Gastroenterologie a hepatologie 1/2020 by Care Comm s.r.o.

Gastroenterologie a hepatologie Gastroenterology and Hepatology

Časopis České gastroenterologické společnosti, Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti a Slovenskej hepatologickej spoločnosti Vydává ČLS JEP – indexed in SCOPUS, CHEMICAL TITLES, EXCERPTA MEDICA/EMBASE, CHEMICAL ABSTRACTS, INIS Atomindex, Food Science and Technology Abstracts, Bibliographia Medica Čechoslovaca, Index Copernicus

IDIOPATICKÉ STŘEVNÍ ZÁNĚTY Odporučania pre liečbu IBD v reprodukčnom veku Telemedicína a IBD Tofacitinib v léčbě UC v klinické praxi Priamé náklady na liečbu IBD

ISSN

(Print); ISSN

X (On-line)

únor

ročník

číslo

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Obsah

Obsah Na prahu dalšího ročníku a výročí bitvy na Bílé hoře On the threshold of the next year and the anniversary of the Battle of White Mountain Editorial

M. Lukáš

Kolik stojí idiopatické střevní záněty? What is the cost of inflammatory bowel disease? Editorial

M. Bortlík

IBD

Z. Zelinková, J. Baláž, I. Bunganič, I. Čierna, L. Gombošová, M. Greguš, T. Hlavatý, M. Hlísta, M. Huorka, B. Kadlečková, T. Koller, P. Lietava, B. Valach, J. Záň, M. Zakuciová

Telemedicína a idiopatické střevní záněty – výsledky pilotního projektu IBD Asistent Telemedicine and inflammatory bowel disease – results of the IBD Assistant pilot project Původní práce | Original article

K. Malíčková,, V. Pešinová, M. Bortlík,,, D. Ďuricová,, N. Machková, V. Hrubá, M. Lukáš Jr.,, K. Mitrová,, M. Vašátko, M. Kostrejová,, M. Kolář, M. Lukáš,

Tofacitinib induction eﬃcancy and safety in ulcerative colitis at week – results from clinical practice Účinnost a bezpečnost tofacitinibu v indukční fázi léčby ulcerózní kolitidy v týdnu – výsledky z klinické praxe Original article | Původní práce

M. Kolar, M. Lukas, K. Malickova,, L. Prochazkova, M. Bortlik,,, D. Duricova, V. Hruba, N. Machkova, K. Mitrova,, M. Vasatko, M. Lukas,

Priame náklady na liečbu nešpecifických zápalových ochorení čreva Direct costs for the treatment of inflammatory bowel diseases Přehledová práce | Review article

Z. Zelinková, D. Podmanický,, B. Kadlečková

Ustekinumab – nová biologická léčba ulcerózní kolitidy Ustekinumab – a new biological therapy of ulcerative colitis Původní práce | Original article

M. Lukáš

Ako správne vybrať vhodného pacienta s IBD na liečbu vedolizumabom How to choose the right IBD patients for vedolizumab treatment Přehledová práce | Review article

M. Tkáčik

Překvapivá příčina úmrtí pacienta s krvácením do horního trávicího traktu Unexpected cause of death of patient with upper gastrointestinal bleeding Kazuistika | Case report

M. Caha, P. Politová, R. Vlk, J. Kult, M. Kopáčová

Gastroent Hepatol 2020; 74(1)

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Obsah

KLINICKÁ A EXPERIMENTÁLNÍ GASTROENTEROLOGIE I CLINICAL AND EXPERIMENTAL GASTROENTEROLOGY

Transplantace střevní mikrobioty – historie, současnost a budoucnost Fecal microbiota transplantation – past, present, and future Přehledová práce | Review article

R. Stebel, L. Vojtilová, P. Husa VYBRANÉ KAPITOLY Z VNITŘNÍHO LÉKAŘSTVÍ I CHAPTERS FROM INTERNAL MEDICINE

Glomerulopatie u pacientů s idiopatickými střevními záněty Glomerulopathies in patients with inflammatory bowel disease Kazuistika | Case report

V. Teplan, E. Honsová, M. Lukáš GASTROENTEROLOGIE A HEPATOLOGIE V REFERENČNÍCH STATISTICKÝCH UKAZATELÍCH

Díl VII. – Časové trendy v objemu a v zastoupení různých typů hospitalizací pacientů s IBD Part – Time trends in the volume and proportion of diﬀerent types of hospitalization of patients with IBD Původní práce | Original article

L. Dušek,, O. Májek, J. Jarkovský,, K. Benešová,, O. Ngo, J. Mužík, J. Kubát, M. Blaha, K. Hejduk, M. Lukáš

RŮZNÉ I OTHERS

Docent MUDr. Václav Jirásek, CSc., zemřel

. prosince

In memoriam: doc. MUDr. Václav Jirásek Osobní zprávy | Personal news

MUDr. Branislav Valach zemřel (

. .

–

)

In memoriam: MUDr. Branislav Valach Osobní zprávy | Personal news

Novel Large Bowel Developments prof. Jaroslaw Regula – Gastro Update Europe Nové poznatky o tlustém střevě prof. Jaroslaw Regula – Gastro Update Europe Congress review | Kongresová review

, Budapest

G. Tytgat

Small bowel diseases and infections prof. Gerhard Rogler – Gastro Update Europe Nemoci a infekce tenkého střeva prof. Gerhard Rogler – Gastro Update Europe Congress review | Kongresová review

, Budapest

G. Tytgat

Výběr z mezinárodních časopisů The selection from international journals Komentáře | Comments

I. Míková, V. Zoundjiekpon, P. Slodička, P. Vaněk, T. Grega, M. Kolář

Autodidaktický test | Self-educated test

Fotografie na obálce: d počítačová ilustrace interleukinu a jeho receptorů. Source: www.shutterstock.cz. Photo on the cover: d computer illustration of interleukin and its receptor. Source: www.shutterstock.cz.

Gastroent Hepatol 2020; 74(1)

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Editorial

Na prahu dalšího ročníku a výročí bitvy na Bílé hoře On the threshold of the next year and the anniversary of the Battle of White Mountain M. Lukáš Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE a.s. a . LF UK, Praha

Letos bude již po 74. vycházet náš oborový časopis zabývající se problematikou trávicích chorob, jaterních onemocnění, digestivní endoskopie, poruchami výživy u dospělých i dětských pacientů. Do nového ročníku vstupujeme s pozitivními očekáváními a také se snahou o další zkvalitňování odborné úrovně našeho periodika. K tomu by měl přispět především nový redakční systém, který byl na konci loňského roku již implementován a který je pro autory více intuitivní a přehledný, umožňuje snadnější „submitování“ příspěvků a monitorování, v jaké fázi přijímajícího procesu se právě článek nachází. Nakladatelství Ambit Media již nějakou dobu s úspěchem využívá tento redakční systém také v jiných odborných časopisech, a to s velmi dobrým efektem a spokojeností uživatelů. Redakční rada časopisu se na svých zasedáních v minulém roce opakovaně zabývala výhodami a limity současného uspořádání jednotlivých čísel časopisu. S ohledem na omezený přísun publikovatelných příspěvků se ukázalo, že původní rozdělení jednotlivých čísel podle hlavního tématu, umožňující delší časovou přípravu jednotlivým koeditorům, může být sice pro některé čtenáře omezující, nicméně z hlediska hladké přípravy jednotlivých vydání je tento postup zatím nenahraditelný. Hlavním posláním časopisu je přinášet nové poznatky do klinické praxe s ambicí

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 6–7

o oslovení nejširší základny českých a slovenských gastroenterologů, hepatologů a endoskopistů. Mám radost, že v minulém ročníku se do přípravy obsahů jednotlivých čísel stále více zapojovali naši slovenští kolegové, a zvláště potěšující je, že většina z nich patří k mladé a střední generaci gastroenterologů a hepatologů. Nepochybně má na tomto pozitivním trendu také podíl nový slovenský editor časopisu doc. MUDr. Tomáš Koller, PhD., za což mu patří moje velké poděkování a uznání. Na letošní rok připadá 400leté výročí bitvy na Bílé hoře u Prahy (8. listopadu1620), jež byla z hlediska délky trvání, počtu mrtvých a raněných téměř bezvýznamným střetnutím dvou velkých středoevropských vojenských uskupení na prahu třicetileté války. Nicméně ve 2. polovině 19. století a celé 20. století byla tato událost považována za zásadní prohru české nobility a také celého národa, která vedla k porobení a devastaci českého království na dalších 300 let. Dlouhé období po bitvě na Bílé hoře – následující 2. polovina 17. a 1. polovina 18. století – bylo podle některých českých klasiků (F. Palacký, A. Jirásek, Z. Nejedlý) označováno jako tzv. doba temna. Je neuvěřitelné, že následující století, které po roce 1648 proběhlo v Českém království a bylo spojeno s periodou vrcholného baroka a zanechalo tolik krásy v hudbě, malířství, sochařství, architektuře a stavitelství, bylo

takto hodnoceno. Naštěstí vykrádání, ohýbání a také zneužívání historie k politickým a propagandistickým účelům se stalo již minulostí, a tak je možné připustit i alternativní interpretaci. Porážka „českých stavů“ (většina z nich již v té době hovořila německy) měla pro České království významný a pozitivní dopad, neboť po izolaci od kulturně a ekonomicky vyvinuté Evropy, způsobené nešťastnými a krutými husitskými válkami, se pod světovládnými habsburskými dynastiemi (rakouskou a španělskou), jež tehdy ovládaly téměř celý známý svět, se po 200 letech (po roce 1419) České království vrátilo zpět do Evropy. Důkazem o změně vnímání a nálady celé společnosti těchto historických událostí bude, jak stále a pevně věřím, také v letošním roce významný příspěvek v podobě obnovení tzv. Mariánského sloupu na Staroměstském náměstí v Praze, který byl postaven v roce 1650 sochařem Janem Jiřím Bendlem jako výraz díků Panně Marii za záchranu Starého města pražského před protestantskými, švédskými vojsky, která předtím zdevastovala a vyloupila Pražský hrad. I když bylo jeho poslání původně veskrze religiózní, nesprávný výklad jeho významu jako symbolu Habsburské monarchie nakonec vedl k jeho barbarskému zničení rozvášněným davem demonstrantů (31. října 1918). Interpretace historických událostí, jak vidno, vždy záleží na úhlu pohledu a cíli,

Na Hereditárny prahu dalšího angioedém ročníku ako a výročí príčina bitvy bolestí na Bílé brucha hoře

ke kterému směřuje. V kontextu našeho časopisu a výše zmíněnému výročí památné bitvy na Bílé hoře bych byl víc než šťastný, kdyby se naše „Bílá hora“, tj. nepřijetí časopisu do časopisecké databáze PubMed v roce 2018, uplatnila jako stimulus pro zlepšení úrovně tohoto perio-

dika tak, že nakonec povede k definitivnímu vítězství a návratu časopisu mezi špičkové a mezinárodně uznávané listy. Jak známo, aristokracie v bývalé podunajské monarchii od roku 1919 přestala oficiálně existovat, Habsburský rod již dávno ztratil dynastické ambice, a tak je

pouze na nás, abychom se s tímto problémem vypořádali. Za redakční radu časopisu prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. šéfredaktor časopisu milan.lukas@email.cz

Redakce časopisu Gastroenterologie a hepatologie vypisuje

SOUTĚŽ O DVĚ NEJLEPŠÍ PŮVODNÍ PRÁCE 2020 Podmínky soutěže 1. Do soutěže budou automaticky zařazeny všechny původní práce publikované v roce 2020. 2. Práce budou hodnoceny členy redakční rady. 3. Hlavními kritérii hodnocení budou odborná úroveň, originalita a přínos zveřejněných údajů; upřednostňujeme anglicky psané práce. 4. Výsledky soutěže budou vyhlášeny v časopise Gastroenterologie a hepatologie 1/2021. Každá z vítězných prací bude ohodnocena částkou 30 000 Kč. Instrukce pro autory naleznete na internetových stránkách časopisu www.csgh.info. Příspěvky vkládejte do redakčního systému časopisu Gastroenterologie a hepatologie http://redakce.ambitmedia.cz/index.php/gh.

VÝSLEDKY SOUTĚŽE O DVĚ NEJLEPŠÍ PŮVODNÍ PRÁCE V ROCE 2019 Mikoviny Kajzrlíková et al. The mean number of adenomas per colonoscopy significantly correlates with adenoma detection rate, but not with polyp detection rate, in both screening and all colonoscopies. Gastroent Hepatol 2019; 73(3): 215–219. Douda et al. Memory B lymphocytes in peripheral blood in coeliac disease: a pilot study. Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 296–302. Redakce bude kontaktovat první autory. Výhercům gratulujeme!

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 6–7

Hereditárny angioedém ako príčina bolestíEditorial brucha

Kolik stojí idiopatické střevní záněty? What is the cost of inflammatory bowel disease? M. Bortlík Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE a. s., Praha Interní klinika . LF UK a ÚVN – VFN Praha Farmakologický ústav, . LF UK a VFN v Praze

Vážení čtenáři, není žádným tajemstvím, že náklady na péči o nemocné s idiopatickými střevními záněty (IBD – inflammatory bowel disease) jsou vysoké a dlouhodobě rostou. Důvodů je mnoho, příchod nových (a zpravidla drahých) léků je pouze jedním z nich. Jak zmiňuje ve svém článku věnovaném přímým nákladům na léčbu IBD doc. Zuzana Zelinková z bratislavské univerzitní nemocnice – Nemocnice sv. Michala, významnou roli hraje celková změna strategie v naší péči [1]. Pacienti jsou stále více sledováni v režimu tzv. těsného monitoringu, podstupují pravidelná vyšetření laboratorní a endoskopická i vyšetření pomocí dalších zobrazovacích metod, vč. stále dosti drahé magnetické rezonance. Nejdražší lékovou skupinu – biologika – monitorujeme pomocí farmakokinetických parametrů a i díky této metodě víme, že polovina pacientů potřebuje intenzifikaci léčby – čili více peněz. Přidáme-li k tomu fakt, že Crohnova choroba i ulcerózní kolitida jsou diagnostikovány zpravidla v mladém věku a pacienti musí být léčeni velkou část svého života, není překvapením, že náklady na léčbu IBD převyšují náklady na léčbu diabetu, chronického srdečního selhání nebo revmatoidní artritidy. A ty jistě malé nejsou. Je pochopitelné, že podíly jednotlivých položek nákladů na péči o IBD se regionálně (a to významně) liší. Globálně patří v současnosti mezi nejvý-

znamnější část náklady na léky, které předstihly v minulosti dominantní náklady na hospitalizace a na chirurgickou léčbu. Nemalý podíl ale zaujímá i cena diagnostických metod a dlouhodobého sledování v ambulancích specialistů-gastroenterologů. Jakýkoli nástroj snižující ekonomickou náročnost při zachování medicínské úrovně si tak zaslouží naši pozornost. Čtenářům tohoto čísla by proto neměla uniknout informace o projektu IBD Asistent z pera dr. Karin Malíčkové z pražského ISCARE [2]. Fenomén tzv. telemedicíny v sobě ukrývá možnost velmi komfortního a bezpečného monitoringu pacienta s IBD s využitím moderní komunikační technologie. Telemedicína ovšem šetří nejen čas pacienta a zdravotnického personálu, ale současně snižuje náklady na sledování pacientů. A to docela významně, dr. Malíčková hovoří o jedné čtvrtině. Pro úplnost je třeba dodat, že tato práce popisuje kohortu nízkorizikových pacientů v dlouhodobé remisi na konvenční terapii a výsledky u komplikovaných pacientů léčených biologiky mohou být jiné. O důvod více pro rozšíření a pokračování projektu na populaci pacientů se závažnější formou IBD onemocnění a podstatně dražší léčbou. Jaké jsou v současné době náklady na léčbu a péči o nemocné s Crohnovou chorobou a ulerózní kolitidou v ČR, nevíme – chybějící farmakoekonomická data jsou velkým nedostatkem českého

zdravotnictví, který komplikuje rozhodování státních orgánů (Ministerstvo zdravotnictví, Státní ústav pro kontrolu léčiv), plátců zdravotní péče i managementu zdravotnických zařízení. Z celospolečenského hlediska je však ještě závažnějším problémem fakt, že nemáme absolutně žádnou představu, jaký ekonomický benefit tyto náklady v konečném důsledku přinášejí. Jinými slovy vůbec netušíme, jak vypadá druhá strana „ekonomické mince“ českého zdravotnictví. Výsledky naší péče hodnotíme obvyklými medicínskými parametry (setrvalost remise, potřeba chirurgické léčby, kvalita života apod.), ovšem to, že se pacient nestává invalidou v mladém věku a zůstává ekonomicky aktivní se všemi pozitivními důsledky, jako by nikoho nezajímalo. Přesněji řečeno – jako by to nezajímalo stát. Je to tak trochu ekonomické schizma českého zdravotnictví: kapitolu „má dáti“ spravuje rezort zdravotnictví a média nešetří informacemi o tom, kolik stovek miliard utratí zdravotní pojišťovny za péči o své klienty. Jak vypadá kapitola „dal“ ovšem nevíme, je totiž pod kontrolou rezortu sociální péče. Očekávat vzájemnou spolupráci obou ministerstev je nejspíš utopie řešitelná pouze tím, že se problematice začne věnovat někdo další. Jsem si jist, že kapitola „dal“ je právě v oblasti chronických a celoživotních chorob, mezi něž IBD patří, nesmírně důležitá a významná. Přes všechny nedo-

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 9–10

Hereditárny Kolik stojí idiopatické angioedém střevní ako príčina záněty?bolestí brucha

statky současné léčby střevních zánětů je zřejmé, že mnohem častěji, než tomu bylo dříve, dělá z (potenciálních) invalidů osoby fungující a žijící prakticky normálním životem. Omezení pracovní neschopnosti a sociálních dávek, placení daní a pojistného, vyšší spotřeba, výchova dětí a řada dalších přímých i nepřímých důsledků efektivní terapie musí přinášet společnosti obrovský finanční

prospěch. Věřím, že se v dohledné době alespoň pokusíme o doplnění obou částí účtu za IBD, a dočkáme se tak i odpovědi na otázku, kolik vlastně IBD stojí. Přeji vám příjemné a poučné čtení.

Literatura . Zelinková Z., Podmanický D, Kadlečková B. Priame náklady na liečbu nešpecifických zá-

See you in Prague!

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 9–10

palových ochorení čreva. Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 35–38. doi: 10.14735/amgh20 2035. . Malíčková K, Pešinová V, Bortlík M et al. Telemedicína a idiopatické střevní záněty – výsledky pilotního projektu IBD Asistent. Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 18–27. doi: 10.14735/amgh20 2018.

doc. MUDr. Martin Bortlík, Ph.D. koeditor sekce IBD mbortlik@seznam.cz

Hereditárny angioedém ako IBD:príčina doporučené bolestípostupy brucha

doi:

/amgh

Odporúčania slovenskej pracovnej skupiny pre IBD pri SGS pre liečbu IBD v reprodukčnom veku Guidelines of the Slovak Working Group on IBD in SGS for the Treatment of IBD at Reproductive Age Z. Zelinková , J. Baláž , I. Bunganič , I. Čierna , L. Gombošová , M. Greguš , T. Hlavatý , M. Hlísta , M. Huorka , B. Kadlečková , T. Koller , P. Lietava , B. Valach , J. Záň , M. Zakuciová Gastroenterologické oddelenie a oddelenie digestívnej endoskopie, Interná Klinika SZU, Univerzitná Nemocnica – Nemocnica sv. Michala, Bratislava HEGITO – Hepatologické, gastroenterologické a transplantačné oddelenie II. internej kliniky SZU, FNsP F. D. Roosevelta, Banská Bystrica Gastro I., s.r.o., Prešov Národný ústav detských chorôb, DFNsP Bratislava I. interná klinika LF UPJŠ a UNLP, Košice Gastroenterologické a hepatologické oddelenie, V. interná klinika LF UK a UN Bratislava Gastroenterologické pracovisko, FN Trenčín Interná klinika gastroenterologická JLF UK a UN Martin NovaMed poliklinika, Banská Bystrica Gastroenterológia, Klinika vnútorného lekárstva ÚVN SNP Ružomberok Za skupinu členov pracovnej skupiny pre IBD SGS: M. Bátovský (Bratislava), J. Malík (Bratislava), M. Horáková (Martin), A. Krajčovičová (Bratislava), L. Lukáč (Bratislava), I. Šturdík (Bratislava), J. Tóth (Bratislava), J. Ušák (Trnava), I. Valachová (Banská Bystrica), E. Veseliny (Košice) a autori publikácie.

. Metodika prípravy odporúčaní Predkladané odporúčania nadväzujú na predchádzajúce odporúčania publikované v rokoch 2002–2018 [1–6]. Pri ich príprave boli použité medzinárodne akceptované štandardy prijímania konsenzuálnych odporúčaní expertov podľa metodiky Delphi [7,8]. V stručnosti (pre detailnú metodiku viď [5]), Zuzana Zelinková pripravila odporúčania. Tieto odporúčania boli predložené na rokovanie Pracovnej skupiny pre črevné zápalové ochorenia, ktoré sa konalo vo Zvolene. O každom z odporúčaní sa hlasovalo osobitne, pričom odporúčanie bolo prijaté, ak zaňho hlasovalo min. 70 % expertov. Ak nebolo odporúčanie v prvom kole prijaté, pripravilo sa upravené znenie odporúčania v zmysle diskusie a opätovne sa hla-

sovalo. Všetky predložené odporúčania boli v súlade s uvedenými pravidlami prijaté. Záverečné znenie odporúčaní spracovala a pre publikáciu pripravila Zuzana Zelinková.

. Základné informácie a terminológia Nešpecifické zápalové ochorenia čreva (IBD – inflammatory bowel disease) typicky postihujú mladých ľudí v reprodukčnom veku. U štvrtiny pacientov je ochorenie dia gnostikované predtým, ako si založili rodinu [9], pričom tento podiel bude v nasledujúcich rokoch pravdepodobne stúpať spolu so všeobecným trendom vzostupu veku prvorodičiek. Liečba IBD je liečbou dlhodobou, obnášajúcou v prípade navodenia remisie min. 3–5 rokov udržiavacej liečby. Klinická dilema medzi udrža-

ním remisie prostredníctvom efektívnej liečby a prípadným vplyvom tejto liečby na reprodukčné zdravie IBD pacientov predstavujú teda častý problém v klinickej praxi. Klasická kategorizácia liečiv vo vzťahu k ich bezpečnosti z hľadiska reprodukčného zdravia vychádza z kategorizácie Úradu pre kontrolu potravín a liečiv (FDA – Food and Drug Administration). Táto kategorizácia zahŕňa výlučne hodnotenie sily dôkazu teratogén neho účinku a nezohľadňuje reprodukčné riziká spojené s rizikami asociovanými so základným ochorením per se a rovnako neberie do úvahy aktivitu ochorenia. Na rozdiel od FDA kategorizácie, z iniciatívy Európskej spoločnosti pre Crohnovu chorobu a ulceróznu kolitídu (ECCO – European Crohn’s and Colitis Organisation) bola vypracovaná alternatívna ka-

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 11– 17

Hereditárny angioedém Odporúčania slovenskej ako pracovnej príčinaskupiny bolestí pre brucha IBD pri SGS pre liečbu IBD v reprodukčnom veku

tegorizácia. Táto špecificky zohľadňuje rizikovosť liečby pre reprodukčné zdravie IBD pacientov berúc do úvahy základný výskyt porúch reprodukčného zdravia v populácii IBD pacientov a riziká nekontrolovanej aktivity ochorenia, ktoré dáva do protiváhy s klinickými dátami dokumentujúcimi reálne riziká spojené s liečivom samotným. Principiálne táto kategorizácia neoznačuje použitie žiadneho liečiva v perikoncepčnom období a/alebo v tehotenstve za bezpečné. V prípade, že pre dané liečivo sú dostupné dáta, ktoré neukazujú zvýšený výskyt nežiadúcich účinkov pri jeho použití v perikoncepčnom období alebo počas tehotenstva v porovnaní s adekvátnou kontrolnou populáciou, označuje sa ich použitie v tomto klinickom kontexte za nízkorizikové. V predkladaných odporúčaniach používame princíp hodnotenia rizikovosti liečby v kontexte rizikovosti samotného ochorenia a jeho aktivity s použitím termínov označujúcich použitie jednotlivých liekov z hľadiska reprodukčného zdravia za nízko rizikové vs. kontraindikované. V prípade užívania lieku v perikoncepčnom období otcom označujeme toto tehotenstvo za tehotenstvo s nepriamou expozíciou lieku. V prípade matiek sa jedná o priamu expozíciu.

so 16 pacientami s ulceróznou kolitídou (UC – ulcerative colitis), ktorí zmenili liečbu sulfasalazínom za mesalazín ukázala signifikantné zlepšenie kvality semena po 3 mesiacoch od zmeny liečby [14]. Rovnaký efekt bol pozorovaný v inej štúdii so 42 pacientami s UC [15]. V literatúre je dostupná jedna kazuistika pacienta s mesalazínom-indukovanou reverzibilnou infertilitou [16] a v inej štúdii so šiestimi pacientami liečenými mesalazínom pre IBD a sledovanými pre infertilitu došlo po vysadení mesalazínu k zlepšeniu spermiogramu a u štyroch pacientov bola následne koncepcia úspešná [17]. U pacientov liečených sulfasalazínom je odporúčané liečbu zmeniť na mesalazín, pokiaľ toto nie je možné, je vhodná urologická konzultácia s kontrolou spermiogramu pred definitívnym rozhodnutím o vysadení sulfasalazínu. Pacienti s UC v remisii pri liečbe mesalazínom nemajú jednoznačnú indikáciu túto liečbu vysadiť z dôvodu plánovanej koncepcie. Pacienti a ich partnerky by však mali byť upozornení, že v prípade neúspešnosti koncepcie v konvenčnom čase (v závislosti od veku pacienta a partnerky 6–12 mesiacov od vysadenia antikoncepcie) je rovnako ako v prípade sulfasalazínu vhodné realizovať kontrolu spermiogramu.

. Liečba mužov v perikoncepčnom období

Imunosupresíva

Štúdie zaoberajúce sa vplyvom liečiv používaných na liečbu IBD na mužskú fertilitu sú zriedkavé a aj tie, ktoré sú dostupné, sú výrazne limitované metodologickou kvalitou a veľkosťou študovanej populácie.

Aminosalicyláty a sulfasalazín Sulfasalazín spôsobuje od dávky nezávislú prechodnú [10–13] oligo/azoospermiu so zníženou motilitou spermií. Po vysadení dochádza k plnej reštitúcii spermiogramu, efekt sulfasalazínu nie je revertovateľný kyselinou listovou. Dáta s použitím mesalazínu budúcimi otcami sú limitované, avšak štúdia

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 11– 17

Azatioprín neovplyvňuje motilitu a počet spermií [18], avšak výstupy tehotenstiev s nepriamou expozíciou (tj. expozícia otca v perikoncepčnom období) azatioprínu sú rozporné [19–22]. Metaanalýza týchto štúdií neukázala zvýšené riziko kongenitálnych malformácií (odds ratio (OR) 1,87; 95% confidence interval (CI) 0,67–5,25; p = 0,236) detí otcov užívajúcich azatioprín alebo 6-merkaptopurín v čase koncepcie [23]. Navyše, nedávno publikovaná štúdia analyzujúca fragmentáciu DNA vo vzorkách semena 40 pacientov IBD liečených azatioprínom alebo 6-merkaptopurínom neukázala rozdiely medzi zdravými dobrovoľníkmi a pacientami [24]. Berúc do

úvahy tieto dáta, ako aj riziká neliečeného ochorenia, ktoré by prerušenie liečby prinieslo, nepredstavuje plánovanie koncepcie u IBD pacienta v remisii dôvod na prerušenie liečby azatioprínom, alebo 6-merkaptopurínom. Cyklosporín sa používa ako záchranná terapia v prípade ťažkej UC v dennej dávke 2 mg/kg. Pre toto dávkovanie neexistujú literárne údaje vzhľadom k mužskej fertilite a výstupom tehotenstiev s nepriamou expozíciou cyklosporínu. Metotrexát pôsobí teratogén ne a počas jeho používania by mal pacient byť poučený o použití adekvátnej antikoncepcie [25]. V prípade plánovania počatia je potrebné ukončiť liečbu min. 4 mesiace pred počatím [26], berúc do úvahy biologický polčas metotrexátu a čas potrebný na spermatogenézu.

Kortikosteroidy Systémové kortikosteroidy sa používajú na navodenie remisie pri relapse IBD a ich použitie nie je spájané s poruchami mužskej fertility [27], výstupy tehotenstiev s nepriamou expozíciou nie sú systematicky reportované.

Tofacitinib Tofacitinib, inhibítor Janusovy kinázy, predstavuje novú molekulu registrovanú na liečbu UC. V rámci intervenčných štúdií s pacientami s UC bolo zachytených 14 tehotenstiev s nepriamou expozíciou tofacitinibu [28]. Z týchto 14 tehotenstiev skončilo 11 narodením zdravého novorodenca, v troch prípadoch výstup tehotenstva nebol známy. Vzhľadom k týmto limitovaným údajom nie je možné formulovať jednoznačné odporúčania pre užívanie tofacitinibu budúcimi otcami, aj keď dostupné dáta nesvedčia pre rizikový profil v tomto kontexte.

Biologická liečba AntiTNF monoklonové protilátky Dáta pre biologiká proti tumor nekrotizujúcemu faktoru (anti-TNF) – infliximab, adalimumab a certolizumab (registrovaný pre liečbu Crohnovej choroby

Odporúčania slovenskej pracovnej skupiny pre Hereditárny IBD pri SGSangioedém pre liečbu IBD ako vpríčina reprodukčnom bolestí brucha veku

Tab. . Rizikový profil liečiv používaných v liečbe IBD pre reprodukčné zdravie. Tab. . Risk profile of drugs used in the treatment of IBD for reproductive health.

Sulfasalazín Aminosalicyláty Tiopuríny

Koncepcia muži

Koncepcia ženy

Tehotenstvo

Laktácia

reverzibilná oligospermia (EL4) nízkorizikové (EL4)

nízkorizikové (EL3) nízkorizikové (EL3)

nízkorizikové (EL4) nízkorizikové (EL3)

nízkorizikové (EL4) nízkorizikové (EL4)

nízkorizikové (EL4)

nízkorizikové (EL3)

nízkorizikové (EL4)

Metotrexát

kontraindikovaný (EL4)

kontraindikovaný (EL5)

Cyklosporín

nízkorizikový (EL3)

kontraindikovaný (EL5)

Systémové kortikosteroidy Budesonide

nízkorizikové (EL4) nedostatočné dáta

nízkorizikové* (EL3) nedostatočné dáta

nízkorizikové, riziko gestačného diabetu (EL3) nedostatočné dáta

nízkorizikové** (EL4) nedostatočné dáta

Infliximab/ Adalimumab Vedolizumab Ustekinumab

nízkorizikové (EL4) nedostatočné dáta nedostatočné dáta

nízkorizikové (EL3) nedostatočné dáta nedostatočné dáta

nizkorizikové (EL4) nedostatočné dáta nedostatočné dáta

Tofacitinib

nedostatočné dáta

Metronidazol Ciprofloxacín

nedostatočné dáta nedostatočné dáta

kontraindikovaný (EL5) nízkorizikové (EL4) nízkorizikové (EL4) kontraindikované (EL5) nepoužívať v 1. trimestri (EL5) kontraindikovaný (EL5)

Poznámky * preferovaný prednizon, prednizolon a metylprednizolon na zníženie intrauterinnej expozície ** na zníženie expozície je odporúčané nedojčiť počas 4 hod po užití lieku *** reverzibilná oligospermia **** sulfasalazín interferuje s metabolizmom kyseliny listovej, v perikoncepčnom období je potrebné zvýšiť jej dávku na 1 mg/ deň

FDA) – sú limitované. V malej štúdii reumatologických pacientov bola počas liečby infliximabom (Remicade®) zaznamenaná zlepšená kvalita semena [29] na rozdiel od malých súborov pacientov s IBD, kde bola zaznamená znížená motilita, ale zvýšená koncentrácia spermií počas tejto liečby [30,31]. Výstupy tehotenstiev s nepriamou expozíciou infliximabu (Remicade®) v IBD populácii sú limitované na 10 tehotenstiev, s deviatimi pôrodmi, jedným potratom, bez nálezu vrodených chýb [30]. V prípade adalimumabu (Humira®) sú k dispozícii limitované dáta siedmich pacientov s analýzou vplyvu liečby na zloženie semena v 3 a 6 mesiaci liečby, kde neboli zaznamená žiadne zmeny v priebehu liečby [32]. Dve tehotenstvá s nepriamou expozíciou adalimumabu (Humira®) boli súčasťou tejto štúdie a reportovali dve zdravé donosené deti. Pre vedolizumab zatiaľ sú k dispozícii len limitované dáta zaoberajúce sa bezpečnosťou jeho použitia pacientami plánujúcimi koncepciu. V prehľade registrov z intervenčných štúdií bolo uvedených 19 tehotenstiev s nepriamou expozíciou vedolizumabu, z ktorých 11 skončilo pô-

rodom živého novorodenca, 2 spontánnym abortom, 3 umelým prerušením tehotenstva a 3 výstupy neboli zdokumentované [33]. Vzhľadom k možnej expresii MadCAM1 receptorov v urogenitálnom systéme nie je možné vylúčiť interferenciu liečby vedolizumabom s procesom spermatogenézy. Zohľadňujúc uvedené limitované klinické dáta by v prípade incidentálnych tehotenstiev s nepriamou expozíciou vedolizumabu pacient a jeho partnerka mali byť upozornení na potenciálne riziká.

Antibiotiká Antibiotiká ciprofloxacín a metronidazol sú efektívne osobitne v liečbe perianálnej formy Crohnovej choroby a používajú sa ako účinná kombinácia aj v liečbe komplikácií penetrujúceho ochorenia lokalizovaného v tenkom alebo hrubom čreve. Vplyv na spermatogenézu v prípade metronidazolu nebol dokázaný, v prípade ciprofloxacínu sú dáta rozporuplné [26]. Vzhľadom k tomu nie sú k dispozícii jednoznačné odporúčania pre riziká spojené s užívaním týchto liečív mužmi s IBD v perikoncepčnom období.

. Liečba žien v perikoncepčnom období a počas tehotenstva Aktivita IBD v perikoncepčnom období a/alebo počas tehotenstva je asociovaná so signifikantným zvýšením rizika nepriaznivého priebehu tak pre matku, ako pre dieťa. Osobitne sa pri aktívnom ochorení zvyšuje riziko predčasného pôrodu, nízkej pôrodnej hmotnosti, zníženého Apgarovej skóre a pobytu na novorodeneckej jednotke intenzívnej starostlivosti [34–39]. Z hľadiska rizík pre matku zvyšuje aktivita ochorenia riziko tromboembolických komplikácií, urgentného cisárskeho rezu [40] a v prípade potreby liečby relapsu systémovými kortikosteroidami aj riziko gestačného diabetu [41]. Aktivita ochorenia v perikoncepčnom období signifikantne zvyšuje riziko pokračujúcej aktivity aj počas tehotenstva [42]. Koncepciu je preto vhodné plánovať na obdobie dlhodobej remisie a liečbu účinnú v udržaní remisie počas koncepcie ani počas tehotenstva neprerušovať. Lieky používané na udržanie remisie IBD sú považované v tomto kontexte za nízkorizikové s výnimkou

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 11– 17

Hereditárny angioedém Odporúčania slovenskej ako pracovnej príčinaskupiny bolestí pre brucha IBD pri SGS pre liečbu IBD v reprodukčnom veku

metotrexátu (viď ďalej). Pre zvýšenie kompliancie pacientiek s IBD plánujúcich graviditu je vhodné realizovať cielené prekoncepčné poradenstvo, ktoré signifikantne znižuje riziko relapsu [43].

a. Rizikový profil udržiavacej liečby budúcej matky v perikoncepčnom období a v tehotenstve Aminosalicyláty a sulfasalazín Aminosalicyláty a sulfasalazín sú považované za nízkorizikové pre použitie budúcou matkou. Populačné štúdie [44–46] a dve metaanalýzy [9,47] nepreukázali zvýšené riziko nežiadúcich výstupov tehotenstva pri expozícii počas ranných štádií tehotenstva. Niekoľko štúdií demonštrovalo zvýšený výskyt predčasného pôrodu, potratu a pôrodu dieťaťa s nízkou pôrodnou hmotnosťou [9,46,48]; vplyv aktívneho ochorenia v týchto štúdiách však nebol vylúčený. Sulfasalazín interferuje so vstrebávaním folátov, preto v prípade jeho užívania pacientkou s IBD plánujúcou tehotenstvo je potrebné zvýšiť štandardne doporučovanú preventívnu dávku kyseliny listovej na 1 mg denne [25].

Imunosupresíva Tiopuríny, azatioprín a jeho metabolit 6-merkaptopurín prechádzajú cez placentu a ich metabolity boli detekované v erytrocytoch z pupočníkovej krvi v prospektívnej štúdii sledujúcej 30 tehotenstiev [49]. Recentné kontrolované štúdie [50–54] a metaanalýza [55] neukázali zvýšené riziko nepriaznivých výstupov tehotenstva s priamou expozíciou tiopurínov. V inej metaanalýze sa expozícia tiopurínom v tehotenstve spája s predčasným pôrodom [23]. Z hľadiska sledovania novorodencov nezvyšuje intrauterinná expozícia metabolitom tiopurínov riziko infekčných komplikácií alebo imunitných defektov [56]. Vo vyššie uvedenom prospektívnom sledovaní 30 tehotenstiev bola však u 60 % novorodencov v skorom popôrodnom období zaznamenaná anémia [49]. Tiopuríny sú teda považované za nízkorizikové pre použitie

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 11– 17

počas koncepcie a v tehotenstve, je však potrebná úzka spolupráca s gynekológom, neonatológom a pediatrom, ktorým gastroenterológ odovzdáva informáciu o týchto možných komplikáciách, osobitne riziku predčasného pôrodu a anémie novorodenca. Metotrexát je teratogénny [57] a jeho použitie v perikoncepčnom období a počas tehotenstva je kontraindikované. Vzhľadom k dlhému biologickému polčasu by pacientka s IBD na udržiavacej liečbe metotrexátom plánujúca tehotenstvo mala liečbu vysadiť min. 3–6 mesiacov pred koncepciou.

Biologická liečba AntiTNF monoklonové protilátky Použitie anti-TNF biologík, infliximabu a adalimumabu, nie je v kontrolovaných a kohortových štúdiách spájané s nežiadúcimi výstupmi tehotenstiev u pacientiek s IBD [53,58–63]. Výnimkou je retrospektívna štúdia na základe dát z francúzskej národnej zdravotnej databázy, ktorá analyzovala výstupy 11 275 tehotenstiev. Z týchto bolo 1 457 bolo s priamou expozíciou anti-TNF, pričom expozícia anti-TNF zvyšovala riziko maternálnych komplikácií v tehotenstve (adjusted odds ratio (aOR) = 1,49; 95% CI 1,31–1,67). Na druhej strane, prerušenie anti-TNF liečby v tehotenstve bolo v tejto štúdii asociované so zvýšeným rizikom relapsu [64]. Deti narodené matkám liečeným počas tehotenstva anti-TNF sa nelíšia od detí neexponovaných anti-TNF in utero v psychomotorickom vývoji, ani v podieli infekčných ochorení a/alebo alergií v prvých rokoch života [64–67] a majú adekvátnu imunitnú reakciu na očkovania, osobitne proti Haemophilus influenzae B, tetanus toxoid [68] a hepatitíde B [69]. Obidve molekuly sú triedy imunoglobulínu G1 a prechádzajú placentou procesom závislým od expresie neonatálneho Fc receptora [70]. Tento prechod začína v 2. trimestri a dosahuje maximum pred pôrodom. Deti narodené matkám liečeným infliximabom

alebo adalimumabom počas 3. trimestra sú týmto molekulám intrauterinne exponované a peripartálne odobratá pupočníková krv týchto detí obsahuje koncentrácie infliximabu alebo adalimumabu niekoľkonásobne prevyšujúce hladiny matky [70–72]. Hoci sa táto intrauterinná expozícia v doterajších sledovaniach detí narodených matkám liečeným infliximabom/ adalimumabom v 3. trimestri nespája s nežiadúcimi účinkami, osobitne nie s imunologickými abnormalitami [73] alebo vyšším rizikom infekcií [62], dlhodobé následky tejto expozície zatiaľ nie sú známe. V prípade ochorenia v plnej remisii počas celého tehotenstva je preto doporučované liečbu infliximabom/ adalimumabom v 2. trimestri prerušiť [25]. V prípade, že je ochorenie v remisii, prerušenie liečby nezvyšuje riziko relapsu v 3. trimestri a intrauterinná expozícia je týmto prerušením liečby signifikantne redukovaná, aj keď nie nevyhnutne úplne eliminovaná [71,74]. Na základe nových dát sa zdá, že farmakokinetika infliximabu a adalimumabu sa v gravidite mení odlišným spôsobom, hladiny infliximabu v priebehu gravidity stúpajú, zatiaľ čo hladiny adalimumabu ostávajú stabilné [75]. Tieto farmakokinetické rozdiely sú pravdepodobne aj vysvetlením pozorovanej rozdielnej intrauterinnej expozície medzi infliximabom a adalimumabom [76]. Momentálne nie sú tieto pozorovania preložené do konkrétnych odporúčaní na farmakokinetický monitoring infiximabu počas tehotenstva. Zhrnúc vyššie uvedené klinické dáta, infliximab/ adalimumab sú považované za nízkorizikové pre použitie v perikoncepčnom období a v tehotenstve. Na redukciu intra-uterinnej expozície dieťaťa týmto molekúlam sa odporúča prerušiť liečbu v 2. trimestri, pokiaľ to aktivita ochorenia umožňuje. Gastroenterológ má informovať neonatológa a pediatra o možnosti placentárneho prechodu a v prípade, že je to možné, dať stanoviť hladiny infliximabu/adalimumabu v pupočníkovej krvi. V prípade

Odporúčania slovenskej pracovnej skupiny pre Hereditárny IBD pri SGSangioedém pre liečbu IBD ako vpríčina reprodukčnom bolestí brucha veku

detekovateľných hladín je potrebné postponovať všetky očkovania živými vakcínami do doby, keď hladiny už nie sú detekovateľné. V prípade, že meranie hladín nie je k dispozícii, sa odporúča postponovať očkovania živými vakcínami do 2. roka života. Očkovania neživými vakcínami môžu byť podané podľa štandardného očkovacieho kalendára. Vedolizumab S použitím vedolizumabu ako udržiavacej liečby IBD sú v perikoncepčnom období a v tehotenstve len limitované skúsenosti. V kontrolovanej prospektívnej observačnej štúdii 101 pacientiek so sclerosis multiplex liečených iným antiintegrínom, natalizumabom, bolo zaznamenané signifikantne vyššie percento potratov a detí s nízkou pôrodnou hmotnosťou v porovnaní so zdravou populáciou, nie však v porovnaní s pacientkami bez liečby [77]. Účinok vedolizumabu je sprostredkovaný blokádou α4β7-receptorov na povrchu leukocytov. Tieto receptory na povrchu leukocytov sa za normálnych okolností viažu na MadCAM1 receptory na endotelových bunkách ciev lamina propria črevnej steny a táto väzba umožňuje prechod leukocytov do subslizničného priestoru. Ľudská placenta exprimuje MadCAM1 receptory, pričom táto expresia dosahuje maximum v 1. trimestri a v priebehu gravidity klesá [78]. Nedá sa preto vylúčiť, že liečba vedolizumabom v perikoncepčnom období a osobitne v 1. trimestri môže interferovať s imunitným dozorom maternálneho imunitného systému v tomto období. Doteraz boli publikované tri štúdie zaoberajúce sa výstupmi tehotenstiev s priamou a nepriamou expozíciou vedolizumabu. Prvú predstavuje postmarketingová analýza klinických programov a zahŕňa 27 tehotenstiev s priamou a 19 tehotenstiev s nepriamou expozíciou vedolizumabu, ktoré uvádzame vyššie [33]. V tejto štúdii z 27 tehotenstiev s priamou expozíciou bolo 11 pôrodov, z toho 1 s vrodenou chybou agenézy corpus cal losum, 4 spontán ne

a 5 elektívnych potratov, 4 výstupy neboli zdokumentované. Druhou štúdiou je retrospektívna observačná štúdia sledujúca výstupy 24 tehotenstiev IBD pacientiek liečených vedolizumabom v perikoncepčnom období a v tehotenstve. Táto štúdia uvádza 25 % komplikácií tehotenstva u matiek a 35 % u detí (prematurita, nízka pôrodná váha vzhľadom ku gestačnému veku a vrodené chyby vrátane dysplázie bedrového kĺbu, stenóza pľúcnej chlopne a Hirschprungova choroba) [79]. Navyše v inej kohorte bola u dvoch detí s intrauterinnou expozíciou antiintegrínom zaznamenaná redukcia indukovanej chemotaxie T-lymfocytov [80]. Tretia klinická štúdia porovnávala výstupy 24 tehotenstiev pacientiek liečených vedolizumabom s 82 pacientkami liečenými anti-TNF a 224 pacientkami s konvenčnou liečbou, pričom neboli zistené rozdiely vo výstupoch tehotenstiev [81]. Vzhľadom k uvedenému nie je zatiaľ možné odhadnúť rizikový profil vedolizumabu v klinickej situácii IBD pacientky liečenej touto molekulou a plánujúcej koncepciu. Ustekinumab S liečbou ustekinumabom v perikoncepčnom období a počas tehotenstva sú u IBD pacientiek minimálne skúsenosti limitované na niekoľko kazuistík [68, 82–85], z ktorých jedna uvádza tehotenstvo s priamou expozíciou ustekinumabu, ktoré skončilo spontánnym potratom [82]. Tieto limitované dáta ukazujú, že ustekinumab prechádza cez placentu a rovnako aj do materského mlieka. Jednoznačné odporúčania ohľadom použitia ustekinumabu v perikoncepčnom období a v gravidite v tejto chvíli nie je možné pre IBD pacientov sformulovať, aj keď na základe dát z dermatologických registrov sa zdá jeho použitie v tejto klinickej situácii ako nízkorizikové.

b. Liečba relapsu Aktívne ochorenie je asociované so signifikantne vyšším rizikom komplikácií tehotenstva (viď vyššie), preto by ak-

tívne ochorenie malo byť adekvátne a včas liečené. Kortikosteroidy sú účinné v liečbe akútneho relapsu IBD a s ich použitím v tehotenstve sú rozsiahle skúsenosti. Prednizon, prednizolon a metylprednizolon sú metabolizované placentou a fetus je im limitovane exponovaný, preto sú v liečbe z maternálnej indikácie preferované [25]. Nežiadúce účinky steroidov na plod, osobitne v minulosti diskutované zvýšené riziko rázštepu pery a podnebia, neboli potvrdené v rozsiahlej populačnej štúdii zahŕňajúcej 51 973 tehotenstiev s priamou expozíciou kortikosteroidom v 1. trimestri [86]. Použitie steroidov v tehotenstve zvyšuje riziko gestačného diabetu u IBD pacientiek [41] a v literatúre sú publikované kazuistiky adrenálnej insuficiencie u novorodencov narodených IBD matkám liečených v tehotenstve steroidami [87]. Kortikosteroidy sú považované za nízkorizikové pre použitie v tehotenstve, ich použitie však musí byť starostlivo zvážené a pacientky intenzívne monitorované pre možný rozvoj komplikácií, osobitne gestačného diabetu. Rovnako má byť neonatológ informovaný o možnom riziku rozvoja adrenálnej insuficiencie v dôsledku intrauterinnej expozície systémovým kortikosteroidom. S použitím budesonidu v tehotenstve u IBD pacientiek sú skúsenosti limitované na jednu štúdiu s ôsmimi pa cientkami, kde neboli nežiadúce účinky reportované [88]. Skúsenosti s indukčnou anti-TNF liečbou v tehotenstve sú limitované na niekoľko kazuistík [58,89]. Berúc do úvahy riziká neliečeného ochorenia a ich nízkorizikový profil pri použití v rámci udržiavacej liečby je napriek nedostatku skúseností ich použitie v liečbe steroid-rezistentného relapsu počas tehotenstva indikované. Alternatívu k liečbe steroid-rezistentného relapsu UC predstavuje cyklosporín. S jeho použitím v tehotenstve sú rozsiahle skúsenosti z transplantológie [90]. Pre použitie v kontexte aktívnej

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 11– 17

Hereditárny angioedém Odporúčania slovenskej ako pracovnej príčinaskupiny bolestí pre brucha IBD pri SGS pre liečbu IBD v reprodukčnom veku

UC sú dáta limitované na niekoľko kazuistík [35,91]. Na základe kombinácie týchto dát je cyklosporín považovaný za nízkorizikový v liečbe počas tehotenstva a v perikoncepčnom období.

Antibiotiká Metronidazol a ciprofloxacín sú používané v liečbe paučitídy a relapsu perianálneho ochorenia, ako aj pri liečbe komplikácií penetrujúceho ochorenia s tvorbou medzikľučkových abscesov. Všetky tieto situácie sa môžu vyskytnúť tak v perikoncepčnom období ako počas tehotenstva. V kohortovej štúdií s vyše 900 tehotnými ženami liečenými metronidazolom v rôznych štádiách tehotenstva neboli zaznamenané asociácie s nežiadúcimi výstupmi tehotenstva [92]. Kongenitálne anomálie indukované ciprofloxacínom v zvieracích štúdiách [93] nemajú korelát pri použití tehotnými ženami, kde neboli zaznamenané nežiadúce výstupy tehotenstiev [94]. Vzhľadom k afinite chinolónov ku kostnému tkanivu a chrupavkám by ciprofloxacín nemal byť používaný v 1. trimestri. Mimo tejto situácie sú metronidazol a ciprofloxacín považované za nízkorizikové pre použitie v tehotenstve.

ako aj pri stave po ileo-rekto-anastomóze sú tieto dve klinické situácie považované za relatívnu indikáciu k vedeniu pôrodu cisárskym rezom [96–99]. Vzhľadom k nedostatočnému množstvu dát je potrebné zdôrazniť, že sa jedná o relatívnu indikáciu a definitívne rozhodnutie je rovnako ako vo vyššie uvedených prípadoch vedené prevahou pôrodníckych argumentov po multidisciplinárnej diskusii.

. Liečba v laktačnom období Hodnotenie rizikovosti používania lieku v laktačnom období vychádza jednak z farmakokinetického zhodnotenia prechodu liečiva do materského mlieka, pričom sa dávka vyjadruje v percentách materskej dávky. Druhým typom údajov, na základe ktorých sa hodnotí rizikovosť použitia liečiva počas laktácie, sú klinické údaje z kohort sledujúcich deti dojčené matkami užívajúcimi daný liek. Vo všeobecnosti sú štúdie zamerané na bezpečnosť užívania liekov na liečbu IBD počas laktácie limitované a kvalita dát nízka, s výnimkou aminosalicylátov a tiopurínov, ktoré sú považované za nízkorizikové pre použitie dojčiacou matkou.

