ČSNN 5/2017 by Care Comm s.r.o.

ČESKÁ A SLOVENSKÁ

NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČASOPIS ČESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS A ČESKÉ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ NEUROLOGIE ČLS JEP

MINIMONOGRAFIE

Terapia pokročilých štádií Parkinsonovej choroby invazívnymi postupmi

K. Gmmiterová et al

KONTROVERZE

Je nutné diferenciálně diagnosticky odlišovat fenomenologii abnormálních pohybů? J. Roth, F. Cibulčík, M. Škorvánek P Ř E H L E D N Ý R E F E R ÁT

Neurorehabilitace chůze po cévní mozkové příhodě Esenciální tremor – vzniká nový nosologický koncept?

A. Krobot et al P. Hollý el al

PŮVODNÍ PRÁCE

Zhodnocení dlouhodobého prospívání pacientů po operaci intramedulárního kavernomu

N. Svoboda et al

K R ÁT K É S D Ě L E N Í

Varianta p.Val66Met v genu pro mozkový neurotrofní faktor (BDNF) v české populaci

Vydává ČLS JEP. ISSN 1210-7859. ISSN pro on-line přístup 1802-4041. Indexováno/excerpováno: Thomson Reuters Web of Knowledge: Journal Citation Report, Web of Science, Index Copernicus, EMBASE/Excerpta Medica, Bibliographia Medica Čechoslovaca, Scopus, EBSCO

S. Walczysková et al

ročník 80 | 113 | 2017 |

CONTENTS

OBSAH

OBSAH | CONTENTS MINIMONOGRAFIE | MINIMONOGRAPHY K. Gmitterová1, M. Minár1, Z. Košutzká1, P. Valkovič1,2

Terapia pokročilých štádií Parkinsonovej choroby invazívnymi postupmi

503

Invasive Methods in the Treatment of Advanced Parkinson’s Disease

KONTROVERZE | CONTROVERSIES Je nutné diferenciálně diagnosticky odlišovat fenomenologii abnormálních pohybů?

518

PŘEHLEDNÝ REFERÁT | REVIEW ARTICLE A. Krobot, B. Kolářová, P. Kolář, B. Schusterová1,3, J. Tomsová1,3

Neurorehabilitace chůze po cévní mozkové příhodě

521

Gait Neurorehabilitation in Stroke Patients P. Hollý, E. Růžička

Esenciální tremor – vzniká nový nozologický koncept?

527

Essential Tremor – Is There a New Nosological Concept? H. Kolářová1, T. Honzík1, Ľ. Ďuďáková2, B. Kousal3, J. Kulhánek, P. Diblík, M. Tesařová, P. Havránková4, M. Forgáč4, J. Zeman1, P. Lišková2,3

Leberova hereditární neuropatie optiku

534

Leber Hereditary Optic Neuropathy

PŮVODNÍ PRÁCE | ORIGINAL PAPER Z. Fík1,2, M. Chovanec3, E. Zvěřina1, J. Kluh1, O. Profant1,4, J. Kraus5, S. Hrubá1,6, Z. Čada1, K. Procházková3, J. Plzák1, J. Betka1

Funkce lícního nervu po mikrochirurgické léčbě vestibulárního schwannomu

545

Facial Nerve Function after Microsurgical Removal of the Vestibular Schwannoma V. Dostálová1, J. Schreiberova1, M. Bartoš2, T. Česák2, J. Habalová2, V. Dostálová jr.1, P. Dostál1

Thermal Management in Patients Undergoing Elective Spinal Surgery in Prone Position – a Prospective Randomized Trial

552

Teplotní management u pacientů podstupujících plánovaný spondylochirurgický výkon v pronační poloze – prospektivní randomizovaná studie

Komentář k článku

560

P. Peřinová1, A. Wierzbicka2, E. Feketeová3, D. Kemlink4, P. Kovalská1, J. Nepožitek1, V. Ibarburu1, E. Králíková5, S. Nevšímalová1, K. Šonka1

Prevalence kouření u středoevropských pacientů s narkolepsií s kataplexií, narkolepsií bez kataplexie a idiopatickou hypersomnií

561

Smoking Prevalence in Group of Central-European Patients with Narcolepsy-cataplexy, Narcolepsy without Cataplexy and Idiopathic Hypersomnia N. Svoboda1, O. Bradáč1, V. Beneš1

Zhodnocení dlouhodobého prospívání pacientů po operaci intramedulárního kavernomu

564

Long-term Postoperative Clinical Outcomes after Intramedullary Cavernoma Resection T. Horák, S. Voháňka, E. Tvrdíková, M. Horáková1, J. Bednařík1

Statiny indukovaná nekrotizující autoimunitní myopatie

569

Statin-induced Necrotizing Autoimmune Myopathy

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5)

499

U roztroušené sklerózy je každé spojení rozhodující Aktivita onemocnění (klinická i subklinická) může určovat budoucí neurologické postižení a vést k trvalé invaliditě.1-3 Vysoká aktivita onemocnění se může vyskytnout v časné fázi a může přetrvávat i na terapii dostupnými chorobu-modiﬁkujícími léčivy (DMTs).1,4-6

Jak můžeme udržet spojení naživu a minimalizovat tak progresi neurologického deﬁcitu? Dosažení remise onemocnění po 2 letech léčby prokázalo příznivý a dlouhodobý vliv na zachování neurologické funkce7 VEDL K STAV REMISE ONEMOCNĚNÍ*

78,3%

POZITIVNÍ PREDIKTIVNÍ HODNOTĚ PRO

PO 2 LETECH

ŽÁDNÁ PROGRESE NEUROLOGICKÉHO DEFICITU

PO 7 LETECH

Dosažení remise onemocnění* koreluje s dlouhodobým snížením kumulace neurologického postižení.7

*Definovaná jako absence relapsů, trvalé progrese postižení (měřeno podle EDSS) a absence nových nebo zvětšujících se T2 nebo T1 gadolinium vychytávajících lézí na MRI mozku. DMT = chorobu-modifikující léčba; EDSS = Expanded Disability Status Scale; MRI = magnetická rezonance. Reference: 1. Prosperini L, Gallo V, Petsas N, Borriello G, Pozzilli C. One-year MRI scan predicts clinical response to interferon beta in multiple sclerosis. Eur J Neurol 2009;16(11):1202-9. 2. Tremlett H, Yousefi M, Devonshire V, Rieckmann P, Zhao Y; UBC Neurologists. Impact of multiple sclerosis relapses on progression diminishes with time. Neurology 2009;73(20):1616-23. 3. Deloire M, Ruet A, Hamel D, Bonnet M, Brochet B. Early cognitive impairment in multiple sclerosis predicts disability outcome several years later. Mult Scler 2010;16(5):581-7. 4. Lucchinetti CF, Popescu BF, Bunyan RF, et al. Inflammatory cortical demyelination in early multiple sclerosis. N Engl J Med 2011;365(23):2188-97. 5. Calabrese M, Agosta F, Rinaldi F, et al. Cortical lesions and atrophy associated with cognitive impairment in relapsing-remitting multiple sclerosis. Arch Neurol 2009;66(9):1144-50. 6. Calabrese M, De Stefano N, Atzori M, et al. Detection of cortical inflammatory lesions by double inversion recovery magnetic resonance imaging in patients with multiple sclerosis. Arch Neurol 2007;64(10):1416-22. 7. Rotstein DL, Healy BC, Malik MT, Chitnis T, Weiner HL. Evaluation of no evidence of disease activity in a 7-year longitudinal multiple sclerosis cohort. JAMA Neurol 2015;72(2):152-8.

Roche s.r.o., Futurama Business Park Bld F, Sokolovská 685/136f, 186 00 Praha 8, Česká republika tel.: +420 220 382 111, e-mail: prague.info@roche.com, www.roche.cz CZ/NEUR/1216/0026

CONTENTS

OBSAH

P. Konečný4, M. Elfmark2, M. Rosolová1, P. Bastlová2, I. Lerchová2, A. Můčková2

Elektrostimulace suprahyoidních svalů u pacientů po cévní mozkové příhodě s dysfagií

578

Electrical Stimulation of the Suprahyoid Muscles in Post Stroke Patients with Dysphagia M. Alipour1, A. Aminabadi1, M. Arab-Firouzjaei2, B. Amini1, M. R. Jafari1

Sub-Chronic Intra-hippocampal Aminoguanidine Improves Passive Avoidance Task and Expression of Bcl-2 Family Genes in Diabetic Rats

584

Aminoguanidin podávaný subchronicky intrahipokampálně zlepšuje u diabetických potkanů plnění úkolů pasivního vyhýbání a expresi genů z rodiny Bcl-2 M. Dedeciusová, D. Netuka, V. Beneš

Intraventrikulární meningiomy – retrospektivní studie 19 případů

591

Intraventricular Meningiomas – a Retrospective Study on 19 Surgical Cases

KRÁTKÉ SDĚLENÍ | SHORT COMMUNICATION S. Walczysková1, P. Ressner2, Š. Hilscherová1

Varianta p.Val66Met v genu pro mozkový neurotrofní faktor (BDNF) v české populaci

597

Single Nucleotide Polymorphism p.Val66Met in BDNF Gene in the Czech Population

DOPISY REDAKCI | LETTERS TO EDITOR Ch. Chang-Hua1, Y. Hua-Cheng2, L. Li-Jhen3

Case of Adult Escherichia Coli Meningitis

601

Kazuistika meningitidy dospělých způsobená bakterií Escherichia coli H. Zítek1, D. Sumerauer2, J. Zámečník3, P. Vachata1, M. Sameš1, A. Puchmajerová4

Dva případy atypického teratoidního rhabdoidního tumoru CNS a přehled literatury

605

Two Cases of CNS Atypical Theratoid Rhabdoid Tumor and Review of Literature

OKÉNKO STATISTIKA | STATISTICIAN‘S WINDOW

608

PERSONALIA | PERSONAL NEWS

612

DOPISY REDAKCI | LETTERS TO EDITOR

616

ZPRÁVY Z AKCE | SYMPOZIUM NEWS

619

Toto vydání České a slovenské neurologie a neurochirurgie vychází za laskavé podpory

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5)

501

BS NL 15 TR IN .9 15 . „ A E K R .1 D TŮ EG 0. EA U D O IS KO L I N N E“ T E T R V A ČE P ŘE C N R ÍV O N EA ČA PŘ Y PŘ SN Í JE O D ÍJ É M RE AB 20 EM G ST IS R .6 TR A .! A KT

31. ČESKÝ A SLOVENSKÝ NEUROLOGICK NEUROLOGICKÝ SJEZD 29. ČESKO 29 ČESKOSLOVENSKÝ SLOVENSKÝ EPILEPTOLOGICKÝ SJEZD SJ 2 2 .  2 5 . 11 . 2 0 17, B R N O

VĚDECKÝ VÝBOR

O R GA N I Z AČ N Í S E K R E TA R I ÁT

Předseda – prof. MUDr. Milan Brázdil, Ph.D. 1. neurologická klinika, Fakultní nemocnice u Svaté Anny v Brně Pekařská 53, 656 91 Brno E-mail: milan.brazdil@fnusa.cz

GUARANT International, spol. s r.o. Na Pankráci 17, 140 21 Praha 4 Tel.: 284 001 444, fax: 284 001 448 E-mail: csns2017@guarant.cz

w w w. cs ns 2 017. cz

MINIMONOGRAPHY

MINIMONOGRAFIA doi: 10.14735/amcsnn2017503

Terapia pokročilých štádií Parkinsonovej choroby invazívnymi postupmi Invasive Methods in the Treatment of Advanced Parkinson’s Disease Súhrn Pokročilé štádiá Parkinsonovej choroby sú sprevádzané širokou škálou motorických i nemotorických komplikácií, ktoré závažnou mierou negatívne vplývajú na kvalitu života pacientov. Terapeutické ovplyvnenie týchto komplikácii, ktoré nielen vyplývajú z neurodegeneratívnej povahy základného ochorenia, ale sú podmienené i dlhodobým užívaním dopaminergnej liečby, predstavuje v klinickej praxi závažný problém. Liečebná stratégia sa v poslednom období upriamuje na zabezpečenie kontinuálnej dopaminergnej stimulácie, cieľom ktorej je dosiahnuť vyrovnanú kontrolu symptómov. S progresiou ochorenia a liekmi indukovaných komplikácií konvenčné farmakologické postupy často v tomto smere zlyhávajú. Do popredia terapeutického záujmu sa dostávajú iné, alternatívne spôsoby liečby, ktoré zohrávajú dôležitú úlohu pri liečbe prejavov Parkinsonovej choroby u pacientov v pokročilých štádiách ochorenia. Medzi tieto postupy patrí hĺbková mozgová stimulácia, subkutánne kontinuálne podávanie apomorfínu a liečba intestinálnym gélom levodopa/carbidopa. Správna selekcia pacientov, zohľadnenie prítomnosti špeciﬁckých nemotorických symptómov a potenciálnych rizík sprevádzajúcich jednotlivé liečebné modality sa významnou mieru podieľa na výbere najvhodnejšieho postupu.

Abstract Advanced stages of Parkinson‘s disease are accompanied by a broad scale of motor and nonmotor complications which negatively impact patients’ quality of life. The therapeutic influence of these complications resulting from the neurodegenerative nature of the underlying disease and are additionally caused by long-term use of dopaminergic treatment, represents a serious clinical problem. Recently, the therapeutic strategy has been focused on continuous dopaminergic stimulation to achieve the balanced control of symptoms. With disease progression and druginduced complications conventional pharmacological procedures often fail to control clinical symptoms. Alternative methods rise to the forefront of therapeutic interest as they play an important role in the treatment of advanced Parkinson‘s disease. These options include: deep brain stimulation, subcutaneous application of apomorphine and levodopa/carbidopa intestinal gel therapy. Correct patient selection, consideration of specific non-motor symptoms and potential risks accompanying individual treatment modalities, significantly contribute to the selection of most appropriate procedure.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conﬂicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

K. Gmitterová1, M. Minár1, Z. Košutzká1, P. Valkovič1,2 1

II. neurologická klinika LF UK a UN Bratislava 2 Inštitút normálnej a patologickej fyziológie, Slovenská akadémia vied, Bratislava

 MUDr. Karin Gmitterová, PhD. II. neurologická klinika LF UK a UN Bratislava Limbová 5 833 05 Bratislava Slovenská republika e-mail: gmitterova.karin@gmail.com Přijato k recenzi: 28. 11. 2016 Přijato do tisku: 19. 1. 2017

Kľúčové slová Parkinsonova choroba – neskoré hybné komplikácie – nemotorické príznaky – kontinuálna dopaminergná stimulácia – levodopa/carbidopa intestinálny gél – apomorfín – hĺbková mozgová stimulácia – DBS

Key words Parkinson’s disease – motor complications of advanced Parkinson’s disease – non-motor complications – continuous dopaminergic stimulation – levodopa/carbidopa intestinal gel – apomorphine – deep brain stimulation – DBS

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 503–516

503

TERAPIA POKROČILÝCH ŠTÁDIÍ PARKINSONOVEJ CHOROBY INVAZÍVNYMI POSTUPMI

Úvod Parkinsonova choroba (Parkinson’s disease; PD) je časté progresívne neurodegeneratívne ochorenie prejavujúce sa motorickými symptómami, ako sú bradykinéza, rigidita, pokojový tremor a strata posturálnych reflexov [1]. PD sa prejavuje i širokou paletou nemotorických ťažkostí, neuropsychiatrických symptómov a autonómnou dysfunkciou [2]. Incidencia v populácii kolíše medzi 8 a 18 na 100 000/rok. Prevalencia v populácii sa pohybuje okolo 0,3 % a zvyšuje sa s vekom. Medzi chronickými ochoreniami je PD považovaná za veľkú terapeutickú výzvu, nakoľko výrazne ovplyvňuje i kvalitu života a zvyšuje náklady na ošetrovateľskú starostlivosť [3]. Patologicky je charakterizovaná progresívnou degeneráciou a stratou dopaminergných neurónov v substancia nigra pars compacta s následným deficitom dopamínu (DA). Náhrada dopamínu levodopou sa ukázala byť efektívnou v zvládaní prejavov ochorenia [4]. Aj napriek zlepšeniu farmakologického ovplyvnenia klinických prejavov a objaveniu novších postupov v liečbe ostáva levodopa i vzhľadom na jej efektivitu, tolerabilitu a nízku cenu liečbou voľby u všetkých štádií PD [5,6]. Často nevyhnutná je však kombinácia preparátov levodopy s dopamínovými agonistami (pramipexol, ropinirol, rotigotín), inhibítormi katechol-O-metyltransferázy (COMT) (entakapon, tolkapon) alebo inhibítormi monoamino oxidázy-B (MAO-B) (rasagilín) [7–9]. Amantadín ako blokátor NMDA (N-metyl-D-asparagové kyseliny) receptorov nachádza využitie i v liečbe skorých štádií ochorenia. Infúzna aplikácia sa však tiež preukázala ako efektívna adjuvantná liečba pokročilých štádií PD najmä pozitívnym ovplyvnením „on-off“ fluktuácií i dyskinéz [10]. Liečba pokročilých štádií PD si vyžaduje komplexné riešenie mnohých aspektov ochorenia a okrem medikamentóznej liečby prejavov ochorenia by sa nemalo zabúdať ani na cielenú rehabilitačnú, nutričnú i psychosociálnu starostlivosť. I napriek vysokej efektivite levodopy sa v súvislosti s jej dlhodobým užívaním ako i následnej progresii ochorenia objaví celý rad komplikácií, čo výrazne limituje farmakologické možnosti liečby a negatívne vplýva na kvalitu života pacienta [11,12]. Motorické komplikácie, ako sú často nepredvídateľné „on/off“ fluktuácie (stavy dobrej hybnosti striedajúce sa so stuhnutosťou a nedostatočnou hybnosťou súvisiace s kolísaním plazmatickej hladiny levodopy) a objavenie sa L-dopou indukovaných dyskinéz,

504

sú súčasťou pokročilého štádia u väčšiny pacientov [13]. Medzi najčastejšie komplikácie patria fluktuácie hybnosti, ako napr. „wearing-off“ fenomén, ktorý sa dáva do súvisu so skráteným trvaním a zníženou účinnosťou jednotlivých dávok dopaminergnej liečby, prejavujúci sa tzv. end of dose efektom (znížená účinnosť liečby pri poklese hladiny L-dopy). Dyskinézy majú najčastejšie choreoatetoidný alebo dystonický ráz. Podľa závislosti ich objavenia sa v súvislosti s liečbou sa rozdeľujú na „peak of dose“ dyskinézy, ktoré spolu s „on“ dystóniou odrážajú najvyššiu plazmatickú hladinu liečby. Bifázické dyskinézy sa objavujú na začiatku a konci účinku dávky L-dopa a predstavujú závažný terapeutický problém. „Off“ dystónia je prejavom poklesu terapeutickej hladiny L-dopa. Dyskinézy sú najviac obťažujúce komplikácie ochorenia a ich minimalizácia predstavuje jeden z hlavných terapeutických cieľov liečby pokročilých štádií PD. Nemotorické komplikácie prejavujúce sa širokou paletou kognitívnych, behaviorálnych či autonómnych porúch sú tiež komplexnou súčasťou pokročilých štádií PD. Zahŕňajú napr. depresiu, apatiu či poruchu kontroly impulzov [2,14]. Anxieta, nadmerné potenie, kognitívne poruchy či únava ako i poruchy spánku sú najčastejšie popisované nemotorické fluktuácie predstavujúce závažný terapeutický problém [2,11,12]. V pokročilých štádiách ochorenia býva stav pacienta neadekvátne kompenzovateľný konvenčnou liečbou a často kolíše medzi „off“ stavom, ktorý je charakterizovaný motorickými i nemotorickými ťažkosťami, a stavom „on“ so zlepšením symptómov, nezriedka však s prítomnosťou závažných mimovôľových pohybov. Dosiahnutie stavov dobrej hybnosti bez prítomnosti dyskinéz je neraz zložité. Mechanizmus vzniku komplikácií nie je úplne objasnený. Pokračujúca neurodegenerácia a dlhodobé užívanie vysokých dávok dopaminergnej liečby sú predpokladané príčiny ich vzniku [15]. Klinické a laboratórne dôkazy svedčia o tom, že L-dopa indukuje motorické komplikácie v dôsledku nefyziologického pôsobenia na dopaminergné receptory [16]. Intermitentné dávkovanie perorálnej liečby, vyprázdňovanie žalúdka a variabilná jejunálna absorpcia ako i krátky bio logický polčas L-dopa (60– 90 min) vedú k výkyvom plazmatickej hladiny L-dopa [17,18]. Variabilita plazmatickej hladiny je prenášaná do nefyziologickej striatálnej koncentrácie dopamínu, ktorá pulzatil-

nou stimuláciou dopamínových receptorov vedie k rozvoju širokej palety motorických a nemotorických komplikácií [7,12,16,19,20]. Z toho dôvodu sa všeobecne platná liečebná stratégia v poslednom období upriamuje na dosiahnutie kontinuálnej dopaminergnej stimulácie. Tým by sa prispelo ku klinickému benefitu so stabilnou kontrolou príznakov ochorenia počas dňa a zároveň oddialil nástup motorických ﬂuktuácií a dyskinéz. Daný postup však farmakologickou cestou často nie je realizovateľný a je potrebné zvážiť iné liečebné možnosti. S progresiou ochorenia a liekmi indukovaných komplikácií naberajú na význame alternatívne spôsoby liečby, ktoré zohrávajú dôležitú úlohu pri liečbe prejavov PD u vybranej skupiny pacientov [21]. Medzi tieto postupy patria hĺbková mozgová stimulácia (Deep Brain Stimulation; DBS), subkutánne kontinuálne podávanie apomorfínu a liečba intestinálnym gélom levodopa/carbidopa.

Hĺbková mozgová stimulácia Hĺbková mozgová stimulácia (DBS) predstavuje efektívnu neuromodulačnú liečbu pokročilých štádií PD. DBS je neurochirurgická metodika zahŕňajúca stereotaktickú implantáciu stimulačných elektród do špeciﬁckej oblasti mozgu, čím sa docieli modulácia, resp. prerušenie abnormálnej patologickej aktivity stimulovanej oblasti. To vedie k zlepšeniu motorických funkcií a ústupu komplikácií [22]. Prvé míľniky novodobej stereotaktickej chirurgickej liečby siahajú do prvej polovice 50. rokov 20. storočia, kedy boli vyvinuté rôzne typy prevažne ablatívnych procedúr zamerané predovšetkým na liečbu pohybových ochorení a zmiernenie psychiatrických symptómov. Po zavedení L-dopy do liečby PD v 60. rokov 20. storočia táto liečba dočasne pozastavila éru ablatívnej chirurgie. Objavenie L-dopou indukovaných komplikácií a identiﬁkácia refraktérnych symptómov ochorenia opäť naštartovalo rozvoj neurochirurgických postupov. V roku 1987 francúzsky neurochirurg Benabid realizoval výkon vysokofrekvenčnej hĺbkovej mozgovej stimulácie, čím otvoril novú etapu liečby PD [23]. Za posledné dve dekády zaznamenali neuromodulačné metodiky renesanciu nielen v liečbe pohybových, ale i neuropsychiatrických ochorení. Najčastejšie využívané ciele konvenčnej DBS sú nucleus subthalamicus (STN) a vnútorný segment globus pallidus (GPi). Najnižší pomer rizík sa pozoroval pri obojstrannej stimulácii (obr. 1) [24]. Stimulácia oblasti STN

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 503–516

TERAPIA POKROČILÝCH ŠTÁDIÍ PARKINSONOVEJ CHOROBY INVAZÍVNYMI POSTUPMI

alebo GPi nahradila vo väčšine prípadov implantáciu elektród do oblasti ventrálneho intermediálneho jadra thalamu (ViM). ViM-DBS však ostáva metódou voľby u pacientov s farmakorezistentným tremorom [21]. Viacero klinických štúdií s upriamením sa na vplyv liečby na motorické symptómy potvrdilo signifikantné zlepšenie trasu, rigidity i bradykinézy u pacientov po bilaterálnej STN-DBS i GPi-STN v porovnaní s konvenčnou liečbou [25–30]. Najvýraznejším prínosom je redukcia trvania a závažnosti „off“ stavov o 25–68 %, ako i zlepšenie motorických symptómov počas trvania „of f“ stavu. Vplyv DBS na motorické prejavy sa prejavil poklesom skóre v škále UPDRS III o 20–70 % [25,27,28,30]. Výsledky prác poukazujú tiež na subjektívne zlepšenie trvania „off ” stavov vrátane „off “ dystónie ako i závažnosti a trvania „on“ dyskinéz v porovnaní s perorálnou liečbou [25–28]. Zlepšenie stavu zároveň umožnilo zníženie dopaminergnej liečby o 30–68 % [26,28,31]. Práce porovnávajúce jednotlivé ciele implantácie preukázali, že stimulácia STN-DBS i GPi-DBS je rovnako efektívna v zvládnutí motorických symptómov a dyskinéz a potvrdila sa i efektivita liečby z dlhodobého hľadiska. Avšak zistila sa diskrepancia v postihnutí kognitívnych, behaviorálnych a afektívnych symptómov [30,32–35]. Výsledky metananalytického zhodnotenia štúdii u viac ako 1600 pacientov poukazujú na výraznejšie postihnutie psychomotorického tempa, pamäte, exekutívnych funkcií a celkového kognitívneho postihnutia u pacientov s STN-DBS [35]. Z neuropsychologického hľadiska sú však obe metodiky relatívne dobre tolerovateľné a nepreukázal sa rozdiel vo výskyte depresívnej symptomatiky [35]. Pa cienti s implantáciou DBS do oblasti STN preukázali signifikantné zníženie dopaminergnej liečby po výkone v porovnaní s GPi-DBS, u ktorých však bola pozorovaná lepšia kontrola axiálnej symptomatiky vrátane reči a prehĺtania [30,34,36,37]. Preukázalo sa i pozitívne ovplyvnenie chronickej bolesti asociovanej s PD u pacientov s STN-DBS [38]. Tieto odlišnosti kladú dôraz na potrebu dôsledného posúdenia klinického stavu pacientov indikovaných na DBS ako i nutnosť zohľadnenia nemotorických symptómov. Údaje o efekte DBS na ovplyvnenie prejavov súvisiacich s poruchou kontroly impulzov i dopamín dysregulačného syndrómu sa líšia [39–41]. Pozitívny vplyv liečby bol pozorovaný najmä v súvislosti s docielenou redukciou dopaminergnej liečby [39].

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 503–516

elektroda/electrode

extenčný kabel/extention wire

pulzný generátor/ pulse generator

Obr. 1. Schéma zapojenia elektród pri hlbokej mozgovej stimulácii (upravené podľa propagačných materiálov Medtronic a Boston Scientific). Fig. 1. Schedule of conventional deep brain stimulation (modified version of advertising material – Medtronic and Boston Scientific).

Stimulácia daných štruktúr okrem klinického benefitu na zlepšenie motorických príznakov ochorenia viedla i k zlepšeniu kvality života v porovnaní s medikamentóznou liečbou o 18–46 % [25,29,30,42,43]. Zlepšenie kvality života vyjadrené škálou PDQ-39 sa preukázalo byť výraznejšie pri GPi-DBS ako u STN-DBS [30,44]. V mnohých prípadoch však konvenčná DBS nie je dostatočne efektívna v liečbe, resp. môže prispieť i k zhoršeniu symptómov, ktoré nereagujú na podávanie L-dopy, ako sú napr. poruchy chôdze a stability viazané na „on“ stavy či dysartria a dysfágia; determinanty závažnou mierou ovplyvňujúce kvalitu života [45,46]. Pacienti s kamptokormiou či levodopa refraktérnymi poruchami chôdze a freezingom, avšak so zachovanými posturálnymi reflexami lepšie profitujú zo zásahov do oblasti pedunkolopontínneho jadra (PPN) a substancia nigra so zlepšením sa posturálnych symptómov PD [47–50]. V súčasnosti je daná liečba dostupná len v špecializovaných centrách v zahraničí.

Do popredia záujmu sa posledné roky dostávajú nové stimulačné technológie a ciele implantácie sledujúce rozšírenie klinického použitia a zlepšenia efektivity DBS. Súčasné práce potvrdzujú bezpečnosť a efektivitu neuromodulačných techník u širokého spektra ochorení, ako napr. u epilepsie [51], chronickej bolesti [52] či refraktérnych behaviorálnych porúch a depresie [53,54]. DBS je metódou voľby u pacientov v pokročilých štádiách PD, avšak vzhľadom na dobrý efekt sa uvažuje, či by nemala byť indikovaná už vo včasných štádiách ochorenia, a tak potenciálne napomôcť k spomaleniu vývoja motorických komplikácií [55–57]. V súčasnosti sa indikácia k DBS posúva už do stredne pokročilých štádií PD; v prípade, že motorické komplikácie závažným spôsobom pa cienta limitujú vo vykonávaní bežných aktivít i napriek optimalizovanej liečbe [29,58]. V súčasnosti prebiehajú viaceré randomizované štúdie porovnávajúce efekt DBS liečby u pacientov v skorých štádiách PD bez prítomnosti moto-

505

TERAPIA POKROČILÝCH ŠTÁDIÍ PARKINSONOVEJ CHOROBY INVAZÍVNYMI POSTUPMI

Obr. 2. Druhy stimulačných DBS elektród (upravené podľa propagačných materiálov Medtronic a Boston Scientific). A – konvenčná kvadrupolárna elektróda, B – oktapolárna elektróda s možnosťou nastavenia viacerých nezávislých stimulačných úrovní, C – multipolárna elektróda s možnosťou nastavenia nezávislých stimulačných úrovní a s možnosťou špecifického tvarovania elektrického poľa, D – multipolárna elektróda s možnosťou špecifického tvarovania elektrického poľa. Fig. 2. Deep brain stimulation electrode configuration (modified version of advertising material – Medtronic and Boston Scientific). A – conventional quadripolar electrode, B – octapolar electrode enabling the allocation of multiple different stimulation parameters, C – multipolar electrode allowing directional steering of the electric field and enabling the allocation of completely different stimulation parameters independently to each electrode contact, D – multipolar electrode that allows specifical steering of the field, reducing the potential for stimulation-induced side effects. rických ﬂuktuácií a demencie so skupinou medikamentózne liečených pacientov. Výsledky doterajších prác preukázali prínos DBS v skorých štádiách so spomalením vývoja neskorých komplikácii a zlepšením kvality života [29,59–61]. Narastá i počet dôkazov o efektivite a bezpečnosti DBS u staršej populácie pacientov [62,63]. To podporuje predpoklad, že samotný vek by nemal predstavovať primárnu kontraindikáciu chirurgickej liečby u inak vhodných kandidátov. Klasická DBS elektróda spočíva v zavedení kvadrupolárnej elektródy s cylindrickými platina/irídium kontaktmi na cieľové miesto. Elektróda je extenčnými káblami prepojená s implantovaným pulzným generátorom, ktorý je zdrojom stimulácie a tvorby kontinuálneho elektrického napätia okolo aktívnych kontaktov elektród (obr. 1, 2). Konvenčný pulzný generátor je vybavený

506

batériou, ktorej životnosť je 3–25 rokov v závislosti od stimulačných parametrov s možnosťou voľby nabíjateľného príslušenstva [64]. Elektrické parametre pre chronickú stimuláciu sú nastavené počas DBS programovania, ktorého cieľom je zapojenie optimálnej polarity, amplitúdy, šírky a frekvencie pulzov, za účelom dosiahnutia maximálneho klinického benefitu. Najčastejšie je využívaná monopolárna alebo bipolárna stimulácia s variabilnou kombináciou aktívnych kontaktov [65]. Klasická stimulácia je často spojená s vedľajšími účinkami v dôsledku stimulácie okolitých štruktúr či simultánneho prerušenia reziduálnej fyziologickej aktivity stimulovaných okruhov [66]. Novšie prístupy s použitím elektród umožňujúcich presné tvarovanie elektrického poľa rozličnými smermi [67,68] vedú k rozšíreniu terapeutického okna a minimalizácii nežiaducich účinkov (obr. 2). Presný mechanizmus pôsobenia DBS nie je i napriek vzrastajúcim poznatkom spoľahlivo objasnený. Inhibičná teória predpokladá, že DBS tlmí lokálnu neuronálnu aktivitu v stimulovanej oblasti [69,70]. Sporným bodom tejto hypotézy ostáva objasnenie mechanizmu efektu GPi-DBS na dystóniu, pri ktorej je pozorovaná znížená aktivita výbojov [71,72]. Diskutuje sa o možných mechanizmoch, ako napr. blokáda depolarizácie, inaktivácia napäťových kanálov a aktivácia inhibičnej aferentácie [73,74]. Vzostup GABA-ergnej inhibície a súčasnej redukcie glutamátovej aktivity sa považujú za hlavné mechanizmy účinku DBS [74,75]. Niekoľko prác podporuje „excitačnú hypotézu“ pôsobenia DBS vychádzajúcu z pozorovaní vzostupu excitačných neurotransmiterov v oblasti stimulácie [76,77]. Elektrická stimulácia počas STN-DBS indukuje vzostup v krvnom prietoku v GPi a motorickom kortexe [78]. Zmeny v regionálnom krvnom prietoku, aktivácia glutamátergnej excitácie a faktorov stimulujúcich neurogenézu sa tiež považujú za možné mechanizmy účinku [78–80]. V súčasnosti sa dostáva do popredia teória prerušenia abnormálneho informačného toku –„disrupčná teória“, ktorá vysvetľuje mechanizmus DBS cestou blokovania patologických mechanizmov v oblasti bazálnych ganglií, thalamu a kortexu, čo má za následok normalizáciu fungovania globálnych funkčných okruhov [81–83]. Stimulácia moduluje aktivitu motorického kortexu a rozpojenie jeho oscilácií medzi STN [84]. Abnormálne zvýšená aktivita STN vedie k abnormálnej aktivite GPi, čo spôsobuje inhibíciu thalamokortikálnych

okruhov a kmeňových motorických projekcií [85,86]. Prerušenie tejto aktivity cestou blokády informačného toku cez GPi a STN môže klinické symptómy zmierniť. Vzhľadom na komplexnosť pôsobenia sa na výslednom efekte terapie podieľa zapojenie viacerých funkčných okruhov [87]. Tradičné metódy DBS implantácie zahŕňajú detailné MR zobrazenie mozgu na zameranie cieľovej oblasti stimulácie. Stereotaktické zameranie umožňuje určiť presnú anatomickú lokalizáciu vybraného cieľa a určenie minimálne invazívnej trajektórie zavedenia podľa triplanárnych koordinátov. Presné umiestnenie elektródy je jedným z kľúčových faktorov určujúcich terapeutickú efektivitu. Niektoré skupiny určujú cieľ zavedenia implantácie na základe neurozobrazovacích metodík. Vzhľadom na nepresnosti zobrazenia, možnosti posunu stereotaktického rámu i posunu mozgových štruktúr v dôsledku odtoku likvoru však väčšina centier využíva perioperatívnu neurofyziologickú veriﬁkáciu cieľa. Pre tieto účely sa využíva perioperačná mikroelektróda snímajúca elektrickú aktivitu neurónov v sledovanej oblasti (Microelectrode Recording; MER). Počet mikroelektród a technika veriﬁkácie cieľa varíruje v závislosti od centier. MER napomáha v určení správnej pozície elektródy a zohľadňuje individuálnu anatomickú variáciu. I keď bolo zaznamenané mierne zvýšené riziko krvácania počas MER, starostlivé plánovanie a sekvenčný perioperačný monitoring toto riziko minimalizujú [88,89]. Následným krokom je makrostimulácia cieľa, ktorá umožňuje priame sledovanie efektu stimulácie na zlepšenie symptómov ako i záchyt stimuláciou indukovaných vedľajších účinkov. Tieto techniky vyžadujú „awake“ postup s nutnosťou spolupráce pacienta. Neurozobrazovacie techniky s MER a klinickou odozvou na stimuláciu umožňujú adekvátnu kontrolu pozície elektródy. Nové techniky s priamym zobrazením cieľov stimulácie s použitím „real-time“ metodík uľahčujúcich perioperačnú navigáciu sú vo vývoji. Ich využitie perspektívne eliminuje nutnosť realizácie stereotaktickej MR navigácie a MER, zvyšuje presnosť umiestnenia elektródy a znižuje riziko komplikácií [90,91]. Vysoko rozlišovacie zobrazenia ako i metódy rekonštrukčného zobrazenia a kvantitatívneho mapovania predstavujú sľubnú metódu v zlepšení zamerania a ohraničenia cieľa [92]. Terapeutický úspech DBS závisí nielen od presného umiestnenia elektródy, ale i od

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 503–516

TERAPIA POKROČILÝCH ŠTÁDIÍ PARKINSONOVEJ CHOROBY INVAZÍVNYMI POSTUPMI

možnosti optimalizácie stimulačných parametrov. Programovanie je dynamický proces umožňujúci prispôsobenie parametrov podľa stimulačného cieľa a ovplyvňovaných symptómov (napr. tremor vyžaduje iné parametre ako chôdza). Multicieľová stratégia stimulácie, technika „záchranných navádzačov” a „interleaving DBS“ predstavujú potenciálne prístupy v prípade neadekvátneho zvládnutia symptómov konvenčnými postupmi [93,94]. DBS je dobre tolerovateľná liečba a riziko komplikácií je relatívne nízke. Objavenie sa stimuláciou podmienených nežiaducich účinkov sa popisuje asi u 13 % pacientov [95,96]. Vedľajšie účinky stimulácie, ako sú parestézie, hyperkinézy, dystonické kontrakcie či potenie, bývajú prechodnou komplikáciou zvyčajne nezávažného rázu a sú zvládnuteľné úpravou stimulačných parametrov alebo sprievodnej liečby [95,96]. Medzi najčastejšie komplikácie súvisiace s operačným výkonom patrí intrakraniálne krvácanie s incidenciou 1,9 %, epileptické kŕče, perioperačne vzniknutá bradykardia/hypotenzia, aspiračná pneumónia, hĺbková venózna trombóza a pľúcna embólia [25,34,97]. Incidencia infekcie v mieste rany kolíše od 0–15 % [31,98–100]. Výskyt komplikácií súvisiacich s elektródami (migrácia, zalomenie) je relatívne nízky (5 %) [96,101]. Porucha kontroly impulzov a dopamín dysregulačný syndróm sú taktiež popísané komplikácie spojené s DBS [39–41]. Podľa najnovších prác sa zaznamenalo ich zlepšenie v súvislosti s DBS, pravdepodobne v súvislosti s redukciou dávok liečby po zmiernení príznakov [41,102]. Beneﬁt konvenčnej DBS s kontinuálnou stimuláciou môže byť prekrytý nežiaducimi účinkami a nastavenie parametrov nezaručuje dlhodobé udržanie efektu; nerešpektuje progresiu ochorenia či efekt súbežne užívanej liečby. To môže mať negatívny vplyv na efektivitu liečby a vyžadovať opakovanú úpravu stimulačných parametrov [103]. V súčasnosti sa presadzuje teória o DBS „ušitej na mieru“ podľa individuálnych potrieb pacienta umožňujúca zmenu stimulačných parametrov podľa objektívnych parametrov [104]. Tento typ stimulácie sa nazýva adaptívna DBS (aDBS). Ide o vysokofrekvenčnú stimuláciu s pravidelnými interpulzatívnymi intervalmi, ktorá i napriek celkovo kratšej dobe stimulácie v porovnaní s konvenčnou DBS preukázala lepšiu efektivitu [105,106]. Systém aDBS má za cieľ „uzavretie okruhov” na základe interpretácie

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 503–516

Obr. 3. Schéma intestinálneho podávania L-Dopa/carbidopa gélu (upravené podľa propagačných materiálov Abbvie). A – pumpa, B – kazeta s L-Dopa/carbidopa gélom, C – perkutánna endoskopická gastrostómia, D – intestinálna sonda. Fig. 3. Jejunal infusion of L-Dopa/carbidopa intestinal gel (modified version of advertising material – Abbvie). A – pump, B – L-Dopa/carbidopa intestinal gel cassette, C – perkutaneous endoscopic gastrostomy, D – intestinal tubing.

elektrofyziologickej aktivity cieľových oblastí a následnej spätnej regulácie dodávania terapeutických stimulov [107,108]. Ako najefektívnejší biofyzikálny signál sa ukázalo byť meranie neurálnej aktivity snímaním lokálnych poľových potenciálov (Local Field Potentials; LFP’s). Deplécia dopamínu spôsobená PD vyvoláva trvalú nízkofrekvenčnú osciláciu v motorickom okruhu bazálnych ganglií, čo sa ukazuje ako relevantný parameter spätnej väzby aDBS [107,109]. Motorické prejavy PD ako bradykinéza a rigidita sú vo vzťahu k tejto aktivite [110]. Dopaminergná liečba a vysokofrekvenčná DBS túto abnormálnu aktivitu tlma [111,112]. Súčasné štúdie i napriek limitáciám preukázali, že individuálna optimalizácia stimulačných parametrov by mohla zlepšiť efektivitu DBS, kvalitu života ako i predĺženie životnosti batérie [95,105,106,109]. Záver týchto štúdii poukazuje na fakt, že DBS predstavuje efektívnu metódu v liečbe pokročilých štádií PD, ktorá napomáha k zmierneniu motorických symptómov a zlepšeniu kvality života pacientov. Je dobre

tolerovateľná a riziko komplikácií je relatívne nízke. Klinický fenotyp a neuropsychiatrický proﬁl sú kľúčové faktory rozhodujúce v zvolení najlepšieho cieľa. V posledných rokoch sa presadzuje koncept liečby prispôsobenej individuálnym potrebám pacienta a liečba sa posúva už do skorších štádií ochorenia. Novšie postupy sú zamerané na vývoj dokonalejších stimulačných a zobrazovacích technológii s cieľom zlepšiť klinickú efektivitu a bezpečnosť liečby bez aktivácie nežiaducich účinkov.

Levodopa/carbidopa intestinálny gél Intravenózna a intraduodenálna forma podávania vodného roztoku L-dopy bola prvýkrát vyvinutá vo Švédsku v prvej polovici 90. rokov 20. storočia a neskôr vytvorila cestu k vytvoreniu vysoko koncentrovaného gélu [113–115]. Levodopa/carbidopa intestinálny gél (LCIG) je systém liečby vyvinutý na preklenutie limitácií perorálnej liečby. Gél je cestou perkutánnej endoskopickej gastrojejunostómie (PEG/J) frakcionovane dopra-

507

TERAPIA POKROČILÝCH ŠTÁDIÍ PARKINSONOVEJ CHOROBY INVAZÍVNYMI POSTUPMI

vovaný priamo do tenkého čreva za pomoci prenosnej pumpy (obr. 3). Celková denná dávka LCIG liečby, ktorá je počas dňa dodávaná pumpou v 16 hod kontinuálnom intervale (obvykle od 6.00–22.00 hod), pozostáva z rannej bolusovej dávky; kontinuálnej dávky a extra dávky podávanej na základe individuálnych potrieb pacienta. Tento spôsob dodávania liečby obchádza žalúdočnú pasáž a zároveň kontinuálnym dávkovaním redukuje plazmatickú fluktuáciu hladiny L-dopa v priebehu podávania v porovnaní s orálnymi formami [116,117]. LCIG je prevažne aplikovaná ako monoterapia, formy L-dopa preparátov s postupným uvoľňovaním, resp. dopamínoví agonisti slúžia na preklenutie nočného stavu. V súčasnosti je daná liečba schválená na použitie vo viac ako 40 krajinách. Cielovú skupinu tvoria pacienti s PD so zachovanou odpoveďou na levodopu v pokročilých štádiách ochorenia, ktorí trpia ťažkými motorickými fluktuáciami a/alebo dyskinézami pri konvenčnej liečbe. Dôkaz o efektivite liečby pred prevedením samotnej internalizácie PEG/J systému sa u pacienta v špecializovaných centrách na Slovensku verifikuje počas titračnej fázy, počas ktorej je liečba dodávaná do jejuna cestou endoskopicky zavedenej nazojejunálnej sondy. Po schválení liečby zdravotnou poisťovňou (6–8 týždňov) je pacient hospitalizovaný za účelom zavedenia PEG/J systému [118]. Aktuálne publikovaná metaanalýza randomizovaných kontrolovaných štúdií porovnávajúca efekt LCIG s inými liečebnými postupmi sa zamerala na zhodnotenie vplyvu liečby na široké spektrum symptómov. Hodnotené boli motorické domény vyjadrené „on/off“ stavom a prítomnosťou dyskinéz, nemotorické symptómy, kvalita života pacientov ako i bezpečnosť liečby [119]. Práce hodnotiace vplyv liečby na motorické symptómy preukázali signifikantný pokles trvania „off “ stavov a predĺženia stavov dobrej hybnosti ako i pokles závažnosti a trvania dyskinéz u LCIG v porovnaní so štandardnou perorálnou liečbou [116,119–122]. LCIG liečba poskytuje zlepšenie motorických fluktuácií o 50–64 % a dyskinéz o 47–59 % [121,122]. Redukcia času strávenom v off stave je tak výraznejšia ako redukcia trvania dyskinéz, ktoré však zvyčajne pacienti tolerujú lepšie ako off stavy [6]. Vplyv liečby na motorické symptómy vyjadrené v skóre UPDRS III preukázal v súvislosti s LCIG liečbou pokles o 13–80 % [119,122,123, 125,126,130].

508

Výsledky metaanalýzy i napriek odlišnostiam dizajnu hodnotených štúdií poukazujú i na zlepšenie nemotorických symptómov v súvislosti s liečbou LCIG [119]. Spomedzi nemotorických symptómov sa ako najkonzistentnejšie javia výsledky poukazujúce na pozitívny efekt liečby v ovplyvnení spánku/únavy, gastrointestinálnych a urologických ťažkostí [121,123–126]. Efektivita LCIG v porovnaní s apomorfínom preukázala signifikantné zlepšenie skóre hodnotiaceho nemotorické symptómy ochorenia (NMSS) u oboch skupín pacientov. LCIG preukázala lepší efekt v doménach spánok/únava, gastrointestinálne a urologické symptómy, kým apomorfín dosiahol lepší beneﬁt u domény nálada/apatia [126]. Bolo pozorované i zlepšenie depresívnej symptomatiky a prejavov súvisiacich s poruchou kontroly impulzov či dopamín dysregulačného správania [123,124,127]. Údaje o vplyve liečby na kognitívne funkcie nie sú jednotné a chýbajú i adekvátne kontrolované štúdie. Podľa niektorých prác liečba výraznejšie neovplyvňuje kognitívne funkcie [124,128], avšak bolo zaznamenané i mierne zhoršenie demencie [129]. Súčasné práce preukázali i pozitívne a dlhodobé ovplyvnenie kvality života pacientov s LCIG (vyjadrenej prevažne v poklese skóre škály PDQ-39) o 20–40 % v porovnaní s konvenčnou liečbou [121,122,124,126,129,130]. I napriek úskaliam hodnotenia údajov a odlišnosti v metodológii vyhodnocovaných štúdií ako i limitovanému počtu prospektívnych štúdií so zameraním na vyhodnotenie bezpečnosti liečby sa preukázalo, že nežiaduce účinky súvisiace najmä so zavedením PEG/J sú časté [119,121,123,131]. Najrozsiahlejšia prospektívna práca zaznamenala 76% výskyt komplikácii, ktoré súviseli s internalizáciou systému [131]. Závažné komplikácie v súvislosti so zavedením PEG/J sa vyskytli u 17 % pacientov, pričom najvyšší výskyt komplikácií bol registrovaný počas prvého mesiaca liečby. Najčastejšie komplikácie boli: dislokácia PEJ sondy (8 %); iritácia, granulácia či zápal v oblasti stómie (10 %); obštrukcia intestinálnej sondy (9 %). V zriedkavých prípadoch mali i fatálne následky (perforácia čreva, peritonitída, aspiračná pneumónia), pričom ich frekvencia výskytu u LCIG sa neodlišovala od výskytu v ostatnej populácii [132]. Výskyt nežiaducich účinkov bez súvisu s PEG/J výkonom a technickým zariadením je porovnateľný s výskytom u pacientov na perorálnej liečbe. Polyneuropatia ako možná kompli-

kácia liečby LCIG bola zaznamenaná u 6 % pacientov [131]. Predpokladá sa podiel hypovitaminózy B12 a/alebo folátov, ktorých hladina by mala byť počas liečby pravidelne monitorovaná [133,134]. Viacero prác potvrdilo klinickú efektivitu liečby z krátkodobého i dlhodobého hľadiska [123,124,129,130] a preukázalo i beneﬁt kontinuálneho 24 hod režimu podávania liečby [135]. Nízky vek a absencia kognitívnych/behaviorálnych symptómov sú považované za validné prediktory dobrého efektu liečby LCIG [58,129]. Dané faktory však pozitívne ovplyvňujú i efektivitu ostatných postupov (s.c. apomorfín, DBS), a preto je správna selekcia pacientov pri rozhodovaní o ďalšej liečbe dôležitá. Následná titrácia a pravidelné sledovanie pacientov zohrávajú dôležitú úlohu v ďalšom manažmente pacienta. V súčasnosti narastá počet prác potvrdzujúcich efektivitu LCIG liečby na zvládnutie motorických ﬂuktuácií a zlepšenia kvality života. Z hľadiska zhodnotenia vplyvu liečby na nemotorické aspekty PD ako i dlhodobej bezpečnosti liečby sú potrebné ďalšie štúdie.

Apomorfín Apomorfín predstavuje efektívnu symptomatickú liečbu pokročilých štádií PD. Patrí medzi najstaršie látky využívané v medicíne a prvotne našiel svoje využitie v liečbe psychiatrických ochorení. Jeho použitie v liečbe PD je limitované nepriaznivým farmakodynamickým proﬁlom a viacerými sprievodnými nežiaducimi účinkami [136]. S nástupom éry liečby levodopou sa jeho použitie dostalo do úzadia. S nárastom limitácií použitia a poznaním komplikácií súvisiacich s dlhodobou liečbou L-dopou sa obnovila nová éra vývoja modernejších postupov využitia apomorfínu kladúca na zreteľ zlepšenie jeho biodostupnosti. Aktuálnou farmakologickou výzvou je najmä vývoj preparátov, aplikácia ktorých by poskytovala vyrovnanejší klinický efekt ako L-dopa. V súčasnosti sa v liečbe pokročilých štádií PD využíva najmä forma kontinuálneho podávania apomorfínu a intermitentná (bolusová) aplikácia injekcie [136–141]. Apomorfín pôsobí ako neselektívny dopamínový agonista na všetkých DA receptoroch. Vyznačuje sa silne lipoﬁlnými vlastnosťami, čo umožňuje jeho pasívny prechod cez hematoencefalickú bariéru [142]. To vedie k rýchlemu vzostupu koncentrácie v mozgu a jeho rapídnemu nástupu účinku. Acidita limituje absorpciu apomorfínu cez

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 503–516

TERAPIA POKROČILÝCH ŠTÁDIÍ PARKINSONOVEJ CHOROBY INVAZÍVNYMI POSTUPMI

sliznice a spôsobuje výraznú iritáciu slizníc, čo obmedzuje i praktické využitie [137,142]. Novšie technológie a analýza chemických vlastností pomáha vo vývoji nových a stabilnejších aplikačných foriem. Apomorfín má rýchly nástup účinku a krátke trvanie efektu (T1/2 30–60 min). Na jeho metabolizme sa čiastočne podieľa i enzým katechol-O-metyl transferáza (COMT), ktorá degraduje L-dopa, a preto súbežné podávanie týchto preparátov môže predĺžiť dobu účinku apomorfínu [143]. Staršie štúdie s použitím apomorfínu preukázali efektivitu jeho použitia v liečbe príznakov PD, avšak užívanie bolo spojené s výraznými nežiaducimi účinkami [144]. S rozvojom injekčných subkutánnych foriem podávania sa liečba opäť dostala do objektu záujmu [145]. Pacienti s PD mali rovnakú odpoveď na podanie apomorfínu so zlepšením sa motorických symptómov ako po podaní L-dopa [146]. Najčastejšie sa v klinickej praxi využívajú preparáty založené na subkutánnej aplikácii liečby pri „add-on” liečbe spolu s L-dopa preparátmi, ktorých cieľom je prerušenie „off“ stavov. Preparáty na sublinguálnu a nazálnu aplikáciu sú vo vývoji a boli publikované prvé práce v tejto oblasti so sľubnými výsledkami [147,148]. Najčastejší spôsob použitia apomorfínu je podávanie pomocou kontinuálnej subkutánnej aplikácie za pomoci prenosnej a ľahko ovládateľnej pumpy. Pumpa dodáva liečbu z napojeného rezervoára cestou tenkého katétra, ktorý je prostredníctvom tenkej ihly fixovaný v podkoží (obr. 4). Po premedikácii domperidonom sa podľa individuálnych potrieb a tolerancie dávkovacej schémy liečby postupne vytitrujú parametre dávkovania až do dosiahnutia optimálneho efektu. Počas titračnej fázy sa postupne redukuje súbežná dopaminergná liečba v závislosti od klinického efektu. Liečba funguje zvyčajne v 12–14 hod dennom režime, čo si u väčšiny pacientov vyžaduje medikamentózne prekrytie nočných stavov perorálnou/transdermálnou cestou [141]. Ranné zapnutie systému sa často zaháji i so súčasným podaním rannej bolusovej dávky, ktorá docieli rýchly nástup liečebného efektu. Možné je tiež dodatočné „záchranné“ podávanie bolusu v priebehu dňa počas nástupu „of f“ stavov pumpou ako i pomocou jednorazovej aplikácie liečby apomorfínovým perom [137,141,149]. Väčšina štúdii preukázala jeho efektivitu v redukcii „off “ stavov ako i prejavov viazaných na „off“ periódy, ako napr. ranná dystónia, dysfágia a bolestivé „off“ stavy [150–152].

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 503–516

Obr. 4. Subkutánne podávanie apomorfínu pomocou pumpy (upravené podľa propagačného materiálu Micrel Medical Devices). Pumpa čerpajúca liečbu z pripojenej striekačky ukončená katétrom s tenkou ihlou. Fig. 4. Continuous subcutaneous apomorphine infusion device (modified version of advertising material – Micrel Medical Devices). Apomorphine pump delivering a continuous dose of medication from a syringe via infusion set with a fine needle. Zároveň sa ukázal byť efektívny v akútnej liečbe „off“ epizód a preukázal i signifikantné zlepšenie v UPDRS skóre v porovnaní s placebom. Zlepšenie UPDRS skóre bolo počas liečby apomorfínom porovnateľné s efektom L-dopa [126,152–154]. Štúdie, ktoré analyzovali bezpečnostný profil intermitentnej aplikácie subkutánneho apomorfínu v liečbe „off“ periód, preukázali jeho bezpečnosť. Najčastejšie nežiaduce účinky spojené s jeho aplikáciou boli nauzea, zvracanie, synkopa, somnolencia, halucinácie, zívanie a lokálna reakcia v mieste vpichu [149,155]. Nežiaduce účinky, ako synkopa a zvracanie, sú častými sprievodnými účinkami liečby, ktoré majú prechodný ráz súvisiaci najmä so zahájením liečby, avšak značnou mierou vplývajú na compliance pacientov [155]. Domperidon je silný D2 antagonista neprechádzajúci hematoencefalickou bariérou a jeho súčasné podávanie redukuje periférne nežiaduce účinky apomorfínu bez oslabenia liečebného efektu a preferuje sa jeho nasadenie pred zahájením liečby apomorfínom [156,157]. Viaceré dlhodobé štúdie preukázali, že liečba apomorfínom bola spojená s redukciou trvania „off“ stavov o 50–85 % ako i trvania dyskinéz [58,137,152,154,158– 160]. Užívaná liečba zároveň viedla k redukcii dávky súbežne užívanej dopaminergnej liečby [137,139,141,152]. I keď sa apomorfín väčšinou podáva ako „add on” liečba k súbežne užívanej L-dope, viaceré štúdie poukázali i na adekvátny efekt monoterapie, najmä z hľadiska redukcie „peak on dose” dyskinéz [141,158]. Limitovaný počet štúdií porovnával efekt liečby oproti LCIG, pričom sa popísala nižšia frekvencia trvania i závažnosti dyskinéz v porovnaní s LCIG [126,161].

Klinická štúdia (AM IMPAKT) skúmala použitie subkutánnej bolusovej injekcie u pacientov s predĺženým ranným nástupom účinku perorálnej L-dopa liečby. Výsledky poukázali, že subkutánna injekcia je rýchlejšia (7–14 min) v nástupe iniciálneho „on“ stavu v porovnaní s perorálnou liečbou L-dopa [162]. Variácia časových údajov v dobe nástupu môže byť podmienená viacerými faktormi, ako miesto aplikácie a individuálna variabilita [137,139,149]. I napriek limitovaným údajom na priamy efekt liečby apomorfínom na nemotorické prejavy ochorenia existujú práce o pozitívnom ovplyvnení nemotorických symptómov [152,163–165] ako i zlepšení sa kvality života o 12–30 % [140,155]. Liečba apomorfínom priniesla v porovnaní s konvenčnou liečbou najmä pozitívne ovplyvnenie domén spánok/únava, nálada/apatia a nadmerné potenie [140]. Riziko neuropsychiatrických komplikácií podľa niektorých autorov môže byť vyššie ako pri liečbe LCIG [127]. Súčasné štúdie skúmajúce vplyv apomorfínu a LCIG na neuropsychiatrické symptómy preukázali dobrý bezpečnostný proﬁl oboch modalít a nepreukázal sa ani závažnejší vplyv na zhoršenie halucinatórnej symptomatiky [126,165]. Kontinuálna subkutánna infúzia je spojená s rozvojom kožných nodulov pri dlhodobej terapii. Incidencia týchto kožných komplikácií môže byť redukovaná správnou hygienou kože a použitím novších technológií ihiel ako i spôsobu zavedenia [137]. Teﬂonová kanyla zavedená do podkožia pod 45° uhlom redukuje výskyt nodulov a kožnej iritácie [141,161]. U pacientov s refraktérnymi motorickými fluktuáciami a dermálnymi komplikáciami pri klasickej aplikácii sa sledoval i efekt intravenóznej cesty podania liečby [166]. I keď

509

TERAPIA POKROČILÝCH ŠTÁDIÍ PARKINSONOVEJ CHOROBY INVAZÍVNYMI POSTUPMI

Tab. 1. Prehľad kontraindikácií a rizík jednotlivých liečebných postupov. Liečebná modalita

Zvýšené riziko

Absolútna kontraindikácia

LCIG

nedostatočná odpoveď na L-Dopa (okrem pokojového trasu)

apomorfín

nonkompliancia pacienta

biologický vek 70–75 rokov DBS

závažná depresia komorbidity zvyšujúce operačné riziko kognitívny deﬁcit – demencia porucha kontroly impulzov závažný stupeň demencie prítomnosť periférnej neuropathie dopamín dysregulačný syndróm

sa preukázal pokles „oﬀ “ stavov pri intravenóznej ceste aplikácie, liečba bola spojená so závažnými nežiaducimi účinkami a rozvojom intravaskulárnej trombózy [142,166]. Perorálne podávaná liečba nie je vzhľadom na nepriaznivé farmakodynamické vlastnosti apomorfínu dostatočne efektívna [167]. Novšie formy sublinguálnych preparátov na báze gélových prúžkov s lepším proﬁlom tolerancie z hľadiska iritácie slizníc sú aktuálne vo fáze klinického skúšania a výsledky súčasne publikovaných prác sú optimistické, prinášajúce víziu sľubnej cesty liečby [143,147,148]. Niektoré práce poukázali na potenciálne využitie apomorfínu v liečbe „restless legs syndrómu“ a komatóznych stavov [168,169].

Potenciálny antioxidatívny efekt so schopnosťou vychytávania voľných radikálov nastolili rad otázok ohľadne neuroprotektívneho efektu apomorfínu. V posledných rokoch sa tiež stáva objektom vedeckého záujmu na poli neurodegenerácie. Apomorfín zvyšuje aktivitu degradačných enzýmov v CNS podieľajúcich sa na degradácii intracelulárneho beta amyloidu a schopnosti blokády tvorby hyperfosforylovaných foriem tau proteínu, čo otvorilo cestu skúmaniu jeho terapeutického využitia i v oblasti liečby demencií [170,171]. Subkutánna aplikácia apomorfínu predstavuje efektívnu „add-on“ liečbu motorických prejavov pokročilých štádií PD s rých-

Tab. 3. Vplyv prítomnosti symptómov PD pri výbere liečby [58]. Symptómy

Apomorfín

LCIG

STN-DBS

dyskinézy

+/–

psychóza/delírium

–

+/–

–

porucha kontroly impulzov

–

+/–

denná somnolencia

–

+/–

liekovo podmienené halucinácie

mierna kognitívna dysfunkcia

+/–

demencia

–

+/–

–

depresia

–

dysartia

–

L-Dopa nezávislá porucha chôdze/stability, pády ortostatická hypotenzia

+/–

–

+/–

+ prítomnosť symptómu umožňuje použitie liečby +/– prítomnosť symptómu po zvážení rizík nevylučuje použitie liečby – liečba sa pri prítomnosti symptómu neodporúča

510

prítomnosť demencie závažná mozgová atroﬁa na MR mozgu resp. lézia interferujúca s výkonom

neschopnosť obsluhy systému

kontraindikácia k zavedeniu PEG/J

lym nástupom účinku. Jeho použitie je sprevádzané početnými nežiaducimi účinkami, ktoré sú v praxi zvládnuteľné. Súčasný výskum v tejto oblasti sa zameriava najmä na vývoj vhodnejších foriem aplikácie a minimalizáciu nežiaducich účinkov. Vzhľadom na chýbanie relevantných klinických štúdii týkajúcich sa najmä vzájomného porovnania jednotlivých liečebných postupov konsenzus expertov vypracoval odporučenia k menežmentu liečby pokročilých štádií PD. Vypracované prístupy k riešeniu klinicky dôležitých bodov u PD sú založené prevažne na dlhodobých klinických skúsenostiach a opierajú sa predovšetkým o údaje randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií, aj keď pre mnohé motorické a najmä nemotorické fenomény adekvátne štúdie chýbajú [58]. Cieľom odporúčaní je poskytnúť odpovede na najdôležitejšie otázky týkajúce sa správneho menežmentu liečby s prihliadnutím na zohľadnenie relevantných klinických oblastí [58].

Aké sú indikácie a kontraindikácie liečby pokročilými modalitami? Pokročilé liečebné modality by mali byť zvažované u pacientov s motorickými ﬂuktuáciami a/alebo dyskinézami, ktoré nie sú zvládnuteľné optimalizovanou dopaminergnou medikáciou (L-dopa, dopamínoví agonisti, inhibítory MAO-B, inhibítory COMT). Liečba pokročilými modalitami by sa mala zvažovať u pacientov, u ktorých: • dávkovanie L-dopa preparátov ≥ 5× denne (nie je relevantné, ak je dosiahnutá adekvátna kontrola symptómov a liečba je dobre tolerovaná); • trvanie „oﬀ “ času > 1–2 hod počas dňa i napriek optimalizovanej liečbe;

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 503–516

TERAPIA POKROČILÝCH ŠTÁDIÍ PARKINSONOVEJ CHOROBY INVAZÍVNYMI POSTUPMI

Tab. 2. Prehľad najčastejších komplikácií spojených s jednotlivými liečebnými postupmi [124]. Frekvencia výskytu

≥ 10 %

DBS 5–10 %

<5%

≥ 10 %

LCIG 5–10 %

<5%

≥ 10 %

apomorfín 5–10 % <5%

Komplikácie spojené s procedúrou smrť (do 30 dní po výkone)

intracerebrálny hematóm

zmätenosť

infekcia v mieste rany/PEG/vpichu

periprocedurálne komplikácie internalizácie

+ + +

dislokácia, zalomenie katétra/sondy/elektródy

zlyhanie technického zariadenia

Komplikácie spojené so zariadením + +

Iné poruchy postoja/chôdze

kognitívne poruchy

denná spavosť

depresia

dysartria

dystónia

dyskinézy

freezing

pády bolesť

+ +

ﬂuktuácie

psychóza

suicidálne tendencie zmena hmotnosti

+ +

kožné komplikácie (noduly, granulácie rany)

nauzea

kardiovaskulárne (hypotenzia) neuropsychiatrické komplikácie gastrointestinálne ťažkosti (zápcha, diarrhea a i.)

dujúcejšie ako celkové trvanie „oﬀ“ stavov. • motorické ﬂuktuácie sú sprevádzané závažnými a refraktérnymi dyskinézami; • pacienti spĺňajúci dané kritéria sú indikovaní na liečbu i pri trvaní ochorenia < 4 roky. Nedostatočná odpoveď na L-dopa (okrem liečby pokojového trasu pomocou DBS) predstavuje vylučovacie kritérium pre všetky liečebné možnosti. V prípade intolerancie či kontraindikácie perorálnej liečbe prepa-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 503–516

polyneuropathia

• sú „oﬀ“ stavy závažného rázu, čo je rozho-

+ +

rátmi s obsahom L-dopa/carbidopa (napr. glaukóm so zatvoreným uhlom, feochromocytóm, akútna cievna príhoda a i.) je potrebné zvážiť iné modality ako LCIG. Prehľad kontraindikácií k jednotlivým liečebným modalitám je zobrazený v tab. 1.

Aký je efekt jednotlivých postupov na motorické fluktuácie a dyskinézy? Efekt na redukciu „of f“ stavov a dyskinéz je porovnateľný u všetkých modalít, pri-

čom najlepšie je efekt dokumentovaný pri DBS [26].

Aký je efekt liečebných modalít na nemotorické prejavy ochorenia? Prítomnosť nemotorických symptómov, ktoré nie sú viazané na ﬂuktuácie, nie je indikáciou na liečbu pokročilými modalitami. Prítomnosť špecifických nemotorických prejavov môže napomôcť pri individuálnom výbere liečby.

511

TERAPIA POKROČILÝCH ŠTÁDIÍ PARKINSONOVEJ CHOROBY INVAZÍVNYMI POSTUPMI

• Liečba apomorfínom priniesla v porovnaní s konvenčnou liečbou pozitívne ovplyvnenie domén spánok/únava, nálada/apatia a nadmerné potenie [140]. • LCIG preukázala pozitívny efekt na zlepšenie kardiovaskulárnych, gastrointestinálnych, urogenitálnych a sexuálnych funkcií a tiež zlepšenie spánku [125,126,172]. Bolo pozorované zlepšenie sa depresívnej symptomatiky a poruchy kontroly impulzov v súvislosti s LCIG [123,125,127]. Riziko neuropsychiatrických komplikácii môže byť vyššie u liečby apomorfínom ako LCIG [127]. Zlepšenie kvality života je porovnateľné u oboch liečebných modalít [126,155]. Údaje o efekte DBS na ovplyvnenie prejavov súvisiacich s poruchou kontroly impulzov i dopamín dysregulačného syndrómu sú však nejednoznačné [39,41].

Ako ovplyvňuje indikáciu k liečbe kognitívna dysfunkcia, posturálna instabilita a pády? Kognitívna dysfunkcia a posturálna instabilita môžu kolidovať s beneﬁtom liečby [173]. Nutné je dôkladné individuálne posúdenie rizík/benefitu liečby. Predpokladom dobrého efektu modalít v liečbe porúch rovnováhy/chôdze, resp. kognitívnych fluktuácií (napr. koncentrácie) je zachovaná L-dopa responzibilita príznakov alebo viazanosť porúch chôdze na prítomnosť dyskinéz [39,139]. Hodnotenie kognitívnych funkcií by malo byť realizované v „on“ i „oﬀ“ stave za účelom posúdenia ich súvislosti s aktuálnou liečbou. • STN-DBS je dobre tolerovaná u kognitívne zdravých pacientov. Vzhľadom na preukázané riziko zhoršenia sa kognitívnych funkcií s DBS sa liečba u pacientov s kognitívnym postihnutím neodporúča [32,34, 35,39]. • U pacientov starších ako 70 rokov je STN-DBS spojená s rizikom zhoršenia posturálnych symptómov [39]. • LCIG a/alebo s.c apomorfín môžu byť po zvážení rizík indikované i u pacientov s kognitívnym postihnutím [39,139].

Aké sú nežiaduce účinky a riziká spojené s liečbou pokročilými modalitami? I napriek limitácii hodnotenia štúdií ponúkajúcich údaje o bezpečnosti a tolerabilite jednotlivých možností liečby má každý druh liečby svoje špeciﬁká súvisiace s technickým vybavením a príslušenstvom ako i samotným postupom zavedenia [58,122,131,158]. Prehľad

512

najčastejších komplikácií jednotlivých liečebných postupov je uvedený v tab. 2.

Ktoré faktory indikujú výber jednotlivých modalít liečby? Nedostatočná kontrola motorických symptómov je najčastejšou príčinou rozhodovania o zmene liečby; potenciálny podiel prítomnosti špeciﬁckých nemotorických symptómov a zohľadnenie potenciálnych rizík sprevádzajúcich jednotlivé modality liečby môže významnou mieru prispieť k výberu najvhodnejšieho postupu (tab. 3). Cieľom liečby je dosiahnuť dostatočnú a vyrovnanú kontrolu symptómov. Rozhodovanie o liečbe by malo zobrať do úvahy i súbežnú medikáciu, komorbiditu, vek a preferencie pacienta. Nevyhnutnou súčasťou je zhodnotiť reálne očakávania pacienta a individuálny prístup pacienta k liečbe. • U pacientov mladších ako 70 rokov bez súbežnej komorbidity môže byť zvolený ktorýkoľvek spôsob liečby. • U pacientov starších ako 70 rokov s kognitívnym postihnutím a/alebo pri prítomnosti iných kontraindikácií k DBS je indikovaná liečba LCIG alebo apomorfínom. DBS je indikovaná ako druholíniová liečba (v prípade adekvátneho kognitívneho stavu a neprítomnosti mozgovej atrofie na MR mozgu). Randomizované, kontrolované štúdie porovnávajúce efekt DBS a pumpových modalít na motorické i nemotorické prejavy ako i kvalitu života pacientov nie sú dostupné. Každý liečebný modus je spojený s vedľajšími účinkami a komplikáciami ako i špecifikami z hľadiska technického zariadenia. Pacient musí byť o obsluhe systému ako i zvládania potenciálnych technických porúch zariadenia detailne inštruovaný a poučený o zvládaní stavu v prípade zlyhania liečby. Kvalita života a zlepšenie stavu pacienta by mala byť prvoradým a kľúčovým parametrom voľby liečebnej modality, avšak treba zohľadniť i ﬁnančnú nákladnosť liečby [174,175].

Literatúra 1. Jankovic J. Parkinson’s disease: clinical features and dia gnosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79(4): 368– 76. doi: 10.1136/ jnnp.2007.131045. 2. Kurčová S, Menšíková K, Kaiserová M, et al. Premotorické a non-motorické príznaky Parkinsonovej choroby – taxonómia, klinická manifestácia a neuropatologické koreláty. Cesk Slov Neurol N 2016;79/ 112(3):255– 70. doi: 10.14735/ amcsnn2016255. 3. Lee A, Gilbert RM. Epidemiology of Parkinson’s disease. Neurol Clin 2016;34(4):955–65. doi: 10.1016/j.ncl.2016.06.012.

4. Cotzias GC, Van Woert MH, Schiffer LM. Aromatic amino acids and modification of parkinsonism. N Engl J Med 1967;276(7):374– 9. doi: 10.1056/ NEJM196702162760703. 5. Hauser RA. Levodopa: past, present and future. Eur Neurol 2009;62(1):1– 8. doi: 10.1159/ 000215875. 6. Olanow CW, Agid Y, Mizuno Y, et al. Levodopa in the treatment of Parkinson’s disease: current controversies. Mov Disord 2004;19(9):997– 1005. doi: 10.1002/ mds.20243. 7. LeWitt PA. Levodopa therapy for Parkinson’s disease: Pharmacokinetics and pharmacodynamics. Mov Disord 2015;30(1):64– 72. doi: 10.1002/ mds.26082. 8. Cibulcik F, Benetin J, Kurca E, et al. Effects of rasagiline on freezing of gait in Parkinson’s disease - an open-label, multicenter study. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2016;160(4):549– 552. doi: 10.5507/ bp.2016.023. 9. Kaňovský P, Farníková K. Farmakoterapie pokročilé Parkinsonovy nemoci ve světle doporučených postupů. Neurol Prax 2010;11(4):241– 5. 10. Růzicka E, Streitová H, Jech R, et al. Amantadine infusion in treatment of motor fluctuations and dyskinesias in Parkinson’s disease. J Neural Transm (Vienna) 2000; 07(11): 1297– 306. 11. Witjas T, Kaphan E, Azulay JP, et al. Nonmotor fluctuation in Parkinson’s disease: frequent and disabling. Neurology 2002;59(3):408– 13. 12. Storch A, Schneider CB, Wolz M, et al. Nonmotor fluctuations in Parkinson disease: severity and correlation with motor complications. Neurology 2013;80(9):800– 9. doi: 10.1212/ WNL.0b013e318285c0ed. 13. Ahlskog JE, Muenter MD. Frequency of levodopa-related dyskinesias and motor fluctuations as estimated from the culumative literature. Mov Disord 2001;16(3):448– 58. 14. Weintraub D, David AS, Evans AH, et al. Clinical spectrum of impulse control disorders in Parkinson’s disease. Mov Disord 2015;30(2):121– 7. doi: 10.1002/ mds. 26016. 15. Grandas FJ, Galiano ML, Tabernero C. Risk factors for levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s dis ease. J Neurol 1999;246(12):1127– 33. 16. Olanow CW, Obeso JA, Stocchi F. Continuous dopamine-receptor treatment of Parkinson’s disease: scientific rationale and clinical implications. Lancet Neurol 2006;5(8):677– 87. 17. Nutt JG, Woodward WR, Beckner RM, et al. Effect of peripheral catechol-O-methyltransferase inhibition on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of levodopa in parkinsonian patients. Neurology 1994;44(5):913– 9. 18. Hardoff R, Sula M, Tamir A, et al. Gastric emtying time and gastric motility in patients with Parkinson’s disease. Mov Disord 2001;16(6):1041– 7. 19. Miller DW, Abercrombie ED. Role of high-af finity dopamine uptake and impulse activity in the appearance of extracellular dopamine in striatum after administration of exogenous L-DOPA: studies in intact and 6-hydroxydopamine-treated rats. J Neurochem 1999;72(4):1516– 22. 20. Bibbiani F, Constantini LC, Patel R, et al. Continuous dopaminergic stimulation reduces risk of motor complications in parkinsonian primates. Exp Neurol 2005;192(1):73– 8. 21. Fox HC, Katzenschlager R, Lim SY, et al. The movement disorder society evidence-based medicine review update: treatments for the motor symptoms of Parkinson’s disease. Mov Disord 2011;26(Suppl 3):S2– 41. doi: 10.1002/ mds.23829. 22. Kahan J, Mancini L, Urner M, et al. Therapeutic subthalamic nucleus deep brain stimulation reverses cortico-thalamic coupling dur ing voluntary movements in Parkinson’s disease. PLoS one 2012;7(12):e50270. doi: 10.1371/ journal.pone.0050270.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 503–516

TERAPIA POKROČILÝCH ŠTÁDIÍ PARKINSONOVEJ CHOROBY INVAZÍVNYMI POSTUPMI

23. Benabid AL, Pollak P, Louveau A, et al. Combined (thalamotomy and stimulation) stereotactic surgery of the VIM thalamic nucleus for bilateral Parkinson disease. Appl Neurophysiol 1987;50(1– 6):344– 6. 24. Tasker RR. Ablative ther apy for movement disorders. Does thalamotomy alter the course of Parkinson’s disease? Neurosurg Clin N Am 1998;9(2):375– 80. 25. Deuschl G, Schade-Brittinger C, Krack P, et al. A randomized trial of deep-brain stimulation for Parkinson’s disease. N Engl J Med 2006;355(9):896– 908. 26. Deuschl G, Agid Y. Subthalamic neurostimulation for Parkinson’s disease with early fluctuations: balancing the risks and benefits. Lancet Neurol 2013;12(10):1025– 34. doi: 10.1016/ S1474-4422(13)70151-0. 27. Okun MS, Gallo BV, Mandybur G, et al. Subthalamic deep brain stimulation with a constant-cur rent device in Parkinson’s disease: an open-label randomized controlled trial. Lancet Neurol 2012;11(2):140– 9. doi: 10.1016/ S1474-4422(11)70308-8. 28. Williams A, Gill S, Varma T, et al. Deep brain stimulation plus best medical ther apy versus best medical therapy alone for advanced Parkinson’s disease (PD SURG trial): a randomized, open-label trial. Lancet Neurol 2010;9(6):581– 91. doi: 10.1016/ S1474-4422(10)70093-4. 29. Schuepbach WM, Rau J, Knudsen K, et al. Neurostimulation for Parkinson’s dis ease with early motor complications. N Engl J Med 2013;368(7):610– 22. doi: 10.1056/ NEJMoa1205158. 30. Xie CL, Shao B, Chen J, et al. Effects of neurostimulation for advanced Parkinson’s disease patiens on motor symptoms: A multiple-treatments metaanalysas of randomized controlled trials. Sci Rep 2016;6:25285. doi: 10.1038/ srep25285. 31. Krahulik D, Nevrly M, Otruba P, et al. Deep Brain Stimulation in Olomouc-Techniques, Electrode Locations, and Outcomes. Cesk Slov Neurol N 2014;77/ 110(1):54– 8. 32. Rothlind JC, York MK, Carlson K, et al. Neuropsychological changes following deep brain stimulation surgery for Parkinson’s disease: comparison of treatment at pallidal and subthalamic targets versus best medical therapy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;86(6):622– 9. doi: 10.1136/ jnnp-2014-308119. 33. Anderson VC, Burchiel KJ, Hogarth P, et al. Pallidal vs subthalamic nucleus deep brain stimulation in Parkinson disease. Arch Neurol 2005;62(4):554– 60. 34. Follett KA, Weaver FM, Stern M, et al. Pallidal versus subthalamic deep-brain stimulation for Parkinson’s disease. N Engl J Med 2010;362(22):2077– 91. doi: 10.1056/ NEJMoa0907083. 35. Combs HL, Folley BS, Ber ry DT, et al. Cognition and Depression Follow ing Deep Brain Stimulation of the Subthalamic Nucleus and Globus Pallidus Pars Internus in Parkinson’s Disease: A Meta-Analysis. Neuropsychol Rev 2015;25(4):439– 54. doi: 10.1007/ s11065-015-9302-0. 36. Odekerken VJ, van Laar T, Staal MJ, et al. Subthalamic nucleus versus globus pallidus bilateral deep brain stimulation for advanced Parkinson’s disease (NSTAPS study): a randomised controlled trial. Lancet Neurol 2013;12(1):37– 44. doi: 10.1016/ S1474-4422(12)70264-8. 37. Martinez-Ramirez D, Hu W, Bona AR, et al. Update on deep brain stimulation in Parkinson’s disease. Transl Neurodegener 2015;4:12. doi: 10.1186/ s40035-015-0034-0. 38. Jung YJ, Kim HJ, Jeon BS, et al. An 8-Year Follow-up on the Ef fect of Subthalamic Nucleus Deep Brain Stimulation on Pain in Parkinson Disease. JAMA Neurol. 2015;72(5):504– 10. doi: 10.1001/ jamaneurol.2015.8. 39. Volkmann J, Albanese A, Antonini A, et al. Selecting deep brain stimulation or infusion therapies in advanced Parkinson’s disease: an evidence-based review. J Neurol 2013;260(11):2701– 14. doi: 10.1007/ s00415-012-6798-6. 40. Samuel M, Rodriguez-Oroz M, Antonini A, et al. Impulse Control Disorders in Parkinson’s Dis ease: Management, Controversies, and Potential Approaches. Mov Disord 2015;30(2):150– 9. doi: 10.1002/ mds.26099.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 503–516

41. Merola A, Romagnolo A, Rizzi L, et al. Impulse control behaviors and subthalamic deep brain stimulation in Parkinson’s disease. J Neurol 2017;264(1):40– 48. doi: 10.1007/ s00415-016-8314-x. 42. Metmann LV, O’Leary ST. Role of surgery in the treatment of motor complications. Mov Disord 2005;20(S11):S45– 56. 43. Baláž M, Bočková M, Bareš M, et al. Kvalita života po hluboké mozkové stimulaci u pacientů s pokročilou Parkinsonovou nemocí. Cesk Slov Neurol 2011;74(5): 564– 8. 44. Xu F, Ma W, Huanf Y, et al. Deep brain stimulation of pallidal versus subthalamic for patients with Parkinson’s disease: a meta-analysis of controlled clinical trials. Neuropsychiatr Dis Treat 2016; 12:1435– 1444. doi: 10.2147/ NDT.S105513. 45. St George RJ, Carlson – Kuhta P, Nutt JG, et al. The effect of deep brain stimulation randomized by site on balance in Parkinson’s dis ease. Mov Disord 2014;29(7):949– 53. doi: 10.1002/ mds.25831. 46. St George RJ, Nutt JG, Burchiel KJ, et al. A metaregression of the long-term effects of deep brain stimulation on balance and gait in PD. Neurology 2010;75(14):1292– 9. doi: 10.1212/ WNL.0b013e3181f61329. 47. Plaha P, Gill SS. Bilateral deep brain stimulation of the pedunculopontine nucleus for Parkinson’s disease. Neuroreport 2005;16(17):1883– 7. 48. Thevathasan W, Cole MH, Graepel CL, et al. A spatiotemporal analysis of gait freezing and the impact of pedunculopontine nucleus stimulation. Brain 2012;135 (Pt 5):1446– 54. doi: 10.1093/ brain/ aws039. 49. Chieng LO, Madahavan K, Wang MY. Deep brain stimulation as a treatment for Parkinson’s disease related to camptocormia. J Clin Neurosci 2015;22(10):1555– 61. doi: 10.1016/ j.jocn.2015.05.018. 50. Weiss D, Walach M, Meisner C, et al. Nigral stimulation for resistant axial motor impairment in Parkinson’s disease? A randomized controlled trial. Brain 2013;136 (Pt 7):2098– 108. doi: 10.1093/ brain/ awt122. 51. Gooneratne IK, Green AL, Dugan P, et al. Comparing neurostimulation technologies in refractory focal-onset epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016; 87(11):1174– 82. doi: 10.1136/ jnnp-2016-313297. 52. Boccard SG, Pereira EA, Aziz TZ. Deep brain stimulation for chronic pain. J Clin Neurosci 2015;22(10):1537– 43. doi: 10.1016/ j.jocn.2015.04.005. 53. Schrock LE, Mink JW, Woods DW, et al. Tourette syndrome deep brain stimulation: a rewiew and updated recommendations. Mov Disord 2015;30(4):448– 71. doi: 10.1002/ mds.26094. 54. Accolla EA, Aust S, Merkl A, et al. Deep brain stimulation of the posterior gyrus rectus region for treatment resistant depression. J Affect Disord 2016;194:33– 7. doi: 10.1016/ j.jad.2016.01.022. 55. Vedam-Mai V, Gardner B, Okun MS, et al. Increased precursor cell proliferation after deep brain stimulation for Parkinson’s disease: a human study. PLoS One 2014;9(3):e88770. doi: 10.1371/ journal.pone.0088770. 56. Spieles-Engemann AL, Behbehani MM, Collier TJ, et al. Stimulation of the rat subthalamic nucleus is neuroprotective following significant nigral dopamine neuron loss. Neurobiol Dis 2010;39(1):105– 15. doi: 10.1016/ j.nbd.2010.03.009. 57. Wallace BA, Ashkan K, Heise CE, et al. Survival of midbrain dopaminergic cells after lesion or deep brain stimulation of the subthalamic nucleus in MPTP-treated monkeys. Brain 2007;130:2129– 2145. 58. Odin P, Ray-Chaudhury K, Slevin JT, et al. Collective physician perspectives on non-oral medication approaches for the management of clinically relevant unresolved issues in Parkinson’s disease: consensus from an international survey and discussion program. Parkinsonism Relat Disord 2015;21(10):1133– 44. doi: 10.1016/ j.parkreldis.2015.07.020.

