosti pro personalizovanou medicínu a lékařské algoritmy [2] je PM multidisciplinární vědní obor, který se, na různých úrovních, zabývá optimalizací léčebných a diagnostických postupů u konkrétního pacienta s využitím moderních informatických metod. Jde o tzv. léčbu šitou na míru, což je správná léčba pro konkrétního pacienta, navíc aplikovaná

ve správný čas. Každý člověk je jedinečný z pohledu genetické predispozice, a proto se také tolik liší jeho reakce na daný léčebný postup [3]. Evidence-Based Medicine (EBM) vychází z velkých, obvykle dvojitě zaslepených, studií splňujících i ty nejnáročnější statistické požadavky založených na analýze klinických dat u probandů a následně zpracovaných metaanalýzami. Zdánlivý rozpor mezi EBM a PM vzniká tím, že novější medicín-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 528– 533

INDIVIDUALIZOVANÝ PŘÍSTUP K LÉČBĚ ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

Tab. 1. Nepříznivé prognostické ukazatelé progrese disability u roztroušené sklerózy. Demografické ukazatele

muži věk nad 40 let

Tíže relapsu

zvýšení EDSS ≥ o 1 stupeň postižení více než dvou funkčních systémů nutná léčba kortikosteroidy potřeba hospitalizace

Frekvence relapsů

časté relapsy během prvních 2–5 let krátký interval mezi relapsy

Typ relapsu

multifokální symptomatologie částečné nebo nekompletní zotavení relaps s motorickým, mozečkovým nebo sﬁnkterovým postižením časné postižení kognitivních funkcí

Průběh onemocnění

rychlá progrese disability (EDDS ≥ 3) během pěti let

Magnetická rezonance

rychlý nárůst počtu a objemu T2 lézí ≥ 2 GEL přítomnost „černých děr“ časná atroﬁe přítomnost infratentoriálních lézí

Likvor

rychlejší progrese EDSS při průkazu 14-3-3 proteinu, Tau proteinu, NFL, IgM OB, Chitinaze-3-like-3 a cystatinu C

EDSS – Expanded Disability Status Scale, GEL – gadolinium enhancující léze, NFL – lehké řetězce neuroﬁlament, OB – oligoclonal bands. Podle [8].

ské pokroky umožňují daleko přesněji identiﬁkovat zdravotní stav jedince, a to dokonce s možností predikce jak jeho zdravotních rizik, tak odhadu rozvoje případné choroby a jeho individuální reakci na potřebnou léčbu a její výběr. Tyto poznatky přinesla především genomika, farmakogenomika, proteomika, metabolomika a další, které podrobněji objasňují procesy v organizmu daného jedince. Právě rozvoj těchto technik vedl k rozvoji PM a její širší aplikaci [4]. PM může: • posunout důraz na prevenci; • výběrem optimální léčby se vyhnout chybné preskripci omezením nežádoucích účinků, zvýšením lékové adherence a zlepšením kvality života; • odhalit další využití léčiv s levnějším využitím lékařské péče. Webové stránky Food and Drugs Administration (FDA) uvádějí více než 100 přípravků, u nichž je upozornění na zvýšené riziko nežádoucích účinků ve spojitosti s genetickými mutacemi enzymů podílejících se na metabolizmu léčiv [5]. V praxi se však uplatňují i další aspekty, které je třeba brát v úvahu při zhodnocení účinnosti a bezpečnosti léčby, např. klinická kritéria a zejména magnetická rezonance (MR). Narůstá počet publikací za-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 528– 533

bývajících se PM, zejména v onkologii, revmatologii a dalších oborech.

Farmakogenetika a farmakogenomika Farmakogenetika/farmakogenomika bývá deﬁnována jako obor studující dědičné faktory ve vztahu k inter- a intraindividuální variabilitě lékové odpovědi. Jde tedy o specifický podobor spadající do oblasti PM. Farmakogenomika hledá souvislosti mezi variabilitou lékové odpovědi v širším kontextu celého genomu, resp. přepisu informace kódované v genech, zatímco farmakogenetika sleduje jen omezené množství genetických biomarkerů na úrovni DNA. Do praxe však prozatím pronikly jen některé farmakogenetické postupy, kdežto farmakogenomika je v současnosti spíše záležitostí intenzivního klinického výzkumu [6]. Příkladem využití farmakogenetiky je v neurologii vyšetření enzymu thiometyltransferázy před zahájením léčby azathioprinem. Zhruba 10 % pacientů je nositelem jedné nebo více mutací v genu TPMT, které snižují nebo úplně potlačují enzymovou aktivitu. V důsledku akumulace toxických tipurinových metabolitů pak může dojít k život ohrožující myelosupresi. Klinické projevy deﬁcitu TPMT mohou být závažné pro pacienty, kteří jsou homozygoty

nebo heterozygoty pro funkčně variantní alely. Farmakogenetika přináší zatím jen omezené informace s využitím v klinické praxi. Její perspektivy však směřují k vyhledávání jedinců s predikcí farmakologické odpovědi či manifestací závažných nežádoucích účinků.

Současné možnosti využití personalizované medicíny v léčbě roztroušené sklerózy Roztroušená skleróza (RS) je heterogenní zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému s nepředvídatelnou prognózou a individuální odpovědí na léčbu. Obrovský rozvoj poznání imunopatogeneze RS přinesl v posledních letech na trh celou řadu nových léků indikovaných u relaps remitující RS (RR RS), které se liší v účinnosti, ale i bezpečnosti. Kromě interferonu-β (IFNβ) a glatirameracetátu (GA) jsou k dispozici perorální léky (teriﬂunomid, ﬁngolimod, dimetyl fumarát) a monoklonální protilátky (natalizumab a alemtuzumab). Nezpochybnitelným faktem je, že včasné zahájení léčby zásadním způsobem ovlivní prognózu onemocnění. Existuje celá řada klinických studií, které poskytují velké množství dat použitelných v klinické praxi. Tyto studie sledují účinnost a bezpečnost jednotlivých preparátů buď vůči placebu, či jinému léčivu v určité populaci. Jaká je však prognóza konkrétního pacienta? Jakou léčbu zvolit? Jak neztrácet čas léčbou „nonrespondérů“? Jak se vyhnout závažným nežádoucím účinkům? Na řadu z těchto otázek může odpovědět PM, která řeší optimální terapeutické algoritmy, bezpečnost léčby a některé farmakoekonomické aspekty [7].

Farmakovigilance Z požadavku primum nocere plyne, že léčba musí být nejen efektivní, ale i bezpečná. Při volbě léčebného preparátu je nutné zvážit riziko nežádoucích účinků u konkrétního jedince, např. některé komorbidity (třeba přidružená autoimunitní onemocnění, malignity), toleranci injekčních preparátů apod. Samostatnou kapitolou je strategie léčby při plánovaném těhotenství, riziko poškození plodu při léčbě během gravidity a opětovné nasazení terapie po porodu.

Prognostické markery Z klinických studií i reálné klinické praxe je zřejmé, že prognóza RS, zejména v počátku onemocnění, je velmi variabilní. Relativně

529

INDIVIDUALIZOVANÝ PŘÍSTUP K LÉČBĚ ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

benigní průběh choroby ostře kontrastuje s maligní formou onemocnění (např. Maarburská varianta). Jedním, i když poměrně hrubým měřítkem, jak odhadnout progresi disability RS, je posouzení kombinace klinických ukazatelů, parametrů magnetické rezonance (MR) a likvoru, jak se o to pokusili Gajofatto et al (tab. 1) [8]. Mnohem sofistikovanější je práce, která analyzovala riziko rozvoje klinicky definitivní RS (CD RS) u pacientů s klinicky izolovaným syndromem (Clinically Isolated Syndrome; CIS) [9]. Do studie bylo zahrnuto 1 058 pacientů. Bylo hodnoceno riziko rozvoje CD RS a akumulace disability dle Expanded Disability Status Scale (EDSS) na základě monovariantního (poměr rizika s 95% intervalem spolehlivosti) a multivariantního (upravený poměr rizika s 95% intervalem spolehlivosti) Cox regresního modelu. Mladší věk byl spojen s větším rizikem konverze do CD RS. Pacienti s retrobulbární neuritidou měli nižší riziko přechodu do CD RS (poměr rizika 0,6 (0,5–0,8)) a progresi disability (poměr rizika 0,5 (0,3–0,8)). Přítomnost oligoklonálních pásů v likvoru zvyšovala riziko rozvoje CD RS (upravený poměr rizika 11,3 (6,7–19,3)) a disability (upravený poměr rizika 2,9 (1,4–6,0)). Přítomnost více než 10 lézí na MR zvyšovala riziko CD RS (modifikovaný poměr rizika 11,3 (6,7–19,3)) a disability (modifikovaný poměr rizika 2,9 (1,4–6,0)). Léčba modifikující onemocnění (Drugs Modifying Disease; DMD) před druhou atakou redukovala upravený poměr rizika RS dle McDonaldových kritérií (modifikovaný poměr rizika 0,6 (0,4–0,9)) a akumulaci disability (modifikovaný poměr rizika 0,5 (0,3–0,9)). Největší prognostický význam má počet lézí na MR [10]. V roce 2015 byl prezentován program MAGNIMS (Magnetic Resonance Imaging In MS), který má za cíl sjednotit doporučení pro využití MR v diagnostice, ale zejména monitoraci léčby RS [11]. Narůstající počet prací pokoušejících se o stanovení prognostických markerů přináší řadu metodologických problémů stran validizace sledovaných parametrů, se kterými bude třeba se vypořádat. Názorným příkladem uplatnění PM v praxi je strategie léčby IFNβ a natalizumabem.

Interferon-β IFNβ je první účinná léčba u RR RS. Zároveň je při této léčbě nejvíce využíváno poznatků PM. Jedná se o imunogenní molekulu, která může během léčby vyvolat tvorbu neutralizačních protilátek (NAbs). Jejich výskyt může prediko-

530

Tab. 2. Posouzení úspěšnosti terapie IFNβ pomocí Rio skóre a modifikovaného Rio skóre. Rio skóre Komponenty skóre MR kritéria

Modifikované Rio skóre (PRISMS databáze) [36] Komponenty skóre n (%)

> 2 aktivní T2 léze (nové nebo zvětšené) na MR ≤ nové T2 léze během 1 roku = 1 bod

335 (91,8)

> nových T2 lézí

30 (8,2)

Modifikované Rio skóre (databáze Barcelona) Komponenty skóre n (%)

≤ 4 nové léze

183 (82,4)

> 4 nových T2 lézí 39 (17,6)

Klinická kritéria > 1 relaps během 1 roku = 1 bod

= 0 relapsů

152 (41,6)

= 0 relapsů

= 1 relaps

115 (31,5)

= 1 relaps

179 (76,8) 42(18,0)

≥ 2 relapsy

98 (26,8)

≥ 2 relapsy

12 (5,1)

EDSS kritéria > 1 bod EDSS = 1 bod Skóre 0

148 (40,5)

147 (66,2)

112 (30,7)

52 (23,4)

86 (23,6)

19 (8,6)

19 (5,1)

4 (1,8)

EDSS – Expanded Disability Status Scale, PRISMS – Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis, MR – magnetická rezonance. Podle [19].

vat sníženou účinnost IFNβ. Dle doporučení Evropské federace neurologických společností (EFNS) z let 2005 a 2010 je touto metodou vhodné vyšetřovat všechny pacienty léčené IFNβ v průběhu prvních dvou let léčby pravidelně v šestiměsíčních intervalech [12]. Pro testování přetrvávající biologické účinnosti IFNβ při pozitivních NAbs je nutné vyšetřit Myxovirus resistence protein A (MxA), jehož syntéza je indukována výlučně IFNβ. Někteří autoři dokonce doporučují vyšetření MxA před nasazením léčby jako predikující faktor terapeutického efektu [13]. MxA protein byl označen jako nejspolehlivější marker, který nejlépe reﬂektuje skutečnou biologickou aktivitu IFNβ. Jeho hodnota stoupá za 4 hod po aplikaci IFNβ, po 12 hod začne klesat a za 24 hod od aplikace klesne pod cut-oﬀ hodnotu. Nedostatečná produkce MxA v návaznosti na podání IFNβ indikuje snížení jeho biologické aktivity. Při opakovaně vysokých titrech NAbs a/nebo opakovaně nízké hladině MxA je účinnost léčby IFNβ rovna účinnosti placeba [14]. Pokud je prokázána pozitivita NAbs a současně i nízká hodnota MxA, je vhodné, zejména u klinicky a MR sta-

bilizovaného pacienta, doplnit ještě MxA indukční test. Během tohoto vyšetření srovnáváme hodnoty MxA před aplikací IFNβ a za 4 hod po ní. Pokud hodnota za 4 hod po aplikaci dosáhne alespoň trojnásobku hodnoty výchozí, biologická účinnost IFNβ je dostatečná. V opačném případě je doporučeno léčbu IFNβ ukončit [15]. MR se ukázalo jako t.č. nejpřínosnější vyšetření ke stanovení účinnosti IFNβ. Jedna z mnohých studií prokázala, že nonrespondéři se v 2.–6. roce léčby rekrutují z pacientů, kteří mají více než jednu novou T2 lézi na MR a roční počet relapsů (Annualized Relaps Rate; ARR) vyšší než dva (odds ratio ≥ 5,7), nebo z pacientů s více než třemi novými T2 lézemi bez ohledu na počet relapsů [16]. Uher et al prokázali, že větší objem T2 lézí, přítomnost enhancujících lézí, snížení objemu corpus callosum a zvýšení objemu postranních komor během šesti měsíců po první atace RS zvyšují pravděpodobnost další ataky a progresi disability při léčbě intramuskulárním IFNβ-1a [17]. Rio skóre je založeno na vyhodnocení klinických a MR parametrů k posouzení subop-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 528– 533

INDIVIDUALIZOVANÝ PŘÍSTUP K LÉČBĚ ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

IFNβ

zhodnocení léčby, pokud MRS = 1

MRS 1 rok

1,5 roku

follow-up

MRS = 0: žádný relaps a žádné nové T2 léze na MR* MRS = 1 1 relaps nebo žádný relaps a nové T2 léze na MR*

respondér

žádné relapsy < 2 nové T2 léze > 1 relaps ≥ 2 nové T2 léze

MRS = 2–3 > 1 relaps nebo 1 relaps a nové T2 léze na MR*

nonrespondér

Schéma 1. Monitorovací algoritmus pro vyhodnocení terapeutické odpovědi na IFNβ. * Nové T2 léze jsou deﬁnovány jako > 4–5 nových T2 lézí během 1 roku léčby, nebo > 2 nové T2 léze po šesti měsících od zahájení léčby. MRS – modiﬁkované Rio skóre, IFNβ – interferon-β. Upraveno dle [20].

predikovat individuální aktivitu onemocnění a její progresi během léčby [23]. Ve studii IMPROVE se ukázalo, že vyšetření tripletu CASP2/IRF4/IRF6 vykazuje poměrně výraznou prediktivní přesnost (0,68) a specificitu (0,88), ale nízkou senzitivitu (0,22) pro průkaz léčebné odpovědi [24]. Celogenomový asociační skríning odhalil vysoké zastoupení specifických genů, které modifikují terapeutickou odpověď na IFNβ. Např. glypican 5 byl nedávno replikován v souvislosti s odpovídavostí na IFNβ. RNA transkriptomické studie prokázaly již předem determinovanou sníženou expresi genů indukovaných IFN [25]. Farmakogenomické ukazatele jsou v naprosté většině na úrovni experimentálních dat a nejsou zatím použitelné v klinické praxi. Léčba IFNβ kromě lokálních a celkových příznaků (flu-like syndrom) nepřináší závažnější komplikace, i když byly hlášeny případy trombotické mikroangiopatie. Ta se projevuje jako trombotická trombocytopenická purpura nebo hemolyticko-uremický syndrom [26].

Tab. 3. Prediktivní léčebná kritéria podle MAGNIMS skupiny.

Natalizumab Kritéria

Výsledek měření

Výsledky

3 nebo více aktivních lézí během 1 roku

progrese disability během 3 let

OR 8,3 71% senzitivita 71% speciﬁcita

3 nebo více aktivních lézí plus 1 nebo více relapsů nebo ≥ 1 bod EDSS během 1 roku

RR a/nebo progrese disability během 3 let

OR 3,3–9,8 pro relapsy OR 6,5–7,1 pro progresi

modiﬁkované Rio skóre ≥ 2 a více než 5 nových T2 lézí plus 1 nebo více relapsů

RR a/nebo progrese disability během 4 let

24% senzitivita 97% speciﬁcita

1 nebo více relapsů a 9 nebo více T2 lézí nebo minimálně 1 GEL

RR a/nebo progrese disability během 4 let

34% senzitivita 90% speciﬁcita

1 nebo více relapsů nebo nejméně 1 GEL

RR a/nebo progrese disability během 4 let

68% senzitivita 80% speciﬁcita

1 nebo více GEL nebo nejméně 2 nové T2 léze

RR a/nebo progrese disability během 4 let

61% senzitivita 83% speciﬁcita

GEL – gadolinium enhancující léze, EDSS – Expanded Disability Status Scale, OR – odds ratio, RR – relaps remitentní. OR se vztahují k pravděpodobnosti, že pacienti, kteří splňují kritéria, budou mít podobné výsledky jako pacienti, kteří nesplňují kritéria. Podle [11].

timální léčebné odpovědi po nasazení IFNβ během prvního roku léčby [18]. Modiﬁkované Rio skóre (MRS) je zjednodušená verze, která zohledňuje i EDSS a upřesňuje položky relapsů a MR aktivity s cílem identiﬁkovat pacienty, u kterých bude i nadále přetrvávat aktivita onemocnění a kteří se v následujících letech stávají suboptimálními respondenty (tab. 2) [19]. Ze schéma 1 je patrný monitorovací algoritmus pro vyhodnocení terapeutické odpovědi na IFNβ [20].

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 528– 533

V tab. 3 jsou uvedena kritéria pro predikci léčebné odpovědi IFNβ na základě konsenzu skupiny MAGNIMS [11]. Které biologické markery jsou perspektivní pro monitoraci léčby IFNβ? Výchozí hladina IL-17A v séru je užitečným biomarkerem dobré léčebné odpovědi na IFNβ [21]. U tzv. respondérů byla prokázána signifikantně zvýšená exprese NLRP3 inflam mazomu a IL-1B oproti nonrespondérům po jednom roce léčby [22]. Exprese microRNA může

Natalizumab je první monoklonální protilátka v indikaci RR RS. Je léčbou 2. volby nebo je využíván při vysoce aktivní formě onemocnění. NAbs se nacházejí u 4,5–14,1 % léčených pacientů a jejich perzistence souvisí s manifestací nežádoucích účinků, zejména alergických reakcí [27]. Perzistence vyšších hladin NAbs je užitečná pro predikci snížené účinnosti léčby [27]. Nejzávažnější komplikací léčby je progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Riziko PML narůstá s délkou léčby, přítomností protilátek proti JC viru (JCV) a event. předchozí imunosupresivní léčbou. U léčených pacientů může dojít k sérokonverzi původně JCV negativních pacientů. Proto je doporučeno vyšetření protilátek opakovat vždy po půl roce. Riziko PML dle délky léčby a protilátkového indexu je patrné z tab. 4 [28]. U nemocných léčených více než dva roky je bezpodmínečně nutné provádět kontroly MR mozku ve zkráceném observačním protokolu po třech měsících [29]. Mezinárodní expertní skupina jednoznačně stanovila, jakým způsobem stratiﬁkovat riziko PML [30]. Ukázalo se, že snížená hladina L-selectinu exprimovaného CD4 T buňkami může predikovat vyšší riziko PML u séropozitivních pacientů [31]. Hladina L-selektinu (CDD2L) v jiné studii úzce korelovala s JCV sérostatusem stejně jako protilátkový JCV index. Nízká hladina CD62L zvyšovala relativní riziko PML

531

INDIVIDUALIZOVANÝ PŘÍSTUP K LÉČBĚ ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

Tab. 4. Riziko progresivní multifokální encefalopatie u pacientů léčených natalizumabem podle protilátkového JCV indexu u pacientů bez předchozí imunosupresivní léčby Protilátkový index

Odhad rizika PML na 1 000 JCV pozitivních pacientů 1–24 měsíců 25–48 měsíců 49–72 měsíců (99% CI) (99% CI) (99% CI)

≤ 0,9

0,1 (0–0,15)

0,3 (0–1,28)

0,4 (0–1,25)

≤ 1,1

0,1 (0–0,23)

0,7 (0–1,85)

0,7 (0–1,98)

≤ 1,3

0,1 (0–0,28)

1,0 (0–2,38)

1,2 (0–2,56)

≤ 1,5

0,1 (0–0,30)

1,2 (0,20–2,61)

1,3 (0,34–2,78)

> 1,5

1,0 (0,84–1,07)

8,1 (7,06–8,98)

8,5 (7,71–9,46)

CI – konﬁdence interval (interval spolehlivosti), JCV – JC virus, PML – progresivní multifokální leukoencefalopatie. Podle [28].

55násobně (p < 0,0001). Validizace ukázala 86% senzitivitu a 91% specificitu pro CD62L a 100% senzitivitu a 59% specificitu pro JCV index jako prediktory PML [32]. Kombinace vyšetření NAbs a průkazu některých membránových buněčných znaků (např. CD49d, CD11a, and CD62L) může zvýšit predikci rizika PML [33]. Typizace HLA antigenů může být užitečná pro odlišení pacientů s manifestací alergických reakcí. HLA-DRB1*13 a HLA-DRB1*14 alely byly signifikantně zvýšeny u pacientů s rozvojem anafylaktické reakce po aplikaci natalizumabu [34].

Závěr Individualizovaný způsob léčby klade velké nároky na terapeutické zkušenosti ošetřujícího lékaře, vč. znalostí farmakovigilance, lékových interakcí, ale i perfektní spolupráci s pacientem. Zásadním a osudovým rozhodnutím je volba preparátu v iniciálním stadiu onemocnění. Je třeba zdůraznit, že v odůvodněných případech je nutné nasadit razantnější léčbu jako první volbu. Jedná se o případy, kdy se manifestují více než dvě středně těžké či těžké ataky za rok a současně lze detekovat jednu nebo více gadoliniem zvýrazněné léze na MR mozku nebo významné zvýšení počtu a objemu T2 lézí ve srovnání s předchozí MR před 3–6 měsíci. Může se ovšem stát, že se nepříznivé prediktivní ukazatele objeví již po první klinické epizodě (např. trvající aktivita na MR, nález v likvoru, těžký reziduální nález po prodělaném relapsu a další), což bude důvod pro zahájení co neúčinnější léčby již v této fázi choroby. Při setrvání na původní terapii je nutné se ujistit, že zvolená léčba je efektivní, bezpečná a splňuje zásady NEDA (No Evidence

532

of Disease Activity) nebo se jim maximálně blíží. I při klinické stabilizaci je nutné monitorovat průběh onemocnění pomocí MR, a to nejlépe s aplikací kontrastní látky. Pokud je patrná klinická aktivita, aktivita na MR, event. i nárůst progrese onemocnění, je nutné léčbu co nejdříve eskalovat a volit preparát s optimálním poměrem účinnosti a bezpečnosti. Samotná aktivita na MR není pro plátce zdravotní péče důvod k léčebné eskalaci, i když klinické důkazy mluví i v tomto případě ve prospěch změny léčebné strategie [35]. Perspektivy PM jsou v dalším rozvoji farmakogenetických prediktivních ukazatelů a jejich provázání s dalšími markery onemocnění tak, aby byla zvolena optimální léčba pro konkrétního pacienta s cílem zlepšení kvality života, s dopadem i na farmakoekonomické ukazatele.

Literatura 1. Gibson, W. Can personalized medicine survive? Can Farm Physician 1971;17(8):29– 34. 2. Česká společnost pro personalizovanou medicínu a lékařské algoritmy. [online]. Dostupné z URL: http:/ / www.cspmla.cz. 3. Steele FR. Personalized medicine: something old, something new. Person Med 2009;6(1):1– 5. 4. Palička V. Personalizovaná medicína a její (možné) postavení v kardiologii. Interv Akut Kardiol 2012;11(1):6– 8. 5. Presicision Medicine. U.S. Food and Drug Administration. [online]. Available from URL: http:/ / www.fda. gov/ scienceresearch/ specialtopics/ personalizedmedicine/ default.htm. 6. Annibali V, Ristori G, Cannoni S, et al. Multiple sclerosis: pharmacogenomics and personalised drug treatment. Neurol Sci 2006;5(Suppl):S347– 9. 7. Derfuss T. Personalized medicine in multiple sclerosis: hope or reality? BMC Med 2012;10:116. doi: 10.1186/ 17417015-10-116. 8. Gajofatto A, Calabrese M, Benedetti MD, et al. Clinical, MRI, and CSF markers of disability progression in multiple sclerosis. Dis Markers 2013;35(6):687– 99. doi: 10.1155/ 2013/ 484959.

9. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Dia gnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011;69(2):292– 302. doi: 10.1002/ ana.22366. 10. Tintore M, Rovira À, Río J, et al. Defining high, medium and low impact prognostic factors for developing multiple sclerosis. Brain 2015;138(7):1863– 74. doi: 10.1093/ brain/ awv105. 11. Wattjes MP, Rovira À, Miller D et al. Evidence-based guidelines: MAGNIMS consensus guidelines on the use of MRI in multiple sclerosis-establishing disease prognosis and monitor ing patients. Nat Rev Neurol 2015;11(10):597– 606. doi: 10.1038/ nrneurol.2015.157. 12. Polman CH, Bertolotto A, Deisenhammer F, et al. Recommendations for clinical use of data on neutralising antibodies to interferon-beta therapy in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2010;9(7):740– 50. doi: 10.1016/ S14744422(10)70103-4. 13. Matas E, Bau L, Martínez-Iniesta M, et al. Baseline MxA mRNA expression predicts interferon beta response in multiple sclerosis patients. PLoS One 2014;9(11):366– 72. doi: 10.1371/ journal.pone.0112758. 14. Bertolotto A, Sala A, Malucchi S, et al. Biological activity of interferon betas in patients with multiple sclerosis is affected by treatment regimen and neutralising antibodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75(9):1294– 9. 15. Hesse D, Sellebjerg F, Sorensen PS. Absence of MxA induction by interferon beta in patients with MS reflects complete loss of bioactivity. Neurology 2009;73(5):372– 7. doi: 10.1212/ WNL.0b013e3181b04c98. 16. Horakova D, Kalincik T, Dolezal O, et al. Early predictors of non-response to interferon in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 2012;126(6):390– 7. doi: 10.1111/ j.1600-0404.2012.01662.x. 17. Uher T, Horakova D, Kalincik T, et al. Early magnetic resonance imaging predictors of clinical progression after 48 months in clinically isolated syndrome patients treated with intramuscular interferon β-1a. Eur J Neurol 2015;22(7):1113– 23. doi: 10.1111/ ene.12716. 18. Rio J, Castillo J, Rovira A, et al. Measures in the first year of therapy predict the response to interferon beta in MS. Mult Scler 2009;15(7):848– 53. doi: 10.1177/ 1352458509104591. 19. Sormani MP, Rio J, Tintore M, et al. Scoring treatment response in patients with relapsing multiple sclerosis. Mult Scler 2013;19:605– 12. doi: 10.1177/ 1352458512460605. 20. Sormani M, Signori A, Stromillo M, et al. Refining response to treatment as defined by the Modified Rio Score. Mult Scler 2013;19(9):1246– 7. doi: 10.1177/ 13524585134 83892. 21. Dimisianos N, Rodi M, Kalavrizioti D, et al. Cytokines as Biomarkers of Treatment Response to IFN β in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. Mult Scler Int 2014;14(6):436764. doi: 10.1155/ 2014/ 436764. 22. Malhotra S, Río J, Urcelay E, et al. NLRP3 inflammasome is associated with the response to IFN-β in patients with multiple sclerosis. Brain 2015;138(3):644– 52. doi: 10.1093/ brain/ awu388. 23. Hecker M, Thamilarasan M, Koczan D, et al. MicroRNA expression changes during interferon-beta treatment in the peripheral blood of multiple sclerosis patients. Int J Mol Sci 2013;14(8):16087– 110. doi: 10.3390/ ijms140816087. 24. Baranzini SE, Madireddy LR, Cromer A, et al. Prognostic biomarkers of IFNb therapy in multiple sclerosis patients. Mult Scler 2015;21(7):894– 904. doi: 10.1177/ 1352458514555786. 25. Vandenbroeck K, Urcelay E, Comabella M. IFN-beta pharmacogenomics in multiple sclerosis. Pharmacogenomics 2010;11(8):1137– 48. doi: 10.2217/ pgs.10.108. 26. Hunt D, Kavanagh D, Drummond I, et al Thrombotic microangiopathy associated with interferon beta. N Engl J Med 2014;370(13):1270–1. doi: 10.1056/NEJMc1316118.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 528– 533

INDIVIDUALIZOVANÝ PŘÍSTUP K LÉČBĚ ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

27. Vennegoor A, Rispens T, Strijbis EM, et al. Clinical relevance of serum natalizumab concentration and anti-natalizumab antibodies in multiple sclerosis. Mult Scler 2013;19(5):593– 600. doi: 10.1177/ 1352458512460604. 28. Plavina T, Subramanyam M, Bloomgren G, et al. Anti-JC virus antibody levels in serum or plasma further deﬁne risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Ann Neurol 2014;76(6):802– 12. doi: 10.1002/ ana.24286. 29. Wattjes MP, Wijburg MT, Vennegoor A, et al. Diag nostic performance of brain MRI in pharmacovigilance of natalizumab-treated MS patients. Mult Scler 2016;22(9):1174– 83. doi: 10.1177/ 1352458515615225. 30. McGuigan C, Craner M, Guadagno J, et al. Stratification and monitor ing of natalizumab-as sociated progres sive multifocal leukoencephalopathy risk:

recommendations from an expert group. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016;87(2):117– 25. doi: 10.1136/ jnnp2015-311100. 31. Schwab N, Schneider-Hohendorf T, Posevitz V, et al. L-selectin is a possible biomarker for individual PML risk in natalizumab-treated MS patients. Neurology 2013;81(10):865– 71. doi: 10.1212/ WNL.0b013e3182a 351fb. 32. Schwab N, Schneider-Hohendorf T, Pignolet B, et al. PML risk stratification using anti-JCV antibody index and L-selectin. Mult Scler 2016;22(8):1048– 60. doi: 10.1177/ 1352458515607651. 33. Antoniol C, Stankoff B. Im munological Markers for PML Prediction in MS Patients Treated with Natalizumab. Front Immunol 2015;5:668. doi: 10.3389/ ﬁmmu.2014.00668.

34. de la Hera B, Urcelay E, Brassat D et al. Natalizumab-related anaphylactoid reactions in MS patients are associated with HLA class II alleles. Neurol Neuroimmunol Neuroinﬂamm 2014;1(4):87– 94. doi: 10.1212/ NXI. 0000000000000047. 35. Traboulsee A, Simon JH, Stone L, et al. Revised Recommendations of the Consortium of MS Centers Task Force for a Standardized MRI Protocol and Clinical Guidelines for the Diagnosis and Follow-Up of Multiple Sclerosis. AJNR Am J Neuroradiol 2016;37(3):394– 401. doi: 10.3174/ ajnr.A4539. 36. Study Group. Randomized double-blind placebocontrolled study of interferon beta-1a in relapsing/ remitting multiple sclerosis. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis). Lancet 1998;352(9139):1498– 504.

Cestovní granty České neurologické společnosti ČLS J. E. P. k účasti na 30. českém a slovenském neurologickém sjezdu Česká neurologická společnost ČLS J. E. P. vypisuje pro rok 2016 cestovní grant pro mladé lékaře na podporu účasti na 30. českém a slovenském neurologickém sjezdu, který se koná 23.–26. 11. 2016 v Praze v Clarion Congress Hotel Praha. Více informací o cestovním grantu pro mladé lékaře bude poskytnuto při spuštěním registrace na 30. český a slovenský neurologický sjezd.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 528– 533

533

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

Aktuální pohled na management nízkostupňových gliových nádorů centrálního nervového systému Current View on Management of Central Nervous System Low-grade Gliomas Souhrn Diagnóza gliomu centrálního nervového systému stupně malignity II (nízkostupňový gliom, Low-Grade Glioma; LGG) znamená vždy významný zásah do života nemocných, neboť i přes zřetelný pokrok v terapii se nadále jedná o nevyléčitelné onemocnění. Léčebné možnosti zahrnují neurochirurgický zásah, radioterapii a chemoterapii. Dosud však nejsou stanovena jednoznačná kritéria pro určení rozsahu jednotlivých léčebných metod, jejich kombinací nebo vhodného načasování. Teprve výsledky dlouhodobého sledování v klinické studii fáze III RTOG 9802 prokázaly příznivý účinek kombinované onkologické léčby radioterapie (54 Gy) a chemoterapie (režim prokarbazin, lomustin a vinkristin; PCV) u nemocných se zvýšeným rizikem (věk > 40 let s reziduálním pooperačním radiograﬁckým nálezem nebo věk ≥ 40 let po jakémkoli operačním zásahu). Nezodpovězena prozatím zůstává otázka významu molekulárně-genetických biomarkerů (kodelece 1p/19q, mutace IDH1/2 a dalších) ve vztahu k predikování účinku kombinované léčby. Očekává se, že detailní molekulárně-genetická analýza nádoru bude součástí rutinní klinické péče o nemocné s gliomy všech stupňů malignity vč. LGG. Kombinovaná radioterapie a chemoterapie režimem PCV následující po neurochirurgickém zásahu by měla být v současné době preferovaným přístupem k léčbě nemocných s vysoce rizikovým LGG.

Abstract The diagnosis of grade II central nervous system glioma (Low-Grade Glioma; LGG) always significantly impacts on the lives of patients, as, despite clear progress in therapy, LGG continues to be an incurable disease. Treatment options include neurosurgical intervention, radiotherapy and chemotherapy. So far, however, no clear criteria have been set to determine the effect of individual treatments, their combinations or their timing. The results of a long-term follow up of the phase III RTOG 9802 trial demonstrated better effect of combined radiotherapy (54 Gy) and chemotherapy (procarbazine, lomustine and vincristine; PCV) treatment in patients with high risk disease (age > 40 years with postoperative radiographic residuum or age ≥ 40 years after any surgical intervention). The question of the role of molecular genetic biomarkers (co-deletion 1p/19q, IDH1/2 mutations and others) in predicting the effects of combined treatment remains unanswered. It is expected that detailed molecular genetic analysis of each tumor will become a part of routine clinical care of patients with gliomas of all stages of malignancy, including LGG. Combined radiotherapy and chemotherapy with PCV following neurosurgical intervention should be the preferred approach to treatment of patients with high-risk LGG.

J. Polívka jr1,2, J. Polívka3, V. Rohan3, V. Přibáň4 1

Ústav histologie a embryologie, LF UK v Plzni 2 Biomedicínské centrum, LF UK v Plzni 3 Neurologická klinika LF UK a FN Plzeň 4 Neurochirurgická klinika LF UK a FN Plzeň

 MUDr. Jiří Polívka, CSc. Neurologická klinika LF UK a FN Plzeň alej Svobody 80 304 60 Plzeň e-mail: polivka@fnplzen.cz Přijato k recenzi: 2. 5. 2016 Přijato do tisku: 30. 6. 2016

Klíčová slova http://dx.doi.org/10.14735/amcsnn2016534

Podporováno projektem Ministerstva zdravotnictví České republiky pro konceptuální rozvoj výzkumné organizace 00669806 – Fakultní nemocnice Plzeň. Podporováno z Národního programu udržitelnosti I (NPU I) č. LO1503 poskytovaného Ministerstvem školství, mládeže a tělovýchovy ČR.

534

nízkostupňový gliom – chromozomální kodelece 1p/19q – mutace IDH1/2 – personalizovaná medicína

Key words low-grade glioma – chromosomal codeletion 1p/19q – IDH1/2 mutations – personalized medicine

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 534– 540

AKTUÁLNÍ POHLED NA MANAGEMENT NÍZKOSTUPŇOVÝCH GLIOVÝCH NÁDORŮ CENTRÁLNÍHO NERVOVÉHO SYSTÉMU

Úvod Gliomy II. stupně malignity (synonyma nízkostupňové gliomy, Low-Grade Glioma; LGG) tvoří heterogenní skupinu neuroepitelových nádorů centrálního nervového systému. Jejich členění vychází z dosud užívané WHO (World Health Organization) klasifikace z roku 2007 [1]. Jedná se především o astrocytomy, oligodendrogliomy, oligoastrocytomy a skupinu vzácných smíšených glioneuronálních nádorů. Typickými histopatologickými charakteristikami LGG jsou hypercelularita, nukleární atypie, pleomorfizmus a chybění významné mitotické aktivity. U této skupiny nádorů je také nalézán nižší proliferační index a nejsou přítomny nekrózy a vaskulární proliferace jako u gliomů vyšších stupňů malignity [1,2]. LGG se vyskytují převážně v mladším věku, s maximem ve 3. a 4. dekádě [3]. Projevují se nejčastěji epileptickým záchvatem (80 %), méně často změnami kognice, chování, fokálními neurologickými příznaky nebo bolestmi hlavy. Mohou být také asymptomatické, kdy k nalezení choroby zobrazovacími metodami dochází náhodně. Rostou infiltrativně a postihují často elokventní oblasti. Přítomná neurologická symptomatologie podstatně zhoršuje kvalitu života. Významným důsledkem růstu LGG je epilepsie, která může být refrakterní. Ačkoli jsou LGG považovány za relativně benigní nádory, progredují postupně do vyšších stupňů malignity a medián přežití léčených LGG po stanovení diagnózy je 7,5 roku [3,4]. LGG jsou z těchto důvodů závažná skupina nemocí, u které probíhá intenzivní výzkum s cílem optimalizovat jejich management pro zlepšení kvality života a prodloužení přežití nemocných.

Diagnostika Pro diagnostiku LGG je kromě klinické úvahy zásadní magnetická rezonance (MR). V T1 vážených sekvencích je obvykle homogenní hyposignální oblast, v T2 a FLAIR sekvencích je nádor hyperintenzitní. Sycení kontrastní látkou je nevýznamné nebo malé, stejně jako okolní edém. U oligodendrogliálních nádorů mohou být (mikro)kalciﬁkace. Významným přínosem je MR spektroskopie a pozitronová emisní tomografie (PET). Nálezy výpočetní tomografie (CT) odhalují hypodenzní oblast obvykle bez expanzivního chování a okolního edému nesytící se kontrastní látkou a mohou snadněji uniknout pozornosti. Finální dia gnostika je histopatologická [5–7].

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 534– 540

Molekulární genetika a biomarkery LGG Kromě histopatologických nálezů nabývají u gliomů stále větší význam molekulárně-genetické charakteristiky nádorové tkáně. Uplatňují se v upřesnění diagnostiky a v managementu LGG, některé také slouží jako prognostické a prediktivní biomarkery. V posledních letech je velká pozornost věnována zejména dvěma molekulárně-genetickým charakteristikám nacházejícím se u gliomů vč. LGG. Jedná se o kodeleci 1p/19q a mutace genů izocitrát dehydrogenázy 1 a 2 (IDH1/2).

Kodelece 1p/19q Kodelece 1p/19q je kombinovaná ztráta genetického materiálu z krátkého raménka chromozomu 1 a dlouhého raménka chromozomu 19. Vyskytuje se u 75–80 % nízkostupňových oligodendrogliomů a také u malého počtu nízkostupňových astrocytomů (do 10 %) [8]. Metaanalýza publikovaná v roce 2014 prokázala prognostický i prediktivní význam této kodelece [9]. Zpracována byla data z 28 studií, do nichž bylo zařazeno 3 408 nemocných s gliovými nádory, z nichž 898 pacientů mělo potvrzenou diagnózu LGG. Izolovaná delece 1p rovněž měla zejména u pacientů s LGG příznivý prognostický význam. Nemocní s kodelecí měli delší dobu do progrese choroby (ProgressionFree Survival; PFS; HR = 0,63; 95% CI 0,52–0,76) a delší dobu celkového přežití (Overall Survival; OS; HR = 0,43; 95% CI 0,35–0,53). Samostatná delece 19q nebyla významná ve vztahu k OS. Kodelece 1p/19q byla tedy potvrzena jako silný a nezávislý prognostický biomarker u nemocných s gliovými nádory. Nemocní s anaplastickými oligodendrogliomy a oligoastrocytomy (st. III) pozitivními na přítomnost kodelece 1p/19q proﬁtovali v dlouhodobém sledování z kombinované léčby radioterapií a chemoterapií (režimem prokarbazin, lomustin-CCNU, vinkristin; PCV) [10–13]. Podobný vztah k léčebné odpovědi u pacientů s LGG zatím jednoznačně potvrzen není.

Mutace genů izocitrát dehydrogenázy 1 a 2 Izocitrát dehydrogenáza (IDH) patří mezi významné enzymy Krebsova cyklu uplatňující se v jednom z klíčových kroků sacharidového, lipidového i aminokyselinového metabolizmu. Lidská IDH má tři izoformy, a to IDH1 (vyskytuje se v cytoplazmě a peroxizomech), IDH2 a IDH3 (výskyt v mitochon-

driích). Mutace genů IDH1 a IDH2 se uplatňují při vzniku a progresi mozkových nádorů [14]. Mutace jsou téměř vždy pouze v jedné alele, IDH1 vykazuje v 90 % aminokyselinovou substituci argininu na histidin na 132. pozici proteinu (R132H), známé jsou také substituce argininu na cystein (R132C), argininu na glycin (R132G), argininu na serin (R132S) a argininu na leucin (R132L). Mutace v IDH2 jsou mnohem vzácnější. Jedná se především o aminokyselinovou substituci argininu na pozici 172 proteinu (R172) [15,16]. Četnost mutací IDH1 je vysoká především u difuzních astrocytomů (76 %), anaplastických astrocytomů (62 %) a sekundárních glioblastomů (76 %). Naopak nízká je u primárních glioblastomů (6 %) a velmi vzácně se vyskytuje též u pilocytárních astrocytomů (0,01 %). Mutace genu IDH2 jsou vzácnější. Vyskytují se u difuzních astrocytomů (1,6 %), anaplastických astrocytomů (1,4 %) a u glioblastomů se téměř neobjevují. Mutace genů IDH1/2 se nacházejí také u oligodendrogliomů stupně II (78 % mutace IDH1, 4,5 % mutace IDH2) a oligodendrogliomů stupně III (67,5 % mutace IDH1, 5,7 % mutace IDH2) [17–20]. Mutace IDH1/2 zjištěné v nádorové tkáni jsou významným pozitivním prognostickým biomarkerem gliomů v podstatě napříč všemi stupni malignity. Nemocní s gliomy II.–IV. stupně s přítomností mutací IDH1/2 vykazovali v mnoha studiích signiﬁkantně delší PFS a OS než nemocní bez mutací [15,21–26]. Rozsáhlá metaanalýza rovněž potvrdila významný pozitivní prognostický efekt přítomnosti IDH1/2 mutací v gliomech ve vztahu k OS i PFS [27]. Mutační stav IDH1/2 v nádoru může být stanoven postupy molekulární biologie [28,29], imunohistochemicky [30,31] a také neinvazivním stanovením onkometabolitu 2-hydroxy-glutarátu produkovaného mutovaným enzymem IDH1/2 metodami MR spektroskopie [32–34].

Vzájemná souvislost genetických alterací LGG Z klinického pohledu se zdá být mnohem důležitější vzájemná souvislost jednotlivých molekulárně-genetických biomarkerů LGG. Ukazuje se totiž, že existují minimálně tři geneticky i biologickým chováním a klinickou prognózou do značné míry heterogenní skupiny LGG (naopak s významnou homogenitou uvnitř jednotlivých skupin), které je možné vzájemně odlišit při znalosti mutačního stavu IDH1/2, kodelece 1p/19q a jejich kombinace v nádorové tkáni [35].

535

AKTUÁLNÍ POHLED NA MANAGEMENT NÍZKOSTUPŇOVÝCH GLIOVÝCH NÁDORŮ CENTRÁLNÍHO NERVOVÉHO SYSTÉMU

Mezinárodní konsorcium The Cancer Genome Atlas Research Network (TCGA) provedlo rozsáhlou multiplatformovou analýzu 293 pacientů s gliomy stupně II a III. Analýza integrovaných dat metodami Cluster of Clusters analysis (CoC) a OncoSign odhalila tři navzájem molekulárně-geneticky rozdílné kategorie gliomů, které silně korelovaly se subtypem nádoru stanoveném na bázi mutací IDH1/2, kodelece 1p/19q a jejich kombinace, a naopak velmi slabě korelovaly s histologickým typem gliomu (R = 0,79 vs. R = 0,19). Gliomy v první skupině byly charakterizovány mutacemi v IDH1/2 a zároveň přítomnou kodelecí 1p/19q. Aktivační mutace promotoru genu TERT identifikované také u primárního glioblastomu se vyskytovaly v této skupině u 96 % nádorů [36]. Časté byly rovněž aktivační mutace PIK3CA (20 %) nebo inaktivační mutace tumor supresorových genů CIC (62 %) a FUBP1 (29 %) identifikovaných již dříve u 1p/19q deletovaných oligodendrogliomů [37]. Tato skupina gliomů obsahovala převážně nádory s oligodendrogliální složkou (82 % oligodendrogliomů a 16 % oligoastrocytomů) a vykazovala nejlepší prognózu s nejdelším mediánem OS osm let. Nutné je zdůraznit, že v této prognosticky nejpříznivější skupině stanovené na základě dvou molekulárně-genetických biomarkerů se vyskytovalo 43 % pacientů s gliomy stupně III, kteří by dle pouhého histopatologického zařazení měli mít významně horší prognózu. Do druhé skupiny byly zařazeni pacienti s gliomy pozitivními na IDH1/2 mutace, ale bez přítomnosti 1p/19q kodelece. Zároveň 94 % nádorů mělo inaktivační mutaci v tumor supresorovém genu TP53, 86 % pak v genu ATRX. Nádory v této skupině obsahovaly různé histologické typy gliomů bez jasné predominance a pacienti zařazení do této kategorie měli horší prognózu s kratším mediánem OS 6,3 roku. Poslední skupina zahrnovala nádory bez přítomnosti IDH1/2 mutací, tzv. IDH wild-type tumory. Žádný z nádorů neměl kodeleci 1p/19q. Molekulárně-genetickým profilem i biologickým chováním se významně přibližovaly primárnímu glioblastomu. Rovněž přežití pacientů s mediánem OS pouhého 1,7 roku bylo podobné glioblastomu. Více než polovina těchto tumorů byly astrocytomy (56 %). Nutné je opět zdůraznit, že téměř čtvrtina pacientů (24 %) zařazených do této kategorie měla dle histopatologické diagnostiky nádor stupně II, a tedy byla u nich očekávána mnohem lepší prognóza.

536

Studie TCGA ale nebyla jediná, která se snažila o rozčlenění gliomů vč. LGG do prognosticky rozdílných podkategorií za pomoci několika molekulárně-genetických biomarkerů a jejich kombinací. Například výzkumná skupina z Mayo Clinic/University of California San Francisco provedla analýzu 1 087 gliomů (stupně II–IV), u nichž definovala pět navzájem rozdílných skupin nádorů dle kombinací tří molekulárně-genetických biomarkerů (IDH mutace, 1p/19q kodelece a mutace promotoru TERT) [38]. Pacienti s gliomy stupně II a III měli mezi jednotlivými skupinami signifikantní rozdíly v mediánu OS, což však neplatilo pro nádory stupně IV, tedy glioblastomy. Nejhorší prognózu mezi gliomy stupně II a III měla skupina TERT pozitivních a IDH a 1p/19q negativních nádorů, kde se OS blížilo pacientům s glioblastomem. Naopak nejlepší prognózu měla skupina pacientů s TERT a IDH pozitivními nádory. Existují však i další studie klasifikující gliomy do různých skupin dle kombinací různých biomarkerů, jako např. japonská analýza 332 gliomů stupně II a III využívající také IDH mutace a 1p/19q kodeleci [39], německá studie 405 dospělých pacientů s gliomy sledující IDH1 mutace, 1p/19q kodeleci a expresi ATRX [40] a další [41]. Ačkoliv molekulárně-genetické biomarkery prokazatelně přinášejí aditivní informaci k současné diagnostice gliomů založené na pouhém histopatologickém nálezu, nebyl dosud učiněn jednoznačný konsenzus nad jejich optimální kombinací využitelnou v klinické praxi. I přes to byla původní WHO klasifikace nádorů CNS z roku 2007 recentně updatována a využívá nyní spolu s histopatologickými kritérii také dobře známé a probádané biomarkery, jakými jsou např. mutace IDH1/2 nebo kodelece 1p/19q. To povede alespoň k přesnějšímu zařazení gliových nádorů do užších klasifikačních skupin, což pravděpodobně přinese též zpřesnění pacientovy prognózy [42].

Management LGG Léčba LGG zahrnuje kombinaci neurochirurgického zásahu, radioterapie a chemoterapie. Dosud však nejsou stanovena jednoznačná kritéria pro určení rozsahu jednotlivých léčebných metod, jejich kombinací nebo vhodného načasování. Deﬁnitivní konsenzus nad terapeutickým přístupem k pacientům s LGG se ve světle nových poznatků z recentních prospektivních klinických studií stále ještě hledá, jak bude dále podrobně probíráno.

Chirurgická léčba LGG Neurochirurgický zásah zůstává i nadále naprosto zásadní součástí léčby LGG [5]. Kromě cytoredukce umožňuje získání tkáně pro stanovení histopatologické diagnózy a molekulárně-genetických charakteristik nádoru. Podle rozsahu odstranění nádoru se může jednat o maximální/totální resekci, subtotální resekci, parciální resekci nebo o nádorovou biopsii. Z etických důvodů nebylo a není možné realizovat prospektivní studii, která by porovnávala výsledky chirurgické léčby LGG ve vztahu k velikosti resekce nádorové tkáně. Z retrospektivních studií je považován za prognosticky nejpříznivější maximální možný rozsah resekce [43]. Retrospektivní studie zahrnující 216 nemocných s LGG prokázala příznivý vliv radiologicky potvrzeného většího rozsahu resekce nádorové tkáně (≥ 90 vs. < 90 %) na pětileté (97 vs. 76 %) i osmileté OS (91 vs. 60 %) [44]. Norská retrospektivní studie srovnávala dva přístupy k chirurgické léčbě pacientů s LGG, a sice časnou resekci ve srovnání s biopsií a pečlivým sledováním (watchfull waiting) [45]. Medián OS byl delší ve skupině s časnou resekcí nádoru (9,7 vs. 5,6 roku; p = 0,047). V další studii zahrnující retrospektivní analýzu 1 509 pacientů s LGG představoval rozsah resekce spolu s objemem pooperačního rezidua nádorové tkáně nezávislý prognostický faktor pro PFS i OS nemocných [46]. Maximalizace rozsahu chirurgické léčby je v současné době umožněna pokroky v zobrazovacích metodách, neurochirurgických operačních technikách a peroperačním monitorování [3,5]. Lokalizace nádoru v elokventních nebo chirurgicky nepřístupných oblastech umožňuje pouze částečné odstranění nádoru nebo navigovanou biopsii.

Radioterapie LGG Příznivý efekt radioterapie (RT) na redukci objemu tumoru při léčbě pacientů s LGG byl opakovaně prokázán. Porovnávány byly především různé dávky fotonového záření, frakcionovaně v rozmezí 45–64,8 Gy [6,47]. Vysoké dávky záření ale nepřinesly zlepšení PFS ani OS ve srovnání s dávkami nižšími a středními. Nemocní s LGG zařazení ve studii fáze III EORTC 22844 neproﬁtovali z vyšší radiační dávky ve srovnání s dávkou nižší (59,4 vs. 45 Gy). Rozdíl v pětiletém PFS i OS mezi oběma rameny studie nebyl statisticky signiﬁkantní, naopak ve skupině s vyšší dávkou záření měli pacienti v dlouhodobém sledování zhoršenou kvalitu života [48]. Rovněž

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 534– 540

AKTUÁLNÍ POHLED NA MANAGEMENT NÍZKOSTUPŇOVÝCH GLIOVÝCH NÁDORŮ CENTRÁLNÍHO NERVOVÉHO SYSTÉMU

přežití bez progrese choroby (%)

100

75 RT + PCV 50

25 hazard ratio 0,50 (95% CI 0,36–0,68) p < 0,001 0 0

59 27

52 23

44 19

31 10

doba od randomizace (roky) V riziku RT + PCV RT

125 97 126 101

89 92

83 76

78 63

74 55

70 43

67 37

62 30

Graf 1. Přežití bez progrese choroby (PFS) nemocných ve studii RTOG 9802 v závislosti na použitém léčebném režimu následujícím po neurochirurgickém zásahu, a to kombinované terapie PCV + RT (modře) nebo RT samotné (červeně). Statisticky významný rozdíl v PFS byl prokázán. Upraveno dle [52].

studie fáze III NCCTG/RTOG/ECOG neprokázala delší PFS ani OS (p = 0,48) u pacientů s LGG léčenými vysoko dávkovanou (64,8 Gy) ve srovnání se středně dávkovanou RT (50,4 Gy) [49]. Navíc v rameni s vyšší dávkou RT byl častější výskyt radiační nekrózy stupně 3–5 (5 vs. 2,5 %). Nižší radiační dávka tedy přináší srovnatelný beneﬁt v PFS i OS pacientů v porovnání s dávkou vyšší, avšak při nižší toxicitě léčby. V současné době je v léčebných schématech LGG preferována celková radiační dávka 54 Gy.

Chemoterapie v léčbě LGG a význam studie RTOG 9802 V léčbě LGG byla testována řada chemoterapeutik, např. karboplatina, vinkristin, etoposid, kombinace PCV nebo temozolomid. Limitací studií u LGG však byla jejich nedostatečná validita daná především malými počty zařazených pacientů, chyběním kontrolního souboru, nehomogenitou sledovaných skupin nemocných i nehomogenitou samotných nádorů. Výsledky proto nebyly přesvědčivé. Zároveň byla obava z nežádoucích účinků a toxicity chemoterapie, a to zejména u mladší populace s potenciálně dlouhodobým přežíváním (chemote-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 534– 540

rapií indukované kognitivní poruchy, leukoencefalopatie, myelodysplastický syndrom, leukemie) [6,50,51]. V roce 1998 byla zahájena prospektivní klinická studie fáze III RTOG 9802. Bylo do ní zařazeno 254 nemocných s LGG s vysokým rizikem definovaným jako věk pod 40 let s reziduálním pooperačním radiografickým nálezem, nebo věk nad 40 let po jakémkoli operačním zásahu. Nemocní byli randomizováni k adjuvantní léčbě buď samotnou radioterapií (celková dávka 54 Gy v průběhu šesti týdnů), nebo k radioterapii následované šesti cykly kombinované chemoterapie režimem PCV (prokarbazin, lomustin, vinkristin). Předběžné výsledky sledování z roku 2012 neprokázaly statisticky signifikantní rozdíl v OS pacientů mezi oběma větvemi studie [52]. Naproti tomu recentně publikované výsledky dlouhodobého sledování pacientů zařazených do studie RTOG 9802 (medián sledování 11,9 roku) jednoznačně prokazují podstatný benefit kombinované léčby (RT + PCV) oproti samotné RT, a to jak ve vztahu k PFS tak OS [53]. Pacienti ve větvi RT + PCV dosahovali významně delšího mediánu PFS ve srovnání s větví samotné RT (10,4 vs. 4 roky; p < 0,001) (graf 1). Pětile-

tého přežití bez progrese choroby dosáhlo více pacientů léčených RT + PCV než RT samotnou (61 vs. 44 %). Ještě podstatnější byl rozdíl v PFS po 10 letech sledování (51 vs. 21 %). To ukazuje, že se křivky přežití bez progrese dále rozestupují se vzrůstající dobou sledování, a tedy že benefit kombinované terapie se postupem času od léčebného zásahu ještě zvyšuje. Rozdíl v PFS zůstal významný také při subanalýze jednotlivých histologických typů LGG. Pacienti s přítomností IDH1 R132H mutace v nádoru měli signifikantně delší PFS než pacienti bez této mutace, a to bez ohledu na zvolenou terapii, nicméně také u IDH1 mutovaných nádorů byl patrný profit kombinované terapie RT + PCV nad RT samotnou (p < 0,001). Významného benefitu kombinované terapie bylo dosaženo také u celkového přežití. Studie prokázala podstatný rozdíl 5,5 roku v OS nemocných léčených RT + PCV oproti samotné RT (13,3 vs. 7,8 roku; p = 0,003) (graf 2). Deset let přežívalo o celých 20 % nemocných léčených kombinovanou terapií více (60 vs. 40 %). Těchto výsledků bylo dosaženo i přes fakt, že záchrannou chemoterapii při progresi nádoru dostalo více nemocných ve větvi samotné RT oproti větvi s RT + PCV. I když toxické projevy léčby byly větší ve větvi RT + PCV, byly léčitelné a nebyl pozorován signifikantní rozdíl v kognici pacientů sledovaných v obou větvích, ani nebyl zaznamenán výskyt myelodysplázie nebo leukemie [53,54]. Rozdíl v OS zůstal významný také při subanalýze jednotlivých histologických typů LGG s výjimkou astrocytomů, kde je patrný trend k delšímu OS bez statistické významnosti dané pravděpodobně omezeným počtem pacientů a omezenou délkou dalšího sledování (p = 0,31). Při subanalýze dle přítomnosti mutace IDH R132H v nádoru bylo zjištěno podstatně delší OS nemocných s mutací než bez ní, a to bez ohledu na zvolenou terapii (13,1 vs. 5,1 roku; p = 0,02). Nemocní s IDH mutovanými nádory nicméně opět profitovali z kombinované léčby RT + PCV ve srovnání s RT samotnou (p = 0,02). Otázkou zůstává možné využití dalšího biomarkeru s velmi častým výskytem u LGG (kodelece 1p/19q) k predikci vyšší účinnosti kombinované terapie RT + PCV u 1p/19q pozitivních nádorů. Taková souvislost byla nalezena u dvou nezávislých studií fáze III (RTOG 9402 a EORTC 26951) u pacientů s anaplastickými oligodendrogliomy a oligoastrocytomy [10,11]. Analýza kodelece 1p/19q byla ve studii RTOG 9802 rovněž provedena, nic-

537

AKTUÁLNÍ POHLED NA MANAGEMENT NÍZKOSTUPŇOVÝCH GLIOVÝCH NÁDORŮ CENTRÁLNÍHO NERVOVÉHO SYSTÉMU

Časování léčby LGG – „timing“ Optimální časování léčby, která následuje po operačním výkonu, je důležitá otázka v managementu LGG. Ta však není dosud jednoznačně zodpovězena. Historicky byl uplatňován převážně postup pečlivého sledování (watchfull waiting) pro všechny nemocné s LGG. V 90. letech 20. století byla realizována klinická studie EORTC 22845 sledující účinnost časné a odložené RT na dobu PFS a OS u 314 nemocných s LGG. Ačkoliv PFS bylo delší u časné RT, rozdíl v OS u obou skupin nebyl signiﬁkantní (7,2 roku u časné RT vs. 7,4 roku u odložené RT; p = 0,872) [55]. Na základě výsledků této studie bylo za optimální strategii považováno zahájení RT až při manifestaci klinických příznaků, radiograﬁcké progresi nádoru nebo výskytu refrakterní epilepsie. Odložení RT je výhodné i vzhledem k jejím dlouhodobě hendikepujícím následkům, jako např. SMART (Stroke-like Migraine Attacks after Radiotherapy), PIPG (Peri-Ictal Pseudoprogression) nebo ALERT (Acute Late-onset Encephalopathy after Radiotherapy [56]. Publikována byla také analýza 111 pacientů zařazovaných do studie RTOG 9802, kteří měli LGG s nízkým rizikem relapsu (věk < 40 let a zobrazovacími metodami ověřenou kompletní resekci nádoru) [57]. Tato skupina byla pouze sledována bez další adjuvantní terapie. Pětileté PFS dosahovalo 48 % a delší PFS korelovalo s předoperační velikostí nádoru < 4 cm v průměru, histologickým typem oligodendrogliomu a přítomností pooperačního reziduálního nálezu < 1 cm dle MR. Klinické sledování a pravidelné kontroly zobrazovacími metodami (MR) až do progrese choroby mohou být i nadále od-

538

100

75 celkové přežití (%)

méně dostatek nádorové tkáně ke stanovení byl dostupný pouze u 63 pacientů a nebylo možné statisticky ověřit prediktivní význam tohoto biomarkeru. Prozatím tedy nebyla prokázána role kodelece 1p/19q jako pozitivního prediktivního biomarkeru vyšší účinnosti kombinované terapie RT + PCV u pacientů s LGG a na deﬁnitivní závěr si bude třeba ještě počkat. Příznivé výsledky kombinované terapie RT + PCV ve srovnání s RT samotnou získané ze studie RTOG 9802 přinášejí další otázky v managementu LGG. Jde např. o volbu optimálního časování léčby, výběr nemocných dle molekulárně-genetického profilu (přítomnost kodelece 1p/19q, mutací IDH) nebo možnost použití alternativní chemoterapie (temozolomid).

RT + PCV 50

25 hazard ratio 0,59 (95% CI 0,42–0,83) p = 0,003 0 0

67 52

62 45

56 38

35 16

doba od randomizace (roky) V riziku RT + PCV RT

125 113 105 97 126 121 109 99

90 91

87 78

82 75

77 64

72 56

Graf 2. Celkové přežití (OS) nemocných ve studii RTOG 9802 v závislosti na použitém léčebném režimu následujícím po neurochirurgickém zásahu, a to kombinované terapie PCV + RT (modře) nebo RT samotné (červeně). Statisticky významný rozdíl v OS byl prokázán. Upraveno dle [52].

povídajícím postupem pooperační péče u nemocných s nízkorizikovým LGG [6,58]. Význam kombinované léčby chemo- a radioterapie nebyl dosud u nízkorizikových LGG prospektivně sledován. V současné době jsou za vysoce rizikovou skupinu považováni pacienti, u kterých jsou přítomny alespoň tři z následujících šesti faktorů: • věk ≥ 40 let; • Karnofského skóre (Karnofsky Performance Status; KPS) < 70 %; • histologický nález astrocytární složky nádoru; • velikost nádoru ≥ 6 cm v průměru; • nádor přesahující střední čáru; • přítomnost neurologického deﬁcitu před operací [59,60]. U těchto nemocných by měla být adjuvantní terapie zahájena bezprostředně po chirurgickém výkonu, nejlépe kombinací RT a PCV.

