Gastroenterologie a hepatologie 1/2018

Gastroenterologie a hepatologie Gastroenterology and Hepatology

asopis eské gastroenterologické spole nosti, eské hepatologické spole nosti, Slovenskej gastroenterologickej spolo nosti a Slovenskej hepatologickej spolo nosti Vydává LS JEP – indexed in SCOPUS, CHEMICAL TITLES, EXCERPTA MEDICA/EMBASE, CHEMICAL ABSTRACTS, INIS Atomindex, Food Science and Technology Abstracts, Bibliographia Medica echoslovaca

IDIOPATICKÉ ST EVNÍ ZÁN TY TDM in the therapy of IBD Kvalita života nemocných s IBD Odporú ania PS IBD SGS pro lie bu Crohnovej choroby Pregnancy outcomes of therapy with biosimilar in iximab Nákladová efektivita okamžité lé by HCV

ISSN - (Print); ISSN - X (On-line)

únor ro ník íslo

Hereditárny angioedém ako prí ina bolestí brucha Obsah

Obsah Novinky v roce News in Editorial

M. Lukáš

M žeme zvýšit efektivitu lé by anti-TNF protilátkami?

Can we increase the e ectiveness of anti-TNF therapy?

Editorial

M. Bortlík

Kvíz | Quiz

IBD

Kvalita života pacient s idiopatickými st evními zán ty v eské republice – multicentrická studie

Quality of life in patients with in ammatory bowel diseases in the Czech Republic – a multicentre study P vodní práce | Original article

D. uricová , M. Pfeiferová , M. Bortlík , , B. Pipek, I. Mikoviny Kajzrlíková, K. Dušek , M. Lukáš , a Pacientská organizace Pacienti IBD

Pregnancy outcomes in women with in ammatory bowel disease treated with biosimilar in iximab

Výsledky t hotenství u pacientek s idiopatickými st evními zán ty lé ených biosimilárním in iximabem Original article | P vodní práce

M. Kolar , M. Bortlik , D. Duricova , M. Lukas Jr. , V. Hruba , N. Machkova , K. Malickova , , M. Lukáš ,

Odporú ania Pracovnej skupiny pre IBD Slovenskej gastroenterologickej spolo nosti pre lie bu Crohnovej choroby

Guidelines of the IBD working group of the Slovak Society of Gastroenterology on the management of Crohn’s disease Doporu ené postupy | Guidelines

T. Koller , J. Tóth , T. Hlavatý , M. Zakuciová , A. Kraj ovi ová , M. Greguš , J. Baláž , I. Šturdík , M. Huorka a Pracovná skupina pre IBD SGS

Therapeutic drug monitoring in the treatment of in ammatory bowel disease with in iximab

Terapeutické monitorovanie in iximabu pri nešpeci ckých zápalových ochoreniach reva Review article | P ehledová práce

Y. Jalali, A. Krajcovicova, T. Hlavaty

Efekt ustekinumabu u pacienta refrakterního na ostatní biologickou lé bu

E cacy of ustekinumab in a patient refractory to other biological treatment Kazuistika | Case report

M. Bortlík , N. Machková , V. Hrubá , M. Lukáš Jr. , D. uricová , K. Malí ková , , Z. Šerclová, M. Lukáš , VYBRANÉ KAPITOLY Z VNIT NÍHO LÉKA STVÍ I CHAPTERS FROM INTERNAL MEDICINE

Onemocn ní gastrointestinálního traktu a choroby ledvin

Gastroenterology and renal diseases P ehledová práce | Review article

V. Teplan , O. Mare ková, M. Lukáš

HEPATOLOGIE I HEPATOLOGY

Porovnání nákladové efektivity okamžit zahájené lé by oproti odložené terapii chronické hepatitidy C v eské republice

A comparison of cost-e ectiveness analysis of two strategies – immediate and delayed initiation of treatment of hepatitis C in the Czech Republic P vodní práce | Original article

J. Skoupá , P. Urbánek

Gastroent Hepatol 2018; 72(1)

Hereditárny angioedém ako prí ina bolestí brucha Obsah

DIGESTIVNÍ ENDOSKOPIE I DIGESTIVE ENDOSCOPY

Postavení CT kolografie v algoritmu vyšet ení tlustého st eva The role of CT colonography in large bowel investigation P vodní práce | Original article

H. Straková , L. Straka

Endoskopické ešení Bueveretova syndromu

Endoscopic treatment of Bouveret syndrome Kazuistika | Case report

N. Ghaleb, P. Fojtík

R ZNÉ I OTHERS

K úmrtí doc. MUDr. Zde ka Slezáka, CSc.

In memoriam: Assoc. Prof. Zdenek Slezak, CSc. Osobní zprávy | Personal news

F. Chaloupka

Výb r z mezinárodních asopis

The selection from international journals Komentá e | Comments

I. Míková , V. Zoundjiekpon , M. Št pán , E. Evinová , M. Kolá , T. Grega

Odpov na kvíz | Answer to the quiz

Autodidaktický test | Self-educated test

VSL# – první vysoce koncentrované probiotikum s mnoho etnými probiotickými kulturami a ov enou terapeutickou ú inností

VSL# – the rst highly concentrated therapeutic probiotic with multiple bacterial strains and a proven therapeutic e cacy Lékový pro l | Drug pro le

L. Hrdli ka

Fotogra e na obálce: Povrch sliznice tlustého st eva u ulcerózní kolitidy a pohárkové bu ky tvo ící velké množství hlenu v elektronmikroskopickém obraze. Zdroj: www.pro media.cz.

Photo on the cover: The large bowel mucosal surface in ulcerative colitis with goblet cells generating a lot of mucus in electronmicrospic view.

Source: www.pro media.cz.

Gastroent Hepatol 2018; 72(1)

Hereditárny angioedém ako prí ina bolestíEditorial brucha

Novinky v roce News in M. Lukáš Klinické a výzkumné centrum pro st evní zán ty ISCARE I.V.F. a. s., Praha

Vážené čtenářky, vážení čtenáři, milí kolegové, dovolte mi, abych vás pozval ke sledování nadcházejícího, již 72. ročníku časopisu Gastroenterologie a hepatologie.

Věřím, že i v tomto roce bude náš časopis pravidelným průvodcem ve vaší odborné kariéře. Uvádí se, že letopočty zakončené osmičkou jsou pro naši českou historii téměř magické, protože mnoho zásadních událostí se odehrávalo s datem majícím tuto číslici na konci. Často jsou připomínány nejen letopočty z dávné historie, jako je např. rok 1278 (bitva na Moravském poli a smrt krále Přemysla Otakara II), rok 1348 (založení vysokého Karlova učení v Praze) nebo letopočet 1618 (druhá pražská defenestrace zahajující hrůzy 30leté války), ale také události novodobé historie jako památný rok 1918 (rozpad rakousko-uherské monarchie a vznik samostatného Československa), letopočty 1938 (rozpad Československa) a 1968 (okupace sovětskou armádou). Pro časopis ani pro gastroenterologickou společnost však osmičky na konci letopočtu takovou magickou moc nemají. V tomto ohledu je to spíše sedmička a devítka na konci letopočtu, jak můžeme soudit z toho, že založení periodika se událo v roce 1947 a v roce 1969 se Z. Mařatka stal šéfredaktorem, který po 30 let časopis dotvářel a kultivoval.

A nyní mi dovolte, abych vás ve zkratce informoval o aktuálním dění. V minulém, 71. ročníku bylo publikováno celkem 52 článků, z nichž 20 bylo původních

prací, 12 přehledových článků, 13 kazuistických sdělení a 7 doporučených postupů. Z uvedeného počtu bylo 9 publikací s hepatologickou tematikou, takže v každém čísle byl min. 1 hepatologický článek. Snažili jsme se zařadit také anglické texty, jichž bylo celkem 11, a měli jsme také 3 přehledné články v sekci Vybrané kapitoly z vnitřního lékařství. Celkem 7 článků bylo odmítnuto, protože nevyhovovaly zaměření časopisu nebo nesplňovaly potřebná kritéria umožňující publikaci.

V letošním ročníku budeme pokračovat v již zaběhlém systému šesti čísel, z nichž každé bude mít dominantní tematiku, která bude doplněna dalšími příspěvky tak, aby každá sekce nebo většina z nich byla zastoupena. Poslední šesté číslo má již od loňského roku dvě vedoucí témata a těmi jsou Bariatrie a Dětská gastroenterologie a hepatologie. V současné době jednáme se slovenskými kolegy ohledně doplnění koeditorů a upravujeme seznam recenzentů.

Redakční rada se rozhodla ponechat v tomto roce stejný design obálky takový, jako byl v posledních 2 letech.

V minulém roce jsme zavedli zasílání informací předplatitelům časopisu o tom, že vyšlo nové číslo a dovolujeme si upozornit vždy na jeden významný článek. Budeme nadále pokračovat v krátkých souhrnech v sekci Výběr z mezinárodních časopisů, přinášející shrnutí nejvýznamnějších článků publikovaných v předních světových žurnálech. Mám radost, že mohu poděkovat mladým gastroenterologům a hepatolo-

gům, kteří se této sekce s velkým úspěchem ujali, za to, že odvádí výbornou práci a shrnutí článků poskytují našim čtenářům na vysoké úrovni. Koncem loňského roku byl kooptován nový koeditor pro sekci Vybrané kapitoly z vnitřního lékařství, V. Teplan, který bude zajištovat články z této oblasti, které mají překryv do gastroenterologie hepatologie. Z hlediska významu časopisu oceňuji, že jsou v našem periodiku publikována doporučení pro diagnostiku a léčbu gastrointestinálních i hepatologických onemocnění, což dává časopisu nejen velkou odbornou prestiž, ale také mu otvírá významně větší šance pro vyšší citovanost. Velmi pozitivní je, že v tomto ohledu dobře spolupracují slovenští kolegové, zvláště Pracovná skupina pro IBD při SGS. V srpnu 2017 jsme po několikaleté přípravě podali novou žádost o indexaci časopisu v časopisecké databázi PubMed. Stanovisko hodnoticí komise v americké Bethesdě bychom měli dostat v prvním kvartálu letošního roku. Časopis bude pochopitelně také u všech velkých gastroenterologických a hepatologických akcí, které se budou v tomto roce v Čechách a na Slovensku konat.

Za redakční radu a celý realizační tým časopisu Gastroenterologie a hepatologie vám přeji vše dobré v roce 2018 a radost při čtení našeho periodika. prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. šéfredaktor časopisu milan.lukas@email.cz

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 5

Hereditárny angioedém ako prí ina bolestí brucha Editorial

M žeme zvýšit efektivitu lé by anti-TNF protilátkami?

Can we increase the e ectiveness of anti-TNF therapy?

M. Bortlík Klinické a výzkumné centrum pro st evní zán ty ISCARE I.V.F. a. s., Praha Interní klinika . LF UK a ÚVN – VFN Praha Farmakologický ústav, . LF UK a VFN v Praze

Optimalizace medikamentózní léčby idiopatických střevních zánětů (IBD – inflam matory bowel dis ease) je nedílnou součástí tzv. personalizované medicíny. Dvacetiletá historie využití anti-TNF protilátek v terapii IBD ukazuje, že tato léčba má řadu limitů. Časově omezená účinnost a výskyt nežádoucích projevů jsou nejčastějšími důvody pro ukončení léčby. Farmakokinetické monitorování (TDM – therapeutic drug monitoring) je v současné době zřejmě nejúčinnějším nástrojem ke zvýšení efektivity a bezpečnosti terapie anti-TNF protilátkami, a odpověď na titulní otázku je tedy kladná.

V aktuálním čísle Gastroenterologie a hepatologie shrnují současné poznatky o problematice TDM při léčbě infliximabem dr. Jalali et al [1]. Autoři zdůrazňují význam této metody u nemocných se sekundární ztrátou odpovědi (tzv. reaktivní monitoring) a předkládají souhrn otázek, na něž je třeba v dohledné době odpovědět, abychom mohli měření hladiny infliximabu (ale i dalších léků) a příslušných protilátek co nejefektivněji využívat v klinické praxi. Není pochyb o tom, že je potřeba dalších dat z prospektivních a kontrolovaných studií. Nicméně již současné informace podle našeho názoru jasně ukazují, že farmakokinetické monitorování je perspektivní i ve své proaktivní podobě a také v počáteční (indukční) fázi léčby infliximabem.

Optimalizace úvodní fáze terapie anti-TNF protilátkami je důležitým krokem

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 6–7

jak pro zvýšení podílu primárních respondentů, tak i pro zvýšení efektu dlouhodobé terapie. Kanadská studie z roku 2010 ukázala, že sérová hladina infliximabu v týdnu 6 je jedním z klíčových prediktorů efektu indukční léčby u nemocných s těžkou akutní ulcerózní kolitidou (UC – ulcerative colitis) [2]. Pacienti s detekovatelnou hladinou dosahovali významně častěji klinické i endoskopické remise a byli méně ohroženi kolektomií. V jiné retrospektivní studii autoři prokázali, že hladina infliximabu nižší než 16,5 μg/ml v týdnu 2 je nezávislým prediktorem kolektomie v následujících 3 letech [3]. A zmínit je možné i Gibsonovu studii dokladující potřebu intenzifikovaného režimu od počátku léčby těžké ataky UC ke zvýšení terapeutického efektu, byť v tomto případě jde o důkaz nepřímý [4].

Důležitou roli má také vztah mezi farmakokinetickými parametry na konci indukční, resp. na počátku udržovací fáze a dlouhodobým efektem léčby. Přínos stanovení hladin infliximabu a protilátek proti němu na přelomu indukční a udržovací léčby prokázala česká studie z roku 2013 [5]. Ukázala, že hladina infliximabu a přítomnost protilátek proti infliximabu na počátku udržovací fáze (v týdnu 14–22) jsou významnými prediktory dlouhodobé odpovědi na infliximab. Úprava léčby vedoucí k dosažení optimální hladiny infliximabu tak může mít příznivý dopad na průběh onemocnění a může pro-

dloužit dobu efektivní léčby infliximabem. K podobným výsledkům dospěli i další autoři [6], a přestože se jedná o data z retrospektivních studií či post hoc analýz, jejich význam je všeobecně akceptován. Široké přijetí proaktivního monitoringu v klinické praxi však vyžaduje potvrzení jeho efektivity v dlouhodobém prospektivním sledování. V tomto ohledu sice přinesla dosud jediná prospektivní studie (TAXIT) [7] nejednoznačný závěr, avšak s ohledem na okolnosti této práce nelze výsledek interpretovat negativně.

Ačkoli hodnocení primárního cíle neprokázalo významný rozdíl mezi oběma skupinami, sekundární ukazatele svědčí pro benefit proaktivního monitoringu.

Ve skupině pacientů léčených proaktivně bylo méně relapsů a více pacientů udrželo terapeutické rozmezí koncentrace infliximabu. Tato studie byla tedy pouze prvním krokem, který by měly následovat další prospektivní studie navržené tak, aby se vyvarovaly předchozích pochybení. I současná data tedy podle našeho názoru jasně naznačují, že měření farmakokinetických parametrů při léčbě anti-TNF protilátkami má značný potenciál, který není omezen pouze na okamžik sekundární ztráty odpovědi.

Milí čtenáři Gastroenterologie a hepatologie, přeji vám příjemné a poučné čtení nejen v tomto čísle, ale i v dalších číslech našeho časopisu.

M žeme Hereditárny zvýšit efektivitu angioedém lé by akoanti-TNF prí ina bolestí protilátkami? brucha

Literatura . Jalali Y, Krajčovičová A, Hlavatý T. Therapeutic drug monitoring in treatment of inflammatory bowel disease with infliximab. Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 41–46. doi: 10.14735/ amgh201841. . Seow CH, Newman A, Irwin SP et al. Trough serum infliximab: a predictive factor of clinical outcome for infliximab treatment in acute ulcerative colitis. Gut 2010; 59(1): 49– 54. doi: 10.1136/ gut.2009.183095. . Papamichael K, Rivals-Lerebours O, Billiet T et al. Long-term outcome of patients with ulcerative colitis and primary non-response to infliximab. J Crohns Colitis 2016; 10(9): 1015– 1023. doi: 10.1093/ ecco-jcc/jjw067.

. Gibson DJ, Heetun ZS, Redmond CE et al. An accelerated infliximab induction regimen reduces the need for early colectomy in patients with acute severe ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13(2): 330– 335. doi: 10.1016/ j.cgh.2014.07.041. . Bortlík M, Ďuricová D, Malíčková K et al. Infliximab trough levels may predict sustained response to infliximab in patients with Crohn’s disease. J Crohn Colitis 2013; 7(9): 736– 743. doi: 10.1016/ j.crohns.2012.10.019. . Cornillie F, Hanauer SB, Diamond RH et al.

Postinduction serum infliximab trough level and decrease of C-reactive protein level are associated with durable sustained response to in-

fliximab: a retrospective analysis of the ACCENT I trial. Gut 2014; 63(11): 1721– 1727. doi: 10.1136/ gutjnl-2012-304094. . Vande Casteele N, Ferrante M, Van Assche G et al. Trough concentrations of infliximab guide dosing for patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2015; 148(7): 1320– 1329. doi: 10.1053/ j.gastro.2015.02.

031.

MU Dr. Martin Bortlík, Ph.D. koeditor sekce IBD mbortlik@seznam.cz

Redakce asopisu Gastroenterologie a hepatologie vypisuje

SOUT Ž O DV NEJLEPŠÍ P VODNÍ PRÁCE 2018 Podmínky sout že 1. Do sout že budou automaticky za azeny všechny p vodní práce publikované v roce 2018.

2. Práce budou hodnoceny leny redak ní rady.

3. Hlavními kritérii hodnocení budou odborná úrove , originalita a p ínos zve ejn ných údaj ; up ednost ujeme anglicky psané práce.

4. Výsledky sout že budou vyhlášeny v asopise Gastroenterologie a hepatologie 1/2019.

Každá z vít zných prací bude ohodnocena ástkou 30 000 K .

Instrukce pro autory naleznete na internetových stránkách asopisu www.csgh.info. P ísp vky vkládejte do redak ního systému asopisu Gastroenterologie a hepatologie http://redakce.ambitmedia.cz/index.php/gh.

VÝSLEDKY SOUT ŽE O DV NEJLEPŠÍ P VODNÍ PRÁCE V ROCE 2017 Morávková P et al. Sérové koncentrace S100P proteinu u pacient s kolorektálním karcinomem Gastroent Hepatol 2017; 71(4): 293–298.

Kliment M et al. Endoscopic drainage of pancreatic uid collections – 6 years’ experience at a tertiary referral gastroenterological center in a period 2006–2012 Gastroent Hepatol 2017; 71(3): 199–207.

Redakce bude kontaktovat první autory. Výherc m gratulujeme!

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 6–7

Hereditárny angioedém ako prí ina bolestí brucha Kvíz

Mladá žena s expanzivním procesem v pravém hypogastriu M. Lukáš Klinické a výzkumné centrum pro st evní zán ty ISCARE I.V.F. a. s., Praha

Žena, narozená v roce 1984, v rodinné a osobní anamnéze bez závažných komorbidit, se dvěma graviditami a normálními porody přirozenou cestou, začala trpět od počátku roku 2016 tlakovými bolestmi v pravé polovině břicha s maximem v pravém podbřišku.

Protože se symptomatologie v průběhu následujících 2 týdnů akcentovala, byla indikována k provedení apendektomie pro podezření na subakutně probíhající apendicititu. Při operaci byly překvapivě nalezeny ojedinělé fibrinové nálety na stěně céka, nicméně nález na terminálním ileu a na celém pravém tračníku nevykazoval nápadné odchylky od normy. Histologické vyšetření odstraněného apendixu prokázalo pouze katarální zánětlivé změny. Pooperační průběh byl bez komplikací. V březnu téhož

roku bylo doplněno koloskopické vyšetření s cílem vyloučit Crohnovu chorobu.

Endoskopický nález na celém tlustém střevě byl fyziologický, avšak intubace terminálního ilea se z technických důvodů nezdařila. V dalších 6 měsících byla pacientka bez větších obtíží. Od konce roku 2016 se začaly znovu objevovat tlakové bolesti v pravém podbřišku, ke kterým se později přidružily i zvýšené teploty a výrazná únava, nevýkonnost a námahová dušnost. V lednu 2017 byla proto hospitalizována v rajonní nemocnici s nálezem vysokých zánětlivých parametrů (CRP 108 mg/l) a hluboké mikrocytární anémie (Hb 76 g/l, Hct 0,24).

USG vyšetření břicha nově objevilo přítomnost multilokulárního, cystického ložiska velikosti 70 × 50 mm, které bylo uloženo laterálně vedle ascendentu

u zadní břišní stěny. CT vyšetření potvrdilo výše uvedený nález, punkce s pokusem drenáže ložiska cestou „pig tail“ katetru nebyla příliš efektivní, protože bylo získáno pouze několik mililitrů serózní tekutiny. Kultivačně byl masivně prokázán viridující streptokok, mikroskopicky erytrocyty, ostatní parametry vč. cytologie a nádorových markerů byly bez pozoruhodností. Podle citlivosti byla zavedena parenterální antibiotická léčba ciprofloxacinem s promptní klinickou odpovědí. V následujícím období až do října 2017 byla nemocná bez větších obtíží. V říjnu 2017 se opětovně objevily tlakové bolesti v pravé polovině břicha. V listopadu 2017 byla vyšetřena na našem pracovišti s cílem vyloučit komplikace při předpokládané Crohnově nemoci. Kontrolní USG břicha (obr. 1) po-

Obr. . USG p im ený nález na céku a na terminálním ileu, nehomogenní ohrani ené ložisko multicystického vzhledu × mm (nejv tší cysta mm) v pravém mezogastriu v t sné souvislost s m. psoas, lateráln od vzestupného tra níku.

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 8–9

Mladá žena Hereditárny s expanzivním angioedém procesem ako vprí ina pravém bolestí hypogastriu brucha

Obr. . CT vyšet ení koronární a transverzální projekce – lateráln od vzestupného tra níku v peritoneální dutin vpravo v mezo- a hypogastriu protáhlý hypodenzní útvar × × mm. tvrdilo již známý nález multilokulárního cystického ložiska, avšak sonografický nález na terminálním ileu a na pravém tračníku byl fyziologický. CT vyšetřením bylo verifikováno ložisko velikosti

XLVI.

cca 100 × 32 × 43 mm nasedající na pravostranný m. ileopsoas, uložené těsně vedle laterální stěny ascendentu (obr. 2).

Vzhledem k nejasné etiologii nálezu, klinické symptomatologii a progredující

velikosti útvaru byla nemocná indikována k otevřené laparotomii a ohledání dutiny břišní. Výkon byl proveden dne 8. ledna 2018 ve FN Královské Vinohrady (FNKV) v Praze prof. R. Gürlichem, který ve shodě s předoperačním popisem nalezl v pravém parakolickém prostoru myxoidní tumorózní hmoty. Celý tumor se podařilo extirpovat. Na nástěnném peritoneu laterálně od céka byly patrny drobné tuhé uzlíky, ze kterých byla provedena excize. Nález na pravém tračníku a na terminálním ileu byl operatérem hodnocen jako fyziologický. Následné histologické vyšetření bylo provedeno prof. V. Mandysem z FNKV v Praze.

Otázka:

Jaká je Vaše diagnóza?

Správná odpov a komentá na str.

MÁJOVÉ HEPATOLOGICKÉ DNY 16. – 18. května 2018 České Budějovice I Kongresové centrum Clarion Congress Hotel České Budějovice

www.ces-hep.cz www.congressprague.cz/mhd2018

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 8–9

Prášek k přípravě perorálního roztoku

Vaše jasná výhoda:

PŘ Í ČIŠ PRA V BE TĚNÍ EK N ZD A S OP TŘE V LA TK U

Zkrácená informace o přípravku: NÁZEV PŘÍPRAVKU: Vistaprep, prášek pro perorální roztok. LÉKOVÁ FORMA: Prášek pro perorální roztok. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ: Jeden sáček obsahuje: Macrogolum 3350 105 g, Natrii chloridum 2,800 g, Natrii hydrogencarbonas 1,430 g, Kalii chloridum 0,370 g. 1000 ml připraveného roztoku obsahuje následující množství elektrolytových iontů: Sodík 65 mmol/l, Chloridy 53 mmol/l, Hydrogenuhličitan 17 mmol/l, Draslík 5 mmol/l. KLINICKÉ ÚDAJE: Terapeutické indikace: Přípravek Vistaprep se používá k vyčištění střev v rámci přípravy před kolonoskopií. Vistaprep je určen pro dospělé od 18 let. Dávkování a způsob podání: Dávkování: Úplné vyčištění střev vyžaduje podání 3 až maximálně 4 litrů roztoku přípravku Vistaprep. Jeden sáček odpovídá 1 litru roztoku. Pediatrická populace: Přípravek Vistaprep nemá být podáván dětem, protože bezpečnost v této skupině pacientů nebyla dostatečně prokázána. Způsob podání: Perorální podání: Roztok se pije v dávkách po 200 ml - 300 ml každých 10 minut až do okamžiku, kdy je tekutina odcházející z rekta čirá, nebo do maximálního vypitého množství 4 litrů. Podávání je rozloženo do časového období přibližně 4 hodin, obvykle v den vyšetření. Celkové požadované množství lze také užít večer před vyšetřením, nebo lze část užít večer před vyšetřením a zbývající množství ráno v den vyšetření. Dvě až tři hodiny před podáním přípravku Vistaprep až do ukončení vyšetření pacienti nemají požívat pevnou stravu. Kontraindikace: Přípravek Vistaprep má být podáván pouze pod lékařským dohledem starším pacientům, pacientům s refluxní ezofagitidou nebo již existujícími srdečními arytmiemi, známou sinoatriální (SA) blokádou či podezřením na ni, nebo se syndromem nemocného sinu. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Léčivé přípravky, které jsou podány perorálně několik hodin před užitím přípravku Vistaprep, současně s tímto přípravkem nebo až jednu hodinu po něm, mohou být vyplaveny z gastrointestinálního traktu, nemusí se vstřebat nebo se mohou vstřebat pouze částečně. Zejména to platí pro léčivé přípravky s prodlouženým uvolňováním. Pokud je z indikace ohrožení života naprosto nezbytné podání léčivého přípravku krátce před užitím přípravku Vistaprep nebo současně s ním, může být nezbytné přerušit jeho perorální podávání a přejít na alternativní léčbu. Nežádoucí účinky: Gastrointestinální poruchy - Velmi časté: nauzea, pocit plnosti, flatulence. Časté: zvracení, žaludeční křeče, podráždění konečníku. Tyto jevy se z velké míry přičítají vypití relativně velkého množství tekutiny za krátkou dobu. Při výskytu gastrointestinálních příznaků je třeba podávání přípravku Vistaprep dočasně zpomalit nebo přerušit, dokud příznaky neustoupí. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Přípravek Vistaprep má být podáván pouze pod lékařským dohledem starším pacientům, pacientům s refluxní ezofagitidou nebo již existujícími srdečními arytmiemi, známou sinoatriální (SA) blokádou či podezřením na ni, nebo se syndromem nemocného sinu. U pacientů s chronickým zánětlivým střevním onemocněním (s výjimkou vysoce akutních stadií a toxického megakolon) je použití možné. Těmto pacientům však musí být přípravek Vistaprep podáván opatrně, nejlépe pod lékařským dohledem. U pacientů se srdečním selháním (třídy III a IV podle NYHA), s insuficiencí ledvin, s onemocněním jater nebo u pacientů těžce dehydratovaných přípravek Vistaprep nemá být používán, protože bezpečnost použití v této skupině pacientů nebyla dostatečně prokázána. V některých rizikových skupinách pacientů, např. u starších nebo oslabených pacientů, je nutné pečlivé sledování bilance elektrolytů a tekutin. Zvláštní opatření pro uchovávání: Prášek: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. REGISTRAČNÍ ČÍSLO: 61/606/15-C. DATUM REVIZE TEXTU: 12. 5. 2016. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: Tillotts Pharma GmbH, Warmbacher Strasse 80, 79618 Rheinfelden, Německo. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Léčivý přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Úplnou informaci obdržíte na adrese společnosti Tillotts Pharma Czech s.r.o., Na Pankráci 129/1724, 140 00 Praha 4, tel.: +420 225 992 298.

1. Mathus-Vliegen et al. Consensus guidelines for the use of bowel preparation prior to colonic diagnostic procedures: colonoscopy and small bowel video capsule endoscopy, Current Med Res Opin 2013; 29:931-45 2. Vistaprep®: SPC; datum revize textu: 12. 5. 2016 3. ASGE Standards of Practice Committee. Bowel preparation before colonoscopy. Gastrointest Endosc 2015; 81(4):781-94 * Polyethylene glycol (PEG)

02-2018-Vistai-001-V1-CZ

Přípravky na bázi PEG* jsou doporučovány guidelines jako lék první volby 1, možnost rozdělené dávky 2, neobsahuje sulfát sodný 2 lépe chutná3

Hereditárny angioedém ako prí ina IBD: p bolestí vodníbrucha práce

doi: . /amgh

Kvalita života pacient s idiopatickými st evními zán ty v eské republice – multicentrická studie Quality of life in patients with in ammatory bowel diseases in the Czech Republic – a multicentre study D. uricová , M. Pfeiferová , M. Bortlík , , , B. Pipek , I. Mikoviny Kajzrlíková , K. Dušek , M. Lukáš , a Pacientská organizace Pacienti IBD

Klinické a výzkumné centrum pro st evní zán ty ISCARE I.V.F. a. s., Praha Pacienti IBD, z. s., Praha

Interní klinika . LF UK a ÚVN – VFN Praha

Farmakologický ústav, . LF UK a VFN v Praze

Centrum pé e o zažívací trakt, Vítkovická nemocnice, a. s., Ostrava Beskydské Gastrocentrum, Interní odd lení, Nemocnice ve Frýdku-Místku, p. o. Ústav léka ské biochemie a laboratorní diagnostiky, . LF UK a VFN v Praze

Souhrn: Úvod: Sledování kvality života a dalších funkčních parametrů u nemocných s idiopatickými střevními záněty (IBD – inflammatory bowel disease) je v současnosti nezbytnou součástí hodnocení stavu nemocných a efektu podávané léčby. Cílem práce bylo posoudit adherenci pacientů s IBD k medikamentózní léčbě, zhodnotit zaměstnanost a práceschopnost nemocných a zjistit kvalitu života a informovanost pacientů o jejich onemocnění. Metodika: Nemocní byli náhodně osloveni svým gastroenterologem nebo zdravotní sestrou, organizátory výroční pacientské konference, případně získali informaci o studii na webových stránkách pacientské organizace (Pacienti IBD, z. s.). Byli požádáni o vyplnění dotazníku sestaveného ze 47 otázek rozdělených do 5 kategorií. Většina pacientů vyplnila tištěnou formu dotazníku, část souboru využila možnosti elektronického vyplnění. Výsledky: Šetření se zúčastnilo 1 228 pacientů ze všech krajů České republiky, 2/3 měly Crohnovu nemoc, zbytek ulcerózní kolitidu nebo neklasifikovatelnou formu IBD. Většina pacientů byla v době šetření ve stadiu remise. Třetina pacientů (34,4 %) uváděla občasnou non-adherenci, ve většině případů (76 %) se jednalo o neúmyslné porušení terapeutického režimu (zapomnětlivost). Vyšší míru adherence k léčbě vykazovali pacienti starší a ti se zájmem o novinky v léčbě IBD. Střevní zánět rovněž negativně ovlivňoval práceschopnost a kvalitu života nemocných. Závěr: Crohnova choroba a ulcerózní kolitida mají negativní vliv na kvalitu života pacientů a jejich práceschopnost.

Třetina pacientů nedodržuje režim předepsaný ošetřujícím lékařem.

Klí ová slova: idiopatické střevní záněty – kvalita života – zaměstnanost – invalidita Summary: Introduction: Assessment of quality of life and other functional results in patients with inflammatory bowel disease (IBD) has become an essential part of patient evaluation, including assessment of the efficacy of medical therapy. The aim of this study was to assess adherence to medical therapy, employment rate and ability to work, and quality of life and knowledge of IBD among IBD patients in the Czech Republic. Methods: Patients were alerted to the study by their attending gastroenterologist or nurse, by the organisers of the annual patients’ conference, or via the website of Patients IBD organisation. They completed a questionnaire comprising 47 questions divided into five sections.

The majority of the participants completed the print version of the questionnaire, with only a small number using the online version. Results: In total, 1,228 IBD patients from all regions of the Czech Republic participated in this survey. Two-thirds suffered from Crohn’s disease, and the remainder were diagnosed with ulcerative colitis or IBD unclassified. At the time of the survey, most patients were in remission. One-third of patients (34.4%) reported intermittent non-adherence, which was unintended (due to forgetfulness) in most cases (76%). Adherence to medical therapy was higher in older patients and those interested in information about IBD. The ability to work and quality of life were also impaired in IBD patients. Conclusion: Both Crohn’s disease and ulcerative colitis have a negative impact on quality of life and the ability to work. One-third of patients were non-adherent to medical therapy.

Key words: inflammatory bowel disease – quality of life – employment – invalidity

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 11– 19

Hereditárny Kvalita životaangioedém pacient s ako idiopatickými prí ina bolestí st evními brucha zán ty v eské republice – multicentrická studie

Úvod Idiopatické střevní záněty (IBD – inflammatory bowel disease), které zahrnují Crohnovu nemoc (CD – Crohn’s disease) a ulcerózní kolitidu (UC – ulcerative colitis), jsou chronická zánětlivá onemocnění trávicího traktu, kterými trpí přibližně 0,3 % evropské populace [1].

Většina pacientů je diagnostikována v mladém produktivním věku (20–40 let), nicméně 5–10 % pacientů onemocní již v dětském věku, a naopak až u 15 % pacientů dojde ke vzniku onemocnění až po 60. roce života [2,3]. Etiologie IBD není dosud zcela objasněna a dosavadní léčba umožňuje pouze potlačení aktivity nemoci a navození různě dlouho trvající klidové fáze onemocnění [1].

IBD nepředstavují jenom významný medicínský a ekonomický problém, ale do značné míry ovlivňují kvalitu života pacientů jak po pracovní, tak i po soukromé stránce. Navíc u části pacientů vede toto onemocnění k pracovní invaliditě [4].

V současné době chybí v ČR práce, která by hodnotila různé aspekty života pacientů s IBD, jako jsou např. kvalita života, zaměstnanost a informovanost o nemoci.

Cílem této studie je proto posoudit následující aspekty života pacientů s IBD v ČR: 1. léčbu a adherenci k léčbě, 2. zaměstnanost a zaměstnání, 3. kvalitu života a 4. informovanost pacientů o jejich nemoci.

Pacienti a metodika V roce 2011 se ČR v rámci spolupráce s Evropskou federací pacientských organizací pro CD a UC (EFCCA) zapojila do panevropské studie zkoumající vliv onemocnění na kvalitu života pacientů s IBD s názvem IMPACT survey [4]. Výsledky této studie byly oceněny odbornou vědeckou komunitou a prezentovány na půdě Evropského parlamentu. Právě tato studie do značné míry iniciovala i zahájení dotazníkového šetření v ČR.

Pacienti Účast ve studii byla nabídnuta pacientům s IBD ve věku ≥ 18 let, bez ohledu na typ

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 11– 19

Tab. . Demogra cké a klinické charakteristiky pacient v dob dotazování (n = ).

Tab. . Patients’ baseline demographic and clinical characteristics (n = , ). Ženy (%)

658 (53,6)

Věk v době dotazování*

37 (29–47)

Věk v době diagnózy*

27 (20–36)

Typ IBD (%) CD

798 (65,0)

UC

378 (30,8)

jiný typ/neuvedeno

52 (4,2)

Délka trvání IBD v letech*

8 (4–14)

Diagnostická prodleva (měsíce)*

2 (0,75–8)

Aktuální aktivita nemoci (%) remise

753 (61,3)

relaps, aktivní fáze

78 (6,4)

chronicky aktivní

206 (16,8)

neuvedeno

191 (15,6)

Četnost relapsů (%) < 1× za rok

629 (51,2)

1–2× za rok

307 (25,0)

≥ 3× za rok

127 (10,3)

trvalá aktivita nemoci

165 (13,4)

Počet stolic za den*

3 (2–4)

Terapie (%) aminosalicyláty

785 (63,9)

imunosupresiva (thiopuriny, metotrexát, cyklosporin)

465 (37,9)

kortikosteroidy

379 (30,9)

systémové

222 (18,1)

budesonid

157 (12,8)

biologická terapie (anti-TNF, vedolizumab)

385 (31,4)

jiné perorální léky

222 (18,1)

jiná lokální terapie (čípky, klyzmata)

23 (1,9)

žádná terapie

49 (4,0)

Kraj dle bydliště (%) Praha

232 (18,9)

Jihočeský

71 (5,8)

Karlovarský

11 (0,9)

Liberecký

57 (4,6)

Pardubický

73 (5,9)

Jihomoravský

120 (9,8)

Zlínský

31 (2,5)

Středočeský

233 (19,0)

Plzeňský

14 (1,1)

Ústecký

155 (12,6)

Královéhradecký

78 (6,4)

Vysočina

5 (0,4)

Olomoucký

14 (1,1)

Moravskoslezský

130 (10,6)

Neuvedeno

4 (0,3)

*medián (kvartilové rozmezí), IBD – idiopatický střevní zánět, TNF – tumor nekrotizující faktor, CD – Crohnova choroba, UC – ulcerózní kolitida

Kvalita života pacient s idiopatickými st evními Hereditárny zán ty v eské angioedém republice ako– prí ina multicentrická bolestí brucha studie

anebo aktivitu nemoci. Většina pacientů byla do studie zařazena prostřednictvím oslovených gastroenterologických pracovišť (ambulantních nebo nemocničních) v rámci celé ČR, část pacientů se do studie zapojila na základě informačního newsletteru uvedeného na webových stránkách pacientské organizace Pacienti IBD, z. s., (www.crohn.cz) nebo po přímém oslovení v průběhu konání pacientské konference pořádané touto organizací.

Tab. . Faktory spojené s plnou adherenci k medikamentózní lé b u pacient s IBD. Tab. . Predictors of adherence to medical treatment in patients with IBD.

CD

1,07 (0,83–1,39)

0,6

Zp sob sb ru dat

Délka trvání IBD (roky)

1,01 (1,00–1,03)

0,13

Studie probíhala v období od 19. září 2016 do 31. prosince 2016. Data byla sbírána anonymně a jednorázově prostřednictvím připraveného dotazníku.

Pacienti vyplňovali dotazník v tištěné formě při návštěvě svého gastroenterologického pracoviště nebo elektronicky v případě, že byli osloveni newsletterem pacientské organizace Pacienti IBD, z. s.

Odkaz na elektronickou formu dotazníku byl dostupný na webových stránkách pacientské organizace.

Dotazník byl sestaven zástupci pacientské organizace Pacienti IBD, z. s., (Martina Pfeiferová, Karel Dušek) a vycházel z dotazníku použitého v panevropské studii IMPACT [4]. Vytvořený dotazník byl následně připomínkován lékaři Pracovní skupiny pro IBD (Dana Ďuricová, Martin Bortlík, Barbora Pipek, Ivana Mikoviny Kajzrlíková) při České gastroenterologické společnosti České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně (ČGS ČLS JEP) a agenturou IMS Health, která zpracovala a připravila data ke statistické analýze. Dotazník je tvořen 47 otázkami rozdělenými do 5 částí zaměřených na: 1. demografické údaje o pacientech, 2. diagnostiku a léčbu IBD, 3. vliv onemocnění na kvalitu života, 4. dopad onemocnění na práci a 5. informovanost o IBD. Celá verze dotazníku je přístupná na webových stránkách pacientské organizace www.crohn.cz.

Aktuální aktivita IBD (%)

univariantní OR (95% CI)

Bylo použito standardní deskriptivní statistiky jako procentuální zastoupení pro kategoriální data a medián a kvarti-

multivariantní OR (95% CI)

p

–

–

1,03 (1,02–1,04)

< 0,001

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

Pohlaví (%) muži

1

ženy

1,01 (1,00–1,03)

0,13

Aktuální věk

1,03 (1,02–1,04)

< 0,001

Typ IBD (%) UC

1

ne

1

ano

1,06 (0,79–1,41)

0,7

Četnost relapsů/rok (%) <1

1

≥1

1,07 (0,84–1,36)

0,58

Četnost dávkování 1× denně

1

> 1× denně

1,09 (0,84–1,44)

0,51

Zájem o novinky v léčbě ne

1

ano

1,35 (1,01–1,80)

1 0,04

1,36 (1,00–1,85)

0,05

–

–

Povědomí o PO IBD ne

1

ano

0,94 (0,74–1,20)

0,62

OR – odds ratio, PO – pacientská organizace, CI – konfidenční interval, IBD – idiopatický střevní zánět, UC – ulcerózní kolitida, CD – Crohnova choroba

lové rozmezí pro kvantitativní data. Univariantní a multivariantní regresní analýza byla provedena ke zhodnocení vztahu mezi vybranými faktory a aspekty pracovní oblasti, adherencí k medikamentózní léčbě a některými ukazateli kvality života. Do multivariantního modelu byly zařazeny všechny faktory s p < 0,05 v univariantní analýze. Hodnota p < 0,05 byla považována za statisticky signifikantní. Statistická analýza byla provedena SPSS statistickým softwarem (verze17.0, Chicago III, USA).

Výsledky Statistická analýza

p

Do studie bylo zařazeno 1 228 pacientů s IBD, 798 (65 %) s CD a 378 (30,8 %) s UC, kteří pocházeli ze všech 14 krajů ČR. V době vyplnění dotazníku mělo 753 (61,3 %)

pacientů klidovou fázi nemoci, zatímco u 284 (23,1 %) byl přítomen relaps nebo chronická aktivita IBD. Základní demografické a klinické údaje pacientů v době dotazování jsou shrnuty v tab. 1.

V celém souboru bylo 358 (29,2 %) pa cientů léčeno v nemocničních a 851 (69,3 %) v ambulantních zařízeních; z toho u 66,7 % pacientů se jednalo o centra pro podávání biologické terapie. V 19 případech chyběla informace o typu zařízení. Většina (91,7 %) pacientů měla na svém zdravotnickém pracovišti k dispozici specializovaného gastroenterologa, pouze 1/4 (24,2 %) také nutričního specialistu a jenom 10,8 % pacientů psychologa. Čtvrtina dotazovaných (24,3 %) měla na ošetřujícím pracovišti k dispozici i chirurga. Téměř všichni

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 11– 19

Hereditárny Kvalita životaangioedém pacient s ako idiopatickými prí ina bolestí st evními brucha zán ty v eské republice – multicentrická studie

Tab. . Faktory spojené s rizikem invalidního d chodu u pacient s IBD. Tab. . Predictors of disability pension in patients with IBD. univariantní OR (95% CI)

p

multivariantní OR (95% CI)

p

Pohlaví (%)

–

muži

1

–

ženy

1,34 (0,93–1,93)

0,12

Aktuální věk

1,03 (1,02–1,05)

< 0,001

1,04 (1,02–1,06)

0,001

Typ IBD (%) UC

1

CD

1,95 (1,25–3,06)

0,003

2,01 (1,20–3,35)

1 0,008

Délka trvání IBD (roky)

1,04 (1,02–1,07)

< 0,001

1,02 (0,99–1,05)

0,12

Aktuální aktivita IBD (%) ne

1

1

ano

2,26 (1,52–3,35)

< 0,001

2,05 (1,29–3,28)

0,003

Četnost relapsů/rok (%) <1

1

1

≥1

1,75 (1,22–2,51)

0,003

1,71 (1,06–2,77)

0,03

Zájem o novinky v léčbě ne

1

1

ano

2,84 (1,57–5,13)

0,001

2,83 (1,33–6,04)

0,007

OR – odds ratio, CI – konfidenční interval, IBD – idiopatický střevní zánět, UC – ulcerózní kolitida, CD – Crohnova choroba

pacienti (1 192; 97,1 %) měli možnost telefonického kontaktu se svou gastroenterologickou ambulancí.

45

bou; 167 (13,6 %) bylo s léčbou spokojeno částečně a jenom 13 (1,1 %) jedinců bylo zcela nespokojeno. Více než 1/2 pacientů (703; 56,6 %) užívala léky v dávkování min. 2× denně a jenom 1/4 dotazovaných (306; 26,2 %) 1× denně, i když nejvíce pacientů (56,1 %) by preferovalo dávkování 1× denně. Zastoupení jednotlivých medikamentózních preparátů je uvedeno v tab. 1.

Až 1/3 pacientů (423; 34,4 %) přiznala občasné vynechání některé dávky předepsaného léku a jenom 758 (61,7 %) dotazovaných bylo plně adherentních k medikamentózní terapii. Nejčastěji udávaným důvodem vynechání léků byla zapomnětlivost (76 % dotazovaných).

Univariantní i multivariantní analýzy prokázaly vyšší věk a zájem pacientů o novinky v léčbě IBD jako faktory spojené s vyšší mírou plné adherence k medikamentózní terapii. Četnost dávkování léku, aktuální aktivita, frekvence relapsů nemoci, délka trvání IBD, pohlaví nebo povědomí o existenci pacientské organizace neměly na lékovou adherenci vliv (tab. 2).

Lé ba a adherence k lé b

Práce a zam stnání

Většina pacientů (1 048; 85,3%) uvedla plnou spokojenost se současnou léč-

Celkem 814 (66,3 %) pacientů uvedlo, že pracuje, z nich 667 (81,9 %) na plný

41,9

40

36,1

35

32,6

30 25 % 20 15

12,3

10

7,6

5,0

5 0 flexibilní pracovní doba

zkrácení pracovní doby

změna zaměstnání/ /pracovního zařízení

Graf . Úprava pracovního pom ru z d vodu IBD onemocn ní.

Graph . Modi cation of employment due to IBD.

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 11– 19

ukončení pracovního poměru

jiné úpravy

práce z domova

Kvalita života pacient s idiopatickými st evními Hereditárny zán ty v eské angioedém republice ako– prí ina multicentrická bolestí brucha studie

a 147 (18,1 %) na částečný úvazek; 140 (11,4 %) pacientů bylo v invalidním a 107 (8,7 %) ve starobním důchodu, 52 (4,2 %) nemocných bylo v době dotazování nezaměstnáno; 115 (9,4 %) jedinců nepracovalo z jiného důvodu.

Vyšší věk pacientů, diagnóza CD, aktuální aktivita IBD, vyšší četnost relapsů nemoci a zájem pacientů o novinky v léčbě IBD byly faktory spojené s vyšším rizikem invalidního důchodu jak v univariantním, tak i v multivariantním modelu (tab. 3).

Tři čtvrtiny (76,8 %) pa cientů přiznaly, že je jejich zaměstnavatel informován o jejich onemocnění. Přibližně 1/3 pacientů (37,5 %) pociťovala stres v práci v souvislosti s IBD a téměř 1/2 (43,2 %) udávala omezení při práci z důvodu jejich nemoci. U značné části dotazovaných (38 %) byl výběr práce ovlivněn jejich onemocněním a 42 % bylo nuceno z důvodu IBD upravit svůj pracovní režim. Nejčastěji se jednalo o flexibilní pracovní dobu nebo o zkrácení pracovní doby (graf 1). Pacienti s UC a jedinci s aktivním zánětem a vyšší frekvencí relapsů pociťovali častěji stres a omezení v práci z důvodu IBD. Taktéž pacienti s aktivním zájmem o novinky v léčbě IBD uváděli větší pracovní omezení (tab. 4 a 5).

Tab. . Faktory spojené s pocitem stresu v práci z d vodu nemoci u pacient s IBD. Tab. . Predictors of perceived stress at work due to IBD. univariantní OR (95% CI)

p

multivariantní OR (95% CI)

p

–

–

–

–

Pohlaví (%) muži

1

ženy

1,12 (0,84–1,49)

0,46

Aktuální věk

1,01 (0,99–1,02)

0,43

Typ IBD (%) 1

UC

1

CD

0,58 (0,43–0,79)

< 0,001

0,53 (3,38–0,75)

< 0,001

Délka trvání IBD (let)

1,02 (1,00–1,04)

0,1

–

–

< 0,001

2,22 (1,52–3,26)

Aktuální aktivita IBD (%) ne

1

ano

2,77 (1,95–3,96)

1 < 0,001

Četnost relapsů/rok (%) <1

1

≥1

2,29 (1,71–3,06)

1 < 0,001

1,67 (1,18–2,35)

0,003

OR – odds ratio, CI – konfidenční interval, IBD – idiopatický střevní zánět, UC – ulcerózní kolitida, CD – Crohnova choroba

Tab. . Faktory spojené s pocitem omezení v práci z d vodu nemoci u pacient s IBD. Tab. . Predictors of patients’ perception of limitations at work due to IBD. univariantní OR (95% CI)

p

multivariantní OR (95% CI)

p

Pohlaví (%) muži

1

ženy

0,86 (0,65–1,14)

0,3

–

Aktuální věk

1,00 (0,98–1,01)

0,66

–

0,65 (0,46–0,92) –

Typ IBD (%)

Vliv onemocn ní na kvalitu života Až 2/3 pacientů (818; 66,6 %) musely v posledním půlroce svého života před dotazováním alespoň 1× měnit své soukromé plány kvůli IBD a u 38,7 % dotazovaných k tomu došlo min. 3×.

Nejčastějšími symptomy, které pacienti udávali v souvislosti s IBD, byly únava, slabost a vyčerpání (66,4 % pacientů) následované průjmovitými stolicemi (61,6 %) a bolestmi břicha (51,7 %).

Pouze 9 % pacientů nepociťovalo žádné obtíže v souvislosti se svou nemocí.

Podrobnější přehled obtíží pacientů je uveden v grafu 2.

Nezávislými faktory zvyšujícími riziko únavy, slabosti a vyčerpání byly mladší věk pacientů, ženské pohlaví a přítomnost aktivního onemocnění (tab. 6).

UC

1

1

CD

0,66 (0,49–0,89)

0,006

Délka trvání IBD (roky)

1,00 (0,98–1,02)

0,74

0,02

Aktuální aktivita IBD (%) ne

1

ano

3,06 (2,14–4,39)

1 < 0,001

2,04 (1,38–3,02)

< 0,001

Četnost relapsů/rok (%) <1

1

≥1

2,74 (2,06–3,66)

1 < 0,001

2,39 (1,70–3,36)

< 0,001

1,60 (1,05–2,45)

< 0,001

Zájem o novinky o IBD ne

1

ano

1,92 (1,36–2,72)

1 0,03

Povědomí o PO IBD ne

1

ano

1,53 (1,16–2,02)

1 0,003

1,25 (0,89–1,75)

0,2

OR – odds ratio, CI – konfidenční interval, IBD – idiopatický střevní zánět, UC – ulcerózní kolitida, CD – Crohnova choroba, PO – pacientská organizace

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 11– 19

Hereditárny Kvalita životaangioedém pacient s ako idiopatickými prí ina bolestí st evními brucha zán ty v eské republice – multicentrická studie

moci zvyšovaly nezávisle pravděpodobnost sportovních aktivit u pacientů s IBD (tab. 8).

Tab. . Faktory spojené s pocitem únavy, slabosti a vy erpání u pacient s IBD. Tab. . Predictors of symptoms of fatigue, weakness and exhaustion in IBD patients. univariantní OR (95% CI)

p

multivariantní OR (95% CI)

Informovanost o IBD

p

Pohlaví (%) 1

muži

1

ženy

2,28 (1,78–2,92)

< 0,001

2,00 (1,51–2,65)

< 0,001

Aktuální věk

0,98 (0,97–0,99)

< 0,001

0,98 (0,97–0,99)

< 0,001

0,41

–

Typ IBD (%) UC

1

CD

1,12 (0,86–1,45)

Délka trvání IBD (roky)

–

1 0,99 (0,98–1,01)

0,45

Aktuální aktivita IBD (%) 1

ne

1

ano

2,16 (1,57–2,98)

< 0,001

2,08 (1,49–2,92)

< 0,001

OR – odds ratio, CI – konfidenční interval, IBD – idiopatický střevní zánět, UC – ulcerózní kolitida, CD – Crohnova choroba

V době dotazování většina (79,9 %) pacientů udávala alespoň občasné stravování v restauraci; 83,5 % jedinců cestování po ČR anebo v zahraničí a necelá 1/2 (41,4 %) nějaké sportovní aktivity

70

Většina pacientů (1 153; 93,9 %) uvedla dostatečné znalosti o IBD a jeho léčbě.

Nejčastějším zdrojem informací pro pacienty byl ošetřující lékař (95,1 %), samostudium internetu nebo literatury (64,4 %) a ostatní pacienti (20,3 %) (graf 3). Mezi nejčastější příčiny nedostatečné informovanosti pacientů patřily neporozumění problematice nebo nesrozumitelně podané informace (32 %), nedostatečná komunikace ošetřujícího lékaře (28 %) a nezájem ze strany pacienta o IBD (12 %). Necelá 1/2 dotazovaných (579; 47,1 %) věděla o existenci pacientské organizace Pacienti IBD, z. s.

Diskuze

(medián 2× týdně). Mladší věk pacientů, nižší denní počet stolic a klidová fáze nemoci byly spojené s vyšší pravděpodobností cestování (tab. 7), zatímco mužské pohlaví, mladší věk a klidová fáze ne-

CD a UC jsou chronická, nevyléčitelná onemocnění, která postihují především mladé osoby v produktivním věku. Obě choroby vyžadují dlouhodobou, často celoživotní medikamentózní léčbu, ovlivňují kvalitu života pacientů a mohou též významně zasahovat do

66,4 61,6

60 51,7 50 40 % 30

24,8 20,8

20 13,6

10,9

10

9,0

8,2

6,2

0 únava, průjmovité slabost, stolice vyčerpání

bolesti břicha

kožní

krvácení perianální z trávicího píštěle traktu a abscesy

Graf . Obtíže pacient s IBD v souvislosti s jejich onemocn ním.

Graph . Disease-related complaints of patients with IBD.

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 11– 19

afty

žádné

záněty očí

bolesti kloubů

Kvalita života pacient s idiopatickými st evními Hereditárny zán ty v eské angioedém republice ako– prí ina multicentrická bolestí brucha studie

pracovních schopností a možností postižených jedinců. Vedle objektivních a dobře měřitelných parametrů zánětlivé aktivity je sledování těchto aspektů života pacientů s IBD v poslední době stále častěji považováno za nezbytnou součást hodnocení nemocných, vč. posuzování efektu léčby v klinických studiích. V odborné literatuře jsou tyto parametry označovány termínem „patient-reported outcomes“ a zahrnují především subjektivní vnímání symptomů nemoci a její dopad na funkční stav pacienta a kvalitu jeho života.