59. Charles D, Konrad PE, Neimat JS, et al. Subthalamic nucleus beep brain stimulation in early stage Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2014;20(7):731– 7. doi: 10.1016/ j.parkreldis.2014.03.019. 60. Hacker M, Tonascia J, Turchan M, et al. Deep brain stimulation may reduce the relative risk of clinically important worsening in early stage Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2015;21(10):1177– 83. doi: 10.1016/ j.parkreldis.2015.08.008. 61. Ngoga D, Mitchell R, Kausar J, et al. Deep brain stimulation improves survival in severe Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014;85(1):17– 22. doi: 10.1136/ jnnp-2012-304715. 62. DeLong MR, Huang KT, Gallis J, et al. Effect of advancing age on outcomes of deep brain stimulation for Parkinson’s disease. JAMA Neurol 2014;71(10):1290– 5. doi: 10.1001/ jamaneurol.2014.1272. 63. Chiou SM. Benefits of subthalamic stimulation for elderly patients aged 70 years or older. Clin Neurol Neurosurg 2016;149:81– 6. doi: 10.1016/ j.clineuro.2016.07.028. 64. Waln O, Shahed-Jimenez J. Rechargeable deep brain stimulation implantable pulse generators in movement disorders: patient satisfaction and conversion parameters. Neuromodulation 2014;17(5):425– 30. doi: 10.1111/ ner.12115. 65. Volkmann J, Moro E, Pahwa R. Basic algorithms for the programming of deep brain stimulation in Parkinson’s disease. Mov Disord 2006;21(Suppl 14):S284– 9. 66. Chen CC, Brücke C, Kempf F. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus: a two-edged sword. Curr Biol 2006;16(22):952– 3. 67. Connolly AT, Vetter RJ, Hetke JF, et al. A Novel Lead Design for Modulation and Sensing of Deep Brain Structures. IEEE Trans Biomed Eng 2016;63(1):148– 57. doi: 10.1109/ TBME.2015.2492921. 68. Contarino MF, Bour LJ, Verhagen R, et al. Directional steering: a novel approach to deep brain stimulation. Neurology 2014;83(13):1163– 9. doi: 10.1212/ WNL. 0000000000000823. 69. Benazzouz A, Gao DM, Ni ZG, et al. Effect of high-frequency stimulation of the subthalamic nucleus on the neuronal activities of the substantia nigra pars reticulata and ventrolateral nucleus of the thalamus in the rat. Neuroscience 2000;99(2):289– 95. 70. Lafreniere-Roula M, Kim E, Hutchinson WD, et al. High-frequency microstimulation in human globus pallidus and substantia nigra. Exp Brain Res 2010;205(2):251– 61. doi: 10.1007/ s00221-010-2362-8. 71. Weinberger M, Hutchinson WD, Alavi M, et al. Oscillatory activity in the globus pallidus internus: comparison between Parkinsons’s dis ease and dystonia. Clin Neurophysiol 2012;123(2):358– 68. doi: 10.1016/ j. clinph.2011.07.029. 72. Chen CC, Kuhn AA, Hoffmann KT, et al. Oscillatory pallidal focal field potential activity correlates with involuntary EMG in dystonia. Neurology 2006;66(3):418– 20. 73. Shin DS, Samoilova M, Cotic M, et al. High frequency stimulation or elevated K+ depresses neuronal activity in the rat entopeduncular nucleus. Neuroscience 2007;149(1):68– 86. 74. Chiken S, Nambu A. High-frequency pallidal stimulation disrupts information flow through the pallidum by GABAergic inhibition. J Neurosci 2013;33(6):2268– 80. doi: 10.1523/ JNEUROSCI.4144-11.2013. 75. Yan N, Chen N, Zhu H, et al. High-frequency stimulation of nucleus accumbens changes in dopaminergic reward circuit. PLoS one 2013;8(11):e79318. doi: 10.1371/ journal.pone.0079318. 76. Hashimoto T, Elder CM, Okun MS, et al. Stimulation of the subthalamic nucleus changes the firing pattern of pallidal neurons. J Neurosci 2003;23(5):1916– 23. 77. Stefani A, Fedele E, Galati S, et al. Subthalamic stimulation activates internal pallidus: evidence from cGMP microdialysis in PD patients. Ann Neurol 2005;57(3):448–52.

513

TERAPIA POKROČILÝCH ŠTÁDIÍ PARKINSONOVEJ CHOROBY INVAZÍVNYMI POSTUPMI

78. Karimi M, Golchin N, Tabbal SD, et al. Subthalamic nucleus stimulation-induced regional blood flow responses cor relate with improvement of motor signs in Parkinson disease. Brain 2008;131(Pt 10):2710– 9. doi: 10.1093/ brain/ awn179. 79. Vedam-Mai V, van Battum EY, Kamphuis W, et al. Deep brain stimulation and the role of astrocytes. Mol Psychiatry 2012;17(2):124– 31. doi: 10.1038/ mp.2011.61. 80. Li Q, Ke Y, Chan DC, et al. Therapeutic deep brain stimulation in parkinsonian rats directly influences motor cortex. Neuron 2012;76(5):1030– 41. doi: 10.1016/ j.neuron.2012.09.032. 81. Little S, Brown P. What brain signals are suitable for feedback control of deep brain stimulation in Parkinson’s disease? Ann NY Acad Sci 2012;1265:9– 24. doi: 10.1111/ j.1749-6632.2012.06650.x. 82. Anderson TR, Hu B, Iremonger K, et al. Selective attenuation of afferent synaptic transmission as a mechanism of thalamic deep brain stimulation-induced tremor arrest. J Neurosci 2006;26(3):841– 50. doi: 10.1523/ JNEUROSCI.3523-05.2006. 83. Kringelbach ML, Green AL, Aziz TZ. Balancing the brain: resting state networks and deep brain stimulation. Front Integr Neurosci 2011;5:8. doi: 10.3389/ fnint.2011.00008. 84. de Hemptinne C, Swann NC, Ostrem JL, et al. Therapeutic deep brain stimulation reduces cortical phase-amplitude coupling in Parkinson’s disease. Nat Neurosci 2015;18(5):779– 86. doi: 10.1038/ nn.3997. 85. Smith Y, Wichmann T. The cortico-pallidal projection: an additional route for cortical regulation of the basal ganglia circuitry. Mov Disord 2015;30(3):293-5. doi: 10.1002/ mds.26095. 86. Brown P. Oscillatory nature of human basal ganglia activity: relationship to the pathophysiology of Parkinson’s disease. Mov Disord 2003;18(4):357– 63. 87. Henderson JM. “Connectomic surgery”: dif fusion tensor imaging (DTI) tractrography as a targeting modality for surgical modulation of neural networks. Front Integr Neurosci 2012;6:15. doi: 10.3389/ fnint.2012.00015. 88. Xiaowu H, Xiufeng J, Xiaoping Z, et al. Risks of intracranial hemorrhage in patients with Parkinson’s disease receiving deep brain stimulation and ablation. Parkinsonism Relat Disord 2010;16(2):96– 100. doi: 10.1016/ j.parkreldis.2009.07.013. 89. Zibetti M, Romagnolo A, Crobeddu E, et al. Does intraoperative microrecording really increase the risk of hemorrhagic complications in deep brain stimulation? Brain Stimul 2014;7(6):911– 2. doi: 10.1016/ j.brs.2014.07.037. 90. Larson PS, Starr PA, Bates G, et al. An optimized system for interventional magnetic resonance imaging-guided stereotactic surgery: preliminary evaluation of targeting accuracy. Neurosurgery 2012;70(1 Suppl. Operative):95– 103. doi: 10.1227/ NEU.0b013e31822f4a91. 91. Ostrem JL, Ziman N, Galifianakis NB, et al. Clinical outcomes using ClearPoint interventional MRI for deep brain stimulation lead placement in Parkinson’s disease. J Neurosurg 2016;124(4):908– 16. doi: 10.3171/ 2015.4.JNS15173. 92. He N, Ling H, D ing B, et al. Region-specific disturbed iron distribution in early idiopathic Parkinson’s disease measured by quantitative susceptibility mapping. Hum Brain Mapp 2015;36(11):4407– 20. doi: 10.1002/ hbm.22928. 93. Oyama G, Foote KD, Hwynn N, et al. Rescue leads: a salvage technique for selected patients with a suboptimal response to standard DBS ther apy. Parkinsonism Relat Disord 2011;17(6):451– 5. doi: 10.1016/ j.parkreldis.2011.03.009. 94. Miocinovic S, Khemani P, Whiddon R, et al. Outcomes, management, and potential mechanisms of interleavig deep brain stimulation settings. Parkinsonism Relat Disord 2014;20(12):1434– 7. doi: 10.1016/ j.parkreldis.2014.10.011. 95. Timmermann L, Jain R, Chen L, et al. Multiple-source current steering in subthalamic nucleus deep brain stimulation for Parkinson’s disease (the VANTAGE study):

514

a non-randomized, prospective, multicenter, open-label study. Lancet Neurol 2015;14(7):693– 701. doi: 10.1016/ S1474-4422(15)00087-3. 96. Urgošík D, Jech R, Růžička E. Hluboká mozková stimulace u nemocných s extrapyramidovými poruchami pohybu – stereotaktická procedura a intraoperační nálezy. Cesk Slov Neurol 2011;74/ 107(2):175– 186. 97. Voges J, Hilker R, Bötzel K, et al. Thirty days complication rate following surgery performed for deep-brain-stimulation. Mov Disord 2007;22(10):1486– 9. 98. Fenoy AJ, Simpson RK. Management of device-related wound complications in deep brain stimulation surgery. J Neurosurg 2012;116(6):1324– 32. doi: 10.3171/ 2012.1.JNS111798. 99. Bhatia R, Dalton A, Richards M, et al. The incidence of deep brain stimulator hardware infection: the effect of change in antibiotic prophylaxis regimen and review of the literature. Br J Neurosurg 2011;25(5):625– 31. doi: 10.3109/ 02688697.2011.566384. 100. Chan DT, Zhu XL, Yeung JH, et al. Complications of deep brain stimulation: a collective review. Asian J Surg 2009;32(4):258– 63. doi: 10.1016/ S1015-9584(09)60404-8. 101. Fernandez FS, Alvarez Vega MA, Antuna Ramos A, et al. Lead fractures in deep brain stimulation during long-term follow-up. Parkinsons Dis 2010;2010:409356. doi: 10.4061/ 2010/ 409356. 102. Amami P, Dekker I, Piacentini S, et al. Impulse control behaviours in patients with Parkinson’s disease after subthalamic deep brain stimulation: de novo cases and 3-year follow-up. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;86(5):562– 4. doi: 10.1136/ jnnp-2013-307214. 103. Kupsch A, Tagliati M, Vidailhet M, et al. Early postoperative management of DBS in dystonia: programming, response to stimulation, adverse events, medication changes, evaluations, and troubleshooting. Mov Disord 2011;26(Suppl 1):S37– 53. doi: 10.1002/ mds.23624. 104. Galati S, Stefani A. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus: All that glitters isn’t gold? Mov Disord 2015;30(5):632– 7. doi: 10.1002/ mds.26149. 105. Little S, Pogosyan A, Neal S. Adaptive deep brain stimulation in advanced Parkinson disease. Ann Neurol 2013;74(3):449– 57. doi: 10.1002/ ana.23951. 106. Rosa M, Arlotti M, Ardolino G. Adaptive deep brain stimulation in a freely mov ing Parkinsonian patient. Mov Disord 2015;30(7):1003– 5. doi: 10.1002/ mds.26241. 107. Hirschmann J, Ozkurt TE, Butz M. Differential modulation of STN-cortical and cortico-muscular coherence by movement and levodopa in Parkinson’s disease. Neuroimage 2013;68:203– 13. doi: 10.1016/ j.neuroimage.2012.11.036. 108. Beuter A, Lefaucheur JP, Modolo J. Closed-loop cortical neuromodulation in Parkinson’s disease: an alternative to deep brain stimulation? Clin Neurophysiol 2014;125(5):874– 85. doi: 10.1016/ j.clinph.2014.01.006. 109. Grahn PJ, Mallory GW, Khurram OU, et al. A neurochemical closed-loop controller for deep brain stimulation: toward individualized smart neuromodulation ther apies. Front Neurosci 2014;8:169. doi: 10.3389/ fnins.2014.00169. 110. Little S, Pogosyan A, Kuhn AA, et al. Beta band stability over time cor relates with Parkinsonian rigidity and bradykinesia. Exp Neurol 2012;236(2):383– 8. doi: 10.1016/ j.expneurol.2012.04.024. 111. Bronte-Stewart H, Barberini C, Koop MM, et al. The STN beta-band profile in Parkinson’s disease is stationary and shows prolonged attentuation after deep brain stimulation. Exp Neurol 2009;215(1):20– 8. doi: 10.1016/ j.expneurol.2008.09.008. 112. Whitmer D, de Solages C, Hill BC, et al. High frequency deep brain stimulation attenuates subthalamic and cortical rhythms in Parkinson’s disease. Front Hum Neurosci 2012;6:155. doi: 10.3389/ fnhum.2012.00155. 113. Shoulson I, Glaubiger GA, Chase TN. On-off response. Clinical and biochemical correlations during oral

and intravenous levodopa administration in Parkinsonian patients. Neurology 1975;25(12):1144– 8. 114. Kurlan R, Rubin AJ, Miller C, et al. Duodenal delivery of levodopa for on-off fluctuations in parkinsonism: preliminary observations. Ann Neurol 1986;20(2):262– 5. 115. Bredberg E, Nilsson D, Johansson K, et al. Intraduodenal infusion of a water-based levodopa dispersion for optimisation of the therapeutic effect in severe Parkinson’s disease. Eur J Clin Pharmacol 1993;45(2):117– 22. 116. Nyholm D, Askmark H, Gomes-Trolin C, et al. Optimizing levodopa pharmacokinetics: intestinal infusion versus oral sustained-release tablets. Clin Neuropharmacol 2003;26(3):156-63. 117. Nyholm D, Odin P, Johansson A, et al. Pharmacokinetics of leveodopa, carbidopa, and 3-O-methyldopa following 16-hour jejunal infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel in advanced Parkinson’s disease patients. AAPS J 2013;15(2):316– 23. doi: 10.1208/ s12248-012-9439-1. 118. Klempíř J, Havránková P, Jech R. Terapie Parkinsonovy nemoci levodopou v kontinuální enterální infuzi. Neurol Prax 2015;16(2):84– 88. 119. Wirdefeldt K, Odin P, Nyholm D. Levodopa-Carbidopa Intestinal Gel in Patients with Parkinson’s disease: A Systematic Review. CNS Drugs 2016;30(5):381– 404. doi: 10.1007/ s40263-016-0336-5. 120. Nyholm D, Nilsson Remahl AI, Dizdar N, et al. Duodenal levodopa infusion monotherapy vs oral polypharmacy in advanced Parkinson disease. Neurology 2005;64(2):216–23. 121. Olanow CW, Kieburtz K, Odin P, et al. Continuous intrajejunal infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel for patients with advanced Parkinson’s disease: a randomised, control led, double-blind, double-dum my study. Lancet Neurol 2014;13(2):141– 9. doi: 10.1016/ S1474-4422(13)70293-X. 122. Fernandez HH, Standaert DG, Hauser RA, et al. Levodopa-carbidopa intestinal gel in advanced Parkinson’s disease: final 12-month, open-label results. Mov Disord 2015;30(4):500– 9. doi: 10.1002/ mds.26123. 123. Antonini A, Yegin A, Preda C, et al. Global long-term study on motor and non-motor symptoms and safety of levodopa-carbidopa intestinal gel in routine care of advanced Parkinson’s disease patients; 12-month interim outcomes. Parkinsonism Relat Disord 2015;21(3):231– 5. doi: 10.1016/ j.parkreldis.2014.12.012. 124. Fasano A, Ricciardi L, Lena F, et al. Intrajejunal levodopa infusion in advanced Parkinson’s disease: long-term ef fects on motor and non-motor symp toms and impact on patient’s and caregiver’s quality of life. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2012;16(1):79– 89. 125. Honig H, Antonini A, Martinez-Martin P, et al. Intrajejunal levodopa infusion in Parkinson’s disease: a pilot multicenter study of effects on nonmotor symptoms and quality of life. Mov Disord 2009;24(10):1468– 75. doi: 10.1002/ mds.22596. 126. Martinez-Martin P, Reddy P, Katzenschlager R, et al. EuroInf: a multicenter comparative observational study of apomorphine and levodopa infusion in Parkinson’s disease. Mov Disord 2015;30(4):510–6. doi: 10.1002/mds.26067. 127. Todorova A, Samuel M, Brown RG, et al. Infusion ther apies and development of impulse control disorders in advanced parkinson dis ease: clinical experience after 3 years’ follow-up. Clin Neuropharmacol 2015;38(4):132– 4. doi: 10.1097/ WNF.0000000000000091. 128. Pickut BA, van der Linden C, Dethy S, et al. Intestinal levodopa infusion: the Belgian experience. Neurol Sci 2014;35(6):861– 6. doi: 10.1007/ s10072-013-1612-5. 129. Caceres-Redondo MT, Car rillo F, Lama MJ, et al. Long-term levodopa/ carbidopa intestinal gel in advanced Parkinson’s disease. J Neurol 2014;261(3):561– 9. doi: 10.1007/ s00415-013-7235-1. 130. Zibetti M, Merola A, Artusi CA, et al. Levodopa/carbidopa intestinal gel infusion in advanced Parkinson’s disease: a 7- year experience. Eur J Neurol 2014;21(2):312– 8. doi: 10.1111/ ene.12309.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 503–516

TERAPIA POKROČILÝCH ŠTÁDIÍ PARKINSONOVEJ CHOROBY INVAZÍVNYMI POSTUPMI

131. Lang AE, Rodriguez RL, Boyd JT, et al. Integrated safety of levodopa-carbidopa intestinal gel from prospective clinical trials. Mov Disord 2016;31(4):538– 46. doi: 10.1002/ mds.26485. 132. Epstein M, Johnson DA, Hawes R, et al. Long-Term PEG-J Tube Safety in Patients With Advanced Parkinson’s disease. Clin Transl Gastroenterol 2016;7:e159. doi: 10.1038/ ctg.2016.19. 133. Muller T, van Laar T, Cornblath DR, et al. Peripheral neuropathy in Parkinson’s dis ease: levodopa exposure and implications for duodenal delivery. Parkinsonism Relat Disord 2013;19(5):501– 7. doi: 10.1016/ j. parkreldis.2013.02.006. 134. Mancini F, Comi C, Oggioni GD, et al. Prevalence and features of peripheral neuropathy in Parkinson’s disease patients under different therapeutic regimens. Parkinsonism Relat Disord 2014;20(1):27– 31. doi: 10.1016/ j.parkreldis.2013.09.007. 135. Nyholm D, Jansson R, Willows T, et al. Long-term 24hour duodenal infusion of levodopa: outcome and dose requirements. Neurology 2005;65(9):1506– 7. 136. Hagell P, Odin P, Shing M. Apomorphine in Parkinson’s disease. Bremen: UNI-MED-Verlag 2008. 137. Pietz K, Hagell P, Odin P. Subcutaneous apomorphine in late stage Parkinson’s disease: a long term follow up. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;65(5):709– 16. 138. Stacy M, Silver D. Apomorphine for acute treatment of “of f” episodes in Parkinson’s dis ease. Parkinsonism Relat Disord 2008;14(2):85– 92. 139. Garcia-Ruiz PJ, Sesar Ignacio A, Ares Pensado B, et al. Efficacy of long-term continuous apomorphine infusion in advanced Parkinson’s disease with motor fluctuation: a multicenter study. Mov Disord 2008;23(8):1130– 6. doi: 10.1002/ mds.22063. 140. Martinez-Martin P, Reddy P, Antonini A, et al. Chronic subcutaneous infusion therapy with apomorphine in advanced Parkinson’s disease compared to conventional therapy: a real life study of non motor effect. J Parkinsons Dis 2011;1(2):197– 203. doi: 10.3233/ JPD-2011-11037. 141. Todorova A, Martinez-Martin P, Martin A, et al. Daytime apomorphine infusion combined with transdermal rotigotine patch ther apy is tolerated at 2 years: a 24 hours treatment option in Parkinson’s dis ease. Basal Ganglia 2013;3(2):127– 30. 142. Ribaric S. The pharmacological properties and therapeutic use of apomorphine. Molecules 2012;17(5):5289– 309. doi: 10.3390/ molecules17055289. 143. Ondo WG, Hunter C, Vuong KD, et al. The pharmacokinetic and clinical effects of tolcapone on a single dose of sublingual apomorphine in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2000;6(4):237– 40. 144. Schwab RS, Amador LV, Lettvin JY. Apomorphine in Parkinson’s disease. Trans Am Neurol Assoc 1951;56:251–3. 145. Cotzias GC, Papavasiliou PS, Tolosa ES, et al. Treatment of Parkinson’s disease with aporphines. Possible role of growth hormone. N Engl J Med 1976;294(11):567– 72. 146. D’Costa DF, Abbott RJ, Pye IF, et al. The apomorphine test in parkinsonian syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991;54(10):870– 2.

147. Netsomboon K, Partenhauser A, Rohrer JD, et al. Preactivated thiomers for intranasal delivery of apomorphine: in vitro and in vivo evaluation. Eur J Pharm Biopharm 2016;109:35– 42. doi: 10.1016/ j.ejpb.2016.09.004. 148. Hauser RA, Olanow CW, Dzyngel B, et al. Sublingual apomorphine (APL-130277) for the acute conversion of OFF to ON in Parkinson’s disease. Mov Disord 2016;31(9):1366– 72. doi: 10.1002/ mds.26697. 149. LeWitt PA, Ondo WG, Van Lunen B, et al. Open-label study assessment of safety and adverse effects of subcutaneous apomorphine injections in treating “off ” episodes in advanced Parkinson disease. Clin Neuropharmacol 2009;32(2):89– 93. doi: 10.1097/ WNF.0B013E31816D91F9. 150. Poewe W, Kleedorfer B, Gerstenbrandt F, et al. Subcutaneous apomorphine in Parkinson’s disease. Lancet 1988;1(8591):943. 151. Pollak P, Champay AS, Gaio JM, et al. Subcutaneous administration of apomorphine in motor fluctuations in Parkinson’s disease. Revue Neurol 1990;146(2):116– 22. 152. Borgemeester RW, Drent M, van Laar T. Motor and non-motor outcomes of continuous apomorphine infusion in 125 Parkinson’s disease patients. Parkinsonism Relat Disord 2016;23:17–22. doi: 10.1016/j.parkreldis.2015.11.013. 153. Dewey RBJ, Hutton JT, LeWitt PA, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of subcutaneously injected apomorphine for parkinsonian of fstate events. Arch Neurol 2001;58(9):1385– 92. 154. Antonini A, Isaias IU, Rodolfi G, et al. A 5-year prospective assessment of advanced Parkinson disease patients treated with subcutaneous apomorphine infusion or deep brain stimulation. J Neurol 2011;258(4):579– 85. doi: 10.1007/ s00415-010-5793-z. 155. Drapier S, Eusebio A, Degos B, et al. Quality of life in Parkinson’s disease improved by apomorphine pump: the OPTIPUMP cohort study. J Neurol 2016;263(6):1111– 9. doi: 10.1007/ s00415-016-8106-3. 156. Literature review intermittent subcutaneous apomorphine ther apy in Parkinson’s dis ease. Neurology 2004;62(6 Suppl 4):S12– 7. 157. Boyle A, Ondo WG. Apomorphine in the Treatment of Parkinson’s disease. CNS Drugs 2015;29(2):83– 9. doi: 10.1007/ s40263-014-0221-z. 158. Katzenschlager R, Hughes A, Evans A, et al. Continuous subcutaneous apomorphine ther apy improves dyskinesias in Parkinson’s dis ease: a prospective study us ing single-dose chal lenges. Mov Disord 2005;20(2):151– 7. 159. Kaňovsky P, Kubova D, Bareš M, et al. L-DOPA Induced Dyskinesias and the Continuous Subcutaneous Infusions of Apomorphine – Results of Two Years, Prospective Follow-Up. Mov Disord 2002;17:(1):188–91. 160. Kaňovský P, Kubová D, Bareš M, et al. Suppression of L-DOPA induced dyskinesias in advanced Parkinson’s disease by continuous subcutaneous infusions of apomorphine – results of one year, prospective follow-up. Cesk Slov Neurol N 2002;65/ 98(1):9– 14. 161. Clarke CE, Worth P, Grosset D, et al. Systematic review of apomorphine infusion, levodopa infusion and deep brain stimulation in advanced Parkinson’s disease.

Parkinsonism Relat Disord 2009;15(10):728– 41. doi: 10.1016/ j.parkreldis.2009.09.005. 162. Isaacson S, Ondo WG, Pagan F. Apomorphine Improves Morning Akinesia in Parkinson’s Dis ease: Interim Analysis of the AM-IMPAKT Trial (P7.072). Neurology 2014;82(10):68– 9. 163. Todorova A, Chaudhuri KR. Subcutaneous apomorphine and non-motor symptoms in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2013;19(12):1073– 8. doi: 10.1016/ j.parkreldis.2013.08.012. 164. Fernandez-Pajarin G, Sesar A, Ares B, et al. Evaluating the Ef ficacy of Nocturnal Continuous Subcutaneous Apomorphine Infusion in Sleep Disorders in Advanced Parkinson’s Disease: The APO-NIGHT Study. J Parkinsons Dis 2016;6(4):787– 92. 165. Borgemeester RW, Lees AJ, van Laar T. Parkinson’s disease, visual hallucinations and apomorphine: A review of the available evidence. Parkinsonism Relat Disord 2016;27:35– 40. doi: 10.1016/ j.parkreldis.2016.04.023. 166. Manson AJ, Hanagasi H, Turner K, et al. Intravenous apomorphine therapy in Parkinson’s disease clinical and pharmacokinetic observations. Brain J Neurol 2001;124(4):331– 40. 167. LeWitt PA. Subcutaneously administered apomorphine: pharmacokinetics and metabolism. Neurology 2004;62(6 Suppl 4):S8– 11. 168. Tribl GG, Sycha T, Kotzailias N, et al. Apomorphine in idiopathic restless legs syndrome: an exploratory study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76(2):181– 5. 169. Fridman EA, Krimchansky BZ, Bonetto M, et al. Continuous subcutaneous apomorphine for severe disorders of consciousness after traumatic brain injury. Brain Inj 2010;24(4):636– 41. doi: 10.3109/ 02699051003610433. 170. Himeno E, Ohyagi Y, Ma L, et al. Apomorphine treatment in Alzheimer mice promot ing amyloid-β degradation. Ann Neurol 2011;69(2):248– 56. doi: 10.1002/ ana.22319. 171. Yarnall AJ, Lashley T, L ing H, et al. Apomorphine: A potential modifier of amyloid deposition in Parkinson’s disease? Mov Disord 2016;31(5):668– 75. doi: 10.1002/ mds.26422. 172. Eggert K, Schrader C, Hahn M, et al. Continuous jejunal levodopa infusion in patients with advaced parkinson disease: practical aspects and outcome of motor and non-motor complications. Clin Neuropharmacol 2008;31(3):151– 66. doi: 10.1097/ wnf.0b013e31814b113e. 173. Kempster PA, O’Sullivan SS, Holton JL, et al. Relationships between age and late progression of Parkinson’s disease: a clinico-pathological study. Brain 2010;133(Pt 6):1755– 62. doi: 10.1093/ brain/ awq059. 174. Lundqvist C, Beiske AG, Reiertsen O, et al. Real life cost and quality of life as sociated with continuous intraduodenal levodopa infusion compared with oral treatment in Parkinson patients. J Neurol 2014;261(12):2438– 45. doi: 10.1007/ s00415-014-7515-4. 175. Pietzsch JB, Garner AM, Marks WJJ. Cost-Effectiveness of Deep Brain Stimulation for Advanced Parkinson’s Disease in the United Stated. Neuromodulation 2016;19(7):689– 97. doi: 10.1111/ ner.12474.

MUDr. Karin Gmitterová, PhD. Karin Gmitterová promovala na LF UK v Bratislave v roku 2003. Následne nastúpila na dennú formu doktorandského štúdia na pracovisko II. neurologickej kliniky LF UK v Bratislave, kde pôsobí i v súčasnosti na pozícii odborného asistenta. V roku 2008 obhájila dizertačnú prácu na tému „Kognitívne poruchy pri Parkinsonovej chorobe“ a v roku 2009 získala špecializáciu v odbore neurológia. V roku 2006 získala vedecký grant (DAAD) na pracovisku neurologickej kliniky UMG, Georg-August Universität, Göttingen v Nemecku pod vedením prof. I. Zerr, s ktorým až do súčasnosti aktívne vedecky spolupracuje. Vo vedeckej sfére sa venuje najmä na diagnostiku neurodegeneratívnych ochorení. Podieľa sa na výukovej činnosti študentov LF UK v Bratislave. Prednáša na domácich a zahraničných vedeckých podujatiach a je autorkou viacerých domácich a zahraničných publikácií.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 503–516

515

TERAPIA POKROČILÝCH ŠTÁDIÍ PARKINSONOVEJ CHOROBY INVAZÍVNYMI POSTUPMI

Vědomostní test 1. Stimulácia v oblasti thalamického jadra (ViM) sa využíva v liečbe: a) závažnej rigidity b) posturálnej instability c) rezistentného trasu 2. Klasická DBS nie je dostatočne efektívna, resp. môže i zhoršiť priebeh týchto príznakov: a) poruchy posturálnej stability, dysartia, dysfágia b) pokojového trasu c) rigidity 3. Najčastejšie vedľajšie účinky DBS, ako napr. parestézie, hyperkinézy, dystónia, sú podmienené: a) dôsledkom stimulácie okolitých štruktúr cieľovej oblasti implantácie b) nesprávnym umiestením elektród počas operačného výkonu c) fatálnym perioperačným krvácaním 4. Výhoda liečby apomorfínom oproti iným liečebným modalitám spočíva prevažne: a) v rýchlom nástupe jeho účinku b) v jeho dobrom efekte na zvládnutie axiálnych prejavov c) v jeho pozitívnom ovplyvnení neuropsychiatrických symptómov 5. Medzi najčastejšie nežiaduce účinky dlhodobej liečby apomorfínom patria: a) tvorba podkožných nodulov a iritácia kože b) kardiovaskulárne komplikácie c) zhoršenie sa halucinatórnej symptomatiky 6. Ktoré z uvedených tvrdení o liečbe apomorfínom je pravdivé: a) za účelom minimalizácie nežiaducich účinkov dopaminergnej liečby sa podáva prevažne ako monoterapia b) najčastejšie sa podáva ako prídavná tzv. add on liečba k súbežne užívanej L-dope c) vzhľadom na pozvoľný nástup účinku sa užíva najmä na preklenutie nočných stavov 7. Najvyššie riziko neuropsychiatrických komplikácií je pri zacielení: a) interného pallida (GPi) b) thalamickej stimulácii (ViM) c) subthalamického jadra (STN) 8. Liečba apomorfínom by sa mala zvažovať u pacientov: a) u ktorých je podávanie preparátov L-dopy sprevádzané halucinatórnou symptomatikou

516

b) u ktorých je trvanie ochorenia dlhšie ako 5 rokov c) u ktorých presiahne dávkovanie L-dopa preparátov ≥ 5× denne bez adekvátneho ovplyvnenia symptómov 9. Liečba pokročilými modalitami by sa mala zvažovať u pacientov, u ktorých: a) dávkovanie L-dopa preparátov ≥ 5× denne bez adekvátnej kontroly symptómov PCh b) je trvanie ochorenia ≥ 5 rokov c) podávaná L-dopa nemá efekt na zmiernenie symptómov ochorenia 10. Hlavným cieľom liečby pokročilými liečebnými postupmi je: a) redukcia perorálne užívanej liečby so súčasnou minimalizáciou liekových interakcií b) oddialenie neskorých motorických komplikácií ochorenia c) dosiahnutie dostatočnej a vyrovnanej kontroly symptómov 11. Levodopa/carbidopa intestinálny gél je dlhodobo aplikovaný: a) nazogastrickou sondou b) jejunálnou sondou cez PEG priamo do tenkého čreva c) cez PEG priamo do žalúdka 12. Levodopa/carbidopa intestinálny gél sa najčastejšie podáva: a) jednorazovo podaním záchranného bolusu počas potreby b) kontinuálne počas 24 hodín c) kontinuálne počas bdelej časti dňa 13. Výhoda liečby levodopa/carbidopa intestinálneho gélu spočíva v: a) redukcii fluktuácie plazmatickej hladiny levodopy b) lepšej priestupnosti L-dopy cez hematoencefalickú bariéru c) zvýšení nočnej hladiny dopamínu 14. Podávanie levodopa/carbidopa intestinálneho gélu je indikované u pacientov: a) v pokročilom štádiu Parkinsonovej choroby, u ktorých liečba bežnými perorálnymi preparátmi nezabezpečuje adekvátne zvládnutie stavu b) s bifázickými dyskinézami c) u ktorých je perorálne podávanie L-dopy sprevádzané závažnými nežiaducimi účinkami 15. Levodopa/carbidopa intestinálny gél nie je indikovaný v liečbe pacientov: a) s častými a závažnými „off“ stavmi b) so závažnými fluktuáciami stavu aj napriek opakovanej modifikácii perorálnej liečby c) s atypickým parkinsonským syndrómom

16. Ktoré z tvrdení o liečbe levodopa/carbidopa intestinálnym gélom je pravdivé? a) redukuje čas strávený v „off“ stave ako i stupeň a trvanie dyskinéz b) oddiaľuje nástup neskorých motorických komplikácií ochorenia c) zlepšuje kvalitu života pacienta prevažne v dôsledku pozitívneho ovplyvnenia nemotorických prejavov ochorenia 17. Levodopa/carbidopa intestinálny gél býva najčastejšie spojený s uvedenými komplikáciami: a) zhoršenie motorických fluktuácií b) dysfunkcia technického a PEG systému c) tvorbou bolestivých podkožných uzlíkov 18. Ktoré z uvedených tvrdení je pravdivé? a) liečba LCIG predstavuje najefektívnejší postup na zvládnutie dyskinéz spomedzi všetkých liečebných modalít b) subkutánna aplikácia apomorfínu je indikovaná u pacientov s výrazným kognitívnym postihnutím, ktorí nie sú indikovaní na liečbu STN-DBS c) efekt jednotlivých liečebných postupov na zvládnutie „off“ stavov a dyskinéz je porovnateľný 19. Mechanizmus pôsobenia DBS pravdepodobne spočíva v: a) blokáde GABA-ergnej a glutamátergnej transmisie v stimulovanej oblasti b) zosilnení lokálnych poľových potenciálov (LFP) v mieste stimulácie s následným poklesom krvného prietoku v GPi a motorickom kortexe c) prerušení patologickej aktivity okruhu bazálnych ganglií a thalamokortikálnych okruhov 20. Výhodu adaptívnej hĺbkovej mozgovej stimulácie predstavuje: a) možnosť selektívnej stimulácie pedunkulopontínneho jadra (PPN) pri liečbe posturálnych symptómov ochorenia b) možnosť individuálnej regulácie stimulačných parametrov na základe impulzov spätnej väzby c) neinvazívne a presné zavedenie stimulačných elektród do cieľovej oblasti stimulácie

Správně je jedna odpověď Test můžete vyplnit na:

WWW.CSNN.EU

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 503–516

AM Review 18–19/2017

KON G R ESOVÁ R E V IE W

Diskusní televizní pořad redakce AM Review

Premiéra každý měsíc na PRAHA TV (celostátně v síti O2 TV anebo v Praze a Středočeském kraji na kanále 46 v rámci regionálního multiplexu bezplatného pozemního digitálního vysílání) Reprízy každý den v různých časech anebo kdykoli na internetu prahatv.eu

Aktuálně vysíláme:

V archivu ke zhlédnutí mimo jiné:

PŘEDVOLEBNÍ KULATÝ STŮL O BUDOUCNOSTI ZDRAVOTNICTVÍ: OBČAN JAKO KLIENT ZDRAVOTNÍHO SYSTÉMU

Finance jsou Damoklův meč visící (nejen) nad hematoonkologií

Hosté:

Pacienti s mnohočetným myelomem – oběti úspěchu medicíny?

J. Běhounek (ČSSD), L. Hovorka (KDU-ČLS), S. Marková (KSČM), J. Skalický (TOP 09), B. Svoboda (ODS), A. Vojtěch (ANO)

A K T UA L I T Y Z M ED IC Í N Y

AMReview

Pro pacienta s rakovinou vždy nejvhodnější lék? Zapomeňte! Osamělí hrdinové – vážně nemocné děti, jejich rodiny i jejich zdravotníci

KONTROVERZE

CONTROVERSIES

Je nutné diferenciálně diagnosticky odlišovat fenomenologii abnormálních pohybů It Is Necessary to Differentiate Phenomenology of Abnormal Movements Obhajoba odpovědi v této kontroverzi je velmi jednoduchá. Pokud totiž dané téma mírně zobecním, je název kontroverze následující: Je nutné odlišovat od sebe klinické obrazy jednotlivých syndromů a onemocnění? Či ještě jednodušeji (pro ignoranty): Je nutné, aby neurolog uměl neurologii? V tomto bodu by má argumentace mohla skončit, měl bych však ještě využít zbývající povolený max. rozsah textu, t.j. ještě 4 578 znaků vč. mezer. Neurologie se v posledních 30 letech zásadně změnila. Moderní zobrazovací a neurofyziologické metody, rozvoj neuropatologie, biochemie a genetiky neuvěřitelným způsobem zpřesnily diagnostiku a do určité míry i změnily klinické uvažování. Přesto nadále platí, že základ práce neurologa tkví v tom, že na základě pečlivě a systematicky odebrané anamnézy a precizního objektivního neurologického vyšetření definuje klinický syndrom, stanoví topograﬁi postižení a zformuluje diferenciální diagnostické možnosti. Poté položí klinické otázky k zodpovězení pomocí relevantních pomocných vyšetřovacích metod. Klinická otázka ale není: Je tam v mozku něco divného?! A MR není součást objektivního vyšetření! Neurolog, který nechá pacienta ,,projet” všemi možnými vyšetřeními v naději, že z toho všeho vypadne nějaká odpověď, neumí své řemeslo. Provést určité vyšetření a priori v odůvodněných

518

případech – např. bezvědomí s neznámou anamnézou – je občas nezbytné, ale to přece nemůže být standardní postup! Ve sci-ﬁ verzi (a s notným přeháněním, přiznávám) takovýto neurolog pacientovi s cefaleou udělá biopsii mozku a celoexomovou sekvenaci a teprve poté se (ne)zamyslí a stanoví diagnózu. Pokud by nebylo důležité rozlišovat mezi fenomenologií, tj.mezi klinickými projevy, mezi syndromy, jak bychom od sebe např. dokázali odlišit a správně léčit např. esenciální třes a tiky? Že na tom nezáleží? To snad ne! Jak bychom se (u všech čertů) rozhodli o dalším postupu? Mé argumenty pro a proti odpovědi ANO: 1. Je velmi vzácné, aby se jediná příčina choroby projevila pouze jedním jediným klinickým obrazem (proto je nozologie přežitek). Klinický obraz mnoha nemocí bývá variabilní a je někdy značně obtížné až nemožné z něj stanovit správnou klinickou diagnózu (např. SCA 17 se může manifestovat dominantně ataxií, ale také choreatickými dyskinezemi s minimem ataxie). 2. Stejně tak speciﬁcký klinický obraz může být manifestací vícero příčin (např. parkinsonský syndrom může být polékový, podmíněný mnoha odlišnými mutacemi atd.). 3. Moderní neuropatologie prokazuje poměrně často překryv několika neurodegenerativních chorob (měli jsme pacientku s klinickými projevy typickými pro Huntingtonovu nemoc, byla u ní prokázána příslušná mutace a na pitvě byly shledány projevy Huntingtonovy nemoci, mno-

ANO

 prof. MUDr. Jan Roth, CSc. Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze hotné systémové atrofie a Alzheimerovy nemoci!). 4. Dalším problémem neuropatologie je diagnóza stanovená nikoli na základě dichotomického kritéria, ale pouze podle kvantitativních kritérií (množství amyloidních plak v určitých částech mozku vztaženo k věku). Diagnóza je dána pouze ex oﬀo stanovenou hranicí. 5. Někdy se také stane, že neuropatologický nález je ve výrazné diskrepanci s klinickým nálezem. Všímavý čtenář řekne – to je ale časté – viz bod 1. (Ale čemu věřit v případě našeho pacienta s Parkinsonovou nemocí, který byl velmi pečlivě a podrobně vyšetřen 2 měsíce před svou smrtí zkušeným neuropsychologem s nálezem neamnestické mírné kognitivní poruchy. Na pitvě byl shledán typický nález dosti pokročilé nemoci s difuzními Lewyho tělísky – demence s Lewyho tělísky.) 6. Triviální příklad: člověk s prokázanou mutací pro Huntingtonovu nemoc – je to člověk v riziku nemoci nebo je nemocný? Odpovědí je pouze a jen klinický nález, nikoliv průkaz mutace. Závěrem: odpovězte si na otázku ANO nebo NE; v každém případě je však nejdůležitější pro stanovení správné diagnózy Váš (profesně neurologický) mozek!

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 518–520

CONTROVERSIES

KONTROVERZE

Není nutné diferenciálně diagnosticky odlišovat fenomenologii abnormálních pohybů It Is Not Necessary to Differentiate Phenomenology of Abnormal Movements Tradičný prístup neurológa pri zisťovaní diagnózy ochorenia historicky spočíva v postupnosti: fenomenologický popis – určenie syndrómu – topická diagnóza – nozologické zatriedenie – etiopatogenéza ochorenia. Cieľom snaženia je zistiť správnu diagnózu a následne určiť postup adekvátnej liečby ťažkostí. Zatiaľ čo prvé časti popísaného postupu (fenomenologické a syndromologické zatriedenie) úzko súvisia s klinickými schopnosťami a znalosťami vyšetrujúceho, v ďalšom postupe sa v priebehu času čoraz viac do popredia dostávajú výsledky pomocných vyšetrovacích metód – laboratórnych vyšetrení, zobrazovacích metód, genetickej analýzy. Neustále zdokonaľovanie týchto postupov, ich čoraz lepšia geografická a finančná dostupnosť vedie bez pochybností ku zrýchleniu a skvalitneniu diagnostického postupu. Táto skutočnosť spolu s tlakom na finančnú a časovú efektivitu v medicíne vytvára podmienky pre uvažovanie typu nie je precízna (často časovo a na skúsenosti náročná) fenomenologická diagnostika skôr exhibíciou seniorov ako bezpodmienečnou podmienkou správnej diagnózy? Väčšinová reakcia medicínskej obce je jednoznačné nie – fenomenologická diagnostika je stále považovaná za základný kameň nášho klinického prístupu. Je však opačný (menšinový) názor skutočne tak iracionálny? Pomôckou pri diagnostike jednotlivých typov abnormálnych pohybov bývajú odporučenia vo forme schém. V literatúre uvádzam aktuálne odkazy na niektoré z nich [1,2], dohľadatelné sú však schémy pre každý typ

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 518–520

abnormálneho pohybu. Pri ich porovnaní zistíme, že bez ohľadu na typ abnormálneho pohybu sa v následnom dia gnostickom strome opakujú rovnaké skutočnosti – anamnéza, genetické vyšetrenie, biochemický resp. toxikologický screening a zobrazovacie vyšetrenia ako NMR, SPECT. Hrozí nám skutočne závažné pochybenie, keď použijeme vulgarizovaný postup akýkoľvek abnormálny pohyb – urob sériu vyšetrení – vyhodnoť? Ak aj áno, nie je to skutočnosť dočasná, ktorá pominie zlepšením dostupnosti a kvality ponúkaných pomocných metodík? Ešte otáznejšia je situácia v prípade geneticky podmienených ochorení s abnormálnymi pohybmi. Zavedenie metodík whole genome sequencing, whole exome sequencing a targeted sequencing viedlo ku výraznému posunu v porozumení rolí jednotlivých génov v patológii humánnych ochorení. Tieto metódy sa stávajú čoraz dostupnejšími pre klinické pracoviská a výrazne klesá aj ich nákladnosť. Závratne sa zvyšuje počet publikácií v danej problematike a denne pribúdajú údaje o nových génoch spojených s fenotypmi ochorení. Názorným príkladom môže byť práca Olgiatiho et al [3], popisujúca genetické pozadie abnormálnych pohybov u súrodencov žijúcich na Slovensku. U oboch detí mužského pohlavia sa vyvinula v detskom veku dystónia – jeden začal trpieť generalizovanou dystóniou po epizóde subakútnej infantilnej metabolickej encefalopatie po chirurgickom zákroku, u mladšieho brata sa naopak vyvinula paroxyzmálna záťažou indukovaná dystónia dolných končatín. Príčinu ťažkostí sa pri použití dostupných vyšetrovacích postupov dlhodobo nepodarilo určiť. S použitím moderných metód včítane whole exome sequen-

NIE

 MUDr. František Cibulčík, PhD. Neurologická klinika LF SZU a UN Bratislava

cingu boli u oboch súrodencov zistené mutácie v géne pre krátky reťazec enoyl-CoA hydratázy 1 (ECHS1) – tento genetický defekt na mitochondriálnej úrovni bol dosiaľ popísaný len s fenotypom subakútnej nekrotizujúcej encefalopatie (Leighovho syndrómu) alebo jeho atypických foriem (Leigh-like). Tu vidíme, že štandardný postup od fenomenológie cez syndróm a nozológiu neviedol ku objasneniu etiológie ochorenia. Naopak použitie novogeneračnej metódy sekvenovania viedlo k objavu novej fenotypickej manifestácie defektov jedného génu. V súhlase s niektorými autormi [4] môžeme hovoriť o novom fenoméne – sekvenovanie metódami novej generácie vedie k objaveniu fenotypov novej generácie. Znalosť príčiny ťažkostí je následne kľúčom ku hľadaniu cesty terapeutického ovplyvnenia.

Literatúra 1. Zutt R, van Egmond ME, Elting JW, et al. A novel diagnostic approach to patients with myoclonus. Nat Rev Neurol 2015;11:687–97. doi: 10.1038/nrneurol.2015. 198. 2. van Egmond ME, Kuiper A, Eggink H, et al. Dystonia in children and adolescents: a systematic review and new dia gnostic algorithm. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;86:774–81. doi: 10.1136/jnnp-2014-309106. 3. Olgiati S, Skorvanek M, Quadri M, et al. Paroxysmal exercise – induced dystonia within the phenotypic spectrum of ECHS1 deﬁciency. Mov Disord 2016;31(7):1041–8. doi: 10.1002/mds.26610. 4. Hen nekam RC, Biesecker LG. Next – generation sequencing demands next – generation phenotyping. Hum Mutat 2012;33:884–6. doi: 10.1002/humu.22048.

519

KONTROVERZE

CONTROVERSIES

Komentář ke kontroverzím

Je nutné diferenciálne diagnosticky odlišovať fenomenológiu abnormálnych pohybov? Is It Necessary to Differentiate Phenomenology of Abnormal Movements? Posledné desaťročia priniesli nebývalý pokrok a rozvoj nových technológií a diagnostických metód v medicíne. Kým tieto postupy pomáhajú odhaľovať stále nové, často neočakávané nozologické jednotky a fenotypy, základné klinické zručnosti a bazálny sedliacky rozum ostávajú hlavnou zbraňou klinického neurológa. Je nespochybniteľné, že dobrá znalosť fenomenológie abnormálnych pohybov a schopnosť rozpoznávať syndromologické vzorce je prvým a najdôležitejším krokom k určeniu správnej diagnózy a následnej liečby u veľkej väčšiny pacientov. Aj výborne rozpracované diagnostické a terapeutické algoritmy bez vykonania prvého kroku – teda čo vlastne idem rozlišovať alebo liečiť – predsa nemôžu za štandardných okolností viesť k zdarnému koncu. Príkladom môžu byť funkčné poruchy, kde stanovenie diagnózy je založené predovšetkým na pozitívnych klinických kritériách a ich nerozpoznanie vedie väčšinou k zbytočným, predraženým a opakujúcim sa vyšetreniam a liečbe, ktorá už z podstaty samotného ochorenia nemá veľkú nádej na úspech. Minca však má dve strany. Nové poznatky a technológie umožňujú nálezy, ktoré klinicky často nie je možné predvídať, napr. pacienti s izolovanou dystóniou a mutáciou v géne pre Ataxiu-telangiektáziu, ale bez ataxie a telangiektázií v klinickom ná-

520

leze [1] alebo pacient s klinickým a radiologickým nálezom typickým pre multisystémovú atrofiu (patologicky definovanú ako synukleinopatia), ktorý mal pri pitve nález kortikobazálnej degenerácie (definovanej ako tauopatia) [2]. Fenotypovo-genotypové a klinicko-patologické korelácie sa teda stávajú čoraz komplexnejšími a podobne ako pri nových genetických metódach sa začína aj pri klinickom vyšetrovaní pacientov hovoriť o fenotypovaní novej generácie. Na problematiku sa dá pozrieť aj z pragmatického hľadiska terapie. Symptomatická liečba, ktorá predstavuje veľkú väčšinu našich postupov v oblasti extrapyramidových ochorení, je založená najmä na správnej fenomenologickej klasifikácii (napr. dystónia = botulotoxín, parkinsonizmus = dopaminergná liečba, tremor = beta-blokátory a antikonvulzíva) a tu sa neurológ bez správneho zaradenia abnormálneho pohybu nezaobíde. Na druhej strane poznáme viac ako 30 zriedkavých extrapyramidových ochorení a mnoho ďalších, ktoré k nim s najväčšou pravdepodobnosťou v blízkej budúcnosti pribudnú, pri ktorých môže cielená intervencia viesť k dramatickému zlepšeniu zdravotného stavu pacientov [3]. Tieto intervencie zahŕňajú napr. odstránenie toxických produktov (Wilsonova choroba, NiemannPick typ C, atď.), diétne opatrenia (GLUT-1 deficiencia, abetalipoproteinémia, atď.), suplementácia vitamínov (ataxia s deficitom vitamínu E, atď.), predchádzanie spúšťačom (paroxyzmálne dyskinézy, epizodická ataxia typu 2, atď.) alebo špecifickú terapia

 MUDr. Matej Škorvánek, PhD. Neurologická klinika LF UPJŠ a UN L. Pasteura Košice

(dopa responzívna dystónia, paroxyzmálne dyskinézy, atď.). Tieto ochorenia môžu mať typický a pomerne známy ale aj atypický klinický fenotyp, kde sa bez detailných metabolických, genetických a neurozobrazovacích vyšetrení nedopátrame k správnej diagnóze a následnej liečbe. Je otázne do akej miery by mal všeobecný neurológ ovládať nuansy diagnostiky týchto raritných extrapyramidových ochorení, adekvátne odlíšenie základnej fenomenológie a typických syndromologických vzorcov by však mala byť samozrejmosť. Rozpoznanie atypického vzorca ťažkostí by malo viesť k referovaniu pacienta do terciárneho extrapyramidového centra, ktoré umožní podstatne detailnejšiu diagnostiku a následný manažment takýchto pacientov.

Literatúra 1. Meissner WG, Fernet M, Couturier J, et al. Isolated generalized dystonia in biallelic missense mutations of the ATM gene. Mov Disord. 2013 Nov;28(13):1897–9. doi: 10.1002/mds.25487. 2. Jacob C, Espay AJ, Hagen MC, et al. Misleading imaging and clinical features in pathology-proven corticobasal degeneration. Mov Disord Clin Pract 2016;3:315–7. doi: 10.1002/mdc3.12284. 3. Jinnah HA, Albanese A, Bhatia KP, et al. Treatable inherited Rare Movement Disorders. Mov Disord. 2017. doi: 10.1002/mds.27140.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 518–520

REVIEW ARTICLE

PŘEHLEDNÝ REFERÁT doi: 10.14735/amcsnn2017521

Neurorehabilitace chůze po cévní mozkové příhodě Gait Neurorehabilitation in Stroke Patients Souhrn Cévní mozková příhoda (CMP) je jedna z hlavních příčin chronické disability populace v rozvinutých zemích. Obnova maximálně možné lokomoční samostatnosti, umožňující vyšší míru sociální komunikace (participace), patří k hlavním cílům neurorehabilitace nemocných po CMP. Optimální obnova samostatného krokového stereotypu nemocných po CMP je do značné míry také podmíněna volbou individuálně i časově přiměřené neurorehabilitační strategie. Její podstatou je maximálně možná multisenzorická stimulace neuroplasticity, hlavně cílenou pohybovou aktivitou. Tedy především vlastní chůzí, v přiměřené intenzitě a ve více variacích lokomočního tréninku a s ohledem na aktuální možnosti pacienta. Dnes se v neurorehabilitaci chůze nejčastěji využívají terapeutem vedená chůze, roboticky asistovaná chůze, chůze na chodícím pásu, dále chůze v odlehčení, ve virtuální realitě nebo s využitím přídatné senzorické zpětné vazby. Cílem přehledu je racionální argumentace efektivity neurorehabilitačních strategií určených k optimalizaci chůze u pacientů po CMP na podkladě rozsáhlých metaanalýz s ohledem na mechanizmy řízení chůze, na neurální podstatu funkční obnovy pohybu i na stávající rehabilitační strategie v obecném rámci.

A. Krobot1,2, B. Kolářová1,3, P. Kolář1,3, B. Schusterová1,3, J. Tomsová1,3 1

Oddělení rehabilitace, FN Olomouc Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc 3 Ústav fyzioterapie, Fakulta zdravotnických věd UP a FN Olomouc 2

Abstract Stroke is one of the leading causes of severe disability in western population. Regaining walking ability in patients after stroke to encourage their return to previous life activities, more independent living and related social participation are currently one of the key challenges in the rehabilitation. Functional gait improvement and optimization of gait mechanism are to a great extent dependent on choice of appropriate neurorehabilitation strategy. Basic essence of neurorehabilitation is neuroplasticity stimulation with respect to potentiation of multisensory processing. Multisensory afferent input is optimally provided by variable intensive task-specific training with respect to actual patient’s capabilities. The gait (as task-specific movement) should be practiced intensively and under variable conditions to restore the walking ability. Up-to-date for gait neurorehabilitation are mostly used: over ground gait training with therapist, robotic assisted gait training, treadmill gait training, and also gait training based on biofeedback or in virtual environment. Combination of more gait training modalities and conventional rehabilitation approaches seem to be the most beneficial neurorehabilitation strategy to reach the maximum of walking ability recovery in patients after stroke. The aim of this review is to focus on the basic principles of gait neurorehabilitation with respect to current state of knowledge regarding gait control mechanisms and neural plasticity accompanying motor recovery post stroke.

 doc. MUDr. Alois Krobot, Ph.D. Oddělení rehabilitace FN Olomouc I. P. Pavlova 185/6 779 00 Olomouc e-mail: alois.krobot@fnol.cz Přijato k recenzi: 15. 8. 2016 Přijato do tisku: 31. 7. 2017

Klíčová slova chůze – cévní mozková příhoda – neurorehabilitace – neuroplasticita

Key words Práce vznikla za podpory interního grantu Univerzity Palackého IGA FZV 2016_006.

Úvod Dosažení maximální možné pohybové samostatnosti je určující strategií rehabilitace [1,2]. Nejběžnější rehabilitační intervencí, která vede ke zlepšení chůze, je její vlastní trénink [3]. V užším kontextu můžeme

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 521– 526

terapeutické modality trénování chůze, které vždy vycházející z potenciace mechanizmů neuroplasticity, souhrnně označit jako neurorehabilitaci chůze. Neurorehabilitaci chůze zde tedy chápeme jako terapeuticky nebo přístrojově vedenou lokomoční aktivitu, a to

gait – stroke – neurorehabilitation – neuroplasticity

multisenzorickou stimulací nervového systému a s ohledem na minimalizaci nežádoucích pohybových kompenzačních strategií. Předmětem článku je stručné shrnutí efektivity terapeutických modalit neurorehabilitace chůze, které vedou ke zlepšení chůze

521

NEUROREHABILITACE CHŮZE PO CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODĚ

u nemocných po cévní mozkové příhodě (CMP), na podkladě stávající medicíny založené na důkazech (EBM).

Chůze u pacientů po CMP CMP je velmi častá příčina morbidity i mortality v rozvinutých zemích. Významně se tam podílí na chronické disabilitě populace [4–6]. Téměř dvě třetiny přeživších nemocných mají problémy s mobilitou až 6 měsíců po cerebrovaskulární atace. Více než jedna polovina z nich není doživotně schopna samostatné chůze. Tedy chůze bez technické pomůcky či personální asistence [7]. Funkční pohybovou ztrátu po CMP nejvíce determinují lokalizace a rozsah finálního poškození centrálního nervového systému (CNS). Pokud pro neurorehabilitaci chůze schematicky zvažujeme nejčastější (supratentoriální) poškození CNS, potom abnormity chůze po CMP vykazují přes zdánlivě typický rámec poměrně vysokou interindividuální variabilitu [8]. Do celkové posturálně lokomoční ztráty se vždy kromě svalové slabosti (hemiparézy) promítá více okolností. Rezultují jak z recentní cerebrovaskulární ataky (somatosenzorický deficit, spasticita, bolest, poruchy vizuospaciální percepce, kognitivní deficity), tak z dřívějších či jiných onemocnění a úrazů [9]. Kombinace všech faktorů utváří komplexní klinický obraz hemiparetické chůze. Pro hemiparetickou chůzi jsou charakteristické nižší rychlost a vytrvalost ve srovnání se zdravými, asymetrické zatěžování dolních končetin s odlehčením končetiny paretické, zhoršená selektivní kontrola pohybu a zpomalená posturální reaktivita [3,9,10]. Vlastní realizaci samostatné chůze u nemocných po CMP pak funkčně limitují zejména zhoršená prostorová orientace a snížená adaptabilita na měnící se podmínky prostředí [9,10].

Neurofyziologické mechanizmy řízení chůze – poznámky pro neurorehabilitaci Předpokládá se, že základní lokomoční vzor je do značné míry generován evolučně determinovanou interneuronální sítí (tzv. CPGs – Central Pattern Generators) [11,12]. CPGs recipročně stimulují aktivitu svalů dolních končetin a představují tak jakýsi servomechanizmus chůze. Aktivita CPGs (alespoň na míšní úrovni) je významně modulována zejména proprioceptivní aferencí z dolních končetin, která se zdá být klíčovým spouštěčem automacie chůze [9]. Nicméně klinická praxe i EBM studie potvrzují, že samostatná lidská chůze je řízena koordinovanou

522

souhrou všech etáží centrálního nervového systému (spinálních, subkortikálních a kortikálních) [11–15]. Volní strategie řešení dané konkrétní situace jsou vytvářeny kortexem v součinnosti s podkorovými a spinálními okruhy [13], zatímco rytmicita či automacie chůze jsou řízeny majoritně subkortikálními oblastmi [13–15]. Na všech etážích řízení pohybu je charakter chůze regulován senzorickými informacemi (zejména proprioceptivními, zrakovými, sluchovými a informacemi z vestibulárního systému). Jedinec se tedy při chůzi nejen ortográdně „přesouvá v prostoru“, ale současně se adekvátně přizpůsobuje aktuálním změnám prostředí [11–15]. Pro klinická východiska neurorehabilitace chůze jsou tyto poznámky zásadní. V tomto kontextu musíme neurorehabilitaci chůze chápat především jako cílenou snahu o maximálně možnou facilitaci senzorické aference na všech etážích CNS. Usnadňuje přípravu, provedení i kontrolu lidské lokomoce ve vertikále.

Neurální podstata funkční obnovy pohybu po CMP Funkční obnova, ke které po CMP dochází, je poměrně variabilní. Strukturální a funkční změny v CNS vznikají bezprostředně po cerebrovaskulární atace a trvají měsíce až roky [16]. Tyto změny nejsou lokalizovány pouze na místo vlastní léze. Vždy jsou ovlivněny i další struktury CNS funkčně propojené s poškozenou oblastí [17,18]. Základem pro funkční úpravu po CMP je neuroplasticita. Jde o schopnost nervového systému modifikovat svoji funkci, zčásti i strukturu, jako odpověď na podněty z prostředí. Dnes je shoda, že tato schopnost adaptace je elementární vlastnost CNS. Je podkladem učení se novým dovednostem [2,18]. Neuroplasticitu determinují především charakter a intenzita aferentních vstupů [18,19]. Jedná se hlavně o:

a) Realizaci konkrétní aktivity (activity-dependent plasticity) Modiﬁkace synaptických spojů a reorganizace kortexu se dějí především s ohledem na konkrétně vykonávanou (pohybovou) aktivitu. Jen tehdy se potencují neurální interakce potřebné k jejímu vykonání. A naopak se utlumují jiné, korespondující s méně používanými pohyby [19,20].

b) Multisenzorická stimulace Neuroplasticitu podporuje zejména multisenzorická stimulace [19–21]. Bohatá afe-

rence při současné stimulaci více senzorických systémů vede k variabilnějším pohybovým aktivitám. Předpokládá se, že může mít dosti zásadní vliv na redukci ischemické léze, stimulaci neurogeneze, a tedy vést ke zlepšení motorických a kognitivních funkcí [16,18,19,21].

c) Opakování Pravidelné a intenzivní opakování určitého pohybového úkolu podporuje vznik „nových“ motorických programů, či adaptativní reorganizaci stávajících, aby se výsledná realizace motorického úkolu lépe přizpůsobila funkční ztrátě [16,22,23].

Neurorehabilitační strategie u pacientů po CMP Stávající neurorehabilitační algoritmy vychází z imperativu potenciace neuroplasticity. Charakterizuje je intenzivní senzorická stimulace a současně funkčně deﬁnovaný cíl (účel) pohybu. Rehabilitace je prokazatelně účinná forma terapie k dosažení maximálně možné obnovy samostatnosti u pacientů po cerebrovaskulární atace [1]. Otázkou však zůstává, jakou konkrétní taktiku rehabilitace můžeme označit za nejefektivnější. Tradiční rehabilitační postupy, jak je dnes vnímáme, jsou vedeny výhradně terapeutem. Metodicky se rozdělují na terapeutické techniky či koncepty, které v různé míře vychází z dílčích poznatků o řízení pohybu [1]. V současné době narůstají důkazy pro další modely neurorehabilitace: nejčastěji s využitím zpětné senzorické vazby či prvků virtuální reality, pohyb v představě nebo terapie s využitím robotických technologií (chodníky, exoskelety) [2,6,9]. Trendem je rovněž využívání funkční elektrické stimulace (FES) nebo aktuálně i hluboké mozkové stimulace [9]. Za zlatý standard rehabilitace pro funkční obnovu pohybu pacientů po CMP se považuje kombinace vždy více rehabilitačních přístupů s ohledem na speciﬁcké patologie a individuální potřeby pacienta [1]. Na podkladě rozsáhlých metaanalýz je tak dnes nepochybné, že efektivní rehabilitace není podmíněna favorizací jedné konkrétní rehabilitační metodiky nebo jednoho typu terapie vůči jiné [1,2]. Ale spíše respektováním obecných principů, které pozitivně stimulují neuroplasticitu a optimalizují tak s cerebrovaskulární atakou související pohybovou ztrátu. V obecné rovině, avšak i pro neurorehabilitaci chůze, jde vlastně o prolínající se motorická a kognitivní zadání:

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 521– 526

NEUROREHABILITACE CHŮZE PO CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODĚ

Obr. 1. Příklady terapeutických modalit neurorehabilitace chůze. A – chůze vedená terapeutem, B – chůze na chodícím pásu, C – chůze na chodícím pásu s odlehčením tělesné hmotnosti se stimulací krokového cyklu vizuální zpětnou vazbou formou značek na pásu, D – chůze na chodícím pásu ve virtuálním prostředí. Fig. 1. Examples of therapeutic modalities of neurorehabilitation of walking. A – Conventional gait training with therapist assistance, B – Treadmill gait training, C – Body-weight supported treadmill training with visual cueing, D – Treadmill gait training in virtual environment.

a) Nácvik funkční aktivity zaměřené na konkrétní úkol (task-oriented training) V rámci pohybové rekonvalescence pacienti po CMP beneﬁtují především z drilového tréninku cílených a maximálně volně si uvědomovaných funkčních aktivit, které zohledňují aktuální kognitivně motorický potenciál nemocného [2,24].

b) Opakování cílených pohybů Jako velmi efektivní, právě s ohledem na zlepšení lokomočních aktivit dolních končetin, je nezbytné časté a pravidelné opakování funkčně zaměřeného úkolu. Spíše než opakování švihové fáze je důležitější nácvik dílčích částí stojné fáze krokového stereotypu [24]. Nezbytné je do jednotlivých opakování vkládat drobné variace provedení pohybu. Nemocným zvládnutelná variabilita pohybových nároků vede k úspěšnějšímu výsledku neurorehabilitace nežli pouze strojový dril [25].

c) Intenzivní a dlouhotrvající trénování konkrétní pohybové aktivity Důkazy silně podporují pozitivní vliv intenzity terapie na kvalitu pohybu u pacientů po CMP [26]. Dle Cochrane Review [1,24] se jako účinný ukázal trénink trvající min. 30–60 min denně. Terapie chůze se proto doporučuje alespoň 45 min pravidelně

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 521– 526

každý den [27]. Obecným pravidlem je zahájit pohybový trénink již na iktových jednotkách v prvních dnech po cerebrovaskulární atace [28,29]. Současně příliš včasná mobilizace (24–48 hod po atace) nemá podle Cochrane Review [28] vliv na výsledné funkční zlepšení pohybu. Pro získání co možná největší konečné posturálně lokomoční nezávislosti je žádoucí zahájit vertikalizaci a bipední lokomoci včas. Tedy již od časného subakutního stadia, které se z hlediska neuroplasticity považuje za klíčové [28]. Po stabilizaci celkového stavu pak postupně zvyšovat intenzitu i koordinační náročnost funkčního tréninku [18,30]. V přiměřeně intenzivním lokomočním tréninku je důležité pokračovat i v chronickém stadiu. Výsledkem je zlepšení rychlosti a vytrvalosti chůze a velmi pravděpodobně též zlepšení některých kognitivních (deklarativních) funkcí, jako jsou sebekontrola, orientovaná pozornost a další [31].

d) Kognitivní trénink – kognitivněmotorická interference Cochrane Review [32] sice udává, s ohledem na relativně malou kvantitu dostupných dat, že nebyl prokázán zřejmý beneﬁt kognitivního tréninku na zlepšení pohybu u pacientů po CMP (nebo se získaným poškozením mozku). Nicméně sílí poznatky svědčící o jeho důležitosti u pacientů po CMP [33–35]. Pro optimálnější funkční úpravu

po CMP je zřejmě nejúčinnější kombinace pohybového a kognitivního tréninku, tzv. kognitivně-motorická interference [33–35]. Příkladem kognitivně motorické interference jsou obvyklé situace denního života. Nemocný musí v rámci lokomoce, pro něj stále relativně náročné, navíc řešit ještě další (kognitivní) zadání. Nejznámějším příkladem je počítání během chůze. V klinické praxi jde samozřejmě o náročnější kombinace úkolů.

e) Multisenzorická stimulace Současné využití více senzorických modalit k facilitaci pohybu můžeme rovněž zařadit mezi obecné principy efektivní neurorehabilitace [19,25]. V rámci aktuálních terapeutických přístupů se klade důraz na současné a cílené působení senzitivních, senzorických, motorických a kognitivních procesů [25,36]. Například situace, kdy se nemocný snaží vyhnout skupině lidí, kterou vidí, slyší, či s ní verbálně komunikuje.

Terapeutické modality neurorehabilitace chůze u pacientů po CMP Objektivně úspěšná neurorehabilitace chůze vyplývá z výše uvedených obecných východisek. Veškeré strategie a koncepce neurorehabilitace chůze směřují k jednoznačnému cíli: samostatné, vytrvalé a dostatečně rychlé lokomoci v proměnlivém zevním prostředí.

523

NEUROREHABILITACE CHŮZE PO CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODĚ

Tab. 1. Výsledky metaanalýz hodnotících vliv konkrétní terapeutické modality na parametry chůze u pacientů po CMP. Autoři review, rok vydání

Hodnocené modality neurorehabilitace chůze TT jako součást rehabilitace

Mehroltz et al [6]

TT vs. jiná fyzioterapeutická intervence TT (v odlehčení) vs. jiná fyzioterapeutická intervence

Nascimento et al [40]

Rodrigues – Baroni et al [41]

* Merholtz et al [42]

rytmické vedení chůze vs. běžná chůze

Hodnocené parametry chůze

Počet studií (n)/ počet probandů (N)

Míra zlepšení

95 % CI; I2

rychlost

35/1 891

0,07 m/s

0,03–0,11; 44

0,0003

vytrvalost

20/1 398

20,08 m

6,14–34,03; 35

0,005

rychlost

15/714

0,08 m/s

0,03–0,14; 23

0,004

vytrvalost

10/519

11,91 m

1,34–25,17; 0

0,08

rychlost

19/1 163

0,07 m/s

0,01–0,12; 52

0,02

vytrvalost

10/869

26,35 m

2,51–50,19; 60

0,03

nezávislost

19/1 210

–0,02–0,02; 0

0,92

rychlost

6/171

0,23 m/s

0,18–0,27; 0

< 0,05

délka kroku

6/171

0,21 m

0,14–0,28; 18

< 0,05

kadence

5/151

19 kroků/min

14–23; 40

< 0,05

symetrie

4/136

13 %

11–16; 80

< 0,05

chůze ve VR vs. placebo/žádná rehabilitace chůze

rychlost

3/72

0,17 m/s

0,08–0,26; 0

< 0,05

chůze ve VR vs. rehabilitace chůze bez VR

rychlost

5/92

0,15 m/s

0,05–0,24; 0

< 0,05

roboticky/elektromechanicky asistovaná chůze jako součást rehabilitace

rychlost

8/414

0,08 m/s

–0,01–0,17; ×

0,08

vytrvalost

8/414

34 m

8–60; ×

0,01

nezávislost

8/414

3,06

1,85–5,06; ×

< 0,001

CI – konﬁdenční interval, I2 – heterogenita studií (I2 ≤ 25 % – nízká heterogenita, I2 ≥ 75 % – vysoká heterogenita), × – hodnota není uvedena, p – hladina statistické významnosti, * – údaje z abstraktu, TT – treadmill training (trénink chůze na chodícím páse), VR – virtuální realita. Pozn: Tučně zvýrazněné jsou signiﬁkantně významné parametry.

V současné době se v neurorehabilitaci chůze nejčastěji používají tyto modality [9]:

Konvenční trénink chůze s oporou nebo dopomocí terapeuta Historicky, ale stále nejčastěji jde o běžnou chůzi s oporou nebo asistencí či pouze se supervizí terapeuta/ů. V nezbytné míře se využívají individuální technické pomůcky (chodítka, berle). Výhodou chůze s dopomocí terapeuta/ů je individualizovaný přístup a možnosti bezprostřední korekce pacienta s ohledem na jeho aktuální funkční deﬁcit (obr. 1A). Určitou nevýhodou může být náročnost pro terapeuta. Koriguje všechny komponenty pohybu nemocného, při současně vysokých nárocích na vlastní mentální a fyzickou kondici. Vedení chůze zkušeným terapeutem se v uvedených aspektech považuje za nenahraditelné jiným typem terapie [4,25].

Roboticky asistovaná chůze Jde o všechny terapeutické situace, kdy se krokový stereotyp ve vertikále realizuje s ur-

524

čitou nastavitelnou mírou podpůrné i aktivní hybné asistence robotickým exoskeletem [6,9]. Vysoké pořizovací náklady a nároky na personální zajištění často limitují využití těchto technologií pouze na specializovaná pracoviště.

Trénink chůze na chodícím páse Pohyb v krokovém stereotypu je stimulován pohybujícím se pásem (obr. 1B). Ve srovnání s běžnou chůzí je pacient nucen více používat paretickou dolní končetinu a realizuje větší počet krokových cyklů při vyšších rychlostech [3]. Předpokládá se, že chůze na chodícím páse významně facilituje aktivitu spinálních CPGs mnohočetným opakováním krokových cyklů (forsírovaným pohybem pásu) [6,15].

Chůze na chodícím páse s odlehčením (body-weight support therapy) Používá se u nemocných, kteří jsou schopni chůze pouze s výraznou dopomocí. Závěsné zařízení umožňuje odlehčit část pacientovi

hmotnosti (obr. 1C), ovšem facilitace krokového stereotypu je spíše diskutabilní [3,6].

Chůze s dopomocí přídatné zpětné vazby Nejčastěji se využívá přídatná sluchová a vizuální zpětná vazba. Během auditorní zpětné vazby pacient přizpůsobuje chůzi externě danému rytmu, zatímco při vizuální zpětné vazbě je chůze vedena vizuálními značkami (na podlaze nebo chodícím pásu, obr. 1C) [9,31].

Chůze na chodícím pásu ve virtuálním prostředí Na chodícím pásu v interaktivním virtuálním prostředí může pacient trénovat chůzi s ohledem na měnící se podmínky prostředí (např. překračování lávky, vyhnutí se překážce atd. (obr. 1D)). Výhoda této terapie je, že podmínky zevního prostředí můžeme modiﬁkovat s ohledem na momentální kondici i kognici nemocného. Trénink chůze ve virtuálním prostředí je navíc potencován interaktivní multisenzorickou stimulací [9,37,38].

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 521– 526

NEUROREHABILITACE CHŮZE PO CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODĚ

Tab. 2. Vliv stadia po CMP, intenzity a trvání terapie chůze na vybrané parametry chůze u pacientů po CMP dle [6].

stadium CMP, kdy probíhal trénink chůze na chodícím pásu

Hodnocené parametry chůze

Počet studií (n)/ počet probandů (N)

Míra zlepšení

95% CI; I2

rychlost

10/318

0,15 m/s

0,05–0,24; 49

0,002

< 3 měsíce po CMP (subakutní) > 3 měsíce po CMP (chronické) > 5× týdně

intenzita tréninku chůze na chodícím pásu

3–4× týdně < 3× týdně > 4 týdny

trvání tréninku chůze na chodícím pásu

4 týdny < 4 týdny

vytrvalost

5/178

48,6 m

23,97–73,32; 6

0,0001

rychlost

15/806

0,10 m/s

0,04–0,15; 31

0,0005

vytrvalost

10/571

18,06 m

2,56–33,56; 8

0,02

rychlost

13/483

0,13 m/s

0,08–0,17; 38

< 0,0001

vytrvalost

4/233

48,54

24,4–72; 12

< 0,0001

rychlost

12/626

0,08 m/s

0,03–0,13; 39

0,004

vytrvalost

10/488

17,67 m

1,58–33,76; 8

0,03

rychlost

1/30

0,05 m/s

–0,14–0,24; 61

0,61

vytrvalost

1/28

–15 m

–133,26–103; X

0,8

rychlost

12/699

0,05m/s

0,00–0,10; 0

0,03

vytrvalost

10/603

23,71 m

5,94–41,5; 0

0,009

rychlost

10/319

0,17 m/s

0,11–0,23; 10

< 0,0001

vytrvalost

5/146

51,13 m

5,4–96,85; 71

0,03

rychlost

4/121

0,2 m/s

0,02–0,38; 53

0,03

vytrvalost

neuvedeno

CI – konﬁdenční interval, I2 – heterogenita studií (I2 ≤ 25 % – nízká heterogenita, I2 ≥ 75 % – vysoká heterogenita), × – hodnota není uvedena, p – hladina statistické významnosti. Pozn: Tučně zvýrazněné jsou signiﬁkantně významné parametry.

Sumárně je k dosažení maximálně možné nezávislosti v chůzi nezbytný intenzivní trénink a uvědomované zvládnutí jednotlivých fází krokového stereotypu jako konkrétní funkční aktivity. A to v senzoricky bohatém prostředí při dostatečně variabilních nárocích. Samozřejmě s ohledem na morfologický, neurologický i funkční potenciál nemocného [23,37,39].

Efektivita modalit neurorehabilitace chůze u pacientů po CMP na podkladě EBM Každá z uvedených terapetických modalit chůze má svá speciﬁka a v určitých aspektech odlišný mechanizmus stimulace bipední lokomoce. V rozsáhlých metaanalýzách bylo prokázáno, že pravidelný trénink na chodících pásech i další již zmíněné variace rehabilitace chůze (roboticky asistovaná chůze, chůze v odlehčení, chůze ve virtuální realitě nebo využití přídatné zpětné vazby) vedou u pacientů po CMP ke statisticky významnému zlepšení ve vybraných parametrech chůze (tab. 1) [6,40,41,42]. Rychlost a vytrvalost chůze se signiﬁkantně zlepšují v případech, kdy je trénink chůze realizo-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 521– 526

ván minimálně 3× týdně, po dobu 4 týdnů v subakutních i chronických stadiích po CMP (tab. 2) [6]. Velmi efektivní terapií chůze je kombinace rehabilitace chůze na chodících pásech a konvenční terapie [30,38,44].

Závěr Neurorehabilitace chůze, stejně jako všechny neurorehabilitační strategie, vychází především z facilitace neuroplasticity. A to terapeuticky cíleně vedenou multisenzorickou aferencí k dosažení samostatné lokomoce v proměnlivém zevním prostředí. Za zlatý standard rehabilitace se pro funkční obnovu pohybu pacientů po CMP na podkladě stávající EBM považuje kombinace více rehabilitačních přístupů. V případě neurorehabilitace chůze se jako nejúčinnější jeví kombinace více modalit, zejména chůze vedená terapeutem a chůze na chodícím pásu při dostatečně variabilních nárocích, v senzoricky bohatém prostředí, za současné uvědomované participace pacienta. Cílem neurorehabilitace chůze je maximálně možná funkční obnova samostatné chůze pro fyzickou i sociální nezávislost nemocných po cévní mozkové příhodě.

Souhrn nezbytných bodů úspěšné neurorehabilitace chůze: • Intenzita tréninku • Variace krokového mechanizmu • Variabilita prostředí • Kombinace více terapeutických modalit • Multisenzorická stimulace • Kognitivně-motorická interference • Aktivní participace pacienta

Literatura 1. Pollock A, Baer G, Campbell P, et al. Physical rehabilitation approaches for the recovery of function and mobility following stroke. Cochrane Database Syst Rev 2014;22(4):CD001920. doi: 10.1002/ 14651858.CD001920. pub3. 2. Faralli A, Bigoni M, Mauro A, et al. Noninvasive strategies to promote functional recovery after stroke. Neural Plast 2013;2013:854597. doi: 10.1155/ 2013/ 854597. 3. Eng JJ, Tang PF. Gait train ing strategies to optimize walk ing ability in people with stroke: a synthesis of the evidence. Expert Rev Neurother 2007;7(10): 1417– 36. 4. Evers SM, Struijs JN, Ament AJ, et al. International comparison of stroke cost studies. Stroke 2004;35(5):1209– 15. 5. Truelsen T, Piechowski-Jóźwiak B, Bonita R, et al. Stroke incidence and prevalence in Europe: a review of available data. Eur J Neurol. 2006;13(6):581– 98. 6. Mehrholz J, Pohl M, Elsner B. Treadmill training and body weight support for walking after stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2014;23(1):CD002840. doi: 10.1002/ 14651858.CD002840.pub3.

525

NEUROREHABILITACE CHŮZE PO CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODĚ

7. Jørgensen HS, Nakayama H, Raaschou HO, et al. Recovery of walk ing function in stroke patients: the Copenhagen Stroke Study. Arch Phys Med Rehabil. 1995;76(1):27– 32. 8. Woolley SM. Characteristics of gait in hemiplegia. Top Stroke Rehabil 2001;7:1– 18. 10. Balaban B, Tok F. Gait disturbances in patients with stroke. PM R 2014;6(7):635– 42. doi: 10.1016/ j. pmrj.2013.12.017. 9. Belda-Lois JM, Mena-del Horno S, Bermejo-Bosch I, et al. Rehabilitation of gait after stroke: a review towards a top-down approach. J Neuroeng Rehabil 2011;13(8):66. doi: 10.1186/ 1743-0003-8-66. 10. Perry J., Burnfield JM. Gait Analysis: Normal and Pathological Function. 2nd ed. New Jersey: SLACK Incorporated 2010. 11. Krouchev N, Drew T. Motor cortical regulation of sparse synergies provides a framework for the ﬂexible control of precision walking. Front Comput Neurosci 2013;11(7):83. doi: 10.3389/ fncom.2013.00083. 12. Rossignol S, Dubuc R, Gossard JP. Dynamic sensorimotor interactions in locomotion. Physiol Rev 2006;86(1):89– 154. 13. Takakusaki K, Chiba R, Nozu T, et al. Brainstem control of locomotion and muscle tone with special reference to the role of the mesopontine tegmentum and medullary reticulospinal systems. J Neural Transm (Vienna) 2016;123(7):695– 729. doi: 10.1007/ s00702-015-1475-4. 14. Courtine G, Song B, Roy RR, et al. Recovery of supraspinal control of stepping via indirect propriospinal relay connections after spinal cord injury. Nat Med 2008;14(1):69– 74. 15. Dietz V, Schrafl-Altermatt M. Control of functional movements in healthy and post-stroke subjects: Role of neural interlimb coupling. Clin Neurophysiol 2016;127(5):2286– 93. doi: 10.1016/ j.clinph.2016.02.014. 16. Page SJ, Gater DR, Bach-Y-Rita P. Reconsider ing the motor recovery plateau in stroke rehabilitation. Arch Phys Med Rehabil 2004;85(8):1377– 81. 17. Enzinger C, Johansen-Berg H, Dawes H, et al. Functional MRI correlates of lower limb function in stroke victims with gait impairment. Stroke 2008;39:1507– 13. 18. Pekna M, Pekny M, Nilsson M. Modulation of neural plasticity as a basis for stroke rehabilitation. Stroke 2012;43(10):2819– 28. 19. Johansson BB. Functional and cellular eﬀects of environmental enrichment after experimental brain infarcts. Restor Neurol Neurosci 2004;22(3– 5):163– 74.

526

20. Lakhani B, Borich MR, Jackson JN, et al. Motor Skill Acquisition Promotes Human Brain Myelin Plasticity. Neural Plast 2016;2016:7526135. doi: 10.1155/ 2016/ 7526135. 21. Janssen H, Bernhardt J, Collier JM, et al. An enriched environment improves sensorimotor function post-ischemic stroke. Neurorehabil Neural Repair 2010;24:802– 13. doi: 10.1177/ 1545968310372092. 22. Lee T, Swanson L, Hall A. What is repeated in a repetition? Eﬀects of practice conditions on motor skill acquisition. Phys Ther. 1991; 71(2):150– 6. 23. Van Peppen RP, Kwakkel G, Wood-Dauphinee S, et al. The impact of physical therapy on functional outcomes after stroke: what’s the evidence? Clinical rehabilitation 2004;18:833– 62. 24. French B, Thomas LH, Leathley MJ, et al. Repetitive task training for improving functional ability after stroke. Cochrane Database Syst Rev 2007;17;(4):CD006073. 25. Veerbeek JM, van Wegen E, van Peppen R, et al. What is the evidence for physical therapy post stroke? A systematic review and meta-analysis. PLoS One 2014; 4;9(2):e87987. doi: 10.1371/ journal.pone.0087987. 26. Lang CE, Lohse KR, Birkenmeier RL.Dose and timing in neurorehabilitation: prescribing motor therapy after stroke. Curr Opin Neurol 2015;28(6):549– 55. doi:10.1097/ WCO.0000000000000256. 27. Intercollegiate Stroke Working Party. National clinical guideline for stroke, 4th edition. London: Royal College of Physicians 2012. 28. Bernhardt J, Thuy MN, Collier JM, et al. Very early versus delayed mobilisation after stroke. Cochrane Database Syst Rev 2009;21(1):CD006187. doi: 10.1002/ 14651858.CD006187.pub2. 29. Herisson F, Godard S, Volteau C, et al. Early Sitting in Ischemic Stroke Patients (SEVEL): A Randomized Controlled Trial. PLoS One 2016;11(3):e0149466. doi: 10.1371/ journal.pone.0149466. eCollection 2016. 30. Eich HJ, Mach H, Werner C, et al. Aerobic treadmill plus Bobath walking training improves walking in subacute stroke: a randomized controlled trial. Clin Rehabil 2004;18(6):640– 51. 31. Cha Y, Kim Y, Hwang S, et al. Intensive gait training with rhythmic auditory stimulation in individuals with chronic hemiparetic stroke: a pilot randomized controlled study. NeuroRehabilitation 2014;35(4):681– 8. doi: 10.3233/ NRE-141182. 32. Chung CS, Pollock A, Campbell T, et al. Cognitive rehabilitation for executive dysfunction in adults with stroke or other adult non-progressive acquired brain dam-

age. Cochrane Database Syst Rev 2013;30(4):CD008391. doi: 10.1002/ 14651858.CD008391.pub2. 33. Barrett AM, Muzaffar T. Spatial cognitive rehabilitation and motor recovery after stroke. Curr Opin Neurol 2014;27(6):653– 8. doi: 10.1097/ WCO.0000000000000148. 34. Al-Yahya E, Dawes H, Smith L, et al. Cognitive motor interference while walking: a systematic review and meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev 2011;35(3):715– 28. doi: 10.1016/ j.neubiorev.2010.08.008. 35. Wang XQ, Pi YL, Chen BL, et al. Cognitive motor interference for gait and balance in stroke: a systematic review and meta-analysis. Eur J Neurol 2015;22(3):555– e37. doi: 10.1111/ ene.12616. 36. Brown T, Mapleston J, Naim A, et al. Relationship of cognitive and perceptual abilities to functional independence in adults who have had a stroke. Occup Ther Int 2013;20:11– 22. doi: 10.1002/ oti.1334. 37. Corbetta D, Imeri F, Gatti R. Rehabilitation that incorporates virtual reality is more effective than standard rehabilitation for improving walk ing speed, balance and mobility after stroke: a systematic review. J Physiother 2015;61(3):117– 24. doi: 10.1016/ j.jphys.2015.05.017. 38. Lever KE, George S, Thomas S, et al. Virtual reality for stroke rehabilitation (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2015;2,CD008349. 39. van de Port IG, Wood-Dauphinee S, Lindeman E, et al. Effects of exercise training programs on walk ing competency after stroke: a systematic review. Am J Phys Med Rehabil. 2007; 86(11):935– 51. doi: 10.1002/ 14651858. CD008349.pub3 40. Nascimento LR, de Oliveira CQ, Ada Let al. Walking training with cueing of cadence improves walk ing speed and stride length after stroke more than walking training alone: a systematic review. J Physiother 2015;61(1):10– 5. doi: 10.1016/ j.jphys.2014.11.015. 41. Rodrigues-Baroni JM, Nascimento LR, Ada L, et al. Walking training associated with virtual reality-based training increases walking speed of individuals with chronic stroke: systematic review with meta-analysis. Braz J Phys Ther 2014;18(6):502– 12. doi: 10.1590/ bjpt-rbf.2014.0062. 42. Mehrholz J, Werner C, Kugler J, et al. Electromechanical-as sisted train ing for walk ing after stroke. Cochrane Database Syst Rev 2007;(4):CD006185. 43. Ada L, Dean CM, Hall JM, et al. A treadmill and overground walk ing program improves walk ing in persons residing in the community after stroke: a placebocontrolled, randomized trial. Arch Phys Med Rehabil 2003;84(10):1486– 91.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 521– 526

REVIEW ARTICLE

PŘEHLEDNÝ REFERÁT doi: 10.14735/amcsnn2017527

Esenciální tremor – vzniká nový nozologický koncept? Essential Tremor – Is There a New Nosological Concept? Souhrn Esenciální tremor (ET), nejobvyklejší chorobná forma třesu, postihuje až 4 % populace. Podle tradiční koncepce je ET benigní monosymptomatická klinická jednotka spojená vedle třesu s dlouhověkostí a s rodinným výskytem. Navzdory vysoké prevalenci a suspektní dědičné složce se však dosud nepodařilo najít kauzální genovou mutaci pro ET. Hlavním důvodem je zřejmě nedokonale ohraničený nozologický koncept. Trvají nejasnosti kolem klinické definice ET, která nezahrnuje izolovaný třes hlavy, hlasu či třes vázaný na specifickou činnost, jež se překrývají s dystonickým třesem. Navíc četné práce u ET dokládají výskyt parkinsonských a mozečkových příznaků a kognitivních poruch. Jako klíčový faktor se ukazuje věk vzniku příznaků ET, který vykazuje dva populační vrcholy: v adolescenci a ve stáří. Klasické představě o ET odpovídá onemocnění s časným začátkem charakterizované rodinným výskytem, příznivějším průběhem a úlevou po alkoholu, zatímco tzv. věkově vázaný třes se vyznačuje sporadickým výskytem, rychlejší progresí třesu, ale i kognitivní dysfunkcí a dalšími projevy připomínajícími neurodegenerativní onemocnění. ET se tedy spíše než jako monosymptomatická nozologická jednotka jeví jako skupina onemocnění vyznačujících se akčním třesem. Vedle nejasné etiologie zůstává otevřenou otázkou i možný podíl neurodegenerativních dějů v patogenezi ET. Kvalitní popis fenotypu jednotlivých pacientů spolu s metodikou celogenomových asociačních studií by proto mohly přispět k nalezení kauzálních genových polymorfizmů a k objasnění patogeneze různých forem onemocnění.

