Gastroenterologie a hepatologie 4/2019 by Care Comm s.r.o.

Gastroenterologie a hepatologie Gastroenterology and Hepatology

Časopis České gastroenterologické společnosti, České hepatologické společnosti, Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti a Slovenskej hepatologickej spoločnosti Vydává ČLS JEP – indexed in SCOPUS, CHEMICAL TITLES, EXCERPTA MEDICA/EMBASE, CHEMICAL ABSTRACTS, INIS Atomindex, Food Science and Technology Abstracts, Bibliographia Medica Čechoslovaca, Index Copernicus

KLINICKÁ A EXPERIMENTÁLNÍ GASTROENTEROLOGIE NOAK a krvácení do GIT Pankreatická insuficience u cystické fibrózy pH-impedancia v diagnostike supragastrické eruktácie Funkce B lymfocytů u celiakie

ISSN

(Print); ISSN

X (On-line)

srpen

ročník

číslo

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Obsah

Obsah Klinická a experimentální gastroenterologie Clinical and experimental gastroenterology Editorial

T. Hucl

Kvíz | Quiz

KLINICKÁ A EXPERIMENTÁLNÍ GASTROENTEROLOGIE | CLINICAL AND EXPERIMENTAL GASTROENTEROLOGY

Vývoj inzulinové rezistence po transplantaci jater – prospektivní studie Evolution of insulin resistance after liver transplantation – a prospective study Původní práce | Original article

I. Míková, D. Erhartová, K. Dvořáková, P. Šedivý, M. Drobný, M. Dezortová, M. Hájek, M. Cahová, H. Daňková, E. Sticová, V. Lánská, P. Trunečka

Memory B lymphocytes in peripheral blood in coeliac disease – a pilot study Paměťové B lymfocyty v periferní krvi u celiakie – pilotní studie Original article | Původní práce

L. Douda, D. Vokurkova, T. Douda, I. Tacheci, V. Jirkovsky, T. Fejfar, D. Kohoutova,, T. Vasatko, E. Peterova, S. Rejchrt, M. Kopacova, J. Bures

Cystic fibrosis and exocrine pancreatic insuﬃciency Cystická fibróza a exokrinní pankreatická insuficience Review article | Přehledová práce

P. Tesarikova,, L. Kunovsky,, J. Trna,,, P. Dite,, P. Jabandziev, J. Vaculova, Z. Kala

Význam pH-metrie s impedanciou u pacientov s nadmernou supragastrickou eruktáciou The role of pH impedance in patients with excessive supragastric belching Původní práce | Original article

M. Prokopič, M. Ďuriček, P. Bánovčin ml., R. Hyrdel

Vizualizácia aktivity nervov bolesti z orgánov tráviaceho traktu Imaging activity in nerves that mediate pain from gastrointestinal organs Přehledová práce | Review article

P. Lipták, N. Pavelková,, J. Harsányiová,, P. Bánovčin Jr., M. Kollárik

Ovplyvňuje liečba inhibítormi protónovej pumpy riziko gastrointestinálneho krvácania u pacientov na liečbe novými orálnymi antitrombotikami? Does proton pump inhibitor treatment aﬀect the risk of gastrointestinal bleeding in patients on novel antithrombotic therapy? Přehledová práce | Review article

I. Škorňová, T. Bolek, M. Samoš, J. Marko, Ľ. Vádelová, J. Žolková, M. Boleková Lányiová, J. Staško, M. Mokáň

Nové perorálne antikoagulanciá a krvácanie do horného gastrointestinálneho traktu New oral anticoagulants and upper gastrointestinal bleeding Původní práce | Original article

Ľ. Mihalkanin, B. Stančák

Inzulinom – příčina těžké hypoglykemie u pacientky s neurologickou symptomatikou Insulinoma as a cause of severe hypoglycemia in a patient with neurological symptoms Kazuistika | Case report

V. Caisová, I. Horný

Dysfagie jako projev nežádoucího účinku antikoagulační terapie Dysphagia as a symptom of an adverse eﬀect of anticoagulant therapy Kazuistika | Case report

R. Kolářová

Gastroent Hepatol 2019; 73(4)

Granules na formě záleží

Léčba akutní fáze a udržování remise ulcerózní kolitidy.

1× denně

3g granule nerozkousávat

ZKRÁCENÉ INFORMACE O PŘÍPRAVKU Název: Salofalk 3000 mg a Salofalk 1500 mg, enterosolventní granule s prodlouženým uvolňováním. Složení: Jeden sáček obsahuje 3 g nebo 1,5 g mesalazinu; aspartam a sacharosu. Indikace: Léčba akutní fáze a udržování remise ulcerózní kolitidy. Dávkování a způsob podání: Dospělí a starší pacienti: Akutní fáze anebo při zvýšeném riziku relapsu: 1 sáček 3000 mg granulí, nebo 1 nebo 2 sáčky 1500 mg granulí 1× denně. Udržování remise: 1,5 g mesalazinu denně. Děti ve věku 6 let a starší: Akutní fáze: Počáteční dávka 30–50 mg/kg/den 1× denně, nejlépe ráno; max. 75 mg/kg/den. Celková denní dávka nemá překročit maximální dávku pro dospělé. Udržovací léčba: 15–30 mg/kg/den rozděleně v dílčích dávkách. Granule dát na jazyk a bez rozkousávání spolknout a zapít. Kontraindikace: Hypersenzitivita na salicyláty nebo pomocné látky přípravku, těžká porucha funkce jater nebo ledvin. Zvláštní upozornění: Lékař určí intervaly vyšetření krve (diferenciální KO, parametry jaterních funkcí: ALT nebo AST, sérový kreatinin) a moči. Při podávání přípravku pacientům s poruchou funkce jater se doporučuje opatrnost. Přípravky nemají být podávány pacientům s poruchou funkce ledvin. Při zhoršení renálních funkcí během léčby je třeba uvažovat o mesalazinem navozené nefrotoxicitě. Pacienti s onemocněním plic, zvláště s bronchiálním astmatem, mají být během léčby velmi pečlivě sledováni. U nemocných s anamnézou nežádoucích účinků při léčbě sulfasalazinem by mělo být zahájení léčby prováděno pod pečlivou lékařskou kontrolou. Při výskytu akutních projevů nesnášenlivosti (křeče v břiše, akutní bolest břicha, horečka, silná bolest hlavy a kožní vyrážka) je třeba léčbu ihned přerušit. Pacienti se vzácnou vrozenou nesnášenlivostí fruktosy, s glukoso-galaktosovou malabsorpcí nebo insuficiencí sacharázy-izomaltázy nemají enterosolventní granule užívat. Interakce: Laktulosa nebo látky snižující pH stolice mohou snižovat uvolňování mesalazinu z granulí. U pacientů léčených mesalazinem současně s azathioprinem, 6-merkaptopurinem nebo thioguaninem je nutné počítat s možným zvýšením jejich myelosupresivního účinku. Není dostatečný důkaz o tom, že mesalazin může snižovat antikoagulační účinek warfarinu. Nežádoucí účinky: Časté: bolest hlavy; Méně časté: bolest břicha, průjem, dyspepsie, flatulence, nauzea, zvracení, akutní pankreatitida, změny parametrů jaterních funkcí a pankreatických enzymů, zvýšený počet eozinofilů; Vzácné: závratě, myokarditida, perikarditida; fotosenzitivita, artralgie, cholestatická hepatitida, astenie, únava; Velmi vzácné: změny v krevním obrazu, periferní neuropatie, alergické a fibrotické reakce v plicích, porucha funkce ledvin vč. akutní a chronické intersticiální nefritidy a renální insuficience, alopecie, myalgie, hypersenzitivní reakce, hepatitida, reverzibilní oligospermie. Uchovávání: Nevyžaduje zvláštní podmínky. Velikost balení: 60 sáčků. Držitel rozhodnutí o registraci: Dr. Falk Pharma GmbH, Freiburg, Německo. Způsob výdeje a úhrada: Pouze na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Datum poslední revize textu: 4. 4. 2019. Před předepsáním přípravku si přečtěte Souhrn údajů o přípravku. Kruis W: et al. Gut 2009; 58(2): 233−40. Leifeld L. et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34(9): 1115−22. Lichtenstein G.R. & Kamm M.A. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28(6): 663−673. Ewopharma, spol. s r. o. Burzovní palác | Rybná 682/14 | 110 05 Praha 1 Tel.: +420 267 311 613 | info@ewopharma.cz | www.ewopharma.cz

SAL 210×297 13/6/2019

Rychlejší a silnější indukce remise

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Obsah

IBD

Neobvyklá manifestace tuberkulózy u pacienta s ulcerózní kolitidou léčeného infliximabem Unusual manifestation of tuberculosis in an ulcerative colitis patient treated with infliximab Kazuistika | Case report

K. Dombrovská, V. Hrabovský,, Z. Štefaňáková, M. Škrobánková,, P. Svoboda,

GASTROENTEROLOGIE A HEPATOLOGIE V REFERENČNÍCH STATISTICKÁCH I GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY IN REFERENCE STATISTICS

Díl IV. – Mortalita a očekávaná doba dožití pacientů s IBD Part – Mortality and life expectancy in IBD patients Původní práce | Original article

L. Dušek,, O. Májek, J. Jarkovský,, K. Benešová,, O. Ngo, J. Mužík, J. Kubát, M. Blaha, K. Hejduk, M. Lukáš

RŮZNÉ I OTHERS

OLOMOUC LIVE ENDOSCOPY Zpráva z akce | Congress report

B. Pipek

Dvě dekády endoskopické léčby časného karcinomu žaludku v České republice perspektivou kongresu IGCC Dopis redakci | Letter to editor

O. Urban

Výběr z mezinárodních časopisů The selection from international journals

I. Míková, V. Zoundjiekpon, P. Vaněk, T. Grega, M. Kolář

Odpověď na kvíz | Answer to the quiz Autodidaktický test | Self-educated test Tofacitinib – první JAK inhibitor v léčbě ulcerózní kolitidy. Začátek terapeutické éry „malých molekul“ u idiopatických střevních zánětů? Tofacitinib – the first JAK inhibitor in the treatment of ulcerative colitis. Beginning of the therapeutic era of „small molecules“ in idiopathic intestinal inflammations? Lékový profil | Drug profile

M. Lukáš

Fotografie na obálce: Escherichia coli je důležitou součástí komenzalni střevní flóry u lidí. Některé druhy mohou vyvolat průjmovitá onemocnění. Zdroj: www.shutterstock.cz. Photo on the cover: Escherichia coli is an important part of comensal intestinal flora in human. Some subspecies of this bacteria may be a cause of diarrheal disease. Source: www.shutterstock.cz.

Gastroent Hepatol 2019; 73(4)

SO MATOSTAT IN EUMEDICA 3 M G LÉČBA AKUTNÍHO KRVÁCENÍ:

ƒ žaludečních nebo dvanáctníkových vředů

Usnadňuje endoskopické terapeutické postupy4

Snižuje aktivní krvácení o 33 % 4

RYCHLÁ A SETRVALÁ ÚČINNOST NA SNÍŽENÍ HVPG2,3

ƒ hemoragické gastritidy Zvyšuje akutní terapeutický úspěch o 44 %4

Zabraňuje recidivě krvácení o 36 % 5

ƒ krvácejících jícnových varixů (lék první volby1) Nežádoucí účinky jsou vzácné a neexistují žádné závažné kontraindikace6,7

Zkrácené informace o přípravku Název: Somatostatin Eumedica 3 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok. Složení: Somatostatinum 3 mg v 1 ampulce. Indikace: 1. Léčba akutního krvácení z žaludečních nebo dvanáctníkových vředů, hemoragické gastritidy nebo krvácejících jícnových varixů. 2. Léčba střevních a pankreatických píštělí. 3. Symptomatická léčba nadměrné sekrece endokrinně aktivních nádorů gastrointestinálního traktu. Dávkování a způsob podání: 3,5 μg/kg/h (obvykle 6 mg / 24 h / 75 kg) jako i.v. kontinuální infuze rychlostí 250 μg/h. Pro 1: Začít infuzí, bezprostředně poté a současně aplikovat bolus 3,5 μg/kg; infuze podávat min. 48 h, max. 5 dní. Pro 2 a 3: Infuze podávat do zhojení (u píštělí obvykle 7–14 dní), po zhojení pokračovat poloviční dávkou po dobu 48 h. Kontraindikace: Přecitlivělost na somatostatin nebo jeho analogy. Těhotenství, kojení. Upozornění: Bolus podávat pomalu po dobu nejméně 1 minuty. Infuze podávat pomalu a plynule. Hladiny glukózy v krvi monitorovat každých 4 až 6 hodin. Při dlouhodobém podávání použít parenterální výživy. Endoskopicky zjištěné arteriální krvácení z ruptury cévy léčit chirurgicky. Interakce: V případě přidání somatostatinu do roztoků obsahujících glukózu nebo fruktózu pečlivě monitorovat hladiny krevního cukru. Nežádoucí účinky: Nejčastěji se vyskytují po rychlé aplikaci. Na počátku infuze se může změnou rovnováhy mezi somatostatinem, inzulínem a glukagonem objevit hypoglykémie, která se během 2–3 h vyrovnává a přechází až k hyperglykémii. Uchovávání: V původním obalu do 25 °C. Velikost balení: 1 ampulka s práškem a 1 ampulka rozpouštědla v krabičce. Držitel rozhodnutí o registraci: Eumedica Pharmaceuticals GmbH, Lörrach, Německo. Způsob výdeje a úhrada: Přípravek je poskytován při ústavní péči a je plně hrazen ze zdravotního pojištění. Datum poslední revize textu: 30. 1. 2019. Před předepsáním Somatostatin Eumedica 3 mg si přečtěte Souhrn údajů o přípravku.

1. Fejfar T. et al. Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 105–116. 2. Villanueva C. et. al. Gastroenterology 2001; 121(1): 110–117. 3. Nevens F. et al. J Hepatol 1994; 20(1): 27–31. 4. Avgerinos A. et al. Lancet 1997; 350(9090): 1495–1499. 5. Burroughs A.K. et al. Gastroenterology 1990; 99(5): 1388–1395. 6. Colle I. et al. Acta Gastroenterol Belg 2011; 74(1): 45–66. 7. Seo Y.S. et al. Hepatology 2014; 60(3): 954–963. 8. Wells M. et al. Aliment Pharmacol Ther. 2012; 35(11):1267–1278.

Ewopharma, spol. s r. o. Rybná 682/14, 110 05 Praha 1, Tel.: +420 267 311 613 info@ewopharma.cz, www.ewopharma.cz

SEO 210×297 04/04/2019

Snižuje potřebu transfuze o 41 % 4,8

Hereditárny angioedém ako príčina bolestíEditorial brucha

Klinická a experimentální gastroenterologie Clinical and experimental gastroenterology T. Hucl Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha

Vážené a milé kolegyně a kolegové, vítám vás u prázdninového vydání Gastroenterologie a hepatologie věnovaného klinickému a experimentálnímu výzkumu. Je pro nás potěšením, že v letošním roce pochází třetina článků ze Slovenska, což je jistě především zásluhou koeditora časopisu dr. Petera Bánovčina ml. Inzulinová rezistence je klíčovým tématem současné medicíny u pacientů s diabetem či obezitou a s nimi spojenými kardiovaskulárními chorobami. V našem oboru se s ním nově setkáváme jako s důležitým mechanizmem při vzniku jaterní steatózy, která je ve své konečné podobě stále častější indikací k transplantaci jater. Irena Hejlová-Míková z Prahy ukazuje, že častý výskyt inzulinové rezistence u pacientů před transplantací po transplantaci klesá, avšak do 2 let dosahuje původních hodnot [1]. Pacienti s celiakií mají zvýšené riziko vzniku pneumokokových infekcí. Ladislav Douda z Hradce Králové vyšetřil u souboru pacientů s celiakií subpopulace paměťových B lymfocytů jako nepřímého markeru funkčního hyposplenizmu. Téměř všechny vyšetřené subpopulace vykazovaly statisticky významně nižší hodnoty u pacientů ve srovnání s kontrolami. Tento rozdíl by mohl přispět k vysvětlení zvýšené náchylnosti k infekcím [2].

Většina pacientů s cystickou fibrózou trpí pankreatickou exokrinní insuficiencí, avšak málokdo má ostatní typické symptomy akutní či chronické pankreatitidy. Pavla Tesaříková z Brna upozorňuje nejen na tuto zajímavou skutečnost, ale velmi podrobně a zajímavě popisuje komplexní vztah cystické fibrózy a onemocnění pankreatu [3]. Multikanálová intraluminální impedance kombinovaná s pH-metrií umožňuje sledovat také pohyb bolusu plynu v jícnu, a stanovit tak diagnózu poruchy nazývané nadměrné supragastrické říhání. Michal Prokopič z Martina retrospektivě zhodnotil soubor vyšetřených pacientů a nelezl šest splňujících kritérií pro tuto diagnózu. Jejich rezistenci ke konzervativní či chirurgické antirefluxní léčbě lze nejspíše vysvětlit absencí patologického refluxu [4]. Naše chápání role nervového systému v patogenezi či symptomatologii onemocnění zažívacího traktu je stále nedostatečné. Napomoci může nová metoda, kterou spoluvytvořil autorský kolektiv vedený Peterem Liptákem z Martina. Experimentální model spočívá v použití transgenní myši, u které je možné pomocí 2-fotonové fluorescenční mikroskopie sledovat v experimentu aktivitu stovek aferentních neuronů najednou [5]. Děkuji všem autorům, kteří do prázdninového čísla přispěli. Některým z nás

zpříjemní konec prázdnin a pomohou nastartovat do normálního pracovního režimu. Speciální poděkování patří autorům, kteří připravili své texty v angličtině. Je to výzva a příležitost nejen pro ně samé, ale také pro náš časopis, aby byl vyhledávanější a dostupnější širšímu okruhu čtenářů.

Literatura . Míková I, Erhartová D, Dvořáková K et al. Vývoj inzulinové rezistence po transplantaci jater – prospektivní studie. Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 287–295. doi: 10.14735/amgh2019 287. . Douda L, Vokurková D, Douda T et al. Memory B lymphocytes in peripheral blood in coeliac disease – a pilot study. Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 296–302. doi: 10.14735/amgh2019296. . Tesaříková P, Kunovský L, Trna J et al. Cystic fibrosis and exocrine pancreatic insufficiency. Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 303–307. doi: 10.14735/amgh2019303. . Prokopič M, Ďuriček M, Bánovčin P et al. Význam pH-metrie s impedanciou u pacientov s nadmernou supragastrickou eruktáciou. Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 308–312. doi: 10.14735/amgh2019308. . Lipták P, Pavelková N, Harsányiová J et al. Vizualizácia aktivity nervov bolesti z organov tráviaceho traktu. Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 313–318. doi: 10.14735/amgh2019313.

doc. MUDr. Tomáš Hucl, Ph.D. koeditor sekce Klinická a experimentální gastroenterologie tomas.hucl@ikem.cz

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 283

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Kvíz

Kvíz z klinické praxe P. Slodička II. interní klinika FN Olomouc

Pacientka, 73 let, odeslaná praktickým lékařem k došetření pro kolikovité bolesti v pravém podžebří s febriliemi, nauzeou a váhovým úbytkem 10 kg. Před 14 lety prodělala již cholecystektomii, nyní v laboratoři mírná elevace jaterních testů, dle ultrasonografického vy-

šetření břicha hraniční šíře choledochu. Doplněna endoskopická ultrasonografie (EUS), která popsala duktus hepatocholedochus bez významné dilatace a bez jednoznačné stenózy, bez choledocholitiázy, pouze ojedinělá drobná hyperecha v oblasti Vaterské papily, také bez

Obr. . Histologie – polypózní adenomatózní léze. Zvětšeno: ×.

Obr. . Histologie – polypózní adenomatózní léze s lehkou až střední dysplazií povrchového epitelu. Zvětšeno ×.

Obr. . Endosonografie – izoechogenní laločnaté ložisko rozměru v terminálním úseku d. choledochus.

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 284–285

ložiskových změn ve smyslu neoplazie. Toho času pacientka bez indikace k endoskopické retrográdní cholangiopankreatikografii (ERCP), léčena konzervativně dietou a cholekinetiky. Několik dní poté opět návrat stejných potíží. V laboratoři již výrazná elevace bilirubinu, pro-

Obr. . Endoskopická retrográdní cholangiopankreatikografie – v distálním choledochu defekt v náplni × mm, retrostenostická dilatace.

Hereditárny angioedém ako príčina Kvíz zbolestí klinickébrucha praxe

Obr. . Cholangioskopie spyglass – v terminálním choledochu cirkulárně rostoucí laločnatý útvar charakteru „rybích vajíček“. grese jaterních testů a zánětlivých parametrů. Při ultrasonografii břicha již jasná dilatace duktus hepatocholedochus, indikována hospitalizace. Bylo provedena ERCP, kde byla popsána vyklenutá Vaterská papila s vazivovou stenózou ústí choledochu. Dále byl nalezen polopřisedlý laločnatý útvar velikosti 17 × 12 mm distálního choledochu vy-

růstající ze sliznice a vyhřezávající po endoskopické papilosfinkterotomii (histologicky tubulární adenom se střední dysplazií). Také je patrná výrazná dilatace choledochu na 23 mm. Byl zaveden stent 10 Fr 7 cm typu Amsterdam. Po přeléčení akutní cholangitidy pacientka následně propuštěna. O několik dní později nutná rehospitalizace pro zhoršení stavu. Tentokrát diagnostikována pneumonie, úspěšně přeléčena antibiotiky. S odstupem času provedena výměna stentu, při provádění ERCP patrné spontánní, částečné odloučení polypu a regrese dilatace hepatocholedochu na 12– 17 m m, reziduum velikosti 5 mm bylo odstraněno. Histologicky byly popsány částice sliznice v oblasti terminálního úseku choledochu, kde se nachází adenomatózní polyp (obr. 1) s výraznější chronickou zánětlivou celulizací ve stromatu, okrajová část polypu s prokrvácením, zánětlivou erozí a s lehkou až střední dysplazií povrchového epitelu (obr. 2). O 3 měsíce později, pro objektivizaci nálezu, zopakována EUS, dle zob-

5. NÁRODNÍ KONGRES O KOLOREKTÁLNÍM KARCINOMU 13.–14. 12. 2019 Vienna House Diplomat Prague www.crc2019.cz

5NKKK2017_WS_inz178x90.indd 1

razení přetrvává rozšíření choledochu na 15 mm a v jeho terminálním úseku zobrazeno izoechogenní laločnaté ložisko rozměru 10 × 10 mm (obr. 3). Následně při ERCP patrný defekt v náplni stejných rozměrů a retrostenotická dilatace (obr. 4), duodenobiliární stent vybaven kličkou. Zevní okolí žlučových cest lehce hrbolaté. Indikována cholangioskopie spyglass – v terminálním choledochu zobrazen cirkulárně rostoucí laločnatý útvar charakteru „rybích vajíček“ (obr. 5). Dále na sliznici choledochu až ke konfluens normální nález. Po cholangioskopii opět zaveden plastový duodenobiliární stent. Pacientka nadále v dobrém klinickém stavu, bez výrazných potíží. V plánu je intraduktální radiofrekvenční ablace v celkové anestezii.

Otázka:

Jaká je Vaše diagnóza? Správná odpověď a komentář na str. .

SPOLEČNOST PRO GASTROINTESTINÁLNÍ ONKOLOGII ČLS JEP

5. endoskopický workshop 12. 12. 2019 Ústřední vojenská nemocnice

24/05/19 03:41

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 284–285

Klinická aHereditárny experimentální angioedém gastroenterologie: ako príčina bolestí původníbrucha práce

doi:

/amgh

Vývoj inzulinové rezistence po transplantaci jater – prospektivní studie Evolution of insulin resistance after liver transplantation – a prospective study I. Míková , D. Erhartová , K. Dvořáková , P. Šedivý , M. Drobný , M. Dezortová , M. Hájek , M. Cahová , H. Daňková , E. Sticová , V. Lánská , P. Trunečka Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha Pracoviště radiodiagnostiky a intervenční radiologie, IKEM, Praha Centrum experimentální medicíny, IKEM, Praha Pracoviště klinické a experimentální patologie, IKEM, Praha Oddělení lékařské statistiky, IKEM, Praha

Souhrn: Úvod: Inzulinová rezistence (IR) má velký význam v patogenezi nealkoholové tukové nemoci jater a dalších onemocnění. Údaje o prevalenci a vývoji IR u pacientů před transplantací jater (LT – liver transplantation) a po ní jsou omezené. Cílem naší prospektivní studie bylo zhodnocení prevalence a vývoje IR u pacientů před LT a v prvních 2 letech po LT. Metody: U 77 pacientů zařazených na čekací listinu k LT v období 5/2015–4/2017 bylo před LT, 6 měsíců (M), 1 rok (R) a 2R po LT provedeno klinické a laboratorní vyšetření a elastografie jater, 1 H magnetickou rezonanční (1H MR) spektroskopií byl stanoven obsah tuku v játrech. V 1 a 2 letech po LT byla provedena necílená biopsie jater. Výsledky: IR definovanou jako HOMA-IR (Homeostasis Assessment Model) ≥ 3,0 mělo 26 pacientů (41,3 %) před LT, 16 pacientů (25,4 %) v 6M po LT, 22 pacientů (34,9 %) v 1R po LT a 29 pacientů (46,0 %) ve 2R po LT (p = 0,028 pro 2R vs. 6M). Předtransplantační IR korelovala s věkem, indikací k LT a přítomností metabolického syndromu. IR hodnocená 2R po LT korelovala s přítomností metabolického syndromu, hypertenze, diabetu, body mass indexu, gamaglutamyltransferázy, s množstvím jaterního tuku hodnoceného histologicky i 1H MR spektroskopií, se stupněm balonové degenerace v biopsii a se stupněm fibrózy dle shear wave elastografie. Závěr: Prevalence IR je vysoká u pacientů před i po LT, významně stoupá s rostoucí dobou od LT. Výskytu potransplantační IR a souvisejících faktorů je třeba věnovat maximální péči. Klíčová slova: inzulinová resistence – magnetická rezonance – metabolický syndrom – NAFLD – transplantace jater Summary: Introduction: Insulin resistance (IR) plays an important role in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease and other diseases. Data regarding the prevalence and evolution of IR in patients before and after liver transplantation (LT) are limited. This prospective study aimed to evaluate the prevalence and evolution of IR in patients before and within 2 years (Y) after LT. Methods: In 77 patients listed for LT from May 2015 to April 2017, clinical, laboratory, and elastographic evaluations were performed before LT and 6 months (M), 1Y, and 2Y after LT. The liver fat content was also determined by 1H magnetic resonance (1H MR) spectroscopy. Liver graft biopsy was performed at 1Y and 2Y after LT. Results: IR defined as HOMA-IR ≥ 3.0 was found in 26 patients (41.3%) before LT, 16 patients (25.4%) at 6M after LT, 22 patients (34.9%) at 1Y after LT, and 29 patients (46.0%) at 2Y after LT (P = 0.028 for 2Y vs. 6M). Pretransplant IR correlated with age, indication for LT, and the presence of metabolic syndrome. IR at 2Y after LT correlated with the presence of metabolic syndrome, hypertension, and diabetes mellitus, body mass index, the level of gamma-glutamyl transferase , the liver fat content estimated both histologically and by 1H MR spectroscopy, the grade of ballooning in liver biopsy, and the fibrosis stage estimated by shear wave elastography. Conclusion: The prevalence of IR is high in patients both before and after LT, and increases significantly with time after LT. Great attention should be paid to posttransplant IR and associated factors. Key words: insulin resistance – magnetic resonance – metabolic syndrome – NAFLD – liver transplantation

Úvod Inzulinová resistence (IR) je patologický stav charakterizovaný nedostatečnou odpovědí tkání na inzulinovou signalizaci.

IR přispívá k patofyziologii diabetes mellitus (DM), nealkoholové tukové nemoci jater (NAFLD – non-alcoholic fatty liver disease), je základním znakem metabolic-

kého syndromu a je přítomna u obezity a mnoha kardiovaskulárních chorob [1]. IR je jedním z hlavních faktorů vzniku a rozvoje jaterní steatózy. Neschopnost

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 287– 295

Hereditárny Vývoj inzulinové angioedém rezistence akopo príčina transplantaci bolestí brucha jater – prospektivní studie

inhibovat glukoneogenezi zvyšuje glykemii a ta stimuluje de novo lipogenezi, ta je navíc inzulinem stimulována i přímo. Pacienti s NAFLD vykazují IR i v tukové tkáni a kosterním svalstvu (periferní IR). Tuková tkáň se stane rezistentní na antilipolytický účinek inzulinu, což zvyšuje dodávku volných mastných kyselin do jater. V důsledku IR v kosterním svalstvu je omezeno vychytávání glukózy [2]. Kvantifikace inzulinové senzitivity/rezistence má význam jak pro epidemiologické studie, tak i v klinické praxi. Přímé metody měření inzulinové senzitivity in vivo zahrnují metodu hyperinzulinemického euglykemického glukózového clampu a inzulinový supresní test. Tyto metody přímo hodnotí utilizaci glukózy zprostředkovanou inzulinem za ustálených podmínek, obě jsou nákladné a časově i organizačně značně náročné [1]. Pro účely větších epidemiologických studií lze IR snadno hodnotit pomocí HOMA-IR (Homeostasis Assessment Model) nebo inzulinovou senzitivitu pomocí QUICKI indexu (Quantitative Inzulin Senzitivity Check Index), oba indexy vycházejí z hodnot lačné inzulinemie a lačné glykemie. Inzulinovou senzitivitu je možné hodnotit i pomocí indexů lačná glykemie/inzulinemie nebo 1/lačná inzulinemie [1,3]. Hodnota HOMA-IR, která definuje IR, není ustálená, za hranici IR je používána hodnota HOMA-IR ≥ 2,5 [4], HOMA-IR ≥ 2,7 [5–9] nebo HOMA-IR ≥ 3,0 [10–12], ale lze se setkat i s hodnotou HOMA-IR > 1,64 [13] nebo HOMA-IR ≥ 2,0 [14]. Pacienti s hodnotou QUICKI indexu < 0,357 představují pacienty s typickou manifestací metabolického syndromu [15]. HOMA i QUICKI index jsou jednoduché indexy spolehlivě hodnotící IR u pacientů před transplantací jater (LT – liver transplantation) i po ní [16]. Vliv IR na patogenezi jaterního onemocnění není specifická pro NAFLD a nealkoholovou steatohepatitidu (NASH) [13,17], ale vyskytuje se např. i u cirhózy asociované s virovou hepatitidou C (HCV) [10,18]. U pacientů s cirhózou byla popsána souvislost IR se zvýšeným portosystémovým tlakovým

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 287– 295

gradientem [19,20], přítomností jícnových varixů (HVPG – hepatic venous pressure gradient) [19,21,22] a vyšším rizikem krvácení z jícnových varixů [19]. V prvních měsících po LT dochází ke zvýšení inzulinové senzitivity [16,23,24], nicméně data o prevalenci a vývoji IR pacientů po LT jsou velmi omezená. Vysoká prevalence DM (až 30 %) [25] a NAFLD (18–56,4 %) [26–29] po LT nasvědčují, že se IR týká velkého množství příjemců jaterního štěpu. Cílem naší prospektivní studie bylo zhodnotit prevalenci a vývoj IR a souvisejících klinických, laboratorních, magneticko rezonančních (MR) a histologických parametrů u příjemců jaterního štěpu před a po LT.

Soubor pacientů a metodika Soubor pacientů Tato prospektivní studie zahrnula pacienty starší 18 let zařazené na čekací listině k LT, kteří podepsali informovaný souhlas se studií a MR vyšetřením. Mezi exclusion kritéria patřilo akutní jaterní selhání, přítomnost jaterní encefalopatie znemožňující podepsání informovaného souhlasu a kontraindikace MR vyšetření. Celkem bylo v období 5/2015–4/2017 do studie zařazeno 123 pacientů, 77 pacientů absolvovalo všechny 4 plánované kontroly: před LT v době zařazení na čekací listinu (V0), 6 měsíců (M) po LT (V1), 1 rok (R) po LT (V2) a 2R po LT (V3), ti tvořili soubor pacientů v této práci.

Klinická a laboratorní vyšetření Při každé kontrole byla zhodnocena klinická data: výška, hmotnost, obvod pasu, kouření, konzumace alkoholu, přítomnost hypertenze, DM, u V0 Child-Pugh a MELD skóre. V průběhu všech kontrol byla zaznamenána podávaná medikace (statiny, antidiabetika), u V1–3 imunosupresivní léčba. Pacientům byla po celonočním lačnění odebrána krev na stanovení celkového bilirubinu, aspartátaminotransferázy (AST), alaninaminotransferázy (ALT), alkalické fosfatázy, gamaglutamyltransferázy (GGT), triglyceridů, celkového, HDL a LDL cholesterolu, glykemie,

glykovaného hemoglobinu, C-peptidu a inzulinemie. Z hodnot lačné glykemie a lačné inzulinemie byl vypočten HOMA-IR (lačný inzulin (μU/ml) × lačná glykemie (mmol/l)/ 22,5), QUICKI index (1/log lačný inzulin (μU/ml) + log lačná glykemie (mg/dl)), poměr G/I ratio (glukóza (mg/dl)/inzulin (μU/ml)) a dále 1/lačná inzulinemie (μIU/ml) [1]. U pacientů, kteří nebyli léčeni inzulinem, byl po celonočním lačnění proveden orální glukózový toleranční test (OGTT) s podáním roztoku 75g glukózy a byla hodnocena glykemie po 120 min. Hypertenze byla definována jako krevní tlak ≥ 130/85 mm Hg nebo antihypertenzní léčba. DM byl definován jako koncentrace glukózy v plazmě na lačno ≥ 7,0 mmol/l (alespoň 2× v posledních 6M) nebo koncentrace glukózy v plazmě při OGTT po 120 min ≥ 11,1 mmol/l nebo léčený DM. Metabolický syndrom byl definován jako přítomnost ≥ 3 z 5 následujících faktorů: obvod pasu ≥ 102 cm u mužů a ≥ 88 cm u žen, hypertenze, glykemie na lačno ≥ 5,6 mmo/l nebo DM, hypertriglyceridemie ≥ 1,7 mmol/l, HDL cholesterol < 1,0 mmol/l u mužů a < 1,3 mmol/l u žen.

MR vyšetření a elastografie Při každé kontrole bylo po alespoň 3hod lačnění stanoveno metodou 1H magnetické rezonační (1H MR) spektroskopie procento objemu tuku v játrech, toto měření bylo prováděno ve třech standardizovaných částech jater. Vyšetření se prováděla na 3T celotělovém tomografu Trio (Siemens, Německo). Při každé kontrole byla pacientům provedena shear wave elastografie s měřením tuhosti jater (kPa).

Biopsie jater V 1R a 2R po LT byla v rámci standardního protokolu programu LT v Institutu klinické a experimentální medicíny (IKEM) provedena necílená biopsie jater. Vzorek biopsie jater byl získán Menghiniho technikou a zpracován standardním způsobem v naší laboratoři. Biopsie byly klasifikovány dle Kle-

Vývoj inzulinové rezistence Hereditárny po transplantaci angioedém jater ako príčina – prospektivní bolestí brucha studie

inera [30] a steatóza rozdělena dle procenta postižených hepatocytů na stupeň 0 u < 5 %, stupeň 1 u 5–33 %, stupeň 2 u 33,1–66 % a stupeň 3 u > 66 %. V biopsiích byly hodnoceny i další složky NAFLD aktivity skóre (NAS) a stadium fibrózy [30].

Statistické hodnocení Kategorické proměnné jsou udávány v absolutních počtech a procentech, spojité proměnné jako průměr a směrodatná odchylka. Hodnocení vývoje spojitých proměnných v čase bylo provedeno pro gaussovské veličiny párovým t-testem, pro negaussovské veličiny Wilcoxonovým neparametrickým testem a pro kategoriální jsme použili Stuartův test. Následně byla na hladiny významnosti použita Bonferroniho korekce pro mnohonásobná srovnání. Vztah HOMA indexu ke kategorickým proměnným byl hodnocen Kruskalovým-Wallisovým testem a vztah ke spojitým proměnným byl popsán Spearmanovým korelačním koeficientem. K hodnocení vývoje daného parametru byli použiti pacienti, u kterých byly veličiny k dispozici ve všech čtyřech kontrolách. Za statisticky významnou byla použita hodnota p < 0,05, všechny testy byly oboustranné. Pro statistické hodnocení jsme použili JMP 10.0.0 statistický software, SAS Institute Inc. 2012.

Výsledky Vstupní charakteristika souboru je popsána v tab. 1. Soubor pacientů zahrnoval 77 pacientů (44 mužů) průměrného věku 56,75 ± 10,13 let, průměrné Child-Pugh skóre bylo 8,70 ± 2,25, průměrné MELD skóre 14,13 ± 4,27. Indikací k LT byla nejčastěji alkoholická cirhóza (29,9 %), biliární cirhóza (20,8 %), NASH (13,0 %) a HCV (13,0 %). 37 pacientů (48,1 %) mělo DM před LT, 33 pacientů (42,9 %) mělo v anamnéze hypertenzi. Iniciální imunosupresí po LT byla u všech pacientů kombinace tacrolimus, mykofenolát mofetil a kortikoidy, 14 pacientů (18,2 %) navíc dostalo iniciálně basiliximab.

Vývoj klinických a laboratorních parametrů v čase je uveden v tab. 2. Body mass index (BMI) a obvod pasu významně poklesly v prvních 6M po LT, do 2R po LT naopak významně stoupaly. Během prvních 6M po LT došlo k významnému nárůstu prevalence hypertenze (z 42,9 % před LT na 62,3 % 6M po LT), která dále byla stabilní. Prevalence DM byla stabilně vysoká (48,1 % před LT, 41,6 % 6M po LT, 44,2 % 1R po LT a 39,0 % 2R po LT). Prevalence metabolického syndromu byla vysoká před (54,5 %) i po LT (54,5 % v 6M; 64,9 % v 1R a 59,7 % ve 2R po LT). V prvních 6M po LT došlo v porovnání s obdobím před LT k významnému poklesu celkového bilirubinu, AST, GGT, lačné inzulinemie, naopak k významnému vzestupu došlo u hladiny celkového a LDL cholesterolu, triglyceridů, lačné glykemie a glykovaného hemoglobinu. Ve 2R po LT došlo v porovnání s obdobím 6M po LT k významnému poklesu ALT a GGT a k významnému vzestupu glykovaného hemoglobinu a lačné inzulinemie. Z indexů IR (tab. 2) došlo v prvních 6M po LT k hraničně významnému poklesu průměrného HOMA-IR (p = 0,059). IR definovanou jako HOMA-IR ≥ 3,0 mělo 26 pacientů (41,3 %) před LT, 16 pacientů (25,4 %) v 6M po LT, 22 pacientů (34,9 %) v 1R po LT a 29 pacientů (46,0 %) v 2R po LT, vzestup mezi 6M a 2R po LT byl významný (p = 0,028). U QUICKI indexu inzulinové senzitivity jsme ve sledovaném období nezaznamenali významné změny, prevalence pacientů s nízkým QUICKI indexu (< 0,357) byla stabilně vysoká po celou dobu sledování. V souladu s poklesem HOMA-IR došlo v prvních 6M po LT ke vzestupu dalších indexů inzulinové senzitivity (lačná glykemie/inzulinemie a 1/lačná inzulinemie), které byly dále stabilní. Procento objemu tuku v játrech stanovené 1H MR spektroskopií (tab. 3) se v čase významně zvyšovalo z průměrné hodnoty 1,25 % před LT, 1,88 % v 6M po LT, 2,61 % v 1R na 3,79 % ve 2R po LT. Tu-

Tab. . Vstupní charakteristika souboru (n = ) před transplantací jater. Tab. . Input characteristics of the group (n = ) before liver transplantation. Klinické parametry muži věk (roky)

n (%)/ průměr ± SD 44 (57,1) 56,75 ± 10,13

indikace k LT alkoholická cirhóza

23 (29,9)

biliární cirhóza

16 (20,8)

NASH cirhóza

10 (13,0)

HCV cirhóza

10 (13,0)

HBV cirhóza

4 (5,2)

kryptogenní cirhóza

3 (3,9)

autoimunní cirhóza

3 (3,9)

ostatní

8 (10,4)

Child-Pugh skóre

8,70 ± 2,25

MELD skóre

14,13 ± 4,27

hypertenze v anamnéze diabetes mellitus BMI (kg/m2) obvod pasu (cm)

33 (42,9) 37 (48,1) 27,11 ± 4,56 103,00 ± 13,67

kouření

18 (23,4)

metabolický syndrom

42 (54,5)

Medikace statin inzulin/perorální antidiabetika

4 (5,2) 7/2 (9,1/2,6)

Iniciální imunosuprese takrolimus

77 (100,0)

mykofenolát mofetil

77 (100,0)

kortikoidy

77 (100,0)

basiliximab

14 (18,2)

LT – transplantace jater, NASH – nealkoholová steatohepatitida, HCV – virus hepatitidy C, HBV – virus hepatitidy B, BMI – body mass index, SD – standardní odchylka

host jaterního štěpu hodnocená shear wave elastografií se v čase po LT neměnila. Steatózu jaterního štěpu (stupeň 1–3) stanovenou histologickým vyšetřením jaterního štěpu mělo 63,2 % pacientů v 1R po LT a 68,4 % pacientů ve 2R po LT, vývoj v čase nebyl signifikantní.

