Gastroenterologie a hepatologie 4/2018 by Care Comm s.r.o.

Gastroenterologie a hepatologie Gastroenterology and Hepatology

Časopis České gastroenterologické společnosti, České hepatologické společnosti, Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti a Slovenskej hepatologickej spoločnosti Vydává ČLS JEP – indexed in SCOPUS, CHEMICAL TITLES, EXCERPTA MEDICA/EMBASE, CHEMICAL ABSTRACTS, INIS Atomindex, Food Science and Technology Abstracts, Bibliographia Medica Čechoslovaca

KLINICKÁ A EXPERIMENTÁLNÍ GASTROENTEROLOGIE Účinnost kolonické kapsle ve screeningu KRK EUS navigované drenáže s užitím Hot AXIOS stentů Dlouhodobá efektivita léčby budesonidem MMX u UC Gastrointestinální příčiny hyponatremie

ISSN

(Print); ISSN

X (On-line)

srpen

ročník

číslo

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Obsah

Obsah Klinická a experimentální gastroenterologie Clinical and experimental gastroenterology Editorial

T. Hucl

Kvíz | Quiz KLINICKÁ A EXPERIMENTÁLNÍ GASTROENTEROLOGIE I CLINICAL AND EXPERIMENTAL GASTROENTEROLOGY

Alveolární echinokokóza – vzácné onemocnění vyžadující multidisciplinární přístup Alveolar echinococcosis – a rare disease requiring a multidisciplinary approach Původní práce | Original article

D. Erhartová, J. Froněk, F. Stejskal, H. Skopcová, D. Kautznerová, J. Špičák, P. Trunečka

Prevalencia a asociované faktory ovariálnych cýst u pacientiek s Crohnovou chorobou Prevalence and associated factors of ovarian cysts among patients with Crohn’s disease Původní práce | Original article

V. Suchá, M. Jezberová, B. Kadlečková, K. Otottová, Ľ. Jurgoš, S. Kiňová, D. Podmanický ,, Z. Zelinková

M. Voška, T. Grega, G. Vojtěchová, O. Ngo, O. Májek, B. Bučková, I. Tachecí, M. Beneš, J. Bureš, J. Špičák, M. Zavoral, Š. Suchánek

Experimentální enteroskopie s využitím kapsle s boční optikou Experimental enteroscopy using a capsule with a side view Původní práce | Original article

I. Tachecí, J. Květina, E. Peterová, V. Radochová, M. Kopáčová, J. Bureš

Endosonograficky navigované drenážní výkony novými metalickými apozičními stenty s elektrokauterizační jednotkou (stent Hot AXIOS) – vlastní soubor pacientů EUS guided drainages with novel electrocautery-enhanced apposing metal stents (stent Hot AXIOS) in a cohort of Původní práce | Original article

patients

J. Pintová, R. Procházka, V. Nosek

Mastocytární enterokolitida jako možná příčina chronického průjmového onemocnění Mastocytic enterocolitis as a possible cause of chronic diarrhea Kazuistika | Case report

M. Bysterská,, J. Šťovíček,

gene profile’s determination

P. Bořilová Linhartová,, L. Bartošová, A. Křenek, L. Bartoš, J. Dolina, F. Marek, Z. Kala, L. Izakovičová Hollá,

IBD

L. Hrdlička, M. Bortlík, T. Douda, P. Drastich, P. Falt, P. Matějková, J. Koželuhová, M. Liberda, L. Nedbalová, A. Novotný, M. Kolář, M. Lukáš

Modulace signálních drah IL- /ILu pacientů s Crohnovou nemocí

ustekinumabem tlumí poškozující zánět

Modulation of IL- /IL- signaling pathways by ustekinumab alleviates inflammation in Crohn’s disease patients Přehledová práce | Review article

J. Krejsek

Gastroent Hepatol 2018; 72(4)

pacientů zůstává v klinické remisi i v 6. měsíci1

enema 29. 1. 2018. REGISTRAČNÍ ČÍSLO: tablety 400: 29/169/97-C, tablety 800: 29/091/08-C, enema: 29/174/95-C. Způsob výdeje: Na lékařský předpis. Způsob úhrady: Přípravky jsou hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Dříve než přípravky předepíšete, seznamte se prosím s úplným zněním souhrnu (1) Sandborn et al., Gastroenterology 2010;138:1286–1296. (v 1.0) p.1. údajů o přípravcích. Úplnou informaci obdržíte na adrese společnosti Tillotts Pharma Czech s.r.o., Na Pankráci 129/1724, 140 00 Praha 4, tel.: +420 225 992 298. (1) Sandborn et al., Gastroenterology 2010;138:1286–1296.

04 -2018-AAi-005-V0-CZ 08-2018-AAi-012-V0-CZ

Zkrácená informace o přípravcích: NÁZVY PŘÍPRAVKŮ: Asacol 400 enterosolventní tablety; Asacol 800 enterosolventní tablety; Asacol Enema 4 g rektální suspenze. KVANTITATIVNÍ A KVALITATIVNÍ

Zkrácená informace o přípravcích: SLOŽENÍ: Tablety: Jedna enterosolventní tableta obsahuje mesalazinum 400 nebo 800 mg. Enema: 1 lahvička (=100 ml rektální suspenze) obsahuje 4 g mesalazinu. NÁZVY PŘÍPRAVKŮ: Asacol 400 enterosolventní tablety; Asacol 800 enterosolventní tablety; Asacol Enema 4 g rektální suspenze. KVANTITATIVNÍ A KVALITATIVNÍ SLOŽENÍ: Tablety: Jedna KLINICKÉ ÚDAJE: Terapeutické indikace: Tablety: Přípravek je indikován u dospělých, dospívajících a dětí od 6 let k léčbě akutní fáze a k prevenci relapsu ulcerózní enterosolventní tableta obsahuje mesalazinum 400 nebo 800 mg. Enema: 1 lahvička (=100 ml rektální suspenze) obsahuje 4 g mesalazinu. KLINICKÉ ÚDAJE: Terapeutické indikace: Tablety: kolitidy a Crohnovy choroby. Enema: přípravek je indikován u dospělých k léčbě akutní fáze a udržovací léčbě mírné až středně těžké proktitidy, proktosigmoiditidya levoPřípravek je indikován u dospělých, dospívajících a dětí od 6 let k léčbě akutní fáze a k prevenci relapsu ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby. Enema: přípravek je indikován u dospělých k léčbě stranné kolitidy. Dávkování a způsob podání: Tablety: Dospělí: Colitis ulcerosa: individuálně, v akutním stadiu většinou 2,4 g jednou denně nebo ve 3 dílčích dávkách, akutní fáze a udržovací léčbě mírné až středně těžké proktitidy, proktosigmoiditidy a levostranné kolitidy. Dávkování a způsob podání: Tablety: Dospělí: Colitis ulcerosa: individuálně, v akutním v těžkých případech až 4,8 g denně ve 3 dílčích dávkách, v udržovací léčbě většinou 1,2 až 2,4 g (Asacol 400), 1,6 až 2,4 g (Asacol 800) jednou denně nebo v dílčích stadiu většinou 2,4 až 4,8 g denně ve 3 dílčích dávkách, v udržovací většinou 2,4ggdenně (Asacolve 400), 1,6 až 2,4 g (Asacol 800) jednouléčbě denněvětšinou nebo v dílčích Crohnova choroba: dávkách. Crohnova choroba: Individuálně, v akutním stadiuléčbě většinou 2,41,2 ažaž 4,8 3 dílčích dávkách, v udržovací 2,4 gdávkách. denně v dílčích dávkách. Individuálně, v akutním stadiu většinou 2,4 až 4,8 g nejlépe denně vepřed 3 dílčích dávkách, v udržovací většinou 2,4 gse denně v dílčích dávkách. Tabletykousat musejí být spolknuty nerozkousané, nejlépe fáze před Tablety musejí být spolknuty nerozkousané, jídlem a zapity trochouléčbě tekutiny.Tablety nesmějí před spolknutím nebo drtit. Děti od 6 let: Akutní jídlem a zapity trochou Tablety se nesmějí před30-50 spolknutím kousat nebo drtit. Děti od 6 let: Akutní fáze nemoci:léčba: Dávkování je individuální, počáteční dávka 30-50 mg/kg/den se podává nemoci: Dávkování je tekutiny. individuální, počáteční dávka mg/kg/den se podává v dílčích dávkách. Udržovací Dávkování je individuální, počáteční dávka 15-30 mg/kg/den v dílčích dávkách. Udržovací léčba: Dávkování je individuální, počáteční dávka 15-30 mg/kg/den se podává v dílčích dávkách. Podrobnosti viz SPC. Enema: Dospělí: 4 g na noc před spaním. Kontra se podává v dílčích dávkách. Podrobnosti viz SPC. Enema: Dospělí: 4 g na noc před spaním. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnouindikace: Hypersenzitivita na na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou přecitlivělost na salicyláty, porucha funkce jater, závažná funkce ledvin (GF méně než látku, známá přecitlivělost salicyláty, závažná porucha funkcelátku, jater, známá závažná porucha funkce ledvinzávažná (GF méně než 30 ml/min/1,73 m2).porucha Zvláštní upozornění a opatření upozornění opatření pro použití (všechny lékové formy Opatrnosti je třeba u pacientů s poruchou funkce ledvin, se kreatininu zvýšenou hladinou sérového 30 ml/min/1,73 m2). Zvláštní pro použití (všechny lékové formy apřípravku Asacol): Opatrnosti je třeba u přípravku pacientů Asacol): s poruchou funkce ledvin, se zvýšenou hladinou sérového či s proteinurií. kreatininu či s proteinurií. Léčbu Asacol ukončit, je nutné okamžitě ukončit, pokud příznaky se vyskytnou příznaky poruchy funkce ledvin. Velmi vzácně byly zaznamenány případy závažnýchkrevních krevních Léčbu přípravkem Asacol je přípravkem nutné okamžitě pokud se vyskytnou poruchy funkce ledvin. Velmi vzácně byly zaznamenány případy závažných dyskrazií. Léčbu přípravkem Asacol je potřeba okamžitě ukončit, existuje-li podezření na krevní dyskrazii nebo objeví-li se příznaky krevní dyskrazie. Pokud je přípravek Asacol podáván pacientům dyskrazií. Léčbu přípravkem Asacol je potřeba okamžitě ukončit, existuje-li podezření na krevní dyskrazii nebo objeví-li se příznaky krevní dyskrazie. Pokud je přípravek s poruchou funkcepacientům jater, je potřeba dbát zvýšené opatrnosti. Pacienty s onemocněním zejména astmatiky, během léčby přípravkem velmi je pečlivě sledovat. V případě Asacol podáván s poruchou funkce jater, je potřeba dbát zvýšenéplic, opatrnosti. Pacienty je s potřeba onemocněním plic, zejména Asacol astmatiky, potřeba během léčby podezření na srdeční způsobenou mesalazinem se na již nesmí léčba přípravkem Asacol opakovat. Pacienti,mesalazinem u nichž se v minulosti vyskytlyléčba nežádoucí účinky během sulfapřípravkem Asacolhypersenzitivní velmi pečlivěreakci sledovat. V případě podezření srdeční hypersenzitivní reakci způsobenou se již nesmí přípravkem Asacolléčby opakovat. salazinem,umusí býtse pod přísným lékařským V případě výskytu žaludečních nebo dvanácter níkových vředů potřeba zahájit léčbu dohledem. s opatrností. V U starších potřeba dbát Pacienti, nichž v minulosti vyskytlydohledem. nežádoucí účinky během léčby sulfasalazinem, musí být podjepřísným lékařským případě pacientů výskytu je žaludečních ® při použití přípravku zvýšené opatrnosti. se objevila hlášení o nálezu neporušené tablety ve stolici. K účinku u dětí a dospívajících (ve věku 6 -18 let) je k dispozici pouze omezená dokumentace. nebo dvanácterníkových vředů Vzácně je potřeba zahájit léčbu s opatrností. U starších pacientů je potřeba dbát při použití přípravku zvýšené opatrnosti. Vzácně se objevila Interakceos jinými přípravky a jiné formy interakce: U pacientů azathioprinem, 6-merkaptopurinem thioguaninem vzít v úvahu možnost zvýšení jejich hlášení nálezuléčivými neporušené tablety ve stolici. K účinku u léčených dětí a současně dospívajících (ve věku 6-18 let) jeknebo dispozici pouzeje potřeba omezená dokumentace. Interakce ® myelosupresivního účinku. Existujíaomezené údaje naznačující,U žepacientů mesalazinléčených může snižovat antikoagulační účinek warfarinu. Fertilita, těhotenství kojení: (všechnyje lékové formy): s jinými léčivými přípravky jiné formy interakce: současně azathioprinem, 6-merkaptopurinem neboa thioguaninem potřeba vzítNeexistují v úvahudostatečné možnost zvýšení jejich přípravku myelosupresivního účinku.žen. Existují omezené údaje naznačující, žejen mesalazin snižovat antikoagulační účinek warfarinu. Fertilita, údaje o použití Asacol u těhotných Asacol by měl být použit během kojení v případě,může že přínos léčby převáží nad možnými riziky. Nežádoucí účinky: těhotenství Časté (>1/100aažkojení: <1/10) (všechny Neexistují dostatečné o použití přípravku Asacol u těhotných žen. Asacol byhrudi. mělVzácné být použit kojení jen v případě, že přínos léčby dyspepsie, lékové vyrážka, formy): fotosenzitiva. Méně časté (>1/1 000údaje až <1/100) eozinofilie, parestézie, kopřivka, svědění, pyrexie, bolest na (>1/10během 000 až <1/1 000) bolest hlavy, závrať, myokarditida, převáží nad bolesti možnými riziky. Nežádoucí Časté (>1/100 až <1/10) vyrážka. Méně časté (>1/1 000 až <1/100) eozinofilie, parestézie, kopřivka, perikarditida, břicha, průjem, flatulence,účinky: nauzea, zvracení. Velmi vzácné (<1/10 dyspepsie, 000) změna počtu krevních elementů, hypersenzitivní reakce jako alergický exantém, léková horečka,svědění, syndrom pyrexie, bolest na hrudi. Vzácné (>1/10 000 až <1/1 000) bolestahlavy, závrať, pe rikarditida, břicha, průjem, flatulence, nauzea, zvracení,změny fotosenzitivita. podobný lupus erythematodes, pankolitida, periferní neuropatie, alergická fibrotická plicnímyokarditida, reakce, intersticiální pneumonie,bolesti eosinofilní pneumonie, plicní poruchy, akutní pankreatitida, parametrů Velmi vzácnéhepatitida, (<1/10 000) změna hepatitida, počtu krevních elementů, hypersenzitivní reakce jako alergický exantém, horečka, syndrome podobný lupus erythematodes, jaterní funkce, cholestatická alopecie, myalgie, artralgie, oligospermie (reverzibilní), porucha funkce ledvinléková včetně akutní a chronické intersticiální nefritidy a renální insuficience, pankolitida, periferní neuropatie, alergická a fibrotická intersticiální pneumonie, eosinofilní pneumonie, plicnípodobný poruchy, akutní pankreatitida, změny parametrů nefrotický syndrom, selhání ledvin (které může být po vysazeníplicní léčbyreakce, reverzibilní). Není známo (z dostupných údajů nelze určit): Syndrom lupus erytematodes, zvýšení hladiny kreatininu, jaterní funkce, hepatitida, cholestatická hepatitida, alopecie, myalgie, artralgie, oligospermie (reverzibilní), funkcechráněn ledvin před včetně akutní a chronické snížení hmotnosti a další. Zvláštní opatření pro uchovávání: Tablety: Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, porucha aby byl přípravek světlem a vlhkostí. Enema:intersticiální Uchovávejte nefritidy renální nefrotický syndrom, selhání ledvin (které můžeObýt po vysazení léčby reverzibilní). známoStrasse (z dostupných nelze Baden, určit): Syndrom při teplotěado 25 °C insuficience, mimo dosah přímého slunečního světla. DRŽITEL ROZHODNUTÍ REGISTRACI: Tillotts Pharma GmbH, Není Warmbacher 80, 79618údajů Rheinfelden Německo. podobný lupus erytematodes, zvýšení hladiny kreatininu, snížení hmotnosti a další. Zvláštní opatření pro uchovávání: Tablety: Uchovávejte při teplotě dopředpis. 25 °C DATUM REVIZE TEXTŮ: tablety a enema 29.1. 2018. REGISTRAČNÍ ČÍSLO: tablety 400: 29/169/97-C, tablety 800: 29/091/08-C, enema: 29/174/95-C. Způsob výdeje: Na lékařský v původním obalu, aby jsou byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Enema: teplotě do 25 °C mimo dosah přímého slunečního světla. DRŽITEL Způsob úhrady: Přípravky hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění. DříveUchovávejte než přípravkypři předepíšete, seznamte se prosím s úplným zněním souhrnu údajů o přípravcích. ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: Tillotts Pharma GmbH, Warmbacher Strasse 80, 79618 Rheinfelden Baden, Německo. DATUM REVIZE TEXTŮ: tablety 14. 5. 2018, Úplnou informaci obdržíte na adrese společnosti Tillotts Pharma Czech, Na Pankráci 129/1724, 140 00 Praha 4, tel.: +420 225 992 298.

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Obsah

HEPATOLOGIE I HEPATOLOGY

Clinical case of amoebic liver and pleuro-pulmonary abscess in a patient with chronic hepatitis B in Cotonou Klinický případ jaterního a pleuropulmonálního abscesu amébového původu u pacienta s chronickou hepatitidou B v Cotonou Kazuistika | Case report

A. R. Kpossou, V. Zoundjiekpon, R. D. Prudencio, I. Lawani, R. Vignon, K. S. Alassan, J. Sehonou, O. Biaou, D. M. Zannou, N. Kodjoh VYBRANÉ KAPITOLY Z VNITŘNÍHO LÉKAŘSTVÍ I CHAPTERS FROM INTERNAL MEDICINE

Hyponatremie v souvislosti s chorobami gastrointestinálního traktu Hyponatremia in the context of gastrointestinal diseases Přehledová práce | Review article

L. Vítová

RŮZNÉ I OTHERS

. české a slovenské endoskopické dny a th

Czech and Slovak Endoscopic Days and Zprávy z akcí | Congress reports

. endoskopický den IKEM

Endoscopic Day IKEM

P. Falt

XLVI. májové hepatologické dny XLVI. May hepatology days Zprávy z akcí | Congress reports

R. Brůha

Gastroenterologie a hepatologie nebude registrována v PubMed a co z toho plyne Odpověď předsedovi České gastroenterologické společnosti Dopis redakci | Letter to editor

J. Špičák

Zpráva o činnosti výboru ČGS ČLS JEP za období

–

Zpráva o činnosti | Comments

Výběr z mezinárodních časopisů The selection from international journals Komentáře | Comments

Odpověď na kvíz | Answer to the quiz Autodidaktický test | Self-educated test Metotrexát – znovu objevený lék pro Crohnovu nemoc Methotrexate – rediscovered drug for Crohn’s disease Lékový profil | Drug profile

M. Lukáš

Fotografie na obálce: Elektronmikroskopický obraz gramnegativní bakterie Helicobacter pylori. Zdroj: www.profimedia.cz. Photo on the cover: Electromicroscopic image of gram-negative Helicobacter pylori bacteria. Source: www.profimedia.cz.

Gastroent Hepatol 2018; 72(4)

Salofalk mesalazin

Léčba akutní fáze a udržování remise ulcerózní kolitidy.

nejlépe ráno

1,5–3 g/den granule nerozkousávat

ZKRÁCENÉ INFORMACE O PŘÍPRAVKU Název: Salofalk 3000 mg a Salofalk 1500 mg, enterosolventní granule s prodlouženým uvolňováním. Složení: Jeden sáček obsahuje 3 nebo 1,5 g mesalazinu; aspartam a sacharosu. Indikace: Léčba akutní fáze a udržování remise ulcerózní kolitidy. Dávkování a způsob podání: Dospělí a starší pacienti: Akutní fáze anebo při zvýšeném riziku relapsu: 1 sáček 3000 mg granulí, nebo 1 nebo 2 sáčky 1500 mg granulí 1× denně. Udržování remise: 1,5 g mesalazinu denně. Děti ve věku 6 let a starší: Akutní fáze: Počáteční dávka 30–50 mg/kg/den 1× denně, nejlépe ráno; max 75 mg/kg/den. Celková denní dávka nemá překročit maximální dávku pro dospělé. Udržovací léčba: 15–30 mg/kg/den rozděleně v dílčích dávkách. Granule dát na jazyk a bez rozkousávání spolknout a zapít. Kontraindikace: Hypersenzitivita na salicyláty nebo pomocné látky přípravku, těžká porucha funkce jater nebo ledvin. Zvláštní upozornění: Lékař určí intervaly vyšetření krve (diferenciální krevní obraz, parametry jaterních funkcí jako ALT nebo AST, sérový kreatinin) a moči (diagnostické proužky na testování moči). Při podávání přípravku pacientům s poruchou funkce jater se doporučuje opatrnost. Přípravky nemají být podávány pacientům s poruchou funkce ledvin. Při zhoršení renálních funkcí během léčby je třeba uvažovat o mesalazinem navozené nefrotoxicitě. Pacienti s onemocněním plic, zvláště s bronchiálním astmatem, mají být během léčby velmi pečlivě sledováni. U nemocných s anamnézou nežádoucích účinků při léčbě sulfasalazinem by mělo být zahájení léčby prováděno pod pečlivou lékařskou kontrolou. Při výskytu akutních projevů nesnášenlivosti (křeče v břiše, akutní bolest břicha, horečka, silná bolest hlavy a kožní vyrážka) je třeba léčbu ihned přerušit. Pacienti se vzácnou vrozenou nesnášenlivostí fruktosy, s glukoso-galaktosovou malabsorpcí nebo insuficiencí sacharázy-izomaltázy nemají enterosolventní granule užívat. Interakce: Laktulosa nebo látky snižující pH stolice mohou snižovat uvolňování mesalazinu z granulí. U pacientů léčených mesalazinem současně s azathioprinem, 6-merkaptopurinem nebo thioguaninem je nutné počítat s možným zvýšením jejich myelosupresivního účinku. Není dostatečný důkaz o tom, že mesalazin může snižovat antikoagulační účinek warfarinu. Nežádoucí účinky: Vzácné: bolest hlavy, závratě; myokarditida, perikarditida; bolest břicha, průjem, flatulence, nevolnost, zvracení; fotosenzitivita. Velmi vzácné: změny v krevním obrazu; periferní neuropatie; alergické a fibrotické reakce v plicích; akutní pankreatitida; porucha funkce ledvin vč. akutní a chronické intersticiální nefritidy a renální insuficience; alopecie; myalgie, artralgie; alergický exantém, léková horečka, lupus erythematodes-like syndrom, pankolitida; změny parametrů jaterních funkcí, hepatitida, cholestatická hepatitida; reverzibilní oligospermie. Uchovávání: Nevyžaduje zvláštní podmínky. Velikost balení: 60 sáčků. Držitel rozhodnutí o registraci: Dr. Falk Pharma GmbH, Freiburg, Německo. Způsob výdeje a úhrada: Pouze na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Datum poslední revize textu: 20. 11. 2017. Před předepsáním přípravku si přečtěte Souhrn údajů o přípravku.

Sgran A4 5/6/2018

Obchodní zastoupení v ČR: Ewopharma, spol. s r. o., Burzovní palác, Rybná 682/14, 110 05 Praha 1, Tel.: +420 267 311 613, info@ewopharma.cz, www.ewopharma.cz

Hereditárny angioedém ako príčina bolestíEditorial brucha

Klinická a experimentální gastroenterologie Clinical and experimental gastroenterology T. Hucl Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha

Vážené a milé kolegyně a kolegové, jsem rád, že vám mohu v prázdninovém vydání představit několik zajímavých článků. Diferenciální diagnostika ložiskových procesů jater může být náročná. Alveolární echinokokóza je vzácnou infekční příčinou a může být v nejtěžších případech indikací k transplantaci jater. Denisa Erhartová z pražského IKEMu popisuje, vedle podrobného přehledu o této chorobě, vlastní zkušenosti s transplantační léčbou alveolární echinokokózy [ ]. Kapslová enteroskopie se stala rutinní součástí naší každodenní praxe. Ilja Tachecí z Hradce Králové referuje o novém typu enterální kapsle s boční optikou generující panoramatický obraz sliznice. Její další výhodou je bezdrátový záznam do vnitřního úložného prostoru. Autoři prokazují technickou proveditelnost a využitelnost nové kapsle ve zvířecím experimentu [ ]. Slovenští autoři pod vedením Veroniky Suché provedli retrospektivní studii, ve které zhodnotili výskyt náhodně zjištěných ovariálních cyst u pacientek s Crohnovou chorobou. Prokázali, že jejich výskyt je dvojnásobný ve srovnání s literárními daty o běžné populaci. Autoři diskutují možné patofyziologické souvislosti obou chorob, roli anti-TNF léčby a možné podobnosti v klinické symptomatologii [ ]. Test na okultní krvácení je účinný v prevenci kolorektálního karcinomu, většina pozitivních pacientů však nemá

pokročilý adenom. Michal Voška z Ústřední vojenské nemocnice v Praze předkládá první výsledky české multicentrické studie hodnotící roli kapslové kolonoskopie u pacientů s pozitivním FIT. Předběžné výsledky ukazují na vysokou negativní prediktivní hodnotu tohoto vyšetření pro polypy nad mm ( %) a nad mm ( %). Tyto výsledky ukazují na potenciál metody při stratifikaci pacientů s pozitivním FIT k dalšímu vyšetření [ ]. Transluminální drenáž symptomatických peripankreatických kolekcí se stala suverénní miniinvazivní metodou jejich léčby. Systém Hot AXIOS je zařízením, které v sobě kombinuje elektrokauterizační katetr a metalický apoziční stent a umožňuje tak jednokrokové provedení drenáže. Jiřina Pintová z Jablonce nad Nisou popisuje doposud největší český soubor nemocných ošetřených za použití tohoto systému. Mezi indikace patřily vedle peripankreatických kolekcí také drenáže choledochu, žlučníku či gastroenteroanastomóza. Technická úspěšnost byla %, klinická úspěšnost %, za významnou výhodu považovali autoři výrazné technické zjednodušení výkonu pro provádějícího endoskopistu [ ]. Děkuji všem autorům, kteří do prázdninového čísla přispěli, a přeji jim, aby ve své práci pokračovali tak, že se stane ještě zajímavější a vědecky hodnotnější a tím publikovatelná v mezinárodním písemnictví, které je alespoň do určité míry objektivním měřít-

kem kvality. Domnívám se, že prvním krokem k tomu, aby tam patřil i náš časopis, je to, aby počet příspěvků do něj nebyl tak nízký, že prakticky neumožňuje jejich odmítnutí. A to je úkol pro nás všechny.

Literatura . Erhartová D, Froněk J, Stejskal F et al. Alveolární echinokokóza – vzácné onemocnění vyžadující multidisciplinární přístup. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . /amgh . . Tachecí I, Květina J, Peterová E et al. Experimentální enteroskopie s využitím kapsle s boční optikou. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . /amgh . . Suchá V, Jezberová M, Kadlečková B et al. Prevalencia a asociované faktory ovariálnych cýst u pacientiek s Crohnovou chorobou. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . /amgh . . Voška M, Grega T, Vojtěchová G et al. Porovnání účinnosti kolonické kapslové endoskopie a optické koloskopie u osob s pozitivním imunochemickým testem na okultní krvácení do stolice – multicentrická, prospektivní studie. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . /amgh . . Pintová J, Procházka R, Nosek V. Endosonograficky navigované drenážní výkony novými metalickými apozičními stenty s elektrokauterizační jednotkou (stent Hot AXIOS) – vlastní soubor pacientů. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . /amgh .

doc. MUDr. Tomáš Hucl, Ph.D. koeditor sekce Klinická a experimentální gastroenterologie tomas.hucl@ikem.cz

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 285

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Kvíz

Kvíz z klinické praxe M. Lukáš Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a. s., Praha

Popis případu Muž, narozený v roce 1953, měl v anamnéze chronickou bronchitidu a asymptomatickou hyperurikemii, pro kterou užívá alopurinol. Jedná se o bývalého kuřáka a konzumenta 2–4 piv denně. V roce 2010 se pro intermitentní průjmy podrobil koloskopickému vyšetření, při kterém byl zjištěn normální nález na sliznici celého tlustého střeva a terminálního ilea, pouze v transverzu byl detekován malý přisedlý polyp velikosti do 12 mm, který byl snesen polypektomickou kličkou. Histologicky byl verifikován jako tubulární adenom s lehkou dysplazií. Podle histologického popisu bylo zřejmé, že polyp byl odstraněn kompletně. Poté byl bez větších obtíží.

V roce 2017 se opět u pacienta dostavily neurčité bolesti břicha, nadýmání a průjmovité stolice, bez váhového úbytku. Fyzikální vyšetření prokázalo nadváhu (BMI 28,5 kg/ m2) a ostatní somatická vyšetření byla ve fyziologických mezích. Kontrolní laboratorní vyšetření objevilo hraniční hodnoty ALT (alaninaminotransferáza) 0,85 μkat/ l a GMT (gama-glutamyltransferáza) 1,15 μkat/ l a ostatní laboratorní parametry měl v mezích normy. Ultrasonografické vyšetření břicha prokázalo mírné zvětšení jater s nápadnou echogenitou parenchymu svědčící pro steatózu, nález na ostatních nitrobřišních orgánech a na aortě byl fyziologický.

Vzhledem k anamnéze a ke klinické symptomatologii bylo indikováno kontrolní koloskopické vyšetření. Obrazová dokumentace z neobvyklého nálezu lokalizovaného v oblasti slezinného ohbí tračníku je na obr. 1– 3. Doplňující CT vyšetření břicha provedené s odstupem 4 týdnů po koloskopii je zachyceno na obr. 4 a 5.

Obr. . Koloskopický nález v oblasti lienální flexury.

Obr. . Koloskopický nález v oblasti pod lienální flexurou.

Obr. . Koloskopický nález s použitím funkce „near focus“.

Obr. . Kontrastní CT vyšetření břicha – sagitální řez.

Obr. . Kontrastní CT vyšetření břicha – koronární řez.

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 286

Otázka:

Jaká je Vaše diagnóza? Správná odpověď a komentář na str.

Klinická aHereditárny experimentální angioedém gastroenterologie: ako príčina bolestí původníbrucha práce

doi:

/amgh

Alveolární echinokokóza – vzácné onemocnění vyžadující multidisciplinární přístup Alveolar echinococcosis – a rare disease requiring a multidisciplinary approach D. Erhartová , J. Froněk , F. Stejskal – , H. Skopcová , D. Kautznerová , J. Špičák , P. Trunečka Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha Klinika transplantační chirurgie, Transplantcentrum, IKEM, Praha Klinika infekčních nemocí . LF UK a Nemocnice Na Bulovce, Praha Infekční oddělení, Krajská nemocnice Liberec, a. s. Ústav imunologie a mikrobiologie VFN v Praze a . LF UK Pracoviště klinické a transplantační patologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha Pracoviště radiodiagnostiky a intervenční radiologie, Komplement, IKEM, Praha

Souhrn: Alveolární echinokokóza (AE) je vzácná a potenciálně letální zoonóza způsobená larvami tasemnice Echinococcus multilocularis postihující primárně játra a vyskytující se na severní polokouli. Jedná se o onemocnění, které se pro svůj infiltrativní růst a schopnost zakládat vzdálená satelitní ložiska podobá pomalu rostoucímu zhoubnému nádoru. Diagnostika je založena na zobrazovacích metodách (UZ, CT, MR) a sérologickém vyšetření. Všichni pacienti s AE jsou dlouhodobě léčeni benzimidazoly, pokud je to možné, je indikován radikální resekční výkon a ve vybraných případech může být AE i indikací k transplantaci jater (LTx). LTx je zvažována u pacientů s pokročilým, symptomatickým a radikálně neresekabilním onemocněním. Rekurence onemocnění úzce souvisí s imunokompetencí jedince. Při potransplantační imunosupresní léčbě je proto riziko rekurence vyšší. V poslední době jsou upřednostňovány ostatní léčebné modality včetně nechirurgických intervenčních metod, které umožňují řešit většinu pozdních komplikací onemocnění. Počet LTx pro AE v Evropě spíše klesá. Klíčová slova: echinokokóza – Echinococcus multilocularis – transplantace jater – benzimidazoly Summary: Alveolar echinoccocosis (AE) is a rare and potentially lethal zoonosis that primarily affects the liver and is caused by larvae of the tapeworm Echinococcus multilocularis, which occurs in the northern hemisphere. AE is an illness with tumor-like characteristics, such as infiltrative growth and metastatic potential. Diagnosis consists of imaging studies (ultrasonography, CT, and magnetic resonance) and serological tests. All patients are treated by long-term benzimidazoles therapy and if possible by radical surgery. In exceptional cases, a liver transplantation (LTx) can be performed. LTx is considered in patients with advanced, symptomatic and radically inoperable disease. Recurrence of AE has been linked with immunocompetence. The risk of recurrence is higher with post-transplant immunosuppressive treatment. Currently, non-surgical interventions, such as percutaneous drainage of bile ducts are preferred, which address most complications. The number of LTx due to AE is diminishing in Europe. Key words: Echinoccocosis – Echinococcus multilocularis – liver transplantation – benzimidazoles

Úvod Alveolární echinokokóza (AE) je vzácná zoonóza způsobená larvami tasemnice Echinococcus multilocularis postihující primárně játra. Jiný druh – Echinococcus granulosus – způsobuje cystickou echinokokózu, což je onemocnění, které se svou povahou i přístupem k léčbě od AE vý-

znamně liší a není předmětem tohoto sdělení. Pro odlišný přístup k pacientům s těmito dvěma onemocněními je v klinické praxi klíčové odlišení obou diagnóz [1].

Epidemiologie AE je parazitóza vyskytující se pouze na severní polokouli, mezi oblasti s ende-

mickým výskytem patří západní Čína, Turecko, střední Asie, Rusko, severní oblasti Japonska, Aljaška a Kanada. Incidence se pohybuje mezi 0,03 a 1,2 na 100 000 obyvatel [2]. V Evropě v poslední době počet případů vzrůstá, s nejvyšší prevalencí v Pobaltí a ve východní Francii. V ČR bylo v období 1998–2016 dia-

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 287– 292

Hereditárny Alveolární echinokokóza angioedém ako – vzácné príčinaonemocnění bolestí brucha vyžadující multidisciplinární přístup

Obr. . CT jater, koronární řez, venózní fáze – nesytící se ložisko v pravém laloku jater s hypodenzním centrem a drobnými hypodenzními okrsky v okolí, druhé ložisko patrné i v levém jaterním laloku. (Zdroj: MUDr. Dana Kautznerová). Fig. . Liver CT scan, coronal view, venous phase – a non-enhancing mass in the right hepatic lobe with a hypodense centre and surrounding small hypodense particles; the second mass is evident in the left lobe of the liver. (Author: MUDr. Dana Kautznerová). gnostikováno celkem 36 infikovaných pacientů [3]. Člověk je mezihostitelem a slepým článkem v životním cyklu echinokoka, který je svůj vývoj schopen dokončit pouze v tenkém střevě konečných hostitelů, kterými jsou masožravci (nejčastěji lišky a psi). Dle recentní studie se prevalence Echinococcus multilocularis u lišek v ČR pohybuje v rozmezí 14–62 % [4]. K nákaze konečných hostitelů dochází pozřením vnitřností infikovaných mezihostitelů (malí savci, především hlodavci), parazit se tak dostane do tenkého střeva, kde dokončí svůj životní cyklus a stane se dospělou tasemnicí. Ta produkuje vajíčka, která konečný hostitel vylučuje spolu se svým trusem. Pozřením vajíček se může nakazit mezihostitel, tedy i člověk, v jehož střevě se z vajíček uvolní larvy, které přestoupí střevní stěnu a portálním oběhem se dostávají do jater, kde začnou vytvářet larvocysty.

Klinický průběh AE postihuje ve většině případů primárně jaterní parenchym a má charak-

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 287– 292

Obr. . Angioinvaze nevitálních parazitárních struktur echinokoka do cévních struktur. Hvězdička ukazuje lumen cévy, šipky muskuloelastické složky cévní stěny destruované parazitem (barvení SREL, původní zvětšení ×). (Zdroj: MUDr. Hana Skopcová). Fig. . Angioinvasion of non-vital parasitic structures of echinococcus into vessels. The star shows the vessel lumen; arrows show musculoelastic tissue of the vascular wall infiltrated by parasitic structures (SREL staining, original magnification × ). (Author: MUDr. Hana Skopcová). ter pomalu rostoucího tumoru – typický je invazivní růst do okolních struktur (zejména žlučových cest, cév, bránice) a dále schopnost zakládat vzdálená satelitní ložiska (nejčastěji v plicích a mozku). Neléčené onemocnění má velmi špatnou prognózu, do 10 let od manifestace symptomů umírá až 90 % pacientů [5]. Zvětšující se cysta může způsobit útlakem a prorůstáním do jaterních žil chronický Budd-Chiariho syndrom se všemi jeho důsledky. Další častou komplikací je infiltrace žlučových cest s rozvojem ikteru, sekundární biliární cirhózy či závažných rekurentních cholangitid. Ze vzdálených ložisek jsou nejobávanější mozkové metastázy, komplikace mohou pacientům působit i vzdálená ložiska v plicích či jiných orgánech. Vzácně může dojít k infiltraci podkoží, kůže i vzniku píštělí [6]. Péče o pacienty s AE je multidisciplinární. Diagnostika onemocnění je většinou v rámci vyšetřování nově zjištěného ložiskového procesu jater v rukou hepatologa a radiologa. Vždy je také konzultován chirurg, který se vyjádří

k resekabilitě ložiska. Dlouhodobá dispenzarizace pacientů probíhá v infektologické ambulanci.

Diagnostika AE je onemocnění, které probíhá dlouho latentně. Klinické symptomy se začnou projevovat až po několika letech od nákazy a jsou nespecifické. Patří mezi ně bolest v pravém epigastriu způsobená zvětšováním cyst, únava a ztráta hmotnosti. Při invazi cysty do žlučových cest s jejich následnou obstrukcí se může onemocnění primárně manifestovat ikterem. Při vyšetřování těchto příznaků bývá na ultrazvuku břicha nalezeno objemné tumorózní ložisko velikosti až několika centimetrů různého charakteru. Dalším krokem v diferenciálně diagnostickém procesu je zobrazení jater pomocí CT nebo magnetické rezonance (MR), kde je ložisko většinou nehomogenní a po podání kontrastní látky se málo sytí (obr. 1). V řadě případů je AE náhodným nálezem při zobrazovacích vyšetřeních z jiné indikace u zcela asymp tomatických pacientů.

Alveolární echinokokóza – vzácné Hereditárny onemocnění angioedém vyžadujícíako multidisciplinární príčina bolestí přístup brucha

Při podezření na echinokokózu dle zobrazovacích metod se k verifikaci diagnózy provádí sérologické vyšetření, které má také nezastupitelnou roli ve sledování vývoje onemocnění a odpovědi na léčbu. U nás toto vyšetření provádí Národní referenční laboratoř pro tkáňové helmintózy VFN a 1. LF UK, Praha [7]. Pro riziko rozvoje alergické reakce a rozsevu parazita není cílená biopsie ložiska u pacientů s podezřením na AE doporučována. Pokud se ovšem v diferenciálně diagnostické rozvaze na základě zobrazovacích vyšetření na AE nemyslí a cílená biopsie se provede, jsou mikroskopicky patrné typické acelulární laminární membrány (obr. 2). Histologicky nelze zcela spolehlivě rozlišit, zda se jedná o cystickou nebo alveolární echinokokózu a v tomto případě je možné doplnit molekulárně-biologické vyšetření z nefixovaných struktur parazita. Sérologické vyšetření cystickou a alveolární echinokokózu spolehlivě neodliší, neboť mezi nimi existují zkřížené reakce. Při potvrzení diagnózy AE by v rámci stagingu onemocnění měla být doplněna buď celotělová pozitronová emisní tomografie (PET/CT) nebo CT mozku a hrudníku k vyloučení satelitních ložisek.

Klasifikace Ke klasifikaci a stagingu se používá PNM klasifikace navržená Pracovní skupinou pro echinokokózy Světové zdravotnické organizace (World Health Organization-Informal Working Group on Echinococcosis). Hodnotí se rozsah samotné jaterní léze (P), postižení tkání v okolí jater (N) a vzdálené metastázy (M). Na základě této klasifikace jsou pacienti rozděleni do jednotlivých stadií dle pokročilosti onemocnění (tab. 1) [8].

Léčba Farmakoterapie Dlouhodobá farmakoterapie je základem léčby všech pacientů s AE. Objev dvou benzimidazolů (BZM), albendazolu (ABZ) a mebendazolu, v 80. letech minulého století znamenal v léčbě AE vý-

Tab. . PNM klasifikace alveolární echinokokózy a staging dle WHO-IWGE. Tab. . PNM classification of the alveolar echinococcosis and staging according to the WHO-IWGE. P

rozsah postižení jater

primární léze nezastižena

játra nejsou postižena

periferní jaterní léze bez invaze do žlučového stromu nebo proximálních cév

centrální jaterní léze s invazí do žlučového stromu nebo proximálních cév obou laloků nebo dvou hepatických žil nebo oboje

jakákoliv jaterní léze se šířením podél portální žíly, dolní duté žíly nebo jaterních arterií

extra-hepatické postižení sousedních orgánů a tkání

nelze hodnotit

bez postižení okolních orgánů a tkání

postižení okolních orgánů nebo tkání přítomno

vzdálená satelitní ložiska

nelze hodnotit

bez satelitních ložisek na RTG hrudníku a CT mozku

satelitní ložiska přítomna

Staging I

P1 N0 M0

P2 N0 M0

IIIa

P3 N0 M0

IIIb

P1-3 N1 M0; P4 N0 M0

P4 N1 M0; P1-3 N 1-2 M1

znamný pokrok. Jejich efekt je parazitostatický. Parazitolytické léky k léčbě AE v dnešní době nejsou k dispozici. Antihelmintiky jsou zajištěni všichni pacienti s diagnostikovanou AE bez ohledu na další léčebné modality. Preferován je ABZ, který je dlouhodobě tolerován většinou pacientů bez závažnějších nežádoucích účinků. Dočasná léčba (minimálně 2 roky) je indikována u pacientů po kurativní resekci. Pacienti, u kterých resekce není možná, užívají antihelmintika doživotně. Na podávání antihelmintik před chirurgickým výkonem nejsou jednoznačné názory, kromě pacientů indikovaných k transplantaci jater (LTx), u kterých by měla být předtransplantační léčba zahájena vždy, neboť stabilizuje onemocnění, brání jeho progresi během čekání na transplantaci a patrně i snižuje riziko rekurence po transplantaci [9].

Chirurgická léčba U všech pacientů s AE se zvažuje radikální (R0) resekce postižené části jater. Vzhledem k pozdní diagnostice je ale možná pouze u 35 % pacientů [10]. Od paliativních (R2) resekcí se ustoupilo, neboť dle současných poznatků nejsou výsledky této léčby lepší než samotné dlouhodobé užívání antihelmintik. Navíc se jedná o chirurgicky komplikované zákroky, které jsou doprovázeny množstvím perioperačních a postoperačních komplikací snižujících kvalitu života pacientů [11].

Nechirurgické intervenční metody V poslední době jsou u pacientů, u kterých není možná kurativní resekce, využívány k řešení komplikací nechirurgické intervenční metody. Stenózy žlučového stromu jsou řešeny perkutánní transhepatickou drenáží nebo endoskopickou

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 287– 292

Hereditárny Alveolární echinokokóza angioedém ako – vzácné príčinaonemocnění bolestí brucha vyžadující multidisciplinární přístup

retrográdní drenáží. Perkutánní transluminální angioplastika je účinná při stenózách cév. Dále se využívá perkutánní drenáž nekrotických infikovaných částí cyst a případně ligace jícnových varixů při rozvoji portální hypertenze [12].

Transplantace jater Transplantace jater se zvažuje u pacientů s pokročilým symptomatickým onemocněním neřešitelným jinými léčebnými modalitami. V Evropě se počet transplantací pro AE snižuje. Důvodů je několik: obecný nedostatek orgánů, zlepšení výsledků přežívání pacientů léčených BMZ, rozvoj nechirurgických metod při řešení komplikací pokročilého onemocnění (zejména stenózy žlučovodů) a časnější diagnostika ve stadiích umožňujících radikální resekční výkon (screeningový program ve Francii) [13]. Klesá také počet LTx provedených pro komplikace paliativních resekcí pro pokročilou AE. V největším dosud publikovaném evropském souboru 47 pacientů po LTx pro AE bylo 80 % transplantací provedeno do roku 1991, v letech 2000–2002 pak byly provedeny pouze 2 transplantace [9]. Naopak v Číně a Turecku počet transplantací pro tuto indikaci stoupá. Jedná se zejména o transplantace od žijícího dárce [14–16]. Důvodem je pravděpodobně pozdní diagnóza.

Indikace k LTx U AE neexistují jednoznačná indikační kritéria k LTx, přístup k pacientům musí být individuální a vycházet z konsenzu multidisciplinárního týmu (chirurg, hepatolog, infektolog, radiolog) s ohledem na přínos i rizika transplantační léčby. LTx by měla být zvažována u pacientů s biliárními komplikacemi charakteru recidivující těžké nebo abscedující cholangitidy nebo sekundární biliární cirhózy. U ostatních indikací (např. chronický Budd-Chiariho syndrom nebo objemné primárně neresekabilní ložisko) je vhodný rezervovanější přístup [17]. Tito pacienti by měli být zprvu léčeni BZM ve snaze o stabilizaci onemocnění a až při

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 287– 292

progresi nálezu na zavedené léčbě zvažováni k LTx. Vhodná je také verifikace vitálních struktur alveolárních cyst s pomocí PET/CT, vývoje sérologických markerů nebo metody watch and wait, neboť mnoho lézí může být zastiženo již v nevitální fázi, kdy je riziko dalšího šíření nízké a tato postižení patrně mohou být dlouhodobě dobře kontrolována farmakoterapií [9].

Rizika transplantační léčby Specifickým rizikem LTx pro AE je rekurence onemocnění nebo progrese extrahepatických ložisek (zejména mozkové metastázy) na potransplantačně zavedené imunosupresní léčbě, neboť rychlost progrese AE úzce souvisí s imunokompetencí hostitele. Z tohoto důvodu by pacienti zvažovaní k LTx měli být předtransplantačně komplexně vyšetřeni s cílem vyloučit vzdálená satelitní ložiska (CT hrudníku a mozku). Mozkové metastázy jsou dle většiny evropských transplantačních center kontraindikací k LTx, v případě postižení jiných orgánů (plíce, slezina) se jednotlivá transplantační centra přístupem k pacientům liší [18]. Byly publikovány případy úspěšné resekce plicní metastázy před LTx s uspokojivými výsledky [19]. Pro snížení rizika rekurence onemocnění po LTx je nezbytné zajistit pacienty BZM předtransplantačně i co nejdříve po transplantaci, jakmile to stav dovolí, ideálně do 1 měsíce po transplantaci, kdy dojde k normalizaci jaterních testů. Potransplantačně by léčba BZM měla pokračovat minimálně 2 roky, pokud je pacient bez známek rekurence onemocnění (kontrolní CT hrudníku a mozku, monitorace anti-Eg IgG). V případě podezření na rekurenci onemocnění musí být pacient zajištěn BZM doživotně. Původní obavy z interakce mezi imunosupresivy a BZM se nepotvrdily [20,21]. Riziko rekurence ovlivňuje i intenzita potransplantační imunosupresivní léčby, která by měla být nejnižší možná, a měli bychom se vyvarovat použití anti-

lymfocytárních protilátek. V již zmíněném souboru 47 pacientů transplantovaných pro AE všech 6 pacientů, kteří byli léčení antilymfocytárními protilátkami, vyvinulo rekurenci. Ze 14 pacientů léčených pulzy kortikoidů byla rekurence pozorována pouze u 4 [9]. Nelze pominout ani technickou náročnost samotné transplantace pro invazivní růst echinokokových cyst do okolních struktur. Transplantace je často komplikována nutností resekce bránice či cévních struktur s obtížnými rekonstrukcemi. Nezbytná je pečlivá preparace, při které nesmí dojít k ruptuře cysty pro riziko následného rozsevu po dutině břišní.

Follow-up pacientů po LTx Na našem pracovišti jsou pacienti po transplantaci pro AE dispenzarizováni v potransplantační ambulanci. Management antiparazitární léčby a kontrola eventuální rekurence onemocnění je v rukou infektologa. Doporučuje se kontrolní CT mozku, hrudníku a břicha každý rok [9]. Přínosné může být i PET/CT. Ze sérologických markerů se jako nejspolehlivější k monitoraci rekurence jeví anti-Eg IgG, protilátka anti-Em2 využívaná u pacientů po radikálních resekcích se u transplantovaných neukázala být spolehlivým ukazatelem rekurence [9].

Výsledky V souboru 47 transplantovaných pacientů pro AE v evropských transplantačních centrech do roku 2003 bylo 1-, 5- a 10leté přežití pacientů 77, 71 a 49 %. Bez rekurence přežívalo 5 let po LTx 58 % a po 10 letech 45 % pacientů [9]. Podobné přežívání je udáváno i Evropským registrem transplantací jater (tab. 2), jedná se o souhrnné přežívání pro parazitózy, nicméně se domníváme, že velké procento zaujímá AE. Výsledky jsou tak o něco lepší než po LTx pro maligní nádory, nicméně horší než celkové průměrné přežívání po LTx. Podstatně lepší výsledky LTx pro AE byly recentně publikovány polskými autory. Z 22 pacientů transplantovaných v letech 1989–2014 pro AE

Alveolární echinokokóza – vzácné Hereditárny onemocnění angioedém vyžadujícíako multidisciplinární príčina bolestí přístup brucha

zemřeli 2 v prvním roce po transplantaci, ale žádné z úmrtí nesouviselo s rekurencí AE. Roční přežití bylo 90 %, 5leté 85 % a 10leté 75 % [22]. Lepší výsledky jsou dány striktnějšími kritérii výběru pacientů k LTx a také řádnou administrací BZM pacientům před a po LTx.

Zkušenosti Transplantcentra IKEM V IKEM byla v letech 1995–2017 LTx pro AE provedena u 2 pacientek. U první 32leté pacientky, mírně progredovala velikost echinokokové cysty i přes roční chemoterapii ABZ. Vzhledem k intimnímu vztahu k bifurkaci portální žíly (obr. 3) byl resekční výkon považován za rizikový. Po vyloučení diseminace onemocnění byla indikována LTx, která proběhla nekomplikovaně. Po 3 letech byla u této pacientky ukončena chemoterapie ABZ. Nyní je 4 roky po transplantaci v klinicky dobrém stavu, bez známek recidivy základního onemocnění. Druhá 52letá pacientka byla k LTx indikována pro rozsáhlé postižení obou laloků AE (obr. 1). Transplantační léčba byla zvažována bezprostředně po zahájení léčby ABZ. Vyšetření neprokázala generalizaci, při LTx bylo nalezeno prorůstání cysty do hlavy pankreatu a dále

Obr. . CT jater, příčný řez, venózní fáze – zobrazuje se centrálně uložené nesytící se hypodenzní neostře ohraničené ložisko (segment IV) s drobnými hypodenzními okrsky v okolí. (Zdroj: MUDr. Dana Kautznerová). Fig. . Liver CT scan, transverse view, venous phase – it shows a centrally placed non-enhancing hypodense mass with unclear borders (segment IV) with surrounding small hypodense particles. (Author: MUDr. Dana Kautznerová).

Tab. . Přežívání pacientů po transplantaci jater pro alveolární echinokokózu. Tab. . Survival of patients after liver transplantation for alveolar echinococcosis. 1 rok

5 let

10 let

Patkowski et al [22]

90 %

85 %

75 %

Bresson-Hadni et al [9]

77 %

71 %

49 %

do retrohepatické dolní duté žíly s nutností její resekce. V explantátu byla zastižena nevitální echinokoková cysta v pravém jaterní laloku (13 × 10 × 8 mm) a druhá v levém laloku (11 × 9 × 7 cm), s propagací do stěny dolní duté žíly, větších větví portální vény, přes vazivovou kapsulu jater a dále se šířením do 5 z 9 vyšetřených lymfatických uzlin (obr. 2 a 4). Nevitální parazitární cysty byly nalezeny také v hilu jater. Potransplantační průběh byl nekomplikovaný, při dimisi 2 týdny po LTx byla pacientka zajištěna ABZ. Nyní je půl roku po LTx v ambulantní péči v uspokojivém stavu bez známek rekurence onemocnění.

Autotransplantace Recentně publikovaná čínská práce popisuje jako možnost léčby AE ex-vivo

resekci následovanou autotransplantací jater. Pacienti jsou ušetřeni imunosupresní léčby, nicméně za cenu chirurgicky velmi obtížného zákroku [23].

Závěr Na AE je třeba pamatovat v diferenciální diagnostice ložiskových jaterních procesů. Podezření potvrdí pozitivní sérologické vyšetření. Léčba je založena na dlouhodobém užívání antihelmintik, preferenčně ABZ, a pokud je to možné, tak i na radikálním resekčním výkonu. LTx je volbou léčby u pacientů s velmi pokročilou a radikálně neresekabilní AE. V současnosti se paliativní resekční výkony pro AE neprovádějí, jaterní komplikace je možné řešit nechirurgickou intervencí. Vzhledem k riziku rekurence je třeba, i přes radi-

Obr. . Perineurální šíření echinokoka. Hvězdička v nervu, šipky ukazují na struktury echinokoka (barvení hematoxylin-eozinem, původní zvětšení ×). (Zdroj: MUDr. Hana Skopcová). Fig. . Perineural spread of echinococcus. The star is in the nerve; arrows show the echinococcal structures (hematoxylin-eosin staining, original magnification × ). (Author: MUDr. Hana Skopcová).

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 287– 292

Hereditárny Alveolární echinokokóza angioedém ako – vzácné príčinaonemocnění bolestí brucha vyžadující multidisciplinární přístup

kální léčbu, pacienty s AE dlouhodobě dispenzarizovat. V IKEM je AE raritní indikací k LTx, z více než 1600 transplantací byly pouze 2 indikovány pro AE, v obou případech byla LTx provedena pro nemožnost radikální resekce. Obě pacientky jsou v klinicky uspokojivém stavu a nejeví známky rekurence základního onemocnění. AE, stejně jako všechna vzácná onemocnění, postrádá ustálený léčebný postup založený na zkušenostech s početnými soubory pacientů. O to podstatnější je optimální využití zkušeností multidisciplinárního týmu (hepatolog, chirurg, infektolog, radiolog a patolog) při tvorbě individualizovaného léčebného postupu u nemocných s tímto závažným, většinou pozdně diagnostikovaným a stále potenciálně letálním onemocněním.

Literatura . Stojkovic M, Mickan C, Weber TF et al. Pitfalls in diagnosis and treatment of alveolar echinococcosis: a sentinel case series. BMJ Open Gastroenterol 2015; 2(1): e000036. doi: 10.1136/ bmjgast-2015-000036. . Brunetti E, Kern P, Vuitton DA et al. Expert consensus for the diagnosis and treatment of cystic and alveolar echinococcosis in humans. Acta Trop 2010; 114(1): 1– 16. doi: 10.1016/ j. actatropica.2009.11.001. . Deplazes P, Rinaldi L, Alvarez Rojas CA et al. Global Distribution of Alveolar and Cystic Echinococcosis. Adv Parasitol 2017; 95: 315– 493. doi: 10.1016/ bs.apar.2016.11.001. . Kolářová L, Matějů J, Hozáková L et al. Humánní alveolární echinokokokóza a přehled výskytu tasemnice Echinococcus multilocularis u zvířat v České republice. Epidemiol Mikrobiol Imunol 2017; 66(4): 163– 172. . Torgerson PR, Schweiger A, Deplazes P et al. Alveolar echinococcosis: from a deadly disease to a well-controlled infection. Relative survival and economic analsysis in Switzerland over last 35 years. J Hepatol 2008; 49(1): 72– 77. doi: 10.1016/ j.jhep.2008.03.023. . Akbulut S. Parietal complication of the hydatid disease: Comprehensive literature review.