Rozhodnutie o vedení pôrodu je predmetom multidiscplinárnej diskusie medzi pôrodníkom, gastroenterológom a neonatológom. Vo všeobecnosti je z gastroenterologického hľadiska možný vaginálny pôrod s výnimkou aktívneho perianálneho ochorenia a stavu po restoratívnej proktokolektómii. Rozsiahla retrospektívna štúdia zahŕňajúca 6 797 669 pôrodov, z ktorých 2 882 predstavovali pôrody pacientiek s Crohnovou chorobou, ukázala, že aktívna perianálna choroba zvyšuje riziko závažných perineálnych lacerácií [95]. Aktívna perianálna choroba predstavuje závažný argument pre vedenie pôrodu cisárskym rezom, ktorý by mal byť v diskusii s pôrodníkom starostlivo zvážený. Vzhľadom k hraničnej kontinencii pri stave po restoratívnej proktokolektómii

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 11– 17

Kortikosteroidy sú vylučované do materského mlieka. Na limitovanie expozície dojčaťa sa odporúča nedojčiť počas 4 hod od užitia prednizonu alebo metylprednizolonu a mlieko vyprodukované počas týchto 4 hod odstriekať a na dojčenie nepoužiť [108,109].

Biologická liečba Infliximab aj adalimumab boli detekované v materskom mlieku [83,110,111]. Je nejasné, či tieto hladiny môžu mať efekt na mukozálny imunitný systém, ani či expozícia malým dávkam z materského mlieka môže viesť k systémovej expozícii. Rozsahom limitované štúdie však ukazujú, že deti dojčené matkami liečenými anti-TNF biologikami sa nelíšia v psychomotorickom vývoji ani v infekčných rizikách v porovnaní s deťmi dojčenými IBD matkami užívajúcimi inú liečbu [83]. Liečba anti-TNF biologikami počas laktácie sa preto môže považovať za nízkorizikovú. S použitím vedolizumabu a ustekinumabu sú v súčasnosti len minimálne skúsenosti, limitované na niekoľko kazuistických sérií.

Antibiotiká Aminosalicyláty a sulfasalazín

c Vedenie pôrodu

Kortikosteroidy

Sulfasalazín a aminosalicyláty sú považované za nízkorizikové počas laktácie. Sulfasalazín prechádza v akceptovateľnom množstve do materského mlieka [100]. Nízke riziko aminosalicylátov bolo potvrdené v prospektívnych štúdiách [101–103].

Imunosupresíva Tiopuríny sú vylučované v malom množstve do materského mlieka, v malých kohortách sa nepreukázali detekovateľné hladiny metabolitov tiopurínov u detí dojčených matkami užívajúcimi tiopuríny v liečbe IBD [103–106]. Používanie tiopurínov počas laktácie je považované za nízkorizikové. Cyklosporín vzhľadom k signifikantnému vylučovaniu do materského mlieka je kontraindikovaný pre použitie počas laktácie [107].

Metronidazol aj ciprofloxacín sú vylučované v signifikantnom množstve do materského mlieka a ich použitie počas laktácie je kontraindikované [112,113].

Odporúčanie Aktivita IBD v perikoncepčnom období a/alebo počas tehotenstva je asociovaná so signifikantným zvýšením rizika nepriaznivého priebehu tehotenstva tak pre matku ako pre dieťa (EL3). Ošetrujúci gastroenterológ by sa mal aktívne pýtať na reprodukčné plány pacientov s IBD a poskytnúť prekoncepčné poradenstvo. Prekoncepčné poradenstvo znižuje riziko relapsu počas gravidity (EL3).

Odporúčanie Pri indikácii IBD liečby v perikoncepčnom období a v tehotenstve je po-

Odporúčania slovenskej pracovnej skupiny pre Hereditárny IBD pri SGSangioedém pre liečbu IBD ako vpríčina reprodukčnom bolestí brucha veku

trebné zvážiť pomer rizika aktívneho ochorenia v porovnaní s rizikovým profilom liečiva (EL3).

Odporúčanie IBD pacienti liečení sulfasalazínom alebo mesalazínom, u ktorých nedôjde k spontánnej koncepcii v priebehu 12 mesiacov by mali byť upozornení na riziko azoo/oligospermie s odporučením urologickej konzultácie s vyšetrením spermiogramu (EL4). V prípade azoo/ oligospermie je vhodné odporučiť prerušenie liečby sulfasalazínom/mesalazínom s kontrolným spermiogramom po minimálnej dobe vysadenia 3 mesiace (EL4).

Odporúčanie Monoklonové protilátky prechádzajú placentou od 2. trimestra (EL3).

Pri anti-TNF liečbe- Pri aktivite IBD v tehotenstve, alebo vysokom riziku relapsu nie je vhodné túto liečbu v tehotenstve prerušovať (EL3-4). Pri ochorení v klinickej remisii je možné liečbu prerušiť v 18.–26. gestačnom týždni (EL3). Pri akejkoľvek dĺžke anti-TNF liečby v tehotenstve je vhodné skontrolovať hladinu anti-TNF v pupočníkovej krvi (EL4).

Cisársky rez je indikovaný v prípade aktívnej perianálnej choroby alebo pri aktivite ochorenia v rekte (EL5). Ileo-pauč-análna anastomóza alebo ileo-rekto-anastomóza predstavujú relatívnu indikáciu pre cisársky rez u žien s IBD (EL5).

Literatúra Seznam literatury je dostupný na www.csgh.info.

Odporúčanie Riziká spojené s priamou expozíciou kombinovanej imunosupresii pre dieťa a/alebo pre matku v súčasnosti nie sú jednoznačne známe (EL3).

Odporúčanie Rozhodnutie o modus partus je predmetom multidiscplinárnej diskusie a primárne ho určujú pôrodnícke okolnosti (EL5).

Doručené/Submitted: 27. 1. 2020 Prijaté/Accepted: 4. 2. 2020 doc. MUDr. Zuzana Zelinková, PhD. Univerzitná nemocnica – Nemocnica svätého Michala, a.s. Satinského 1/I.7770 811 08 Bratislava Slovenská republika zuzana.zelinkova@nsmas.sk

XLVIII.

Olomouc 2020

MÁJOVÉ HEPATOLOGICKÉ DNY

www.ces-hep.cz www.congressprague.cz/mhd2020

13. – 15. května NH COLLECTION OLOMOUC CONGRESS

Výroční kongres České hepatologické společnosti ČLS JEP s mezinárodní účastí

Pořadatel Česká hepatologická společnost ČLS JEP ve spolupráci s Českou lékařskou společností JEP a Českou asociací sester Organizátor Congress Prague

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 11– 17

Hereditárny IBD: původníangioedém práce ako príčina bolestí brucha

doi:

/amgh

, ,

, D. Ďuricová , , N. Machková , V. Hrubá , M. Lukáš Jr. , , K. Mitrová , , M. Vašátko ,

Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE a.s. a . LF UK Praha Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky, . LF UK a VFN v Praze Interní klinika, . LF UK a ÚVN – VFN Praha Farmakologický ústav, . LF UK a VFN Praha Ústav živočišné fyziologie a genetiky AV ČR, v. v. i. Liběchov Pediatrická klinika . LF UK a FN Motol, Praha Nemocnice Milosrdných sester sv. Karla Boromejského v Praze

Souhrn: Východiska: Telemedicínské systémy umožňují řádné a přitom okamžité sledování aktuálního zdravotního stavu pacienta a následně včasné a individualizované léčebné zásahy. Soubor pacientů a metody: Randomizovaná kontrolovaná studie k ozřejmění možnosti telemedicínského sledování českých pacientů s idiopatickými střevními záněty (IBD – inflammatory bowel disease) a srovnání kvality distanční péče a vývoje onemocnění s nemocnými sledovanými standardním způsobem. Celkový počet dospělých IBD pacientů v remisi IBD po dobu nejméně 12 měsíců, kteří nebyli léčeni biologickým preparátem (n = 131). Randomizace skupiny sledované pomocí telemonitoringu (IBDA) a skupiny kontrolní, sledované standardním způsobem v ambulanci lékaře (CTRL). Výsledky: Průměrný počet ambulantních návštěv v ambulanci specialisty byl v IBDA skupině signifikantně nižší než v CTRL skupině (průměr i medián počtu v IBDA skupině 0, v CTRL skupině 4,2, resp. 4 návštěvy; p < 0,0001). Hodnoty indexů aktivity nemoci Harvey-Bradshawova indexu / parciálního Mayo skóre se ve sledovaných skupinách IBDA a CTRL signifikantně nelišily na začátku (p = 0,636 a p = 0,853) ani na konci studie (p = 0,517 a p = 0,890). Rovněž se meziročně nezměnily hodnoty zánětlivých markerů, a to C-reaktivní protein (p = 0,496 pro IBDA skupinu a p = 0,327 pro CTRL skupinu) a fekální kalprotektin (p = 0,921 pro IBDA skupinu a p = 0,397 pro CTRL skupinu). Nebyl pozorován signifikantní rozdíl ve výskytu interkurentních infekcí (0,93 vs. 0,81 případů infekce/pacient/rok; p = 0,87) nebo potřebě hospitalizace (1 vs. 0) mezi IBDA a CTRL skupinou. Telemedicínský přístup vedl k redukci průměrných přímých ročních nákladů na sledování pacienta přibližně o 25 % oproti standardnímu ambulantnímu přístupu. Závěr: Výsledky první české studie využívající telemedicínský přístup u pacientů s IBD svědčí pro efektivitu a bezpečnost telemedicínského přístupu, jenž vede k redukci počtu ambulantních návštěv a k úspoře finančních nákladů na péči při zachování nejvyšších standardů léčebné péče. Klíčová slova: idiopatické střevní záněty – telemedicína – kalprotektin Summary: Background: Telemedicine enables accurate and immediate monitoring of the current health state of a patient to allow well-timed and customized treatment. Patients and Methods: A randomized controlled trial was initiated to evaluate telemonitoring of Czech inflammatory bowel disease (IBD) patients and to compare the quality of telemonitoring with that of standard health care. Adult IBD patients (N = 131) in disease remission who have not been treated previously with a biological agent were enrolled in the study. Patients were randomly assigned to the telemonitoring group (IBDA) and the control (CTRL) group. Results: The number of outpatient visits was significantly lower in the IBDA group than in the CTRL group (mean and median number in IBDA group 0, in the CTRL group 4.2 and 4 visits, resp. P < 0.0001). Harvey–Bradshaw index/pMayo score activity indexes were not significantly different at baseline (P = 0.636 and P = 0.853) and at the end of the study (P = 0.517 and P = 0.890) between the two groups. Similarly, the levels of inflammatory markers did not differ between the two groups (C-reactive protein, P = 0.496 for IBDA group and P = 0.327 for CTRL group; Fecal calprotectin, P = 0.921 for IBDA group and P = 0.397 for CTRL group). There was no significant difference in the incidence of intercurrent infections between the two groups (0.93 vs. 0.81 cases of infection/patient/year, p = 0.87) or the need for hospitalization (1 vs. 0). The average direct annual cost of patient follow-up was approximately 25% lower in the IBDA group than in the CTRL group. Conclusion: This first Czech IBD telemedicine study confirms the effectiveness and safety of the telemedicine approach, which leads to a reduction in outpatient visits and savings in care costs while maintaining high health care standards. Key words: inflammatory bowel disease – telemedicine – calprotectin

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 18– 27

Telemedicína a idiopatické střevníHereditárny záněty – výsledky angioedém pilotního ako príčina projektu bolestí IBD Asistent brucha

Úvod V ČR dnes žije přes 50 000 pacientů s diagnózou Crohnovy nemoci (CD – Crohn’s disease) nebo ulcerózní kolitidy (UC – ulcerative colitis). [1] Idiopatické střevní záněty (inflammatory bowel diseases, IBD) jsou celoživotní choroby, které umíme léčit, nikoli však vyléčit. Současná medikamentózní a chirurgická terapie umožňuje, aby většina pacientů s IBD žila normálním životem a neměla žádná větší omezení. Péče o pacienty sestává z pravidelných návštěv, ale i z mimořádných a akutních vyšetření v závislosti na relapsech choroby, které obvykle přicházejí náhle a nelze je zcela předvídat [2,3]. Donedávna bylo primárním cílem péče o nemocné navození a udržení klinické remise. Léčba IBD založená pouze na léčení příznaků nemoci však nezlepšila dlouhodobý osud těchto pacientů ve smyslu počtů akutních vzplanutí nemoci, nutnosti léčby kortikosteroidy, počtu hospitalizací, výskytu komplikací a nutnosti chirurgických intervencí [4,5]. Proto aktuální mezinárodní doporučení ohledně péče o nemocné s IBD prosazují přísnou kontrolu aktivity onemocnění a včasnou intervenci v případě detekce progrese zánětu [6]. Tyto postupy prokazatelně snižují frekvenci relapsů IBD a potřebu akutní péče vč. hospitalizací [7]. Pečlivá kontrola aktivity onemocnění a personalizované monitorování všech relevantních ukazatelů při standardních ambulantních kontrolách gastroenterologem jsou však náročné jak na čas IBD pacientů, tak i na kapacitu specializovaných center pro léčbu těchto chorob. Reorganizace zdravotní péče o nemocné s těmito celoživotními chronickými chorobami se proto jeví jako nevyhnutelná. Jednou z možných součástí této reorganizace by mohly být telemedicínské systémy. Jak bylo prokázáno u jiných chronických nemocí (kupříkladu u městnavého srdečního selhání nebo chronické obstrukční plicní nemoci), telemedicínské přístupy zlepšují kvalitu péče a optimalizují využití dostupných zdravotnických zdrojů [8,9]. Telemedicínské postupy umožňují řádné, a přitom oka-

mžité sledování informací o aktuálním zdravotním stavu pacienta, a následně včasné a individualizované léčebné zásahy. Tyto systémy navíc mohou poskytovat informace přizpůsobené potřebám každého pacienta. Ve vyspělých zemích EU a Severní Ameriky se telemedicínské systémy již staly nedílnou součástí péče o pacienty s IBD. Asi nejpropracovanější a nejrozsáhlejší evropský systém je nizozemský MyIBDCoach, který monitoruje a registruje aktivitu onemocnění u pacientů se všemi podtypy zánětlivého střevního onemocnění, pravidelně registruje informace o klinických obtížích pacientů a měří kvalitu jejich života [10,11]. Je již 5. rokem součástí běžné péče o stovky nizozemských pacientů s IBD a je akceptovaný jak pacienty, tak poskytovateli zdravotní péče [12]. Záměrem předkládané studie bylo ozřejmit možnosti telemedicínského sledování českých pacientů s IBD a srovnat kvalitu distanční péče a vývoj onemocnění s nemocnými sledovanými standardním způsobem. Cílem projektu bylo vyhodnocení počtu ambulantních návštěv, vývoje klinického stavu pacientů a laboratorních markerů svědčících pro systémový a lokální střevní zánět v průběhu 1 roku sledování distančním/telemedicínským a standardním/ambulantním způsobem, a dále vyhodnocení průběhu střevního zánětlivého onemocnění a jeho případných komplikací.

Soubor pacientů a metody Studie probíhala od června 2018 do srpna 2019, projekt byl schválen Etickou komisí Klinického centra ISCARE a.s. dne 31. 1. 2018 (č. 2018/Ia). Do studie bylo zařazeno celkem 131 pacientů, 55 mužů a 76 žen, 62 s diagnózou CD a 69 s diagnózou UC.

Pacienti – zařazovací kritéria Pacient: 1. podepsal informovaný souhlas; 2. má diagnózu CD nebo UC; 3. je aktuálně v remisi onemocnění (verifikované endoskopickým vyšetřením

realizovaným v průběhu posledních 12 měsíců před zahájením studie); 4. je starší 18 let; 5. je počítačově gramotný (uživatelská znalost) a má pravidelný přístup k PC, tabletu nebo smartphonu on-line přístupem; 6. má funkční e-mailovou adresu.

Pacienti – vyřazovací kritéria Pacient: 1. nemá znalost českého jazyka; 2. byl v posledních 3 měsících hospitalizován z důvodu exacerbace IBD; 3. nemá diagnózu IBD starší než 3 měsíce; 4. je léčen biologickou terapií (terapeutickými monoklonálními protilátkami).

Charakteristika studijních skupin IBDA skupina Pacienti ve skupině sledované pomocí telemonitoringu (IBDA) komunikovali se svými lékaři a IBD sestrami prostřednictvím aplikace IBD Asistent, která je aktuálně dostupná na internetové adrese https://ibdasistent.iscare.cz. V pravidelných intervalech dostávali e-mailem upozornění s požadavkem na vyplnění standardní elektronické kontroly v aplikaci. V případě zhoršení stavu měli k dispozici pohotovostní dotazník, který jim poradil ohledně kontaktování lékaře. Nemocní veškerou komunikaci s lékařem směřovali prioritně přes webovou aplikaci IBD Asistent, osobní návštěvy probíhaly pouze po předešlém doporučení prostřednictvím aplikace IBD Asistent. Pacienti ze skupiny IBDA si nejméně 4× v průběhu studie změřili hladinu fekálního kalprotektinu (FC – fecal calprotectin) s pomocí systému CalproSmart. CalproSmart je systém umožňující samovyšetření FC ve vzorku stolice v domácích podmínkách. Standardním a snadným způsobem pacient odebere vzorek stolice do speciální zkumavky s eluačním roztokem, připraví eluát stolice a jeho definované množství nanese na vyšetřovanou destičku. Výsledkem reakce vzorku stolice se substrátem na destičce je změna barvy indikátoru. Ta je pak nasnímána chytrým telefonem pomocí speciální aplikace,

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 18– 27

Hereditárny angioedém Telemedicína a idiopatické akostřevní príčinazáněty bolestí– brucha výsledky pilotního projektu IBD Asistent

Obr. . Samovyšetření fekálních hladin kalprotektinu systémem CalproSmart. Fig. . Self-examination of fecal calprotectin levels by the CalproSmart system. a. Odběrová souprava k extrakci kalprotektinu ze stolice a ke zhotovení fekálního eluátu sestává z plastové zkumavky obsahující extrakční pufr, a z dříku s drážkami, do kterých se vejde přesné kvantum stolice. Dřík se ponoří – × do vzorku stolice, poté se vloží do zkumavky s extrakčním pufrem a mícháním po dobu min je zhotoven eluát. b. Principem měření je laterální průtoková analýza. Testovací nitrocelulózová membrána je potažena monoklonálními protilátkami proti kalprotektinu. Sekundární zvířecí detekční protilátky konjugované na částice koloidního zlata jsou naneseny na podložku uvolňující konjugát. Do reakčního systému se uvolní po přidání několika kapek extrahovaného fekálního eluátu stolice. Zlatý konjugát kalprotektin/anti-kalprotektin se naváže na anti-kalprotektinové protilátky navázané na testovací membráně (testovací linie) a zbývající volný anti-kalprotektinový zlatý konjugát se naváže na zvířecí protilátky navázané na testovací membráně (kontrolní linie). Intenzita signálu testovací linie a kontrolní linie je nasnímána aplikací, která je obsluhována z pacientova chytrého telefonu. c. Software ke snímkování reakce si pacient stáhne do svého mobilního telefonu zdarma ze známých zdrojů (Google Play nebo AppStore). Data z pacientova chytrého telefonu jsou po pořízení fotografie online přenášena na evaluační server výrobce soupravy, kde je provedeno měření intenzity reakce testovacího a kontrolního proužku a hodnota koncentrace fekálního kalprotektinu (FC – fecal calprotectin) se během několika vteřin objeví jak na displeji pacientova telefonu, tak i v databázi jeho ošetřujícího lékaře. Hladiny FC jsou navíc na displeji pacientova mobilního telefonu znázorněny semaforově – fekální hladiny < μg/g zeleně (bezpečná koncentrace), hladiny – μg/g oranžově (varovná koncentrace) a hladiny > μg/g červeně (nebezpečná koncentrace). Aplikace umožňuje dlouhodobé grafické znázornění vývoje hladin FC v čase, díky kterému se pacient může ujistit o stabilitě svého stavu, případně analyzovat neobvyklé výkyvy.

která výsledek vyhodnotí a vydá jej v číselné formě (hodnota koncentrace v mikrogramech na gram stolice) (obr. 1).

CTRL skupina Pacienti z kontrolní skupiny sledované standardním způsobem v ambulanci lékaře (CTRL) absolvovali ambulantní návštěvy u svého ošetřujícího gastroenterologa dle obvyklých postupů pracoviště. Šlo o standardní kontroly à 3 měsíce, při kterých byli nemocní vyšetřeni klinicky a laboratorně. V případě jakýchkoli obtíží se pacienti dostavili k neplánované akutní konzultaci, případně byli k návštěvě vyzváni lékařem na základě nepříznivých výsledků vyšetření.

Webová aplikace IBD Asistent IBD Asistent je webovou aplikací určenou pro běžné internetové prohlížeče. Jedná se o komplexní rozhraní, přes které může pacient komunikovat se

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 18– 27

svým IBD centrem/specialistou, získat odborné informace ohledně svého onemocnění a účastnit se pravidelných kontrol. Hlavní funkce aplikace je dálková kontrola pacientů lékařem, bez nutnosti fyzické přítomnosti v ordinaci pomocí dotazníků vyplňovaných elektronicky. Lékař má přístup k výsledkům dotazníků a může prostřednictvím IBD Asistenta pacienty podle potřeby kontaktovat. Aplikace je tvořena těmito částmi: • Dotazníky – on-line systém obsahuje dva vstupní dotazníky, které vyplňují zdravotník a pacient při zařazení nemocného do studie, a dále čtyři dotazníky určené pro sledování průběhu onemocnění à 3 měsíce (zvlášť dotazníky pro diagnózu CD a zvlášť pro UC). Dále aplikace obsahuje pohotovostní dotazníky, které pacient vyplňuje při hlášeném zhoršení stavu nebo pokud lékař potřebuje změnit terapii na dálku, případně po propuštění z nemocnice.

Pacient má možnost tento dotazník vyplnit v případě, že subjektivně pociťuje změnu svého zdravotního stavu a není si jist její závažností nebo neví, jestli má kontaktovat lékaře. Závažnost jednotlivých odpovědí v dotaznících je odstupňována na základě expert opinion odborníků a pracuje na semaforovém principu, resp. systémem červených, oranžových a zelených praporků. Lékař má přehled o odpovědích na jednotlivé otázky dotazníků. Ve webové aplikaci se nepracuje s osobními údaji pacienta, údaje ke ztotožnění nemocného jsou uloženy striktně off-line. • Sekce komunikační, která umožňuje pacientům odesílat dotazy lékaři a lékař může recipročně kontaktovat pacienta. Aplikace pacientům zároveň odesílá na e-mail upozornění v případě přijetí nové zprávy od lékaře, ale také upozornění, že je potřeba vyplnit dotazník – a to jak pravidelné kontroly, tak

Telemedicína a idiopatické střevníHereditárny záněty – výsledky angioedém pilotního ako príčina projektu bolestí IBD Asistent brucha

Tab. . Základní demografické a klinické údaje o pacientech při zahájení studie. Tab. . Basic demographic and clinical data on patients at baseline. IBDA skupina CTRL skupina n = 90 n = 37 Pohlaví, n (%) muži 44 (49 %) 15 (41 %) ženy 46 (51 %) 22 (59 %) Věk v době zařazení do studie, medián (IQR) 43 (28; 56) 42 (23; 60) Nejvyšší dosažené vzdělání základní 1 (1 %) 1 (3 %) střední 51 (57 %) 23 (62 %) vysokoškolské 38 (42 %) 13 (35 %) Rodinný stav svobodný/á 29 (32 %) 14 (38 %) ženatý/vdaná nebo s partnerem 55 (61 %) 20 (54 %) rozvedený/á nebo žiji odděleně 6 (7 %) 3 (8 %) ovdovělý/á 0 0 Diagnóza, n (%) CD 44 (49 %) 19 (51 %) UC 46 (51 %) 18 (49 %) CD – Montrealská klasifikace**, n (%) A1 12 (27 %) 5 (26 %) A2 30 (68 %) 10 (53 %) A3 2 (5 %) 7 (21 %) B1 21 (48 %) 7 (37 %) B2 15 (35 %) 4 (21 %) B3 8 (17 %) 8 (42 %) L1 9 (20 %) 4 (21 %) L2 4 (9 %) 1 (5 %) L3 30 (68 %) 14 (74 %) L4 1 (3 %) 0 perianální nemoc 9 (20 %) 4 (21 %) UC – rozsah***, n (%) E1 11 (24 %) 4 (22 %) E2 23 (50 %) 9 (50 %) E3 12 (26 %) 5 (28 %) Mimostřevní projevy, n (%) 9 (10 %) 3 (8 %) Resekce střeva v anamnéze, n (%) 21 (23 %) 7 (19 %) Medikace v době zařazení do studie, n (%) (pozn.: je třeba vzít v úvahu kombinovanou terapii několika přípravky) kortikosteroidy 6 (7 %) 3 (8 %) azathioprin/6-merkaptopurin 30 (33 %) 17 (46 %) metotrexát 0 1 (3 %) mesalazin 49 (54 %) 20 (54 %) antibiotika 0 1 (3 %) Laboratoř v době zařazení do studie, medián (IQR) CRP, mg/l 3,5 (0,9; 6,1) 2,0 (0,9; 4,5) fekální kalprotektin, μg/g 345 (48; 628) 299 (27; 511)

Hodnota p* 0,392 0,781

0,642

0,762

i dotazník pro kontrolu zhoršení stavu, pokud byl lékařem indikován.

Statistická analýza Velikost vzorku n = 131 pacientů byla s pomocí softwaru Epi InfoTM [13] odhadnuta jako dostatečná pro potřeby pilotního projektu. Rozdíly mezi skupinami byly analyzovány pomocí chí-kvadrát testu (diskrétní proměnné) a neparametrického Kruskal-Wallisova testu (spojité proměnné), tyto statistické analýzy byly provedeny s pomocí softwaru STATISTICA (Tibco, USA). Hodnota p ≤ 0,05 byla označena za statisticky významnou.

Výsledky 0,8

0,092

0,918

0,758

0,985 0,914 0,891

0,872

0,721 0,402

* u kategorických proměnných chí-kvadrát test na hladině významnosti 0,05, u spojitých proměnných Kruskal-Wallisův test ** Montrealská klasifikace Crohnovy nemoci: věk v době stanovení diagnózy A1 < 16 let, A2 17–40 let, A3 > 40 let; forma: B1 nestrikturující nepenetrující, B2 strikturující, B3 penetrující; postižení: L1 ileum, L2 colon, L3 ileokolické, L4 izolované horní. *** Rozsah postižení – ulcerózní kolitida: E1 proktitida, E2 levostranné, E3 extenzitvní pankolitida. IBDA – IBD skupina, CTRL – kontrolní skupina, CD – Crohnova nemoc, UC – ulcerózní kolitida, IQR – interkvartilový rozsah, CRP – C-reaktivní protein

Mezi 7. červnem a 7. srpnem 2018 splnilo kritéria pro zařazení do projektu více než 200 ambulantních pacientů s diagnózou IBD, kteří navštívili Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE a.s. v Praze. Jen malá část oslovených pacientů (< 5 %) neměla o účast ve studii zájem, přičemž uvedli důvody jako „obávám se, že bych to nesvedl/a“, „nevlastním počítač/chytrý telefon“ a „nevěřím technice“. Celkem 131 způsobilých pacientů poskytlo písemný informovaný souhlas a bylo dle rozhodnutí softwaru náhodně zařazeno do IBDA větvě (n = 94) a CTRL větve (n = 37). U čtyř pacientů IBDA větve bylo nezbytné projekt předčasně ukončit: jedna účastnice byla zařazena do jiné studie s použitím biologického léčivého přípravku, dva pacienti zcela přerušili s pracovištěm kontakty a neplnili zadání projektu a jeden pacient nezvládl práci s aplikací v chytrém telefonu. Výsledná četnost IBDA skupiny tedy byla n = 90. Základní demografické a klinické údaje o pacientech uvádí tab. 1. U žádného z účastníků studie nedošlo k odchylkám od protokolu ani k nežádoucím příhodám souvisejícím s použitím telemedicínského systému. Na konci 12měsíčního studijního období projevilo 87 (97 %) pacientů z IBDA skupiny zájem v distančním sledování dále pokračovat.

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 18– 27

Hereditárny angioedém Telemedicína a idiopatické akostřevní príčinazáněty bolestí– brucha výsledky pilotního projektu IBD Asistent

Počet ambulantních vyšetření (osobních návštěv pacientů) v IBD centru Průměrný počet, jakož i medián počtu ambulantních návštěv v ambulanci specialisty-klinického gastroenterologa byl v IBDA skupině signifikantně nižší než v CTRL skupině. Stejný výsledek platí též pro návštěvu IBD sestry (tab. 2). V IBDA skupině se počet osobních návštěv v ambulantním IBD centru nelišil dle pohlaví (lékaře IBD centra navštívili 2 muži a 2 ženy, IBD sestru 5 žen a 3 muži) ani dle diagnózy (do IBD centra se k lékaři dostavili 2 nemocní s UC a 2 s CD, pro osobní návštěvu sestry se rozhodlo 5 nemocných s CD a 3 nemocní s UC).

Počet telefonátů do IBD centra Počet telefonátů do IBD centra lze u IBDA skupiny posoudit velmi přesně, protože nemocní měli k dispozici jednu konkrétní mobilní telefonní linku. Za celé roční sledované období bylo na tomto čísle uskutečněno 298 příchozích a 268 odchozích hovorů, tj. 3,31 příchozích a 2,97 odchozích hovorů na jednoho pacienta za rok. Zároveň jsme za rok odeslali celkem 98 SMS zpráv a obdrželi 103 zprávy, tj. na jednoho pacienta vychází cca 1 odchozí a 1 příchozí zpráva ročně. Z uvedeného vyplývá, že hlavní komunikace s pacienty se skutečně odehrávala prostřednictvím webové aplikace IBD Asistent. Bohužel podobná data pro telefonická spojení přes pevné linky a stejná data pro CTRL skupinu nejsou k dispozici. CTRL pacienti měli možnost telefonicky kontaktovat kteréhokoli zaměstnance kliniky na jakémkoli telefonním čísle a ne každý telefonický rozhovor byl shledán natolik významným, že byl zaznamenán do pacientovy zdravotnické dokumentace.

Hodnocení aktivity onemocnění dle klinických příznaků Aktivitu CD na začátku a na konci projektu jsme v obou sledovaných kohortách měřili pomocí Harvey-Bradshawova

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 18– 27

Tab. . Osobní návštěvy pacientů v IBD centru – u lékaře nebo IBD sestry. Tab. . Personal visits to patients at the IBD center – to the doctor or IBD nurse. IBDA skupina n = 90

CTRL skupina n = 37

průměr

4,2

medián

dolní kvartil

horní kvartil

minimum

maximum

průměr

0,3

2,9

medián

dolní kvartil

horní kvartil

minimum

maximum

Hodnota p*

Počet návštěv u lékaře/pacient

< 0,0001

Počet návštěv u IBD sestry/pacient

< 0,0001

* Kruskal-Wallisův test IBDA – IBD skupina, CTRL – kontrolní skupina

indexu (HBI). Tento index používaný v klinické praxi od roku 1980 hodnotí pět výlučně klinických parametrů CD, a to: 1. celkovou pohodu pacienta; 2. stupeň bolesti břicha; 3. počet stolic; 4. přítomnost rezistence v dutině břišní; 5. komplikace. Každému parametru je přiděleno specifické skóre [14]. Součet skóre všech parametrů je výsledným HBI. Skóre < 5 je považováno za klinickou remisi nemoci, skóre 5–7 za mírnou aktivitu nemoci, 8–16 je středně těžká aktivita nemoci a HBI > 16 svědčí pro těžké onemocnění. Klinickou aktivitu UC na začátku a na konci studie jsme posuzovali pomocí parciálního Mayo skóre (pMayo), které hodnotí tři parametry aktivity UC, a to: 1. frekvenci stolic; 2. přítomnost krvácení; 3. hodnocení stavu pacienta lékařem [15]. Pacient v remisi UC nepřevyšuje pMayo skóre 2, za mírnou aktivitu je považováno pMayo skóre 3–4, za středně těžkou nemoc dosažení 5–7 bodů,

> 8 bodů svědčí pro vysokou aktivitu nemoci. Hodnoty HBI/pMayo se ve sledovaných skupinách IBDA a CTRL signifikantně nelišily na začátku ani na konci studie (tab. 3). Z uvedeného vyplývá, že telemedicínské distanční sledování nemělo nežádoucí dopad na zhoršení klinického stavu pacientů.

Výskyt infekcí ve sledovaných skupinách Pacienti z IBDA skupiny byli pravidelně dotazováni na výskyt infekcí v dotaznících takto: 1. Měl/a jste v uplynulých 3 měsících teplotu 37 °C nebo vyšší? (ano – ne – nevím); 2. Měl/a jste v uplynulých 3 měsících infekční onemocnění? (ano – ne); 3. Jak se onemocnění léčilo? (samoléčba – lékař mi doporučil antibiotika – hospitalizaci – jinou léčbu). Pacienti CTRL skupiny byli dotázáni na výskyt a případnou povahu infekce při pravidelné ambulantní kontrole v IBD centru.

Telemedicína a idiopatické střevníHereditárny záněty – výsledky angioedém pilotního ako príčina projektu bolestí IBD Asistent brucha

Tab. 4 uvádí data o výskytu interkurentních infekcí v IBDA a CTRL skupinách v průběhu 12 měsíců sledování. Z údajů vyplývá, že se výskyt infekcí ve sledovaných kohortách významně nelišil.

Tab. . Hodnocení aktivity nemoci v obou kohortách dle Harvey-Bradshawova indexu (nemocní s Crohnovou nemocí) a parciálního Mayo skóre (nemocní s ulcerózní kolitidou). Tab. . Evaluation of disease activity in both cohorts according to Harvey-Bradshaw index (Crohn‘s disease patients) and partial Mayo score (patients with ulcerative colitis).

Laboratorní – systémové a lokální zánětlivé parametry

HBI u nemocných s Crohnovou nemocí IBDA skupina

CTRL skupina

Srovnali jsme hodnoty sérového C-reaktivního proteinu a FC na začátku a na konci projektu v obou sledovaných skupinách. Výsledná data uvádí tab. 5. Vyplývá z ní, že se systémové a lokální zánětlivé markery meziročně v rámci jednotlivých skupin nezměnily.

průměr

3,46

3,82

medián

Lišilo se domácí měření fekálního kalprotektinu od standardního laboratorního měření?

průměr

3,48

2,71

medián

dolní kvartil

Abychom se ujistili, že domácí měření FC nás relevantně informuje o tíži pacientova střevního zánětu, provedli jsme srovnávací studii domácího a standardního laboratorního měření FC. Srovnali jsme 90 hodnot koncentrace FC změřených pacienty domácím testem s výsledky standardních měření metodou fluoroimunoanalýzy ve specializované laboratoři. Výsledné pozorování jsme publikovali v recenzovaném časopise České společnosti klinické bio chemie ČLS JEP [16]. Prokázali jsme, že test k domácímu měření hladin FC CalproSmart je dobře použitelný ke kvalitativní analýze FC, protože Spearmanův korelační koeficient r = 0,895 (p = 0,0004) a vážená Cohenova kappa 0,835 svědčily pro uspokojivou korelaci naměřených dat. Obr. 2 uvádí Bland-Altmanův graf, který zobrazuje data jako grafickou závislost rozdílů výsledků dvou měřicích metod na průměru výsledků obou postupů. Bland-Altmanova analýza neprokázala významné rozdíly u dvou analyzovaných metod měření, srovnávané metody neměly tendenci FC nadhodnocovat či podhodnocovat.

horní kvartil

minimum

Relapsy onemocnění s nutností léčby systémovými kortikosteroidy, hospitalizace V IBDA skupině bylo nezbytné hospitalizovat jednu 41letou ženu s diagnózou

HBI na začátku studie

dolní kvartil

horní kvartil

minimum

maximum

HBI na konci studie

Hodnota p*

0,636

Hodnota p*

maximum Hodnota p*

0,663

0,511

0,517

pMayo u nemocných s ulcerózní kolitidou pMayo na začátku studie

IBDA skupina

CTRL skupina

průměr

2,56

2,73

medián

dolní kvartil

horní kvartil

minimum

maximum

pMayo na konci studie 2,71

2,57

medián

dolní kvartil

horní kvartil

minimum

Hodnota p*

0,853

Hodnota p*

průměr

maximum

Hodnota p*

0,808

0,742

0,890

* Kruskal-Wallisův test HBI – Harvey-Bradshaw index, IBDA – IBD skupina, CTRL – kontrolní skupina, pMayo – parciální Mayo skóre

CD pro střevní infekci bakterií Clostridium difficile, s klinickými projevy ve formě opakovaných vodnatých průjmů, bolestí břicha a teploty. Díky možnosti on-line sdělení obtíží byla hospitalizace realizována do 24 hod od nahlášení

zdravotního problému. V CTRL skupině nebyl v průběhu 12měsíčního sledování hospitalizován ani jeden pacient. Ani v jedné ze sledovaných skupin nebylo nutné zahájit záchrannou léčbu sys-

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 18– 27

Hereditárny angioedém Telemedicína a idiopatické akostřevní príčinazáněty bolestí– brucha výsledky pilotního projektu IBD Asistent

témovými kortikosteroidy. Ani jeden ze sledovaných pacientů v projektu nebyl ve sledovaném období operován v souvislosti s diagnózou IBD.

Tab. . Výskyt infekcí ve sledovaných skupinách v průběhu měsíců sledování. Tab. . Occurrence of infections in the study groups within months of follow-up. Počet případů, n n = 90

Srovnání finančních nákladů na distanční a telemedicínské sledování pacientů s IBD Pro přesné vyčíslení nákladů na distanční/telemedicínské sledování by bylo vhodné provést podrobnou farmakoekonomickou studii, nicméně velmi podobné farmakoekonomické analýzy telemedicínských postupů již byly v rámci EU provedeny, přičemž jasně prokázaly

IBDA skupina n = 37

CTRL skupina

zvýšená teplota

64 (0,7 případů/ pacient/rok)

22 (0,6 případů/ pacient/rok)

diagnostikovaná infekce

84 (0,93 případů/ pacient/rok)

30 (0,81 případů/ pacient/rok)

nutnost antibiotické léčby

73 (0,81 případů/ pacient/rok)

24 (0,65 případů/ pacient/rok)

hospitalizace z důvodu infekce

Hodnota p*

0,866

* chí-kvadrát test na hladině významnosti p = 0,05 IBDA – IBD skupina, CTRL – kontrolní skupina, pMayo – parciální Mayo skóre

MEAN, LFA A (CalproSmart) & FIA (Phadia), μg/g 0

200

400

600

800

1000

1200

1400

DIFFERENCE, LFA A (CalproSmart) & FIA (Phadia), μg/g

–400

–300 –1.96 6 SD

–200

–100 MEAN E 0

100 +1.96 6 SD 200

300

bias SD 95% limity shody

–11,6 384,9 –870–638,8

400 MEAN – průměr dvou měření, difference – rozdíl dvou meření, LFA – laterální průtoková analýza, SD – směrodatná odchylka, FIA – fluoroimunoanalýza

Obr. . Bland-Altmanova analýza srovnávající domácí měření fekálního kalprotektinu metodou CalproSmart (LFA – laterální průtoková analýza) se standardním laboratorním testováním metodou fluoroimunoanalýzy (FIA – fluorescence immunoassay). Fig. . Bland-Altman analysis comparing home measurement of fecal calprotectin CalproSmart (LFA – lateral flow analysis) with standard laboratory fluoroimmunoassay testing (FIA).

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 18– 27

Telemedicína a idiopatické střevníHereditárny záněty – výsledky angioedém pilotního ako príčina projektu bolestí IBD Asistent brucha

Tab. . Systémové a lokální zánětlivé markery na začátku a na konci projektu. Tab. . Systemic and local inflammatory markers at the beginning and end of the project. Sérový CRP, mg/l CRP na začátku studie, mg/l

IBDA skupina n = 90

CTRL skupina n = 37

průměr

2,21

3,76

medián

1,7

3,1

dolní kvartil

0,8

1,57

horní kvartil

2,5

5,72

minimum

0,2

0,1

maximum

8,2

2,39

4,11

medián

1,69

3,25

dolní kvartil

1,03

1,74

horní kvartil

2,86

7,61

CRP na konci studie, mg/l průměr

minimum

0,2

0,1

maximum

9,2

8,4

0,496

0,327

IBDA skupina n = 90

CTRL skupina n = 37

Hodnota p* FC, μg/g FC na začátku studie, μg/g průměr

171

205

medián

224

dolní kvartil

105

horní kvartil

213

370

minimum

maximum

1 450

990

průměr

176

197

medián

112

dolní kvartil

horní kvartil

240

319

FC na konci studie, μg/g

minimum

Diskuze

maximum

1175

1561

Hodnota p*

0,921

0,397

* Kruskal-Wallisův test CRP – C-reaktivní protein, IBDA – IBD skupina, CTRL – kontrolní skupina, FC – fekální kalprotektin

a vyčíslily finanční výhody telemedicíny [17]. Proto jsme srovnali pouze naše konkrétní náklady na pacienty ze dvou sledovaných kohort. Do nákladů na telemedicínsky sledovaného pacienta byly započítány roční náklady na kity CalproSmart a podíl na nákladech na provoz

kalprotektinu ve stolici) s frekvencí 1× za 3 měsíce. Roční náklady na průměrného distančně/telemedicínsky sledovaného pacienta (2 060 Kč/ pacient/ rok) byly o 25 % nižší než náklady na stejného standardně ambulantně sledovaného nemocného (2 580 Kč/pacient/rok). Tato analýza nákladů však nebere v potaz např. úspory času a financí pacientů, kteří nemuseli dojíždět mnohdy z velkých vzdáleností do IBD centra a brát si volno v zaměstnání. Naše kalkulace nepočítají ani s personálními náklady na vysoce erudovaný zdravotnický personál, jehož přítomnost na pracovišti je nezbytná při standardním ambulantním sledování pacientů (a to vč. zákonných odvodů z jejich mzdových prostředků), s provozními náklady zdravotnického zařízení (náklady na pronájmy ambulancí, energie, zdravotnický materiál, kancelářské potřeby apod.) nebo s náklady na služby (převoz biologického materiálu do centrální laboratoře). Je ovšem pravdou, že i telemedicínské sledování vyžaduje pečlivé hodnocení všech dat erudovanými pracovníky, byť časová náročnost tohoto přístupu se zdá být nižší – tuto skutečnost však bude ještě potřebné přesně ověřit a změřit.

webové aplikace IBD Asistent. Do nákladů na standardně sledovaného pacienta byly započínány náklady na realizaci kódů 15023 (Kontrolní vyšetření gastroenterologem dle Sazebníku zdravotních výkonů s bodovými hodnotami 2019) a 91573 (Kvantitativní stanovení

Studie IBD Asistent prokázala, že telemedicína při péči o IBD pacienty: • vede k omezení ambulantních návštěv nemocných v IBD centru; • je bezpečná, protože klinický stav distančně monitorovaných pacientů se v průběhu roku nezhoršil a nijak se nelišil od standardně sledovaných nemocných; výskyt infekcí, nutnosti hospitalizací a záchranné terapie byly ve sledovaných skupinách v průběhu ročního sledování stejné, rovněž tak vývoj laboratorních markerů svědčících pro lokální a systémový zánět se nelišil; • vede k finančním úsporám; • je velmi pozitivně vnímána pacienty, protože jim šetří čas i finance, přičemž je nadále řádně pečováno o jejich chronickou nemoc.

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 18– 27

Hereditárny angioedém Telemedicína a idiopatické akostřevní príčinazáněty bolestí– brucha výsledky pilotního projektu IBD Asistent

Z pohledu poskytovatelů zdravotní péče konstatujeme, že snížení počtu ambulantních návštěv stabilizovaných pacientů může zásadním způsobem zdokonalit péči o pacienty s akutními a závažnými obtížemi, protože se navýší pracovní kapacita odborníků na danou problematiku. Zároveň je však i distančně sledovaným pacientům věnována přísná a řádná péče a pozornost. Pacienty bylo telemedicínské sledování hodnoceno velmi příznivě, naprostá většina nemocných by si přála v distančním sledování pokračovat, protože jej hodnotí jako bezpečné, jasné, přehledné, a přitom šetřící čas i finance. Telemedicínské sledování pacientů je v současné době snadno technicky proveditelné, protože v ČR v posledních letech významně stoupl počet pravidelných uživatelů internetu a výrazně stoupá popularita smartphonů, které již v určitých ohledech vedou v používání před klasickými počítači. Data z Connected Consumer Survey 2017 poukazují na to, že v roce 2017 využilo internet k osobním potřebám 81 % Čechů, z toho 80 % každý den [18]. Průměrný Čech pak pro připojování k internetu využívá až 2,7 zařízení. Naše výsledky jsou v souladu s podobnými zahraničními studiemi u IBD pacientů [10–12], přičemž nejvíce citovaná a respektovaná nizozemská studie MyIBDCoach došla k podobným závěrům na mnohonásobně vyšších počtech pacientů a multicentricky. Za možný nedostatek naší pilotní studie by mohla být označena skutečnost, že do studie byli zařazeni pouze stabilní pacienti v remisi a že se distanční telemedicínské sledování netýkalo pacientů na biologické léčbě IBD. Vysvětlením je fakt, že se jednalo o první podobný projekt u IBD pacientů v ČR – studii jsme zahajovali bez jakýchkoli podobných předchozích zkušeností a finanční prostředky na pilotní projekt byly omezené. Dvanáctiměsíční období sledování nemocných by mohlo být označeno za poměrně krátké, protože remise a relapsy IBD přicházejí v intervalech mnohdy del-

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 18– 27

ších než 12 měsíců. Na základě pilotního projektu nelze s jistotou říci, zda a jak telemedicínský přístup ovlivní financování péče o nemocné s IBD, ani si netroufáme posoudit vliv telemedicíny na dlouhodobý osud nemocných – k tomu budou nezbytné další studie a mnohem delší doba jejich realizace. Domníváme se, že projekt IBD Asistent je zcela v souladu se záměry Národní strategie elektronického zdravotnictví ČR 2016–2020 [19], která byla přijata Ministerstvem zdravotnictví ČR v roce 2015 a jejímž cílem je podpora poskytování zdravotních služeb s využitím prostředků informačních technologií, což by mělo vést ke zlepšení dostupnosti, kvality, bezpečí a efektivity zdravotnických služeb. Implementace moderních technologií do zdravotnictví by mohla být benefitem pro pacienty, kteří by mohli profitovat ze snadnějšího a rovného přístupu k potřebným zdravotním službám a z přesných informací o svém zdravotním stavu, léčebných plánech a metodách. Zdravotníkům nabízí elektronické zdravotnictví mimo jiného dostupné, přesné a včasné informace o pacientech, úplné a uspořádané přehledy o jejich zdravotním stavu a léčbě nebo možnost snadné týmové komunikace a kooperace s ostatními poskytovateli zdravotních služeb. V neposlední řadě z elektronického zdravotnictví mohou těžit zdravotní pojišťovny a orgány státní správy, např. díky věcným přehledům o parametrech a výkonech příslušné části zdravotnického systému nebo díky účelnějšímu plánování a distribuci zdrojů v souladu s potřebami a očekáváním pacientů a zdravotníků. Telemedicína může zlepšit přístup ke specializované péči v oblastech, které trpí nedostatkem odborníků, nebo v oblastech, v nichž je přístup ke zdravotní péči komplikovaný. Telemonitoring může zlepšit kvalitu života chronicky nemocných pacientů a snížit množství hospitalizací, jakož i zkrátit dobu čekání na vyšetření. K nejdůležitějším úkolům nadcházejícího období patří zejména budování

důvěry v telemedicínské služby a napomáhání k jejich přijetí, zajištění jejich právní jasnosti, řešení technických otázek a usnadnění rozvoje trhu a v neposlední řadě jejich financování. Aktivnímu a efektivnímu zapojení telemedicínských řešení do rutinní zdravotní péče brání v současné době především neexistence ekonomické motivace pro pacienty i zdravotníky a zejména prakticky nulové poskytování úhrad ze zdravotního pojištění.

Literatura . Dušek L, Ngo O, Májek O et al. Epidemiologie idiopatických střevních zánětů v české populaci: dostupné datové zdroje, prevalence léčených pacientů a celková mortalita. Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 163–166. doi: 10.14735/amgh2019163. . Magro F, Gionchetti P, Eliakim R et al. Third European evidence-based consensus on diagnosis and management of ulcerative colitis. Part 1: definitions, diagnosis, extra-intestinal manifestations, pregnancy, cancer surveillance, surgery, and ileo-anal pouch disorders. J Crohns Colitis 2017; 11(6): 649–670. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx008. . Gomollón F, Dignass A, Annese V et al. 3rd European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease 2016: Part 1: diagnosis and medical management. J Crohns Colitis 2017; 11(1): 3–25. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjw168. . Jeuring SF, van den Heuvel TR, Liu LY et al. Improvements in the long-term outcome of Crohn’s disease over the past two decades and the relation to changes in medical management: results from the population-based IBDSL cohort. Am J Gastroenterol 2017; 112(2): 325– 36. doi: 10.1038/ajg.2016.524. . Jeuring SF, Bours PH, Zeegers MP et al. Disease outcome of ulcerative colitis in an era of changing treatment strategies: results from the Dutch population-population-based IBDSL cohort. J Crohns Colitis 2015; 9(10): 837–845. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjv129. . Colombel JF, Narula N, Peyrin-Biroulet L. Management strategies to improve outcomes of patients with inflammatory bowel diseases. Gastroenterology 2017; 152(2): 351–361. doi: 10.1053/j.gastro.2016.09.046. . Lakatos PL. Prevalence, predictors, and clinical consequences of medical adherence in IBD: how to improve it? World J Gastroenterol 2009; 15(34): 4234–4239. doi: 10.3748/wjg.15.4234. . Porter ME. What is value in health care? N Engl J Med 2010; 363(26): 2477–2481. doi: 10.1056/NEJMp1011024. . Bradley SM, Rumsfeld JS, Ho PM. Incorporating health status in routine care to improve health

Telemedicína a idiopatické střevníHereditárny záněty – výsledky angioedém pilotního ako príčina projektu bolestí IBD Asistent brucha

care value: the VA Patient Reported Health Status Assessment (PROST) System. JAMA 2016; 316(5): 487–488. doi: 10.1001/ jama.2016. 6495. . de Jong M, van der Meulen-de Jong A, Romberg-Camps M et al. Development and feasibility study of a telemedicine tool for all patients with IBD: MyIBDcoach. Inflamm Bowel Dis 2017; 23(4): 485–493. doi: 10.1097/ MIB.0000000000001 034. . de Jong MJ, van der Meulen-de Jong AE, Romberg-Camps MJ et al. Telemedicine for management of inflammatory bowel disease (myIBDcoach): a pragmatic, multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2017; 390 (10098): 959–968. doi: 10.1016/S0140-6736(17) 31327-2. . George L, Cross R. Telemedicine platform myIBDcoach reduces hospitalisations and outpatient gastroenterology visits in patients with IBD. BMJ Evid Based Med 2019; 24(1): 37–38. doi: 10.1136/bmjebm-2018-111000.