Volba vhodné chemoterapie LGG Ne zcela dořešená zůstává otázka volby nejvhodnějšího chemoterapeutického režimu u pacientů s LGG, kteří vyžadují adjuvantní terapii. Režim PCV byl zaveden do léčby mozkových nádorů v 80. letech 20. sto-

letí. Stal se populárním zejména pro efektivitu při léčbě rekurentních oligodendrogliomů [61]. Postupně byl režim PCV v léčbě mozkových nádorů nahrazován novějším alkylačním chemoterapeutikem temozolomid, zvláště vzhledem k jeho příznivějšímu profilu nežádoucích účinků a jednodušší dostupnosti [62]. Temozolomid se stal nedílnou součástí terapie pacientů s gliomy vyšších stupňů malignity, převážně multiformního glioblastomu, kde prokázal významný benefit v mediánu OS v kombinaci s RT ve srovnání s RT samotnou pro jinak neselektovanou skupinu pacientů (14,6 vs. 21,1 měsíců; p < 0,001) [63]. Dvouleté OS bylo více než dvojnásobné v rameni kombinované terapie (26,5 vs. 10,4 %). Poněkud jiná situace nastává při užití temozolomidu u LGG. Klinická studie fáze III EORTC 22033-26033 srovnávala účinnost léčby samotným temozolomidem oproti RT u pacientů s vysoce rizikovým LGG bez přítomnosti 1p/19q kodelece v nádorové tkáni [64]. Nádor s vysokým rizikem byl definován pomocí kritérií: věk nad 40 let, přítomnost klinických symptomů nebo radiologicky ověřená progrese choroby po úvodním chirurgickém výkonu. Po sledování v délce 45,5 měsíců bylo podobné PFS

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 534– 540

AKTUÁLNÍ POHLED NA MANAGEMENT NÍZKOSTUPŇOVÝCH GLIOVÝCH NÁDORŮ CENTRÁLNÍHO NERVOVÉHO SYSTÉMU

v obou větvích studie (47 vs. 40 měsíců pro RT, resp. temozolomid), medián OS nebyl ve větvi samotné RT dosažen (74 měsíců pro temozolomid). Výsledky tedy nebyly konečné a vyžadují další sledování. Na tomto místě je nutné zdůraznit, že dosud nejsou dostupná data dlouhodobého sledování podobného rozsahu jako ve studii RTOG 9802, která by hodnotila efektivitu temozolomidu u pacientů s LGG ať už v kombinaci s RT nebo bez ní. Další pohled může přinést studie fáze III CODEL, která srovnává RT následovanou PCV s RT s konkomitantním a následným podáním temozolomidu u pacientů s gliomy stupně II a III s přítomností kodelece 1p/19q. Výsledky této studie by měly přinést deﬁnitivní odpověď na otázku vhodné adjuvantní chemoterapie u 1p/19q deletovaných gliomů [65]. Nyní je tedy prokázána účinnost kombinované terapie RT + PCV u nemocných s vysoce rizikovým LGG a tento chemoterapeutický režim by měl být dle zásad medicíny založené na důkazech preferován. V České republice je však situace komplikována omezenou dostupností režimu PCV pouze na individuální dovoz (procarbazin není v České republice registrován, CCNU je v České republice nedostupný a je nahrazován BCNU) a je zde tedy dosud preferován temozolomid.

Závěr Diagnóza LGG znamená vždy významný zásah do života nemocných, neboť i přes zřetelný pokrok v terapii se nadále jedná o nevyléčitelné onemocnění. Recentně publikované výsledky dlouhodobého sledování pacientů zařazených v klinické studii RTOG 9802 však pravděpodobně způsobí významnou změnu v managementu léčby LGG. Nyní je prokázáno, že nemocní s LGG se zvýšeným rizikem (věk pod 40 let s reziduálním pooperačním radiograﬁckým nálezem nebo věk nad 40 let po jakémkoli operačním zásahu) výrazně proﬁtují z kombinované onkologické léčby s radioterapií v celkové dávce 54 Gy v kombinaci s chemoterapeutickým režimem PCV, ve srovnání se samotnou radioterapií (medián celkového přežití o 5,5 roku delší ve skupině kombinované léčby). Nemocní mladší 40 let, nemocní s kompenzovanou epilepsií jinak asymptomatičtí a nemocní s náhodně zjištěným LGG mají být po chirurgickém zásahu sledováni klinicky a zobrazovacími metodami k časnému záchytu progrese onemocnění. Nezodpovězena prozatím zůstává otázka kodelece 1p/19q a mutací IDH1/2 v nádo-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 534– 540

rové tkáni jako pozitivních prediktivních biomarkerů kombinované radiochemoterapie (RT + PCV) LGG. Očekává se, že detailní molekulárně-genetická analýza nádoru bude součástí rutinní klinické péče o nemocné s gliomy všech stupňů malignity vč. LGG. Dosud nezodpovězené otázky zodpoví až výsledky probíhajících a nově designovaných prospektivních klinických studií.

Literatura 1. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol (Berl) 2007;114:97– 109. 2. Cohen AL, Colman H. Glioma bio logy and molecular markers. Cancer Treat Res 2015;163:15– 30. doi: 10.1007/ 978-3-319-12048-5_2. 3. Tandon A, Schiff D. Therapeutic decision making in patients with newly dia gnosed low grade glioma. Curr Treat Options Oncol 2014;15(4):529– 38. doi: 10.1007/ s11864-014-0304-6. 4. Wen PY, DeAngelis LM. Chemotherapy for low-grade gliomas: emerging consensus on its benefits. Neurology 2007;68(21):1762– 3. 5. Soffietti R, Baumert BG, Bello L, et al. Guidelines on management of low-grade gliomas: report of an EFNS-EANO Task Force. Eur J Neurol 2010;17(9):1124– 33. doi: 10.1111/ j.1468-1331.2010.03151.x. 6. Le Rhun E, Taillibert S, Chamberlain MC. Current Management of Adult Diff use Infiltrative Low Grade Gliomas. Curr Neurol Neurosci Rep 2016;16(2):15. doi: 10.1007/ s11910-015-0615-4. 7. Pallud J, Capelle L, Taillandier L, et al. Prognostic significance of imaging contrast enhancement for WHO grade II gliomas. Neuro Oncol 2009;11(2):176– 82. doi: 10.1215/ 15228517-2008-066. 8. Kim Y-H, Nobusawa S, Mittelbronn M, et al. Molecular classification of low-grade diffuse gliomas. Am J Pathol 2010;177(6):2708– 14. doi: 10.2353/ ajpath.2010.100680. 9. Zhao J, Ma W, Zhao H. Loss of heterozygosity 1p/ 19q and survival in glioma: a meta-analysis. Neuro Oncol 2014;16(1):103– 12. doi: 10.1093/ neuonc/ not145. 10. Cairncross G, Wang M, Shaw E, et al. Phase III trial of chemoradiotherapy for anaplastic oligodendroglioma: long-term results of RTOG 9402. J Clin Oncol 2013;31(3):337– 43. doi: 10.1200/ JCO.2012.43.2674. 11. Van den Bent MJ, Brandes AA, Taphoorn MJ, et al. Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in newly dia gnosed anaplastic oligodendroglioma: long-term follow-up of EORTC brain tumor group study 26951. J Clin Oncol 2013;31(3):344– 50. doi: 10.1200/ JCO.2012.43.2229. 12. Polivka J, Polivka J jr, Repik T, et al. Co-deletion of 1p/ 19q as Prognostic and Predictive Biomarker for Patients in West Bohemia with Anaplastic Oligodendroglioma. Anticancer Res 2016;36(1):471– 6. 13. Polivka J, Polivka J jr., Rohan V, et al. New treatment paradigm for patients with anaplastic oligodendroglial tumors. Anticancer Res 2014;34(4):1587– 94. 14. Zhang C, Moore LM, Li X, et al. IDH1/ 2 mutations target a key hallmark of cancer by deregulating cellular metabolism in glioma. Neuro Oncol 2013;15(9):1114– 26. doi: 10.1093/ neuonc/ not087. 15. Yan H, Parsons DW, Jin G, et al. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med 2009;360(8):765– 73. doi: 10.1056/ NEJMoa0808710. 16. Hartmann C, Meyer J, Balss J, et al. Type and frequency of IDH1 and IDH2 mutations are related to astrocytic and oligodendroglial differentiation and age: a study of 1,010 diffuse gliomas. Acta Neuropathol (Berl) 2009;118(4):469– 74. doi: 10.1007/ s00401-009-0561-9.

17. Dunn GP, Andronesi OC, Cahill DP. From genomics to the clinic: biological and translational insights of mutant IDH1/ 2 in glioma. Neurosurg Focus 2013;34(2):E2. doi: 10.3171/ 2012.12.FOCUS12355. 18. Kloosterhof NK, Bralten LBC, Dubbink HJ, et al. Isocitrate dehydrogenase-1 mutations: a fundamentally new understanding of diffuse glioma? Lancet Oncol 2011;12(1):83– 91. doi: 10.1016/ S1470-2045(10)70053-X. 19. Polivka J, Polivka J jr, Rohan V, et al. Glioblastoma Multiforme - a Review of Pathogenesis, Biomarkers and Therapeutic Perspectives. Cesk Slov Neurol N 2013;76/ 109(5):575– 83. 20. Forbes SA, Bindal N, Bamford S, et al. COSMIC: min ing complete cancer genomes in the Catalogue of Somatic Mutations in Cancer. Nucleic Acids Res 2011;39:D945– 50. doi: 10.1093/ nar/ gkq929. 21. Sanson M, Marie Y, Paris S, et al. Isocitrate dehydrogenase 1 codon 132 mutation is an important prognostic biomarker in gliomas. J Clin Oncol 2009;27(25):4150– 4. doi: 10.1200/ JCO.2009.21.9832. 22. Weller M, Felsberg J, Hartmann C, et al. Molecular predictors of progression-free and overall survival in patients with newly diagnosed glioblastoma: a prospective translational study of the German Glioma Network. J Clin Oncol 2009;27(34):5743– 50. doi: 10.1200/ JCO.2009.23.0805. 23. Parsons DW, Jones S, Zhang X, et al. An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science 2008;321(5897):1807– 12. doi: 10.1126/ science.1164382. 24. Hartmann C, Hentschel B, Wick W, et al. Patients with IDH1 wild type anaplastic astrocytomas exhibit worse prognosis than IDH1-mutated glioblastomas, and IDH1 mutation status accounts for the unfavorable prognostic effect of higher age: implications for classification of gliomas. Acta Neuropathol (Berl) 2010;120(6):707– 18. doi: 10.1007/ s00401-010-0781-z. 25. Weiler M, Wick W. Molecular predictors of outcome in low-grade glioma. Curr Opin Neurol 2012;25(6):767– 73. doi: 10.1097/ WCO.0b013e32835a0217. 26. Polivka J, Polivka J jr, Rohan V, et al. Isocitrate dehydrogenase-1 mutations as prognostic biomarker in glioblastoma multiforme patients in west bohemia. Biomed Res Int 2014;2014:735659. doi: 10.1155/ 2014/ 735659. 27. Zou P, Xu H, Chen P, et al. IDH1/ IDH2 mutations define the prognosis and molecular profiles of patients with gliomas: a meta-analysis. PloS One 2013;8(7):e68782. doi: 10.1371/ journal.pone.0068782. 28. Dias-Santagata D, Akhavanfard S, David SS, et al. Rapid targeted mutational analysis of human tumours: a clinical platform to guide personalized cancer medicine. EMBO Mol Med 2010;2(5):146– 58. doi: 10.1002/ emmm.201000070. 29. MacConaill LE, Campbell CD, Kehoe SM, et al. Profiling critical cancer gene mutations in clinical tumor samples. PloS One 2009;4(11):e7887. doi: 10.1371/ journal. pone.0007887. 30. Capper D, Weissert S, Balss J, et al. Characterization of R132H mutation-specific IDH1 antibody binding in brain tumors. Brain Pathol Zurich Switz 2010;20:245– 54. 31. Takano S, Tian W, Matsuda M, et al. Detection of IDH1 mutation in human gliomas: comparison of immunohistochemistry and sequencing. Brain Tumor Pathol 2011;28(2):115– 23. doi: 10.1007/ s10014-011-0023-7. 32. Andronesi OC, Kim GS, Gerstner E, et al. Detection of 2-hydroxyglutarate in IDH-mutated glioma patients by in vivo spectral-editing and 2D correlation magnetic resonance spectroscopy. Sci Transl Med 2012;4(116):116ra4. doi: 10.1126/ scitranslmed.3002693. 33. Choi C, Ganji SK, DeBerardinis RJ, et al. 2-hydroxyglutarate detection by magnetic resonance spectroscopy in IDH-mutated patients with gliomas. Nat Med 2012;18(4):624– 9. doi: 10.1038/ nm.2682. 34. Elkhaled A, Jalbert LE, Phillips JJ, et al. Magnetic resonance of 2-hydroxyglutarate in IDH1-mutated low-

539

AKTUÁLNÍ POHLED NA MANAGEMENT NÍZKOSTUPŇOVÝCH GLIOVÝCH NÁDORŮ CENTRÁLNÍHO NERVOVÉHO SYSTÉMU

-grade gliomas. Sci Transl Med 2012;4(116):116ra5. doi: 10.1126/ scitranslmed.3002796. 35. Cancer Genome Atlas Research Network, Brat DJ, Verhaak RG, et al. Comprehensive, Integrative Genomic Analysis of Diffuse Lower-Grade Gliomas. N Engl J Med 2015;372(26):2481– 98. doi: 10.1056/ NEJMoa1402121. 36. Simon M, Hosen I, Gousias K, et al. TERT promoter mutations: a novel independent prognostic factor in primary glioblastomas. Neuro Oncol 2015;17(1):45– 52. doi: 10.1093/ neuonc/ nou158. 37. Bettegowda C, Agrawal N, Jiao Y, et al. Mutations in CIC and FUBP1 contribute to human oligodendroglioma. Science 2011;333(6048):1453– 5. doi: 10.1126/ science.1210557. 38. Eckel-Passow JE, Lachance DH, Molinaro AM, et al. Glioma Groups Based on 1p/ 19q, IDH, and TERT Promoter Mutations in Tumors. N Engl J Med 2015;372(26): 2499– 508. doi: 10.1056/ NEJMoa1407279. 39. Suzuki H, Aoki K, Chiba K, et al. Mutational landscape and clonal architecture in grade II and III gliomas. Nat Genet 2015;47(5):458– 68. doi: 10.1038/ ng.3273. 40. Reuss DE, Sahm F, Schrimpf D, et al. ATRX and IDH1-R132H immunohistochemistry with subsequent copy number analysis and IDH sequencing as a basis for an “integrated” dia gnostic approach for adult astrocytoma, oligodendroglioma and glioblastoma. Acta Neuropathol (Berl) 2015;129(1):133– 46. doi: 10.1007/ s00401014-1370-3. 41. Weller M, Weber RG, Willscher E, et al. Molecular classification of diff use cerebral WHO grade II/ III gliomas using genome- and transcriptome-wide profiling improves stratification of prognostically distinct patient groups. Acta Neuropathol (Berl) 2015;129(5):679– 93. doi: 10.1007/ s00401-015-1409-0. 42. Louis DN, Per ry A, Reifenberger G, et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol (Berl) 2016;131(6):803– 20. doi: 10.1007/ s00401016-1545-1. 43. Hollon T, Hervey-Jumper SL, Sagher O, et al. Advances in the Surgical Management of Low-Grade Glioma. Semin Radiat Oncol 2015;25(3):181– 8. doi: 10.1016/ j.semradonc.2015.02.007.

540

44. Smith JS, Chang EF, Lamborn KR, et al. Role of extent of resection in the long-term outcome of low-grade hemispheric gliomas. J Clin Oncol 2008;26(8):1338– 45. doi: 10.1200/ JCO.2007.13.9337. 45. Jakola AS, Unsgård G, Myrmel KS, et al. Surgical strategy in grade II astrocytoma: a population-based analysis of survival and morbidity with a strategy of early resection as compared to watchful waiting. Acta Neurochir (Wien) 2013;155(12):2227– 35. doi: 10.1007/ s00701-013-1869-8. 46. Pallud J, Audureau E, Blonski M, et al. Epileptic seizures in diffuse low-grade gliomas in adults. Brain J Neurol 2014;137(2):449– 62. doi: 10.1093/ brain/ awt345. 47. Shaw EG, Tatter SB, Lesser GJ, et al. Current controversies in the radiotherapeutic management of adult low-grade glioma. Semin Oncol 2004;31(5):653– 8. 48. Kiebert GM, Curran D, Aaronson NK, et al. Quality of life after radiation therapy of cerebral low-grade gliomas of the adult: results of a randomised phase III trial on dose response (EORTC trial 22844). EORTC Radiotherapy Co-operative Group. Eur J Cancer Oxf Engl 1998;34(12):1902– 9. 49. Shaw E, Arusell R, Scheithauer B, et al. Prospective randomized trial of low- versus high-dose radiation therapy in adults with supratentorial low-grade glioma: initial report of a North Central Cancer Treatment Group/ Radiation Therapy Oncology Group/ Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 2002;20(9):2267– 76. 50. Kumthekar P, Raizer J, Singh S. Low-grade glioma. Cancer Treat Res 2015;163:75– 87. doi: 10.1007/ 978-3-31912048-5–5. 51. Ichimura K, Narita Y, Hawkins CE. Diff usely infiltrating astrocytomas: pathology, molecular mechanisms and markers. Acta Neuropathol (Berl) 2015;129(6):789– 808. doi: 10.1007/ s00401-015-1439-7. 52. Shaw EG, Wang M, Coons SW, et al. Randomized trial of radiation therapy plus procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy for supratentorial adult low-grade glioma: initial results of RTOG 9802. J Clin Oncol 2012;30(25):3065– 70. doi: 10.1200/ JCO.2011.35.8598. 53. Buckner JC, Shaw EG, Pugh SL, et al. Radiation plus Procarbazine, CCNU, and Vincristine in Low-grade Glioma. N Engl J Med 2016;374(14):1344– 55. doi: 10.1056/ NEJMoa1500925. 54. Prabhu RS, Won M, Shaw EG, et al. Effect of the addition of chemotherapy to radiotherapy on cognitive

function in patients with low-grade glioma: secondary analysis of RTOG 98-02. J Clin Oncol 2014;32:535– 41. doi: 10.1200/ JCO.2013.53.1830. 55. Van den Bent MJ, Afra D, de Witte O, et al. Long-term ef ficacy of early versus delayed radiotherapy for low-grade astrocytoma and oligodendroglioma in adults: the EORTC 22845 randomized trial. Lancet 2005;366(9490):985– 90. 56. Dropcho EJ. Neurotoxicity of radiation therapy. Neurol Clin 2010;28(1):217– 34. doi: 10.1016/ j.ncl.2009.09.008. 57. Shaw EG, Berkey B, Coons SW, et al. Recurrence following neurosurgeon-determined gross-total resection of adult supratentorial low-grade glioma: results of a prospective clinical trial. J Neurosurg 2008;109(5):835– 41. doi: 10.3171/ JNS/ 2008/ 109/ 11/ 0835. 58. Van den Bent MJ. Practice changing mature results of RTOG study 9802: another positive PCV trial makes adjuvant chemotherapy part of standard of care in low-grade glioma. Neuro Oncol 2014;16(12):1570– 4. doi: 10.1093/ neuonc/ nou297. 59. Vyzula R a kol. Modrá kniha České onkologické společnosti, 22. aktualizace. Brno: Masarykův onkologický ústav 2016. 60. Pignatti F, van den Bent M, Curran D, et al. Prognostic factors for survival in adult patients with cerebral low-grade glioma. J Clin Oncol 2002;20(8):2076– 84. 61. Cairncross JG, Macdonald DR, Ramsay DA. Aggressive oligodendroglioma: a chemosensitive tumor. Neurosurgery 1992;31(1):78– 82. 62. Panageas KS, Iwamoto FM, Cloughesy TF, et al. Initial treatment patterns over time for anaplastic oligodendroglial tumors. Neuro Oncol 2012;14(6):761– 7. doi: 10.1093/ neuonc/ nos065. 63. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005;352(10):987– 96. 64. Schaff LR, Lassman AB. Indications for treatment: is observation or chemotherapy alone a reasonable approach in the management of low-grade gliomas? Semin Radiat Oncol 2015;25(3):203– 9. doi: 10.1016/ j.semradonc.2015.02.008. 65. Lassman AB. Procarbazine, lomustine and vincristine or temozolomide: which is the better regimen? CNS Oncol 2015;4(5):341– 6. doi: 10.2217/ cns.15.36.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 534– 540

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE

Detekce pravolevých zkratů u mladých pacientů po ischemické cévní mozkové příhodě – pilotní studie Detection of Right-to-left Shunt in Young Patients after Ischemic Stroke – a Pilot Study Souhrn Cíl: Cílem této pilotní studie bylo zhodnotit korelaci tří dostupných diagnostických metod v detekci pravolevých zkratů u mladých pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo tranzitorní ischemickou atakou (TIA) do 55 let věku, a to jícnovou echokardiografií s kontrastní látkou (cTEE), transkraniální dopplerovskou monitorací s kontrastní látkou (cTCD) a pomocí Flow Detection System – AnazenTM (FDS). Materiál a metodika: Všichni pacienti po proběhlé ischemické cévní mozkové příhodě nebo TIA ve věku 18–55 let schopní provést dostatečný Valsalvův manévr, kteří podepsali informovaný souhlas, byli zařazeni do studie od 8/2014 do 4/2015. U všech pacientů byla provedena výpočetní tomografie nebo magnetická rezonance mozku po iktu/TIA a vyšetření pravolevého zkratu pomocí cTEE, cTCD a FDS. Statisticky byly zhodnoceny korelace výsledků mezi metodami a senzitivita, specificita, pozitivní a negativní prediktivní hodnota cTCD a FDS oproti cTEE jako zlatému standardu. Výsledky: Do studie bylo celkem zařazeno 30 pacientů (21 mužů, průměrný věk 46,2 ± 8,5 let). Pravolevý zkrat byl detekován u osmi (26,7 %) stejných pacientů pomocí cTEE a cTCD, a u jednoho dalšího pacienta (celkem devět, 30,0 %) pomocí FDS. Spearmanův koeficient shody mezi cTEE a FDS byl 0,92, mezi cTEE a cTCD 1,00. Interclass correlation coefficient byl 0,975. Senzitivita, specificita, pozitivní a negativní prediktivní hodnota byly 100 %, 100 %, 100 %, 100 % pro cTCD a 100 %, 95,5 %, 88,9 %, 100 % pro FDS. Závěr: Korelace cTCD a FDS jako nové metody se zlatým standardem cTEE v detekci pravolevých zkratů se jeví vysoká. Obě metody, cTCD a FDS, se vzhledem k jednoduchosti provedení ukazují jako ideální skríningové metody.

Abstract Aim: The aim of the pilot study was to assess correlation between three diagnostic methods – contrast transesophageal echocardiography (cTEE), contrast transcranial Doppler (cTCD) and Flow detection system AnazenTM (FDS) - in detecting right-to-left shunts in young patients aged under 55 years with ischemic stroke or transient ischemic attack (TIA). Patients and methods: All consecutive patients presenting with acute ischemic stroke or TIA aged 18–55 years and able to perform sufficient Valsalva maneuver who signed informed consent were enrolled to the study from 8/2014 to 4/2015. Brain-computed tomography or magnetic resonance imaging as well as detection of right-to-left shunt using the cTEE, cTCD and FDS were performed in all patients after an onset of stroke/TIA. Correlations of the results between the methods and sensitivity, specificity, positive and negative predictive values of cTCD and FDS compared to cTEE as a gold standard were statistically evaluated. Results: In total, 30 patients (21 males, mean age 46.2 ± 8.5 years) were included in the study. Right-to-left shunt was detected in the same eight (26.7%) patients using the cTEE and cTCD, and in one additional patient (totally nine, 30.0%) using FDS. Spearman`s coefficient for cTEE and FDS was 0.92 and for cTEE and cTCD 1.00. Interclass correlation coefficient was 0.975. Sensitivity, specificity, positive and negative predictive values were 100%, 100%, 100%, 100%, respectively, for cTCD and 100%, 95.5%, 88.9%, 100%, respectively, for FDS. Conclusion: Correlation between cTCD and FDS as a new method with cTEE as a gold standard in right-to-left shunt detection appear to be high. Considering the ease of their use, both cTCD and FDS appear as suitable screening methods.

Podpořeno Institucionální podporou MZ ČR na základě rozhodnutí č.1 RVO-FNOs/2014.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 541–545

M. Kuliha1,2, M. Roubec1, A. Goldírová1,3, E. Hurtíková1, J. Krajča4, V. Procházka4, M. Kolek5, R. Herzig6, D. Školoudík1–3 1

Neurologická klinika LF OU a FN Ostrava 2 Neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze 3 Ústav ošetřovatelství, FZV UP v Olomouci 4 Radiologický ústav, FN Ostrava 5 Kardiochirurgické centrum, FN Ostrava 6 Komplexní cerebrovaskulární centrum, Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové

 MUDr. Martin Kuliha Neurologická klinika LF OU a FN Ostrava 17. listopadu 1790 708 00 Ostrava e-mail: martin.kuliha@email.cz Přijato k recenzi: 9. 2. 2016 Přijato do tisku: 4. 3. 2016

http://dx.doi.org/10.14735/amcsnn2016541

Klíčová slova cévní mozková příhoda – pravolevý zkrat – foramen ovale patens

Key words stroke – right-to-left shunt – patent foramen ovale

541

DETEKCE PRAVOLEVÝCH ZKRATŮ U MLADÝCH PACIENTŮ PO ISCHEMICKÉ CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODĚ  PILOTNÍ STUDIE

Úvod Cévní mozkové příhody (CMP) patří k nejčastějším příčinám mortality, morbidity a invalidizace populace ve vyspělých zemích [1,2]. Nejběžnějším typem CMP jsou ischemické CMP (iCMP), které tvoří okolo 80–90 % všech mozkových příhod. Nejčastěji příčinou iCMP je akutní okluze mozkové tepny, kterou lze prokázat v prvních 3–6 hod od vzniku příznaků u více než 80 % pacientů. Závažnost prognózy iCMP dokumentuje 30denní mortalita, která se pohybuje mezi 10 a 17 %, u pacientů s rozsáhlou ischemií až 75 % [2]. Plně soběstačných po třech měsících je pak pouze asi 30 % pacientů [2]. Dle literatury je 20–50 % všech iCMP kardioembolické etiologie [1], kdy k embolizaci dochází buď z levého srdce (zde etiologicky převažuje fibrilace síní) nebo tzv. paradoxní embolizací při pravolevých zkratech, a to nejčastěji na podkladě foramen ovale patens (PFO), vzácněji při defektu septa síní. Výjimečně se může jednat o extrakardiální pravolevé zkraty v plicním řečišti [2,3]. Prevalence PFO v populaci je uváděna mezi 19 a 36 %, ale v populaci pacientů s iCMP mladších 55 let je uváděna až 44–66 % [3,4]. U pacientů s tzv. kryptogenní etiologií iCMP je PFO diagnostikováno až šestkrát častěji než u pacientů se známou etiologií iCMP [5]. U pacientů s kryptogenní etiologií iCMP, kterým bylo diagnostikováno PFO, je toto až ve 2/3 považováno za příčinu proběhlého iktu [6]. Další onemocnění, u kterých je PFO diagnostikováno častěji než v běžné populaci, jsou migréna a syndrom spánkové apnoe [7–9]. Za zlatý standard v diagnostice PFO je považována jícnová echokardiografie s podáním echokontrastní látky obsahující mikrobubliny (cTEE) se senzitivitou a specificitou pro záchyt PFO blížící se 100 % [10–12]. Limitací této metody je spolupráce pacienta a schopnost tolerovat zavedení jícnové sondy. Alternativní metodou s vysokou senzitivitou (96,8–98,0 %) a specificitou (78,4–98,0 %) je transkraniální dopplerometrie s podáním kontrastní látky (tzv. bublinkový test [cTCD]) [13–15]. Tato metoda je navíc schopna diagnostikovat i extrakardiální pravolevé zkraty [16–18]. Vyšetření cTCD může dle literatury zachytit ve srovnání s cTEE více pravolevých zkratů než cTEE v důsledku záchytu extrakardiálních zkratů [14,15,18], senzitivita cTCD je referována dokonce vyšší než u cTEE i během normálního dýchání [13]. Novou metodou dia gnostiky pravolevých zkratů je tzv. Flow Detection System –

542

AnazenTM (FDS). Jedná se o systém vyvinutý k identifikaci pravolevých zkratů za použití fluorescenční kontrastní látky (Idiocyanin Green; ICG), která je následně detekována infračervenou spektrofotometrií za pomoci senzoru umístěného na uchu vyšetřovaného pacienta. Cirkulační čas podané kontrastní látky je měřen FDS systémem a graficky zobrazen. Typ křivky určuje přítomnost pravolevého zkratu, a to jak nitrosrdečního (např. PFO), tak i extrakradiálního. Senzitivita a specificita FDS vůči TEE je uváděna v rozmezí 90–95 % [19]. Všechny tři uvedené metody k detekci pravolevých zkratů využívají Valsalvův manévr (VM). Avšak jedině u FDS je VM měřen a jeho dostatečnost graficky vyhodnocena přístrojem s možností nácviku VM ještě před samotným zahájením vyšetření. U metody cTCD je možno pouze odhadnout suficienci prováděného manévru pomocí poklesu TCD křivky z a. cerebri media. Cílem této pilotní studie bylo zhodnotit korelaci těchto tří dostupných diagnostických metod v detekci pravolevých zkratů u mladých pacientů s iCMP do 55 let věku.

Pacienti a metodika Pacienti Do studie byli v průběhu devíti měsíců (srpen 2014 až duben 2015) zařazeni pacienti po iCMP nebo tranzitorní ischemické atace (TIA) ve věku 18–55 let, kteří podepsali informovaný souhlas. Vylučujícími kritérii byla kontraindikace nebo nemožnost provedení cTEE, cTCD, FDS nebo neschopnost provést dostatečný VM. Všichni pacienti měli provedeno zobrazovací vyšetření mozku pomocí výpočetní tomografie nebo magnetické rezonance a neurologické vyšetření s potvrzením diagnózy iCMP nebo TIA. U všech pacientů byl zaznamenáván výskyt jakýchkoli nežádoucích účinků v průběhu jednotlivých vyšetření (cTEE, cTCD a FDS) a těsně po nich. Studie byla provedena ve shodě s Helsinskou deklarací z roku 1975 (revize 2004 a 2008) a schválena lokální etickou komisí (MZ10-FNO 658/2014). Studie byla registrována na www.clinicaltrials.gov (NCT02331076).

Provedení jícnové echokardiografie s podáním echokontrastní látky obsahující mikrobubliny K provedení cTEE byl použit echokardiograﬁcký přístroj Philips CX50 nebo Philips iE33 (Philips Healthcare, Andover, MA, USA)

a jícnová sonda X7-2t. Při intoleranci jícnové sondy byl k lehké až střední sedaci použit intravenózně (i.v.) midazolam 1–5 mg s titrací dávky dle klinického efektu. Zobrazení síňového septa (event. PFO) bylo provedeno z proximální jícnové bikavální projekce (mezi 90 a 110), vizualizace a kvantifikace pravolevého zkratu pak pomocí echokontrastní látky. Jako echokontrastní látka bylo použito 9 ml koloidního roztoku s 1 ml vzduchu, aktivovaného desetkrát ve dvou injekčních stříkačkách spojených trojcestným kohoutem. Následně byla kontrastní látka aplikována bolusově i.v. cestou kubitální žíly. Dvě aplikace echokontrastní látky byly provedeny za klidových podmínek s normálním dýcháním, dvě aplikace s následným VM, který byl zahájen vždy až po dosažení kontrastní náplně v pravé síni, s trváním více než 5 s. Diagnóza pravolevého zkratu byla stanovena při vizualizaci průniku mikrobublin ve formě vysokointenzních signálů (High-Intensity Transient Signal; HITS) cestou PFO z pravé do levé síně za klidových podmínek nebo po VM (během prvních tří srdečních cyklů po dosažení opacifikace pravé síně/VM). Kvantifikace pravolevého zkratu: grade 0 = 0 HITS, grade I = 1–10 HITS, grade II = 11–20 HITS, grade III > 20 HITS. Vyšetření prováděl zkušený echokardiografista s 10–11 lety praxe.

Provedení transkraniální dopplerometrie s podáním kontrastní látky Vyšetření byla provedena dle modiﬁkovaného Spencerova protokolu [14]. Pacient byl vleže na zádech vyšetřen duplexní transkraniální 2 MHz sondou SP2730 na přístroji Esaote MyLab Twice (Esaote, Janov, Itálie). Dopplerovský signál byl monitorován z pravé střední mozkové tepny během klidného dýchání a následně i během VM. Jako kontrastní látka bylo podáno 9 ml aktivovaného fyziologického roztoku s 1 ml vzduchu a 0,3 ml pacientovy venózní krve. Aktivace byla provedena 10krát ve dvou injekčních stříkačkách spojených trojcestným kohoutem. Kontrastní látka byla aplikována bolusově i.v. cestou kubitální žíly. Vyšetření bylo provedeno dvakrát během klidného dýchání a dvakrát během VM. Za dostatečný byl VM považován při poklesu maximální průtokové rychlosti v a. cerebri media o 25 % oproti klidovému stavu. V dopplerovském modu byl sledován výskyt HITS během 30 s. Jako pravolevý zkrat byl hodnocen vý-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 541–545

DETEKCE PRAVOLEVÝCH ZKRATŮ U MLADÝCH PACIENTŮ PO ISCHEMICKÉ CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODĚ  PILOTNÍ STUDIE

skyt více než 5 HITS během prvních 20 s od podání kontrastní látky. Kvantifikace pravolevého zkratu – grade 0 = 0 HITS, grade I = 1–10 HITS, grade II = 11–50 HITS, grade III > 50 HITS. Vyšetření prováděl zkušený neurosonograﬁsta s osmi lety praxe.

Provedení vyšetření pomocí Flow Detection System – AnazenTM Pacient byl vsedě vyšetřen systémem AnazenTM Flow Detection System s použitím Anazen FDS jednorázového vyšetřovacího kitu (Anazen, Cardiox Corporation, Columbus, Ohio, USA). Během VM byla do periferní žíly podána fluorescenční látka ICG v koncentraci 5 mg/ml. Vyšetření bylo provedeno dvakrát během VM, interval mezi oběma měřeními byl 9 min. Každé vyšetření bylo zahájeno výdechem do FDS trubice s vyhodnocením VM během vyšetření. FDS po dosažení suficientního VM indikoval zahájení aplikace bolu 2 ml ICG a automaticky ukončil VM s následným, 1 min trvajícím FDS měřením pomocí FDS ušních detektorů, které byly umístěny na vrcholy obou uší vyšetřovaného pacienta. Křivka ICG byla vyhodnocena dle kritérií AnazenTM [19] s následným grafickým a procentuálním zobrazením pravolevého zkratu. Vyšetření prováděla vyškolená sestra a lékař-neurolog.

Statistická analýza Demografická data jsou uvedena jako počet a percentuální zastoupení. Za pacienty s PFO byli považováni jen pacienti, u nichž byl pravolevý zkrat prokázán všemi třemi metodami. Pro porovnání skupin v kvalitativním znaku byl použit Fisherův přesný test. Korelace mezi hodnocením PFO všemi třemi metodami byla provedena pomocí koeficientu vnitrotřídní korelace (interclass correlation coefficient). Pro korelaci cTCD a FDS s cTEE jako zlatým standardem byl použit Spearmanův korelační koeficient. Dále byly určeny senzitivita, specificita, pozitivní a negativní prediktivní hodnota pro cTCD a FDS, přičemž pro definitivní diagnózu PFO byla potřebná shoda minimálně dvou diagnostických metod. Všechny statistické testy byly provedeny na hladině signifikance p ≤ 0,05. Ke statistickému zpracování byl použit statistický software IBM SPSS Statistics 22.

Výsledky Do studie bylo celkem zařazeno 30 pacientů (21 mužů, průměrný věk 46,2 ± 8,5 let). Demograﬁcké údaje jsou uvedeny v tab. 1.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 541–545

Tab. 1. Demografická data. Pacienti bez PFO

Pacienti s PFO

p hodnota

počet pacientů; n (%)

22 (73,3)

8 (26,7)

arteriální hypertenze

14 (63,6)

4 (50,0)

0,678

diabetes mellitus

1 (4,5)

0 (0,0)

1,000

hyperlipidemie

9 (40,9)

1 (12,5)

0,210

ICHS

1 (4,5)

0 (0,0)

1,000

kouření

3 (13,6)

0 (0,0)

0,545

ﬁbrilace síní

2 (9,1)

0 (0,0)

1,000

hormonální léčba

1 (4,5)

0 (0,0)

1,000

tromboﬁlie

4 (18,2)

0 (0,0)

0,550

statin před CMP

4 (18,2)

0 (0,0)

0,550

antitrombotika před CMP

5 (22,7)

0 (0,0)

0,287

CMP – cévní mozková příhoda, ICHS – ischemická choroba srdeční, NA – nelze aplikovat, PFO – foramen ovale patens.

Pravolevý zkrat byl detekován u osmi (26,7 %) pacientů pomocí cTEE, u osmi (26,7 %) shodných pa cientů pomocí cTCD a u devíti (30,0 %) pacientů pomocí FDS – kromě osmi pacientů diagnostikovaných již dříve zmíněnými metodami se jednalo o jednoho dalšího pacienta (tab. 2). Spearmanův korelační koeficient mezi cTEE a FDS byl 0,92, mezi cTEE a cTCD 1,0. Interclass correlation coeﬃcient byl 0,975. Senzitivita, speciﬁcita, pozitivní a negativní prediktivní hodnota pro cTCD byly 100 %, 100 %, 100 %, 100 % a pro FDS 100 %, 95,5 %, 88,9 %, 100 %. Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky nebo komplikace u cTEE, cTCD ani FDS vyšetření.

Diskuze V naší studii jsme prokázali PFO pomocí cTCD a cTEE u osmi (26,7 %) a pomocí metody FDS u devíti (30 %) z 30 pacientů po proběhlé iCMP nebo TIA do 55 let věku. Procento záchytu PFO u mladých pacientů po iCMP bylo ve dříve provedených studiích [3,4] vyšší (dosahovalo až 66 %), tyto studie však zahrnovaly mnohonásobně vyšší počet subjektů. V případě naší pilotní studie se tak může jednat o chybu malých čísel. Výsledek FDS u pacienta, kde cTCD i cTEE byly negativní, považujeme za falešně pozitivní, protože i v případě extrakardiálního pravolevého zkratu by tento měl být zachycen taktéž metodou cTCD [16–18]. V naší studii byla korelace všech tří metod (cTCD, cTEE a FDS) vysoká, senzitivita i speciﬁta cTCD vůči cTEE byla 100%, u FDS 100%

a 95,5%. Také již v minulosti provedené studie zabývající se korelací cTEE a cTCD prokázaly velmi dobrou senzitivitu (96,8–98 %) a specifitu (78,4–98 %) těchto dvou metod v diagnostice pravolevých zkratů [13–15]. FDS byla doposud testována vůči cTEE a cTCD pouze v populaci pacientů bez CMP, kde senzitivita a specifita FDS vůči cTEE byly 95 a 90 % a v případě FDS vůči cTCD pak 86 a 82 % [19]. Záchyt pravolevého zkratu v klidovém stavu je o 26–28 % nižší než při použití VM [15]. K co nejpřesnějšímu záchytu pravolevého zkratu je tedy nutný suficientní VM. Nicméně přesné měření a kalibraci tohoto manévru umožňuje pouze metoda FDS. U cTCD lze odhadnout dostatečnost VM pomocí poklesu PVS při TCD monitoraci a. cerebri media. Použití sedace u cTEE může naopak schopnost provést suficientní VM negativně ovlivnit. Provedení cTCD i cTEE vyžaduje zkušené lékaře-specialisty a jejich dostupnost, zejména mimo větší centra, může být limitována. FDS oproti tomu představuje potenciálně dobře dostupnou metodu, kterou je schopna provést i vyškolená zdravotní sestra. Léčba PFO není v platných doporučeních dosud jasně stanovena. Může se pohybovat od konzervativní léčby bez opatření a medikace, přes konzervativní léčbu s medikací antiagregační nebo antikoagulační, až po léčbu intervenčně-kardiologickou – endovaskulární okluzí PFO pomocí okludéru. Nejběžněji je okluze PFO indikována tehdy, pokud je prokázána paradoxní embo-

543

DETEKCE PRAVOLEVÝCH ZKRATŮ U MLADÝCH PACIENTŮ PO ISCHEMICKÉ CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODĚ  PILOTNÍ STUDIE

Tab. 2. Výsledky. FDS (procento Pacient cTEE cTCD pravolevého číslo (grade) (grade) zkratu) 1.

III

4,8

III

19,6

10.

11.

12.

13.

14.

15.

18,3

16.

17.

III

2,5

18.

III

1,8

19.

20.

21.

III

4,1

22.

23.

III

17,9

24.

25.

19,1

26.

27.

III

2,6

28.

29.

30.

cTEE – jícnová echokardiograﬁe s podáním echokontrastní látky obsahující mikrobubliny, cTCD – transkraniální dopplerometrie s podáním kontrastní látky, FDS – Flow Detection System – AnazenTM.

lizace do mozku, tedy nejčastěji u pacientů po proběhlé iCMP/TIA nebo alespoň při nálezu postischemických změn na magnetické rezonanci mozku. Dalšími kritérii jsou věk pacienta a absence jiné etiologie CMP a současný průkaz pravolevého zkratu přes PFO. Jasná indikační kritéria pro endovaskulární okluzi PFO však neexistují a dle prove-

544

dených klinických studií a jejich metaanalýz není ani zcela jasný beneﬁt endovaskulární okluze PFO oproti medikamentózní terapii. Studie CLOSURE [20], RESPECT [21] a PC-Trial [22] prokázaly v průměru úspěšnost implantace v 93,8 %, vaskulární komplikace výkonu byly přítomny průměrně v 1,13 %, k rozvoji CMP/TIA došlo ve skupině s okluzí PFO v průměru v 3,7 % oproti 5,3 % ve skupině pacientů léčených konzervativně. Subanalýza pro opakovaný výskyt CMP/TIA vyšla lehce lépe ve skupině s okluzí PFO (3,6 %) oproti skupině pacientů léčených konzervativně (5,8 %), nicméně tento rozdíl nebyl statisticky signiﬁkantní. Hlavní limitací uvedených studií byla zejména velmi různorodá medikamentózní strategie u pacientů léčených konzervativně, další výraznou limitací byla absence dlouhodobého sledování obou skupin pacientů (pacienti byli sledováni v průměru 2–4 roky) [23]. V multicentrickém registru PRECISE, do kterého byly zařazeni pacienti po CMP či TIA s prokázaným pravolevým zkratem, bylo sledováno 267 pacientů po okluzi PFO, kdy v průměrné době sledování 11 měsíců nedošlo k žádné CMP či TIA. Limitací zde byla absence kontrolní skupiny a krátká doba sledování po okluzi PFO [24]. Potřeba hledat optimální řešení pro pacienty s PFO, zejména pokud prodělali CMP/TIA, zůstává nadále aktuální, protože, jak již bylo uvedeno výše, jedná se především o mladé pacienty, kteří se tedy budou v riziku recidivy CMP/TIA nacházet velmi dlouho. Prezentovaná studie byla navržena jako pilotní, proto její hlavní limitaci představuje malý počet zařazených pacientů. Další důležitou limitací v porovnávání uvedených metod je kalibrace provádění VM, která byla v našem případě použita jen u metody FDS. Pouze u cTEE pak byla použita sedace. Závěrem lze konstatovat, že korelace metod cTCD a FDS (jako nové metody) při detekci pravolevého zkratu se zlatým standardem cTEE se jeví vysoká. Vyšetření cTCD a FDS se tak vzhledem k jednoduchosti provedení ukazují jako ideální skríningové metody.

Literatura 1. Feigin VL, Lawes CM, Bennett DA, et al. Stroke epidemiology: a review of population-based studies of incidence, prevalence, and case-fatality in the late 20th century. Lancet Neurol 2003;2(1):43–53. 2. Rosamond W, Flegal K, Furie K, et al. Heart disease and stroke statistics – 2008 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee

and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2008; 117(4):e25–146. 3. Hagen PT, Scholz DG, Edwards WD. Incidence and size of patent foramen ovale dur ing the first 10 decades of life: an autopsy study of 965 normal hearts. Mayo Clin Proc 1984;59(1):17–20. 4. McGaw D, Harper R. Patent foramen ovale and cryptogenic cerebral infarction. Intern Med J 2001;31(1):42–7. 5. Overell JR, Bone I, Lees KR. Interatrial septal abnormalities and stroke: a meta-analysis of case-control studies. Neurology 2000;55(8):1172–9. 6. Alsheikh-Ali AA, Thaler DE, Kent DM. Patent foramen ovale in cryptogenic stroke: incidental or pathogenic? Stroke 2009;40(7):2349–55. doi: 10.1161/STROKEAHA.109.547828. 7. Anzola GP, Magoni M, Guindani M, et al. Potential source of cerebral embolism in migraine with aura: a transcranial Doppler study. Neurology 1999;52(8):1622–5. 8. Sztajzel R, Genoud D, Roth S, et al. Patent foramen ovale, a possible cause of symptomatic migraine: a study of 74 patients with acute ischemic stroke. Cerebrovasc Dis 2002;13(2):102–6. 9. Mojadidi MK, Bokhoor PI, Gevorgyan R, et al. Sleep apnea in patients with and without a right-to-left shunt. J Clin Sleep Med 2015;11(11):1299– 304. doi: 10.5664/jcsm.5190. 10. Schneider B, Zienkiewicz T, Jansen V, et al. Diagnosis of patent foramen ovale by transesophageal echocardiography and cor relation with autopsy findings. Am J Cardiol 1996;77(14):1202–9. 11. Hausmann D, Mügge A, Becht I, et al. Diagnosis of patent foramen ovale by transesophageal echocardiography and association with cerebral and peripheral embolic events. Am J Cardiol 1992;70(6):668–72. 12. Pearson AC, Labovitz AJ, Tatineni S, et al. Superiority of transesophageal echocardiography in detecting cardiac source of embolism in patients with cerebral ischemia of uncertain etiology. J Am Coll Cardiol 1991;17(1):66–72. 13. Caputi L, Car riero MR, Falcone C, et al. Transcranial Doppler and transesophageal echocardiography: comparison of both techniques and prospective clinical relevance of transcranial Doppler in patent foramen ovale detection. J Stroke Cerebrovasc Dis 2009;18(5):343–8. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2008.12.001. 14. Spencer MP, Moehring MA, Jesurum J, et al. Power m-mode transcranial Doppler for diagnosis of patent foramen ovale and as ses s ing transcatheter closure. J Neuroimaging 2004;14(4):342–9. 15. González-Alujas T, Evangelista A, Santamarina E, et al. Diagnosis and quantiﬁcation of patent foramen ovale. Which is the reference technique? Simultaneous study with transcranial Doppler, transthoracic and transesophageal echocardiography. Rev Esp Cardiol 2011;64(2):133–9. doi: 10.1016/j.recesp.2010.10.009. 16. Chimowitz MI, Nemec JJ, Marwick TH, et al. Transcranial Doppler ultrasound identifies patients with right-to-left cardiac or pulmonary shunts. Neurology 1991;41(12):902–4. 17. Di Tullio M, Sacco RL, Massaro A, et al. Transcranial Doppler with contrast injection for the detection of patent foramen ovale in stroke patients. Int J Card Imaging 1993;9(1):1–5. 18. Jauss M, Kaps M, Keberle M, et al. A comparison of transesophageal echocardiography and transcranial Doppler sonography with contrast medium for detection of patent foramen ovale. Stroke 1994;25(6):1265–7. 19. Clinical Study Reports CDX-1119,1187 REV.B-D. Cardiox Shunt Detection Technology Study. Dublin: Cardiox Corporation 2012. 20. Furlan AJ, Reisman M, Massaro J, et al. Closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent fo-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 541–545

DETEKCE PRAVOLEVÝCH ZKRATŮ U MLADÝCH PACIENTŮ PO ISCHEMICKÉ CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODĚ  PILOTNÍ STUDIE

ramen ovale. N Engl J Med 2012;366(11):991–9. doi: 10.1056/NEJMoa1009639. 21. Carroll JD, Saver JL, Thaler DE, et al. Closure of patent foramen ovale versus medical therapy after cryptogenic stroke. N Engl J Med 2013;368(12):1092–100. doi: 10.1056/NEJMoa1301440.

22. Meier B, Kalesan B, Mattle HP, et al. Percutaneous closure of patent foramen ovale in cryptogenic embolism. N Engl J Med 2013;368(12):1083–91. doi: 10.1056/NEJMoa1211716. 23. Nagaraja V, Eslick GD. Stroke prevention by percutaneous closure of patent foramen ovale: a meta-analy-

tic review. Int J Cardiol 2014;172(2):524–6. doi: 10.1016/j. ijcard.2014.01.026. 24. Wöhrle J, Bertrand B, Søndergaard L, et al. PFO closuRE and CryptogenIc StrokE (PRECISE) registry: a multi-center, international registry. Clin Res Cardiol 2012;101(10):787– 93.

Česká neurologická společnost ČLS JEP Česká neurologická společnost (ČNS) je součástí České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně (www.cls.cz). Členem společnosti může stát lékař, farmaceut, případně jiný pracovník ve zdravotnictví a příbuzném oboru, který souhlasí s posláním a cíli ČLS JEP a zaváže se přispívat k jejich plnění. Každý může být členem více odborných společností. Jak se stát členem ČNS? • Vyplňte přihlášku na webových stránkách ČNS www.czech-neuro.cz, registrovat se zároveň můžete také do jednotlivých sekcí ČNS. • Po odeslání registrace získáte na e-mail potvrzení o úspěšném odeslání Vaší přihlášky. • ·Schvalování žádostí o členství probíhá vždy na nejbližší výborové schůzi ČNS, o přijetí Vás bude informovat sekretariát ČNS (sekretariat@czech-neuro.cz). Co vám členství v ČNS přinese? • Předplatné časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie. • Pravidelný elektronický zpravodaj s novinkami. • Zvýhodněné podmínky účastí na pravidelném neurologickém sjezdu a jiných akcích. • Možnost zúčastnit se soutěže o nejlepší neurologické publikace. Změny údajů V případě změny Vašich údajů (jména, adresy, telefonu, e-mailu apod.) nahlaste ji, prosím, členské evidenci sekretariátu ČNS sekretariat@czech-neuro.cz. Změna bude nahlášena automaticky také vydavateli časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie a Centrální evidenci členů ČLS JEP.

Nabídka pro partnery České neurologické společnosti Česká neurologická společnost je odborná vědecká společnost, jejímž cílem je dbát o rozvoj neurologie jako významné lékařské a vědecké discipliny v České republice a podílet se na zajištění kvalitní pregraduální i postgraduální přípravy lékařů v tomto oboru. Česká neurologická společnost nabízí své dlouhodobé partnerství farmaceutickým ﬁrmám, výrobcům lékařské techniky a dalším potenciálním partnerům v neurologické oblasti. Co Vám můžeme nabídnout? • Uveřejnění partnera na webové stránce České neurologické společnosti www.czech-neuro.cz. • Uveřejnění partnera v tiskovinách České neurologické společnosti. • Uveřejnění partnera v elektronickém newsletteru České neurologické společnosti (čtyři vydání/rok). • Uveřejnění článku/inzerce v elektronickém newsletteru České neurologické společnosti. Máte-li zájem spolupracovat s Českou neurologickou společností, kontaktujte náš sekretariát na e-mailu sekretariat@czech-neuro.cz. Případně nás neváhejte kontaktovat pro individuální nabídku.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 541–545

545

ZÍTŘEK CHCI MÍT STEJNĚ SKVĚLÝ JAKO DNEŠNÍ DEN TÝDNĚ

Zkrácená informace o přípravku. Copaxone 40 mg/ml. Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Účinná látka: glatirameri acetas. Indikace: léčba relabujících forem roztroušené sklerózy.Přípravek Copaxone není indikován pro primární nebo sekundární progresivní RS. Dávkování a způsob podání: doporučené dávkování u dospělých je 40 mg přípravku Copaxone (jedna předplněná injekční stříkačka), podaného subkutánní injekcí třikrát týdně s odstupem minimálně 48 hodin. Nejsou dostupné dostatečné informace o užívání přípravku Copaxone 40 mg/ml třikrát týdně u dětí a dospívajících do 18 let věku. Proto nemá být přípravek Copaxone 40 mg/ml třikrát týdně v této věkové skupině používán. Kontraindikace: hypersenzitivita na účinnou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku, těhotenství. Zvláštní upozornění: přípravek Copaxone musí být podáván pouze ve formě subkutánní injekce. U pacientů s renální insuﬁciencí musí být během léčby přípravkem Copaxone sledovány renální funkce. Interakce: interakce přípravku Copaxone s jinými léčivými přípravky nebyly hodnoceny. Protože existuje teoretická možnost, že přípravek Copaxone může ovlivňovat distribuci látek, které se vážou na plazmatické bílkoviny, musí být souběžné použití těchto léčivých přípravků pečlivě monitorováno. Těhotenství a kojení: přípravek je kontraindikován během těhotenství. Při podávání přípravku Copaxone kojícím matkám se musí postupovat opatrně. Musí být zvážen prospěch pro matku proti relativnímu riziku pro dítě. Nežádoucí účinky: většina bezpečnostních údajů byla získána pro přípravek copaxone 20 mg/ml. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky jsou reakce v místě vpichu – erytém, bolest, zatvrdnutí, pruritus, otok, zánět a hypersenzitivita. Může se vyskytnout bezprostřední postinjekční reakce: vazodilatace, bolest na hrudi, dušnost, palpitace nebo tachykardie. Zvláštní opatření pro uchovávání: uchovávejte předplněné injekční stříkačky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C). Jestliže předplněné injekční stříkačky nemohou být uchovávány v chladničce, mohou být jednorázově uchovány při pokojové teplotě (15 °C–25 °C) maximálně jeden měsíc. Po této jednoměsíční lhůtě musí být vráceny k uchovávání do chladničky (2 °C–8 °C). Velikost balení: 3 nebo 12 předplněných injekčních stříkaček obsahujících 1 ml injekčního roztoku nebo multipak obsahující 36 (3 balení po 12) předplněných injekčních stříkaček obsahujících 1 ml injekčního roztoku. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o, Praha, Česká republika. Registrační číslo: 59/043/15-C. Datum první registrace/ prodloužení: 21. 1. 2015. Před předepsáním léku se seznamte se Souhrnem údajů o přípravku. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

CZ/CPX/16/0007(1)

JE TO O DOBRÝCH DNECH, NE O TĚCH ZTRACENÝCH

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE

Myxovirus resistance protein A v terapii interferony-β u pacientů s roztroušenou sklerózou a algoritmus sledování účinnosti léčby Myxovirus Resistance Protein A in Interferon-β Therapy in Patients with Multiple Sclerosis and Treatment Eﬀectiveness Monitoring Algorithm

Souhrn Úvod: Interferony-β (IFNβ) patří mezi léky první volby v terapii roztroušené sklerózy. Myxovirus resistance protein A (MxA) je považován za marker účinnosti IFNβ. Odpovídavost na léčbu IFNβ může být snížena přítomností neutralizačních protilátek (NAbs). Soubor a metodika: Ve skupině pacientů zahajujících léčbu IFNβ jsme po dobu 24 měsíců prospektivně sledovali výskyt NAbs a expresi mRNA MxA. mRNA MxA byla vyšetřována real-time PCR každé tři měsíce, při opakovaném poklesu následoval MxA indukční test. NAbs byly stanovovány každých šest měsíců pomocí metody cytopatického efektu. Pacienti byli pravidelně sledováni klinicky i pomocí MR. Výsledky: Do sledování bylo zařazeno 119 pacientů, z nichž 99 jej dokončilo. Pozitivita NAbs se objevila u 17 pacientů, nejčastěji v měsíci 12 a 18, u 10 pacientů (10 %) zůstala trvale. Při NAbs v titru 20–100 TRU/ml kleslo MxA pod cut-oﬀ v 85 % případů, při titru > 100 TRU/ml ve 100 %. Opakovaný pokles MxA pod cut-oﬀ jsme zaznamenali u 19 (19 %) pacientů – u všech pacientů s trvalou NAbs pozitivitou (10 pacientů), u některých s přechodnou pozitivitou NAbs (u třech z pěti takových pacientů) a také u šesti pacientů bez NAbs. MxA indukční test byl nedostatečný u všech pacientů s trvalou NAbs pozitivitou. Nedostatečný byl navíc i u dvou pacientů s poklesem MxA bez NAbs. Pokles MxA předcházel obecně vzniku NAbs ve 40 % případů. Závěr: MxA se stává hlavním laboratorním ukazatelem účinnosti IFNβ, neboť zachytí pacienty s podezřením na ztrátu účinnosti IFNβ i v případech, kdy NAbs nevznikají. K ověření reaktivity na IFNβ je nezbytné doplnit MxA indukční test.

Abstract Introduction: Interferon-β (IFNβ) is the first-line treatment for relapsing-remitting multiple sclerosis. Myxovirus resistance protein A (MxA) is considered to be an IFNß bioactivity marker. Responsiveness to the IFNß treatment may be reduced by neutralizing antibodies (NAbs). Material and methods: We investigated the presence of NAbs and mRNA MxA expression in a group of patients who had started IFNß treatment. mRNA MxA was measured with real-time PCR every three months. MxA induction was performed in patients in whom continuous decline was detected. NAbs were determined using the cytopathic effect method every six months. Patients were regularly observed clinically and with MRI. Results: 119 patients were included, 99 completed the observation period of 24 months. NAbs positivity was observed in 17 patients, mostly in month 12 and 18. NAbs positivity was permanent in ten patients (10%). Nabs titre of 20–100 TRU/ml was associated with a decline in MxA levels under the cut-off in 85% of cases, and in all patients when Nabs titre exceeded 100 TRU/ml. Permanent MxA decline was seen in 19 patients – in all 10 patients with permanent NAbs positivity, in three patients with transitional NAbs positivity and in six patients without NAbs. The MxA induction was insufficient in all permanent NAbs positive patients and in two patients with isolated MxA decrease and without NAbs. MxA decrease preceded NAbs positivity in 40% of cases. Conclusion: MxA becomes the main laboratory marker of IFNβ efficacy as it can indicate patients at risk of IFNβ efficacy loss, even in situations when patients produce NAbs. MxA induction is necessary to verify IFNβ efficacy. Práce byla podpořena výzkumným projektem IGA MZ ČR NT/12385-5 a programem PRVOUK-P26/LF1/4.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 547– 551

J. Libertínová¹, E. Meluzínová¹, E. Havrdová2, D. Horáková2, I. Kovářová2, E. Hynčicová¹, P. Lišková¹, E. Houžvičková¹, V. Maťoška³, M. Zajac4, A. Tomek¹, M. Bojar¹, P. Marusič¹ 1

Neurologická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha 2 Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd, 1. LF UK a VFN v Praze 3 Laboratoř molekulární diagnostiky, Nemocnice Na Homolce, Praha 4 Ústav lékařské mikrobiologie, 2. LF UK a FN v Motole, Praha

 MUDr. Mgr. Jana Libertínová Neurologická klinika 2. LF UK a FN v Motole V Úvalu 84 150 06 Praha e-mail: jana.libertinova@fnmotol.cz Přijato k recenzi: 19. 1. 2016 Přijato do tisku: 18. 3. 2016

Klíčová slova interferon-β – MxA indukční test – myxovirus resistance protein A – neutralizační protilátky – roztroušená skleróza

Key words interferon-β –MxA induction test – myxovirus resistance protein A – neutralising antibodies – multiple sclerosis

547

MYXOVIRUS RESISTANCE PROTEIN A V TERAPII INTERFERONYβ U PACIENTŮ S ROZTROUŠENOU SKLERÓZOU

Úvod Interferony-β (IFNβ) se řadí mezi léky první volby používané v léčbě pacientů s klinicky izolovaným syndromem (CIS) s vysokým rizikem rozvoje roztroušené sklerózy (RS) a/nebo v léčbě pacientů s relaps-remitentní formou RS (RR RS). Díky jejich imunomodulačnímu účinku dochází ke snížení aktivity zánětlivého procesu v centrálním nervovém systému [1]. Pacienti, kteří neodpovídají na léčbu IFNβ, bývají v literatuře děleni do dvou skupin [2]: 1. patogeneticky podmínění nonrespondenti, u nichž léčba IFNβ nedokáže dostatečně ovlivnit vysokou aktivitu onemocnění; 2. imuno-farmakologicky podmínění nonrespondenti, u nichž IFNβ selhává v důsledku vzniku neutralizačních protilátek (NAbs), které jeho biologickou účinnost snižují. Podávání IFNβ může způsobit tvorbu NAbs u 2–42 % pacientů [2]. Myxovirus resistance protein A (MxA), který lze v podobě mRNA MxA detekovat metodou PCR (Polymerase Chain Reaction), je obecně považován za spolehlivý marker účinnosti léčby IFNβ [3]. Při poklesu mRNA MxA pod určitou hodnotu (cut-oﬀ ) vzniká podezření na ztrátu účinnosti IFNβ [3,4]. Zatím nebylo jednoznačně stanoveno, zda pro sledování účinnosti léčby IFNβ je vhodnějším markerem stanovení hladiny NAbs nebo mRNA MxA [5,6]. Cílem naší práce bylo sledovat dynamiku mRNA MxA po zahájení léčby IFNβ, stanovit vzájemnou souvislost hladiny MxA a klinického vývoje onemocnění a v případě pozitivity NAbs pak časový vztah a souvislost hodnoty MxA s titrem NAbs.