Abstract Essential tremor (ET), the most common form of pathological tremor, affects up to 4% of the population. According to the traditional concept, ET is a monosymptomatic benign clinical entity where tremor is associated with longevity and positive family history. Despite the high prevalence and suspected genetic component, research failed so far to find a causative gene mutation for ET. The main reason is probably related to an imperfectly bounded nosological concept. There are still uncertainties around clinical definition of ET, which does not include isolated head tremor, voice tremor or task-specific tremors that often overlap with dystonic tremor. Moreover, numerous studies have shown the incidence of parkinsonism, cerebellar signs and cognitive disorders in ET. Age of onset turns out as a key factor, characterized by two peaks in the adolescence and in the old age. The classical concept of ET corresponds to early onset disease characterized by a positive family history, more benign progression, and relief after alcohol. Conversely, so called aging-related tremor is usually characterized by late-onset, sporadic occurrence, rapid progression, and also by cognitive dysfunction and other symptoms and signs suggestive of neurodegenerative disorder. Thus, rather than a monosymptomatic nosological entity, ET appears as a group of diseases featuring action tremor. Besides unclear etiology, the possible contribution of neurodegenerative processes remains an open question in the pathogenesis of ET. Thereafter, a thorough description of the individual phenotype along with the methods of genome-wide association studies can contribute to finding causal gene polymorphisms in ET and to elucidate the pathogenesis of various forms of the disease.

P. Hollý, E. Růžička Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze

 prof. MUDr. Evžen Růžička, DrSc. Neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze Kateřinská 30 120 00 Praha 2 e-mail: eruzi@lf1.cuni.cz Přijato k recenzi: 9. 4. 2017 Přijato do tisku: 29. 8. 2017

Klíčová slova esenciální tremor – dystonický třes – věkově vázaný třes – genetika – mozeček

Key words essential tremor – dystonic tremor – aging-related tremor – genetics – cerebellum

Tato práce byla podpořena AZV 16-28119A.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 527– 533

527

ESENCIÁLNÍ TREMOR  VZNIKÁ NOVÝ NOZOLOGICKÝ KONCEPT?

Úvod Třes (tremor) je nejčastější abnormální pohyb, jenž se objevuje jako samostatný příznak nebo v kombinaci s dalšími poruchami hybnosti. Je deﬁnován jako mimovolní rytmický oscilační pohyb části těla [1]. Můžeme ho rozdělit do skupin podle různých kritérií: 1. podle aktivity a polohy postižené části těla: • klidový třes, např. u Parkinsonovy nemoci (Parkinson‘s disease; PD); • akční posturální (statický) třes, např. fyziologický, akcentovaný fyziologický či esenciální tremor (ET); • akční kinetický třes (při cílených i necílených pohybech), spolu s posturálním třesem u ET nebo akční intenční třes (při cílených pohybech) zejména při mozečkových poruchách. 2. podle stranové převahy: • symetrický, např. fyziologický či obvykle i ET; • asymetrický, např. u PD či při jednostranném postižení mozečkové hemisféry a jejích výstupních drah. 3. podle topograﬁcké distribuce: izolovaný třes (hlavy, hlasu, měkkého patra, brady…), třes horních končetin, třes dolních končetin, třes trupu.

Etiologie třesu Klidový třes je nejčastěji způsoben PD [1–3]. Třes o frekvenci 4–6 Hz typicky začíná jednostranně na ruce, případně i na noze, a později se šíří na druhou stranu. Nemusí být přítomen pouze na končetinách, může postihnout i obličej (rty, dolní čelist), ale jen výjimečně u PD nacházíme třes hlavy a hlasu, který pak spíše svědčí pro koincidentní ET [3]. Někteří pacienti na počátku onemocnění vyvinou pouze klidový třes bez dalších klinických známek PD. Tato forma se nazývá monosymptomatický klidový třes [1,2]. Vzácněji je klidový třes součástí postižení u atypických parkinsonských syndromů, jako je multisystémová atrofie, progresivní supranukleární paréza, kortikobazální degenerace či u polékového parkinsonského syndromu [1]. Klidový třes může dále být součástí postižení u pacientů s ET nebo s dystonickým třesem (DT), kde jinak dominuje třes akční. Nejčastější klinickou jednotkou akčního třesu je ET, který podrobně rozebereme dále. Poměrně častý je také akcentovaný fyziologický třes, který je vyvolán nadměrnou aktivací sympatiku v určitých stavech a situacích (stres, hypertyreóza, intoxikace nebo

528

vliv některých léků) [4]. Dystonický třes se deﬁnuje jako třes na tělesné části postižené dystonií a považuje se za součást klinického syndromu dystonie. Mívá trhavý ráz a typicky bývá polohově závislý, případně vázaný na určitou aktivitu [1,2]. Ortostatický třes se prezentuje posturální instabilitou při delším stání, promptně ustupující při chůzi. Až elektromyografií svalů dolních končetin se ve stoji prokáže vysokofrekvenční třes 13–18 Hz [1,2]. Zatímco prostý kinetický třes může být součástí postižení u ET nebo u akcentovaného fyziologického třesu, intenční třes (charakteristicky akcentovaný před cílem pohybu) svědčí pro postižení mozečku, bývá pomalé frekvence pod 5 Hz, jedno- nebo oboustranný, podle lokalizace příčinné léze [1]. Rubrální (Holmesův) třes při lézi výstupních mozečkových drah v horním mozečkovém stonku nebo v mozkovém kmeni mívá složku klidovou, statickou i kinetickou [1,2]. Také funkční (psychogenní) třes může mít složku klidovou, posturální i kinetickou u téhož pacienta [2]. V navazujícím krátkém přehledu se zaměříme zejména na ET. Uvádíme klinické, epidemiologické a laboratorní poznatky, na jejichž základě v poslední době dochází ke změnám pojetí ET jako samostatné klinické jednotky.

Esenciální tremor Podle klasických prací je pro ET charakteristický izolovaný třes horních končetin a případně hlavy bez dalších příznaků, onemocnění má často rodinný výskyt a pacienti s ET se dožívají vyššího průměrného věku než ostatní populace [5–7]. Tento koncept však doznává v poslední době podstatných změn na základě řady novějších prací, které alespoň v části případů ET naznačují neurodegenerativní proces.

Definice, epidemiologie, formy onemocnění V současné době spočívá diagnóza ET na klinickém vyšetření dle kritérií Consensus Statement of the Movement Disorder Society on Tremor z roku 1998 [1]. Tato kritéria deﬁnují ET jako klinický syndrom vyznačující se viditelným a trvalým symetrickým posturálním nebo kinetickým třesem horních končetin. Současně může být přítomen třes hlavy, ale bez abnormálního držení. Podle jednoho přehledu jsou horní končetiny postiženy třesem u 95 %, dolní končetiny u 20 %, hlava

u 34 %, hlas u 12 %, obličej u 5 % a trup u 5 % postižených [8]. ET je nejčastější extrapyramidové onemocnění v dospělém věku [9]. Metaanalýza epidemiologických studií uvádí prevalenci ET mezi 0,4 a 3,9 %, bez podstatných rozdílů mezi pohlavími [10]. Výskyt ET stoupá se vzrůstajícím věkem, takže v populaci osob starších 95 let je to už přes 20 % [11]. Většina nemocných uvádí zhoršování příznaků ET v čase [12]. Klasická literatura i běžná klinická zkušenost ukazují, že v rodinách pacientů s ET se často vyskytuje podobný třes. Dle recentní studie se nález ET alespoň u jednoho člena rodiny potvrdil u 30 % pacientů s ET na rozdíl od 3 % kontrol [13]. Vzorce výskytu naznačují dědičnost autozomálně dominantního typu [14]. U příbuzných prvního stupně je 5× vyšší riziko rozvoje ET než u kontrol a toto riziko stoupá až na desetinásobné, pokud se ET rozvinul do 50 let věku [15]. Další studie prokázala pozitivní rodinnou anamnézu u více než 80 % pacientů se začátkem potíží před 40. rokem věku [16]. Také v jiné studii, která dělila pacienty podle věku začátku příznaků, se pozitivní rodinná anamnéza třesu ukázala až u 75 % pacientů se začátkem do 24 let a u 59 % pacientů s pozdním začátkem ET [17]. Izolovaný třes hlavy V diferenciální diagnostice izolovaného třesu hlavy přichází v úvahu především DT při cervikální dystonii nebo ET. DT je třes části těla postižené dystonií. Je zpravidla asymetrický [18], posturální či kinetický, má velkou tendenci k variabilním projevům při různých polohách nebo vykonávaných úkolech [19]. Může se mírnit vlivem senzorických manévrů „geste antagoniste“ (např. dotekem ruky na bradě) a naopak horšit při volním pohybu hlavy proti směru dystonického stočení [20]. Prevalence třesu u pacientů postižených dystonií se různí (11–87 %) [21]. Nejčastější forma DT je třes hlavy, následovaný třesem horní končetiny. Méně častý je pak třes hlasu a třes dolní končetiny [21]. Kromě DT se ještě popisuje třes u dystonie, tj. třes části těla nepostižené dystonií při dystonii v jiné svalové skupině [1,22]. Klinické rozpoznání DT (a odlišení od jiných příčin, zejména od ET) je ztíženo tím, že příznaky dystonie mohou být velmi mírné a snadno se mohou přehlédnout. Zřetelné projevy dystonie se navíc u pacienta postiženého třesem mohou vyvinout až několik let po začátku třesu [23]. Ke složitosti dife-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 527– 533

ESENCIÁLNÍ TREMOR  VZNIKÁ NOVÝ NOZOLOGICKÝ KONCEPT?

renciální diagnostiky přispívá i to, že u některých pacientů s cervikální dystonií (a případně s DT hlavy) se v průběhu onemocnění objeví třes horních končetin, které dystonií postiženy nejsou [24]. Třes horních končetin provázející cervikální dystonii se i podle neurofyziologických analýz liší od ET [25]. Přesto značná část pacientů s DT nebo s třesem u dystonie dostává v běžné praxi diagnózu ET [26]. Na druhé straně jsou popisovány případy pacientů se začátkem ET v mladém věku, u kterých byl třes hlavy po dlouhou dobu jediným příznakem onemocnění [27]. Až po manifestaci třesu na horních končetinách však u nich mohla být formálně stanovena diagnóza ET podle platných kritérií [1]. Pro klinické rozlišení třesu hlavy při cervikální dystonii a u ET byla navržena zkouška porovnání třesu hlavy vsedě a vleže. Práce tvrdí, že zatímco u ET třes hlavy vleže vymizí, při cervikální dystonii třes hlavy přetrvává i vleže [28]. Dále se pro rozlišení ET a DT hlavy nabízí polyelektromyografie v kombinaci s akcelerometrií, kde se popisuje pokles výkonu třesu při geste antagoniste u DT, ale ne u ET [29]. Validita těchto zkoušek nebo jiných klinických diferenciálně diagnostických postupů pro odlišení třesu hlavy u DT a ET však dosud nebyla ověřena. Izolovaný třes hlasu Třes hlasu se popisuje u 10–25 % pacientů v pozdním stadiu ET [30]. Izolovaný třes hlasu se však běžně za ET nepovažuje [31], ačkoli se pro tento projev ojediněle objevil termín ET hlasu [32]. Někteří autoři soudí, že izolovaný třes hlasu a izolovaný třes hlavy jsou zvláštní jednotky patofyziologicky odlišné od ET [20]. Třes vázaný na činnost Do kategorie „task-speciﬁc tremor“ patří skupina klinických jednotek, které se projevují akčním třesem při vykonávání určitých aktivit, ale třes se v příslušné svalové skupině nevyskytuje při jiných aktivitách [33]. Typickou formou je zde primární písařský třes (Primary Writing Tremor; PWT), který se projevuje třesem ruky objevujícím se buď pouze při psaní (typ A), nebo i když jen ruka zaujme pozici jako při psaní (typ B) [1]. V diferenciální diagnostice je tu především písařská křeč, tj. fokální dystonie zápěstí a ruky vázaná na psaní [34–36]. Názory na etiologii PWT se různí. Dle jedné teorie je tento druh třesu variantou ET. Podle druhé se vždy jedná o dystonický třes při písařské křeči, případně někteří jedinci trpí variantou ET a jiní variantou DT. Konečně existuje i názor, že se PWT liší od obou [33].

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 527– 533

Přibližně u jedné třetiny pacientů je pozitivní rodinná anamnéza [37] a u přibližně 20 % postižených tomuto postižení předchází úraz ruky s velmi variabilní dobou následného vzniku PWT mezi 18 měsíci a 12 lety [37]. Četná další kazuistická sdělení popsala různé případy tzv. profesionálních třesů horní končetiny nebo hlavy vázaných spíše na určitou polohu než na činnost, jako např. třes ruky u štukatérů při práci se zednickou lžící, třes hlavy u střelců z pušky, třes ruky u hráčů šipek či třes ruky u studenta zubního lékařství při práci s vrtačkou [38]. I v těchto případech pokračuje debata o tom, zda se jedná o formy ET nebo spíše o varianty DT.

ného z těchto kandidátních genů se vznikem ET se nepodařilo potvrdit [42]. Nedávno bylo popsáno větší riziko vzniku ET u jedinců nesoucích určité jednonukleotidové polymorﬁzmy (SNP) v genu Leucine rich repeat and Immunoglobin-like domain-containing protein 1 (LINGO1) [43] a v genu Solute carrier family 1 member 2 (SLC1A2) [44]. Další dva SNP asociované s ET byly nalezeny v genu Serine/Threonine Kinase 32B (STK32B) a v genu pro Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha (PPARGC1A) [45]. Ani u těchto polymorﬁzmů však nebyl prokázán jasný patogenetický účinek.

ET a věk

Výskyt dalších chorobných příznaků u ET

Výskyt ET má dva populační vrcholy, podle kterých lze rozlišit ET s časným (od dětství do cca 25 let) a s pozdním začátkem (po 50. roce, s maximem mezi 60. a 70. rokem věku). Druhý populační vrchol přispívá ke strmému vzestupu prevalence ET s věkem [11]. Ukazuje se však navíc, že pozdní forma progreduje podstatně rychleji než ET s časným začátkem [17]. Naopak u pa cientů s časným začátkem ET je vyšší rodinný výskyt třesu a reakce třesu (zlepšení) na podání alkoholu [17]. Zdá se tedy, že klasickému konceptu ET odpovídá spíše onemocnění s časným začátkem, zatímco onemocnění, pro něž bylo recentně navrženo označení věkově vázaný třes (Aging-related Tremor; ART), se vyznačuje pozdním začátkem, rychlejší progresí třesu, ale ve zvýšené míře i kognitivní dysfunkcí a dalšími projevy akcelerovaného patologického stárnutí [39]. Zbývá otázka dlouhověkosti u ET. Ke klasických pracím přibyla novější studie, která nalezla delší přežití i u příbuzných pacientů s ET [40]. Další práce však dlouhověkost u ET nepotvrdily a objevila se dokonce studie popisující zvýšenou mortalitu pacientů s ET ve srovnání s ostatní populací [41]. Ukázalo se ovšem, že vyšší mortalita se spojuje s vyšším věkem začátku onemocnění, týká se tedy hlavně pacientů s ART [39].

Genetika ET Navzdory vysokému procentu rodinného výskytu se dosud nepodařilo určit žádný kauzální gen ET. Ačkoli vazebná analýza v rodinách s ET prokázala nejméně tři kandidátní genové lokusy (ETM1, ETM2, lokus na 6p23) a asociační analýzou byla prokázána susceptibilní varianta genu pro dopaminový receptor D3 a genu pro HS1-binding protein 3. Přímou souvislost žád-

Ačkoli se ET klasicky uvádí jako benigní onemocnění projevující se pouze třesem bez dalších příznaků a s minimální progresí, některé novější práce ukázaly u ET kromě třesu i další motorické a non-motorické poruchy [43]. Jsou to zejména poruchy stability stoje a chůze [47–50], ale také poruchy časování a koordinace pohybů [51], zvláště u pacientů s třesem hlavy [52]. Kromě toho se popisují i poruchy kognitivních funkcí od mírné kognitivní dysfunkce až po demenci [53–55], změny osobnosti, nálady a poruchy spánku [46]. Parkinsonské příznaky u ET Již běžná klinická zkušenost naznačuje častější komorbidní výskyt ET a PD, než by odpovídalo prosté náhodné koincidenci. Dle jedné ze starších prací byly příznaky parkinsonského syndromu přítomny až u 20 % pacientů s ET [56]. Novější populační studie ukázala asi 4× vyšší riziko rozvoje PD u pacientů s ET ve srovnání se zbytkem populace [57]. Koincidence ET a PD může mít genetický podklad. Ukázalo se, že některé SNP, např. pozitivita v LINGO1 genu, zvyšují riziko onemocnění jak pro ET, tak pro PD [58]. Mozečkové příznaky u ET Intenční komponenta třesu je takřka pravidelnou součástí obrazu ET [59]. Řada prací prokázala poruchy koordinace, časování pohybů, stability a chůze s charakteristickými rysy pro postižení mozečku [49,51,52]. Výraznější postižení chůze se prokázalo u nemocných s intenčním třesem [59]. Horší stabilita chůze souvisela s tíží středočárového třesu (hlavy, hlasu) [50]. V souvislosti s klinickými projevy postižení mozečku je třeba zmínit se také o funkční

529

ESENCIÁLNÍ TREMOR  VZNIKÁ NOVÝ NOZOLOGICKÝ KONCEPT?

studii MR, jež u ET prokázaly zvýšenou aktivitu mozečku a sníženou konektivitu v cerebello-thalamo-kortikální síti [60]. Funkční změny mozečku prokazují dále i některé elektrofyziologické studie [61]. Kognitivní dysfunkce u ET Přibývá prací ukazujících, že pacienti s ET trpí kognitivními poruchami, zejména mírným kognitivním deficitem s převážným postižením exekutivních funkcí a paměti [53,56]. Tyto příznaky se mohou objevit ještě před klinickým rozvojem třesu [62] a vyznačují se rychlejší progresí než kognitivní deficit u stejně starých kontrol [54]. Kognitivní deficit nepostihuje pouze pacienty s pozdním začátkem ET, ale byl popsán i u nemocných s časným začátkem ET [63].

Zobrazovací a neuropatologické nálezy u ET Několik studií prokázalo s využitím voxel-based morfometrie strukturální změny, zejména atrofii mozečku, u pacientů s ET v porovnání s kontrolami (tab. 1) [64,65]. Další studie prokázaly i úbytek šedé hmoty v mozkové kůře [66,67]. Existují však práce, které žádnou atrofii u ET nenalezly [68]. Studie MR spektroskopie ukázaly změny svědčící pro ztrátu neuronů nebo poruchy jejich funkce především v kůře hemisfér mozečku [69,70]. Studie MR difuze prokázaly u ET poklesy frakční anisotropie svědčící pro postižení bílé hmoty mozečku a mozkového kmene [71,72], ale jiné práce takové změny nepotvrdily [73]. Studie SPECT a PET prokázaly vyšší hodnoty regionálního mozkového průtoku v mozečku pacientů s ET [74]. V četných studiích SPECT s ligandy pro dopaminový receptor se u ET jen výjimečně prokázal pokles vazby ve striátu [74]. Studie PET s benzodiazepinovým ligandem 11C-flumazenilem dokládají funkční dysregulaci GABAA receptorů v mozečku pacientů s ET [75,76]. Ojedinělé post-mortem analýzy cíleně sbíraných mozků pa cientů s dia gnózou ET ukázaly strukturální změny ve srovnání s kontrolními mozky zemřelých osob odpovídajícího věku. Většina změn se týkala Purkyňových buněk mozečku, v nichž byly popsány morfologické a imunohistochemické změny, postižení dendritů a axonů, až k buněčnému zániku [77]. Sporný je nález zvýšeného výskytu Lewyho tělísek v mozkovém kmeni u ET [77,78].

čení stále nejstarší neselektivní beta-blokátor propranolol a barbiturátové antiepileptikum primidon [79]. Jak tomu u starších generik bývá, jejich používání nemá silnou oporu v klinických studiích. Dle jedné práce přímo srovnávající propranolol a primidon mají oba léky účinek asi ve 2/3 případů, ale liší se ve výskytu a rázu nežádoucích účinků [80]. Žádný z novějších preparátů zejména ze skupiny antiepileptik (pregabalin, gabapentin, topiramát, levetiracetam, zonisamid aj.) a z dalších skupin (clozapin, olanzapin aj.) neprokázal dosud u ET uspokojivou účinnost ani dle klinické zkušenosti, ani v klinických studiích odpovídajících standardům medicíny založené na důkazech [79]. Nedávné studie in vitro a na zvířecím modelu ukázaly, že by u ET (a u PD) mohla mít efekt monoklonální protilátka proti výše zmíněnému LINGO-1 [81]. Ta je však tč. ve fázi klinického testování z neurologických onemocnění pouze u roztroušené sklerózy. Ačkoli ani pro intervenční léčbu třesu nejsou k dispozici kontrolované studie účinnosti, z již více než 30leté klinické zkušenosti vyplývá, že hluboká mozková stimulace nucleus ventralis intermedius (DBS VIM) thalamu je ověřená, bezpečná a účinná metoda pro léčbu refrakterních případů ET [82]. Další intervenční metody, jako stereotaktická radiofrekvenční thalamotomie nebo VIM thalamotomie pomocí gama nože [83], mají dle dosavadní zkušenosti účinnost srovnatelnou s DBS, ale je u nich vyšší riziko nežádoucích účinků. Podobný problém je i u nejnovější metody, založené na vytvoření cílené léze, ultrazvukové thalamotomie[84]. To, že konzumace alkoholu u části pacientů s ET zmírňuje třes, je známo již déle než 100 let [6]. Recentní studie toto tvrzení podporují [85,86]. Pravděpodobným vysvětlením působení etanolu na ET je snížení koncentrace glutamátu na dysregulovaných NMDA receptorech [87]. Nevysvětlenými skutečnostmi zůstává, proč efekt alkoholu na třes pozoruje jen zhruba 50 % nemocných s ET a proč se u nich častěji nevyskytuje škodlivé užívání alkoholu [88]. Efektu alkoholu na ET využívá i terapie alkoholem s delším řetězcem, 1-oktanolem, jehož potenciál k ovlivnění třesu je značný, nicméně jeho potřebná dávka k ovlivnění třesu je vysoká (cca 100 mg/kg) [89].

Diskuze Terapie ET

ET jako skupina klinických jednotek

Léky první volby u pacientů s ET jsou i dle posledního dostupného léčebného doporu-

Všechny výše uvedené nálezy spolu s dosavadní neúspěšností genetických studií ET

530

vedou k otázce, zda je udržitelná koncepce ET jako jediného onemocnění (klinické nozologické jednotky s jednotnou etiologií a patogenezí) nebo zda se spíše jedná o skupinu etiopatogeneticky odlišných nemocí s podobnými klinickými projevy. Dostupné informace svědčí pro druhou možnost, a to zejména z těchto důvodů: Zůstává problém s klinickým diagnostickým zařazením některých pacientů, jejichž příznaky neodpovídají diagnostickým kritériím ET – např. izolovaný třes hlavy, hlasu, třes vázaný na speciﬁckou činnost. Zdá se, že v řadě případů diagnostikovaných jako ET se ve skutečnosti jedná o třes dystonický. Pro heterogenní skupinu nemocí s polymorfními projevy dále svědčí nejednotný rodinný výskyt a věk nástupu onemocnění. Onemocnění s časným začátkem a rodinným výskytem více odpovídá tradiční představě o ET (Minorův „status macrobioticus multiparus“) [7]. Druhá forma, sporadický věkově vázaný třes, má rysy neurodegenerativního onemocnění s rychlejší progresí a vyšším výskytem kognitivní dysfunkce a dalších projevů. Stojí za zmínku, že i tato forma onemocnění byla známa klasikům oboru jako „senilní tremor“ [5,6]. Tím, že se ET jeví jako heterogenní onemocnění či spíše skupina onemocnění, je ztíženo hledání kauzálního genu či genů. Je ovšem otázka, zda by rozdělení na menší diagnostické podjednotky (např. pacienti s izolovaným třesem hlavy atd.) mohlo zvýšit naději na identiﬁkaci genů. Díky novým metodám celogenomových asociačních studií by měl v každém případě k nalezení odpovídajících změn v genotypu přispět kvalitní popis fenotypu jednotlivých pacientů s ET. Systematické klinické a laboratorní vyšetřování pacientů s klinickou diagnózou ET tak poslouží jako zdroj dat pro analýzu vztahů mezi fenotypem a genotypem onemocnění.

ET a neurodegenerace Pro ET jako neurodegenerativní onemocnění svědčí přinejmenším v části případů prokázané motorické a non-motorické projevy postižení mozečku a kognitivních funkcí. V souladu s tím jsou některé nálezy morfologických a funkčních zobrazovacích metod (tab. 1). Dále jsou zde ne zcela ověřené neuropatologické nálezy, které naznačují degenerativní změny zejména v mozečku pacientů s ET. Otázkou zůstává, proč některé jiné studie u pacientů s ET známky neurodegenerace nepotvrdily. Odpovědí může být, že ET je he-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 527– 533

ESENCIÁLNÍ TREMOR  VZNIKÁ NOVÝ NOZOLOGICKÝ KONCEPT?

Tab. 1. Zobrazovací a neuropatologické studie u esenciálního třesu. Autoři a rok publikace

Metody

Pacienti

Nálezy

Daniels et al, 2006 [68]

VBM

27 ET, 27 kontrol

bez úbytku mozkové hmoty u pacientů s ET

Quattrone et al, 2008 [64]

VBM

50 ET (30 s tremorem horních končetin a 20 s tremorem horních končetin a hlavy), 32 kontrol

atroﬁe vermis mozečku u pacientů s ET s tremorem horních končetin a hlavy

Benito-Leon et al, 2009 [66]

VBM

19 ET, 20 kontrol

změny v šedé i bílé hmotě ve více částech mozku, vč. mozečku u pacientů s ET oproti kontrolám

Bagepal,ly et al, 2012 [65]

VBM

20 ET, 17 kontrol

více atroﬁe v šedé hmotě mozku i mozečku u pacientů s ET

Lin et al, 2013 [67]

VBM

10 ET, 10 PN, 13 kontrol

úbytek mozkového objemu ve více částech mozku u pacientů s ET oproti kontrolám

Louis et al, 2002 [69]

MRS

16 ET, 11 kontrol

redukce NAA/Cr v kortexu mozečku u pacientů s ET

Pagan et al, 2003 [70]

MRS

10 ET, 10 kontrol

redukce NAA/Cr v obou hemisférách mozečku u pacientů s ET

Martinelli et al, 2007 [73]

DWI

10 ET, 10 kontrol

difúzní koeﬁcienty jsou obdobné u pacientů s ET a u kontrol

Shin et al, 2008 [72]

DTI

10 ET, 8 kontrol

FA nižší v obou mozečkových hemisférách a v dalších částech mozku u pacientů s ET oproti kontrolám

Nicoletti et al, 2010 [71]

DTI

25 ET, 15 kontrol

FA nižší v nucleus dentatus a ve středním mozečkovém pedunklu u pacientů s ET oproti kontrolám

Boecker et al, 2010 [75]

PET s 11C-ﬂumazenilem

8 ET, 11 kontrol

vyšší vaznost 11C-ﬂumazenilu na GABAA receptory v mozečku (ncl. dentatus), ventrolaterálním thalamu a laterálním premotor kortexu u pacientů s ET

Gironell et al, 2012 [76]

PET s 11C-ﬂumazenilem

10 ET, bez kontrol

korelace mezi tíží třesu u pacientů s ET a množstvím GABAA receptorů v mozečku

Louis et al, 2007 [16]

post-mortem analýza

33 ET, 21 kontrol

vyšší výskyt „torpedoes“ u pacientů s ET bez LB než u kontrol, vyšší počet pacientů s ET bez LB

Axelrad et al, 2008 [90]

post-mortem analýza

14 ET (6 s Lewyho tělísky, 8 bez), 11 kontrol

redukce Purkyňových buněk v mozečku pacientů s ET bez Lewyho tělísek

VBM – Voxel-Based Morphometry; MRS – Magnetic Resonance Spectroscopy; NAA/Cr – N-acetyl aspartate/creatine; DWI – Diﬀusion Weighted Imaging; DTI – Diﬀusion Tensor Imaging; FA – Fractional Anisotropy; PET – Positron Emission Tomography; GABA – Gamma-Aminobutyric Acid.

terogenní skupina klinických jednotek a že ne všechny formy onemocnění vykazují rysy neurodegenerace. Skutečností však je, že práce představující ET jako neurodegenerativní onemocnění dosud vycházejí z malého okruhu pracovišť a vyžadují další ověření.

klinického fenotypu onemocnění a další rozsáhlé analýzy selektovaných subpopulací pacientů budou nezbytné k upřesnění genetických podkladů a patogenetických mechanizmů ET.

Literatura

Závěr ET je nejčastější chorobná příčina třesu. Heterogenní klinické obrazy však svědčí pro to, že spíše než o unitární klinickou jednotku jde o skupinu etiopatogeneticky odlišných nemocí s podobnými klinickými projevy. Tím se dá vysvětlit dosavadní neúspěšnost snah o průkaz genetického podkladu onemocnění navzdory vysokému familiárnímu výskytu ET. Nálezy dalších klinických příznaků vedle třesu lze spolu se zobrazovacími a jinými laboratorními známkami postižení cerebella a dalších oblastí mozku brát jako důkazy pro možný podíl neurodegenerativních mechanizmů v patogenezi ET. Pečlivý popis

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 527– 533

1. Deuschl G, Bain P, Brin M. Consensus statement of the Movement Disorder Society on Tremor. Ad Hoc Scientific Committee. Mov Disord 1998;13 (Suppl 3): 2–23. 2. Edwards MJ, Deuschl G. Tremor syndromes. Continuum (Minneap Minn) 2013;19:1213–4. 3. Jankovic J. Parkinson‘s disease: clinical features and diagnosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79:368–76. 4. Bain PG. Tremor. Parkinsonism & related disorders 2007;13 (Suppl 3):S369–74. 5. Critchley M. Observations on essential (heredofamial) tremor. Brain: a journal of neurology 1949;72:113–139. 6. Pelnář J. Das Zittern. Berlin: Springer 1913. 7. Minor LS. Neue Beobachtungen über das erbliche Zittern. Russk Klin 1929;12:713–725. 8. Elble RJ. Diagnostic criteria for essential tremor and diﬀerential diagnosis. Neurology 2000;54:S2–6. 9. Louis ED, Ottman R, Hauser WA. How common is the most common adult movement disorder? estimates

of the prevalence of essential tremor throughout the world. Mov Disord 1998;13:5–10. 10. Louis ED, Ferreira JJ. How common is the most common adult movement disorder? Update on the worldwide prevalence of essential tremor. Mov Disord 2010;25:534–41. 11. Louis ED, Thawani SP, Andrews HF. Prevalence of essential tremor in a multiethnic, community-based study in northern Manhattan, New York, N.Y. Neuroepidemiology 2009;32:208–14. 12. Gutierrez J, Park J, Badejo O, Louis ED. Worse and Worse and Worse: Essential Tremor Patients‘ Longitudinal Perspectives on Their Condition. Front Neurol 2016;7:175. 13. Louis ED, Clark L, Ottman R. Familial Aggregation and Co-Aggregation of Essential Tremor and Parkinson‘s Disease. Neuroepidemiology 2016;46:31–6. 14. Bain PG, Findley LJ, Thompson PD, et al. A study of hereditary essential tremor. Brain 1994;117(Pt 4): 805–24. 15. Louis ED, Ford B, Frucht S, et al. Risk of tremor and impairment from tremor in relatives of patients with essential tremor: a community-based family study. Ann Neurol 2001;49:761–69. 16. Louis ED, Dogu O. Does age of onset in essential tremor have a bimodal distribution? Data from a tertiary referral setting and a population-based study. Neuroepidemiology 2007;29:208–12.

531

ESENCIÁLNÍ TREMOR  VZNIKÁ NOVÝ NOZOLOGICKÝ KONCEPT?

17. Hopfner F, Ahlf A, Lorenz D, et al. Early- and late-onset essential tremor patients represent clinically distinct subgroups. Mov Disord 2016;31:1560–66. 18. Erro R, Rubio -Agusti I, Saifee TA, et al. Rest and other types of tremor in adult-onset primary dystonia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014;85:965–68. 19. Jedynak CP, Bonnet AM, Agid Y. Tremor and idiopathic dystonia. Mov Disord 1991;6:230–6. 20. Albanese A, Sorbo FD. Dystonia and Tremor: The Clinical Syndromes with Isolated Tremor. Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y) 2016;6:319. doi: 10.7916/D8X34XBM. 21. Defazio G, Conte A, Gigante AF, et al. Is tremor in dystonia a phenotypic feature of dystonia? Neurology 2015;84:1053–59. doi: 10.1212/WNL.0000000000001341. 22. Elble RJ. Defining dystonic tremor. Curr Neuropharmacol 2013;11:48–52. doi: 10.2174/157015913804999 478. 23. Rivest J, Marsden CD. Trunk and head tremor as isolated manifestations of dystonia. Mov Disord 1990;5:60–65. 24. Pal PK, Samii A, Schulzer M, et al. Head tremor in cervical dystonia. Can J Neurol Sci 2000;27:137–42. 25. Munchau A, Schrag A, Chuang C, et al. Arm tremor in cervical dystonia differs from essential tremor and can be classified by onset age and spread of symptoms. Brain: a journal of neurology 2001;124:1765–76. 26. Lalli S, Albanese A. The diagnostic challenge of primary dystonia: evidence from misdiagnosis. Mov Disord 2010;25:1619–26. 27. Louis ED. When do essential tremor patients develop head tremor? Influences of age and duration and evidence of a bio logical clock. Neuroepidemiology 2013;41:110–15. 28. Agnew A, Frucht SJ, Louis ED. Supine head tremor: a clinical comparison of essential tremor and spasmodic torticollis patients. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry 2012;83:179–81. 29. Masuhr F, Wissel J, Muller J, et al. Quantification of sensory trick impact on tremor amplitude and frequency in 60 patients with head tremor. Mov Disord 2000;15:960–4. 30. Louis ED, Ford B, Barnes LF. Clinical subtypes of essential tremor. Arch Neurol 2000;57:1194–8. 31. Jankovic J. Essential tremor: clinical characteristics. Neurology 2000;54:S21–25. 32. Sulica L, Louis ED. Clinical characteristics of essential voice tremor: a study of 34 cases. Laryngoscope 2010;120:516–28. 33. Bain PG. Task-specific tremor. Handb Clin Neurol 2011;100:711–8. 34. Sheehy MP, Marsden CD. Writers‘ cramp-a focal dystonia. Brain 1982;105 (Pt 3):461–80. 35. Sheehy MP, Rothwell JC, Marsden CD. Writer‘s cramp. Adv Neurol 1988;50:457–72. 36. Waddy HM, Fletcher NA, Harding AE, et al. A genetic study of idiopathic focal dystonias. Ann Neurol 1991;29:320–4. 37. Bain PG, Findley LJ, Britton TC, et al. Primary writing tremor. Brain 1995;118 (Pt 6):1461–72. 38. Soland VL, Bhatia KP, Volonte MA, et al. Focal task-specific tremors. Mov Disord 1996;11:665–70. 39. Deuschl G, Petersen I, Lorenz D, et al. Tremor in the elderly: Essential and aging-related tremor. Mov Disord 2015;30:1327-1334. 40. Jankovic J, Beach J, Schwartz K, et al. Tremor and longevity in relatives of patients with Parkinson‘s disease, essential tremor, and control subjects. Neurology 1995;45:645–8. 41. Louis ED, Benito-Leon J, Ottman R et al. Neurological Disorders in Central Spain Study G. A population-based study of mortality in essential tremor. Neurology 2007;69:1982–9. 42. Jasinska-Myga B, Wider C. Genetics of essential tremor. Parkinsonism Relat Disord 2012;18 (Suppl 1):S138–9. doi: 10.1016/S1353-8020(11)70043-8.

532

43. Jimenez-Jimenez FJ, Garcia-Martin E, Lorenzo-Betancor O, et al. LINGO1 and risk for essential tremor: results of a meta-analysis of rs9652490 and rs11856808. J Neurol Sci 2012;317:52–7. doi: 10.1016/j.jns.2012.02.030. 44. Thier S, Lorenz D, Nothnagel M, et al. Polymorphisms in the glial glutamate transporter SLC1A2 are associated with essential tremor. Neurology 2012;79:243–8. 45. Muller SH, Girard SL, Hopfner F, et al. Genome-wide association study in essential tremor identifies three new loci. Brain 2016;139:3163–9. doi: 10.1093/brain/aww 242. 46. Louis ED. Non-motor symptoms in essential tremor: A review of the current data and state of the field. Parkinsonism Relat Disord 2016;22 (Suppl 1):S115–8. 47. Louis ED, Galecki M, Rao AK. Four Essential Tremor Cases with Moderately Impaired Gait: How Impaired can Gait be in this Dis ease? Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y). 2013;4;3. doi: 10.7916/D8QV3K7G. 48. Louis ED, Rao AK, Gerbin M. Functional correlates of gait and balance difficulty in essential tremor: balance confidence, near misses and falls. Gait Posture 2012;35:43–7. doi: 10.1016/j.gaitpost.2011.08.002. 49. Louis ED, Rios E, Rao AK. Tandem gait performance in essential tremor: clinical correlates and association with midline tremors. Mov Disord 2010;25:1633–8. doi: 10.1002/mds.23144. 50. Hoskovcova M, Ulmanova O, Sprdlik O, et al. Disorders of balance and gait in essential tremor are associated with midline tremor and age. Cerebellum 2013;12:27–34. doi: 10.1007/s12311-012-0384-4. 51. Bares M, Husarova I, Lungu OV. Essential tremor, the cerebellum, and motor timing: towards integrating them into one complex entity. Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y). 2012;2. doi: 10.7916/D8CN72N0. 52. Bares M, Lungu OV, Husarova I, et al. Predictive motor timing performance dissociates between early diseases of the cerebellum and Parkinson‘s disease. Cerebellum 2010;9:124–35. doi:10.1007/s12311-009-0133-5. 53. Lombardi WJ, Woolston DJ, Roberts JW, et al. Cognitive deficits in patients with essential tremor. Neurology 2001;57:785–90. 54. Louis ED, Benito-Leon J, Vega-Quiroga S, et al. Neurological Disorders in Central Spain Study G. Faster rate of cognitive decline in essential tremor cases than controls: a prospective study. European journal of neurology : the official journal of the European Federation of Neurological Societies 2010;17:1291–7. 55. Janicki SC, Cosentino S, Louis ED. The cognitive side of essential tremor: what are the therapeutic implications? Ther Adv Neurol Disord 2013;6:353–68. doi: 10.1177/1756285613489591. 56. Lou JS, Jankovic J. Essential tremor: clinical correlates in 350 patients. Neurology 1991;41:234–8. 57. Benito-Leon J, Louis ED, Bermejo-Pareja F. Risk of incident Parkinson‘s dis ease and parkinsonism in essential tremor: a population based study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009;80(4):423– 5. doi: 10.1136/jnnp.2008.147223. 58. Vilarino-Guell C, Ross OA, Wider C, et al. LINGO1 rs9652490 is associated with essential tremor and Parkinson disease. Parkinsonism Relat Disord 2010;16:109–11. 59. Deuschl G, Wenzelburger R, Loffler K, et al. Essential tremor and cerebellar dysfunction clinical and kinematic analysis of intention tremor. Brain 2000;123(Pt 8):1568–80. 60. Cerasa A, Quattrone A. Link ing Essential Tremor to the Cerebellum-Neuroimaging Evidence. Cerebellum 2016;15:263–75. doi: 10.1007/s12311-015-0739-8. 61. Filip P, Lungu OV, Manto MU, et al. Link ing Essential Tremor to the Cerebellum: Physiological Evidence. Cerebellum 2016;15:774–80. 62. Benito-Leon J, Louis ED, Sanchez-Ferro A, et al. Rate of cognitive decline during the premotor phase of essen-

tial tremor: a prospective study. Neurology 2013;81:60–6. doi: 10.1212/WNL.0b013e318297ef2b. 63. Sengul Y, Sengul HS, Yucekaya SK, et al. Cognitive functions, fatigue, depression, anxiety, and sleep disturbances: assessment of nonmotor features in young patients with essential tremor. Acta Neurol Belg 2015;115:281–7. doi: 10.1007/s13760-014-0396-6. 64. Quattrone A, Cerasa A, Messina D, et al. Essential head tremor is associated with cerebellar vermis atrophy: a volumetric and voxel-based morphometry MR imaging study. AJNR Am J Neuroradiol 2008;29:1692–7. doi: 10.3174/ajnr.A1190. 65. Bagepally BS, Bhatt MD, Chandran V, et al. Decrease in cerebral and cerebellar gray matter in essential tremor: a voxel-based morphometric analysis under 3T MRI. J Neuroimaging 2012;22:275–8. doi: 10.1111/j.15526 569.2011.00598.x. 66. Benito-Leon J, Alvarez-Linera J, Hernandez-Tamames JA, et al. Brain structural changes in essential tremor: voxel-based morphometry at 3-Tesla. J Neurol Sci 2009;287:138–42. doi: 10.1016/j.jns.2009.08.037. 67. Lin CH, Chen CM, Lu MK, et al. VBM Reveals Brain Volume Differences between Parkinson‘s Dis ease and Essential Tremor Patients. Front Hum Neurosci 2013;7:247. doi: 10.3389/fnhum.2013.00247. 68. Daniels C, Peller M, Wolff S, et al. Voxel-based morphometry shows no decreases in cerebellar gray matter volume in essential tremor. Neurology 2006;67: 1452–6. 69. Louis ED, Shungu DC, Chan S, et al. Metabolic abnormality in the cerebellum in patients with essential tremor: a proton magnetic resonance spectroscopic imaging study. Neurosci Lett 2002;333:17–20. 70. Pagan FL, Butman JA, Dambrosia JM, et al. Evaluation of essential tremor with multi-voxel magnetic resonance spectroscopy. Neurology 2003;60:1344–7. 71. Nicoletti G, Manners D, Novellino F, et al. Diff usion tensor MRI changes in cerebellar structures of patients with familial essential tremor. Neurology 2010;74:988–94. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181d5a460. 72. Shin DH, Han BS, Kim HS, et al. Diffusion tensor imaging in patients with essential tremor. AJNR Am J Neuroradiol 2008;29:151–3. doi: 10.3174/ajnr.A0744. 73. Martinelli P, Rizzo G, Manners D, et al. Diffusion-weighted imaging study of patients with essential tremor. Mov Disord 2007;22:1182–5. doi: 10.1002/mds.21287. 74. Sharifi S, Nederveen AJ, Booij J, et al. Neuroimaging essentials in essential tremor: a systematic review. Neuroimage Clin 2014;5:217–31. doi: 10.1016/j. nicl.2014.05.003. 75. Boecker H, Weindl A, Brooks DJ, et al. GABAergic dysfunction in essential tremor: an 11C-flumazenil PET study. J Nucl Med 2010;51:1030– 5. doi: 10.2967/jnumed.109.074120. 76. Gironell A, Figueiras FP, Pagonabarraga J, et al. Gaba and serotonin molecular neuroimaging in essential tremor: a clinical correlation study. Parkinsonism Relat Disord 2012;18:876–80. doi: 10.1016/j.parkreldis.2012.04. 024. 77. Louis ED, Vonsattel JP. The emerging neuropathology of essential tremor. Mov Disord 2008;23:174–82. doi: 10.1002/mds.21731. 78. Shill HA, Adler CH, Beach TG. Lewy bodies in essential tremor are no different than in controls. Parkinsonism Relat Disord 2016;23:106–7. doi: 10.1016/j.parkreldis.2015.11.025. 79. Zesiewicz TA, Elble RJ, Louis ED, et al. Evidence-based guideline update: treatment of essential tremor: report of the Quality Standards subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2011;77:1752–5. doi: 10.1212/WNL.0b013e318236f 0fd. 80. Koller WC, Vetere-Overfield B. Acute and chronic effects of propranolol and primidone in essential tremor. Neurology 1989;39:1587–8.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 527– 533

ESENCIÁLNÍ TREMOR  VZNIKÁ NOVÝ NOZOLOGICKÝ KONCEPT?

81. Agundez JA, Jimenez-Jimenez FJ, Alonso-Navarro H, et al. The potential of LINGO-1 as a therapeutic target for essential tremor. Expert Opin Ther Targets 2015;19: 1139–48. doi: 10.1517/14728222.2015.1028360. 82. Flora ED, Perera CL, Cameron AL, et al. Deep brain stimulation for essential tremor: a systematic review. Mov Disord. 2010;25(11):1550–9. doi: 10.1002/mds.23195. 83. Young RF, Li F, Vermeulen S, et al. Gamma Knife thalamotomy for treatment of essential tremor: long-term results. J Neurosurg 2010;112:1311–7. 84. Elias WJ, Lipsman N, Ondo WG, et al. A Randomized Trial of Focused Ultrasound Thalamotomy

for Essential Tremor. N Engl J Med 2016;375:730-739. doi: 10.3171/2009.10.JNS09332. 85. Mostile G, Jankovic J. Alcohol in essential tremor and other movement disorders. Mov Disord 2010;25:2274–84. doi: 10.1002/mds.23240. 86. Hopfner F, Erhart T, Knudsen K, et al. Testing for alcohol sensitivity of tremor amplitude in a large cohort with essential tremor. Parkinsonism Relat Disord 2015;21:848–51. doi: 10.1016/j.parkreldis.2015.05.005. 87. Manto M, Laute MA. A possible mechanism for the beneﬁcial eﬀect of ethanol in essential tremor. Eur J Neurol 2008;15:697–705. doi: 10.1111/j.1468-1331.2008.02150.x.

88. Ulmanova O, Vinopalova M, Zima T, et al. Biomarkers demonstrate increased consumption, but not abuse, of ethanol in essential tremor. J Neurol 2012;259:1177–80. doi: 10.1007/s00415-011-6323-3. 89. Haubenberger D, Nahab FB, Voller B, et al. Treatment of essential tremor with long-chain alcohols: still experimental or ready for prime time? Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y). 2014;4. doi: 10.7916/D8RX991R. 90. Axelrad JE, Louis ED, Honig LS, et al. Reduced Purkinje cell number in essential tremor: a postmortem study. Arch Neurol 2008;65:101–7. doi: 10.1001/archneurol.2007.8.

13. OLOMOUCKÉ NEUROIMUNOLOGICKÉ SYMPOZIUM S MEZINÁRODNÍ ÚČASTÍ Umělecké centrum Univerzity Palackého v Olomouci

5. – 6. října 2017 www.ms2017.upol.cz

BEHIND THE TREATMENT Biological Background of Movement Disorders Therapy Umělecké centrum Univerzity Palackého v Olomouci

7. – 8. prosince 2017 www.parkinson2017.upol.cz Organizační zajištění: Konferenční servis Univerzity Palackého v Olomouci, Biskupské nám. 1, 771 11 Olomouc

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 527– 533

533

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

doi: 10.14735/amcsnn2017534

Leberova hereditární neuropatie optiku Leber Hereditary Optic Neuropathy Souhrn Leberova hereditární neuropatie optiku (LHON) je maternálně dědičné onemocnění projevující se rychlou, nebolestivou ztrátou zraku v důsledku poruchy funkce a odumírání retinálních gangliových buněk, což v konečném důsledku vede k atroﬁi zrakového nervu. Více než 95 % pacientů nese jednu ze tří prevalentních bodových mutací v genech mitochondriální DNA: m.11778G>A, m.3460G>A a m.14484T>C. Všechny tři mutace zasahují některou z podjednotek komplexu I, NADH-koenzym Q10 oxidoreduktázy, prvního enzymu z mitochondriálního respiračního řetězce. Přítomnost mutace je nezbytný, ale nikoliv postačující patofyziologický prvek postižení zrakových funkcí, jak je patrno z neúplné penetrance onemocnění. Zcela nedávno bylo prokázáno, že včasné zahájení terapie idebenonem u pacientů po manifestaci LHON vede k významnému zlepšení výsledných zrakových funkcí, a další možnosti terapie jsou ve fázi klinických zkoušek. Neúplná penetrance, rychlý rozvoj onemocnění a velká variabilita klinického obrazu vedou ke značným diagnostickým obtížím, které mají často za následek pozdní zahájení léčby – již ve fázi nevratného poškození zrakového nervu. V roce 2013 jsme v rámci VFN v Praze vytvořili centrum multidisciplinární péče pro pacienty s mitochondriálními neuropatiemi optiku, jehož cílem je optimalizace diagnostických a terapeutických algoritmů a studium rizikových faktorů rozvoje manifestního onemocnění.

H. Kolářová1, T. Honzík1, Ľ. Ďuďáková2, B. Kousal3, J. Kulhánek1, P. Diblík3, M. Tesařová1, P. Havránková4, M. Forgáč4, J. Zeman1, P. Lišková2,3 1

Abstract Leber hereditary optic neuropathy (LHON) is maternally inherited disorder characterized by subacute loss of vision due to impairment of retinal ganglion cells eventually leading to optic atrophy. Three prevalent point mutations in mitochondrial DNA: m.11778G>A, m.3460G>A, and m.14484T>C, are causative in the majority (> 95%) of cases. All of these mutations affect one of the subunits of complex I, NADH-ubiquinone oxidoreductase, the first enzyme of the mitochondrial respiratory chain. The presence of a mutation is necessary but not sufficient to cause visual loss. The penetrance is incomplete with only about 50% of men and 10% of women event. developing clinical signs of the disease. Recently, it was proven that early initiation of therapy with idebenone in patients manifesting LHON ameliorates visual functions and clinical trials testing several other promising therapies are underway. Incomplete penetrance, similarites with other disorders affecting the optic nerve and a great variability of clinical features cause considerable diagnostic difficulties. Often there is a delay in therapy initiation, as late as in the phase of the irreversible optic nerve damage. In 2013, we established a multidisciplinary medical care centre dedicated to patients with mitochondrial optic neuropathies in General University Hospital in Prague to develop effective diagnostic and treatment algorithms and to study the underlying pathogenetic mechanisms.

Klinika dětského a dorostového lékařství 1. LF UK a VFN v Praze 2 Ústav dědičných metabolických poruch, 1. LF UK a VFN v Praze 3 Oční klinika 1. LF UK a VFN v Praze 4 Neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze

 doc. MUDr. Petra Lišková, MD, Ph.D. Ústav dědičných metabolických poruch 1. LF UK a VFN v Praze Ke Karlovu 455/2 128 08 Praha 2 e-mail: Petra.Liskova@lf1.cuni.cz Přijato k recenzi: 18. 3. 2017 Přijato do tisku: 1. 8. 2017

Klíčová slova LHON – optická neuropatie – optická atroﬁe – mitochondrie – mtDNA – sclerosis multiplex

Key words Práce byla podpořena grantem AZV 16-32341A a výzkumnými záměry SVV 260367, VFN-RVO 64165, UNCE 204011 a PROGRES-Q26/LF1.

534

LHON – optic neuropathy – optic atrophy – mitochondria – mtDNA – multiple sclerosis

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 534– 544

LEBEROVA HEREDITÁRNÍ NEUROPATIE OPTIKU

Úvod

račního řetězce [6]. Přítomnost mutace je nezbytný, nikoli však jediný patofyziologický prvek postižení zrakových funkcí. Přestože se u mitochondriálních onemocnění dříve předpokládalo, že práh pro manifestaci onemocnění (tzv. trigger point) je asi 80–90 % mutovaných mtDNA molekul v buňce, naprostá většina všech symp tomatických i asymptomatických jedinců s LHON nese mutace v homoplazmické podobě (stav, kdy jsou v buňce všechny molekuly mtDNA stejné, zde tedy ve 100 % mutované). Předpokládá se, že k rozvoji manifestního onemocnění je nutná souhra několika endogenních i exogenních faktorů. Přesná data o výskytu LHON nejsou, na rozdíl od jiných evropských států, v České republice k dispozici. Prevalence manifestního onemocnění se v Anglii pohybuje okolo 1 : 31 000 (prevalence jedinců s potvrzenou mutací, tzv. asymp tomatických nosičů, je však odhadována až na 1 : 8 500) [7,8], 1 : 39 000 v Nizozemí [9] a 1 : 50 000 ve Finsku [10] a 1 : 54 000 v Dánsku. Mezi lety 1992 a 2016 bylo na našem pracovišti diagnostikováno přes 90 jedinců české národnosti s jednou ze tří prevalentních mutací, z čehož 20 bylo symptomatických. Pokud počítáme s obdobnou prevalencí jako na britských ostrovech a Nizozemí, kde je i obdobné mtDNA haploskupinové rozložení, mělo by u nás být odhadem přes 300 asymptomatických nosičů a 80–90 pacientů s manifestním onemocněním. Je tedy zřejmé, že onemocnění je v České republice značně poddiagnostikováno.

Postižení oka patří spolu s encefalopatií a myopatií mezi nejběžnější projevy mitochondriální dysfunkce a zahrnuje oftalmoplegii anebo ptózu, pigmentovou degeneraci sítnice, makulopatie a neuropatie optiku. Leberova hereditární neuropatie optiku (LHON, OMIM 535000) představuje nejčastější příčinu mitochondriálních neuropatií optiku způsobující progresivní ztrátu zraku. Přestože byla mitochondriální onemocnění dříve považována za poměrně vzácná, jejich současná prevalence je, především díky zlepšení dia gnostiky, odhadována až na 1 : 5 000 živě narozených dětí [1]. Jedná se o heterogenní skupinu poruch, které se manifestují zejména multisystémovým postižením, ale vzácněji se mohou projevit také izolovanou dysfunkcí jednoho orgánu. Onemocnění LHON bylo poprvé rozpoznáno německým oftalmologem Albrechtem von Graefem v roce 1858, avšak pojmenováno bylo po jeho asistentovi Theodoru Leberovi, který později popsal klinický průběh onemocnění u 15 pacientů [2]. LHON je první onemocnění, jež bylo asociováno s maternální dědičností a konkrétní bodovou mutací v mitochondriální DNA (mtDNA) [3,4]. Více než 95 % pacientů nese jednu ze tří prevalentních bodových mutací v genech mtDNA: m.11778G>A, m.3460G>A a m.14484T>C (obr. 1) [5]. Všechny tři mutace zasahují některou z podjednotek komplexu I, NADH-koenzym Q10 oxidoreduktázy, prvního enzymu z mitochondriálního respi-

m.3460G>A

12S

16S

Klinický průběh LHON obvykle zahrnuje rychlou nebolestivou ztrátu zrakové ostrosti obou očí během několika dnů až týdnů (subakutní průběh). K rozvoji klinických příznaků dochází obvykle mezi 15 a 35 roky, přičemž u 90 % pacientů se onemocnění projeví do 50 let věku [11]. Rozvoj poruchy zrakových funkcí se však může objevit i v průběhu první dekády života [12,13] či velmi zřídka až po 70.–80. roce věku [14]. Muži mají 4–5× větší pravděpodobnost, že se u nich choroba projeví. Pohlaví ani příčinné mutace ovšem nemají vliv na to, kdy onemocnění vznikne a jak závažná bude ztráta zrakových funkcí při manifestaci [11]. Obvykle dochází během 4–6 týdnů na jednom oku k progresivnímu snižování zrakové ostrosti a výrazné poruše barvocitu a kontrastní citlivosti. První obvykle bývají

ATPase

HSP1 HSP2

Klinický průběh onemocnění

m.11778G>A

kb 6

Lékaři prvního kontaktu s pacienty majícími LHON jsou nejčastěji oční lékař nebo neurolog. Vzhledem k tomu, že toto onemocnění bývá často nesprávně vyhodnoceno a následně i léčeno jako roztroušená skleróza (RS) či neuromyelitis optica (NMO) neboli morbus Devic, od kterých je v první fázi prakticky neodlišitelné, dochází často k opožděnému zahájení správné terapie, která pak nedosahuje odpovídajících výsledků. Prostřednictvím tohoto souhrnného pojednání představujeme základní charakteristiky a specifika onemocnění LHON.

ND1

ND2

CO1

CO2

ND3 NDL4

86 CO3

ND4

ND5

CYT B

ND6

LSP

HSP1,2 – promotor těžkého řetězce 1,2; LSP – promotor opožďujícího se řetězce; OH – počátek syntézy těžkého řetězce; OL – počátek syntézy opožďujícího se řetězce.

m.14484T>C

Obr. 1. Linearizovaná strukturální mapa mitochondriální DNA (převzato z [111]). Červené šipky označují 3 LHON prevalentní mutace v genech kódujících ND1, ND4 a ND6 podjednotky komplexu I. Fig. 1. The linearized structural map of the human mtDNA (modified from [111]). The three prevalent LHON mutations in genes encoding ND1, ND4 and ND6 subunits of the Complex I are marked by arrows.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 534– 544

535

LEBEROVA HEREDITÁRNÍ NEUROPATIE OPTIKU

zasažena nejtenčí vlákna papilomakulárního svazku, což se projevuje jako vznik centrocekálních skotomů (obr. 2A, B) [5,15]. Zornicové reflexy zůstávají v porovnání s rozsahem ztráty zraku relativně zachovány. To má význam v diferenciální diagnostice tohoto onemocnění [16,17]. Stejné symptomy se po průměrné době 6–8 týdnů rozvinou na oku druhém [13]. U naprosté většiny pacientů jsou postupně postiženy obě oči během 6 měsíců [11]. Asi ve 25 % případů dochází ke ztrátě zrakových funkcí současně u obou očí již na začátku onemocnění [11]. Na očním pozadí bývá v akutní fázi patrné prosáknutí papily zrakového nervu s rozšířením a zvýšenou vinutostí cirkumpapilárních cév (teleangiektatická mikroangiopatie) (obr. 3A). Při fluorescenční angiografii však nedochází k úniku barviva, což vytváří obraz tzv. pseudoedému [20]. Ztluštění vrstvy retinálních nervových vláken (RNFL) v okolí disku lze objektivizovat např. pomocí optické koherenční tomografie se spektrální doménou (SD-OCT) (obr. 3B). Při vyšetření zrakových evokovaných potenciálů (VEP) a elektroretinografie (ERG) je prokazováno v akutní fázi snížení amplitud a prodloužení latencí kortikálních odpovědí (obr. 4A, B) [18]. Je třeba zdůraznit, že přibližně 20 % pacientů má na očním pozadí normální nález, což může vést k nesprávné diagnóze funkční poruchy zraku [12,13,19,20]. Během 6 týdnů od manifestace se zrakové funkce stabilizují a onemocnění přechází do chronické fáze na podkladě progresivní atrofie zrakového nervu, kterou lze objektivizovat průkazem ztenčování RNFL [21]. K rozvoji kompletní atrofie dochází minimálně po dobu 12 měsíců [22], nejprve v oblasti temporálního a dolního kvadrantu a následně i v kvadrantu horním a nazálním, který je někdy relativně ušetřen (obr. 3C, D) [15,21]. Postižení zrakových funkcí je závažné – u většiny pacientů vznikají rozsáhlé centrální skotomy (obr. 2C, D) a zraková ostrost je významně snížená až do pásma těžké slabozrakosti tj. ≤ 0,1 dle WHO (odpovídá 3/60–1/60, resp. 0,05–0,02 na Snellenových optotypech a 1,0 logMAR), či praktické slepoty (1,3 logMAR; ≤ 1/60, resp. 0,02 [23]. Po odeznění akutní fáze popisují některé studie možné zlepšení zrakových funkcí, a to častěji u mladších pacientů (< 10 let), kteří mívají akutní fázi prodlouženou s pomalejším úbytkem zrakových funkcí a u pacientů s relativně velkými terči zrakového nervu [24,25]. Je známo, že i mezi jednotlivými mutacemi existují rozdíly v penetranci onemocnění

536

Obr. 2. Vyšetření zorného pole u dvou pacientů s LHON na podkladě m.11778G>A mutace. Dvaatřicetiletý pacient 15 let po manifestaci: na pravém oku je několik relativních centrálních skotomů, nazálně až absolutních (A); stav odpovídá nejlepší korigované zrakové ostrosti 0,1. Na levém oku je přítomen centrocékální skotom (B); nejlepší korigovaná zraková ostrost je 0,66. Jedenatřicetiletý pacient 3 roky po manifestaci: absolutní centrální skotomy na pravém (C) i levém (D) oku, které odpovídají nízké zrakové ostrosti 0,016 na obou očích. Nálezy dokumentují širokou variabilitu výsledného postižení u pacientů se stejnou, homoplazmickou mutací v mitochondriální DNA. Zraková ostrost byla vyšetřena na Snellenových optotypech a převedena na desetinné hodnoty. Fig. 2. Automated perimetry in two LHON patients with the m.11778G>A mutation. A 32-year-old patient 15 years after the disease manifestation: several relative to absolute central scotomas nasally in the right eye (RE); the best corrected visual acuity is 0.1 (A). Centrocaekal scotoma in the left eye (LE, B); the best corrected visual acuity is 0.66. A 31-year-old man 3 years after the disease manifestation: absolute central scotoma in the RE (C) and in the LE (D), corresponding to low visual acuity of 0.016 in both eyes. These ﬁndings document the variability in ﬁnal visual impairment in patients carrying the same homoplasmic mutation in mitochondrial DNA. The visual aquity was measured using Snellen charts and converted to decimal numbers.

a závažnosti projevů, především konečného stavu zrakových funkcí (tab. 1) [26]. Nejčastěji je spontánní zlepšení popisováno u mutace m.14484T>C (ve 37–64 %) [9,27,28]. Oproti tomu u m.3460G>A je podíl pacientů s návratem zrakových funkci jen 15–25 % [9,20,29] a u m.11778G>A pouze 4–25 % [20,30,31]. Výjimečně může u některých jedinců nesoucích LHON prevalentní mutaci vznik-

nout pouze mírné postižení funkce zrakového nervu, které se projevuje jako porucha barvocitu s neschopností rozlišovat nejčastěji červenou a zelenou barvu, snížení kontrastní citlivosti a lehce abnormální ERG a VEP [32]. Je zajímavé, že abnormality při vyšetření fundu a vyšetření sítnice pomocí SD-OCT (např. cirkumpapilární teleangiektatická mikroan-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 534– 544

LEBEROVA HEREDITÁRNÍ NEUROPATIE OPTIKU

Obr. 3. Nálezy na terčích zrakového nervu u dvou pacientů s LHON. Barevná fotografie papily zrakového nervu pravého oka 20letého muže s m.11778G>A mutací v době akutní fáze onemocnění, lze pozorovat pseudoedém a vinuté, rozšířené cévy při okraji (A); měření tloušťky vrstvy nervových vláken (RNFL) peripapilárně dokládá zvýšení nad normativní databázi (zelené pásmo) temporálně, zatímco nazálně a nahoře lze již detekovat počínající atrofii (žluté a červené pásmo) (B). Barevná fotografie papily zrakového nervu pravého oka 26letého muže s m.11778G>A 6 let po manifestaci onemocnění, terč je výrazně bledý, což odpovídá těžké atrofii (C); měření RNFL dokládá úbytek této vrstvy, hodnoty jsou převážně patologické nebo hraniční (červené a žluté pásmo), dále dochází ke ztrátě charakteristické dvojitě vlnité kontury křivky (zelená linie) (D). Fig. 3. Optic nerve heads findings in two patients with LHON. Colour photograph of the right optic disc of a 20-year-old male with m.11778G>A mutation in acute disease stage showing pseudoedema, telangiectasia and increased tortuosity of retinal vessels (A); peripapillary retinal nerve fibre layer measurements show increased thickness above the normative database (green band) temporally while in the nasal and superior quadrants there is already a RNFL thickness reduction (yellow and red band) (B). Colour photograph of the right optic nerve head of a 26-year-old male with m.11778G>A mutation 6 years after the disease onset, the disc is pale corresponding to severe atrophy (C); RNFL measurements confirm thinning, most values are within the pathological or borderline range (red and yellow band), the typical normal pattern of RNFL striations is absent (green line) (D).

Tab. 1. Variabilita penetrance v závislosti na konkrétní mutaci a pohlaví. Mutace

Penetrance [%] Muži Ženy

m.3460G>A

32–49

m.11778G>A m.14484T>C

Poměr muži/ženy*

Zdroj

15–28

1,7–4; 3 : 1

[7,112]

43–51

9–11

3,7–5; 1 : 1

[7,20]

7,7 : 1

[28]

*počítáno z absolutních čísel v uvedené literatuře.

giopatie, ztluštění RNFL) byly pozorovány také u jedinců v presymptomatickém stadiu nemoci, a dokonce u asymptomatických nosičů mutace, u kterých se nikdy nerozvinul klinický obraz ztráty zrakových funkcí [12,33]. Často se jedná pouze o diskrétní změny; během života však může docházet k jejich minimalizaci až

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 534– 544

úplnému vymizení nebo naopak k jejich zvýraznění [34]. Subklinické odchylky byly pozorovány i v rámci elektrofyziologických vyšetření VEP a ERG [34,35]. Livingstone et al (1980) studovali 16 asymptomatických nosičů. U jednoho nalezli alterace při vyšetření VEP a zvažovali, zda se může jednat o časnou známku rozvoje one-

mocnění [36]. Signiﬁkantní prodloužení vlny P100 při vyšetření VEP bylo prokázáno i ve skupině 48 asymptomatických nosičů mutace m.11778G>A, u kterých nikdy nevznikla trvalá porucha zraku [35]. Je tedy více než pravděpodobné, že strukturní změny nekorelují s klinickým fenotypem, a prediktivni hodnota vyšetření VEP i dalších funkčních i zobrazovacích vyšetření proto stále zůstává nejistá. Jednostranné postižení zrakového nervu je u LHON extrémně vzácné, v těchto případech je třeba aktivně hledat a vyloučit jiné patologické procesy [11]. Popsáno bylo u dětí, nicméně i v těchto případech bylo spojeno buď se subklinickým postižením oka druhého, nebo s manifestací na druhém oku v časné dospělosti po dlouhém asymptomatickém intervalu [24] (osobní komunikace, prof. Carelli).

537

LEBEROVA HEREDITÁRNÍ NEUROPATIE OPTIKU

Extraokulární manifestace Přestože se LHON nejčastěji projevuje jako izolované postižení zrakového nervu, v některých případech se onemocnění může komplikovat i dalšími doprovodnými příznaky, jakými jsou např. periferní neuropatie, myopatie, převodní poruchy srdečního rytmu a dyskineze končetin [37]. Stále však není jasné, zda jejich, obvykle velmi izolovaný, výskyt nepředstavuje jen pouhou koincidenci. Vzácněji byly u pacientů pozorovány neurologické projevy závažnějšího charakteru, jako např. spastická dystonie, ataxie, juvenilní encefalopatie a psychiatrické poruchy, které bývají označovány jako LHON plus nebo jako překryvné (tzv. overlapping) syndromy. Jejich výskyt bývá vázán na jiné mutace ovlivňující aktivitu komplexu I či jde o ojedinělé případy z geograﬁcky omezených oblastí [38–45]. Výše bylo uvedeno, že odlišení LHON od RS v akutní fázi onemocnění činí značné diagnostické obtíže. Tento fakt se dále komplikuje stále neobjasněnou otázkou možné asociace LHON s RS (tzv. syndrom Hardingové) [46]. U naprosté většiny pa cientů s LHON je v akutní fázi onemocnění obraz na MR bez patologického nálezu [47]. V atroﬁcké fázi mohu být na MR naopak patrny hypersignality optického nervu na podkladě gliózy [48]. Část pacientů s LHON však rozvíjí klinický i radiologický obraz neodlišitelný od RS s nálezem charakteristických lézí bílé hmoty v periventrikulárních oblastech a oligoklonálních IgG pásů při vyšetření mozkomíšního moku [49–51]. Pacienti se manifestují opakovanou poruchou zrakových funkcí spojenou s bolestí za okem hlavně při jeho pohybu [52]. V těchto případech obvykle nedochází ke kompletní obnově zrakových funkcí po nasazení terapie kortikosteroidy a v polovině případů u pacientů porucha progreduje do praktické slepoty [52]. Druhá skupina pacientů s LHON však má pouze radiologické známky RS a otázka jejich budoucí manifestace zatím zůstává nejasná [53]. Někteří autoři uvádějí až 50× vyšší riziko rozvoje RS ve skupině LHON pacientů, a to především u symptomatických žen [13,46,51–54]. Pokud se tedy žena s LHON manifestuje ztrátou zraku, lze očekávat závažnější průběh neurologického postižení než u mužů. Existují teorie, které naznačují, že primární mtDNA mutace může spouštět autoimunitní odpověď vedoucí k demyelinizaci axonů a rozvoji RS [46,51]. Další možným vysvětlením je, že velké neurologické poškození při RS může vést k se-

538

kundárnímu mitochondriálnímu poškození, a podmiňovat tak rozvoj LHON [53]. V současnosti nepanuje v otázce vyššího výskytu RS ve skupině pacientů s LHON shoda, neboť část odborníků je přesvědčena, že se jedná o pouhé populační riziko [52].

Diagnostika Podezření na onemocnění LHON často vyslovuje již oční lékař nebo neurolog, a to na základě správného odebrání anamnézy

a zhodnocení podrobného očního vyšetření spočívajícího ve vyšetření zrakové ostrosti, zorného pole, kontrastní citlivosti, barvocitu, popř. RNFL. Zlatým standardem laboratorní diagnostiky je posléze molekulárně genetická analýza prevalentních mutací ze vzorků krve či z buněk stěru bukální sliznice. Toto vyšetření se provádí u pacientů s již rozvinutou poruchou zraku v rámci diferenciální diagnostiky LHON či u rodinných příslušníků, kteří zatím nemají klinické obtíže, a kteří se

Obr. 4. Snížení amplitudy a prodloužení latence kortikálního komplexu zrakových evokovaných potenciálů (VEP) u 29letého muže s m.3460G>A mutací v chronické fázi onemocnění. Amplituda N75/P100 levého oka (OL) 3,45 μV (A) a pravého oka (OP) je 6,4 μV (B) (norma na pracovišti > 5 μV). Latence vlny P100 (červené šipky) OP je 143,3 ms a OL 139,8 ms (norma na pracovišti < 112 ms). Fig. 4. Decreased amplitudes and prolonged peak latencies on Visual evoked potentials (VEP) analysis in 29-year-old man with m.3460G>A mutation. Amplitude of wave N75/P100 from the left eye (LE) 3,45 μV (A) and from the right eye (RE) is 6,4 μV (B) (controls > 5 μV). P100 wave latencies (marked by red arrows) from the RE is 143,3 ms and from the LE 139,8 ms (controls < 112 ms).

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 534– 544

LEBEROVA HEREDITÁRNÍ NEUROPATIE OPTIKU

kouření, alkohol deﬁcit vitaminu B12 některá antibitotika a antituberkolotika

faktory prostředí

estrogeny syntéza ATP produkce ROS vychýlení redoxního potenciálu

LHON prevalentní mutace

mitochondriální dysfunkce

retinální gangliové buňky apoptóza

genetické faktory

degenerace optického nervu

mitochondriální

nukleární

množství mtDNA heteroplasmie mtDNA haploskupina

potenciální X-vázaný gen snižující mitochondriální funkci další nukleární genetické faktory

útlak v optickém kanálu ztráta zraku

LHON – Leberova hereditární neuropatie optiku; mtDNA – mitochondriální DNA; ROS – reaktivní kyslíkové radikály.

Obr. 5. Schématické znázornění známých faktorů ovlivňujících rozvoj degenerace optického nervu u LHON. Fig. 5. Schematic representation of the known factors affecting the optic nerve degeneration in LHON. tak vyhnou náročnému dia gnostickému procesu. Molekulárně genetické vyšetření však u těchto asymptomatických pacientů neumožňuje predikovat rozvoj onemocnění. Při vyloučení prevalentních mutací je vhodné zvážit sekvenaci mtDNA genů kódujících podjednotky komplexu I v mitochondriích izolovaných ze svalové biopsie.

Patogeneze onemocnění Přestože je LHON vzhledem k četnosti jeho výskytu jedno z nejvíce studovaných mitochondriálních onemocnění, mnoho důležitých otázek stále zůstává neobjasněných. Proč jsou u tohoto onemocnění postiženy prakticky výlučně RGB tvořící zrakový nerv? Proč se v jedné rodině nesoucí stejnou a ve většině případů homoplazmickou mutaci projeví onemocnění jen v některých případech? Jaké je vysvětlení pro někdy až osminásobně vyšší výskyt symptomatického onemocnění u mužů (tab. 1)? Souhrnný výčet známých faktorů ovlivňujících penetranci onemocnění je uveden ve schématu na obr. 5. Jedním z možných vysvětlení selektivního postižení RGB jsou jejich vysoké nároky na nepřetržitou dodávku ATP (adenosintrifosfát). Histochemickými studiemi bylo prokázáno zvýšené nahromadění mi-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 534– 544

tochondrií v oblasti lamina cribrosa sclerae, kde ještě nemyelinizovaná nervová vlákna opouští sítnici, aby vytvořila zrakový nerv [5]. Tato oblast je bohatá na enzymy ze skupiny Na+/K+ ATPáz, což činí z místního neuronálního vedení energeticky nesmírně náročný proces a může vysvětlit výjimečnou zranitelnost prelaminárních vláken zrakového nervu [55]. Defekt mitochondriálního metabolizmu má za následek lokální stázu axoplazmy s otokem, který dále přispívá k degeneraci vrstvy RGB a jejich axonů tvořících zrakový nerv [56]. Proti této teorii stojí fakt, že fotoreceptory, které jsou u LHON zachovány, mají mnohem vyšší oxidativní nároky než RGB [57,58]. Navíc jiná mitochondriální onemocnění se závažnější poruchou komplexu I nevedou vždy k rozvoji atrofie optiku [6]. Je proto možné, že spíše než na nedostatek ATP jsou RGB citlivé na drobná vychýlení buněčného redoxního potenciálu a produkci kyslíkových radikálů (Reactive Oxygen Species; ROS) [59]. Klinický i patogenetický obraz LHON se částečně překrývá s obrazem dominantní atrofie optiku (DOA, OMIM 165500) na podkladě mutací v nukleárním genu OPA1. Tento gen kóduje protein ze skupiny dynaminů, který je odpovědný za udržování integrity mitochondriálního genomu, tvorbu

krist a fúzi mitochondrií [60,61]. Zdá se proto, že správná funkce RGB je závislá na zachovalé biogenezi mitochondrií. Giordano et al ve své studii prokázali, že množství mtDNA u LHON negativně koreluje s rozvojem axonálního otoku a dalších subklinických změn u pacientů s LHON, a vyslovili hypotézu, že zvýšená mitochondriální biogeneze na podkladě replikace mtDNA může být významný protektivní faktor rozvoje manifestního onemocnění [62]. Na základě této teorie by k rozvoji manifestního onemocnění došlo pouze u těch nosičů mutace, kteří ztratí schopnost zvýšit svou mitochondriální biogenezi. Stanovení množství mtDNA by tak v budoucnu mohlo sloužit jako významný biomarker prognózy onemocnění [62]. Dosud však nejsou k dispozici longitudinální data, která by tuto teorii potvrdila. Sadun et al udávají, že svou roli v penetranci onemocnění hrají i další nukleární či mitochondriální genetické faktory [63]. Výše byly uvedeny rozdíly v závažnosti projevů a penetranci onemocnění mezi třemi prevalentními mutacemi [13]. Přídatný negativní efekt na prevalentní mutaci a rozvoj klinicky manifestního onemocnění mohou mít přidružené mtDNA polymorfizmy. Během evoluce došlo k jejich segregaci v tzv. haploskupinách, které se následně dědily spo-

539

LEBEROVA HEREDITÁRNÍ NEUROPATIE OPTIKU

lečně. V Evropě bylo popsáno celkem 11 haploskupin [64]. Na základě fylogenetických studií byla prokázána preferenční asociace prevalentních mutací LHON s haploskupinou J přítomnou u 9 % evropské populace [65–67]. V České republice, která má obdobné haploskupinové rozložení jako zbytek Evropy, je její frekvence odhadována na 8 %. [64]. Buněčné linie nesoucí mutaci m.11778G>A a haploskupinu J měly prokazatelně nižší spotřebu kyslíku v porovnání s liniemi nesoucími pouze mutaci [68]. Největší asociace s touto haploskupinou byla prokázána u m.14484T>C (80 %) [69]. Naopak m.3460G>A se zdá být mezi jednotlivými haploskupinami distribuována víceméně náhodně [70], což by dále potvrzovalo její závažnost a vysokou penetranci bez nutnosti působení přídatných rizikových faktorů [71]. Přestože naprostá většina pa cientů s LHON má mutace v homoplazmické podobě, 10–15 % mutací je heteroplazmických a tkáňově speciﬁcká segregace může být odpovědná za rozdílný interindividuální fenotyp [6,20,72]. Některé studie naznačují, že u pacientů je riziko minimální, pokud je heteroplazmie nižší než 60 % [73]. Matky, které mají hladinu heteroplazmie rovnou nebo nižší 80 %, mají menší pravděpodobnost, že u jejich synů dojde k manifestaci onemocnění [73]. Kazuistiky dvou symptomatických pacientů s 15% a 26% hladinou heteroplazmie v leukocytech ale spíše poukazují na její nízkou korelaci s fenotypem [74,75] nebo na odlišnou hladinu heteroplazmie v různých tkáních. Studie Howella et al popsala 33% hladinu heteroplazmie v leukocytech periferní krve v porovnání s 95%, resp. 100% hladinou heteroplazmie ve zrakovém nervu a sítnici [76]. Prevalence heteroplazmie je nejvyšší u m.3460G>A (40 %) oproti 36,4 % u m.14484T>C a 5,6 % u m.11778G>A [75]. Heteroplazmie pacientů s LHON se navíc může v čase měnit; u m.3460G>A mutace segregační analýza leukocytů periferní krve prokázala genetický drift vedoucí k vyšší frekvenci mutovaných alel u následujících generací [72,75,77], ale naopak možnou negativní selekci wild-type alel hematopoetických buněk v průběhu života [78]. Kromě toho existují teorie, které naznačují, že heteroplazmie je pouze přechodné stadium od jednoho homoplazmického (wild-type) stadia ke stadiu homoplazmickému (mutovanému) [75]. Výskyt heteroplazmie v konkrétní rodině by tak naznačoval, že se mutace odehrála relativně nedávno [75]. Dle této teorie by i mutace m.3460G>A, která má největší procento he-

540

teroplazmických případů mohla být fylogeneticky nejmladší. Velmi diskutovanou otázkou je i výskyt LHON u ženských nositelek mutace, které mají v závislosti na konkrétní genetickém pozadí jednoznačně nižší penetranci než muži (tab. 1). Některé studie naznačují, že za rozdílnou penetrancí by mohl stát modifikující X-vázaný gen, který povede k manifestaci u žen pouze v homozygotním stavu či X-inaktivací wild-type X chromozomu [79]. Do dnešního dne bylo popsáno několik možných lokusů, které by mohly zvyšovat náchylnost ke vzniku manifestního onemocnění [20,80]; konkrétní gen však zatím nebyl potvrzen. Kromě toho nebyla v leukocytech postižených žen sešikmená inaktivace X chromozomu nalezena [81–84]. Velmi diskutovanou otázkou je i protektivní úloha estrogenů (obr. 5). Zdá se, že zvýšeného kompenzačního potenciálu je u žen docíleno několika mechanizmy jejich působení: aktivací antioxidačního enzymu superoxiddismutázy 2, zvýšením mitochondriální biogeneze a malým, ale prokazatelným zvýšením buněčné energetické kapacity [85]. Těchto poznatků může být využito v potenciálním terapeutickém ovlivnění estrogenového receptoru β (ER-β), hojně přítomném v RGB [85]. V neposlední řadě je nutno zmínit úlohu faktorů prostředí, které mohou mít vliv na manifestaci onemocnění. Na prvním místě stojí nepochybně kouření. Studie 206 asymptomatických nositelů mutace prokázala 93 % penetranci u mužů kuřáků [23]. Ve stejné studii byl potvrzen pouze statisticky nevýznamný trend zvýšené manifestace onemocnění u pacientů konzumujících nadměrné množství alkoholu, přesto je vzhledem k závažnosti klinických projevů rozumné pacientům doporučit, aby omezili nadměrné, a především nárazové pití alkoholu [23]. Jako další možný rizikový faktor rozvoje manifestního onemocnění je uváděn i nedostatek vitaminu B12 [86,87]. Ve vztahu k endosymbiotické teorii poukazující na bakteriální původ mitochondrie je na zvážení užití antibiotik a antituberkulotik interferujících s jejich proteosyntetickým aparátem (makrolidy, aminoglykosidy, etambutol, izoniazid a linezolid) [23,37]. Na základě našich zkušenosti si ale nemyslíme, že by standardní 2–3týdenní terapie antibiotiky vedla k rozvoji manifestního onemocnění.

Diferenciální diagnostika Jakýkoli zásah poškozující RGB anebo jejich axony může mít za následek rozvoj neuropa-

tie optiku. Atrofie zrakového nervu mohou vzniknout na podkladě ischemických, infiltrativních, toxických, nutričních, útlakových a traumatických procesů probíhajících v oblasti orbity, chiazmatu či průběhu tractus opticus. V diferenciální diagnostice je dále nutno odlišit refrakční vady (astenopické obtíže) a psychosomatické obtíže způsobující tzv. funkční poruchy zraku. Hlavní diagnostické rozpaky způsobuje především několik demyelinizačních zánětlivých onemocnění, které na rozdíl od LHON většinou odpovídají na terapii kortikosteroidy. Patří mezi ně především RS, NMO a chronická recidivující zánětlivá neuropatie optiku (Chronic Relapsing Inflammatory optic Neuropathy; CRION) [88]. Oproti LHON se RS vyskytuje mnohem častěji u žen. Ztráta zraku bývá obvykle pouze jednostranná a doprovází ji tlak až bolesti za okem při jeho pohybech [89]. Také progrese zrakové dysfunkce bývá spíše akutního rázu (1–3 dny) a většinou nebývá tak závažná jako u LHON [89]. Podobně se manifestuje i jiné, vzácnější autoimunitní onemocnění, kterým je CRION [90]. Jak retrobulbární neuritida v rámci RS, tak CRION mají oproti LHON často porušeny zornicové reflexy [91]. NMO byla dříve považována za formu RS [92,93]. Příčina tohoto onemocnění byla prokázána v tvorbě protilátek proti akvaporinu 4 (AQP4-IgG), které po navázání na cílový antigen spouštějí komplementovou kaskádu a lokální zánětlivou reakci se všemi jejími důsledky [94,95]. Vyšetření těchto protilátek může pomoci v diferenciální diagnostice těchto onemocnění [96]. Hlavní hereditární neuropatií optiku, kterou je nutno vyloučit v rámci diferenciální diagnostiky LHON, je DOA, jež nejčastěji vzniká na podkladě mutací v OPA1. DOA postihuje ve stejném poměru ženy i muže a nejčastěji se manifestuje během prvních dvou dekád života bilaterální poruchou zrakové ostrosti a barvocitu. Oproti LHON je progrese onemocnění pomalá s rozdílnou prognózou, od prakticky asymptomatického průběhu po rozvoj praktické slepoty [97].