V předložené práci prezentujeme výsledky unikátního dotazníkového šetření na rozsáhlém vzorku 1 228 pacientů s IBD zaměřeného na čtyři aspekty života s IBD – léčbu a adherenci k ní, pracovní schopnost a její omezení, kvalitu života a informovanost nemocných o IBD. Za pozitivní výsledek lze považovat především vysokou míru spokojenosti s léčbou (85 % tázaných), relativně vysoký podíl práceschopných pacientů (66 %) a také fakt, že většina pacientů (94 %) se považuje za dostatečně informované v problematice IBD. Naproti tomu nedostatečnou adherenci k léčbě přiznala více než 1/3 nemocných, u značné části pacientů stále onemocnění negativně ovlivňuje pracovní aktivitu a výrazně zasahuje také do kvality jejich života. Tyto negativní důsledky IBD pro život pacientů jsou významné mimo jiné proto, že zvyšují míru stresu, jemuž jsou nemocní dlouhodobě vystaveni. Stres se zdá být současně jedním z možných spouštěčů relapsu IBD, a vzájemný vztah mezi aktivitou nemoci, sníženou kvalitou života a jimi navozeným stresem tak může vytvářet pro řadu nemocných nepříjemný „bludný kruh“ [5].

Adherence k medikamentózní léčbě je považována za důležitý faktor ovlivňující efektivitu terapie IBD, riziko komplikací i ekonomickou náročnost léčby.

Míra non-adherence IBD pacientů se v různých studiích pohybuje v širokém rozmezí 7–72 %, podle většiny prací publikovaných v posledních dvou desetiletích dosahuje podíl non-adhe-

Tab. . Faktory spojené s cestováním u pacient s IBD. Tab. . Predictors of travelling activities in IBD patients. univariantní OR (95% CI)

p

multivariantní OR (95% CI)

p

–

–

0,96 (0,95–0,98)

< 0,001

–

–

–

–

Pohlaví (%) muži

1

ženy

0,96 (0,69–1,33)

0,8

Aktuální věk

0,97 (0,96–0,98)

< 0,001

Typ IBD (%) UC

1

CD

1,17 (0,83–1,65)

0,37

Délka trvání IBD (roky)

1,00 (0,98–1,02)

0,9

Aktuální aktivita IBD (%) ne

1

ano

0,52 (0,37–0,75)

1 < 0,001

0,56 (0,36–0,88)

0,01

Četnost relapsů/rok (%) <1

1

≥1

0,67 (0,49–0,92)

1 0,01

0,79 (0,52–1,21)

0,28

–

–

0,94 (0,87–0,99)

0,03

Zájem o novinky v léčbě ne

1

ano

1,02 (0,69–1,50)

0,92

Počet stolic/den

0,92 (0,87–0,96)

< 0,001

OR – odds ratio, CI – konfidenční interval, IBD – idiopatický střevní zánět, UC – ulcerózní kolitida, CD – Crohnova choroba, PO – pacientská organizace

Tab. . Faktory spojené se sportovními aktivitami u pacient s IBD. Tab. . Predictors of sport activities in IBD patients. univariantní OR (95% CI)

p

multivariantní OR (95% CI)

p

Pohlaví (%) muži

1

ženy

0,66 (0,53–0,84)

0,001

0,71 (0,54–0,93)

1 0,01

Aktuální věk

0,98 (0,97–0,98)

< 0,001

0,98 (0,97–0,99)

< 0,001

–

–

–

–

Typ IBD (%) UC

1

CD

1,01 (0,79–1,29)

0,95

Délka trvání IBD (roky)

0,99 (0,97–1,00)

0,11

Aktuální aktivita IBD (%) ne

1

ano

0,61 (0,46–0,81)

1 0,001

0,61 (0,44–0,84)

0,003

–

–

0,96 (0,91–1,01)

0,1

Četnost relapsů/rok (%) <1

1

≥1

0,82 (0,65–1,03)

0,09

Počet stolic/den

0,92 (0,88–0,96)

< 0,001

OR – odds ratio, CI – konfidenční interval, IBD – idiopatický střevní zánět, UC – ulcerózní kolitida, CD – Crohnova choroba

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 11– 19

Hereditárny Kvalita životaangioedém pacient s ako idiopatickými prí ina bolestí st evními brucha zán ty v eské republice – multicentrická studie

100

95,1

90 80 70

64,4

60 % 50 40 30 20,3

20

15,7 9,9

9,1

10

2,3

0 ošetřující lékař

samostudium (internet, literatura)

ostatní pacienti

pacientská organizace

praktický lékař

známí, kolegové

jiné zdroje

Graf . Zdroje informací pro pacienty s IBD o jejich nemoci.

Graph . Source of information for patients with IBD about their disease. rentních pacientů 30–45 % [6]. V naší práci přiznala non-adherenci přibližně 1/3 pacientů a vzhledem k tomu, že odpovědi byly anonymní, jde nejspíše o výsledek odpovídající skutečnosti. Hlavním důvodem non-adherence byla v našem souboru zapomnětlivost, tedy faktor neúmyslný a potenciálně ovlivnitelný. Tento výsledek je zajímavý i z hlediska dalšího aspektu sledovaného v naší studii – informovanosti pacientů o IBD. Naprostá většina pacientů (94 %) se domnívá, že jejich informace o problematice IBD jsou dostatečné. Jakkoli se může jednat o subjektivní pocit respondentů (míra informovanosti nebyla v rámci šetření nijak verifikována), lze předpokládat, že součástí pojmu „informovanost“ může být i povědomí o potenciálních důsledcích non-adherence.

Adekvátní informovanost tak může v konečném důsledku snižovat především míru úmyslné non-adherence, která je obvykle závažnějším porušením terapeutického režimu [7,8].

Podrobnější analýza faktorů non-adherence v našem souboru ukázala, že starší nemocní a pacienti se zájmem o nové informace v oblasti IBD jsou

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 11– 19

schopni lépe dodržovat předepsaný terapeutický režim, nicméně žádný další z řady sledovaných faktorů neměl v našem souboru prokazatelný vliv na adherenci. I tento výsledek odpovídá současné situaci v oblasti adherence IBD pacientů. Ačkoli jednotlivé studie zpravidla identifikují různé rizikové faktory non-adherence, v rozsáhlém systematickém review 17 studií, do nichž bylo zahrnuto více než 4 300 pacientů s UC a CD, nebyly nalezeny žádné demografické, klinické či terapeutické faktory, které by konzistentně a s vysokou mírou pravděpodobnosti dokázaly non-adherenci pacientů předpovědět [6].

Navzdory tomu je nepochybné, že o problematice adherence je třeba s pacienty trvale diskutovat a potenciální rizika nedodržování léčebného režimu opakovaně zdůrazňovat.

Zajímavou a pro klinickou praxi užitečnou informaci přineslo hodnocení nejčastějších symptomů spojených s IBD. Ukázalo, že nejčastějšími obtížemi nejsou typické střevní symptomy jako průjem a bolesti břicha, ale únava, pocity slabosti a vyčerpání. Jakkoli jde o projevy značně nespecifické, jejich vztah

k IBD je zřejmý. Vcelku logicky jsou tyto symptomy spojeny především s aktivní fází onemocnění, jak ukázala i podrobnější analýza našeho souboru, nicméně patří k nejčastějším obtížím pacientů i v době remise [4].

IBD významně ovlivňují kvalitu života pacientů a její zhoršení je nejvíce patrno v době aktivity zánětu a u nemocných se závažným průběhem onemocnění [9,10]. Jedním z hlavních projevů snížené kvality života je omezování běžných životních aktivit, např. cestování nebo aktivit sportovních. Dvě třetiny pacientů v našem souboru musely v posledním půlroce změnit své soukromé plány v souvislosti se střevním zánětem a u téměř 40 % se jednalo o problém opakující se nejméně 3×.

Podrobnější analýza faktorů ovlivňujících tyto negativní dopady IBD na život našich pacientů ukázala, že snížení projevů aktivního onemocnění (počet stolic) a klidová fáze IBD signifikantně zvyšují šanci nemocných věnovat se běžných životním aktivitám.

Důležitým aspektem každého chronického onemocnění je jeho vliv na práceschopnost, resp. invaliditu pacientů.

Kvalita života pacient s idiopatickými st evními Hereditárny zán ty v eské angioedém republice ako– prí ina multicentrická bolestí brucha studie

Schopnost (a možnost) pracovat ovlivňuje nejen kvalitu života pacientů, ale má podstatný vliv i na ekonomické důsledky onemocnění pro zdravotní systém a společnost. U řady pacientů může být pracovní činnost také zdrojem zvýšeného stresu v případě, kdy dotyčný není schopen svou práci v důsledku onemocnění vykonávat podle svých představ nebo dle požadavků zaměstnavatele.

Dvě třetiny pacientů v našem souboru uvedly, že pracují, většina z nich na plný úvazek. Údaj o míře zaměstnanosti v našem souboru je v souladu s výsledky systematického review, podle něhož je celková míra zaměstnanosti pacientů s IBD signifikantně nižší ve srovnání s běžnou populací, přičemž práceschopnost nemocných s IBD je nejvíce ovlivněna stadiem onemocnění – symptomatičtí pacienti mají více než dvojnásobně sníženu schopnost práce oproti non-IBD populaci [11]. V souladu s touto prací i naše dotazníkové šetření prokázalo, že aktivita a závažnost IBD signifikantně zvyšovaly u nemocných riziko invalidního důchodu.

Ačkoli je většina pa cientů s IBD schopna pracovat, u značné části je pracovní aktivita onemocněním ovlivněna.

Diagnóza IBD v našem souboru ovlivnila již samotný výběr zaměstnání u více než 1/3 dotázaných. Nemocní přiznávají také zvýšený stres v práci a téměř 1/4 pacientů své onemocnění před zaměstnavatelem tají. Více než 40 % nemocných vyžaduje různá omezení své pracovní činnosti, nejčastěji flexibilní nebo zkrácenou pracovní dobu.

V českém odborném písemnictví dosud chyběla přesnější data zaměřená na kvalitu života pacientů s IBD a je naší ambicí tuto mezeru alespoň zčásti zaplnit. Předností naší práce je zejména rozsah souboru čítající více než 1 200 pacientů s UC a CD. Jen pro ilustraci – obdobného dotazníkového šetření, jenž bylo do značné míry inspirací této práci (studie IMPACT), se v celoevropském měřítku zúčastnilo 4 670 pacientů s IBD z 25 zemí [4].

Mezi limity této práce patří zejména potenciální variabilita při porozumění některým otázkám pacienty. Ačkoli byly jednotlivé otázky připraveny a opakovaně diskutovány zástupci pacientské organizace a lékaři z Pracovní skupiny pro IBD, lze připustit, že bez bližšího vysvětlení lékařem či sestrou mohou být pacienty různě interpretovány.

Závěrem lze konstatovat, že výsledky dosud nejrozsáhlejšího průzkumu zaměřeného na kvalitu života, práceschopnost a adherenci k medikamentózní léčbě IBD mezi českými pacienty potvrzují většinu trendů a výsledků publikovaných v zahraniční odborné literatuře.

IBD snižují kvalitu života nemocných a negativně ovlivňují jejich práceschopnost. Míra non-adherence k medikamentózní léčbě dosáhla v našem souboru přibližně 1/3, přičemž v naprosté většině případů šlo o non-adherenci neúmyslnou, a do budoucna tedy lépe ovlivnitelnou.

Pod kování Autoři práce děkují zástupcům všech zúčastněných pracovišť za podporu a aktivní spolupráci při oslovení pacientů, jejich výběru i vlastním sběru dat. Jmenovitý seznam těchto pracovišť je součástí elektronické verze tohoto článku (příloha) na adrese www.csgh.info.

rol 2010; 105(9): 1994– 2002. doi: 10.1038/ ajg.

2010.140. . Jackson CA, Clatworthy J, Robinson A et al.

Factors associated with non-adherence to oral medication for inflammatory bowel disease: a systematic review. Am J Gastroenterol 2010; 105(3): 525– 539. doi: 10.1038/ ajg.2009.685. . Červený P, Bortlík M, Kubena A et al. Nonadherence in inflammatory bowel disease: results of factor analysis. Inflamm Bowel Dis 2007; 13(10): 1244–1249. . Sewitch MJ, Abrahamowicz M, Barkun A et al.

Patient nonadherence to medication in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2003; 98(7): 1535–1544. . Kalafateli M, Triantos C, Theocharis G et al.

Health-related quality of life in patients with inflammatory bowel disease: a single-center experience. Ann Gastroenterol 2013; 26(3): 243– 248. . Gray WN, Denson LA, Baldassano RN et al.

Disease activity, behavioral dysfunction, and health-related quality of life in adolescents with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2011; 17(7): 1581–1586. doi: 10.1002/ ibd.21520. . Büsch K, da Silva SA, Holton M et al. Sick leave and disability pension in inflammatory bowel disease: a systematic review. J Crohns Colitis 2014; 8(11): 1362–1377. doi: 10.1016/ j. crohns.2014.06.006.

Dotazníkové šetření bylo podpořeno grantem firmy Ferring Pharmaceuticals.

Auto i deklarují, že v souvislosti s p edm tem studie nemají žádné komer ní zájmy.

The authors declare they have no potential con icts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Literatura . Burisch J, Jess T, Martinato M et al. The burden of inflammatory bowel disease in Europe. J Crohns Colitis 2013; 7(4): 322– 337. doi: 10.1016/ j. crohns.2013.01.010. . Duricova D, Burisch J, Jess T et al. Age-related differences in presentation and course of inflammatory bowel disease: an update on the population-based literature. J Crohns Colitis 2014; 8(11): 1351–1361. doi: 10.1016/ j.crohns.

2014.05.006. . Sturm A, Maaser C, Mendall M et al. European Crohn‘s and Colitis Organisation topical review on IBD in the elderly. J Crohns Colitis 2017; 11(3): 263–273. doi: 10.1093/ ecco-jcc/ jjw188. . Lönnfors S, Vermeire S, Greco M et al. IBD and health-related quality of life – discovering the true impact. J Crohns Colitis 2014; 8(10): 1281– 1286. doi: 10.1016/ j.crohns.2014.03.

005. . Bernstein CN, Singh S, Graff LA et al. A prospective population-based study of triggers of symptomatic flares in IBD. Am J Gastroente-

Redak ní rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských asopis .

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: 23. 1. 2018 Přijato/Accepted: 30. 1. 2018 MUDr. Dana Ďuricová, Ph.D. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a. s.

Jankovcova 1569/2c 170 00 Praha 7 dana.duricova@seznam.cz

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 11– 19

Hereditárny IBD: original angioedém article ako prí ina bolestí brucha

doi: . /amgh

Pregnancy outcomes in women with in ammatory bowel disease treated with biosimilar in iximab Výsledky t hotenství u pacientek s idiopatickými st evními zán ty lé ených biosimilárním in iximabem M. Kolar , M. Bortlik – , D. Duricova , M. Lukas Jr. , V. Hruba , N. Machkova , K. Malickova , , M. Lukas ,

IBD Clinical and Research Centre, ISCARE I.V.F. a. s., Prague, Czech Republic Institute of Pharmacology, st Medical Faculty, Charles University, Prague, Czech Republic

Department of Internal Medicine, Military Hospital, Charles University, Prague, Czech Republic

Institute of Medical Biochemistry and Laboratory Diagnostics, st Medical Faculty and General Teaching Hospital, Charles University, Prague, Czech Republic

Summary: Background: In pregnant women with inflammatory bowel disease (IBD), exposure to biologic therapy, especially anti-TNF antibodies, has not been associated with adverse events. However, data on the efficacy and safety of biosimilar infliximab (IFX) in this particular population of IBD patients are lacking. Methods: This retrospective study included 20 women treated with biosimilar IFX (CT-P13) during pregnancy for whom information about pregnancy outcome was available. Data on disease activity, treatment, and pregnancy and newborn outcome were recorded.

Cord blood levels of anti-TNF were measured by ELISA. Results: Twenty pregnant women (16 with Crohn’s disease and 4 with ulcerative colitis) with a mean age of 28.7 ± 4.1 years were included, 55% of whom were primigravidae. The mean disease duration at the time of pregnancy was 6.0 ± 5.3 years, and 70% of the women had a history of perianal disease. At the time of conception, 30% had active disease and 65% were in remission; one of the women was newly diagnosed with acute severe colitis after conception. Besides this patient, to whom IFX rescue therapy was administered during the first trimester, all women had already been treated with IFX before becoming pregnant, with a mean treatment duration of 2.3 ± 2.7 years. There were 19 live births (mean weight, 3,305 ± 493 g), 18 at term and 1 pre-term (with a low birth weight). One pregnancy ended in spontaneous abortion. Disease activity at conception was associated with lower birth weight (3,549 ± 392 g for those in remission vs. 2,921 ± 390 g for those with active disease; p = 0.0043). Cesarean section was performed in 70% of the women, 79% of whom had a history of perianal disease. No perinatal complications and birth defects were reported, except for a single case of cleft palate. Conclusion: To our knowledge, this is the first report of pregnancy outcomes in women exposed to biosimilar IFX. Under the constraints inherent in the limited sample size, no new safety concerns have so far arisen.

Key words: pregnancy – biosimilar – infliximab – inflammatory bowel disease Souhrn: Úvod: Biologická terapie těhotných pacientek s idiopatickými střevními záněty (IBD – inflammatory bowel disease) nemá negativní vliv na výsledek těhotenství ani na vývoj plodu. Stále však chybí data o efektivitě a bezpečnosti biosimilárního infliximabu (IFX) v této situaci. Metody: Retrospektivní observační studie zahrnovala 20 žen s IBD léčených v průběhu těhotenství biosimilárním IFX (CT-P13), u kterých byly k dispozici informace o výsledku těhotenství. Sledovány byly údaje o aktivitě choroby, léčbě, výsledcích těhotenství a data o novorozenci. Hladiny IFX z pupečníkové krve byly měřeny pomocí metody ELISA. Výsledky: Do studie bylo zařazeno 20 těhotných žen (16 s Crohnovou nemocí, 4 s ulcerózní kolitidou) průměrného věku 28,7 ± 4,1 let, z nich 55 % (11) bylo prvorodiček. Střední doba trvání onemocnění k počátku těhotenství byla 6,0 ± 5,3 let, 70 % (14) žen mělo anamnézu perianálního postižení. V období početí trpělo 30 % (6) žen aktivní chorobou, 65 % (13) bylo v remisi a u jedné pacientky byla nově diagnostikována těžká kolitida těsně po početí. Kromě této pacientky, které byla podána záchranná terapie IFX, byly všechny ženy léčeny dlouhodobě, v průměru 2,3 ± 2,7 let před otěhotněním. Z 20 těhotenství vzniklo celkem 19 živě narozených dětí (průměrná váha 3 305 ± 493 g), z toho 18 v termínu a 1 předčasně (s nízkou porodní váhou). Jedno těhotenství skončilo spontánním potratem. Aktivní choroba matky v období početí byla spojena s nižší porodní váhou (3 549 ± 392 g u pacientek v remisi vs. 2 921 ± 390 g s aktivní chorobou; p = 0,0043). K císařskému řezu bylo přistoupeno v 70 % (14) případů, z toho 79 % (11) u žen s anamnézou perianálního postižení. Nebyly hlášeny žádné perinatální komplikace a z vrozených vad se vyskytl 1 případ rozštěpové vady patra. Závěr: V této prioritní práci zaměřené na hodnocení efektu a bezpečnosti biosimilárního IFX u těhotných pacientek s IBD nebyla v rámci mantinelů daných omezenou velikostí vzorku zjištěna žádná nová bezpečnostní rizika takového léčebného postupu.

Klí ová slova: těhotenství – biosimilars – infliximab – idiopatické střevní záněty

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 20– 26

Pregnancy outcomes in women with in ammatory Hereditárny bowel disease angioedém treated ako withprí ina biosimilar bolestí in brucha iximab

Introduction Inflammatory bowel disease (IBD) most often affects young people between 20 and 40 years of age and women are thus affected with IBD during the peak of their reproductive years [1]. In the past years, it has been shown that active disease during conception and pregnancy is a significant risk factor for adverse pregnancy outcomes such as low birth weight (< 2,500 g), pre-term birth, small for gestational age status, and spontaneous abortion [2–4]. Control of the disease activity is thus crucial, especially in females that want to become pregnant. However, fear from negative impact of medication on foetus development can frequently lead to poor adherence and consequently inadequate control of the disease. This makes proven safety of the therapy administered during pregnancy a key factor for both pregnant IBD patients and physicians.

Treatment with anti-tumor necrosis factor (anti-TNF) has been found to be a very effective modality for both induction and maintenance therapy of IBD. Since infliximab (IFX) and adalimumab belong to IgG1 monoclonal antibodies, they are actively transported across the placenta with an exponential growth of concentration in foetal blood during 3rd trimester [5]. So far, in pregnant women with IBD, exposure to anti-TNF antibodies, has not been associated with adverse events. However, data on efficacy and safety of biosimilar IFX (CT-P13) in this particular population of IBD patients is lacking, since it has been accepted by EMA for treatment of IBD in September 2013 and by the Food and Drug Administration (FDA) only in April 2016. Our study is thus focused on the evaluation of pregnancy outcomes of women with IBD treated with biosimilar IFX during pregnancy.

Tab. . Demographic and clinical characteristics of patients at conception.

Tab. . Demogra cké a klinické charakteristiky pacientek p i po etí. n = 20

CD: n = 16 (80.0%)

Age*

UC: n = 4 (20.0%)

28.7 ± 4.1 (23–38)

Primigravidae

11/20 (55.0%)

Duration of IBD* (years)

6.0 ± 5.3 (0–19)

Localization of IBD** L1/E1

2 (12.5%)

0 (0.0%)

L2/E2

3 (18.8%)

1 (25.0%)

L3/E3

11 (68.8%)

3 (75.0%)

L4

1 (6.3%)

–

B1

12 (75.0%)

–

B2

4 (25.0%)

–

B3

0 (0.0%)

–

perianal+

14 (87.5%)

–

Disease behaviour**

Previous abdominal surgery Years of IFX therapy

Patients and methods All consecutive female patients with Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC) who became pregnant while treated with biosimilar IFX or in whom therapy with biosimilar IFX was initiated during pregnancy for acute severe attack of IBD at ISCARE IBD Clinical and Research Centre between January 1, 2015 and December 31, 2016 and in whom pregnancy outcome was available were included. General treatment scheme was guided by available ECCO statements, however, individual decisions regarding the IFX cessation were made by a treating physician according to the respective patient’s requirements or wishes.

Data on demographics, disease characteristics and concomitant medication were collected. Disease state was retrospectively evaluated from available medical records using Physician’s Global Assessment (PGA) as either remission or active disease and data on C reactive protein (CRP) and faecal calprotectin (FC) were retrieved from the pre-conception visits, visits in individual trimesters and post-partum period up to 22 weeks.

The 1st trimester was defined as the time from conception up to 13 weeks of pregnancy. The 2nd trimester included the time from the 14th to 27th week and 3rd trimester lasted from the 28th week until delivery.

Data on pregnancy outcome included gestational age, presence of congenital defects and weight and height of the newborn. Low birth weight was defined as weight less than 2,500 g and preterm delivery as less than 37 weeks of gestation.

1 (5.0%) 2.2 ± 2.7 (0–8.7)

Concomitant therapy thiopurines

9 (45.0%)

corticosteroids systemic

1 (5.0%)

5-ASA

2 (10.0%)

IBD – inflammatory bowel disease, CD – Crohn’s disease, UC – ulcerative colitis, IFX – infliximab *mean ± SD (range) **Montreal classification

Measurement of IFX levels At the time of delivery, maternal and cord blood samples were collected to measure serum levels of biosimilar IFX and anti-IFX antibodies (ATIs). The measurement was conducted by quantitative Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) kit SHIKARI Q-Inflixi and Q-ATI, resp., manufactured by Matriks

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 20– 26

Hereditárnyoutcomes Pregnancy angioedém in women ako prí ina withbolestí in ammatory brucha bowel disease treated with biosimilar in iximab

Biotek, Turkey. The lowest detectable limit of Q-Inflixi kit was 0.03 μg/mL. The presence of ATIs was determined qualitatively by comparing the share of optical density of a sample at 450 nm and the mean optical density at 450 nm of negative controls with an index of 3. If the share was ≥ 3 the sample was positive for ATIs.

Tab. . Pregnancy and newborn outcomes.

Tab. . Výsledky t hotenství a parametry novorozenc .

Pregnancy outcomes (n = 20) live births

19/20 (95.0%)

miscarriage

1/20 (5.0%)

preterm births

1/20 (5.0%)

C-section

14/19 (73.7%)

Newborn outcomes (n = 19) birth weight (g)*

3,305 ± 493 (2,210–4,200)

Statistical analysis

low birth weight

1/19 (5.3%)

Standard descriptive statistical analyses were performed, including frequency distributions for categorical data and calculation of mean and standard deviation and/or range for continuous vari ables. Difference between birth weight was analysed using an unpaired t-test assuming normal distribution of the variable. Non-parametric Spearman correlation was used to evaluate the relationship between maternal and foetal IFX levels as well as cord IFX levels and time from last IFX administration to delivery. Laboratory values of subjects

birth height (cm)

49.6 ± 2.3 (45–53)

gestational age at birth (weeks)

39.0 ± 1.3 (36–41)

congenital defects

1/19 (5.3%)

perinatal complications

0/19 (0.0%)

*mean ± SD (range)

during the follow-up were compared using Mann-Whitney test. The statistical tests were performed using GraphPad Prism (version 7.04). A p-value (two-tailed) < 0.05 was considered statistically significant.

Results Twenty women were included in the analysis, 16 with CD (80.0%) and 4 with UC (20.0%). The mean age at conception was 28.7 ± 4.1 years and 11 (55.0%) patients were primigravidae. The mean

p = 0.3654 25 remission

p = 0.0042

active disease

p = 0.2370

CRP (mg/L)

20

p = 0.0101

15

p = 0.0597

p = 0.1212

p = 0.0164 10 p = 0.3017

5

0 prepre1st trimester conception conception (penultimate (ultimate visit) visit)

2nd trimester

3rd trimester

PP + 6

PP + 14

PP + 22

Graph . Levels of C reactive protein (CRP) in patients in remission and patients with active disease (as de ned by PGA) in the respective time periods. PP + x, weeks postpartum.

Graf . Hladiny C reaktivního proteinu (CRP) u pacient v remisi a s aktivní chorobou (na základ PGA) v p íslušných asových obdobích. PP + x, týdny po porodu.

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 20– 26

Pregnancy outcomes in women with in ammatory Hereditárny bowel disease angioedém treated ako withprí ina biosimilar bolestí in brucha iximab

p = 0.0260 8,000

p = 0.5385

p = 0.0699

6,000

p = 0.5000

4,000 2,000

FC (μg/g)

1,500

p = 0.0424

p = 0.0022

p = 0.0055

2nd trimester

3rd trimester

p = 0.5000

1,000

500

0 prepre1st trimester conception conception (penultimate (ultimate visit) visit)

PP + 6

PP + 14

PP + 22

Graph . Levels of faecal calprotectin (FC) in patients in remission and patients with active disease (as de ned by PGA) in the respective time periods. PP + x, weeks postpartum.

Graf . Hladiny fekálního kalprotektinu (FC) u pacient v remisi a s aktivní chorobou (na základ PGA) v p íslušných asových obdobích. PP + x, týdny po porodu. dis ease duration at inclusion was 6.0 ± 5.3 years, 14 out of 16 CD patients (87.5%) had history of perianal disease and one single woman (5.0%) underwent abdominal surgery in the past. The demographic and clinical characteristics of the patients are outlined in Tab. 1.

Pregnancy outcomes Twenty recorded pregnancies resulted in 19 live births. One case (5.0%) ended in spontaneous abortion. Only 5 deliveries (26.3%) were vaginal, while 14 (73.7%) were using section method.

All section deliveries occurred in women with CD, 11 of them had a history of perianal disease. All but one live births were at-term at mean 39.0 ± 1.3 weeks of gestation. A single case of pre-term birth was registered (36 weeks) and this birth also resulted in a newborn with low birth weight (2,210 g). The mean birth weight and height of all newborns were 3,305 ± 493 (2,210–4,200) g and 49.6 ± 2.3 (45–53) cm, resp. Congenital

defect was detected in one case (5.3%) and included cleft palate. No perinatal complications were observed. Pregnancy and newborn outcomes are outlined in Tab. 2.

Disease activity At conception, the disease was active in 6 out of 20 patients (30.0%) according to PGA, 13 patients (65.0%) were in remission and 1 case (5.0%) was yet undiagnosed. During pregnancy, the majority of women remained in stable remission (12/20; 60.0%), 3 patients (15.0%) still had active disease and in 3 cases the condition improved (15.0%). One patient (5.0%) experienced worsening of the disease and 1 woman (5.0%) was newly diagnosed with acute severe UC. Within 6 weeks after delivery, further disease course was stable in 11 patients (57.9%) including 1 who didn’t continue IFX after delivery due to adverse skin effects. However, 8 patients (42.1%) experienced relapsing disease symptoms.

Graph 1 and 2 show and compare levels of CRP and FC in patients who had in respective time periods active disease and in patients who were in displayed stages in remission (defined by PGA).

CRP slightly increased in all patients during pregnancy, however, the mean value in patients in remission didn’t exceed 5 mg/L and was only significantly higher in patients with active disease comparing to the patients in remission from 2nd trimester to early post-partum period.

The mean FC value in patients in remission didn’t vary significantly throughout the whole course of pregnancy and didn‘t exceed 250 μg/g in all but two visits. It was significantly lower comparing to the FC of patients with active disease in the majority of the visits despite low numbers of subjects.

Compar ing birth weights of newborns born to mothers in remission and mothers with active disease at conception (approximated by the disease activity during the nearest visit), newborns

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 20– 26

Hereditárnyoutcomes Pregnancy angioedém in women ako prí ina withbolestí in ammatory brucha bowel disease treated with biosimilar in iximab

Before conception, the mean duration of therapy with IFX was 2.2 ± 2.7 years.

In 12 patients (60.0%) the biosimilar IFX was started de novo and 8 (40.0%) were switched from the original preparation (before conception). Concomitant corticosteroids were given in 1 case (5.0%), 2 patients (10.0%) had 5-ASA, 9 (45.0%) were on concomitant immunosuppression with azathioprine and 9 patients (45.0%) had no other treatment. In 3 patients IFX had to be intensified during pregnancy. Sixteen (80.0%) patients interrupted the regular IFX dosing interval before delivery, while in 3 patients (15.0%) the disease activity required continuation of IFX during the whole pregnancy. One patient stopped IFX in the 1st trimester and didn’t continue after pregnancy due to skin adverse effects of the therapy. The patient was later indicated for ileocecal resection. In one patient the IFX was newly

cord blood IFX levels (μg/mL)

80

Discussion Both IFX and adalimumab have been labelled as pregnancy category B by the U.S. FDA indicating there were no wellcontrolled trials and no harmful signs from animal studies, however this classification is being gradually abandoned and replaced by new Pregnancy and lactation labelling rule with a more thorough description and regular updating. In the beginning of the anti-TNFs era, some studies reported higher fre-

rS = –0.6759 p = 0.0069

60

40

20

0

4,000 3,549 ± 392

3,000

2,921 ± 390 2,000 1,000 0 remission

active disease

Graph . Di erence in mean birth weights of newborns born to mothers in remission and to those with active disease at conception (as de ned

by PGA).

Graf . Rozdíl v pr m rných porodních hmotnostech novorozenc pacientek v remisi a s aktivní chorobou (na základ PGA) v období po etí. quency of adverse pregnancy outcomes related to the administration of anti-TNF therapy during pregnancy [7]. However, methodology of some of those

80 rS = 0.9607 p < 0.0001 60

40

20

0 0

5

10

15

20

25

0

weeks between last IFX application and delivery IFX – infliximab

Graph . Spearman correlation of cord blood IFX levels and time in weeks between the last IFX administration and delivery.

Graf . Spearmanova korelace hladin IFX z pupe níkové krve a asu v týdnech mezi poslední dávkou IFX a porodem.

p = 0.0043

5,000

birth weight (g)

IFX therapy

started due to acute severe UC newly diagnosed soon after conception. This patient achieved remission and successfully completed pregnancy. The mean time between the last infusion and delivery was 12.1 ± 6.6 (range 2.1–33.6) weeks and was negatively correlated with cord blood IFX levels (rS = –0.6759; p = 0.0069) (Graph 4). The treatment was reinitiated 7.5 ± 4.3 (1.0–18.4) weeks after delivery. Retrieved newborn IFX levels at delivery were 11.2 ± 15.0 μg/mL. Corresponding maternal levels were 7.8 ± 15.0 μg/mL. Foetal and maternal IFX levels were strongly positively correlated (rS = 0.9607; p < 0.0001) (Graph 5).

cord blood IFX levels (μg/mL)

of mothers with active disease at conception had significantly lower birth weight (2,921 ± 390 g vs. 3,549 ± 392 g; p = 0.0043) (Graph 3).

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 20– 26

20

40

60

80

maternal IFX levels (μg/mL) IFX – infliximab

Graph . Spearman correlation of cord blood and maternal IFX levels at the time of delivery.

Graf . Spearmanova korelace hladin IFX z pupe níkové krve a hladin v mate ské krvi odebrané b hem porodu.

Pregnancy outcomes in women with in ammatory Hereditárny bowel disease angioedém treated ako withprí ina biosimilar bolestí in brucha iximab

studies had several limitations. Since then, the majority of published studies have confirmed no association between anti-TNF therapy during pregnancy and adverse pregnancy outcomes including one of our own studies and a 2016 meta-analysis [4,6,8–10].

Shortly after CT-P13 has been authorized for use in clinical practice, many concerns arose due to the applied principle of extrapolation of limited clinical results and approval of the biological in all indications. However, currently available data have proven the same efficacy, safety and immunogenicity of CT-P13 and original IFX [11]. In our current study of pregnancy and newborn outcomes in 20 women with IBD treated with CT-P13 we observed one (5.0%) spontaneous abortion, one (5.0%) pre-term birth with low birth weight and one (5.0%) congenital anomaly. In a previous study on outcomes of pregnancy in women treated with original IFX from the same centre, Bortlik et al. reported 12% rate of spontaneous abortions, 3% of low birth weights and 3% of congenital malformations [10]. Earlier, Schnitzler et al. reported abortion rate of 21% in women with direct exposure to original IFX, however, didn’t register any congenital anomalies [2]. A meta-analysis from 2016 reported mean rate of congenital anomalies of 3%, 17% of pre-term births and 14% of low birth weights. No new safety concerns regarding the use of CTP13 in pregnancy have been detected in our current study and the results are thus in concordance with other available data on the use of original IFX in pregnant patients with IBD. Due to the active transport of IFX into the foetus, especially during the second half of pregnancy, foetal IFX concentrations at delivery usually exceed maternal levels, being detectable up to 6 months after birth [12,13]. In our study, we detected newborn IFX levels at delivery of 11.2 ± 15.0 μg/mL with the last dose being administered 12.1 ± 6.6 weeks before delivery. Corresponding maternal levels were 7.8 ± 15.0 μg/mL, and the

time to delivery negatively correlated with cord blood IFX levels (rS = –0.6759; p = 0.0069). This fact is reflected in both the ECCO guidelines [14] and the guidelines of Czech Society of Gastroenterology [15], which both recommend the discontinuation of anti-TNF at the end of the 2nd trimester if there is no need to continue due to disease activity or high relapse risk.

It has been argued that high and longlasting newborn IFX levels might negatively impact newborn health, including infections, allergies or other immunemediated conditions. In a recent work, Duricova et al. compared 69 anti-TNF exposed and 42 unexposed children of mothers with IBD during the 1st year of their life and found no increased risk in infectious complications in children exposed to anti-TNF in utero [16]. Also, no increased risk of combination therapy with thiopurines was reported. On the other hand, Julsgaard et al. found an almost 3-fold risk for infant infections during the first 12 months after being exposed to combination therapy compared to anti-TNF monotherapy [17]. Another recent paper also suggests that serologic response to vaccines in newborns does not appear to be affected by in utero exposure to biologic therapy [18].

However, results on these issues are still only scarce and further investigation is warranted, particularly in the case of biosimilar biologics.

Our study also confirms some already well-demonstrated facts, however it is worth emphasizing that results are also markedly present even in such a small study of 20 subjects. Previous studies have shown that active disease is the main driver of adverse pregnancy outcomes [4,19–22]. We have found that the newborns of mothers with active disease at the time of conception had significantly lower birth weight compared to those born to mothers in remission. This finding underscores the need of maintaining disease remission at conception and during pregnancy and provides an eventual rationale for continu-

ing IFX throughout the whole course of pregnancy.

It has been previously described that many biomarkers of inflammation including CRP, albumin, haemoglobin, and leukocytes change secondary to the physiological adaptation in pregnancy in both healthy women and patients with IBD [23].

However, FC levels don’t seem to be affected by pregnancy and thus appear to be a more reliable marker of inflammation in pregnant women [24]. In our study, we observed a numerical increase in CRP in both patients with active disease and in remission, however, patients with active IBD could have been identified by significantly higher CRP, particularly during pregnancy. On the other hand, FC remained stable and low in patients in remission in our cohort throughout whole course of pregnancy. FC was higher during all visits in patients with active disease.

In conclusion, our study found no new safety concerns regarding use of biosimilar IFX (CT-P13) during pregnancy in terms of birth outcomes, however, further evaluation of a larger cohort of patients is warranted. We suggest additional follow-up of the infants to determine the potential negative impact on their health outcomes.

References . Molodecky NA, Soon IS, Rabi DM et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology 2012; 142(1): 46–54. doi: 10.1053/j.gastro.2011.10.001. . Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M et al. Outcome of pregnancy in women with inflammatory bowel disease treated with antitumor necrosis factor therapy. Inflamm Bowel Dis 2011; 17(9): 1846–1854. doi: 10.1002/ibd.21583. . Bröms G, Granath F, Linder M et al. Birth outcomes in women with inflammatory bowel disease: effects of disease activity and drug exposure. Inflamm Bowel Dis 2014; 20(6): 1091– 1098. doi: 10.1097/MIB.0000000000000060. . de Lima-Karagiannis A, Zelinkova-Detkova Z, van der Woude CJ. The effects of active IBD during pregnancy in the era of novel IBD therapies.

Am J Gastroenterol 2016; 111(9): 1305–1312. doi: 10.1038/ajg.2016.254. . Malek A, Sager R, Kuhn P et al. Evolution of maternofetal transport of immunoglobulins during human pregnancy. Am J Reprod Immunol 1996; 36(5): 248–255.

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 20– 26

Hereditárnyoutcomes Pregnancy angioedém in women ako prí ina withbolestí in ammatory brucha bowel disease treated with biosimilar in iximab

. Shihab Z, Yeomans ND, De Cruz P. Anti-tumour necrosis factor α therapies and inflammatory bowel disease pregnancy outcomes: a meta-analysis. J Crohns Colitis 2016; 10(8): 979–988. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjv234. . Carter JD, Ladhani A, Ricca LR et al. A safety assessment of tumor necrosis factor antagonists during pregnancy: a review of the Food and Drug Administration database. J Rheumatol 2009; 36(3): 635–641. doi: 10.3899/jrheum.080545. . Komoto S, Motoya S, Nishiwaki Y et al. Pregnancy outcome in women with inflammatory bowel disease treated with anti-tumor necrosis factor and/or thiopurine therapy: a multicenter study from Japan. Intest Res 2016; 14(2): 139– 145. doi: 10.5217/ir.2016.14.2.139. . Seirafi M, de Vroey B, Amiot A et al. Factors associated with pregnancy outcome in anti-TNF treated women with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2014; 40(4): 363–373. doi: 10.1111/apt.12833. . Bortlik M, Machkova N, Duricova D et al. Pregnancy and newborn outcome of mothers with inflammatory bowel diseases exposed to anti-TNF-α therapy during pregnancy: three-center study. Scand J Gastroenterol 2013; 48(8): 951– 998. doi: 10.3109/00365521.2013.812141. . Kolar M, Duricova D, Bortlik M et al. Biosimilar infliximab in anti-TNF-naïve IBD patients – 1-year clinical follow-up. Gastroenterol Hepatol 2016; 70(6): 514–522. doi: 10.14735/amgh2016514. . Mahadevan U, Wolf DC, Dubinsky M et al.

Placental transfer of anti-tumor necrosis factor agents in pregnant patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11(3): 286–292. doi: 10.1016/j.cgh.2012.11.011. . Zelinkova Z, de Haar C, de Ridder L et al. High intra-uterine exposure to infliximab following maternal anti-TNF treatment during pregnancy.

Aliment Pharmacol Ther 2011; 33(9): 1053–1058. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04617.x.

. van der Woude CJ, Ardizzone S, Bengtson MB et al. The second European evidenced-based consensus on reproduction and pregnancy in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2015; 9(2): 107–124. doi: 10.1093/ecco-jcc/jju006. . Bortlík M, Ďuricová D, Kohout P et al. Guidelines for the administration of bio logical therapy in patients with infl ammatory bowel diseases: third, updated edition. Gastroenterol Hepatol 2016; 70(1): 11–26. doi: 10.14735/amgh201611. . Duricova D, Dvorakova E, Kozeluhova J et al.

P734 Anti-TNFa exposure during pregnancy is not associated with increased infection risk in exposed children during the first year of life.

Presented at: ECCO Congress Vienna. 14–17 February, 2018. . Julsgaard M, Christensen LA, Gibson PR et al.

Concentrations of adalimumab and infliximab in mothers and newborns, and effects on infection. Gastroenterology 2016; 151(1): 110–119. doi: 10.1053/j.gastro.2016.04.002. . Beaulieu DB, Ananthakrishnan AN, Martin C et al. Use of biologic therapy by pregnant women with inflammatory bowel disease does not affect infant response to vaccines. Clin Gastroenterol Hepatol 2018; 16(1): 99–105. doi: 10.1016/j.cgh.2017.08.041. . Kane SV. Inflam matory bowel dis ease, women, and pregnancy. Gastroenterol Hepatol (N Y) 2013; 9(11): 741–743. . Moser MA, Okun NB, Mayes DC et al. Crohn‘s disease, pregnancy, and birth weight. Am J Gastroenterol 2000; 95(4): 1021–1026. . Vermeire S, Carbonnel F, Coulie PG et al.

Management of inflammatory bowel disease in pregnancy. J Crohns Colitis 2012; 6(8): 811–823. doi: 10.1016/j.crohns.2012.04.009. . Arai K, Takeuchi Y, Oishi C et al. The impact of disease activity of Crohn‘s disease during pregnancy on fetal growth. Clin J Gastroenterol 2010; 3(4): 179–181. doi: 10.1007/s12328-010-0158-9.

. Klajnbard A, Szecsi PB, Colov NP et al.

Laboratory reference intervals during pregnancy, delivery and the early postpartum period. Clin Chem Lab Med 2010; 48(2): 237–248. doi: 10.1515/CCLM.2010.033. . Julsgaard M, Hvas CL, Gearry RB et al.

Fecal calprotectin is not affected by pregnancy: clinical implications for the management of pregnant patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2017; 23(7): 1240–1246. doi: 10.1097/MIB.0000000000001 136.

The authors declare they have no potential con icts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Auto i deklarují, že v souvislosti s p edm tem studie nemají žádné komer ní zájmy.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Redak ní rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských asopis .

Submitted/Doručeno: 24. 1. 2018 Accepted/Přijato: 30. 1. 2018 MUC. Martin Kolář IBD Clinical and Research Centre ISCARE I.V.F. a. s.

Jankovcova 1569/2c 170 04 Prague 7 Czech Republic martin.kolar@gmail.com

POZVÁNKA K ÚČASTI EDUKAČNÍ SEMINÁŘ KLINICKÁ HEPATOLOGIE

Pořadatelé: Česká hepatologická společnost ČLS JEP Institut klinické a experimentální medicíny, Praha

Praha, 8. – 9. března 2018

Odborní garanti: Hepatologická část: MUDr. Jan Šperl, CSc., Klinika hepatogastroenterologie IKEM Chirurgická část: doc. MUDr. Jiří Froněk, PhD., Klinika transplantační chirurgie IKEM

Konferenční centrum IKEM Vídeňská 1958/9, Praha 4

Organizace semináře: Congress Prague Program a on-line registrace:

https://www.congressprague.cz/kongresy/esikem2018.html

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 20– 26

Hereditárny angioedém ako IBD:prí ina doporu ené bolestípostupy brucha

doi: . /amgh

Odporú ania Pracovnej skupiny pre IBD Slovenskej gastroenterologickej spolo nosti pre lie bu Crohnovej choroby Guidelines of the IBD working group of the Slovak Society of Gastroenterology on the management of Crohn’s disease T. Koller , J. Tóth , T. Hlavatý , M. Zakuciová , A. Kraj ovi ová , M. Greguš , J. Baláž , I. Šturdík , M. Huorka a Pracovná skupina pre IBD SGS

Gastroenterologické a hepatologické oddelenie, V. interná klinika LF UK a UN Bratislava I. interná klinika LF UPJŠ a UN L. Pasteura, Košice

Gastroenterologické a hepatologické centrum Nitra, Poliklinika sv. Medarda, Nitra

Hepatologicko-gastroenterologicko-transplanta né oddelenie, II. interná klinika SZU a FNsP F. D. Roosevelta, Banská Bystrica

lánek lze stáhnout zde:

http:

Informace o stahování QR kód naleznete na: www.qr-kody.cz/qr-ctecka

Za skupinu lenov Pracovnej skupiny pre IBD SGS: M. Bátovský, D. Malík, I. Bungani , I. ierna, L. Gombošová, M. Hlísta, M. Horáková, J. Janík, B. Kadle ková, P. Lietava, . Luká , J. Tóth, J. Ušák, B. Valach, I. Valachová, E. Veseliny, A. Vrzgula, J. Zá , Z. Zelinková a autori publikácie

Úvod Crohnova choroba (CD – Crohn’s disease) patrí spolu s ulceróznou kolitídou medzi chronické zápalové choroby tráviaceho traktu (IBD – inflammatory bowel disease). Obe tieto chorobné jednotky majú vo vyspelých krajinách stúpajúcu incidenciu. Postihujú najmä ľudí v produktívnom veku, čím spôsobujú ich zníženú kvalitu života, zníženú pracovnú schopnosť, spôsobujú množstvo komplikácií, hospitalizácií a chirurgických výkonov. CD obzvlášť zvyšuje u postihnutých pacientov aj riziko invalidizácie.

Management IBD je pre ošetrujúcich lekárov často výzvou a vyžaduje poznanie aktuálnych trendov. Cieľom managementu je efektívne používať dostupné liečebné možnosti s účelom zabrániť komplikáciám choroby a hroziacej invalidizácii. Na Slovensku sa liečba IBD sústreďuje do špecializovaných centier, kde sa koncentruje expertíza lekárov, zdravotných sestier a endoskopického vybavenia. Centrá sú tiež oprávnené indikovať a podávať finančne náročnú biologickú liečbu. Management IBD je

však tímovou prácou a okrem centrálnej úlohy gastroenterológa sa na ňom zúčastňuje aj množstvo iných lekárov špecialistov: chirurg, rádiológ, anesteziológ, všeobecný lekár, reumatológ, pneumológ, gynekológ atď. Tímová spolupráca si vyžaduje formulovať jasné odporúčania pre všetkých zúčastnených lekárov, aby ich spolupráca prebehla s optimálnym výsledkom pre pacienta.

Racionálna liečba IBD bola v minulosti predmetom troch slovenských odporúčaní vo forme metodických listov [1–3]. Od ich poslednej aktualizácie v roku 2012 sa liečebné možnosti CD výrazne zmenili, boli publikované nové klinické štúdie, do praxe prišli nové lieky a pribudli nové vedecké poznatky o optimalizácii už existujúcich foriem liečby.

Uvedené skutočnosti si preto vyžiadali aktualizáciu publikovaných odporúčaní.

Cieľom predkladaných odporúčaní je definovať štandardné terapeutické postupy, minimalizovať potenciálne riziká terapie a zabezpečiť racionálne využitie obmedzených ekonomických zdrojov.

Výsledkom uplatnenia odporúčaní v kli-

nickej praxi by malo byť zlepšenie výsledkov starostlivosti o pacientov s IBD.

Metodika prípravy odporú aní Predkladané odporúčania nadväzujú na predchádzajúce odporúčania publikované v rokoch 2002, 2007 a 2012 [1–3].

Pri ich príprave boli použité medzinárodne akceptované štandardy prijímania konsenzuálnych odporúčaní expertov podľa metodiky Delphi [4,5].

Postup prípravy predkladaných odporúčaní zahŕňal niekoľko krokov. Pracovná skupina pre IBD Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti (SGS) ustanovila na svojom stretnutí v apríli 2016 Komisiu na prípravu odporúčaní. Komisia pripravila štruktúru odporúčaní, proces ich prijímania a rozdelila prípravu jednotlivých oblastí medzi expertov pracovnej skupiny. Experti pripravili zoznam odporúčaní na základe prehľadu medzinárodnej literatúry, svojich znalostí a skúseností. Sila jednotlivých odporúčaní bola hodnotená na základe úrovne medicínskych dôkazov podľa Oxfordského centra pre Evidence-based medicine. Zoznam je uvedený v tab. 1 [6,7].

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 27– 40

Hereditárny angioedém Odporú ania Pracovnej skupiny ako prí ina pre bolestí IBD Slovenskej brucha gastroenterologickej spolo nosti pre lie bu Crohnovej choroby

Tab. . Úrove dôkazov pod a Oxfordského centra pre Evidence-based medicine pre hodnotenie efektu lie by.

Tab. . Evidence level according to the Oxford Centre for Evidence-Based Medicine for evaluation of treatment e ect. Úroveň dôkazov*

Definícia

1

systematický prehľad randomizovaných klinických štúdií alebo n-of 1 klinických štúdií

2

randomizovaná klinická štúdia alebo observačná štúdia s dramatickým efektom

3

nerandomizovaná kontrolovaná kohortová prospektívna štúdia

4

série kazuistík, case control štúdie alebo štúdie s historickou kontrolnou skupinou

5

názory expertov založené na odôvodnených predpokladoch mechanizmu účinku

*Úroveň dôkazov môže byť znížená podľa kvality štúdií, inkonzistencie medzi štúdiami alebo ak je výsledok liečby (effect size) príliš malý. Úroveň dôkazov môže byť zvýšená ak je výsledok liečby (effect size) výrazný.

Takto spracovaný návrh bol rozposlaný všetkým členom pracovnej skupiny pre IBD na pripomienkovanie.

Následne sa stretla pracovná komisia, ktorá zapracovala pripomienky do upraveného návrhu odporúčaní. Takto pripravené odporúčania boli predložené na rokovania Pracovnej skupiny pre IBD, ktoré sa uskutočnili v Modre Harmónii, v Nitre a Bardejovských kúpeľoch. O každom z odporúčaní sa na stretnutiach hlasovalo osobitne. Odporúčanie bolo prijaté, ak zaňho hlasovalo minimálne 70 % expertov. Ak nebolo odporúčanie v prvom kole prijaté, pripravilo sa upravené znenie odporúčania v zmysle diskusie a opätovne sa hlasovalo. Odporúčania, ktoré nezískali ani v druhom kole súhlas minimálne 70 % väčšiny expertov, neboli prijaté. Záverečné znenie odporúčaní spracovali a pripravili pre publikáciu Tibor Hlavatý, Anna Krajčovičová a Tomáš Koller.

Crohnova choroba Všeobecné opatrenia pri diagnóze Management CD pri diagnóze zahŕňa poučenie pacienta o chorobe a jej priebehu, o možnostiach liečby, o riziku operácií, o riziku nádorov a o možnostiach tehotenstva alebo počatia. Zároveň je nutné poučenie o nevhodnosti fajčenia s prípadným návrhom liečby nikotinizmu [8].

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 27– 40

U každého pacienta s diagnostikovanou CD je potrebné zistiť rozsah postihnutia pomocou vhodne zvolených zobrazovacích vyšetrení, zistiť prítomnosť a závažnosť prípadných extraintestinálnych manifestácií a podrobne rozobrať v minulosti podávanú liečbu a jej účinnosť a znášanlivosť.

Stratégia liečby CD sa určí podľa lokalizácie a rozsahu postihnutia, podľa aktivity choroby a podľa povahy choroby (luminálna – zápalová alebo stenotizujúca a fistulujúca) [8].

Aktivita choroby Aktivitu choroby je možné stanoviť pomocou Harvey-Bradshaw indexu (HBI).

CD je v remisii ak je HBI < 5 bodov.

CD s ľahkou aktivitou je definovaná ako HBI 5–7 bodov, stredná aktivita ako HBI 8–16 bodov, vysoká aktivita s HBI > 16 bodov.

CD s vysokou aktivitou sa klinicky prejavuje okrem bolestí brucha a hnačiek aj systémovými príznakmi a/alebo novoobjavenou fistuláciou a/alebo chudnutím a/ alebo extraintestinálnymi prejavmi.

. CD s luminálnym postihnutím Odporú anie CD 1.1. Pred zahájením liečby sa odporúča posúdenie rozsahu

a charakteru postihnutia pomocou ileokolonoskopie a zobrazovacích metód (ultrasonografia – USG, CT alebo magnetická rezonančná (MR) enterografia) (EL5).

Pri náleze stenózy alebo prestenotickej dilatácie sa odporúča postupovať podľa osobitných odporučení v tomto dokumente.

. . Lie ba CD s nízkou aktivitou Odporú anie CD 1.2. U pacientov s nízkou aktivitou a ileocekálnym postihnutím je liekom prvej voľby budezonid v dávke 9 mg denne (EL1).

CD 1.3. U pacientov s nízkou aktivitou a kolickou formou je možné zahájiť liečbu aminosalicylátmi v dávke 4 g denne (EL1).

Odôvodnenie Budezonid sa ukázal ako účinná liečba ohraničenej luminálnej CD najmä v ileocekálnej oblasti. Šanca dosiahnutia remisie bola oproti placebu 1,93 (1,37–2,73) násobná pri dávke 9 mg 1× denne [9,10].