Metodika Prospektivní, observační, nerandomizovaná studie probíhala v letech 2010–2015 paralelně v RS centrech Neurologické kliniky

1. LF UK a VFN v Praze a Neurologické kliniky 2. LF UK a FN v Motole. Zařazeni byli všichni dosud neléčení pacienti indikovaní k zahájení terapie IFNβ s diagnózou CIS nebo RR RS stanovené dle McDonaldových kritérií [7]. Protokol studie byl schválen etickou komisí FN v Motole a všichni pacienti podepsali při vstupu do studie informovaný souhlas. Sledování trvalo 24 měsíců. V rámci pravidelných tříměsíčních kontrol byly prováděny standardní krevní odběry (krevní obraz vč. diferenciálu, základní biochemie), byl hodnocen klinický stav a sledovány nežádoucí vedlejší účinky IFNβ. MxA bylo vyšetřováno v podobě mRNA MxA pomocí real-time PCR každé tři měsíce. Množství detekované mRNA MxA je vztahováno k mRNA genu GAPDH (glyceraldehyd-3-fosfát-dehydrogenáza), jehož exprese na stimulaci IFNβ nereaguje a zůstává stabilní. Výsledný poměr tak umožňuje interindividuální srovnání. Jako hraniční (cut-off ) byla stanovena hodnota 160 – ta odpovídá 95. percentilu hodnot mRNA MxA získaných vyšetřením 100 pacientů s RR RS, kteří nebyli léčeni IFNβ [8]. Při opakovaném poklesu hodnot mRNA MxA pod cut-off byl u pacientů při následující kontrole proveden MxA indukční test – po týdenní periodě, kdy pacient IFNβ neaplikuje („wash out“), je odebrána krev před aplikací IFNβ a 4 hod po ní. Za účinnou je terapie považována v případě minimálně trojnásobného vzestupu nebo při hodnotě mRNA MxA nad cut-off ve vzorku odebraném po 4 hod [9]. Hladina NAbs byla stanovena každých šest měsíců pomocí metody cytopatického efektu. Za pozitivní byly považovány hodnoty ≥ 20 TRU/ml. Vyšetření mozku magnetickou rezonancí (MR) proběhlo v době zahájení sledování (měsíc 0) a dále v měsíci 6, 12 a 24. Všechna vyšetření byla na obou pracovištích prováděna na stejném přístroji – MR 1,5T a ve stej-

Tab. 1. Důvody předčasného ukončení léčby IFNβ a doba setrvání ve studii do ukončení sledování u jednotlivých pacientů. Důvod ukončení

Počet pacientů

Trvání léčby do ukončení (měsíce)

klinická aktivita (≥ 2 relapsy/rok)

4, 7, 12, 14, 21, 23

MR aktivita

15, 22

nežádoucí účinky IFNβ

4, 7, 11, 17

gravidita

9, 12, 21

non-compliance

3, 11, 12, 20, 23

548

ném protokolu – axiální FLAIR, tloušťka řezů 1,5 mm a axiální T1 vážené obrazy, tloušťka řezu 1 mm. Za klinicky stabilizovaného byl považován pacient bez relapsu, se stabilní hodnotou EDSS. Relapsy byly hodnoceny pomocí „relapse rate“ – četnosti atak za 12 měsíců. K analýze klinického průběhu v rámci celého souboru byla použita veličina „time to next relapse“ vyjadřující dobu, která u jednotlivých pacientů uplynula k první atace. Tíže neurologického postižení byla stanovována dle škály EDSS, za zhoršení byla považována konfirmovaná progrese EDSS, tj. vzestup hodnoty EDSS nejméně o 1 bod (pokud je vstupní EDSS ≥ 1,0) a o 1,5 (pokud je vstupní EDSS = 0) přetrvávající po dobu minimálně 6 měsíců. Pacient s diagnózou CIS konvertoval do klinicky definitivní RR RS při prokázané klinické aktivitě (výskyt další ataky) či při progresi na MR (nárůst o ≥ 1 nové ložisko). Statistické analýzy byly provedeny v softwaru IBM SPSS Statistics 22, (IBM Corporation, Armonk, New York, USA). K výpočtu rizika relapsu (Hazard Ratio; HR) byl použit Coxův model poměrných rizik s 95% konfidenčními intervaly, jako čas byl stanoven čas k relapsu. Výsledky byly považovány za statisticky signifikantní v případě p < 0,05.

Výsledky Do sledování bylo zařazeno celkem 119 pacientů, 43 mužů a 76 žen, v době zařazení medián věku 33 let (rozpětí 19–65 let) s dia gnózou CIS (54 pa cientů) či RR RS (65 pacientů). Vstupní EDSS se pohybovalo od 0 do 4,5 (medián 2,0). U 38 pacientů byla zahájena léčba IFNβ-1a i. m., u 42 pacientů IFNβ-1a s.c. a 39 pacientů bylo léčeno preparátem IFNβ-1b s.c. Léčba byla volena individuálně dle klinické rozvahy ošetřujícího lékaře. Dvouleté sledování dokončilo 99 pacientů, 20 pacientů léčbu předčasně ukončilo, důvody jsou detailně uvedeny v tab. 1.

MxA Hodnoty MxA se před zahájením terapie IFNβ a po třech měsících léčby významně lišily, léčbou IFNβ došlo k nárůstu průměrně o 610,7 (95 % CI 544,8–676,7; p < 0,001). V průměru zůstávala během léčby IFNβ hodnota MxA trvale nad cut-oﬀ hodnotou. U jednotlivých pacientů jsme však zachytili jak přechodné poklesy (s hodnotou MxA při další kontrole již nad cut-oﬀ ), tak poklesy trvalé.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 547– 551

MYXOVIRUS RESISTANCE PROTEIN A V TERAPII INTERFERONYβ U PACIENTŮ S ROZTROUŠENOU SKLERÓZOU

Tab. 2. Podezření na pokles účinnosti IFNβ. Pacienti NAbs+ a/nebo s poklesem MxA pod cut-oﬀ hodnotu.

45 49

1 250

Pacient

1 000

IFNβ

Pacienti NAbs+ a/nebo MxA NAbs od MxA od MxA indukční test +

RR 0–12

RR 12–24

M18_MxA

trvale NAbs+, trvale MxA 750 17 500

250

0 0

Ž 40

M18

M12

nedostatečný

M 40

nedostatečný

Ž 40

M12

nedostatečný

Ž 57

1a s.c.

M12

nedostatečný

Ž 27

1a s.c.

M12

nedostatečný

Ž 59

1a s.c.

M18

neproveden

Ž 49

1a s.c.

M18

M12

neproveden

M 30

1a s.c.

M12

neproveden

M 28

M12

nedostatečný

Ž 22

M12

neproveden

NAbs_pozitivita NAbs+, MxA v M24

Graf 1. Porovnání hodnoty mRNA MxA v závislosti na NAbs pozitivitě. NAbs pozitivita na ose X: 0 – NAbs negativní, 1 – NAbs pozitivní. K trvalému poklesu MxA pod cut-off hodnotu v průběhu léčby IFNβ došlo u 19 pacientů (19 %, tab. 2). U 10 pacientů s poklesem MxA se současně trvale vyskytovala NAbs pozitivita. U třech pacientů s trvalým poklesem MxA se NAbs objevily jen přechodně. U šesti pacientů se MxA od určité kontroly trvale pohybovalo pod cut-oﬀ bez současného výskytu NAbs.

Ž 24

1a s.c.

M24

neproveden

M 19

1a s.c.

M24

neproveden

přechodná NAbs+, trvale MxA M 42

M18

dostatečný

Ž 34

M18

M12

neproveden

M 27

M12

dostatečný

přechodná NAbs+, MxA Ž 45

1a i.m.

M12

–

Ž 37

1a s.c.

M12

–

dostatečný

NAbs–, trvale MxA

NAbs a jejich vztah k MxA

Ž 35

Pozitivita NAbs se v průběhu studie objevila celkem u 17 pacientů (17 %). U 10 pacientů (10 %) byla NAbs pozitivita trvalá, tzn. po první detekci přetrvávala i při dalších kontrolách. U všech těchto pacientů došlo i k trvalému poklesu MxA pod cut-off hodnotu (graf 1). U pěti pacientů se jednalo o přechodnou NAbs pozitivitu – MxA kleslo pod cut-off hodnotu jen u třech z nich, u dvou bylo dostatečné. U dvou pacientů se NAbs objevily poprvé až v posledním, 24. měsíci sledování a o jejich přetrvávání v čase se není možné vyjádřit (tab. 2). Jinými slovy, v případě přítomnosti NAbs v titru 20–100 TRU/ml kleslo MxA pod cut-off v 85 % případů, při titru NAbs > 100 TRU/ml kleslo MxA ve 100 %. Trvale NAbs pozitivní pacienti byli léčeni IFNβ-1a s.c. (pět pacientů) a IFNβ-1b s.c. (pět

M 46

–

M12*

nedostatečný

Ž 23

–

M18**

nedostatečný

Ž 22

1a s.c.

–

M18

neproveden

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 547– 551

Ž 40

–

dostatečný

M 21

–

M18

dostatečný

NAbs–, MxA v M24 Ž 28

1a i.m.

–

M24

neproveden

Ž 37

1a i.m.

–

M24

neproveden

Tabulka zachycuje mj. i časový výskyt a posloupnost vzniku abnormit obou laboratorních parametrů. S ohledem na možnost časového srovnání poklesu MxA s výskytem NAbs jsou zohledněny pouze náběry MxA prováděné paralelně s vyšetřením NAbs, tj. à 6 měsíců. V 1. sloupci je uveden věk a pohlaví v době zahájení studie (Ž – žena, M – muž). Sloupec „NAbs+ od“ udává návštěvu, při které byla poprvé zachycena NAbs pozitivita, nebo od které pak již byla pozitivita trvalá. „MxA od“ udává návštěvu, kdy došlo poprvé k poklesu MxA, nebo od které byl již pokles trvalý. NAbs+ – NAbs pozitivita, NAbs– – NAbs negativita, MxA – pokles MxA pod cut-oﬀ hodnotu (< 160), MxA – MxA nad cut-oﬀ (≥ 160), RR – relaps rate. *vyřazen M15 pro progresi na MR, **vyřazena M22 pro progresi na MR.

549

MYXOVIRUS RESISTANCE PROTEIN A V TERAPII INTERFERONYβ U PACIENTŮ S ROZTROUŠENOU SKLERÓZOU

pravidelné vyšetřování mRNA MxA (MxA) od zahájení terapie IFNβ à 6 měsíců

MxA ≥ cut-oﬀ (160)

pokračování v léčbě

MxA < cut-oﬀ (160)

kontrolní odběr za 3 měsíce

MxA < cut-oﬀ (160)

MxA indukční test

MxA indukční test dostatečný

MxA indukční test nedostatečný

b) pacienti s poklesem MxA bez NAbs, ale s dostatečným MxA indukčním testem – čtyři pacienti. 3. Biologičtí nonrespondenti, mezi kterými lze opět odlišit dvě podkategorie: a) NAbs pozitivní pacienti s poklesem MxA a nedostatečným MxA indukčním testem – takových pacientů jsme zachytili 10 (ne u všech byl proveden MxA indukční test); b) pacienti s opakovaným poklesem MxA a nedostatečným MxA indukčním testem, ale bez NAbs – dva pacienti. 4. Pacienti, u nichž k výskytu NAbs či poklesu MxA došlo poprvé při ukončení studie (měsíc 24), a k dynamice abnormit se proto není možné vyjádřit – čtyři pacienti.

Klinický průběh pokračování v léčbě a vyšetřování MxA + NAbs à 6 měsíců**

MxA ≥ cut-oﬀ (160) NAbs negativní

ukončení terapie IFNβ*

MxA < cut-oﬀ (160) NAbs negativní nebo pozitivní

Schéma 1. Monitoring účinnosti IFNβ pomocí MxA a NAbs v klinické praxi. *Je možné v tuto chvíli pátrat po příčině poklesu MxA a testovat přítomnost NAbs, ale k rozhodnutí o ukončení terapie není tato informace nutná. **Situaci MxA ≥ cut-oﬀ (160) a NAbs pozitivní považujeme za nepravděpodobnou. pacientů). Oba pacienti, u kterých se NAbs poprvé objevily v 24. měsíci léčby, užívali IFNβ-1a s.c. Pacienti s jednorázovým výskytem NAbs a pacienti s izolovaným poklesem MxA bez NAbs byli léčeni různými přípravky (tab. 2).

Výskyt NAbs a pokles MxA v čase V šesti případech z 15 (40 %), kdy se objevila NAbs pozitivita i kleslo MxA, předcházel pokles MxA vzniku NAbs pozitivity. U devíti pacientů kleslo MxA pod cut-oﬀ až při kontrole, kdy byl současně poprvé zaznamenán výskyt NAbs. Situaci, že by NAbs pozitivita předcházela poklesu MxA, jsme nezaznamenali. U pacientů s přechodnou pozitivitou NAbs a poklesem MxA (pokud k němu došlo) přetrvával pokles MxA i po normalizaci hladiny NAbs, po celou dobu studie.

MxA indukční test Pokud byl u pacientů s trvalou pozitivitou NAbs a poklesem MxA proveden MxA indukční test, byl vždy s nedostatečnou odpovědí. Byl-li ale proveden MxA indukční test u pacientů s přechodnou pozitivitou NAbs,

550

reaktivita MxA (i přes pokles v předchozích vyšetření MxA) v něm byla pokaždé zachována. MxA indukční test u pacientů s poklesem MxA bez NAbs pozitivity byl nedostatečný jen u dvou z nich – tito pacienti byli posléze vyřazeni pro významnou progresi nálezu na MR, čtyři zbývající měli reaktivitu v indukčním testu zachovanou. Uvedené spektrum hodnot MxA a NAbs umožňuje z hlediska pravděpodobné účinnosti IFNβ rozdělit pacienty do následujících skupin: 1. Biologičtí respondenti jsou pa cienti bez NAbs, s hodnotou MxA nad cut-off hodnotou – 74 pacienti. 2. Pravděpodobní biologičtí respondenti definovaní jako: a) pacienti s NAbs pozitivitou, ale s dostatečným MxA indukčním testem – v našem souboru se jednalo o pět pacientů s přechodnou NAbs pozitivitou, tři z nich měli sice MxA pod cut-off hodnotou, nicméně byl-li proveden MxA indukční test, reaktivita na IFNβ byla v normě;

Do studie bylo zařazeno 54 pacientů s CIS, z nichž 51 (94 %) v průběhu následujících 24 měsíců konvertovalo do klinicky definitivní RR RS dle klinické nebo MR aktivity. U šesti pacientů, u nichž byla léčba IFNβ ukončena pro klinickou aktivitu (tab. 1), jsme nedetekovali NAbs pozitivitu ani pokles MxA. Pacienti s přítomnými NAbs (NAbs+) tvoří spolu s pacienty s poklesem MxA (MxA) skupinu, u kterých máme podezření na pokles účinnosti IFNβ (souhrnně v tab. 2). V průběhu našeho sledování se riziko rozvoje relapsu v této skupině ve srovnání s ostatními pacienty nelišilo (HR = 1,032 (95% CI 0,493–2,162; p = 0,933)). U dvou pacientů byla léčba a sledování ukončeno pro aktivitu na MR. Jednalo se o pacienty s poklesem MxA i nedostatečnou reaktivitou v MxA indukčním testu. Konfirmovanou EDSS progresi dosáhlo ve studii celkem 11 pacientů. Tři z nich patřili do skupiny pacientů NAbs+/MxA, nárůst postižení vždy souvisel iniciálně s atakou. Ostatních osm pacientů s konfirmovanou progresí EDSS mělo hladinu MxA nad cut-off a NAbs u nich byly negativní. Ukončení léčby IFNβ u NAbs pozitivních pacientů vycházelo z doporučení skupiny expertů Evropské federace neurologických společností (EFNS) [10], nověji konzorcia odborníků sdružených v rámci NABINMS (Neutralising AntiBodies on Interferon beta in Multiple Sclerosis) [5] a z rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Nebylo závislé na klinické aktivitě onemocnění pacienta – léčba IFNβ byla ukončena u šesti NAbs pozitivních pacientů. Pacienti byli dále sledováni.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 547– 551

MYXOVIRUS RESISTANCE PROTEIN A V TERAPII INTERFERONYβ U PACIENTŮ S ROZTROUŠENOU SKLERÓZOU

Z důvodu izolovaného poklesu pouze hodnoty MxA (bez NAbs pozitivity) nebyla léčba při současné klinické a MR stabilizaci ukončena u žádného z pacientů.

Diskuze Prokázali jsme, že kromě pacientů, kteří na léčbě IFNβ selhávají z důvodu aktivity onemocnění, může být pokles účinnosti IFNβ způsoben různými patofyziologickými mechanizmy – u části pacientů tvorbou NAbs, v jiných případech ale mechanizmy na NAbs nezávislými. MxA odráží bio logickou odpověď na léčbu IFNβ, jeho hladina po zahájení terapie významně stoupá a při účinné léčbě se po celou dobu sledování udržuje nad cut-off hodnotou. U jednotlivých pacientů však může hladina MxA nárazově kolísat. Interkurentní, i subklinicky probíhající infekt způsobí nárůst hodnot mRNA MxA [11], naopak nesprávná aplikace, nedostatečná compliance, nebo přechodná saturace receptoru při aplikaci několikrát týdně (IFNβ-1a s.c., IFNβ-1b s.c.) mohou způsobit jednorázový pokles MxA pod cut-off hodnotu [12,13]. Nejčastější příčinou trvalého poklesu MxA je tvorba NAbs. V našem souboru se NAbs trvale vyskytly v 10 % případů, což je v souladu s literárními údaji [3]. Zachyceny byly v průběhu celé studie, nejčastěji v měsíci 12 (šest pacientů) a 18 (tři pacienti). V literatuře se udává možnost jejich vzniku od 6. do 24. měsíce po zahájení terapie IFNβ [2]. I v rámci našeho sledování jsme zachytili pacienty, u kterých byla pozitivita NAbs detekována poprvé až ve 24. měsíci léčby. U šesti pacientů s pozitivitou NAbs předcházel jejich detekci pokles MxA pod cut-off (tab. 2). Situaci, kdy by se nejprve izolovaně objevily NAbs a teprve poté kleslo MxA pod cut-off, jsme nezachytili. Jistě to ale neznamená, že k takovému vývoji nemůže dojít. NAbs jsou nepřímým markerem účinnosti a jejich přítomnost svědčí pouze o možnosti inaktivace IFNβ. U některých pacientů vede NAbs pozitivita k významnému poklesu aktivity IFNβ, zatímco u jiných může při srovnatelných (zejména při pouze mírně zvýšených) titrech zůstávat IFNβ ještě dostatečně účinný [6]. U dvou pacientů s jednorázovou pozitivitou NAbs (titry 20 a 67 TRU/ml) zůstal MxA nad cut-off (336 a 836). Souhrnně při NAbs v titru 20–100 TRU/ml kleslo v našem souboru MxA pod cut-off v 85 % případů, při titru > 100 TRU/ml ve 100 %.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 547– 551

Pokud MxA klesá pod cut-oﬀ opakovaně, je doporučováno provedení MxA indukčního testu. U všech našich pacientů s trvalou pozitivitou NAbs a poklesem MxA pod cut-oﬀ potvrdil následně provedený MxA indukční test ztrátu účinnosti IFNβ. Jeho doplnění je tedy v takových případech možné, ale s ohledem na rozhodnutí o dalším postupu nepřínosné. Naopak v případě jen přechodného výskytu NAbs pozitivity doprovázené poklesem MxA a zejména pak v případě izolovaného poklesu MxA bylo provedení indukčního testu zásadní. V klinické praxi by provedení MxA indukčního testu mělo předcházet vyšetření NAbs (schéma 1). Pokud prokáže indukční test zachovanou reaktivitu na IFNβ, je možné v léčbě pokračovat. To byl i případ všech našich pacientů s jednorázovou pozitivitou NAbs. Pokud je reaktivita v indukčním testu nedostatečná, je indikována změna terapie. Ze šesti pacientů s izolovaným poklesem MxA v našem souboru byl MxA indukční test nedostatečný u dvou z nich. V průběhu sledování jsme NAbs u těchto pacientů nezachytili a vzhledem k následné progresi na MR (plus ≥ 2 nová ložiska/rok) byli pacienti převedeni na jinou medikaci. Je možné spekulovat, zda by se u těchto pacientů NAbs pozitivita objevila později. Riziko vzniku relapsu ve skupině pacientů s podezřením na pokles účinnosti IFNβ (tab. 2) bylo srovnatelné s rizikem pacientů bez NAbs a s hladinou MxA nad cut-of f. Výhodou laboratorní detekce pacientů s podezřením na ztrátu účinnosti IFNβ je ale právě časový předstih, a tedy možnost optimalizovat terapii, dříve než dojde k reálnému klinickému zhoršení [3]. K ověření této skutečnosti by bylo nutné sledovací období delší než 24 měsíců [14]. V klinické praxi lze na základě našich výsledků doporučit u všech pacientů monitoring účinnosti IFNβ pomocí mRNA MxA vzhledem k jednoduchosti jeho stanovení, rychlosti získávání výsledků a jejich snadné interpretaci. Sledováním hodnot MxA zachytíme situace, kdy je za ztrátu účinnosti odpovědná tvorba NAbs. Můžeme ale navíc zachytit i ztrátu účinnosti v případě, kdy NAbs nevznikají. Důležité je, že jednorázový pokles MxA nelze považovat za průkaz ztráty účinnosti léčby IFNβ, a vyšetření je nutné v takovém případě opakovat a doplnit indukčním testem (schéma 1).

MxA se stává hlavním laboratorním ukazatelem účinnosti IFNβ, vyšetření NAbs ho může významně doplnit. Vzhledem k tomu, že jsme v našem souboru zachytili pokles MxA (doprovázený vznikem NAbs) až na konci sledovacího období, bylo by v klinické praxi vhodné prodloužit sledování účinnosti léčby IFNβ na období delší než 24 měsíců.

Literatura 1. Loleit V, Biberacher V, Hemmer B. Current and future therapies targeting the immune system in multiple sclerosis. Curr Pharm Biotechnol 2014;15(3):276–96. 2. Hes se D, Sorensen PS. Us ing measurements of neutralizing antibodies: the challenge of IFN-beta therapy. Eur J Neurol 2007;14(8):850–9. 3. Bertolotto A, Granieri L, Marnetto F, et al. Biological monitoring of IFN-β therapy in multiple sclerosis. Cytokine Growth Factor Rev 2015;26(2):241–8. doi: 10.1016/j. cytogfr.2014.12.002. 4. Malucchi S, Gili F, Caldano M, et al. Predictive markers for response to interferon therapy in patients with multiple sclerosis. Neurology 2008;70(13):1119–27. doi: 10.1212/01.wnl.0000304040.29080.7b. 5. Polman CH, Bertolotto A, Deisenhammer F, et al. Recommendations for clinical use of data on neutralizing antibodies to interferon-β therapy in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2010;9(7):740–50. doi: 10.1016/S14744422(10)70103-4. 6. Libertínová J, Meluzínová E, Maťoška V, et al. Neutralizační protilátky a Myxovirus resistence protein A při sledování biologické účinnosti interferonu β. Cesk Slov Neurol N 2014;77/110(5):638–41. 7. Polman CH, Reingold S, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011;69(2):292–302. doi: 10.1002/ana.22366. 8. Libertínová J, Kumstýřová T, Meluzínová E, et al. mRNA MxA jako marker biologické účinnosti léčby interferonem-β u pa cientů s RS v ČR. Cesk Slov Neurol N 2009;72/105(Suppl 2):S120. 9. Voort van der LF, Kok A, Visser A, et al. Interferon-β bioactivity measurement in multiple sclerosis: feasibility for routine clinical practice. Mult Scler 2009;15(2):212–8. doi: 10.1177/1352458508096877. 10. Sorensen PS, Deisenhammer F, Duda P, et al. Guidelines on use of anti-IFN-β antibody measurements in multiple sclerosis: report of an EFNS Task Force on IFN-β antibodies in multiple sclerosis. Eur J Neurol 2005;12(11):817–27. 11. Roers A, Hochkeppel HK, Horisberger MA, et al. MxA gene expression after live virus vaccination: a sensitive marker for endogenous type I interferon. J Infect Dis 1994;4(4):807–813. 12. Bertolotto A, Sala A, Malucchi S, et al. Biological activity of interferon betas in patients with multiple sclerosis is aﬀected by treatment regimen and neutralising antibodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75(9):1294–9. 13. Serana F, Imberti L, Amato MP, et al. MxA mRNA quantification and disability progres sion in interferon beta-treated multiple sclerosis patients. PLoS One. 2014;9(4):e94794. doi: 10.1371/journal.pone.0094 794. 14. Voort van der LF, Visser A, Knol DL, et al. Lack of interferon-beta bio activity is as sociated with the occurence of relapses in multiple sclerosis. Eur J Neurol 2009;16(9):1049–52. doi: 10.1111/j.1468-1331.2009.02 649.x.

551

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

Myasténia gravis asociovaná s tymómom – súbor pacientov v Slovenskej republike (1978–2015) Myasthenia Gravis Associated with Thymoma – a Cohort of Patients in the Slovak Republic (1978–2015) Súhrn Úvod: Myasténia gravis asociovaná s tymómom (MGAT) sa od ostatných foriem MG líši najmä kombinovaným uplatňovaním intratýmusových (týmus, tymóm) a extratýmusových autoimunitných mechanizmov v imunopatogenéze. Ciele: Prezentujeme retrospektívnu longitudinálnu štúdiu súboru 123 pacientov s MGAT evidovaných v slovenskom Centre pre neuromuskulárne ochorenia v rokoch 1978–2015. Cieľom práce bola analýza epidemiologických a klinických údajov, laboratórnych nálezov a faktorov ovplyvňujúcich prognózu MGAT. Materiál a metodika: Metódou štúdia bol rozbor údajov a nálezov zdravotnej dokumentácie pacientov s MGAT. Zisťovali sme vek pri vzniku ochorenia, pohlavie, výskyt autoprotilátok proti acetylcholinovom receptore (AChR) a MuSK, typ klinickej symptomatológie. Hodnotili sme použité terapeutické postupy, klinický stav pri poslednej kontrole a prognózu pacientov s MGAT. Výsledky: V súbore 2 074 pacientov s MG sme zistili MGAT u 123 pacientov (5,9 %), 46 mužov a 77 žien. Medián veku pri vzniku ochorenia bol 51 rokov. Všetci pacienti, okrem jedného, mali AChR séropozitívnu MG. U 78 pacientov (63,4 %) sme imunoterapiou a chirurgickou liečbou dosiahli remisiu alebo výrazné zlepšenie. Najlepšie výsledky sme dosiahli u pacientov s včasne diagnostikovanou MGAT. V posledných 20 rokoch MG nebola priamou príčinou úmrtia ani u jedného pacienta. Benígny tymóm malo 91 pacientov a malígny 32. Šiesti pacienti s malígnym tymómom exitovali na jeho disemináciu, štyria z nich mali MG v remisii. Záver: MGAT sme zistili u 5,9 % z 2 074 pacientov. MGAT je AChR séropozitívna. Prognózu MGAT determinuje závažnosť MG a biologické vlastnosti tymómu. Pre priaznivú prognózu sú rozhodujúce včasné určenie diagnózy MGAT a adekvátna liečba MG a tymómu.

Abstract Introduction: Thymoma-associated myasthenia gravis (TAMG) differs from other forms of MG mainly by combined presence of intrathymic (thymus, thymoma) and extrathymic autoimmune mechanisms in their immunopathogenesis. Aims: We present a retrospective longitudinal study of 123 patients with TAMG registered in the Slovak Centre for Neuromuscular Diseases between 1978 and 2015. The aim of the study was to analyse epidemiological and clinical data, laboratory findings and factors affecting prognosis of TAMG. Material and methods: We analysed data from medical records of patients with TAMG. We examined the age at disease onset, gender, presence of autoantibodies against AChRs and MuSK and type of clinical symptomatology. We evaluated therapies used, clinical status at the last examination and prognosis of TAMG patients. Results: Out of 2,074 MG patients, we found TAMG in 123 patients (5.9%), 46 men and 77 women. Median age at disease onset was 51 years. All patients, except one, had AChR seropositive MG. In 78 patients (63.4%) remission or significant improvement by immunotherapy and surgical treatment was achieved. The best results were obtained in patients with early TAMG diagnosis. MG has not been the primary cause of death in any patient for the last 20 years. 91 patients had benign and 32 malignant thymoma. Six patients with malignant thymoma died following thymoma dissemination, four of these had MG in remission. Conclusion: TAMG was found in 5.9 % of 2,074 patients. TAMG is AChR-seropositive. Both, MG severity and biological characteristics of thymoma, determine TAMG prognosis. Early diagnosis and optimal treatment of TAMG are crucial for favourable prognosis.

I. Martinka1, M. Fulová2, M. Schnorrer3, F. Cibulčík1, P. Špalek1 1

Centrum pre neuromuskulárne ochorenia, Neurologická klinika SZU a UN Bratislava 2 Epidemiologický ústav, LF UK, Bratislava 3 III. chirurgická klinika LF UK a UN Milosrdní bratia, Bratislava

 doc. MUDr. Peter Špalek, PhD. Centrum pre neuromuskulárne ochorenia Neurologická klinika SZU a UN Bratislava Ružinovská 6 826 06 Bratislava e-mail: peter.spalek@seznam.cz Prijato k recenzii: 21. 3. 2016 Prijato do tlače: 2. 5. 2016

Kľúčové slová myasténia gravis – tymóm – imunopatogenéza – diagnostika – liečba – prognóza

Key words myasthenia gravis – thymoma – immunopathogenesis – diagnosis – treatment – prognosis

552

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 552– 559

MYASTÉNIA GRAVIS ASOCIOVANÁ S TYMÓMOM  SÚBOR PACIENTOV V SLOVENSKEJ REPUBLIKE 1978 2015

Úvod Myasténia gravis (MG) je imunopatologické a reakciou na rôzne terapeutické postupy heterogénne ochorenie. Myasténia gravis asociovaná s tymómom (MGAT) sa od ostatných foriem myasténie odlišuje kombinovaným uplatňovaním intratýmusových (týmus, tymóm) a extratýmusových autoimunitných mechanizmov v jej imunopatogenéze [1–3]. Má aj určité odlišnosti v klinickom obraze, priebehu a v responzivite na liečbu [1,4]. MGAT a MG asociovaná s hyperpláziou týmusu (Early Onset MG; EOMG) sú podmienené cirkulujúcimi protilátkami proti acetylcholínovým receptorom (AChR). Imunopatogenéza MGAT sa významne líši od imunopatogenézy EOMG [5]. V imunopatogenéze EOMG sa v rozhodujúcej miere uplatňujú intratýmusové autoimunitné mechanizmy [5]. V hyperplastickom týmuse pacientov s EOMG sú prítomné myoidné bunky nesúce antigénny terč – AChR. Profesionálne antigén-prezentujúce bunky (napr. dendritické bunky) vychytávajú fragmenty AChR uvoľnené myoidnými bunkami a prezentujú ich AChR-reaktívnym pomocným T-lymfocytom [5]. Následne sa spustí kaskáda pochodov, ktorej výsledkom je klonová proliferácia a maturácia AChR-reaktívnych B-lymfocytov v germinálnych centrách hyperplastického týmusu [5]. V imunopatogenéze MGAT sa uplatňujú aj intratýmusové mechanizmy, rozhodujúcu úlohu majú ale extratýmusové mechanizmy [1,2]. Tymómy sú nádory týmusu tvorené zo stromálnych epiteliálnych neoplastických buniek obklopených zrejúcimi T-lymfocytmi [1,6]. Epiteliálne bunky tymómov sú schopné exprimovať epitopy skrížene reagujúce s proteínmi svalových buniek, ako sú AChR, titín, ryanodínový receptor (RyR) [7,8]. Epiteliálne bunky v spolupráci s kostimulačnými molekulami prezentujú fragmenty AChR líniám nezrelých T-lymfocy-

tov prítomných v tymóme, čo facilituje intratymickú imunizáciu [7]. Rozhodujúcim faktorom spôsobujúcim MGAT je schopnosť niektorých tymómov podporovať dozrievanie nezrelých autoreaktívnych CD4+ T-buniek a najmä exportovať zrelé naivné T-bunky do periférie [6]. Tieto potenciálne autoreaktívne T-bunky môžu postupne vytesniť normálne tolerantné T-lymfocyty. K iniciácii tvorby autoprotilátok proti AchR musia byť B-lymfocyty aktivované naivnými T-bunkami v miestach mimo tymóm. Tieto schopnosti majú len kortikálne tymómy, ktoré sa histologickou štruktúrou podobajú kôre týmusu (najmä tymómy typu AB a B) [1,6]. U tých tymómov, ktoré sú histologicky podobné dreni týmusu, sa vyskytuje MG len zriedka [6]. V našej práci prezentujeme longitudinálnu retrospektívnu štúdiu 123 pacientov s MGAT, ktorí sú evidovaní v registri slovenského Centra pre neuromuskulárne ochorenia, UN Bratislava-Ružinov od roku 1978 k 31. 12. 2015. Cieľom práce je analýza epidemiologických a klinických údajov, laboratórnych nálezov, terapeutických postupov a faktorov ovplyvňujúcich prognózu MGAT.

Materiál a metódy V súbore 2 074 pacientov s MG registrovaných v našom Centre pre neuromuskulárne ochorenia sme hodnotili skupinu pacientov s MGAT. Pacienti s MG sú na našom pracovisku systematicky dispenzarizovaní s celoslovenskou pôsobnosťou od roku 1978. Osem pacientov s MGAT registrujeme zo skoršieho obdobia. Údaje o nich sme získali aktívnym vyhľadávaním pacientov s MG v archívoch neurologických a chirurgických kliník pred rokom 1978. Prvý zachytený pacient s MGAT v našom súbore je z roku 1971. Metódou štúdia bol retrospektívny rozbor údajov a nálezov zdravotnej dokumentácie Centra pre neuromuskulárne ochorenia SR.

Tab. 1. Klinicko-patologická klasifikácia štádií invazivity podľa Masaoku [10]. Štádium

Histopatologické nálezy

Zjednodušený staging

makroskopicky enkapsulovaný tumor, bez mikroskopickej invázie kapsuly

neinvazívny

IIA

makroskopická invázia do okolitého tukového minimálne invazívny tkaniva alebo mediastinálnej pleury

IIB

mikroskopická invázia do kapsuly

minimálne invazívny

III

makroskopická invázia do okolitých orgánov

značne invazívny

IVA

perikardiálne alebo pleurálne metastázy

značne invazívny

IVB

lymfogénne alebo hematogénne metastázy

diseminovaný

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 552– 559

U všetkých pacientov bola MG stanovená na základe týchto diagnostických kritérií: 1. Klinické kritériá (anamnéza, neurologické vyšetrenie, špecifické klinické testy na MG-Gorelickov príznak a Simpsonova skúška pri slabosti okohybných svalov, Seemanova skúška). 2. Elektrofyziologické vyšetrenia (repetitívna stimulácia – signifikantný pokles amplitúdy a arey CMAP vo 4. odpovedi; SFEMG – predĺžený jitter, blokovanie; stapediová reflexometria – meranie akustickej impedancie blanky bubienka po kontrakcii m. stapedius vyvolanej reflexne akustickým podnetom nadprahovej intenzity [9]. Pri MG je patognomickým nálezom pokles intenzity reflexnej kontrakcie stapediového svalu [9]. Táto metodika sa však v praxi v diagnostike MG v posledných dvoch dekádach už nepoužíva. 3. Pozitívny farmakologický reparačný test (hodnotenie a porovnanie klinického nálezu pred i.v. aplikáciou neostigminu a po nej). 4. Vyšetrenie autoprotilátok proti AChR a MuSK. 5. Potvrdený tymóm (histopatologická diagnóza; CT nález u pacientov, ktorí odmietli operáciu alebo bola operácia kontraindikovaná). V súbore pacientov s MGAT sme zisťovali tieto údaje: • rok vzniku prvých príznakov MG; • pohlavie; • vek pri vzniku ochorenia; • charakter a lokalizáciu prvých príznakov; • priebehové charakteristiky MG; • výskyt asociovaných autoimunitných ochorení; • štádium invazivity tymómu podľa Masaoku (tab. 1) [10]; • formy liečby MG (inhibítory acetylcholínesterázy, kortikoterapia, imunosupresívna liečba, plazmaferéza, intravenózny imunoglobulín); • formy liečby tymómov (chirurgická liečba, rádioterapia, chemoterapia); • klinický stav pacientov pri poslednej kontrole; • výskyt myastenických kríz a exacerbácií MG; • výskyt úmrtí, príčiny úmrtí.

Výsledky V súbore 2 074 pacientov s potvrdenou MG sme zistili MGAT u 123 pacientov (5,9 %). MGAT sa v našom súbore častejšie vyskytuje u žien v pomere 1,7 : 1 (77 žien, 46 mužov).

553

MYASTÉNIA GRAVIS ASOCIOVANÁ S TYMÓMOM  SÚBOR PACIENTOV V SLOVENSKEJ REPUBLIKE 1978 2015

Zisťovali sme priemerný percentuálny podiel MGAT na všetkých prípadoch MG v troch časových obdobiach: 1978–1989 (7,4 %), 1990– 1999 (5,5 %), 2000– 2015 (5,7 %) (tab. 2). Najmladší pacient mal MGAT diagnostikovanú vo veku 18 rokov, najstarší vo veku 84 rokov. Priemerný vek pri vzniku ochorenia bol 50,7 roka (muži 52,4 roka; ženy 50,9 roka), medián 51 rokov (muži 52, ženy 49). Priemerná dĺžka sledovania pacientov s MGAT bola 9,6 rokov, medián 7,2 rokov. MGAT v našom súbore najčastejšie vznikla vo veku 40–70 rokov u 86 pacientov (69,9 %), s maximom v piatej dekáde u 32 pacientov. MGAT môže vzniknúť v akomkoľvek veku, veľmi vzácny je výskyt pred 20. rokom života a po 80. roku života. V týchto vekových obdobiach sme zaznamenali MGAT len u jedného pacienta (graf 1). Prvá manifestácia MGAT je veľmi variabilná. MGAT sa iniciálne najčastejšie manifestuje generalizovanou myastenickou symp-

Tab. 2. Percentuálny podiel pacientov s MGAT zo všetkých pacientov s MG za tri časové úseky. Roky

MGAT – počet

Celková MG – počet MGAT – percentuálny podiel

1978–1989

229

7,4

1990–1999

438

5,5

2000–2015

1343

5,7

MG – myasténia gravis, MGAT – myasténia gravis asociovaná s tymómom.

tomatikou – 49 pacientov (39,8 %). Z nich bol u 23 pacientov vznik MG hyperakútny až fulminantný. Okulárne symptómy (ptóza mihalníc a/alebo diplopia) boli iniciálnym prejavom u 39 pacientov (31,7 %). U väčšiny pacientov s iniciálne okulárnymi príznakmi došlo neskôr ku generalizácii MG. Slabosť končatinového svalstva ako prvý príznak sa manifestovala u 17 pacientov (13,8 %). Bulbárnymi príznakmi sa MGAT v úvode mani-

festovala u 14 pacientov (11,4 %). Zriedkavým prvým príznakom MGAT bolo izolované postihnutie extenzorov šije u troch pacientov (2,4 %) a žuvacieho svalstva u jedného pacienta (0,8 %) (tab. 3). V čase určenia diagnózy MG dominovala generalizovaná forma s prevažujúcou bulbárnou symptomatikou, ktorá sa vyskytla u 99 pacientov (80,5 %). U 14 pacientov (11,4 %) sme zaznamenali generalizo-

35 32 celkovo muži

ženy

počet pacientov

20 20 18

15 13

12 11

9 8 6 5

5 2 1 0 0 0

0–9

10–19

0 20–29

30–39

40–49

50–59

60–69

70–79

80–89

vekové kategórie

Graf 1. Zastúpenie pacientov s MGAT v Slovenskej republike podľa vekových kategórií a pohlavia.

554

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 552– 559

MYASTÉNIA GRAVIS ASOCIOVANÁ S TYMÓMOM  SÚBOR PACIENTOV V SLOVENSKEJ REPUBLIKE 1978 2015

Tab. 3. Iniciálne príznaky u pacientov s MGAT v Slovenskej republike. Symptómy

Počet pacientov

Percentuálne zastúpenie (%)

generalizovaná myastenická symptomatika

39,8

slabosť okohybných svalov

31,7

slabosť končatinového svalstva

13,8

bulbárne symptómy

11,5

slabosť extenzorov šije

2,4

slabosť žuvacích svalov

0,8

vanú formu s prevažujúcou končatinovou slabosťou. U 10 pacientov (8,1 %) bol ako prvý diagnostikovaný tymóm, ktorý sa manifestoval lokálnymi príznakmi (kašeľ, bolesť na hrudi) alebo bol zistený náhodne pri RTG a CT vyšetrení hrudníka. U všetkých 10 pacientov bola realizovaná tymektómia. V rôznom časovom odstupe od operácie (jeden až šesť rokov) došlo k manifestácii MG. Protilátky proti AChR sme vyšetrili u 101 pa cientov, pozitívny titer sa zistil u 100 pacientov (99 %). U jedného pacienta s histologicky potvrdeným tymómom bol titer autoprotilátok proti AChR negatívny. Pozitívny titer anti-MuSK protilátok

sme nezistili u žiadneho z 31 vyšetrených pacientov. U 30 pacientov (24,4 %) s MGAT sme zaznamenali ďalšie asociované autoimunitné ochorenia. Autoimunitné ochorenie štítnej žľazy sme zaznamenali 23krát (M. Basedov alebo M. Hashimoto s eutyreózou alebo už rozvinutou hypotyreózou). Päťkrát sme zaznamenali asociáciu tymómu, MG, polymyozitídy. Dvaja z týchto pacientov mali aj myokarditídu. U troch pacientov sme zistili anémiu typu „pure red cell aplasia“. Zriedkavo sa vyskytli ďalšie diagnózy (reumatoidná artritída, psoriáza). Asociované autoimunitné ochorenia sa častejšie vyskytujú u žien – z celkového počtu 30 pacientov

Obr. 1. CT hrudníka s kontrastnou látkou – opúzdrený tymóm, štádium I podľa Masaoka. Tymóm bol chirurgicky kompletne excidovaný. Fig. 1. CT of the chest with a contrast medium – encapsulated thymoma, Masaoka stage I. Thymoma was completely surgically resected.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 552– 559

bolo 26 žien (86,7 %). Rozdiel je spôsobený častým výskytom autoimunitných ochorení štítnej žľazy u žien. V úvode liečby sme pre závažnosť MG najčastejšie ordinovali u 94 pa cientov (76,4 %) súčasne symptomatickú liečbu inhibítorom acetylcholínesterázy a kombinovanú imunosupresívnu liečbu prednizónom (≥ 1 mg/ kg/deň) a azatioprínom (2–3 mg/kg/deň). U menej závažných foriem MG bol ordinovaný inhibítor acetylcholínesterázy a prednizón u 11 pacientov (8,9 %) alebo inhibítor acetylcholínesterázy a imunosupresívny preparát u deviatich pacientov (7,3 %). U deviatich pacientov (7,3 %) bol indikovaný len inhibítor acetylcholínesterázy. Išlo o pacientov zo 70. rokov minulého storočia, z obdobia pred érou imunosupresívnej liečby MG. Samostatnú kapitolu liečby MG tvorí terapia akútnych stavov: akútne primomanifestácie MG, ťažké exacerbácie MG, myastenické krízy. U týchto pacientov bola indikovaná intenzívna kombinovaná imunosupresívna liečba (prednizón + azatioprín) a intervenčná imunoterapia – veľkoobjemové plazmaferézy (25 pacientov) alebo intravenózny imunoglobulín – IVIg (deväť pacientov). Podozrenie na tymóm u našich pacientov s MGAT bolo vyslovené na základe zobrazo-

Obr. 2. CT hrudníka s kontrastnou látkou – kombinovaný invazívny tymóm, štádium II podľa Masaoka. Nádor bol kompletne excidovaný, následne bola ordinovaná rádioterapia. Fig. 2. CT of the chest with a contrast medium – combined invasive thymoma, Masaoka stage II. Complete tumour resection was followed by radiotherapy.

555

MYASTÉNIA GRAVIS ASOCIOVANÁ S TYMÓMOM  SÚBOR PACIENTOV V SLOVENSKEJ REPUBLIKE 1978 2015

vacích vyšetrení. V minulosti sa v diagnostike tymómov používalo pneumodiastinum. Od druhej polovice 80. rokov 20. storočia je metódou voľby CT mediastina s kontrastnou látkou. Na obr. 1 je CT nález opúzdreného tymómu, štádium I podľa Masaoku. Na obr. 2 je CT nález kombinovaného invazívneho tymómu štádium II podľa Masaoku. Tymóm bol kompletne excidovaný, následne bola ordinovaná rádioterapia. Diagnóza tymómu bola definitívne potvrdená histopatologickým vyšetrením. Podľa klinicko-patologickej klasifikácie štádií invazivity podľa Masaoku 92 pacienti (74,8 %) mali benígny tymóm (Masaoka I), 19 pacienti (15,4 %) mali tymóm s makroskopickou alebo mikroskopickou inváziou do kapsuly alebo mediastinálnej pleury (Masaoka II), u 12 pacientov (9,8 %) sme zistili malígny tymóm s inváziou do okolitých orgánov alebo s metastázami (Masaoka III + IV) (tab. 4). Vzhľadom na veľmi dlhé obdobie sledovania (1978–2015) nie je možné uviesť konkrétne histopatologické typy tymómov u našich pacientov, lebo v uvedenom období sa niekoľkokrát zásadne menila histopatologická klasifikácia tymómov. Pri posudzovaní prognózy pa cientov s MGAT sme hodnotili klinický stav pacientov pri poslednej kontrole, priebeh MG, výskyt exacerbácií MG, výskyt myastenických kríz a úmrtí v priamej súvislosti s MGAT. U 78 pacientov (63,3 %) sme dosiahli veľmi dobrý klinický stav: desať pacientov (8,1 %) dosiahlo klinickú remisiu (asymptomatickí pacienti bez liečby), 34 pacientov (27,6 %) dosiahlo farmakologickú remisiu (asymptomatickí pacienti na udržiavacej imunosupresívnej liečbe), u 34 pacientov (27,6 %) sme docielili výrazné zlepšenie (minimálne klinické príznaky neovplyvňujúce bežný život). U ďalšej skupiny pacientov bola účinnosť liečby menej výrazná. Klinické príznaky ovplyvňujúce bežný život pretrvávali v nezmenenej intenzite u 20 pacientov (16,3 %) alebo sa zlepšili len mierne u 21 pacientov (17,1 %). Štyria pacienti (3,3 %) zomreli v myastenickej kríze (tab. 5). U pacientov s MGAT sme zaznamenali exacerbáciu MG u 57 pacientov (46,3 %), väčšinou v prvých troch rokoch od vzniku ochorenia. Zaznamenali sme skupinu pacientov, u ktorých sa exacerbácie MG vyskytli častejšie: dvakrát u 15 pacientov (12,2 %), trikrát u ôsmich pacientov (6,5 %), štyri a viac exacerbácií u dvoch pacientov (1,6 %). Ľahké exacerbácie boli zvládnuté zvýšením dávok inhibítoru acetylcholínesterázy (5,6 %). Väč-

556

Tab. 4. Zastúpenie tymómov podľa klinicko-patologickej klasifikácie podľa Masaoku u pacientov s MGAT v Slovenskej republike. Štádium invazivity tymómu

Počet pacientov

Percentuálne zastúpenie (%)

Masaoka I

74,8

Masaoka II

15,4

Masaoka III + IV

9,8

Tab. 5. Klinický stav pacientov s MGAT pri poslednej kontrole. Klinický stav pri poslednej kontrole

Počet pacientov

Percentuálne zastúpenie (%)

8,1

klinická remisia farmakologická remisia

27,6

výrazné zlepšenie

27,6

dobre kompenzovaný stav

17,1

stacionárny stav

16,3

úmrtie v myastenickej kríze

3,3

šinu exacerbácií (58,5 %) sme zvládli zvýšením dávok imunosupresívnych preparátov a/alebo prednizónu. Pri ťažších exacerbáciách sme okrem zvýšenia dávok imunosupresívnej liečby ordinovali veľkoobjemové plazmaferézy (33,8 %). V troch prípadoch s hyperakútnou exacerbáciou MG bol pri súčasnej intenzívnej kombinovanej imunosupresívnej liečbe indikovaný IVIg. Myastenické krízy alebo stavy hroziace myastenickou krízou sa vyskytli najmä v úvodných štádiách MG. Päťkrát sme zaznamenali hroziacu myastenickú krízu (dvakrát u jednej pacientky), 21krát rozvinutú myastenickú krízu s nutnosťou UPV (trikrát u jednej pacientky). Šesťkrát sa myastenická kríza vyskytla po tymektómii u pacientov zo 70. rokov 20. storočia. Išlo o obdobie pred érou imunosupresívnej liečby, kedy pacienti neboli na tymektómiu pripravovaní imunosupresívnou liečbou. V starších záznamoch zo 70. rokov sme u dvoch pacientok zistili údaje o striedajúcich sa myastenických a cholínergných krízach (tzv. brittle crisis). U šiestich pacientov s hroziacou alebo skutočnou myastenickou krízou sme v posledných desiatich rokoch indikovali kúry IVIg (0,4 g/kg/deň po dobu päť dní). V minulosti sme pri relatívnej nedostupnosti IVIg ordinovali opakované plazmaferézy. U všetkých pacientov bola súčasne ordinovaná intenzívna kombinovaná imunosupresívna liečba ako základ terapie MG. V posledných 15 ro-

koch (2000–2015) je výskyt myastenických kríz zriedkavý pre včasnú diagnostiku a efektívnu liečbu MG. Tymektómiu podstúpilo 105 pacientov (85,4 %) z nášho súboru. V minulosti bola metódou voľby radikálna resekcia zo sternotómie, najčastejšie parciálnej. V poslednej dekáde sú u tymómov menších rozmerov a nižšieho stagingu (podľa CT) uprednostňované miniinvazívne techniky – najmä miniinvazívna maximálna tymektómia (MMIT). Na Klinike hrudníkovej chirurgie SZU a UN Bratislava bola MMIT realizovaná od roku 2008 u siedmich pacientov. U 18 pacientov sa z rôznych dôvodov tymektómia neuskutočnila (osemkrát kontraindikácie k výkonu v celkovej anestézii, osemkrát odmietnutie pacienta, dvakrát náhle úmrtie). U malígnych tymómov je liečba multidisciplinárna. Liečbu malígnych tymómov riadil onkológ podľa stupňa malignity a invazivity tymómu. Rádioterapiu pre invazívny tymóm podstúpilo 31 pacientov (25,2 %), u desiatich pacientov (8,1 %) bola indikovaná rádioterapia aj chemoterapia z dôvodu invázie tymómu do okolitých orgánov alebo diseminácie nádoru. Celková letalita (Case Fatality Rate; CFR) u pacientov s MGAT so všetkými príčinami úmrtia je 33,6 % (41 pa cientov). Letalita v priamej súvislosti s MG je 3,3 %. Išlo o štyroch pacientov, ktorí zomreli v myastenickej kríze. Letalita v priamej súvislosti s malígnym

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 552– 559

MYASTÉNIA GRAVIS ASOCIOVANÁ S TYMÓMOM  SÚBOR PACIENTOV V SLOVENSKEJ REPUBLIKE 1978 2015

tymómom je 4,9 %. Išlo o šesť pacientov, ktorí zomreli na disemináciu malígneho tymómu, štyria z nich mali MG v remisii. U ostatných 31 pacientov boli príčinou úmrtia rôzne závažné ochorenia (infarkt myokardu, srdcové zlyhanie, malígne nádorové ochorenia, embolizácia do a. pulmonalis, náhle cievne mozgové príhody). Od roku 1996 sme MG ako primárnu príčinu úmrtia nezaznamenali ani u jedného pacienta.

Diskusia V rôznych štúdiách pomerný výskyt MGAT na celkovom počte pacientov s MG závisí najmä od faktu, či prácu publikovali neurológovia alebo chirurgovia. Výskyt MGAT v jednotlivých prácach je veľmi rozdielny (4,9–36 %) [11]. Tieto rozdiely sú dané charakteristikami jednotlivých súborov [12–19]. Vysoký výskyt MGAT je v súboroch z chirurgických pracovísk, kde pacienti s MGAT tvoria veľkú časť pacientov s MG, pretože asociácia s tymómom je u pacientov s MG najvýznamnejšou chirurgickou indikáciou k tymektómii [12,13,15,17,18]. V našom súbore 2 074 evidovaných pacientov s MG (1978–2015) sme zistili MGAT u 123 pacientov (5,9 %). Proporcia zastúpenia pacientov s MGAT bola v celom sledovanom období relatívne konštantná. V rokoch 1978–1989 bol výskyt mierne vyšší (7,4 %), v rokoch 1990–1999 a 2000–2015 sa pohyboval na úrovni 5,5, resp. 5,7 % (tab. 2). Najvyšší výskyt MG od roku 1978 sme zaznamenali v roku 2015 – 124 pacientov. Z nich sme MGAT diagnostikovali u šiestich pacientov (4,9 %). MGAT sa podľa literárnych údajov vyskytuje rovnako často u oboch pohlaví [11]. V našom súbore prevažuje výskyt MGAT u žien: 77 žien, 46 mužov (1,7 : 1). Rozdielne zastúpenie výskytu MGAT u mužov a žien v našom súbore nedokážeme plauzibilne interpretovať. Podľa literárnych údajov sa MGAT najčastejšie vyskytuje po 40. roku života [11]. Výsledky z nášho registra tieto pozorovania podporujú. Do veku 40 rokov sa MGAT v našom súbore manifestovala len u 22 pacientov (17,9 %). Medzi 40. a 70. rokom života sme zaznamenali maximum výskytu MGAT – vznikla u 86 pacientov (59,9 %). Po 70. roku života je výskyt MGAT menej častý, v našom súbore sme ju diagnostikovali u 14 pacientov (11,4 %). Klinicky sa MGAT v SR manifestuje najčastejšie generalizovanými myastenickými príznakmi u 49 pacientov (39,8 %), čo je v súlade

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 552– 559

s literárnymi údajmi [20,21]. Okulárnou symptomatikou sa MGAT iniciálne manifestovala u 39 pacientov (31,7 %). V ďalšom priebehu sa u 28 pacientov pridružili iné myastenické príznaky. Lokalizovanú okulárnu formu MGAT sme zaznamenali u 11 pacientov (8,9 %), čo koreluje s literárnymi údajmi [22,23]. U každého pacienta s potvrdenou MG, vrátane okulárnej formy, je nutné realizovať CT mediastina s kontrastnou látkou na vylúčenie tymómu. Asociácia MGAT s inými autoimunitnými ochoreniami je častá. U žien sa často vyskytuje kombinácia s autoimunitnými ochoreniami štítnej žľazy. Charakteristická, i keď zriedkavá, je asociácia tymómu, MG a polymyozitídy. U našich pacientov s MGAT sme túto kombináciu ochorení zaznamenali päťkrát. Dvaja z týchto pacientov mali pridruženú aj myokarditídu [24]. MGAT býva asociovaná aj s hematologickými ochoreniami – najčastejšie s anémiou typu „pure red cell aplasia“ [25]. Metódy diagnostiky MG v rámci MGAT sa nelíšia od diagnostiky ostatných foriem MG: detailná anamnéza, objektívne neurologické a myologické vyšetrenie vrátane špeciﬁckých testov na MG, reparačný farmakologický test, elektrofyziologické vyšetrenia (repetitívna stimulácia, SFEMG), stanovenie titra autoprotilátok proti AChR a MuSK v sére [20,21,26,27]. V diagnostike tymómu je metódou voľby CT mediastina s kontrastnou látkou [28]. MR hrudníka je tiež vysoko senzitívnou metódou, zatiaľ sa využíva najmä v špeciﬁckých prípadoch: alergia na jódovú kontrastnú látku, tyreotoxikóza, nejasný nález na CT neumožňujúci odlíšiť hyperpláziu týmusu od tymómu [28]. Vzhľadom na slabšiu dostupnosť a dlhšie čakacie lehoty sa MR hrudníka využíva v SR pri diagnostike tymómu len výnimočne. U pacientov s MGAT sa zisťujú viaceré druhy cirkulujúcich protilátok s rôznym imunopatogenetickým významom: autoprotilátky proti AChR, proti titínu a ryanodínovému receptoru [7]. Epiteliálne bunky tymómov sú schopné exprimovať epitopy skrížene reagujúce s vyššie uvedenými proteínmi svalových buniek [7,8]. V spolupráci s kostimulačnými molekulami prezentujú epiteliálne bunky fragmenty týchto proteínov líniám nezrelých T-lymfocytov prítomných v tymóme, čo facilituje intratymickú imunizáciu [7]. Imunopatogeneticky najvýznamnejšie sú protilátky proti AChR. Podľa početných štúdií sa vyskytujú u 99–100 % pacientov s MGAT [1,2,6–8]. V literatúre bolo

popísaných len niekoľko prípadov AChR séronegatívnej MGAT [29]. V našom súbore sme zaznamenali len jedného pacienta so séronegatívnou MGAT. Anti-MuSK protilátky sa pri MGAT nevyskytujú. Liečbu MGAT možno rozdeliť na liečbu samotnej MG a liečbu tymómu. V rámci liečby MGAT je indikovaná ako metóda prvej voľby kombinovaná imunosupresívna liečba, vrátane okulárnych foriem, pre vysoké riziko progresie a generalizácie myasténie [20,21]. Pri hyperakútnych primomanifestáciách MG je obvykle potrebné kombinovať intenzívnu imunosupresívnu liečbu s jednou z foriem intervenčnej imunoterapie (plazmaferéza, IVIg) [20,21]. Pri akútnych exacerbáciách pristupujeme k zvýšeniu dávok imunosupresív a inhibítora acetylcholínesterázy. Pri ťažších exacerbáciách MGAT indikujeme aj veľkoobjemové plazmaferézy [20,21]. V prípade hroziacich a rozvinutých myastenických kríz je metódou voľby IVIg v dávkovaní 0,4 g/kg/deň po dobu päť dní [1,20,21]. Chirurgické odstránenie tymómu je indikované až vtedy, keď sa imunosupresívnou liečbou, prípadne ďalšou imunoterapiou (plazmaferézy, IVIg), docieli adekvátne zlepšenie MG [30,31]. Cieľom je farmakologická remisia alebo výrazné zlepšenie klinického stavu. V 70. rokoch 20. storočia, pred érou imunosupresívnej liečby, pacienti dostávali predoperačne len inhibítor acetylcholínesterázy. Z tohto obdobia sme u šiestich našich pacientov zaznamenali vznik posttymektomických myastenických kríz. Z prognostického hľadiska je tiež dôležité, aby časový interval medzi vznikom MGAT, ordináciou imunosupresívnej liečby a tymektómiou nebol zbytočne dlhý [32]. V niektorých prípadoch býva diagnostikovaný ako prvý tymóm, bez známok MG, ktorá sa manifestuje až po určitom časovom odstupe od tymektómie [33,34]. Príčinou tohto javu je skutočnosť, že sa na imunopatogenéze MGAT okrem týmusových autoimunitných mechanizmov zúčastňujú v rozhodujúcej miere extratýmusové autoimunitné mechanizmy [1,2]. V našom súbore sme zaznamenali 10 pa cientov so vznikom MGAT až po určitom časovom odstupe od tymektómie indikovanej pre tymóm. Pri liečbe tymómu je metódou voľby tymektómia [30,35,36]. Cieľom chirurgickej liečby je dosiahnuť čo možno najväčšiu extenzivitu výkonu pri čo možno najmenšej invazivite a riziku komplikácií. Tradičným a stále najčastejšie používaným prístupom

557

MYASTÉNIA GRAVIS ASOCIOVANÁ S TYMÓMOM  SÚBOR PACIENTOV V SLOVENSKEJ REPUBLIKE 1978 2015

k tymómom je sternotómia [36–38]. Podľa veľkosti nádoru možno zvoliť parciálnu alebo totálnu sternotómiu [36–38]. U väčšiny nádorov postačuje parciálna sternotómia, ktorá je spojená s menšou bolestivosťou a nižším percentom komplikácií [37,38]. Chirurgický postup spočíva v odstránení nielen tymómu, ale aj celého týmusu a relevantného mediastinálneho tukovo-lymfatického tkaniva [37,38]. V poslednom období sa dostávajú do popredia miniinvazívne metódy tymektómie pri non-tymomatóznej aj tymomatóznej MG [39]. Väčšina z množstva miniinvazívnych prístupov k tymektómii (transcervikálne, infrasternálne, jednostranné či obojstranné torakoskopické vrátane robotických) má svoje obmedzenia a napriek proklamovaným výsledkom treba k nim najmä z hľadiska extenzivity pristupovať s určitou rezervovanosťou [39]. Najsľubnejšou z miniinvazívnych techník je Zielińskeho miniinvazívna tymektómia (maximálna miniinvazívna tymektómia; MMIT), ktorá využíva kombinovaný torakoskopický, transcervikálny a subxifoidálny prístup s dvojitou trakciou sterna, čím umožňuje dodržanie princípu maximálnej extenzivity tymektómie [40,41]. Obmedzenie pre MMIT predstavuje tymóm väčších rozmerov (viac ako 6 cm) a pokročilejší staging tymómu [39–41]. Túto operačnú techniku používajú naši spolupracovníci na Klinike hrudnej chirurgie SZU a UN Bratislava [41]. U tymómov s vyšším stagingom riadi liečbu onkológ. U malígnych tymómov je indikovaná rádioterapia, pri diseminácii a metastázach aj chemoterapia. Prognóza u väčšiny našich pa cientov s MGAT je priaznivá. Prognózu najviac determinujú závažnosť MG, včasné určenie diagnózy MG, včasná ordinácia adekvátnej imunoterapie, biologické vlastnosti tymómu a komorbidita. U 78 pacientov (63,4 %) sme imunoterapiou a chirurgickou liečbou dosiahli remisiu alebo výrazné zlepšenie MGAT. Ťažkosti spôsobujú dve skupiny pacientov s MGAT. Prvú skupinu tvoria pacienti s vysoko malígnym tymómom. Šiesti z nich zomreli na disemináciu tymómu, pričom štyria z nich mali MG v remisii. Druhú skupinu tvoria pacienti s opakovanými exacerbáciami MG, ktoré sú v posledných rokoch zvládnuteľné ordináciou intervenčnej imunoterapie (plazmaferéza, IVIg) a kombinovanej imunosupresie. Dovoľujeme si zdôrazniť, že za posledných 20 rokov v SR žiadny pacient s MGAT nezomrel v priamej príčinnej súvislosti na MG.

558

Záver Počas sledovaného obdobia (1978–2015) sme MGAT diagnostikovali u 123 (5,9 %) z celkového počtu 2 074 pacientov s MG. Prekvapujúco sme zaznamenali vyšší výskyt MGAT u žien v pomere 1,7 : 1 (77 žien, 46 mužov). Najčastejším iniciálnym prejavom MGAT je generalizovaná myastenická symptomatika u 49 pacientov (39,8 %). Okulárna symptomatika bola prvým príznakom MGAT u 39 pacientov (31,7 %), u väčšiny z nich došlo neskôr ku generalizácii MG. Preto je u každého pacienta s MG, vrátane okulárnych foriem, nutné realizovať CT mediastina s kontrastnou látkou, prípadne MR hrudníka. U 10 pacientov (8,1 %) bol ako prvý diagnostikovaný tymóm. U týchto pacientov vznikli príznaky MG v rôznom časovom odstupe po tymektómii, čo svedčí pre rozhodujúci význam extratýmusových mechanizmov v imunopatogenéze MGAT. Preto je potrebné pacientov s tymómom dispenzarizovať na pracovisku hrudnej chirurgie a pamätať na možnosť vzniku MGAT aj po rokoch po odstránení tymómu. MGAT je v takmer 100 % AChR séropozitívna forma. Negatívny titer autoprotilátok proti AChR sme zaznamenali len u jedného pacienta. Protilátky proti MuSK sa pri MGAT nevyskytujú. Vzhľadom na závažnosť MG je v úvode liečby MGAT indikovaná kombinovaná imunosupresívna liečba prednizónom (≥ 1 mg/kg/deň) a azatioprínom (2–3 mg/kg/deň) a symptomatická liečba inhibitorom acetylcholínesterázy. Pri hyperakútnych primomanifestáciách MG, ťažších exacerbáciách MG, hroziacich a rozvinutých myastenických krízach ordinujeme okrem intenzívnej kombinovanej imunosupresívnej liečby aj intervenčnú imunoterapiu (plazmaferéza, IVIg). Pri hroziacich a rozvinutých myastenických krízach preferujeme s výbornými výsledkami IVIg. U všetkých tymómov bez ohľadu na staging je indikovaná tymektómia. Ak sa jedná o malígny tymóm, ďalšiu liečbu (rádioterapia, chemoterapia) riadi onkológ podľa stupňa malignity a invazivity tymómu. Prognóza u väčšiny našich pacientov s MGAT je priaznivá. Prognózu najviac determinujú závažnosť MG, včasné určenie dia gnózy MG, včasná ordinácia adekvátnej liečby, biologické vlastnosti tymómu a komorbidita.