. Centers for Disease Control and Prevention. Epi InfoTM. [online]. Available from: https://www.cdc.gov/epiinfo/index.html. . Harvey RF, Bradshaw JM. A simple index of Crohn’s-disease activity. Lancet 1980; 1(8167): 514. . Sutherland LR, Martin F, Greer S et al. 5-aminosalicylic acid enema in the treatment of distal ulcerative colitis, proctosigmoiditis, and proctitis. Gastroenterology 1987; 92(6): 1894–1898. doi: 10.1016/0016-5085(87)90621-4. . Malíčková K, Pešinová V, Kolář M et al. POCT systém detekce hladin fekálního kalprotektinu při telemonitoringu pacientů s idiopatickými střevními záněty. Klin Biochem Metab 2019; 27(48): 72–77. . Europen Comission. Market study on telemedicine. 3rd EU Health Programme. 2018. [online]. Available from: https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/ehealth/docs /2018_provision_marketstudy_telemedicine_ en.pdf.

. Consumer Barometer Study 2017. The year of the mobile majority. [online]. Available from: https://www.scribd.com/document/3843 02750/Google-UK-Consumer-Barometer-Study-2017-v2-1. . Ministerstvo zdravotnictví ČR. Národní strategie elektronického zdravotnictví. Posouzení realizovatelnosti vybraných oblastí Národní strategie elektronického zdravotnictví. [online]. Dostupné z: http:/ / creativecommons. org/licenses/by/4.0/.

Doručeno/Submitted: 12. 11. 2019 Přijato/ Accepted: 6. 12. 2019 MUDr. Karin Malíčková Klinické a Výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE a.s. Českomoravská 2510/19, 190 00 Praha 9 malickova@iscare.cz

Konflikt zájmů: Autoři deklarují, že text článku odpovídá etickým standardům, byla dodržena anonymita pacientů a prohlašují, že v souvislosti s předmětem článku nemají finanční, poradenské ani jiné komerční zájmy. Publikační etika: Příspěvek nebyl dosud publikován ani není v současnosti zaslán do jiného časopisu pro posouzení. Autoři souhlasí s uveřejněním svého jména a e-mailového kontaktu v publikovaném textu. Dedikace: Práce byla podpořena Nadačním fondem IBD-Comfort a Fondem prevence Všeobecné zdravotní pojišťovny ČR. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. Conflict of Interest: The authors declare that the article/ manuscript complies with ethical standards, patient anonymity has been respected, and they state that they have no financial, advisory or other commercial interests in relation to the subject matter. Publication Ethics: This article/ manuscript has not been published or is currently being submitted for another review. The authors agree to publish their name and e-mail in the published article/ manuscript. Dedication: The work was supported by the IBD-Comfort Foundation Fund and the Prevention Fund of the General Health Insurance Company of the Czech Republic. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Partneři České gastroenterologické společnosti ČLS JEP Zlatý partner

Stříbrný partner

Bronzoví partneři

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 18– 27

Hereditárny IBD: original angioedém article ako príčina bolestí brucha

doi:

/amgh

Tofacitinib induction eﬃcacy and safety in ulcerative colitis at week – results from clinical practice Účinnost a bezpečnost tofacitinibu u ulcerózní kolitidy v týdnu – výsledky z klinické praxe M. Kolář , M. Lukáš , K. Malíčková , , L. Procházková , M. Bortlík M. Vašátko , M. Lukáš ,

, ,

, D. Ďuricová , V. Hrubá , N. Machková , K. Mitrová , ,

IBD clinical and research centre ISCARE a.s., Prague, Czech Republic Institute of Medical Biochemistry and Laboratory Medicine, General University Hospital and st Faculty of Medicine, Charles University, Prague, Czech Republic Department of Internal Medicine, st Faculty of Medicine, Charles University and Military University Hospital, Prague, Czech Republic Institute of Pharmacology, st Faculty of Medicine, Charles University, Prague, Czech Republic Department of Paediatrics, nd Faculty of Medicine, Charles University and University Hospital Motol, Prague, Czech Republic

Summary: Introduction: Tofacitinib is an oral Janus kinase inhibitor approved for the treatment of ulcerative colitis (UC). Its efficiency was proven in registration trials, however data from real clinical practice are still sparse. Our aim was to evaluate efficacy and safety of tofacitinib in UC patients within 8-week induction period. Methods: Data from consecutive UC patients who started tofacitinib 10 mg twice a day were evaluated. Disease activity was assessed by Mayo score including endoscopic Mayo at baseline and week 8 together with C-reactive protein (CRP) and fecal calprotectin (FC). At week 8, patients with total Mayo ≤5 with endoscopic subscore ≤ 1 were considered responders. Adverse events were registered at each visit. Results: A total of 24 patients (41.7% males), mean age 35.3 ± 11.8 years were included. The mean disease duration was 8.3 ± 5.2 years. In median, the patients were previously treated with two biologic agents, however 25% of the patients were naïve to any biologic therapy. Systemic corticosteroids were present in 41.7% of patients at baseline and no patient had concomitant biologic or immunosuppressive therapy. At week 8, 52.9% of patients responded to treatment. The mean total Mayo decreased in responders from 5.9 ± 3.5 to 1.1 ± 1.3 (p = 0.01), while non-responders it changed from 8.0 ± 2.5 to 8.9 ± 2.1 (p = 0.86). Endoscopic subscore decreased from 2.0 ± 1.0 to 0.6 ± 0.7 (p = 0.02) in responders, however remained stable in non-responders (2.9). CRP and FC dropped significantly in responders (6.7 ± 6.2 vs. 2.0 ± 2.2 mg/L, p = 0.04; 1,195 ± 1,189 vs. 578 ± 654 μg/g, p = 0.05), but not in non-responders. Non-responders had significantly higher baseline triglycerides compared to responders. Tofacitinib was stopped in 23.5% of patients until week 8 due to insufficient response. Two patients reported headaches after treatment initiation and single events of Cytomegalovirus colitis, Clostridium difficile colitis and oral candidiasis occurred. Conclusion: Tofacitinib was efficient in inducing clinical response with mucosal healing in about half of UC patients after 8 weeks of therapy. A need for longterm outcomes and for safety data with emphasis on infectious complications warrant further investigation. Key words: tofacitinib citrate – ulcerative colitis – JAK inhibitors Souhrn: Úvod: Tofacitinib je léčivo ze skupiny inhibitorů Janusovy kinázy v perorální formě, které je určeno pro léčbu ulcerózní kolitidy (UC – ulcerative colitis). Účinnost přípravku byla prokázána v registračních studiích, avšak data o účinnosti a bezpečnosti z klinické praxe jsou dosud zřídkavá. Cílem této práce bylo posoudit klinickou odpověď na 8týdenní indukční léčbu tofacitinibem u pacientů s UC. Metodika: Do hodnocení byli zařazeni konsekutivní pacienti, u kterých byla zahájena léčba tofacitinibem v dávce 2 × 10 mg denně. Aktivita onemocnění byla posuzována indexem aktivity Mayo vč. endoskopického subskóre na počátku léčby a v týdnu 8, spolu s hodnocením zánětlivých parametrů v podobě C-reaktivního proteinu (CRP) a fekálního kalprotektinu (FC – fecal calprotectin). Jako odpovídající na léčbu byli v týdnu 8 hodnoceni pacienti s celkovým indexem Mayo 0–5 spolu s endoskopickým subskóre 0–1. Při každé návštěvě byly hodnoceny nežádoucí účinky léčby. Výsledky: Hodnocení proběhlo u 24 pacientů (41,7 % muži, 58,3 % ženy) o průměrném stáří 35,3 ± 11,8 let. Průměrná doba trvání choroby byla 8,3 ± 5,2 let. Průměrný pacient souboru byl v minulosti léčen dvěma biologiky, nicméně 25 % bylo zcela naivních k biologické léčbě. V týdnu 0 byla souběžná léčba kortikoidy přítomna u 41,7 % pacientů, jiná imunosupresvní nebo biologická léčba podávána nebyla. Po 8 týdnech odpovědělo na léčbu 52,9 % pacientů. Celkové Mayo skóre pokleslo u respondérů z hodnoty 5,9 ± 3,5 na 1,1 ± 1,3 (p = 0,01), zatímco u nonrespondérů došlo k nesignifikantní změně z 8,0 ± 2,5 na 8,9 ± 2,1 (p = 0,86). Zlepšení endoskopického skóre z 2,0 ± 1,0 na 0,6 ± 0,7 (p = 0,02) u respondérů kontrastuje se zcela nezměněnou hodnotou u pacientů bez odpovědi (2,9). Významný pokles hodnoth CRP (6,7 ± 6,2 vs. 2,0 ± 2,2 mg/l; p = 0,04)

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 28– 34

Tofacitinib induction eﬃcacy and safety in ulcerative Hereditárny colitis at angioedém week 8 – results ako príčina from clinical bolestípractice brucha

a FC (1 195 ± 1 189 vs. 578 ± 654 μg/g; p = 0,05) byl zaznamenán rovněž pouze v kohortě s klinickou odpovědí. Všechny hodnocené parametry v týdnu 0 byly v obou kohortách srovnatelné, s výjimkou triacylglycerolů, jejichž vstupní hodnota byla u nonrespondérů vyšší. Léčba byla do 8 týdnů ukončena u 23,5 % pacientů, u všech z důvodu nedostatečné odpovědi. Byly zaznamenány dvě stížnosti na bolesti hlavy po zahájení léčby a po jednom výskytu cytomegalovirové kolitidy, klostridiové kolitidy a orální kandidózy. Závěr: Účinnost indukční fáze léčby tofacitinibem byla pozorována přibližně u poloviny pacinetů s UC. S ohledem na omezený vzorek pacientů a délku terapie nutno získat dlouhodobá data o účinnosti a bezpečnosti léku. Klíčová slova: tofacitinib citrát – ulcerózní kolitida – JAK inhibitory

Introduction The treatment of moderate to severe ulcerative colitis (UC) relies on several modalities including systemic corticosteroids, immunosuppressants and biologic therapy. Tofacitinib, a novel oral preparation, is Janus kinase (JAK) inhibitor targeting intracellular signalling pathway, preferentially blocking JAK1 and JAK3 activation with subsequent inhibition of signal transduction [1]. Tofacitinib was firstly authorised by European Medicines Agency in March 2017 to treat adult patients with moderate to severe rheumatoid arthritis and subsequently in 2018 the approval was extended to treatment of psoriatic arthritis and UC. The approval for UC was based on the results of Tofacitinib as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis trials (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2 and OCTAVE sustain). Data on efficiency and safety of tofacitinib from real world clinical practice

in UC patients are only slowly emerging. Due to overall limited experience with the drug, our aim was to evaluate shortterm efficacy and safety of tofacitinib in unselected patients with UC from a tertiary inflammatory bowel diseases (IBD) center using a thorough follow-up protocol.

Methods Patients Consecutive patients with active UC from a single tertiary IBD center with age between 18 and 65 years were included. Patients were either naïve to biologic therapy, in whom tofacitinib was considered as an alternative to immunosuppressive therapy with thiopurines or failed on single or more biologics with limited alternative treatment options. Exclusion criteria included pregnancy and breastfeeding, active tuberculosis, acute infections including localized ones, severe liver disease (Child-Pugh C),

Tab. . Baseline patients’ characteristics. Tab. . Základní charakteristika souboru. N

Age*

35.3 ± 11.8 (19–62)

Male/female ratio

41.7% (10/24)/58.3%

Smoking

8.3% (2/24)

Disease duration* (years)

8.3 ± 5.2 (0–18)

Age at diagnosis*

27.1 ± 12.7 (9–54)

Disease extent** E1 (proctitis) E2 (left-sided) E3 (extensive)

20.8% (5/24) 12.5% (3/24) 66.7% (16/24)

Abdominal surgery

4.2% (1/24)

Extraintestinal manifestations skin (Erythema nodosum)

8.3% (2/24) 8.3% (2/24)

*mean ± standard deviation (range), **Montreal classification

absolute lymphocytes count less than 0.75 × 109/L, absolute neutrophils count less than 1.00 × 109/L and haemoglobin below 90g/L.

Treatment and follow-up All included patients received tofacitinib 10 mg twice a day (b.i.d.) until week 8 of the follow-up, when the efficiency was evaluated. The dosing was then either decreased to 5 mg b.i.d. or, in case of insufficient efficacy, remained at 10 mg b.i.d. until week 16. Concomitant UC therapy was managed according to treating gastroenterologist experienced in IBD. At baseline all patients underwent thorough examination. This included complete blood count, C-reactive protein (CRP), serum lipids, liver enzymes, serology for hepatitis B virus, herpes simplex virus, and varicella zoster virus (VZV), and Interferon Gamma Release Assay (IGRA). In stool, fecal calprotectin (FC) was measured and Clostridium difficile toxins A and B were tested. All patients had also abdominal ultrasound and endoscopic examination with tissue sampling and Mayo endoscopic scoring. Disease activity was assessed using total Mayo score. In addition, patients naïve to biologic therapy had a chest X-ray. All patients were followed at week 2, 4 and 8. At each visit partial Mayo score was calculated, blood samples were taken for assessment of CRP, blood count, serum lipids and liver enzymes (week 4 and 8 only) and stool sample was obtained for measurement of FC. Furthermore, abdominal ultrasound and endoscopic examination were repeated at week 8 of treatment.

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 28– 34

Hereditárnyinduction Tofacitinib angioedém eﬃcacy ako príčina and safety bolestí in ulcerative brucha colitis at week 8 – results from clinical practice

Line of therapy with tofacitinib

Previous biologic therapy (proportion of non-naive patients)

35%

70%

25%

60%

29.2%

30%

62.5%

50%

25.0%

40%

33.3% 29.2%

20% 16.7%

30%

16.7%

15%

12.5%

25.0%

20% 8.3%

10%

8.3% 8.3%

1st (n = 6) naive

2nd

3rd

4th

other

ustekinumab

etrolizumab

vedolizumab

golimumab

adalimumab

infliximab

0% 5%

5th

failed on biologics (n = 18)

Fig. . Previous biologic therapy. Obr. . Biologická léčba v minulosti. Primary outcome was clinical response at week 8 defined as total Mayo score ≤ 5 together with Mayo endoscopic subscore ≤ 1, corresponding with mucosal healing.

Statistical analysis Standard descriptive statistical analyses were performed, including frequency distributions for categorical data and calculation of mean and standard deviation and/or range for continuous variables. The differences between continuous variables at baseline were analysed by t-test or Mann-Whitney test and between week 0 and week 8 by the Wilcoxon test. Categorical variables were compared by Fisher’s exact test. Univariate logistic regression was used to identify independent baseline factors associated with response at week 8. The statistical tests were performed using GraphPad Prism (version 8.3.1). A p-value < 0.05 was considered statistically significant.

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 28– 34

Results

Eﬃcacy

Patient characteristics

Nine patients (52.9%) responded to tofacitinib treatment at week 8 (Fig. 2). There was a significant decrease in partial Mayo score in responding patients (from 3.9 ± 2.7 to 0.6 ± 0.9, p = 0.0027) with no change in non-responders (5.1 ± 2.5 vs. 6.0 ± 2.1; p = ns). Mean endoscopic Mayo subscore improved from 2.0 ± 1.0 to 0.4 ± 0.5 (p = 0.0033) in responders, however, it remained unchanged in nonresponders (Fig. 3). Similar trends with respect to clinical response at week 8 were observed also in laboratory markers such as CRP and FC (Fig. 4 and 5). Tofacitinib had to be discontinued in 4 (23.5%) patients until week 8. All cases were due to treatment failure. Two patients received salvage therapy with infliximab 10 mg/kg, one patient was transferred to ustekinumab and one patient was referred to the surgeon. The only baseline factor significantly associated with treatment response at

In total, 24 UC patients (41.7% males) were included, 17 of them reached week 8 of treatment at the time of this assessment. Mean age at baseline was 35.3 ± 11.8 (19–62) years. Mean disease duration was 8.3 ± 12.7 (9–54) years and the majority of patients had extensive UC (Tab. 1). Two patients suffered from additional extraintestinal manifestations (both erythema nodosum) and one patient had previous subtotal colectomy and ileo-rectal anastomosis due to UC. One-quarter of patients (6/24) were naïve to any biologic therapy at baseline, while 18 patients already failed on at least one biologic drug. Previous biologic therapy included variety of drugs with infliximab, vedolizumab and adalimumab being the most frequent (Fig. 1). Concomitant treatment with systemic corticosteroids was present in 10 (41.7%) patients at baseline.

Tofacitinib induction eﬃcacy and safety in ulcerative Hereditárny colitis at angioedém week 8 – results ako príčina from clinical bolestípractice brucha

Clinical response at week 8

Responders p = 0.0027**

Responders 8

Non responders

pMayo

3.9±2.7

4 0.6±0.9

2 0 −2 week 0

52.9%

47.1%

week 4

week 8

Non responders p = ns 10

pMayo

8 Clinical response defined as

6.0±2.1

5.1±2.5

Total Mayo 0−5 2 0 Endoscopic Mayo 0−1

week 0

week 4

week 8

Fig. . Clinical response to tofacitinib at week . Obr. . Klinická odpověď na tofacitinib v týdnu .

Responders 4

p = 0.0033**

2.0±1.0 eMayo

week 8 were triglycerides which were significantly higher in non-responders (1.43 ± 0.43mmol/L vs. 0.95 ± 0.38 mmol/L; p = 0.0404). No impact of gender, disease duration, laboratory markers, disease activity, previous biologic therapy or concomitant corticosteroids was found (Tab. 2).

Non responders

2 0.4±0.5

2.9±0.4

1 1

−1 week 0

week 8

Fig. . Endoscopic response to tofacitinib. Obr. . Endoskopická odpověď na tofacitinib.

week 0

week 8

Safety Adverse events were registered in 8 (25%) of patients. One patient experienced cytomegalovirus (CMV) colitis; the other one C. difficile colitis and one patient reported oral candidiasis. There was also a single case of unspecified respiratory infection. Two patients complained of headaches and sleep disturbances and one patient

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 28– 34

Hereditárnyinduction Tofacitinib angioedém eﬃcacy ako príčina and safety bolestí in ulcerative brucha colitis at week 8 – results from clinical practice

Responders

Non responders 50

p = 0.0391*

CRP (mg/L)

6.7±6.2 20

p = ns

8.3±13.5 7.5±11.1

2.0±2.2 10

0 week 0

week 4

week 8

week 0

week 4

week 8

Fig. . C-reactive protein progression until week . Obr. . Vývoj C-reaktivního proteinu do týdne . Responders

Non responders

8000

p = 0.0493*

6000

p = ns

6000

FC (μg/g)

1195±1189 4000

2640±1934 4000

2613±1920

578±654 2000

2000

0 week 0

week 2

week 4

week 8

week 0

week 2

week 4

week 8

Fig. . Fecal calprotectin progression until week . Obr. . Vývoj fekálního kalprotektinu do týdne . reported feelings of pressure in their eyes. No patients required hospitalization and no case of VZV was observed.

Discussion In this investigator-initiated, real clinical practice study on tofacitinib efficacy and safety in patients with active UC, about

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 28– 34

one-half of patients responded within initial 8 weeks of treatment. Both clinical and endoscopic parameters were assessed in our cohort at week 8. Treatment was well tolerated, with no case of VZV infection observed. Clinical remission rates reported in registration trials OCTAVE Induction 1 and

2 after 8 weeks of treatment were 18.5 and 16.6%, resp. [1]. Obviously, more stringent criteria for this primary endpoint were required, and results are thus difficult to compare. Nevertheless, clinical response rates in both trials were 60 and 55%, resp., and mucosal healing, with the same criteria as in our study (endoscopic Mayo sub-

Tofacitinib induction eﬃcacy and safety in ulcerative Hereditárny colitis at angioedém week 8 – results ako príčina from clinical bolestípractice brucha

Tab. . Baseline factors tested for association with week response. Tab. . Vstupní faktory hodnocené ve vztahu k odpovědi v týdnu . Triglycerides (mmol/L) Total Mayo Sex (male/female) Disease duration (years)

Responders

Non-responders

0.95 ± 0.38

1.43 ± 0.43

p = 0.0404

5.9 ± 3.5

8.0 ± 2.5

p = 0.2229

22.2/77.8%

62.2/37.5%

p = 0.1534

11.4 ± 4.5

7.1 ± 5.4

p = 0.0982

Previous biologic therapy (naive/failed on at least 1)

11.1/88.9%

25.0/75.0%

p = 0.5765

Concomitant corticosteroids (yes/no)

33.3/66.7%

62.5/37.5%

p = 0.3469

score ≤ 1), occurred in approx. 30% of patients. Efficacy of tofacitinib induction in our study thus resembles results from the above-mentioned registration trials, including the fact that previous exposure to anti-tumour necrosis factor (TNF) antibodies has no impact on treatment results. A French group recently reported real world data on 38 patients with refractory UC who failed on all previous conventional treatment modalities including anti-TNFs and vedolizumab. Their combined rate of failure and non-response at week 14 was 47.4%, while combined steroid-free clinical remission and response without remission was present in 44.8% of patients [2]. Weisshof et al. published a retrospective experience with tofacitinib in 58 IBD patients (53 UC), 93% of whom previously failed anti-TNF and 81%, anti-integrin. Clinical remission and response rate at week 8 in this cohort was 69% [3], higher than in our and previons French cohort. However, response and remission were not clearly defined in this study. Currently available data on tofacitinib clinical response rates after 8 weeks seem to correspond with our results, considering limited size of our cohort. Positioning of tofacitinib in current therapeutic armamentarium for UC will rely not only on clinical efficacy, but also on safety and onset of response. Hanauer et al. published post-hoc analysis of data from phase 3 trials demonstrating significant improvement of symptoms already within 3 days of treatment based on reported improvements in total number of daily bowel movements and rectal bleeding [4]. A case series published by Kotwani

et al. presented four patients with acute severe UC who were successfully administered tofacitinib rescue therapy after no significant improvement of a minimum of 3 days of intravenous methylprednisolone [5]. Similar successful case series of four acute severe UC patients was reported from Michigan. In this case, all the patients were administered tofacitinib 10 mg 3× daily for 9 doses [6]. Ultimately, a case of combined rescue therapy with infliximab 10mg/kg and tofacitinib 10 mg b.i.d. was published by Griller et al [7]. Our patients experienced some infectious adverse events including CMV, C. difficile colitis and oral candidiasis. With regards to safety, an integrated safety analysis of tofacitinib UC clinical studies was published by Sandborn et al [8]. The study included data from 1,157 patients treated with tofacitinib up to 4.4 years and reported similar rates of adverse events in placebo and tofacitinib groups in both induction and maintenance cohorts and overall safety profile similar to anti-TNFs except for higher incidence rates of VZV infection with a dose relationship. In the above-mentioned real world study with median follow-up of 41.5 weeks, adverse events were reported in 37% (14) of patients, including 5 severe infections [2]. Weisshof et al. reported systemic infections in 20.1% (12) patients after median of 10.6 months of follow-up, including CMV and C. difficile colitis, Aspergillus sinusitis, Group B streptococcal sepsis or Escherichia coli gastroenteritis [3]. Majority of infections in this study occurred in patients on concomitant immunosuppressive therapy with corticosteroids or tacrolimus.

Data from cohorts of patients with rheumatoid arthritis provide more extensive information on the safety of tofacitinib. The results of a global, long-term extension study included 4,481 patients and 16,291 patient-years of exposure [9]. Observed incidence rates of serious adverse events, serious infections, malignancies, major cardiovascular events, deep vein thrombosis and pulmonary embolism in this study were consistent with previous findings and comparable to those seen with anti-TNFs. Recently, preliminary results of study A3921133 were reported. This is an ongoing open-label post-marketing surveillance study comparing safety of tofacitinib and anti-TNFs in patients with rheumatoid arthritis. Based on interim results, treatment arm with tofacitinib 10 mg b.i.d. was terminated and transferred to 5 mg b.i.d. due to increased risk of thromboembolic events and overall mortality. Pulmonary embolism hazard ratio (HR) for tofacitinib 10 mg b.i.d. vs. anti-TNF was 5.96 (1.75– 20.33) and overall mortality HR was 3.28 (1.55–6.95), mainly due to cardiovascular events, infections and malignancies. Complications occurred more frequently in patients over 65 years of age. Although rheumatoid arthritis patients pose, in general, more risky cohort, using tofacitinib 10 mg b.i.d. as a maintenance therapy in UC in patients with known increased risk of thromboembolism is currently not recommended. Also, tofacitinib therapy in UC patients over 65 years of age should only be considered in case of no other alternative.

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 28– 34

HereditĂĄrnyinduction Tofacitinib angioedĂŠm eďŹ&#x192;cacy ako prĂÄ?ina and safety bolestĂ in ulcerative brucha colitis at week 8 â&#x20AC;&#x201C; results from clinical practice

Among imitations of our study, aÂ small sample size and heterogeneous population of UC patients should be mentioned. However, unselected cohort reflects the reality in routine clinical practice and gives the opportunity to assess potential predictors of effective treatment. In conclusion, induction treatment with tofacitinib was efficacious in half of our unselected UC cohort with reasonable safety consistent with currently available data. Further long-term studies from clinical practice and careful pharmacovigilance are warranted.

References . Sandborn WJ, Su C, Panes J. Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl JÂ Med 2017; 377: 496â&#x20AC;&#x201C;497.

. Lair-Mehiri L, Stefanescu C, Vaysse T et al. Real-world evidence of tofacitinib effectiveness and safety in patients with refractory ulcerative colitis. Dig Liver Dis 2019. . Weisshof R, Aharoni Golan M, Sossenheimer PH et al. Real-World Experience with Tofacitinib in IBD at aÂ Tertiary Center. Dig Dis Sci 2019; 64: 1945â&#x20AC;&#x201C;1951. . Hanauer S, Panaccione R, Danese SÂ et al. tofacitinib induction therapy reduces symptoms within 3Â days for patients with ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2019; 17: 139â&#x20AC;&#x201C;147. . Kotwani P, Terdiman J, Lewin S. Tofacitinib for rescue therapy in acute severe ulcerative colitis: aÂ real-world experience. JÂ Crohns Colitis 2020. . Berinstein JA, Steiner CA, Regal RE et al. Efficacy of induction therapy with high-intensity tofacitinib in 4Â patients with acute severe ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2019; 17: 988â&#x20AC;&#x201C;990. . Griller N, Cohen L. Rapid onset of tofacitinib induction therapy for the treatment of ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2019; 17: 1213.

. Sandborn WJ, PanĂŠs J, Dâ&#x20AC;&#x2122;Haens GR et al. Safety of tofacitinib for treatment of ulcerative colitis, based on 4.4Â years of data from Global Clinical Trials. Clin Gastroenterol Hepatol 2019; 17: 1541â&#x20AC;&#x201C;1550. . Wollenhaupt J, Lee EB, Curtis JR et al. Safety and efficacy of tofacitinib for up to 9.5Â years in the treatment of rheumatoid arthritis: final results of aÂ global, open-label, long-term extension study. Arthritis Res Ther 2019; 21: 89.

Submitted/DoruÄ?eno: 3. 2. 2020 Accepted/PĹ&#x2122;ijato: 10. 2. 2020 MUC. Martin KolĂĄĹ&#x2122; IBD Clinical and Research Centre ISCARE a.s. Ä&#x152;eskomoravskĂĄ 2510/19 190Â 00Â Praha 9 Czech Republic martin.kolar@gmail.com

Conflict of Interest: The authors declare that the article/ manuscript complies with ethical standards, patient anonymity has been respected, and they state that they have no financial, advisory or other commercial interests in relation to the subject matter. Publication Ethics: This article/ manuscript has not been published or is currently being submitted for another review. The authors agree to publish their name and e-mail in the published article/ manuscript. Dedication: This research was supported by IBD-Comfort Foundation. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE â&#x20AC;&#x17E;uniform requirementsâ&#x20AC;&#x153; for biomedical papers. Konflikt zĂĄjmĹŻ: AutoĹ&#x2122;i deklarujĂ, Ĺže text Ä?lĂĄnku odpovĂdĂĄ etickĂ˝m standardĹŻm, byla dodrĹžena anonymita pacientĹŻ aÂ prohlaĹĄujĂ, Ĺže vÂ souvislosti sÂ pĹ&#x2122;edmÄ&#x203A;tem Ä?lĂĄnku nemajĂ finanÄ?nĂ, poradenskĂŠ ani jinĂŠ komerÄ?nĂ zĂĄjmy. PublikaÄ?nĂ etika: PĹ&#x2122;ĂspÄ&#x203A;vek nebyl dosud publikovĂĄn ani nenĂ vÂ souÄ?asnosti zaslĂĄn do jinĂŠho Ä?asopisu pro posouzenĂ. AutoĹ&#x2122;i souhlasĂ sÂ uveĹ&#x2122;ejnÄ&#x203A;nĂm svĂŠho jmĂŠna aÂ e-mailovĂŠho kontaktu vÂ publikovanĂŠm textu. Dedikace: Tento vĂ˝zkum byl podporovĂĄn IBD-Comfort Foundation. RedakÄ?nĂ rada potvrzuje, Ĺže rukopis prĂĄce splnil ICMJE kritĂŠria pro publikace zasĂlanĂŠ do biomedicĂnskĂ˝ch Ä?asopisĹŻ.

XXIV. HradeckĂŠ gastroenterologickĂŠ a hepatologickĂŠ dny /NÄ&#x2014;Â&#x;CÂ&#x; ÍŠ XIV. MezinĂĄrodnĂ endoskopickĂ˝ workshop +Â§J@Ä&#x2014;RJÂ&#x;ÍŠE@JTKS@ÍŠ 4*ÍŠUÍŠ'Q@CBHÍŠ*QÂ&#x;KNUÂ§ %@JTKSMÂŤÍŠMDLNBMHBDÍŠ 'Q@CDBÍŠ*QÂ&#x;KNUÂ§ÍŠ .QF@MHY@Ă&#x2039;MÂŤÍŠY@IHÄ&#x;SĂ&#x2122;MÂŤ FDMSTQ@ÍŠ5NKDL@M ,DYHSQ@ÄŁNUÂ&#x;ÍŠ ÍŠ /Q@G@ÍŠ ÍŠ ÍŠ 3DK ÍŠÍŠ ÍŠ ÍŠ ÍŠ %@W ÍŠ ÍŠ ÍŠ ÍŠ ÍŠ GFGC UNKDL@M BY GFGC UNKDL@M BY

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 28â&#x20AC;&#x201C; 34

5ÂťTJNUÂ§ÍŠBDMSQTLÍŠ+Â§J@Ä&#x2014;RJÂ§ÍŠE@JTKSXÍŠ4*ÍŠ UÍŠ@QDÂ&#x;KTÍŠ%@JTKSMÂŤÍŠMDLNBMHBD 2NJNKRJÂ&#x;ÍŠ ÍŠ ÍŠ ÍŠ'Q@CDBÍŠ*QÂ&#x;KNUÂ§

'K@UMÂŤÍŠY@GQ@MHĂ&#x2039;MÂŤÍŠGNRS ÍŠ Profesor Guido Costamagna, MD, PhD 4MHUDQRHSÂ&#x17E;ÍŠ"@SSNKHB@ÍŠCDKÍŠ2@BQNÍŠ"TNQD ÍŠÄ&#x2013;ÂŤL ÍŠ(SÂ&#x;KHD

Ń&#x20AC;Ń&#x2C6;Ńľ Ň&#x152; Ń ĐżŃľ Ĺ˝ 5)

Hereditárny angioedém akoIBD: príčina přehledová bolestí brucha práce

doi:

/amgh

Priame náklady na liečbu nešpecifických zápalových ochorení čreva Direct costs for the treatment of inflammatory bowel diseases Z. Zelinková , D. Podmanický , , B. Kadlečková Gastroenterologické oddelenie a oddelenie digestívnej endoskopie, Interná Klinika SZU, Univerzitná Nemocnica – Nemocnica sv. Michala, Bratislava Chirurgické oddelenie, Univerzitná Nemocnica – Nemocnica sv. Michala, Bratislava LF SZÚ, Bratislava

Súhrn: Priame náklady na liečbu nešpecifických zápalových ochorení (IBD – inflammatory bowel disease) čreva predstavujú ekonomicky významnú spoločenskú záťaž. Podieľajú sa na nich náklady na ambulantnú a nemocničnú starostlivosť, náklady na lieky a diagnostické metodiky, pričom podieľ týchto nákladov na celkovej záťaži sa v jednotlivých krajinách líši. Pre tvorbu stratégie na zníženie nákladov je preto potrebné poznať konkrétnu situáciu v danej krajine. Predkladaný článok uvádza prehľad najnovších štúdií zameraných na zhodnotenie výdavkov na liečbu IBD v jednotlivých krajinách a prináša návrhy možných opatrení na zníženie týchto nákladov. Kľúčové slová: zápalové ochorenie čriev – priame náklady – zdravotná starostlivosť Summary: The direct cost of treating non-specific inflammatory bowel diseases (IBD) is an economically significant social burden. They include the cost of outpatient and hospital care, the cost of medicines and diagnostic procedures, and the share of these costs in the overall burden varies from country to country. It is therefore necessary to know the specific situation in the country in order to develop a cost reduction strategy. The present article reviews recent studies to assess the cost of IBD treatment in different countries and proposes possible measures to reduce these costs. Key words: inflammatory bowel disease – direct cost – health care

Úvod Nešpecifické zápalové ochorenia čreva (IBD – inflammatory bowel disease) sú chronickými ochoreniami postihujúcimi ľudí v rôznych vekových kategóriách, s maximom výskytu v produktívnom veku. V liečbe IBD boli za posledné 2 desaťročia dosiahnuté významné pokroky. Tieto pokroky nie je možné zužovať len na príchod nových liečiv, ale týkajú sa celkovej koncepcie proaktívneho prístupu k liečbe s optimalizáciou terapeutického postupu aj v asymptomatickom období [1]. V rámci tohto prístupu pacienti s IBD podstupujú v súčasnosti nielen pravidelné endoskopické vyšetrenia, ale medzi nevyhnutné diagnostické nástroje pribudli crosssectional zobrazovacie metodiky, ako je magnetická rezonancia (MR) a v poslednej dobe aj sonografia [2]. Aplikácia

tohto princípu liečby do každodennej praxe v spojení s novými liečivami priniesla zlepšene kvality života pacientov s IBD a viedla k zníženiu mortality, aj keď tá je stále vyššia v porovnaní s populáciou bez IBD [3–5]. V nasledujúcich riadkoch uvádzame prehľad publikovaných štúdií zaoberajúcich sa nákladmi na zdravotnú starostlivosť o IBD pacienta, ktoré boli publikované v posledných rokoch. Vzhľadom k tomu, že nepriame náklady sú zásadným spôsobom závislé od organizácie sociálnej starostlivosti v jednotlivých krajinách, sústredili sme sa pre potreby tohto prehľadu len na priame liečebné náklady.

Priame náklady na zdravotnú starostlivosť a ich rozloženie Z hľadiska celospoločenských nákladov na zdravotnú starostlivosť patrí IBD

medzi typické chronické ochorenia, ktoré sa podieľajú na nevyváženej konzumpcii verejných zdrojov. Nevyvážená konzumpcia verejných zdrojov je stav, keď malá časť populácie predstavovaná pacientami s chronickými ochoreniami spotrebováva disproporčne väčšiu časť nákladov na zdravotnú starostlivosť [6]. V nedávno publikovanej štúdii zo Spojených štátov boli na základe údajov z databázy nákladov poisťovní v rokoch 2008–2015 zo súboru 78 620 pacientov s Crohnovou chorobou (CD – Crohn’s disease) a 85 755 pacientov s ulceróznou kolitídou (UC – ulcerative colitis) vypočítané navyšujúce sa priemerné celoživotné náklady (v porovnaní s kontrolnou populáciou bez IBD) na liečbu IBD vo výške 405 496 USD. Najväčšiu časť nákladov tvorili náklady na ambulantnú starostlivosť (163 670 USD), na-

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 35– 38

Hereditárny Priame náklady angioedém na liečbuako nešpecifi príčinackých bolestí zápalových brucha ochorení čreva

sledované nákladmi na hospitalizáciu (123 190 USD), nákladmi na lieky (105 142 USD) a nákladmi na urgentné ošetrenie (13 493 USD) [7]. Naopak na základe analýzy nákladov na zdravotnú starostlivosť švajčiarskej kohorty IBD pacientov v rokoch 2006– 2016 predstavovali náklady na lieky najvyššiu položku. V tejto kohortovej štúdii boli vypočítané priemerné ročné náklady na zdravotnú starostlivosť pre sledovanú skupinu pacientov s CD 9 504 EUR, z čoho 6 618 EUR predstavovali náklady na lieky, nasledované nákladmi na hospitalizácie (2 188 EUR) a na poslednom mieste sa umiestnili náklady na ambulantnú starostlivosť (698 EUR) [8]. Podobné rozdelenie nákladov na zdravotnú starostlivosť je v Kanade, kde náklady na liečbu IBD sú 2× vyššie v porovnaní s populáciou bez IBD, pričom na prvom mieste boli náklady na lieky, nasledované nákladmi na hospitalizácie [9]. Na rozdiel od týchto dvoch posledných menovaných štúdií v dánskej štúdii s incepčnou kohortou 513 pacientov dia gnostikovaných s IBD v rokoch 2003– 2004 sledovaných v priebehu 10 rokov sa na priamych nákladoch u pacientov s CD ako aj UC najviac podieľajú náklady na hospitalizácie. V prípade CD priemerné ročné náklady na pacienta a rok tvoria 4 100 EUR zo 6 600 EUR celkových priamych nákladov, na druhom mieste sú to náklady na liečbu (súhrnne biologická a konvenčná liečba 1 026 EUR), nasledované nákladmi na diagnostické metódy (800 EUR) a nákladmi na chirurgickú liečbu (700 EUR). V prípade UC sú na druhom mieste dia gnostické metódy (800 EUR) nasledované nákladmi na liečbu (súhrnne biologická a konvenčná liečba 655 EUR) [10]. Na základe uvedených štúdií publikovaných v posledných 2 rokoch analyzujúcich obdobie liečby IBD v ére biologík možno zhrnúť, že priame náklady na liečbu IBD predstavujú signifikantnú ekonomickú záťaž, pričom magnitúda tejto záťaže vykazuje výrazne geografické rozdiely. Navyše pravdepodobne

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 35– 38

v dôsledku rozdielov v organizácii zdravotnej starostlivosti a rozdielnych podmienok úhrad v jednotlivých krajinách sa líši aj podiel jednotlivých položiek na celkových nákladoch. V prípade tvorby stratégie znižovania, resp. stabilizácie nákladov do budúcna bude preto potrebné vytvoriť stratégie šité na mieru daného systému zdravotnej starostlivosti a s detailnou znalosťou dát v konkrétnej krajine.

Možnosti redukcie priamych nákladov V porovnaní s ostatnými chronickými ochoreniami, ako je diabetes mellitus 2, chronické srdcové zlyhávanie alebo reumatoidná artritída, sú celoživotné priame náklady na zdravotnú starostlivosť o IBD pacientov signifikantne vyššie [7]. Jedným z vysvetlení tohto rozdielu je vek prvej manifestácie IBD, ktorý patrí medzi najnižšie z uvedených chronických ochorení. V uvedenej štúdii zo Spojených štátov [7] boli inkrementálne náklady vyššie vo všetkých vekových skupinách. Najväčšie rozdiely v porovnaní s kontrolnou populáciou boli u IBD pacientov diagnostikovaných v pediatrickom veku. Aj keď posledné štúdie ukazujú, že v minulom storočí pozorovaný vzostup incidencie IBD v západných krajinách sa zastavil, resp. v niektorých krajinách má aj klesajúcu tendenciu [11], prevalencia ostáva pri nezvýšenej mortalite a všeobecnom trende zvyšovania priemerného veku vysoká [4]. Vzhľadom k týmto trendom je perspektíva, že náklady na zdravotnú starostlivosť o IBD pacientov budú naďalej stúpať a budú predstavovať významnú ekonomickú záťaž aj do budúcna. V rámci stratégie redukcie nákladov sa prvoplánovo ponúka, a zo strany regulátorov často presadzuje ako izolované opatrenie, redukcia nákladov na lieky. Hoci sú v klinickej praxi v tejto oblasti prítomné nezanedbateľné rezervy, osobitne v optimalizácii konvenčnej liečby [12,13], arbitrárne určovanie nákladových stropov na lieky preplácané zdravotnými poisťovňami vedie

k nútenej participácii jednotlivca na úhrade ceny lieku, čo môže viesť k zníženiu dostupnosti liečby pre pacientov s IBD a v budúcnosti k navýšeniu nákladov v dôsledku vzniku a rozvoja komplikácií. V priebehu prvých 5 rokov liečby dochádza u približne polovice pacientov k sekundárnej strate odpovede na liečbu proti tumor nekrotizujúcemu faktoru (anti-TNF) [14], pričom u časti týchto pacientov je táto strata odpovede na podklade vývoja anti-TNF rezistencie [15]. U týchto pacientov je následne potrebná zmena na druholíniové biologikum s iným než anti-TNF mediovaným mechanizmom účinku, čo predstavuje v porovnaní s biosimilárnym anti-TNF biologikom podstatné navýšenie nákladov. Vstup biosimilárnych anti-TNF biologík preto síce predstavuje okamžité zníženie nákladov na lieky v prvolíniovej liečbe, z dlhodobého pohľadu však nepredstavuje univerzálne strategické riešenie zabezpečujúce udržateľnosť nákladov na zdravotnú starostlivosť o IBD pacientov. Jednou z alternatív, ktoré budú potrebovať starostlivé prospektívne zhodnotenie z dlhodobého hľadiska, je včasná chirurgická intervencia. Štúdia LIR!C, ktorá porovnávala včasnú chirurgickú intervenciu s liečbou infliximabom u pacientov s nestenotizujúcim správaním CD limitovanej na 40 cm terminálneho ilea so zlyhaním konvenčnej imunosupresívnej liečby, ukázala signifikantnú redukciu nákladov v chirurgickom ramene [16] s rovnakým klinickým benefitom ako pri liečbe infliximabom [17]. V štúdiách analyzujúcich celkové priame náklady na zdravotnú starostlivosť o IBD pacientov sú diagnostické metódy analyzované len výnimočne [10], pričom sa ale z týchto limitovaných údajov javí, že predstavujú signifikantnú položku nelíšiacu sa výrazne od nákladov na liečbu. Vzhľadom k snahe limitovať radiačnú záťaž sú pri voľbe cross-sectional zobrazovacích techník uprednostňované metódy nepoužívajúce ionizačne žiarenie. Na iniciálne zobrazenie

Priame náklady na Hereditárny liečbu nešpecifi angioedém ckých zápalových ako príčinaochorení bolestí brucha čreva

tenkého čreva sa odporúča MR enterografia [2]. Pre následné sledovanie efektu terapie a včasnú detekciu komplikácií sa v súčasnosti využíva sonografia čreva len v niektorých krajinách. Výrazne rozšírenejšou metódou sledovania je MR enterografia spojená s významne vyššími nákladmi. V posledných rokoch bolo publikovaných niekoľko štúdií validujúcich sonografiu čreva v sledovaní efektu terapie u pacientov s CD [18] so senzitivitou a špecificitou porovnateľnou s MR enterografiou [19]. V konceptuálnom poňatí sonografie čreva ako súčasti ambulantného vyšetrenia IBD pacienta špecialistom, tzv. point-of-care ultrasound [20], predstavuje sonografia čreva jednu z možností na redukciu nákladov spojených s monitoringom aktivity IBD. Náklady na ambulantnú starostlivosť o IBD pacienta sa rôznia v závislosti od systému organizácie zdravotnej starostlivosti a osobitne v závislosti od platieb za ambulantné vyšetrenie špecialistom. V súčasnosti sú vyvíjané a úspešne testované rôzne nástroje zamerané na zníženie počtu ambulantných vyšetrení. Tieto telemedicínske nástroje kombinujú smartfónové aplikácie so štrukturovanými dotazníkmi zameranými na klinické príznaky aktivity ochorenia s niektorým laboratórnym vyšetrením realizovateľným v domácich podmienkach, ako je fekálny kalprotektín a C-reaktívny proteín. V prospektívnej, randomizovanej štúdii s 909 pacientami randomizovanými do ramena štandardnej starostlivosti vs. sledovanie pomocou telemedicínskeho nástroja (myIBDcoach) bol zaznamenaný signifikantný pokles návštev u špecialistu ako aj hospitalizácií v ramene využívajúcom telemedicínske sledovanie, pričom počty relapsov, užívania kortikosteroidov, urgentných a chirurgických vyšetrení boli počas 12mesačného sledovania v oboch ramenách rovnaké [21]. Telemedicína je sľubným nástrojom, ktorý pri zachovaní rovnakej kvality starostlivosti o IBD pacienta ako pri konvenčnom organizovaní ambulantnej starostlivosti možno prinesie značnú redukciu nákladov.

Záver Nové terapeutické postupy, ktoré zlepšujú kvalitu života pacientov s IBD, prinášajú so sebou aj výrazné navýšenie nákladov na starostlivosť o IBD pacientov. Vzostup týchto nákladov je výsledkom sumácie viacerých faktorov. Jednak súvisí s príchodom nových molekúl, z ktorých väčšina patrí medzí biologiká s a priori vyššími výrobnými nákladmi v porovnaní s malými molekulami. Súčasne patria v niektorých krajinách medzi signifikantné položky nákladov na zdravotnú starostlivosť vyšetrovacie metódy a náklady na ambulantnú starostlivosť. Pre redukciu ekonomickej záťaže, ktorú zdravotná starostlivosť o IBD pacientov predstavuje je nevyhnutná starostlivá analýza lokálnej situácie v danej krajine, keďže tak celkové náklady ako ich jednotlivé zložky sú závislé od konkrétneho nastavenia systému zdravotnej starostlivosti. Na základe takejto lokálnej analýzy je následne možné zostaviť komplexnú stratégiu redukcie nákladov, ktorá môže zahŕňať optimalizáciu konvenčnej liečby, včasnú chirurgickú intervenciu, zvyšovanie využívania sonografie čreva ako rutinného nástroja na monitoring IBD aktivity a telemedicínu. Na Slovensku nie je v súčasnosti k dispozícii analýza nákladov na liečbu IBD. Iniciatíva na zber týchto dát a na ich podklade na tvorbu stratégie na redukciu nákladov musí vychádzať z odbornej komunity a nesmie byť ponechaná na regulačné autority. V opačnom prípade je reálne riziko, že gastroenterológovia starajúci sa o IBD pacientov nebudú vnímaní ako diskusný partner, ale len ako nástroj na presadzovanie znižovania nákladov prostredníctvom prvoplánových opatrení, aké predstavuje izolovaná redukcia preskripcie.

Literatúra . Peyrin-Biroulet L, Sandborn W, Sands BE et al. Selecting therapeutic targets in inflammatory bowel dis ease (STRIDE): determin ing therapeutic goals for treat-to-target. Am J Gastroenterol 2015; 110(9): 1324–1338. doi: 10.1038/ajg.2015.233.

. Maaser C, Sturm A, Vavricka SR et al. ECCO-ESGAR guideline for diagnostic assessment in IBD. Part 1: initial diagnosis, monitoring of known IBD, detection of complications. J Crohns Colitis 2018; 13(2): 144– 164. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjy113. . Jussila A, Virta LJ, Pukkala E et al. Mortality and causes of death in patients with inflammatory bowel disease: a nationwide register study in Finland. J Crohns Colitis 2014; 8(9): 1088–1096. doi: 10.1016/j.crohns.2014.02.015. . Alatab S, Sepanlou SG, Ikuta K et al. The global, regional, and national burden of inflammatory bowel disease in 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020; 5(1): 17–30. doi: 10.1016/S2468-1253(19)30333-4. . Dearthealth. [online]. Available from: www. dearhealth.com. . Olén O, Askling J, Sachs MC et al. Mortality in adult-onset and elderly-onset IBD: a nationwide register-based cohort study 1964–2014. Gut 2020; 69(3): 453–461. doi: 10.1136/gutjnl-2018317572. . Lichtenstein GR, Shahabi A, Seabury SA et al. Lifetime economic burden of Crohn’s disease and ulcerative colitis by age at diagnosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2019. In pres s. doi: 10.1016/j.cgh.2019.07.022. . Pillai N, Dusheiko M, Maillard MH et al. The evolution of health care utilisation and costs for inflammatory bowel disease over ten years. J Crohns Colitis 2019; 13(6): 744– 754. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjz003. . Kuenzig ME, Benchimol EI, Lee L et al. The impact of inflammatory bowel disease in canada 2018: direct costs and health services utilization. J Can Assoc Gastroenterol 2019; 2 (Suppl 1): S17–S33. doi: 10.1093/jcag/gwy055. . Lo B, Vind I, Vester-Andersen MK et al. Direct and indirect costs of inflammatory bowel disease: ten years of follow-up in a danish population-based inception cohort. J Crohns Colitis 2020; 14(1): 53–63. doi: 10.1093/ecco-jcc/ jjz096. . Ng SC, Shi HY, Hamidi N et al. Worldwide incidence and prevalence of inflam matory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies. Lancet 2018; 390(10114): 2769– 2778. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32448-0. . Suchá V, Kadlečková B, Repáková B et al. Nedostatočná liečba tiopurínmi u pacientov s nešpecifickými zápalovými ochoreniami čreva odoslaných na anti TNF liečbu. Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 335– 339. doi: 10.14735/amgh2016335. . de Boer NK, Peyrin-Biroulet L, Jharap B et al. Thiopurines in inflammatory bowel disease: new findings and perspectives. J Crohns Colitis 2018; 12(5): 610–620. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx181. . Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M et al. Long-term outcome of treatment with infliximab in 614 patients with Crohn’s disease: results from

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 35– 38

Hereditárny Priame náklady angioedém na liečbuako nešpecifi príčinackých bolestí zápalových brucha ochorení čreva

a single-centre cohort. Gut 2009; 58(4): 492–500. doi: 10.1136/gut.2008.155812. . Atreya R, Neurath MF. Mechanisms of molecular resistance and predictors of response to biological therapy in inflammatory bowel disease. Lancet Gastroenterol Hepatol 2018; 3(11): 790–802. doi: 10.1016/S2468-1253(18)30265-6. . de Groof EJ, Stevens TW, Eshuis EJ et al. Cost-effectiveness of laparoscopic ileocaecal resection versus infliximab treatment of terminal ileitis in Crohn’s disease: the LIR!C trial. Gut 2019; 68(10): 1774–1780. doi: 10.1136/ gutjnl-2018-317539. . Ponsioen CY, de Groof EJ, Eshuis EJ et al. Laparoscopic ileocaecal resection versus infliximab for terminal ileitis in Crohn’s disease: a randomised controlled, open-label, multicentre trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017; 2(11): 785–792. doi: 10.1016/S2468-1253(17)30248-0.