Podávanie 9 mg 1× denne sa ukázalo ako rovnako účinné v dosiahnutí remisie ako podávanie 3 mg 3× denne [11]. Úspešnosť liečby mesalazínom v dávke 4 g denne sa ukázala v jednej štúdii len o málo lepšia od placeba (pokles 18 bodov z CDAI), ale bola štatisticky významná. Iné systematické štúdie, metaanalýzy, ako aj nedávna Bayesiánska metaanalýza účinnosť mesalazínu nepotvrdili. Dôkazy o účinnosti vysokých dávok mesalazínu v liečbe CD sú nejednoznačné [10,12,13].

. . Lie ba CD so stredne vysokou až vysokou aktivitou Odporú anie CD 1.4. Liekom voľby sú systémové kortikosteroidy v dávke 0,5 až 1 mg/kg telesnej hmotnosti, prípadne pri stredne vysokej

Odporú ania Pracovnej skupiny pre IBD Slovenskej gastroenterologickej Hereditárny spolo nosti angioedém pre ako lie bu prí ina Crohnovej bolestíchoroby brucha

aktivite a ileocekálnej lokalizácii budezonid v dávke 9 mg denne (EL1).

CD 1.5. Antibio tická liečba je indikovaná pri podozrení na infekčné komplikácie (EL4).

CD 1.6. U pacientov rezistentných na liečbu kortikosteroidmi alebo pri ich kontraindikácii je indikovaná biologická liečba niektorým z registrovaných preparátov anti-TNF-α (infliximab, adalimumab) (EL1) alebo vedolizumabom (VDZ) (EL2) alebo ustekinumabom (EL2).

Odôvodnenie Systémové kortikosteroidy sú efektívnejšie ako placebo v navodení remisie pri CD (OR 1,99; 95% CI 1,51–2,64) [14].

Miera dosiahnutia remisie sa pohybovala od 60 do 83 %, dávka steroidov bola 0,5–0,75 mg/kg prednizonu alebo 1 mg/kg metylprednizolonu. Štúdia porovnávajúca odpoveď na liečbu v závislosti od podávanej dávky zatiaľ nebola vykonaná. V prípadoch stredne ťažkej aktivity CD lokalizovanej v ileocekálnej oblasti je budezonid ekvivalentnou alternatívou ku systémovým steroidom, ale s nižším rizikom nežiadúcich účinkov [9]. Rýchle vysadenie kortikosteroidov môže zvýšiť riziko skorého relapsu (do 3 mesiacov). Dĺžka podávania steroidov nie je dostatočne presne stanovená, avšak neodporúča sa ich podávať viac ako 3 mesiace. Ani režim postupného znižovania dávky steroidov po dosiahnutí klinickej remisie v súčasnosti nie je presne definovaný. Takýto režim sa však odporúča vykonávať rovnako u všetkých pacientov, aby sa ľahšie mohli identifikovať pacienti so skorým relapsom choroby.

V prípadoch tzv. skorých relapsov, ktoré sa vyskytujú menej ako 2× ročne, je alternatívou opätovné nasadenie steroidov spolu s azatioprínom. Liečba azatioprínom sa vzhľadom na pomalý nástup účinku, ktorého efekt možno očakávať medzi 3. a 6. mesiacom od začiatku liečby, sa v súčasnosti nepovažuje za liečbu in-

dukčnú [15,16]. Liečba tiopurínmi bude preto diskutovaná v časti venovanej udržiavacej liečbe. Zistilo sa však, že súčasné podávanie steroidov a azatioprínu v snahe navodiť remisiu pri vzplanutí aktívnej CD vedie k zníženiu celkovej dávky podávaných steroidov [16].

Rozhodovanie o nasadení biologickej liečby závisí najmä od stupňa aktivity choroby, od rozsahu postihnutia a od odpovede na predchádzajúcu liečbu [8].

V prípadoch choroby refraktérnej na steroidnú liečbu je potrebné vylúčiť lokálne komplikácie ako absces alebo fistuláciu pomocou vhodne zvolených zobrazovacích metód, prípadne akúkoľvek inú príčinu, ktorá by mohla vysvetľovať pretrvávanie symptómov. V prípadoch vysokej aktivity CD je vždy nutné uvažovať aj o možnostiach chirurgickej liečby, ktorá by mohla byť účinnejšou alternatívou ku medikamentóznej liečbe u vybraných pacientov [8]. Prah indikácie chirurgickej liečby by mal byť nižší najmä pri lokalizovanom ileocekálnom postihnutí. Ďalšou kategóriou pacientov, u ktorých je možné uvažovať o skorom nasadení biologickej liečby, sú pacienti s predpokladaným ťažkým invalidizujúcim priebehom. Invalidizujúca forma CD nie je definovaná v rôznych štúdiách rovnako. Všeobecný konsenzus predpokladá, že sú to pacienti s nástupom choroby v mladom veku, s extenzívnym postihnutím, ktorí vyžadujú liečbu systémovými steroidmi pri prvom vzplanutí a pacienti s perianálnym postihnutím pri diagnóze. U pacientov, ktorí spĺňajú kritériá invalidizujúcej CD, je potrebné túto skutočnosť brať do úvahy pri každom rozhodovaní o managemente [8].

Biologická liečba je preto liekom voľby u pacientov rezistentných na liečbu steroidmi alebo pri ich kontraindikácii, ako aj pri uvedených častých relapsoch (viac ako 1× ročne). V súčasnosti máme dôkazy aj o tom, že imunosupresívna liečba infliximabom alebo adalimumabom v kombinácii s azatioprínom dokáže pri dlhodobom podávaní znížiť riziko hospitalizácie alebo operácie pre CD [17,18].

U pacientov s CD je možné zvážiť aj indukčnú liečbu VDZ alebo ustekinumabom. Ukazuje sa, že pacienti naivní na liečbu anti-TNF-α majú pri podaní VDZ alebo ustekinumabu vyššiu úspešnosť liečby v navodení alebo udržaní remisie oproti pacientom, u ktorých liečba anti-TNF-α v minulosti zlyhala [19,20].

Dôkazy o účinnosti biologickej liečby v navodení remisie pri CD pochádzajú z registračných štúdií pre infliximab [21,22], adalimumab [23,24], VDZ [19,25] aj ustekinumab [26], ako aj z ostatných štúdií a metaanalýz [27]. Najviac dôkazov máme v súčasnosti pre liečbu anti-TNF-α protilátkami, ktoré sú odporúčané ako biologiká 1. línie. Doposiaľ neboli vykonané veľké porovnávacie štúdie, ale doteraz publikované dôkazy ukazujú, že preparáty infliximab a adalimumab sú v účinnosti ekvivalentné.

Dôkazy o účinnosti infliximabu pochádzajú zo štúdií ACCENT I a SONIC [21,28]. V štúdii ACCENT I bolo zaradených 573 pacientov a v 2. týždni na jedinú infúziu infliximabom odpovedalo 58 % pacientov. V štúdii SONIC bolo zaradených spolu 508 pacientov. V skupine liečenej sólo infliximabom bola klinická remisia navodená v 2. a 6. týždni u 32,5 a 47,1 % pacientov v porovnaní s 17,6 a 27,6 % pacientov liečených azatioprínom (p < 0,01). V posledných rokoch sa objavili aj údaje o účinnosti biosimilárnych verzií infliximabu v indukčnej liečbe CD. V jednej práci bolo zaradených 126 pacientov s CD liečených preparátom CT-P13, u ktorých autori pozorovali v 14. týždni klinickú odpoveď a klinickú remisiu u 81,4 a 53,6 % pacientov [29].

Dôkazy o účinnosti adalimumabu pochádzajú zo štúdie CLASSIC I, v ktorej bolo zaradených 299 pacientov. V indukčnom režime 80/40 a 160/80 mg dosiahlo v 4. týždni liečby remisiu 24 a 36 % pacientov oproti 12 % v placebovej skupine [24]. V štúdii GAIN bolo zaradených 301 pacientov, ktorí boli predtým neúspešne liečení infliximabom. V indukčnom dávkovaní 160/80 mg bolo v 4. týždni v klinickej re-

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 27– 40

Hereditárny angioedém Odporú ania Pracovnej skupiny ako prí ina pre bolestí IBD Slovenskej brucha gastroenterologickej spolo nosti pre lie bu Crohnovej choroby

misii 21 % pacientov liečených adalimumabom v porovnaní so 7 % na placebe (p < 0,001) [30].

Dôkazy o účinnosti VDZ v indukcii remisie pochádzajú zo štúdií GEMINI 2.

V štúdii GEMINI 2 bolo zaradených 368 pacientov a liečba bola zaslepená s placebom v 0. a 2. týždni liečby v dávke 300 mg intravenózne. V 6. týždni dosiahlo klinickú remisii 14,5 vs. 6,8 % pri placebe (p = 0,02) [25]. V štúdii GEMINI 3 nebola u pacientov s predchádzajúcou neúspešnou anti-TNF-α liečbou úspešnosť v navodení remisie do 6. týždňa po podaní VDZ odlišná od placeba [19].

Pri analýze úspešnosti indukčnej liečby v 10. týždni však už dosiahla štatistickú významnosť (26,6 vs. 12,1 %; p = 0,001, RR 2,2). Z tejto štúdie, ako aj z ďalších prác preto vyplýva, že efekt liečby VDZ v indukcii CD možno očakávať až v 10. týždni [31,32].

Dôkazy o účinnosti ustekinumabu pochádzajú zo štúdií UNITI 1 a 2. V štúdii UNITI 1 bolo zahrnutých 741 pacientov po zlyhaní predchádzajúcej anti-TNF-α liečby. Miera klinickej odpovede bola v 6. týždni po jedinej dávke ustekinumabu 34,3 vs. 21,5 % pri placebe (p < 0,003). Miera dosiahnutej klinickej remisie v 6. týždni bola v liečených skupinách 16,3 a 18,5 %, oproti placebu v 8,9 % (p < 0,01). V štúdii UNITI 2 bolo zahrnutých 628 pacientov, cca 70 % z nich bolo anti-TNF-α naivných. Miera klinickej odpovede bola v 6. týždni po jedinej dávke ustekinumabu 55,5 vs.

28,7 % pri placebe (p < 0,001). Miera dosiahnutej klinickej remisie bola v liečených skupinách 34,9 vs. 17,7 % pri placebe (p < 0,001).

Diskutovanou otázkou zostáva, či podávať v kombinácii s biologickou liečbou aj azatioprín. V štúdii SONIC sa ukázalo, že kombinácia infliximabu a azatioprínu bola účinnejšia ako samotný infliximab v navodení remisie do 26. týždňa u pacientov s CD v rannom priebehu [28] a tiež viedla častejšie ku slizničnému vyhojeniu lézií. Podobné dôkazy však nie sú zatiaľ dostupné pre adalimumab, aj keď komparatívne analýzy neukázali vý-

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 27– 40

raznejšiu odlišnosť v účinnosti oboch preparátov aj u pacientov, ktorí užívali sprievodnú liečbu azatioprínom [33].

Kombinovanú liečbu je preto možné považovať na základe dostupných dôkazov za účinnejšiu ako monoterapiu. Zároveň je však zrejmé, že jej nevýhodou je zvýšené riziko toxicity a nežiadúcich reakcií.

Antibiotická liečba nie je indikovaná u všetkých pacientov s aktívnou CD, pretože v súčasnosti nie sú dôkazy o jej účinnosti v navodení remisie a antibiotiká sú zaťažené rizikom nežiadúcich účinkov [8]. Jej prínos by mal byť rezervovaný pre pacientov s podozrením na komplikácie spôsobené bakteriálnou infekciou.

Výnimku predstavuje neabsorbovateľné antibiotikum rifaximín v dávke 800 mg 2× denne, ktoré sa ukázalo v jednej štúdii ako účinná liečba v navodení remisie pri stredne vysokej aktivite CD [34].

Sólo nutričná liečba ani chirurgická liečba sa neodporúčajú ako liečba 1. línie s výnimkou situácií, kedy sú dokázané septické komplikácie. V prípadoch lokalizovanej CD so stredne vysokou aktivitou je však žiadúce zvážiť chirurgické riešenie ako jednu z možných alternatív medikamentóznej liečby [8].

. . Udržanie remisie pri luminálnom postihnutí Odporú anie CD 1.7. Udržiavacia liečba je indikovaná u všetkých pacientov (EL1). U pacientov s prvou manifestáciou ochorenia a nízkou aktivitou je možnosť udržiavaciu liečbu po dosiahnutí remisie nepodávať (EL5).

CD 1.8. Pri dosiahnutí remisie pomocou kortikosteroidov je indikovaná udržiavacia liečba azatioprínom. Ak dôjde k relapsu na tejto liečbe, odporúča sa udržiavacia liečba pomocou niektorého z preparátov anti-TNF-α (infliximab, adalimumab) (EL1) alebo ustekinumabu (EL2) alebo VDZ (EL2) alebo metotrexátom (EL4).

CD 1.9. Pri dosiahnutí remisie pomocou anti-TNF-α preparátov (infliximab, adalimumab) alebo ustekinumabom alebo VDZ je indikovaná dlhodobá udržiavacia liečba pomocou liečiva, ktorým sa remisia navodila (EL1).

CD 1.10. Kombinovaná liečba infliximabom a azatioprínom dosahuje lepšie výsledky v udržaní remisie ako liečba jednotlivými preparátmi samostatne (EL2).

CD 1.11. Udržiavacia liečba budezonidom v dávke 6 mg (EL2) a/ alebo aminosalicylátmi (EL5) je možná v osobitných prípadoch, najmä ak došlo k dosiahnutiu remisie týmito preparátmi.

Odôvodnenie Pacienti v remisii CD by mali byť pravidelne sledovaní a kontrolovaní za účelom skorej diagnózy relapsu choroby.

Rozhodnutie o podávaní a type udržiavacej liečby by malo brať do úvahy doterajší priebeh choroby. Medzi najdôležitejšie faktory patrí: rozsah postihnutia pri diagnóze, počet a aktivita doterajších vzplanutí a účinnosť predchádzajúcej liečby. Existuje skupina pacientov s CD, u ktorých sa zistil dlhodobo ľahký až stredne ťažký priebeh. Pri tomto fenotype CD by bolo možné uvažovať o nepodaní udržiavacej liečby. Medzi faktory, ktoré boli v jednej kohortovej štúdii 600 pacientov asociované s ľahkým až stredne ťažkým priebehom, patrili: absencia fajčenia, starší vek pri vzniku CD, dlhé trvanie choroby, vyššie vzdelanie a absencia postihnutia rekta.

V tejto kohorte tvorili 46,5 % všetkých pacientov [35]. Všeobecne sa predpokladá, že minimálne 1/3 pacientov s CD má dlhodobo ľahký až stredne ťažký priebeh, ktorý nevyžaduje dlhodobé podávanie imunosupresív.

V súčasnosti nemáme dôkazy o tom, že by liečba mesalazínom dokázala udržať liekmi navodenú remisiu s vyššou

Odporú ania Pracovnej skupiny pre IBD Slovenskej gastroenterologickej Hereditárny spolo nosti angioedém pre ako lie bu prí ina Crohnovej bolestíchoroby brucha

úspešnosťou ako placebo, čo bolo potvrdené aj najnovšou metaanalýzou [36].

V terajšej dobe máme množstvo dôkazov o účinnosti azatioprínu v udržaní steroidmi navodenej remisie. V štúdii 238 pacientov s CD liečených azatioprínom priemerne 2,6 roka sa ukázalo, že 49,2 % pacientov bolo po skončení sledovaného obdobia v remisii a ďalších 34 % malo parciálnu odpoveď na liečbu, 16,8 % pacientov na liečbu neodpovedalo [15]. V štúdii SONIC u pacientov s CD s krátkym trvaním, naivných na akúkoľvek imunosupresívnu liečbu, bolo 30 % pacientov liečených sólo azatioprínom v remisii v 26. týždni a 54,7 % pacientov bolo v remisii pri tej istej liečbe v 50. týždni [28]. Metaanalýza potvrdila, že udržanie klinickej remisie po 6 mesiacoch až 2 rokoch pri liečbe azatioprínom možno očakávať priemerne na úrovni 71 % pacientov [37]. Posledná verzia Cochranovej analýzy, napriek konštatovanej nízkej kvalite dôkazov, potvrdzuje účinnosť azatioprínu v udržaní klinickej remisie CD oproti placebu, RR 1,19, NNT 9 [38]. Autori naviac predpokladajú, že azatioprín je pravdepodobne účinnejší ako budezonid, ale relatívnu účinnosť voči ostatným liekom v štúdii nebolo možné stanoviť pre nedostatok dôkazov. Faktorom, ktorý podľa autorov najviac obmedzuje použitie azatioprínu, je jeho profil nežiadúcich účinkov.

V prípadoch intolerancie alebo nežiadúcich účinkov azatioprínu je možné miesto neho podať metotrexát. Metotrexát v dávke 25 mg týždenne podaný intramuskulárne sa ukázal ako účinný v navodení remisie pri CD v jednej štúdii [39]. Metotrexát v dávke 15 mg týždenne podaný intramuskulárne sa ukázal ako účinný v udržaní remisie CD. V metaanalýze 333 pacientov sledovaných počas 40 týždňov bolo v remisii 65 vs. 39 % pri placebe (RR 1,67). Nižšie dávky metotrexátu alebo liek podávaný per os neboli účinnejšie ako placebo [40].

Dôkazy o účinnosti infliximabu v udržaní medikamentózne navodenej remisie CD máme z registračných štúdii ACCENT I a ACCENT II pri fistulujúcej

forme [21,22]. V štúdii ACCENT bolo v 30. týždni v remisii 39–45 % pacientov na infliximabe vs. 21 % pacientov liečených placebom. Pacienti na pokračujúcej liečbe infliximabom mali 2,7násobnú šancu zostať v remisii v porovnaní s tými, ktorí dostávali placebo. Účinnosť infliximabu bola následne potvrdená v štúdii SONIC, kde v 26. týždni bolo pri liečbe sólo infliximabom v klinickej remisii bez kortikosteroidov 44,4 % pacientov a v 50. týždni asi 2/3 pacientov [32]. Štúdia SONIC taktiež potvrdila, že u pacientov v skorých štádiách CD, ktorí doposiaľ nedostávali imunosupresívnu liečbu, bola kombinovaná liečba azatioprínom a infliximabom úspešnejšia v udržaní remisie v 26. a v 50. týždni (60,4 a 74 %) v porovnaní s liečbou sólo azatioprínom (31,8 a 54 %) alebo sólo infliximabom (47,9 a 66 %). Podobne presvedčivé dôkazy v súčasnosti nemáme pre ostatné preparáty.

Dôkazy o účin nosti adalimumabu v udržaní remisie pochádzajú zo štúdie CHARM a štúdie ADHERE. V štúdii CHARM bolo v 26. týždni na liečbe adalimumabom 40–47 % pacientov v remisii (podľa dávkovania 40 mg 1× za 2 alebo 1 týždeň) a v 56. týždni bolo v remisii 36–41 % zaradených pacientov. Počas ďalšieho sledovania bolo približne 80 % pacientov, ktorí pôvodne dosiahli remisiu v 56. týždni štúdie CHARM naďalej v remisii aj pri poslednej kontrole v štúdii ADHERE, ktorá trvala 4 roky [41].

Dôkazy o účinnosti VDZ v udržaní medikamentózne navodenej remisie samotným VDZ pochádzajú zo štúdie GEMINI 2. Pacienti odpovedajúci na liečbu VDZ v indukčnej fáze po podaní v 0. a 2. týždni boli následne zaradení do udržiavacej fázy štúdie. Udržiavacia liečba VDZ v dávke 300 mg každých 8 alebo 4 týždňov bola zo 461 pacientov účinná v 39 a 36,4 % v 52. týždni, v porovnaní s placebom (21,6 %) [25]. Novšia práca analyzovala 516 anti-TNF-α naivných pacientov a 960 anti-TNF-α exponovaných pacientov s CD zo štúdií GEMINI 2 a 3. Zistila, že 48,9 % pacientov anti-TNF-α naivných a 27,7 % anti-TNF-α

zlyhaných pa cientov bolo na liečbe VDZ v remisii po 52 týždňoch liečby v porovnaní s 26,8 a 12,8 % pri liečbe placebom [42].

Dôkazy o dlhodobej účinnosti ustekinumabu v udržaní remisie pri CD máme zo štúdie IM-UNITI, ktorá zahrnula celkovo 397 pacientov. Miera remisie bola pri dávkovaní 90 mg subkutánne každých 8 alebo 12 týždňov v 44. týždni liečby signifikantne vyššia v aktívne liečenej skupine pacientov (53,1 a 48,8 %) oproti placebu (35,9 %). Miera klinickej remisie bez nutnosti užívania steroidov v 44. týždni bola signifikantne vyššia oproti placebu (29,8 %) u pacientov liečených každých 8 týždňov (46,9 %) [20].

. . D žka udržiavacej lie by Odporú anie CD 1.12. Udržiavaciu liečbu sa odporúča podávať pokiaľ pretrváva terapeutický efekt (EL4).

Mala by sa podávať dlhodobo u každého pacienta.

Prerušenie liečby vedie k vysokej miere relapsov (EL1).

CD 1.13. Ak je pacient v dlhodobej hlbokej remisii na azatiopríne, je možné zvážiť ukončenie podávania (EL5).

Odôvodnenie Pacienti, ktorí zostávajú v klinickej remisii, majú znížené riziko komplikácií CD, znížené riziko hospitalizácií ako aj chirurgických intervencií. Ak pacient zostáva v remisii choroby, cieľom liečebného úsilia je túto remisiu udržať čo najdlhšie.

Dĺžka podávania udržiavacej liečby je predmetom diskusií vzhľadom na riziko nežiadúcich účinkov, ale aj vzhľadom na náklady liečby. Cieľom zastavenia udržiavacej liečby by malo byť udržanie remisie bez liečby. Pod hlbokou remisiou sa rozumie remisia, ktorá trvá viac ako 6–12 mesiacov a zároveň pacient nemá žiadne endoskopické (erózie, vredy) ani laboratórne (C reaktívny protein – CRP, kalprotektin v stolici), ani zobrazovacie (USG, CT, MR) znaky zápalovej akti-

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 27– 40

Hereditárny angioedém Odporú ania Pracovnej skupiny ako prí ina pre bolestí IBD Slovenskej brucha gastroenterologickej spolo nosti pre lie bu Crohnovej choroby

vity. U pacientov v hlbokej remisii, ktorá trvá minimálne 6–12 mesiacov, je možné zvážiť udržiavaciu liečbu zastaviť. Pri každom zastavení liečby sú však pacienti vystavení riziku relapsu CD, čo bolo aj predmetom skúmania viacerých štúdií.

Po vysadení dlhodobej liečby azatioprínom u 129 pacientov s CD došlo ku relapsu po 12 mesiacoch u 23 % pacientov a po 24 mesiacoch u 39 % z nich [43].

Po vysadení liečby preparátom anti-TNF-α došlo zo 146 pacientov s CD ku relapsu u 36 % pacientov po 1. roku, a 56 % pacientov po 2. roku od zastavenia liečby. Najnovšia analýza zistila, že medzi 1 055 pacientami s IBD došlo po roku od vysadenia liečby anti-TNF-α ku relapsu choroby u 19 % pacientov. Niektoré z týchto štúdií identifikovali aj rizikové faktory relapsu po vysadení liečby.

Pacienti so zvýšeným rizikom relapsu boli najmä tí v mladšom veku, na liečbe adalimumabom, s vyšším CRP alebo kalprotektínom, s postihnutím hrubého čreva, s liečbou, ktorá bola zastavená pre nežiadúce reakcie, a pacienti ktorí mali sólo liečbu preparátom anti-TNF-α bez imunomodulátora [44–46].

. . Udržanie chirurgicky navodenej remisie Odporú anie CD 1.14. Ileokolonoskopické vyšetrenie je zlatým štandardom diagnózy pooperačnej rekurencie choroby a malo by sa vykonať do 1 roka od operácie (EL2).

CD 1.15. Všetci pacienti s CD po operácii by mali prestať fajčiť (EL1).

CD 1.16. Metronidazol v dávke 3 × 250 mg denne alebo mesalazín v dávke 4 g denne je možné podať v prevencii rekurencie u pacientov po izolovanej resekcii ilea (EL2).

CD 1.17. U pacientov s rizikovým faktorom pooperačnej rekurencie je možné podať profylaktickú liečbu ihneď po

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 27– 40

operácii. Preferovaným liekmi sú azatioprín, infliximab alebo adalimumab (EL2).

CD 1.18. U pacientov bez rizikového faktora je možnosťou udržiavaciu liečbu do vykonania pooperačnej kolonoskopie nepodať (EL2).

Odôvodnenie Ileokolonoskopické vyšetrenie je najcitlivejšou metódou na detekciu skorej rekurencie CD po operácii. Slizničné lézie sa objavujú omnoho skôr, ako nastúpia klinické príznaky. Klasifikácia pozorovaných lézií podľa Rutgeertsa na päť stupňov bola dostatočne validovaná. Pacienti s minimálnymi léziami i0 a i1 mali v 10-ročnom sledovaní riziko klinickej rekurencie len 10 % [47].

Fajčenie je veľmi silným rizikovým faktorom pooperačnej rekurencie CD. V metaanalýze 16 štúdií sa zistilo, že fajčiari majú dvojnásobné riziko klinickej rekurencie a 2,5násobné riziko ďalšieho chirurgického výkonu do 10 rokov [48].

Rizikovými faktormi pooperačnej rekurencie CD sú fajčenie, viaceré predchádzajúce operácie, chýbanie profylaktickej liečby, penetrujúci fenotyp ochorenia, perianálne postihnutie a prítomnosť granulómov v resekáte. Štúdia POCER priniesla dôkazy o tom, že liečba podávaná podľa rizika rekurencie a podľa nálezu pooperačnej ileo-kolonoskopie dokáže účinnejšie predchádzať pooperačnej rekurencii CD [49].

Po 1,5 roku od operácie došlo ku endoskopickej rekurencii u 67 % pacientov bez intervencie na základe rizikových faktorov a endoskopického nálezu, na rozdiel od 49 % miery rekurencie u pacientov aktívne liečených podľa rizikových faktorov a endoskopického nálezu. V aktívnej skupine malo normálnu sliznicu 22 % pacientov na rozdiel od 8 % v skupine bez intervencie. Pacientom bez takýchto rizikových faktorov je možné udržiavaciu liečbu po prvej operácii nepodať až do ileokolonoskopického vyšetrenia. Pacientom s aspoň jedným rizikovým faktorom rekurencie je možné

udržiavaciu liečbu podať už ihneď po operácii.

Podanie mesalazínu po operácii viedlo ku zníženiu rizika klinickej pooperačnej rekurencie (RR 0,76) a ťažkej endoskopickej rekurencie (RR 0,5) v porovnaní s placebom [50]. Podanie metronidazolu taktiež viedlo ku zníženiu miery klinickej a endoskopickej rekurencie CD po operácii (RR 0,23 a RR 0,44). V skupine užívajúcej metronidazol bol však tento efekt vyvážený vyšším rizikom nežiadúcich reakcií. Novšia metaanalýza efektu azatioprínu v prevencii rekurencie pri CD po operácii pozorovala u 168 pacientov klinickú rekurenciu u 48 % pacientov v skupine s podávaným tiopurínom v porovnaní so 63 % pacientov, ktorí dostávali placebo (RR 0,74). Kvalita dôkazov však bola na nízkej úrovni a ani porovnanie s ostatnými liekmi nebolo možné [51].

Dôkazy o účinnosti anti-TNF-α preparátov v prevencii pooperačnej recidívy CD pochádzajú z množstva malých štúdií s rôznou metodológiou a dizajnom protokolov. Nedávna network metaanalýza dostupných 21 štúdií u 2 006 pacientov porovnávala stratégie prevencie pooperačnej rekurencie. Zistila, že mesalazín (RR 0,6), antibiotiká (RR 0,26), imunomodulancia (RR 0,36), imunomodulancia s antibiotikami (RR 0,11) a monoterapia anti-TNF-α (RR 0,04) znížili riziko klinického relapsu.

Naviac, antibiotiká (RR 0,41), imunomodulancia (RR 0,33), imunomodulancia a antibiotiká (RR 0,16) a anti-TNF-α monoterapia (RR 0,01) znížili riziko endoskopickej rekurencie [52].

. Lie ba stulujúcej CD Perianálne fistuly sú najčastejšou formou fistulujúcej CD a tvoria asi 50 % všetkých fistúl. Postihujú 17–50 % pacientov s CD, ich prítomnosť predstavuje agresívnejší fenotyp a je častejšie asociovaná s postihnutím hrubého čreva, najmä rekta, a postihnutím horného gastrointestinálneho traktu, ako s postihnutím tenkého čreva. Kumulatívna incidencia vzniku perianálnej fistuly predstavuje 12 % po 1. roku od stanovenia diagnózy, 15 % po 5 rokoch, 21 % po 10 rokoch a 26 % po

Odporú ania Pracovnej skupiny pre IBD Slovenskej gastroenterologickej Hereditárny spolo nosti angioedém pre ako lie bu prí ina Crohnovej bolestíchoroby brucha

20 rokoch [53]. Za hlavné rizikové faktory vzniku perianálnych fistúl sa považuje postihnutie rekta, mužské pohlavie a mladý vek [54].

. . Diagnostika perianálnych stúl Odporú anie CD 2.1. Pri symptomatických perianálnych fistulách alebo pri podozrení na komplexnú fistulu je indikované vyšetrenie MR alebo endorektálnou USG (EL2).

CD 2.2. Za účelom presného diagnostického zhodnotenia perianálnych fistúl a/alebo abscesu je vhodné doplniť vyšetrenie proktochirurgom so skúsenosťami s liečbou IBD (EL5).

CD 2.3. Fistulografia nie je odporúčaná (EL3).

CD 2.4. Kolonoskopia sa odporúča na posúdenie aktivity luminálneho zápalu v rámci iniciálneho zhodnotenia stavu a následného managementu (EL2).

Odvôvodnenie MR okrem zhodnotenia perianálnych fistúl poskytuje detailné informácie o lokalizácii luminálneho postihnutia, o závažnosti ochorenia a o tekutinových kolekciách. Detailne vizualizuje análny sfinkter, svaly panvového dna, trakt fistuly a abscesy s presnosťou 76–100 % [55]. Endoskopická sonografia (EUS) s frekvenciou 5–16 MHz je vhodnou alternatívou k MR, poskytuje detailnú vizualizáciu vonkajšieho a vnútorného análneho sfinktera s presnosťou 86–95 % pri klasifikácii fistúl a 62–94 % pri identifikácii vnútorných ústí [56].

Vyšetrenie chirurgom v celkovej anestézii (EUA – examination under anaesthesia) umožňuje okamžitú terapeutickú intervenciu, incíziu a evakuáciu abscesu, založenie voľnej ligatúry (voľnej Setonovej drenáže). EUA s drenážou je metódou voľby, ak je prítomné podozrenie na

perianálny absces [56]. Kombinácia EUA s EUS/MR panvového dna je považovaná za najlepšiu v rámci zhodnotenia a klasifikácie perianálnych fistúl, s presnosťou 100 % [57,58]. Endoskopické vyšetrenie je nevyhnutné pre určenie najvhodnejšej liečebnej stratégie, keďže prítomnosť proktitídy je prediktorom perzistujúcich nehojacich sa fistúl a vyššieho rizika potreby proktektómie. Kolonoskopické vyšetrenie umožňuje určiť rozsah a závažnosť luminálneho zápalu, prítomnosť vnútorných ústí fistúl a iných komplikácií, ako striktúr a karcinómu [56].

poukazuje na prítomnosť perianálneho abscesu, rektovaginálnou fistulou, anorektálnou striktúrou a prítomným aktívnym zápalom v rekte [60].

. . Lie ba simplexných perianálnych stúl Odporú anie

CD 2.5. Aktuálne neexistuje jednotná klasifikácia perianálnych fistúl. V klinickej praxi sa odporúča delenie na simplexné a komplexné fistuly (EL5).

CD 2.6. U asymptomatických simplexných fistúl liečba nie je potrebná (EL2).

CD 2.7. V prípade symptomatických simplexných fistúl je odporúčaná antibiotická liečba (metronidazol v dávke 750 až 1 500 mg/deň alebo ciprofloxacin v dávke 1 000 mg/deň) (EL3) v kombinácii s azatioprínom (EL3) a/alebo biologickou liečbou anti-TNF-α preparátmi (EL2) a/alebo proktochirurgickou liečbou (EL3).

Odôvodnenie

Odôvodnenie

Perianálne fistuly môžu byť klasifikované rôznymi spôsobmi, najčastejšie je to na základe ich lokalizácie. Najznámejšou anatomickou klasifikáciou je Parksova klasifikácia, ktorá vyjadruje vzťah fistúl k análnym zvieračom a rozlišuje päť typov fistúl: superficiálnu, intersfinkterickú, transsfinkterickú, suprasfinkterickú a extrasfinkterickú [59]. Klinicky založené je rozdelenie fistúl na simplexné a komplexné, navrhnuté Americkou gastroentrologickou spoločnosťou (AGA), ku ktorej sa z hľadiska využitia v bežnej praxi prikláňa aj ECCO (European Crohn‘s and Colitis Organisation) [55,60].

Simplexná fistula je nízka (superficiálna, nízka intersfinkterická alebo nízka transsfinkterická), má jedno vonkajšie ústie, je nebolestivá, bez fluktuácie, nikdy nie je asociovaná s perianálnym abscesom, rektovaginálnou fistulou ani anorektálnou striktúrou. Komplexná fistula je vysoká (vysoká intersfinkterická, vysoká transsfinkterická, extrasfinkterická alebo suprasfinkterická), môže mať viaceré vonkajšie ústia, môže byť asociovaná s bolestivosťou, fluktuáciou, čo

U pacientov so symptomatickými simplexnými fistulami bez proktitídy je možná primárna medikamentózna alebo chirurgická liečba, pričom oba prístupy majú dobré výsledky. Podľa aktuálneho stanoviska ECCO je odporúčaná Setonova ligatúra alebo fistulotómia v kombinácii s antibiotickou liečbou – metronidazol (750–1 500 mg/deň) alebo ciprofloxacin (1 000 mg/deň) [55]. V praxi sa dĺžka podávania metronidazolu a ciprofloxacínu pohybuje medzi 1 a 3 mesiacmi. K nástupu klinickej odpovede v zmysle zníženia secernácie dochádza zvyčajne po 6–8 týždňoch, pričom po ukončení liečby je častá rekurencia [61].

Chirurgická liečba spočíva vo fistulotómii v prípade absencie proktitídy, s dobrým priebehom hojenia a nízkym rizikom inkontinencie. V prípade prítomnosti aktívneho zápalu v rekte je zvýšené riziko zlého hojenia a inkontinencie po fistulotómii, preto je preferovaná Setonova drenáž. Aktívna proktitída by mala byť liečená medikamentózne, v tomto prípade aj so zvážením biologickej liečby.

Simplexné fistuly, u ktorých zlyhala me-

. . Klasi kácia perianálnych stúl Odporú anie

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 27– 40

Hereditárny angioedém Odporú ania Pracovnej skupiny ako prí ina pre bolestí IBD Slovenskej brucha gastroenterologickej spolo nosti pre lie bu Crohnovej choroby

dikamentózna aj chirurgická liečba, by mali byť liečené ako komplexné [57].

. . Lie ba komplexných perianálnych stúl Odporú anie CD 2.8. Chirurgická liečba je nevyhnutná na zvládnutie sepsy.

Základom je založenie voľnej Setonovej drenáže (EL2).

CD 2.9. V prípade medikamentóznej liečby sú metódou voľby anti-TNF-α preparáty – infliximab (EL1) alebo adalimumab (EL2).

CD 2.10. Kombinácia ciprofloxacínu a anti-TNF-α liečby zlepšuje krátkodobé výsledky (EL1).

Odôvodnenie Antibiotická liečba (metronidazol/ciprofloxacin) je efektívna v zlepšení symptómov, avšak nevedie k navodeniu hojenia fistúl a rekurencia je po prerušení liečby pravidlom. Antibiotiká by mali byť používané len v kombinácii s inou medikamentóznou alebo chirurgickou liečbou.

Terapia tiopurínmi (azatioprín/6-MP), vzhľadom na ich pomalý nástup účinku, je využívaná najmä v udržiavacej liečbe a v kombinácii s anti-TNF-α. Nástup efektu biologickej liečby v prípade komplexných fistúl je rýchly a dáta o jej účinnosti sú nesporné [55,57], potvrdené randomizovanými multicentrickými dvojito zaslepenými, placebom kontrolovanými štúdiami pre infliximab [62,63] aj adalimumab [24,64,65]. Základom chirurgickej liečby je založenie voľnej Setonovej drenáže. Jej odstránenie po kompletnej indukcii [66] alebo aspoň po piatich dávkach infliximabu [67] zaisťuje dlhšie trvanie účinku a nižšiu mieru rekurencie. V prítomnosti perianálneho abscesu je nutná jeho drenáž. Fistulotómia je kontraindikovaná vzhľadom na vysoké riziko inkontinencie. Pacienti s komplexnými fistulami bez aktívnej proktitídy sú v konečnom riešení kandidátmi na endorektálny advancement flap. Kombinovaná chirurgická a anti-TNF-α liečba je efektívnejšia z hľadiska

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 27– 40

navodenia a udržania remisie [68]. Limitované dáta predpokladajú možný efekt VDZ (α4β7 anti-integrínová protilátka) v liečbe perianálnej formy [25]. Na stanovenie úlohy VDZ sú však potrebné ďalšie prospektívne štúdie a nie sú dostupné definitívne odporúčania [69].

. . . Monitorovanie terapeutickej odpovede Odporú anie CD 2.11. Efekt liečby komplexných fistúl je vhodné zhodnotiť klinicky (odpoveď na liečbu/remisia) v kombinácii so zobrazovacími metódami – MR (EL2) alebo EUS (EL2), za účelom posúdenia hojenia traktu fistuly.

Odôvodnenie Odpoveď na liečbu (zlepšenie) je definované ako uzatvorenie aspoň 50 % fistúl z celkového počtu otvorených fistúl na začiatku terapie trvajúce aspoň 4 týždne (najmenej dve po sebe nasledujúce kontroly). Remisia alebo kompletné uzatvorenie fistúl je definované ako uzatvorenie všetkých fistúl, ktoré boli otvorené a secernujúce na začiatku terapie trvajúce aspoň 4 týždne (najmenej dve po sebe nasledujúce kontroly) [62]. Klinické zhodnotenie efektu liečby je odporúčané na začiatku liečby najmenej 1× za 3 mesiace, po dosiahnutí remisie každých 4–6 mesiacov. Len klinické zhodnotenie efektu nie je dostačujúce. Zobrazovacie metódy preukazujú perzistujúcu zápalovú aktivitu napriek klinickému zlepšeniu a ústupu secernácie. Využitie MR/EUS je plne odporúčané aj za účelom monitorovania a optimalizácie liečby. Zobrazovacie vyšetrenie by sa malo vykonať v 12. mesiaci so zvážením kontrolnej endoskopie [55,57,70].

. . . Udržiavacia lie ba Odporú anie CD 2.12. V rámci udržiavacej terapie sú odporúčané azatioprín

(EL2), infliximab (EL1) alebo adalimumab (EL2), Setonova ligatúra alebo kombinácia chirugickej a medikametóznej liečby.

Odôvodnenie Udržiavacia liečba má trvať aspoň rok [55], pokračuje aj po uzatvorení perianálnych fistúl. Po prerušení biologickej liečby by mal pacient pokračovať v užívaní azatioprínu, vzhľadom na vysoké riziko recidívy fistúl [54].

. . Lie ba refraktérnych perianálych stúl Odporú anie CD 2.13. V prípade refraktérnych perianálnych fistúl je nutné vylúčiť komplikácie (anorektálne striktúry, rektovaginálna fistula, karcinóm).

CD 2.14. Je odporúčaná modifikácia anti-TNF-α liečby (optimalizácia dávky, intenzifikovaný režim, switch), podporná liečba azatioprínom a antibiotikami (EL5).

CD 2.15. Pri zlyhaní dostupnej medikamentóznej liečby je nutné zvážiť vyvedenie dočasnej stómie. Poslednou možnosťou liečby je proktektómia s trvalou stómiou (EL5).

Odôvodnenie Napriek pokrokom v medikamentóznej a chirurgickej liečbe pacientov s perianálnou CD má časť z nich refraktérne fistuly s pretrvávajúcou secernáciou. Ďalšie terapeutické možnosti sú primárne chirurgické a zahrňujú fibrínové lepidlo, diverziu fekálneho obsahu (dočasná alebo trvalá stómia), proktektómiu alebo proktokolektómiu [70]; 10–30 % pacientov s perianálnymi fistulami vyžaduje deriváciu stolice, proktektómia je nutná približne u 10–22 % pacientov [71]. Aktuálne ECCO stanovisko odporúča pri zlyhaní anti-TNF-α liečby ako podpornú liečbu azatioprínom a antibiotikami [55].

Odporú ania Pracovnej skupiny pre IBD Slovenskej gastroenterologickej Hereditárny spolo nosti angioedém pre ako lie bu prí ina Crohnovej bolestíchoroby brucha

Vyvedenie stómie signifikantne zlepšuje hojenie perianálnych fistúl a lokálneho zápalu, avšak rekurencie sú časté a črevná kontinuita často nemôže byť obnovená. Proktektómia s trvalou stómiou je poslednou možnosťou liečby pri ťažkom, komplikovanom a refraktérnom perianálnom postihnutí [55,56,70].

. Lie ba stenotizujúcej CD CD je často komplikovaná stenózami (striktúrami) čreva. Stenózy môžu byť fibrotické, zápalové alebo zmiešané. Stenóza môže byť asymptomatická alebo symptomatická s prestenotickou dilatáciou a príznakmi obštrukcie (nafukovanie, distenzia brucha a bolesti) [72,73].

Približne 5 % pacientov má v čase diagnózy prítomnú stenózu (striktúru) a táto sa môže nachádzať kdekoľvek v gastrointestinálnom trakte. V priebehu 10 ro kov ochorenia sa vyvinie stenóza až u 30 % pacientov [74–76]. Priemerný čas do objavenia stenózy je 13 rokov [77].

Najčastejšie sa stenóza vyskytuje v terminálnom ileu a ileocekálnej oblasti [74].

. . De nícia stenotizujúcej formy CD

pacienta zaradíme do skupiny B2 len ak má izolovanú stenózu [78,79]. Ak sa u pacienta vyskytuje aj fistula, tak má vyšší stupeň komplikácií bez ohľadu na prítomnosť stenózy a pacienta zaradíme do skupiny B3. Incidencia stenóz je pri použití Viedenskej alebo Montrealskej klasifikácie podhodnotená. Pri stanovení stenózy sa používajú rôzne definície. Stenóza je definovaná ako prítomnosť zúženia lúmenu a zhrubnutia steny čreva s prestenotickou dilatáciou alebo bez nej [80], alebo zúženie tenkého čreva s prestenotickou dilatáciou [81], alebo lézia spôsobujúca zúženie lúmenu pod 1 cm [82], alebo zúženie lúmenu čreva o viac ako 80 % v porovnaní s nepostihnutým črevom [83]. Stenóza môže byť vysokého stupňa (80–100% zúženie lúmenu), stredného stupňa (60–80% zúženie lúmenu), nízkeho stupňa (50–60% zúženie lúmenu) alebo stenóza nie je prítomná (0–50 %) [84].

. . Lie ba stenotizujúcej formy CD . . . Medikamentózna lie ba stenotizujúcej formy CD Odporú anie

Odporú anie CD 3.1. Stenotizujúca CD je charakterizovaná sklonom k tvorbe stenóz tráviaceho traktu. Pacient má stenotizujúcu formu CD, ak sa u neho vyskytuje len stenóza bez iných komplikácii (kategória B2).

CD 3.2. Stenóza môže byť asymptomatická alebo symptomatická (EL5).

CD 3.3. Pacienta klasifikujeme podľa Montrealskej klasifikácie.

CD 3.4. Liečba stenotizujúcej formy CD závisí od klinickej symptomatológie, lokalizácie stenózy, jej dĺžky, od stupňa prítomného zápalu a od komplikácií, ako sú absces, flegmóna alebo dysplázia (EL5).

CD 3.5. U pacienta, u ktorého predpokladáme signifikantnú zápalovú zložku stenózy, je indikovaná medikamentózna liečba tak, ako je uvedené v časti o liečbe luminálnej formy CD (EL5).

Odôvodnenie CD je neraz komplikovaná stenózami (striktúrami) čreva. Stenóza môže byť asymptomatická alebo symptomatická s prestenotickou dilatáciou a príznakmi obštrukcie (nafukovanie, distenzia brucha a bolesti) [72,73]. Podľa Viedenskej alebo Montrealskej klasifikácie CD

Odôvodnenie Počas hospitalizácie manažuje liečbu pa cienta s obštrukciou čreva multidisciplinárny tím v zložení gastroenterológ, kolorektálny chirurg, rádiológ a podľa potreby aj histopatológ.

Liečba spočíva v zavedení nasogastric-

kej sondy, zakázaní perorálneho príjmu, podávaní fyziologického roztoku alebo Ringer laktátu i.v. s cieľom upraviť poruchy elektrolytov. Pacient so znakmi akútnej peritonitídy musí byť okamžite vyšetrený a liečený chirurgom. Na zistenie a dôkaz obštrukcie, prítomnosť zápalových zmien, komplikácií a na vylúčenie možnej malignity použijeme zobrazovacie metódy (USG, CT enterografia, MR enterografia). Tradične sa pacientovi podávajú kortikosteroidy, hoci údaje podporujúce ich použitie sú limitované. Ak konzervatívna liečba nie je efektívna, nasleduje chirurgická liečba. Yaffe et al v štúdii s 26 pacientami s CD a obštrukciou dokázali priaznivo ovplyvniť priebeh u 25 pacientov. Po 72 hod liečby, ktorá zahŕňala tekutú diétu, totálnu parenterálnu výživu, nasogastrickú sondu, kortikosteroidy, intravenózne podávanie roztokov a adrenokortikotropného hormónu, sa obštrukcia upravila u všetkých pacientov okrem jedného. Počas nasledujúcich 52 mesiacov malo 75 % pacientov aspoň jednu epizódu recidívy obštrukcie, ale všetci znovu reagovali na konzervatívnu liečbu. Celkom 46 % pacientov bolo neskôr elektívne operovaných. Ak bol pacient po prvej obštrukcii čreva aspoň 8 mesiacov v remisii, tak mal riziko chirurgického výkonu iba 17 %, čo poukazuje na účinnosť medikamentóznej liečby v prevencii chirurgického výkonu [85]. Dve retrospektívne štúdie a jedna prospektívna štúdia sledovali vplyv liečby infliximabom na stenózu a prejavy obštrukcie pri stenóze. Obidve retrospektívne štúdie potvrdili zvýšené riziko zhoršenia stenózy pri liečbe. Prospektívna štúdia s 15 pacientami s prejavmi obštrukcie pri stenóze, ktorých sledovali pomocou kontrastnej USG, nepotvrdila progresiu stenóz, nevznikla žiadna nová stenóza a 80 % pacientov odpovedalo na liečbu regresiou stenózy [86–88]. Údaje z registra TREAT a zo štúdie ACCENT I nedokázali zvýšené riziko vzniku stenóz [89]. Skupina GETAID sledovala vplyv adalimumabu u pacientov so symptomatickou stenózou v prospektívnej multicentrickej ob-

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 27– 40

Hereditárny angioedém Odporú ania Pracovnej skupiny ako prí ina pre bolestí IBD Slovenskej brucha gastroenterologickej spolo nosti pre lie bu Crohnovej choroby

servačnej štúdii. V 24. týždni liečby až 61 % pacientov nepotrebovalo kortikosteroidy, nebol potrebný žiadny chirurgický výkon ani dilatácia a nevyskytli sa žiadne vedľajšie účinky. Po 2 rokoch viac ako polovica pacientov nevyžadovala dilatáciu ani chirurgický výkon [90].

Anti-TNF-α liečba sa teda ukazuje ako vhodná liečba u kortikodependentných pacientov s črevnou obštrukciou. Údaje o účinnosti azatioprínu a merkaptopurínu pri stenotizujúcej forme CD chýbajú.

V súčasnosti nemáme žiadny špecifický liek (kortikosteroidy, imunosupresíva, biologická liečba) s dokázaným antifibrotickým účinkom, ktorý by mal priamy antifibrotický efekt a dokázal by liečiť fibrotickú stenózu čreva [91].

. . . Endoskopická lie ba stenotizujúcej formy CD Odporú anie CD 3.6. Endoskopická liečba je indikovaná na liečbu krátkych (do 4 cm) endoskopicky dosiahnuteľných stenóz tenkého čreva alebo stenóz v anastomóze (EL3).

CD 3.7. Prítomnosť abscesu, flegmóny, fistuly, zakrivenia stenózy, dysplázie s vysokým stupňom alebo malignity v stenóze je kontraindikáciou k endoskopickej balónikovej dilatácii (EBD) alebo striktúroplastike (EL3).

CD 3.8. V súčasnosti sa neodporúča lokálne podávanie kortikosteroidov, anti-TNF-α, použitie stentov alebo incízia stenózy pomocou ihlového noža (EL3).

CD 3.9. Pri recidíve stenózy po predchádzajúcej balónikovej dilatácii je možné zvážiť opakovanú balónikovú dilatáciu.

Voľba medzi opakovanými dilatáciami a chirurgickou liečbou závisí od preferencií pacienta, efektivity predchádzajúcej dilatácie a technických podmienok (EL3).

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 27– 40

Odôvodnenie EBD je akceptovateľná metóda na liečbu vybraných stenóz. Hlavnou indikáciou sú krátke a izolované stenózy v dosahu štandardného kolonoskopu. Pred balónikovou dilatáciou sa odporúča vyčistenie hrubého čreva ako pri kolonoskopii. Pracoviská vykonávajúce EBD musia mať v prípade komplikácií k dispozícii chirurgický tím. Na dilatáciu sú vhodné hlavne ileocekálne stenózy vznikajúce po ileocekálnej resekcii [92]. EBD sa dá použiť aj v hornej časti gastrointestinálneho traktu, ktorý je v dosahu endoskopu [93,94]. Najčastejšie sa používa technika balónikov TTS (through the scope). Faktory ovplyvňujúce výsledok EBD pri stenotizujúcej forme CD nie sú dostatočne známe, ale niektoré menšie štúdie zistili, že je to dĺžka stenózy ≤ 5 cm a neprítomnosť vredov v oblasti stenózy, ktoré mali pozitívny vplyv na jej úspešnosť [95–98]. CRP, aktivita ochorenia diagnostikovaná pomocou endoskopie, ani sprievodná medikamentózna liečba po dilatácii nemali vplyv na ďalší priebeh ochorenia [99].

Prítomnosť zápalových zmien v oblasti stenózy nemala vplyv na komplikácie pri EBD a tiež neovplyvnila krátkodobý alebo dlhodobý priebeh ochorenia [95].

Nebol pozorovaný rozdiel medzi naivnými a pooperačným stenózami ani v dlhodobej efektivite, ani v dĺžke intervalu do ďalšieho chirurgického výkonu [95].

Výskyt závažných komplikácii (krvácanie, perforácia alebo hospitalizácia) bol cca 2,7 % [95]. Riziko adenokarcinómu tenkého čreva je nízke [100]. Odobratie biopsie pred dilatáciou nezvyšuje riziko perforácie pri následnej dilatácii [101].

Použitie lokálnych steroidov pri dilatácii nemá vplyv na ďalší priebeh ochorenia [95]. Naopak, v prospektívnej štúdii malo lokálne podávanie traimcinolonu za následok skoršiu potrebu redilatácii oproti placebu, ale v štúdií boli zaradené len stenózy v oblasti anastomóz, stenózy boli dlhotrvajúce (8–30 rokov po chirurgii) a štúdia bola multicentrická [102].

Malé nekontrolované štúdie, kazuistiky a série pacientov zistili pozitívne

efekty lokálne podávaných anti-TNF-α liekov [103,104].

Použitie stentov malo vysoký počet komplikácií (u 67 % pacientov migrácia stentu, perforácia, vznik fistuly) napriek 100% úspešnosti na začiatku [105–107].

Biodegradabilné stenty by mohli byť novou alternatívou [108,109]. Pri recidíve stenózy sú vhodné a efektívne opakované balónikové dilatácie, a ich efektivita zostáva opakovaním nezmenená [99].

. . . Chirurgická lie ba stenotizujúcej formy CD Odporú anie CD 3.10. U symptomatických pacientov so stenózami s dĺžkou nad 4 cm je vhodné zvážiť chirurgickú liečbu (EL3).

CD 3.11. Laparoskopický prístup je preferovaný pre rýchlejšie zotavenie sa pa cienta po operácii, lepší kozmetický efekt, menej adhézií, pooperačných hernií a podobný počet recidív v porovnaní s klasickým prístupom (EL1).

CD 3.12. Po resekcii stenózy, ako aj strikturoplastike, je odporučené prestať fajčiť (EL4).

Odôvodnenie Ak je u symptomatického pacienta stenóza v ileocekálnej oblasti > 5 cm, uprednostňujeme chirurgickú liečbu [95,110–113]. Riziko recidívy po resekcii v ileocekálnej oblasti je 10 % po 5 rokoch a 15–20 % po 10 rokoch a pravidelné kontrolné ileokolonoskopické vyšetrenia významne znižujú klinický relaps ochorenia počas 5-ročného sledovania [114–116]. Načasovanie operácie už v čase diagnózy má pozitívny vplyv na ďalší priebeh ochorenia u dospelých aj u detí (dlhšia klinická remisia, nižšia potreba liekov, menší počet reoperácií, dlhší čas do ďalšej operácie) [117–120]. Strikturoplastiky rozdeľujeme podľa Campbella na konvenčné (Heineke-Mikulicz and Finney) a nekonvenčné [121]. Pri krátkych stenózach

Odporú ania Pracovnej skupiny pre IBD Slovenskej gastroenterologickej Hereditárny spolo nosti angioedém pre ako lie bu prí ina Crohnovej bolestíchoroby brucha

tenkého čreva (5–10 cm) je najlepšou voľbou striktúroplastika podľa Heineke-Mikulicza, pri dlhších stenózach tenkého čreva je to operácia podľa Finneyho (10–25 cm) [74,122]. Metaanalýza 32 štúdií so 1 616 pacientami s vykonanými viac ako 5 000 striktúroplastikami nezistila rozdiel v komplikáciách a rekurencii stenóz medzi konvenčnými a nekonvenčnými striktúroplastikami [121]. Odhadované riziko recidívy stenózy 4–8 rokov po striktúroplastike je cca 35 % [121,123].