Literatúra 1. Špalek P, Schnorrer M, Krajč T. Imunopatogenéza paraneoplastickej myasténie gravis asociovanej s tymómom. Neurológia 2010;5(1):7– 11. 2. Evoli A, Minisci C, Di Schino C, et al. Thymoma in patients with MG: characteristics and long-term outcome. Neurology 2002;59(12):1844– 50.

3. Marx A, Pfister F, Schalke B, et al. The different roles of the thymus in the pathogenesis of the various myasthenia gravis subtypes. Autoim munity Reviews 2013;12(9):875– 84. doi: 10.1016/ j.autrev.2013.03.007. 4. Špalek P. Tymómy a paraneoplastická imunita. Cesk Slov Neur N 2002;65/ 98(3):367– 73. 5. McCombe P, Meenakshi R, Henderson R, et al. A case series of patients with autoimmune myasthenia gravis in association with invasive thymoma. J Clin Neuromusc Dis 2016;17(3):129– 34. doi: 10.1097/ CND.0000000000000 101. 6. Hohlfeld R, Wekerle H, Marx A. Immunopthogenesis of myasthenia gravis. In: Engel AG. Myasthenia gravis and other myasthenic disorders. Ney York. Oxford University Press 2012: 70– 4. 7. Romi F. Thymoma in myasthenia gravis: from diagnosis to treatment. Autoimmune Dis 2011;2011:474512. doi: 10.4061/ 2011/ 474512. 8. Marx A, Kirchner T, Hoppe F. Proteins with epitopes of the acetylcholine receptor in epithelial cell cultures of thymomas in myasthenia gravis. Am J Pathol 1989;134(4):865– 77. 9. Romi F, Bo L, Skeie GO, et al. Titin and ryanodine receptor epitopes are expressed in cortical thymoma along with costimulatory molecules. J Neuroimmunol 2002;128(1– 2):82– 9. 10. Špalek P. Myasthenia gravis – register a epidemiológia na Slovensku. Diagnostický význam stapediovej reflexometrie. Analýza účinnosti imunologických foriem liečby. Kandidátska dizertačná práca. Bratislava: LF Univerzity Komenského 1983. 11. Masaoka A, Yamakawa Y, Niwa H, et al. Extended thymectomy for myasthenia gravis patients: a 20-year review. Ann Thorac Surg 1996;62(3):853– 9. 12. Mao ZF, Mo XA, Qin C, et al. Incidence of thymoma in myasthenia gravis: a systematic review. J Clin Neurol 2012;8(3):161– 9. doi: 10.3988/ jcn.2012.8.3.161. 13. Papatestas AE, Genkins G, Kornfeld P, et al. Effects of thymectomy in myasthenia gravis. Ann Surg 1987;206(1):79– 88. 14. Maggi G, Casadio C, Cavallo A, et al. Thymectomy in myasthenia gravis. Results of 662 cases operated upon in 15 years. Eur J Cardiothorac Surg 1989;3(6):504– 9. 15. Oosterhuis HJ. The natural course of myasthenia gravis: a long term follow up study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989;52(10):1121– 7. 16. Budde JM, Morris CD, Gal AA, et al. Predictors of outcome in thymectomy for myasthenia gravis. Ann Thorac Surg 2001;72(1):197– 202. 17. de Per rot M, Liu J, Bril V, et al. Prognostic signifi cance of thymomas in patients with myasthenia gravis. Ann Thorac Surg 2002;74(5):1658– 62. 18. Yasukawa Y, Yoshikawa H, Iwasa K, et al. Comparative study of pre-operative thymic imaging and pathology in patients with myasthenia gravis. J Clin Neurosci 2004;11(6):610– 3. 19. Kim HK, Park MS, Choi YS, et al. Neurologic outcomes of thymectomy in myasthenia gravis: comparative analysis of the effect of thymoma. J Thorac Cardiovasc Surg 2007;34(3):601– 7. 20. Tsinzerling N, Lefvert AK, Matell G, et al. Myasthenia gravis: a long term follow-up study of Swedish patients with specific reference to thymic histology. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007;78(10):1109– 12. 21. Špalek P, Schnorrer M, Krajč T. Diagnostika a liečba paraneoplastickej myasténie gravis asociovanej s tymómom. Neurológia 2010;5(2):79– 85. 22. Murai H, Masuda M, Utsugisawa K, et al. Clinical features and treatment status of adult myasthenia gravis in Japan. Clin Exper Neuroimm 2014;5:84– 9. 23. Romi F, Gilhus NE, Varhaug JE, et al. Disease severity and outcome in thymoma myasthenia gravis: a long term observation study. Eur J Neurol 2003;10(6): 701– 6.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 552– 559

MYASTÉNIA GRAVIS ASOCIOVANÁ S TYMÓMOM  SÚBOR PACIENTOV V SLOVENSKEJ REPUBLIKE 1978 2015

24. Kondo Y, Monden Y. Thymoma and myasthenia gravis: a clinical study of 1089 patients from Japan. Ann Thorac Surg 2005;79(1):535– 40. 25. Špalek P, Schnorrer M, Cibulčík F. Kombinovaný výskyt akútnej myasténie gravis a akútnej polymyozitídy u troch pacientov, u dvoch v asociácii s tymómom. Rozhl Chir 2000;79:468– 70. 26. Špalek P. Thymomy, myasthenia gravis a autoimunitní onemocnění – pohled klinika. In: Piťha J, ed. Myasthenia gravis a ostatní poruchy nervosvalového přenosu. Praha, Maxdorf Jesenius 2010:236– 54. 27. Witoonpanich R, Dejthevaporn C, Sriphrapradang A, et al. Electrophysiological and immunological study in myasthenia gravis: diagnostic sensitivity and correlation. Clin Neurophysiol 2011;122(9):1873– 7. doi: 10.1016/ j. clinph.2011.02.026. 28. Zisimopoulou P, Brenner T, Trakas N, et al. Serological dia gnostics in myasthenia gravis based on novel assays and recently identified antigens. Autoimmun Rev 2013;12(9):924– 30. doi: 10.1016/ j.autrev.2013.03. 002.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 552– 559

29. Priola AM, Priola SM. Imaging of thymus in myasthenia gravis: From thymic hyperplasia to thymic tumor. Clin Radiol 2014;69(5):e230– 45. doi: 10.1016/ j. crad.2014.01.005. 30. Rigamonti A, Lauria G, Piamarta F, et al. Thymoma-associated myasthenia gravis without acetylcholine receptor antibodies. J Neurol Sci 2011;302(1– 2):112– 3. doi: 10.1016/ j.jns.2010.12.013. 31. Schnorrer M jr, Spalek P, Belacek J, et al. Thymom und Myasthenia gravis. Viszeralchirurgie 1998;33:171– 4. 32. Piťha J. Myasthenia gravis. Med Praxi 2015;12(3):121– 5. 33. Schnorrer M jr, Hraška V, Špalek P, et al. Stanovenie významu prognostických faktorov pri chirurgickej liečbe myasténie gravis. Rozhl Chir 1999;78:223– 7. 34. Špalek P. Vznik myasthenie gravis po tymektómii pre tymóm. Rozhl Chir 1995;74:100– 2. 35. Piťha J, Schutzner J, Šmat V. Manifestace myasthenia gravis po exstirpaci thymomu thotakotomií. Rozhl Chir 1998;77(6):241– 4. 36. Lindenmann J, Fink-Neuboeck N, Pichler M, et al. Stage-based treatment for thymoma in due to consi-

deration of thymectomy: a single-center experience and comparison with the literature. World J Surg Oncol 2015;303(13):1186. doi: 10.1186/ s12957-015-0718-z. 37. Schutzner J. Surgical therapy of thymomas. Sborn Lék 1999;100(1):27– 31. 38. Schutzner J. Tvrdoň J. Chirurgická léčba tymomu. In: Schutzner J, Šmat V, eds. Myasthenia gravis. Komplexní pojetí a chirurgická léčba. Praha: Galén 2005:63– 71. 39. Schnorrer M jr, Špalek P, Hraška V, et al. Parciálna mediálna sternotómia v chirurgickej liečbe myasthenia gravis. Lek Obz 1998;47(11– 12):311– 3. 40. Krajč T, Špalek P, Lučenič M, et al. Tymómy a ich miniinvazívna chirurgická liečba. Onkológia 2011;6(6):339– 43. 41. Zielinski M, Kuzdzal J, Szlubowski A, et al. Transcervical-subxiphoid-videothoracoscopic „maximal“ thymectomy – operative technique and early results. Ann Thorac Surg 2004;78(2):404– 9. 42. Krajč T, Špalek P, Janík M, et al. Transcervikálna – subxifoidálna – bilaterálna VATS „maximálna“ tymektómia pre myasténiu alebo tymóm – iniciálne skúsenosti. Neurológia 2011;6(1):24– 30.

559

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

Bezpečnost karotického stentingu – srovnání protekčních systémů Safety of Carotid Stenting – a Comparison of Protection Systems Souhrn Cíl: Porovnat účinnost a bezpečnost distálního protekčního zařízení (Filtr) s proximální protekcí (Mo.Ma systém) během karotického stentingu (KAS) a potvrdit či vyvrátit nižší výskyt mikroembolizací při použití Mo.Ma systému. Určit efekt mikroembolizací na kognitivní funkce. Metodika: Padesát šest pacientů bylo randomizováno do dvou skupin dle použité protekce (skupina Filtr vs. Mo.Ma). Všichni pacienti podstoupili magnetickou rezonanci (MR) mozku před výkonem a po něm. Třicet dva pacientů podstoupilo revidovaný Adenbrookský kognitivní test (ACE-R) před a měsíc po výkonu. Dále byl sledován výskyt 30denní mortality a morbidity. Výsledky: Nové ischemické léze po KAS byly nalezeny celkem u 32,14 % pacientů (n = 18). Ve skupině Filtr (n = 37) u 32,43 % pacientů (n = 12), ve skupině Mo.Ma (n = 19) u 31,58 % (n = 6; p = 0,4741). Pouze 38,89 % lézí bylo lokalizováno čistě v povodí intervenované tepny, ve skupině Filtr 16,67 % (p = 0,006), ve skupině Mo.Ma 83,33 % (p = 0,037). Signifikantní pokles v ACE-R testu byl zaznamenán jednou. Závěr: Nové ischemické léze po KAS jsme našli v obou sledovaných skupinách, předpokládaný nižší výskyt ve skupině Mo.Ma se nepotvrdil. Ve skupině Filtr bylo signifikantně více lézí lokalizováno mimo povodí intervenované tepny nebo ve více povodích současně. Ve skupině Mo.Ma bylo signifikantně více nových lézí v povodí intervenované tepny. Negativní vliv mikroembolizací na výsledek v ACE-R testech se nám nepodařilo prokázat.

Abstract Aim: To compare safety and efficacy of distal protection devices (filters) and the proximal protection device (Mo.Ma system) during carotid artery stenting (CAS) and to prove or reject lower incidence of new microembolic lesions with Mo.Ma protection. To determine the impact of microembolic lesions after CAS on cognitive functions. Methods: Fifty-six patients were randomized into two groups according to the cerebral protection used (Filter vs. Mo.Ma group). All patients underwent brain magnetic resonance imaging (MRI) before and after stenting. Thirty-two patients were tested before and 30 days after stenting with Adenbrook Cognitive Examination revised (ACE-R) tests. Results: 32.14% (n = 18) of all patients had new ischemic lesions on MRI after CAS, 32.43% (n = 12) of the Filter group patients (n = 37) and 31.58% (n = 6) of the Mo.Ma group patients (n = 19). Only 38.89% of all new ischemic lesions were located solely in the territory of the treated artery, 16.67% in the Filter group (p = 0.006) and 83.33% in the Mo.Ma group (p = 0.037). Significant decline in ACE-R test was found in one patient only. Conclusion: New ischemic lesions after CAS were present on MRI in both groups with no significant difference. Significantly more lesions were located outside the territory of the treated artery in the Filter group and inside the territory in the Mo.Ma group. We did not prove negative impact of new lesions on the ACE-R tests results.

O. Pavlík1, D. Václavík1, D. Kučera2, J. Návratová3, G. Solná1, M. Rabasová4 1

Vzdělávací a výzkumný institut Agel, Neurologické oddělení, Vítkovická nemocnice a.s., Ostrava 2 Vaskulární centrum, Vítkovická nemocnice a.s., Ostrava 3 Radiologické oddělení, Vítkovická nemocnice a.s., Ostrava 4 Katedra matematiky a deskriptivní geometrie, VŠB – Technická univerzita Ostrava

 MUDr. Ondřej Pavlík Vzdělávací a výzkumný institut Agel Neurologické oddělení Vítkovická nemocnice a.s. Zalužanského 1192/15 703 84 Ostrava e-mail: ondrej.pavlik@vtn.agel.cz Přijato k recenzi: 2. 5. 2016 Přijato do tisku: 13. 6. 2016

Klíčová slova stenóza karotidy – protekční zařízení – magnetická rezonance – kognitivní funkce

Key words carotid stenosis – embolic protection devices – magnetic resonance imaging – cognitive function

560

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 560– 565

BEZPEČNOST KAROTICKÉHO STENTINGU  SROVNÁNÍ PROTEKČNÍCH SYSTÉMŮ

Úvod

je košíček stažen z tepenného řečiště a vytažen i se zachyceným materiálem. Nevýhodou tohoto typu CPD je nutný průchod zařízení skrze stenózu tepny ještě před ošetřením stenózy a nedostatečné přiléhání košíčku ke stěně tepny, zejména v oblastech vinutí tepny. Druhou skupinou jsou proximální CPD. Od distálních protekcí se zásadně liší v tom, že při jejich použití nedochází k průchodu CPD skrze stenózu tepny. Jejich konstrukce i použití je složitější. Před vlastním stentingem se provede balónková okluze vnější a společné karotické tepny. Tím dojde k zastavení krevního toku v ACI a zavede se vlastní stent. Po výkonu je z ACI aspirována krev, dochází tedy přechodně k obrácení toku v ACI a odstranění embolického materiálu z intervenované tepny. Po vypuštění obturačních balónků je tok krve v tepnách obnoven. Podmínkou použití proximální protekce je dobrá neurologická tolerance

Karotický stenting (KAS) je uznávaná alternativní metoda v léčbě stenózy vnitřní karotické tepny (ACI) [1]. Počátky této metody se datují do roku 1980, kdy Kerber provedl první perkutánní transluminální angioplastiku k odstranění stenózy ACI [2]. Spolu s rozvojem této intervenční metody dochází současně i k rozvoji protekčních zařízení mozku (CPD), která chrání mozek před embolizací v průběhu stentingu. Již v roce 1983 popisují Vitek et al použití od stentu distálně umístěného balónu k ochraně mozku při výkonu [3]. První skupinou srovnávaných CPD jsou tzv. distální protekční systémy. Nejčastěji se jedná o košíček z porézního materiálu/síťky s otvory o velikosti řádově stovek mikrometrů. Košíček se rozvine v tepně nad místem výkonu a zachytává materiál, který se uvolnil během výkonu a putuje krevním řečištěm směrem do mozku. Po ukončení výkonu

Tab. 1. Základní charakteristiky souborů.

věk

Filtr

Mo.Ma

p hodnota

65,8 ± 6,1

66,5 ± 7,4

0,87

pohlaví (muži)

75,68 %

78,95 %

0,78

hypertenze

84,00 %

89,00 %

0,57

diabetes mellitus

24,00 %

32,00 %

0,56

renální insuﬁcience

5,41 %

5,26 %

0,98

kouření

70,00 %

63,00 %

0,59

ﬁbrilace síní

3,00 %

5,00 %

0,63

ischemická choroba srdeční

32,00 %

21,00 %

0,37

městnavé srdeční selhání

5,00 %

0,00 %

0,30

ischemická choroba dolních končetin

30,00 %

37,00 %

0,59

cévní mozková příhoda

35,00 %

32,00 %

0,79

tranzitorní ischemická ataka

24,00 %

32,00 %

0,56

amaurosis fugax

3,00 %

5,00 %

0,63

strana karotické stenózy (vpravo)

62,00 %

52,63 %

0,49

symptomatická stenóza

43,00 %

42,00 %

0,94

NIHSS před výkonem

0,5 ± 1,2

0,7 ± 2,3

0,51

mRS před výkonem

1,4 ± 1

1,5 ± 0,1

0,65

antiagregace – trombex

100,00 %

nelze

antiagregace – ASA

97,00 %

84,00 %

0,07

antiagregace – dipyridamol + ASA

0,00 %

5,00 %

0,16

antikoagulace (nadroparine)

3,00 %

11,00 %

0,22

odstup MR po výkonu (hod)

23,7 ± 12,2

27,9 ± 17,8

0,22

renální insuﬁcience – sérová hladina kreatininu > 120 μmol/l, NIHSS – National Institute of Health Stroke Scale, mRS – modiﬁkovaná Rankinova škála, MR – magnetická rezonance.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 560– 565

okluze společné karotické tepny v průběhu výkonu. Použití CPD během KAS významně snižuje riziko kombinované 30denní mortality a morbidity ve srovnání s nechráněným stentingem [4]. Nicméně je známo, že i při nekomplikovaném průběhu KAS lze po výkonu zachytit na magnetické rezonanci (MR) mozku nové asymptomatické ložiskové změny odpovídající nově vzniklým ischemiím [5,6]. Jejich výskyt po KAS se dle jednotlivých studií různí – od 17,3 % [7] po 73 % [8] a vyskytují se po stentingu s protekcí i bez ní [8]. CPD významně snižují výskyt těchto nových ischemických lézí [9]. Příčinou nových ischemických lézí po KAS se nejčastěji uvádí mikroembolizace [5,6,10]. Při monitorování mikroembolických signálů (MES) transkraniálním dopplerovským vyšetřením během KAS lze dle Schmidta et al zjistit záchyt MES v průběhu celého výkonu, od umístění CPD, dosažení stenózy, zavedení stentu, roztažení stentu až po stažení protekčního zařízení [11]. Zdá se, že zásadní roli pro počet nových ischemií na MR po KAS má vedle použití CPD i pokles krevního tlaku v průběhu výkonu či po výkonu, kdy dochází ke snížení schopnosti cirkulace vymýt mikroemboly z mozkové cirkulace a vzniká více nových ischemických lézí než po výkonech bez poklesu tlaku [10]. Ačkoliv je výskyt těchto nových ischemických lézí po KAS vysoký, zůstávají v naprosté většině asymptomatické [5,6]. Efekt KAS na kognitivní funkce je stále nejasný [12,13]. V různých studiích a jejich metaanalýzách lze najít údaje o zlepšení i zhoršení kognitivních funkcí po KAS [12,13] a není možné z nich stanovit jednoznačný závěr. Za příčinu zhoršení kognitivního výkonu se považují mikroembolizace a hypoperfuze mozku během výkonu. Předpokladem pro zlepšení kognitivního výkonu je odstranění chronické hypoperfuze při stenóze ACI [14]. Bohužel většina studií zabývajících se bezpečností KAS sleduje pouze výskyt klasické kombinované mortality a morbidity. Kognitivní deﬁcit nemusí být – zejména tam, kde není pacient sledován neurologem – považován za neurologický deﬁcit a nemusí být po výkonu vůbec odhalen. Kognitivní testy by měly patřit mezi běžně sledované parametry po revaskularizačních výkonech obecně [12].

Metodika Studie byla koncipována jako srovnávací, prospektivní, randomizovaná, monocent-

561

BEZPEČNOST KAROTICKÉHO STENTINGU  SROVNÁNÍ PROTEKČNÍCH SYSTÉMŮ

rická. V letech 2012–2015 jsme randomizovali a sledovali ve Vítkovické nemocnici v Ostravě pacienty, kteří byli indikační komisí složené z angiologa, cévního chirurga a neurologa indikováni ke karotickému stentingu. Indikační kritéria KAS se řídila aktuálními doporučeními American Stroke Association [15]. Vyloučeni byli pacienti s kontraindikací k provedení MR, kontraindikací k použití systému Mo.Ma (nevhodné anatomické podmínky k umístění systému, těžké aterosklerotické postižení společné či zevní karotické tepny, nemožnost femorálního přístupu, těžký neurologický deﬁcit znemožňující kontakt s pacientem). Pacienti vhodní pro použití obou protekčních metod byli konsekventně randomizováni do dvou skupin 1 : 1. Skupina první byla stentována s protekcí distální (skupina Filtr), skupina druhá s protekcí proximální (skupina Mo.Ma). Pacienti udělovali informovaný souhlas se zařazením do studie. Studie byla provedena v souladu s Helsinskou deklarací z roku 1975, revidovanou v letech 2004 a 2008 a byla schválena lokální etickou komisí Vítkovické nemocnice, a.s. Pa cienti byli před výkonem vyšetřeni neurologem, zhodnoceni pomocí NIHSS škály (National Institutes of Healt Stroke Scale), modiﬁkované Rankinovy škály (mRS). Zhodnocení NIHSS a mRS bylo provedeno ještě v den propuštění pacienta ze zařízení a měsíc po výkonu. U pacientů jsme zaznamenávali výskyt sledovaných onemocnění (tab. 1).

Cíl studie Vzhledem k principu obou protekčních zařízení jsme předpokládali, že výskyt nových ischemických lézí bude nižší ve skupině Mo.Ma. Dalším předpokladem bylo, že vícečetné mikroembolizace vznikající po výkonu mohou způsobovat v časovém odstupu zhoršení kognitivních funkcí. Jako primární cíle byly zvoleny výskyt nových ischemických lézí na MR mozku po výkonu a pokles výkonu v Adenbrookském kognitivním testu. Mezi další sledované cíle patřily počet a distribuce dle povodí u nových ischemických lézí na MR mozku, výskyt cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, infarktu myokardu a úmrtí do 30 dní od výkonu.

Karotický stenting Před výkonem užívalo 100 % pacientů 75 mg clopidogrelu denně, v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (93 %), dipyridamolem

562

(2 %) a nadroparinem (5 %). Na výkonech se podílelo celkem pět angiologů a intervenčních radiologů. Použity byly stenty Precise (Cordis, Fremont, CA, USA), Cristallo ideale (Invatec, Brescia, Itálie), Wallstent (Boston Scientific, Boston, MA, USA) a Xact (Abbott Vascular, Santa Clara, CA, USA). Z distálních protekcí byly použity filtry FilterWire EZ (97 %, Boston Scientific, Boston, MA, USA) a Emboshield (3 %, Abbott Vascular, Santa Clara, CA, USA). Jako proximální protekce byl použit systém Mo.Ma (Invatec, Brescia, Itálie). Po výkonu byli pacienti sledováni 24 hod na neurologické jednotce intenzivní péče, kde byl monitorován neurologický status a vitální funkce. Sledován byl i výskyt poklesu krevního tlaku (TK) po výkonu. Jako významný pokles bylo hodnoceno snížení TK do 60 min po výkonu o 30 mm Hg systolického tlaku proti TK měřenému před výkonem.

Zobrazovací metody Ke zjištění počtu, charakteru a distribuce nových lézí na mozku po KAS jsme použili MR vyšetření mozku. Všichni pacienti podstoupili MR mozku den před výkonem a 1–3 dny po výkonu. Vyšetření bylo provedeno na přístroji Philips Achieva 1,5 T (Eindhoven, Nizozemí). K identiﬁkaci nově vzniklých ložisek byly použity difuzně vážené obrazy (DWI), vč. Apparent Dif fusion Coef ficient (ADC) map, T1 a T2 vážené sekvence, Fluid Atenuated Inversion Recovery (FLAIR) sekvence v axiálních řezech o tloušťce 5 mm. Nová ischemická léze byla deﬁnována jako nově vzniklá hyperintenzita v DWI obrazech (hypointenzita v ADC mapě), která nebyla zachycena na MR vyšetření před výkonem. Sledovaná distribuce nových ischemických změn byla hodnocena do čtyř kategorií (povodí intervenované tepny, kontralaterální povodí, vertebrobazilární (VB) povodí, více povodí současně). Snímky byly hodnoceny radiologem a neurologem, kteří byli zaslepeni vůči použitým metodám protekce.

Kognitivní testy K průkazu vlivu mikroembolizací na kognitivní funkce pa cientů jsme zvolili Adenbrookský kognitivní test (Adenbrook Cognitive Examination Revised; ACE-R). Pacienti absolvovali ACE-R test těsně před výkonem. Test byl prováděn klinickou logopedkou s dlouhodobou zkušeností v testování kognitivních funkcí, která byla zaslepena vůči

randomizovaným skupinám. ACE-R test se opakoval po měsíci od KAS. Jako předlohu k hodnocení výkonu v ACE-R testu jsme použili původní tabulky dle Mioshiho et al [16]. Za normální kognitivní výkon byl považován výsledek 89–100 bodů. Přísnější hranice demence v ACE-R testu je 88 bodů (senzitivita 94 %, speciﬁta 89 %), mírnější kritérium demence je hranice 82 bodů (senzitivita 84 %, speciﬁta 100 %) [17]. Primárním cílem byl zvolen pokles v kontrolním ACE-R pod hodnotu 88 bodů při normálním kognitivním výkonu.

Statistická zpracování Srovnání rozdílů ve skupinách bylo provedeno pomocí Mannova-Whitneyova testu u spojitých proměnných a pomocí χ2 testu u dichotomických proměnných. K ověření hlavní hypotézy jsme použili test homogenity dvou binomických rozdělení, u ostatních hypotéz Waldův test. Statistické výpočty byly provedeny s využitím programů SPSS (Chicago, IL, USA) a Microsoft Excel (Redmont, WA, USA). Za hladinu významnosti bylo považováno p = 0,05.

Výsledky Celkem bylo randomizováno 77 pacientů do dvou skupin. Z toho bylo 21 pacientů z různých důvodů dodatečně po randomizaci vyřazeno (nedodržení protokolu MR, kontraindikace KAS či MR zjištěné po randomizaci, technické problémy s MR atd.), což způsobilo asymetrii skupin. Výkon podstoupilo celkem 56 pacientů, z toho 37 ve skupině Filtr a 19 ve skupině Mo.Ma. Průměrný věk pacientů ve studii byl 66,1 ± 6,6 let (nejmladšímu bylo 54 let, nejstaršímu 82 let), převažovali muži nad ženami (43 vs. 13) a asymptomatické stenózy nad symptomatickými (32 vs. 24). Základní charakteristiky souborů jsou srovnány v tab. 1. U všech pacientů jsme provedli MR mozku před výkonem a průměrně 25,2 ± 14,5 hod po výkonu. Nové ischemické léze na MR mozku po výkonu jsme našli celkem u 32,14 % případů (n = 18), ve skupině Filtr v 32,43 % případů (n = 12), ve skupině Mo.Ma v 31,58 % případů (n = 6) (tab. 2). Ze všech nových ischemických ložisek (n = 18) se pouze 38,89 % (n = 7) nacházelo čistě v povodí intervenované tepny, zbylé léze byly distribuovány v 16,67 % (n = 3) kontralaterálně, v 5,56 % (n = 1) ve VB povodí a v 38,89 % (n = 7) ve více povodích současně (tab. 3). Ve skupině Filtr bylo signiﬁkantně více nových ischemií nalezeno mimo řečiště interve-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 560– 565

BEZPEČNOST KAROTICKÉHO STENTINGU  SROVNÁNÍ PROTEKČNÍCH SYSTÉMŮ

ke zhoršení v ACE-R testu pouze u jedné pacientky, nicméně výsledek zůstal nadále v mezích normálních hodnot a nebyl pro nás signiﬁkantní.

Tab. 2. Výskyt nových ischemických lézí po výkonu. Skupina

Nové ischemie po výkonu

Filtr, n = 37

n = 12

32,43 %

Mo.Ma, n = 19

n=6

31,58 %

Diskuze

všechny, n = 56

n = 18

32,14 %

Na rozdíl od podstudie International Carotid Stenting Study (ICSS), kde byl záchyt nových lézí po stentingu symptomatických stenóz ACI na MR mozku u 68 % pacientů [8], jsme zaznamenali podstatně lepší výsledky v účinnosti protekčních systémů. Záchyt nových lézí po výkonu na MR byl v našem souboru u 32,14 % pacientů celkem, ve skupině symptomatických stenóz u 38 % pacientů. Tento rozdíl může souviset s v dnešní době rutin ním používáním protekčních systémů u všech pacientů, což nebylo pro ICSS pravidlem. Ačkoliv je náš soubor pacientů malý, ve studii PROFI [18], jejíž výsledky byly publikovány v průběhu naší studie, bylo na souboru 62 pacientů prokázáno, že protekční zařízení Mo.Ma významně snižuje vznik nových ischemií na MR po KAS. V našem souboru byly výsledky v obou skupinách téměř shodné. Významné rozdíly jsme zaznamenali v distribuci nových ischemických ložisek. Ve skupině Filtr bylo významně více nových ischemií nalezeno mimo povodí intervenované tepny, nebo ve více povodích současně (83,3 %; p = 0,006). Toto pozorování svědčí pro vznik embolizací z aortálního oblouku při zavádění nebo stahování protekčního zařízení. Dle Schmidta et al vznikají MES v průběhu celého výkonu při použití filtrů (zavádění a umístění protekce, průchod stenózou, stenting, dilatace, stažení protekce) [11]. Ve skupině Mo.Ma se navzdory tomu nové ischemie distribuovaly převážně jen v povodí intervenované tepny (83 %; p = 0,037). Za kritické situace lze považovat zejména zavádění a stahování Mo.Ma systému ze společné a zevní karotické tepny. Mo.Ma systém je objemnější a méně flexibilní CPD. Tento názor potvrzují i výsledky Schmidta et al, kteří prokázali významnou redukci MES při použití systému Mo.Ma při průchodu stenózou, zavedení stentu a dilataci stentu [11]. Ve fázích zavedení a stažení Mo.Ma systému byl počet MES srovnatelný s protekcí filtrem. Častým průvodním jevem KAS je hemodynamická deprese [19], kdy dochází k hemodynamicky významným bradykardiím a poklesům krevního tlaku, které mohou vyžadovat i nutnost korekce. Dle podstudie ICSS se na vzniku nových ischemických lézí podílí právě hypotenze, která snižuje schop-

Tab. 3. Vaskulární teritoria nových ischemických lézí. Intervenovaná tepna

n=7

38,89 %

Kontralaterální tepna

n=3

16,67 %

Vertebrobazilární povodí

n=1

5,56 %

Více povodí současně

n=7

38,89 %

Tab. 4. Vaskulární teritoria nových ischemických lézí ve skupinách.

Mo.Ma Intervenovaná tepna

Kontralaterální tepna

Filtr 83,33 % p = 0,037

16,67 % p = 0,006

25,00 %

Vertebrobazilární povodí

8,33 %

Více povodí současně

50,00 %

16,67 %

nované tepny či současně ve více povodích (n = 10; 83,33 %) než čistě v povodí intervenované tepny (n = 2; 16,67 %; p = 0,006). Ve skupině Mo.Ma byla signiﬁkantní většina nových ischemií nalezena v povodí intervenované tepny (n = 5; 83,33 %; p = 0,037) (tab. 4). Počet nových ischemických lézí u jednotlivých pacientů se mezi skupinami významně nelišil. Ve skupině Filtr bylo na MR mozku po výkonu nalezeno průměrně 3,42 ± 2,5 nových ischemických lézí, ve skupině Mo.Ma 2,5 ± 2,1 (p = 0,82). Nenalezli jsme ani významný rozdíl mezi počtem nových ischemií po výkonu mezi skupinami asymptomatických a symptomatických stenóz, ve skupině asymptomatických stenóz byl průměrný počet nových ischemií 2,89 ± 2,6, ve skupině symptomatických stenóz 3,33 ± 2,2 (p = 0,5158). U 53 našich pacientů jsme zaznamenali TK před výkonem, ihned po výkonu, 1 a 6 hod po výkonu. Jeden z našich sekundárních cílů byl pokles TK v systole v čase 60 min po výkonu minimálně o 30 mm Hg nezávisle na

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 560– 565

počátečním TK před výkonem. Takto deﬁnovaný pokles TK jsme zaznamenali celkem u 68 % (n = 36) pacientů. Nicméně výskyt nových ischemických lézí ve skupině s poklesem TK o 30 mm Hg a bez poklesu se signiﬁkantně nelišil (p = 0,596). V našem souboru byla 24hod mortalita a morbidita nulová, jednou jsme zaznamenali tranzitorní ischemickou ataku, která do ukončení výkonu na intervenčním sále odezněla. Ve 30 dnech od výkonu jsme zaznamenali výskyt dvou cévních mozkových příhod, první ve skupině Filtr, druhá ve skupině Mo.Ma, oba pacienti byli indikováni pro symptomatickou stenózu. U 32 pacientů byl proveden ACE-R test před výkonem a v odstupu průměrně 33,63 ± 9,39 dne od výkonu. V ACE-R testech jsme zaznamenali zhoršení u tří pacientů (o 1, 2 a 4 body), stejný výsledek také u tří pacientů, kdežto zlepšení u 26 pacientů (průměrně o 4,88 ± 3,27 bodu; p = 0,0001). Ve skupině pacientů, kde se vyskytly nové ischemické léze na MR po výkonu, došlo

563

BEZPEČNOST KAROTICKÉHO STENTINGU  SROVNÁNÍ PROTEKČNÍCH SYSTÉMŮ

nost krevní cirkulace vymýt emboly z mozkových cév a potencuje tak vznik nových ischemií po výkonu [10]. V našem souboru splnilo výše uvedená kritéria pro pokles TK po výkonu celkem 68 % pacientů, nicméně výskyt nových ischemických lézí v této skupině nebyl významně vyšší než ve skupině bez poklesu TK. Pokud jsme stanovili arbitrární hranici hypotenze na hodnoty TK 100/60 mm Hg a nižší s výskytem do 60 min po výkonu a porovnali je se skupinou pacientů, kde byly hodnoty ve stejný čas vyšší než 100/60 mm Hg, došli jsme k závěru, že výskyt nových ischemií je signiﬁkantně vyšší ve skupině s takto deﬁnovanou hypotenzí (p = 0,041). Tento závěr podporuje teorii, že se pokles tlaku po KAS může významně podílet na vývoji nových ischemických změn. Ve skupině Filtr jsme zaznamenali signifikantně více poklesů TK po výkonu jak o 30 m m Hg proti tlaku před výkonem (p = 0,001), tak pod arbitrární hranici 100/60 mm Hg (p = 0,021). Pravděpodobně se jedná o chybu malých čísel, jelikož výběr protekčního systému by nijak kardiovaskulární systém ovlivňovat neměl. Při hodnocení kognitivních funkcí u pacientů po KAS jsme na rozdíl od našeho předpokladu zaznamenali zlepšení v ACE-R testu, a to u statisticky významné většiny. Ve vlastní skupině pacientů, kteří měli po výkonu na MR mozku nové ischemické léze, jsme nezaznamenali jediné signifikantní zhoršení. Interpretace výsledků ACE-R testů mohou být různé. Zlepšení kognitivního výkonu u většiny pacientů je možno přisuzovat zlepšení mozkové perfuze po odstranění karotické stenózy [14], nicméně je také možno považovat tyto testy za nespecifické pro nově vzniklé ischemické léze [20].

564

Závěr Na souboru našich pacientů se nepodařilo prokázat redukci nových ischemických ložisek na MR mozku po KAS při použití proximálního protekčního zařízení Mo.Ma vůči distální protekci ﬁltrem. Stejně jako se nepodařilo prokázat negativní vliv mikroembolizací na kognitivní funkce pacientů.

Literatura 1. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, et al. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: a Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association. Stroke 2015;46(4):e87–9. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.008661. 2. Stankovic G, Liistro F, Moshiri S, et al. Carotid artery stenting in the first 100 consecutive patients: results and follow-up. Heart 2002,88(4):381–6. 3. Vitek JJ, Al-Mubarak N, Iyer SS, et al. Carotid artery stent placement with distal balloon protection: technical considerations. Am J Neuroradiol 2005; 26(4):854–61. 4. Kastrup A, Groschel K, Krapf H, et al. Early outcome of crotid angioplasty and stenting with and without cerebral protection devices: a systematic review of the literature. Stroke 2003;34(3):813–9. 5. Jaeger HJ, Mathias KD, Hauth E, et al. Cerebral ischemia detected with diffusion-weighted MR imaging after stent implantation in the carotid artery. Am J Neuroradiol 2002;23(2):200–7. 6. Bijuklic K, Wandler A, Tubler T, et al. Impact of asymptomatic cerebral lesions in diffusion-weighted magnetic resonance imaging after carotid artery stenting. JACC Cardiovasc Interv 2013;6(4):394–8. doi: 10.1016/j.jcin.2012.10.019. 7. Pinero P, González A, Mayol A, et al. Silent ischemia after neuroprotected percutaneous carotid stenting: a diffusion-weighted MRI study. Am J Neuroradiol 2006;27(6):1338–45. 8. Bonati LH, Jongen ML, Haller S, et al. New ischaemic brain lesions on MRI after stenting or endarterectomy for symptomatic carotid stenosis: a substudy of the International Carotid Stenting Study (ICSS). Lancet Neurol 2010;9(4):353–62. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70057-0. 9. Schnaudigel S, Groschel K, Pilgram MS, et al. New Brain Lesions After Carotid Stenting Versus Carotid Endarterectomy: a Systematic Review of the Literature. Stroke 2008;39(6):1911–9. doi: 10.1161/STROKEAHA.107.500603. 10. Altinbas A, Algra A, Bonati LH, J et al. Periprocedural Hemodynamic Depression Is Associated With a Higher Number of New Ischemic Brain Lesions After Stenting in the In-

ternational Carotid Stenting Study – MRI Substudy. Stroke 2013;45(1):146–51. doi: 10.1161/STROKEAHA.113.003397. 11. Schmidt A, Diederich KW, Scheiert S, et al. Effect of two different neuroprotection systems on microembolization during carotid artery stenting. J Am Coll Cardiol 2004;44(10):1966–9. 12. Paraskevas KI, Lazaridis C, Andrews CM, et al. Comparison of Cognitive Function after Carotid Artery Stenting versus Carotid Endarterectomy. Eur J Vasc Endovasc Surg 2014;47(3):221–31. doi: 10.1016/j.ejvs.2013.11.006. 13. Rando DE, Caso PV, Leys D, et al. The role of carotid artery stent ing and carotid endarterectomy in cog nitive performance: a systematic review. Stroke 2008;39(11):3116–27. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.518357. 14. Lal BK. Cognitive function after carotid artery revascularization. Vascular Endovasc Surg 2007;41(1):5–13. 15. Brott TG, Halperin JL, Abbara S, et al. 2011 ASA/ / ACCF/ AHA/ AANN/ AANS/ ACR/ ASNR/ CNS/ SAIP/ SCA I/SIR/SNIS/SVM/SVS Guideline on the Management of Patients With Extracranial Carotid and Vertebral Artery Disease: a Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and the American Stroke Association, American Association of Neuroscience Nurses, American Association of Neurological Surgeons, American College of Radiology, American Society of Neuroradiology, Congress of Neurological Surgeons, Society of Atherosclerosis Imaging and Prevention, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of Interventional Radiology, Society of NeuroInterventional Surgery, Society for Vascular Medicine, and Society for Vascular Surgery. Circulation 2011;124(4):e54–130. doi: 10.1161/CIR.0b013e31820d8c98. 16. Mioshi, E, Dawson K, Mitchel J, et al. The Addenbrooke‘s Cognitive Examination Revised (ACE-R): a brief cognitive test battery for dementi screening. Int J Geriatr Psychiatry 2006;21(11):1078–85. 17. Raisová M, Kopeček M, Řípová D, et al. Addenbrookský kognitivní test a jeho možnosti použití v lékařské praxi. Psychiatrie 2011;15(3):145–50. 18. Bijuklic K, Wandler A, Hazizi F, et al. The PROFI study (Prevention of Cerebral Embolization by Proximal Balloon Occlusion Compared to Filter Protection During Carotid Artery Stenting): a prospective study. J Am Coll Cardiol 2012;59(15):1383–9. doi: 10.1016/j.jacc.2011.11.035. 19. Qureshi AI, Luft AR, Sharma M, et al. Frequency and determinants of postprocedural hemodynamic instability after carotid angioplasty and stenting. Stroke 1999;30(10):2086–93. 20. Sylivris S, Levi C, Matalanis G, et al. Pattern and significance of cerebral microemboli during coronary artery bypass grafting. Ann Thor Surg 1998;66(5):1674– 8.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 560– 565

KOMENTÁŘ K ČLÁNKU PAVLÍK ET AL

Komentář k článku Pavlík et al

Bezpečnost karotického stentingu – srovnání protekčních systémů Léčba stenóz karotického bulbu je stále žhavé téma jak pro cévní chirurgy, tak pro endovaskulární specialisty. Svědčí o tom množství studií, které probíhají a které se připravují. Autoři článku se zabývají problematikou účinnosti protekčních zařízení při karotickém stentování a hodnotí ji na podkladě nově vzniklých ischemických lézí patrných na DWI obrazech magnetické rezonance (MR). Tento zájem není ve světě ojedinělý a v odborné literatuře lze najít desítky článků na obdobné téma, především o vzniku ischemických lézí po karotickém stentování a karotické endarterektomii. Ve všech studiích byly zaznamenány nově vzniklé asymptomatické léze při obou intervencích, vyšší výskyt byl vše obecně v souborech stentovaných pacientů. Každý, kdo provádí karotické intervence, však ví, že právě tato problematika není tak jednoduchá, jak je v mnohých publikacích napsáno. Na vzniku nových lézí se nepodílí jen nedokonalost protekčních zařízení ve svém principu či designu, ale léze

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 560– 565

mohou vzniknout, a jistě vznikají, během mnoha kroků samotné intervence. Léze mohou vzniknout během zavádění katétru do karotidy, při manipulaci s katétrem a vodičem, často v obtížném aterosklerotickém terénu oblouku aorty, to vše může uvolnit drobné emboly a způsobit ischemii. Taktéž špatně propláchnutý diagnostický či vodicí katétr s malými tromby či bublinkami vzduchu může způsobit drobné hyperintenzní léze na DWI obrazech. Podobně jako průchod ﬁltru přes stenózu s měkkým plátem, zavedení stentu, dodilatace stentu balónkem, to všechno jsou rizikové kroky celé procedury. Hodnocení nových lézí způsobem „počet před vs počet po“ tak není ideální a neříká nic o rizikovosti jednotlivých kroků vůči sobě navzájem. Není známo, zda více nových lézí vznikne při neopatrné manipulaci s katétrem v odstupu karotidy či při dodilataci stentu. Je evidentní, že takové hodnocení by vyžadovalo sérii MR vyšetření po každém kroku intervence, což je jistě velmi obtížně proveditelné. Snad v budoucnu ta-

 doc. MUDr. František Charvát, Ph.D., EBIR Neurochirurgická a neuroonkologická klinika 1. LF UK a ÚVN – VFN Praha e-mail: frantisek.charvat@uvn.cz

kové rozlišení bude možné na multifunkčním sálu s angiolinkou a MR přístrojem. Snaha o získání nových poznatků v této problematice stále vede i v České republice k vytváření nových grantových studií, které se touto problematikou podrobně zabývají. Vzhledem k tomu, že porovnání proximálního a distálního protekčního zařízení nemělo žádný statistický význam, osobně se domnívám, že je vhodnější používat mnohem jednodušší distální protekční zařízení a zároveň se pečlivě věnovat všem rizikovým krokům, které přináší implantace stentu do bulbu karotidy.

565

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

Průkaz boreliové DNA u pacientů s neuroboreliózou Detection of Spirochetal DNA from Patients with Neuroborreliosis Souhrn Cíl: Ověření významu průkazu DNA Borrelia burgdorferi sensu lato u nervových forem lymeské boreliózy. Soubor a metodika: Bylo vyšetřeno 71 hospitalizovaných pacientů s prokázanou neuroboreliózou. Polymerázová řetězová reakce (PCR) byla vyšetřována paralelně v plazmě, moči a mozkomíšním moku před léčbou a po léčbě a dále po třech a šesti měsících v plazmě a moči. DNA byla izolována pomocí QIAamp DNA Mini Kitu. PCR probíhala jako dvoustupňová amplifikace (nested PCR). Každý bio logický materiál byl testován paralelně pomocí pěti amplifikačních systémů: dva primery byly specifické pro plazmidové geny kódující OspA a OspC protein a tři pro chromozomální geny kódující 16S rDNA, ﬂagelin a p66 protein. Výsledky: Z celkového počtu 71 pacientů byla alespoň v jedné tělní tekutině prokázána DNA před léčbou u 51 (71,8 %). Po léčbě byla DNA detekována u 25 pacientů (35,2 %). Po třech měsících pozitivita přetrvávala nadále u 19 (26,8 %) a po šesti měsících u pěti (7 %) nemocných. Nejvíce pozitivních výsledků bylo dosaženo pro 16S rDNA systém, o něco nižší citlivost byla zachycena s primery pro OspA, OspC a ﬂagelin, nejnižší vykazoval p66 systém. Závěr: Boreliová DNA byla prokázána nejčastěji v mozkomíšním moku, méně v moči a nejmenší záchyt byl v plazmě. Pozitivita PCR během sledovaného období klesala postupně, u části pacientů byl test pozitivní ještě po šesti měsících. Z důvodu zlepšení diagnostické senzitivity lze doporučit paralelní vyšetření minimálně dvou cílových sekvencí. Na základě uvedených skutečností lze vyšetření DNA použít pouze jako doplňující test za předpokladu správné klinické interpretace jeho výsledků.

Abstract Aim: To assess the importance of Borrelia burgdorferi sensu lato DNA verification in neuroborreliosis. Material and methods: Seventy-one hospitalized patients with clinically and laboratory-confirmed neuroborreliosis were included. PCR of plasma, urine and CSF was performed in parallel before and after the treatment, and after 3 and 6 months for plasma and urine. DNA was isolated using the QIAamp DNA Mini Kit, PCR was arranged as a two-step amplification (nested PCR). Each sample was examined by the five amplification systems in parallel: two were targeted at plasmide genes encoding OspA and OspC proteins and three at genes for 16S rDNA, flagellin and p66 protein. Results: Of all 71 patients, the specific DNA was found in 51 cases (71.8%) before treatment. After the treatment, the DNA was proven in 25 patients (35.2%). PCR positivity persisted in 19 (26.8%) after three months and still in five (7%) patients after six months. The highest frequency of PCR-positive results was obtained by the 16S rDNA system, slightly lower sensitivity was achieved with the OspA, OspC and flagellin primers and the lowest frequency of positives was in the p66 target. Conclusion: Borrelial DNA was most frequently found in CSF, less frequently in urine and the lowest number of positive results were in plasma. PCR positivity decreased gradually during the observation period, the test was still positive in some patients after six months. It is possible to recommend testing with a minimum of two target sequences to improve diagnostic sensitivity. Our results suggest that the PCR testing should only be used in neuroborreliosis as an supplementary diagnostic method and subject to correct clinical interpretation.

D. Pícha, L. Moravcová, D. Smíšková Klinika infekčních nemocí 2. LF UK a Nemocnice Na Bulovce, Praha

 doc. MUDr. Dušan Pícha, CSc. Klinika infekčních nemocí 2. LF UK a Nemocnice Na Bulovce Budínova 2 180 81 Praha e-mail: dusan.picha@bulovka.cz Přijato k recenzi: 17. 3. 2016 Přijato do tisku: 22. 4. 2016

Klíčová slova neuroborelióza – nested PCR – plazma – mozkomíšní mok – moč

Key words neuroborreliosis – nested PCR – plasma – cerebrospinal ﬂuid – urine

Práce byla podpořena granty IGA NR8293, NT13467.

566

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 566–571

PRŮKAZ BORELIOVÉ DNA U PACIENTŮ S NEUROBORELIÓZOU

Úvod Lymeská borelióza (LB) je onemocnění, které má řadu nervových projevů. Již delší dobu je známo, že obrana organizmu proti jejímu vyvolavateli spirochétě Borrelia burgdorferi sensu lato je často málo intenzivní a vykazuje řadu odchylek proti jiným bakteriálním infekcím. Vzhledem k tomuto faktu je diagnostika boreliózy v některých případech obtížná. Infekce probíhá nejprve lokálně v kůži, po generalizaci může vyvolat multiorgánové postižení zejména nervového a kloubního systému. Klinický obraz není s výjimkou některých kožních forem většinou patognomický. Patogeneze neuroboreliózy (NB) není dosud plně objasněna. Diagnostika LB je založena především na klinických příznacích, které by měly být podpořeny laboratorním vyšetřením [1]. Nejrozšířenější metodou je stanovení speciﬁckých protilátek, které je zapotřebí konﬁrmovat western blottingem [2]. Avšak i přes neustálé zdokonalování metod průkazu protilátek zůstává jejich hlavním

handicapem poměrně nízká specifita, i když senzitivita zejména v pozdních stadiích zpravidla převyšuje 90 % [3]. Přímý průkaz borelií kultivací z biologických tekutin je pomalý, finančně náročný a má malou citlivost. Proto není vhodný k rutinnímu vyšetřování [4]. Další používanou technikou na přímý průkaz borelií je elektronová mikroskopie, v našich podmínkách zavedená zejména zásluhou referenční laboratoře pro LB v Praze. Jedná se o metodu relativně nákladnou, a tedy vhodnou pro speciální účely. Podstatnou slabinou je její nízká senzitivita, která má stejnou příčinu jako u kultivace [5,6]. Průkaz specifické DNA pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) je metoda vhodná zejména pro diagnostiku mikroorganizmů, které se obtížně kultivují. PCR byla úspěšně použita na průkaz celé řady bakteriálních patogenů v biologických vzorcích [7], vč. Borrelia burgdorferi sensu lato [8,9]. Metodou PCR byla boreliová DNA detekována v kožních biopsiích, v krvi, v mozkomíšním

moku, synoviální tekutině a moči. Většímu klinickému rozšíření PCR brání především nízká diagnostická citlivost. Úspěšnost průkazu DNA borelií závisí na mnoha faktorech, jako je výběr biologického materiálu, izolace DNA, volba cílové sekvence, vlastní postup PCR. Dalším neméně důležitým problémem omezujícím zvýšení senzitivity PCR je fakt, že spirochéta se nachází v tělních tekutinách pouze přechodně a ve velmi nízké koncentraci. I přes uvedené problémy se v současné době jeví metody průkazu DNA spirochéty jako jedno z mála dostupných řešení rozvoje přímé laboratorní diagnostiky boreliové infekce. Problematikou průkazu DNA spirochéty v biologických tekutinách jsme se zabývali již dříve [10,11]. V předkládané studii jsme testovali pět ampliﬁkačních nested PCR systémů. Sledovali jsme citlivost a dynamiku PCR vyšetření v mozkomíšním moku, plazmě a moči u pacientů s NB a její klinické využití.

Soubor pacientů a metodika Soubor pacientů Tab. 1. Složení souboru podle neurologické diagnózy. Diagnóza

Počet pacientů

meningoradikulitida (Bannwarthův syndrom)

meningoneuritida (paréza n. VII)

chronická polyradikulopatie

meningitida serózní

subakutní encefalitida, encefalopatie

vícečetná akutní mononeuritida (s meningitidou i bez ní)

akutní encefalitida

chronická encefalitida

chronická recidivující periferní neuritida

celkem

Tab. 2. Složení souboru podle zastoupení jednotlivých neurologických postižení1. Neurologický nález

Počet pacientů

smíšená periferní léze akutní (Bannwarthův syndrom)

periferní paréza n. VII

vícečetná monoparéza

smíšená periferní léze subakutní a chronická

kognitivní deﬁcit, smíšený centrální nález, smíšené celkové symptomy subjektivní

normální nález (meningitida)

celkem

Uvedeno dominující nervové postižení.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 566–571

Ve studii bylo sledováno 71 hospitalizovaných pacientů s nervovými formami LB. NB byla diagnostikována na základě recentní neurologické symp tomatiky a přítomnosti specifických protilátek v mozkomíšním moku prokázaných pomocí intratékální syntézy. Přehled typů nervového postižení a zastoupení jednotlivých neurologických nálezů uvádí tab. 1 a 2. Většinu postižených tvořili pacienti s časnou NB v počtu 54, 17 nemocných mělo chronické projevy infekce (trvání klinických projevů bylo delší než šest měsíců). Pacienti byli vyšetřeni klinicky i laboratorně před zahájením terapie, po ukončení léčby a v odstupu tří a šest měsíců. Intratékální syntéza specifických protilátek (pozitivní protilátkový index; AI) byla prokázána pomocí AI u 49 nemocných, v 18 případech byly specifické protilátky nalezeny pouze v mozkomíšním moku. U čtyř pa cientů byla prokázána boreliová DNA v mozkomíšním moku bez současného průkazu specifických protilátek. Všichni pacienti byli hospitalizováni a léčeni antibiotiky, jejichž volba a délka podávání závisela na ošetřujícím lékaři. Stanovení specifických protilátek bylo prováděno komerční soupravou ELISA-Viditest anti-borrelia recombinant IgG VlsE/IgM (VIDIA s.r.o., ČR) Výsledky byly konfirmovány Western blottingem (Blot-Line Borrelia HGAIgM/HGAIgG TestLine, Clinical diagnostic s.r.o., ČR).

567

PRŮKAZ BORELIOVÉ DNA U PACIENTŮ S NEUROBORELIÓZOU

Protilátkový index (AI) byl počítán programem VidiTab (Vidia s.r.o., ČR). AI je poměr koncentrace specifických antiboreliových protilátek v likvoru a séru ve vztahu ke stavu hematolikvorové bariéry a koncentraci celkových imunoglobulinů v likvoru a séru. Hodnota indexu AI ≥ 1,5 ukazovala na intratékální syntézu speciﬁckých protilátek.

DNA izolace Na izolaci DNA z biologického materiálu byl použit QIAamp DNA Mini Kit (QIAGEN GmbH, Německo) s mírnou modiﬁkací. Na rozdíl od výrobce byl zpracováván větší objem výchozího materiálu určeného na izolaci DNA: 0,5 ml plazmy, 1 ml mozkomíšního moku a 15 ml moče. Čerstvě odebraný biologický materiál byl centrifugován (5 000 g/10 min), supernatant odstraněn a sediment rozsuspendován v 180 μl ATL pufru. Další kroky izolace již probíhaly podle postupu doporučeného výrobcem.

Primery Každý biologický materiál byl testován na pět primerů (East Port s.r.o, ČR), dva pro plazmidové geny kódující OspA a OspC protein a tři pro chromozomální geny kódující 16S rDNA, ﬂagelin a p66 protein. Na výběr oligonukleotidových primerů byla použita databáze www.ncbi.nlm.nih.gov.

Nested PCR Na stanovení DNA byla použita in house nested PCR. Amplifikační i technické podmínky všech pěti systémů byly stejné. Objem reakční směsi byl 20 μl. Podmínky amplifikace první reakce: 14 min 92 °C (posílená denaturace a aktivace polymerázy), následuje devět cyklů, při kterých denaturace probíhala při 92 °C (30 s), přihybridizování primerů začínalo při teplotě 59 °C a teplota postupně klesala po každém cyklu o 1 °C až na 51 °C (30 s). Syntéza nově tvořeného vlákna probíhala při 72 °C (30 s). Poté následovalo 50 cyklů vlastní PCR, která se skládala z denaturace vzorků 92 °C (20 s), přihybridizování primerů při 50 °C (20 s), a syntézy nově tvořeného vlákna při 72 °C (20 s). Podmínky amplifikace druhé reakce byly identické, pouze počet cyklů byl snížen na 35. Uvedená amplifikace probíhala v iCycleru (BIO-RAD, USA) [8].

Výsledky V tab. 3 a grafu 1 jsou uvedeny výsledky stanovení specifické DNA v jednotlivých biologických tekutinách. Před léčbou byly současně vyšetřovány mozkomíšní mok, plazma a moč. Ze 71 pacientů byla alespoň v jednom vzorku DNA spirochéty prokázána na začátku léčby u 51 (71,8 %) nemocných. Záchytnost PCR vyšetření byla v mozkomíšním moku a moči prakticky stejná, mozkomíšní mok byl pozitivní 32krát (42,3 %), moč 29krát (40,8 %). Citlivost PCR vyšetření v plazmě byla nižší. DNA spirochéty se podařilo prokázat pouze 17krát (23,9 %). V průběhu dalšího sledování už byla testována jenom plazma a moč. Po léčbě se DNA spirochéty podařilo prokázat u třetiny pacientů (25 pacientů, 35,2 %, 17krát v moči, 15krát v plazmě) po třech měsících PCR pozitivita přetrvávala u 19 pacientů (26,8 %, 10krát v moči, 12krát v plazmě). Po šesti měsících byla specifická DNA nalezena jen u pěti nemocných (7 %, pětkrát v moči a jedenkrát v plazmě). Všech pět pacientů vykazovalo PCR pozitivitu po celou dobu sledování. Pokud vyhodnotíme výsledky PCR před léčbou, tak 27 (38 %) pacientů bylo pozitivních v jedné biologické tekutině, 16 (22,5 %) ve dvou a osm (11,3 %) ve všech třech biologických tekutinách. U tří pacientů byla nalezena PCR pozitivita až po terapii. Všechna PCR vyšetření byla prováděna paralelně na pět cílových sekvencí. Před léčbou bylo nejvíce pozitivních vzorků (49) dosaženo s primerem specifickým pro 16S rDNA, o něco nižší byl počet pozitivních vzorků při použití primerů pro flagelin (25), OspA (27) a OspC (19). Nejnižší počet pozitivních amplifikací byl zachycen s primerem pro p66 protein (4). Primer 16S rDNA měl vyšší záchytnost ve srovnání s ostatními primery i v dalším sledovaném období. V grafu 2 jsou shrnuty informace o diagnostické senzitivitě metody PCR ve vztahu k počtu paralelně vyšetřených PCR amplifikací (s různými cíli). Při použití jednoho primeru bylo zachyceno 30 pozitivních pacientů, diagnostická senzitivita byla 42,2 %. Se dvěma primery bylo diagnostikováno 41 pacientů (57,7 %) a se třemi primery bylo zachyceno 48 (67,6 %) nemocných. Použitím čtyř a pěti primerů se počet pozitivit již významně nezvýšil (69, resp. 71,8 %).

Analýza amplifikované DNA DNA byla elektroforeticky rozdělena na 3% agarózovém gelu obarveném etidium bromidem a vizualizována v UV světle.

568

Diskuze K hlavním cílům studie patřilo testování metody PCR s ohledem na senzitivitu zvolených

primerů. Dále byla v popředí zájmu délka vylučování specifické DNA po antibiotické terapii a otestování funkčnosti vybraných primerů. Laboratorní diagnostika LB je stále založena na průkazu specifických protilátek. Ty se obvykle dají prokázat již za 3–4 týdny od začátku infekce [7], ale včasná antibiotická terapie může protilátkovou odpověď potlačit. Nespornou výhodou protilátkové diagnostiky je vysoká senzitivita, která zejména v pozdějších a hlavně chronických stadiích infekce přesahuje 90 %. Nevýhodou sérologických testů je nutnost jejich konfirmace pomocí western blottingu a v neposlední řadě fakt, že průkaz protilátek není totožný s průkazem infekce. Z tohoto důvodu je stále aktuální potřeba přímého průkazu infekce u LB. Hlavní příčinou, která komplikuje situaci, je nízká koncentrace spirochét v krvi i v dalších tělních tekutinách. Tato skutečnost vylučuje použití mikroskopických a kultivačních technik v široké klinické praxi. Z tohoto důvodu zbývá jako prakticky jediná možnost přímého průkazu spirochéty stanovení specifické DNA pomocí PCR. Opakované studie [8,12,13] i naše zkušenosti [10,11] ukázaly, že PCR amplifikace části genomu Borrelia burgdorferi sensu lato je potenciálně vhodná metoda pro průkaz boreliové infekce (zejména při absenci protilátkové odpovědi), klinická aplikace však skýtá některá úskalí. V prvé řadě se jedná o rizika vyplývající z metodiky samotné – možnost falešně negativních a pozitivních reakcí. Tento problém lze řešit pouze informovaností klinických pracovníků a v případě diskrepance vyšetření opakovat. Senzitivitu metody PCR zvyšuje paralelní amplifikace různých cílových sekvencí z jednoho vzorku. Protože koncentrace spirochét v tělních tekutinách je nízká, je tento fakt zdrojem dalších komplikací. K průkazu DNA je nutno použít dostatečně citlivé varianty PCR (v našem případě nested-PCR). Na druhou stranu se tím však zvyšuje riziko falešně pozitivních reakcí. Pro diagnostiku infekce pomocí specifické DNA je nutno vzít v úvahu další okruh problémů. Přestože je průkaz DNA patogenu považován obecně za přímý průkaz infekce, neplatí to v každém ohledu. Pokud je metodika využívána k diagnostice infekcí, které jsou typické vysokou koncentrací infekčního agens v organizmu nebo ložisku, platí většinou, že po eradikaci infekce dochází k rychlé negativizaci testu (např. u hnisavých meningitid v mozkomíšním moku apod.). U spirochétové infekce je známo, že koncentrace bakterií klesá jen velmi zvolna, což má za ná-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 566–571

PRŮKAZ BORELIOVÉ DNA U PACIENTŮ S NEUROBORELIÓZOU

Tab. 3. Průkaz specifické DNA v průběhu sledování. Mozkomíšní mok (PCR+)

Počet pacientů Před léčbou

Plazma (PCR+)

Moč (PCR+)

Kombinace1

Počet pozitivních pacientů

24 M+U8 M+P4 P+U4 M+P+U8

51 (71,8 %)

25 (35,2 %)

19 (26, 8%)

5 (7 %)

po léčbě 71 po 3 měsících 65 po 6 měsících 59 1 PCR pozitivita ve více biologických tekutinách. M – mozkomíšní mok, P – plazma, U – moč.