Terapie Terapeutické možnosti LHON jsou stále relativně omezeny. V současné době neexistuje léčba, která by dokázala předejít manifestaci onemocnění či plně navrátit zrakové funkce. V chronickém stadiu onemocnění je pro pacienty stěžejní terapie symptomatická či podpůrná za použití speciálních optických (např. lupy či monokuláry) a elektronických

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 534– 544

LEBEROVA HEREDITÁRNÍ NEUROPATIE OPTIKU

Národní centrum pro pacienty s mitochondriálními neuropatiemi optiku The ERN-EYE Project otorinolaryngologie (audiometrie)

kardiologie (elektrokardiogram, echokardiograﬁe)

Klinika dětského a dorostového lékařství/ Ústav dědičných metabolických poruch

Mitochondriální laboratoř (testování LHON prevalentních mutací a OPA1)

diagnóza LHON/DOA oční a neurologická pracoviště v České republice

diagnóza nejasná

sekvence mtDNA ze svalové biopsie; NGS - WES

další výzkumné aktivity

Oční klinika VFN

neurologie (EMG, VEP, BAEP, PSG a jiná neurologická vyšetření)

Obr. 6. Schéma znázorňující propojení jednotlivých pracovišť VFN v Praze a 1. LF UK, která se podílejí na péči o pacienty s mitochondriálními neuropatiemi optiku. Centrum pro pacienty s mitochondriálními neuropatiemi optiku je zapojením Oční kliniky součástí Evropské referenční sítě pro vzácná onemocnění oka (ERN-EYE). BAEP – kmenové sluchové evokované potenciály, EMG – elektromyografie , DOA – dominantní atofie optiku, LHON – Leberova hereditární neuropatie optiku , mtDNA – mitochondriální DNA, NGS – sekvenování nové generace, PSG – polysomnografie, WES – celoexomové sekvenování, VEP – vizuální evokované potenciály. Fig. 6. Schematic representation of General University Hospital and First Faculty of Medicine at Charles University with its interconnected departments involved in the care of patients with mitochondrial optic neuropathies. The Centre for Patients with Mitochondrial Optic neuropathies is a member of European Reference Network for rare eye diseases (ERN-EYE). BAEP – brainstem auditory evoked potentials, EMG – electromyography, DOA – dominant optic atrophy, LHON – Leber hereditary optic neuropathy, mtDNA – mitochondrial DNA, NGS – next generation sequencing, PSG – polysomnography, WES – whole exome sequencing, VEP – visual evoked potential.

zvětšovacích (kamerové lupy) kompenzačních pomůcek. Nositelé patogenních mutací by se měli přísně vyvarovat kouření (i pasivnímu), nadměrné konzumaci alkoholu a výše zmíněné medikaci s mitochondriální toxicitou [23,37]. U pacientů s extraokulární manifestací je nutná dispenzarizace na specializovaných kardiologických a neurologických pracovištích. Do nedávné doby byl jedinou terapeutickou možností koenzym Q10, který prostřednictvím sukcinátdehydrogenázy (mitochondriální komplex II) obchází nefunkční komplex I, a zvyšuje tak produkci ATP systémem oxidativní fosforylace. Tato látka je však silně lipoﬁlní a při perorálním podávání je jeho průnik do mitochondrie velmi diskutabilní [98]. Jeho účinnost nebyla nikdy prokázána v klinické studii.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 534– 544

V posledních letech bylo provedeno několik studií testujících nové léčebné přípravky s předpokládaným pozitivním vlivem na stabilizaci a návrat zrakových funkcí. Slibná jsou především analoga ubichinonu s krátkým postranním řetězcem, jakými jsou idebenone a α-tokotrienolchinon (EPI-743), která nahrazují funkci dysfunkčního komplexu I a snižují produkci ROS [99]. Idebenone navíc prokazatelně reaktivuje inaktivní, ale stále životaschopné RGB, čímž umožňuje návrat zrakových funkcí i více než rok po vzniku onemocnění [100]. V randomizované dvojitě placebem zaslepené studii RHODOS (Rescue of Hereditary Optic Disease Outpatient Study), ve které bylo zhodnoceno 82 pacientů s mutací m.11778G>A, došlo při podávání perorál-

ního idebenone per os v dávce 900 mg/den k prokazatelnému zlepšení nejlepší korigované zrakové ostrosti, barvocitu a návratu zrakových funkcí [101]. Po 24 týdnech se zlepšila zraková ostrost především u podskupiny pacientů s dominantním postižením jednoho oka (n = 30). Ve 24. týdnu studie vedla terapie idebenonem ke zlepšení logMAR o ≥ 0,2 u 55 % pacientů, oproti 10 % pacientů v placebo skupině. Žádnému z pacientů léčených idebenonem se zrakové funkce nezhoršily do pásma praktické slepoty [101]. V současnosti je idebenone jedinou oficiálně schválenou léčbou LHON v České republice. Léčba přípravkem EPI-743 je zatím ve fázi klinických zkoušek (IIa) [102]. Pilotní studie s 5 pacienty s LHON užívajícícími EPI-743 prokázala stabilizaci onemocnění

541

LEBEROVA HEREDITÁRNÍ NEUROPATIE OPTIKU

a návrat zrakových funkcí ve čtyřech případech, přičemž u dvou jedinců byl návrat zrakových funkcí kompletní [102]. V září 2015 obdržela ﬁrma GenSight Biologics povolení zahájit fázi III. klinických zkoušek genové terapie GS010 pro pa cienty s LHON nesoucími mutaci m.11778G>A [103]. Terapie je založena na jednorázové intravitreální injekci rekombinantního adeno-asociovaného viru 2 nesoucího gen kódující ND4 podjednotku komplexu I (rAAV2-ND4). První studie Wan et al ukázala významné zlepšení zrakové ostrosti a nálezu na perimetru na očích 9 pacientů, avšak tloušťka RNFL a prodloužená odezva na VEP se nezměnila [104]. K vyhodnocení účinnosti této nadějné léčby je třeba vyčkat na výsledky dlouhodobé, multicentrické, randomizované studie. Na experimentální úrovni je studována celá řada dalších látek. Jednu skupinu tvoří aktivátory mitochondriální biogeneze (resveratrol, bezafibrát, rosiglitazon a 5-aminoimidazol-4-karboxamid ribonukleosid neboli AICAR), které by mohly zvyšovat kompenzační potenciál symptomatických pacientů [105]. Nadějně se jeví i ovlivnění estrogenových receptorů pomocí fytoestrogenů. Stimulace ER-β receptorů na myších modelech vedla ke snížení produkce ROS, a tudíž i apoptózy, a podpoře mitochondriální biogeneze [106]. Obdobně měl na myších modelech antiapoptotické a antioxidativní účinky i α2-agonista brimonidin [107]. Přestože u pacientů s izolovaným LHON neměl prokazatelné účinky na zlepšení zrakových funkcí, u pacientů s LHON a současně diagnostikovaným glaukomem, který zhoršuje stázu axoplazmy, se léčba brimonidinem jeví jako racionální [98,108,109].

Centralizace péče o pacienty s LHON a jinými neuropatiemi optiku Nové možnosti terapie LHON podtrhují nutnost časné diagnózy. Adekvátní léčba bývá bohužel často zahájena pozdě, a nedosahuje tak požadovaných výsledků. Z výše uvedených důvodů vzniklo ve VFN v Praze specializované Centrum pro pacienty s mitochondriálními neuropatiemi optiku za účelem optimalizace diagnostických a terapeutických algoritmů a studia rizikových faktorů rozvoje mitochondriálních onemocnění postihujících také zrakový nerv. V roce 2016 byla Oční klinika 1. LF UK a VFN v Praze zapojena do Evropské referenční sítě pro diagnostiku vzácných onemocnění oka (ERN-EYE)

542

a právě Centrum pro pacienty s mitochondriálními neuropatiemi optiku je i v mezinárodním kontextu její významnou součástí (obr. 6). Hlavním cílem této evropské iniciativy je posílení postavení pacientů a podpora vysoce kvalitní, komplexní a nákladově efektivní zdravotní péče pro pacienty s vzácnými chorobami, a to zejména prostřednictvím úzké spolupráce specializovaných zdravotnických zařízení v rámci celé Evropské unie. V průběhu dvou let bylo v Centru pro pa cienty s mitochondriálními neuropatiemi optiku podrobně vyšetřeno celkem 54 jedinců (20 symptomatických) s LHON, 5 symptomatických pacientů s DOA [110] a 10 pacientů s neuropatií optiku se zatím neobjasněnou příčinou. U 2 pacientů s neznámou příčinou atrofie se podařilo odhalit kauzální mutace v podjednotkách komplexu I [39]. Díky včasné diagnóze stanovené v našem centru bylo u 9 pacientů s LHON možno zahájit terapii idebenonem v období od 4 týdnů do 9 měsíců po vzniku ztráty zraku. Dva pacienty se podařilo zařadit do fáze III. klinických zkoušek genové terapie v Nemocnici Mnichov-Schwabing (RESCUE Study, GenSight Biologics, Paris; číslo studie: GS-LHON-CLIN-03A) a jsou tak vůbec prvními pacienty léčenými genovou terapií v České republice.

Závěr LHON je maternálně dědičné onemocnění projevující se rychlou, nebolestivou ztrátou zraku. Zcela nedávno bylo prokázáno, že včasné zahájení terapie idebenonem může vést k významnému zlepšení zrakových funkcí u pacientů s manifestací tohoto onemocnění. Vzhledem k tomu, že LHON bývá často nesprávně vyhodnocen a následně i léčen jako RS, od které je v akutní fázi prakticky neodlišitelný, měl by být zavzat do diferenciálně diagnostické rozvahy u každé progresivně se rozvíjející neuropatie optiku.

Literatura 1. Schaefer AM, Taylor RW, Turnbull DM, et al. The epidemiology of mitochondrial disorders – past, present and future. Biochim Biophys Acta 2004;1659(2–3):115–20. 2. Leber T. About hereditary and congenital optic neuropathy. Albrecht Von Grafes Arch Ophthalmol 1871;17:249–91. 3. Wallace DC. A new manifestation of Leber‘s disease and a new explanation for the agency responsible for its unusual pattern of inheritance. Brain 1970;93(1):121–32. 4. Wallace DC, Singh G, Lott MT, et al. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber‘s hereditary optic neuropathy. Science 1988;242(4884):1427–30. 5. Carelli V, Ross-Cisneros FN, Sadun AA. Mitochondrial dysfunction as a cause of optic neuropathies. Prog Retin Eye Res 2004;23(1):53–89.

6. Yu-Wai-Man P, Turnbull DM, Chinnery PF. Leber hereditary optic neuropathy. J Med Genet 2002;39(3):162–9. 7. Yu-Wai-Man P, Grif fiths PG, Brown DT, et al. The epidemiology of Leber hereditary optic neuropathy in the North East of England. Am J Hum Genet 2003;72(2):333–9. 8. Gorman GS, Schaefer AM, Ng Y, et al. Prevalence of nuclear and mitochondrial DNA mutations related to adult mitochondrial dis ease. Ann Neurol 2015;77(5): 753–9. doi: 10.1002/ana.24362. 9. Spruijt L, Kolbach DN, de Coo RF, et al. Influence of mutation type on clinical expression of Leber hereditary optic neuropathy. Am J Ophthalmol 2006;141(4):676–82. 10. Puomila A, Hamalainen P, Kivioja S, et al. Epidemiology and penetrance of Leber hereditary optic neuropathy in Finland. Eur J Hum Genet 2007;15(10):1079–89. 11. Yu-Wai-Man P, Chin nery PF. Leber Hereditary Optic Neuropathy. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al. eds. Seattle: Seattle University of Washington 1993. 12. Nikoskelainen EK, Huoponen K, Juvonen V, et al. Ophthalmologic findings in Leber hereditary optic neuropathy, with special reference to mtDNA mutations. Ophthalmology 1996;103(3):504–14. 13. Riordan-Eva P, Sanders MD, Govan GG, et al. The clinical features of Leber‘s hereditary optic neuropathy defined by the presence of a pathogenic mitochondrial DNA mutation. Brain 1995; 118(Pt 2):319–37. 14. Dimitriadis K, Leonhardt M, Yu-Wai-Man P, et al. Leber‘s hereditary optic neuropathy with late disease onset: clinical and molecular characteristics of 20 patients. Orphanet J Rare Dis 2014;9:158. doi: 10.1186/s13023014-0158-9. 15. Barboni P, Carbonelli M, Savini G, et al. Natural history of Leber‘s hereditary optic neuropathy: longitudinal analysis of the retinal nerve fiber layer by optical coherence tomography. Ophthalmology 2010;117(3):623–27. doi: 10.1016/j.ophtha.2009.07.026. 16. Wakakura M, Yokoe J. Evidence for preserved direct pupillary light response in Leber‘s hereditary optic neuropathy. Br J Ophthalmol 1995;79(5):442–6. 17. Kawasaki A, Herbst K, Sander B, et al. Selective wavelength pupillometry in Leber hereditary optic neuropathy. Clin Exp Ophthalmol 2010;38(3):322–4. doi: 10.1111/j.1442-9071.2010.02212.x. 18. Ziccardi L, Sadun F, De Negri AM, et al. Retinal function and neural conduction along the visual pathways in af fected and unaf fected car riers with Leber‘s hereditary optic neuropathy. Invest Ophthalmol Vis Sci 2013;54(10):6893–901. doi: 10.1167/iovs.13-12894. 19. Nikoskelainen E, Sogg RL, Rosenthal AR, et al. The early phase in Leber hereditary optic atrophy. Arch Ophthalmol 1977;95(6):969–78. 20. Harding AE, Sweeney MG, Govan GG, et al. Pedigree analysis in Leber hereditary optic neuropathy families with a pathogenic mtDNA mutation. Am J Hum Genet 1995;57(1):77–86. 21. Barboni P, Savini G, Valentino ML, et al. Retinal nerve fiber layer evaluation by optical coherence tomography in Leber‘s hereditary optic neuropathy. Ophthalmology 2005;112(1):120–6. 22. Balducci N, Savini G, Cascavilla ML, et al. Macular nerve fibre and ganglion cell layer changes in acute Leber‘s hereditary optic neuropathy. Br J Ophthalmol 2016;100(9):1232– 7. doi: 10.1136/ bjophthalmol-2015-307326. 23. Kirkman MA, Yu-Wai-Man P, Korsten A, et al. Gene-environment interactions in Leber hereditary optic neuropathy. Brain 2009;132(Pt 9):2317–26. doi: 10.1093/brain/awp158. 24. Barboni P, Savini G, Valentino ML, et al. Leber‘s hereditary optic neuropathy with childhood onset. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006;47(12):5303–9. doi: 10.1167/iovs.060520.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 534– 544

LEBEROVA HEREDITÁRNÍ NEUROPATIE OPTIKU

25. Ramos Cdo V, Bellusci C, Savini G, et al. Association of optic disc size with development and prognosis of Leber‘s hereditary optic neuropathy. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009;50(4):1666–74. doi: 10.1167/iovs.08-2695. 26. Riordan-Eva P, Harding AE. Leber‘s hereditary optic neuropathy: the clinical relevance of different mitochondrial DNA mutations. J Med Genet 1995;32(2):81–7. 27. Johns DR, Heher KL, Miller NR, et al. Leber‘s hereditary optic neuropathy. Clinical manifestations of the 14484 mutation. Arch Ophthalmol 1993;111(4):495–8. 28. Macmillan C, Kirkham T, Fu K, et al. Pedigree analysis of French Canadian families with T14484C Leber‘s hereditary optic neuropathy. Neurology 1998;50(2):417–22. 29. Johns DR, Neufeld MJ, Park RD. An ND-6 mitochondrial DNA mutation associated with Leber hereditary optic neuropathy. Biochem Biophys Res Commun 1992;187(3):1551–7. 30. Lam BL, Feuer WJ, Schiffman JC, et al. Trial end points and natural history in patients with G11778A Leber hereditary optic neuropathy : preparation for gene therapy clinical trial. JAMA Ophthalmology 2014;132(4):428–36. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2013.7971. 31. Newman NJ, Lott MT, Wallace DC. The clinical characteristics of pedigrees of Leber‘s hereditary optic neuropathy with the 11778 mutation. Am J Ophthalmol 1991;111(6):750–62. 32. Sadun AA, Salomao SR, Berezovsky A, et al. Subclinical car riers and conversions in Leber hereditary optic neuropathy: a prospective psychophysical study. Trans Am Ophthalmol Soc 2006;104:751–61. 33. Barboni P, Savini G, Valentino ML, et al. Retinal nerve fiber layer evaluation by optical coherence tomography in unaffected carriers with Leber‘s hereditary optic neuropathy mutations. Ophthalmology 2005;112(1):127–31. 34. Salomao SR, Berezovsky A, Andrade RE, et al. Visual electrophysiologic findings in patients from an extensive Brazilian family with Leber‘s hereditary optic neuropathy. Doc Ophthalmol 2004;108(2):147–55. 35. Sacai PY, Salomao SR, Carelli V, et al. Visual evoked potentials findings in non-af fected subjects from a large Brazilian pedigree of 11778 Leber‘s hereditary optic neuropathy. Doc Ophthalmol 2010;121(2):147–54. doi: 10.1007/s10633-010-9241-2. 36. Livingstone IR, Mastaglia FL, Howe JW, et al. Leber‘s optic neuropathy: clinical and visual evoked response studies in asymptomatic and symptomatic members of a 4-generation family. Br J Ophthalmol 1980;64(10):751–7. 37. Yu-Wai-Man P, Griffiths PG, Chinnery PF. Mitochondrial optic neuropathies - disease mechanisms and therapeutic strategies. Prog Retin Eye Res 2011;30(2):81–114. doi: 10.1016/j.preteyeres.2010.11.002. 38. Blakely EL, de Silva R, King A, et al. LHON/MELAS overlap syndrome associated with a mitochondrial MTND1 gene mutation. Eur J Hum Genet 2005;13(5):623–7. 39. Kolarova H, Liskova P, Tesarova M et al. Unique presentation of LHON/ MELAS overlap syndrome caused by m.13046T>C in MTND5. Ophthalmic Genet 2016;37(4):419–23. 40. Howell N, Kubacka I, Xu M, et al. Leber hereditary optic neuropathy: involvement of the mitochondrial ND1 gene and evidence for an intragenic suppressor mutation. Am J Hum Genet 1991;48(5):935–42. 41. De Vries DD, Went LN, Bruyn GW, et al. Genetic and bio chemical impairment of mitochondrial complex I activity in a family with Leber hereditary optic neuropathy and hereditary spastic dystonia. Am J Hum Genet 1996;58(4):703–11. 42. Jun AS, Brown MD, Wallace DC. A mitochondrial DNA mutation at nucleotide pair 14459 of the NADH dehydrogenase subunit 6 gene associated with maternally inherited Leber hereditary optic neuropathy and dystonia. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91(13):6206–10. 43. Gropman A, Chen TJ, Perng CL, et al. Variable clinical manifestation of homoplasmic G14459A mitochon-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 534– 544

drial DNA mutation. Am J Med Genet A 2004;124A(4): 377–82. 44. Tarnopolsky MA, Baker SK, Myint T, et al. Clinical variability in maternally inherited leber hereditary optic neuropathy with the G14459A mutation. Am J Med Genet A 2004; 124A(4):372–6. doi: 10.1002/ajmg.a.20449. 45. Newman NJ. Leber‘s hereditary optic neuropathy. New genetic considerations. Arch Neurol 1993;50(5):540–8. 46. Harding AE, Sweeney MG, Miller DH, et al. Occurrence of a multiple sclerosis-like illness in women who have a Leber‘s hereditary optic neuropathy mitochondrial DNA mutation. Brain 1992;115(Pt 4):979–89. 47. Dotti MT, Caputo N, Signorini E, et al. Magnetic resonance imaging findings in Leber‘s hereditary optic neuropathy. Eur Neurol 1992;32(1):17–9. 48. Mashima Y, Oshitari K, Imamura Y, et al. Orbital high resolution magnetic resonance imaging with fast spin echo in the acute stage of Leber‘s hereditary optic neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;64(1):124–7. 49. Kellar-Wood H, Robertson N, Govan GG, et al. Leber‘s hereditary optic neuropathy mitochondrial DNA mutations in multiple sclerosis. Ann Neurol 1994;36(1):109–12. 50. Jansen PH, van der Knaap MS, de Coo IF. Leber‘s hereditary optic neuropathy with the 11,778 mtDNA mutation and white matter disease resembling multiple sclerosis: clinical, MRI and MRS findings. J Neurol Sci 1996;135(2):176–80. 51. Vanopdenbosch L, Dubois B, D‘Hooghe MB, et al. Mitochondrial mutations of Leber‘s hereditary optic neuropathy: a risk factor for multiple sclerosis. J Neurol 2000;247(7):535–43. 52. Pfeffer G, Burke A, Yu-Wai-Man P, et al. Clinical features of MS associated with Leber hereditary optic neuropathy mtDNA mutations. Neurology 2013;81(24):2073–81. doi: 10.1212/01.wnl.0000437308.22603.43. 53. Matthews L, Enzinger C, Fazekas F, et al. MRI in Leber‘s hereditary optic neuropathy: the relationship to multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;86(5):537–42. doi: 10.1136/jnnp-2014-308186. 54. Palace J. Multiple sclerosis associated with Leber‘s Hereditary Optic Neuropathy. J Neurol Sci 2009;286(1-2): 24–7. doi: 10.1016/j.jns.2009.09.009. 55. Bristow EA, Griffiths PG, Andrews RM, et al. The distribution of mitochondrial activity in relation to optic nerve structure. Arch Ophthalmol 2002;120(6):791–6. 56. Howell N. Leber hereditary optic neuropathy: respiratory chain dysfunction and degeneration of the optic nerve. Vision Res 1998;38(10):1495–504. 57. Lowry OH, Roberts NR, Lewis C. The quantitative histochemistry of the retina. J Biol Chem 1956;220(2):879–92. 58. Kageyama GH, Wong-Riley MT. The histochemical localization of cytochrome oxidase in the retina and lateral geniculate nucleus of the ferret, cat, and monkey, with particular reference to retinal mosaics and ON/OFF-center visual channels. J Neurosci 1984;4(10):2445–59. 59. Klivenyi P, Karg E, Rozsa C, et al. Alpha-Tocopherol/lipid ratio in blood is decreased in patients with Leber‘s hereditary optic neuropathy and asymptomatic carriers of the 11778 mtDNA mutation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;70(3):359–62. 60. Alexander C, Votruba M, Pesch UE, et al. OPA1, encoding a dynamin-related GTPase, is mutated in autosomal dominant optic atrophy linked to chromosome 3q28. Nat Genet 2000;26(2):211–5. 61. Delettre C, Lenaers G, Grif foin JM, et al. Nuclear gene OPA1, encoding a mitochondrial dynamin-related protein, is mutated in dominant optic atrophy. Nat Genet 2000;26(2):207–10. 62. Giordano C, Iommarini L, Giordano L, et al. Efficient mitochondrial biogenesis drives incomplete penetrance in Leber‘s hereditary optic neuropathy. Brain 2014;137(Pt 2):335–53. doi: 10.1093/brain/awt343. 63. Sadun AA, La Morgia C, Carelli V. Mitochondrial optic neuropathies: our travels from bench to bedside and

back again. Clin Exp Ophthalmol 2013;41(7):702–12. doi: 10.1111/ceo.12086. 64. Vidrova V, Tesarova M, Trefilova E, et al. Mitochondrial DNA haplogroups in the Czech population compared to other European countries. Hum Biol 2008;80(6): 669–74. doi: 10.3378/1534-6617-80.6.669. 65. Wal lace DC, Brown MD, Lott MT. Mitochondrial DNA variation in human evolution and disease. Gene 1999;238(1):211–30. 66. Howell N, Kubacka I, Halvorson S, et al. Leber‘s hereditary optic neuropathy: the etiological role of a mutation in the mitochondrial cytochrome b gene. Genetics 1993;133(1):133–6. 67. Brown MD, Torroni A, Reckord CL, et al. Phylogenetic analysis of Leber‘s hereditary optic neuropathy mitochondrial DNA‘s indicates multiple independent occur rences of the common mutations. Hum Mutat 1995;6(4):311–25. 68. Vergani L, Martinuzzi A, Carelli V, et al. MtDNA mutations associated with Leber‘s hereditary optic neuropathy: studies on cytoplasmic hybrid (cybrid) cells. Biochem Biophys Res Commun 1995;210(3):880–8. 69. Brown MD, Sun F, Wal lace DC. Cluster ing of Caucasian Leber hereditary optic neuropathy patients containing the 11778 or 14484 mutations on an mtDNA lineage. Am J Hum Genet 1997;60(2):381–7. 70. Torroni A, Petrozzi M, D‘Urbano L, et al. Haplotype and phylogenetic analyses suggest that one European-specific mtDNA background plays a role in the expression of Leber hereditary optic neuropathy by increasing the penetrance of the primary mutations 11778 and 14484. Am J Hum Genet 1997;60(5):1107–21. 71. Torroni A, Wallace DC. Mitochondrial DNA variation in human populations and implications for detection of mitochondrial DNA mutations of pathological signifi cance. J Bioenerg Biomembr 1994;26(3):261–71. 72. Smith KH, Johns DR, Heher KL, et al. Heteroplasmy in Leber‘s hereditary optic neuropathy. Arch Ophthalmol 1993;111(11):1486–90. 73. Chinnery PF, Andrews RM, Turnbull DM, et al. Leber hereditary optic neuropathy: Does heteroplasmy influence the inheritance and expression of the G11778A mitochondrial DNA mutation? Am J Med Genet 2001;98(3):235–43. 74. Black GC, Morten K, Laborde A, et al. Leber‘s hereditary optic neuropathy: heteroplasmy is likely to be significant in the expression of LHON in families with the 3460 ND1 mutation. Br J Ophthalmol 1996;80(10):915–7. 75. Jacobi FK, Leo-Kottler B, Mittelviefhaus K, et al. Segregation patterns and heteroplasmy prevalence in Leber‘s hereditary optic neuropathy. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001;42(6):1208–14. 76. Howell N, Xu M, Halvorson S, et al. A heteroplasmic LHON family: tissue distribution and transmission of the 11778 mutation. Am J Hum Genet 1994;55(1):203–6. 77. Weber K, Wilson JN, Taylor L, et al. A new mtDNA mutation showing accumulation with time and restriction to skeletal muscle. Am J Hum Genet 1997;60(2):373–80. 78. Howell N, Ghosh SS, Fahy E, et al. Longitudinal analysis of the segregation of mtDNA mutations in heteroplasmic individuals. J Neurol Sci 2000;172(1):1–6. 79. Bu XD, Rotter JI. X chromosome-linked and mitochondrial gene control of Leber hereditary optic neuropathy: evidence from segregation analysis for dependence on X chromosome inactivation. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88(18):8198–202. 80. Nakamura M, Fujiwara Y, Yamamoto M. The two locus control of Leber hereditary optic neuropathy and a high penetrance in Japanese pedigrees. Hum Genet 1993;91(4):339–41. 81. Carvalho MR, Muller B, Rotzer E, et al. Leber‘s hereditary optic neuroretinopathy and the X-chromosomal susceptibility factor: no linkage to DXs7. Hum Hered 1992;42(5):316–20.

543

LEBEROVA HEREDITÁRNÍ NEUROPATIE OPTIKU

82. Chen JD, Cox I, Denton MJ. Preliminary exclusion of an X-linked gene in Leber optic atrophy by linkage analysis. Hum Genet 1989;82(3):203–7. 83. Sweeney MG, Davis MB, Lashwood A, et al. Evidence against an X-linked locus close to DXS7 determining visual loss susceptibility in British and Italian families with Leber hereditary optic neuropathy. Am J Hum Genet 1992;51(4):741–8. 84. Handoko HY, Wirapati PJ, Sudoyo HA, et al. Meiotic breakpoint mapping of a proposed X linked visual loss susceptibility locus in Leber‘s hereditary optic neuropathy. J Med Genet 1998;35(8):668–71. 85. Giordano C, Montopoli M, Perli E, et al. Oestrogens ameliorate mitochondrial dysfunction in Leber‘s hereditary optic neuropathy. Brain 2011;134(Pt 1):220–34. doi: 10.1093/brain/awq276. 86. Pott JW, Wong KH. Leber‘s hereditary optic neuropathy and vitamin B12 deficiency. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2006;244(10):1357–9. 87. Jalil A, Usmani HA, Khan MI, et al. Bilateral paediatric optic neuropathy precipitated by vitamin B12 deficiency and a novel mitochondrial DNA mutation. Int Ophthalmol 2013;33(6):687–90. doi: 10.1007/s10792-013-9773-z. 88. Saini M, Khurana D. Chronic relaps ing inflammatory optic neuropathy. Ann Indian Acad Neurol 2010;13(1):61–3. doi: 10.4103/0972-2327.61280. 89. Scolding N. The differential diagnosis of multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;71(Suppl 2):ii9–15. 90. Kidd D, Burton B, Plant GT, et al. Chronic relapsing inflam matory optic neuropathy (CRION). Brain 2003;126(Pt 2):276–84. 91. Germann CA, Baumann MR, Hamzavi S. Ophthalmic diagnoses in the ED: optic neuritis. Am J Emerg Med 2007;25(7):834–7. 92. Igarashi Y, Oyachi H, Nakamura Y, et al. Neuromyelitis optica. Ophthalmologica 1994;208(4):226–9.

544

93. Arnold TW, Myers GJ. Neuromyelitis optica (Devic syndrome) in a 12-year-old male with complete recovery following steroids. Pediatr Neurol 1987;3(5):313–5. 94. Hinson SR, Pittock SJ, Lucchinetti CF, et al. Pathogenic potential of IgG binding to water channel extracellular domain in neuromyelitis optica. Neurology 2007;69(24):2221–31. 95. Saadoun S, Waters P, Bell BA, et al. Intra-cerebral injection of neuromyelitis optica immunoglobulin G and human complement produces neuromyelitis optica lesions in mice. Brain 2010;133(Pt 2):349–61. doi: 10.1093/brain/awp309. 96. Waters P, Vincent A. Detection of anti-aquaporin-4 antibodies in neuromyelitis optica: current status of the assays. Int MS J 2008;15(3):99–105. 97. Votruba M, Moore AT, Bhattacharya SS. Clinical features, molecular genetics, and pathophysiology of dominant optic atrophy. J Med Genet 1998;35(10): 793–800. 98. Meyerson C, Van Stavern G, McClelland C. Leber hered itary optic neuropathy: cur rent perspectives. Clin Ophthalmol 2015;9:1165–76. doi: 10.2147/opth.s62021. 99. Geromel V, Darin N, Chretien D, et al. Coenzyme Q(10) and idebenone in the ther apy of respiratory chain diseases: rationale and comparative beneﬁts. Mol Genet Metab 2002;77(1–2):21–30. 100. Lyseng-Wil liamson KA. Idebenone: A Review in Leber‘s Hereditary Optic Neuropathy. Drugs 2016;76(7):805–13. doi: 10.1007/s40265-016-0574-3. 101. Klopstock T, Yu-Wai-Man P, Dimitriadis K, et al. A randomized placebo-controlled trial of idebenone in Leber‘s hereditary optic neuropathy. Brain 2011;134(Pt 9):2677–86. doi: 10.1093/brain/awr170. 102. Sadun AA, Chicani CF, Ross-Cisneros FN, et al. Eﬀect of EPI-743 on the clinical course of the mitochondrial disease Leber hereditary optic neuropathy. Arch Neurol 2012;69(3):331–8. doi: 10.1001/archneurol.2011.2972.

103. GenSight. GenSight Biologics Receives IND Acceptance from FDA to Enter Phase III with GS010. Paris, France; 2015. 104. Wan X, Pei H, Zhao MJ, et al. Eﬃcacy and Safety of rAAV2-ND4 Treatment for Leber‘s Hereditary Optic Neuropathy. Sci Rep 2016;6:21587. doi: 10.1038/srep21587. 105. La Morgia C, Carbonelli M, Barboni P, et al. Medical management of hereditary optic neuropathies. Front Neurol 2014;5:141. doi: 10.3389/fneur.2014.00141. 106. Pisano A, Preziuso C, Iommarini L, et al. Targeting estrogen receptor beta as preventive therapeutic strategy for Leber‘s hereditary optic neuropathy. Hum Mol Genet 2015;24(24):6921–31. doi: 10.1093/hmg/ddv396. 107. Saylor M, McLoon LK, Harrison AR, et al. Experimental and clinical evidence for brimonidine as an optic nerve and retinal neuroprotective agent: an evidence-based review. Arch Ophthalmol 2009;127(4):402–6. doi: 10.1001/archophthalmol.2009.9. 108. Newman NJ, Biousse V, David R, et al. Prophylaxis for second eye involvement in leber hereditary optic neuropathy: an open-labeled, nonrandomized multicenter trial of topical brimonidine purite. Am J Ophthalmol 2005;140(3):407–15. doi: 10.1016/j.ajo.2005.03.058. 109. Thouin A, Griﬃths PG, Hudson G, et al. Raised intraocular pressure as a potential risk factor for visual loss in Leber Hereditary Optic Neuropathy. PLoS One 2013;8(5):e63446. doi: 10.1371/journal.pone.0063446. 110. Liskova P, Tesarova M, Dudakova L, et al. OPA1 analysis in an international series of probands with bilateral optic atrophy. Acta Ophthalmol 2017;95(4):363–9. doi: 10.1111/aos.13285. 111. Moraes CT, DiMauro S, Zeviani M, et al. Mitochondrial DNA deletions in progressive external ophthalmoplegia and Kearns-Sayre syndrome. N Engl J Med 1989;320(20):1293–9. 112. Nikoskelainen EK. Clinical picture of LHON. Clin Neurosci 1994;2:115– 20.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 534– 544

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE doi: 10.14735/amcsnn2017545

Funkce lícního nervu po mikrochirurgické léčbě vestibulárního schwannomu Facial Nerve Function after Microsurgical Removal of the Vestibular Schwannoma Souhrn Technický rozvoj mikrochirurgie ve 20. století vedl k výraznému snížení mortality a morbidity operační léčby vestibulárních schwannomů. Jedním z hlavních kritérií hodnocení úspěchu operace se stala pooperační funkce lícního nervu. Retrospektivně jsme analyzovali soubor 90 pacientů operovaných v letech 2010–2012 retrosigmoidním-transmeatálním přístupem. Cílem práce bylo zhodnotit faktory mající vliv na pooperační funkci lícního nervu. Kontinuita lícního nervu byla narušena v devíti případech (10 %). V těchto případech byla vždy provedena rekonstrukce. Jako statisticky významné parametry úspěšnosti zachování kontinuity lícního nervu byly stanoveny pozice nervu vůči tumoru, prodloužení a rozprostření nervu do plochy, dále pak cystický charakter nádoru a míra zasahování do vnitřního zvukovodu. Definitivní výborné až dobré funkce (1.–3. stupeň dle House-Brackmanna) dosáhlo 96 % pacientů, u kterých byl lícní nerv zachován. Ve skupině pacientů po rekonstrukci dosáhlo dobré funkce 67 % pacientů. Závěrečný stimulační práh determinoval časný pooperační výsledek. Neprokázali jsme však vztah mezi výsledkem a definitivní funkcí lícního nervu. V současné době se daří zachovat kontinuitu lícního nervu u většiny operovaných pacientů. Je potřeba definovat prognostické faktory, které jsou spojeny se zvýšeným rizikem poškození lícního nervu, a implementovat tyto faktory do rozhodování o vhodné léčebné strategii.

Abstract Technological development in microsurgery during the 20 th century has led to a significant decline in mortality and morbidity of surgical management of vestibular schwannoma. Postoperative facial nerve function is among the main criteria of success. A retrospective analysis focused on 90 patients undergoing retrosigmoid-transmeatal surgery of vestibular schwannoma during 2010–2012. The aim of the study was to evaluate perioperative factors associated with postoperative facial nerve function. Facial nerve was discontinued in nine cases (10%) and was subsequently reconstructed. The position of the facial nerve to the tumor, morphological changes (e.g. elongation and splaying), cystic component of a tumor and an extent of tumor growth into the fundus of the internal acoustic meatus were among the parameters affecting facial nerve preservation. Definitive excellent to good function (House-Brackmann grade 1–3) was achieved in 96% of patients in the group with preserved facial nerve continuity. There was 67% of patients with good definitive postoperative function in the facial nerve reconstruction group. Stimulation threshold at the end of the surgery brought no significant information about definitive function of the facial nerve but it predicted early postoperative outcome. At present, the facial nerve continuity can be preserved in the vast majority of surgically managed vestibular schwannomas cases. It is crucial to define prognostic factors influencing the facial nerve injury outcome and include them into a decision-making protocol. Equally, it is necessary to define factors leading to unfavorable outcomes of the facial nerve function despite its anatomical preservation.

Z. Fík1,2, M. Chovanec3, E. Zvěřina1, J. Kluh1, O. Profant1,4, J. Kraus5, S. Hrubá1,6, Z. Čada1, K. Procházková3, J. Plzák1, J. Betka1 1

Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku 1. LF UK a FN Motol, Praha 2 Anatomický ústav, 1. LF UK v Praze 3 Otorinolaryngologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha 4 Oddělení neurofyziologie sluchu, Ústav experimentální medicíny, Akademie věd České republiky, v.v.i., Praha 5 Klinika dětské neurologie 2. LF UK a FN Motol, Praha 6 Klinika rehabilitace a tělovýchovného lékařství 2. LF UK a FN Motol, Praha

 doc. MUDr. Martin Chovanec, Ph.D. Otorinolaryngologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady Šrobárova 50 100 34 Praha e-mail: martin.chovanec@fnkv.cz Přijato k recenzi: 3. 1. 2017 Přijato do tisku: 3. 7. 2017

Klíčová slova lícní nerv – vestibulární schwannom – mikrochirurgie – rekonstrukce

Key words Práce vznikla s podporou projektů PROGRES Q28 – Onkologie, PRVOUK/LF1/P27, UNCE 204013, AZV 15-28933A a 16-29032A.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 545– 551

facial nerve – vestibular schwannoma – microsurgery – reconstruction

545

FUNKCE LÍCNÍHO NERVU PO MIKROCHIRURGICKÉ LÉČBĚ VESTIBULÁRNÍHO SCHWANNOMU

Úvod Vestibulární schwannom (VS) byl poprvé popsán Sandifortem v roce 1777, ale první úspěšné pokusy o jeho chirurgickou léčbu proběhly až o více než 100 let později. V roce 1894 odstranil Ballance tumor mostomozečkového koutu (MMK), později odborníky považovaný spíše za meningeom. Rok poté Annandale provedl první dokumentovanou exstirpaci VS s dobrým výsledkem. V první polovině 20. století začali chirurgové po celém světě získávat více zkušeností s operací v zadní jámě lební. Základy neurochirurgického operování subokcipitálním přístupem byly definovány Cushingem. Postup následně modiﬁkoval Dandy, který důrazně prosazoval nutnost radikálních výkonů. Ačkoli lícní nerv se podařilo zachovat poprvé Cairnsem již v roce 1931, opravdový rozmach chirurgie (mikrochirurgie) VS přišel se zavedením operačního mikroskopu (1957; Kurze). Klíčovým se stal rozvoj nových technologií a přístupů do MMK, které umožnily radikálně odstranit nádor a současně šetřit nervové funkce (60. léta 20. století; House, Doyle, Hitselberger). Se zavedením intraoperační stimulace lícního nervu (Delgado v roce 1979) se operativa VS přiblížila v principu té úrovni, kterou známe dnes [1–3]. První mikrochirurgicky operovanou a monitorovanou sestavu VS se zachováním funkce lícního nervu u nás publikovali Zvěřina et al již v roce 1983 [4]. Zachování funkce lícního nervu patří mimo radikalitu výkonu, zachování sluchu a nízký výskyt komplikací k hlavním faktorům hodnocení úspěšnosti mikrochirurgické léčby. Mimika je klíčový aspekt sociální interakce. Její porucha má velmi významný vliv na psychiku pacientů po operaci a může stát v pozadí rozvoje celé škály psychopatologických stavů [5]. Neméně významné jsou ale i visceromotorické a senzorické funkce nervu. I proto je jejich hodnocení zohled-

ňováno při hodnocení funkce nervu (např. validovaným dotazníkem – Facial Disability Index Questionnaire) [6]. Zatímco v otázce zachování sluchu jsou obecně deﬁnována pravidla pro výběr některého z chirurgických přístupů (retrosigmoidní-transmeatální, retrolabyrintární a subtemporální přístup jako tzv. sluch šetřící a translabyrintární, transotický a transkochleární přístup jako tzv. sluch nešetřící přístupy). V případě lícního nervu ve vztahu k pooperační funkci nebyla prokázána výhoda volby konkrétního přístupu [7,8]. Cílem práce bylo zhodnotit úspěšnost zachování lícního nervu při mikrochirurgické léčbě VS a především zhodnotit faktory ovlivňující úspěšnost zachování nervu a také jeho pooperační funkci.

Materiál a metodika Do pozorování bylo zařazeno 90 pacientů operovaných na Klinice otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku 1. LF UK a FN Motol, Praha v období leden 2010–prosinec 2012. Operováno bylo 49 žen a 41 mužů s průměrným věkem 49,6 roku (12–81 let). Celkem 36 nádorů se vyskytovalo vpravo a 54 vlevo. V 88 případech byla operace primární léčbou. U jednoho pacienta šlo o revizní operaci pro progredující reziduum tumoru po operaci provedené na jiném pracovišti. Nadto jeden pacient podstoupil operaci pro pokračující růst nádoru po stereoradiochirurgické léčbě pomocí LINAC. V předoperačním období podstoupili všichni pacienti vyšetření magnetickou rezonancí (MR), kompletní baterii audiologických testů (tónová, slovní a impedanční audiometrie, otoakustické emise, kmenové evokované potenciály), klinické neurootologické a elektronystagmograﬁcké (ENG) vyšetření a také oční a neurologické vyšetření. Všechny operace byly provedeny týmem tvořeným otorinolaryngologem a neuro-

Tab. 1. Klasifikace dle Maye. 1. stupeň – vynikající

spontánní hybnost mimickými svaly; selektivní pohyb mimickými svaly; kompletní uzávěr oka; asymetrický úsměv

2. stupeň – výborný

není spontánní hybnost mimickými svaly, jinak stejné jako 1. stupeň

3. stupeň – dobrý

pohyb celým obličejem (synkinézy), jinak stejné jako 1. stupeň

4. stupeň – přiměřený

nekompletní uzávěr oka a/nebo velmi slabý pohyb rty

5. stupeň – slabý

symetrie, není pohyb

6. stupeň – selhání

není tonus

546

chirurgem za použití retrosigmoidního-transmeatálního přístupu. Operace proběhly pod clonou antibiotik s perioperačním zajištěním kortikoidy. V poloze na zádech s tříbodovou fixací hlavy byl získán přístup do MMK retromastoidní kraniotomií a otevřením tvrdé pleny podél sinus sigmoideus a transversus. Retraktor byl používán jen k chránění mozečku. Za použití rychloobrátkové frézy, ultrazvukového aspirátoru a endoskopicky asistované mikrochirurgie a monitorování funkce n. VII. (Dantec Keypoint) byl otevřen vnitřní zvukovod až do fundu. VS tak byl odstraněn jak z MMK, tak z vnitřního zvukovodu. V případech, kdy bylo možné monitorovat kmenové sluchové evokované potenciály, byl intraoperačně sledován i sluch. Po odstranění VS byly vnitřní zvukovod i tvrdá plena vodotěsně uzavřeny s použitím tkáňového lepidla. Kostní ploténka byla vrácena do kraniotomie s kostní drtí a rána uzavřena bez drénu v anatomických vrstvách. Detaily provedení operačního zákroku byly již publikovány dříve [9]. Závěrečnou stimulaci lícního nervu jsme prováděli po dokončení exstirpace tumoru v místě odstupu nervu z mozkového kmene. Byl tak stanoven stimulační práh evokované odpovědi. V případě, kdy došlo k narušení kontinuity lícního nervu, jsme přistoupili k jeho rekonstrukci ať již v době exstirpace nádoru nebo v druhé době [10]. Při hodnocení operovaných VS jsme vycházeli z vyšetření MR. Použili jsme jednak klasifikaci dle Koose, jednak mezinárodní klasifikaci vycházející z měření maximálního rozměru extrameatální porce nádoru v axiální rovině [11]. Dále jsme hodnotili míru zasahování nádoru do vnitřního zvukovodu. Funkce lícního nervu byla hodnocena dle House-Brackmannovy klasifikace (HB). Také jsme dle výsledku zvolili dělení na výbornou–dobrou funkci odpovídající v HB klasifikaci 1.–3. stupni a středně těžkou dysfunkci (plegii) odpovídající v HB klasifikaci 4.–6. stupni [12]. Pacienti po rekonstrukci nezkříženou technikou byli současně hodnoceni též dle Mayovy klasifikace, která odráží úspěch rekonstrukčního zákroku (tab. 1) [5]. Popisovali jsme šest odlišných pozic lícního nervu vůči tumoru: ventro-kraniální, rostro-mediální, ventro-kaudální, kaudální, dorzální a ventrální (obr. 1) [13,14]. Doba pooperačního sledování se pohybovala od 18 do 54 měsíců. Ke statistické analýze byl použit software Statistica 12 (StatSoft, Česká republika). Ze statistických metod byly použity chí-kva-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 545– 551

FUNKCE LÍCNÍHO NERVU PO MIKROCHIRURGICKÉ LÉČBĚ VESTIBULÁRNÍHO SCHWANNOMU

60 3 50 2

40 B

C 30 20 10

0 Koos 1

Obr. 1. Poloha lícního nervu vůči nádoru: A – ventro-kraniálně, B – rostro-mediálně, C – ventro-kaudálně, D – kaudálně, E – dorzálně, F – ventrálně (ventro-centrálně), G – poloha pacienta; 1) mozkový kmen, 2) tumor, 3) n. VII. ve vnitřním zvukovodu. Fig. 1. Facial nerve position in relation to the tumour: A – ventro-cranial, B – rostromedial, C – ventro-caudal, D – caudal, E – dorsal, F – ventral (ventro-central), G – patient position; 1 – brainstem, 2 – tumor, 3 – n. VII. in the internal acoustic meatus.

Koos 2

Výsledky Velké nádory (III. a IV. stupeň dle Koose) tvořily 77 % a nádory malé (I. a II. stupeň dle Koose) tvořily 23 % operovaných případů (obr. 2). Maximální extrameatální rozměr léčených nádorů činil v průměru 18,5 mm (0–45 mm). Vlastnosti operovaných nádorů jsou shrnuty v tab. 2. Nádor se podařilo odstranit radikálně v 86 případech (95,5 %). Ve snaze o zacho-

vání kontinuity n. VII. jsme ve čtyřech případech (4,5 %) zvolili taktiku téměř totálního odstranění s ponecháním drobného rezidua (< 1 %) kapsuly tumoru, která nejvíce adherovala k nervu. V jednom z takto řešených případů šlo navíc o 80letou pacientku s objemným expanzivně se chovajícím nádorem, kdy jsme měli za cíl docílit bezpečnou dekompresi bez neurologických následků. V tomto případě jsme dokonce nepřistoupili k otevírání vnitřního zvukovodu, kam však nádor zasahoval zcela minimálně. Vstupní poruchu funkce lícního nervu mělo celkem 7 % pacientů. Celkově byla

Koos 4

Obr. 2. Velikost nádoru dle Koosovy klasifikace (počet pacientů). Fig. 2. Tumour grading according to the Koos classification (number of patients).

Tab. 2. Vlastnosti nádoru. Počet pacientů

adheze

krvácení

zasahující do fundu

cystický

tuhý

drát test nezávislosti pro hodnocení diskrétních parametrů a jednosměrná analýza rozptylu pro spojité parametry.

Koos 3

kontinuita a funkce n. VII. zachována v 81 případech. Naopak v devíti případech došlo k narušení integrity lícního nervu. Intraoperačně zjištěný vztah n. VII. k tumoru shrnuje tab. 3 (obr. 1). Poloha lícního nervu představovala významný faktor úspěšnosti uchování kontinuity lícního nervu (p < 0,05). Nejriziko-

Tab. 3. Vliv polohy na zachování kontinuity n. VII. n. VII. zachován v kontinuitě

Ztráta kontinuity n. VII

Podíl n. VII. se zachovanou a ztracenou kontinuitou

Celkem

ventro-kraniálně

28 %

ventrálně

ventro-kaudálně

kaudálně

rostro-mediálně

38 %

dorzálně

celkem

10 %

Pozice n. VII.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 545– 551

547

FUNKCE LÍCNÍHO NERVU PO MIKROCHIRURGICKÉ LÉČBĚ VESTIBULÁRNÍHO SCHWANNOMU

Tab. 4. Faktory ovlivňující zachování kontinuity n. VII. (p < 0,05). Počet přerušených nervů

prodloužení n. VII.

9/9

100

rozprostření n. VII.

9/9

100

cystický tumor

6/9

tumor zasahující do fundu

7/9

vějším umístěním pro narušení kontinuity n. VII. byla pozice rostro-mediální (38 % přerušených nervů) a ventro-kraniální (28 % přerušených nervů).

Další statisticky významné parametry úspěšnosti zachování kontinuity lícního nervu byly výrazné morfologické změny dané tlakem rostoucího nádoru, především

p = 0,00074

0,26 0,24

0,13

0,22 0,20 práh (mA)

0,12 práh (mA)

p = 0,00450

0,14

0,11 0,10 0,09

0,18 0,16 0,14 0,12 0,10 0,08

0,08 0,07

0,06 HB 4–6

0,04

HB 1–3

funkce lícního nervu v časném pooperačním období C

p = 0,90622 0,14 0,13

práh (mA)

0,12 0,11 0,10 0,09 0,08 0,07 0,06 HB 4–6

HB 1–3

deﬁnitivní funkce lícního nervu

pooperační funkce dle HB

0,15

0,05

jeho prodloužení do délky a rozprostření do plochy (p < 0,05) (tab. 4). Neméně významnými faktory byla cystická degenerace nádoru a hloubka zasahování do zvukovodu (p < 0,05) (tab. 4). Stadium ani velikost extrameatální porce nádoru, jeho krvácivost, konzistence a adheze k okolním neurovaskulárním strukturám neměly na zachování lícního nervu zásadní vliv (p > 0,05). Ve skupině pacientů se zachovanou kontinuitou nervu vykazovalo bezprostředně po operaci 58 pacientů (72 %) výbornou až dobrou funkci (1.–3. stupeň dle HB klasiﬁkace). Deﬁnitivní výborné až dobré funkce dosáhlo 78 pacientů (96 %).

p = 0,09172 0,17 0,16 0,15 0,14 0,13 0,12 0,11 0,10 0,09 0,08 0,07 0,06 0,05

deﬁnitivní funkce dle HB

Obr. 3. Stimulační práh lícního nervu (mA) na konci operace u pacientů se zachovaným lícním nervem: A – stimulační prahy ve skupinách dle HB 1–3 a HB 4–6 v časném pooperačním období, B – stimulační prahy v časném pooperačním období v závislosti na HB stupnici, C – stimulační prahy ve skupinách dle HB 1–3 a HB 4–6 na konci sledování, D – stimulační prahy v závislosti na definitivní funkci n. VII. dle HB stupnice. Fig. 3. Facial nerve stimulation threshold (mA) at the end of the surgery in patients with preserved continuity: A – stimulation thresholds in the HB 1–3 and HB 4–6 groups during an early postoperative period, B – stimulation thresholds during early postoperative periods according to the HB scale, C – stimulation thresholds in the HB 1–3 and HB 4–6 groups at the end of the follow up, D – stimulation thresholds according to definitive function of the facial nerve (HB scale).

548

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 545– 551

FUNKCE LÍCNÍHO NERVU PO MIKROCHIRURGICKÉ LÉČBĚ VESTIBULÁRNÍHO SCHWANNOMU

Jak je uvedeno výše, kontinuita lícního nervu byla porušena v devíti případech (10 %). U šesti pacientů jsme přistoupili bezprostředně k rekonstrukci n. VII. v jeho cisternálním a/nebo meatálním úseku. U jednoho pacienta umožnily anatomické poměry provést přímou koaptaci proximálního a distálního pahýlu n. VII. v oblasti vnitřního zvukovodu. Ve zbylých pěti případech jsme užili k překlenutí defektu mezi proximálním a distálním pahýlem n. VII. štěp z n. auricularis magnus. Ve zbývajících třech případech, kdy nebyl zachován kvalitní proximální pahýl n. VII, který by umožnil provést rekonstrukci n. VII, jsme realizovali v druhé době zkříženou anastomózu n. XII.–VII. S cílem redukovat funkční následek přerušení n. XII., jsme ve všech případech provedli rekonstrukci technikou tzv. side to end (hemihypoglossofaciální anastomóza). Aby nebylo nutné interponovat mezi n. VII. a n. XII. další nervový štěp, byl získán co nejdelší distální pahýl n. VII. dekompresí a transpozicí mastoidního a tympanického úseku nervu. Funkce lícního nervu u pacientů po rekonstrukci byla sledována od data rekonstrukčního výkonu. Ze šesti pacientů, u kterých byla provedena anastomóza n. VII. přímo či za použití interpozitního štěpu, dosáhli dobré funkce (stupeň HB klasifikace 3) čtyři pacienti (67 %). Zbývající dva pacienti dospěli k určitému stupni reinervace (HB klasifikace 4, resp. HB klasifikace 5) potvrzeného EMG vyšetřením. Při hodnocení úrovně reinervace u pacientů po přímé rekonstrukci s užitím klasifikace dle Maye dosáhli dva pacienti dobré funkce (3. stupeň; n = 2), tři pacienti funkce přiměřené (4. stupeň; n = 3) a jeden pacient funkce slabé (5. stupeň; n = 1). U žádného pacienta nebyl výsledek hodnocen jako neproběhlá reinervace a perzistující plegie (6. stupeň; n = 0). V případě všech tří případů provedené hemihypoglosso-faciální anastomózy došlo k reinervaci mimického svalstva s obnovením prakticky symetrického tonu obličeje a jeho hybnosti vázané na funkci jazyka. Jakkoli považujeme výslednou funkci n. XII.–VII. anastomózy za úspěch, klasifikace dle HB tuto skutečnost nereflektuje (3.–5. stupeň). Klasifikací dle Maye bylo možno z dostupných dat ohodnotit všechny pacienty po zkřížené anastomóze. Jeden pacient dosáhl vynikající funkce (1. stupeň; n = 1), druhý funkce dobré (3. stupeň; n = 1) a třetí pacient funkce přiměřené (4. stupeň; n = 1). U pacientů se zachovanou kontinuitou lícního nervu, ale plegií nebo špatnou funkcí

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 545– 551

Tab. 5. Chuť a slzení v pooperačním období.

Zachovaná funkce

n. VII. nepřerušen celkem %

n. VII. přerušen celkem %

chuť

slzení

v časném pooperačním období (5. a 6. stupeň dle HB klasifikace) došlo v 10 případech z 11 ke zlepšení funkce na úroveň výborná až dobrá (91 %). Konkrétně pět pacientů dosáhlo 3. stupně dle HB klasifikace, čtyři pacienti 2. stupně dle HB klasifikace a jeden pacient dokonce 1. stupně dle HB klasifikace. Stimulační práh n. VII. stanovený na konci operačního výkonu vysoce významně (p < 0,01) koreloval s bezprostřední pooperační funkcí lícního nervu (obr. 2A, B). Jeho stanovení však nepřineslo žádnou prediktivní hodnotu pro definitivní funkci lícního nervu (p > 0,05) (obr. 3C, D). Subjektivní parametry hodnotící non-somatomotorické funkce lícního nervu, chuť a slzení jsou shrnuty v tab. 5. Neprokázali jsme statisticky významný rozdíl v senzorických funkcích (vnímání chuti) mezi pacienty s přerušeným a nepřerušeným n. VII. Naopak subjektivní hodnocení slzení oka mezi stejnými skupinami ukázalo statisticky významný rozdíl (p < 0,05). Celkem šest pacientů mělo v předoperačním období vyjádřenu dysfunkci n. VII. Ve čtyřech případech se jednalo o lézi 2. stupně dle HB klasifikace. V jednom případě byla paréza následkem předchozího zákroku pro VS a v době operace šlo o lézi 3. stupně dle HB klasifikace. V posledním případě se jednalo o centrální lézi s pokleslým ústním koutkem bez zjištěné příčiny. U poloviny pacientů s předoperační lézí nastalo po operaci zlepšení funkce lícního nervu (n = 3) a u jednoho se zhoršila funkce z HB klasifikace 2 na HB klasifikaci 3 (n = 1). U zbývajících dvou pacientů došlo ke ztrátě integrity s nutností rekonstrukce n. VII. (n = 2).

Diskuze Výsledky předkládané práce se zaměřují na zhodnocení funkce lícního nervu po operaci VS s více než 3letým sledováním. Pozornost byla věnována především faktorům, které ovlivňují bezprostřední pooperační výsledek, a také vývoji event. pooperační parézy a dosažené deﬁnitivní funkce. Předmětem bylo též analyzovat výsledky různých typů rekonstrukce lícního nervu v případě

iatrogenního poranění/ ztráty kontinuity v důsledku mikrochirurgické léčby VS. Všechny výkony byly provedeny retrosigmoidním-transmeatálním přístupem, který umožňuje operovat nádory všech stadií s uchováním kontinuity lícního nervu a současnou možností zachovat sluch, je-li předoperačně přítomen. Současné využití endoskopicky asistované mikrochirurgie přispívá k dosažení větší radikality v oblasti vnitřního zvukovodu se zachováním bezpečnosti pro okolní struktury [11]. Ve čtyřech případech nebyl nádor odstraněn celý. U tří pacientů bylo ustoupeno od pokusu o radikální odstranění z důvodu velmi dobré stimulační odpovědi lícního nervu a velmi vysokému riziku přerušení z důvodu nejasných anatomických hranic. Ve zmíněných čtyřech případech jsme do ukončení sledování recidivu nezaznamenali. Ponechání malého rezidua nádoru s cílem zachovat dobrou funkci lícního nervu je v posledních letech přijímáno jako racionální krok. Existují důkazy, že u malých reziduí může dojít k involuci vlivem narušeného cévního zásobení [15]. Riziko růstu rezidua nádoru je udáváno mezi 6,3 a 22 %. Prokázaná progrese rezidua nádoru je pak důvodem k indikaci aktivní léčby, revizního chirurgického zákroku nebo stereoradiochirurgického ošetření [16–18]. Jak jsme již dříve prezentovali v práci zaměřené na komplikace mikrochirurgické léčby VS, dosáhne v dlouhodobém sledování výborné až velmi dobré funkce (HB klasifikace 1–2) 60–80 % pacientů [10]. Na definitivní funkci lícního nervu nemá dopad volba typu operačního přístupu, byť některé práce srovnávající výsledky subtemporálního a retrosigmoidního-transmeatálního přístupu při léčbě malých nádorů s užitečným sluchem udávají, že přístup subtemporální je spojen s horší bezprostřední pooperační funkcí [7,8]. Definitivní výborné až dobré funkce lícního nervu (HB klasifikace 1–3) v prezentovaném souboru dosáhlo 96 % pacientů, u kterých byl nerv anatomicky zachován. Ve dvou případech jsme v pooperačním období po-

549

FUNKCE LÍCNÍHO NERVU PO MIKROCHIRURGICKÉ LÉČBĚ VESTIBULÁRNÍHO SCHWANNOMU

2 1

Zkřížené metody

Nezkřížené metody

E2E bez štěpu

E2E intrakraniální-extratemporální

anastomóza s n. XI, n. V, n. phrenicus

E2E se štěpem E2S se štěpem

anastomóza s n. XII

E2E intrakraniální-intratemporální

E2E se štěpem „cross face“

Obr. 4. Rekonstrukce n. VII.: 1 – mozkový kmen; 2 – lícní nerv; A – poškození centrálního segmentu lícního nervu se zachovaným proximálním pahýlem, B – rekonstrukce defektu vložením interpozitního štěpu, C – anastomóza bez štěpu, D – poškození proximálního úseku lícního nervu, E – anastomóza lícního nervu s jiným nervem eventuálně s lícním nervem druhé strany. Fig. 4. Facial nerve reconstruction: 1 – brainstem; 2 – facial nerve; A – damage of the central segment of the facial nerve with preservation of the proximal stump, B – reconstruction using inter-posited graft, C – anastomosis without graft, D – damage of the proximal segment of the facial nerve, E – anastomosis of the facial nerve with another nerve or with the facial nerve from the other side. zorovali kompletní denervační syndrom n. VII. (HB klasiﬁkace 6) s postupnou úpravou do stupně 3, resp. 4 dle HB klasiﬁkace. U takových případů je v současné době doporučováno zvážit rekonstrukci navzdory zachované kontinuitě nervu. Argumentem jsou velmi dobré výsledky reinervace, kdy naprostá většina pacientů dosahuje dobré funkce (HB klasifikace 3), zatímco ponechání poškozeného nervu vede k nejistým výsledkům [19]. Anatomická kontinuita lícního nervu byla porušena u 10 % operovaných. Vždy bylo přistoupeno k bezprostřední nebo odložené rekonstrukci n. VII. Používali jsme techniky jak přímé, tak nepřímé rekonstrukce, kdy postup určuje především charakter léze a dostupnost jednotlivých pahýlů nervu

550

(obr. 4) [20]. Ve všech případech byla rekonstrukce úspěšná. Úspěšnost 90% zachování lícního nervu je srovnatelná s dostupnou literaturou [21]. Excelentní výsledky uvádí Kaliarik et al, kteří udávají v 10letém souboru 100% úspěšnost zachování kontinuity lícního nervu po operaci VS jak translabyrintárním, tak retrosigmoidním přístupem [22]. Mezi udávané prediktivní faktory pooperační funkce n. VII. se řadí věk pacienta, velikost nádoru a jeho adheze k okolním strukturám a stimulační práh na konci výkonu [19,23]. V prezentovaném souboru byla jako jeden z hlavních faktorů určujících funkční výsledek deﬁnována poloha lícního nervu (jako nejrizikovější poloha byla určena pozice ventro-kraniální a rostro-me-

diální vůči nádoru), dále prodloužení a rozprostření nervu do plochy a též cystický charakter nádoru a jeho zasahování do fundu vnitřního zvukovodu. Stimulační práh na konci výkonu vypovídal v naší studii pouze o bezprostřední pooperační funkci n. VII, ale neměl vypovídací hodnotu o jeho funkci deﬁnitivní. To je v rozporu s některými pracemi, které udávají stimulační práh jako významný prediktivní faktor dlouhodobé funkce lícního nervu [19,24]. Zpřesnění prediktivní funkce peroperační stimulace by mohla přinést kombinace stimulačního prahu a amplitudy při supramaximální stimulaci [25]. Vedle funkce motorické složky n. VII. jsme sledovali i symptomy odpovídající funkci jeho parasympato-senzorické části

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 545– 551

FUNKCE LÍCNÍHO NERVU PO MIKROCHIRURGICKÉ LÉČBĚ VESTIBULÁRNÍHO SCHWANNOMU

(n. intermedius). Zatímco vnímání chuti se u pacientů s přerušeným nervem ve většině případů upravilo ad integrum, slzení oka na operované straně udával pouze jeden pacient po rekonstrukci. Předpokládáme, že výrazná disproporce v úpravě sledovaných symptomů je dána především tím, že vnímání chuti je ryze subjektivní dojem s velmi dobrou kompenzační schopností jazyka [26]. Proto i při extrakraniální anastomóze n. XII.–VII, kdy nelze čekat reinervaci intrakraniální porce n. VII, může být chuť vnímána jako normální. Z tohoto pohledu by přesnější závěry mohla přinést gustometrie [27].

Závěr S užitím moderních postupů se v současné době daří zachovat kontinuitu lícního nervu u většiny pacientů operovaných pro VS. Situace je problematická především v případech velkých nádorů a recidiv onemocnění. U části léčených však dochází k přechodné či trvalé dysfunkci lícního nervu se zásadními dopady pro kvalitu života pacientů. Je proto na místě deﬁnovat prognostické faktory, které jsou spojeny se zvýšeným rizikem poškození lícního nervu, a implementovat je do rozhodování o vhodné léčebné strategii.

Literatura 1. Delgado TE, Bucheit WA, Rosenholtz HR, et al. Intraoperative monitoring of facila muscle evoked responses obtained by intracranial stimulation of the facila nerve: a more accurate technique for facila nerve dissection. Neurosurgery 1979;4(5):418–21. 2. Machinis TG, Fountas KN, Dimopoulos V, et al. History of acoustic neurinoma surgery. Neurosurgic Focus 2005;18(4):e9. 3. Reddy VY, Sediva L, Petru J, et al. Durability of Pulmonary Vein Isolation with Cryoballoon Ablation: Results

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 545– 551

from the Sustained PV Isolation with Arctic Front Ad vance (SUPIR) Study. J Cardiovasc Electrophysiol 2015; 26(5):493–500. doi: 10.1111/jce.12626. 4. Zvěřina E, Fusek I, Kunc Z, et al. Initial experience with microsurgery of tumors of the 8th cranial nerve. Cesk Neurol Neurochir 1983;46(5):287–92. 5. May M, Schaitkin BM, eds. The Facial Nerve. 2nd ed. New York, NY: Thieme 2000. 6. VanSwearingen JM, Brach JS. The Facial Disability Index: reliability and validity of a disability assessment instrument for disorders of the facial neuromuscular system. Phys Ther 1996;76(12):1288–98. 7. Colletti V, Fiorino F. Is the middle fossa approach the treatment of choice for intracanalicular vestibular schwan noma? Otolaryngol Head Neck Surg 2005;132(3):459–66. doi: 10.1016/j.otohns.2004.09.027. 8. Ginzkey C, Scheich M, Harnisch W, et al. Outcome on hearing and facial nerve function in microsurgical treatment of small vestibular schwannoma via the middle cranial fossa approach. Eur Arch Otorhinolaryngol 2013;270(4):1209–16. doi: 10.1007/s00405-012-2074-8. 9. Chovanec M, Zvěřina E, Profant O, et al. Does attempt at hear ing preservation microsurgery of vestibular schwannoma af fect postoperative tinnitus? BioMed Res Int 2015;2015:783169. doi: 10.1155/2015/783169. 10. Betka J, Chovanec M, Zvěřina E, et al. Minimally Invasive Endoscopic and Endoscopy-Assisted Microsurgery of Vestibular Schwannoma. In: Advances in Endoscopic Surgery. Shangai: InTech 2011:191–216. 11. Chovanec M, Zvěřina E, Profant O, et al. Impact of video-endoscopy on the results of retrosigmoid-transmeatal microsurgery of vestibular schwannoma: prospective study. Eur Arch Otorhinolaryngol 2013;270(4):1277–84. doi: 10.1007/s00405-012-2112-6. 12. House JW, Brackmann DE. Facial nerve grading system. Otolaryngol Head Neck Surg 1985;93(2):146–7. doi: 10.1177/019459988509300202. 13. Bae CW, Cho YH, Hong SH,et al. The anatomical location and course of the facial nerve in vestibular schwannomas: a study of 163 surgically treated cases. J Korean Neurosurg Soc 2007;42(6):450–4. doi: 10.3340/jkns.2007.42.6.450. 14. Sampath P, Rini D, Long DM. Microanatomical variations in the cerebellopontine angle associated with vestibular schwannomas (acoustic neuromas): a retrospective study of 1006 consecutive cases. J Neurosurg 2000;92(1):70–8. doi: 10.3171/jns.2000.92.1.0070. 15. Hahn CH, Stangerup SE, Caye-Thomasen P. Residual tumour after vestibular schwannoma surgery. J Laryngol Otol 2013;127(6):568–73. doi: 10.1017/S0022215113000844.

16. Gurgel RK, Theodosopoulos PV, Jackler RK. Subtotal/near-total treatment of vestibular schwannomas. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2012;20(5):380–4. doi: 10.1097/MOO.0b013e328357b220. 17. Chen Z, Prasad SC, Di Lella F, et al. The behavior of residual tumors and facial nerve outcomes after incomplete excision of vestibular schwannomas. J Neurosurg 2014;120(6):1278–87. doi: 10.3171/2014.2.JNS131497. 18. Schwartz MS, Kari E, Strickland BM, et al. Evaluation of the increased use of partial resection of large vestibular schwanommas: facial nerve outcomes and recurrence/regrowth rates. Otol Neurotol 2013;34(8):1456–64. doi: 10.1097/MAO.0b013e3182976552. 19. Fenton JE, Chin RY, Fagan PA, et al. Predictive factors of long-term facial nerve function after vestibular schwan noma surgery. Otol Neurotol 2002;23(3): 388–92. 20. Zvěřina E. Neurinom akustiku – vestibulárníschwannom – osobní pohled na nejmodernější postupy v jeho léčbě. Čas Lék Čes 2010;149(6):269–76. 21. Gurgel RK, Dogru S, Amdur RL, et al. Facial nerve outcomes after surgery for large vestibular schwannomas: do surgical approach and extent of resection matter? Neurosurg Focus 2012;33(3):E16. doi: 10.3171/2012.7.FOCUS12199. 22. Kaliarik L, Koval J. Peroperačné monitorovanie funkcie hlavových nervov v otorinolaryngológii, neurootológii a chirurgii bázy lebky na Klinike ORL a chirurgie hlavy a krku LF UPJŠ a UN L. Pasteura (2000–2010). Otorinolaryng a Foniat 2011;60(3):139–44. 23. Bloch O, Sughrue ME, Kaur R, et al. Factors associated with preservation of facial nerve function after surgical resection of vestibular schwannoma. J Neurooncol 2011;102(2):281–6. doi: 10.1007/s11060-010-0315-5. 24. Lalwani AK, Butt FY, Jackler RK, et al. Facial nerve outcome after acoustic neuroma surgery: a study from the era of cranial nerve monitoring. Otolaryngol Head Neck Surg 1994;111(5):561–70. 25. Neff BA, T ing J, Dickinson SL, et al. Facial nerve monitoring parameters as a predictor of postoperative facial nerve outcomes after vestibular schwannoma resection. Otol Neurotol 2005;26(4):728–32. 26. Li CS, Mao L, Cho YK. Taste-responsive neurons in the nucleus of the solitary tract receive gustatory information from both sides of the tongue in the hamster. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2008;294(2):R372–81. doi: 10.1152/ajpregu.00791.2007. 27. Leung RM, Ramsden J, Gordon K, et al. Electrogustometric assessment of taste after otologic surgery in children. Laryngoscope 2009;119(10):2061–5. doi: 10.1002/lary.20588.

551

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE

doi: 10.14735/amcsnn2017552

Thermal Management in Patients Undergoing Elective Spinal Surgery in Prone Position – a Prospective Randomized Trial Teplotní management u pacientů podstupujících plánovaný spondylochirurgický výkon v pronační poloze – prospektivní randomizovaná studie

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Abstract Background: Perioperative hypothermia is a common complication of general anesthesia and surgery. The hypothesis that the new self-warming blanket (Barrier® EasyWarm®, Mölnlycke Health Care, Gothenburg, Sweden) is better at reducing the incidence of perioperative hypothermia in spinal surgery compared to passive insulation techniques, was tested. Methods: In this prospective randomized study, 100 patients with American Society of Anesthesiologists physical status I–III who were scheduled to undergo spinal surgical procedures with an expected duration of surgery < 2 hours were enrolled. Patients were assigned to either the control group that received standard perioperative care, or to the group that received preoperative, intraoperative and postoperative use of the active self-warming blanket. The recorded measures included preoperative and postoperative axillary temperatures, intraoperative esophageal temperatures, duration of surgery, blood loss, hemodynamic instability, postoperative shivering, thermal comfort satisfaction, wound complications, and hospital days. Results: The axillary body temperatures were not different at baseline but were significantly lower in the control group at the time of departure to the operating theater (36.0 ± 0.5 vs. 36.3 ± 0.4; P = 0.0086). Patients in the self-warming blanket group had higher esophageal temperatures intraoperatively, higher axillary temperatures in the recovery room, and fewer episodes of postoperative shivering (1/46 vs. 8/46; P = 0.0352). No significant differences were observed in other recorded measures. Conclusion: The use of the active self-warming blanket provided more satisfactory body temperature control and reduced the number of episodes of postoperative shivering.

Shrnutí Cíl: Perioperační hypotermie je běžnou komplikací celkové anestézie a operačních výkonů. V této studii byla testována hypotéza, že použití nové samozahřívací přikrývky (Bar rier® EasyWarm®, Mölnlycke Health Care, Gothenburg, Švédsko) sníží výskyt perioperační hypotermie u spinální chirurgie ve srovnání s pasivními metodami prevence hypotermie. Soubor a metody: Do prospektivní randomizované studie bylo zařazeno 100 pacientů klasifikace I-III dle American Society of Anesthesiologists plánovaných ke spondylochirurgickému výkonu s očekávanou délkou operace < 2 h. Pacienti byli randomizováni buď do kontrolní skupiny se standardní perioperační péčí nebo do skupiny využívající předoperačně, peroperačně a pooperačně aktivní samozahřívací přikrývku. Zaznamenávané údaje zahrnovaly předoperační a pooperační axilární teplotu, peroperační jícnovou teplotu, délku operačního výkonu, velikost krevní ztráty, přítomnost oběhové nestability, výskyt pooperačního svalového třesu, tepelný komfort nemocných, výskyt raných komplikací a délku hospitalizace. Výsledky: Bazální axilární teploty nebyly odlišné, ale v době odjezdu na operační sál měli nemocní v kontrolní skupině signifikantně nižší teplotu (36,0 ± 0,5 vs. 36,3 ± 0,4; P = 0,0086). Pacienti ve skupině samozahřívací přikrývky měli vyšší jícnové teploty peroperačně, vyšší axilární teploty pooperačně a méně epizod pooperačního svalového třesu (1/46 vs. 8/46; P = 0,0352). V ostatních sledovaných parametrech nebyly zjištěny signifikantní rozdíly. Závěr: Použití aktivní samozahřívací přikrývky zajistilo lepší kontrolu tělesné teploty a snížilo výskyt pooperačního svalového třesu.

552

V. Dostálová1, J. Schreiberova1, M. Bartoš2, T. Česák2, J. Habalová2, V. Dostálová jr.1, P. Dostál1 1

Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, Faculty of Medicine Hradec Kralove, Charles University and University Hospital Hradec Kralove, Czech Republic 2 Department of Neurosurgery, Faculty of Medicine Hradec Kralove, Charles University and University Hospital Hradec Kralove, Czech Republic

 doc. MUDr. Pavel Dostál Ph.D., MBA Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine Faculty of Medicine, Charles University and University Hospital Hradec Kralove Sokolska 581 500 05 Hradec Kralove Czech Republic e-mail: pavel.dostal@fnuk.cz Accepted for review: 2. 6. 2017 Accepted for print: 4. 7. 2017

Key words hypothermia – prewarming – self-warming blanket – spinal surgery

Klíčová slova hypotermie – předehřátí – samozahřívací přikrývka – spinální chirurgie

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 553– 560

THERMAL MANAGEMENT IN PATIENTS UNDERGOING ELECTIVE SPINAL SURGERY IN PRONE POSITION

Introduction Hypothermia, defined as a core body temperature < 36 °C, is a common and serious complication that affects 20–70% of patients undergoing surgery [1]. Even mild hypothermia (core temperature of 34–36 °C) prolongs the duration of action of inhaled and intravenous anesthetics, activity of neuromuscular drugs, increases thermal discomfort, and is associated with delayed post-anesthesia recovery [2,3]. Mild hypothermia increases perioperative blood loss significantly and increases the allogenic transfusion requirement. In addition, 1.9 °C core hypothermia triples the incidence of surgical wound infections following colon resection and increases the duration of hospitalization by 20% [2,4,5]. Furthermore, mild hypothermia triples the incidence of postoperative adverse myocardial events [6]. Thus, even mild hypothermia contributes significantly to patient care costs and should be avoided [5]. There are numerous suggested strategies to prevent inadvertent perioperative hypothermia in adults [7–9] based on the presence of risk factors and the extent and duration of surgery. Multiple techniques of intraoperative warming including the use of forced air devices, electric blankets, circulation water mattresses, radiant heat devices, water garments and warmed blankets have been tested clinically in different groups of patients. Currently, active intraoperative warming is recommended for all patients at a high risk for perioperative hypothermia. The use of forced air warming devices in combination with warmed intravenous fluids has been considered a method of choice for intraoperative warming [9]. Preoperative prewarming has been shown to effectively prevent or diminish the extent of perioperative hypothermia [7–9]. Recently, it has been suggested to actively warm patients preoperatively at a ward, if patient‘s preoperative temperature is below 36.0 °C, or at least 30 minutes before induction of anesthesia, if the patient‘s temperature is 36.0 °C or above, unless this should delay emergency surgery [9,10]. Intraoperative warm ing of patients undergoing spinal neurosurgical procedures in the prone position presents a specific problem. The effectiveness of forced air devices could potentially be diminished due to low covered body surface area. Leakage of warm air in an operating theater environment may lead to substantial thermal discomfort of surgical team members. Although current clini-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 553– 560

cal evidence is not conclusive [11,12], there is a concern that the use of forced air warming systems increases the risk of surgical site infections [13] by acting as a vector or causing unwanted airflow disturbances. Therefore, surgeons may prefer to avoid using a forced air warming device and use alternative warming strategies. Resistive heating is a newer warming modality with favorable characteristics such as silent operation, energy efficiency and re-usable components in some devices [14]. Depending on local prices, it could be potentially cheaper [9] and might offer advantages in terms of practicality and ease of use with regard to prewarming [15]. The aim of this study was to compare the efficacy of the preoperative, intraoperative and postoperative use of an active selfwarming blanket with standard care based on passive insulation techniques in patients scheduled for a clean elective spinal surgery in the prone position with an expected duration of surgery of < 2 hours.

Patients and methods This investigator-initiated, single-centre, prospective randomized study was performed at the University Hospital Hradec Kralove. Ethical approval for this study (Ethics Committee no. 201404 S14P) was granted by the Ethics Committee of the University Hospital. (Chairperson: Jiri Vortel, M.D.). Adult patients scheduled for an elective spinal surgery in the prone position (lumbar laminectomy, hemilaminectomy, foraminotomy, or stabilization of lumbar vertebral fractures) with an expected length of surgery < 2 hours were considered for inclusion in this study. All patients gave consent to participate in the study and ﬁlled out a questionnaire regarding thermal comfort satisfaction. All subjects were recruited between October 10, 2013 and May 25, 2014. The inclusion criteria were as follows: age 18–80 years, elective spinal surgery in the prone position with an expected length of surgery < 2 hours, and an American Society of Anesthesiologists physical status I–III. The exclusion criteria were pregnancy, preoperative temperature > 38 °C, and known hypoand hyperthyreosis. After simple randomization (a computer-generated random list of patients in sealed envelopes), patients were assigned to either the control group that received standard perioperative care (warmed infusion ﬂuids, an operating theater temperature of 22–23 °C

and the use of cotton blankets), or to the intervention group that received the preoperative, intraoperative, and postoperative use of the active self-warming blanket (Barrier® EasyWarm®, Mölnlycke Health Care, Gothenburg, Sweden). The blanket maintains the mean temperature of 44 °C for up to 10 hours, raising skin temperature to a maximum of 42 °C [16]. The self-warm ing blanket was removed from the sleeve 30 minutes before use and the activated blanket was administered to all patients randomized to the intervention group 90 minutes before the scheduled surgery. The blanket was used during transport, surgery, and recovery in a recovery room. Axillary temperature was measured at selected time points preoperatively (120 min, 90 min, and at the time of patient‘s transfer from a ward to an operating theatre) and postoperatively (upon arrival in a recovery unit and then at 15 minute intervals until discharge to a standard ward). Intraoperatively, body temperature was measured continuously using an esophageal thermometer probe (Aisys, GE Healthcare, Helsinki, Finland) inserted 30 to 35 cm into the distal esophagus after tracheal intubation. Intraoperative temperature was recorded at 5 minute intervals. All patients were premedicated with oral midazolam (7.5 mg) approximately 90 minutes before the induction of anesthesia. General anesthesia was induced using a combination of propofol and sufentanil. Tracheal intubation was facilitated using 0.5 mg/kg bodyweight atracurium; no further boluses of muscle relaxants were used during surgery. Anesthesia was maintained with isoflurane (0.8–1 vol %) in 50% oxygen in nitrous oxide along with sufentanil boluses. Esophageal temperature probe was inserted in all patients. Warmed intravenous fluids (transfusion and infusion flow through the OTI 1A heating system, RTE, Prague, Czech Republic) were managed according to our standard practice: a baseline fluid intake of 5 ml/kg/hour was provided using a balanced crystalloid solution (Ringerfundin, B.Braun, Melsungen, Germany). The decision to give fluid boluses, colloids, or blood transfusion was at the discretion of the attending anesthesiologist. Hypotension was defined as a mean arterial pressure (MAP) < 70 mmHg or a drop in blood pressure > 20% from baseline that lasted > 5 minutes. Norepinephrine was indicated if hypotension persisted for more than 10 minutes; the dose of

553

THERMAL MANAGEMENT IN PATIENTS UNDERGOING ELECTIVE SPINAL SURGERY IN PRONE POSITION

norepinephrine was adjusted to maintain MAP > b 70 mmHg. The recorded variables included age, gender, type and location of surgery, hemodynamic variables (MAP and heart rate), preoperative and postoperative axillary temperature, intraoperative esophageal temperature, blood loss, duration of surgery, use of blood products, postoperative shivering, highest intensity of postoperative pain (expressed as a visual analog scale value; range 0–4), wound infections, and the length of hospital stay. The primary outcome measure was defined as a difference in core body temperature between the two treatment groups during surgery. The secondary outcome measures were the incidence of intraoperative hypothermia, defined as an esophageal temperature < 36 °C, the incidence of postoperative shivering, thermal discomfort, the number of wound infections, and the number of hospital days. A power analysis based on an a-er ror 0.01 and a b-error of 0.1 was performed using MedCalc 7.6.0. (MedCalc Software, Ostend, Belgium). Sample size needed for the independent samples t-test (with an expected difference between groups at the end of surgery of 0.5 °C and a standard deviation of 0.5 °C in both groups) was calculated. This calculation produced a sample size of 62 subjects (31 subjects per group). The sample size was increased to 50 patients per treatment group to compensate for potential dropouts and the possible inaccuracy of the predictions used for power analysis. Data are presented as means ± standard deviations or medians and interquartile ranges (IQR) based on the results of D‘Agostino-Pearson tests. Differences between the groups were analyzed using chi-square tests with Yates’ correction for continuity (demographic variables) or Fisher’s exact test, as appropriate. Independent t-tests were used to compare other results between groups, and Mann-Whitney U-tests were used when the sample distribution was not normal. Time-dependent changes in esophageal and axillary temperatures were evaluated using one way analysis of variance (ANOVA) with Student-Newman-Keuls test for all pairwise comparisons. P < 0.05 was considered to be significant. All statistical analyses were performed using MedCalc 7.6.0.

Results A total of 235 patients undergoing elective spinal surgery performed in prone position was

554

enrollment

assessed for eligibility (n = 235)

excluded (n = 135) • not meeting inclusion criteria (n = 50) • declined to participate (n = 0) • other reasons (n = 85)

randomized (n = 100)

prewarming group (n = 50) • received prewarming (n = 46) • did not receive prewarming • change of operation plan (n = 4)

allocation

control group (n = 50) • received standard care (n = 46) • did not receive standard care • change of operation plan (n = 4)

lost to follow-up (n = 0) discontinued intervention (n = 0)

follow-Up

lost to follow-up (n = 0) discontinued intervention (n = 0)

analysed (n = 46) • excluded from analysis (n = 0)

analysis

analyzed (n = 46) • excluded from analysis (n = 0)

Scheme 1. Patient allocation.