. Kucharzik T, Wittig BM, Helwig U et al. Use of intestinal ultrasound to monitor Crohn’s disease activity. Clin Gastroenterol Hepatol 2017; 15(4): 535–542. doi: 10.1016/j.cgh.2016.10.040. . Taylor SA, Mallett S, Bhatnagar G et al. Diagnostic accuracy of magnetic resonance enterography and small bowel ultrasound for the extent and activity of newly diagnosed and relapsed Crohn’s disease (METRIC): a multicentre trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2018; 3(8): 548–558. doi: 10.1016/S2468-1253(18) 30161-4. . Bryant RV, Friedman AB, Wright EK et al. Gastrointestinal ultrasound in inflammatory bowel disease: an underused resource with potential paradigm-changing application. Gut 2018; 67(5): 973–985. doi: 10.1136/gutjnl-2017-315655. . de Jong MJ, van der Meulen-de Jong AE, Romberg-Camps MJ et al. Telemedicine for man-

agement of inflammatory bowel disease (myIBDcoach): a pragmatic, multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2017; 390(10098): 959– 968. doi: 10.1016/ S0140-6736(17)31 327-2.

Doručené/ Submitted: 10. 2. 2020 Prijaté/ Accepted: 12. 2. 2020 doc. MU Dr. Zuzana Zelinková, PhD. Univerzitná nemocnica – Nemocnica svätého Michala, a.s. Satinského 1/ I.7770 811 08 Bratislava Slovenská republika zuzana.zelinkova@nsmas.sk

Konflikt záujmov: Autori deklarujú, že text článku zodpovedá etickým štandardom, bola dodržaná anonymita pacientov, a vyhlasujú, že v súvislosti s predmetom článku nemajú finančné, poradenské ani iné komerčné záujmy. Publikačná etika: Príspevok nebol doteraz publikovaný ani nie je v súčasnosti zaslaný do iného časopisu na posúdenie. Autori súhlasí s uverejnením svojho mena a e-mailového kontaktu v publikovanom texte. Dedikácia: Článok nie je podporený grantom ani nevznikol za podpory žiadnej spoločnosti. Redakčná rada potvrdzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritériá pre publikácie zasielané do biomedicínskych časopisov. Conflict of Interest: The authors declare that the article/manuscript complies with ethical standards, patient anonymity has been respected, and they state that they have no financial, advisory or other commercial interests in relation to the subject matter. Publication Ethics: This article/manuscript has not been published or is currently being submitted for another review. The authors agree to publish their name and e-mail in the published article/manuscript. Dedication: The article/manuscript is not supported by a grant nor has it been created with the support of any company. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

(QGRVNRSLFN¼ VHNFLD 6ORYHQVNHM JDVWURHQWHURORJLFNHM VSRORèQRVWL (QGRVNRSLFN¼ VHNFH çHVNÄ JDVWURHQWHURORJLFNÄ VSROHèQRVWL ç/6 -(3 Vás pozývajú na

6/29(16.¤ $ ç(6.¤ ENDOSKOPICKÉ DNI 2020 4. - 5. júna 2020 7UHQèÈQ

tajpan ENDO kongres 2020 vizual 264x140 11-12.indd 1

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 35– 38

14/11/2019 19:10

Hereditárny angioedém ako príčina IBD: bolestí původníbrucha práce

doi:

/amgh

Ustekinumab – nová biologická léčba ulcerózní kolitidy Ustekinumab – a new biological therapy of ulcerative colitis M. Lukáš Klinické a výzkumné centrum pro idiopatické střevní záněty ISCARE a.s. a . LF UK, Praha

Souhrn: Na základě výsledků klinické studie UNIFI byla od podzimu 2019 v ČR povolena pro léčbu středně těžké a těžké ulcerózní kolitidy první antiinterleukinová protilátka ustekinumab (UST). Ve studii UNIFI se potvrdila nejen efektivita v indukční a v udržovací terapii, ale také vysoká bezpečnost léčby, která je srovnatelná s placebem. Podobně jako u jiných monoklonálních protilátek, tak i v případě UST je předcházející selhání biologické léčby nepříznivý prediktor, který je spojen s celkově nižší účinností. Vedle rychlého ústupu klinické symptomatologie dochází také po zavedení léčby UST k rychlému ovlivnění zánětlivé reakce dokumentované snížením hodnot biologických parametrů zánětů, a to již od 2. týdne léčby. Současně byla ve studii UNIFI potvrzena efektivita UST v navození endoskopické a histologické remise choroby. Studie UNIFI byla první kontrolovanou zkouškou, která potvrdila efekt další biologické léčby po selhání terapie vedolizumabem. Klíčová slova: ustekinumab – ulcerózní kolitida – antiinterleukinová léčba – biologická terapie Summary: Based on the results of the UNIFI study, ustekinumab (UST) has been accepted into clinical practice for the therapy of moderate to severe ulcerative colitis in the Czech Republic since autumn 2019. This report describes the first anti-interleukine therapy in UC patients. In the UNIFI study, UST was shown to be a highly effective and safe therapy during the inductive and maintenance phases with side effects not different from those of the placebo. Previous failure of biologic therapy in a patient is a negative predictor of UST effectiveness, as observed with other monoclonal antibodies. UST therapy was associated with a prompt clinical response within the 2nd week of therapy and with a concomitant reduction in the levels of inflammatory surrogate markers. UST was also highly effective for endoscopic and histologic remission. The UNIFI study is the first randomized controlled trial of UST, which demonstrated its effectiveness as a biologic therapy in patients who had been previously exposed to vedolizumab therapy. Key words: ustekinumab – ulcerative colitis – anti-interleukine therapy – biologic therapy

Ulcerózní kolitida (UC – ulcerative colitis) je hemoragicko-katarální zánět sliznice tlustého střeva s charakteristickým chronickým a do značné míry nepředvídatelným průběhem, s obdobími klidové, bezpříznakové fáze (remise) a s periodami zhoršení (relapsy) chronického zánětu. Společně s Crohnovou nemocí (CD – Crohn’s disease) je UC řazena mezi idiopatické střevní záněty (IBD – inflammatory bowel disease). Příčiny těchto chorob nebyly zatím odhaleny, a proto není možné zavést kauzální terapii, která by vedla ke kompletnímu vyléčení. Současná terapie se opírá především o nové, ale stále ještě neúplné poznatky z pato-

fyziologie zánětu a je zaměřena na potlačení zánětlivé reakce, aniž by byl ovlivněn iniciální podnět, který vznik zánětu způsobil. V klinické praxi je výběr léčby ovlivněn především aktivitou nemoci, rozsahem postižení tlustého střeva, efektem předcházející podávané léčby a také koincidujícími chorobami. Asi u 60–70 % nemocných s UC je dostatečně efektivní tzv. konvenční léčba, za kterou považujeme podávání aminosalicylátů (celkově nebo lokálně), kortikosteroidů a imunosupresiv. U pacientů, u kterých není tato léčba účinná, resp. nevede k déletrvajícímu navození remise, nebo objeví-li se projevy intolerance nebo závažné ne-

žádoucí účinky, přichází v úvahu léčba nákladnými, inovativními léčivy, kterou představují v současné době biologické monoklonální protilátky nebo tofacitinib. Asi 10–15 % nemocných neodpovídá na žádnou, tj. na konvenční ani na inovativní léčbu a musí se podrobit operačnímu řešení. Zlatým standardem je v tomto ohledu provedení proktokolektomie a vytvoření ileo-pouch-anální anastomózy nebo terminální ileostomie laparoskopickým či otevřeným přístupem. I když chirurgická terapie představuje definitivní léčbu UC, protože odstraňuje orgán, který je selektivně postižený zánětem, bohužel u části nemoc-

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 39– 43

Hereditárny angioedém Ustekinumab – nová biologická ako príčina léčba bolestí ulcerózní brucha kolitidy

ných vznikají nové potíže, které mohou být příčinou trvalého snížení kvality života. Zavedení biologické léčby monoklonálními protilátkami v polovině první dekády tohoto století, namířenými proti zánětlivému cytokinu – tumor nekrotizujícímu faktoru alfa (TNF-α) – sice vedlo ke snížení nutnosti akutní chirurgické intervence krátce po stanovení diagnózy (akutní těžká kolitida), přesto podíl nemocných, kteří jsou indikováni k operaci elektivně, tj. z důvodu vleklého a na terapii neodpovídajícího průběhu, se v posledním desetiletí nezměnil [1,2]. Současné možnosti biologické léčby nejsou neomezené, protože řada nemocných s UC na indukční léčbu vůbec nereaguje (primární selhání) nebo v průběhu úspěšné biologické léčby dochází ke ztrátě léčebné odpovědi (druhotné selhání). Nezanedbatelným problémem je také výskyt alergických nebo infekčních komplikací, především při léčbě anti-TNF protilátkami. Proto je zavedení každé nové efektivní a bezpečné terapie doprovázeno velkou pozorností a je spojeno také s velkými a pozitivními očekáváními.

Interleukin-

a interleukin-

Interleukin-12 (IL-12) a interleukin-23 (IL-23) jsou důležité signální molekuly, které mají významnou úlohu v patogenezi řady autoimunitních onemocnění, vč. UC a CD. IL-12 je tvořen dendritickými buňkami po stimulaci antigenem a tento cytokin pak stimuluje klony zatím imunitně nezadaných Th-0 lymfocytů a mění je na populace, které preferenčně vytvářejí prozánětlivé cytokiny, jako je TNF-α nebo INF-γ. Tyto klony se označují jako Th1 „subset“ (subpopulace) Th lymfocytů. Jejich množství se u nemocných s aktivním IBD, zvláště u nemocných s CD, významně zvětšuje především ve sliznici, v submukóze střeva a také v lymfatických mezenteriálních uzlinách. IL-23 je klíčovým cytokinem pro aktivaci a proliferaci Th-17 lymfocytů a je rovněž produkován dendritickými buňkami. Klony Th-17 lymfocytů se pak přímo podílejí na zánětlivé reakci ve střevní tkáni.

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 39– 43

Oba cytokiny jsou proteinové dimery, které jsou složeny ze dvou podjednotek označované jako p40 a p35, které vytváří strukturu IL-12 a podjednotka p40 společně s proteinem p19 vytváří strukturu IL-23 [2].

Ustekinumab Ustekinumab (UST) je kompletně humánní, monoklonální IgG1 protilátka, která je složena z těžkých a lehkých řetězců kappa. Biologický poločas UST je v průměru 24 dní s velkou individuální variabilitou (14–45 dní). Při intravenózním (i.v.) podání indukční dávky byla vrcholová hodnota léku v týdnu 8 v průměru 125,2 μg/ml, při podávání udržovací terapie 90 mg subkutánně (s.c.) každých 8 týdnů byl rovnovážný stav dosažen po druhém podání s.c. dávky a plazmatické hodnoty dosahovaly v průměru 2,51 μg/ml. Nebyla prokázána sérová kumulace UST při udržovací terapii podávané v 8týdenních intervalech [2]. Farmakodynamický efekt UST spočívá ve vazbě na proteinovou podjednotku p40, která je společná pro dva prozánětlivé interleukiny (IL-12 a IL-23). Po navázání UST na podjednotku p40 je přerušena interakce těchto interleukinů s povrchovými receptory IL-12R a IL-23R. Výsledkem je zablokování prozánětlivé signální dráhy IL-12/IL-23, s následným snížením aktivity Th1 lymfocytů a potlačení tvorby dalších prozánětlivých cytokinů [2].

Studie UNIFI V roce 2019 byly zveřejněny výsledky studie UNIFI. Jedná se o registrační projekt fáze III, ve kterém byla hodnocena efektivita a bezpečnost podávání UST u pacientů se středně závažnou a závažnou UC, kteří selhali na konvenční léčbě imunosupresivy a/nebo kortikoidy nebo nejméně na jedné biologické léčbě anti-TNF preparáty nebo vedolizumabem. Projekt měl dvě části, první indukční a druhou dlouhodobou udržovací fázi [3].

Studie UNIFI – indukční fáze Nemocní byli v indukční fázi randomizováni k terapii UST do ramene s adjusto-

vanou dávkou léčiva na tělesnou hmotnost (6 mg/kg i.v. – 322 pacientů), nebo na fixní dávku UST (130 mg i.v. – 320 nemocných), anebo k terapii placebem (319 probandů). Primárním cílem indukční fáze bylo zjištění podílu nemocných, kteří dosáhnou klinické remise (cMayo skóre ≤ 2) v týdnu 8. Ve skupině pacientů randomizovaných k adjustované dávce UST byl primární cíl dosažen u 15,5 % z nich, v rameni na léčbě fixní dávkou UST byl primární cíl splněn u 15,6 % probandů a v rameni s placebem bylo v týdnu 8 dosaženo remise u 5,3 % pacientů. Výsledky v obou ramenech s aktivní léčbou byly vysoce statisticky rozdílné oproti placebu (p < 0,001). Hlavní sekundární cíl – endoskopické zhojení, které bylo definováno hodnotou eMayo ≤ 1, bylo zjištěno v týdnu 8 u 27 % nemocných na adjustované dávce UST a u 26,3 % probandů na fixní UST dávce, v porovnání se 13,8 % nemocných na placebu. Rozdíl 12,8 % byl statisticky vysoce signifikantní (p < 0,001). Dalším sekundárním cílem indukční fáze projektu bylo histologické zhojení hodnocené pomocí tzv. Geboesova indexu, které bylo potvrzeno u 36,8 % nemocných v aktivních ramenech v porovnání s 21,9 % nemocných na placebu. Kombinované kritérium histologicko-endoskopického zhojení určené současnou úpravou histologického nálezu (Geboesův index < 2,1) a s endoskopickým nálezem (eMayo 0–1) bylo potvrzeno u 18,4 % pacientů na adjustované dávce UST, u 20,3 % na fixní dávce UST a u 8,9 % pacientů, kteří dostávali placebo. Rozdíly v obou aktivně léčených ramenech s pacienty na placebu byly rovněž statisticky signifikantní (p < 0,001). Posledním sekundárním cílem byl podíl nemocných s významným klinickým zlepšením, které bylo definováno poklesem cMayo skóre o 3 a více bodů, a současně snížení celkové hodnoty o 30 %. Toto kritérium bylo potvrzeno u 61,8 % nemocných na adjustované dávce UST, u 51,3 % pacientů na fixní i.v. dávce a u 31,3 % probandů v placebovém rameni. Rozdíly byly rovněž statisticky vysoce významné

Ustekinumab Hereditárny – nová angioedém biologická akoléčba príčina ulcerózní bolestíkolitidy brucha

(p < 0,001). Asi 10 % nemocných, kteří nedosáhli endoskopické ani histologické zhojení v týdnu 8, po dalším podání UST 90 mg s.c. v této době vykazovalo dosažení efektu v týdnu 16 [3]. Podrobná analýza nemocných s ohledem na předcházející terapii ukázala, že pacienti, kteří v minulosti selhali na anti-TNF terapii nebo na vedolizumab, měli v porovnání s těmi, kteří byli exponováni, ale nevykazovali selhání léčby, horší výsledky v týdnu 8 s ohledem na dosažení klinické remise (12,7 vs. 18,6 %), klinické odpovědi (57,2 vs. 66,7 %), endoskopické úpravy (21,1 vs. 33,3 %) a kombinovaného parametru histologicko-endoskopického zhojení (13,3 vs. 24,2 %). Bezpečnost léčby byla velmi vysoká a výskyt všech nežádoucích účinků byl stejný jako ve skupině pacientů léčených placebem (50,6 vs. 48,0 %).

Studie UNIFI – udržovací fáze Všichni nemocní s pozitivní odpovědí na indukční fázi v týdnu 8 (po jedné i.v. dávce UST), pacienti, kteří neměli odpověď po i.v. podání placeba, dostali v týdnu 8 adjustovanou dávku UST 6 mg/kg, a jestliže dosáhli odpovědi v týdnu 16, byli re-randomizováni k dlouhodobé udržovací terapii UST 90 mg podávaného 1× za 8 týdnů s.c. (176 probandů), resp. za 12 týdnů (172 nemocných), nebo k podávání placeba (175 pacientů) po dobu 44 týdnů. Primárním cílem udržovací fáze bylo zjistit podíl nemocných, kteří dosáhli remise (cMayo ≤ 2) ve 44. týdnu. Sekundárními cíli bylo zjistit podíl nemocných s významnou klinickou odpovědí (snížení cMayo o 30 % a nejméně o 3 body), s endoskopickým zlepšením (eMayo 0 nebo 1), podíl nemocných v remisi bez kortikoidů, počet nemocných s udržením klinické remise od zahájení udržovací terapie do týdne 44. Udržovací fázi léčby dokončilo 94,5 % nemocných (494 z celkového počtu 523 zařazených). Klinická remise byla v týdnu 44 zjištěna u 43,8 % nemocných, resp. u 38,4 % pacientů na dávkování po 8, resp. 12 týdnech; v porovnání s placebovou větví (24 %) byly rozdíly vysoce

statisticky signifikantní (p = 0,002). Klinická odpověď na terapii UST v týdnu 44 byla zjištěna u 71, resp. 68 % léčených pacientů, slizniční zhojení bylo zaznamenáno u 51%, resp. 43,6 %; v porovnání s placebovým ramenem (28,6 %) byly rozdíly v obou aktivních větvích rovněž statisticky signifikantní (p = 0,001). Endoskopické zlepšení v týdnu 44 bylo zaznamenáno u 51,1 % v rameni s dávkou UST 90 mg po 8 týdnech a u 43,6 % v dávce 90 mg s.c. po 12 týdnech. Rozdíly proti placebovému rameni rovněž vykazovaly statistickou významnost. Udržovací terapie potvrdila vysokou efektivitu také v zachování remise, protože u 65, resp. 58 % nemocných v aktivních ramenech (po 8, resp. 12 týdnech) byla zachována remise od doby zařazení do týdne 44, v porovnání s 38 % nemocných na udržovací terapii placebem. Histologicko-endoskopické zhojení bylo zjištěno u 45,9, resp. 38,8 %; v porovnání s placebovou skupinou 24,1 %. Nemocní s předcházejícím selháním anti-TNF léčby nebo terapie vedolizumabem reagovali na udržovací terapii s ohledem na dosažení klinické remise, klinického zlepšení, endoskopického zlepšení a histologicko-endoskopického zhojení hůře než nemocní bez selhání na předcházející biologickou léčbu. Výskyt nežádoucích účinků v aktivních ramenech byl srovnatelný s placebem (78 % na placebu v.s. 69,2, resp. 77,3 %) [3,4]. Sands et al hodnotili rychlost nástupu protizánětlivého účinku na základě změny symptomatologie a změn biologických parametrů. Parciální Mayo skóre a biologické parametry (sérová koncentrace C-reaktivního proteinu, fekální kalprotektin a laktoferin) byly hodnoceny od 2. týdne léčby. Zlepšení klinické symptomatologie charakterizované snížením počtu stolic a projevů krvácení, snížení hodnot fekálního kalprotektinu a laktoferinu byly zaznamenány již od 2. týdne léčby a změny byly statisticky signifikantně rozdílné v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo [3,5]. Před několika týdny prezentovali Sands et al výsledky dlouhodobého sledování nemocných v otevřené studii

UNIFI-LTE a ukázali, že v týdnu 92 je udržovací terapie oběma dávkovacími režimy (90 mg s.c. za 8, resp. 12 týdnů) vysoce efektivní a symptomatická remise byla udržena u 80 % všech nemocných randomizovaných k terapii UST [6].

Farmakokinetika a imunogenicita V indukční fázi UNIFI byla patrná závislost klinické odpovědi na plazmatické hladině UST. Celkem 72 % nemocných, kteří v týdnu 8 vykazovali hladinu UST > 8,78 μg/ml, mělo příznivou klinickou odpověď v porovnání pouze s 41 % nemocných, kteří měli hladinu < 2,16 μg/ml. Rovněž remise úzce korelovala s hladinou léčiva v týdnu 8. Přibližně 22 % nemocných s hladinou > 8,78 μg/ml bylo v remisi v porovnání pouze s 10 % nemocnými s hladinou < 2,16 μg/ml. Výskyt protilátek byl u exponovaných pacientů vysloveně vzácný (pouze 0,6 %). Plazmatická hladina UST byla srovnatelná u nemocných, kteří byli na biologickou léčbu naivní, s těmi, kteří v minulosti na ní již selhali. Vliv konkomitantní imunosuprese na plazmatickou hladinu UST nebyl patrný [5,7].

Histologicko-endoskopické hojení sliznice Histologicko-endoskopické slizniční hojení, které je definováno jako současná úprava endoskopického nálezu a histologické zhojení sliznice, bylo ve studii UNIFI hodnoceno v týdnu 8 a 44. Pacienti léčení UST vykazovali významné zlepšení histologicko-endoskopického slizničního hojení v týdnu 8 ve skupině léčené UST (18 %) v porovnání se skupinou léčenou placebem (9 %). V týdnu 44 bylo udržení tohoto účinku pozorováno u významně většího počtu pacientů s histologicko-endoskopickým hojením ve skupině léčené UST každých 12 týdnů (39 %) a každých 8 týdnů (46 %) v porovnání s placebem (24 %) [3].

Implementace výsledků studie UNIFI do klinické praxe Studie UNIFI potvrdila vysokou účinnost a také bezpečnost UST u nemocných se

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 39– 43

Hereditárny angioedém Ustekinumab – nová biologická ako príčina léčba bolestí ulcerózní brucha kolitidy

středně závažnou a závažnou formou UC. Od podzimu 2019 je v našich podmínkách UST dostupný také pro léčbu pacientů s UC v 1. linii u těch, kteří selhali na konvenční terapii nebo u kterých tato léčba vedla k projevům intolerance nebo byla spojena se závažnými vedlejšími účinky. UST je možné využít také jako biologické léčivo 2. linie po selhání biologické léčby (anti-TNF nebo vedolizumabem). Dávkování léčiva u UC je stejné, jako tomu je u CD, tj. využívá se i.v. indukční dávka adjustovaná na tělesnou hmotnost (6 mg/kg) s tím, že druhá dávka v týdnu 8 a další udržovací dávky léčiva se podávají s.c. Podávání konkomitantní imunosupresivní léčby nepřináší další benefit, naopak může být spojeno s rizikem infekčních komplikací, proto se na rozdíl od anti-TNF léčiv (především infliximabu) souběžná imunosupresivní terapie nedoporučuje. Terapeutickým cílem u pacientů s UC je vyvolat a dlouhodobě udržet remisi. Endoskopické zlepšení je spojeno s lepšími následnými dlouhodobými výsledky u pacientů s UC. Histologické zlepšení je rovněž spojeno s lepším dlouhodobým výsledky, vč. snížení užívaní kortikosteroidů a prevence relapsů. Kombinace endoskopického a histologického zlepšení je proto považováno za nejkomplexnější metodu pro hodnocení slizničního hojení [3]. Přibližně polovina nemocných zařazených do studie UNIFI byla vystavena předcházející biologické léčbě. U těchto osob přinesly výsledky studie dva závěry. UNIFI je první

studií, která ukázala pozitivní efekt další biologické léčby terapie po předcházející léčbě vedolizumabem. Na relativně menším počtu pacientů se ukázalo, že UST je v této specifické situaci efektivní terapií. Druhým zjištěním bylo, že nemocní, kteří selhali na anti-TNF léčbu vedolizumabem v minulosti, mají oproti biologicky naivním nebo biologicky exponovaným jedincům bez selhání léčby horší výsledky prakticky ve všech hodnocených parametrech. Je potřeba zdůraznit, že se jedná o velmi refrakterní populaci nemocných, kteří potřebují vyšší expozice UST k tomu, aby byl dosažen kýžený efekt. Jde především o udržovací terapii, která by měla být u těchto nemocných aplikována po 8 týdnech. Otevřenou otázkou je, zda u refrakterní populace nemocných, kteří nereagují dobře na i.v. indukční dávku, by další infuze v týdnu 8 mohla mít významný booster-efekt. Avšak data o tomto postupu zatím chybějí, a proto ho nelze doporučovat pro klinickou praxi. Pozitivním zjištěním je relativně rychlý nástup účinků po podání indukční dávky, kdy od 2. týdne byla patrna významná klinická odpověď a snížení hodnot monitorovaných biologických parametrů. Tato zpráva je velmi důležitá pro klinickou práci, nicméně na pozici infliximabu ani cyklosporinu A v záchranné terapii akutní těžké kolitidy nebude mít pravděpodobně větší vliv. Zajímavé zjištění je, že se zdá být dobrá korelace mezi plazmatickou hladinou UST a klinickým efektem léčby. Výsledky však

musí být podpořeny dalšími klinickými daty, abychom měření farmakokinetiky UST mohli doporučovat pro klinickou práci. Faktem je, že imunogenicita UST je prokazatelně velmi nízká. Pozice UST v léčbě UC se zdá být silná jako léčivo 1. i 2. linie, po ztrátě odpovědi na konvenční terapii i na léčbu anti-TNF nebo vedolizumabem. Benefitem léčby UST je kromě UC jeho dlouhodobě ověřená účinnost a bezpečnost v indikacích aktivní psoriáza u dospělých a dětí od 6 let, psoriatická artritida, CD. Vysoká bezpečnost se může uplatnit při volbě biologické léčby u nemocných s koincidujícími imunitně mediovanými nemocemi jako primární sklerozující cholangitida nebo roztroušená skleróza, u kterých je terapie anti-TNF léčivy spojena s určitými riziky. Vzhledem ke krátké době od zavedení UST do léčebného armamentária u UC bude potřeba získat další zkušenosti z reálné klinické praxe. Nicméně předpoklady pro to, aby byl tento lék hojně využívaný a přínosný v klinické praxi, rozhodně má.

Literatura . Singh S, Allegretti JR, Siddique SM et al. AGA technical review on the management of moderate to severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2020. In press. doi: 10.1053/j.gastro.2020.01. 007. . Lukáš M. Druhá generace biologické léčby: anti-inregriny a anti-integriny. In: Lukáš M (ed). Pokroky v diagnostice a léčbě idiopatických střevních zánětů. Praha: Galén 2019: 290.

Konflikt zájmů: Autor deklaruje, že text článku odpovídá etickým standardům, byla dodržena anonymita pacientů a prohlašuje, že v souvislosti s předmětem článku nemá finanční, poradenské ani jiné komerční zájmy. Publikační etika: Příspěvek nebyl dosud publikován ani není v současnosti zaslán do jiného časopisu pro posouzení. Autor souhlasí s uveřejněním svého jména a e-mailového kontaktu v publikovaném textu. Dedikace: Článek vznikl s podporou společnosti Janssen-Cilag s.r.o. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. Conflict of Interest: The author declares that the article/ manuscript complies with ethical standards, patient anonymity has been respected, and he states that he has no financial, advisory or other commercial interests in relation to the subject matter. Publication Ethics: This article/ manuscript has not been published or is currently being submitted for another review. The author agrees to publish his name and e-mail in the published article/ manuscript. Dedication: The article/ manuscript was created with the supported of Janssen-Cilag s.r.o. company. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 39– 43

Ustekinumab Hereditárny – nová angioedém biologická akoléčba príčina ulcerózní bolestíkolitidy brucha

. Sands SE, Sandborn WJ, Panaccione R et al. Ustekinumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2019; 381(13): 1201–1214. doi: 10.1056/NEJMoa 1900750. . Sandborn WJ, Sands BE, Panaccione R et al. Efficacy and safety of ustekinumab as maintenance therapy in ulcerative colitis: week 44 results from UNIFI. J Crohn’s Colitis 2019; 13 (Suppl 1): S25– S26. doi: 10.1093/ ecco-jcc/ jjy222. 034. . Li K, Friedman JR, Marano C et al. Effects of ustekinumab induction therapy on endoscopic and histological healing in the UNIFI

Phase 3 study in ulcerative colitis. J Crohn’s Colitis 2019; 13 (Suppl 1): S73. doi: 10.1093/ ecco-jcc/jjy222.105. . Sands BE, Sandborn WJ, Panaccione R et al. Efficacy and safety of ustekinumab for ulcerative colitis through 2 years: UNIFI long-term extension. Presented at: UEGW, October 19th–23rd 2019, Barcelona. . Adedokun OJ, Xu Z, Marano C et al. Pharmacokinetics and exposure-response relationships of intravenously administered ustekinumab during induction treatment in patients with ulcerative colitis: results from the UNIFI induction study. J Crohn’s Colitis 2019; 13

ELASTOGRAFIE JATER 2020 Kongresové centrum IKEM Praha 26. března 2020

(Suppl 1): S255–S256. doi: 10.1093/ecco-jcc/ jjy222.435.

Doručeno/Submitted: 27. 1. 2019 Přijato/Accepted: 4. 2. 2019 prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE a.s. Českomoravská 2510/19 190 00 Praha 9 milan.lukas@email.cz

Vídeňsk á 1958/9, Pr aha 4 GPS Loc: 50°1‘21.04“N, 14°27‘45.43“E

Pořadatel: Klinika hepatogastroenterologie IKEM Praha pod odbornou záštitou České hepatologické společnosti ČLS JEP České gastroenterologické společnosti ČLS JEP České společnosti pro ultrazvuk v medicíně, sekce ČSBS a přednosty Kliniky hepatogastroenterologie IKEM, prof. MUDr. J. Špičáka, CSc.

Organizace:

Web stránky konference: www.congressprague.cz/eja2020

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 39– 43

Hereditárny IBD: přehledová angioedém práce ako príčina bolestí brucha

doi:

/amgh

Ako správne vybrať vhodného pacienta s IBD na liečbu vedolizumabom How to choose the right IBD patients for vedolizumab treatment M. Tkáčik Gastroenterologická ambulancia NsP Brezno

Súhrn: V dnešnej dobe existuje niekoľko druhov liečby nešpecifických zápalov čreva alebo ich kombinácií, medzi ktorými sa často neľahko rozhodujeme. Príchod nových biologík umožňuje optimalizovať liečbu a podstatne zlepšiť priebeh ochorenia. Vedolizumab je monoklonálna protilátka proti 47 integrínu selektívna pre črevo, ktorá inhibuje vaskulárnu adhéziu leukocytov a ich migráciu do mukózy čreva interakciou s mukóznymi adresínmi črevných ciev. Je indikovaný u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou formou ulceróznej kolitídy (UC – ulcerative colitis) a Crohnovej choroby. Nedávne štúdie potvrdzujú vyššiu efektivitu a bezpečnosť liečby vedolizumabom, či už u bionaivných pacientov v porovnaní s exponovanými anti-tumor nektorizujícímu faktoru (EVOLVE), alebo v priamom (head-to-head) porovnaní s adalimumabom (VARSITY), kde sa potvrdila vyššia klinická a endoskopická remisia u pacientov s UC. Kľúčové slová: vedolizumab – anti-TNF – klinická remisia – slizničné hojenie Summary: Currently, there are several types of treatment for inflammatory bowel disease, but it is often difficult to decide on the best treatment. The arrival of new biologics helps us to optimize treatment and improve significantly the course of the disease. Vedolizumab is a monoclonal antibody against integrin α4β7. It is gut selective and inhibits vascular adhesion of leucocytes and their migration to the mucosa of the gut, as well as their interactions with mucosal addresins of the gut wall. It is approved for the treatment of moderate to severe form of ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease. Recent studies confirm higher effectivityhave confirmed it to be more effective and safer than adalimumab (VARSITY clinical trial) in both bionaive and anti-tumor necrosis factor exposed (EVOLVE) patients, with higher clinical and endoscopic remission in patients with UC. Key words: vedolizumab – anti-TNF – clinical remission – mucosa healing

Úvod Cieľom medikamentóznej liečby nešpecifických zápalov čreva (IBD – inflammatory bowel diseases) je dosiahnutie a najmä udržanie kľudového štádia (remisie) a tiež zlepšenie kvality života pacientov. V liečbe IBD používame konvenčnú terapiu (aminosalicyláty, kortikosteroidy, imunosupresíva) a tzv. biologickú liečbu, ktorá zažíva v posledných rokoch veľký rozmach nielen v oblasti gastroenterológie, ale aj reumatológie a dermatovenerológie. Rozhodnúť sa pre tú správnu liečbu pre konkrétneho pacienta je často neľahká úloha. Mali by sme navrhnúť takú liečbu, ktorá zohľadňuje všetky aspekty ochorenia a zároveň čo najviac eliminuje možné nežiadúce

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 44– 49

účinky. V prípade IBD bola ešte nedávno liečba u mnohých pacientov obtiažna, čo prirodzene významne znižovalo kvalitu života našich pacientov. Dnešná moderná biologická liečba je to najlepšie, čo môže súčasná medicína poskytnúť pacientom. S jej podávaním je spojená vyššia kvalita života pacientov, nižšia potreba kortikoterapie a tiež nižší počet relapsov, čo súvisí s redukciou pracovnej neschopnosti pacientov [1].

História biologickej liečby Medzi prvé biologiká v terapii ulceróznej kolitídy (UC – ulcerative colitis) a Crohnovej choroby (CD – Crohn’s disease) patril infliximab, ktorý sa v terapii UC používa od roku 2006. Rok pred-

tým zverejnil Paul Rutgeerts v časopise New England Journal of Medicine výsledky štúdií ACT 1 a 2, ktoré sa stali základným kameňom na ceste infliximabu v liečbe UC [2]. V roku 2012 nasledoval adalimumab a v roku 2013 golimumab [3]. V klinickej praxi odpovie priaznivo na indukčnú liečbu anti-tumor nektorizujíceho faktoru alfa (anti-TNF-) preparátmi až 90 % pacientov, ale už v 1. roku udržiavacej liečby ich 20–30 % musí terapiu ukončiť pre stratu odpovede alebo pre výskyt nežiadúcich účinkov. V ďalších rokoch potom dochádza k sekundárnej strate odpovede u 10–15 % pacientov ročne [4]. Okrem straty efektu sú významnou príčinou ukončenia liečby niektoré nežia-

Ako správne vybrať vhodného Hereditárny pacienta angioedém s IBD na akoliečbu príčina vedolizumabom bolestí brucha

dúce účinky, hlavne infekčné komplikácie a imunopatologické prejavy (napr. alergické reakcie). Strata odpovede je v klinickej praxi najčastejším problémom terapie infliximabom a spolu s výskytom nežiadúcich účinkov býva hlavným dôvodom k ukončeniu terapie. IBD je etiopatogeneticky aj fenotypovo heterogénna skupina, čo môže prispievať k tomu, že pri špecifickom mechanizme účinku chýba primárna odpoveď na liečivo, ktoré však nezasahuje do patogenetickej cesty daného pacienta [5]. Postupným vývojom ochorenia dochádza ku štrukturálnym zmenám v stene čreva s vývojom fibrózy, ktorá je nezvratná a protizápalovou liečbou ťažkou ovplyvniteľná, čo môže znížiť odpoveď na liečivo [6]. Aj táto štrukturálna zmena môže byť vysvetlením, prečo v 2. línii liečby je odpoveď na iné ako anti-TNF biologiká nižšia v porovnaní s pacientmi, u ktorých bola 1. línia anti-TNF liečby ukončená pre intoleranciu [7].

Vedolizumab Predchodca vedolizumabu bol prvýkrát syntetizovaný už v roku 1984 v bostonských laboratóriách Massachusettskej všeobecnej nemocnice, dnešná verzia vedolizumabu je však podstatne odlišná. Ide o humanizovanú monoklonálnu protilátku proti 47 integrínu selektívna pre črevo, ktorá inhibuje vaskulárnu adhéziu leukocytov a ich migráciu do mukózy čreva interakciou s mukóznymi adresínmi črevných ciev (MAdCAM-1). V máji 2014 schválila US FDA (United States Food and Drug Administration) vedolizumab pod obchodným názvom Entyvio pre liečbu stredne ťažkej a ťažkej UC a CD [8]. Rovnako v máji 2014 bol vedolizumab schválený aj EMA (European Medicine Association) v rovnakých indikáciách [9]. Séria klinických skúšok fázy III. bola rozhodujúcim krokom pre uvedenie vedolizumabu do klinickej praxe. Jednalo sa o multicentrickú, randomizovanú, placebom kontrolovanú štúdiu na vyše 800 pacientoch z 34 krajín, označenú spoločným názvom GEMINI [10– 12]. Cieľom bolo overenie účinnosti

a bezpečnosti vedolizumabu v indukcii klinickej odpovede a remisie u pacientov so strednou a vysokou aktivitou UC a CD a následne aj zhodnotenie efektivity a bezpečnosti lieku v udržaní remisie u pacientov, ktorí priaznivo odpovedajú na indukčnú fázu liečby. Výsledky všetkých troch štúdií GEMINI a tiež sledovanie pacientov v nadväzujúcej otvorenej dlhodobej štúdii (GEMINI-LTS) boli veľmi priaznivé. V rozsiahlej integrovanej analýze bezpečnostných dát GEMINI nebol zistený významný nárast infekcií v porovnaní s placebom ani pre zvýšený výskyt nádorov [13]. Farmakokinetické dáta zo štúdií GEMINI ukázali, že imunogenicita vedolizumabu je pravdepodobne podstatne nižšia v porovnaní s anti-TNF protilátkami. Prechodný výskyt protilátok proti vedolizumabu bol pozorovaný iba u 4 % pacientov, trvalá pozitivita bola iba u 0,6 % pacientov [14]. Práve tento dôvod môže mať vplyv na dlhodobý efekt vedolizumabu, ktorý v priebehu 1. roku narastá oproti strate odpovede, ktorú často pozorujeme pri anti-TNF liečbe. Výsledky klinického programu GEMINI teda preukázali jednoznačnú efektivitu a bezpečnosť vedolizumabu v terapii IBD, o niečo vyššia bola jeho účinnosť v liečbe UC.

Efektivita vedolizumabu Efektivita vedolizumabu u pacientov s CD i UC bola hodnotená vo viacerých real-life štúdiách, ktoré hodnotili dosiahnutie klinickej remisie parametrov klinickej odpovede väčšinou u pacientov, u ktorých zlyhala anti-TNF liečba, alebo ju netolerovali [15–18]. Okrem toho niektoré zisťovali efektivitu vedolizumabu u biologicky naivných pacientov, ktorá bola vyššia v porovnaní s pacientmi predtým liečenými anti-TNF protilátkami. K podobnému záveru dospela i post hoc analýza štúdií GEMINI, podľa ktorej pacienti, u ktorých nedošlo k zlyhaniu anti-TNF v minulosti (tj. anti-TNF naivných alebo tých, u ktorých bola liečba anti-TNF ukončená z iného dôvodu než straty efektu), profitovali z podania vedolizumabu významne častej-

šie [19]. Všetky doterajšie skúsenosti s vedolizumabom v klinickej praxi v zásade potvrdzujú výsledky štúdií GEMINI. Vedolizumab má okrem symptomatického efektu aj pozitívny vplyv na hojenie slizničných zmien a potlačenie biologickej aktivity (pokles C-reaktívneho proteínu, fekálneho kalprotektínu) nielen u pacientov s UC, ale i CD. Oproti kontrolovaným štúdiám však niektoré práce ukazujú, že rozdiel v efektivite liečby UC a CD nemusí byť významný, čo dokazujú aj dve najrozsiahlejšie práce z Francúzska a Nemecka [15,16]. Z uvedených štúdií ako aj z doterajšej klinickej praxe vyplýva, že vedolizumab je účinný a bezpečný liek u pacientov s UC a CD s nízkym počtom nežiadúcich účinkov. Pre indikáciu na liečbu vedolizumabom je vhodné zohľadniť profil ochorenia, fenotyp, prítomnosť extraintestinálnych príznakov, prítomné komorbidity, ako aj riziko vzniku nežiadúcich účinkov či infekcií. Pre iniciáciu určitej biologickej liečby sa dnes na Slovensku môže rozhodnúť gastroenterológ aj mimo tzv. IBD centra, na čo však potrebuje určitú prípravu v ambulancii (priestorové a materiálne vybavenie, napr. lehátko na podávanie a sledovanie počas liečby), ako aj skúsenosti z podávania IBD liečby, najmä pre možné nežiadúce účinky. Aj pre tieto dôvody zatiaľ indikácia biologickej liečby mimo IBD centra nie je častá. Ak si zvolíme v 1. línii anti-TNF liečbu, ktorá sa ukáže ako nedostatočne účinná, alebo sú prítomné známky intolerancie či závažné nežiadúce účinky, je vhodné pacienta konzultovať so skúseným gastroenterológom v tzv. IBD centre, kde sa zváži ďalší postup. Jednou z možností je použitie vedolizumabu v 2. línii biologickej liečby.

Porovnávacia štúdia s vedolizumabom a anti-TNF Nedávno publikované dáta, kedy bol použitý vedolizumab v 1. línii liečby UC a CD, ukazujú porovnateľnú účinnosť vedolizumabu a anti-TNF, kde zároveň účinnosť liečby je vyššia u anti-TNF naivných ako u tých, u ktorých už bola anti-TNF

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 44– 49

Hereditárny Ako správne angioedém vybrať vhodného ako príčina pacienta bolestí s IBD brucha na liečbu vedolizumabom

a individuálne subskóre ≤ 1. Sekundárne ciele boli dva. Prvým sekundárnym cieľom bolo slizničné hojenie alebo endoskopická remisia s endoskopickým subskóre ≤ 1, druhým sekundárnym cieľom bola remisia bez kortikosteroidov v 52. týždni. Táto priama (head-to-head) porovnávacia štúdia preukázala, že vedolizumab (Entyvio) je superiórny v porovnaní s adalimumabom (Humira) v dosiahnutí klinickej remisie v 52. týždni u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou formou aktívnej UC [22,23]. Primárny cieľ, teda klinická remisia, bol dosiahnutý u 31,3 % pacientov liečených vedolizumabom v porovnaní s 22,5 % pacientov liečených adalimumabom v 52. týždni (p = 0,0061) (graf 1). Zároveň, pri porovnaní jednotlivých podskupín, je evidentná vyššia efektivita v dosiahnutí klinickej remisie u bionaivných pacientov v porovnaní s anti-TNF exponovanými (graf 2). Okrem toho spomínaný rozdiel v efektivite bol pozorovaný už v 6. týždni sledovania, tj. už po ukončení indukčnej liečby (graf 3), a pretrvával až do 52. týždňa.

vedolizumab

Klinická remisia (primárny cieľ) 60 p = 0,0061 pacientov, %

liečba použitá [20]. VARSITY bola priama porovnávacia štúdia 3b, ktorú v roku 2019 v rámci kongresu ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation) a neskôr na DDW (Digestive Disease Week) prezentovala spoločnosť Takeda Pharmaceuticals Company Limited. VARSITY bola randomizovaná, dvojito zaslepená, 2× mätúca, multicentritická, aktívnym komparátom kontrolovaná štúdia fázy 3b zameraná na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti liečby intravenónym vedolizumabom v porovnaní so subkutánním adalimumabom v 52. týždni u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou formou aktívnej UC [21]. Zaradení boli tí pacienti, ktorí mali predošlú neadekvátnu odpoveď, stratu odpovede alebo intoleranciu na konvenčnú liečbu (kortikosteroidy a imunomodulátory), alebo jednu anti-TNF liečbu okrem adalimumabu (20 % pacientov malo predošlú anti-TNF liečbu). Porovnávanie dvoch liečebných modalít nám dáva nový pohľad a možnosť poskytnúť konkrétnemu pacientovi tú najefektívnejšiu liečbu. Primárnym cieľom vo VARSITY bola klinická remisia s celkovým Mayo skóre ≤ 2

31,3 22,5

n = 120/383

87/386

vedolizumab adalimumab

Graf . VARSITY: Porovnanie dosiahnutia klinickej remisie v . týždni pomocou vedolizumabu a adalimumabu. Graph . VARSITY: Comparison of achievement of clinical remission at week with vedolizumab and adalimumab. Prvým a kľúčovým sekundárnym cieľom bolo slizničné hojenie alebo endoskopická remisia s endoskopickým subskóre ≤ 1, kde bol vedolizumab efek-

adalimumab

pacientov, %

p = 0,0061

p = 0,4948

p = 0,0070

34,2

31,3

24,3

22,5

20,3

16,0

120/383

87/386

celkovo

104/304

74/305

anti -TNF naivní

16/79

13/81

anti -TNF exponovaná/zlyhaní analýza podskupin

anti-TNF – anti-tumor nekrotizujúci faktor

Graf . VARSITY: Porovnanie účinnosti vedolizumabu a adalimumabu celkovo a u bionaivných pacientov s ulceróznou kolitídou. Graph . VARSITY: Comparison of the eﬃcacy of vedolizumab and adalimumab overall and in bionaive patients with ulcerative colitis.

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 44– 49

Ako správne vybrať vhodného Hereditárny pacienta angioedém s IBD na akoliečbu príčina vedolizumabom bolestí brucha

vedolizumab

odpověď, %

adalimumab 40

0 0 2

týdně

Graf . VARSITY: Rozdiel v klinickej odpovedi podľa parciálneho Mayo skóre pozorovaný už v . týždni a udržaný do . týždňa. Graph . VARSITY: Diﬀerence in clinical response according to the partial Mayo score already observed at week and maintained until week .

adalimumab

vedolizumab p = 0,0005

p = 0,4136

p = 0,0005

60 43,1 pacientov, %

39,7 40 29,5

27,7

26,6 21,0

152/383

107/386

131/304

90/305

21/79

17/81

0 celkovo kľúčový sekundárny ciel

anti -TNF naivní

anti -TNF exponovaná/zlyhaní analýza podskupin

anti-TNF – anti-tumor nekrotizujúci faktor

Graf . VARSITY:Porovnanie účinnosti vedolizumabu a adalimumabu v dosiahnutí slizničného zhojenia celkovo, u bionaivných a anti-TNF exponovaných pacientov s ulceróznou kolitídou. Graph . VARSITIES: Comparison of the eﬃcacy of vedolizumab and adalimumab in achieving mucosal healing overall, in bionaive and anti-TNF exposed patients with ulcerative colitis. tívnejší v porovnaní s adalimumabom 39,7 vs. 27,7 % (p = 0,0005). Rovnako ako u primárneho cieľa, aj tu bol vedolizumab efektívnejší ako adalimumab v podskupine bionaivných pacientov

43,1 vs. 29,5 % (p = 0,0005) (graf 4). V dosiahnutí ďalšieho sekundárneho cieľa, teda remisie bez kortikoidov, bol rozdiel medzi liečbami štatisticky nevýznamný. Výskyt infekcií pri liečbe vedolizuma-

bom bol v porovnaní s adalimumabom nižší (33,5 vs. 43,5 %). Rozsah závažných vedľajších účinkov bol nižší pri liečbe vedolizumabom ako pri liečbe adalimumabom (11 vs. 13,7 %).

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 44– 49

Hereditárny Ako správne angioedém vybrať vhodného ako príčina pacienta bolestí s IBD brucha na liečbu vedolizumabom

Tab. . Výsky nežiadúcich účinkov a závažných reakcií u bionaivných pacientov. Tab. . Adverse events and serious reactions in bionaive patients.

Výsledok

Ulcerózna kolitída

Crohnova choroba

vedolizumab IR anti-TNF IR (95% CI); adjustované HR (95% CI); n = 380 n = 224 (95% CI)

vedolizumab IR anti-TNF IR (95% CI); adjustované HR (95% CI); n = 218 n = 273 (95% CI)

Závažné nepriaznivé udalosti

3,8 (2,6–6,2)

11,3 (8,9–17,5)

0,34 (0,19–0,63)

3,0 (1,8–5,0)

5,7 (3,5–9,4)

0,47 (0,22–1,02)

Závažné infekce

6,1 (4,1–10,5)

9,5 (7,7–14,5)

0,45 (0,23–0,89)

1,9 (0,8–4,5)

7,9 (5,5–11,3)

0,18 (0,06–0,50)

CI – interval spol’ahlivosti, HR – hazdard ratio, n – soubor pacientov, IR – nežiaduce účinky/intolerancia, anti-TNF – anti tumor nekrotizující faktor

Vedolizumab a bionaivní pacienti Štúdia EVOLVE bola retrospektívna multicentrická štúdia u bionaivných pacientov s CD aj UC, u ktorých sa hodnotila efektivita liečby vedolizumabom po 24 mesiacoch [24,25]. Sledovala sa klinická odpoveď, remisia a slizničné hojenie, ako aj potreba eskalácie dávky, výskyt nežiadúcich účinkov, vážnych infekcií a potreba chirurgického zákroku. Závery štúdie EVOLVE v liečbe ukázali, že klinická odpoveď, remisia a slizničné hojenie boli u pacientov s CD porovnateľné pri liečbe vedolizumabom a anti-TNF, bez signifikantného rozdielu. Avšak perzistencia na liečbe vedolizumabom bola v 1. roku liečby signifikantne vyššia (86 vs. 76 %, p < 0,05) [24]. Okrem toho bol zaznamenaný nižší výskyt exacerbácií CD, menej závažných nežiadúcich účinkov a infekcií, ako aj potreba chirurgickej liečby pri liečbe vedolizumabom. Efektivita vedolizumabu bola porovnateľná s efektivitou anti-TNF v 1. línii CD počas 24 mesiacov [26]. V liečbe UC boli závery štúdie EVOLVE rovnako pozitívne. Miery klinickej odpovede, remisie aj slizničného hojenia boli vysoké pri vedolizumabe aj anti-TNF, bez signifikantného rozdielu. Perzistencia na liečbe vedolizumabom bola opäť signifikantne vyššia (p < 0,0001) [25] (graf 5 – graf je dostupný pouze v elektronické podobě na www.csgh.info). Pozorovala sa signifikantne nižšia potreba eskalácie dávky pri vedolizumabe (p < 0,05), ako aj signifikantne nižší výskyt exacerbácií UC a závažných ne-

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 44– 49

žiadúcich účinkov pri liečbe vedolizumabom (p < 0,05). Výskyt kolektómií a vážnych infekcií bol v oboch skupinách s vedolizumabom a anti-TNF porovnateľný. Nedávno prezentované výsledky z reálnej praxe u bionaivných pacientov v liečbe vedolizumabom dokázali signifikantne nižšiu pravdepodobnosť vzniku závažných nežiadúcich účinkov a závažných infekcií v porovnaní s pacientami na liečbe anti-TNF (tab. 1) [27].