30 NB plazma NB moč

počet PCR pozitivních vzorků

21 20 17 15 15 12 10 10

1 0 před léčbou

po léčbě

po 3 měsících

po 6 měsících

Graf 1. Dynamika PCR vyšetření v moči a plazmě u pacientů s neuroboreliózou (NB). sledek pomalou úpravu klinického nálezu a ještě pomalejší uvolňování boreliové DNA z organizmu. Při ověřování funkčnosti jednotlivých primerů je z dosažených výsledků patrné, že DNA spirochéty se nám podařilo prokázat

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 566–571

u všech testovaných nervových forem LB. V období před léčbou byla pozitivita PCR u pacientů s NB vysoká (71,8 %). Tato dosažená citlivost testované metodiky PCR byla vyšší ve srovnání s jinými publikovanými studiemi, kdy je senzitivita v akutní fázi nejčas-

těji udávána v rozmezí 30–50 % [4]. Je však třeba vzít v úvahu, že bylo současně testováno více tělních tekutin a vyšetření PCR bylo prováděno paralelně s pěti primery. Takové uspořádání pokusu lze pro finanční i pracovní náročnost použít prakticky pouze v experimentální studii. Díky tomu ale byl prokázán jasný pokles PCR pozitivity na konci léčby. Tato skutečnost zřejmě souvisí s baktericidním efektem léčby. Pozornost si také nepochybně zasluhují pozitivní výsledky vyšetření DNA s odstupem tří a šesti měsíců po ukončení léčby. Přestože samotný průkaz DNA borelií v klinických vzorcích neumožňuje rozlišení, zda nalezená DNA pochází ze živé nebo mrtvé spirochéty [14], lze s ohledem na jednoznačně příznivý klinický vývoj (do ukončeného 6. měsíce po terapii nebyl zachycen žádný klinicky zjistitelný relaps) předpokládat, že se alespoň u většiny sledovaných jednalo o DNA z mrtvých borelií. Také v pokusech na experimentálně infikovaných opicích a myších, které byly léčeny antibiotiky, bylo prokázáno, že DNA Borrelia burgdorferi může přetrvávat ve tkáních i týdny po antibiotické terapii [15,16]. Tento fakt podporují i výsledky našich předchozích studií [10,11]. Jednoznačné vysvětlení nelze v současné době podat. Lze se jenom domnívat, že dlouhodobé vylučování specifické DNA je způsobeno buď postupným uvolňováním DNA z tkání, nebo postupnou likvidací spirochét imunitním aparátem. Posledně jmenovanou skutečnost lze klást do souvislosti s opako-

569

PRŮKAZ BORELIOVÉ DNA U PACIENTŮ S NEUROBORELIÓZOU

570

50 počet pozitivních pacientů

vaným nálezem morfologicky změněných forem borelií tzv. L-forem, což je reverzibilní varianta, která vzniká spontánně vlivem nepříznivých podmínek, a které byly prokázány opakovaně ve tkáních u dlouhodobě probíhající infekce nebo po antibiotické terapii. Bohužel na základě dosud publikovaných poznatků není možné v současné době připisovat patogenní roli morfologickým variantám borelií ani u typických forem LB, ani u chronických stadií [17]. Ve studii byly také hodnoceny výsledky ampliﬁkace s jednotlivými primery. Byly nalezeny rozdíly v četnosti pozitivity PCR vyšetření při použití jednotlivých primerů. Nejvyšší senzitivitu vykazovala sekvence pro 16S rDNA. Výsledky tak potvrzují známou skutečnost, že chromozomální geny bakterií jsou značně konzervativní, a proto primery od nich odvozené mají vyšší senzitivitu v PCR diagnostice v porovnání s primery odvozenými od plazmidových genů. Tato rozdílnost v senzitivitě může být dále způsobena variabilitou genů kódujících OspA i OspC protein, o nichž je známo, že se jejich nukleotidová sekvence u všech tří borelií patogenních pro člověka liší v 21–23 % [8,18]. Nejméně citlivý se jevil systém pro p66 protein. Zde byla zachycena pozitivita pouze čtyřikrát (dvakrát plazma, dvakrát moč). Vysoká senzitivita s primery pro p66 protein byla však nalezena u skupiny 30 pacientů s ECM, kde byli současně vyšetřovány také tři biologické vzorky (krev 16/30, moč 6/30, kožní biopsie 11/30) [19]. Samotná vysoká pozitivita PCR v kožních biopsiích nepřekvapuje, protože se jedná o materiál, o němž je všeobecně známo, že je zde průkaz boreliové DNA nejcitlivější. Na rozdíl od námi získaných výsledků byla ale v citované práci zjištěna vysoká senzitivita PCR v krvi (50 %). Vyšetření DNA v moči lze stále ještě považovat za nejednoznačné. Řada autorů [4,9] poukazuje na velmi nízkou citlivost vyšetření a zejména na přítomnost inhibitorů DNA polymerázy v moči. Existují však publikované studie [20,21] vč. našich [10,11], kde se podařilo metodiku dovést do klinicky velmi uspokojivých výsledků. V naší studii byl (v období před léčbou) záchyt pozitivních výsledků v moči (celkem 29 pacientů) zcela srovnatelný s vyšetřením PCR v mozkomíšním moku (32 pozitivních pacientů). Který ze vzorků je snadněji dostupný, je nasnadě. V souvislosti s řečeným je ale nutné si uvědomit, že naše laboratoř pracuje jako experimentální a DNA z každého vzorku moči byla izolována do jedné hod po odebrání.

48 (67,6 %)

49 (69 %)

51 (71,8 %)

41 (57,7 %)

30 (42,2 %)

0 1

počet primerů

Graf 2. Počet DNA pozitivních pacientů při paralelním vyšetření různým počtem primerů.

Závěr Na základě získaných výsledků lze stanovit jistá doporučení pro klinické vyšetřování. Předně se ve shodě s řadou dalších pracovišť domníváme, že stanovení specifické DNA není v současné době diagnostická metoda 1. linie. Tuto výsadu má vyšetření specifických protilátek – za podmínky, že klinický nález je kompatibilní s LB. O PCR vyšetření se dá uvažovat např. u chronických a klinicky nejednoznačných případů a spíše na specializovaných pracovištích. Nejvyšší profit lze při vyšetření DNA očekávat u mozkomíšního moku. Na vyšetření DNA v moči není dosud jednotný názor. Doporučujeme přenechat pracovištím s dostatkem vlastních zkušeností. Citlivost PCR v krvi (plazmě) je obecně nejnižší. Jak vyplývá z grafu 2, lze považovat za optimální použití tří dobře fungujících primerů. Pro klinickou praxi by bylo možné akceptovat i vyšetření dvou cílových sekvencí. Z námi použitých primerů se dají doporučit sekvence odvozené od chromozomálního genu kódujícího 16S rDNA nebo flagelin a sekvence odvozené od plazmidových genů kódujících OspA nebo OspC protein. Díky prokázané pomalé negativizaci PCR testu po léčbě nelze hodnotit efekt antibiotické léčby pomocí tohoto vyšetření minimálně po dobu 3–6 měsíců. Důrazně doporučujeme vyšetření provádět v renomovaných laboratořích, neboť z důvodu absence celostátního externího hodnocení

kvality metodik (zcela běžného u většiny jiných metod) jsou výsledky dosažené na různých pracovištích kriticky rozdílné. Proto nemůžeme doporučit zakládat diagnózu LB na základě jedné izolované pozitivity v PCR. PCR je bezesporu perspektivní metoda v diagnostice LB, zůstává však stále na hranici experimentálního použití.

Literatura 1. Dlouhý P, Honegr K, Krbková L, et al. Lymeská borrelióza – Doporučený postup v diagnostice, léčbě a prevenci. Klin Mikrobiol Inf Lék 2011;17(4):144– 53. 2. Ang CW, Notermans DW, Hommes M, et al. Large differences between test strategies for the detection of anti-Borrelia antibodies are revealed by comparing eight ELISAs and five immunoblots. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2011;30(8):1027– 32. doi: 10.1007/ s10096011-1157-6. 3. Steere AC, McHugh G, Damle N, et al. Prospective study of serologic tests for Lyme Disease. Clin Infect Dis 2008;47(2):188– 95. doi: 10.1086/ 589242. 4. Wilske B, Fingerle V, Schulte-Spechtel U. Microbiological and serological diagnosis of Lyme bor reliosis. FEMS Immunol Med Microbiol 2007;49(10):13– 21. 5. Hulínská D, Votýpka J, Vaňousová D, et al. Identification of Anaplasma phagocytophilum and Borrelia burgdorferi sensu lato in patients with erythema migrans. Folia Microbiol 2009;54(3):246– 56. doi: 10.1007/ s122230090039-0. 6. Berenová D, Krsek D, Šípová L, et al. Short-term stability of Borrelia garinii in cerebrospinal fluid. Folia Microbiol 2016;61(1):45– 50. doi: 10.1007/ s12223-015-0408-9. 7. Forbes BA. Introducing a molecular test into the clinical microbio logy laboratory: development, evaluation, and validation. Arch Pathol Lab Med 2003;127(9): 1106– 11. 8. Lebech AM. Polymerase chain reaction in diagnosis of Borrelia burgdorferi infections and strudies on taxonomic classification. APMIS Suppl 2002;105:1– 40.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 566–571

PRŮKAZ BORELIOVÉ DNA U PACIENTŮ S NEUROBORELIÓZOU

9. Nolte O. Nucleid acid amplification based diagnostic of Lyme (neuro-) borreliosis-lost in the jungle of methods, targets, and assays? Open Neurol J 2012;6:129– 39. doi: 10.2174/ 1874205X01206010129. 10. Pícha D, Moravcová L, Žďárský E, et al. PCR in lyme neuroboreliosis: a prospective study. Acta Neurol Scand 2005;112(5):287– 92. 11. Pícha D, Moravcová L, Holečková D, et al. Examination of specific DNA by PCR in patients with different forms of Lyme borreliosis. Int J Dermatol 2008;47(10):1004– 10. doi: 10.1111/ j.1365-4632.2008.03709.x. 12. Dumler JS. Molecular methods for ehrlichiosis and Lyme disease. Clin Lab Med 2003;23(4):867– 84. 13. Cerar T, Ogrinc K, Cimperman J, et al. Validation of cultivation and PCR methods for dia gnosis of Lyme neurobor reliosis. J Clin Microbio l 2008;46(10):3375– 9. doi: 10.1128/ JCM.00410-08.

14. Iyer R, Mukherjee P, Wang K, et al. Detection of Borrelia burgdorferi nucleic acids after antibiotic treatment does not conﬁrm viability. J Clin Microbiol 2012;51(3):857– 62. doi: 10.1128/ JCM.02785-12. 15. Hodzic E, Feng S, Holden K, et al. Persistence of Borrelia burgdorferi following antibiotic treatment in mice. Antimicrob Agents Chemother 2008;52(5):1728– 36. doi: 10.1128/ AAC.01050-07. 16. Embers ME, Barthold SW, Borda JT, et al. Persistence of Bor relia burgdorferi in rhesus macaques following antibiotic treatment of disseminated infection. PLoS ONE 2012;7(1):e29914. doi: 10.137/ journal.phone0029 914. 17. Lantos PM, Auwaerter PG, Wormser GP. A systematic review of Borrelia burgdorferi morpfologic variants does not support a role in chronic Lyme disease. Clin Infect Dis 2014;58(4):663– 71. doi: 10.1093/ cid/ cit810.

18. Theisen M, Frederiksen B, Lebech AM, et al. Polymorphism in OspC gene of Bor relia burgdorferi and immunoreactivity of OspC protein: implication for taxonomy and for use of OspC protein as a diagnostic antigen. J Clin Microbiol 1993;31(10):2570– 6. 19. Pauluzzi P, Bonin S, Gonzalez Inchaurraga MA, et al. Detection of spirochaetal DNA simultaneously in skin biopsies, peripheral blood and urine from patients with erythema migrans. Acta Derm Venereol 2004;84(2): 106– 10. 20. Bergmann AR, Schmidt BL, Derler AM, et al. Importance of sample preparation for molecular dia gnosis of Lyme bor reliosis from urine. J Clin Microbio l 2002;40(12):4581– 4. 21. Aberer E, Bergmann AR, Derler AM, et al. Course of Bor relia burgdorferi DNA shedding in urine after treatment. Acta Derm Venereol 2007;87(1):39– 42.

Poděkování partnerům České neurologické společnosti

platinový partner

zlatí partneři

stříbrní partneři

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 566–571

571

OXYKODON

NALOXON

Efektivně tlumí bolest při zachování normální funkce střev1 ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU Targin 5/2,5 mg, 10/5 mg, 20/10 mg, 40/20 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Složení: Oxycodoni hydrochloridum 5, 10, 20 resp. 40 mg a naloxoni hydrochloridum 2,5, 5, 10 resp. 20 mg v jedné tabletě s prodlouženým uvolňováním. Indikace: Silná bolest, kterou lze přiměřeně zvládnout pouze pomocí opioidních analgetik. Symptomatická léčba pacientů se závažným až velmi závažným idiopatickým syndromem neklidných nohou (RLS) ve druhé linii po selhání dopaminergní terapie. Opioidní antagonista naloxon se přidává, aby působil proti zácpě způsobené opioidem tím, že blokuje lokální působení oxykodonu v opioidních receptorech ve střevech. Dávkování a způsob užívání: Dávkování má být upraveno pro každého jednotlivého pacienta. Vhodnost léčby je třeba pravidelně posuzovat. Analgesie: Obvyklá počáteční dávka u pacientů, kteří opioidy doposud nedostávali, činí 10 mg/5 mg oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu ve 12 hodinových intervalech. Maximální denní dávka je 160 mg oxykodon-hydrochloridu a 80 mg naloxon-hydrochloridu. RLS: Obvyklá počáteční dávka je 5 mg/2,5 mg oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu ve 12 hodinových intervalech. Maximální denní dávka je 60 mg oxykodonhydrochloridu a 30 mg naloxon-hydrochloridu Bezpečnost a účinnost nebyla u dětí do 18 let stanovena. Tablety se musí polykat celé. Nepodávat po dobu delší, než je nezbytné. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku; veškeré případy, kdy jsou kontraindikovány opioidy; závažné dýchací obtíže s hypoxií a/nebo hyperkapnií; závažná chronická obstrukční plicní nemoc; cor pulmonale; závažné bronchiální astma; paralytický ileus nevyvolaný opioidy; mírná až závažná porucha funkce jater. Pro RLS navíc zneužívání opioidů v anamnéze. Zvláštní upozornění: Je třeba opatrnosti při podávání starším a oslabeným pacientům, pacientům s paralytickým ileem, se závažně zhoršenou funkcí plic, se spánkovou apnoí, s myxedémem, hypotyreózou, Addisonovou nemocí, toxickou psychózou, cholelitiázou, hypertrofií prostaty, alkoholismem, deliriem tremens, pankreatitidou, hypotenzí, hypertenzí, kardiovaskulárním onemocněním, poraněním hlavy, epileptickými záchvaty nebo predispozicí ke křečím, pacientům užívajícím MAO inhibitory nebo pacientům s mírným poškozením jater nebo ledvin, v případě výskytu ospalosti nebo epizody náhlého usínání. U pacientů dlouhodobě léčených vyššími dávkami opioidů, může přechod na přípravek Targin zpočátku vyvolat abstinenční syndromy. Přípravek není vhodný pro léčbu abstinenčních příznaků. Dlouhodobé podávání může vést k fyzické závislosti. Abstinenční příznaky se mohou vyskytnout při okamžitém přerušení terapie. Použití u dětí a dospívajících do 18 let se nedoporučuje. Přípravek se nedoporučuje pro předoperační použití ani pro pooperační použití prvních 12–24 hodin. Užívání přípravku se může projevit pozitivními výsledky při dopingových kontrolách. Interakce: Látky s depresivním účinkem na CNS (např. jiné opioidy, sedativa, hypnotika, antidepresiva, fenothiaziny, neuroleptika, antihistaminika a antiemetika) mohou zvyšovat depresivní účinek přípravku Targin na CNS. Klinicky relevantní změny v INR nebo Quick-value v obou směrech byly pozorovány při společné aplikaci oxykodonu a kumarinových antikoagulantů. Je třeba se vyvarovat souběžného užívání s alkoholem. Těhotenství a kojení: Přípravek by se měl užívat v těhotenství pouze v případě, že prospěch převáží nad možnými riziky. Oxykodon přechází do mateřského mléka. Kojení má být během léčby přerušeno. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Přípravek má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienti, u nichž se vyskytla spavost a/nebo epizody náhlého nástupu spánku, nesmí řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje do vymizení těchto příznaků. Nežádoucí účinky: Mezi časté nežádoucí účinky patří snížená chuť k jídlu nebo ztráta chuti, insomnie, deprese, závrať, zhoršená pozornost, tremor, parestezie bolest hlavy, somnolence, poruchy vidění, vertigo, návaly horka, změny krevního tlaku, bolesti břicha, zácpa, průjem, sucho v ústech, dyspepsie, nauzea, zvracení, flatulence, zvýšení hodnot jaterních enzymů, pruritus, kožní reakce, hyperhidróza, únava, bolest na hrudi, mrazení, žízeň, bolest, astenické stavy. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Targin 5 mg/2,5 mg uchovávejte v původním obalu. Obsah balení: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: Mundipharma Gesellschaft m.b.H., Apollogasse 16–18, Vídeň, Rakousko. Registrační čísla: 65/467470/09-C. Datum revize textu: 20.7.2015. Před použitím přípravku se seznamte s úplným souhrnem údajů o přípravku. Přípravek podléhá ustanovením zákona o návykových látkách a je vydáván pouze na zvláštní lékařský předpis. Přípravek je částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

TARGIN® OBSAHUJE OPIOIDNÍ ANALGETIKUM

9 d ¦ 3 $ 5 7 1 ( 5 9 / v o % x % 2 / ( 6 7 , Mundipharma GesmbH. Austria, organizační složka ČR, Karolinská 650/1, 186 00 Praha 8-Karlín, www.mundipharma.cz

CZ-TAR-0815-004

1. Clemens KE et al., Expert Opin Pharmacother 2010; 11: 297–310

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE

Vztah likvorových hladin IL-6 ke změnám parciálního tlaku kyslíku v mozku a k rozvoji vazospazmů u pacientů po subarachnoidálním krvácení z ruptury aneuryzmatu mozkové tepny IL-6 Levels in the Cerebrospinal Fluid and their Association with Brain Oxygen Partial Pressure and Cerebral Vasospasm Development in Patients with Aneurysmal Subarachnoid Haemorrhage Souhrn Cíl: Cílem práce bylo zjistit, zda existuje vztah mezi likvorovými hladinami IL-6 a nálezy na transkraniální dopplerometrii či hodnotami parciálního tlaku kyslíku v mozku (PbtO2) u pacientů po subarachnoidálním krvácení. Soubor a metodika: Do souboru byli zařazeni pa cienti se subarachnoidáním krvácením z ruptury aneuryzmatu mozkové tepny, kteří byli čtvrtý den po atace v bezvědomí. U pacientů byl hodnocen vztah mezi likvorovými hladinami IL-6 ze čtvrtého dne po atace krvácení a nálezy na transkraniální dopplerometrii či hodnotami parciálního tlaku kyslíku v mozku z následujícího dne. Výsledky: Celkem bylo hodnoceno 20 pacientů. U zkoumaného souboru byl patrný trend k vyšším hladinám IL-6 u pacientů s vazospazmy mozkových tepen (med: 3 544; 25 %/75 % = perc: 2 106/6 907 vs. med: 10 080; 25 %/75 % perc: 2 540/13 958; p = 0,0946), avšak nebyla prokázána korelace mezi hladinami IL-6 a rychlostmi toků na magistrálních tepnách. Při srovnání hladin IL-6 s hodnotami parciálního tlaku kyslíku v mozku byl patrný trend k vyšším hladinám IL-6 ve skupině s hodnotami PbtO2 nižšími než 20 mm Hg (med: 2 860; 25 %/75 % perc: 940/8 580 vs. med: 6 937; 25 %/75 % perc: 3 811/14 524; p = 0,0587) a byla prokázána korelace mezi likvorovými hladinami IL-6 a hodnotami PbtO2 (rs = –0,626; p = 0,002). Závěr: Ve zkoumaném souboru pacientů po subarachnoidálním krvácení byla v období reprezentujícím začátek periody největšího rizika vzniku opožděné mozkové ischemie prokázána korelace mezi likvorovými hladinami IL-6 a hodnotami PbtO2 z následujícího dne. Na základě těchto výsledků lze přepokládat, že IL-6 může představovat slibný marker, který by mohl být použitelný k predikci rizika vzniku opožděné mozkové ischemie.

K. Ďuriš1,2, E. Neuman2, V. Vybíhal2, V. Juráň2, J. Gottwaldová3, M. Kýr4, A. Vašků1, M. Smrčka2 1

Ústav patologické fyziologie, LF MU, Brno 2 Neurochirurgická klinika LF MU a FN Brno 3 Oddělení klinické biochemie, LF MU a FN Brno 4 Klinika dětské onkologie LF MU a FN Brno

 prof. MUDr. Martin Smrčka, Ph.D., MBA Neurochirurgická klinika LF MU a FN Brno Jihlavská 20 625 00 Brno e-mail: msmrcka@fnbrno.cz Přijato k recenzi: 28. 1. 2016 Přijato do tisku: 1. 6. 2016

Klíčová slova subarachnoidální krvácení – zánět – interleukin-6 – tkáňová oximetrie – Licox – transkraniální dopplerometrie – vazospazmy

Key words

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR č. NT/14590.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 573– 578

subarachnoid hemorrhage – inﬂammation – interleukin-6 – brain tissue oxygen monitoring – Licox – transcranial dopplermetry – cerebral vasospasm

573

VZTAH LIKVOROVÝCH HLADIN IL6 KE ZMĚNÁM PARCIÁLNÍHO TLAKU KYSLÍKU V MOZKU A K ROZVOJI VAZOSPAZMŮ

Abstract Aim: The aim of this study was to evaluate whether levels of IL-6 in the cerebrospinal fluid are associated with parameters of transcranial dopplermetry or brain oxygen partial pressure (PbtO2) in patients with subarachnoid haemorrhage. Patients and methods: Patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage, who were unconscious during the fourth day after the onset of bleeding, were enrolled in the study. We explored associations between levels of IL-6 in the cerebrospinal fluid as measured on the fourth day after subarachnoid hemorrhage and transcranial dopplermetry parameters or brain oxygen partial pressure meassured one day later. Results: A total of 20 patients were enrolled into this study. There was a trend to higher levels of IL-6 in patients with cerebral vasospasm (med: 3,544; 25%/75% = perc: 2,106/6,907 vs. med: 10,080; 25%/75% perc: 2,540/13,958; p = 0.0946), however, no correlation between the levels of IL-6 and mean velocities in magistral vessels was observed. There was a tendency to higher levels of IL-6 related to PbtO2 lower than 20 mm Hg (med: 2,860; 25%/75% perc.: 940/8,580 vs. med: 6,937; 25%/75% perc: 3,811/14,524, p = 0.0587) and there was a significant correlation between the levels of IL-6 and PbtO2 in our study group (rs = –0,626; p = 0.002). Conclusion: In this study group, there was a correlation between levels of IL-6 in the cerebrospinal fluid and subsequent PbtO2 values at the beginning of the period representing the highest risk of delayed cerebral ischemia development. Based on these results we assume that IL-6 might be considered as a promising marker to predict risk of developing delayed cerebral ischemia.

Úvod Subarachnoidální krvácení (Subarachnoid Hemorrhage; SAH) je typ cévní mozkové příhody vyskytující se s incidencí asi 10/100 000 obyvatel/rok a je spojeno s až 50% mortalitou [1]. V přibližně 80 % případů je SAH spojeno s rupturou aneuryzmatu mozkové tepny [2]. Ošetření aneuryzmatu představuje zásadní léčebný postup, který má za cíl předejít opakovanému prasknutí aneuryzmatu, což je nejzávažnější komplikace SAH spojená s až 80% mortalitou [2]. Vedle opakovaného krvácení je obávanou komplikací SAH opožděná mozková ischemie (Delayed Cerebral Ischemia; DCI). DCI se obvykle rozvíjí mezi čtvrtým a 14. dnem, postihuje asi 30 % pacientů a je spojena s výrazným nárůstem morbidity a mortality [3]. Vazospazmy mozkových tepen jsou nejčastější příčinou DCI, avšak náhled na DCI se v poslední době přehodnocuje, neboť vazospazmy mozkových tepen nemusí vést vždy k DCI a na druhou stranu DCI může vzniknout nezávisle na přítomnosti vazospazmů [3–5]. Předmětem intenzivního výzkumu posledních let se proto vedle vazospazmů stalo studium časných patologických změn v mozku (Early Brain Injury; EBI). EBI je komplex navzájem provázaných patologií, které časově předcházejí vzniku vazospazmů, mohou být jejich příčinou a zároveň mohou vést k DCI nezávisle na vzniku vazospazmů. K nejvýznamnějším patologiím ze souboru EBI patří přechodný nárůst intrakraniálního tlaku s přechodnou mozkovou ischemií, zánět, apoptóza neuronálních i endoteliálních buněk nebo edém mozku. Z molekulárních mechanizmů je to porucha produkce a signální dráhy oxidu dusného, dysregulace koagulační kaskády, excitotoxicita a oxidativní stres [6–8].

574

Zánět hraje klíčovou roli v patofyziologii SAH a je významným činitelem v rozvoji EBI i vazospazmů mozkových tepen [7,9,10]. Nadějným markerem zánětlivé reakce po SAH se jeví interleukin-6 (IL-6), jehož hladiny v likvoru výrazně narůstají časně po atace krvácení, problémem však zůstává fakt, že výše hladin je velmi variabilní. Jsou-li za horní mez normy považovány hodnoty do 15 pg/ml, pohybují se likvorové hladiny po SAH ve stovkách až tisících pg/ml [11,12]. Předchozími pracemi byla popsána možná souvislost mezi likvorovými hladinami IL-6 časně po SAH a pozdějším výskytem vazospazmů i DCI [13,14]. Paralelní srovnání vztahu mezi hladinami IL-6, DCI a rozvojem vazospazmů mozkových tepen časně po SAH však provedeno nebylo, a to bylo cílem této práce.

Materiál a metody Studie i všechny postupy byly schváleny etickou komisí FN Brno. Účast ve studii byla dobrovolná, což bylo stvrzeno podpisem informovaného souhlasu pacientem nebo příbuznými pacientů v bezvědomí. Pacienti zařazení do této studie tvoří část souboru, který byl hodnocen v rámci grantového projektu probíhajícího na Neurochirurgické klinice FN Brno mezi roky 2013 a 2015. V jeho rámci byli zařazováni pacienti po SAH prokázaným na výpočetní tomograﬁi, které nebylo starší než 24 hod, přičemž klinický stav při přijetí nebyl rozhodující. Z tohoto širšího souboru byli pro potřeby této studie vybráni pacienti, kteří byli čtvrtý den po SAH v bezvědomí (nezávisle na stavu vědomí při přijetí). Všechny diagnostické a léčebné postupy vč. zavedení zevní lumbální drenáže nebo zevní komorové drenáže či ošetření aneuryzmatu (operace nebo endovaskulární

výkon) probíhala u pa cientů zařazených do studie stejným způsobem jako u ostatních pacientů s touto diagnózou. Obecným cílem léčby bylo ošetřit aneuryzma v nejkratší možné době po přijetí a následně udržovat systolický krevní tlak nad horní hranicí normy nebo na úrovni hypertenze v případě pacientů s vazospazmy. Léčba byla v jednotlivých případech individualizována s ohledem na věk a celkový stav pacienta s důrazem na kardiovaskulární onemocnění. U pacientů zařazených do studie byl hodnocen vztah likvorových hladin IL-6 k následnému rozvoji poruch oxygenace mozkové tkáně a vzniku vazospazmů mozkových tepen. Za tím účelem byly u každého pacienta vyhodnoceny tři vzorky likvoru odpovídající čtvrtému dni po SAH. Vzorky byly odebírány v intervalu 8 hod, byly zpracovány cestou Oddělení klinické biochemie FN Brno za použití standardních laboratorních metod a hladiny IL-6 byly stanoveny pomocí komerčně dostupných ELISA kitů (RD Systems). Za účelem detekce vazospazmů bylo u všech pacientů standardně prováděno vyšetření pomocí transkraniální dopplerometrie (TCD). Ve studii byly použity střední rychlosti toků (Vmean), kdy za známky vazospazmů bylo považovány rychlosti vyšší než 120 cm/s na arteria cerebri media (ACM) nebo 100 cm/s na arteria cerebri anterior (ACA), přičemž směrodatné byly hodnoty stranově odpovídající lokalizaci čidla monitoringu oxygenace mozkové tkáně. Jednalo se o jednorázová vyšetření, která byla provedena nejdříve po skončení vzorků likvoru, což odpovídalo pátému dni po SAH. Monitoring oxygenace mozkové tkáně (PbtO2) byl prováděn pomocí systému Licox, přičemž pro potřeby této studie byla použita reprezentativní hodnota odpovídající 24hod průměru

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 573– 578

VZTAH LIKVOROVÝCH HLADIN IL6 KE ZMĚNÁM PARCIÁLNÍHO TLAKU KYSLÍKU V MOZKU A K ROZVOJI VAZOSPAZMŮ

6 6 14

muži

ženy

HH2

HH3

2 4

HH5

9 10

HH4

11 6 3

bez léčby

endovaskulární léčba chirurgická léčba

vazospazmy nepřítomny

GOS 5

GOS 4

GOS 3

GOS 2

vazospazmy přítomny

GOS 1

GOS nebylo možno dopátrat

Graf 1. Charakteristika souboru. F – Fisherovo skóre, HH – škála podle Hunta and Hesse, GOS – Glasgow Outcome Scale (škála výsledného stavu).

PbtO2 odpovídající pátému dni po SAH, což bylo konzistentní s hodnocením TCD. Monitorovaná oblast byla ipsilaterálně k lokalizaci aneuryzmatu. U středočárových aneuryzmat bylo čidlo zavedeno ipsilaterálně k dominantní cévě zásobující aneuryzma. Jestliže nebylo možné určit dominantní cévu zásobující aneuryzma, potom bylo čidlo zavedeno do nedominantní hemisféry. Likvorové hladiny IL-6 byly hodnoceny v závislosti na přítomnosti vazospazmů (skupina s vazospazmy a skupina bez vazospazmů) a v závislosti na hodnotě PbtO2 (skupina s PbtO2 nižší než 20 mm Hg a s PbtO2 vyšší než 20 mm Hg). Dále byla hodnocena korelace mezi hladinami IL-6 a parametry TCD či PbtO2. Statistické hodnocení dat bylo provedeno pomocí Man nova-Whitneyova testu a pomocí Spearmanova testu. Graﬁcky jsou data vyjádřena jako medián, 25./75. percentil a minimum/maxi-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 573– 578

mum. Za hladinu významnosti byla při všech analýzách považována hodnota α = 0,05.

Výsledky Charakteristika souboru Do souboru bylo zařazeno 20 pacientů ve věkovém rozmezí od 26 do 71 let, přičemž průměrný věk souboru činil 48,3 let. Charakteristiky souboru ukazuje graf 1 a lokalizaci aneuryzmat tab. 1. V hodnoceném souboru převažovaly ženy, tíže krvácení odpovídala u většiny pacientů stupni Fisher 4 a většina pacientů byla v těžkém klinickém stavu (HH4 a HH5). Těžkému klinickému stavu zkoumaného souboru odpovídal i výsledný stav, který byl u většiny pacientů neuspokojivý (GOS 1–3). Výsledný stav byl hodnocen s odstupem tří měsíců po atace krvácení a výsledný stav nebyl dopátrán v případě dvou pacientů, kteří nebyli v relevantním časovém intervalu neurologicky vyšetřeni ani

v naší, ani ve spádové neurologické ambulanci. Polovina pacientů ze zkoumaného souboru, tedy 10 pacientů, bylo operováno, u šesti pacientů bylo použito endovaskulární řešení a v případě čtyř pacientů nebylo akutní řešení indikováno. Vazospazmy byly v době hodnocení (pátý den po SAH) přítomny u devíti pacientů a během hospitalizace se objevily ještě u dalších šesti pacientů.

Vztah mezi likvorovými hladinami IL-6 a parametry TCD Graf 2 ukazuje porovnání likvorových hladin IL-6 v závislosti na přítomnosti vazospazmů. Rozdíl v likvorových hladinách IL-6 v závislosti na přítomnosti vazospazmů není statisticky významný, avšak je patrný náznak trendu k nižším hladinám IL-6 u pacientů bez vazospazmů (med: 3 544; 25 %/75 % = perc: 2 106/6 907 vs. med: 10 080; 25 %/75 % perc: 2 540/13 958; p = 0,0946). Grafy 3 a 4 zná-

575

VZTAH LIKVOROVÝCH HLADIN IL6 KE ZMĚNÁM PARCIÁLNÍHO TLAKU KYSLÍKU V MOZKU A K ROZVOJI VAZOSPAZMŮ

Tab. 1. Lokalizace aneuryzmatu u zkoumaného souboru. Lokalizace aneuryzmatu

20 000

Počet 15 000

ACM (vpravo/vlevo)

6 (3/3)

ACoP (vpravo/vlevo)

2 (2/0)

ACI (vpravo/vlevo)

2 (0/2)

IL-6 (pg/ml)

ACoA

AV (vpravo/vlevo)

10 000

5 000

1 (1/0) 0

ACoA – arteria communicans anterior, ACM – arteria cerebri media, ACoP – arteria communicans posterior, ACI – arteria carotis interna, AB – arteria basilaris, AV – arteria vertebralis.

vazospazmy přítomny

vazospazmy nepřítomny

20 000

15 000

15 000 IL-6 (pg/ml)

IL-6 (pg/ml)

Graf 2. Hladiny IL-6 podle přítomnosti vazospazmů.

10 000

5 000

0 0

100

150

Graf 3. Korelace likvorových hladin IL-6 s rychlostí toků na arteria cerebri anterior (ACA).

Vztah mezi likvorovými hladinami IL-6 a PbtO2 Graf 5 ukazuje srovnání likvorových hladin IL-6 u pacientů rozdělených dle hodnot PbtO2. U pacientů s hodnotami PbtO2 vyššími než 20 m m Hg byl patrný výrazný trend k nižším hladinám IL-6 v likvoru v porovnání s pacienty s hodnotami PbtO2 nižšími než 20 mm Hg (med: 2 860; 25 %/75 % perc.: 940/8 580 vs. med: 6 937; 25 %/75 % perc: 3 811/14 524; p = 0,0587). Graf 6 znázorňuje korelaci mezi likvorovými hladinami IL-6 a PbtO2. U zkoumaného souboru byla signiﬁkantní korelace mezi hodnotami

576

100

150

200

ACM Vmean (cm/s)

ACA Vmean (cm/s)

zorňují korelaci mezi likvorovými hladinami IL-6 a rychlostmi toků na ACA či ACM. U zkoumaného souboru nebyla prokázána korelace mezi hladinami IL-6 v likvoru a rychlostmi toků na ACA (rs = 0,13, p = 0,2867, n = 20; graf 3) ani ACM (rs = 0,327, p = 0,082, n = 20; graf 4).

Graf 4. Korelace likvorových hladin IL-6 rychlostí toků na arteria cerebri media (ACM).

PbtO2 a hladinami IL-6 v likvoru (rs = –0,626, p = 0,002, n = 20).

Diskuze Cílem práce bylo vyhodnotit vztah likvorových hladin IL-6 k rozvoji DCI a vazospazmů mozkových tepen u pa cientů po SAH. Zánět hraje významnou roli v rozvoji DCI na podkladě časného poškození mozku i vazospazmů mozkových tepen [7,9,10], a lze tedy předpokládat, že aktivita zánětlivé reakce bude mít vliv na stav mozkové tkáně samotné i cévního řečiště (ať již mikro- nebo makrovaskulárního), čemuž bude odpovídat rozvoj DCI či vazospazmů mozkových tepen s určitým časovým odstupem. Na druhé straně jsou poškození mozkové tkáně i ischemie silnými prozánětlivými podněty, takže zánět, ischemie a tkáňové poškození tvoří bludný kruh. Hodnocení bylo načasováno do počátku období největšího rizika vzniku vazospazmů mozkových tepen s ohledem na dříve po-

psanou dynamiku likvorového IL-6 [15]. Odběry pro stanovení IL-6 byly provedeny čtvrtý den po SAH (tři odběry po 8 hod) a reprezentativní hodnota byla vypočítána jako průměr ze tří odběrů. Likvorové hladiny IL-6 byly vyhodnoceny ve vztahu k parametrům nejbližšího TCD vyšetření po skončení odběrů, které korespondovalo s pátým dnem po SAH. Parametry TCD odpovídaly jednorázovému vyšetření, a to může představovat určitý problém, neboť jednorázové vyšetření nemusí vždy poskytnout reprezentativní hodnotu. V klinické praxi se však v rámci pooperačního monitoringu jen zřídka provádí TCD vyšetření častěji než jedenkrát denně a i v rámci klinického výzkumu je běžný monitoring po 24 hod [16]. Kontinuální TCD monitoring není zatím standardně používán a díky potenciálnímu nárůstu teploty tkáně, ke kterému může kontinuální monitoring vést se i zde doporučuje intermitentní použití [17].

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 573– 578

20 000

15 000

15 000 IL-6 (pg/ml)

IL-6 (pg/ml)

VZTAH LIKVOROVÝCH HLADIN IL6 KE ZMĚNÁM PARCIÁLNÍHO TLAKU KYSLÍKU V MOZKU A K ROZVOJI VAZOSPAZMŮ

10 000

5 000

0 PbtO2 < 20 mm Hg

PbtO2 > 20 mm Hg

Graf 5. Likvorové hladiny IL-6 podle parciálního tlaku kyslíku v mozku (PbtO2). Vztah mezi likvorovými hladinami IL-6 a následnou přítomností vazospazmů byl u zkoumaného souboru podstatně méně patrný než v případě PbtO2. Z absolutního hlediska byly hodnoceny likvorové hladiny IL-6 ve skupinách s vazospazmy a bez vazospazmů bez ohledu na postižené cévy. Přestože byl ve skupině pacientů s vazospazmy trend k vyšším hladinám IL-6 než u pa cientů bez vazospazmů, není tento trend tak jasně vyjádřen jako v případě PbtO2. Korelační analýza byla provedena pro každou cévu zvlášť a nebyl prokázán vztah mezi likvorovými hladinami IL-6 čtvrtý den po SAH a rychlostmi toků na ACA či ACM následující den, i když v případě ACM může být náznak trendu slabé korelace patrný. Dosud publikované údaje nejsou v otázce likvorových hladin IL-6 jednotné. Některé zdroje souvislost mezi zvýšením likvorových hladin IL-6 časně po SAH popisují, jiné však poukazují na to, že souvislost mezi likvorovými hladinami IL-6 a výskytem vazospazmů je prokazatelná až v pozdějším období [13,18,19]. PbtO2 monitoring je invazivní metoda sloužící ke kontinuálnímu měření parciálního tlaku kyslíku v tkáni (mozku). Systém Licox, který používáme na naší klinice, funguje na polarograﬁckém principu a v neurointenzivní péči nalézá poměrně široké uplatnění [20,21]. Přestože není deﬁnitivně uzavřena otázka fyziologických hodnot PbtO2, předchozí studie prokázaly, že dlouhodobý pokles PbtO2 pod 20 mm Hg je u pacientů po SAH spojen s horším výsledným stavem a déletrvající pokles PbtO2 pod 20 mm Hg lze považovat za rizikový faktor vzniku DCI [22]. U námi zkoumaného souboru byla jasná tendence k vyšším hladinám likvorového

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 573– 578

PbtO2 (mm Hg)

Graf 6. Korelace likvorových hladin IL-6 s hodnotami parciálního tlaku kyslíku v mozku (PbtO2).

IL-6 u pacientů, u kterých bylo následně PbtO2 nižší než 20 mm Hg. Za významnější výsledek však považujeme, že byla prokázána korelace mezi IL-6 a hodnotami PbtO2, což naznačuje souvislost mezi tíží zánětlivé reakce a úrovní oxygenace mozkové tkáně. Vztah mezi likvorovými hladinami a IL-6 a pozdějším rozvojem DCI byl mimo jiné popsán ve studii, ze které také vyplývá, že období mezi čtvrtým a pátým dnem po SAH může být velmi vhodné ke studiu dynamiky likvorového IL-6 v souvislosti s pozdějším rozvojem DCI [15]. Zmiňovaná studie je zajímavá i z toho důvodu, že nalezla významné rozdíly mezi likvorem a mozkovou extracelulární tekutinou (Extracellular Fluid; ECF) v dynamice i koncentracích IL-6 u pacientů po SAH. Likvorové hladiny IL-6 byly vyšší, avšak hladiny v likvoru i v ECF měly vysokou výpovědní hodnotu stran rozvoje DCI. Rozdíly hladin IL-6 mezi likvorem a mozkovou extracelulární tekutinou autoři připisují dalšímu zdroji, který produkuje IL-6 v likvoru. Jiné studie, které zkoumají vztah IL-6 a DCI po SAH, se většinou zabývají hodnocením hladin IL-6 v mozkové extracelulární tekutině a výsledky jsou stran IL-6 převážně pozitivní, ne však jednoznačné [23–25]. Parametry PbtO2 monitoringu odpovídaly pátému dni po SAH, což bylo z hlediska načasování konzistentní s hodnocením TCD. Vztah hladin IL-6 k parametrům oxygenace mozkové tkáně i parametrům TCD byl hodnocen výlučně v daném časovém období za účelem zhodnocení možností predikce aktuálního vývoje pomocí parametrů zánětu. Z toho důvodu nebyly hodnoceny ani parametry výsledného stavu pacientů (GOS), ani konečného rozsahu DCI, k čemuž

by bylo vhodnější použít kontrolní CT nebo MR [26]. Přestože časové souvislosti naznačují spojitost zánětu s poruchami oxygenace mozkové tkáně, jsme si plně vědomi, že na základě našich dat se nemůžeme vyjádřit k otázce, zda se jedná o spojitost přímou či nepřímou. Také si uvědomujeme, že jsme zkoumali pouze časovou souvislost zánět– porucha oxygenace, ale vzhledem k patofyziologii EBI může zároveň existovat i opačný vliv, neboť – jak již bylo uvedeno výše – z patofyziologického hlediska se jedná o bludný kruh. Uvědomujeme si také, že zkoumaný soubor byl poměrně malý a k učinění přesnějších a reprezentativnějších závěrů by bylo potřeba zařadit více pacientů. Skutečnost, že likvorové hladiny IL-6 odpovídají spíše hodnotám PbtO2 než vazospazmům, je kompatibilní s teorií EBI. Oxygenace mozkové tkáně bude zcela jistě ovlivněna vazospazmy mozkových tepen v případě, že jsou hemodynamicky významné. Vedle vazospazmů je však třeba brát v úvahu i další faktory, které mohou zásadně ovlivinit oxygenaci mozku – např. tkáňové poškození na podkladě mikroembolizace nebo právě zánětu. Všechny tyto patologie jsou zahrnuty pod EBI, které je deﬁnováno jako komplex navzájem provázaných patologií, jež časově předcházejí vzniku vazospazmů a mohou být jejich příčinou a zároveň mohou vést k DCI nezávisle na vzniku vazospazmů.

Závěr U pacientů po SAH byla v období reprezentujícím začátek periody největšího rizika vzniku DCI prokázána korelace mezi likvorovými hladinami IL-6 a hodnotami PbtO2, za-

577

VZTAH LIKVOROVÝCH HLADIN IL6 KE ZMĚNÁM PARCIÁLNÍHO TLAKU KYSLÍKU V MOZKU A K ROZVOJI VAZOSPAZMŮ

tímco parametry TCD takovou výpovědní hodnotu neměly. Na základě těchto výsledků se potvrdilo, že IL-6 může představovat slibný marker, který by mohl být použitelný k predikci rizika vzniku DCI.

Literatura 1. Al-Khindi T, Macdonald RL, Schweizer TA. Cognitive and functional outcome after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke 2010;41(8):e519– 36. doi: 10.1161/ STROKEAHA.110.581975. 2. van Gijn J, Kerr RS, Rinkel GJ. Subarachnoid haemorrhage. Lancet 2007;369(9558):306– 18. 3. Rowland MJ, Hadjipavlou G, Kelly M, et al. Delayed cerebral ischaemia after subarachnoid haemorrhage: looking beyond vasospasm. Br J Anaesth 2012;109(3):315– 29. doi: 10.1093/ bja/ aes264. 4. Dankbaar JW, Rijsdijk M, van der Schaaf IC, et al. Relationship between vasospasm, cerebral perfusion, and delayed cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemor rhage. Neuroradiology 2009;51(12):813– 9. doi: 10.1007/ s00234-009-0575-y. 5. Jurák L, Buchvald P, Beneš V, et al. Vasospasms as a Complication of Subarachnoid Hemor rhage – a Case Report. Cesk Slov Neurol N 2014;77/ 110(6):642– 6. 6. Cahill WJ, Calvert JH, Zhang JH. Mechanisms of Early Brain Injury after Subarachnoid Hemorrhage. J Cereb Blood Flow Metab 2006;26(11):1341– 53. 7. Ostrowski RP, Colohan AR, Zhang JH. Molecular mechanisms of early brain injury after subarachnoid hemorrhage. Neurol Res 2006;28(4):399– 414. 8. Sehba FA, Bederson JB. Mechanisms of acute brain injury after subarachnoid hemor rhage. Neurol Res 2006;28(4):381– 98.

9. Sercombe R, Dinh YR, Gomis P. Cerebrovascular Inﬂammation Following Subarachnoid Hemorrhage. Jpn J Pharmacol 2002;88(3):227– 49. 10. Gallia GL, Tamargo RJ. Leukocyte-endothelial cell interactions in chronic vasospasm after subarachnoid hemorrhage. Neurol Res 2006;28(4):750– 8. 11. Hendryk S, Jarzab B, Josko J. Increase of the IL-1 beta and IL-6 levels in CSF in patients with vasospasm following aneurysmal SAH. Neuro Endocrinol Lett 2004;25(1–2):141–7. 12. Wu W, Guan Y, Zhao G, et al. Elevated IL-6 and TNF-α Levels in Cerebrospinal Fluid of Subarachnoid Hemorrhage Patients. Mol Neurobiol 2016;53(5):3277-85. 13. Ni W, Gu YX, Song DL, et al. The relationship between IL-6 in CSF and occurrence of vasospasm after subarachnoid hemor rhage. Acta Neurochir Suppl 2011;110(1):203– 8. doi: 10.1007/ 978-3-7091-0353-1_35. 14. Mathiesen T, Andersson B, Loftenius A, et al. Increased interleukin-6 levels in cerebrospinal ﬂuid following subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg 1993;78(4):562– 7. 15. Sarrafzadeh A, Schlenk F, Gericke C, et al. Relevance of Cerebral Interleukin-6 After Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage. Neurocrit Care 2010;13(3):339– 46. doi: 10.1007/ s12028-010-9432-4. 16. Malhotra K, Conners JJ, Lee VH, et al. Relative Changes in Transcranial Doppler Velocities Are Inferior to Absolute Thresholds in Prediction of Symptomatic Vasospasm after Subarachnoid Hemor rhage. J Stroke Cerebrovasc Dis 2014;23(1):31– 6. doi: 10.1016/ j.jstrokecerebrovasdis.2012.08.004. 17. Nakagawa K, Ishibashi T, Matsushima M, et al. Does long-term continuous transcranial Doppler monitoring require a pause for safer use? Cerebrovasc Dis Basel Switz 2007;24(1):27– 34. 18. Osuka K, Suzuki Y, Tanazawa T, et al. Interleukin-6 and development of vasospasm after subarachnoid haemorrhage. Acta Neurochir (Wien) 1998;140(9):943– 51.

19. Schoch B, Regel JP, Wichert M, et al. Analysis of intrathecal interleukin-6 as a potential predictive factor for vasospasm in subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery 2007;60(5):828– 36. 20. Smrcka M. Monitor ing of Patients with Severe Head Injury. Cesk Slov Neurol N 2011;74/ 107(1):9– 20. 21. Hejčl A, Bolcha M, Procházka J, et al. Multimodální monitorování mozku u pa cientů s těžkým kraniocerebrálním traumatem a subarachnoidálním krvácením v neurointenzivní péči. Cesk Slov Neurol N 2009;72/ 105(3):383– 7. 22. Schmidt JM, Ko SB, Helbok R, et al. Cerebral perfusion pressure thresholds for brain tissue hypoxia and metabolic crisis after poor-grade subarachnoid hemorrhage. Stroke 2011;42(5):1351– 6. doi: 10.1161/ STROKEAHA.110.596874. 23. Hillman J, Åneman O, Persson M, et al. Variations in the response of interleukins in neurosurgical intensive care patients monitored using intracerebral microdialysis. J Neurosurg 2007;106(5):820– 5. 24. Helbok R, Schiefecker AJ, Beer R, et al. Early brain injury after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a multimodal neuromonitoring study. Crit Care 2015;19:75. doi: 10.1186/ s13054-015-0809-9. 25. Perez-Barcena J, Ibáñez J, Brell M, et al. Lack of correlation among intracerebral cytokines, intracranial pressure, and brain tissue oxygenation in patients with traumatic brain injury and diﬀ use lesions. Crit Care Med 2011;39(3):533– 40. doi: 10.1097/ CCM.0b013e318205c 7a4. 26. Vergouwen MDI, Vermeulen M, Gijn J van, et al. Deﬁnition of delayed cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage as an outcome event in clinical trials and observational studies proposal of a multidisciplinary research group. Stroke 2010;41(10):2391– 5. doi: 10.1161/ STROKEAHA.110.589275.

Impact faktor časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie pro rok 2015 činí 0,209 (nárůst oproti roku 2014, kdy impact faktor činil 0,159). 578

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 573– 578

SHORT COMMUNICATION

KRÁTKÉ SDĚLENÍ

Stereotaktické biopsie mozkových patologií systémem Varioguide – zkušenosti ze 101 výkonů Stereotactic Brain Biopsies Using Varioguide System – 101 Cases Experience Souhrn Úvod: Stereotaktická biopsie je standardní, rutinně využívaný výkon v diagnostice mozkových lézí. Bioptické ověření histologického charakteru patologie je nutnost pro další vedení terapie u otevřeně nepřístupných patologií. V naší práci hodnotíme pětileté výsledky užívání bezrámového stereotaktického systému Varioguide. Soubor a metodika: Mezi lety 2010 a 2014 jsme bioptovali 97 pacientů, 54 mužů a 43 žen. Průměrný věk byl 61 ± 14 let. Stereobiopsie byly prováděny na základě MR navigace, trajektorie byly plánovány na pracovní stanici IPlan. Sledovány byly pooperační komplikace a diagnostický výtěžek v závislosti na objemu ložiska. Výsledky: V souboru 97 nemocných bylo provedeno celkem 101 biopsií. U čtyř nemocných bylo tedy nutné biopsii opakovat. Medián objemu ložiska byl 18,8 cm3, IQR (mezikvartilové rozpětí) 4,6–32 cm3. Objem pod 1 cm3 mělo 10 ložisek. U osmi pacientů nebyla ve vzorku zastižena patologická tkáň. Z 10 ložisek pod 1 cm3 byly bez známek patologie vzorky u tří případů, významně častěji než u ložisek nad 1 cm3 (p = 0,031). Krvácivá komplikace se vyskytla u osmi pacientů. Symptomatické krvácení bylo zaznamenáno ve čtyřech případech. Závažná morbidita a mortalita v naší sestavě dosáhla tedy 4 %. V den operace byl nízkomolekulární heparin podáván v terapeutické dávce 10 pacientům, u tří došlo ke krvácivé komplikaci (p = 0,031). Závěry: Bezrámová stereobiopsie systémem Varioguide je bezpečná metoda odběru vzorku při mozkové biopsii. Diagnostický výtěžek dosažený touto metodou je až 92 %. Jediný identiﬁkovaný prediktor výtěžnosti biopsie je objem ložiska nad 1 cm3. Podávání nízkomolekulárního heparinu v antikoagulační dávce v den operace se zdá být spojeno s vyšším výskytem krvácivých komplikací.

Abstract Introduction: Stereotactic brain biopsy is a routine procedure used to evaluate brain pathologies. Knowledge of histological diagnosis is crucial for further management in the majority of cases. In this paper we present our 5-year experience with Varioguide frameless stereotactic system. Material and methods: Between 2010 and 2014, we treated 97 patients, 54 males and 43 females. Mean age was 61 ± 14 years. Stereobiopsies were performed using trajectories planned on IPlan application based on MRI navigation sequences. Primary outcome was diagnostic yield and rate of severe haemorrhagic complications. Results: We performed two procedures in four patients, thus we performed 101 procedures together. Median volume of lesion was 18.8 cm3, IQR (interquartile range) 4.6–32 cm3. Lesion volume below 1 cm3 was found in 10 cases. The biopsy was nondiagnostic in eight patients. Out of the 10 less than 1 cm3 lesions, biopsy was non-diagnostic in three cases, significantly more frequently than in larger lesions (p = 0.031). A haemorrhagic complication was encountered in eight cases, bleeding was symptomatic in four. Severe morbidity and mortality was thus 4%. On the day of surgery, a therapeutic dose of LMWH was administered in 10 cases, three of these suffered from post-op haemorrhage (p = 0.031). Conclusions: Frameless stereobiopsy using Varioguide system is a safe and effective system for brain biopsies. Diagnostic yield was 92%. The only identified predictor of diagnostic yield was lesion volume above 1 cm3. A therapeutic dose of LMWH on the day of surgery seems to be linked to higher incidence of haemorrhagic complications.

Podpořeno z programového projektu Ministerstva zdravotnictví ČR s reg. č. NT 12254-5. Veškerá práva podle předpisů na ochranu duševního vlastnictví jsou vyhrazena.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 579– 584

O. Bradáč, A. Štekláčová, F. Kramář, V. Beneš Neurochirurgická a neuroonkologická klinika 1. LF UK a ÚVN – VFN Praha

 MUDr. RNDr. Ondřej Bradáč, Ph.D. Neurochirurgická a neuroonkologická klinika 1. LF UK a ÚVN – VFN Praha U Vojenské nemocnice 1200 169 02 Praha 6 e-mail: ondrej.bradac@uvn.cz Přijato k recenzi: 13. 12. 2015 Přijato do tisku: 2. 6. 2016

Klíčová slova bezrámová stereotaxe – mozková biopsie – MR navigace – diagnostický výtěžek

Key words frameless stereotaxy – brain biopsy – MRI navigation – diagnostic yield

http://dx.doi.org/10.14735/amcsnn2016579

579

STEREOTAKTICKÉ BIOPSIE MOZKOVÝCH PATOLOGIÍ SYSTÉMEM VARIOGUIDE  ZKUŠENOSTI ZE 101 VÝKONŮ

Úvod Stereotaktická biopsie je standardní, rutinně využívaný výkon v diagnostice mozkových lézí. Zlatým standardem pro mozkové biopsie i funkční neurochirurgii je klasická rámová stereotaxe, zejména díky své vysoké přesnosti. Příprava ke stereotaktickému výkonu vč. nasazení referenčního rámu v lokálním znecitlivění a následného lokalizačního graﬁckého vyšetření je však časově náročná a pro pacienta může být nepříjemná [1]. Společně s rozvojem neuronavigačních přístrojů k obrazové navigaci se rozvíjely i metody bezrámové stereotaxe založené na obrazové navigaci. V nejjednodušším případě byla používána metoda „free-hand“, která však klade velké nároky na koordinaci pohybů rukou operatéra s obrazem na obrazovce navigačního přístroje, navíc zde nelze zcela potlačit přirozený třes ruky. Z těchto důvodů bylo postupně uvedeno mnoho přístrojů, jejichž úlohou je držet bioptickou jehlu či zaváděnou elektrodu v předem připravené trajektorii. Bezrámové varianty stereotaktických mozkových procedur se staly často využívanou alternativou klasické rámové stereotaxe [2–4]. Bezrámové stereotaktické přístroje se dají rozdělit do tří hlavních skupin: 1. modifikované stereotaktické přístroje – např. modiﬁkovaný Patilův rám [5]; 2. k lebce přichycené stereotaktické přístroje – např. Nexframe přístroj [6];

Obr. 1. Sestavený přístroj Varioguide. Fig. 1. Assembled Varioguide device.

580

3. stereotaktické přístroje s adjustovatelným ramenem – např. NeuroArm [4]. Varioguide (BrainLab AG, Feldkirchen, SRN) je stereotaktický přístroj ze třetí skupiny [7]. Sestává z ramene adjustovaného ve třech kloubech pro hrubé zaměření a dalších tří rotačních kloubů na distálním článku ramene, které slouží k jemnému zaměření do ﬁnální pozice (obr. 1). Cílem práce bylo ověření vhodnosti systému Varioguide k provádění mozkových biopsií na základě srovnání dosažených výsledků s publikovanými daty.

Materiál a metody Do studie byli zařazeni pa cienti bio ptovaní systémem Varioguide mezi lednem 2010 a prosincem 2014. Databáze pacientů byla budována prospektivně, zhodnocení retrospektivní. Sledovány byly klinický stav před výkonem a po něm hodnocený pomocí Karnofského škály, míra symptomatických krvácivých komplikací, velikost bioptovaného ložiska a počet bioptických vzorků odeslaných k histologickému zpracování. Objem bioptovaného ložiska byl měřen metodou ABC/ 2 na navigačním vyšetření. Všichni pacienti měli aktuální navigační vyšetření na našem pracovišti. Preferenčně bylo užito MR zobrazení v T1W s kontrastní látkou i T2W s šíří vrstvy 1,2, resp. 1,0 mm.

U pacientů s kontraindikací MR vyšetření bylo provedeno navigační CT s kontrastní látkou, šíře vrstvy opět 1,0 mm. Grafické kontroly byly rutinně prováděny ihned po odběru vzorku pomocí peroperační MR (3T, GE, USA), opět v navigačních sekvencích T1W i T2W a následně nativní CT kontrola do 24 hod po operaci. Pokud byla MR kontraindikována, byla provedena pouze rutinní CT kontrola k ověření místa odběru a vyloučení chirurgických komplikací. Hlavními sledovanými parametry byly: 1. Diagnostický výtěžek mozkových biopsií a jeho závislost na velikosti léze. 2. Četnost všech krvácivých komplikací – krvácivá komplikace byla definována jako jakékoli intraparenchymové krvácení větší než bodové v místě odběru ve 30denním období po operaci. 3. Četnost těžkých komplikací definovaných jako nově vzniklý neurologický deficit či smrt ve 30denním období po operaci. 4. Vztah krvácivých komplikací k podávání nízkomolekulárního heparinu v terapeutické dávce v den operace.

Technika Na základě navigačního MR, či CT s kontrastní látkou pro vizualizaci cév byla v plánovacím software iPlan Cranial (Brainlab AG, Feldkirchen, SRN) připravena trajektorie biop tické jehly. Trajektorie byly voleny jako nejkratší spojnice povrchu mozku s ložiskem s respektováním elokventních zón, anatomie povrchových cév a anatomie sulků, které trajektorie nekřížily z důvodu minimalizace rizika intrakraniálního krvácení. Biopsie systémem Varioguide byly prováděny v celkovém znecitlivění, hlava upnuta ve tříbodové svorce. Po registraci polohy hlavy bylo rameno Varioguide adjustováno

Obr. 2. Čtyři odebrané vzorky před fixací. Fig. 2. Four samples taken prior to fixation.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 579– 584

STEREOTAKTICKÉ BIOPSIE MOZKOVÝCH PATOLOGIÍ SYSTÉMEM VARIOGUIDE  ZKUŠENOSTI ZE 101 VÝKONŮ

Obr. 3. Peroperační MR. Provedena fúze s navigačními sekvencemi. Modře je trajektorie plánovaná, zeleně pak reálná. Podél trajektorie jsou patrné bublinky vzduchu (hypointenzní ložiska v místě odběru a subkortikálně). Fig. 3. Intraoperative MRI. Fusion with navigation sequences. Planned trajectory in blue, real trajectory in green. Air bubbles visible along the trajectory (hypointese lesions in the area of sampling and subcortically). do vypočtené polohy a z návrtu provedena biopsie. Pozice side-cut jehly byla v reálném čase zobrazována na obrazovce navigačního přístroje. Vzorky byly vždy odebírány z více směrů v cílovém místě (ideálně na 0, 90, 180 a 270 stupních) (obr. 2). V případě většího ložiska byly vzorky odebírány i z různých hloubek podél naplánované trajektorie. Po odběru vzorku byla rána uzavřena standardním způsobem a provedena peroperační MR k ověření místa odběru a tato fúzována s navigačním vyšetřením pro ověření přesnosti trajektorie (obr. 3).

Statistická analýza Statistické zpracování spojitých proměnných bylo provedeno pomocí parametrických t-testů pro opakovaná měření pro srovnání předoperačního a pooperačního stavu, jinak byly použity dvouvýběrové t-testy. Pro srovnání kategoriálních proměnných byl použit Fisherův test. Za statististicky významnou byla považována hladina p = 0,05. Zpracování bylo provedeno pomocí programu STATISTICA CZ 12.0 (StatSoft CZ, s.r.o.).

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 579– 584

Výsledky Mezi roky 2010 a 2014 bylo na našem pracovišti bioptováno 97 pacientů, průměrný věk byl 61 ± 14 let, 54 mužů a 43 žen. Průměrné KPS (Karnofsky performance status) bylo 77 ± 15. Základní charakteristiky souboru spolu s předoperačním neurologickým stavem jsou uvedeny v tab. 1. Medián objemu bioptovaných ložisek byl 18,8 cm3, mezikvartilové rozpětí 4,6–32 cm3. Objem pod 1 cm3 mělo 10 ložisek. Průměrně bylo během jedné operace odebráno 2,6 ± 1,4 vzorku.

graﬁcky ověřeno a MR obraz je již tři roky stabilní. U jednoho pacienta byl opakovaně bioptován suspektní lymfom, který byl prokázán až při druhém výkonu. Výsledky histologického vyšetření jsou uvedeny sumárně v tab. 2. U osmi pacientů nebyla v bioptickém vzorku zastižena patologická tkáň, u tří

Tab. 1. Základní charakteristiky souboru. n

Diagnostický výtěžek U čtyř pacientů byly provedeny dva výkony, celkem bylo tedy provedeno 101 bioptických výkonů. U dvou pacientů se jednalo o suspektní upgrading dříve bioptovaného nízkostupňového gliomu, který byl opakovanou biopsií potvrzen (po jednom a dvou letech). U jednoho pacienta byla opakovaně bioptována suspektní recidiva chondrosarkomu baze prorůstající do mediálních struktur temporálního laloku, v obou případech však histologické vyšetření prokázalo pouze reaktivní změny, místo odběru bylo

Muži/ženy

97 54/43

Věk (± SD)

61 ± 14

KPS (± SD)

77 ± 15

Senzitivní deﬁcit

Motorický deﬁcit

Záchvaty

Afázie

Kvalitativní porucha vědomí

KPS – Karnofsky performance status.

581

STEREOTAKTICKÉ BIOPSIE MOZKOVÝCH PATOLOGIÍ SYSTÉMEM VARIOGUIDE  ZKUŠENOSTI ZE 101 VÝKONŮ

Diskuze Tab. 2. Výsledky histologických vyšetření.