Indikáciou na nekonvenčnú striktúroplastiku sú mnohopočetné, tesné stenózy a pacienti s rizikom syndrómu krátkeho čreva v dôsledku už prekonaných operácií [110– 112,124– 126].

Ak je u pacienta s CD prítomná stenóza hrubého čreva v čase diagnózy alebo vznikne počas ďalšieho sledovania, tak je u neho pravdepodobnosť kolorektálneho karcinómu 3,6 % v 5. roku a 4,9 % v 10. roku sledovania [127].

Podľa ECCO odporúčaní pacienti vyžadujú pravidelné ročné kolonoskopické kontroly [128]. Fumery et al z GETAID skupiny zistili dyspláziu alebo rakovinu hrubého čreva u 3,5 % pacientov s IBD, ktorí boli operovaní pre stenózu hrubého čreva [129]. Striktúroplastika hrubého čreva sa pri stenóze hrubého čreva neodporúča [110]. Pacient s ileocekálnou stenózu je ideálny kandidát na laparoskopickú resekciu [130–133].

Laparoskopická operácia je spojená s menšími bolesťami, rýchlejším uzdravením po operácii, nižšou chorobnosťou a skorším návratom do práce a bežného denného života [130,132–136]. Stupeň konverzie počas operácie sa pohybuje medzi 6 a 10 % [134]. Patel et al dokázali v metaanalýze počas dlhodobého sledovania podobný počet recidív v porovnaní s klasickým prístupom [137]. Prístup s jedným vstupom pri laparoskopickej operácii je platnou alternatívou k prístupu s viacerými vstupmi do brušnej dutiny [138]. Fajčenie je najsilnejší a široko akceptovaný rizikový faktor pre pooperačnú rekurenciu po resekcii alebo striktúroplastike pre stenotizujúcu formu CD [139–140]. Po chirurgickej re-

sekcii je potrebná optimalizácia medikamentóznej liečby a táto závisí od endoskopického nálezu s cieľom zabrániť recidíve stenózy, resp. iných komplikácií.

Literatúra . Bátovský M, Jurgoš Ľ, Bielik J. Racionálna liečba chronických zápalov čreva. Metodický list racionálnej farmakoterapie 2002; 6(7): 1– 4. . Greguš M, Huorka M, Lukáč Ľ. Racionálna liečba chronických nešpecifických zápalov čreva. Metodický list Ústrednej komisie racionálnej farmakoterapie a liekovej politiky MZ SR 2007; 11(5– 6): 1– 8. . Kužela L, Zakuciová M. Racionálna liečba chronických nešpecifických zápalov čreva.

Metodický list racionálnej farmakoterapie a liekovej politiky MZ SR 2012; 15(5– 7): 1– 12. . Brown BB. Delphi process: a methodology used for the elicitation of opinions of experts.

Santa Monica: The RAND Corporation 1968. . Calvet X, Panés J, Alfaro N et al. Delphi consensus statement: Quality indicators for inflammatory bowel dis ease comprehensive care units. J Crohns Colitis 2014; 8(3): 240– 251. doi: 10.1016/ j.crohns.2013.10.010. . OCEBM Levels of Evidence Working Group.

The Oxford 2011 Levels of Evidence. Oxford centre for evidence-based medicine. [online].

Available from: http:/ / www.cebm.net/ index. aspx?o=5653. . Howick J, Chalmers I, Glasziou P et al. The 2011 Oxford CEBM Levels of Evidence (Introductory document). Oxford centre for evidence-based medicine. [online]. Available from: http:/ / www.cebm.net/ index.aspx?o=5653. . Gomollón F, Dignass A, Annese V et al. 3rd European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s dis ease 2016: part 1: diagnosis and medical management. J Crohns Colitis 2017; 11(1): 3– 25. doi: 10.1093/ ecco-jcc/ jjw168. . Rezaie A, Kuenzig ME, Benchimol EI et al.

Budesonide for induction of remission in Crohn‘s disease. Cochrane Database Syst Rev 2015; 6: CD000296. doi: 10.1002/ 14651858.CD000296. pub4. . Moja L, Danese S, Fiorino G et al. Systematic review with network meta‐analysis: comparative efficacy and safety of budesonide and mesalazine (mesalamine) for Crohn‘s disease. Aliment Pharmacol Ther 2015; 41(11): 1055– 1065. doi: 10.1111/ apt.13190. . Dignass A, Stoynov S, Dorofeyev AE et al.

Once versus three times daily dosing of oral budesonide for active Crohn‘s disease: A double-blind, double-dummy, randomised trial. J Crohns Colitis 2014; 8(9): 970– 980. doi: 10.1016/ j. crohns.2014.01.021. . Tromm A, Bunganič I, Tomsová E et al. Budesonide 9 mg is at least as effective as mesalamine 4.5 g in patients with mildly to moderately active Crohn‘s disease. Gastroenterology 2011; 140(2): 425– 434. doi: 10.1053/ j.gastro.2010.11.004.

. Lim WC, Wang Y, MacDonald JK et al. Aminosalicylates for induction of remission or response in Crohn‘s disease. Cochrane Database Syst Rev 2016; 7: CD008870. doi: 10.1002/ 14651858.

CD008870.pub2. . Benchimol EI, Seow CH, Steinhart AH et al. Traditional corticosteroids for induction of remission in Crohn‘s disease. Cochrane Database Syst Rev 2008; 2: CD006792. doi: 10.1002/ 14651858.CD006792.pub2. . Gisbert JP, Niño P, Cara C et al. Comparative ef fectiveness of azathioprine in Crohn’s disease and ulcerative colitis: prospective, long‐term, follow‐up study of 394 patients. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28(2): 228– 238. doi: 10.1111/ j.1365-2036.2008.03732.x . Chande N, Tsoulis DJ, MacDonald JK et al.

Azathioprine or 6‐mercaptopurine for induction of remission in Crohn‘s disease. Cochrane Database Syst Rev 2013; 4: CD000545. doi: 10.1002/ 14651858.CD000545.pub4. . Feagan BG, Panaccione R, Sandborn WJ et al.

Effects of adalimumab therapy on incidence of hospitalization and surgery in Crohn‘s disease: results from the CHARM study. Gastroenterology 2008; 135(5): 1493– 1499. doi: 10.1053/ j. gastro.2008.07.069. . Lichtenstein GR, Yan S, Bala M et al. Remission in patients with Crohn‘s disease is associated with improvement in employment and quality of life and a decrease in hospitalizations and surgeries. Am J Gastroenterol 2004; 99(1): 91– 96. . Sands BE, Feagan BG, Rutgeerts P et al.

Effects of vedolizumab induction therapy for patients with Crohn’s disease in whom tumor necrosis factor antagonist treatment failed.

Gastroenterology 2014; 147(3): 618– 627. doi: 10.1053/ j.gastro.2014.05.008. . Feagan BG, Sandborn WJ, Gasink C et al.

Ustekinumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Eng J Med 2016; 375(20): 1946– 1960. . Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR et al. Maintenance infliximab for Crohn‘s disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002; 359(9317): 1541– 1549. . Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN et al.

Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn‘s disease. N Eng J Med 2004; 350(9): 876– 885. . Sandborn WJ, Hanauer SB, Rutgeerts P et al. Adalimumab for maintenance treatment of Crohn’s dis ease: results of the CLASSIC II trial. Gut 2007; 56(9): 1232– 1239. doi: 10.1136/ gut.2006.106781. . Hanauer SB, Sandborn WJ, Rutgeerts P et al.

Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn’s disease: the CLASSIC-I Trial. Gastroenterology 2006; 130(2): 323– 333. . Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P et al.

Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn‘s disease. N Eng J Med 2013; 369(8): 711– 721. doi: 10.1056/ NEJMoa1215739.

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 27– 40

Hereditárny angioedém Odporú ania Pracovnej skupiny ako prí ina pre bolestí IBD Slovenskej brucha gastroenterologickej spolo nosti pre lie bu Crohnovej choroby

. Sandborn WJ, Gasink C, Gao LL et al. Ustekinumab induction and maintenance therapy in refractory Crohn‘s disease. N Eng J Med 2012; 367(16): 1519– 1528. doi: 10.1056/ NEJMoa1203572. . Akobeng AK, Zachos M. Tumor necrosis factor‐alpha antibody for induction of remission in Crohn‘s disease. Cochrane Database Syst Rev 2004; 1: CD003574. . Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W et al.

Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn‘s disease. N Eng J Med 2010; 362(15): 1383– 1395. doi: 10.1056/ NEJMoa0904492. . Gecse KB, Lovász BD, Farkas K et al.

Efficacy and safety of the biosimilar infliximab CT-P13 treatment in inflammatory bowel diseases: a prospective, multicentre, nationwide cohort. J Crohns Colitis 2016; 10(2): 133– 140. doi: 10.1093/ ecco-jcc/ jjv220. . Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R et al. Adalimumab induction therapy for Crohn disease previously treated with infliximaba randomized trial. Ann Intern Med 2007; 146(12): 829– 838. . Amiot A, Grimaud JC, Peyrin-Biroulet L et al. Effectiveness and safety of vedolizumab induction therapy for patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2016; 14(11): 1593– 1601. doi: 10.1016/ j. cgh.2016.02.016. . Baumgart DC, Bokemeyer B, Drabik A et al.

Vedolizumab induction therapy for inflammatory bowel disease in clinical practice – a nationwide consecutive German cohort study. Aliment Pharmacol Ther 2016; 43(10): 1090– 1102. doi: 10.1111/ apt.13594. . Osterman MT, Haynes K, Delzell E et al. Comparative effectiveness of infliximab and adalimumab for Crohn‘s disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12(5): 811– 817. doi: 10.1016/ j. cgh.2013.06.010. . Prantera C, Lochs H, Grimaldi M et al. Rifaximin-extended intestinal release induces remission in patients with moderately active Crohn‘s disease. Gastroenterology 2012; 142(3): 473– 481. doi: 10.1053/ j.gastro.2011.11.032. . Cosnes J, Bourrier A, Nion-Larmurier I et al.

Factors affecting outcomes in Crohn‘s disease over 15 years. Gut 2012; 61(8): 1140– 1145. doi: 10.1136/ gutjnl-2011-301971. . Akobeng AK, Gardener E. Oral 5‐aminosalicylic acid for maintenance of medically‐induced remission in Crohn‘s disease. Cochrane Database Syst Rev 2005; 1: CD003715. . Peyrin-Biroulet L, Lémann M. Review article: remission rates achievable by current therapies for inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33(8): 870– 879. doi: 10.1111/ j.1365-2036.2011.04599.x. . Chande N, Patton PH, Tsoulis DJ et al.

Azathioprine or 6‐mercaptopurine for maintenance of remission in Crohn‘s disease. Cochrane Database Syst Rev 2015; 10: CD000067. doi: 10.1002/ 14651858.CD000067.pub3. . McDonald JW, Tsoulis DJ, Macdonald JK. Methotrexate for induction of remission in

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 27– 40

refractory Crohn‘s disease. Cochrane Database Syst Rev 2012; 12: CD003459. doi: 10.1002/ 14651858.CD003459.pub3. . Patel V, Macdonald JK, McDonald JW et al.

Methotrexate for maintenance of remission in Crohn‘s disease. Cochrane Database Syst Rev 2009; 4: CD006884. doi: 10.1002/ 14651858.

CD006884.pub2. . Panaccione R, Colombel JF, Sandborn WJ et al. Adalimumab maintains remis sion of Crohn‘s disease after up to 4 years of treatment: data from CHARM and ADHERE. Aliment Pharmacol Ther 2013; 38(10): 1236– 1247. doi: 10.1111/ apt.12499. . Sands BE, Sandborn WJ, Van Assche G et al.

Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn‘s disease in patients naïve to or who have failed tumor necrosis factor antagonist therapy. Inflamm Bowel Dis 2017; 23(1): 97– 106. doi: 10.1097/ MIB.0000000000000979. . Kennedy NA, Kalla R, Warner B et al. Thiopurine withdrawal during sustained clinical remission in inflammatory bowel disease: relapse and recapture rates, with predictive factors in 237 patients. Aliment Pharmacol Ther 2014; 40(11– 12): 1313– 1323. doi: 10.1111/ apt.12980. . Torres J, Boyapati RK, Kennedy NA et al. Systematic review of effects of withdrawal of immunomodulators or bio logic agents from patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2015; 149(7): 1716– 1730. doi: 10.1053/ j.gastro.2015.08.055. . Kennedy NA, Warner B, Johnston EL et al.

Relapse after withdrawal from anti‐TNF therapy for inflammatory bowel disease: an observational study, plus systematic review and meta‐ analysis. Aliment Pharmacol Ther 2016; 43(8): 910– 923. doi: 10.1111/ apt.13547. . Maire F. Evolution after anti-TNF discontinuation in patients with inflammatory bowel disease. Hepato-gastro 2017; 24(2): 193– 199. doi: 10.1684/ hpg.2017.1402. . Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G et al.

Predictability of the postoperative course of Crohn‘s disease. Gastroenterology 1990; 99(4): 956– 963. . Gionchetti P, Dignass A, Danese S et al. 3rd European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease 2016: part 2: surgical management and special situations. J Crohns Colitis 2016; 11(2): 135– 149. doi: 10.1093/ ecco-jcc/ jjw169. . De Cruz P, Kamm MA, Hamilton AL et al. Crohn‘s disease management after intestinal resection: a randomised trial. Lancet 2015; 385(9976): 1406–1417. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61908-5. . Doherty G, Bennett G, Patil S et al. Interventions for prevention of post‐operative recurrence of Crohn‘s disease. Cochrane Database Syst Rev 2009; 4: CD006873. doi: 10.1002/ 14651858.

CD006873.pub2. . Gordon M, Taylor K, Akobeng AK et al, Azathioprine and 6‐mercaptopurine for maintenance of surgically‐induced remission in Crohn‘s disease. Cochrane Database Syst Rev 2014;

8: CD010233. doi: 10.1002/ 14651858.CD010233. pub2. . Singh S, Garg SK, Pardi DS et al. Comparative efficacy of pharmacologic interventions in preventing relapse of Crohn’s disease after surgery: a systematic review and network meta-analysis. Gastroenterology 2015; 148(1): 64– 76. doi: 10.1053/ j.gastro.2014.09.031. . Schwartz DA, Loftus EV Jr, Tremaine WJ et al.

The natural history of fistulizing Crohn‘s disease in Olmsted County, Minnesota. Gastroenterology 2002; 122(4): 875– 880. . Bortlík M. Současný pohled na léčbu perianálních píštělí u nemocných s crohnovou chorobou. Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 25– 29. . Dignass A, Van Assche G, Lindsay JO et al.

The second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn‘s disease: current management. J Crohns Colitis 2010; 4(1): 28– 62. doi: 10.1016/ j. crohns.2009.12.002. . Gecse KB, Bemelman W, Kamm MA et al.

A global consensus on the classification, diagnosis and multidisciplinary treatment of perianal fistulising Crohn‘s disease. Gut 2014; 63(9): 1381– 1392. doi: 10.1136/ gutjnl-2013-306709. . Schwartz DA, Ghazi LJ, Regueiro M. Guidelines for medical treatment of crohn‘s perianal fistulas: critical evaluation of therapeutic trials.

Inflamm Bowel Dis 2015; 21(4): 737– 752. doi: 10.1097/ MIB.0000000000000377. . Ong EM, Ghazi LJ, Schwartz DA et al. Guidelines for imaging of Crohn‘s perianal fistulizing disease. Inflamm Bowel Dis 2015; 21(4): 731– 736. doi: 10.1097/ MIB.0000000000000367. . Parks AG, Gordon PH, Hardcastle JD. A classification of fistula‐in‐ano. Br J Surg 1976; 63(1): 1– 12. . Sandborn WJ, Fazio VW, Feagan BG et al. AGA technical review on perianal Crohn’s disease.

Gastroenterology 2003; 125(5): 1508– 1530. . Keshaw H, Foong K, Forbes A et al. Perianal fistulae in Crohn‘s disease: current and future approaches to treatment. Inflamm Bowel Dis 2010; 16(5): 870– 880. doi: 10.1002/ ibd.21137. . Present DH, Rutgeerts P, Targan S et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn‘s disease. N Eng J Med 1999; 340(18): 1398– 1405. . Sands BE, Blank MA, Patel K et al. Long-term treatment of rectovaginal fistulas in Crohn‘s disease: response to infliximab in the ACCENT II Study. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2(10): 912–920. doi: 10.1016/S1542-3565(04)00414-8. . Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R et al. Adalimumab induction therapy for Crohn disease previously treated with infliximab: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 146(12): 829– 838. . Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn’s disease: the CHARM trial. Gastroenterology 2007; 132(1): 52– 65. . Hyder SA, Travis SP, Jewell DP et al. Fistulating anal Crohn’s disease: results of combined

Odporú ania Pracovnej skupiny pre IBD Slovenskej gastroenterologickej Hereditárny spolo nosti angioedém pre ako lie bu prí ina Crohnovej bolestíchoroby brucha

surgical and infliximab treatment. Dis Colon Rectum 2006; 49(12): 1837– 1841. . Tanaka S, Matsuo K, Sasaki T et al. Clinical advantages of combined seton placement and infliximab maintenance therapy for perianal fistulizing Crohn‘s disease: when and how were the seton drains removed? Hepatogastroenterology 2010; 57(97): 3– 7. . Yassin NA, Askari A, Warusavitarne J et al.

Systematic review: the combined surgical and medical treatment of fistulising perianal Crohn‘s disease. Aliment Pharmacol Ther 2014; 40(7): 741– 749. doi: 10.1111/ apt.12906. . Bryant RV, Sandborn WJ, Travis SP. Introducing vedolizumab to clinical practice: who, when, and how? J Crohns Colitis 2015; 9(4): 356– 366. doi: 10.1093/ ecco-jcc/ jjv033. . Schwartz DA, Ghazi LJ, Regueiro M et al.

Guidelines for the multidisciplinary management of Crohn‘s perianal fistulas: summary statement. Inflamm Bowel Dis 2015; 21(4): 723– 730. doi: 10.1097/ MIB.0000000000000315. . Bell SJ, Williams AB, Wiesel P et al. The clinical course of fistulating Crohn‘s disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17(9): 1145– 1151. . Baumgart DC, Sandborn WJ. Crohn‘s disease.

Lancet 2012; 380(9853): 1590– 1605. doi: 10.1016/ S0140-6736(12)60026-9. . Louis E, Michel V, Hugot JP et al. Early development of stricturing or penetrating pattern in Crohn’s disease is influenced by disease location, number of flares, and smoking but not

by NOD2/ CARD15 genotype. Gut 2003; 52(4): 552– 557. . Rieder F, Zimmermann EM, Remzi FH et al.

Crohn‘s disease complicated by strictures: a systematic review. Gut 2013; 62(7): 1072– 1084. doi: 10.1136/ gutjnl-2012-304353. . Wibmer AG, Kroesen AJ, Gröne J et al. Comparison of strictureplasty and endoscopic balloon dilatation for stricturing Crohn’s disease – review of the literature. Int J Colorectal Dis 2010; 25(10): 1149– 1157. doi: 10.1007/ s00384-010-1010-x. . de’Angelis N, Carra MC, Borrelli O et al. Short-and long-term efficacy of endoscopic balloon dilation in Crohn’s disease strictures. World J Gastroenterol 2013; 19(17): 2660– 2667. doi: 10.3748/ wjg.v19.i17.2660. . Hassan C, Zullo A, De Francesco V et al.

Systematic review: endoscopic dilatation in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26(11– 12): 1457– 1464. . Gasche C, Scholmerich J, Brynskov J et al.

A simple classification of Crohn‘s disease: report of the Working Party for the World Congresses of Gastroenterology, Vienna 1998. Inflamm Bowel Dis 2000; 6(1): 8– 15. . Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T et al.

Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology. Can J Gastroenterol 2005; 19 (Suppl A): 5A–36A. . Gasche C, Moser G, Turetschek K et al. Transabdominal bowel sonography for the detection

of intestinal complications in Crohn’s disease.

Gut 1999; 44(1): 112– 117. . Fiorino G, Bonifacio C, Peyrin-Biroulet L et al. Prospective comparison of computed tomography enterography and magnetic resonance enterography for assessment of disease activity and complications in ileocolonic Crohn‘s disease. Inflamm Bowel Dis 2011; 17(5): 1073– 1080. doi: 10.1002/ ibd.21533. . Voderholzer WA, Beinhoelzl J, Rogalla P et al.

Small bowel involvement in Crohn’s disease: a prospective comparison of wireless capsule endoscopy and computed tomography enteroclysis. Gut 2005; 54(3): 369– 373. . Lang G, Schmiegel W, Nicolas V et al. Impact of small bowel MRI in routine clinical practice on staging of Crohn‘s disease. J Crohns Colitis 2015; 9(9): 784– 794. doi: 10.1093/ ecco-jcc/ jjv106. . Ochsenkühn T, Herrmann K, Schoenberg SO et al. Crohn disease of the small bowel proximal to the terminal ileum: detection by MR‐enteroclysis. Scan J Gastroenterol 2004; 39(10): 953– 960. . Yaffe BH, Korelitz BI. Prognosis for nonoperative management of small-bowel obstruction in Crohn‘s disease. J Clin Gastroenterol 1983; 5(3): 211– 215. . Vasilopoulos S, Kugathasan S, Saeian K et al. Intestinal strictures complicating initially successful infliximab treatment for luminal Crohn‘s disease. Am J Gastroenterol 2000; 95(9): 2503. . Toy LS, Scherl EJ, Kornbluth A et al. Complete bowel obstruction following initial response to infliximab therapy for Crohn’s disease: a series of a newly described complication. Gastroenterology 2000; 118 (Suppl): A569. . Pallotta N, Barberani f, Hassan NA et al.

Effect of infliximab on small bowel stenoses in patients with Crohn’s disease. World J Gastroenterol 2008; 14(12): 1885– 1890. . Lichtenstein GR, Olson A, Travers S et al.

Factors associated with the development of intestinal strictures or obstructions in patients with Crohn‘s disease. Am J Gastroenterol 2006; 101(5): 1030– 1038. . Bouhnik Y, Carbonnel F, Laharie D et al.

Efficacy of adalimumab in patients with Crohn‘s disease and symptomatic small bowel stricture: a multicentre, prospective, observational cohort (CREOLE) study. Gut 2018; 67(1): 53– 60. doi: 10.1136/ gutjnl-2016-312581. . Latella G, Sferra R, Speca S et al. Can we prevent, reduce or reverse intestinal fibrosis in IBD. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2013; 17(10): 1283– 1304. . Froehlich F, Juillerat P, Pittet V et al. Maintenance of surgically induced remission of Crohn’s disease. Digestion 2007; 76(2): 130– 135. doi: 10.1159/ 000111027. . Matsui T, Ikeda K, Tsuda S et al. Long-term outcome of endoscopic balloon dilation in obstructive gastrointestinal Crohn‘s disease: a prospective long-term study. Diagn Ther Endosc 2000; 6(2): 67– 75.

. Fukumoto A, Tanaka S, Yamamoto H et al.

Dia gnosis and treatment of smal l-bowel stricture by double balloon endoscopy. Gastrointest Endosc 2007; 66(3): S108– S112. . Bettenworth D, Lopez R, Gustavsson A et al.

Efficacy, safety and longterm outcome of endoscopic dilation therapy for stricturing Crohn’s disease: A combined analysis of 3252 endoscopic balloon dilation procedures. Gastroenterology 2015; 148: 5239– 5240. . Scimeca D, Mocciaro F, Cottone M et al. Efficacy and safety of endoscopic balloon dilation of symptomatic intestinal Crohn‘s disease strictures. Dig Liver Dis 2011; 43(2): 121– 125. doi: 10.1016/ j.dld.2010.05.001. . Couckuyt H, Gevers AM, Coremans G et al.

Efficacy and safety of hydrostatic balloon dilatation of ileocolonic Crohn‘s strictures: a prospective longterm analysis. Gut 1995; 36(4): 577– 580. . Hoffmann JC, Heller F, Faiss S et al. Through the endoscope balloon dilation of ileocolonic strictures: prognostic factors, complications, and effectiveness. Int J Colorectal Dis 2008; 23(7): 689– 696. doi: 10.1007/ s00384-008-0461-9. . Thienpont C, D‘Hoore A, Vermeire S et al.

Long-term outcome of endoscopic dilatation in patients with Crohn’s disease is not affected by disease activity or medical therapy. Gut 2010; 59(3): 320– 324. doi: 10.1136/ gut.2009.180182. . Solem CA, Harmsen SW, Zinsmeister AR et al. Small intestinal adenocarcinoma in Crohn‘s disease: a case‐control study. Inflamm Bowel Dis 2004; 10(1): 32– 35. doi: 10.1097/ 00054725-200401000-00005. . Kornbluth A. Endoscopic management of intestinal strictures in Crohn‘s disease: commentary. Inflamm Bowel Dis 2007; 13(3): 362– 363. . East JE, Brooker JC, Rutter MD et al. A pilot study of intrastricture steroid versus placebo injection after balloon dilatation of Crohn’s strictures. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5(9): 1065– 1069. doi: 10.1016/ j.cgh.2007.04.013. . Swaminath A, Lichtiger S. Dilation of colonic strictures by intralesional injection of infliximab in patients with Crohn‘s colitis. Inflamm Bowel Dis 2008; 14(2): 213– 216. . Sorrentino D, Avellini C, Beltrami CA et al.

Selective effect of infliximab on the inflammatory component of a colonic stricture in Crohn’s disease. Int J Colorectal Dis 2006; 21(3): 276– 281. . Levine RA, Wasvary H, Kadro O. Endoprosthetic management of refractory ileocolonic anastomotic strictures after resection for Crohn‘s disease: report of nine‐year follow‐up and review of the literature. Inflamm Bowel Dis 2012; 18(3): 506– 512. doi: 10.1002/ ibd.21739. . Attar A, Maunoury V, Vahedi K et al. Safety and efficacy of extractible self‐expandable metal stents in the treatment of Crohn‘s disease intestinal strictures: a prospective pilot study.

Inflamm Bowel Dis 2012; 18(10): 1849– 1854. doi: 10.1002/ ibd.22844.

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 27– 40

Hereditárny angioedém Odporú ania Pracovnej skupiny ako prí ina pre bolestí IBD Slovenskej brucha gastroenterologickej spolo nosti pre lie bu Crohnovej choroby

. Branche J, Attar A, Vernier-Massouille G et al. Extractible self-expandable metal stent in the treatment of Crohn’s disease anastomotic strictures. Endoscopy 2012; 44(S02): E325– E326. doi: 10.1055/ s-0032-1309854 . Rejchrt S, Kopacova M, Brozik J et al. Biodegradable stents for the treatment of benign stenoses of the small and large intestines. Endoscopy 2011; 43(10): 911– 917. doi: 10.1055/ s-0030-1256405. . Toth E, Nielsen J, Nemeth A et al. Treatment of a benign colorectal anastomotic stricture with a biodegradable stent. Endoscopy 2011; 43 (Suppl 2): E252– E253. doi: 10.1055/ s-0030-1256511. . Dignass A, Lindsay JO, Sturm A et al.

Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis part 2: current management. J Crohns Colitis 2012; 6(10): 991– 1030. doi: 10.1016/ j. crohns.2012.09.002. . Bemelman WA, Allez M. The surgical intervention: earlier or never? B Best Pract Res Clin Gastroenterol 2014; 28(3): 497– 503. doi: 10.1016/ j.bpg.2014.04.013. . Malgras B, Pautrat K, Dray X et al. Multidisciplinary management of gastrointestinal fibrotic stenosis in Crohn’s disease. Dig Dis Sci 2015; 60(5): 1152– 1168. doi: 10.1007/ s10620-014-3421-y. . Eshuis EJ, Stokkers PC, Bemelman WA. Decision-mak ing in ileocecal Crohn’s disease management: surgery versus pharmacotherapy.

Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2010; 4(2): 181– 189. doi: 10.1586/ egh.10.3. . van Overstraeten AB, Wolthuis A, D’Hoore A. Surgery for Crohn’s disease in the era of biologicals: A reduced need or delayed verdict?

World J Gastroenterol 2012; 18(29): 3828– 3832. doi: 10.3748/ wjg.v18.i29.3828. . Bobanga ID, Bai S, Swanson MA et al. Factors influencing disease recurrence after ileocolic resection in adult and pediatric onset Crohn‘s disease. Am J Surg 2014; 208(4): 591– 596. doi: 10.1016/ j.amjsurg.2014.06.008. . Baudry C, Pariente B2 Lourenço N et al. Tailored treatment according to early post-surgery colonoscopy reduces clinical recurrence in Crohn‘s disease: a retrospective study. Dig Liver Dis 2014; 46(10): 887– 892. doi: 10.1016/ j. dld.2014.07.005. . Aratari A, Papi C, Leandro G et al. Early versus late surgery for ileo‐caecal Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26(10): 1303– 1312. doi: 10.1111/ j.1365-2036.2007.03515.x. . Latella G, Cocco A, Angelucci E et al. Clinical course of Crohn’s disease first diagnosed at surgery for acute abdomen. Dig Liver Dis 2009; 41(4): 269– 276. doi: 10.1016/ j.dld.2008.09.010. . Golovics PA, Lakatos L, Nagy A et al. Is early limited surgery associated with a more benign disease course in Crohn’s disease? World J Gastroenterol 2013; 19(43): 7701– 7710. doi: 10.3748/ wjg.v19.i43.7701. . Kulungowski AM, Acker SN, Hoffenberg EJ et al. Initial operative treatment of isolated

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 27– 40

ileal Crohn‘s disease in adolescents. Am J Surg 2015; 210(1): 141– 145. doi: 10.1016/ j.amjsurg.

2014.07.009. . Campbell L, Ambe R, Weaver J et al. Comparison of conventional and nonconventional strictureplasties in Crohn’s disease: a systematic review and meta-analysis. Dis Colon Rectum 2012; 55(6): 714– 726. doi: 10.1097/ DCR.0b013 e31824f875a. . Yamamoto T, Keighley M. Follow up of more than 10 years after strictureplasty for jejunoileal Crohn‘s dis ease: long-term results and predictive factors for outcome. Colorectal Dis 1999; 1(2): 101– 106. doi: 10.1046/ j.1463-1318.1999.00031.x. . Fearnhead N, Chowdhury R, Box B et al.

Long‐term follow‐up of strictureplasty for Crohn‘s disease. Br J Surg 2006; 93(4): 475– 482. doi: 10.1002/ bjs.5179. . Michelassi F, Taschieri A, Tonelli F et al. An international, multicenter, prospective, observational study of the side-to-side isoperistaltic strictureplasty in Crohn’s disease. Dis Colon Rectum 2007; 50(3): 277– 284. . Tichansky D, Cagir B, Yoo E et al. Strictureplasty for Crohn‘s disease. Dis Colon Rectum 2000; 43(7): 911– 919. . Ambe R, Campbell L, Cagir B. A comprehensive review of strictureplasty techniques in Crohn’s disease: types, indications, comparisons, and safety. J Gastrointest Surg 2012; 16(1): 209– 217. doi: 10.1007/ s11605-0111651-2. . Lovasz BD, Lakatos L, Golovics PA et al.

Risk of colorectal cancer in Crohn‘s disease patients with colonic involvement and stenosing disease in a population-based cohort from Hungary. J Gastrointestin Liver Dis 2013; 22(3): 265– 268. . Annese V, Daperno M, Rutter MD et al.

European evidence based consensus for endoscopy in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2013; 7(12): 982– 1018. doi: 10.1016/ j. crohns.2013.09.016. . Fumery M, Pineton de Chambrun G, Stefanescu C et al. Detection of dysplasia or cancer in 3.5% of patients with inflammatory bowel disease and colonic strictures. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13(10): 1770– 1775. doi: 10.1016/ j.cgh.2015.04.185. . Tilney HS, Constantinides VA, Heriot AG et al. Comparison of laparoscopic and open ileocecal resection for Crohn’s disease: a metaanalysis. Surg Endosc 2006; 20(7): 1036– 1044. . Lee Y, Fleming FJ, Deeb AP et al. A laparoscopic approach reduces short‐term complications and length of stay following ileocolic resection in Crohn’s disease: an analysis of outcomes from the NSQIP database. Colorectal Dis 2012; 14(5): 572– 577. doi: 10.1111/ j.1463-1318.2011.02 756.x. . Polle SW, Wind J, Ubbink DT et al. Short-term outcomes after laparoscopic ileocolic resection for Crohn’s disease. Dig Surg 2006; 23(5– 6): 346– 357. doi: 10.1159/ 000097950.

. Polle SW, Bemelman WA. Surgery insight: minimally invasive surgery for IBD. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2007; 4(6): 324– 335. . Dasari BV, McKay D, Gardiner K. Laparoscopic versus open surgery for small bowel Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2011; 1: CD006956. doi: 10.1002/ 14651858.CD006956. pub2. . Tan JJ, Tjandra JJ. Laparoscopic surgery for Crohn’s disease: a meta-analysis. Dis Colon Rectum 2007; 50(5): 576– 585. . Rosman AS, Melis M, Fichera A. Metaanalysis of trials comparing laparoscopic and open surgery for Crohn’s disease. Surg Endosc 2005; 19(12): 1549– 1555. . Patel SV, Patel SV, Ramagopalan SV et al.

Laparoscopic surgery for Crohn’s disease: a meta-analysis of perioperative complications and long term outcomes compared with open surgery.

BMC surg 2013; 13(1): 14. . Gardenbroek TJ, Verlaan T, Tanis PJ et al.

Single-port versus multiport laparoscopic ileocecal resection for Crohn‘s disease. J Crohns Colitis 2013; 7(10): e443– e448. doi: 10.1016/ j. crohns.2013.02.015. . Van Assche G, Dignass A, Reinisch W et al.

The second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn‘s disease: special situations. J Crohns Colitis 2010; 4(1): 63– 101. doi: 10.1016/ j. crohns.2009.09.009. . Connelly TM, Messaris E. Predictors of recurrence of Crohn’s disease after ileocolectomy: a review. World J Gastroenterol 2014; 20(39): 14393– 14406. doi: 10.3748/ wjg.v20.i39.14393.

Auto i deklarují, že v souvislosti s p edm tem studie nemají žádné komer ní zájmy.

The authors declare they have no potential con icts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redak ní rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských asopis .

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Datum schválení výborem Pracovnej skupiny pre IBD SGS: 7. 9. 2017. doc. MU Dr. Tomáš Koller, PhD. Gastroenterologické a hepatologické oddelenie V. interná klinika LF UK a UN Bratislava Ružinovská 6 826 06 Bratislava koller.tomas@gmail.com

Hereditárny angioedém ako prí ina IBD:bolestí reviewbrucha article

doi: . /amgh

Therapeutic drug monitoring in the treatment of in ammatory bowel disease with in iximab Terapeutické monitorovanie in iximabu pri nešpeci ckých zápalových ochoreniach reva Y. Jalali, A. Krajcovicova, T. Hlavaty IBD Center, Subdepartment of Gastroenterology and Hepatology, th Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, Comenius University and University Hospital Bratislava, Slovak Republic

Summary: Tumor necrosis factor-α antagonists are currently widely used in patients with moderate to severe Crohn’s disease and ulcerative colitis.

Approximately 50% of patients with inflammatory bowel disease who initially benefit from treatment with tumor necrosis factor antagonists eventually lose response. However, the action of the drug and its efficacy are greatly dependent on pharmacokinetics and pharmacodynamics.

Therapeutic drug monitoring (TDM) is a new approach that measures drug trough levels and anti-drug antibodies (ADAbs) to optimize treatment and achieve the best strategy in the case of loss of response. Currently, there is no clear cut-off trough level value that corresponds to the clinical response. ADAb production can cause a drop in trough levels or neutralize the drug, resulting in a loss of response. ADAbs can also contribute to infusion and injection reactions, thromboembolic events, and serum sickness. This review examines the evolution of TDM in the treatment of inflammatory bowel diseases. It also explores the main contentions and developments surrounding the use of TDM in recent years, such as trough level and loss of response, and describes the current trends of TDM in clinical practice.

Key words: inflammatory bowel disease – therapeutic drug monitoring – anti-drug antibodies – biologic treatment – trough level Súhrn: Antagonisti tumor nekrotizujúceho faktoru α sa v súčasnosti bežne používajú v liečbe stredne ťažkej až ťažkej formy Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy. Približne 50 % pacientov s nešpecifickými zápalovými ochoreniami čreva, ktorí v úvode profitovali z liečby antagonistami tumor nekrotizujúceho faktoru, po čase stratí liečebný účinok. Účinnosť liečby je vysoko závislá od farmakokinetiky a farmakodynamiky.

Terapeutické monitorovanie liečiva (TDM – therapeutic drug monitoring), ktoré predstavuje meranie hladiny liečiva ako aj protilátok proti liečivu (ADAb – anti-drug antibodies), je novým prístupom optimalizácie liečby a dosiahnutia najnižšieho rizika straty odpovede. V súčasnosti nie je jasné presná terapeutická hladina, ktorá by zodpovedala klinickej odpovedi. Produkcia ADAb môže viesť k poklesu hladín až neutralizácii liečiva s následnou stratou liečebného účinku. Rovnako môžu ADAb prispieť k infúznym reakciám, tromboembolickým príhodám a sérovej chorobe.

Predkladaný článok skúma vývoj TDM pri liečbe IBD. Skúma hlavné tvrdenia o TDM ako aj vývoj ich používania v poslednom období, skúma terapeutické rozmedzie, stratu odpovede a opisuje súčasné trendy v klinickej praxi.

K ú ové slová: nešpecifické zápalové ochorenia čreva – terapeutické monitorovanie liečiva – protilátky proti liečivu – biologická terapia – terapeutické rozmedzie

Introduction Therapeutic drug monitoring (TDM) is an emerging strategy for achieving optimal biologic therapy by measuring serum drug concentration (known as trough level) and anti-drug antibodies (ADAbs) [1]. TDM is based on the assumption that a systematic and algorithmic assessment of drug trough levels

and ADAbs can objectively identify potential reasons for failure in therapy and define the next steps in management, thereby proactively providing opportunities for optimizing therapy and maximizing chances of treatment success [2].

However, the action of the medicament and its effectivity is greatly dependent on pharmacokinetics and pharmaco-

dynamics [3]. TDM may also provide valuable insight into the etiology of undesired outcomes [3]. Based on this theory, trough level may determine the strength of clinical response and, along with presence or absence of ADAbs, the mechanism of treatment failure [2].

Currently, there is no clear cut-off trough level value which corresponds to

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 41– 46

Hereditárny angioedém Therapeutic drug monitoring ako prí ina in the treatment bolestí brucha of in ammatory bowel disease with in iximab

Tab. . IFX trough levels during induction therapy in UC and CD and related clinical response.

Tab. . Hladina IFX a klinická odpove po as induk nej fázy lie by UC a CD. Author

Study design

Cohort (n)

Disease

IFX trough level μg/mL

Induction time

Method

End point

Result

prospective

115

UC

> 3.8

week 6

not-mentioned

endoscopic remission week 14

76 vs. 28% p < 0.001

Adedokun et al. [28]

RCT

728

UC

> 41.2

week 6

ELISA

clinical response week 8

68 vs. 59% p < 0.0001

Papamichael et al. [13]

retrospective

101

UC

≥ 15

week 6

ELISA

mucosal healing week 10–14

53 vs. 16% p < 0.001

Brandse et al. [29]

prospective

19

UC

> 6.6

week 6

ELISA

endoscopic response week 8

58 vs. 35% p < 0.01

Maser et al. [4]

prospective

105

CD

≥ 11.8

week 6

ELISA

clinical remission

82 vs. 6% p < 0.001

Seow et al. [27]

CD – Crohn’s disease, UC – ulcerative colitis, No – number, IFX – infliximab, ATI – anti-infliximab antibody, RCT – randomized controlled trial

the clinical response [4]. It has been well documented that trough level is directly correlated with clinical response [5].

However, it has also been demonstrated that high anti-TNF (tumour necrosis factor) trough levels are correlated with an increased incidence of infectious diseases, while low levels may cause inadequate response or production of ADAbs [6]. Vermeire et al. demonstrated that 4th week infliximab (IFX) trough levels of < 4 μg/mL showed an 81% positive predictive value for subsequent formation of high titer anti-TNF antibodies (ATIs); conversely, a value of > 15 μg/mL showed an 80% predictive value for the absence of ATIs [7]. The initial cut-off trough level of 3 μg/mL suggested by Maser et al. [4] has been modified during the last 5 years to more accepted 3– 7 μg/ mL and 5–10 μg/mL for both Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC) as target values for maintenance ther apy [8].

In a recent publication, the American Gastroenterology As sociation (AGA) recommends 5 mg/mL as the current target trough levels for IFX [9].

ADAb production can cause a drop in trough levels or neutralize the drug, resulting in a loss of response (LOR).

ADAbs can also contribute to infusion and injection reactions, thromboembolic events and serum sicknes s [9]. This review article examines the evolution of TDM in the treatment of inflammatory

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 41– 46

bowel diseases (IBD). It examines the main contentions and developments in the use of TDM in recent years, such as trough level and LOR, and describes the current trends of TDM in clinical practice.

Trough levels in induction therapy with IFX and primary nonresponse In comparison with maintenance therapy, induction therapy with biologics is characterized by a higher drug clearance and largely depends on the baseline inflammatory load [10]. During induction ther apy, primary non-response can be seen in up to 30% of patients with IBD, whereas 20 to 40% show partial response to anti-TNF therapy due to the pharmacodynamic and pharmacokinetic factors of the drugs [11]. Primary nonresponse describes patients who fail to achieve clinical response after the induction phase of treatment [12].

Some patients may take longer to show the initial response. Approximately one third of patients will show the primary non-response in treatment with anti-TNFs [11].

The therapeutic drug window is still largely unknown for anti-TNF induction therapy [10]. However, data gathered in past years, shown in Tab. 1, clearly demonstrate that higher serum anti-TNF drug concentrations during induction ther apy are as sociated with better therapeutic outcomes in IBD [13].

The importance of trough levels in maintenance therapy with IFX Recent findings on IFX trough levels in maintenance therapy indicate that threshold values of IFX trough levels differ according to therapeutic outcomes expected in patients with IBD under maintenance therapy with IFX [14]. In a study with 58 IBD patients, the authors found that the IFX trough level higher than 4.7 μg/mL at week 14 has significant correlation with clinical response in week 54 (Tab. 2) [5]. Fay et al. demonstrated that an optimal cut-off value of 1.8 μg/mL can be used as the prediction value for significant endoscopic post-operative recurrence [15] (Tab. 2).

IFX trough level cut-o value Although there is no clear cut-off value for trough level which corresponds to the clinical response, higher trough levels have been consistently shown to be associated with desired clinical outcomes [4]. More recently, a trough level of 5–10 μg/mL has been suggested as the target value for maintenance therapy for both CD and UC. A serum level of 12 μg/mL for IFX at week 4 from a previous infusion was independently correlated with clinical response [8].

Production of ADAs and LOR in treatment of IBD with IFX LOR is considered a LOR at any point of treatment after an initial response

Therapeutic drug monitoring in the treatment Hereditárny of in ammatory angioedém bowel akodisease prí inawith bolestí in brucha iximab

Tab. . IFX trough level during maintenance therapy and clinical response.

Tab. . Hladina IFX a klinická odpove po as udržiavacej fázy lie by.

Author

Study design

Disease

Cohort (n)

Method

End point

IFX trough level μg/mL

Result

Singh et al. [5]

prospective observational cohort

CD/UC

58

ELISA

clinical response week 54

> 4.7 at week 14

69 vs. 40% p = 0.11

Fay et al. [15]

retrospective

CD

32

ELISA

predictor cut-off value for significant endoscopic recurrence and presence of ATI

< 1.8

71 vs. 5.6% p = 0.0001

CD – Crohn’s disease, UC – ulcerative colitis, No – number, IFX – infliximab, ATI – anti-infliximab antibody

has occurred [16]. However, there is no consensus on the criteria for identifying a LOR [16]. While the incidence of LOR is variable, an annual risk of 10% LOR for IFX has been reported. Two thirds of patients develop LOR within the first 12 months, while the remaining patients lose response at a significantly slower pace [16].

In rare cases of treatment with biologics, the patient’s immune system can recognize the molecules as nonself, result ing in the production of ADAbs and quicker clearance of these medicaments, thus decreasing their efficacy and leading to LOR. Production of ADAbs (beside impaired efficacy) may be associated with acute or delayed hypersensitivity reactions [17].

Baert et al. conducted an open-label cohort study on 125 consecutive patients with either fistulising or luminal CD [18] and examined the relation of ATI concentration to median time of relapse, serum concentration of IFX as predictor of time of relapse and relation of immunosuppression with azathioprine (AZA) with higher concentration of trough level (Tab. 3). Importantly, a multivariate analysis showed that scheduled maintenance dosing (< 8 weeks between infusions) and concomitant immuno suppression independently had a protective value against the development of ATIs. Administration of 200 mg of hydrocortisone pre-infusion reduced the proportion of patients with ATIs (26 and 42%, resp; p = 0.06) as well as their median ATIs concentration (1.6 and 3.4 μg/mL; p = 0.02) in comparison with the placebo [19] (Tab. 3).

Tab. . Important ndings regarding ADAbs in past decades.

Tab. . Dôležité poznatky o ADAbs za posledné desa ro ia.

Studies

Important findings regarding ADAbs

Baert et al. [18]

1. presence of ATI has inverse correlation with time of relapse 2. IFX ≥ 12 μg/mL TL at week 4 has significant longer time of relapse 3. combination therapy with AZA increase likelihood of TL of IFX ≥ 12 μg/mL at week 4

Farrel et al. [19]

hydrocortisone combination therapy reduces ATI level

Hanauer et al. [20]

scheduled maintenance therapy is considerably less likely to produce ATI in comparison to intermittent therapy

SONIC trial 2010 [21]

demonstrated protecting relationship between co-administration of AZA against rate of ATIs formation

COMMIT trial 2010 [30] patient treated with MTX were less likely to develop ATI Fay et al. [15]

presence of ADAbs were significantly associated with the risk of significant endoscopic relapse

ADABs – anti-drug antibodies, ATI – anti-infliximab antibody, AZA – azathioprine, MTX – methotraxate, IFX – infliximab, TL – trough level

A post hoc analysis of the ACCENT 1 study [20] found that scheduled therapy has a lower rate of sensitization and aggressive dose intensification may have overshadowed the negative effect of the formation of ATIs (Tab. 3).

The SONIC trial [21] demonstrated that there is an inverse relationship between co-administration of AZA and the rate of formation of ATIs. Median trough levels of IFX concentration were higher in patients who had undergone combination ther apy in comparison with monother apy (3.5 μg/ mL vs.

1.6 μg/Ml; p < 0.001 at week 30), and the presence of IFX was associated with a trend for higher corticosteroid-free remission rates (Tab. 3).

In the COMMIT trail, the role of methotrexate (MTX) was evaluated in the prevention of the formation of ATIs in patients with active CD, treated with IFX and corticosteroid induction ther-

apy [22]. Like AZA, patients who were randomized to receive concomitant MTX were less likely to develop ATIs (4.0 vs. 20.4%; p = 0.01), were more likely to have detectable drug concentration at trough (25.9 vs. 14.0%; p = 0.13), and had a higher median trough serum concentration of IFX (6.35 mg/mL vs.

3.75 mg/mL; p = 0.08) (Tab. 3).

Fay et al., in a recent study on 32 IBD patients treated with IFX demonstrated that the presence of ADAbs was strongly associated with the risk of significant endoscopic relapse [15].

A study including 53 patients with ATIs reported persistence of ATIs in 72% of patients over time, which conferred a two-fold risk of infusion reaction.

In the remaining 28% of patients with transient ATIs, antibodies resolved after dose optimization in 20% of them and spontaneously in the remain ing 8%. The authors concluded that

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 41– 46

Hereditárny angioedém Therapeutic drug monitoring ako prí ina in the treatment bolestí brucha of in ammatory bowel disease with in iximab

Tab. . Commercially available assays and their characteristics.

Tab. . Komer ne dostupné metódy a ich charakteristiky.

Assay

Phase

Lower level of quantification

ELISA

solid

IFX 0.1 μg/m; ATI 10 ng/mL

HMSA

fluid

IFX 0.98 μg/m; ATI 3.13 U/mL

ECLIA

fluid

IFX 0.4 μg/m; ATI 22 ng/mL

ELISA – Enzyme-linked immunosorbent assay, HMSA – Homogenous mobility shift assay, ECLIA – Electrochemiluminescence immunoassay, IFX – infliximab, ATI – anti-infliximab antibody

means that it is uncertain whether the use of TDM to guide treatment changes is beneficial in patients with sub-optimal response to induction ther apy [9].

Further studies are needed to identify the optimal target trough concentration and time needed to achieve maximal effectiveness of the anti-TNF agent during induction therapy [9].

Role of TDM in maintenance therapy of LOR: mechanistic failure, non-immune pharmacokinetic failure and immune mediated pharmacokinetic failure [3].

AGA guidelines on TDM in IBD suggested the possible use of TDM in diagnosis and proper strategy for the management of the three mentioned LOR mechanisms: 1. Mechanistic failure, which is a lack of response despite optimal drug concentration, is due to the disease process being driven by inflammatory mediators that are not blocked by the administered drug. It can be managed by switching to a drug out of class (swap). In these patients, TDM can show absence of ADAbs and therapeutic drug levels [9].

2. Non-immune pharmacokinetic failure is a lack of adequate response with an inadequate drug concentration and lack of ADAbs due to rapid drug clearance. TDM can show absence of ADAbs and sub-therapeutic drug levels. In these patients, it can be beneficial to increase the concentration of the original anti-TNF drug [9].

3. Immune-mediated pharmacokinetic failure is a low or undetectable trough concentration with high ADAbs level.

In this case, immune mediated ADAbs are neutralizing the drug. TDM can show an inadequate drug concentration and detectable ADAbs in the patient’s serum. It is recommended to switch the treatment within the same family of the original anti-TNF drug [9].

The only randomized controlled trial (RCT) on this topic is the TAXIT (Trough concentration adapted IFX treatment) trial by Vande Casteele et al., in which patients were first dose optimized to reach an IFX trough concentration of 3.7 μg/ mL and then randomized to either proactive TDM or no TDM [3].

Despite the fact that patients with low trough concentration were added to the proportion of patients achieving clinical and biological remission due to initial dose optimization, after dose optimization through TDM, the proportion of patients achieving remission at 1 year with routine proactive TDM vs. no TDM was not significantly different (RR 1.04; 95% CI 0.88–1.24). Thus, while this study demonstrated that initial TDM for dose optimization can be beneficial, it did not show that routine repeated TDM benefited patients at 1 year [9].

Role of TDM in management of LOR

Role of TDM in induction therapy

Conclusion

A recent study by Vande Casteele et al. suggested three possible mechanisms

So far, no study has evaluated the use of TDM during induction therapy. This

Currently, TDM is recommended to be performed solely for LOR [9]. It has been

dose intensification may overcome the formation of ATIs [23]. In a multivariate regression analysis, detection of ATIs was independently as sociated with disease activity even in the presence of adequate IFX serum concentration.

These observations suggest that empiric dose escalation may not overcome the formation of ATIs [24].

On the whole, although a decrease in concentration of ATIs has been observed, whether spontaneously or after dose intensification, these antibodies are generally persistent after their formation [23] and are associated with poorer prognosis [7].

Commercial assays used in measurement of ADAbs Different commercial formats of assay exist to measure drug and ADAbs. The most commonly used are the Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), Homogenous mobility shift as say (HMSA), and Electrochemiluminescence immunoassay (ECLIA) [3]. HMSA, ECLIA and radioimmunoassay, which are carried out in a fluid phase environment, are more sensitive at detecting low affinity antibodies than solid-phase ADAbs assays (ELISA) [3]. For measuring ADAbs, no international analytical standard is currently available and different assays report dif ferent ADAbs titers (e. g., mg/m, mg/mL equivalents, U/mL, and AU (arbitrary units)/mL) (Tab. 4).

Utilization of TDM in clinical management of IBD patients

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 41– 46

Cost-e ectiveness of TDM In a systematic review, Martelli et al. evaluated the cost effectiveness of a TDM-based strategy. The authors concluded that a test-based strategy with TDM of anti-TNF is more cost-effective than an empirical strategy in both IBD and patients with rheumatoid arthritis, with no negative impact on efficacy [25]. In one RCT, they demonstrated that a TDMbased strategy of dose escalation in CD patients with secondary IFX failure led to cost savings of up to €3,140 at 12 weeks [26].

Therapeutic drug monitoring in the treatment Hereditárny of in ammatory angioedém bowel akodisease prí inawith bolestí in brucha iximab

shown that TDM is more cost effective than empiric dose escalation of anti-TNF therapy [25] and can better direct treatment in IBD patients [9]. However, before TDM-based algorithms and personalized medicine can be utilized fully in everyday clinical practice, the optimal concentration therapeutic window, ideal clinically relevant time of measurement of drug concentrations (peak, intermediate, trough), and the most suitable assay for both anti-TNF drug and ADAbs should be determined [9].

Current and future perspectives of TDM could include: the development of rapid assays allowing measurement of anti-TNF at the bedside; additional well-designed RCTs with direct patient-relevant outcomes providing a better understanding of the proper cut-off values for anti-TNFs trough levels; ideal measurement times; clinical meaning of ADAbs concentration; comparison of routine proactive TDM with no TDM; and identifying the frequency with which TDM should be performed.

Development of software decision support tools that could incorporate a predictive pharmacokinetics model based on individual patient and disease characteristic could assist the decision-making process in clinical settings.

References . Colombel JF, Narula N, Peyrin-Biroulet L. Management strategies to improve outcomes of patients with inflammatory bowel diseases.

Gastroenterology 2017; 152(2): 351–361. doi: 10.1053/j.gastro.2016.09.046. . Vande Casteele N, Feagan BG, Gils A et al.

Therapeutic drug monitoring in inflammatory bowel disease: current state and future perspectives. Curr Gastroenterol Rep 2014; 16(4): 378. doi: 10.1007/s11894-014-0378-0. . Vande Casteele N, Herfarth H, Katz J et al.