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 287– 295

Hereditárny Vývoj inzulinové angioedém rezistence akopo príčina transplantaci bolestí brucha jater – prospektivní studie

Tab. . Vývoj klinických a laboratorních parametrů a užívané medikace v čase (n = ). Tab. . Development of clinical and laboratory parameters and medication used over time (n = V0 (před LT) Klinické parametry BMI (kg/m2) obvod pasu (cm)

V1 (6M po LT)

n (%)/ n (%)/ průměr ± SD průměr ± SD 27,11 ± 4,59

26,10 ± 4,03

103,00 ± 13,76 96,87 ± 12,24

p (V1 vs. V0)

0,008 < 0,001

V2 (1R po LT)

V3 (2R po LT)

n (%)/ n (%)/ průměr ± SD průměr ± SD 27,49 ± 4,51

28,30 ± 4,97

98,86 ± 13,26 101,27 ± 13,60

p (V3 vs. V1)

< 0,001 < 0,001

hypertenze

33 (42,9)

48 (62,3)

0,011

48 (62,3)

50 (64,9)

1,000

diabetes mellitus

37 (48,1)

32 (41,6)

1,000

34 (44,2)

30 (39,0)

1,000

metabolický syndrom

42 (54,5)

1,000

50 (64,9)

46 (59,7)

1,000

Laboratorní parametry celkový bilirubin (μmol/l)

62,27 ± 66,44 14,99 ± 14,56

< 0,001

15,26 ± 10,10 15,16 ± 9,86

1,000

AST (μkat/l)

1,20 ± 0,98

0,46 ± 0,34

< 0,001

0,44 ± 0,30

0,42 ± 0,23

0,709

ALT (μkat/l)

0,81 ± 0,67

0,63 ± 0,49

0,329

0,57 ± 0,37

0,50 ± 0,24

0,029

ALP (μkat/l)

3,41 ± 4,95

2,05 ± 1,95

0,972

1,77 ± 1,02

1,76 ± 1,90

1,000

GGT (μkat/l)

2,07 ± 2,59

1,27 ± 5,39

< 0,001

1,00 ± 4,07

0,62 ± 1,33

0,01

celkový cholesterol (mmol/l) (n = 63)

3,85 ± 1,47

4,81 ± 1,16

< 0,001

4,78 ± 1,10

4,71 ± 1,08

1,000

HDL cholesterol (mmol/l) (n = 62)

0,84 ± 0,37

1,23 ± 0,35

< 0,001

1,13 ± 0,34

1,17 ± 0,40

1,000

LDL cholesterol (mmol/l) (n = 57)

2,44 ± 0,98

2,73 ± 0,97

0,525

2,78 ± 0,81

2,71 ± 0,81

1,000

triglyceridy (mmol/l) (n = 63)

1,07 ± 0,81

1,82 ± 1,79

< 0,001

1,86 ± 1,17

1,80 ± 1,05

1,000

glykémie nalačno (mmol/l)

5,39 ± 1,85

6,25 ± 1,71

< 0,001

6,21 ± 1,69

6,27 ± 1,63

1,000

HbA1c (mmol/mol)

31,74 ± 9,77

35,68 ± 9,61

< 0,001

OGTT 120 min (mmol/l) (n = 22)

10,09 ± 2,68

7,75 ± 2,25

0,204

inzulinemie nalačno (mIU/l) (n = 63)

15,94 ± 16,58

9,10 ± 7,94

< 0,001

1,27 ± 0,63

1,18 ± 0,50

1,000

1,13 ± 0,54

1,09 ± 0,51

0,682

4,11 ± 5,03

2,71 ± 3,68

0,059

3,91 ± 5,45

3,34 ± 3,20

0,067

HOMA-IR ≥ 2,5

30 (47,6)

25 (39,7)

1,000

32 (50,8)

35 (55,6)

0,198

HOMA-IR ≥ 3,0

26 (41,3)

16 (25,4)

0,110

22 (34,9)

29 (46,0)

0,028

QUICKI (n = 63)

0,34 ± 0,04

0,35 ± 0,04

0,259

0,33 ± 0,04

0,34 ± 0,05

1,000

42 (66,7)

45 (71,4)

41 (65,1)

1,000

C-peptid (nmol/l) (n = 72)

38,17 ± 13,34 40,60 ± 10,03 7,62 ± 2,41

< 0,001

7,36 ± 2,01

1,000

12,66 ± 14,10 11,43 ± 9,06

0,029

Indexy inzulinové rezistence/senzitivity HOMA-IR (n = 63)

QUICKI < 0,357

1,000

glukóza (mg/dl)/inzulinemie nalačno (μIU/ml) (n = 63)

11,29 ± 9,97 22,11 ± 37,67

< 0,001

1/inzulinemie nalačno (μIU/ml) (n = 63)

0,12 ± 0,10

0,18 ± 0,21

0,002

4 (5,2)

6 (7,8)

–

14,06 ± 8,89 29,25 ± 94,20

0,484

0,13 ± 0,09

0,22 ± 0,53

0,973

9 (11,7)

–

Medikace statin inzulin/perorální antidiabetika

7/2 (9,1/2,6) 20/1 (26,0/1,3)

–

19/1 (24,7/1,3) 16/4 (20,8/5,2)

–

Imunosuprese tacrolimus/cyclosporin

–

75/2 (97,4/2,6)

–

77/0 (100,0/0,0)

75/1 (97,4/1,3)

–

mykofenolát mofetil

–

62 (80,5)

–

59 (76,6)

57 (74,0)

–

sirolimus/everolimus

–

1/1 (1,3/1,3)

–

0/4 (0,0/5,2)

1/6 (1,3/7,8)

–

sortikoidy

–

55 (71,4)

–

38 (49,3)

34 (44,2)

–

LT – transplantace jater, M – měsíc, R – rok, BMI – body mass index, AST – aspartátaminotransferáza, ALT – alaninaminotransferáza, ALP – alkalická fosfatáza, GGT – gamaglutamyltransferáza, OGTT – orální glukózový toleranční test, HOMA – Homeostasis Assessment Model, IR – inzulinová resistence, QUICKI – Quantitative Inzulin Senzitivity Check Index

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 287– 295

Vývoj inzulinové rezistence Hereditárny po transplantaci angioedém jater ako príčina – prospektivní bolestí brucha studie

Tab. . Vývoj magnetické rezonance, elastografických a histologických parametrů v čase. Tab. . Evolution of magnetic resonance, elastographic and histological parameters over time. V0 (před LT) V1 (6M po LT) p (V1 vs. V0)

V2 (1R po LT)

V3 (2R po LT)

průměr ± SD průměr ± SD

průměr ± SD

2,61 ± 3,96

3,79 ± 5,20

< 0,001

7,25 ± 2,78

7,09 ± 2,32

0,668

steatóza stupeň 0/1/2/3 (n = 57)

21/24/7/5 (36,8/42,1/12,3/8,8)

18/26/8/5 (31,6/45,6/14,0/8,8)

0,872

zánět stupeň 0/1/2/3 (n = 57)

30/22/5/0 (52,6/38,6/8,8/0,0)

34/19/4/0 (59,7/33,3/7,0/0,0)

0,688

43/11/3 (75,4/19,3/5,3)

41/13/3 (71,9/22,8/5,3)

0,940

1/25/24/6/1 (1,8/43,9/42,1/10,5/1,8)

1/25/26/5/0 (1,8/43,9/45,6/8,8)

0,996

MR objem tuku jater dle H MR spektroskopie (%) (n = 56)

1,25 ± 1,55

1,88 ± 1,99

0,026

p (V3 vs. V2) p (V3 vs. V1)

Shear wave elastografie tuhost jater (kPa) (n = 59)

7,32 ± 1,81

Jaterní biopsie

balonová degenerace stupeň 0/1/2 (n = 57) fibróza stupeň 0/1/2/3/4 (n = 57)

LT – transplantace jater, 1H MR – 1H magnetická rezonance, M – měsíc, R – rok, SD – směrodatná odchylka

Ostatní histologické znaky NAFLD konstituující aktivity skóre a stadium fibrózy rovněž nevykazovaly významné rozdíly mezi 1R a 2R po LT. Předtransplantační HOMA-IR koreloval s věkem, přítomností metabolického syndromu a indikací k LT (tab. 4), přičemž nejvyšších průměrných hodnot HOMA-IR dosahovali pacienti s NASH a HCV cirhózou. HOMA-IR hodnocený 2R po LT (tab. 5) koreloval s přítomností hypertenze, diabetu, metabolického syndromu, BMI, GGT, stupněm steatózy a balonové degenerace v biopsii, tuhostí jater dle shear wave elastografie a objemem tuku v játrech dle 1H MR spektroskopie. Průměrné hodnoty HOMA-IR stoupaly s rostoucím stupněm fibrózy stanoveným histologickým vyšetřením (tab. 5), rozdíly však v našem souboru nebyly statisticky signifikantní.

Diskuze V naší práci jsme prospektivně sledovali příjemce jaterního štěpu před LT a 2R po LT a hodnotili prevalenci a vývoj IR a souvisejících klinických, laboratorních, MR a histologických parametrů. Zjistili jsme, že prevalence IR definované jako HOMA-

-IR ≥ 3,0 je před LT vysoká (41,3 %), během prvních 6M po LT vykazuje trend k poklesu na 25,4 % a po 2R od LT významně stoupne na 46,0 %. Vysokou prevalenci IR definovanou jako HOMA-IR ≥ 3,0 u pacientů zařazených na čekací listinu k LT v naší studii (41,3 %) je obtížné srovnávat s literaturou, protože data o IR čekatelů na LT jsou velmi omezená, a navíc kritéria pro definici IR nejsou ustálená. Ve studii 53 pacientů s cirhózou a jícnovými varixy, která IR definovala jako HOMA-IR > 3,0, byla prevalence IR 56,6 % [11]. Ve studii s 280 pacienty s nově diagnostikovanou cirhózou bylo průměrné HOMA-IR skóre 5,8 [19]. Literární údaje svědčí o negativní prognostické hodnotě přítomnosti IR u pacientů s cirhózou. Ve studii 250 pacientů s kompenzovanou HCV cirhózou měli pacienti s HOMA-IR > 5,0 vyšší mortalitu a pacienti s HOMA-IR > 3,0 vyšší riziko jaterní dekompenzace [31]. V dalších studiích koreloval HOMA-IR s HVPG [19,20] a vyšším rizikem krvácení z jícnových varixů [19]. Jednou z příčin IR u pacientů s cirhózou je chronická hyperinzulinemie [32].

V naší skupině mělo před LT 48,1 % pacientů DM, přičemž k této vysoké prevalenci přispěla i systematická diagnostika DM s pomocí OGTT. Pacienti s tzv. hepatogenním diabetem, který je přímo vázán na ztrátu jaterní funkce, a vyvíjí se tedy až po rozvoji cirhózy, mají typicky normální hodnoty lačné glykemie a glykovaného hemoglobinu, ale abnormální odpověď na OGTT, který je nutný pro tuto diagnózu [33]. Je-li OGTT použit ke stanovení diagnózy DM u pacientů před LT, je prevalence DM vysoká (až 70,9 %) [23]. Vyšší hladiny glukózy pozorované u cirhotiků po perorálním podání glukózy jsou iniciálně způsobeny zvýšením množství požité glukózy, která se objeví v systémové cirkulaci a následně sníženým vychytáváním glukózy periferními tkáněmi v důsledku IR. Snížená suprese jaterní glukoneogeneze k orální glukózové intoleranci nepřispívá [34]. Pokles prevalence IR na 25,4 %, který jsme pozorovali v prvních 6M po LT, je v souladu s dalšími studiemi, které popsaly pokles IR po LT [16,23,24,35,36]. V naší práci i jiných studiích byl pozorován pokles inzulinemie [24,35], koncentrace C-peptidu [24] a normalizace nebo

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 287– 295

Hereditárny Vývoj inzulinové angioedém rezistence akopo príčina transplantaci bolestí brucha jater – prospektivní studie

Tab. . Korelace mezi HOMA-IR před transplantací jater s ostatními předtransplantačními faktory. Tab. . Correlation between HOMA-IR before liver transplantation with other pre-transplant factors. Parametr pohlaví muži/ženy

HOMA-IR (průměr ± SD)

Spearman ρ

3,09 ± 3,32/4,74 ± 5,87

p 0,103

indikace k LT

0,029

alkoholická cirhóza

3,72 ± 3,46

biliární cirhóza

3,11 ± 6,44

NASH cirhóza

7,30 ± 7,51

HCV cirhóza

4,25 ± 1,98

HBV cirhóza

2,27 ± 1,05

kryptogenní cirhóza

1,93 ± 0,53

autoimunní cirhóza

3,91 ± 2,04

ostatní

1,88 ± 1,06

hypertenze ano/ne

4,72 ± 6,21/3,10 ± 2,83

0,484

diabetes mellitus ano/ne

4,98 ± 5,99/2,70 ± 2,47

0,055

kouření ano/ne

2,84 ± 2,05/4,09 ± 5,15

0,588

metabolický syndrom ano/ne

4,72 ± 5,57/2,68 ± 2,86

0,033

věk

0,243

0,033

Child-Pugh skóre

–0,066

0,571

MELD skóre

–0,135

0,242

BMI

0,154

0,182

obvod pasu

0,002

0,987

celkový bilirubin

–0,207

0,071

AST

–0,176

0,126

ALT

–0,159

0,168

ALP

–0,199

0,083

GGT

–0,143

0,216

triglyceridy

0,014

0,913

celkový cholesterol

–0,060

0,638

LDL cholesterol

–0,103

0,429

HDL cholesterol

0,140

0,269

objem tuku v játrech dle 1H MR spektroskopie (%)

0,075

0,541

HOMA – Homeostasis Assessment Model, IR – inzulinová resistence, SD – směrodatná odchylka, LT – transplantace jater, NASH – nealkoholová steatohepatitida, HCV – virus hepatitidy C, HBV – virus hepatitidy B, BMI – body mass index, AST – aspartátaminotransferáza, ALT – alaninaminotransferázy, ALP – alkalická fosfatáza, GGT – gamaglutamyltransferáza, 1 H MR – 1H magnetická rezonance

zlepšení glukózové tolerance [23,24]. Zlepšení glukózové tolerance a inzulinové senzitivity po LT je způsobeno zvýšenou jaterní clearance glukózy i zvýšenou utilizací glukózy periferními tkáněmi [24]. Významný nárůst prevalence IR s rostoucí dobou od LT (25,4 % v 6M, 34,9 %

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 287– 295

v 1R a 46,0 % ve 2R po LT) zjištěný v této studii byl doprovázen rostoucím objemem jaterního tuku stanovený 1H MR spektroskopií a je v souladu s naší předchozí studií, kde jsme pozorovali rostoucí prevalenci steatózy stanovené histologickým vyšetřením jaterního štěpu s rostoucí dobou od transplantace

(30,3 % v 1R, 38,7 % v 5R a 47,6 % v 10R po LT) [29]. Jednou z příčin je pravděpodobně významný nárůst BMI v čase po LT pozorovaný v této studii. Ostatní klinické faktory související s IR (DM, hypertenze, metabolický syndrom) byly v průběhu potransplantačního sledování stabilní. Literární data o prevalenci IR pacientů po LT jsou omezená. Studie 119 pacientů z Brazílie průměrně 4R po LT udává prevalenci IR definovanou jako HOMA-IR ≥ 3,0 pouze 16 %, pacienti v této studii měli nižší BMI a nižší prevalenci DM, hypertenze a metabolického syndromu [12]. Předtransplantační IR korelovala s indikací k LT, přičemž nejvyšších hodnot HOMA-IR dosahovali dle očekávání pacienti s NASH a HCV cirhózou. IR je nezávislým prediktorem pokročilé fibrózy u pacientů s NASH [8,13,17] a HCV [8,10,37]. Dále v naší studii HOMA-IR koreloval s věkem a přítomností metabolického syndromu. IR hodnocená 2R po LT korelovala s přítomností metabolického syndromu a jeho složek (hypertenze, DM, BMI). Dále výše IR korelovala s množstvím jaterního tuku hodnoceného jak histologicky, tak i 1H MR spektroskopií a dále i se stupněm balonové degenerace a hraničně i zánětlivých změn v biopsii štěpu, což potvrzuje vliv IR na rozvoj steatózy a NASH i u pacientů po LT, podobně jako tomu je u netransplantovaných pacientů [13]. Stupeň IR v naší studii koreloval se stupněm fibrózy dle shear wave elastografie, což je v souladu se studiemi u netransplantovaných pacientů, kde je IR prediktorem pokročilé fibrózy jater [8,10,13,17,37]. Pozorovali jsme i trend k vyššímu HOMA-IR v závislosti na stupni fibrózy stanoveném histologickým vyšetřením, rozdíly však v našem souboru nebyly statisticky signifikantní. Na rozdíl od biopsie jater, u které se hodnocení fibrózy provádí jen z malého vzorku jater a je jen semikvantitativní, je elastografické hodnocení prováděno z většího objemu jater a má charakter spojité veličiny, snáze tak může zaznamenat významné roz-

Vývoj inzulinové rezistence Hereditárny po transplantaci angioedém jater ako príčina – prospektivní bolestí brucha studie

díly v hodnocení fibrózy v relativně krátkém intervalu prvních 2R po transplantaci. Potransplantační IR navíc může být asociována s těžší rekurencí HCV, proto identifikace IR může pomoci identifikovat pacienty s rizikem rychlé progrese fibrózy po LT pro HCV [38]. V naší prospektivní studii jsme prokázali vysokou prevalenci IR u pacientů před i po LT a současně významný vzestup prevalence IR s rostoucí dobou od LT. Před LT koreloval HOMA-IR s věkem, indikací k LT a přítomností metabolického syndromu, po LT s přítomností metabolického syndromu a jeho složek (hypertenze, DM, BMI), GGT, s množstvím jaterního tuku hodnocené jak histologicky, tak i 1H MR spektroskopií, se stupněm nekroinflamatorních změn v biopsii a se stupněm fibrózy dle shear wave elastografie. Vzhledem k tomu, že literární údaje svědčí pro to, že může být potransplantační NASH/významná steatóza asociována s horším dlouhodobým přežíváním pacientů [29,39,40] a progredující fibrózou [39], je výskytu potransplantační IR a souvisejících faktorů (obezita, hypertenze, DM) třeba věnovat maximální péči ke zlepšení dlouhodobého přežívání pacientů i štěpů po LT.

Literatura . Muniyappa R, Lee S, Chen H et al. Current approaches for assessing inzulin sensitivity and resistance in vivo: advantages, limitations, and appropriate usage. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008; 294(1): E15–E26. doi: 10.1152/ajpendo.00645.2007. . Than NN, Newsome PN. A concise review of non-alcoholic fatty liver disease. Atherosclerosis 2015; 239(1): 192–202. doi: 10.1016/j. atherosclerosis.2015.01.001. . Wallace TM, Matthews DR. The assessment of insulin resistance in man. Diabet Med 2002; 19(7): 527–534. . Magri CJ, Fava S, Galea J. Prediction of insulin resistance in type 2 diabetes mellitus using routinely available clinical parameters. Diabetes Metab Syndr 2016; 10 (2 Suppl 1): S96–S101. doi: 10.1016/j.dsx.2016.03.002. . Anastácio LR, Lima AS, Toulson Davisson Correia MI. Metabolic syndrome and its components after liver transplantation: incidence, prevalence, risk factors, and implications. Clin Nutr 2010; 29(2): 175–179. doi: 10.1016/j. clnu.2009.08.008.

Tab. . Korelace mezi HOMA-IR R po transplantaci jater a s ostatními faktory roky po transplantaci jater. Tab. . Correlation between HOMA-IR Y after liver transplantation and other factors two years after liver transplantation. Parametr

HOMA-IR (průměr ± SD)

Spearman ρ

hypertenze ano/ne

4,04 ± 3,62/1,98 ± 1,23

0,005

diabetes mellitus ano/ne

4,49 ± 4,34/2,60 ± 1,75

0,048

metabolický syndrom ano/ne

4,29 ± 3,51/1,61 ± 1,20

BMI

< 0,001 0,505

< 0,001

obvod pasu

0,401

0,001

celkový bilirubin

–0,184

0,147

AST

–0,017

0,897

ALT

–0,014

0,910

ALP

0,212

0,093

GGT

0,310

0,013

triglyceridy

0,142

0,263

celkový cholesterol

–0,087

0,493

LDL cholesterol

–0,059

0,643

HDL cholesterol

–0,167

0,188

objem tuku v játrech dle 1H MR spektroskopie (%)

0,480

< 0,001

fibróza dle elastografie

0,442

< 0,001

biopsie jaterního štěpu steatóza: stupeň 0

1,96 ± 1,12

stupeň 1

3,35 ± 4,05

stupeň 2

4,52 ± 3,12

stupeň 3

4,93 ± 2,32

zánět: stupeň 0

2,95 ± 3,72

stupeň 1

3,74 ± 2,46

stupeň 2

4,35 ± 2,87

balooning: stupeň 0

2,79 ± 3,37

stupeň 1

4,17 ± 2,87

stupeň 2

5,67 ± 2,05

fibróza: stupeň 1

2,39 ± 1,43

stupeň 2

3,94 ± 4,11

stupeň 3

4,28 ± 3,08

0,016

0,051

0,005

0,213

HOMA – Homeostasis Assessment Model, IR – inzulinová resistence, BMI – body mass index, AST – aspartátaminotransferáza, ALT – alaninaminotransferáza, ALP – alkalická fosfatáza, GGT – gamaglutamyltransferáza, 1H MR – 1H magnetická rezonance, SD – směrodatná odchylka, R – rok

. Petta S, Cammà C, Di Marco V et al. Insulin resistance and diabetes increase fibrosis in the liver of patients with genotype 1 HCV infection. Am J Gastroenterol 2008; 103(5): 1136–1144. doi: 10.1111/j.1572-0241.2008.018 13.x. . Svegliati-Baroni G, Bugianesi E, Bouserhal T et al. Post-load insulin resistance is an independent predictor of hepatic fibrosis in virus C chronic hepatitis and in non-alcoholic fatty

liver disease. Gut 2007; 56(9): 1296–1301. doi: 10.1136/gut.2006.107946. . Bugianesi E, Marchesini G, Gentilcore E et al. Fibrosis in genotype 3 chronic hepatitis C and nonalcoholic fatty liver disease: role of insulin resistance and hepatic steatosis. Hepatology 2006; 44(6): 1648–1655. doi: 10.1002/hep.21 429. . Pais R, Rusu E, Zilisteanu D et al. Prevalence of steatosis and insulin resistance in patients

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 287– 295

Hereditárny Vývoj inzulinové angioedém rezistence akopo príčina transplantaci bolestí brucha jater – prospektivní studie

with chronic hepatitis B compared with chronic hepatitis C and non-alcoholic fatty liver disease. Eur J Intern Med 2015; 26(1): 30–36. doi: 10.1016/j.ejim.2014.12.001. . Moucari R, Asselah T, Cazals-Hatem D et al. Insulin resistance in chronic hepatitis C: association with genotypes 1 and 4, serum HCV RNA level, and liver fibrosis. Gastroenterology 2008; 134(2): 416–423. doi: 10.1053/ j. gastro.2007.11.010. . Maruyama H, Kobayashi K, Kiyono S et al. Interrelationship between insulin resistance and portal haemodynamic abnormality in cirrhosis. Int J Med Sci 2017; 14(3): 240–245. doi: 10.7150/ijms.17738. . Andrade AR, Bittencourt PL, Codes L et al. New Onset diabetes and non-alcoholic fatty liver disease after liver transplantation. Ann Hepatol 2017; 16(6): 932–940. doi: 10.5604/01.3001.0010.5285. . Chitturi S, Abeygunasekera S, Farrell GC et al. NASH and insulin resistance: insulin hypersecretion and specific association with the insulin resistance syndrome. Hepatology 2002; 35(2): 373–379. doi: 10.1053/ jhep.2002.30 692. . Scalioni LP, da Silva AP, Miguel JC et al. Lack of association between hepatitis C virus core gene variation 70/91aa and insulin resistance. Int J Mol Sci 2017; 18(7). doi: 10.3390/ijms18071 444. . Hrebicek J, Janout V, Malincikova J et al. Detection of insulin resistance by simple quantitative insulin sensitivity check index QUICKI for epidemiological assessment and prevention. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(1): 144–147. doi: 10.1210/jcem.87.1.8292. . Perseghin G, Caumo A, Mazzaferro V et al. Assessment of insulin sensitivity based on a fasting blood sample in men with liver cirrhosis before and after liver transplantation. Transplantation 2003; 76(4): 697–702. doi: 10.1097/ 01.TP.0000079252.94857.8D. . Bugianesi E, Manzini P, D’Antico S et al. Relative contribution of iron burden, HFE mutations, and insulin resistance to fibrosis in nonalcoholic fatty liver. Hepatology 2004; 39(1): 179–187. doi: 10.1002/hep.20023.

. Patel K, Thompson AJ, Chuang WL et al. Insulin resistance is independently associated with significant hepatic fibrosis in Asian chronic hepatitis C genotype 2 or 3 patients. J Gastroenterol Hepatol 2011; 26(7): 1182–1188. doi: 10.1111/j.1440-1746.2011.06 722.x. . Eslam M, Ampuero J, Jover M et al. Predicting portal hypertension and variceal bleeding using non-invasive measurements of metabolic variables. Ann Hepatol 2013; 12(4): 588–598. . Jeon HK, Kim MY, Baik SK et al. Hepatogenous diabetes in cirrhosis is related to portal pressure and variceal hemorrhage. Dig Dis Sci 2013; 58(11): 3335–3341. doi: 10.1007/s10620-013-2802-y. . Cammà C, Petta S, Di Marco V et al. Insulin resistance is a risk factor for esophageal varices in hepatitis C virus cirrhosis. Hepatology 2009; 49(1): 195–203. doi: 10.1002/hep.22 655. . Degré D, Gustot T, Gerkens A et al. Insulin resistance is associated with esophageal varices in alcoholic liver disease patients. Eur J Gastroenterol Hepatol 2016; 28(7): 792–796. doi: 10.1097/MEG.0000000000000627. . Ramos-Prol A, Hervás-Marin D, Rodríguez-Medina B et al. Alterations in carbohydrate metabolism in cirrhotic patients before and after liver transplant. Diabetes Res Clin Pract 2015; 110(2): 123–128. doi: 10.1016/j. diabres.2015.10.002. . Merli M, Leonetti F, Riggio O et al. Glucose intolerance and insulin resistance in cirrhosis are normalized after liver transplantation. Hepatology 1999; 30(3): 649–654. doi: 10.1002/hep.510300306. . Peláez-Jaramillo MJ, Cárdenas-Mojica AA, Gaete PV et al. Post-liver transplantation diabetes mellitus: a review of relevance and approach to treatment. Diabetes Ther 2018; 9(2): 521–543. doi: 10.1007/s13300-018-0374-8. . Seo S, Maganti K, Khehra M et al. De novo nonalcoholic fatty liver disease after liver transplantation. Liver Transpl 2007; 13(6): 844– 847. doi: 10.1002/lt.20932. . Lim LG, Cheng CL, Wee A et al. Prevalence and clinical associations of post-

transplant fatty liver disease. Liver Int 2007; 27(1): 76–80. doi: 10.1111/j.1478-3231.2006.0 1396.x. . Dumortier J, Giostra E, Belbouab S et al. Non-alcoholic fatty liver disease in liver transplant recipients: another story of seed and soil. Am J Gastroenterol 2010; 105(3): 613–620. doi: 10.1038/ajg.2009.717. . Hejlova I, Honsova E, Sticova E et al. Prevalence and risk factors of steatosis after liver transplantation and patient outcomes. Liver Transplant 2016; 22(5): 644–655. doi: 10.1002/lt.24393. . Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005; 41(6): 1313–1321. doi: 10.1002/hep.20701. . Calzadilla-Bertot L, Vilar-Gomez E, Torres-Gonzalez A et al. Impaired glucose metabolism increases risk of hepatic decompensation and death in patients with compensated hepatitis C virus-related cirrhosis. Dig Liver Dis 2016; 48(3): 283–290. doi: 10.1016/j.dld.2015.12. 002. . Petrides AS, Stanley T, Matthews DE et al. Insulin resistance in cirrhosis: prolonged reduction of hyperinzulinemia normalizes insulin sensitivity. Hepatology 1998; 28(1): 141–149. doi: 10.1002/hep.510280119. . Orsi E, Grancini V, Menini S et al. Hepatogenous diabetes: is it time to separate it from type 2 diabetes? Liver Int 2017; 37(7): 950–962. doi: 10.1111/liv.13337. . Kruszynska YT, Meyer-Alber A, Darakhshan F et al. Metabolic handling of orally administered glucose in cirrhosis. J Clin Invest 1993; 91(3): 1057–1066. doi: 10.1172/JCI116263. . Tietge UJ, Selberg O, Kreter A et al. Alterations in glucose metabolism associated with liver cirrhosis persist in the clinically stable long-term course after liver transplantation. Liver Transp 2004; 10(8): 1030–1040. doi: 10.1002/lt.20147. . Cabré E, Gassull MA. Nutritional and metabolic issues in cirrhosis and liver transplantation. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2000; 3(5): 345–354.

Konflikt zájmů: Autoři deklarují, že text článku odpovídá etickým standardům, byla dodržena anonymita pacientů a prohlašují, že v souvislosti s předmětem článku nemají finanční, poradenské ani jiné komerční zájmy. Publikační etika: Příspěvek nebyl dosud publikován ani není v současnosti zaslán do jiného časopisu pro posouzení. Autoři souhlasí s uveřejněním svého jména a e-mailového kontaktu v publikovaném textu. Dedikace: Tato práce byla finančně podpořena grantem č. 15-26906A Ministerstva zdravotnictví České republiky. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. Conflict of Interest: The authors declare that the article/ manuscript complies with ethical standards, patient anonymity has been respected, and they state that they have no financial, advisory or other commercial interests in relation to the subject matter. Publication Ethics: This article/ manuscript has not been published or is currently being submitted for another review. The authors agree to publish their name and e-mail in the published article/ manuscript. Dedication: This work was financially supported by grant No. 15-26906A of the Ministry of Health of the Czech Republic. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 287– 295

Vývoj inzulinové rezistence Hereditárny po transplantaci angioedém jater ako príčina – prospektivní bolestí brucha studie

. Hui JM, Sud A, Farrell GC et al. Insulin resistance is associated with chronic hepatitis C virus infection and fibrosis progression [corrected]. Gastroenterology 2003; 125(6): 1695–1704. doi: 10.1053/j.gastro.2003.08.032. . Veldt BJ, Poterucha JJ, Watt KD et al. Insulin resistance, serum adipokines and risk of fibrosis progression in patients trans planted for hepatitis C. Am J Transplant 2009; 9(6): 1406–1413. doi: 10.1111/j.1600-6143.2009.026 42.x.

. Narayanan P, Mara K, Izzy M et al. Recurrent or de novo allograft steatosis and long-term outcomes after liver transplantation. Transplantation 2019; 103(1): 14–21. doi: 10.1097/TP.0000000000002317. . Gitto S, De Maria N, di Benedetto F et al. De-novo nonalcoholic steatohepatitis is associated with long-term increased mortality in liver transplant recipients. Eur J Gastroenterol Hepatol 2018; 30(7): 766–773. doi: 10.1097/MEG.0000000000001105.

Doručeno/ Submitted: 23. 7. 2019 Přijato/ Accepted:13. 8. 2019 MU Dr. Mgr. Irena Míková Klinika hepatogastroenterologie Transplantcentrum, IKEM Vídeňská 1958/ 9 140 21 Praha 4 irena.mikova@ikem.cz

Redakce «asopisu Gastroenterologie a hepatologie vypisuje

SOUT4Ž O DV4 NEJLEPŠÍ PrVODNÍ PRÁCE 2019 Podmínky sout³že 1. Do sout³že budou automaticky zaâazeny všechny põvodní práce publikované v roce 2019. 2. Práce budou hodnoceny «leny redak«ní rady. 3. Hlavními kritérii hodnocení budou odborná úroveÒ, originalita a pâínos zveâejn³ných údajõ; upâednostÒujeme anglicky psané práce. 4. Výsledky sout³že budou vyhlášeny v «asopise Gastroenterologie a hepatologie 1/2020. Každá z vít³zných prací bude ohodnocena «ástkou 30 000 K«. Instrukce pro autory naleznete na internetových stránkách «asopisu www.csgh.info. Pâísp³vky vkládejte do redak«ního systému «asopisu Gastroenterologie a hepatologie http://redakce.ambitmedia.cz/index.php/gh.

. podzimní setkání gastroenterologů Hluboká nad Vltavou

.–

. .

konané pod záštitou nemocnice Český Krumlov, a.s. Informace na: www.medprax.cz/podzimni-setkani-gastroenterologu/ Přihlášky posílejte na adresu: MUDr. Mirko Jakovljevič, Masarykova , Hluboká nad Vltavou, e-mail: mjakov @gmail.com Vzdělávací akce je evidována ČLK a podle Stavovského předpisu číslo je ohodnocena kredity.

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 287– 295

Hereditárny Klinická a experimentální angioedém ako gastroenterologie: príčina bolestí brucha původní práce

doi:

/amgh

Memory B lymphocytes in peripheral blood in coeliac disease – a pilot study Paměťové B lymfocyty v periferní krvi u celiakie – pilotní studie L. Douda , D. Vokurková , T. Douda , I. Tachecí , V. Jirkovský , T. Fejfar , D. Kohoutová , , T. Vašátko , E. Peterová , S. Rejchrt , M. Kopáčová , J. Bureš nd Department of Internal Medicine – Gastroenterology, Faculty of Medicine in Hradec Králové, Charles University and University Hospital Hradec Králové, Czech Republic Institute of Clinical Immunology and Allergology, Faculty of Medicine in Hradec Králové, Charles University and University Hospital Hradec Králové, Czech Republic The Royal Marsden Hospital NHS Foundation Trust, London, United Kingdom

Summary: Functional hyposplenism is a condition accompanying many diseases including autoimmune disorders and lymphomas. Hyposplenism is also commonly found in adult coeliac disease (up to 20% of non-complicated and up to 80% of complicated disease). Hyposplenism is associated with an increased risk of severe infections (Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis and Haemophilus influenzae). The aim of this prospective study was to investigate memory B lymphocytes as an indirect biomarker of functional hyposplenism. A total of 42 patients with coeliac disease (11 men, 31 women; mean age 49 ± 14 years) and 10 healthy controls, blood donors (2 men, 8 women; mean age 39 ± 7 years) were enrolled into the study. None of the patients had a history of splenectomy and none of them suffered. from immunodeficiency. The DuraClone IM panel was used to identify B lymphocytes subpopulations in peripheral blood samples by flow cytometry Navios (Beckman Coulter) with software analysis using Kaluza version 1.2. Patients with coeliac disease and controls did not differ in basic parameters of leukocyte and total lymphocyte blood count. Switched memory B lymphocytes (CD19+CD27+IgD-), non-switched memory/marginal-zone-like B lymphocytes (CD19+CD27+IgD+) and immunoglobulin(Ig) M memory B lymphocytes (CD19+CD27+IgM++) were significantly lower in patients with coeliac compared to controls. Follicular (naïve) B lymphocytes were not significantly different between coeliac disease and controls. In conclusion, dysfunction of memory B lymphocytes can be responsible for an increased risk of severe bacterial infections in coeliac disease. Patients with coeliac disease with dysfunction of memory B lymphocytes are clearly indicated for pneumococcal vaccination. Key words: coeliac disease – functional hyposplenism – flow cytometry – memory B lymphocytes Souhrn: Funkční hyposplenizmus je stav provázející řadu chorob, vč. autoimunitních onemocnění a lymfomů. Hyposplenizmus se běžně vyskytuje také u celiakie (až ve 20 % nekomplikované a 80 % komplikované nemoci). Hyposplenizmus je spojen se zvýšeným rizikem závažných infekcí (Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis and Haemophilus influenzae). Cílem této prospektivní pilotní studie bylo vyšetřit paměťové B lymfocyty coby nepřímý biomarker funkčního hyposplenizmu. Bylo vyšetřeno 42 pacientů s celiakií (11 mužů, 31 žen, průměrný věk 49 ± 14 let) a 10 kontrolních osob, dárců krve (2 muži, 8 žen, průměrný věk 39 ± 7 let). Pomocí panelu DuraClone IM byly průtokovou cytometrií (Navios, Beckman Coulter) vyšetřeny jednotlivé subpopulace B lymfocytů v periferní krvi. Imunoglobulin (Ig) M a IgD paměťové B lymfocyty byly u nemocných s celiakií signifikantně nižší ve srovnání s kontrolními osobami. Dysfunkce paměťových B lymfocytů může být zodpovědná za zvýšené riziko bakteriálních infekcí u celiakie. Pacienti s celiakií s prokázanou dysfunkcí paměťových B lymfocytů jsou indikováni k pneumokokové vakcinaci. Klíčová slova: celiakie – funkční hyposplenizmus – průtoková cytometrie – paměťové B lymfocyty

Introduction Coeliac disease is a chronic multiorgan autoimmune disease, affecting the small bowel and other organs and systems, in genetically predisposed individuals, precipitated by the ingestion of gluten [1,2]. Several gastrointestinal infections in-

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 296– 302

crease the risk of coeliac disease autoimmunity in children with genetic susceptibility to this autoimmune disorder. The risk is modified by the HLA genotype, infant gluten consumption, breastfeeding, and rotavirus vaccination, indicating complex interactions among infections,

genetic factors, and diet in the aetiology of coeliac disease in early childhood [3]. Chronic Helicobacter pylori infection is a controversial issue, however, a current study does not support a „protective“ role of H. pylori against coeliac disease [4], as previously reported [5].

Memory B lymphocytes inHereditárny peripheral blood angioedém in coeliac akodis príčina ease bolestí – a pilotbrucha study

Tab. . Leukocyte and lymphocyte blood count in patients with coeliac disease and controls (healthy blood donors). Tab. . Krevní obraz leukocytů a lymfocytů u pacientů s celiakií a kontrol (zdravých dárců krve). Parameter

Controls (mean ± SD)

Coeliac disease (mean ± SD)

Statistical significance

leukocytes(109/L)

6.4 ± 0.8

6.6 ± 1.7

NS (p = 0.722)

lymphocytes (10 /L)

2.0 ± 0.4

1.9 ± 0.7

NS (p = 0.325)

lymphocytes (% of all leukocytes)

32.1 ± 5.4

28.4 ± 8.3

NS (p = 0.192)

B-lymphocytes (% of all leukocytes)

9.5 ± 3.2

8.9 ± 4.3

NS (p = 0.665)

SD – standard deviation, NS – not significant, L – litre

Therefore, there are no reasons to avoid correctly indicated eradication of H. pylori also in subjects genetically susceptible to coeliac disease [4]. On the other hand, coeliac disease is associated with a higher risk of several infections, all viral, bacterial and parasitic [6–12]. There are serious concerns about pneumococcal infection in particular due to an impaired immunity to encapsulated bacteria [13–16]. Meta-analysis of a total of 156 articles (published between 1980–2017) and three large databases (the Swedish National Inpatient Register, the Oxford Record Linkage Study and the English National Hospital Episode Statistics) found increased incidence of pneumococcal infection among hospitalised celiac patients compared with controls (odds ratio 1.66) [17]. Preventive pneumococcal vaccination should be considered for those with coeliac disease, with special attention to those aged 15–64 years who have not received the scheduled pneumococcal vaccination series in the infant age [17]. Functional hyposplenism is a condition accompanying many diseases, including coeliac disease, other autoimmune disorders and lymphomas [13,14,18]. Hyposplenism is considered to be present if the size of the spleen is small on imaging, or in the presence of circulating Howell-Jolly bodies, mild degree of thrombocytosis and leukocytosis [18–20]. Association of hyposplenism with coeliac disease was recognized as

early as in 1980, where almost half of patients had impaired splenic function [21]. Nowadays hyposplenism is commonly found in adult coeliac disease (up to 20% of non-complicated and up to 80% complicated disease) [13,22]. Hyposplenism is associated with an increased risk of severe infections (Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis and Haemophilus influenzae) [13,22,23]. The aim of this prospective pilot study was to investigate memory B lymphocytes as an indirect biomarker of functional hyposplenism.

Material and methods A total of 42 patients with coeliac disease (11 men, 31 women; mean age 49 ± 14 years) and 10 healthy controls (blood donors; 2 men, 8 women; mean age 39 ± 7 years) were enrolled into the study. All patients but one were on longterm gluten-free diet. Coeliac disease was recently diagnosed just in one subject. None of the patients had a history of splenectomy and none of them suffered from immunodeficiency. The DuraClone IM panel was used to identify B lymphocytes subpopulations in peripheral blood samples by flow cytometry Navios (Beckman Coulter Inc., Brea, CA, USA) with software analysis using Kaluza version 1.2. The DuraClone IM B cells are 8-colour, 8-monoclonal antibody reagents that allow to identify B lymphocyte subpopulations which are present in whole blood samples.