Tab. 3. Přehled všech komplikací v sestavě. n

Gliom G I gangliogliom

Gliom G II difuzní astrocytom oligodendrogliom

Krvácení

asymptomatické

symptomatické – nový deﬁcit/smrt

anaplastický astrocytom

anaplastický oligodendrogliom

Gliom G IV 33

Metastáza

B lymfom

Zánět

Poradiační/reaktivní změny

Progresivní fokální leukoencefalopatie

HGG

Pravděpodobný HGG

Pravděpodobný zánět/ /autoimunitní proces

Bez známek tumoru

HGG – high-grade gliom.

z nich byla biopsie opakována buď otevřenou cestou, či s rámem, jeden pacient se rozhodl opakovaný výkon podstoupit na jiném pracovišti, u jednoho pacienta byla opakována biopsie Varioguide, u dvou pacientů byla doporučena mezioborovým neuroonkologickým seminářem následná léčba i bez znalosti histologie, u poslední pacientky se suspektním lymfomem došlo k rychlé progresi neurologického stavu a další intervence nebyla indikována. Z 10 ložisek s objemem pod 1 cm3 byly bez známek patologie hodnoceny vzorky u tří případů, významně častěji než u ložisek s objemem nad 1 cm3 (5 z 91; p = 0,031).

Komplikace Souhrn všech pooperačních komplikací je uveden v tab. 3. Celkem se jakékoli komplikace vyskytly u 14 pacientů, z toho se o krvácivou komplikaci jednalo u osmi pacientů. Krvácivé komplikace byly stanoveny dle peroperační MR, v případě nové symptomatologie byla následně opako-

582

Komplikace celkem

Gliom G III

glioblastom

Definice diagnostického výtěžku

Progrese perifokálního otoku

Opakované záchvaty

Poruchy vnitřního prostředí

Nozokomiální infekce trávícího traktu

vána graﬁcká vyšetření – nejčastěji CT – ke zhodnocení event. progrese hematomu. Asymp tomatické krvácivé komplikace byly zaznamenány ve čtyřech případech, vždy se jednalo o částečné prokrvácení tumoru v souvislosti s místem odběru. Symptomatické krvácivé komplikace byly zaznamenány ve čtyřech případech – ve dvou případech vedlo prokrvácení tumoru k těžkému neurologickému deficitu. V dalších dvou případech pacienti v průběhu hospitalizace zemřeli, vždy s již histologicky prokázaným glioblastomem. Ve všech čtyřech případech mělo symptomatické krvácení jasný vztah k místu odběru. U dvou pacientů došlo k prokrvácení tumorózního ložiska v centrální krajině s následným těžkým neurologickým deficitem, u dvou zemřelých pacientů byla zřejmá masivní extenze krvácení i mimo tumor s postupnou progresí perifokálního edému. U žádného z případů nedošlo ke krvácení do mozkového parenchymu čistě mimo tumor, které by mělo souvislost s bioptickou trajektorií. Taktéž nebyl zaznamenán případ subdurálního či epidurálního krvácení. Závažná morbidita a mortalita v naší sestavě dosáhla tedy 4 %. I přes tyto komplikace srovnání před- a pooperačních průměrných hodnot KPS však nevykázalo významný rozdíl (77 ± 15 vs. 75 ± 18; p = 0,163). V den výkonu byl nízkomolekulární heparin podáván v terapeutické dávce (aspoň 0,8 ml nadroparinu/24 hod v den operace) 10 pacientům, u třech došlo ke krvácivé komplikaci (p = 0,031). U všech pacientů byl nízkomolekulární heparin podáván z interní indikace – nejčastěji se jednalo o ﬁbrilaci síní či stav po proběhlé hluboké žilní trombóze/plicní embolii.

Diagnostický výtěžek je definován jako „pravděpodobnost, že dané vyšetření/procedura poskytne informaci potřebnou k ustanovení diagnózy“. Tato definice však nezohledňuje přesnost diagnózy. V případě biopsií mozkových procesů můžeme ve shodě s Khatabem rozdělit výsledky histologických vyšetření bioptických vzorků do tří skupin [8]: 1. Konkluzivní, tedy takové, kde je v případě tumoru s jistotou určen typ i grade dle WHO klasifikace. V případě non-neoplastické léze je vyšetření diagnostické ve smyslu určení konkrétní diagnózy (infekce, autoimuntní proces). 2. Inkonkluzivní, tedy takové, kde je v případě tumoru nejistý typ či grade a v případě non-neoplastické léze mohou být nálezy nejistě podporující konkrétní diagnózu. 3. Nediagnostické, tedy bez známek tumoru, či non-neoplastické léze ve vzorku. Pravděpodobná je chyba v odběru. Ve své práci Khatab uvádí přehled 16 prací zabývajících se bezrámovými stereobiopsiemi. Na základě analýzy celkem 1 628 pacientů získává průměrný referovaný diagnostický výtěžek 93,8 %, rozsah 87–100 %. Zároveň dodává, že ani jedna z prací neuvádí exaktní definici diagnostického výtěžku. Sám ve své sestavě 235 procedur uvádí konkluzivní histologické vyšetření v 72,8 %, inkonkluzivní potom v dalších 21,7 %. V naší sestavě jsme konkluzivní histologické vzorky získali u 79 % pacientů, inkonkluzivní ve 13 %. Tato výtěžnost je srovnatelná s Khatabovou sestavou a v součtu tedy i s ostatními publikovanými pracemi [9,10]. Objem cíleného ložiska pod 1 cm3 se ukázal být spojen se signifikantně nižší výtěžností (70 %) než u ložisek objemnějších. Tento fakt nepřekvapuje. Barnett et al identifikují v sestavě 218 pacientů menší objem bioptované léze jako rizikový faktor pro nevýtěžnou bio psii, společně s hlubokým umístěním léze [11]. Waters et al se ve své práci zaměřují na ložiska pod 1 cm3 a srovnávají výtěžek s ložisky většími [12]. Z celkové sestavy 267 případů identifikovali 21 pacientů s lézí pod 1 cm3. Výtěžek se významně lišil 76,2 vs. 94,8 %. Tato čísla opět vcelku dobře odpovídají naší sestavě, ať už co do zastoupení ložisek pod 1 cm3, tak co do diagnostického výtěžku. V českém písemnictví se problematice stereotaktických biopsií věnovali Chrastina et al, kteří pro menší léze v hlubokých strukturách mozku

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 579– 584

STEREOTAKTICKÉ BIOPSIE MOZKOVÝCH PATOLOGIÍ SYSTÉMEM VARIOGUIDE  ZKUŠENOSTI ZE 101 VÝKONŮ

doporučují použití rámových stereotaktických přístrojů [13].

Metody zvýšení diagnostického výtěžku Jednoduchý způsob, jak zvýšit diagnostický výtěžek je provedení peroperačního histologického vyšetření. Dammers et al srovnávali historickou sestavu bez peroperační histologie proti sestavě novější s peroperační histologií, jež prokazuje významné zvýšení diagnostického výtěžku [14]. Podobný postup s možným opakováním odběru v případě nediagnostického vzorku doporučují i Zoeller et al [15], Frati et al [16] či Shooman et al [17]. Intraoperační MR k ověření místa odběru a tedy vyloučení chybného odběru je doporučována Schulderem et al, kteří ve své práci hodnotí 39 případů s diagnostickým výtěžkem 97 % [18]. Tanaka et al radí provádět samotné navigační vyšetření jako součást operace s již polohovaným pacientem a dokazují zvýšení přesnosti navigačního systému [19]. V naší praxi používáme intraoperační MR k ověření místa odběru a vyloučení chirurgických komplikací (obr. 3). Pokud je peroperační obraz uspokojivý a kvalita získaných vzorků dostatečná, peroperační histologii rutinně neprovádíme. Další metoda zvýšení diagnostického výtěžku biopsií mozkových patologií, zejména tumorů, je cílení biopsie nejen dle strukturálního vyšetření, ale dle fúze strukturálního a metabolického vyšetření. V naší sestavě peroperačně bioptovaných a následně resekovaných nízkostupňových gliomů se suspekcí na upgrading jsme prokázali přínos MR spektroskopického vyšetření [20]. Kombinací cílení biopsie dle spektroskopické MR s peroperačním histologickým vyšetřením dosáhli Frati et al v souboru 296 případů diagnostický výtěžek 99,7 % [16]. Jiní autoři doporučují fúzi s PET vyšetřením. Gempt et al kombinují tyrozinový PET s peroperační histologií [21]. Widhalm et al referují diagnostický výtěžek 100 % v sestavě 50 pacientů s gliomem, u kterých biopsii cílili na základě metioninového PET vyšetření [22]. Předoperačně podávali 5-ALA a peroperačně kontrolovali pozitivitu ﬂuorescence společně s histologickým vyšetřením. V současnosti se v mozkových bezrámových stereotaktických procedurách začíná prosazovat robotická chirurgie s cílem zlepšení diagnostického výtěžku a zpřesnění cílení biopsie [23]. Bekelis et al udávají diagnostický výtěžek 97,9 % při užití robotického SurgiScope systému [3]. Robotické systémy se prosazují i v případě zavedení

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 579– 584

elektrod pro hlubokou mozkovou stimulaci, vysokou přesnost zavedení prezentuje Li et al ve své práci z roku 2015 [24].

Komplikace Celková těžká morbidita (2 %) a mortalita (2 %) je srovnatelná s ostatními publikovanými sestavami [10,14,17,25,26]. Grossmann et al [9] udávají frekvenci krvácivých komplikací 7 % (3,6 % symptomatických) v sestavě 355 případů [26]. Frati et al u 296 případů uvádějí frekvenci hemoragických komplikací 8,8 %, ovšem těžce symptomatických pouze 1 % [16]. Na druhé straně Ali et al [27] referují nový neurologický deﬁcit u šesti (7,7 %) ze 78 pacientů a Khatab [8] morbiditu 7,9 % a mortalitu 1,1 % v sestavě 235 případů. V naší sestavě byl naznačen významný efekt podání nízkomolekulárního heparinu v den operace v terapeutické dávce na frekvenci krvácivých komplikací. Tento logický fakt potvrzují články Niemiho et al, kteří doporučují u dříve antikoagulovaných pacientů operovat v momentě normalizace krevní koagulace a nízkomolekulární heparin opět nasadit odloženě po výkonu v redukované dávce [28,29]. Na druhé straně Salmaggi et al ve svém review článku zaměřeném na tromboprofylaxi u převážně neantikoagulovaných pacientů doporučují na základě analýzy 1 558 nemocných s mozkovým tumorem mechanické prostředky v průběhu operace s časným (první pooperační den) podáním nízkomolekulárního heparinu v profylaktické dávce [30]. Tento postup i přes vyšší frekvenci krvácivých komplikací vede k podstatnému snížení výskytu hluboké žilní trombózy. V současné době preferujeme u pacientů neantikoagulovaných podání poslední profylaktické dávky (nastavené adekvátně dle doporučení pro prevenci tromboembolické nemoci) min. 12 hod před samotným výkonem. Následující profylaktická dávka je podávána první pooperační den, minimálně však 12 hod po výkonu. U pacientů antikoagulovaných podáváme poslední terapeutickou dávku též 12 hod před operací, první pooperační den je aplikována dávka profylaktická a až od druhého pooperačního dne je podávána opět dávka terapeutická. Standardem je v celém pooperačním průběhu užití kompresivních bandáží dolních končetin u všech pacientů.

Závěry Bezrámová stereobiopsie systémem Varioguide je bezpečná metoda odběru tkáňo-

vého vzorku při mozkové bio psii. Diagnostický výtěžek dosažený touto metodou je 79, resp. 92 %. Procento symptomatických krvácivých komplikací je přijatelné, v publikovaných mezích. Jediným identiﬁkovaným prediktorem výtěžnosti biopsie je objem ložiska nad 1 cm3. Podávání nízkomolekulárního heparinu v antikoagulační dávce v den operace se zdá být spojeno s vyšším výskytem krvácivých komplikací.

Literatura 1. Lobao CA, Nogueira J, Souto AA, et al. Cerebral biopsy: comparison between frame-based stereotaxy and neuronavigation in an oncology center. Arq Neuropsiquiatr 2009;67(3B):876–81. 2. Amin DV, Lozanne K, Parry PV, et al. Image-guided frameless stereotactic needle biopsy in awake patients without the use of rigid head fixation. J Neurosurg 2011;114(5):1414–20. doi: 10.3171/2010.7.JNS091493. 3. Bekelis K, Radwan TA, Desai A, et al. Frameless robotically targeted stereotactic brain biopsy: feasibility, diagnostic yield, and safety. J Neurosurg 2012;116(5):1002–6. doi: 10.3171/2012.1.JNS111746. 4. Sutherland GR, Wolfsberger S, Lama S, et al. The evolution of neuroArm. Neurosurgery 2013;72(Suppl 1):27–32. doi: 10.1227/NEU.0b013e318270da19. 5. Patil AA. A modified stereotactic frame as an instrument holder for frameless stereotaxis: technical note. Surg Neurol Int 2010;1:62. doi: 10.4103/2152-7806.70957. 6. Fukaya C, Sumi K, Otaka T, et al. Nexframe frameless stereotaxy with multitract microrecording: accuracy evaluated by frame-based stereotactic X-ray. Stereotact Funct Neurosurg 2010;88(3):163– 8. doi: 10.1159/000313868. 7. Ringel F, Ingerl D, Ott S, et al. VarioGuide: a new frameless image-guided stereotactic system – accuracy study and clinical assessment. Neurosurgery 2009;64(5 Suppl 2):365–71. doi: 10.1227/01.NEU.0000341532.15867.1C. 8. Khatab S, Spliet W, Woerdeman PA. Frameless image-guided stereotactic brain biopsies: emphasis on diagnostic yield. Acta Neurochir (Wien) 2014;156(8):1441–50. doi: 10.1007/s00701-014-2145-2. 9. Grossman R, Sadetzki S, Spiegelmann R, et al. Haemorrhagic complications and the incidence of asymptomatic bleed ing as sociated with stereotactic brain bio p sies. Acta Neurochir (Wien) 2005;147(6):627–31. 10. Woodworth GF, McGirt MJ, Samdani A, et al. Frameless image-guided stereotactic brain bio psy procedure: diagnostic yield, surgical morbidity, and comparison with the frame-based technique. J Neurosurg 2006;104(2):233–7. 11. Barnett GH, Miller DW, Weisenberger J. Frameless stereotaxy with scalp-applied ﬁducial markers for brain biop sy procedures: experience in 218 cases. J Neurosurg 1999;91(4):569–76. 12. Waters JD, Gonda DD, Reddy H, et al. Diagnostic yield of stereotactic needle-biopsies of sub-cubic centimeter intracranial lesions. Surg Neurol Int 2013;4(Suppl 3):S176–81. doi: 10.4103/2152-7806.110677. 13. Chrastina J, Novák Z, Jančálek R, et al. Úloha stereotaktické biopsie v diagnostice tumoru mozku. Onkologie 2011;5(1):49–52. 14. Dammers R, Haitsma IK, Schouten JW, et al. Safety and eﬃcacy of frameless and frame-based intracranial biop sy techniques. Acta Neurochir (Wien) 2008;150(1):23–9. doi: 10.1007/s00701-007-1473-x. 15. Zoeller GK, Benveniste RJ, Landy H, et al. Outcomes and management strategies after nondiagnostic stereotactic biopsies of brain lesions. Stereotact Funct Neurosurg 2009;87(3):174–81. doi: 10.1159/000222661.

583

STEREOTAKTICKÉ BIOPSIE MOZKOVÝCH PATOLOGIÍ SYSTÉMEM VARIOGUIDE  ZKUŠENOSTI ZE 101 VÝKONŮ

16. Frati A, Pichierri A, Bastianello S, et al. Frameless stereotactic cerebral biopsy: our experience in 296 cases. Stereotact Funct Neurosurg 2011;89(4):234–45. doi: 10.1159/000325704. 17. Shooman D, Belli A, Grundy PL. Image-guided frameless stereotactic biopsy without intraoperative neuropathological examination. J Neurosurg 2010;113(2):170–8. doi: 10.3171/2009.12.JNS09573. 18. Schulder M, Spiro D. Intraoperative MRI for stereotactic biopsy. Acta Neurochir Suppl 2011;109:81–7. doi: 10.1007/978-3-211-99651-5_13. 19. Tanaka S, Puﬀer RC, Hoover JM, et al. Increased frameless stereotactic accuracy with high-field intraoperative magnetic resonance imaging. Neurosurgery 2012;71(2 Suppl):ons321–7. doi: 10.1227/NEU.0b013e31 826a88a9. 20. Bradac O, Vrana J, Jiru F, et al. Recognition of anaplastic foci within low-grade gliomas using MR spectroscopy. Br J Neurosurg 2014;28(5):631–6. doi: 10.3109/02688697. 2013.872229. 21. Gempt J, Buchmann N, Ryang YM, et al. Frameless image-guided stereotaxy with real-time visual feed-

back for brain biopsy. Acta Neurochir (Wien) 2012;154(9): 1663–7. doi: 10.1007/s00701-012-1425-y. 22. Widhalm G, Minchev G, Woehrer A, et al. Strong 5-aminolevulinic acid-induced ﬂuorescence is a novel intraoperative marker for representative tissue samples in stereotactic brain tumor bio psies. Neurosurg Rev 2012;35(3):381–91. doi: 10.1007/s10143-0120374-5. 23. Grimm F, Naros G, Gutenberg A, et al. Blurring the boundaries between frame-based and frameless stereotaxy: feasibility study for brain bio psies performed with the use of a head-mounted robot. J Neurosurg 2015;123(3):737–42. doi: 10.3171/2014.12.JNS141 781. 24. Li G, Su H, Cole GA, et al. Robotic system for MRI-guided stereotactic neurosurgery. IEEE Trans Biomed Eng 2015;62(4):1077–88. 25. Dorward NL, Paleologos TS, Alberti O, et al. The advantages of frameless stereotactic biopsy over frame-based biopsy. Br J Neurosurg 2002;16(2):110–8. 26. Gralla J, Nimsky C, Buchfelder M, et al. Frameless stereotactic brain biopsy procedures using the Stealth Sta-

tion: indications, accuracy and results. Zentralbl Neurochir 2003;64(4):166–70. 27. Ali Z, Prabhakar H, Bithal PK, et al. A review of perioperative complications dur ing frameless stereotactic surgery: our institutional experience. J Anesth 2009;23(3):358–62. doi: 10.1007/s00540-0090759-y. 28. Niemi T, Armstrong E. Thromboprophylactic management in the neurosurgical patient with high risk for both thrombosis and intracranial bleeding. Curr Opin Anaesthesiol 2010;23(5):558–63. doi: 10.1097/ACO. 0b013e32833e1589. 29. Niemi T, Silvasti-Lundell M, Armstrong E, et al. The Janus face of thromboprophylaxis in patients with high risk for both thrombosis and bleeding during intracranial surgery: report of ﬁve exemplary cases. Acta Neurochir (Wien) 2009;151(10):1289–94. doi: 10.1007/s00701009-0419-x. 30. Salmaggi A, Simonetti G, Trevisan E, et al. Perioperative thromboprophylaxis in patients with craniotomy for brain tumours: a systematic review. J Neurooncol 2013;113(2):293–303. doi: 10.1007/s11060-013-1115-5.

12. OLOMOUCKÉ NEUROIMUNOLOGICKÉ SYMPOZIUM S MEZINÁRODNÍ ÚČASTÍ Arcibiskupský palác Olomouc

6. – 7. října 2016

www.ms2016.upol.cz

SYNUCLEINOPATHIES & TAUOPATHIES NEUROBIOLOGY AND CLINICS Olomouc

8. – 9. prosince 2016

www.parkinson2016.upol.cz Organizační zajištění: Konferenční servis Univerzity Palackého v Olomouci, Biskupské nám. 1, 771 11 Olomouc

584

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 579– 584

SHORT COMMUNICATION

KRÁTKÉ SDĚLENÍ

Myasthenia Gravis Composite – validace české verze Myasthenia Gravis Composite – Validation of the Czech Version Souhrn Cíl: V roce 2008 byla z vybraných položek stávajících škál myastenie (QMG, MG-MMT, MG-ADL) vytvořena nová škála s názvem MG Composite (MGC). Cílem práce bylo validovat českou verzi této škály a ověřit spolehlivost na skupině pacientů Neuromuskulárního centra FN Brno trpících myastenií. Metodika: Český překlad byl validován metodou zpětného překladu. Shoda mezi hodnotiteli byla ověřena na vzorku 40 pacientů v rámci akutní hospitalizace nebo rutinní kontroly. Pacienti byli hodnoceni dvěma neurology (SV a MCH) nezávisle na sobě v časovém rozmezí 10–60 min. Výsledky: Pro analýzu shody hodnotitelů byl použit koeﬁcient ICC (Intraclass Correlation Coeﬃcient) s výsledkem 0,989 a intervalem spolehlivosti CI = (0,98–0,994). Regresní analýzou jsme v našich datech neprokázali větší odchylku s rostoucím MGC (p = 0,616). Spearmanův korelační koeficient mezi absolutní velikostí rozdílu v hodnocení a průměrnou hodnotou MGC jednotlivých pacientů byl 0,561. Závěr: Škála MGC je efektivní nástroj k spolehlivému sledování stavu pacientů, účinku terapie a porovnávání výsledků použitelný v běžné klinické praxi.

M. Chmelíková, S. Voháňka, J. Bednařík Neurologická klinika LF MU a FN Brno

Abstract Objective: In 2008, the new MG Composite score was constructed from selected items of existing scales of myasthenia (QMG, MMT-MG, MG-ADL). The aim of this study was to validate the Czech version of MGC and to check reliability of the new scale in a group of patients from the Neuromuscular Centre of the University Hospital in Brno. Methods: The Czech translation of MGC was validated by forward-backward translation. Inter-rater reliability was assessed with 40 patients (during a routine outpatient visit or hospitalization). Patients were assessed independently by two neurologists on the same day within 10–60 min (SV and MCH). Results: Intra-class correlation coefficient was 0.989 (CI = 0.98–0.994). Regression analysis of our data did not prove any systemic bias of difference according to MGC score (p = 0.616). Spearman correlation coefficient for the absolute difference in MGC value and the mean MGC of individual patients was 0.561. Conclusion: MG Composite is an effective tool for long-term monitoring of patients, evaluation of treatment effect and comparing data suitable for use in routine clinical practice.

 MUDr. Magda Chmelíková Neurologická klinika LF MU a FN Brno Jihlavská 20 625 00 Brno e-mail: magda.chmelikova@fnbrno.cz Přijato k recenzi: 17. 3. 2016 Přijato do tisku: 27. 4. 2016

Klíčová slova Tato publikace vznikla na Masarykově univerzitě v rámci projektu MUNI/A/1072/2015 podpořeného z prostředků účelové podpory na speciﬁcký vysokoškolský výzkum, kterou poskytlo MŠMT v roce 2016. Autoři práce děkují pacientům, kteří podstoupili vyšetření.

Úvod Myastenie je autoimunitní onemocnění charakterizované postsynaptickou poruchou nervosvalového přenosu. Autoprotilátky namířené proti acetylcholinovému receptoru nebo jiným strukturám nervosvalové ploténky blokují jejich funkci. Výsledkem je

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 585– 590

oslabení kosterních svalů. Pro onemocnění je typické kolísání tíže příznaků. Zpravidla se pacienti cítí nejhůře po námaze a k večeru. Důležitým požadavkem pro dlouhodobé sledování pacienta, hodnocení efektu léčby a pro většinu klinických studií je možnost kvantiﬁkovat tíži postižení. K posouzení od-

myastenie – škála – Quantitative Myasthenia Gravis

Key words myasthenia – score – Quantitative Myasthenia Gravis

povědi na léčbu je nezbytné zachytit i malou změnu ve smyslu zlepšení nebo naopak zhoršení. Pro každodenní praxi by hodnocení mělo být rychlé, nezatěžující personál ani pacienta a především by mělo být porovnatelné mezi jednotlivými vyšetřujícími. Pokud všechny tyto podmínky budeme chtít splnit

585

MYASTHENIA GRAVIS COMPOSITE  VALIDACE ČESKÉ VERZE

Příloha 1. Jazykově validovaná česká verze MGC. MG COMPOSITE SCALE Jméno pacienta: .............................................................................................................. Datum vyšetření: .............................................................................................................

Jméno vyšetřujícího: ............................................................................................................. Čas vyšetření: .............................................................................................................................

1. Ptóza při pohledu nahoru

> 45 s =0

11–45 s =1

1–10 s =2

okamžitě =3

2. Dvojité vidění při pohledu laterálně (doleva nebo doprava)

> 45 s =0

11–45 s =1

1–10 s =3

okamžitě =4

3. Zavření očí

norma =0

lehké oslabení (lze pasivně otevřít s úsilím) =0

střední oslabení (lze pasivně otevřít snadno) =1

těžké oslabení (neschopen udržet oči zavřené) =2

4. Řeč

norma =0

intermitentní setřelá řeč nebo mluvení přes nos (nazolalie) =2

trvale setřelá řeč nebo mluvení přes nos (nazolalie), ale lze porozumět =4

je obtížné řeči porozumět =6

5. Žvýkání1

norma =0

únava tuhou stravou =2

únava měkkou stravou =4

sonda do žaludku =6

6. Polykání

norma =0

vzácné epizody zaskakování potravy či ztíženého polykání =2

časté obtíže při polykání, nutná změna diety =5

sonda do žaludku =6

7. Dýchání (způsobené MG)

norma =0

dušnost po námaze =2

klidová dušnost =4

nutnost umělé plicní ventilace =9

8. Flexe nebo extenze krku (nejslabší)

norma =0

lehké oslabení =1

středně těžké oslabení =3

těžké oslabení =4

9. Abdukce ramene2

norma =0

lehké oslabení =2

středně těžké oslabení =4

těžké oslabení =5

10. Flexe kyčle2

norma =0

lehké oslabení =2

středně těžké oslabení =4

těžké oslabení =5

Celkem bodů 1 2

Hodnotí se potíže za posledních 24 hod, pokud se jednalo o běžný den. Lze se zeptat i na delší časový úsek, pokud je to vhodné. Středně těžké oslabení odpovídá zhruba 50 ± 15 % očekávané normální síly. Jakékoliv mírnější oslabení je klasiﬁkováno jako mírné a jakékoliv těžší oslabení jako těžké.

u onemocnění, jehož příznaky navíc kolísají v čase, jedná se téměř o nemožný úkol. Svědčí pro to i poměrně pestrá nabídka mnoha různých škál, které byly pro hodnocení stavu pacienta s myastenií vytvořeny. První bodová škála (multiple-item ordinal scales) s názvem MG-Score byla pro hodnocení myastenie vytvořena v 80. letech 20. století [1]. Po několika úpravách se z ní postupně stala dnes široce používaná škála QMG (Quantitative Myasthenia Gravis) [2]. Měří se výdrž několika svalových skupin, síla stisku a síla sevření víček, doba do rozvinutí dvojitého vidění nebo ptózy, vitální kapacita plic, hodnotí se řeč a polykání. Zlepšení v hodnocení QMG je dnes primárním cílem mnoha klinických studií. Tato škála ale

586

není standardně využívána v běžné klinické praxi a to hned z několika důvodů. Vyžaduje několikaminutové upažení, zvednutí dolních končetin a hlavy, a je tak fyzicky náročná pro pacienta, ale především časově velmi náročná pro personál. Kompletní vyšetření zabere asi 20 min. Navíc vyžaduje speciální přístroje (spirometr, dynamometr). V roce 2003 byl vytvořen jednoduchý svalový test s názvem MG-MMT (Manual Muscle Test for Myasthenia Gravis). Hodnotí se síla 30 svalových skupin proti odporu vyšetřujícího. Autory bylo navrženo ji používat jako alternativu QMG pro její jednoduchost a menší časovou náročnost [3]. Tento test ale není schopen zachytit únavu svalů po námaze a další charakteristické potíže (bulbární příznaky).

Ani jedna z těchto škál ale nezohledňuje fakt, že symptomy nemusí být při objektivním vyšetření přítomny a zpravidla jsou zřetelněji vnímány pacientem než vyšetřujícím lékařem. V roce 1999 bylo vytvořeno skóre s názvem MG-ADL (MG Activities of Daily Living) [4]. Dotazník se skládá z osmi otázek, na něž odpovídá pacient. Otázky jsou zaměřeny na zvládání běžných každodenních činností (řeč, žvýkání, polykání, česání atd.). Ukázalo se, že ve srovnání s QMG je citlivější ke změně stavu [5]. Skóre ADL společně se speciﬁckým dotazníkem kvality života (Myasthenia Gravis Quality of Life; MG-QoL) je standardní součásti subjektivního hodnocení ve většině klinických studiích.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 585– 590

MYASTHENIA GRAVIS COMPOSITE  VALIDACE ČESKÉ VERZE

Každá z výše uvedených škál má své limitace. Mezi hlavní patří časová náročnost a nutnost speciálního vybavení u QMG a čistě subjektivní hodnocení pomocí ADL. V roce 2008 byla z vybraných položek výše zmíněných škál (QMG, MG-MMT, MG-ADL) vytvořena nová škála s názvem MG Composite (MGC) [6]. Jednotlivé škály se pro některé položky (např. ptóza, diplopie, řeč) překrývají, ačkoliv každá testuje funkci odlišným způsobem. V konstrukci nové škály byl vybrán test s nejlepšími vlastnostmi. Podkladem pro výběr položek byly dvě studie hodnotící účinek terapie mykofenolát mofetilem u pacientů se seropozitivní generalizovanou myastenií [7,8]. Položky byly vybrány na základě četností abnormálního výsledku, korelace s MG-QoL a shody s celkovým posouzením stavu ze strany pacienta i lékaře. Výsledkem je 10 položek s jasným klinickým významem pro lékaře i pacienta. První tři vycházejí z QMG a soustředí se na vyšetření očí, 4.–7. položka vychází z ADL a je subjektivně referovaná pacientem a poslední tři položky jsou převzaty z MG-MMT a zaměřily se na axiální a kořenové svaly nejčastěji zasažené myastenií. Na základě zkušenosti, že u méně než 1 % subjektů došlo ke zhoršení očních příznaků mezi 46. a 60. s, byly zkráceny intervaly pro vyšetření očních příznaků oproti QMG [9]. Další důležitou změnou je nerovnocenné neboli vážené skórování položek. Například při hodnocení dýchacích obtíží může pacient dosáhnout až 9 bodů, zatímco nejtěžší oslabení očních víček je hodnoceno pouze 2 body. Váhy byly stanoveny na základě expertního posouzení 36 specialisty z 10 zemí [6] a ověřeny Raschovým modelem [10]. Validace originální verze byla provedena v letech 2008–2009 v 11 neuromuskulárních centrech (z toho dvě v Evropě – Glasgow a Milán) [9]. Používání této škály je dále podpořeno faktem, že v roce 2012 Task Force of the Medical Scientiﬁc Advisory Board (MSAB) of the Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) doporučila užívání MGC jako kvantitativní škály pro hodnocení stavu nemocných s generalizovanou myastenií [11]. Cílem práce je validovat českou verzi této škály a ověřit spolehlivost na skupině pacientů Neuromuskulárního centra FN Brno trpících myastenií.

Příloha 2. Pokyny k vyplnění MGC. Formulář k vyplnění lze nalézt v příloze 1. Škála MGC má celkem 10 položek. Minimální počet bodů je 0, maximální možný počet bodů je 50. Protože položky jsou vybrané z různých škál, část vychází z klinického vyšetření (1–3, 8–10) a část z anamnézy (4–7). V originální škále není nijak stanoveno, za jaké období by měl pacient své symptomy u položek 4–7 hodnotit. Je to ponecháno na „zdravém rozumu“ vyšetřujícího. Přesto v rámci zjednodušení považujeme za vhodné ptát se na posledních 24 hod a pouze v případě, že byl předchozí den zcela výjimečný, lze se zeptat i na delší časové období, např. týden. Jednotlivé položky by měly být vyšetřovány v pořadí tak, jak jsou uvedeny. 1. Ptóza při pohledu nahoru Pacient pohodlně sedící se vyzve ke sledování prstu vyšetřujícího tak, aby se pacient díval vzhůru. Sledujeme, zda do 45 s nedojde k poklesu víčka. 2. Dvojité vidění při pohledu laterálně Pacient se znovu vyzve ke sledování prstu vyšetřujícího nejprve na jednu stranu po dobu 45 s a poté na druhou stranu také po dobu 45 s. Pacient nám musí sám nahlásit jakmile prst začne být rozmazaný nebo přímo dvojitý. Zaznamenává se horší výsledek. Prst by měl být asi 50–80 cm od oka, v úhlu kolem 45 stupňů. 3. Zavření očí Pacient se vyzve k usilovnému sevření očí, které se snažíme proti odporu rozevřít. 4. Řeč Ptáme se na subjektivní pocit řeči. Pokud je objektivně přítomna lehká dysartrie, ale pacient referuje, že se mu mluví normálně, hodnotí se jako 0. 5. Žvýkání Ptáme se na potíže se žvýkáním. Pacient, který má zavedenou sondu do žaludku automaticky skóruje 6 bodů, bez ohledu na to, zda je schopen přijímat potravu i perorálně. 6. Polykání Ptáme se na obtíže při polykání, váznutí soust v krku, zaskakování soust. Důležitá je otázka, zda došlo k změně stravovacích návyků nebo složení stravy. Pokud např. pacient sdělí, že mu zaskakovala rýže a proto už ji nejí, skóruje 5 bodů. 7. Dýchání Ptáme se na dýchací obtíže, zadýchávání při námaze nebo i v klidu. Hodnotí se pouze obtíže, u kterých předpokládáme, že jsou myastenického původu. 8. Flexe nebo extenze krku Vyšetřuje se síla ﬂexe a extenze krku proti odporu. Středně těžké oslabení odpovídá přibližně 50 % očekávané normální síly (± 15 %). Jakékoliv lehčí oslabení se hodnotí jako lehké a jakékoliv těžší oslabení jako těžké. Zaznamenává se horší výsledek. 9. Abdukce ramene Pacient vsedě zvedá paže nad horizontálu proti odporu. Pokud je slabost asymetrická, tak se hodnotí slabší strana. 10. Flexe kyčle Pacient vsedě zvedá nohu pokrčenou v kyčli a v koleni proti odporu (při asymetrii platí stejné pravidlo, jako v bodu 9).

Soubor a metodika První fází validace byl český překlad a ověření správnosti a jednoznačnosti překladu metodou zpětného překladu do anglič-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 585– 590

tiny [12]. K zhodnocení jednoznačnosti překladu byl originál i zpětný překlad zkontrolován rodilým mluvčím.

Další fází bylo stanovení spolehlivosti hodnocení mezi různými hodnotiteli. Zařazeno bylo celkem 40 pacientů buď v rámci akutní

587

MYASTHENIA GRAVIS COMPOSITE  VALIDACE ČESKÉ VERZE

20,0 MCH

15,0

10,0

5,0

0 1 2 3 4 5

6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40

Graf 1. Hodnocení MGC dvěma hodnotiteli (MCH a SV).

3,0

rozdíl MCG hodnocení

2,0

průměr + 1,96 SD

1,0

průměr

–1,0 průměr – 1,96 SD

–2,0

–3,0 0

5,0

10,0

15,0

20,0

průměr MCG hodnocení

Graf 2. Blandův-Altmanův graf – závislost velikosti rozdílu v hodnocení na tíži myastenie (průměr MGC mezi hodnotiteli). Plná přímka odpovídá průměru, čárkované přímky odpovídají 95% limitům shody. hospitalizace na lůžkovém oddělení neurologické kliniky nebo v rámci rutinní kontroly v ambulanci v časovém rozmezí květen 2014–únor 2016.

588

Ze 40 pa cientů bylo 21 žen (52,5 %) a 19 mužů (47,5 %). Věkové rozmezí pacientů bylo 30–84 let a věkový průměr 61 let. Zařazeni byli pacienti s časným i pozdním ná-

stupem myastenie (13–77 let, průměr 53 let). Protilátky proti acetylcholinovým receptorům byly pozitivní u 35 pacientů (87,5 %). Čistě okulární formu mělo pět pa cientů (12,5 %), 35 pacientů (87,5 %) mělo formu generalizovanou. Thymom v anamnéze mělo osm pacientů (20 %). Pacienti byli hodnoceni dvěma neurology (SV a MCH) nezávisle na sobě ve stejný den. Pořadí hodnotitelů bylo náhodné, ale zpravidla byli ambulantní pacienti nejprve hodnoceni SV a hospitalizovaní pacienti nejprve MCH. Interval mezi měřeními byl stanoven uměle na 10–60 min. Byl zvolen tak, aby pacient nebyl unavený z předchozího vyšetření a současně se snížila pravděpodobnost běžného zakolísání příznaků během dne. Data byla zpracována v softwaru SPSS 23. Pro analýzu shody hodnotitelů (inter-rater reliability) byl použit koeﬁcient ICC (Intraclass Cor relation Coef ficient), varianta two-way random, absolute, average-measures [13]. K vyloučení systémového zkreslení byl použit Blandův-Altmanův graf, lineární regresní model a Spearmanův koeﬁcient. Jazykově validovaná česká verze MGC je přílohou 1. Příloha 2 je návod na hodnocení jednotlivých položek a vychází z práce Burnse et al, osobní komunikace s autorem (Ted Burns) a vlastních zkušeností při validaci české verze [6,9,14].

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 585– 590

MYASTHENIA GRAVIS COMPOSITE  VALIDACE ČESKÉ VERZE

Výsledky

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 585– 590

1,0

10,0

5,0

15,0

20,0

průměr MCG hodnocení

Graf 3. Závislost absolutní velikosti rozdílu mezi hodnotiteli na tíži myastenie (průměr MGC mezi hodnotiteli) s lineární regresní přímkou a 95% intervalem spolehlivosti.

14 12 10 8 6 4

suma diferencí v bodech

10. ﬂexe kyčle

9. abdukce ramene

8. krk

7. dýchání

6. polykání

5. žvýkání

4. řeč

3. zavření očí

2 2. diplopie

Z vlastní zkušenosti můžeme potvrdit, že skóre MGC je jednoduché a časově nenáročné. Nezbytné dvě a čtvrt minuty trvá vyšetření očních příznaků, které je z testu časově nejnáročnější. Celkově vyšetření trvá max. 4–5 min a není na něj potřeba žádné speciální vybavení. Postačí pouze stopky (dnes běžné v každém mobilním telefonu). Spolehlivost nové škály je výborná. Důležitým výsledkem je i nezávislost velikosti odchylky na tíži myastenie. Rozdíl mezi hodnotiteli je náhodný, bez systémového zkreslení a nezvětšující se s velikostí MGC. V našem souboru byla nejvariabilnější položka flexe nebo extenze krku. Navzdory našemu očekávání a poněkud volné formulaci u sedmé položky – dýchání (způsobené MG) – byla tato položka nejméně variabilní. Autoři MGC doporučují za klinicky významnou změnu stavu považovat změnu skóre o 3 body a více [9]. Naše výsledky po-

2,0

1. ptóza

Diskuze

3,0 rozdíl MCG hodnocení (absolutní)

Hodnocení všech 40 pa cientů je zobrazeno na grafu 1. Průměrné hodnocení MGC bylo 3,9. Průměrná hodnota diference (absolutního rozdílu) mezi vyšetřujícími byla 0,5 bodu. MGC skóre se u žádného pacienta nelišilo o více než 3 body a 95 % pacientů mělo skóre v rámci odchylky 2 bodů. Pro statistickou analýzu shody hodnotitelů byl použit koeficient ICC. Výsledná hodnota, ICC = 0,989 s intervalem spolehlivosti CI = (0,98–0,994), svědčí pro výbornou spolehlivost nové škály. K vyloučení systémového zkreslení byl vykreslen Blandův-Altmanův graf s 95% limity shody (graf 2). Graf zobrazuje vztah mezi rozdílem v hodnocení a průměrným MGC pro každého pacienta [15]. Regresní analýzou jsme v našich datech neprokázali závislost rozdílu v MGC hodnocení a průměrem MGC hodnocení (koeficient –0,017; p = 0,616). Spearmanův korelační koeficient závislosti absolutní hodnoty rozdílu hodnocení MGC a průměrem hodnocení MGC byl 0,561 (graf 3). Variabilita jednotlivých položek je zobrazena na grafu 4. Pro každou položku jsou vykresleny dva sloupce. Na osy y je celkový součet odchylek v hodnocení pro všech 40 pacientů. První sloupec odpovídá součtu bodů, zatímco druhý sloupec odpovídá pouze součtu kategorií (0, 1, 2, 3), a není tak zohledněno vážené skórování (kromě položky zavření očí tak nabývá nižších hodnot).

suma diferencí v kategoriích

Graf 4. Suma rozdílů mezi hodnotiteli rozdělená podle jednotlivých položek MGC. První sloupec odpovídá celkovému součtu rozdílů bodů, druhý sloupec odpovídá součtu rozdílů v kategoriích.

tvrzují, že u 95 % pacientů bylo skóre v rámci odchylky 2 bodů. Tříbodový rozdíl tak s 95% pravděpodobností musí odpovídat skutečné změně zdravotního stavu. Jednotné a spolehlivé hodnocení stavu umožňuje porovnání velkých souborů dat

a sledování pacienta v čase. Doposud nebylo k dispozici žádné dostatečně jednoduché a rychlé hodnocení, které by bylo použitelné v běžné klinické praxi. Naším cílem je kromě validace této perspektivní a mezinárodně uznávané škály také její rozšíření do

589

MYASTHENIA GRAVIS COMPOSITE  VALIDACE ČESKÉ VERZE

center a pracovišť zabývajících se myastenií. Jde o efektivní nástroj k spolehlivému sledování stavu pacientů, účinku terapie a porovnávání výsledků.

Seznam použitých zkratek ADL – Activities of Daily Living QMG – Quantitative Myasthenia Gravis MGC – Myasthenia Gravis Composite ICC – Intraclass Correlation Coeﬁcient CI – Conﬁdence Interval SV – Stanislav Voháňka MCH – Magda Chmelíková

Literatura 1. Burns TM. History of outcome measures for myasthenia gravis. Muscle Nerve 2010;42(1):5–13. doi: 10.1002/mus.21713. 2. Barohn RJ, McIntire D, Herbelin L, et al. Reliability testing of the quantitative myasthenia gravis score. Ann N Y Acad Sci 1998;841:769–72.

590

3. Sanders DB, Tucker-Lipscomb B, Massey JM. A simple manual muscle test for myasthenia gravis: validation and comparison with the QMG score. Ann N Y Acad Sci 2003;998:440–4. 4. Wolfe GI, Herbelin L, Nations SP, et al. Myasthenia gravis activities of daily liv ing profile. Neurology 1999;52(7):1487–9. 5. Wolfe GI, Barohn RJ, Sanders DB, et al. Comparison of outcome measures from a trial of mycophenolate mofetil in myasthenia gravis. Muscle Nerve 2008;38(5):1429–33. doi: 10.1002/mus.21142. 6. Burns TM, Conaway MR, Cutter GR, et al. Construction of an eﬃcient evaluative instrument for myasthenia gravis: the MG composite. Muscle Nerve 2008;38(6):1553–62. doi: 10.1002/mus.21185. 7. Sanders DB, Hart IK, Mantegazza R, et al. An international, phase III, randomized trial of mycophenolate mofetil in myasthenia gravis. Neurology 2008;71(6):400–6. doi: 10.1212/01.wnl.0000312374.95186.cc. 8. Muscle Study Group. A trial of mycophenolate mofetil with prednisone as initial immunotherapy in myasthenia gravis. Neurology 2008;71(6):394–9. doi: 10.1212/01.wnl.0000312373.67493.7f.

9. Burns TM, Conaway M, Sanders DB, et al. The MG Composite: a valid and reliable outcome measure for myasthenia gravis. Neurology 2010;74(18):1434–40. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181dc1b1e. 10. Sadjadi R, Conaway M, Cutter G, et al. Psychometric evaluation of the myasthenia gravis composite using Rasch analysis. Muscle Nerve 2012;45:820–5. doi: 10.1002/mus.23260. 11. Benatar M, Sanders DB, Burns TM, et al. Recommendations for myasthenia gravis clinical trials. Muscle Nerve 2012;45(6):909–17. doi: 10.1002/mus.23330. 12. Beaton DE, Bombardier C, Guillemin F, et al. Guidelines for the process of cross-cultural adaptation of self-report measures. Spine 2000;25(24):3186–91. 13. Hal lgren KA. Comput ing Inter-Rater Reliability for Observational Data: an Overview and Tutorial. Tutor Quant Methods Psychol 2012;8(1):23–34. 14. Burns TM. The MG composite: an outcome measure for myasthenia gravis for use in clinical trials and everyday practice. Ann N Y Acad Sci 2012;1274:99–106. doi: 10.1111/j.1749-6632.2012.06812.x. 15. Bland JM, Altman DG. Measur ing agreement in method comparison studies. Stat Methods Med Res 1999;8(2):135–60.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 585– 590

SHORT COMMUNICATION

KRÁTKÉ SDĚLENÍ

Pilotní studie využití tenzometrické plošiny v domácí terapii poruch rovnováhy The Pilot Study of the Use of Force Platform in Home-based Therapy of Balance Disorders Souhrn Cíl: Cílem pilotní studie bylo ověřit využitelnost nově vyvíjeného systému na principu využití tenzometrické plošiny a vizuální zpětné vazby k samostatnému domácím tréninku rovnováhy. Soubor a metodika: Pilotní studie se zúčastnilo 14 probandů (13 žen a jeden muž) ve věku 67 ± 7 let. Trénink rovnováhy probíhal v domácím prostředí po dobu 26 dní s využitím interaktivního systému na principu vizuální zpětné vazby. Všichni probandi uvedli subjektivní pocit poruchy rovnováhy, ale nebylo u nich diagnostikováno riziko pádu. K testování byl použit neparametrický Friedmanův test pro závislé výběry. Výsledky: Z Friedmanova testu vyplynulo, že se čas potřebný k vykonání vždy stejného referenčního zadání v průběhu opakovaného tréninku rovnováhy statisticky významně snížil, a to na hladině významnosti 0,001 (chí-kvadrát = 113,56, s.v. = 21, n = 14; p = 0,001). U všech probandů došlo ke zlepšení schopnosti reagovat změnami polohy těžiště na zadání ve virtuálním prostředí. Závěr: Byla ověřena využitelnost vyvíjeného systému pro samostatný trénink rovnováhy v domácím prostředí. Pro prokázání efektu tréninku na snížení rizika pádů a zlepšení schopnosti pacientů vykonávat aktivity běžného denního života je nutné zpracovat randomizovanou kontrolovanou studii na větším počtu probandů s objektivní poruchou rovnováhy.

M. Janatová1,2, M. Tichá1,2, R. Melecký1, K. Hána1, O. Švestková1,2, J. Jeřábek1,3 1

Abstract Aim: The aim of the pilot study was to verify usability of a newly developed system that utilizes a force platform and visual feedback for home-based balance training. Material and methods: The pilot study was performed in 14 respondents (13 women and one man) with the mean age of 67 ± 7 years. The balance training took place in domestic environment for a period of 26 days with the use of interactive system employing the principle of visual feedback. All volunteers reported subjective perception of balance issues but no significant objective risk of fall was diagnosed. Non-parametric Friedman’s test was used to evaluate the effect of the therapy. Results: The results showed that the time required to finish the same reference training scene significantly decreased at the level of significance of 0.001 (chi-square = 113.56, s.v. = 21, n = 14; p = 0.001). All subjects improved their ability to react to scene changes in virtual environment by shifting their centre of gravity. Conclusion: We verified usability of this custom-developed system for home-based balance training. Further randomized study incorporating larger data set is needed to validate the effect of the therapy.

Společné pracoviště biomedicínského inženýrství FBMI ČVUT a 1. LF UK, Praha 2 Klinika rehabilitačního lékařství 1. LF UK a VFN v Praze 3 Neurologická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha

 MUDr. Markéta Janatová Společné pracoviště biomedicínského inženýrství FBMI ČVUT a 1. LF UK Studničkova 7 128 00 Praha e-mail: marketa.janatova@fbmi.cvut.cz Přijato k recenzi: 30. 3. 2016 Přijato do tisku: 6. 6. 2016

Klíčová slova vizuální zpětná vazba – tenzometrická plošina – rehabilitace – porucha rovnováhy – domácí terapie

Key words visual feedback – force platform – rehabilitation – balance disorders – home-based therapy

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 591– 594

591

PILOTNÍ STUDIE VYUŽITÍ TENZOMETRICKÉ PLOŠINY V DOMÁCÍ TERAPII PORUCH ROVNOVÁHY

Úvod Poruchy rovnováhy centrálního i periferního původu jsou závažný symptom, v jehož důsledku dochází k funkčnímu deficitu v aktivitách běžného denního života a ke zvýšení rizika pádů, které mohou zapříčinit další komplikace. Pro kompenzaci poruch rovnováhy je klíčová dlouhodobá komplexní rehabilitace. Zatímco vestibulookulární reflex a porucha vnímání subjektivní vizuální vertikály se u pacientů s akutním periferním vestibulárním syndromem kompenzuje v průběhu dní, pro včasnou obnovu vestibulospinálního reflexu je nezbytná cílená rehabilitační intervence [1]. V klinických studiích bylo prokázáno, že také u pacientů v chronickém stadiu degenerativních onemocnění centrálního nervového systému lze rehabilitací s využitím biologické zpětné vazby docílit signifikantního zlepšení stability. U pacientů s mozečkovou ataxií bylo prokázáno zlepšení stability stoje po intenzivní terapii s elektrotaktilní biologickou zpětnou vazbou, vč. průkazu udržitelnosti efektu této terapie [2]. U pacientů s poruchami rovnováhy je nedílnou součástí léčby rehabilitace zaměřená na kompenzaci funkčního deficitu, zlepšení kvality života a snížení rizika pádů. Kromě konvenčních přístupů a pomůcek jsou zařazovány také technické systémy na principu využití vizuální zpětné vazby a tenzometrické plošiny s tlakovými senzory, které umožňují detekci změn polohy průmětu těžiště v čase. Systémy jsou vhodné pro využití v terapii a diagnostice poruch rovnováhy různé etiologie, např. u pacientů s vestibu-

lárním schwannomem [3]. Při terapii pacient změnami polohy svého těžiště ovládá terapeutickou scénu s individualizovaným nastavením. Dostává tak zpětnou vazbu o velikostech a směru výchylek průmětu těžiště. V rámci diagnostiky je používána analýza časová i frekvenční, která umožňuje např. kvantifikaci posturálního třesu při atrofii mozečku a diferenciální diagnostiku primárního ortostatického tremoru. Při terapii poruch rovnováhy je biologická zpětná vazba zajištěna prostřednictvím vizualizace průmětu polohy těžiště, akustických signálů, nebo elektrotaktilní stimulace jazyka [2–4]. Jako alternativa k medicínským přístrojům jsou v terapii používány cenově dostupné herní ovladače, snímající pohyb uživatele nebo průmět polohy těžiště [5,6]. Tyto systémy jsou jednoduché a přenosné. Lze je využít v ambulantní terapii, u lůžka pacienta v akutním pooperačním období i v rámci telerehabilitace v domácím prostředí. Komerční hry určené pro zdravou populaci mají řadu limitujících faktorů. Úlohy nejsou zaměřeny na specifický problém, vizuální prezentace nereflektuje dostatečně přesně pacientův pohyb a pacient může být demotivován příliš vysokou obtížností úkolů. Proto je pro zajištění optimální efektivity terapie s využitím těchto herních systémů nezbytná supervize, instruktáž a cílené vedení terapeutem. V pilotních studiích efektu tréninku rovnováhy u osob starších než 60 let byl prokázán pozitivní vliv hraní videoher na snížení deprese a úzkostí, zlepšení rovnováhy, hybnosti

horní končetiny, kognitivních funkcí a kvality života [5]. Při použití komerčních herních konzolí se scénami určenými pro zdravou populaci však byl zaznamenán výskyt úrazů a zdravotních komplikací [7]. V Centru podpory aplikačních výstupů a spin-off firem na 1. LF UK v Kladně byl vyvinut interaktivní systém pro trénink rovnováhy s využitím tenzometrické plošiny a vizuální zpětné vazby (obr. 1). Systém je určen pro terapii pacientů s poruchami senzorických systémů, řídicích center a reflexů, které se podílejí na udržování rovnováhy. Je využíván také např. v rehabilitaci po ortopedických operacích a u pacientů s funkčními poruchami a strukturálními změnami pohybového aparátu nebo v prevenci pádů u seniorů. Aktuální poloha průmětu těžiště těla pacienta je snímána plošinou Wii Balance Board. Jedná se o pohybový ovladač pro hru Wii fit určenou pro volnočasové cvičení s důrazem na redukci hmotnosti u zdravé populace. Plošina obsahuje v rozích senzory tlaku, je přenosná a má nosnost 150 kg. Přesnost měření plošinou je i po víceletém intenzivním používání dostatečná pro využití v terapii i v klinickém hodnocení poruch rovnováhy [8]. Interaktivní systém je použitelný ve zdravotnických zařízeních i v domácím prostředí pacientů. Vizuální zpětná vazba je zprostředkována tabletem s velmi jednoduchým uživatelským rozhraním, aby mohl systém pacient ovládat samostatně. Výhodou nácviku přenášení váhy s vizuální zpětnou vazbou v domácím prostředí pacienta je zejména aktivace limbického systému a zvýšení motivace k pravidelnému cvičení, okamžitá zpětná vazba pomáhající vykonávat zadané cvičení správně a možnost kontroly compliance pacienta. Při plnění zadání zapojuje pacient kyčelní i hlezenní mechanizmus pro zajištění posturální stability a dostává okamžitou zpětnou vazbu o správnosti pohybových strategií. Při malém rozsahu pohybu v centrálních pozicích je posilován hluboký stabilizační systém, při umístění zadaných pozic v krajních polohách dochází k postupnému zvýšení a laterolaterální symetrizaci rozsahu limitů stability. Systém byl pilotně testován u zdravé populace bez rizika pádů. Aktuálně jsou zpracovávány randomizované klinické studie efektu terapie u pacientů s poruchami rovnováhy různé etiologie [9].

Soubor a metodika Obr. 1. Interaktivní systém pro terapii poruch rovnováhy. Fig. 1. Interactive system for therapy of balance disorders.

592

Ze skupiny osob zařazených do studie byl vybrán soubor zdravých probandů ve věku

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 591– 594

PILOTNÍ STUDIE VYUŽITÍ TENZOMETRICKÉ PLOŠINY V DOMÁCÍ TERAPII PORUCH ROVNOVÁHY

1 000

1 400

900 průměrný čas plnění úlohy (s)

čas plnění úlohy (s)

1 200 1 000 800 600 400

800 700 600 500 400 300 200

200

100 0

0 1

6 7

9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

pořadí dne – cvičení (d)

Graf 1. Čas potřebný ke splnění terapeutické scény.

Graf 2. Čas potřebný ke splnění terapeutické scény.

od 60 let výše. V této věkové kategorii lze předpokládat fyziologické změny rovnováhy asociované k věku v důsledku degenerativních změn. Soubor probandů byl složen ze 13 žen a jednoho muže ve věku 67 ± 7 let. Při neurologickém vyšetření u žádného z probandů nebyla zjištěna polyneuropatie ani žádné další neurologické onemocnění. V testu Timed, Up and Go Test bylo dosaženo výsledků 8 ± 2 s, v Tinetti Mobility Test bylo dosaženo u všech probandů plného počtu 28 bodů. Probandi byli vyšetřeni také dynamickou plantografií, kde nebyly zjištěny žádné signifikantní odchylky od normy. Úkolem probandů bylo cvičit denně vždy ve stejnou denní dobu celkem 26 dní referenční úlohu se vždy stejným zadáním sekvence pozic. Každé cvičení probíhalo s obrazovkou tabletu ve výši očí, rukama volně podél těla, mírně předsunutou pánví, nohama rozkročenýma na šíři kyčelních kloubů, koleny nezamknutými a prsty volně položenými symetricky na plošině. Průmět polohy těžiště při stoji na plošině se probandům zobrazoval jako objekt, jehož pozici na obrazovce přemisťovali přenášením váhy na postupně zobrazené pozice. Na každé pozici bylo nutné setrvat po dobu jedné vteřiny, dokud označení nezmizí. Pro optimální motivaci a jednoduchou orientaci byla zvolena scéna šachovnice s objektem ve tvaru koule. V průběhu plnění scény byla probandům poskytnuta vizuální a auditivní zpětná

vazba, která umožnila lépe pochopit jednotlivé fáze plnění zadání. Přednastavené pozice byly rozmístěny rovnoměrně ve všech čtyřech kvadrantech tak, aby byla zachována symetrie. Míra odezvy referenční scény na zatížení tenzometrů plošiny byla volena s ohledem na váhu jednotlivých probandů tak, aby výsledná citlivost byla pro všechny probandy stejná. Kritériem úspěšnosti byl čas, za který byl proband schopen dokončit tuto vždy shodnou referenční úlohu. Každý pacient dostal manuál a protokol, do kterého zapisoval délku cvičení, případné nežádoucí účinky a veškeré informace, které by mohly ovlivnit úspěšnost plnění referenční scény. Každý proband podepsal informovaný souhlas a byl instruován o správném použití přístroje, aby nedošlo k nežádoucím událostem. Studie byla provedena v souladu s etickými standardy etické komise 1. LF UK, odpovědné za provádění klinických studií, a Helsinskou deklarací z roku 1975, revidovanou v roce 2000.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 591– 594

Výsledky Průměrná compliance byla 91,2 %. Maximální počet dní, které byly vynechány, byl čtyři. Všichni probandi tedy cvičili alespoň 22 dní. U souboru probandů došlo ke statisticky významnému zlepšení při vykonávání zadané dynamické úlohy (graf 1). K testování byl použit neparametrický Friedmanův test pro závislé výběry. Z Fried-

manova testu vyplynulo, že se časy cvičení statisticky významně snížily, a to na hladině významnosti 0,001 (chí-kvadrát = 113,56, s.v. = 21, n = 14; p = 0,001). U žádného z probandů nebyly zaznamenány žádné úrazy, komplikace ani nežádoucí účinky.

Diskuze U všech probandů došlo k postupnému zkrácení času potřebného k vykonání vždy stejné úlohy, zaměřené na opakované řízené změny polohy těžiště (graf 2). Z naměřených výsledků nelze stanovit, zda se nácvik rovnováhy projevil pozitivně i v aktivitách běžného života probandů. Přenos nabitých dovedností můžeme pouze předpokládat na základě subjektivního hodnocení probandy a na základě výsledků pilotních studií zaměřených na téma využití plošiny Wii Balance Board u pacientů v obdobné věkové kategorii. Chao et al na základě rozboru 22 validních klinických studií uvádí zlepšení motorických a kognitivních funkcí, zvýšení kvality života, zlepšení rovnováhy a snížení rizika pádů u osob vyššího věku po intervenci s využitím vizuální zpětné vazby a plošiny Wii Balance Board [5]. Závěry z review vybraných 24 vědeckých studií zaměřených na využití virtuální reality v rehabilitaci poukazují na zlepšení rovnováhy a chůze u pacientů po cévní mozkové příhodě [4]. Shodné předběžné výsledky u pacientů s touto diagnózou byly zjištěny také v rámci aktuálně probíhající pi-

593

PILOTNÍ STUDIE VYUŽITÍ TENZOMETRICKÉ PLOŠINY V DOMÁCÍ TERAPII PORUCH ROVNOVÁHY

lotní studie efektu terapie s využitím námi vyvíjeného systému, kde došlo ke zlepšení ve standardizovaných testech Berg Balance Scale a Timed, Up and Go Test [9]. Maximální počet vynechaných cvičení byl čtyři z 26. Motivačním faktorem byla vizuální zpětná vazba, prezentace zlepšení při pravidelném tréninku a vědomí, že počet cvičení je zaznamenáván pro zpětné vyhodnocení terapeutem. Skupina probandů byla vybrána z řad dobrovolníků se zájmem o vyzkoušení této metody. U náhodného výběru probandů by byla compliance pravděpodobně nižší. Při využívání Wii Balance Board v kombinaci s komerční herní konzolí jsou evidovány pády a úrazy u zdravé populace [7]. U skupiny probandů, kteří při testování využili interaktivní systém vytvořený cíleně pro trénink rovnováhy, nebyly zaznamenány žádné komplikace.

Závěr Interaktivní systém pro terapii poruch rovnováhy byl vyvinut pro využití ve zdravot-

594

nických zařízeních a domácím prostředí pacientů. Průmět polohy těžiště je zobrazen za účelem zvýšení motivace a zpětné vazby o správnosti vykonávaného cvičení. Po 26 dnech domácího tréninku rovnováhy došlo u skupiny probandů ve věku od 60 let ke zlepšení při vykonávání úlohy zaměřené na přenášení těžiště na předem zadané pozice. Byla ověřena využitelnost interaktivního systému pro nácvik cílených změn polohy těžiště prováděný samostatně v domácím prostředí. Pro prokázání efektu tréninku na snížení rizika pádů a zlepšení schopnosti pacientů vykonávat aktivity běžného denního života je nutné zpracovat randomizovanou kontrolovanou studii na větším počtu probandů s objektivně zjištěnou poruchou rovnováhy.

Literatura 1. Strupp M, Arbusow V, Maag KP, et al. Vestibular exercises improve central vestibulospinal compensation after vestibular neuritis. Neurology 1998;51(3):838–44. 2. Čakrt O, Vyhnálek M, Slabý K, et al. Balance rehabilitation therapy by tongue electrotactile biofeedback in

patients with degenerative cerebellar disease. NeuroRehabilitation 2012;31(4):429–34. doi: 10.3233/NRE-201200813. 3. Kalitová P, Čakrt O, Čada Z, et al. Význam vestibulárního a posturografického vyšetření u pacientů s vestibulárním schwannomem. Cesk Slov Neurol N 2013;76/ 109(4):469–74. 4. Darekar A, McFadyen B, Lamontagne A, et al. Efficacy of virtual reality-based intervention on balance and mobility disorders post-stroke: a scoping review. J Neuroeng Rehabil 2015;12(1):46. doi: 10.1186/s12984-015-00 35-3. 5. Chao Y, Scherer Y, Montgomery C. Ef fects of using Nintendo Wii exergames in older adults: a review of the literature. J Aging Health 2014;27(3):379–402. doi: 10.1177/0898264314551171. 6. Gil-Gomez J, Lloréns R, Alcaniz M, et al. Effectiveness of a Wii balance board-based system (eBaViR) for balance rehabilitation: a pilot randomized clinical trial in patients with acquired brain injury. J Neuroeng Rehabil 2011;8(1):30. doi: 10.1186/1743-0003-8-30. 7. Jalink M, Heineman E, Pierie J, et al. Nintendo related injuries and other problems: review. BMJ 2014;349:7267. doi: 10.1136/bmj.g7267. 8. Bartlett H, T ing L, Bingham J. Accuracy of force and center of pres sure measures of the Wii Balance Board. Gait Posture 2014;39(1):224–8. doi: 10.1016/j. gaitpost.2013.07.010. 9. Janatová M, Tichá M, Gerlichová M, et al. Terapie poruch rovnováhy u pacientky po cévní mozkové příhodě s využitím vizuální zpětné vazby a stabilometrické plošiny v domácím prostředí. Rehabilitácia 2015;52(3):140–6.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 591– 594

SHORT COMMUNICATION

KRÁTKÉ SDĚLENÍ

Neurofyziologická vyšetření u traumatických lézí brachiálního plexu Traumatic Brachial Plexus Injuries Represents Serious Peripheral Nerve Palsies Souhrn Úvod: Traumatické léze brachiálního plexu patří mezi závažná postižení periferních nervů. Základní diagnostickou metodou je podrobné klinické neurologické vyšetření, CT myelografie nebo MR, které prokážou vytržené míšní kořeny. K upřesnění tíže poruchy se používají neurofyziologická vyšetření – elektromyografie a evokované potenciály. Cílem práce bylo ukázat, zda při diagnostice traumatické léze brachiálního plexu, vč. avulze krčních míšních kořenů může pomoci i vyšetření míšního inhibičního reﬂexu (kožní perioda útlumu), který hodnotí funkci tenkých A-delta vláken. Materiál a metodika: Vyšetřili jsme 23 nemocných s traumatickým poraněním brachiálního plexu (16 mužů, věk 18–62 let). Provedli jsme podrobné neurologické vyšetření, zobrazovací metody (CT myelografie nebo MR) a neurofyziologické vyšetření vč. jehlové EMG, kondukčních studií a kožní periody útlumu po stimulaci 1., 3. a 5. prstu (dermatomy C6–C8). Výsledky: U všech nemocných byla prokázána léze brachiálního plexu s maximálním postižením horního trunku nebo s avulzí kořenů C5 a C6. U 16 nemocných byla kožní perioda útlumu přesto dobře výbavná. U sedmi osob jsme kožní periodu útlumu nevybavili alespoň v jednom dermatomu. Všichni tito nemocní měli zároveň těžkou kořenovou senzitivní lézi. Závěr: U většiny nemocných s těžkou lézí brachiálního plexu byla kožní perioda útlumu zachována. Ukazuje to existenci plurisegmentální inervace s reziduální funkcí A-delta vláken se zachováním míšních protektivních reﬂexů. I přes těžkou traumatickou lézi je patrna výraznější odolnost A-delta vláken vůči traumatu např. ve srovnání s motorickými vlákny.