American Gastroenterological Association Institute technical review on the role of therapeutic drug monitoring in the management of inflammatory bowel diseases. Gastroenterology 2017; 153(3): 835–857. doi: 10.1053/j. gastro.2017.07.031. . Maser EA, Villela R, Silverberg MS et al. Association of trough serum infliximab to clinical outcome after scheduled maintenance treatment for Crohn’s disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4(10): 1248–1254.

. Singh N, Rosenthal CJ, Melmed GY et al. Early infliximab trough levels are associated with persistent remission in pediatric patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2014; 20(10): 1708–1713. doi: 10.1097/ MIB.0000000000000137. . Keane J, Gershon S, Wise RP et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001; 345(15): 1098–1104. . Vermeire S, Noman M, Van Assche G et al.

Effectiveness of concomitant immunosuppressive therapy in suppressing the formation of antibodies to infliximab in Crohn’s disease. Gut 2007; 56(9): 1226–1231. . Pariente B, de Chambrun GP, Krzysiek R et al. Trough levels and antibodies to infliximab may not predict response to intensification of infliximab therapy in patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2011; 18(7): 1199–1206. doi: 10.1002/ibd.21 839. . Feuerstein JD, Nguyen GC, Kupfer SS et al.

American Gastroenterological Association Institute guideline on therapeutic drug monitoring in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2017; 153(3): 827–834. doi: 10.1053/ j.gastro.2017.07.032. . Papamichael K, Vande Casteele N, Ferrante M et al. Therapeutic drug monitoring during induction of anti-tumor necrosis factor therapy in inflammatory bowel disease: defining a therapeutic drug window. Inflamm Bowel Dis 2017; 23(9): 1510–1515. doi: 10.1097/ MIB.0000000000001231. . Papamichael K, Gils A, Rutgeerts P et al.

Role for therapeutic drug monitoring during induction therapy with TNF antagonists in IBD: evolution in the definition and management of primary nonresponse. Inflamm Bowel Dis 2014; 21(1): 182–197. doi: 10.1097/ MIB.0000000000000202. . Sprakes MB, Ford AC, Warren L et al. Efficacy, tolerability, and predictors of response to infliximab therapy for Crohn‘s disease: a large single centre experience. J Crohns Colitis 2012; 6(2): 143–153. doi: 10.1016/j.crohns.2011.07.011. . Papamichael K, Van Stappen T, Vande Casteele N et al. Infliximab concentration thresholds during induction therapy are associated with short-term mucosal healing in patients with ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2016; 14(4): 543–549. doi: 10.1016/j.cgh.2015.11.

014. . Roblin X, Boschetti G, Duru G et al. Distinct thresholds of infliximab trough level are associated with different therapeutic outcomes in patients with inflammatory bowel disease: a prospective observational study. Inflamm Bowel Dis 2017; 23(11): 2048–2053. doi: 10.1097/ MIB.0000000000001223. . Fay S, Ungar B, Paul S et al. The association between drug levels and endoscopic recurrence in postoperative patients with Crohn‘s disease treated with tumor necrosis factor inhibitors. In-

flamm Bowel Dis 2017; 23(11): 1924–1929. doi: 10.1097/MIB.0000000000001220. . Allez M, Karmiris K, Louis E et al. Report of the ECCO pathogenesis workshop on anti-TNF therapy failures in inflammatory bowel diseases: definitions, frequency and pharmacological aspects. J Crohns Colitis 2010; 4(4): 355–366. doi: 10.1016/j.crohns.2010.04.004. . Hlavaty T, Krajcovicova A, Letkovsky J et al. Relapse rates of inflammatory bowel disease patients in deep and clinical remission after discontinuing anti-tumor necrosis factor alpha therapy. Bratis Lek Listy 2016; 117(4): 205–211. . Baert F, Noman M, Vermeire S et al. Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn‘s disease. N Eng J Med 2003; 348(7): 601–608. . Farrell RJ, Alsahli M, Jeen YT et al. Intravenous hydrocortisone premedication reduces antibodies to infliximab in Crohn‘s disease: a randomized controlled trial. Gastroenterology 2003; 124(4): 917–924. . Hanauer SB, Wagner CL, Bala M et al. Incidence and importance of antibody responses to infliximab after maintenance or episodic treatment in Crohn’s disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2(7): 542–553. . Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W et al.

Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn‘s disease. N Eng J Med 2010; 362(15): 1383–1395. doi: 10.1056/NEJMoa0904 492. . Feagan BG, McDonald JW, Panaccione R et al. S1051 methotrexate for the prevention of antibodies to infliximab in patients with Crohn‘s disease. Gastroenterology 2010; 138(5): S167– S168. doi: 10.1016/S0016-5085(10)60767-6. . Vande Casteele N, Gils A, Singh S et al. Antibody response to infliximab and its impact on pharmacokinetics can be transient. Am J Gastroenterol 2013; 108(6): 962–971. doi: 10.1038/ ajg.2013.12. . Feagan BG, Singh S, Lockton S et al. 565 Novel infliximab (IFX) and antibody-to-infliximab (ATI) assays are predictive of disease activity in patients with Crohn‘s disease (CD). Gastroenterology 2012; 142(5): S114. doi: 10.1016/ S0016-5085(12)60430-2. . Martelli L, Olivera P, Roblin X et al. Cost-effectiveness of drug monitoring of anti-TNF therapy in inflammatory bowel disease and rheumatoid arthritis: a systematic review. J Gastroenterol 2017; 52(1): 19–25. doi: 10.1007/ s00535-016-1266-1. . Arias MT, Vande Casteele N, Vermeire S et al.

A panel to predict long-term outcome of infliximab therapy for patients with ulcerative colitis.

Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13(3): 531–538. doi: 10.1016/j.cgh.2014.07.055. . Seow CH, Newman A, Irwin SP et al. Trough serum infliximab: a predictive factor of clinical outcome for infliximab treatment in acute ulcerative colitis. Gut 2010; 59(1): 49–54. doi: 10.1136/gut.2009.183095.

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 41– 46

Hereditárny angioedém Therapeutic drug monitoring ako prí ina in the treatment bolestí brucha of in ammatory bowel disease with in iximab

. Adedokun OJ, Sandborn WJ, Feagan BG et al. Association between serum concentration of infliximab and efficacy in adult patients with ulcerative colitis. Gastroenterology 2014; 147(6): 1296–1307. doi: 10.1053/j.gastro.2014.08.035. . Brandse JF, Mathôt RA, van der Kleij D et al.

Pharmacokinetic features and presence of antidrug antibodies associate with response to infliximab induction therapy in patients with moderate to severe ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2016; 14(2): 251–258. doi: 10.1016/j.cgh.2015.10.029. . Feagan BG, McDonald JW, Panaccione R et al. Methotrexate in combination with infliximab is no more effective than infliximab alone in patients with Crohn‘s disease. Gastroenterology 2014; 146(3): 681–688. doi: 10.1053/j. gastro.2013.11.024.

Con icts of interest In the last 5 years, Anna Krajcovicova has served as a speaker for MSD, Egis and Takeda.

Tibor Hlavaty has served as a speaker or advisory board members for either MSD, Abbvie, Hospira, Egis, Alfa Wasserman, Pfizer, Takeda and Vifor. Tibor Hlavaty has received scientific grants and unrestricted educational grants from MSD, Hospira and Abbvie. For Yashar Jalali there are no conflicts of interests.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Redak ní rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských asopis .

Submitted/ Doručeno: 21. 12. 2017 Accepted/ Přijato: 30. 1. 2018

Yashar Jalali, MD IBD Center, Subdepartment of Gastroenterology and Hepatology 5th Department of Internal Medicine Faculty of Medicine Comenius University and University Hospital Bratislava Ruzinovska 6 826 06 Bratislava Slovak Republic jalali_yashar@outlook.com

Gastro Update Europe 2018

Submit ster an ePo

5th European Update Congress in Gastroenterology Prague, 14–16 June 2018

Save 200 €

Complete field update in two days Cutting-edge study results Ensured clinical relevance

© A. Karnholz/Fotolia.com

Scientific Board Peter Layer, Germany Lars Lundell, Sweden Jan Tack, Belgium Guido Tytgat, Netherlands Registration and further information

www.gastro-update-europe.eu Media Partner

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 41– 46

Congress Host

Hereditárny angioedém ako prí inaIBD: bolestí kazuistika brucha

doi: . /amgh

Efekt ustekinumabu u pacienta refrakterního na ostatní biologickou lé bu E cacy of ustekinumab in a patient refractory to other biological treatment M. Bortlík – , N. Machková , V. Hrubá , M. Lukáš Jr. , D. uricová , K. Malí ková , , Z. Šerclová , M. Lukáš ,

Klinické a výzkumné centrum pro st evní zán ty ISCARE I.V.F. a. s., Praha a . LF UK v Praze Interní klinika . LF UK a ÚVN – VFN Praha

Farmakologický ústav, . LF UK a VFN v Praze

Ústav léka ské biochemie a laboratorní diagnostiky, . LF UK a VFN v Praze

Chirurgické odd lení, NH Hospital, a. s., Nemocnice Ho ovice

Souhrn: Kazuistika popisuje případ nemocné, u níž byla diagnostikována Crohnova choroba v ileocékální lokalizaci a v oblasti perianální již v 11 letech. V dalším období onemocnění progredovalo, konvenční medikamentózní léčba byla neefektivní a pacientka netolerovala ani dlouhodobou a opakovanou léčbu anti-TNF protilátkami. Léčba antiintegrinovou protilátkou byla efektivní v oblasti luminální choroby, neměla efekt na perianální projevy. V červnu 2017 bylo u pacientky zahájeno podávání ustekinumabu. Efekt této léčby se projevil v průběhu 6 týdnů, spolu s ústupem symptomů střevních se významně snížila i aktivita perianální choroby. U nemocné jsme nepozorovali žádné nežádoucí účinky léčby ustekinumabem.

Klí ová slova: Crohnova choroba – biologická léčba – ustekinumab Summary: This case report describes a female patient who was diagnosed at the age of 11 with Crohn’s disease with ileocecal and perianal localization. The disease course was progressive, and conventional therapy was ineffective. The patient did not tolerate long-term treatment with anti-TNF antibodies. Next, therapy with an anti-integrin antibody was given, which had some efficacy for the luminal disease, but none for the perianal disease. Therefore, in June, 2017, we initiated therapy with ustekinumab. The patient responded within 6 weeks, with clear improvement of bowel symptoms as well as perianal disease. We have not observed any adverse effects of ustekinumab in this patient.

Key words: Crohn‘s disease – biological treatment – ustekinumab

Popis p ípadu U ženy narozené v roce 1985 se objevily první symptomy střevního zánětu v roce 1996. Během téhož roku jí byla diagnostikována Crohnova choroba (CD – Crohn’s disease) postihující ileocékální oblast a současně se manifestovala i perianální forma CD v podobě anovaginální píštěle. V roce 2000 se navíc objevily i typické projevy lupénky. Pacientka nikdy nekouřila a v její rodinné anamnéze nebyla žádná významná onemocnění.

Po stanovení diagnózy CD byla léčena nejprve mesalazinem, posléze antibiotiky (ciprofloxacin, metronidazol), systémovými kortikoidy a azathioprinem,

který však musel být pro těžkou gastrointestinální intoleranci po krátké době vysazen. Navzdory uvedené terapii onemocnění progredovalo a v roce 2001 musela nemocná podstoupit chirurgický výkon – pravostrannou hemikolektomii s vytvořením ileokolické anastomózy.

Po operaci pokračovala léčba mesalazinem, nicméně recidiva zánětu v oblasti neoterminálního ilea a anastomózy si vyžádala již v průběhu roku 2001 podání infliximabu ve standardním indukčním režimu. Pro opožděnou alergickou reakci s těžkými artralgiemi však bylo nutno léčbu ukončit již po třetí dávce

léku a v průběhu několika dalších let pak byla pacientka léčena mesalazinem, budesonidem, mykofenolátem a metotrexátem, vždy však jen s krátkým efektem. V lednu 2008 jsme proto přistoupili k zahájení léčby adalimumabem s velmi dobrým efektem na luminální i perianální chorobu. O prázdninách roku 2009 se však léčba komplikovala těžkým relapsem lupénky a podávání adalimumabu bylo ukončeno. Následující léčba 6-merkaptopurinem nebyla efektivní, a proto byla v lednu 2010 pacientka zařazena do klinického programu Millennium (vedolizumab vs. placebo). V rámci této studie vstoupila nemocná po 6 mě-

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 47– 49

Hereditárny Efekt ustekinumabu angioedém u paako cienta prí ina refrakterního bolestí brucha na ostatní biologickou lé bu

Obr. . Endoskopické známky aktivity Crohnovy choroby v sigmatu.

Fig. . Endoscopic activity of Crohn’s disease in the sigmoid colon. sících do otevřené části studie a byl jí aplikován vedolizumab v intervalu 4 týdnů.

Léčba vedolizumabem byla efektivní a vedla ke snížení aktivity luminální CD, její vliv na perianální projevy byl zanedbatelný. Celkově však nemocná z terapie profitovala a kvalita jejího života se výrazně zlepšila. Tento stav trval do konce roku 2015, kdy došlo k opětovnému relapsu. Koloskopické vyšetření prokázalo recidivu CD v oblasti ileokolické anastomózy a také postižení rekta a sigmatu (obr. 1). Ke zhoršení došlo i v perianální oblasti, pro recidivu abscesu bylo nutno provést chirurgické redrenáže perianálních píštělí. Vzhledem k progredujícímu průběhu byla nakonec léčba vedolizumabem ukončena v polovině roku 2016 a nemocné jsme znovu podali adalimumab v kombinaci s metotrexátem. Endoskopické vyšetření provedené v prosinci 2016 ukázalo zřetelné zlepšení nálezu a zhojení vředů v anorektální oblasti i v esovité kličce, klidné neoterminální ileum a perzistující anovaginální píštěl. Krátce poté, v lednu 2017, však došlo k těžkému relapsu psoriázy (obr. 2) a léčba adalimumabem musela být opět ukončena.

Pokračující léčba metotrexátem neměla podstatný vliv na projevy lupénky, aktivita luminální choroby vyžadovala opět

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 47– 49

Obr. . Recidiva psoriázy u nemocné p i lé b anti-TNF protilátkou.

Fig. . Recurrence of psoriasis in a patient on anti-TNF therapy.

podání systémových kortikoidů. S ohledem na koincidenci CD a psoriázy jsme se následně rozhodli pro léčbu ustekinumabem, která byla zahájena intravenózní aplikací dávky 390 mg v červnu 2017 a pokračuje režimem 90 mg s.c. v intervalu 8 týdnů.

Již v průběhu 2. měsíce léčby ustekinumabem se klinický stav nemocné zřetelně zlepšil, snížil se počet stolic (dvě denně) a sekrece z perianálních píštělí byla minimální. Postupně bylo možno zcela vysadit metylprednisolon a v lednu 2018 se normalizovaly i laboratorní známky zánětlivé aktivity (C reaktivní protein, fekální kalprotektin). Pacientka je v současné době spokojená s efektem léčby, pracuje na plný úvazek a plánuje graviditu.

Diskuze Biologické preparáty používané v současnosti k léčbě idiopatických střevních zánětů jsou monoklonálními protilátkami proti prozánětlivě působícím cytokinům nebo buněčným strukturám, jež se podílejí na imunitní reakci. Nejdéle používanou skupinu biologik představují protilátky proti tumor nekrozujícímu faktoru (TNF) – infliximab, adalimumab, golimumab a certolizumab-pegol. Další kategorii tvoří antiintegrinové protilátky vedolizumab a nata-

lizumab a zatím posledním preparátem zavedeným do léčby CD na konci roku 2016 je protilátka proti společné podjednotce (p40) interleukinů 12 a 23 (IL-12, IL-23) – ustekinumab [1,2]. Účinnost a bezpečnost ustekinumabu prokázaly zejména tři rozsáhlé studie fáze III souhrnně označované zkratkou UNITI [3]. Tyto práce ukázaly na souboru 1 369 pacientů, že ustekinumab je efektivní v indukci odpovědi a remise středně a vysoce aktivní CD a také v udržení takto navozeného efektu po dobu následujících 2 let. Výsledky těchto studií vedly následně regulační orgány (Food and Drug Administration a European Medicines Agency) k zařazení ustekinumabu mezi terapeutické modality u nemocných s CD, u nichž selhala konvenční léčba nebo terapie anti-TNF protilátkami, kteří tuto léčbu netolerují nebo je u nich kontraindikována. Ustekinumab je aplikován v indukční dávce odpovídající přibližně 6 mg/kg i.v., následně léčba pokračuje dávkou 90 mg s.c. v intervalu 8 nebo 12 týdnů.

Vzhledem k narůstajícímu počtu pacientů, u nichž postupně selhává léčba anti-TNF protilátkami nebo kteří tuto léčbu přestávají tolerovat, je pochopitelné, že těžištěm léčby ustekinumabem je populace pacientů v minulosti již léčených anti-TNF protilátkami. Do

Efekt ustekinumabu u pa Hereditárny cienta refrakterního angioedém naako ostatní prí ina biologickou bolestí brucha lé bu

této kategorie patří i výše popsaný případ nemocné s komplikovaným průběhem CD. U této pacientky došlo k rozvoji nežádoucích účinků na oba preparáty z kategorie anti-TNF protilátek – opožděné alergické reakci na infliximab a recidivě již dříve diagnostikované psoriázy při léčbě adalimumabem. Pozdní reakce na infliximab představuje méně častý typ alergické reakce ve srovnání s akutní infuzní reakcí, prakticky vždy je ale důvodem k ukončení léčby. Psoriáza či psoriatiformní typ kožní reakce indukovaný léčbou anti-TNF protilátkami je problémem relativně častým, riziko je vyšší u pacientů s dříve diagnostikovanou lupénkou. Patří mezi tzv. paradoxní nežádoucí reakce, ukončení léčby je nutné pouze v případě těžkých projevů. U nemocných s tímto typem nežádoucího účinku je právě ustekinumab lékem volby, neboť jde o lék dlouhodobě využívaný v léčbě psoriázy a psoriatické artritidy. Na příkladu výše popsané pacientky, ale i řady dalších případů z naší praxe, tak lze dokumentovat výhody kombinovaného efektu ustekinumabu při léčbě CD a psoriázy.

Navíc, vzhledem k současným podmínkám úhrady ustekinumabu v ČR, lze tento lék využít již v 1. linii biologické terapie právě u nemocných s oběma diagnózami – CD a psoriázou [4].

Zatím velmi omezené jsou zkušenosti s efektivitou ustekinumabu u pacientů, u nichž selhala (případně není tolerována) léčba anti-TNF protilátkami i vedolizumabem. V kontrolovaných klinických studiích nebyli tito nemocní zařazeni,

jejich počet v klinické praxi však bude postupně narůstat. S ohledem na mechanizmus účinku lze předpokládat, že výhodou ustekinumabu může být jeho systémové působení, a tedy potenciální efekt i na jiné než luminální projevy CD. Post-hoc analýza studie IM-UNITI ukázala téměř 80% podíl pacientů s odpovědí na léčbu perianálních píštělí na konci 1. roku léčby ustekinumabem [5].

I na příkladu naší pacientky lze dokumentovat efekt léčby v perianální oblasti. U nemocné došlo k podstatnému snížení sekrece z obou anovaginálních píštělí, které je srovnatelné s předchozí léčbou adalimumabem.

Současné podmínky úhrady ustekinumabu umožňující použití tohoto léku již v 1. linii biologické terapie jsou zásadním posunem v naší snaze o optimalizaci léčby CD a její přizpůsobení individuálním potřebám pacienta (tzv. terapie šitá na míru). Vedle pozitivního efektu u nemocných s anamnézou psoriázy je zásadní výhodou ustekinumabu oproti anti-TNF protilátkám i jeho bezpečnost. Riziko nežádoucích účinků, vč. infekcí, bylo ve studii IM-UNITI nižší mezi pacienty léčenými ustekinumabem než v placebové skupině [3]. Rovněž dosavadní informace o minimální imunogenicitě ustekinumabu jsou příznivým signálem naznačujícím, že nejen riziko alergických projevů, ale i sekundární ztráty efektu podmíněné tvorbou protilátek mohou být nižší než v kategorii anti-TNF protilátek. A konečně je vhodné připomenout i skutečnost, že efektivita ustekinumabu je vyšší v po-

pulaci pacientů naivních, stejně jako je tomu u všech ostatních biologik používaných v léčbě idiopatických střevních zánětů [3].

Literatura . Bortlík M. Vývoj léčby IBD v posledních 20 letech. Gastroent Hepatol 2015; 69(4): 341–350. . Lukáš M. Ustekinumab – nová biologická léčba pro pacienty s Crohnovou chorobou.

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 178–180. doi: 10.14735/amgh2017178 . Feagan BG, Sandborn WJ, Gasink C et al.

Ustekinumab as induction and maintenance therapy for Crohn‘s disease. N Engl J Med 2016; 375(20): 1946–1960. . Státní ústav pro kontrolu léčiv. Podmínky úhrady LP Stelara. [online]. Available from: http://www.sukl.cz/modules/medication/detail. php?kod=0219111. . Sands B. Fistula healing in pivotal studies of ustekinumab in Crohn‘s disease. Presented at: Digestive Disease Week 2017. May 6–9, 2017.

Tento článek vznikl s podporou společnosti Janssen-Cilag, s. r. o.

Redak ní rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských asopis .

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: 29. 1. 2018 Přijato/Accepted: 1. 2. 2018 MUDr. Martin Bortlík, Ph.D. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a. s.

Jankovcova 1569/2c 170 00 Praha 7 mbortlik@seznam.cz

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 47– 49

Hereditárny Vybrané kapitoly angioedém z vnit ního ako prí ina léka ství: bolestí p ehledová brucha práce

doi: . /amgh

Onemocn ní gastrointestinálního traktu a choroby ledvin Gastroenterology and renal diseases V. Teplan – , O. Mare ková , M. Lukáš ,

Klinické a výzkumné centrum pro st evní zán ty ISCARE I.V.F. a. s., Praha . LF UK, Praha

Subkatedra nefrologie, Institut postgraduálního vzd lávání ve zdravotnictví, Praha

Katedra interních obor , LF OU, Ostrava

Klinika nefrologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha

Souhrn: Gastroenterologická onemocnění a choroby ledvin probíhají často společně. V klinické praxi jsou významnou komplikací urolitiáza idiopatických střevních zánětů (IBD – inflammatory bowel disease), infekce močových cest, blokády a močové píštěle. Je také vyšší výskyt imunologického poškození ledvin. Membranózní glomerulonefritida může být časným projevem nádorů střeva. Na druhé straně chronické onemocnění ledvin, zvláště pak u nemocných dlouhodobě dialyzovaných, je spojeno s chronickým postižením trávicího traktu a větším výskytem komplikací, jako jsou krvácení, perforace a pankreatitidy, které mají vždy závažný průběh. Dekompenzované chronické selhání ledvin se projevuje uremickým gastrointestinálním syndromem spojeným s nauzeou, zvracením a průjmy. Také ztráty tekutin a minerálů při profuzních průjmech infekční i neinfekční etiologie mohou vést k akutnímu selhání ledvin či poškození ledvin při hypokalemii. Transplantace ledviny má častější výskyt tumorů střeva, především lymfomů a virových infekcí. Biologická léčba je spojena se zlepšením klinického stavu dlouhodobě imunosuprimových IBD nemocných po transplantaci ledviny.

Klí ová slova: ledviny – idiopatický střevní zánět – urolitiáza – infekce – krvácení – tumory Summary: Gastrointestinal and renal diseases may occur simultaneously. Urinary complications have been reported in up to 25% of patients with inflammatory bowel disease (IBD), and include ureteral obstruction, enterovesical fistulas, lower and upper urinary tract infection and kidney stones as the most common manifestations. Furthermore, immunology-based kidney diseases are more frequently found in these patients.

Membranous glomerulopathy may be associated with bowel tumours. Conversely, chronic renal failure mainly in long-term dialysed patients leads to chronic damage of the upper and lower gastrointestinal tract along with bleeding, perforation, pancreatic irritation and diarrhoea. Inadequate management of renal failure leads to vomiting and diarrhoea. Water and mineral disturbances, frequently accompanied by hypokalaemia, due to infectious and non-infectious bowel disease can be linked to acute kidney injury or failure, and are usually reversible after recovery of water and minerals to normal levels. A higher prevalence of bowel tumours, mainly lymphomas, is found in patients who undergo kidney transplantation.

Use of biologics stabilises patients with IBD who have undergone transplant and are on long-term immunosuppressive management.

Key words: kidney – inflammatory bowel diseases – urolithiasis – infection – bleeding – tumours

Úvod Gastroenterolog se setkává poměrně často s různými nefrologickými onemocněními a měl by rozhodnout, jaká je jejich etiologie s ohledem na diagnostický a léčebný postup [1].

Mohou to být obtíže způsobené základním onemocněním, které postihuje současně gastrointestinální trakt (GIT) i ledviny. Příkladem je gastroparéza či enteropatie při diabetes mellitus nebo

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 50– 57

cysty v játrech či pankreatu při autozomálně dominantní polycystické chorobě ledvin. Další častou příčinou gastroenterologických (GE) obtíží je polékové poškození při léčbě zánětlivých komplikací u nefrologických nemocných – kolitida po antibioticích, vředová slizniční léze při léčbě kortikoidy. Nejčastěji se ovšem setkává gastroenterolog s problémy u renálních nemocných, kde je příčinou vlastní ledvinné onemocnění většinou

s již závažnějším stupněm snížení renální funkce. Gastrointestinální obtíže mohou být samozřejmě i projevem koexistujícího onemocnění trávicího ústrojí, které s onemocněním ledvin a jeho léčbou vůbec nesouvisí. Na druhé straně je třeba si uvědomit, že některá onemocnění trávicího ústrojí jsou často provázena renálními komplikacemi (tab. 1).

V klinické praxi nacházíme časté renální komplikace u idiopatických střev-

Onemocn ní Hereditárny gastrointestinálního angioedém akotraktu prí ina a choroby bolestí brucha ledvin

Tab. . Nej ast jší systémová a vrozená onemocn ní postihující souasn GIT a ledviny.

Tab. . Most common systemic and congenital diseases a ecting both GIT and kidney.

Tab. . Onemocn ní GIT s astými renálními komplikacemi.

Tab. . GIT disease with frequent renal complications.

IBD (CD/UC)

nefrolitiáza, GN, tubulointersticiální nefritida, AA amyloidóza, infekce a obstrukce močových cest, píštěle, akutní selhání ledvin (minerálová a vodní dysbalance, hypotenze), nefrotický syndrom, sekundární osteoporóza

diabetes mellitus

Celiakie

IgA GN Berger

systémový lupus erytomatodes

Karcinom tlustého střeva

membranózní/membranoproliferatiní GN

Henoch-Schönleinova purpura

Chronické průjmy

nefrolitiáza

Sjögrenův syndrom

Syndrom krátkého střeva

nefrolitiáza

polycystická choroba ledvin autozomálně dominantní cystinurie

GIT – gastrointestinální trakt, IBD – idiopatický střevní zánět, CD – Crohnova choroba, UC – ulcerózní kolitida, GN – glomerulonefritida, AA – přítomný SAA protein

ních zánětů (IBD – inflammatory bowel disease), především u Crohnovy nemoci (CD – Crohn’s disease). Postižení terminálního ilea a tvorba enterovezikálních píštělí může vést k obstrukci močových cest při zánětlivých změnách v ústí ureterů. Až u 1/4 komplikovaných nemocných je pozorována nefrolitiáza a urolitiáza, kameny jsou nejčastěji kalcium (Ca)-oxalátové nebo i urátové. Dále je často příčinou renální amyloidózy AA typu, se vzestupem sérového amyloid A proteinu a C reaktivního proteinu.

U nemocných s CD je proto třeba pátrat po splenomegalii a proteinurii. Je zajímavé, že po resekci střeva postiženého CD byl pozorován ústup amyloidózy. Další postižení ledvin při CD je imunokomplexová glomerulonefritida a byla popsána i intersticiální nefritida.

Dosud není jisté, zda se jedná o náhodnou koincidenci, důsledek léčby sulfasalazinem či systémovou komplikaci CD. Několik případů intersticiální nefritidy s akutní renální insuficiencí bylo pozorováno po léčbě s 5-aminosalicylovou kyselinou (5-ASA). U nemocných s ulcerózní kolitidou (UC – ulcerative colitis) se vyskytuje nefrolitiáza u 5 % nemocných, je připisována i dehydrataci a kalciurii.

Výskyt renální amyloidózy je u UC relativně vzácný a na rozdíl od CD není provázen zvýšením sérového amyloid A proteinu a C reaktivního proteinu.

U nemocných s celiakií je výskyt IgA nefropatie častější než v běžné populaci, stejně jako u nemocných s Behcetovou

chorobou charakterizovanou rekurencí aftózních ulcerací dutiny ústní, v rektu i jinde na sliznici trávicího ústrojí.

Glomerulonefritida je obecnou komplikací Reiterova syndromu (uretritida, kolitida a zánětlivé oční onemocnění).

Glomerulonefritida, nejčastěji membranózní či membrano-proliferativní, může být komplikací karcinomu GIT a spolu s výraznou proteinurií, otoky až nefrotického charakteru, může předcházet klinickým gastrointestinálním obtížím.

Jinou komplikací adenokarcinomu GIT může být rozvoj intravaskulární koagulopatie se vznikem renálního selhání, které musí být odlišeno od hemolyticko-uremického syndromu.

Chronické průjmy při syndromu krátkého střeva (např. po resekci tenkého střeva > 1 m), u jejunoileálního bypassu či při CD s postižením terminálního ilea jsou spojeny s poruchou resorbce žlučových kyselin (vstřebávajících se v terminálním ileu). Nevstřebané žlučové kyseliny váží Ca, které není k dispozici pro oxaláty přijímané perorálně. Zvýšená resorbce oxalátů v kolon vede k sekundární hyperoxalurii a oxalátové nefrolitiáze či dokonce k ukládání oxalátů v parenchymu ledvin (renální oxalóza).

Urolitiáza bývá často provázena močovou infekcí, jejíž symptomatologie může být překryta střevní symptomatologií. Často je třeba rozhodnout, zda má nemocný s těžkou hypokalemií Bartterův syndrom či pseudo-Bartterův syndrom, sekundární hyperaldosteronizmus způ-

sobený extrarenálními ztrátami chloridů, při opakovaném zvracení, abúzu laxativ či diuretik. Melanóza kolon, diagnostikovaná při koloskopii, může svědčit pro chronický abúzus laxativ. Hypokalemie vede na druhé straně k poruše motility GIT až ke vzniku ileózního stavu.

Recidivující gastroduodenální ulcerace u nemocných s nefrolitiázou budí podezření na primární hyperaldosteronizmus (tab. 2) [2].

Renální komplikace p i lé b IBD Močové a nefrologické komplikace u nemocných s IBD se vyskytují až v 25 % [3,4]. Jedná se o ureterální obstrukce, enterovezikální píštěle a močové kameny, a to především u nemocných s CD [5]. V klinické studii u 312 pacientů s CD a nefrologickou anamnézou jich mělo 77 (24,7 %) urologické obtíže a 51 (16 %) známky nekomplikované cystitidy. Prevalence enterourinální píštěle u nemocných s CD se udává v rozmezí 24–32 % [6], což představuje třetí místo v četnosti po divertikulitidě a karcinomu, ale první místo ve výskytu ileovezikálních píštělí. Může se projevovat i jako pneumurie a fekalurie, dále může vést k projevům epididymitidy, hematurie, infekce močových cest, prostatitidy, nejasné horečky s abdominálními bolestmi [7]. Nejčastěji je nutné volit chirurgickou intervenci s následující intenzivní léčbou vč. biologické [8].

Další komplikací je ureterální obstrukce v naprosté většině v souvislosti

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 50– 57

Hereditárny angioedém Onemocn ní gastrointestinálního ako prí inatraktu bolestí a choroby brucha ledvin

s urolitiázou [9]. Nekalkulózní obstrukce může být vyvolána retroperitoneální fibrózou či blízko uloženou enterourinární fistulí. Méně časté je současné zánětlivé postižení genitálu spojené s perineální bolestí, teplotami a edémem [10]. Nefrolitiáza je velmi významnou komplikací IBD, především u pacientů s CD a resekcí v oblasti kolon. Převažují konkrementy Ca-oxalátové, méně časté jsou urátové či smíšené provázející recidivující močovou infekci [9]. Častější je výskyt v pravém močovodu. Při metafylaxi urolitiázy se zjišťují vysoké močové odpady oxalátů a snížené koncentrace citrátu a hořčíku [11]. Je nepochybné, že významně přispívá i snížený objem moči pacientů při vydatných průjmech a zřejmě i genetická predispozice urolitiázy (tab. 3) [12]. Častější je i výskyt glomerulonefritid, a to v souvislosti s imunitní aktivitou onemocnění [13]. Sekundární AA amyloidóza se může vyskytovat až u 1 % IBD nemocných, 3× častěji u mužů a 10× častěji u CD než u UC a často koreluje i s dalšími extraintestinálními komplikacemi [14,15]. Poškození ledvin se může projevovat sníženou funkcí a rozvojem proteinurie, někdy až nefrotického charakteru [16–20]. Pochopitelně i léčebné postupy se mohou projevit nefrotoxicitou, např. podávání aminosalicylátů (5-ASA) či cyklosporinu (Cy) [21,22].

Efekt biologické lé by IBD Efekt biologické léčby IBD z hlediska renálního zatím nebyl systematicky zhodnocen. U osmi nemocných s CD po ileocékální resekci a se sekundární AA amyloidózou vymizela po 3letém podávání infliximabu proteinurie a zlepšila se renální funkce [23]. U 16letého pacienta s diagnózou atypického hemolyticko-uremického syndromu a UC vedlo podávání eculizumabu ke zlepšení IBD (snížení kalprotektinu) i renálních funkcí a proteinurie [24]. Infliximab byl podáván i nemocnému v hemodialyzační léčbě s IgA nefropatií, u kterého profuzní průjmy zhoršovaly vodní a elektrolytovou bilanci. Po 6týdenní bezpečné léčbě se zlepšil klinický stav a srovnalo vnitřní

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 50– 57

Tab. . Dietní opat ení v prevenci a lé b urolitiázy u IBD. Tab. . Dietary measures in the prevention and treatment of urolithiasis in IBD. výrazné omezení příjmu oxalátů a jejich prekurzorů v dietě (zelenina, džusy, čaj, čokoláda, vitamin C apod.) snížení příjmu tuků a částečně i proteinů, snížení příjmu soli a alkoholu zvýšení příjmu tekutin na 2,5 l/den (nesycené minerálky s hořčíkem), alkalizace moči při prokázané hypocitráturii, resp. i hypomagnesurii, dávka až 3 × 1 g kalium citrát per os + event. hydroxid hořečnatý/kombinace sůl magnézium citrát příjem Ca v dietě 800–1 000 mg, doplnění pouze při hypokalciurii, resp. hypokalcemii (uhličitan vápenatý, Ca effer, Calcichew®-D3) doplnění vitaminu B6 50–100 mg/den dietní úprava bakteriomu (Oxalobacter formigenes, Lactobacillus spec) probiotiky – dle tolerance

prostředí [25]. Biologická léčba byla podávána též současně s imunosupresí po orgánové transplantaci (Tx). Předpokládá se vyšší výskyt (de novo) IBD po orgánové transplantaci ve srovnání s běžnou populací. Ve studii u 1 537 IBD pacientů bylo 31 pacientů transplantováno (22 UC, 9 CD, tj. cca 2 %), z nichž 24 mělo Tx jater, 6 Tx ledviny a 1 srdce.

Všichni byli léčeni kombinací kalcineurinový inhibitor (takrolimus či Cy) a mykofenolát mofetil. Následně 2 pacienti s UC a 1 s CD byli léčeni infliximabem, resp. adalimumabem a steroidy, resp. azathioprinem pro relaps IBD [26,27].

Akutní poškození a selhání ledvin p i postižení GIT spojené s profuzními pr jmy a zvracením (tzv. extrarenální uremie) Při hypovolemii a hypotenzi, které jsou spojeny s minerálovou a vodní dysbalancí a poruchou acidobazické rovnováhy, může dojít v důsledku prolongované hypoperfuze k ischemickému poškození ledvinného parenchymu spojenému se sníženou až zastavenou tvorbou primární a sekundární moči. Tyto stavy vznikají při protrahovaných průjmech a zvracení se ztrátou velkého množství vody a elektrolytů [28]. Mohou být akutní (infekční či neinfekční i imunitní etiologie, vč. IBD, především u CD) či prolongované a chronické [29]. Při úpravě tlakových poměrů v oblasti ledvinného glomerulu a obnově perfuz-

ního tlaku v ledvinné tkáni se postupně obnovuje diuréza a clearancová funkce ledvin. Velmi významná může být dlouhodobá hypokalemie při střevních ztrátách kalia, která může vést až k rozvoji hypokalemické nefropatie. Při ztrátách střevního obsahu je přítomna závažná metabolická acidóza, zatímco při zvracení je acidóza zmírňována ztrátami žaludeční šťávy. Ve stadiu oligoanurie (diuréza nižší než 300–400 ml/24 hod) je pacient ohrožen hyperkalemií a v závislosti na příčině i acidózou a plicním edémem. Po stabilizaci vodního a minerálového metabolizmu můžeme očekávat reparaci renální funkce do 1 měsíce od inzultu, první známky rozvoje diurézy s úpravou vodního a minerálového metabolizmu pak již za 10–14 dní. Vzhledem k tomu, že se upravuje nejprve funkce glomerulární a až následně funkce tubulární, může pro poruchu koncentrační schopnosti ledvin následovat údobí polyurie, kdy je nemocný dále ohrožen hypovolemií, hypokalemií a metabolickou alkalózou. Pokud se renální funkce neobnoví do 3 měsíců po úpravě vnitřního prostředí, jedná se o chronické poškození, často spojené i s chronickým selháním ledvin [30,31].

GE komplikace u chronického onemocn ní ledvin Nejčastěji jsou GE problémy u renálních nemocných, kde je příčinou vlastní většinou chronické ledvinné onemocnění (CKD – chronic kidney disease).

Onemocn ní Hereditárny gastrointestinálního angioedém akotraktu prí ina a choroby bolestí brucha ledvin

Je třeba se zmínit zvlášť o nemocných s dosud normální nebo jen lehce sníženou funkcí ledvin a o nemocných se selháním funkce ledvin [32].

Jestliže nemocný s akutním nefritickým syndromem (v močovém nálezu je proteinurie a erytrocyturie) přichází s GE obtížemi typu akutního břicha, je třeba myslet na vaskulitidy, na Henoch-Schönleinovu purpuru, a to především u dětí a mladších jedinců. Nález na střevě kolísá od povrchních ulcerací až k mezenterickému infarktu a ileu. Často je mylně diagnostikována apendicitida. Na ischemickou střevní chorobu budeme myslet u starších nemocných, s arteriální hypertenzí, diabetiků, s přítomností ischemické choroby srdeční. Tito nemocní mají často nefrosklerózu či ischemickou nefropatii při aterosklerotické stenóze renálních arterií.

GE komplikace u nemocných v chronické renální insuficienci a CKD stadia 4–5 se vyskytují často a mohou být spojeny s výraznou morbiditou, event. i mortalitou.

Nejsou zatím bohužel vzácné případy, kdy nemocný přichází na interní oddělení s gastrointestinálními obtížemi a zjistí se pokročilé selhání ledvin, event. i s uremickou gastrointestinální symptomatologií. V důsledku retence dusíkatých katabolitů a změny pH vnitřního prostředí v organizmu (kompenzovaná či dekompenzovaná metabolická acidóza) se mění i střevní bakteriom a střevem je vylučováno více dusíkatých metabolitů (dle bilančních studií až 4 g dusíku místo standartního 1,5 g/den).

Gastrointerstinální komplikace pokročilého neléčeného selhání ledvin se mohou projevovat uremickým zvracením, gastritidou, enterokolitidou s průjmy a přítomností metabolitu močoviny amoniaku v dechu, tzv. foetor uremicus. Ten se většinou objevuje, pokud je sérová koncentrace močoviny vyšší než 20 mmol/l. Starší práce z předdialyzačního období udávaly vysoký výskyt GE komplikací. Anorexie, průjmy, uremický foetor, slizniční ulcerace a krvácení do GIT byly dominující manifestací. Závažnou komplikací bylo krvácení do horních partií GIT, většinou z peptických

lézí. Poznatky o vlivu terminálního stadia chronického selhání ledvin na GIT byly založeny na patologicko-anatomických nálezech u nedialyzovaných nemocných, morfologické změny byly nacházeny na celém GIT.

Rozvoj dialyza ních technik Rozvoj dialyzačních technik přinesl výraznou pozitivní změnu [33]. Anorexie, nauzea a zvracení se vyskytují vzácně a jsou klinickými ukazateli neadekvátnosti dialyzační léčby. Řada abnormalit na GIT však může přetrvávat i při účinné dialyzační léčbě, zvláště při pozdním zahájení a u diabetiků. V horních partiích GIT je u nemocných vyšší výskyt gastritidy a krvácení, než je v běžné populaci.

Endoskopické studie u dialyzovaných nemocných zjišťovaly patologické nálezy až u 20–70 % nemocných, v závislosti na kritériích pro zařazení do studie.

Asi 1/2 nemocných měla histologicky prokázanou gastritidu se zánětlivou infiltrací epitelu a přibližně 15 % atrofickou gastritidu. Frekvence těchto lézí je několikrát vyšší než u zdravé populace.

Na druhé straně práce z poslední doby ukazují, že výskyt peptických vředů je v současné době při efektivní léčbě CKD 4–5 stejný jako v běžné populaci. Podstatnou skutečností vedoucí ke snížení výskytu peptických lézí bylo zavedení antagonistů H2 receptorů a následně inhibitorů protonové pumpy do léčby a profylaxe vzniku peptických lézí.

Výskyt GE komplikací V předdialyzačním období převažují gastritidy, krvácení do horních partií GIT a pankreatitidy. Při hemodialýze (HD) je nejzávažnější komplikací krvácení do GIT z peptických lézí. Chronická peritoneální dialýza (CAPD – continuous ambulant peritoneal dialysis) je často komplikována pankreatitidou, refluxní ezofagitidou a hiátovou hernií.

Gastroduodenální léze Morfologické zm ny Hlavním nálezem u predialyzovaných pacientů stadia CKD 4–5 je gastritida,

duodenitida a hyperplazie Brunerových žláz. Při pravidelné HD je prokazována hypertrofie žaludeční sliznice s nálezem obrovských, pseudopolypózně změněných slizničních řas. Peptické léze jsou častější než u nedialyzovaných. Při neléčené sekundární hyperparatyreóze jsou v žaludeční sliznici heterotopní kalcifikace. Zánětlivé změny sliznice žaludku a duodena jsou časté. Popisují se angiodysplazie v žaludku i duodenu.

Poruchy motility Zpomalené vyprazdňování žaludku je způsobeno oslabením kontrakcí hladkého svalstva žaludku nebo špatnou koordinací kontrakcí žaludečního antra a duodena. Příčinou jsou elektrolytové poruchy (především draslík, ale i Ca), změny hladin gastrointestinálních hormonů a dysfunkce autonomního nervového systému.

Žalude ní sekrece Při CKD 4–5 je často zjišťována hypoacidita připisovaná chronické uremické gastritidě a zvýšenému obsahu amoniaku.

Při pravidelné HD je naopak častější hyperacidita (40 % nemocných). Je možné, že hypersekrece kyselé žaludeční šťávy se stane zřejmou až při HD, která sníží hladinu urey a zmírní uremickou gastritidu, tj. ovlivní oba faktory, které přispívaly k hypoaciditě. Mechanizmus odpovědný za hypersekreci kyseliny není přesně znám. Může jím být hypergastrinemie, psychologický stres, sekundární hyperparatyreóza i poškozená exokrinní sekrece pankreatu. I při HD však zůstává asi 20 % nemocných s hypoaciditou způsobenou zřejmě chronickou atrofickou gastritidou, která je již ireverzibilní.

Gastritida p i CKD – Je popisována především u nedialyzovaných nemocných v terminální fázi CKD. Změny na žaludeční sliznici kolísají od změn prokazatelných jen histologicky až k makroskopickým lézím, s ložisky submukózního krvácení a erozemi. Patogeneze je zřejmě multifaktoriální. Uplatňuje se slizniční hypoxie,

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 50– 57

Hereditárny angioedém Onemocn ní gastrointestinálního ako prí inatraktu bolestí a choroby brucha ledvin

suprese prostaglandinů nesteroidními protizánětlivými léky nebo kortikoidy, toxické působení amoniaku. Kauzální roli může hrát i Helicobacter pylori (HP) snadno pronikající vrstvou ochranného hlenu pod buňky povrchního epitelu, kde neutrální pH znamená příznivé podmínky pro jeho usídlení a další množení.

HP obsahuje ureázu, která rozkládá ureu žaludeční šťávy na amoniak a bikarbonáty. Bikarbonáty zvyšují pH v lumen, a umožňují tím další množení HP. Toxické působení amoniaku na slizniční epitel může napomáhat průniku a usídlení HP. Při chronickém selhání ledvin jsou tedy příznivé podmínky pro průnik, usídlení a další množení HP, ale zvýšený výskyt HP v porovnání s běžnou populací nebyl prokázán. Uremická gastritida je nebezpečná pro možnost vzniku masivního krvácení ohrožujícího i život nemocného [34].

Peptické gastroduodenální léze Peptické gastroduodenální léze nejsou u nemocných s CKD 4–5 častější než v ostatní populaci, znamenají však mnohem větší riziko krvácení, a to především při HD a u nemocných léčených kortikoidy. V etiopatogenezi vedle vlivů uplatňujících se v běžné populaci (hereditální, faktory zevního prostředí) mohou hrát roli poruchy motility, časté u nedialyzovaných pacientů s CKD 4–5 a provázené refluxem duodenálního obsahu do žaludku, s následnou antrum gastritidou, endokrin ní vlivy – hypergastrinemie a sekundární hyperparatyreóza, stres – při zahajování dialyzačního programu, nesteroidní antirevmatika, kortikoidy.

Významně se může uplatnit také cytomegalová infekce, především u imunosuprimovaných nemocných. Předpokládá se významná role infekce HP. Klinicky se gastroduodenální léze v chronické renální nedostatečnosti projevují typickou epigastrickou bolestí, ve velkém procentu jsou však klinicky němé [35].

Krvácení do horních partií GIT Krvácení do horních partií GIT zůstává stále nejzávažnější komplikací. Nejčas-

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 50– 57

tější příčinou jsou peptické léze, gastritida a duodenitida. Vývoj v posledních desetiletích znamenal podstatné zlepšení možnosti léčby gastroduodenálních lézí. Zásadním přínosem byly inhibitory protonové pumpy parietálních buněk žaludeční sliznice. Jejich antisekreční účinek je mohutný, dlouhodobý a omezený jen na parietální žaludeční buňky. Neovlivňuje jaterní funkci, srdeční činnost či krevní tlak. Pro praxi je významné, že stačí jen jedna dávka denně a dávku není nutné měnit s ohledem na snížení renální funkce.

Obecně platí, že eradikace infekce HP nejenže pomáhá hojení peptických vředových lézí, ale významným způsobem snižuje počet recidiv.

Postižení tenkého a tlustého st eva

nutriční stav nemocného. Nejdříve je porušena resorbce tuků, což se projeví steatoreou, průjmy a objemnými stolicemi.

Obstrukce tenkého střeva nejsou časté, ale závažné. Příčinou obstrukce mohou být bezoáry vznikající při dlouhodobém podávání léků obsahujících vazače kalia (iontoměniče) nebo lymfomy, jejichž výskyt je u těchto nemocných vyšší než v ostatní populaci. Někdy není doceněna závažnost situace, zejména při zastření klinického obrazu současnou kortikoidní terapií.

Tlusté st evo Morfologické zm ny U nedialyzovaných nemocných je popisován zvýšený výskyt vředových lézí a pseudomembranózní kolitidy, obojí je připisováno vlivu retence metabolitů při chronickém selhání ledvin.

Tenké st evo

Funk ní zm ny

Morfologický nález na tenkém střevě je poměrně chudý – edém stěny, dilatace střevních kliček, lokalizovaná či difuzní infiltrace stěny a zkrácení střevních klků.

Z funkčních změn je popisována porušená resorbce tuků. Snížena je aktivní resorpce Ca v duodenu. Příčinou je deficit 1,25-dihydroxyderivátu vitaminu D3.

Pokles aktivity střevních dipeptidáz a disacharidáz v CKD 4–5 u nedialyzovaných nemocných je připisován spíše sníženému příjmu proteinu při nízkobílkovinné dietě než vlastnímu chronickému selhání ledvin. Resorbce aminokyselin není porušena. Klinický význam má deficit laktázy projevující se někdy klinicky nesnášenlivostí mléka s obsahem mléčného cukru (laktózy). Je snížena resorbce železa. Snížená koncentrace primárních žlučových kyselin a jejich solí může přispívat k porušenému vstřebávání tuků. Jsou popsány atypické žlučové kyseliny a zvýšené terciální žlučové kyseliny. Příčinou může být zmíněná změna bakteriální flóry. Změny ve složení žlučových kyselin bývají spojovány s výskytem průjmů. Malabsorbční syndrom jako projev porušené resorbce u nemocných s CKD 4–5 bývá mírného stupně, má ovšem dlouhodobý charakter a postupně může nepříznivě ovlivnit

Mezi funkční změny nemocných patří zvýšená sekrece kalia do střeva. Úloha tračníku v homeostáze kalia se objevuje současně s klesající exkrecí kalia ledvinami. Na zvýšené hladině alkalické fosfatázy v krvi se může podílet určitou měrou i střevní izoenzym. Častější je výskyt divertikulózy tračníku než v běžné populaci, především u nemocných s polycystickými ledvinami. Závažnou komplikací je akutní divertikulitida. Ulcerace solitární či mnohočetné jsou často lokalizovány v céku a na začátku kolon ascendens, v okrajích ulcerací byly prokázány i cytomegalovirové inkluze. Ve stejné lokalizaci se vyskytují často angiodysplazie. Mohou být příčinou krvácení při HD zejména u starších nemocných. Spontánní perforace byly popsány v souvislosti s chronickou obstipací a výskytem fekalomů a bezoárů. Ischemické postižení kolon je uváděno do souvislosti s častými těžkými hypotenzemi při HD, zejména při preexistující ateroskleróze. Nejcitlivější místo na poškození cévního zásobení je lienální flexura a sigmoideum. Střevní lymfom má vyšší výskyt než u běžné populace a může být příčinou obstrukce. U nemocných hemodialyzovaných 10–15 let může vznik-

Onemocn ní Hereditárny gastrointestinálního angioedém akotraktu prí ina a choroby bolestí brucha ledvin

nout specifická forma amyloidózy způsobená depozity β-2-mikroglobulinu ve střevě. Všechny uvedené léze mohou být příčinou perforace a krvácení. Obě komplikace jsou sice vzácné, mají však vysokou úmrtnost – kolem 90 %. Příčinou jsou v 60–70 % divertikly. Diagnóza je obtížná a opožděná především při současné imunosupresi.

Krvácení do dolních partií GIT Všechny výše uvedené léze mohou být příčinou krvácení. Výskyt není častý, má však vysokou úmrtnost – kolem 90 %.

Příčinou jsou v 60–70 % divertikly. Diagnóza je často obtížná a pozdní [36].

Komplikace pankreatické a biliární Pankreas U pacientů s CKD 4–5 byly zjištěny patologické histologické nálezy v pankreatu až u 50 % nemocných oproti 12 % v běžné populaci. Jednalo se o rozšíření a proliferaci pankreatických vývodů a zánětlivé změny v jejich okolí i v intersticiu.

Výsledky novější práce potvrzují, že patologické histologické nálezy se nacházejí u 28–50 % nemocných léčených konzervativně vč. dietoterapie či v dlouhodobém hemodialyzačním programu.

S trváním HD léčby procento patologických nálezů stoupá. Tomu odpovídá i porucha funkce pankreatu u nemocných charakterizovaná snížením bazální sekrece bikarbonátů i amylázy. Etiologie poškození pankreatu není jednotná, objevuje se řada faktorů specifických pro chronické selhání ledvin, především hyperparatyreóza (ektopické kalcifikace v pankreatu), chronická acidóza, zvýšené hladiny antagonisticky působících gastrointestinálních hormonů, jako je glukagon, somatostatin, pankreatický polypeptid, sekretin, cholecystokinin [37]. Diagnóza pankreatitidy je obtížná, protože jsou u těchto pacientů zvýšené hladiny sérových amyláz běžné jako důsledek snížené renální clearance enzymu. Riziko akutní pankreatitidy je několikrát vyšší než v ostatní populaci, mortalita je vysoká. Pro diagnózu akutní

pankreatitidy svědčí: 1. zvýšené hladiny amyláz v séru na dvojnásobek normy, pokud byly předtím v normě, vzestup na trojnásobek normy, pokud byly dříve mírně zvýšeny, 2. vyjádřený klinický obraz, 3. průkaz pankreatitidy počítačovou tomografií, sonografií nebo endoskopickou retrográdní pankreatikografií, 4. specifická pankreatická izoamyláza vyšší než 80 %. I když se etiologicky většinou uplatňuje současně více faktorů, lze rozlišovat hlavní typy akutní pankreatitidy: 1. alkoholická a biliární – dvě nejčastější příčiny u běžné populace, představují jen necelou polovinu všech pankreatitid; 2. poléková pankreatitida se popisuje např. po kortikoidech, azathioprinu, furosemidu, ACE inhibitorech, které často tito nemocní užívají.

Pankreatitida při hyperparatyreóze je způsobena spíše krátkodobou než chronickou hyperkalcemií. Pankreatitida při renální insuficienci se může vyskytnout při metabolicky dekompenzovaném stavu. Uplatňují se zvýšené hladiny urey, metabolická acidóza, patologické hladiny gastrointestinálních hormonů, opakované hypotenze při HD s následnou ischemií pankreatu. Pankreatitida při CAPD se vyskytuje asi v 5 %, tedy častěji než u nemocných hemodialyzovaných, a může souviset s technikou metody.