Záver Liečba pacientov s IBD je síce aj dnes pomerne náročná, príchodom rozmanitej biologickej liečby sa však možnosti pre pacientov podstatne zlepšili, čo umožňuje pripraviť tzv. tailor made liečbu, teda liečbu šitú na mieru pre konkrétneho pacienta. Antiintegríny predstavujú efektívnu terapiu u pacientov so strednou a ťažšou formou UC a CD, čo potvrdili viaceré klinické, real-life štúdie, ako aj metaanalýzy, a to s minimálnym množstvom nežiadúcich účinkov. Nedávna priama porovnávacia štúdia dvoch biologík preukázala, že vedolizumab je superiórny v porovnaní s adalimumabom pri dosiahnutí klinickej remisie, slizničného aj histologického hojenia. Bionaivní pacienti s CD aj UC liečení vedolizumabom dosahujú vo vyššom percente klinickú odpoveď, remisiu aj endoskopické zhojenie, efektivita liečby je porovnateľná s infliximabom. Bionaivní pacienti sú menej náchylní na vznik závažných nežiadúcich účinkov a závažných infekcií v porovnaní s pacientami na liečbe anti-TNF. U pacientov

s predchádzajúcou zlyhanou anti-TNF liečbou je účinnosť následnej liečby vedolizumabom redukovaná. V budúcnosti bude pre ľahšie rozhodovanie liečby v 1. línii IBD vhodné stanoviť presnejšie kritériá výberu konkrétnej liečby, tj. anti-TNF a vedolizumabu, najmä určením priaznivých a nepriaznivých prediktívnych faktorov u jednotlivých biologík. U každého pacienta bude dôležité stanoviť vhodný cieľ terapie, tzv. treat to target, či už je to klinická, biologická a endoskopická remisia s minimálnym rizikom nežiadúcich účinkov.

Literatúra . Bortlík M, Ďuricová D, Douda T et al. Doporučení pro podávání biologické léčby pacientům s idiopatickými střevními záněty: čtvrté, aktualizované vydání. Gastroent Hepatol 2019; 73(1): 11–24. doi:10.14735/amgh201911. . Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2005; 353(23): 2462–2476. doi: 10.1056/NEJMoa050 516. . Bortlík M, Ďuricová D, Kohout P et al. Doporučení pro podávání biologické terapie u idiopatických střevních zánětů: 2. vydání. Gastroent Hepatol 2012; 66(1): 12–22. . Lukáš M. Současnost a budoucnost v léčbě ulcerózní kolitidy. Gastroent Hepatol 2013; 67(3): 212–218. . Zelinkova Z. Vedolizumab v liečbe ulceróznej kolitídy – štúdia VARSITY v kontexte doterajších dát. Gastroenterol prax 2019; 18(1): 44–46. . Sands BE. The risks and benefits of early immunosuppression and bio logical therapy. Dig Dis 2012; 30 (Suppl 3): 100–106. doi: 10.1159/000342731. . Singh S, George J, Boland BS et al. Primary non-response to tumor necrosis factor antagonists is associated with inferior response to second-line biologics in patients with inflammatory bowel diseases: a systematic review and

Ako správne vybrať vhodného Hereditárny pacienta angioedém s IBD na akoliečbu príčina vedolizumabom bolestí brucha

meta-analysis. J Crohns Colitis 2018; 12(6): 635– 643. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjy004. . FierceBiotech. J. Levin. FDA Approves Entyvio to Treat Ulcerative Colitis and Crohn’s Disease. [online]. Available from: https://www. fiercebio tech.com/ bio tech/ fda-approves-entyvio-to-treat-ulcerative-colitis-and-crohn-sdisease. . Takeda. Takeda receives european commission marketing authorisation for Entyvio® (vedolizumab) for the treatment of ulcerative colitis and Crohn’s disease. [online]. Available from: www. takeda.com/newsroom/newsreleases/2014/takeda-receives-european-commission-marketing-authorisation-for-entyvio-vedolizumab-for-the-treatment-of-ulcerative-colitis-and-crohns-disease/. . Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2013; 369(8): 699–710. doi: 10.1056/NEJMoa1215734. . Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2013; 369(8): 711–721. doi: 10.1056/NEJMoa1215739. . Sands BE, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Effects of vedolizumab induction therapy for patients with Crohn’s disease in whom tumor necrosis factor antagonist treatment failed. Gastroenterology 2014; 147(3): 618–627. doi: 10.1053/j.gastro.2014.05.008. . Colombel JF, Sands BE, Rutgeerts P et al. The safety of vedolizumab for ulcerative colitis and Crohn’s disease. Gut 2017; 66(5): 839–851. doi: 10.1136/gutjnl-2015-311079. . Raine T. Vedolizumab for inflammatory bowel disease: changing the game, or more of the same. United European Gastroenterol J 2014; 2(5): 333–344. doi: 10.1177/2050640614550672. . Amiot A, Grimaud JC, Peyrin-Biroulet L et al. Effectiveness and safety of vedolizumab in-

duction therapy for patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2016; 14(11): 1593–1601. doi: 10.1016/j. cgh.2016.02.016. . Shelton E, Allegretti JR, Stevens B et al. Efficacy of vedolizumab as induction therapy in refractory IBD patients: a multicenter cohort. Inflamm Bowel Dis 2015; 21(12): 2879–2885. doi: 10.1097/MIB.0000000000000561. . Vivio EE, Kanuri N, Gilbertsen JJ et al. Vedolizumab effectiveness and safety over the first year of use in an IBD clinical practice. J Crohns Colitis 2016; 10(4): 402–409. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjv226. . Baumgart DC, Bokemeyer B, Drabik A et al. Vedolizumab induction therapy for inflammatory bowel disease in clinical practice – a nationwide consecutive German cohort study. Aliment Pharmacol Ther 2016; 43(10): 1090–1102. doi: 10.1111/apt.13594. . D’Haens GD, Colombel JF, Dubinsky M et al. The efficacy of vedolizumab by disease activity and prior tumour necrosis factor  antagonist failure in patients with ulcerative colitis or Crohn’s disease: post-hoc analyses from the GEMINI 1 and GEMINI 2 studies. Gastroenterology 2016; 150(4) (Suppl 1): S804–S805. doi: 10.1016/S0016-5085(16)32724-X. . Kopylov U, Verstockt B, Biedermann L et al. Effectiveness and safety of vedolizumab in anti-TNF-naïve patients with inflammatory bowel disease – a multicenter retrospective European study. Inflamm Bowel DiS 2018; 24(11): 2442– 2451. doi: 10.1093/ibd/izy155. . Sands BE, Peyrin-Biroulet L, Loftus EV Jr et al. Vedolizumab versus adalimumab for moderate-to-severe ulcerative colitis. N Engl J Med 2019; 381(13): 1215–1226. doi: 10.1056/ NEJMoa1905725. . European Medicines Agency. Entyvio. 2014. [online]. Available from: http:// www.

ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/ human/ medicines/ 002782/ human_ med_001751.jsp & mid=WC0b01ac058001d124. . Danese S, Fiorino G, Fernandes C. Catching the therapeutic window of opportunity in early Crohn’s disease. Curr Drug Targets 2014; 15(11): 1056–1063. doi: 10.2174/138945011566614090 8125738. . Bressler B, Mantzaris G, Silverberg M et al. Real-world effectiveness and safety of vedolizumab and anti-TNF in biologic-naive Crohn’s disease patients: results from the EVOLVE study. J Crohn Col 2019; 13 (Suppl 1): S427–S428. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjy222.697. . Yarur A, Mantzaris G, Silverberg M et al. Real-world effectiveness and safety of vedolizumab and anti-TNF in biologic-naive ulcerative colitis patients: results from the EVOLVE study. J Crohn Col 2019; 13 (Suppl 1): S400–S401. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjy222.697. . Gombošová L. Vedolizumab ako prvolíniové biologikum v liečbe ulceróznej kolitídy a Crohnovej choroby – recentné data. Gastroenterol prax 2019; 18(3): 130–135. . Yarur A, Mantzaris JG, Kopylov U et al. Real-world safety of vedolizumab and anti-TNF therapies in biologic-naïve ulcerative colitis and Crohn’s disease patients: results from the EVOLVE study. United European Gastroenterology Journal 2019; 7(8) (Suppl).

Doručené/Submitted: 11. 11. 2019 Prijaté/Accepted: 9. 12. 2019 MUDr. Martin Tkáčik NsP Brezno n.o. Banisko 1 977 01 Brezno Slovenská republika martintkacik@yahoo.co.uk

Konflikt záujmov: Autor deklaruje, že text článku zodpovedá etickým štandardom, bola dodržaná anonymita pacientov, a vyhlasuje, že v súvislosti s predmetom článku nemá finančné, poradenské ani iné komerčné záujmy. Publikačná etika: Príspevok nebol doteraz publikovaný ani nie je v súčasnosti zaslaný do iného časopisu na posúdenie. Autor súhlasí s uverejnením svojho mena a e-mailového kontaktu v publikovanom texte. Dedikácia: Článok nie je podporený grantom ani nevznikol za podpory žiadnej spoločnosti. Redakčná rada potvrdzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritériá pre publikácie zasielané do biomedicínskych časopisov. Conflict of Interest: The author declares that the article/ manuscript complies with ethical standards, patient anonymity has been respected, and he states that he has no financial, advisory or other commercial interests in relation to the subject matter. Publication Ethics: This article/ manuscript has not been published or is currently being submitted for another review. The author agrees to publish his name and e-mail in the published article/ manuscript. Dedication: The article/ manuscript is not supported by a grant nor has it been created with the support of any company. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 44– 49

Hereditárny IBD: kazuistika angioedém ako príčina bolestí brucha

doi:

/amgh

Překvapivá příčina úmrtí pacienta s krvácením do horního trávicího traktu Unexpected cause of death of patient with upper gastrointestinal bleeding M. Caha , P. Politová , R. Vlk , J. Kult , M. Kopáčová Interní oddělení – gastroenterologie, Nemocnice Tábor, a.s. Anesteziologicko-resuscitační oddělení, Nemocnice Tábor, a.s. Oddělení patologie, Nemocnice Tábor, a.s. II. interní gastroenterologická klinika LF UK a FN Hradec Králové

Souhrn: Kazuistika popisuje případ 68letého muže přijatého na jednotku intenzivní péče pro melénu a hematemézu. Gastroskopicky byla diagnostikována a následně i ošetřena krvácející ulcerace žaludku. Nicméně i přes endoskopickou zástavu krvácení nenastalo u pacienta zlepšení zdravotního stavu, naopak došlo k progresi oběhové nestability a k překvapivému zjištění významného nezastavitelného krvácení do pravého hemithoraxu, vedoucímu až k úmrtí pacienta. Klíčová slova: meléna – hemateméza – ulcerace žaludku – hemothorax – fraktura žeber Summary: This case report describes a 68-year-old male patient hospitalized for melena and hematemesis. Gastroscopy revealed a bleeding gastric ulcer, for which he was treated. Nevertheless, after achieving successful hemostasis in the stomach, the patient remained hemodynamically unstable. Further investigations revealed active bleeding in his right hemithorax, which led to his death. Key words: melena – hematemesis – gastric ulcer – hemothorax – ribs fracture

Úvod Akutní krvácení do horní části trávicí trubice patří mezi nejčastější urgentní stavy v gastroenterologii, ve vyspělých zemích s incidencí kolem 100/100 tisíc obyvatel za rok [1–3]. Nejčastěji se jedná o krvácení z peptických vředů v bulbu duodena a v žaludku (21 a 15 % případů), při Mallory-Weissově syndromu (12 % případů), při ezofagitidě (9 % případů), při krvácení z jícnových varixů (3 % případů) a při malignitě (2 % případů) [1,2]. S rozvojem endoskopických metod a jejich zvýšené dostupnosti dochází u krvácení do horní části trávicí trubice k poklesu mortality [1]. Nicméně i přechodné a úspěšně zastavené gastrointestinální krvácení může způsobit závažné sekundárně vzniklé stavy, které mohou být v úvodu maskovány

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 50– 53

v jednotném obraze akutního krvácení. Pozdní odhalení těchto komplikací významně zhoršuje celkovou prognózu pacienta. V kazuistice je popsán případ pacienta s akutním krvácením ze žaludečního vředu, jehož stav se komplikoval rozvojem fatálního hemothoraxu.

Popis případu Muž, 68 let, byl přivezen zdravotnickou záchrannou službou a následně hospitalizován na metabolické jednotce intenzivní péče pro několikahodinovou anamnézu tmavé stolice a zvracení tmavého obsahu. Žádné jiné obtíže pacient neudával, negoval požití dráždivých látek či mechanických předmětů, odmítal předchozí traumatickou příhodu. V osobní anamnéze se kromě suspektní, alkoholem způsobené cirhózy

jater vyskytovala arteriální hypertenze a dna, diabetes mellitus 2. typu bez farmakoterapie a vícečetná cholecystolitiáza. Předchozí vředové onemocnění žaludku či duodena v anamnéze neudával. Pacient nedodržoval zvláštní dietní opatření, přiznával pokračující abúzus alkoholu (3–4 piva denně). Nikotinizmus či abúzus drog negoval. Chronická medikace odpovídala výše zmíněným chorobám – Atram, Kalnormin, Essentiale Forte, Verospiron, Furon, Prenessa, Orcal Neo, Purinol, Tiapridal, Acidum folicum. Nesteroidní antiflogistika, antikoagulancia ani antiagregancia užívána nebyla. Při vstupním fyzikálním vyšetření měl pacient mírně zpomalené psychomotorické tempo, ale byl plně orientovaný, normotenzní (140/80 mm Hg), bez tachykardie (80 pulzů/min), bez zřejmých

Překvapivá příčina úmrtíHereditárny pacienta s krvácením angioedémdo ako horního príčinatrávicího bolestí brucha traktu

Obr. . Kontrolní gastroskopické vyšetření – nekrvácející žaludeční vřed se správně aplikovaným hemoklipem. Fig. . Control gastroscopic examination – non-bleeding gastric ulcer with correctly applied haemoclip.

Obr. . Vstupní RTG snímek hrudníku – normální nález. Fig. . Input chest X-ray – normal finding. hematomů. Bylo přítomno oboustranné čisté sklípkové dýchání, na kaudální části levého hemithoraxu pak byla patrna drobná kožní exkoriace. Břicho bylo palpačně nebolestivé, s přiměřenou peristaltikou. Vyšetření per rectum prokázalo tmavou, řídkou, mazlavou a zapáchající stolici charakteru melény. Laboratorně byla v úvodu přítomna hyperbilirubinemie (celkový bilirubin 81 a přímý 40 μmol/l), zhoršené renální funkce (urea 12,1 mmol/l, kreatinin 158 μmol/l), hyperglykemie (glukóza 9,5 mmol/l); v krevním obraze leukocytóza (leukocyty 12,4 × 109/l), anémie (hemoglobin 94 g/l, erytrocyty 2,7 × 1012/l) a makrocytóza (střední objem erytrocytů 99,6 fl). Spontánní Quickův test měl hodnotu 1,3 INR (international normalized ratio), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) 28,5 s, MELD skóre 15 bodů, Child-Pugh skóre 7 bodů (B). Rentgenový (RTG) snímek hrudníku v předozadní projekci byl bez patologického nálezu (obr. 1). Při urgentně provedené gastroskopii byl nález antrálně v žaludku uloženého, pomalu aktivně krvácejícího akutního vředu Ib dle Forrestovy

klasifikace. S pomocí aplikace hemoklipů se krvácení podařilo zastavit, následně byla po úvodním intravenózním (i.v.) bolusu (80 mg pantoprazolu i.v.) zahájena kontinuální terapie inhibitorem protonové pumpy (rychlostí 8 mg pantoprazolu/hod). Jícnové varixy při vyšetření zaznamenány nebyly. Test na přítomnost bakterie Helicobacter pylori v intrahemoragické fázi odebrán nebyl, plánován byl až po zvládnutí akutního stavu. I přes provedenou hemostázu v žaludku se u pacienta v průběhu několika dalších hodin začala rozvíjet hypotenze s tachykardií, s dalším poklesem hemoglobinu v krevním obraze (kontrolní hemoglobin 69 g/l). Byla zahájena hemosubstituce, provedena kontrolní gastroskopie. Endoskopické vyšetření neprokázalo pokračující krvácení, předchozí hemostáza se jevila jako účinná (obr. 2). S hemoterapií došlo ke stabilizaci pacientova stavu, zhoršení bylo přičítáno předchozí krevní ztrátě. Nicméně po dalších 3 hod se pacientův stav znovu začal zhoršovat, opět se objevila hypotenze s tachykardií, oligurií, došlo k rych-

lému vývoji hemoragického šoku s fibrilací komor a v konečném důsledku i oběhové zástavě. Za asistence resuscitačního týmu byl pacient úspěšně resuscitován (opakovaně aplikován adrenalin i.v., elektrická defibrilace) a přemístěn na anesteziologické oddělení. Dále již byl pacient uměle ventilován. I přes pokračující aplikaci katecholaminů, hemoterapii a tekutinovou resuscitaci však přetrvávala oběhová nestabilita. Znovu byla plánována endoskopická kontrola, nicméně pro nízkou pravděpodobnost pokračujícího krvácení do gastrointestinálního traktu byla rozšířena diferenciální rozvaha, proveden kontrolní RTG snímek hrudníku, kde bylo nově zjištěno zastření celého levého hemithoraxu s pravostranným přetlakem mediastina (obr. 3). Při diagnostické a evakuační punkci levého hemithoraxu bylo potvrzeno podezření na hemothorax, postupně vypuštěno 5 l krve. V této chvíli, i přes pokračující hemoterapii (v průběhu celé hospitalizace podáno 9 jednotek resuspendovaných deleukotizovaných erytrocytů a 6 jednotek čerstvě mražené plazmy), u pacienta došlo k vývoji nekontrolovatelné koagulopatie charakteru diseminované intravaskulární koagulace – v posledním odběru krve hemoglobin 37 g/l, erytrocyty 2,7 ×1012/l, fibrinogen 0,59 g/l, D-dimery 6,72 mg/l, p-antitrombin III 16,3 %, APPT 110 s, INR 2,8. Krvácení se nepodařilo zastavit a pacient zemřel.

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 50– 53

Hereditárnypříčina Překvapivá angioedém úmrtíako pacienta príčina s krvácením bolestí brucha do horního trávicího traktu

Patologicko-anatomická pitva potvrdila mikronodulární jaterní cirhózu, ošetřenou ulceraci žaludku a zlomeninu IX. žebra v levé skapulární čáře s hematomem okolních mezižeberních prostor a levostranným hemothoraxem. Při zpětném pátrání po příčině žeberního traumatu od rodiny pacienta zjištěno, že před hospitalizací (ale již po začátku obtíží – melény a hematemézy) došlo k pádu na levý hemithorax. Pádu nebyl v daném případě pacientem přičítán větší význam, a tedy nebyl v anamnéze zmiňován.

Diskuze Krvácení do horní části trávicí trubice nebývá typicky spojováno s akutním hemothoraxem. Přesto se mohou tyto dva zdánlivě nesouvisející stavy spolu vyskytnout, spojené mechanizmem ortostatické synkopy a sekundárně vzniklého traumatu. Žaludeční a duodenální vředy jsou slizniční defekty dané části trávicí trubice zasahující až pod membránu muscularis mucosae. Primárně vznikají při narušení rovnováhy mezi protektivními a agresivními faktory působícími na žaludeční sliznici. Hlavní ochranná funkce žaludeční sliznice je tvořena mukózním hlenem (společně s regeneračními vlastnostmi epitelu, submukózní mikrocirkulací). Mezi nejvýznamnější agresivní faktory patří infekce H. pylori, nesteroidní antiflogistika a alkohol [4]. Méně často pak vznikají vředy sekundárně, v důsledku jiných, zpravidla chronických onemocnění (hepatogenní, neoplastický vřed). Riziko krvácení z ulcerózních lézí stoupá s užíváním antikoagulancií, antiagregancií, nesteroidních antiflogistik, selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (zejména při kombinaci těchto preparátů), dále je zvýšeno u některých onemocnění, jako je jaterní cirhóza, renální insuficience, chronické srdeční selhání či diabetes mellitus, a roste i s věkem pacienta [2–6]. Ortostatická synkopa, vzniklá v důsledku významné krevní ztráty, patří mezi časté komplikace akutního krvá-

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 50– 53

Obr. . Kontrolní RTG snímek hrudníku – zastření levostranného hemithoraxu s přetlakem mediastina doprava. Fig. . Control X-ray of chest – obstruction of left hemithorax with mediastinal pressure to the right. cení. Navazuje na ortostatickou hypotenzi, která je definována jako posturální pokles krevního tlaku o 20 mm Hg v systole či 10 mm Hg v diastole [7,8], který může nastat již při ztrátě kolem 15–30 % objemu krve (cca 750–1 500 ml u 70kg jedince). Až u třetiny synkopálních stavů pak dále dochází ke vzniku se synkopou asociovaného traumatu, nejčastěji hlavy (80 % ze vzniklých poranění) a hrudníku (14 % ze vzniklých poranění) [9]. O závažnosti tupého poranění hrudníku svědčí až 20% podíl na celkové mortalitě u nemocných s tímto traumatem [10]. Nejčastěji se u tupých poranění hrudníku setkáváme se zlomeninami žeber (dle některých autorů až ve 40 %) [11–13], jejichž samotná přítomnost tvoří důležitý indikátor závažnosti poranění. Celková mortalita pak stoupá s počtem zlomených žeber, věkem a přítomnými komorbiditami [10–13]. Akutní hemothorax je po plicní kontuzi druhou nejčastější komplikací zlomenin žeber [11–13]. Dle lokality, rozsahu a velikosti krevní ztráty bývá

doprovázen příslušnou patofyziologickou odpovědí. V časné fázi hovoříme o hemodynamické a respirační kompenzaci, po jejímž vyčerpání se rychle dostavuje hemoragický šok (při ztrátě více než 30 % objemu krve – cca 1 500 ml) a syndrom akutní dechové tísně. Vznik hemothoraxu může být akutní či odložený, způsobený přímo v okamžiku poranění nebo později při další dislokaci zlomeného žebra s lacerací plic, bránice či interkostálních cév. Malý hemothorax s objemem do 500 ml nemusí být při fyzikálním a skiagrafickém vyšetření patrný [14,15]. Časná diagnóza hemothoraxu a jeho léčba jsou velmi důležité v celkové prognóze pacienta. Terapie se pak odvíjí od celkového objemu hemothoraxu – do 300 ml se postupuje konzervativně (dochází k postupné resorpci přítomné krve), při větším množství je pak nutná, po předchozí hrudní drenáži, invazivní intervence. Vedle katetrizační embolizace mezižeberní arterie se užívají přístupy chirurgické – videoasistovaná či akutní thorakotomie [13–16].

Překvapivá příčina úmrtíHereditárny pacienta s krvácením angioedémdo ako horního príčinatrávicího bolestí brucha traktu

V kazuistice je popsáno souběžné krvácení do trávicího traktu a dutiny hrudní. Toto, ač nepatří mezi časté či snadné diagnózy, by mělo mít místo v naší diferenciální rozvaze, zejména u atypicky probíhajícího a endoskopicky již vyřešeného krvácivého stavu. Pozdní diagnóza může mít závažné následky.

Literatura . Gralnek IM, Dumonceau JM, Kuipers EJ et al. Diagnosis and management of nonvariceal upper gastrointestinal hemorrhage: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline. Endoscopy 2015; 47(10): a1–a46. doi: 10.1055/s-0034-1393172. . Hreinsson JP, Kalaitzakis E, Gudmundsson S et al. Upper gastrointestinal bleeding: incidence, etiology and outcomes in a populationbased setting. Scand J Gastroenterol 2013; 48(4): 439–447. doi: 10.3109/00365521.2012.763174. . Jairath V, Desborough MJ. Modern‐day management of upper gastrointestinal haemorrhage. Transfus Med 2015; 25(6): 351–357. doi: 10.1111/tme.12266. . Valle JD. Peptic ulcer disease and related disorders. In: Kasper DL, Fauci AS, Hauser SL et al (eds). Harrison’s principles of internal medicine. New York: McGraw Hill Education 2015: 1911–1932.

. Weil J, Langman MJ, Wainwright P et al. Peptic ulcer bleeding: accessory risk factors and interactions with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Gut 2000; 46(1): 27–31. doi: 10.1136/gut.46.1.27. . Søberg T, Hofstad B, Sandvik L et al. Risk factors for peptic ulcer bleeding. Tidsskr Nor Laegeforen 2010; 130(11): 1135–1139. doi: 10.4045/tidsskr.08.0693. . Brignole M, Moya A, de Lange FJ et al. 2018 ESC Guidelines for the diagnosis and management of syncope. Eur Heart J 2018; 39(21): 1883–1948. doi: 10.1093/eurheartj/ehy037. . Ricci F, De Caterina R, Fedorowski A. Orthostatic Hypotension. J Am Coll Cardiol 2015; 66(7): 848–860. doi: 10.1016/j.jacc.2015.06.1084. . Bartoletti A, Fabiani P, Bagnoli L et al. Physical injuries caused by a transient loss of consciousness: main clinical characteristics of patients and diagnostic contribution of carotid sinus massage. Eur Heart J 2008; 29(5): 618–624. doi: 10.1093/eurheartj/ehm563. . Battle CE, Hutchings H, Evans PA. Risk factors that predict mortality in patients with blunt chest wall trauma: a systematic review and meta-analysis. Injury 2012; 43(1): 8–17. doi: 10.1016/j.injury.2011.01.004. . Ziegler DW, Agarwal NN. The morbidity and mortality of rib fractures. J Trauma 1994; 37(6): 975–979. doi: 10.1097/00005373-19941200000018. . Novakov I, Timonov P, Stefanov C et al. Rib fractures in blunt chest trauma – morbidity and

mortality: self-experience study. Trakia J Sci 2014; 3: 272–276. doi: 10.15547/tjs.2014.03. 008. . Sirmali M, Türüt H, Topçu S et al. A comprehensive analysis of traumatic rib fractures: morbidity, mortality and management. Eur J Cardiothorac Surg 2003; 24(1): 133–138. doi: 10.1016/s1010-7940(03)00256-2. . Mahoozi HR, Volmerig J, Hecker E. Modern management of traumatic hemothorax. J Trauma Treat 2016; 5(3): 326. doi: 10.4172/2167-1222.1000 326. . Talbot BS, Gange CP Jr, Chaturvedi A et al. Traumatic rib injury: patterns, imaging pitfalls, complications, and treatment. Radiographics 2017; 37(2): 628–651. doi: 10.1148/ rg.2017160100. . Boersma WG, Stigt JA, Smit HJ. Treatment of haemothorax. Respir Med 2010; 104(11): 1583– 1587. doi: 10.1016/j.rmed.2010.08.006.

Doručeno/Submitted: 6. 11. 2019 Přijato/Accepted: 9. 12. 2019 MUDr. Miloš Caha Interní oddělení 1 – gastroenterologie Nemocnice Tábor, a.s. Kpt. Jaroše 2000 390 03 Tábor iga@nemta.cz

Konflikt zájmů: Autoři deklarují, že text článku odpovídá etickým standardům, byla dodržena anonymita pacientů a prohlašují, že v souvislosti s předmětem článku nemají finanční, poradenské ani jiné komerční zájmy. Publikační etika: Příspěvek nebyl dosud publikován ani není v současnosti zaslán do jiného časopisu pro posouzení. Autoři souhlasí s uveřejněním svého jména a e-mailového kontaktu v publikovaném textu. Dedikace: Článek není podpořen grantem ani nevznikl za podpory žádné společnosti. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. Conflict of Interest: The authors declare that the article/ manuscript complies with ethical standards, patient anonymity has been respected, and they state that they have no financial, advisory or other commercial interests in relation to the subject matter. Publication Ethics: This article/ manuscript has not been published or is currently being submitted for another review. The authors agree to publish their name and e-mail in the published article/ manuscript. Dedication: The article/ manuscript is not supported by a grant nor has it been created with the support of any company. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 50– 53

Hereditárny Klinická a experimentální angioedém ako gastroenterologie: príčina bolestí brucha přehledová práce

doi:

/amgh

Transplantace střevní mikrobioty – historie, současnost a budoucnost Fecal microbiota transplantation – past, present, and future R. Stebel, L. Vojtilová, P. Husa Klinika infekčních chorob LF MU a FN Brno

Souhrn: Narušení mikrobiálního ekosystému střeva dnes představuje významný patogenetický faktor řady onemocnění. Známá je úloha alterace intestinální mikrobioty u rekurentní klostridiové kolitidy (rCDI – recurent Clostridioides difficile infection). Přenosem stolice od zdravého dárce do zažívacího traktu nemocného dokážeme navrátit přirozenou homeostázu střevní mikrobioty, a tím efektivně přerušit „bludný kruh“ chronicky relabující klostridiové infekce. Do budoucna očekáváme dominantně perorální způsob podání fekálního transplantátu v podobě enterosolventních kapslí či komerčně vyráběných fekálních derivátů. Tato cesta podání minimalizuje riziko nežádoucích komplikací, které vzácně pozorujeme při administraci suspenze stolice nazoenterální sondou, endoskopicky nebo rektálním klyzmatem. V posledních letech je transplantace střevní mikrobioty testována i u dalších chorobných stavů, jejichž patogeneze je pravděpodobně asociována s intestinální dysbiózou. V tomto smyslu jsou nejčastěji diskutovány idiopatické střevní záněty, syndrom dráždivého tračníku, jaterní encefalopatie a v posledních letech i „civilizační nemoci“, jako jsou diabetes mellitus 2. typu, roztroušená skleróza, Parkinsonova nemoc či metabolický syndrom. Efekt fekální bakterioterapie je pozorován i při eradikaci multirezistentních bakteriálních kmenů kolonizujících střevo pacientů. U rCDI je dnes v rámci medicíny založené na důkazech fekální bakterioterapie celosvětově akceptovaným a doporučovaným terapeutickým postupem. U ostatních onemocnění se jedná stále o metodu experimentální, na přesvědčivé výsledky randomizovaných kontrolovaných studií prozatím čekáme. Klíčová slova: Clostridioides difficile – dysbióza – fekální transplantace – mikrobiální léková rezistence – střevní mikroflóra – pseudomembranózní enterokolitida Summary: Distortions in intestinal microbial ecosystems are important pathogenetic factors of numerous diseases. The role of alterations in intestinal microbiota in the pathogenesis of recurrent clostridium colitis is well known. A fecal transfer from a healthy donor can restore natural homeostasis in intestinal microbiota and thus disrupt a „vicious circle“ of chronic relapsing clostridium infection. In the future, it should be possible to perform peroral fecal microbiota transplantations using enterosolvent tablets or commercially produced fecal derivatives. This administration route minimises the risk of adverse complications, which are rarely observed when fecal suspensions are administered via a nasoenteral probe, endoscopy, or by rectal clysma. In the past few years, intestinal microbiota transplantation has been used for the treatment of other diseases, the pathogenesis of which is probably associated with intestinal dysbiosis. In this respect, the most discussed issues are idiopathic intestinal inflammations, irritable bowel syndrome, liver encephalopathy and recently, „civilisation diseases“ such as diabetes mellitus type 2, multiple sclerosis, Parkinson’s disease, and metabolic syndrome. The fecal bacteriotherapy effect is observed also during the eradication of multi-resistant bacterial strains that colonise patients’ intestines. At present, fecal bacteriotherapy for recurrent clostridium colitis, as a proved medical method, is an accepted and world-wide recommended therapy. As for other diseases, this method is still in the experimental stage. Conclusive results of randomised control trials are expected. Key words: Clostridioides difficile – dysbiosis – fecal microbiota transplantation – microbial drug resistance – intestinal microbiome – pseudomembranous colitis

Úvod Díky moderním sekvenačním metodám (využívají znalosti nukleotidové sekvence genu kódujícího 16S podjednotku ribozomální RNA) dnes víme, že lidský organizmus je osídlen různými symbiotickými mikroorganizmy, přičemž počet buněk mikrobů převyšuje počet lidských buněk

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 54– 61

nejméně 10násobně [1]. Jedná se o tzv. mikrobiotu, komplexní společenství mikroorganizmů přežívajících v různých částech hostitele. Mluvíme tak např. o mikrobiotě (či starším názvem mikroflóře) střevní, kožní, respirační nebo urogenitální. Pod pojmem mikrobiom pak rozumíme kompletní set genů všech mikrobů, které

jsou součástí mikrobioty. Odhaduje se, že jen v lidském střevě žijí desítky tisíc druhů bakterií, virů, prvoků a mikroskopických hub. Ve zdravém lidském střevě jsou zastoupeny především dva hlavní bakteriální kmeny – Firmicutes a Bacteroidetes [2]. Byla prokázána řada mechanizmů, kterými se mikrobiota podílí na životních

Transplantace střevní Hereditárny mikrobiotyangioedém – historie, ako současnost príčina bolestí a budoucnost brucha

intestinální dysbióza fekální bakterioterapie

přímé mechanizmy

bakteriofágy bakteriociny

kompetice o živiny

nepřímé mechanizmy

přímý transfer metabolitů (SCFA, žlučové kyseliny)

terapie CDI, eradikace multirezistentních bakterií

metabolizmus žlučových kyselin

metabolizmus SCFA

imunomodulační účinek (IBD, syndrom dráždivého tračníku, jaterní encefalopatie, metabolický syndrom...)

SCFA – mastné kyseliny s krátkým řetězcem, CDI – Clostridioides difficile infekce, IBD – idiopatické střevní záněty

Schéma . Přehled mechanizmů účinku fekální bakterioterapie. Volně podle [ ]. Scheme . Overview of the mechanisms of the faecal bacteriotherapy. According to [ ]. pochodech organizmu člověka. Je známa funkce při metabolizmu živin a xenobiotik, biosyntéze vitaminů a stimulaci obnovy střevního epitelu. Mikroorganizmy také ovlivňují střevní motilitu a prokrvení sliznice, trvale modulují imunitní systém, tvorbou substrátů se účastní výživy buněk sliznice střeva a zasahují rovněž do metabolizmu žlučových kyselin [3]. Mezi další klinicky významné funkce střevní mikrobioty patří produkce mastných kyselin s krátkým řetězcem (SCFA – short chain fatty acids) a zajištění tzv. kolonizační rezistence (ochrany před invazí obligátních patogenů i přerůstáním komenzálních mikrobů) [2]. Složení střevního mikrobiálního ekosystému je u každého jedince unikátní a po 1. roce života zůstává dlouhodobě relativně stabilní [3]. V momentě závažného narušení složení nebo funkce mikrobioty, ke které dochází nejčastěji v důsledku antibiotické (ATB) terapie (ale také během protinádorové chemoterapie, při poruše střevní peristaltiky či při zásadní a dlouhodobé změně ve složení stravy), mluvíme o tzv. dysbióze [4].

Fekální bakterioterapie Terapeuticky zasáhnout na úrovni alterované střevní mikrobioty se snažíme různými způsoby. U jaterní encefalopatie podáváme specifická ATB (např. rifaximin),

v rámci prevence a léčby postantibiotických průjmů využíváme probiotika, syndrom dráždivého tračníku se snažíme ovlivnit změnou stravovacích návyků s dostatečným zastoupením vlákniny v potravě [5]. Jako velmi nadějná se jeví metoda mající za cíl dosáhnout restituce přirozené mikrobiální homeostázy v tlustém střevě pomocí stolice od zdravého dárce, která je přenesena do zažívacího traktu nemocného. Pro tuto metodu se u nás vžil název fekální bakterioterapie. V zahraniční literatuře se nejčastěji setkáváme s označením Fecal Microbiota Transplantation (FMT) [6]. Aktuálně během FMT manipulujeme se střevní mikroflórou do značné míry nespecificky, předpokládáme, že přenosem stolice od zdravého člověka do trávicího traktu nemocného dokážeme „opravit“ narušenou rovnováhu střevního mikrobiálního ekosystému [5]. Mechanizmy, kterými FMT dokáže léčit, jsou předmětem intenzivního výzkumu. Účinnost FMT v léčbě mnoha onemocnění dnes vysvětlujeme řadou cílených sofistikovaných mechanizmů. Jejich zjednodušený přehled znázorňuje schéma 1. Mezi přímé mechanizmy (nezávislé na hostiteli) řadíme kompetici s patogenními bakteriemi o živiny a blokování adherence patogenů na povrchu epitelu střeva, účinek specifických en-

zymů a peptidů se selektivním antimikrobiálním účinkem (tzv. bakteriocinů) a v neposlední řadě i působení bakteriofágů (virů s lytickým účinkem na některé bakterie). Mezi často diskutované nepřímé mechanizmy pak patří zejména ovlivnění metabolizmu SCFA a žlučových kyselin ve střevě [4]. SCFA vznikají v tlustém střevě činností bakteriální mikroflóry při fermentaci nestravitelných sacharidů. Mezi nejvýznamnější patří acetát a propionát (produkované kmenem Bacteriodetes) a butyrát (produkovaný Firmicutes) [2]. SCFA vykazují imunomodulační účinek, inhibují produkci prozánětlivých cytokinů a zvyšují zastoupení regulačních CD4+ T lymfocytů ve sliznici střeva. Stimulací proliferace střevních epiteliálních buněk dále posilují bariérovou funkci střevní stěny [4]. Důležitou úlohu v regulaci homeostázy intestinální mikrobioty sehrávají rovněž žlučové kyseliny. Primární žlučové kyseliny (kyselina cholová, chenodeoxycholová) se dostávají do střeva spolu se žlučí. V tenkém střevě usnadňují trávení lipidů a vitaminů rozpustných v tucích, z 95 % jsou pak v distálním ileu reabsorbovány zpátky enterohepatálním oběhem. Zbylých 5 % je v tlustém střevě činností bakterií vybavených 7α-dehydroxylázovým enzymovým komplexem transformováno na sekun-

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 54– 61

Hereditárny angioedém Transplantace střevní mikrobio ako príčina ty – historie, bolestí brucha současnost a budoucnost

dární žlučové kyseliny (zejména kyselinu lithocholovou). Ty vykazují rovněž imunomodulační účinek, inhibují produkci prozánětlivých cytokinů a regulují růst některých bakterií [2]. Je známo, že primární žlučové kyseliny podporují germinaci spor Clostridioides difficile. Naopak sekundární žlučové kyseliny jsou potentním inhibitorem růstu i klíčení klostridií. U pacientů s rekurentní klostridiovou kolitidu (rCDI – recurent Clostridioides difficile infection) v důsledku těžké dysbiózy chybí v tračníku bakterie vybavené potřebnými enzymy pro přeměnu (dekonjugaci a dehydroxylaci) primárních žlučových kyselin na sekundární, ve stolici těchto pacientů tak nacházíme jen minimum sekundárních žlučových kyselin. Po FMT dochází ke zvýšení jejich zastoupení jednak úpravou dysbiózy, ale také jejich přímým transferem do střeva se stolicí zdravého dárce [7].

Historie Střevní mikrobiom a jeho vztah ke zdraví člověka se dostal do středu pozornosti medicíny založené na důkazech teprve nedávno. Z historických pramenů ale víme, že již naši dávní předkové využívali přenos stolice k léčbě řady onemocnění. První historické zmínky o léčebném využití stolice pocházejí ze 4. století n. l., kdy staří Číňané podávali lektvary s lidskou stolicí perorální cestou nemocným s otravami a těžkými průjmy [3]. V 16. století pak jeden z významných čínských myslitelů Li Shizhen podával preparáty z lidské stolice (čerstvé nebo fermentované) nemocným s bolestmi břicha, zvracením a zácpou. Tyto přípravky nazýval „žlutou polévkou“. V historii moderní medicíny je pak z hlediska využití FMT průlomový rok 1958, kdy americký chirurg Ben Eiseman podal stolici zdravého dárce formou klyzmatu čtyřem pacientům s blíže nespecifikovanou kolitidou [6]. Využití FMT v léčbě CDI pak bylo podrobněji popsáno v roce 1981 Bowdenem. První použití FMT v rámci neinfekčního onemocnění se datuje do roku 1989, kdy Bennet trpící refrakterní ulcerózní kolitidou (UC – ulcerative colitis) realizoval

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 54– 61

sám na sobě „výměnu střevní mikroflóry“ s pozitivním klinickým efektem [8]. Od té doby bylo publikováno nepřeberné množství kazuistik a případových studií popisujících úspěchy léčby řady chorob pomocí FMT.

Současnost Dle doporučení Evropské společnosti pro klinickou mikrobiologii a infekční nemoci (ESCMID – European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases) je FMT (po předchozí léčbě vankomycinem či fidaxomicinem) metodou volby u rCDI [9]. V patogenezi rCDI je dnes za klíčový považován interval zvýšené „zranitelnosti“ střeva („the window of vulnerability“) po ukončení léčby ataky kolitidy. Tato perioda začíná v okamžiku dosažení subinhibiční hladiny ATB použitého k léčbě v tlustém střevě a končí až plnou restitucí střevní mikroflóry přibližně po 8 týdnech. K léčbě CDI v současnosti používáme ATB, která kromě účinku na C. difficile působí destruktivně i na řadu dalších bakterií, jež jsou součástí střevní mikrobioty. Klostridia ale i po léčbě přežívají ve střevě v podobě vysoce odolných spor. V terénu perzistující dysbiózy se tyto spory mohou velmi rychle vyvinout do vegetativních forem a začít opětovně produkovat toxiny, mluvíme pak o relapsu CDI. V tomto intervalu může také snadno dojít k reinfekci (nová infekce z vnějšího prostředí). Období zvýšené vulnerability střeva představuje nejvhodnější moment, kdy můžeme terapeuticky zasáhnout pomocí FMT a obnovením ochranné funkce intestinální mikrobioty zabránit rekurenci onemocnění [10]. Po první epizodě CDI dochází k recidivě přibližně u 20 % nemocných, u druhé a další epizody již riziko stoupá až k 60 % [11]. Pacient s opakovanými atakami CDI postupně fyzicky i psychicky strádá, rozvíjí se malnutrice, hypoalbuminemie, často zůstává imobilní na lůžku. Rozvíjí se postupně bludný kruh, kdy recidivu CDI střídá jiná nozokomiální infekce s nutností další širokospektrální ATB terapie, která dále

potencuje přítomnou dysbiózu. Účinnost FMT (absence rekurence CDI v intervalu 8 týdnů po podání fekálního transplantátu) dle metaanalýz dosahuje až 90 % [2]. Transplantace střevní mikrobioty se dnes stala v řadě zemí rutinní součástí péče o pacienty s rCDI. Přesto je FMT stále doprovázena řadou medicínských, etických a právních otázek. Nejedná se o metodu globálně standardizovanou. V rámci ČR byl oficiální doporučený postup FMT pro léčbu rCDI publikován Společností infekčního lékařství České lékařské společnosti J. E. Purkyně teprve v roce 2018 [12]. Z medicínského hlediska probíhají intenzivní diskuze na téma výběru optimálního dárce stolice, použití čerstvé nebo zamrazené suspenze stolice, rozsahu vyšetření dárce a způsobu přípravy pacienta před FMT. Diskutabilní je rovněž cesta podání fekálního transplantátu do trávicího ústrojí nemocného. Každý pacient i dárce musí být před FMT důkladně poučen o průběhu procedury a seznámen s přínosy i možnými riziky, což stvrzuje podpisem informovaného souhlasu. Dárce stolice by měl být ideálně zcela zdráv, neměl by v posledních 3 měsících užívat ATB a neměl by trpět žádnými zažívacími obtížemi. Každý dárce je předem vyšetřen s cílem eliminovat zejména možná rizika přenosu infekčních nemocí na pacienta. Vyšetření zahrnuje odběr kompletní anamnézy, klinické vyšetření (tab. 1) a laboratorní testy, které by neměly být starší 4 týdnů (tab. 2) [5,12]. Výběr vhodného dárce stolice je i problémem etickým. V případě příbuzného dárce (nejčastěji se jedná o dospělá vnoučata pacientů) pozorujeme lepší přijatelnost procedury a současně určitý psychologický efekt na straně pacienta (léčíme ho materiálem získaným od člověka, kterého zná a o kterém ví, že je zdravý) i na straně rodiny (může se aktivně, konkrétními činy zapojit do péče o svého příbuzného). V případě příbuzného dárce aplikujeme zpravidla čerstvou suspenzi stolice zpracovanou ihned po získání vzorku, přičemž cca 100 g stolice ho-

Transplantace střevní Hereditárny mikrobiotyangioedém – historie, ako současnost príčina bolestí a budoucnost brucha

Tab. . Přehled anamnestických a klinických faktorů relevantních při výběru dárce stolice. Volně podle [ ]. Tab. . Anamnestic and clinical factors relevant to the selection of stool donor. According to [ ]. Anamnestické údaje (dotazník dárce stolice) 1. vyloučení chronických onemocnění gastrointestinálního traktu (idiopatické střevní záněty, syndrom dráždivého tračníku, malignity) 2. posouzení rizika přenosu infekčních nákaz (akutní infekce a očkování v posledních měsících, aplikace krevních derivátů, rizikový pohlavní styk, cestování do destinací s nízkým hygienickým standardem) 3. posouzení dalších faktorů ovlivňujících střevní mikroflóru (užívání antibiotik v posledních 3 měsících, chronické užívání inhibitorů protonové pumpy, autoimunitní, metabolická, neurologická a psychiatrická onemocnění, potravinové alergie, chemoterapie, kortikoterapie, radioterapie) Klinické vyšetření lékařem 1. zhodnocení antropometrických údajů (body mass index ideálně < 30 kg/m2) 2. fyzikální vyšetření se zvláštním zaměřením na stav dutiny ústní, výskyt hmatných lymfatických uzlin, nález na břiše a vyšetření per rectum

Tab. . Algoritmus vyšetření dárce stolice. Volně podle [ ]. Tab. . Stool donor examination algorithm. According to [ ]. Vyšetření krve

základní biochemické a hematologické vyšetření (krevní obraz, sedimentace erytrocytů, C-reaktivní protein, jaterní soubor, bilirubin, kreatinin, glykémie, albumin) sérologie HIV, syfilis, virových hepatitid B a C

Vyšetření stolice

kultivace stolice na obligátní střevní patogeny mikroskopické vyšetření na přítomnost parazitů imunochromatografický průkaz toxinů Clostridioides difficile

mogenizujeme mixérem s 200 ml sterilního nebakteriostatického krystaloidního roztoku (fyziologický roztok, voda). Proces homogenizace stolice ponorným mixérem ilustruje obr. 1. K odstranění nežádoucích příměsí je směs následně přefiltrována přes několikavrstvou gázu. Podání čerstvé suspenze stolice by mělo proběhnout ideálně do 6 hod od defekace [12]. Koncept „univerzálního dárce“ vychází z možnosti skladovat zamraze-

nou stolici podrobně vyšetřeného dárce po dobu až 6 měsíců. Literatura připouští možnost skladovat při −80 °C buď samotnou nativní stolici, nebo již hotovou suspenzi určenou k FMT, ke které je přidán 10% glycerol zabraňující tvorbě ledových krystalků [13]. Použití zamrazené stolice má nezpochybnitelnou výhodu v možnosti operativně aplikovat FMT prakticky kdykoli, bez limitací daných časovými možnostmi dárce. Účin-

Obr. . Příprava fekálního transplantátu – homogenizace stolice. Fig. . Preparation of faecal transplant – faecal homogenisation.

nost FMT při použití zamrazené stolice je přitom srovnatelná s použitím čerstvého materiálu [14]. V posledních letech se v zahraničí setkáváme s institucemi, které deponují dle jednotných standardů připravené vysoce kvalitní suspenze stolice získané od podrobně vyšetřených a předem podle přísných kritérií vybraných dárců. Tyto tzv. banky stolice (ve Spojených státech neziskový projekt OpenBiome, v Evropě např. The Netherlands Donor Feces Bank) jsou následně schopny doručit kurýrní službou k aplikaci přichystaný zamrazený fekální transplantát prakticky kamkoli. Centrálně přitom monitorují případné nežádoucí události po FMT a nabízejí individuální konzultaci při plánování optimální strategie péče o pacienta s rCDI [2]. Existuje několik způsobů, jak připravený roztok stolice aplikovat do trávicího traktu pa cienta. Zjednodušeně můžeme způsob aplikace rozdělit na podání do horních etáží trávicí trubice (nazoenterální sondou nebo ve formě enterosolventních kapslí) a na aplikaci do tlustého střeva přes konečník (endoskopicky či retenčním klyzmatem). V literatuře se můžeme setkat se studiemi, které privilegují administraci cestou koloskopie s aplikací fekálního transplantátu do oblasti céka a následnou rekolonizací celého tračníku. Je popisován i pozitivní efekt ortográdního vyprázdnění střeva osmotickými laxativy (makrogolem) s eliminací reziduálních toxinů a spor C. difficile a následným snadnějším „přihojením“ fekálního transplantátu při redukovaném objemu intestinální mikrobioty [2,15]. Koloskopie je nicméně relativně invazivním a nákladným zákrokem, který v terénu odeznívajících zánětlivých změn střevní stěny vykazuje vysoké riziko komplikací (krvácení, iatrogenní perforace střeva). Jistou, méně invazivní alternativou je aplikace FMT pomocí sigmoideoskopie či u nás běžnějším retenčním klyzmatem. V literatuře nacházíme randomizované kontrolované studie, které nicméně neprokázaly statisticky významný

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 54– 61

Hereditárny angioedém Transplantace střevní mikrobio ako príčina ty – historie, bolestí brucha současnost a budoucnost

rozdíl v úspěšnosti FMT v závislosti na způsobu podání [16]. Vodítkem k výběru cesty podání FMT by tak mělo být zejména zhodnocení rizika periprocedurálních komplikací u konkrétního jedince. Stále častěji se také setkáváme s využitím enterosolventních kapslí. Tato perorální forma podání je dle aktuálních výsledků srovnatelně úspěšná s aplikací sondou do tenkého střeva či koloskopicky do tračníku, současně ale odpadá diskomfort a rizika spojená s endoskopickým zákrokem. Nevýhodou může být nutnost polykat relativně velké množství kapslí [17]. Pacienti jsou před FMT standardně léčeni 10 dní cílenou ATB terapií. FMT by měla být podána ideálně až po 48 hod od poslední dávky ATB. Některé studie prokázaly přítomnost vankomycinu intraluminálně ve střevě ještě 4. den po ukončení jeho podávání orální cestou s možným negativním ovlivněním během FMT přenesené mikroflóry [12,13]. Další příprava pacienta se odvíjí od formy administrace, přičemž názory na její nutnost se liší. V případě podání do horních etáží trávicí trubice je doporučováno lačnění min. 6 hod před výkonem, podávají se také inhibitory protonové pumpy (večer a ráno před zákrokem). Některá doporučení uvádějí i podání prokinetik (metoklopramidu parenterálně) těsně před výkonem. Před aplikací FMT rektální cestou je fakultativně doporučováno (kromě standardní přípravy střeva osmotickými laxativy nebo salinickým klyzmatem) podání loperamidu per os s cílem přechodně zpomalit střevní peristaltiku, retenční klyzma by měl pacient podržet min. 1 hod. Doporučuje se rovněž lačnění k potlačení gastrokolického reflexu [12]. Prozatím nebyla definována absolutní kontraindikace k FMT, klinické studie potvrdily bezpečnost i u imunokompromitovaných pa cientů [1]. Dokumentované závažné nežádoucí události byly ve většině případů asociovány se samotnou procedurou aplikace fekálního transplantátu (aspirace s pneumonií v případě podání do hor-

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 54– 61

ních etáží trávicí trubice nebo perforace stěny střeva se sterkorální peritonitidou při rektální formě administrace). Mezi častěji pozorované nezávažné komplikace patří zejména mírný břišní diskomfort, flatulence, meteorizmus, nauzea, přechodný průjem nebo obstipace a subfebrilie [1,5].

ciál rozšířit dostupnost FMT i na pracoviště, která s touto metodou nemají zkušenosti, při zachování adekvátní kvality a bezpečnosti. Budoucnost FMT vidíme ale i v preciznější a cílenější manipulaci s intestinální mikroflórou, což jistě povede k rozšíření indikací o řadu dalších chorobných stavů.