Tab. 1. Baseline patient characteristics. intervention group (n = 46)

control group (n = 46)

54.0 ± 14.3

52.9 ± 16.3

0.7391

24/22

26/20

0.8342

weight (kg), mean ± SD

80.1 ± 15.8

80.4 ± 15.1

0.9410

height (cm), mean ± SD

171.9 ± 10.3

170.5 ± 9.7

0.5130

27.4 ± 4.8

28.4 ± 14.7

0.6097

• hemilaminectomy

0.5315

• foraminotomy

0.2668

• decompression of a narrow spinal canal

0.2668

• stabilization

0.6768

• extraction of metals

1.0000

• fracture stabilization

1.0000

• other

1.0000

• ward baseline

36.1 ± 0.4

0.7435

• ward departure

36.3 ± 0.4

36.0 ± 0.5

0.0086

age, mean ± SD gender (M/F), N/N

BMI, mean ± SD

p-value

Type of surgery, N

Axillary temperature (°C), mean ± SD

ASA – American Society of Anesthesiology, BMI – body mass index, M – male, F – female, SD – standard deviation, VAS – visual analog score, N – number of patients.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 553– 560

THERMAL MANAGEMENT IN PATIENTS UNDERGOING ELECTIVE SPINAL SURGERY IN PRONE POSITION

37 36.8 36.6

esophageal temperature (°C)

36.4 36.2 # 36 35.8 35.6 35.4 35.2 35 0

120

21 16

10 9

time (min) N – intervention group N – control group

46 46

44 46

37 43

intervention group

control group

Graph 1. Intraoperative esophageal temperatures. N – number of patients in the group, * < 0.05 vs control group, # < 0.01 vs 0 min. screened. After excluding patients with contraindications, those involved in other studies, and those not recruited for logistic reasons, a total of 100 patients was enrolled (Scheme 1). Four patients in the intervention group and four patients in the control group did not receive treatment due to a change in the operating plan. Baseline data of all the recruited patients and their preoperative axillary temperatures are summarized in Tab. 1. There were no significant differences between the two groups in terms of age, gender, bodyweight, ASA physical status, and type of surgery. The axillary body temperatures were not different at baseline but were significantly higher in the intervention group at the time of departure from a ward to an operating theatre (36.3 ± 0.4 °C vs. 36.0 ± 0.5 °C; P = 0.0086).

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 553– 560

Patients in the therapeutic group had, except at baseline, signiﬁcantly higher intraoperative esophageal temperatures (Graph 1).

The ANOVA did not reveal any diﬀerences between the dif ferent times in the intervention group (P = 0.996). In contrast, the

Tab. 2. Postoperative axillary temperatures. Time

Intervention group mean ± SD temperature N (°C)

Control group mean ± SD temperature N (°C)

p-value

0 min

35.4 ± 0.6

35.2 ± 0.7

0.2976

30 min

36.0 ± 0.5

35.7 ± 0.6

0.0453

60 min

36.3 ± 0.5

36.0 ± 0.5

0.0093

90 min

36.5 ± 0.4

36.2 ± 0.6

0.0100

105 min

36.6 ± 0.5

36.3 ± 0.5

0.0033

N – number of patients.

555

THERMAL MANAGEMENT IN PATIENTS UNDERGOING ELECTIVE SPINAL SURGERY IN PRONE POSITION

100

proportion of patients without hypothermia (%)

80 70 60 * # 50 * 40 30 20

10 0 0

120

21 16

10 9

time (min) N – intervention group N – control group

46 46

44 46

37 43

Intervention group

control group

Graph 2. Proportion of patients without intraoperative hypothermia. N – number of patients in the group, * < 0.05 vs intervention group, # < 0.01 vs 0 min. ANOVA revealed a significantly lower esophageal body temperature after 90 minutes of anesthesia in the control group (P = 0.006). The proportion of patients with esophageal temperature < 36 °C was significantly higher in the control group after 90 and 120 minutes of anesthesia (Graph 2). Compared to controls, patients in the treatment group had a similar mean rate of temperature change during the first hour of surgery (0.02 ± 0.27 vs. 0.04 ± 0.33 °C; P = 0.7061) and a lower mean rate of temperature change during the second hour of surgery (0.00 ± 0.10 vs. 0.08 ± 0.13 °C; P = 0.0497). Patients in the intervention group had higher axillary temperatures in a recovery room (Tab. 2). The result of a post hoc analysis of relationship between BMI and effects of warming is shown in Graph 3.

556

Compared to the control group, patients in the intervention group had fewer episodes of postoperative shivering (1/46 vs. 8/46; P = 0.0352). No signiﬁcant diﬀerences were observed between groups regarding the volume of blood loss, duration of surgery, number of episodes of hemodynamic instability, maximal postoperative pain, number of episodes of cold feeling, satisfaction with thermal care, number of wound complications, and the length of hospital stay (Tab. 3).

Discussion The current study demonstrated that the use of an active self-warming blanket provided satisfactory body temperature control during a perioperative phase and decreased the number of episodes of postoperative shivering in patients undergoing elective spinal

surgery in the prone position. The number of wound complications, patient satisfaction with the thermal care, and length of hospital stay were similar between the groups. There are a limited number of clinical studies assessing frequency and severity of hypothermia and its prevention in patients undergoing elective spinal surgery that could be compared with this study. Frequency of hypothermia in patients undergoing spinal surgery was recently published in a study comparing two methods of postoperative warming in a postanesthesia recovery room [17]. The study included patients undergoing elective spinal procedures between 3–6 hours in duration and the observed incidence of hypothermia, defined as tympanic temperature below 35.5 °C, was 16%. Methods of intraoperative

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 553– 560

THERMAL MANAGEMENT IN PATIENTS UNDERGOING ELECTIVE SPINAL SURGERY IN PRONE POSITION

Tab. 3. Perioperative and postoperative data for duration of surgery, blood loss, hemodynamic instability, maximal postoperative pain, feeling cold, postoperative shivering, satisfaction with thermal care, wound complications, and length of hospital stay. Intervention group (n = 46)

Control group (n = 46)

p-value

108 ± 42

103 ± 37

0.6146

200 (100; 300)

100 (50; 300)

0.1564

duration of surgery (min), mean ± SD blood loss (ml), median (IQR) hemodynamic instability (N/%)

7/15.2

8/17.4

1.0000

maximal postoperative pain (VAS score), median (IQR)

3 (2; 3)

0.9813

cold feeling on arrival to OR (N/%)

1/2.2

6/13.0

0.1087

feeling of cold after surgery (N/%)

3/6.5

4/8.7

1.0000

postoperative shivering (N/%)

1/2.2

8/17.4

0.0352

46/100

43/93.5

0.2404

3/6.5

0.6728

9 (8; 12)

0.7667

satisfaction with thermal care (N/%) wound complications (N/%) length of hospital stay (days), median (IQR)

VAS – verbal analgesia scale (0 – none, 1 – mild, 2 – moderate, 3 – severe, 4 – very severe), N – number of patients, IQR – interquartile range.

37.5 esophageal temperatures

axillary temperatures

temperature (°C)

35.5 intervention group/BMI ≤ 25

control group/BMI ≤ 25

intervention group/BMI > 25

control group/BMI > 25

35 –120

–90

–5

120

time (min)

Graph 3. Preoperative axillary and intraoperative esophageal temperatures in patients with body mass index (BMI) ≤ 25 or > 25. * P < 0.05 vs. control group/BMI > 25, ** P < 0.05 vs. control group/BMI > 25 and intervention group/BMI > 25, # P < 0.05 vs. control group/ BMI > 25 and control group/BMI ≤ 25.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 553– 560

557

THERMAL MANAGEMENT IN PATIENTS UNDERGOING ELECTIVE SPINAL SURGERY IN PRONE POSITION

warming were not reported. In our study, we defined hypothermia as esophageal temperature below 36.0 °C. We did not observe any episode of hypothermia in patients of the treatment group after two hours of surgery. Axillary temperature was measured upon arrival to the postanesthesia recovery unit. Axillary temperature correlates well with core body temperature in adults who are normothermic or who have slight fever. However, if the patient becomes hypothermic, peripheral vasoconstriction occurs, making axillary measurements unreliable as the core measurement [18]. Therefore, direct comparison with our results is not possible. Recently, in a study testing the effectiveness of a newly designed fluid warming kit in patients undergoing spinal surgery, esophageal temperature at the end of surgery was 35.8 ± 0.3 °C in the group of patients with the tested warming kit and 34.8 ± 0.3 °C in a control group [19]. Comparison with our data is limited since the forced air warming device was only used in patients with esophageal temperatures < 35 °C. Hypothermia and its relationship with blood loss and postoperative complications were previously evaluated in patients undergoing spinal surgery [20] for its possible neuroprotective effects. In that study, patients were not actively warmed until spinal cord decompression was completed, as determined by the operating surgeon; then warming was induced using a forced air-warming device. The nadir temperature was 35.3 ± 0.8 °C and the mean rate of temperature change without warming was 0.87 °C/hour, the temperature at the end of surgery was not reported. On contrary, we observed virtually no decrease in esophageal temperature during the first hour of surgery in both groups. During the second hour of surgery, there was no decrease in esophageal temperature in the intervention group and only a minor decrease in body temperature of ~0.1 °C in the control group. In the majority of clinical studies [15,21,22], redistribution of heat after the induction of anesthesia leads to reduction in core temperature of ~0.3–0.8 °C during the first hour but it can reach up to 1.5 °C [23]. Our observation might be explained by the fact that the patients were kept comfortably warm during the entire preoperative period (i.e. in the ward, during transport to the operating theatre, and at the induction of anesthesia), as recommended by the recent National Institute for Health and Care

558

Excellence (NICE) United Kingdom guidelines [9]. Prewarming before anesthesia prevents the initial decrease in body temperature by redistributing heat between the core and peripheral body compartment during the first hour of anesthesia [9,23]. During the linear phase of intraoperative hypothermia, radiation is considered to be the most important mechanism of heat loss [9,22,23]. Therefore, a combination of prewarming and intraoperative warming could be more effective than prewarming or intraoperative warming alone [9,23]; this concept was recently confirmed using a novel prewarming system [24] or a self-warming blanket [25]. We compared an active self-warming blanket dur ing preoperative, intraoperative, and postoperative warming with standard passive insulation techniques for perioperative heat loss prevention. In contrast to a previously published study using the same blanket in patients undergoing ear and throat surgery [26] that failed to show any significant benefit of the device compared to passive insulation techniques, the present study examined the use of the device in patients undergoing spinal surgery. We used a longer preoperative warming phase of 90 minutes vs. “at least 30 minutes” and we did not exclude patients with a BMI < 20 or > 30. Other explanations of different findings include longer mean duration of surgery in this study and possibly lower ef ficacy of passive insulation techniques due to the lower cover body surface area in patients undergoing spinal surgery in comparison to ear and throat surgery. The present study has several limitations. The study was not blinded during data acquisition as blinding of the investigator and patient was logistically impossible. In addition, different sites were used for temperature measurements intraoperatively and during preoperative and postoperative phases to avoid possible patient discomfort due to temperature measurements. Although sublingual or tympanic temperatures could have been used, they are also associated with significant deviations from the esophageal temperature Stanhope [20] and they are not well accepted by patients in our region. The number of patients included in the study was also relatively small and did not have the statistical power to show differences in the numbers of postoperative complications. In conclusion, the present study demonstrated that the use of an active self-warm-

ing blanket provided satisfactory body temperature control dur ing a perioperative phase in patients undergoing elective spinal surgery in the prone position. Supported by MZ ČR – RVO (FNHK, 00179906). Podpořeno MZ ČR – RVO (FNHK, 00179906).

References 1. Kurz A. Physiology of thermoregulation. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2008;22(4):627–44. doi: 10.1016/j. bpa.2008.06.004. 2. Reynolds L, Beckmann J, Kurz A. Perioperative complications of hypothermia. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2008;22(4):645–57. doi: 10.1016/j.bpa.2008.07.005. 3. Lenhardt R, Marker E, Goll V, et al. Mild intraoperative hypothermia prolongs postanesthetic recovery. Anesthesiology 1997;87(6):1318–23. doi: 10.1097/00000542199712000-00009. 4. Kurz A, Sessler D, Lenhardt R. Perioperative normothermia to reduce the incidence of surgical-wound infection and shorten hospitalization. N Engl J Med 1996;334(19):1209–15. doi: 10.1056/NEJM1996050933 41901. 5. Melling AC, Ali B, Scott EM, et al. Effects of preoperative warm ing on the incidence of wound infection after clean surgery: A randomised controlled trial. Lancet 2001;358(9285):876-80. doi: 10.1016/ S01406736(01)06071-8. 6. Frank SM, Fleisher LA, Breslow MJ, et al. Perioperative maintenance of normothermia reduces the incidence of morbid cardiac events: A randomized clinical trial. JAMA 1997;277(14):1127–34. doi: 10.1001/jama.1997.035403800 41029. 7. ASPAN. Clinical guideline for the prevention of unplanned perioperative hypothermia. J Perianesth Nurs 2001;16(5):305-14. doi: 10.1053/jpan.2001.28060. 8. Hooper VD, Chard R, Clifford T, et al. ASPAN’s Evidence-Based Clinial Practice Guideline for the Promotion of Perioperative Normothermia: Second Edition. J PeriAnesthesia Nurs 2010;25(6):346-65. doi: 10.1016/j. jopan.2010.10.006. 9. National Collaborating Centre for Nursing and Sup portive Care (UK). The Management of Inadvertent Perioperative Hypothermia in Adults [accessed 24 October 2016]. Available form URL: www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK53788. 10. Perl T, Peichl LH, Reyntjens K, et al. Efficacy of a novel prewarming system in the prevention of perioperative hypothermia. A prospective, randomized, multicenter study. Minerva Anestesiol 2014;80(4):436–43. 11. Kellam MD, Dieckmann LS, Austin PN. Forced-air warming device and the risk of surgical site infections. AORN J 2013; 98(4):354–66. doi: 10.1016/j. aorn.2013.08.001. 12. Wood AM, Moss C, Keenan A, et al. Infection control hazards associated with the use of forced-air warming in operating theatres. J Hosp Infect 2014;88(3):132–40. doi: 10.1016/j.jhin.2014.07.010. 13. McGovern PD, Albrecht M, Belani KG, et al. Forced-air warming and ultra-clean ventilation do not mix: an investigation of theatre ventilation, patient warming and joint replacement infection in orthopaedics. J Bone Joint Surg Br 2011;93(11):1537–44. doi: 10.1302/0301-620x.93b11.27124. 14. John M, Ford J, Harper M. Peri-operative warming devices: performance and clinical application. Anaesthesia 2014;69(6):623–38. doi:10.1111/anae.12626. 15. Brandt S, Oguz R, Huttner H, et al. Resistive-polymer versus forced-air warming: comparable efficacy in orthopedic patients. Anesth Analg 2010;110(3):834–38. doi: 10.1213/ane.0b013e3181cb3f5f.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 553– 560

THERMAL MANAGEMENT IN PATIENTS UNDERGOING ELECTIVE SPINAL SURGERY IN PRONE POSITION

16. Molnlycke Healthcare. Barrier EasyWarm. [accessed 22 November 2016]. Available from URL: www.molnlycke.com/patient-warming/barrier-easywarm. 17. Yang HL, Lee HF, Chu TL, et al. The comparison of two recovery room warming methods for hypothermia patients who had undergone spinal surgery. J Nurs Scholarsh 2012;44(1):2–10. doi: 10.1111/j.1547-5069.2011.01426.x. 18. Stanhope N. Temperature measurement in the phase I PACU. J Perianesth Nurs 2006; 21 (1): 27–33. doi: 10.1016/j.jopan.2005.11.004. 19. Jung KT, Kim SH, So KY, et al. Clinical evaluation of a newly designed ﬂuid warming kit on ﬂuid warming and hypothermia during spinal surgery. Korean J Anesthesiol 2015;68(5):462–8. doi: 10.4097/kjae.2015.68.5.462.

20. Guest JD, Van ni S, Silbert L. Mild hypothermia, blood loss and complications in elective spinal surgery. Spine J 2004;4(2):130–7. doi: 10.1016/j.spinee.2003.08. 027. 21. De Witte JL, Demeyer C, Vandemaele E. Resistive-heat ing or forced-air warm ing for the prevention of redistribution hypothermia. Anesth Analg 2010;110(3):829– 33. doi: 10.1213/ ane.0b013e3181cb3 ebf. 22. Andrzejowski J, Hoyle J, Eapen G, et al. Eﬀect of prewarm ing on post-induction core temperature and the incidence of inadvertent perioperative hypothermia in patients undergoing general anaesthesia. Br J Anaesth 2008;101(5):627–31. doi: 10.1093/bja/aen 272.

23. Sessler DI, Todd M. Perioperative heat balance. Anesthesiology 2000;92 (2): 578–96. doi: 10.1097/00000542200002000-00042. 24. Perl T, Rhenius A, Eich C, et al. Conductive warming and insulation reduces perioperative hypothermia. Cent Eur J Med 2012;7(3):284–89. doi: 10.2478/s11536-011-0166-2. 25. Rosenkilde CH, Vamosi M, Lauridsen JT, et al. Eﬃcacy of Prewarming With a Self-Warming Blanket for the Prevention of Unintended Perioperative Hypothermia in Patients Undergoing Hip or Knee Arthroplasty. J PeriAnesthesia Nurs 2016;32(4). doi: 10.1016/j.jopan.2016.02.007. 26. Brandes IF, Müller C, Perl T, et al. Eﬀektivität einer neuen Wärmedecke. Prospektive randomisierte Studie. Anaesthesist 2013;62(2):137–42. doi: 10.1007/s00101-0132140-7.

Nabídka pro partnery České neurologické společnosti Česká neurologická společnost je odborná vědecká společnost, jejímž cílem je dbát o rozvoj neurologie jako významné lékařské a vědecké discipliny v České republice a podílet se na zajištění kvalitní pregraduální i postgraduální přípravy lékařů v tomto oboru. Česká neurologická společnost nabízí své dlouhodobé partnerství farmaceutickým ﬁrmám, výrobcům lékařské techniky a dalším potenciálním partnerům v neurologické oblasti. Co Vám můžeme nabídnout? • Uveřejnění partnera na webové stránce České neurologické společnosti www.czech-neuro.cz. • Uveřejnění partnera v tiskovinách České neurologické společnosti. • Uveřejnění partnera v elektronickém newsletteru České neurologické společnosti (čtyři vydání/rok). • Uveřejnění článku/inzerce v elektronickém newsletteru České neurologické společnosti. Máte-li zájem spolupracovat s Českou neurologickou společností, kontaktujte náš sekretariát na e-mailu sekretariat@czech-neuro.cz. Případně nás neváhejte kontaktovat pro individuální nabídku.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 553– 560

559

THERMAL MANAGEMENT IN PATIENTS UNDERGOING ELECTIVE SPINAL SURGERY IN PRONE POSITION

Comment of Article

Perioperative Thermal Management – součást kvalitní perioperační péče Současná perioperační péče si zaslouží pozornost a je možné na ni pohlížet z různých úhlů. Na jedné straně je tady operační tým představovaný chirurgem a anesteziologem se snahou o maximální profesionální výkon a na straně druhé pacient se svými stesky, bolestmi a obavami. Samozřejmě každý má svým způsobem trochu jiné představy o průběhu celé akce a je třeba zdůraznit, že v průběhu let se zdravotnická péče posunula hodně vpřed, zároveň také s požadavky pacientů. Když se ohlédnu do historie, vybaví se mi Londýn a St. Thomas Hospital – Old Operating Theatre. Tento historický operační sál se nachází v podkroví anglického barokního kostela z 18. století a připomíná divadelní sál. Z auditoria bylo možné sledovat výkony chirurgů a utrpení pacientů, protože až do roku 1846 chirurgové používali k omámení a zmírnění bolesti opiáty a alkohol, záleželo tedy především na rychlé technice operatéra. Nejčastěji se prováděly amputace a ty byli schopni provést doslova závratnou rychlostí s časem pod jednu minutu. Teprve později byl objeven a používán ether a chloroform jako první inhalační anestetika. S velkou pravděpodobností i teplota na tomto starém operačním sále kopí-

560

rovala aktuální klimatické podmínky daného ročního období, takže z dnešního pohledu celkový komfort pacienta v té době byl dost neuspokojivý a to nyní opomíjím další podstatné detaily, jako např. zásady aseptického přístupu. V dnešní době je samozřejmě péče o pacienty na diametrálně odlišné úrovni. Prioritou je maximálně kvalitní profesionální přístup, a to ve všech směrech, jak po stránce odborné, tak i v rámci komplexní perioperační péče, kam samozřejmě patří tepelný management pacienta, který ovlivňuje perioperační i postoperační komplikace. Ideální tepelná pohoda pacienta, jehož vlastní termoregulace a citlivost vůči okolnímu prostřední je ovlivněna celkovým stavem a samozřejmě použitými anestetiky, by měla být zajištěna jednoduchým, efektivním a bezpečným způsobem zároveň s ohledem na celý operační tým. Je nutné si uvědomit, jak se cítí operatér doslova zabalený ve sterilním plášti, pod světly operačních reﬂektorů a na opačné straně svým způsobem vychlazený anesteziolog a mezi nimi pacient. Jedině snad dětské operační sály přísně optimalizují teplotu tak, aby nedocházelo k tepelným ztrátám malých pacientů. Tam jsme schopni si uvědomit, jak důležité je vyvarovat se pe-

 MU Dr. Olga Klementová, Ph.D. Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny FN Olomouc I. P. Pavlova 6 775 20 Olomouc e-mail: olga.klementova@fnol.cz

rioperační i postoperační hypotermii a minimalizovat komplikace s ní související. Perioperační hypotermie je častá komplikace celkové anestezie a může negativně ovlivnit pooperační průběh a také celkový komfort pacienta. Autoři článku „Thermal Management in Patients Undergo ing Elective Spinal Surgery in Prone Position – a Prospective Randomized Trial“ se detailně zabývali perioperačním tepelným zabezpečením pacientů a výsledky ukazují, že tato problematika je stále aktuální a je třeba se jí nadále patřičně věnovat. V tomto kontextu pro zvýšení efektivity komplexní perioperační péče se nabízí zavedení optimálního perioperačního tepelného managementu formou standardizovaného protokolu do praxe.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 553– 560

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE doi: 10.14735/amcsnn2017561

Prevalence kouření u středoevropských pacientů s narkolepsií s kataplexií, narkolepsií bez kataplexie a idiopatickou hypersomnií Smoking Prevalence in Group of Central-European Patients with Narcolepsy-cataplexy, Narcolepsy without Cataplexy and Idiopathic Hypersomnia Souhrn Cíl: Zmapování závislosti na tabáku u osob s narkolepsií s kataplexií (NC), s narkolepsií bez kataplexie (N) a s idiopatickou hypersomnií (IH). Ověření hypotézy, že ve střední Evropě je prevalence kouření u NC proti N a IH vyšší. Soubor a metodika: Podle vlastního strukturovaného dotazníku jsme se ptali na kouření 172 dospělých pacientů, z toho 111 s NC, 37 N a 24 IH v průběhu ambulantního vyšetření nebo telefonického pohovoru. Výsledky: Pravidelnými kuřáky ve skupině NC je 46,8 % pacientů, ve skupině N 18,9 % pacientů a ve skupině IH 12,5 % pacientů. Zastoupení kuřáků ve skupině NC je významně vyšší oproti hodnotě 16,4 % kuřáků ve skupině N a IH dohromady (p = 0,0006; twosided Fischer test). Závěr: Zastoupení kuřáků je u NC oproti běžné populaci více než dvojnásobné (prevalence aktivních denních kuřáků v České republice je 18 %) a je vyšší než u nemocných s N a IH dohromady.

Abstract Aim: To map the prevalence of smoking among patients with narcolepsy-cataplexy (NC), narcolepsy without cataplexy (N) and idiopathic hypersomnia (IH) and verify whether smoking prevalence in NC patients is higher than in N and IH patients in Central Europe. Methods: We asked 172 adult patients about smoking (111 of them with NC, 37 with N and 24 with IH) using our own structured questionnaire during their outpatient examination or during phone interview. Results: Daily smokers represented 46.8% in the NC group, 18.9% in N and 12.5% in the IH group. The prevalence of smoking in the N and IH group together is 16.4%, i.e. signiﬁcantly lower than the prevalence in the NC group (p = 0.0006, two-sided Fisher test). Conclusion: The prevalence of daily smoking among patients with NC is more than twice as high as in the Czech general adult population (18%), and higher than smoking prevalence among N and IH patients together.

Práce byla podpořena grantem PRVOUK P26/LF1/4.

Klíčová slova narkolepsie s kataplexií – narkolepsie bez kataplexie – idiopatická hypersomnie – hypocretin/orexin – závislost – kouření – nikotin

P. Peřinová1, A. Wierzbicka2, E. Feketeová3, D. Kemlink4, P. Kovalská1, J. Nepožitek1, V. Ibarburu1, E. Králíková5, S. Nevšímalová1, K.Šonka1 1

Centrum pro poruchy spánku a bdění, Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze 2 Department of Clinical Neurophysiology, Institute of Psychiatry and Neurology, Warsaw, Poland 3 Neurologická klinika LF UPJŠ a UN L. Pasteura Košice 4 Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze 5 Centrum pro závislé na tabáku, 3. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolizmu 1. LF UK a VFN v Praze

 MUDr. Pavla Peřinová Centrum pro poruchy spánku a bdění Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze Kateřinská 30 128 21 Praha e-mail: pavla-perinova@seznam.cz Přijato k recenzi: 2. 1. 2017 Přijato do tisku: 12. 5. 2017

Key words narcolepsy-cataplexy – narcolepsy without cataplexy – idiopathic hypersomnia – hypocretin/orexin – addiction – smoking – nicotine

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 561– 563

561

PREVALENCE KOUŘENÍ U STŘEDOEVROPSKÝCH PACIENTŮ S NARKOLEPSIÍ S KATAPLEXIÍ

Úvod Narkolepsie s kataplexií (NC), narkolepsie bez kataplexie (N) a idiopatická hypersomnie (IH) jsou chronická neurologická onemocnění řadící se mezi centrální hypersomnie. Jejich společným projevem je nadměrná denní spavost. NC je onemocnění s prevalencí přibližně 0,045 % v Severní Americe a Evropě [1]. Prvním vrcholem manifestace je věk 15–20 let, druhým pak období 35–40 let, ale nástup příznaků se může objevit kdykoli v rozmezí od dětství do přibližně 60 let [2]. Vedle nadměrné denní spavosti jsou pro NC typické kataplexie (opakované stavy svalové atonie během bdělosti, zpravidla vyvolané náhlou situací s emotivním významem, např. smíchem, pláčem nebo momentem překvapení) a dále spánková obrna a hypnagogické halucinace objevující se typicky na přechodu spánku a bdělosti a postihující přibližně polovinu nemocných. Většina pacientů má navíc fragmentovaný noční spánek. Při denním i nočním spánku se často podaří zachytit REM spánek v prvních 15 min od usnutí (Sleep Onset REM period; SOREMp). Etiopatogeneze nemoci spočívá ve vymizení neuronů produkujících hypokretin (Hcrt) v laterálním hypothalamu [3]. Ačkoli mechanizmus jejich úbytku není

přesně znám, poznatky z posledních 20 let shodně ukazují na autoimunitní inzult zprostředkovaný T buňkami cílený specificky proti hypokretinovým neuronům u geneticky predisponovaných jedinců [4]. Svědčí pro to mimo jiné velmi silná asociace s HLA třídy I, zvláště pak s alelou HLA-DQB1*06:02, která je u nemocných s NC přítomna ve více než 85 % [5]. Dosavadní poznatky také uvádějí, že je tento speciﬁcký autoimunitní proces u geneticky vnímavých jedinců spuštěn různými environmentálními podněty, např. streptokokovou infekcí [6] nebo H1N1 vakcinací či samotnou H1N1 infekcí [7]. O etiopatogenezi N je známo velmi málo; nejsou dostatečné doklady o chybění hypokretinových neuronů a hladina Hcrt 1 v mozkomíšním moku je normální. Výskyt alely HLA-DQB1*06:02 se pohybuje asi kolem 40 %, přičemž v běžné populaci je to kolem 25 %. Vedoucím klinickým příznakem je nadměrná denní spavost, kataplexie se nevyskytují, rovněž spánková obrna a hypnagogické halucinace jsou přítomny podstatně méně často. Výskyt SOREMp je součástí diagnostických kritérií [8]. IH je vzácná nemoc s nadměrnou denní spavostí, která stejně jako N není vyvolána deﬁcitem hypokretinu. Nemocní mívají obtíže s ranním probouzením, které je protra-

Tab. 1. Klinické a kuřácké charakteristiky souboru.

věk (roky) muži/ženy (n/n)

NC (n = 111) průměr (SD)

N (n = 37) průměr (SD)

IH (n = 24) průměr (SD)

43,5 (16,2)

40,2 (14,8)

38,4 (13,4)

53/58

16/21

9/15

BMI

28,7 (5,2)

26,1 (4,3)

24,6 (4,1)

věk vzniku nemoci (roky)

22,7 (10,0)

23,6 (12,2)

25,0 (12,6)

ESS

17,9 (3,6)

16,8 (3,6)

14,4 (3,6)

spánková efektivita (%)

83,4 (9,2)

90,9 (7,2)

91,0 (5,4)

pravidelní kuřáci (%)

46,8

18,9

12,5

bývalí kuřáci (%)

15,4

18,9

20,8

celoživotní nekuřáci (%)

37,8

62,2

66,7

věk první cigarety (roky)

15,9 (4,2)

14,1 (2,8)

19,3 (4,9)

věk zahájení pravidelného kouření (roky)

19,5 (5,5)

16,1 (3,0)

22,3 (5,0)

počet vykouřených cigaret denně

14,0 (10,0)

16,7 (5,3)

13,9 (12,2)

kuřácké zvyklosti

NC – narkolepsie s kataplexií, N – narkolepsie bez kataplexie, IH – idiopatická hypersomnie, SD – standardní odchylka, BMI – body mass index, ESS – Epworth sleepiness scale, pravidelní kuřáci – v době dotazování alespoň jedna vykouřená cigareta denně, bývalí kuřáci – za život vykouřili více než 100 cigaret, ale v době dotazování již nekouří, celoživotní nekuřáci – méně než 100 vykouřených cigaret za život.

562

hované a často spojené s příznaky spánkové opilosti. Kataplexie chybí a nevyskytuje se SOREMp [9]. Závislost na tabáku patří celosvětově mezi nejrozšířenější závislosti, Českou a Slovenskou republiku a Polsko nevyjímaje. Prevalence současných kuřáků je podle výsledků z roku 2015 24 %, přičemž 18,2 % české populace nad 15 let je kuřáky pravidelnými (denními) [10]. Vzhledem k tomu, že nikotin má v malé dávce stimulační účinky na centrální nervový systém (CNS), je zajímavé sledovat jeho roli u nemocí, jejichž hlavním klinickým rysem je nadměrná denní spavost, zejména u centrálních hypersomnií. Jelikož jsou dosavadní data týkající se kouření u těchto nemocí omezená, rozhodli jsme se výskyt kuřáctví zmapovat na našem souboru českých, slovenských a polských pacientů. Zároveň jsme chtěli ověřit hypotézu, že je prevalence kouření u NC (Hcrt-deﬁcientní onemocnění) oproti N s IH (Hcrt-non-deﬁcientní onemocnění) vyšší i ve střední Evropě s dominantně slovanským obyvatelstvem podobně, jako prokázali Barateau et al ve Francii [11]. Šlo by tak o posílení domněnky, že se na vzniku závislosti na nikotinu u NC podílí odlišný patofyziologický mechanizmus související s nedostatkem Hcrt.

Soubor a metodika Do studie bylo zařazeno celkem 172 dospělých pacientů, kteří jsou sledováni v Centru pro poruchy spánku a bdění při Neurologické klinice 1. LF UK a VFN v Praze (121 pa cientů), na Neurologické klinice LF UPJŠ a UNLP v Košicích (11 pacientů) a Institutu neurologie a psychiatrie ve Varšavě (40 pacientů). Jednalo se o pacienty s jednoznačnou diagnózou NC, N, nebo IH. Všichni splnili diagnostická kritéria podle třetího vydání Mezinárodní klasiﬁkace poruch spánku z roku 2014 (ICSD3). U nemocných, kteří byli diagnostikováni před rokem 2014, kdy byla vydána ICSD3, byla pečlivě zkontrolována konformita s ICSD3. Relevantní klinické údaje společně s výsledkem spánkové efektivity (tj. poměru mezi souhrnným trváním všech spánkových stadií a dobou strávenou na lůžku vyjádřeného v procentech) z noční polysomnografie byly doplněny z lékařské dokumentace pacientů. Data týkající se kouření byla získána anamnesticky v průběhu ambulantního vyšetření nebo pomocí telefonického kontaktu, během nichž byly respondentům pokládány otázky z námi sestaveného strukturovaného dotazníku. Po úvodním dotazu na kuřáckou anamnézu byli účastníci studie rozděleni na

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 561– 563

PREVALENCE KOUŘENÍ U STŘEDOEVROPSKÝCH PACIENTŮ S NARKOLEPSIÍ S KATAPLEXIÍ

současné pravidelné kuřáky (tj. osoby kouřící alespoň 1 cigaretu denně), bývalé kuřáky (tj. osoby, které za svůj život vykouřily více než 100 cigaret, ale v současné době již nekouří) a na nekuřáky (celoživotně nevykouřili 100 a více cigaret), tedy ve shodě s terminologií WHO [12]. U bývalých a současných kuřáků byly otázky dále cíleny na věk první cigarety, věk zahájení pravidelného kouření a počet denně vykouřených cigaret. Rovněž bylo dotazem ověřeno, jaký typ kuřiva pacient preferoval. Výsledná data zjištěná u jednotlivých skupin NC, N a IH byla nejprve porovnána s údaji platnými pro běžnou českou populaci, vycházejícími ze sociodemografického výzkumu pro Státní zdravotní ústav z roku 2015. Následně byly posouzeny výsledky skupiny NC oproti skupině N + IH. Všechny statistické testy byly prováděny pomocí programu STATISTICA 12 CZ (StatSoft, Inc. 2013, www.statsoft.com). Kvalitativní znaky byly hodnoceny Fischerovým přesným dvoustranným testem, kvantitativní parametry vzhledem k jejich normálnímu rozdělení pak Studentovým t-testem s korekcí pro nestejné rozptyly. Studii schválila Etická komise VFN a nemocní písemně vyjádřili souhlas s výzkumným zpracováním svých dat.

Výsledky Klinická charakteristika a kuřácké zvyklosti Soubor tvořilo 172 pacientů, z nichž 111 splňovalo diagnostická kritéria NC, 37 N a 24 IH. Charakteristika jednotlivých skupin vč. kuřáckých návyků je uvedena v tab. 1. Žádné signiﬁkantní rozdíly v demograﬁckých parametrech nebyly nalezeny.

Srovnání NC oproti N + IH Průměrný věk skupiny NC (n = 111) a skupiny N + IH (n = 61) se nelišil (p = 0,89). Na rozdíl od prevalence pravidelných kuřáků ve skupině NC (46,8 %) je prevalence pravidelných kuřáků ve skupině Hcrt-non-deﬁcientních hypersomnií (N + IH) výrazně nižší (16,4 %; p = 0,0006; two-sided Fischer test). V počtu denně vykouřených cigaret, věku první ciga-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 561– 563

rety a věku zahájení pravidelného kouření statisticky významný rozdíl nebyl prokázán.

Diskuze Prevalence pravidelných kuřáků v české populaci nad 15 let je 18,2 % [10]. Prevalence pravidelných kuřáků ve skupině NC našeho souboru je tak více než dvojnásobně vyšší (46,8 %) než v běžné české populaci. Není však rozdíl v zastoupení bývalých kuřáků – 17,2 % v české populaci oproti 15,4 % u NC. Podíl kuřáků zastoupený u dalších dvou skupin nemocných je s českou populací srovnatelný (18,9 % v případě N) nebo dokonce nižší (12,5 % v případě IH). Srovnání NC (onemocnění s chybějícím Hcrt 1) s N a IH (nemoci, které nemají alterovanou hypocretinovou transmisi) přineslo zjištění, že nemocní ve skupině NC referují pravidelné užívání tabáku statisticky významně častěji než nemocní ve skupině N + IH. Jedná se o výsledek podporující tvrzení, že mechanizmus vzniku závislosti je u NC od ostatních hypersomnií odlišný a mohl by souviset se snížením Hcrt transmise. Role Hcrt při vzniku závislostí je stále posuzována. Studie uvádějí vyšší míru impulzivity a vyhledávání smyslové zkušenosti u NC, která může vysvětlovat vyšší tendenci kouřit [13]. Naše výsledky jsou však odlišné oproti výsledkům pokusů na zvířatech, které naznačují, že stav nedostatku Hcrt představuje spíše protektivní faktor vzniku závislostí [14–16] a oproti klinické zkušenosti, že u pacientů medikovaných stimulancii nevzniká závislost [17,18]. Náš výsledek je ve shodě s francouzskou multicentrickou studií [11] a zdá se tedy, že není ovlivněn kulturními nebo etnickými rozdíly v přístupu ke kouření. Limitem této práce je malý počet nemocných v jednotlivých skupinách, daný ovšem prevalencí sledovaných diagnóz.

Závěr V našem souboru nemocných jsme prokázali více než dvojnásobně vyšší prevalenci kuřáků ve skupině NC oproti běžné české populaci a signiﬁkantně vyšší prevalenci kuřáků ve skupině NC oproti skupině N a IH dohromady.

Literatura 1. Ohayon MM, Priest RG, Zulley J, et al. Prevalence of narcolepsy symptomatology and diagnosis in the European general population. Neurology 2002;58(12):1826–33. 2. Dauvilliers Y, Montplaisir J, Molinari N, et al. Age at onset of narcolepsy in two large populations of patients in France and Quebec. Neurology 2001;57(11):2029–33. 3. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, et al. Reduced number of hypocretin neurons in human narcolepsy. Neuron 2000;27(3):469–74. 4. Liblau RS, Vassalli A, Seiﬁnejad A, et al. Hypocretin (orexin) biology and the pathophysiology of narcolepsy with cataplexy. Lancet Neurol 2015;14(3):318–28. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70218-2. 5. Mignot E. Genetic and familial aspects of narcolepsy. Neurology 1998; 50(2 Suppl 1):16–22. 6. Aran A, Lin L, Nevsimalova S, et al. Elevated anti-streptococcal antibodies in patients with recent narcolepsy onset. Sleep 2009; 32(8):978–83. 7. Partinen M, Kornum BR, Plazzi G, et al. Narcolepsy as an autoimmune disease: the role of H1N1 infection and vaccination. Lancet Neurol 2014;13(6):600–13. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70075-4. 8. American Academy of Sleep Medicine. International Classiﬁcation of Sleep Disorders. 3rd ed. Darien. IL: American Academy of Sleep Medicine 2014. 9. Bil liard M, Šonka K. Idiopathic hypersomnia. Sleep Med Rev 2015;29:23–33. doi: 10.1016/j.smrv.2015.08. 007. 10. Sovinová H, Csémy L. Užívání tabáku a alkoholu v České republice v roce 2015. Státní zdravotní ústav, Praha. Dostupné z URL: http://www.szu.cz/uploads/documents/czzp/zavislosti/Uzivani_tabaku_2015.pdf. 11. Barateau L, Jaussent I, Lopez R, et al. Smoking, alcohol, drug use, abuse and dependence in narcolepsy and idiopathic hypersomnia: a case-control study. Sleep 2016;39(3):573–80. doi: 10.5665/sleep.5530. 12. WHO (2008) MPOWER. [online from 2016]. Available in URL: http://www.who.int/tobacco/mpower/en/. 13. Dimitrova A, Fronczek R, Van der Ploeg J, et al. Rewardseeking behaviour in human narcolepsy. J Clin Sleep Med 2011;7(3):293–300. doi: 10.5664/JCSM.1076. 14. von der Goltz C, Koopmann A, Dinter C, et al. Orexin and leptin are associated with nicotine craving: a link between smoking, appetite and reward. Psychoneuroendocrinology 2010;35(4):570– 7. doi: 10.1016/ j.psyneuen.2009.09.005. 15. Kenny PJ. Tobacco dependence, the insular cortex and the hypocretin connection. Pharmacol Biochem Behav 2011;97(4):700–7. doi: 10.1016/j.pbb.2010.08.015. 16. Plaza-Zabala A, Flores Á, Martín-García E, et al. A role for hypocretin/orexin receptor-1 in cue-induced reinstatement of nicotine-seeking behavior. Neuropsychopharmacology 2013;38(9):1724–36. doi: 10.1038/npp. 2013.72. 17. Boutrel B, Steiner N, Halfon O. The hypocretins and the reward function: what have we learned so far? Front Behav Neurosci 2013;7:59. doi: 10.3389/fnbeh.2013. 00059. 18. Bayard S, Dauvilliers YA. Reward-based behaviors and emotional proces s ing in human with narcolepsy-cataplexy. Front Behav Neurosci 2013;7:50. doi: 10.3389/fnbeh.2013.00050.

563

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

doi: 10.14735/amcsnn2017564

Zhodnocení dlouhodobého prospívání pacientů po operaci intramedulárního kavernomu Long-term Postoperative Clinical Outcomes after Intramedullary Cavernoma Resection Souhrn Úvod: Kavernomy jsou vzácné cévní malformace postihující celý centrální nervový systém (CNS). Své nositele zatěžují výraznou morbiditou. Jediná léčebná možnost je resekce kavernomu. Cíl: Retrospektivní zhodnocení prospívání pacientů po operaci intramedulárního kavernomu (IMK). Metodika: Vyhodnotili jsme výsledky pacientů, kteří byli na naší klinice operováni pro IMK v letech 1998–2016. Porovnali jsme klinický stav pacientů a grafický nález na magnetické rezonanci v době příjmu, 3 měsíce a 2 roky po operaci. Výsledky: Provedli jsme 20 operací u 17 pacientů pro histologicky ověřený IMK. Poměr muži/ženy byl 13 : 4, průměrný věk 43 let. U 13 pacientů (65 %) se IMK vyskytoval v hrudní, u sedmi pacientů (35 %) v krční míše. Průměrný objem IMK byl 1,3 ml (0,2–6 ml). U šesti pacientů (35 %) byla na MR zachycena vícečetnost kavernomů CNS, u jednoho pacienta (6 %) dědičná mutace genu CCM1. Nejčastější příznaky IMK byly motorické u 14 pacientů (70 %), senzitivní u 13 pacientů (65 %) a sfinkterové obtíže u tří pacientů (15 %). U devíti pacientů (45 %) šlo o akutní neurologické zhoršení, u tří pacientů (15 %) o skokové neurologické zhoršení a u osmi pacientů (40 %) o progresivní neurologické zhoršování. Průměrné roční riziko krvácení bylo 2,6 %. Dlouhodobé zlepšení jsme zaznamenali u sedmi pacientů (35 %), stejný stav u 12 pacientů (60 %) a jeden pacient (5 %) se zhoršil. Závěr: Ve shodě s obecnými pravidly operování intramedulárních lézí jsme došli k závěru, že je vhodné operovat pacienty v počátku rozvoje neurologického deficitu a nečekat na zhoršení stavu.

Abstract Introduction: Cavernomas are rare vascular malformations originating from any part of the central nervous system (CNS). They are associated with severe morbidity. Resection of such a lesion is the only curative approach. Aim: To evaluate outcomes of patients undergoing resection of intramedullary cavernoma (IMC). Methods: We analysed retrospectively records of patients who underwent resection of pathologically conﬁrmed IMC between 1998 and 2016. Preoperative status and magnetic resonance imaging were evaluated as well as immediate and long-term postoperative outcomes. Results: We performed 20 surgeries (12%) in 17 patients. Male to female ratio was 13 : 4. The mean patient age was 43 years at the time of surgery. Spinal levels of cavernomas were cervical in seven patients (35%) and thoracic in 13 patients (65%). The mean volume was 1.3 ml (0.2–6 ml). In six patients (35%), multiple cavernomas of the CNS were discovered and in one patient (6%), a hereditary CCM1 mutation was conﬁrmed. Symptoms were motoric in 14 patients (70%), sensory in 13 patients (65%) and bladder and/or bowel in three patients (15%). Nine patients (45%) presented with an acute, three patients (15%) with a stepwise and eight patients (40%) with a progressive neurological decline. The calculated annual risk of haemorrhage was 2.3%. Longterm improvement was observed in seven patients (35%), 12 patients (60%) remained stable and one patient deteriorated. Conclusion: Based on our results, we conclude that it is convenient to perform IMC resection when it starts to be symptomatic. We should avoid waiting until the patient deteriorates.

N. Svoboda1, O. Bradáč1, V. Beneš1 1

Neurochirurgická a neuroonkologická klinika 1. LF UK a ÚVN – VFN Praha

 MUDr. RNDr. Ondřej Bradáč, Ph.D. 1. LF UK a ÚVN – VFN Praha U Vojenské nemocnice 1200 169 02 Praha 6 e-mail: ondrej.bradac@uvn.cz Přijato k recenzi: 16. 3. 2016 Přijato do tisku: 27. 7. 2017

Klíčová slova kavernom – kavernózní hemangiom – centrální nervový systém – cévní onemocnění míchy

Key words cavernoma – cavernous hemangioma – central nervous system – spinal cord vascular diseases

Práce byla podpořena Institucionální podporou MO 1012 a projektem PRVOUK-P27/LF1/7.

564

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 564– 568

ZHODNOCENÍ DLOUHODOBÉHO PROSPÍVÁNÍ PACIENTŮ PO OPERACI INTRAMEDULÁRNÍHO KAVERNOMU

Úvod Kavernomy jsou cévní malformace postihující celý centrální nervový systém (CNS). Celkově se v populaci vyskytují s prevalencí 0,4–0,7 % [1,2], konkrétně intramedulární kavernomy (IMK) jsou vzácné. Ze všech intraspinálních cévních malformací se IMK vyskytují v 5–12 % [3,4]. Histologicky se jedná o shluk cév od tenkých po velmi tlusté a hyalinizované. Jsou atypické stavbou své cévní stěny, která je tvořena pouze endotelem a subendoteliálním stromatem bez buněk hladké svaloviny či elastických vláken. IMK bývají obklopeny gliální tkání [5], která usnadňuje resekci. IMK se vyvíjejí a mohou se v čase zvětšovat. Buďto dochází k postupnému růstu na podkladě drobného krvácení, hyalinizace vaskulárních kanálů, intraluminální trombózy, mikrocirkulačních změn, anebo kapilární proliferace [5,6]. Tento postupný růst IMK se typicky projevuje vznikem progresivního neurologického deficitu. Jinou možností zvětšení léze je zakrvácení přímo do míšní tkáně, což odpovídá rozvoji akutního/skokového neurologického deﬁcitu [5–7]. Léčba IMK je založena na chirurgickém vynětí ložiska. Dodnes ale nejsou přesně stanovena indikační kritéria, kdy a za jakých okolností přistoupit k operaci. Pohled na načasování operace se proto liší v závislosti na pracovišti a místních zvyklostech. V roce 2014 jsme publikovali naše chirurgické výsledky u kortiko-subkortikálních [8] a kmenových kavernomů [9]. Tato práce prezentuje zbývající, doposud nezpracovaný soubor chirurgických výsledků u pacientů s IMK.

Metodika

u 17 pacientů pro výskyt symptomatického IMK. Klinické příznaky jsme v době příjmu třídili podle typu na senzitivní, motorické a sﬁnkterové obtíže. Průběh rozvoje příznaků jsme rozdělili do tří tříd: 1. třída zahrnuje akutní neurologické zhoršení, 2. třída opakující se skokové zhoršení a 3. třída progresivní neurologické zhoršování. Procentuální zastoupení tříd v našem souboru pacientů jsme porovnali s pěti pracemi, jež pojímají v současnosti nejvíce pacientů (metaanalýzy: Badhiwala et al [7] 632 pacientů, Gross et al [10] 352 pacientů a jednotlivé práce: Liang et al [3] 96 pacientů, Mitha et al [11] 80 pacientů, Labauge et al [12] 53 pacientů). Klinický stav pacienta jsme opakovaně hodnotili dle McCormickovy škály (tab. 1) [13], a to v době příjmu za 3 měsíce a po 2 letech od operace. Zlepšení nebo naopak zhoršení stavu pacienta po operaci jsme charakterizovali jako posun při vyšetření alespoň o 1 stupeň a pacienty, kteří v čase posun nejevili, jsme označili jako „stejný stav“. Do skupiny pacientů se zakrvácením do IMK jsme zahrnuli ty pacienty, jejichž snímky prokazovaly v T1 vážených snímcích hyperintenzní signál a u kterých byl zaznamenán odpovídající klinický nález. S využitím těchto údajů jsme vypočítali roční riziko krvácení podle následné rovnice: riziko krvácení = počet všech krvácivých příhod/součet let pacientů v době krvácení

Radiologické metody Z radiologických metod jsme hodnotili vyšetření MR v T1 vážených sekvencích, a to jak předoperačně, po 3 měsících a po 2 letech od operace (obr. 1). Objem kavernomu jsme měřili na T1 vážených sagitálních a axiálních snímcích podle rovnice:

Populace pacientů V časovém rozmezí v letech 1998–2016 bylo na naší klinice provedeno 20 operací

S (objem elipsoidu) = 4/3 π * abc (délky poloos elipsoidu)

Tab. 1. McCormickova škála. Stupeň

Klinický nález

neurologicky intaktní, případně minimání dysestézie

lehký senzorický/motorický deﬁcit, neovlivňující funkci postižené končetiny

střední senzorický/motorický deﬁcit, omezení ve funkci postižené končetiny, nezávislý na pomoci druhých

těžký senzorický/motorický deﬁcit, závislý na pomoci druhých

paraplegie, kvadruplegie

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 564– 568

Operační přístup Ve všech 20 případech jsme jako operační přístup zvolili laminotomii, tj. operační přístup, u kterého jsou dočasně odebrány příslušné vertebrální oblouky a po vyjmutí IMK následně navráceny do původní polohy při ﬁxaci kostním stehem, či pomocí miniplates. Během všech operací jsme rutinně prováděli intraoperační monitoraci (tj. snímání motorických – MEP a somatosenzorických evokovaných potenciálů – SSEP). Po otevření tvrdé pleny míšní a následně arachnoidey jsme postupovali střední myelotomií tupou separací k IMK. Pokud byl IMK viditelný skrze měkkou plenu, zvolili jsme jako přístupový bod dostupný vrchol IMK. Opatrnou preparací podél gliální tkáně obkroužením cévní malformace jsme uvolnili ložisko, které bylo následně vyňato in toto. Totální resekce jsme dosáhli u všech operovaných.

Sledování Pa cienty jsme dlouhodobě sledovali. Po 3 měsících a po 2 letech od operace bylo provedeno kontrolní ambulantní vyšetření, které sestávalo z klinického a MR vyšetření. U těch pacientů, kteří byli sledováni po dobu kratší než 2 roky, jsme hodnotili jejich výsledné pooperační prospívání při poslední zaznamenané kontrole.

Výsledky V průběhu 18 let, od roku 1998 do roku 2016, jsme na naší klinice provedli 165 operací pro intramedulární expanzi, z toho 20 (12 %) u 17 pacientů s histologicky ověřenou diagnózou IMK. Operovali jsme 13 mužů a čtyři ženy, přičemž průměrný věk v době operace byl 43 let. U 13 pacientů (65 %) se IMK vyskytoval v hrudních míšních segmentech, u sedmi pacientů (35 %) v krčních segmentech míšních. Ani jeden z našich pacientů neměl IMK uložen v bederních míšních segmentech. Průměrný objem IMK byl 1,3 ml s rozmezím 0,2–6 ml. U šesti pacientů (35 %) byly zachyceny vícečetné kavernomy centrálního nervového systému. U dvou pacientů byly nalezeny souběžně dva míšní kavernomy bez intrakraniálního výskytu. U čtyř pacientů jsme zároveň zaznamenali výskyt kavernomů intrakraniálně. U dvou pacientů se jednalo se o tři a pět intrakraniálních lézí, u zbylých dvou pacientů jsme zaznamenali mnohočetné intrakraniální kavernomy. U jednoho pacienta (6 %) byla potvrzena dědičná mutace genu CCM1.

565

ZHODNOCENÍ DLOUHODOBÉHO PROSPÍVÁNÍ PACIENTŮ PO OPERACI INTRAMEDULÁRNÍHO KAVERNOMU

Obr. 1. Pacient s intramedulárním kavernomem C6/7 před resekcí (vlevo) a po resekci (vpravo). Fig.1. Patient harbouring intramedullary cavernoma at C6/7 level. Pre-op (left) and post-op (right) MRI scans.

Tab. 2. Porovnání průběhu rozvoje příznaků IMK dle různých autorů. Příznaky akutní

Badhiwala et al [7]

Gross et al [10]

Liang et al [3]

Mitha et al [11]

Labauge et al [12]

Naše výsledky

N/A

30 %

24 %

N/A

45 %

skovové

N/A

16 %

N/A

54 %

N/A

15 %

akutní + skokové

45 %

46 %

N/A

63 %

38 %

60 %

chronické

55 %

54 %

76 %

37 %

60 %

40 %

Nejčastějším projevem IMK byly motorické příznaky u 14 pacientů (70 %), senzitivní příznaky jsme zaznamenali u 13 pacientů (65 %) a konečně sfinkterové obtíže u tří pacientů (15 %). U devíti pacientů (45 %) se jednalo o akutní neurologické zhoršení, u tří pacientů (15 %) se IMK projevil jako opakující se skokové neurologické zhoršení a u osmi pa cientů (40 %) jako progresivní neurologické zhoršování. Procentuální zastoupení charakteru příznaku v našem souboru pacientů jsme porovnali s dalšími pracemi (tab. 2). Celkový počet krvácivých epizod byl v našem souboru 14. Roční riziko krvácení jsme podle výše uvedeného vztahu stanovili na 2,6 %. Pozorovali jsme zhoršení u dvou pacientů 3 měsíce po operaci IMK, stav se však u obou vlivem fyziatrické péče zlepšoval a při kontrole za 2 roky od operace se jejich zdra-

566

votní stav upravil na stejný jako před operací. Dva roky po operaci nebo při poslední kontrole jsme zlepšení na McCormickově škále zaznamenali u sedmi pacientů (35 %). U 12 pacientů (60 %) nedošlo ke změně neurologického nálezu po operaci a u jednoho pacienta (5 %) jsme zjistili zhoršení stavu o 1 stupeň (obr. 2).

Diskuze Dodnes nejsou určena přesná indikační kritéria, kdy přistoupit k resekci IMK. Jedná se o onemocnění poměrně vzácné, tj. 5–12 % z celkového počtu intraspinálních cévních malformací [3,4] a asi 5 % ze všech kavernózních malformací [11]. Pro nízkou četnost výskytu IMK vznikají především studie s nízkým počtem pacientů. Zároveň jsou studie nesourodé, co se metodiky týče, a ve svých výsledcích se významně liší. Volba lé-

čebného postupu je tak založena především na zvycích pracoviště a zkušenostech operatéra. Zajímavé je, že v původních studiích byla popisována zvýšená prevalence u žen – poměr výskytu muži/ženy byl 1,5–2,2/1 [14,15]. Tento poměr muži/ženy se později vyrovnal, dokonce v nedávných studiích [3,16–21] lze sledovat mírné navýšení prevalence u mužů. Průměrný věk při stanovení diagnózy IMK je udáván ve velkých souborech jako 39,1 let [7] (s rozmezím 27–57 let) [17,22]. Vícečetný výskyt kavernomů CNS u pacientů s IMK se liší podle autora od 0 [3] po 62 % [19]. Familiární výskyt IMK se ve většině studií pohybuje kolem 12 % [7,10,12]. V naší práci byla potvrzena dědičná mutace u jedné pacientky (7 %), při vyšetření dětí pacientky se mutace potvrdila i u obou dcer, u syna prokázána nebyla.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 564– 568

ZHODNOCENÍ DLOUHODOBÉHO PROSPÍVÁNÍ PACIENTŮ PO OPERACI INTRAMEDULÁRNÍHO KAVERNOMU

McCormick grade

4 předoperační stav

3měsíční kontrola

2letá kontrola

Obr. 2. Pooperační průběh stavu pacientů po resekci IMK. Hodnoceno dle McCormickovy škály v době příjmu, 3 měsíce a 2 roky po operaci. Zvýrazněně (červeně) jediný dlouhodobě zhoršený pacient. Fig. 2. Post-op clinical course after intramedullary cavernoma resection according to McCormick grading system. Time points are at admission, 3 months and 2 years post surgery. The only long-term neurologically deteriorated patient is shown in bold red. Nejvíce se IMK vyskytují v hrudní míše 57 % (v naší práci 65 %), následuje krční 38 % (v naší práci 35 %) a nejméně často jsou přítomny v bederní míše 4 % [10] (v naší práci 0). IMK se nejčastěji projevují rozvojem motorického deficitu 60 % (v naší práci 70 %), v 57 % se projevují senzitivním deficitem (v naší práci 65 %), z toho bolestí ve 34 %. Nejméně často se vyskytují příznaky sfinkterové 24 % [7] (v naší práci 15 %). Nejvhodnější zobrazovací metoda pro detekci kavernomu je v dnešní době MR [23]. Při vypočítávání rizika zakrvácení jsou publikovány různé výsledky. Důvodem jsou především odlišné definice pro zakrvácení (u některých založené na klinickém vývoji, u jiných podložené MR vyšetřením). Výsledky se tak pohybují mezi 1,4 a 6,8 % rizikem krvácení za rok [7]. Badhiwala et al se svou rozsáhlou studií stanovili průměrné riziko krvácení za rok na 2,1 %. S tímto výsledkem se shoduje i výsledek naší práce 2,6 %, který je založen jak na klinickém vývoji, tak na MR snímcích v T1 vážené sekvenci [7]. Mnozí autoři se shodují, že operace je vhodná u symptomatických pacientů, jejichž IMK se nachází povrchově. Jiné práce dodávají, že nezáleží pouze na přítomnosti

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 564– 568

příznaků, ale také na délce trvání příznaků před operací. V práci Cantore et al [24] zaznamenali horší prospívání pacientů s delším trváním příznaků. Zevgaridis et al [15] toto potvrdili. Dle jejich výsledků pacienti s trváním příznaků méně než 3 měsíce mají statisticky významně lepší prognózu po operaci. Mnohé následné práce však toto nepotvrdily [7]. Ne všichni jsou ale zastánci chirurgického přístupu. Například Kharkar et al [19] shledávají, že IMK jsou méně progresivní, než se odborná komunita domnívá. Ve své práci sledují 10 pacientů s IMK po dobu v průměru 80 měsíců. V průběhu studie byli všichni zařazení pacienti klinicky stabilní. Kim et al [25] ve své práci sledovali dlouhodobou účinnost resekce IMK vzhledem k předoperačním bolestem. Hodnotili prospívání 21 pacientů se senzitivním deﬁcitem léčených chirurgicky, doba sledování byla v průměru 44,5 měsíce. U 18 pacientů (78 %) došlo po operaci ke zmírnění bolestí, toto zlepšení však přetrvalo jen u 11 (52 %) pacientů při dlouhodobém sledování. Docházejí k závěru, že resekce IMK má dobrý efekt na léčbu bolesti. Ten je nicméně často krátkodobý a u mnohých pacientů dochází k opětovnému ná-

vratu obtíží. Deutsch et al [26] ve své práci sledují v průměru 5 let pět pacientů po operaci pro IMK. Závěrem shledávají, že je sice u pacientů prokazatelné zlepšení stavu bezprostředně po operaci, toto ale není trvalé. Při dlouhodobém sledování (déle než rok) se klinický stav pacientů postupně zhoršuje. Domnívají se, že důvodem krátkodobého pooperačního zlepšení je dorzální myelotomie, kdy dochází k přerušení dorzálních viscerálních drah pro bolest. Ve své práci dochází k závěru, že většinu IMK je nejlépe léčit konzervativně, jelikož resekce IMK je zatížena značnou morbiditou, která převažuje nad dočasnými výhodami operace. Operaci jako vhodnou metodu léčby doporučují u pacientů s velkými bolestmi. Výrazným počinem se stala metaanalýza Badhiwala et al [7]. Hodnotila 40 studií o celkovém počtu 632 pacientů, z nichž 567 pacientů (89,9 %) bylo léčeno chirurgicky a 64 pacientů (10,1 %) konzervativně. Výsledkem bylo, že pacienti s rozvojem příznaků kratším než 3 měsíce před operací mají statisticky významně lepší pooperační výsledky. Horších výsledků po operaci dosahují pacienti s chronickým rozvojem příznaků na rozdíl od těch s akutním/skokovým zhoršením. Lepší terapeutický efekt má resekce IMK u pacientů s motorickým deficitem než se senzitivním. Navzdory očekávání nebyl potvrzen horší pooperační průběh u operovaných pacientů s IMK uloženým v hloubce. Ti, kteří podstoupili chirurgickou resekci, prospívali lépe než ti, kteří byli pouze sledováni. Jak již bylo uvedeno, chirurgická resekce kavernomu je jediná terapeutická možnost. V největších publikovaných souborech pacientů po operaci IMK, jako jsou práce Mitha et al [11] (80 pacientů) či Liang et al [3] (96 pacientů), dosahují jejich operační výsledky dlouhodobého zlepšení u 23 a 36 % (35 % naše výsledky), stejného stavu jako před operací u 68 a 55 % (60 % naše výsledky), u 6 a 9 % zhoršení (5 % naše výsledky). V české literatuře jsme bohužel nenašli práci zaobírající se výlučně tématikou míšních kavernomů. Vyhledali jsme sice několik prací, které se o míšních kavernomech zmiňují, ale bohužel jen v podobě vedlejšího tématu [27,28]. Nemohli jsme proto porovnávat naše výsledky. Specifickým případem je hodnocení sfinkterových obtíží u pacientů po operaci IMK. Bohužel právě sfinkterové obtíže nejsou ve většině prací hodnoceny. Badhiwala et al se ve své metaanalýze věnují této pro-

567

ZHODNOCENÍ DLOUHODOBÉHO PROSPÍVÁNÍ PACIENTŮ PO OPERACI INTRAMEDULÁRNÍHO KAVERNOMU

blematice. Z celkového počtu 567 pacientů bylo možné hodnotit vývoj sfinkterových funkcí po operaci IMK pouze u 48 pacientů. Zlepšení sfinkterových obtíží zaznamenali u 31 (65 %) pacientů, u 13 (27 %) pacientů stejný stav a zhoršení u čtyř (8 %) pacientů po operaci IMK. V našem souboru pacientů jsme zjistili sfinkterové obtíže u tří (15 %) pacientů, z nichž jednomu (5 %) se po operaci močová inkontinence upravila, zbylí dva (10 %) pacienti měli 2 roky po operaci stejné sfinkterové obtíže jako před operací. U žádného pacienta jsme nezaznamenali zhoršení stran sfinkterových funkcí. Při rozboru našich výsledků jsme dospěli k závěru, že pacienti mají rozdílný přínos z operace v závislosti na jejich klinickém stavu před operací. Zjistili jsme, že žádný z pacientů, jehož neurologický stav byl při příjmu roven 3 nebo 4 na McCormickově škále, nejevil v čase zlepšení nad McCormick 3. Naopak pacienti, kteří byli v době příjmu ohodnoceni McCormick 1 nebo 2, se pooperačně nezhoršili pod McCormick 2. Podobných výsledků dosahují Brotchi et al [29]. Ve své práci vyhodnotil prospívání více než 260 pacientů po 300 operacích pro intramedulární tumory. Po operaci pacientů s McCormick 1 došlo ke zhoršení u 5 %, 95 % zůstalo stejných. U pacientů s McCormick 2 se zhoršilo 5 %, 86 % zůstalo stejných a 9 % se zlepšilo. U pacientů s McCormick 3 došlo ke zhoršení u 17 %, 53 % zůstalo stejných a 30 % se zlepšilo. Všichni pacienti s McCormick 4 zůstali pooperačně stejní. Z toho vyplývá, že je vhodné operovat pacienty co nejdříve po rozvinutí příznaků, je-li tumor resekovatelný, a nečekat na zhoršení stavu pacienta.

Závěr Výsledky naší práce jsou ve shodě s obecně přijímanými pravidly léčby míšních tumorů. Operací jsme dosáhli lepších výsledků u těch pacientů, kteří měli lehké neurologické postižení (McCormick 1 nebo 2).

568

Pacienti s těžkým neurologickým deﬁcitem (McCormick 3 a 4) se pooperačně nezlepšili a jejich stav byl buďto stejný nebo horší než před operací. V závislosti na těchto výsledcích doporučujeme co nejčasnější resekci symptomatického IMK, dokud nedojde ke zhoršení stavu pacienta.

Literatura 1. Del Curling O Jr, Kelly DL Jr, Elster AD, et al. An analysis of the natural history of cavernous angiomas. J Neurosurg 1991;75(5):702–8. 2. Robinson JR, Awad IA, Little JR. Natural history of the cavernous angioma. J Neurosurg 1991;75(5):709–14. 3. Liang JT, Bao YH, Zhang HQ, et al. Management and prognosis of symptomatic patients with intramedullary spinal cord cavernoma: clinical article. J Neurosurg Spine 2011;15(4):447–56. 4. Jellinger K. Pathology of Spinal Vascular Malformations and Vascular Tumors. In: Pia HW, Djindjian R, eds. Spinal Angiomas: Advances in Diagnosis and Therapy. Berlin: Springer Berlin Heidelberg 1978:18–44. 5. Ogilvy CS, Louis DN, Ojemann RG. Intramedullary cavernous angiomas of the spinal cord: clinical presentation, pathological features, and surgical management. Neurosurgery 1992;31(2):219–29; discussion 229–30. 6. Bian LG, Bertalanﬀ y H, Sun QF, Shen JK. Intramedullary cavernous malformations: clinical features and surgical technique via hemilaminectomy. Clin Neurol Neurosurg 2009;111(6):511–7. doi: 10.1016/j.clineuro.2009.02. 003. 7. Badhiwala JH, Far rokhyar F, Alhazzani W, et al. Surgical outcomes and natural history of intramedullary spinal cord cavernous malformations: a single-center series and meta-analysis of individual patient data: Clinic article. J Neurosurg Spine 2014;21(4):662–76. doi: 10.3171/2014.6.SPINE13949. 8. Májovský M, Netuka D, Bradáč O, et al. Chirurgická léčba supratentoriálních kortiko-subkortikálních kavernomů. Cesk Slov Neurol N 2014;110(5):631–37. 9. Bradac O, Majovsky M, de Lacy P, et al. Surgery of brainstem cavernous malformations. Acta Neurochir (Wien) 2013;155(11): 2079–83. doi: 10.1007/s00701-0131842-6. 10. Gross BA, Du R, Popp AJ, et al. Intramedullary spinal cord cavernous malformations. Neurosurg Focus 2010;29(3):E14. doi: 10.3171/2010.6.FOCUS10144. 11. Mitha AP, Turner JD, Abla AA, et al. Outcomes following resection of intramedullary spinal cord cavernous malformations: a 25-year experience. J Neurosurg Spine 2011;14(5):605–11. 12. Labauge P, Bouly S, Parker F, et al. Outcome in 53 patients with spinal cord cavernomas. Surg Neurol 2008;70(2):176–81; discussion 181. doi: 10.1016/j.surneu. 2007.06.039.

13. McCormick PC, Torres R, Post KD, et al. Intramedullary ependymoma of the spinal cord. J Neurosurg 1990;72(4):523– 32. 14. Canavero S, Pagni CA, Duca S, et al. Spinal intramedullary cavernous angiomas: a literature meta-analysis. Surg Neurol 1994;41(5):381– 8. 15. Zevgaridis D, Medele RJ, Hamburger C, et al. Cavernous haemangiomas of the spinal cord. A review of 117 cases. Acta Neurochir (Wien) 1999;141(3):237– 45. 16. Aoyama T, Hida K, Houkin K. Intramedullary cavernous angiomas of the spinal cord: clinical characteristics of 13 lesions. Neurol Med Chir (Tokyo) 2011;51(8):561– 6. 17. Endo T, Aizawa-Kohama M, Nagamatsu K, et al. Use of microscope-integrated near-infrared indocyanine green videoangiography in the surgical treatment of intramedul lary cavernous malformations: report of 8 cases. J Neurosurg Spine 2013;18(5):443– 9. doi: 10.3171/ 2013.1.SPINE12482. 18. Jallo GI, Freed D, Zareck M, et al. Clinical presentation and optimal management for intramedullary cavernous malformations. Neurosurg Focus 2006;21(1):e10. 19. Kharkar S, Shuck J, Conway J, et al. The natural history of conservatively managed symptomatic intramedullary spinal cord cavernomas. Neurosurgery 2007;60(5): 865– 72; discussion 865– 72. 20. Lu DC, Lawton MT. Clinical presentation and surgical management of intramedullary spinal cord cavernous malformations. Neurosurg Focus 2010;29(3):E12. doi: 10.3171/ 2010.6.FOCUS10139. 21. Tong X, Deng X, Li H, et al. Clinical presentation and surgical outcome of intramedullary spinal cord cavernous malformations. J Neurosurg Spine 2012;16(3): 308– 14. doi: 10.3171/ 2011.11.SPINE11536. 22. Odom GL, Woodhall B, Margolis G. Spontaneous hematomyelia and angiomas of the spinal cord. J Neurosurg 1957;14(2):192– 202. 23. Marusič P. Dia gnostika epileptických záchvatů. Cesk Slov Neurol N 2015;78(111):253–62. 24. Cantore G, Delﬁni R, Cervoni L, et al. Intramedullary cavernous angiomas of the spinal cord: report of six cases. Surg Neurol 1995;43(5):448– 51; discussion 451– 2. 25. Kim LJ, Klopfenstein JD, Zabramski JM, et al. Analysis of pain resolution after surgical resection of intramedullary spinal cord cavernous malformations. Neurosurgery 2006;58(1):106– 11; discussion 106– 11. 26. Deutsch H. Pain outcomes after surgery in patients with intramedullary spinal cord cavernous malformations. Neurosurg Focus 2010;29(3):E15. doi: 10.3171/ 2010.6.FOCUS10108. 27. Andrašinová T. Spinální arteriovenózní malformace – dvě kazuistiky. Cesk Slov Neurol N 2014;77(110): 505– 509. 28. Smrčka M. Problematika indikace operační léčby u intramedulárních lézí. Cesk Slov Neurol N 2010;73(106): 393– 397. 29. Brotchi J. Intrinsic spinal cord tumor resection. Neurosurgery 2002;50(5):1059–63.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 564– 568

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE doi: 10.14735/amcsnn2017569

Statiny indukovaná nekrotizující autoimunitní myopatie Statin-induced Necrotizing Autoimmune Myopathy Souhrn Cíl: Léčba statiny může být ve vzácných případech asociována s tvorbou specifických autoprotilátek proti 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzym A reduktáze (anti-HMGCR), pletencovou svalovou slabostí, zvýšenou hladinou kreatinkinázy (CK) a nekrózou myofibril ve svalové biopsii. Přítomnost těchto znaků tvoří hlavní kritéria nově definované nozologické jednotky označované jako statiny indukovaná nekrotizující myopatie (Statin Induced Necrotizing Autoimmune Myopathy; SINAM). Předpokládaná autoimunitní etiopatogeneze opodstatňuje použití kombinované imunosupresivní terapie. Klinický průběh, diagnostická kritéria i terapeutická účinnost imunosupresivní léčby jsou u SINAM obdobné jako u imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (Immune Mediated Necrotizing Myopathy; IMNM) bez asociace s léčbou statiny. Soubor a metodika: Je prezentován soubor 7 nemocných se SINAM, který vznikl diagnostickým přehodnocením skupiny 30 nemocných s diagnózou autoimunitní myopatie na základě stanovení anti-HMGCR protilátek, strukturovaného kvantitativního přehodnocení svalové biopsie a zpřesnění anamnézy (potvrzující chronickou léčbu statiny). Výsledky: Celkem 12 pacientů ze 30 testovaných subjektů s původní diagnózou dermatomyozitida, polymyozitida nebo IMNM bylo anti-HMGCR pozitivních (5× IMNM, 7× PM) a 7 z nich užívalo v předchorobí statiny. Těchto 7 nemocných bylo překlasifikováno na SINAM. V jejich svalových biopsiích byla ve všech případech nalezena nekróza myofibril a u 5 pacientů také zánětlivá celulizace. Všichni tito pacienti měli na počátku onemocnění výrazně zvýšenou hladinu CK (> 10násobně). Kombinovaná imunosuprese vedla k remisi klinické symptomatiky a normalizaci či výraznému poklesu CK u všech nemocných.

Abstract Aim: Statin therapy might be rarely associated with production of specific autoantibodies against 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (anti-HMGCR), proximal muscle weakness, high creatine kinase (CK) levels and myofibril necrosis in muscle biopsy. Presence of these symptoms established the main criteria of a new clinical unit called Statin Induced Necrotizing Autoimmune Myopathy (SINAM). Assumed autoimmune etiopathogenesis justifies the use of combined immunosuppressive therapy. Clinical course, diagnostic criteria and therapeutic efficacy of immunosuppressive treatment are similar to that of Immune Mediated Necrotizing Myopathy (IMNM) without association with statin therapy. Methods: The group of 7 SINAM patients was classified by reassessment of the diagnostic group of 30 patients diagnosed with autoimmune myopathies based on determination of anti-HMGCR antibodies, structured quantitative revision of muscle biopsies and detailed medical history (confirming chronic statin therapy). Results: In total 30 subjects with the original diagnosis dermatomyositis, polymyositis or IMNM were tested for HMGCR antibodies. Twelve patients out of them were anti-HMGCR positive (IMNM 5×, 7× PM) and 7 of them had been on statin therapy before the symptoms developed. These 7 patients were reclassified as SINAM. Myofibrillar necrosis was found in their muscle biopsies in all cases and 5 patients also had inflammatory cell infiltration. All these patients had significantly elevated CK levels (> 10 fold) at early stage of the disease. Combined immunosuppression led to remission of clinical symptoms and normalization or significant CK level drop in all patients.

T. Horák1, S. Voháňka1, E. Tvrdíková2, M. Horáková1, J. Bednařík1 1 2

Neurologická klinika LF MU a FN Brno Ústav patologie, LF MU a FN Brno

 MUDr. Tomáš Horák Neurologická klinika LF MU a FN Brno Jihlavská 20 625 00 Brno e-mail: horak.tomas@fnbrno.cz Přijato k recenzi: 24. 5. 2017 Přijato do tisku: 10. 8. 2017

Klíčová slova myopatie – statiny – autoimunita – nekróza – protilátky – anti-HMGCR

Key words myopathy – statins – autoimmunity – necrosis – autoantibodies – anti-HMGCR

Tato publikace vznikla na Masarykově univerzitě v rámci projektu MUNI/A/1072/2015 podpořeného z prostředků účelové podpory na speciﬁcký vysokoškolský výzkum, kterou poskytlo MŠMT v roce 2016. Podpořeno MZ ČR – RVO (FNBr, 65269705). Autoři práce děkují za spolupráci Revmatologickému ústavu v Praze.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 569– 577

569

STATINY INDUKOVANÁ NEKROTIZUJÍCÍ AUTOIMUNITNÍ MYOPATIE

Úvod Statiny prokazatelně snižují riziko vzniku kardiovaskulárních chorob. Jedná se o léčiva s výborným bezpečnostním proﬁlem a i díky tomu patří dlouhodobě mezi pět nejčastěji

nekróza statiny anti-SRP

SINAM anti-HMGCR

Obr. 1. Vennův diagram podjednotek IMNM. Anti-HMGCR+, SINAM, anti-SRP+ a skupina bez přítomnosti protilátek – klasiﬁkace na základě serologie a terapie statiny v předchorobí. Fig. 1. Venn diagram of IMNM subunits. Anti-HMGCR+, SINAM, anti-SRP+, and the group without the presence of antibodies – classiﬁcation based on serology and statin therapy medical history.

předepisovaných lékových skupin v USA [1], v celosvětovém meřítku [2] i v České republice [3]. Postižení svalů označované jako statinová myopatie je nejčastější a nejzávažnější nežádoucí účinek léčby statiny. Spektrum její klinické manifestace je široké od asymptomatické elevace kreatinkinázy (CK) v séru přes převážně nezávažné myalgie, svalovou slabost až po závažné, ale vzácné rabdomyolýzy [4]. Projevy myopatie vyvolané toxickým působením statinů po jejich vysazení spontánně vymizí [5]. Ve velmi vzácných případech se pletencová svalová slabost rozvíjí po dlouhodobém podávání statinů (v řádech měsíců až let) a přetrvává i po jejich vysazení. V těchto případech je svalová slabost doprovázena elevací CK, přítomností nekrotických myofibril ve svalové biopsii a pozitivitou autoprotilátek proti 3-hydroxy-3 metylglutaryl koenzym A reduktáze (anti-HMGCR). Ty jsou společně s autoprotilátkami proti Signal Recognition Particle (SRP) specifické pro imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) (obr. 1) [6]. Teprve v roce 2015 byla jednotka s pozitivitou anti-HMGCR a návazností na užívání statinů pojmenována jako SINAM (Statin Induced Necrotizing Autoimmune Myopathy) [7], přestože o asociaci autoimunitně podmíněné myopatie s užíváním statinů je diskutováno už

celou dekádu [8]. Histologický obraz je charakteristický, ale nespeciﬁcký. Etiopatogenetické mechanizmy zůstávají neobjasněny a léčba zatím není ověřena. Cílem této práce je shrnutí současných poznatků o SINAM a prezentace klinických a laboratorních charakteristik vlastního souboru sedmi pacientů splňujících diagnostická kritéria této klinické jednotky.

Klinický obraz K rozvoji SINAM dochází nejdříve měsíc od započetí terapie statiny. U většiny pacientů se však postižení rozvíjí až po několika letech terapie. Mezi nejčastější klinické projevy patří bolest svalů a symptomy proximální svalové slabosti, jako obtížné vstávání ze židle, problémy s chůzí do schodů nebo zvedání těžkých břemen [9–11]. Na rozdíl od toxické myopatie se u statiny indukované autoimunitní myopatie tyto symptomy po vysazení medikace zpravidla nezmírní a případně se progresivně zhoršují [12,13]. Svalové oslabení bývá ve většině případů mírné až středně těžké, byly však zaznamenány i případy těžké proximální svalové slabosti. V některých případech se objevují také bulbární příznaky [12]. SINAM je primárně onemocněním kosterních svalů, avšak vzácně se může objevit také mírná bolest kloubů či kožní vyrážka [14,15].

Pacient na terapii statiny s proximální svalovou slabostí, bolestí svalů nebo oběma příznaky

CK < 10× nad horní hranicí normy

CK ≥ 10× nad horní hranicí normy

zvážit příčiny slabosti a bolesti svalů; pokud je příčina nejasná, je nutné zvážit provedení neurologického vyšetření (zejména u pacientů s hladinou CK nad hranici normy)

přerušení terapie statiny a opětovné zhodnocení CK za 8 týdnů (nebo dříve v případě progrese symptomů)

CK < 10× nad horní hranicí normy

zvážit odeslání na specializované pracoviště (např. neurologie, kardiologie) ke zvážení risk/beneﬁt ratio znovuzavedení terapie hypolipemiky

CK ≥ 10× nad horní hranicí normy

negativita protilátek

test na anti-HMGCr protilátky

pozitivita protilátek

předpokládaná diagnóza SINAM

vyšetření pacienta na specializovaném neuroloickém nebo revmatologickém pracovišti (např. svalová biopsie, imunosupresivní terapie, MR svalů)

Upraveno dle [16]

Obr. 2. Schéma vhodného diagnostického algoritmu u podezření na statiny indukovanou myopatii. Fig. 2. Diagram of an eligible diagnostic algorithm for suspected statin induced myopathy.

570

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 569– 577

STATINY INDUKOVANÁ NEKROTIZUJÍCÍ AUTOIMUNITNÍ MYOPATIE

Epidemiologie Imunitou zprostředkovaná myopatie při podávání statinů je velmi vzácné onemocnění. Dle posledních studií se SINAM rozvíjí u 2–3 případů na 100 000 pacientů léčených statiny za rok [16] (po vyloučení cerivastatinu z prodeje pro zvýšenou incidenci rabdomyolýzy [17]).

Etiopatogeneze Předpokládaná etiopatogeneze je autoimunitní. Existuje však několik možných vysvětlení autoimunitních mechanizmů u SINAM a řada aspektů dosud nebyla objasněna. 1. Alely HLA II. třídy s označením DRB1*11:01 jsou silně asociovány s tvorbou protilátek anti-HMGCR i u pacientů, u kterých není známa expozice statinům [18,19]. 2. Exprese HMGCR je nízká ve většině tkání, ale je signiﬁkantně zvýšena, když jsou svalové, ale i jiné buňky vystaveny působení statinů [20]. 3. Regenerující svalové buňky exprimují vysoké hladiny proteinu HMGCR [21,22], který je potřebný pro normální diferenciaci svalové buňky [22–24]. To je zřejmě hlavní mechanizmus, který udržuje stále aktivní zdroj autoantigenu navzdory vysazení statinu. Předpokládá se, že zvýšená exprese HMGCR u geneticky predisponovaných pacientů spustí autoimunitní reakci proti HMGCR. Vazba statinu na HMGCR může změnit konformaci tohoto proteinu a odkrýt pozměněné epitopy, vůči kterým není imunitní systém tolerantní [16]. Vysvětlením pro následné udržování imunitní reakce může být i obecný mechanizmus, který se vyskytuje u celé řady autoimunitních onemocnění – fenomén šíření epitopů (epitope spreading) [25]. Autoimunitní reakce zaměřená proti jedné konkrétní oblasti antigenu (v tomto případě pozměněnému epitopu HMGCR) vede k poškození tkáně a pozměnění nebo odkrytí dalších epitopů. Imunitní buňky vystavené působení prozánětlivých cytokinů pak i vůči těmto dalším epitopům prolomí toleranci a autoimunitní reakce se stává chronickou.

Diagnostika V klinickém obraze dominuje u pacientů se SINAM symetrická proximální svalová slabost s akutním (týdny) nebo subakutním (< 6 měsíců) rozvojem, která vzniká průměrně 3 roky od započetí terapie statiny (v rozmezí 1 měsíc až 10 let) [13]. V laboratorních výsledcích na-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 569– 577

cházíme více než 10násobnou elevaci CK (až 250 μkat/l). Důležitým diagnostickým nástrojem je svalová biopsie (viz níže) s dominancí nekrotických a regenerujících myofibril s přítomností pouze minimální zánětlivé infiltrace. Na EMG vyšetření zaznamenáváme myogenní vzorec v jehlové EMG se změnami parametrů potenciálů motorické jednotky (tedy snížením jejich amplitudy a trvání a zvýšeným výskytem polyfázií), předčasným náborem motorických jednotek a abnormální spontánní aktivitou [12,13]. Magnetickou rezonancí (MR) pak lze prokázat edém svalů, jejich atrofii, zánět fascií a tukovou degeneraci [6,14]. Užitečné jsou zejména v sekvence Short Tau Inversion Recovery (STIR), tříbodový DIXON, T2 vážené obrazy případně měření alterace T1 relaxačních časů [6,26].

Protilátky Protein HMGCR je farmakologickým cílem statinů. Protilátky proti tomuto proteinu jsou speciﬁcké pro klinickou jednotku anti-HMGCR pozitivních autoimunitních myopatií [6], z nichž se dále vyčleňuje SINAM (obr. 1). Tyto protilátky zatím nebyly nalezeny u pacientů s toxickou statinovou myopatií nebo u osob bez známek myopatie [27] a jejich pozitivita je asociována s užíváním statinů mezi 44 [10] a 92 % [22]. Komerční enzymatické imunitní testy ELISA pro anti-HMGCR autoprotilátky, které jsou běžně dostupné i v České republice, mohou mít míru falešně pozitivních výsledků cca 0,7 % [27]. Pro snížení rizika falešné pozitivity anti-HMGCR je mezi kritéria SINAM navrženo zvýšení hladiny CK v séru > 10násobek normy (viz dále). Důležitým zjištěním je, že hladina autoprotilátek anti-HMGCR koreluje s hladinou CK a tíží proximální svalové slabosti [10,15,28]. Vhodný diagnostický postup při podezření na SINAM je znázorněn na obr. 2. Rovněž byla prokázána zvýšená incidence malignit u anti-HMGCR pozitivních pacientů [29], což může být vysvětleno zapojením imunitní odpovědi proti nádorovým buňkám do autoimunitního procesu [30]. Podstata této asociace je zatím předmětem výzkumu.

Mikroskopický obraz Biopsie svalů je jedním ze stěžejních vyšetření a bývá nejčastěji prováděna z relativně jednoduše dostupných svalů, jako jsou m. deltoideus, m. vastus lateralis, m. gluteus medius nebo m. iliopsoas [13,31]. Mikroskopický obraz u pacientů s diagnózou SINAM je značně nespecifický, obecně nejčastěji odpovídající zánětlivé

myogenní svalové lézi. Obdobný obraz může být přítomen i u některých dalších neuromuskulárních onemocnění. Proto je vždy nutná pečlivá klinicko-patologická korelace. Mikroskopicky pozorujeme velikostní kolísání průměrů svalových vláken. Obvykle jsou přítomna nekrotická svalová vlákna, která bývají infiltrována makrofágy, jež se podílí na reparaci svalové tkáně [12,13,32,33]. Dále jsou zastiženy drobné bazofilní regenerující myofibrily s vezikulárním, centrálně lokalizovaným jádrem. V rámci reparativních změn bývá při delším průběhu onemocnění rozšířeno intersticium. Častá je přítomnost zánětlivé celulizace, která je lokalizována převážně endomyziálně či intersticiálně. V některých případech nacházíme i zánětlivou infiltraci nenekrotických svalových vláken. Imunohistochemicky lze prokázat, že je zánětlivý infiltrát tvořen převážně CD4+ T lymfocyty a CD8+ T lymfocyty, dále jsou v menší míře zastiženy CD20+ B lymfocyty a CD68+ makrofágy. Pozorována bývá také Up-regulace HLA1, která je patrná sarkoplazmaticky, často i sarkolematicky. Dalšími nálezy mohou být: exprese membrany atakujici komplex (MAC) v endoteliích kapilár, zvýšená aktivita kyselé fosfatázy, která bývá vázána převážně na ložiska zánětlivé celulizace, a Up-regulace N-utrofinu (obr. 3).