The cocktail of monoclonal antibodies included: anti-IgD-FITC, anti-CD21-PE, anti-CD19-ECD, anti-CD27-PC7, antiCD24-APC, anti-CD38-APC-A750, antiIgM-PB and anti-CD45-KO. This test is based on the ability of specific monoclonal antibodies to bind to the antigen determinants which are expressed on B lymphocytes. Specific staining of leukocytes is performed by incubating the sample with IM B cells Panel. Subsequently, erythrocytes are removed by lysis. Five thousand CD19+ cells (B lymphocytes) are acquired and analyzed by flow cytometry. The obtained data was tested statistically by means of descriptive statistics. Data with normal distribution were further analysed by parametric unpaired t-test and data with non-normal distribution were tested by non-parametric Mann-Whitney test. The Pearson test was used for correlation analysis (SigmaStat software, version 3.1, Jandel Corp., Erkrath, Germany). The study was approved by the Joint University Ethics Committee. All procedures were in accordance with the ethical standards of the institutional research committee and with the 1964 Helsinki declaration and its latter amendments. All patients signed written consent. For all data obtained, all personal identification information was deleted in compliance with the laws for the protection of confidentiality of the Czech Republic.

Results Patients with coeliac disease and controls did not differ in basic parameters of leukocyte and total lymphocyte values (Tab. 1). Switched memory B lymphocytes (CD19+CD27+IgD-), nonswitched memory/marginal-zone-like B lymphocytes (CD19+CD27+IgD+) and IgM memory B lymphocytes (CD19+CD27+IgM++) were significantly lower in coeliac disease compared to controls (Graph 1–6, Fig. 1 and 2). Follicular (naïve) B lymphocytes were not significantly different between coeliac disease (median 8.0; interquartile range

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 296– 302

Hereditárny Memory B lymphocytes angioedém in ako peripheral príčina bolestí bloodbrucha in coeliac disease – a pilot study

8 3

B-mem-marg (%)

6 SW-mem (10 6/L)

SW-mem (%)

0 controls

coeliac disease

Graph . Switched memory B lymphocytes (CD +CD +IgD-) in coeliac disease and controls; relative values in % of all B lymphocytes (mean + SD; p < . ). Graf . Paměťové B lymfocyty (CD +CD +IgD-) u celiakie a u kontrolních osob; relativní hodnoty v % všech B lymfocytů (průměr + SD; p < , ).

0 controls

coeliac disease

Graph . Switched memory B lymphocytes (CD +CD +IgD-) in coeliac disease and controls; absolute values (mean + SD; p = . ). Graf . Paměťové B lymfocyty (CD +CD +IgD-) u celiakie a u kontrolních osob; absolutní hodnoty (průměr + SD; p = , ).

controls

coeliac disease

Graph . IgM memory B lymphocytes (CD +CD +IgM++) in coeliac disease and controls; relative values in % of all B lymphocytes (mean + SD; p= . ). Graf . IgM paměťové B lymfocyty (CD +CD +IgM++) u celiakie a u kontrolních osob; relativní hodnoty v % všech B lymfocytů (průměr + SD; p = , ).

2,0

60 4

B-margin (%)

B-mem-marg (106/L)

1,5

1,0

0,5 1

0,0 controls

coeliac disease

Graph . IgM memory B lymphocytes (CD +CD +IgM++) in coeliac disease and controls; absolute values (mean + SD; p = . ). Graf . IgM paměťové B lymfocyty (CD +CD +IgM++) u celiakie a u kontrolních osob; absolutní hodnoty (průměr + SD; p = , ).

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 296– 302

controls

coeliac disease

Graph . Non-switched memory/ marginal-zone-like B lymphocytes (CD +CD +IgD+) in coeliac disease and controls; relative values in % of all B lymphocytes (mean + SD; p= . ). Graf . Paměťové B-lymfocyty (CD +CD +IgD+) u celiakie a u kontrolních osob; relativní hodnoty v % všech B lymfocytů (průměr + SD; p = , ).

controls

coeliac disease

Graph . Non-switched memory/marginal-zone-like B lymphocytes (CD + CD +IgD+) in coeliac disease and controls; absolute values (mean + SD; trend to significant diﬀerence: p = . ). Graf . Paměťové B-lymfocyty (CD + CD + IgD +) u celiakie a u kontrolních osob; absolutní hodnoty (průměr + SD; trend k statisticky významnému rozdílu: p = , ).

Memory B lymphocytes inHereditárny peripheral blood angioedém in coeliac akodis príčina ease bolestí – a pilotbrucha study

B lymphocytes

106

105

IgM-PB

105

IgM-PB

B lymphocytes

106

104

103

104

103

104 CD27-PC7

105

106

103

104 CD27-PC7

105

106

IgM-PB, CD27-PC7 – monoclonal antibodies

Fig. . Flow cytometry. IgM+ memory B lymphocytes (CD +CD +IgM++), displayed as green dots. On the left: a healthy blood donor; IgM+ memory B lymphocytes comprise % of all B lymphocytes. On the right: a patient with coeliac disease; IgM+ memory B lymphocytes comprise . % of all B lymphocytes. Obr. . Průtoková cytometrie. IgM+ paměťové B lymfocyty (CD +CD +IgM++), zobrazeny jako zelené tečky. Vlevo: zdravý dárce krve; IgM+ paměťové B lymfocyty tvoří % všech B lymfocytů. Vpravo: pacient s celiakií; IgM+ paměťové B lymfocyty tvoří , % všech B lymfocytů.

3.2–20.9) and controls (median 10.3; interquartile range 9.0–20.6; p = 0.530).

Discussion Our current prospective pilot study has shown important dysfunction of memory B lymphocytes in patients with coeliac compared to controls. Switched memory B lymphocytes (CD19+CD27+IgD-), non-switched memory/marginal-zonelike B lymphocytes (CD19+CD27+IgD+) and IgM memory B lymphocytes (CD19+CD27+IgM++) were significantly lower in coeliac disease compared to controls. In humans, 30–60% of the B lymphocytes express CD27 and are considered to be memory B cells. Memory B lymphocytes are described as highly specific and long-lived cells, and are usually generated in response to infectious agents or vaccines. They per-

sist in the organism and produce antibodies rapidly upon a second challenge with the same pathogen. Half of them are IgM memory B cells and the rest are switched memory B cells. In the peripheral blood as well as in the bone marrow, memory B lymphocytes have been identified in populations of B cells expressing either class-switched immunoglobulin isotypes: IgM and IgD, or IgM only. CD19+CD27+IgD- cells are called „switched“ memory B lymphocytes and are indicators of normal B-cell activation and development in the germinal centres in the lymph nodes or other secondary lymphoid tissues. Switched memory B cells do not express IgD, they have undergone class-switching and express IgG, IgA or IgE [24,25]. It was important for an appropriate evaluation of our results that basic parameters of leuko-

cyte and total lymphocyte blood count were within normal values [26] and did not differ between coeliac disease and controls. Thus, dysfunction of memory B cells could be clearly seen. Etiology and pathogenesis of functional hyposplenism has not been fully clarified yet. Even more, there is no specific marker which would be fully reliable. Hrncir et al. [27] demonstrated persistent character of marginal-zone-like B lymphocytes deficiency in the peripheral blood, suggesting that this might be a possible biomarker of functional hyposplenism in systemic lupus erythematosus. Decreased values of peripheral IgM memory B lymphocytes were also found up in up to 80% patients with inflammatory bowel disease [28], however, there was no correlation with activity and/or clinical course of the

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 296– 302

Hereditárny Memory B lymphocytes angioedém in ako peripheral príčina bolestí bloodbrucha in coeliac disease – a pilot study

B lymphocytes

106

105

IgD-FITC

105

IgD-FITC

B lymphocytes

106

104

103

104 CD27-PC7

105

106

103

104 CD27-PC7

105

106

IgD-FITC, CD27-PC7 – monoclonal antibodies

Fig. . Flow cytometry. Switched memory B lymphocytes (CD +CD +IgD-), displayed as red dots. On the left: a healthy blood donor; Switched memory B lymphocytes (CD +CD +IgD-) comprise % of all B lymphocytes. On the right: a patient with coeliac disease; Switched memory B lymphocytes (CD +CD +IgD-) comprise . % of all B lymphocytes. Obr. . Průtoková cytometrie. Paměťové B lymfocyty (CD +CD +IgD-), zobrazeny jako červené tečky. Vlevo: zdravý dárce krve; paměťové B lymfocyty (CD +CD +IgD-) tvoří % všech B lymfocytů. Vpravo: pacient s celiakií;paměťové B lymfocyty (CD +CD +IgD-) tvoří , % všech B lymfocytů. dis ease. Splenic function improved with the anti-tumour necrosis factor-alpha therapy [29]. Di Sabatino et al. [13] found decreased peripheral IgM memory B lymphocytes in up to 20% of noncomplicated and up to 80% complicated coeliac disease. Nevertheless, these results have not yet been supported by any subsequent studies from other centres. Long-term, hyposplenism could represent a risk of severe complications of coeliac disease, including type II refractory sprue and lymphoma [13]. Nowadays, B cell panels for flow cytometry have been improved significantly, so that more exact evaluation of B lymphocyte subpopulations is possible, e. g. transient B cells, plasmablasts, class switched and class non-switched B lymphocytes etc. We are aware of possible limits of our pilot study. Our patients with coeliac

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 296– 302

disease were older compared to control subjects (10 years on the average). The ability to internalize and to present antigens decreases with aging. In case of specific immunity, age-induced changes include decreasing number of naïve B lymphocytes, resulting in a reduced ability to respond to new antigens and to create immune memory. In contrast, specific memory B lymphocytes and plasma cel ls accumulate and may produce monoclonal IgG with a weaker affinity to antigens. The pool of naïve and memory T lymphocytes is reduced, the receptors of which show similarly impaired reactivity when meeting new antigens [30]. Further studies are needed to prove our pilot data. Nevertheless, our current results support the recommendation that patients with coeliac disease with dysfunction of memory B lymphocytes

are clearly indicated to receive pneumococcal vaccination (13-valent pneumococcal conjugate vaccine followed by the 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine). Other vaccines recommended in patients with impaired splenic function should be considered individually (Haemophilus influenzae type b vaccine, monovalent meningococcal serogroup B vaccine) [31].

Conclusions Dysfunction of switched memory B lymphocytes can be responsible for an increased risk of severe bacterial infections in coeliac disease.

References . Bai JC, Ciacci C, Corazza GR et al. WGO practice guideline – celiac disease. [online]. Available from: http://www.worldgastroente-

Memory B lymphocytes inHereditárny peripheral blood angioedém in coeliac akodis príčina ease bolestí – a pilotbrucha study

rology.org/guidelines/global-guidelines/celiacdisease. 2019. . Al-Toma A, Volta U, Auricchio R et al. European Society for the Study of Coeliac Disease (ESsCD) guideline for coeliac dis ease and other gluten-related disorders. United European Gastroenterol J 2019; 7(5): 583-613. doi: 10.1177/2050640619844125. . Kemppainen KM, Lynch KF, Liu E et al. Factors that increase risk of celiac disease autoimmunity after a gastrointestinal infection in early life. Clin Gastroenterol Hepatol 2017; 15(5): 694–702. doi: 10.1016/j.cgh.2016.10.033. . Dore MP, Salis R, Loria MF et al. Helicobacter pylori infection and occurrence of celiac disease in subjects HLA-DQ2/DQ8 positive: a prospective study. Helicobacter 2018; 23(2): e12465. doi: 10.1111/hel.12465. . Rostami-Nejad M, Javad Ehsani-Ardakani M, Assadzadeh H et al. Pathological and clinical correlation between celiac disease and Helicobacter pylori infection: a review of controversial reports. Middle East J Dig Dis 2016; 8(2): 85–92. doi: 10.15171/mejdd.2016.12. . Ludvigsson JF, Sanders DS, Maeurer M et al. Risk of tuberculosis in a large sample of patients with coeliac disease – a nationwide cohort study. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33(6): 689–696. doi: 10.1111/j.1365-2036.2010.04572.x. . Rostami Nejad M, Rostami K, Cheraghipour K et al. Celiac disease increases the risk of Toxoplasma gondii infection in a large cohort of pregnant women. Am J Gastroenterol 2011; 106(3): 548–549. doi: 10.1038/ajg.2010. 425. . Mårild K, Kahrs CR, Tapia G et al. Infections and risk of celiac disease in childhood: a prospective nationwide cohort study. Am J Gastroenterol 2015; 110(10): 1475– 1484. doi: 10.1038/ajg.2015.287. . Perfetti V, Baldanti F, Lenti MV et al. Detection of active epstein-barr virus infection in duodenal mucosa of patients with refractory celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2016; 14(8): 1216–1220. doi: 10.1016/j.cgh.2016.03. 022.

. Giacomin P, Zakrzewski M, Jenkins TP et al. Changes in duodenal tissue-associated microbiota following hookworm infection and consecutive gluten challenges in humans with coeliac disease. Sci Rep 2016; 6: 36797. doi: 10.1038/srep36797. . Lebwohl B, Nobel YR, Green PH et al. Risk of clostridium difficile infection in patients with celiac disease: a population-based study. Am J Gastroenterol 2017; 112(12): 1878–1884. doi: 10.1038/ajg.2017.400. . Urganci N, Kalyoncu D. Tuberculosis and tuberculin skin test reactivity in pediatric patients with celiac disease. Minerva Pediatr 2017; 69(1): 30–35. doi: 10.23736/S0026-4946.16.04210-9. . Di Sabatino A, Rosado MM, Cazzola P et al. Splenic hypofunction and the spectrum of autoimmune and malignant complications in celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4(2): 179–186. . Mårild K, Fredlund H, Ludvigs son JF. Increased risk of hospital admission for influenza in patients with celiac disease: a nationwide cohort study in Sweden. Am J Gastroenterol 2010; 105(11): 2465– 2473. doi: 10.1038/ ajg.2010. 352. . Zingone F, Abdul Sultan A, Crooks CJ et al. The risk of community-acquired pneumonia among 9803 patients with coeliac disease compared to the general population: a cohort study. Aliment Pharmacol Ther 2016; 44(1): 57–67. doi: 10.1111/apt.13652. . Röckert Tjernberg A, Bonnedahl J, Inghammar M et al. Coeliac disease and invasive pneumococcal disease: a population-based cohort study. Epidemiol Infect 2017; 145(6): 1203–1209. doi: 10.1017/S0950268816003204. . Simons M, Scott-Sheldon LA, Risech-Neyman Y et al. Celiac dis ease and increased risk of pneumococcal infection: a systematic review and meta-analysis. Am J Med 2018; 131(1): 83–89. doi: 10.1016/j.amjmed.2017.07. 021. . Ludvigsson JF, Olén O, Bell M et al. Coeliac disease and risk of sepsis. Gut 2008; 57(8): 1074–1080. doi: 10.1136/gut.2007.133868.

. Kirkineska L, Perifanis V, Vasiliadis T. Functional hyposplenism. Hippokratia 2014; 18(1): 7–11. . van Gils T, Nijeboer P, van Waesberghe JH et al. Splenic volume differentiates complicated and non-complicated celiac disease. United European Gastroenterol J 2017; 5(3): 374–379. doi: 10.1177/2050640616663571. . Robinson PJ, Bullen AW, Hall R et al. Splenic size and function in adult coeliac dis ease. Br J Radiol 1980; 53(630): 532– 537. doi: 10.1259/0007-1285-53-630-532. . Di Sabatino A, Rosado MM, Ciccocioppo R et al. Depletion of immunoglobulin M memory B cells is associated with splenic hypofunction in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2005; 100(8): 1788–1795. doi: 10.1111/j.1572-0241.2005.41939.x. . Di Sabatino A, Brunetti L, Carnevale Maffè G et al. Is it worth investigating splenic function in patients with celiac disease? World J Gastroenterol 2013; 19(15): 2313–2318. doi: 10.3748/wjg. v19.i15.2313. . Kruetzmann S, Rosado MM, Weber H et al. Human immunoglobulin M memory B cells controlling Streptococcus pneumoniae infections are generated in the spleen. J Exp Med 2003; 197(7): 939–945. doi: 10.1084/jem.200220 20. . LeBien TW, Tedder TF. B lymphocytes: how they develop and function. Blood 2008; 112(5): 1570–1580. doi: 10.1182/blood-200802-078071. . Morbach H, Eichhorn EM, Liese JG et al. Reference values for B cell subpopulations from infancy to adulthood. Clin Exp Immunol 2010; 162(2): 271–279. doi: 10.1111/j.13652249.2010.04206.x. . Hrncir Z, Vokurkova D, Drahosova M et al. Marginal-zone-like b cells deficiency repeatedly detected in peripheral blood as a possible biomarker of hyposplenism/asplenia in SLE. Lupus 2018; 5 (Suppl 1): A83. . Di Sabatino A, Rosado MM, Ciccocioppo R et al. Depletion of immunoglobulin M memory B cells is associated with splenic hypo-

Conflict of Interest: The authors declare that the article/ manuscript complies with ethical standards and patient anonymity has been respected and they state that they have no financial, advisory or other commercial interests in relation to the subject matter. Publication Ethics: This article/ manuscript has not been published or is currently being submitted for another review. The authors agree to publish their name and e-mail in the published article/ manuscript. Dedication: This work was supported by the project PERSONMED – Centre for the Development of Personalised Medicine in Age-Related Diseases, Reg. No. CZ.02.1.01/ 0.0/ 0. 0/ 17_048/ 0007441. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers. Konflikt zájmů: Autoři deklarují, že text článku odpovídá etickým standardům, byla dodržena anonymita pacientů a prohlašují, že v souvislosti s předmětem článku nemají finanční, poradenské ani jiné komerční zájmy. Publikační etika: Příspěvek nebyl dosud publikován ani není v současnosti zaslán do jiného časopisu pro posouzení. Autoři souhlasí s uveřejněním svého jména a e-mailového kontaktu v publikovaném textu. Dedikace: Tato práce byla podpořena projektem PERSONMED – Centrum pro rozvoj personalizované medicíny u nemocí souvisejících s věkem, reg. zn. CZ.02.1.01/ 0.0/ 0.0/ 17 _048/ 0007441. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 296– 302

Hereditárny Memory B lymphocytes angioedém in ako peripheral príčina bolestí bloodbrucha in coeliac disease – a pilot study

function in inflam matory bowel dis ease. Depletion of im munoglobulin M memory B cells is associated with splenic hypofunction in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2005; 100(8): 1788– 1795. doi: 10.1111/j.1572-0241.2005.41939.x. . Di Sabatino A, Rosado MM, Cazzola P et al. Splenic function and IgM-memory B cells in Crohn’s disease patients treated with infliximab. Inflamm Bowel Dis 2008; 14(5): 591–596. doi: 10.1002/ibd.20374.

. Siegrist CA, Aspinall R. B-cell responses to vaccination at the extremes of age. Nat Rev Immunol 2009; 9(3): 185–194. doi: 10.1038/nri2508. . Pasternack MS. Prevention of infection in patients with impaired splenic function. [online]. Available from: https://www.uptodate. com/contents/prevention-of-infection-in-patients-with-impaired-splenic-function.

Submitted/Doručeno: 4. 7. 2019 Accepted/Přijato: 9. 8. 2019

˂)7/ʙ % 703:)27/ʙ +%7863)28)6303+-'/ʙ /32+6)7

27. - 29. 11. 2019 Praha, Clarion Congress Hotel Prague "Výzkum, inovace a nové technologie v klinické praxi = gastroenterologie 21.století”

www.gastro2019.cz

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 296– 302

Prof. MUDr. Jan Bureš, CSc., FCMA 2nd Department of Internal Medicine – Gastroenterology Faculty of Medicine in Hradec Králové Charles University and University Hospital Hradec Králové Sokolská 581 500 05 Hradec Králové Czech Republic

Klinická a experimentální Hereditárny angioedém gastroenterologie: ako príčina přehledová bolestí brucha práce

doi:

/amgh

Cystic fibrosis and exocrine pancreatic insuﬃciency Cystická fibróza a exokrinní pankreatická insuficience P. Tesarikova , , L. Kunovsky , , J. Trna

, ,

, P. Dite , , P. Jabandziev , J. Vaculova , Z. Kala

Department of Internal Medicine and Gastroenterology, Faculty of Medicine, Masaryk University and University Hospital Brno, Czech Republic Gastroenterology Unit, Department of Internal Medicine, Hospital Boskovice, Czech Republic Department of Surgery, Faculty of Medicine, Masaryk University and University Hospital Brno, Czech Republic Department of Gastroenterology and Digestive Endoscopy, Masaryk Memorial Cancer Institute Brno, Czech Republic Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, University of Ostrava and Faculty Hospital Ostrava, Czech Republic Department of Pediatrics, Faculty of Medicine, Masaryk University and University Hospital Brno, Czech Republic

Summary: Cystic fibrosis (CF) is a genetic disease affecting many organs, including the gastrointestinal tract. While the pulmonary damage is the most life threatening, the pancreas is one of the first organs affected by CF and one of the most strongly affected. Mutation in the CF transmembrane conductance regulator (CFTR) gene results in a reduced volume of pancreatic juice and hyperconcentration of macromolecules leading to precipitation in the duct lumina, causing obstruction and damage. The clinical presentation of individual cases depends on a combination of different CFTR mutations, the potential presence of modifier gene mutations and environmental factors. CFTR mutations are historically divided into 5 classes – severe mutations (classes 1–3) and mild mutations (classes 4–5). The CFTR functional status depends on the combined effects of both CFTR allels and the severity of the phenotype depends on the milder mutation. The majority of CF patients exhibit exocrine pancreatic insufficiency in early childhood because functional acinar tissue has been lost in utero or soon after birth. These patients rarely suffer from pancreatic complications such as recurrent acute pancreatitis and/or chronic pancreatitis which, however, can occur in the minority of patients who possess residual pancreatic exocrine function. CFTR mutations are found more frequently in idiopathic and alcoholic chronic pancreatitis but the data is conflicting. A combination with serine protease inhibitor Kazal-type 1 (SPINK-1) mutations can be found in the idiopathic chronic pancreatitis group, as well as the presence of environmental factors. Malnutrition is directly related to a worse prognosis of CF patients and the delivery of active digestive enzymes is a cornerstone of treatment, with acid supression and vitamin supplementation playing an important additional role. Key words: cystic fibrosis – exocrine pancreatic insufficiency – pancreatitis – CFTR – malnutrition Souhrn: Cystická fibróza (CF) je genetická choroba postihující řadu orgánů vč. orgánů trávicího traktu. Zatímco postižení plic je nejvíce život ohrožující, pankreas je jedním z prvních a nejvíce postižených orgánů. Mutace v genu pro transmembránový regulátor vodivosti (CFTR) vede k poklesu tvorby pankreatické šťávy a zvýšené koncentraci makromolekul, což ve svém důsledku vede k precipitaci v duktech s jejich následnou obstrukcí a poškozením. Výsledný klinický projev závisí na kombinaci jednotlivých mutací, potenciální přítomnosti mutací v dalších chorobu modifikujících genech a případně na přítomnosti faktorů prostředí. CFTR mutace se historicky člení do 5 tříd – závažné mutace (třídy 1–3) a mírné mutace (třídy 4–5). Stupeň postižení funkce CFTR závisí na kombinaci mutací obou alel CFTR a je obecně určován mírnější z přítomných mutací. Většina pacientů s CF vykazuje exokrinní pankreatickou insuficienci již od časného dětství, protože ke ztrátě funkčního parenchymu dochází již v průběhu nitroděložního vývoje či krátce po porodu. Tito pacienti pouze vzácně trpí pankreatickými komplikacemi typu rekurentní akutní pankreatitidy či chronické pankreatitidy, které se naopak mohou vyskytnout u menšiny pacientů s určitým stupněm reziduální pankreatické exokrinní funkce. Mutace v CFTR bývají nacházeny častěji též ve skupině pacientů s idiopatickou a alkoholickou pankreatitidou, nicméně důkazy nejsou jednoznačné. U pacientů s idiopatickou formou bývá též nalézána kombinace s mutacemi v genu pro pankreatický sekreční inhibitor (SPINK-1) a přítomnost různých faktorů prostředí. Malnutrice přímo souvisí se zhoršením prognózy pacientů s CF, a podávání trávicích enzymů proto tvoří základní prvek léčby CF. Snižování kyselosti žaludeční šťávy a suplementace vitaminů pak představují důležité pomocné nástroje léčby. Klíčová slova: cystická fibróza – exokrinní pankreatická insuficience – pankreatitida – CFTR – malnutrice

Introduction Cystic fibrosis (CF) is the most common fatal genetic defect with autosomal recessive heredity, which is caused by a muta-

tion in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene [1]. The overall prevalence among the neonate cohort in the CZ between 2010 and

2017 was 1 : 6,536 [2]. The Czech CF patient registry currently maintains data on almost 900 CF patients (> 700 living, almost 50% older than 18 years of

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 303– 307

Hereditárny Cystic fibrosisangioedém and exocrine akopancreatic príčina bolestí insuﬃ brucha ciency

age) with an annual acquisition of about 20 newborn CF patients [3]. The CFTR gene encodes the CFTR protein that functions primarily as a transmembrane chloride channel. It is also highly expressed in the pancreatic duct epithelia where it conducts anions (bicarbonates in particular) and water to the ductal lumen and thus allows the highly concentrated proteins secreted by the acinar cells to stay in a soluble state. Therefore, a reduced or absent CFTR channel function results in a reduced volume of pancreatic juice and hyperconcentration of macromolecules leading to precipitation in the duct lumina, causing obstruction and damage [4]. Reduction of bicarbonate conductance due to unfavourable CFTR conformation limits the flush of pancreatic enzymes from the ducts and puts the pancreas at risk of either recurrent acute pancreatitis (RAP) or progressive organ destruction because of premature activation [5]. Blockage of the pancreatic ductules leads to necrosis of the ductal and centroacinar cells, inspisation of secretion and eventually to the destruction of the acini, causing flattening and atrophy of the epithelium. These changes lead to gradual atrophy as well as cystic and fibrotic destruction of the pancreas. This process can sometimes be documented through imaging [6]. Histology findings show end-stage chronic pancreatitis (CP) features and dilated ducts appearing as multiple protein-filled cysts are typical.

Screening of cystic fibrosis CF is a life-threatening disease for which early dia gnosis fol low ing newborn screening improves the prognosis. Since 2009, a two-step nationwide screening program of CF is conducted in the CZ [7]. In the first step, a blood sample is taken 72–96 hours after birth and dried blood spots are examined for immunoreactive trypsinogen (IRT) concentration. In the second step, newborns with elevated IRT are tested for CFTR mutations. Newborns with elevated IRT and proven CFTR mutation undergo a classic sweat test. If the

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 303– 307

results of the aforementioned tests are indeterminate, transepithelial potential difference in the nasal or rectal mucosa can be performed [8]. Genetic counselling in families with a positive family history of CF (including the parents of newborn CF patients) has been a standard of care since the 1980s. If conception among positive cases is planned, the utilisation of prenatal diagnostics and/or assisted reproduction can lead to a decrease in CF incidence. Test ing of the pancreatic exocrine function is an integral part of the initial examination of a newly diagnosed CF patient. However, the currently available diagnostic tools are mostly imperfect or complicated to perform. The coefficient of fat absorption is considered the gold standard by some, but it is cumbersome to perform. Faecal elastase is the most widely used test, since it is a simple and relatively reliable marker from 2 weeks of age and in the absence of liquid stools. Pancreatic sufficient patients should be monitored by annual faecal elastase during infancy and childhood and during periods of failure to thrive, weight loss or diarrhoea [9]. Other pancreatic function tests described in literature have not reached wide clinical use [10].

Clinical presentation CF is characterised by wide clinical variability, including progressive lung disease, pancreatic dysfunction, elevated sweat electrolytes and male infertility. Expected survival for typical forms of CF have improved significantly over the last century with the current median survival above 40 years of age [11]. While the pulmonary damage is the most life threatening, the early clinical features of CF are gastrointestinal symptoms such as maldigestion of either pancreatic or intestinal origin. The pancreas is one of the organs affected first and most strongly by CF. Almost 90% of CF patients present with exocrine pancreatic insufficiency and CFTR gene mutations constitute the vast majority (about 85%) of children with pancreatic insuficiency [12].

Clinical symptoms can be less pronounced in children than in adults. Exocrine pancreatic insufficiency should be considered in children who fail to thrive, in the presence of chronic diarrhoea, abdominal distension, symptoms of small intestinal bacterial overgrowth, unexplained oedemas and/or laboratory abnormalities such as hypoalbuminaemia, anaemia and fat-soluble vitamin or trace element deficiencies [9,10]. Physicians should also focus on the possible presence of other organ symptoms specific for each disease causing exocrine pancreatic insufficiency – CF, Shwachmann-Diamond syndrome, Johanson-Blizzard syndrome, Pearson syndrome, Jeune syndrome [13].

Pathophysiology The extent of pancreatic disease among individuals with CFTR mutations varies. The clinical presentation of individual cases depends on a combination of different CFTR mutations, the potential presence of modifier gene mutations and environmental factors [12]. There have been almost 2,000 different mutations of the CFTR gene described, although about 20 are found the most frequently [14]. The mutations are historically divided into 5 classes (with a sixth class proposed, but not generally accepted) according to the type of defect caused to the CFTR protein and according to the severity of the clinical phenotype [15–17]. Details are provided in Tab. 1 and Fig. 1. The CFTR functional consequence depends on the combined effects of both CFTR allels and the severity of the phenotype depends on the milder mutation [18,19]. Severe mutations (classes 1–3) lead to no functional protein and are associated with severe pancreatic dysfunction when combined with a second severe CFTR mutation. Mild mutations (classes 4–5) result in CFTR protein with altered but residual function and lead to milder pancreatic dysfunction. There is a good correlation between the genotype-phenotype and pancreatic involvement [20]. Two severe mutations produce pancreatic insufficiency while one or two mild mutations

Cystic Hereditárny fibrosisangioedém and exocrine ako pancreatic príčina bolestí insuﬃbrucha ciency

lead to preserved pancreatic functions in most cases. In general, a combination of mutations from mild and severe classes result in milder CF with only a subset of affected organs [21]. This situation is sometimes called atypical CF. If a severe mutation (class 1–3) is combined with wild-type (heathy) CFTR or a benign polymorphism, then CFTR function is reduced by up to 50%, which results in a normal phenotype since a 90% reduction must occur before clinical signs are present. RAP and CP are also linked to these heterozygous or polymorphic CFTR genotypes [22]. However, parents of CF patients (who are CFTR mutation carriers without CF) do not show increased incidence of RAP or CP when compared with the normal population and therefore, an additional pancreas affecting factor is presumed necessary [23]. This factor may be the coinciding serine protease inhibitor Kazal-type 1 (SPINK-1) mutation, other complex genetic alterations, potent environmental factors (smoking, alcohol) and/or the presence of pancreas divisum [24–28]. From a clinical perspective, CF patients can be divided into pancreatic sufficient (PS) and pancreatic insufficient (PI). While the majority of CF patients are PI, up to 15% possess sufficient pancreatic exocrine function to permit normal digestion [29]. RAP or CP develops in less than 2% of CF patients, appearing in adolescence or young adulthood, and almost exclusively among PS patients (usually those patients with one severe and one mild CF mutation) [30]. The reason may be that this genetic combination leads to more impaired chloride transport than bicarbonate secretion, resulting in less effective pancreatic functions [31]. Conversely, several specific mutations exist that predominantly affect bicarbonate secretion. These mutations may cause pancreas-specific injury or may be at least a part of a more complex trait of CP. The patients affected by them are at risk of isolated pancreatic disease (RAP or CP) without affecting the organs that use CFTR primarily to transport chloride [32].

Tab. . Class of CFTR mutation, type of resulting defect and degree of exocrine pancreatic dysfunction [ , ]. Tab. . Třída mutace CFTR, typ výsledné vady a stupeň exokrinní pankreatické dysfunkce [ , ]. Class of CFTR mutation

Type of CFTR protein defect

Pancreatic dysfunction

synthesis

severe

maturation

severe

III

activation

severe

conductance

mild

abundance

mild

TMD1

TMD2

NBD1

NBD2 R domain

Class 1 mutations Class 2 mutations Class 3 mutations result in no CFTR result in CFTR result in CFTR synthesis; proteins that proteins that mafail to mature ture but possess and which are abnormal reguladegraded so the tory properties; glycosylated form is not constituted;

Class 4 mutations result in CFTR channels having abnormal conductive properties;

Class 5 mutations result in some functional CFTR protein.

The CFTR protein is a glycosylated transmembrane protein composed of two nucleotide-binding domains (NBD1 and NBD2) a regulatory (R) domain, and two transmembrane domains (TMD1 and TMD2).

Fig. . The diﬀerent classes of CFTR mutations [ ], created in collaboration with the Service Centre for e-learning at Faculty of Informatics, Masaryk University, Brno. Obr. . Různé třídy mutací CFTR [ ], vytvořené ve spolupráci se Servisním střediskem pro e-learning na Fakultě informatiky Masarykovy univerzity Brno. PI patients are usually free of these complications because functional acinar tissue has been lost in utero or soon after birth. However, exceptions to this rule can occur – a large multicentre study with a follow-up of a total of 10,071 patients with CF from 29 different countries described the occurrence of pancreatitis in 0.5% of PI patients. Nevertheless, this was significantly lower than the occurence of pancreatitis in 10.27% of PS patients [30].

CFTR in idiopathic and alcoholic chronic pancreatitis Conflicting results in the prevalence of CFTR mutations among patients with idiopathic and alcoholic CP have been published. Some researchers find CFTR mutations more frequently in idiopathic and alcoholic CP when compared to controls but other studies do not confirm this finding [33,34]. One study found that about 20% of patients with idiopathic

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 303– 307

Hereditárny Cystic fibrosisangioedém and exocrine akopancreatic príčina bolestí insuﬃ brucha ciency

CP carried at least one severe CFTR mutation, while in the control group only 3– 4% of individuals carry one CFTR-causing mutation. About 15% of patients with idiopathic CP were found to be compound heterozygous for two mutations, one of them being mild. Some of these patients may even show a positive sweat test, but generally without pulmonary CF symptoms. A combination with SPINK-1 mutations can be found in the idiopathic CP group as well [35].

Treatment of cystic fibrosis-related exocrine pancreatic insuficiency Malnutrition is directly related to a worse prognosis of CF patients. Good nutrition is important since it reduces the occurrence of respiratory infections and improves the quality of life. Moreover, in CF patients, energy needs are increased due to respiratory disease while calorie intake is decreased as a result of malabsorption and maldigestion. Pancreatic insufficiency is considered a fundamental factor that needs to be addressed. The delivery of active digestive enzymes to the proximal small intestine is a cornerstone of pancreatic exocrine insufficiency treatment in CF patients [36]. Many different dosing regimens were published, dif fer ing substantial ly in recommended doses of lipase. According to some, treatment with 500 U of lipase/ kg/ meal seems to result in good fat absorption while tolerated well [36]. Others recommend significantly higher doses – 10,000 unit/ kg/ day [8]. Some recom mend administer ing enzymes to achieve a dose of up to 4,000 lipase units/ g of ingested fat [37]. In general, the adequacy of pancreatic enzyme replacement therapy should be determined clinically, by monitoring nutritional status, signs and symptoms of malabsorption and excessive appetite with poor weight gain. Excessive doses of pancreatic enzymes may result in abdominal pain and constipation [9]. Acid supression plays more of a role in CF patients since bicarbonate secretion

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 303– 307

(by the pancreas, duodenum and biliary tree) is usually more disrupted than in other forms of CP [38,39]. Bicarbonate secretion causes an increase in pH of the duodenal content and thus allows the proper effect of the pancreatic enzymes because lipase is sensitive to low pH and release of pancreatic enzymes from the supplementation formulas is pH-dependent. However, CF patients seem to be particularly vulnerable to proton pump inhibitors (PPI) adverse effects and exposure to PPI therapy are associated with a higher number of hospitalisations for pulmonary exacerbation in CF patients [40]. Therefore, PPI should be used with caution and only in patients who do not respond to high doses of pancreatic enzymes and/or present with acid-related problems such as gastric/duodenal ulcers. Even if all the guidelines of pancreatic supplementation are followed, fat absorption may not normalise. This may be caused by a decrease in fatty acid uptake by the abnormal intestinal mucosa (also caused by CF) [41]. Vitamin deficiencies may be present and CF patients should be monitored and supplemented accordingly [42]. Several novel therapeutic agents have recently been developed to increase CFTR protein activity and therefore, to specifically target the gene defect and not only to treat the resulting symptoms. The mode of action (thus also indications for their use) of individual molecules depends on the presence of a specific CFTR mutation. Ivacaftor acts as a CFTR protein potentiator – it increases the probability of CFTR channel opening and hence it facilitates chloride transport [43,44]. Lumacaftor acts as a CFTR protein corrector – it assists its formation and increases the amount of functional CFTR protein on the cell surface [45]. Tezacaftor is the next molecule currently available to correct CFTR protein structure [46]. These therapeutic agents are being tested and also used as combinations [45,46].

Referrences . Farrell PM, White TB, Ren CL et al. Diagnosis of cystic fibrosis: consensus guidelines from the

cystic fibrosis foundation. J Pediatr 2017; 181: S4– S15. doi: 10.1016/ j.jpeds.2016.09.064. . David J, Chrastina P, Pešková K et al. Epidemiology of rare diseases detected by newborn screening in the Czech Republic. Cent Eur J Public Health 2019; 27(2): 153– 159. doi: 10.21101/ cejph.a5441. . Český registr cystické fibrózy. [online]. Dostupné na: www.cfregistr.cz. . Kopelman H, Corey M, Gaskin K et al. Impaired chloride secretion, as well as bicarbonate secretion, underlies the fluid secretory defect in the cystic fibrosis pancreas. Gastroenterology 1988; 95(2): 349– 355. doi: 10.1016/ 0016-5085(88)90490-8. . Whitcomb DC, Ermentrout GB. A mathematical model of the pancreatic duct cell generating high bicarbonate concentrations in pancreatic juice. Pancreas 2004; 29(2): e30– e40. . Feigelson J, Pécau Y, Poquet M et al. Imaging changes in the pancreas in cystic fibrosis: a retrospective evaluation of 55 cases seen over a period of 9 years. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 30(2): 145– 151. . Votava F, Kožich V, Chrastina P et al. Výsledky rozšířeného novorozeneckého screeningu v České republice. Čes-slov Pediat 2014; 69(2): 77–86. . Skalická V. Terapeutické trendy cystické fibrózy. Pediatr praxi 2014; 15(6): 340– 334. . Castellani C, Duff AJ, Bell SC et al. ECFS best practice guidelines: the 2018 revision. J Cyst Fibros 2018; 17(2): 153– 178. doi: 10.1016/ j. jcf.2018.02.006. . Taylor CJ, Chen K, Horvath K et al. ESPGHAN and NASPGHAN report on the assessment of exocrine pancreatic function and pancreatitis in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2015; 61(1): 144– 153. doi: 10.1097/ MPG.0000000000000830. . Elborn JS. Cystic fibrosis. Lancet 2016; 388(10059): 2519– 2531. doi: 10.1016/ S01406736 (16)00576-6. . Mickle JE, Cutting GR. Genotype-phenotype relationships in cystic fibrosis. Med Clin North Am 2000; 84(3): 597– 607. . Uc A, Fishman DS. Pancreatic disorders. Pediatr Clin North Am 2017; 64(3): 685– 706. doi: 10.1016/ j.pcl.2017.01.010. . Bonadia LC, de Lima Marson FA, Ribeiro JD et al. CFTR genotype and clinical outcomes of adult patients carried as cystic fibrosis disease. Gene 2014; 540(2): 183– 190. doi: 10.1016/ j.gene.2014.02.040. . Welsh MJ, Smith AE. Molecular mechanisms of CFTR chloride channel dysfunction in cystic fibrosis. Cell 1993; 73(7): 1251– 1254. doi: 10.1016/ 0092-8674(93)90353-r. . Haardt M, Benharouga M, Lechardeur D et al. C-terminal truncations destabilize the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator without impairing its biogenesis. A novel class of mutation. J Biol Chem 1999; 274(31): 21873– 21877. doi: 10.1074/ jbc.274.31.21873. . Rowntree RK, Harris A. The phenotypic consequences of CFTR mutations. Ann Hum Genet 2003; 67(Pt 5): 471– 485.