Abstract Objectives: Traumatic lesions of brachial plexus are serious periferal nerve injuries. Neurological examination and CT myelography or MRI are the basic examination methods that can confirm spinal root avulsion. To specify severity of the injury – electromyography and evoked potentials are used. The objective of this study was to determine whether implementation of cutaneous silent period that asseses function of small diameter A-delta fibers, is useful as a diagnostic tool in cervical root avulsion and brachial plexus injury. Material and methods: Clinical examination, imaging studies (CT myelography or MRI) and neurophysiological examination were performed in 23 patients with traumatic brachial plexus injury (16 males, age 18–62 years). Needle EMG was obtained from muscles supplied by C5–T1 myotomes. CSP was recorded after painful stimuli were delivered to the thumb (C6 dermatome), middle (C7) and little (C8) fingers while subjects maintained voluntary contraction of intrinsic hand muscles. Results: Electrodiagnostic and CT/MRI studies confirmed brachial plexopathy involving mainly the upper trunk or corresponding C5, C6 roots in all patients. However, well defined CSP was still present in 16 subjects. CSP was absent in at least one of the dermatomes in the remaining seven patients. All these patients had severe plurisegmental sensitive lesion. Conclusion: CSP was still present, although not absolutely normal, in the majority of patients with severe brachial plexus injury. This suggests there are plurisegmental innervations with residual function of A-delta fibers and the presence of spinal inhibitory reflexes. Resistance of A-delta fibers seems to be higher compared to motor fibers despite of severe traumatic lesion.

P. Vaško1, A. A. Leis2, V. Boček1, L. Mencl3, P. Haninec 3, I. Štětkářová1 1

Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha 2 Methodist Rehabilitation Center, Jackson, Mississippi, USA 3 Neurochirurgická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha

 prof. MUDr. Ivana Štětkářová, CSc. Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady Ruská 87 100 00 Praha e-mail: ivana.stetkarova@fnkv.cz Přijato k recenzi: 28. 4. 2015 Přijato do tisku: 7. 7. 2015

Klíčová slova poranění plexus brachialis – CT myelograﬁe – magnetická rezonance – neurofyziologie – EMG – kožní perioda útlumu

Key words Podpořeno Výzkumným projektem Karlovy Univerzity v Praze PRVOUK P34, IGA NT13693, 260168/ /SVV/2015. Autoři děkují pracovníkům Radiologické kliniky 3. LF UK a FN Královské Vinohrady za laskavé zapůjčení obrazové dokumentace.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 595– 600

plexus brachialis injury – CT myelography – magnetic resonance imaging – neurophysiology – EMG – cutaneous silent period

595

NEUROFYZIOLOGICKÁ VYŠETŘENÍ U TRAUMATICKÝCH LÉZÍ BRACHIÁLNÍHO PLEXU

Úvod

Materiál a metodika

Traumatické léze brachiálního plexu patří mezi závažná postižení periferního nervového systému [1]. Brachiální plexus je relativně povrchově uložený nervově-cévní svazek s těsným vztahem ke kostem (zejména ke klíční kosti) a k mobilnímu ramennímu kloubu a krku. K jeho poranění dochází nejčastěji v souvislosti s úrazem na motocyklu nebo po sportovních úrazech, např. po pádu při jízdě na lyžích anebo snowboardu. Objevuje se často u zavřených trakčních poranění spojených s akceleračním nebo deceleračním traumatem. Může být součástí polytraumatu, kdy je pacient v bezvědomí na umělé plicní ventilaci, a pak bývá diagnóza obtížná. Rozlišuje se izolované poranění kořenů (avulze) [2], tzv. preganglionární supraklavikulární postižení, léze distálnější části plexu, tzv. postganglionární postižení, nebo kombinace obou typů léze. Vulnerabilnější jsou přední kořeny, které jsou postiženy zejména při nárazu nebo tahu za končetinu. Základní diagnostickou metodou je podrobné klinické neurologické vyšetření s provedením CT myelografie nebo magnetické rezonance (MR), které ukážou pseudocysty s vytrženými míšními kořeny [3,4]. I přes zdokonalování morfologických zobrazení existují diskrepance mezi klinickým nálezem a zobrazovacími metodami. Je nutné doplnit neurofyziologické vyšetření, které upřesní tíži poruchy a ukáže přesnější lokalizaci léze [5,6]. Provádí se rutinní elektromyografické vyšetření (EMG) s vyšetřením vodivosti periferními nervy na postižené končetině a jehlové EMG, které u motorické léze, vč. avulze kořene, ukáže abnormální spontánní aktivitu v příslušných postižených svalech. Kromě EMG se také využívají somatosenzorické a motorické evokované potenciály (SEP, MEP). Po určení diagnózy je možné zvolit nejvhodnější léčebný postup. Pokud se jedná o avulzi kořene, volí se neurochirurgické rekonstrukční výkony. Provádějí se end-to-end nebo end-to-side anastomózy mezi dobře funkčními motorickými vlákny periferních nervů v okolí s nervy, které jsou pro pacienta významné z hlediska ztráty funkce [7]. Vždy je nutná dlouhodobá rehabilitace. Cílem naší práce bylo zhodnotit možnosti a přínos vyšetření míšního inhibičního reflexu (kožní perioda útlumu), který odráží integritu tenkých myelinizovaných A-delta vláken [8,9] u pacientů s lézí brachiálního plexu. Chtěli jsme zjistit, zda je tento reflex porušen nebo zachován a zda jeho výbavnost nebo absence pomůže v upřesnění místa léze.

Vyšetřili jsme 23 nemocných s traumatickým poraněním brachiálního plexu (16 mužů, věk 18–62 let). Provedli jsme podrobné neurologické vyšetření vč. svalového testu, zobrazovacích metod (CT myelografie nebo MR) k průkazu avulze kořene a podrobné neurofyziologické vyšetření pomocí EMG přístrojů (v České republice: Medelec Synergy, Oxford Instruments, Surrey, England, v USA: Nicolet Viking IV, Viasys, Madison, Wisconsin, USA). V kondukční studii jsme snímali motorickou odpověď po stimulaci n. medianus, radialis a ulnaris (CMAP) ze svalů m. abductor pollicis brevis (APB), m. extensor indicis proprius (EIP) a m. abductor digiti minimi (ADM). Po stimulaci jsme snímali antidromní senzitivní odpovědi (SNAP) z ukazováku (n. medianus), malíku (n. ulnaris) a z radiálního nervu na dorzu ruky. Pomocí jehlové EMG jsme vyšetřovali některé z 15 svalů, které jsou zásobeny kořeny C5–T1 (supraspinatus, infraspinatus, deltoideus, biceps, triceps, latissimus dorsi, serratus anterior, trapezius, pectoralis, ﬂexor carpi ulnaris, flexor digitorum superficialis, pronator teres, extensor digitorum communis, abductor digiti minimi, opponens pollicis). Diagnózu léze kořene C6 jsme stanovili při poruše citlivosti na palci, při oslabení svalů inervovaných kořenem C6 se současným výskytem denervačních změn ve svalech ramenního pletence (zejména m. biceps brachii). Diagnózu léze kořene C7 jsme stanovili při poruše citlivosti na ukazováku, při oslabení svalů inervovaných kořenem C7 a při výskytu denervačních změn ve svalech (zejména m. triceps, extensor dig. communis). Diagnózu léze kořene C8 jsme stanovili při poruše citlivosti na malíku, při oslabení svalů inervovaných kořenem C8 a při výskytu denervačních změn zejména v drobných svalech ruky a ﬂexorech prstů. Z našeho souboru byli vyloučeni všichni pacienti se známou lézí periferního nervového systému (polyneuropatií, syndromem karpálního tunelu apod.). Kožní periodu útlumu jsme snímali z bříška m. APB po bolestivé stimulaci palce (dermatom C6), prostředního prstu (dermatom C7) a malíku (dermatom C8). Prsténková stimulační elektroda byla umístěna na konec 1., 3. a 5. prstu. Snímací elektroda byla uložena na thenar (bříško m. APB). Pacient během stimulace prováděl volní kontrakci m. APB. Intenzita stimulu byla 20krát nad subjektivní senzitivní práh. Filtry byly nastaveny mezi 20 Hz a 5 kHz. Délka trvání podnětu byla 0,2 ms. Provedli jsme zprůměrnění 50 křivek s rekti-

596

fikací výsledné křivky. Kožní perioda útlumu byla definována jako pokles rektifikovaného EMG signálu pod 80 % (obr. 1). Stanovili jsme začátek, trvání a konec kožní periody útlumu. V případě nevybavení kožní periody útlumu jsme vyšetření opakovali, k vyloučení technické chyby (obr. 2). Úplná avulze kořene byla definována radiologicky, pokud byla přítomna kořenová pseudocysta na CT myelografii nebo MR (obr. 3). Částečná avulze kořene byla potvrzena při absenci ventrálních částí motorických vláken v axiálních a sagitálních snímcích na CT myelografii nebo MR.

Výsledky V tab. 1 jsou uvedeny základní demograﬁcké údaje o nemocných, vč. věku, pohlaví, rozsahu léze a výsledků zobrazovacích metod. Nemocní č. 1–11 byli vyšetřeni v České republice, nemocní č. 12–23 byli vyšetřováni v USA. U všech osob se pomocí klinického vyšetření a jehlového EMG prokázala léze brachiálního plexu s maximálním postižením horního trunku nebo avulze kořenů C5 a C6. CT myelografie potvrdila avulzi kořenů u sedmi osob. U dalších 10 osob byla zjištěna současná léze i středního a dolního trunku a kořenů C7 a C8. U 16 nemocných byla kožní perioda útlumu dobře výbavná. Pouze u sedmi osob jsme alespoň v jednom dermatomu kožní periodu útlumu nevybavili (obr. 2). Všichni nemocní, kteří měli nevýbavnou kožní periodou útlumu, měli zároveň těžkou senzitivní lézi v příslušných inervačních zónách porušeného míšního kořene.

Diskuze V naší studii jsme zjistili, že léze brachiálního plexu vč. avulze kořenů není vždy spojena i s absencí kožní periody útlumu. Nevýbavnost nebo abnormální zkrácení CSP byly nalezeny u případů s vícečetnou avulzí kořenů (C5, C6 a C7). Byla nalezena těsná klinická korelace mezi nevýbavností CSP a senzitivní kořenovou lézí. V literatuře jsme nenašli práci, která by zkoumala CSP u lézí plexus brachialis. Poranění brachiálního plexu je vždy závažná afekce periferního nervového systému. Častější jsou supraklavikulární léze, při kterých dochází k trakčnímu poranění při náhlém zvětšení vzdálenosti mezi hlavou a ramenem s poruchou horního plexu nebo tahem za horní končetinu v abdukci s postižením dolní části plexu [1]. To bývá časté při pádu ve velké rychlosti, např. z mo-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 595– 600

NEUROFYZIOLOGICKÁ VYŠETŘENÍ U TRAUMATICKÝCH LÉZÍ BRACHIÁLNÍHO PLEXU

Obr. 1. Příklad normální kožní periody útlumu snímané z m. APB po bolestivé stimulaci 1., 3. a 2 × 5. prstu (první dvě horní křivky jsou vizualizací svalové síly bez aplikace bolestivých stimulů). Fig. 1. Example of normal cutaneous silent period recorded from m. APB after painful stimulation of the 1st, 3rd and 5th finger × 2 (the first two upper curves represent visualization of muscle strength without application of painful stimuli). tocyklu, kola, lyží nebo snowboardu. Většinou je postižení plexu úplné, méně často je postižení horního typu a vzácnější je postižení dolního typu. U paréz dolního typu je častější vytržení kořene nebo kořenů. Může také dojít k tupému zhmoždění při úrazech hrudníku nebo krku. Infraklavikulární poranění nastává při zlomeninách paže nebo luxaci ramenního kloubu a také při zlomenině klíční kosti. Bývá většinou postižen n. axillaris či zadní fascikulus a horní truncus. Podle rozsahu poruchy se léze plexus brachialis dělí na postižení částečné nebo úplné. Diagnostika léze plexus brachialis zahrnuje anamnézu se stanovením mechanizmu úrazového děje (např. zavřené poranění, akceleračně-decelerační trauma) a podrobné klinické neurologické vyšetření s určením stupně motorické a senzitivní poruchy na horní končetině. Dále je nutné provést zobrazovací metody [10,11]. Provádí se CT myelografie a/nebo MR, které prokážou avulzi kořene (vizualizace kořene, likvorová pseudocysta). Je-li současně přítomno i poranění krční míchy, zobrazí se na MR ložisko myelomalacie. Neurofyziologická vyšetření upřesní rozsah postižení a ukážou, zda se jedná o částeč-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 595– 600

Obr. 2. Příklad nevýbavné kožní periody útlumu (pacient č. 10) snímané z m. APB po bolestivé stimulaci 1. prstu (první dvě horní křivky jsou vizualizací svalové síly bez aplikace bolestivých stimulů – první je maximální volní kontrakce, druhá cca čtvrtinová síla; další tři křivky reprezentují tři pokusy o vybavení CSP z 1. prstu). Fig. 2. Example of cutaneous silent period (patient 10) recorded from m. APB after painful stimulation of the first finger (the first two upper curves represent visualization of muscle forces without application of painful stimuli – the first represents maximum voluntary contraction, the second of about a quarter strength; the other three curves represent three attempts to gain CSP from the first finger).

nou nebo úplnou lézi, zda jsou zasažena jen motorická vlákna nebo zda jsou postižena i vlákna senzitivní. Určí, zda je porucha kombinovaná nebo jen na úrovni kořene či jednotlivých nervů a zda se již objevuje kolaterální reinervace nebo regenerace. Mezi základní diagnostické metody patří elektromyografie (EMG). Jehlová EMG prokáže abnormální spontánní aktivitu v jednotlivých svalech na úrovni postižení kořene, trunku, fascikulu nebo nervu [12]. Při diagnostice avulze kořene je výhodné vyšetřovat i paravertebrální svaly, ale v naší studii jsme toto vyšetření neprováděli. Vyšetření vodivosti periferními nervy obvykle zahrnuje senzitivní akční potenciál n. ulnaris, medianus a radialis (SNAP) a motorický akční potenciál (CMAP) n. medianus, ulnaris, radialis, musculocutaneus, apod. Dále je možné vyšetřit somatosenzorické a motorické evokované potenciály, které pomohou při průkazu preganglionární (supraganglionární) a postganglionární (infraganglionární) léze na úrovni fascikulů. SEP n. medianus určí vedení impulzu somatosenzorickou dráhou z oblasti kořenů C5–C8 a SEP n. ulnaris

z oblasti kořenů C8–Th1. Registrační elektrody se umístí na oblast plexus brachialis (Erbův bod) a spinálně nad oblast krční intumescence (trn obratle C5). V oblasti Er-

Obr. 3. Příklad prokázané avulze kořene C5 vlevo dle CT myelografie (likvorová pseudocysta a chybějící ventrální i dorzální kořen vlevo). Fig. 3. An example of confirmed root avulsion of C5 left on CT myelography (CSF pseudocyst and missing ventral and dorsal root left).

597

NEUROFYZIOLOGICKÁ VYŠETŘENÍ U TRAUMATICKÝCH LÉZÍ BRACHIÁLNÍHO PLEXU

Tab. 1. Charakteristika souboru nemocných s traumatickou lézí plexus brachialis. Věk

Pohlaví

Strana

Klinický nález motorická léze senzitivní léze

Jehlové EMG

Morfologické metody

CSP

C5, C6

ventrální kořen C5+

výbavná

C5–C7

C5, C6

C5, C6+

výbavná

bez léze

bez avulze+

výbavná

C5, C6

C5+

výbavná

C5, C6

C4–C6

C5, C6+

výbavná

C5, C6

bez avulze+

výbavná

C5, C6

bez avulze+

výbavná

C5–C8

C5–C7

C4–C6+

C7 a C8 nevýbavná

bez avulze+

výbavná

C5–C7

C4–C7

C5–C7

C6, C7+

C6 nevýbavná

C5–C8

C4–C8

C5–C7

C8+

C6 nevýbavná

C5, C6

C5–C7

C5, C6

C7, C8+

C6 nevýbavná

C5, C6

C5–C7

neprovedeno

výbavná

C5–C8

C5–C7

C5–C8

C5, C6*

C6 nevýbavná

C5–C8

C5, C6*

C6 nevýbavná

C5, C6

C5–C7

neprovedeno

výbavná

C5, C6

neprovedeno

výbavná

C5, C6

C4–C6

neprovedeno

výbavná

C5–C8

C5–C7

C5–C8

C5, C6*

C6 nevýbavná

C5–C7

C5–C8

neprovedeno

výbavná

C5, C6

neprovedeno

výbavná

C5, C6

C5–C7

C5, C6*

výbavná

C5–C8

C5, C6

C5–C8

C5, C6*

výbavná

M – muž, Ž – žena, L – levá, P – pravá, + – CT myelograﬁe, * – MR, CSP – kožní perioda útlumu, EMG – elektromyograﬁcké vyšetření.

bova bodu se snímá negativní potenciál, který se značí podle latence jako vlna N9. Tento potenciál odráží signálovou změnu v oblasti plexus brachialis. Jde o propagující se akční potenciál podél nervového kmene. Vlna N13 je robustní negativní stacionární vlna, o které se předpokládá, že je postsynaptická a vzniká na podkladě neuronální aktivity v oblasti zadních míšních rohů. Normálně výbavná vlna N9 a absence spinální vlny N13 svědčí pro avulzi kořenů C5–C8 v případě SEP n. medianus a postižení kořenů C8–Th1 v případě vyšetření SEP n. ulnaris. Pokud je vlna N9 normálně výbavná a je snížena amplituda vlny N13, svědčí to pro částečnou kořenovou deaferentaci. Vyšetření SEP se provádí k zpřesnění místa léze v kombinaci se senzitivní neurografií (SNAP) z 1.–5. prstu. Motorické evokované potenciály se používají peroperačně k určení kontinuity předního míšního kořene [13]. Lze pou-

598

žít transkraniální elektrickou stimulaci (TES) se snímáním z míšních kořenů nebo snímání z vláken plexus brachialis [14]. Dále se používá i přímá elektrická stimulace kořenů a snímání z cílového svalu. V našem souboru jsme SEP ani MEP neprováděli a soustředili jsme se na vyšetření kožní periody útlumu. Rutinní neurofyziologické techniky, používané k vyšetření vodivosti periferními vlákny, vyšetřují zejména rychle vedoucí silná myelinizovaná vlákna. Tenká vlákna A-delta a C-vlákna se vyšetřují obtížně. Kožní perioda útlumu (Cutaneous Silent Period; CSP) je jedním z jednoduchých testů, který umožňuje posoudit integritu nociceptivních vláken [8,15]. U zdravého jedince dochází během volní kontrakce svalu k přechodnému snížení až vymizení EMG aktivity v závislosti na bolestivém podnětu. Začátek CSP je 60–80 ms po stimulaci. Doba trvání se pohybuje kolem 60–80 ms. Přesné mecha-

nizmy vzniku CSP nejsou zatím známy. Většina autorů se shoduje na tom, že jde o míšní inhibiční reﬂex [16,17]. Aferentní část reﬂexního oblouku tvoří pomalu vedoucí tenká myelinizovaná vlákna A-delta. Dále se podílí inhibice motoneuronu prostřednictvím Renshawových buněk, presynaptická inhibice kortikospinálních vláken nebo míšních interneuronů, které vedou podněty z motorického kortexu k motoneuronu a postsynaptická inhibice míšního motoneuronu [18–20]. Kožní perioda útlumu se využívá k určení vodivosti tenkými myelinizovanými vlákny na horních končetinách a zároveň ke stanovení míšních inhibičních mechanizmů. Abnormální nálezy prodlouženého trvání CSP byly popsány u lehkého a středně těžkého karpálního tunelu [21,22]. U těžké komprese karpální i kubitální s absencí senzitivních odpovědí byly rovněž popsány normální nálezy CSP [23]. Abnormálně prodloužený začátek

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 595– 600

NEUROFYZIOLOGICKÁ VYŠETŘENÍ U TRAUMATICKÝCH LÉZÍ BRACHIÁLNÍHO PLEXU

CSP byl popsán u whiplash syndromu [24], syringomyelie [25,26] a jiných intramedulárních lézí jako projev lokalizované míšní dysfunkce [27]. U lehkých forem cervikální spondylogenní myelopatie byla zjištěna porucha CSP s prodlouženým začátkem a zkráceným trváním u 93 % osob, které měly na MR nález hyperintenzního ložiska na T2 [28]. Tyto nálezy korelovaly s poruchou čití, ale ne vždy s poruchou termoalgickou, což bylo nalezeno u centromedulárních lézí [27]. V naší studii jsme u avulzí kořenů ve většině případů nalezli výbavnou kožní periodu útlumu, byť ne zcela normální (abnormalitou se myslí změna trvání či začátku CSP, což ale nebylo primárním předmětem studie; hodnoceným kritériem byla pouze výbavnost/nevýbavnost CSP). Pokud je léze brachiálního plexu částečná, je míšní inhibiční reflex (CSP) relativně dobře zachován. Je to u lézí s převahou postižení ventrálního kořene, tj. při lézi převážně motorických vláken. Motorická vlákna jsou mnohem citlivější vůči lézi než vlákna senzitivní. Zdá se, že A-delta vlákna jsou nejvíce odolná na akutní poranění ve smyslu distenze. Může to být např. v důsledku jejich tenkého průměru nebo slabé myelinizace. U těžkých radikulopatií s průkazem abnormální spontánní aktivity v kořenových svalech byla rovněž prokázána dobrá výbavnost tohoto reflexu [29]. Svědčí to pro zachování normální funkce A-delta vláken přes místo nervové komprese, tj. pro malou citlivost těchto vláken na chronickou kompresi. Závěrem lze říci, že u většiny nemocných s těžkou lézí brachiálního plexu byla kožní perioda útlumu zachována, i když ne zcela normálně výbavná. Ukazuje to na robustnost obranných míšních reflexů, které i u částečných avulzí kořene zůstávají zachované a dokumentují reziduální vodivost reflexního míšního oblouku. Na zachování výbavnosti CSP je nutná aferentace A-delta vláken, které musejí být v kontinuitě a vést dermatomem daného kořene. V našem souboru jsme však zjistili, že u několika pacientů je CSP výbavná i při neurotméze příslušného aferentního nervu, vč. pacientů s kompletní avulzí kořene, tedy vč. jeho zadní porce.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 595– 600

Hypotetické vysvětlení je např. v překryvu dermatomů nebo v možnosti, že bolestivá vlákna (na rozdíl od silných myelinizovaných vláken) mají méně přísné či více se překrývající somatotopické uspořádání. To by podporovalo i možný fylogenetický význam obranného reﬂexu, kdy nociceptivní podnět vede k obranné ﬂexi končetiny s oddálením od bolestivého podnětu, a to v libovolném dermatomu na ohrožené končetině. Vyšetření CSP u léze plexus brachialis vč. avulzí kořene určí, zda je alespoň část A-delta vláken v kontinuitě. To nelze jinými rutinními elektrofyziologickými metodami prokázat. Tento test se ale nedá použít k průkazu avulze jednotlivých kořenů. Po našich výše uvedených zjištěních pokračujeme ve výzkumu na našem pracovišti s cílem přísněji selektovat jednotlivé skupiny nemocných.

Literatura 1. O’Shea K, Feinberg JH, Wolfe SW. Imag ing and electrodiagnostic work-up of acute adult brachial plexus injuries. J Hand Surg Eur Vol 2011;36(9):747–59. doi: 10.1177/1753193411422313. 2. Chanlalit C, Vipulakorn K, Jiraruttanapochai K, et al. Value of clinical findings, electrodiagnosis and magnetic resonance imaging in the diagnosis of root lesions in traumatic brachial plexus injuries. J Med Assoc Thai 2005;88(1):66–70. 3. Roger B, Travers V, Laval-Jeantet M. Imaging of posttraumatic brachial plexus injury. Clin Orthop Relat Res 1988;237:57–61. 4. Ochi M, Ikuta Y, Watanabe M, et al. The diagnostic value of MRI in traumatic brachial plexus injury. J Hand Surg Br 1994;19(1):55–9. 5. Tsai PY, Chuang TY, Cheng H, et al. Concordance and discrepancy between electrodia gnosis and magnetic resonance imaging in cervical root avulsion injuries. J Neurotrauma 2006;23(8):1274–81. 6. Trojaborg W. Clinical, electrophysiological, and myelographic studies of 9 patients with cervical spinal root avulsions: discrepancies between EMG and X-ray findings. Muscle Nerve 1994;17(8):913–22. 7. Haninec P, Mencl L, Kaiser R. End-to-side neurorrhaphy in brachial plexus reconstruction. J Neurosurg 2013;119(3):689–94. doi: 10.3171/2013.6.JNS122211. 8. Floeter MK. Cutaneous silent periods. Muscle Nerve 2003;28(4):391–401. 9. Svilpauskaite J, Truffert A, Vaiciene, et al. Electrophysiology of small peripheral nerve fibers in man. A study using the cutaneous silent period. Medicina (Kaunas) 2006;42(4):300–13. 10. Puri V, Chaudhry N, Jain KK, et al. Brachial plexopathy: a clinical and electrophysiological study. Electromyogr Clin Neurophysiol 2004;44(4):229–35. 11. Parry GJ. Electrodiagnostic studies in the evaluation of peripheral nerve and brachial plexus injuries. Neurol Clin 1992;10(4):921–34.

12. Vredeveld JW, Slooff BC, Blaauw G, et al. Validation of an electromyography and nerve conduction study protocol for the analysis of brachial plexus lesions in 184 consecutive patients with traumatic lesions. J Clin Neuromuscul Dis 2001;2(3):123–8. 13. Oberle J, Antoniadis G, Kast E, et al. Evaluation of traumatic cervical nerve root injuries by intraoperative evoked potentials. Neurosurgery 2002;51(5): 1182–8. 14. Burkholder LM, Houlden DA, Midha R, et al. Neurogenic motor evoked potentials: role in brachial plexus surgery. Case report. J Neurosurg 2003;98(3):607–10. 15. Leis AA. Conduction abnormalities detected by silent period testing. Electropenceph Clin Neurophysiol 1994;93(6):444–9. 16. Kofler M, Val ls-Solé J, Vasko P, et al. Influence of limb temperature on cutaneous silent periods. Clin Neurophysiol 2014;125(9):1826–33. doi: 10.1016/j. clinph.2014.01.018. 17. Kofler M. Functional organization of exteroceptive inhibition following nociceptive electrical fingertip stimulation in humans. Clin Neurophysiol 2003;114(6): 973–80. 18. Kofler M, Stetkarova I, Wis sel J. Nociceptive EMG suppression in triceps brachii muscle in humans. Clin Neurophysiol 2004;115(5):1052–6. 19. Kofler M, Kumru H, Stetkarova I, et al. Muscle force up to 50% of maximum does not affect cutaneous silent periods in thenar muscles. Clin Neurophysiol 2007;118(9):2025–30. 20. Rodi Z, Springer C. Influence of muscle contraction and intensity of stimulation on the cutaneous silent period. Muscle Nerve 2011;43(3):324– 8. doi: 10.1002/mus.21868. 21. Svilpauskaite J, Truffert A, Vaiciene N, et al. Cutaneous silent period in carpal tunnel syndrome. Muscle Nerve 2006;33(4):487–93. 22. Aurora SK, Ahmad BK, Aurora TK. Silent period abnormalities in carpal tunnel syndrome. Muscle Nerve 1998;21(9):1213–5. 23. Leis AA, Kofler M, Ross MA. The silent period in pure sensory neuronopathy. Muscle Nerve 1992;15(12):1345–8. 24. Lo YL, Tan YE, Fook-Chong S, et al. Role of spinal inhibitory mechanisms in whiplash injuries. J Neurotrauma 2007;24(6):1055–67. 25. Štětkářová I, Chrobok J. Elektrofyziologická diagnostika míšních dysfunkcí u syringomyelie. Cesk Slov Neurol N 2002;65/98(4):379–85. 26. Štětkářová I, Kofler M, Leis AA. Cutaneous and mixed nerve silent periods in cervical syringomyelia. Clin Neurophysiol 2001;112(1):78–85. 27. Kofler M, Kronenberg MF, Brenneis C, et al. Cutaneous silent periods in intramedullary spinal cord lesions. J Neurol Sci 2003;216(1):67–79. 28. Stetkarova I, Kofler M. Cutaneous silent periods in the assessment of mild cervical spondylotic myelopathy. Spine 2009;34(1):34–42. doi: 10.1097/BRS.0b013e31818f8be3. 29. Leis AA, Kofler M, Stetkarova I, et al. The cutaneous silent period is preserved in cervical radiculopathy: significance for the dia gnosis of cervical myelopathy. Eur Spine J 2011;20(2):236–9. doi: 10.1007/s00586-0101627-z.

599

KOMENTÁŘ K ČLÁNKU VAŠKO ET AL

Komentář k článku Vaško et al

Neurofyziologická vyšetření u traumatických lézí brachiálního plexu Plexus brachialis je po stránce anatomické složitá struktura formovaná ventrálními větvemi dolních cervikálních a horních hrudních spinálních nervů. Z jednotlivých kořenů jsou tvořeny jasně oddělené trunky, pak se v retroklavikulárním úseku formují divize a konečně v infraklavikulární části jednotlivé fascikly. Vzhledem ke složitému propojení aferentních i eferentních vláken v oblasti plexu s mnoha anatomickými variacemi – vč. jednotlivých nervů vycházejících z různých úrovní plexu – je klinická i neurofyziologická diagnostika lézí plexus brachialis složitá. Vyžaduje nejen anatomické znalosti, ale také značné zkušenosti. Neurofyziologický nález u traumatických lézí nejen slouží k potvrzení diagnózy léze plexus brachialis, ale je jedním z indikačních kritérií k operaci, k monitorování efektu operace, k průkazu reinervace, ke sledování průběhu. Vzhledem k obtížné problematice diagnostiky a ve většině EMG laboratoří (bez jasné vazby na neurochirurgické pracoviště) jen nevelkým zkušenostem s touto problematikou je traumatická léze plexus brachialis vždy určitou výzvou. V neurofyziologické diagnostice se využívá celého spektra metod, avšak velký význam má jehlová EMG (vč. paraspinálních svalů v krčním úseku) i senzitivní neurografie (průkaz infra- či supraganglionární léze). Předložená práce Neurofyziologická vyšetření u traumatických lézí brachiálního plexu si stanovila tento cíl – zda vyšetření kožní periody útlumu může pomoci v diagnostice léze (avulze) cervikálních kořenů [1]. Pomocí kožní periody útlumu, což je míšní inhibiční reﬂex, se testuje funkce tenkých A-delta vláken (aferentní vlákna vedoucí nocicepční – bolestivé podněty). Autoři testovali tři dermatomy (C6–C8) a registrovali

600

útlum motorické aktivity pro Th1 (m. abductor pollicis brevis). Testovali celkem 23 nemocných, z nich u sedmi nevybavili inhibiční odpověď alespoň v jednom dermatomu. Avšak i při prokázané lézi kořene – avulzi – byla většinou v příslušném dermatomu inhibiční odpověď výbavná. Z předložených výsledků autoři usuzují, že je jednak přítomna plurisegmentální inervace s aferencí delta vlákny, nezachovávající striktní hranice dermatomů, a jednak mají delta vlákna vyšší rezistenci vůči traumatu (tlaku, tahu) než vlákna motorická. Přínosem práce je bezpochyby zjištění, že A-delta vlákna mají jinou distribuci v průběhu složitých propojení v rámci plexus brachialis než vlákna povrchové citlivosti (podle nichž jsou limitovány dermatomy). Spolu s dalšími literárními údaji (u spondylogenních změn, syringomyelie) mají A-delta vlákna větší rezistenci vůči distenzi a tlaku. Pouze při lézi ve více sousedících etážích (avulze či jiná léze více kořenů) mizí i kožní perioda útlumu. Aktivace A-delta vláken má širší odpověď, která může souviset i s obecnou odpovědí na nocicepci (odtažení končetiny od bolestivého podnětu). Využití m. abductor pollicis brevis – myotom převážně Th1 – je u lézí plexus brachialis výhodné; pokud není kompletní či těžká léze dolní části plexu, tak lze dostatečně aktivovat volární abdukci palce. Určitou nevýhodou práce je nesourodost souboru. Celkem 11 nemocných bylo vyšetřeno ve FN Královské Vinohrady (z nich část na neurologii a část na neurochirurgii) a 12 nemocných podstoupilo neurofyziologické vyšetření v USA. V části souboru z USA již nemají kompletní zobrazovací vyšetření a ani není znám další osud (operace či zlep-

 doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc. Neurologická klinika FZS UPa a Pardubická nemocnice, a.s. e-mail: edvard.ehler@nemocnice-pardubice.cz šení po rehabilitaci). U nemocných byla pomocí jehlové EMG vyšetřena celá řada svalů (celkem 15 různých svalů v souboru). Nebyly vyšetřeny paraspinální svaly, které u kořenových lézí (u avulzí zejména) mívají výrazný nález (denervační syndrom). V deﬁnici léze nebyl vždy přesně znám rozsah traumatického postižení – kombinace léze kořene s lézí další části plexu (např. fasciklu, divize). Práce Neurofyziologické vyšetření u traumatických lézí brachiálního plexu je však podnětná. Zdůrazňuje některé aspekty traumatických lézí plexu, možnosti neurofyziologických vyšetření a korelací s klinikou a zobrazovacími metodami. Podává další informace o A-delta vláknech i metodě – kožní periodě útlumu, která je přístupná v běžných EMG laboratořích. Předložená práce je určitým začátkem a nabízí se sledování těchto nemocných po rekonstrukční operaci, rehabilitaci, korelaci s dynamikou klinického nálezu a s dalšími EMG parametry [2–4].

Literatura 1. Vaško P, Leis AA, Boček V, et al. Neurofyziologické vyšetření u traumatických lézí brachiálního plexu. Cesk Slov Neurol N 2016;79/112(5):595–600. 2. Katirji B, Kaminski HJ, Ruff RL. Neuromuscular disorders in clinical practice. New York: Springer 2014. 3. Kimura J. Peripheral nerve diseases. Edinburgh: Elsevier 2006. 4. Preston DC, Shapiro BE. Electromyography and neuromuscular disorders. London: Elsevier 2013.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 595– 600

KAZUISTIKA

CASE REPORT

Paroxysmal Kinesigenic Dystonia as a Primomanifestation of Multiple Sclerosis – a Case Report Paroxyzmálna kinezigénna dystónia ako primomanifestácia roztrúsenej sklerózy – kazuistika

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Abstract Paroxysmal dyskinesias are rare disorders characterized by various involuntary movements induced by triggers such as fatigue, emotional stress, caﬀeine, sudden movement and others. Except for primary, genetically determined diseases, there are secondary paroxysmal dyskinesias caused most commonly by multiple sclerosis. In this article, we describe a case of a young man with sudden onset attacks of kinesigenic paroxysmal dystonia without any other symptoms. The diagnosis of clinically isolated syndrome in multiple sclerosis was made and demyelinating plaque within the cervical spine was suggested as the cause of dyskinesia. We discuss in detail diagnostic steps, treatment and outcome of this patient in context of literature available about this condition.

Súhrn Paroxyzmálne dyskinézy sú pomerne zriedkavé ochorenia charakterizované rôznymi typmi mimovoľných pohybov, ktoré vznikajú v súvislosti s identifikovateľným spúšťačom, ako je únava, emocionálny stres, kofeín, náhly pohyb a podobne. Okrem primárnych, geneticky determinovaných ochorení, existuje skupina sekundárnych paroxyzmálnych dyskinéz, ktorých najčastejšou príčinou býva roztrúsená skleróza. V článku opisujeme prípad mladého pacienta s náhlym vznikom kinezigénne navodených atakov paroxyzmálnej dystónie bez iných ďalších prejavov. Diagnostikovaný bol klinický izolovaný syndróm v rámci roztrúsenej sklerózy, pričom za príčinu dyskinéz považujeme demyelinizačný plak v oblasti cervikálnej miechy. Detailne popisujeme diagnostické kroky, liečbu a ďalší priebeh u tohto pacienta v kontexte s dostupnými literárnymi údajmi o tejto klinickej jednotke.

J. Necpál Department of Neurology, Zvolen Hospital, Zvolen

 Jan Necpál, MD Department of Neurology Zvolen Hospital Kuzmányho nabrežie 28 960 01 Zvolen e-mail: necpal.neuro@gmail.com Accepted for review: 13. 12. 2015 Accepted for print: 29. 4. 2016

Key words paroxysmal dyskinesias – paroxysmal kinesigenic dystonia – multiple sclerosis – clinically isolated syndrome

Kľúčové slová

Introduction Paroxysmal dyskinesias (PD) form a heterogenous group of rare disorders with recurrent, mostly short-last ing episodes of choreatic, dystonic, athetoid or combined involuntary movements. In 1938, Pitha described a case of a student of medicine with 10 to 30 s lasting PD at his six years,

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 601– 603

http://dx.doi.org/10.14735/amcsnn2016601

paroxyzmálne dyskinézy – paroxyzmálna kinezigénna dystónia – roztrúsená skleróza – klinicky izolovaný syndróm

provoked by movement or startle after a period of rest [1]. The same dyskinesias were labelled in 1967 „kinesigenic“ [2]. Two years after the Pitha’s case, Mount and Reback described a hereditary disease with paroxysmal choreoathetosis triggered by some foods, fatigue or stress [3]. The third form, described in 1977, was charac-

terized by attacks induced by prolonged exercise [4]. Based on the trigger of involuntary movements, three forms of PD are recognized today: paroxysmal kinesigenic dyskinesias (PKD), paroxysmal non-kinesigenic dyskinesias (PKND) and paroxysmal exercise-induced dyskinesias (PED) [5]. According to the cause, each of these may

601

PAROXYSMAL KINESIGENIC DYSTONIA AS A PRIMOMANIFESTATION OF MULTIPLE SCLEROSIS  A CASE REPORT

Fig. 1. Patient´s head MRI. A T2 hyperintensive demyelinating lesion in the left occcipitally lobe. be primary (autosomal dominant hereditary forms or less often sporadic forms) or secondary (imaging or laboratory findings detect an evident cause of dyskinesias) [6]. Primary PKD is characterized by choreatic, athetoid or dystonic attacks provoked by sudden movement or startle after a period of rest. The attacks usually last several seconds. Their frequency varies from sporadic occur rence to multiple daily attacks. An attack itself, ranging from slight finger movements to generalized movements, is often preceded by aura, perhaps with paresthesias of the limbs or nonspecific epigastric sensations. After an attack, there often is a refractory period lasting several seconds, during which there no paroxysms. The disorder is familial in 70% with an during childhood or adolescence and symptoms fading out with time. Therapeutically, carbamazepine, phenytoin or acetalozamide can be helpful. Attacks of primary PKND last longer (from 15 min to one hour) and are provoked by sleep deprivation, fatigue, emotional stress, alcohol, coffee, chocolate or tea. They are also preceded by aura sensations but their frequency is much lower than in PKD (no more than once daily). Except for avoidance of triggers, treatment with benzodiazepines may be beneficial. Primary PED is most often characterized by episodes of dystonia of lower limbs triggered by repeated physical exercise (e. g. by walking or running) and lasting five to 30 min. The disease manifests in childhood or early adulthood. Frequency of attacks is diverse and sensoric aura is not present.

602

Fig. 2. MRI of the cervical spine. A solitary, slightly expanding enhansing lesion at the C4–C5 level.

Benzodiazepines as well as ketogenic diet in case of GLUT-1 deficiency syndrome-as sociated PED may be ef fective [7]. Previously reported paroxysmal hypnogenic dyskinesias are now considered to be frontal epileptic seizures. Mutations in PRRT2 gene and myofibril logenesis gene MR-1 (or KCNMA1 in minority of cases) are causes of primary PKD and PKND, respectively. Patients with mutations in SLC2A1 gene with GLUT-1 deﬁciency syndrome may manifest along with other signs by PED fenotype. It has been shown that such fenotypegenotype correlation is not strictly seen and that carriers of mutations mentioned above may manifest with various types of PD [6]. One of the most common secondary causes of PD is multiple sclerosis (MS) [8].

Case report We present a case of a 37-year-old otherwise healthy man. He was admitted to our department because of four-day history of uncontrollable repetitive jerky movements with tonic component and onset on the left lower extremity. He noticed these for the first time after he had rested following a night shift. He reported a nonspeciﬁc abdominal discomfort signaling an onset of involuntary movements described as a „heating“ sensation in the abdomen. He had a „sensation of anticipation of some kind of a problem“. Subsequently, he experienced the involuntary movements described above. Left extremities including the trunk were af fected, much less right limbs, facial region was always spared. The attacks of involuntary movements took less then 10 s and appeared several

times a day. The patient had no other complaints. Family history of epilepsy or other involuntary movements as well as history of antipsychotic medication was negative. Interictal neurologic examination revealed sym metric hyper reflexia of lower limbs and positive Babinski sign on the left. Dystonic hyperkinetic attacks were evidently movement-induced they appeared on standing up, placing the leg on the ﬂoor or walking. Patient was able to anticipate them, therefore prefer red a supine motionless position. Stress, caffeine, alcohol, sleep deprivation or other stimuli did not induce the attacks. 20 min native EEG repeatedly did not identify any epileptic activity. Features of paroxysmal hypnogenic dyskinesias during recording were not present. T2-weighted MRI scan of the brain revealed three little hyperintensive periventricular and paraventricular lesions (the largest was laterally from the occipital horn of the left lateral ventricule) (Fig. 1). MRI of the cervical spine found a solitary, slightly expansive enhanc ing lesion at the C4–C5 level (Fig. 2). Thoracal spine region was unaf fected. Lumbar puncture revealed a mild protein-cytologic association with protein content of 578 mg/l and 17 elements, mainly mononuclears. Both the disruption of the blood-brain barrier and intrathecal oligoclonal synthesis of IgG were present (by method of isoelectric focusing at alkaline pH: 10 oligoclonal bands in liquor, 3 in serum, RIgG 19.3 mg/l, Reiber index 0.85). Visual evoked potentials showed asymmetry and prolonged latencies of both P 100 waves (110 ms on the left, 118 ms on the right). Basic bio chemical parametres, CBC, rheumatoid factor, TSH, routine coagulation parametres, lupus anticoagulant and serologic testing for Lyme disease were normal. Tests for autoimmune antibodies (Ro-52, SS-A, SS-B, RNP, Sm, Scl 70, Jo-1), antineuronal antibodies (Hu, Yo, Ri, Ma2, CV2, SOX1, titin, recoverin), anti-cardiolipin, antigliadin, anti-transglutaminase as well as anti-aquaporin-4 antibodies were negative. The patient bore heterozygous mutation of factor V Leiden. All these results suggest that the paroxysmal kinesigenic dystonia in this patient represented clinically isolated syndrome in MS. A total dose of 1 g of methylprednisolone in intravenous pulses was administered over ﬁve days, followed by oral prednisone and carbamazepine, gradually titrated to 800 mg daily. Involuntary movements completely resolved after about

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 601– 603

PAROXYSMAL KINESIGENIC DYSTONIA AS A PRIMOMANIFESTATION OF MULTIPLE SCLEROSIS  A CASE REPORT

10 days of this therapy. Immunomodulation therapy with interferon beta 1b was started. Follow up brain MRI after one year displayed six small T2 hyperintensive lesions located periventricularly and in the centrum semiovale bilateral ly (in addition to the periventricular lesion in the left occipital area described above). Two years after the PKD, cervical spine MRI showed regression of the intramedullar lesion that did not enhancem and had edematous character. Two years from the diagnosis, the patient did not experience any further attacks of PKD. The patient takes 800 mg of carbamazepine daily and injects interferon-1-beta-1b. He is free of any clinical features and complaints associated with the activity of MS.

Discussion Secondary PD has a known cause of involuntary movements (mainly neurologic and systemic diseases). They were described in cerebrovascular diseases, cerebral trauma, perinatal hypoxic encephalopathy, hypocalcemia, hypoparathyreosis, thyreotoxicosis, hypoglycemia, diabetes mellitus, various infections, AIDS etc. The most common secondary PD are PD in MS (PKD and PKND type) [7,9]. The majority of published data about this association are case reports. Clinical presentation mainly involves unilateral painful tonic spasms that do not correspond with the duration or severity of MS. They may represent the ﬁrst sign of the disease. They are triggered by various movements, less frequently by hyperventilation or they occur spontaneously. Paroxysms of dyskinesias are of short duration and may appear quite frequently – sometimes up to 50-times daily. They usually cease after several weeks. Anticonvulsants are the mainstay of treatment [7]. Formation of a demyelinated plaque has been suggested as a cause of involuntary movements. Damage to various regions of the brain may result in PD, including thalamus, mesencpehalon pedunculus [8], internal capsule [10], basal ganglia [10] and even cervical spine [7].

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 601– 603

Rare case reports of PD in MS with causal pathology lying in the cervical spine have been described that in many aspects resemble our own case [11–14]. PD resulting from a cervical spine af fection may be caused by other disorders such as neuromyelitis optica [15] or even compressive cervical cord discopathy [16]. PDs, such as spinal segmental and propriospinal myoclonus, belong to a group of spinally generated movement disorders. Their pathophysiological background in MS may involve ephaptic transmission between partially demyelinated axones [17]. Morgan et al. published an interesting case report of duplicity of two secondary PD-paroxysmal hemidystonias in MS with episodes lasting up to two minutes and longer-lasting psychogenic PD that occured one year later and in association with missing β-interferon injections [18]. Our patient suf fered from involuntary movements that could be described as tonic spasms or dystonic dyskinesias. Their paroxysmal character, induction by kinesigenic stimuli and presence of sensoric aura suggest paroxysmal kinesigenic dystonia. Results from neuroimaging and laboratory tests were consistent with MS as a cause of secondary PKD. Sporadic incidence of epileptic seizures in MS, paroxysmal nature as well as presence of abdominal aura could suggest epilepsy but the clear kinesigenity and absence of typical epileptic graphoelements on EEG are in conﬂict with this diagnosis. Although paroxysmal dystonic features in MS are more often unilateral [7], all four limbs were involved in our patient, with dominance on the left side. This may be due to the demyelinating lesion being located in the area of cervical spine; this can also explain sparing of the the facial region. The absence of multi-level involvement of the cervical cord and aquaporin-4 antibodies negativity exclude neuromyelitis optica (Devic’s disease). In our patient, PKD represented a sole manifestation of MS and thus this can be considered the clinically isolated syndrome. This paper illustrates another

case of association between MS and PD in the literature and it also shows PD in the light of broader diﬀerential diagnosis of MS.

References 1. Pitha V. Reflex epilepsy. Rev Neurol 1938;70:178–81. 2. Kertesz A. Paroxysmal kinesigenic choreoathetosis: an entity within the paroxysmal choreoathetosis syndrome. Description of 10 cases, including 1 autopsied. Neurology 1967;17(7):680–90. 3. Mount L, Reback S. Familial paroxysmal choreoathetosis. Arch Neurol 1940;44:841–7. 4. Lance JW. Familial paroxysmal dystonic choreoathetosis and its dif ferentiation from related syndromes. Ann Neurol 1977;2(4):285–93. 5. Demirkiran M, Jankovic J. Paroxysmal dyskinesias: clinical features and classification. Ann Neurol 1995;38(4):571–9. 6. Erro R, Sheerin UM, Bhatia KP. Paroxysmal dyskinesias revisited: a review of 500 genetically proven cases and a new classification. Mov Disord 2014;29(9):1108–16. doi: 10.1002/mds.25933. 7. Donaldson IM, Marsden CD, Schneider SA, eds. Marsden’s book of movement disorders. New York: Oxford University Press Inc 2012:1552. 8. Zittel S, Bester M, Gerloff C, et al. Symptomatic paroxysmal kinesigenic choreoathetosis as primary menifestation of multiple sclerosis. J Neurol 2012;259(3):557–8. doi: 10.1007/s00415-011-6188-5. 9. Hao SS, Feng YH, Zhang GB, et al. Neuropathophysiology of paroxysmal, systemic and other related movement disorders. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2015;19(13):2452–60. 10. Uca AU, Altas M. Paroxysmal dystonia as the first manifestation of multiples sclerosis with internal capsular plaque. Arch Neuropsychiatr 2014;51:295–6. 11. Previdi P, Buzzi P. Paroxysmal dystonia due to a lesion of the cervical cord: case report. Ital J Neurol Sci 1992;13(6):521–3. 12. Fragoso YD, Araujo MG, Branco NL. Kinesigenic paroxysmal hemidyskinesia as the initial presentation of multiple sclerosis. MedGenMed 2006;8(4):3. 13. Rozza L, Bortolotti P, Sica A, et al. Kinesigenic dystonia as the first manifestation of multiple sclerosis with cervical and brainstem lesions. Eur Neurol 1993;33(4):331–2. 14. Cosentino C, Torres L, Flores M, et al. Paroxysmal kinesigenic dystonia and spinal cord lesion. Mov Disord 1996;11(4):453–5. 15. Schmidt FR, Costa FH, Silva FM, et al. Paroxysmal dystonia and neuromyelitis optica. Arq Neuropsiquiatr 2012;70(4):271–3. 16. Yulug B, Bakar M, Özer H, et al. Paroxysmal kinesigenic dyskinesia and cervical disc prolapse with cord cord compression: more than a coincidence? J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2008;20(2):237–9. doi: 10.1176/appi.neuropsych.20.2.237. 17. Termasarasab P, Thammongkolchai T, Fruch SJ. Spinal-generated movement disorders: a clinical review. J Clin Mov Disord 2015;2:18. doi: 10.1186/s40734-015-0028-1. 18. Morgan JC, Hughes M, Figueroa RA, et al. Psychogenic paroxysmal dyskinesia following paroxysmal hemidystonia in multiple sclerosis. Neurology 2005;65(6):E12.

603

KAZUISTIKA

CASE REPORT

Idiopatická hypertrofická kraniální pachymeningitida – dvě kazuistiky Idiopathic Hypertrophic Cranial Pachymeningitis – Two Case Reports Souhrn Idiopatická hypertrofická kraniální pachymeningitida (IHCP) je extrémně vzácné onemocnění neznámé příčiny. Jedná se o chronický, zánětlivý a fibrotizující proces postihující kraniální duru mater. Klinické projevy jsou značně heterogenní a zahrnují cefaleu, ataxii, epileptické záchvaty či obrnu kraniálních nervů, která je způsobena kompresí výstupní zóny nervových kořenů hypertrofickou pachymeningitidou. Cefalea je pak vysvětlována durálním zánětem. IHCP může dokonce imitovat tranzitorní ischemickou ataku. V laboratorních náběrech jsou obvykle přítomny zvýšené hodnoty C-reaktivního proteinu a sedimentace krve. Likvorový obraz v mnoha případech ukazuje na aseptický zánětlivý proces. Hlavní diagnostickou metodou je magnetická rezonance mozku, která zobrazí lokalizované či difuzní ztluštění dury mater s enhancementem po podání kontrastní látky gadolinia. Klinický průběh je chronicky-progresivní a zahrnuje četné rekurence. V léčbě je doporučena kombinace kortikosteroidů s další imunosupresivní medikací (azatioprin, cyklofosfamid či metotrexát), v rezistentních případech radioterapie či chirurgické odstranění postižené tkáně. V diferenciální diagnóze je nutné vyloučit jiné případy pachymeningitidy, a to infekční, systémová autoimunitní onemocnění, vaskulitidy, malignity a intrakraniální hypotenzi. V uvedené práci jsou prezentovány dvě kazuistiky, na kterých je demonstrován průběh, diagnostika a terapie tohoto závažného onemocnění.

Abstract Idiopathic hypertrophic cranial pachymeningitis (IHCP) is an extremely rare disease of unknown origin. It is a fibrosing chronic inflammatory process that affects intracranial dura mater. The clinical picture can be heterogeneous including headache, ataxia, seizures and cranial nerve palsy. Cranial nerve palsy is caused by compression of the exit zone of the nerve roots by hypertrophic basal pachymeningitis. IHCP can even imitate transient ischemic attack. Common haematological abnormal findings include elevated C-reactive protein and elevated blood sedimentation. Findings in cerebrospinal fluid usually show a chronic aseptic process. Magnetic resonance imaging (MRI) is the most important diagnostic method. MRI finds a diffusely thickened dura that enhances after paramagnetic contrast injection. The course of disease is chronic and progressive and includes frequent recurrences. Corticosteroid therapy should be the first approach in IHCP, useful is a combination with azathioprine, cyclophosphamide or methotrexate. Resistant cases can profit from radiotherapy or surgery. We report two cases from our own patient base through which we demonstrate the course, diagnostics and therapy of this disorder.

Z. Pavelek1, P. Ryška2, J. Žižka2, S. Plíšek3, M. Vališ1 LF UK a FN Hradec Králové: 1 Neurologická klinika 2 Radiologická klinika 3 Klinika infekčních nemocí

 MUDr. Zbyšek Pavelek Neurologická klinika LF UK a FN v Hradci Králové Sokolská 581 500 05 Hradec Králové e-mail: zbysekpavelek@email.cz Přijato k recenzi: 29. 2. 2016 Přijato do tisku: 30. 3. 2016

Klíčová slova pachymeningitida – magnetická rezonance – ztluštění dury mater

Key words pachymeningitis – magnetic resonance imaging – thickening of dura mater

Úvod Idiopatická hypertrofická kraniální pachymeningitida (IHCP) je vzácné zánětlivé onemocnění postihující kraniální duru mater. Etiologie onemocnění je ve většině případů

604

neznáma. Klinické projevy jsou heterogenní, zahrnují zejména bolesti hlavy s postižením kraniálních nervů. Základní diagnostickou metodou je magnetická rezonance (MR) [1]. Včasná diagnostika a správná léčba one-

mocnění může minimalizovat jeho klinické projevy. Vzhledem ke stále častějšímu používání MR stoupá v literatuře počet citovaných kazuistik. Tato práce prezentuje dva pacienty s typickými klinickými projevy IHCP, tedy

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 604– 607

IDIOPATICKÁ HYPERTROFICKÁ KRANIÁLNÍ PACHYMENINGITIDA  DVĚ KAZUISTIKY

Obr. 1. MR mozku, postkontrastní T1 vážené obrazy v axiální/koronární rovině; patologické pachymeningeální ztluštění tentoria – kazuistika 1. Fig. 1. Brain MRI, contrast-enhanced T1-weighted images in the axial/coronal plane; pachymeningeal pathological thickening of tentoria – a case report 1.

Obr. 2. MR mozku, postkontrastní T1 vážené obrazy v axiální/koronární rovině; progrese nálezu – kazuistika 1. Fig. 2. Brain MRI, contrast-enhanced T1-weighted images in the axial/coronal plane; disease progression – a case report 1. entity, která doposud nebyla publikována v české literatuře.

Kazuistika 1 Pacient je 50letý muž narozen v roce 1965, v jehož anamnéze je pozoruhodný údaj o hospitalizaci v červnu roku 2012 pro komunitní pleuropneumonii s nenalezeným agens, která byla komplikována atakou cen-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 604– 607

trální levostranné hemiparézy v trvání do 20 min. V rámci etiologického pátrání pro přechodnou ložiskovou lézi cerebrální bylo provedeno CT mozku, angiograﬁcké zobrazení extra- i intrakraniálního tepenného řečiště metodou CT a kardiologické vyšetření s negativním nálezem. Stav byl uzavřen jako tranzitorní ischemická ataka z pravého karotického povodí. V září roku 2012 byl

pacient hospitalizován na Neurologické klinice v Hradci Králové pro cefaleu s diplopií při oboustranné paréze n. abducens. Provedená MR mozku byla až na několik nespecifických ložisek supratentoriálně negativní. Likvorologický nález nebyl přínosný (protein 1 g/l, lymfocyty 18/3, chloridy i hladina cukru v normě, infekční etiologie neprokázána). Mozková panangiografie a elektromyografie byla s normálním nálezem. I přes absenci bolestivé oftalmoplegie (susp. Tolosa-Hunt syndrom) byl přeléčen pulzem kortikoidů (3 × 1 000 mg Solu-Medrol) s následným postupným snižováním dávky perorálního kortikoidu, tzv. „taperem“ (à 3 dny v mg 32–16–0, 16–16–0, 16–0–0, 8–0–0 a ex). Po pulzní léčbě došlo k ústupu bolestí hlavy, diplopie přetrvávala. V prosinci 2012 se nemocný dostavil k vyšetření pro recidivu torpidních bolestí hlavy, v objektivním neurologickém nálezu byla konstatována nově navíc inkompletní zevní paréza n. oculomotorius vlevo a léze první a druhé větve n. trigeminus vlevo. MR mozku již s podáním kontrastní látky zobrazila ztluštění a opacifikaci mening paraselárně bilaterálně, v dif. dg. byla zvažována zánětlivá etiologie, sarkoidóza, tumorózní proces, idiopatická hypertrofická kraniální pachymeningitida či meningiom (obr. 1). Základní biochemické a hematologické vyšetření krve bylo v normě, patologickým nálezem byla zvýšená sedimentace (40/80). Při opakovaném vyšetření mozkomíšního moku došlo k nárůstu množství lymfocytů (58/3) a bílkoviny (1,4 g/l). Rozšířená mikrobiologická diagnostika mozkomíšního moku byla opět negativní. S negativním výsledkem dopadla diagnostika sarkoidózy, tuberkulózy a syfilis. Imunofenotypizace likvoru byla negativní a nádorové buňky nebyly zjištěny. Komplexní revmatologické vyšetření neprokázalo systémovou vaskulitidu či zánětlivé onemocnění pojiva. Při kontrolní MR mozku s odstupem 14 dnů byla zjištěna výrazná progrese nálezu ztluštění a postkontrastní opacifikace mening při bazi, zejména oboustranně paraselárně, která přecházela na tentorium a infratentoriálně do oblasti praepontinní a pontocerebellární cisterny oboustranně (obr. 2). Tento nález na MR mozku při negativitě předcházejících vyšetření podporoval diagnózu IHCP. Nemocný byl přeléčen 5 g metylprednizolonu intravenózně s taperem kortikoidy na cílovou dávku 16 mg denně (postupně à 3 dny v mg 32–16–0, 16–16–0, 16–0–0), do medikace byl rovněž přidán azatioprin v dávce 25 mg denně. Klinický efekt byl výrazný, odezněly bolesti hlavy,

605

IDIOPATICKÁ HYPERTROFICKÁ KRANIÁLNÍ PACHYMENINGITIDA  DVĚ KAZUISTIKY

přetrvávala reziduální léze n. oculomotorius. V současné době nemocný podstupuje pravidelnou kvartální léčbu intravenózním metylprednizolonem v dávce 3 g, v chronické medikaci je ponechán metylprednizolon a azatioprin v dávce 16 mg, resp. 25 mg denně. Kontrolní MR ze srpna 2013 prokázala regresi ztluštění tvrdé pleny mozkové v oblasti klivu a tentoria, také regresi opaciﬁkace mozkových plen v oblasti vnitřních zvukovodů (obr. 3). Recentní MR z ledna 2016 je se stacionárním nálezem.

Kazuistika 2 Druhá kazuistika popisuje 57letého muže narozeného v roce 1958, který byl vyšetřován na spádovém pracovišti pro náhle vzniklou diplopii při lézi n. abducens vpravo se vznikem v lednu 2014. V rámci diagnostického pátrání bylo vstupně provedeno CT mozku, angiografické zobrazení extra- i intrakraniálního tepenného řečiště metodou CT s negativním nálezem. Doplněná MR mozku neprokázala kauzální patologii, stejně jako komplexní vyšetření mozkomíšní moku. Na našem pracovišti byl pacient poprvé vyšetřen v září 2014, kdy kromě přetrvávající parézy VI. hlavového nervu vpravo byl limitován torpidní faciální neuralgií z oblasti n. V/2 vpravo. V profylaktické léčbě neuralgie trigeminu byl zajištěn pregabalinem a amitriptylinem, pravidelně užíval oxycodon. Základní bio chemické a hematologické vyšetření krve bylo v normě, vč. sedimentace. Provedená kontrolní MR mozku s kontrastní látkou s ohledem na nález rozsáhlé infiltrace mening podporovala diagnózu IHCP (při vyloučení revmatologického i infekčního onemocnění) a vysvětlila klinické obtíže (obr. 4). Nemocný byl přeléčen 5 g metylprednizolonu intravenózně s taperem kortikoidy (postupně à 3 dny v mg 32–16–0, 16–16– 0, 16–0–0, 8–0–0 a ex). Při kontrolní MR mozku v dubnu 2015 byla konstatována výrazná regrese infiltrace mening, jak v oblasti cavum Meckeli, tak na bazi klivu a na tentoriu vpravo. V současné době je pacient léčen 5g metylprednizolonu intravenózně v intervalu à 4 měsíce, v neurologickém nálezu přetrvává lehká paréza n. abducens vpravo, faciální neuralgie je uspokojivě kompenzována profylaktickou medikací.

Diskuze IHCP je vzácné zánětlivé onemocnění neznámé příčiny, které je obtížně diagnostikovatelné a může vést k mylnému výkladu klinického i radiologického nálezu [1].

606

Obr. 3. MR mozku, postkontrastní T1 vážené obrazy v axiální/koronární rovině; regrese nálezu – kazuistika 1. Fig. 3. Brain MRI, contrast-enhanced T1-weighted images in the axial/coronal plane; disease regression – a case report 1.