Léčba Okamžité vysazení statinů je doporučováno u pacientů s proximální svalovou slabostí a zvýšením hladiny CK > 10×. Přestože nebyly zatím provedeny žádné klinické studie terapie této klinické jednotky, dle dosavadních zkušeností je ve většině případů nutné zahájit imunosupresivní terapii. Ve vzácných případech velmi mírné svalové slabosti není vyloučena ani spontánní úprava zdravotního stavu po vysazení statinů a je možné zvážit pečlivou observaci, hodnocení svalové síly a kontrolu CK s odstupem [10]. U pacientů s přetrvávající či horšící se svalovou slabostí a v případě středně těžkých svalových příznaků je vhodné začít terapii perorálním prednizonem v dávce 1 mg/kg/den. U těžké svalové slabosti pak v kombinaci s metotrexátem [13], azatioprinem či mykofenolát mofetilem. Ve velmi závažných případech svalové slabosti a u pacientů refrakterních k dosavadní kombinaci imunosupresiv po dvou až třech měsících terapie je vhodné přidat do léčby intravenózní imunoglobuliny v plné dávce [34], případně jiná léčiva (např. rituximab) a zahájit tak kombinova-

571

STATINY INDUKOVANÁ NEKROTIZUJÍCÍ AUTOIMUNITNÍ MYOPATIE

nou imunomodulační terapii. Ta je dle dostupných zkušeností nezbytná až v polovině případů SINAM [9,10,28,35,36]. Účinnost terapie IVIG zatím nebyla u IMNM prokázána v randomizovaných studiích a v klinické praxi je ve většině případů rezervována pro pacienty rezistentní k dvojkombinaci imunosupresiv či při závažných relapsech onemocnění nebo bulbárních nebo dechových příznacích. V literatuře je také popisována monoterapie IVIG [34,37] a její zahájení je možné jako první volba v případě preexistujícího diabetu, imunodeﬁcience [38], závažné patologické reakce na imunosupresiva nebo během těhotenství a kojení [39]. Další terapeutickou možností je plazmaferéza. Po úspěšném nastavení imunosupresivní léčby obvykle dochází k normalizaci hladiny CK a myoglobinu společně s obnovou plné svalové síly. V některých případech však následkem dlouhotrvajícího aktivního onemocnění (např. při nedostatečné terapii) nastává trvalé poškození svalů tukovou degenerací a důsledkem je přetrvávání svalové slabosti. Toto permanentní poškození svalů může být veriﬁkováno pomocí MR svalů (viz výše). V některých případech naopak dochází k návratu svalové síly a přetrvává zvýšená hladina CK [9,14,37]. Je to pravděpodobně dáno tím, že při stále aktivním autoimunitní procesu je paralelně probíhající regenerace svalů rychlejší než jejich poškození.

Vlastní soubor Vyšetřili jsme soubor 30 pacientů, kteří splňovali klinická, laboratorní (CK), EMG a histopatologická kritéria PM, DM nebo IMNM (s výjimkou jednoho nemocného s asymptomatickou hyper-CK-emií > 10násobek normy). Klinické projevy dermatomyozitidy (DM) a polymyozitidy (PM), tedy akutní (dny až týdny) nebo subakutní (< 6 měsíců) rozvoj symetrické proximální svalové slabosti, odpovídají klinickým projevům IMNM. Elevace CK je také společným znakem těchto tří jednotek a rovněž jejich histopatologický obraz se může překrývat. Provedli jsme stanovení protilátek anti-HMGCR, v dokumentaci dohledali hodnoty CK a myoglobinu v průběhu celého onemocnění a vyšetřili aktuální hladinu CK, myoglobinu. Dále jsme doplnili detailní anamnézu se zaměřením na terapii statiny a věk vzniku. Byla provedena strukturovaná revize uložených vzorků svalových biopsií a standardizované klinické vyšetření. Pro statistické srovnání kvantitativních proměnných byl použit Mannův-Whitneyho test. SINAM byla klasiﬁ-

572

Obr. 3. Příčný řez svalovou tkání. a) zelená šipka označuje nekrotické svalové vlákno, oranžová šipka znázorňuje kulatobuněčnou zánětlivou celulizaci, lokalizovanou intersticiálně (H&E 400×), b) nekrotická svalová vlákna infiltrovaná makrofágy (H&E 400×), c) zelená šipka označuje nekrotické svalové vlákno, žlutá šipka směřuje k regenerujícímu svalovému vláknu s lehce bazofilní cytoplazmou a naznačeně vezikulárním, centrálně lokalizovaným jádrem, modré šipky znázorňují infiltraci rozpadlých nekrotických svalových vláken makrofágy (H&E 400×), d) disperzně patrná overexprese HLA1 sarkolematicky i sarkoplazmaticky (Imunohistochemie, HLA1 200x), e) zvýšená aktivita kyselé fosfatázy vázaná převážně na ložiska zánětlivé celulizace (kyselá fosfatáza 200×), f) A: CD8 pozitivní T lymfocyty, B: CD4 pozitivní T lymfocyty (Imunohistochemie, CD8, CD4 200×). Fig. 3. Cross section of muscle tissue. a) green arrow indicates the necrotic muscle fiber, the orange arrow shows the round cell inflammatory cellulization, located interstitial (H & E 400×), b) necrotic muscle fibers infiltrated by macrophages (H & E 400×), c) green arrow indicates the necrotic muscle fiber, the yellow arrow points to the regenerating muscle fiber with a slightly basophilic cytoplasm and a marked vesicular centrally located nucleus, blue arrows illustrates the infiltration of disintegrated necrotic muscle fibers of the macrophage (H & E 400×), d) dispersionaly located HLA1 overexpression in sarcolema and sarcoplasma (Immunohistochemistry, HLA1 200x), e) increased activity of acid phosphatase bound predominantly on deposits of inflammatory cellulization (acidic phosphatase 200×), f) A: CD8 positive T lymphocytes, B: CD4 positive T lymphocytes (Immunohistochemistry, CD8, CD4 200×). kována na základě splnění všech následujících kritérií: 1. pozitivita autoprotilátek anti-HMGCR; 2. elevace hladiny CK > 10× před vysazením statinů a případným započetím imunosuprese;

3. anamnéza užívání statinů s přetrvávající svalovou slabostí i po jejich vysazení; 4. nález nekrotizujících a regenerujících myoﬁbril s pouze minimální nebo žádnou přítomností buněčného inﬁltrátu ve svalové biopsii.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 569– 577

STATINY INDUKOVANÁ NEKROTIZUJÍCÍ AUTOIMUNITNÍ MYOPATIE

Tab. 1. Výsledky revize bioptických vzorků v souboru. SINAM (pacientů 7)

PM (pacientů 11)

IMNM (pacientů 5)

anti-HMGCR+ (pacientů 12)

histopatologická charakteristika

podíl pacientů

nekróza myoﬁbril

100 %

82 %

80 %

91 %

průměrný podíl nekrotických vláken regenerující myoﬁbrily zánětlivý inﬁltrát

2,5 % (min. 0,5 %, max. 6,0 %) 1 % (min. 0,5 %, max. 3,0 %) 86 %

2 % (min. 1 %, max. 3,0 %) 2,5 % (min. 0,5 %, max. 6,0 %)

73 %

80 %

83 %

86 %

73 %

80 %

8,00 %

66 % endomyziální

87 % endomyziální

75 % endomyziální

70 % endomyziální

34 % intersticiální

13 % intersticiální

25 % intersticiální

30 % intersticiální

zánět v nenekrotických svalových vláknech

43 %

20 %

33 %

HLA1 overexprese

86 %

73 %

25 %

63 %

aktivace komplementu (C5b9), exprese MAC v endoteliích kapilár

28 %

73 %

50 %

36 %

CD68– pozitivní makrofágy (u pacientů se zánětlivým inﬁltrátem)

100 %

55 %

100 %

CD20– pozitivní B lymfocyty (u pacientů se zánětlivým inﬁltrátem)

83 %

55 %

100 %

64 %

75 %

88 %

typ celulizace u pacientů se zánětlivým inﬁltrátem

z čehož T lymfocyty (u pacientů se zánětlivým inﬁltrátem)

68 % CD4 , CD8

z čehož +

43 % CD4 , CD8

50 % CD4 , CD8

z čehož +

63 % CD4+, CD8+

50 % převážně CD8

16 % převážně CD4+

14 % převážně CD4+

0 % převážně CD4+

12 % převážně CD4+

lemované vakuoly

20 %

ﬁbróza

57 %

36 %

33 %

16 % převážně CD8

Výsledky Ze 30 testovaných pacientů bylo 12 anti-HMGCR pozitivních (tab. 1, 2). Sedm pacientů z tohoto souboru užívalo v předchorobí statiny, ve svalové biopsii byla prokázána nekróza myofibril a současně měli zvýšenou hladinu CK > 10×. Splnili tak všechna hlavní kritéria pro SINAM. Průměrný věk v souboru byl 70 let (min. 57, max. 80 let) s převahou žen (šest pacientů ze sedmi). Ze zbývající pětice nemocných bez expozice statiny, ale s pozitivitou anti-HMGCR splňovali čtyři pacienti všechna hlavní kritéria IMNM a pouze u jednoho pacienta nebyla svalovou biopsií potvrzena nekróza myoﬁbril. Šlo o 17letého muže, sportovce, kdy zvýšení CK > 10násobek bylo zjištěno v rámci preventivní prohlídky a MR svalů vykazovalo nespeciﬁckou změnu signálů v oblasti pletencových svalů a histopatologickým nále-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 569– 577

z čehož +

43 % převážně CD8

zem CD68 pozitivních makrofágů, bez známek nekrózy a zánětlivé celulizace. Průměrná délka užívání statinů před rozvojem klinických příznaků byla 30 měsíců (min. 24, max. 36 měsíců). Ty se začaly objevovat v průměrném věku 65 let (min. 55, max. 78 let). Maximální titr protilátek anti-HMGCR byl v našem souboru v průměru 101 U/ml (min. 32,5, max. 225,7 U/ml). Zajímavostí je, že všichni pacienti v souboru užívali atorvastatin (Tulip®). Při srovnání sedmi pacientů anti-HMGCR pozitivních s pozitivní anamnézou užívání statinu a zbývajících pět pouze anti-HMGCR pozitivních pacientů byl titr těchto protilátek v průměru o 85 U/ml vyšší u pacientů bez medikace statinů v předchorobí, ale vzhledem k nízkému počtu pacientů tento rozdíl nebyl statisticky signiﬁkantní (p = 0,062) (tab. 2).

25 % převážně CD8+

Ve vyšetřovaném souboru pacientů byl prováděn také odběr anti-SRP protilátek. Ty byly pozitivní ve dvou případech. U žádného z pacientů v souboru nebyla zjištěna současně pozitivita anti-SRP a anti-HMGCR protilátek. Vzhledem k popisovanému častému výskytu malignit u pacientů s anti-HMGCR pozitivitou [40] byl kromě expozice statinům sledován také tento parametr. V našem souboru nebyla u žádného z IMNM pacientů pozitivní anamnéza nádorových onemocnění a zároveň nebyla zjištěna malignita během sledování.

Kreatinkináza, myoglobin Jedním z diagnostických kritérií SINAM je zvýšení hladiny CK v séru na více než 10násobek normy. Maximální hladiny CK dosahovaly průměrně 121 μkat/l (min. 32,

573

STATINY INDUKOVANÁ NEKROTIZUJÍCÍ AUTOIMUNITNÍ MYOPATIE

max. 205 μkat/l). Pouze u dvou pacientů měla hladina CK od započetí imunosupresivní terapie čistě klesající charakter bez známek exa-

cerbace. U pěti sledovaných pacientů došlo k relapsu onemocnění, který se projevil zvýšenou hladinou CK, ve třech případech do-

konce vyšší než v době záchytu onemocnění. Nejkratší doba, za kterou došlo k normalizaci hladiny CK, byla okolo 200 dní od započetí imunosupresivní terapie (obr. 4). Maximální průměrná hladina myoglobinu byla naměřena 2248 μg/l (min. 919, max. 3 700 μg/l).

Tab. 2. Porovnání vybraných výsledků pacientů SINAM a anti-HMGCR+. SINAM (n = 7)

IMNM anti-HMGCR+ (n = 5)

p hodnota

5× PM, 2× IMNM

1× PM, 1× DM, 3× IMNM

–

průměrně 102 U/ml (min. 33, max. 226)

průměrně 187 U/ml (min. 75, max. 264)

0,062

průměrně 66 let (min. 55, max. 78)

průměrně 32 let (min. 13, max. 67)

0,028

CK max.

průměrně 121 μkat/l (min. 32, max. 205)

průměrně 169 μkat/l (min. 139, max. 211)

0,192

myoglobin max.

průměrně 2 248 μg/l (min. 919, max. 3 707)

průměrně 2 158 μg/l (min. 1 150 max. 3 375)

0,808

nekróza myoﬁbril

100 %

80 %

–

zánětlivá celulizace

86 %

80 %

–

ﬁbróza

57 %

–

původní diagnóza anti-HMGCR věk rozvoje klinických příznaků

Revize biopsií U všech sedmi pacientů v souboru SINAM byla v bioptickém materiálu přítomna nekrotická svalová vlákna v průměrném procentuálním zastoupení 2,5 % (min. 0,5 %, max. 6 %). U šesti pacientů byly v testovaném vzorku nalezeny regenerující myoﬁbrily. Zánětlivý inﬁltrát byl zastižen u šesti pacientů, a to ve čtyřech případech lokalizovaný endomyziálně a ve dvou intersticiálně. Infiltrát ve všech případech obsahoval makrofágy a T lymfocyty, v pěti případech B lymfocyty. Exprese MAC v kapilárách byla v rozporu s publikovanými poznatky (tab. 3) nižší u SINAM a IMNM pacientů oproti PM. Může se jednat o netypický nález způsobený příliš malým soubo-

Koncentrace CK v závislosti na době od vzniku potíží 250

koncentrace CK μkat/l

200 A B C D E F G

150

100

0 0

500

1 000

1 500

2 000

2 500

počet dnů od rozvoje klinických příznaků

Obr. 4. Graf vývoje hladiny CK v čase u pacientů se SINAM. Retrospektivně získané hodnoty koncentrace CK u 7 pacientů klasiﬁkovaných jako SINAM. Jednotlivé křivky znázorňují vývoj hladiny CK v čase u jednotlivých pacientů (označení A–G). Fig. 4. Graph of CK development in SINAM patients over the time. Retrospectively obtained CK concentrations in 7 patients classiﬁed as SINAM. The individual curves represent the development of CK over time in individual patients (A–G).

574

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 569– 577

STATINY INDUKOVANÁ NEKROTIZUJÍCÍ AUTOIMUNITNÍ MYOPATIE

Tab. 3. Klinické, sérologické a patologické charakteristiky IMNM, PM a DM. Upraveno dle [34,40]. IMNM

svalová slabost

proximální

proximální, s akcentací na horních končetinách

kožní příznaky

–

autoprotilátky

anti-SRPanti-HMGCR

U1-snRNP, MO-Scl, tRNA synthetases, Nucleoporin (Nuo)

Mi-2, MDA5, TIF-1, NXP-2

> 10×

+++ jednotlivá vlákna

+ jednotlivá vlákna

+ skupiny vláken

vstupní hladina CK histopatologie nekróza a regenerace myoﬁbril

makrofágy (CD68 )

CD8 T lymfocyty, plazmatické buňky (CD138+) myeloidní dendritické bb. (BDCA2+)

CD4+ T lymfocyty, B lymfocyty, plazmocytoidní dendritické bb. (BDCA2+)

aktivace komplementu (C5b9), exprese MAC v endoteliích kapilár

–

+++

aktivace komplementu (C5b9), exprese MAC v na svalových vláknech

–

+/–

zánětlivý inﬁltrát

MHC-I/II perivaskulární atroﬁe

–

up-regulace HLA1

+/–

+++

atroﬁe

+++

+/–

hypertroﬁe

+++

+/–

–

lemované vakuoly

rem vyšetřených vzorků. Podrobněji v tab. 1 a obr. 3.

Přehodnocení diagnózy, klinický průběh a efekt léčby Z celkem 12 nemocných s pozitivitou HMGCR a splňujících kritéria INMN byla tato diagnóza stanovena před možností stanovení anti-HMGCR u pěti nemocných (dva z nich splňovali kritéria SINAM), zatímco u sedmi byla původní diagnóza polymyozitida (u pěti se SINAM) (tab. 2). Klinický průběh SINAM v našem souboru nemocných je možné charakterizovat jako převážně relaps remitentní s jasnou tendencí k normalizaci hladiny CK při správně vedené imunosupresivní terapii. K normalizaci hladiny CK však došlo nejdříve za 7 měsíců a u většiny pacientů je nutné počítat s několika lety. U jednoho pacienta je průběh onemocnění chronický s trvalou hladinou CK okolo 25 μkat/l. Část pacientů našeho souboru byla původně diagnostikována, a tedy i léčena jako polymyozitida. U nemocných s IMNM je doporučovaný léčebný algoritmus podobný

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 569– 577

jako u PM a bylo tomu tak i u našich pacientů. Náš soubor je malý na zobecnění, avšak zaznamenali jsme u několika nemocných nevýraznou či žádnou odpověď na kortikoterapii. U většiny nemocných jsme byli nuceni zavést kombinovanou imunosupresi a část nemocných reagovala velmi dobře na léčbu IVIG.

Diskuze Informace získané ze souboru našich pacientů korelují se současnými poznatky a ukazují zejména na diagnostickou výtěžnost stanovení anti-HMGCR autoprotilátek u nemocných se svalovou slabostí a léčených statiny. Před jejich stanovením byla významná část nemocných s IMNM (ať už asociované s medikací statiny či bez této expozice) klasiﬁkována jako idiopatická polymyozitida. Je to pochopitelné, protože klinická manifestace je obdobná a histopatologická kritéria PM a INMN se překrývají (tab. 3) [34,41]. Dosavadní poznatky ukazují na specificitu anti-HMGCR protilátek zejména pro SINAM, neboť nebyly nalezeny u jiných myopatií typu PM, DM nebo myozitidy s inkluzními tělísky (ani v případě sou-

časné medikace statiny) či u IMNM s přítomností anti-SRP anebo anti-syntetázových protilátek. Anti-HMGCR protilátky můžeme výjimečně nalézt u jedinců léčených statiny bez klinických symptomů či u projevů myotoxického působení statinů („self-limited“ statinové myopatie) [7]. V souladu s recentními poznatky je také informace o počtu anti-HMGCR pozitivních IMNM pa cientů s negativní anamnézou užívání statinů. Jak již bylo popsáno na větších souborech, průměrně 1/3 pacientů s pozitivitou protilátek anti-HMGCR statiny prokazatelně nikdy neužívala [10,21,22,28]. Tato skupina pacientů se od nemocných se SINAM významně liší nižším věkovým průměrem a horší terapeutickou odpovědí [28]. V testovaném souboru jsme takových subjektů zaznamenali pět (40 %), z toho tři pacienti byli mladší 19 let (13, 15 a 18 let). Věkový rozdíl byl i statisticky signiﬁkantní (p = 0,028) (tab. 2). I proto někteří autoři zpochybňují souvislost s tvorbou anti-HMGCR protilátek s užíváním statinů a naznačují možnost pouhé koincidence vzhledem ke skutečnosti, že ve věku nad 50–65 let užívá statiny 30–45 % popu-

575

STATINY INDUKOVANÁ NEKROTIZUJÍCÍ AUTOIMUNITNÍ MYOPATIE

lace [42]. Hypotéza, že statiny působí jako spouštěč zvýšené exprese HMGCR, který se pak stává imunogenním, zatím nebyla doložena. Dle dosavadních poznatků je však velmi pravděpodobná. Pro toto tvrzení svědčí také skutečnost, že statiny nejsou pouze produktem farmaceutického průmyslu a bývají obsaženy v potravinových doplňcích a přírodních zdrojích (hlíva ústřičná, červená rýže, čaj puerh) a negativní anamnéza užívání statinů nemusí vždy znamenat, že se s nimi organizmus pacienta nikdy nesetkal. Všichni pacienti, kteří byli v našem souboru klasiﬁkováni jako SINAM, v předchorobí užívali atorvastatin (Tulip®). Pravděpodobným vysvětlením je fakt, že atorvastatin je nejčastěji užívaná účinná látka ze skupiny statinů na světě [1,2] i v České republice (v roce 2010, kdy bylo do České republiky dodáno téměř 3,9 milionů kusů balení s léčivou látkou atorvastatin z celkových 6,5 milionů kusů balení statinů) [3]. Dalším vysvětlením je, že pacienti s DM II léčeni atorvastatinem mají větší riziko rozvoje IMNM oproti pacientům léčeným jinými hypolipemiky (rosuvastatin, simvastatin). V souladu se prací Basharada [43] bylo více než 70 % pacientů léčeno pro diabetes mellitus 2. typu. U jednoho pacienta v souboru (věk rozvoje 18, anti-HMGCR 230 U/ml, CK 160 μkat/l, negativní statinová anamnéza) nebyla histologicky prokázána nekróza svalových vláken. To ukazuje na možnost časné přítomnosti anti-HMGCR předcházející rozvoji klinické manifestace a typického histopatologického obrazu, chybnou volbu svalu pro biopsii, případně na možnost pozitivity i u jiných jednotek. Data bude nutno ověřit na větším souboru pacientů a určitou limitací této práce je, že velká část informací byla získána retrospektivně. Ovlivněn je především údaj o anamnéze užívání statinů. Ten bývá z klinické dokumentace často obtížně zjistitelný, případně si na užívání statinů pacient nevzpomíná, což může zapříčinit nerozpoznání této jednotky.

Závěr SINAM je relativně nová vzácná nozologická jednotka, na kterou je nutno pomýšlet v klinické praxi při terapii statiny, i když její existenci, resp. souvislost rozvoje INMN s déledobou medikací statiny, bude nutné ještě deﬁnitivně potvrdit. I při potvrzení její existence však zůstávají statiny bezpečnou skupinou léčiv. V případě rozvoje svalové slabosti v souvislosti s déledobou léčbou statiny je nutné

576

zvážit, zda se nejedná o SINAM a je na místě přerušit terapii hypolipemiky. Dále provést test na anti-HMGCR protilátky a v případě pozitivity zahájit imunosupresivní/imunomodulační terapii, která má ve většině případů dobrý efekt se zvýšením svalové síly. Stanovení anti-HMGCR se jeví užitečné nejenom v diagnostice této jednotky, ale i v diferenciaci dalších autoimunitních myopatií (zejména PM a IMNM anti-HMGCR+) a je vhodné je indikovat jak při podezření na SINAM, tak i při nálezu nekrotizující myopatie se známkami regenerace a reparace ve svalové biopsii. Na souboru pacientů s autoimunitními myopatiemi je patrný diagnostický překryv SINAM s jinými jednotkami, které se manifestují podobnými klinickými příznaky a elevací CK (PM a IMNM) (obr. 1).

Seznam použitých zkratek anti-HMGCR – protilátky proti 3-hydroxy-3metylglutaryl-koenzym A reduktáze anti-SRP – protilátky proti signál rozpoznávajícím částicím CD – diferenciační skupina CK – kreatinkináza DM – dermatomyozitida ELISA – Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay EMG – elektromyografie H&E – hematoxilin-eosin HLA – hlavní histokompatibilní komplex INMN – imunitou zprostředkovaná nekrotizující myopatie IVIG – intravenózní imunoglobuliny MAC – membrány atakující komplex MHC – hlavní histopatologický komplex MR – magnetická rezonance PM – polymyozitida SINAM – statiny indukovaná nekrotizující myopatie STIR – Short Tau Inversion Recovery

Literatura 1. IMS Health. Medicines Use and Spend ing in the U.S. – A Review of 2015 and Outlook to 2020. [accessed 12 Dec 2016]. Dostupné z URL: http://www.imshealth. com/ sites/ en/ thought-leadership/ ims-institute/ reports/ medicines-use-and-spending-in-the-us-a-review-of-2015-and-outlook-to-2020. 2. Visiongain. Statins: World Market Outlook 20112021. [acces sed 12 Dec 2016]. Dostupné z URL: https://www.visiongain.com/Report/581/Statins-World-Market-Outlook-2011-2021. 3. Státní ústav pro kontrolu léčiv. Hodnocení vývoje distribuce vybrané skupiny léčivých přípravků – 2. čtvrtletí 2013 – léčivé přípravky pro léčbu poruch tukového metabolismu – dodávky v letech 2002–2012 (ﬁbráty, ezetimib, statiny). Dostupné z URL: http://www.sukl. cz/lecive-pripravky-pro-lecbu-poruch-tukoveho-metabolismu. 4. Bednařík J, Vlčková E, Horák T. Statinová myopatie. Neurol Praxi 2017;18(1):15–19. 5. Echaniz-Laguna A, Mohr M, Tranchant C. Neuromuscular symptoms and elevated creatine kinase after statin withdrawal. N Engl J Med 2010;362:564–5. doi: 10.1056/NEJMc0908215. 6. Basharat P, Christopher-Stine L. Immune-Mediated Necrotizing Myopathy: Update on Diagnosis and Management. Curr Rheumatol Rep 2015;17:72. doi: 10.1007/ s11926-015-0548-6.

7. Babu S, Li Y. Statin induced necrotizing autoimmune myopathy. J Neurol Sci 2015;351:13–7. doi: 10.1016/j. jns.2015.02.042. 8. Needham M, Fabian V, Knezevic W, et al. Progressive myopathy with up-regulation of MHC-I associated with statin therapy. Neuromuscul Disord NMD 2007;17:194–200. doi: 10.1016/j.nmd.2006.10.007. 9. Grable-Esposito P, Katzberg HD, Greenberg SA, et al. Immune-mediated necrotiz ing myopathy associated with statins. Muscle Nerve 2010;41:185–90. doi: 10.1002/ mus.21486. 10. Allenbach Y, Drouot L, Rigolet A, et al. Anti-HMGCR autoantibodies in European patients with autoimmune necrotiz ing myopathies: inconstant exposure to statin. Medicine (Baltimore) 2014;93:150–7. doi: 10.1097/MD.0000000000000028. 11. Klein M, Mann H, Pleštilová L, et al. Increasing incidence of im mune-mediated necrotiz ing myopathy: single-centre experience. Rheumatol Oxf Engl 2015;54:2010–4. doi: 10.1093/rheumatology/kev229. 12. Patel S, Rohatgi A, Gupta P. Statin-triggered immune-mediated necrotiz ing myopathy. Neurol India 2016;64:562–4. doi: 10.4103/0028-3886.181571. 13. McGrath NM, Turner CP. Isolated gluteal and paravertebral muscle weakness due to anti-3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme a reductase antibody-associated necrotiz ing autoim mune myopathy. Muscle Nerve 2016;54:150–2. doi: 10.1002/mus.25130. 14. Christopher-Stine L, Casciola-Rosen LA, Hong G, et al. A novel autoantibody recognizing 200-kd and 100-kd proteins is as sociated with an im mune-mediated necrotizing myopathy. Arthritis Rheum 2010;62:2757–66. doi: 10.1002/art.27572. 15. Alshehri A, Choksi R, Bucelli R, et al. Myopathy with anti-HMGCR antibodies: Perimysium and myofiber pathology. Neurol Neuroimmunol Neuroinflammation 2015;2:e124. doi: 10.1212/NXI.0000000000000124. 16. Mammen AL. Statin-Associated Autoimmune Myopathy. N Engl J Med 2016;374:664–9. doi: 10.1056/NEJMra1515161. 17. Zeitlinger M, Müller M. [Clinico-pharmacologic explanation models of cerivastatin associated rhabdomyolysis]. Wien Med Wochenschr 2003;153:250–4. 18. Limaye V, Bundell C, Hollingsworth P, et al. Clinical and genetic associations of autoantibodies to 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme a reductase in patients with immune-mediated myositis and necrotizing myopathy. Muscle Nerve 2015;52:196–203. doi: 10.1002/ mus.24541. 19. Mammen AL, Gaudet D, Brisson D, et al. Increased frequency of DRB1*11:01 in anti-hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase-associated autoimmune myopathy. Arthritis Care Res 2012;64:1233–7. doi: 10.1002/acr. 21671. 20. Morikawa S, Murakami T, Yamazaki H, et al. Analysis of the global RNA expression profiles of skeletal muscle cells treated with statins. J Atheroscler Thromb 2005;12:121–31. 21. Watanabe Y, Suzuki S, Nishimura H, et al. Statins and myotoxic effects associated with anti-3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase autoantibodies: an observational study in Japan. Medicine (Baltimore) 2015;94:e416. doi: 10.1097/MD.0000000000000416. 22. Mammen AL, Chung T, Christopher-Stine L, et al. Autoantibodies against 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase in patients with statin-associated autoimmune myopathy. Arthritis Rheum 2011;63:713–21. doi: 10.1002/art.30156. 23. Martini C, Trapani L, Narciso L, et al. 3-hydroxy 3-methylglutaryl coenzyme A reductase increase is essential for rat muscle differentiation. J Cell Physiol 2009;220:524–30. doi: 10.1002/jcp.21810. 24. Trapani L, Segatto M, La Rosa P, et al. 3-hydroxy 3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibition impairs

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 569– 577

STATINY INDUKOVANÁ NEKROTIZUJÍCÍ AUTOIMUNITNÍ MYOPATIE

muscle regeneration. J Cell Biochem 2012;113:2057–63. doi: 10.1002/jcb.24077. 25. Vanderlugt CL, Miller SD. Epitope spreading in immune-mediated diseases: implications for immunotherapy. Nat Rev Immunol 2002;2:85–95. doi: 10.1038/nri724. 26. Wattjes MP, Fischer D. Neuromuscular imaging. New York: Springer-Verlag 2013. 27. Mammen AL, Pak K, Williams EK, et al. Rarity of anti-3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase antibodies in statin users, including those with self-limited musculoskeletal side eﬀects. Arthritis Care Res 2012;64:269–72. doi: 10.1002/acr.20662. 28. Werner JL, Christopher-Stine L, Ghazarian SR, et al. Antibody levels cor relate with creatine kinase levels and strength in anti-3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase-associated autoimmune myopathy. Arthritis Rheum 2012;64:4087–93. doi: 10.1002/art.34673. 29. Allenbach Y, Keraen J, Bouvier A-M, et al. High risk of cancer in autoimmune necrotizing myopathies: usefulness of myositis specific antibody. Brain J Neurol 2016;139:2131–5. doi: 10.1093/brain/aww054. 30. Joseph CG, Dar rah E, Shah AA, et al. Association of the autoimmune disease scleroderma with an immunologic response to cancer. Science 2014;343:152–7. doi: 10.1126/science.1246886.

31. Liang C, Needham M. Necrotiz ing autoim mune myopathy. Curr Opin Rheumatol 2011;23:612–9. doi: 10.1097/BOR.0b013e32834b324b. 32. Chung T, Christopher-Stine L, Paik JJ, et al. The composition of cellular inﬁltrates in anti-HMG-CoA reductaseassociated myopathy. Muscle Nerve 2015;52:189–95. doi: 10.1002/mus.24642. 33. Tidball JG. Mechanisms of muscle injury, repair, and regeneration. Compr Physiol 2011;1:2029–62. doi: 10.1002/cphy.c100092. 34. Needham M, Mastaglia FL. Immunotherapies for Immune-Mediated Myopathies: A Current Perspective. Neurother J Am Soc Exp Neurother 2016;13:132–46. doi: 10. 1007/s13311-015-0394-2. 35. Ramanathan S, Langguth D, Hardy TA, et al. Clinical course and treatment of anti-HMGCR antibody-associated necrotiz ing autoim mune myopathy. Neurol Neuroimmunol Neuroinﬂammation 2015;2:e96. doi: 10.1212/NXI.0000000000000096. 36. Watad A, Soriano A, Vaknine H, et al. Immune Mediated Myopathy following Long-Term Statin Therapy. Isr Med Assoc J IMAJ 2015;17:128–9. 37. Mammen AL, Tiniakou E. Intravenous Immune Globulin for Statin-Triggered Autoim mune Myopathy. N Engl J Med 2015;373:1680–2. doi: 10.1056/NEJMc1506163.

38. Dalakas MC. Controlled studies with high-dose intravenous immunoglobulin in the treatment of dermatomyositis, inclusion body myositis, and polymyositis. Neurology 1998;51:S37–45. 39. Mosca M, Strigini F, Carmignani A, et al. Pregnant patient with dermatomyositis successfully treated with intravenous immunoglobulin ther apy. Arthritis Rheum 2005;53:119–21. doi: 10.1002/art.20913. 40. Kadoya M, Hida A, Hashimoto Maeda M, et al. Cancer association as a risk factor for anti-HMGCR antibody-positive myopathy. Neurol Neuroimmunol Neuroinﬂammation 2016;3:e290. doi: 10.1212/NXI.0000000000000 290. 41. Al lenbach Y, Benveniste O. Acquired necrotiz ing myopathies. Curr Opin Neurol 2013;26:554–60. doi: 10.1097/WCO.0b013e328364e9d9. 42. Dalakas MC. Necrotising autoimmune myopathy (NAM): antibodies seem to be speciﬁc markers in aiding diagnosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016;87:1037. doi: 10.1136/jnnp-2016-313418. 43. Basharat P, Lahouti AH, Mammen AL, et al. Diabetes and Atorvastatin Are Potential Risk Factors for Statin-associated Myopathy with Autoantibodies Against 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme a Reductase. Arthritis Rheumatol 2014;66:S554.

Česká neurologická společnost ČLS JEP Česká neurologická společnost (ČNS) je součástí České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně (www.cls.cz). Členem společnosti může stát lékař, farmaceut, případně jiný pracovník ve zdravotnictví a příbuzném oboru, který souhlasí s posláním a cíli ČLS JEP a zaváže se přispívat k jejich plnění. Každý může být členem více odborných společností. Jak se stát členem ČNS? • Vyplňte přihlášku na webových stránkách ČNS www.czech-neuro.cz, registrovat se zároveň můžete také do jednotlivých sekcí ČNS. • Po odeslání registrace získáte na e-mail potvrzení o úspěšném odeslání Vaší přihlášky. • ·Schvalování žádostí o členství probíhá vždy na nejbližší výborové schůzi ČNS, o přijetí Vás bude informovat sekretariát ČNS (sekretariat@czech-neuro.cz). Co vám členství v ČNS přinese? • Předplatné časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie. • Pravidelný elektronický zpravodaj s novinkami. • Zvýhodněné podmínky účastí na pravidelném neurologickém sjezdu a jiných akcích. • Možnost zúčastnit se soutěže o nejlepší neurologické publikace. Změny údajů V případě změny Vašich údajů (jména, adresy, telefonu, e-mailu apod.) nahlaste ji, prosím, členské evidenci sekretariátu ČNS sekretariat@czech-neuro.cz. Změna bude nahlášena automaticky také vydavateli časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie a Centrální evidenci členů ČLS JEP.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 569– 577

577

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

doi: 10.14735/amcsnn2017578

Elektrostimulace suprahyoidních svalů u pacientů po cévní mozkové příhodě s dysfagií Electrical Stimulation of the Suprahyoid Muscles in Post Stroke Patients with Dysphagia Souhrn Cíl: Dysfagie je riziková pro své komplikace (aspirace a malnutrice) a proto je nutné ji léčit. Práce hodnotila změny polykání pacientů v časné fázi po cévní mozkové příhodě s dysfagií po 4týdenní orofaciální rehabilitaci s elektrostimulací suprahyoidních svalů nebo bez ní. Soubor a metodika: Prospektivní studie byla prováděna od 1/2015 do 12/2016. V experimentálním souboru 54 pacientů (26 mužů, průměrný věk 70 let) probíhala elektrostimulace suprahyoidních svalů 20 min denně, 5 dní v týdnu. V kontrolním souboru 54 pacientů (31 mužů, průměrný věk 69 let) byla prováděna standardní orofaciální rehabilitace bez elektrostimulace. Dysfagie byla hodnocena na začátku a na konci terapie pomocí klinických testů: test hodnotící schopnost polykání (The Gugging Swallowing Screen; GUSS) a podle funkční škály příjmu potravy (Functional Oral Intake Scale; FIOS). Výsledky: Rozdíl změn v GUSS skóre mezi experimentální skupinou (průměr 5,77 ± 0,45; medián 6) a kontrolní skupinou (průměr 4,03 ± 0,57; medián 4) byl statisticky významný (p = 0,0198). Rozdíl změn v testu FOIS mezi experimentální skupinou (průměr 1,87 ± 0,22; medián 2) a kontrolní skupinou (průměr 1,01 ± 0,31; medián 1) byl statisticky významný (p = 0,0013). Závěr: Elektrostimulace suprahyoidních svalů zlepšuje polykání u dysfagických pacientů po cévní mozkové příhodě.

P. Konečný1–4, M. Elfmark2, M. Rosolová1, P. Bastlová2, I. Lerchová2, A. Můčková2 1

Abstract Aim: Dysphagia is a risk for complications (an aspiration and a malnutrition) and therefore it is necessary to treat it. The aim of the study was to assess the changes of swallowing in patients after stroke with dysphagia after four weeks of orofacial rehabilitation with or without electrostimulation of the suprahyoid muscles. Methods: A prospective study of patients in the early phase post stroke with dysphagia was done from 1/2015 to 12/2016. In the experimental group of 54 patients (26 men, average age 70 years) was performed electrostimulation of the suprahyoid muscles 20 min a day, 5 days per week. In the control group of 54 patients (31 men, average age 69 years) was performed the standard orofacial rehabilitation without electrostimulation. Dysphagia was assessed at the beginning and in the end of orofacial therapy using clinical tests: The Gugging Swallowing Screen (GUSS) and Functional oral intake scale (FOIS). Results: The difference of the change in score between the GUSS experimental group (mean 5.77 ± 0.45; median 6) and the control group (mean 4.03 ± 0.57; median 4) was statistically significant (p = 0.0198). The difference of change in the FOIS test between the experimental group (mean 1.87 ± 0.22; median 2) and the control group (mean 1.01 ± 0.31; median 1) was statistically significant (p = 0.0013). Conclusion: Electrical stimulation of the suprahyoid muscles improves swallowing in dysphagia patients post stroke.

Rehabilitace NMB Brno a CLR nemocnice SMN Prostějov 2 Ústav fyzioterapie, FZV UP v Olomouci 3 Katedra fyzioterapie a rehabilitace, LF MU, Brno 4 Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc

 MUDr. Petr Konečný, Ph.D., MBA Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc I. P. Pavlova 185/6 779 00 Olomouc e-mail: dr.petr.konecny@gmail.com Přijato k recenzi: 4. 7. 2017 Přijato do tisku: 10. 8. 2017

Klíčová slova cévní mozková příhoda – dysfagie – elektrostimulace – suprahyoidní svaly

Key words stroke – dysphagia – electrical stimulation – suprahyoid muscles

578

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 578–581

ELEKTROSTIMULACE SUPRAHYOIDNÍCH SVALŮ U PACIENTŮ PO CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODĚ S DYSFAGIÍ

Úvod Dysfagie po cévní mozkové příhodě (CMP) se projevuje obtížným nebo až nemožným polykáním potravy. Incidence dysfagie u pacientů po CMP je 20–65 % [1,2]. K diagnostice a terapii dysfagie je nutný komplexní interdisciplinární přístup v rámci dysfagiologického týmu [3]. Při hodnocení poruch polykání používáme mezinárodní klinické dotazníky. V České republice je nově používán test hodnotící schopnost polykání (The Gugging Swallowing Screen; GUSS) a klinický dotazník pro dysfagie, tzv. funkční škála příjmu potravy (Functional Oral Intake Scale; FOIS). GUSS test je screeningové vyšetření schopnosti polykání a je určeno pro pacienty po CMP v akutní fázi onemocnění. Cílem vyšetření je kvantitativní a kvalitativní zhodnocení schopnosti polykání a určení rizika aspirace potravy. Na základě standardizovaného testování a vyplnění klinického formuláře se zhodnotí polykání zahuštěné tekutiny, vody a tuhé stravy, dále pak výskyt kašle, změna hlasu po polknutí a tzv. drooling (vytékání slin, event. potravy z úst). Testem stanovujeme celkové skóre 0 (nejhorší) až 20 (nejlepší) a stupeň dysfagie s tíží rizika aspirace potravy. Na základě výsledku vyšetření GUSS se doporučuje vhodný typ (konzistence) stravy, možnosti hydratace, způsob podávání potravy a zahájení včasného logopedicko-rehabilitačního terapeutického postupu (tab. 1) [3–5]. FOIS hodnotí schopnost polykání potravy. Je založen na klinickém hodnocení schopnosti pacienta přijmout potravu podle různé konzistence a podle nutného času pro tento příjem. Na základě tohoto zhodnocení se rozlišuje 7 stupňů od patologického nepříjmu jakékoli potravy (1 – nejhorší stupeň) až po normální příjem per os (7 – nejlepší stupeň) [6]. Podle příčin a klinického nálezu dysfagie používáme v léčbě poruch příjmu potravy kompenzační a terapeutické strategie. Při kompenzační strategii se snažíme zajistit

příjem potravy nebo zlepšit polykání. Používáme k tomu různé náhradní způsoby výživy (nazogastrická sonda – NG, perkutánní endoskopická gastrostomie – PEG nebo parenterální intravenózní výživa), úpravy konzistence a výběr vhodné potravy. Při terapeutické strategii procvičujeme orofaciální motoriku a polykací manévr pomocí terapeutických cvičení, což je vlastní orofaciální rehabilitace (OFR) [7–10]. V terapii poruch polykání je prováděná OFR společně s logopedickou stimulační terapií, která má vliv nejen na obnovu příjmu potravy, ale i na další orofaciální funkce (mimiku, řeč), na celkový zdravotní stav a na kvalitu života [10,11]. K obnově funkce polykacích svalů je nově doporučována elektromyostimulace (ES) hyoidních svalů. V současné době se doporučuje stimulace infrahyoidních i suprahyoidních svalů [12,13]. V klinické praxi není ES běžně užívaná terapeutická metoda u dysfagických pacientů po CMP. K zlepšení elevace laryngu, uzavření dýchacích cest, a tím zabránění aspirace potravy je vhodnější stimulovat suprahyoidní svaly s doporučenými parametry stimulačních pravoúhlých proudů o frekvenci 60 Hz, délky impulsu 300 mikrosekund a intenzity nad prahově motorické [12–15]. Cílem naší prospektivní studie bylo porovnat změny polykání dysfagických pacientů po CMP pomocí GUSS a FOIS, po 4 týdny probíhající OFR s ES suprahyoidních svalů oproti kontrolní skupině se standardní 4týdenní OFR bez ES.

Soubor a metodika Indikací zařazení do studie byla porucha polykání (pozitivní GUSS test) v časné fázi po CMP (1–4 týden po vzniku CMP) a schopnost aktivní spolupráce. Všichni pacienti podepsali informovaný souhlas a studie byla provedena v souladu s etickými principy Helsinské deklarace klinického výzkumu. Experimentální soubor tvořilo 54 pacientů, z toho 28 žen a 26 mužů, průměrný věk

70 let. Ischemických CMP bylo 50 (92 %) případů a hemoragické CMP byly 4 (8 %) případy. Postižení kmene mozku s bulbární symptomatikou bylo 7 (13 %) případů, postižení v oblasti kortikálně-subkortikální s pseudobulbárním syndromem se vyskytovalo u 47 (87 %) nemocných. Kontrolní soubor tvořilo 54 pacientů – 23 žen a 31 mužů, průměrný věk 69 let. V tomto souboru bylo 49 (90,5 %) ischemických postižení a 5 (9,5 %) hemoragických postižení, 10 (18 %) pacientů mělo bulbární syndrom při postižení mozkového kmene a 44 (82 %) pacientů mělo pseudobulbární syndrom při kortiko-subkortikální mozkové lézi (tab. 1). Vyšetření polykacích funkcí proběhlo pomocí klinického vyšetření polykání podle GUSS a FOIS. Hodnocení pacientů bylo provedeno na začátku rehabilitace (před OFR) a po 4 týdnech (po OFR) za hospitalizace na rehabilitačním oddělení NMB Brno a CLR nemocnice Prostějov. Studie byla provedena v období 1/2015 až 12/2016. Cílená OFR probíhala v obou skupinách 1× denně 30 min, 5 dní v týdnu a zahrnovala tři základní fáze. 1. Přípravná fáze: posturální terapii a dechovou rehabilitaci s nácvikem uzavření hrtanové úžiny. 2. fáze: nácvik polykání „nasucho“, cvičení orální fáze a cvičení hltanové fáze s posílení hlasivkového uzávěru. 3. fáze: přímá rehabilitace polykání, která zahrnuje nácvik polykání s použitím různé konzistence potravy a tekutin, aktivace propulzní síly (tlak jazyka se soustem na patro), nácvik supraglotického polykání a event. nácvik kompenzační strategie polykání pomocí řízené polohy hlavy (otočení, předklon) [16,17]. V experimentální skupině navíc probíhala ES suprahyoidních svalů pomocí transkutánní elektro-neuro stimulace (VocaSTIM) s frekvencí 60 Hz, intenzitou nad prahově motorickou, 20 min denně, 5 dní v týdnu. ES suprahyoidních svalů a 1. fázi OFR prováděl fyzioterapeut a funkční terapii polykání (2. a 3. fázi OFR) prováděl klinický logoped.

Tab. 1. The Gugging Swallowing Screen (GUSS) test. Počet bodů v GUSS

Stupeň dysfagie

normální polykání (bez dysfagie)

normální dieta

15–19

lehký stupeň dysfagie

dysfagická dieta (pyré), tekutiny velmi pomalu

10–14

střední stupeň dysfagie

dieta se zahuštěnými konzistencemi vč. zahuštění tekutin

0–9

těžká dysfagie

žádná strava per os, příjmem stravy a tekutin nasogastrickou sondou nebo parenterální výživou

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 578– 581

Nutriční opatření

579

ELEKTROSTIMULACE SUPRAHYOIDNÍCH SVALŮ U PACIENTŮ PO CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODĚ S DYSFAGIÍ

Tab. 2. Charakteristika zkoumaných skupin a rozdíly mezi skupinami po terapii. Experimentální skupina (n = 54)

Kontrolní skupina (n = 54)

věk (roky); průměr (SO)

70 (7,3)

69 (8,2)

muži/ženy

26/28

31/23

typ CMP ischemie/hemorhagie

50/4

49/5

pseudobulbární sy/bulbární sy.

47/7

44/10

GUSS_1 (body); průměr (SO)/medián

11,37 (2,43)/11

11,35 (2,55)/11

GUSS_2 (body); průměr (SO)/medián

17,14 (2,88)/17

15,38 (3,12)/15

0,001

rozdíl (GUSS_2 – GUSS_1)

5,77 (0,45)/6

4,03 (0,57)/4

0,0198

FOIS_1 (body); průměr (SO)/medián

4,20 (0,76)/4

4,29 (0,71)/4

FOIS_2 (body); průměr (SO)/medián

6,07 (0,9)/6

5,30 (1,02)/5

0,0011

rozdíl (FOIS_2 – FOIS_1)

1,87 (0,22)/2

1,01 (0,31)/1

0,0013

SO – směrodatná odchylka, p – hladina statistické významnosti (p < 0,05), GUSS_1 – skóre testu GUSS před terapií, GUSS_2 – skóre testu GUSS po terapii, FOIS_1 – hodnota testu FOIS před terapií, FOIS_2 – hodnota testu po terapii, NS – nesigniﬁkantní výsledek.

Klinické hodnocení a vyplnění klinických formulářů (testování podle GUSS a FOIS) prováděly zaučené zdravotní sestry se supervizí klinického logopeda a ošetřujícího lékaře obeznámeného s problematikou hodnocení dysfagií. Zhodnocení výsledků dělal nezávisle (zaslepeně) statistik. Naměřené hodnoty a změny před terapií a po ní byly statisticky zpracovány a vyhodnoceny pomocí ANOVA testu (analýza rozptylu opakovaných měření) na hladině statistické významnosti p < 0,05.

Výsledky Po čtyřtýdenní komplexní OFR bylo celkem bylo zhodnoceno 108 pacientů po CMP s dysfagickými potížemi. V experimentální skupině 54 pacientů s OFR a ES suprahyoidních svalů nacházíme statisticky významné změny v kvalitě i kvantitě polykání při hodnocení GUSS testem (p = 0,001) a FOIS tes-

7,0

18 6,5 17 6,0

16 15

5,5 14 5,0

13 12

4,5

11 4,0 10 9

3,5 GUSS_1

GUSS_2 sk

Graf 1. Hodnoty testu GUSS před a po terapii v experimentální a kontrolní skupině. GUSS_1 – průměrná vstupní hodnota skóre testu GUSS, GUSS_2 – průměrná výstupní hodnota skóre testu GUSS, Sk k – kontrolní skupina (zeleně), Sk e – experimentální skupina (šedě).

580

FOIS_1

FOIS_2 sk

Graf 2. Hodnoty testu FOIS před a po terapii v experimentální a kontrolní skupině. FOIS_1 – průměrná vstupní hodnota FOIS testu, FOIS_2 - průměrná výstupní hodnota FOIS testu, Sk k – kontrolní skupina (zeleně), Sk e – experimentální skupina (šedě).

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 578–581

ELEKTROSTIMULACE SUPRAHYOIDNÍCH SVALŮ U PACIENTŮ PO CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODĚ S DYSFAGIÍ

tem (p = 0,0011). V kontrolní skupině zjišťujeme po terapii OFR podobně signiﬁkantní změny v zlepšení polykání při hodnocení testy GUSS (p = 0,034) a FOIS (p = 0,044). Při zhodnocení rozdílů hodnot skóre testů před terapií a po ní mezi experimentální a kontrolní skupinou nacházíme statisticky významné změny s hodnotou p = 0,0198 pro test GUSS (tab. 2, graf 1) a s hodnotou p = 0,0013 pro test FOIS (tab. 2, graf 2).

Diskuze Signiﬁkantní změny hodnot rozdílů před terapií a po ní mezi experimentální a kontrolní skupinou naměřených pomocí klinických testů GUSS a FOIS nám přináší pozitivní důkaz o efektivnosti ES suprahyoidních svalů při cílené OFR dysfagií po CMP. Zvláště důležité a názorné jsou hodnoty skóre testu GUSS (tab. 2, graf 1). V naší studii jsou popsány změny ze skupiny středního stupně dysfagie s vysokým rizikem aspirace potravy (GUSS medián: 11) do skupiny lehkého stupně dysfagie s nízkým rizikem aspirace (GUSS medián 17 u skupiny s ES oproti GUSS skore 15 v kontrolní skupině). Tyto změny korelují i s úpravou klinického stavu – příjmu potravy, vyjádřené testem FOIS. Vstupně průměrně dominovala dysfagie stupně č. 4 podle FOIS, tzn. příjem jen kašovité stravy. Po 4týdenní terapii jsme nacházeli zlepšení příjmu potravy, a to v kontrolní skupině, kde se vyskytoval průměrně stupeň č. 5 podle FOIS (příjem mleté nebo tužší stravy), a též v experimentální skupině, kde se průměrně vyskytoval stupeň č. 6, tedy samostatné polykání všech konzistencí potravy, ovšem s delší dobou nutnou pro příjem potravy (tab. 2, graf 2). Význam orofaciální rehabilitace u pacientů po CMP s dysfagií byl potvrzen v práci Hägga a Larsonna, kteří ve své prospektivní klinické studii po 6měsíční orofaciální regulační terapii hodnocené podle klinického testu FOIS vyšetřením prokázali jednoznačně signiﬁkantní terapeutický efekt [18]. Podobnou standardní terapii OFR a testy FOIS jsme používali i v naší studii. Rozdílné názory panují na použití neuromuskulární ES hyoidních svalů při terapii dysfagií. Ve studii Permsirivanicha et al byl srovnáván efekt 4týdenní orální regulační rehabilitační tera-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 578– 581

pie (u 11 pacientů s dysfagií po CMP) proti ES (12 pacientů s dysfagií po CMP). V obou skupinách došlo ke zlepšení příjmu potravy (hodnoceno podle FOIS). Lepší výsledky však byly popsány ve skupině s ES [19]. Podobně další studie podle autorů Ludlow et al [14] používající ES hyoidních svalů přináší pozitivní a dlouhodobé výsledky ve zlepšení polykání. Naopak studie Powera et al neprokázala jednoznačný přínos ES. Po hodinové ES faryngeálních svalů prováděné denně během jedno měsíční rehabilitace nebyla pozorována významná signiﬁkantní funkční ani neurofyziologická změna u dysfagických pacientů po CMP oproti kontrolní konvenční rehabilitaci dysfagií [20]. Studie Powera et al probíhala na relativně malém vzorku 16 pacientů (8 experimentálních a 8 kontrolních probandů) a byly srovnávány výsledky stimulací pomocí frekvence 0,2 Hz. V naší studii jsme používali ES suprahyoidních svalů, ale frekvencí 60 Hz. Podobnou ES suprahyoidních svalů u dysfagických pacientů po lézi v CNS používali ve své studii Beom et al. V této studii byly u 7 exponovaných probandů oproti 21 kontrolním probandům pozorovány pozitivní klinické změny ve zlepšení polykání, avšak statisticky nevýznamné. Tato statistická nevýznamnost byla dána relativně malým počtem probandů v dané studii [13].

Závěr V naší studii byl pozorován klinický i statisticky signiﬁkantní pozitivní efekt ES terapie. Po 4týdenní OFR s důrazem na ES suprahyoidních svalů došlo ke zlepšení polykání potravy u dysfagických pacientů po CMP. ES ve spojení s OFR je spolehlivá účinná metoda s minimem kontraindikací a nežádoucích účinků při obnově funkce polykání. Terapie dysfagie po CMP je důležitá z hlediska obnovy fyziologického příjmu potravy a tekutin, a tím zlepšením základních životních funkcí (nutrice a hydratace), kvality života, snížení morbidity a mortality.

Literatura 1. Herzig R, Vlachová I. Cévní onemocnění mozku a míchy. In: Kaňovský P, Herzig R, et al. Speciální neurologie. Olomouc: Univerzita Palackého 2007:7–36.

2. Martino R, Foley N, Bhogal S, et al. Dysphagia after stroke. Stroke 2005;36:2756–63. doi: 10.1161/01. STR.0000190056.76543.eb. 3. Václavík D, Solná G, Lasotová N, et al. Péče o pacienty s dysfagií po cévnímozkové příhodě. Cesk Slov Neurol N 2015;78/111(6):721–27. doi: 10.14735/amcsnn2015721. 4. Lasotová N, Bednařík J. Koncept péče o neurogen ní dysfagie. [cit. 22. 2.2017]. Dostupné z URL: http:/ / www.fnbrno.cz/ nemocnice-bohunice/ neurologicka-klinika/koncept-pece-o-neurogenni-dysfagie/ t4942. 5. Trapl M, Enderle P,Nowotny M, et al. Dysphagia bedside screening for acute stroke patients: The gugg ing swallowing screen. Stroke 2007;38(11):2948–52. doi: 10.1161/STROKEAHA.107.483933. 6. Crary MA, Carnaby-Mann GD, Groher ME. Initial psychometric assessment of a functional oral intake scale for dysphagia in stroke patients. Arch Phys Med Rehabil 2005;86:1516–20. doi: 10.1016/j.apmr.2004.11.049. 7. Castillo Morales R. Die Orofaziale Regulationstherapie. Munchen, Berlin, Heidelberg: Pflaum 1998. 8. Gangale DC. Rehabilitace orofaciální oblasti. Praha: Grada Publishing 2004. 9. Kittel A. Myofunkční terapie. Praha: Grada Publishing 1999. 10. Tedla M, et al. Poruchy polykání. Halvíčkův Brod: Tobiáš 2009. 11. Konecny P, Elfmark M, Urbanek K. Facial paresis after stroke and its impact on patients’ facial movement and mental status. J Rehabil Med 2011;43(1):73–5. doi: 10.2340/16501977-0645. 12. Freed ML, Freed L, Chatburn RL, et al. Eletrical stimulation for swallowing disorders caused by stroke. Respir Care 2001;46(5):466–74. 13. Beom J, Kim JS, Han RT. Eletrical stimulation of suprahyoid muscules in brain-injured patienst with dysphagia. Ann Rehabil Med 2011;35:322– 27. doi: 10.5535/arm.2011.35.3.322. 14. Ludlow CL, Humbert IA, Saxon K, et al. Effects of surface electrical stimulation both at rest and during swallow ing in chornic pharyngeal dysphagia. Dysphagia 2007;22:1–10. doi: 10.1007/s00455-006-9029-4. 15. Humbert IA, Michou E, MacRae PR, et al. Electrical stimulation and swallowing. How much dowe know? Semin Speech Lang 2012;33(3):203– 16. doi: 10.1055/s-0032-1320040. 16. Konecny P, Elfmark M, Bastlova P, et al. New orofacial physiother apy of dysphagia after stroke. Int J Phys Med Rehabil 2017;5(3):406. doi: 10.4172/23299096.1000406. 17. Konečný P, Elfmark M, Horák S, et al. Dysfagie po cévní mozkové příhodě. Rehabil Fyz Lék 2015;22(4):181–84. 18. Hägg M, Larsson B. Effects of motor and sensory stimulation in stroke patiens with long-lasting dysphagia. Dysphagia 2004;19(4):219–30. 19. Permsirivanich W, Tipchatyotin S, Wongchai M, et al. Comparing the effects of rehabilitation swallowing therapy vs. neuromuscular electrical stimulation ther apy among stroke patients with persistent pharyngeal dysphagia: a randomized controlled study. J Med Assoc Thai 2009;92(2):259–65. 20. Power ML, Fraser CH, Hobsaon A, et al. Evaluating oral stimulation as a treatment for dysphagia after stroke. Dysphagia 2006;21(1):49–55. doi: 10.1007/s00455005-9009-0.

581

LEMTRADA

Změna v přístupu k léčbě pacientů s RS

... aktivní život s RS Účinnost Významně redukuje četnost relapsů oproti subkutánnímu IFNB-1a1 Zlepšuje preexistující disabilitu měřenou na základě skóre SRD1,2 Prokazatelně snižuje aktivitu onemocnění na základě specifických MRI vyšetření1

Bezpečnost Bezpečnostní profil byl konzistentní napříč klinickými studiemi1,2,3 Při dodržení příslušných postupů pro minimalizaci rizika byly potenciálně závažné autoimunitní nežádoucí účinky detekovány včas a byly zvládnutelné a léčitelné1,2,3

sanofi-aventis, s.r.o., Evropská 846/176a, 160 00 Praha 6 tel.: +420 233 086 111, fax: +420 233 086 222 e-mail: cz-info@sanofi.com

GZCS.LEMT.17.05.0095

Zkrácená informace o přípravku: LEMTRADA Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Název přípravku: LEMTRADA 12 mg koncentrát pro infuzní roztok. Složení: Jedna injekční lahvička obsahuje alemtuzumabum 12 mg v 1,2 ml (10 mg/ml). Farmakoterapeutická skupina: Selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA34. Indikace: Léčba dospělých pacientů s relabující-remitující roztroušenou sklerózou (RRRS) v aktivním stádiu definovaným klinickými příznaky nebo nálezem daným zobrazovacími metodami. Dávkování a způsob podání: Léčba má být zahájena a sledována neurologem se zkušenostmi v léčbě pacientů s RS. Před léčbou. Pacientům by měla být po dobu prvních 3 dnů každého léčebného cyklu bezprostředně před podáním podána premedikace kortikosteroidy, lze rovněž zvážit premedikaci antihistaminiky a/nebo antipyretiky. Všem pacientům by měla být podávána perorální profylaxe herpetické infekce zahájená první den každého léčebného cyklu a trvající do uplynutí nejméně 1 měsíce od ukončení léčebného cyklu. Způsob podání: Doporučená dávka je 12 mg/den podávaná nitrožilní infuzí ve 2 léčebných cyklech. Úvodní léčebný cyklus: 12 mg/den po dobu 5 po sobě jdoucích dnů (celková dávka 60 mg). Druhý léčebný cyklus: 12 mg/den po dobu 3 po sobě jdoucích dnů (celková dávka 36 mg) podaných 12 měsíců po úvodním léčebném cyklu. Doporučuje se následné bezpečnostní sledování pacientů od zahájení léčby až do uplynutí 48 měsíců po poslední infuzi. Pacienti musí dostat Kartu pacienta a Příručku pro pacienta a musí být informováni o rizicích. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Zvláštní upozornění a opatření: Autoimunita: Léčba může vést k vytvoření autoprotilátek a zvýšení rizika autoimunitně podmíněných stavů, včetně imunitní trombocytopenické purpury (ITP), poruch štítné žlázy nebo ojediněle nefropatií (např. onemocnění s tvorbou protilátek proti bazální membráně glomerulů). U pacientů s jiným předchozím autoimunitním onemocněním než je RS je třeba dbát opatrnosti, ačkoliv dostupná data naznačují, že po léčbě alemtuzumabem nedochází ke zhoršení tohoto již dříve přítomného autoimunitního onemocnění. Většina pacientů ve studiích s RS prodělala lehké až středně závažné IAR během a/nebo až do 24 hodin po podání, které často zahrnovaly bolest hlavy, vyrážku, pyrexii, nauzeu, kopřivku, pruritus, insomnii, třesavku, zrudnutí, únavu, dyspnoi, dysgeuzii, hrudní diskomfort, generalizovanou vyrážku, tachykardii, dyspepsii, závrať a bolest. Doporučuje se pacienty premedikovat, aby se zmírnil účinek reakcí na infuzi. K IAR může u pacientů dojít navzdory premedikaci. Pokud dojde k závažným reakcím na infuzi, zvažte okamžité přerušení podávání nitrožilní infuze. U 71 % pacientů se objevily infekce ve srovnání s 53% u pacientů léčených aktivním komparátorem v klinických studiích, byly převážně lehké až středně závažné. Infekce, které se u pacientů objevovaly častěji než u pacientů na IFNB 1a, zahrnovaly nazofaryngitidu, infekci močových cest, infekci horních dýchacích cest, sinusitidu, herpes labialis, chřipku a bronchitidu. Listerióza/listeriózní meningitida byla hlášena u pacientů léčených přípravkem LEMTRADA zpravidla do jednoho měsíce po podání přípravku LEMTRADA. Pro snížení tohoto rizika by se pacienti užívající přípravek LEMTRADA měli vyvarovat po dobu alespoň jednoho měsíce po podání tohoto přípravku konzumaci syrového nebo nedostatečně tepelně upraveného masa, měkkých sýrů a nepasterizovaných mléčných výrobků. Je třeba postupovat s opatrností u pacientů s dříve přítomnou a/nebo stávající malignitou. Doporučuje se provést lokální imunizaci alespoň před zahájením léčby a u pacientů, kteří neprodělali plané neštovice, provést test na VZV protilátky. Laboratorní testy by měly být prováděny v pravidelných intervalech po dobu 48 měsíců po posledním léčebném cyklu, aby se zajistilo zjištění časných známek autoimunitního onemocnění. Kompletní krevní obraz s diferenciálem (před zahájením léčby a poté v měsíčních intervalech),hladiny sérového kreatininu (před zahájením léčby a poté v měsíčních intervalech), mikroskopická analýza moči (před zahájením léčby a poté v měsíčních intervalech), test funkce štítné žlázy, jako je hladina tyreostimulačního hormonu (před zahájením léčby a poté každé 3 měsíce). Interakce: U pacientů s RS nebyly vedeny žádné formální studie lékových interakcí s přípravkem za použití doporučené dávky. V kontrolované klinické studii u pacientů s RS nedávno léčených interferonem beta a glatiramer acetátem bylo nutné léčbu přerušit 28 dnů před zahájením léčby přípravkem. Fertilita, těhotenství a kojení: Ženy ve fertilním věku by měly během léčebného cyklu a dále po dobu 4 měsíců po jejím ukončení účinná antikoncepční opatření. Přípravek lze podávat během těhotenství pouze v případě, že potenciální přínos odůvodní možné riziko pro plod. Onemocnění štítné žlázy představuje u těhotných žen zvláštní riziko. Není známo, zda je alemtuzumab vylučován do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Některé z IAR (např. závrať) mohou dočasně ovlivnit schopnost pacienta řídit a obsluhovat stroje a je třeba dbát opatrnosti až do jejích odeznění. Nežádoucí účinky: Infekce horních dýchacích cest, infekce dolních dýchacích cest, herpes zoster, gastroenteritida, herpes labialis, orální kandidóza, vulvovaginální kandidóza, chřipka, ušní infekce, infekce močových cest, lymfopenie, leukopenie, lymfadenopatie, syndrom uvolňování cytokinů, Basedowova choroba, hypertyreóza, autoimunitní tyreoiditida, hypotyreóza, struma, pozitivní protilátky proti štítné žláze, bolest hlavy, insomnie, úzkost, relaps RS, závrať, hypestezie, parestezie, tremor, dysgeuzie, rozmazané vidění, vertigo, tachykardie, bradykardie, palpitace, zrudnutí, hypotenze, hypertenze, dyspnoe, kašel, epistaxe, orofaryngeální bolest, nauzea, bolest břicha, zvracení, průjem, dyspepsie, stomatitida, kopřivka, vyrážka, pruritus, erytém, ekchymóza, alopecie, hyperhidróza, akné, myalgie, svalová slabost, artralgie, bolest zad, bolest v končetině, svalové spazmy, bolest krku, proteinurie, hematurie, menoragie, nepravidelná menstruace, pyrexie, únava, hrudní diskomfort, třesavka, bolest, periferní edém, astenie, chřipkovité příznaky, malátnost, bolest v místě infuze, kontuze. Méně časté: zubní infekce, herpes genitalis, onychomykóza, imunitní trombocytopenická purpura, trombocytopenie, snížený hemoglobin, snížený hematokrit, deprese, smyslové poruchy, hyperestezie, konjunktivitida, pocit sevření hrdla, škytavka, podráždění v krku, zácpa, gastroezofageální reflux, krvácení z dásní, dysfagie, zvýšená aspartátaminotransferáza, puchýře, noční poty, cervikální dysplazie, amenorea, pokles tělesné hmotnosti. Předávkování: Antidotum při předávkování není známo. Léčba zahrnuje přerušení podávání přípravku a podpůrnou léčbu. Doba použitelnosti a podmínky pro uchovávání: Koncentrát: 3 roky, uchovávejte v chladničce (2–8 °C). Chraňte před mrazem. Naředěný roztok: Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 8 hodin při teplotě 2–8 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Druh obalu a obsah balení: Přípravek je dodáván v čiré 2ml skleněné injekční lahvičce s butylovou gumovou zátkou a hliníkovým těsněním s plastovým odtrhávacím víčkem. Velikosti balení: krabička s 1 injekční lahvičkou. Držitel rozhodnutí o registraci: Genzyme Therapeutics Ltd 4620 Kingsgate, Cascade Way, Oxford Business Park South, Oxford OX4 2SU, Velká Británie Registrační číslo: EU/1/13/869/001 Datum revize textu: 21.6.2016 Před použitím přípravku se seznamte s úplnou informací o přípravku. Jen na lékařský předpis s omezením. Souhrn údajů o přípravku obdržíte na adrese: sanofi-aventis, s.r.o., Evropská 846/1764, 160 00 Praha 6, tel.: 233 086 111, fax: 233 086 222. Určeno pro odbornou veřejnost. Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu. Přípravek není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Reference: 1. SPC Lemtrada, poslední revize textu 06/2016. 2. Coles AJ et al. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012; 380: 1829–39. 3. Cohen JA et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsingremitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012; 380: 1819–28.

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE

doi: 10.14735/amcsnn2017584

Sub-chronic Intra-hippocampal Aminoguanidine Improves Passive Avoidance Task and Expression of Bcl-2 Family Genes in Diabetic Rats Aminoguanidin podávaný subchronicky intrahipokampálně zlepšuje u diabetických potkanů plnění úkolů pasivního vyhýbání a expresi genů z rodiny Bcl-2 Abstract Aims: The beneficial effect of intra-hippocampal single dose of Aminoguanidine (AG) on deficit in experimental animal model of diabetes has been reported. This study was conducted to investigate the effects of seven-day intra-hippocampal AG injections on memory impairment induced by diabetes mellitus and its role in the apoptosis. Materials and methodology: 72 male rats were divided into 9 groups: control, control treated with normal saline, control treated with AG 10, 30 and 90 μg/rat, diabetics and diabetics treated with AG 10, 30 and 90 μg/rat. Then the passive avoidance learning and the Bcl-2 family genes was measured by RT-PCR. Results: AG significantly ameliorated the cognitive deficits (the number of trials to acquisition, step-through latency of retention and the time spent in the dark compartment) in diabetic rats. Moreover, AG treatment significantly modified the diabetes induced changes in Bax, Bcl–2 and Bcl-xl expression. Conclusions: Seven-day intra-hippocampal injections of AG, may improve the impaired cognitive tasks in diabetic rats by increasing either Bcl-2 or Bcl-xl and decreasing Bax ratios.

Souhrn Cíle: Pozitivní vliv jednotlivých dávek aminoguanidinu (AG) podaných intrahipokampálně na postižení způsobená diabetem u experimentálního zvířecího modelu diabetu již byl popsán. Cílem této studie bylo zjistit účinky 7denního intrahipokampálního podávání injekcí AG na postižení paměti vyvolané diabetem a jeho roli v apoptóze. Materiály a metodologie: 72 samců potkanů bylo rozděleno do 9 skupin: kontrolní, kontrolní léčená fyziologickým roztokem, kontrolní léčená AG 10, 30 a 90 μg/potkana, diabetici a diabetici léčení AG 10, 30 a 90 μg/potkana. Následně bylo měřeno zvládání pasivního vyhýbání a pomocí RT-PCR geny z rodiny Bcl-2. Výsledky: AG významně snížil kognitivní postižení (počet opakování do osvojení si, latence udržení u step-through testu a doba strávená v zatmaveném oddíle) u diabetických potkanů. Léčba AG navíc významně ovlivnila diabetem vyvolané změny v expresi Bax, Bcl-2 a Bcl-xl. Závěry: Sedmidenní intrahipokampální injekční aplikace AG může zlepšit zhoršený kognitivní výkon u diabetických potkanů zvýšením Bcl-2 nebo Bcl-xl a snížením poměrů Bax.

M. Alipour1, A. Aminabadi1, M. Arab-Firouzjaei2, B. Amini1, M. R. Jafari1 1

Department of Physiology and Pharmacology, School of Medicine, Zanjān University of Medical Sciences, Zanjān, Iran 2 Department of Physiology, School of Medicine, Shiraz University of Medical Sciences, Shiraz, Iran

 Dr. Mohammad-Reza Jafari Department of Physiology and Pharmacology School of Medicine, Zanjān University of Medical Sciences Gavazang Road, Zanjān Iran e-mail: jafarimrj@yahoo.com Accepted for review: 2. 5. 2017 Accepted for print: 27. 7. 2017

Key words diabetes mellitus – aminoguanidine – hippocampus – passive avoidance learning – Bcl-2 family genes

Klíčová slova This study was supported by a research grant from Zanjān University of Medical Sciences, Zanjān, Iran.

584

diabetes mellitus – aminoguanidin – hipokampus – osvojení pasivního vyhýbání – rodina genů Bcl-2

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 584– 590

SUBCHRONIC INTRAHIPPOCAMPAL AMINOGUANIDINE IMPROVES PASSIVE AVOIDANCE TASK AND EXPRESSION

Introduction Diabetes mellitus (DM) is a common metabolic disorder characterized by chronic hyperglycemia and disturbances in the metabolism of carbohydrates [1]. Neuropathy is one of the DM complications with nerve regeneration capacity defect being the main factor involved [2,3]. Central complications include impairment of cognitive functions, such as general intelligence, speed of information processing and learning [4]. Pathogenesis of central neuropathy associated with DM is multifactorial [5]. The decrease in brain glutathione levels (antioxidant mechanisms within the cell) and oxidative stress have been suggested as the major factors involved in cognitive deficits [6]. Common mechanisms lead ing to oxidative stress in DM include either induction of free radical production followed by spontaneous oxidation of glucose or decreased levels of endogenous antioxidant such as A, E, C vitamins and reduction of antioxidant enzyme activities. Therefore, antioxidant treatments may be a suitable therapeutic approach in DMinduced cognitive dysfunctions [7]. Oxidative stress leads to hippocampal neuronal cell death by apoptosis induction [8]. Apoptosis is regulated by two main proteins including caspase enzymes and Bcl-2 family gene products [9]. Bcl-2 family genes include Bcl-2, Bcl-xl, and Bax proteins. Bax product as an apoptotic factor neutralizes the inhibitory effects of both Bcl-2 and Bcl-xl proteins [10]. Aminoguanidine (AG), as an antioxidant, has some biological effects, including inhibition of both amine oxidase and inducible nitric oxide synthase (iNos) and formation of advanced glycation end products (AGEs) [11]. Experimental models demonstrate the protective effect of AG, such as peripheral nerves functional and structural abnormalities induced by DM [12], stroke [13] and transient focal cerebral ischemia [14]. The effects of AG on memory of animals have shown controversial, both positive [15–19] and negative [20–23], results. However, there are a few studies on the effect of AG on memory and anti-apoptotic genes in diabetic animals. We have recently showed that the single intra-hippocampal injection of AG (30 μg/rat) improved memory retrieval in step-through passive avoidance task in diabetic rats, associated with reduced apoptotic and increased anti-apoptotic gene expres sions [24]. Also, one week

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 584– 590

intraperitoneally AG (100 and 200 mg/kg) improved diabetes-associated cognition insuﬃciency in diabetic rats by enhancing (Bcl-2 + Bcl-xl)/(Bak + Bax) proportions [25]. However, there is no study regard ing sub-chronic or chronic ef fects of intrahippocampal administration of AG on memory and anti-apoptotic gene expressions in diabetic animals. Our hypothesis was that repeated intra-hippocampal AG injection (10, 30 and 90 μg/rat) could also improve memory deﬁcit induced by DM. The present study was conducted to investigate the ef fect of seven-day intrahippocampal AG injections (10, 30 and 90 μg/rat) on step-through passive avoidance memory impairment induced by DM as well as its role in apoptosis by measuring expression of Bcl-2 family genes.

before sectioning. Sections were examined to control the location of the cannula aimed for the CA1.

Diabetes induction Diabetes was produced by a single intraperitoneal (i.p.) injection of 50 mg/kg of streptozotocin [26]. Fasting blood glucose levels were measured 72 hours after the STZ injection. Animals were considered diabetic if their plasma glucose levels were between 13.89 to 22.22 mmol/dl and all groups were homogenous in glycemia.

Animal groups Following surgery, the animals were allowed recovery for at least one week. The animals were divided into nine equal groups as shown in Tab. 1 (n = 8 rats per groups).

Drug treatments

Material and Methodology Animals The animal maintenance and procedures were carried out according to the Principles of Laboratory Animal Care (NIH publication no. 86–23 revised 1985) and were accepted by the Institutional Animal Ethical Committee (IAEC no. A-10-141-4). Healthy adult male Wistar rats weigh ing 232–274 g (7–9 weeks) were randomly selected and housed under controlled conditions in a 12 h light/dark cycle. The rats were fed with a standard laboratory diet and clean drinking water ad libitum.

Surgical procedures The surgical processes were performed under ketamine-xylazine (100–25 mg/kg) anesthesia with animals being subsequently fixed with a stereotaxic device. A mid-line incision was made along the top of the head, to expose bregma; a stainless steel, 22-gauge guide cannula was inserted (bilaterally) 1 mm above the planned injection site. Stereotactic coordinates for the CA1 regions of the dorsal hippocampi were: anterior (AP) 3–3.5 mm, lateral (LAT) ± 1.8–2 mm and ventral (DV) 2.8–3 mm from the bregma, the cannula was fixed to the skull with dental acrylic [24]. Dummy guides were set into the cannula to avoid blockage by debris to enter the brain. When the experimental sessions had been finished, animals were killed with an overdose of chloroform before bilateral intra-CA1 injection of ink (1% aquatic methylene blue solution). Subsequently, the brain was extracted and fixed with 10% formalin solution for 10 days

When diabetes was established, they received intra-hippocampal injection of the saline, AG10, 30 or 90 μg/rat daily for 7 days, for sub-chronic evaluation of AG treatment on memory retrieval and Bcl-2 family genes in long-term STZ-induced diabetic rat outcomes. For drug administration, the animals were gently restrained by hand; the dummy guides were removed from the guide-cannula and replaced with 27-gauge injection needles (1 mm lower than the tip of guide-cannula). Each injection unit was joined by polyethylene tubing to 1 μl Hamilton syringe. The left and right CA1 regions were infused with a 0.5 μl solution on each side (1 μl/rat) over a 60-sec period. The injection needles were left in place for additional 60 sec to permit diﬀusion, then the dummy guides were reinserted into the guide cannula [27]. Body weights were evaluated weekly, diabetic status was reconﬁrmed after 7 weeks after which learning and memory were also evaluated.

Passive avoidance learning (PAL) step through test Behavioral studies were evaluated by the shuttle box apparatus. The apparatus and procedure were essentially the same as described in prior studies [28]. Briefly, the step-through pas sive avoidance apparatus consisted of a lighted chamber (20 × 20 × 30 cm) made of transparent plastic and a dark chamber with dark opaque plastic walls (20 × 20 × 30 cm). The ﬂoor of both chambers was made of stainless steel rods (3 mm diameter) spaced 1 cm apart. The ﬂoor of the dark chamber

585

SUBCHRONIC INTRAHIPPOCAMPAL AMINOGUANIDINE IMPROVES PASSIVE AVOIDANCE TASK AND EXPRESSION

Tab. 1. Details of groups, surgery and diabetes induced by STZ and dose of AG which administered. (+) shows surgery or diabetes. Groups C

Table 2. Primers used for RT-PCR method for Bcl-2, Bcl-xl, Bax, and GAPDH. Gene

Product Primers size

–

F: 5‘-CTG GTG GAC AAC ATC GCT CTG-3‘

228 bp

Bcl-2

R: 5‘-GGT CTG CTG ACC TCA CTT GTG-3‘ 357 bp

Bcl-xl

173 bp

Bax

461 bp

GAPDH

Surgery

Diabetes

AG dose (7 days)

–

C-S

–

AG10

–

10 μg/rat

F:5‘-AGG CTG GCG ATG AGT TTG AA-3‘

AG30

–

30 μg/rat

R: 5‘-TGA AAC GCT CCT GGC CTT TC-3‘

AG90

–

90 μg/rat

F:5‘- TGC AGA GGA TGA TTG CTG AC -3

–

R: 5‘- GAT CAG CTC GGG CAC TTT AG-3‘

DAG10

10 μg/rat

F: 5-‘GGC CAA GAT CAT CCA TGA CAA CT-3‘

DAG30

30 μg/rat

R: 5‘-ACC AGG ACA TGA GCT TGA CAA AGT-3‘

DAG90

90 g/rat

could be electrified using a shock generator. A rectangular opening (6 × 8 cm) was placed between the two chambers and could be closed by an opaque guillotine door.

Training Experimental groups received two trials to habituate them to the apparatus initially. For these trials, the rats were placed in light compartment of the apparatus facing away from the door and 10 sec later the guillotine door was upraised. The rats have natural preference for the dark environment. Once the rat entered the dark compartment, the door was closed and after 30 sec the rats were taken out from the dark compartment and placed in their home cage. The habituation trial was repeated after 30 min and followed after the same interval by the ﬁrst acquisition trial. The entrance latency to the dark compartment (step-through latency of acquisition, STLa) was recorded when the animal had placed all four paws in the dark compartment. For the training of the animals, once they had spontaneously entered the dark compartment, the guil lotine door was lowered and a mild electrical shock (0.5 mA) was applied for 3 sec, after 30 sec, the rat was returned to its home cage. Then after 2 min, the procedure was repeated. The rat received a foot-shock each time it reentered the dark compartment and had placed all its four paws in the dark compartment but training was terminated when the rat remained in the light compartment for 120 consecutive sec. The number of trials (entries into the dark chamber, TA) was recorded.

586

Retention test Long-term memory retrieval was evaluated 24 hours after the PAL acquisition trial. The rats were placed in the lighted chamber as in PAL training session and 10 sec later, the guillotine door was elevated, and the stepthrough latency (STLr) and the time spent in the dark compartment (TDC) were recorded for up to 600 sec. If the rat did not enter the dark compartment within 600 sec, the retention test was terminated and an upper limit of 600 sec was assigned. During this session, the electric shocks were not applied to the grid ﬂoor [29]. At the end of the experiments, weight and blood glucose level of the rats were measured. Formerly, animals were anesthetized with chloroform and the skull was opened along the midline and the brain was removed and placed on an ice-cooled cutting board. The meninges were carefully removed and hippocampus was dissected from hemispheres, snapped frozen in liquid nitrogen and stored at –70 °C for extraction of RNA.

RNA Preparation and Semiquantitative Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) Total RNA was extracted from hippocampi using Trizol Reagent (invitrogen), according to the manufacturer’s instructions. Reverse transcription (RT) was performed using 1000 ng of total RNA into cDNA with Revert Aid (Thermo, Scientific RevertAide cDNA synthesis Kit) according to the manufacturer’s instructions, and cDNA samples were stored at –70 °C. A semi-quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction (RTPCR) was carried out to determine the levels

of Bcl-2, Bcl-xL, and Bax mRNA expressions. The RT-PCR mixture for Bcl-2, Bcl-xL and Bax genes (final volume of 25 μl) contained 2 μl of cDNA, 12.5 μl of Thermo Scientific PCR Master Mix 2× (Qiagen, Germany) and 10 pmols of each complementary primer specific for Bcl-2, Bcl-xL, and Bax sequences as well as for GAPDH (Glyceraldehydes-3-phosphate dehydrogenase; GAPDH gene) sequence as an internal control (Tab. 2). Primers for PCR were designed by means of published cDNA sequences and analyzed with BLASTA program. The samples were denatured at 95 °C for 15 min, and amplified using 40 cycles of 95 °C for 30 sec, 60 °C for 80 sec, and 72 °C for 45 sec for Bax gene and 5 cycles of 95 °C for 30 sec, 62 °C for 80 sec, and 72 °C for 30 sec, as well as 25 cycles of 95 °C for 30 sec, 64 °C for 80 sec and 72 °C for 30 sec for Bcl-2 and Bcl-xL genes followed by a final elongation at 72 °C for 3 min on a Corbett Research thermocycler (Sydney, Australia). The best numbers of cycles were selected for amplification of all genes experimentally so that amplifications were in the exponential ranges and did not reach a plateau. All RTPCR and PCR reactions contained the use of water in place of a template as a negative control. Eight μl of the final amplification product were run on a 2% ethidium-stained agarose gel and photographed. Finally, the densities of the bands on the agarose gels were determined by the NIH image program. Data were normalized according to the density of the GAPDH bands [24].

Statistical analyses Data were analyzed using either two ways ANOVA, then Tukeys’ posthoc statistics for parametric or Kruskall-Wallis tests fol-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 584– 590

700

600

500

TA (times)

time (sec)

SUBCHRONIC INTRAHIPPOCAMPAL AMINOGUANIDINE IMPROVES PASSIVE AVOIDANCE TASK AND EXPRESSION

400 300

4 3

200

100

Control Surgery 10

90 Diabetic 10

Surgery + Aminoguanidine Diabetic + Aminoguanodine (μg/rat) (μg/rat)

Control Surgery 10

90 Diabetic 10

700

600

500 TDC (sec)

STLr (sec)

Surgery + Aminoguanidine Diabetic + Aminoguanodine (μg/rat) (μg/rat)

700

400 300 200

500 *

400 300

200 **

100 0

Control Surgery 10

+++

100

90 Diabetic 10

Surgery + Aminoguanidine Diabetic + Aminoguanodine (μg/rat) (μg/rat)

+++ Control Surgery 10

90 Diabetic 10

Surgery + Aminoguanidine Diabetic + Aminoguanodine (μg/rat) (μg/rat)

Fig. 1. Effect of seven day intra-hippocampal injections of three different doses of aminoguanidine (AG) on the step-through latency of acquisition (STLa, A), the number of trials to acquisition (TA, B), the step-through latency in the retention trial (STLr, C) and the time spent in the dark compartment (TDC, D), 24-hour after acquisition of passive avoidance learning (PAL) task in the control and diabetic groups. Columns represent mean ± SEM of the number of trials to acquisitions (B), median ± quartile of the step-through latency times (C) and mean ± SEM of the time spent in the dark compartments (D). * P < 0.05 and ** P < 0.01 compared with the control group. ++ P < 0.01 and +++ P < 0.001 compared with the diabetic group.

lowed by Mann Whitney’s U test for nonparametric data. After Mann Whitney U test, the Holms Bonferoni’s correction was used. Probability values of less than 0.05 were considered signiﬁcant.