Budoucnost Očekáváme vývoj FMT hned v několika rovinách. Již dnes pozorujeme zdokonalování způsobu podání fekálního transplantátu. V rámci klinických studií se stále častěji setkáváme s komerčně vyráběnými fekálními deriváty. Jedná se o složením přesně nedefinované, ale pečlivě kontrolované přípravky vyrobené ze stolice desítek důkladně vyšetřených dárců. Fekální deriváty jsou upravovány pro možnost delšího skladování a jednoduššího podání pacientovi, stojí tak určitým způsobem na hranici mezi FMT a probiotiky. Preparát RBX2660 má podobu suspenze živých bakterií získaných ze stolice dárce, je skladován zamrazený a podává se formou retenčního klyzmatu. Odlišný přístup využívá bakteriálních spor, které mohou být v podobě enterosolventních kapslí podány perorálně. Preparát SER-109 obsahuje purifikované spory bakterií z kmene Firmicutes. Stále se ale jedná o preparát relativně nedefinovaný s variabilním mikrobiálním složením. Stejná farmakologická společnost vyvíjí i preparát SER-262, v tomto případě se již jedná o přípravek s definovaným složením – obsahuje 12 druhů bakterií ve formě spor [7]. Budoucnost pak bude s velkou pravděpodobností patřit perorální formě podání FMT – ať již v podobě individuálně připravovaných enterosolventních kapslí se zamrazenou či lyofilizovanou stolicí dárce, nebo komerčně vyráběných fekálních derivátů. Cílem bude zajistit co nejlepší toleranci FMT ze strany pacienta, maximální jednoduchost při aplikaci a současně bezpečnost při standardizovaném screeningu dárců. Lze očekávat také další rozvoj institucí fungujících jako tzv. banky stolice. Ty mají poten-

Idiopatické střevní záněty Mezi onemocnění, která jsou patogeneticky spojena s alterovaným mikrobiálním ekosystémem střeva, patří idiopatické střevní záněty (IBD – inflammatory bowel diseases). U pacientů s Crohnovou nemocí (CD – Crohn’s disease) a UC pozorujeme v tlustém střevě sníženou mikrobiální diverzitu, redukováno je zejména zastoupení anaerobních bakterií [2]. Teorie etiopatogeneze IBD často operují s hypotézou neadekvátní zánětlivé reakce geneticky predisponovaného jedince na některé složky střevní mikrobioty [4]. Modulace střevní mikroflóry pomocí FMT se u IBD nabízí jako slibná terapeutická alternativa zejména u pacientů, kteří nereagují na standardní léčbu. Dostupné metaanalýzy použití FMT u UC však vykazují poměrně rozporuplné výsledky. U CD pak relevantní data z randomizovaných studií prozatím chybí [18]. Moayyediho randomizovaná a placebem kontrolovaná studie z roku 2015 prokázala u pacientů s UC statisticky významný rozdíl v úspěšnosti léčby. U pacientů léčených FMT došlo k remisi v 9 z 36 případů (24 %), ve skupině s placebem ve 2 z 34 (5 %) [19]. Ve stejném roce Rossenovou publikovaná randomizovaná kontrolovaná studie ale statisticky významný rozdíl mezi FMT a placebem neprokázala. U pacientů odpovídajících na léčbu nicméně bylo s odstupem několika týdnu po transplantaci pozorováno podobné složení mikrobioty jako u jejich dárců, u skupiny nereagujících pacientů bylo složení rozdílné [20]. Aktuální situaci dobře ilustruje recentně publikovaná kazuistika, ve které Moutinho et al léčili pomocí FMT pacienta s kombinací primární sklerozující cholan-

Transplantace střevní Hereditárny mikrobiotyangioedém – historie, ako současnost príčina bolestí a budoucnost brucha

gitidy a UC refrakterní k léčbě azathioprinem i biologiky. Po FMT došlo u pacienta k přechodnému klinickému zlepšení, po cca 1 měsíci se ale aktivita onemocnění vrátila do stavu před zákrokem. Po 8 měsících opakovaná FMT již ke klinickému zlepšení nevedla. Pacient zůstal kortikodependentní, po FMT bylo nicméně možné dávky kortikoidů podstatně snížit [8]. V léčbě rCDI v terénu IBD vykazuje FMT obdobné výsledky jako u jedinců bez této komorbidity. U pacientů s IBD byly častěji pozorovány nežádoucí události v podobě bolestí břicha, febrilií a přechodné elevace zánětlivých parametrů (nejspíše v důsledku narušené bariérové funkce střevní stěny). Literatura uvádí i ojedinělé ataky UC s rozvojem v návaznosti na FMT. Není zde ale jasné, zda zhoršení symptomatologie IBD souviselo s fekální bakterioterapií, nebo spíše se samotnou epizodou CDI, která byla léčena [2].

Multirezistentní bakterie Význam transplantace střevní mikrobioty je studován také u jedné z největších hrozeb současné medicíny – celosvětově narůstající rezistence bakterií k ATB. Jedinci kolonizovaní multirezistentními bakteriálními kmeny (MDRO – multidrug-resistant organisms) jsou v extrémním riziku závažných infekčních komplikací. Mezi nejnebezpečnější patří infekce vyvolané karbapenem rezistentními enterobakteriemi (zejména kmeny Klebsiella pneumoniae) [21]. V rámci ČR se s MDRO setkáváme naštěstí stále ještě vzácně, většinou se jedná o importované nákazy u cestovatelů, kteří byli léčeni (a kolonizovali se) zejména v rozvojových zemích. V případě kolonizace tlustého střeva, kde se MDRO stávají de facto součástí mikroflóry, jsou možnosti jejich eradikace velmi limitované. Nadějné výsledky při dekolonizaci vykazuje právě FMT. Mechanizmy, jakými se fekální bakterioterapie podílí na eliminaci MDRO, zatím přesně neznáme. Jedna z teorií předpokládá restituci fyziologické rovnováhy mikrobiálního ekosystému tlustého střeva s výslednou dominancí kmenů

Bacteroidetes a Firmicutes a redukcí zastoupení kmene Proteobacteria, který je hlavním nositelem genů pro rezistence k ATB. Jistý význam je přisuzován i působení specifických bakteriocinů a bakteriofágů z dárcovské stolice [2]. Jednu z mála prospektivních multicentrických studií na toto téma publikovali francouzští autoři Dinh et al v roce 2017. Po 3 měsících od FMT aplikované nazojejunální sondou došlo ve sledovaném souboru k eradikaci karbapenem rezistentních enterobakterií ze střeva u 4 z 8 pacientů. Eradikace vankomycin rezistentních enterokoků byla úspěšnější, po 3 měsících došlo k dekolonizaci 7 z 8 pacientů [22]. Na našem pracovišti byla FMT v této indikaci použita 2×. V obou případech se jednalo o pacienty primárně léčené pro rCDI. Současně ale byli kolonizováni kmeny Pseudomonas aeruginosa s produkcí metalo-β-laktamáz. U jednoho pacienta došlo v intervalu 8 týdnů k dekolonizaci střeva, druhá pacientka bohužel záhy po FMT zemřela.

U pacientů s jaterní cirhózou se ve střevě v důsledku dysbiózy setkáváme s vyšším zastoupením bakterií, které produkují amoniak. Jedná se zejména o čeledi Enterobacteriaceae a Streptococcaceae. Naopak čeledi Lachnospiraceae a Ruminococcaceae jsou spojeny s redukcí hyperamonemie [2,24]. Tím vykazují ochranný účinek proti neuronální dysfunkci, která je podkladem jaterní encefalopatie. Bajaj et al využili ve své studii stolici od pečlivě vybraného dárce s vysokým zastoupením právě těchto „ochranných“ bakterií. U skupiny pacientů léčených kromě standardní terapie jaterní encefalopatie (rifaximin, laktulóza) i pomocí suspenze stolice od tohoto „superdárce“ (aplikované rektálním klyzmatem) bylo pozorováno méně nových epizod jaterní encefalopatie oproti skupině, která pomocí FMT léčena nebyla [25]. Jaterní encefalopatie se tak do budoucna nabízí jako slibná indikace k FMT pomocí fekálního transplantátu o předem definovaném mikrobiálním složení.

Syndrom dráždivého tračníku

Metabolický syndrom

Patogenetická úloha střevní dysbiózy je diskutována i u syndromu dráždivého tračníku (IBS – irritable bowel syndrome). Ve střevě pacientů s IBS bylo pozorováno nižší zastoupení bakterií produkujících SCFA a současně porušená bariérová funkce střevního epitelu [2]. Jednu z mála randomizovaných kontrolovaných studií využití FMT v léčbě IBS publikovali Johnsen et al. V této studii zaznamenali významný pokles skóre závažnosti IBS po 3 měsících od aplikace fekálního transplantátu od zdravého dárce u 65 % pacientů (36/55). Kontrolní skupině byla podána autologní FMT s úspěšností 43 % (12/28). S odstupem 12 měsíců byl nicméně výsledný rozdíl v úspěšnosti již výrazně menší [23]. Podobně jako u IBD bude i v případě IBS do budoucna klíčová cílenější manipulace s intestinální mikrobiotou.

Změny v mikrobiálním ekosystému střeva jsou dnes také dávány do souvislosti s patogenezí jednoho „evergreenu“ vnitřního lékařství – metabolického syndromu. Koincidence obezity abdominálního typu s arteriální hypertenzí, dyslipidemií a poruchami metabolizmu cukrů představuje komplexní a vzájemně propojený proaterogen ní, prozánětlivý a prokoagulační stav, který rezultuje ve vysoké riziko kardiovaskulárních onemocnění [2]. V patogenezi metabolického syndromu jsou standardně popisovány jisté genetické dispozice spolu se zevními faktory „západního“ životního stylu – nadměrným energetickým příjmem a nedostatkem pohybové aktivity. Mechanizmy, kterými se intestinální dysbióza podílí na metabolických změnách, dosud podrobně zmapovány nejsou. Předpokládá se změněná schopnost mikrobů metabolizovat některé substráty ve střevě a současně narušení buněčné signalizace zprostředkované nízkomolekulárními látkami vzni-

Jaterní encefalopatie První vlaštovkou v tomto směru je využití FMT v léčbě jaterní encefalopatie.

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 54– 61

Hereditárny angioedém Transplantace střevní mikrobio ako príčina ty – historie, bolestí brucha současnost a budoucnost

kajícími činností mikrobů (SCFA, žlučové kyseliny a další). Tyto molekuly se podílejí na regulaci metabolizmu triglyceridů, utilizace hnědé tukové tkáně a homeostáze cukrů. Intestinální mikroflóra je také nezbytná pro fermentaci některých nestravitelných potravin ve střevě za vzniku produktů, které mohou být dále organizmem využity [26]. Některé studie prokázaly, že obézní myši jsou schopny z požité potravy získat více energie oproti neobézní skupině. U myší, kterým byla transplantována mikroflóra od obézních dvojčat, byla také pozorována snížená mikrobiální diverzita ve střevě a zvolna narůstající adipozita. Obezita a inzulinová rezistence u potkanů krmených vysokofruktózovou dietou pak byla ve studiích zvrácena perorální FMT od „štíhlých“ potkanů [26]. Tyto výsledky na zvířecích modelech potvrzují schopnost mikrobioty ovlivňovat metabolický fenotyp jedince. U lidí zatím přesvědčivé výsledky z kontrolovaných studií chybí. Jednu z mála publikovali Vrieze et al v roce 2012. V této studii byl obézním pacientům s diabetes mellitus 2. typu (n = 9) podán nazojejunální sondou fekální transplantát od štíhlých dárců. Kontrolní skupině (n = 9) pak byla podána stejnou cestou vlastní stolice (autologní FMT). Po 6 týdnech nebyl pozorován statisticky významný rozdíl v indexu tělesné hmotnosti (BMI – body mass index) mezi oběma skupinami. U pacientů, kterým byla podána stolice od štíhlých dárců, došlo nicméně k nárůstu diverzity střevní mikrobioty a bylo pozorováno zvýšení citlivost tkání na inzulin (inzulinová rezistence je charakteristickým znakem metabolického syndromu) [27]. Zajímavostí je v roce 2015 publikovaná kazuistika s jinak nevysvětlitelným nárůstem tělesné hmotnosti u dříve štíhlé pa cientky, které byl v rámci léčby rCDI podán fekální transplantát od obézního dárce [28]. Dnes je rutinně do protokolů screeningu dárců stolice zakomponován i výpočet BMI (měl by být ideálně < 30) a jedinci s nadváhou či obezitou jsou z dárcovství vyloučeni [12].

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 54– 61

Neuropsychiatrická onemocnění Střevní mikrobio ta sehrává důležitou roli i v neurohumorální komunikaci mezi střevem a centrálním nervovým systémem (CNS), mluvíme o tzv. ose střevo–mozek. Narušení této komunikace má podíl na patogenezi řady neurologických a neuropsychiatrických onemocnění. Jako příklad jsou uváděny poruchy autistického spektra – pervazivní poruchy mentálního vývoje dítěte, zdánlivě nijak nesouvisející se zažívacím traktem. U autistických dětí byla zaznamenána narušená diverzita intestinální mikrobioty. V důsledku této dysbiózy byla pozorována excesivní produkce některých mikrobiálních metabolitů, jednalo se zejména o SCFA, para-cresol a amoniak [29]. Autistické děti také častěji trpí chronickými zažívacími potížemi (zácpa, průjmy, syndrom dráždivého tračníku) a dle statistik jsou jim častěji předepisována širokospektrá ATB [2,29]. V roce 2017 Kang et al publikovali otevřenou studii zabývající se možností pozitivně ovlivnit příznaky autismu (a také souběžně se vyskytující zažívací potíže) pomocí různých režimů FMT. Fekální transplantát byl u těchto pacientů podáván několikrát za sebou pomocí nazoenterální sondy i rektálních klyzmat. U autistických dětí ve věku 7–16 let skutečně po FMT došlo ke zlepšení neuropsychiatrických i zažívacích symptomů [30]. Kontrolované randomizované studie potvrzující tyto pozitivní výsledky nicméně nejsou k dispozici. Fekální bakterioterapie se v rámci preklinických studií jeví být potenciálně efektivní i u dalších onemocnění CNS s vysokou pravděpodobností asociovaných s intestinální dysbiózou a dysregulací imunity. V centru pozornosti jsou dnes změny střevní mikrobioty u roztroušené sklerózy (RS) a Parkinsonovy nemoci. U pacientů s aktivní RS byla pozorována střevní dysbióza rezultující v patologickou aktivaci řady imunitních mechanizmů. Tento prozánětlivý stav je spojován i s patogenezí Parkinsonovy nemoci, u ní v důsledku mitochondriální toxicity (mezi jinými)

dochází k degeneraci dopaminergních neuronů v bazálních gangliích [2]. Neuroprotektivní a protizánětlivé účinky FMT jsou nicméně u těchto nemocí podloženy pouze jednotlivými kazuistikami.

Závěr Velmi obtížně dnes nalezneme klinickou jednotku, u níž by se FMT min. v rámci základního výzkumu či experimentu na zvířatech netestovala. Pro použití FMT v klinické praxi nicméně musíme vycházet z medicíny založené na důkazech. Výsledky robustních kontrolovaných klinických hodnocení dnes máme prozatím jen u léčby rCDI. V této indikaci je FMT mezinárodně uznávaným a doporučovaným léčebným postupem [12,13], který je již v řadě zemí (a od 1. 1. 2020 bude i v rámci ČR) financován z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Fekální bakterioterapie je metodou velmi bezpečnou. Z dlouhodobého hlediska však dopady FMT (zejména v oblasti interakce s imunitním systémem a metabolizmem hostitele) odhadnout neumíme. Všichni pacienti by po FMT měli být dlouhodobě klinicky sledováni. Dispenzarizace má za cíl jednak exaktně dokumentovat terapeutický účinek, současně ale také aktivně pátrat po výskytu případných nežádoucích komplikací [12]. Ve chvíli, kdy budeme schopni dokonale zmapovat mikrobiom daného jedince a budeme přesně vědět, jaké jeho změny vedou k predispozicím či rozvoji konkrétních chorobných stavů, budeme moci cíleně do mikrobioty zasáhnout podáním definované, na míru připravené směsi mikrobů. Lze tak očekávat, že FMT najde v budoucnu své místo v prevenci či léčbě řady onemocnění nejen gastrointestinálního traktu.

Literatura . Rao K, Young VB. Fecal Microbiota transplantation for the management of Clostridium difficile Infection. Infect Dis Clin North Am 2015; 29(1): 109–122. doi: 10.1016/j.idc.2014.11.009. . Ooijevaar RE, Terveer EM, Verspaget HW et al. Clinical application and potential of fecal microbio ta transplantation. An nu Rev Med 2019; 70(1): 335– 351. doi: 10.1146/annurev-med-111717-122956.

Transplantace střevní Hereditárny mikrobiotyangioedém – historie, ako současnost príčina bolestí a budoucnost brucha

. Gens KD, Elshaboury RH, Holt JS. Fecal microbiota transplantation and emerging treatments for Clostridium difficile infection. J Pharm Pract 2013; 26(5): 498– 505. doi: 10.1177/ 089719 0013499527. . Wilson BC, Vatanen T, Cutfield WS et al. The super-donor phenomenon in fecal microbiota transplantation. Front Cell Infect Microbiol 2019; 9. doi: 10.3389/fcimb.2019.00002. . Ooijevaar RE, Van Beurden YH, Terveer EM et al. Update of treatment algorithms for Clostridium difficile infection. Clin Microbiol Infect 2018; 24(5): 452–462. doi: 10.1016/j. cmi.2017.12.022. . Wang JW, Kuo CH, Kuo FC et al. Fecal microbiota transplantation: review and update. J Formos Med Assoc 2019; 118 (Supl 1): S23–S31. doi: 10.1016/j.jfma.2018.08.011. . Mills JP, Rao K, Young VB. Probiotics for prevention of Clostridium difficile infection. Curr Opin Gastroenterol 2018; 34(1): 3– 10. doi: 10.1097/MOG.0000000000000410. . Moutinho BD, Baima JP, Rigo FF et al. Fecal microbiota transplantation in refractory ulcerative colitis – a case report. J Int Med Res 2019; 47(2): 1072–1079. doi: 10.1177/0300060518821790. . Debast SB, Bauer MP, Kuijper EJ et al. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: update of the treatment guidance document for Clostridium difficile infection. Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Supl 2): S1–S26. doi: 10.1111/1469-0691.12418. . Yacyshyn B. Pathophysiology of Clostridium difficile–associated diarrhea. Gastroenterol Hepatol 2016; 12(9): 558–560. . Napolitano LM, Edmiston CE Jr. Clostridium difficile disease: diagnosis, pathogenesis, and treatment update. Surgery 2017; 162(2): 325–348. doi: 10.1016/j.surg.2017.01.018. . Polívková S, Vojtilová L, Husa P et al. Doporučený postup fekální bakterioterapie pro léčbu rekurentní klostridiové kolitidy. Klin Mikrobiol Infekc Lek 2018; 24(2): 57–64. . Cammarota G, Ianiro G, Tilg H et al. European consensus conference on faecal microbiota transplantation in clinical practice. Gut 2017; 66(4): 569– 580. doi: 10.1136/ gutjnl2016-313017.

. Lee CH, Steiner T, Petrof EO et al. Frozen vs fresh fecal microbiota transplantation and clinical resolution of diarrhea in patients with recurrent Clostridium difficile infection. JAMA 2016; 315(2): 142–149. doi: 10.1001/jama.2015.18098. . Li YT, Cai HF, Wang ZH et al. Systematic review with meta-analysis: long-term outcomes of faecal microbiota transplantation for Clostridium difficile infection. Aliment Pharmacol Ther 2016; 43(4): 445–457. doi: 10.1111/apt.13492. . Youngster I, Sauk J, Pindar C et al. Fecal microbiota transplant for relapsing Clostridium difficile infection using a frozen inoculum from unrelated donors. Clin Infect Dis 2014; 58(11): 1515–1522. doi: 10.1093/cid/ciu135. . Li N, Tian H, Ma C et al. Efficacy analysis of fecal microbiota transplantation in the treatment of 406 cases with gastrointestinal disorders. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi 2017; 20(1): 40–46. . Březina J, Bajer L, Špičák J et al. Fekální mikrobiální transplantace u idiopatických střevních zánětů. Gastroent Hepatol 2016; 70(1): 51–56. doi: 10.14735/amgh201651. . Moayyedi P, Surette MG, Kim PT et al. Fecal microbio ta transplantation induces remission in patients with active Ulcerative colitis in a randomized controlled trial. Gastroenterology 2015; 149(1): 102–109. doi: 10.1053/j. gastro.2015.04.001. . Rossen NG, Fuentes S, Van Der Spek MJ et al. Findings from a randomized controlled trial of fecal transplantation for patients with Ulcerative colitis. Gastroenterology 2015; 149(1): 110–118. doi: 10.1053/j.gastro.2015.03.045. . Wang T, Kraft CS, Woodworth MH et al. Fecal microbiota transplant for refractory Clostridium difficile infection interrupts 25-year history of recur rent urinary tract infections. Open Forum Infect Dis 2018; 5(2): 016. doi: 10.1093/ofid/ofy016. . Dinh A, Fessi H, Duran C et al. Clearance of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae vs vancomycin-resistant enterococci carriage after faecal microbiota transplant: a prospective comparative study. J Hosp Infect 2018; 99(4): 481–486. doi: 10.1016/j.jhin.2018.02.018. . Johnsen PH, Hilpüsch F, Cavanagh JP et al. Faecal microbiota transplantation versus pla-

cebo for moderate-to-severe irritable bowel syndrome: a double-blind, randomised, placebocontrolled, parallel-group, single-centre trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2018; 3(1): 17–24. doi: 10.1016/S2468-1253(17)30338-2. . Mullish BH, Mc Donald JA, Thursz MR et al. Fecal microbiota transplant from a rational stool donor improves hepatic encephalopathy: a randomized clinical trial. Hepatology 2017; 66(4): 1354–1355. doi: 10.1002/hep.29369. . Bajaj JS, Kassam Z, Fagan A et al. Fecal microbiota transplant from a rational stool donor improves hepatic encephalopathy: a randomized clinical trial. Hepatology 2017; 66(6): 1727–1738. doi: 10.1002/hep.29306. . Marotz CA, Zarrinpar A. Treating obesity and metabolic syndrome with fecal microbiota transplantation. Yale J Biol Med 2016; 89(3): 383–388. . Vrieze A, Van Nood E, Holleman F et al. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterology 2012; 143(4): 913–916. doi: 10.1053/j. gastro.2012.06.031. . Alang N, Kelly CR. Weight gain after fecal microbiota transplantation. Open Forum Infect Dis 2015; 2(1): ofv004. doi: 10.1093/ofid/ofv004. . Yang Y, Tian J, Yang B. Targeting gut microbiome: a novel and potential therapy for autism. Life Sci 2018; 194: 111–119. doi: 10.1016/j. lfs.2017.12.027. . Kang DW, Adams JB, Gregory AC et al. Microbiota transfer therapy alters gut ecosystem and improves gastrointestinal and autism symptoms: an open-label study. Microbiome 2017; 5(1): 10. doi: 10.1186/s40168-016-0225-7.

Doručeno/Submitted: 9. 8. 2019 Přijato/Accepted: 23. 9. 2019 MUDr. Roman Stebel Klinika infekčních chorob LF MU a FN Brno Jihlavská 20 625 00 Brno stebel.roman@fnbrno.cz

Konflikt zájmů: Autoři deklarují, že text článku odpovídá etickým standardům, byla dodržena anonymita pacientů a prohlašují, že v souvislosti s předmětem článku nemají finanční, poradenské ani jiné komerční zájmy. Publikační etika: Příspěvek nebyl dosud publikován ani není v současnosti zaslán do jiného časopisu pro posouzení. Autoři souhlasí s uveřejněním svého jména a e-mailového kontaktu v publikovaném textu. Dedikace: Podpořeno MZ ČR – RVO (FNBr, 65269705). Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. Conflict of Interest: The authors declare that the article/ manuscript complies with ethical standards, patient anonymity has been respected, and they state that they have no financial, advisory or other commercial interests in relation to the subject matter. Publication Ethics: This article/ manuscript has not been published or is currently being submitted for another review. The authors agree to publish their name and e-mail in the published article/ manuscript. Dedication: Supported by MZ ČR – RVO (FNBr, 65269705). The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 54– 61

Hereditárny Vybrané kapitoly angioedém z vnitřního ako príčina lékařství: bolestí kazuistika brucha

doi:

/amgh

Glomerulopatie u pacientů s idiopatickými střevními záněty Glomerulopathies in patients with inflammatory bowel disease V. Teplan – , E. Honsová , M. Lukáš Klinické a výzkumné centrum pro idiopatické střevní záněty ISCARE a.s. a . LF UK Praha Subkatedra nefrologie, Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví, Praha Katedra interních oboru LF OU, Ostrava Pracoviště klinické a transplantační patologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha

Souhrn: Idiopatické střevní záněty (IBD – inflammatory bowel disease), Crohnova nemoc, ulcerózní kolitida a choroby ledvin probíhají často společně. V současné době se dostává do popředí zájmu také výskyt různých forem glomerulonefritid u těchto nemocných. Nejčastější je mezangioproliferativní glomerulonefritida s depozity imunoglobulinu A, označovaná jako IgA nefropatie – Bergerova nemoc. Poškození ledvin se může projevovat sníženou funkcí a rozvojem proteinurie, někdy až nefrotického charakteru. Specifická situace je u nemocných s IBD na biologické léčbě se současně závažným postižením ledvin imunitního původu ve formě glomerulonefritidy, kteří vyžadují další imunosupresivní léčbu. Současná strategie, která spočívá v podávání imunosupresivní a biologické léčby současně, je empirická a řídí se tíží a aktivitou obou onemocnění. U IBD pacientů s lehčí formou renálního onemocnění obvykle pokračuje nastavená biologická léčba. V případě zhoršení renálního onemocnění s akcentací proteinurie a zhoršením glomerulární filtrace doporučují nefrologové zahájit intenzivní imunosupresivní léčbu např. cyklofosfamidem (Endoxan iv) spolu s kortikoidy (Methylprednisolon iv) a vysazení biologické léčby. Důvodem je obava ze sumace systémového imunosupresivního účinku obou léčebných postupů a zvýšeného rizika systémové infekce. Při zhoršení střevního zánětu je vhodné zvážit biologickou terapii se selektivním působením na gastrointestinální trakt (vedolizumab). Jasná pravidla ani průkazné studie však nejsou k dispozici. Představujeme čtyři klinické případy z praxe. Klíčová slova: ledviny – IBD – glomerulonefritidy – imunosupresivní léčba – biologická léčba Summary: Inflammatory bowel disease (IBD), Crohn’s disease, and ulcerative colitis often accompany one another. Recently, the association between immunologic illness and IBD, mainly in patients with glomerulonephritis, has attracted considerable interest. The most frequent example is mesangio-proliferative glomerulopathy with immunoglobulin A deposits, which is referred to as IgA nephropathy (Berger’s disease). Renal damage often presents as decreased renal function and frequently results in proteinuria, a characteristic of nephrotic syndrome. Specific situation occurs in IBD patients on biologic therapy and simultaneous immune-mediated renal disease (glomerulopathies) which is indicated also for immunosuppressive treatment. Currently, the treatment strategy involves simultaneous administration of biologic anti-tumor necrosis factor (TNF) drugs and immunosuppressants, but this strategy is empiric because its use depends on the clinical and laboratory features of both diseases. In IBD patients with a non-advanced renal pathology, biologic therapy of IBD continues in the same manner. In adverse renal disease patients, a switch in therapy from infliximab to vedolizumab is an option. In the case of relapsed renal disease with increasing proteinuria, nephrologists recommend full intensive immunosuppressive therapy with e.g., cyclophospamid (Endoxan iv) and corticosteroids (Methylprednisolon iv). In these situations, an interruption of biologic therapy with anti-TNF drugs is mandatory to minimize immunosuppressive effects and the risk of serious infection. However, clear rules and confirmatory studies are not yet available. Four clinical cases from clinical practice are briefly introduced and discussed. Key words: kidney – IBD – glomerulopathies – immunosuppression – biologic therapy

Úvod Gastroenterolog se setkává u svých pa cientů s různými nefrologickými a urologickými onemocněními relativně často a měl by umět rozhodnout, jaká je jejich etiologie a závažnost s ohledem na

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 62– 67

další diagnostický a léčebný postup [1]. V klinické praxi nacházíme u nemocných s idiopatickými střevními záněty (IBD – inflammatory bowel disease) nejčastěji urologické komplikace, které se objevují v důsledku anatomických poměrů

s vývodnými močovými cestami při postižení pravého tračníku a/nebo terminálního ilea. Rozsáhlý zánětlivý infiltrát v této lokalizaci může způsobit obstrukci pravostranného močovodu nebo vznik enterovezikálních, resp. kolovezikálních

Glomerulopatie Hereditárny u pacientů angioedém s idiopatickými ako príčina střevními bolestí brucha záněty

píštělí. Až u čtvrtiny pacientů s Crohnovou nemocí (CD – Crohn’s disease), zvláště po opakovaných resekcích tenkého střeva, je prokazatelná enterálně podmíněná hyperoxalurie nebo urolitiáza. Konkrementy jsou u těchto nemocných kalcium-oxalátové nebo urátové a mohou způsobovat blokádu močových cest. Pravidelným doprovodným nálezem je infekce močových cest, jejíž klinické projevy mohou být překryty

symptomatologií střevního zánětu [2,3]. U nemocných s ulcerózní kolitidou (UC – ulcerative colitis) se vyskytuje nefrolitiáza méně často (cca 5 %) a je většinou způsobena dehydratací a kalciurií. Chronický zánět se může podílet na vzniku a progresi renální amyloidózy AA typu, se vzestupem sérového amyloidu A proteinu a C-reaktivního proteinu. U nemocných s CD by se mělo pátrat po splenomegalii a proteinurii. Je zajímavé, že

Tab. . Střevní onemocnění a glomerulopatie. Tab. . Intestinal diseases and glomerulopathy. Střevní onemocnění a glomerulopatie IBD (Crohnova nemoc/ulcerózní kolitida) – IgA glomerulonefritida, nefrotický syndrom celiakie – IgA glomerulonefritida karcinom tlustého střeva – membranózní/membranoproliferativní glomerulonefritida IBD – idiopatický střevní zánět, Ig – imunoglobulin

Obr. . Imunofluorescenční vyšetření – pozitivní detekce imunoglobulinu A (IgA) v mezangiu odpovídá IgA glomerulonefritidy. Renální biopsie / uskutečněna na Klinice nefrologie, Transplantcentrum, IKEM, přednosta prof. MUDr. O. Viklický, CSc., bioptické nálezy zhodnoceny a poskytnuty laskavostí doc. MUDr. E. Honsové Ph.D., přednostky Pracoviště klinické a transplantační patologie, Transplantcentrum, IKEM). Fig. . Immunofluorescence examination – positive detection of immunoglobulin A (IgA) in mesangium corresponds to IgA glomerulonephritis.

po resekci střeva postiženého CD byl pozorován ústup amyloidózy. Sekundární AA amyloidóza se vyskytuje až u 1 % IBD nemocných, je 3× častější u mužů a 10× častější u CD než u UC a může se vyskytovat s dalšími extraintestinálními komplikacemi [4,5]. Dalším postižením ledvin při IBD jsou některé formy tubulointersticiální nefritidy. Je známé riziko vzniku intersticiální nefritidy s akutní renální insuficiencí při léčbě 5-aminosalicylovou kyselinou, které se vyskytuje cca u 1 z 500 léčených pacientů. Je většinou reverzibilní a po vysazení léčby dochází k úplné úpravě renálních funkcí, bohužel u některých nemocných bylo pozorováno trvalé selhání ledvin. Pochopitelně i jiné léčebné postupy se mohou projevit nefrotoxicitou, např. při léčbě cyklosporinem nebo některými antibiotiky [6–8]. V současné době se do popředí odborného zájmu dostaly různé formy glomerulonefritid, které vznikají buď v přímé souvislosti s autoimunitními patofyziologickými mechanizmy společnými s IBD, nebo jde o koincidující postižení ledvin. Podle bioptických nálezů se výskyt glomerulopatií pohybuje u IBD nemocných v rozmezí 1–4 % [9]. Nejfrekventovanější glomerulopatií je mezangioproliferativní glomerulonefritida s depozity imunoglobulinu – tzv. IgA nefropatie (IgA-GN, Bergerova nemoc), která je považována za sekundární glomerulopatii při probíhajícím IBD. První popis pochází z roku 1984 [10,11]. Při jejím vzniku se předpokládají vícečetné imunitní změny při zánětlivém postižení sliznice gastrointestinálního traktu (GIT) s významnou dysfunkcí T lymfocytů. Dalším významným faktorem je fenotyp HLA-DR 1, který byl popsán jak u IgA-GN, tak u IBD [12]. Poškození ledvin se může projevovat sníženou funkcí a rozvojem proteinurie, někdy až nefrotického charakteru [13]. Současný výskyt střevních onemocnění a glomerulopatií je uveden v tab. 1.

Kazuistiky Kazuistika Pacientka, narozená 1974, s diagnózou CD od roku 2005 s postižením ileocé-

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 62– 67

Hereditárny angioedém Glomerulopatie u pacientů akos príčina idiopatickými bolestí střevními brucha záněty

kální oblasti a pravého tračníku, byla od roku 2011 léčena infliximabem (5 mg/kg) v intervalu 8, resp. 6 týdnů s dlouhodobě dobrým efektem. V září 2018 v průběhu lázeňského pobytu byla léčena amoxicilinem-klavulanátem pro tonzilitidu s následným rozvojem otoků na obou dolních končetinách. Při kontrolním vyšetření byla zachycena významná proteinurie 14,5 g/24 hod, erytrocyturie 370 ery/zorné pole, závažná hypoalbuminemie 21,9 g/l, hypokalcemie 2,13 mmol/l, celkový cholesterol dosahoval hodnoty 8,32 mmol/l, LDL-cholesterol 5,51 mmol/l, urea 5,6 mmol/l a sérový kreatinin 125 umol/l s odhadovanou glomerulární filtrací (e-GFR) podle výpočtu CKD-EPI 0,73 ml/s. Následně došlo k další progresi snížení renální funkce až na hodnoty kreatininu 162 μmo/l. Klinický závěr byl – nefrotický syndrom při pravděpodobné glomeru-

lopatii typu rychle progredující glomerulonefritidy (RPGN). Imunologické vyšetření podpořilo podezření na diagnózu RPGN. ANCA protilátky: c-ANCA protilátky proti proteináze 3 (anti-PR3) < 0,20, pANCA – protilátky proti myeloperoxidáze (anti-MPO) < 0,20, obojí negativní, protilátky proti bazální membráně glomerulů (anti-GBM) negativní a protilátky na LE (anti-dsDNA) < 1,1 – negativní. Následně byla pacientka hospitalizována na Klinice nefrologie IKEM, kde byla provedena renální biopsie se závěrem – IgA nefropatie se srpky. Byla zahájena intenzivní imunosupresivní léčba, opakované pulzy cyklofosfamidu intravenózně (i.v.) v dávce 900 mg a metylprednisolonu 1,0 g i.v. (celkem 5×) s následnou snižující se dávkou prednisonu. Současně bylo ukončeno podávání biologické léčby infliximabem a bylo pokračováno v monoterapii azathioprinem.

Obr. . Glomeruly s rozšířenými mezangiálními oblastmi. V obou glomerulech jsou segmentární projevy sklerotizace s adhezemi fibroepitelovým srpkům (šipka). Současně vpravo je erytrocytární válec v lumen tubulu (hematocyklin a eozin). Fig. . Glomeruli with extended mesangial regions. There are segmental manifestations of sclerotization with adhesions to fibroepithelial crescents (arrow) in both glomeruli. The erythrocyte cylinder is in the tubular lumen (hematocyklin and eosin) at the same time.

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 62– 67

Navržený převod na vedolizumab nebyl pacientkou zatím pro klinickou stabilitu CD akceptován. Po zavedení léčby došlo ke zlepšení klinického stavu s ústupem otoků a laboratorních parametrů (kreatinin v oscilaci 135–121–152 μmol/l a proteinurie 4,98–7,69–5,75 g/24 hod). Renální funkce byla zlepšena, stejně jako proteinurie, nicméně závažný nález v renální biopsii (fibroepitelové srpky a sklerotizace) jsou nepříznivými faktory pro další prognózu pacientky a setrvalou úpravu renálních funkcí. Z hlediska základní léčby CD pokračujeme v monoterapii azathioprinem. Při zhoršení aktivity CD v budoucnosti přichází v úvahu léčba vedolizumabem (obr. 1–3).

Kazuistika Pacient, narozený v roce 2000, s diagnózou UC stanovenou již v 5 letech,

Obr. . Glomerulus se segmentálním epitelovým srpkem (šipky), bez ruptury Bowmanova pouzdra a se zánětem v okolním intersticiu (PAS). Fig. . Glomerulus with segmental epithelial crescent (arrows), without Bowman capsule rupture and with inflammation in the surrounding interstitium (PAS).

Glomerulopatie Hereditárny u pacientů angioedém s idiopatickými ako príčina střevními bolestí brucha záněty

byl od roku 2006 na biologické léčbě infliximabem s velmi dobrým klinickým efektem. Po interkurentním respiračním virovém onemocnění v roce 2017 se objevila makroskopická hematurie. Provedená renální biopsie (Dětská klinika FN Motol) potvrdila aktivní a fokálně segmentární glomerulonefritidu – IgA nefropatie s extrakapilární proliferací a se spoluúčastí tubulointersticiální nefritidy, velmi pravděpodobně poléková. Proto byl následně vysazen mesalazin a bylo pokračováno v léčbě kortikoidy a v antihypertenzivní medikaci inhibitorem angiotenzin konvertující enzym (ACE). Renální funkce byly v normě, sérový kreatinin se pohyboval okolo 70 μmol/l, byla prokazována minimální proteinurie 0,2 g/24 hod a počet erytrocytů v močovém sedimentu byl nad horní hranicí (120/na zorné pole). Nemocný stále pokračuje v podávání infliximabu. Celkový stav byl uzavřen s tím, že se jednalo o febrilní ataku spojenou s intermitentní makroskopickou hematurií, při minimální proteinurii a zachovalé renální funkci.

Kazuistika Pacient, narozený v roce 1969, měl v minulosti pro významný nefrologický nález proteinurie, erytrocyturie a zvýšené hodnoty kreatininu již 2× provedenou renální biopsii. První byla v roce 1996 se závěrem IgA nefropatie s následnou léčbou pulzy kortikoidy. Pro relaps renálního onemocnění byla o 11 let později, v roce 2017, provedena rebiopsie s nálezem pokročilé IgA nefropatie se sklerotizací, fokálně se známkami pyelonefritidy s fibrózou intersticia. Renální funkce s hodnotami sérového kreatininu oscilovala od 165 do 263 μmol/l (e-GFR CKD EPI 0,369 ml/s), s přetrvávající středně velkou proteinurií 5,25 g/24 hod. V roce 2017 byla nově diagnostikována CD v oblasti ileokolické, progredující průběh choroby byl indikací k biologické léčbě vedolizumabem. V průběhu sledování pa cient vykazoval postupnou, ale závažnou progresi renální insuficience až do stadia chronického

selhání ledvin CKD4. Výhledově bude připravován do dialyzačně-transplantačního programu. V současné době je po stránce klinické i laboratorní schopen pokračovat v biologické léčbě vedolizumabem při pravidelných gastroenterologických a nefrologických kontrolách. Interkurentní infekce jsou léčeny cíleně antibiotiky, současně je podávána trvalá nutriční podpora formou sippingu.

Kazustika Pacient, narozený v roce 1988, prodělal v dětském věku akutní glomerulonefritidu a v juvenilním věku mu byla stanovena diagnóza Bechtěrevovy choroby, pro kterou byla později provedena náhrada obou kyčelních kloubů. V následujícím období bylo zjištěno postupné zhoršování renální funkce. Renální biopsie v roce 2017 a rebiopsie v roce 2019 potvrdily diagnózu AA amyloidózy se sklerotizací. V roce 1998 byla stanovena diagnóza CD, krátce v letech 2009–2010 byl léčen biologickou terapií infliximabem, poté se podrobil ileokolické resekci pro těsnou stenózu terminálního ilea. Po operaci byla biologická léčba ukončena. V květnu 2018 pro rekurenci CD na neoterminálním ileu byla biologická terapie infliximabem znovu obnovena, avšak pro opožděnou alergickou reakci bylo nutné realizovat switch na adalimumab. Aktuální hodnoty kreatininu se pohybují okolo 430–465 μmol/l, urey 11,5 mmol/l, e-GFR CKD-EPI 0,24 ml/s, hyperkalemií až 6,14 mmol/l a renálně podmíněnou anémií. Pro pokročilou renální insuficienci až selhání ledvin ve stadiu CKD 4 byl indikován k bezprostřední přípravě na dialyzační léčbu a následně k zařazení do programu transplantace ledviny v IKEM. Biologická léčba byla vzhledem ke klinickému stavu a laboratorním nálezům ledvinného selhání ukončena, nicméně CD nevykazuje klinické, ani laboratorní, či ultrasonografické známky aktivity. Vedle toho pokračuje v modifikované nízkoproteinové dietě s ketoanalogy esenciálních aminokyselin.

Diskuze Malá sestava našich IBD pa cientů s koincidujícími nefropatiemi prezentuje několik zajímavých klinických situací. V první kazuistice představujeme pacientku, která byla pro komplikovaný průběh CD indikována k úspěšné biologické terapii monoklonálními protilátkami proti tumor nekrotizujícímu faktoru (anti-TNF). Po několikaleté léčbě došlo k projevům nefrotického syndromu, renální insuficienci na podkladě IgA membranoproliferativní glomerulonefritidy se srpky. Blokáda TNF-α monoklonálními protilátkami může být spojena s řadou vedlejších a nežádoucích efektů, jako jsou bakteriální, virové a mykotické infekce, a také s paradoxní autoimunitní reakcí, jako je vznik psoriázy, revmatoidní artritidy nebo lupus-like syndromu. Vliv anti-TNF léčby na zhoršení průběhu primární sklerozující cholangitidy (PSC) vedl dokonce k národnímu doporučení u IBD pacientů s prokázanou PSC používat preparáty s jiným mechanizmem účinku, jako je selektivní GIT působící vedolizumab nebo anti-cytokinová léčba ustekinumabem. Vliv biologické léčby (anti-TNF) u IBD pacientů z hlediska indukce nebo potlačení autoimunitní reakce v ledvinách však nebyl zatím systematicky zhodnocen. Naše pacientka měla potvrzenu IgA-GN s nekrózami a se srpky, což je pro průběh klasické IgA-GN velmi neobvyklé, a proto nelze nepříznivý vliv anti-TNF léčby na vznik nefropatie vyloučit. V jedné publikované kohortě osmi nemocných s CD se sekundární AA-amyloidózou došlo po 3letém podávání infliximabu k vymizení proteinurie a zlepšení renálních funkcí [13]. U jiného 16letého pacienta trpícího UC a s diagnostikovaným atypickým hemolytickouremickým syndromem bylo podávání vedolizumabu spojeno se snížením aktivity IBD a se zlepšením renálních funkcí a snížením proteinurie [14]. V další kazuistice byl infliximab podáván nemocnému v hemodialyzační

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 62– 67

Hereditárny angioedém Glomerulopatie u pacientů akos príčina idiopatickými bolestí střevními brucha záněty

léčbě s IgA nefropatií, u kterého profuzní průjmy zhoršovaly vodní a elektrolytovou bilanci. Po 6týdenní bezpečné léčbě se zlepšil klinický stav a srovnalo se také vnitřní prostředí [15]. Biologická léčba byla podávána současně s imunosupresí také po orgánové transplantaci. Klinické zkušenosti ukazují vyšší riziko vzniku IBD po orgánové transplantaci ve srovnání s běžnou populací. Ve studii zahrnující 1 537 IBD pacientů bylo 31 pacientů transplantováno (22 UC, 9 CD, 2 %), z nichž 24 mělo transplantaci jater, 6 ledviny a 1 transplantaci srdce. Všichni byli léčeni kombinací kalcineurinovými inhibitory (takrolimus či cyklosporin) a mykofenolát mofetilem. Následně byli 2 pacienti s UC a 1 s CD léčeni infliximabem, resp. adalimumabem a steroidy s azathioprinem pro relaps IBD [16–18]. Současné názory na podávání konkomitující imunosupresivní a biologické léčby vycházejí z empirické zkušenosti a jsou založeny na posouzení tíže a aktivity střevního zánětu a ledvin. U IBD pacientů s lehčí formou renálního onemocnění se obvykle pokračuje v původně nastavené biologické léčbě. Samozřejmě i zde musí být dodržována pravidla postupu pro konzervativní nefrologii vč. dobře kontrolované hypertenze za úpravy příjmu proteinů s ohledem na střevní ztráty. V případě relapsu renálního onemocnění s akcentací proteinurie a zhoršení glomerulární filtrace doporučují nefrologové zahájit intenzivní imunosupresivní léčbu cyklofos-

famidem spolu s kortikoidy. Pokud je IBD stabilizováno, doporučuje se přerušit krátkodobě biologickou léčbu až do ukončení cyklu imunosupresivní léčby s ponecháním kortikoidů. K vysazení biologické léčby vede obava ze sumace systémového imunosupresivního účinku a zvýšeného rizika systémové infekce. Jasná pravidla ani průkazné studie však nejsou k dispozici. Poslední námi prezentovaný pacient měl letitý průběh ankylozující spondylitidy s CD, u kterého došlo ke vzniku nevratného renálního selhání na podkladě AA amyloidózy. Léčba adalimumabem byla efektivní na úpravu střevního zánětu a neměla negativní vliv na vznik infekčních komplikací. V situaci pokročilého renálního selhání se již objevují významné metabolické poruchy spojené se sníženou renální funkcí a progrese renálního onemocnění může být akcentována i minerálovým a nutričním rozvratem při neadekvátním hrazení ztrát. Nemocný již musí být připravován na další léčebný postup v dialyzačně-transplantačním programu, a pokud to umožňuje klinický stav, je možné uvážlivě pokračovat při zvýšených laboratorních a klinických kontrolách v podávání biologické léčby. Pokud je IBD dlouhodobě stabilizováno, je vhodné zvážit biologickou léčbu redukovat, event. ukončit.

Literatura . Teplan V, Marečková O, Lukáš M. Onemocnění gastrointestinálního traktu a choroby led-

vin. Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 50–57. doi: 10.14735/amgh201850. . Marečková O. Poruchy gastrointestinálního traktu u chorob ledvin. In: Teplan V. Metabolismus a ledviny. Praha: Grada Avicenum 2000: 147–157. . Teplan V, Lukáš M. Urolithiasis in patients with inflammatory bowel disease. Gastroent Hepatol 2015; 69(6): 561–569. doi: 10.14735/ amgh2015561. . Serra I, Oller B, Mañosa M et al. Systemic amyloidosis in inflammatory bowel disease: retrospective study on its prevalence, clinical presentation, and outcome. J Crohns Colitis 2010; 4(3): 269–274. doi: 10.1016/j.crohns.2009.11. 009. . Basturk T, Ozagari A, Ozturk T et al. Crohn’s disease and secondary amyloidosis: early complication? A case report and review of the literature. J Ren Care 2009; 35(3): 147–150. doi: 10.1111/j.1755-6686.2009.00106.x. . Lukáš M, Bortlík M, Pospíšilová P et al. Nefrotoxicita mesalazinu při dlouhodobé léčbě ulcerózní kolitidy a Crohnovy nemoci. Čes a Slov Gastroent 1999; 53(5): 135–139. . Oikonomou KA, Kapsoritakis AN, Stefanidis I et al. Drug-induced nephrotoxicity in inflammatory bowel disease. Nephron Clin Pract 2011; 119(2): 89–94. doi: 10.1159/000326682. . Teplan V, Ševela K. Toxické a lékové poškození jater a ledvin. Gastroent Hepatol 2019; 73(1): 66–74. doi: 10.14735/amgh201966. . Pohjonen J, Nurmi R, Metso M et al. Inflammatory bowel disease in patients undergo ing renal biopsies. Clin Kidney J 2019; 12(5): 645–651. doi: 10.1093/ckj/sfz004. . Hubert D, Beaufils M, Meyrier A. Immunoglobulin A glomerular nephropathy associated with inflammatory colitis. Apropos of 2 cases. Presse Med 1984; 13(17): 1083–1085. . Makdassy R, Beaufils M, Meyrier A et al. Pathologic conditions as sociated with IgA mesangial nephropathy: preliminary results. Contrib Nephrol 1984; 40: 292–295. doi: 10.1159/000409764 . Takemura T, Okada M, Yagie K et al. An adolescent with IgA nephropathy and Crohn’s dis ease: pathogenetic implications. Pe-

Konflikt zájmů: Autoři deklarují, že text článku odpovídá etickým standardům, byla dodržena anonymita pacientů a prohlašují, že v souvislosti s předmětem článku nemají finanční, poradenské ani jiné komerční zájmy. Publikační etika: Příspěvek nebyl dosud publikován ani není v současnosti zaslán do jiného časopisu pro posouzení. Autoři souhlasí s uveřejněním svého jména a e-mailového kontaktu v publikovaném textu. Dedikace: Článek není podpořen grantem ani nevznikl za podpory žádné společnosti. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. Conflict of Interest: The authors declare that the article/ manuscript complies with ethical standards, patient anonymity has been respected, and they state that they have no financial, advisory or other commercial interests in relation to the subject matter. Publication Ethics: This article/ manuscript has not been published or is currently being submitted for another review. The authors agree to publish their name and e-mail in the published article/ manuscript. Dedication: The article/ manuscript is not supported by a grant nor has it been created with the support of any company. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 62– 67

Glomerulopatie Hereditárny u pacientů angioedém s idiopatickými ako príčina střevními bolestí brucha záněty

diatric Nephrol 2002; 17(10): 863– 866. doi: 10.1007/s00467-002-0943-x. . Tada Y, Ishihara S, Ito T et al. Successful use of maintenance infliximab for nephropathy in patients with secondary amyloidosis complicat ing Crohn’s dis ease. Intern Med 2013; 52(17): 1899– 1902. doi: 10.2169/internalmedicine.52.0340. . Chiba M, Tsuda S, Tsuji T et al. Crohn’s disease successfully treated with infliximab in a patient receiving hemodialysis: case report and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2014; 93(7): e54. doi: 10.1097/MD.0000000000000 054. . Webb TN, Griffiths H, Miyashita Y et al. Atypical hemolytic uremic syndrome and chronic

ulcerative colitis treated with eculizumab. Int J Med Pharm Case Reports 2015; 4(5): 105–112. doi: 10.9734/IJMPCR/2015/18771. . Schnitzler F, Friedrich M, Stallhofer J et al. Solid organ transplantation in patients with inflammatory bowel disease (IBD): analysis of transplantation outcome and IBD activity in a large single center cohort. PLoS One 2015; 10(8): e0135807. doi: 10.1371/journal.pone.0135807. . Pittman ME, Jessurun J, Yantiss RK. Differentiating posttransplant inflammatory bowel disease and other colitides in renal transplant patients. Am J Surg Pathol 2017; 41(12): 1666–1674. doi: 10.1097/PAS.0000000000000921. . Primas C, Novacek G, Schweiger K et al. Renal insufficiency in IBD – prevalence and

possible pathogenetic aspects. J Crohn’s Colitis 2013; 7(12): 630– 634. doi: 10.1016/ j.crohns.2013.05.001.