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 287– 292

Medicine 2018; 97(21): e10671. doi: 10.1097/ MD.0000000000010671. . Kolářová L. Laboratorní diagnostika tkáňových helmintóz. [online]. Available from: http:/ / uim. lf1.cuni.cz/ file/ 5790/ raabe-3el- cm-e3.pdf. . Kern P, Wen H, Sato N et al. WHO classification of alveolar echinococcosis: principles and application. Parasitol Int 2006; 55 (Suppl): 283– 287. doi: 10.1016/ j.parint.2005.11.041. . Bresson-Hadni S, Koch S, Miguet JP et al. Indications and results of liver transplantation for Echinococcus alveolar infection: an overview. Langenbecks Arch Surg 2003; 388(4): 231– 238. doi: 10.1007/ s00423-003-0394-2. . Bresson-Hadni S, Vuitton DA, Bartholomot B et al. A twenty-year history of alveolar echinococcosis: analysis of a series of 117 patients from eastern France. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000; 12(3): 327– 336. . Mihmanli M, Idiz UO, Kaya C et al. Current status of diagnosis and treatment of hepatic echinococcosis. World J Hepatol 2016; 8(28): 1169– 1181. doi: 10.4254/ wjh.v8.i28.1169. . Vuitton DA, Azizi A, Richou C et al. Current interventional strategy for the treatment of hepatic alveolar echinococcosis. Expert Rev Anti Infect Ther 2016; 14(12): 1179– 1194. doi: 10.1080/ 14787210.2016.1240030. . Bresson-Hadni S, Laplante JJ, Lenys D et al. Seroepidemiologic screening of Echinococcus multilocularis infection in Europe area endemic for alveolar echinococcosis. Am J Trop Med Hyg 1994; 51(6): 837– 846. . Ozdemir F, Ince V, Barut B et al. Living donor liver transplantation for Echinococcus Alveolaris: single-center experience. Liver Transpl 2015; 21(8): 1091– 1095. doi: 10.1002/ lt.24 170. . Moray G, Shahbazov R, Sevmis S et al. Liver transplantation in management of alveolar echinococcosis: two case reports. Transplant Proc 2009; 41(7): 2936– 2938. doi: 10.1016/ j. transproceed.2009.07.022. . Aydinli B, Ozturk G, Arslan S et al. Liver transplantation for alveolar echinococcosis in an endemic region. Liver Transpl 2015; 21(8): 1096– 1102. doi: 10.1002/ lt.24195. . Hand J, Huprikar S. Liver transplantation for alveolar echinococcosis: Acceptable when necessary but is it preventable? Liver Transpl 2015; 21(8): 1013– 1015. doi: 10.1002/ lt.24 197. . Bresson-Hadni S, Blagosklonov O, Knapp J et al. Should possible recurrence of disease contraindicate liver transplantation in patients with end-stage alveolar echinococcosis? A 20-

-year follow-up study. Liver Transpl 2011; 17(7): 855– 865. doi: 10.1002/ lt.22299. . Pang C, Chu YK. Recurrence of liver transplantation combined with lung and diaphragm resection for alveolar echinococcosis: a case report. Transplant Proc 2015; 47(7): 2278– 2281. doi: 10.1016/ j.transproceed.2015.06.013. . Koch S, Bresson-Hadni S, Miguet JP et al. Experience of liver transplantation for incurable alveolar echinococcosis: a 45-case European col laborative report. Transplantation 2003; 75(6): 856– 863. doi: 10.1097/ 01. TP.0000054230.63568.79. . Bresson-Hadni S, Koch S, Beurton I et al. Primary disease recurrence after liver transplantation for alveolar echinococcosis: long-term evaluation in 15 patients. Hepatology 1999; 30(4): 857– 864. doi: 10.1002/ hep.510300426. . Patkowski W, Kotulski M, Remiszewski P et al. Alveococcosis of the liver – strategy of surgical treatment with special focus on liver transplantation. Transpl Infect Dis 2016; 18(5): 661– 666. doi: 10.1111/ tid.12574. . Yang X, Qiu Y, Huang B et al. Novel techniques and preliminary results of ex vivo liver resection and autotransplantation for end-stage hepatic alveolar echinococcosis: A study of 31 cases. Am J Transplant 2018; 18(7): 1668– 1679. doi: 10.1111/ ajt.14621.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/ Submitted: 19. 6. 2018 Přijato/ Accepted: 3. 7. 2018 MU Dr. Denisa Erhartová Klinika hepatogastroenterologie Transplantcentrum, IKEM Vídeňská 1958/ 9 140 21 Praha denisa.erhartova@ikem.cz

Klinická aHereditárny experimentální angioedém gastroenterologie: ako príčina bolestí původníbrucha práce

doi:

/amgh

Prevalencia a asociované faktory ovariálnych cýst u pacientiek s Crohnovou chorobou Prevalence and associated factors of ovarian cysts among patients with Crohn’s disease V. Suchá , M. Jezberová , B. Kadlečková , K. Otottová , Ľ. Jurgoš , S. Kiňová , D. Podmanický , , Z. Zelinková Gastroenterologická ambulancia, Gastrocentrum Bajkalská s. r. o., Bratislava Dr. Magnet, s.r.o., Bratislava IBD Centrum, Gastroenterologické centrum ASSIDUO, Bratislava I. Interná klinika LF UK a UN Bratislava Chirurgické oddelenie, Nemocnica svätého Michala, a.s., Bratislava Lekárska fakulta, Slovenská zdravotnícka univerzita, Bratislava Gastroenterologické oddelenie a oddelenie digestívnej endoskopie, Nemocnica svätého Michala, a.s., Bratislava

Súhrn: Úvod: Historické štúdie naznačujú, že ovariálne cysty sa u žien s Crohnovou chorobou (CD) vyskytujú častejšie v porovnaní s bežnou populáciou. Väčšinou sú popisované náhodne v rámci zobrazovacích vyšetrení abdomenu realizovaných s cieľom posúdiť rozsah perianálneho a/alebo luminálneho ochorenia. Preto cieľom našej štúdie bolo zhodnotiť prevalenciu a faktory asociované so vznikom ovariálnych cýst u pacientiek s CD. Metodika: Pacientky boli identifikované prostredníctvom automatizovaného diagnostického kódovacieho systému. Zaradené boli tie, ktoré podstúpili zobrazovacie vyšetrenie malej panvy. Zaznamenané boli demografické údaje o veku, liečbe a predchádzajúcej chirurgickej intervencii v súvislosti s CD. Asociácia týchto faktorov s výskytom ovariálnych cýst bola štatisticky vyhodnotená použitím chi-kvadrátového testu. Výsledky: Zaradených bolo 166 žien; 153 podstúpilo magneticků rezonanciu, 8 CT a 5 ultrasonografické vyšetrenie. Celkem 71 % bolo liečených anti-TNF (tumor necrosis factor), 19 % azatioprínom a u 10 % nebola podávaná imunosupresívna liečba. Celkem 33 % malo v anamnéze údaj o min. jednej chirurgickej intervencii. Ovariálne cysty boli popísané v 35 prípadoch. Medzi pacientkami s ovariálnymi cystami bolo signifikantne vyššie percento pacientiek liečených anti-TNF (88 %) v porovnaní s pacientkami bez nálezu ovariálnych cýst (66 %; p < 0,001). Nezávisle od anti-TNF liečby bolo medzi pacientkami s ovariálnymi cystami signifikantne vyššie percento s anamnézou brušnej chirurgie v porovnaní s pacientkami bez nálezu ovariálnych cýst (69 vs. 24 %; p < 0,001). Záver: Ovariálne cysty boli nájdené u 21 % pacientiek s CD, čo je dvojnásobok v porovnaní s údajmi o zdravej populácii. Liečba anti-TNF a brušná chirurgická intervencia predstavujú nezávislé faktory asociované s výskytom ovariálnych cýst. Kľúčové slová: Crohnova choroba – ovariálne cysty – anti-TNF – chirurgická liečba Summary: Background: There have only been a few historical studies suggesting a higher frequency of ovarian cysts among women with Crohn’s disease (CD). These cysts are mainly found incidentally during cross-sectional imaging performed to evaluate the extent of perianal and/or luminal CD. Therefore the aim of this study was to assess the prevalence of ovarian cysts in CD patients and the factors associated with these cysts. Methods: Women with CD were identified through an automated diagnosis coding system. Patients who underwent cross sectional imaging of the pelvis were further analyzed. Age, medication, and CD-related previous surgical intervention were recorded. The association of these factors with ovarian cyst(s) was tested statistically by the chi-square test. Results: Among 166 women who underwent cross-sectional imaging of the pelvis, 153 underwent magnetic resonance imaging, eight CT, and five abdominal ultrasound. Out of these patients, 10% had no immune suppressive therapy, 19% were using thiopurines, and 71% were treated with anti-TNF (tumor necrosis factor). Thirty-three percent had a history of at least one CD-related abdominal surgery. Ovarian cysts were present as incidental findings in the imaging of 35 patients. Among patients with ovarian cysts, there was significantly more anti-TNF users than among those without cysts (88 vs. 66%, respectively; p < 0,001). Independently of anti-TNF use, there was significantly more patients with a history of abdominal surgery among patients with ovarian cysts than among patients without this finding (69 vs. 24%; p < 0,001). Conclusion: Up to one fifth of Crohn’s disease patients have an incidental finding of ovarian cyst during cross-sectional imaging. This represents a two-fold higher incidence than in the healthy population. The use of anti-TNF and CD-related abdominal surgery are independent factors associated with ovarian cysts in this particular patient population. Key words: Crohn’s disease – ovarian cysts – anti-TNF – surgery

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 293– 297

Hereditárnyaangioedém Prevalencia asociovanéako faktory príčina ovariálnych bolestí brucha cýst u pacientiek s Crohnovou chorobou

Úvod Niekoľko údajov z historických štúdií naznačuje, že frekvencia ovariálnych cýst u žien s nešpecifickými zápalovými ochoreniami čriev (IBD) môže byť vyššia v porovnaní s bežnou populáciou [1,2]. Iná štúdia poukázala na fakt, že ovariálne cysty by mohli byť ďalšou extraintestinálnou manifestáciou IBD [3]. Ovariálne cysty sú väčšinou náhodným nálezom pri zobrazovacích vyšetreniach abdomenu realizovaných s cieľom posúdiť rozsah perianálneho a/alebo luminálneho ochorenia. Ich povaha a klinický význam sú nejasné. Gastroenterológ indikujúci zobrazovacie vyšetrenia je často konfrontovaný s týmto náhodným nálezom, ktorý môže byť relevantný pre ďalší manažment pacientky, a to ako v interpretácii jej klinických ťažkostí, tak aj pre praktický prístup k rozsahu imunosupresívnej liečby alebo chirurgických intervencií. Vyššie uvedené štúdie naznačujúce vyšší výskyt ovariálnych cýst u pacientiek s IBD neanalyzovali faktory s nimi asociované. Štúdie na zvieratách preukázali, že expresia cytokínov, predovšetkým TNFα (tumor necrosis factor α) a interleukinu IL-1β, je signifikantne zvýšená počas periódy indukcie luteolýzy [4]. Vzhľadom k týmto údajom by imunosupresívna liečba a osobitne anti-TNF biologiká mohli interferovať s patoge-

nézou ovariálnych cýst. Výskyt a faktory asociované s ovariálnymi cystami u IBD pacientiek v anti-TNF ére však doteraz neboli analyzované. Cieľom našej štúdie bolo preto zhodnotiť prevalenciu a faktory asociované s ovariálnymi cystami u pacientiek s CD.

Súbor pacientov a metodika V rámci retrospektívnej prierezovej štúdie boli analyzované údaje pacientiek s CD dispenzarizovaných ve 3 gastroenterologických pracoviskách (2 centrá pre biologickú liečbu a 1 všeobecná gastroenterologická ambulancia) k marcu 2018. Zoznam všetkých pa cientiek s CD sledovaných na týchto 3 pracoviskách bol vytvorený automaticky prostredníctvom vyhľadávania kódu diagnózy podľa medzinárodnej klasifikácie chorôb MKCH10 zadaného jednotlivým informačným systémom. Do štúdie boli zaradené pacientky, ktoré podstúpili niektoré zo zobrazovacích vyšetrení zobrazujúcich malú panvu. Vylúčené boli pacientky po adnexektómii v anamnéze. Prítomnosť ovariálnej cysty/cýst bola zistená z nálezov magnetickej rezonancie (MR), počítačovej tomografie (CT) alebo ultrasonografie (USG). Analyzované zobrazovacie vyšetrenia boli realizované v období rokov 2014 a 2018. V prípade viacerých zobrazení bolo hodnotené posledné reali-

Tab. . Základné demografické charakteristiky súboru pacientov. Tab. . Basic demographic characteristics of the patient cohort. počet pacientov priemerný vek (roky v rozmedzí min., max.)

166 39 (18, 83)

Vyšetrenie magnetická rezonancia (MR enterografia/MR malej panvy)

153 (92 %)

počítačová tomografia

8 (5 %)

ultrasonografia abdomenu

5 (3 %)

Liečba bez imunosupresívnej liečby

17 (10 %)

azatioprín

31 (19 %)

biologická liečba (infliximab, adalimumab)

118 (71 %)

MR – magnetická rezonancia, min. – minimálne, max. – maximálne

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 293– 297

zované vyšetrenie. Pre potvrdenie diagnózy a presnú charakterizáciu lézií bolo realizované druhé čítanie MR a CT. Potenciálne asociované faktory, ako vek, typ medikamentóznej liečby a predchádzajúce chirurgické intervencie v súvislosti s CD, boli zistené z chorobopisov. Rozdiely v medikamentóznej liečbe a prechádzajúcej chirurgickej intervencii medzi skupinou pacientiek s nálezom ovariálnych cýst a pacientkami bez tohto nálezu boli hodnotené štatisticky prostredníctvom chi-kvadrátového testu. Rozdiely vo veku medzi týmito dvomi skupinami boli hodnotené nepárovým t-testom.

Výsledky Spolu bolo identifikovaných 390 pacientiek, z toho 168 malo realizované zobrazovacie vyšetrenia zahŕňajúce malú panvu (USG, CT alebo MR). Dve pacientky boli vylúčené pre anamnestický údaj o adnexektómii v minulosti. Základné demografické charakteristiky a liečba, ktorú pacientky užívali v čase realizácie zobrazovacieho vyšetrenia, sú uvedené v tab. 1. Do ďalšej analýzy bolo zahrnutých 166 žien (priemerný vek 39 rokov; v rozmedzí 18–83 rokov), u ktorých bolo realizované MR, CT alebo USG so zobrazením malej panvy. Primárne boli zobrazovacie vyšetrenia realizované za účelom stanovenia rozsahu a aktivity ochorenia. Celkem 153 pacientiek podstúpilo MR (92 %), 8 pacientek CT (5 %) a 5 pacientiek USG brucha (3 %). Celkem 117 pacientiek (71 %) bolo liečených anti-TNF biologikami (z nich 34–29 % malo podávaný infliximab a 84–71 % adalimumab), 31 azatioprínom (19 %) a 17 pacientiek (10 %) nemalo žiadnu imunosupresívnu liečbu. 55 žien (33 %) malo v anamnéze údaj o minimálne jednej chirurgickej intervencii v súvislosti s CD (typy intervencií sú uvedené v tab. 2). Ovariálne cysty boli popísané ako náhodný nález v rámci zobrazovacích vyšetrení v 35 prípadoch (21 %). Vek pacientiek sa nelíšil u žien s ovariálnymi cystami (38 vs. 39 rokov, p = 0.66) alebo

Prevalencia a asociované faktory ovariálnych Hereditárny cýst angioedém u pacientiek akos príčina Crohnovou bolestí chorobou brucha

Diskusia Ovariálne cysty sa v bežnej populácii vyskytujú v priemere u 7 % premenopauzálnych žien [5,6] a u 3–18 % u žien po menopauze [7–12]. Častejšie využitie USZ v gynekologickej, ale aj gastroenterologickej praxi a všeobecne rozšírené používanie iných zobrazovacích techník, ako je CT a MR, so sebou prináša narastajúci počet incidentálnych nálezov ovariálnych cýst [13]. Ovariálne cysty môžu byť symptomatické, objavené náhodne, alebo detekované počas skríningu. U žien v reprodukčnom veku je väčšina cystických lézií benígna s rizikom malignity menej ako 1 % [6]. Riziko rozvoja malignity narastá s vekom. U žien po menopauze sa pohybuje v rozmedzí 29–35 % [12]. Simplexné cysty do

Tab. . Prehľad chirurgických intervencií u pacientiek s Crohnovou chorobou. Tab. . Overview of surgical interventions in female CD patients. Pacientky s ovariálnymi cystami (n = 35)

Pacientky bez ovariálnych cýst (n = 131)

24 (69 %)

31 (24 %)

ileocékalna resekcia

resekcia tenkého čreva

resekcia hrubého čreva

kolektómia (subtotálna a proktokolektómia)

resekcia tenkého a hrubého čreva

n pacientiek s chirurgickou intervenciou (% v rámci skupiny s cystami a bez cýst) chirurgická intervencia

laparoskopický prístup

laparotomický prístup

p < 0,001 100 80 60 40 20 0 cysty – ne

cysty – ano

chir. zákrok – ne chir. zákrok – ano

% pacientiek stratifikovaných podľa typu liečby

viacpočetné chirurgické intervencie

% operovaných/neoperovaných pacientiek

bez nich. Medzi pacientkami s ovariálnymi cystami bolo signifikantne vyššie percento pa cientiek liečených anti-TNF biologikami (31–88 %) v porovnaní s pacientkami bez nálezu ovariálnych cýst (87–66 %; p < 0,001) (graf 1 a 2). Nezávisle od anti-TNF liečby bolo medzi pacientkami s ovariálnymi cystami signifikantne vyššie percento pacientiek s anamnézou brušnej chirurgie v porovnaní s pacientkami bez nálezu ovariálnych cýst (69 vs. 24 %; p < 0,001). Z 35 pacientiek, u ktorých boli v rámci zobrazovacích vyšetrení popísané ovariálne cysty, 24 (69 %) malo v anamnéze chirurgickú intervenciu v súvislosti s CD. Prehľad chirurgických intervencií, ktoré boli vykonané u pacientiek s CD, zobrazuje tab. 2. Za účelom potvrdenia diagnózy ovariálnej cysty a pre presnú charakteristiku lézií bolo realizované druhé čítanie MR a CT nálezov. Žiadna cystická lézia nemala atribúty podozrivé pre malignitu. Popísané boli simplexné funkčné folikulárne/ovariálne cysty rôznej veľkosti, ale tiež komplikované ovariálne a paraovariálne cysty – hemoragické, retenčné alebo cysty s peritoneálnou ohraničenou kolekciou tekutiny. Cysty v ováriách neboli korelované s menštruačným cyklom pacientky.

p < 0,001 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

66 88

22 11 cysty – ne

6 5 cysty – ano

bez imunosupresie azatioprin biologická anti-TNF liečba

Graf . Výskyt ovariálnych cýst v súvislosti s chirurgickou intervenciou. Graph . Incidence of ovarian cysts stratified by previous surgical interventions.

Graf . Výskyt ovariálnych cýst v súvislosti s medikamentóznou liečbou. Graph . Incidence of ovarian cysts stratified according to medical treatment.

5 cm u premenopauzálnych žien sa prevažne považujú za benígny nález [14]. V niekoľkých historických štúdiách bol popisovaný vyšší výskyt ovariálnych cýst u pacientiek s IBD, osobitne u pacientiek s CD, tieto práce však neanalyzovali rizikové faktory vzniku týchto cýst. Súčasne sa jedná o historické práce datujúce z éry pred anti-TNF liečbou, ktoré vzhľadom na rolu TNFα v luteolýze môžu zohrávať signifikantnú rolu pri vzniku a ďalšom správaní sa ovariálnych cýst.

V našej práci sme preto retrospektívne analyzovali výskyt ovariálnych cýst v populácii pacientiek s CD. Zaznamenal se vyšší výskyt ovariálnych cýst u žien s CD v porovnaní s údajmi uvádzanými v bežnej populácii, pričom liečba anti-TNF biologikami a brušná chirurgická intervencia predstavovali nezávislé faktory asociované s výskytom cýst. Vzhľadom k vyššie diskutovanej úlohe TNFα v luteolýze je možné, že nami zaznamenaná asociácia liečby anti-TNF

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 293– 297

Hereditárnyaangioedém Prevalencia asociovanéako faktory príčina ovariálnych bolestí brucha cýst u pacientiek s Crohnovou chorobou

biologikami a ovariálnych cýst má patofyziologický podklad v intervencii anti-TNF do tohto procesu. Anti-TNF biologiká patria do liečebného armamentária IBD vyše 20 rokov a doteraz takáto asociácia nebola zdokumentovaná [15,16]. Navyše, pacientky s IBD liečené anti-TNF biologikami v remisii majú rovnakú fertilitu a fekonditu ako ich zdravé rovesníčky. Nami pozorovaný fenomén sa nezdá byť relevantný pre reprodukčné zdravie pacientiek s touto liečbou. Na druhej strane, biologické správanie týchto hypoteticky anti-TNF indukovaných cýst nie je jednoznačne predvídateľné a je otázne, či možno extrapolovať na túto klinickú situáciu benígny charakter ovariálnych cýst u premenopauzálnych inak zdravých žien [17]. Z tohto hľadiska je namieste určitá vigilancia gastroenterológov starajúcich sa o IBD pacientky s náhodným záchytom ovariálnych cýst zobrazovacími vyšetreniami indikovanými gastroenterológmi. Pacientka s takýmto náhodným nálezom by, podľa nášho názoru, mala byť odoslaná na ďalšie vyšetrenie k dedikovanému onkogynekológovi, ktorý by mal byť do detailov informovaný o jej klinickom kontexte a liečebných postupoch aplikovaných gastroenterológom. Druhým nezávislým faktorom asociovaným s výskytom ovariálnych cýst bola anamnéza chirugickej intervencie. Táto asociácia je pravdepodobne aj odrazom vyššieho výskytu ovariálnych cýst u pacientiek s IBD v historických kohortách. V súvislosti so zápalovými, pozápalovými alebo pooperačnými zmenami v panvi (pri CD alebo iných zápaloch) sa vyskytujú cysty ovariálne/paraovariálne podmienené určitou retrakciou, s vyšším výskytom zakrvácania do cysty a perzistenciou cysty väčšej veľkosti ako normálna veľkosť. V rámci diferenciálnej diagnostiky ovariálnych cýst sa pri zobrazovacích vyšetreniach niekedy náročne odlišujú peritoneálne inklúzne cysty, ktoré súvisia s trakciou fibróznych zmien po zápale alebo operácii, s retenciou a ohraničením tekutiny [18–21]. Chirurgická intervencia asociovaná v našej

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 293– 297

štúdii s vyšším výskytom ovariálnych cýst môže byť sprievodným javom odrážajúcim komplikovaný priebeh ochorenia a nemusí nevyhnutne znamenať kauzálnu súvislosť s chirugiou per se. Nami pozorovaný vyšší výskyt ovariálnych cýst u pacientiek s CD, osobitne u pacientiek s anti-TNF liečbou a pacientiek po chirurgických intervenciách, prináša nový pohľad na jednu z možných patogenetických ciest vzniku ovariálnych cýst. Ovariálne cysty sa môžu spolupodieľať aj na symptomatológii pacientky [22] potenciálne mylne interpretovanej ako súviacej s CD a jej včasné riešenie v spolupráci s gynekológom tak predstavuje nástroj na zlepšenie kvality života týchto pacientiek. Vzhľadom na metodologické negatíva našej štúdie, osobitne jej retrospektívny prierezový charakter sa nedokážeme vyjadriť jednoznačne ku kazualite nami popisovaných asociácií. Ako však uvádzame vyššie, argumenty z poznatkov o fyziológii ovulačného cyklu a role TNFα v ňom podporujú hypotézu kauzálnej súvislosti nami pozorovanej asociácie ovariálnych cýst s anti-TNF liečbou. Záverom konštatujeme, že pacientky s CD majú v porovnaní s literárnymi údajmi zo zdravej populácie dvojnásobne vyšší výskyt ovariálnych cýst náhodne zachytených pri zobrazovacích vyšetreniach. Anti-TNF liečba a chirurgická intervencia v našej retrospektívnej štúdií zahŕňajúcej vyše 150 pacientiek s CD predstavovali nezávislý faktor asociovaný s týmto vyšším výskytom. Týmto náhodným nálezom by gastroenterológ mal venovať pozornosť a brať ich do úvahy v diferenciálnej dia gnostike ťažkostí pacientiek s CD ako aj pri ich ďalšom manažmente v spolupráci s gynekológom.

Literatúra . Nissen KR, Lenz S, Sorensen SS et al. Ovarian cysts in women with inflammatory bowel disease. Acta Obstet Gynecol Scand 1988; 67(3): 237–240. . Weber AM, Ziegler C, Belinson JL et al. Gynecologic history of women with inflammatory bowel disease. Obstet Gynecol 1995; 86(5): 843–847. . Bednarz W, Woldan J, Wojczys R. Ovarian cysts as extrasystemic manifestations of inflam-

matory bowel disease. Pol Prz Chir 2002; 74(1): 31–35. . Neuvians TP, Schams D, Berisha B et al. Involvement of pro-inflam matory cytokines, mediators of inflammation, and basic fibroblast growth factor in prostaglandin F2alpha-induced luteolysis in bovine corpus luteum. Biol Reprod 2004; 70(2): 473–480. doi: 10.1095/biolreprod.103.016154. . Borgfeldt C, Andolf E. Transvaginal sonographic ovarian findings in a random sample of women 25–40 years old. Ultrasound Obstet Gynecol 1999; 13(5): 345– 350. doi: 10.1046/j.1469-0705.1999.13050345.x. . Guideline no. 62, 2011. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Management of Suspected Ovarian Masses in Premenopausal Women. [online] Available from: https://www. rcog.org.uk/globalassets/documents/guidelines/gtg_62.pdf. . Hilger WS, Magrina JF, Magtibay PM. Laparoscopic management of the adnexal mass. Clin Obstet Gynecol 2006; 49(3): 535–548. . Dørum A, Blom GP, Ekerhovd et al. Prevalence and histologic diagnosis of adnexal cysts in postmenopausal women: an autopsy study. Am J Obstet Gynecol 2005; 192(1): 48–54. doi: 10.1016/j.ajog.2004.07.038. . Greenlee RT, Kessel B, Williams CR et al. Prevalence, incidence, and natural history of simple ovarian cysts among women >55 years old in a large cancer screening trial. Am J Obstet Gynecol 2010; 202(4): 373. e1–9. doi: 10.1016/j. ajog.2009.11.029. . Zalud I, Busse R, Kurjak BF. Asymptomatic simple ovarian cyst in postmenopausal women: syndrome of ‘visible ovary’. Donald School J Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 7: 182–186. doi: 10.5005/jp-journals-10009-1282. . Healy DL, Bell R, Robertson DM et al. Ovarian status in healthy postmenopausal women. Menopause 2008; 15(6): 1109–1114. doi: 10.1097/ gme.0b013e31816ddb6f. . Guideline no. 34, 2016. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Ovarian cysts in postmenopausal women. [online] Available from: https://www.rcog.org.uk/en/guidelines-research-services/guidelines/gtg34. . Rusňák I, Štencl J. Ultrazvuková diagnostika ovariálnych nádorov. 1. vyd. Bratislava: Nadácia vznik a zdravý vývoj plodu 1995. . Levine D, Brown DL, Andreotti RF et al. Management of asymptomatic ovarian and other adnexal cysts imaged at US: Society of Radiologists in Ultrasound Consensus Conference Statement. Radiology 2010; 256(3): 943–954. doi: 10.1148/radiol.10100213. . Lichtenstein GR, Feagan BG, Cohen RD et al. Drug therapies and the risk of malignancy in Crohn’s disease: results from the TREAT™ Registry. Am J Gastroenterol 2014; 109(2): 212–223. doi: 10.1038/ajg.2013.441. . D’Haens G, Reinisch W, Satsangi J et al. PYRAMID registry: an observational study of adalimumab in Crohn’s dinase – results at year 7.

Prevalencia a asociované faktory ovariálnych Hereditárny cýst angioedém u pacientiek akos príčina Crohnovou bolestí chorobou brucha

J Crohns Colitis 2016; 10 (Suppl 1): S55–S56. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjw019.076. . van der Woude CJ, Ardizzone S, Bengtson MB et al. ECCO Guidelines/Consensus Paper. The second European evidenced-based consensus on reproduction and pregnancy in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2015; 9(2): 107–124. doi: 10.1093/ecco-jcc/jju006. . Forstner R, Thomassin-Naggara I, Cunha TM et al. ESUR recommendations for MR imaging of the sonographically indeterminate adnexal mass: an update. Eur Radiol 2017; 27(6): 2248–2257. doi: 10.1007/s00330-016-4600-3. . Spencer JA, Ghattamaneni S. MR imaging of the sonographically indeterminate adnexal mass. Radiology 2010; 256(3): 677–694. doi: 10.1148/radiol.10090397. . Moyle PL, Kataoka MY, Nakai A et al. Nonovarian cystic lesions of the pelvis. Radiographics

2010; 30(4): 921–938. doi: 10.1148/rg.304095 706. . Shetty MK. Adnexal masses: role of supplemental imaging with magnetic resonance imaging. seminars in ultrasound. Semin Ultrasound CT MR 2015; 36(4): 369–384. doi: 10.1053/j. sult.2015.05.006. . Ďuricová D, Pfeiferová M, Bortlík M et al. Pacientská organizace Pacienti IBD. Kvalita života pacientů s idiopatickými střevními záněty v České republice – multicentrická studie. Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 11–19. doi:10.14735/amgh201811.

Doručeno/ Submitted: 3. 6. 2018 Přijato/ Accepted: 8. 7. 2018 doc. MU Dr. Zuzana Zelinková, Ph.D. Gastroenterologické oddelenie a oddelenie digestívnej endoskopie Nemocnica svätého Michala, a.s. Satinského 1, 811 08Bratislava zuzana.zelinkova@nsmas.sk

Partneři České gastroenterologické společnosti ČLS JEP Zlatí partneři

Stříbrní partneři

Bronzoví partneři

19.4.2018 10:38:03

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 293– 297

Hereditárny Klinická a experimentální angioedém ako gastroenterologie: príčina bolestí brucha původní práce

doi:

/amgh

Porovnání účinnosti kolonické kapslové endoskopie a optické koloskopie u osob s pozitivním imunochemickým testem na okultní krvácení do stolice – multicentrická, prospektivní studie The comparison of the eﬃciency of colon capsule endoscopy and optical colonoscopy in patients with positive immunochemical faecal occult blood test – multicentre, prospective study M. Voška , T. Grega , G. Vojtěchová , O. Ngo , O. Májek , B. Bučková , I. Tachecí , M. Beneš , J. Bureš , J. Špičák , M. Zavoral , Š. Suchánek Interní klinika . LF UK a ÚVN, Praha Institut biostatistiky a analýz, LF MU, Brno II. interní gastroenterologická klinika, LF UK a FN Hradec Králové Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha

Souhrn: Úvod: Kolonická kapslová endoskopie (CCE – colon capsule endoscopy) má potenciál stát se tzv. filtrovým testem u jedinců s pozitivním testem na okultní krvácení do stolice (FIT – fecal immunochemical test). Většina těchto osob nemá pokročilý adenom nebo karcinom na koloskopii (OC – optical colonoscopy), což znamená zatěžování pacientů zbytečným invazivním vyšetřením. Od roku 2016 probíhá v ČR multicentrická studie zaměřená na využití kapslové koloskopie u jedinců s pozitivním FIT. Cíl: Cílem studie je určit negativní prediktivní hodnotu druhé generace kolonické kapsle (CCE2) pro polypy ≥ 10 mm. Materiál a metody: Do této prospektivní studie jsou zařazeni jedinci ve třech endoskopických pracovištích v ČR. V plánu je vyšetřit 230 osob splňujících tato inkluzní kritéria: asymptomatičtí jedinci mezi 50–75. rokem, bez rodinné či osobní anamnézy kolorektální neoplazie, s pozitivním imunochemickým testem (cut-off 75 ng/ml). Hlavním sledovaným parametrem je negativní prediktivní hodnota CCE2 pro velké polypy (≥ 10 mm). Dalšími sledovanými parametry jsou detekce polypů velikosti ≥ 6 mm, ≥ 10 mm, adenomů ≥ 10 mm a karcinomů, stupeň střevní přípravy (hodnocena jako adekvátní nebo neadekvátní), tolerance vyšetření nemocnými (na základě dotazníků) a komplikace vyšetření kolonickou kapslí (hodnoceny jako závažné a nezávažné). Výsledky: Od dubna 2016 bylo ve studii vyšetřeno 111 osob, do dalšího zpracování dat bylo zařazeno 54 osob s kompletním vyšetřením CCE2 a OC. Polypy byly diagnostikovány během OC u 37 jedinců (69 %), polypy ≥ 6 mm a ≥ 10 mm u 22 (41 %), resp. u 12 (22 %) osob. Senzitivita pro polypy ≥ 6 mm a ≥ 10 mm činila 82 % (95% – CI 60–95 %), resp. 75% (95% CI 43–95 %). Specificita pro polypy ≥ 6 mm a ≥ 10 mm dosáhla 88 % (95% CI 71–96 %) a 93 % (95% CI 81–99 %). Byly diagnostikovány dva karcinomy, které byly zachyceny jak na CCE2, tak i konvenční koloskopií. Negativní prediktivní hodnota CCE2 pro polypy ≥ 10 mm dosáhla 93 % (95% CI 81–99 %). Sestry identifikovaly 17 polypů ≥ 6 mm z 22 (77 %) a 10 polypů ≥ 10 mm z 12 (83 %) nalezených na OC. Byla zaznamenána 1 stagnace kapsle ve stenozujícím tumoru colon ascendens, závažné komplikace obou metod nebyly zaznamenány. Kapslovou koloskopii jako primární screeningový test preferovalo 75 % vyšetřených. Závěr: CCE2 dosahuje vysoké negativní prediktivní hodnoty pro velké polypy. Jedná se o dobře akceptovanou metodu, která má potenciál stát se filtrovým testem u jedinců s pozitivním FIT. Klíčová slova: kolorektální karcinom – adenom – kolonická kapsle – optická koloskopie – fekální imunochemický test Summary: Background: Faecal immunochemical tests (FIT) have been used as an initial test in colorectal screening programmes. However, the majority of patients do not have advanced neoplasia on colonoscopy. Colon capsule endoscopy (CCE) has the potential to reduce the need for optical colonoscopy (OC). Aim: The aim of the study was negative predictive value (NPV) of the second generation of colon capsule

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 298– 303

Porovnání účinnosti kolonické kapslové endoskopie a optické koloskopie u osob s pozitivním Hereditárny imunochemickým angioedém testem ako príčina na okultní bolestíkrvácení brucha

endoscopy (CCE2) for large polyps (≥ 10 mm). The secondary aims were: accuracy of detection of all polyps (polyps ≥ 6 mm and ≥ 10 mm) and cancers, number of complications and target population acceptance of both methods (CCE2 and OC). Material and methods: In this multicentre (3 gastroenterology units) feasibility study, 2nd generation of colon capsule endoscopy (CCE2) has been prospectively compared with OC in persons with positive semi-quantitative FIT with cut-off level 75 ng/ml. Colonoscopy was performed within 10 hours after capsule ingestion. CCE2 videos were viewed independently by a nurse and a physician, both blinded to the results of OC. Complications were assessed as serious (bleeding, perforation) or mild to moderate. The methods of acceptance were evaluated based on the questionnaire completed after both procedures (CCE2 and OC) were finished. The interim analysis of results is presented. Results: From April 2016, 111 individuals have been enrolled, data from 54 persons have been analysed. During optical colonoscopy, polyps were diagnosed in 37 persons (69%), polyps ≥ 6 mm and ≥ 10 mm in 22 (41%) and 12 (22%) persons, resp. The sensitivity of CCE2 for polyps ≥ 6 mm and ≥ 10 mm was 82% (95% confidence interval – CI 60–95%) and 75% (95% CI 43–95%), resp. The specificity for polyps ≥ 6 mm and ≥ 10 mm reached 88% (95% CI 71–96%) and 93% (95% CI 81–99%), resp. There were 2 cancer diagnoses at both CCE2 and OC. The negative predictive value of CCE2 for polyps ≥ 10 mm was 93% (95% CI 81–99%). Nurses identified 17 polyps ≥ 6 mm of 22 (77%) and 10 polyps ≥ 10 mm of 12 (83%) found on OC. There was 1 stagnation of colon capsule in stenosing tumour of ascending colon recorded. No patient had any serious adverse event that was related to both methods. A total of 40 patients (75%) preferred CCE2 as the primary screening method. Conclusion: Second generation of colon capsule has appeared to have a high negative predictive value for the detection of clinically relevant colorectal neoplasia in screening population. This method might be considered as an adequate tool for colorectal cancer screening. Key words: colorectal cancer – colon capsule endoscopy – optical colonoscopy – faecal immunochemical tests – accuracy

Úvod Kolorektální karcinom (KRK) patří mezi nejčastější onkologické diagnózy a ve všech vyspělých státech jeho incidence setrvale narůstá. ČR navíc patří mezi země s vysokou incidencí (76,4/100 000) a mortalitou (35,6/100 000) KRK [1]. Důležitou roli v boji s tímto typem nádoru hraje sekundární prevence. V ČR probíhá od roku 2000 Národní program screeningu KRK. Asymptomatickým osobám starším 50 let byl nabízen test na okultní krvácení do stolice (FIT – fecal immunochemical test). V případě jeho pozitivity následovalo koloskopické vyšetření. V roce 2009 došlo k úpravě designu zavedením primární screeningové kolosko-

pie jako metody volby [2]. Účast cílové populace ve screeningovém programu stále není dostatečná, zejména ve srovnání s mezinárodními doporučeními [3]. Kapslová koloskopie (CCE – colon capsule endoscopy) je metoda minimálně invazivní a snadno proveditelná. Na rozdíl od koloskopie není nutná intubace ani insuflace střeva. CCE má potenciál stát se tzv. filtrovým testem u jedinců s pozitivním FIT. Většina těchto osob nemá pokročilý adenom nebo karcinom na koloskopii, což vede ke zbytečné zátěži invazivním vyšetřením. V ČR probíhá od roku 2016 multicentrická studie zaměřená na využití CCE u jedinců s pozitivním FIT.

Tab. . Režim střevní přípravy. Tab. . Bowel preparation regimen. Rozvrh

Příprava

Den -2

celý den

bezezbytková strava, hojně tekutin

Den -1

celý den

čiré tekutiny

19.00–21.00

3 l PEG

Den 7.00–8.00 vyšetření 1 hod po PEG

1 l PEG polknutí kapsle*

1. booster (detekce tenkého střeva)

40 ml NAP + 1,5 l vody

2. booster (3 hod po prvním boosteru)

20 ml NAP + 0,5 l vody

čípek (2 hod po druhém boosteru)

glycerinový čípek 2 g

* podána prokinetika (Metoclopramid 10 mg) pokud kapsle v žaludku > 1 hodinu PEG – polyetylenglykol, NAP – fosfát sodný

Materiál a metody Na předkládané studii spolupracovala tři endoskopická pracoviště s bohatou zkušeností s kolonickou kapslí (Interní klinika 1. LF UK a ÚVN, Praha, II. interní gastroenterologická klinika LF UK a FN Hradec Králové a Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha). Do studie byli zahrnuti jedinci splňující následující inkluzní kritéria: asymptomatické osoby ve věku 50– 75 let s pozitivním semikvantitativním imunochemickým testem (cut-off 75 ng/ml); podepsaný informovaný souhlas se studií, CCE a optickou koloskopií. Naopak vyřazeni byli: nemocní vysokorizikových skupin kolorektálního karcinom u (KRK) (příbuzní 1. stupně nemocných s KRK ve věku < 60 roků; probandi z rodin s familiární adenomatózní polypózou, hereditárním nepolypózním KRK – pozitivní osobní anamnéza kolorektální neoplazie); těžká forma akutně probíhajícího zánětlivého onemocnění střeva; porucha střevní pasáže aktuálně i v anamnéze; těžká polymorbidita. Vyšetřovaní absolvovali střevní přípravu roztokem polyetylenglykolu (PEG) rozděleného do 2 dávek (3 l přípravku Fortrans večer před vyšetřením a 1 l ráno v den vyšetření). Po detekci tenkého střeva byly podávány roztoky fosfáto-

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 298– 303

Hereditárny Porovnání účinnosti angioedém kolonické ako príčina kapslové bolestí endoskopie brucha a optické koloskopie u osob s pozitivním imunochemickým testem na okultní krvácení

vých solí v nízkých dávkách 20–30 ml (tab. 1) [4–5]. Kolonická kapsle Pil lCam Colon® (Medtronic, Minneapolis, MN, USA) je podobná tenkostřevní kapsli od stejné firmy, používané již 20 let. Jedná se o oválné zařízení z biokompatibilního materiálu o velikosti 31 × 11 mm, které má dvě kamery (obr. 1a). Celý diagnostický systém zahrnuje endoskopickou kapsli, systém senzorů, datarekordér a pracovní stanici. Po polknutí je kapsle pomocí peristaltiky pasivně posouvána gastrointestinálním traktem. Její baterie umožňuje nahrávání až 10 hod záznamu. Pomocí elektrod umístěných na břiše pacienta kapsle komunikuje s nahrávacím zařízením, tzv. datarekordérem, který má vyšetřovaný zavěšený u pasu (obr. 1b). Přímo na displeji datarekordéru lze pozorovat obraz v reálném čase. Po ukončení vyšetření jsou data elektronicky přenesena do pracovní stanice. Obrázky jsou převedeny do filmové sekvence, kterou lze prohlížet díky speciálnímu softwaru. Optická koloskopie (OC) byla provedena ihned po vyloučení kapsle konečníkem nebo s odstupem 10 hod od polknutí kapsle. Záznamy z kapsle byly hodnoceny centrálně lékaři se zkušeností s vyšetřením kolonickou kapslí. Paralelně s lékaři hodnotily záznam dvě endoskopické sestry, které absolvovaly školení ve výukovém centru, nicméně neměly předchozí zkušenost s vyšetřením u pacientů. Velikost patologických lézí byla měřena pomocí softwaru v případě CCE2 a otevřenými bioptickými kleštěmi během koloskopie (obr. 2). Primárním sledovaným parametrem byla negativní prediktivní hodnota CCE2 pro velké polypy (≥ 10 mm). Dalším sledovaným parametrem byla detekce polypů velikosti ≥ 6 mm, ≥ 10 mm a karcinomů. Komplikace byly hodnoceny jako závažné (krvácení, perforace) a nezávažné. Akceptovatelnost obou metod byla posuzována na základě dotazníku, který pacienti vyplnili po absolvování obou vyšetření.

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 298– 303

Obr. . Sestava kolonické kapsle PillCam COLON a) kapsle, b) datarekordér. Fig. . PillCam COLON colon capsule equipment a) capsule, b) data recorder.

Kolonická kapsle

Kolonoskopie

Obr. . Porovnání nálezů na kolonické kapsli a optické kolonoskopii (a + b polyp, c + d karcinom). Zdroj: archiv Oddělení gastrointestinální endoskopie ÚVN. Fig. . Comparison of lesions found on capsule endoscopy and optical colonoscopy (a + b polyp, c + d cancer). Source: Department of Gastrointestinal Endoscopy of Military University Hospital.

V rámci statistického vyhodnocení přesnosti kapslové endoskopie byli jako skutečně pozitivní uvažováni jedinci, u kterých byl při OC nalezen polyp velikosti alespoň 6 mm (resp. 10 m m).

Pro hodnocení senzitivity a specificity CCE2 byly uvažovány závěry u jednotlivých osob (per-patient analysis), v případě nálezu více polypů byla pro analýzu uvažována maximální velikost naleze-

Porovnání účinnosti kolonické kapslové endoskopie a optické koloskopie u osob s pozitivním Hereditárny imunochemickým angioedém testem ako príčina na okultní bolestíkrvácení brucha

Tab. . Porovnání kolonické kapsle a optické koloskopie v detekci kolorektální neoplazie (per patient analýza, n = ). Tab. . Accuracy of colon capsule in colorectal neoplasia detection (per patient analyses, n = ). Koloskopie

Kolonická kapsle

prevalence (počet pacientů; podíl)

senzitivita (počet pacientů; podíl z OC+– CI)

specificita (počet pacientů; podíl z OC– CI)

polyp

69 %

97 %

86–100 %

65 %

38–86 %

≥ 6 mm

41 %

82 %

60–95 %

88 %

71–96 %

≥ 10 mm

22 %

75 %

43–95 %

93 %

81–99 %

Adenom

42 %

–

≥ 10 mm

15 %

–

88 %

47–100 %

CI – 95% interval spolehlivosti, OC – optická koloskopie

Tab. . Pozitivní a negativní prediktivní hodnota CCE (n = ). Tab. . Positive and negative predictive value of CCE (n = ). PPV CCE2 nálezů celkem, shoda CCE2 OC, PPV, IS

NPV CCE2 nálezů celkem, shoda CCE2 OC, PPV, IS

polyp

86 %

71–95 %

92 %

62–100 %

≥ 6 mm

82 %

60–95 %

88 %

71–96 %

≥10 mm

75 %

43–95 %

93 %

81–99 %

Per patient analýza: aby došlo ke shodě, musí být maximální nález CCE2 +/– 50 % intervalu maximálního nálezu OC. PPV – pozitivní prediktivní hodnota, CCE2 – kolonická kapsle, OC – optická koloskopie, NPV – negativní prediktivní hodnota, IS – interval spolehlivosti

Tab. . Porovnání senzitivity CCE u lékaře a sestry. Tab. . Comparison of CCE sensitivities in physicians and nurses.

polyp

Koloskopie

Senzitivita – Kolonická kapsle

prevalence n, %

lékař sestra p-hodnota shoda ve výsledcích, shoda ve výsledcích, (McNemar zastoupení mezi OC+, IS zastoupení mezi OC+, IS test*)

69 %

97 % 86–100 % 30

81 %

65–92 %

0,0143

≥ 6 mm

41 %

82 %

60–95 %

77 %

55–92 %

0,7055

≥10 mm

22 %

75 %

43–95 %

83 %

52–98 %

0,6547

* 5% hladina významnosti testu Per patient analýza: aby došlo ke shodě, musí být maximální nález CCE2 musí být v +/– 50% intervalu maximálního nálezu OC

ného polypu. Pokud byly polypy nalezeny u daného pacienta při OC i CCE2, velikostně odpovídající závěr byl uvažován také u pacientů, kde byla maximální velikost polypu nalezeného CCE2 uvnitř +/– 50 % intervalu okolo maximální velikosti polypu nalezeného při OC.

Výsledky Do současnosti bylo vyšetřeno celkem 111 osob, u 54 z nich (34 mužů, (63 %);

20 žen, (37 %); průměrný věk 61 let, rozpětí 50–75 let) byla obě vyšetření (CCE2 i OC) kompletní a byla provedena analýza efektivity detekce kolorektální neoplazie. Sedmatřicet osob (33 %) nemělo kompletní záznam z CCE2 nebo OC. Z dalších 19 jedinců (17 %) vyřazených z analýzy byl u 9 pacientů důvodem technický problém, zejména interference signálu. Pomalá pasáž kapsle byla přítomna u 3 pacientů, kdy během

10 hod po polknutí nedošlo k její exkreci a většinou se i vybila baterie. Průměrný čas průchodu kapsle tračníkem byl 2 hod 42 min (bez pacientů, u nichž došlo k pomalé pasáži). Z důvodu neúplné koloskopie byl z analýzy vyřazen 1 pacient. Přehled výsledků je uveden v tab. 2–4. Polypy byly dia gnostikovány při OC u 37 osob (69 %), polypy ≥ 6 mm a ≥ 10 mm u 22 (41 %), resp. u 12 (22 %) osob. U 23 jedinců (42 %) byl nalezen adenom, u 8 (15 %) byl velikosti ≥ 10 mm. Senzitivita (podíl pacientů s nálezem na CCE2 mezi těmi s nálezem při OC) pro detekci všech polypů dosáhla 97 %, v případě polypů ≥ 6 mm a ≥ 10 mm činila 82 %, resp. 75 %. Specificita pro polypy ≥ 6 mm a ≥ 10 mm dosáhla 88 a 93 %. Negativní prediktivní hodnota CCE2 byla 88 % pro polypy ≥ 6 mm a 93 % pro polypy ≥ 10 mm. Všechny polypy byly hodnoceny pomocí Pařížské klasifikace [6], převažoval typ 0-Is u 27 pacientů v případě CCE2 a 25 pacientů v případě CCE2. Typ 0-IIa byl diagnostikován u 4 (CCE2), respektive 8 (OC) osob, typ 0-Ip u 7 (CCE2), resp. 4 (OC) osob. Byly diagnostikovány 2 karcinomy, které byly zachyceny jak na CCE2, tak i OC. Sestry identifikovaly 17 polypů ≥ 6 mm z 22 (77 %) a 10 polypů ≥ 10 mm z 12 (83 %) nalezených na OC. Délka hodnocení záznamů CCE2 se u lékařů v průběhu studie významněji neměnila, dosahovala v průměru 30–40 min. U sester byla v úvodu délka hodnocení záznamů CCE2 80 min, v průběhu studie se snížila na 60 min. Byla zaznamenána jedna stagnace kapsle ve stenozujícím tumoru v colon ascendens, pacient následně podstoupil časnou pravostrannou hemikolektomii. U žádného vyšetřovaného nebyly prokázány závažné komplikace ve smyslu krvácení nebo perforace. Na základě dotazníku, který pacienti vyplňovali po absolvování obou metod, si kapslovou koloskopii jako primární screeningový test vybralo 40 vyšetřených (75 %).

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 298– 303

Hereditárny Porovnání účinnosti angioedém kolonické ako príčina kapslové bolestí endoskopie brucha a optické koloskopie u osob s pozitivním imunochemickým testem na okultní krvácení

Diskuze Koloskopie je považována za zlatý standard v diagnostice KRK [7]. Její výhodou je schopnost vizualizace sliznice tlustého střeva v reálném čase a možnost přímého odstranění kolorektální neoplazie. Hlavní nevýhodou je invazivita vyšetření spojená s dyskomfortem pacientů, která může vést k nízké adherenci populace ke screeningu. Kapslová koloskopie patří mezi nové metody vyšetření tlustého střeva, první publikace pocházejí z let 2006 a 2009 [8,9]. Tyto studie s první generací kolonické kapsle (CCE1) prokázaly, že kapsle je schopna vyšetřit tlusté střevo v celé jeho délce a současně identifikovat patologické léze tračníku. Zklamáním byla nízká senzitivita v identifikaci polypů. Výsledky těchto studií vedly ke konstrukci druhé generace kolonické kapsle (CCE2). Zorný úhel obou kamer se zvýšil. Nyní je možné obsáhnout téměř 360° zorného pole. S cílem ušetřit energii byl vyvinut tzv. adaptivní způsob snímání, kdy se rychlost snímání obrázků mění v závislosti na pohybu kapsle (35 obrázků/s v případě pohybu a 4 obrázky/s, pokud je kapsle v klidu). Současně se tím zvyšuje pravděpodobnost, že kapsle vyšetří celé tlusté střevo. Snímací zařízení (datarekordér) dokáže s kapslí komunikovat obousměrně. Umožňuje tak posouzení pozice kapsle v reálném čase. Zároveň automaticky detekuje obrázky sliznice tenkého střeva, kdy zvukovým signálem a vibracemi upozorní vyšetřovanou osobu. Po uvedení CCE2 a zavedení standardizovaného režimu střevní přípravy došlo ke zvýšení účinnosti v detekci polypů. Senzitivitu ukázaly čtyři prospektivní studie mezi 79–89 % a specificitu mezi 64–94 % pro detekci signifikantních lézí (polyp ≥ 6 mm) [10–13]. V těchto studiích CCE2 také diagnostikovaly všechny karcinomy objevené OC. Relativně nízká specificita byla způsobena zejména diskrepancí ve velikosti polypů mezi oběma modalitami. Žádná z uvedených studií nezkoumala účinnost CCE2 u osob s pozitivním FIT.

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 298– 303

Česká studie prokázala efektivitu druhé generace kolonické kapsle v detekci kolorektální neoplazie u FIT pozitivních jedinců. Vysoká negativní prediktivní hodnota CCE2 (88 % pro polypy ≥ 6 mm a 93 % pro polypy ≥ 10 mm) ukazuje, že by se mohla stát tzv. filtrovým testem u osob s pozitivním FIT, a snížit tak nutnost provedení následné koloskopie. I když celková prevalence polypů ve studii byla vysoká (69 % jedinců), signifikantní nálezy (polypy ≥ 6 mm) byly identifikovány u 41 % osob. Adenomové polypy ≥ 10 mm byly přítomny pouze u 8 osob (15 %). Značná část screeningové populace, zejména starší polymorbidní pacienti a osoby na trvalé antikoagulaci, je vystavena zbytečnému riziku invazivního vyšetření. Použití filtrového testu by mohlo snížit výskyt nežádoucích účinků ve screeningovém programu. Mladší jedinci ve věku 50–59 let a ženy mají nižší riziko kolorektální neoplazie a mohli by podstoupit nejdříve CCE2, než být v případě pozitivity FIT odesláni rovnou na koloskopii. Výhodou české studie je centrální hodnocení záznamů z CCE2. Současně byly dosud poprvé hodnoceny záznamy paralelně endoskopickými sestrami bez předchozí zkušenosti s vyšetřením. Sestry identifikovaly srovnatelný počet signifikantních nálezů (17 polypů ≥ 6 mm z 22 a 10 polypů ≥ 10 mm z 12 nalezených na OC) v porovnání s lékaři (18 polypů ≥ 6 mm, resp. 9 polypů ≥ 10 mm). V úvodu studie byla délka hodnocení záznamů CCE2 u sester dvojnásobná ve srovnání s lékaři (80 vs. 40 min), nicméně v průběhu studie se snížila na 60 min. Hodnocení záznamů z CCE je časově náročné. Naše studie ukazuje, že zaškolené endoskopické sestry by mohly přispět ke snížení zátěže lékařů. Současně by se tím snížily náklady na vyšetření. V české studii byla zaznamenána stagnace kolonické kapsle v tračníku. Následně provedená koloskopie prokázala stenozující tumor colon ascendens neprostupný pro endoskop, kapsli tudíž nebylo možné extrahovat endosko-

picky. Nemocný podstoupil časnou pravostrannou hemikolektomii. Preference byly hodnoceny na základě dotazníku, který pacienti vyplňovali po absolvování obou metod. Kapslovou koloskopii si jako primární screeningový test vybralo 40 vyšetřených (75 %). Ukazuje to na pozitivní přístup k této metodě a její možné zařazení do programu screeningu KRK.

Závěr Druhá generace CCE dosahuje vysoké negativní prediktivní hodnoty pro velké polypy. Jedná se o dobře akceptovanou metodu, která má potenciál stát se filtrovým testem u jedinců s pozitivním FIT. Zaškolené endoskopické sestry jsou schopny provést celé vyšetření CCE vč. jeho vyhodnocení. Autoři děkují všem spolupracovníkům, kteří se podíleli na studii, ať už formou organizace nebo prováděním vyšetření kolonickou kapslí nebo optickou koloskopií: Aneta Volfová; Simona Birtová; MUDr. Tomáš Douda, Ph.D.; doc. MU Dr. Pavel Drastich, Ph.D.; prof. MUDr. Marcela Kopáčová, Ph.D.; Jaroslava Huschinová. Podpořeno z programového projektu Ministerstva zdravotnictví ČR s reg. č. 16-29614A.

Literatura . Dušek L, Mužík J, Pavlík T et al. Epidemiologie zhoubných nádorů trávicího traktu v České republice – současný stav a predikce. Gastroent Hepatol 2012; 66(5): 331–339. . Zavoral M, Suchánek Š, Májek O et al. Národní program screeningu kolorektálního karcinomu v České republice – minulost, přítomnost a budoucnost. Gastroent Hepatol 2012; 66(5): 345–349. . von Karsa L, Patnick J, European Colorectal Cancer Screening Guidelines Working Group et al. European guidelines for quality assurance in colorectal cancer screening and diagnosis: overview and introduction to the full supplement publication. Endoscopy 2013; 45(1): 51–59. doi: 10.1055/s-0032-1325997. . Spada C, Riccioni ME, Hassan C et al. PillCam colon capsule endoscopy: a prospective, randomized trial comparing two regimens of preparation. J Clin Gastroenterol 2011; 45(2): 119–124. doi: 10.1097/MCG.0b013e3181dac 04b. . Spada C, Hassan C, Galmiche JP et al. Colon capsule endoscopy: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guide-

Porovnání účinnosti kolonické kapslové endoskopie a optické koloskopie u osob s pozitivním Hereditárny imunochemickým angioedém testem ako príčina na okultní bolestíkrvácení brucha

line. Endoscopy 2012; 44(5): 527– 536. doi: 10.1055/s-0031-1291717. . The Paris endoscopic classification of superficial neoplastic lesions: esophagus, stomach, and colon: November 30 to December 1, 2002. Gastrointest Endosc 2003; 58 (Suppl 6): S3–43. . Kaminski MF, Regula J, Kraszewska E et al. Quality indicators for colonoscopy and the risk of interval cancer. N Engl J Med 2010; 362(19): 1795–1803. doi: 10.1056/NEJMoa0907 667. . Eliakim R, Fireman Z, Gralnek IM et al. Evaluation of the PillCam Colon capsule in the detection of colonic pathology: results of the first multicenter, prospective, comparative study. Endoscopy 2006; 38(10): 963−970. doi: 10.1055/s-2006-944832. . Van Gossum A, Munoz-Navas M, Fernandez-Urien I et al. Capsule endoscopy versus colonoscopy for the detection of polyps and cancer. N Engl J Med 2009; 361(3): 264–270. doi: 10.1056/NEJMoa0806347. . Eliakim R, Yassin K, Niv Y et al. Prospective multicenter performance evaluation of the se-

cond-generation colon capsule compared with colonoscopy. Endoscopy 2009; 41(12): 1026–1031. doi: 10.1055/s-0029-1215360. . Spada C, Hassan C, Munoz-Navas M et al. Second-generation colon capsule endoscopy compared with colonoscopy. Gastrointest Endosc 2011; 74(3): 581– 589. doi: 10.1016/ j. gie.2011.03.1125. . Rex DK, Adler SN, Aisenberg J et al. Accuracy of capsule colonoscopy in detecting colorectal polyps in a screening population. Gastroenterology 2015; 148(5): 948–957. doi: 10.1053/j. gastro.2015.01.025. . Zavoral M, Májek O, Tachecí I et al. Porovnání účinnosti kolonické kapslové endoskopie a kolonoskopie v detekci polypů a karcinomů tlustého střeva a konečníku – multicentrická, prospektivní, cross-over studie. Gastroent Hepatol 2014; 68(3): 218−224. . Rezapour M, Amadi C, Gerson LB et al. Retention associated with video capsule endoscopy: systematic review and meta-analysis. Gastrointest Endosc 2017; 85(6): 1157–1168. doi: 10.1016/j.gie.2016.12.024.