Results Behavioral results – PAL step through test Ef fects of AG treatment on STLa: There were no significant differences in the STLa, demonstrating a lack of sensory and motor disorders in animals. Two ways ANOVA’s F (8.42) = 1.62, P = 0.137 (Fig. 1A). Effects of AG treatment on the TA: Twoway ANOVA of the mean ± SE of the TAs, showed that 7-day intra-hippocampal injections of AG has an af firmative ef fect on diabetes-induced impaired TA (F (8.42) = = 3.59, P = 0.001, Tukey’s posthoc, P = 0. 002 and 0.001 for 10 and 30 μg/rats AG, resp.,

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 584– 590

in comparison to diabetic control animals) (Fig. 1B). Effects of AG treatment on STLr: Based on non-parametric Kruskall-Wallis test of median ± quartile of the step-through latency times, there were no significant differences in the STLr in non-diabetic animals (left columns of the Fig. 1), indicating that neither surgery nor AG alone showed any effect on STLr (H (4) = 4.55, P = 0.34). On the other hand, non-parametric Kruskall-Wallis test showed that 7-day intra-hippocampal injections of AG had significant positive effect on diabetes-induced impaired STLr (7 weeks after induction of diabetes, right columns) (H (3) = 11.05, P = 0.026, Mann Whitney’s U test, P = 0.006, 0.658 and 0.798 for 10, 30 and 90 μg/rats AG resp.). As a result, the 10 μg of the drug /rat could reverse the impaired latency of retention induced by diabetes (Fig. 1C).

Ef fects of AG treatment on the time spent in TDC: Based on two-way ANOVA of mean ± SE of the TDCs, 7-day intrahippocampal injections of AG showed a positive ef fect on diabetes-induced impaired TDC within 10 min [factor A × B, F (8.42) = 7.51, P < 0.0001, Tukey’s posthoc, P = 0.00002, 0.00003 and 0.001 for 10, 30 and 90 μg/rats AG resp. in comparison to diabetic control animals] (Fig. 1D). Semi-quantitative mRNA levels of genes regulating cell death: Two-way ANOVA of the mean ± SE, showed that 7-day intrahippocampal injections of AG has a positive ef fect on diabetes-induced decrease of both Bcl-2 (F (8.42) = 12.05, P < 0.001, Tukey’s posthoc, P < 0.0001 for 10, 30 and 90 μg/rats AG resp. in comparison to diabetic control animals) (Fig. 3A) and Bcl-xl expressions (F (8.42) = 41.93, P < 0.001, Tukey’s posthoc, P < 0.0001 for 10, 30 and 90 μg/rats

587

SUBCHRONIC INTRAHIPPOCAMPAL AMINOGUANIDINE IMPROVES PASSIVE AVOIDANCE TASK AND EXPRESSION

AG resp. in comparison to diabetic control animals). As shown in Fig. 3B, 90 μg/rats AG had dual eﬀects, it decreased the expression of Bcl-xl genes in non-diabetic but had an opposite ef fect in the diabetic group. On the other hand, 7-day intra-hippocampal injections of AG eﬀectively diminished the diabetes-induced increase of Bax expression (F (8.42) = 17.19, P < 0.001, Tukey’s posthoc, P < 0.0001, P = 0.001 and 0.003 for 10, 30 and 90 μg/rats AG, resp., in comparison to diabetic control animals) (Fig. 3C).

a 461

588

GAPDH

228 250

Discussion Our results showed that seven weeks after diabetes induction, STLr, TDC and TA impairment was restored by 7-day intrahippocampal injections of AG. There are several studies indicating the effects of AG on memory. It has been shown that neuronal death and spatial memory impairments induced by lipopolysaccharides were prevented by AG [30]. Memory recovering effect of naringin in unstressed and stressed mice was improved by AG administration significantly as well [16]. Moreover, AG reverted considerably the impairment of learning and memory induced by arsenic [17]. Treatment with AG also antagonized retrograde memory impairment due to hypoxia [18]. Learning and memory deficits caused by aluminum chloride might be prevented by AG treatment [19]. On the other hand, the improving effect of atorvastatin on short-spatial recognition memory was reversed by AG [20]. In morphine-induced memory impairment, improving effect of pioglitazone in the passive avoidance task has not been modified but has reversed in Y-maze discrimination by AG [22]. Moreover, the positive ef fects of both atorvastatin and granisetron on memory consolidation in scopolamine-treated mice have been significantly reversed by AG [21,23]. In the present study, locomotor activity of the animals was not measured but the effect of AG on STLr can be attributed to unimpaired sensory or locomotor function since the delay in the acquisition phase (STLa) (before electrical shock) showed no significant dif ferences between controls and the experimental group. There is little evidence regarding the ef fect of AG on memory deficit induced by diabetes in animals. In this study, the best STLr result was obtained with 10 μg/rat AG after 7 days

Bcl-2

Bax

461

GAPDH

173

200

50 DAG90 DAG30

DAG10

AG90 AG30 AG10

C-S

Fig. 2. Effects of aminoguanidine (AG) on expressions of Bcl-2 (a) and Bax (b). mRNA in a rat hippocampus. Expression analyses were performed by RT-PCR and the products (10 ll) were visualized following 1.5% agarose gel electrophoresis. The intensity of the bands was quantified by densitometric analyses and normalized with corresponding GAPDH. C, control; CS, control- surgery; AG10, AG30 and AG90 controls which received aminoguanidine 10, 30 and 90 μg/rats; D, diabetic; DAG10, DAG30 and DAG90, diabetic treated with aminoguanidine 10, 30 and 90 μg/rat; M: GeneRulerTM 50 bp DNA Ladder.

of intra-hippocampal injections of the drug. This is in agreement with the results obtained with a higher single dose of AG (30 μg/rat) in our previous study [24]. On the other hand, repeated AG administration (10,30 and 90 μg/rat) indicated significant positive effects on the other parameters (TDC and TA), also similar to our previous study (single dose intrahippocampal injection of the drug) [24]. Several factors are involved in the pathogenesis of diabetes-induced learning and memory deficits [5]. The beneficial effect of AG may be related to its restorative role on a variety of pathogenic processes [31]. It has been shown that AG can improve vascular and neuronal complications detected in experimentally-induced diabetes [32]. Moreover, AGEs play a principal role in learning and memory impairments induced by diabetes, AG can prevent the formation of AGEs [33– 36]. Also, reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species

(RNS)-induced oxidative damage are other main causes of cognitive dysfunction in diabetes [37] related to iNOS production [38]. Inhibition of iNOS by AG may be related to amelioration of diabetes-induced cognitive dysfunction [39]. Another mechanism of AGinduced neuroprotection may be attributed to its free radical scavenging properties [36, 40]. In addition, AG neuroprotective eﬀects can be featured to a variety of other cellular metabolic pathways [41], including formation of methylglyoxal that acts as an endogenous toxic compound [42] as well as a potent source of ROS [43]. These are frequently accumulated in the hippocampal neurons under conditions of hyperglycemia and impaired glucose metabolism [44,45] and their production can be inhibited by AG [46]. In the present study, diabetes caused decrease in Bcl-2 and Bcl-xl (as anti-apoptotic genes) and increase in Bax (as an apoptotic gene) expression. Consistent with our study,

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 584– 590

SUBCHRONIC INTRAHIPPOCAMPAL AMINOGUANIDINE IMPROVES PASSIVE AVOIDANCE TASK AND EXPRESSION

10,000

++ ++

8,000

+++

6,000 4,000 *

2,000

Relative expression of Bcl-xl

Relative expression of Bcl-2

12,000

10,000

+++

8,000

+++ **

6,000

***

4,000 2,000 0

0 Control Surgery 10

90 Diabetic 10

Control Surgery 10

Surgery + Aminoguanidine Diabetic + Aminoguanodine (μg/rat) (μg/rat)

90 Diabetic 10

Surgery + Aminoguanidine Diabetic + Aminoguanodine (μg/rat) (μg/rat)

Relative expression of Bax

12,000 10,000

***

8,000

6,000 4,000 2,000 0 Control Surgery 10

90 Diabetic 10

Surgery + Aminoguanidine Diabetic + Aminoguanodine (μg/rat) (μg/rat)

Fig. 3. Effect of seven-day intra-hippocampal injections of three different doses of aminoguanidine (AG) on the Bcl-2 (A), the Bcl-xl (B) and the Bax mRNA in a rat hippocampus. Expression analyses were performed by RT-PCR and the products (10 ll) were visualized following 1.5% agarose gel electrophoresis (all amplifications were repeated three times). The data are expressed as the mean ± SEM. * P < 0.05, ** P < 0.01 and *** P < 0.001 compared with the control group. ++ P < 0.01 and +++ P < 0.001 compared with the diabetic group.

it has been shown that increased Bax expression and caspase-3 activity in a diabetic hippocampus can cause neuronal cell death [47]. Hippocampal neuron apoptosis has an essential role in the learning and memory impairment in diabetes [48,49]. Furthermore, it has been revealed that either reactive methylglyoxal [50,51] or RNS [44,45] are the components inducing apoptosis in the hippocampus by altering expression of Bcl-2 family proteins in the neurons. The pro- and anti-apoptotic balance signals of the Bcl-2 family have a critical role in the release of apoptogenic mitochondrial mediators [52,53]. It has been demonstrated that the mitochondrial pathway plays a major role in apoptosis due to diabetes in hippocampus of STZ-induced diabetic rats [54,55]. Our results demonstrated that 7-day intrahippocampal injections of AG had a positive eﬀect on diabetes-induced decrease of both

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 584– 590

Bcl-2 and Bcl-xl expressions. On the other hand, the drug significantly diminished the diabetes-induced increase of Bax expression. To our knowledge, studies regarding the effect of AG on the mentioned gene expressions in diabetic animal’s hippocampus are lacking. It has been shown that AG as an antioxidant and amine oxidase and iNos inhibitor can inhibit apoptotic cell death [50]. Therefore, the benefitial effects of AG on memory might be related to alteration of apoptosis in the brain areas involved in learning and memory. It is clear that the ratio of Bcl-2 or Bcl-xl to Bax expression determines cell fate and cell leading to the death or life [13]. It has been reported that hyperglycemia induced by STZ results in apoptosis of cortical neurons of newborn rats by increasing the Bax/Bcl-2 ratio [56]. The positive effect of repeated AG administration (10, 30 and 90 μg/rat) on Bax, Bcl-2 and Bcl-xl expression in diabetic animals are

in agreement with our previous studies (single dose intra-hippocampal (30 μg/rat) and intraperitoneal (100 and 200 mg/kg) injection of the drug) [24,25]. Much more reliable results could be obtained by real-time PCR and protein level measurements and this is considered as a limitation of our study. In conclusion, 7-day intra-hippocampal injections of AG may improve impaired cognitive tasks in diabetic rats by increasing either Bcl-2 or Bcl-xl and decreasing Bax ratios. However, additional pathological and molecular investigations are required to explain the detailed mechanisms underlying the neuroprotective ef fect of AG on memory in diabetic rats.

References 1. Zhang Y, Ren C, Lu G, et al. Anti-diabetic eﬀect of mulberry leaf polysaccharide by inhibiting pancreatic islet cell apoptosis and ameliorating insulin secretory

589

SUBCHRONIC INTRAHIPPOCAMPAL AMINOGUANIDINE IMPROVES PASSIVE AVOIDANCE TASK AND EXPRESSION

capacity in diabetic rats. Int Im munopharmacol 2014;22(1):248–57. doi: S1567-5769(14)00253-7. 2. Yasuda H, Terada M, Maeda K, et al. Diabetic neuropathy and nerve regeneration. Prog Neurobio l 2003;69(4):229–85. 3. Edwards J, Vincent A, Cheng H, et al. Diabetic neuropathy: mechanisms to management. Pharmacol Ther 2008;120(1):1–34. 4. Northam E, Anderson P, Jacobs R, et al. Neuropsychological profiles of children with type 1 diabetes 6 years after disease onset. Diabetes Care 2001;24(9):1541–6. 5. Patil C, Singh V, Kulkarni S. Modulatory effect of sildenafil in diabetes and electroconvulsive shock-induced cognitive dysfunction in rats. Pharmacological Reports 2006;58(3):373–80. 6. Fukui K, Omoi N, Hayasaka T, et al. Cognitive impairment of rats caused by oxidative stress and aging, and its prevention by vitamin E. Ann N Y Acad Sci 2002;959: 275–84. 7. Hawkins C,Davies M. Generation and propagation of radical reactions on proteins. Biochim Biophys Acta 2001;1504(2–3):196–219. 8. Li ZG, Zhang W, Sima AA. C-peptide prevents hippo campal apoptosis in type 1 diabetes. Int J Exp Diabetes Res 2002;3(4):241–5. 9. Thornberry NA, Lazebnik Y. Caspases: enemies within. Science 1998;281(5381):1312–6. 10. Kroemer G. The proto-oncogene Bcl-2 and its role in regulating apoptosis. Nat Med 1997;3(6):614–20. 11. Chan A, Cheung M, Law S, et al. Phase II study of alpha-tocopherol in improving the cognitive function of patients with temporal lobe radionecrosis. Cancer 2004;100(2):398–404. 12. Yagihashi S, Kamijo M, Baba M, et al. Ef fect of aminoguanidine on functional and structural abnormalities in peripheral nerve of STZ-induced diabetic rats. Diabetes 1992;41(1):47–52. 13. Sun M, Zhao Y, Gu Y, et al. Neuroprotective actions of aminoguanidine involve reduced the activation of calpain and caspase-3 in a rat model of stroke. Neurochem Int 2010;56(4):634– 41. doi: 10.1016/ j. neuint.2010.01.009. 14. Vakili A, Zahedi-Khorasani M. Ef fec t of aminoguanidine on post-ischemic damage in rodent model of stroke. Pak J Pharm Sci 2008;21(1):24–8. 15. Liu H, Chen JP, Zhang WQ. [Inducible nitric oxide synthase induces beta-amyloid neurotoxicity in vivo]. Zhongguo Y ing Yong Sheng Li Xue Za Zhi 2002;18(4):329–32. 16. Maratha SR, Mahadevan N. Memory enhancing activity of naringin in unstres sed and stres sed mice: possible cholinergic and nitriergic modulation. Neurochem Res 2012;37(10):2206–12. doi: 10.1007/s11064012-0844-8. 17. Sharma B, Sharma PM. Arsenic toxicity induced endothelial dysfunction and dementia: pharmacological interdiction by histone deacetylase and inducible nitric oxide synthase inhibitors. Toxicol Appl Pharmacol 2013;273(1):180–8. doi: 10.1016/j.taap.2013.07.017. 18. Udayabanu M, Kumaran D, Nair RU, et al. Nitric oxide as sociated with iNOS expres sion inhibits acetylcholinesterase activity and induces memory impairment during acute hypobaric hypoxia. Brain Res 2008;1230:138–49. 19. Stevanovic ID, Jovanovic MD, Colic M, et al. Nitric oxide synthase inhibitors protect cholinergic neurons against AlCl3 excitotoxicity in the rat brain. Brain Res Bull 2010;81(6):641–6. doi: S0361-9230(10)00006-7. 20. Javadi-Paydar M, Rayatnia F, Fakhraei N, et al. Atorvastatin improved scopolamine-induced impairment in memory acquisition in mice: involvement of nitric oxide. Brain Res 2011;1386:89–99.

590

21. Rayatnia F, Javadi-Paydar M, Allami N, et al. Nitric oxide involvement in consolidation, but not retrieval phase of cognitive performance enhanced by atorvastatin in mice. Eur J Pharmacol 2011;666:1–3):122–30. doi: S00142999(11)00547-4. 22. Babaei R, Javadi-Paydar M, Sharifian M, et al. Involvement of nitric oxide in pioglitazone memory improvement in morphine-induced memory impaired mice. Pharmacol Biochem Behav 2012;103(2):313-21. doi: S0091-3057(12)00239-0. 23. Javadi-Paydar M, Zakeri M, Norouzi A, et al. Involvement of nitric oxide in granisetron improving effect on scopolamine-induced memory impairment in mice. Brain Res 2012;1429:61–71. doi: S0006-8993(11)01442-9. 24. Arab Firouzjaei M, Jafari MR, Eskandari M, et al. Aminoguanidine Changes Hippocampal Expression of Apoptosis-Related Genes, Improves Pas sive Avoidance Learning and Memory in Streptozotocin-Induced Diabetic Rats. Cellular and Molecular Neurobiology 2014; 34(3):343–50. 25. Alipour M, Amini B, Adineh F, et al. Effect of subchronic intraperitoneal administration of aminoguanidine on the memory and hippocampal apoptosisrelated genes in diabetic rats. Bratisl Lek Listy 2016;117(8): 472–9. 26. Bondan EF, Martins Mde F,Bernardi MM. Propentofylline reverses delayed remyelination in streptozotocininduced diabetic rats. Arch Endocrinol Metab 2015;59(1):47–53. doi: S2359-39972015000100047. 27. Rezayof A, Razavi S, Haeri-Rohani A, et al. GABA(A) receptors of hippocampal CA1 regions are involved in the acquisition and expres sion of morphineinduced place preference. Eur Neuropsychopharmacol 2007;17(1):24–31. doi: 10.1016/j.euroneuro.2006.02.003. 28. Lashgari R, Motamedi F, Zahedi Asl S, et al. Behavioral and electrophysiological studies of chronic oral administration of L-type calcium chan nel blocker verapamil on learning and memory in rats. Behav Brain Res 2006;171(2):324–8. doi: 10.1016/j.bbr.2006.04.013. 29. Casamenti F, Di Patre PL, Bartolini L, et al. Unilateral and bilateral nucleus basalis lesions: dif ferences in neurochemical and behavioural recovery. Neuroscience 1988;24(1):209–15. 30. Yamada K, Komori Y, Tanaka T, et al. Brain dysfunction associated with an induction of nitric oxide synthase following an intracerebral injection of lipopolysaccharide in rats. Neuroscience 1999;88(1):281–94. 31. Guerci B, Bohme P, Kearney-Schwartz A, et al. Endothelial dysfunction and type 2 diabetes. Part 2: altered endothelial function and the effects of treatments in type 2 diabetes mel litus. Diabetes Metab 2001; 27(4 Pt 1):436–47. 32. Nordberg J, Arner ES. Reactive oxygen species, antioxidants, and the mammalian thioredoxin system. Free Radic Biol Med 2001;31(11):1287–312. 33. Scaccini C, Chiesa G, Jialal I. A critical assessment of the ef fects of aminoguanidine and ascorbate on the oxidative modification of LDL: evidence for interference with some assays of lipoprotein oxidation by aminoguanidine. J Lipid Res 1994;35(6):1085–92. 34. Burcham PC, Kaminskas LM, Fontaine FR, et al. Aldehyde-sequestering drugs: tools for studying protein damage by lipid peroxidation products. Toxicology 2002:181–2. 35. Jedidi I, Therond P, Zarev S, et al. Paradoxical pro tective ef fect of aminoguanidine toward low-density lipoprotein oxidation: inhibition of apolipo protein B fragmentation without prevent ing its carbonylation. Mechanism of action of aminoguanidine. Biochemistry 2003;42(38):11356–65. doi: 10.1021/bi034539w. 36. Nilsson BO. Biological effects of aminoguanidine: an update. Inflamm Res 1999;48(10):509–15.

37. Ates O, Cayli SR, Yucel N, et al. Central nervous system protection by resveratrol in streptozotocin-induced diabetic rats. J Clin Neurosci 2007;14(3):256–60. 38. Celik S, Erdogan S. Caf feic acid phenethyl ester (CAPE) protects brain against oxidative stress and inﬂammation induced by diabetes in rats. Mol Cell Biochem 2008;312(1–2):39–46. doi: 10.1007/s11010-008-9719-3. 39. Hao W, Wu XQ, Xu RT. The molecular mechanism of aminoguanidine-mediated reduction on the brain edema after surgical brain injury in rats. Brain Res 2009;1282:156–61. doi: 10.1016/j.brainres.2009.05.041. 40. Yildiz G, Demiryurek AT, Sahin-Erdemli I, et al. Comparison of antioxidant activities of aminoguanidine, methylguanidine and guanidine by luminol-enhanced chemiluminescence. Br J Pharmacol 1998;124(5):905–10. doi: 10.1038/sj.bjp.0701924. 41. Ivanova S, Botchkina GI, Al-Abed Y, et al. Cerebral ischemia enhances polyamine oxidation: identiﬁcation of enzymatical ly formed 3-aminopropanal as an endogenous mediator of neuronal and glial cell death. J Exp Med 1998;188(2):327–40. 42. Phillips SA, Thornalley PJ. Formation of methylglyoxal and D-lactate in human red blood cel ls in vitro. Biochem Soc Trans 1993;21(2):163S. 43. Di Loreto S, Caracciolo V, Colafarina S, et al. Methylglyoxal induces oxidative stres s-dependent cell injury and up-regulation of interleukin-1beta and nerve growth factor in cultured hippocampal neuronal cel ls. Brain Res 2004;1006(2):157– 67. doi: 10.1016/ j. brainres.2004.01.066. 44. Di Loreto S, Zim mitti V, Sebastiani P, et al. Methylglyoxal causes strong weakening of detoxifying capacity and apoptotic cell death in rat hippocampal neurons. Int J Biochem Cell Biol 2008;40(2):245–57. 45. Huang X, Wang F, Chen W, et al. Possible link between the cognitive dysfunction associated with diabetes mellitus and the neurotoxicity of methylglyoxal. Brain Res 2012;1469:82–91. 46. Yu PH, Zuo DM. Aminoguanidine inhibits semicarbazide-sensitive amine oxidase activity: implications for advanced glycation and diabetic complications. Diabetologia 1997;40(11):1243–50. doi: 10.1007/s0012500 50816. 47. Thornalley PJ. The glyoxalase system in health and dis ease. Mol Aspects Med 1993;14(4):287– 371. 48. Li Z, Zhang W, Grunberger G, et al. Hippocampal neuronal apoptosis in type 1 diabetes. Brain Res 2002;946(2):221–31. 49. Li Z, Sima A. C-peptide and central nervous system complications in diabetes. Exp Diabesity Res 2004;5(1):79–90. 50. Duchen MR. Mitochondria in health and disease: perspectives on a new mitochondrial bio logy. Mol Aspects Med 2004;25(4):365–451. doi: 10.1016/j. mam.2004.03.001. 51. Li ZG, Zhang W, Grunberger G, et al. Hippocampal neuronal apoptosis in type 1 diabetes. Brain Res 2002;946(2):221–31. 52. Choi BM, Pae HO, Jang SI, et al. Nitric oxide as a pro-apoptotic as well as anti-apoptotic modulator. J Biochem Mol Biol 2002;35(1):116–26. 53. Moncada S, Bolanos JP. Nitric oxide, cell bioenergetics and neurodegeneration. J Neurochem 2006;97(6):1676–89. 54. Green DR, Reed JC. Mitochondria and apoptosis. Science 1998;281(5381):1309–12. 55. Friedlander RM. Apoptosis and caspases in neuro degenerative dis eases. N Engl J Med 2003;348(14): 1365–75. doi: 10.1056/NEJMra022366 56. Srinivasan S, Stevens M, Wiley J. evidence for apoptosis and associated mitochondrial dysfunction. Diabetic peripheral neuropathy 2000; 49:1932– 38.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 584– 590

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE doi: 10.14735/amcsnn2017591

Intraventrikulární meningiomy – retrospektivní studie 19 případů Intraventricular Meningiomas – a Retrospective Study on 19 Surgical Cases Souhrn Cíl: Intraventrikulární meningiomy jsou vzácné onemocnění. V české literatuře jim doposud nebyla věnována dostatečná pozornost. Retrospektivní studie je zaměřena na chirurgickou léčbu a její komplikace. Dosažené výsledky jsou porovnány s výsledky recentních sérií světových autorů. Článek poskytuje i stručný přehled publikované literatury. Soubor a metodika: Retrospektivně byla analyzována data 19 pacientů operovaných v letech 2002–2015. Průměrná doba sledování činí 3 roky a 5 měsíců. Hodnocen je klinický obraz, diagnostika, chirurgický zákrok a jeho komplikace. Výsledky: Většina intraventrikulárních meningiomů (89 %) se vyskytovala v postranních komorách. Ve 100 % případů bylo dosaženo radikální resekce, nejčastěji byl volen parietookcipitální operační přístup. U 84 % pacientů došlo k úplné úpravě původní klinické symptomatiky. Pooperační průběh byl komplikován v 11 % případů epileptickým záchvatem, v 5 % rozvojem homonymní hemianopsie a v 5 % lehkou fatickou poruchou. Jediná recidiva (5 %) byla vzhledem k rizikovosti případného operačního výkonu ozářena Leksellovým gama nožem. Závěr: Zlatý standard léčby symptomatických intraventrikulárních meningiomů je mikrochirurgická resekce. V případě recidivy je další možností stereotaktická radiochirurgie. Asymptomatické nádory mohou být pouze pravidelně sledovány. K rizikovým faktorům z hlediska celkových výsledků léčby patří velikost, lokalizace a vztah nádoru k cévám a dále vyšší věk a komorbidity pacienta.

Abstract Aim: Intraventricular meningiomas are rare tumors which were not covered suf ficiently in the Czech literature. Presenting our retrospective study, the aim of this article is to introduce typical clinical presentation, diagnostics, surgical treatment and its complications to the reader. Moreover, it provides a basic review of already published literature as well as it compares the achieved results with recently published series of international authors. Material and methods: Data of 19 patients who underwent surgery for intraventricular meningioma at our institution between 2002–2015 were analyzed retrospectively, the average follow-up is 3 years and 5 months. The average age in our cohort was 49 years. Women were aﬀected 2.8 times more often. The medical files, clinicoradiological findings, surgical interventions and their outcome were analyzed retrospectively. Results: The most common presenting symptom was headache (53%). Most frequently (89%), meningiomas were located in the lateral ventricles. Usually, the surgery were performed using parietooccipital approach, radical resection was achieved in all patients. Resolution of the previous symptoms and signs was achieved in 84% of patients. As for the permanent complications, the most often was epileptic seizure (11%), homonymous hemianopia (5%), and expressive phatic disorder (5%). There was one recurrence in our serie (5%). Concerning the high potential surgical risk, the recurrence was irradiated with the Leksell gamma knife. Conclusion: The gold standard of the therapy of symptomatic intraventricular meningiomas is the microsurgical resection. In the case of reccurence, stereotactic radiosurgery is as well an option. The asymptomatic tumors could be observed. The factors increasing the surgical risk include higher age, comorbidities, size and location of the tumor and its relation to the major vessels.

M. Dedeciusová, D. Netuka, V. Beneš Neurochirurgická a neuroonkologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze

 MUDr. Michaela Dedeciusová Neurochirurgická a neuroonkologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze U Vojenské nemocnice 1200 169 02 Praha 6 e-mail: michaela.dedeciusova@seznam.cz Přijato k recenzi: 2. 6. 2017 Přijato do tisku: 3. 8. 2017

Klíčová slova meningeální nádory – meningiom – mozkové komory – nádory mozkových komor – postranní mozkové komory – třetí mozková komora – čtvrtá mozková komora

Key words meningeal neoplasms – meningioma – cerebral ventricles – cerebral ventricle neoplasms – lateral ventricles – third ventricle – fourth ventricle

Podpořeno MO1012.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 591– 596

591

INTRAVENTRIKULÁRNÍ MENINGIOMY  RETROSPEKTIVNÍ STUDIE 19 PŘÍPADŮ

Úvod

Články o intraventrikulárních meningiomech jsou ve světové literatuře četné [6,9–12]. Českých publikací však mnoho nenacházíme, příkladem může být kazuistika meningomu IV. komory [13]. Prezentujeme proto retrospektivní studii 19 pacientů s intraventrikulárním meningiomem operovaných na našem pracovišti v letech 2002–2015.

Meningiomy jsou nejčastější extraaxiální nádory centrálního nervového systému a tvoří 14–19 % primárních intrakraniálních nádorů [1]. Komorový systém je vzácná lokalizace jejich výskytu a meningiomy komor tak tvoří pouze 1,5 % všech meningiomů [2–5]. Nejčastěji se nachází v postranních komorách, a to v 80 % případů. Následují meningiomy III. komory, které odpovídají 15 % intraventrikulárních meningiomů. Nejvzácnějším místem výskytu je IV. komora, kde se vyskytuje pouze 5 % těchto nádorů. Do roku 2006 bylo publikováno přibližně 550 případů tohoto onemocnění [6]. Klinický obraz je variabilní a závisí především na lokalizaci a velikosti meningiomu. Nejčastěji meningiom způsobí poruchu pasáže likvoru a klinický obraz hydrocefalu [7]. Fokální symptomatologie je ojedinělá, vyskytuje se zejména u větších lézí [8]. Z léčebných modalit připadá v úvahu v první řadě mikrochirurgická resekce, dále observace a radiochirurgie.

Materiál a metodika V období 2002–2015 bylo na našem pracovišti operováno 19 nemocných (14 žen a 5 mužů) s intraventrikulárními meningiomy. Průměrný věk pacientů v době operace činil 49 let. Analyzována byla data z průběhu hospitalizace, operačních protokolů, propouštěcích zpráv, následných ambulantních kontrol, nálezy zobrazovacích metod i výsledky histologie z bioptických vzorků. Výskyt meningiomů byl v 17 případech v postranních komorách (nejčastěji v oblasti trigona), v jednom případě ve III. komoře

Tab. 1. Lokalizace meningiomů. Lokalizace meningiomu

Postranní komory

III. komora

IV. komora

počet pacientů

a v jednom případě ve IV. komoře. U jednoho z pacientů byl meningiom nalezen v rámci morbus Recklinghausen. Průměrná doba sledování pacientů v naší studii činí 3 roky a 5 měsíců.

Výsledky Klinický obraz Souhrn klinické prezentace dokumentuje graf 1. Meningiomy postranních komor se nejčastěji, v 53 % (n = 9, celkem 17), prezentovaly cefaleou. Dalšími nejčastějšími symptomy bylo vertigo, bradypsychie, porucha nálad, únava, nauzea a zvracení, vždy u 18 % (n = 3) pacientů. Do klinického obrazu patřila porucha perimetru pouze ve 12 % (n = 2). Klinická prezentace u pacienta s meningiomem III. komory byla 7 měsíců trvající cefalea oblasti vertexu, závratě, nesoustředěnost a porucha paměti. Pacient s meningiomem IV. komory byl operován v 16 letech, jako nejmladší z naší série. Jedná se o pacienta dispenzarizovaného pro morbus Recklinghausen. Byl mu diagnostikován neurinom akustiku bilaterálně, meningeom IV. komory a ependymom zadní jámy a oblasti C1. Klinická manifestace nádorů zadní jámy odpovídala 4 měsíce trvajícímu vertigu a ataxii. Pacient

počet pacientů

0 cefalea

vertigo

bradypsychie

porucha paměti

poruchy nálad

únava

nauzea, porucha porucha epilepsie zvracení perimetru koncentrace

paréza

fatická parestezie porucha

Graf 1. Klinický obraz.

592

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 591– 596

INTRAVENTRIKULÁRNÍ MENINGIOMY  RETROSPEKTIVNÍ STUDIE 19 PŘÍPADŮ

již v dětství podstoupil resekci neuroﬁbromů na pravém rameni a na břiše.

Tab. 2. Výsledky histologického rozboru.

Diagnostika

Výsledky histologie

Meningoteliální GI

Hlavní roli v diagnostice a rozvaze o chirurgickém přístupu hrála MR, která byla provedena u všech nemocných. Lokalizaci meningiomů dokumentuje tab. 1. Nejčastěji, v 63 % (n = 12), se vyskytují v oblasti trigona postranní komory. Příklad typické lokalizace dokumentuje obr. 1.

počet pacientů

Fibrózní GI

Smíšený GI

Atypický GII

Operace U meningiomů postranních komor byl přístup volen podle lokalizace v komoře, nejčastěji z krátké cerebrotomie v parietookcipitálním pomezí. Lokalizace kraniotomie a trajektorie k nádoru byla určena dle navigační MR. Příkladem je obr. 2. Nádor ve III. komoře byl operován z pravostranné frontolaterální kraniotomie, nádor ve IV. komoře ze středního subokcipitálního přístupu. U všech pacientů bylo dosaženo radikální resekce nádoru.

Histologie Peroperačně byly u všech pacientů odebrány biopsie pro patologický rozbor a následné určení subtypu a gradingu meningiomu dle WHO klasiﬁkace nádorů centrálního nervového systému. His tologické nálezy dokumentuje tab. 2.

Obr. 1. Typická lokalizace intraventrikulárních meningiomů v oblasti trigona postranních komor – předoperační MR s kontrastní látkou u pacienta s meningiomem trigona levé postranní komory koronální (a), sagitální (b). Fig. 1. Typical localisation of intraventricular meningiomas in trigonal area of lateral ventricles – preoperative contrast enhanced T1-weighed image of patient with meningioma of left trigonal area (a) coronal plane, (b) sagital plane.

Přechodné komplikace Přechodné komplikace v celém souboru pacientů dokumentuje graf 2. V 11 % (n = 2) se vyskytl deﬁcit zorného pole, kontralaterální homonymní hemianopsie, ta přetrvává pouze v 5 % případů (n = 1). V 11 % (n = 2) komplikuje pooperační průběh likvorea, která byla vyřešena konzervativně bez nutnosti operační revize. U pacienta s meningiomem IV. komory, v 5 % (n = 1), došlo k dočasné akcentaci paleocerebellární i neocerebellární symptomatiky.

Trvalé komplikace a celkové výsledky operačních zákroků Trvalé neurologické komplikace dokumentuje graf 3. V našem souboru jsme zaznamenali následující trvalé komplikace: v 5 % (n = 1) poruchu perimetru typu kontralaterální homonymní hemianopsie, v 5 % (n = 1) lehkou kondukční fatickou poruchu. V 11 % (n = 2) pacienti v pooperačním období prodělali sekundární epileptický záchvat. Po nasazení antiepiletické terapie se záchvat již neopakoval. U jedné pacientky, tj. v 5 %, došlo k reci-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 591– 596

Obr. 2. Meningiom trigona levé postranní komory – (a) předoperační MR s vyznačenou plánovanou trajektorií (žlutě), (b) šipkami označená použitá přístupová cesta na časné pooperační MR (modře). Fig. 2. Meningioma of the left lateral ventricle – (a) preoperative T2-weighted MRI showing planned surgical trajectory (yellow), (b) early postoperative T2-weighted MRI showing surgical approach (blue). divě meningiomu 7 let po radikální resekci. Původně se jednalo o meningoteliální meningiom grade I. Pacientka následně podstoupila ozáření Leksellovým gama nožem. V našem souboru jsme zaznamenali morta-

litu 5 % (n = 1), důvodem bylo krvácení do resekční dutiny. I přes urgentně provedenou dekompresní kraniektomii došlo k deterioraci klinického stavu a úmrtí pacientky na podkladě globálního edému mozku. Prů-

593

INTRAVENTRIKULÁRNÍ MENINGIOMY  RETROSPEKTIVNÍ STUDIE 19 PŘÍPADŮ

počet pacientů

0 porucha likvorea akcentace perimetru cerebellární symptomatiky

Graf 2. Přechodné komplikace.

sekundární epilepsie

porucha perimetru

Rok vydání

Počet případů

Trvalé komplikace

Mortalita

Nakamura et al [9]

2003

Bertalanﬀ y et al [23]

2006

Liu et al [11]

2006

Wang et al [25]

2007

Menon et al [8]

2009

Baroncini et al [12]

2011

Ødegaard et al [10]

2013

měrná doba sledování pacientů v naší studii je 3 roky a 5 měsíců. K úpravě původní symptomatiky došlo v 84 % (n = 16) případů.

Diskuze Intraventrikulární meningiomy patří k vzácným onemocněním a tvoří pouze 1,5 % meningiomů [2–5]. Do roku 2006 bylo v literatuře celkově dokumentováno přibližně 550 případů tohoto onemocnění [6]. Vůbec první meningiom lokalizovaný v mozkové komoře popsal dle pitvy roku 1854 A. Shaw [14]. První totální resekci provedli v roce 1916 H. Cushing et al [15]. Souhrn případů publikovaných v literatuře do roku 1965 provedl Delandsheer publikací obsahující 132 pacientů [16] a následně v roce 1986 Criscuolo et al s přehledem 400 případů meningiomů komor [17]. Na jeho práci navázali Nakamura et al a v roce 2003 popsali 132 nově publikovaných intraventrikulárních meningiomů od roku 1986 [9]. Nejčastějším místem jejich výskytu jsou komory postranní (78 % intraventrikulár-

594

recidiva

mortalita

Graf 3. Trvalé komplikace.

Tab. 3. Největší publikované série meningiomů komor. Autor

fatická porucha

ních meningiomů), následuje lokalizace ve III. mozkové komoře (15 %) a nejvzácněji je postižena IV. komora (7 %) [9]. Nádory vychází z buněk mezenchymálního stromatu choroidálních plexů [18]. Ve III. komoře vychází z tela velum interpositum, ve IV. komoře z plexus choroideus nebo z tela choroidea inferior [19]. V recentní době bylo publikováno několik větších studií zabývajících se intraventrikulárními meningiomy. Nejrozsáhlejší shrnuje tab. 3. Incidence meningiomů komor udávaná v literatuře se pohybuje v rozmezí 0,5–2 % všech meningiomů [18,20]. Naše studie prezentuje případy 19 pacientů s daným onemocněním, což tvoří 1,65 % z celkem 1 152 meningiomů operovaných na našem pracovišti v daném období. Nejčastější místo jejich výskytu jsou postranní komory. V naší studii se meningiomy vyskytovaly z 89 % v komorách postranních, v 5 % v III. komoře a v 5 % ve IV. komoře.

Podobné výsledky udávají např. Nakamura et al s 91 % v komorách postranních, 5 % v III. komoře a 5 % ve IV. komoře [9]. Výskyt ve III. a IV. komoře je vzácný, mnohé studie se zabývají pouze meningiomy komor postranních [8,12,18]. Častější je výskyt v oblasti trigona, v naší studii u 59 % pacientů, ostatní meningiomy se nacházely v oblasti okcipitálního rohu. Třetí komora je vzácným místem výskytu intraventrikulárních meningiomů. Meningiomům III. komory se věnuje např. retrospektivní studie 13 případů autorů Li et al [21]. Nejméně častým místem výskytu je IV. komora, do roku 2012 bylo dokumentováno pouze 28 meningiomů v této lokalizaci [22]. Dle literatury se meningiomy komor vyskytují s vyšší frekvencí u žen, zastoupení žen je udáváno v širokém rozmezí 41–82 % [17]. Kohorta naší studie je tvořena ženami ze 74 %, podobné výsledky udávají i ostatní studie (56–69 %) [11,12,23]. Průměrný věk našich pacientů je 49 let. V recentních studiích se věkové rozmezí pacientů pohybuje v intervalu 39–57 let [8,10–12,23]. Klinický syndrom prezentace meningiomů trigona postranních komor popsali již v roce 1938 Cushing a Eisenhardtová. Mezi symptomy patří: 1. symptomatika zvýšeného intrakraniálního tlaku, 2. kontralaterální homonymní hemianopsie, 3. kotralaterální senzorimotorický deﬁcit, 4. cerebellární symptomatika a 5. dysfázie [15]. Roku 1961 Gassel a Davis ve své publikaci zdůraznili, že meningiomy trigona jsou obvykle dlouho asymptomatické a též patří k velikostně největším diagnostikovaným meningiomům [24]. Závažnost klinických symptomů koreluje s velikostí nádoru [7]. Nejčastějším symptomem

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 591– 596

INTRAVENTRIKULÁRNÍ MENINGIOMY  RETROSPEKTIVNÍ STUDIE 19 PŘÍPADŮ

v naší sérii byla cefalea u 53 % pacientů. Jedná se o symptom velmi nespeciﬁcký, který nemusí být ve všech případech způsoben samotným nádorem. Společně s dalšími příznaky hydrocefalu, nauzeou a zvracením, se vyskytl pouze u 16 % pacientů. Hydrocefalus byl diagnostikován u 11 % pacientů. Ze skupiny symptomů popisovaných Cushingem se vyskytla kontralaterální paréza v 11 % případů, kontralaterální homonymní hemianopsie v 11 % případů a dysfázie v 5 % případů. Nejčastějšími symptomy pacientů zařazených do recentních studií jsou bolest hlavy, vertigo, nauzea a zvracení [10,23,25]. Kontralaterální homonymní hemianopsie se vyskutuje s frevencí 20 % [11], 36 % [23] a 40 % [8]. Základní, vysoce senzitivní metodou, k diagnostice meningiomů je MR. Meningiomy jsou izointenzní až hypointenzní na T1WI a izointenzní až hyperintenzní na T2WI, silně enhancující po podání kontrastu. Nejčastěji jsou globulární, dobře ohraničené, bez klasického „dural attachement“ [6]. Na CT jsou tyto nádory hyperdenzní, enhancující po podání kontrastní látky, mohou obsahovat kalciﬁkovaná ložiska [20,26,27]. Meningiomy v naší studii vykazují typický vzhled, jejich velikost se pohybuje v rozmezí 2–6 cm. U všech pacientů bylo provedeno histologické vyšetření z odebraných bioptických vzorků, v 84 % se jednalo o nádory grade I, nejčastěji variantu meningoteliální. Pouze 16 % nádorů bylo grade II. V naší sérii došlo k jedné recidivě, jež následovala po kompletní resekci u tumoru grade I. Ani jeden z našich tří atypických meningiomů grade II nerecidivoval. Jak ale vyplývá z mnoha studií, vyšší grading je závažný prognostický faktor z hlediska recidivy i celkových výsledků léčby [28]. Podobné rozložení s převahou meningiomů grade I je i v dalších studiích, 93 % grade I a 7 % grade II [8] nebo 95 % grade I, 2,5 % grade II a 2,5 % grade III [12]. Operační přístup k meningiomům komor musí umožnit dostatečné odhalení nádoru i jeho vaskularizace, při současném nejmenším poškození funkční tkáně. Nádor vycházející z tela choroidea anterior je vhodné odstranit cestou středního frontálního gyru. Meningiomy trigona s propagací laterálně je dle literatury možno operovat skrze gyrus temporalis medius, přístup umožní snadnou kontrolu zdrojů z a. choroidea anterior. Pro menší nádory zásobené cestou a. choroidea posterior je vhodný transkalózní přístup [6]. Pro meningiomy trigona a zejména větší tumory je nejvhodnější parietookcipitální přístup, nevýhodou

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 591– 596

je nižší kontrola zdrojů z a. choroidea anterior, umožňuje však vyšší kontrolu zdrojových cév z a. choroidea posterior [29]. Vůbec nejčastěji používaný operační přístup k meningiomům trigona je přístup parietookcipitální, užívaný v 73–100 % případů recentně publikovaných sérií [8,10,11,25]. Parietookcipitální přístup cestou horní části sulcus parietalis posterior je bezpečný přístup u levostranných tumorů z hlediska řečových a motorických funkcí. Mezi jeho nevýhody patří vyšší hloubka, opožděná kontrola vaskularizace nádoru, riziko epileptických záchvatů a možné poškození radiatio optica [8]. Dle anatomických studií běží radiatio optica inferolaterálně od komor, tudíž parietookcipitální přístup sám o sobě nezpůsobí vizuální deficit [30]. Dle Winklera intraventrikulární meningiomy dosahují často větších rozměrů a poškození radiatio optica (tractus geniculocalcarinus) je způsobeno během disekce adhezí mezi tumorem a bílou hmotou [31]. Nový zrakový deficit typu úplné nebo částečné kontralaterální homonymní hemianopsie se objevil časně po operaci u dvou našich pacientek, u 11 % operovaných. U jedné však došlo následně k úplné úpravě, trvalá kontralaterální homonymní hemianopsie se vyskytla pouze v 5 % případů. V tomto případě se ovšem jednalo o atypický meningiom trigona levé komory značných rozměrů (50 × 60 × 50 mm) adherující k okolní tkáni. K zobrazení radiatio optica a naplánovaní optimální trajektorie je nyní možné využít i MR traktografii (Diffusion Tension Images; DTI). Nádor III. komory byl operován z pravostranné frontolaterální kraniotomie a nádor komory IV. cestou středního subokcipitálního přístupu. Prognóza pacientů operovaných pro intraventrikulární meningiom se výrazně změnila za několik posledních desetiletí. Studie publikované dříve udávaly vysokou mortalitu, okolo 25 %, Fornari et al roku 1981 [32]. Mortalita v recentních studiích se pohybuje v rozmezí 0–6 % [8,10,23,25]. Vzhledem k tomu, že se jedná vždy o poměrně malé soubory pacientů, mortalita se v rámci studií výrazně neliší. Základní indikací k operaci našich pacientů byly progredující klinické obtíže. U všech pacientů byla provedena totální resekce nádoru. Vysokého procenta radikálních resekcí, 88–94 %, bylo dosaženo i v dalších recentních studiích [8,23,25]. U 84 % pacientů došlo k úpravě původní symptomatiky. Pouze v 5 % nastala progrese deficitu zorného pole a v 5 % trvá lehká kondukční fatická porucha.

K nejčastějším komplikacím resekcí meningiomů komor patří deficit zorného pole, epileptický záchvat, senzorimotorický deficit a fatická porucha. Nově vzniklou poruchu perimetru po operaci udávají jednotlivé studie s frekvencí 1,9–23 % [8,10,11,23,25]. V naší studii se nově vzniklý přetrvávající deficit zorného pole vyskytl též pouze v 5 %, což odpovídá vysoké bezpečnosti nejčastěji použitého parietookcipitálního přístupu z hlediska poškození radiatio optica. Epileptický záchvat prodělalo 11 % našich pacientů, což odpovídá výsledkům recentních studií 13 % [8] nebo 12,5 % [23]. V prvním případě pacientka prodělala epileptický záchvat 2 roky po nekomplikované resekci meningiomu okcipitálního rohu postranní komory (antiepileptika peroperačně nepodána, pooperační průběh i CT příznivé). S odstupem 4 let po operaci meningiomu trigona se vyskytl epileptický paroxyzmus u druhého z našich pacientů (atypický meningiom s výrazným edémem, antiepileptika peroperačně podána, pooperační CT s příznivým nálezem). Vyšší riziko epileptických záchvatů je v literatuře popisováno především v korelaci s edémem, lokalizací mimo bazi lební, retrakcí během operace, chirurgickými komplikacemi a epilepsií v předoperačním období. U obou našich pacientů je možným rizikovým faktorem samotný parietookcipitální přístup. Není však zcela jasná souvislost epileptických paroxyzmů s operací vzhledem k jejich dlouhému časovému odstupu. Na našem pracovišti pokračujeme v podávání antiepileptik, pokud je má pacient nasazeny ošetřujícím neurologem. Profylaktické plošné podání antiepileptik během operace ani v časném pooperačním období není zvykem. Profylaxi podáváme v jednotlivých případech a především, pokud je přítomen výrazný peritumorózní edém. Dané standardy jsou podloženy i recentními studiemi, z nichž vyplývá, že profylaktické užívání antiepileptické terapie nesnižuje riziko rozvoje sekundární epilepsie, a navíc je spojeno s nezanedbatelnou morbiditou [33,34]. V naší kohortě nebyl výkon komplikován novým senzorimotorickým deficitem, v jiných studiích však tato komplikace patří mezi běžné, 20 % [8] a 4 % [11]. Nově vzniklá lehká kondukční fatická porucha komplikovala operaci u 5 % pacientů naší série, 7 % [8] a pouze 2 % [25]. Frekvence recidiv meningiomů komor se v rámci jednotlivých studií výrazně neliší a pohybuje se v rozmezí 4,5–8 % [10–12]. Hlavními rizikovými faktory z hlediska recidivy jsou subtotální resekce

595

INTRAVENTRIKULÁRNÍ MENINGIOMY  RETROSPEKTIVNÍ STUDIE 19 PŘÍPADŮ

a vyšší grading. K recidivě meningiomu trigona v naší sérii došlo 7 let po první operaci, na kontrolních MR byla zaznamenána postupná progrese velikosti nádoru. Vzhledem k vysokému věku pacientky (79 let), polymorbiditě i značné rizikovosti případného chirurgického výkonu nebyla další resekce doporučena. Legitimními terapeutickými možnostmi vzhledem k velikosti nádoru (24 × 15 × 14 mm) byly observace a stereotaktická radiochirurgie. Pacientka si zvolila ozáření recidivy Leksellovým gama nožem. Meningiomy III. komory jsou vzácné, do roku 2003 jich bylo popsáno pouze 83 [9]. Diferenciální diagnostika zahrnuje především choroid plexus papilom, kraniofaryngeom a pineocytom. V roce 2015 publikovali významnou studii 13 případů Li et at [21], medián KPS (Karnofsky Performance Status Scale) 6 měsíců po operaci činil 90, mortalita série byla 8 %. Chirurgická resekce je obtížná z důvodu hluboké lokalizace a blízkosti neurovaskulárních struktur. I přesto zůstává optimální metodou léčby vzhledem k prognóze pacientů [21]. Meningiomy IV. komory jsou ojedinělé, v literatuře nacházíme pouze 28 dokumentovaných případů. Nejčastější jsou klinické příznaky nitrolební hypertenze, méně časté jsou fokální neurologické deﬁcity – diplopie, postižení dlouhých traktů nebo cerebellární symptomatika. Ve většině případů bylo dosaženo radikální resekce [22].

Závěr Intraventrikulární meningiomy jsou vzácné onemocnění. V české literatuře jim doposud nebyla věnována dostatečná pozornost. Výsledky i rozsah naší studie je srovnatelný s recentně publikovanými světovými sériemi. Ve všech případech bylo dosaženo totální resekce a u 84 % pacientů došlo k úpravě původní symptomatiky. Rovněž procento trvalých komplikací je v naší studii nízké. Z hlediska rizikových faktorů pro celkový výsledek léčby pacienta je nejvýznamnější velikost nádoru, jeho lokalizace a vztah k cévním strukturám. Horší výsledky operací jsou u starších a polymorbidních pacientů.

596

Rizikový faktor z hlediska deﬁcitu zorného pole je postižení zrakových funkcí již před operací. Zlatým standardem v léčbě symptomatických intraventrikulárních meningiomů zůstává mikrochirurgická resekce. Observaci jako terapeutickou metodu je možno zvolit u starších asymptomatických pacientů, kde meningiomy nejeví na zobrazovacích metodách rysy agresivního chování. V případě recidivy je možná stereotaktická radiochirurgie či nová resekce.

Literatura 1. Wara WM, Sheline GE, Newman H, et al. Radiation therapy of meningiomas. AJR 1975;123(3):453– 8. 2. Imielinski BL, Kloc W. Meningiomas of the lateral ventricles of the brain. Zentralbl Neurochir 1997;58(4):177– 82. 3. Kurland LT, Shchoenberg BS, Annegers JF, et al. The incidence of primary intracranial neoplasms in Rochester, Minnesota, 1935– 1977. Ann NY Acad Sci 1982;381: 6– 16. 4. Staneczek W, Jaenish W. Epidemiologic data on meningiomas in East Germany 1961– 1986, incidence, localisation, age and sex distribution. Clin Neuropathol 1992;11(3):135– 41. 5. Surawicz TS, McCarthy BJ, Kupelian V. Descriptive epidemiology of primary brain and CNS tumors: results from the Central Brain Tumor Registry of the United States, 1990– 1994. Neuro Oncol 1999;1(1):14– 25. 6. Lee JH. Meningiomas: Diagnosis, Treatment, and Outcome. 1st ed. United Kingdom, London: Springer 2008. 7. Descuns P, Garre H. Meningiomes des ventricules lateraux: a propos de quatre observations. Neurochirurgie 1955;1(1):219– 21. 8. Menon G, Nair S, Sudhir J, et al. Meningiomas of the lateral ventricle – a report of 15 cases. Br J Neurosurg 2009;23(3):297– 303. doi: 10.1080/ 02688690902721862. 9. Nakamura M, Roser F, Bundschuh O, et al. Intraventricular meningiomas: a review of 16 cases with reference to the literature. Surg Neurol 2003;59:491– 503. 10. Ødegaard KM, Helseth E, Meling TR. Intraventricular meningiomas: a consecutive series of 22 patients and literature review. Neurosurg Rev 2013;36(1):57– 64.doi: 10.1007/ s10143-012-0410-5. 11. Liu M, Wei Y, Liu Y, et al. Intraventricular meninigiomas: a report of 25 cases. Neurosurg Rev 2006;29(1):36– 40. 12. Baroncini M, Peltier J, Le Gars D, et al. Les méningeomes du ventricle latéral – analyse d’une série de 40 cas. Neurochirurgie 2011;57(4– 6):220– 4. doi: 10.1016/ j. neuchi.2011.09.021.10.1016/ j.neuchi.2011.09.021. 13. Kilíšek L. Meningeom IV. komory. Rozhledy v chirurgii 1975;54(11):737– 9. 14. Shaw A. Fibrous tumour in the lateral ventricle of the brain. Boney deposits in the arachnoid membrane of the right hemisphere. Trans Path Soc London 1853;5:18– 21. 15. Cushing H, Eisenhardt L. Meningiomas: Their Classification, Regional Behavior, Life History and Surgical End Results. 1st ed. Springfield, Illinois 1938.

16. Delandsheer JM. Meningiomas of the lateral ventricle. Neurochirurgie 1965;11:3– 83. 17. Criscuolo GR, Symon L. Intraventricular meningioma. A rewiev of 10 cases of the National Hospital, Queen Square with reference to the literature. Acta Neurochir 1986;83:83– 91. 18. Guidetti B, Delfini R. Lateral and fourth ventricle meningiomas. In: Al Mefty O, eds. Meningiomas. 1st ed. New York: Raven Press 1991: 569– 87. 19. Bhatoe HS, Singh P, Dutta V. Intraventricular meningiomas: a clinicopathological study and review. Neurosurg Focus 2006;20(3):E9. 20. Lang I, Jackson A, Strang FA. Intraventricular hemorrhage caused by intraventricular meningioma: CT appearance. AJNR Am J Neuroradiol 1995;16:1378– 81. 21. Li P, Diao X, Bi Z, et al. Third ventricular meningiomas. J Clin Neurosci 2015;22(11):1776– 84. doi: 10.1016/ j. jocn.2015.05.025. 22. Takeuchi S, Sugawara T, Masaoka H, et al. Fourth ventricular meningioma: a case report and literature review. Acta Neurol Belg 2012;112(1):97– 100. doi: 10.1007/ s13760012-0040-2. 23. Bertalanff y A, Roessler K, Koperek O, et al. Intraventricular meningiomas: a report of 16 cases. Neurosurg Rev 2006;29(1):30– 5. 24. Gassel M, Davies H. Meningiomes in the lateral ventricles. Brain 1961;84:605– 27. 25. Wang X, Cai B, You C, et al. Microsurgical management of lateral ventricular meningiomas: a report of 51 cases. Minim Invasive Neurosurg 2007;50(6):346– 9. doi: 10.1055/ s-2007-993205. 26. Kendall B, Reider-Grosswasser I, Valentine A. Diagnose soft masses present ing whithin the ventricles on CT. Neuroradiology 1983;25:11– 22. 27. Kloc W, Imielinsky BL, Wasilewski W, et al. Meningiomas of the lateral ventricle of the brain in children. Childs Nerv Syst 1998;1:350– 3. 28. Mantle RE, Lach B, Delgado MR, et al. Predicting the probability of meningioma reccurence based on the quantity of peritumoral brain edema on CT scanning. J Neurosurg 1999;91:375– 83. 29. Kobayshi S, Okazaki H, Mac Carty C. Intraventricular meningiomas. Mayo Clin Proc 1971;46(11):735– 41. 30. Ebeling U, Reulen HJ. Neurosurgical topografy of the optic radiation in the temporal lobe. Acta Neurochir 1988;92(1– 4):29– 36. 31. Winkler PA, Buhl R, Tonn JC. Intraventricular meningiomas. In: Lee JH, eds. Meningiomas: dia gnosis, treatment and outcome. 1st edition. London: Springer 2009:491– 514. 32. Fornari M, Savoiardo M, Morello G, et al. Meningiomas of the lateral ventricles, Neuroradiological and surgical considerations in 18 cases. J Neurosurg 1981;54(1):64– 74. 33. Eenglot J, Magill ST, Han SJ et al. Seizures in supratentorial meningioma: a systematic review and meta-analysis. J Neurosurg 2016;124(6):1552– 61. doi: 10.3171/ 2015.4.JNS142742. 34. Komotar RJ, RaperDM, Starke RM et al. Prophylactic antiepileptic drug therapy in patients undergoing supratentorial meningioma resection: a systematic analysis of efficacy. J Neurosurg 2011;115(3):483– 90. doi: 10.3171/ 2011.4.JNS101585.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 591– 596

SHORT COMMUNICATION

KRÁTKÉ SDĚLENÍ doi: 10.14735/amcsnn2017597

Varianta p.Val66Met v genu pro mozkový neurotrofní faktor (BDNF) v české populaci Single Nucleotide Polymorphism p.Val66Met in BDNF Gene in the Czech Population Souhrn Cíl: Stanovení alelové frekvence polymorfizmu p.Val66Met (rs6265) v genu pro mozkový neurotrofní faktor (brain-derived neurotrophic factor; BDNF) v české populaci. Přítomnost polymorfizmu p.Val66Met v genu BDNF je spojována s porušeným intracelulárním transportem a sekrecí BDNF. Změny v expresi a funkci BDNF jsou spojeny s různými onemocněními mozku a představují jeden z mechanizmů odpovědi na stres. Soubor a metodika: Retrospektivně bylo v kontrolní skupině vyšetřeno 317 vzorků DNA jedinců z české populace (173 mužů a 144 žen) ve věku 45–81 let. Polymorfizmus p.Val66Met v genu BDNF byl vyšetřen analýzou křivek tání. Výsledky: Frekvence mutantní alely (A) v kontrolní skupině činila 16,3 %; frekvence standardní alely (G) činila 83,7 %. Závěr: Byla stanovena frekvence polymorfizmu p.Val66Met v genu BDNF, která je srovnatelná s frekvencemi v okolních zemích.

Abstract Aim: To determine the allele frequency of the p.Val66Met (rs6265) polymorphism in BDNF gene (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) in the Czech population. The p.Val66Met (rs6265) polymorphism in the BDNF gene is associated with impaired intracellular traﬃcking and secretion of BDNF. Alterations in BDNF expression and function are involved in diﬀerent brain disorders and represent a major downstream mechanism for stress response. Material and methods: Retrospectively, 317 DNA control samples of Czech individuals aged between 45 and 81 years (173 men and 144 women), were examined for p.Val66Met polymorphism in the BDNF gene using the melting analysis. Results: Frequency of the mutant allele (A) was 16.3% and it was 83.7% for the wild type allele (G). Conclusion: The requency of the p.Val66Met polymorphism in the BDNF gene in the Czech population was determined.

S. Walczysková1, P. Ressner2, Š. Hilscherová1 1

Laboratoř DNA diagnostiky, oddělení lékařské genetiky, FN Ostrava 2 Ambulance pro extrapyramidová onemocněni a kognitivni poruchy, Neurologická klinika, LF OU a FN Ostrava

 RNDr. Sylwia Walczysková Oddělení lékařské genetiky FN Ostrava 17. listopadu 1790/5 708 52 Ostrava e-mail: sylwia.walczyskova@fno.cz Přijato k recenzi: 11. 5. 2017 Přijato do tisku: 27. 7. 2017

Klíčová slova mozkový neurotrofní faktor (BDNF) – jednonukleotidový polymorﬁzmus – genotyp – česká populace

Key words Tato dílčí práce vznikla ve Fakultní nemocnici Ostrava v rámci projektu RVO-FNOs/2013 podpořeného z prostředků Institucionální podpory na dlouhodobý koncepční rozvoj výzkumné organizace.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 597– 600

brain-derived neurotrophic factor (BDNF) – single nucleotide polymorphism – genotype – Czech population

597

VARIANTA P.VAL66MET V GENU PRO MOZKOVÝ NEUROTROFNÍ FAKTOR BDNF V ČESKÉ POPULACI

Úvod Jedním z důležitých faktorů v procesu učení a tvorby paměti je mozkový neurotrofní faktor BDNF (brain-derived neurotrofic factor), jenž reguluje plasticitu synapsí, růst axonů, proliferaci dendritů a diferenciaci neuronů. Má také vliv na kognici, chování, odpověď na stres aj. [1–3]. BDNF je kódován genem, který je uložen na krátkém raménku chromozomu 11 v oblasti 11p13. Změny v hladině tohoto neurotrofního faktoru, většinou jeho snížení, jsou spojovány s kognitivním deficitem. BDNF prostupuje hematoencefalickou bariérou [4], jeho hladina v plazmě může odrážet hladinu BDNF v centrálním nervovém systému, a tím případně vyjadřovat míru mentálního deficitu a stupeň degenerace mozkové tkáně [5]. BDNF má rovněž vliv na klíčové neurotransmiterové systémy: dopaminergní, glutaminergní a serotonergní [6]. V genu BDNF bylo popsáno množství polymorfizmů. Jedním z nejčastěji studovaných jednonukleotidových polymorfizmů je c.196G > A (rs6265), způsobený záměnou aminokyseliny valinu v kodónu 66 za methionin (p.Val66Met). Dává tak vznik třem možným genotypům (Val/Val, Val/Met, Met/Met). Frekvence jeho mutantní alely (A) se liší od téměř nulové frekvence v Africe až po 54 % v Asii a takřka 20% frekvenci v kavkazské populaci (údaje z finské, britské – Anglie a Skotsko a iberské populace ve Španělsku plus z oblasti Toskánska)

(1,000 genome project). Význam jednonukleotidového polymorfizmu p.Val66Met v genu BDNF je široce studován v souvislosti s mnoha stavy, jako jsou např. vnímavost vůči migréně [7], závislost na heroinu [8], u psychiatrických onemocnění (zvláště u úzkosti a deprese, schizofrenie, panické poruchy, posttraumatické stresové poruchy (PTSD)) [3,9,10], u obezity pacientů trpících bipolární poruchou [11], u Rettovy choroby, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy choroby aj. V in vitro experimentech na kultivovaných neuronech hippokampu provedených autory Egan et al byla mutantní alela (A) sledovaného jednonukleotidového polymorﬁzmu spojována s nižší expresí BDNF [2]. Snížení hladiny BDNF u pacientů s depresivní poruchou však mohou způsobovat environmentální vlivy, jako je např. stres [1,3]. Ve studii autorů Lang et al byla zjištěna souvislost mezi koncentraci BDNF v séru a genotypem p.Val66Met, kdy standardní alela (G) byla spojována spíše s nižší hladinou BDNF v séru u zdravých jedinců. Pacienti s depresivní poruchou, nižší hladinou sérového BDNF a genotypem Val/Val mohou být více vnímaví k rozvoji příznaků deprese. Mohou však pozitivně reagovat na léčbu antidepresivy zvýšením hladiny BDNF [12]. Novější longitudinální studie autorů Bus et al, která sledovala změny v hladině BDNF v séru pacientů s chronickou depresivní poruchou a v kont-

rolní skupině, naznačuje nejen, že BDNF se podílí na depresi, ale také projevy deprese se mohou podílet na snížení hladiny BDNF [13]. Další čtyřletá studie autorů Ihara et al ukazuje, že hladiny BDNF v séru měřené u skupiny pacientů s depresivní poruchou (a dalších poruch spojených se změnami nálady) nejsou nižší v porovnání se skupinou s depresivními epizodami. Dlouhodobě snížené hladiny BDNF v séru u pacientů s depresivní poruchou jsou spíše příznakem stavu (state marker) než rysem poruchy (trait marker) a je možné, že jeho hladiny se snižují několik měsíců před rozvojem depresivní poruchy [14]. U jedinců s PTSD byla zjištěna podstatně vyšší frekvence genotypů Met/Met a Val/Met než u jedinců bez PTSD. Frekvence mutantní alely (A) byla dvojnásobná (33,3 vs. 17,5 %) [15]. Studie podporující status jednonukleotidového polymorfizmu p.Val66Met v genu BDNF jako rizikového faktoru pro PTSD jsou popsány v pracích autorů Bruenig et al nebo Pivac et al [10,16]. Mozkový neurotrofní faktor byl navržen jako možný biomarker rizika vzniku PTSD, autoři uvádí jeho ochranný efekt standardní alely při zvýšené expozici stresu [15]. Naopak dřívější studie autorů Zhang et al nenašla spojitost mezi variantami v genu BDNF (vč. p.Val66Met) a PTSD, Alzheimerovou chorobou nebo schizofrenií [17]. Je možné, že hladiny BDNF v séru ovlivňují i jiné faktory než přítomnost deprese [18]. Kromě toho

Obr. 1. Genotypizace pomocí křivek tání na přístroji LightCycler 480 II - polymorfizmus p.Val66Met v genu BDNF. Pík při 59 °C značí standardní alelu, pík při teplotě 64 °C značí mutantní alelu. Fig. 1. LightCycler 480 II melting curves genotyping analysis – p.Val66Met polymorphism in BDNF gene. Peak at melting temperature 59 °C indicates wild type allele, peak at 64 °C indicates mutant allele.

598

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 597– 600

VARIANTA P.VAL66MET V GENU PRO MOZKOVÝ NEUROTROFNÍ FAKTOR BDNF V ČESKÉ POPULACI

siv v závislosti na polymorﬁzmu p.Val66Met v genu BDNF [23].

Tab. 1. Stanovení frekvence polymorfizmu p.Val66Met v genu BDNF. Soubor

kontroly

317

Genotyp Frekvence alel Val/Val (%) Val/Met (%) Met/Met (%) Val (%) 227 (72)

77 (24)

nebyl vždy ke kontrolním studiím vybrán konzistentní soubor jedinců ze stejné populace, jako byla populace pacientů, přičemž rozdíly v alelové frekvenci mezi populacemi ukazují na speciﬁcitu etnik [14,19].

Materiál a metody Jednonukleotidový polymorfizmus p.Val66Met (c.196G > A) v genu BDNF byl vyšetřen analýzou křivek tání na přístroji LightCycler 480 II (Roche) pomocí ﬂuorescenčně značených sond (TIB MOLBIOL) viz obr. 1. Stanovení genotypu pro zmíněný jednonukleotidový polymorfizmus bylo provedeno retrospektivně ve skupině 317 kontrolních vzorků DNA české populace (173 mužů a 144 žen) ve věku 45–81 let (věkový průměr mužů 66 let, věkový průměr žen 68 let).

Výsledky Frekvence mutantní alely (A) v kontrolní skupině činila 16,3 %; frekvence standardní alely (G) činila 83,7 %, souhrnné výsledky zobrazuje tab. 1.

Diskuze Předmětem této studie bylo stanovení frekvence jednonukleotidového polymorﬁzmu p.Val66Met v genu BDNF ve vzorku české populace. Rozpory ve zjištěných hladinách BDNF v rámci různých studií mohou být způsobeny rozdílnými metodami měření nebo právě v rozdílech ve zkoumaných vzorcích populace [5,19]. V literatuře dosud chyběly studie mapující frekvenci jednonukleotidového polymorfizmu p.Val66Met v české populaci. Zjištěná frekvence mutantní alely (A) 16,3 % v české populaci se blíží frekvenci v britské (16 %) a ﬁnské populaci (17 %). V polské populaci byla stanovena frekvence 17 % [20]. Zajímavá je 18% frekvence popsaná v populaci Telugu, Indů žijících v Anglii (1,000 genome project). Migrace této populace do Evropy není v odborné literatuře popsána. Jedná se o Indy mluvící jazykem telugu (třetím nejčastějším úředním jazykem v Indii), kteří v 80. letech 20. století masivně migrovali nejvíce

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 597– 600

13 (4)

531 (83,7)

Literatura Met (%) 103 (16,3)

do USA nebo Kanady jako studenti nebo IT pracovníci. V odborné literatuře převládají studie, které nezjistily významnou korelaci mezi variantami BDNF (p.Val66Met) a hladinou BDNF v plazmě [21,22]. Vyšetření ke stanovení hladiny BDNF v krvi není v České republice běžně dostupné. Zatím se provádí v rámci výzkumných projektů jako možný marker predikce neurodegenerativních onemocnění. Četné studie se rozcházejí v přínosu sledování polymorfizmu p.Val66Met v genu BDNF, hlavně u pa cientů s depresí, nicméně novější studie autorů Colle et al popisují negativní vliv genotypu výše uvedeného polymorﬁzmu na odpověď na různé typy antidepresiv (SSRI a SNRI/TCA) a poukazuje tak na možnost personalizované léčb [23]. Ukazuje se, že analýza genu BDNF může být velmi slibná v diagnostice a predikci vyjádření některých symptomů u vybraných neurodegenerativních onemocnění. Ve starší práci autorů Nectoux et al je zajímavá zmínka o polymorﬁzmu p.Val66Met v BDNF genu, který může predikovat, zda dojde či nedojde k časnému výskytu epileptických záchvatů u pacientů s Rettovým syndromem [24].

Závěr Polymorfizmus p.Val66Met v genu BDNF ukazuje na možnost ovlivnění spektra symptomatického vyjádření, tedy fenotypového obrazu Rettova syndromu, ale i u některých výše uvedených neurologických a psychiatrických nozologických jednotek, kde je tento polymorfizmus studován. Jednoznačná doporučení pro vyšetření sledovaného polymorfizmu v genu BNDF v běžné klinické praxi zatím nejsou dostupná, ale již probíhající studie a recentní výsledky jsou slibné v možném otevření nových cest, jak chápat polymorfizmus některých, zejména neurodegenerativních, onemocnění. Jako pravděpodobná se ukazuje nová možnost personalizované léčby některých onemocnění, jež by zvýšila účinnost již dostupné léčby. Slibně to dokládají data u pacientů s depresí o odpovědi na léčbu různými typy antidepre-

1. Duman RS, Menteggia LM. A neurotrophic model for stres s-related mood disorders. Biol Psychiatry 2006;59:1116–27. 2. Egan MF, Kojima M, Callicott JH, et al. The BDNF val66met Polymorphism Af fects Activity-Dependent Secretion of BDNF and Human Memory and Hippocampal Function. Cell 2003;112:257–69. 3. Begni V, Riva MA, Cattaneo A. Cellular and molecular mechanisms of the brain-derived neurotrophic factor in physiological and pathological conditions. Clin Sci (Lond) 2016;131(2):123–138. doi: 10.1042/CS20160009. 4. Pan W, Banks WA, Fasold MB, et al. Transport of brain-derived neurotrophic factor Gross the blood-brain barrier. Neuropharmacology 1998;37(12):1553–61. 5. Chen SL, Lee SY, Chang YH, et al. The BDNF Val66Met polymorphism and plasma brain-derived neurotroph ic factor levels in Han Chinese patients with bipolar disorder and schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2014;51:99–104. doi: 10.1016/j. pnpbp.2014.01.012. 6. Mandelman SD, Grigorenko EL. BDNF Val66Met and cognition: all, none, or some? A meta-analysis of the genetic association. Genes Brain Behav 2012;11(2):127–36. doi: 10.1111/j.1601-183X.2011.00738.x. 7. Coskun S, Varol S, Ozdemir HH, et al. Association of brain-derived neurotrophic factor and nerve growth factor gene polymorphisms with susceptibility to migraine. Neuropsychiatr Dis Treat 2016;19(12):1779–85. doi: 10.2147/NDT.S108814. 8. Jin T, Zhang H, Yang Q, et al. The relationship between polymorphisms of BDNFOS and BDNF genes and heroin addiction in the Han Chinese population. J Gene Med 2016;18(10):288–293. doi: 10.1002/jgm.2927. 9. Chen K, Wang N, Zhang J, et al. Is the Val66Met polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor gene associated with panic disorder? A meta-analysis. Asia Pac Psychiatry 2015;9(2):e12228. doi:10.1111/appy.12228. 10. Bruenig D, Lurie J, Mor ris CP, et al. A Case-Control Study and Meta-Analysis Reveal BDNF Val66Met Is a Possible Risk Factor for PTSD. Neural Plast 2016;2016: 6979435. doi: 10.1155/2016/6979435. 11. Morales-Marín ME, Genis-Mendoza AD, Tovilla-Zarate CA, et al. Association between obesity and the brain-derived neurotrophic factor gene polymorphism Val66Met in individuals with bipolar disorder in Mexican population. Neuropsychiatr Dis Treat 2016;25(12):1843–8. doi: 10.2147/NDT.S104654. 12. Lang UE, Hellweg R, Sander T, et al. The Met allele of the BDNF Val66Met polymorphism is associated with increased BDNF serum concentrations. Mol Psychiatry 2009;14(2):120–2. doi: 10.1038/mp.2008.80. 13. Bus BA, Moledijk ML, Tendolkar I, et al. Chronic depression is associated with a pronounced decrease in serum brain-derived neurotrophic factor over time. Mol Psychiatry 2015;20(5):602–8. doi:10.1038/mp.2014.83. 14. Ihara K, Yoshida H, Jones PB, et al. Serum BDNF levels before and after the development of mood disorders: a case-control study in a population kohort. Transl Psychiatry 2016;6:e782. doi: 10.1038/tp.2016.47. 15. Zhang L, Li X, Hu XZ. Post-traumatic stress disorder risk and brain-derived neurotrophic factor Val66Met. World J Psychiatr 2016;6(1):1–6. doi:10.5498/wjp.v6.i1.1 16. Pivac N, Nikolac M, Nedic M, et al. Brain derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism and psychotic symptoms in Alzheimer‘s disease. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011;35(2):356–62. 17. Zhang H, Ozbay F, Lappalainen J, et al. Brain derived neurotrophic factor (BDNF) gene variants and Alzheimer’s disease, aﬀective disorders, posttrau-

599

VARIANTA P.VAL66MET V GENU PRO MOZKOVÝ NEUROTROFNÍ FAKTOR BDNF V ČESKÉ POPULACI

matic stress disorder, schizophrenia, and substance dependence. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2006;141B:387–93. doi: 10.1002/ajmg.b.30332. 18. Elfving B, Buttenschøn HN, Foldager L, et al. Depression, the Val66Met polymorphism, age, and gender influence the serum BDNF level. J Psychiatr Res 2012;46(9):1118–25. doi: 10.1016/j.jpsychires.2012.05.003. 19. Petryshen TL, Sabetti PC, Aldinger KA, et al. Population genetic study of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene. Mol Psychiatry 2010;15(8):810–15. doi: 10.1038/mp.2009.24.

20. Wiłkość M, Szałkowska A, Skibińska M, et al. BDNF gene polymorphisms and haplotypes in relation to cognitive performance in Polish healthy subjects. Acta Neurobiol Exp 2016;76:43–52. 21. van den Heuvel L, Suliman S, Malan-Müller S, et al. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) Val66Met polymorphism and plasma levels in road tradic akcident survivors. Anxiety Stress Coping 2016;29(6):616-29. doi: 10.1080/10615806.2016.1163545. 22. Chen SL, Lee SY, Chang YH, et al. The BDNF Val66Met polymorphism and plasma brain-derived neurotrophic

factor levels in Han Chinese heroin-dependent patiens. Sci Rep 2015;5:8148. doi: 10.1038/srep08148. 23. Colle R, Deﬂesselle E, Martin S, et al. BDNF/TRKB/ P75NTR polymorphisms and their consequences on antidepressant eﬃcacy in depressed patients. Pharmacogenomics 2015;16(9):997–1013. doi: 10.2217/pgs.15.56. 24. Nectoux J, Bahi-Buisson N, Guellec I, et al. The p. Val66Met polymorphism in the BDNF gene protects against early seizures in Rett syndrome. Neurology 2008;70(22):2145–51. doi: 10.1212/01.wnl.0000304086. 75913.b2.

Poděkování partnerům České neurologické společnosti

zlatí partneři

bronzový partner

600

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 597– 600

DOPIS REDAKCI

LETTER TO EDITOR doi: 10.14735/amcsnn2017601

Case of Adult Escherichia Coli Meningitis Kazuistika meningitidy dospělých způsobená bakterií Escherichia coli Dear editors, bacterial meningitis causes potentially lifethreatening neurological complications [1]. In contrast to Streptococcus pneumoniae and Neisseria meningitis [2], Escherichia coli (E. coli) rarely causes adult meningitis, accounting for approximately 1% of meningitis cases [2,3], although this disease is a healthcare-associated infection and occurs especially after traumatic craniocerebral injury or as a neurosurgical procedure complication [4]. Furthermore, E. coli meningitis (EcM) patients have higher mortality rate than those with other bacterial meningitis [3,5]. However, patients admitted to long-term care facilities (LTFCs) almost always have preexisting risk factors to EcM (e.g. advanced age, cancer or diabetes mellitus history). Furthermore, their dis ease typically occurs secondary to a distant or contiguous infection focus (e.g. urinary tract or gastrointestinal infect ion or otitis media) [3,5]. However, reported cases of adult EcM in LTFCs are limited. We describe a case of a 49-year-old man admitted at a LTCF who previously suﬀered from cerebral vascular accident with multiple infarction haemorrhages over the right cerebellum and respiratory failure. He had hydrocephalus and neurogenic bladder and underwent ventriculoperitoneal (VP) shunting and cystostomy, respectively, as treatments 6 years ago. He was admitted to our institute because of changes in consciousness and low blood pressure. Initially, he had a body temperature of 38.6 °C, pulse rate of 132/min and blood pressure of 80/50 mm Hg; his respiratory rate was equivalent to the ventilator rate. Neurological examination was difficult to perform but no significant abnormalities (e.g., meningeal signs) or new neurological deﬁcits were observed. Physical examination of the respiratory system revealed coarse breathing sounds. Laboratory results on the 1st admission day showed markedly increased white blood cell (WBC) count (12,200/μL), C-reactive protein (7.65 mg/dL),

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 601– 604

and serum glucose levels (160 mg/ dL). No definite new and active lung lesion was observed on the initial chest imaging. However, brain computed tomography (CT) displayed one left prefrontal ovoid lesion (size 31 mm). Hence, an immediate lumbar puncture was conducted. Cerebral spinal fluid examination revealed WBC, protein, and glucose levels of 1,120/cm3, 192 mg/dL (normal range, 15–45 mg/dL), and 2 mg/dL (normal range, 40–70 mg/dL), respectively. A central nervous system infection was suspected; antimicrobial treatment with ceftazidime (2 g intravenous (IV) every 8 hours) and vancomycin (500 mg IV every 6 hours) was started. On the 2nd admission day, E. coli was identified from blood and CSF specimens using matrix-assisted laser desorption/ionization-time-of-flight mass spectrometry (bioMérieux, Hazelwood, MO). An antimicrobial drug susceptibility test [6] was conducted through the bioMérieux VITEK 2 system (bioMérieux). The minimal inhibition concentration levels were listed at Tab. 1 (Supplementary Tab. 1 online). After pathogen identification, we performed additional diagnostics to identify the primary infection focus. Although the patient was vegetarian, his past medical history showed absence of signiﬁcant predisposing factors (e.g., previous EcM), except for craniotomy and VP shunting. Furthermore, chest X-ray revealed old lesions, and abdominal lesions were detected during the brain CT conducted at admission. However, these results did not reveal the primary focus. Thus, gallium scan was initially performed, followed by pelvis CT. The CT findings indicated abscess formation in the left psoas muscle and pericecal region that was complicated with fluid collection around the left abdominal wall and the VP shunt catheter tip. Thus, emergent operation was performed to aspirate the psoas muscle abscess under sonographic guidance. Furthermore, abdominal wall abscess debridement and VP shunt removal were conducted. The abdominal

Ch. Chang-Hua1, Y. Hua-Cheng2, L. Li-Jhen3 1

Division of Infectious Disease, Department of Internal Medicine, Changhua Christian Hospital, Changhua, Taiwan 2 Department of Neurosurgery, Changhua Christian Hospital, Changhua, Taiwan 3 Infection Control Committee, Changhua Christian Hospital, Changhua, Taiwan

 Chen Chang-Hua, MD Division of Infectious Disease Department of Internal Medicine Changhua Christian Hospital Nanhsiao Street Changhua 500 Taiwan e-mail: 76590@cch.org.tw Accepted for review: 21. 2. 2017 Accepted for print: 11. 5. 2017

abscess culture showed polymicrobes (e.g., E. coli, Klebsiella pneumoniae, and Candida albicans). The antimicrobial regimen was changed from ceftazidime and vancomycin to imipenem-cilastatin (250 mg IV every 8 hours) and fluconazole (200 mg IV daily). However, imipenem- cilastatin was replaced with meropenem (2 m IV every 8 hours) because of a tonic-clonic seizure attack after 5 days of medication administration. Despite the treatment, the patient’s condition deteriorated. Speciﬁcally, he required mechanical ventilation that

601

CASE OF ADULT ESCHERICHIA COLI MENINGITIS

Tab. 1. Evidence-based literature review of risk factors and management of adult E. coli meningitis. Antimicrobial Number of Microbiology; agents (dose, enrolled patients isolates number and interval) for (characteristics of (% if available) duration of therapy enrolled patients) /type of infection (no. of patients)

Predisposing factors

Outcome (all-cause mortality rate)

MEM (6 g/day) for 21 days (1)

Csurg

died

E. coli/CAIb

CTX (1)

negative

cured

CTX-M-9 type ESBL-producing E. coli/CAI

MEM (6 g/day) for 21 days (1)

cured

case report/ single hospital

ESBL-producing E. coli/CAI

MEM (1 g/day) (1)

died

Gomez et al./ 2013/Peru*

case report/ single hospital

ESBL-producing E. coli/HAI

MEM with AMK (IV)

CTC

diedc

Elaldi et al./2012/ Turkey*

case report/ single hospital

CTX-M-15-type ESBL-producing E. coli/CAI

MEM (3 g/day) plus AMK (1.5 g/ day IV)

COM; CSFﬁs, Csurg

curedd

Weyrich et al./ 2012/France*

case report/ single hospital

ESBL-producing E. coli/CAI

MEM (6 g/day) for 21 days (1)

ACH, AAA

curede

Khan et al./2007–2010/ Qatar*

case report/single hospital

ESBL-producing E. coli (2); nonESBL-producing E. coli (2)/HAI

MEM for 16.5 days (range, 6–24 days; mean, 16.5 days) (1)

trauma

two of the four patients (50%) died

Teckie et al./ 2007–2009/South Africa*

retrospective cohort/ single hospital

26 (spontaneous adult meningitis)

E. coli (9, 34.6%)/ NM

HIV infection

65%

Sule et al./2007/ Singapore*

case report/ single hospital

E. coli/CAIb

CRO (2 g q 12 h) for 14 days (1)

HTN, ISHD

cured

Fujitani et al./ 2005/USA*

case report/ single hospital

E. coli/CAI

died

Wang et al./ 2003–2011/ Taiwan*

retrospective cohort/ single hospital

109 (postneurosurgical procedure)

E. coli (11, 8.7%)/ NM

26.7%f

Mofredj et al./ 2000/France*

case report/ single hospital

E. coli/CAI

O’Neill et al./ 1998–2004/ Ireland*

retrospective cohort/ single hospital

34 (neurosurgical patients)

E. coli (8, 22.5%)/ NM

2.5% (mortality directly caused by meningitis)g

Briggs et al./ 1990–2001/New Zealand*

retrospective cohort/single hospital

33 (neurosurgical patients)

E. coli (6, 18.2%)/ NM

–

15%h

Bouadma et al./ 1988–2003/ France*

retrospective cohort/ multicenter

40 (admitted to ICU)

E. coli (23)/NM

38%i

Yang et al./ 1986–2003/ Taiwan*

retrospective cohort/ single hospital

306 (E. coli meningitis)

E. coli (15/306, 5%)/NM

postneurosurgical state

27%j

Pomar et al./ 1986–2006/ Spain*

retrospective cohort/ single hospital

544 (spontaneous acute bacterial meningitis)

E. coli (15, 38%)/ HAI

elderly, cancer, NAcq, priorUTI

53%

Author/study year/country (reference)

Study design/ clinical setting

This case

case report/ single hospital

E. coli/HAIa

Ishida et al./2016/ Japan*

case report/ single hospital

Kohlmann et al./ 2015/Germany*

case report/ single hospital

Yoshino et al./ 2013/Japan*

602

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 601– 604

CASE OF ADULT ESCHERICHIA COLI MENINGITIS

Tab. 1 – continuing. Evidence-based literature review of risk factors and management of adult E. coli meningitis. Antimicrobial Number of Microbiology; agents (dose, enrolled patients isolates number and interval) for (characteristics of (% if available) duration of therapy enrolled patients) /type of infection (no. of patients)

Author/study year/country (reference)

Study design/ clinical setting

Predisposing factors

Outcome (all-cause mortality rate)

Wang et al./ 1986–2001/ Taiwan*

retrospective cohort/single hospital

62 (postneurosurgical patients)

E. coli (5, 8.7%)/NM

NMk

Emele/ 1987–1992/ Nigeria*

retrospective cohort/single hospital

289

E. coli (2, 0.7%)/NM

Chotmongkol et al./1984–1998/ Thailand*

retrospective cohort/single hospital

E. coli (12, 14%)/NM

34%

Gower et al./ 1976–1984/North Carolina*

retrospective cohort/single hospital

35.9%

AAA – aortic mycotic aneurysms; Abx – antibiotics; ACH – alcoholism; AMK – amikacin; CAI – community-associated infection; CIP – cipro-floxacin; COM – chronic otitis media; CRO – ceftriaxone; CSFfis – cerebrospinal fluid fistula; Csurg – cranial surgery; CTC – corticosteroids; CTX – cefotaxime; ESBL – extended-spectrum β-lactamase; HAI – healthcare-associated infection; HTN – hypertension; ICU – intensive care unit; ISHD – ischemic heart disease; MEM – meropenem; NAcq – nosocomial acquisition; NM – not mentioned; priorUTI – urinary tract infection as distant focus of infection; trauma, accidental and neurosurgical trauma of the head and spine. a Although the CSF culture was negative in our patient, E. coli was detected in his blood and urine cultures. b Although CSF culture was negative, we diagnosed and treated the condition as E. coli meningitis based on the results of the CSF analysis and positive blood culture. c Principal conclusion from this reference: Strongyloides stercoralis infection should be excluded in adults with spontaneous E. coli meningitis, especially if the patient experienced gastrointestinal symptoms and had a history of traveling to an endemic area. d Principal conclusion from this reference: Empiric antibiotic therapy with carbapenem can be started before the culture results are obtained, primarily in areas where ESBL epidemiology is well known. e Meningitis was cured, but the patient died during an operation. f Principal conclusion from this reference: IV antibiotic therapy is a useful treatment for postneurosurgical Gram-negative bacillary meningitis or ventriculitis. g Principal conclusion from this reference: The median duration of treatment was 19.2 days, and 20% of cases were caused by organism resistant to the third-generation cephalosporins. h Principal conclusion from this reference: Recommended initial treatment was IV ceftriaxone and amikacin. Treatment for at least 14 days after the last positive CSF culture guaranteed cure. i Principal conclusion from this reference: Five patients had strongyloidiasis, and 40% of E. coli were resistant to aminopenicillins. j Principal conclusion from this reference: Diabetes mellitus and post-neurosurgical status were the common predisposing factors. E. coli meningitis that are not susceptible to third-generation cephalosporin have emerged since 2001.Four patients who were not administered with appropriate antibiotic treatment died, and the other 11 patients were given appropriate antibiotic treatment. k Principal conclusion from this reference: Nine out of 62 organisms were resistant to third-generation cephalosporins. Increase incidence of oxacillin-resistant infection was observed in patients with postneurosurgical nosocomial meningitis. * Complete list of references online only.

resulted in ventilator-associated pneumonia. His general condition continued to worsen and this had prompted his family to request discharge due to medical futility. We report the ﬁrst case of an adult EcM from a LTCF in Changhua County. Some studies on healthcare-associated meningitis reported that patients are particularly prone to this dis ease because of subsequent microorganism penetration ow-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 601– 604

ing to traumatic craniocerebral injury or neurosurgical procedures [2,4,5]. In our patient, there was an evidence of possible healthcare-associated meningitis, in which E. coli originated from the psoas muscle abscesses and was transmitted via the VP shunt. Considering that adult EcM is rarely suggested as a cause of a central nervous system infection, we conducted an evidence-based literature review. Worldwide, 112 adult patients with EcM were

reported (Supplementary Tab. 2 online). The crude mortality rate ranged from 65% [7] to 2.5% [8]. The majority of EcM cases was observed in patients with predisposing risk factors, such as advanced age [5], cancer history [5], nosocomial acquisition [5], cerebrospinal fluid fistula [9], cranial surgery [9], chronic otitis media [9], and trauma [10]. However, our patient did not display any of these risk factors except from craniectomy and VP shunt insertion 7 years

603

CASE OF ADULT ESCHERICHIA COLI MENINGITIS

ago. Moreover, approximately 75% of the cases [3,4] occurred secondary to a distant or contiguous infection (e.g. urinary tract infection). Thus, the diagnostics in this case were extended after pathogen identiﬁcation to identify the primary infection focus, resulting in the dia gnosis of previously unrecognized psoas muscles abscesses. Consequently, our report emphasizes the importance of searching for the source of adult EcM, especially if no typical risk factors are identified. EcM in adult patients is a rare and fatal disease that usually has risk factors. Performing an extended diagnostic examination to exclude underlying diseases and possible precedent infections is advised if no typical risk factors or the original focus are identified.