Cystic Hereditárny fibrosisangioedém and exocrine ako pancreatic príčina bolestí insuﬃbrucha ciency

. Stern RC. The diagnosis of cystic fibrosis. N Engl J Med 1997; 336(7): 487– 491. doi: 10.1056/ NEJM199702133360707. . Fanen P, Wohlhuter-Haddad A, Hinzpeter A. Genetics of cystic fibrosis: CFTR mutation classifications toward genotype-based CF therapies. Int J Biochem Cell Biol 2014; 52: 94– 102. doi: 10.1016/ j.biocel.2014.02.023. . Durno C, Corey M, Zielenski J et al. Genotype and phenotype cor relations in patients with cystic fibrosis and pancreatitis. Gastroenterology 2002; 123(6): 1857– 1864. doi: 10.1053/ gast.2002.37042. . Wilschanski M, Durie PR. Patterns of GI disease in adulthood associated with mutations in the CFTR gene. Gut 2007; 56(8): 1153– 1163. doi: 10.1136/ gut.2004.062786. . Abu-El-Haija M, Valencia CA, Hornung L et al. Genetic variants in acute, acute recurrent and chronic pancreatitis affect the progression of disease in children. Pancreatology 2019; 19(4): 535– 540. doi: 10.1016/ j.pan.2019.05.001. . Whitcomb DC. Value of genetic testing in the management of pancreatitis. Gut 2004; 53(11): 1710– 1717. doi: 10.1136/ gut.2003.015511. . Cavestro GM, Zuppardo RA, Bertolini S et al. Connections between genetics and clinical data: role of MCP-1, CFTR, and SPINK-1 in the setting of acute, acute recurrent, and chronic pancreatitis. Am J Gastroenterol 2010; 105(1): 199– 206. doi: 10.1038/ ajg.2009.611. . Vue PM, McFann K, Narkewicz MR. Genetic mutations in pediatric pancreatitis. Pancreas 2016; 45(7): 992–996. doi: 10.1097/MPA.0000000000000589. . Bertin C, Pelletier AL, Vullierme MP et al. Pancreas divisum is not a cause of pancreatitis by itself but acts as a partner of genetic mutations. Am J Gastroenterol 2012; 107(2): 311– 317. doi: 10.1038/ ajg.2011.424. . Ellis I. Genetic counseling for hereditary pancreatitis – the role of molecular genetics testing for the cationic trypsinogen gene, cystic fibrosis and serine protease inhibitor Kazal type 1. Gastroenterol Clin North Am 2004; 33(4): 839– 854. doi: 10.1016/ j.gtc.2004.07.010. . Garg PK, Khajuria R, Kabra M et al. Association of SPINK1 gene mutation and CFTR gene polymorphisms in patients with pancreas divisum presenting with idiopathic pancreatitis.

J Clin Gastroenterol 2009; 43(9): 848– 852. doi: 10.1097/ MCG.0b013e3181a4e772. . Singh VK, Schwarzenberg SJ. Pancreatic insufficiency in cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2017; 16 (Suppl 2): S70– S78. doi: 10.1016/ j. jcf.2017.06.011. . De Boeck K, Weren M, Proesmans M et al. Pancreatitis among patients with cystic fibrosis: correlation with pancreatic status and genotype. Pediatrics 2005; 115(4): e463– e469. doi: 10.1542/ peds.2004-1764. . Choi JY, Muallem D, Kiselyov K et al. Aberrant CFTR-dependent HCO3- transport in mutations associated with cystic fibrosis. Nature 2001; 410(6824): 94– 97. doi: 10.1038/ 35065099. . Wilschanski M, Novak I. The cystic fibrosis of exocrine pancreas. Cold Spring Harb Perspect Med 2013; 3(5): a009746. doi: 10.1101/ cshperspect.a009746. .Whitcomb DC. Genetic polymorphisms in alcoholic pancreatitis. Dig Dis 2005; 23(3– 4): 247– 254. doi: 10.1159/ 000090172. . Şişman G, Tuğcu M, Ayla K et al. Mutation analysis of PRSS1, SPINK1 and CFTR gene in patients with alcoholic and idiopathic chronic pancreatitis: a single center study. Turk J Gastroenterol 2015; 26(2): 176– 180. doi: 10.5152/ tjg.2015.4287. . Midha S, Khajuria R, Shastri S et al. Idiopathic chronic pancreatitis in India: phenotypic characterisation and strong genetic susceptibility due to SPINK1 and CFTR gene mutations. Gut 2010; 59(6): 800– 807. doi: 10.1136/ gut.2009.191239. . Van de Vijver E, Desager K, Mulberg AE et al. Treatment of infants and toddlers with cystic fibrosis-related pancreatic insufficiency and fat malabsorption with pancrelipase MT. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011; 53(1): 61– 64. doi: 10.1097/ MPG.0b013e31820e208e. . Trapnell BC, Maguiness K, Graff GR et al. Efficacy and safety of Creon 24,000 in subjects with exocrine pancreatic insufficiency due to cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2009; 8(6): 370– 377. doi: 10.1016/ j.jcf.2009.08.008. . DiMagno EP. Gastric acid suppression and treatment of severe exocrine pancreatic insufficiency. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001; 15(3): 477– 486. doi: 10.1053/ bega.2001.0195. . Gan KH, Geus WP, Bakker W et al. In vitro dis solution profiles of enteric-coated

microsphere/ microtablet pancreatin preparations at different pH values. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10(5): 771– 775. . Ayoub F, Lascano J, Morelli G. Proton Pump inhibitor use is associated with an increased frequency of hospitalization in patients with cystic fibrosis. Gastroenterology Res 2017; 10(5): 288– 293. doi: 10.14740/ gr917w. . Borowitz D, Durie PR, Clarke LL et al. Gastrointestinal outcomes and confounders in cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005; 41(3): 273– 285. . Maqbool A, Stallings VA. Update on fat-soluble vitamins in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2008; 14(6): 574– 581. doi: 10.1097/ MCP.0b013e3283136787. . Condren ME, Bradshaw MD. Ivacaftor: a novel gene-based therapeutic approach for cystic fibrosis. J Pediatr Pharmacol Ther 2013; 18(1): 8– 13. doi: 10.5863/ 1551-6776-18.1.8. . Dřevínek P. Kauzální terapie cystické fibrózy. Postgrad med 2014; 16(1): 21– 22. . Brewington JJ, McPhail GL, Clancy JP. Lumacaftor alone and combined with ivacaftor: preclinical and clinical trial experience of F508del CFTR correction. Expert Rev Respir Med 2016; 10(1): 5– 17. doi: 10.1586/ 17476348.2016.1122527. . Walker S, Flume P, McNamara J et al. A phase 3 study of tezacaftor in combination with ivacaftor in children aged 6 through 11 years with cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2019. In press. doi: 10.1016/ j.jcf.2019.06.009. . Cuppens H. What is clinically relevant about the genetics of cystic fibrosis? In: Dominguez-Munoz JE (ed). Clinical pancreatology for practising gastroenterologists and surgeons. Blackwell Publishing 2005: 214– 219.

Submitted/ Doručeno: 11. 6. 2019 Accepted/ Přijato: 27. 7. 2019 doc. MU Dr. Jan Trna, PhD. Department of Gastroenterology and Digestive Endoscopy, Masaryk Memorial Cancer Institute Brno Žlutý kopec 543/ 7 602 00 Brno, Czech Republic jan.trna@seznam.cz

Conflict of Interest: The authors declare that the article/ manuscript complies with ethical standards, patient anonymity has been respected, and states that they have no financial, advisory or other commercial interests in relation to the subject matter. Publication Ethics: The article/ manuscript has not been published or is currently being submitted to another review. The authors agree to publish their name and e-mail in the published article/ manuscript. Dedication: Supported by the Ministry of Health, Czech Republic – conceptual development of research organisation (FNBr, 65269705). The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers. Konflikt zájmů: Autoři deklarují, že text článku odpovídá etickým standardům, byla dodržena anonymita pacientů a prohlašují, že v souvislosti s předmětem článku nemají finanční, poradenské ani jiné komerční zájmy. Publikační etika: Příspěvek nebyl dosud publikován ani není v současnosti zaslán do jiného časopisu pro posouzení. Autoři souhlasí s uveřejněním svého jména a e-mailového kontaktu v publikovaném textu. Dedikace: Podporováno Ministerstvem zdravotnictví ČR – koncepční rozvoj výzkumné organizace (FNBr, 65269705). Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 303– 307

Hereditárny Klinická a experimentální angioedém ako gastroenterologie: príčina bolestí brucha původní práce

doi:

/amgh

Význam pH-metrie s impedanciou u pacientov s nadmernou supragastrickou eruktáciou The role of pH impedance in patients with excessive supragastric belching M. Prokopič, M. Ďuriček, P. Bánovčin jr., R. Hyrdel Interná klinika – gastroenterologická JLF UK a UN Martin

Súhrn: Východiská: Nadmerná supragastrická eruktácia je funkčná pažeráková porucha definovaná Rímskymi kritériami IV ako pretrvávajúca nadmerná a opakujúca sa eruktácia z pažeráku obťažujúca pacienta v bežných činnostiach. U niektorých pacientov sa vyskytuje až niekoľko stoviek epizód eruktácie za deň, čo negatívne ovplyvňuje kvalitu ich života. Diagnostika spočíva v monitorovaní 24hod multikanálovej intraluminálnej impedancie s pH-metriou (24-MII-pH), ktorá umožňuje presne sledovať pohyb bolusu plynného obsahu v pažeráku. Súbor pacientov a metódy: Retrospektívna analýza prospektívne zbieraného súboru pacientov s nadmernou supragastrickou eruktáciou s vyhodnotením klinických charakteristík, sprievodných pažerákových a nepažerákových symptómov, efektivity realizovanej liečby a výstupov z manometrie s vysokým rozlíšením (HRM – high-resolution manometrie) a 24-MII-pH. Výsledky: Za sledované obdobie sme zachytili osem pacientov s nadmernou supragastrickou eruktáciou. Z pažerákových symptómov boli najčastejšími regurgitácia a pyróza, nasledované dysfágiou a nekardiálnou bolesťou na hrudníku. U väčšiny pacientov bola na HRM prítomná porucha motility, a to charakteru neefektívnej pažerákovej motility a absentujúcej kontraktility. Počet epizód eruktácie bol počas dňa variabilný, a to v rozmedzí 15–250/hod, v noci bola u všetkých pacientov prítomná absencia eruktácie. Čas expozície kyseline v pažeráku bol zvýšený len u troch pacientiek. Počet refluxných epizód bol u väčšiny pacientov v norme. Inhibítory protónovej pumpy, prokinetiká a ani antirefluxná operácia neviedli k zlepšeniu eruktácie a kvality života v súbore sledovaných pacientov. Záver: Nadmerná supragastrická eruktácia je funkčná porucha, ktorú na podklade jasne definovaných kritérií môžeme pomerne jednoznačne diagnostikovať za pomoci 24-MII-pH monitoringu. Pacienti majú refraktérne ťažkosti výrazne ovplyvňujúce kvalitu ich života a sú rezistentní na konvenčnú liečbu. 24-MII-pH monitoring má v asociácii s vhodnou edukáciou pacienta zásadný prínos v jeho následnom manažmente. V súčasnosti je základom liečby kognitívno-behaviorálna terapia, ktorá už v krátkodobom sledovaní vedie k významnému zvýšeniu kvality života pacientov. Kĺúčové slová: eruktácia – pažerák – manometria – elektrická impedancia – pažerákové poruchy motility – gastroezofágový reflux Summary: Background: Excessive supragastric belching is is a functional esophageal disorder defined by the Rome IV criteria as frequent, repetitive, and bothersome belching from the esophagus that is sufficiently severe to affect usual activities. Some patients experience up to several hundred episodes of belching per day, which negatively affects their quality of life. Diagnosis is based on 24 hour multichannel, intraluminal impedance pH monitoring (24-MII-pH), which allows the gaseous bolus in the esophagus to be accurately followed. Patients and methods: A prospectively collected group of patients with excessive supragastric belching was retrospectively analyzed. Clinical characteristics, associated esophageal and non-esophageal symptoms, effect of treatment, and high-resolution manometry (HRM) and 24-MII-pH records were evaluated. Results: During the study period, we identified eight patients with excessive supragastric belching. The most common esophageal symptoms were regurgitation and heartburn followed by dysphagia and non-cardiac chest pain. The majority of patients exhibited a motility disorder on HRM characterized by ineffective esophageal motility or the absent contractility. The number of belches ranged from 15 to 250 per hour during the day, with within normal range in most patients during the night. The acid exposure time was increased in three patients. The number of reflux episodes was in the normal range for most patients. Proton pump inhibitors, prokinetics, and antireflux surgery did not improve belching or quality of life. Conclusion: Excessive supragastric belching is a functional disorder that can be diagnosed by 24-MII-pH monitoring based on clearly defined diagnostic criteria. Patients have refractory symptoms that significantly affect their quality of life and are resistant to conventional treatment. 24-MII-pH monitoring in conjunction with appropriate patient education significantly contributes to management of patients. At present, cognitive-behavioral therapy is the gold standard of treatment and leads to a significant improvement in quality of life. Key words: eructation – esophagus – manometry – electric impedance – esophageal motility disorders – gastroesophageal reflux

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 308– 312

Význam pH-metrie s impedanciou u pa Hereditárny cientov s nadmernou angioedémsupragastrickou ako príčina bolestí eruktáciou brucha

Úvod Eruktácia je jav sprevádzajúci fyziologické i patologické procesy. U zdravých jedincov slúži k dekompresii žalúdka, a to najmä postprandiálne, kedy dochádza v dôsledku plynovej distenzie proximálnej časti žalúdka k tranzitórnej relaxácii dolného a následne aj horného pažerákového zvierača. Tento typ eruktácie označujeme ako gastrická eruktácia [1]. Nadmerná supragastrická eruktácia je funkčná porucha definovaná Rímskymi kritériami IV ako pretrvávajúca, nadmerná a opakujúca sa eruktácia z pažeráka obťažujúca pacienta v bežných činnostiach. Tieto kritéria musia byť splnené min. v posledných 3 mesiacoch s nástupom symptómov min. 6 mesiacov pred stanovením diagnózy [2]. Nadmerná supragastrická eruktácia sa popísala u 3,4 % pacientov referovaných do terciárneho pracoviska pre symptomatiku horného tráviaceho traktu [3]. U niektorých pacientov sa vyskytuje až v stovkách epizód za deň, a má preto výrazne negatívny vplyv na kvalitu ich života. Monitorovanie 24hod multikanálovej intraluminálnej impedancie s pH-metriou (24-MII-pH) umožňuje sledovanie orálnej či aborálnej pasáže tekutín a vzduchu v pažeráku a následnú identifikáciu supragastrickej a gastrickej eruktácie so zaznamenaním počtu epizód a vďaka pH sonde tiež počtu kyslých refluxných epizód, celkový čas expozície pažerákovej sliznice žalúdočnej kyseline (AET – acid exposure time) a asociáciu medzi eruktáciou a refluxom, resp. eruktáciou a symptómom u týchto pacientov [3–5]. Vo väčšine prípadov sa supragastrická eruktácia vyskytuje v spojitosti s inými príznakmi, medzi ktoré patria v prvom rade klasické refluxové symptómy ako pyróza či regurgitácia, no tiež dysfágia a nadmerné nafukovanie [3]. Častá je asociácia s rumináciou, globusom či hypomotilitou pažeráka, ktorá sa vyskytuje prevažne u pacientov s najťažšími formami supragastrickej eruktácie [3,6].

Nadmerná supragastrická eruktácia sa považuje za behaviorálnu poruchu psychogénnej príčiny, čo potvrdzuje aj vymiznutie príznakov pri rozprávaní a v spánku. Posledné výsledky dokazujú efekt kognitívno-behaviorálnej terapie, po ktorej dochádza k redukcii počtu epizód supragastrickej eruktácie a k zlepšeniu kvality života pacientov [7]. Táto práca predstavuje súbor pacientov s nadmernou supragastrickou eruktáciou zachytených na terciárnom pracovisku. Venujeme sa v nej rozboru parametrov hodnotených monitorovaním manometrie s vysokým rozlíšením (HRM – high-resolution manometry) a 24h MII-pH s cieľom zdôrazniť prínos týchto diagnostických metód u pacientov s nadmernou eruktáciou.

Súbor pacientov a metódy Pacienti Prospektívny zber pacientov s následnou retrospektívnou analýzou sa uskutočnil od júna 2016 do júna 2019. Súbor sa skladá z pacientov vyšetrených na Internej klinike – gastroenterologickej a JLF UK a UN Martin pre refraktérne symptómy horného gastrointestinálneho traktu. Všetci pacienti absolvovali HRM a 24-MII-pH (s podpísaním informovaného súhlasu), na základe čoho sa stanovila diagnóza nadmernej supragastrickej eruktácie.

Diagnostika Manometrické vyšetrenie a 24h-MII-pH monitoring sa uskutočnili po nočnom hladovaní a min. 7 dní od posledného užitia inhibítorov protónovej pumpy (IPP) alebo prokinetík. Na manometrické vyšetrenie sme používali ManoScanTM ESO HRM system (Given Imaging). 24-MII-pH monitoring sa zaznamenával pomocou záznamníku DigiTrapperTM pH-Z Testing System a kombinovaného pH/impedančného katétra VersaFlexTM s 2 pH senzormi a 8 prstencovými elektródami zaznamenávajúcimi impedanciu v 6 segmentoch a to od 3 do 17 cm nad dolným pažerákovým zvieračom. Katéter bol transnazálne zavedený tak, aby bola pH sonda umiestnená 5 cm

nad dolným pažerákovým zvieračom. Následne sme nálezy vizuálne analyzovali pomocou software AccuView pH-Z version 5.2 (Given Imaging) [8]. Za supragastrickú eruktáciu sme v impedančnom obraze považovali náhly vzostup impedancie (> 1 000 Ω) v aborálnom smere s následným rýchlym vzostupom impedancie v orálnom smere [5]. Počet epizód supragastrickej eruktácie považovaný za patologický je 13 epizód za deň [3]. V našom súbore pacientov sme sledovali priemerný počet epizód eruktácie za hod (mimo spánku), počet kyslých refluxov a AET pažerákovej sliznice. Ide o čas, ktorý pH metrický senzor (umiestnený vo výške 5 cm nad dolným pažerákovým zvieračom) strávi v prostredí s pH < 4, a to počas 24 hod. Nálezy boli následne manuálne vyhodnotené. Z klinických charakteristík získaných anamnesticky sme zhodnotili predominantné symptómy a efektivitu dovtedajšej liečby.

Výsledky Charakteristika pacientov V sledovanom období sme zaznamenali 8 pacientov s nadmernou supragastrickou eruktáciou, z ktorých 7 bolo ženského a 1 mužského pohlavia. Priemerný vek bol 51 rokov s rozmedzím 26–70 rokov. Z pridružených ochorení bola u 2 pacientiek prítomná funkčná dyspepsia, u 1 pacientky syndróm dráždivého čreva a u 1 pacientky rekurentná depresia.

Symptomatológia Nadmerná eruktácia bola hlavným obťažujúcim symptómom u všetkých pacientov. Z pažerákových symptómov boli v našom súbore najčastejšími prejavmi pyróza a regurgitácia u 4 pacientov a dysfágia u 3 pacientov, u 1 pacienta sa vyskytla odynofágia a pocit stagnácie potravy v pažeráku. Najčastejšími mimopažerákovými symptómami vyskytujúcimi sa u polovice pacientov z nášho súboru boli retrosternálna bolesť a strata hmotnosti a to 10–20 kg v období kratšiom ako 6 mesiacov. Medzi menej časté

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 308– 312

Hereditárny Význam pH-metrie angioedém s impedanciou ako príčinaubolestí pacientov brucha s nadmernou supragastrickou eruktáciou

príznaky v našom súbore patrilo nafukovanie, zápcha, abdominálne kŕče a suchý kašeľ.

Dovtedajšia liečba Najčastejšie užívanou liečbou v rámci predchádzajúceho manažmentu u pacientov v našom súbore boli IPP, ktoré však ani u jedného z pacientov neviedli k zlepšeniu symptómov. Častou alternatívou boli prokinetiká (itoprid, metoklopramid, domperidon), ktoré viedli k čiastočnej úprave stavu v zmysle zlepšenia vyprázdňovania žalúdka u 2 pacientov, zároveň však bez efektu na nadmernú eruktáciu. U 1 pacientky bola pre závažný gastroezofágový reflux (GERD – gastroesophageal reflux dis ease) a veľkú hiátovú herniu vykonaná Nissenova fundoplikácia, ktorá však nemala významnejší efekt na kvalitu života.

Manometrické nálezy Iba u 1 pacientky bola v manometrickom náleze prítomná normálna motilita pažeráka. U zvyšných 7 pacientov bola zaznamenaná porucha motility, a to vo forme neefektívnej pažerákovej motility u 4 pacientov až absentujúcej kontraktility u 3 pacientov.

Impedančné a pH-metrické nálezy Sledovali sme počet epizód eruktácie, AET pažerákovej sliznice a množstvo kyslých refluxov. Počet epizód eruktácie bol variabilný, a to ako počas dňa hodinu od hodiny, tak aj pri porovnaní dňa a noci. Počas dňa sa pohyboval od 15 do 250 epizód eruktácie za hod (viac ako 13 epizód za 24 hod je považovaných za nadmernú eruktáciu), v noci sa eruktácia nevyskytovala ani u jedného zo sledovaných pacientov. Hodnoty AET boli v rozmedzí 0,1–14 %. U 4 pacientov sme zaznamenali normálne hodnoty (do 4 %), u 1 pacientky bola hodnota AET 4,9 %, a teda zodpovedala tzv. šedej zóne (4–6 %) a u 3 pacientiek bola hodnota jednoznačne vysoká (nad 6 %). Počet refluxných epizód bol 7–86/deň (priemer 33,8).

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 308– 312

Diskusia Nadmerná supragastrická eruktácia je funkčná porucha, ktorú na podklade jasne definovaných kritérií môžeme pomerne jednoznačne diagnostikovať za pomoci 24-MII-pH monitoringu. Dochádza pri nej k nasatiu alebo vtlačeniu vzduchu z úst do pažeráka a následnému rýchlemu vypudeniu vzduchu orálnym smerom bez dosiahnutia žalúdka (obr. 1) [5]. V Rímskych kritériách IV funkčných porúch tráviaceho traktu pojem supragastrická (a gastrická) eruktácia nahradil staršie označenie aerofágia. V našom súbore sme zachytili za sledované obdobie osem pacientov so supragastrickou eruktáciou. Ide o diagnózu, na ktorú lekár primárne nemyslí pri snahe vylúčiť morfologické ochorenie, čo vedie k vzniku skupiny pacientov s refrakternými ťažkosťami v podobe nadmernej eruktácie a s ňou asociovaných symptómov nereagujúcich na konvenčnú liečbu. V dôsledku toho pacienti často striedajú lekárov, čo vedie k opakovaným vyšetreniam s negatívnymi nálezmi a k zhoršujúcej sa kvalite života. Ochorenie býva asociované s GERD, často je však za GERD aj zameniteľné pre symptomatickú podobnosť. Pyróza a regurgitácia sa podľa najväčšej štúdie uskutočnenej na kohorte 100 pacientov so supragastrickou eruktáciou vyskytujú až v 95 % prípadoch a nafukovanie až u 50 % pacientov [3]. V našom súbore bola pyróza prítomná u polovice pa cientov rovnako ako regurgitácia, ktoré spolu s retrosternálnou bolesťou a obťažujúcou nadmernou a opakujúcou sa eruktáciou v klinickom obraze jednoznačne dominovali. Naše nálezy dopĺňajú obraz variabilnej symptomatiky u týchto pacientov a upozorňujú na to, že aj nadmerná eruktácia môže byť v určitých prípadoch príčinou dysfágie. Prevalencia váhového úbytku v našom súbore je vyššia než v iných prácach. Vzhľadom na to, že vo väčších kohortách nebola dominujúcim príznakom, sme opatrní v nadinterpretácii týchto výsledkov. Nemožno vylúčiť, že hmotnostný úbytok bol prejavom aso-

Obr. . Epizóda supragastrickej eruktácie počas monitoringu hod multikanálovej intraluminálnej impedancie s pH-metriou (AccuView). Šípky naznačujú smer vzostupu impedancie. Fig. . Episode of supragastric belch on -hour multichannel, intraluminal impedance-pH monitoring (AccuView). Arrows indicate direction of impedance rise. ciovaných funkčných ochorení tráviaceho traktu. Poruchy motility pažeráka (obr. 2) sa vyskytujú až u 44 % pacientov so supragastrickou eruktáciou [3]. V našom súbore bol tento nález percentuálne výrazne vyšší, čo môže byť podmienené veľkosťou súboru. U pacientov so supragastrickou eruktáciou asociovanou s poruchou motility sa popisuje výraznejšia symptomatika, signifikantne vyšší počet epizód eruktácie a vyšší AET pažerákovej sliznice [3]. V našom súbore pacientka s neefektívnou kontraktilitou mala zároveň najvýraznejšie symptómy a tiež najvyššiu hodnotu AET. U viac než polovice našich pacientov bol AET v norme alebo mierne zvýšený, no nie patologický. Aj to je jeden z faktorov súvisiacich s neúčinnosťou IPP u týchto pacientov. Zároveň však treba poznamenať, že IPP nemajú výraznejší efekt ani u pacientov s patologickým

Význam pH-metrie s impedanciou u pa Hereditárny cientov s nadmernou angioedémsupragastrickou ako príčina bolestí eruktáciou brucha

Obr. . Záznam z manometrie pažeráka s vysokým rozlíšením. A – normálna motilita, B – neefektívna motilita, C – absentujúca kontraktilita. Fig. . High resolution manometry tracing. A – normal motility, B – ineﬀective motility, C – absent contractility.

AET, rovnako ako prokinetiká, čo sa potvrdilo aj naším pozorovaním. Pre častú koincidenciu s GERD môže dochádzať u pacientov s nadmernou supragastrickou eruktáciou k nevhodnému vyhodnoteniu manažmentu a k odporučeniu antirefluxnej operácie, ktorá často nemusí viesť k predpokladanému efektu. Napriek tomu, že niektoré štúdie popisujú pokles s refluxom asociovaných epizód eruktácie u pacientov po absolvovaní antirefluxnej operácie [9,10], u pacientky v našom súbore sme zaznamenali AET s patologickými hodnotami, s vysokým počtom epizód eruktácie počas dňa a s výrazne negatívnym efektom na kvalitu života. Z medikamentóznej liečby sa dokázal efekt baklofenu, analógu gama-aminomaslovej kyseliny, ktorý zvýšením bazálneho tlaku dolného pažerákového zvierača znižuje množstvo jeho relaxácií [11]. Synergický efekt sa pozoroval pri kombinácii s pregabalínom [12]. Pregabalín, rovnako ako baklofen však môžu mať

výrazný sedatívny účinok a spôsobovať rôzne nežiadúce účinky na úrovni centrálnej a autonómnej nervovej sústavy. Odporúčanou, no v našom regióne horšie dostupnou je kognitívno-behaviorálna liečba, ktorá spolu s psychoedukáciou predstavuje najúčinnejšiu metódu liečby supragastrickej eruktácie. Psychoedukácia (kognitívna zložka liečby) spočíva vo vysvetlení príčiny eruktácie, upozornení, že supragastrická eruktáciou nevedie k vymiznutiu pyrózy a nedochádza pri nej k dekompresii žalúdka, a tiež v identifikovaní varovných príznakov (tlak v pažeráku alebo nad bránicou), ktoré eruktácii predchádzajú, a zamedziť tak jej následnému vyvolaniu formou dychového cvičenia [13]. Behaviorálna zložka pozostáva z opakovaného nácviku abdominálneho dýchania z pootvorených úst s polohou jazyka za horným zuboradím, čo vedie k potlačeniu vzniku supragastrickej eruktácie. Až u polovice pacientov sa po absolvovaní kognitívno-behaviorálnej terapie popí-

sala signifikantná redukcia počtu epizód eruktácie (116 pred liečbou vs. 45 po liečbe), redukcia AET (9,1 % pred liečbou vs. 6 % po liečbe) a výrazné zlepšenie kvality života, a to najmä na sociálnej úrovni [7]. Tieto výsledky potvrdzujú behaviorálnu príčinu ochorenia, čo je zrejmé aj z negatívneho vplyvu stresu a rozrušenia na počet epizód eruktácie (zvýraznenie eruktácie) a naopak vymiznutia eruktácie počas spánku, čo sme pozorovali aj u našich pacientov [14,15]. Z nášho súboru sme okrem prvej zachytenej pacientky všetkým odporučili medikamentóznu liečbu baklofenom a psychologickú konzultáciu s kognitívno-behaviorálnou liečbou. Limitáciou našej štúdie je nízky počet pacientov v súbore a retrospektívny charakter vyhodnocovania dát. Navyše, ťažkosti sme zisťovali anamnestickým dotazovaním, nepoužili sme štandardizované dotazníky na hodnotenie refluxných, dysfagických či dyspeptických ťažkostí. Zároveň absentuje aj prospektívne

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 308– 312

Hereditárny Význam pH-metrie angioedém s impedanciou ako príčinaubolestí pacientov brucha s nadmernou supragastrickou eruktáciou

sledovanie stavu pacientov a efektu nami odporúčanej terapie.

Literatúra . Wyman JB, Dent J, Heddle R et al. Control of belching by the lower oesophageal sphincter. Gut 1990; 31(6): 639–646. doi: 10.1136/gut.31.6.639. . Stanghellini V, Chan FK, Hasler WL et al. Gastroduodenal disorders. Gastroenterology 2016; 150(6): 1380–1392. doi: 10.1053/j. gastro.2016.02.011. . Koukias N, Woodland P, Yazaki E et al. Supragastric belching: prevalence and association with gastroesophageal reflux disease and esophageal hypomotility. J Neurogastroenterol Motil 2015; 21(3): 398–403. doi: 10.5056/jnm15002. . Hobbs P, Gyawali CP. The role of esophageal pH-impedance testing in clinical practice. Curr Opin Gastroenterol 2018; 34(4): 249–257. doi: 10.1097/MOG.0000000000000441. . Bredenoord AJ, Weusten BL, Sifrim D et al. Aerophagia, gastric, and supragastric belching: a study using intraluminal electrical impedance monitoring. Gut 2004; 53(11): 1561–1565. doi: 10.1136/gut.2004.042945. . Ooi JL, Vardar R, Sifrim D. Supragastric belching. Curr Opin Gastroenterol 2016; 32(4): 302–309. doi: 10.1097/MOG.0000000000000276.

. Glasinovic E, Wynter E, Arguero J et al. Treatment of supragastric belching with cognitive behavioral therapy improves quality of life and reduces acid gastroesophageal reflux. Am J Gastroenterol 2018; 113(4): 539–547. doi: 10.1038/ajg.2018.15. . Duricek M, Banovcin P, Halickova T et al. Acidic pharyngeal reflux does not correlate with symptoms and laryngeal injury attributed to laryngopharyngeal reflux. Dig Dis Sci 2019; 64(5): 1270–1280. doi: 10.1007/s10620-018-53 72-1. . Broeders JA, Bredenoord AJ, Hazebroek EJ et al. Effects of anti-reflux surgery on weakly acidic reflux and belching. Gut 2011; 60(4): 435–441. doi: 10.1136/gut.2010.224824. . Kessing BF, Broeders JA, Vinke N et al. Gas-related symptoms after antireflux surgery. Surg Endosc 2013; 27(10): 3739– 3747. doi: 10.1007/s00464-013-2959-7. . Blondeau K, Boecxstaens V, Rommel N et al. Baclofen improves symptoms and reduces postprandial flow events in patients with rumination and supragastric belching. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10(4): 379–384. doi: 10.1016/j. cgh.2011.10.042. . Kunte H, Kronenberg G, Fink K et al. Successful treatment of excessive supragastric belching by combination of pregabalin and baclofen. Psy-

chiatry Clin Neurosci 2015; 69(2): 124–125. doi: 10.1111/pcn.12223. . Riehl ME, Kinsinger S, Kahrilas PJ et al. Role of a health psychologist in the management of functional esophageal complaints. Dis Esophagus 2015; 28(5): 428– 436. doi: 10.1111/dote.12219. . Karamanolis G, Triantafyllou K, Tsiamoulos Z et al. Effect of sleep on excessive belching: a 24-hour impedance-pH study. J Clin Gastroenterol 2010; 44(5): 332– 334. doi: 10.1097/MCG.0b013e3181bd885e. . Bredenoord AJ. Management of belching, hiccups, and aerophagia. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11(1): 6–12. doi: 10.1016/j. cgh.2012.09.006.

Doručené/ Submitted: 15. 6. 2019 Prijaté/ Accepted: 1. 8. 2019 MU Dr. Martin Ďuriček, PhD. Interná klinika – gastroenterologická JLF UK a UN Martin Kollárova 2 036 59 Martin martin.duricek@gmail.com

Konflikt záujmov: Autori deklarujú, že text článku zodpovedá etickým štandardom, bola dodržaná anonymita pacientov a vyhlasujú, že v súvislosti s predmetom článku nemajú finančné, poradenské ani iné komerčné záujmy. Publikačná etika: Príspevok nebol doteraz publikovaný ani nie je v súčasnosti zaslaný do iného časopisu na posúdenie. Autori súhlasí s uverejnením svojho mena a e-mailového kontaktu v publikovanom texte. Dedikácia: Táto štúdia bola podporená grantom VEGA 1/ 0304/ 19. Redakčná rada potvrdzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritériá pre publikácie zasielané do biomedicínskych časopisov. Conflict of Interest: The authors declare that the article/ manuscript complies with ethical standards, patient anonymity has been respected, and states that they have no financial, advisory or other commercial interests in relation to the subject matter. Publication Ethics: The article/ manuscript has not been published or is currently being submitted to another review. The authors agree to publish their name and e-mail in the published article/ manuscript. Dedication: This study was supported by grant VEGA 1/ 0304/ 19. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

www.amedi.sk

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 308– 312

Klinická a experimentální Hereditárny angioedém gastroenterologie: ako príčina přehledová bolestí brucha práce

doi:

/amgh

Vizualizácia aktivity nervov bolesti z orgánov tráviaceho traktu Imaging activity in nerves that mediate pain from gastrointestinal organs P. Lipták , N. Pavelková , , J. Harsányiová , , P. Bánovčin Jr. , M. Kollárik Interná klinika – gastroenterologická JLF UK a UN Martin, Slovenská republika Ústav patologickej fyziológie, JLF UK v Bratislave, Slovenská republika Department of Molecular Pharmacology & Physiology, Morsani College of Medicine, University of South Florida, USA

Súhrn: Východiska: Viscerálne aferentné nervy monitorujú vnútorné orgány a sprostredkujú informácie centrálnemu nervovému systému. Úloha aferentných nervov v patogenéze a symptómoch gastrointestinálnych ochorení je často podceňovaná. Preto treba zdôrazniť, že bolesť, pálenie záhy, plnosť, nevoľnosť a vracanie sú všetko symptómy sprostredkované viscerálnymi aferentnými nervami. Dôležité je tiež vyzdvihnúť, že stimulácia viscerálnych aferentných nervov zápalom pri chorobách narúša normálnu reguláciu sekrécie a motility, čím prispieva k symptómom od dysfágie po hnačku a zápchu. Z tohto výpočtu symptómov je zrejmé, že terapeutické ovplyvnenie viscerálnych aferentných nervov by mohlo pomôcť pri liečbe mnohých gastrointestinálnych ochorení. Vývoj nových liekov zameraných na viscerálne aferentné nervy však brzdí nedostatok informácií o týchto nervoch. Napríklad ani receptory pre kyselinu v pažerákových nervoch sprostredkujúcich pyrózu, ako ani iónové kanály zodpovedné za mechanickú aktiváciu v nervoch sprostredkujúcich koliku neboli celkom objasnené. Nedostatok informácií o viscerálnych aferentných nervoch možno vo veľkej miere pripísať ťažkostiam spojeným s ich štúdiom, typicky po jednom nervovom vlákne metódou klasickej elektrofyziológie. Cieľ: V tomto článku prezentujeme adaptáciu špičkovej vysoko výkonnej metódy na štúdium gastrointestinálnych aferentných nervov, ktorá umožňuje súčasné zobrazovanie aktivity v stovkách neurónov. Táto metóda je založená na genetickej expresii fluorescenčného vápnikového indikátora GCaMP6 a multifotónovej mikroskopie v transgénnej myši. Očakáva sa, že okrem poskytovania základných informácií o viscerálnych aferentných nervoch budúce iterácie tejto metódy umožnia štúdium nervovej aktivity v biopsiách od pacientov s gastrointestinálnymi ochoreniami. Kľúčové slová: inervácia – gastrointestinálny trakt – bolesť – mikroskopia Summary: Background: Visceral afferent nerves project from internal organs and provide information to the central nervous system. The role of afferent nerves in the pathogenesis and symptoms of gastrointestinal diseases is often underappreciated. Nonetheless, pain, heartburn, fullness, nausea, and vomiting are all mediated by visceral afferent nerves. Furthermore, stimulation of visceral afferent nerves by inflammation in diseases disrupts the normal regulation of gastrointestinal secretion and motility, thereby contributing to symptoms ranging from dysphagia to diarrhea and constipation. Thus, therapeutic targeting of visceral afferent nerves may aid the treatment of many gastrointestinal diseases. However, the development of novel drugs targeting visceral afferent nerves is hindered by the limited knowledge of these nerves. For example, the identities of the acid receptors in esophageal nerves that cause heartburn and the ion channels responsible for mechanical activation in nerves that mediate colic pain have not been fully elucidated. The limited knowledge of visceral afferent nerves is largely attributable to difficulties associated with their study; only one nerve fiber can typically be studied at a time by classical electrophysiology. Purpose: Here, we report the adaptation of a cutting-edge high-throughput method to study gastrointestinal afferent nerves that allows the activity in hundreds of neurons to be imaged simultaneously. This method is based on genetic expression of the fluorescent calcium indicator GCaMP6 and multiphoton microscopy in transgenic mice. In addition to providing fundamental information about visceral afferent nerves, future iterations of this method are expected to enable studies of nerve activity in biopsies from patients with gastrointestinal diseases. Key words: innervation – gastrointestinal tract – pain – microscopy

Úvod Viscerálne aferentné nervy monitorujú stav vnútorných orgánov a sprostredkujú tieto informácie centrálnemu nervovému systému. V tráviacom trakte sa

aferentné nervy podieľajú na reflexnej regulácii fyziologickej motility a sekrécie a za patologických podmienok sprostredkujú informácie o zápale a poškodení tkaniva. Pri chorobách trávia-

ceho traktu zápalové mediátory a ďalšie signály z poškodených tkanív nadmerne stimulujú aferentné nervy, a preto sa aktivita týchto nervov zvyšuje. Zvýšená aktivita aferentných nervov spúšťa

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 313– 318

Hereditárny aktivity Vizualizácia angioedém nervov akobolesti príčinazbolestí orgánov brucha tráviaceho traktu

symptómy vrátane bolesti, pyrózy, plnosti, nauzey a zvracania. Zvýšená aktivita aferentných nervov tiež podstatne prispieva k patogenéze tráviacich chorôb, pretože narúša normálnu reguláciu motility a sekrécie. Toto vedie k celému spektru ďalších symptómov, ako napríklad dysfágia, nafukovanie, hnačky a zápcha. Z tohto zoznamu príznakov, ktorý zahŕňa veľkú časť symptómov z tráviaceho traktu, je zrejmé, že tlmenie zvýšenej aktivity aferentných nervov by pomohlo pri liečbe mnohých tráviacich chorôb. Spolu s liečbou základnej príčiny by inhibícia aktivity aferentných nervov zlepšila symptómy a prerušením niektorých patomechnizmov prispela ku kauzálnej liečbe. Zatiaľ však na liečbu ochorení tráviaceho traktu nie sú k dispozícii žiadne lieky, ktoré by účinkovali priamo na viscerálne aferentné nervy (s výnimkou niekoľkých prevažne experimentálnych látok, ktoré ale často účinkujú aj na centrálny nervový systém). Vývoj nových liekov účinkujúcich na viscerálne aferentné nervy je v súčasnosti veľmi obmedzený pre nedostatok základných informácií o týchto nervoch. Pre odborníkov, ktorí v tejto oblasti nepracujú, je až prekvapivé, ako málo sa vie o viscerálnych aferentných nervoch. Ako príklad môže slúžiť pyróza, ktorá je spôsobená stimuláciou pažerákových nervov kyselinou. Napriek tomu, aká je pyróza častá, stále nie sú známe receptory na pažerákových nervoch, ktoré túto aktiváciu spôsobujú. Podobne, kŕčovité bolesti z distenzie čreva sú sprostredkované mechanickou aktiváciou viscerálnych nervov inervujúcich črevo. Napriek tomu, že distenzia je univerzálny mechanizmus vzniku bolesti v tráviacom trakte (sem patrí napr. aj žlčníková kolika), sa nevie, ktoré iónové kanály na viscerálnych nervoch sú zodpovedné za mechanickú aktiváciu. Keďže teda mnohé základné mechanizmy aktivácie a regulácie excitability viscerálnych nervov nie sú známe, nie je ani možné vyvíjať nové lieky zamerané na ich inhibíciu.