Doručeno/Submitted: 21. 6. 2018 Přijato/Accepted: 13. 8. 2018 MUDr. Michal Voška Interní klinika 1. LF UK a ÚVN Praha U Vojenské nemocnice 1200 169 02 Praha 6 michal.voska@uvn.cz

29. 11. – 1. 12. 2018 Hotel Thermal – Karlovy Vary www.gastrodny2018.cz Technický sekretariát konference: GUARANT International / Gastro 2018 Na Pankráci 17, 140 21 Praha 4 Tel.: +420 284 001 444, fax: +420 284 001 448 E-mail: gastrodny2018@guarant.cz

TERMÍN UZÁVĚRKY PŘÍJMU ABSTRAKT: 12. 10. 2018

GDKV2018_inz178x130.indd 1

7/31/18 12:45 PM

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 298– 303

Hereditárny Klinická a experimentální angioedém ako gastroenterologie: príčina bolestí brucha původní práce

doi:

/amgh

Experimentální enteroskopie s využitím kapsle s boční optikou Experimental enteroscopy using a capsule with a side view I. Tachecí , J. Květina , E. Peterová , V. Radochová , M. Kopáčová , J. Bureš II. interní gastroenterologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Centrum pokročilých studií, Fakulta vojenského zdravotnictví, Univerzita obrany, Hradec Králové

Souhrn: Úvod: Kapslová endoskopie patří ke standardním diagnostickým metodám vyšetření tenkého střeva. Hlavní výhodou je neinvazivita, a to jak v klinické praxi, tak v experimentu. Cíl: Cílem pilotního projektu bylo vypracovat metodiku vyšetření kapslovou endoskopií s boční optikou u experimentálního prasete a tuto metodiku ověřit na zdravých zvířatech. Metodika: Do studie bylo zařazeno celkem šest experimentálních prasat (Sus scrofa f. domestica) o průměrné hmotnosti 37,3 ± 3,0 kg, u kterých bylo provedeno vyšetření kapslovou endoskopií s boční optikou. Úvod vyšetření byl proveden v celkové anestezii, aktivovaná endoskopická kapsle byla zavedena do duodena gastroskopem. Po ukončení vyšetření byla endoskopická kapsle zachycena a data byla stažena a vyhodnocena. U všech zvířat byly hodnoceny endoskopické nálezy, tranzitní čas tenkým střevem, celková doba vyšetření a přehlednost sliznice v jednotlivých segmentech (duodenum, jejunum, ileum). Výsledky: Kapslová endoskopie byla provedena bez komplikací u všech zvířat. V jednom případě došlo k návratu a následné perzistenci kapsle v žaludku po celou dobu vyšetření. U zbylých pěti zvířat byl enteroskopický nález v normě. Závěr: Experimentální endoskopie pomocí kapsle s boční optikou je technicky proveditelná a představuje metodu vyšetření tenkého střeva vhodnou k použití v preklinických studiích. Enteroskopické nálezy získané touto metodou u experimentálního prasete jsou zcela srovnatelné s nálezy získanými u člověka. Klíčová slova: kapslová endoskopie – experimentální prase – preklinické studie – Sus scrofa f. domestica Summary: Intoduction: Capsule endoscopy is a standard diagnostic method used especially in small bowel investigations. The main advantage is its non-invasiveness, both in clinical practice and in experimental settings. Aim: The aim of this pilot project was to develop a methodology to allow capsule endoscopy with a panoramic side view in an experimental pig and to verify this methodology in healthy animals. Methodology: A capsule endoscope with a side view was introduced into the duodenum of six healthy female pigs weighing 37.3 ± 3.0 kg using a gastroscope. The procedure was performed under general anesthesia. After the examination was completed, the endoscopic capsule was captured and the data were extracted and evaluated. Endoscopic findings, transit time through the small intestine, total examination time, and visibility of the small intestinal surface (duodenum, jejunum, and ileum) were evaluated in all animals. Results: Capsule endoscopy was performed without complications in all animals. In one case, the capsule returned and persisted in the stomach for the entire investigation. Enteroscopic findings were normal in all the remaining five animals. Conclusions: Capsule endoscopy is technically feasible. Endoscopic findings in the small intestine obtained by this method are comparable to those obtained in humans. The experimental capsule endoscopy results could provide an important basis for further preclinical projects. Key words: capsule endoscopy – experimental pig – preclinical studies – Sus scrofa f. domestica

Úvod Kapslová endoskopie je metoda využívaná především k vyšetření tenkého střeva (v omezené míře také tračníku). Po schválení prvního modelu endoskopické kapsle (M2ATM, Given Imaging: CMOS čip, jedna optická soustava) pro klinické použití v USA v roce 2001 následoval celosvětově poměrně rychlý nárůst počtu vyšetření a rozvoj nových

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 304– 308

technologií. Roku 2005 byla do klinické praxe zavedena první endoskopická kapsle využívající CCD čip (EndoCapsuleTM, Olympus), v roce 2007 byla vyvinuta kapsle využívající tkáně jako vodič k přenosu obrazových informací (MiroCamTM, IntroMedic) a v roce 2016 byla prezentována kapsle s boční optikou a panoramatickým zobrazením sliznice (CapsoCamTM, CapsoVision).

Kapslová endoskopie se stala díky své vysoké senzitivitě, bezpečnosti a neinvazivitě standardní enteroskopickou metodou. Tyto vlastnosti mohou být výhodné a přínosné také při použití v experimentu. Přesto je stále ještě využití kapslové endoskopie v takových projektech spíše raritní. Problémem je především vysoká cena zařízení a nemožnost jeho opakovaného použití. Experimentální studie s kapslo-

Experimentální Hereditárny enteroskopie angioedém s využitím akokapsle príčinasbolestí boční optikou brucha

Tab. . Vyšetření zdravých prasat kapslovou endoskopií. Tab. . Examination of healthy pigs using capsule endoscopy. pokusné hmotnost zvíře (kg)

čas zavedení tranzit celkový čas přehlednost přehlednost přehlednost kapsle tenkým (min) duodenum1 jejunum1 ileum1 (min) střevem (min)

178

5 6

panenteroskopie

enteroskopický nález

958

ano

normální

227

959

ano

normální

959

–

316

959

ano

normální

320

959

ano

normální

294

958

ano

normální

1 přehlednost sliznice: 1 – přehledná, 2 – částečně přehledná, 3 – nepřehledná * kapsle u 3. pokusného zvířete perzistuje v žaludku

vou endoskopií využívají především anatomické podobnosti gastrointestinálního traktu prasete a člověka [1,2]. Z experimentálních studií se dále stala klasickou práce Appleyarda et al [3] prokazující vyšší senzitivitu kapslové endoskopie v porovnání s push-enteroskopií při detekci barevných rentgen-kontrastních knoflíků (chirurgicky implantovaných do tenkého střeva experimentálních psů). Také naše skupina publikovala opakovaně využití kapslové endoskopie v experimentu na praseti [4,5], vypracovala metodiku vyšetření a ověřila využitelnost experimentální kapslové endoskopie ve farmakologických studiích a diagnostice enteropatie z nesteroidních antiflogistik. Cílem aktuální práce bylo vytvoření metodiky vyšetření v experimentu s využitím kapslové endoskopie s boční optikou, včetně jejího ověření na skupině zdravých zvířat.

Metodika Pokusným zvířetem bylo v našem experimentu zdravé, dospělé prase domácí (Sus scrofa f. domestica), věk 4–5 měsíců, hybridní plemeno České bílé a Landrace. Do studie jsme zařadili celkem šest zvířat. Průměrná hmotnost pokusných jedinců byla 37,3 ± 3,0 kg. Zvířata byla krmena 2× denně (standardizovaná potrava A1) a měla volný přístup k vodě. Celá studie probíhala ve spolupráci a pod supervizí Centra pokročilých studií Fakulty vojenského zdravotnictví Univerzity obrany v Hradci Králové.

Projekt byl schválen Odbornou komisí (pro zajišťování dobrých životních podmínek pokusných zvířat) Fakulty vojenského zdravotnictví Univerzity obrany podle § 16a zákona č. 246/1992 Sb. – Zákon České národní rady na ochranu zvířat proti týrání (číslo protokolu 14/18 2018). Veškeré nakládání s pokusnými zvířaty bylo v souladu s Evropskou dohodou o ochraně obratlovců používaných pro pokusné a jiné vědecké účely (č. 123) z roku 1986 [6]. Experimentální zvířata podstoupila vyšetření kapslovou endoskopií. K vyšetření byl použit systém CapsoCamTM (CapsoVision, Inc., Saratoga, CA, USA). Kapslová endoskopie byla v našem experimentu prováděna nalačno (prasata dostala poslední potravu 24 hod a vodu 8 hod před vyšetřením), k přípravě tenkého střeva nebyly používány žádné očistné roztoky. Vlastní vyšetření bylo zahájeno zavedením aktivované endoskopické kapsle do duodena pomocí flexibilního videoendoskopu (gastroskop GIF-Q160, Olympus Optical Co. Tokyo, Japan). Aktivovaná endoskopická kapsle byla zachycena do polypektomické kličky a následně zavedena pylorem do bulbu duodena. Zavedení endoskopické kapsle bylo provedeno v celkové anestezii; úvod do anestezie byl proveden pomocí intramuskulárně podaného ketaminu (20 mg/kg; Narkamon, Spofa, a. s., Praha, Česká republika), azaperonu (2 mg/kg; Stresnil, JanssenPharmaceutica, Beerse, Belgie) a atro-

pinu (0,05 mg/kg; Atropin, Biotika, a. s., Slovenská Ľupča, Slovenská republika). Celková anestezie byla ukončena ihned po úspěšném zavedení endoskopické kapsle. Zvířata byla v průběhu celého vyšetření pod dozorem ošetřovatele. Po obnovení vědomí měla prasata volný přístup k vodě. Endoskopická kapsle byla extrahována ze stolice pokusných zvířat pomocí magnetické hůlky. Obrazová data byla z endoskopické kapsle přenesena do počítače, nález byl hodnocen pomocí softwaru jediným lékařem – gastroenterologem specializovaným na vyšetření kapslovou endoskopií.

Výstupy hodnocení kapslové endoskopie u zdravých prasat 1. Časové charakteristiky vyšetření (tranzitní čas tenkým střevem, celková doba vyšetření). 2. Přehlednost tenkého střeva v jednotlivých segmentech (duodenum, jejunum, ileum), hodnocena třístupňovou škálou (1 – sliznice přehledná, 2 – sliznice částečně přehledná, 3 – sliznice nepřehledná). 3. Endoskopické nálezy v jednotlivých segmentech tenkého střeva. 4. Obrazová databáze normálních enteroskopických nálezů a její porovnání s enteroskopickými nálezy zdravých lidí.

Výsledky Výsledky experimentu jsou shrnuty v tab. 1. Endoskopicky asistované zave-

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 304– 308

Hereditárny angioedém Experimentální enteroskopie ako príčina s využitím bolestí kapsle brucha s boční optikou

dení kapsle do duodena bylo úspěšné u všech zvířat, délka výkonu se pohybovala od 1 do 6 min (průměr: 4 min, medián: 5 min). V průběhu vyšetření jícnu a žaludku standardním gastroskopem nebyly u pokusných prasat zjištěny v přehlédnuté oblasti žádné patologické nálezy. Duodenum nebylo gastroskopem dále vyšetřováno. Vyšetření kapslovou endoskopií bylo úspěšné u pěti pokusných zvířat. V jednom případě došlo po zavedení kapsle do duodena k jejímu návratu do žaludku již po 5 min a k následné perzistenci kapsle v žaludku do úplného vybití baterií. Nepozorovali jsme žádné komplikace. Celková délka vyšetření (doba funkce baterií endoskopické kapsle) se pohybovala od 958 do 959 min (průměr i medián 959 min). Céka bylo dosaženo u pěti vyšetření, tranzitní čas kapsle tenkým střevem byl průměrně 267 min. Přehlednost sliznice tenkého střeva byla u pěti pokusných prasat dostatečná ve všech segmentech tenkého střeva (horší přehlednost v ileu ve srovnání s jejunem a duodenem). Technická kvalita obrazů tenkého střeva získaných kapslovou endoskopií byla ve všech případech vynikající, nepozorovali jsme žádné poruchy či technické komplikace vyšetření. Enteroskopický nález v tenkém střevě pokusných prasat byl u všech jedinců normální (obr. 1–5).

Diskuze Prase domácí bylo vybráno ze skupiny velkých laboratorních zvířat pro anatomickou a funkční podobnost jeho gastrointestinálního traktu s člověkem [7]. Tento fakt byl naší skupinou opakovaně potvrzen a publikován při endoskopických, farmakologických i funkčních experimentech [4,5,8–19]. Prase domácí proto považujeme za optimální pokusný model onemocnění tenkého střeva. Ve výše popsaném experimentu jsme úspěšně vypracovali metodiku vyšetření kapslovou endoskopií prasete při použití kapslového endoskopu s boční optikou. Kapslová endoskopie umožňuje

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 304– 308

Obr. . Normální endoskopický nález v duodenu, prase domácí – kapslová endoskopie. Fig. . Normal endoscopic findings in the duodenum, domestic pig – capsule endoscopy.

Obr. . Normální endoskopický nález v jejunu, prase domácí – kapslová endoskopie. Fig. . Normal endoscopic findings in the jejunum, domestic pig – capsule endoscopy.

Obr. . Normální endoskopický nález v ileu, prase domácí – kapslová endoskopie. Fig. . Normal endoscopic findings in the ileum, domestic pig – capsule endoscopy. neinvazivní zobrazení sliznice tenkého střeva v dostatečné kvalitě, bez rizika komplikací. Endoskopická kapsle CapsoCamTM má některá významná technická specifika, která mohou být při použití v experimentu relativně přínosná. Hlavní výhodou je z našeho pohledu přímé ukládání endoskopických obrazů do paměti kapsle a absence nutnosti umístění snímacích antén či jiných prvků na břiše prasete. Vzhledem k tomu odpadá nutnost udržování zvířete v mnohahodinové celkové anestezii v průběhu vyšetření (celková anestezie je nutná pouze v úvodu pro zavedení endoskopické kapsle do duodena), a minimalizuje se tak možný vliv anestetik na motilitu tenkého střeva, a tím i na kompletnost vyšetření, event. na sledované parametry [18]. Tato vlastnost s sebou ovšem přináší nutnost vyhledání a zachycení kapsle v tračníku zvířete (v případě pitvy), event. ve stolici, na což je potřeba pamatovat při umístění

zvířete po zavedení kapsle a při poučení ošetřovatelského personálu. Další výhodou je relativně dlouhá doba snímání (funkce) endoskopické kapsle umožněná jednak absencí zařízení k přenosu obrazových dat a zavedením dalších funkcí umožňujících regulaci rychlosti snímání v závislosti na pohybu kapsle střevem. Naše data prokazují, že po endoskopickém zavedení kapsle do tenkého střeva lze očekávat cca 15 hod čistého času k vlastnímu vyšetření tenkého střeva, což je v případě prasete domácího doba zcela dostačující k provedení panenteroskopie. Samotná boční optika (soustava 4 kamer a 16 LED diod umístěných na boku plastové kapsle schopná snímání až 5 snímků/s na 1 kameru a umožňující záznam slizničního povrchu v rozsahu 360° – panoramatické boční zobrazení) představuje poměrně nové řešení endoskopického zobrazení tenkého střeva. Do dnešního dne bylo publikováno

Experimentální Hereditárny enteroskopie angioedém s využitím akokapsle príčinasbolestí boční optikou brucha

Obr. . Snížená přehlednost sliznice terminálního ilea vlivem bohatého střevního obsahu, prase domácí – kapslová endoskopie. Fig. . Reduced clarity of the terminal ileum mucosa due to rich intestinal content, domestic pig – capsule endoscopy.

Obr . Výraznější Peyerovy plaky v ileu, prase domácí – kapslová endoskopie. Fig. . More pronounced Peyer’s patches in the ileum, domestic pig – capsule endoscopy.

pouze několik málo klinických srovnávacích studií prokazujících dostatečné zobrazení oblasti Vaterovy papily (tato oblast představuje slepé místo pro většinu standardních kapslových endoskopů) [20] a shodnou diagnostickou výtěžnost ve srovnání se standardní endoskopickou kapslí u nemocných s krvácením z neurčeného zdroje [21,22]. Podle našeho názoru je možnost získání kompletního zobrazení slizničního povrchu tenkého střeva také prvním krokem umožňujícím další počítačové zpracování (syntézu panoramatických obrazů) a dále event. vytvoření 3D modelu orgánu k provedení virtuální enteroskopie. Reálný klinický přínos a event. další výhody panoramatického bočního zobrazení ve srovnání s uspořádáním snímacích prvků na vrcholu kapsle však budou muset být ještě definitivně prověřeny. Experimentální kapslová endoskopie má také některé limity. Přes významnou podobnost trávicího traktu prasete s člověkem existují určitá specifika, která mohou při tomto vyšetření představovat problém. První odlišností je délka ten-

kého střeva, které musí být vyšetřeno. U dospělého prasete domácího je to cca 12 m, dosahuje tedy zhruba dvojnásobku délky střeva dospělého člověka. Toto klade vysoké nároky především na dostatečnou délku funkce baterií kapsle. Dalším specifikem je přítomnost polypoidní, fibromuskulární řasy uzavírající vstup do pyloru (tzv. torus pyloricus), která může představovat překážku včasné pasáže (rozměry kapsle jsou 31 × 11 mm), a způsobovat tak mnohahodinovou perzistenci endoskopické kapsle v žaludku. Také v naší studii jsme pozorovali návrat kapsle z duodena a její následné setrvávání v žaludku po celou dobu snímání kapsle u jednoho zvířete. Nakonec pozorujeme u prasete domácího také obligátní výskyt kongenitálního faryngeálního divertiklu (podobného Zenkerovu divertiklu u člověka) [23]. Vzhledem k výše uvedenému a k omezené době funkce baterií je podle našeho názoru nezbytné endoskopicky asistované zavedení kapsle do duodena. K uchopení kapsle jsme použili kličku, která umožňuje zachování relativně dobré přehlednosti při zavádění

oblastí divertiklu a zároveň snadné uvolnění kapsle v duodenu (ve srovnání s akcesoriem přímo dedikovaným k endoskopicky asistovanému zavádění kapsle či s košíkem). Problémem při použití speciálního zavaděče u prasete je nutnost zavádění kapsle v její dlouhé ose a příčný rozměr zavaděče dosahující 13 mm. Hlavními faktory prodlužujícími endoskopické zavedení kapsle byla v našem projektu vzdálenost kardie (průměrně 60 cm od řezáků) a anatomie žaludku pokusných zvířat. Žaludek prasete domácího je hákovitý, způsobuje tak nežádoucí prověšování gastroskopu. Další otázku představovala příprava tenkého střeva. V souladu s postupem zavedeným v klinické medicíně jsme vyšetření prováděli pouze nalačno. Vzhledem k délce tenkého střeva prasete a stavu přípravy (u žádného zvířete nebylo v distálním ileu dosaženo přípravy stejně kvalitní jako v orálních partiích tenkého střeva – obr. 4) bude pravděpodobně v budoucnosti optimální prodloužení lačnění či použití perorálních roztoků polyethylenglykolu. Zajímavou problematiku představuje určování polohy endoskopické kapsle v tenkém střevě. V současnosti je poměrně hrubé a nepřesné z několika důvodů. Součástí systému kapslové endoskopie není žádné specializované zařízení umožňující přesnou lokalizaci nálezu, dále chybějí přesně anatomicky (endoskopicky) definované hranice mezi jejunem a ileem a pohyb kapsle tenkým střevem není vždy rovnoměrný. Na druhou stranu je alespoň orientační představa o poloze nálezu nutná pro vzájemnou porovnatelnost dat v experimentu, proto jsme sami používali metodu hrubého odhadu polohy (použitím času vyšetření od zavedení kapsle do duodena). Enteroskopické nálezy získané kapslovou endoskopií byly ve všech případech normální (obr. 1–3) a pouze mírně odlišné od normálních nálezů u lidí (výraznější Peyerovy plaky – obr. 5, řidší nebo chybějící příčné řasy, širší a nižší klky), ačkoli přímé srovnání endoskopických obrazů získaných standardní endoskopic-

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 304– 308

Hereditárny angioedém Experimentální enteroskopie ako príčina s využitím bolestí kapsle brucha s boční optikou

kou kapslí a kapslí s boční optikou je jistě poněkud limitované.

Závěry V experimentu s prasetem domácím jsme vypracovali a ověřili metodiku vyšetření kapslovou endoskopií s použitím kapsle s boční optikou. Nálezy jsou srovnatelné s vyšetřením tenkého střeva pomocí standardní kapsle. Základními výhodami kapsle s boční optikou v experimentu jsou absence nutnosti vysílání signálu v průběhu vyšetření (dochází k ukládání záznamu vyšetření přímo do paměti kapsle), a tedy i absence nutnosti celkové anestezie v průběhu celého vyšetření a délka funkce kapsle přesahující 15 hod. Práce byla podpořena z projektu PROGRES Q4015 (Univerzity Karlovy).

Literatura . Davis SS, Illum L, Hinchcliffe M. Gastrointestinal transit of dosage forms in the pig. J Pharm Pharmacol 2001; 53(1): 33– 39. doi: 00223573. . Graepler F, Wolter M, Vonthein R et al. Accuracy of the size estimation in wireless capsule endoscopy: calibrating the M2A PillCam (with video). Gastrointest Endosc 2008; 67(6): 924–931. doi: 10.1016/j.gie.2007.10.060. . Appleyard M, Fireman Z, Glukhovsky A et al. A randomized trial comparing wireless capsule endoscopy with push enteroscopy for the detection of small-bowel lesions. Gastroenterology 2000; 119(6): 1431–1438. doi: 00165085. . Kopáčová M, Tachecí I, Květina J et al. Wireless video capsule enteroscopy in preclinical studies: methodical design of its applicability in experimental pigs. Digestive diseases and sciences 2009; 55(3): 626– 630. doi: 10.1007/s10620-009-0779-3. . Tachecí I, Květina J, Bureš J et al. Wireless capsule endoscopy in enteropathy induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs in pigs. Digestive diseases and sciences 2010; 55(9): 2471–2477. . European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for Experimental and other Scientific Purposes (No 123, Council of Europe) 1991; Strasbourg. [online]. http://ec. europa.eu/ world/ agreements/ downloadFile. do?fullText=yes&treatyTransId=1346.

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 304– 308

. Kararli TT. Comparison of the gastrointestinal anatomy, physiology, and biochemistry of humans and commonly used laboratory animals. Biopharm Drug Dispos 1995; 16(5): 351–380. doi: 10.1002/bdd.2510160502. . Bureš J, Jun D, Hrabinová M et al. Impact of tacrine and 7-methoxytacrine on gastric myoelectrical activity assessed using electrogastrography in experimental pigs. Neuro Endocrinol Lett 2015; 36 (Suppl 1): 150–155. . Bureš J, Kopáčová M, Květina J et al. Different solutions used for submucosal injection influenced early healing of gastric endoscopic mucosal resection in a preclinical study in experimental pigs. Surg Endosc 2009; 23(9): 2094–2101. doi: 10.1007/s00464-008-0207-3. . Bureš J, Květina J, Pavlík M et al. Impact of paraoxon fol lowed by acetylcholinesterase reactivator HI-6 on gastric myoelectric activity in experimental pigs. Neuro Endocrinol Lett 2013; 34 (Suppl 2): 79–83. . Bureš J, Šmajs D, Květina J et al. Bacteriocinogeny in experimental pigs treated with indomethacin and Escherichia coli Nissle. World J Gastroenterol 2011; 17(5): 609–617. doi: 10.3748/ wjg.v17.i5.609. . Bureš J, Květina J, Tachecí I et al. The effect of different doses of atropine on gastric myoelectrical activity in fasting experimental pigs. J Appl Biomed 2015; 13(4): 273–277. doi: 10.1016/j. jab.2015.04.004. . Kuneš M, Květina J, Bureš J et al. HI-6 oxime (an acetylcholinesterase reactivator): blood plasma pharmacokinetics and organ distribution in experimental pigs. Neuro Endocrinol Lett 2014; 35 (Suppl 2): 191–196. . Květina J, Kuneš M, Bureš J et al. The use of wireless capsule enteroscopy in a preclinical study: a novel diagnostic tool for indomethacin-induced gastrointestinal injury in experimental pigs. Neuro Endocrinol Lett 2008; 29(5): 763–769. . Květina J, Tachecí I, Nobilis M et al. The importance of wireless capsule endoscopy for research into the intestin al absorption window of 5-aminosalicylic acid in experimental pigs. Curr Pharm Des 2017; 23(12): 1873–1876. doi: 10.217 4/1381612822666161201145247. . Květina J, Tachecí I, Pavlík M et al. Use of electrogastrography in preclinical studies of cholinergic and anticholinergic agents in experimental pigs. Physiol Res 2015; 64 (Suppl 5): S647–S652. . Tachecí I, Květina J, Kuneš M et al. Electrogastrography in experimental pigs: the influence of gastrointestinal injury induced by dextran sodium sulphate on porcine gastric erythromycin-stimulated myoelectric activity. Neuro Endocrinol Lett 2011; 32 (Suppl 1): 131–136.

. Tachecí I, Květina J, Kuneš M et al. The effect of general anaesthesia on gastric myoelectric activity in experimental pigs. BMC Gastroenterol 2013; 13(48). doi: 10.1186/1471-230X-13-48. . Tachecí I, Květina J, Pavlík M et al. Impact of water load test on the gastric myoelectric activity in experimental pigs. Gastroenterology 2014; 5 (Suppl 1): S269. doi: 10.1016/S0016-5085(14)60951-3. . Friedrich K, Gehrke S, Stremmel W et al. First clinical trial of a newly developed capsule endoscope with panoramic side view for small bowel: a pilot study. J Gastroenterol Hepatol 2013; 28(9): 1496–1501. doi: 10.1111/jgh. 12280. . Zwinger LL, Siegmund B, Stroux A et al. CapsoCam SV-1 versus PillCam SB 3 in the detection of obscure gastrointestinal bleeding: results of a prospective randomized comparative multicenter study. J Clin Gastroenterol 2018. In press. doi: 10.1097/MCG.0000000000000994. . Pioche M, Vanbiervliet G, Jacob P et al. Prospective randomized comparison between axial- and lateral-viewing capsule endoscopy systems in patients with obscure digestive bleeding. Endoscopy 2014; 46(6): 479–484. doi: 10.1055/s-0033-1358832. . Seaman DL, de la Mora Levy J, Gostout CJ et al. An animal training model for endoscopic treatment of Zenker‘s diverticulum. Gastrointest Endosc 2007; 65(7): 1050–1053. doi: 10.1016/j.gie.2006.10.052.

Doručeno/Submitted: 6. 6. 2018 Přijato/Accepted: 21. 7. 2018 doc. MUDr. Ilja Tachecí, Ph.D. II. interní gastroenterologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Sokolská 581 500 05 Hradec Králové tachecii@lfhk.cuni.cz

Klinická aHereditárny experimentální angioedém gastroenterologie: ako príčina bolestí původníbrucha práce

doi:

/amgh

Souhrn: Úvod: V posledním desetiletí se díky vývoji nových metalických apozičních stentů významně rozšířily indikace pro endosonograficky (EUS) navigované drenážní výkony. Metodika: Cílem zpracování retrospektivního, konsekutivního souboru (listopad 2016–květen 2018) bylo zhodnotit technickou proveditelnost, klinickou úspěšnost a počet periprocedurálních a pozdních komplikací u EUS navigovaných drenáží s použitím metalického apozičního stentu Hot AXIOS. Soubor zahrnoval 20 pacientů s 9 maligními a 11 benigními diagnózami. Bylo provedeno 7 drenáží patologické tekutinové kolekce. V 6 případech byla provedena drenáž žlučníku. Přístup do ductus choledochus byl zajištěn v 6 případech a 1 pacient podstoupil gastroenterostomii. Výsledky: Technická úspěšnost činila 100 %, klinická úspěšnost 95 %. Vyskytly se 2 s výkonem spojené komplikace (10 %), malpozice stentu a mírné krvácení. Reintervencí byla řešena 1 pozdní komplikace – cholangoitida při obturaci stentu (5 %). Průměrná doba zavedení stentů u pacientů s maligní diagnózou činila 103 dní. Závěr: Zhodnocením našeho souboru jsme potvrdili vysokou technickou a klinickou úspěšnost EUS navigovaných drenáží pomocí stentů Hot AXIOS s nízkým procentem komplikací. Klíčová slova: endosonograficky navigovaná transmurální drenáž – metalický apoziční stent – peripankreatické kolekce – biliární drenáž – enteroenterostomie Summary: Introduction: In the last decade the indications for endosonographic (EUS) guided drainages have significantly broadened mainly due to the advent of novel lumen apposing metal stents (LAMS). Method: The aim of this retrospective, consecutive review (November 2016– May 2018) was to evaluate technical safety, clinical success, and the number of procedure-related and late complications of EUS guided drainage using the Hot AXIOS stent. Among a cohort of 20 patients, 9 had a malignant diagnosis and 11 had a benign diagnosis. Seven patients underwent pathological fluid drainage, six patients underwent transluminal cholecystostomy, six patients were treated with LAMS to gain access to the bile duct, and one patient underwent gastro-enterostomy. Results: The technical success rate was 100 % and the clinical success rate was 95 %. There were two procedure-related complications (10 %), stent malposition and mild bleeding. There was one late complication of clogging of the LAMS with emanating cholangoitis, which was solved by endoscopic re-intervention. The average follow-up period for malignant diagnoses was 103 days. Conclusion: Evaluation of the cohort confirmed the high technical and clinical success of EUS guided drainage using Hot AXIOS stents and the low percentage of complications of this procedure. Key words: endoscopic ultrasound-guided transmural drainage – lumen-apposing metal stent – pancreatic fluid collections – biliary drainage – enteroenterostomy

Úvod V posledním desetiletí zaznamenaly endosonograficky (EUS) navigované drenážní výkony díky zavedení nových

technologií výrazný pokrok. Původně byly drenáže prováděny pomocí instrumentů primárně určených pro endoskopickou retrográdní cholangio-pankrea-

tografii (ERCP). Metalické apoziční stenty (LAMS – lumen apposing metal stent) představují významnou inovaci umožňující bezpečně drénovat pod EUS kon-

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 309– 316

Hereditárny angioedém Endosonografi cky navigované ako príčina drenážní bolestí výkony brucha novými metalickými apozičními stenty s elektrokauterizační jednotkou

trolou struktury přiléhající k trávicímu traktu. LAMS jsou plně potahované, samoexpandibilní, nitinolové stenty zavá-

děné přímo kanálem echoendoskopu. Svým tvarem připomínají činku, kdy k sobě oba rozšířené konce stentu přitahují stěnu zažívacího traktu a drénované

struktury. Stenty jsou potaženy silikonovou membránou, která zabraňuje vzniku leaku. Svou radiální silou komprimují stomický kanál a eliminují riziko bez-

Tab. . Soubor pacientů a charakteristika procedury. Tab. . Patients cohort and procedure characteristics. Věk/

Datum výkonu

Diagnóza

Metoda

Technika

Velikost HOT AXIOS

Komplikace

Doba zavedení (dny)

Extrakce/ úmrtí

72/M

14. 11. 16

karcinom pankreatu

cholecystoduodenostomie

přímá

8×8

09. 01. 17

85/M

23. 01. 17

karcinom pankreatu

choledochoduodenostomie

přímá

8×8

31. 01. 17

72/M

15. 02. 17

tumor distálního choledochu

choledochoduodenostomie

vodič

6×8

06. 04. 17

65/M

03. 03. 17

tumor jaterního hilu

cholecystoduodenostomie

vodič

10 × 10

100

11. 06. 17

66/F

06. 03. 17

generalizovaný PNET

choledochoduodenostomie

vodič

6×8

128

12. 07. 17

71/M

13. 04. 17

karcinom pankreatu

cholecystogastrostomie

vodič

8×8

150

10. 09. 17

37/M

13. 04. 17

přímá

10 × 10

19. 06. 17

62/M

13. 06. 17

WON

pseudocystogastrostomie

přímá

15 × 10

28. 06. 17

78/F

12. 10. 17

choledocholitiáza, adenom papily

choledochoduodenostomie

vodič

8×8

234

03. 06. 18

52/M

23. 10. 17

Klatskinův tumor

cholecystoduodenostomie

přímá

10 × 10

209

20. 05. 18

71/M

03. 11. 17

tumor hlavy pankreatu

choledochoduodenostomie

vodič

6×8

20. 01. 18

85/M

09. 12. 17

akutní cholecystitida

cholecystoduodenostomie

přímá

10 × 10

176

03. 06. 18

75/M

03. 01. 18

tumor hlavy pankratu

choledochoduodenostomie

přímá

6×8

151

03. 06. 18

66/M

17. 01. 18

peripankreatický absces

drenáž abscesu

přímá

10 × 10

09. 03. 18

42/M

06. 02. 18

pankreatická pseudocysta

pseudocystogastrostomie

přímá

15 × 10

27. 03. 18

48/M

07. 03. 18

pankreatická pseudocysta

pseudocystogastrostomie

přímá

15 × 10

29. 03. 18

85/M

13. 04. 18

akutní cholecystitida

cholecystoduodenostomie

přímá

10 × 10

03. 06. 18

72/M

18. 04. 18

postchirurgický absces

drenáž abscesu

přímá

15 × 10

22. 05. 18

68/F

02. 05. 18

pankreatická pseudocysta

pseudocystogastrostomie

přímá

15 × 10

24. 05. 18

37/M

03. 05. 18

stenóza D1/2 post pankreatitis

gastro-enteroanastomóza

přímá

15 × 10

03. 06. 18

postchirurgický drenáž abscesu subfrenický absces

PNET – pankreatický neuroendokrinní tumor, WON – walled-off necrosis, M – muž, F – žena

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 309– 316

clogging + cholangitida

malpozice distálního konce stentu

mírné krvácení

Sledování do 3. 6. 2018.

Endosonograficky navigované drenážní výkony novými metalickými Hereditárny apozičními stenty angioedém s elektrokauterizační ako príčina bolestí jednotkou brucha

Obr. . Metalický apoziční stent Hot AXIOS. Fig. . A lumen apposing metal stent Hot AXIOS. prostředního krvácení po výkonu. Rozšířené konce stentu snižují riziko migrace. Vnitřní průměr stentu dosahující šíře až 15 mm redukuje riziko obturace stentu a dovoluje opakovaný endoskopický přístup do drénované struktury s možností nekrektomie. Zavádění první generace LAMS (AXIOS), Xlumena Inc., Boston Scientific a Niti-S NAGI a Niti-S SPAXUS, Taewoong Medical, vyžadovalo postup ve více krocích Seldingerovou metodou (punkce aspirační jehlou, zavedení vodiče a vytvoření kanálu pro stent cystotomem nebo balonovou dilatací). Nová generace stentů používaná od roku 2015 má v zaváděcím systému zabudovanou elektrokauterizační jednotku umožňující jednokrokové zavedení stentu ECE-LAMS (electrocautery-enhanced lumen apposing metal stent), typ Hot AXIOS, Xlumena Inc., Boston Scientific. Po iniciální punkci drénované struktury elektrokauterizačním koncem stentu, který nahrazuje cystotom, je přímo zaveden adjustovaný stent do drénované struktury. Distální konec stentu je rozvinut pod EUS kontrolou a proximální pod endoskopickou nebo EUS kontrolou. Při suboptimální pozici echoendoskopu a předpokládané nejistotě správného zavedení stentu je možné provést drenáž Seldingerovou metodou s pomocí vodiče jako u první generace LAMS [1,2]. Metalické apoziční stenty byly původně konstruovány pro drenáže peripankreatických kolekcí (PPC – pankrea-

Obr. . EUS obraz rozvinutého distálního konce stentu ve žlučovodu. Fig. . EUS imaging of the distal flange in the bile duct. tická pseudocysta) a walled-off necrosis (WON). Našly však také uplatnění při vytvoření biliodigestivních spojek (choledocho-duodenostomie při selhání ERCP a drenáže žlučníku u inoperabilních pacientů s akutní cholecystitidou). Využívány jsou k vytvoření entero-enteroanastomózy u pacientů s gastric outlet syndromem a k vytvoření vstupu do exkludovaného žaludku u bariatrických pa cientů po gastrickém bypassu. Tento vstup umožňuje provedení ERCP (EDGE – EUS-directed transgastic ERCP) [3]. Bezprostředně s EUS navigovaným výkonem mohou vzniknout komplikace jako akutní krvácení, volná perforace nebo malpozice stentu. Pozdními komplikacemi jsou odložené krvácení z aroze okolních cév stentem nebo vytvořeného pseudoaneuryzmatu v dutině drénované struktury, migrace nebo obturace stentu. Specificky při drenáži žlučových cest může nastat biliární leak, akutní cholangoitida a sump syndrom (syndrom „žumpy“) s tvorbou sludge a choledocholitiázy. V jednotlivých případech byl popsán stent zanořený do stěny žaludku (buried LAMS) [4,5]. Primárním cílem zpracování našeho souboru bylo ověřit technickou a klinickou úspěšnost EUS navigovaného zavedení stentů ECE-LAMS a dále zhodnotit výskyt bezprostředních a odložených komplikací.

Obr. . Skiaskopický obraz stentu ve žlučovodu s choledocholithiázou. Fig. . Fluoroscopic imaging of the stent in the bile duct with choledocholithiasis.

Soubor pacientů a metody Na našem pracovišti bylo v průběhu 18 měsíců provedeno 20 EUS navigovaných drenáží s použitím ECE-LAMS typu Hot AXIOS u 20 pacientů (obr. 1). Jedná se o indikačně heterogenní soubor zahrnující 9 maligních a 11 benigních diagnóz (tab. 1). Klinickou úspěšnost jsme hodnotili v závislosti na indikaci drenáže podle klinické a laboratorní odezvy během 7 dní po výkonu. Odložené komplikace jsme sledovali v min. intervalu 30 dní. Jedná se o retrospektivní, konsekutivní, heterogenní soubor pacientů z období listopad 2016–květen 2018. Maligní indikace obsahovaly 5× pokročilý karcinom hlavy pankreatu, 2× Klatskinův tumor, 1× tumor distálního choledochu a 1× generalizovaný neuroendokrinní nádor pankreatu (obr. 2). Benigní indikace zahrnovaly 1× WON a 3× drenáž PPC. U PPC jsme preferovali zavedení metalického apozičního stentu oproti plastové drenáži z těchto důvodů: 1× rozsáhlé varikózní pleteně ve stěně žaludku a perigastricky, 1× obtížný přístup ke drenáži při nepříznivé lokalizaci PPC v duodenálním okně a 1× širší interpozitum mezi stěnou žaludku a pseudocystou. V jednom případě byl drénován peripankreatický absces u pacienta po akutní exacerbaci pokročilé chronické pankreatitidy s perkutánní drenáží hematomu infarzované sleziny.

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 309– 316

Hereditárny angioedém Endosonografi cky navigované ako príčina drenážní bolestí výkony brucha novými metalickými apozičními stenty s elektrokauterizační jednotkou

Obr. . Proximální konec stentu v žaludku po drenáži abscesu. Fig. . A proximal flange in the stomac after abscess drainage. Tab. . Výsledky EUS navigovaných výkonů u souboru pacientů. Tab. . The results of EUS guided drainages in patients cohort. Průměrný věk

66 let (37– 85)

Pohlaví muži/ženy

17/3

Indikace peripankreatická pseudocysta

WON

maligní stenóza žlučových cest

choledocholitiáza + adenom duodena

akutní cholecystitis

postchirurgický a pozánětlivý absces

gastric outlet syndrom

Typ výkonu drenáž tekutinové kolekce

drenáž žlučovodu

drenáž žlučníku

gastro-enteroanastomóza Technická úspěšnost

1 100 %

Klinická úspěšnost

95 %

S výkonem spojené komplikace

2 (10 %)

malpozice stentu, mírné krvácení Pozdní komplikace

1 (5 %)

ucpání stentu + cholangoitida Průměrná doba zavedení všech stentů

84 dní

Průměrná doba zavedení u maligních diagnóz

103 dní

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 309– 316

Obr. . Balonová dilatace stentu. Fig. . Balloon dilation of the stent. U letité, inoperabilní pacientky byla nalezena neobvyklá kombinace rozsáhlého, plošného adenomu sestupného duodena a vyplňující mnohočetné choledocholitiázy. ERCP bylo neúspěšné pro infiltraci papily adenomem. Byla provedena choledocho-duodenostomie jako zajištění přístupu do žlučových cest, která umožnila další řešení choledocholitiázy (obr. 3). Dvakrát jsme přistoupili k drenáži žlučníku u letitých pacientů s akutní cholecystitidou neschopných podstoupit chirurgické řešení. Oba výkony byly prováděny v terénu komplikovaného zánětlivého postižení žlučníku (1× dvojitá krytá perforace, 1× objemný subhepatální absces). Postchirurgický absces byl drénován 2×. Nejmladší pacient v souboru byl drénován pro vysoko uložený subfrenický absces po sleeve resekci žaludku. Druhý pacient v souboru podstoupil primárně rozsáhlou resekci kaudy pankreatu, sleziny, stěny žaludku a lienální flexury pro generalizovaný neuroendokrinní karcinom G3 o velikosti 10 cm. V pooperačním období prodělal pacient infarkt myokardu (IM) s ST elevacemi se zavedením dlouhého koronárního stentu s následnou duální antiagregační léčbou. Za 14 dní po IM se objevil septický stav nereagující na kombinovanou antibiotickou terapii (ATB). Příčinou byl 7cm absces retroperitonea při resekční linii pankreatu. EUS navigovaná drenáž abscesu byla provedena z vitální indi-

kace při nevysaditelné duální antiagregaci a progredujícím septickém stavu (obr. 4). Poslednímu pacientovi v souboru byla v květnu 2018 zavedena EUS-GE (EUS navigovaná gastroenterostomie) pro stenózu duodena jako následek fibrotizace po těžké nekrotizující pankreatitidě proběhlé v listopadu 2017. Pacient neprospíval i při enterální výživě, perkutánní gastrostomie odváděla odpady 8–10 l tekutin denně. Výživovou jejunostomií byla naplněna vodou tenká klička naléhající k žaludku a jednokrokově, přímou metodou byl zaveden stent. Všechny výkony byly prováděny na rentgenovém (RTG) sále lineárním echoendoskopem (GF-UCT 180, Olympus Medical Systems) s ultrazvukovou jednotkou EU – ME 2 (Olympus Medical Systems) s insuflací oxidem uhličitým jako prevencí vzduchové embolie. Ve všech případech byly použity ECE-LAMS typu Hot AXIOS (Xlumena Inc., Boston Scientific). Výběr velikosti stentu závisel na typu drénované struktury a individuální úvaze provádějícího lékaře. K drenáži tekutinových kolekcí byly voleny vždy stenty o max. dostupném vnitřním průměru, min. 10 mm. Postup zavedení stentu závisel na dostupnosti drénované struktury. Seldingerova metoda s vodičem byla volena jako pokračování výkonu po neúspěšném pokusu o rendez vous ERCP nebo k bezpečnému zavedení stentu v obtížné pozici. Vždy byla použita 19G aspirační jehla a vodič šíře .035-inch. V ostatních případech byla preferována přímá, jednokroková metoda zavedení stentu bez RTG kontroly. Pálicí jednotka (ERBE ICC 200 EA) byla nastavena v modu čistý, řezací proud, výkon 100 W. Všechny výkony byly provedeny ve cloně širokospektrých ATB s následným podáváním po dobu 5 dní (pokud nebyl jiný důvod pro delší podávání ATB). Obligátně asistoval anesteziologický tým. Endotracheální intubace byla použita při předpokladu déle trvajícího výkonu (plánované rendez vous ERCP) nebo jako prevence aspirace při drenáži objemné

Endosonograficky navigované drenážní výkony novými metalickými Hereditárny apozičními stenty angioedém s elektrokauterizační ako príčina bolestí jednotkou brucha

tekutinové kolekce. Pro volbu anestezie byla vždy rozhodující celková kondice pacienta. V případě hraniční kardiopulmonální kompenzace a předpokladu krátkodobého výkonu byla drenáž prováděna jen v analgosedaci (např. akutní cholecystitis).

Výsledky Soubor 20 pacientů zahrnoval 17 mužů a 3 ženy, věkový průměr činil 66 let (rozmezí 37–85 let). Z hlediska drénované struktury byla provedena 7× drenáž tekutinové kolekce, 6× drenáž žlučníku, 6× přístup do ductus choledochus a 1× GE (tab. 2). Technická úspěšnost zavedení stentů byla 100 %. V žádném případě nebylo nutno změnit strategii drenáže jiným přístupem. Ve více než 2/3 případů byl ECE-LAMS zaváděn přímou metodou jednokrokově, bez radiologické asistence. Seldingerova metoda byla použita 3× jako pokračování výkonu po neúspěšném rendez vous ERCP a 3× k bezpečnému zavedení stentu při suboptimální pozici. Bezprostředně po zavedení stentu se vyskytly dvě s výkonem spojené komplikace, tj. 10 %. V jednom případu choledocho-duodenostomie jsme zaznamenali malpozici distálního konce stentu. Komplikace byla řešena zavedením zajišťujícího plastového DPS (double pig tail stentu) přes metalický stent (koaxiální plastová drenáž). Stomie byla dále funkční a nedošlo k rozvoji odložených komplikací. Ve 2. případu se objevilo po zavedení LAMS mírné venózní krvácení z dutiny pseudocysty o velikosti 6 cm. Krvácení během výkonu spontán ně ustalo, byl zaveden koaxiální DPS jako prevence obturace metalického stentu. Další den pacientka vyzvrátila cca 100 ml sražené krve, byla oběhově stabilní a bez poklesu v červeném krevním obraze. U žádného výkonu nedošlo k volné perforaci a nevyskytla se komplikace ze vzduchové embolie. Balonová dilatace vnitřního lumen LAMS byla provedena 5× (CRE dilatační balon, Boston Scientific) z důvodu 3×

hutného obsahu kolekce (WON, absces), 1× choledocholitiáza a 1× GE (obr. 5). Zajišťující koaxiální DPS jsme zavedli v 8 případech (2× řešení bezprostřední komplikace po zavedení LAMS, 4× do všech PPC a WON a 2× do hutného obsahu žlučníku). Klinická úspěšnost drenáží činila 95 % (19/20). U jednoho pacienta došlo k úmrtí 8 dní po choledocho-duodenostomii při maligní diagnóze pokročilého tumoru hlavy pankreatu. Pacient byl extramurální a dle dokumentace bez klinických projevů akutní komplikace související s výkonem. V laboratoři byl zjištěn jen nevýznamný pokles hladiny bilirubinu. Při terapii opiáty pro základní diagnózu došlo k exitu pod obrazem hypostatické pneumonie 8. den po výkonu. Tuto situaci hodnotíme jako nefunkční drenáž, úmrtí bez souvislosti s výkonem. Během 7 dní došlo u všech zbývajících pacientů k ústupu klinických obtíží a laboratorní odezvě v závislosti na indikaci, GE byla funkční. Tři ze čtyř peripankreatických kolekcí a všechny abscesy se během drenáže kompletně vyprázdnily a v následujících 30 dnech nedošlo k recidivě. U jednoho PPC o velikosti 20 cm zasahujícího do malé pánve bylo patrné po extrakci stentu malé, podélné reziduum, proto bylo pokračováno plastovou drenáží. Stenty z peripankreatických kolekcí byly extrahovány průměrně za 3,8 týdne (rozmezí 2–7 týdnů), z abscesových kolekcí za 7 týdnů (rozmezí 4–9 týdnů). Extrakce byla vždy prováděna kleštěmi typu „krysí zub“. Konstrukce stentů Hot AXIOS je měkká a ohebná a po extrakci nedošlo ke krvácení ze stomického kanálu (a to ani u pacienta na plné duální antiagregaci) a nedošlo k poranění stěny trávicí trubice v anatomických zúženích. Nevyskytlo se odložené krvácení na podkladě vzniku pseudoaneuryzmatu nebo aroze cévy. U biliárních drenáží se vyskytla jedna pozdní komplikace po 46 dnech (5 %). Obturace stentu (clogging) hlenovou zátkou s projevy akutní cholangoitidy

byla vyřešena endoskopicky jedním výkonem. Ve sledovaném období se nevyskytla žádná migrace stentu nebo biliární leak. U pacientky s kombinací adenomu duodena s choledocholitiázou byl při kontrole po 14 dnech zaznamenán téměř kompletní, spontánní odchod litiázy. Dále bylo pokračováno rendez vouz ERCP cestou ECE-LAMS se zavedením plně potahovaného metalického biliárního stentu (FCSEMS – fully covered selfexpandable metal stent) jako definitivní řešení průchodnosti infiltrované papily a prevence sump syndromu. Oba stenty byly ponechány a po 234 dnech (nejdelší interval zavedení) je pacientka bez obtíží. Průměrná doba zavedení všech stentů bez ohledu na indikaci činila 84 dní (rozmezí 8–234 dní). U pacientů s maligní diagnózou zůstaly stenty zavedeny až do data úmrtí, v průměru 103 dní (rozmezí 8–191 dní). Celkem á z 9 pacientů v souboru zemřelo při progresi maligního onemocnění. Na konci sledovaného období mělo 5 pacientů zavedený ECE-LAMS (1× maligní diagnóza, 2× definitivně po akutní cholecystitidě, 1× definitivně u choledocholitiázy a 1× EUS-GE).

Diskuze Zhodnocením našeho souboru jsme ověřili vysokou technickou a klinickou úspěšnost EUS navigovaných drenáží pomocí ECE-LAMS. Výsledky odpovídají obdobným publikovaným studiím. Technická úspěšnost činila v našem souboru 100 %, klinická úspěšnost 95 %. Vyskytly se dvě s výkonem spojené komplikace (10 %) – malpozice stentu a mírné krvácení. Reintervencí jsme řešili jednu pozdní komplikaci – cholangoitidu způsobenou obturací stentu. Jedná se o první publikovaný soubor tohoto typu v ČR. Jeho limitací je heterogenita indikací. Z hlediska přístupu k řešení peripankreatických kolekcí jsou EUS navigované drenáže považovány za metodu volby. Dle revidovaných Atlanta kritérií z roku 2012 jsou definovány tyto kolekce po

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 309– 316

Hereditárny angioedém Endosonografi cky navigované ako príčina drenážní bolestí výkony brucha novými metalickými apozičními stenty s elektrokauterizační jednotkou

více než 4 týdnech od ataky pankreatitidy jako pankreatické pseudocysty (po edematózní pankreatitidě) a WON (po nekrotizující pankreatitidě). Drenáž je indikována jen v případě symptomů (bolest, gastric outlet syndrom, infekce, obstrukce žlučových cest, dlouhodobé neprospívání pacienta). Pseudocysty menší než 4 cm by neměly být drénovány. EUS intervence má v případě peripankreatických kolekcí stejnou efektivitu jako chirurgický a perkutánní přístup. Ve srovnání s chirurgickým přístupem má nižší počet komplikací a nižší morbiditu. Perkutánní přístup je zatížen větším rizikem vzniku perkutánní fistuly, horší kvalitou života z externí drenáže a nutností častější reintervence. Perkutánní přístup je nadále doporučen u kolekcí v malé pánvi, u kolekcí nedostupných EUS a v případě nutnosti intervence u infikované kolekce v intervalu kratším než 4 týdny od ataky pankreatitidy [6]. Efektivita drenáží peripankreatických kolekcí plastovými a metalickými stenty je srovnatelná. Dle studie Brimhalla et al srovnávající retrospektivně efektivitu drenáží u 249 pacientů pomocí LAMS versus DPS byl technický a klinický úspěch 92,8 vs. 90 %, resp. 97 vs. 96 %. U LAMS se vyskytovalo častěji krvácení z pseudoaneuryzmatu, u DPS bylo více perforací [7]. Rinninella et al v retrospektivní studii s ECE-LAMS u peripankreatických kolekcí referoval taktéž vysokou efektivitu a bezpečnost s pouze 5,4 % závažných komplikací [8]. Dle studie Siddiqui et al měly LAMS signifikantně nižší počet následných procedur do vyřešení WON ve srovnání s FCSEMS a DPS [9]. Drenáže metalickými stenty jsou technicky jednodušší a časově méně náročné, ale podle recentních studií mohou být zatíženy větším rizikem závažného, odloženého krvácení z aroze cév nebo vzniklého pseudoaneuryzmatu [9–11]. Podle recentních ESGE doporučení z roku 2018 by měla být provedena jako první intervenční metoda u infikované WON endoskopická nebo perkutánní drenáž v závislosti na lokalizaci struktury

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 309– 316

a dostupnosti metody. LAMS by měly být extrahovány do 4 týdnů jako prevence se stentem souvisejících komplikací [12]. Diskutována je vhodnost zavedení koaxiálního plastového stentu do metalického stentu jako prevence migrace a krvácení [13]. Zavedení nazocystického drénu není arbitrárně stanoveno a je prováděno podle zkušeností jednotlivých pracovišť. Dle našich zkušeností je zavedení plastové drenáže u PPC ve srovnání s LAMS levnějším, ale technicky složitějším přístupem. Použití LAMS při řešení PPC jsme volili v případech předpokládané obtížné drenáže (nepříznivá pozice PPC nebo riziko krvácení z varikózních pletení po balonové dilataci). Při řešení WON používáme LAMS o nejširším dostupném vnitřním průměru. Na podzim 2018 je očekávána dostupnost stentu o šíři 20 mm. Do všech drenáží peripankreatických kolekcí zavádíme koaxiální DPS jako prevenci krvácení a obturace stentu. Nazocystický drén zároveň k DPS již nepřidáváme. Drenáže postchirurgických abscesů pomocí LAMS referoval recentně Mudireddy et al u 47 pacientů taktéž jako účinnou a bezpečnou alternativu perkutánních a chirurgických výkonů. Retrospektivní studie z 8 center popisuje přístup transgastrický (nejčastější), transduodenální a transrektální. Technický a klinický efekt metody byl 93, resp. 89 % [14]. V našem souboru publikujeme unikátní případ vyřešení postchirurgického abscesu u pacienta léčeného duální antiagregací časně po akutní koronární příhodě. V tomto případě se jednalo o nejbezpečnější možnost léčby. Chirurgický a perkutánní přístup by z našeho pohledu vystavil pacienta vyššímu riziku krvácení po výkonu. Při řešení postchirurgických abscesových kolekcí volíme primárně perkutánní přístup. Při jeho nedostupnosti pak zvažujeme přístup EUS nebo chirurgický. EUS navigované drenáže žlučových cest představují rescue terapii při selhání ERCP. Příčinou neúspěchu ERCP může

být selhání kanylace, nedostupná papila v infiltrátu nebo divertiklu, gastric outlet syndrom, změněná anatomie trávicího traktu a in situ zavedený duodenální stent. V roce 2001 publikovali Giovannini et al první EUS navigovaná choledocho-duodenostomie (EUS CDS) plastovými stenty, které ale mají tendenci ke vzniku biliárního leaku a ucpávání stentů při jejich malém průměru. FCSEMS častěji migrují. Nová generace LAMS tyto komplikace eliminuje [15,16]. Kunda et al prezentují studii 57 pacientů s EUS-CDS pomocí LAMS u maligní distální biliární obstrukce, kde technická a klinická úspěšnost byla 98, resp. 94,7 %. S výkonem spojené komplikace činily 7 %. Referují 5× reintervenci, z toho 4× pro sump syndrom [17]. Obdobná studie, ale s použitím výhradně ECE-LAMS, byla prezentována japonskými autory Tsuchiya et al, kdy v 5 terciárních centrech bylo zavedeno 19 EUS-CDS s vysokou technickou i klinickou úspěšností, s výkonem spojené komplikace se vyskytly v 15,8 % [18]. Při srovnání délky procedury u obou těchto studií referovali Kunda et al procedurální čas 22,4 min a Tsuchiya et at v téměř 90 % případů čas výkonu pod 10 min. Provedení EUS-CDS představuje z našeho pohledu technicky jednodušší metodu ve srovnání s rendez vous ERCP. Přesto EUS navigované drenáže žlučových cest vyžadují pokročilé dovednosti provádějícího experta v oblasti EUS a ERCP technik. Jako relativně častou technickou komplikaci jsme zaznamenali chybné rozvinutí distálního konce stentu. Ten se rozvine v prostoru mezi stěnou žlučovodu a duodena při opření zaváděcího konce stentu do protilehlé, vnitřní stěny žlučovodu. Z naší zkušenosti je minimální prostor pro bezpečné rozvinutí alespoň 2 cm a distální konec stentu směřující k junkci. Z technického hlediska je zajímavá „LAMS cesta“ zpřístupnění žlučových cest umožňující následné ERCP výkony. Toto bylo referováno v našem souboru u pacientky s mnohočetnou choledo-

Endosonograficky navigované drenážní výkony novými metalickými Hereditárny apozičními stenty angioedém s elektrokauterizační ako príčina bolestí jednotkou brucha

cholitiázou. V oblasti maligních indikací pro EUS-CDS prezentoval prof. Varadarajulu v Praze v květnu 2018 pozoruhodnou vizi. Nastínil možnost provádění EUS-CDS v případě inoperabilní, distální obstrukce žlučových cest v jedné době s diagnostickým EUS. EUS-CDS je pak definitivním endoskopickým řešením stavu. EUS navigovaná cholecystostomie (EUS GBD) je indikována jako alternativa perkutánního přístupu u inoperabilních pacientů s akutní cholecystitidou a dále jako dekomprese hydropsu žlučníku při maligní obstrukci ductus cysticus po selhání ERCP drenáže. Laparoskopická cholecystektomie nadále zůstává metodou volby u akutní cholecystitidy. Tradiční perkutánní cholecystostomie má ve srovnání s LAMS stejnou účinnost i počet komplikací. Vnitřní drenáž je pro pacienta komfortnější [19]. Recentní studie Dollhopfa et al prokazuje efektivitu ECE-LAMS u pacientů s akutní cholecystitidou přes 90 %. Všechny komplikace dosahovaly 10,7 % (3 rekurující cholecystitidy, 2 migrace stentu a 1 Bouveretův syndrom) [20]. V klinické praxi představuje perkutánní drenáž stejně efektivní, ale cenově výrazně příznivější postup. V případě dočasné drenáže u inoperabilní, akutní cholecystitidy je perkutánní přístup opodstatněný. Na druhou stranu vnitřní drenáž výrazně zvyšuje kvalitu života pacienta. V našem souboru prezentujeme EUS-GBD u 4 pacientů s maligním hydropsem žlučníku s délkou zavedení, resp. přežití 2–7 měsíců. Z technického hlediska podotýkáme, že pokud je indikováno EUS-GBD jako přemosťující výkon do operace, měl by být preferován transgastrický přístup oproti transduodenálnímu. EUS-GE představují alternativu chirurgického bypassu a enterálního stentu při řešení gastric outlet syndromu. Recentní multicentrická, retrospektivní studie ze 7 severoamerických a 1 evropského centra prezentuje 74 případů EUS-GE. Studie srovnává efektivitu přímé a balonem asistované EUS-GE, kdy u obou přístupů

dosáhl technický i klinický úspěch přes 90 %. Významně kratší byl průměrný čas procedury provedené přímou metodou, tj. 35,7 vs. 89,9 min. Komplikace spojené s výkonem byly zaznamenány v 6,8 %. Všechny se týkaly chybného rozvinutí stentu do peritonea. Komplikace byly vyřešeny 4× přestentováním a 1× chirurgicky [21]. V našem souboru je prezentována první úspěšně provedená EUS-GE v ČR metodou přímého zavedení u pacienta se stenózou duodena na podkladě fibrotizace po nekrotizující pankreatitidě. EDGE indikované u pacientů s Roux en-Y gastric bypas sem nebylo v ČR publikováno. Z technického hlediska představují drenáže metalickými stenty dle našich zkušeností výrazné zjednodušení výkonu pro provádějícího endoskopistu. Při jednokrokovém zavedení stentu se také snižuje expozice radiačnímu záření. Referovaná bezpečnost a vysoká technická a klinická úspěšnost dosahující ve studiích přes 90 % jsou perspektivní pro budoucí využití. Rozšíření těchto přístupů v současnosti brání vysoká cena akcesoria a absence zařazení metody do systému úhrad. EUS navigované drenážní výkony pomocí ECE-LAMS jsou stále více používány jako alternativa intervenční radiologie a chirurgie. Představují bezpečnou a efektivní metodu se širokým spektrem možných indikací. Pro standardizaci postupů budou nutná data z prospektivních multicentrických studií.