Doručeno/Submitted: 20. 1. 2020 Přijato/ Accepted: 3. 2. 2020 prof. MUDr. Vladimír Teplan, DrSc. Klinické a výzkumné centrum pro idiopatické střevní záněty ISCARE. a.s. Českomoravská 2510/19 190 00 Praha 9 teplan@iscare.cz

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 62– 67

Hereditárny angioedém Gastroenterologie a hepatologie ako príčina v referenčních bolestí brucha statistikách: původní práce

doi:

/amgh

Díl VII. – Časové trendy v objemu a zastoupení různých typů hospitalizací pacientů s IBD Part – Time trends in the volume and proportion of diﬀerent types of hospitalization of patients with IBD L. Dušek , , O. Májek , , J. Jarkovský , , K. Benešová , , O. Ngo , J. Mužík , J. Kubát , M. Blaha , K. Hejduk , M. Lukáš Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR, Praha Institut biostatistiky a analýz, LF MU, Brno Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, ISCARE a.s. a . LF UK, Praha

Úvod Předchozí díly našeho seriálu přinesly souhrnnou analýzu epidemiologických charakteristik idiopatických střevních zánětů (IBD – inflammatory bowel disease) v české populaci. Většina zdokumento-

prevalence roste ročně o cca 8–9 %) a také rostoucí počet intenzivně léčených pacientů (roční nárůsty o 3–4 %) u obou sledovaných diagnóz (K50 – Crohnova nemoc, K51 – ulcerózní kolitida). Dostupná data zdravotních po-

vaných časových trendů incidence a prevalence těchto onemocnění do určité míry zvyšuje tlak na konzumaci zdravotních služeb. Zmiňme zejména konzistentně narůstající počet pacientů žijících s historií daného onemocnění (celková

Tab. . Hospitalizace pacientů s IBD v souhrnném přehledu za období – Tab. . Hospitalization of IBD patients in – . Source: NRRHS – .

. Zdroj: NRHZS

–

Crohnova nemoc 2010*

2011*

5 171

6 087

7 194

7 815

8 915

9 083

–

28,2 %

26,5 %

26,8 %

24,6 %

Počet akutních hospitalizací

9 058

10 641

12 605

13 531

15 446

15 652

– suma ošetřovacích dnů

67 913

78 137

86 301

89 043

98 372

188

250

328

368

462

Počet akutně hospitalizovaných – % hospitalizovaných (z prevalence)

Počet pacientů s následnou hospitalizací – % hospitalizovaných (z prevalence)

2012

2013

2014

2015

2016

2017

2018

9 666

9 948

10 443

24,1 %

23,0 %

22,4 %

16 215

16 728

17 351

99 260

101 983

104 124

108 123

516

561

623

708

–

1,3 %

1,2 %

1,4 %

1,5 %

233

318

419

459

569

655

713

777

860

8 998

12 115

16 916

19 703

23 105

26 514

29 980

31 747

38 074

2010*

2011*

2012

2013

2014

2015

2016

2017

2018

4 878

6 162

7 395

8 190

9 292

9 656

10 190

10 937

11 231

–

25,3 %

24,4 %

24,7 %

23,2 %

22,6 %

22,5 %

21,7 %

Počet akutních hospitalizací

8 105

10 348

12 546

13 796

15 600

16 195

16 634

17 914

18 446

– suma ošetřovacích dnů

63 313

77 038

90 661

96 739

106 779

111 725

111 284

119 918

121 386

326

484

585

676

788

896

991

1 121

1 191

–

2,0 %

2,1 %

2,2 %

2,3 %

410

628

761

845

976

1 098

1 259

1 437

1 477

14 034

23 855

31 147

35 760

41 252

43 772

55 980

63 076

65 480

Počet hospitalizací na neakutním lůžku – suma ošetřovacích dnů Ulcerózní kolitida Počet akutně hospitalizovaných – % hospitalizovaných (z prevalence)

Počet pacientů s následnou hospitalizací – % hospitalizovaných (z prevalence) Počet hospitalizací na neakutním lůžku – suma ošetřovacích dnů

* V letech 2010–2011 nejsou data o prevalenci onemocnění k dispozici.

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 68– 75

Díl VII. – Časové trendy v objemu a v zastoupení Hereditárny různých angioedém typů hospitalizací ako príčina pa bolestí cientů brucha s IBD

Tab. . Hlavní důvody akutních hospitalizací u pacientů s IBD ( – ). Zdroj: NRHZS – . Tab. . Main reasons for acute hospitalizations in patients with IBD ( – ). Source: NRRHS – Crohnova nemoc (K50)

Ulcerózní kolitida (K51)

Příčina hospitalizace dle kapitol MKN-10

Počet

Podíl

Příčina hospitalizace dle kapitol MKN-10

Počet

Podíl

Celkový počet hospitalizací (2016–2018)

50 294

100,0 %

Celkový počet hospitalizací (2016–2018)

52 994

100,0 %

XI. Nemoci trávicí soustavy (vč. K50)

21 540

42,8 %

XI. Nemoci trávicí soustavy (vč. K51)

16 972

32,0 %

K50 – Crohnova nemoc

11 451

22,8 %

IX. Nemoci oběhové soustavy

6 342

12,0 %

IX. Nemoci oběhové soustavy

3 811

7,6 %

K51 – Ulcerózní kolitida

5 221

9,9 %

XIV. Nemoci močové a pohlavní soustavy

3 700

7,4 %

XIV. Nemoci močové a pohlavní soustavy

4 040

7,6 %

II. Novotvary

2 625

5,2 %

6,5 %

2 614

5,2 %

XIII. Nemoci svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

3 467

XV. Těhotenství, porod a šestinedělí XXI. Faktory ovlivňující zdravotní stav a kontakt se ZS

2 603

5,2 %

II. Novotvary

3 347

6,3 % 6,0 %

2 504

5,0 %

XXI. Faktory ovlivňující zdravotní stav a kontakt se ZS

3 194

XIII. Nemoci svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

5,7 %

2 353

4,7 %

XIX. Poranění, otravy a některé jiné následky vnějších příčin

3 014

XIX. Poranění, otravy a některé jiné následky vnějších příčin

X. Nemoci dýchací soustavy

2 342

4,4 %

X. Nemoci dýchací soustavy

1 584

3,1 %

XV. Těhotenství, porod a šestinedělí

1 985

3,7 %

I. Některé infekční a parazitární nemoci

1 406

2,8 %

I. Některé infekční a parazitární nemoci

1 705

3,2 %

XVIII. Příznaky, znaky a abnormální nálezy

1 169

2,3 %

XVIII. Příznaky, znaky a abnormální nálezy

1 374

2,6 %

IV. Nemoci endokrinní, výživy a přeměny látek

1 044

2,1 %

IV. Nemoci endokrinní, výživy a přeměny látek

1 250

2,4 %

VI. Nemoci nervové soustavy

892

1,8 %

VI. Nemoci nervové soustavy

1 236

2,3 %

III. Nemoci krve a krvetvorby orgánů, poruchy imunity

780

1,6 %

III. Nemoci krve a krvetvorby orgánů, poruchy imunity

851

1,6 %

XII. Nemoci kůže a podkožního vaziva

602

1,2 %

XII. Nemoci kůže a podkožního vaziva

593

1,1 %

V. Poruchy duševní a poruchy chování

507

1,0 %

V. Poruchy duševní a poruchy chování

510

1,0 %

VII. Nemoci oka a očních adnex

269

0,5 %

VII. Nemoci oka a očních adnex

419

0,8 %

VIII. Nemoci ucha a bradavkového výběžku

236

0,5 %

VIII. Nemoci ucha a bradavkového výběžku

297

0,6 %

XVII. Vrozené vady, deformace a chromozomální abnormality

0,1 %

XVII. Vrozené vady, deformace a chromozomální abnormality

0,1 %

ZS – zdravotnická služba, MKN – Mezinárodní klasifikace nemocí

jišťoven zachytila v roce 2018 téměř 56 000 léčených pacientů s IBD. Celková prevalence všech pacientů s vykázanou historií onemocnění dosáhla v roce 2018 hodnoty cca 98 000. Popsané časové trendy mají jistě více potenciálních příčin, mezi kterými dominuje demografické stárnutí populace a setrvale se prodlužující doba dožití pacientů s IBD. Tento nesporný úspěch se ovšem nevyhnutelně promítá do rostoucí sumy člověko-roků, o které musí zdravotnický systém pečovat. Jde o jakousi „cenu za úspěch“, která se mimo jiné projevuje zvýšenou konzumací akutní lůžkové péče v závěrečné fázi života nemocných. Z důvodu nedostatečné kapacity sociálních a sociálně-

-zdravotních služeb je péče o pacienty s IBD v závěru života v drtivé většině zajišťována akutní péčí v českých nemocnicích. Shrneme-li poznatky z dílu VI seriálu, tak v posledním roce života pouze cca 13 % pacientů s IBD neprodělá žádnou akutní hospitalizaci, > 50 % pacientů umírá na akutním lůžku nemocnic a z nich > 20 % projde v samotném závěru života opakovanými překlady v akutní péči. Doma či v zařízení sociálních služeb zemře cca 23 % pacientů s IBD. Celkem pouze 10 % pacientů s IBD umírá v zařízeních následné péče, doma či v sociálních zařízeních bez akutní hospitalizace v posledním roce života. Význam segmentu lůžkové péče v celkové koncepci péče o pacienty s IBD

je nepochybný, avšak samotná diagnóza Crohnovy nemoci (CD – Crohn’s disease) nebo ulcerózní kolitidy (UC – ulcerative colitis) nemusí být dominantní příčinou hospitalizačních pobytů. Rozbor hospitalizací v posledních 3 letech života pacientů prezentovaný v minulém díle seriálu doložil, že diagnóza IBD sice patří mezi nejčastější příčiny akutních hospitalizací, avšak i tak se týká pouze 15–16 % pacientů. V případě poslední hospitalizace před úmrtím pacienta je to pouze 3–5 %. V tomto díle seriálu v popisu hospitalizační péče pokračujeme s cílem kvantitativně popsat objem různých typů hospitalizací pacientů s IBD a související nosné časové trendy.

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 68– 75

Hereditárny Díl VII. – Časové angioedém trendy vako objemu príčina a vbolestí zastoupení brucha různých typů hospitalizací pacientů s IBD

Tab. . Hospitalizace pro Crohnovu nemoc (K je výslednou diagnózou hospitalizačního pobytu). Zdroj NRHZS – . Tab. . Hospitalization for Crohn’s disease (K is the final diagnosis of hospital stay). Source: NRRHS – . Akutní hospitalizace Počet hospitalizovaných pro K50 na 100 000 obyvatel % hospitalizovaných (z prevalence)

2010*

2011*

2012

2013

2014

2015

2016

2017

2018

2 217

2 359

2 484

2 373

2 553

2 322

2 462

2 455

2 349

21,1

22,5

23,6

22,6

24,3

22,0

23,3

23,2

22,1

–

9,7 %

8,1 %

7,7 %

6,3 %

6,1 %

5,7 %

5,0 %

Počet hospitalizací pro K50

3 364

3 671

3 897

3 951

4 117

3 850

3 911

3 873

3 667

suma ošetřovacích dnů

25 988

28 093

27 944

26 085

26 946

24 349

24 780

23 053

22 126

7,7

7,2

6,6

6,5

6,3

6,0

1,5

1,6

1,7

1,6

1,7

1,6

1 hospitalizace

1 615 (72,8 %)

1 684 (71,4 %)

1 806 (72,7 %)

1 612 (67,9 %)

1 817 (71,2 %)

1 626 (70,0 %)

1 780 (72,3 %)

1 773 (72,2 %)

1 709 (72,8 %)

2 hospitalizace

368 (16,6 %)

392 (16,6 %)

376 (15,1 %)

441 (18,6 %)

428 (16,8 %)

378 (16,3 %)

389 (15,8 %)

397 (16,2 %)

376 (16,0 %)

> 2 hospitalizace

234 (10,6 %)

283 (12,0 %)

302 (12,2 %)

320 (13,5 %)

308 (12,1 %)

318 (13,7 %)

293 (11,9 %)

285 (11,6 %)

264 (11,2 %)

všeobecný PL/PL pro děti a dorost

457 (13,6 %)

614 (16,7 %)

642 (16,5 %)

681 (17,2 %)

771 (18,7 %)

783 (20,3 %)

779 (19,9 %)

713 (18,4 %)

675 (18,4 %)

jiný ošetřující lékař – ambulantní péče

2 288 (68,0 %)

2 420 (65,9 %)

2 683 (68,8 %)

2 667 (67,5 %)

2 721 (66,1 %)

2 453 (63,7 %)

2 530 (64,7 %)

2 557 (66,0 %)

2 377 (64,8 %)

průměrná délka hospitalizace Počet hospitalizací na 1 pacienta průměrně za rok dle počtu hospitalizací za rok

Doporučení k hospitalizaci

lékař lékařské služby první pomoci 25 (0,7 %) 37 (1,0 %) 55 (1,4 %) 46 (1,2 %) 45 (1,1 %) 64 (1,7 %) 42 (1,1 %) 54 (1,4 %) 52 (1,4 %) lékař rychlé zdravotnické pomoci

88 (2,6 %) 90 (2,5 %) 104 (2,7 %) 113 (2,9 %) 124 (3,0 %) 111 (2,9 %) 104 (2,7 %) 113 (2,9 %) 109 (3,0 %)

jiné zařízení

78 (2,3 %) 86 (2,3 %) 103 (2,6 %) 114 (2,9 %) 140 (3,4 %) 95 (2,5 %) 94 (2,4 %) 96 (2,5 %) 98 (2,7 %)

jiné oddělení téhož zařízení

42 (1,2 %) 38 (1,0 %) 32 (0,8 %) 33 (0,8 %) 18 (0,4 %) 30 (0,8 %) 19 (0,5 %) 22 (0,6 %) 14 (0,4 %)

bez doporučení lékaře

227 (6,7 %) 254 (6,9 %) 264 (6,8 %) 295 (7,5 %) 297 (7,2 %) 313 (8,1 %) 342 (8,7 %) 315 (8,1 %) 339 (9,2 %)

jiné

159 (4,7 %) 132 (3,6 %) 14 (0,4 %)

2 (0,1 %)

1 (0,0 %)

3 (0,1 %)

Hospitalizace pro K50 s operací počet pacientů

647

691

787

770

849

801

829

776

734

počet hospitalizací

712

792

910

943

945

962

1 008

866

815

suma ošetřovacích dnů

9 271

10 662

10 378

9 534

10 627

9 812

10 424

9 022

8 865

průměrná délka hospitalizace

13,0

13,5

11,4

10,1

11,2

10,2

10,3

10,4

10,9

počet pacientů

1 825

1 925

1 959

1 882

2 006

1 794

1 878

1 972

1 869

počet hospitalizací

2 652

2 879

2 987

3 008

3 172

2 888

2 903

3 007

2 852

suma ošetřovacích dnů

16 717

17 431

17 566

16 551

16 319

14 537

14 356

14 031

13 261

6,3

6,1

5,9

5,5

5,1

5,0

4,9

4,7

4,6

Hospitalizace pro K50 bez operace

průměrná délka hospitalizace

*V letech 2010–2011 nejsou data o prevalenci onemocnění k dispozici. PL – praktický lékař

Zdroje dat a metodika Analýza se opírá o data spravovaná Ústavem zdravotnických informací a statistiky ČR (ÚZIS ČR), která jsou sbírána v rámci Národního zdravotnického in-

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 68– 75

formačního systému (NZIS) a národních zdravotních registrů: • Národní registr hrazených zdravotních služeb obsahující data zdravotních pojišťoven v hospitalizační i ambulantní oblasti vč. kompletních dat

o vykázaných diagnózách, procedurách a léčbě; v současnosti jsou data k dispozici za období 2010–2018; • List o prohlídce zemřelého, který je základním zdrojem informací o každém úmrtí; data jsou k dispozici do roku 2018;

Díl VII. – Časové trendy v objemu a v zastoupení Hereditárny různých angioedém typů hospitalizací ako príčina pa bolestí cientů brucha s IBD

Tab. . Hospitalizace pro Crohnovu nemoc (K je výslednou diagnózou hospitalizačního pobytu). Zdroj NRHZS – . Tab. . Hospitalization for Crohn’s disease (K is the final diagnosis of hospital stay). Source: NRRHS – . Ostatní (neakutní) hospitalizace 2010* Počet hospitalizovaných pro K50 na 100 000 obyvatel % hospitalizovaných (z prevalence)

2011*

2012

2013

2014

2015

2016

2017

2018

0,2

0,1

0,2

–

0,1 %

0,0 %

Počet hospitalizací pro K50

suma ošetřovacích dnů

696

1 116

738

833

560

1 256

522

1 150

1 066

průměrná délka hospitalizace

36,6

55,8

25,4

36,2

26,7

50,2

32,6

63,9

44,4

1,1

1,3

1,2

1,1

1,3

Počet hospitalizací na 1 pacienta průměrně za rok dle počtu hospitalizací za rok 1 hospitalizace

17 (94,4 %) 16 (88,9 %) 23 (88,5 %) 19 (90,5 %) 19 (95,0 %) 14 (73,7 %) 11 (84,6 %) 16 (94,1 %) 15 (83,3 %)

2 hospitalizace

1 (5,6 %)

2 (11,1 %) 3 (11,5 %)

2 (9,5 %)

1 (5,0 %)

4 (21,1 %)

1 (7,7 %)

1 (5,9 %)

2 (11,1 %)

> 2 hospitalizace

0 (0,0 %)

1 (5,3 %)

1 (7,7 %)

0 (0,0 %)

1 (5,6 %)

nemocnice

0 (0,0 %)

4 (20,0 %) 4 (13,8 %) 3 (13,0 %) 4 (19,0 %) 5 (20,0 %) 3 (18,8 %)

0 (0,0 %)

nemocnice následné péče

1 (5,3 %)

4 (20,0 %)

1 (5,6 %)

4 (16,7 %)

0 (0,0 %)

Místo hospitalizace 0 (0,0 %)

1 (4,3 %)

2 (9,5 %)

0 (0,0 %)

1 (6,3 %)

léčebna pro dlouhodobě nemocné 18 (94,7 %) 10 (50,0 %) 23 (79,3 %) 18 (78,3 %) 13 (61,9 %) 20 (80,0 %) 12 (75,0 %) 17 (94,4 %) 19 (79,2 %) samostat. lůž. zařízení s péčí DIP, DIOP, NIP

0 (0,0 %)

1 (5,0 %)

0 (0,0 %)

1 (4,3 %)

0 (0,0 %)

odborné léčebné ústavy

0 (0,0 %)

1 (5,0 %)

1 (3,4 %)

0 (0,0 %)

1 (4,2 %)

LZ hospicového typu poskytující paliativní péči

0 (0,0 %)

1 (3,4 %)

0 (0,0 %)

2 (9,5 %)

0 (0,0 %)

*V letech 2010–2011 nejsou data o prevalenci onemocnění k dispozici. DIP – denní intenzivní péče, DIOP –dlouhodobá intenzivní ošetřovatelská péče, NIP – následná intenzivní péče, LZ – lékařské zařízení, samostat. lůž. – samostatné lůžko

• Národní registr hospitalizovaných jako komplexní databáze obsahující údaje o všech hospitalizacích se 100% pokrytím nemocničních informačních systémů ČR; • demografická data Českého statistického úřadu – epidemiologické charakteristiky jsou vyjádřeny jak v absolutních hodnotách, tak v přepočtu na 100 000 obyvatel. Analýza byla provedena za využití databáze Vertica pro předzpracování dat a statistického software SPSS 25.0.0.1 (IBM Corporation, 2018).

Souhrn výsledků Celkový objem hospitalizační péče o pacienty s IBD (hospitalizace z jakékoli příčiny) shrnuje tab. 1. Z dat je zřejmý setrvale rostoucí absolutní počet hospita-

lizovaných pacientů i absolutní počet hospitalizací, což je trend, který jednoznačně souvisí s narůstající incidencí a prevalencí nemocných. Avšak pokud vyhodnotíme podíl hospitalizovaných z celkové prevalence pacientů s IBD, vidíme naopak významně klesající trend. V roce 2012 bylo akutně hospitalizováno 28,2 % žijících pacientů s CD, avšak v roce 2018 to bylo již pouze 22,4 %. V případě UC jde o pokles z 25,3 % na hodnotu 21,7 %. Již z těchto úvodních dat můžeme usuzovat na zlepšující se kompenzaci pacientů s IBD a jejich klesající hospitalizační morbiditu. Tab. 1 dále dokumentuje dva významné trendy, víceméně zobecnitelné pro celý segment lůžkové péče v ČR: • významné zkracování délky hospitalizačních pobytů, patrné u obou IBD dia-

gnóz, mezi roky 2010 a 2018 jde o pokles průměrné délky hospitalizace o 15–16 %; • významný nepoměr mezi počtem hospitalizací na akutním lůžku a hospitalizací na lůžku následné či dlouhodobé péče: u pacientů s CD tvoří aktuálně hospitalizace na neakutních lůžkách cca 5 % celkového počtu hospitalizačních případů, u UC jde o 7,5 %. Trend ve zkracování průměrné doby hospitalizací pacientů s IBD dokumentují rovněž grafy 1 a 2. Významně kratší doba hospitalizačních pobytů je dokumentována u CD (průměr 6 dní, 56,9 % hospitalizací proběhne do 1 týdne) než u UC (průměr 7,7 dne, 55,2 % hospitalizací proběhne do 1 týdne). Délka hospitalizací z příčiny K50 se tak plně

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 68– 75

Hereditárny Díl VII. – Časové angioedém trendy vako objemu príčina a vbolestí zastoupení brucha různých typů hospitalizací pacientů s IBD

Tab. . Hospitalizace pro ulcerózní kolitidu (K je výslednou diagnózou hospitalizačního pobytu). Zdroj: NRZHS – . Tab. . Hospitalization for ulcerative colitis (K is the final diagnosis of hospital stay). Source: NRRHS – . Akutní hospitalizace Počet hospitalizovaných pro K51 na 100 000 obyvatel % hospitalizovaných (z prevalence)

2010*

2011*

2012

2013

2014

2015

2016

2017

2018

1 438

1 353

1 380

1 342

1 471

1 323

1 282

1 313

13,7

12,9

13,1

12,8

14,0

12,5

12,1

12,4

, , %

–

4,7 %

4,0 %

3,9 %

3,2 %

2,8 %

2,7 %

Počet hospitalizací pro K51

1 877

1 769

1 818

1 796

1 952

1 788

1 741

1 736

suma ošetřovacích dnů

16 647

14 941

14 976

14 619

14 700

13 273

13 755

12 982

8,9

8,4

8,2

8,1

7,5

7,4

7,9

7,5

1,3

1,4

1,3

1 hospitalizace

1 195 (83,1 %)

1 122 (82,9 %)

1 122 (81,3 %)

1 106 (82,4 %)

1 235 (84,0 %)

1 075 (81,3 %)

1 039 (81,0 %)

1 098 (83,6 %)

(

2 hospitalizace

162 (11,3 %)

158 (11,7 %)

182 (13,2 %)

150 (11,2 %)

148 (10,1 %)

167 (12,6 %)

159 (12,4 %)

140 (10,7 %)

( , %)

> 2 hospitalizace

81 (5,6 %)

73 (5,4 %)

76 (5,5 %)

86 (6,4 %)

88 (6,0 %)

81 (6,1 %)

84 (6,6 %)

75 (5,7 %)

( , %)

všeobecný PL/PL pro děti a dorost

275 (14,7 %)

309 (17,5 %)

288 (15,8 %)

289 (16,1 %)

301 (15,4 %)

265 (14,8 %)

289 (16,6 %)

294 (16,9 %)

(

jiný ošetřující lékař – ambulantní péče

1 225 (65,3 %)

1 103 (62,4 %)

1 179 (64,9 %)

1 172 (65,3 %)

1 267 (64,9 %)

1 195 (66,8 %)

1 116 (64,1 %)

1 070 (61,6 %)

(

průměrná délka hospitalizace Počet hospitalizací na 1 pacienta průměrně za rok dle počtu hospitalizací za rok

, %)

Doporučení k hospitalizaci , %) , %)

lékař lékařské služby první pomoci 27 (1,4 %) 32 (1,8 %) 28 (1,5 %) 29 (1,6 %) 24 (1,2 %) 27 (1,5 %) 32 (1,8 %) 30 (1,7 %)

( , %)

lékař rychlé záchranné služby

72 (3,8 %) 77 (4,4 %) 88 (4,8 %) 90 (5,0 %) 125 (6,4 %) 88 (4,9 %) 89 (5,1 %) 114 (6,6 %)

( , %)

jiné zařízení

57 (3,0 %) 42 (2,4 %) 47 (2,6 %) 50 (2,8 %) 66 (3,4 %) 59 (3,3 %) 56 (3,2 %) 62 (3,6 %)

( , %)

jiné oddělení téhož zařízení

22 (1,2 %) 14 (0,8 %) 17 (0,9 %) 14 (0,8 %)

( , %)

bez doporučení lékaře

110 (5,9 %) 121 (6,8 %) 161 (8,9 %) 151 (8,4 %) 160 (8,2 %) 141 (7,9 %) 147 (8,4 %) 156 (9,0 %)

jiné

89 (4,7 %) 71 (4,0 %) 10 (0,6 %)

9 (0,5 %)

12 (0,7 %) 10 (0,6 %) 10 (0,6 %)

1 (0,1 %)

0 (0,0 %)

1 (0,1 %)

2 (0,1 %)

0 (0,0 %)

( , %) ( , %)

Hospitalizace pro K51 s operací počet pacientů

152

130

156

142

159

144

143

110

počet hospitalizací

174

149

189

186

184

186

184

129

suma ošetřovacích dnů

3 434

2 537

2 982

3 009

2 617

2 399

2 604

1 980

průměrná délka hospitalizace

19,7

17,0

15,8

16,2

14,2

12,9

14,2

15,3

počet pacientů

1 333

1 260

1 278

1 239

1 350

1 230

1 198

1 240

počet hospitalizací

1 703

1 620

1 629

1 610

1 768

1 602

1 557

1 607

suma ošetřovacích dnů

13 213

12 404

11 994

11 610

12 083

10 874

11 151

11 002

7,8

7,7

7,4

7,2

6,8

7,2

6,8

Hospitalizace pro K51 bez operace

průměrná délka hospitalizace

*V letech 2010–2011 nejsou data o prevalenci onemocnění k dispozici. PL – praktický lékař

vyrovnala průměru všech akutních hospitalizací v ČR, hospitalizace z příčiny K51 zůstávají svou délkou nadprůměrné. Trendy v tab. 1 popisují celkovou zátěž lůžkového segmentu a shrnují všechny

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 68– 75

příčiny hospitalizací, jejichž spektrum je ovšem velmi široké. Jak dokumentuje tab. 2, CD je hlavní příčinou pouze cca 23 % všech hospitalizací pacientů trpících touto nemocí. U pacientů s UC je

tato nemoc hlavní příčinou pouze u necelých 10 % hospitalizací. Tab. 3 a 4 detailně prezentují souhrnné charakteristiky pouze u hospitalizací z primární příčiny IBD. V časových trendech je zde zajímavý

Díl VII. – Časové trendy v objemu a v zastoupení Hereditárny různých angioedém typů hospitalizací ako príčina pa bolestí cientů brucha s IBD

Tab. . Hospitalizace pro ulcerózní kolitidu (K je výslednou diagnózou hospitalizačního pobytu). Zdroj: NRZHS – . Tab. . Hospitalization for ulcerative colitis (K is the final diagnosis of hospital stay). Source: NRRHS – . Ostatní (neakutní) hospitalizace 2010* Počet hospitalizovaných pro K51 na 100 000 obyvatel % hospitalizovaných (z prevalence)

2011*

2012

2013

2014

2015

2016

2017

2018

0,3

0,4

0,3

0,2

0,3

, , %

–

0,1 %

0,0 %

0,1 %

Počet hospitalizací pro K51

suma ošetřovacích dnů

1 700

1 842

1 120

1 467

1 691

949

1 207

1 286

průměrná délka hospitalizace

47,2

32,9

45,8

54,5

47,5

44,7

42,9

1,0

1,1

1,0

1,1

1,0

1,1

36 (100,0 %)

37 (97,4 %)

32 (97,0 %)

28 (93,3 %)

29 (96,7 %)

18 (94,7 %)

25 (96,2 %)

24 (88,9 %)

(

2 hospitalizace

0 (0,0 %)

1 (2,6 %)

1 (3,0 %)

2 (6,7 %)

1 (3,3 %)

1 (5,3 %)

1 (3,8 %)

3 (11,1 %)

( , %)

> 2 hospitalizace

0 (0,0 %)

( , %)

fakultní nemocnice

1 (2,8 %)

0 (0,0 %)

1 (3,2 %)

0 (0,0 %)

( , %)

nemocnice

5 (13,9 %)

3 (7,7 %)

3 (8,8 %)

3 (9,4 %)

5 (16,1 %) 3 (15,0 %) 3 (11,1 %)

1 (3,3 %)

(

, %)

nemocnice následné péče

1 (2,8 %)

5 (12,8 %) 6 (17,6 %) 6 (18,8 %)

2 (6,5 %)

3 (10,0 %)

(

, %)

léčebna pro dlouhodobě nemocné 27 (75,0 %) 31 (79,5 %) 23 (67,6 %) 22 (68,8 %) 19 (61,3 %) 15 (75,0 %) 21 (77,8 %) 24 (80,0 %)

(

, %)

odborné léčebné ústavy

1 (2,8 %)

0 (0,0 %)

2 (5,9 %)

0 (0,0 %)

4 (12,9 %)

0 (0,0 %)

2 (6,7 %)

( , %)

LZ hospicového typu poskytující paliativní péči

1 (2,8 %)

0 (0,0 %)

1 (3,1 %)

0 (0,0 %)

1 (3,7 %)

0 (0,0 %)

( , %)

Počet hospitalizací na 1 pacienta průměrně za rok dle počtu hospitalizací za rok 1 hospitalizace

, %)

Místo hospitalizace

2 (10,0 %)

2 (7,4 %)

zejména kontrast mezi vývojem celkového objemu hospitalizací pacientů s IBD (tab. 1) a hospitalizací z příčiny diagnózy K50 nebo K51 (tab. 3–4): • zatímco celkový počet akutních hospitalizací pacientů s CD narostl za období 2010–2018 o 91 %, u hospitalizací z příčiny diagnózy K50 pozorujeme nárůst pouze o 9 %. V případě UC činí nárůst celkového počtu hospitalizací 130 %, avšak počet hospitalizací z příčiny diagnózy K51 za dané období dokonce poklesl o 7 %; • obdobně u celkové sumy konzumovaných ošetřovacích dní (hospitalizace z jakékoli příčiny) pozorujeme mezi roky 2010 a 2018 celkový nárůst (tab. 1 – K50: +59 %, K51: +92 %). Suma

ošetřovacích dní u hospitalizací z primární příčiny IBD v čase naopak klesá (K50: –15 %; K51: –7 %). Výše doložené snižování objemu hospitalizační péče z primární příčiny IBD je jistě důsledkem zlepšující dostupnosti moderní péče a její rostoucí účinnosti. Nižší objem hospitalizací z příčiny IBD je nepřímým dokladem zvyšující se kvality života pacientů s tímto onemocněním. Celkový růst objemu hospitalizační péče v čase (patrný z tab. 1) je pak logickým odrazem rostoucího počtu pa cientů s IBD v české populaci a také prodlužující se střední doby dožití této skupiny obyvatel. Tento fakt dokládá i provedený rozbor různých doporučení k hospitali-

zaci, u hospitalizací z primární příčiny CD a UC iniciuje pouze relativně malý podíl (cca 5 %) lékař lékařské služby první pomoci či záchranné zdravotnické služby. Rovněž akutní překlady z jiných oddělení nemocnic netvoří > 1 % těchto hospitalizací. Drtivou většinu těchto hospitalizačních pobytů lze tedy označit za alespoň částečně plánované, iniciované praktickými lékaři či ambulantními specialisty. Avšak data doložená v tab. 3 a 4 ukazují i na některé rizikové aspekty nemocniční péče o pacienty s IBD, z nichž zde zmíníme následující dva: • velmi malý, v poměru k akutním hospitalizacím až zanedbatelný počet hospitalizací na lůžkách následné a dlouhodobé

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 68– 75

Hereditárny Díl VII. – Časové angioedém trendy vako objemu príčina a vbolestí zastoupení brucha různých typů hospitalizací pacientů s IBD

B. Ulcerózní kolitida (K51)

A. Crohnova nemoc (K50)

6,0

5,9

6,0

5,8

2018

2017

2016

2015

2014

2012

2011

2013

hospitalizace celkem hospitalizace pro K50

6,7

6,5

6,2

6,1

6,0

5,9

7,5

7,7

5,8

4 hospitalizace celkem hospitalizace pro K51

2 0

2018

6,1

6,0

7,9

2017

6,3

7,4

2016

6,3

7,5

2015

6,2

6,5

8,1

2014

6,5

6,6

8,2

2013

6,7

7,2

8,4

2012

7,7

8,9

2011

7,7

2010

průměrná délka (ošetřovací dny)

2010

průměrná délka (ošetřovací dny)

Graf . Průměrná délka pobytu na lůžku akutní péče u pacientů hospitalizovaných pro IBD ve srovnání s průměrnou délkou všech akutních hospitalizací v ČR. Zdroj: NRHZS – ; vyloučeny hospitalizace pro diagnózy O –O (těhotenství, porod a šestinedělí) a Z –Z (osoby‚ které se setkaly se zdravotnickými službami za okolností souvisejících s reprodukcí). Graph . Average length of stay in acute care bed in patients hospitalized for IBD compared to the average length of all acute hospitalizations in the Czech Republic. Source: NRRHS – ; excluded hospitalizations for diagnoses O -O (pregnancy, childbirth and the puerperium) and Z –Z (persons who have encountered medical services in circumstances related to reproduction).

A. Délka akutních hospitalizací pro K50 za rok 2010–2012 2013–2015 2016–2018

podíl hospitalizovaných pro K50 0%

25 %

50 %

26,1 % 26,0 % 23,4 %

Do 2 týdnů

Do 2 měsíců

75 %

49,8 % 52,8 % 59,3 %

Do 1 týdne

Do 1 měsíce

B. Délka akutních hospitalizací pro K51 za rok

16,6 % 14,9 % 12,2 % 6,1 % 5,3 % 4,1 %

100 %

2010–2012 2013–2015 2016–2018

podíl hospitalizovaných pro K50 0%

25 %

50 %

27,1 % 26,2 % 24,6 %

Do 2 týdnů

Do 2 měsíců

100 %

49,4 % 54,0 % 55,2 %

Do 1 týdne

Do 1 měsíce

75 %

17,4 % 14,6 % 15,0 % 4,9 % 4,1 % 4,1 %

Do 3 měsíců

1,0 % 0,7 % 0,9 %

Do 3 měsíců

0,7 % 0,8 % 0,7 %

Více než 3 měsíce

0,4 % 0,3 % 0,2 %

Více než 3 měsíce

0,4 % 0,2 % 0,3 %

IBD – idiopatický střevní zánět, K50 – Crohnova nemoc, K51 – ulcerózní kolitida

Graf . Průměrný počet dní na lůžku akutní péče za rok u pacientů hospitalizovaných pro IBD (pouze hospitalizace, kde IBD je výslednou diagnózou hospitalizačního pobytu). Zdroj: NRHZS – . Graph . Average number of days in acute care bed per year in patients hospitalized for IBD (includes only hospitalizations, where IBD is the final diagnosis of hospital stay). Source: NRRHS – .

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 68– 75

Díl VII. – Časové trendy v objemu a v zastoupení Hereditárny různých angioedém typů hospitalizací ako príčina pa bolestí cientů brucha s IBD

péče, což je jistě odraz nedostatečné kapacity v tomto lůžkovém segmentu (důsledkem je i v díle VI seriálu doložený drtivě převažující objem péče o umírající pacienty s IBD na akutních lůžkách); • relativně vysoký a v čase téměř neměnný podíl pacientů, kteří absolvují dvě a více hospitalizací ročně (u hospitalizací z příčiny dg. K50 jde o 27 %, v případě UC jde

o přibližně 17 % všech hospitalizací). Ve shodě s rozbory předchozího dílu seriálu i zde potvrzujeme, že velká část těchto ročně opakovaných hospitalizací se týká závěrečné fáze života pacientů s IBD.

Doručeno/Submitted: 7. 2. 2020 Přijato/Accepted: 9. 2. 2020 prof. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR Palackého nám. 4 128 01 Praha 2 ladislav.dusek@uzis.cz

Příští díl seriálu se bude věnovat detailnímu rozboru hospitalizací s chirurgickou léčbou u pacientů s IBD.

Slovenská gastroenterologická spoločnosť Slovenská hepatologická spoločnosť Slovenská chirurgická spoločnosť

SLODDO 2020

Slovenské dni digestívnych ochorení

26. – 28. 11. 2020 Hotel X-BIONIC® SPHERE

XX. Pankreatologický den 5. 6. 2020

sĄǎĞŶĄ ƉĂŶş ŬŽůĞŐǇŶĢ͕ ǀĄǎĞŶǉ ƉĂŶĞ ŬŽůĞŐŽ͕ ĚŽǀŽůƵũĞŵĞ Ɛŝ sĄƐ ƉŽǌǀĂƚ ŶĂ XX. Pankreatologický den ĞƐŬĠŚŽ ƉĂŶŬƌĞĂƚŽůŽŐŝĐŬĠŚŽ ŬůƵďƵ NOVINKY V PANKREATOLOGII͕ ŬƚĞƌǉ ƐĞ ŬŽŶĄ ϱ͘ ϲ͘ ϮϬϮϬ ŽĚ ϴ͗ϰϱ ĚŽ ϭϱ͗ϬϬ ǀ ŬŽŶŐƌĞƐŽǀĠŵ ƐĄůĞ ŚŽƚĞůƵ sŽƌŽŶĢǎ͕ <ƎşǎŬŽǀƐŬĠŚŽ ϰϳ͕ ƌŶŽ͘ WŽƎĄĚĄ ĞƐŬǉ ƉĂŶŬƌĞĂƚŽůŽŐŝĐŬǉ ŬůƵď ĞƐŬĠ ŐĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽůŽŐŝĐŬĠ ƐƉŽůĞēŶŽƐƚŝ >^ : W͘ sǌĚĢůĄǀĂĐş ĂŬĐĞ ũĞ ƉŽƎĄĚĂŶĄ ĚůĞ ^ƚĂǀŽǀƐŬĠŚŽ ƉƎĞĚƉŝƐƵ >< ē͘ ϭϲ͘

ZĞŐŝƐƚƌĂĐĞ ũĞ ďĞǌƉůĂƚŶĄ͘

WƌŽĨ͘ Dh ƌ͘ WĞƚƌ şƚĢ͕ ƌ^Đ͘ Odborný program a registrace na www.cpc.voleman.cz

KƌŐĂŶŝǌĂēŶş ǌĂũŝƓƚĢŶş͗ ŐĞŶƚƵƌĂ sŽůĞŵĂŶ DĞǌŝƚƌĂƛŽǀĄ ϯϰϲͬϯϮ͕ ϭϵϬ ϬϬ WƌĂŚĂ ϵ

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 68– 75

Hereditárny Různé: osobní angioedém zprávy ako príčina bolestí brucha

Docent MUDr. Václav Jirásek, CSc., zemřel . prosince In memoriam: doc. MUDr. Václav Jirásek Václav Jirásek se narodil 12. 8. 1929 v Praze, maturoval v roce 1948 na reálném gymnáziu a v roce 1953 promoval na Lékařské fakultě Univerzity Karlovy v Praze. Prvním působištěm bylo interní oddělení nemocnice v Kutné Hoře. V roce 1955 nastoupil na I. interní kliniku Fakultní nemocnice I., nynější Všeobecné fakultní nemocnice, v Praze, kterou v té době vedl profesor Netoušek. Na klinice působil až do konce století a počátkem století nového přešel, v rámci specializace klinik, spolu s celým gastroenterologickým týmem na IV. interní kliniku, která byla určena jako základna pro nemoci trávicího ústrojí. Na této klinice působil až do roku 2018. Ve Všeobecné fakultní nemocnici pracoval MUDr. Václav Jirásek 63 let. Václav Jirásek se brzy po příchodu na I. interní kliniku začal věnovat gastroenterologii, do jejíž československé a české historie se zapsal mnoha pracemi v domácím i zahraničním tisku i gastroenterologickými kapitolami v monografiích. K hodnocení jeho písemných projevů lze použít výroky dvou „klasiků“ české gastroenterologie. Jaroslav Šetka říkal, že jeho práce jsou po literární stránce „hodné vnuka spisovatelova“. A nelze než souhlasit s profesorem Mařatkou, který při příležitosti oslavencových šedesátin napsal: „Nikde není slova zbytečného, vše je na svém místě, v přiměřených proporcích.“ Doktor Václav Jirásek byl nadán talentem nejen literárním, ale i pedagogickým. Celé generace českých mediků poznávaly gastroenterologii jeho prostřednictvím ve skriptech a učebnicích. Byl výborným rétorem a diskutérem, byl žádaným přednašečem. Doktor Václav Jirásek byl internistou se širokým rozhledem, ale jeho zásadním

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 76

oborem byla gastroenterologie. Mnoho let vedl gastroenterologické oddělení I. interní kliniky a staral se o pacienty v gastroenterologické poradně. Podílel se na zavádění gastrofibroskopie u nás. Spoustu mladých lékařů vyučil základům endoskopie. Ale i velký internista a gastroenterolog se musí vzdělávat, atestaci I. stupně z vnitřního lékařství složil v roce 1957, II. stupně z vnitřního lékařství v roce 1962, kandidátské řízení proběhlo v roce 1968 a v roce 1986 byl habilitován. Takže jej můžeme oslovovat titulem docent. Docent Jirásek vyznával (a uměl) gastroenterologii v celém jejím rozsahu, ale věnoval se zejména problematice peptického vředu, funkčním poruchám, farmakoterapii a od 70. let obzvláště polypózám. Jeho soubor nemocných s familiární adenomatózní polypózou, které sledoval desítky let, byl největší v republice. V roce 1972 spolu s Jaroslavem Šetkou a Hanou Dvořákovou jako první u nás popsali časný karcinom žaludku. Výborné jsou jeho historické práce o I. interní klinice, ale také např. práce Gastroenterologie a ornitologie, v níž doc. Jirásek odkrývá nečekané souvislosti. Po řadu let pracoval ve výboru České gastroenterologické společnosti a je jejím čestným členem. Byl zástupcem hlavního redaktora časopisu Česká a slovenská gastroenterologie, členem redakční rady časopisu Praktický lékař, dlouholetým členem Komise pro nová léčiva Ministerstva zdravotnictví a členem poradního sboru Státního ústavu pro kontrolu léčiv. Byl zručný nejen při endoskopování, ale stejně dobře pracoval i se dřevem na své chalupě. Z koníčků Václava Jiráska je asi nejzajímavější ornitologie. K ní se

váže pozoruhodná historka. Když před mnoha lety přijel do Prahy slavný dánský fyziolog Poul Bjørndahl Astrup, byly mu nabízeny různé kratochvíle, návštěvy památek, a on vyslovil přání, že chce pozorovat ptáky. A kdo se stal jeho průvodcem? Jistě, Václav Jirásek jej vzal do jižních Čech a spolu pozorovali. Osobnost Václava Jiráska vystihl Aleš Hep před 10 lety v laudaciu k jeho osmdesátinám: „Docent Jirásek je obdařen vzácnou vlastností být přítelem a partnerem mnoha lidí ze svého okolí a být jimi ctěn a vážen, má dar humor a optimizmus dávat a rovněž tak jej široce přijímat s jeho typickou velkorysostí, jež je dána nejen životními zkušenostmi, ale i jeho povahovými vlastnostmi a pochopením pro slabosti druhých.“ Václave, chybíš nám, Tvoje vědomosti, Tvoje vlídnost, Tvůj humor. prim. MUDr. Karel Lukáš, CSc. IV. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Hereditárny angioedém ako príčina Různé: bolestí osobní brucha zprávy

MUDr. Branislav Valach zemřel ( . . – . . ) In memoriam: MUDr. Branislav Valach Život je dosť dlhý, keď vieš, ako ho prežiť. Život meriame skutkami a nie časom. Seneca Často sa pýtame, prečo musíme odísť práve vtedy, keď sme sa dopracovali k múdrosti, ktorá nás uspôsobuje na život a mala by nám prinášať už len radosť. Vlastne by bolo pekné, keby ľudia umierali len vtedy, keby mali presvedčenie, že už všetko dokončili. Žiaľ nie je to možné a asi to tak bude aj dobré, aby sme mali pocit zodpovednosti za náš život, že je to dar, ktorý si musíme vážiť a nerozdeľovať ho na zlé a dobré periódy s klamlivým vedomím, že ja ich ovládam. Pristupovať k životu treba tak, aby sme v každej chvíli mohli mať istotu, že bol skončený a nie ukončený. Život sa totiž nemeria dĺžkou prekonanej cesty, ale počtom stromov, ktoré sme popri tejto ceste vysadili. Samotné pominutie sa nám tak stáva doslova priateľom, s ktorým dni nášho života podávame anjelovi smrti ako kyticu kvetov. Zámerne som si dovolil tento úvod, lebo si myslím, že síce v krátkosti, ale o to výstižnejšie vyjadruje život nášho priateľa Braňa. Treba povedať, že bol ten, ktorému sa hovorí „ťažká povaha“. V spoločnosti bol skôr mlčanlivý, čo prirodzene zdvíhalo jeho autoritu, a do reči sa pustil, keď to považoval za potrebné. Rozhovory s ním boli niekedy zložité, ale hlavné bolo, že bol prístupný aj iným názorom. Postupom času v rozhovore mnohokrát „zvíťazil“ nie silou hlasu alebo gestikuláciou, ale pragmatickým vysvetľovaním svojich myšlienok. Dohodnuté záležitosti u neho vždy platili. Svoje názory málokedy menil a nebál sa ich prezen-

tovať aj pred autoritami. Bol typom človeka, ktorý sa ťažko rozohrieval, ale taký sa označuje obyčajne za najcennejšieho priateľa. Pravý a hlboko cítiaci človek sa obrní určitými baštami, a tak sa ťažšie stáva priateľom. Narodil sa 28. 6. 1951 v Bratislave. Po absolvovaní lekárskej fakulty v roku 1976 nastúpil na interné oddelenie Rooseveltovej nemocnice v Banskej Bystrici, ktorá sa stala neskôr klinikou Slovenskej zdravotníckej univerzity. Po atestácii z vnútorného lekárstva zložil atestačné skúšky z gastroenterológie a stáva s špecialistom na gastroenterolgickej ambulancii kliniky. V roku 2001 prechádza na gastroenterologickú ambulanciu spoločnosti Novamed s.r.o., kde pracoval až do úmrtia. Jeho lekársku činnosť charakterizovala najmä pracovitosť. Možno až taká, ktorá sa mohla podpísať aj na jeho zdraví. Odborne vyrastal v období ešte spoločného štátu, kedy v Čechách sa začala formovať a presadzovať silná, vtedy najmä endoskopická, skupina okolo terajšieho prof. Špičáka (Zavoral, Dufek, Axman). Ekvivalentom na Slovensku boli taktiež vekovo príbuzní endoskopickí nadšenci v osobách Braňa Valacha, Igora Katuščáka a Emila Poláka, čiastočne aj už nebohého Ferka Vozára. V ich prevedení sa metóda endoskopickej retrográdnej cholangiopankreatikografie (ERCP) rozšírila po celom Slovensku na vysokej úrovni. Dr. Valach svoje bohaté endoskopické skúsenosti zúročil aj v recenzii knižnej publikácie, ktorá sa v preklade dostala na náš trh – Gastrointestinálna endoskopia v podaní významných nórskych autorov pod vedením Larsa Abakena, európskej a svetovej kapacity.