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 313– 318

Prečo je známe len tak relatívne málo dôležitých informácií o viscerálnych aferentných nervoch v tráviacom systéme? Je to najmä preto, že štúdium týchto nervov je náročné. Po prvé, hustota viscerálnej aferentnej inervácie je podstatne nižšia ako v somatickom systéme, napr. v koži, čo sťažuje ich štúdium. Po druhé, klasickými elektrofyziologickými metódami sa dá obyčajne študovať naraz len jedno nervové vlákno, čo spomaľuje ich štúdium. Preto by veľmi pomohla metóda na štúdium viscerálnych nervov, ktorou by bolo možné naraz študovať celé populácie neurónov. Našťastie pokrok vo vývoji proteínových fluorescenčných indikátorov a v mikroskopických zobrazovacích metódach v posledných rokoch umožnil zavedenie nových metodických postupov, ktoré prekonávajú hlavné obmedzenia doterajších experimentálnych prístupov. V tomto texte prezentujeme adaptáciu špičkovej vysoko výkonnej metódy na štúdium gastrointestinálnych aferentných nervov, ktorá umožňuje zobrazovanie aktivity v stovkách neurónov súčasne. Táto metóda je založená na genetickej expresii fluorescenčného indikátora pre vápnik GCaMP6 v transgénnej myši a multifotónovej mikroskopii. Zameriavame sa hlavne na štúdium nervov, ktoré sprostredkujú bolesť. Očakávame, že okrem získania základných informácií o viscerálnych aferentných nervoch umožnia budúce iterácie tejto metódy aj štúdium nervovej aktivity v biopsiách od pacientov s gastrointestinálnymi ochoreniami.

Aferentná inervácia gastrointestinálneho traktu Orgány gastointestinálneho systému majú duálnu vonkajšiu aferentnú inerváciu [1–5]. Časť aferentných neurónov inervujúcich gastrointestinálny trakt (GIT) pochádza z vágových nervov. Tieto neuróny sa nachádzajú vo vágových gangliách v oblasti karotíd a majú centrálne synaptické spojenia s centrami mozgového kmeňa pre autonómnu reguláciu ako aj bolesť z hlavových nervov.

Vágové nervy sa podieľajú na fyziologickej regulácii, patologickej dysregulácii a ovplyvňujú vnímanie podnetov z tráviaceho traktu. Druhá časť aferentných neurónov inervujúcich GIT pochádza zo spinálneho systému. Tieto neuróny sa nachádzajú v gangliách zadných miechových rohov a majú centrálne synaptické spojenia najmä so spinálnymi dráhami vedúcimi bolesť. Napríklad pažerák, žalúdok, tenké črevo a proximálna časť hrubého čreva sú aferentne inervované z vágových nodóznych a jugulárnych ganglií a zároveň sú inervované torakolumbárnymi spinálnymi aferentnými neurónmi, ktorých axóny prebiehajú v splanchnických nervoch. Aferentné nervy v tráviacom trakte sú stimulované najmä podráždením sliznice, distenziou lúmenu orgánov, zmenou pH alebo prítomnosťou zápalových a iných endogénnych mediátorov. V stimulácii zohrávajú dôležitú úlohu aj enteroendokrinné bunky v sliznici a imunitné bunky v stene tráviaceho traktu [6–7]. Na základe experimentálnych štúdií vieme, že v tráviacom trakte sa nachádza množstvo typov zakončení vágových a spinálnych nervov, ktoré charakterizujú ich štrukturálne a funkčné vlastnosti [5,8,9]. Podľa rýchlosti vedenia akčných potenciálov v ich axónoch je možné tiež periférne senzorické neuróny rozdeliť na vlákna s rýchlym vedením (typ A, myelinizované) a s pomalým vedením (typ C, nemyelinizované) [10]. Napriek tomu, že oba typy môžu reagovať na bolesť vyvolávajúce podnety, najväčšia pozornosť v štúdiu bolesti je venovaná neurónom s C-vláknami, ktoré reagujú na rôzne nociceptívne noxy, a sú preto nazývané polymodálne nociceptory [11]. Poznať presný mechanizmus aktivácie aferentných nervov v tráviacom trakte je nevyhnutné pre ďalší výskum v oblasti vývoja vhodnej terapie. Na Johns Hopkins University, School of Medicine v Baltimore, USA sa autori podieľali na adaptácii novej metódy štúdia aferentnej inervácie gastrointestinálneho systému. Z naších skúseností vieme, že súčasne môžeme v rámci jednej stimulácie

Vizualizácia aktivity Hereditárny nervov angioedém bolesti z orgánov ako príčina tráviaceho bolestí brucha traktu

zaznamenať aktivitu z niekoľkých stoviek neurónov z nodózneho ganglia nervus vagus u myši. Tento postup je v súčastnosti zavádzaný aj na Slovensku vďaka spolupráci s Ústavom patologickej fyziológie Jesseniovej lekárskej fakulty v Martine. Metóda je založená na princípe 2-fotonóvého mikroskopu [12] a detekcie excitácie špeciálnych flourescenčných proteínov [13].

-fotonóvá mikroskopia Zobrazovanie v 2-fotónovej mikroskopii, čo je druh fluorescenčnej mikroskopie, je založené na princípe excitácie fluorescenčných molekúl fotónmi laseru a následného zachytenia elektromagnetického žiarenia, ktoré je emitované tkanivom pri jeho prechode na predchádzajúcu pokojovú energetickú hladinu. K tomuto sa v rámci 2-fotónovej (multifonotóvej, nelineárnej) mikroskopie najčastejšie používa Ti-safírový laser [14]. Princíp 2-fotonóveho zobrazovania spočíva v absorbcii dvoch fotónov v danom mieste tkaniva v rovnakom čase (približne v intervale 10-18 s) [12]. To v praxi znamená, že sa používa laser s dvojnásobnou vlnovou dĺžkou fotónov potrebných pre excitáciu fluorescenčného nosiča [14]. Fluorescenčné molekuly sú excitované len v ohniskovej rovine, v ktorej je najvyššia hustota fotónov, pričom v rovinách nad ohniskovou rovinou a pod ňou k excitácii nedochádza. Ďalšou výhodou je nízka fototoxicita. Takto je teda možné zhotovovať trojdimenzionálne snímky živého tkaniva v dostatočne dlhom časovom okne potrebnom pre náročné neurofyziologické experimenty. Navyše, tradičné mikroskopické techniky, ktoré využívajú proces lineárnej (1-fotónovej) absorbcie, sú limitované na použitie len v blízkosti povrchu snímaného tkaniva (resp. max. do hĺbky 100 μm) [15]. Nelineárna 2-fotónová fluorescenčná mikroskopia rieši tento problém, umožňujúc výraznú hĺbku zobrazenia, pretože dokáže usporiadať aj viacnásobne rozptýlený signál [15]. Týmto spôsobom je umožnené snímkovanie do hĺbky niekoľko stoviek mikro-

metrov [16]. Vďaka nízkej záťaži pre tkanivo umožňuje 2-fotónová mikroskopia v kombinácii so špecifickými technikami značenia štúdium dynamických procesov komplexne v tkanivách vrátane centrálneho [17] a periférneho nervového systému [18].

Calcium imaging s použitím vápnikového indikátora GCaMP Calcium imaging (zobrazovanie vnútrobunkového vápnika) je založené na princípe zobrazovania zmien intracelulárneho vápnika a využíva skutočnosť, že akčné potenciály v neurónoch vedú k influxom vápnikových katiónov (Ca2+ ) do bunky [19]. V proteíne vápnikového indikátora GCaMP6 je fluorescenčný proteín naviazaný na kalmodulín, ktorý slúži v bunke ako univerzálny sekundárny messenger vo vápnikovej signalizácii vo vnútri bunky. Za pokojových podmienok nie je GCaMP6 fluorescenčný. Pri aktivácii neurónu (t.j. pri akčných potenciáloch) sa bunková membrána opakovane depolarizuje, čo vedie k vstupu iónov vápnika do bunky cez napäťovo riadené vápnikové kanály. Intracelulárny vápnik sa naviaže na GCaMP6, čím sa robustne zvyšuje jeho fluorescenčná excitabilita, ktorú je možné kvantifikovať vhodnými zobrazovacími technikami, ako je napr. multifotónová mikroskopia [13]. Na rozdiel od elektrofyziológie, ktorou je možné naraz snímať aktivitu len niekoľkých buniek, je mikroskopicky možné naraz snímať GCaMP6 fluorescenciu prakticky zo všetkých buniek v zornom poli. Pri vhodnej voľbe parametrov je možné naraz sledovať aktivitu stoviek neurónov v reálnom čase, čo predstavuje výrazný posun v možnostiach výskumu nervovej aktivácie a jej cieleného ovplyvnenia. Efektívnymi metódami expresie GCaMP6 v neurónoch je cielené kríženie transgénnych pokusných zvierat alebo génový prenos pomocou adeno asociovaného vírusu, ktorý reverzne vpíše gén nutný pre expresiu fluorescenčného proteínu do deoxyribonukleovej

kyseliny danej bunky [20]. V našich experimentoch sme využili transgénne myši Pirt-Cre;R26-GCaMP6 [21], u ktorých je expresia GCaMP6 reproducibilná počas mnohých generácií [13]. U týchto myší sa geneticky modifikované potomstvo získava použitím Cre-Lox rekombinantného systému [22]. Výhoda tohto postupu je, že pod nepriamou kontrolou Pirt promotora dochádza k expresii GCaMP6 prakticky vo všetkých aferentých neurónoch [23]. Veľmi dôležité je, že pritom nedochádza k jeho expresii v gliových, imunitných a väzivových bunkách, ktoré sú tiež súčasťou zobrazovaného aferetného nervového ganglia, a teda ich aktivita neinterferuje s meraním aktivity neurónov [24]. Keď sa pri kvantifikácii GCaMP6 fluorescencie využíva 2-fotótonová mikroskopia s vlnovou dĺžkou excitačného lasera 920 nm, nedochádza k tzv. photobleachingu GCaMP6, a preto je kvalita signálu stabilná aj pri opakovanej stimulácii [25]. GCaMP6 je veľmi vhodný pre sledovanie aktivity neurónov, lebo dokáže zachytiť už jeden akčný potenciál v nervus vagus [25]. Pirt-Cre;R26-GCaMP6 transgénne myši tak predstavujú ideálny nástroj na komplexné štúdium celej populácie aferentných neurónov.

Priebeh experimentu Popísané postupy umožňujú štúdium mechanizmov aktivácie nervových zakončení v pažeráku v unikátnom izolovanom ex vivo systéme, ktorý nie je skreslený komplexnou aktivitou, motilitou a reflexnou reguláciou pažeráka prítomnou v živom organizme. Pažerák sa spolu so študovanými vágovými alebo spinálnymi nervami a ich gangliami izoluje pomocou jemnej disekcie okamžite po usmrtení myši a udržuje sa optimálne vitálny pomocou perfúzie zohrievaným (37 °C), okysličovaným roztokom obsahujúcim glukózu a fyziologické koncentrácie základných katiónov a aniónov počas niekoľkých hodín. Ako je ukázané na obrázkoch 1A–B (obr. 1), izolovaný pažerák sa umiestni do perfundovaného tkanivového kompartmentu, kde sa do

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 313– 318

Hereditárny aktivity Vizualizácia angioedém nervov akobolesti príčinazbolestí orgánov brucha tráviaceho traktu

B Pažerákové stimuly: – kyselina, distenzia, žlčové kyseliny – zápal: cytokíny, chemokíny, neurotrofíny, interferóny

2-fotónový mikroskop

pažerák 2-fotónový mikroskop

us n. vag

nodózne ganglium pažerák

kontrola

chemická stimulácia

mechanická stimulácia

Obr. . A–E. A – fotografia, B – schéma experimentu. Izolovaný pažerák spolu s vágovými nervami je umiestnený v tkanivovom kompartmente. Pravé alebo ľavé vágové nodózne ganglion obsahujúce neuróny, ktoré exprimujú fluorescenčný vápnikový indikátor GCaMP S, je umiestnené pod objektívom multifotónového mikroskopu. Mechanické a chemické podnety aplikované do pažeráka aktivujú vágové nervové zakončenia v stene pažeráka a táto aktivácia sa prostredníctvom akčných potenciálov prenáša po axónoch do buniek neurónov v nodóznom gangliu. V aktivovaných vágových nodóznych neurónoch dochádza k vzostupu hladiny intracelulárneho vápnika, ktorá sa zobrazí pomocu fluorescencie GCaMP S. Obr. C–E zobrazujú aktivácie neurónov vo vágovom nodóznom gangliu pri chemickej a mechanickej stimulácii pažeráka. Kvôli prehľadnosti je zobrazená iba z snímaných optických rovín, ktorá obsahuje približne neurónov. C – za pokojových podmienok nie sú aktivované prakticky žiadne neuróny. D – chemická stimulácia nervových zakončení v pažeráku analógom extracelulárneho adenosintrifosfátu, ktoré sa pri zápale in vivo uvoľňuje z poškodeného tkaniva a spúšťa vnemy bolesti, aktivovala neuróny inervujúce pažerák. E – mechanická stimulácia pažeráka silnou distenziou, ktorá in vivo vyvoláva bolesť, aktivovala nielen neuróny aktivované chemickou stimuláciou, ale aj ďalšie neuróny. Relatívne malý počet neurónov aktivovaných stimuláciou pažeráka vzhľadom na celkový počet neurónov zobrazených v tejto optickej rovine je v súlade s faktom, že iba % vágových neurónov inervuje pažerák, zatiaľ čo ostatné neuróny inervujú ďalšie orgány vrátane žalúdka a pľúc, ktoré v tomto experimente neboli stimulované. Podobným spôsobom sa sníma aj aktivita ganglií zadných miešnych rohov, ktoré sa pripájajú na dráhy v mieche. Fig. A–E. A – photograph, B – scheme of the experiment. The isolated oesophagus along with the vagal nerves is located in the tissue compartment. The right or left vagal nodose ganglion, containing neurons that express the fluorescent calcium indicator GCaMP S, is located using the objective of a multiphoton microscope. The mechanical and chemical stimuli applied to the oesophagus activate the vagal nerve endings in the oesophagus wall, and this activation is transmitted through axons to the neuronal cells in the nodose ganglia via action potentials. In the activated vagal nodose neurons, there is an increase in intracellular calcium levels, shown by GCaMP S fluorescence. Fig. C–E show imaging of neuronal activation in the vagal nodose ganglia by chemical and mechanical oesophageal stimulation. For the sake of clarity, only one of the studied optical planes containing approximately neurons is shown. C – virtually no neurons are activated under non stimulated conditions. D – chemical stimulation of the nerve endings in the oesophagus with the extracellular adenosine triphosphate analogue, which is released from the damaged tissue in inflammation in vivo and triggers pain sensations, activated neurons that innervates oesophagus. E – mechanical stimulation of the oesophagus with strong distension, which causes pain in vivo, not only activated neurons sensitive to chemical stimulation but also other neurons. The relatively small number of oesophagus-activated neurons compared to the total number of neurons displayed at this optical plane is consistent with the fact that only % of vagal neurons innervate the oesophagus, while other neurons innervate other organs, including the stomach and lungs, and these have not been stimulated in this experiment. Similarly, the dorsal root ganglia activity that connects to the spinal cord pathways is also studied.

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 313– 318

Vizualizácia aktivity Hereditárny nervov angioedém bolesti z orgánov ako príčina tráviaceho bolestí brucha traktu

pažeráka podávajú testované stimuly. Nervové gangliá s neurónmi exprimujúcimi vápnikový indikátor GCaMP6S spojené s pažerákom pomocou zachovaných vágových alebo spinálnych nervov sa umiestnia pod piezoelektrický, pohyblivý (v Z-osi) špeciálny objektív multifotónového mikroskopu. Typický pokus je zobrazený a popísaný na obrázkoch 1C–E (obr. 1). Autori doteraz študovali chemicky, mechanicky alebo elektricky vyvolanú aktiváciu vo viac ako 1 000 neurónoch v pokusoch zameraných na reguláciu viscerálnych nervov napäťovo riadenými sodíkovými kanálmi NaV1.1. V súčasnosti sa pripravujú pokusy, ktoré budú objasňovať receptory zodpovedné za aktiváciu nervov inervujúcich pažerák neurotrofínmi, chemokínmi, cytokinínmi, interferónmi a ďalšími mediátormi zápalu, ktoré ovplyvňujú nervovú reguláciu a vnímanie pyrózy a bolesti z pažeráka.

Záver Detailné pochopenie neurofyziológie aferentnej signalizácie z tráviaceho traktu je dôležitý predpoklad pre vývoj nových účinných terapií pre ochorenia, u ktorých sa v patofyziológii ich vzniku uplatňuje nadmerná aktivita v dôsledku kombinácie zvýšenej stimulácie a/alebo zvýšenej citlivosti aferentných nervov. Hoci sa často stretávame s názorom, že aferentné nervy z GIT a dalších viscerálnych systémov sú už dostatočne známe, v mnohých prípadoch zatiaľ nepoznáme

ani základné mechanizmy regulácie ich excitability za fyziologických podmienok a už vôbec nie ich zmeny pri chorobách. Popísaný vývoj nových experimentálnych postupov, ktoré sa budú dať v blízkej budúcnosti použiť aj na štúdium bioptických vzoriek z ľudských orgánov, umožní efektívne vyplniť tieto medzery v poznaní a bude motivovať a usmerňovať vývoj nových stratégií zameraných na tlmenie nadmernej aktivity viscerálnych aferetných nervov.

Literatúra . Ray K. Neurogastroenterology: a tale of two neurons – distinct functions of vagal afferents of the gut. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2016; 13(8): 435. doi: 10.1038/nrgastro.2016.100. . Bonaz B, Sinniger V, Pellissier S. Vagal tone: effects on sensitivity, motility, and inflammation. Neurogastroenterol Motil 2016; 28(4): 455–462. doi: 10.1111/nmo.12817. . Bonaz B, Bazin T, Pellissier S. The vagus nerve at the interface of the microbiota-gutbrain axis. Front Neurosci 2018; 12: 49. doi: 10.3389/fnins.2018.00049. . Vanner S, Greenwood-Van Meerveld B, Mawe G et al. Fundamentals of neurogastroenterology: basic science. Gastroenterology 2016; 150(6): 1280–1291. doi: 10.1053/j.gastro.2016.02.018. . Brookes SJ, Spencer NJ, Costa M et al. Extrinsic primary afferent signalling in the gut. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013; 10(5): 286–296. doi: 10.1038/nrgastro.2013.29. . Rindi G, Leiter AB, Kopin AS et al. The „normal” endocrine cell of the gut: changing concepts and new evidences. Ann N Y Acad Sci 2004; 1014: 1–12. doi: 10.1196/annals.1294.001. . Raybould HE. Gut chemosensing: interactions between gut endocrine cells and visceral afferents. Auton Neurosci 2010; 153(1–2): 41–46. doi: 10.1016/j.autneu.2009.07.007. . Berthoud HR, Blackshaw LA, Brookes SJ. Neuroanatomy of extrinsic afferents supply-

ing the gastrointestinal tract. Neurogastroenterol Motil 2004; 16 (Suppl 1): S28–S33. doi: 10.1111/j.1743-3150.2004.00471.x. . Brierley SM, Hibberd TJ, Spencer NJ. Spinal afferent innervation of the colon and rectum. Front Cell Neurosci 2018; 12: 467. doi: 10.3389/fncel.2018.00467. . Yu S, Undem BJ, Kollarik M. Vagal afferent nerves with nociceptive properties in guinea-pig oesophagus. J Physiol 2005; 563: 831–842. doi: 10.1113/jphysiol.2004.079574. . Emery EC, Luiz AP, Sikandar S et al. In vivo characterization of distinct modality-specific subsets of somatosensory neurons using GCaMP. Sci Adv 2016; 2(11): e1600990–e1600990. doi: 10.1126/sciadv.1600990. . Denk W, Strickler JH, Webb WW. Two-photon laser scanning fluorescence microscopy. Science 1990; 248(4951): 73– 76. doi: 10.1126/science.2321027. . Anderson M, Zheng Q, Dong X. Investigation of pain mechanisms by calcium imaging approaches. Neuroscience Bull 2018; 34(1): 194– 199. doi:10.1007/ s12264-017-01 39-9. . Benninger RK, Piston DW. Two-photon excitation microscopy for the study of living cells and tissues. Curr Protoc Cell Biol 2013; 4(4): 1–24. doi: 10.1002/0471143030.cb0411s59. . Helmchen F, Denk W. Deep tissue two-photon microscopy. Nat Methods 2005; 2(12): 932–940. doi: 10.1038/nmeth818. . Mittmann W, Wallace DJ, Czubayko U et al. Two-photon calcium imaging of evoked activity from L5 somatosensory neurons in vivo. Nat Neurosci 2011; 14(8): 1089– 1093. doi: 10.1038/nn.2879. . Huber D, Gutnisky DA, Peron S et al. Multiple dynamic representations in the motor cortex during sensorimotor learning. Nature 2012; 484(7395): 473– 478. doi: 10.1038/ nature11 039. . Miller RE, Kim YS, Tran PB et al. Visualization of peripheral neuron sensitization in a surgical mouse model of osteoarthritis by in vivo calcium imaging. Arthritis Rheumatol 2018; 70(1): 88–97. doi: 10.1002/art.40342.

Konflikt záujmov: Autori deklarujú, že text článku zodpovedá etickým štandardom, bola dodržaná anonymita pacientov a vyhlasujú, že v súvislosti s predmetom článku nemajú finančné, poradenské ani iné komerčné záujmy. Publikačná etika: Príspevok nebol doteraz publikovaný ani nie je v súčasnosti zaslaný do iného časopisu na posúdenie. Autori súhlasí s uverejnením svojho mena a e-mailového kontaktu v publikovanom texte. Dedikácia: Článok nie je podporený grantom ani nevznikol za podpory žiadnej spoločnosti. Redakčná rada potvrdzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritériá pre publikácie zasielané do biomedicínskych časopisov. Conflict of Interest: The authors declare that the article/manuscript complies with ethical standards, patient anonymity has been respected, and states that they have no financial, advisory or other commercial interests in relation to the subject matter. Publication Ethics: The article/manuscript has not been published or is currently being submitted to another review. The authors agree to publish their name and e-mail in the published article/manuscript. Dedication: The article/manuscript is not supported by a grant nor has it been created with the support of any company. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 313– 318

Hereditárny aktivity Vizualizácia angioedém nervov akobolesti príčinazbolestí orgánov brucha tráviaceho traktu

. Tian L, Hires SA, Looger LL. Imaging neuronal activity with genetically encoded calcium indicators. Cold Spring Harb Protoc 2012; 6: 647–656. . Kollarik M, Carr MJ, Ru F et al. Transgene expres sion and ef fective gene silenc ing in vagal afferent neurons in vivo using recombinant adeno-associated virus vectors. J Physiol 2010; 588: 4303–4315. doi: 10.1113/jphysiol. 2010.192971. . Kim YS, Anderson M, Park K et al. Coupled activation of primary sensory neurons contributes to chronic pain. Neuron 2016; 91(5): 1085–1096. doi: 10.1016/j.neuron.2016.07.044.

. Hoess RH, Abremski K. The Cre-lox recombination system. Nucleic Acids Mol Biol 1990; 4: 99–109. doi: 10.1007/978-3-642-84150-7_6. . Kim YS, Chu Y, Han L et al. Central terminal sensitization of TRPV1 by descending serotonergic facilitation modulates chronic pain. Neuron 2014; 81(4): 873–887. doi: 10.1016/j. neuron.2013.12.011. . Kim AY, Tang Z, Liu Q et al. Pirt, a phosphoinositide-binding protein, functions as a regulatory subunit of TRPV1. Cell 2008; 133(3): 475–485. doi: 10.1016/j.cell.2008.02.053. . Chen TW, Wardill TJ, Sun Y et al. Ultrasensitive fluorescent proteins for imaging neuronal

activity. Nature 2013; 499(7458): 295–300. doi: 10.1038/nature12354.

Doručené/ Submitted: 11. 6. 2019 Prijaté/Accepted: 27. 7. 2019 MUDr. Peter Bánovčin Jr, PhD. Interná klinika – gastroenterologická JLF UK a UN Martin Kollárova 2 036 59 Martin pbanovcin@gmail.com

Partneři České gastroenterologické společnosti ČLS JEP Zlatí partneři

Stříbrní partneři

Bronzoví partneři

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 313– 318

Klinická a experimentální Hereditárny angioedém gastroenterologie: ako príčina přehledová bolestí brucha práce

doi:

/amgh

Ovplyvňuje liečba inhibítormi protónovej pumpy riziko gastrointestinálneho krvácania u pacientov na liečbe novými orálnymi antitrombotikami? Does proton pump inhibitors treatment aﬀect the risk of gastrointestinal bleeding in patients on novel antithrombotic therapy? I. Škorňová , T. Bolek , M. Samoš , J. Marko , Ľ. Vádelová , J. Žolková , M. Boleková Lányiová , J. Staško , M. Mokáň Národné centrum hemostázy a trombózy, Klinika hematológie a transfuziológie JLF UK a UN Martin I. interná klinika JLF UK a UN Martin Radiologická klinika JLF UK a UN Martin

Súhrn: Orálna antitrombotická liečba u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom a u pacientov s fibriláciou predsiení signifikantne zvyšuje riziko gastrointestinálneho (GI) krvácania. Inhibítory protónovej pumpy (PPI – proton pump inhibitors) podávané s protidoštičkovou a antikoagulačnou liečbou môžu znižovať riziko GI krvácania. V súčasnosti bolo do klinickej praxe uvedených niekoľko relatívne nových antitrombotík u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom (klopidogrel, prasugrel, tikagrelor) alebo u pacientov s fibriláciou predsiení vyžadujúcich dlhodobú antikoaguláciu (dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban). Tieto nové antitrombotika poskytujú silnejšiu inhibíciu doštičiek alebo antikoaguláciu v porovnaní so staršími preparátmi (tiklopidín, anopyrín, warfarín), a preto sa zdá, že potreba gastroprotekcie môže byť silnejšia, keď sú tieto nové preparáty podávané dlhodobo. Práve pre uvedené je táto konkomitantná terapia podávaná relatívne často. V tejto práci sumarizujeme dostupné dáta o vplyve PPI na riziko GI krvácania asociovaného s liečbou novými orálnymi antitrombotikami. Kľúčové slová: gastrointestinálne krvácanie – inhibítory protónovej pumpy – nové orálne antikoagulanciá – liečba blokátormi ADP receptora Summary: Oral antithrombotic therapy significantly increases the risk of gastrointestinal bleeding in patients with acute coronary syndromes or atrial fibrillation. Administration of proton pump inhibitors together with antiplatelet and anticoagulant agents may reduce the risk of gastrointestinal bleeding. Several relatively novel antithrombotic agents have been introduced for patients with acute coronary syndromes (clopidogrel, prasugrel, and ticagrelor) or atrial fibrillation requiring long-term anticoagulation therapy (dabigatran, rivaroxaban, apixaban, and edoxaban). These agents might inhibit platelets or coagulation more than older agents; therefore, the need for gastroprotection might be even greater when these new agents are used for long-term antithrombotic therapy. Consequently, these agents are frequently administered together. This review article summarizes recently reported data about the impact of proton pump inhibitors on the risk of novel antithrombotic therapy-associated bleeding. Key words: gastrointestinal bleeding – proton pump inhibitors – novel oral anticoagulants – ADP receptor blocker therapy

Úvod Medzi časté nežiaduce účinky antitrombotickej liečby patrí vo všeobecnosti zvýšené riziko krvácavých komplikácií. Medzi najčastejšie krvácavé komplikácie u pacientov liečených antitrombotickou terapiou patrí krvácanie z horného gas-

trointestinálneho (GI) traktu. Liečba adenozíndifosfát (ADP – adenosine diphosphate) blokátormi receptorov (ADPRB) u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom (AKS) (klopidogrel, prasugrel, tikagrelor) a nové orálne antikoagulanciá (NOAK) u pacientov s fibriláciou

predsiení (AF – atrial fibrillation) (dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban) signifikantne zvyšujú riziko GI krvácania [1,2]. Liečba inhbítormi protónovej pumpy (PPI – proton pump inhibitor) podávaná spolu s uvedenou antitrombotickou terapiou môže signifikantne

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 319– 325

Hereditárnyliečba Ovplyvňuje angioedém inhibítormi ako príčina protónovej bolestípumpy bruchariziko gastrointestinálneho krvácania?

Tab. . Základné farmakologické charakteristiky orálnych P Y ADPRB. Tab. . Basic pharmacological characteristics of oral P Y ADPRB. Liek

Podanie

Inhibícia receptoru

Klinické použitie

Interakcie

klopidogrel

perorálne

ireverzibilná

PCI a iné cievne intervencie, AKS, CMP a sekundárna prevencia

CYP 3A4 a CYP 2C19

prasugrel

perorálne

ireverzibilná

AKS s PCI

CYP3A4, CYP2B6 a menej CYP2C9 a CYP2C19

tikagrelor

perorálne

reverzibilná

AKS

CYP 3A4

PCI – perkutánna koronárna intervencia, AKS – akútny koronárny syndróm, CMP – cievna mozgová príhoda, ADP – adenonozíndifosfát

toto riziko znižovať [3]. Tento prehľadový článok sumarizuje súčasne dostupné informácie o vplyve jednotlivých nových antitrombotík (ADPRB a NOAK) na riziko GI krvácania a o možnostiach ovplyvnenia rizika GI krvácania asociovaného s antitrombotickou liečbou súčasným podaním PPI a o riziku interakcie medzi PPI a P2Y12 ADPRB.

Liečba ADPRB, PPI riziko GI krvácania a riziko ich interakcie V súčasnosti máme v klinickej praxi dostupné tri P2Y12 ADPRB, konkrétne klopidogrel, prasugrel a tikagrelor. Ich základné farmakologické charakteristiky sú zosumarizované v tab. 1.

Klopidogrel, PPI riziko GI krvácania a riziko ich interakcie Tienopyridín klopidogrel, blokátor P2Y12 ADP receptorov, signifikantne zvyšuje riziko krvácavých komplikácii, avšak riziko závažného GI krvácania u pacientov liečených klopidogrelom je v porovnaní s anopyrínom signifikantne nižšie (0,52 vs. 0,72%) [4]. Pa cienti s anamnézou vredovej choroby gastroduodena však majú vysoké riziko krvácavých komplikácii na liečbe klopidogrelom [5]. V rámci prevencie závažných krvácavých komplikácií u pa cientov s anamnézou vredovej choroby gastroduodena liečených klopidogrelom je indikovaná liečba PPI. V randomizovanej, multicentrickej štúdii COGENT u pacientov liečených duálnou antiagregačnou liečbou (klopidogrel a anopyrín) spolu s omeprazolom v porovnaní s ramenom bez omeprazolu bol zistený signifikantne vyšší výskyt krvá-

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 319– 325

cavých komplikácii u pacientov bez súčasnej liečby PPI [6]. Wang et al hodnotili švédsky register, kde na selektovanej skupine pacientov s vysokým rizikom GI krvácaní zistili, že pacienti liečení konkomitantnou liečbou PPI a klopidogrelom majú signifikantne nižšiu mortalitu ako pacienti bez liečby PPI [7]. Na podklade dostupných dát sa zdá, že klopidogrel signifikantne zvyšuje riziko GI krvácania, najmä u pacientov s anamnézou vredu gastroduodena a konkomitantná liečba PPI toto riziko signifikantne znižuje. V súčasnosti viaceré publikované práce diskutujú o možnej interakcii medzi klopidogrelom a PPI. Gilard et al realizovali štúdiu u pacientov liečených duálnou antiagregačnou liečbou (anopyrín + klopidogrel), kde demonštrovali, že pacienti liečení spolu s PPI mali signifikantne vyššiu reaktivitu trombocytov (verifikované testom fosforylácie VASP proteínu) ako pacienti bez liečby PPI (61,4 ± 23,2 vs. 49,5 ± 16,3; p = 0,007) [8]. V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii OCLA (Omeprazole Klopidogrel Aspirin) u pacientov podstupujúcich perkutánnú koronárnú intervenciu (PCI – percutaneous coronary intervention) liečených anopyrinom a klopidogrelom autori preukázali vyššiu reziduálnu aktivitu trombocytov u pacientov liečených omeprazolom v porovnaní so skupinou bez PPI (51,4 vs. 39,8 %; p = 0,0001), čím preukázali menej efektívnu inhibíciu trombocytov [9]. Boli publikované aj ďalšie práce, ktoré preukázali vplyv PPI na klinický efekt liečby u pacientov liečených klopidogrelom. Metaanalýzy veľkých štúdií opakovane poukázali na vyšší výskyt kardiovaskulárnych prí-

hod MACE (major adverse cardiac events) u pacientov liečených klopidogrelom a PPI [10–12]. Na druhej strane recentne publikované metanalýzy nepreukázali asociáciu medzi konkomitantnou liečbou PPI a klopidogrel a rizikom ischemických kardiovaskulárnych príhod [13–16]. Tiež boli realizované štúdie, ktoré porovnávali interakciu medzi jednotlivými PPI (omeprazol, pantoprazol, ezomeprazol, lanzoprazol, rabeprazol) a preukázali najvyššiu mieru interakcie u jedincov liečených omeprazolom, pričom vyššiu mieru interakcie s klopidogrelom dosahovali tzv. silné inhibítory CYP 2C19, ako je omeprazol a ezomeprazol [17,18]. V nami realizovanej prospektívnej štúdii sme nepreukázali ovplyvnenie účinnosti liečby ADP receptor blokátormi (klopidogrel, prasugrel a tikagrelor) konkomitantnou liečbou pantoprazolom u pacientov s akútnym infarktom myokardu s elevací ST segmentu (STEMI) [19]. Interakcia medzi PPI a klopidogrelom je stále diskutovanou témou. Na základe dostupných dát by sme však mali preferenčne voliť, najmä u pacientov s vysokým rizikom liekových interakcií, slabší inhibítor CYP 2C19, napr. pantoprazol.

Prasugrel, PPI riziko GI krvácania a riziko ich interakcie Podávanie blokátora P2Y12 ADP receptora prasugrelu v multicentrickej medzinárodnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s paralelnými skupinami TRITON-TIMI 35 bolo asociované s nižším výskytom primárneho endpointu (zloženého z kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu alebo nefatálnej mozgovej príhody) v porovnaní

Ovplyvňuje liečba inhibítormi protónovej Hereditárny pumpy riziko angioedém gastrointestinálneho ako príčina bolestí krvácania? brucha

s klopidogrelom, ale bolo tiež asociované s vyšším výskytom krvácavých komplikácií z GI traktu a rizikom vzniku GI malignít v porovnaní s klopidogrelom [20]. Uvedené výsledky preukázali, že vyššia miera inhibície agregability trombocytov vplyvom liečby prasugrelom znižuje riziko ischemických príhod v porovnaní s pacientmi liečenými klopidogrelom. Na druhej strane zvyšuje riziko krvácavých komplikácií. Nedávno bola publikovaná metaanalýza klinických štúdii, kde autori preukázali, že prasugrel nesignifikatne zvyšuje riziko krvácania z GI traktu v porovnaní s klopidogrelom [21]. V dostupnej literatúre je však málo post-marketingových údajov o nežiaducom efekte prasugrelu na GI trakt. Liečba PPI znižuje riziko vzniku žalúdočných krvácaní, a preto PPI sú často indikované ako konkomitantná liečba k prasugrelu. V subanalýze randomizovanej štúdie TRANSLATE-ACS u pacientov s AKS po PCI autori porovnávali pacientov liečených prasugrelom s PPI vs. bez PPI a hodnotili riziko výskytu ischemických a krvácavých príhod. Pacienti liečení PPI mali porovnateľné riziko ischemických kardiovaskulárnych príhod (hazard ratio (HR) 1,38; 95% CI 1,21–1,58) a tiež porovnateľné riziko krvácavých GI príhod (HR 1,55; 95% CI 1,15–2,09) ako pacienti bez liečby PPI [22]. V dostupnej literatúre je teda relatívne malé množstvo údajov študujúcich súčasnú liečbu PPI a prasugrelom a jej vplyv na výskyt krvácavých komplikácií. Preto bude potreba realizácie ďalšich randomizovaných kontrolovaných štúdii na jej objasnenie. O potenciálnom riziku interakcie medzi PPI a prasugrelom je dostupných malé množstvo dôkazov. Táto potenciálna interakcia bola popísaná v prospektívnej, observačnej štúdii, v ktorej omeprazol, ezomeprazol a rabeprazol signifikantne znižovali antiagregačný efekt liečby prasugrelom [23]. Na druhej strane post hoc analýza štúdie TRILOGY ACS preukázala konzistentne nižšiu reziduálnu aktivitu trombocytov u pacientov liečených prasugrelom a PPI a u pacientov liečených klopidogrelom a PPI [24].

Interakcia medzi prasugrelom a PPI je relatívne málo študovanou problematikou. Preto by dáta z klinických štúdií mohli priniesť zaujímavé výsledky.

Tikagrelor, PPI riziko GI krvácania a riziko ich interakcie Reverzibilný blokátor P2Y12 ADP receptorov tikagrelor bol v randomizovanej multicentrickej štúdii PLATO asociovaný s nižším výskytom ischemických príhod v porovnaní s klopidogrelom [25]. Tikagrelor, podobne ako prasugrel, dosahuje vyššiu miernu inhibície agregácie trombocytov v porovnaní s klopidogrelom, a preto môže zvyšovať riziko krvácavých komplikácií. Subanalýza štúdie PLATO preukázala, že pacienti liečení tikagrelorom mali porovnateľný celkový výskyt procedurálnych krvácavých komplikácií (11,6 vs. 11,2 %; p = 0,43), ale vyšší výskyt postprocedurálnych krvácavých komplikácií (4,5 vs. 3,8 %; p = 0,02) v porovnaní s pacientmi liečenými klopidogrelom [26]. Práve pre vyššie riziko krvácavých komplikácií na liečbe tikagrelorom u pacientov s AKS je často podávaná konkomitantná liečba PPI. Vplyv interakcie medzi PPI a tikagrelorom na klinický efekt liečby bol retrospektívne analyzovaný v registrovej multicentrickej štúdii u 15 401 pacientov, kde pacienti liečení PPI a tikagrelorom mali porovnateľný výskyt krvácavých komplikácii s pacientmi liečenými PPI a klopidogrelom. Hoedemaker et al v observačnej prospektívnej štúdii sledovali u pacientov s AKS liečených novými antagonistami ADP receptorov vplyv konkomitantnej liečby PPI na výskyt kardiovaskulárnych a krvácavých príhod a zistili, že pacienti liečení PPI mali nižší výskyt ischemických príhod a mali porovnateľní výskyt GI krvácavých príhod ako pacienti bez liečby PPI [27]. Z uvedených skutočností vyplýva, že aktuálne je relatívne malé množstvo dát o konkomitantnej liečbe PPI s tikagrelorom a o jej vplyve na riziko GI krvácania. V budúcnosti bude potrebné realizovať ďalšie klinické randomizované štúdie, ktoré dajú jednoznačnú odpoveď

na otázku, či existuje benefit liečby PPI u pacientov liečených tikagrelorom. Tikagrelor na rozdiel od klopidogrelu nemá žiadné známe farmakokinetické a farmakodynamické interakcie s PPI. Preto potenciálna interakcia tikagreloru a PPI je málo pravdepodobná [28]. Subanalýza multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdie PLATO ale preukázala nezávislú asociáciu medzi užívaním PPI a vyšším rizikom nežiaducich kardiovaskulárnych príhod u pacientov s AKS liečených klopidogrelom a tiež liečených tikagrelorom. Výsledky tejto práce preukázali potenciálnu interakciu; alebo pravdepodobnejšie poukázali na fakt, že asociácia medzi liečbou PPI a nežiaducimi kardiovaskulárnymi príhodami bola spôsobená hlavne rozdielmi v základných charakteristikách skupín s PPI a bez PPI, teda užívanie PPI bola viac markerom ako príčinou vysokého výskytu nežiaducich kardiovaskulárnych príhod u pacientov liečených tikagrelorom [25].

Liečba NOAK, PPI a riziko GI krvácania Zavedenie priamych orálnych antikoagulancií do klinickej praxe významne rozšírilo možnosti farmakologickej prevencie systémovej embolizácie a cievnej mozgovej príhody u pa cientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, tiež v liečbe hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embólie. V súčasnosti máme dostupné štyri NOAK, konkrétne dabigatran, rivaroxaban, apixaban a edoxaban. Ich základné farmakologické charakteristiky sú zhrnuté v tab. 2.

Dabigatran, PPI a riziko GI krvácania Priamy reverzibilný inhibítor trombínu (faktora IIa) dabigatran, v randomizovanej štúdii RE-LY podávaný 2× denne v dávke 150 mg, v porovnaní s warfarínom, bol spojený so signifikantne nižším rizikom vzniku cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie a porovnateľným rizikom závažného krvácania, ale nížším výskytom intrakra-

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 319– 325

Hereditárnyliečba Ovplyvňuje angioedém inhibítormi ako príčina protónovej bolestípumpy bruchariziko gastrointestinálneho krvácania?