Literatura . Stier MW, Waxman I. Lumen-apposing metal stents: which one and why? Gastrointest Endosc Clin N Am 2018; 28(2): 207–217. doi: 10.1016/j. giec.2017.11.008. . Bank JS, Adler DG. Lumen apposing metal stents: A review of current uses and outcomes. Gastrointestinal Intervention 2017; 6(1): 9–14. doi:10.18528/gii160033. . Bang JY, Varadarajulu S. How the experts do it: step-by-step guide. Gastrointest Endosc Clin N Am 2018; 28(2): 251–260. doi: 10.1016/j. giec.2017.11.011. . Amateau SK, Freeman ML. Avoidance, recog-nition, and management of complications associated with lumen-apposing metal stents.

Gastrointest Endosc Clin N Am 2018; 28(2): 219–231. doi:10.1016/j.giec.2017.11.009. . Binmoeller KF, Nett A. The evolution of endoscopic cystgastrostomy. Gastrointest Endosc Clin N Am 2018; 28(2): 143–156. doi: 10.1016/j. giec.2017.11.003. . Giovannini M. Endoscopic ultrasound-guided drainage of pancreatic fluid collections. Gastrointest Endosc Clin N Am 2018; 28(2): 157–169. doi: 10.1016/j.giec.2017.11.004. . Brimhall B, Han S, Tatman PD et al. Increased incidence of pseudoaneurysm bleeding with lumen-apposing metal stents compared to double pigtail plastic stents in patients with peripancreatic fluid collections. Clin Gastroenterol Hepatol 2018. In press. doi: 10.1016/j.cgh.2018.02.021. . Rinninella E, Kunda R, Dollhopf M et al. EUS-guided drainage of pancreatic fluid collections using a novel lumen-apposing metal stent on an electrocautery-enhanced delivery system: a large retrospective study (with video). Gastrointest Endosc 2015; 82(6): 1039–1046. doi: 10.1016/j.gie.2015.04.006. . Siddiqui AA, Kowalski TE, Loren DE et al. Fully covered self-expanding metal stents versus lumen-apposing fully covered self-expanding metal stent versus plastic stents for endoscopic drainage of pancreatic walled-off necrosis: clinical outcomes and success. Gastrointest Endosc 2017; 85(4): 758–765. doi: 10.1016/j.gie.2016.08.014. . Bang JY, Hasan M, Navaneethan U et al. Lumen-apposing metal stents (LAMS) for pancreatic fluid collection (PFC) drainage: may not be business as usual. Gut 2017; 66(12): 2054–2056. doi: 10.1136/gutjnl-2016-312812. . Lang GD, Fritz C, Bhat T et al. EUS-guided drainage of peripancreatic fluid collections with lumen-apposing metal stents and plastic double-pigtail stents: comparison of efficacy and adverse event rates. Gastrointest Endosc 2018; 87(1): 150–157. doi: 10.1016/j.gie.2017.06.029. . Arvanitakis M, Dumoceau JM, Albert J et al. Endoscopic management of acute necrotizing pancreatitis: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) evidence-based multidisciplinary guidelines. Endoscopy 2018; 50(5): 524–546. doi: 10.1055/a-0588-5365. . Puga M, Consiglieri CF, Busquets J et al. Safety of lumen-apposing stent with or without coaxial plastic stent for endoscopic ultrasound-guided drainage of pancreatic fluid collections: a retrospective study. Endoscopy 2018. In press. doi: 10.1055/a-0582-9127. . Mudireddy PR, Sethi A, Siddiqui AA et al. EUS-guided drainage of postsurgical fluid collections using lumen-apposing metal stents: a multicenter study. Gastrointest Endosc 2018; 87(5): 1256–1262. doi: 10.1016/j.gie.2017.08.011. . Boulay BR, Lo SK. Endoscopic ultrasound-guided biliary drainage. Gastrointest Endosc Clin N Am 2018; 28(2): 171–185. doi: 10.1016/j. giec.2017.11.00. . Khashab MA, Levy MJ, Itoi T et al. EUS guided biliary drainage. Gastrointest Endosc 2015; 82(6): 993–1001. doi: 10.1016/j.gie.2015.06.043.

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 309– 316

Hereditárny angioedém Endosonografi cky navigované ako príčina drenážní bolestí výkony brucha novými metalickými apozičními stenty s elektrokauterizační jednotkou

. Kunda R, Pérez-Miranda M, Will U et al. EUS-guided choledochoduodenostomy for malignant distal biliary obstruction using a lumenapposing fully covered metal stent after failed ERCP. Surg Endosc 2016; 30(11): 5002–5008. doi: 10.1007/s00464-016-4845-6. . Tsuchiya T, Teoh AYB, Itoi T et al. Long-term outcomes of EUS-guided choledochoduodenostomy using a lumen-apposing metal stent for malignant distal biliary obstruction: a prospective multicenter study. Gastrointest Endosc 2018; 87(4): 1138–1146. doi: 10.1016/j. gie.2017.08.017. . Law R, Baron TH. Endoscopic ultrasoundguided gallbladder drainage. Gastrointest Endosc Clin N Am 2018; 28(2): 187–195. doi: 10.1016/j.giec.2017.11.006. . Dollhopf M, Larghi A, Will U et al. EUS-guided gallbladder drainage in patients with acute cholecystitis and high surgical risk using an electrocautery-enhanced lumen-appos ing metal

stent device. Gastrointest Endosc 2017; 86(4): 636–643. doi: 1016/j.gie.2017.02.027. . Chen YI, Kunda R, Storm AC et al. EUS-guided gastroenterostomy: a multicenter study compar ing the direct and bal loon-as sisted techniques. Gastrointest Endosc 2018; 87(5): 1215–1221. doi: 10.1016/j.gie.2017.07.030.

Autoři J. Pintová a R. Procházka deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. Spoluautor V. Nosek je konzultantem firmy Boston Scientific. The authors J. Pintová a R. Procházka declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Coauthor V. Nosek is the cunsultant of the Boston Scientific company.

Doručeno/Submitted: 26. 6. 2018 Přijato/Accepted: 2. 8. 2018 MUDr. Jiřina Pintová Gastroenterologické oddělení Nemocnice Jablonec nad Nisou, p.o. Nemocniční 4446/15 466 01 Jablonec nad Nisou jirina.pintova@nemlib.cz

Redakce časopisu Gastroenterologie a hepatologie vypisuje

SOUTĚŽ O DVĚ NEJLEPŠÍ PŮVODNÍ PRÁCE 2018 Podmínky soutěže 1. Do soutěže budou automaticky zařazeny všechny původní práce publikované v roce 2018. 2. Práce budou hodnoceny členy redakční rady. 3. Hlavními kritérii hodnocení budou odborná úroveň, originalita a přínos zveřejněných údajů; upřednostňujeme anglicky psané práce. 4. Výsledky soutěže budou vyhlášeny v časopise Gastroenterologie a hepatologie 1/2019. Každá z vítězných prací bude ohodnocena částkou 30 000 Kč. Instrukce pro autory naleznete na internetových stránkách časopisu www.csgh.info. Příspěvky vkládejte do redakčního systému časopisu Gastroenterologie a hepatologie http://redakce.ambitmedia.cz/index.php/gh.

VÝSLEDKY SOUTĚŽE O DVĚ NEJLEPŠÍ PŮVODNÍ PRÁCE V ROCE 2017 Morávková P et al. Sérové koncentrace S100P proteinu u pacientů s kolorektálním karcinomem Gastroent Hepatol 2017; 71(4): 293–298. Kliment M et al. Endoscopic drainage of pancreatic fluid collections – 6 years’ experience at a tertiary referral gastroenterological center in a period 2006–2012 Gastroent Hepatol 2017; 71(3): 199–207. Redakce bude kontaktovat první autory. Výhercům gratulujeme!

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 309– 316

Klinická Hereditárny a experimentální angioedém gastroenterologie: ako príčina bolestí kazuistika brucha

doi:

/amgh

Mastocytární enterokolitida jako možná příčina chronického průjmového onemocnění Mastocytic enterocolitis as a possible cause of chronic diarrhea M. Bysterská , , J. Šťovíček

Gastroenterologická ambulance, ResTrial GastroEndo, s. r. o., Praha Gastroenterologická ambulance, Poliklinika Budějovická, Medicon, a.s., Praha Interní klinika . LF UK a FN Motol, Praha

Souhrn: Důležitá role mastocytů v gastrointestinálním traktu je dobře známa. Kromě obrany proti mikrobiálním a parazitárním infekcím a důležité roli při alergické reakci také hrají významnou roli v regulaci viscerální senzitivity a vaskulární permeability. Studiem koncentrace mastocytů ve střevní sliznici u pacientů s chronickým průjmem v rámci diagnózy dráždivého tračníku nebo u průjmu neznámé etiologie rezistentního na standardní terapii se zabývalo několik prací. Termín mastocytární enterokolitida se používá u pacientů s chronickým průjmem, kteří mají zvýšenou koncentraci mastocytů ve střevní sliznici. Etiologie je nejasná. Není ani jednoznačné, zda je akumulace mastocytů ve střevní sliznici důsledek nebo příčina slizničního zánětu. Z pohledu diagnostiky onemocnění je důležitý fakt, že u pacientů s mastocytární enterokolitidou je střevní sliznice při standardním barvení hematoxilin-eozinem mikroskopicky normálního vzhledu, proto je třeba v tomto případě vyšetřit střevní sliznici imunohistochemickou analýzou pro CD117 receptor mastocytů nebo mastocytární tryptázu. V tomto článku přinášíme kazuistiku 47leté pacientky s chronickým rezistentním průjmem trvajícím 8 měsíců. Jedinou patologií byla zvýšená koncentrace mastocytů ve střevní sliznici. Pacientka byla úspěšně léčena topickými kortikosteroidy a antihistaminiky. Klíčová slova: mastocyty – syndrom dráždivého tračníku – mastocytární enterokolitida – chronický rezistentní průjem Summary: The importance of mast cells in the gastrointestinal tract is well known. In addition to their role in allergic reactions and in defense against microbial and parasitic infections, they also play an important role in regulating visceral sensitivity and vascular permeability. Several studies have addressed the concentration of mast cells in the mucosa of patients with intractable cryptogenous chronic diarrhea and patients diagnosed with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. A new term, mastocytic enterocolitis, is used for a subset of patients with chronic intractable diarrhea with increased mast cells infiltration into the gut mucosa. The etiology is unclear. It is also unclear whether the accumulation of mast cells in the intestinal mucosa is a consequence or cause of mucosal inflammation. Regarding diagnosis, it is important to consider that intestinal biopsy samples may appear unremarkable on routine hematoxylin-eosin staining but show increased numbers of mast cells after immunohistochemistry for CD117 or mast cell tryptase. In this article we report the case of a 47-year-old female patient suffering from intractable diarrhea for 8 months, where the only pathologic finding was increased mast cell infiltration of gut mucosa. The patient was successfully treated with topical corticoids and antihistamines. Key words: mast cells – irritable bowel syndrome – mastocytic enterocolitis – chronic intractable diarrhea

Úvod Chronická průjmová onemocnění jsou etiologicky různorodou skupinou onemocnění. Diferenciálně dia gnosticky je nutno zvážit zejména dráždivý tračník s převahou průjmů (IBS-D – irritable bowel syndrome with diarrhea), idiopatické střevní záněty, malabsorbční syndrom různé etiologie, chronické infekce a idiopatický chronický průjem. V případě IBS-D nebo idiopatického chronic-

kého průjmu bývá terapie svízelná a obtíže mívají významný negativní dopad na kvalitu života nemocných. Význam mastocytů (žírných buněk) v patogenezi a klinickém průběhu chronického průjmu je popsán v řadě studií [1–4]. Termín mastocytární enterokolitida byl použit poprvé v roce 2006 týmem autorů Jakate et al [1], který zkoumal soubor 160 pacientů (47 pacientů s chronickým rezistentním průjmem suspektně

funkční etiologie, 50 zdravých jedinců a 67 nemocných s chronickým průjmem známé etiologie). Ve studii byla prokázána zvýšená koncentrace mastocytů ve střevní sliznici (kolon a duodenum) u 33 (70 %) ze 47 pacientů s chronickým rezistentním průjmem ve srovnání s pacienty z ostatních skupin. Symptomy ustoupily u 22 pacientů (67 %) po podávání antihistaminik. Po zhodnocení výsledků zdravých jedinců z výše zmí-

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 317– 319

Hereditárny angioedém Mastocytární enterokolitida ako jako príčina možná bolestí příčina brucha chronického průjmového onemocnění

Obr. . Detail zánětlivé celulizace v lamina propria střevní sliznice s mastocyty (barvení hematoxylin-eozinem, zvětšení ×). Fig. . Detail of the colon mucosa with increased inflammatory cells in the lamina propria with mast cells (Haematoxylin and eosin staining, enlargement ×).

Obr. . Imunohistochemický průkaz mastocytů protilátkou CD Biocare, zvětšení ×). Fig. . CD immunohistochemical staining of mast cells (clone Y enlargement ×). něného souboru pacientů byla patologická hodnota stanovena na > 20 mastocytů/1 HPF (High Power Field). I když není zcela jednoznačné, zda je akumulace mastocytů ve střevní sliznici důsledek nebo příčina slizničního zánětu, určitá skupina pacientů s chronickým

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 317– 319

(klon Y

, Biocare,

rezistentním průjmem může profitovat z nových terapeutických možností.

Kazuistika Prezentujeme kazuistiku 47leté pacientky, která byla na našem pracovišti vyšetřena pro 8 měsíců trvající chronický

průjem. Jednalo se o pacientku s nevýznamnou rodinnou anamnézou, příležitostnou kuřačku a abstinentku, alergickou na antibiotika penicilinové řady. V osobní anamnéze měla léčbou korigovanou arteriální hypertenzi a hypofunkci štítné žlázy. Byla 8 let po laparoskopické cholecystektomii pro nekomplikovanou cholecystolitiázu. Její průjmové onemocnění vzniklo relativně náhle, bez jasné vyvolávající příčiny, s frekvencí stolic 5–7× denně. Stolice byly kašovité až vodnaté konzistence, bez patologické příměsi. Průjem nebyl doprovázen tenezmy nebo jiným břišním diskomfortem. Celkově za uvedené období pacientka zhubla 10 kg. Vstupní laboratorní vyšetření (krevní obraz, biochemie vč. C reaktivního proteinu a tyreoidálního stimulačního hormonu) bylo v normě. Kultivace stolice neprokázala infekční ani parazitární příčinu onemocnění. Ultrasonografie břicha byla bez patrné nitrobřišní patologie. Sérologicky jsme vyloučili celiakii a potravinové alergie zprostředkované imunoglobulinem E (IgE). Hodnota fekálního kalprotektinu byla 76 μg/g. Následně jsme provedli koloskopii s fyziologickým slizničním nálezem do terminálního ilea a etážově odebrali z tračníku vzorky k histologickému vyšetření a vyloučení mikroskopické kolitidy. Biopsie byla provedena etážově z celého kolon do jedné zkumavky. Terminální ileum bioptováno nebylo. Histologické vyšetření vyloučilo lymfocytární nebo kolagenní mikroskopickou kolitidu, prokázalo však zvýšenou koncentraci mastocytů v lamina propria kolon (35 mastocytů/1 HPF) (obr. 1 a 2). Proto bylo vyjádřeno podezření na mastocytární enterokolitidu. Diagnóza systémové mastocytózy u pacientky nebyla zvažována z důvodu negativní hodnoty sérové tryptázy a absence systémových klinických příznaků. Biopsie kostní dřeně nebyla provedena. Byla nasazena léčba topickými kortikosteroidy (budesonid MMX 9 mg/den) s dobrým efektem. Do 4 týdnů se u pa cientky zredukoval počet stolic na 1–2× denně s formovanou konzis-

Mastocytární enterokolitida jako možná Hereditárny příčina chronického angioedém ako průjmového príčina bolestí onemocnění brucha

tencí, nicméně poté jsme byli nuceni terapii přerušit pro nežádoucí účinek medikace (křeče dolních končetin). Medikaci jsme změnili na kombinaci antihistaminik (cetirizin 10 mg/den a ranitidin 2 × 150 mg/den) s dobrým efektem. Na výše uvedené terapii je pacientka doposud v remisi onemocnění 3 měsíce od začátku léčby.

Diskuze Mastocyty se diferencují z prekurzorů v kostní dřeni a jsou v mnoha ohledech podobné bazofilům. Podle lokalizace se rozlišují na pojivové a slizniční. Po specifickém podnětu, např. vazbě multivalentního antigenu na povrch mastocytů s navázaným IgE, dojde k iniciaci signálů, které vyvolají degranulaci mastocytů. V cytoplazmě mastocytů jsou velká množství granul, která obsahují celou řadu hydrolytických enzymů, cytokinů, proteoglykanů (heparin, chondroitinsulfát) a hlavně biogenních aminů (histamin a serotonin) [5]. Mastocyty v gastrointestinálním traktu nacházíme převážně v lamina propria střevní sliznice. U zdravého jedince se za normu považuje hodnota < 20 mastocytů/1 HPF [1]. Mastocyty mají v trávicím traktu kromě jiného důležitou funkci v obraně proti mikrobiálním a parazitárním infekcím [1,5]. Díky lokalizaci mastocytů v lamina propria se předpokládá, že též hrají významnou roli ve viscerální senzitivitě [2]. Jejich degranulace ve střevní sliznici může způsobovat zvýšenou peristaltiku, hypersekreci a ovlivňovat střevní permeabilitu, a tím způsobovat průjem a bolesti břicha [1,2,4]. V četných publikacích se zkoumala nebo zmínila role mastocytů např. v souvislosti se syndromem dráždivého tračníku [2–4,6], systémové mastocytózy nebo s potravinovými alergiemi [2]. Z pohledu diagnostiky onemocnění je důležitý fakt, že u pacientů s mastocytární enterokolitidou je střevní sliznice při standardním barvení hematoxylin-eozinem mikroskopicky normálního vzhledu, proto je třeba v tomto případě vyšetřit střevní sliznici imunohistoche-

mickou analýzou pro CD117 receptor mastocytů nebo mastocytární tryptázu. Při znalosti patofyziologie aktivace mastocytů ve střevní sliznici a empiricky z publikovaných prací se nabízí různé možnosti terapie. Jsou to v první řadě antihistaminika – H1 a H2 blokátory – empiricky doporučované ve dvojkombinaci (cetirizin 10 mg/den a ranitidin 2 × 150 mg/ den) [1,4]. Další terapeutickou možností jsou inhibitory degranulace mastocytů (kromolyn 100–200 mg/den) [7], v neposlední řadě také kortikoidy (beclomethazon dipropionát 5–10 mg/den, metylprednisolon 16 mg/den) [8] a námi aplikovaný budenosid MMX 9 mg/den. Délka terapie ve výše citovaných sděleních se pohybovala v rozmezí 6–24 týdnů, pouze v jednom případě byl referován relaps onemocnění [8]. Z výše uvedených údajů nelze prozatím dělat definitivní závěry a přijímat diagnosticko-terapeutická doporučení, protože počet publikovaných kazuistik je limitovaný a délka dispenzarizace pacientů je zatím krátká.

Závěr Referovaná kazuistika popisuje neobvyklou příčinu chronického rezistentního průjmu u pacientky ve středním věku spojeného se zvýšenou koncentrací mastocytů a jejich možnou aktivací ve střevní sliznici. Pojem mastocytární enterokolitida není akceptován jako samostatná diagnóza, ale z důvodu nových možností terapie chronického průjmu antihistaminiky, stabilizátory degranulace mastocytů a kortikoidy by se i tato možnost měla u těchto pacientů zvážit. Kvůli možnému negativnímu nálezu histologického vyšetření ve standardním barvení hematoxilin-eozinem je nutno u pacientů se suspekcí na mastocytární enterokolitidu vyšetřit střevní sliznici i imunohistochemickou analýzou pro CD117 receptor mastocytů nebo mastocytární tryptázu. Při zvýšených hodnotách (> 20 mastocytů/1 HPF) je vhodné zvážit terapii antihistaminiky, inhibitory degranulace mastocytů nebo kortikoidy.

Poděkování Autoři práce děkují MUDr. Markétě Trnkové a MUDr. Lindě Pytlounové z AeskuLab Patologie, k.s., za poskytnutí a popis fotografií z histologického vyšetření.

Literatura . Jakate S, Demeo M, John R et al. Mastocytic enterocolitis: increased mucosal mast cells in chronic intractable diarrhea. Arch Pathol Lab Med 2006; 130(3): 362– 367. . Ramsay DB, Stephen S, Borum M et al. Mast cells in gastrointestinal disease. Gastroenterol Hepatol (N Y) 2010; 6(12): 772– 777. . Guilarte M, Santos J, de Torres I et al. Diarrhoea-predominant IBS patients show mast cell activation and hyperplasia in the jejunum. Gut 2007; 56(2): 203– 209. . Hyungil S, Sang Hyoung P, Jeong-Sik B et al. Chronic intractable diarrhea caused by gastrointestinal mastocytosis. Intest Res 2016; 14(3): 280– 284. doi: 10.5217/ ir.2016.14.3.280. . Hořejší V, Bartůňková J. Základy imunologie. 2. vyd. Praha: Triton 2002. . O’Sullivan M, Clayton N, Breslin NP et al. Increased mast cells in the irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil 2000; 12(5): 449– 457. . Ogilvie-McDaniel C, Blaiss M, Osborn FD et al. Mastocytic enterocolitis: a newly described mast cell entity. Ann Allergy Asthma Immunol 2008; 101(6): 645– 646. doi: 10.1016/ S1081-1206(10)60231-1. . Capannolo A, Viscido A, Sollima L et al. Mastocytic enterocolitis: Increase of mast cells in the gastrointestinal tract of patients with chronic diarrhea. Gastroenterol Hepatol 2017; 40(7): 467– 470. doi: 10.1016/ j.gastrohep.2016.05.005.

Doručeno/ Submitted: 20. 2. 2018 Přijato/ Accepted: 16. 3. 2018 MU Dr. Martina Bysterská Gastroenterologická ambulance ResTrial GastroEndo, s.r.o. Hvězdova 1601 140 00 Praha 4 martina.bysterska@restrial.com

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 317– 319

Hereditárny Klinická a experimentální angioedém ako gastroenterologie: príčina bolestí brucha původní práce

doi:

/amgh

Personalizovaná terapie pacientů s gastroezofageální refluxní chorobou – metodika stanovení genového profilu CYP͸CͷͿ Personalized therapy in patients with gastroesophageal reflux disease – methodology of CYP C gene profile’s determination P. Bořilová Linhartová , , L. Bartošová , A. Křenek , L. Bartoš , J. Dolina , F. Marek , Z. Kala , L. Izakovičová Hollá

Stomatologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně Ústav patologické fyziologie, LF MU, Brno Farmakologický ústav, LF MU, Brno Chirurgická klinika LF MU a FN Brno Ústav biochemie, PřF MU, Brno Interní gastroenterologická klinika LF MU a FN Brno

Souhrn: Úvod: Konzervativní léčba refluxní choroby jícnu (GERD – gastroesophageal reflux disease) je v současnosti opřena o skupinu léků, které nejúčinněji potlačují sekreci kyseliny solné v žaludku, a to tzv. inhibitory protonové pumpy (IPP). I když se nejedná o kauzální léčbu onemocnění, jsou považovány a akceptovány jako léky volby „zlatého standardu“. Cílem retrospektivní studie bylo zmapovat medikace pacientů s GERD v různých stupních onemocnění, analyzovat jejich individuální variabilitu v genu kódujícím enzym cytochrom P450 (CYP2C19) a navrhnout metodiku pro jednoduché stanovení genového profilu pacienta s GERD pro zefektivnění terapeutických postupů. Metody: Do studie bylo zařazeno celkem 276 osob s GERD po chirurgickém zákroku se známou farmakologickou anamnézou – 94 pacientů s neerozivní refluxní chorobou, 121 s refluxní ezofagitidou a 61 s Barrettovým jícnem (BE – Barrett’s esophagus) nebo adenokarcinomem jícnu (EAC – esophageal adenocarcinoma). Stanovení genotypů dvou polymorfizmů genu CYP2C19 (*17 rs12248560 a *2 rs4244285) bylo založeno na principu kvantitativní polymerázové řetězové reakce. Výsledky: Více než 90 % pacientů užívalo IPP (omeprazol/lansoprazol/pantoprazol). Ačkoli ve sledované kohortě předepsaná dávkování IPP odpovídala doporučení pro udržovací terapii, u pacientů nebyla zohledněna míra schopnosti účinnou látku metabolizovat. Bylo zjištěno, že nositelé genotypových kombinací obsahujících variantu CYP2C9*17 determinující fenotyp ultrarychlého metabolizátoru (UM) mají nižší pravděpodobnost souběžného výskytu s variantou CYP2C19*2, která kóduje fenotyp intermediárního nebo „špatného“ metabolizátoru (IM nebo PM), než osoby se standardní funkcí enzymu CYP2C19 (p = 0,001). Frekvence kombinací genotypů (tzv. haplogenotypů) a ve výsledku fenotypů UM/IM/PM byla mezi pacienty s GERD 37,3/16,7/1,4 %. Závěr: U pacientů s GERD by měl být před zahájením farmakoterapie IPP definován jejich genový profil, resp. kombinace variant CYP2C19*17 a *2, a to vzhledem k jejich vysoké frekvenci v populaci a funkčnímu metabolickému významu. Předpokládáme, že by toto opatření mohlo vést ke zvýšení efektivity farmakoterapie, a tím ke zlepšení kvality života pacientů a snad i k prevenci rozvoje závažnějších stavů, jakými jsou BE a EAC. Nestandardní schopnost metabolizovat IPP by mohla být jedním z předpokladů k indikaci chirurgického zákroku u pacientů s GERD. Klíčová slova: farmakogenetika – gastroezofageální reflux – genový polymorfizmus – inhibitory protonové pumpy – pomalý metabolizátor – ultrarychlý metabolizátor – CYP2C19*2 – CYP2C19*17 Summary: Introduction: Conservative treatment of gastroesophageal reflux disease (GERD) is currently based on a group of drugs that effectively suppress the secretion of hydrochloric acid in the stomach, so-called proton pump inhibitors (PPI). Although these drugs do not target the cause of the disease, they are considered and accepted as the “gold standard” for the treatment of this disease. The aim of this retrospective study was to map medication of GERD patients in various phases of the disease, to analyze individual variability in the cytochrome P450 (CYP2C19) gene, and to propose an effective method for the simple determination of the gene in GERD patients. Methods: The study included 276 GERD patients with known pharmacological anamnesis who had undergone surgical treatment. The subjects included 94 patients with non-erosive reflux disease, 121 with reflux esophagitis, and 61 with Barrett’s esophagus (BE) or esophageal adenocarcinoma (EAC). Genotypes of two polymorphisms in the CYP2C19 gene (*17 rs12248560 and *2 rs4244285) were determined using quantitative polymerase chain reaction. Results: More than

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 320– 328

Personalizovaná terapie pacientů s gastroezofageální refluxní chorobouHereditárny – metodikaangioedém stanovení genového ako príčina profi bolestí lu CYP2C19 brucha

90% patients were treated with PPI (omeprazole/lansoprazole/pantoprazole). Although the prescribed PPI dosing in the studied cohort was consistent with recommendations for maintenance therapy, the patients’ ability to metabolize the active substance was not considered. Carriers of genotype combinations containing the CYP2C9*17 variant, which determines the ultra-rapid metabolizer (UM) phenotype, were less likely to co-occur with the CYP2C19*2 variant, which determines the intermediate or “poor” metabolizer (IM or PM) phenotype, than individuals with the standard functioning CYP2C19 enzyme (p = 0.001). The frequencies of combinations of genotypes (haplogenotypes) and resulting UM/IM/ PM phenotypes were 37.3/16.7/1.4% in GERD patients. Conclusion: Prior to initiating PPI pharmacotherapy in GERD patients, determination of CYP2C19 haplogenotypes (CYP2C19*17 and *2 variants) should be performed due to frequent occurence of these variants in population and their functional metabolic significance. We presume that this approach will increase the effectiveness of pharmacotherapy, improve patient quality of life, and very likely help prevent/reduce the risk of the development of more serious conditions, such as BE and EAC. The non-standard ability to metabolize PPI in GERD patients may be one of the indicators for surgical intervention. Key words: pharmacogenetics – gastroesophageal reflux – gene polymorphism – proton pump inhibitors – poor metabolizer – ultra rapid metabolizer – CYP2C19*2 – CYP2C19*17

Úvod Gastroezofageální refluxní choroba (GERD – gastroesophageal reflux disease) je chronické onemocnění, které v západních zemích postihuje 10–20 % dospělé populace. Endoskopicky negativní/neerozivní refluxní nemoc jícnu (NERD – nonerosive reflux disease) je přítomna u významné části (až 50 %) pacientů s refluxními potížemi. Symptomy mohou být obvykle dobře kontrolovatelné terapií, dlouhotrvající průběh choroby významně zvyšuje riziko rozvoje zánětu refluxní ezofagitidy (RE), intestinálních metaplastických změn Barrettova jícnu (BE) a adenokarcinomu ezofagu (EAC – esophageal adenocarcinoma). Léčba onemocnění je založena na diet ních opatřeních, farmakoterapii a případně endoskopické léčbě a chirurgickém zákroku, který je indikován velmi často jako alternativa dlouhodobé medikamentózní terapie či při významné regurgitaci s rozvojem extraezofageálních příznaků.

Farmakoterapie u pacientů s GERD Při farmakologické terapii jsou pacientům s GERD předepisována léčiva ze skupiny inhibitorů protonové pumpy (IPP), antacid, alginátů, prokinetik a antagonistů histaminových receptorů 2 (H2RA), příp. jejich kombinace. V současnosti nejúčinnější a nejvíce využívané v léčbě jsou IPP, které ireverzibilně blokují H+/ K+ ATPázu protonové pumpy v parietálních buňkách žaludeční sliznice, což ovlivňuje sekreci vodíkových iontů, a tedy i pH.

Zatímco u pacientů s GERD bez RE jsou výsledky dlouhodobé léčby IPP a podávání IPP dle aktuální potřeby (tzv. terapie na vyžádání – on demand) srovnatelné, tak při léčbě GERD se souběžnou RE je kontinuální léčba IPP efektivnější [1]. Na druhou stranu se při dlouhodobém užívání, které je obvyklé vzhledem k chronické povaze onemocnění, mohou objevit nežádoucí účinky terapie, jako je osteoporóza v důsledku sníženého vstřebávání minerálů, snížené vstřebávání vitaminu B12 a železa, a dále pak, zejména u starších pacientů, např. chronické onemocnění ledvin nebo demence [2]. U nově vyvíjených molekul ze skupiny IPP je proto snaha zlepšit jejich farmakodynamické a farmakokinetické vlastnosti, např. časově rozvolnit efekt léčiva na změnu pH, a tím snížit výskyt nežádoucích účinků z toho pramenících; případně snížit jejich interakční potenciál daný účastí cytochromálních enzymů v metabolizmu [3]. Vzhledem k zásadnímu významu IPP ve farmakoterapii pacientů s GERD hraje velký význam identifikace faktorů, které mohou neúspěšnost této léčby předem predikovat. Mezi tyto faktory se řadí funkční poruchy trávení u pa cientů s GERD [4], NERD [5] nebo nestandardní metabolizace IPP. Neopomenutelným faktorem zůstává také nedostatečná adherence pa cientů k léčbě [6]. Klíčovým nástrojem pro potvrzení podezření, že pacient patří mezi nonrespondéry na

IPP terapii, je u pacientů s GERD 24hodinová pH-metrie jícnu (monitor ing pH-impedance) [7,8].

Metabolizace IPP a lékové interakce Všechny IPP (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, rabeprazol a dexlansoprazol) jsou metabolizovány v játrech enzymy cytochromu P450, jejichž aktivita je ovlivněna jak vnějšími, tak i vnitřními faktory. Na biotransformaci se primárně podílí izoenzym CYP2C19, v menší míře také CYP3A4, přičemž význam izoenzymu CYP3A4 narůstá právě u jedinců s geneticky nefunkčním CYP2C19 [9]. CYP2C19 je přitom zodpovědný nejen za metabolizaci IPP, ale i řady dalších běžně užívaných léčiv ze skupiny antiepileptik, antidepresiv, antimykotik a antiagregancií (např. klopidogrel). Interakční potenciál s klopidogrelem je nejvyšší u omeprazolu, zatímco u rabeprazolu je nejnižší ze všech IPP [10]. Vzhledem k tomu, že IPP zvyšují intragastrické pH, mohou ovlivnit množství neionizované frakce, a tedy vstřebávání některých léčiv. U slabých kyselin je rozpustnost a vstřebávání zvýšena, naopak u slabých bazí snížena. Většina dosud popsaných lékových interakcí IPP se však vysvětluje na úrovni ovlivnění jejich metabolizmu, jedná se o inhibici nebo o indukci izoenzymů CYP2C19 nebo CY3A4. Některé z IPP jsou navíc samy také inhibitory CYP2C19, např. omeprazol [11].

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 320– 328

Hereditárny angioedém Personalizovaná terapie ako pacientů príčina s gastroezofageální bolestí brucha refluxní chorobou – metodika stanovení genového profilu CYP2C19

Genové varianty CYP͸CͷͿ a jejich klinický dopad Změna aktivity enzymu CYP2C19 nemusí být způsobena pouze shora uvedenými lékovými interakcemi, ale i genetickou dispozicí jedince [12,13]. V odborné literatuře je pozornost věnována především asociaci mezi genotypem CYP2C19 pacienta a mírou eradikace Helicobacter pylori [14]. Do současnosti bylo v genu kódujícím enzym CYP2C19 nalezeno > 49 variantních alel, klinický dopad je však znám pouze u 9 z nich. Jen u jedné varianty (označované jako *17 rs12248560) byl zjištěn ultrarychlý metabolizmus IPP v důsledku bodové mutace v regulační části genu a následně zvýšené genové expresi a aktivitě enzymu. Alela CYP2C19*17 predikuje nositele k neefektivnímu účinku standardních dávek IPP; fenotypově se jedná o tzv. ultrarychlé metabolizátory (UM). Všechny ostatní variantní alely jsou charakterizovány sníženou aktivitou enzymu CYP2C19 nebo úplnou ztrátou jeho enzymatické funkce (*2, *2B, *3, *4, *6, *7, *8). Mezi těmito je populačně nejčetnější variantní alela CYP2C19*2 (rs4244285). Tato bodová mutace, charakteru záměny guaninu za adenin v pozici 681 v exonu 5, je zodpovědná za vznik nového aberantního místa sestřihu v aminokyselinové sekvenci genu, což vede k expresi zkráceného a nefunkčního proteinu CYP2C19 [15]. Homozygotní nositelé dvou standardních alel jsou označováni jako extenzivní metabolizátoři (EM), osoby s jednou variantní alelou jako intermediární metabolizátoři (IM), což se klinicky projeví zpomalením metabolizmu substrátů tohoto enzymu. Pokud jsou přítomny dvě variantní alely *2*2, vede to ke kompletnímu deficitu enzymatické aktivity CYP2C19 a tito nositelé jsou označováni jako pomalí metabolizátoři (PM) [12], i když příznačnější by pravděpodobně bylo označení „špatní“ metabolizátoři. O výsledném fenotypu, resp. funkční aktivitě enzymu CYP2C19, tak rozhoduje vzájemná kombinace přítom-

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 320– 328

nosti variantních alel. Jelikož je exprese CYP2C19 významně ovlivněna genovými polymorfizmy, je u léčiv jím metabolizovaných uvedeno upozornění na tuto skutečnost nebo preskripční omezení na stránkách Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA – Food and Drug Administration) [16]. Cílem naší studie bylo: 1. zmapovat užívání léčiv u pacientů s různými stupni GERD, 2. analyzovat jejich individuální variabilitu v genu kódujícím CYP2C19, 3. navrhnout metodiku pro jednoduché stanovení genového profilu pacienta s GERD pro zefektivnění terapeutických postupů.

Soubor pacientů a metodika Do retrospektivní studie s designem „case-case“ (porovnávání skupin pacientů NERD vs. RE/BE + EAC i RE vs. BE + EAC) bylo zahrnuto 276 osob (z toho 94 pacientů s NERD, 121 jedinců s RE a 61 pacientů s BE nebo EAC), které v letech 2004–2011 podstoupily zákrok (laparoskopickou fundoplikaci pro GERD a BE, resekční zákrok pro EAC) na Chirurgické klinice LF MU a FN Brno. Pacienti byli k zákroku odesíláni z Interní gastroenterologické kliniky LF MU a FN Brno; GERD jim byla diagnostikována na základě klinických symptomů, jako je pálení žáhy a/nebo regurgitace kyseliny s objektivizací pomocí 24hodinové pH-metrie, ezofagogastroduodenoskopie, manometrie jícnu a histologického vyšetření. Patologický kyselý reflux byl definován dle DeMeester score nad 14,7. Kritéria pro zařazení do studie byla následující: osoby české národnosti starší 18 let, diagnóza GERD s následnou chirurgickou terapií, dostupné údaje o farmakoterapii. Vyloučeni byli pacienti s achalázií nebo s divertikly jícnu. V souladu s Helsinskou deklarací pacienti před zařazením do studie podepsali informovaný souhlas schválený Etickou komisí FN Brno (NPV 2B 06060).

Genetická analýza Pacientům bylo odebráno 9 ml periferní krve do zkumavky s protisrážlivým čini-

dlem (EDTA). Genomová DNA byla izolována z leukocytů pomocí fenol-chloroformové extrakce s použitím izopropanolu a proteinázy K na Ústavu patologické fyziologie, LF MU Brno. Na principu kvantitativní řetězové reakce v reálném čase byly stanoveny dva jednonukleotidové polymorfizmy (SNP – single nucleotide polymorphisms)v CYP2C19 (*17 rs12248560 a *2 rs4244285) pomocí fluorescenčně značených sond 5 nuclease TaqMan® assay (C_469857_10 a C_25986767_70, Thermo Fisher Scientific, Waltham, Massachusetts, USA) dle protokolu od výrobce. Fluorescence byla měřena pomocí přístroje LightCycler 96 (Roche Diagnostics, Basilej, Švýcarsko) a fluorescenční změny v reálném čase byly analyzovány pomocí softwaru LightCycler 96 Application Software a LightCycler 96 Instrument.

Statistická analýza Významnost rozdílů v alelických frekvencích mezi jednotlivými skupinami byla hodnocena Fisherovým testem. Signifikance odchylek od Hardy-Weinbergovy rovnováhy pro každý polymorfizmus a rozdíly ve frekvencích genotypů (i jejich kombinací, tzv. haplogenotypů) jsme testovali pomocí χ2-testu. Haplotypová analýza byla provedena pomocí programu SNP analyzer v. 2.0 (http://snp.istech21.com/ snpanalyzer/2.0/). Rozdíly ve frekvencích haplotypů byly počítány permutačním testem a hodnota p < 0,05 byla považována za statisticky významnou.

Výsledky Demografický popis studované populace vč. farmakoterapeutických údajů je uveden v tab. 1. Věkový průměr 276 pacientů s GERD zařazených do studie v době hospitalizace byl 46,4 ± 13,4 let, z toho bylo 166 mužů (ve věku 44,9 ± 13,3 let) a 110 žen (ve věku 48,6 ± 12,6 let). Průměrný body mass index (BMI) byl u pacientů s GERD 26,3 ± 3,3 kg/m2. BE nebo EAC byli častěji postiženi muži (72,1 %). Před operací byl u 89,9 % pacientů s GERD přítomen ky-

Personalizovaná terapie pacientů s gastroezofageální refluxní chorobouHereditárny – metodikaangioedém stanovení genového ako príčina profi bolestí lu CYP2C19 brucha

Tab. . Demografický popis studované populace a farmakoterapie GERD. Tab. . Demographic description of the studied population and pharmacotherapy of GERD. NERD

Počet pacientů (n)

121

Pohlaví – muži (%)

45 (47,9)

77 (63,6)

44 (72,1)

44,5 ± 14,1

45,0 ± 12,2

52,0 ± 12,1

6 (6,4)

14 (11,6)

3 (4,9)

IPP (%)

85 (90,4)

115 (95,0)

51 (83,6)

OME (%)

46 (48,9)

77 (63,6)

34 (55,7)

LANSO (%)

17 (18,1)

19 (15,7)

8 (13,1)

PANTO (%)

11 (11,7)

8 (6,6)

4 (6,6)

Prokinetika (%)

36 (38,3)

49 (40,5)

18 (29,5)

Polypragmázie (%)

17 (18,1)

15 (12,4)

13 (21,3)

Věk – průměr ± SD (roky) H. pylori (%)

BE + EAC

GERD – gastroezofageální refluxní choroba, NERD – neerozivní refluxní choroba jícnu, RE – refluxní ezofagitida, BE + EAC – Barrettův jícen + adenokarcinom jícnu, H. pylori – Helicobacter pylori, IPP – inhibitor protonové pumpy, OME – omeprazol, LANSO – lansoprazol, PANTO – pantoprazol, SD – směrodatná odchylka, n – počet

Tab. . Genotypové frekvence CYP͸CͷͿ u pacientů s GERD. Tab. . CYP C genotype frequencies in patients with GERD. NERD

BE + EAC

CC (EM) *1*1

50 (53,2)

66 (54,5)

36 (59,0)

CT (UM) *1*17

39 (41,5)

47 (38,8)

20 (32,7)

CYP2C19*17 (rs12248560)

TT (UM)*17*17 MAF

5 (5,3)

8 (6,6)

5 (8,2)

49 (26,0)

63 (25,8)

30 (24,6)

CYP2C19*2 (rs4244285) GG (EM) *1*1

69 (73,4)

91 (75,2)

45 (73,8)

GA (IM) *1*2

24 (25,5)

29 (24,0)

14 (23,0)

AA (PM) *2*2

1 (1,1)

1 (0,8)

2 (3,3)

26 (13,8)

31 (12,7)

18 (14,8)

MAF CYP2C19*17/ CYP2C19*2 Haplogenotyp TTGG (UM) *17*17/*1*1

5 (5,3)

8 (6,6)

5 (8,2)

CTGG (UM) *1*17/*1*1

29 (30,9)

39 (32,2)

17 (27,9)

CTGA (AM) *1*17/*1*2

10 (10,6)

8 (6,6)

3 (4,9)

CCGG (EM) *1*1/*1*1

35 (37,2)

44 (36,4)

23 (37,7)

CCGA (IM) *1*1/*1*2

14 (14,9)

21 (17,4)

11 (18,0)

CCAA (PM) *1*1/*2*2

1 (1,1)

1 (0,8)

2 (3,3)

GERD – gastroezofageální refluxní choroba, NERD – neerozivní refluxní choroba jícnu, RE – refluxní ezofagitida, BE + EAC – Barrettův jícen + adenokarcinom jícnu, CYP2C19 – cytochrom P450 2C19, PM – „špatný“ metabolizátor, IM – intermediární metabolizátor, EM – extenzivní (normální) metabolizátor, AM – ambivalentní metabolizátor, UM – ultrarychlý metabolizátor, MAF – frekvence minoritní alely

(v rozmezí let 2004–2011). U 3 pacientů se stav z původní diagnózy NERD rozvinul do EAC, ani jeden z těchto pacientů neužíval IPP.

Farmakoterapie Z dostupných lékařských záznamů vyplynulo, že 45 pacientů s GERD (16,3 %) z našeho souboru užívá současně více než pět léčivých přípravků (tab. 2), což je definováno jako polypragmazie. Celkem 90,9 % pacientů sledované kohorty užívalo některé léčivo ze skupiny IPP, 103 pacientů (37,3 %) bralo prokinetika (itoprid, metoklopramid). Pouze jeden pacient užíval léčivo ze skupiny H2RA (ranitidin). Mezi dalšími byla nejčastěji zastoupena léčiva ovlivňující kardiovaskulární systém (antihypertenziva, antiarytmika a organické nitráty), která užívalo 23,6 % pacientů, a psychofarmaka (antidepresiva, antiepileptika a anxiolytika) užívaná 13,3 % pacientů s GERD. V námi sledované kohortě užívalo 19 pacientů (6,9 %) současně s IPP jiné léčivo (citalopram, escitalopram, sertralin, fluvastatin, fenofibrát, celekoxib a methotrexát), u něhož je popsáno potenciální riziko lékové interakce na úrovni metabolizmu. Ze skupiny IPP byl nejčastěji (62,5 %) pacientům s GERD podáván omeprazol s mediánem denní dávky 20 mg (min.–max., 20–60 mg), dále pak v 17,5 % lansoprazol s mediánem denní dávky 30 mg (30–60 mg) nebo v 9,2 % pantoprazol s mediánem denní dávky 40 mg (20–40 mg). U dalších 13,1 % pacientů byl předepsán jeden z těchto IPP, v záznamech však chyběl údaj o konkrétním typu IPP a zvoleném dávkování. U 7 pacientů došlo v průběhu užívání ke změně typu IPP. Pozitivní nález H. pylori byl zaznamenán u 8,3 % pacientů a medián dávkování omeprazolu u nich byl 20 mg/den (20–60 mg), u 1 pacienta byl předepsán pantoprazol v dávkování 40 mg/den.

Genový profil CYP͸CͷͿ selý reflux, zatímco po operaci byl prokázán pouze u 15,2 % osob (p < 0,000001). U 12 pacientů došlo k progresi onemoc-

nění do závažnějšího stadia onemocnění a naopak u 7 k objektivnímu zlepšení v průběhu sledovaného období

Nezaznamenali jsme rozdíly ve frekvencích alel ani genotypů u obou studovaných SNP mezi jednotlivými

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 320– 328

Hereditárny angioedém Personalizovaná terapie ako pacientů príčina s gastroezofageální bolestí brucha refluxní chorobou – metodika stanovení genového profilu CYP2C19

skupinami pacientů s GERD, oba hodnocené SNP byly v Hardy-Weinbergově rovnováze (p > 0,05) (tab. 2). Ve studované populaci bylo zastoupeno 44,9 % pacientů, kteří nesou alespoň jednu alelu CYP2C19*17 (rs12248560), a 25,7 % nositelů alespoň jedné alely CYP2C19*2 (rs4244285). Na základě haplogenotypové analýzy byl zjištěn signifikantní rozdíl ve frekvencích variant kódujících EM a IM + PM vs. UM a ambivalentní metabolizátor (AM) (p = 0,001) (tab. 3); v naší práci jsme fenotyp u pacientů s haplogenotypem *1*17/*1*2 originálně označili zkratkou AM. Zastoupení pacientů s GERD a současně s fenotypem AM bylo 7,6 %. Analýza vazebné nerovnováhy ukázala, že byly varianty CYP2C19*2 a CYP2C19*17 v kompletní vazebné nerovnováze (|D’| = 1,0).

Užívání IPP ve vztahu k fenotypu CYP C Více než 10 % pacientů s fenotypem UM (dle haplogenotypu), kterých bylo celkem 103, neužívalo žádný IPP. Ti, kteří v rámci farmakoterapie měli IPP předepsán, užívali ve 49,5 % omeprazol s mediánem denní dávky 20 mg (20–60 mg), případně lansoprazol/pantoprazol s mediánem 30 mg/den (30–60 mg), resp. 40 mg/den (20–40 mg). Osm pacientů s fenotypem UM a s pozitivním nálezem H. pylori mělo předepsáno dávkování omeprazolu s mediánem denní dávky 40 mg (20–40 mg) nebo 40 mg pantoprazolu za den. Všichni 4 pacienti s fenotypem PM (dle haplogenotypu) užívali IPP, a to omeprazol v denní dávce 40 mg. U 2 z těchto pacientů se rozvinul BE, 1 pacient měl RE a u 1 osoby byl zaznamenán NERD.

Diskuze Až u 40 % pacientů s GERD přetrvávají příznaky refluxu, a to i přes terapii IPP. V recentní přehledové práci jsou shrnuty důkazy pro indikace chirurgického, resp. endoskopického přístupu k terapii GERD u pacientů nereagujících na konzervativní léčbu s podáváním IPP. Laparoskopická fundoplikace dle autorů posky-

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 320– 328

Tab. . Haplogenotypové frekvence CYP͸CͷͿ u pacientů s GERD. Tab. . CYP C haplogenotype frequencies in patients with GERD. CYP2C19*2 (rs4244285) CYP2C19*17 (rs12248560)

*1*1

*1*2

*2*2

*1*1

102 (37,0)

46 (16,7)

4 (1,4)

*1*17

85 (30,8)

21 (7,6)

*17*17

18 (6,5)

GERD – gastroezofageální refluxní choroba, CYP2C19 – cytochrom P450 2C19

tuje prokazatelnou úlevu od symptomů až na 10 let, i když její účinnost časem klesá [17]. Naše výsledky po měření pH-impedance u pa cientů s GERD před operací a po ní jsou rovněž důkazem o přínosu tohoto terapeutického přístupu. Chirurgický zákrok u pacientů s GERD je indikován především u mladších pacientů, a proto je v naší studii celkové zastoupení pa cientů s polypragmazií relativně nízké. Nejvíce osob s polypragmazií jsme zaznamenali ve skupině pacientů s BE + EAC (u 21 % z nich), což může souviset s jejich vyšším průměrným věkem (tab. 1), neboť se zvyšujícím se věkem stoupá polymorbidita. V populaci seniorů se uvádí incidence polypragmazie v rozmezí 30–60 % [18]. Téměř 90 % pacientů, kteří podstoupili chirurgický zákrok z indikace GERD, současně užívalo některý z IPP 1. generace, tedy omeprazol, lansoprazol nebo pantoprazol. Medián denní dávky omeprazolu byl 20 mg, což je dle guidelines při udržovací léčbě dávka standardní. Na druhou stranu je však u pacientů, kteří mají endoskopické změny na sliznici jícnu, doporučována výrazně vyšší denní dávka, a to 60–80 mg omeprazolu nebo 60 mg lansoprazolu nebo 80 mg pantoprazolu [19]. U pacientů s BE + EAC užívajících lansoprazol bylo toto doporučení dodrženo, zatímco v případě omeprazolu a pantoprazolu byl medián preskripce den ní dávky pouze 40 mg. Ačkoli můžeme konstatovat, že předepsaná dávkování IPP následovala doporučení, u pacientů nebyla zohledněna individuální míra schopnosti účinnou látku

metabolizovat. Vyšetření schopnosti metabolizace IPP není v ČR standardně prováděno, i když je známo, že nejen volba vhodného dávkování, ale také konkrétního léčiva ze skupiny IPP nabývá u pacientů s variantními alelami v genu pro CYP2C19 zásadního významu. Mezi jednotlivými IPP existují značné rozdíly v bio transformaci vzhledem k rozdílné míře, jakou se na metabolizmu jednotlivých IPP podílejí oba izoenzymy (CYP2C19 a CYP3A4), příp. nakolik se uplatňují jiné, neenzymatické cesty metabolizace [20,21]. Jelikož je rabeprazol primárně metabolizován neenzymaticky a enzymů CYP využívá pouze omezeně [22], tak význam individuální variability v genu CYP2C19 má u pacientů užívajících rabeprazol menší význam ve srovnání např. s omeprazolem. Domníváme se proto, že rabeprazol by byl nejvhodnějším kandidátem ze všech IPP v současnosti registrovaných a distribuovaných v ČR pro léčbu GERD u pacientů s variantními alelami v genu CYP2C19, obzvláště u pacientů s fenotypy PM a UM. Rabeprazol je navíc spojován i s nejvyšší efektivitou eradikace Helicobacter pylori [14]. Nelze však říci, že rabeprazol je nejlepší IPP. Z výsledků recentní studie porovnávající účin nost a snášenlivost jednotlivých IPP v dávkách doporučovaných dle FDA vyplynulo, že např. pro hojení slizničních erozí a úlevu od pálení žáhy je nejvhodnější esomeprazol v dávce 40 mg/den. Dále autoři zjistili, že dexlansoprazol, rabeprazol a omeprazol vykazovaly nižší účinnost a snášenlivost než esomeprazol, pantoprazol nebo lansoprazol [23].

Personalizovaná terapie pacientů s gastroezofageální refluxní chorobouHereditárny – metodikaangioedém stanovení genového ako príčina profi bolestí lu CYP2C19 brucha

frekvence fenotypu dle haplogenotypu CYP2C19 v české populaci (výsledky naší studie)

fenotyp dle aktivity enzymu CYP2C19

1,4 %

16,7 %

37,0 %

7,6 %

37,3 %

H. pylori nález negativní pozitivní doporučená terapie LANSO

PANTO

RABE chirurgický zákrok

OME dávkování ESOME

standardní 100–200 % standardního

vlastnosti IPP

OME – omeprazol, LANSO – lansoprazol, ESOME – esomeprazol, PANTO – pantoprazol, RABE – rabeprazol, DEX LANSO – dexlansoprazol, IPP – inhibitor protonové pumpy, PM – „špatný“ metabolizátor, IM – intermediální metabolizátor, EM – extenzivní metabolizátor, AM – ambivalentní metabolizátor, UM – ultrarychlý metabolizátor

DEX LANSO při selhání IPP terapie

autoinhibice u EM

využití CYP2C19 při metabolizaci IPP efektivita eradikace H. pylori interakční potenciál s klopidogrelem

Schéma . Doporučená terapie u pacientů s GERD na základě stanoveného fenotypu CYP C . Scheme . Recommended therapy in patients with GERD according to the CYP C phenotype. Je také známo, že při opakovaném podání omeprazolu se rozdíl ve farmakokinetice mezi pacientem s fenotypem EM a PM snižuje. Zatímco u EM dochází k inhibici CYP2C19 samotným omeprazolem (tzv. autoinhibice) a následně k částečné kumulaci léčiva, u PM k autoinhibici nedochází v důsledku nefunkčnosti enzymu CYP2C19 a částečná kumulace léčiva je dána jeho zpomaleným odbou-

ráváním. Autoinhibice se neuplatňuje u lansoprazolu a pantoprazolu [11]. Dle doporučení FDA je u pacientů s fenotypem UM nebo při eradikaci Helicobacter pylori vhodné zvýšit denní dávku IPP na 100–200 % a pečlivě sledovat, zda je odpověď na terapii dostatečná. Pro ostatní fenotypy žádná doporučení k terapii IPP ze strany FDA nejsou [16,24]. Vzhledem ke skutečnosti, že zvolené dávkování

omeprazolu i pantoprazolu bylo v našem souboru standardní, se lze domnívat, že u pacientů s GERD a fenotypem UM mohla být v důsledku jejich genetické dispozice zvolená léčba neúčinná/méně účinná. Rovněž u pacientů užívajících léčiva s interakčním potenciálem s IPP nebyl pravděpodobně výsledek terapie optimální. IPP jsou nedílnou součástí jakéhokoli eradikačního schématu Helicobacter py-

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 320– 328

Hereditárny angioedém Personalizovaná terapie ako pacientů príčina s gastroezofageální bolestí brucha refluxní chorobou – metodika stanovení genového profilu CYP2C19

lori, a to v dávkách 2× vyšších, než jsou standardní udržovací dávky. Metaanalýza studií zaměřených na účinnost eradikace v souvislosti s genetickými variantami CYP2C19 zjistila významné rozdíly u jednotlivých skupin metabolizátorů užívajících omeprazol a lansoprazol, naopak u esomeprazolu a rabeprazolu (IPP 2. generace) nebyla účinnost eradikace ovlivněna. Výsledky klinického hodnocení eradikačních režimů dokumentují vyšší rychlost a vyšší úspěšnost eradikace u pacientů s fenotypem PM ve srovnání s EM [25,26]. V naší kohortě mělo pouze 23 pacientů pozitivní nález Helicobacter pylori a většina měla předepsáno dávkování IPP poloviční, než je doporučováno [19]. Jelikož 8 z nich patří navíc mezi UM, je zřejmé, že nastavená denní doporučená dávka IPP pro ně nebyla dostatečná. Právě genotypizace CYP2C19 se tak může stát užitečným nástrojem pro rozhodování o optimálním eradikačním režimu Helicobacter pylori založeném na terapii IPP v kombinaci s antibiotickými preparáty. U UM pacientů lze předpokládat, že mohou být nonrespondéry IPP terapie, proto by stanovení fenotypu mohlo být využito jako jeden z předpokladů k indikaci chirurgické léčby – zejména v případě, že jsou pacienti s GERD i Helicobacter pylori pozitivní. Naše výsledky, které jsou podloženy i závěry zahraničních studií zabývajících se IPP terapií u pacientů s GERD a možným efektem jejich individuální variability v genu CYP2C19, jsme shrnuli v doporučeních uvedených na schématu 1. Legenda ke schématu 1 Po analýze genu CYP2C19 jsme zjistili, že v české populaci je 1,4 % pacientů, jejichž schopnost metabolizovat některé z IPP (omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, dexlansoprazol, lansoprazol), je špatná z důvodu nízké aktivity jejich enzymu CYP2C19. Jedná se o PM, u kterých se farmakoterapie zahrnující rabeprazol jeví dle aktuálních poznatků jako nejlepší volba. Jelikož je toto IPP metabolizováno s minoritním využitím

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 320– 328

enzymu CYP2C19, je možné mít dávkování IPP více pod kontrolou, tím pádem i snížit nebezpečí nežádoucích účinků z důvodu předávkování, a rovněž lékových interakcí na úrovni cytochromu P450. Navíc u PM s GERD a pozitivním nálezem H. pylori je rabeprazol vhodný také s ohledem na jeho vysokou efektivitu při eradikaci H. pylori. Více než 1/3 sledovaných pacientů s GERD má fenotyp EM, a tedy standardní aktivitu enzymu CYP2C19. Pro farmakoterapii těchto osob lze při negativním nálezu H. pylori předepsat jakékoli léčivo ze skupiny IPP. U EM (na rozdíl od PM) dochází k autoinhibici enzymu CYP2C19 při užívání omeprazolu, a proto je omeprazol pro EM vhodným léčivem s přihlédnutím na minimalizaci nežádoucích účinků. Pokud mají EM s GERD pozitivní nález H. pylori, pak je doporučováno zvýšit dávkování vybraných IPP (omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, dexlansoprazol, lansoprazol) až na 200 % standardního dávkování dle SPC nebo opět zvolit rabeprazol ve standardním režimu dávkování. Až 37,3 % pacientů s GERD, kteří fenotypově odpovídají UM, je v případě negativního nálezu H. pylori možno zaléčit všemi typy IPP, mělo by se však zvolit 100–200 % standardního dávkování dle SPC (s výjimkou rabeprazolu, kde dávkování může zůstat obvyklé). Ačkoli je u UM s pozitivním nálezem Helicobacter pylori možné předepsat rabeprazol, tak je vysoká pravděpodobnost neúspěchu farmakoterapie IPP, a proto navrhujeme indikaci chirurgického zákroku u této skupiny pacientů (při selhání terapie IPP a přetrvávajících obtížích lékaři přistupují u pacientů s GERD mimo jiné i k chirurgickému zákroku.) U pacientů s IM, a především s AM fenotypem není aktivita enzymu CYP2C19 jednoznačně definovaná, a tudíž ani neexistují žádná klinická doporučení. Přikláníme se k tomu, že by u nich způsob terapie mohl kopírovat doporučení pro extrémní fenotypy, tedy PM, resp. UM.