Cholelitiáza, zán ty žlu ových cest Zdravé ledviny se účastní na metabolizmu a exkreci cholecystokininu. Při CKD 4–5 je proto hladina cholecystokininu v krvi zvýšená. Souvislost s motilitou žlučníku není přesně známa. Na rozdíl od gastrinu nepřechází cholecystokinin do dialyzátu, a jeho hladina se tedy vlivem HD nemění. Jsou popsány změny složení žlučníkové žluče u nemocných léčených nízkobílkovinnou dietou – zvýšený saturační index a vzestup sekundárních žlučových kyselin, především kyseliny deoxycholové. Zvýšený výskyt cholecystolitiázy byl popsán italskými autory u hemodialyzovaných nemocných [38]. V éře léčby kalcineurinovými inhibitory (nejčastěji cyklosporin A (CyA) a takrolimus) relativně stoupá výskyt cholecystolitiázy po

transplantaci orgánů. Po transplantaci ledviny (LTx) byla popsána cholecystolitiáza i u dětí, u nichž je výskyt cholecystolitiázy neobvyklý. Za hlavní podpůrný faktor je považována imunosuprese kalcineurinovými inhibitory, především CyA. Byly prokázány vysoké koncentrace CyA ve žluči i v konkrementech pacientů po LTx. Etiologie vzniku těchto konkrementů je zřejmě multifaktoriální a mohou se uplatňovat i výše zmíněné změny motility žlučníku a složení žlučníkové žluče [39].

Po LTx se asymptomatická cholecystolitiáza mění často vlivem imunosuprese v symptomatickou, závažné jsou především zánětlivé komplikace.

GE komplikace po LTx S přibývajícím počtem transplantovaných nemocných se problematika transplantace ledvin dostává stále více do popředí v širší GE veřejnosti. GE komplikace po LTx ohrožují život nemocného a v některých situacích mohou vést i ke ztrátě štěpu [40].

Výskyt nejzávažn jších komplikací Starší práce udávaly výskyt GE komplikací až v 27 % všech transplantovaných.

Jednalo se přitom o závažné komplikace s vysokou mortalitou. Nejčastější příčinou úmrtí bylo krvácení do horních partií GIT, většinou z peptických lézí časně po LTx, při vysoké dávce kortikoidů. Výskyt GE komplikací je nejnižší u transplantací ze živého dárce, kde je prováděno podrobné předtransplantační vyšetření dárce i příjemce [41].

Zavedení kalcineurinových inhibitorů (CyA, následně takrolimus) většinou v kombinaci s mykofenolátem, mofetilem, event. i azathioprinem a monoklonálními protilátkami umožnilo významné snížení dávky kortikoidů. Další podstatnou skutečností bylo zavedení inhibitorů protonové pumpy do léčby a profylaxe vzniku peptických lézí. Ke zlepšení situace pomáhají i včas indikovaná endoskopická vyšetření a šetrnější chirurgické techniky. Všechny tyto skutečnosti vedly ke snížení výskytu ně-

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 50– 57

Hereditárny angioedém Onemocn ní gastrointestinálního ako prí inatraktu bolestí a choroby brucha ledvin

kterých závažných GE komplikací, především krvácení do horních úseků GIT. Celkový počet GE komplikací klesl na 7–16 %. Na prvním místě co do častosti výskytu jsou stále gastroduodenální léze, co do závažnosti se dostaly do popředí komplikace střevní, s vysokou mortalitou udávanou mezi 16 a 35 %. Častost pankreatitid dle některých autorů v tomto období klesá, jiní však popisují stejný výskyt závažných pankreatitid spojených s vysokou mortalitou [42].

Doba od LTx se liší u jednotlivých komplikací. Krvácení do horních partií GIT se vyskytuje převážně časně po LTx a jeho frekvence se s odstupem od LTx snižuje. Naopak střevní komplikace s perforacemi a peritonitidou mají maximum výskytu mezi 1 a 2 roky po LTx. Často mají nevýrazný a atypický klinický obraz, což je příčinou poměrně pozdní diagnózy a opožděného chirurgického výkonu. Výskyt nádorů stoupá s prodlužující se dobou od LTx a je významně vyšší než u stejné věkové skupiny bez imunosupresivní léčby. Stejně tak s prodlužující se dobou od LTx přibývá nemocných s cholelitiázou a kalkulózní cholecystitidou.

Nejčastější a nejzávažnější komplikace po LTx jsou tedy peptické léze a krvácení z nich, střevní komplikace s krvácením, perforací a peritonitidou a konečně pankreatitidy, s nižším výskytem, ale významnou mortalitou [42–44].

Z ostatních GE komplikací vyskytujících se po LTx častěji než v běžné populaci je třeba zmínit nádory a infekce postihující GIT. Výskyt nádorů stoupá s prodlužující se dobou od LTx, u nemocných déle než 6 roků po LTx dosahuje 3 %. Z nádorů postihujících GIT jsou na prvním místě intestinální lymfomy. V poslední době stoupá po LTx i frekvence jiných typů tumorů GIT, především adenokarcinomu žaludku a rekta. Infekce GIT se objevuje hlavně v prvních 3 měsících po LTx. Mohou se manifestovat preexistující latentní bakteriální infekce, nutno myslet na tuberkulózu střev. Časté jsou virové infekce, především gastrointestinální cytomegalovirová nemoc popiso-

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 50– 57

vaná u 2–16 % nemocných po LTx. Při endoskopickém vyšetření nacházíme vředové léze v jícnu, gastroduodenu, v céku a sigmoideu. Mohou být zdrojem silného krvácení. Závažný je sklon k perforaci, peritonitidě a sepsi [45,46].

Při anamnéze akutní pankreatitidy je nutné zjistit a dle možnosti odstranit příčinu.

Symptomatická cholecystolitiáza je indikována k laparoskopické či klasické cholecystektomii [47].

Literatura . Marečková O. Poruchy gastrointestinálního traktu u chorob ledvin. In: Teplan V. Metabolismus a ledviny. Praha: Grada Avicenum 2000: 147–157. . Ritz E. Gastrointestinal disease and the kidney.

In: Davison AM, Cameron JS, Grunfeld JP (eds) et al. Oxford textbook clinical nephrology. Oxford: Oxford University Press 1998: 2733–2735. . Bortlík M. Vývoj léčby idiopatických střevních zánětů v posledních 20 letech. Gastroent Hepatol 2015; 69(4): 341–350. . Ganji-Arjenaki M, Nasri H, Rafieian-Kopael M. Nephrolothiasis as a common urinary manifestation of inflammatory bowel disease; a clinical review and meta-analysis. J Nephropatol 2017; 6(3): 264–269. doi: 10.15171/jnp.2017.42. . Ben-Ani H, Ginesin Y, Behar DM et al. Diagnosis and treatment of urinary tract complication in Crohn‘s disease: an experience over 15 years.

Can J Gastroenterol 2002; 16(4): 225–229. . Greenstein AJ, Janowitz HD, Sachar DB. The extra-intestinal complications of Crohn‘s disease and ulcerative colitis: a study of 700 patients.

Medicine (Baltimore) 1976; 55(5): 401–412. . Kavanagh D, Neary P, Dodd J et al. Diagnosis and treatment of enterovesical fistulae. Colorectal Dis 2005; 7(3): 286–291. . Ferguson GG, Lee EW, Hunt SR et al. Management of the bladder during surgical treatment of enterovesical fistulas from benign bowel disease. J Am Coll Surg 2008; 207(4): 569–572. doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2008.05.006. . Teplan V, Lukáš M. Urolithiasis in patients with inflammatory bowel disease. Gastroent Hepatol 2015; 69(6): 561– 569. doi: 10.14735/amgh2015561 . Poon KS, Gilks CB, Masterson JS. Metastatis Crohn‘s disease involving the genitalia. J Urol 2002; 167(6): 2541–2542. . Robijn S, Hoppe B et al. Hyperoxaluria: a gut-kidney axis? Kidney Int 2011; 80(11): 1146–1158. doi: 10.1038/ki.2011.287. . Asplin JR. Hyperoxaluric calcium nephrolithiasis. Endocrinol Metab Clin North Am 2002; 31(4): 927–949. . Molodecky NA, Soon IS, Rabi DM et al.

Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based

on systematic review. Gastroenterology 2012; 142(1): 46–54. doi: 10.1053/j.gastro.2011.10.001. . Molina-Pérez M, González-Reimers E, Santolaria-Fernándes F et al. Rapidly progressive glomerulonephritis and inflam matory bowel disease. Dis Colon Rectum 1995; 38(9): 1006–1007. . Shaer AJ, Stewart LR, Cheek DE et al. IgA antiglomerular basement membrane nephritis associated with Crohn‘s disease: a case report and review of glomerulonephritis in inflammatory bowel disease. Am J Kidney Dis May 2003; 41(5): 1097–1109. . Ebert EC, Nagar M. Gastroinstestinal manifestation of amyloidosis. Am Gastroenterol 2008; 103(3): 776–787. . Katsanos K, Tsianos EV. The kidneys in inflammatory bowel disease. Ann Gastroenterol 2002; 15: 41–52. . Serra I, Oller B, Mañosa M et al. Systemic amyloidosis in inflammatory bowel disease: retrospective study on its prevalence, clinical presentation, and outcome. J Crohns Colitis 2010; 4(3): 269–274. doi: 10.1016/j.crohns.2009.11.009. . Basturk T, Ozagari A, Ozturk T et al. Crohn‘s disease and secondary amyloidosis: early complication? A case report and review of the literature. J Ren Care 2009; 35(3): 147–150. doi: 10.1111/j.1755-6686.2009.00106.x. . Peeters AJ, van den Wall Bake AW, Daha MR et al. Inflammatory bowel disease and ankylosing spondylitis as sociated with cutaneous vasculitis, glomerulonephritis, and circulating IgA immune complexes. Ann Rheum Dis 1990; 49(8): 638–640. . Lukáš M, Bortlík M, Novotný A et al. Nefrotoxicita mesalazinu při dlouhodobé léčbě ulcerozní kolitidy a Crohnovy nemoci. Čes a Slov Gastroent 1999; 53(5): 135–139. . Oikonomou KA, Kapsoritakis AN, Stefanidis I et al. Drug-induced nephrotoxicity in inflammatory bowel disease. Nephron Clin Pract 2011; 119(2): 89–94. doi: 10.1159/000326682. . Tada Y, Ishihara S, Ito T et al. Successful use of maintenanace Infliximab for nephropathy in patients with secondary amyloidosis complicating Crohn‘s disease. Intern Med 2013; 52(17): 1899–1102. . Chiba M, Tsuda S, Tsuji Tet al. Crohn disease successfully treated with Infliximab in a patient receiving hemodialysis. Medicine (Baltimore) 2014; 93(7): e54. doi: 10.1097/MD.000000 0000000054. . Webb TN, Griffiths H, Miyashita Y et al. Atypical hemolytic uremic syndrome and chronic ulcerative colitis treated with eculizumab. Int J Med Pharm Case Reports 2015; 4(5): 105–112. . Schnitzler F, Friedrich M, Stallhofer J et al. Solid organ transplantation in patients with inflammatory bowel disease (IBD): analysis of transplantation outcome and IBD activity in a large single center cohort. PLoS One 2015; 10(8): e0135807. doi: 10.1371/journal.pone.0135807. . Pittman ME, Jessurun J, Yantiss RK. Differentiating posttransplant inflammatory bowel

Onemocn ní Hereditárny gastrointestinálního angioedém akotraktu prí ina a choroby bolestí brucha ledvin

disease and other colitides in renal transplant patients. Am J Surg Pathol 2017; 41(12): 1666–1674. doi: 10.1097/PAS.0000000000000921. . Alcázar Arroyo A. Electrolyte and acid-base balance disorders in advanced chronic kidney disease. Nefrologia 2008; 28 (Suppl 3): 87–93. . Flam B, Sackey P, Berge A et al. Diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome with severe neurological manifestations treated with IgG depletion through im munoadsorption.

J Nephrol 2016; 29(5): 711–714. doi: 10.1007/ s40620-016-0294-5. . Primas C, Novacek G, Schweiger K et al. Renal insufficiency in IBD – prevalence and possible pathogenetic aspects. J Crohns Colitis 2013; 7(12): 630–634. doi: 10.1016/j.crohns.2013.05.001. . Teplan V. Akutní poškození a selhání ledvin v klinické medicíně. Praha: Grada Publishing: 2010. . Lazarus JM, Denker BM, Owen WF. Management of the patient with renal failure: gastrointestinal abnormalities. In: Brenner BM (ed). The Kidney. Saunders Company 1996: 2460–2463. . Doherty CC. Effects of chronic renal failure on gastrointestinal tract structure and function.

In: Davison AM, Cameron JS, Grunfeld JP et al.

Oxford textbook clinical nephrology. Oxford: Oxford University Press 1998: 1919–1924. . Akmal M, Sawelson S, Karubian F et al. The prevalence and significance of occult blood loss in patients with predialysis advanced chronic renal failure (CRF), or receiving dialytic therapy.

Clin Nephrol 1994; 42(3): 198–202. . Davenport A, Shallcross TM, Crabtree JE et al.

Prevalence of Helicobacter pylori in patients with end stage renal failure and renal transplant recipients. Nephron 1991; 59(4): 597–601.

. Hwang HS, Song YM, Kim EO et al. Decisive indicator for gastrointestinal workup in anemic patients with nondialysis chronic kidney disease. Int J Med Sci 2012; 9(8): 634–641. doi: 10.7150/ijms.4969. . Gougol A, Dugum M, Dudekula A. Clinical outcomes of isolated renal failure compared to other forms of organ failure in patients with severe acute pancreatitis. World J Gastroenterol 2017; 23(29): 5431–5437. doi: 10.3748/wjg.v23. i29.5431. . Badalamenti S, DeFazio C, Castelnovo C et al.

High prevalence of silent gallstone disease in dialysis patients. Nephron 1994; 66(2): 225–227. . Marečková O, Skála I, Mareček Z et al. Bile composition in patients with chronic renal insufficiency. Nephrol Dial Transplant 1990; 5: 423–425. . Benoit G, Moukarzel M, Verdelli G et al. Gastrointestinal complications in renal transplantation. Transplant Int 1993; 6(1): 45–49. . McDonald GB, Rees GM. Approach to gastrointestinal problems in the immunocompromised patient. In: Yamada T (ed). Textbook of gastroenterology. Philadelphia: Lippincott 1995: 988–1022. . Blohme I. Gastroduodenal bleeding after renal transplantation. Scand J Urol Nephrol 1975; 29: 21–23. . Fang JT, Huang CC, Lai MK et al. Acute pancreatitis after renal transplantation. Transplant Proc 1994; 26(4): 1993–1994. . Bardaxoglou E, Maddern G, Ruso L et al. Gastrointestinal surgical emergencies following kidney transplantation. Transpl Int 1993; 6(3): 148–152. . Toogood GJ, Gillespie PH, Gujral E. Cytomegalovirus infection and colonic perforation in

renal transplant patients. Transpl Int 1996; 9(3): 248–251. . Lee JT, Dunn TB, Sirany AM. Colorectal surgery after kidney transplantation: characteristics of early vs. late posttransplant interventions.

J Gastrointest Surg 2014; 18(7): 1299–1305. doi: 10.1007/s11605-014-2534-0. . Graham SM, Flowers JL, Schweitzer E et al.

The utility of prophylactic laparoscopic cholecystectomy in transplant candidates. Am J Surgery 1995; 169(1): 44–49.

Auto i deklarují, že v souvislosti s p edm tem studie nemají žádné komer ní zájmy.

The authors declare they have no potential con icts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redak ní rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských asopis .

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

prof. MUDr. Vladimír Teplan, DrSc. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a. s.

Jankovcova 1569/2c 170 00 Praha 7 vladimir.teplan@seznam.cz

Sympozium pořádá a odborný program připravila Pracovní skupina IBD ČGS ČLS JEP společně s Pracovnou skupinou IČZ SGS SLS

17. Česko-slovenské IBD sympozium 6. dubna 2018 NH Prague City, Mozartova 261/1, Praha 5 Bližší informace a registrace:

www.cs-ibd-sympozium.eu IBD sympo inzerce 178x90 1_2018.indd 1 Výtažková azurováVýtažková purpurováVýtažková žlutáVýtažková Āerná

12.01.18 10:33

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 50– 57

Hereditárny angioedém Hepatologie: p vodní práce ako prí ina bolestí brucha

doi: . /amgh

Porovnání nákladové efektivity okamžit zahájené lé by oproti odložené terapii chronické hepatitidy C v eské republice A comparison of cost-e ectiveness analysis of two strategies – immediate and delayed initiation of treatment of hepatitis C in the Czech Republic J. Skoupá , P. Urbánek

Czechta Institute, o. p. s., Praha Interní klinika . LF UK a ÚVN – VFN Praha

Souhrn: Východiska: Přímo působící antivirotika (DAA – direct-acting antiviral agents) dramaticky zlepšila prognózu pacientů infikovaných virem hepatitidy C (HCV). Limitací jejich širokého použití jsou vysoké náklady. Cílem předložené analýzy je zhodnotit nákladovou efektivitu u dosud neléčených pacientů infikovaných HCV genotypem 1 (GT1), a to okamžitě bez ohledu na stav jaterní fibrózy nebo až při pokročilé jaterní fibróze. Materiál a metody: Byl adaptován farmakoekonomický model s typickou strukturou pro HCV infekci. Do modelu vstupuje kohorta 10 000 pacientů, která je léčena kombinací ledipasvir/sofosbuvir buď okamžitě (hodnocená kohorta), anebo až při progresi do pokročilé fibrózy/cirhózy (komparativní kohorta). Věk a METAVIR rozložení odpovídá situaci v České republice. V analýze byly uvažovány náklady zdravotní, alternativně i sociální. Data o účinnosti, pravděpodobnosti progrese a kvalitě života byly převzaty z literatury. Výsledky jsou prezentovány jako inkrementální náklady (ICER) na QALY (Quality adjusted life-years). Pro limitaci nejistoty byly provedeny analýzy senzitivity. Výsledky: V celoživotním časovém horizontu byla okamžitá léčba DAA dominantní (méně nákladná a účinnější) při srovnání s odloženou terapií. Dominance byla jak při úvaze zdravotních (ICER/QALY –4 414 Kč), tak i zdravotních a sociálních nákladů (ICER/QALY –214 948 Kč). Okamžitá léčba zabránila 619 příhodám, zejména hepatocelulárního karcinomu a předčasnému úmrtí. Provedené analýzy senzitivity potvrdily robustnost výsledků. Závěr: Analýza nákladové efektivity prokázala, že okamžitá léčba nově diagnostikovaných pacientů s HCV GT1 je dominantní v porovnání s odloženou terapií v podmínkách České republiky, a to jak z pohledu zdravotních, tak i zdravotních a sociálních nákladů.

Klí ová slova: nákladová efektivita – infekce virem hepatitidy C – přímo působící antivirotika Summary: Background: Direct-acting antiviral agents (DAAs) dramatically improve the prognosis of patients with hepatitis C infection (HCV); however, high costs are limiting their wider usage. The aim of the present analysis was to compare the cost-effectiveness of treating treatmentnaive patients with HCV genotype 1 (GT1) when treatment was initiated immediately with that of patients in whom treatment was delayed until the advanced liver fibrosis stage. Materials and methods: A health-economic model with a typical structure for HCV infections was adapted to the Czech setting. A cohort of 10,000 patients entered the model and were treated with ledipasvir/sofosbuvir immediately (assessed cohort) or after they had reached the advanced fibrosis stage (comparative cohort). Age and METAVIR distributions reflected those of the Czech Republic. Healthcare costs were considered as the base-case and healthcare and societal costs as the alternative scenario. Efficacy, progression probabilities, and quality of life data were derived from the literature. Outcomes are presented as incremental cost-effectiveness ratios (ICERs) per QALY (Quality adjusted life-years). Sensitivity analyses were performed to limit uncertainty. Results: In a life-time horizon, the immediate DAA treatment, regardless of disease stage, was dominant (less costly and more effective) compared to delayed treatment. Dominance was seen if only healthcare costs were considered (ICER/QALY –4,414 CZK) as well as when healthcare and societal costs were taken into account (ICER/ QALY –214,948 CZK). Immediate treatment prevented 619 events, mainly hepatocellular carcinoma and premature death. Sensitivity analyses confirmed the robustness of the base case results. Conclusion: A cost-utility analysis is provided, which shows that immediate treatment of newly-diagnosed HCV GT1 patients is dominant in comparison with delayed treatment at the advanced fibrosis stage in a Czech setting. Results are consistent if only direct or healthcare and societal costs are applied.

Key words: cost-effectiveness – hepatitis C virus infection – direct-acting antiviral agents

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 58– 65

Porovnání nákladové efektivity okamžit zahájené lé by oproti odložené Hereditárny terapii chronické angioedém hepatitidy ako prí ina C v eské bolestí republice brucha

Úvod Léčba chronické infekce virem hepatitidy C (HCV) se v posledních letech dostává do centra zájmu lékařů, pacientů a zdravotních pojišťoven. S dostupností přímo působících antivirotik (DAA – directacting antivirals) dramaticky vzrostl podíl vyléčených pacientů. Kritériem vyléčení je trvalá eliminace viru, která brání rozvoji jaterních i mimojaterních komplikací HCV infekce. Eliminací viru je myšleno dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR – sustained virologic response), která je definována negativitou sérové HCV RNA ve 12. týdnu po skončení protivirové léčby [1]. Pro hodnocení jednotlivých stadií jaterní fibrózy se používá systém METAVIR, který byl vyvinut pro histologické hodnocení v dobách, kdy byla jaterní biopsie jedinou metodou umožňující právě hodnocení stadia postižení [2].

V současné době je jaterní biopsie v této

indikaci téměř úplně nahrazena neinvazivními metodami hodnocení jaterní fibrózy. I tyto moderní přístupy jsou korelovány se systémem METAVIR, a proto se tato klasifikace používá i nadále a my se jí budeme v následujícím textu držet.

Problém léčby kombinacemi DAA spočívá v tom, že narostly náklady na terapii. Obvyklá cena jednoho léčebného režimu trvajícího 3 měsíce je přibližně 1–1,5 mil. Kč. Aktuální evropské doporučené postupy uvádí, že všichni pacienti s jaterní cirhózou musí být léčeni okamžitě, bez odkladu [3]. Stejně tak je okamžitá terapie vhodná u nemocných se signifikantní fibrózou (METAVIR F ≥ 2), u pacientů s extrahepatální manifestací (např. se symptomatickou vaskulitidou na základě kryoglobulinemie, s nefropatií, non-hodgkinským lymfomem B buněk) a u infikovaných s rizikem rychlé progrese fibrózy (např. po transplantaci

jater (LTx – liver transplantation). Byť evropská doporučení jednoznačně uvádí potřebu terapie i u nemocných bez fibrózy (METAVIR F0–F1), nespecifikují její načasování (okamžité či odložené, tj. až při progresi jaterního onemocnění).

Rovněž české doporučené postupy uvádějí prakticky identické indikace k okamžité terapii a přesně nedefinují časovou urgenci zahájení léčby u nemocných bez fibrózy [1].

Publikovaná zahraniční literatura se v poslední době zabývá efektivitou a nákladovou efektivitou okamžité vs. oddálené terapie HCV [4–6].

V ČR bývá terapie u pacientů bez závažné fibrózy oddalována. Často se tak děje z ekonomických důvodů, což je dáno i fixními rozpočty pracovišť. Na základě limitovaných zdrojů jsou tak preferenčně léčeni nemocní s pokročilou jaterní chorobou (F3–F4).

vyléčení F0

vyléčení F1

vyléčení F2

vyléčení F3

vyléčení F4

na léčbě F0

na léčbě F1

na léčbě F2

na léčbě F3

na léčbě F4

F0

F1

F2

F3

F4

HCC

dekompenzovaná cirhóza

předčasná úmrtí

LTx

PLTx

Vstup do modelu: F0, F1, F2, F3 nebo F4

SVR – setrvalá virologická odpověď předčasné úmrtí HCC – hepatocelulární karcinom, LTx – transplantace jater, PLTx – stav po transplantaci jater

Schéma . Schéma Markovova modelu.

Scheme . Markov model scheme.

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 58– 65

Hereditárny Porovnání nákladové angioedém efektivity ako prí ina okamžit bolestízahájené brucha lé by oproti odložené terapii chronické hepatitidy C v eské republice

Cíl studie Cílem předložené studie je zhodnocení nákladové efektivity u pacientů infikovaných HCV genotypem 1 (HCV GT1), kteří dosud nebyli léčeni. Analýza je provedena s ohledem na okamžitou léčbu bez ohledu na METAVIR (F0–F4) vs. oddálenou terapii (F3 a F4), tedy při různém METAVIR skóre.

Tab. . Vstupní parametry a efektivita lé by.

Tab. . Input parameters and treatment e ciency.

Parametr

Hodnota

Zdroj

vstupní věk v modelu (roky)

32

Razavi et al [15]

podíl F0

17 %

podíl F1

35 %

podíl F2

22 %

podíl F3

14 %

podíl F4

12 %

Materiál a metodika

F0 – SVR12

90,91 %

ION-3 [12,13]

Pro účely analýzy nákladové efektivity byl adaptován farmakoekonomický Markovův model přechodových stavů vytvořený společností MAPI. Model hodnotí náklady a přínosy léčených pacientů s HCV a fibrózou F0–F4 bez ohledu na pokročilost jaterní fibrózy a porovnává je s kohortou farmakologicky léčených pouze ve stadiu F3 a F4. Použitý model odpovídá svojí strukturou klasickému modelu podle Bennetta et al, který byl rovněž základem pro posuzování nákladové efektivity v ČR v rámci

F1 – SVR12

96,77 %

ION-3 [12,13]

F2 – SVR12

93,02 %

ION-3 [12,13]

F3 – SVR12

96,55 %

ION-3 [12,13]

F4 – SVR12

100,00 %

ION-1 [11,13]

Chahal et al [4]

SVR – setrvalá virologická odpověď

žádostí o stanovení ceny a úhrady (schéma 1) [7]. Do modelu vstupuje kohorta 10 000 pacientů s rozložením METAVIR skóre, které vychází z publikované literatury a přibližně odpovídá i rozložení v ČR (tab. 1) [4]. Kohorta je buď lé-

čena okamžitě bez ohledu na METAVIR (hodnocená intervence), nebo je léčena až po progresi do F3/F4 (komparativní intervence). Pacienti s F0–F2, kteří po léčbě dosáhnou SVR, jsou považováni za vyléčené a jejich jaterní onemocnění

Tab. . P echodové pravd podobnosti v modelu.

Tab. . Transition probabilities in the model.

Ze stavu

Do stavu

TP (roční)

F0

F1

0,1170

F1

F2

0,0850

F2

F3

0,1200

F3

F4

0,1160

F3

dekompenzovaná cirhóza

0,0125

F3

HCC

0,0114

F3 se SVR

F4

0,0000

F3 se SVR

HCC

0,0000

F3 se SVR

HCC

0,0027

dekompenzovaná cirhóza

0,0457

F4 F4 F4 se SVR

HCC

0,0263

dekompenzovaná cirhóza

0,0039

F4 se SVR dekompenzovaná cirhóza

Zdroj

Thein et al [9]

Dienstag et al [8] odhad

Dienstag et al [8]

HCC

0,0063

HCC

0,0140

Fattovich et al [10]

LTx

0,0220

Siebert et al [11]

úmrtí

0,1294

HCC

úmrtí

0,4300

LTx

úmrtí

0,2100

PLTx

úmrtí

0,0570

Fattovich et al [10]

SVR – trvalá virologická odpověď, HCC – hepatocelulární karcinom, LTx – transplantace jater, PLTx – stav po transplantaci jater, TP – přechodové pravděpodobnosti

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 58– 65

Porovnání nákladové efektivity okamžit zahájené lé by oproti odložené Hereditárny terapii chronické angioedém hepatitidy ako prí ina C v eské bolestí republice brucha

Tab. . Hodnoty utilit v modelu.

Tab. . Utility values in the model.

Stav

Utilita

F0

0,77

F1

0,77

F2

0,77

F3

0,66

F4

0,55

navýšení při dosažení SVR bez ohledu na METAVIR skóre

0,05

dekompenzovaná cirhóza

0,45

HCC

0,45

LTx

0,45

PLTx

0,67

Zdroj

Wright et al [18]

SVR – setrvalá virologická odpověď, HCC – hepatocelulární karcinom, LTx – transplantace jater, PLTx – stav po transplantaci jater

Tab. . Náklady v modelu.

Tab. . Model costs.

Typ nákladu

Hodnota (Kč)

náklady na sledování a týden na léčbě

366,83

roční náklady F0

17 882,50

roční náklady F1

37 281,59

roční náklady F2

37 281,59

Zdroj

roční náklady F3

38 006,29

kompenzovaná cirhóza (roční náklady)

32 423,79

dekompenzovaná cirhóza (roční náklady)

108 843,73

HCC (roční náklady)

443 776,28

LTx (1. rok)

803 540,91

PLTx (roční náklady)

111 682,97

ledipasvir/sofosbuvir (28 dní)

492 071,48

SCaÚ 9-2017, www.sukl.cz

průměrná měsíční mzda (2. čtvrtletí 2017)

29 346,00

Český statistický úřad [20]

SUKLS240271/ 2011 [19]

HCC – hepatocelulární karcinom, LTx – transplantace jater, PLTx – stav po transplantaci jater, SCaÚ – seznam cen a úhrad

již neprogreduje. U malé části nemocných s F3 a F4 je v souladu s literárními údaji uvažována progrese do pokročilejších stadií jaterního onemocnění např. dekompenzované cirhózy a hepatocelulárního karcinomu (HCC – hepatocellular carcinoma) [8]. U většiny ale k progresi nedochází. U nemocných bez léčby (F0–F2) v kontrolním rameni choroba postupně přechází do stadia F3 nebo F4, kdy je již farmakologicky léčena. Po terapii je další vývoj identický jako výše uvedeno, tedy po dosažení SVR u většiny

pacientů choroba neprogreduje. Pokud SVR není dosaženo, dochází k rozvoji dekompenzované cirhózy, HCC, případně k LTx. Pravděpodobnosti přechodu mezi jednotlivými stavy (tab. 2) vychází z literatury a byly akceptovány i autoritami v ČR [8–11]. V modelu není předpokládána rekurence HCV (pojem zahrnující pozdní relapsy a reinfekce při nové expozici HCV). V obou ramenech modelu jsou pacienti léčeni fixní kombinací DAA ledipasvir/sofosbuvir, která je v ČR hrazena z veřejných prostředků. Parametry

účinnosti léčby (tedy dosažení SVR) vycházejí z literatury, konkrétně ze studií fáze III, které hodnotily účinnost a bezpečnost fixní kombinace ledipasvir/sofosbuvir u dosud neléčených pacientů s HCV GT1 (tab. 1) [12,13]. Délka léčby je 8 týdnů (F0–F1), resp. 12 týdnů (F2–F4).

Efekt terapie je vždy vztažen k délce léčby a k METAVIR skóre podle výsledků klinických studií [14].

Do modelu vstupují pacienti s chronickou HCV infekcí vyvolanou GT1 průměrného věku 32 let, což odpovídá průměrnému věku diagnózy a primoléčby v ČR [15]. S ohledem na charakter onemocnění je modelován celoživotní časový horizont (60 let). Stav nemocných je hodnocen každé 2 týdny (uvažovaná délka cyklu v modelu), tzn. že pacient každé 2 týdny buď setrvává v původním stavu zdraví, nebo přechází do jiného zdravotního stavu. Kohorta léčených osob v čase stárne a mortalita odpovídá pravděpodobnosti úmrtí podle věku na základě údajů Českého statistického úřadu [16]. Pro komplikace (dekompenzace cirhózy, rozvoj HCC) a stav po LTx byla zahrnuta specifická mortalita.

Analýza je typu cost-utility (tedy užitečnosti nákladů). Jedná se o preferovanou analýzu ve farmakoekonomice, ve které jsou parametrem přínosu tzv. QALY (Quality adjusted life-years), což představuje roky života v plné kvalitě zdraví.

Parametr QALY je přínosem volby jak v ČR, tak i v dalších zemích Evropy. Kvalita života je různá u jednotlivých stadií fibrózy (METAVIR), u komplikací a po dosažení SVR. V ekonomických modelech má tedy pacient v jednotlivých cyklech modelu určitou kvalitu života (utilitu) v závislosti na stavu zdraví, ve kterém se právě nachází. Utility v jednotlivých cyklech jsou potom v horizontu analýzy sečteny a výsledkem jsou QALY (tedy roky života v plné kvalitě) pro hodnocenou a komparativní intervenci. K hodnocení kvality života je upřednostňován generický dotazník EQ-5D, který lze použít prakticky pro jakékoli onemocnění [17].

Hodnoty utilit pro jednotlivé stavy v mo-

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 58– 65

Hereditárny Porovnání nákladové angioedém efektivity ako prí ina okamžit bolestízahájené brucha lé by oproti odložené terapii chronické hepatitidy C v eské republice

delu byly odvozeny z publikované literatury (tab. 3) [18].

Náklady v modelu jsou v základním scénáři přímé (zdravotní), v alternativním scénáři potom přímé i nepřímé (sociální).

Pro stanovení cen a úhrad jsou v ČR akceptovány pouze zdravotní náklady, nicméně HCV infekce postihuje mladou populaci v produktivním věku. Při pracovní neschopnosti nebo trvalé invaliditě je tak sociální systém zatížen náklady, které nejsou zanedbatelné. Zdravotní náklady zahrnují medikaci, monitoring během terapie a náklady komplikací (dekompenzaci cirhózy, HCC) i transplantace. Nepřímé náklady vychází z průměrné mzdy v ČR ve druhém čtvrtletí 2017 [20]. Sumarizace nákladů je zobrazena v tab. 4.

Náklady a výstupy (QALY) jsou diskontovány 3 % ročně, což odpovídá metodice Státního ústavu pro kontrolu léčiv [21].

Výsledek analýzy je prezentován ve formě ICER (inkrementální poměr nákladů a přínosů), který uvádí, o kolik více finančních prostředků je třeba hodnocenou intervencí vynaložit na dosažení 1 QALY navíc oproti současnému stavu.

Vzorec pro výpočet ICER je uveden zde:

Tab. . Výsledky modelování – základní scéná .

Tab. . Modelling results – base-case scenario.

Včasná terapie

Zdravotní perspektiva

Odložená terapie

Rozdíl

celkové náklady/pacient (Kč)

1 521 724

1 529 363

–7 640

náklady medikace/pacient (Kč)

1 220 337

1 070 271

150 066

náklady na monitoring/pacient (Kč)

66 187

48 684

17 502

náklady na zdravotní stavy/pacient (Kč)

235 200

410 408

–175 208

celkové QALY/pacient

19,3665

17,6356

1,7309

ICER/QALY (Kč)

–4 414

výskyt dekompenzované cirhózy/ 10 000 pacientů

316

267

49

výskyt HCC/10 000 pacientů

565

1 128

–563

výskyt LTx/10 000 pacientů

36

31

5

úmrtí/10 000 pacientů

8 417

8 527

–110

QALY – Quality adjusted life-years, ICER – Incremental cost-effectiveness ratio, HCC – hepatocelulární karcinom, LTx – transplantace jater

nákladyhodnocená int – nákladykomparativní int ICER = ——————————————————————— QALYhodnocená int – QALYkomparativní int Pro limitaci nejistoty v modelu byla provedena jednocestná (DSA – deterministic sensitivity analysis) i pravděpodobnostní (PSA – probabilistic sensitivity analysis) analýza senzitivity. V DSA byl vždy měněn jeden vstupní parametr v určitém rozmezí (věk pacientů, účin-

nost léčby a náklady s variací ± 20 %, pravděpodobnosti přechodů mezi stavy a utility v rozmezí konfidenčních intervalů). V PSA potom náhodně více parametrů v uvedeném rozmezí současně, s obvyklou statistickou distribucí (náklady s distribucí gamma, ostatní parametry s distribucí beta). Výsledek DSA odhaduje parametr s největším vlivem na výsledek modelace, výsledkem PSA

Tornado diagram ICER /QALY diskontace nákladů náklady F3 na léčbě náklady F1 na léčbě náklady F2 na léčbě TP ze stavu F3 SVR do F4 náklady F0 na léčbě SVR GT1 TN F1 – LDV/SOF 8 týdnů náklady F2 bez léčby SVR GT1 TN F3 – LDV/SOF 12 týdnů SVR GT1 TN F2 – LDV/SOF 12 týdnů –300 000

–200 000 ICER dolní mez

–100 000

0 Kč

100 000

ICER horní mez

TP – přechodové pravděpodobnosti, SVR – setrvalá virologická odpověď, TN – dosud neléčení (treatment naive), GT – genotyp, LDV/SOF – ledipasvir/sofosbuvir, ICER – Incremental cost-effectiveness ratio, QALY – Quality adjusted life-years

Graf . Výsledky jednocestné analýzy senzitivity – Tornado diagram.

Graph . Results of one-way sensitivity analysis – Tornado diagram.

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 58– 65

Porovnání nákladové efektivity okamžit zahájené lé by oproti odložené Hereditárny terapii chronické angioedém hepatitidy ako prí ina C v eské bolestí republice brucha

1 500 000

1 000 000

500 000

0

Kč

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

3,50

4,00

4,50

5,00

–500 000

–1 000 000

–1 500 000 základní scénář

průměr PSA

95% CI elipsa

75% CI elipsa

50% CI elipsa

Jednotlivé šedé body jsou výsledky iterací.

Graf . Výsledky pravd podobnostní analýzy senzitivity.

Graph . Results of probabilistic sensitivity analysis. je CEAC (cost-effectiveness acceptability curve), která uvádí podíl nákladově efektivních modelací při různých hodnotách hranice ochoty platit.

Výsledek V kohortě hodnocené intervence bylo reálně léčeno více pacientů než v kohortě komparativní (10 000 vs. 9 505), což bylo dáno skutečností, že ne všichni infikovaní progredovali až do stadia F3/F4.

Navzdory této skutečnosti byly průměrné náklady na pacienta při okamžité léčbě nižší a efektivita (daná ziskem QALY) vyšší. Výsledný ICER je záporný ve výši –4 414 Kč/QALY a hodnocená intervence je tzv. dominantní (nižší náklady a vyšší účinnost). Výsledky jsou uvedeny v tab. 5. Náklady medikace jsou při okamžité léčbě o 150 066 Kč vyšší, mírně vyšší jsou i náklady na monitoring (17 502 Kč); naopak okamžitá léčba šetří náklady v segmentu zdravotních stavů, tedy zejména komplikací choroby (rozdíl –157 208 Kč). Z pohledu účinnosti je významné, že pacienti s okamžitou léčbou získávají 1,7 roku života v plné kvalitě oproti nemocným s oddálenou terapií. V kohortě hodnocené intervence je na 10 000 pacientů zabráněno 619 pří-

hodám, zejména HCC a úmrtí (tab. 5).

Náklady na jednoho vyléčeného nemocného jsou u okamžité terapie mírně vyšší, a to o 144 530 Kč.

Největší vliv na výsledek v DSA má míra diskontace nákladů (mezní hodnoty 0 a 5 % ročně) a náklady během léčby. Nejvyšší dosažený ICER/ QALY je 192 000 Kč, takže hluboko pod hranicí ochoty platit v českém systému na úrovni 1,2 mil. Kč. Na grafu 1 jsou uvedeny výsledky prvních 10 parametrů s největším vlivem na výsledek analýzy.

Výsledek 1 000 iterací v PSA je konzistentní s průměrnými výsledky v deterministickém scénáři. Jednotlivé body (výsledky iterací) oscilují kolem nulové hodnoty na vertikální ose znázorňující náklady. Na horizontální ose je zobrazen rozdíl v zisku QALY, který je 2,14 ve prospěch hodnocené kombinace, tedy okamžité léčby (graf 2). Z výsledku této analýzy senzitivity vyplývá, že 40 % všech iterací je dominantní pro hodnocenou intervenci (méně nákladné a účinnější), 60 % v pásmu vysoce nákladově efektivní intervence. CEAC potom ukazuje, že 90 % intervencí je nákladově efektivních, a to při hranici ochoty platit 225 000 Kč (graf 3). Tato hranice je hlu-

boko pod oficiální hranicí ochoty platit v ČR (1,2 mil. Kč).

Při zkrácení časového horizontu modelace na 30 let (tedy do věku 60 let léčených) je okamžitá intervence nadále účinnější, s poněkud vyššími náklady v porovnání s celoživotním časovým horizontem, a ICER je 44 980 Kč/QALY. Tato hodnota je stále hluboce pod hranicí ochoty platit, která je v ČR implicitně stanovena na 1,2 mil. Kč/QALY. Při započtení jak zdravotních, tak i sociálních nákladů je dominance okamžité intervence potvrzena. I v tomto scénáři je okamžitá léčba méně nákladná a účinnější, ICER je –214 948 Kč/QALY.

Diskuze Nové DAA režimy přinášejí vyšší účinnost, lepší snášenlivost a zkrácení délky léčby. Jsou nicméně nákladnější, což vede k jejich používání zejména u stavů s pokročilou jaterní fibrózou [1,3].

Tato analýza prokázala, že okamžitá léčba všech HCV pacientů bez ohledu na METAVIR skóre šetří náklady oproti oddálené terapii, tj. stavu, kdy je protivirová léčba zahajována pouze u pacientů s pokročilými stadii fibrózy F3/F4. Tato skutečnost platí při zohlednění zdravot-

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 58– 65

Hereditárny Porovnání nákladové angioedém efektivity ako prí ina okamžit bolestízahájené brucha lé by oproti odložené terapii chronické hepatitidy C v eské republice

100 90 80 70 60 % 50 40 30 20 10 0 0

200 000

400 000

600 000

800 000

1 000 000 1 200 000

Kč

Graf . Výsledky CEAC (podíl nákladov efektivních intervencí p i r zné hranici ochoty platit).

Graph . CEAC results (proportion of cost-e ective interventions at di erent willingness-to-pay thresholds). ních nákladů, ale i při kombinaci nákladů zdravotního a sociálního systému. Z pohledu pacientů je podstatný zisk 1,7 roku života v plné kvalitě, pokud je léčba zahájena co nejdříve, a přibližně poloviční riziko vzniku HCC. Silnou stránku provedené analýzy spatřujeme ve vstupních datech, která vychází buď z randomizovaných kontrolovaných studií (účinnost) nebo z publikovaných hodnocení zdravotnických technologií (kvalita života, přechodové pravděpodobnosti mezi jednotlivými stavy). Naopak limitací je nezahrnutí rekurence HCV a současně i nezohlednění nižšího rizika přenosu infekce při dosažení SVR u hodnocené kohorty.

V posledních letech se objevují nové publikace týkající se okamžité vs. oddálené léčby HCV. Leidner et al hodnotili nákladovou efektivitu u pacientů s F2 okamžitě léčených vs. oddálení terapie do METAVIR F3 ve Spojených státech [22]. Léčba byla nákladově efektivní, ICER byl na úrovni 37 700 $/QALY. Chidi et al porovnávali nákladovou efektivitu léčby DAA u pacientů s HCV GT1 bez ohledu na stav jaterní fibrózy vs. oddálenou léčbu při progresi do F3 [23]. DAA režimy užívané bez ohledu na jaterní fibrózu byly dominantní, tedy méně nákladné a účinnější. Younossi et al porovnávali nákladovou efektivitu

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 58– 65

interferonových a DAA terapií podle stadia fibrózy a u všech pacientů s HCV [24].

Výsledky ukazují, že léčba DAA u všech infikovaných je dominantní oproti režimům s pegylovanými interferony.

Adaptace farmakoekonomického modelu v českém prostředí prokázala podobné výsledky jako zahraniční publikace. DAA je dominantní nejen z pohledu zdravotního, ale i při započtení zdravotních a sociálních nákladů.

V modelu byla uvažována léčba kombinací ledipasvir/sofosbuvir. Výsledky lze však považovat za přenositelné i na další DAA vzhledem k jejich blízké účinnosti, bezpečnosti a porovnatelné ceně léčby.

Tuto skutečnost potvrzuje i publikovaná literatura používající obdobné farmakoekonomické modely [25].

Záv r Analýza nákladové efektivity prokázala, že okamžitá léčba pacientů s HCV GT1 režimy bez interferonu je v celoživotním horizontu méně nákladná a účinnější než stejná léčba odložená do stadia pokročilé jaterní fibrózy (F3/F4) v podmínkách ČR. Výsledky jsou konzistentní při započtení přímých (zdravotních) i nepřímých (sociálních) nákladů.

Literatura . Bedossa P, Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The

METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology 1996; 24(2): 289–293. . European Association for the Study of the Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2016. J Hepatol 2017; 66(1): 153–194. doi: 10.1016/j.jhep.2016.09.001. . Urbánek P, Husa P, Šperl J et al. Standardní dia gnostický a terapeutický postup chronické infekce virem hepatitidy C. Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 117– 136. doi: 10.14735/amgh2017117. . Chahal HS, Merseille EA, Tice JA et al. Cost-effectiveness of early treatment of hepatitis C virus genotype 1 by stage of liver fibrosis in a US treatment-naive population.

JAMA Intern Med 2016; 176(1): 65–73. doi: 10.1001/jamainternmed.2015.6011. . Leidner AJ, Chesson HW, Xu F et al. Cost-effectiveness of hepatitis C treatment for patients in early stages of liver disease. Hepatology 2015; 61(6): 1860–1869. doi: 10.1002/hep.27736. . Obach D, Deuffic-Burban S, Esmat G et al.

Ef fectiveness and cost-ef fectiveness of immediate versus delayed treatment of hepatitis C virus-infected patients in a country with limited resources: the case of Egypt. Clin Infect Dis 2014; 58(8): 1064– 1071. doi: 10.1093/ cid/ ciu 066. . Bennett WG, Inoue Y, Beck JR et al. Estimates of the cost-effectiveness of a single course of interferon-alpha 2b in patients with histologically mild chronic hepatitis C. Ann Intern Med 1997; 127(10): 855– 865. . Dienstag JL, Ghany MG, Morgan TR et al.

A prospective study of the rate of progression in compensated, histologically advanced chronic hepatitis C. Hepatology 2011; 54(2): 396– 405. doi: 10.1002/ hep.24370. . Thein H, Yi Q, Dore GJ et al. Estimation of stage-specific fibrosis progression rates in chronic hepatitis C virus infection: a meta-analysis and meta-regression. Hepatology 2008; 48(2): 418– 431. doi: 10.1002/ hep.22375. . Fattovich G, Giustina G, Degos F et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective fol low-up study of 384 patients. Gastroenterology 1997; 112(2): 463– 472. . Siebert U, Sroczynski G, Wasem J et al.

Using competence network collaboration and decision-analytic modeling to assess the cost-effectiveness of interferon alpha-2b plus ribavirin as initial treatment of chronic hepatitis C in Germany. Eur J Health Econ 2005; 6(2): 112–123. . Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014; 370(20): 1889–1898. doi: 10.1056/NEJMoa1402454. . Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirhosis. N Engl J Med 2014; 370(20): 1879–1888. doi: 10.1056/NEJMoa1402355. . Gilead Sciences SVR12 by metavir score in subjects whose cirrhosis status determined by liver biopsy 2014. Data on file.

Porovnání nákladové efektivity okamžit zahájené lé by oproti odložené Hereditárny terapii chronické angioedém hepatitidy ako prí ina C v eské bolestí republice brucha

. Razavi H, Waked I, Sarrazin C et al. The present and future disease burden of hepatitis C virus (HCV) infection with today’s treatment paradigm. J Viral Hepat 2014; 21 (Suppl 1): 34–59. doi: 10.1111/jvh.12248. . Český statistický úřad. Úmrtnostní tabulky za ČR, regiony soudržnosti a kraje – 2014–2015. [online]. Dostupné z: https://www.czso.cz/csu/ czso/umrtnostni-tabulky-za-cr-regiony-soudrznosti-a-kraje. . Kind P, Brooks R, Rabin R (eds). EQ-5D concepts and methods. Dordrech: Springer 2006. . Wright M, Grieve R, Roberts J et al. Health benefits of antiviral therapy for mild chronic hepatitis C: randomised controlled trial and economic evaluation. Health Technol Assess 2006; 10(21): 1–113. . Státní ústav pro kontrolu léčiv. Správní řízení č. SUKLS240271/2011 [online]. Dostupné z: http://www.sukl.cz/modules/procedures/detail. php?spzn=SUKLS240271%2F2011. . Český statistický úřad. Mzdy a náklady práce. [online]. Dostupné z: https://www.czso. cz/csu/czso/prace_a_mzdy_prace. . Státní ústav pro kontrolu léčiv. SP-CAU-028.

Postup pro posuzování analýzy nákladové efektivity. [online]. Dostupné z: http://www.sukl.

Re g

a istr

c

pu es

št ě

cz/ leciva/ sp-cau-028?highlightWords=SP-CAU-028. . Leidner AJ, Chesson HW, Xu F et al. Cost-effectiveness of hepatitis C treatment for patients in early stages of liver disease. Hepatology 2015; 61(6): 1860–1869. doi: 10.1002/hep.27 736. . Chidi AP, Bryce CL, Donohue JM et al. Economic and public health impacts of policies restricting access to hepatitis C treatment for medicaid patients. Value Health 2016; 19(4): 326–334. doi: 10.1016/j.jval.2016.01.010. . Younossi ZM, Singer ME, Mir HM et al.

Impact of interferon free regimens on clinical and cost outcomes for chronic hepatitis C genotype 1 patients. J Hepatol 2014; 60(3): 530–537. doi: 10.1016/j.jhep.2013.11.009. . Gonzales YS, Ingram A, Lindsay C et al.

Early versus delayed hepatitis C treatment provides increased health benefits at lower costs: a UK cost-effectiveness analysis of genotypes 1 and 4 treatment-naïve patients.

J Hepatol 2017; 66(1): S747– S748. doi: 10.1016/S0168-8278(17)31988-8.

daci modelu, jeho adaptaci na české podmínky anebo na návrhu manuskriptu.

Auto i deklarují, že v souvislosti s p edm tem studie nemají žádné komer ní zájmy.

The authors declare they have no potential con icts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redak ní rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských asopis .

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: 16. 11. 2017 Přijato/Accepted: 20. 12. 2017 MUDr. Jana Skoupá Czechta Institute, o. p. s.

Kateřinská 1660/32 120 00 Praha 2 jana.skoupa@iol.cz

Práce byla podpořena společností Gilead Sciences, s. r. o. Sponzor se nepodílel na vali-

na

40. České a Slovenské endoskopické dny

Na co se již dnes můžete těšit?

19. Endoskopický den IKEM

3 mimořádní zahraniční hosté

Hands on kurzy 16. 5. 2018 Praha, Konferenční centrum City

8 state of the art přednášek s endoskopickou tématikou

17. - 18. 5. 2018 www.csed2018.cz

2 dny přenosů zajímavých endoskopických výkonů z pražského IKEM

Slavnostní Vavrečkova přednáška 4 obědová minisympózia 3 snídaně s experty

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 58– 65

Hereditárny Digestivní endoskopie: angioedémp ehledová ako prí inapráce bolestí brucha

doi: . /amgh

Postavení CT kolografie v algoritmu vyšet ení tlustého st eva The role of CT colonography in large bowel investigation H. Straková , L. Straka

Radiodiagnostické odd lení, Uherskohradiš ská nemocnice a. s., Uherské Hradišt Gastroenterologická ambulance, Uherskohradiš ská nemocnice a. s., Uherské Hradišt

Souhrn: CT kolografie (CTC, virtuální koloskopie) je neinvazivní vyšetření tlustého střeva výpočetní tomografií (CT), kdy se pomocí speciálního softwaru vytváří dvoj- a trojrozměrný virtuální obraz lumen tračníku. Vyšetření slouží především k diagnostice neoplastických lézí tračníku v případě, že je optická koloskopie neúplná, kontraindikovaná, pacientem netolerovaná či odmítaná. Ve srovnání s dříve prováděnou dvojkontrastní irigografií jde o vyšetření s vyšší senzitivitou pro detekci neoplazií, se stejnou nebo menší radiační zátěží. Senzitivita pro detekci polypů ≥ 6 mm je srovnatelná s optickou koloskopií. Obvykle není nutné parenterální podání jodové kontrastní látky, což činí vyšetření bezpečným i u pacientů s alergií na jód a s renální insuficiencí. Kvalita vyšetření výrazně závisí na dobré přípravě a dostatečné distenzi tračníku. Vyšetření hodnotí lékař radiolog a pro standardizaci radiologického nálezu bylo vytvořeno klasifikační schéma C-RADS (CT colonography reporting and data system).

Je potřeba zmínit, že CTC nenahrazuje optickou koloskopii ve všech indikacích – není vhodná k hodnocení zánětlivých onemocnění tračníku, vč. idiopatických střevních zánětů, při podezření na familiární polypózní syndromy, nemá přínos při onemocněních anu. V České republice zatím není CTC schválena jako primární metoda v rámci screeningu kolorektálního karcinomu. Cílem tohoto sdělení je upřesnit postavení CTC v algoritmu vyšetření tlustého střeva.

Klí ová slova: CT kolografie – virtuální koloskopie – polyp – kolorektální karcinom – screening – koloskopie Summary: CT colonography (CTC, virtual colonoscopy) is a non-invasive colonic imaging method that uses computed tomography (CT) with advanced graphic software to create two- and three-dimensional images of the colon. CTC is indicated mainly for the diagnosis of colorectal neoplasia in cases where conventional colonoscopy is incomplete or contraindicated, as well as in cases where the patient finds conventional colonoscopy intolerable or refuses conventional colonoscopy. Compared to a barium enema, CTC has higher sensitivity for the detection of colorectal neoplasia and has similar or lower levels of radiation exposure. Sensitivity for the detection of polyps ≥ 6 mm is similar to that of conventional colonoscopy. Intravenous injection of iodine contrast media is usually not required; therefore, CTC is safe in patients with iodine allergy or chronic renal failure. Both adequate bowel cleansing and distension are essential to ensure optimal examinations, which are then assessed by radiologists and reported using the standardized C-RADS classification system (CT colonography reporting and data system).

CTC does not cover all conventional colonoscopy indications; for instance, CTC is not recommended for the diagnosis of colon inflammatory conditions (including inflammatory bowel disease) or familial polyposis syndromes, and it has low diagnostic value for anal pathologies. CTC is not the official primary method for colorectal cancer screening in the Czech Republic. The aim of this paper is to discuss CTC specifics and indications.