Tab. . Základné farmakologické charakteristiky priamych orálnych antikoagulancií. Tab. . Basic pharmacological characteristics of direct oral anticoagulants. Liek

Podanie

Mechanizmus pôsobenia

Klinické použitie

Interakcie

dabigatran

perorálne

priamy inhibítor trombínu (faktoru IIa)

nevalvulová fibrilácia predsiení, liečba hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embólie

p-glykoproteín, žalúdočné pH?

rivaroxaban

perorálne

anti Xa inhibítor

nevalvulová fibrilácia predsiení, liečba hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embólie

CYP 3A4 a p-glykoproteín

apixaban

perorálne

anti Xa inhibítor

nevalvulová fibrilácia predsiení, liečba hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embólie

CYP 3A4 a p-glykoproteín

edoxaban

perorálne

anti Xa inhibítor

nevalvulová fibrilácia predsiení, liečba hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embólie

CYP 3A4 a p-glykoproteín

niálneho krvácania [29]. Subanalýza štúdie RE-LY, ktorá hodnotila výskyt nežiaducich krvácavých príhod horného GI traktu u pacientov liečených dabigatranom v porovnaní s warfarínom, preukázala, že u dabigatranom liečených pacientov bol 16,9% výskyt GI krvácavých príhod v porovnaní s 9,4 % u pacientov liečených warfarínom (relative risk 1,81; 95% CI 1,66–1,97 %; p < 0,001). Výskyt krvácavých príhod v skupine liečenej dabigatranom nebol asociovaný s dávkovacím režimom dabigatranu. Celkový výskyt krvácavých príhod síce bol v štúdii RE-LY porovnateľný s warfarínom, krvácanie z horného GI traktu bolo však signifikantne vyššie. Preto sa u pacientov liečených dabigatranom ukazuje ako vhodná súčasná liečba PPI na zníženie rizika krvácania z horného GI traktu [30]. Chan et al preukázali v retrospektívnej analýze zahrňujúcej 5 041 pacientov liečených konkomitantne liečbou dabigatranom a gastroprotektívnou liečbou (PPI alebo H2 blokátory) signifikante nižší výskyt krvácavých komplikácii z horného GI traktu v porovnaní s pacientmi bez gastroprotektívnej liečby [31]. Recentne bola publikovaná kohortná štúdia, ktorá retrospektívne analyzovala súbor 1 643 123 pacientov liečených NOAK z hľadiska výskytu GI krvácavých príhod pri liečbe novými antikoagulanciami. Pacienti liečení PPI a dabigatranom mali v tejto kohortnej štúdii signifikantne nižší výskyt krvácavých komplikácií ako pacienti bez liečby PPI. V skupine liečenej dabigatranom bol najväčší rozdiel vo výskyte GI krvácaní v porovnaní s ostat-

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 319– 325

nými NOAK (apixaban, rivaroxaban) a warfarínom v podskupinách s PPI vs. bez PPI (relative deviation = –61,1) [32]. V dostupnej literatúre však stále chýba randomizovaná štúdia, ktorá by jednoznačne potvrdila benefit liečby PPI v prevencii GI krvácaní u pacientov liečených dabigatranom, napriek tomu je táto konkomitantná liečba v reálnej klinickej praxi relatívne často používaná.

Rivaroxaban, PPI a riziko GI krvácania V randomizovanej klinickej štúdii ROCKET AF bola preukázaná noninferiorita rivaroxabanu vo výskyte ischemických príhod oproti liečbe warfarínom a porovnateľný výskyt krvácania. Zaznamenaný bol však signifikantne nižší výskyt intrakraniálneho krvácania (0,5 vs. 0,7 %; p < 0,05) a signifikantne nižší výskyt úmrtí v dôsledku krvácania (0,2 vs. 0,5 %; p < 0,01) [33]. V subanalýze štúdie ROCKET AF autori hodnotili výskyt GI krvácaní a zistili, že pacienti liečení rivaroxabanom mali signifikantne vyšší výskyt veľkých, ako aj malých GI krvácaní, ako pacienti liečení warfarínom (3,61 prípadov/100 pacientov/rok vs. 2,6 prípadov/100 pacientov/rok; HR 1,42; 95% CI 1,22–1,66). Výskyt klinicky závažných GI krvácaní bol porovnateľný v oboch sledovaných skupinách (0,47 prípadov/100 pacientov/rok vs. 0,41 prípadov/100 pacientov/rok; p = 0,39). V štúdii ROCKET AF bol teda vyšší výskyt GI krvácaní v ramene liečenom rivaroxabanom, výskyt klinicky závažných krvácaní bol ale porovnateľný s warfarínom [34]. Výskyt krvácaní z horného

GI traktu v štúdii ROCKET AF bol identifikovaný u 48 % prípadov celkového krvácania z GI traktu. Práve z dôvodu uvedeného sa zdá byť vhodná u rizikových skupín konkomitantná liečba PPI, ktorá môže znížiť výskyt krvácaní z horného GI traktu. V už spomenutej kohortnej retrospektívnej analýze Ray et al hodnotili vplyv PPI na výskyt krvácavých komplikácii pri liečbe NOAK a zistili, že pacienti liečení rivaroxabanom mali v porovnaní s dabigatranom, apixabanom a warfarínom najvyšší výskyt horného GI krvácania a že konkomitatná liečba PPI toto riziko signifikantne znižovala [32]. Na podklade uvedeného sa zdá byť konkomitantná liečba PPI vhodnou u pacientov s vysokým rizikom krvácania z horného GI traktu liečených rivaroxabanom, stále však chýbajú dáta z randomizovanej klinickej štúdie.

Apixaban, PPI a riziko GI krvácania V randomizovanej klinickej štúdii ARISTOTLE bol apixaban, čo je vysoko selektívny, priamy inhibítor faktora Xa, superiorný z hľadiska prevencie nežiaducich ischemických príhod definovaných ako cievna mozgová príhoda alebo systémová embolizácia (1,27 vs. 1,6 % za rok; p < 0,01). Tiež v tejto skupine pacientov liečených apixabanom bolo zaznamenaných menej významných krvácaní (2,13 vs. 3,09 % za rok; p < 0,001) v porovnaní s warfarínom [35]. Subanalýza štúdie ARISTOTLE preukázala, že pacienti liečení apixabanom mali nižší výskyt klinicky nevýznamných GI krvácaní ako pacienti liečení warfarínom.

Ovplyvňuje liečba inhibítormi protónovej Hereditárny pumpy riziko angioedém gastrointestinálneho ako príčina bolestí krvácania? brucha

V metaanalýze 43 klinických randomizovaných štúdií pacienti liečení apixabanom mali porovnateľné riziko GI krvácavých komplikácií s warfarínom aj s ostatnými NOAK [36]. V už spomínanej recentne publikovanej retrospektívnej kohortnej štúdii mali pacienti liečení apixabanom signifikantne nižší výskyt krvácavých komplikácií z horného GI traktu (73/10 000 pacientovrok; 95% CI 1,73–2,25) ako pacienti liečení rivaroxabanom (144/10 000 pacientov/ rok; 95% CI 136–152). Apixabanom liečení pacienti s konkomitantnou liečbou PPI mali v tejto štúdii signifikantne nižší výskyt krvácavých komplikácií ako apixabanom liečení pacienti bez liečby PPI [32]. Na podklade dostupných dát sa zdá, že pacienti liečení apixabanom majú nižší výskyt krvácavých komplikácií z GI traktu ako pacienti liečení rivaroxabanom a porovnateľné riziko týchto komplikácií s pacientmi liečenými warfarínom. Tiež sa zdá, že liečba PPI toto riziko krvácania z horného GI traktu znižuje; na definitívne potvrdenie tejto skutočnosti však bude nevyhnutná realizácia ďalších štúdií.

Edoxaban, PPI a riziko GI krvácania Edoxaban, priamy reverzibilný inhibítor faktora Xa, bol v randomizovanej štúdii ENGAGE AF-TIMI 48 noninferiorný voči warfarínu z hľadiska prevencie ischemických príhod (cievnej mozgovej príhody, systémovej embolizácie), pričom liečba edoxabanom bola v tejto štúdii spojená so signifikantne nižším výskytom krvácavých komplikácií [37]. V subanalýze štúdie ENGAGE-TIMI 48, ktorá sledovala výskyt GI krvácania u pacientov liečených edoxabanom v dvoch dávkovacích režimoch (60 mg/denne vs. 30 mg/denne) a u pacientov liečených warfarínom, autori zistili, že pacienti na vyššom dávkovaní edoxabanu (60 mg/denne) majú vyšší výskyt klinicky významného GI krvácania ako pacienti liečení warfarínom, a tiež preukázali, že pacienti s nižším dávkovaním edoxabanu (30 mg/denne) a s nižšími bazálnymi koncentráciami

edoxabanu majú signifikantne nižší výskyt GI krvácavých komplikácií ako pacienti liečení warfarínom [38]. V dostupnej literatúre aktuálne nie je k dispozícii žiadna štúdia, ktorá by špecificky hodnotila vplyv PPI na riziko GI krvácania u pacientov liečených edoxabanom. Pre relatívne vysoké riziko GI krvácania práve u pacientov liečených vyššími dávkami edoxabanu (60 mg/denne) by boli výsledky štúdie, ktorá by špecificky túto problematiku hodnotila, veľmi zaujímavé.

Riziko antitrombotickej liečby u endoskopických výkonov U pacientov liečených antitrombotickou terapiou, ktorí podstupujú endoskopické výkony, sú problémom krvácavé komplikácie pri liečbe aj trombotické komplikácie pri jej vysadení. Práve pre vyše uvedené je dôležité individuálne zhodnotiť krvácavé/trombotické riziko u pacientov na antitrombotickej liečbe, ktorí podstúpujú endoskopické výkony. U pacientov s nízkorizikovou endoskopickou procedúrou je odporúčané pokračovať v liečbe ADPRB (v monoterapii aj duálnej protidoštičkovej liečbe). U endoskopických výkonov s vysokým procedurálnym krvácavým rizikom a nízkym trombotickým rizikom sa odporúča prerušiť liečbu ADPRB 5 dní pred výkonom. U pacientov s vysokým krvácavým procedurálnym rizikom a vysokým trombotickým rizikom sa odporúča pokračovať v liečbe anopyrínom a konzultovať kardiológa ohľadom benefitu/rizika z prerušenia liečby ADPRB. U pacientov na liečbe NOAK, u ktorých sa plánuje výkon s nízkym procedurálnym rizikom, sa odporúča vynechať rannú dávku NOAK v deň výkonu. U výkonov s vysokým rizikom sa odporúča vysadiť NOAK min. 48 hod pred výkonom. U pacientov na liečbe dabigatranom s CrCl 30–50 ml/min sa odporúča vynechať dabigatran 72 hod pred výkonom. U pacientov s akútnym zhoršením obličkových funkcií by mal byť konzultovaný hematológ ohľadom manažmentu liečby NOAK [39].

Záver Účinná liečba novými orálnymi antitrombotikami je asociovaná s vyšším rizikom GI krvácavých komplikácii. V súčasnej klinickej praxi je liečba novými orálnymi antitrombotikami spolu s liečbou PPI relatívne často používaná, avšak na základe aktuálne dostupných údajov nemožno jednoznačne potvrdiť benefit tejto konkomitantnej terapie. Zdá sa, že konkomitantná liečba PPI s klopidogrelom u pacientov s AKS a s anamnézou vredu gastroduodena znižuje riziko krvácavých komplikácií. Tiež sa zdá, že konkomitantná liečba PPI s dabigatranom môže signifikantne znižovať riziko GI krvácania; tieto údaje však pochádzajú z relatívne malého množstva klinických štúdií. Na jednoznačné zhodnotenie benefitu PPI na riziko GI krvácania u pacientov liečených novými orálnymi antitrombotikami bude teda nutná realizácia randomizovaných klinických štúdií.

Literatúra . Nagata N, Niikura R, Yamada A et al. Acute middle gastrointestinal bleeding risk associated with NSAIDs, antithrombotic drugs, and PPIs: a multicenter case-control study. PLoS One 2016; 11(3): e0151332. doi: 10.1371/ journal. pone.0151332. . Khan R, Lopes RD, Neely ML et al. Characterising and predict ing bleed ing in high-risk patients with an acute coronary syndrome. Heart 2015; 101(18): 1475– 1484. doi: 10.1136/ heartjnl-2014-307346. . Ďuriček M, Bánovčin P, Hyrdel R. Inhibítory protónovej pumpy vo svetle klinických študií a bezpečnostný profil ich dlhodobého užívania. Gastroent Hepatol 2018; 72(5): 432– 440. doi: 10.14735/ amgh2018432. . CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348(9038): 1329– 1339. doi: 10.1016/ s0140-6736(96)09457-3. . Tan VP, Yan BP, Kiernan TJ et al. Risk and management of upper gastrointestinal bleeding associated with prolonged dual-antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention. Cardiovasc Revasc Med 2009; 10(1): 36– 44. doi: 10.1016/ j.carrev.2008.11.001. . Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med 2010; 363(20): 1909– 1917. doi: 10.1056/ NEJMoa1007964. . Wang Q, Ljung R, Lagergren J et al. Prognosis of concomitant users of clopidogrel and

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 319– 325

Hereditárnyliečba Ovplyvňuje angioedém inhibítormi ako príčina protónovej bolestípumpy bruchariziko gastrointestinálneho krvácania?

proton-pump inhibitors in a high-risk population for upper gastrointestinal bleeding. BMC Pharmacol Toxicol 2014; 15: 22. doi: 10.1186/ 2050-6511-15-22. . Gilard M, Arnaud B, Cornily JC et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study. J Am Coll Cardiol 2008; 51(3): 256– 260. doi: 10.1016/ j.jacc.2007.06.064. . Gilard M, Arnaud B, Le Gal G et al. Influence of omeprazol on the antiplatelet action of clopidogrel associated to aspirin. J Thromb Haemost 2006; 4(11): 2508– 2509. doi: 10.1111/ j.1538-7836.2006.02162.x. . Serbin MA, Guzauskas GF, Veenstra DL. Clopidogrel-proton pump inhibitor drug-drug interaction and risk of adverse clinical outcomes among PCI-treated ACS patients: a meta-analysis. J Manag Care Spec Pharm 2016; 22(8): 939– 947. doi: 10.18553/ jmcp.2016.22.8. 939. . Siller-Matula JM, Jilma B, Schrör K et al. Effect of proton pump inhibitors on clinical outcome in patients treated with clopidogrel: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2010; 8(12): 2624– 2641. doi: 10.1111/ j.1538-7836.2010.04049.x. . Niu Q, Wang Z, Zhang Y et al. Combination use of clopidogrel and proton pump inhibitors increases major adverse cardiovascular events in patients with coronary artery disease: a meta-analysis. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2017; 22(2): 142– 152. doi: 10.1177/ 1074248416663647. . Demcsák A, Lantos T. Bálint ER et al. PPIs are not responsible for elevating cardiovascular risk in patients on clopidogrel-a systematic review and meta-analysis. Front Physiol 2018; 9: 1550. doi: 10.3389/ fphys.2018.01550. . Yi X, Zhou Q, Wang C et al. Concomitant use of proton pump inhibitors and clopidogrel is not associated with adverse outcomes after ischemic stroke in chinese population. J Stroke Cerebrovasc Dis 2016; 25(12): 2859– 2867. doi: 10.1016/ j.jstrokecerebrovasdis.2016.08.001. . Batchelor R, Kumar R, Gilmartin-Thomas JF et al. Systematic review with meta-analysis: risk of adverse cardiovascular events with proton pump inhibitors independent of clopidogrel.

Aliment Pharmacol Ther 2018; 48(8): 780– 796. doi: 10.1111/ apt.14955. . Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med 2010; 363(20): 1909– 1917. doi: 10.1056/ NEJMoa1007964. . Ogilvie BW, Yerino P, Kazmi F et al. The proton pump inhibitor, omeprazole, but not lansoprazole or pantoprazole, is a metabolism-dependent inhibitor of CYP2C19: implications for coadministration with clopidogrel. Drug Metab Dispos 2011; 39(11): 2020– 2033. doi: 10.1124/ dmd.111.041293. . Angiolillo DJ, Gibson CM, Cheng S et al. Differential effects of omeprazole and pantoprazole on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of clopidogrel in healthy subjects: randomized, placebo-control led, cros sover comparison studies. Clin Pharmacol Ther 2011; 89(1): 65– 74. doi: 10.1038/ clpt.2010.219. . Bolek T, Samoš M, Šimonová R et al. Does pantoprazole affect the on-treatment platelet reactivity in patients with acute STEMI treated with ADP receptor blockers? A pilot prospective study. Am J Ther 2017; 24(2): e162– e166. doi: 10.1097/ MJT.0000000000000454. . Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007; 357(20): 2001– 2015. 10.1056/ NEJMoa0706482. . Chen HB, Zhang XL, Liang HB et al. Meta-analysis of randomized controlled trials comparing risk of major adverse cardiac events and bleeding in patients with prasugrel versus clopidogrel. Am J Cardiol 2015; 116(3): 384– 392. doi: 10.1016/ j.amjcard.2015.04.054. . Jackson LR 2nd, Peterson ED, McCoy LA et al. Impact of proton pump inhibitor use on the comparative effectiveness and safety of prasugrel versus clopidogrel: insights from the treatment with adenosine diphosphate receptor inhibitors: longitudinal assessment of treatment patterns and events after acute coronary syndrome (TRANSLATE-ACS) study. J Am Heart Assoc 2016; 5(10). doi: 10.1161/ JAHA.116.003 824. . Chen CH, Yang JC, Uang YS et al. Differential inhibitory effects of proton pump inhibitors on the metabolism and antiplatelet activities of clo-

pidogrel and prasugrel. Biopharm Drug Dispos 2012; 33(5): 278– 283. doi: 10.1002/ bdd.1795. . Nicolau JC, Bhatt DL, Roe MT et al. Concomitant proton-pump inhibitor use, platelet activity, and clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes treated with prasugrel versus clopidogrel and managed without revascularization: insights from the targeted platelet inhibition to clarify the optimal strategy to medically manage acute coronary syndromes trial. Am Heart J 2015; 170(4): 683– 694. doi: 10.1016/ j. ahj.2015.05.017. . Goodman SG, Blare R, Pieper KS et al. Association of proton pump inhibitor use on cardiovascular outcomes with clopidogrel and ticagrelor: insights from the platelet inhibition and patient outcomes trial. Circulation 2012; 125(8): 978– 986. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.111.032912. . Becker RC, Bassand JP, Budaj A et al. Bleeding complications with the P2Y12 receptor antagonists clopidogrel and ticagrelor in the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. Eur Heart J 2011; 32(23): 2933– 2944. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehr422. . Hoedemaker NP, Damman P, Ottervanger JP et al. Trends in cardiovascular and bleeding outcomesin acute coronary syndrome patients treated with or without proton pump inhibitors during the introduction of novel P2Y12 inhibitors: a five-year experience from a single-centre observational registry. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2019; 5(3): 127– 138. doi: 10.1093/ ehjcvp/ pvy030. . Teng R. Ticagrelor: pharmacokinetic, pharmacodynamic and pharmacogenetic profile: an update. Clin Pharmacokinet 2015; 54(11): 1125– 1138. doi: 10.1007/ s40262-015-0290-2. . Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361(12): 1139– 1151. doi: 10.1056/ NEJMoa0905561. . Flack KF, Desai J, Kolb JM et al. Major gastrointestinal bleeding often is caused by occult malignancy in patients receiving warfarin or dabigatran to prevent stroke and systemic embolism from atrial fibrillation. Clin Gastroenterol Hepatol 2017; 15(5): 682– 690. doi: 10.1016/ j. cgh.2016.10.011.

Konflikt záujmov: Autori deklarujú, že text článku zodpovedá etickým štandardom, bola dodržaná anonymita pacientov, a vyhlasujú, že v súvislosti s predmetom článku nemajú finančné, poradenské ani iné komerčné záujmy. Publikačná etika: Príspevok nebol doteraz publikovaný ani nie je v súčasnosti zaslaný do iného časopisu na posúdenie. Autori súhlasí s uverejnením svojho mena a e-mailového kontaktu v publikovanom texte. Dedikácia: Práca bola podporená grantom APVV č. 16-0020. Redakčná rada potvrdzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritériá pre publikácie zasielané do biomedicínskych časopisov. Conflict of Interest: The authors declare that the article/ manuscript complies with ethical standards, patient anonymity has been respected, and they state that they have no financial, advisory or other commercial interests in relation to the subject matter. Publication Ethics: This article/ manuscript has not been published or is currently being submitted for another review. The authors agree to publish their name and e-mail in the published article/ manuscript. Dedication: The article/ manuscript was supported by grant APVV no. 16-0020. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 319– 325

Ovplyvňuje liečba inhibítormi protónovej Hereditárny pumpy riziko angioedém gastrointestinálneho ako príčina bolestí krvácania? brucha

. Chan EW, Lau WC, Leung WK et al. Prevention of dabigatran-related gastrointestinal bleeding with gastroprotective agents: a population-based study. Gastroenterology 2015; 149(3): 586– 595. doi: 10.1053/ j.gastro.2015.05.002. . Ray WA, Chung CP, Murray KT et al. Association of oral anticoagulants and proton pump inhibitor cotherapy with hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding. JAMA 2018; 320(21): 2221– 2230. doi: 10.1001/ jama.2018.17242. . Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365(10): 883– 891. doi: 10.1056/ NEJMoa1009638. . Sherwood MW, Nessel CC, Hellkamp AS et al. Gastrointestinal bleeding in patients with atrial fibrillation treated with rivaroxaban or warfarin: ROCKET AF trial. J Am Coll Cardiol 2015; 66(21): 2271– 2281. doi: 10.1016/ j.jacc.2015. 09.024.

. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365(11): 981– 992. doi: 10.1056/ NEJMoa1107039. . Miller CS, Dorreen A, Martel M et al. Risk of gastrointestinal bleeding in patients taking non-vitamin K antagonist oral anticoagulants: a systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2017; 15(11): 1674– 1683. doi: 10.1016/ j.cgh.2017.04.031. . Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013; 369(22): 2093– 2104. doi: 10.1056/ NEJMoa1310907. . Aisenberg J, Chatterjee-Murphy P, Friedman Flack K et al. Gastrointestinal bleeding with edoxaban versus warfarin: results from the ENGAGE AF-TIMI 48 trial (Effective anticoagulation with factor Xa next generation in atrial fibrillationthrombolysis in myocardial infarction). Circ Car-

diovasc Qual Outcomes 2018; 11(5): e003998. doi: 10.1161/ CIRCOUTCOMES.117.003998. . Veitch AM, Vanbiervliet G, Gershlick AH et al. Endoscopy in patients on antiplatelet or anticoagulant therapy, including direct oral anticoagulants: British Society of Gastroenterology (BSG) and European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) guidelines. Endoscopy 2016; 48(4): 385– 402. doi: 10.1055/ s-0042-102652.

Doručené/ Submitted: 26. 6. 2019 Prijaté/ Accepted: 13. 8. 2019 MU Dr. Tomáš Bolek I. interná klinika JLF UK a UN Martin Kollárova 2 036 59 Martin mail: ato.bolek@gmail.com

Kasafírkova cena 2019 pro mladé gastroenterology/endoskopisty Výbor Endoskopické sekce ČGS vyzývá všechny členy ES ČGS k podání přihlášek na již tradiční 8. ročník Kasafírkovy ceny, která bude udělena v rámci 36. českého a slovenského gastroenterologického kongresu ve dnech 27.–29. 11. 2019 v Praze. Cena je finančně podpořena společností Ferring Pharmaceuticals CZ s.r.o. a to ve výši 50.000 Kč. Podmínky pro udělení ceny jsou: 1. První autor původní práce s gastroenterologickou (preferenčně endoskopickou) tématikou v impaktovaném časopise, 2. Autor je v době akceptace článků mladší 40 let (do dne 40. narozenin), je členem ES ČGS a pracuje majoritně na českém pracovišti. 3. Hodnocené období (tedy čas definitivní akceptace práce k publikaci) je 1. 5. 2018 až 30. 4. 2019.

Termín pro podání návrhů k rukám předsedy ES ČGS prof. MUDr. Stanislava Rejchrta, Ph.D. je do 31. 10. 2019.

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 319– 325

Hereditárny Klinická a experimentální angioedém ako gastroenterologie: príčina bolestí brucha původní práce

doi:

/amgh

Nové perorálne antikoagulanciá a krvácanie do horného gastrointestinálneho traktu New oral anticoagulants and upper gastrointestinal bleeding Ľ. Mihalkanin , B. Stančák Gastroenterologická ambulancia, Gastro LM s.r.o., Prešov Východoslovenský ústav srdcových a cievnych chorôb, a.s., Košice

Súhrn: Úvod: Nové perorálne antikoagulanciá (NOAK – new oral anticoagulants) sú účinnejšie a bezpečnejšie pri prevencii a liečbe venózneho trombembolizmu a prevencie náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov s fibriláciou predsiení v porovnaní s warfarínom. Hoci sa udáva celkový pokles počtu hemoragických komplikácií, údaje o výskyte krvácania do gastrointestinálneho traktu (GIT) sú rozporuplné. Cieľom tejto prospektívnej štúdie, realizovanej v jednom centre, bolo sledovať výskyt krvácania do horného GIT pri liečbe NOAK a porovnať ho s warfarínom, ako aj identifikovať rizikové faktory pre vznik tohto krvácania. Metodika: V štúdii bolo zahrnutých 80 pacientov s priemerným vekom 74,8 roka, ktorí boli rozdelení do štyroch rovnakých skupín. Po vylúčení preexistujúcich patologických lézií na sliznici hornej časti GIT pri vstupom vyšetrení pomocou ezofagogastroduodenoskopického vyšetrenia (EGD) bola v jednotlivých skupinách zahájená antikoagulačná liečba dabigatranom, rivaroxabanom, apixabanom a warfarínom. Všetci pacienti boli sledovaní 3 mesiace od začiatku liečby so zameraním na anamnestické a endoskopické známky krvácania. Zároveň sme hodnotili vplyv rizikových faktorov na krvácanie. Výsledky: Ak bola antikoagulačná liečba začatá pri intaktnej sliznici horného GIT, ani u jedného z našich pacientov liečeného warfarínom alebo NOAK sme nezaznamenali žiadne závažné alebo klinicky významné GIT krvácanie. Žiaden náš sledovaný pacient nevyžadoval hospitalizáciu, resp. mimoriadne lekárske vyšetrenie. Nezistili sme rozdiel vo výskyte krvácania (anamnesticky resp. endoskopicky zisteného) medzi jednotlivými skupinami počas 3 mesiacov liečby (χ2 = 2,8458; p = 0,41608). Pozorovali sme stredný výskyt endoskopicky zisteného, klinicky asymptomatického krvácania – 4/20 (20 %) pacientov liečených warfarínom, 4/20 (20 %) dabigatranom, 2/20 (10 %) rivaroxabanom a 1/20 (5 %) apixabanom. Rizikovým faktorom krvácania do horného GIT bola prítomnosť Helicobacter pylori (HP) u pacientov (p < 0,05), zatiaľ čo protektívnym faktorom užívanie inhibítorov protónovej pumpy (PPI – proton pump inhibitor) (p = 0,206; Spearmanov korelačný koeficient – 0,205). Nezaznamenali sme žiadne pokračujúce krvácanie pri realizácii biopsií v hornom GIT. Záver: U pacientov so zvýšeným rizikom krvácania do horného GIT považujeme za prospešné realizovať EGD vyšetrenie pred začatím akejkoľvek antikoagulačnej liečby. Vhodné je zisťovanie a eradikácia HP, resp. preventívne podávanie PPI u týchto rizikových pacientov. Podobne ako pri liečbe warfarínom, aj pri liečbe NOAK, je bioptické vyšetrenie bezpečné. Kľúčové slová: NOAK – warfarín – krvácanie do gastrointestinálneho traktu – ezofagogastroduodenoskópia – Helicobacter pylori – PPI – endoskopická biopsia Summary: Background: Novel oral non-vitamin K antagonist anticoagulants (NOAC) are more effective and safer medications than warfarin to prevent and treat venous thromboembolism and to prevent stroke in patients with atrial fibrillation. Although NOACs are associated with an overall decrease in hemorrhagic complications, findings regarding the incidence of gastrointestinal tract (GIT) bleeding are contradictory. This prospective single-center study aimed to compare the occurrence of upper GIT bleeding during NOAC and warfarin treatment, and to identify risk factors for bleeding. Methods: A cohort of 80 patients with a mean age of 74.8 years was divided into four equivalent groups. After exclusion of patients with preexisting pathological lesions in the upper GIT mucosa on esophageal-gastroduodenoscopic (EGD) examination at entry, anticoagulation therapy with dabigatran, rivaroxaban, apixaban, or warfarin was initiated. All patients were followed up for 3 months after treatment initiation, with a focus on anamnestic and endoscopic signs of bleeding. In addition, risk factors for bleeding were evaluated. Results: When anticoagulant therapy was initiated with an intact upper gastrointestinal mucosa, serious or clinically significant GIT bleeding was not detected in any patients treated with warfarin or NOACs. No patients required hospitalization or an additional medical examination. The incidence of bleeding (anamnestic or endoscopically detected) did not differ among the groups (χ2 = 2.8458; p = 0.41608) within 3 months of treatment initiation. The incidence of endoscopically detected, clinically asymptomatic bleeding was moderate in patients treated with warfarin (4/20, 20%), dabigatran (4/20, 20%), rivaroxaban (2/20, 10%), and apixaban (1/20, 5%). The presence of Helicobacter pylori (HP) was a risk factor for upper GIT bleeding (p < 0.05), while the use of proton pump inhibitors (PPIs) was a protective factor (p = 0.206; Spearman’s correlation coefficient = 0.205). No patients experienced continuous bleeding associated with upper GIT biopsy. Conclusion: In patients with an increased risk of upper GIT bleeding, we believe it is beneficial to perform EGD examination prior to initiating any anticoagulation treatment. Detection and eradication of HP and preventive administration of PPIs are advised in these patients. Biopsy is safe in patients taking NOACs or warfarin. Key words: NOAC – warfarin – gastrointestinal bleeding – esophagogastroduodenoscopy – Helicobacter pylori – PPI – endoscopic biopsy

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 326– 332

Nové perorálne antikoagulanciá a Hereditárny krvácanie doangioedém horného gastrointestinálneho ako príčina bolestí brucha traktu

Úvod Nové perorálne antikoagulanciá (NOAK – new oral anticoagulants) sú v súčasnosti už bežnou súčasťou našej klinickej praxe. Majú pevné miesto v antikoagulačnej liečbe venóznej trombózy a pľúcnej embólie, ako aj v prevencii cievnych mozgových príhod a systémovej embolizácie pri nevalvulárnej fibrilácii predsiení. Aj keď celkový výskyt krvácania do gastrointestinálneho traktu (GIT) v posledných rokoch mierne klesá (horný GIT 100/100 000, dolný GIT 20/100 000), mortalita pri krvácaní ostáva konštantná. Veľmi časté sú recidívy krvácania, ktoré sa vyskytujú až u 20 % pacientov [1]. Na základe publikovaných dát sa zdá, že najmä krvácanie do GIT je „Achillovou pätou“ pri užívaní NOAK. Vyskytuje sa asi v 1,5–2 % pacientov užívajúcich NOAK za rok, z toho je asi 1/3 krvácani do GIT, pričom krvácanie do horného GIT je závažnejšie ako do dolného [2–5]. Ako rizikové faktory tohto krvácania sa udávajú: anémia, predchádzajúce GIT krvácanie, anamnéza vredovej choroby gastroduodéna, antitrombotická liečba, vek, a. hypertenzia, fajčenie, mužské pohlavie, chronická obštrukčná choroba pľúc a renálna insuficiencia. Riziko GIT krvácania je najvyššie v prvých 3 mesiacoch po začatí liečby NOAK [2]. Súčasné klinické štúdie majú viacero obmedzení: 1. Na základe inklúznych kritérií sú do štúdií zahŕňovaní len pacienti s nízkym rizikom krvácania do GIT, hoci v bežnej klinickej praxi má 25–40 % pacientov vysoké riziko krvácania, ktoré u nich môže byť 3–15× vyššie [6]. Pacienti s nedávnou anamnézou peptickej vredovej choroby alebo pacienti so zvýšeným rizikom krvácania do GIT (napr. s trombocytopéniou alebo koagulopatiou) boli vylúčení z veľkého množstva štúdií. 2. Vo väčšine štúdií sa publikujú len dáta o výskyte krvácania bez bližšej špecifikácie. Ak štúdie predsa len udávajú dáta o gastrointestinálnom krvácaní, jedná sa o závažné krvácania

s poklesom hemoglobínu o > 20 g/l alebo vyžadujúcich substitúciu strát dvomi a viacerými jednotkami červených krviniek. Klinicky významné, ale menej závažné krvácania, ktoré nespĺňajú vyššie uvedené kritériá, avšak vyžadujú klinickú intervenciu (neplánovaná návšteva u lekára, nutná zmena liečby, dyskomfort pacienta, ako aj malé krvácania), sa v štúdiách neuvádzajú. To vedie k nedostatočnému vyhodnoteniu rizika klinicky významných gastrointestinálnych krvácaní [7]. 3. Nakoľko mnohé štúdie sú retrospektívne a zaznamenávajú prítomnosť už vzniknutého krvácania, nie je možné zistiť, či krvácaniu bolo možné predísť a aký je skutočný mechanizmus krvácania. Vzhľadom na veľkú heterogenitu klinických štúdií je obťažne posúdiť, ktorý preparát NOAK je najbezpečnejší. Nepriama porovnávacia analýza štúdií však naznačuje, že dabigatran v dávke 2 × 150 mg a rivaroxaban podávaný raz denne zvyšujú riziko krvácania do GIT 1,5× oproti warfarínu, kým pri liečbe dabigatranom v dávke 2 × 110 mg a apixabanom je zaznamenaný podobný výskyt krvácania ako pri warfaríne [2,6,8,9]. Cieľom práce bolo prospektívne sledovanie výskytu krvácania do horného GIT definovaného endoskopicky, resp. na základe anamnestických údajov a identifikácia rizikových faktorov podieľajúcich sa na vzniku tohto krvácania z pohľadu gastroenterológa u pacientov liečených NOAK (rivaroxabanom, dabigatranom a apixabanom) a porovnať ich s warfarínom.

Súbor pacientov a metodika Do nášho súboru sme zaradili pacientov, ktorí boli v období 7/2014–1/2018 indikovaní na perorálnu antikoagulačnú liečbu z dôvodu fibrilácie predsiení, resp. hlbokej žilovej trombózy. So zámerom vylúčenia preexistujúcich patologických lézií v hornom GIT (napr. erozívnych slizničných zmien, prípadne prejavov krvácania, zvyčaje v dôsledku predchádzajú-

cej liečby nízkomolekulovým heparínom alebo kyselinou acetylosalicylovou) sme pred začatím perorálnej antikoagulačnej liečby realizovali ezofagogastroduodenoskopické vyšetrenie (EGD). Pacienti s takýmito léziami boli z ďalšieho sledovania vylúčení. Do štúdie boli zaradení výlučne pacienti s normálnym endoskopickým nálezom v hornom GIT pri vstupnom vyšetrení. Pri vstupnom a ako aj kontrolnom endoskopickom vyšetrení realizovanom videogastroskopom (Olympus Exera II CV 180 HDTV) sme na porovnanie nálezov vyhotovili fotodokumentáciu piatich oblastí horného GIT: distálny pažerák, telo žalúdka, antrum žalúdka, bulbus duodéna, D2 duodénum (obr. 1). Pri vstupnom vyšetrení sme u pacientov zisťovali anamnestické údaje (tab. 1), z ktorých sme následne vypočítali CHA2DS2-VASc skóre (C – srdcové zlyhávanie (cardiac failure) – dokumentovaná stredne ťažká až ťažká systolická dysfunkcia, H – hypertenzia, A – vek (age) ≥ 75 rokov, D – diabetes mellitus, S – cievna mozgová príhoda (stroke), V – vaskulárne ochorenie, A – vek (age) 65–74 rokov, Sc – ženské pohlavie (sex category)) a HAS-BLED skóre (H – hypertenzia, A – abnormálna funkcia obličiek/pečene, S – cievna mozgová príhoda (stroke), B – anamnéza alebo predispozícia pre krvácanie (bleeding history or predisposition), L – labilita INR, E – vyšší vek (ederly), D – lieky/alkohol (drug)). Kontrolné vyšetrenie sme realizovali po 3 mesiacoch od začatia antikoagulačnej liečby, kedže práve v danom období je najvyššie riziko a výskyt krvácania do GIT [2]. Pri endoskópii sme pátrali po slizničných prejavoch krvácania v hornom GIT. Pri ich popise sme použili terminológiu Svetovej organizácie digestívnej endoskópie (ESGE – European society of gastrointestinal endoscopy)[10]. Nálezy sme hodnotili semikvantitatívne. V anamnéze po údajoch možného prebehnutého krvácania (klinického alebo laboratórneho). Sledovali sme súbežné užívanie inhibítorov protónovej pumpy (PPI – proton pump inhibitor) počas an-

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 326– 332

Hereditárny Nové perorálne angioedém antikoagulanciá ako príčina a krvácanie bolestí brucha do horného gastrointestinálneho traktu

Obr. . Endoskopický nález u pacienta pred antikoagulačnou liečbou. A – D duodénum, B – bulbus duodéna, C – antrum žalúdka, D – telo žalúdka, E – distálny pažerák. Fig. . Endoscopic finding in patient before anticoagulant therapy. A – D duodenum, B – duodenal bulbus, C – stomach antrum, D – stomach body, E – distal oesophagus. tikoagulačnej liečby ako aj dôvod užívania PPI, prípadne iné zmeny liečby u daných pacientov. Prítomnosť, resp. neprítomnosť Helicobacter pylori (HP) (ak údaj nebol zaznamenaný v dokumentácii) sme zisťovali rýchlym ureázovým testom z biopsie z antra a tela žalúdka priamo pri endoskopickom vyšetrení. Celkovo sme sledovali 80 pacientov – po 20 pacientov v každej skupine liečených NOAK (dabigatranom, rivaroxabanom, apixabanom) a 20 pacientov liečených warfarínom. V skupine pacientov liečených warfarínom sme pri kontrolnej endoskópii odobrali krv za účelom zistenia účinnosti antikoagulačnej liečby (Q test a INR). Do hodnotenia bolo vzatých prvých 20 pacientov s terapeutickou hodnotou Q testu (INR 2,0–3,0).

novho-Keulsovho testu na porovnávanie skupinových priemerov. V prípade chýbania normality rozdelenia bol použitý neparametrický Mannov-Whitneyho U test. Miera tesnosti štatistickej závislosti sa určovala Spearmanovým korelačným koeficientom (r), štatistická významnosť korelačného koeficienta sa skúmala pomocou Fisherovej z-transformácie. Výsledné dáta sú uvedené ako aritmetický priemer ± smerodajná odchýlka. Alternatívne údaje boli vyhodnocované pomocou kontingenčných tabuliek (χ2), v prípade nízkeho počtu v bunke za použitia Yatesovej korekcie. Za signifikantnú hladinu významnosti pri vyššie uvedených štatistických metódach bola považovaná hodnota p < 0,05.

Výsledky Štatistické spracovanie Spracovanie výsledkov pozostávalo z jednorozmernej analýzy variancie, následne z post-hoc Schefého a Newma-

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 326– 332

Pri porovnávaní vstupných údajov jednotlivých skupín pacientov (tab. 1) pomocou jednorozmernej analýzy variancie neboli zistené rozdiely medzi priemermi v triede

srdcového zlyhávania NYHA (p = NS), ako ani v CHA2DS2 – VASc skóre (p = 0,345). V HAS – BLED skóre bol nájdený významný rozdiel medzi skupinami (p = 0,038). Najviac rizikoví z pohľadu krvácania v našom súbore boli pacienti liečení dabigatranom a najmenej warfarínom (p = 0,005). Nezistil sa rozdiel vo výskyte HP v jednotlivých skupinách (χ2 = 0,5011; p = 0,918). Rozdiel vo výskyte krvácania do horného GIT, ako aj celkovo (do horného aj dolného GIT), bol medzi jednotlivými liekmi štatisticky nevýznamný (χ2 = 2,8458; p = 0,41608 resp. χ2 = 4,4192; p = 0,701) (tab. 2, obr. 2). Pri analýze liečby PPI pomocou kontingenčných tabuliek (χ2) boli zistené rozdiely pri predpisovaní PPI v jednotlivých skupinách (χ 2 = 12,9167; p = 0,00482). Štatisticky významne častejšie (p < 0,005) užívali PPI pacienti liečení rivaroxabanom ako v iných skupinách (bolo tam viac pacientov liečených na refluxovú chorobu pažeráka (GERD –

Nové perorálne antikoagulanciá a Hereditárny krvácanie doangioedém horného gastrointestinálneho ako príčina bolestí brucha traktu

gastroesophageal reflux disease) a pacientov, ktorí preventívne užívali PPI pre anamnézu vredovej choroby) čo môže

mať význam pre podhodnotenie množstva krvácavých príhod v skupine pacientov liečených rivaroxabanom.