Neočekávali jsme, že by mezi jednotlivými skupinami pacientů s GERD bylo významně vyšší/nižší zastoupení alel CYP2C19*17 nebo *2, neboť sledované genové polymorfizmy nezasahují do patogeneze onemocnění. V evropské populaci je frekvence výskytu minoritní alely (MAF) CYP2C19*2 (rs4244285) 14,5 % [27], v české populaci je to 13,0 % [28]. Data týkající se MAF CYP2 C19*17 v české populaci nejsou dosud k dispozici, pro evropskou populaci se uvádí hodnota 22,4 % [29]. Naše výsledky, kdy MAF pro alelu *2 byla 13,6 % a pro alelu *17 byla 25,7 %, odpovídají frekvencím v evropské populaci. Ukázalo se, že u pacientů po chirurgickém zákroku pro GERD je frekvence osob s abnormální metabolizací IPP shodná s frekvencí těchto fenotypů v celé populaci. Ačkoli by se nabízelo, že fenotyp abnormálního IPP metabolizátora bude ve skupině pacientů s GERD po laparoskopické fundoplikaci zastoupen častěji než u pacientů s GERD léčených jen konzervativně, tak naše výsledky nic takového nepotvrdily. Vysvětlení spočívá v tom, že k selhání IPP terapie dochází z vícero důvodů a že ne u všech osob, u kterých konzervativní léčba selhává, je vhodné indikovat chirurgický zákrok. Podle práce Lewis et al [30] se variantní alela CYP2C19*17 nevyskytuje v haplotypu společně s variantní alelou CYP2C19*2, obě alelové varianty jsou v tzv. vazebné nerovnováze. Výsledky naší haplotypové/ haplogenotypové analýzy tyto výsledky potvrzují. Recentní studie zaměřená na děti s GERD prokázala klinický význam varianty CYP2C19*17 a její autoři ve shodě s námi doporučují před zahájením léčby IPP genetické testování [31], neboť zvýšená aktivita CYP2C19 (nositelé variantní alely *17), a tudíž zrychlené odbourávání účinné látky, může být příčinou selhání terapie. Pro jednoznačné definování fenotypu dle našeho názoru není dostačující stanovení pouze této jedné z variantních alel. Ačkoli mají léčiva ze skupiny IPP obecně dobrou toleranci [32] a geneticky podmíněné zvýšení koncent-

Personalizovaná terapie pacientů s gastroezofageální refluxní chorobouHereditárny – metodikaangioedém stanovení genového ako príčina profi bolestí lu CYP2C19 brucha

race u pacientů s fenotypem PM [33] se nemusí projevit toxicky, nelze zanedbat riziko nežádoucích účinků dlouhodobé terapie, které by mohlo být logicky u pacientů s tímto fenotypem vyšší. Z těchto důvodů doporučujeme stanovení polymorfizmů CYP2C19*17 i CYP2C19*2, neboť zvýšení ekonomických nákladů je již minimální v poměru k benefitu, který tím pacient získá. Dalším zajímavým aspektem stanovení genového profilu CYP2C19 je, že při společné přítomnosti obou variantních alel s protichůdným vlivem na enzymatickou aktivitu CYP2C19 (haplogenotyp *1*17/*1*2) nemusí být fenotyp jednoznačný, označili jsme ho proto jako AM. Jelikož dosud nebyla u těchto AM jedinců definována aktivita enzymu CYP2C19, a tedy i jejich schopnost metabolizace IPP, je nutno efekt léčby IPP u těchto pacientů dále podrobněji analyzovat.

Závěr Ačkoli jsou IPP velmi účinné a bezpečné léky s minimálním interakčním potenciálem, je nutno mít na paměti existenci genových polymorfizmů izoenzymu CYP2C19, které mohou být příčinou individuální variability farmakokinetických parametrů a vést k očividným rozdílům mezi pacienty z hlediska potlačení acidity, potenciálu pro vznik lékových interakcí a klinické účinnosti léčiva. Pochopení farmakokinetických rozdílů a přezkoumání možných alternativních cest metabolizmu může pomoci lékařům lépe individualizovat a optimalizovat léčbu IPP u nonrespondérů s GERD nebo u pacientů s vředovou chorobou po selhání eradikační terapie. Jedná se o první studii zabývající se specifickou kombinací variant CYP2C19*17 (rs12248560) a CYP2C19*2 (rs4244285) v souvislosti s GERD a terapií IPP. Navrhujeme, aby tato jednoduchá a efektivní metodika stanovení genového profilu, která je založená na detekci dvou nejvíce frekventních funkčních variant genu kódujícího enzym CYP2C19, byla zvažována při léčbě IPP u pacientů s GERD.

Literatura . The Swedish Council on Technology Assessment in Health Care. Dyspepsia and gastro-oesophageal reflux. A systematic review. [online]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih. gov/ pubmedhealth/ PMH0096647/ pdf/ PubMedHealth_PMH0096647.pdf. . Maes ML, Fixen DR, Linnebur SA. Adverse effects of proton-pump inhibitor use in older adults: a review of the evidence. Ther Adv Drug Saf 2017; 8(9): 273–297. doi: 10.1177/204209 8617715381. . Mermelstein J, Mermelstein AC, Chait MM. Proton pump inhibitors for the treatment of patients with erosive esophagitis and gastroesophageal reflux disease: current evidence and safety of dexlansoprazole. Clin Exp Gastroenterol 2016; 9: 163–172. doi: 10.2147/CEG.S91602. . Garros A, Mion F, Marjoux S et al. Factors associated with nonresponse to proton pump inhibitors therapy in patients referred for esophageal pH-impedance monitoring. Dis Esophagus 2016; 29(7): 787–793. doi: 10.1111/dote.12374. . Bytzer P, van Zanten SV, Mattsson H et al. Partial symptom-response to proton pump inhibitors in patients with non-erosive reflux disease or reflux oesophagitis – a post hoc analysis of 5796 patients. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36(7): 635–643. doi: 10.1111/apt.12007. . Domingues G, Moraes-Filho JP. Noncompliance is an impact factor in the treatment of gastroesophageal reflux disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2014; 8(7): 761–765. doi: 10.1586/17474124.2014.911660. . Kawamura O, Hosaka H, Shimoyama Y et al. Evaluation of proton pump inhibitor-resistant nonerosive reflux disease by esophageal manometry and 24-hour esophageal impedance and pH monitoring. Digestion 2015; 91(1): 19–25. doi: 10.1159/000368766. . Yadlapati R, Tye M, Roman S et al. Postprandial high-resolution impedance manometry identifies mechanisms of nonresponse to proton pump inhibitors. Clin Gastroenterol Hepatol 2018; 16(2): 211– 218. doi: 10.1016/ j. cgh.2017.09.011. . Hagymási K, Müllner K, Herszényi L et al. Update on the pharmacogenomics of proton pump inhibitors. Pharmacogenomics 2011; 12(6): 873–888. doi: 10.2217/pgs.11.4. . Scott SA, Owusu Obeng A, Hulot JS. Antiplatelet drug interactions with proton pump inhibitors. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2014; 10(2): 175–189. doi: 10.1517/17425255.2014.856883. . Ogilvie BW, Yerino P, Kazmi F et al. The proton pump inhibitor, omeprazole, but not lansoprazole or pantoprazole, is a metabolism – dependent inhibitor of CYP2C19: implications for coadministration with clopidogrel. Drug Metab Dispos 2011; 39(11): 2020–2033. doi: 10.1124/dmd.111.041293. . Furuta T, Shirai N, Sugimoto M et al. Pharmacogenomics of proton pump inhibitors. Pharmacogenomics 2004; 5(2): 181–202. doi: 10.1517/phgs.5.2.181.27483.

. Klotz U. Clinical impact of CYP2C19 polymorphism on the action of proton pump inhibitors: a review of a special problem. Int J Clin Pharmacol Ther 2006; 44(7): 297–302. . Lin YA, Wang H, Gu ZJ et al. Effect of CYP2C19 gene polymorphisms on proton pump inhibitor, amoxicillin, and levofloxacin triple therapy for eradication of Helicobacter pylori. Med Sci Monit 2017; 23: 2701– 2707. . Rogan PK, Svojanovsky S, Leeder JS. Information theory-based analysis of CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A5 splicing mutations. Pharmacogenetics 2003; 13(4): 207–218. doi: 10.1097/01. fpc.0000054078.64000.de. . Food and Drug Administration (FDA). Table of pharmacogenomic biomarkers in drug labeling. [online]. Available from: https://www.fda. gov/downloads/Drugs/ScienceResearch/UCM 578588.pdf. . Hillman L, Yadlapati R, Whitsett M et al. Review of antireflux procedures for proton pump inhibitor nonresponsive gastroesophageal reflux disease. Dis Esophagus 2017; 30(9): 1–14. doi: 10.1093/dote/dox054. . Suchopár J, Prokeš M. Polypragmazie a lékové interakce. Vnitř Lék 2011; 57(9): 755–759. . Červený P. Inhibitory protonové pumpy: přehled a porovnání základních údajů. Remedia 2009; 9(6): 432–437. . Gregar J, Šimková I, Urbánek K. Lékové interakce inhibitorů protonové pumpy. Klin Farmakol Farm 2011; 25(4): 188–191. . Sugimoto M, Furuta T. Efficacy of esomeprazole in treating acid-related diseases in Japanese populations. Clin Exp Gastroenterol 2012; 5: 49–59. doi: 10.2147/CEG.S23926. . Červený P. Rabeprazol. Remedia 2013; 23(4): 243–247. . Li MJ, Li Q, Sun M et al. Comparative effectiveness and acceptability of the FDA-licensed proton pump inhibitors for erosive esophagitis: A PRISMA-compliant network meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2017; 96(39): e8120. doi: 10.1097/ MD.0000000000008120. . Dean L. Omeprazole therapy and CYP2C19 genotype. In: Pratt V, McLeod H, Dean L (eds). Medical Genetics Summaries.. National Center for Biotechnology Information 2012. [online]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK100895/. . Tang HL, Li Y, Hu YF et al. Effects of CYP2C19 loss-of-function variants on the eradication of H. pylori infection in patientstreated with proton pump inhibitor-based triple therapy regimens: a meta-analysis of randomized clinical trials. PLoS One 2013; 8(4): e62162. doi: 10.1371/journal.pone.0062162. . Serrano D, Torrado S, Torrado-Santiago S et al. The influence of CYP2C19 genetic polymorphism on the pharmacokinetics/ - pharmacodynamics of proton pump inhibitor-containing Helicobacter pylori treatments. Curr Drug Metab 2012; 13(9): 1303– 1312. . NCBI. dbSNP short genetic variations. Reference SNP (refSNP) Cluster Report: rs4244285. [online]. Available from: https:/ / www.ncbi.nlm.nih. gov/ projects/ SNP/ snp_ref.cgi?rs=4244285.

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 320– 328

HereditĂĄrny angioedĂŠm PersonalizovanĂĄ terapie ako pacientĹŻ prĂÄ?ina s gastroezofageĂĄlnĂ bolestĂ brucha refluxnĂ chorobou â&#x20AC;&#x201C; metodika stanovenĂ genovĂŠho profilu CYP2C19

. BuzkovĂĄ H, PechandovĂĄ K, Danzig VÂ etÂ al. Lipid-lowering effect of fluvastatin in relation to cytochrome P450Â 2C9Â variant alleles frequently distributed in the Czech population. Med Sci Monit 2012; 18(8): CR512â&#x20AC;&#x201C;CR517. doi: 10.12659/MSM.883272. . NCBI. dbSNP short genetic variations. Reference SNP (refSNP) Cluster Report: rs1224 8560.Â [online]. Available from: https://www. ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs= 12248560. . Lewis JP, Stephens SH, Horenstein RB etÂ al. The CYP2C19*17Â variant is not independently associated with clopidogrel response. JÂ Thromb Haemost 2013; 11(9): 1640â&#x20AC;&#x201C;1646. doi: 10.1111/jth.12342. . Franciosi JP, Mougey EB, Williams AÂ etÂ al. Association between CYP2C19*17Â alleles and pH probe testing outcomes in children with symptomatic gastroesophageal reflux. JÂ Clin Pharmacol 2018; 58(1): 89â&#x20AC;&#x201C; 96. doi: 10.1002/ jcph.977.

. MartĂnek J, LukĂĄĹĄ M. Inhibitory protonovĂŠ pumpyÂ â&#x20AC;&#x201C; up to date. Gastroent Hepatol 2011; 65(6): 331â&#x20AC;&#x201C;342. . Furuta T, Sugimoto M, Shirai N etÂ al. CYP2C19 pharmacogenomics as sociated with therapy of Helicobacter pylori infection and gastro-esophageal reflux diseases with aÂ proton pump inhibitor. Pharmacogenomics 2007; 8(9): 1199â&#x20AC;&#x201C; 1210. doi: 10.2217/ 14622416.8.9.1199.

RedakÄ?nĂ rada potvrzuje, Ĺže rukopis prĂĄce splnil ICMJE kritĂŠria pro publikace zasĂlanĂŠ do biomedicĂnskĂ˝ch Ä?asopisĹŻ. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE â&#x20AC;&#x17E;uniform requirementsâ&#x20AC;&#x153; for biomedical papers.

Ä&#x152;lĂĄnek vznikl zÂ prostĹ&#x2122;edkĹŻ poskytnutĂ˝ch LFÂ MU juniorskĂŠmu vĂ˝zkumnĂkovi PetĹ&#x2122;e BoĹ&#x2122;ilovĂŠ LinhartovĂŠ aÂ sÂ podporou grantu GAÄ&#x152;R GB14-37368G.

AutoĹ&#x2122;i deklarujĂ, Ĺže v souvislosti s pĹ&#x2122;edmÄ&#x203A;tem studie nemajĂ ĹžĂĄdnĂŠ komerÄ?nĂ zĂĄjmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

DoruÄ?eno/Submitted: 24. 1. 2018 PĹ&#x2122;ijato/Accepted: 30. 3. 2018 Mgr. Petra BoĹ&#x2122;ilovĂĄ LinhartovĂĄ, Ph.D. Ă&#x161;stav patologickĂŠ fyziologie LFÂ MU Kamenice 5 625 00Â Brno plinhart@med.muni.cz

MARTINSKĂ? ENDOSKOP

DIAGNOSTICKĂ A TERAPEUTICKĂ ENDOSKOPIA -Ă&#x2013;Ĺ?>Ă&#x192;Â&#x2DC;Ă&#x; Ă&#x192;Ă&#x152;>Ă&#x203A; > Â&#x201C;Â&#x153;ĂŁÂ&#x2DC;Â&#x153;Ă&#x192;Ă&#x152;Â&#x2C6; Ă&#x20AC;Â&#x153;Ă˘Ă&#x203A;Â&#x153;Â?> Â&#x2DC;> -Â?Â&#x153;Ă&#x203A;iÂ&#x2DC;Ă&#x192;Â&#x17D;Ă&#x2022; %GNQwVÂ˝VPC MQPHGTGPEKC U OGF\KPÂ˝TQFPQW Ă&#x2013;ĂŞCUÄšQW 22. - 23. november 2018 *QVGN 8KEVQTKC WN 8 mKPIQTC /CTVKP 13 + 4 kredity

ORGANIZĂ TORI: Â&#x2DC;Ă&#x152;iĂ&#x20AC;Â&#x2DC;? Â&#x17D;Â?Â&#x2C6;Â&#x2DC;Â&#x2C6;Â&#x17D;> }>Ă&#x192;Ă&#x152;Ă&#x20AC;Â&#x153;iÂ&#x2DC;Ă&#x152;iĂ&#x20AC;Â&#x153;Â?Â&#x153;}Â&#x2C6;VÂ&#x17D;?] 1Â&#x2DC;Â&#x2C6;Ă&#x203A;iĂ&#x20AC;Ă˘Â&#x2C6;Ă&#x152;Â&#x2DC;? Â&#x2DC;iÂ&#x201C;Â&#x153;VÂ&#x2DC;Â&#x2C6;V> >Ă&#x20AC;Ă&#x152;Â&#x2C6;Â&#x2DC;] iĂ&#x192;Ă&#x192;iÂ&#x2DC;Â&#x2C6;Â&#x153;Ă&#x203A;> 1 ] >Ă&#x20AC;Ă&#x152;Â&#x2C6;Â&#x2DC; > -iÂ&#x17D;VÂ&#x2C6;> Ă&#x192;iĂ&#x192;Ă&#x152;Â&#x2C6;iĂ&#x20AC; ÂŤĂ&#x20AC;>VĂ&#x2022;Â?Ă&#x2013;VÂ&#x2C6;VÂ&#x2026; Ă&#x203A; iÂ&#x2DC;`Â&#x153;Ă&#x192;Â&#x17D;Â&#x153;ÂŤÂ&#x2C6;Â&#x2C6; ÂŤĂ&#x20AC;Â&#x2C6; - ->*Ä? ÂŤÂ&#x153;` Ă˘?Ă&#x201E;Ă&#x152;Â&#x2C6;Ă&#x152;Â&#x153;Ă&#x2022; -Â?Â&#x153;Ă&#x203A;iÂ&#x2DC;Ă&#x192;Â&#x17D;iÂ? }>Ă&#x192;Ă&#x152;Ă&#x20AC;Â&#x153;iÂ&#x2DC;Ă&#x152;iĂ&#x20AC;Â&#x153;Â?Â&#x153;}Â&#x2C6;VÂ&#x17D;iÂ? Ă&#x192;ÂŤÂ&#x153;Â?Â&#x153;Ĺ?Â&#x2DC;Â&#x153;Ă&#x192;Ă&#x152;Â&#x2C6;

www.martinskyendoskop.sk

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 320â&#x20AC;&#x201C; 328

Hereditárny angioedém ako príčina IBD: bolestí původníbrucha práce

doi:

/amgh

Efektivita a bezpečnost budesonidu MMX (Cortiment®) v dlouhodobé udržovací léčbě ulcerózní kolitidy The eﬃcacy and safety of budesonide MMX (Cortiment®) for long-term maintenance therapy of ulcerative colitis L. Hrdlička , M. Bortlík , T. Douda , P. Drastich , P. Falt , P. Matějková , J. Koželuhová , M. Liberda , L. Nedbalová , A. Novotný , M. Kolář , M. Lukáš Gastroenterologie, Medicon, a.s., Poliklinika Budějovická, Praha Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a. s., Praha II. interní gastroenterologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha Centrum péče o zažívací trakt, Vítkovická nemocnice a. s., Ostrava Gastroenterologické oddělení, EGK s.r.o., Sanatorium sv. Anny, Praha Gastroenterologie, I. interní klinika FN Plzeň Gastroenterologická ambulance, Nemocnice Valašské Meziříčí, a. s. IBD centrum Turnov, Krajská nemocnice Liberec, a. s. IV. interní klinika – klinika gastroenterologie a hepatologie, . LF UK a VFN v Praze

Souhrn: Úvod: Úloha budesonidu MMX (Cortiment®) v indukční léčbě mírně až středně aktivní ulcerózní kolitidy (UC) je již dobře dokumentována, literární data o podávání preparátu v udržovací terapii chybějí. Cíl: Zhodnotit efektivitu a bezpečnost podávání léku Cortiment® v dlouhodobé udržovací léčbě pacientů s UC. Metodika: Do multicentrického (10 pracovišť) retrospektivního ročního sledování bylo zařazeno celkem 40 pacientů s mírně a středně aktivní UC, kteří po ukončení předchozího 8týdenního projektu zaměřeného na indukční léčbu pokračovali v dlouhodobé medikaci. Efektivita léčby byla sledována pomocí klinického i endoskopického Mayo skóre, bezpečnost, tolerance léčby a adherence k ní byly monitorovány dotazníkovou metodou (vizity po 6 a 12 měsících). Výsledky: Při dlouhodobé terapii lékem Cortiment® bylo prokázáno významné přetrvávání efektu léčby na klinickou a endoskopickou aktivitu UC, průměrná hodnota parciálního Mayo skóre byla 2,2 v týdnu 8 a 2,33, resp. 1,03 po 6 a 12 měsících. Průměrná hodnota endoskopického Mayo skóre v našem souboru činila 0,96 v týdnu 8 a 1,09 a 0,86 po 6 a 12 měsících léčby. Makroskopické známky kompletního slizničního hojení (endoskopické subskóre Mayo 0) vykazovalo při ukončení sledování 19 (48 %) nemocných. V klinické remisi (parciální Mayo skóre ≤ 1) se nacházelo 63, resp. 66 % nemocných po 6 a 12 měsících, klinickou odpověď jsme zaznamenali dokonce u 80, resp. 85 % pacientů. Výskyt nežádoucích účinků byl relativně velmi nízký, žádný z nemocných kvůli nim neukončil nebo nepřerušil dlouhodobou léčbu. Závěr: Zjištěné výsledky dlouhodobé udržovací léčby lékem Cortiment® prokazují velmi dobrou efektivitu a výborný bezpečnostní profil v léčbě nemocných s mírnou až středně závažnou formou UC. Klíčová slova: ulcerózní kolitida – udržovací léčba – glukokortikoidy – budesonid MMX Summary: Background: The role of budesonide-MMX (Cortiment®) in the induction of remission in mild to moderate active ulcerative colitis (UC) is already well established; however, data on maintenance treatment are limited. Aim: To assess the efficacy and safety of this medication as a long-term maintenance treatment. Methods: Forty patients, corresponding to responders in a previous 8-weeks induction study on continuing medication, were included in this multicentric (10 Czech centers were involved) retrospective 12-month study. Partial Mayo score and endoscopic Mayo score were assessed at 6 and 12 months, adverse events of special interest were recorded, and tolerability and compliance data were collected. Results: Significant maintenance of decreased clinical and endoscopic activity of UC were observed; the mean partial resp. endoscopic Mayo scores were 2.2 resp. 0.96 at week 8, 2.33 resp. 1.09 at 6 months, and 1.03 resp. 0.86 at 12 months. Complete mucosal healing (Mayo 0) was found in 19 (48%) patients at month 12. Clinical remission was achieved in 63% resp. (month 6) 66% (month 12) patients. A clinical response was observed even in 80% resp. 85% patients. The incidence of adverse events (AE) was very low. No patient interrupted or discontinued the maintenance medication because of the risk of experiencing AE. Conclusion: Our results demonstrate good efficacy and safety of Cortiment® use in the long-term maintenance treatment of mild to moderate UC. Key words: ulcerative colitis – maintenance therapy – glucocorticoids – budesonide-MMX

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 329– 333

Hereditárny Efektivita a bezpečnost angioedémbudesonidu ako príčina bolestí MMX (Cortiment®) brucha v dlouhodobé udržovací léčbě ulcerózní kolitidy

Úvod Cortiment® 9 mg je relativně novým lékem určeným pro léčbu mírně až středně aktivní ulcerózní kolitidy (UC). Účinnou látkou je syntetický topický glukokortikoid budesonid, který má vysokou afinitu ke glukokortikoidním receptorům. Jeho významnou předností je vysoký „first-pass effect“ umožňující odbourání cca 90 % budesonidu vstřebaného ze střeva při prvním průchodu játry. Tím je v podstatné míře eliminována frekvence a intenzita nežádoucích účinků glukokortikoidové medikace. Unikátní vazebný systém, označovaný jako MMX (multi-matrix), pak zajišťuje uvolnění účinné látky až v tlustém střevě. Účinnost a bezpečnost terapie přípravkem Cortiment® 9 mg v indukční léčbě je dobře dokumentována velkými registračními studiemi 3. fáze nazvanými CORE I a CORE II [1,2]. Obou studií se zúčastnilo více než 1 000 pacientů s mírně až středně aktivní UC a na základě jejich výsledků byl preparát registrován k použití v klinické praxi. Autoři tohoto sdělení publikovali v roce 2016 výsledky své práce [3], ve které sledovali v 10 centrech celkem 81 pacientů, u kterých byl Cortiment® 9 mg použit v indukci remise u mírně a středně aktivních UC pacientů. Data z tohoto retrospektivního sledování potvrdila výbornou efektivitu a velmi dobrý bezpečnostní profil léku. Všechny zmíněné uveřejněné práce byly zaměřeny na aktivní pacienty a krátkodobou (8týdenní) indukční léčbu. Vedlejším

výstupem analýzy dat ze sledování české kohorty bylo zjištění, že téměř u poloviny pacientů byla medikace podávána i po ukončení 8týdenního období sledování, a to i u pacientů, kteří se na konci krátkodobého sledování nacházeli v klinické remisi [3]. O dlouhodobé léčbě přípravkem Cortiment® není dostatek informací, data jsou dostupná v podstatě pouze z analýzy 12měsíčního klinického hodnocení zaměřeného zejména na bezpečnost podávání léku Cortiment® v dávce 6 mg/den (62 pacientů na účinné látce vs. 61 na placebu). Výsledky studie potvrzují přetrvávající benefit léčby při zachování dobrého bezpečnostního profilu podávané medikace [4–6]. Cílem této práce je zhodnotit účinnost a bezpečnost dlouhodobého podávání budesonidu MMX (Cortiment®) v udržovací léčbě v reálné klinické praxi u pacientů s mírnou až středně aktivní UC.

Metodika a soubor pacientů Jedná se o retrospektivní multicentrické sledování, do kterého bylo zařazeno celkem 40 pacientů s mírně nebo středně aktivní UC z celkem 10 českých pracovišť. Tito nemocní absolvovali v rámci již zmiňované studie (původně 81 aktivních UC pacientů) [3] indukční 8týdenní léčbu budesonidem MMX v dávce 9 mg/den a dále pokračovali v udržovací léčbě. Indikací pro pokračování v udržovací léčbě právě preparátem budesonid MMX bylo nejčastěji selhání jiné udržovací léčby v minulosti, kortikodependence nebo jen parciální terapeutická odpověď indukčního

režimu. Iniciálně 35 pacientů pokračovalo na dávce 9 mg/den, 5 pacientů užívalo nadále 9 mg ob den. Během trvání studie docházelo u některých pacientů ke snižování dávky na 9 mg ob den, podíl pacientů na redukované dávce činil na konci studie 50 % (14 z 28 sledovaných nemocných). K analýze byla u dlouhodobě léčených pacientů převzata data z projektu sledování indukční léčby (týdny 0, 4 a 8) [3] a dále byli tito pacienti monitorováni po 6 a 12 měsících. Sledování bylo realizováno pomocí elektronických kazuistických formulářů, monitorována byla klinická aktivita choroby (parciální Mayo skóre), endoskopická aktivita (endoskopické Mayo subskóre), zaznamenávány byly případné změny v konkomitantní medikaci, výskyt nežádoucích účinků a komplikací léčby, snášenlivost terapie a pacientovo subjektivní vyjádření adherence k medikaci. Za klinickou odpověď bylo považováno snížení parciálního Mayo skóre ≥ 2 bodů proti výchozí hodnotě v týdnu 0. Klinická remise onemocnění byla definována hodnotou parciálního Mayo skóre 1 nebo 0. Endoskopická hodnocení byla provedena při sigmoideoskopickém vyšetření nebo koloskopii podle klasifikačního systému endoskopického subskóre Mayo indexu [7,8]. Klinická a demografická data sledovaných pacientů jsou uvedena v tab. 1.

Výsledky Klinický efekt Do ročního sledování vstoupilo celkem 40 pacientů, po 1 roce bylo stále na medi-

Tab. . Klinické a demografické charakteristiky souboru – týden , začátek udržovací terapie. Tab. . Clinical and demographic chracteristics of the cohort – week , start of the maintenance therapy. Počet pacientů n průměrný věk (roky)

rozsah postižení konkomitantní medikace průměrné parametry aktivity UC

Celkem

Mužů

Žen

15 (37 %)

25 (63 %)

42,1

44,7

40,5

proktosigmoiditida 2 (5 %)

levostranná UC 19 (47 %)

extenzivní UC 13 (32 %)

pankolitida 6 (16 %)

mesalazin p.o. 85 %

mesalazin lokálně 15 %

kortikoidy lokálně 7%

imunosupresiva 35 %

parciální Mayo skóre 2,2 bodu

endoskopické Mayo skóre 0,96 bodu

UC – ulcerózní kolitida, anti-TNF-α – anti-tumor nekrotizující faktor α

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 329– 333

anti-TNF-α 5%

Efektivita a bezpečnost budesonidu MMX (Cortiment®) Hereditárny v dlouhodobé angioedém udržovací akoléčbě príčina ulcerózní bolestíkolitidy brucha

kaci preparátem Cortiment® 28 pacientů (70 %), 7 pacientů ukončilo léčbu po 6 měsících pro dlouhodobou hlubokou remisi, 5 pacientů (12,5 %) ukončilo účast v projektu pro sekundární selhání. Během dlouhodobé léčby preparátem Cortiment® přetrvávala u 35 nemocných z našeho souboru (87,5 %) terapeutická odpověď – průměrná hodnota parciálního Mayo skóre byla 2,2 v týdnu 8 a 2,33, resp. 1,03 po 6 a 12 měsících. Přetrvávala zásadní regrese nebo úplné vymizení krvácení, průměrná hodnota subskóre krvácení byla 0,43 a 0,43, resp. 0,18 v týdnu 8 a po 6 a 12 měsících. V klinické remisi se nacházelo 58, resp. 63 % a 66 % nemocných v týdnu 8 a po 6 a 12 měsících, klinickou odpověď jsme zaznamenali dokonce u 85, resp. 80 % a 85 % pacientů. Po dokončení ročního sledování pokračovalo v medikaci Cortiment® 19 (48 %) sledovaných pacientů.

Slizniční hojení Naše výsledky dokumentují i přetrvávající benefit dlouhodobé léčby na zlepšení endoskopického nálezu, průměrná hodnota endoskopického Mayo skóre v našem souboru činila 0,96 v týdnu 8, 1,09 a 0,86 po 6 a 12 měsících léčby. Makroskopické známky kompletního slizničního hojení (endoskopické subskóre Mayo 0) vykazovalo při ukončení sledování 19 (48 %) nemocných (graf 1 a 2).

Vedlejší účinky, snášenlivost medikace, adherence Podávaná léčba vykazovala po celou dobu sledování velmi dobrý bezpečnostní profil, vč. cíleně sledované potenciální glukokortikoidové toxicity, výskyt jednotlivých nežádoucích účinků po 6 i 12 měsících sledování byl relativně nízký, nejčastěji se objevovaly bolesti hlavy (u 7,5 % nemocných) a akné (12,5 %), vždy s maximem v 6. měsíci a poklesem výskytu ve 12. měsíci. Alespoň 1 nežádoucí účinek udržovací terapie referovalo 10 (25 %) pacientů, u žádného z nich nebyla z těchto důvodů dlouhodobá léčba přerušena nebo ukončena. Pacienti reportovali velmi

Vývoj průměrného parciálního Mayo skóre 6 5 4

5,73 5,35 4,5

n = 40 n = 28 3,08

3 2

2,8

2,2

2,151,5

2,35 2,33 1 týden 24

1 týden 0

týden 4

týden 8

1,07 1,03 týden 52

průměrné parciální Mayo skóre průměrné parciální Mayo skóre – pacienti s proktosigmoiditidou průměrné parciální Mayo skóre – pacienti s ext. kolitidou či pankolitidou

Vývoj průměrné hodnoty subskóre krvácení 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0

1,43 n = 40 n = 28 0,65 0,43

0,43 0,18

týden 0

týden 4

týden 24

týden 8

0 – žádná krev 1 – stopy krve v méně než polovině stolic

týden 52

2 – zřetelná krev ve většině stolic 3 – krvácení i mimo stolici

Graf . Parciální Mayo skóre a subskóre krvácení. Graph . Partial Mayo score and bleeding subscore. dobrou subjektivní snášenlivost podávané medikace a adherenci k ní, hodnoty bodovacích skóre subjektivního hodnocení léčby byly stabilní po celou dobu trvání studie (graf 3 a 4).

Diskuze Účinnost a zejména bezpečnost udržovací léčby budesonidem MMX byla zkoumána ve12měsíční studii, do níž bylo zařazeno 123 pacientů v endoskopické remisi po absolvování indukční fáze léčby ve studiích CORE I a CORE II [1,2]. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na to, zda byli původně ve větvi s účinnou látkou, placebem nebo srovnávací medikací, non-respondéři indukční léčby se mohli ještě dodatečně kvalifikovat dosaženou endoskopickou remisí po absolvování open-label vme-

zeřené 8týdenní studie s přípravkem Cortiment® v dávce 9 mg/den. Zařazení nemocní byli randomizováni v poměru 1 : 1 do skupiny placebové a skupiny užívající Cortiment® v dávce 6 mg (toto dávkování preparátu není v současné době komerčně dostupné). Primárním cílem, co se účinnosti týče, byla klinická remise po 1, 3, 6, 9 a 12 měsících. Střední čas do klinického relapsu byl 181 dní v placebové skupině, ve skupině s lékem Cortiment® přesahoval 12měsíční dobu trvání studie (statisticky signifikantní rozdíl; p = 0,02). Pravděpodobnost klinického relapsu byla 59,7 % (placebová větev) oproti 40,7 % u nemocných na účinné léčbě [4]. Rozdíl v procentu pacientů v klinické remisi naproti tomu nebyl statisticky signifikantní, nejspíše kvůli nízké statistické síle sou-

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 329– 333

Hereditárny Efektivita a bezpečnost angioedémbudesonidu ako príčina bolestí MMX (Cortiment®) brucha v dlouhodobé udržovací léčbě ulcerózní kolitidy

Vývoj průměrného endoskopického Mayo skóre 2,5 2,3 2,1 1,9 1,7 1,5 1,3 1,1 0,9 0,7 0,5

2,1 2,05

n = 40 1,56

n = 28 1,33

1,09 0,89 0,96 týden 0

0,86 týden 24

týden 8

týden 52

průměrné endoskopické Mayo skóre průměrné endoskopické Mayo skóre – pacienti s ext. kolitidou či pankolitidou

100 90 80 70 60 % 50 40 30 20 10 0

Podíl pacientů s klinickou odpovědí/v klinické remisi 100 85

80 63

týden 24

týden 52

58 38

týden 4

týden 8

pacientů s klinickou odpovědí

pacientů v klinické remisi

Graf . Endoskopické Mayo skóre, klinická odpověď a klinická remise. Graph . Endoscopic Mayo score, clinical response and clinical remission.

boru [9]. Naše výsledky z reálné klinické praxe jsou ještě příznivější, k sekundárnímu selhání léčby během ročního sledování došlo jen u 12,5 % nemocných, důvodem budou nejspíše méně ambiciózní vstupní kritéria, která umožnila sledovat i pacienty s mírnou aktivitou po indukční fázi projektu, kteří byli v uspokojivém klinickém stavu i při mírně aktivním endoskopickém nálezu (citovaná studie požadovala úplnou endoskopickou remisi) a z pokračování terapie dlouhodobě profitovali. Druhou skutečností, která mohla příznivě ovlivnit výsledky dosažené v našem souboru, je fakt, že se nejednalo o monoterapii, naprostá většina našich pacientů byla kromě MMX budesonidu léčena i další protizánětlivou léčbou, zejména aminosalicyláty, zatímco v uvedené práci tato medikace byla vyloučena. Klinická charakteristika našich nemocných jistě daleko lépe kopíruje běžnou klinickou praxi, uplatňuje se zde také synergický efekt s konkomitantní medikací a podávání MMX budesonidu je další možností dlouhodobé léčby mírnější aktivity onemocnění i u nemocných s UC již na imunosupresivní (v našem souboru 35 %) a dokonce i biologické léčbě (5 %). Oprávněnost kombinace s perorální medikací aminosalicyláty (85 % v našem souboru) byla ověřena například studií CONTRIBUTE [10].

Výskyt nežádoucích účinků 15,0 12,5

13,0 11,0

12,50

9,0

7,5

7,50

% 7,0 5,0 2,5

3,0 1,0

2,5 2,50

0,0 0,0 0,0 0,0

2,5

2,5 2,5

2,5

0,0

5,0

2,5 2,5

0,0

–1,0 bolesti hlavy výskyt ve 4. týdnu

nauzea

výskyt v 8. týdnu

Graf . Nežádoucí účinky léčby. Graph . Adverse eﬀects of medication.

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 329– 333

akné výskyt v 6. měsíci

otoky výskyt ve 12. měsíci

nespavost výskyt alespoň při jedné návštěvě

Efektivita a bezpečnost budesonidu MMX (Cortiment®) Hereditárny v dlouhodobé angioedém udržovací akoléčbě príčina ulcerózní bolestíkolitidy brucha

Preparáty s obsahem účinné látky budesonid mají obecně v porovnání se systémovými steroidy zásadně nižší výskyt a intenzitu nežádoucích účinků [11]. Bezpečnost MMX budesonidu při krátkodobém podávání během indukční léčby jednoznačně potvrdila podrobná bezpečnostní analýza provedená v rámci studií CORE I a CORE II [1,2]. Jedinečný bezpečnostní profil při podávání 6 mg Cortiment®/den po dobu 12 měsíců ověřila již opakovaně zmiňovaná dlouhodobá klinická zkouška [4–6]. Kromě standardních klinických bezpečnostních kontrol v jejím rámci probíhaly i podrobné cílené laboratorní testy k ověření možného negativního vlivu na produkci vlastních glukokortikoidů (ranní kortizolemie, ACTH stimulační test), glukózový metabolizmus a kvalitu kostní matrix (denzitometrie). Provedené testy neprokázaly signifikantní rozdíly mezi skupinou placebovou a nemocnými na účinné medikaci MMX budesonidem ani po 12 měsících terapie. Tato data potvrzují i naše výsledky – v našem sledování jsme neprováděli sofistikované laboratorní testy, zaměřili jsme se na cílené vyhledávání klinických symptomů potenciální glukokortikoidové toxicity. Jejich záchyt byl nízký a žádný z pacientů nemusel z těchto důvodů přerušit nebo dokonce ukončit udržovací léčbu MMX budesonidem.

Závěr Získaná data prokazují velmi dobrou efektivitu i bezpečnost udržovací léčby budesonidem MMX (Cortiment®) u pacientů s mírnou až středně těžkou UC. Dlouhodobé podávání léku vede nejen k přetrvávání pozitivního efektu ve smyslu udržení klinické remise, ale i ke zlepšení endoskopického nálezu při zachování výborného bezpečnostního profilu.

Literatura . Travis SP, Danese S, Kupcinskas L et al. Once-daily budesonide MMX in active, mild-to-moderate ulcerative colitis: results from the randomised CORE II study. Gut 2014; 63(3): 433–441. doi: 10.1136/gutjnl-2012-304258. . Sandborn WJ, Travis S, Moro L et al. Once-daily budesonide MMX® extended-release

3 2,8 2,6 2,4 2,2 2 1,8 1,6 1,35 1,38

1,4 1,2

1,15

1,39

1,38 1,08

1,2 1,13

1,13

1,23

1,11 1,18

1 týden 4

týden 8

týden 24

týden 52

snášenlivost (1 – výborná, 5 – velmi špatná) snadnost polykání (1 – výborná, 5 – velmi špatná) zapomínání na aplikaci léků (1 – nikdy, 5 – velmi často)

Graf . Subjektivní snášenlivost a compliance k léčbě. Graph . Subjective tolerance and compliance. tablets induce remission in patients with mild to moderate ulcerative colitis: results from the CORE I study. Gastroenterology 2012; 143(5): 1218–1226. doi: 0.1053/j.gastro.2012.08.003. . Hrdlicka L, Bortlik M, Douda T et al. Budesonid MMX (Cortiment® 9 mg) v léčbě ulcerózní kolitidy v reálné klinické praxi. Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 509–513. doi: 10.14735/amgh2016509. . Sandborn WJ, Danese S, Ballard ED et al. Efficacy of Budesonide MMX® 6 mg QD for the maintenance of remission in patients with ulcerative colitis: results from a phase III, 12 month safety and extended use study. Gastroenterology 2012; 142 (5 Suppl 1): 564. doi: 10.1016/S0016-5085(12)62168-4. . Travis S, Danese S, Ballard ED et al. Safety analysis of Budesonide MMX 6 mg used for the maintenance of remission in patients with ulcerative colitis: results from a phase III, 12 month safety and extended use study. Gastroenterology 2012; 142 (5 Suppl 1): 566–567. doi: 10.1016/S0016-5085(12)62176-3. . Lichtenstein GR, Danese S, Ballard ED et al. Effect of Budesonide MMX 6 mg on the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis in patients with ulcerative colitis: results from a phase III, 12 month safety and extended use study. Gastroenterology 2012; 142(5) (Spuul 1): 785. doi: 10.1016/S00165085(12)63046-7. . Schroeder KW, Tremaine WJ, Ilstrup DM. Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized study. N Engl J Med 1987; 317 (26): 1625–1629. . Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2005; 353(23): 2462–2476. doi: 10.1056/NEJMoa050516. . Lichteinstein GR. Budesonide multi-matrix for the treatment of patients with ulcera-

tive colitis. Dig Dis Sci 2016; 61(2): 358–370. doi: 10.1007/s10620-015-3897-0. . Rubin DT, Cohen RD, Sanborn WJ et al. Budesonide Multimatrix is efficacious for Mesalamine-refractory, mild to moderate ulcerative colitis: a randomised, placebo-controlled trial. J Crohns Colitis 2017; 11(7): 785–791. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx032. . Rutgeerts P, Löfberg R, Malchow H et al. A comparison of budesonide with prednisolone for active Crohn’s disease. N Engl J Med 1994; 331(13): 842–845. doi: 10.1056/NEJM199409293311304.

Doručeno/Submitted: 4. 6. 2018 Přijato/ Accepted: 13. 6. 2018 MU Dr. Luděk Hrdlička Gastroenterologie, Medicon, a.s. Poliklinika Budějovická Antala Staška 1670/ 80 140 46 Praha 4 ludek.hrdlicka@post.cz

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 329– 333

Hereditárny IBD: přehledová angioedém práce ako príčina bolestí brucha

doi:

/amgh

Modulace signálních drah IL- /ILustekinumabem tlumí poškozující zánět u pacientů s Crohnovou nemocí Modulation of IL- /IL- signaling pathways by ustekinumab alleviates inflammation in Crohn’s disease patients J. Krejsek Ústav klinické imunologie a alergologie, LF UK a FN Hradec Králové

Souhrn: Crohnova nemoc (CD) je multifaktoriální onemocnění, v jehož patogenezi dominuje poškozující zánět zprostředkovaný aktivitou abnormálně polarizovaných subsetů Th1 a Th17 T lymfocytů. V porovnání s jinými imunopatologickými onemocněními jsou možnosti léčebného ovlivnění biologickou terapií u nemocných s CD omezeny. S výjimkou vedolizumabu jsou zatím téměř výlučně postaveny na neutralizaci účinků tumoru nekrotizujícího faktoru α. Z mnoha dalších testovaných biologik byla prokázána klinická účinnost pro unikátní monoklonální protilátku ustekinumab, cílící na podjednotku p40 sdílenou cytokiny IL-12/IL-23. Interleukin-12 je nezbytný pro polarizaci T lymfocytů do subsetu Th1, IL-23 je klíčovým pro úplnou aktivaci a přežívání subsetu Th17 T lymfocytů. Imunomodulační zásah do drah IL-12/IL-23 ustekinumabem významně tlumí poškozující zánět. Klinická aplikace ustekinumabu při tom není spojena s rizikem omezení obranných a bariérových funkcí, jak tomu je u jiných testovaných biologik, např. cílících na IL-17/IL-17R. V klinických studiích je ověřována i účinnost biologik neutralizujících podjednotku p19, unikátní pro IL-23, v léčebném ovlivnění nemocných s CD, u kterých byla již prokázána klinická účinnost v léčbě nemocných jinými imunopatologiemi. Klíčová slova: Crohnova nemoc – poškozující zánět – subsety Th1/Th17 – signální dráha IL-12/IL-23 – biologická léčba – ustekinumab Summary: Crohn’s disease (CD) is a multifactorial illness, in which pathogenesis involving damage to the inflammatory response, mediated by abnormally polarized Th1 and Th17 subsets of T cell, is a prominent feature. CD treatment options employing biological therapies, predominantly based on antitumor necrosis factor α biologics, are limited compared with other immunological diseases. With the exception of vedolizumab among numerous other biologics tested so far, clinical efficacy has recently been approved only for ustekinumab, which targets subunit p40 shared by both IL-12 and IL-23 interleukins. Interleukin-12 is indispensable for the functional polarization of T cells into the Th1 subset. Interleukin-23 is essential for the full activation and survival of the Th17 subset of T cells. Immunomodulatory intervention employing targeting of IL-12/IL-23 signaling pathways via ustekinumab alleviates inflammatory reactions in patients with CD. In addition, ustekinumab treatment is not associated with an increased risk of immunity impairment or decreased protective and barrier function of gut mucosa, which are common side effects of other biologics, especially those targeting IL-17/IL-17R signaling pathways. The clinical efficacy of another treatment targeting the unique subunit of p19 of IL-23 in CD patients is now being tested in ongoing clinical trials. Key words: Crohn’s disease – inflammation – Th1/Th17 subsets – signaling pathway IL-12/IL-23 – biological therapy – ustekinumab

Úvod Crohnova nemoc (CD) je závažné zánětlivé onemocnění postihující trávicí trubici s častými manifestacemi mimo gastrointestinální trakt. Je to onemocnění, jehož incidence a prevalence v rozvinutých zemích, obývaných především populací evropského původu, vzrůstá.

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 334– 339

Představuje závažný osobní i společenský problém. Poznání patofyziologie CD je věnována dlouhodobě mimořádná pozornost. Využívány jsou zvířecí modely a výsledky výzkumu u lidí. Je zřejmé, že jde o multifaktoriální onemocnění, ve kterém se protínají vlivy genetické dispozice, střevní mikrobioty, složení stravy

a mnohé další. Poznání mechanizmů CD je základem pro léčebné zásahy do poškozujícího zánětu. Ty odpovídají aktivitě onemocnění a zahrnují spektrum léčiv od těch, která působí lokálně, až po mimořádně komplexní léčebné postupy, které zahrnují biologickou terapii. Cílem tohoto sdělení je informo-

Modulace signálních drah IL-12/ IL-23 ustekinumabem tlumíHereditárny poškozující zánět angioedém u pacientů ako príčina s Crohnovou bolestínemocí brucha

vat o mimořádné úloze signální dráhy IL-12/IL-23 v patogenezi CD. Cytokiny IL-12 a IL-23 jsou v porovnání s jinými cytokiny unikátní. Jsou to dimerické molekuly, které navíc sdílejí společnou podjednotku p40. Ta je terčem terapie biologikem ustekinumabem, která účinně tlumí poškozující zánět u nemocných s CD a představuje významné obohacení léčebných možností. Bude pojednáno i o imunobiologických vlastnostech podjednotky p19, která je specificky součástí pouze IL-23. Biologika cílící na p19 jsou nyní ověřována jako nová možnost léčby nemocných s CD v klinických studiích.

Poškozující zánět u nemocných s Crohnovou chorobou Patofyziologické mechanizmy zahrnuté v poškozujícím zánětu u nemocných s CD jsou mimořádně komplexní [1–3]. Nejvíce informací máme k dispozici o abnormitách epitelové výstelky trávicí trubice, které jsou odpovědny za omezení bariérových funkcí sliznice. Jsou popsány nejrůznější mechanizmy, kterými imunitní systém přispívá k integritě střevního epitelu. Ty jsou u nemocných s CD v různé míře alterovány. Na rozdíl od jiných imunopatologických onemocnění je doloženo, že v patogenezi CD sehrává zásadní úlohu střevní mikrobiota a její interakce se slizničním imunitním systémem. Nově je prokazováno, že abnormity u nemocných s CD jsou nalézány i v biologicky fundamentálních buněčných procesech, jakými jsou regulace buněčné smrti, především autofagie [4,5]. Významnou úlohu v identifikaci patogenů, které proniknou do cytoplazmy epitelových buněk střevní sliznice, sehrává rodina receptorů PRR (Pattern Recognition Receptors) označovaná jako NLR (Nod Like Receptors), konkrétně NOD-2 (Nucleotide-binding Oligomerization Domain-containing protein). Identifikace vzorů PAMP (Pathogen Associated Molecular Pattern) patogenních mikroorganizmů tímto receptorem vede následně v řadě postupných kroků

v buňce k sestavení tzv. inflamazómu [6]. Tento složitý molekulární komplex má za úkol aktivovat pro-kaspázu-1. Aktivovaná kaspáza-1 štěpí latentní nefunkční formy cytokinů pro IL-1β a proIL-18 za vzniku pluripotentních prozánětlivých cytokinů IL-1β a IL-18. Ty jsou zásadně důležité pro rozvoj obranného i poškozujícího zánětu [6]. Struktura receptoru NOD-2 je detailně popsána. U nemocných s CD SNP (Single Nucleotide Polymorphisms) v genu pro NOD-2 vede ke ztrátě funkce. Výsledkem je snížená schopnost eliminovat patogeny, které pronikly do nitra epitelových buněk, s důsledky popsanými výše [7]. Mimořádně přínosné pro pochopení patogeneze CD jsou recentní studie, které novými postupy analyzují střevní mikrobio tu. Jako střevní mikrobio tu označujeme všechny mikroorganizmy, které fyziologicky přinejmenším v určitých vývojových etapách osidlují trávicí trubici. Lze říci, že podstatnou částí střevní mikrobioty jsou bakterie. Nesmíme však zapomínat na fungální mikroorganizmy, např. kvasinky, viry, bakteriofágy a za určitých okolností i střevní parazity. Za fyziologických podmínek představují až 99 % bakteriálního osídlení zástupci čtyř kmenů: Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria a Actinobacteria. Mikrobiální osídlení trávicí trubice je zásadní pro vytvoření bariérových funkcí střeva a modulaci slizniční i systémové imunity. U člověka je obtížné rozhodnout, zda změněná mikrobiota, kterou zásadní studie u nemocných s CD popisují, je následkem nebo samotnou příčinou vzniku CD. Obecně je u nemocných s CD popisováno snížení druhové pestrosti bakteriálního osídlení, tzv. dysbióza charakterizovaná sníženým zastoupením bakterií kmene Firmicutes, které fyziologicky poskytují pozitivní podněty jak pro epitelové buňky (SCFA – Short Chain Fatty Acids), tak pro imunitní dozor. Zvláštní důraz je kladen na homeostatické působení bakterií Faecalibacterium prausnitzii a Akkermansia muciniphila, jejichž podíl v mikrobiotě je u nemocných s CD snížen [8].

Výsledkem je u nemocných s CD oslabení bariérových funkcí střevní sliznice, průnik bakterií do epitelových struktur a podslizniční vrstvy, který vede k bezprostřednímu kontaktu se složkami imunity a s následným rozvojem poškozujícího zánětu. Expozice abnormálním bakteriálním vzorům vede u nemocných s CD k abnormální aktivitě dendritických buněk, které cestou prezentace antigenních podnětů T lymfocytům preferenčně stimulují funkční polarizaci k Th1 a Th17 T lymfocytů se ztrátou aktivity Treg T lymfocytů. Je obtížné rozhodnout, zda abnormální osidlovací vzory nalézané u nemocných s CD jsou následkem či příčinou poškozujícího zánětu. Jednoznačně se však jedná o vzájemné interakce mezi mikrobiotou a střevní sliznicí. Ochranné bariéry na střevní sliznici jsou mnohovrstevné a jsou zapojovány podle aktuálních potřeb organizmu. Je jisté, že většina obranných aktivit je realizována na povrchu epitelových struktur. Zde se uplatňují přirozené obranné bariéry, především mukus a antibakteriální peptidy, tvořené Panethovými buňkami. Vrstva hlenu je dále stratifikována a na chemické substance tvořící hlen jsou navázány látky s přímými antimikrobiálními účinky. Jedná se o antibakteriální peptidy, zvláště defenziny, a samozřejmě také o sekreční protilátky třídy imunoglobulinu A. U nemocných s CD jsou popisovány vrozené poruchy v tvorbě β-defenzinů, kterými je vysvětlována snížená schopnost těchto nemocných zabránit prostupu mikrobů do epitelových struktur a do lamina propria, kde jsou akumulovány buněčné složky slizniční imunity. Snížená schopnost bariérové funkce střevního epitelu u nemocných s CD může souviset i s poruchami fundamentálních signálních drah epitelových kmenových buněk, konkrétně dráhy Wnt/Notch [9]. Výše popisované abnormity u nemocných s CD vedou k přinejmenším částečné ztrátě schopnosti udržet pod kontrolou střevní mikrobiotu. Výsledkem je zvýšená přítomnost invazivních a toxigenních bakteriálních druhů a kmenů. Ztráta

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 334– 339

Hereditárny Modulace signálních angioedém drahako IL-12/ príčina IL-23bolestí ustekinumabem brucha tlumí poškozující zánět u pacientů s Crohnovou nemocí

Obr. . Signální dráha IL- /IL- je klíčová v obranném i poškozujícím zánětu na střevní sliznici. Fig. . The IL- /IL- pathway plays a key role in defensive as well as damaging inflammations of the colon mucosa. přirozeného osídlení vede ke ztrátě podpory integrity a bariérových funkcí střevní sliznice. Epitelové buňky jsou v těchto situacích stimulovány k tvorbě prozánětlivých mediátorů a cytokinů. V daleko větší míře také umírají různými formami smrti, především nekrózou a pyroptózou. Výsledkem je masivní uvolnění prozánětlivých vzorů vnitřního poškození DAMP (Damage Associated Molecular Pattern), často charakteru alarminů a prozánětlivých cytokinů. Ty, spolu s působením vzorů PAMP invadujících mikroorganizmů, stimulují dendritické buňky k aktivitě. Dendritické buňky zpracovávají internalizované struktury PAMP/DAMP za vzniku antigenních peptidů, které navázané na molekuly HLA (Human Leucocyte Antigen) prezentují T lymfocytům. Podstatné je, že v tomto abnormálním mikroprostředí jsou dendritické buňky funkčně polarizovány tak, aby neposkytovaly homeostatické, regulační podněty aktivovaným T lymfocytům. Na místo toho jsou stimulované antigeny klonálně expandované T lymfocyty u nemocných s CD abnormálně polarizovány k převaze aktivity subsetů Th1 a Th17. Imunoregulační subsety Treg a Th2 jsou u nemocných s CD polarizovány nedostatečně. Tak jsou postupně ztráceny regulační a homeostatické mechanizmy na střevní sliznici. Postupně dochází k přesmyku od obranného zánětu k zánětu poškozujícímu (obr. 1) [10].

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 334– 339

Úloha signální osy IL- /IL- v obranném a poškozujícím zánětu Podstatnou součástí obranného i poškozujícího zánětu je schopnost T lymfocytů, které po antigenní stimulaci zprostředkované prezentujícími buňkami, především dendritickými buňkami, proliferovaly, funkčně se polarizovat do různých imunoregulačních subsetů. Funkční polarizace za normálních podmínek odráží momentální potřeby organizmu a je to přísně regulovaný mnohostupňový proces. Funkční polarizace T lymfocytů, které vznikly proliferací antigenem stimulovaného T lymfocytu subsetu Th0, určují zásadním způsobem imunobiologické charakteristiky dendritických buněk, které antigenní podněty naivním Th0 T lymfocytům předkládají v kontextu molekul HLA. Vyhodnocují kvalitativně i kvantitativně podněty DAMP a PAMP, které internalizovaly a nastavují podmínky nutné pro funkční polarizaci T lymfocytů. Jedná se zejména o spektrum cytokinů, kterým je parakrinní cestou polarizující se T lymfocyt exponován. Cytokinové mikroprostředí je doplněno o kostimulační interakce zprostředkované membránovými molekulami dendritických buněk a T lymfocytů. Výsledkem je spuštění nitrobuněčných signálních cest v T lymfocytech, které vedou k aktivaci rozdílného spek-

tra transkripčních faktorů, jejichž prostřednictvím jsou přepisovány soubory genů nutných pro konkrétní funkční polarizaci [2]. Podle současného konceptu se na patogenezi v CD významnou měrou podílejí abnormálně aktivní subsety T lymfocytů Th1 a Th17. Jsou důkazy o snížené aktivitě regulačního subsetu Treg a subsetu Th2 T lymfocytů. Pro vyzrávání do subsetu Th1 je nezbytná dostatečná produkce interleukinu IL-12, která je lokálně zajišťována především myeloidními dendritickými buňkami a také interferony (INFγ), kde zdrojem mohou být NK (natural killer) buňky. Spolu s kostimulačními interakcemi dochází k aktivaci transkripčních faktorů STAT-1 a STAT-4. Výsledkem je plná funkční polarizace do subsetu Th1. Aktivitu subsetu Th1 fyziologicky tlumí subset Th2 T lymfocytů. K vyzrávání z Th0 do Th2 je zapotřebí IL-4, jehož zdrojem mohou být mastocyty nebo eozinofilní granulocyty. Uplatňují se transkripční faktory STAT-6 a GATA-3. T lymfocyty subsetu Th2 tvoří především IL-4 a jsou ve funkčně antagonistickém vztahu k subsetu Th1. Komplikovanější je funkční polarizace Th0 T lymfocytů do subsetu Th17. Složitější je i interpretace úlohy Th17 T lymfocytů v regulacích imunitní odpovědi. Původně byly Th17 T lymfocyty považovány pouze za součást poškozujícího zánětu. Tato představa byla vyvrácena rozsáhlými expe-

Modulace signálních drah IL-12/ IL-23 ustekinumabem tlumíHereditárny poškozující zánět angioedém u pacientů ako príčina s Crohnovou bolestínemocí brucha

rimenty, které ukazují, že T lymfocyty subsetu Th17 jsou přirozenou součástí obranného zánětu, který je namířen především k ochraně proti invadujícím patogenům, mikroorganizmům, bakteriím a fungálním agens. K funkční polarizaci do subsetu Th17 dochází u aktivovaných T lymfocytů Th0 v přítomnosti převažujících prozánětlivých cytokinů tvořených myeloidními dendritickými buňkami. Mezi nimi zdůrazníme zásadní úlohu IL-6 a IL-1β. V jejich přítomnosti jsou aktivovány unikátní signální dráhy vedoucí k aktivaci transkripčního faktoru RORγt a STAT-3. Obranný, ale i poškozující potenciál subsetu Th17 je tak velký, že vyžaduje další regulační krok. Ten je zprostředkován IL-23, který je nezbytný k plné funkční aktivitě a k přežívání T lymfocytů, které jsou zadány ve vývoj Th17 T lymfocytů. Dalším imunoregulačním subsetem s mimořádnými funkcemi v regulacích imunitní odpovědi jsou T lymfocyty subsetu Treg. Pro jejich vyzrávání je typické využití transkripčního faktoru FoxP3. T regulační T lymfocyty tvorbou IL-10 a dalších působků představují zásadní homeostatický mechanizmus, který kontroluje především aktivity subsetu Th17 T lymfocytů. V procesech funkční polarizace a rovněž v efektorových funkcích T lymfocytů sehrávají podstatnou úlohu IL-12 a IL-23. Zdrojem IL-12 jsou dendritické buňky, makrofágy a také neutrofilní granulocyty. Z naznačeného je zřejmé, že se jedná o součásti vrozené imunity, které se uplatňují právě tvorbou IL-12 v indukci specifické T lymfocytární imunitní odpovědi a funkční polarizaci T lymfocytů. IL-12 je tvořen čtyřmi motivy odpovídajícími α helixům. Unikátní charakteristikou je jeho struktura, která je tvořena dvěma podjednotkami IL-12A (p35) a IL-12B (p40). IL-12 je funkční po vazbě na specifický receptor, kterým je hetero dimerická struktura tvořená řetězci IL-12R-β1 a IL-12R-β2. Receptor pro IL-12 je vyjádřen ve vysoké denzitě na aktivovaných T lymfocytech, které jsou zadány ve vývoji do Th1 T lymfocytů. Po vazbě IL-12 dochází k aktivaci nitrobu-

něčných kináz Tyk2 a Jak2, které aktivují transkripční faktor STAT-4 nezbytný pro funkční aktivitu T lymfocytů a NK buněk. Buňky ovlivněné IL-12 tvoří ve zvýšené míře INFγ a tumor nekrotizující faktor α (TNFα – tumor necrosis factor α). Zvýšená je aktivita přirozeně zabíječských buněk a cytotoxických CD8 T lymfocytů [11]. IL-23 je stejně jako IL-12 unikátní svou heterodimerickou strukturou. Sestává se z podjednotky p40 sdílené s IL-12 a unikátní podjednotky p19. Je funkční po vazbě na heterodimerický receptor, který opět sdílí jeden z řetězců s receptorem pro IL-12. Receptor IL-23R je exprimován na řadě buněčných typů, např. T lymfocytů Th17, naivních i paměťových T lymfocytů, NK buňkách, ILC buňkách (Innate Lymphoid Cells), dendritických buňkách, makrofázích, epitelových buňkách a keratinocytech. To určuje značný dopad regulací zprostředkovaných IL-23. SNP v IL-23R (rs11209026), vedoucí ke snížení funkce, chrání před rozvojem idiopatických střevních zánětů. Konkrétně je IL-23R tvořen sdíleným řetězcem IL-12Rβ1 a unikátním řetězcem IL-23R. Jak již bylo řečeno, IL-23 je nezbytný pro plnou funkční aktivitu a přežívání T lymfocytů subsetu Th17. To je součástí obranného zánětu odpovědného za kontrolu bakteriálních a fungálních infekcí. Bohužel, v rámci poškozujícího zánětu jsou T lymfocyty podporované působením IL-23 nejvýznamnějším zdrojem cytokinů IL-17A a IL-17F. Kromě toho tvoří i další prozánětlivé cytokiny, např. IL-1β, TNFα, IL-6, IL-22. Mají vysokou schopnost vytvářet matrixové metaloproteinázy a také je v nich zvyšována aktivita inducibilní NO syntázy. Všechny tyto aktivity T lymfocytů Th17 zajištěné funkčním působením IL-23 jsou zásadní pro poškozující zánět v řadě imunopatologických onemocnění. Vedle již zmíněné CD se jedná o psoriázu, roztroušenou sklerózu mozkomíšní, revmatoidní artritidu a další [12,13].