Key words: CT colonography – virtual colonoscopy – polyp – colorectal cancer – screening – colonoscopy

Úvod CT kolografie (CTC; používá se i termín virtuální koloskopie) je neinvazivní vyšetření tlustého střeva výpočetní tomografií (CT), kdy se pomocí speciálního grafického softwaru vytváří dvoj- a trojrozměrný virtuální obraz lumen tračníku (obr. 1 a 2). Vzhledem k možnosti hodno-

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 66– 72

cení i extrakolonických změn je před termínem virtuální koloskopie preferováno označení CTC [1].

Cílené vyšetření tračníku je dnes doménou oboru gastroenterologie, který tuto část trávicí trubice vyšetřuje pomocí optické koloskopie (OC). Tato metoda v podstatě nahradila radiology pro-

váděnou irigografii, která zejména ve formě dvojkontrastního vyšetření zažila svůj zlatý věk v 70.–90. letech minulého století, rychle se však díky dostupnosti a výhodám endoskopických metod dostala do pozice doplňkového vyšetření v případě, že endoskopie selhala [1,2].

Podobný vliv na snížení počtu irigogra-

Postavení CT Hereditárny kologra eangioedém v algoritmuako vyšet ení prí inatlustého bolestí brucha st eva

časům s omezením artefaktů a rutinnímu izotropnímu zobrazení zajišťujícímu vysoké prostorové rozlišení v libovolné rovině umožnily provedení CTC relativně jednoduše a standardně ve vysoké kvalitě [1,2].

P íprava a pr b h vyšet ení

Obr. . Stopkatý polyp rekta na CTC – dvojrozm rný obraz.

Fig. . Pedunculated rectal polyp on CTC – two-dimensional imaging. fií mělo i postupně rutinní použití ultrazvuku (UZ), různých forem CT, popř. magnetické rezonance (MR) při diagnostice onemocnění tračníku.

Nástup CTC v první dekádě 21. století ovlivnilo několik faktorů. Na straně poptávky sehrálo svou roli zavedení Národního screeningu kolorektálního karcinomu, které vedlo ke zvýšení počtu endoskopických vyšetření a s tím souvisejícím zvýšením počtu nedokončených vyšetření a nutností tračník validně došetřit. Na straně nabídky to pak bylo plošné rozšíření multidetektorových CT přístrojů, které díky rychlým akvizičním

A

Aby bylo možno lumen spolehlivě prohlédnout, je při CTC nezbytné důkladné očištění tračníku od zbytků stolice a distenze všech jeho úseků v průběhu scanování.

Mezinárodní doporučení ESGAR (European Society of Gastrointestinal and Abdominal Radiology) [3] pro přípravu tračníku k CTC jsou poměrně obecná, zahrnují dietní opatření v rozumném rozsahu a očistu střevního lumen za použití laxativ. Radiologická literatura ovšem větší důraz než na režimy přípravy tračníku laxativy klade na značení zbytků stolice kontrastní látkou, tzv. faecal tagging. Na našem pracovišti proto vycházíme z doporučení ESGE (European Society of Gastrointestinal Endoscopy) pro přípravu tračníku před koloskopií a v podstatě přejímáme závěry těchto doporučení. Principiálně lze použít dělenou i nedělenou přípravu v závislosti na čase vyšetření. Vzhledem k tomu, že u nás provádíme CTC v ranních hodi-

nách, používáme vždy nedělený režim přípravy. Volbu laxativa necháváme na indikujícím lékaři (obvykle gastroenterolog, chirurg nebo praktický lékař). Jako příklad uvádíme doporučení k přípravě před vyšetřením používané na našem pracovišti (tab. 1).

Jak již bylo zmíněno, nezbytnou součástí přípravy tračníku je faecal tagging [3,4]. Je možné použít jodovou kontrastní látku, baryum, popř. i obě najednou [5]. Výhodou jodové kontrastní látky je homogennější značení zbytkové tekutiny, její použití nevylučuje eventuální OC tentýž den, nečiní problém při případné perforaci. Výhodou barya je absence možných alergických reakcí a podle některých lepší označení solidních zbytků stolice (obr. 3) [5]. Kontrastní látku dodá ve vhodném balení radiodiagnostické pracoviště, které vyšetření provádí. V případě elektivních vyšetření se pije den před vyšetřením, v případě CTC prováděné týž den po nedokončené koloskopii cca 3 hod před vyšetřením. Je vhodné vypracovat srozumitelný, psaný návod k přípravě na CTC, který dané pracoviště distribuuje indikovaným pacientům.

Vlastní vyšetření začíná insuflací tračníku. Tuto lze provést přes rektální rourku manuálně či pomocí speciální

B

Obr. . Stopkatý polyp rekta na CTC – trojrozm rné zobrazení (stejný polyp jako na obr. ).

Fig. . Pedunculated rectal polyp on CTC – three-dimensional imaging (same polyp as shown in Fig. ).

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 66– 72

Hereditárny Postavení CTangioedém kologra e vako algoritmu prí ina bolestí vyšet ení brucha tlustého st eva

pumpy, která potřebný objem zvoleného plynu vhání za monitorace intraluminálního tlaku. Tračník lze distendovat vzduchem nebo oxidem uhličitým.

Pokojový vzduch se obvykle insufluje manuálně, oxid uhličitý pumpou, distenze oběma způsoby je dostatečná, insuflace oxidem uhličitým ale vzhledem k rychlejšímu vstřebávání plynu z lumen tračníku zrychluje rekonvalescenci pacienta po vyšetření [2,4]. Insuflace oxidu uhličitého bývá většinou zpoplatněna.

Scanování probíhá obvykle 2×, nejčastěji v poloze na břiše a na zádech (lze doplnit i polohu na levém či pravém boku).

To zajistí změnu uložení volného zbytkového intraluminálního obsahu a odkrytí částí stěny, které v předchozí poloze nebylo možno hodnotit. Mezi polohami je možná další insuflace, což umožňuje dodatečnou distenzi dříve kolabovaných úseků tračníku (obr. 4).

Velmi diskutované je použití spazmolytik v rámci vyšetření. Butylskopolamin bromid nebo glukagon před zahájením insuflace mírně zlepšuje distenzi tračníku, nicméně reálný přínos na zvýšení záchytu polypů nebyl prokázán [2].

Na našem pracovišti podáváme spazmolytika jen v případě současného intravenózního podání jodové kontrastní látky, kdy má pa cient zajištěn žilní přístup.

Podání kontrastní látky intravenózně není pro diagnostiku polypů nutné. Kontrastní látka se podává při vysokém podezření na kolorektální karcinom [3] (např. došetření zbytku tračníku za maligní stenózou neprůchodnou pro endoskop), kdy tak lze již provést předoperační staging, popřípadě při nutnosti hodnotit jiný extrakolonický nález.

Postkontrastní scanování se provádí v poloze na zádech, nejčastěji v portální venózní fázi.

Hodnocení vyšet ení Vyšetření hodnotí lékař radiolog školený v této metodě, průměrný čas hodnocení se podle dostupných pramenů pohybuje v rozmezí 15–20 min [6,7]. Po-

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 66– 72

Tab. . Návod k p íprav p ed CTC na našem pracovišti.

Tab. . Instructions for bowel cleansing prior CTC used at our department.

Příprava před CTC s předstihem (min. 2 dny před vyšetřením) si vyzvedněte: 1. projímadlo (Fortrans®, Moviprep®, Picoprep®, Eziclen®) – od lékaře, který Vás na vyšetření posílá 2. jodovou kontrastní látku (Ultravist® 300, 3 × 20 ml) nebo baryovou kontrastní látku (Micropaque® CT 250 ml) – na CT pracovišti Uherskohradišťské nemocnice 5 dní před vyšetřením: dieta s nízkým obsahem vlákniny (vynechat ovoce, zeleninu, celozrnné pečivo) den před vyšetřením: 1. pouze tekutá strava (bujóny, iontové nápoje,…)

2. vypít jodovou kontrastní látku – Ultravist® 300 – ve 14, 18 a 22 hod – vždy jednu lahvičku (20 ml) zapít 250 ml vody nebo vypít Micropaque® CT 100 ml ráno, 100 ml v poledne a 50 ml kolem 17. hod – můžete naředit trochou vody nebo zapít 3. POZOR, pokud jste alergický(á) na jod, kontrastní látku Ultravist 300 nepijte 4. vypít projímadlo (Fortrans® nebo Moviprep® nebo Picoprep® nebo Eziclen®) v době od 20 do 24 hod. Fortrans® – 4 l Moviprep®, Picoprep®, Eziclen® – dvě dávky, dopít 2–3 l vody CTC – CT kolografie

Obr. . Faecal tagging baryem – baryem ozna ené zbytky stolice v hepatální exu e.

Fig. . Faecal tagging with barium – barium tagged stool in the hepatic exure. pisují se léze velikosti ≥ 6 mm [3,4], zaznamenává se jejich velikost (největší rozměr, u stopkatých bez stopky), tvar (sesilní, stopkatá, plochá), denzita (měkkotkáňová, tuk), poloha (rektum, sigma, descendens, transversum, ascendens,

cékum). U lézí < 6 mm (diminutivních polypů) má CTC omezený diagnostický přínos – zvyšuje se pravděpodobnost falešně pozitivního nálezu, riziko malignity a malignizace je velmi nízké.

Pro standardizaci radiologického ná-

Postavení CT Hereditárny kologra eangioedém v algoritmuako vyšet ení prí inatlustého bolestí brucha st eva

A

B

Obr. . Distenze tra níku. áste n kolabované sigma v poloze na b iše (A), pln distendované sigma v poloze na zádech u téhož pacienta (B).

Fig. . Colonic distension. Partially collapsed sigmoid colon in prone position (A), fully distended sigmoid colon in supine position (same patient) (B).

Tab. . C-RADS klasi kace.

Tab. . C-RADS classi cation.

Nálezy na tlustém střevě (C = colon) C0: nedostatečná kvalita vyšetření • špatná příprava: pro přítomnost stolice či tekutiny nelze vyloučit léze ≥10 mm • nedostatečná insuflace: ≥ 1 segmentů je kolabována na vyšetření v obou polohách C1: normální tlusté střevo nebo benigní léze o pokračuje rutinní screening • bez patrných změn na tlustém střevě • není polyp ≥ 6 mm • benigní změny (lipom, invertovaný divertikl, divertikulóza) C2: polyp střední velikosti nebo nejasný nález o surveillance nebo koloskopie • jeden nebo dva polypy 6–9 mm • nejasný nález, nelze vyloučit polyp ≥ 6 mm při dobré kvalitě vyšetření C3: polyp, pravděpodobně pokročilý adenom o koloskopie • polyp ≥ 10 mm • ≥ 3 polypy 6–9 mm C4: patologická formace tlustého střeva, pravděpodobně maligní • léze stenozuje lumen tlustého střeva, přerůstá tlusté střevo Nálezy mimo tlusté střevo (E = extracolonic) E0: omezená vyšetřitelnost • množství artefaktů, hodnocení extrakolonických struktur je výrazně omezené E1: normální nález nebo anatomická varianta • např. retroaortální renální žíla E2: klinicky nevýznamný nález, např.

• cysty jater, ledvin, cholecystolitiáza, hemangiom těla obratle E3: pravděpodobně nevýznamný nález, neúplně určitelný – může vyžadovat další vyšetření • např. cysta ledviny se septem či vyšší denzity E4: potenciálně významný nález, např.

• solidní formace ledviny, aneurysma aorty, lymfadenopatie, plicní uzel ≥ 10 mm

lezu bylo vytvořeno klasifikační schéma C-RADS (CT colonography reporting and data system), které přehledně zařazuje kolonické i extrakolonické nálezy dle závažnosti, a usnadňuje tak další léčebný postup (tab. 2) [4].

Indikace a kontraindikace Vyšetření slouží především k diagnostice neoplastických lézí tračníku v případě, že je OC neúplná, kontraindikovaná, pacientem netolerovaná či odmítaná.

Z radiologických vyšetření (irigografie, běžné CT břicha, event. UZ) jde o metodu s nejvyšší senzitivitou. Na tomto místě je třeba zdůraznit skutečnost, že CTC nenahrazuje endoskopické zobrazení tračníku ve všech indikacích – není vhodná k hodnocení zánětlivých onemocnění tračníku. Naopak, akutní kolitida a divertikulitida jsou kontraindikacemi CTC [4,8], zvyšují riziko komplikací CTC (perforace) [9], k jejich došetření obvykle postačí UZ, event. v kombinaci se standardním CT břicha. Pro diagnostiku idiopatických střevních zánětů je z radiologických metod vhodnější CT/MR enterografie, která lépe zobrazí tenké

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 66– 72

Hereditárny Postavení CTangioedém kologra e vako algoritmu prí ina bolestí vyšet ení brucha tlustého st eva

střevo. Vyšetření dále nemá přínos při onemocněních anu [1,4].

Podrobně se indikacím k CTC věnují doporučení vydaná v roce 2014 ESGE a ESGAR [9]. V případě nedokončené endoskopie doporučují doplňující CTC optimálně tentýž či následující den za podmínky, že při OC nebyla provedena polypektomie či mukosektomie. Z praktického hlediska je ale tento timing nutno přizpůsobit reálným možnostem daného radiodiagnostického pracoviště.

V případě, že při OC byla zjištěna maligní stenóza neprůchodná pro endoskop, doporučuje se provést CTC k vyloučení synchronního kolorektálního karcinomu (vyskytuje se v cca 3,9 %) [10]. Jak již bylo zmíněno, při podání jodové kontrastní látky intravenózně je možno CTC použít i k předoperačnímu stagingu. Doporučení se také zabývají návazností endoskopie po provedené CTC – OC s polypektomií je doporučována již při nálezu jediného polypu ≥ 6 mm. Pokud polypektomie není z jakéhokoli důvodu možná, je alternativou sledování pomocí CTC. Kontraindikacemi vyšetření jsou podezření na perforaci, ileus, toxické megalokolon, dále symptomatická břišní kýla obsahující tračník, akutní průjem, kolitida, divertikulitida cca do 6 týdnů po odeznění, stav po recentním chirurgickém výkonu na tračníku (4–6 týdnů), stavy po endoskopických resekcích (2 týdny) [4,8,9].

Přehledně jsou indikace a kontraindikace shrnuty v tab. 3 a 4.

Srovnání CTC a optické koloskopie Senzitivita CTC pro detekci polypů ≥ 6 mm je srovnatelná se senzitivitou OC [6,7,11,12].

Toto potvrdily např. výsledky studie Department of defense CT colonography screening trial z roku 2003, která zahrnovala 1 233 asymptomatických jedinců podstoupivších tentýž den CTC i OC. Výsledky jsou uvedeny v tab. 5 [7].

Rovněž metanalýza z roku 2011 zahrnující celkem 11 151 pacientů ze 49 studií, u nichž byla provedena CTC, OC i his-

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 66– 72

Tab. . Indikace k CTC. Tab. . CTC indications.

Indikace CTC diagnostika neoplastických lézí tračníku v případě neúplné, kontraindikované, pacientem netolerované či odmítané OC vyšetření tračníku za stenózou neprůchodnou pro endoskop, posouzení rozsahu stenózy (v případě neoplastické stenózy možno intravenózní podání jodové kontrastní látky a provedení stagingu onemocnění) CTC – CT kolografie, OC – optická koloskopie

Tab. . Kontraindikace CTC. Tab. . CTC contraindications.

Kontraindikace CTC podezření na náhlou příhodu břišní – perforaci, ileus, toxické megalokolon symptomatická břišní kýla obsahující tračník akutní průjem, kolitida, divertikulitida cca do 6 týdnů po odeznění stav po recentním chirurgickém výkonu na tračníku (4–6 týdnů) stavy po endoskopických resekcích (2 týdny) CTC – CT kolografie

Tab. . Sensitivita optické koloskopie (OC) a CT kologra e (CTC) dle DoD Trial [ ].

Tab. . Sensitivity of conventional colonoscopy (OC) and CT colonography (CTC) according to the DoD Trial [ ]. polyp ≥ 6 mm

polyp ≥ 8 mm

polyp ≥ 10 mm

OC (%)

90,0

89,5

88,2

CTC (%)

85,7

92,6

92,2

tologická verifikace, prokázala senzitivitu CTC pro záchyt kolorektálního karcinomu 96,1 % (senzitivita OC 94,7 %) [11].

Srovnatelný 11% záchyt (CTC i OC) kolorektálního karcinomu a polypů ≥ 10 mm (detection rate of colorectal cancer or large polyps) prokázala studie SIGGAR publikovaná v roce 2013 [12]. Zde bylo celkem 1 610 symptomatických pacientů s podezřením na kolorektální karcinom náhodně rozděleno do dvou skupin a vyšetřeno pomocí CTC či OC. Literatura opakovaně uvádí nižší senzitivitu CTC pro ploché léze [1,13]. Tématem se zabývalo několik studií [14–16], všechny však pracovaly s malými počty pacientů a jejich výsledky se různí. Pro relevantní závěry bude nutné vyčkat na další data.

Hlavní výhody OC proti CTC představují možnost přímého zákroku na obje-

vené lézi tračníku, absence radiační zátěže a vyšší senzitivita u malých (< 6 mm) a plochých lézí [13]. Výhody CTC proti OC jsou pak minimální invazivita, zanedbatelné riziko iatrogenní perforace (0,005–0,03% CTC; 0,1% OC; 0,004–0,2% irigografie [17]), absence potřeby analgosedace vyšetřovaného, možnost vyšetření tračníku za stenózou, přínos v podobě extrakolonických nálezů zjištěných při CTC. Srovnání tolerance obou vyšetření samotnými pacienty řešila naposled Plumbova studie z roku 2017 [18]. Jednalo se o retrospektivní dotazníkové šetření, na něž odpovědělo 52 805 vyšetřených podstoupivších screeningovou koloskopii. Byly zjištěny jen minimální rozdíly ve vnímání dyskomfortu provázejícím jednotlivé metody.

Postavení CT Hereditárny kologra eangioedém v algoritmuako vyšet ení prí inatlustého bolestí brucha st eva

Srovnání CTC a irigografie Jak již bylo výše zmíněno, irigografické vyšetření tračníku, vč. metody dvojkontrastní irigografie, bylo postupně vytlačeno endoskopickými metodami a dostalo se do pozice doplňkové metody k došetření tračníku při inkompletní koloskopii. Literární data zabývající se senzitivitou dvojkontrastní irigografie pro detekci polypů se různí, uváděna je senzitivita od 45 % [19] po 87 % [2].

Recentní studie SIGGAR publikovaná v roce 2013 prokázala v případě CTC signifikantně vyšší záchyt kolorektálního karcinomu nebo polypů ≥ 10 mm 7,3% CTC, resp. 5,6% irigografii [20]. Vzhledem k reálně se snižujícím až mizejícím zkušenostem mladších radiologů s metodou irigografie lze navíc předpokládat další posun k nižším hodnotám senzitivity.

Nezanedbatelným faktem hrajícím ve prospěch CTC je rovněž skutečnost, že radiační zátěž při standardizované irigografii se odhaduje na 7,2 mSv [21], zatímco při CTC lze běžně dosáhnout efektivní dávky 3 mSv i méně [2,4].

Z praktického hlediska je nezbytné zmínit, že irigografie je ve srovnání s CTC vyšetření pracnější, časově náročnější, pacientem (i vyšetřujícím radiologem) hůře snášené.

V guidelines ESGE/ ESGAR z roku 2014 je výslovně uvedeno, že irigografie se pro diagnostiku kolorektálního karcinomu nedoporučuje [9].

Screening kolorektálního karcinomu V ČR zatím není CTC schválena jako primární metoda v rámci screeningu kolorektálního karcinomu. Ve Spojených státech ale některé společnosti (American Cancer Society, American College of Radiology) CTC jako oficiální screeningovou metodu uznávají [2]. Provádí se 1× za 5 let u jedinců s průměrným rizikem ve věku 50–80 let.

Guidelines ESGE/ESGAR z roku 2014 [9] CTC v této indikaci zatím plošně nedoporučují – jako hlavní problém uvádí dosud nejasnou rentabilitu metody (cost-ef-

fectiveness) (při CTC nálezu polypů je obvykle nutno provést OC, extrakolonické nálezy indukují další diagnostiku a léčbu). V případě pacientů s pozitivním testem na okultní krvácení (zjištěným v rámci screeningu), u nichž je OC nekompletní či neproveditelná, je však provedení CTC důrazně doporučováno.

Záv r CTC v současné době představuje rozšířenou metodu, kterou je možno spolehlivě dia gnostikovat polypy tračníku ≥ 6 mm, se senzitivitou srovnatelnou s OC. Kvalita vyšetření výrazně závisí na dobré přípravě a dostatečné distenzi tračníku. Indikací je především diagnostika neoplastických lézí tračníku v případě, že je OC neúplná, kontraindikovaná, pacientem netolerovaná či odmítaná. Vyšetření je metodou volby pro zobrazení tračníku za endoskopicky prokázanou stenózou neprůchodnou pro endoskop. V případě maligní stenózy je možné současné intravenózní podání jodové kontrastní látky a provedení stagingu onemocnění. CTC nenahrazuje endoskopické vyšetření tračníku ve všech indikacích – není vhodná k hodnocení zánětlivých onemocnění tračníku, vč. idiopatických střevních zánětů, při podezření na familiární polypózní syndromy, nemá přínos při onemocněních anu. V ČR zatím není CTC schválena jako primární metoda v rámci screeningu kolorektálního karcinomu.

Jak z výše uvedeného vyplývá, v diagnostickém algoritmu vyšetření tlustého střeva není vztah OC a CTC kompetitivní, ale za všech okolností komplementární.

Literatura . Bartušek D, Falt P, Tachecí I et al. Alternativní vyšetření tlustého střeva. In: Falt P, Urban O, Vítek P et al. Koloskopie. Praha: Grada Publishing, a.s. 2015: 285–296. . Levine MS, Yee J. History, evolution, and current status of radiologic imaging tests for colorectal cancer screening. Radiology 2014; 273 (2 Suppl): S160–S180. doi: 10.1148/radiol.14140 531. . Neri E, Halligan S, Helström M et al. The second ESGAR consensus statement on CT colo-

nography. Eur Radiol 2013; 23(3): 720–729. doi: 10.1007/s00330-012-2632-x. . Lambert L, Šimáková L. Přínos CT kolografie v klinické praxi. Vnitř Lék 2017; 63(3): 183–187. . Pickhardt PJ, Kim DH. CT colonography: pitfalls in interpretation. Radiol Clin North Am 2013; 51(1): 69–88. doi: 10.1016/j.rcl.2012.09.

005. . Johnson CD, Chen MH, Toledano AY. Accuracy of CT colonography for detection of large adenomas and cancers. N Engl J Med 2008; 359(12): 1207–1217. doi: 10.1056/NEJMoa0800 996. . Pickhardt PJ, Choi JR, Hwang I. Computed tomographic virtual colonoscopy to screen for colorectal neoplasia in asymptomatic adults.

N Engl J Med 2003; 349(23): 2191–2200. doi: 10.1056/NEJMoa031618. . Morrin M, Fenlon H. Guidelines for use of CT colonography (CTC) as a part of the national colorectal screening programme in Ireland. [online]. Available from: http://www.radiology. ie/ wp-content/ uploads/ 2012/ 01/ Guidelinesfor-Use-of-CT-Colonography-CTC-as-Part-ofthe-National-Colorectal-Screening-Programmein-Ireland1.pdf. . Spada C, Stoker J, Alarcon O et al. Clinical indications for computed tomographic colonography: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) and European Society of Gastrointestinal and Abdominal Radiology (ESGAR) Guideline. Endoscopy 2014; 46(10): 897–915. doi: 10.1055/s-0034-1378092. . Mulder SA, Kranse R, Damhuis RA et al. Prevalence and prognosis of synchronous colorectal cancer: a Dutch population-based study.

Cancer Epidemiol 2011; 35(5): 442–447. doi: 10.1016/j.canep.2010.12.007. . Pickhardt PJ, Hassan C, Halligan S et al.

Colorectal cancer: CT colonography and colonoscopy for detection – systematic review and meta-analysis. Radiology 2011; 259(2): 393–405. doi: 10.1148/radiol.11101887. . Atkin W, Dadswell E, Wooldrage K et al. Computed tomographic colonography versus colonoscopy for investigation of patients with symptoms suggestive of colorectal cancer (SIGGAR): a multicentre randomised trial. Lancet 2013; 381(9873): 1194–1202. doi: 10.1016/ S0140-6736(12)62186-2. . Dachman AH, Yee J. The challenges of CT colonography reimbursement. J Am Coll Radiol 2013; 10(12): 937– 942. doi: 10.1016/ j. jacr.2013.09.014. . Park SH, Kim SY, Lee SS et al. Sensitivity of CT colonography for nonpolypoid colorectal lesions interpreted by human readers and with computer-aided detection. AJR Am J Roentgenol 2009; 193(1): 70–78. doi: 10.2214/AJR.08.

2234. . Pickhardt PJ, Nugent PA, Choi JR et al. Flat colorectal lesions in asymptomatic adults: implications for screening with CT virtual colonoscopy. Am J Roentgenol 2004; 183: 1343– 1347. 10.2214/ajr.183.5.1831343.

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 66– 72

Hereditárny Postavení CTangioedém kologra e vako algoritmu prí ina bolestí vyšet ení brucha tlustého st eva

. Sakamoto T, Mitsuzaki K, Utsunomiya D et al.

Detection of flat colorectal polyps at screening CT colonography in comparison with conventional polypoid lesions. Acta Radiol 2012; 53(7): 714–719. doi: 10.1258/ ar.2012.110 685. . Berrington de Gonzales A, Kim KP, Yee J. CT colonography: perforation rates and potential radiation risks. Gastrointest Endosc Clin N Am 2010; 20(2): 279–291. doi: 10.1016/j.giec. 2010.

02.003. . Plumb AA, Ghanouni A, Rees CJ et al. Patient experience of CT colonography and colonoscopy after fecal occult blood test in a national screening programme. Eur Radiol 2017; 27(3): 1052–1063. doi: 10.1007/s00330-016-4428-x. . Ramos C, De Jesús-Caraballo J, Toro DH et al.

Is barium enema an adequate diagnostic test for the evaluation of patients with positive fecal

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 66– 72

occult blood? Bol Asoc Med P R 2009; 101(2): 23–28. . Halligan S, Wooldrage K, Dadswell E et al. Computed tomographic colonography versus barium enema for diagnosis of colorectal cancer or large polyps in symptomatic patients (SIGGAR): a multicentre randomised trial. Lancet 2013; 381(9873): 1185–1193. doi: 10.1016/S0140-6736(12)62124-2. . Věstník MZČR 11-2003. [online]. Available from: https://www.mzcr.cz/Legislativa/dokumenty/vestnik_3662_1782_11.html.

Auto i deklarují, že v souvislosti s p edm tem studie nemají žádné komer ní zájmy.

The authors declare they have no potential con icts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redak ní rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských asopis .

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: 24. 5. 2017 Přijato/Accepted: 26. 9. 2017 MUDr. Hana Straková Radiodiagnostické oddělení Uherskohradišťská nemocnice, a. s.

J. E. Purkyně 365 686 68 Uherské Hradiště pihana@centrum.cz

Hereditárny angioedém Digestivní akoendoskopie: prí ina bolestí kazuistika brucha

doi: . /amgh

Endoskopické ešení Bueveretova syndromu Endoscopic treatment of Bouveret syndrome N. Ghaleb, P. Fojtík Centrum pé e o zažívací trakt, Vítkovická nemocnice, a. s., Ostrava

Souhrn: Bouveretův syndrom je vzácnou komplikací cholecystolitiázy, kdy se žlučníkový kámen dostane cestou cholecystogastrické či cholecystoduodenální fistuly do oblasti duodena, což vede k poruše pasáže s příznaky vysokého ileózního stavu. Kazuistika popisuje úspěšné endoskopické řešení Bouveretova syndromu u staršího pacienta bez závažnějších komorbidit. V předchorobí se vyskytla jen jedna ataka žlučníkové koliky, nejsou zmínky o přítomných dyspepsiích. K nástupu opakovaného zvracení dochází po dietní chybě u pacienta, jenž byl hospitalizován v léčebně dlouhodobé nemocných pro zhoršení mobility a opakované dnavé záchvaty. Po chirurgickém vyšetření byla provedena série vyšetření. Prostý snímek břicha neprokazuje ileus, ultrazvukové vyšetření nebylo schopné vizualizovat žlučník, avšak prokázalo žaludeční distenzi, proto bylo přistoupeno k endoskopickému vyšetření žaludku. V oblasti bulbu duodena byl nalezen velký zaklíněný konkrement, jehož úplná extrakce přes zúženou část jícnu nebyla možná, proto byla v druhém sezení provedena úspěšná mechanická litotrypse s ponecháním rozdrcených konkrementů v zažívacím traktu. Kontrolní sonografické vyšetření břicha vizualizovalo žlučník vyplněný konkrementem, avšak k chirurgickému řešení nebylo u pacienta v dalším průběhu přistoupeno. Vzhledem k tomu, že se tento syndrom s větší frekvencí vyskytuje u pacientů v pokročilém věku s četnými komorbiditami, je asociovaný s vysokou mortalitou. Z tohoto pohledu by endoskopické řešení mělo být i přes jeho variabilní úspěšnost vždy metodou první volby. Chirurgické řešení jako enterotomie, duodenotomie či gastrotomie s extrakcí konkrementu se provádí v případě selhání endoskopické léčby.

Klíčová slova: Bouveretův syndrom – obstrukce pyloru – vysoký biliární ileus – gastroskopie – litotrypse

Summary: Bouveret syndrome is a rare complication of cholecystolithiasis in which a gallstone travels into the duodenum via a cholecystogastric or cholecystoduodenal fistula, leading to decreased digestive propulsion and symptoms of gastric outlet obstruction. In this case report, we describe successful endoscopic treatment of Bouveret syndrome in an elderly male patient without serious ailments. The personal history of the patient revealed he had experienced one attack of biliary colic, without any mention of dyspeptic symptoms. The patient began to suffer from recurrent vomiting after a dietary mistake following his admittance to a long-term geriatric ward in order to treat his repetitive attacks of gout. After surgical examination, the patient underwent a series of imaging analyses. An abdominal X-ray did not show any sign of ileus and an abdominal ultrasound scan did not visualise the gallbladder; however, gastric distension was detected. Therefore, we performed an endoscopy to examine the stomach. A large impacted gallstone was found in the region of the duodenal bulb. It was not possible to extract the entire gallstone via the oesophagus because part of it was stenotic; therefore, mechanical lithotripsy was performed.

The crushed gallstone were left in the gastrointestinal tract. A follow-up ultrasound scan visualised the gallbladder filled with stones; however, surgery was not performed. Bouveret syndrome is more frequent in elderly patients with multiple diseases and is therefore associated with a high mortality rate. Attempts should be made to retrieve gallstones via endoscopy, even though the success rate is variable. Surgical procedures, such as enterotomy, duodenotomy and gastrotomy, should only be performed after endoscopic retrieval has failed.

Key words: Bouveret syndrome – gastric outlet obstruction – gallstone ileus – gastroscopy – lithotripsy

Úvod První publikovaný případ Bouveretova syndromu neboli obstrukce horní části zažívacího traktu žlučníkovým konkrementem, jenž se sem dostává cestou cholecystogastrické či cholecystoduodenální píštěle, pochází již z roku 1896 a je připisován francouzskému internistovi Leonovi Bouveretovi [1,2].

Bouveretův syndrom jako komplikace cholecystolitiázy častěji postihuje ženy (65 %) s mediánem věku při výskytu 74,1 let [3]. Cholecystolitiáza je relativně běžným zdravotním problémem a ve vyspělých zemích postihuje 10–20 % dospělé populace. Incidence narůstá s věkem, ve skupině 40–69letých je oproti mladší populaci čtyřnásobná.

Asi 60–80 % pacientů zůstává asymptomatických. Zhruba ve 3–6 % se mohou vyvinout komplikace, jako je cholecystitida, obstrukční ikterus při choledocholitiáze, cholangitida, akutní pankreatitida a velice vzácně enterální či gastrická píštěl a biliární ileus [4].

Vytvoření fistule je zřejmě výsledkem několika faktorů. Jsou to adheze mezi

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 73– 76

Hereditárny angioedém Endoskopické ešení Bueveretova ako prí inasyndromu bolestí brucha

žlučníkem a stěnou střeva či žaludku při chronickém zánětu, s poruchou arteriálního zásobení a současně snížení venózního odtoku [5]. Vytvoření fistule také souvisí s tvorbou nekrózy způsobené tlakem konkrementu na stěnu žlučníku a následným vznikem dekubitu stěny s průchodem konkrementu a s možností tvorby vysokého ileózního stavu [6]. Nejčastější lokalizací zaklínění žlučníkového kamene po průniku píštělí je ileum (84 %), hlavně jeho terminální úsek. V 1–3 % se však konkrement zakliňuje v duodenu, což vede k příznakům vysokého ilea nazývaného právě Bouveretův syndrom [7]. Klinické projevy jsou vesměs nespecifické. Nejčastěji se jedná o nauzeu a zvracení (86 %), bolesti břicha (71 %), méně často nacházíme u pacientů hematemézu, hubnutí a anorexii [2]. Při fyzikálním vyšetření je přítomna palpační citlivost, břišní distenze, dehydratace. V případě rentgenologického vyšetření se můžeme někdy setkat s obrazem tzv. Rieglerova trias, tj. nález ektopického konkrementu, aerobilie, a dilatací žaludku či střevních kliček [8,9].

Asi v 69 % případů se povede endoskopicky prokázat konkrement. U 31 % pacientů se setkáváme s obstrukcí bez vizualizace litu či fistule, v dalších případech pak nacházíme retinovanou potravu, stagnaci tekutin, zánět, otok tkáně či ulceraci na straně zaklínění [2].

Z radiologických zobrazovacích metod, kromě výše zmíněného prostého snímku břicha s typickým rentgenovým obrazem Rieglerova trias, lze využít CT, které je však diagnostické jen u 60 % případů. Je nápomocné v určení příčiny obstrukce, posouzení fistule a stavu žlučníku [10,11]. Zhruba 15–25 % žlučníkových kamenů je izodenzních, v takových případech nedostatečné vizualizace je možné využít magnetickou resonanční cholangiopankreatografii (MRCP). V diferenciální diagnostice zvažujeme divertikly, cizí těleso, chronickou ulceraci či neoplazii.

Endoskopické řešení Bouveretova syndromu spojené s litotrypsí by mělo být zvažováno jako metoda první volby

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 73– 76

i přes nízkou míru úspěšnosti, která je v dosud zdokumentovaných případech menší než 10 % [3]. Obecně lze říct, že míra úspěšnosti extrakce konkrementu závisí na jeho velikosti, kameny větší než 2,5 cm se extrahují obtížněji. Při selhání endoskopie je nutné přistoupit k operačnímu řešení zahrnujícímu enterotomii s extrakcí litu, v některých případech doplněnou cholecystektomií a uzávěrem fistule. Možný je i kombinovaný přístup [12–18].

Kazuistika Pacient, 69 let, byl odeslán na naše pracoviště k provedení endoskopické litotrypse objemné cholecystolitiázy.

Původně byl pacient hospitalizován na oddělení následné péče jiného zdravotnického zařízení pro sníženou pohyblivost a opakované dnavé záchvaty.

Osobní anamnéza pacienta je velice chudá, krom sekundární epilepsie nebyl dosud pacient z interního hlediska vážněji nemocný. V předchorobí je zmínka o proběhlé ojedinělé biliární kolice, na ultrazvuku břicha z tohoto období byl popsán žlučník vyplněný několika konkrementy, avšak bez zmínky o jejich počtu či velikosti. Pacient dosud netrpěl dyspeptickými potížemi.

Během hospitalizace dochází po dietní chybě u pacienta k opakovanému zvracení nestrávených zbytků potravy.

V laboratorním nálezu jen lehká hypokalemie, elevace C reaktivního proteinu (58 mg/l), normocytární anemie (hemoglobin 96 g/l). Ultrasonografické vyšetření břicha prokázalo jen značně distendovaný žaludek, nicméně žlučník s konkrementy nebyl vůbec diferencován, bylo zvažováno jeho kompletní vyplnění konkrementem. Na prostém snímku břicha nebyly nalezeny známky ileózního stavu, chirurg po zkonstatování, že se nejedná o ileózní stav, doporučil zavést nazogastrickou sondu na spád a doplnění gastroskopického vyšetření.

První endoskopické vyšetření bylo provedeno přístrojem Olympus Exera GIF-Q165. Při zavádění endoskopu

v jícnu byly popsány suspektní známky kandidové ezofagitidy s lehkým zarudnutím sliznice po sloupnutí povlaků. Žaludek krom otlaku po extrahované nazogastrické sondě byl bez výraznější patologie, po přechodu přes široký pylorus byl v bulbu duodena nalezen černý kulovitý kámen o velikost cca 25 mm.

První pokus o zachycení kamenu košíkem nebyl úspěšný, nakonec po opakovaných pokusech byl zachycen pomocí kličky. Pro obtížnou extrakci bylo nutné pacientovi intravenózně aplikovat spazmolytikum (Buscopan®) a až poté se nakonec daří konkrement přesunout do oblasti žaludku. Následoval pokus o extrakci konkrementu Dormia košíkem, v oblasti jícnu asi v 25 cm byl pociťován odpor a další extrakce se již nedařila, proto byl kámen ponechán v žaludku a pacient byl následně odeslán na vyšší pracoviště k provedení mechanické litotrypse. V oblasti bulbu duodena popsána ulcerace, do D2 nepokračováno.

Druhé gastroskopické vyšetření bylo provedeno za použití terapeutického přístroje Olympus Evis Exera GIF 2TH180.

V jícnu popisujeme refluxní ezofagitidu IV. stupně s fibrinovými povlaky, v oblasti od 24 do 30 cm byla přítomna dlouhá lacerace s fibrinovým povlakem (obr. 1), další pak v oblasti kardie o délce asi 3 cm, dále nalézáme drobnou hiátovou hernii. V žaludečním antru byl pak nalezen objemný konkrement o velikosti až 35 mm v dlouhé ose (obr. 2), následně přistoupeno k mechanické litotrypsi za pomocí litotryptoru Boston. Četné drobné fragmenty byly ponechány v zažívacím traktu (obr. 3).

V oblasti bulbu duodena byla nalezena hluboká ulcerace velikosti 20 mm, která s největší pravděpodobností představuje již uzavřené ústí cholecystoduodenální fistule (obr. 4). Po provedené endoskopii byl pacient odeslán, do léčby bylo doporučeno nasadit inhibitory protonové pumpy a provést kontrolní vyšetření.

Kontrolní ultrasonografické vyšetření břicha již v přehlednějším terénu diferencuje žlučník vyplněný konkre-

Hereditárny Endoskopické angioedém ešení ako Bueveretova prí ina bolestí syndromu brucha

Obr. . Lacerace jícnu s brinovým povlakem.

Fig. . Fibrin coating of the oesophageal laceration.

Obr. . Objemný konkrement zachycený mechanickým litotryptorem.

Fig. . Large gallstone in the lithotripsy basket.

Obr. . Fragmenty konkrementu.

Fig. . Gallstone fragments.

Obr. . Cholecystoduodenální stule.

Fig. . Cholecystoduodenal stula.

menty. Dle chirurgického doporučení elektivní cholecystektomie vzhledem k biologickému věku však i přes nepřítomnost interních komorbidit nebyla indikována.

Diskuze Cholecystoduodenální fistule patří k nejčastejším typům bilioenterálních píštělí, choledochoduodenální se oproti tomu vyskytují jen asi v 1–25 % případů, cholecystogastrické fistulace jsou výjimečné [19].

I když asi 75–90 % případů bilioenterálních píštělí je spojeno s chole-

litiázou [19,20], asi v 5 % případů byla prokázána asociace s duodenálním vředem [20–22]. Zatímco cholecystoduodenální píštěle se vyskytují častěji u žen, choledochoduodenální jsou s vyšší prevalencí u mužů [23].

V našem případě byla nalezená peptická ulcerace duodena považována za uzavřené ústí cholecystoduodenální fistule na podkladě četnosti výskytu těchto typů fistul a absenci klinických příznaků duodenálního vředu. K objektivizaci a přesnějšímu ozřejmění typu píštěle lze využít endosonografii. K tomuto vyšetření jsme s ohledem na těžkou refluxní

ezofagitidu a laceraci jícnu nepřistoupili s úmyslem menší traumatizace pacienta.

Pro vysoký věk a polymorbiditu pacientů s Bouveretovým syndromem je mortalita tohoto onemocnění relativně vysoká (60 %), což vyžaduje brzké a rychlé odstranění konkrementu nejméně invazivní cestou [24,25].

Záv r Endoskopie s mechanickou litotrypsí objemné cholecystolitiázy, která se zaklínila v duodenu po průchodu cholecystoduodenální fistulí, je výhodnější oproti operačnímu řešení, které je zatíženo vy-

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 73– 76

Hereditárny angioedém Endoskopické ešení Bueveretova ako prí inasyndromu bolestí brucha

sokým pooperačním rizikem komplikací, a současně výrazně zkrátila dobu hospitalizace. Použití endoskopie by mělo být vždy zvažováno jako metoda první volby v léčebném přístupu u pacientů s touto raritní diagnózou.

9. Šimůnek R, Bohatá S, Kala Z. Bouveretův syndrom – raritní případ vysokého ileu. Rozhl Chir 2009, 88(3): 119– 122.

10. Grove O. Acute pyloric obstruction by gallstone: report of a case diagnosed by gastroscopy.

Gastrointest Endosc 1976; 22(4): 212– 213.

11. Tüney D, Çimşit C. Bouveret‘s syndrome: CT findings. Eur Radiol 2000; 10(11): 1711– 1712.

12. Trubek S, Bhama JK, Lamki N. Radiological findings in Bouveret‘s syndrome. Emergency Radiology 2001; 8(6): 335– 337.

13. Holl J, Sackmann M, Hoffmann R et al.

Shock-wave therapy of gastric outlet syndrome caused by a gallstone. Gastroenterology 1989; 97(2): 472– 474.

14. Rodríguez-Sanjuán JC, Casado F, Fernández MJ et al. Cholecystectomy and fistula closure versus enterolithotomy alone in gallstone ileus. Br J Surg 1997; 84(5): 634– 637.

15. Bhama JK, Ogren JW, Lee T et al. Bouveret‘s syndrome. Surgery 2002; 132(1): 104– 105.

16. Reisner RM, Cohen JR. Gallstone ileus: a review of 1001 reported cases. Am Surg 1994; 60(6): 441– 446.

17. Zuegel N, Hehl A, Lindemann F et al. Advantages of one-stage repair in case of gallstone ileus.

Hepatogastroenterology 1997; 44(13): 59–62.

18. Sica GS, Sileri P, Gaspari AL. Laparoscopic treatment of Bouveret‘s syndrome presenting as acute pancreatitis. JSLS 2005; 9(4): 472– 475.

19. Misra MC, Grewal H, Kapur BM. Spontaneous choledochoduodenal fistula complicating peptic ulcer disease – a case report. Jpn J Surg 1989; 19(3): 367– 369.

20. Iso Y, Yoh R, Okita R et al. Choledochoduodenal fistula: a rare complication of a penetrated duodenal ulcer. Hepatogastroenterology 1996; 43(9): 489– 491.

21. Marshall SF, Polk RC. Spontaneus internal biliary fistulas. Surg Clin North Am 1958; 38(3): 679–691.

22. Shah P, Ramakantan R. Choledochoduodenal fistula complicat ing duodenal ulcer

Literatura 1. Lowe AS, Stephenson S, Kay CL et al. Duodenal obstruction by gallstone (Bouveret‘s syndrome): a review of the literature. Endoscopy 2005; 37(1): 82– 87.

2. Bouveret L. Stenose du pylore adherent a la vesicule. Rev Med (Paris) 1896; 16: 1– 16.

3. Cappell MS, Davis M. Characterization of Bouveret‘s syndrome: a comprehensive review of 128 cases. Am J Gastroenterol 2006; 101(9): 2139– 2146.

4. Ehrman J, Hůlek P. Hepatologie 2010. 1. vyd.

Praha: Grada 2014: 521– 524.

5. Langhorst J, Schumacher B, Deselaers T et al.

Successful endoscopic therapy of a gastric outlet obstruction due to a gallstone with intracorporeal laser lithotripsy: a case of Bouveret‘s syndrome. Gastrointest Endosc 2000; 51(2): 209– 213.

6. Friedland JA, Hruza DS, Fisher AJ. CT, MR cholangiopancreatography, and endoscopy findings in Bouveret‘s syndrome. AJR Am J Roentgenol 2003; 180(4): 1033– 1035.

7. Frattaroli FM, Reggio D, Guadalaxara A et al.

Bouveret‘s syndrome: case report and review of the literature. Hepatogastroenterology 1997; 44(16): 1019– 1022.

8. Kajzrlíková I. Bouveretův syndrom přecházející v plně vyjádřený biliární ileus. [online].

Dostupné z: www.kolonoskopie.cz/ pripad-mesice/ 2010/ duben-1/ bouveretuv-syndrom-prechazejici-v-plne-vyjadreny-biliarni-ileus. aspx.

disease (a report of 3 cases). J Postgrad Med 1990; 36(3): 167– 168.

23. Sarr MG, Shepard AJ, Zuidema GD. Choledochoduodenal fistula: an unusual complication of duodenal ulcer disease. Am J Surg 1981; 141(6): 736– 740.

24. Mavroeidis VK, Matthioudakis DI, Economou NK et al. Bouveret syndrome – the rarest variant of gallstone ileus: a case report and literature review. Case Rep Surg 2013; 2013: 839370. doi:10.1155/ 2013/ 839370.

25. Patel A, Agarwal S. The yellow brick road of Bouveret syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12(8): A24. doi: 10.1016/ j.cgh.2014.03.028.

Auto i deklarují, že v souvislosti s p edm tem studie nemají žádné komer ní zájmy.

The authors declare they have no potential con icts of interest concerning drugs,products, or services used in the study.

Redak ní rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských asopis .

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: 24. 5. 2017 Přijato/Accepted: 26. 9. 2017 MUDr. Nageeb Ghaleb Centrum péče o zažívací trakt Vítkovická nemocnice, a. s.

Zálužanského 1192/15 703 84 Ostrava ghalebnageeb@yahoo.com

X V I I I . P A N K R E AT O LO G I C K Ý D E N BRNO 13. 4. 2018 ' . 3 $ + ͩ5 . 1 . - Ø Ļ ͩ! 1 - . sĄǎĞ sĄ ǎĞŶĠ ŶĠ ŬŽů ŽůĞŐ ĞŐLJŶ LJŶĢĢ͕ ǀĄǎ ĄǎĞŶ ĞŶşş ŬŽ ŬŽůĞ ůĞŐŽ ŐŽǀĠ ǀĠ͕ ĚŽǀŽůƵũĞŵĞ Ɛŝ sĄƐ ƉŽnjǀĂƚ ŶĂ ys///͘ WĂŶŬƌĞĂƚŽůŽŐŝĐŬlj ĚĞŶ͕ ŬƚĞƌlj ƐĞ ƵƐŬƵƚĞēŶş ĚŶĞ ϭϯ͘ ϰ͘ ϮϬϭϴ ŽĚ ϴ͗ϱϬ ĚŽ ϭϱ͗ϬϬ ǀ ŬŽŶŐƌĞƐŽǀĠŵ ƐĄůĞ ŚŽƚĞůƵ sŽƌŽŶĢǎ͕ <ƎşǎŬŽǀƐŬĠŚŽ ϰϳ͕ ϲϬϯ ϳϯ ƌŶŽ͘ WŽƎĄ WŽ ƎĄĚĄ ĚĄ ĞƐ ĞƐŬlj Ŭlj ƉĂŶ ĂŶŬƌ ŬƌĞĂ ĞĂƚŽ ƚŽůŽ ůŽŐŝ ŐŝĐŬ ĐŬljlj Ŭů ŬůƵď Ƶď ĞƐ ĞƐŬĠ ŬĠ ŐĂƐ ĂƐƚƌ ƚƌŽĞ ŽĞŶƚ ŶƚĞƌ ĞƌŽů ŽůŽŐ ŽŐŝĐ ŝĐŬĠ ŬĠ ƐƉŽ ƉŽůĞ ůĞēŶ ēŶŽƐ ŽƐƚŝ ƚŝ >^ : W KƌŐĂŶŝnjĂēŶş njĂũŝƓƚĢŶş͗ ŐĞŶƚƵƌĂ sŽůĞŵĂŶ DĞnjŝƚƌĂƛŽǀĄ ϯϰϲͬϯϮ͕ ϭϵϬ ϬϬ WƌĂŚĂ ϵ ƚĞůů͗͘​͗ Ϯϲ ƚĞ Ϯϲϭ ϭ Ϯϭ Ϯϭϭ ϭ ϵϬ ϵϬϯ ϯ

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 73– 76

KĚďŽ KĚ ďŽƌŶ ƌŶljlj Ɖƌ ƉƌŽŐ ŽŐƌĂ ƌĂŵ ŵ Ă ƌĞŐŝ Ő ƐƚƌĂĐĞ ŶĂ ǁǁǁ͘ǀŽůĞŵĂŶ͘ĐnjͬĐ ͬ ƉĐ Ɖ ͘ ZĞŐŝƐƚƌĂĐĞ ũĞ ďĞnjƉůĂƚŶĄ͘ WƌŽĨ͘ Dh ƌ͘ WĞƚƌ şƚĢ͕ ƌ^Đ͘

Hereditárny angioedém ako prí ina Osobní bolestí brucha zprávy

K úmrtí doc. MUDr. Zde ka Slezáka, CSc. In memoriam: Assoc. Prof. Zdenek Slezak, CSc. F. Chaloupka

Dne 13. prosince minulého roku zemřel po dlouhém utrpení jeden z nestorů české chirurgie doc. MUDr. Zdeněk Slezák, CSc. (narozen 1929).

Docent Slezák promoval na LF UK v Praze v listopadu roku 1953. Byl to velice silný ročník, ze kterého vzešly mnohé osobnosti české medicíny – kromě doc. Slezáka to byli dále prof. Frič, doc. Ronský, doc. Kotrlík, as. Huslarová, prim. Krtička, doc. Meduna nebo prim. Ebel. Už za studia jej zvláštním způsobem okouzlila chirurgie – a její kráse zcela propadl na celý život. Po promoci prošel chirurgickým oddělením prof. Niederleho v Motole, dále chirurgií nemocnice ve Vrchlabí a delší dobu pracoval na I. chirurgické klinice v Praze. Zde zažil slavné období pod vedením prof. Jiráska a poznal zde všechna specializovaná odvětví chirurgie. Podílel se na jeho slavné monografii „Náhlé příhody břišní v chirurgii“.

Po odchodu prof. Jiráska pracoval ještě nějaký čas pod vedením prof. Pavrovského a v roce 1959 přešel na Chirurgickou kliniku FN Pod Petřínem, která spadala pod Fakultu dětského lékařství. Zde pracoval nejprve jako odborný asistent, později jako zástupce přednosty a v letech 1983–1991 jako přednosta chirurgické kliniky.

Docent Slezák byl typickým představitelem všeobecného chirurga minulého století – byl převážně klasickým viscerálním chirurgem se zaměřením na gastroenterochirugii v celém rozsahu. Chirurgická léčba chorob gastroduodena, biliárního traktu a pankreatu byla jeho hlavní zájmovou oblastí. Dokonalá spolupráce s jeho spolužáky (prof. Fričem,

doc. Kotrlíkem, as. Huslarovou), ale i s dalšími význačnými gastroenterology-přáteli (doc. Mališ, doc. Kment, prof. Milan Lukáš, prof. Špičák, doc. Zádorová, prim. Doseděl a ostatní) vedla k vynikajícím výsledkům jeho práce. Byl obrazem všeobecného chirurga s širokým rozsahem svojí práce. Řešení nitrolebních úrazů, traumatologie pohybového systému, urologie, endokrinochirurgie, onkochirurgické případy – vše dokázal řešit zcela samozřejmě, klidně a dobře. Spolu s as. Kalným zavedl na Chirurgické klinice FN Pod Petřínem i chirurgii cévní. V době, kdy se pracovalo ještě s nedokonalými cévními protézami i šicím materiálem, prováděli jako jedni z prvních rozsáhlé cévní náhrady.

Pozoruhodný byl zájem doc. Slezáka také o poruchy vnitřního prostředí a jejich léčbu. Už ve své kandidátské a později i habilitační práci se soustředil na těžké poruchy vnitřního prostředí při zánětech pobřišnice. V roce 1976 na Chirurgické klinice FN Pod Petřínem vybudoval na tehdejší dobu velice moderní jednotku chirurgické intenzivní péče, s úplným oddělením části septické.

Významná byla i jeho činnost přednášková a publikační. Na každém sympoziu a kongresu, který pořádala chirurgická nebo gastroenterologická společnost, mělo naše tehdejší pracoviště svoje aktivní zastoupení. Nás, tehdy mladé „zajíce“, vedl k přednáškové a publikační aktivitě, čímž nás postupně představoval tehdejším hvězdám chirurgického nebe.

Dnešní mladí chirurgové mohou doc. Slezákovi hodně závidět jeho všestrannost. Obsáhnout chirurgii v celém rozsahu doslova „od hlavy až k patě“

(s oblibou řešil i zlomeniny patních kostí) už dnes není možné. Je jiná doba, je jiná i chirurgie – 21. století v chirurgii je ve znamení zásadní, důsledné specializace jednotlivých oborů a miniinvazivity výkonů. A je to tak dobře – vede to k vysoké odbornosti, k mnohem lepším výsledkům, ke zlepšené péči a zmírnění utrpení nemocných. Ale pro nás, starší generaci chirurgů, to vyvolává nostalgické vzpomínky na krásnou dobu té staré, všeobecné chirurgie, kdy se operovalo vše…

Vážený pane docente, děkujeme Vám za ty krásy všeobecné chirurgie, které jste nám pomáhal nacházet. Budete trvale v našich vzpomínkách…

Za všechny Vaše žáky, spolupracovníky a pokračovatele, dříve Pod Petřínem a později Na Františku, se s Vámi loučí doc. MUDr. František Chaloupka, CSc. FrantChal@seznam.cz

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 77

Hereditárny angioedém ako prí ina bolestí brucha Komentá e

Výb r z mezinárodních asopis The selection from international journals

Abstrakta lánk ke stažení zde:

http:

You can download the abstracts here:

A randomized placebo-controlled trial of prophylactic dexamethasone for transcatheter arterial chemoembolization Ogasawara S, Chiba T, Ooka Y et al.