Korelácia medzi užívaním PPI a výskytom krvácania nebola v našom súbore dokázaná (p = 0,206). Hranične

Tab. . Prehľad údajov pacientov podľa jednotlivých liekov. Tab. . Overview of patient’s data according to the individual drugs. vek

pohla- vredová vie choroba

NSAID - ANP

PPI

TIA, CHADS- HASkrvácaIM, NCMP, indibioDM NYHA AH PAO -VASC -BLED nia GIT NAP embolia kácia psia skóre skóre /všetky do AP

warfarín

72,4 Z9 (60–86) /M 11

2.15

GERD 5 3 /UV 2

2,1 ± 0,31

3,55 ± 2,05 ± HŽT 4/ 4 GIT/6 12 1,32 0,60 FA 16 všetky

dabigatran

73,15 Z7 (60–89) /M 13

2.15

GERD 2 6 /UV 3

2,2 ± 0,41

4,30 ± 1,87

rivaroxaban

77,25 Z 15 (67–93) /M 5

2.17

GERD 8 2 /UV 6

2,15 ± 20 0,37

4,20 ± 2,45 ± HŽT 4/ 2 GIT/4 12 1,39 0,51 FA 16 všetky

apixaban

76,35 Z 11 (66–88) /M 9

3.15

GERD 6 10 /UV 3

2,1 ± 0,31

4,30 ± 2,25 ± HŽT 1 GIT/3 16 1,49 0,72 0/20 FA všetky

2,7 ± HŽT 4/ 4 GIT/4 13 0,98 FA 16 všetky

Z – žena, M – muž, HP – Helicobacter pylori, NSAID – nesteroidné antiflogistiká, ANP – anopyrín, PPI – inhibítory protónovej pumpy, GERD – refluxová choroba pažeráka, UV – ulcus ventriculi, DM – diabetes mellitus, IM – infarkt myokardu, NAP – nestabilná angina pectoris, NYHA – trieda srdcového zlyhávania, AH – a. hypertenzia, TIA – tranzitórna ischemická príhoda, NCMP – náhla cievna mozgová príhoda, AP – artéria pulmonalis, PAO – periférne arteriálne ochorenia, HŽT – hlboká žilová trombóza, FA – fibrilácia predsieni, GIT – gastrointestinálny trakt

Obr. . Endoskopické nálezy u pacienta so známkami krvácania. A – ojedinelé petéchie v antre žalúdka pri liečbe dabigatranom, B – Cameronove lézie so známkami krvácania pri liečbe dabigatranom, C, D – hemoragická gastropathia pri liečbe warfarínom, E – erózia v antre žalúdka so známkami krvácania pri liečbe rivaroxabanom, F – erózie v antre žalúdka so známkami krvácania pri liečbe apixabanom. Fig. . Endoscopic findings in the patient with bleeding’s signs. A – sporadic petechiae in stomach antrum during dabigatran treatment, B – Cameron’s lesions with bleeding signs during dabigatran treatment, C, D – haemorrhagic gastropathy during warfarin treatment, E – erosions in stomach antrum with bleeding signs during rivaroxaban treatment, F – erosions in stomach antrum with bleeding signs during apixaban treatment

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 326– 332

Hereditárny Nové perorálne angioedém antikoagulanciá ako príčina a krvácanie bolestí brucha do horného gastrointestinálneho traktu

Tab. . Prehľad zdrojov krvácania počas antikoagulačnej liečbe. Tab. . Overview of source of bleeding during the anticoagulant treatment. warfarín

dabigatran

rivaroxaban

apixaban

petéchie v antre žalúdka, HP negat.

petéchie v antre žalúdka, HP pozit.

erozívna gastritída so známkami krvácania, HP pozit.

ulcus ventriculi, petéchie v antre žalúdka, HP pozit.

petéchie v antre žalúdka, HP negat.

erozívna gastritída so známkami krvácania, HP pozit.

hemoragická gastropathia, HP pozit.

sklzná hiatová hernia s Cameronovými léziami so známkami krvácania

hemoragická gastropathia, HP negat.

erozívna gastritída so známkami krvácania, HP pozit.

horný tráviaci trakt

iné miesto krvácania ako horný tráviaci trakt

pozit FOBT-EGD a kolonoskopia negat.

epistaxa

enterorhagia z hemoroidov

pozit . FOBT-EGD a kolonoskopia negat.

pozit. FOBT-EGD + kolonoskopia negat.

HP – Helicobacter pylori, negat. – negativný, pozit. – pozitivný, FOBT – fecal occult blood test, EGD – ezofagogastroduodenoskopia

významná hodnota Spearmanovho korelačného koeficienta (r = –0,205) však poukazuje na trend zníženia počtu krvácania u pacientov užívajúcich PPI. Krvácanie bolo signifikantne častejšie u pacientov s HP celkovo, resp. u pacientov užívajúcich warfarín alebo dabigatran a výskytom HP (p < 0,05). U pacientov s prítomnosťou HP užívajúcich rivaroxaban mohol byť výskyt krvácania podhodnotený užívaním PPI, ako už bolo spomenuté. Potvrdili sme skutočnosť, že pacienti s vyššou hodnotou CHA2DS2-VASc skóre majú zároveň vyššie HAS-BLED skóre a teda aj zvýšené riziko krvácania. Regresná analýza výskytu krvácania však neukázala vzťah k veku pacientov ani k dávke užívaného NOAK. Nepozorovali sme častejší výskyt krvácania u pacientov s diabetes mellitus.

Diskusia NOAK preukázali svoju lepšiu účinnosť a bezpečnosť v porovnaní s warfarínom v zníženom výskyte systémovej embolizácie alebo náhlej cievne mozgovej príhody (NCMP) o 19 %, (relative risk (RR)) 0,81; 95% CI 0,73–0,91; p < 0,0001), hlavne hemoragických NCMP o 51 % (RR 0,49; 95% CI 0,38–0,64; p < 0,0001), ako aj mortality pacientov o 10 % (RR 0,90; 95% CI 0,85–0,95) [9].

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 326– 332

Krvácanie však naďalej ostáva významným nežiaducim účinkom antikoagulačnej liečby. Prvotné práce poukazovali na častejší výskyt krvácania do GIT pri liečbe NOAK ako pri liečbe warfarínom – Ruff et al v metaanalýze randomizovaných klinických štúdií RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE a ENGAGE AF-TIME 48 (42 411 pacientov), RR 1,25; 95% CI 1,01–1,55; p = 0,04) [11]. Novšie práce naopak ukazujú vyššiu incidenciu krvácania pri liečbe warfarínom ako NOAK – Cangemi et al v retrospektívnej analýze 6 263 pacientov liečených warfarínom vs. NOAK, RR 4,13; 95% CI 1,69– 10,09 [12]. Iné zase nezistili rozdiel vo výskyte GIT krvácania pri liečbe NOAK v porovnaní s konvenčnou antikoagulačnou liečbou – Miller et al v metaanalýze 28 randomizovaných štúdií (129 357 pacientov); veľké krvácania (1,5 vs. 1,3 % resp. RR 0,98; 95% CI 0,80–1,21); krvácania do horného GIT (1,5 vs. 1,6 % resp. RR 0,96; 95% CI 0,77–1,20) [7]. Jednoznačnejšie výsledky sú udávané pri porovnávaní výskytu GIT krvácania medzi warfarínom a jednotlivými NOAK, resp. medzi jednotlivými NOAK. Napr. Miller et al vo svojej metaanalýze zistili zvýšený výskyt veľkého GIT krvácania pri liečbe dabigatranom a rivaroxabanom oproti warfarínu (2,0 vs. 1,4 %, RR

1,27; 95% CI 1,04–1,55 resp. 1,7 vs. 1,3 %, RR 1,4; 95% CI 1,15–1,70), pri liečbe apixabanom sa rozdiel nezistil (0,6 vs. 0,7 %, RR 0,81; CI 95% 0,64–1,02) [7]. Vo veľkej retrospektívnej populačnej štúdii realizovanej Mayo clinic v USA v roce 2017 [13] bol porovnávaný výskyt závažného GIT krvácania len medzi jednotlivými NOAK. Pri porovnaní výskytu krvácania u pacientov liečených apixabanom vs. dabigatranom (31 574 pacientov) a apixabanom vs. rivaroxabanom (13 130 pacientov) bol menší výskyt krvácania pri liečbe apixabanom (RR 0,39 resp. 0,33; CI 95%). Pri porovnaní rivaroxabanu a dabigatranu bolo zaznamenaných o 20 % prípadov GIT krvácaní viac pri liečbe rivaroxabanom (RR 1,2; CI 95%)[13]. Všetky uvedené metaanalýzy a štúdie sú však retrospektívne a hodnotia len závažné a klinicky významné krvácania do GIT. Naša práca bola prospektívna s vylúčením pacientov s preexistujúcimi patologickými léziami na sliznici horného GIT, ktoré by mohli zvýšiť možnosť následného krvácania po začatí liečby warfarínom alebo NOAK. Ak bola antikoagulačná liečba začatá pri intaktnej sliznici horného GIT, ani u jedného z našich pacientov (20 pacientov liečených warfarínom a 60 pacientov s NOAK) sme nezaznamenali žiadne závažné ani klinicky

Nové perorálne antikoagulanciá a Hereditárny krvácanie doangioedém horného gastrointestinálneho ako príčina bolestí brucha traktu

významné krvácanie. Žiaden náš sledovaný pacient nevyžadoval hospitalizáciu ani mimoriadne lekárske vyšetrenie do 3 mesiacov od začiatku liečby. Pri liečbe dabigatranom sme nezaznamenali zvýšený výskyt krvácania popisovaný v literatúre, hoci pacienti v tejto skupine mali vyššie HAS-BLED skóre ako ostatné skupiny pacientov. Pri liečbe rivaroxabanom však mohol byť výskyt krvácania podhodnotený konkomitantnou liečbou PPI. Rozdiel vo výskyte krvácania celkovo, ako aj vo výskyte všetkých endoskopicky zistených prejavov krvácania na sliznici horného GIT po 3 mesiacoch liečby, aj keď ich počet bol dosť vysoký: 4/20 (20 %) pacientov liečených warfarínom, 4/20 (20 %) dabigatran, 2/20 (10 %) rivaroxabanom a 1/20 (5 %) apixabanom, nebol medzi skupinami štatisticky významný. Už aj malé novovzniknuté patologické lézie v hornom GIT však boli s prejavmi krvácania. Pri konkomitantnej liečbe PPI podávanej pre anamnézu vredovej choroby gastroduodéna resp. GERD bol rozdiel vo výskytu krvácania síce štatisticky nevýznamný, ale predsa len poukazujúci na trend zníženia počtu krvácaní u pacientov užívajúcich PPI. K podobnému záveru dospeli aj Maruyama et al roku 2018, ktorý pomocou regresnej analýzy zistil závislosť anamnézy prekonanej vredovej choroby gastroduodéna a absencie konkomitantnej liečby PPI s incidenciou krvácania do horného GIT [3]. Chan et al udávajú redukciu rizika krvácania o 50 % u pacientov užívajúcich PPI a dabigatran [14]. PPI sa zdajú byť kľúčovými liekmi v prevencii krvácania do horného GIT počas liečby NOAK. U našich pacientov bolo preventívne podávané PPI u 19 z 26 pacientov (73 %) s anamnézou vredovej choroby gastroduodéna a len u dvoch z nich (2/19 (10,5 %)) bolo pozorované slizničné, klinicky asymptomatické krvácanie. Hoci sa vek nad 75 rokov všeobecne uvádza ako rizikový faktor pre vyšší výskyt krvácania do GIT [2,13,15], v našom súbore pacientov sme tento vplyv nepozorovali. Podobne sme nezazname-

nali zvýšený výskyt krvácania v závislosti na dávke užívaného NOAK. Dá sa to vysvetliť aj tým, že u našich pacientov s vekom nad 75 rokov bola dávka NOAK redukovaná. Ako rizikový faktor pre krvácanie do horného GIT sa však ukázala prítomnosť HP (Spearmanov korelačný koeficient r = 0,528; p < 0,05). U našich pacientov bol výskyt HP len v 14,5 % (6/62 pacientov), ale až u polovice z nich (6/11 pacientov s prejavmi krvácania) po vzniku erozívnych zmien v hornom GIT sme pozorovali endoskopické známky krvácania na daných léziách. Podľa odporúčaní ESGE (2016) [16] je možné bezpečne vykonať biopsiu v GIT pri liečbe warfarínom za predpokladu, že hodnota INR je v terapeutickom rozmedzí 2,0–3,0. Pri liečbe NOAK sa odporúča vynechať NOAK 24 hod pred endoskopickým vyšetrením s biopsiou. U 12 pacientov liečených warfarínom a 41 pacientov liečených NOAK sme realizovali biopsie pri endoskopickom vyšetrení za účelom zistenia prítomnosti HP. Ani v jednej skupine pacientov nebolo zaznamenané žiadne postbioptické pokračujúce krvácanie, čím sa nám javí realizácia biopsií aj pri štandardnej liečbe NOAK ako bezpečná.

Záver V našej práci sme prospektívne sledovali výskyt krvácania do horného GIT a zisťovali prítomnosť rizikových faktorov tohto krvácania u pacientov liečených NOAK (dabigatranom, rivaroxabanom a apixabanom) a porovnávali sme ho s warfarínom. Po vylúčení preexistujúcich organických lézií v hornom GIT pri vstupnom EGD vyšetrení sme u žiadneho sledovaného pacienta liečeného NOAK nezistili zvýšený výskyt krvácania v hornom GIT v porovnaní s warfarínom, resp. medzi jednotlivými pacientmi liečenými NOAK po 3 mesiacoch od začatia liečby. Rizikovým faktorom krvácania do horného GIT sa ukázala prítomnosť HP, kým protektívny vplyv malo užívanie PPI. Na výskyt krvácania nemal vplyv vek, dávka NOAK ani prítomnosť diabetes mellitus u našich pacientov.

Z tohto dôvodu preto považujeme za vhodné u rizikových pacientov pred začatím antikoagulačnej liečby realizovať EGD vyšetrenie. Jedná sa najmä o pacientov užívajúcich nesteroidné antireumatiká alebo kyselinu acetylsalicylovú v období pred začatím antikoagulačnej liečby, ako aj pacientov s anamnézou vredovej choroby gastroduodéna alebo pacientov s dyspeptickými ťažkosťami horného GIT. Taktiež je isto prospešné zisťovanie a eradikácia HP u pacientov liečených NOAK, resp. warfarínom s cieľom znížiť možnosť vzniku erózií a vredov v hornom GIT a tým následného krvácania. Ani u jedného pacienta liečeného NOAK resp. warfarínom sme nezaznamenali pri biopsii v hornom GIT postbioptické pokračujúce krvácanie, čo hovorí o bezpečnosti tohto výkonu aj počas antikoagulačnej liečby.

Literatúra . Jairath V, Desborough MJ. Modern-day management of upper gastrointestinal haemorrhage. Transfus Med 2015; 25(6): 351–357. doi: 10.1111/ tme.12266. . Raval AN, Cigarroa JE, Chung MK et al. Management of patients on non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in the acute care and periprocedural setting: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2017; 135(10); e604–e633. doi: 10.1161/ CIR.0000000000000477. . Maruyama K, Yamamoto T, Aoyagi H et al. Difference between the upper and the lower gastrointestinal bleeding in patients taking nonvitamin K oral anticoagulants. Biomed Res Int 2018; 7123607. doi: 10.1155/ 2018/ 7123607. . Majeed A, Hwang HG, Connolly SJ et al. Management and outcomes of major bleeding during treatment with dabigatran or warfarin. Circulation 2013; 128(21): 2325–2332. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.113.002332. . Caldeira D, Barra M, Ferreira A et al. Systematic review with meta-analysis: the risk of major gastrointestinal bleeding with non-vitamin K antagonist oral anticoagulants. Aliment Pharmacol Ther 2015; 42(11–12): 1239–1249. doi: 10.1111/ apt.13412. . Cheung KS, Leung WK. Gastrointestinal bleeding in patients on novel oral anticoagulants: risk, prevention and management. World J Gastroenterol 2017; 23(11): 1954–1963. doi: 10.3748/ wjg. v23.i11.1954. . Miller CS, Dorreen A, Martel M et al. Risk of gastrointestinal bleeding in patients taking non-vitamin K antagonist oral anticoagulants: a systematic review and meta-analysis. Clin Gastro-

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 326– 332

Hereditárny Nové perorálne angioedém antikoagulanciá ako príčina a krvácanie bolestí brucha do horného gastrointestinálneho traktu

enterol Hepatol 2017; 15(11): 1674–1683. doi: 10.1016/ j.cgh.2017.04.031. . Camm AJ, Lip GY, de Caterina R et al. 2012 focused update of the ESC guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J 2012; 33(21): 2719–2747. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehs253. . Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D et al. 2016 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2016; 37(38): 2893–2962. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehw210. . Aabakken L, Rembacken B, LeMoine O et al. Minimal standard terminology for gastrointestinal endoscopy – MST 3.0. Endoscopy 2009; 41(8): 737–728. doi: 10.1055/ s-0029-1214 949. . Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E et al. Comparison of the efficacy and safety of new

oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014; 383(9921): 955–962. doi: 10.1016/ S0140-6736(13)62343-0. . Cangemi DJ, Krill T, Weideman R et al. A comparison of the rate of gastrointestinal bleeding in patients taking non-vitamin K antagonist oral anticoagulants or warfarin. Am J Gastroenterol 2017; 112(5): 734–739. doi: 10.1038/ ajg.2017.39. . Abraham NS, Noseworthy PA, Yao X et al. Gastrointestinal safety of direct oral anticoagulants: a large population-based study. Gastroenterology 2017; 152(5): 1014–1022. doi: 10.1053/ j.gastro.2016.12.018. . Chan EW, Lau WC, Leung WK et al. Prevention of Dabigatran-related gastrointestinal bleeding with gastroprotective agents: a population-based study. Gastroenterology 2015; 149(3): 586–595. doi: 10.1053/ j.gastro.2015.05.002. . Desai J, Kolb JM, Weitz JI et al. Gastrointestinal bleeding with new oral anticoagulants – defining the issues and the management stra-

tegies. Thromb Haemost 2013; 110(2): 205–212. doi: 10.1160/ TH13-02-0150. . Veitch AM, Vanbiervliet G, Gershlick AH et al. Endoscopy in patients on antiplatelet or anticoagulant therapy, including direct oral anticoagulants: British Society of Gastroenterology (BSG) and European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) guidelines. Endoscopy 2016; 48(4): c1. doi: 10.1055/ s-0042-122686.

Doručené/ Submitted: 5. 6. 2019 Prijaté/ Accepted: 3. 7. 2019 MU Dr. Ľubomír Mihalkanin Gastroenterologická ambulancia Gastro LM s.r.o. Jurkovičová 18 080 01 Prešov mihalkanin@gmail.com

Konflikt záujmov: Autori deklarujú, že text článku zodpovedá etickým štandardom, bola dodržaná anonymita pacientov, a vyhlasujú, že v súvislosti s predmetom článku nemajú finančné, poradenské ani iné komerčné záujmy. Publikačná etika: Príspevok nebol doteraz publikovaný ani nie je v súčasnosti zaslaný do iného časopisu na posúdenie. Autori súhlasí s uverejnením svojho mena a e-mailového kontaktu v publikovanom texte. Dedikácia: Článok nie je podporený grantom ani nevznikol za podpory žiadnej spoločnosti. Redakčná rada potvrdzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritériá pre publikácie zasielané do biomedicínskych časopisov. Conflict of Interest: The authors declare that the article/manuscript complies with ethical standards, patient anonymity has been respected, and states that they have no financial, advisory or other commercial interests in relation to the subject matter. Publication Ethics: The article/manuscript has not been published or is currently being submitted to another review. The authors agree to publish their name and e-mail in the published article/manuscript. Dedication: The article/manuscript is not supported by a grant nor has it been created with the support of any company. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

12. – 13. prosince 2019, Kongresové centrum IKEM Praha

Vídeňská 1958/9

Praha 4

XVIII. Intenzivní kurz IBD, pro lékaře a zdravotní sestry Pořádají: Pracovní skupina pro idiopatické s třevní zánět y ČGS ČL S JE0, Nadační fond IBD a Congress Prague

Web stránky kurzu:

www.congressprague.cz/ibd2019

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 326– 332

Klinická Hereditárny a experimentální angioedém gastroenterologie: ako príčina bolestí kazuistika brucha

doi:

/amgh

Inzulinom – příčina těžké hypoglykemie u pacientky s neurologickou symptomatikou Insulinoma as a cause of severe hypoglycemia in a patient with neurological symptoms V. Caisová, I. Horný Interní oddělení, Nemocnice Strakonice, a.s.

Souhrn: Autoři prezentují případ pacientky přivezené původně pro neurologickou symptomatiku s podezřením na cévní mozkovou příhodu do iktového centra, kde byla následně laboratorně zjištěna těžká hypoglykemie. Po dalších vyšetřeních byl diagnostikován neuroendokrinní tumor (NET) na přechodu hlavy a těla pankreatu, který byl následně vyřešen operačně, a to enukleací tumoru. Jsou popsány základní informace o NET, zejména těch pankreatických, vyšetřovací metody a diagnostická a terapeutická taktika u inzulinomu. Klíčová slova: neuroendokrinní tumory – inzulinom – pankreas – endoskopie – operace Summary: The authors present the case of a patient who originally presented to a stroke center with neurological symptoms and was suspected of having a stroke, but in whom severe hypoglycemia was subsequently detected. After further examinations, a neuroendocrine tumor (NET) was diagnosed at the transition of the pancreatic head and body, which was subsequently surgically resolved by enucleation. Basic information about NETs, especially pancreatic tumors, examination methods, and diagnostic and therapeutic approaches for insulinoma, are described. Key words: neuroendocrine tumors – insulinoma – pancreas – endoscopy – surgery

Úvod V článku je formou kazuistiky prezentován diagnostický postup a terapie u neuroendokrinního tumoru pankreatu (pNET) – inzulinomu. Neuroendokrinní tumory (NET) představují heterogenní skupinu poměrně vzácných nádorů, které se liší od běžných epitelových nádorů histogenetickým původem, mikroskopickým obrazem i biologickým chováním. Charakteristickou vlastností NET je endokrinní diferenciace nádorových buněk spojená se schopností produkovat, hromadit a uvolňovat biologicky aktivní látky hormonální povahy. Histogeneticky mají NET blízký vztah k rozptýleným endokrinním buňkám difuzního neuroendokrinního systému a k buňkám Langerhansových ostrůvků pankreatu, nebo podle dnešních představ spíše k prekurzorům těchto buněk [1]. Klasifikace neuroendokrin-

ních novotvarů, které vznikají v trávicím systému, se dělí dle Světové zdravotnické organizace (WHO – World Health Organization) z roku 2010 do dvou širokých kategorií: dobře diferencované, které byly tradičně označovány jako karcinoidní tumory, a špatně diferencované [2]. pNET jsou nádory relativně vzácné, tvoří 1–2 % všech pankreatických neoplazií. Mají incidenci ≤ 1 případ na 100 000 jedinců. Míra výskytu se v posledních dvou desetiletích zvyšuje, ale je pravděpodobné, že to souvisí především se zvýšenou detekcí asymptomatického onemocnění při zobrazovacích vyšetřeních a endoskopiích původně prováděných z jiných důvodů. I když se mohou projevit v každém věku, nejčastěji se vyskytují ve 4.–6. desetiletí života. Většina pNET je sporadická, ale mohou být spojeny s dědičnými endokrinopatiemi, vč. mnohočetné endokrinní neoplazie

typu I (MEN1), syndromu von Hippela-Lindaua (VHL), neurofibromatózy typu I (NF1) a tuberózní sklerózy. U přibližně 80–100 % pacientů s MEN1, až 20 % pacientů s VHL, 10 % pacientů s NF1 a 1 % pacientů s tuberózní sklerózou se v průběhu svého života rozvine pNET [3]. Přibližně 10 % pacientů s MEN1 má právě inzulinom. Léčba je poté složitá vzhledem k možné přítomnosti mnohočetných inzulinomů [4]. pNET se mohou vyskytovat dle funkčnosti ve dvou formách – nefunkční, tvořící více než 60 % všech pNET, a funkční, projevující se symptomy odpovídajícími produkovanému hormonu (inzulin 17 %, gastrin 15 %, vazoaktivní intestinální peptid (VIP) 2 %, glukagon 1 %, serotonin 1 %, somatostatin 1 %) [5]. Inzulin produkující pankreatický NET způsobující epizodickou hypoglykemii je označován jako inzulinom. Nádor produkující gastrin spojený

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 333– 335

Hereditárny Inzulinom – příčina angioedém těžkéako hypoglykemie príčina bolestí u pacientky brucha s neurologickou symptomatikou

Tab. . Přehled některých neuroendokrinních nádorů pankreatu. Upraveno dle [ ]. Tab. . An overview of some neuroendocrine tumors of the pancreas. Adapted from [ ]. Tumor gastrinom glukagonom inzulinom somatosatinom VIPom CRHom, ACTHom

Hlavní příznaky

Vyvolávající hormon

Další možná lokalizace

peptické vředy, průjmy

gastrin

duodenum, žaludek

migrující nekrolytický erytém, diabetes

glukagon

–

hypoglykemie

inzulin

velmi vzácně

diabetes, průjmy, cholelithiáza

somatostatin

vzácně

profuzní průjmy

VIP

duodenum, žaludek

Cushingův syndrom

kortikotropin releasing hormon

plíce

VIPom – nádor produkující vazoaktivní intestinální polypeptid, CRHom – nádor produkující kortikotropin-releasing hormon, ACTHom – nádor produkující adrenokortikotropní hormon, VIP – vazoaktivní střevní peptid

se Zollingerovým-Ellisonovým syndromem se nazývá gastrinom. Další funkční pNET, které vylučují glukagon (glukagonomy), somatostatin (somatostatinomy) nebo VIP (VIPomy), jsou poměrně vzácné s odhadovaným ročním výskytem přibližně 1 z 10 milionů (tab. 1). Prezentovaná kazuistika se týká inzulinomu. První zmínka o existenci hyperinzulinizmu byla popsána u pacienta s nálezem maligního nádoru pankreatických ostrůvků, který měl v roce 1927 epizody těžké hypoglykemie. První léčba hyperinzulinizmu – odstranění inuzulinomu – byla popsána v roce 1929 [6].

Kazuistika Kazuistika pojednává o 66leté pacientce, z jejíž osobní anamnézy byla doposud známa arteriální hypertenze, hypercholesterolemie, operace plastiky děložního čípku a kyretáž dělohy. V květnu 2018 byla přivezena do iktového centra v Nemocnici Písek pro suspektní cévní mozkovou příhodu, objektivně byla neurologicky patrna afázie, dysartrie, pacientka nereagovala na oslovení. Cévní mozková příhoda byla ale neurologem vyloučena, laboratorně byla zjištěna těžká hypoglykemie, dále bylo vše bez další patologie. Byla tedy vyšetřena na místním interním oddělení, kde byl na provedeném CT vyšetření patrný hypervaskularizovaný útvar v oblasti pankreatu. Následně byla pacientka odeslána na naše interní oddělení k provedení endoskopické ultrasonografie (EUS) horní části gastrointestinál-

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 333– 335

ního traktu se zaměřením na pankreas. Na vyšetření byla na přechodu hlavy a těla pankreatu při předním okraji patrna 17 × 9 mm velká hypechogenní hypervaskularizovaná expanze, ze které byl odebrán vzorek na histologické vyšetření pomocí aspirační biopsie tenkou jehlou, vzdálenost tumoru od d. Wirsungi byla 5 mm, další patologie nebyly patrné. Biopticky byly popsány miniaturní fragmenty tvořené strukturami dobře diferencovaného NET grade 1. Nádorové buňky byly CD56, synaptofyzin a chromogranin pozitivní, proliferační aktivita monoklonální protilátky MIB byla do 2 %. Závěr byl NET grade 1 dle klasifikace WHO z roku 2010. Pacientka byla referována na Chirurgické klinice Fakultní nemocnice Královské Vinohrady (FNKV) ohledně případného chirurgického řešení, byl indikován orgán zachovávající výkon (enukleace tumoru). V červenci 2018 byla pacientce ve FNKV provedena endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie (ERCP), při které byl implantován stent (8,5 Fr) do d. Wirsungi ještě před plánovaným laparoskopickým odstraněním tumoru. Dále byla v červenci 2018 provedena somatostatinová receptorová scintigrafie (SRS) – octreoscan, kde byla patrna patologická akumulace 99mTc-Tektrotydu v.s. v oblasti hlavy pankreatu svědčící pro přítomnost tumoru/zvýšené koncentrace se somatostatinovými receptory v této oblasti. Před operací byla pacientka neplánovaně v srpnu 2018 hospitalizována na našem interním oddělení pro

infekci močových cest (Enterococcus faecalis, Streptococcus parasanguinis, Escherichia coli). V září 2018 bylo doplněno CT pankreatu s patrným cca 20 mm velkým tumorem na přechodu hlavy a těla pankreatu bez známek angioinvaze. Následně byla pacientka hospitalizována ve FNKV k operačnímu řešení. Byl proveden orgán zachovávající výkon – enukleace tumoru z pankreatu. Od června 2018 až do operace byla již pacientka bez dalších odchylek glykemie. V prosinci 2018 byla provedena kontrolní pozitronová emisní tomografie s počítačovou tomografií (PET/CT) bez známek recidivy tumoru. Následně byl na našem oddělení při ERCP extrahován stent z d. Wirsungi bez jakýchkoli komplikací. Pacientka je nadále dispenzarizována ve FNKV – v plánu je kontrolní PET/CT a odběr sérového chromograninu A.

Diskuze U pacientů s diabetem, dosud neléčených, s prokázaným hyperinzulinizmem, je potřeba v diferenciální diagnostice uvažovat o inzulinomu. Klasická Whippleova triáda zahrnuje následující: příznaky odpovídající hypoglykemii, nízkou koncentraci glukózy v krvi – při výskytu symptomů – měřenou přesnou metodou, a zmírnění těchto příznaků po zvýšení hladiny glukózy v plazmě [7]. Diagnóza se opírá o detailní anamnézu, klinické příznaky, laboratorní vyšetření a výsledky lokalizačních vyšetření. Biochemicky je nutno opakovanými měřeními ověřit v souvislosti s potížemi

Inzulinom – příčina těžké hypoglykemie Hereditárny u pacientky angioedém s neurologickou ako príčina symptomatikou bolestí brucha

pacienta hypoglykemii < 2,5 mmol/l, hyperinzulinemii a vyšší hladinu C-peptidu. Potvrzení diagnózy přináší také pozitivní výsledek testu s hladověním [8]. Jako laboratorní marker při diagnostice a sledování pacientů s pNET lze využít chromograninu A. Jedná se o bílkovinu, která je obsažena v neurosekretorických vezikulech buněk NET a je detekovatelná v plazmě pacientů s řadou neuroendokrinních neoplazmat vč. nefunkčních pNET. Může být falešně pozitivní při renální insuficienci a také při užívání inhibitorů protonové pumpy. Ty musejí být alespoň na 3 týdny před odběrem vysazeny [9]. Ze zobrazovacích vyšetření se využívá transabdominální ultrasonografie, jejíž senzitiva je velmi nízká, je úspěšná při zobrazení pouze větších tumorů. Dále lze využít CT a magnetické rezonance se senzitivitou mezi 30 a 70 %. EUS pankreatu dosahuje v rukou zkušeného sonografisty senzitivitu 88–94 %. SRS s použitím označeného somatostatinového analogu 111In – pentetreotid (octreoscan) je rutinně využívaná metoda při lokalizaci NET a k posuzování jejich rozsahu. Využívá zvýšenou expresi somatostatinových receptorů těmito nádory. Naneštěstí, inzulinomy tyto receptory neexprimují nebo exprimují jen v malé hustotě, čímž se snižuje senzitiva vyšetření na 50 % při benigních formách a na 70 % při maligních formách [10]. U inzulinomů bývá malignita zjištěna jen asi v 10 %. Octreoscan je vhodný k vyloučení vzdálených metastáz a sledování efektu léčby. U pacientů s inzulinomem, u nichž se zdá, že mají izolovanou

pankreatickou lézi, je volbou léčby chirurgická resekce. K léčbě pNET se používají různé resekce pankreatu, vč. tradičních resekcí a resekcí šetřících slinivku břišní. Enukleace je výkon, který dovolí maximální uchování pankreatické tkáně. Využívá se v případech, kde je velikost inzulinomu < 20 mm a kde není tumor v kontaktu s d. Wirsungi, protože tyto tumory bývají benigní [11]. V prezentované kazuistice byla tedy enukleace tumoru na místě.

Literatura . Bednaříková M. Neuroendokrinní tumory 2009. [online]. Dostupné z: https:/ / adoc. tips/ 7-neuroendok rinni-tumor y32a1ca45980468fa5e61cd64d9ef408165813.html. . Chan Ang J, Kulke M. Metastatic well-differentiated gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: presentation, prognosis, imaging, and bio chemical monitoring 2017. [online]. Available from: https://www. uptodate.com/ contents/ metastatic-well-dif fer en tiated-gastroenteropancreatic-neuroendocrine-tumors-presentation-prognosisimaging-and-biochemical-monitoring? sectionName=CLINICAL%20PRESENTATION& search=NET&topicRef=2622&anchor=H2&source=see_link#H2. . Strosberg RJ. Classification, epidemiology, clinical presentation, localization, and staging of pancreatic neuroendocrine neoplasms 2019. [online]. Available from: https:// www.uptodate. com/contents/classification-epidemiology-clinical-presentation-localization-and-staging-of-pancreatic-neuroendocrine-neoplasms?search=pancreatic%20neuroendocrine%20tumor& source=search_result&selectedTitle=1~120& usage_type=default&display_rank=1. . Arnold A. Multiple endocrine neoplasia type 1. treatment 2019. [online]. Available from: https:/ / www.uptodate.com/ contents/ multiple-endocrine-neoplasia-type-1-treatment?search=insulinoma&source=search_re-

sult&selectedTitle=8~52&usage_type=default&display_rank=8. . Kala Z, Hlavsa J, Procházka V et al. Neuroendokrinní nádory pankreatu – pohled chirurga. Onkologie 2010; 4(6): 344–348. [online]. Dostupné z: https://www.onkologiecs. cz/pdfs/xon/2010/06/06.pdf. . Service FJ, Vella A. Insulinoma 2019. [online]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/ insulinoma?sectionName=TUMOR%20 LOCALIZATION&search=pancreatic%20neuroendocrine%20tumor&topicRef=2612&anchor=H13&source=see_link#H13. . Service FJ, Vella A. Hypoglycemia in adults without diabetes mellitus: diagnostic approach 2018. [online]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/hypoglycemia-in-adultswithout-diabetes-mellitus-diagnostic-approach? search=hypoglycemia%20adult&source= search_result&selectedTitle=1~150&usage_ type=default&display_rank=1. . Lata J, Bureš J, Vaňásek T et al. Gastroenterologie 1. vyd. Praha: Galén 2010: 247. . Šachlová M. Neuroendokrinní nádory v gastroenterologické praxi. Gastroent Hepatol 2016; 70(3): 220–225. doi: 10.14735/amgh2016csgh. info04. . Koreň M, Kiňová S. Inzulinóm – diagnostika a manažment. Onkológia 2017; 12(5): 340–343. . Lee J, Allendorf J, Chabot J. Surgical resection of Sporady pancretaic neuroendocrine tumors 2018. [online]. Available from: https:// www.uptodate.com/ contents/ surgical-resection-of-sporadic-pancreatic-neuroendocrinetumors?search=surgery%20insulinoma&source=search_result&selectedTitle=3~150&usage_ type=default&display_rank=3.

Doručeno/ Submitted: 3. 6. 2019 Přijato/Accepted: 23. 7. 2019 MUDr. Vladimíra Caisová Interní oddělení Nemocnice Strakonice, a.s. Radomyšlská 336, 386 29 Strakonice caisova.v@seznam.cz

Konflikt zájmů: Autoři deklarují, že text článku odpovídá etickým standardům, byla dodržena anonymita pacientů a prohlašují, že v souvislosti s předmětem článku nemají finanční, poradenské ani jiné komerční zájmy. Publikační etika: Příspěvek nebyl dosud publikován ani není v současnosti zaslán do jiného časopisu pro posouzení. Autoři souhlasí s uveřejněním svého jména a e-mailového kontaktu v publikovaném textu. Dedikace: Článek není podpořen grantem ani nevznikl za podpory žádné společnosti. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. Conflict of Interest: The authors declare that the article/manuscript complies with ethical standards, patient anonymity has been respected, and they state that they have no financial, advisory or other commercial interests in relation to the subject matter. Publication Ethics: This article/manuscript has not been published or is currently being submitted for another review. The authors agree to publish their name and e-mail in the published article/manuscript. Dedication: The article/manuscript is not supported by a grant nor has it been created with the support of any company. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 333– 335

Hereditárny Klinická a experimentální angioedém ako gastroenterologie: príčina bolestí brucha kazuistika

doi:

/amgh

Dysfagie jako projev nežádoucího účinku antikoagulační terapie Dysphagia as a symptom of an adverse eﬀect of anticoagulant therapy R. Kolářová Endoskopické centrum, Oblastní nemocnice Náchod a.s.

Souhrn: Kazuistika prezentuje méně častý nežádoucí účinek dabigatranu, který zejména u predisponovaných jedinců může vést k polékovému postižení sliznice jícnu, tzv. dabigatranem indukované ezofagitidě, projevující se dysfagickými potížemi a typickým endoskopickým nálezem. Po vysazení léku dochází k rychlému ústupu klinických potíží i endoskopického nálezu. Klíčová slova: ezofagitida – dysfagie – dabigatran Summary: This case report presents an unusual side effect of dabigatran that can lead to drug-related esophageal mucosal involvement, known as dabigatran-induced esophagitis, manifested by dysphagic problems and typical endoscopic findings, especially in predisposed patients. After discontinuation of dabigatran, clinical problems rapidly resolved and endoscopic findings normalized. Key words: esophagitis – dysphagia – dabigatran

Úvod Dysfagie neboli porucha polykání je hlavním příznakem organických i funkčních onemocnění jícnu. Podle fáze, která je při polykání narušena, rozdělujeme dysfagii na orofaryngeální, kdy vázne posun sousta z úst do jícnu, a ezofageální, která se projevuje tím, že nemocný polkne sousto, to ale nepostupuje do žaludku a tlačí za hrudní kostí. Příčinami ezofageální dysfagie jsou poruchy motility jícnu, obstrukce jícnu překážkou nebo zevní útlak jícnu. Odynofagie neboli bolest při polykání je charakteristická pro poruchy průchodnosti způsobené spasmem, zánětem nebo vředem [1].

Kazuistika Ke gastroskopickému vyšetření byla odeslána 74letá polymorbidní pacientka pro dysfagii trvající asi 2 roky, s výrazným zhoršením potíží a váhovým úbytkem 2 kg v posledních 2 měsících. Nemocná

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 336– 338

udávala váznutí soust, bolesti za hrudní kostí a pálení žáhy navzdory léčbě nasazené praktickým lékařem (omeprazol 1 × 20 mg, itoprid 3 × 50 mg). Internistou je sledována pro hypotyreózu, středně těžkou chronickou renální insuficienci a chronické srdeční selhávání. V roce 2011 podstoupila plastiku mitrální a trikuspidální chlopně, je po opakovaných neúspěšných elektrických kardioverzích pro fibrilaci síní a v roce 2017 jí byl implantován kardiostimulátor pro sick sinus syndrom. V roce 2015 prodělala ischemickou cévní mozkovou příhodu na podkladě stenózy arteria carotis interna vpravo, podstoupila mikroendarterektomii a nadále je v péči neurologa. Kromě jiného užívá kombinaci antiagregační a antikoagulační terapie (kyselina acetylsalicylová 1 × 100 mg, dabigatran 2 × 150 mg). Dominujícím nálezem při gastroskopickém vyšetření byla rozsáhlá exfoliativní ezofagitida (obr. 1) v délce

27–36 cm od řezáků s patrnou poruchou motility jícnu. Byla provedena endobiopsie, navýšena dávka omeprazolu k dosažení plné inhibice kyselé žaludeční sekrece a doporučena kašovitá strava. Histologický nález odpovídal těžké ezofagitidě, k jejíž etiologii se nebylo možné blíže vyjádřit. Ve vzorku nebyly prokázány mykotické elementy, virové inkluze, dysplastické změny ani maligní nádorové struktury. Byl doplněn odběr krve ke stanovení autoprotilátek k vyloučení systémového onemocnění pojiva. Potíže nemocné přetrvávaly. Po měsíci bylo provedeno kontrolní gastroskopické vyšetření s plánem rebiopsie. Vzhledem k nálezu těžkého zánětu s kontaktním krvácením (obr. 2) byl před plánovou rebiopsií u pacientky se současnou antiagregační a antikoagulační terapií doporučen převod z dabigatranu na nízkomolekulární heparin a pacientka byla pozvána k výkonu o 5 dní později. V tomto krátkém časo-

Dysfagie jako Hereditárny projev nežádoucího angioedém účinku akoantikoagulační príčina bolestí terapie brucha

Obr. . Endoskopický obraz exfoliativní ezofagitidy. Fig. . Endoscopic image of exfoliative oesophagitis.