Biologická léčba u nemocných s CD vychází z poznání poškozujícího zánětu Dlouholeté zkušenosti z klinické praxe jasně dokládají, že péče o nemocné s CD

musí být komplexní. Opírá se o aktuální znalosti patofyziologie tohoto onemocnění. Je možné říci, že možnosti ovlivnění klinického průběhu onemocnění u CD biologickou terapií jsou v porovnání s jinými imunopatologickými nemocemi, např. psoriázou, roztroušenou sklerózou nebo revmatoidní artritidou, stále omezené [14,15]. Je to důkazem mimořádné komplexnosti a komplikovanosti patofyziologie CD, kde, spolu s poškozujícím zánětem, je určující také střevní mikrobiota. Biologická terapie nemocných s CD je zprostředkována především biologiky, které neutralizují účinky TNFα. Bohužel, klinický efekt terapie anti-TNFα nastupuje pouze u části nemocných, kteří byli pro tuto terapii indikováni. Rovněž dlouhodobý efekt terapie anti-TNFα je u mnohých nemocných s CD omezený. Jednou z příčin může být tvorba neutralizujících protilátek, které omezují či úplně eliminují léčebný účinek těchto biologik. Možným důvodem intenzivní produkce protilátek neutralizujících biologika anti-TNFα je skutečnost, že jsou používány chimérické protilátky. Je výhodou, že v současné době již jsou dostupné laboratorní postupy, kterými lze stanovovat tyto neutralizující protilátky. Účinky terapie anti-TNFα lze poměrně snadno objektivizovat neinvazivním testem, kterým je stanovení koncentrace kalprotektinu ve stolici. Klinická účinnost v ovlivnění CD byla prokázána pro další biologikum, vedolizumab. Tato humanizovaná protilátka cílí na integrinový heterodimer α4β7, který funkčně odpovídá za cílenou migraci lymfoidních buněk do epitelových struktur [16]. V klinických studiích byly ověřovány i další možnosti biologické terapie CD, které se osvědčily v jiných indikacích. To, že se klinický efekt u nemocných s CD nedostavil, nebo dokonce došlo ke zhoršení aktivity onemocnění, ukazuje na výjimečnost CD. Konkrétně se jedná o biologika, která cílí na signální dráhu IL-17/IL-17R. Protilátky secukinumab a ixekizumab, které neutralizují IL-17A, způsobily zhoršení aktivity onemocnění u takto léčených nemocných s CD [17]. Podobné ne-

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 334– 339

Hereditárny Modulace signálních angioedém drahako IL-12/ príčina IL-23bolestí ustekinumabem brucha tlumí poškozující zánět u pacientů s Crohnovou nemocí

gativní zkušenosti byly získány také při použití protilátky, která blokuje receptor IL-17R, brodalumabu. Tyto nálezy jasně dokládají, že původní představy, že subset Th17 je zahrnut pouze v poškozujícím zánětu, byly mylné. Nyní je jasně doloženo, experimentálně i v klinice, že subset Th17 T lymfocytů je klíčový pro zajištění obranného zánětu, který má kontrolovat především bakteriální a fungální patogeny. Pro udržení bariérových funkcí střevní sliznice je kriticky důležité zachování integrity mezibuněčných spojení mezi enterocyty. Tyto tzv. pevné spoje jsou tvořeny několika molekulárními komplexy, které spolu vzájemně interagují. Mezibuněčné spojení enterocytů podléhá komplexním regulacím, které odrážejí momentální potřeby organizmu. Udržování „těsnosti“ těchto spojů je výsledkem působení vlastních enterocytů, ale také k nim významně přispívá imunitní systém. Zde je prokázáno, že klíčovou úlohu sehrává fyziologicky IL-17 [18]. Zásahy do dráhy IL-17 vedou logicky k narušení obranyschopnosti na sliznicích. Jsou narušena mezibuněčná spojení mezi enterocyty s výslednou zvýšenou prostupností. To se kriticky projeví právě u nemocných s CD, kde se prohloubí omezení kontroly střevní mikrobioty po působení těchto biologik. Naopak rozsáhlé klinické studie prokázaly dobrý efekt léčby biologikem, které cílí na signální dráhu IL-12/IL-23. Konkrétně se jedná o ustekinumab, který specificky reaguje s podjednotkou p40, která je sdílena unikátními dimerickými cytokiny IL-12 a IL-23 [19]. Regulační efekty cytokinů IL-12 a IL-23 v obranném i poškozujícím zánětu jsou mimořádné. Velmi stručně lze konstatovat, že IL-12, tvořený především aktivovanými makrofágy polarizovanými do subsetu M1a, je nezbytný pro vyzrávání subsetu Th1 T lymfocytů, které jsou charakterizovány především tvorbou INFγ. T lymfocyty subsetu Th1 jsou již dlouhá léta identifikovány jako podstatná součást poškozujícího zánětu u nemocných s CD. Tlumení Th1 T lymfocytů působením ustekinumabu tlumí poškozující

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 334– 339

zánět u nemocných s CD. Zcela zvláštní postavení v obranném i poškozujícím zánětu sehrává IL-23. Velmi zjednodušeně lze říci, že cytokin IL-23 je zcela nezbytný pro úplnou funkční polarizaci do subsetu Th17 [20]. Zásah do funkční aktivity IL-23 vazbou ustekinumabu na podjednotku p40 vede k tlumení polarizace do subsetu Th17. Subset Th17, stejně jako subset Th1, jsou podle současného vědeckého názoru považovány za klíčové regulační a efektorové složky poškozujícího zánětu u nemocných s CD. Modulace prostřednictvím ustekinumabu vede ke klinicky významnému utlumení poškozujícího zánětu, který však není provázen závažnějším zásahem do obranných kapacit těla. Ve zvířecích modelech napodobujících psoriázu a roztroušenou sklerózu byl prokázán pozitivní efekt blokády specifické podjednotky p19 IL-23 biologiky. Při tomto zásahu je plně zachována ochran ná aktivita subsetu Th1 zprostředkovaná IL-12. V klinických pokusech u nemocných s CD jsou v současnosti testována biologika cílící na podjednotku p19. Konkrétně se jedná o brazikumab, risankizumab a mirikizumab. Dostupná data z léčebných experimentů, která u nemocných s psoriázou proti sobě porovnala biologika cílící na společnou podjednotku p40 IL-12/IL-23 a unikátní blokádu pouze podjednotky p19 IL-23, naznačují větší klinickou odezvu na léčbu anti-p19 [13].

Závěr Ustekinumab je pravděpodobně svými biologickými vlastnostmi unikátní monoklonální protilátkou, která účinně moduluje poškozující zánět u nemocných s CD [21]. Je to v protikladu k další monoklonální protilátce, která rovněž cílí na podjednotku p40 IL-12/IL-23, briakinumabu. Klinické testování této protilátky bylo neúspěšně ukončeno ve fázi 2. V různé fázi klinického zkoušení jsou testována různá biologika, která cílí na podjednotku p19, která je unikátní součástí IL-23 [22]. Pro biologikum risankizumab byl v klinickém testování prokázán po-

zitivní léčebný efekt u nemocných se středně těžkou až těžkou formou CD [23]. Testovány jsou i možnosti, jak ovlivnit signální dráhy zprostředkované transformujícím růstovým faktorem β (TGF-β – Transforming Growth Factor). Imunobiologické dopady TGF-β jsou mimořádně komplexní. Odhadnout dopady zásahů do této dráhy v klinické praxi je obtížné. Budeme si muset počkat na výsledky studií. S ohledem na význam a atraktivitu problematiky léčebných zásahů u nemocných s CD lze očekávat i výsledky testování dalších léčiv, která už nemají charakter biologik [24]. Jedná se především o inhibitory nitrobuněčných kináz a také léčiva, která mají ovlivnit migraci lymfoidních buněk, např. modulací receptorů pro sfingosinfosfát a další léčebné možnosti [25,26].

Literatura . Buc M. Súčasné a perspektívne biologiká a malé molekuly v liečbe idiopatických zápalových chorôb čreva. Vnitř Lék 2018; 64(3): 280– 289. . Krejsek J, Andrýs C, Krčmová I. Imunologie člověka. Hradec Králové: Garamon 2016. [online]. Dostupné z: http:/ / www.imunologie-cloveka-krejsek.cz. . Pagliari D, Gambassi G, Piccirillo CA et al. The intricate link among gut “Immunological Niche,” microbiota, and xenobiotics in intestinal pathology. Mediators Inflamm 2017; 8390595. doi: 10.1155/ 2017/ 8390595. . Petkova DS, Viret C, Faure M. IRGM in autophagy and viral infections. Front immunol 2013; 3: 426. doi: 10.3389/ fimmu.2012.00426. . Verstockt B, Smith KG, Lee JC. Genome-wide association studies in Crohn’s disease: Past, present and future. Clin Transl Immunology 2018; 7(1): e1001. doi: 10.1002/ cti2.1001. . Lei-Leston AC, Murphy AG, Maloy KJ. Epithelial cell inflammasomes in intestinal immunity and inflammation. Front Immunol 2017; 8: 1168. doi: 10.3389/ fimmu.2017.01168. . de Bruyn M, Vermeire S. NOD2 and bacterial recognition as therapeutic targets for Crohn’s disease. Expert Opin Ther Targets 2017; 21(12): 1123– 1139. doi: 10.1080/ 14728222.2017. . Nishida A, Inoue R, Inatomi O et al. Gut microbiota in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Clin J Gastroenterol 2018; 11(1): 1– 10. doi: 10.1007/ s12328-017-0813-5. . Lane ER, Zisman TL, Suskind DL. The microbiota in inflammatory bowel disease: current and therapeutic insights. J Inflamm Res 2017; 10: 63– 73. doi: 10.2147/ JIR.S116088. . Opazo MC, Ortega-Rocha EM, Coronado-Ar rázola I et al. Intestinal microbio ta in-

Modulace signálních drah IL-12/ IL-23 ustekinumabem tlumíHereditárny poškozující zánět angioedém u pacientů ako príčina s Crohnovou bolestínemocí brucha

fluences non-intestinal related autoimmune diseases. Front Microbiol 2018; 9(432). doi: 10. 3389/ fmicb.2018.00432. . Taylor PR, Roy S, Leal SM et al. Activation of neutrophils by autocrine IL-17A-IL-17RC interactions during fungal infection is regulated by IL-6, IL-23, RORγt and dectin-2. Nat Immunol 2014; 15(2): 143– 151. doi: 10.1038/ ni.2797. . Maxwell JR, Zhang Y, Brown WA et al. Differential roles for interleukin-23 and interleukin-17 in intestinal im munoregulation. Immunity 2015; 43(4): 739– 750. . Machado A, Torres T. Guselkumab for the treatment of psoriasis. BioDrugs 2018; 32(2): 119– 128. doi: 10.1007/ s40259-018-0265-6. . Ramos GP, Faubion WA, Papadakis KA. Target ing specific im munologic pathways in Crohn’s disease. Gastroenterol Clin North Am 2017; 46(3): 577– 588. doi: 10.1016/ j.gtc.2017. 05.009. . Segal AW. Mak ing sense of the cause of Crohn’s – a new look at an old disease. Version 2. F1000Res 2016; 5: 2510. doi: 10.12688/ f1000research.9699.2. . Abraham C, Dulai PS, Vermeire S et al. Lessons learned from trials targeting cytokine pathways in patients with inflammatory bowel dis eases. Gastroenterology 2017; 152(2): 374– 388. doi: 10.1053/ j.gastro.2016.10. 018. . Hueber W, Sands BE, Lewitzky S et al. Secukinumab, a human anti-IL-17A monoclonal antibody, for moderate to severe Crohn’s disease: unexpected results of a randomised, double-blind placebo-controlled trial. Gut 2012; 61(12): 1693– 1700. doi: 10.1136/ gutjnl-2011-301 668.

. Lee JS, Tato CM, Joyce-Shaikh B et al. Interleukin-23-independent IL-17 production regulates intestinal epithelial permeability. Immunity 2015; 43(4): 727– 738. doi: 10.1016/ j. immuni.2015.09.003. . MacDonald JK, Nguyen TM, Khanna R et al. Anti-IL-12/ 23p40 antibodies for induction of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2016; 11: CD007572. . Deepak P, Sandborn WJ. Ustekinumab and anti-interleukin-23 agents in Crohn’s disease. Gastroenterol Clin North Am 2017; 46(3): 603– 626. doi: 10.1016/ j.gtc.2017.05.013. . Kotze PG, Ma C, Almutairdi A et al. Clinical utility of ustekinumab in Crohn’s disease. J Inflamm Res 2018; 11: 35– 47. doi: 10.2147/ JIR. S157358. . Furfaro F, Gilardi D, Allocca M et al. IL-23 blockade for Crohn’s disease: next generation of anti-cytokine therapy. Expert Rev Clin Immunol 2017; 13(5): 457– 467. doi: 10.1080/ 1744666X.2017.1279055. . Feagan BG, Sandborn WJ, D’Haens G et al. Induction therapy with the selective interleukin-23 inhibitor risankizumab in patients with moderate-to-severe Crohn’s dis ease: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 study. Lancet 2017; 389(10080): 1699– 1709. doi: 10.1016/ S0140-6736(17)30 570-6. . Catalan-Serra I, Brenna Ø. Immunotherapy in inflammatory bowel disease: novel and emerging treatments. Hum Vaccin Immunother 2018; 1– 15. doi: 10.1080/ 21645515.2018.1461 297. . Aoki, M, Aoki H, Ramanathan R et al. Sphingosine-1-phosphate signaling in immune cells

and inflammation: roles and therapeutic potential. Mediators Inflamm 2016; 8606878. doi: 10.1155/ 2016/ 8606878. . Catalan-Serra I, Brenna Ø. Immunotherapy in inflammatory bowel disease: Novel and emerging treatments. Hum Vaccin Immunother 2018. In press. doi: 10.1080/21645515.2018.1461297. Práce byla podpořena projektem Progres LF UK Hradec Králové Q40/ 10. Tento článek vznikl s podporou společnosti Janssen Cilag s.r.o.

Doručeno/ Submitted: 4. 6. 2018 Přijato/ Accepted: 4. 7. 2018 prof. RNDr. Jan Krejsek, CSc. Ústav klinické imunologie a alergologie LF UK a FN Hradec Králové jan.krejsek@fnhk.cz

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 334– 339

Hereditárny angioedém Hepatology: Case reportako príčina bolestí brucha

doi:

/amgh

Clinical case of amoebic liver and pleuropulmonary abscess in a patient with chronic hepatitis B in Cotonou Klinický případ jaterního a pleuropulmonálního abscesu amébového původu u pacienta s chronickou hepatitidou B v Cotonou A. R. Kpossou , V. Zoundjiekpon , R. D. Prudencio , I. Lawani , R. Vignon , K. S. Alassan , J. Sehonou , O. Biaou , D. M. Zannou , N. Kodjoh Service of Gastroenterology and Hepatology, National and University Hospital Hubert-Koutoukou Maga (CNHU-HKM), Cotonou, Benin, West Africa Digestive Disease Center, Vitkovice Hospital, Ostrava, Czech Republic Service of Internal Medecine, CNHU-HKM, Cotonou, Benin, West Africa General Surgery Unit, CHUD/OP, Porto-Novo, Benin, West Africa Service of Medecine, Departmental Hospital of Borgou, Parakou, Benin, West Africa Service of Radiology, CNHU-HKM, Cotonou, Benin, West Africa

Summary: Amoebiasis is the 3rd largest parasitic cause of death in the world. Endemic in the hot and humid regions of the globe, it remains a cosmopolitan affection. Pleuropulmonary involvement is the 2nd most extraintestinal localization of amoebiasis after hepatic localization. We report a clinical case of amoebiasis with hepatic and pleuropulmonary involvement. The diagnosis was made by amoebic imaging and serology. The patient was found to have hepatitis B surface antigen on this occasion. The clinical course was favourable under treatment with metronidazole and needle puncture-aspiration of the pus. The association of extra-intestinal amoebiasis and hepatitis B is not common. It was therefore a question of seeing if there could be a link between these two affections. Key words: hepatic and pleuropulmonary amebiasis – hepatitis B – Cotonou Souhrn: Amébóza je třetí nejčastější parazitární příčinou úmrtí na světě. Ačkoli je endemická v horkých a vlhkých oblastech světa, zůstává kosmopolitním onemocněním. Pleuropulmonální postižení patří mezi dvě nejčastější extrainstestinální postižení amébózou po játrech. Uvádíme klinický případ amébózy s jaterním a pleuropulmonálním postižením. Diagnóza byla stanovena na základě zobrazení améb a sérologie. Zároveň byla u pacienta zjištěna pozitivita povrchového antigenu hepatitidy B. Při léčbě metronidazolem a aspiraci hnisu jehlou mělo onemocnění příznivý průběh. Asociace extraintestinální amébózy a hepatitidy B není běžná. Bylo tedy otázkou, zda je mezi onemocněními nějaká spojitost. Klíčová slova: jaterní a pleuropulmonální amébóza – hepatitida B – Cotonou

Introduction Amoebiasis is a strictly human parasitic dis ease [1]. It is due to Entamoeba histolytica and is related to faecal-oral transmission. It is the 2nd largest parasitic cause of death in the world. Endemic in the hot and humid regions of the globe, it remains a cosmopolitan affection [2]. Pleuropulmonary involvement is the second extra-intestinal localization of

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 340– 344

amoebiasis after hepatic localization. This complication occurs in 20–30% of the amoebic abscesses of the liver [3]. We report here an observation of hepatic and pleuropulmonary amoebiasis, the diagnosis of which was based on the evocative clinical and radiological data and the positivity of the amoebic serology. The patient was also a chronic carrier of hepatitis B surface antigen

(HbsAg) discovered on this occasion. The combination of hepatic amoebiasis and hepatitis B (HBV) is not traditional. A study published in 1991 by Kodjoh on 42 observations of amoebic liver abscess in the medical services of the Cotonou Centre National Hospitalier Universitaire (CNHU) did not mention any cases of associated HBV [4]. It was therefore a question of seeing, through the data

Clinical case of amoebic liver and pleuropulmonary abscess Hereditárny in a patient angioedém with chronic akohepatitis príčina bolestí B in Cotonou brucha

Fig. . Abdominal CT scan showing a thick-walled and enhanced mass-collected mass after injection of contrast medium, surrounded by a hypodense crown (dual target appearance) in segments VII and VIII of the liver. Obr. . Abdominální CT zobrazující silnostěnné koncentrované ložisko v játrech po vstříknutí kontrastního média, obklopené hypodenzním ložiskem (duální zaměření) v segmentech VII a VIII. of the literature, if there could be a link between these 2 affections.

Case report Mr. B. R., aged 55, a teacher, was hospitalized in our department in July 2015 to explore painful hepatomegaly with fever. His antecedents were without particularity, in this case no alcoholism or smoking, and no viral hepatitis B or C previously known. The history of the disease had begun 1 week before admission with a permanent, moderately intense right basithoracic pain at the point-of-side, radiat ing into the right hypochondrium, exaggerated by deep inspiration in a febrile context. Associated with this was a productive cough with purulent

sputum. The patient had sought consultation in a health centre where, faced with the discovery of painful hepatomegaly, he was referred to our hepatogastroenterology department. On admission to the department, Mr. B. R. presented an altered general state (asthenia, performance status according to the World Health Organisation at 2), a syndrome of systemic inflammatory response (fever at 39°C, tachycardia at 108 beats/min), the blood pressure was 120/80 mmHg and conjunctiva normally coloured. The pleuropulmonary examination revealed a basal right fluid pleural effusion syndrome. Examination of the abdomen revealed painful hepato megaly with a smooth surface and a foam lower edge, with a 145 mm

hepatic arrow on the mid-clavicular line. The rest of the clinical examination was normal. Biological examinations revealed leukocytosis at 18,200 elements/ mL (with 85% neutrophils), hypochromic microcytic anaemia with haemoglobin at 7.1 g/ dL, and normal platelet count at 156 G/ L. C reactive protein (CRP) was 344 mg/L. Transaminases were quietly elevated 1.5 N (upper limit of normal) alanine aminotransferase, 1.75 N aspartate transaminase, bilirubinemia was normal. The prothrombin rate was 80%. HBsAg was positive, anti-hepatitis C virus negative, Human Im munodeficiency Virus serology negative, blood glucose normal and renal status normal. Two blood cultures were negative. The chest X-ray showed a straight pleural fluid effusion of small abundance and a welllimited parenchymal opacity of the right lower lobe. The abdominal ultrasound demonstrated a heterogeneous mass of encapsulated appearance with hypoechoic areas of 71 × 87.7 mm straddling segments V, VII and VIII (Fig. 1). This picture suggested a hepatic abscess (given the febrile context) or partially necrotic hepatocarcinoma (given the context of HBsAg positive). The assessment was then completed by the assay of alpha-fetoprotein which had proved normal (1.14 ng/ mL). The tho racoabdominopelvic CT showed a thick-walled, enhanced mass after injection of contrast medium, sur rounded by a hypodense crown (dual-target appearance) in segments VII and VIII. (Fig. 2 and 3). At the pulmonary level, there was an abscess collection of the right inferior lobe with solution of continuity of the diaphragm and a right pleural fluid effusion. Front-end reconstruction showed the contiguity of hepatic and pulmonary abscess with the diaphragm continuity solution. The sagittal reconstruction consisted of a Fleishner atelectasis band and a right postero-basal frosted glass appearance. A pleural puncture and an echo-guided needle puncture had returned a liquid of pus

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 340– 344

Hereditárny Clinical case angioedém of amoebic liver ako príčina and pleuropulmonary bolestí brucha abscess in a patient with chronic hepatitis B in Cotonou

of chocolate color whose cytology was predominantly neutrophilic but the culture was sterile. The amibial serology by indirect immunofluorescence was positive at 1/1,600 (reagent = IFI BioMérieux, threshold: 1/100). A second serological test by Enzyme immunoassay (reagent = EIA Ridascreen) was positive at 7.2 (threshold = 1.5). Parasitological examination of the stool was negative. The diagnosis of hepatic and pleuropulmonary amoebiasis was then retained. The patient was put on metronidazole 1.5 g/ day in three intravenous injections. The pains have gradually decreased, and after 15 days, apyrexia was obtained; CRP decreased to 40 mg/L. The treatment with metronidazole was then relayed orally and continued for a total duration of 21 days. Treatment with tiliquinoltilbroquinol (Intetrix®) 2 tablets 2× /day for 10 days was then made to eradicate colonic cystic forms of amoeba and prevent recurrence. The clinical and radiological evolution was then favourable. The hepatitis B test showed a low viral load of 120 IU/mL and an APRI (ASAT to platelet ratio index) score of 0.5, and therefore there was no need for anti-HBV treatment but surveillance was instituted. A screening of his entourage followed by vaccination against HBV for the negative cases was recommended. The patient was reviewed every 6 months and no longer reported any complaints, transaminases were normalized.

Discussion This clinical case is a classic presentation of extra-intestinal disorders of amoebiasis. However it presents some peculiarities. The 1st is the prolonged course of fever despite well-managed metronidazole treatment and a 1 st echoguided puncture of abscesses. Following a second puncture-aspiration of right hepatic and pleuropulmonary abscess, apyrexia was final ly obtained after 15 days. A Cambodian study suggested that oral therapy was superior to the

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 340– 344

Fig. . Thoracoabdominal scan (frontal cut) showing the fistula through the diaphragm connecting a large hepatic dome abscess and right basal pulmonary abscess. Obr. . Snímek hrudníku a břicha (frontální řez) s nálezem fistuly vedoucí přes bránici a spojující absces ve velkém jaterním laloku a výchozí pravostranný plicní absces. parenteral route with a shorter return to apyrexia and a shorter hepatalgia period [5]. The 2 nd particularity was the discovery of a positive HBsAg. The combination of hepatic amoebiasis and hepatitis B is not traditional. A few cases have been reported in India of HBV coinfection in patients admitted for hepatic amoebiasis [6]. Also in India, a case of hepatic ambiase co-infection and acute hepatitis E has been reported in a carrier of HBsAg [7]. The combination of amoebiasis and hepatitis B is therefore fortuitous, linked to the fact that Benin, like India, is an area of high endemicity for both the HBV with an estimated prevalence of 9.9% [8], and for parasitic infections including amoebiasis. Thus

any digestive symptomatology should be an opportunity to carry out a screening for the HBV in our area. Note that the study of Kodjoh and Hountondji [4] had not mentioned any case of associated HBV certainly because the search for HBsAg was not done systematically. However, there would be no relationship between the 2 conditions. Firstly, the modes of transmission are different, the amoebiasis has a faecal-oral transmission whereas for HBV the transmission in our area is mainly perinatal, horizontal intrafamily or parenteral or sexual. The question of concomitant transmission would arise if instead of HBV it was the hepatitis A or E virus. Secondly, 1 of the infections probably would not worsen

Clinical case of amoebic liver and pleuropulmonary abscess Hereditárny in a patient angioedém with chronic akohepatitis príčina bolestí B in Cotonou brucha

Fig. . Thoracoabdominal CT scan with sagittal reconstruction showing contiguity between hepatic abscess and pulmonary abscess. Obr . CT hrudníku a břicha se sagitální rekonstrukcí zobrazující propojení mezi jaterním a plicním abscesem. the evolution of the other, indeed the clinical picture of our patient and its evolution was not aggravated. In the literature, no data were reported in this regard [6,7]. Amoebiasis is a cosmopolitan disease. It is the 3rd leading cause of parasitic death in the world after malaria and schistosomiasis [2,9]. Amoebiasis disease occurs in a strictly intestinal form in 90% of cases [1]. Hepatic injury is the most common extraintestinal localization. Clinically, it performs a classic picture of abscess with fever, hepatitis and hepatomegaly. The intestinal phase (classically made of dysentery syndrome without fever) may be missed clinically [10]. In our patient, no intestinal symptomatology preceded the occurrence of abscess. Biologically, during amoebic abscesses of the liver, the difficulty of highlighting Entamoeba histolytica in stool or other samples is a fact [10]. And this was the case of our patient on the cytobacteriological examination of pus. Pleuropulmonary involvement is the 2nd extra-intestinal localization of

amoebiasis. Pleuropulmonary amoebiasis is not uncommon, especially in Africa where the prevalence of carriage ranges between 2–40% [11]. Its frequency is estimated to be 0.29% in a pneumology department in Abidjan [12] with predominant male involvement. Respiratory mani festa tions observed in subjects with amoebiasis initially report satellite-related abnormalities of hepatic abscess in 80% of cases and true thoracic contamination in only 20% of cases. This pleuropulmonary localization of amoebiasis is rarely secondary to a blood circulation of amoebae from the intestine most often it is secondary to known or discrete hepatic amoebiasis and results from diffusion or intrusion of hepatic abscess through the diaphragm [13]. This last so-called transphrenic pathway could explain the predominant right side localization as it is the case in our observation. The thoracic contamination then testifies to a transphrenic break-in of a hepatic amoebic abscess by rupture in the pleural compartment either ‘in free

pleura‘ with the constitution of amoebic pleurisy, or ‘in symphyseal pleura‘ with direct contamination of the lung. The various reaction abnormalities found at the pleuropulmonary plane are at least blunting of the costodiaphragmatic cul de sac and pleural effusion in 30% of cases, an elevation of the diaphragmatic hemicoupol in 27% of the cases, atelectases in bands (called Fleischner) in 13% of cases [14]. The pleural puncture or drainage of the abscess is a key examination in the diagnosis. We usually get a chocolate coloured or purulent liquid in which the amoeba can sometimes be found [15] which is not the case in our patient. In abscesses amoebas are to be found in the walls because they are rare in pus. In the pleural fluid, the chances of visualizing the pathogen are even slimmer, of limited value [16] and reach less than 10%, which underlines the need to warn the laboratory which will mobilize preferably its ‘informed readers‘ [10]. Serology is an important contribution to the diagnostic aid in deep localizations, particularly hepatic or pulmonary ones. The nomenclature requires the use of at least two of the following techniques: agglutination, haemagglutination, indirect immunofluorescence (IFI) and enzyme-linked immunosorbent assay. A positive reaction equal to or greater than 1/320th at IFI is an argument in favor of visceral amoebiasis [10]. These serological tests are positive from the 7th day of infection and detect antibodies in 85–95% of patients [17]. The treatment of amoebiasis is primarily medical. The treatment regimen is identical to other amoebiasis sites and is based on a tissue amoebicide derived from 5-nitroimidazole such as metronidazole at a dosage of 500–750 mg 3× /day for 7–10 days. This treatment must be supplemented by intestinal deworming with a contact amoebicide, such as tiliquinol-tilbroquinol at the dosage of 4 capsules per day for 10 days. Surgical treatment is reserved for chronic sequelae (chronic

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 340– 344

Hereditárny Clinical case angioedém of amoebic liver ako príčina and pleuropulmonary bolestí brucha abscess in a patient with chronic hepatitis B in Cotonou

abscesses, pachypleuritis, pleuro-bronchial fistulas etc.) [3]. As a faecal peril disease, amoebiasis can be prevented by collective measures (drinking water, hygiene in the field) and individual (washing hands); there is no vaccine available yet. The prevention of HBV is based primarily on the vaccination at birth of all newborns, the screening and vaccination of those at risk, the application of measures preventing parenteral and sexual transmission.

Conclusion The association HBV and amoebiasis hepatitis is fortuitous, linked to the fact that Benin is a zone of high endemicity for both conditions. HBV research should be systematic in our context in front of any trailing asthenia or any case of digestive disorder even when another etiological diagnosis would seem obvious. Appropriate preventive measures must be applied to reduce the frequency of these 2 conditions in our country.

References . Faussart A, Danis M. Parasitoses digestives. Lambliase, taeniasis, ascaridiose, oxyurose, amibiase, hydatidose. Rev Prat 2008; 58(1): 79–85. . Thellier M, Faussart A, Danis M et al. Epidémiologie mondiale des maladies parasitaires. Rev Prat 2007; (31)2: 131–136.

. Rachid H, Alaoui Yazidi A, Loudadssi F et al. Les atteintes pleuro-pulmonaires à Entamoeba histolytica. Rev Mal Respir 2005; 22(6): 1035–1037. doi: 10.1019/200530172. . Kodjoh N, Hountondji A. Les abcès amibiens du foie à propos de 42 observations colligées dans les services médicaux du CNHU de Cotonou. Med Afr noire 1991; 38(3): 185–190. . Guérin B, l’Her P, Lenègre-Thourin I et al. Aspects cliniques et thérapeutiques de l’amibiase hépatique au Cambodge. Med Trop (Mars) 1995; 55(1): 37–40. . Sharma S, Singh H. Incidence of Australia angigen in hepatic amebiasis. J Assoc Physicians India 1977; 25(7): 457–458. . Jain A, Kar P. HBsAg carrier with simultaneous amebic liver abscess and acute hepatitis E. Indian J Gastroenterol 1999; 18(3): 124. . Kodjoh N. Situation de la lutte contre les hépatites B et C en Afrique. Med Sante Trop 2015; 25(2): 141–144. doi: 10.1684/mst.2015.0439. . Koffi N, Ngom A, Kouassi B et al. Amibiase pleuropulmonaire: contribution à l’étude en zone d’endémie. Médecine et Armées 1997; 25: 473–477. . Dupont-Gossart AC, Delabrousse E, BressonHadni S. Un abcès amibien par procuration. Gastroenterol Clin Biol 2004; 28(11): 1142–1146. . Léger N, Danis M. Amibes et amibiases. Maladies infectieuses 1995. . Godé C, Horo K, Kouassi B et al. Aspects cliniques et thérapeutiques de l’amibiase pleuro-pulmonaire: expérience d’un service de pneumophtysiologie à Abidjan. Le Journal Africain du thorax et des vaisseaux 2010; 00: 12–17. . Mbaye PS, Koffi N, Camara P et al. Manifestations pleuropulmonaires de l’amibiase. Rev Pneumol Clin 1998; 54(6): 346–352.

. Dubut F, Benhamou D, Kouziaeff N. Infection respiratoire à Entamoeba histolytica. Rev Mal Respir 2000; 17(4): 878–880. . Hugard L, Dubrous PH, Massource PL et al. Amibiase pleuropulmonaire: un dia gnos tic inattendu. Bull Soc Pathol Exot 2005; 98(2): 89–90. . Shamsuzzaman SM, Hashiguchi Y. Thoracic amebiasis. Clin Chest Med 2002; 23(2): 479–492. . Merens A, Rapp C, Fabre R et al. Intérêt et limites du diagnostic au laboratoire de l’amibiase en 2004. Med Trop 2005; 65(2): 167–175.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Submitted/Doručeno: 3. 4. 2018 Accepted/Přijato: 12. 5. 2018 Vincent Zoundjiekpon, MD Digestive Disease Center Vítkovice hospital Zaluzanskeho 1195/15 703 84 Ostrava vincent.zoundjiekpon@vtn.agel.cz

Výbor Endoskopické sekce ČGS vyzývá všechny členy ES ČGS k podání přihlášek na tradiční Kasafírkovu cenu, která bude udělena v rámci 15. vzdělávacích a diskuzních gastroenterologických dní 2018 v Karlových Varech včetně finanční dotace 50 000 Kč. Podmínky pro udělení ceny jsou: 1. První autor původní práce s gastroenterologickou (preferenčně endoskopickou) tématikou v impaktovaném časopise. 2. Autor je v době akceptace článků mladší 40 let (do dne 40. narozenin), je členem ES ČGS a pracuje majoritně na českém pracovišti. 3. Hodnocené období (tedy čas definitivní akceptace práce k publikaci) je 1. 5. 2017 až 30. 4. 2018.

Termín pro podání návrhů k rukám předsedy ES ČGS prof. MUDr. Stanislava Rejchrta, Ph.D. je do 31. 10. 2018.

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 340– 344

Vybrané Hereditárny kapitoly zangioedém vnitřního lékařství: ako príčina přehledová bolestí brucha práce

doi:

/amgh

Hyponatremie v souvislosti s chorobami gastrointestinálního traktu Hyponatremia in the context of gastrointestinal diseases L. Vítová Interní klinika LF UK a FN Motol, Praha

Souhrn: Onemocnění gastrointestinálního traktu (GIT) vede často ke změnám vnitřního prostředí, resp. změnám objemu extracelulární tekutiny, sérových koncentrací elektrolytů a acidobazické rovnováhy. V celém rozsahu zažívacího traktu dochází k velkému obratu vody a elektrolytů. GIT se podílí na vstřebávání i exkreci vody a elektrolytů a významně zasahuje do regulace bikarbonátového pufrovacího systému. Sliznice GIT secernují řadu šťáv. Za patologické situace (zvýšená sekrece, snížená reabsorpce) tak dochází k deregulaci homeostázy vnitřního prostředí. Tyto poruchy mohou mít různou intenzitu klinicko-laboratorní symptomatologie, od náhodně zjištěné laboratorní abnormality až po život ohrožující stavy. Následující přehledový článek shrnuje problematiku hyponatremie – nejčastější poruchy vnitřního prostředí – v souvislosti s onemocněními GIT. Jsou diskutovány různorodé klinické situace, které mohou být s hyponatremií spojeny. Hyponatremie bývá navíc často provázena řadou dalších abnormalit vnitřního prostředí a v jejich kontextu je potřeba ji také vnímat. Je nutné zajistit řadu údajů – jednak anamnestických, jednak laboratorních, které jsou v průběhu léčby modifikovány. Neméně důležité je pečlivé provedení základního fyzikálního vyšetření zaměřeného na stav hydratace. Porozumění patofyziologickým mechanismům rozvoje hyponatremie spolu s podrobnou analýzou klinicko-laboratorního obrazu je jedinou cestou ke správné diferenciální diagnóze hyponatremie, která je zpětně bez těchto znalostí nemožná. Pro lékaře napříč všemi odbornostmi je důležité respektovat doporučená laboratorní vyšetření před iniciací terapie tak, aby je mohli posléze sami nebo s pomocí odborníka později interpretovat. Klíčová slova: choroby GIT – poruchy vnitřního prostředí – hyponatremie Summary: Diseases of the gastrointestinal tract (GIT) often lead to changes in the homeostasis of serum electrolyte concentrations and of acid-base and water balance. There is a large turn in water and electrolytes throughout the digestive tract. GIT is involved in electrolyte balance, water absorption, and excretion. GIT mucosa secretes a large amount of juices. Pathological conditions (increased secretion or decreased reabsorption) contribute to the deregulation of homeostasis of the internal environment. These disorders can vary in intensity from accidentally detected laboratory abnormalities to life-threatening conditions. The following review article addresses hyponatremia – the most common disorder of the internal environment – in the context of GIT diseases. The various clinical situations that may be associated with hyponatremia are discussed. In addition, hyponatremia is often accompanied by a number of other abnormalities of the internal environment, these must be respected during the treatment. It is necessary to obtain a range of data - both anamnestic and laboratory data – including changes in these data during the course of treatment. Equally important is the careful execution of a basic physical examination focusing on hydration. Understanding the pathophysiological mechanisms that lead to hyponatremia, along with detailed clinical-laboratory image analysis, is the only way to obtain an accurate differential diagnosis of hyponatremia. For physicians across all areas of expertise, it is important to perform recommended laboratory tests prior to therapy initiation, afterwards these data enable us the correct interpretation of the abnormalities. Key words: gastrointestinal diseases – disorders of homeostasis – hyponatremia

Definice a patofyziologie hyponatremie Hyponatremií označujeme stav, kdy sérová koncentrace natria klesá pod 135 mmol/l. Dochází při ní k nepoměru mezi objemem vody a množstvím natria v těle. Hyponatremie se může rozvinout v zásadě ve čtyřech situacích:

1. Retence bezsolutové vody. Jde o hyponatremii euvolemickou. Diluce sama o sobě je ve vztahu k HCO3– dějem acidifikačním (diluční acidóza). 2. Současná retence sodíku a vody, kdy retence vody je vyšší než retence sodíku. V tomto případě jde o diluční hy-

pervolemickou hyponatremii, která je spojena také s diluční acidózou. 3. Deplece sodíku a vody, deplece sodíku je větší než deplece vody. V tomto případě jde o depleční hyponatremii hypovolemickou, která je spojena s depleční (kontrakční) alkalózou.

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 345– 350

Hereditárny angioedém Hyponatremie v souvislosti akospríčina chorobami bolestí gastrointestinálního brucha traktu

Tab. . Diferenciální diagnóza hyponatremie s přihlédnutím k etiologii. Tab. . Diﬀerential diagnosis of hyponatremia taking into account aetiology. Hyponatremie

Příčina

Důsledek

Klinický příklad

retence bezsolutové vody

diluční hyponatremie euvolemická

paraneoplastická produkce ADH u některých nádorů GIT

Na/H2O

retence sodíku a vody

diluční hyponatremie hypervolemická

dekompenzovaná jaterní cirhóza

Na/H2O

deplece sodíku a vody

depleční hyponatremie hypovolemická

gastrointestinální ztráty při syndromu krátkého střeva

deplece sodíku a retence bezsolutové vody

smíšená deplečně-diluční hyponatremie

amyloidóza střeva a ledvin

Na/H2O

Na/H2O

Na – sodík, H2O – voda, ADH – antidiuretický hormon, GIT – gastrointestinální trakt

4. Deplece sodíku a retence bezsolutové vody. Vzniká deplečně-diluční typ hyponatremie. Poměr proti sobě jdoucích poruch má vliv na volemii i acidobazickou rovnováhu a rozhoduje, která z nich je v převaze. Se všemi patofyziologickými formami hyponatremie se můžeme setkat u pacientů s chorobami gastrointestinálního traktu (GIT) (tab. 1). Vznik hyponatremie má pro nemocného velmi závažné důsledky, neboť řada studií prokázala horší prognózu a vyšší mortalitu pacientů s hyponatremií [1–6]. Natrium je hlavním iontem extracelulární tekutiny, a hlavní měrou proto zajišťuje tonicitu (efektivní osmolalitu) extracelulární tekutiny. Zatímco kryoskopicky měřená osmolalita plazmy měří všechny osmoticky aktivní látky, efektivní tonicita kalkuluje pouze s látkami, jejichž změněná koncentrace v extracelulární tekutině je schopna způsobit přesuny vody mezi extracelulárním a intracelulárním kompartmentem. Z endogenních molekul jde o sodík a glukózu. Při hyponatremii, která je spojena se sníženou efektivní tonicitou plazmy, dochází k přesunu vody z extra do intracelulárního kompartmentu. Objem intracelulární tekutiny se proto zvyšuje. Hypotonicitou extracelulární tekutiny vytvořený osmotický gradient podmiňuje přesun vody do buněk včetně neuronů a je zodpovědný za rozvoj symptomů, které jsou projevem mozkového edému. Cílem léčby je zpětný

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 345– 350

přesun vody z intra do extracelulárního prostoru. Neúměrně rychlá korekce tohoto stavu však může vést k rozvoji osmoticky podmíněné myelinolýzy s fatálními důsledky pro pacienta. Hlavním orgánem podílejícím se na regulaci objemu tělesné vody a natremie jsou ledviny. Tato regulace je determinována glomerulární filtrací a následně tubulárním transportem vody a natria. Většina sodíkových kationtů je v izotonickém poměru s vodou resorbována v proximálním tubulu. Ke snížení tubulární resorpce sodíku v tomto segmentu vede jakákoli nefropatie spojená se sníženou glomerulární filtrací v rámci kompenzačních pochodů v reziduálních nefronech a natriuretické peptidy. Tubulární resorpci zvyšuje v tomto segmentu naopak rostoucí produkce angiotenzinu II a sympatická neurohumorální aktivace. V dalších částech nefronu modulují tubulární transport sodíku hormonální i parakrin ní působky, jako je prostaglandin PGE2 a komponenty renin-angiotezin-aldosteronové osy. Tubulární transport bezsolutové vody je řízen antidiuretickým hormonem (ADH), který zajišťuje zpětnou resorpci bezsolutové vody ve sběracím kanálku a působí prostřednictvím V2 receptoru inkorporaci akvaporinu 2 do luminální membrány. Hlavním stimulem sekrece ADH je hypoosmolalita séra, druhým stimulem je snížený efektivní cirkulující objem vnímaný baroreceptory [7].

Evropská doporučení pro diagnostiku a léčbu hyponatremie S ohledem na vysokou incidenci hyponatremie a na závažnost možných důsledků této poruchy byla v roce 2014 publikována (z iniciativy evropské nefrologické a endokrinologické společnosti a společnosti pro intenzivní medicínu) doporučení pro diagnostiku a léčbu hyponatremie [8]. V těchto doporučeních je uveden podrobný rozbor problematiky hyponatremie, vč. pravidel diferenciálnědiagnostického postupu. Zásadní vyšetření – osmolalita moči a močová koncentrace natria – jsou nepostradatelnými laboratorními informacemi, které usměrňují diferenciální diagnózu hyponatremie i urgentní léčbu (schéma 1).

Hyponatremie jako důsledek zvracení Žaludeční šťáva obsahuje cca 20 až 80 mmol/l Na+, 10–20 mmol/l K+, 120 až 150 mmol/l Cl–, neobsahuje bikarbonát, její pH je < 2. Proti séru se jedná o relativně „hyponatremickou“ tekutinu, nicméně ve zvratcích může být příměs žluče a pankreatické šťávy, v nichž je koncentrace natria vyšší – 150, resp. 160 mmol/l. Zvracení tedy může být příčinou hyponatremie přímými ztrátami natria. K větším ztrátám natria však dochází renální kompenzací metabolické alkalózy, která je pro zvracející jedince typická a jejíž příčinou je ztráta kyseliny solné a retence bikarbonátového aniontu. Dochází k útlumu recyklace bikarbonátového aniontu v proximálním tubulu, který spolu s natriem postupuje do distálnějších částí nefronu a zvýšená koncentrace sodíku stimuluje produkci reninu v juxtaglomerulárním aparátu, startuje renin-angiotenzin-aldosteronovou osu (protože ledvina vnímá nastalou situaci jako zvýšenou ztrátu natria). Následuje kompenzační resorpce natria a sekrece kaliového kationtu na transportéru řízeném aldosteronem ve sběrném kanálku ENaC (epithelial sodium channel). Metabolická alkalóza může být prohlubována současnou sekrecí proto-

Hyponatremie v souvislosti Hereditárny s chorobami angioedémgastrointestinálního ako príčina bolestí brucha traktu

potvrzení hypotonické hyponatremie ne

závažné symptomy?

ano

osmolalita moči (mOsm/kg)

≤ 100

ihned léčba 3 % NaCl

> 100

primární polydipsie nízký příjem soli nadměrný příjem piva

koncentrace Na v moči (mmol/l)

≤ 30

> 30

snížený efektivní cirkulující volum

 objem ECT srdeční selhání jaterní cirhóza nefrotický syndrom

 objem ECT průjem zvracení předchozí diuretická léčba přesun vody do 3. prostoru

NaCl – chlorid sodný, Na – sodík, ECT – extracelulární tekutina, SIADH – syndrom nepřiměřené sekrece ADH

diuretická léčba onemocnění ledvin

ano

 objem ECT zvracení primární insuficience nadledvin renální ztráty cerebral salt wasting syndrom nepoznaná diuretika

 objem ECT SIADH sekundární insuficience nadledvin hypotyreóza nepoznaná diuretika

Schéma . Diferenciálně diagnostický postup u hyponatremie – volně převzato z evropských doporučení pro diagnostiku a léčbu hyponatremie z r. [ ]. Scheme . Diﬀerential diagnosis procedure for hyponatremia – freely copied from the European Clinical Practice Guideline on Diagnosis and Treatment of Hyponatraemia of [ ].

nového kationu ve sběracím kanálku. Při zvracení dochází k rozvoji negativní bilance vody a soli (snížený perorální příjem potravy, a tedy soli, zvýšené renální ztráty sodíku, které není ledvina schopna plně kompenzovat). Hyponatremie se vyvíjí v případě, že ztráta izotonické tekutiny vede k baroreceptorové stimulaci ADH a zvýšené resorpci bezsolutové vody v distálním nefronu (rozvíjí se depleční hypovolemická hyponatremie) [9].

Hyponatremie jako důsledek průjmů Průjem je vedoucím symptomem onemocnění tenkého a tlustého střeva (infekční průjmy, idiopatické střevní záněty (IBD), střevní ischemie, celiakie, nádorová onemocnění střeva, malabsorpční syndrom a další), je přítomen u one-

mocnění biliárního traktu a pankreatu. Existuje řada dalších extraintestinálních příčin (např. autonomní neuropatie zejména u diabetes mellitus, tyreotoxikóza, zrychlená pasáž GIT po resekčních operacích, Addisonská krize). Obecně je průjem podmíněn zvýšeným podílem vody ve stolici. Na celkovém množství ztrát vody a složení stolice z pohledu elektrolytů závisí, jaká konkrétní porucha vnitřního prostředí se rozvine. Trávicím traktem projde řádově 10 litrů vody denně (perorální příjem 2 l, sliny 1 l, žluč 1 l, žaludeční sekret 2 l, pankreatická šťáva 2 l a intestinální sekret 2 l). Z tohoto množství se 8–8,5 l absorbuje v tenkém střevě a 1,5–2 l ve střevě tlustém. Stolicí odchází 100–150 ml vody. Fyziologická koncentrace Na+ vody ve stolici je kolem 30 mmol/l, K+ kolem 75 mmol/l [10]. V pří-

padě závažného sekrečního průjmu dochází k výraznému zvýšení koncentrace Na+ ve stolici, až 140 mmol/l. Ztráty sodíku jsou provázeny ztrátami HCO3–, proto se rozvíjí hyperchloremická metabolická acidóza. Střevní ztráty sodíku v případě frekventních objemných stolic vedou k objemové depleci a kompenzačnímu rozvoji sekundárního hyperaldosteronizmu, který potencuje hypokalemii vzniklou střevními ztrátami. Při významné depleci objemu dochází ke stimulaci ADH, která je zodpovědná za rozvoj depleční hyponatremie. S obdobnou patogenezí rozvoje hyponatremie se setkáváme u pacientů se syndromem krátkého střeva. Klasickou chybou při rozvoji hyponatremie je nadměrný perorální příjem hypotonických tekutin v průběhu jídla a nedostatečné tlumení sekrece kyselé žaludeční šťávy.

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 345– 350

Hereditárny angioedém Hyponatremie v souvislosti akospríčina chorobami bolestí gastrointestinálního brucha traktu

Hyponatremie u jaterní cirhózy Ascitická forma jaterní cirhózy je spojena se změnami splanchnické hemodynamiky. Dochází k vazodilataci v oblasti splanchnického řečiště – relativní hypovolemii (snížení efektivního cirkulujícího volumu), jež má za následek rozvoj sekundárního hyperaldosteronizmu, ten vede k retenci natria a současné sekreci kalia a vodíkových kationtů. Nadměrný perorální příjem hypotonické tekutiny, snížená degradace ADH v játrech a baroreceptorová stimulace ADH jsou příčinou rozvoje hypervolemické hyponatremie. Pro významnou aktivitu ADH svědčí osmolalita moči, která může dosahovat až 1 000 mOsm/kg (hyponatremie spojená se sníženou efektivní tonicitou by měla tlumit produkci ADH, a tím snížit osmolalitu moči na hodnoty pod 100 mOsm/kg). Snížená efektivní tonicita extracelulární tekutiny při hyponatremii vede k přesunům vody z extracelulárního do intracelulárního kompartmentu včetně mozkových buněk, může eskalovat projevy encefalopatie edémem mozku [11].

Hyponatremie u chorob zažívacího traktu komplikovaných AA amyloidózou Nemocní s IBD, s dlouhodobě aktivním onemocněním, jsou ohroženi rozvojem AA amyloidózy, která obvykle postihuje ledviny a je pak provázena rozvojem nefrotického syndromu. Neuvážená terapie edematózního stavu diuretiky může vést k rozvoji hyponatremie, která má charakter hypervolemický a diluční. Postihuje-li amyloidóza také střevo nebo trvá-li aktivita základního onemocnění provázená průjmy, rozvíjí se smíšená porucha ve smyslu deplečně-diluční hyponatremie. U rizikových pacientů s IBD by proto měla být sledována také proteinurie.

Hyponatremie u tumorů GIT Etiologie hyponatremie u pacientů s nádorovým onemocněním GIT je hetero-

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 345– 350

genní a často se jednotlivé příčiny kombinují. Nepříznivá kombinace sníženého příjmu soli (nechutenství, dyspepsie vyvolaná onkologickou léčbou), perorální hydratace hypoionní tekutinou, se současnými zvýšenými gastrointestinálními ztrátami sodíku (průjmy u kolorektálních adenomů, adenokarcinomů) vede k depleční hyponatremii. Operační/resekční řešení tumorů GIT může být příčinou zvýšených ztrát tekutin a elektrolytů z důvodu snížení resorpční plochy. V neposlední řadě může být tumor GIT spojen s paraneoplastickou produkcí ADH a rozvojem syndromu nepřiměřené sekrece ADH (SIADH – syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion) – euvolemická hyponatremie. K aktivaci ADH přispívají také některé látky používané při systémové chemoterapii (metotrexát, deriváty platiny, vinca alkaloidy, ifosfamid, cyklofosfamid, melfalan) [12]. Některé tumory, vč. tumorů zažívacího traktu, mohou být vzácně komplikovány rozvojem paraneoplastické membranózní nebo membranoproliferativní glomerulonefritidy. Oba typy této glomerulární léze jsou prakticky vždy spojeny s rozvojem nefrotického syndromu (s těmito typy glomerulonefritid se můžeme setkat také u pacientů s hepatitidou B nebo C).

Hyponatremie u ileózních stavů, při pankreatitidě Při pankreatitidě nebo ileózních stavech dochází k sekvestraci tekutiny do 3. prostoru (lumen střeva, dutina břišní, retroperitoneum), což vede k významnému snížení tekutiny v prostoru intravaskulárním. Významný objemový deficit spojený s baroreceptorovou aktivací ADH a/nebo nevhodné složení infuzních roztoků podporuje rozvoj hyponatremie. Aktivátorem sekrece ADH je také bolest a nauzea.

Hyponatremie v souvislosti s vyšetřením GIT, s léčbou Riziko rozvoje hyponatremie je známé v souvislosti s přípravou ke koloskopii. Toto riziko roste, pokud pacient chro-

nicky užívá léky s potenciálem aktivace ADH (thiazidy, antidepresiva), inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu nebo betablokátory, dále s věkem nad 65 let, u pacientů po gastrektomii, s polymorbiditou (renální insuficience, srdeční selhání, cirhóza jater). Rozvoj akutní hyponatremie souvisí s deplecí natria a zároveň s baroreceptorovou aktivací ADH. Vyšší riziko hyponatremie a dalších elektrolytových abnormalit je popisováno v souvislosti s použitím nízkoobjemových přípravků (citrát hořečnatý s pikosulfátem sodným, roztok sulfátů), proto by neměly být používány u rizikových pacientů a nemocných neschopných vypít dostatečné množství vody spolu s projímadlem. Zlatým standardem je použití 4 l roztoku polyethylenglykolu, který je z pohledu rozvoje elektrolytových abnormalit považován za nejbezpečnější. K rozvoji hyponatremie dochází v souvislosti s přípravou ke koloskopii cca u 8 % pacientů. Většinou se jedná o mírnou asymptomatickou hyponatremii, ale jsou popsány i případy manifestované závažnou neurologickou symptomatickou vč. kómatu [13]. Pacienti často užívají celou řadu léků, které mohou vyvolat SIADH. Ze spektra v gastroenterologii zcela běžně užívaných jsou to inhibitory protonové pumpy [12]. Terlipresin, využívaný při léčbě krvácení z jícnových varixů nebo při hepatorenálním selhání, je dalším z léků, které svou podobností s ADH mohou způsobit rozvoj hyponatremie.

Důsledky velkých objemových ztrát GIT – akutní renální selhání V podstatě všechny stavy, při kterých dochází následkem GIT ztrát k intravaskulární hypovolemii a hypoperfuzi ledvin, mohou vést k rozvoji akutního renálního selhání (AKI – acute kidney injury). Pokud je zahájena léčba včas, AKI je čistě prerenální (pokud nebyla již v předchorobí přítomna nefropatie) a po adekvátní rehydrataci dochází k rychlé reparaci ledvinové funkce. Pokud trvá závažná

Hyponatremie v souvislosti Hereditárny s chorobami angioedémgastrointestinálního ako príčina bolestí brucha traktu

hypoperfuze ledvin delší dobu, dochází k rozvoji akutní tubulární nekrózy. Reparace funkce ledvin bývá pomalejší a pravidlem bývá přechodná polyurická fáze, která sama o sobě může vést k rozvoji hyponatremie. Za této situace je potřeba pečlivě monitorovat vodní a elektrolytovou bilanci. Tubulární funkce posuzujeme na základě hodnocení frakční exkrece elektrolytů, osmoticky aktivních látek a vody.