Acknowledgements The authors thank the Changhua Christian Hospital for their kind gift of clinical Escherichia coli. The present work was partially supported by a grant from the Changhua Christian Hospital (grant 105-CCHIPR-001).

References 1. Barshak MB, Kasper DL. Intraabdominal Infections and Abscesses, In: Kasper DL, et al. Harrison‘s Principles of Internal Medicine. New York: McGraw-Hill Education 2015. 2. van de Beek D, de Gans J, Spanjaard L, et al. Clinical features and prognostic factors in adults with bacterial meningitis. N Engl J Med 2004;351(18):1849–59. 3. Bouadma L, Schortgen F, Thomas R, et al. Adults with spontaneous aerobic Gram-negative bacillary meningitis admitted to the intensive care unit. Clin Microbiol Infect 2006;12(3):287–90. 4. van de Beek D, Brouwer MC, Thwaites GE et al. Advances in treatment of bacterial meningitis. Lancet 2012; 380(9854):1693–1702. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61186–6.

5. Pomar V, Benito N, López-Contreras J, et al. Spontaneous gram-negative bacillary meningitis in adult patients: characteristics and outcome. BMC Infect Dis 2013;13:451. doi: 10.1186/1471-2334-13-451. 6. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing: Twenty-sixth Informational Supplement M100-S26. CLSI, Wayne: Clinical and Laboratory Standards Institute 2016. 7. Teckie G, Karstaedt A. Spontaneous adult Gram-negative bacillary meningitis in Soweto, South Africa. Int J Infect Dis 2015;30:38–40. doi: 10.1016/j.ijid.2014.10.006. 8. O’Neill E, Humphreys H, Phillips J et al. Third-generation cephalosporin resistance among Gram-negative bacilli causing meningitis in neurosurgical patients: signiﬁcant challenges in ensuring eﬀective antibiotic therapy. J Antimicrob Chemother 2006;57(2):356–9. 9. Elaldi N, Gozel MG, Kolayli F, et al. Community-acquired CTX-M-15-type ESBL-producing Escherichia coli meningitis: a case report and literature review. J Infect Dev Ctries 2013;7(5):424–31. doi: 10.3855/jidc.2820. 10. Khan FY, Abukhattab M, Anand D. Nosocomial Escherichia coli meningitis in adults: Report of four cases and literature review. J Neurosci Rural Pract 2013;4(3):349–51. doi: 10.4103/0976-3147.118800.

On the web site www.csnn.eu you can find unshortened version of this article.

604

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 601– 604

LETTER TO EDITOR

DOPIS REDAKCI doi: 10.14735/amcsnn2017605

Dva případy atypického teratoidního rhabdoidního tumoru CNS a přehled literatury Two Cases of CNS Atypical Theratoid Rhabdoid Tumor and Review of Literature Vážená redakce, atypický teratoidní rhabdoidní tumor (AT/RT) je vzácný maligní (WHO grade IV) embryonální nádor centrální nervové soustavy (CNS) dětského věku [1]. Jde o nádor agresivní, který se projevuje progresivní symptomatikou a vede zpravidla k infaustnímu konci během několika měsíců. Práce z posledních let však přinášejí optimističtější závěry týkající se celkového přežití těchto pacientů, a to díky intenzivní multimodální terapii (MT) [1–3]. Prezentujeme dvě kazuistiky, které mají mimo jiné upozornit odbornou neurologickou a neurochirurgickou společnost, aby zařadila tuto jednotku do diferenciálnědiagnostického uvažování v rámci neuroonkologie dětských pacientů. Devítiměsíční kojenec byl přijat na JIP dětské kliniky pro 3 dny trvající levostrannou hemiparézu, plačtivost a neklid. Při příjmu byl dále zjištěn obvod hlavičky nad 97. percentilem a regres v psychomotorickém vývoji. Na MR byla nalezena velká expanze zasahující do III. a pravé postranní komory se známkami akutního hydrocefalu a přesunem středočárových struktur. Po podání kontrastní látky se tumor nehomogenně sytí (obr. 1A–C). Během 24 hod klinický stav dále progredoval. Pacient prodělal parciální epileptický záchvat a na CT byl popsán obraz centrální tentoriální herniace s bilaterální mydriázou. Pacient byl zaintubován a byl indikován urgentní operační výkon z vitální indikace. Byla provedena subtotální resekce a bazální stomie III. komory. Na kontrolním CT však byl popsán obraz difúzního edému mozku s infaustní prognózou. Desátý den od prvních příznaků byla deﬁnitivně stanovena smrt mozku a pacient své nemoci podlehl. Výsledek histologie potvrdil klasiﬁkaci tumoru jako AT/RT s imunohistochemickou negativitou INI-1 vč. pozitivní mutační analýzy genu SMARCB1/INI1.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 605– 607

Druhý pacient, starý 23 měsíců, byl hospitalizován pro půl roku trvající neprospívání a opakované zvracení. Přivolaný dětský neurolog diagnostikoval centrální hypotonický syndrom, pravostrannou periferní parézu n. VII, horizontální nystagmus a parézu n. VI vpravo. Je provedena MR mozku s nálezem nehomogenně sytícího se ložiska v zadní jámě lební vpravo inﬁltrující pravou mozečkovou hemisféru a přilehlý kmen s vícečetnými metastázami. Komorový systém je supratentoriálně rozšířen se známkami incipientní dekompenzace hydrocefalu (obr. 2A). Nejprve byla provedena parciální resekce tumoru z retrosigmoidálního přístupu vpravo. Morfologický obraz a imunohistochemické vyšetření (negativita INI1) prokázaná mutace v genu SMARCB1/INI1 vedly k diagnóze AT/RT. Při následných stagingových vyšetřeních byla objevena další metastatická ložiska v oblasti páteřního kanálu v oblasti Th11–L1 a L4–S2 a dále 4 % atypických nádorových elementů v mozkomíšním moku odebraném lumbální punkcí (obr. 2B). Vzhledem k závažnému stavu dítěte byla bezprostředně zahájena chemoterapie kombinující systémové a intratékální podání cytostatik. Následné kontrolní MR mozku a míchy prokázalo postupnou významnou regresi nádoru ve všech lokalizacích (obr. 2C, D). Následně chlapec v parciální remisi a za zlepšujícího se klinického stavu podstoupil vysokodávkovanou chemoterapii s Stem Cell Rescue (SCR). Vzhledem k vysokému riziku recidivy onemocnění pokračoval chlapec v léčbě režimem kombinujícím nízcedávkovanou p.o. chemoterapii a intratékalní aplikaci cytosinarabinosidu. Radioterapie s ohledem na věk dítěte a rozsah ozařovacího pole nebyla v primární léčbě indikována. Po přechodné stabilizaci onemocnění však došlo 13 měsíců od primární operace k progresi klinického obrazu. Na MR byla prokázána recidiva tumoru v mostomozečko-

H. Zítek1, D. Sumerauer2, J. Zámečník3, P. Vachata1, M. Sameš1, A. Puchmajerová4 1

Neurochirugická klinika UJEP a Masarykova nemocnice v Ústí nad Labem, o.z, Krajská zdravotní, a.s., Ústí nad Labem 2 Klinika dětské hematologie a onkologie 2. LF UK a FN Motol, Praha 3 Ústav patologie a molekulární medicíny, 2. LF UK a FN Motol, Praha 4 Ústav biologie a lékařské genetiky, 2. LF UK a FN Motol, Praha

 MUDr. Hynek Zítek Neurochirugická klinika UJEP a Masarykova nemocnice, o.z, Krajská zdravotní a.s. Ústí nad Labem Sociální péče 3316/12A 401 13 Ústí nad Labem email: hynek.zitek@kzcr.eu Přijato k recenzi: 4. 7. 2017 Přijato do tisku: 3. 8. 2017

vém koutu vpravo částečně inﬁltrující mozkový kmen. Vzhledem ke klinickému obrazu a infaustní prognóze při recidivě bylo po domluvě s rodiči pacienta rozhodnuto o ukončení onkologické terapie. Pacient v následujících dnech svému onemocnění podlehl.

605

DVA PŘÍPADY ATYPICKÉHO TERATOIDNÍHO RHABDOIDNÍHO TUMORU CNS A PŘEHLED LITERATURY

Obr. 1. A–C. Magnetická rezonance – koronární, sagitální a axiální T1 vážené postkontrastní obrazy ukazující objemnou nehomogenně se sytící expanzi zasahující do III. a pravé postranní komory se známkami akutního hydrocephalu. Fig. 1. A–C. Magnetic resonance – coronary, sagittal and axial contrast-enhanced T1-weighted images showing a large non-homogenously enhancing lesion spreading into the III and forth ventricle, signs of acute hydrocephalus are visible.

Obr. 2A–D. Magnetická rezonance. Axiální T1 vážený postkontrastní obraz ukazující nehomogenně sytící se ložisko v zadní jámě lební vpravo, které zasahuje do foramen magnum, infiltruje pravou cerebelární hemisféru a mozkový kmen (obr. A). Dále jsou na axiálním zobrazení patrné menší útvary – metastázy podobného vzhledu v zadní jámě lební vlevo, v oblasti Gasserského ganglia vlevo a v pravém hippokampu. T2 vážený obraz páteřního kanálu odhalující 2 metastatická ložiska Th11–L1 a L4–S2 (obr. B). Obr. 2C a 2D zobrazuje kontrolní MR mozku a cerebrospinální osy, 7 měsíců od primární resekce je patrná jasná regrese primárního ložiska vč. všech metastatickým lézí. Fig. 2A–2D Magnetic resonance. T1-weighted images showing heterogenously enhancing tumor of posterior skull fossa reaching foramen magnum and infiltrating right cerebellar hemisphere and brain stem (A). Furthermore, other foci of metastasis in left posterior skull fossa, in ganglion Gasseri region and in right hippocampus are visible. T2-weighted image of spinal cord showing 2 metastatic foci Th11–L1 and L4–S2 (B). Fig. 2C and 2D follow-up MRI after 7 months since primary resection showing regression of both primary lesion and metastatic foci.

AT/RT tvoří méně než 5 % dětských tumorů CNS, ale až 20 % tumorů CNS u dětí do 3 let věku [1]. Diagnostika tohoto onemocnění se kromě klinického obrazu opírá především o radiodiagnostiku, histologický, molekulární

606

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 605– 607

DVA PŘÍPADY ATYPICKÉHO TERATOIDNÍHO RHABDOIDNÍHO TUMORU CNS A PŘEHLED LITERATURY

a imunohistochemický rozbor bioptické tkáně a cytologický rozbor mozkomíšního moku. AT/RT postihuje typicky nejmenší děti, jejichž stav se často rychle zhoršuje [4]. Progresivní neurotopická symptomatika byla přítomna v obou námi prezentovaných případech. AT/RT se vyskytuje ve všech částech CNS bez výrazné predilekce [1,5–7]. Primární postižení míchy se vyskytuje v 4 % [4,6]. Na CT i MR zobrazení má tato léze heterogenní obraz. Četnost metastáz, po nichž by se mělo aktivně pátrat, se dle dostupné literatury pohybuje kolem 30 % [6,7]. Vícečetné metastatické postižení bylo diagnostikováno i v jedné z našich kazuistik. Histologický obraz bioptické tkáně může být velmi proměnlivý. Patognomické pro tento tumor jsou rhabdoidní buňky, zastoupení těchto elementů je však ve vzorcích velmi variabilní, což dále ztěžuje diagnostiku [3]. Nedílnou součástí diagnostiky je také imunohistochemické vyšetření, které prakticky ve všech případech, vč. našich dvou kazuistik, prokáže absenci nukleární exprese INI-1 [4,7]. Tento marker je nejužitečnější v rámci diferenciální diagnostiky maligních tumorů CNS a byl pozitivní v obou námi popisovaných případech. Molekulární vyšetření dále prokáže mutaci či deleci v genu SMARCB1/INI-1/hSNF5 na chromozomu 22q1 [7]. Prvním terapeutickým krokem v rámci navrhované intenzivní MT bývá chirurgická resekce tumoru. V literatuře nejsou jednoznačné závěry, zda rozsah a radikalita operačního zákroku zlepšuje prognózu. Nicméně ve větších souborech pacientů není rozdíl v době přežití u pacientů léče-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 605– 607

ných chemoterapií dle radikality operace signiﬁkantní [2]. Rozhodující adjuvantní terapeutickou modalitou se ukazuje být chemoterapie. Výsledky recentně publikovaných studií se přiklánějí k vysokodávkované chemoterapii (HDC) nebo také kombinaci systémové a intratékální chemoterapie (IT). HDC byla vzhledem ke své toxicitě doplněna o autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (SCR). Tato kombinace bývá spojena s lepší prognózou, ale počet zdokumentovaných případů zůstává malý [2]. U IT se předpokládá, že má vliv na vzdálený relaps onemocnění [6,8]. Náš druhý pacient taktéž podstoupil HDC doplněnou o SCR. V kombinaci s primární resekcí došlo k dočasné stabilizaci onemocnění s parciální regresí ložisek na MR. Na rozdíl od chemoterapie je užití radioterapie (RT) kontroverznější. Toto onemocnění postihuje nejmladší pacienty, u kterých jsou dobře popsány nežádoucí účinky užití RT v podobě narušení vývoje CNS. V poslední době však autoři poukazují na souvislost mezi dobou přežití a užití RT v první linii adjuvantní terapie [9,10]. Vzhledem k riziku při použití RT u malých dětí mělo by vždy jít o vysoce fokální ozáření a difúzní ozáření ponechat pro starší pacienty [10]. AT/RT patří mezi vzácná a smrtící onemocnění. Na základě podobnosti s ostatními dětskými maligními nádory CNS se lze domnívat, že jde o poddiagnostikovanou jednotku. Odlišení od ostatním podobných jednotek je ale zásadní vzhledem k odlišnostem v prognóze a terapii tohoto tumoru. V poslední době se množí práce, které publikují optimističtější výsledky v léčbě, a to především zásluhou intenzivní MT.

Literatura 1. Buscariollo DL, Park HS, Roberts KB, et al. Survival outcomes in atypical teratoid rhabdoid tumor for patients undergo ing radiother apy in a Surveillance, Epidemiology, and End Results analysis. Cancer 2012;118(17):4212– 19. doi: 10.1002/ cncr.27373. 2. Schrey D, Carceller Lechón F, Malietzis G, et al. Multimodal therapy in children and adolescents with newly diagnosed atypical teratoid rhabdoid tumor: individual pooled data analysis and review of the literature. J Neurooncol 2016;126(1):81– 90. doi: 10.1007/ s11060-015-1904-0. 3. Slavc I, Chocholous M, Leiss U, et al. Atypical teratoid rhabdoid tumor: improved long-term survival with an intensive multimodal therapy and delayed radiotherapy. The Medical University of Vienna Experience 1992– 2012. Cancer Med 2014;3(1):91– 100. doi: 10.1002/ cam4.161. 4. DiPatri AJ, Sredni ST, Grahovac G, et al. Atypical teratoid rhabdoid tumors of the posterior fossa in children. Childs Nerv Syst 2015;31(10):1717– 28. doi: 10.1007/ s00381015-2844-x. 5. Ostrom QT, Chen Y, M de Blank P, et al. The descriptive epidemiology of atypical teratoid/ rhabdoid tumors in the United States, 2001-2010. Neuro Oncol 2014;16(10):1392– 9. doi: 10.1093/ neuonc/ nou090. 6. Lafay-Cousin L, Hawkins C, Carret AS, et al. Central nervous system atypical teratoid rhabdoid tumours: the Canadian Paediatric Brain Tumour Consortium experience. Eur J Cancer 2012;48(3):353–9. doi: 10.1016/j.ejca.2011.09.005. 7. Dufour C, Beaugrand A, Le Deley MC, et al. Clinicopathologic prognostic factors in childhood atypical teratoid and rhabdoid tumor of the central nervous system: a multicenter study. Cancer 2012;118(15):3812– 21. doi: 10.1002/ cncr.26684. 8. Chi SN, Zimmerman MA, Yao X, et al. Intensive multimodality treatment for children with newly diagnosed CNS atypical teratoid rhabdoid tumor. J Clin Oncol 2009;27(3):385– 9. doi: 10.1200/ JCO.2008.18.7724. 9. von Hoff K, Hinkes B, Dannenmann-Stern E, et al. Frequency, risk-factors and survival of children with atypical teratoid rhabdoid tumors (AT/ RT) of the CNS diagnosed between 1988 and 2004, and registered to the German HIT database. Pediatr Blood Cancer 2011 Dec 1;57(6):978– 85. doi: 10.1002/ pbc.23236. 10. Pai Panandiker AS, Merchant TE, Beltran C, et al. Sequencing of local ther apy af fects the pattern of treatment failure and survival in children with atypical teratoid rhabdoid tumors of the central nervous system. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82(5):1756– 63. doi: 10.1016/ j.ijrobp.2011.02.059.

607

OKÉNKO STATISTIKA

STATISTICIAN‘S WINDOW

Analýza dat v neurologii LXV. Přínosy a rizika klinických studií s jedním zařazeným pacientem („N of 1 trials“) Předchozí díl seriálu otevřel zcela nové téma, a sice plánování a hodnocení klinických studií s pouze jedním zařazeným pacientem (tzv. „N of 1 trials“ nebo „N1 trials“). Téma, které na první pohled odporuje všem uznaným pravidlům „správné statistiky“, tedy důrazu na nezkreslený nábor reprezentativního vzorku, provedení kontroly velikosti vzorku s ohledem na nulovou hypotézu experimentu, nastavení statistických testů, exaktní hodnocení variability experimentálních dat a spolehlivosti prováděných odhadů. V řadě těchto aspektů mají samozřejmě studie o jednom pacientovi velkou slabinu, avšak minulý díl seriálu také zdůraznil mnoho jejich výhod. Jelikož jde o téma stále vzbuzující diskuze i v současné literatuře, rozhodli jsme se tento díl věnovat rozboru výhod a limitů N1 studií a tyto doložit citacemi vybraných publikací. Připomeňme jen, že nejčastějším výstupem N1 studií je časová řada hodnot získaná sledováním zařazeného pacienta, přičemž tento je v čase postupně vystavován různým intervencím. Nejčastěji začíná měření kontrolní fází („baseline“), která kvantiﬁkuje vstupní chování a variabilitu sledované veličiny, dále mohou následovat různé fáze experimentální (aplikace léčiva v opakovaných intervencích či v různých dávkách, střídání různých léčebných postupů apod.). Získáváme longitudinální data, kde je pacient v podstatě sám sobě kontrolou. Rostoucí přidaná hodnota N1 studií souvisí s personalizací medicíny, avšak tato není jediným důvodem jejich častého využívání. Studie o jednom pacientovi mají velký edukační potenciál, mohou sloužit jako pilot ověřující určité hypotézy anebo jako veriﬁkace nálezů klasických studií na určitých typech pacientů. Pravda je totiž taková, že četné nevýhody mají rovněž kontrolované randomizované klinické studie, které jsou často velmi náročné na realizaci a nákladné. Jakkoli je N1 studie nikdy nemohou nahradit z hlediska reprezentativnosti a statistické síly, mohou sloužit jako účinný nástroj klinického výzkumu v mnoha problematických situacích

608

a zejména mohou ušetřit prostředky zacílením výzkumu na předběžně ověřené typy pacientů, u nichž je daná léčba účinná [1]. Vedle medicíny založené na důkazech (Evidence-based Medicine; EBM) v současnosti sílí potřeba exaktních analýz dat z reálné klinické praxe. Takzvaná Real World Evidence (RWE) ale nemůže být pojímána jako protipól nebo dokonce konkurent EBM, oba přístupy jsou komplementární a vzájemně se doplňují. Nicméně pro RWE jsou N1 studie téměř ideálním nástrojem, neboť i výstupy z longitudinálních observačních studií lze vnímat jako sadu N1 pozorování, tedy pozorování jednotlivých pacientů. S trochou nadsázky můžeme tvrdit, že N1 studie sbližují výzkum a klinickou praxi. Toto tvrzení bylo potvrzeno i velmi exaktními několikaletými studiemi, které srovnávaly přístup k pacientovi v řízené N1 studii s běžnou klinickou praxí. Výstupy lze shrnout velmi pozitivně ve prospěch N1 studií, jejichž protokoly slouží jako objektivně dané a standardizované klinické postupy. Řada srovnávacích studií tak konstatovala, že aplikace N1 přístupu v klinické praxi zásadně nezvyšuje náklady na léčbu, posiluje spolehlivost a jistotu lékařů i pacientů, a dokonce může omezit nadbytečnou léčbu, zejména preskripci podpůrných léků [2,3]. Tabulka 1 přináší srovnání N1 studií s randomizovanými komparativními studiemi (Randomized Controlled Trials; RKS) a snad přispěje k objasnění role N1 studií ve světě medicíny založené na důkazech. Každý z přístupů má v systému získávání důkazů svoje místo, přičemž N1 studie nelze jednoznačně posunout pouze do role nástroje doplňujícího klasické klinické studie. Přibývá totiž aplikací, kde N1 studie nastupují jako hlavní, ne-li jediná možná, metodika výzkumu. Randomizované kontrolované studie řízené protokolem a statisticky nastavenou velikostí vzorku v současnosti systémově selhávají např. při výzkumu léčby vzácných onemocnění [4], neboť se ve věku personalizované medicíny principiálně míjejí s nově nastupujícím primárním cílem výzkumu. RKS hledají

L. Dušek, T. Pavlík, J. Jarkovský, J. Koptíková Institut biostatistiky a analýz Masarykova univerzita, Brno

 doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. Institut biostatistiky a analýz MU, Brno e-mail: dusek@iba.muni.cz

odpověď na otázku „Která léčba statisticky nejlépe (tedy průměrně) účinkuje na celkové (cílové) populaci?“, zatímco N1 studie sledují odpověď na otázku „Jak nalézt konkrétního pacienta, pro kterého je daná léčba v dané situaci nejlepším řešením?“. Klinický výzkum se dále potýká s metodickými problémy v segmentech medicíny, kde rychlý nástup inovací, často podmíněných farmakogenomikou, neumožňuje mnohaleté sledování velkých souborů pacientů a také v oblastech, kde je heterogenita charakteristik pacientů tak vysoká, že nelze spoléhat na získání dostatečně velkého a přitom homogenního vzorku subjektů. Typickým příkladem posledně zmíněné situace je paliativní péče [5]. Ve všech těchto oblastech mohou a zřejmě i budou hrát významnou úlohu N1 studie. Rozbor v tab. 1 částečně slouží jako obhajoba smyslu existence N1 studií. Pokud by prezentované argumenty přesto nebyly pro čtenáře přesvědčivé, snad zde zaujme fakt, že N1 studie odrážejí několik zásadních koncepčních charakteristik a postupů lidského poznávání jako takového. Studie zařazující jediného pacienta jsou totiž plně v souladu se základním principem medicíny, a tím je léčba a vyléčení konkrétního pacienta. N1 studii můžeme z tohoto pohledu vnímat jako nástroj optimalizace léčby konkrétního pacienta při plném využití jeho vlastních dat. Odborně hovoříme o managementu péče o pacienta, která může být efektivnější, je-li prováděna jako kontinuálně

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 608–611

LXIV. KLINICKÉ STUDIE S JEDNÍM ZAŘAZENÝM PACIENTEM „N OF 1 TRIALS“

Tab. 1. Výhody, nevýhody a přínos N1 studií ve srovnání s randomizovanými komparativními studiemi (RKS). Uplatnění v různých fázích klinického hodnocení RKS

Typicky fáze III hodnocení, tedy ověření účinnosti v klinické praxi na dostatečně velkém vzorku pacientů a kontrol. Studie řízené protokolem a statisticky nastavenou velikostí vzorku.

Jako pilotní experimenty v úvodních fázích hodnocení (fáze I, II) – ověřování hypotéz o účinnosti či bezpečnosti terapie, hledání optimální dávky léku, apod. Nebo naopak jako veriﬁkační studie prováděné následně po publikaci studií III. fáze klinického hodnocení.

Reprezentativnost výstupů – potenciál zobecnění výsledků RKS

Reprezentativnost je dána velikostí statistického vzorku, avšak ani ta nezajistí nelimitované zobecnění výsledků. To je omezeno zejména vstupními kritérii studie, podle kterých je nabírán často úzce vymezený vzorek pacientů a kontrol. Závěry RKS jsou tak odvozeny ze vzorku, který nemusí odpovídat spektru pacientů v reálné klinické praxi.

Studie o jednom pacientovi nemají žádnou možnost populačního zobecnění výsledků. Jsou však užitečné při veriﬁkaci RKS na typech pacientů, které např. nebyly adekvátně pokryty vstupními kritérii.

Srovnatelnost kontrolních měření s experimentálními

RKS

Srovnatelnost kontrolního a experimentálního ramene je podmínkou úspěchu RKS, neboť jde principiálně o studie komparativní. Problém nastává, pokud má být zajištěna srovnatelnost v mnoha charakteristikách pacienta a nemoci, zejména na molekulární či genetické úrovni – v takovém případě rostou požadavky na velikost vzorku a komplikuje se design studie. Není výjimkou, kdy se RKS stává z tohoto důvodu nerealizovatelnou (nedostatek pacientů u vzácných chorob, eskalované náklady, apod.)

V N1 studii je pacient sám sobě kontrolou, výstup experimentální fáze lze vždy vztáhnout ke kontrolním (typicky vstupním) měřením. Jelikož jde o téhož jedince, je většinou zajištěna srovnatelnost ve všech parametrech.

Statistická optimalizace, síla testů RKS

Statistická část protokolu je odvislá od velikosti vzorku, tedy od počtu subjektů v ramenech studie. Ten je nastavován s ohledem na typ nulové hypotézy a požadovaný minimální detekovatelný rozdíl mezi rameny.

Rovněž N1 experimenty mohou protokolárně nastavovat statistickou metodiku. Síla testů je dána počtem měřících epizod v čase, jejichž délka vychází z povahy měřeného parametru. Rozhodující je počet měřených bodů v rámci epizod.

Randomizace jako nástroj snižující riziko zkreslení RKS

Randomizace zařazení pacientů do různých ramen RKS je přímo součástí deﬁnice těchto studií. Jde tedy o randomizaci na úrovni zařazených subjektů (jedinců) hodnocení.

N1 studie samozřejmě nemohou randomizovat zařazené jedince, avšak jejich experimentální plán umožňuje randomizované zařazování různých léčebných intervencí a kontrolních fází v čase. Například lze randomizovat po sobě jdoucí nasazení dvou různých léků a tak získat data o jejich vzájemné interakci. Výstupy si stále udržují plnou srovnatelnost, neboť jde o téhož jedince. Tento typ randomizace v takovém ﬂexibilním rozsahu je v RKS obtížněji proveditelný. Na druhou stranu je randomizace v N1 plánech problematická z hlediska možného překryvu efektu po sobě jdoucích fází a někdy i z hlediska etického (např. náhodné kumulování etap agresivní léčby po sobě, apod.).

Flexibilita designu, adaptace na měnící se podmínky experimentu

RKS

RKS jsou v drtivé většině řízeny striktním protokolem, který značně limituje reakci na změnu podmínek. Často tak pacient, u kterého dojde k nežádoucím účinkům terapie, či k jiným změnám, bývá z dalšího sledování vyřazován. Rovněž zkoumání postupného střídání dávek léku, či následná aplikace různých postupů („switch“) jsou limitované a vedou k požadavkům na větší velikost vzorku.

N1 studie jsou naopak velmi ﬂexibilní a v podstatě umožňují operativně reagovat v průběhu samotného experimentu. Při eskalaci nežádoucích účinků léčby lze zařadit i neplánovanou přestávku a dále v léčbě pokračovat; rovněž „switch design“ je možný a běžný.

Možnost zaslepení studie RKS

Zaslepování studií, ze strany pacienta i investigátora, je běžným nástrojem RKS.

Rovněž N1 studie umožňují zaslepení ze strany pacienta, i ze strany výzkumného týmu („double blind study“), např. mohou být zaslepeně střídány jednotlivé etapy (intervence) s placebem. Tento postup nelze využít ve chvíli, kde je vývoj nemoci sledován v reálném čase a investigátor musí být připraven např. vysadit léčbu při eskalaci toxicity apod.

Rychlost získání výsledků RKS

Časový aspekt je velkou slabinou RKS. V závislosti na protokolu musí studie proběhnout dle původního nastavení, což zejména u cílových parametrů závislých na čase (např. přežití pacientů) může RKS protáhnout na mnoho let. Výstupy pak limituje i klesající počet zapojených subjektů.

N1 naopak většinou nabízejí odečítání a hodnocení výsledků doslova v reálném čase.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 608–611

609

LXIV. KLINICKÉ STUDIE S JEDNÍM ZAŘAZENÝM PACIENTEM „N OF 1 TRIALS“

hodnocená N1 studie [1]. V takovém případě má N1 studie charakter studie prospektivní či průřezové. Avšak N1 studie lze realizovat v plné škále experimentálních plánů. Design N1 studií tedy může být prospektivní, průřezový i retrospektivní, jednotlivé N1 profily lze slučovat, srovnávat i kombinovat na základě metaanalýz, plány mohou zahrnovat randomizaci intervencí, jejich „switch“ či dávkový gradient u terapie. V současnosti je zejména zajímavé nasazení N1 studií při retrospektivním hodnocení odpovídajícím observační studii. Informační systémy nemocnic se všemi laboratorními vyšetřeními a záznamy o léčbě lze vnímat v podstatě jako soubor individuálních trajektorií unikátních pacientů, kde „N1 trajektorie“ může být samostatně analyzována a může být motivací či poučením pro léčbu dalších podobných pacientů. Literatura používá i pojem „multiple N-of-1 trials evaluation“. Z takto získaných N1 profilů lze provádět následná shrnutí a metaanalýzy [6]. Kombinace profilů a výstupů léčby jednotlivých pacientů může přinést významnou informaci o chování cílové populace a o inter-individuální variabilitě sledovaných znaků. Retrospektivní doplňování dat a jejich analýza je nadto stále častějším postupem při verifikaci diagnostické a prognostické síly různých biomarkerů. V takovém případě lze např. k longitudinálním klinickým datům (N1 profil) zpětně doměřit panel biomarkerů z materiálu uloženého v tkáňových bankách. Velkou výzvou podporující koncept N1 studií je současný rozvoj nástrojů sledujících zdravotní stav pa cienta pomocí vzdáleného přenosu dat (tzv. mHealth). Tyto systémy sledující např. hladinu inzulinu u diabetiků či hodnoty tlaku u kardiaků primárně generují časové řady hodnot, které zpětně analytik třídí do různých fází, např. dle zátěže sledovaného člověka, dle denní doby, apod. Koncept N1 studií se zde přirozeně uplatňuje přímo v praxi a lze jej využít i při plánování experimentů, např. zařazení zátěžového testu do denního rytmu sledované osoby. Vzhledem k prudkému technologickému pokroku a k rostoucím možnostem informačních technologií je zřejmé, že v této oblasti existuje velký potenciál i pro N1 studie [7]. Avšak při obhajobě významu N1 studií nemusíme argumentovat vysoce sofistikovanými technologiemi dálkového monitoringu pacientů. Koncept N1 studií plně souzní i s běžným způsobem lidského uva-

610

žování. Například na konferencích běžně prezentované kazuistiky lze při standardizovaném pojetí vnímat jako zprávu z N1 studií. Rovněž záznamy z trajektorie pacienta zdravotnickým systémem v průběhu nemoci, doplněné o výsledky potřebných vyšetření, lze vnímat jako sadu N1 proﬁlů, vhodných k dalšímu zpracování a ke zpětné vazbě pro klinickou praxi. S postupující standardizací zdravotní dokumentace pacientů a s rozvojem aplikací elektronického zdravotnictví se tak již velmi brzy dočkáme situace, kdy koncept N1 studií bude uplatňován i při souhrnné analýze dat na národní úrovni. Při retrospektivních analýzách standardizovaných dat může rozbor individuálních proﬁlů pacientů přinést jen pozitiva. Například ve formě poučení pro budoucnost při léčbě rizikových nebo nějak výjimečných klinických stavů, při včasném rozpoznávání pacientů neodpovídajících na léčbu apod. [8–10]. Velkou otázkou, řešenou i v současné literatuře, je použití randomizace intervencí v N1 studiích [11]. Náhodné zařazování jednotlivých fází experimentu může totiž zásadně ovlivnit interpretaci a zdaleka ne vždy znamená přidanou hodnotu. Představme si pevný plán studie kombinující placebo (P) a léčbu (L) v pořadí PLPLPLPL. Randomizací můžeme získat sekvence s problematickou interpretací LPPLPLLP anebo dokonce PPPPLLLL. Zde se protokol studie, např. v případě pro pacienta náročné léčby, může dostat až za hranu akceptovatelných klinických nebo etických rizik. Z výše uvedených důvodů je u N1 experimentů spíše doporučen předem daný a promyšlený plán střídání sekvencí. Randomizaci je možné uvažovat u dlouhotrvajících studií, kde je větší prostor pro náhodné kombinace etap. Randomizace je přidanou hodnotou rovněž v případě, kdy takto probíhá paralelně více N1 studií, které chceme následně podrobit metaanalýze. Randomizované pořadí intervencí v takovém případě umožní zkoumat dosažený efekt i ve vztahu k pořadí sekvencí. Obecně platí, že se randomizace intervencí lépe uplatní u studií behaviorálních či psychologických, než např. při léčbě nádorových onemocnění. Náhodné střídání různých psychiatrických či psychologických intervencí vystavuje pacienta menšímu riziku a bývá méně svázáno protokolem léčby, než bývají postupy akutní medicíny. To je jistě hlavní důvod, proč jsou N1 studie často aplikovány v psychiatrii, klinické psychologii či výzkumu poruch kognitivních funkcí nebo poruch chování v dětském věku [12]. Meto-

dická literatura častěji doporučuje N1 studie pro stabilní podmínky, např. při léčbě chronických onemocnění, než pro akutní medicínu [13]. Abychom byli objektivní, musíme v našem krátkém přehledu literatury zmínit, že existuje řada prací, které se k masivnímu uplatnění N1 studií staví spíše kriticky, ať již z důvodů omezené využitelnosti dat [14] či z důvodů vynaložených nákladů, zejména u drahých léčebných intervencí [15]. Rovněž je pravdou, že i randomizované kontrolované studie umožňují řadu vysoce adaptivních experimentálních plánů, vč. modelů sledujících gradient dávky léku, sekvenčního podávání různých léků či tzv. „crossover desing“, ve kterém se subjekty stávají v podstatě svou vlastní kontrolou [16,4]. Tyto možnosti tedy nejsou výhradní výsadou N1 studií. Avšak tato fakta nijak nezpochybňují výše popsanou roli N1 studií a jejich význam ve světě individualizované medicíny. Nadto zde nepojednáváme o objevu několika posledních let, N1 studie měly dlouhou dobu na prosazení své pozice v metodické výbavě moderního klinického výzkumu. Původní práce deﬁnující N1 design klinických studií se datují do sedmdesátých let minulého století, doporučit lze např. práci Guyatt et al [17]. Možnosti N1 studií je jistě nutné přijímat kriticky a s vědomím silných omezení. Vhodná aplikace, zejména kombinovaná s dalšími typy studií, minimalizuje řadu rizik zkreslení a může přinést mnoho výhod. Tím se N1 studie nijak neodlišují od jakékoli jiné metodologie – vždy záleží na znalostech, zkušenosti a rozhodnutí experimentátora. Příští díl seriálu zaměříme na metodiku analýzy dat N1 studií.

Literatura 1. Scuf fham PA, Nikles J, Mitchell GK, et al. Using n-of-1 trials to improve patient management and save costs. J Gen Intern Med 2010;(9):906– 13. doi: 10.1007/s11606-010-1352-7. 2. Larson EB, Ellsworth AJ, Oas J. Randomized clinical trials in single patients during a 2-year period. JAMA 1993;270(22): 2708–12. 3. Mahon J, Laupacis A, Don ner A, et al Randomised study of n-of-1 trials versus standard practice. BMJ 1996;312(7038):1069–74. 4. Gerss JW, Kopcke W. Clinical trials and rare diseases. Adv Exp Med Biol 2010;686:173–90. doi: 10.1007/978-90481-9485-8_11. 5. Grande GE, Todd CJ. Why are trials in palliative care so dif ficult? Palliat Med 2000;14(1):69–74. doi: 10.1191/026921600677940614. 6. Zucker DR, Schmid CH, McIntosh MW, et al. Combining single patient (n-of-1) trials to estimate population treatment eﬀects and to evaluate individual pa-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 608–611

LXIV. KLINICKÉ STUDIE S JEDNÍM ZAŘAZENÝM PACIENTEM „N OF 1 TRIALS“

tient responses to treatment. J Clin Epidemiol 1997;50: 401–10. 7. Topol EJ. Transforming medicine via digital innovation. Sci Transl Med. 2010;2(16):16cm4. doi: 10.1126/scitranslmed.3000484. 8. Jansen IH, Olde Rikkert MG, Hulsbos HA, et al. Toward individualized evidencebased medicine: five ‘n-of-1’ trials of methylphenidate in geriatric patients. J Am Geriatr Soc 2001;49(4):474–6. 9. Cepeda MS, Acevedo JC, Alvarez H, et al. An n-of-1 trial as an aid to decision-making prior to implanting a permanent spinal cord stimulator. Pain Med. 2008;9(2):235–9. doi: 10.1111/j.1526-4637.2007.00329.x.

10. Collins FS. Research agenda. Opportunities for research and NIH. Science 2010;327(5961):36–7. 11. Lillie EO, Patay B, Diamant J, et al. The n-of-1 clinical trial: the ultimate strategy for individualizing medicine? Per Med 2011;8(2):161–73. 12. Nikles CJ, Mitchell GK, Del Mar CB, et al. An n-of-1 trial service in clinical practice: testing the eﬀectiveness of stimulants for attention-deficit/hyperactivity disorder. Pediatrics 2006;117:2040– 6. doi: 10.1542/ peds. 2005-1328. 13. Schork NJ. Personalized medicine: Time for one-person trials. Nature. 2015;520(7549):609– 11. doi: 10.1038/520609a.

14. Guyatt GH, Jaeschke R. N-of-1 randomized trials – where do we stand? West J Med 1990;152(1): 67–8. 15. Scuf fham PA, Yel land MJ, Nikles J, et al. Are n-of-1 trials an economically viable option to improve access to selected high cost medications? The Australian experience. Value Health 2008;11:97–109. 16. Everitt BS, Pickler A. Statistical Aspects of The Design of Clinical Trials. Imperial College Press; London, UK, 2004. 17. Guyatt G, Sackett D, Taylor DW, et al. Determining optimal therapy – randomized trials in individual patients. N Engl J Med 1986; 314(14): 889–92.

Na webových stránkách www.csnn.eu naleznete aktualizované pokyny pro autory.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 608–611

611

PERSONALIA

Odešla doc. MUDr. Jaroslava Nebudová, CSc. (1927–2017) Narodila se 12. ledna 1927 ve Vysokém Chlumci v rodině lékaře, což významně ovlivnilo její životní směřování. Studium lékařství bylo jednoznačnou volbou. Vystudovala LF UK v Hradci Králové a již tam projevila zájem o neurologii. Po promoci nastoupila na neurologické oddělení v Písku, poté pracovala krátce v Nemocnici v Motole a v 60. letech 20. století nastoupila na Neurologickou kliniku Vinohradské nemocnice, kde sídlila Neurologická katedra ÚDL (Ústav doškolování lékařů, později ILF – Institut pro doškolování lékařů a farmaceutů, naposledy IPVZ – Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví). Na vinohradské klinice pracovala pod vedením prof. Macka, který kolem sebe soustředil tým vynikajících odborníků (Riegrová, Véle, Jedlička, Krejčí aj.). Šlo o zlatou éru doškolování lékařů, na klinice pracovali, přednášeli a publikovali přední odborníci v neurologii. Pod vedením prof. Macka vznikla i řada učebnic (Neurologie pro praktického lékaře, Spe-

612

ciální neurologie), na kterých se doc. Nebudová podílela. Doc. Nebudová byla zásadním členem týmu. Kromě širokého záběru celé neurologie byla její láskou neuroradiologie a na školícím místě z neuroradiologie vychovala řadu vynikajících odborníků. Její neuroradiologický archiv byl pověstný. Doc. Nebudová se stala spolu s prof. Mackem zakladatelkou tradice Neurofarmakologických dnů (nyní Neurofarmakologické sympozium; NFS), které se od roku 1969 koná každoročně, zpočátku ve Svratce, v posledních 20 letech v Lísku. V 70. letech 20. století se začala hlouběji zabývat i kraniotraumaty a své zkušenosti i poznatky shrnula ve své habilitační práci, která byla publikována též jako monografie „Diagnostika a léčba kraniocerebrálních poranění“. Byla habilitována v roce 1984. Neurologická katedra ILF sídlila na Vinohradech do roku 1975, pak pod vedením

prof. Hanzala přesídlila do Thomayerovy nemocnice v Krči. Příchod předních neurologů vč. doc. Nebudové umožnil vznik špičkového neurologického pracoviště, kterým v rámci postgraduálního vzdělávání prošly další generace českých a slovenských neurologů. Přednášky doc. Nebudové byly vysoce ceněny a její žáci se k ní rádi vraceli, ať už pro radu či jen pro radost ze setkání s ní. Doc. Nebudová, pro přátele Jarina, odešla do důchodu v roce 1998. O dění na klinice i o neurologii se však zajímala stále. Na podzim 2013 prodělala vážné onemocnění, které ji zásadně omezilo v pohybu i v možnostech komunikace. Na posledním sjezdu ČNS v listopadu roku 2016 byla za svůj celoživotní přínos oboru oceněna čestným členstvím. Její památka pro nás zůstává stále živá.

Za kolektiv Thomayerovy nemocnice v Krči MUDr. Jolana Marková

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 612

PERSONALIA

Prof. Franz Gerstenbrand – in memoriam Franz Gerstenbrand se narodil v roce 1924 v Hofu, nynější Dvorce nedaleko Bruntálu. Dětství a jinošství prožil v Unter Tannowitz (Dolních Dunajovicích), kde byl jeho otec lékařem. Gymnázium vystudoval v nedalekém Nikolsburgu (Mikulově). V roce 1942 byl odveden do armády a do konce války byl příslušníkem Luftwaﬀe. Po válce jej spolu s většinou německých obyvatel čekal trpký osud vyhnání ze své vlasti. Rodina se usadila v Rakousku. Země byla tehdy v těžké situaci, rozdělená mezi vítězné mocnosti. Za nelehkých okolností vystudoval medicínu na Vídeňské univerzitě. Studium si musel platit, neboť jakožto bývalý Čechoslovák neměl ani českou, ani rakouskou státní příslušnost. Po promoci pracoval na Neurologicko-psychiatrické klinice Vídeňské univerzity. Zajímal se o neurotraumatologii a v roce 1967 obhájil habilitační práci „Das traumatische apallische Syndrom“. V roce 1975 byl jmenován univerzitním profesorem. V roce 1985 se stal přednostou Neurologické kliniky Univerzity v Innsbrucku, kterou vedl do roku 1994. Má velkou zásluhu na vytvoření systému akutní neurointenzivní péče. Publikoval 786 odborných prací, byl autorem nebo se podílel na

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 613

autorství 10 knih. Spolupracoval ve vesmírném biomedicínském výzkumu sovětském i americkém. Významně se angažoval po pádu železné opony v pomoci neurologiím zemí bývalého sovětského bloku. Má hlavní zásluhu na vzniku European Federation of Neurological Societies (EFNS) v roce 1991, kdy se stal prvním předsedou této organizace. Prof. Gerstenbrand získal řadu profesních ocenění. Čestný doktorát UK v Praze (1997), Dunajské univerzity v Kremsu (2001), Aristotelovy Univerzity v Tessaloniki. Obdržel Jihomoravskou kulturní cenu (2002), Zlatou medaili města Graz (2014) a Velkou stříbrnou medaili za zásluhy o Rakouskou republiku (2015). Prof. Gerstenbrand si zachoval velmi silnou vazbu na svoji rodnou zem, Československo a jeho nástupnické státy. Má hlavní zásluhu na prvních oﬁciálních kontaktech a začlenění české a slovenské neurologie do západní evropské neurologie. V prosinci 1990 se konal ve Vídni neurologický kongres, jehož byl prof. Gerstenbrand prezidentem. Zařídil pozvání delegací zemí střední a východní Evropy. Pozvání se týkalo významných akademických kapacit oboru

neurologie z Československa a členů Výboru české a slovenské neurologické společnosti. V úvodní řeči prof. Gerstenbrand přivítal pozvané delegace a popřál úspěšné začlenění neurologií těchto zemí do evropských struktur. Až dojemné bylo, když před celým fórem zvlášť přivítal české a slovenské neurology několika větami v češtině s připomenutím svého mládí na jižní Moravě. Od roku 1976 byl čestným členem České neurologické společnosti ČLS JEP a po mnoho let byl čestným členem redakční rady České a slovenské neurologie a neurochirurgie. Do poslední doby udržoval přátelské styky s některými našimi neurology. Vážili jsme si ho pro jeho odbornost, ale především pro jeho nepovýšenecký přístup a lidskost. Zemřel 30. 6. 2017 ve Vídni. Výbor České neurologické společnosti uctil jeho památku doručením kytice na smuteční obřad. Na stuze byl nápis v češtině a němčině: S hlubokou úctou Výbor České neurologické společnosti. Mit tiefem Respekt Vorstand der Tschechischen Gesellschaft für Neurologie. MUDr. Jiří Polívka, CSc. Neurologická klinika LF UK a FN Plzeň

613

PERSONALIA

Osobní vzpomínky na prof. Franze Gerstenbranda Byl rok 1990 a neurologická společnost Evropy konečně dozrála k založení jednotné instituce, Evropské Federace Neurologických Společností (EFNS). Existovala sice European Neurological Society (ENS) od 1988, ale to byla organizace individuálních neurologů. Národní neurologické společnosti se sjednotily teprve v poslední dekádě 20. století. Místem tohoto rozhodnutí byla mrazivá zimní Vídeň a kolegium národních delegátů vybralo prof. Franze Gerstenbranda za prvního prezidenta (obr. 1). Konstelace příznivá i pro českou neurologii, protože tento první prezident nám i v minulosti pomáhal k navázání kontaktů se západní neurologií. První mítinky EFNS proběhly v Berlíně (1993) a Poznani (1994), od roku 1995 pak již jako kongresy – v Marseille (1995), Římě (1996) a Praze (1997). Iniciativy s prof. Gerstenbrandem a ředitelkou centrální EFNS kanceláře ve Vídni, dr. Tschabitscherovou, jsme rozvíjeli velkou měrou též na přemostění mezi pokročilejší západoevropskou neurologií a nově emancipovanou neurologií východoevropskou. Kromě stále narůstajících evropských kongresů vznikaly panely odborníků zastupující všechny členské státy, rodily se regionální výukové kurzy, existenci zahájila Spring School for Young Neurologists v České republice a začali jsme realizovat EFNS granty k výcvikovým pobytům mladých neurologů na nejpokročilejších odděleních.

Při všech prvních setkáních vzpomínal Franz rád na místa svého mládí v jihomoravském „Nikolsburgu“ – nyní Mikulov. Na bývalém panství Dietrichsteinů rozvíjel vize, jak by tam původní panský rod mohl nově založit kvalitní rehabilitační centrum pro neurologické pacienty. Idealistické představy, které se nestaly realitou. Ve svém jednání byl Franz Gerstenbrand vždy velkorysý. Při jednom z našich Regional Teaching Courses v moldavském Kišiněvu jsme byli pozváni na prohlídku kláštera v blízké hornaté krajině. Mladý ortodoxní mnich v černé sutaně dokončil svůj výklad, vyšli jsme na slunce a děkovali. Mému zraku neuniklo, že Franz vtiskl nenápadně našemu průvodci do dlaně modrou bankovku (100 západoněmeckých marek). S ortodoxní církví jsme se setkali i v Alexandrii, kde prof. Stavros Baloyannis ze Soluně pořádal kongres Řecké neurologické společnosti. Významným finančním příspěvkem podpořila tento kongres Severoafrická pravoslavná církev a její patriarcha se zúčastnil večeře v menším kroužku neurologů. Vypravoval nám, jak na něj naléhali domorodci v rovníkové Africe, aby svými modlitbami přinesl déšť do vyprahlého území s ohroženou úrodou. Když takto skutečně deště docílil, pršelo následně příliš dlouho a domorodci jej opět požádali, aby naopak svou modlitbou nyní deště zastavil. Rozvinula se skvělá filozofická debata, zda takové po-

Obr. 1. První čtyři prezidenti EFNS zachyceni pohromadě. Zprava třetí prezident prof. W. D. Heiss, čtvrtý prezident prof. J. de Reuck, první prezident prof. F. Gerstenbrand a druhý prezident prof. J. Olesen. Nejvíce vlevo je pokladník EFNS prof. E. Deisenhammer.

614

čínání je správné, zda logické, zda účinné. Prof. Jellinger mírnil patriarchu, že „my, neurologové na takové zázraky příliš věřit nemůžeme“, a prof. Gerstenbrand i další přenesli diskuzi někam mezi fantazii a realitu, kde se sešel nesmírně humorný obsah. V prosinci roku 2004 rozepjala EFNS svá křídla až na Sibiř. Na tento výukový kurz jsme se sešli s prof. Gerstenbrandem již na přestupu v Moskvě, kde jsme měli asi šestihodinovou přestávku. Zde jsem se přesvědčil, že jeho spolupráce s ruskými neurology na Space and Underwater Neurology nebyla pouhou teorií; měla konkrétní náplň v pokusech společně s prof. Kozlovskou, kterou jsme během krátké pauzy navštívili. Prošli jsme výzkumné prostory tohoto institutu a mimo jiné ulehli na vodní hladinu pokrytou plachtou ve zšeřelé místnosti. Ta simulovala stav beztíže. Zde bylo možné po několika hodinách údajně docílit určité změny vestibulárních reakcí. Náš další let pak končil vystoupením do třiatřicetistupňového mrazu v Novosibirsku, kde nás v šest hod ráno kolegové čekali s vytopenými auty a na pneumatikách s nastřelenými hroty odvezli zasněženými ulicemi rychlostí nahánějící strach. Hned při prvním setkání nám tamější rektor předložil pozvání na střelnici, kde si zkusíme střelbu z kalašnikova na 200 m a shlédneme výcvik malé bojové jednotky. Dostali jsme teplé maskáče, speciální válenky a ušanky, které zvláště slušely našim sekretářkám z vídeňské Head Oﬃce.

Obr. 2. Po slavnostním obědě při udělení titulu dr h. c. UK nad střechami Prahy: zleva prof. Jes Olesen (z Dánska), anonymus, prof. F. Gerstenbrand, hraběnka von Dietrichstein jun., prof. J. Tichý, hraběnka von Dietrichstein sen., manželé Marianne a dr. Denis Kaech (ze Švýcarska).

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 614– 615

OSOBNÍ VZPOMÍNKY NA PROF. FRANZE GERSTENBRANDA

Po střelbě jsme se zmrzlí vtiskli do dřevěného domku, kde čekalo milé pohoštění s hojností vodky. Když zde v těch maskáčích a rozjařené náladě uváděl Franz Gerstenbrand svůj přípitek slovy „Vaše magniﬁcence…“, potlačoval jsem stěží smích nad tou paradoxní situací. Druhého dne se při slavnostním zahájení shromáždilo již přes 500 neurologů, mnozí až z dalekého Krasnojarsku, Tomsku, Barnaulu, Kemerova. Prof. Gerstenbrand při úvodním pozdravu mluvil o své cenné spolupráci s ruskými odborníky na Space and Underwater Neurology. Věta „Ve velmi přátelském týmu pod vedením prof. Kozlovské z Moskvy jsme dohlíželi na výcvik kosmonautů a studovali jsme jejich vestibulární a proprioceptivní reakce ve stavech beztíže“ se dočkala od tlumočníka následujícího překladu do ruštiny: „V přátelském týmu pod dozorem prof. Kozlovské jsem se připravoval na let do vesmíru jako kosmonaut a studovali jsme vestibulární a proprioceptivní reakce.“ Veselých situací jsme zažili hojnost. Fenomenální byly Franzovy postřehy k psychologii osob, různých představitelů neurologie, veřejného života a politiky. Některá

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 614– 615

jeho vyprávění se mi zdála nadsazená, až přifantazírovaná, ale často jsem se přesvědčil, že jejich dobrodružný až bizarní obsah byl pravdivý. Zda bylo pravda, že také choval v Burmě slona, jsem se však nedověděl. Známé bylo zalíbení našeho velkého neurologa v lovu. Již prof. Ivan Lesný vyprávěl, jak při pozvání do Vídně si vyjeli s Franzem na lov a host směl zastřelit jelena. Gerstenbrand sám střílel také v Africe. Paní dr. Tschabitscherová, která byla poté, co ovdověl, jeho nejbližší přítelkyní a současně ředitelkou EFNS úřadu ve Vídni, mi vyprávěla, jak Franze doprovázela na lov antilopy v Keni. Krásné paroží mladé antilopy se vynořilo z houští u jezera, v časné ranní rose se mladý kus rozhlédl krajinou a nadýchl naposled. Padla rána a dr Tschabitscherová se rozhodla, že již Franze nikdy na lov nedoprovodí. Ke sportu neměl prof. Gerstenbrand žádný obdiv. Když jsme byli s ním a doc. Alešem Bartošem na konferenci severně od Oněžského jezera, přiběhl jsem jednou uřícený z joggingu v triku a trenýrkách. Franz se mě ptal: „Jak to vypadáš?“ Snažil jsem se jej přesvědčit o blahodárném vlivu běhu, ale

on to uzavřel pouze následujícím výrazem: „Schrecklich!“ (Hrozné!) Jako lékař vstoupil také do rodiny Schwarzenbergových. Při setkáních mi někdy kladl otázku: „Was macht der Kari?“ V době, kdy byl děkanem 1. LF UK prof. Jiří Tichý, byl prof. Gerstenbrandovi v Praze udělen čestný doktorát na UK. Po velkolepém obřadu v Karolinu jsme se sešli ke slavnostnímu obědu v restauraci na Václavském náměstí. Na střeše jsme se před kulisou Hradčan fotografovali i s hosty, kteří přijeli na Franzovu promoci z velké dálky (obr. 2). Doktorát UK byl symbolem vděku za pomoc, kterou tento jihomoravský rodák projevoval českým a současně i všem východoevropským neurologům v dobách našich omezených začátků. Franz Gerstenbrand si udržel vynikající vitalitu a pronikavý postřeh do pokročilého věku. I když jsme se s ním v jeho 93 letech rozloučili, zůstává nám vzpomínka na obětavého a originálního doyena evropské neurologie. prof. MUDr. Pavel Kalvach, CSc. Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha

615

DOPIS REDAKCI

LETTER TO EDITOR

Dopis redakci Vážený pane šéfredaktore, se zájmem jsme si přečetli článek Volný O, Bar M, Krajina A, et al. Systematická evaluace center provádějících mechanické trombektomie u akutního mozkového infarktu v České republice za rok 2016. Cesk Slov Neurol N 2017;80/113(4):445–450. doi: 10.14735/ amcsnn2017445. Sdělení považujeme za velmi hodnotné a dobře vypracované. Je zde však problém. Autoři sice oslovili naše čtyři pracoviště s dotazníky, ale o sou-

hlas s publikací našich dat nepožádali a taktéž nejsme uvedeni jako spoluautoři studie, byť 23,5 % dat pochází od nás. Vzhledem k významu našeho časopisu (IF) a potenciální citovanosti studie toto považujeme za velmi nešťastné a žádáme o nápravu, např. formou editorialu, lépe však formou nového uspořádání spoluautorů, alespoň v elektronické verzi dostupné mezinárodnímu publiku. Tímto by mělo být i nám umožněno publikace užít pro vlastní vědeckou prezentaci.

REAKCE AUTORŮ

Děkujeme redakci časopisu ČSNN za příležitost vyjádřit svůj názor k dopisu zaslanému od zástupců Komplexních cerebrovaskulárních (KCC) center z Českých Budějovic, Liberce, Nemocnice Na Homolce, Praha a ÚVN Praha. V prosinci 2016 Cerebrovaskulární sekce České neurologické společnosti a Česká společnost intervenční radiologie provedly dotazníkové šetření v KCC v České republice za účelem zjistit, jaké jsou podmínky provádění intervenčních výkonů. Tato práce byla provedena z kapacity doktorandů MUDr. Ondřeje Volného (první autor), MUDr. Lindy Kašičkové a MUDr. Petry Cimflové, celkem uvedeno 17 spoluautorů. Ke spoluautorství nebyli přizváni automaticky zástupci všech center, která poskytla informace. Autoři dopisu zaslaného do redakce ČSNN jako reakci na článek „Systematická evaluace center provádějících mechanické trombektomie u akutního mozkového infarktu v České republice za rok 2016“ [1] zpochybňují složení spoluautorského kolektivu a dožadují se, aby zástupci všech center, která poskytla informace, byli uvedeni jako spoluautoři. Tato naše odpověď je reakcí na dopis a přináší rozvahu na téma, kdo by měl být spoluautorem odborných textů, které jsou v obecné rovině možné pouze díky úsilí

616

Děkujeme za reakci a čekáme na odpověď. S pozdravem prim. MUDr. Svatopluk Ostrý, Ph.D. KCC České Budějovice MUDr. Lubomír Jurák, Ph.D. prof. MUDr. Petr Suchomel, Ph.D. KCC Liberec MUDr. Martin Kovář KCC Homolka Praha MUDr. Martin Šrámek KCC ÚVN Praha

ANSWER OF AUTHORS

mnoha center, lékařů a sester a případně členů odborných společností. Tato otázka je v České republice velmi relevantní, protože za posledních 15 let jsou shromažďována data o kvalitní iktové péči. Tato data jsou shromažďována jak na úrovni jednotlivých pacientů (registry SITS, IKTA), tak na úrovni center (Indikátory kvality, RES-Q, dotazníky). Autoři tohoto vyjádření si jsou velmi dobře vědomi, že pro vznik a dlouhodobou udržitelnost jakéhokoli kolaborativního výzkumu je zcela zásadní, aby všichni zúčastnění měli z výzkumných záměrů beneﬁt. Hranice, kde tento prospěch leží (nebo by měl ležet), je ústřední otázka, v které autoři tohoto textu mají odlišný názor od autorů dopisu (dr. Svatopluk Ostrý, dr. Luboš Jurák, prof. Petr Suchomel, dr. Martin Kovář a dr. Martin Šrámek). Jsme přesvědčeni, že hlavní problém využití dat z kolaborativního výzkumu v České republice není v tom, kdo je autorem nějaké publikace, ale zejména v nízkém využití dostupných dat a v malém počtu publikací, jak je uvedeno níže. Základní otázka tedy je, zdali by všechna centra (potažmo jejich zástupci), která svými daty přispívají, měla být uvedena v autorském kolektivu. Tato otázka má přinejmenším dvě roviny, a to praktickou a etickou. Z praktického hlediska je jasné, že pokud je center pouze několik (např. 10 a méně),

není složité uvést všechna centra, resp. jejich zástupce jako spoluautory. V případě, že je počet center vyšší, případně jsou zahrnuty další subjekty jako odborné společnosti (což je příklad inkriminované publikace), začíná vznikat praktický problém, protože všichni jako spoluautoři nemohou být z praktických důvodu uvedeni. V nejprestižnějších časopisech, jako je např. New England Journal of Medicine, jsou zástupci center uváděni v „Appendixu“, což může být i jednostránkový dokument popsaný textem velikosti 10 [2]. Takže i přispění svým několikaletým úsilím a svými daty k výzkumu, který často má značný a bezprostřední dopad na naši klinickou praxi, neznamená automaticky spoluautorství. Často ani výzkumníci, kteří jsou členy různých komisí a podílí se na vytváření přidané hodnoty (sběr a poskytnutí dat dle našeho názoru nemohou být chápány jako přidaná hodnota), nejsou v New England Journal of Medicine uváděni jako spoluautoři. Řada méně prestižních časopisů, jako je např. Stroke, vyžaduje, aby v případě většího počtu autorů, bylo přispění každého autora explicitně popsáno (viz. http://stroke. ahajournals.org/content/instructionsforau). Počet autorů je tak většinou menší než 10. Je tedy evidentní, že v případě např. 50 center přispívajících do registru SITS v České repub-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 616–618

ANSWER OF AUTHORS

lice není možné, aby zástupci všech center byli uvedeni na všech prezentacích a publikacích z tohoto registru. Nicméně zástupce různých center se daří stále více obsazovat do role spoluautorů publikací, které „napsal někdo jiný“,[3] a to např. vč. KCC České Budějovice, jehož zástupce je hlavním autorem dopisu redakci ČSNN. Cesta ke kvalitní publikaci, jakou je „Systematická evaluace center provádějících mechanické trombektomie u akutního mozkového infarktu v České republice za rok 2016“,[1] má často dlouhodobé kořeny. První autor publikace dr. Ondřej Volný např. absolovoval 8měsíční stáž na předním pracovišti v léčbě akutního mozkového infarktu mechanickou trombektomií (University of Calgary – hlavní autor studie ESCAPE). Jeho zájem o intervenční léčbu potom vedl k designu dotazníkové studie a k inkriminované publikaci. Cesta k publikaci představuje tedy dlouhý proces a vyplnění dotazníku je z tohoto pohledu pouze zlomek úsilí, protože zabere řádově desítky minut. Spoluautorství je tudíž potřeba vidět v širším kontextu, protože mnoho lidských sil bylo nepřímo investováno k jejímu vytvoření, aniž bylo možno toto úsilí „ohodnotit“. V případě inkriminované publikace, tedy dotazníkového šetření o podmínkách poskytovaní intervenční léčby akutního mozkového infarktu, považovali autoři za správné, aby byli uvedeni všichni, kteří investují (často svůj volný) čas k vytváření koncepce péče. Jejich spoluautorství tak nevyplývá ze skutečnosti, že by jejich centra pouze poskytla data, ale z jejich dobrovolné práce na vytváření podmínek iktové péče, čehož je daná publikace součástí. V rovině etické by měl existovat způsob, aby každý byl „odměněn za svou práci“. Autoři tohoto textu se domnívají, že odměna nespočívá v „pouhém“ připisování úplně všech, kteří umožnili vznik určité publikace. Často ani není možné určit, kdo se větší či

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 616–618

REAKCE AUTORŮ

menší měrou na sběru a zadávání dat podílel. V České republice ale od začátku vzniku vzájemné spolupráce mezi iktovými centry (IC) a KCC platí, že prospěch z kolaborativního výzkumu spočívá v rovném přístupu k datům. Všechna IC a KCC v České republice, která přispívají do databází nebo se podílí na jiných projektech, mají přístup ke zdrojovým datům, což bylo mnohokrát deklarováno. Toto je zcela zásadní, protože není v možnostech jednotlivce (např. Ph.D. studenta), aby vytvořil tak velké soubory. Přístup k těmto datům je tak zásadní výsadou a hlavním beneﬁtem vyplývajícím ze spolupráce pro všechna IC a KCC. Myslíme si, že např. z údajů více než 50 000 pacientů obsažených v registru IKTA je potřeba, aby vzniklo větší množství publikací než jedna. Je důležité, aby se česká centra více podílela na vytváření přidané hodnoty, zejména když díky našemu velkému kolektivnímu úsilí jsou data již nasbírána. Analýzy dat pacientů z různých zdrojů jsou navíc jedním z hlavních argumentů a motorů pro zlepšování iktové péče. Autoři tohoto textu by preferovali, kdyby se představitelé IC/KCC snažili zúročovat existenci velkého množství existujících dat (např. ve formě atestačních prací a impaktovaných publikací) než se snažit „zúročit“ jednu publikaci ve formě extenzivního spoluautorství. KCC České Budějovice stejně jako mnoha dalším centrům je potřeba pogratulovat k úrovni a rozsahu iktové péče, kterou poskytují. KCC České Budějovice je z hlediska počtu pacientů léčených intravenózní trombolýzou a mechanickou trombektomií jedno z nejlepších, lepší než řada akademických pracovišť. Za takovými výsledky musí být obrovského úsilí. Další nadměrné úsilí je potřeba, aby data takto rozsáhlého počtu pacientů byla vložena do již existujících registrů. Z tohoto pohledu je pochopitelná obava, aby taková práce získala dosta-

tečný kredit, který si nepochybně zaslouží. Jsme si jisti, že se tak stane. Zde je zcela určitě důležitá i role akademických pracovišť, aby výzkumným záměrům v případě zájmu neakademických center napomohla, např. zaangažováním kolegů z neakademických pracovišť do vlastní výzkumné práce. Česká iktová péče je na naprosto špičkové světové úrovni a jedním z důvodů této skutečnosti je existence vysoké úrovně organizovanosti, kolegiality, komunikace a informovanosti. Všichni táhneme za jeden provaz, a proto musíme být konformní s pravidly vzájemného fungování. Určitě existuje platforma, jako jsou cerebrovaskulární semináře a kongresy, kde o takto potenciálně ožehavých tématech je vhodné i formální formou diskutovat. Navrhujeme, aby se tak při nejbližší příležitosti stalo kvůli zamezení případnému nedorozumění. Naším cílem je najít řešení, s nímž budeme všichni spokojeni. S pozdravem kolektiv autorů Ondřej Volný, Michal Bar, Antonín Krajina, Petra Cimﬂová, Linda Kašičková, Roman Herzig, Daniel Šaňák, Ondřej Škoda, Aleš Tomek, David Školoudík, Daniel Václavík, Jiří Neumann, Martin Köcher, Miloslav Roček, Radek Pádr, Filip Cihlář, Robert Mikulík

Literatura 1. Volný O, Bar M, Krajina A, et al. Systematická evaluace center provádějících mechanické trombektomie u akutního mozkového infarktu v České republice za rok 2016. Cesk Slov Neurol N 2017;80/113(4):445–50. doi: 10.14735/amcsnn2017445. 2. Johnston SC, Amarenco P, Albers GW, et al. SOCRATES Steer ing Committee and Investigators. Ticagrelor versus aspirin in acute stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2016;375(1):35–43. doi: 10.1056/NEJMoa1603060. 3. Cooray C, Mazya MV, Bottai M, et al. Are you suﬀering from a large arterial occlusion? – Please raise your arm [abstract]! Eur Stroke J 2017;2(Suppl):P236. doi: 10.1177/2396987317705242.

617

REAKCE REDAKCE

Vážené čtenářky, vážení čtenáři, ve čtvrtém letošním čísle našeho časopisu byl uveřejněn článek kolektivu autorů (Volný et al.) Systematická evaluace center provádějících mechanické trombektomie u akutního mozkového infarktu v České republice za rok 2016 [1]. Redakce časopisu obdržela dopis, ve kterém se vedoucí lékaři čtyř Komplexních cerebrovaskulárních center dotazují, proč nebyli uvedeni mezi autory článku. Přitom poskytli vyplněné dotazníky a nakonec 23,5 % dat použitých v článku pochází právě z těchto pracovišť. Celý problém jsme v redakci prodiskutovali, zejména deﬁnici autorství, použití dat, práci na vlastním článku, a to s následujícími závěry:

ANSWER OF EDITOR

1. Za integritu autorského kolektivu je zodpovědný korespondující autor. Ten si své spoluautory vybere, stanoví úkoly v rámci vypracování článku, je schopen argumentace uvedených faktů a schopný obhájit jak podíl jednotlivých autorů, tak i v článku publikované názory. 2. Je velmi sporné, zda pouhé poskytnutí dat opravňuje k autorství. V mnoha časopisech je nutné zdůvodnit zařazení konkrétního autora mezi členy autorského kolektivu. A práce na publikaci je tím hlavním argumentem. 3. Jednoznačně nelze provádět změny v autorském kolektivu u již publikovaných článků.

4. V každém případě je však velmi vhodné uvést poskytovatele dat v poděkování či jejich seznam v apendixu. Redakce může doplnit toto poděkování v elektronické verzi článku na webu časopisu, pokud je korespondující autor dodá. doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc. zástupce šéfredaktora

Impact faktor časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie pro rok 2016 činí 0,368 (nárůst oproti roku 2015, kdy impact faktor činil 0,209). 618

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 616–618

SYMPOZIUM NEWS

ZPRÁVA Z AKCE

XII. konference neurogenní poruchy komunikace u dospělých Ve dnech 11.–12. května 2017 se v hotelu Santon v Brně konala již XII. konference neurogenní poruchy komunikace u dospělých. Konference je organizována tradičně v Bratislavě a v Brně a účastní se jí specialisté především z Čech i Slovenska. Původně se jednalo o malou skupinku klinických logopedů, kteří se zajímali o afaziologii. Později v programech ﬁgurovala zvučná jména jako prof. Andrew Kertesz, prof. Anna Basso, prof. Steven Rapcsak a také vzrůstal zájem o účast na těchto odborných akcích. Postupně došlo k rozšíření tematických okruhů jednání, které při letošním setkání zahrnuly širší spektrum poruch komunikace vznikajících na neurogenní bázi u dospělých osob. Odborného setkání se tentokrát účastnili kliničtí logopedové a také specialisté z různých příbuzných oborů, především kliničtí psychologové, neurologové, neurochirurgové, neuroradiologové, neurolingvisté. To ilustruje postavení mladého oboru klinické logopedie a její roli v multidisciplinární komplexní péči. Úvodní blok letošního odborného programu byl věnován narušené komunikační schopnosti při Parkinsonově nemoci (Parkinson‘s disease; PD). Úvodní přednášku měl specialista z oblasti biomedicínského inženýrství a přiblížil plénu problematiku akustické analýzy hypokinetické dysartrie u PD. Navazující sdělení informovalo přítomné

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(5): 619

o prvních výsledcích rozsáhlejšího výzkumného projektu na Slovensku v oblasti narušení řečových a jazykových funkcí u parkinsoniků. Následující blok svým obsahem volně navazoval a zabýval se dysfonií, novými možnostmi diagnostiky pomocí Testu srozumitelnosti na Slovensku a zkušenostmi v České republice s Testem 3F Dysartrický proﬁl u pacientů s dysartrií u PD. Další příspěvky se dotýkaly témat sebereﬂexe poruch a tématem řečové apraxie. Oblasti organizace následné péče o pacienty v České republice s narušenou komunikační schopností po cévních mozkových příhodách byla věnována celá řada sdělení. Diskuze v kuloárech velmi pozitivně hodnotila příspěvky klinických psychologů vč. workshopu. Program druhého dne zahájilo interdisciplinární téma awake operace mozku a také možnosti zobrazování struktur řečového a jazykového systému. Blok diagnostika a terapie afázie, alexie a agrafie uvedla teoretická přednáška, která následně představila koncept neurokognitivní rehabilitace. Byly prezentovány pilotní studie doktorandů a diplomantů, které se zabývaly např. korpusem českého jazyka ve vztahu k narušení afázií, zkoumáním schopnosti psaní nedominantní končetinou u dospělé populace nebo afázií u bilingvních osob. Také byl prezentován ucelený přehled materiálů a pomůcek, které

jsou v současné době dostupné v České republice. Jejich seznam již je zveřejněn na www.klinickalogopedie.cz. Zmíněné webové stránky odborné společnosti obsahují řadu zajímavých informací (pro odbornou i laickou veřejnost vč. seznamu všech pracovišť v České republice), které je možno doporučit ke zhlédnutí. Závěrečný blok byl věnován neméně významné problematice, která spadá do spektra zájmu klinických logopedů, a to kognitivně komunikační poruchy u pacientů s demencí. Úvodní přehledová přednáška Neurodegenerativní demence přinesla nejnovější pohled neurologů na tuto problematiku. Prezentace dále informovaly o výzkumu jazykových deficitů u nemocných s Alzheimerovou demencí na Slovensku, o možnostech diagnostiky primární progresivní afázie. Účastníci se seznámili s podílem klinických logopedů na diagnostice v rámci komplexní péče a v závěru byla představena orientační normativní data Adenbrookského kognitivního testu pro českou populaci. Program a sborník abstrakt viz. http://www.ta-service.cz/afaziologie2017/ PhDr. Milena Košťálová, Ph.D. Neurologická klinika LF MU a FN Brno

619

REDAKČNÍ RADA A TIRÁŽ

ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČASOPIS ČESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS A ČESKÉ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ NEUROLOGIE ČLS JEP VEDOUCÍ REDAKTOR

ZÁSTUPCE VEDOUCÍHO REDAKTORA

prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., FESO, FEAN

doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc.

Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové roman.herzig@fnhk.cz

Neurologická klinika FZS UP a Pardubické krajské nemocnice, a. s. edvard.ehler@nempk.cz

REDAKCE

SEKRETÁŘ REDAKCE

doc. MUDr. Aleš Bartoš, Ph.D. Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha bartos@pcp.lf3.cuni.cz

prof. MUDr. Josef Bednařík, CSc., FCMA Neurologická klinika LF MU a FN Brno bednarik.josef@fnbrno.cz

prof. MUDr. Zuzana Gdovinová, PhD., FESO Neurologická klinika LF UPJŠ a FN L. Pasteura Košice neurolkl.snp@unlp.sk

prof. MUDr. Petr Marusič, Ph.D. Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha petr.marusic@fnmotol.cz

doc. MUDr. Hana Ošlejšková, Ph.D. Klinika dětské neurologie LF MU a FN Brno hoslej@fnbrno.cz

prof. MUDr. Evžen Růžička, DrSc., FCMA, FEAN Hennerova neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze Evzen.Ruzicka@vfn.cz

prof. MUDr. David Školoudík, Ph.D., FESO Fakulta zdravotnických věd UP v Olomouci david.skoloudik@upol.cz

REDAKČNÍ RADA čestní členové

prof. J. Jankovic (Houston) prof. O. Kolar (Indianapolis)

prof. R. Fahlbush (Erlangen) prof. B. George (Paris)

členové

prof. MUDr. Ľ. Lisý, DrSc. prof. MUDr. M. Sameš, CSc. prof. MUDr. V. Smrčka, Ph.D., MBA prof. MUDr. P. Suchomel, Ph.D. prof. MUDr. J. Šteňo, DrSc. prof. MUDr. I. Štětkářová, CSc. prof. MUDr. P. Turčáni, PhD.

doc. MUDr. M. Bar, Ph.D., FESO prof. MUDr. J. Benetin, PhD. prof. MUDr. M. Galanda, CSc. prim. MUDr. J. Hadač, Ph.D. doc. MUDr. H. Horáková, Ph.D. prof. MUDr. E. Kurča, PhD., FESO

prof. MUDr. Peter Valkovič, PhD. II. neurologická klinika LF UK a UN Bratislava peter.valkovic@gmail.com

prim. MUDr. Stanislav Voháňka, CSc., MBA Neurologická klinika LF MU a FN Brno svohanka@fnbrno.cz

ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE

http://www.csnn.eu

Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně Vedoucí redaktor prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., FESO, FEAN Registrační značka MK ČR E 4653. ISSN 1210-7859. ISSN pro on-line přístup 1802-4041. Nakladatel: Ambit Media, a.s., Media Hall, Bidláky 20, 639 00 Brno. Odpovědná redaktorka: Mgr. Kateřina Šardická. Graﬁcká úprava: Karel Zlevor. Jazyková korektura: Mgr. Alena Šmídová Vychází 6krát ročně. Předplatné na rok činí 750 Kč (30 EUR + poštovné). Informace o předplatném podává a objednávky českých předplatitelů přijímá predplatne@ambitmedia.cz. Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá: Pavel Doležal, e-mail: pavel.dolezal@ambitmedia.cz, GSM: +420 602 632 349 Rukopisy zasílejte elektronicky na e-mail: csnn@ambitmedia.cz a nahrávejte přes redakční systém Open Journal System na webu www.csnn.eu. Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získá otištěním příspěvku výlučně nakladatelské právo k jeho užití. Otištěné příspěvky autorů nejsou honorovány, autoři obdrží bezplatně jeden výtisk časopisu. Vydavatel a redakční rada upozorňují, že za obsah a jazykové zpracování inzerátů a reklam odpovídá výhradně inzerent. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoliv formě či jakýmkoliv způsobem, ať již mechanickým nebo elektronickým, vč. pořizování fotokopií, nahrávek, informačních databází na magnetických nosičích, bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění. Podrobná verze platných Pokynů pro autory je dostupná na http://www.csnn.eu. Toto číslo vychází: 31. 9. 2017

620

http://www.csnn.eu

Pružně proti bolesti a zánětu aplikace ketoprofenu 3 Lokální v účinných dávkách koncentrace 3 Nízká ketoprofenu v plazmě náplast vhodná 3 Pružná i na klouby 3 Působí 24 hodin

Jen na lékařský předpis Bez preskripčního omezení

Zkrácená informace o léčivém přípravku KEPLAT 20 mg léčivá náplast.

Složení: Jedna léčivá náplast obsahuje ketoprofenum 20 mg. Terapeutické indikace: Symptomatická úleva od bolestí a zánětů souvisejících s akutními potížemi pohybového systému, jako je trauma, podvrtnutí a kontuze stejně jako bolesti svalů, ztuhlost, bolesti kloubů a bederní páteře. Dávkování a způsob podání: Dospělí: Použijte jednu náplast denně, pokud lékař neurčí jinak. Děti: Ve věku 12 až 18 let podle pokynů lékaře. Nepoužívejte u dětí do 12 let. Před aplikací náplasti očistěte a osušte postižené místo. Sejměte ochrannou vrstvu a adhezívní část aplikujte přímo na kůži. Náplast na postiženém místě je třeba denně měnit. Nepřekračujte 14denní léčbu. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku či na jiná nesteroidní antiflogistika (NSAID). Léčivá náplast se nesmí používat v následujících případech: známá alergická reakce, jako příznaky astmatu nebo alergické rýmy na ketoprofen, fenofibrát, tiaprofenovou kyselinu, acetylsalicylovou kyselinu nebo na jiná nesteroidní antirevmatika; anamnéza alergie na některou z pomocných látek přípravku; anamnéza jakékoli fotosenzitivní reakce; anamnéza kožní alergické reakce na ketoprofen, tiaprofenovou kyselinu, fenofibrát, krémy na opalování nebo parfémy; vystavení léčených míst slunečnímu záření (ani za polojasného či mírně podmračeného počasí) a ultrafialovému záření solária v průběhu léčby a dva týdny po jejím ukončení; pacienti, u nichž látky s podobným mechanismem účinku (např. kyselina acetylsalicylová nebo jiné NSAID) vyvolávají astmatické záchvaty, bronchospasmus nebo akutní rinitidu či vznik nosních polypů, kopřivku či angioedém; aktivní či suspektní gastrointestinální vřed či anamnéza gastrointestinálních vředů; gastrointestinální krvácení, jiné aktivní krvácení nebo poruchy krvácivosti; těžké srdeční selhávání; těžká porucha činnosti ledvin nebo jater; hemoragická diatéza a jiné poruchy srážlivosti krve nebo pacienti užívající přípravky snižující srážlivost krve; třetí trimestr těhotenství; děti do 12 let. Náplast není určena k aplikaci na otevřené rány či na kůži vykazující patologické změny, jako je ekzém, akné, dermatitida, zánět či infekce jakékoliv povahy, ani na sliznice tělních otvorů. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Po každé aplikaci přípravku je nutné důkladné umytí rukou. Při vzniku jakékoliv kožní reakce po aplikaci přípravku včetně reakce vzniklé po současném podání s přípravky obsahujícími oktokrylen je třeba léčbu ihned přerušit. Aby se zabránilo riziku fotosenzibilizace, je v průběhu léčby a 2 týdny po ní doporučeno chránit léčené oblasti oděvem. Zvláštní opatrnosti je zapotřebí u pacientů s Crohnovou chorobou nebo ulcerativní kolitidou, chronickou dyspepsií, s anamnézou bronchiálního astma. Ketoprofen je třeba používat s opatrností u pacientů trpících hematopoetickými poruchami, systémovým lupus erythematosus či kombinovanými poruchami pojivové tkáně. Déletrvající či opakované používání přípravku může vyvolat senzibilizaci. Pokud se vyskytne hypersenzitivní reakce, je třeba léčbu ukončit. Nepoužívejte okluzivní obvazy. Používání přípravku KEPLAT je třeba přerušit u žen, které mají problémy s plodností nebo jejichž plodnost je v současné době vyšetřována. Bezpečnost a účinnost kožního podání ketoprofenu u dětí nebyla stanovena. Viz úplná informace o přípravku. Těhotenství a kojení: Protože nebyla prokázána bezpečnost ketoprofenu u těhotných žen, je nutné zabránit podávání ketoprofenu ženám v prvním a druhém trimestru těhotenství. Pokud je ketoprofen používán ženou, která plánuje otěhotnět nebo v průběhu prvního či druhého trimestru těhotenství, měla by být léčba co možná nejkratší a s nejnižší možnou dávkou přípravku. Během třetího trimestru těhotenství je ketoprofen kontraindikován. O přestupu ketoprofenu do mateřského mléka není dostatek informací. Ketoprofen není doporučen kojícím matkám. Viz úplná informace o přípravku. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Přípravek má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, neboť u pacienta se mohou vyskytnout závratě či ospalost. Nežádoucí účinky: U topických přípravků s ketoprofenem: poruchy kůže a podkožní tkáně: zarudnutí, ekzém, svědění, pocit pálení. Viz úplná informace o přípravku. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, aby byl chráněn před světlem. Po každém vyjmutí léčivé náplasti z původního obalu pečlivě uzavřete otevřenou stranu sáčku, aby byly zbývající léčivé náplasti chráněny před světlem. Držitel rozhodnutí o registraci: HISAMITSU UK LIMITED, 5 Chancery Lane, Londýn, WC2A 1LG, Velká Británie. Datum první registrace/prodloužení registrace: 8.3.2006/21.4.2010. Datum poslední revize textu SmPC: 15. 4. 2016. Před použitím přípravku si, prosím, přečtěte Souhrn údajů o přípravku. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Další informace získáte na adrese: NORDIC Pharma, s.r.o., Nad Svahem 1766/6, 140 00 Praha 4 - Krč, tel.: +420 241 080 770, e-mail: info@nordicpharma.cz.