Obr. 4. MR mozku, postkontrastní T1 vážené obrazy v axiální/koronární rovině; patologické zesílení pravé poloviny tentoria s nápadnou opacifikací po podání kontrastní látky – kazuistika 2. Fig. 4. Brain MRI, contrast-enhanced T1-weighted images in the axial/coronal plane; pathological thickening of the right tentorium with significant post-contrast opacification – a case report 2. První případy byly prezentovány v roce 1989 [2]. Projevuje se ztluštěním baze lební, tentoria a falxu [3]. Klinickým projevem je nejčastěji bolest hlavy a mnohočetné parézy hlavových nervů [4–7]. Bolest hlavy může být v některých případech izolovaný příznak, řadu let předchází rozvoji onemocnění. Nejčastěji postižený hlavový nerv bývá n. vestibulocochlearis, méně často n. trigeminus, facialis, vagus a hypoglossus, léze zbývajících kraniálních nervů je vzácnější [8]. Dalšími projevy může být ataxie nebo akutní ztráta

zraku [9]. IHCP může imitovat i tranzientní ischemickou ataku [10]. Charakteristické klinické obtíže s dominující cefaleou a lézí hlavových nervů byly rovněž manifestací IHCP u dvou prezentovaných nemocných. V laboratorní náběrech je zvýšená sedimentace, při vyšetření mozkomíšního moku je běžná lymfocytární pleocytóza a středně zvýšená hladina bílkoviny [11,12]. Základní metoda v diagnostice nemoci postihující duru mater, stejně jako k monitoraci aktivity nemoci a odpovědi na léčbu, je MR s podá-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 604– 607

IDIOPATICKÁ HYPERTROFICKÁ KRANIÁLNÍ PACHYMENINGITIDA  DVĚ KAZUISTIKY

Tab. 1. Příčiny pachymeningitidy (abnormální ztluštění a enhancement dury mater po podání gadolinia) dle [1].

mozkomíšního moku, event. bioptické vyšetření dury mater.

Literatura Intrakraniální hypotenze

spontánní intrakraniální hypotenze hypotenze objevující se po zavedení likvorové drenáže Lymeská nemoc Mycobacterium tuberculosis

Infekce

syﬁlis mykotické infekce cysticerkóza Wegenerova granulomatóza

Systémové vaskulitidy a zánětlivé onemocnění pojiva

revmatoidní artritida temporální artritida sarkoidóza Sjögrenův syndrom

Malignita

meningeom karcinomatóza mening

ním kontrastní látky gadolinia [2]. Centrální pachymeningeální vrstva se neopaciﬁkuje na postkontrastních T1 vážených snímcích [13]. T2 vážené snímky ukazují lokalizované nebo difuzní ztluštění dury mater, rovněž dochází ke zřetelnému enhancementu po podání gadolinia [14]. Typický obraz na MR s enhancementem po podání kontrastní látky byl pozorován u obou popisovaných pacientů. MR může zobrazit také vhodné místo pro biopsii. Biopsie je důležitou metodou v diagnostickém procesu, ukazuje na chronickou zánětlivou odpověď, nicméně její hlavní rolí je vyloučení jiných příčin hypertroﬁcké pachymeningitidy [15]. Diferenciální diagnostiku pachymeningitidy představili Karaksis et al (tab. 1) [1]. Klinický průběh nemoci je obvykle progresivní, zahrnuje časté rekurence [14,16], data o spontánní remisi jsou ojedinělá [17]. V léčbě IHCP se používají kortikosteroidy obvykle s úvodním vysokodávkovým pulzem, nemoc může vyžadovat jejich dlouhodobé podávání. Bohužel neexistuje konsenzus o adekvátní dávce a trvání léčby kortikoidy [18]. Pacienti s nedostatečnou odpovědí na kortikosteroidy mohou být léčeni cyklofosfamidem, azatioprinem nebo metotrexátem [19]. Kombinovaná terapie (kortikosteroidy + imunomodulační léčba) dosahuje výrazně lepších výsledků [15]. Někteří nemocní s masivním ztluštěním baze lební vyžadují chirurgickou léčbu [20]. Oba pacienti byli léčeni primárně vysokodávkovým pul-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 604– 607

zem metylprednizolonu. První nemocný byl zajištěn chronickou perorální kortikoterapií a azatioprinem při znalosti výše uvedených literárních dat o beneﬁtu kombinované terapie. S ohledem na chronický zánětlivý proces bylo přistoupeno vzhledem k dobré toleranci pulzní intravenózní kortikoterapie ke kvartálnímu podávání této léčby v dávce 3 × 1 000 mg. Přestože se nejedná o standardní léčbu, radiologické nálezy a klinická odpověď podporují správnou volbu této léčby. U druhého nemocného byla zahájena a ponechána monoterapie metylprednizolonem intravenózně s uspokojivou klinickou i radiologickou odpovědí. Posílení léčby o perorální imunosupresivum je plánováno pouze při selhání vysokodávkové pulzní léčby. Pulzní kortikoterapie tak může být alternativou chronické perorální kortikoterapie pro nižší četnost nežádoucích účinků.

Závěr Ač je idiopatická hypertroﬁcká kraniální pachymeningitida velmi vzácné onemocnění, musí být zahrnuta do úvahy v diferenciální diagnostice u pacientů s cefaleou a zejména parézou hlavových nervů. Klíčovou paraklinickou metodou je MR, která zobrazuje lokalizované či difúzní ztluštění dury mater s enhancementem po podání kontrastní látky gadolinia, nicméně komplexní diagnostický proces by měl zahrnovat biochemické a hematologické vyšetření krve, skiagram hrudníku, revmatologické vyšetření, vyšetření

1. Karakasis C, Deretzi G, Rudolf J, et al. Long-term lack of progression after initial treatment of idiopathic hypertrophic pachymeningitis. J Clin Neurosci 2012;19(2):321–3. doi: 10.1016/j.jocn.2011.05.020. 2. Martin N, Masson C, Henin D, et al. Hypertrophic cranial pachymeningitis: assessment with CT and MR imaging. AJNR Am J Neuroradiol 1989;10:477–84. 3. Rossi S, Giannini F, Cerase A, et al. Uncommon ﬁndings in idiopathic hypertrophic cranial pachymeningitis. J Neurol 2004;251(5):548–55. 4. Smolders D, De Foer B, Pouillon M, et al. Idiopathic hypertrophic cranial pachymeningitis. JBR-BTR 2002;85(3):154–5. 5. Sylaja PN, Cherian PJ, Das CK, et al. Idiopathic hypertrophic cranial pachymeningitis. Neurol India 2002;50(1):53–9. 6. Yonekawa T, Murai H, Utsuki S, et al. A nationwide survey of hypertrophic pachymeningitis in Japan. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014;85(7):732–9. doi: 10.1136/jnnp-2013-306410. 7. Kang SY, Choi JC, Kang JH. Idiopathic hypertrophic pachymeningitis presented with abducens nerve palsy. J Korean Neurol Assoc 2005;23(3):431–3. 8. Mamelak AN, Kelly WM, Davis RL, et al. Idiopathic hypertrophic cranial pachymeningitis. Report of three cases. J Neurosurg 1993;79(2):270–6. 9. Mathew RG, Hogarth KM, Coombes A. Idiopathic hypertrophic cranial pachymeningitis present ing as acute painless visual loss. International Ophthalmology 2012;32(2):195–7. doi: 10.1007/s10792-012-9536-2. 10. Fan Y, Liao S, Yu J, et al. Idiopathic hypertrophic cranial pachymeningitis manifested by transient ischemic attack. Med Sci Monit 2009;15(12):CS178–81. 11. Phanthumchinda K, Sinsawaiwong S, Hemachudha T, et al. Idiopathic hypertrophic cranial pachymeningitis: an unusual cause of subacute and chronic headache. Headache 1997;37(4):249–52. 12. Phanthumchinda K. Idiopathic hypertrophic cranial pachymeningitis: an emerging inﬂamatory meningeal syndrome. J Clin Neurosci 1997;150:310. 13. Rumboldt Z. Brain Imaging with MRI and CT. Cambridge: UP 2012. 14. Lee YC, Chueng YC, Hsu SW, et al. Idiopathic hypertrophic cranial pachymeningitis: a case report with 7 years of imaging follow-up. AJNR Am J Neuroradiol 2003;24(1):119–23. 15. Bosman T, Simonin C, Launay D, et al. Idiopathic hypertrophic cranial pachymeningitis treated by oral methotrexate: a case report and review of literature. Rheumatol Int 2008;28(7):713–8. 16. Zhu R, He Z, Ren Y. Idiopathic hypertrophic craniocervical pachymeningitis. Eur Spine J 2015;24:S633–5. doi: 10.1007/s00586-015-3956-4. 17. Nishio S, Morioka T, Togawa A, et al. Spontaneous resolution of hypertrophic cranial pachymeningitis. Neurosurg Rev 1995;18(3):201–4. 18. Qin LX, Wang CY, Hu ZP, et al. Idiopathic hypertrophic spinal pachymeningitis: a case report and review of literature. Eur Spine J 2015;24(Suppl 4):S636–43. doi: 10.1007/s00586-015-3958-2. 19. Miyake K, Okada M, Hatakeyama T, et al. Usefulness of L-methyl-11c-methionine positron emission tomography in the treatment of idiopathic hypertrophic cranial pachymeningitis – a case report. Neurol Med Chir (Tokyo) 2012;52(10):765–9. 20. Takuma H, Shimada H, Inoue Y, et al. Hypertrophic pachymeningitis with anti-neutrophil cytoplasmic antibody (p-ANCA), and diabetes insipidus. Acta Neurol Scand 2001;104(6):397– 401.

607

DOPORUČENÉ POSTUPY

GUIDELINES

Metodika stanovení smrti mozku pomocí transkraniální sonografie vypracovaná Neurosonologickou komisí a Cerebrovaskulární sekcí České neurologické společnosti ČLS JEP Na základě řady studií byla transkraniální sonografie zavzata do národních i mezinárodních standardů pro stanovení smrti mozku. V roce 2014 byla i v České republice transkraniální sonografie zařazena zákonem č. 44/2013 Sb. mezi pomocné metodiky prokazující zástavu mozkové cirkulace při stanovení smrti mozku. Transkraniální sonografií rozumíme v současnosti dvě dostupné technologie, které umožňují neinvazivní měření průtoků intrakraniálními tepnami přes intaktní lebku – klasickou transkraniální dopplerovskou sonografii (Transcranial Doppler; TCD) a novější transkraniální barevnou duplexní sonografii (Transcranial Color-Coded duplex Sonography; TCCS). TCD nevizualizuje vlastní strukturální poměry, ale umožňuje identifikaci insonovaných tepen pomocí údajů o směru toku krve a hloubce, ze které je signál snímán. TCCS je vyšetřovací metoda, která mimo dopplerometrického vyšetření toku, stejně jako u TCD, umožňuje navíc i strukturální dvojrozměrné zobrazení mozkového parenchymu v B obraze a intrakraniálních tepen v barevném nebo energetickém dopplerovském módu. Zásadní hemodynamické parametry, které nás zajímají při diagnostice zástavy mozkové cirkulace a poskytne je dopplerometrické vyšetření pomocí TCD i TCCS, jsou směr toku, průtokové rychlosti, a to maximální systolická rychlost (Peak Systolic Velocity; PSV), konečná diastolická rychlost (End-Diastolic Velocity; EDV) a střední průtoková rychlost (Mean Flow Velocity; MFV) a indexy – index pulzatility (Pulsatility Index; PI) a index rezistence (Resistance Index; RI). RI je deﬁnován jako rozdíl mezi PSV a EDV dělený PSV. PI je deﬁnován jako rozdíl PSV a EDV dělený MFV, přičemž normální rozmezí hodnot indexů je: RI 0,49–0,63; PI 0,6–1,1. Zástava mozkové cirkulace kongruentní se smrtí mozku a jedince znamená stav, kdy in-

608

trakraniální tlak (Intracranial Pressure; ICP) je roven nebo vyšší než mozkový perfuzní tlak (Cerebral Perfusion Pressure; CPP). Tento jev ve většině klinických scénářů (kraniocerebrální trauma, cévní mozková příhoda, edém mozku po prodělané srdeční zástavě) nenastává okamžitě, ale můžeme sledovat typický vývoj neurosonologického nálezu. Při narůstajícím ICP dochází postupně k následujícím typickým změnám průtokové křivky v mozkových tepnách (obr. 1): 1. Iniciální fáze Nitrolební hypertenze je deﬁnována hodnotami ICP vyššími než 15 mm Hg. Při mírnějším nárůstu nitrolební hypertenze s ICP 15–30 mm Hg dochází k postupnému zvyšování rezistence toku, což lze sledovat pomocí TCD i TCCS jako mírné narůstání indexů PI a RI, ale tyto známky nejsou speciﬁcké jen pro nitrolební hypertenzi. Při hodnotách ICP nad 30 mm Hg dochází k výraznému zvyšování hodnoty PI a RI. Zvýšená hodnota PI je považována za lehce lépe korelující marker nitrolební hypertenze než RI. Při hodnotách PI > 3,0 je mozkový průtok (Cerebral Blood Flow; CBF) < 20 % a při hodnotách PI > 4,0 je CBF < 10 % normálních hodnot. Při narůstání ICP se postupně snižuje diastolická rychlost a systolický hrot se stává štíhlejším. Když se vyrovná ICP diastolickému plnícímu tlaku, dojde k úplnému vymizení průtoku v diastole. Typickým obrazem je pak štíhlý systolický průtok s nulovým průtokem během diastoly. V této fázi však ještě nejde o zástavu mozkové cirkulace, pouze o hemodynamicky významnou nitrolební hypertenzi, mozek je perfundován alespoň během systolické fáze toku. 2. Reverberační bifázický vzorec Při vyrovnání CPP a ICP můžeme detekovat první obraz odpovídající zástavě mozkové cirkulace – reverbační bifázický vzorec.

A. Tomek, D. Školoudík, O. Škoda, J. Neumann, D. Šaňák, R. Mikulík, D. Václavík, R. Herzig, M. Bar Neurosonologická komise a Cerebrovaskulární sekce České neurologické společnosti ČLS JEP

 prim. MUDr. Aleš Tomek, Ph.D., FESO Neurologická klinika 2. LF UK a FN v Motole V Úvalu 84 150 06 Praha e-mail: ales.tomek@gmail.com Přijato do tisku: 23. 6. 2016

Průtoková křivka má během systoly anterográdní tok s následně navazujícím retrográdním tokem v diastole. Během jednoho srdečního cyklu tak dochází k reverbaci (oscilaci) krevního sloupce. Pokud je plocha pod průtokovou křivkou anterográdní a retrográdní fáze stejná, pak je skutečný výsledný průtok (net ﬂow) nulový a můžeme tento obraz považovat za zástavu mozkové cirkulace. Pro klinickou praxi lze pro potvrzení zástavy mozkové cirkulace použít následující dvě kritéria: • anterográdní fáze na vrcholu systoly musí mít PSV nižší než 50 cm/s, přičemž rych-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 608– 611

METODIKA STANOVENÍ SMRTI MOZKU POMOCÍ TRANSKRANIÁLNÍ SONOGRAFIE

Obr. 1. Typické změny průtokových křivek v mozkových tepnách při nárůstu nitrolební hypertenze až po smrt mozku. Normální průtoková křivka při normálním nitrolebním tlaku (1a) s následným narůstáním pulzatilního a rezistenčního indexu při nárůstu nitrolebního tlaku (1b), postupným nulovým tokem v pozdní systole (1c) až krátkým retrográdním tokem (1d), končící vývojem průtokových vzorců, které odpovídají mozkové smrti – reverbačního bifázického toku (1e), krátkých systolických hrotů (1f) a vymizení detekovatelného průtoku (1g). Fig. 1. Typical flow curve changes in cerebral arteries following an increase in intracranial pressure and progression to brain death. Normal flow curve at normal intracranial pressure (1a) followed by rise in pulsatility and resistive index following an increase in intracranial pressure (1b), gradually reaching zero flow in late systole (1c) and short retrograde flow (1d), resulting in flow patterns that correspond to brain death – reverbarate biphasic flow (1e), short systolic peaks (1f) and loss of detectable flow (1g).

lost antegrádního toku nepřesahuje čtyřnásobek rychlosti retrográdního toku; • výsledná rychlost toku při odečtení hodnot retrográdní rychlosti v diastole od hodnot anterográdní rychlosti v systole nepřesahuje 10 cm/s. 3. Krátké systolické hroty Třetí fází neurosonologického obrazu zástavy mozkové cirkulace jsou krátké systolické hroty (systolic spikes). Jejich podkladem je nejspíše pouhé přenesení vibrace toku z extrakraniálního řečiště a nemají již žádný hemodynamický význam s klinicky relevantním průtokem. Systolické hroty jsou oproti průtokové křivce při rezistentním toku (první fáze, bod 1) velmi krátkého trvání < 200 ms. Pro detekci systolických hrotů je v přístroji

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 608– 611

třeba nastavit ﬁltry k eliminaci pohybových artefaktů cévní stěny na jejich minimální hodnotu. 4. Úplné vymizení detekovatelného průtoku Finálním obrazem zástavy mozkové cirkulace při TCD i TCCS vyšetření je úplné vymizení jakéhokoliv detekovatelného toku. Nicméně vzhledem k možnosti špatného kostního okna, kdy zhruba u 5–10 % populace nelze detekovat dopplerometricky tok v mozkových tepnách přes nejčastěji používaná temporální okna, není možné první vyšetření s nulovým nálezem toku uznat jako validní stanovení zástavy mozkové cirkulace. Obraz úplného vymizení cirkulace lze uznat jako potvrzující pro smrt mozku

pouze tehdy, když tomuto nálezu předcházelo v nedávné době (max. půl roku) jiné TCD nebo TCCS vyšetření, které prokázalo vyšetřitelnost pacienta a detekovalo spolehlivě toky z intrakraniálních tepen.

Zhodnocení TCD/TCCS v diagnóze zástavy mozkové cirkulace Transkraniální sonografie je spolehlivá metodika při splnění všech nutných podmínek vyšetření, jak jsou uvedeny v metodice schválené Neurosonologickou komisí České neurologické společnosti ČLS JEP. Literárně dosud nebyl publikován žádný případ, kdy by pacient s přítomností bifázického reverbačního průtoku nebo systolických hrotů na TCD po dobu delší než 30 min neměl následně diagnostikovanou smrt mozku stan-

609

METODIKA STANOVENÍ SMRTI MOZKU POMOCÍ TRANSKRANIÁLNÍ SONOGRAFIE

dardní metodikou panangiografií. Je nutno ale zdůraznit, že nezbynou součástí stanovení mozkové smrti je klinické vyšetření pacienta a transkraniální sonografie je jen velmi spolehlivá pomocná metodik určení zástavy mozkové cirkulace. Literárně udávaná senzitivita i specificita se pohybuje mezi 90 a 100 %. Jedinou možností pro falešně pozitivní výsledek je přítomnost kostního defektu lbi (např. dekompresní kraniektomie), proto by u těchto pacientů TCD nemělo být používáno. Další nevýhodou je pak existence části pacientů bez dostatečného temporálního kostního okna. U těchto pacientů lze použít TCD nebo TCCS jako doplňkovou monitorovací taktiku, pokud průtok v mozkových tepnách detekujeme alespoň dalšími možnými přístupy – subokcipitálně, transorbitálně nebo v extrakraniálním průběhu mozkových tepen. Naměřené hodnoty nám můžou být nápomocny v indikaci doby provedení dalších metodik k definitivnímu průkazu mozkové smrti – angiografie, SPECT (schéma 1). Hlavní výhoda neurosonografie je její dostupnost přímo u lůžka intenzivní péče, která prokazatelně vede ke klinicky významnému urychlení stanovení diagnózy mozkové smrti a přispívá tak k lepšímu stavu dárce orgánů.

Metodika stanovení smrti mozku pomocí transkraniální sonografie Vyšetření se provádí transkraniálním dopplerovským nebo duplexním ultrazvukovým přístrojem s dedikovanou transkraniální sondou s nosnými frekvencemi 1–4 MHz. Při vyšetření se provádí zobrazení intrakraniálních struktur v B obraze a tepen v barevném nebo energetickém dopplerovském modu a průtokových křivek z těchto tepen v dopplerovském modu duplexní transkraniální sondou, alternativně stačí konvenční transkraniální dopplerometrie při dobré prostupnosti kostních oken a identiﬁkaci všech vyšetřovaných tepen. Základem stanovení smrti mozku pomocí transkraniální sonografie je vyšetření průtoku v intrakraniálních tepnách přes temporální okno, a to oboustranně (a. cerebri media, a. cerebri anterior a a. cerebri posterior, terminální segment a. carotis interna) a subokcipitálně přes foramen magnum (a. vertebralis, a. basilaris), případně oboustranně transorbitálně (karotický sifon a. carotis interna). Vyšetření může provádět pouze lékař se specializovanou způsobilostí v oboru neurologie s certifikátem funkční odbornosti

610

ve všech tepnách > 30 min

reverbující bifázický tok systolické hroty

průkaz zástavy mozkové cirkulace

transtemporální okno: MCA subokcipitální okno: VA/BA

opakuj!

žádný signál

jiný charakter toku než reverbující bifázický a systolické hroty

transorbitální okno: intrakraniální ICA-sifon

opakuj!

reverbující bifazický tok, systolické hroty

jiný charakter toku než reverbující bifázický a systolické hroty

indikuj ihned jinou pomocnou metodiku (DSA, SPECT)

nemožnost průkazu zástavy mozkové cirkulace

Schéma 1. Možný algoritmus stanovení zástavy mozkové cirkulace. MCA – a. cerebri media, VA – a. vertebralis, BA – a. basilaris, ICA – a. carotis interna. v neurosonologii České neurologické společnosti ČLS JEP. Vyšetření musí být provedeno při středním arteriálním tlaku (MAP) min. 60 mm Hg a současně systolickém arteriálním tlaku více než 90 mm Hg. Průkaz mozkové smrti lze provést dvěma způsoby: 1. Nález jednoho z typických obrazů svědčících pro smrt mozku: a) reverberační bifázický vzorec – alternující anterográdní tok na vrcholu systoly s průtokovou rychlostí nižší než 50 cm/ s a následně retrográdní tok v diastole, přičemž rychlost anterográdního toku nepřesahuje čtyřnásobek rychlosti retrográdního toku nebo výsledná rychlost toku při odečtení hodnot retrográdní rychlosti v diastole od hodnot anterográdní rychlosti v systole nepřesahuje 10 cm/ s. V diastole nesmí být přítomen anterográdní tok; b) krátké systolické hroty – krátký anterográdní tok typu systolického hrotu pouze v úvodu systoly s rychlostí maximálně do 50 cm/ s a nulovým tokem po zbytek systoly a v diastole. 2. Úplné vymizení detekovatelného průtoku ve všech vyšetřovaných tep nách intrakraniálně u pacienta s předchozím transkraniálním sonografickým vyšetřením v posledním měsíci, kdy

byl průtok detekován v a. cerebri media oboustran ně, distálním úseku a. vertebralis a a. basilaris. Pokud nejsme schopni při prvním vyšetření detekovat tok v mozkových tepnách a pacient neměl předcházející transkraniální sonograﬁcké vyšetření, pak nelze pomocí transkraniální sonografie smrt mozku stanovit. Pro potvrzení smrti mozku musí být typický obraz průtoku krve v tepně svědčící pro smrt mozku (viz bod 1) nebo úplně vymizelý tok v případě, že z této tepny byl sonograficky detekován tok v posledním měsíci (viz bod 2) současně přítomen v terminálním intrakraniálním úseku a. carotis interna oboustranně, na a. cerebri media oboustranně, v distálním úseku a. vertebralis oboustranně a na a. basilaris, a to souvisle po dobu min. 30 min. U nemocných se ztrátovým poraněním kalvy nebo po dekompresní kraniektomii může přetrvávat průtok v některých mozkových tepnách i v případě smrti mozku. V těchto případech nelze transkraniální sonograﬁcké vyšetření použít k průkazu smrti mozku [1–7].

Literatura 1. Ducrocq X, Hassler W, Moritake K, et al. Consensus opinion on diagnosis of cerebral circulatory arrest using Doppler-sonography: Task Force Group on ce-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 608– 611

METODIKA STANOVENÍ SMRTI MOZKU POMOCÍ TRANSKRANIÁLNÍ SONOGRAFIE

rebral death of the Neurosonology Research Group of the World Federation of Neurology. J Neurol Sci 1998;159(2):145– 50. 2. Monteiro LM, Bollen CW, van Huffelen AC, et al. Transcranial Doppler ultrasonography to confirm brain death: a meta-analysis. Intensive Care Med 2006;32(12):1937– 44. 3. Petty GW, Mohr JP, Pedley TA, et al. The role of transcranial Doppler in confirming brain death: sensitivity,

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 608– 611

speciﬁcity, and suggestions for performance and interpretation. Neurology 1990;40(2):300– 3. 4. Orban JC, El-Mahjoub A, Rami L, et al. Transcranial Doppler shortens the time between clinical brain death and angiographic conﬁrmation. Transplantation 2012;94(6):585– 8. 5. Školoudík D, Škoda O, Bar M eds. Neurosonologie. Praha: Galén 2003.

6. Tomek A, Šaňák D, Šrámek M, eds. Neurointenzivní péče, druhé přepracované a doplněné vydání. Praha: Mladá Fronta a. s. 2014. 7. Welschehold S, Boor S, Reuland K, et al. Technical aids in the diagnosis of brain death: a comparison of SEP, AEP, EEG, TCD and CT angiography. Dtsch Arztebl Int 2012;109(39):624– 30. doi: 10.3238/ arztebl.2012.0 624.

611

WEBOVÉ OKÉNKO

REVIEW ARTICLE

Webové okénko Vážené uživatelky a uživatelé webu, kraniálních nervů jsme se obecně dotkli v jednom z předchozích okének, tentokrát se podíváme – zúžíme pohled na lícní hemispazmus. Jde o poruchu velmi nepříjemnou, naštěstí vzácnou. Základní přehledné informace získáme na Medscape (http://emedicine.medscape.com/article/1170722-overview) i na Wikipedii (https://en.wikipedia.org/wiki/Hemifacial_spasm). Na YouTube lze najít řadu videí pacientů s hemispazmem, léčebnou aplikaci botulotoxinu (https://www.youtube.com/watch?v=UCEglYRH_GE) i komentovaná videa z mikrovaskulární dekomprese (https://www.youtube.com/watch?v=l1WwjdEOANA). Většinu z asi 180 tis. výsledků tvoří reklamní webové stránky pracovišť, která se zabývají mikrovaskulární dekompresí nebo léčbou botulotoxinem.

Centre for Cranial Nerve Disorders, University of Manitoba, Winnipeg

videa ani animace. Lze stáhnout jako PDF dokument.

https://www.umanitoba.ca/centres/ cranial_nerves/hemifacial_spasm/ index.html

Obsah , Graﬁka , /

Vcelku bohaté stránky pro pacienty obsahující všechny potřebné informace o chorobě samotné i léčebných alternativách, jednoduché animace.

Baylor College of Medicine

Obsah , Graﬁka , /

https://www.bcm.edu/healthcare/ care-centers/parkinsons/conditions/ hemifacial-spasm Jednoduchý nestrukturovaný hutný text napsaný Josephem Jankovicem je určený spíše pro veřejnost než odborníky.

prim. MU Dr. Stanislav Voháňka, CSc., MBA Neurologická klinika LF MU a FN Brno e-mail: vohanka.stanislav@fnbrno.cz

citací. Neobsahuje žádné obrázky ani videa, což je asi hlavní nedostatek jinak srozumitelného textu. Obsah , Graﬁka , /

Obsah , Graﬁka , /

Mayfield Clinic of Cincinnati http://www.mayfieldclinic.com/ PE-HFS.htm Stránky neurochirurgického pracoviště určené pro pacienty jsou jednoduché, ale obsahují všechny základní informace proto, aby se pacient mohl rozhodnout pro mikrovaskulární dekompresi. Prostý text, žádná

612

Hemifaciální spasmus na stránkách EyeWiki http://eyewiki.aao.org/Hemifacial_ Spasm#Disease_Entity Text určený spíše pro odbornou veřejnost má obvyklou strukturu vč. bibliograﬁckých

Stránky převážně určené pro veřejnost (V), stránky zaměřené pro zdravotnické profesionály (P), za lomítkem je zkratka primárního jazyka.

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 612

REVIEW ARTICLE

OKÉNKO STATISTIKA

Analýza dat v neurologii LIX. Koncept atributivního rizika v analýze populačních studií – VI. Kauzalita vztahů Interpretace vztahu rizikového faktoru a jeho následku velmi často vede k diskuzi o kauzalitě vztahu, což je velmi významné analytické téma. Rozborem tohoto problému zde navážeme na výklad metodiky odhadu populačního atributivního rizika (PAR, díl 53.–58. seriálu), které vyjadřuje podíl rizikových událostí vzniklých v daném čase v důsledku působení jednoho nebo více rizikových faktorů. Z opačného úhlu pohledu jde o podíl incidence, který by nenastal, pokud by se podařilo daný rizikový faktor eliminovat. Již v samotné deﬁnici PAR je tedy kauzalita vztahu „rizikový faktor × následek“ zabudována. V předchozích dílech seriálu jsme se zmínili o tom, že výpočty atributivního rizika a PAR mají smysl pouze v případě, že mezi rizikovým faktorem a jeho následkem existuje skutečně kauzální vztah. To je logická a nutná podmínka, neboť hodnota atributivního rizika udává incidenční přírůstek v důsledku působení jednoho nebo více příčinných rizikových faktorů („excess risk“). Tuto úvahu lze ovšem zobecnit na všechny statistické ukazatele vztahů různých faktorů, tedy na analýzu kontingenčních tabulek, korelace a další. Ačkoli kauzalita vztahu podmiňuje smysl asociačních statistických analýz, statistické analýzy samotné ji nepochybně prokazují jen výjimečně. Statistická významnost počítaného ukazatele nemůže být jediným a konečným důkazem kauzality vztahu dvou a více veličin. A to nejen v důsledku možného vlivu zavádějících faktorů a možnosti výběrových zkreslení. Otázka existence příčinného vztahu představuje velmi komplexní hypotézu, od jejíhož potvrzení se odvíjí i další poznávání mechanizmu účinku či interakce zkoumaných faktorů. Zkoumáme-li vliv určitého faktoru na výskyt nemoci, není tedy správné automaticky přisuzovat celkový počet nemocných v exponované populaci jeho příčinnému vlivu. V reálném světě je takto kauzálně vyvolán pouze určitý podíl onemocnění, který je ovšem tím větší, čím těsnější je vztah mezi

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 613–615

expozicí a následkem. Identiﬁkace kauzálního vlivu škodlivých faktorů je klíčová zejména ve studiích zaměřených na poškození zdraví v pracovním procesu; u nemocí z povolání je odhad míry rizika kauzálně spojeného s danou expozicí nezbytný („exposure-induced disease“). Podíl onemocnění způsobených vlivem expozice, odhadovaný jako populační atributivní frakce (PAF), se v literatuře někdy označuje také jako tzv. etiologická frakce (Etiologic Fraction; EF). Hodnota PAF neboli EF vyjadřuje rozdíl mezi celkovým rizikem nemoci (exponované i neexponované populace) a rizikem nemoci v neexponované populaci, vztaženo k celkovému riziku. Pro kvantiﬁkaci kauzálního vlivu expozice a ve shodě s výkladem v předchozích třech dílech seriálu zde zavádíme tyto pojmy: • Populační atributivní frakce celkové populace (PAF) vyjadřující očekávanou redukci (v %) počtu nemocných při eliminaci expozice zkoumaným faktorem v celé populaci; tzv. populační etiologická frakce. • Populační atributivní frakce exponované populace (PAFE) vyjadřující očekávanou redukci (v %) počtu nemocných při eliminaci expozice zkoumaným faktorem v populaci exponovaných; tzv. etiologická frakce exponované populace. Budeme-li výpočet zapisovat formálně pomocí pravděpodobnosti, pak dostaneme následující vztahy: PAF = [P(C) – P(C|NE)]/ P(C), PAFE = [P(E) – P(C|NE)]/ P(E), kde P(C) je pravděpodobnost vzniku nemoci v celé populaci za daný časový interval, P(E) je pravděpodobnost vzniku nemoci v exponované populaci za daný časový interval, P(C|NE) je pravděpodobnost vzniku nemoci za daný časový interval za podmínky nulové expozice zkoumanému rizikovému faktoru.

L. Dušek, T. Pavlík, J. Jarkovský, J. Koptíková Institut biostatistiky a analýz Masarykova univerzita, Brno

 doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. Institut biostatistiky a analýz MU, Brno e-mail: dusek@iba.muni.cz

Praktickou ukázku těchto výpočtů přinášíme v příkladu 1. Pro správnou interpretaci hodnot PAF je důležité vždy uvádět, pro jaké období sledování je účinek dané expozice hodnocen. Správná volba doby sledování („follow-up“) je další nutnou podmínkou úspěchu studií směřujících k průkazu kauzality vztahů. Doba sledování reﬂektuje nutnou časovou následnost mezi expozicí a následkem, která může trvat i desítky let (např. v případě expozice vedoucí ke zhoubným nádorům). Pozorování tedy nesmí být příliš krátké, nicméně problém je i nesmyslně dlouhodobé sledování. Představme si jako extrémní příklad studii, která kvantiﬁkuje riziko kouření na celkovou mortalitu u kohorty mužů narozených v nějakém období a jako dobu, přes kterou bude sbírat data, nastaví 110 let. Potom je ovšem hodnota PAF nevyhnutelně nula, protože na konci sledování budou mrtví všichni kuřáci i nekuřáci a prokazování selektivního rizika kouření není možné. Tento příklad je jistě nerealistický, avšak dobře ilustruje riziko příliš dlouhé doby sledování, která již neprospívá srovnatelnosti exponované a neexponované populace a která naopak populaci neexponovanou přibližuje ve výskytu nemocných populaci exponované. Je zřejmé, že statistické analýzy hrají při správné interpretaci vztahů expozice–ná-

613

LIX. KONCEPT ATRIBUTIVNÍHO RIZIKA V ANALÝZE POPULAČNÍCH STUDIÍ  VI. KAUZALITA VZTAHŮ

, X na následný výskyt určité nemoci. Zdrojová data příkladu představuje tabulka četností 2 × 2 z populační studie zkoumající vliv expozice faktorem Populace dle expozice faktorem X

Výskyt nemoci ano

Výskyt nemoci ne

Celkem

Odhad rizika nemoci (incidence rate)

exponovaní

500

9 500

10 000

0,050

neexponovaní

900

89 100

90 000

0,010

1 400

98 600

100 000

0,014

celkem

Z dat je patrné, že řešíme problém, kde kauzalita účinků expozice není 100%, neboť i neexponovaná populace vykazuje kvantiﬁkovatelnou míru rizika vzniku dané nemoci. V takovém případě má odhad PAF (etiologické frakce) význam nejen pro celkovou populaci, ale i pro populaci exponovaných osob. Nejprve odhadneme hodnotu PAF pro exponovanou populaci (PAFE): PAFE = (0,050 – 0,010)/0,050 = 0,800. Z primárních dat je patrné, že z celkového počtu nemocných 1 400 se pouze 500 vyskytuje v exponované populaci, a tedy pouze 35,7 % nemocných bylo exponováno zkoumaným faktorem (500/1 400 = 0,357). V žádném případě však nelze prohlásit, že těchto 35,7 % je přímým důsledkem samotné expozice. Jelikož hodnota PAFE je 80 %, pak podíl nemocných přiřaditelný dané expozici kalkulujeme takto: 0,357 × 0,80 = 0,286. Výpočet implikuje fakt, že z 500 nemocných v exponované populaci pouze 400 (80 %) má vztah k dané expozici. PAF jsme zde kvantiﬁkovali podle vztahu: PAF = podíl exponovaných osob × populační atributivní frakce v exponované populaci. Ke stejnému výsledku dospějeme, pokud odhadneme populační hodnotu atributivní frakce pro celou populaci (PAF) dle vztahu uvedeného v tomto díle seriálu: PAF = PAF = [P(C) – P(C|NE)]/P(C) = (0,014 – 0,010)/0,014 = 0,286.

Příklad 1. Ukázka výpočtu populační atributivní frakce (etiologické frakce) na celkové populaci a na populaci exponovaných jedinců. sledek velkou roli. Nicméně průkaz kauzality vztahu nekončí odhadem atributivního rizika a jeho statistické významnosti, vždy je třeba posoudit více tzv. kritérií kauzality. V následujícím výčtu uvádíme nejčastěji používané postupy, z nichž každý nabízí poněkud jinou interpretaci prokazovaného vztahu a také vede na jiný typ hodnocení experimentálních dat: 1. Statistická významnost asociace zkoumaných faktorů a síla jejich asociace. Jsou-li zkoumané faktory kauzálně asociovány, pak by jejich vztah měl být prokazatelný ve frekvenčních tabulkách jako statisticky významná asociace (např. test dobré shody, statistika χ2) nebo jinou statistickou analýzou. Rovněž následně odhadované ukazatele síly vztahu (poměr šancí; OR, relativní riziko; RR) by měly přesvědčivě dokládat existenci silné závislosti, a to i po vyloučení všech potenciálních zdrojů zkreslení a zavádějících faktorů. 2. Prokázaný vztah dávky a účinku je velmi silný důkaz možné kauzality vztahu, i když i zde mohou negativně působit zkreslující faktory. U binárních nebo kategoriálních faktorů je typickým příkladem vztah mezi zvyšující se hladinou expozice a rostoucí incidencí nemoci, u kvantitativních faktorů lze provádět korelační analýzu a přímo vykreslovat křivky „dávka–účinek“.

614

3. Následnost expozice a účinku. Je samozřejmé, že u kauzálního vztahu musí expozice příčinného faktoru předcházet následek, a proto se průkazu kauzality musí přizpůsobit i vlastní sledovací či experimentální plán studií a jejich časové nastavení. Z tohoto pohledu jsou nejlepší volbou kohortové studie, které mají prospektivně pod kontrolou celou dobu sledování. Naopak studie případů a kontrol a zejména studie průřezové příliš ideální nejsou, neboť studují příčinu i potenciální následek v podstatě ve stejném čase. 4. Konzistence závěrů různých studií. Pokud se různé vzájemně nezávislé studie shodují v závěrech o síle vztahu zkoumaných faktorů, roste významně pravděpodobnost, že daný vztah je skutečně kauzální. 5. Koherence informačních zdrojů. Průkaz kauzality vztahu mezi škodlivým faktorem a nemocí by měl být v souladu i s jinými pozorováními, např. epidemiologickými. Prokážeme-li ve studii vztah mezi látkou X a nemocí Y, pak by např. pracovníci v průmyslu exponovaní zvýšenými dávkami této látky měli vykazovat vyšší incidenční zátěž danou nemocí apod. Informační zdroje by si neměly zásadně odporovat. 6. Reverzibilita vlivu. Průkazu kauzality velmi napomáhá, pokud jsme schopni na relevantních studiích doložit, že omezení

expozice zkoumaným faktorem vedlo ke snížení jeho následků. Výše uvedené postupy nepřinášejí do hodnocení kauzality vztahu žádné komplikované výpočty, spíše sledují komplexnost dostupných informací a jejich konzistenci. Nástroje zmíněné v bodech 1–3 má pod kontrolou přímo tvůrce studie rozhodující o jejím designu, velikosti vzorku, sběru dat a statistickém hodnocení. Body 4 a 5 spíše odkazují na práci s literaturou s cílem potvrdit popisovaný vztah z více zdrojů, např. metodami metaanalýzy. Zcela novou kvalitou analýz je potom průkaz vztahu „dávka–účinek“. Jsme-li schopni získat data kvantifikující dosažený účinek v různých hodnotách expozice, dostává asociace zkoumaných faktorů nový rozměr, a to směr. Nemusí přitom jít vždy o klasický lineární vztah, kdy s rostoucí dávkou proporčně roste i účinek. Reálný svět mnohem častěji nabízí komplikovanější proﬁly. V každém případě jde o analýzy, které umožňují prostý průkaz existence vztahu dvou a více faktorů povýšit na studium možných dávkově dependentních synergických či antagonistických interakcí, kvantiﬁkaci citlivosti subjektů k různým dávkám expozice, hledání oblasti největšího účinku apod. Těmto analýzám se budeme věnovat v příštím díle seriálu a na příkladech doložíme možnosti

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 613–615

LIX. KONCEPT ATRIBUTIVNÍHO RIZIKA V ANALÝZE POPULAČNÍCH STUDIÍ  VI. KAUZALITA VZTAHŮ

trendových analýz v tabulkách četností „expozice × účinek“. Ovšem ani sebelepší analýza nezabrání chybnému závěru, je-li studie od počátku zatížena zavádějícími faktory a špatným plánem sběru dat. Zde hraje dominantní roli znalost zkoumaného problému a zkušenost experimentátora, neboť vliv zavádějících faktorů může být velmi komplikovaný. Například nemoc sama může zpětně ovliv-

Cesk Slov Ne urol N 2016; 79/ 112(5): 613–615

ňovat expozici. Pacienti trpící závažnou chorobou mohou zásadně změnit svůj životní styl v pozitivním i negativním smyslu (omezení kouření, zlepšení stravy, nedostatek pohybu...), a tak ovlivňovat proﬁl i účinek různých faktorů a rovněž nepřímo riziko vzniku a progrese dalších nemocí. Na závěr tohoto dílu nabízíme čtenářům citaci čtyř prací, které lze k danému tématu doporučit pro jejich metodickou hodnotu.

Literatura Greenland S, Robins J. Conceptual problems in the deﬁnition and interpretation of attributable fractions. Am J Epidemiol 1988;128(6):1185–97. Walter SD. The estimation and interpretation of attributable risk in health research. Biometrics 1976;32(4):829–49. Walker AM. Proportion of disease attributable to the combined ef fect of two factors. Int J Epidemiol 1981;10(1):81–5. Whittemore AS. Statistical methods for estimat ing attributable risk from retrospective data. Stat Med 1982;1(3):229–43.

615

REDAKČNÍ RADA A TIRÁŽ

ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČASOPIS ČESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS A ČESKÉ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ NEUROLOGIE ČLS JEP

VEDOUCÍ REDAKTOR

SEKRETÁŘ REDAKCE

prof. MUDr. Josef Bednařík, CSc., FCMA

prim. MUDr. Stanislav Voháňka, CSc., MBA

Neurologická klinika LF MU a FN Brno

ZÁSTUPCE VEDOUCÍHO REDAKTORA

REDAKČNÍ RADA

prof. MUDr. Evžen Růžička, DrSc., FCMA

čestní členové

Hennerova neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze

prof. F. Gerstenbrand (Wien) prof. J. Jankovic (Houston)

REDAKCE doc. MUDr. Aleš Bartoš, Ph.D. NK 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha AD Centrum, Národní ústav duševního zdraví

prof. MUDr. Vladimír Beneš, DrSc. Neurochirurgická klinika 1. LF UK a ÚVN Praha

prof. MUDr. Zuzana Gdovinová, PhD. Neurologická klinika LF UPJŠ a UN L. Pasteura Košice

prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., FESO Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc

doc. MUDr. Petr Marusič, Ph.D.

členové

prof. MUDr. J. Benetin, PhD. doc. MUDr. E. Ehler, CSc. prof. MUDr. M. Galanda, CSc. prim. MUDr. J. Hadač, PhD. prof. MUDr. Z. Kadaňka, CSc. prof. MUDr. P. Kaňovský, CSc. prof. MUDr. P. Kukumberg, PhD. prof. MUDr. E. Kurča, PhD., FESO prof. MUDr. L. Lisý, DrSc.

prof. O. Kolar (Indianapolis) prof. R. Fahlbush (Erlangen) prof. B. George (Paris) prof. MUDr. S. Nevšímalová, DrSc., FCMA prof. MUDr. I. Rektor, CSc., FCMA prof. MUDr. M. Sameš, CSc. prof. MUDr. V. Smrčka, CSc. prof. MUDr. P. Suchomel, Ph.D. prof. MUDr. E. Syková, DrSc., FCMA prof. MUDr. J. Šteňo, DrSc. prof. MUDr. I. Štětkářová, CSc. prof. MUDr. P. Traubner, PhD. prof. MUDr. J. Vymazal, DSc.

Neurologická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha

doc. MUDr. Hana Ošlejšková, Ph.D. Klinika dětské neurologie LF MU a FN Brno

doc. MUDr. Peter Valkovič, PhD. II. neurologická klinika LF UK a UN Bratislava

ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně Vedoucí redaktor prof. MUDr. J. Bednařík, CSc., FCMA Registrační značka MK ČR E 4653. ISSN 1210-7859. ISSN pro on-line přístup 1802-4041. Nakladatel: Ambit Media, a.s., Media Hall, Bidláky 20, 639 00 Brno. Odpovědná redaktorka: Bc. Klára Vyhňáková. Graﬁcká úprava: Karel Zlevor. Jazyková korektura: Mgr. Alena Šmídová Vychází 6krát ročně. Předplatné na rok činí 750 Kč (30 EUR + poštovné). Informace o předplatném podává a objednávky českých předplatitelů přijímá predplatne@ambitmedia.cz. Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá: Mgr. Blanka Turínová, GSM: +420 724 811 983, e-mail: blanka.turinova@ambitmedia.cz. Rukopisy zasílejte elektronicky na e-mail: csnn@fnbrno.cz. Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získá otištěním příspěvku výlučně nakladatelské právo k jeho užití. Otištěné příspěvky autorů nejsou honorovány, autoři obdrží bezplatně jeden výtisk časopisu. Vydavatel a redakční rada upozorňují, že za obsah a jazykové zpracování inzerátů a reklam odpovídá výhradně inzerent. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoliv formě či jakýmkoliv způsobem, ať již mechanickým nebo elektronickým, včetně pořizování fotokopií, nahrávek, informačních databází na magnetických nosičích, bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění. Podrobná verze platných Pokynů pro autory je dostupná na http://www.csnn.eu. Toto číslo vychází: 29. 9. 2016

616

http://www.csnn.eu

Diskrétní léƿba RS*

Zkrácená informace obpĖípravku: AUBAGIO Tento léÏivý pĖípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací obbezpeÏnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezĖení na nežádoucí úÏinky. Název pĖípravku: AUBAGIO 14bmg potahované tablety. Složení: TeriŴunomidum 14bmg vbjedné potahované tabletÝ. Indikace: LéÏba dospÝlých pacientĬ sbrelaps-remitentní roztroušenou sklerózou (RS). Dávkování abzpĬsob podání: DoporuÏovaná dávka je 14bmg jednou dennÝ. Porucha funkce jater: TeriŴunomid je kontraindikován ubpacientĬ sbtÝžkou poruchou jater. Pediatrická populace: BezpeÏnost abúÏinnost pĖípravku AUBAGIO ubdÝtí abdospívajících ve vÝku od 10 do 18blet nebyla stanovena. ZpĬsob podání: Tablety jsou urÏeny kbperorálnímu podání, je tĖeba je polknout vcelku abzapít vodou. Lze užívat sbjídlem nebo samostatnÝ. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léÏivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Pacienti sbtÝžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh tĖídy C). TÝhotné ženy abženy ve fertilním vÝku, které bÝhem léÏby teriŴunomidem nepoužívají spolehlivou antikoncepci. PĖed zaÏátkem léÏby je nutné vylouÏit tÝhotenství. Kojící ženy. Pacienti se závažnými imunodeƓcitními stavy, sbvýznamnÝ narušenou funkcí kostní dĖenÝ nebo významnou anémií, leukopenií, neutropenií nebo trombocytopenií, se závažnou aktivní infekcí, abto až do vyléÏení tohoto stavu. Pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin podstupující dialýzu, závažnou hypoproteinemií. Zvláštní upozornÝní abopatĖení: Monitorování: PĖed zahájením léÏby abbÝhem léÏby teriŴunomidem je zapotĖebí vyšetĖit abmonitorovat: krevní tlak, alaninaminotransferázu (ALT/SGPT), úplný krevní obraz vÏetnÝ diferenciálního poÏtu bílých krvinek abpoÏtu krevních destiÏek.Eliminace teriŴunomidu zbplazmybtrvá vbprĬmÝru 8bmÝsícĬ. MĬže však trvat až 2broky. PobukonÏení léÏby teriŴunomidem lze použít zrychlenou eliminaci. UbpacientĬ léÏených teriŴunomidem byly pozorovány zvýšené hladiny jaterních enzymĬ, vÝtšinou vbprĬbÝhu prvních 6bmÝsícĬ od zaÏátku léÏby. Hladinu jaterních enzymĬ je tĖeba monitorovat každé dva týdny vbprĬbÝhu prvních 6 mÝsícĬ od zaÏátku léÏby abnáslednÝ pak každých 8btýdnĬ nebo dle klinických známek abpĖíznakĬ. Pokud existuje podezĖení na poškození jater, ubzávažných hematologických reakcí vÏetnÝ pancytopenie nebo pokud se rozvine ulcerózní stomatitida nebo se objeví kožní a/nebo slizniÏní reakce sbpodezĖením na možnost generalizace, léÏbu teriŴunomidem je nutné ukonÏit. Opatrnosti je tĖeba ubpacientĬ, kteĖí požívají ve vÝtší míĖe alkohol. TeriŴunomid se nemá používat ubpacientĬ se závažnou hypoproteinemií. BÝhem léÏby teriŴunomidem mĬže dojít ke zvýšení krevního tlaku. UbpacientĬ se závažnou aktivní infekcí je nutné zahájení léÏby teriŴunomidem odložit až do vyléÏení. Pokud se ubpacienta rozvine závažná infekce, je nutné zvážit pozastavení léÏby stejnÝ tak, pokud se rozvine potvrzená periferní neuropatie. RespiraÏní reakce: Vbklinických studiích nebyly hlášeny žádné pĖípady intersticiálních plicních onemocnÝní pĖi léÏbÝ teriŴunomidem. Plicní pĖíznaky jako perzistující kašel nebo dyspnoe mohou být dĬvodem kbpĖerušení léÏby abdalšímu vyšetĖení. Byl zjištÝn mírný pokles poÏtu bílých krvinek obménÝ než 15b% od výchozích hodnot. UbpacientĬ sbjiž existující anémií, leukopenií a/nebo trombocytopenií abubpacientĬ sbnarušenou funkcí kostní dĖenÝ nebo pacientĬ sbrizikem útlumu funkce kostní dĖenÝ existuje zvýšené riziko rozvoje hematologických poruch. VbprĬbÝhu sledování po uvedení pĖípravku na trh byly hlášeny pĖípady závažných kožních reakcí (vÏetnÝ Stevens-Johnsonova syndromu abtoxické epidermální nekrolýzy). PĖi výskytu závažných kožních reakcí je tĖeba pĖerušit léÏbu, zahájit rychlou eliminaci abdále nepodávat teriŴunomid. PĖi pĖechodu pacientĬ zbnatalizumabu na pĖípravek je nutné postupovat opatrnÝ. Na základÝ poloÏasu Ɠngolimodu je tĖeba pacienta ponechat 6btýdnĬ bez léÏby. Protože pĖípravek obsahuje laktosu, pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktosy, vrozeným deƓcitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy-galaktosy by jej nemÝli užívat. Interakce: Silné induktory cytochromu CYP abtransportérĬ (napĖ. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin abtĖezalka teÏkovaná), je nutné bÝhem léÏby teriŴunomidem používat opatrnÝ. Kolestyramin abaktivní uhlí zpĬsobují rychlé abvýznamné snížení plazmatické koncentrace teriŴunomidu. Pokud není pĖímo vyžadována urychlená eliminace, doporuÏuje se pacientĬm bÝhem léÏby tyto pĖípravky neužívat. BÝhem léÏby teriŴunomidem je nutné používat opatrnÝ léÏivé pĖípravky metabolizované cytochromem CYP2C8 (napĖ. repaglinid, paklitaxel, pioglitazon nebo rosiglitazon), CYP1A2 (napĖ. duloxetin, alosetron,theofylin abtizanidin) ibvbkombinaci se substráty OAT3 (napĖ. cefaklor, benzylpenicilin, ciproŴoxacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotrexát nebo zidovudin), pĖi podávání substrátĬ BCRP (napĖ. methotrexátu, topotekanu, sulfasalazinu, daunorubicinu nebo doxorubicinu) abinhibitorĬ HMG-CoA reduktázy, zejména ze skupiny OATP (napĖ. simvastatinu, atorvastatinu, pravastatinu, methotrexátu, nateglinidu, repaglinidu Ïi rifampicinu). Je nutné zvážit typ abdávku perorální antikoncepce, jež se bude vbkombinaci sbteriŴunomidem užívat. DoporuÏuje se peÏlivÝ monitorovat INR pĖi kombinované léÏbÝ warfarinem abteriŴunomidem. PĖi podávání rosuvastatinu vbkombinaci sbteriŴunomidem se doporuÏuje snížit dávku rosuvastatinu na 50b%. Fertilita, tÝhotenství abkojení: TeriŴunomid je vbtÝhotenství abbÝhem kojení kontraindikován. Ženy ve fertilním vÝku musí bÝhem léÏby teriŴunomidem abpo ní používat úÏinnou antikoncepci. Ženy, které užívají teriŴunomid abchtÝjí otÝhotnÝt, mají léÏbu ukonÏit abdoporuÏuje se provést zrychlenou eliminaci. UbmužĬ ani ubžen se neoÏekává žádný úÏinek na fertilitu. Nežádoucí úÏinky: bolest hlavy, chĖipka, infekce horních cest dýchacích, infekce moÏových cest, parestezie, zvýšená hladina ALT, prĬjem, nauzea, alopecie, bronchitida, sinusitida, faryngitida, cystitida, virová gastroenteritida, orální herpes, zubní infekce, laryngitida, tinea pedis, neutropenie, mírné alergické reakce, úzkost, ischias, syndrom karpálního tunelu, hyperestezie, neuralgie, artralgie, periferní neuropatie, hypertenze, zvracení, bolest zubĬ, vyrážka, akné, muskuloskeletální bolest, myalgie, polakisurie, menoragie, bolest, zvýšená gamaglutamyltransferáza (GGT), zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená kreatinfosfokináza vbkrvi, snížení tÝlesné hmotnosti, snížený poÏet neutroƓlĬ, snížený poÏet leukocytĬ, bolest po traumatu, závažné infekce vÏetnÝ sepse, reakce zbpĖecitlivÝlosti (okamžité nebo opoždÝné) vÏetnÝ anafylaxe abangioedému, stomatitida, závažné kožní reakce. PĖedávkování: PĖi pĖedávkování se doporuÏuje podání kolestyraminu nebo aktivního uhlí, které urychlí eliminaci. Doba použitelnosti abpodmínky pro uchovávání: 3 roky, pĖípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Druh obalu abobsah balení: blistry vbpouzdrech (14 ab28bpotahovaných tablet) balených vbkrabiÏkách po 14, 28, 84. Držitel rozhodnutí obregistraci: sanoƓ-aventis groupe, 54, rue La Boétie, F-75008 Paris, Francie. RegistraÏní Ïíslo: EU/1/13/838/001-5. Datum revize textu: 22.10.2015 PĖed použitím pĖípravku se seznamte sbúplnou informací obpĖípravku. Jen na lékaĖský pĖedpis. Souhrn údajĬ obpĖípravku obdržíte na adrese: sanoƓ-aventis, s.r.o., Evropská 846/1764, 160 00 Praha 6, tel.:b233 086b111, fax:b233b086b222. UrÏeno pro odbornou veĖejnost. Podrobné informace obtomto léÏivém pĖípravku jsou rovnÝž kbdispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léÏivé pĖípravky na adrese http://www.ema.europa.eu PĖípravek je vydáván na pĖedpis abje hrazen zbveĖejného zdravotního pojištÝní. Reference: 1. SPC AUBAGIO®, poslední revize textu 06/2015. sanoﬁ-aventis, s.r.o., Evropská 846/176a, 160 00 Praha 6 tel.: +420 233 086 111, fax: +420 233 086 222 e-mail: cz-info@sanoﬁ.com

GZCS.AUBA.16.02.0019

*AUBAGIO®, jedna tableta jednou dennō, s jídlem nebo samostatnō, pro pacienty s relaps-remitentní RS1

VYVÁŽENOU LÉČBOU K CÍLI

Perorální léčba dospělých pacientů s relabující-remitující roztroušenou sklerózou1 Reference: 1. SPC přípravku Tecfidera ZKRÁCENÁ INFORMACE O LÉČIVÉM PŘÍPRAVKU TECFIDERA Název přípravku: TECFIDERA 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky. TECFIDERA 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky. Složení: Jedna tobolka obsahuje dimethylis fumaras 120 mg/240 mg. Úplný seznam pomocných látek je uveden v SPC. Terapeutické indikace: Přípravek Tecfidera je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabující-remitující roztroušenou sklerózou. Dávkování a způsob podání: Počáteční dávka je 120 mg dvakrát denně. Po 7 dnech se dávka zvýší na doporučenou dávku 240 mg dvakrát denně. Tecfidera se doporučuje podávat s jídlem. Tobolka nebo její obsah se nesmí drtit, dělit, rozpouštět, cucat ani žvýkat. K perorálnímu podání. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Zvláštní upozornění: Krevní/laboratorní testy: Doporučuje se provést kontrolu funkce ledvin a jater před zahájením léčby, po 3 a 6 měsících léčby, poté každých 6-12 měsíců a dle klinické indikace. *U pacientů léčených přípravkem Tecfidera může dojít k rozvoji závažné dlouhotrvající lymfopenie. U pacientů, kteří již před léčbou měli nízký počet bílých krvinek, je nutno postupovat obezřetně. Před zahájením léčby přípravkem Tecfidera se musí provést aktuální celkový krevní obraz včetně lymfocytů. Po zahájení terapie musí být každé 3 měsíce proveden celkový krevní obraz včetně lymfocytů. U pacientů, kteří mají méně než <0,5x109 lymfocytů/l po dobu delší než 6 měsíců, zvažte přerušení léčby přípravkem Tecfidera. U pacientů, u nichž bude léčba pokračovat i přes přetrvávající počet lymfocytů <0,5x109/l, je třeba zvýšené ostražitosti. U pacientů, kteří mají počet lymfocytů t0,5 x 109/l a <0,8 x 109/l po dobu delší než 6 měsíců, zhodno te poměr přínosů a rizik. Vyšetření pomocí MR: Před zahájením léčby přípravkem Tecfidera je třeba mít k dispozici výchozí, referenční MRI (obvykle ne starší než 3 měsíce). V případě klinického podezření na PML je pro diagnostické potřeby třeba okamžitě provést MRI. PML: Případy PML se u pacientů léčených přípravkem Tecfidera a jinými přípravky obsahujícími fumaráty objevily v případě středně závažné až závažné dlouhotrvající lymfopenie. *Při prvních známkách a příznacích naznačujících PML přerušte užívání přípravku Tecfidera a prove te příslušná diagnostická vyšetření. Předchozí léčba imunosupresivy nebo imunomodulační terapií: Dopad předchozí imunosupresivní terapie na rozvoj PML u pacientů léčených přípravkem Tecfidera není znám. Závažné poruchy funkce ledvin a jater: U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin a jater je nutno při léčbě postupovat obezřetně. Závažné aktivní gastrointestinální onemocnění: U pacientů se závažným aktivním gastrointestinálním onemocněním je nutno při léčbě postupovat obezřetně. Zrudnutí (návaly horka): Závažné návaly horka pravděpodobně představují hypersensitivní či anafylaktoidní reakci. V takovém případě by se měla zvážit možnost hospitalizace. Infekce: *Pokud terapie pokračuje při středně závažné až závažné, dlouhotrvající lymfopenii, nelze vyloučit riziko oportunní infekce včetně PML. Pokud dojde k výskytu závažné infekce, měl by lékař zvážit přerušení léčby přípravkem Tecfidera a před obnovením léčby opětovně zvážit možné přínosy a rizika. Pacienti by měli být poučeni, že symptomy infekce je nutno hlásit lékaři. U pacientů se závažnou infekcí by nemělo dojít k obnovení léčby přípravkem Tecfidera, dokud se infekce nevyléčí. Interakce s jinými léčivými přípravky: Tecfidera nebyla hodnocena v kombinaci s protinádorovou či imunosupresivní léčbou, a proto je při souběžném podávání nutno postupovat obezřetně. Živé vakcíny mohou zvýšit riziko klinické infekce a pacientům léčeným přípravkem Tecfidera by měly být podávány ve výjimečných případech. Během léčby přípravkem Tecfidera se nedoporučuje souběžně užívat jiné deriváty kyseliny fumarové. Před souběžným podáváním s přípravkem Tecfidera je nutno zvážit potenciální rizika plynoucí z léčby kyselinou acetylsalicylovou. Souběžná léčba s nefrotoxickými přípravky může u pacientů užívajících přípravek Tecfidera vést ke zvýšení výskytu renálních nežádoucích účinků. Konzumace velkého množství neředěných alkoholických nápojů s obsahem alkoholu více než 30 % může vést ke zvýšené frekvenci gastrointestinálních nežádoucích účinků. Fertilita, těhotenství a kojení: Podávání přípravku Tecfidera se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci, nedoporučuje. Přípravek Tecfidera lze v těhotenství použít pouze v nevyhnutelných případech a tehdy, převažují-li potenciální přínosy pro pacientku nad potenciálními riziky pro plod. Je třeba se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo léčbu přípravkem Tecfidera. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Údaje o účincích přípravku Tecfidera na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Studie účinků přípravku Tecfidera na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly prováděny. Nežádoucí účinky: Velmi časté: zrudnutí (návaly horka), gastrointestinální příhody (průjem, nauzea, bolest v horní části břicha, bolest břicha), ketony naměřené v moči. Časté: gastroenteritida, lymfopenie, leukopenie, pocit pálení, návaly horka, zvracení, dyspepsie, gastritida, gastrointestinální porucha, pruritus, vyrážka, erytém, proteinurie, pocit horka, přítomnost albuminu v moči, zvýšení aspartát-aminotransferázy, zvýšení alanin-aminotransferázy, snížení počtu bílých krvinek. Méně časté: hypersensitivita. Není známo: PML. Předávkování: V případě předávkování se doporučuje zahájit symptomatickou podpůrnou léčbu dle klinické indikace. Podmínky uchovávání: Uchovávejte při teplotě do 30°C. Blistry uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Balení: 120 mg: 14 tobolek, 240 mg: 56 tobolek; PVC/PE/PVDC-PVC Al blistry. Držitel rozhodnutí o registraci: Biogen Idec Ltd, Maidenhead, Berkshire, SL6 4AY, Velká Británie. Reg. č.: EU/1/13/837/001, EU/1/13/837/002. Způsob úhrady a výdeje: Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je plně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění jako zvláš účtovaný léčivý přípravek (ZULP). Datum revize textu: 08/2016. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Před předepsáním léku se prosím seznamte s úplnou informací o přípravku. * Všimněte si prosím změn v informacích o léčivém přípravku. Biogen (Czech Republic) s.r.o., Na Pankráci 1683/127, 140 00 Praha 4 tel.: 255 706 200, fax: 255 706 229, www.biogen.com.cz TF-CZ-0087c srpen 2016