Léčba hyponatremie Při volbě léčebné strategie hyponatremie klademe důraz na posouzení symptomů svědčících pro edém mozku. Za významné symptomy jsou považovány – vomitus, somnolence, kóma, křeče, kardiopulmonální nestabilita; za středně významné – nauzea, zmatenost a bolesti hlavy. Důležitým aspektem je doba rozvoje poruchy. Akutní hyponatremie trvá dobu kratší než 48 hod, rozpoznání akutní poruchy proto záleží na znalosti hodnot natremie v krátkém období před rozvojem hyponatremie. Pokud tuto znalost nemáme, považujeme hyponatremii vždy za chronickou. Pokud má pacient závažné symptomy edému mozku, je okamžitým opatřením podání 150 ml 3% NaCl v průběhu 20 min s následnou kontrolou natremie. V případě akutní hyponatremie je doporučeno pokračovat v podání 3% NaCl do vzestupu natremie o 5 mmol/l. Při zlepšení stavu následuje léčba kauzální. Nedojde-li ke zlepšení, pokračujeme v infuzi tak, aby natremie stoupala o 1 mmol/l/h do zlepšení symptomů, do kumulativního vzestupu natremie o 10 mmol/l nebo dosažení natremie 130 mmol/l. V každém případě by vzestup natremie neměl překročit 10 mmol/l prvních 24 hod a 8 mmol/l každých dalších 24 hod. Při středně závažné symptomatologii klademe větší důraz na co nejrychlejší diagnostiku příčiny hyponatremie a kauzální léčbu, nicméně v úvodu je opět prvním krokem podání 150 ml 3% NaCl, navržený vzestup natremie v tomto případě je 5 mmol/l v prvních 24 hod.

Asymptomatickou chronickou hyponatremii bychom měli léčit, pokud natremie klesne pod 130 mmol/l a taktika terapie se řídí příčinou základní poruchy. U pacientů s eu- a hypervolemickou hyponatremií je základním opatřením restrikce perorálního příjmu tekutin. Lze podat malé dávky kličkového diuretika v kombinaci s perorální substitucí NaCl, tato léčba vede ke zvýšení vylučování natriové vody. Při depleční hyponatremii (sníženém cirkulujícím volumu) je třeba pacienta substituovat izotonickými náhradními roztoky, jejichž volba se řídí parametry acidobazické rovnováhy (v praxi nejčastěji fyziologickým roztokem nebo balancovanými krystaloidy). Doporučená maximální rychlost korekce se neliší od akutní hyponatremie [8].

Poznámky užitečné pro praxi 1. Vzestup natremie musí být zejména u chronické hyponatremie pozvolný. K odhadu vzestupu natremie v závislosti na použitém 1 l infuzního roztoku lze použít Androgué a Madiasovu rovnici [14]: koncentrace Na+ v infuzním – S-Na+ roztoku zvýšení S-Na+ = ——————————— CTV + 1 celková tělesná voda (CTV) = 50/60 %, tělesná hmotnost (TH) u žen/ mužů, S-Na+ (natremie) Výpočet množství podaného roztoku za 1 hod je nutno považovat za velmi orientační a v průběhu léčby je potřeba efekt léčby kontrolovat opakovaným vyšetřením natremie.

Klinický příklad Žena, TH 60 kg, aktuální S-Na+ je 120 mmol/ l, substituční roztok 0,9% NaCl = fyziologický roztok s koncentrací Na+ 154 mmol/ l. 154 – 120 zvýšení S-Na+ = ————— 30 + 1 Zvýšení S-Na+ = 1,1 mmol/l po podání 1 l roztoku.

Objem podaného 3% NaCl (ml) můžeme odhadnout podle vzorce [9]: V (ml) = TH × žádané zvýšení S-Na+

Klinický příklad Žena, TH 60 kg, aktuální S-Na + je 120 mmol/l, substituční roztok 3% NaCl, chceme docílit zvýšení S- Na+ o 5 mmol/l za 2 hod, kolik roztoku musíme podat? Objem podaného 3% NaCl (ml) = 60 × 5 = 300 ml. 2. Má-li pacient depleční hyponatremii, je na prvním místě korekce hypovolemie podáním izotonického infuzního roztoku. Musíme přitom počítat s rychlým odezněním baroreceptorové stimulace ADH a možností neúměrně rychlého vzestupu natremie. 3. Je-li pacient současně s hyponatremií také hypokalemický, může dojít při rychlé normalizaci kalemie k rychlejší korekci natremie z důvodu zvýšení aktivity sodíkové pumpy NaK ATPázy. 4. Etiologie hyponatremie je často nejednoznačná. Před zahájením terapie je nutné provést laboratorní vyšetření, která později umožní diferenciálně dia gnostické zhodnocení poruchy vnitřního prostředí. Je potřeba vyšetřit zároveň hodnoty sérových a močových koncentrací Na+, K+, Cl–, urey, kreatininu a osmolality. Tyto laboratorní parametry umožňují kalkulace renálních frakčních exkrecí elektrolytů, urey a vody (frakční exkrece vyjadřuje procento stanovované látky, které je vyloučeno definitivní močí z původně profiltrovaného množství této látky) a odlišit gastrointestinální ztráty od ztrát renálních. Vyšetření močové osmolality je velice důležitým parametrem, který umožňuje posoudit aktivitu ADH. Neméně důležité je vyšetření acidobazické rovnováhy. 5. Při podávání substitučních roztoků je třeba respektovat jejich vliv na acidobazickou rovnováhu. Fyziologický roztok má s ohledem na vysokou koncentraci chloridů acidifikační účinek, balancované roztoky (Plazmalyte, Isolyte) obsahující acetát, který se me-

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 345– 350

Hereditárny angioedém Hyponatremie v souvislosti akospríčina chorobami bolestí gastrointestinálního brucha traktu

tabolizuje na bikarbonát, vnitřní prostředí alkalizují. 6. U pacientů se stomií je potřeba při bilanci tekutin a elektrolytů zahrnout i tekutinu a elektrolyty ztrácené do stomie, zejména jsou-li tyto ztráty zvýšeny. 7. V doporučeních uvedený 3% roztok NaCl není běžně dostupný, lze ho ale připravit smícháním 250 ml fyziologického roztoku se 75 ml 10% NaCl. Koncentrace natria ve výsledném roztoku je 513 mmol/l [9]. 8. Jeden l fyziologického roztoku obsahuje 154 mmol Na+ a 154 mmol Cl–. Jednomu gramu kapsle NaCl využívané při perorální substituci natria odpovídají 17 mmol Na+ a Cl–. 9. Hyperglykemický pa cient může mít hyponatremii, tato hyponatremie je však hypertonická (translokační) a není spojena s rizikem rozvoje edému mozku.

Závěr Onemocnění GIT jsou častou příčinou poruchy elektrolytové a vodní homeostázy. Při diferenciální diagnóze je třeba posuzovat parametry vnitřního prostředí komplexně (močové i sérové koncentrace elektrolytů, urey, kreatininu, osmolality a parametrů acidobazické rovnováhy). Nejčastější poruchou vnitřního prostředí obecně je hyponatremie. Ačkoli jsou publikována doporučení diferenciální diagnostiky a léčby hyponatremie, není vždy jednoduché je implementovat do praxe. Změny vnitřního prostředí jsou výsledkem složitých regulačních mechanizmů, které je třeba v diagnostickém i terapeutickém postupu respektovat. Kromě laboratorních

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 345– 350

vyšetření je samozřejmě důležité posouzení celkového stavu pacienta (měření krevního tlaku vleže a v ortostáze, měření tepové frekvence, posouzení náplně krčních žil atd.). Nesprávně zvolená léčebná strategie a nerespektující patofyziologický mechanizmus mohou mít fatální následky.

Literatura . Abola MV, Tanenbaum JE, Bomberger TT et al. Preoperative hyponatremia is associated with reoperation and prolonged length of hospital stay fol low ing total knee arthroplasty. J Knee Surg 2018. In press. doi: 10.1055/ s-0038-1641156. . Vieira J, Nunes G, Santos CA et al. Serum electrolytes and outcome in patients undergoing endoscopic gastrostomy. Arq Gastroenterol 2018; 55(1): 41–45. doi: 10.1590/S0004-2803. 201800000-05. . Holland-Bill L, Christiansen CF, Farkas DK et al. Diagnosis of hyponatremia and increased risk of a subsequent cancer diagnosis: results from a nationwide population-based cohort study. Acta Oncol 2018; 57(4): 522–527. doi: 10.1080/0284186X.2017.1378430. . Chung MC, Yu TM, Shu KH et al. Hyponatremia and increased risk of dementia: A population-based retrospective cohort study. PLoS One 2017; 12(6): e0178977. doi: 10.1371/journal.pone.0178977. . Choi JS, Kim CS, Bae EH et al. Prognostic impact of hyponatremia occurring at various time points during hospitalization on mortality in patients with acute myocardial infarction. Medicine (Baltimore) 2017; 96(23): e7023. doi: 10.1097/MD.0000000000007023. . Al Mawed S, Pankratz VS, Chong K et al. Low serum sodium levels at hospital admission: Outcomes among 2.3 million hospitalized patients. PLoS One 2018; 13(3): e0194379. doi: 10.1371/journal.pone.0194379. . Čertíková-Chábová V. Exkrece sodíku, chloridů a vody, regulace objemu extracelulární tekutiny. In: Tesař V, Viklický O (eds). Klinická nefrologie. 2. vyd. Praha: Grada Publishing 2015: 16–21. . Spasovski G, Vanholder R, Allolio B et al. Clinical practice guideline on dia gnosis and

treatment of hyponatraemia. Nephrol Dial Transplant 2014; 29 (Suppl 2): i1-i39. doi: 10.1093/ndt/gfu040. . Schück O. Poruchy metabolismu vody a elektrolytů s klinickými případy. Hyponatremie. 1. vyd. Praha: Grada Publishing 2013: 64–65. . Ehrmann J. Diferenciální diagnostika průjmu a možnosti léčby. Interní Med 2011; 13(4): 167–170. . Gottfriedová H, Horáčková M, Čáslavská M et al. Poruchy vodního a elektrolytového metabolismu a změny acidobazické rovnováhy u pacientů s ascitickou cirhózou jater. Čas Lék čes 2017; 156: 150–152. . Liamis G, Milionis H, Elisaf M. A review of drug-induced hyponatremia. Am J Kidney Dis 2008; 52(1): 144–153. doi: 10.1053/j. ajkd.2008.03.004. . Costa JM, Soares JB. Symptomatic hyponatremie after bowel preparation: report of two cases and literature review. Acta Med Port 2017; 30(11): 824–826. doi: 10.20344/amp.8794. . Adrogué HJ, Madias NE. Hyponatremia. N Engl J Med 2000; 342(21): 1581–1589.

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy. The author declares he has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Doručeno/Submitted: 28. 6. 2018 Přijato/Accepted: 3. 8. 2018 MUDr. Lenka Vítová Interní klinika LF UK a FN Motol V Úvalu 84 150 00 Praha 5 lenka.vitova@fnmotol.cz

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí Zprávabrucha z akce

. české a slovenské endoskopické dny a . endoskopický den IKEM th

Czech and Slovak Endoscopic Days and IKEM

Endoscopic Day

P. Falt II. interní klinika – gastroenterologie a geriatrie LF UP a FN Olomouc Katedra interních oborů, LF UK v Hradci Králové

Ve dnech 17.–18. května 2018 jsme byli v pražském Konferenčním centru City svědky jubilejních 40. českých a slovenských endoskopických dní, které byly v letošním roce spojeny s také již tradičním 19. endoskopickým dnem IKEM. Kongres probíhal pod garancí Endoskopické sekce České gastroenterologické společnosti, záštitou Evropské společnosti pro gastrointestinální endoskopii (ESGE) a pod vedením prezidenta kongresu doc. Martínka z IKEM (obr. 1). Kongresu se účastnil úctyhodný počet 457 lékařů a zdravotních sester a 72 zástupců 20 biomedicínských firem. Dal-

ších 170 odborníků sledovalo endoskopické výkony on-line na stránkách kongresu. Odborný program byl ozdoben přítomností trojice významných zahraničních hostů. Prof. Messmann je jedním z nejvýznamnějších německých gastroenterologů, jehož specializací je gastrointestinální onkologie a terapeutická digestivní endoskopie. O svých enormních zkušenostech nás přesvědčil během souhrnné přednášky na téma endoskopické diagnostiky a léčby časných nádorů jícnu a žaludku. Na pracovišti prof. Messmanna v bavorském Augs-

Obr. . Prezident kongresu doc. Martínek a předsednictvo při slavnostním zahájení . českých a slovenských endoskopických dní.

burgu byl proveden zřejmě nejvyšší počet endoskopických submukózních disekcí v Evropě (obr. 2). Prof. Varadarajulu na kongres dorazil až z floridského Orlanda a je mezinárodně uznávaným odborníkem na diagnostickou a intervenční pankreatobiliární endoskopii. V krásně dokumentované přednášce nás informoval o metodice endosonograficky navigované terapeutické endoskopie, na jejímž rozvoji se sám významně podílí (obr. 3). Posledním z trojice, prof. Marcel Tantau, je předním rumunským terapeutickým endoskopistou, který působí ve městě Cluj-Napoca v rumunské Transylvánii. Ve své přednášce nás seznámil s novými přístupy endoskopické léčby chronické pankreatitidy (obr. 4). Všichni tři hosté se o své zkušenosti podělili jak během pátečních snídaní s experty, tak při živých endoskopických přenosech. V rámci kongresu zaznělo několik slavnostních přednášek a bylo uděleno několik ocenění. Na počest nestora endoskopie žlučových cest, prof. Vavrečky, přednesl předseda Endoskopické sekce Slovenské gastroenterologické společnosti prim. Záň přehledné sdělení o současných indikacích ERCP (endoskopická retrográdní cholangiopankreatikografie) a doc. Keil nás seznámil s anomáliemi žlučových cest a pankreatu, se kterými má na svém pracovišti extenzivní zkušenosti (obr. 5). V již tradiční Hradského

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 351– 353

Hereditárny 40. české a slovenské angioedém endoskopické ako príčina bolestí dny a 19. brucha endoskopický den IKEM

Obr. . Prof. Messmann při endoskopické submukózní disekci v jícnu.

Obr. . Prof. Varadarajulu při endosonografii.

Obr. . Prof. Tantau před zahájením endoskopie.

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 351– 353

Obr. . Prof. Vavrečka a jeho zdravice auditoriu.

přednášce se doc. Urban kriticky zamýšlel nad limitacemi endoskopické resekce kolorektálních neoplazií. Dále jsme vyslechli „state-of-the-art“ přednášku prof. Špičáka o možnostech prevence post-ERCP pankreatitidy, prezentaci doc. Kohoutové o současném pohledu na diagnostiku a léčbu Barrettova jícnu a příspěvek dr. Demetera o rozvíjejícím se spektru submukózní endoskopie. Dr. Kliment a dr. Morávková byli oceněni za nejlepší publikace v časopise Gastroenterologie a hepatologie, dr. Doležel za nejlepší ze 14 prezentovaných posterů a dr. Pintová za nejlepší prezentovanou videokazuistiku (obr. 6). Během čtvrtečního i pátečního dopoledne bylo během moderovaných živých přenosů na Klinice hepatogastroenterologie IKEM ošetřeno celkem 32 pacientů, a to bez jakýchkoli komplikací. Prof. Messmann úspěšně provedl endoskopickou submukózní disekci (ESD) časného adenokarcinomu v terénu Barrettova jícnu a neuroendokrinního tumoru žaludku. Plánovaná transmurální resekce (FTR) periapendikulární léze céka byla odložena pro špatnou kvalitu střevní očisty, která bývá pro úspěšné zavedení FTR setu limitující. Prof. Varadarajulu demonstroval endosonograficky navigova-

40. české a slovenské Hereditárny endoskopické angioedém dny a 19.ako endoskopický príčina bolestí denbrucha IKEM

nou drenáž pankreatické pseudocysty, obtížné ERCP s nutností „precutu“ jehlovým nožem a extrakcí choledocholitiázy, endosonograficky navigovanou hepatiko-pankreatiko-gastroanastomózu a diagnostickou endosonografii pankreatické pseudocysty bez nutnosti tenkojehlové aspirace. Poučným výkonem byl neúspěšný pokus o drenáž hlavního pankreatického vývodu u pacienta s algickou formou chronické pankreatitidy a pankreatikolitiázou. Nakonec byl pomocí endosonografie diagnostikován pancreas divisum a pankreatický vývod byl úspěšně zakanylován přes malou papilu. Prof. Tantau ukázal septotomii Zenkerova divertiklu, zavedení metalického stentu při stenóze choledochu při chronické pankreatitidě a perorální endoskopickou myotomii u pacienta s achalázií jícnu. Dále jsme byli svědky celého spektra diagnostických a terapeutických výkonů provedených předními českými a slovenskými endoskopisty – endoskopických slizničních resekcí v kolorektu (prof. Kopáčová, doc. Suchánek, prim. Vítek, prim. Falt), diagnostické endosonografie subepitelální léze žaludku (prim. Nosek), endosonograficky navigované tenkojehlové biopsie solidní léze a intraduktální papilární mucinozní neoplazie (IPMN) pankreatu (dr. Kliment), pouchoskopie a koloskopie u pacienta s Crohnovou chorobou (dr. Bortlík, doc. Zelinková), chromoendoskopie Barettova jícnu (doc. Kohoutová), radiofrekvenční ablace Barrettova jícnu s dysplazií (dr. Vacková) a syndromu GAVE – neboli tzv. melou-

nový žaludek u pacientů s portální hypertenzí (doc. Kohoutová), balonové dilatace po radiální incizi postradiační stenózy jícnu (prof. Rejchrt), balonové dilatace achalázie (prim. Nosek), ligace gastroezofageálních varixů (dr. Kunčák) a perorální endoskopické myotomie pyloru (G-POEM) u pacienta s gastroparézou s následnou suturou vstupní incize systémem Apollo (doc. Martínek). Mezi výkony se objevilo i několik unikátních procedur jako diagnostika serózního cystadenomu systémem konfokální laserové endomikroskopie (Cel lvizio) zavedeného při tenkojehlové biopsii (dr. Bunganič, dr. Kliment), cholangioskopie systémem SpyGlass s extrakcí intrahepatálně migrovaného plastového stentu (prof. Špičák, doc. Hucl) a laserová ablace duodenální sliznice systémem Diagon u pacienta s obezitou a diabetes mellitus 2. typu (dr. Beneš). Nedílnou součástí kongresu byla sesterská sekce pod vedením předsedkyně gastroenterologické sekce České asociace sester Mgr. Tiché věnovaná spolupráci endoskopisty a asistující sestry při diagnostické a terapeutické digestivní endoskopii. Příjemným odreagováním byl společenský program kongresu v podobě uvítání v Galerii Zlatá husa jejím majitelem dr. Železným a následnou večeří v restauraci Divinis se zdravicí šéfkuchaře Zdeňka Pohlreicha. Úspěšná byla i pracovně-společenská čtvrteční večeře v restauraci Aureole s krásným výhledem na Prahu. 40. české a slovenské endoskopické dny byly se svým kvalitním odborným

Obr. . Ocenění dr. Doležel a dr. Pintová ve společnosti prezidenta kongresu doc. Martínka. programem, množstvím účastníků, účastí významných zahraničních hostů a dobře zorganizovanými a moderovanými přenosy endoskopických výkonů dalším důkazem pozitivního vývoje české a slovenské gastroenterologie a digestivní endoskopie. Můžeme si všichni jen přát, aby tento trend pokračoval i nadále. Závěrem mi dovolte, abych Vás srdečně pozval na 2. ročník prestižního kongresu ESGE „ESGE Days 2019“, který se bude konat 4.–6. dubna 2019 v Praze, a to ve spojení se 41. českými a slovenskými ednoskopickými dny. prim. MUDr. Přemysl Falt, Ph.D. II. interní klinika – gastroenterologie a geriatrie LF UP a FN Olomouc I. P. Pavlova 185/6 779 00 Olomouc premysl.falt@fnol.cz

. podzimní setkání gastroenterologů Hluboká nad Vltavou

.–

. .

konané pod záštitou nemocnice Český Krumlov, a.s. Informace na: www.medprax.cz/podzimni-setkani-gastroenterologu/ Přihlášky posílejte na adresu: MUDr. Mirko Jakovljevič, Masarykova , Hluboká nad Vltavou, e-mail: mjakov

@gmail.com

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 351– 353

Hereditárny Zpráva z akceangioedém ako príčina bolestí brucha

XLVI. májové hepatologické dny XLVI. May hepatology days R. Brůha IV. interní klinika . LF UK a VFN, Praha

V květnu 2018 se konaly tradiční Májové hepatologické dny, každoroční a nejdůležitější akce České hepatologické společnosti (ČHS). XLVI. ročník Májových hepatologických dnů se uskutečnil ve dnech 16.–18. 5. 2018, netradičně v Českých Budějovicích. Navázali jsme tak na loňský rok, kdy se Májové hepatologické dny konaly poprvé mimo Karlovy Vary. Důvod změny všichni znáte – je to etický kodex farmaceutických firem. Nechme statistikům přesné počty účastníků, firem i doprovodných osob, počty přednášek a posterů a poděkujme všem, kteří se na zdárném průběhu podíleli. Tím myslím nejen organizátory a aktivní účastníky, ale především všechny z vás, kteří jste se tradičního sjezdu ČHS zúčastnili, a přednášejícím tak dali najevo, že se nepřipravovali zbytečně. Jako obvykle byl vrcholem odborného programu postgraduální kurz, který tentokrát neměl jedno společné téma, ale týkal se novinek napříč celou hepatologií. K úspěchu a osvěžení postgraduálního kurzu významně přispěli pozvaní hosté z jiných oborů. Abstrakta kurzu jsou k dispozici v supplementu časopisu Gastroenterologie a hepatologie [1]. Také odborná úroveň většiny volných sdělení byla vysoká a podařilo se tak udržet trend z minulých let. Součástí odborného programu byla i prezentace posterů, z kterých hodnoticí komise vybrala vítězné práce autorů Lunova et al a Šmíd et al. I letošní Májové hepatologické dny umožnily účast zdravotním sestrám, které měly vlastní kvalitní odborný program, paralelně s odborným programem sjezdu.

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 354

Nedílnou součástí kongresu byl společenský večer, který umožnil důstojné poděkování členům výboru naší společnosti prof. Zuzaně Červinkové, prof. Petru Hůlkovi a prof. Stanislavu Plíškovi, kteří pro další volební období do výboru již nekandidovali, a také umožnil popřát k životnímu jubileu prof. Marii Brodanové a prof. Zdeňku Marečkovi. Díky velkému úsilí editorů knihy Hepatologie (prof. Petr Hůlek a prof. Petr Urbánek) bylo možno během společenského večera představit a pokřtít již 3. vydání této publikace, která byla z velké části přepracována a aktualizována a nyní je již v běžné distribuci. V rámci společenského večera byly též předány ceny ČHS za odborné publikace a cena prof. Hořejšího udělovaná ve spolupráci se společností Ferring za publikaci v oblasti portální hypertenze. Našim sponzorům pak musíme poděkovat za kvalitní satelitní sympozia, společenský program i další podporu kongresu. V předvečer letošních Májových hepatologických dnů se také poprvé sešel nově zvolený výbor České hepatologické

společnosti a vybral si nového předsedu (tím byl zvolen prof. Radan Brůha). Vážení přátelé, doufám, že čas strávený na letošních Májových hepatologických dnech byl časem stráveným v příjemné náladě, umožňující se zamyslet nad svými pracovními úspěchy či nezdary, inspirující k další práci a snad umožňující i trochu oddechu od všedních dnů. Ještě jednou bych rád poděkoval za vaši účast, popřál vám hezký zbytek léta a plno elánu do další práce. Těším se na shledání nejen na příštích Májových dnech (Parkhotel Plzeň, 15.–17. 5. 2019), ale i na ostatních akcích ČHS.

Literatura . XLVI. májové hepatologické dny, 16.–18. května 2018, České Budějovice: sborník abstrakt. Gastroent Hepatol 2018; 72 (Suppl 1). [online]. http://www.csgh.info/cs/archiv/2018/1/supp.

prof. MUDr. Radan Brůha, CSc. předseda ČHS ČLS JEP IV. interní klinika 1. LF UK a VFN U Nemocnice 2 128 08 Praha 2 bruha@cesnet.cz

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí Dopis redakci brucha

Gastroenterologie a hepatologie nebude registrována v PubMed a co z toho plyne Odpověď předsedovi České gastroenterologické společnosti J. Špičák Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha

V minulém čísle časopisu vyšel editorial předsedy České gastroenterologické společnosti (ČGS) oznamující a vysvětlující nepřijetí periodika do databáze PubMed. Soudím, že vysvětlení neposkytuje komplexní vyváženou analýzu této neveselé skutečnosti a z pozice dlouhodobého člena výboru ČGS, bývalého člena výboru Evropské endoskopické společnosti a bývalého člena redakčních rad Endoscopy a Gastrointestinal Endoscopy si dovolím zareagovat. Profesor Lukáš zábavným citátem končí, já si dovolím obdobně zahájit. „Tak nám zabili Ferdinanda,“ oznamuje nepříliš vzrušeně paní Müllerová Švejkovi a ten, jsa jistě reprezentantem většinové společnosti, ve stejném duchu odpovídá: „Kterého?“ – nejsa si vědom významu a důsledků této události. Podobně od většiny domácí logicky prakticky (vůbec nic ve zlém) zaměřené gastroenterologické komunity nelze očekávat, že by souvislosti nepřijetí domácího časopisu mezi oborovou smetánku považovala za osudové selhání našich gastroenterologických elit. Oč se vlastně jedná – veškeré lidské konání je charakterizováno určitými atributy a v případě odborných společností je jedním z nejvýznamnějších právě oborový časopis. Nejen jeho samotná existence, ale jeho indexace, kterou se poměřuje s jinými společnostmi. Ve zkratce – lepší indexace časopisu je odznakem vědecké kvality společnosti a vědecká kvalita za sebou samozřejmě s výhradami táhne společnost jako ta-

kovou. A, opět s klasikem, vědecká kvalita naší společnosti „nevzkvétá“ v měřítku národním i mezinárodním. Důvodů je jistě více, nicméně nabízím několik zřejmých ukazatelů: domácí gastroenterologové a hepatologové jsou relativně málo zastoupeni ve významných domácích akademických a vědeckých strukturách, jako jsou panely grantových agentur, akademické funkce a různé vědecké rady, a pokud ano, jsou to bez výjimky příslušníci generace, která si své již odpracovala. Oborový preklinický výzkum je velmi omezen na několik nekompletně vybavených laboratoří, pročež se gastroenterologové a hepatologové prakticky neuchází o náročnější granty (například Grantové agentury ČR), nedostatečně publikují v náročnějších periodicích a jejich vědecká kvalifikace (H index, IF, citace atp.) jsou poměrně nízké, na rozdíl od protagonistů jiných oborů, jakými jsou kardiologie, onkologie nebo i diabetologie. Podobně nedostatečná je prezentační účast na významných mezinárodních akcích. Toto pochopitelně neuniklo pozornosti představitelů mezinárodních oborových organizací, a tak zastoupení našinců v reprezentativních mezinárodních strukturách významně pokleslo. Před 15 lety byli členy redakčních rad významných endoskopických časopisů vedle pisatele i Petr Dítě, Miroslav Zavoral a Jan Bureš, v posledních letech je na této úrovni česká stopa pod rozlišovací schopností. To vše signalizuje, že původní domácí výzkum může jen stěží

naplnit ambiciózní časopis vlastními výsledky. K nedostatečné nabídce zajímavých prezentací přispívá i nevstřícnost mezi představiteli společnosti à la: „Přece nepodpořím projekt/kongres/časopis, když jej organizuje můj konkurent.“ Na tuto neveselou skutečnost lze zareagovat dvěma způsoby. Jednou cestou je umanutě setrvat na cestě k mezinárodnímu uznání a časopis přizpůsobit nediktovaným, nicméně zjevným požadavkům: redakce musí mít jasnou vizi a energii ji naplnit. Časopis se prezentuje převážně v angličtině a energie redaktorů přivede vedle domácích i zahraniční autory, kteří jej naplní autentickými výsledky. Prezentace původních výsledků musí jasně dominovat a ostatní příspěvky jako editorial, souhrnná sdělení, kazuistiky či doporučené postupy atd. mohou být pouze doplňujícím osvěžením. Očekává se i střízlivá, barvami nehýřící grafika. Takto jsou organizovány například časopisy rumunské a turecké gastroenterologické společnosti, které se podobně nemohou spolehnout výlučně na domácí náplň, nicméně dosáhly nikoli pouze indexace v PubMed, ale dokonce i impact factoru. Jak vidno náš časopis vypadá dosti jinak. Po editorialu následuje doporučený postup a poté max. dvě prezentace autentických výsledků, obvykle v podobě, která vylučuje uplatnění v kvalitním mezinárodním časopisu, což je z metodiky patrné. Následuje několik souhrnných referátů, kazuistik, abstrakta zajímavých článků v jiných časopisech

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 355– 356

Hereditárny angioedém Gastroenterologie a hepatologie ako príčina nebude bolestí registrována brucha v PubMed a co z toho plyne

a patrně autorsky sponzorovaný převyprávěný příbalový leták nového farmaka. Skutečnou kuriozitou, kterou aby v ambiciózním mezinárodním písemnictví pohledal, je zpráva o domácích kongresech. Zde se autor vyřádí, kongres květnatě pochválí, pokud jej ovšem organizuje nespřízněná duše, neodpustí si jemné kritické šlehnutí, aby organizátor příliš nevyrostl. Ohodnocení našeho časopisu tedy nemohlo dopadnout jinak, než dopadlo, a o nedostatečné sebekritičnosti redakce svědčí to, že se o indexaci vůbec rozhodla ucházet, jakož i to, že po nesplněném úkolu, který si sama uložila, nerezignovala. Argumentovat ve zdůvodnění neúspěchu atlantickými byrokraty zní, jako by bylo převzato z horších pater naší politické scény. Příště se možná pustíme i do bruselských samozvanců. Takže pokud by se měla naplnit výše nastíněná ambiciózní cesta, musel by vedoucí redaktor rezignovat a úkolu se chopit někdo jiný, na výběr ovšem příliš není. Autor sám podobnou výměnu zažil v přímém přenosu u časopisu Endoscopy a bylo to velmi poučné. Zde totiž s úrovní časopisu (IF nad 6, pád pod 5 by vnímala endoskopická komunita jako naprosté selhání) vše stojí

a padá a není prostor pro uplatnění jakýchkoli úletů. Výměně Thomase Rösche z rodinných důvodů a nástupu Petera Siersemy (oba jsou autorovými přáteli po čtvrt století) totiž nepředcházel všelidový chural, jak si my, nedoučení demokraté myslíme, ale kuloární jednání v nejužším kruhu 5–6 vrcholných oborových představitelů, kteří disponují příslušnou autoritou a kterou ostatní přirozeně respektují. Je nepředstavitelné, aby se konalo jakési širší hlasování a vyjadřoval se někdo, kdo sám dostatečně nepublikuje. Prostě leader buď je, nebo není a v žádném případě se nevygeneruje plenárkou à la: „Každý má právo na svůj názor… Máš pravdu, předsedo.“ Bohužel soudím, že na přibližně popsané řešení není naše společnost zralá a patrně si odůvodní druhou variantu, jak naznačuje zmínka o byrokratech. Okolnosti nám nepřejí, ale proč nemít náš časopis takový hezký český, že? Koneckonců koho vlastně věda zajímá a body mi to nepřinese. Závěrem odkaz na dvě skutečnosti. V minulých volbách do výboru chirurgické společnosti dosáhl nejvíce hlasů Miroslav Ryska, který dostál v životě mnoha výzvám. Založil vlastní časopis, respektované sympozium (Loket), do té doby nepředstavitelně komplikovaný

transplantační program, získal mezinárodní respekt, do Prahy přivedl mnoho mezinárodních kongresů, chirurgické společnosti šéfoval po 12 let. Přesto nepřijal členství v novém výboru a požádal o šéfredaktorství Rozhledů v chirurgii (jsou registrované v PubMed) s tím, že slibuje dosažení impact factoru. Do časopisu začínají přispívat i gastroenterologové (podobně do Vnitřního lékařství) a jak jej znám, slibovaného dosáhne. Poslední odkaz je historický: náš časopis založil jako jeden z prvních oborových periodik v celosvětovém měřítku profesor Mařatka, kterým se tak rádi oháníme, avšak kterému by bylo nad současným vývojem jeho produktu smutno, protože byl vždy mužem vizí a nejvyšších ambicí. Takže kterou cestou by se dnešní Mařatka vydal, je jasné. Nicméně Vám přeji příjemné poprázdninové počtení. prof. MUDr. Julius Špičák, CSc. Klinika hepatogastroenterologie Institut klinické a experimentální medicíny Vídeňská 1958/9 140 21 Praha 4 julius.spicak@ikem.cz

11. ročník monotematického sympozia zaměřeného na pokroky v terapii Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy

Biologická léčba IBD 2018 hosty budou prof. Bo Shen, Cleveland Clinic, USA prof. Uri Kopylov, Sheba Medical Center, Tel Aviv, Izrael

21. září 2018 hotel NH Prague, Mozartova 261/1, Praha 5

http://IBD.gsymposion.cz IBD inzerce 178x65 6_2018.indd 1 Výtažková azurováVýtažková purpurováVýtažková žlutáVýtažková Āerná

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 355– 356

15.06.18 14:24

Hereditárny angioedém ako Různé: príčina Zpráva bolestí o činnosti brucha

Zpráva o činnosti výboru ČGS ČLS JEP za období – Výbor ČGS ČLS JEP v letech

až

pracoval ve složení:

Funkcionáři prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. (předseda); doc. MUDr. Ondřej Urban, Ph.D. (1. místopředseda); prim. MUDr. Ing. Filip Závada, Ph.D. (2. místopředseda); prim. MUDr. Jiří Cyrany, Ph.D. (vědecký sekretář) a prim. MUDr. Vladimír Nosek (pokladník)

Členové výboru MUDr. Martin Bortlík, Ph.D.; prim. MUDr. Petr Vítek, Ph.D., MBA; doc. MUDr. Zdena Zádorová, Ph.D.; prof. MUDr. Julius Špičák, CSc.; prof. MUDr. Aleš Hep, CSc.; doc. MUDr. Radan Keil, Ph.D.; doc. MUDr. Jan Martínek, Ph.D. a MUDr. Ivana Líbalová

Členové revizní komise prim. MUDr. Karel Lukáš, CSc. (předseda); prof. MUDr. Václav Mandys, CSc.; MUDr. Jana Koželuhová, Ph.D.

Organizační činnost výboru zajišťovali sekretářka ČGS ČLS JEP: PhDr. Martina Pfeiferová a Asociační dům GUARANT International, Praha pod vedením Ing. Daniely Kamarádové

Hlavním cílem bylo rozvíjet Českou gastroenterologickou společnost (ČGS) jako moderní evropskou odbornou společnost hájící profesní zájmy svých členů a garantující vysokou úroveň péče poskytovanou nemocným.

Jednání o úhradách gastroenterologické péče Velké úsilí bylo věnováno zlepšení úhrad v gastroenterologii. V období 2014–2018 bylo zpracováno a do sazebníku výkonů prosazeno 10 nových kódů pokrývajících nové základní i pokročilé výkony digestivní endoskopie. Na nové kódy v někte rých případech navázaly dohody o úhradě nákladné péče pro specializovaná centra, např. radiofrekvenční ablace Barrettova jícnu nebo cholangioskopie. Ve spolupráci s týmem Ústavu zdravotnických informací a statistiky byly zapracovány připomínky pro pacientský klasifikační systém (DRG – diagnosis related group) báze MDC 6 (major diagnostic category) a MDC 7, týkající se gastroenterologie, které v budoucnu (projekt DRG restart) přinesou změnu úhrad ná-

ročné endoskopické péče u hospitalizovaných nemocných. V současné době pracujeme na aktualizaci úhrad základních endoskopických výkonů vzhledem k rostoucí ceně vstupů, zejména endoskopické techniky. V září 2016 bylo výborem iniciováno založení Sekce ambulantních gastroenterologů ČGS ČLS JEP. Hlavní náplní její činnosti bylo řešení specifických problémů, které s sebou provozování ambulantní gastroenterologické praxe přináší. Členové sekce se podíleli na tvorbě kalkulačních listů nových kódů, vč. zařazení nových tzv. „zumových“ položek. Sekce vytvořila odborné podklady pro probíhající jednání o změně úhrad základních endoskopických výkonů. Nejnovější aktivitou na poli úhrad je analýza a připomínkování úhradové vyhlášky pro rok 2019 s konkrétními požadavky, o kterých vás nedávno informoval předseda sekce prim. MUDr. Luděk Hrdlička. Sekce se věnovala rovněž výukovým aktivitám zaměřeným na problematiku ambulantního gastroenterologického pacienta, jako byl workshop v průběhu kongresu

v Ostravě v roce 2018, nebo cykly Diskuzního fóra IBD (idiopatické střevní záněty) organizovaného v 10 krajských městech ČR. Sekce ambulantních gastroenterologů navázala spolupráci se Sdružením praktických lékařů ČR a spolupráci s pacientskými organizacemi Pacienti IBD, České ILCO a Společností pro bezlepkovou dietu. Těmto organizacím a sdružením se dostává prostoru na gastroenterologickém kongresu, webu ČGS, členové ČGS přednášejí na akcích pro pacienty podílejí se na vytváření publikací pro pacienty.

Podpora kontinuálního systému postgraduálního vzdělávání gastroenterologů Výbor věnoval velkou pozornost organizaci vzdělávání, jehož platformou je pomyslný čtyřúhelník kongres – časopis – videoknihovna – učebnice. Kongresy ČGS mají trvale vzestupnou úroveň, čehož důkazem je nárůst počtu sdělení a počtu účastníků, včetně těch zahraničních. Například posledního národního kongresu v Ostravě se zúčastnilo více

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 357– 360

Hereditárny Zpráva o činnosti angioedém výboruako ČGSpríčina ČLS JEP bolestí za období brucha2014–2018

než 1 100 registrovaných osob, přednášelo 18 zahraničních účastníků a na jeho odborné náplni se podílelo 8 domácích odborných společností. Další samostatnou aktivitou je projekt Videoknihovna ČGS, která vznikla ve spolupráci se Spolkem pro Mařatkovu gastroenterologii a je odborně spravována prof. MUDr. Stanislavem Rejchrtem, Ph.D. V této knihovně jsou zaznamenávány přednášky z odborných akcí a endoskopické výkony prováděné v rámci workshopů. Databáze knihovny v současnosti zahrnuje již 423 záznamů a představuje unikátní zdroj pro postgraduální vzdělávání nejen gastroenterologické komunity, ale i studentů medicíny a lékařů jiných oborů. Knihovna je volně přístupná bez nutnosti přihlašování a ke spolupráci při tvorbě její náplně se připojily i další společnosti (SGO – Společnost gastrointestinální onkologie, Chirurgická společnost). Poslední aktivitou na poli vzdělávání je práce na učebnici Mařatkova gastroenterologie, která ukončí desetiletí bez relevantního učebního textu gastroenterologie v češtině. Ve výběrovém řízení v březnu 2016 zvítězila představa prof. MUDr. Miroslava Zavorala, Ph.D., a práce na díle jdou do finále.

Změny ve fungování webových stránek společnosti a časopis Gastroenterologie a hepatologie Od počátku roku 2015 došlo k zásadní změně konceptu webových aktivit ČGS ČLS JEP. Byly inovovány webové stránky ČGS www.cgs-cls.cz pro zobrazování na mobilních zařízeních, ze kterých v současnosti probíhá většina vstupů na web naší společnosti. Stránky společnosti dostaly novou grafickou úpravu a slouží jako rozcestník pro všechny hlavní aktivity společnosti (kongres, časopis, doporučené postupy a jejich překlady apod.). Podařilo se vytvořit jednotný formát kalendáře odborných akcí, který je volně otevřený pro celostátní i regionální akce a je sdílen napříč gastroenterologickou komunitou. Na stránkách jsou zastoupeny jednotlivé sekce a pra-

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 357– 360

covní skupiny ČGS, ať už ve formě samostatných oddílů či odkazovaných webů. Nově bylo pro všechny členy ČGS zprovozněno interaktivní Diskusní fórum na webu http:/ / forum.endoskopiste. cz/, které umožňuje prezentaci zajímavých případů a podrobnou diskuzi na odborná i organizační témata. V dnešní rychlé době se ale ukazuje, že zřejmě nejlepším způsobem přímého oslovování členů a jejich zpětné vazby jsou takzvané přímé („push“) notifikace na mobilních telefonech, proto jsme začali připravovat samostatnou mobilní aplikaci ČGS, kterou bude možné využít na zařízeních s Androidem a iOS. Funkci webmastera ČGS po celé období zastával prim. MUDr. Petr Vítek, Ph.D., MBA. V průběhu tohoto volebního období byla vytvořena digitalizace všech čísel časopisu Gastroenterologie a hepatologie od jeho vzniku v roce 1947 do současnosti, byly renovovány webové stránky, doplněna mezinárodní redakční rada, došlo k navýšení hodnoty SRJ a H indexu. Po stránce ekonomické je časopis výdělečný. Bohužel se nepodařilo docílit jeho indexace v časopisecké databázi PubMed.

Restrukturalizace výboru ČGS a změna způsobu voleb a profesionalizace sekretariátu ČGS Určitou změnou fungování výboru byla dedikace jednotlivých členů na konkrétní cíle. Předseda (prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.) svolával a řídil pravidelná zasedání a telekonference výborů nebo jejich jednotlivých odpovědných členů, měl přímou odpovědnost za odbornou kvalitu časopisu a jeho ekonomický přínos pro společnost a také odpovědnost za mediální obraz společnosti, komunikoval se sekcemi a pracovními skupinami a koordinoval činnost jednotlivých funkcionářů výboru. První místopředseda (doc. MUDr. Ondřej Urban, Ph.D.) měl přímou odpovědnost za rekonstrukci webových stránek ČGS a její kvalitu, byl odpovědný za průběh a provádění screeningu kolorektálního karcinomu a komunikoval s vedením SGO,

dále byl odpovědný za reiniciaci jednání o úhradách endoskopických výkonů a endoskopických akcesorií a kultivaci sazebníku. Druhý místopředseda (MUDr. Ing. Filip Závada, Ph.D.) měl odpovědnost za léky a lékovou politiku ČGS, pravidelnou komunikaci s regulačními orgány (Ministerstvo zdravotnictví/ Státní ústav pro kontrolu léčiv) ohledně úhrady léčivých přípravků a odpovědnost za odborné garance pro regulační orgány v případě lékových studií. Vědecký sekretář (MUDr. Jiří Cyrany, Ph.D.) byl odpovědný za organizaci a kvalitu odborných programů všech kongresů a sympozií, které garantuje výbor ČGS (Národní kongres, Vzdělávací a diskuzní dny, Kazuistiky) a byl odpovědný za reiniciaci jednání ohledně dalšího postgraduálního vzdělávání v oboru gastroenterologie s příslušnými orgány (Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictvíí/lékařské fakulty/Ministerstvo zdravotnictví). Původně zvolený pokladník MUDr. Ivana Líbalová již v roce 2015 rezignovala na tuto funkci, do které byl zvolen a v celém funkčním období pracoval prim. MUDr. Vladimír Nosek. Díky práci vědeckého sekretáře prim. MU Dr. Jiřího Cyranyho, Ph.D., jsme jako první organizační složka (odborná společnost) v rámci ČLS JEP vyzkoušeli elektronické volby v roce 2016 při volbách do Sekce mladých gastroenterologů. Nyní nás čeká velká premiéra při volbách do výboru ČGS v říjnu tohoto roku.

Organizace průběhu národních kongresů a diskuzních a vzdělávacích dnů Bylo nám velkou ctí organizovat v roce 2015 několik připomenutí k 70. výročí založení ČGS. Na prvním místě to byl filmový dokument připomínající, že předchůdci, na jejichž ramenou dnes stojíme, byli a jsou nejen vynikající lékaři, ale také velkorysí lidé s velkou morální integritou. Připravili jsme rovněž speciální číslo časopisu Gastroenterologie a hepatologie a k dispozici byla řada upomínkových předmětů připomínajících toto významné jubileum.

Zpráva o činnosti Hereditárny výboru angioedém ČGS ČLS ako JEP príčina za období bolestí 2014–2018 brucha

Jedním z hlavních záměrů bylo zapojit do aktivní spolupráce s výborem co nejširší gastroenterologickou obec. V tomto směru byly nejdůležitější platformou nově koncipované plenární schůze organizované každoročně u příležitosti kongresů. Bylo pro nás velkou podporou, že tyto schůze, jakkoli zatížené nutnými formalitami, byly vždy hojně navštěvované a měly pracovní atmosféru. Při organizaci kongresů jsme se snažili odlišit koncepci odborných programů národních kongresů, ve kterých je větší místo pro prezentaci vlastních výsledků, od diskuzních a vzdělávacích dnů, které byly koncipovány především jako postgraduální a diskuzní fórum. Ve spolupráci s Asociačním domem společnosti Guarant byl připraven projekt „Partnerství s obchodními partnery ČGS“, kterého se v současné době účastní celkem 19 obchodních subjektů. Smyslem bylo zlepšení spolupráce a získání finančních prostředků, které společnost využívá na řadu různých aktivit (výjezdní zasedání, videoknihovna, podpora registrů, screeningový program kolorektálního karcinomu, Mařatkova gastroenterologie, ČGS-TV v průběhu kongresu atd.).

Endoskopická sekce V činnosti pokračovala Endoskopická sekce ČGS ČLS JEP. Po volbách do výboru sekce se jejím předsedou stal prof. MUDr. Stanislav Rejchrt, Ph.D., a vědeckým sekretářem prim. MUDr. Přemysl Falt, Ph.D. Ve spolupráci s partnerskou Endoskopickou sekcí SGS byly každoročně uspořádány České a slovenské, resp. Slovenské a české endoskopické dny, jejichž pravidelnou součástí byly i živé endoskopické přenosy. V rámci pravidelných kongresů ČGS se Endoskopická sekce podílela na přípravě videomaratonu, postgraduálního vzdělávání s endoskopickou tematikou a nácviku endoskopie na animálních modelech. Na půdě sekce vznikly dva doporučené standardy pro diagnostickou a terapeutickou koloskopii a cholangiopankreatoskopii. Podařilo se zachovat tradici kaž-

doročního udělování Kasafírkovy ceny za původní práci v impaktovaném časopise, založenou v roce 2012. Vrcholem diplomatického úsilí členů sekce, zejména doc. MUDr. Tomáše Hucla, Ph.D., bylo uspořádání sympozia Evropské společnosti pro gastrointestinální endoskopii „ESGE meets ČGS“ v rámci 6. českého gastroenterologického kongresu v Ostravě a zejména umístění druhého ročníku prestižního kongresu ESGE Days 2019 do Prahy, jehož součástí budou i 41. české a slovenské endoskopické dny v podobě přednášek a videomaratonu ve čtvrtek 4. 4. 2019. Živé přenosy endoskopických výkonů v pátek 5. 4. 2019 budou již součástí samotných ESGE Days 2019.

Pracovní skupina pro IBD Pracovní skupina pro IBD pracovala pod vedením MUDr. Martina Bortlíka, Ph.D., a pokračovala v organizaci edukačních akcí (Intenzivní kurz IBD, Biologická léčba IBD), tvorbě doporučených postupů (Biologická léčba IBD, Chirurgická léčba IBD) a spolupráci s partnerskými organizacemi (Pacienti IBD, slovenská Pracovní skupina pro IBD (PS IBD), ECCO). Zahájila program pravidelných kazuistických webinářů snadno dostupných pro české i zahraniční gastroenterology. Významnou novinkou je zahájení studie FACTU (transplantace fekální mikroflóry v léčbě ulcerózní kolitidy), která je otevřena všem českým gastroenterologům. Ke zvýšení úrovně poskytované péče přispělo navýšení počtu center biologické léčby a zejména několik dohod mezi ČGS a Všeobecnou zdravotní pojišťovnou, díky nimž byly vyjasněny podmínky pro revize v jednotlivých centrech a zvýšila se dostupnost nových biologik. Klíčovou aktivitou uplynulého období bylo zřízení celoplošného registru CREdIT, který shromažďuje data o pacientech léčených biologickými preparáty. V současné době obsahuje informace od více než 3 200 léčených IBD pacientů z celé ČR. Data z registru jsou využívána především při jednáních s plátci zdravotní péče a orgány státní správy. Hlavním cílem je zvýšení

dostupnosti a kvality této moderní terapie střevních zánětů. Informace o registru i všech ostatních aktivitách PS IBD jsou dostupné na trvale aktualizovaných stránkách www.ibd-skupina.cz.

Familiární adenomatózní polypóza – registr Dalším zřízeným registrem je unikátní soubor nemocných postižených familiární adenomatózní polypózou, který v současné době zahrnuje již více než 80 pacientů a bude do budoucna poskytovat velmi cenná data o této nemoci. Je financován částečně z prostředků ČGS a především z grantového projektu Ministerstva zdravotnictví ČR. Hlavním koordinátorem registru je prim. MUDr. Jiří Cyrany, Ph.D.

Systematická výchova mladých gastroenterologů a jejich zapojení do aktivit ČGS a mezinárodních struktur V březnu 2015 byla založena Sekce mladých gastroenterologů, registrující kolegy mladší 36 let (aktuálně 62 členů). Ve vedení sekce se vystřídali prim. MUDr. Přemysl Falt, Ph.D., a MUDr. Barbora Pipek. Tato sekce se významnou měrou zasloužila o české překlady ně kte rých mezinárodních doporučení (ESGE/ECCO). Ve spolupráci s prim. MUDr. Olgou Shonovou byla založena nová tradice odborných setkání Budějovice gastroenterologické, které se staly pevnou součástí kongresového kalendáře. Aktivity mladých gastroenterologů jsme podporovali také úhradou poplatku za individuální členství v ESGE a nastavením kritérií pro podporu jejich aktivní účasti na významných mezinárodních kongresech (UEGW, DDW). Finanční podpora účastí na zahraničních kongresech pro mladé gastroenterology do 36 let zahrnuje celkovou částku 340 000 Kč, která se využila pro 41 mladých kolegů k pobytu na zahraničních kongresech UEGW a DDW. Navíc společnost uhradila celkovou částku 3 420 EUR (cca 82 000 Kč) na členství v ESGE Trainee.

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 357– 360

Hereditárny Zpráva o činnosti angioedém výboruako ČGSpríčina ČLS JEP bolestí za období brucha2014–2018

Aktivní práce na zlepšení (vytvoření) mediálního obrazu ČGS a rozšíření spolupráce s ostatními odbornými společnostmi Spolupráci s regionálními gastroenterology jsme rozvíjeli formou výjezdních zasedání, která se uskutečnila v krajích Libereckém (Ještěd – 2016), Jihočeském (České Budějovice – 2017) a Jihomoravském (Brno – 2018). V programu těchto setkání bylo vždy jednání s místními kolegy, partnery společnosti, zástupci státní správy, pojišťoven a lokálních médií. Na celostátní úrovni jsme v březnu 2017 uspořádali ve spolupráci se Zdravotním výborem PS ČR seminář v Poslanecké sněmovně Parlamentu České republiky – Novinky v gastroenterologii: Míří ČR do moderní Evropy? – věnovaný především problematice biologické léčby a úhradám v digestivní endoskopii. Aktivně jsme podporovali spolupráci se všemi odbornými společnostmi. Za všechny jmenujme alespoň Českou hepatologickou společnost, Společnost pro gastrointestinální onkologii, Českou internistickou společnost, Českou chirurgickou společnost a Společnost všeobecného lékařství. Velmi úzké, přátelské vazby se ještě více prohloubily s našimi slovenskými kolegy z gastroenterologické i hepatologické společ-

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 357– 360

nosti, které se realizují v řadě společných projektů v Čechách i na Slovensku. Zvyšující se prestiž ČGS v odborné veřejnosti dokládá také přijetí 120 nových členů v průběhu posledních 3 a půl let, takže k 30. 6. 2018 byl počet všech našich členů 839.

Mezinárodní aktivity Různé mezinárodní aktivity exponenciálně narostly. V naší zemi se zcela běžně objevují gastroenterologové nejzvučnějších jmen doslova z celého světa. Česká republika, zejména hlavní město Praha, je častou destinací mezinárodních gastroenterologických kongresů. Velkou roli v těchto aktivitách sehrává prof. MUDr. Julius Špičák, CSc. Na tomto místě rádi připomínáme sílící spolupráci se Slovenskou gastroenterologickou společností a dále partnerství s Beninskou gastroenterologickou společností, které jsme uzavřeli v roce 2015. Členové ČGS věnovali Beninu mnoho gastroenterologických přístrojů a přispěli k organizaci dvou pobytů chirurgického týmu Vítkovické nemocnice, který v Africe operoval více než 200 pacientů, včetně dětí.

spívají k dobrému jménu společnosti. Dále všem obchodním partnerům ČGS, díky jejichž podpoře a vstřícnosti můžeme realizovat ekonomicky náročné cíle. Jsme hrdi na naši ČGS, protože se dynamicky vyvíjí a je moderní odbornou společností fungující na demokratických principech. Jako předseda, který měl tu výsadu vést celkem 20 výborových schůzí a 4 výjezdní zasedání, jsem zvláště vděčný doc. MUDr. Ondřeji Urbanovi, CSc., prim. MUDr. Petru Vítkovi, Ph.D., MBA; prim. MUDr. Ing. Filipovi Závadovi, Ph.D.; prim. MU Dr. Jiřímu Cyranymu, Ph.D.; prim. MUDr. Vladimíru Noskovi a MUDr. Martinovi Bortlíkovi, Ph.D., za laskavou pomoc a za kvantum práce a času, které ve prospěch společnosti jako funkcionáři, jako vedoucí sekcí nebo jako členové výboru ČGS období 2014–2018 odvedli. Díky jejich činnosti předáváme do dalšího období ČGS ideově i materiálně silnou, která bude poskytovat všem svým členům pevné zázemí. Za skvělé zajištění sekretariátu a množství výborně odvedené administrativní práce patří velké poděkování a také moje vděčnost PhDr. Martině Pfeiferové.

Závěrem Děkujeme všem členům ČGS, kteří svou každodenní odbornou prací při-

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. předseda ČGS ČLS JEP

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí Komentáře brucha

Výběr z mezinárodních časopisů

Abstrakta článků ke stažení zde:

http:

You can download the abstracts here:

The selection from international journals A placebo-controlled trial of bezafibrate in primary biliary cholangitis Corpechot C, Chazouillères O, Rousseau A et al. N Engl J Med 2018; 378(23): 2171–2181. doi: 10.1056/NEJMoa1714519.

Placebem kontrolovaná studie bezafibrátu v léčbě primární biliární cholangitidy Pacienti s primární biliární cholangitidou, kteří nemají adekvátní odpověď na léčbu ursodeoxycholovou kyselinou (UDCA – ursodeoxycholic acid), jsou ve vysokém riziku progrese onemocnění. U těchto pacientů byl prokázán potenciální benefit fibrátů, což jsou agonisté PPAR (perixisome proliferator-activated receptors), v kombinaci s UDCA. V této dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 trvající 24 měsíců bylo 100 pacientů, kteří neměli adekvátní odpověď na léčbu UDCA podle Pařížských kritérií II, randomizováno do skupiny léčené bezafibrátem v dávce 400 mg/den (n = 50) nebo placebem (n = 50) navíc k pokračující léčbě UDCA. Primárním cílem byla úplná biochemická odpověď definovaná jako normální hodnota celkového bilirubinu, alkalické fosfatázy, aminotransferáz, albuminu a protrombinového indexu po 24 měsících. K primárnímu cíli došlo u 31 % pacientů ze skupiny léčené bezafibrátem a u 0 % pacientů ze skupiny léčené placebem (p < 0,001). Normální hladina alkalické fosfatázy byla pozorována u 67 % pacientů ze skupiny bezafibrátu a u 2 % pacientů ze skupiny placeba. U 2 pacientů z každé skupiny došlo k rozvoji komplikací pokročilého jaterního onemocnění. Hodnota kreatininu stoupla o 5 % ve skupině léčené bezafibrátem a klesla o 3 % ve skupině léčené placebem. K myalgii došlo u 20 % pacientů ze skupiny bezafibrátu a u 10 % pacientů ze skupiny placeba. U pacientů s primární biliární cholangitidou, kteří mají neadekvátní odpověď na léčbu samotnou UDCA, vedla léčba bezafibrátem + UDCA k významně vyšší úplné biochemické odpovědi než léčba placebem + UDCA.

Ad libitum mediterranean and low fat diets both significantly reduce hepatic steatosis: a randomized controlled trial Properzi C, O‘Sullivan TA, Sherriff JL et al. Hepatology 2018. In press. doi: 10.1002/hep.30076.

Středomořská i nízkotučná dieta ad libitum významně redukují jaterní steatózu: Randomizovaná kontrolovaná studie Cílem této studie bylo posoudit účinek dvou ad libitum izokalorických diet – středomořské (MD – mediterranean) a nízkotučné (LF – low fat) na jaterní steatózu a kardiometabolické rizikové faktory. Pacienti s nealkoholovým poškozením jater tukem byli randomizováni do 12 týdnů trvající zaslepené dietní intervence (MD vs. LF). Jaterní steatóza byla hodnocena magnetickou spektroskopií. Z 56 zařazených pacientů dokončilo intervenci 49 pacientů a 48 bylo zařazeno do analýzy. V průběhu studie měli pacienti na MD dietě významně vyšší obsah celkového a mononenasyceného tuku, ale nižší obsah uhlovodíků a sodíku v porovnání s pacienty na LD dietě (p < 0,01). Po 12 týdnech došlo k významnému poklesu steatózy v obou skupinách (p < 0,01) se středním relativním poklesem o 25,0 % (± 25,3 %) u LF a 32,4 % (± 25,5 %) u MD, mezi skupinami nebyl významný rozdíl (p = 0,32). V obou skupinách došlo k poklesu aktivity jaterních enzymů. Pokles tělesné hmotnosti byl v obou skupinách minimální, nelišil se mezi skupinami (–1,6 (± 2,1) kg u LF vs. –2,1 (± 2,5) kg u MD (p = 0,52)). V rámci skupiny došlo ke zlepšení celkového cholesterolu, sérových triglyceridů a HbA1c u MD skupiny, ne u LF skupiny. Adherence byla vyšší u MD skupiny v porovnání s LF skupinou (88 vs. 64 %; p = 0,048). Ad libitum nízkotučná i středomořská strava podobnou mírnou zlepšují jaterní steatózu.

Risk of serious and opportunistic infections associated with treatment of inflammatory bowel diseases Kirchgesner J, Lemaitre M, Carrat F et al. Gastroenterology 2018; 155(2): 337–346.e10. doi: 10.1053/j.gastro.2018.04.012.