Endoskopické služby, predovšetkým v technike ERCP, poskytoval okrem Banskobystrickeho kraja zo začiatku aj prakticky celému Prešovskému kraju, ktorý je geograficky najväčší v SR. Po zavedení prelomovej liečby nešpecifických črevných zápalov biologickými prípravkami sa jeho pracovisko stalo jedným z troch centier indikácie a aplikácie tejto liečby. Tejto problematike sa venoval do konca svojho života, podieľal sa na edukatívnych podujatiach po celej SR, ktoré sa týkali tejto oblasti. Jeho bohaté skúsenosti ho vyniesli na post krajského odborníka pre gastroenterológiu, bol dlhoročným členom výboru Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti. Milujúcou oporou počas jeho života mu bola jeho manželka Iveta, detská gastroenterologička. Pri pohľade na nich mal človek pocit, že je to ideálny pár, o ktorom sa píše v len v knihách. Ako otec sa rád vyjadroval na tému deti, vychoval dvoch úspešných synov. Záverom by som chcel podotknúť, že niet cesty, ktorá by neviedla niekam. Braňo, neprišiel si z ničoho, a tak ani nemôžeš ísť do ničoho. Odchádzaš za svojimi blízkymi a ani smrťou nestrácaš to, za čo bolo hodno žiť. Tmavá vízia zániku sa dostáva do protikladu so srdcom, ktoré chce objať niečo bezpečne veľkého, čosi nepominuteľne pevného a to nemôže byť nič iného ako nesmrteľné zľutovanie. Česť Tvoje pamiatke. MUDr. Martin Huorka, CSc. prezident Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti huorka@stonline.sk

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 77

Hereditárny Congress review angioedém ako príčina bolestí brucha

Novel Large Bowel Developments prof. Jaroslaw Regula – Gastro Update Europe , Budapest Nové poznatky o tlustém střevě prof. Jaroslaw Regula – Gastro Update Europe

, Budapest

G. Tytgat Department Gastroenterology and Hepatology, Academic Medical Center, Amsterdam, The Netherlands

Colorectal cancer is increasing worldwide, also in Europe where incidence and mortality were analysed from 1990 to 2016 in over 140 million people (20 countries) of whom over 180,000 had colorectal cancer diagnosed. The cancer incidence increased for the age group 20–29 years (y) by almost 8%, 30–39 y by almost 5% and 40–49 y by 1.6%. The young-onset colorectal cancer was mainly due to rectal cancer in white individuals. Such puzzling rise in young-onset colorectal cancer could also be seen in population-based registries from several high-income countries, showing a decreasing incidence in people aged 50–74 y, but an increasing incidence in the 20–49 y old group. One can only speculate what the reasons could be for this distressing phenomenon: obesity causing smoldering inflammation, microbiome changes due to antibiotic use, inappropriate western-style diet, food contaminants, radiation exposure, more frequent predisposing genetic abnormalities or other reasons? The question was even raised in the literature, whether the more frequent early-age onset should require lowering the starting age for screening, but so far relevant guidelines remained unchanged. Many studies have shown the colorectal cancer preventive activity of acetylsalicylic acid. Whether another anti-platelet

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 78– 79

agent, clopidogrel, was also cancer preventive was analysed in a large Spanish nested case-control study, involving over 15,000 colorectal cancers and 60,000 randomly matched controls. When drug use was longer than one y, the adjusted odds ratio for acetylsalicylic acid was 0.79 and for clopidogrel 0.65. Why clopidogrel may decrease the incidence of colorectal cancer is unknown. The well-known and generally accepted prophylactic activity of acetylsalicylic acid was seriously questioned by the shocking results of a recent American study, involving close to 20,000 people above 70 y, comparing a low dose of 100 mg/day (d) vs. placebo for the duration of approx. 4.7 y. In the acetylsalicylic acid group the hazard ratio’s for all cause mortality was 1.14; overall cancer related death 1.31; and colorectal cancer-related death 1.77. Why the drug was not helpful in preventing colorectal cancer in the elderly and why it even shortened overall survival was unexpected, puzzling and shocking, and begs for confirmation and explanation. Whether a healthy lifestyle is useful in colorectal cancer prevention was studied in over 40,000 patients compared to over 3,000 controls. The healthy lifestyle score was derived from five modifiable lifestyle factors: smoking, alcohol consumption, diet, physical ac-

tivity, and body fatness. The genetic risk score was based on 53 known risk variants, based on genome-wide association studies. The higher the lifestyle score, the lower the cancer risk, independently of the genetic risk score. It is not known whether the mentioned lifestyle factors are of equal importance but regular physical activity seems important as also shown by other studies. Also diet is important as shown in the nurses/health professionals follow-up study involving over 120,000 participants. Based on questionnaires the consumed diet pattern was classified as pro-inflammatory or as anti-inflammatory. Interestingly, the pro-inflammatory diet increased the risk of Fusobacterium nucleatum positive colorectal cancers. Presumably the proinflammatory diet altered the intestinal microbiome, favoring the outgrow of F. nucleatum, shown also in other studies to be commonly associated with colorectal cancer. A novel quality metric to measure the impact of organised screening for colorectal cancer was recently proposed. The method is based upon the determination of the proportion of colorectal cancers, detected either by: screening; non-adherence (due to non-existing or non-adherence to existing screening programs); or interval cancers (screening done but cancer arose before the

prof. Jaroslaw Hereditárny Regula – Gastro angioedém Update ako Europe príčina2019, bolestí Budapest brucha

next recommended control). An example of this metric may be seen in a recent American study. Of 572 cancers, 34.4% were screen detected, 59.4% nonadherent and 6.1% interval cancer. Such metric data can now be compared between centers to evaluate and compare the screening efficacy. Obviously, the percentage screen-detected should be as high as possible and the percentage of interval cancers as low as possible. In real life it turns out to be quite difficult to lower the interval percentage, explaining the ongoing search for methods to improve the neoplasia detection rate during endoscopy. As pan-chromo-endoscopy is not very appealing for many colonoscopists, a variant was developed adding Methylene blue MMX® to the polyethylene glycol bowel prep solution, leading to more uniform colonic staining. Adding 200 mg Methylene blue MMX® vs. placebo was evaluated in a multicenter controlled trial involving over 1,200 patients. Methylene blue MMX® added to the bowel prep significantly increased the adenoma detection rate. Whether this method will become the standard for screening requires further study. Chronic use of acetylsalicylic acid or anticoagulants (warfarin or direct oral anticoagulants (DOACs)) is common in screenees. Whether they interfere with Fecal immunochemical testing (FIT) for

occult blood loss is somewhat controversial in the literature. To find out if FIT testing is reliable in users of those drugs, the positive predictive value was evaluated in 4,908 Norwegian individuals, including 1,008 acetylsalicylic acid users, 147 warfarin users and 212 DOAC users. The positive predictive value both for cancer and for advanced adenoma was significantly lower in the acetylsalicylic acid and DOAC users. Both patients and providers need to take note of this information when analysing the FIT results. The mechanisms explaining the phenomenon remain to be explored. Not covered at the meeting but worthwhile mentioning are several recent data stressing the importance of additional ablation of the resection margins after colorectal polyp resection or the inclusion of an extra few mm of normal mucosa when cold resection is used to decrease the neoplasia recurrence rate, which may range up to 30% after removal of large flat lesions. Symptomatic uncomplicated diverticular disease (SUDD) is a new disease entity, the pathophysiology of which is poorly understood. Indeed some 20% of patients with colonic diverticulosis develop symptoms without obvious signs of inflammation. To differentiate SUDD from irritable bowel syndrome may be challenging. Using biopsies from the diverticular area compared to distant sites,

immunochemical investigations revealed accumulation of macrophages in the peridiverticular mucosa. Nerve fiber sprouting was increased only in the diverticular region in SUDD patients, suggesting a role in symptom generation. The cause of these subtle mucosal alterations remains enigmatic but currently there is high research interest for mucosal interaction with the microbiome. In the same line is the interest in the efficacy of longterm rifaximin treatment (800 mg/d/7 d every month) for 8 y, as studied in 346 Italian SUDD patients compared to 470 similar patients, treated on demand by other means. There was significant improvement with rifaximin in the score for pain and bloating and stool frequency. These are intriguing results, begging for confirmation and for clarification of the underlying mechanism. The Gastro Update Europe 2020 will be held on June 5–6, 2020 in Bratislava, Slovakia. For more information visit www.gastro-update-europe.eu. Prof. Guido Tytgat, MD, PhD Department of Gastroenterology and Hepatology Academic Medical Center Meibergdreef 9 1105 AZ Amsterdam The Netherlands g.n.tytgat@amc.uva.nl

Gastro Update Europe 2020

an Submit r ePoste

ly Pay on 250 €

7th European Update Congress in Gastroenterology Bratislava, 5 – 6 June 2020 Cutting-edge international study results! Practical, recent and relevant summaries! Valuable one-on-one time with the experts! Scientiﬁc Board Peter Layer (Germany) Jaroslaw Regula (Poland) Jan Tack (Belgium) Guido Tytgat (Netherlands) Registration and further information

Media Partner

Congress Host

www.gastro-update-europe.eu

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 78– 79

Hereditárny Congress review angioedém ako príčina bolestí brucha

Small bowel diseases and infections prof. Gerhard Rogler – Gastro Update Europe , Budapest Nemoci a infekce tenkého střeva prof. Gerhard Rogler – Gastro Update Europe

, Budapest

G. Tytgat Department Gastroenterology and Hepatology, Academic Medical Center, Amsterdam, The Netherlands

Celiac disease is thought to affect 1% of the western population. Human leukocyte antigen haplotypes DQ2 and DQ8 are present in over 90% of the celiac patients compared to approx. 40% in the general population. Celiac disease may be associated with other autoimmune diseases. In addition to intestinal symptoms, celiac disease may be complicated by vitamin and trace mineral deficiences, bone disease and malignancy. Non-celiac gluten intolerance/sensitivity and seronegative celiac disease have recently been described. Perhaps enterovirus infection may increase the risk of developing celiac disease. Monthly stool samples from Norwegian DQ2/DQ8 positive children were checked starting from age month 3 to 36 for enterovirus and adenovirus using real-time reverse transcriptase polymerase chain reaction. After a mean of 10 years, celiac disease was diagnosed in 25 of 220 children. Enterovirus was found in 17% of the stool samples and was significantly more frequent in samples collected before development of celiac disease antibodies. Such data are quite intriguing and ask for more information to fully understand the way early viral infection leads to celiac enteropathy in predisposed individuals. A meticulously followed gluten-free diet is so far the only treatment to antagonize the chronic inflammatory tis-

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 80– 81

sue destruction. An important recent study revealed that chronic inflammation permanently reconfigures the tissue-resident lymphocytic compartment. Normally there is a stable tissue-resident lymphocyte population which plays a key role in immune surveillance. In celiac disease, gluten-induced inflammation triggers a depletion of such naturally occurring intraepithelial lymphocytes. Exclusion of dietary gluten appears insufficient to reconstitute this important subset of intraepithelial lymphocytes. Clinicians should be aware of the extensive differential diagnosis in celiac-like mucosal abnormalities; conditions accompanied by enhanced intraepithelial lymphocytosis include: non-steroidal anti-inflammatory drugs or proton pump inhibitor consumption, Giardia or Cryptosporidium infection, immunodeficiency disorders, bacterial overgrowth, irritable bowel syndrome etc; conditions accompanied by villus atrophy with or without intraepithelial lymphocytosis include: angiotensin receptor blocker-associated enteropathy (olmesartan etc), mycophenolate mofetil, autoimmune enteropathy, immunodeficiency disorders, eosinophilic disorders, chemoradiation etc. Olmesartan-associated enteropathy is an underdiagnosed cause of diarrhea, weight loss and pan-malabsorption.

Lifelong strict gluten-free diet therapy is demanding, which explains the many strategies for non-dietary treatment which are currently being explored as exemplified in the Fig. 1 (figures are available only on the website www.csgh.info). Hopefully some results of the many ongoing trials will lead to clinically useful application in the future. The American Gastroenterology Association recently published a clinical practice update on diagnosis and monitoring of celiac disease. What follows is a selection of the recommendations. High tissue transglutaminase-imunoglobulin (tTG-IgA) levels are reliable for diagnosing active disease. When celiac disease is suspected but biopsies are negative, positive tTG-IgA should lead to repeat biopsy sometime in the future. When patients have already started a gluten-free diet before a proper diagnosis was made, it is suggested that the patient goes back to a normal diet with three slices of wheat bread daily for 1–3 months before repeat determination of tTG-IgA. A biopsy-avoiding diagnostic pathway was schematically suggested (Fig. 2 – figures are available only on the website www.csgh.info). There is a rising interest for „point of care“ testing for several diseases, also for celiac disease with Simtomax, which detects IgA and IgG antibodies against

prof. Gerhard Hereditárny Rogler – Gastro angioedém Update ako Europe príčina2019, bolestí Budapest brucha

deamidated gliadin peptides. This test was prospectively evaluated in over 1,000 German patients, of whom 4.1% had celiac disease. Simtomax’ sensitivity and specificity were 79 and 94% respectively, and positive and negative predictive value 37 and 99%, therefore unsuitable as a screening test in routineclinical practice. Non-celiac gluten sensitivity, detected by controlled gluten challenge, may be present in a minority of all those avoiding gluten containing food (the gluten hype). Avoiding wheat products in such patients not only lowers the gluten intake but also the amount of FODMAPs, which may contribute to the symptom improvement. Yet a mild gluten-triggered immune reaction may also be ongoing in those sensitive individuals as suggested by higher numbers of intraepithelial CD3+ T-cells and lamina propria CD45+ cells and eosinophils in duodenal mucosa. More detailed studies are necessary before we understand the pathophysiological differences between celiac disease and gluten/wheat sensitivity. Campylobacter jejuni is the leading cause of foodborne bacterial enteritis in humans. As shown in a large German study, consumption of chicken meat (74%) and eating out were the most important factors for campylobacter infection. Problematic is the rising antimicrobial resistance. In Japan, the ciprofloxacin resistance rose in approx. 10 years from 35 to 42%. Also in a Turkish cohort, Campylobacter isolates were found to be resistant to ciprofloxacin (74%), tetracyclin (25%) and erythromycin (6%). In a French cohort, quinolone resistance rose from 48 to 55%. These are alarming figures making erythromycin or azithromycin now the treatment

of choice. Prevention is crucial and only possible by meticulous avoiding of food contamination via raw chicken meat during food preparation. Also non-typhoidal Salmonella bacteremia is increasing especially in the elderly, as shown in a recent British study. Note that 34% of the bacteremia isolates were resistant to a 1st line antibiotic regimen, frequently quinolone. Death occurred in 12% of the (most often) elderly patients. Other studies also pointed to the steady rise of plasmid-mediated quinolone resistance in human non-typhoidal Salmonella infections. The frequency of Clostridioides difficile (a gram-positive, spore-forming anaerobic bacterium) is increasing worldwide. The infection may lead to severe life-threathening (pseudomembranous) colitis. The most important risk factors include antibiotic therapy, old age and hospital stay. Diagnosis is based on toxin detection in stool. Toxin A is an enterotoxin damaging the mucosal barrier function and stimulating intestinal secretion, and toxin B is a cytotoxin-driving inflammation. Antibiotic therapy of choice is based on vancomycin, fidaxomicin and, less so, metronidazole. In severe or recurrent or refactory patients, fecal microbiota transplantation may be successful in > 90%. In successfully treated patients, a rapid and sustained stool enrichment was seen with microorganisms producing a bile salt hydrolase. This hydrolase converts taurocholic acid, a potent trigger for C. difficile germination, to cholic acid and deoxycholic acid, potent inhibitors of C. difficile growth. New British Society of Gastroenterology guidelines include the following statements: • sterile 0.9% saline should be considered as an appropriate diluent for fecal transplant production and cryopro-

tectant, such as glycerol should be added for frozen preparations; • > 50 g stool, should be used per transplant preparation; • stool should be mixed 1 : 5 with diluent to make the emulsion; • homogenisation and filtration of the preparation should be undertaken in a closed disposable system. More than 30 million individuals worldwide are yearly affected by traveller’s diarrhea. For prophylaxis, bismuth subsalicylate may be considered for any traveler, and rifaximin (but not fluoroquinolones) when antibiotic prophylaxis is indicated. The illustration below summerizes recent overall recommendations for traveller’s diarrhea (Fig. 3 – figures are available only on the website www.csgh.info). For moderate disease, both azithromycin (preferably a single dose) and rifaximin may be considered. Rifamysin SV-MMX is a novel poorby absorbed broad spectrum antibiotic, active against an-/aerobic, gram-pos/neg pathogens and shown to be as effective as ciprofloxacin, without substantial induction of extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli. The Gastro Update Europe 2020 will be held on June 5–6, 2020 in Bratislava, Slovakia. For more information visit www.gastro-update-europe.eu. Prof. Guido Tytgat, MD, PhD Department of Gastroenterology and Hepatology Academic Medical Center Meibergdreef 9 1105 AZ Amsterdam The Netherlands g.n.tytgat@amc.uva.nl

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 80– 81

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Komentáře

Výběr z mezinárodních časopisů The selection from international journals

Abstrakta článků ke stažení zde:

http:

You can download the abstracts here:

Lusutrombopag for the treatment of thrombocytopenia in patients with chronic liver disease undergoing invasive procedures (L-PLUS ) Peck-Radosavljevic M, Simon K, Iacobellis A et al. Hepatology 2019; 70(4): 1336–1348. doi: 10.1002/hep.30561.

Lusutrombopag v léčbě trombocytopenie u pacientů s chronickým jaterním onemocněním podstupujících invazivní výkon (L-PLUS ). Trombocytopenie může být spojena se zvýšeným rizikem krvácení, což má vliv na načasování a výsledky invazivních výkonů u pacientů s chronickým jaterním onemocněním (CLD – chronic liver disease). Lusutrombopag je agonista receptorů pro trombopoetin o malé molekule, který byl hodnocen v léčbě s cílem zvýšit počet trombocytů u pacientů s trombocytopenií a CLD podstupujících invazivní výkon. L-PLUS byla globální, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III. Dospělí pacienti s CLD a vstupní hodnotou trombocytů < 50 × 109/l byli randomizováni k léčbě lusutrombopagem 3 mg 1× denně nebo placebem ≤ 7 dní před invazivním výkonem plánovaným 2–7 dní po poslední dávce. Primárním cílem byla absence preprocedurální infuze trombocytů a absence záchranné terapie krvácení. Hlavním sekundárním cílem byl počet dní v průběhu studie, po které byl počet trombocytů ≥ 50 × 109/l. Bezpečnostní analýza byla provedena u pacientů, kteří dostali alespoň jednu dávku studijní medikace. Studie proběhla v období 1/2015–4/2017, celkem bylo randomizováno 215 pacientů (lusutrombopag 108, placebo 107). Ve skupině léčené lusutrombopagem dosáhlo 64,8 % (70/108) pacientů primárního cíle vs. 29,0 % (31/107) ve skupině léčené placebem (p < 0,0001; rozdíl poměru 95% CI 36,7 (24,9; 48,5)). Medián trvání počtu trombocytů ≥ 50 × 109/l byl 19,2 dní s lusutrombopagem (bez infuze trombocytů) v porovnání s 0,0 dní ve skupině placeba (s podáním transfuze trombocytů); p = 0,0001. Většina vedlejších příhod byla mírná nebo středně závažná a jejich četnost byla podobná ve skupině lusutrombopagu a placeba (47,7 a 48,6 %). Lusutrombopag je účinnější než placebo v redukci potřeby transfuze trombocytů a v dosažení trvalejší odpovědi počtu trombocytů u pacientů s trombocytopenií a CLD podstupujících invazivní výkon, s podobným bezpečnostním profilem jako placebo.

Norursodeoxycholic acid versus placebo in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease – a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase dose-finding trial Traussnigg S, Schattenberg JM, Demir M et al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2019; 4(10): 781–793. doi: 10.1016/S2468-1253(19)30184-0.

Norursodeoxycholová kyselina versus placebo v léčbě nealkoholové tukové nemoci jater – dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná, dávku vyhledávající studie fáze II Norursodeoxycholová kyselina je perorálně podávaný homolog kyseliny ursodeoxycholové se zkráceným postranním řetězcem, který má hepatoprotektivní, protizánětlivé a antifibrotické účinky. V této studii byla hodnocena účinnost dvou dávek kyseliny norursodeoxycholové vs. placebo v léčbě nealkoholové tukové nemoci jater (NAFLD – non-alcoholic fatty liver disease). Byla provedena multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, randomizovaná, dávku vyhledávající studie fáze II v terciárních nemocnicích a zdravotních centrech v Rakousku (n = 6) a Německu (n = 23) u pacientů s NAFLD s/bez diabetes mellitus. Pacienti s klinickou diagnózou NAFLD a sérovou hladinou alaninaminotransferázy (ALT) > 0,8× horní hranice normy byli randomizováni (1 : 1 : 1) k léčbě norursodeoxycholovou kyselinou v kapslích s dávkou 500 mg/den nebo 1 500 mg/den nebo placebem po dobu 12 týdnů s následným 4týdenním sledovacím období. Primárním cílem byla průměrná relativní procentuální změna v hladině ALT mezi vstupní hodnotou a hodnotou na konci léčby. V období 3/2015–9/2016 bylo do analýzy zahrnuto 198 pacientů, 67 pacientů bylo léčeno dávkou 500 mg norusrodeoxycholové kyseliny, 67 pacientů dávkou 1 500 mg norusrodeoxycholové kyseliny a 64 pacientů bylo léčeno placebem. Dávkově závislý pokles sérové ALT mezi vstupní hodnotou a hodnotou na konci léčby byl pozorován u norusrodeoxycholové kyseliny vs. placebo s významným účinkem v 1 500 mg skupině (průměrná změna –27,8 %, 95% CI –34,7 až –14,4; p < 0,0001). Vážné vedlejší příhody (n = 6) a vedlejší příhody vyskytující se v průběhu léčby (n = 314) byly hlášeny v podobném procentu pacientů mezi skupinami. Z vedlejších příhod vyskytující se v průběhu léčby bylo 112 hlášeno u 1 500mg skupiny, 99 u 500mg skupiny a 103 u skupiny placeba. Nejčastějším vedlejším účinkem byla bolest hlavy, gastrointestinální obtíže a infekce (např. průjem, bolesti břicha a nazofaryngitida). Norursodeoxycholová kyselina v dávce 1 500 mg vedla k významnému poklesu sérové ALT v průběhu 12 týdnů léčby v porovnání s placebem. Norursodeoxycholová kyselina byla bezpečná a dobře tolerovaná, což podporuje provedení dalších studií.

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 82–85

Hereditárny angioedém Výběr zako mezinárodních príčina bolestí časopisů brucha

Impact of metal and plastic stents on endoscopic ultrasound-guided aspiration cytology and core histology of head of pancreas masses Bekkali NL, Nayar MK, Leeds JS et al. Endoscopy 2019; 51(11): 1044–1050. doi: 10.1055/a-0824-6982.

Vliv kovových a plastových stentů na endosonograficky navigovanou aspirační cytologii a histologii ložisek hlavy pankreatu Přítomnost biliární protézy může z důvodu špatné kvality ultrazvukového obrazu ztěžovat posouzení solidních pankreatických lézí při endosonografickém vyšetření. Tato retrospektivní studie hodnotila dopad přítomnosti protézy na endosonograficky navigovanou tenkojehlovou biopsii (EUS-FNA – endoscopic ultrasound fine-needle aspiration) léze v hlavě pankreatu. Konečná diagnóza malignity byla zachována podle výsledků cytologie nebo histologie a podle klinického a radiologického sledování u pacientů, kteří nebyli kandidáty na chirurgický zákrok. Ve studii bylo zahrnuto 535 pacientů s maligní lézí pankreatu, kteří podstoupili 581 EUS-FNA pomocí jehly 22 G nebo 25 G – buď jemnou jehlou pro cytologický vzorek (58,3 %), nebo jehlou umožňující histologické vyšetření (procore jehla, 58,3 %). Tři skupiny byly analyzovány podle přítomnosti kovové protézy (157), plastické protézy (137) nebo nepřítomnosti protézy (287). Citlivost EUS byla 66,2 %, 67,2 % a 78,7 %. Podobně byla diagnostická přesnost 66,9 %, 68,9 % a 78 %. Multivariační analýza prokázala souvislost mezi lepší diagnostickou přesností a: 1) zvýšením počtu pasáží (OR 0,84); 2) velikostí nádoru (OR 0,72) a 3) typem použité jehly (OR 0,52). Kromě toho byla přítomnost kovové protézy korelována s nižší diagnostickou přesností (OR 1,96), což neplatilo pro plastickou protézu. Tato data potvrzují, že přítomnost kovové biliární protézy má negativní vliv na diagnostickou přesnost EUS navigované biopsie solidních lézí hlavy pankreatu. Autoři proto doporučují provést EUS-FNA před zavedením kovových stentů. Pokud to není možné, použití jehly umožňující histologický vzorek 22 G a několik pasáží by mohlo zlepšit diagnostickou přesnost.

Digital cholangioscopy-guided laser versus mechanical lithotripsy for large bile duct stone removal after failed papillary large-balloon dilation – a randomized study Angsuwatcharakon P, Kulpatcharapong S, Ridtitid W et al. Endoscopy 2019; 51(11): 1066–1073. doi: 10.1055/a-0848-8373.

Cholangioskopicky navigovaná digitálním laserem litotrypse versus mechanická litotrypse při odstranění kamene ze žlučovodů po selhání balónkové dilatace papily – randomizovaná studie Standardní ošetření kamenů společného žlučovodu se provádí při endoskopické retrográdní cholangiopankreatografi sfinkterotomií a extrakcí kamenů. Přibližně 15 % kamenů však ve žlučových cestách nelze odstranit. V poslední době se jako další krok k řešení těchto potíží používá endoskopická papilární balónková dilatace, která je však kontraindikována při biliární striktuře a výrazným zúžením distálního společného žlučovodu kvůli zvýšenému riziku perforace. K dispozici je rozsah velikostí k dilataci balónku 12–20 mm, avšak kvůli předcházení komplikacím se nejčastěji používá velikost balónku ≤ 15 mm. Nicméně kámen větší, než je průměr balónku, vyžaduje fragmentaci, což je umožněno mechanickou litotrypsí a laserovou litotrypsí vedenou cholangioskopicky. Účinnost mechanické litotrypse je omezena velikostí kamene (tj. pokud je větší než velikost koše – 30 mm) a zaklíněním kamene. Cholangioskopie umožňuje vizualizaci žlučovodu a snižuje potřebu fluoroskopie během litotrypse. Cílem této studie bylo poprvé přímo porovnat účinnost těchto dvou technik, pokud jde o rychlost odstraňování kamenů, délku trvání postupu, míru ozáření pacienta a celkovou bezpečnost metody. Studie se zúčastnilo 32 pacientů s velkými kameny ve společném žlučovodu, nebo s kameny nacházejícími se nad zužujícím se žlučovodem, u nichž selhala extrakce po standardní sfinkterotomii a/nebo endoskopické balónkové dilataci. Pacienti byli náhodně rozloženi. Změna metody byla povolena jako záchranná terapie, pokud jedna z metod selhala. Mechanická litotripse měla významně nižší rychlost odstraňování kamene v prvním sezení ve srovnání s laserovou litotrypsí (63 vs. 100 %). Laserová litotripse zachránila 60 % pacientů se selháním mechanickou litotrypsí tím, že dosáhla úplné extrakce kamene během stejného sezení. Radiační expozice pacientů byla významně vyšší ve skupině s mechanickou litotrypsí než ve skupině s laserovou litotrypsí (40 745 vs. 20 989 mGycm2). Nežádoucí účinky (13 vs. 6 %) a délka hospitalizace (1 vs. 1 den) se nelišily. Žádný z pacientů nevyžadoval chirurgický zákrok. Tato studie byla založena na míře úspěšnosti mezi randomizovanými skupinami pacientů a vykazovala statisticky významné rozdíly v extrakci kamene a ozáření v rámci obou skupin. Závěrem lze říci, že i když je mechanická litotrypse standardní terapií u velkých kamenů společného žlučovodu po selhání balónkové dilatace, laserová litotripse je lepší volbou při řešení této diagnózy díky vyšší úspěšnosti, s kratší dobou fluoroskopie a nižší expozicí zářením.

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 82–85

Hereditárny Výběr z mezinárodních angioedémčasopisů ako príčina bolestí brucha

Long-term incidence of dysplasia and colorectal cancer in an ulcerative colitis population-based cohort Tranter-Entwistle I, Mullaney TG, Noah K et al. ANZ J Surg 2020. In press. doi: 10.1111/ans.15686.

Dlouhodobá incidence dysplazie a kolorektálního karcinomu v populaci pacientů s ulcerózní kolitidou Ulcerózní kolitida (UC – ulcerative colitis) patří mezi rizikové faktory kolorektálního karcinomu (CRC – colorectal carcinoma). Cílem dispenzárních programů je identifikovat premaligní léze v terénu UC, a zlepšit tak prognózu těchto pacientů. Riziko vývoje CRC u pacientů s UC závisí na více faktorech, jakými jsou rozsah postižení, délka trvání nemoci nebo přítomnost primární sklerozující cholangitidy. Dle rozsáhlých metaanalýz je riziko CRC u pacientů s idiopatickým střevním zánětem (IBD – inflammatory bowel diseaes) 2 % po 10 letech, 8 % po 20 letech a 18 % po 30 letech trvání nemoci. Recentní publikace naznačují, že riziko CRC je menší, než se původně odhadovalo, udává se mezi 1,1 a 5,3 % při 20letém trvání nemoci. Skupina autorů z Nového Zélandu recentně publikovala observační studii, jejímž cílem bylo aktualizovat riziko kolorektální neoplazie u pacientů s UC. K analýze byla použita data pacientů z registru Canterbury IBD Study (CIBDS) ve městě Canterbury na Novém Zélandu. Celkem bylo analyzováno 518 případů UC (46,3 % žen). Medián sledovacího období byl 17,5 roku. Kolorektální neoplazie byla zjištěna u 42 (8,1 %) pacientů, z nichž 14 (2,7 %) mělo CRC. Průměrný věk při diagnóze CRC byl 63,3 let a průměrné trvání UC před rozvojem CRC bylo 18,4 let. Celková incidence kolorektální neoplazie byla 1,35/1 000 osob za rok. Mezi signifikantní rizikové faktory neoplazie u pacientů s UC patřily rozsah onemocnění a mužské pohlaví. Studie ukazuje, že riziko CRC u pacientů s UC je nižší v porovnání s dříve publikovanými epidemiologickými daty a tento pozitivní trend je důsledkem aktivní dispenzarizace pacientů s IBD.

Long-term colorectal cancer incidence after adenoma removal and the eﬀects of surveillance on incidence – a multicentre, retrospective, cohort study Cross AJ, Robbins EC, Pack K et al. Gut 2020. In press. doi: 10.1136/gutjnl-2019-320036.

Dlouhodobá incidence kolorektálního karcinomu po resekci adenomu a efekt dispenzarizace na incidenci – multicentrická, retrospektivní, kohortová studie Cílem koloskopické dispenzarizace pacientů po resekci adenomů je snížit riziko vzniku kolorektálního karcinomu (CRC – colorectal carcinoma). Intervaly koloskopické dispenzarizace jsou doporučovány různými odbornými společnostmi na základě histologické charakteristiky, velikosti a počtu adenomů. Britská doporučení z roku 2002 a Americká doporučení (US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer) z roku 2012 rozdělují pacienty s adenomy do tří skupin: nízkorizikové (1–2 adenomy < 10 mm) s doporučením screeningové koloskopie za 10 let; středně rizikové (≥ 3 adenomy < 10 mm anebo adenom ≥ 10 mm s vilózní složkou a/nebo high-grade dysplazií) s doporučením dispenzární koloskopie za 3 roky; a vysoce rizikové skupiny ( ≥ 5 adenomů < 10 mm a/nebo ≥ 3 adenomů ≥ 10 mm) s doporučením dispenzární koloskopie za 1 rok. Nárůst endoskopických výkonů v rámci screeningových programů vede v současné době ke zvýšenému náporu na endoskopická pracoviště v rámci dispenzárních koloskopií. Udává se, že přibližně 20 % koloskopií ve Velké Británií představují koloskopické kontroly po předešlých endoskopických výkonech. Proto se objevují otázky, zda je nutné všechny pacienty těsně dispenzarizovat dle současných doporučení. Skupina autorů z Velké Británie publikovala zajímavou retrospektivní studii na souboru 28 972 pacientů, kteří podstoupili endoskopické odstranění adenomů v 17 britských nemocnicích v letech 2000–2010. Pacienti byli rozděleni do nízkorizikové skupiny (50 % pacientů), středně rizikové skupiny (41 % pacientů) a vysoce rizikové skupiny (9 % pacientů). Medián sledovacího období bylo 9,3 roku. Incidence CRC v nízkorizikové skupině pacientů představovala 140/100 000 osob/rok, ve středně rizikové skupině 221/100 000 osob/rok a ve vysoce rizikové skupině 366/100 000 osob/rok. Standardizovaný poměr incidence CRC v jednotlivých skupinách byl porovnáván s incidencí CRC v běžné populaci. Incidence CRC v běžné populaci byla srovnatelná u pacientů v nízkorizikové skupině a u některých pacientů ve středně rizikové skupině (adenomy bez high-grade dysplazie a bez přítomnosti polypů v proximální časti tračníku). Autoři konstatují, že pacienti z nízkorizikové skupiny a pacienti ze středně rizikové skupiny bez přítomnosti high-grade dysplazie a bez přítomnosti proximálních polypů nemají zvýšené riziko CRC ve srovnání s běžnou populací. U těchto pacientů není pravděpodobně nutná častější dispenzarizace a stačí pokračovat ve screeningové koloskopii v 10letých intervalech.

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 82–85

Hereditárny angioedém Výběr zako mezinárodních príčina bolestí časopisů brucha

Eﬃcacy and safety of tumor necrosis factor antagonists in treatment of internal fistulizing Crohn‘s disease Bouguen G, Huguet A, Amiot A et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2019. In press. doi: 10.1016/j.cgh.2019.05.027.

Účinnost a bezpečnost antagonistů tumor nekrotizujícího faktoru v léčbě vnitřních píštělí u Crohnovy choroby Penetrující fenotyp Crohnovy choroby (CD – Crohn’s disease) je nepříjemnou komplikací dlouhodobého transmurálního zánětu, která dle populačních studií dosahuje kumulativního rizika po 30 letech od stanovení diagnózy až ke 42 %. Zahrnuje jednak píštěle vnější – enterokutánní, a dále píštěle vnitřní – enteroenterální a enteroorgánové. Obstojná účinnost protilátek proti tumor nekrotizujícímu faktoru (anti-TNF) v léčbě zevních píštělí byla v minulosti již prokázána, zatímco pro případ vnitřních píštělí je výsledků k dispozici o mnoho méně, jelikož metodou volby je často chirurgický výkon. Francouzská skupina GETAID přispěla svou aktuální studií k vyplnění této mezery. V retrospektivní analýze u 156 pacientů se zaměřila na hodnocení účinnosti anti-TNF u pacientů s CD s vnitřní píštělí s primárním endpointem v podobě nevyhnutelné břišní operace. Na konci hodnocení se střední dobou sledování 3,5 roku podstoupilo břišní operaci 43,6 % pacientů. Kumulativní pravděpodobnost přežití bez operace po 1 roce, 3 a 5 letech byla 83, 64 a 51 %. Nutnost operace byla asociována s koncentrací C reaktivního proteinu > 18 mg/l, koncentrace albuminu > 36 g/l, přítomností abscesu a přítomností stenózy v době diagnózy píštěle. Naopak kumulativní pravděpodobnost zhojení píštěle na základě zobrazovacích metod po 1 roce, 3 a 5 letech byla 15, 32 a 44 %. S konzervativním přístupem však byla spojena rizika vzniku mezikličkového abscesu, který se objevil u 20,5 % pacientů. U 5 pacientů došlo k úmrtí, 4 případy v důsledku malignity (z toho 3 intestinální adenokarcinom) a 1 v důsledku septického šoku. Z výsledků tedy plyne, že konzervativní přístup za použití anti-TNF může odložit či odvrátit nutnost operace až u poloviny pacientů s vnitřní píštělí, avšak vzhledem k asociovaným rizikům pouze ve specifických situacích a v případě nehojící se píštěle jen po limitovanou dobu před přistoupením k operaci.

Modulation of cytokine patterns and microbiome during pregnancy in IBD van der Giessen J, Binyamin D, Belogolovski A et al. Gut 2020; 69(3): 473–486. doi: 10.1136/gutjnl-2019-318263.

Modulace cytokinového profilu a mikrobiomu v průběhu těhotenství u pacientek s IBD Těhotenství představuje zvláštní fyziologický stav se specifickými změnami imunitních regulací a střevní mikrobioty. Obdobně jsou však alterace v těchto mechanizmech přítomny i u pacientů s idiopatickými střevními záněty (IBD – inflammatory bowel disease). V případě některých autoimunitních onemocnění, např. revmatoidní artritidy nebo roztroušené sklerózy, dochází často v průběhu těhotenství ke zlepšení klinického stavu, a naopak ke zvýšení rizika relapsů onemocnění po porodu. Ačkoli je známo, že aktivita IBD v době početí je spojena s méně příznivými výsledky těhotenství, efekt těhotenství na průběh IBD je méně probádanou záležitostí. V nizozemsko-izraelské práci bylo cílem autorů van der Giessen et al porovnat průběh změn cytokinových profilů v periferní krvi a střevní mikrobioty v průběhu těhotenství u pacientek s IBD a zdravých kontrol. Do sledování bylo zařazeno 46 pacientek s IBD a 179 zdravých kontrol, kterým byly odebrány vzorky krve a stolice během každého trimestru těhotenství a po porodu. Po početí došlo u pacientek s IBD k významnému poklesu prozánětlivých cytokinů (interleukin (IL)-6, IL-8, IL-12, IL-17 a tumor nekrotizující faktor alfa). Ve srovnání se zdravými ženami byly v průběhu těhotenství u IBD pozorovány snížené hladiny IL-10 a IL-5, avšak zvýšené hladiny IL-8 a interferonu γ a profily zůstávaly stabilní bez ohledu na trimestr těhotenství, variantu nemoci nebo intenzitu zánětu. U pacientek s IBD byla výrazně redukována mikrobiální diverzita s rozdíly mezi Crohnovou nemocí a ulcerózní kolitidou v počáteční fázi těhotenství. V dalším průběhu těhotenství však docházelo ke stírání pozorované dysbiózy, resp. ke sblížení mikrobiálních profilů pacientek s IBD a zdravých kontrol. Dynamická analýza prokázala souvislost mikrobiálních a cytokinových změn. Z redukce prozánětlivých cytokinů a tendence k normalizaci střevní mikrobioty lze podle autorů usuzovat na potenciálně příznivý efekt těhotenství na aktivitu IBD. Články vybrali a komentovali, MUDr. Mgr. Irena Míková1, MUDr. Vincent Zoundjiekpon2, MUDr. Peter Slodička2, MUDr. Petr Vaněk2, MUDr. Tomáš Grega3 MUC. Martin Kolář4 1 Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha 2 II. interní klinika gastroenterologie a geriatrie, FN Olomouc 3 Interní klinika 1. LF UK a ÚVN – VFN Praha 4 Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE a.s., Praha

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 82–85

Hereditárny angioedém Kreditovaný autodidaktický ako test príčina bolestí brucha

Kreditovaný autodidaktický test Vážení čtenáři, rádi bychom Vás informovali, že ve spolupráci s Českou gastroenterologickou společností a Českou lékařskou komorou jsme připravili autodidaktický test, za který můžete získat 2 kredity do celoživotního vzdělávání lékařů. Test je dostupný na webových stránkách časopisu www.csgh.info.

Autodidaktický test: IBD 1. Pro použití ciprofloxacinu a metronidazolu v těhotenství platí: a) oba léky jsou bezpečné v kterékoli fázi gravidity b) ciprofloxacin je kontraindikován v graviditě, metronidazol pouze v 1. trimestru c) ciprofloxacin je nevhodný v 1. trimestru, metronidazol je použitelný kdykoli v graviditě d) oba léky jsou v graviditě kontraindikovány 2. Který z uvedených léků nejvíce ovlivňuje spermiogram? a) infliximab b) sulfasalazin c) metotrexát d) mesalazin 3. Který z uvedených léků je kontraindikován v laktaci? a) adalimumab b) ciprofloxacin c) mesalazin d) azathioprin 4. Termín CalproSmart označuje: a) název setu pro samovyšetření hladiny fekálního kalprotektinu v domácím prostředí

Gastroent Hepatol 2020; 74(1): 86

b) systém komplexního monitoringu aktivity IBD v domácím prostředí c) laboratorní metodu vyšetření stolice na přítomnost parazitární infekce d) dietu nezbytnou před odběrem stolice na vyšetření fekálního kalprotektinu 5. Telemedicínský monitoring pacientů s IBD: a) zvyšuje náklady, ale snižuje potřebu hospitalizace b) zvyšuje spotřebu léků, zejména biologik c) snižuje přímé náklady na sledování pacientů d) nemá žádný vliv na ekonomiku IBD 6. Ve studii UNIFI byl zjištěn výskyt protilátek proti ustekinumabu u: a) 5 % pacientů b) 15 % pacientů c) žádného pacienta d) u < 1 % pacientů 7. Jednoznačné důkazy pro benefit konkomitantní imunosupresivní terapie při biologické léčbě IBD máme u: a) adalimumabu b) adalimumabu a infliximabu

c) ustekinumabu a infliximabu d) infliximabu 8. Studie VARSITY prokázala: a) superioritu vedolizumabu oproti adalimumabu v léčbě ulcerózní kolitidy b) superioritu vedolizumabu oproti adalimumabu v léčbě Crohnovy nemoci c) superioritu adalimumabu oproti vedolizumabu v léčbě ulcerózní kolitidy d) srovnatelný efekt vedolizumabu a adalimumabu v léčbě ulcerózní kolitidy 9. Přímé náklady na léčbu a sledování 1 pacienta s IBD v ČR dosahují: a) asi 200 tisíc korun ročně b) méně než 20 tisíc korun ročně c) částku neznáme d) přibližně 1 milion korun 10. Nejvýznamnějším rizikovým faktorem nepříznivého průběhu u těhotné pacientky s IBD je: a) aktivita střevního zánětu v době koncepce b) léčba kortikosteroidy c) léčba cyklosporinem d) léčba ustekinumabem

Vychází 10 × ročně www.terapie.digital

Vychází 6 × ročně www.ﬂ orence.cz

Vychází 6 × ročně www.csnn.eu

Vychází 6 × ročně www.eonkologie.cz

Vychází 4 × ročně www.kardiologickarevue.cz

Vychází 6 × ročně www.csgh.info

www.congress-live.eu

www.cis-intranet.cz

www.dm2t.cz

www.e-interna.cz

www.terapie.tv

www.ﬂ orence.cz

Vyberte si... www.ambitmedia.cz

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Tiráž

Gastroenterologie a hepatologie Vedoucí redaktor (Editor-in-Chief) prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s. Jankovcova / c, Praha milan.lukas@email.cz Zástupce vedoucího redaktora pro Slovenskou republiku (Editor for Slovak Republic) doc. MUDr. Tomaš Koller, Ph.D. V. interná klinika LF UK a UN Bratislava, Ružinovská , Bratislava koller.tomas@gmail.com Redakční rada (Editorial Board) MUDr. Peter Bánovčin Jr, PhD. Interná klinika gastroenterologická, JLF UK a UN Martin doc. MUDr. Martin Bortlík, Ph.D. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s., Praha prof. MUDr. Radan Brůha, CSc. IV. interní klinika – klinika gastroenterologie a hepatologie . LF UK a VFN v Praze MUDr. Iveta Čierna, PhD. Detská fakultná nemocnica s poliklinikou, Bratislava prof. MUDr. Martin Fried, CSc. OB Klinika a. s., Praha prof. MUDr. Tibor Hlavatý, PhD. Gastroenterologická ambulancia I., Nemocnica Ružinov – UN Bratislava

MUDr. Katarína Mitrová, Ph.D. Pediatrická klinika FN Motol, Praha

Peter Laszlo Lakatos, MD, PhD Associate Professor, director of the IBD Centre at McGill University, MUHC, Sherbrooke Street West, Montreal, Quebec, Canada

MUDr. Lubomír Skladaný, PhD. II. Interná klinika SZU vo FNsP F.D. Roosevelta v Banskej Bystrici doc. MUDr. Štěpán Suchánek, Ph.D. Interní klinika . LF UK a ÚVN – VFN Praha

Prof. David Lieberman Professor of Medicine and Chief of the Division of gastroenterology Oregon Health & Science University Portland, Oregon, USA

prof. MUDr. Julius Špičák, CSc. Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha

Prof. Jong-Ho Moon, MD, PhD Professor of Medicine, School of Medicine, SoonChunHyang University Bucheon/Seoul, Korea

doc. MUDr. Tomáš Hucl, Ph.D. Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha

prof. MUDr. Vladimír Teplan, DrSc. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s., Praha doc. MUDr. Ondřej Urban, Ph.D. II. interní klinika – gastroenterologická a hepatologická, FN Olomouc

Prof. Walter Reinisch, MD Professor of Medicine, Department of Internal medicine, Gastroenterology, McMaster University Hamilton, Ontario, Canada Florian Rieder, MD Department of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, Digestive Disease and Surgery Institute Department of Pathobiology, Lerner Research Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland, Ohio, USA

MUDr. Eduard Veseliny, PhD. I. interná klinika LF UPJŠ a UN LP Košice Mezinárodní redakční rada (International Editorial Board) Prof. Lars Aabakken, MD, PhD Professor of Medicine, Chief of GI endoscopy Oslo University Hospital Rikshospitalet Oslo, Norway

Prof. Vincenzo Stanghellini Professor of Medicine Department of Medical and surgical science University of Bologna, Italy

Peter Doyle Higgins, MD, PhD Associate Professor, Department of Internal medicine, Gastroenterology University of Michigan, USA

Prof. Jerome D. Waye, MD Professor of Medicine, Director of Endoscopic Education Icahn School of Medicine Mount Sinai, New York, USA

Harmonogram vydání a tématické zaměření časopisu Gastroenterologie a hepatologie pro rok A time schedule of journal´s publication with major topics for . Číslo

Téma

Koeditoři

/ / / / / /

IBD hepatologie digestivní endoskopie klinická a experimentální gastroenterologie gastrointestinální onkologie Dětská gastroenterologie a hepatologie. Bariatrie a obezitologie

M. Bortlík/T. Hlavatý R. Brůha/Ľ. Skladaný O. Urban/E. Veseliny T. Hucl/P. Bánovčin Š. Suchánek/T. Koller K. Mitrová/I. Čierna + M. Fried

. Termín vydání únor duben červen srpen říjen prosinec

Gastroenterologie a hepatologie Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně ve spolupráci s nakladatelstvím Ambit Media, a. s. Evidenční číslo MK ČR E . ISSN (Print) ISSN X (On-line). On-line verze je přístupná na adrese www.csgh.info Časopis ČSGH je uveden na SCOPUS, CHEMICAL TITLES, EXCERPTA MEDICA/EMBASE, CHEMICAL ABSTRACTS, INIS Atomindex, Food Science and Technology Abstracts, Bibliographia Medica Čechoslovaca.

www.cgs-cls.cz

Nakladatel: Ambit Media, a. s., Prusíkova / , Praha Stodůlky Adresa pro korespondenci: obchodní centrum Media Hall, Bidláky , Brno Odpovědná redaktorka: Mgr. Markéta Zbranková marketa.zbrankova@ambitmedia.cz + Grafická úprava: Karel Zlevor Objednávka předplatného na adrese: www.predplatne-ambit.cz

www.sgssls.sk

Vychází × ročně. Předplatné na rok činí Kč ( eur) + + poštovné. Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá: Josef Seher josef.seher@ambitmedia.cz + Toto číslo vychází

. .

www.csgh.info

Přípravek je určen k léčbě gastrointestinálních příznaků funkční, nonulcerózní dyspepsie, např.: • bolesti v nadbřišku • anorexie

• pálení žáhy • nauzea a zvracení1

ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU KINITO 50 MG, POTAHOVANÉ TABLETY Léčivá látka, léková forma: Itopridi hydrochloridum 50 mg v 1 potahované tabletě. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy. Indikace: Léčba gastrointestinálních příznaků funkční, nonulcerózní dyspepsie, jako např. pocitu nadýmání, pocitu plného žaludku, bolesti v nadbřišku, diskomfortu, anorexie, pálení žáhy, nauzey a zvracení. Přípravek je určen pro dospělé. Dávkování: Obvyklá denní dávka pro dospělé je jedna tableta 3 krát denně před jídlem. Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater mají být pečlivě sledováni a při výskytu nežádoucích účinků je třeba přijmout náležitá opatření (snížení dávky, přerušení léčby). Podávání přípravku Kinito dětem se nedoporučuje. Tableta se má polykat celá nebo rozpůlená, před jídlem, a zapít sklenicí vody. Kontraindikace: Hypersenzitivita na účinnou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Nesmí se podávat pacientům, pro něž by zvýšená gastrointestinální (GI) motilita mohla být škodlivá, např. při GI krvácení, mechanické obstrukci nebo perforaci. Zvláštní upozornění: Itoprid může vyvolat vedlejší cholinergní účinky. Nejsou k dispozici údaje o dlouhodobém užívání přípravku. Přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat. Interakce: Interakce na úrovni cytochromu P 450 se nepředpokládají. Itoprid může ovlivnit vstřebávání současně perorálně podávaných přípravků. Zvláštní pozornost je třeba věnovat lékům s úzkým terapeutickým indexem, léčivým přípravkům s prodlouženým uvolňováním a lékovým formám s enterosolventním obalem. Anticholinergní látky snižují účinek itopridu. Těhotenství a kojení: Přípravek používat v těhotenství pouze v případě, že jeho terapeutický přínos převýší možné riziko. Léčba kojících žen se nedoporučuje. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Vliv přípravku na schopnost řízení motorových vozidel a obsluhy strojů nebyl zjištěn, zhoršení pozornosti jako důsledek vzácně se vyskytující závrati nelze vyloučit. Nežádoucí účinky: Leukopenie, bolest hlavy, poruchy spánku, závrať, průjem, zácpa, bolest břicha, zvýšená tvorba slin, zvýšení urey a kreatininu v krvi, bolesti v zádech nebo na hrudi, zvýšení hladiny prolaktinu, únava, podrážděnost. Předávkování: Dosud nebyly hlášeny žádné případy, obvyklým opatřením je výplach žaludku a symptomatická terapie. Druh obalu a velikost balení: Blistr, krabička; 40 a 100 potahovaných tablet. Podmínky uchovávání: Nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Registrační číslo: 49/819/10-C. Držitel rozhodnutí o registraci: Zentiva k.s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika. Datum poslední revize textu: 7.11.2018. Výdej: Přípravek je vázán na lékařský předpis. Pro tento přípravek byly stanoveny podmínky a výše úhrady z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním se seznamte s úplnou informací o přípravku. Reference: 1. SPC přípravku Kinito, datum revize textu 7. 11. 2018. 2. Zentiva data on ﬁle based on IMS MAT 9 2019. Určeno pro odbornou veřejnost. Zentiva, k. s., marketingové oddělení U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, tel.: (+420) 267 241 111, www.zentiva.cz

ID5231/11/2019

• pocit nadýmání • pocit plného žaludku