Hepatology 2017. In press. doi: 10.1002/hep.29403.

Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie profylaktického podání dexametazonu p i transarteriální chemoembolizaci Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotila účinnost dexametazonu v prevenci horečky, nechutenství a nauzey/zvracení, což jsou nejčastější vedlejší účinky transarteriální chemoembolizace (TACE), u pacientů s hepatocelulárním karcinomem (HCC – hepatocellular carcinoma). Pacienti Child-Pugh třídy A/B s HCC a bez makrovaskulární invaze / extrahepatálních metastáz byli randomizováni do skupiny léčené dexametazonem (den 1 – i.v. dexametazon 20 mg a granisetron 3 mg před TACE, den 2 a 3 – i.v. dexametazon 8 mg) nebo kontrolní skupiny (den 1 – i.v. placebo (fyziologický roztok) a granisetron 3 mg, den 2 a 3 – i.v. placebo). Primárním hodnoceným cílem byla kompletní odpověď definovaná jako absence horečky, nechutenství nebo nauzey/zvracení stupně ≥ 1 a absence použití záchranné léčby po dobu 120 hod po TACE. Do studie bylo randomizováno celkem 120 pacientů. Kompletní odpověď byla častější ve skupině léčené dexametazonem než v kontrolní skupině (47,5 %; 95% CI 34,3–60,9 % vs. 10,2 %; 95% CI 3,8–20,8 %; p < 0,001). Kumulativní incidence horečky, nechutenství a nauzey/zvracení byla vyšší v kontrolní skupině ve srovnání s dexametazonovou skupinou (p < 0,001, p < 0,001 a p = 0,095). Léčba dexametazonem byla u pacientů s HCC dobře tolerována vč. pacientů s dobře kontrolovaným diabetes mellitus a pacientů s HBV infekcí. Podání dexametazonu bylo účinnější než v kontrolní skupině v prevenci TACE indukované horečky, nechutenství a nauzey/zvracení u pacientů s HCC.

E ects of dietary fructose restriction on liver fat, de novo lipogenesis, and insulin kinetics in children with obesity Schwarz JM, Noworolski SM, Erkin-Cakmak A et al.

Gastroenterology 2017; 153(3): 743–752. doi: 10.1053/j.gastro.2017.05.043.

Ú inek omezení fruktózy v diet d tí s obezitou na množství jaterního tuku, de novo lipogenezi a inzulinovou kinetiku Konzumace cukru je spojena s obezitou, diabetes mellitus typu 2, nealkoholovou tukovou nemocí jater a kardiovaskulárními chorobami. Konverze fruktózy na tuk v játrech (de novo lipogeneze – DNL) může být modifikovatelnou patogenetickou dráhou. V této studii byl hodnocen účinek 9denní izokalorické restrikce fruktózy na DNL, jaterní tuk, viscerální tuk (VAT – visceral adipose tissue), podkožní tuk a inzulinovou kinetiku u obézních dětí hispánského nebo afroamerického etnika s běžnou vysokou konzumací cukru (příjem fruktózy > 50 g/den). U dětí (věk 9–18 let; n = 41) měla všechna jídla po dobu 9 dní stejnou energetickou hodnotu a složení makronutrientů jako jejich běžná dieta, ale s náhradou cukru za škroby s výsledným obsahem fruktózy 4 % celkových kilokalorií. Před restrikcí a po restrikci fruktózy bylo provedeno metabolické zhodnocení. Množství jaterního tuku, VAT a podkožního tuku byly hodnoceny MR spektroskopií a zobrazením. Inzulinová kinetika byla vypočtena z orálního glukózového tolerančního testu. V porovnání s výchozí hodnotou došlo v den 10 k poklesu jaterního tuku z mediánu 7,2 na 3,8 % (p < 0,001) a k poklesu VAT ze 123 na 110 cm3 (p < 0,001).

Plocha pod křivkou DNL poklesla z 68 na 26 % (p < 0,001). Došlo ke zlepšení inzulinové kinetiky (p < 0,001). K těmto změnám došlo bez ohledu na výchozí hodnotu jaterního tuku. Krátkodobá (9 dní) izokalorická restrikce fruktózy vede k poklesu jaterního tuku, VAT a DNL a zlepšuje inzulinovou kinetiku u dětí s obezitou. Tyto nálezy podporují snahu o omezení konzumace cukru.

Endoscopic submucosal dissection of colitis-related dysplasia Suzuki N, Toyonaga T, East JE. Endoscopy 2017; 49(12): 1237–1242. doi: 10.1055/s-0043-114410.

Endoskopická submukózní disekce dysplastických lézí v terénu kolitidy Endoskopická submukózní disekce (ESD) nabízí en bloc resekci lézí, což umožňuje přesné patologické zhodnocení. I když je toto možné u pacientů s ulcerózní kolitidou (UC – ulcerative colitis), chronický zánět může zvýšit procedurální rizika a snížit celkovou míru resekce. Cílem této studie bylo zhodnotit proveditelnost ESD pro UC a zhodnotit faktory přispívající k její technické

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 78–81

Hereditárny angioedém Výb r zako mezinárodních prí ina bolestí asopis brucha

náročnosti. Multicentrické zkušenosti ESD pro UC byly retrospektivně analyzovány přehledem endoskopických videí, obrázků, lékařských zpráv a klinických poznámek. Bylo zařazeno celkem 32 dysplastických lézí (23 u britských pacientů, 9 u japonských pacientů). Léze byly makroskopicky ploché nebo s jemným periferním šířením u 30 pacientů (94 %), s průměrnou velikostí 33 mm (rozmezí 12–73 mm), a byly lokalizovány v distálním kolon, jedna v pouch anastomóze. Submukózní fibróza a tuková depozita byly pozorovány u 31 (97 %), resp. 13 lézí (41 %). En bloc resekce byla možná u 29 z 32 lézí (91 %). U jednoho pacienta bylo opožděné krvácení. Pokročilá patologie byla pozorována u 11 lézí (35 %). Rekurence byla pozorována pouze u jednoho pacienta (po mediánu 33 měsíců (v rozmezí 6–76 měsíců); u tří pacientů se však vyvinuly metachronní léze. Závěrem lze tedy říci, že ESD je proveditelná u dysplazií vznikajících v terénu UC bez zvýšené míry komplikací. Často byly pozorovány submukózní fibróza a tuková depozita a přispívaly k technické náročnosti. Pečlivý a intenzivní follow-up by měl být organizován k detekci metachronních lézí.

Risk of colorectal cancer after a negative colonoscopy in low-to-moderate risk individuals: impact of a -year colonoscopy Murthy SK, Dubé C, Rostom A et al.

Endoscopy 2017; 49(12): 1229–1236. doi: 10.1055/s-0043-117402.

Riziko kolorektálního karcinomu po „negativní koloskopii“ u nízce až st edn rizikových pacient – dopad letého intervalu Koloskopické vyšetření snižuje riziko vzniku kolorektálního karcinomu (CRC – colorectal cancer), je doporučováno severoamerickou společností jako součást screeningu a prevence u pacientů nad 50 let věku. Kontrola je doporučována za 10 let od „negativní koloskopie“ (koloskopie s negativním nálezem stran CRC a adenomů tračníku). Existují však i studie, které vyhodnotily, že zkrácení sledovacího intervalu by mohlo ještě více snížit riziko vzniku CRC. Tato studie si kladla za cíl zhodnotit dopad 10letého intervalu na skupinu pacientů v nízkém a středním riziku vzniku CRC. Užitá data byla z Ontaria v Kanadě, byla provedena retrospektivně, účastnili se 50–74letí pacienti, kteří byli v nízkém až mírném riziku CRC. V první skupině byli pacienti s negativním koloskopickým nálezem v letech 1996–2001. Tito pacienti byli spárováni s těmi, kteří posledních 12 let nepodstoupili žádnou koloskopii, a to dle věku, pohlaví a roku provedení koloskopie. Celkem bylo vyhodnoceno 13 350 párů. Studie hodnotila pravděpodobnost vzniku CRC u obou skupin, která byla u obou skupin relativně nízká, a to konkrétně 0,70 % (95% CI 0,42–1,11) u pacientů, kteří podstoupili opakovanou koloskopii po 10 letech, a 0,77 % (95% CI 0,68–1,22) u pacientů, kteří žádnou koloskopii nepodstoupili.

Kumulativní četnost rozvoje CRC v 3., 5. a 8. roce po negativní koloskopii byla 0,16 % (95% CI 0,14–0,19), 0,30 % (95% CI 0,27–0,34) a 0,54 % (95% CI 0,49–0,58). Kumulativní četnost rozvoje CRC byla 0,70 % (95% CI 0,42–1,11) u pacientů s negativní koloskopií a 0,77 % (95% CI 0,48–1,2) u pacientů, kteří koloskopii ještě nepodstoupili. Pravděpodobnost rozvoje CRC byla tedy u obou skupin nízká. Vzhledem k stoupající tendenci kumulativní pravděpodobnosti rozvoje CRC po 8 letech je na zvážení, zda nemůže být 10letý interval u některých jedinců pozdě v brzké diagnostice CRC. Dalším problémem, kterým se studie zabývala, bylo zhodnocení koloskopického re-screeningu ve srovnání s testem na okultní krvácení ve stolici/CT kolografií. I přesto ze studií vychází, že koloskopický screening v podobě nynějších guidelines by měl snížit riziko CRC ve srovnání s pacienty, kteří další koloskopii nepodstoupili, re-screening s pravidelným FOBT testem (faecal occult blood test) nebo CT kolografií každých 5 let přinesl téměř stejný benefit, a to s méně komplikacemi než klasická koloskopie v 10letém intervalu. Toto zhodnocení je však limitováno designem studie, a je tedy vhodné provedení dalších studií na toto téma. Závěrem lze říct, že ve studii nebyla pozorována asociace mezi druhou koloskopií provedenou v intervalu 10 let a brzkou incidencí CRC u pacientů v nízkém a středním riziku.

Ultrasound elasticity imaging predicts therapeutic outcomes of patients with Crohn’s disease treated with anti-tumour necrosis factor antibodies Orlando S, Fraquelli M, Coletta M et al.

J Crohns Colitis 2018; 12: 63–70. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx116.

Ultrazvuková elastografie predikuje výsledek lé by anti-TNF protilátkami u pacient s Crohnovou chorobou Fibrózní stenózy u Crohnovy choroby tenkého střeva jsou významnou příčinou morbidity u nemocných, vedoucí k rozvoji komplikací a chirurgickým zákrokům. Znalost poměru zánětlivé a fibrózní složky ve tkáni má významné terapeutické implikace, jelikož převážně fibrózní léze budou s menší pravděpodobností reagovat na protizánětlivou terapii a v jejich řešení se uplatní spíše endoskopická dilatace nebo pomoc chirurga. Skupina okolo F. Caprioliho z italského Milána již v minulosti prokázala, že poměr deformací střevní stěny a přilehlého mezenteria hodnocený ultrazvukovou elastografií s velkou úspěšností vypovídá o zastoupení vazivové složky ve tkáni. Nyní S. Orlando z téhož týmu publikovala práci, ve které posuzuje, zda míra fibrózy zjištěná pomocí této metody dokáže predikovat úspěšnost léčby anti-TNF přípravky. Zařazeno bylo 30 pacientů, u kterých bylo ultrazvukové vyšetření provedeno v týdnu 0 a následně v týdnech 14 a 52 po nasazení anti-TNF. Průměrný poměr deformací na začátku léčby byl 1,56 ± 0,74 a poměr ≥ 2 značící významnou fibrotizaci byl přítomen u sedmi pacientů. S vyšší mírou fibrotizace bylo spojeno aktivní

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 78–81

Hereditárny Výb r z mezinárodních angioedém asopis ako prí ina bolestí brucha

kouření a paradoxně kratší trvání choroby. Do konce sledování podstoupilo resekci pět pacientů. U nich byla oproti neoperovaným pacientům zjištěna vyšší míra fibrotizace (2,22 vs. 1,48; p = 0,009), avšak nikoli tloušťka stěny, odlišná stratifikace nebo vyšší míra vaskularizace. Hraniční hodnota poměru rovna 2 byla potvrzena jako hodnota, jejíž překroční predikuje nutnost operace po nasazení anti-TNF se senzitivitou 88 % a specificitou 80 %. Léčbou došlo k významnému poklesu tloušťky stěny (5,8 ± 1,5 vs.

5,1 ± 1,7 mm; p = 0,002 v týdnu 14 a 5,8 ± 1,5 vs. 4,4 ± 2,1 mm; p = 0,002 v týdnu 52). U 8 pacientů došlo k transmurálnímu hojení po 14 týdnech, definovanému jako tloušťka stěny pod 3 mm, v týdnu 52 pak celkem u 9 pacientů. U těchto pacientů byl v týdnu 0 rovněž zjištěn významně nižší poměr deformací oproti pacientům, kteří hojení nedosáhli (1,06 vs. 1,58; p = 0,03). V průběhu léčby nebyla oproti výchozím hodnotám naopak zaznamenána významná změna v naměřených poměrech deformací. Podle autorů změna tloušťky stěny za stabilní míry fibrotizace potvrzuje, že anti-TNF terapie účinkuje převážně na zánětlivou složku léze a zároveň že hodnocení míry fibrotizace pomocí poměru deformací není přítomností zánětlivé složky ovlivněno.

Use of biologic therapy by pregnant women with in ammatory bowel disease does not a ect infant response to vaccines Beaulieu DB, Ananthakrishnan AN, Martin C et al.

Clin Gastroenterol Hepatol 2018; 16(1): 99–105. doi: 10.1016/j.cgh.2017.08.041.

Biologická lé ba t hotných žen s IBD nemá vliv na sérologickou reakci kojenc na o kování Některé léčivé přípravky z kategorie biologické léčby procházejí placentou a v případě anti-TNF protilátek byly v sérech dětí matek léčených v těhotenství těmito přípravky detekovány měřitelné koncentrace léku až ve 12 měsících věku. Na základě toho současná doporučení radí vyhnout se očkování dětí živými vakcínami do úplného vymizení protilátek z jejich krve. Pro inaktivované vakcíny však žádné změny režimu podávání doporučovány nejsou. U dospělých osob zejména na kombinované imunosupresivní terapii byly v některých studiích prokázány snížené titry protilátek po podání vakcín proti chřipce, pneumokoku nebo tetanu. Není tak zcela zřejmé, zda reakce kojenců exponovaných imunosupresivní terapii in utero je také adekvátní.

D. B. Beaulieu a A. N. Ananthakrishnan a kolegové z několika amerických center zkoumali odpověď na tuto otázku za využití multicentrického registru PIANO. Celkem bylo zařazeno 179 žen s idiopatickým střevním zánětem (IBD – inflammatory bowel disease) ve dvou skupinách, které vyplnily vakcinační dotazník. První skupina zahrnovala ženy, kterým byla v těhotenství podávána jakákoli biologická léčba dostupná pro léčbu IBD. Druhá skupina byla léčena přípravky jiných kategorií nebo vůbec.

Titry protilátek po očkování proti tetanu a Haemofilus influenzae B (HiB) jako zástupcům dvou typů vakcín (toxoid a konjugát) byly dostupné u 50 jedinců a byly hodnoceny jako adekvátní nebo neadekvátní. Podíl kojenců s adekvátní reakcí byl srovnatelný ve skupině s expozicí i bez expozice biologické léčbě (71 vs. 50 %; p = 0,41 u HiB a 80 vs. 75 %; p = 0,66 u tetanického toxoidu). Rozdíl nebyl identifikován ani mezi dětmi pacientek na kombinované terapii s imunosupresivy a monoterapii biologiky. Adekvátnost reakce na očkování nebyla ovlivněna koncentrací sérových hladin biologik zjištěných při porodu, stejně jako nebyly statisticky významně odlišné sérové hladiny v pupečníkové krvi u dětí s pozdější adekvátní a neadekvátní reakcí na očkování proti HiB. Celkově však podle autorů byla dostatečná reakce na očkování v obou skupinách přítomna u nižšího podílu dětí, než odpovídá historickým kohortám. Děti u části pacientek vystavených biologické léčbě byly očkovány i živou vakcínou proti rotaviru. Forma nežádoucího účinku se pak vyskytla u 17,5 % dětí z tohoto vzorku. Slabinou studie je pak zejména nízký počet dětí v kontrolní skupině bez expozice biologické léčbě.

Endoscopic full-thickness resection with an over-the-scope clip device (FTRD) in the colorectum – results from a university tertiary referral center Vitali F, Naegel A, Siebler J et al.

Endosc Int Open 2018; 6(1): E98–E103. doi: 10.1055/s-0043-124079.

Endoskopická transmurální resekce s klipem typu „over-the-scope“ (FTRD) v kolorektu – výsledky terciárního referen ního centra Endoskopická transmurální resekce FTR (full-thickness resection) je nová endoskopická technika kombinující aplikaci speciálně upraveného OTS (over-the-scope) klipu a endoskopickou resekci pomocí průhledného nástavce („cap“). Tkáň je pomocí speciálních kleští („grasper“) vtažena i s celou stěnou tračníku do „capu“, přes takto vytvořený pseudopolyp je nasazen OTS klip a těsně nad ním je tkáň resekována kličkou, která je předem naložena v distálním konci „capu“. Cílená perforace je tak vlastně uzavřena ještě před tím, než je vytvořena. Mezi indikace této techniky patří léze, které nelze resekovat konvenčními endoskopickými technikami – lokální reziduální neoplazie v kolorektu s fibrotizací, časný karcinom se submukózní invazí nebo fibrózou nebo neoplazie v nepříznivé lokalizaci (ústí apendixu nebo divertikl). Skupina německých autorů provedla prospektivní observační studii, ve které sledovala technický úspěch a míru kompletní resekce vč. výskytu komplikací u této techniky. V průběhu let 2015–2017 bylo provedeno v jednom endoskopickém centru 13 FTR. Průměrná velikost resekovaných lézí byla 17 ± 4 mm. Resekce probíhala v rektu (n = 6), v céku (n = 2), ve vzestupném tračníku (n = 2), v lienální (n = 1) a hepatální (n = 1) flexuře. Průměrná doba výkonu činila 68 ± 35 min a průměrná doba hospitalizace se pohybovala kolem 2,5 ± 1,2 dne. U dvou pacientů byl pozorován postpolypektomický syndrom,

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 78–81

Hereditárny angioedém Výb r zako mezinárodních prí ina bolestí asopis brucha

který byl konzervativně zaléčen. Nebyla zaznamenána žádná perforace nebo chirurgická revize. Technický úspěch byl dosažen ve všech případech (100 %). Kompletní resekce léze (tzv. R0 resekce) byla dosažena u 10 z 12 pacientů (83,3 %). Předkládaná studie ukazuje, že transmurální endoskopická resekce představuje minimální invazivní techniku k odstranění vybraných kolorektálních lézí v náročných lokalitách s dobrou úspěšností kompletní resekce a minimálními komplikacemi.

Improved adenoma detection with Endocu Vision – the ADENOMA randomised controlled trial Ngu WS, Bevan R, Tsiamoulos ZP et al.

Gut 2018. In press. doi: 10.1136/gutjnl-2017-314889.

Zlepšení detekce adenom pomocí techniky „Endocu Vision“ – randomizovaná kontrolovaná studie ADENOMA Míra detekce adenomů (ADR – adenoma detection rate) při vyšetření tlustého střeva představuje základní indikátor kvality screeningové kolonoskopie. Minimální ADR pro každého endoskopujícího lékaře by měl být u mužů 25 % a u žen 15 %. Čím je ADR menší, tím je vyšší riziko přehlédnutí kolorektální léze a vyšší prevalence intervalových karcinomů. Přístroj Endocuff Vison® (EV) představuje endoskop se speciálním distančním nástavcem umístněným na konci endoskopu, který umožňuje vyšší přehlednost sliznice tlustého střeva. Skupina britských autorů provedla multicentrickou randomizovanou studii, ve které porovnávala ADR mezi klasickou optickou koloskopií a koloskopií s podporou EV. V průběhu 16 měsíců bylo koloskopicky vyšetřeno 1 772 pacientů, přičemž 45 % z těchto vyšetření tvořilo screeningové vyšetření. Použití endoskopie s EV zvýšilo celkovou ADR z 36,2 na 40,9 % (p = 0,02). U pacientů s pozitivním testem na okultní krvácení došlo ke zvýšení ADR o 10,8 % (50,9 % klasický endoskop vs. 61,7 % endoskop s EV; p < 0,001). Pacienti ve skupině s přístrojem EV měli vyšší detekci kolorektálního karcinomu (4,1 vs. 2,3 %; p = 0,02). Průměrná intubace endoskopu do céka byla o 1 min rychlejší s přístrojem EV (p = 0,001), nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl v počtu dosažených intubací céka ani ve vysouvacím čase u obou metod. Endoskopická technika s EV byla dobře tolerována, nebyly zaznamenány žádné významné nežádoucí účinky. Pacienti vyšetřovaní pomocí EV udávali vyšší diskomfort při zavádění přístroje análním kanálem. Autoři poukazují na to, že endoskopické vyšetření pomocí EV signifikantně zvyšuje záchyt adenomů a představuje tak slibnou metodu screeningového vyšetření tlustého střeva. Články vybrali a komentovali MUDr. Mgr. Irena Míková1, MUDr. Vincent Zoundjiekpon2, MUDr. Michal Štěpán2, MUDr. Eva Evinová2, MUC. Martin Kolář3 a MUDr. Tomáš Grega4 1 Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha 2 Centrum péče o zažívací trakt, Vítkovická nemocnice, a. s., Ostrava 3 Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I. V. F. a. s., Praha 4 Interní klinika 1. LF UK a ÚVN – VFN Praha

NOVÁ ÉRA LÉČBY VIROVÝCH HEPATITID 2018

Společnost Gilead Sciences ve spolupráci s Českou hepatologickou společností ČLS JEP si Vás dovolují pozvat na jednodenní odborné symposium s názvem „Nová éra léčby virových hepatitid“, jenž se bude konat 24. března 2018 v Tereziánském sále Břevnovského kláštera v Praze.

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 78–81

Hereditárny angioedém ako prí ina bolestí brucha Kvíz

Správná odpov na kvíz Multilokulární peritoneální inkluzní cysta

Na základě histologického vyšetření byl nález uzavřen jako multilokulární peritoneální inkluzní cysta (MPIC). Na obr. 3 je preparát barvený hematoxylinem a eozinem, zastiženy jsou cystické prostory vystlané jednou vrstvou plochých mezoteliálních buněk. Stroma je tvořeno řídkou vazivovou tkání. Na obr. 4 je vidět imunohistologický průkaz znaku mezotelových buněk (Hector Battifora mesothelial cell 1). Poprvé byla tato diagnóza popsána v roce 1979 Mennemeyerem a Smithem [1,2]. V literatuře se můžeme setkat s mnoha dalšími názvy, které činí dia gnózu minimálně nepřehlednou.

Byla používána různá označení – benigní cystický mezoteliom (případně multicystický mezoteliom, peritoneální cystický mezoteliom) či multilokulární peritoneální inkluzní cysta nebo zánětlivá peritoneální cysta. Jedná se o cystický útvar, který je vyplněn serózní tekutinou a který má peritoneální výstelku. Představy o etiopatogenezi léze se změnily.

Původní názor, že jde o nádorovou proliferaci mezoteliálních buněk, byl nahrazen hypotézou, podle které jde o reak-

tivní proliferaci mezotelií na různé podněty, kterou může být např. ložisko endometriózy nebo zánětlivé změny na viscerálním nebo parietálním peritoneu či důsledek traumatického poškození peritonea po předcházejícím chirurgickém výkonu. I když se MPIC může vyskytovat u obou pohlaví, u premenopauzálních žen byl popsán u > 80 % všech případů. Pánevní lokalizace je typická pro MPIC u žen, kdežto u mužů se objevuje spíše v dutině břišní. Právě pánevní lokalizace MPIC u žen činí z této diagnózy významný diferenciálně diagnostický problém, především v odlišení od cystického adenokarcinomu ovaria [2]. Někteří autoři se snaží vysvětlit nápadné rozdíly v anatomické lokalizaci MPIC u premenopauzálních žen a mužů na základě aktivity vaječníků, které jsou v průběhu cyklu zdrojem vzniku volné tekutiny v peritoneální dutině, a u osob s proběhlým zánětem, endometriózou nebo traumatem peritonea, např. předcházejícím chirurgickou intervenci, dochází k proliferaci mezoteliláních buněk a ohraničení tekutinové kolekce se vzni-

Obr. . Preparát barvený hematoxylinem a eozinem.

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 82–83

kem cystického útvaru. V sestavě Veldhuise zahrnující celkem 228 případů MPIC se ukázalo, že u 70 % z nich rozvoji cystické léze předcházelo poškození nebo trauma nástěnného peritonea. Zobrazovací vyšetření (CT/MR/UZ) mají rozhodující význam pro podporu diagnózy a provedení diferenciální diagnostiky.

Jedná se o solitární nebo vícelokulární cystický útvar s jemnou a tenkou stěnou. Přítomnost solidních struktur ve vnitřní části útvaru, vč. granulací nebo brdéčkovitých výběžků, vzbuzuje naléhavě podezření, že se jedná o útvar maligní etiologie a svědčí proti MPIC. Pouze výjimečně mohou být stěny útvaru širší, zvláště v těch případech, kde proběhlo předcházející krvácení do cysty. U uvedené pacientky byl průběh komplikován infekcí cystického ložiska, která vedla k celkové zánětlivé symptomatologii.

Po zavedení cílené antibiotické terapie došlo k přechodné úpravě laboratorních parametrů i klinické symptomatologie. Příčina hluboké sideropenní anémie zůstává zatím nevysvětlena, i když krvácení do cystického ložiska by se na

Obr. . Imunohistologický pr kaz znaku mezotelových bun k (Hector Battifora mesothelial cell ).

Hereditárny angioedém ako Správná prí ina odpov bolestí brucha na kvíz

jejím vzniku mohlo podílet. Vzhledem k tomu, že při laparotomii byly nalezeny i na viscerálním peritoneu drobné uzlíky mající podobné histologické uspořádání, nelze vyloučit ani recidivu tohoto nálezu v budoucnosti. Terapie spočívá v resekci cystické léze. Laparoskopický přístup je spojen s nižší frekvencí komplikací a také s menším rizikem recidiv MPIC [3].

Literatura . Veldhuiz W, Akin O,Goldman D et al. Peritoenal inclusion cysts: clinical characteristics andimaging features. Eur Radiol 2013; 23: 1167–1174. . Singh A, Sehgal A, Mohan H. Multilucular peritoneal inclusion cyst mimicking an ovarial tumor: a case report. J Mid-Life Health 2015; 6(1): 39–40. . Lee SE, Lee SJ, Joung DG et al. Comparison of laparoscopic and laparotomic surgery for the treatment of peritoneal inclusion cyst. Int J Med Sci 2012; 9(1): 14–19.

Obrazová dokumentace byla poskytnuta laskavostí prof. MUDr. V. Mandyse, CSc. z Ústavu patologie 3. LF UK a FN Královské Vinohrady v Praze.

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s.

Jankovcova 1569/2c 170 00 Praha milan.lukas@email.cz

Partneâi ,eské gastroenterologické spole«nosti ,LS JEP Zlatí partneâi

Stâíbrní partneâi

Bronzoví partneâi

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 82–83

Hereditárny angioedém Kreditovaný autodidaktický ako test prí ina bolestí brucha

Kreditovaný autodidaktický test Vážení tená i, rádi bychom Vás informovali, že ve spolupráci s eskou gastroenterologickou spole ností a eskou léka skou komorou jsme p ipravili autodidaktický test, za který m žete získat 2 kredity do celoživotního vzd lávání léka . Test je dostupný na webových stránkách asopisu www.csgh.info.

Kreditovaný autodidaktický test: IBD 1. Biosimilární infliximab (IFX) byl povolen k léčbě IBD Evropskou lékovou agenturou (EMA) a) v listopadu 2015 b) v prosinci 2016 c) v září 2013 d) dosud povolen nebyl

identifikovány protilátky proti IFX. Jaký postup doporučíte? a) intenzifikaci léčby IFX (zkrácení intervalu nebo navýšení dávky) b) přechod na léčbu adalimumabem c) přechod na léčbu ustekinumabem d) léčbu systémovými kortikosteroidy

2. Termín „patient-reported outcomes“ označuje a) výsledky testu na fekální kalprotektin provedeného pacientem v domácím prostředí b) subjektivní vnímání symptomů nemoci pacientem a jejich dopad na funkční stav pacienta a kvalitu jeho života c) laboratorní výsledky pacientů provedené jeho praktickým lékařem d) odpovědi na dotazník kvality života v rámci klinické studie

5. Ve studii TAXIT bylo prokázáno, že: a) ve skupině proaktivního monitorování hladin IFX byl podíl relapsů shodný s kontrolní skupinou b) terapeutické hladiny adalimumabu jsou vyšší ve srovnání s IFX c) podíl relapsů byl ve skupině proaktivního monitorování nižší oproti skupině kontrolní d) sledování farmakokinetických parametrů vedolizumabu není přínosné

3. Ustekinumab (Stelara®) je v současné době používán k terapii: a) revmatoidní artritidy a Crohnovy choroby b) Crohnovy choroby, psoriázy a psoriatické artritidy c) ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby d) pouze Crohnovy choroby 4. U nemocného s IBD a sekundární ztrátou odpovědi byla zjištěna hladina IFX 0,5 μg/ml a nebyly

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 84

6. Biologická terapie anti-TNF protilátkami v těhotenství: a) je spojena s vyšším rizikem spontánních potratů b) mírně zvyšuje riziko vrozených vývojových vad c) zvyšuje riziko závažných infekčních komplikací u novorozenců d) je bezpečná a nezvyšuje riziko komplikací pro plod ani pro matku 7. Míra nonadherence k medikamentózní léčbě u IBD pacientů dosahuje: a) asi 20 % b) není známa

c) až 85 % d) 35–50 % 8. Termín „trough level“ označuje: a) hladinu léku těsně před podáním další dávky b) hladinu protilátek proti léku c) maximální hladinu léku v krvi d) hladinu léčiva v polovině dávkovacího intervalu 9. Označte správnou odpověď: a) IFX a adalimumab prostupují placentou po koncentračním spádu rovnoměrně během celého těhotenství b) adalimumab neprostupuje placentou do krevního oběhu plodu c) hladiny IFX jsou u novorozenců exponovaných léku intrauterinně často vyšší, než hladiny léku v séru matky d) hladiny léku u novorozence nikdy nemohou převýšit hladinu léku v séru matky 10. Léčba ustekinumabem je u nemocných již dříve léčených jinými biologiky: a) potenciálně účinná b) vždy neúčinná c) kontraindikovaná vzhledem k riziku alergické reakce d) vhodná jen v případě předchozí alergické reakce na IFX

Hereditárny angioedém ako prí ina bolestí Lékovýbrucha pro l

doi: . /amgh

VSL# – první vysoce koncentrované probiotikum s mnoho etnými probiotickými kulturami a ov enou terapeutickou ú inností VSL# – the rst highly concentrated therapeutic probiotic with multiple bacterial strains and a proven therapeutic e cacy L. Hrdli ka Gastroenterologie, Poliklinika Bud jovická, Medicon, a. s., Praha IBD centrum, Chirurgické odd lení, NH Hospital a. s., Nemocnice Ho ovice

Úvod Probiotika jsou živé mikroorganizmy udržující intestinální mikrobiální homeostázu, jako léky jsou využitelné v různých indikacích, nejčastěji v terapii onemocnění trávicí trubice. Jejich vývoj a následná výroba jsou poměrně náročné, protože musí mít původ v trávicím traktu člověka, nesmí být patogenní ani toxické pro lidský organizmus a po uvolnění z lékové formy musí být stabilní, tedy rezistentní k žaludečním a žlučovým kyselinám, proteolytickým enzymům a lyzozymu. Preparát VSL#3 se od celé řady probiotických preparátů dostupných na trhu v ČR liší v mnoha parametrech, ze kterých vyplývá reálná a ověřená efektivita hned v několika terapeutických indikacích. Základní rozdíl je v množství bakterií (každý sachet VSL#3 obsahuje 450 miliard živých bakterií) a počtu a typu probiotických kultur (VSL#3 obsahuje osm bakteriálních kmenů). Seriózní a dobře designované klinické studie potvrzují jeho účinnost a bezpečnost v léčbě ulcerózní kolitidy (UC – ulcerative colitis), syndromu dráždivého tračníku (IBS – irritable bowel syndrome) a pouchitidy. Možnost použití VSL#3 v léčbě těchto onemocnění je uváděna i v guidelines AGA (American Gastroenterological Association)

a ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation).

Složení p ípravku, mechanizmus ú inku Preparát VSL#3 obsahuje směs osmi různých kmenů bakterií mléčného kvašení a bifidobakterií (Bifidobacterium longum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium infantis, Lacotbacilus acidophilus, Lactobacilus delbrueckii subsp. bulgaricus, Lactobacillus paracasei, Lacotobacillus plantarum, Streprococus thermophilus) v extrémně vysokém množství, každá jednotlivá dávka léčiva obsahuje 450 miliard bakterií. Tyto bakterie jsou fyziologickou součástí endogenní mikroflóry trávicí trubice, což zajišťuje velmi dobrou toleranci léčby a skutečnost, že VSL#3 nevykazuje toxicitu ani při užívání v kombinaci s jinými léky – aminosalicyláty, kortikosteroidy a imunosupresivy.

Mechanizmus účinku je komplexní, spočívá zejména v inhibici růstu patogenních bakterií (snížením intraluminálního pH a sekrecí baktericidních proteinů), ve zlepšení epiteliální a slizniční bariéry (zvýšení sekrece hlenu, zlepšení epiteliální integrity a produkce mastných kyselin s krátkým řetězcem) a v pozitivním ovlivnění střevní imunoregulace (zvýšení produkce antiinfla-

matorního interleukinu 10 a slizničního IgA, snížení prozánětlivého interleukinu 1β, interferonu-γ, interleukinu 12 a TNFα).

Klinická data Ulcerózní kolitida Indikací k podání VSL#3 u pacientů s UC v monoterapii je choroba s mírnou až střední aktivitou při intoleranci aminosalicylátů, preparát je dále vhodný jako aditivní terapie u pacientů již léčených mesalazinem, kortikoidy nebo imunosupresivy a jako přechodná léčba u pacientů užívajících antibiotika. Velice slibná jsou i data o léčbě u pediatrické populace. Máme k dispozici výsledky řady klinických studií potvrzujících účinnost tohoto preparátu. Sood et al [1] ve své randomizované, placebem kontrolované studii prokázali terapeutickou účinnost VSL#3 na kohortě 147 pacientů s mírnou až středně aktivní UC – po 6 týdnech léčby vykázalo statisticky signifikantní terapeutickou odpověď (pokles UCDAI – ulcerative colitis disease activity index – alespoň o 50 %) 32,5 % pacientů na VSL#3 vs. 10 % na placebu, po 12 týdnech léčby byl dokonce poměr pacientů v klinické remisi 42,9 vs. 15,7 %. V jiné práci, tentokráte provedené na vzorku 29 pediatrických pacientů průměrného věku

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 85–86

Hereditárny VSL#3 – první angioedém vysoce koncentrované ako prí ina bolestí probiobrucha tikum s mnoho etnými probiotickými kulturami a ov enou terapeutickou ú inností

necelých 10 let, dokumentovali Miele et al [2] remisi dosaženou u pacientů užívajících VSL#3 v 93 % oproti 36 % nemocných v placebové skupině, při jednoročním sledování relabovalo celkem 73 % pacientů užívajících placebo oproti jen 21 % užívajících VSL#3. Benefit v aditivní léčbě u pacientů již užívajících aminosalicyláty nebo imunosupresiva jednoznačně prokázala skupina italských autorů svou multicentrickou, randomizovanou, kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studií [3] na 144 pacientech, po 8 týdnech terapie vykázalo klinické zlepšení 63,1 % pacientů z VSL#3 skupiny oproti 40,8 % u kontrol (p = 0,031).

Danese et al [4] v metaanalýze celkem pěti kontrolovaných studií s 319 pacienty potvrzují výhodnost VSL#3 v kombinaci s konvenční terapií v managementu lehké či středně těžké UC – VSL#3 je signifikantně lepší než placebo v klinickém zlepšení (redukce UCDAI index > 50 %), navození léčebné odpovědi (redukce UCDAI indexu o min. 3 body) a udržení remise UC. Nejčastějšími nežádoucími účinky medikace VSL#3 byly flatulence a mírný abdominální dyskomfort v prvních 2 týdnech terapie.

Pouchitida Efektivita VSL#3 v léčbě a prevenci chronické pouchitidy u pacientů s ileopouch-anální anastomózou (IPAA) provedenou po kolektomii pro UC je dobře známa a dokumentována, stejně tak účinnost tohoto preparátu v udržení antibiotiky navozené remise. Gionchetti se svými spolupracovníky v randomizované dvojitě zaslepené studii [5] ověřil na 40 nemocných s IPAA účinnost VSL#3 v prevenci vzniku pouchitidy, po 1 roce sledování prodělalo alespoň jednu ataku pouchitidy jen 10 % pacientů

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 85–86

na účinné medikaci oproti 40 % pacientů na placebu (p < 0,05). Úlohu VSL#3 v léčbě rekurentní nebo refrakterní pouchitidy studovali ve své práci Mimura et al [6]. Prokázali nejen vysoký podíl pacientů v remisi po 1 roce léčby (86 vs. 6 % na placebu; p < 0,0001), ale i vysoce signifikantní rozdíl v kvalitě života ve prospěch pacientů na VSL#3 (p < 0,0001).

Syndrom dráždivého tra níku VSL#3 má ověřenou účinnost u pacientů s funkčními obtížemi v rámci IBS. Snížení frekvence a intenzity atak břišní bolesti stejně jako zmírnění nadýmání a ústup křečí a tenesmů a zlepšení kvality života dokumentují např. práce Kima et al [7,9] a Wonga et al [8]. Některé menší práce referují i pozitivní vliv na zlepšení symptomů u pacientů s funkční zácpou [10].

Doporu ené dávkování, podávání a skladování léku Obvyklá počáteční dávka je jeden sachet denně po dobu 2 týdnů, dále může být podle intenzity obtíží a efektu léčby zvýšena, většinou na dva sachety denně, maximální uváděná dávka jsou čtyři sachety denně. Prášek může být rozmíchán ve vodě, džusu nebo potravinách, jako je jogurt nebo přesnídávka. Nesmí být smíchán s horkými nápoji nebo potravinami, které by zničily živé bakterie. Lék musí být skladován v ledničce při teplotě 2–8 °C, krátkodobě (max.

2 týdny) také při pokojové teplotě kolem 25 °C bez ztráty účinnosti.

Literatura . Sood A, Midha V, Makharia GK et al. The probiotic preparation, VSL#3 induces remission in patients with mild-to-moderately active ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7(11): 1202–1209. doi: 10.1016/j.cgh.2009.07.016.

. Miele E, Pascarella F, Giannetti E et al. Effect of a probiotic preparation (VSL#3) on induction and maintenance of remission in children with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2009; 104(2): 437–443. doi: 10.1038/ajg.2008.118. . Tursi A, Brandimarte G, Papa A et al. Treatment of relapsing mild-to-moderate ulcerative colitis with the probiotic VSL#3 as adjunctive to a standard pharmaceutical treatment: a double-blind randomized placebo-controlled study. Am J Gastroenterol 2010; 105(10): 2218–2227. doi: 10.1038/ajg.2010.218. . Danese S, Fiocchi C. Ulcerative colitis. N Engl J Med 2011; 365(18): 1713–1725. doi: 10.1056/ NEJMra1102942. . Gionchetti P, Rizzllo F, Venturi A et al. Prophylaxis of pouchitis onset with probiotic therapy: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2003; 124(5): 1202–1209. . Mimura T, Rizzello F, Helwig U et al. Once daily high dose probiotic therapy (VSL#3) for maintaining remission in recurrent or refractory pouchitis. Gut 2004; 53: 108–114. . Kim HJ, Vazquez Roque MI, Camilleri M et al.

A randomized controlled trial of a probiotic combination VSL#3 and placebo in irritable bowel syndrome with bloating. Neurogastroenterol Motil 2005; 17(5): 687–696. . Wong RK, Yang C, Song GH et al. Melatonin regulation as a possible mechanizm for probiotic (VSL#3) in irritable bowel syndrome: a randomized double-blinded placebo study.

Dig Dis Sci 2015; 60(1): 186–194. doi: 10.1007/ s10620-014-3299-8. . Kim HJ, Camilleri M, McKinzie S et al. A randomized controlled trial of a probiotic, VSL#3, on gut transit and symptoms in diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17(7): 895–904. . Parkes GC, Chatoor D, Emmanuel A. The probiotic VSL#3 increases scbm and reduces symptom severity scores in patients with functional constipation. Gut 2011; 60 (Suppl 1): A163. doi: 10.1136/gut.2011.239301.345.

MUDr. Luděk Hrdlička Gastroenterologie Poliklinika Budějovická Medicon, a. s.

Antala Staška 1670/80 140 00 Praha 4 ludek.hrdlicka@post.cz

Hereditárny angioedém ako prí ina bolestí brucha Tiráž

Gastroenterologie a hepatologie Vedoucí redaktor (Editor-in-Chief) prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. Klinické a výzkumné centrum pro st evní zán ty ISCARE I.V.F. a.s.

Jankovcova / c, Praha milan.lukas@email.cz Zástupce vedoucího redaktora pro Slovenskou republiku (Editor for Slovak Republic) MUDr. Miloš Greguš, PhD. Gastroenterologické a hepatologické centrum Nitra Poliklinika sv. Medarda Špitálska , Nitra Slovenská republika ghugregus@gmail.com Redak ní rada (Editorial Board) MUDr. Martin Bortlík, Ph.D. prof. MUDr. Radan Br ha, CSc. MUDr. Iveta ierna, PhD. prof. MUDr. Martin Fried, CSc. doc. MUDr. Tibor Hlavatý, PhD. doc. MUDr. Tomáš Hucl, Ph.D. doc. MUDr. Peter Jar uška, PhD. MUDr. Branislav Kun ak doc. MUDr. Ladislav Kužela, CSc. MUDr. Katarína Mitrová, Ph.D. MUDr. Št pán Suchánek, Ph.D. prof. MUDr. Julius Špi ák, CSc. prof. MUDr. Vladimír Teplan, DrSc. doc. MUDr. Ond ej Urban, Ph.D. MUDr. Eduard Veseliny, PhD.

Mezinárodní redak ní rada (International Editorial Board) Prof. Lars Aabakken, MD, PhD Professor of Medicine, Chief of GI endoscopy Oslo University Hospital Rikshospitalet Oslo, Norway

Florian Rieder, MD Department of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Digestive Disease and Surgery Institute Department of Pathobiology Lerner Research Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland, Ohio, USA

Peter Doyle Higgins, MD, PhD Associate Professor Department of Internal medicine, Gastroenterology University of Michigan, USA

Prof. Vincenzo Stanghellini Professor of Medicine Department of Medical and surgical science University of Bologna, Italy

Peter Laszlo Lakatos, MD, PhD Associate Professor, Head of the Gastroenterology outpatient clinic st Department of Medicine Semmelweis University, Budapest, Hungary Prof. David Lieberman Professor of Medicine and Chief of the Division of gastroenterology Oregon Health & Science University Portland, Oregon, USA

Prof. Jerome D. Waye, MD Professor of Medicine Director of Endoscopic Education Icahn School of Medicine Mount Sinai, New York, USA Výbor eské gastroenterologické spole nosti (Committee of the Czech Society of Gastroenterology) P edseda (Chairman): M. Lukáš Výbor Slovenskej gastroenterologickej spolo nosti (Committee of the Slovak Society of Gastroenterology) Predseda (Chairman): . Jurgoš

Prof. Jong-Ho Moon, MD, PhD Professor of Medicine School of Medicine, SoonChunHyang University Bucheon/Seoul, Korea

Výbor eské hepatologické spole nosti (Committee of the Czech Society of Hepatology) P edseda (Chairman): P. Urbánek

Prof. Walter Reinisch, MD Professor of Medicine Department of Internal medicine, Gastroenterology McMaster University Hamilton, Ontario, Canada

Výbor Slovenskej hepatologickej spolo nosti (Committee of the Slovak Society of Hepatology) Predseda (Chairman): P. Jar uška

Harmonogram vydání a tématické zam ení asopisu Gastroenterologie a hepatologie pro rok .

A time schedule of journal´s publication with major topics for . íslo

Téma

Koedito i

Termín vydání

/ / / / / /

IBD hepatologie digestivní endoskopie klinická a experimentální gastroenterologie gastrointestinální onkologie d tská gastroenterologie a hepatologie + bariatrie

M. Bortlík/T. Hlavatý R. Br ha/ . Skládaný O. Urban/E. Veseliny T. Hucl/J. Kužela Š. Suchánek/M. Greguš K. Mitrová/I. ierna + M. Fried

únor duben erven srpen íjen prosinec

© eská léka ská spole nost J. E. Purkyn , Praha

Gastroenterologie a hepatologie Vydává eská léka ská spole nost J. E. Purkyn ve spolupráci s nakladatelstvím Ambit Media, a. s.

Eviden ní íslo MK R E . ISSN - (Print) ISSN - X (On-line).

On-line verze je p ístupná na adrese www.csgh.info asopis SGH je uveden na SCOPUS, CHEMICAL TITLES, EXCERPTA MEDICA/EMBASE, CHEMICAL ABSTRACTS, INIS Atomindex, Food Science and Technology Abstracts, Bibliographia Medica echoslovaca.

www.cgs-cls.cz

Nakladatel: Ambit Media, a. s., Klicperova / , Praha Adresa pro korespondenci: obchodní centrum Media Hall, Bidláky , Brno Odpov dná redaktorka: Mgr. Adéla Šmuka ová adela.smukarova@ambitmedia.cz + Gra cká úprava: Karel Zlevor Objednávka p edplatného na adrese: predplatne@ambitmedia.cz, eshop.centram.cz

www.sgssls.sk

Vychází × ro n .

P edplatné na rok iní K ( eur) + + poštovné.

Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky p ijímá: Pavel Doležal pavel.dolezal@ambitmedia.cz + Toto íslo vychází . .

www.csgh.info

7SUȓ O\TmUUx TVUVRSVUmSUx WYV[PSm[RH WYV[P PU[LYSL\RPUȽT

05+ OMEZ 02(́5Ð ENÍ 96A÷ ÚHRADY OD 1 Ð ͩ , 5 6 . ÚNO 2018 RA

POMÁHÁME PACIENT͹M

ùÍT NAPLNO <Z[LRPU\THI QL OYHaLU ] PUKPRHJP [ȓüRm HR[P]Ux *YVOUV]H JOVYVIH \ WHJPLU[Ƚ R[Lȱx!2

WȱLZ WSUV\ H HKLR]m[Ux StȏI\ RVY[PRVZ[LYVPK` H ULIV PT\UVZ\WYLZP]` UH [\[V StȏI\ ULVKWV]xKHQx R[Lȱx QP UL[VSLY\Qx ULIV \ R[LYûJO QL RVU[YHPUKPRV]mUH ULIV

< WHJPLU[Ƚ \ R[LYûJO ULUx WVaVYV]mU ümKUû [LYHWL\[PJRû WȱxUVZ WV [ûKULJO VK aHOmQLUx StȏI` ULIV WV [ûKULJO WV a]ûúLUx MYLR]LUJL WVKm]mUx UH VZTP[ûKLUUx MYLR]LUJP QL StȏIH \RVUȏLUH Zkrácená informace o léčivých přípravcích Název přípravků a lékové formy: STELARA 45 mg resp. 90mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. STELARA 130 mg koncentrát pro infuzní roztok. Léčivá látka: Ustekinumab 45 mg v 0,5 ml resp. 90 mg v 1,0 ml v injekční lahvičce. Ustekinumab 130 mg ve 26 ml roztoku v injekční lahvičce. Indikace: Léčba středně těžké až těžké plakové psoriázy dospělých, u kterých selhaly jiné systémové léčby, včetně podávání cyklosporinu, MTX nebo PUVA, nebo kteří tyto léčby nesnášejí nebo jsou u nich kontraindikovány. Léčba psoriatické artritidy u dospělých pacientů, buď samostatně nebo v kombinaci s MTX, pokud odpověď na předchozí léčbu DMARD nebyla dostatečná. Léčba středně těžké až těžké plakové psoriázy u dospívajících pacientů ve věku od 12 let a starších, kteří jsou pod nedostatečnou kontrolou nebo nesnášejí jiné systémové léčby nebo fototerapii. Léčba dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou, u kterých buď odpověď na konvenční terapii nebo na anti TNF-α nebyla dostatečná nebo odezněla nebo tito pacienti netolerovali konvenční léčbu nebo léčbu anti TNF-α, případně jsou u nich tyto terapie kontraindikovány. Dávkování a způsob podání: Plaková psoriáza a psoriatická artritida: Dospělí a starší pacienti: 45 mg subkutánně v týdnu 0, následovaná dávkou 45 mg v týdnu 4 a dále pak každý 12. týden. Pacienti s tělesnou hmotností více než 100 kg: 90 mg subkutánně v týdnu 0, následně 90 mg v týdnu 4 a dále pak každý 12. týden. U pacientů, u kterých nebyla po 28 týdnech pozorována odpověď na léčbu, by se mělo uvažovat o ukončení léčby. Plaková psoriáza u adolescentů (12 let a starší): doporučená dávka dle tělesné hmotnosti v době dávkování v týdnu 0 a 4 a pak dále každý 12. týden jako subkutánní injekce. Crohnova choroba: jedna intravenózní indukční dávka na základě tělesné hmotnosti (pacient ≤ 55kg:260 mg (2 lahvičky); pacient >55 kg to ≤85kg: 390 mg (3 lahvičky); patient >85 kg: 520 mg (4 lahvičky) ve formě infuzního roztoku, který se podává po dobu nejméně 1 hodiny. První subkutánní dávka STELARA 90 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce se podává 8 týdnů po intravenózní dávce, poté 90mg subkutánně každých 12 týdnů. U pacientů s nedostatečnou odpovědí, lze zvýšit frekvenci na každých 8 týdnů. U pacientů, u kterých není pozorován žádný terapeutický přínos po 16 týdnech od zahájení léčby, je třeba zvážit ukončení léčby, viz SmPC. Zhoršená funkce ledvin a jater: nesledovalo se, a proto nemůže být dávka doporučena. Místa vpichu injekce by neměla být v oblasti kůže postižené psoriázou. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. STELARA nesmí být podávána pacientům s klinicky závažnou aktivní infekcí.

Zvláštní upozornění: Může mít potenciál zvyšovat riziko infekcí a reaktivovat latentní infekce. Před zahájením léčby přípravkem STELARA musí být pacienti vyšetřeni na tuberkulózu. STELARA nesmí být podána pacientům s aktivní tuberkulózou. Ustekinumab je selektivní imunosupresivum a může mít potenciál zvyšovat riziko malignit. Doporučuje se, aby živé virové nebo živé bakteriální vakcíny (jako je BCG) nebyly podávány souběžně s přípravkem STELARA. Vzácně se vyskytly anafylaktické reakce a angioedém. U pacientů s psoriázou léčených ustekinumabem byla hlášena exfoliativní dermatitida. Kryt jehly na předplněné injekční stříkačce je vyroben ze suché přírodní pryže, která může u osob citlivých na latex vyvolat alergické reakce. Více viz SmPC. Interakce: Nebyly provedeny žádné studie interakcí u lidí. Vliv současného podávání imunosupresiv nebo kortikosteroidů na bezpečnost nebo účinnost ustekinumabu se u pacientů s Crohnovou nemocí neprokázal. Těhotenství a kojení: Doporučuje se vyvarovat podávání přípravku STELARA v těhotenství. Alespoň 15 týdnů po ukončení léčby by měly ženy ve fertilním věku používat efektivní metodu antikoncepce. Podávání přípravku STELARA během kojení by mělo být posouzeno na základě přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku. Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů: STELARA nemá vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nežádoucí účinky*: Nejčastějšími nežádoucími účinky u dospělých v klinických hodnoceních byly nasofaryngitida a bolest hlavy. Většina z nich byla považována za mírné a nevyžadovala nutnost přerušení léčby. Více viz SmPC. Jméno a adresa držitele rozhodnutí o registraci: Janssen-Cilag International NV, Beerse, Belgie. Registrační číslo: EU/1/08/494/003, EU/1/08/494/004, EU/1/08/494/005. Podmínky uchovávání: Uchovávejte v chladničce, chraňte před mrazem a světlem. Doba použitelnosti 2 roky pro STELARA 45 mg resp. 90mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Doba použitelnosti 3 roky pro STELARA 130 mg koncentrát pro infuzní roztok. Velikost balení: 1 předplněná injekční stříkačka resp. 1 injekční lahvička. Datum poslední revize textu*: 8.12.2017. Výdej a úhrada léčivého přípravku: *STELARA 45 mg resp. 90mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce, STELARA 130 mg koncentrát pro infuzní roztok jsou vázány na lékařský předpis a jsou hrazeny z veřejného zdravotního pojištění.

Dříve, než začnete přípravek předepisovat, seznamte se s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku (SmPC). SmPC je dostupné na vyžádání na adrese: Janssen-Cilag s.r.o., Karla Engliše 3201/6, 150 00 Praha 5. tel: +420 227 012 254 ; www.janssen.com/czech. *Od 19.2.2018 změna adresy: Janssen-Cilag s.r.o., Walterovo náměstí 329/1. 158 00, Praha 5 – Jinonice. *prosím všimněte si vyznačených nových změn v SPC Reference: 1. SPC STELARA 45 mg resp. 90 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. STELARA 130 mg koncentrát pro infuzní roztok, datum revize textu: 8.12. 2017 2. Hodnotící správa SÚKL sp. zn.: SUKLS179636/2017

1HUZZLU *PSHN Z Y V >HS[LYV]V UmTȓZ[x 7YHOH ¶ 1PUVUPJL

PHCZ/STE/1217/0018

WȱLZ WSUV\ H HKLR]m[Ux StȏI\ HU[HNVUPZ[V\ [\TVY ULRYV[Pa\QxJxOV MHR[VY\ HSMH ;5- ʸ UH [\[V StȏI\ ULVKWV]xKHQx ULIV R[Lȱx QP UL[VSLY\Qx