Riziko závažných a oportunních infekcí spojených s léčbou idiopatických střevních zánětů Kombinace antagonisty tumor nekrotizujícího faktoru (anti-TNF) a thiopurinů je efektivní modalitou léčby idiopatických střevních zánětů (IBD), avšak používání obou přípravků je spojeno se zvýšeným rizikem nežádoucích účinků v podobě infekčních komplikací a malignit. Doposud však nebyla k dispozici adekvátní populační studie, která by objektivizovala, zda kombinační

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 361–364

Hereditárny Výběr z mezinárodních angioedémčasopisů ako príčina bolestí brucha

terapie významným způsobem ke zvýšení těchto rizik dále přispívá. Francouzská kohortová studie autorů Kirchgesner et al je tak zaměřena na porovnání rizik závažných a oportunních infekcí u pacientů s IBD léčených v monoterapii thiopuriny nebo antiTNF a kombinační terapií. Soubor pacientů vychází z francouzské národní databáze zdravotních pojištěnců a do hodnocení bylo zařazeno celkem 190 694 pacientů s IBD starších 18 let s diagnózou stanovenou před rokem 2014. Sledován byl výskyt závažných infekčních onemocnění podle lokalizace, které byly charakterizovány jako infekce vyžadující hospitalizaci, a dále oportunních infekcí dle typu patogenu. K hodnocení byl využit Coxův model proporcionálních rizik adjustovaný pro časově stálé i proměnlivé parametry vč. aktivity onemocnění nebo kortikosteroidní terapie jako významných prediktorů infekčních komplikací. Celkem se u zařazených pacientů vyskytlo 8 561 případů závažné infekce postihující nejčastěji plíce (24,2 %), gastrointestinální trakt (22,5 %) a kůži (17,2 %) a 674 případů oportunní infekce s převahou virové etiologie (38,9 %), dále mykobakteriální (25,4 %) a bakteriální (23,7 %). Kombinovaná terapie byla spojena s vyšším rizikem závažných infekcí ve srovnání s monoterapií anti-TNF (HR 1,23; 95% CI 1,05–1,45) ve všech lokalizacích mimo močové cesty a kůži i ve srovnání s monoterapií thiopuriny (HR 2,11; 95% CI 1,80–2,48). Vyšší riziko závažných infekcí se vyskytovalo rovněž při monoterapii anti-TNF ve srovnání s thiopuriny (HR 1,71; 95% CI 1,56–1,88). Podobně měla kombinovaná terapie za následek zvýšení rizika všech oportunních infekcí (HR 1,96; 95% CI 1,32–2,91 vs. anti-monoterapie a HR 2,11; 95% CI 1,45–3,08 vs. monoterapie thiopuriny). Celkově monoterapie anti-TNF nebyla spojena s vyšším rizikem výskytu oportunních infekcí oproti léčbě thiopuriny, avšak z hlediska patogenů bylo riziko anti-TNF výrazně vyšší u mykobakteriálních a bakteriálních infekcí, a naopak s léčbou thiopuriny bylo asociováno významně zvýšené riziko virových infekcí. Zároveň stojí za zmínku, že celkové riziko infekcí bylo u pacientů nad 65 let 2–3násobné ve srovnání s mladšími pacienty. Studie tedy prokázala, že jednotlivé režimy léčby mají heterogenní rizikové profily, které by měly být brány v úvahu při volbě vhodné terapie.

Bi-directionality of brain-gut interactions in patients with inflammatory bowel disease Gracie DJ, Guthrie EA, Hamlin PJ et al. Gastroenterology 2018; 154(6): 1635–1646.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2018.01.027.

Oboustrannost vzájemných interakcí mezi zažívacím traktem a mozkem u pacientů s idiopatickými střevními záněty Již v minulosti některé práce poukazovaly na zvýšenou míru výskytu úzkostných a depresivních poruch u pacientů s idiopatickými střevními záněty (IBD) ve srovnání s běžnou populací. Mimo obtížnosti samotného průkazu kauzálního vztahu mezi onemocněním trávicího traktu a poruchami nálady nebo úzkostnými chorobami není rovněž zřejmý směr působení tohoto nexu. Některé studie na myších však prokázaly, že chronický zánět zažívací trubice vede ke změnám chování daných jedinců, a naopak indukce depresivní poruchy má za následek reaktivaci slizniční zánětlivé aktivity, a naznačují tak obousměrnost působení mezi oběma systémy. Tuto teorii se u pacientů pokusili ve své studii ověřit Gracie et al z britského Leedsu, kteří mezi roky 2012 a 2017 sledovali 405 pacientů s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou. Aktivitu onemocnění posuzovali pomocí klinických indexů HarveyBradshaw a Simple Clinical Colitis Activity a dále na základě preskripce kortikosteroidů, nutnosti eskalace léčby, hospitalizace nebo resekčního výkonu. Duševní stav byl hodnocen pomocí dotazníku Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) na počátku a na konci sledování, nejdříve však po 2 letech. Aktivní IBD při zařazení do studie u pacientů s normálním skóre HADS bylo spojeno s 6násobným zvýšením rizika úzkosti dle HADS na konci sledování (HR 5,77; 95% CI 1,89–17,7) ve srovnání s pacienty s neaktivním střevním zánětem. Zároveň naopak u pacientů s IBD v klidovém stavu a abnormálním skóre pro úzkost dle HADS na počátku sledování byla významně zvýšená pravděpodobnost pozdější nutnosti podání kortikosteroidů nebo klinického vzplanutí onemocnění (HR 2,08; 95% CI 1,31–3,30) a eskalace léčby (HR 1,82; 95%, CI 1,19–2,80). Vzhledem k nízké prevalenci deprese dle HADS ve vzorku pacientů se obdobný vztah k aktivitě onemocnění jako u úzkosti prokázat nepodařilo. Podle autorů studie je velmi pravděpodobné, že ke vzájemnému ovlivňování na ose střevo-mozek tedy skutečně dochází a přijetí tohoto paradigmatu by znamenalo rozšíření přístupu k léčbě pacientů s IBD zaměřené na kontrolu zánětlivé aktivity také o proaktivní péči o duševní zdraví.

Risk factors associated with pouch adenomas in patients with familial adenomatous polyposis Ganschow P, Trauth S, Hinz U et al. Dis Colon Rectum 2018; 61(9): 1096–1101. doi: 10.1097/DCR.0000000000001157.

Rizikové faktory spojené s adenomy v pouchi u pacientů s familiární adenomatózní polypózou Proktokolektomie s rekonstrukcí ileo-pouch anální anastomózy (IPAA) je standardním profylaktickým chirurgickým výkonem u pacientů s familiární adenomatózní polypózou (FAP). Nicméně tito pacienti jsou stále ohroženi vznikem adenomů nebo karcinomů v IPAA. Skupina autorů z Německa sledovala prevalenci adenomů v pouchi a rizikové faktory spojené s výskytem u pacientů s FAP s IPAA. Jednalo se o retrospektivní kohortní studii probíhající v jednom specializovaném centru. Do studie bylo zahrnuto celkem 192 pacientů s FAP. U těchto pacientů byly retrospektivně vyhledány všechny endoskopické zprávy

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 361–364

Hereditárny angioedém Výběr zako mezinárodních príčina bolestí časopisů brucha

z vyšetření po provedené operaci s rekonstrukcí IPAA. Další klinická data byla získána z nemocničního registru – Heidelberg Polyposis Register. Adenomy v IPAA byly detekovány u 46,9 % pacientů. Průměrný věk pacientů s FAP podstupujících IPAA byl 27,5 roku a průměrná doba výskytu adenomů v IPAA byla 8,5 roku po operaci. Výskyt žaludečních adenomů byl u 37,2 % pacientů s FAP a výskyt duodenálních adenomů až u 80,3 % pacientů. Desmoidní tumory se vyskytovaly u 24,5 % pacientů. Tato studie odhalila tři hlavní nezávislé rizikové faktory pro vývoj adenomů v IPAA – věk < 18 let v době IPAA, mužské pohlaví a přítomnost žaludečních adenomů. U těchto jedinců by mělo probíhat těsné pooperační endoskopické sledování formou pouchoskopie.

Eﬃcacy and safety of a new low-volume PEG with citrate and simethicone bowel preparation for colonoscopy (Clensia) – a multicenter randomized observerblind clinical trial vs. a low-volume PEG with ascorbic acid (PEG-ASC) Kump P, Hassan C, Spada C et al. Endosc Int Open 2018; 6(8): E907–E913. doi: 10.1055/a-0624-2266.

Účinnost a bezpečnost nového nízkoobjemového PEG s citrátem a simetikonem při střevní přípravě na koloskopii (Clensia) – multicentrická, randomizovaná, zaslepená, klinická studie vs. nízkobjemový PEG s kyselinou askorbovou (PEG-ASC). Kvalita koloskopie je přímo úměrně závislá na stupni střevní očisty. Velkoobjemové polyethylenglykolové (PEG) roztoky jsou vysoce účinné a bezpečné, ale jejich velký objem ovlivňuje tolerabilitu a compliance pacientů při přípravě na koloskopii. Skupina italských a rakouských autorů publikovala multicentrickou, randomizovanou, zaslepenou studii, jejímž cílem bylo porovnání nového PEG s nízkým objemem s roztokem citrátu a simetikonu (PMF 104, Clensia) se standardním nízkoobjemovým PEG s roztokem kyseliny askorbové (PEG-ASC, Moviprep). V obou skupinách byli pacienti instruováni tak, že pokud byla koloskopie plánována následující den do 11 hod dopoledne, tak pacienti vypili celý objem roztoku večer před koloskopií. Pokud byla koloskopie naplánována následující den po 11 hod, tak pacienti vypili roztok rozděleně, večer před koloskopií a ráno v den koloskopie (pití bylo ukončeno minimálně 4 hod před koloskopickým vyšetřením). Primárním cílem bylo hodnocení střevní očisty pomocí Ottawa škály, přičemž současně byla hodnocena bezpečnost, tolerance a compliance u obou přípravků. Do studie bylo zahrnuto 367 pacientů (průměrný věk 55,6 let, mužů 45,2 %). Z toho 184 pacientů bylo randomizováno do skupiny PMF 104 a 183 jedinců do skupiny PEG-ASC. Adekvátní střevní očista (Ottawa > 6) byla u 78,3 % pacientů ve skupině s PMF 104 a u 74,3 % pacientů ve skupině s PEG-ASC (p = 0,37). Oba přípravky měly srovnatelnou úroveň bezpečnosti a compliance. Autoři závěrem konstatují, že nový produkt PMF 104 (Clensia) s nízkým objemem je ekvivalentní referenčnímu roztoku PEG-ASC (Moviprep) z hlediska střevní očisty, bezpečnosti a tolerance.

Delineation of the extent of early gastric cancer by magnifying narrow-band imaging and chromoendoscopy – a multicenter randomized controlled trial Nagahama T, Yao K, Uedo N et al. Endoscopy 2018; 50(6): 566–576. doi: 10.1055/s-0044-100790.

Vymezení rozsahu časného karcinomu žaludku pomocí zvětšovací NBI a chromoendoskopie: multicentrická randomizovaná kontrolovaná studie Přesné vymezení okrajů nádoru je nezbytné pro kurativní resekci časného karcinomu žaludku (EGC – early gastric cancer). Cílem této multicentrické, randomizované, kontrolované studie bylo porovnat přesnost vymezení okrajů časného karcinomu žaludku pomocí zvětšovací NBI (M-NBI – magnifying endoscopy with narrow-band imaging) a chromoendoskopie s použitím indigokarmínu. Zařazeni byli pacienti s EGC ≥ 10 mm, kteří podstoupili endoskopickou nebo chirurgickou resekci. Orální okraje lézí byly nejprve hodnoceny v obou skupinách konvenční endoskopií v bílém světle a poté vymezeny buď chromoendoskopií, nebo M-NBI. Byly odebrány biopsie ze zdravé sliznice a povrchu karcinomu, každá 5 mm od okraje. Za přesné vymezení bylo považováno dosažení shody mezi histologickým endoskopickým nálezem. Závěrem pak bylo hodnocení přesnosti vymezení okrajů mezi oběma metodami. Byla analyzována data 343 pacientů. Přesnost vymezení okrajů (95% interval spolehlivosti) byla u skupiny s použitím chromendoskopie (n = 168) 85,7 % (80,4–91,0) a 88,0 % (83,2–92,8) ve skupině M-NBI. Lokalizace karcinomu v dolní třetině žaludku OR 2,9; p = 0,01), makroskopicky jiné než ploché léze (OR 4,4; p < 0,01) a vysoká diagnostická spolehlivost (OR 3,6; p < 0,001) byly spojeny s přesným vymezením, zatímco použití M-NBI nebylo (OR 1,2; p = 0,39). Rozdíl v přesném vymezení mezi skupinami nebyl signifikantně významný (OR 1,0; p = 0,82). Závěrem lze říci, že M-NBI nenabízí lepší vymezení okrajů EGC ve srovnání s chromoendoskopií; tyto dvě metody jsou klinicky ekvivalentní.

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 361–364

Hereditárny Výběr z mezinárodních angioedémčasopisů ako príčina bolestí brucha

The size, morphology, site, and access score predicts critical outcomes of endoscopic mucosal resection in the colon Sidhu M, Tate DJ, Desomer L et al. Endoscopy 2018; 50(7): 684–692. doi: 10.1055/s-0043-124081.

SMSA (size, morphology, site, access – velikost, morfologie, umístění a přístupnost) skóre předpovídá výsledky mukosektomie tlustého střeva Tato studie australských autorů ze Sydney potvrzuje význam jednoduchého skóre, které předpovídá výsledky mukózní resekce v tračníku. Toto SMSA skóre, vyvinuté v roce 2003, kombinuje 4 důležité parametry: velikost, morfologii, umístění (lokalizace) a přístupnost léze. SMSA skóre je součet bodů přidružených k jednotlivým parametrům. Rozlišíme 4 typy SMSA skóre: SMSA 1 (4–5 bodů), SMSA 2 (6–9 bodů), SMSA 3 (10–12 bodů) a SMSA 4 (> 12 bodů). Dosud neexistovala žádná plošná validace, která by přesně definovala takové skóre na základě konsenzu odborníků, ale nyní je takové validace dosaženo díky studii prováděné týmem Bourke. Tato studie analyzovala celkém 2 675 lézí o průměru 35 mm. Podle dosažených výsledků je postup signifikantně delší, technický úspěch je výrazně náhodnější a riziko recidivy větší u lézí SMSA 4 ve srovnání s lézemi SMSA 2 a 3. Objevilo se také významně více hemoragických komplikací (časné nebo opožděné) a více komplikací perforace (nevýznamné) v případě SMSA 4 lézí vs. SMSA 2 nebo 3. Můžeme diskutovat o subjektivní povaze parametru přístupnost, neboť je hodnocena odesílajícím endoskopistou, ale výsledky zůstávají stejné, i když jsou všechny léze označeny jako „snadno přístupné“. Můžeme se zmínit o retrospektivní povaze studie, o nezohlednění dalších faktorů, které mohou ovlivňovat výsledky mukosektomie (jako je užívání antikoagulační léčby či antiagregancia, Pařížská klasifikace atd.), nebo chybějící SMSA 1 léze v této studii, ale nebylo by upřímné neuznat, že toto jednoduché skóre je impozantní a progresivní prediktivní nástroj pro endoskopistu a jeho pacienta při mukózní resekci lézí tlustého střeva.

Články vybrali a komentovali MUDr. Mgr. Irena Míková1, MUC. Martin Kolář2, MUDr. Tomáš Grega3, MUDr. Vincent Zoundjiekpon4 a MUDr. Michal Štěpán4 1 Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha 2 Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I. V. F. a. s., Praha 3 Interní klinika 1. LF UK a ÚVN – VFN Praha 4 Centrum péče o zažívací trakt, Vítkovická nemocnice a. s., Ostrava

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 361–364

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Kvíz

Správná odpověď na kvíz Pneumatosis cystoides intestinalis (coli)

Správná dia gnóza byla pneumatosis cystoides intestinalis (PCI), při které se jedná o přítomnost mnohočetných cystických útvarů lokalizovaných ve stěně trávicí trubice, a to nejčastěji v submukózní vrstvě. Nahromadění vzduchu v cysticky dilatovaných prostorách podmiňují polypoidní vyklenutí intaktní sliznice v postiženém úseku tenkého nebo tlustého střeva. Většina jedinců s touto diagnózou je asymptomatických nebo mají jen neurčité obtíže, bolesti břicha nebo průjmovitou stolici nebo nepravidelné vyprazdňování. U některých nemocných může být tato odchylka také provázena asymp tomatickým pneumoperitoneem [1,2]. Zvýšený výskyt PCI byl rovněž pozorován u nemocných s chronickou obstrukční plicní chorobou, s astmatem nebo se sklerodermií. Od této benigní afekce je nutné odlišovat přítomnost plynu ve střevní stěně (pneumatosis linearis), který se objevuje v průběhu těžkých až nekrotizujících zánětlivých procesů na tlustém střevě, jako je fulminantně probíhající ulcerózní kolitida, ischemická kolitida nebo nekrotizující enterokolitida nedonošených dětí. V těchto případech je přítomnost lineárních depozit vzduchu ve stěně střeva neomylnou známkou blížící se perforace. Diagnóza PCI je většinou provedena zcela náhodně při endoskopickém vyšetření s nálezem shluku polypoid-

ních prominencí, které jsou kryté sliznicí normálního vzhledu, někdy s bledší nebo naopak lehce namodralou barvou. Při kompresi jsou tyto útvary měkké a elastické a po eventuální punkci dochází k úniku plynu a regresi velikosti útvaru [1]. Právě takový byl vzhled shluku prominujících útvarů, které jsou zachyceny na obrázcích z koloskopického vyšetření. Endoskopický nález byl ohraničen na segment délky cca 10 cm. Doplněné vyšetření CT celou situaci poněkud zkomplikovalo, protože nález malého množství volného plynu pod bránicí s přítomností vzduchových bublin ve stěně střeva v oblasti slezinného ohbí tračníku vedl k nesprávné dia gnóze kryté perforace tlustého střeva. Pacient byl však před tím i po provedeném vyšetření dlouhodobě bez jakýchkoli klinických a laboratorních projevů perforace nebo dokonce břišní sepse. Terapie PCI v drtivé většině případů není nutná, u některých pacientů se uplatnila léčba metronidazolem, u jiných oxygenoterapie (5–6 l/min), které vedly k úplné resoluci cystických dutin [2]. Je překvapující, že tato relativně vzácná diagnóza PCI zanechala nesmazatelnou stopu v historii české gastroenterologie, protože původní informace o ní se objevují při první pracovní schůzi recentně založené České gastroenterologické společnosti (25. 10. 1945), která se konala

22. 1. 1945 v posluchárně III. interní kliniky prof. Charváta. Primář MUDr. Zdeněk Vahala referoval případ 45letého lékaře, který byl akutně operován pro klinické známky akutní apendicitidy. Při operaci byl nalezen fyziologický vzhled červovitého výběžku, nicméně na seróze a ve stěně céka byly zjištěny mnohočetné, drobné a vzdušné cysty dosahující velikosti prosa až hrachu, což potvrdilo provedené histologické vyšetření. Při výkonu byla navíc zjištěna přítomnost duodenálního vředu. Autor sdělení dodává, že ve světové literatuře bylo do té doby popsáno 10 pneumatosis cystoides intestinalis, které byly diagnostikovány bez operace [3].

Literatura . Hrdlička L, Lukáš M. Pneumatosis cytoides intestinalis. Odpověd na kvíz. Gastroent Hepatol 2011; 65(6): 355. . Iztkowitz SH, Potack J. Colonic polyps ans polyposis syndromes. In: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ (eds). Sleinsenger and fordtran’s gastrointestinal and liver disease. Saunders: Philadelphia 2010. . Vahala Z. Pneumatosis cystoides intestini. Gastro-Enterologia Bohema 1947; 1: 38.

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F., a. s. Jankovcova 1569/2c 170 00 Praha milan.lukas@email.cz

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 365

Hereditárny angioedém Kreditovaný autodidaktický ako test príčina bolestí brucha

Kreditovaný autodidaktický test Vážení čtenáři, rádi bychom Vás informovali, že ve spolupráci s Českou gastroenterologickou společností a Českou lékařskou komorou jsme připravili autodidaktický test, za který můžete získat 2 kredity do celoživotního vzdělávání lékařů. Test je dostupný na webových stránkách časopisu www.csgh.info.

Kreditovaný autodidaktický test: klinická a experimentální gastroenterologie 1. Echinokokóza je parazitární onemocnění způsobené typicky pozřením vajíček hostitele obsažených: a) v trusu lišek a psů b) v trusu pouze psů c) v trusu pouze koček d) v mase lišek

4. Kapslová enteroskopie u velkého laboratorního zvířete: a) nevyžaduje celkovou anestezii b) nevyžaduje zavedení kapsle endoskopem c) nevyžaduje v případě CapsoCam použití externího záznamového zařízení d) žádná odpověd není správná

2. Transplantace jater může být indikací v léčbě postižení jater infekcí: a) Echinococcus granulosus b) Echinococcus multilocularis c) Echinococcus granulosus and multilocularis d) není nikdy indikací k léčbě echinokokové infekce

5. Ovariální cysty se vyskytují u pacientek s Crohnovou chorobou: a) stejně často jako v obecné populaci b) asi 2× častěji než v obecné populaci c) méně často než v obecné populaci d) žádné tvrzení není správné

3. Použití enterální kapsle nové generace CapsoCam je charakterizováno: a) boční optikou s panoramatickým pohledem b) záznamovým zařízením umístěným na trupu c) přední optikou d) záznamovým zařízením umístěným v počítači, v jehož blízké vzdálenosti vyšetření probíhá

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 366

6. Ovariální cysta u pacientky s Crohnovou chorobou: a) je vždy symptomatická b) je vždy asymptomatická c) nemůže napodobovat symptomy Crohnovy choroby d) je častější u žen na anti-TNF léčbě a s anamnézou břišní chirurgické intervence 7. Kapslová kolonoskopie má ve screeningu kolorektálního karcinomu potenciál jako: a) primární vyšetření

b) sekundární vyšetření u pacientů s negativním výsledkem FIT c) sekundární vyšetření u pacientů s pozitivním výsledkem FIT d) nemá žádný význam 8. Negativní prediktivní hodnota kapslové kolonoskopie na přítomnost polypů nad 10 mm u pacientů s pozitivním FIT je: a) cca 50 % b) nad 90 % c) cca 80 % d) prakticky 100 % 9. Mezi možné indikace k užití systému Hot AXIOS nepatří: a) transluminální drenáž symptomatických peripankreatických kolekcí b) transluminální drenáž choledochu při distální obstrukci c) gastroenteroanastomóza d) transgastrická drenáž levého hepatiku 10. Zásadní výhoda užití systému Hot AXIOS spočívá v: a) příznivé ceně b) technickém zjednodušení provedení drenáže c) širokém lumen stentu d) b–c jsou správně

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí Lékovýbrucha profil

doi:

/amgh

Metotrexát – znovu objevený lék pro Crohnovu nemoc Methotrexate – rediscovered drug for Crohn’s disease M. Lukáš Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F., a. s., Praha

Metotrexát (MTX) – analog kyseliny listové blokující aktivitu enzymu dihydrofolátreduktázy a zabraňující tvorbě tetrahydrofolátu – byl zaveden do klinické praxe v roce 1955. Znemožnění syntézy některých nukleotidů (thimin) a zásah do výstavby nukleových kyselin u rychle se dělících (nádorových) buněk byly po řadu desetiletí využívány jako základ léčby u některých hemoblastóz a u solidních nádorů. Až mnohem později využili revmatologové, dermatologové a neurologové také imunosupresivní efekt MTX. V posledních několika letech se také více rozšiřuje v gastroenterologii v léčbě Crohnovy nemoci (CD), i když zdaleka ne v takové rozsahu, jako je tomu u jiných imunitně mediovaných chorob. Problém byl nejen v ustálené klinické praxi využívající jako hlavní imunosupresivní léčivo azathioprin, ale také proto, že nebyla pro indikaci CD stanovena úhrada pro parenterální podání. Z toho vyplývala řada obtíží a nesnází pro preskripci v klinické praxi u CD, kterou se podařilo v letošním roce definitivně odstranit. Státní ústav pro kontrolu léčiv stanovil úhradu pro preparát Metoject s obsahem MTX 15 mg a 25 mg, platnou od 1. srpna 2018. Nutno podotknout, že ke stanovení úhrady došlo v extrémně krátké době 14 týdnů!

Klinické zkušenosti Výsledky léčby MTX u nemocných s revmatoidní artritidou indukovaly již před 20 lety snahu využít MTX také v terapii střevních zánětů (IBD). Několik menších

studií provedených v průběhu 90. let ale ukázalo, že efektivita MTX u nemocných s IBD je v porovnání s pacienty s revmatoidní artritidou zcela jiná. Prvním zjištěním bylo, že v případě ulcerózní kolitidy není lepší efekt MTX než podávání placeba a od dalších klinických zkoušek se v této indikaci definitivně ustoupilo [1]. U pacientů s CD bylo potřeba k dosažení jednoznačného protizánětlivého efektu podávat významně vyšší dávky MTX, než tomu je u nemocných s revmatoidní artritidou. U pacientů s CD byly totiž efektivní dávky 15 mg týdně a vyšší. Dalším poznáním bylo, že dávky > 10–12,5 mg podávané 1× týdně perorálně vykazují nepravidelné vstřebávání z tenkého střeva, a bylo proto nutné je podávat parenterálně. Zásadním průlomem byla relativně velká Feaganova studie publikovaná již v roce 1995, která ukázala, že dávka 25 mg MTX aplikovaná intramuskulárně po dobu 16 týdnů je u nemocných s aktivní CD spojena s významně vyšší pravděpodobností dosažení remise v porovnání s podáváním placeba (39 vs. 19 %; p = 0,025) [2]. Bohužel k většímu rozšíření MTX v terapii CD zabránila shoda několika okolností. Daleko snadnější byla preskripce azathioprinu, který se podával perorálně a o jehož možných nežádoucích účincích ještě nebylo zdaleka tolik informací, jak je tomu nyní. Jedná se především o projevy intolerance, hepatotoxicity, myelotoxicity, riziko lymfoproliferativních chorob, vznik nemelanomových kožních nádorů a možných infekčních (virových)

komplikací. Druhou pro MTX osudovou okolností byl počátek „biologické éry“ a určitá nereálná očekávání odborné veřejnosti od ní. Až po 15 letech po zavedení anti-TNF terapie do klinické praxe u CD, kdy došlo k vystřízlivění a k reálnějšímu chápání možností biologické léčby, se vracíme k lékům, na které jsme kdysi zapomněli. V současné době je léčba MTX indikována u nemocných s mírně až středně aktivní CD, neodpovídající na terapii kortikoidy (prednison 20 mg nebo ekvipotentní dávkou jiného steroidu), v dávce 15–25 mg subkutánně 1× týdně po dobu 3–4 měsíců, a je-li dosažen příznivý efekt, je možné pokračovat v zavedeném parenterálním podání nebo se může uvažovat o převedení na terapii perorální, i když data pro takovou formu aplikace u CD zatím chybí [3]. Subkutánní podávání je snadněji proveditelné samotným pacientem a především je méně bolestivé než aplikace intramuskulární, od které se již ustoupilo. Typickou indikací k zavedení terapie MTX u CD je nesnášenlivost azathioprinu, závažné vedlejší účinky nebo závažné koincidující choroby (např. neoplazie), které představují riziko závažných nežádoucích účinků nebo recidivy základního onemocnění při léčbě azathioprinem. MTX je také možné využít jako součást tzv. kombinované terapie s anti-TNF léčivy, u kterých potencuje jejich protizánětlivý efekt a snižuje imunogenitu těchto látek. Nástup protizánětlivého účinku MTX je podobně jako u azathioprinu opožděný a vyžaduje ně-

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 367–368

Hereditárny–angioedém Metotrexát znovu objevený ako príčina lék probolestí Crohnovu brucha nemoc

Stanovená úhrada MTX s platností od . . METOJECT® ve formě stříkaček v dávkách

mg a

Kód SÚKL

Název léčivého přípravku

Doplněk názvu

Úhrada ze zdravotního pojištění

0128246

METOJECT 50 mg/ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce (15 mg)

50 MG/ML INJ SOL ISP 1 × 0,30 ML + J I

292,00 Kč

0128256

METOJECT 50 mg/ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce (25 mg)

50 MG/ML INJ SOL ISP 1 × 0,50 ML + J I

486,66 Kč

SULK – Státní ústav pro kontrolu léčiv

kolikatýdenní aplikaci, než se může klinicky projevit [4].

Lékové interakce K farmakodynamickým interakcím MTX dochází zejména v kombinaci s kotrimoxazolem, sulfasalazinem, trimetoprimem (synergizmus), kyselinou listovou a leukovorinem (antagonizmus). Antagonizmus s kyselinou listovou a leukovorinem se v praxi uplatnil jako substituční léčba v prevenci a terapii nežádoucích a toxických účinků terapie MTX. Synergizmu v protizánětlivém účinku využívají revmatologové v kombinaci MTX s protizánětlivými farmaky (antimalariky, sulfasalazinem), s imunofarmaky (cyklosporinem A, etanerceptem, infliximabem) a s antimetabolity (leflunomidem). Vzhledem k vysoké interindividuální variabilitě farmakokinetiky a farmakodynamiky MTX se doporučuje kontrola nemocného ces-

Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 367–368

škození jater (jaterní fibróza). V současné době se ustoupilo od stanovení celkové (kumulativní) dávky MTX, protože podávání malých dávek není spojeno s rizikem kumulace dávky a vyvolání jaterní fibrózy. Léčba MTX v graviditě a v laktaci je kontraindikována. U párů, které plánují početí dítěte, je doporučeno min. na 3 měsíce před tím terapii MTX přerušit.

Literatura tou terapeutického monitorování (jaterní testy, krevní obraz, renální funkce) na začátku léčby MTX a poté pravidelně v několikaměsíčních intervalech a dále při změně terapeutických postupů a při současném podání dalšího léku.

Nežádoucí účinky Léčba MTX je obvykle dobře tolerována. K časným a relativně častým nežádoucím účinkům patří nauzea a event. zvracení, únava nebo mukositida (stomatitida). Léčba kyselinou listovou minimalizuje vznik mukositidy, před aplikací je vhodné podat antiemetika nebo prokinetika. K přerušení léčby z důvodů intolerance nebo vedlejších účinků dochází cca u 10 % pacientů, což je v porovnání s azathioprinem významně méně (cca 30 %). Mezi vzácné, ale závažné nežádoucí účinky patří intersticiální pneumonie (pneumonitida) a po-

. Lukáš M. Metotrexát v terapii idiopatických střevních zánětů. Česká a slovenská gastroenterologie a hepatologie 2000; 54(4): 156–161. . Feagan BG, Rochon J, Fedorak RN et al. Methotrexate for the treatment of Crohn‘s disease. The North American Crohn‘s Study Group Investigators. N Engl J Med 1995; 332: 292–297. doi: 10.1056/NEJM199502023320503. . Gomolón F, Dignas A, Vito A et al: 3rd European evidence based consensuson the diagnosis and menagement of Crohn’s disease 2016. Part 1: Diagnosis and medical management. J Crohn’s Colitis 2017; 11(1): 3–25. doi: 10.1093/ecco-jcc/ jjw168. . Mc Donald JW, Wang Y, Tsoulis DJ et al. Methotrexate for induction of remission in refractory Crohn‘s disease. Cochrane Database Syst Rev 2014; 8: CD003459. doi: 10.1002/14651858. CD003459.pub4.

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F., a. s. Jankovcova 1569/2c 170 00 Praha 7 milan.lukas@email.cz

Metoject® v léčbě Crohnovy choroby

Celosvětově první methotrexát schválený k léčbě Crohnovy choroby1

Vysoká kvalita přípravku od vedoucí ﬁrmy na trhu1

Předplněné stříkačky pro snadnou manipulaci a užití

Nejmenší dostupný objem methotrexátu – vysoká compliance pacientů2

Barevné kódování každé dávky zajišťuje snadnou identiﬁkaci

15 mg

25 mg

1. IMS data 2012 2. Müller-Ladner et al., Open Rheumatol J. 2010; 4:15-22

ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU. Metoject® 50 mg / ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Kvalitativní a kvantitativní složení: 1 ml roztoku obsahuje methotrexatum 50 mg (jako methotrexatum dinatricum). Jedna předplněná injekční stříkačka o objemu 0,30 ml (0,50 ml) obsahuje 15 mg (25 mg) methotrexatum. Pomocné látky: chlorid sodný, hydroxid sodný, voda na injekci. Terapeutické indikace: Aktivní revmatoidní artritida u dospělých pacientů; polyartritická forma závažné juvenilní idiopatické artritidy, pokud byla odpověď na nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) nedostatečná; závažná nereagující invalidizující psoriáza, která není přiměřeně citlivá na jiné formy léčby, jako je například fototerapie, PUVA a retinoidy, a závažné psoriatické artritidy u dospělých pacientů; mírná až středně závažná Crohnova nemoc, buď samostatně nebo v kombinaci s kortikosteroidy u dospělých pacientů refrakterních na thiopuriny nebo s nesnášenlivostí thiopurinů. Dávkování a způsob podání: Metoject by měl být předepisován pouze lékaři, kteří jsou obeznámeni s různými vlastnostmi tohoto léčivého přípravku a s jeho mechanismem účinku. Dospělý pacienti s revmatoidní artritidou: Doporučená úvodní dávka je 7,5 mg metotrexátu jednou týdně, podávaná buď subkutánně, intramuskulárně nebo intravenózně. Dávka může být postupně zvyšována o 2,5 mg týdně v závislosti na individuální aktivitě onemocnění a toleranci pacienta. Obecně by neměla být překročena týdenní dávka 25 mg. Polyartritická forma juvenilní idiopatické artritidy: Doporučená dávka je 10–15 mg/m2 plochy tělesného povrchu (BSA)/jednou týdně. U případů vzdorujících léčbě lze týdenní dávku zvýšit až na 20 mg/m² plochy tělesného povrchu/jednou týdně. Psoriasis vulgaris a psoriatická artritida: Testovací dávka 5–10 mg pro zjištění idiosynkratických nežádoucích účinků. Doporučená úvodní dávka je 7,5 mg metotrexátu jednou týdně, podávaná buď subkutánně, intramuskulárně nebo intravenózně. Dávka má být postupně zvyšována, ale obecně by neměla překročit týdenní dávku 25 mg metotrexátu. Crohnova nemoc: Úvodní léčba: 25 mg/týdně, podávaných subkutánně, intravenózně nebo intramuskulárně. Odezvu na léčbu lze očekávat přibližně za 8 až 12 týdnů. Udržovací léčba: 15 mg/týdně, podávaných subkutánně, intravenózně nebo intramuskulárně. Starší pacienti: U starších pacientů by mělo být zváženo snížení dávky v důsledku snížené funkce ledvin a jater, jakož i snížených zásob folátu, které se objevují ve vyšším věku. Pokud se změní dávkování z perorálního na parenterální, může být nutné snížení dávky vzhledem k variabilní biologické dostupnosti metotrexátu po perorálním podání. Kontraindikace: Hypersenzitivita na metotrexát nebo na kteroukoli pomocnou látku, závažná porucha funkce jater, abusus alkoholu, závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min.), aktivní krevní dyskrazie, jako je hypoplázie kostní dřeně, leukopenie, trombocytopenie nebo významná anémie, závažné akutní nebo chronické infekce, jako je tuberkulóza, HIV nebo jiné syndromy imunodeficitu, vředy v ústní dutině a známá aktivní vředová choroba žaludku a duodena, těhotenství, kojení, současné očkování živými vakcínami. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Pacienti musí být jasně informováni o tom, že Metoject musí být podáván jednou týdně a ne každý den. Pacienti léčení metotrexátem musí být řádně kontrolováni. Nežádoucí účinky: Shrnutí bezpečnostního profilu: Nejzávažnější nežádoucí účinky methotrexátu zahrnují supresi kostní dřeně, plicní toxicitu, hepatotoxicitu, renální toxicitu, neurotoxicitu, tromboembolické příhody, anafylaktický šok a Stevensův-Johnsonův syndrom. K nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkům methotrexátu (velmi časté) patří gastrointestinální poruchy, např. stomatitida, dyspepsie, bolest břicha, nauzea, ztráta chuti k jídlu a abnormální hodnoty jaterních testů, např. zvýšená hladina ALT, AST, bilirubinu nebo alkalické fosfatázy. Dalšími často se vyskytujícími nežádoucími účinky (časté) jsou leukopenie, anémie, trombopenie, bolest hlavy, únava, ospalost, pneumonie, intersticiální alveolitida/pneumonitida často spojovaná s eozinofilií, ulcerace úst, průjem, exantém, erytém a pruritus. Tabulkový seznam nežádoucích účinků viz. SmPC. Předávkování: Specifickým antidotem pro neutralizaci toxických nežádoucích účinků metotrexátu je kalcium folinát. Držitel rozhodnutí o registraci: Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, Theaterstr. 6 22880 Wedel, Německo. Registrován v následujících zemích: Belgie, Bulharsko, Česká republika, Finsko, Island Maďarsko, Nizozemsko, Rakousko, Rumunsko, Řecko, Slovenská republika, Slovinsko, Španělsko, Švédsko, Velká Británie, Dánsko, Estonsko, Litva, Lotyšsko, Norsko, Polsko a Portugalsko, Itálie. Registrační číslo: 29/689/08-C. Datum poslední revize textu: 13. 04. 2017. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před podáním se seznamte s úplnou informací o léku. Souhrnné informace o přípravku jsou k dispozici na adrese: Medac GmbH – organizační složka, Kamenná čtvrť 63, 639 00 Brno tel.: +420 543 233 857, www.medac-cz.eu CZ-MET02-VIII-2018

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Tiráž

Gastroenterologie a hepatologie Vedoucí redaktor (Editor-in-Chief) prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s. Jankovcova / c, Praha milan.lukas@email.cz Zástupce vedoucího redaktora pro Slovenskou republiku (Editor for Slovak Republic) MUDr. Miloš Greguš, PhD. Gastroenterologické a hepatologické centrum Nitra Poliklinika sv. Medarda Špitálska , Nitra Slovenská republika ghugregus@gmail.com Redakční rada (Editorial Board) MUDr. Peter Bánovčin, PhD. MUDr. Martin Bortlík, Ph.D. prof. MUDr. Radan Brůha, CSc. MUDr. Iveta Čierna, PhD. prof. MUDr. Martin Fried, CSc. prof. MUDr. Tibor Hlavatý, PhD. doc. MUDr. Tomáš Hucl, Ph.D. MUDr. Katarína Mitrová, Ph.D. MUDr. Ľubomír Skladaný, PhD. doc. MUDr. Štěpán Suchánek, Ph.D. prof. MUDr. Julius Špičák, CSc. prof. MUDr. Vladimír Teplan, DrSc. doc. MUDr. Ondřej Urban, Ph.D. MUDr. Eduard Veseliny, PhD.

Mezinárodní redakční rada (International Editorial Board) Prof. Lars Aabakken, MD, PhD Professor of Medicine, Chief of GI endoscopy Oslo University Hospital Rikshospitalet Oslo, Norway

Florian Rieder, MD Department of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Digestive Disease and Surgery Institute Department of Pathobiology Lerner Research Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland, Ohio, USA

Peter Doyle Higgins, MD, PhD Associate Professor Department of Internal medicine, Gastroenterology University of Michigan, USA

Prof. Vincenzo Stanghellini Professor of Medicine Department of Medical and surgical science University of Bologna, Italy

Peter Laszlo Lakatos, MD, PhD Associate Professor, Head of the Gastroenterology outpatient clinic st Department of Medicine Semmelweis University, Budapest, Hungary Prof. David Lieberman Professor of Medicine and Chief of the Division of gastroenterology Oregon Health & Science University Portland, Oregon, USA

Prof. Jerome D. Waye, MD Professor of Medicine Director of Endoscopic Education Icahn School of Medicine Mount Sinai, New York, USA Výbor České gastroenterologické společnosti (Committee of the Czech Society of Gastroenterology) Předseda (Chairman): M. Lukáš Výbor Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti (Committee of the Slovak Society of Gastroenterology) Predseda (Chairman): M. Huorka

Prof. Jong-Ho Moon, MD, PhD Professor of Medicine School of Medicine, SoonChunHyang University Bucheon/Seoul, Korea

Výbor České hepatologické společnosti (Committee of the Czech Society of Hepatology) Předseda (Chairman): R. Brůha

Prof. Walter Reinisch, MD Professor of Medicine Department of Internal medicine, Gastroenterology McMaster University Hamilton, Ontario, Canada

Výbor Slovenskej hepatologickej spoločnosti (Committee of the Slovak Society of Hepatology) Predseda (Chairman): Ľ. Skladaný

Harmonogram vydání a tématické zaměření časopisu Gastroenterologie a hepatologie pro rok A time schedule of journal´s publication with major topics for . Číslo

Téma

Koeditoři

/ / / / / /

IBD hepatologie digestivní endoskopie klinická a experimentální gastroenterologie gastrointestinální onkologie dětská gastroenterologie a hepatologie + bariatrie

M. Bortlík/T. Hlavatý R. Brůha/Ľ. Skladaný O. Urban/E. Veseliny T. Hucl/P. Bánovčin Š. Suchánek/M. Greguš K. Mitrová/I. Čierna + M. Fried

. Termín vydání únor duben červen srpen říjen prosinec

Gastroenterologie a hepatologie Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně ve spolupráci s nakladatelstvím Ambit Media, a. s. Evidenční číslo MK ČR E . ISSN (Print) ISSN X (On-line). On-line verze je přístupná na adrese www.csgh.info Časopis ČSGH je uveden na SCOPUS, CHEMICAL TITLES, EXCERPTA MEDICA/EMBASE, CHEMICAL ABSTRACTS, INIS Atomindex, Food Science and Technology Abstracts, Bibliographia Medica Čechoslovaca.

www.cgs-cls.cz

Nakladatel: Ambit Media, a. s., Klicperova / , Praha Adresa pro korespondenci: obchodní centrum Media Hall, Bidláky , Brno Odpovědná redaktorka: Mgr. Markéta Zbranková marketa.zbrankova@ambitmedia.cz + Grafická úprava: Karel Zlevor Objednávka předplatného na adrese: www.centram.cz

www.sgssls.sk

Vychází × ročně. Předplatné na rok činí Kč ( eur) + + poštovné. Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá: Pavel Doležal pavel.dolezal@ambitmedia.cz + Toto číslo vychází

. .

www.csgh.info

7SUČ&#x201C; O\TmUUx TVUVRSVUmSUx WYV[PSm[RH WYV[P PU[LYSL\RPUČ˝T

05+ OMEZ 02(Í 5Ă? ENĂ? 96AĂˇ Ă&#x161;HRADY OD 1 Ă? ÍŠ , 5 6 . Ă&#x161;NO 2018 RA

POMĂ HĂ ME PACIENTÍšM

ĂšĂ?T NAPLNO <Z[LRPU\THI QL OYHaLU ] PUKPRHJP [Č&#x201C;ĂźRm HR[P]Ux *YVOUV]H JOVYVIH \ WHJPLU[Č˝ R[LČąx!2

WČąLZ WSUV\ H HKLR]m[Ux StČ?I\ RVY[PRVZ[LYVPK` H ULIV PT\UVZ\WYLZP]` UH [\[V StČ?I\ ULVKWV]xKHQx R[LČąx QP UL[VSLY\Qx ULIV \ R[LYĂťJO QL RVU[YHPUKPRV]mUH ULIV

< WHJPLU[Č˝ \ R[LYĂťJO ULUx WVaVYV]mU ĂźmKUĂť [LYHWL\[PJRĂť WČąxUVZ WV [ĂťKULJO VK aHOmQLUx StČ?I` ULIV WV [ĂťKULJO WV a]ĂťĂşLUx MYLR]LUJL WVKm]mUx UH VZTP[ĂťKLUUx MYLR]LUJP QL StČ?IH \RVUČ?LUH ZkrĂĄcenĂĄ informace oÂ lĂŠÄ?ivĂ˝ch pĹ&#x2122;ĂpravcĂch NĂĄzev pĹ&#x2122;ĂpravkĹŻ a lĂŠkovĂŠ formy: STELARA 45Â mg resp. 90mg injekÄ?nĂ roztok vÂ pĹ&#x2122;edplnÄ&#x203A;nĂŠ injekÄ?nĂ stĹ&#x2122;ĂkaÄ?ce. STELARA 130 mg koncentrĂĄt pro infuznĂ roztok. LĂŠÄ?ivĂĄ lĂĄtka: Ustekinumab 45 mg vÂ 0,5 ml resp. 90 mg v 1,0 ml v injekÄ?nĂ lahviÄ?ce. Ustekinumab 130 mg ve 26 ml roztoku v injekÄ?nĂ lahviÄ?ce. Indikace: LĂŠÄ?ba stĹ&#x2122;ednÄ&#x203A; tÄ&#x203A;ĹžkĂŠ aĹž tÄ&#x203A;ĹžkĂŠ plakovĂŠ psoriĂĄzy dospÄ&#x203A;lĂ˝ch, uÂ kterĂ˝ch selhaly jinĂŠ systĂŠmovĂŠ lĂŠÄ?by, vÄ?etnÄ&#x203A; podĂĄvĂĄnĂ cyklosporinu, MTX nebo PUVA, nebo kteĹ&#x2122;Ă tyto lĂŠÄ?by nesnĂĄĹĄejĂ nebo jsou u nich kontraindikovĂĄny. LĂŠÄ?ba psoriatickĂŠ artritidy u dospÄ&#x203A;lĂ˝ch pacientĹŻ, buÄ? samostatnÄ&#x203A; nebo vÂ kombinaci sÂ MTX, pokud odpovÄ&#x203A;Ä? na pĹ&#x2122;edchozĂ lĂŠÄ?bu DMARD nebyla dostateÄ?nĂĄ. LĂŠÄ?ba stĹ&#x2122;ednÄ&#x203A; tÄ&#x203A;ĹžkĂŠ aĹž tÄ&#x203A;ĹžkĂŠ plakovĂŠ psoriĂĄzy u dospĂvajĂcĂch pacientĹŻ ve vÄ&#x203A;ku od 12Â let a starĹĄĂch, kteĹ&#x2122;Ă jsou pod nedostateÄ?nou kontrolou nebo nesnĂĄĹĄejĂ jinĂŠ systĂŠmovĂŠ lĂŠÄ?by nebo fototerapii. LĂŠÄ?ba dospÄ&#x203A;lĂ˝ch pacientĹŻ se stĹ&#x2122;ednÄ&#x203A; tÄ&#x203A;Ĺžkou aĹž tÄ&#x203A;Ĺžkou aktivnĂ Crohnovou chorobou, u kterĂ˝ch buÄ? odpovÄ&#x203A;Ä? na konvenÄ?nĂ terapii nebo na anti TNF-Îą nebyla dostateÄ?nĂĄ nebo odeznÄ&#x203A;la nebo tito pacienti netolerovali konvenÄ?nĂ lĂŠÄ?bu nebo lĂŠÄ?bu anti TNF-Îą, pĹ&#x2122;ĂpadnÄ&#x203A; jsou u nich tyto terapie kontraindikovĂĄny. DĂĄvkovĂĄnĂ aÂ zpĹŻsob podĂĄnĂ: PlakovĂĄ psoriĂĄza a psoriatickĂĄ artritida: DospÄ&#x203A;lĂ aÂ starĹĄĂ pacienti: 45Â mg subkutĂĄnnÄ&#x203A; vÂ tĂ˝dnu 0, nĂĄsledovanĂĄ dĂĄvkou 45Â mg vÂ tĂ˝dnu 4 aÂ dĂĄle pak kaĹždĂ˝ 12.Â tĂ˝den. Pacienti sÂ tÄ&#x203A;lesnou hmotnostĂ vĂce neĹž 100Â kg: 90Â mg subkutĂĄnnÄ&#x203A; vÂ tĂ˝dnu 0, nĂĄslednÄ&#x203A; 90Â mg vÂ tĂ˝dnu 4 aÂ dĂĄle pak kaĹždĂ˝ 12.Â tĂ˝den. UÂ pacientĹŻ, uÂ kterĂ˝ch nebyla po 28Â tĂ˝dnech pozorovĂĄna odpovÄ&#x203A;Ä? na lĂŠÄ?bu, by se mÄ&#x203A;lo uvaĹžovat oÂ ukonÄ?enĂ lĂŠÄ?by. PlakovĂĄ psoriĂĄza u adolescentĹŻ (12Â let a starĹĄĂ): doporuÄ?enĂĄ dĂĄvka dle tÄ&#x203A;lesnĂŠ hmotnosti v dobÄ&#x203A; dĂĄvkovĂĄnĂ vÂ tĂ˝dnu 0 a 4 a pak dĂĄle kaĹždĂ˝ 12.Â tĂ˝den jako subkutĂĄnnĂ injekce. Crohnova choroba: jedna intravenĂłznĂ indukÄ?nĂ dĂĄvka na zĂĄkladÄ&#x203A; tÄ&#x203A;lesnĂŠ hmotnosti (pacient â&#x2030;¤ 55kg:260 mg (2 lahviÄ?ky); pacient >55 kg to â&#x2030;¤85kg: 390 mg (3 lahviÄ?ky); patient >85 kg: 520 mg (4 lahviÄ?ky) ve formÄ&#x203A; infuznĂho roztoku, kterĂ˝ se podĂĄvĂĄ po dobu nejmĂŠnÄ&#x203A; 1 hodiny. PrvnĂ subkutĂĄnnĂ dĂĄvka STELARA 90 mg injekÄ?nĂ roztok v pĹ&#x2122;edplnÄ&#x203A;nĂŠ injekÄ?nĂ stĹ&#x2122;ĂkaÄ?ce se podĂĄvĂĄ 8 tĂ˝dnĹŻ po intravenĂłznĂ dĂĄvce, potĂŠ 90mg subkutĂĄnnÄ&#x203A; kaĹždĂ˝ch 12 tĂ˝dnĹŻ. U pacientĹŻ s nedostateÄ?nou odpovÄ&#x203A;dĂ, lze zvĂ˝ĹĄit frekvenci na kaĹždĂ˝ch 8 tĂ˝dnĹŻ. U pacientĹŻ, u kterĂ˝ch nenĂ pozorovĂĄn ĹžĂĄdnĂ˝ terapeutickĂ˝ pĹ&#x2122;Ănos po 16 tĂ˝dnech od zahĂĄjenĂ lĂŠÄ?by, je tĹ&#x2122;eba zvĂĄĹžit ukonÄ?enĂ lĂŠÄ?by, viz SmPC. ZhorĹĄenĂĄ funkce ledvin aÂ jater: nesledovalo se, aÂ proto nemĹŻĹže bĂ˝t dĂĄvka doporuÄ?ena. MĂsta vpichu injekce by nemÄ&#x203A;la bĂ˝t vÂ oblasti kĹŻĹže postiĹženĂŠ psoriĂĄzou. Kontraindikace: Hypersenzitivita na lĂŠÄ?ivou lĂĄtku nebo na kteroukoli pomocnou lĂĄtku tohoto pĹ&#x2122;Ăpravku. STELARA nesmĂ bĂ˝t podĂĄvĂĄna pacientĹŻm sÂ klinicky zĂĄvaĹžnou aktivnĂ infekcĂ. ZvlĂĄĹĄtnĂ upozornÄ&#x203A;nĂ: MĹŻĹže mĂt potenciĂĄl zvyĹĄovat riziko infekcĂ aÂ reaktivovat latentnĂ infekce. PĹ&#x2122;ed zahĂĄjenĂm lĂŠÄ?by pĹ&#x2122;Ăpravkem STELARA musĂ bĂ˝t pacienti vyĹĄetĹ&#x2122;eni na tuberkulĂłzu. STELARA nesmĂ bĂ˝t podĂĄna pacientĹŻm sÂ aktivnĂ tuberkulĂłzou. Ustekinumab

je selektivnĂ imunosupresivum aÂ mĹŻĹže mĂt potenciĂĄl zvyĹĄovat riziko malignit. DoporuÄ?uje se, aby ĹživĂŠ virovĂŠ nebo ĹživĂŠ bakteriĂĄlnĂ vakcĂny (jako je BCG) nebyly podĂĄvĂĄny soubÄ&#x203A;ĹžnÄ&#x203A; sÂ pĹ&#x2122;Ăpravkem STELARA. VzĂĄcnÄ&#x203A; se vyskytly anafylaktickĂŠ reakce aÂ angioedĂŠm. U pacientĹŻ s psoriĂĄzou lĂŠÄ?enĂ˝ch ustekinumabem byla hlĂĄĹĄena exfoliativnĂ dermatitida. Kryt jehly na pĹ&#x2122;edplnÄ&#x203A;nĂŠ injekÄ?nĂ stĹ&#x2122;ĂkaÄ?ce je vyroben ze suchĂŠ pĹ&#x2122;ĂrodnĂ pryĹže, kterĂĄ mĹŻĹže u osob citlivĂ˝ch na latex vyvolat alergickĂŠ reakce. VĂce viz SmPC. Interakce: Nebyly provedeny ĹžĂĄdnĂŠ studie interakcĂ u lidĂ. Vliv souÄ?asnĂŠho podĂĄvĂĄnĂ imunosupresiv nebo kortikosteroidĹŻ na bezpeÄ?nost nebo ĂşÄ?innost ustekinumabu se u pacientĹŻ s Crohnovou nemocĂ neprokĂĄzal. TÄ&#x203A;hotenstvĂ aÂ kojenĂ: DoporuÄ?uje se vyvarovat podĂĄvĂĄnĂ pĹ&#x2122;Ăpravku STELARA vÂ tÄ&#x203A;hotenstvĂ. AlespoĹ&#x2C6; 15 tĂ˝dnĹŻ po ukonÄ?enĂ lĂŠÄ?by by mÄ&#x203A;ly Ĺženy ve fertilnĂm vÄ&#x203A;ku pouĹžĂvat efektivnĂ metodu antikoncepce. PodĂĄvĂĄnĂ pĹ&#x2122;Ăpravku STELARA bÄ&#x203A;hem kojenĂ by mÄ&#x203A;lo bĂ˝t posouzeno na zĂĄkladÄ&#x203A; pĹ&#x2122;Ănosu kojenĂ pro dĂtÄ&#x203A; a pĹ&#x2122;Ănosu lĂŠÄ?by pro matku. MoĹžnost snĂĹženĂ pozornosti pĹ&#x2122;i Ĺ&#x2122;ĂzenĂ motorovĂ˝ch vozidel aÂ obsluze strojĹŻ: STELARA nemĂĄ vliv na schopnost Ĺ&#x2122;Ădit nebo obsluhovat stroje. NeĹžĂĄdoucĂ ĂşÄ?inky*: NejÄ?astÄ&#x203A;jĹĄĂmi neĹžĂĄdoucĂmi ĂşÄ?inky u dospÄ&#x203A;lĂ˝ch v klinickĂ˝ch hodnocenĂch byly nasofaryngitida a bolest hlavy. VÄ&#x203A;tĹĄina z nich byla povaĹžovĂĄna za mĂrnĂŠ a nevyĹžadovala nutnost pĹ&#x2122;eruĹĄenĂ lĂŠÄ?by. VĂce viz SmPC. JmĂŠno aÂ adresa drĹžitele rozhodnutĂ oÂ registraci: Janssen-Cilag International NV, Beerse, Belgie. RegistraÄ?nĂ Ä?Ăslo: EU/1/08/494/003, EU/1/08/494/004, EU/1/08/494/005. PodmĂnky uchovĂĄvĂĄnĂ: UchovĂĄvejte vÂ chladniÄ?ce, chraĹ&#x2C6;te pĹ&#x2122;ed mrazem aÂ svÄ&#x203A;tlem. Doba pouĹžitelnosti 2 roky pro STELARA 45Â mg resp. 90mg injekÄ?nĂ roztok vÂ pĹ&#x2122;edplnÄ&#x203A;nĂŠ injekÄ?nĂ stĹ&#x2122;ĂkaÄ?ce. Doba pouĹžitelnosti 3 roky pro STELARA 130 mg koncentrĂĄt pro infuznĂ roztok. Velikost balenĂ: 1 pĹ&#x2122;edplnÄ&#x203A;nĂĄ injekÄ?nĂ stĹ&#x2122;ĂkaÄ?ka resp. 1 injekÄ?nĂ lahviÄ?ka. Datum poslednĂ revize textu*: 8.12.2017. VĂ˝dej a Ăşhrada lĂŠÄ?ivĂŠho pĹ&#x2122;Ăpravku: *STELARA 45Â mg resp. 90mg injekÄ?nĂ roztok vÂ pĹ&#x2122;edplnÄ&#x203A;nĂŠ injekÄ?nĂ stĹ&#x2122;ĂkaÄ?ce, STELARA 130 mg koncentrĂĄt pro infuznĂ roztok jsou vĂĄzĂĄny na lĂŠkaĹ&#x2122;skĂ˝ pĹ&#x2122;edpis aÂ jsou hrazeny zÂ veĹ&#x2122;ejnĂŠho zdravotnĂho pojiĹĄtÄ&#x203A;nĂ. DĹ&#x2122;Ăve, neĹž zaÄ?nete pĹ&#x2122;Ăpravek pĹ&#x2122;edepisovat, seznamte se sÂ ĂşplnĂ˝m znÄ&#x203A;nĂm Souhrnu ĂşdajĹŻ o pĹ&#x2122;Ăpravku (SmPC). SmPC je dostupnĂŠ na vyĹžĂĄdĂĄnĂ na adrese: *Janssen-Cilag s.r.o., Walterovo nĂĄmÄ&#x203A;stĂ 329/1, 158 00 Praha 5 â&#x20AC;&#x201C; Jinonice; tel: +420227012227; www.janssen.com/czech . *prosĂm vĹĄimnÄ&#x203A;te si vyznaÄ?enĂ˝ch novĂ˝ch zmÄ&#x203A;n Reference: 1. SPC STELARA 45 mg resp. 90 mg injekÄ?nĂ roztok v pĹ&#x2122;edplnÄ&#x203A;nĂŠ injekÄ?nĂ stĹ&#x2122;ĂkaÄ?ce. STELARA 130 mg koncentrĂĄt pro infuznĂ roztok, datum revize textu: 8.12. 2017 2. HodnotĂcĂ sprĂĄva SĂ&#x161;KL sp. zn.: SUKLS179636/2017

1HUZZLU *PSHN Z Y V >HS[LYV]V UmTČ&#x201C;Z[x 7YHOH Âś 1PUVUPJL

PHCZ/STE/0318/0001

WČąLZ WSUV\ H HKLR]m[Ux StČ?I\ HU[HNVUPZ[V\ [\TVY ULRYV[Pa\QxJxOV MHR[VY\ HSMH ;5- Ę¸ UH [\[V StČ?I\ ULVKWV]xKHQx ULIV R[LČąx QP UL[VSLY\Qx