Obr. . Endoskopický obraz, extramurální stenóza středního jícnu s normálním slizničním nálezem. Fig. . Endoscopic image, extramural stenosis of middle oesophagus with normal mucosa.

Obr. . Endoskopický obraz přetrvávající těžké ezofagitidy s kontaktním krvácením. Fig. . Endoscopic image of persistent severe oesophagitis with contact bleeding.

Obr. . Endoskopický obraz, signifikantní regrese ezofagitidy za dnů po vysazení dabigatranu. Fig. . Endoscopic image, significant regression of esophagitis five days after discontinuation of dabigatran.

koagulační terapie byla nemocná znovu převedena na nízkomolekulární heparin s opětovným ústupem klinických potíží. Z toho důvodu bylo spádovému internistovi doporučeno zvážit úpravu chronické antikoagulační terapie. Po 3 měsících pacientka přichází ke kontrole. Poslední měsíc je antikoagulována apixabanem a žádné výraznější dysfagické potíže neudává. Kontrolní gastroskopické vyšetření prokazuje známou extramurální stenózu středního jícnu, pro endoskop volně prostupnou, s normálním slizničním nálezem (obr. 4).

ranu obsahují také kyselinu vinnou za účelem optimalizace absorpce účinné látky. Prolongované lokální působení kyseliny vinné vede k poškození sliznice jícnu (ezofagitida, ulcerace) [2,5–7]. Dabigatran je kompetitivní, reverzibilní, přímý inhibitor trombinu, patřící do skupiny tzv. nových perorálních antikoagulancií (NOAK). Je indikován v primární prevenci žilních trombembolických příhod u pacientů po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu, v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní a k léčbě hluboké žilní trombózy a plicní embolie [8]. K nejčastějším nežádoucím účinkům léčby dabigatranem patří krvácení a dyspepsie. Postižení horního gastrointestinálního traktu (ezofagitida, gastritida, ulcerace, reflux atd.) bývá méně časté [8], i když některé retrospektivní analýzy uvádějí, že endoskopické známky ezofagitidy má 20–26 % pacientů léčených dabigatranem [9,10]. Toto riziko závisí na dávce dabigatranu (220 mg/den vs. 300 mg/den), naopak není ovlivněno současným užíváním inhibitorů protonové pumpy [9,10]. Polékové postižení jícnu může být obecně způsobeno několika mechanizmy, a to iniciací kyselého refluxu, přímým kaustickým účinkem, tedy tvorbou kyselého, zásaditého či hyperosmolárního roztoku, nebo přímou toxicitou na sliznici [11]. Faktory predisponujícími

Diskuze vém odstupu po změně antikoagulační terapie došlo k signifikantní regresi makroskopického nálezu (obr. 3) a vymizení zánětlivých změn v histologickém obraze. Při léčbě nízkomolekulárním heparinem byla pacientka nadále bez výraznější dysfagie. Po návratu k původní antikoagulační terapii dabigatranem se však potíže nemocné během následujícího měsíce vrátily. Taktéž další gastroskopické vyšetření prokázalo makroskopickou i mikroskopickou recidivu ezofagitidy středního jícnu s naznačenou extramurální stenózou v této lokalizaci. Bylo doplněno CT hrudníku, které potvrdilo zúžení ve střední části jícnu způsobené útlakem mezi hrudní páteří a dilatovaným srdcem. Vzhledem k předchozímu dobrému efektu změny anti-

U naší pacientky byla jako příčina chronických dysfagických potíží zjištěna zevní stenóza středního jícnu, která však při dodržování režimových opatření (dobře mechanicky rozmělněná strava, dostatečné zapíjení soust) nemocné nečinila významnější potíže. Počátek zhoršení příznaků bylo možné vysledovat do doby zahájení terapie dabigatranem, přičemž po vysazení léku opakovaně došlo k rychlému ústupu klinických potíží a regresi endoskopického nálezu. V zahraniční literatuře jsou popsány podobné případy tzv. dabigatranem indukované ezofagitidy [2–7]. Přepokládá se, že její příčinou je váznutí tobolky léčiva v jícnu (např. v místě stenózy). Při retenci kapsle dochází k porušení obalu tobolky a uvolnění pelet, které kromě dabigat-

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 336– 338

Hereditárny Dysfagie jakoangioedém projev nežádoucího ako príčinaúčinku bolestí antikoagulační brucha terapie

pro vznik polékové ezofagitidy jsou anatomické a funkční odchylky jícnu (stenózy, divertikly, poruchy motility), určité lékové formy (kapsle, tablety s pomalým uvolňováním) nebo nesprávné užívání léku (nedostatečné zapití léku, ulehnutí bezprostředně po užití léku), což vede k prolongované expozici jícnové sliznice léčivému přípravku [6,11].

Závěr Poléková ezofagitida je možným nežádoucím účinkem antikoagulační terapie dabigatranem. Je třeba zdůraznit, že tento nežádoucí účinek je méně častý, vyskytuje se převážně u predisponovaných jedinců a pravděpodobně je způsoben pomocnou látkou obsaženou v léčivém přípravku, nikoli vlastní účinnou látkou. Termín „dabigatran-induced esophagitis“, užívaný v zahraniční literatuře, může být proto poněkud zavádějící. V prevenci vzniku ezofagitidy se doporučuje tobolku užít vcelku bez porušení obalu, zapít ji dostatečným množstvím vody a po požití tobolky zůstat alespoň 30 min ve vzpří-

mené poloze [2,5–8]. Pokud nejsou režimová opatření účinná, je namístě změna antikoagulační terapie, protože u žádného jiného léku ze skupiny NOAK není poléková ezofagitida popisována [5].

Literatura . Duda M, Hildebrand T. Jícen a kardie. In: Mařatka Z et al. Gastroenterologie. 1. vyd. Praha: Karolinum 1999: 53–54. . Ootani A, Hayashi Y, Miyagi Y. Dabigatran-induced esophagitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12(7): e55– e56. doi: 10.1016/ j. cgh.2013.09.010. . Matsuura H, Suto K, Yasuhara H et al. Longitudinal sloughing mucosal casts: dabigatraninduced oesophagitis. Eur Heart J 2018; 39(36): 3400. doi: 10.1093/eurheartj/ehy538. . Singh S, Savage L, Klein M et al. Severe necrotic oesophageal and gastric ulceration associated with dabigatran. BMJ Case Rep 2013. bcr2013009139. doi: 10.1136/bcr-2013-009139. . Wood M, Shaw P. Pradaxa-induced esophageal ulcer. BMJ Case Rep 2015. bcr2015211371. doi: 10.1136/bcr-2015-211371. . Kajihara Y. Dabigatran-induced esophagitis. Cleve Clin J Med 2019; 86(5): 303–304. doi: 10.3949/ccjm.86a.18117. . Kajihara Y. Exfoliative esophagitis. Eur J Intern Med 2018; 53:e1. doi: 10.1016/j.ejim.2017.12. 013.

. European Medicine Agency. SPC Pradaxa. [online]. Dostupné na: https://www.ema.europa. eu/ en/ documents/ product-information/ pradaxa-epar-product-information_cs.pdf. . Nyuzuki S, Yamakawa R, Kawauchi K et al. Clinical study of esophagitis induced by dabigatran. [online]. Available from: https://cdn.ueg. eu/uegfolga-web/uegf-ep-mat088/P1039.pdf. . Toya Y, Nakamura S, Tomita K et al. Dabigatran-induced esophagitis: the prevalence and endoscopic characteristics. J Gastroenterol Hepatol 2016; 31(3): 610–614. doi: 10.1111/jgh.13 024. . Katzka DA. Esophageal disorders caused by medications, trauma, and infection. In: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ (eds). Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and liver disease. 9th ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier 2010: 735–737.

Doručeno/ Submitted: 3. 6. 2019 Přijato/ Accepted: 23. 7. 2019 MU Dr. Renata Kolářová Endoskopické centrum Oblastní nemocnice Náchod a.s. Purkyňova 446 547 01 Náchod kolarova.renata@nemocnicenachod.cz

Konflikt zájmů: Autorka deklaruje, že text článku odpovídá etickým standardům, byla dodržena anonymita pacientů a prohlašuje, že v souvislosti s předmětem článku nemá finanční, poradenské ani jiné komerční zájmy. Publikační etika: Příspěvek nebyl dosud publikován ani není v současnosti zaslán do jiného časopisu pro posouzení. Autorka souhlasí s uveřejněním svého jména a e-mailového kontaktu v publikovaném textu. Dedikace: Článek není podpořen grantem ani nevznikl za podpory žádné společnosti. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. Conflict of Interest: The author declares that the article/manuscript complies with ethical standards, patient anonymity has been respected, and she states that she has no financial, advisory or other commercial interests in relation to the subject matter. Publication Ethics: This article/manuscript has not been published or is currently being submitted for another review. The authors agree to publish their name and e-mail in the published article/manuscript. Dedication: The article/manuscript is not supported by a grant nor has it been created with the support of any company. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 336– 338

Hereditárny angioedém ako príčinaIBD: bolestí kazuistika brucha

doi:

/amgh

Interní klinika LF OU a FN Ostrava Katedra interních oborů, LF OU, Ostrava

Souhrn: Biologická léčba založená na blokádě tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) představuje v léčbě ulcerózní kolitidy (UC – ulcerative colitis) velmi potentní terapeutickou modalitu. Významným rizikem jejího podávání jsou však infekční komplikace, vč. zvýšeného rizika rozvoje tuberkulózy (TBC). Cílem této práce je prezentovat kazuistiku onemocnění TBC u pacienta léčeného infliximabem (IFX) a současně se pokusit o souhrn recentních informací o této problematice v České republice. Autoři prezentují kazuistiku muže s těžkou formou UC, který byl léčen IFX. Po zahájení léčby se objevily četné infekční komplikace, které si vyžádaly opakované hospitalizace. V rámci široké diferenciální diagnostiky byla nakonec zjištěna TBC s dominantním postižením mozku. Hlavní příčinou vzniku TBC při léčbě preparáty anti-TNF je zřejmě reaktivace její latentní formy. TNF hraje během nákazy zásadní roli, a pokud je jeho účinek blokován, ochranný efekt selhává. Rozvoj TBC je obvykle časný a nezabrání mu ani profylaxe antituberkulotiky. Často převládá extrapulmonální manifestace. TBC je závažnou komplikací podávání anti-TNF preparátů a zavedená preventivní opatření ji dokázala v posledních letech pouze snížit. Jedním z možných řešení této nepříznivé situace jsou další apelace na důsledné naplňování odborných doporučení v rámci screeningu, popřípadě jejich další zpřísnění. Klíčová slova: ulcerózní kolitida – tuberkulóza – infliximab Summary: Tumor necrosis factor alpha (TNF-α) inhibitors are very potent treatments for ulcerative colitis (UC). However, infectious complications, including tuberculosis (TB), are a major risk with these medications. This study aimed to present a case report of a TB patient treated with infliximab (IFX) and to summarize recent information about TB in the Czech Republic. A refractory UC patient treated with IFX was repeatedly hospitalized due to infectious complications. Following extensive differential diagnosis, TB infection with predominant brain involvement was diagnosed. The major cause of TB infection during anti-TNF (a-TNF) therapy is probably reactivation of the latent form. TNF plays an essential role in the pathogenesis of TB infection, and the host immune system fails when TNF is blocked. Therefore, TB usually develops soon after initiation of a-TNF therapy, and prophylactic antituberculotic treatment is often ineffective. The extrapulmonary form is more common than the pulmonary form. TB is an important complication of a-TNF treatment. Preventive examinations prior to initiation of a-TNF therapy only reduce the disease incidence. One possible solution is consistent implementation or further tightening of professional guidelines. Key words: ulcerative colitis – tuberculosis – infliximab

Úvod Ulcerózní kolitida (UC – ulcerative colitis) je chronické zánětlivé onemocnění tlustého střeva ze skupiny idiopatických střevních zánětů (IBD – inflammatory bowel disease). Příčina je nejasná, a tudíž neexistuje kauzální terapie. Během ně-

kolika posledních dekád se v léčbě UC významně uplatnila řada biologických preparátů. Jedním z nich je rovněž infliximab (IFX), který patří do skupiny tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α) inhibitorů. Je známo, že podávání biologické léčby (BL), zejména u pacientů s těžkým,

na klasickou léčbu refrakterním, průběhem, významně zlepšuje kvalitu života a současně vede k nižšímu počtu relapsů [1–3]. Během podávání BL je však bezpodmínečně nutné respektovat její indikační omezení a nežádoucí účinky. Jedním z významných rizik je rovněž roz-

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 339– 344

Hereditárnymanifestace Neobvyklá angioedém tuberkulózy ako príčina bolestí u pacienta brucha s ulcerózní kolitidou léčeného infliximabem

Obr. . Koloskopie před zahájením biologické léčby, Mayo subscóre = . Fig. . Colonoscopy before biological treatment, Mayo subscore = . voj tuberkulózy (TBC). Cílem této práce je prezentovat případ pacienta s UC na BL anti-TNF preparátem, u kterého se rozvinula TBC.

Kazuistika U 56letého muže, který pracoval jako řidič autobusu a v minulosti prodělal hlubokou žilní trombózu, byla v prosinci 2007 diagnostikována UC. Z tohoto důvodu byla zahájena léčba kortikoidy a mesalazinem. Jinak nebyl sledován pro žádné jiné onemocnění. V průběhu roku 2016 prodělal těžkou akutní exacerbaci, která si vyžádala hospitalizaci a pulzní léčbu kortikoidy s následným nasazením azathioprinu. Další exacerbace proběhla v srpnu 2017. Tentokrát byl ale průběh na kortikoterapii refrakterní, navíc byla detekována infekce cytomegalovirem (CMV) – sérologicky a imunohistochemicky z biopsie kolon. Pacient byl léčen valganciklovirem, ale pro rozvoj febrilní neutropenie bylo nutno léčbu vysadit, vč. imunosupresiva azathioprinu. Byla nasazena širokospektrá antibiotika a teprve po stabilizaci byla léčba virosta-

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 339– 344

tiky a imunosupresivy opět obnovena. Tato hospitalizace byla rovněž komplikována recidivou tromboembolické příhody s nutností antikoagulační terapie. Po komplexní léčbě bylo dosaženo klinické stabilizace a pacient byl propuštěn do ambulantní péče. Nicméně kontrolní koloskopie v tuto dobu remisi nepotvrdila (Mayo subskóre = 3) (obr. 1). Proto byla podána žádost o zahájení BL. Po jejím schválení (přípravek Remsima – IFX) byla provedena vyšetření (Quantiferon (QFT) a rentgen (RTG) plic), které nepotvrdily inaktivní ani aktivní formu TBC. Tato vyšetření byla provedena podle doporučení pro podávání BL pacientům s IBD z roku 2016 [4]. První podání proběhlo v říjnu 2017 v indukční dávce 5 mg/kg/infuzi, současně byl pa cient léčen mesalazinem a azathioprinem. Další aplikace ve stejné dávce byla podána 2., 6., 14. a 22. týden. V únoru 2018 pro přetrvávající klinickou aktivitu byla provedena kontrolní koloskopie, která prokázala perzistující těžký zánět s negativním imunohistochemickým vyšetření na CMV.

Současně byla stanovena tzv. údolní (trough) koncentrace IFX (1,43 mg/l) a protilátky proti IFX (negativní). Toto vyšetření bylo stanoveno v rámci grantu LF Ostravské univerzity SGS02/LF/20182019. Na základě výsledků byl pacient indikován k intenzifikaci režimu zkrácením intervalu mezi infuzemi na 4 týdny. K intenzifikaci režimu však nakonec nedošlo pro vznik následujících komplikací. Dne 3. 4. 2018 pacient přišel na interní příjmovou ambulanci pro teploty. Klinicky i laboratorně stav odpovídal akutní bronchitidě s negativním RTG plic. Na klinice plicních nemocí a tuberkulózy byl léčen antibio tiky a dne 13. 4. 2018 byl propuštěn domů. Dne 24. 4. 2018 přichází opět kvůli horečce a po přijetí na interní kliniku byl u něj prokázán pozitivní Clostridiový antigen ve stolici, což bylo hodnoceno jako postantibiotická kolitida. Po zvládnutí stavu byl opět propuštěn domů, ale dne 1. 6. 2018 byla zahájena třetí hospitalizace pro teploty. Laboratorně byly vstupně detekovány nespecifické hodnoty zánětlivých parametrů (leukocyty 3,99 × 109, C reaktivní protein 104 mg/ l, prokalcitonin 0,02 μg/ l). Bylo zahájeno komplexní vyšetřování teplot nejasného původu. Mimo jiné jícnová echokardiografie, ORL vyšetření, gastroskopie a mikrobiologické testy. Stomatochirurgickým vyšetřením byla prokázána devastace chrupu s indikací k extrakci, ale toto pacient odmítl. Na RTG plic byl popsán drobný bazální výpotek vpravo. Febrilie však trvaly, proto byla provedena pozitronová emisní tomografie v kombinaci s RTG počítačovou tomografií s nálezem generalizované lymfadenopatie a ložiskového postižení mozku. Následná magnetická rezonance (MR) prokázala vícečetná prstenčitá ložiska s výrazným perifokálním edémem temporoparietálně vpravo a okcipitálně vlevo (obr. 2). V této fázi byla zahájena mezioborová spolupráce internisty, neurologa, hematologa, pneumologa a infektologa. V úvahu přicházela zejména toxoplaz-

Neobvyklá manifestace tuberkulózy u paHereditárny cienta s ulcerózní angioedém kolitidou akoléčeného príčina bolestí infliximabem brucha

móza, TBC, lymfom, ale rovněž metastatické postižení. Vyšetření na toxoplazmózu (polymerázová řetězová reakce (PCR – polymerase chain reaction), krev a vyšetření likvoru) byly negativní. Vyšetření na TBC (PCR): sputum, moč, likvor a bronchoalveolární laváž byly také negativní, paralelně s tím probíhala kultivační vyšetření. Vyšetření trepanobiopsie kostní dřeně i biopsie lymfatické uzliny krku rovněž do případu nevnesly žádné nové informace. Dne 19. 6. 2018 byla ohlášena pozitivita IGRA testu (QFT). Po diskuzi s příslušnými odborníky byla zahájena kombinovaná terapie antibiotiky, antituberkulotiky a antiparazitiky. Po 6 týdnech léčby byla provedena kontrolní MR mozku se stacionárním nálezem a neurochirurg rozhodl z diagnostických rozpaků o exstirpaci ložiska v mozku. Dne 19. 7. 2018 byl pacient přeložen na neurochirurgické oddělení, ale k výkonu nakonec nedošlo. Po 6 dnech od překladu byla hlášena pozitivní prodloužená kultivace na Mycobacterium tuberculosis v jednom z odběrů sputa. Stav byl uzavřen jako plicní a mimoplicní forma TBC a byl realizován překlad do Odborného léčebného ústavu Jevíčko. Zde byl pacient léčen od 28. 7. 2018 cíleně kombinační terapií (rifampicin, isoniazid, pyrazinamid, streptomycin, ethambnutol) s dobrou tolerancí. Postupně byl nemocný stabilizován, RTG nález plic byl normální (obr. 3 a 4), a proto mohl být po redukci terapie (na rifampicin, isoniazid) dne 3. 10. 2018 propuštěn do domácí péče. Kontrolní MR mozku proběhla dne 10. 11. 2018 a neurochirurg stav zhodnotil jako regredující s doporučením pokračovat v zavedené konzervativní terapii. V současné době pokračuje léčba antituberkulotiky a ve spolupráci s ftizeology se uvažuje o obnovení BL pro těžký relaps základního onemocnění. Biologickým lékem první volby je u tohoto nemocného použití vedolizumabu, který nemá systémový imunosupresivní efekt, ale působí cíleně na oblast gastrointestinálního traktu.

Obr. . MR mozku, první vyšetření – prstenčitá ložiska, s maximem × mm parietálně vpravo, perifokální edém temporoparietálně vpravo a okcipitálně vlevo. Fig. . MRI of brain, the first examination – ring shaped focus, with a maximum right parietal × mm, perifocal oedema temporoparietal left and right occipital.

Diskuze UC je chronické neinfekční zánětlivé onemocnění tlustého střeva neznámé příčiny, bez možnosti kauzální terapie. Významnou terapeutickou roli zde, stejně jako u mnoha jiných imunopatologických chorob (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida, psoriáza), hraje BL. V případě UC se jedná zejména o IFX, adalimumab, golimumab a vedolizumab. První tři jsou namířeny proti aktivitě nejvýznamnějšího mediátoru zánětu – TNF. Poslední jmenovaný preparát pak suprimuje aktivitu konkrétního integrinu, tedy struktury, která se společně s adhezivními molekulami a selektiny podílí na migraci imunokompetentních buněk do místa zánětu [5]. Již mnohokrát byl publikován pozitivní vliv BL na průběh nemoci, zlepšení kvality života a snížení počtu relapsů [1–3]. Jedná se tedy o velmi potentní léčbu střední a těžké formy UC, kdy selhává konvenční imunosupresivní terapie [4]. Pacient prezentovaný v naší kazuistice trpěl těžkou formou UC, klasická imunosupresivní léčba selhávala, zvyšovala se četnost hospitalizací, nedařilo se navodit a udržet remisi, proto byl nakonec gastroenterologem indikován k BL (IFX). Ačkoli je BL vysoce efektivní, je současně spojena s významnými riziky a nežádoucími účinky. Mezi nejvýznamnější

patří komplikace infekční. Salmon-Ceron et al ve své práci uvádí výsledky 3letého sledování oportunních infekcí (kromě tuberkulózy) u 43 pacientů léčených anti-TNF [6]. Jedna třetina infekcí (ze 45 výskytů) byla bakteriálních, 40 % virových, 22 % mykotických a zbytek parazitárních. Zajímavé je rovněž spektrum detekovaných infekcí. Od listériózy, nokardiózy přes CMV, varicellu, herpes zoster až po pneumocystózu, kryptokokózu, invazivní aspergilózu a levishmaniázu. Riziko vzniku infekce navíc podle jejich výsledků potencuje užívání kortikoidů [6]. Neméně závažný je pak výskyt TBC. Jedná se o granulomatózní zánět, který se manifestuje plicní (P-TBC) nebo mimoplicní (EP-TBC) formou. V případě asymptomatického průběhu je označována za latentní (LTBC). Granulom je v postižené tkáni vytvářen prostřednictvím makrofágů, T lymfocytů, B lymfocytů a fibroblastů, čímž se zabraňuje dalšímu šíření a vytváří se prostor pro eliminaci infekční noxy [7]. TNF-α hraje v procesu tvorby granulomů zásadní roli, a navíc má přímý stimulační účinek na makrofágy likvidující mykobakteria [8]. Není tedy divu, že anti-TNF léčba riziko TBC infekce zvyšuje a, jak se ukazuje, výskytu onemocnění nezabrání ani realizace vstupních screeningových vy-

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 339– 344

Hereditárnymanifestace Neobvyklá angioedém tuberkulózy ako príčina bolestí u pacienta brucha s ulcerózní kolitidou léčeného infliximabem

Obr. . RTG plic – výpotek bazálně vpravo ( / Fig. . Lung X-ray – basal right fluidothorax ( /

šetření, a dokonce ani eventuální antituberkulózní profylaxe [7,9,10]. Incidence TBC při anti-TNF terapii se v různých zdrojích liší. Závisí samozřejmě na regionu a jeho epidemiologické situaci, stejně jako na velikosti sledovaného souboru. Elbek et al uvádí během svého dvouletého sledování (2005–2007) incidenci 2/240 subjektů, resp. 833/100 000 pacientů/rok [11]. Z práce Cagatay et al vyplývají z 10letého pozorování (2005–2015) dvě zajímavosti. Jednak zaznamenal 31% nárůst pozitivity kožního tuberkulinového testu po roce léčby a dále rozvoj TBC u 22 pa cientů z 1 887 sledovaných subjektů. Roční incidenci vypočítali na 423/100 000 pacientů [12] a Borekci et al (2003– 2013) publikovali údaj 16/ 1 964 léčených subjektů s vypočtenou roční incidencí 466/100 000 pacientů [10]. Výsledky jsou v provedených studiích nejméně příznivé pro IFX, méně pro adalimumab a nejlepší pro ertanercept. Výskyt TBC v rámci BL v ČR se nám primárně zjistit nepodařilo, a to ani rešerší odborné literatury, ani přímým dotazem na vedení České gastroenterologické společnosti (ČGS). Jak jsme byli informováni, existovala představa, že výskyt mykobakteriových infekcí u IBD pacientů léčených BL bude přibližně 100– 120/ 100 000. V současné době se má za to, že po zavedení screen-

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 339– 344

). ).

Obr. . RTG plic po léčbě – nález v regres ( / ). Fig. . Lung X-ray after treatement – regression ( /

ingového programu a pečlivého výběru a monitorování pacientů je výskyt manifestní TBC stejný jako v běžné populaci, tj. 5–7/100 000 obyvatel. Následně jsme požádali o informace z registru pacientů s IBD léčených BL (CREDIT). Do této databáze bylo od jejího počátku, tj. od 1. 3. 2016, zařazeno k 1. 5. 2019 celkem 3 817 pacientů. Z nich byla u 6 pacientů BL ukončena z důvodu prokázání určité formy TBC, většina (5 pa cientů) měla pozitivní nález TBC plic (vč. 1 pacienta s miliární TBC), 1 pacient měl prokázanou TBC peritonitidu. Data byla poskytnuta doc. MUDr. Martinem Bortlíkem, Ph.D. Pro srovnání z hlediska celkové incidence TBC v ČR bylo v roce 2017 detekováno 505 případů, tedy 4,77/100 000 obyvatel. Plicní a mimoplicní formu mělo 439 (4,15/ 100 000), resp. 66 (0,62/100 000) pacientů [13]. V souladu s výše uvedenými riziky doporučuje (nejen) ČGS provést před zahájením aplikace screeningové vyšetření na TBC a v případě pozitivity indikovat anti-TBC profylaxi isoniazidem [4]. Tato doporučení zůstávají stejná i dle čtvrtého aktualizovaného doporučení pro podávání BL pa cientům s IBD, která vyšla recentně v roce 2019 [14]. Součástí vstupního vyšetření je podrobný odběr anamnézy a RTG plic ve dvou projekcích. Dále je doporučeno použití jednoho ze tří specifických testů: QuantiFE-

RON-TB Gold test (QFT) a/nebo T-SPOT. TB test, což jsou tzv. IGRA (Interferon-γ release assays), hodnotící uvolnění interferonu gama T lymfocyty po kultivaci s antigeny Mycobacterium tuberculosis. Třetím je pak kožní tuberkulinový test Mantoux II (MTII). Opatření je zaměřeno zejména na odhalení LTBC, která je dnes považována za hlavní příčinu později zachycené manifestní TBC. Opodstatněním tohoto tvrzení je fakt, že projevy TBC se objevují velmi brzy, často během několika málo týdnů od zahájení aplikace anti-TNF [9,15]. Nicméně například Borekci et al ve své práci prezentují pozdní manifestaci TBC, kdy 10/16 pacientů TBC pozitivních onemocnělo až po 18. měsíci aplikace [10]. Je podle něj současně zajímavé, že výskyt TBC významněji neovlivní ani provedená anti-TBC profylaxe u rizikových skupin. U našeho prezentovaného pacienta proběhlo zařazení v souladu s doporučením. Po odebrání infekční anamnézy absolvoval RTG hrudníku a současně QFT. Význam kožního tuberkulinového testu se často zpochybňuje. Důvodem je zřejmě jeho falešná negativita v souvislosti s jinou imunosupresivní terapií podávanou před zahájením BL a současně následně prezentovaného rozvoje TBC [9]. Na druhou stranu některé práce diagnostické přednosti IGRA před MTII zpochybňují [16].

Neobvyklá manifestace tuberkulózy u paHereditárny cienta s ulcerózní angioedém kolitidou akoléčeného príčina bolestí infliximabem brucha

Navzdory negativním vstupním výsledkům k aktivaci TBC u našeho pacienta došlo. BL byla zahájena v říjnu 2017 a definitivní diagnóza TBC byla stanovena po bezmála 10 měsících, na konci července 2018. První příznaky nejasného horečnatého stavu, pro které jsme neměli vysvětlení, se však objevily již o 6 týdnů dříve. Patologické nálezy byly lokalizovány zejména v oblasti centrálního nervového systému a lymfatických uzlin. Plicní vyšetření verifikovalo „pouze“ pravostranný výpotek. Ftizeologové však v časovém odstupu tento nález popsali jako pleuropneumonii. Přispěl k tomu zřejmě právě pozitivní nález ve sputu. U našeho nemocného se tedy jednalo o kombinaci P-TBC a EP-TBC. Ta druhá je podle dostupných dat, na rozdíl od běžného rozložení TBC v populaci, prezentována jako častější než ta první, plicní [10,15]. Naše kazuistika tedy v konečném hodnocení zapadá do širokého kontextu výše uváděného. Výskyt TBC se po zavedení vstupního screeningového vyšetření před zahájením BL snížil, ale k úplně eradikaci nedošlo [17]. Týká se to přitom i dětské populace [18]. Z pohledu bezpečnosti se zdá být slibnější vedolizumab, u kterého se popisují významně nižší frekvence oportunních infekcí, vč. TBC [19]. Podrobná vyšetření, zaměřená na prevenci rozvoje TBC, by měla být tím intenzivnější, čím vyšší je prevalence TBC v daném regionu [20]. Doporučení České pneumologické a ftizeologické společnosti je k tomuto tématu velmi podrobné [21]. Definuje devět situací podle výsledku provedených vyšetření a následně doporučuje zahájení či odklad BL, případnou TBC profylaxi a současně definuje další proces dispenzarizace. Tento postup je, na rozdíl od gastroenterologických doporučení [4], přebrán a velmi podobně popsán v doporučeních pro revmatologii [22]. Důraz je přitom kladen zejména na spolupráci s pneumologem či přímo ftizeologem. Ten by měl převzít stěžejní podíl na správném vyšetření před BL, určení četnosti laboratorních, RTG a klinických

kontrol a samozřejmě také na indikaci k anti-TBC profylaxi. Tím by možná bylo možno ještě více redukovat skutečnost, že i pečlivě provedené a v konečném důsledku negativní výsledky rozvoji TBC během aplikace BL často nezabrání.

Závěr TBC je častou komplikací podávání anti-TNF preparátů v rámci BL imunopatologických onemocnění. Incidence TBC je u těchto nemocných dle literárních dat vysoká a zavedená preventivní opatření ji dokázala v posledních letech pouze snížit. Výskyt v rámci ČR se nám nepodařilo zdokumentovat. Autoři chtěli v práci na konkrétním případu dokumentovat rovněž složitost diagnostického procesu a fakt, že mimoplicní manifestace nemoci se uvádí jako častější než ta klasická plicní. Jedním z možných řešení nepříznivé situace je další apelace na důsledné naplňování odborných doporučení v rámci screeningu, popřípadě jejich další zpřísnění.

Literatura . Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2005; 353(23): 2462– 2476. doi: 10.1056/ NEJMoa050516. . Sandborn WJ, Rutgeerts P, Feagan BG et al. Colectomy rate comparison after treatment of ulcerative colitis with placebo or infliximab. Gastroenterology 2009; 137(4): 1250– 1260. doi: 10.1053/ j.gastro.2009.06.061. . Holdam AS, Bager P, Dahlerup JF. Biological therapy increases the health-related quality of life in patients with inflammatory bowel disease in a clinical setting. Scand J Gastroenterol 2016; 51(6): 706– 711. doi: 10.3109/ 00365521.2015.1136352. . Bortlík M, Ďuricová D, Kohout P et al. Doporučení pro podávání biologické terapie u idiopatických střevních zánětů: třetí, aktualizované vydání. Gastroent Hepatol 2016; 70(1): 11– 27. doi: 10.14735/ amgh201611. . Buc M. Current and prospective biologics and small molecules in the treatment of inflammatory bowel diseases. Vnitr Lek 2018; 64(3): 280– 289. . Salmon-Ceron D, Tubach F, Lortholary O et al. Drug-specific risk of non-tuberculosis opportunistic infections in patients receiving anti-TNF therapy reported to the 3-year prospective French RATIO registry. Ann Rheum Dis 2011; 70(4): 616– 623. doi: 10.1136/ ard.2010.137 422.

. Winthrop KL. Risk and prevention of tuberculosis and other serious opportunistic infections associated with the inhibition of tumor necrosis factor. Nat Clin Pract Rheumatol 2006; 2(11): 602– 610. doi: 10.1038/ ncprheum 0336. . Bekker LG, Freeman S, Murray PJ et al. TNF-alpha controls intracellular mycobacterial growth by both inducible nitric oxide synthase-dependent and inducible nitric oxide synthase-independent pathways. J Immunol 2001; 166(11): 6728– 6734. doi: 10.4049/ jim munol.166.11. 6728. . Tubach F, Salmon D, Ravaud P et al. Risk of tuberculosis is higher with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis factor receptor therapy: the three-year prospective French Research Axed on Tolerance of Biotherapies registry. Arthritis Rheum 2009; 60(7): 1884– 1894. doi: 10.1002/ art.24632. . Borekci S, Atahan E, Demir Yilmaz D et al. Factors affecting the tuberculosis risk in patients receiving anti-tumor necrosis factor-α treatment. Respiration 2015; 90(3): 191– 198. doi: 10.1159/ 000434684. . Elbek O, Uyar M, Aydin N et al. Increased risk of tuberculosis in patients treated with anti tumor necrosis factor alpha. Clin Rheumatol 2009; 28(4): 421– 426. doi: 10.1007/ s10067-008-1067-x. . Cagatay T, Bingol Z, Kıyan E et al. Follow-up of 1887 patients receiving tumor necrosis-alpha antagonists: tuberculin skin test conversion and tuberculosis risk. Clin Respir J 2018; 12(4): 1668– 1675. doi: 10.1111/ crj.12726. . ÚZIS ČR. Tuberkuloza a respirační nemoci. 2014. [online]. Dostupné na: https:/ / www.uzis. cz/ category/ tematicke-rady/ zdravotnicka-statistika/ tuberkuloza-cr. . Bortlík M, Ďuricová D, Douda T et al. Doporučení pro podávání biologické léčby pacientům s idiopatickými střevními záněty: čtvrté, aktualizované vydání. Gastroent Hepatol 2019; 73(1): 11– 24. doi: 10.14735/ amgh201911. . Keane J, Gershon S, Wise RP et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001; 345(15): 1098– 1104. doi: 10.1056/ NEJMoa011 110. . Hanta I, Ozbek S, Kuleci S et al. Detection of latent tuberculosis infection in rheumatologic dis eases before anti-TNFα therapy: tuberculin skin test versus IFN-γ assay. Rheumatol Int 2012; 32(11): 3599– 3603. doi: 10.1007/ s00296-011-2243-x. . Lin J, Ziring D, Desai S et al. TNF alpha blockade in human diseases: an overview of efficacy and safety. Clin Immunol 2008; 126(1): 13– 30. doi: 10.1016/ j.clim.2007.08.012. . Calzada-Hernández J, Anton-López J, BouTorrent R et al. Tuberculosis in pediatric patients treated with anti-TNFα drugs: a cohort study. Pediatr Rheumatol 2015; 13: 54. doi: 10.1186/ s12969-015-0054-4.

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 339– 344

Hereditárnymanifestace Neobvyklá angioedém tuberkulózy ako príčina bolestí u pacienta brucha s ulcerózní kolitidou léčeného infliximabem

. Ng SC, Hilmi IN, Blake A et al. Low frequency of opportunistic infections in patients receiving vedolizumab in clinical trials and post-marketing setting. Inflamm Bowel Dis 2018; 24(11): 2431– 2441. doi: 10.1093/ ibd/ izy 153. . Lee JW, Choi CH, Park JH. Clinical features of active tuberculosis that developed during anti-tumor necrosis factor therapy in patients with inflammatory bowel disease. Intest Res

2016; 14(2): 146– 151. doi: 10.5217/ ir.2016.14.2. 146. . Homolka J. Doporučení pro biologickou léčbu preparáty blokujícími účinek TNF alfa. 2016. [online]. Dostupné na: http:/ / www.pneumologie.cz/ guidelines/ . . Vencovský J. Výbor České revmatologické společnosti. Bezpečnost biologické léčby – doporučení České revmatologické společnosti. Čes Revmatol 2009; 17(3): 146– 160.

Doručeno/ Submitted: 24. 3. 2019 Přijato/ Accepted: 18. 6. 2019 MU Dr. Martina Škrobánková Interní klinika LF OU a FN Ostrava 17. listopadu 1790 708 00 Ostrava-Poruba martinaskrobankova@email.cz

Konflikt zájmů: Autoři deklarují, že text článku odpovídá etickým standardům, byla dodržena anonymita pacientů a prohlašují, že v souvislosti s předmětem článku nemají finanční, poradenské ani jiné komerční zájmy. Publikační etika: Příspěvek nebyl dosud publikován ani není v současnosti zaslán do jiného časopisu pro posouzení. Autoři souhlasí s uveřejněním svého jména a e-mailového kontaktu v publikovaném textu. Dedikace: Článek není podpořen grantem ani nevznikl za podpory žádné společnosti. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. Conflict of Interest: Authors declare that the article/manuscript complies with ethical standards, patient anonymity has been respected, and states that they have no financial, advisory or other commercial interests in relation to the subject matter. Publication Ethics: The article/manuscript has not been published or is currently being submitted to another review. The authors agree to publish their name and e-mail in the published article/manuscript. Dedication: The article/manuscript is not supported by a grant nor has it been created with the support of any company. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

12. ročník monotematického sympozia zaměřeného na pokroky v terapii Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy

Biologická léčba IBD 2019 hostem bude

prof. David Laharie Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux, Francie

11. října 2019 hotel NH Prague, Mozartova 261/1, Praha 5

http://IBD.gsymposion.cz IBD inzerce 178x90 6_2019.indd 1 Výtažková azurováVýtažková purpurováVýtažková žlutáVýtažková Āerná

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 339– 344

20.06.19 12:08

Gastroenterologie Hereditárny a hepatologie angioedémvako referenčních príčina bolestí statistikách brucha

doi:

/amgh

Díl IV. – Mortalita a očekávaná doba dožití pacientů s IBD Part – Mortality and life expectancy in IBD patients L. Dušek , , O. Májek , J. Jarkovský , , K. Benešová , , O. Ngo , J. Mužík , J. Kubát , M. Blaha , K. Hejduk , M. Lukáš Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR, Praha Institut biostatistiky a analýz, LF MU, Brno Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s. a . LF UK, Praha

Úvod

zátěž se každoročně přičítá k celkové prevalenci onemocnění, přičemž tento přírůstek tvoří přibližně 7–8 % ročně. Setrvale rostoucí prevalenci onemocnění jsme částečně vysvětlovali zlepšujícími se výsledky léčby a nízkou mortalitou asociovanou s IBD jako s primární příčinou. Statistikám týkajícím se mortality a celkové doby dožití pacientů s IBD budeme věnovat tento a příští díl seriálu. Důvodem je mimo jiné několik otázek čtenářů, které jsme obdrželi po vydání předchozího dílu. Tyto lze jednoduše shrnout do dvou hlavních skupin. První se dotazuje, zda je skutečně mortalita na

Předchozí díl našeho seriálu shrnul objemná epidemiologická data týkající se výskytu idiopatických střevních zánětů (IBD – inflammatory bowel disease) v české populaci. Analýza retrospektivních časových trendů a provedené predikce shodně konstatovaly, že incidence těchto nemocnění je dlouhodobě v čase stabilizovaná a po roce 2014 mírně klesá. I tak je každoročně nově diagnostikováno velké množství pacientů, konkrétně cca 3 700 s Crohnovou nemocí (CD – Crohn’s disease) a cca 4 200 s ulcerózní kolitidou (UC – ulcerative collitis). Tato nová epidemiologická

IBD tak nízká a zda to není chyba kódování příčin úmrtí v listu o prohlídce zemřelého. Dalším tématem je potom fakt, že celkové množství zemřelých pacientů s IBD v čase narůstá, i když je mortalita z primární příčiny IBD velmi nízká. Tyto trendy jistě vyžadují detailnější rozbor. Mimo jiné proto, že nepřímo odrážejí již zmíněné celkové výsledky péče o pacienty s IBD v ČR.

Metodika Analýza vychází z dostupných dat Národního zdravotnického informačního systému, a to zejména národních zdravotních registrů:

Tab. . Data o mortalitě související s IBD v české populaci – časový vývoj. Zdroj: NRHZS mřelého – . Tab. . IBD mortality data in the Czech population – development over time. Source: NRRHS Records – . 2012

2013

2014

2015

2016

2017

– –

, List o prohlídce ze, Database of Death

2018

Průměrná meziroční změna2

Crohnova nemoc (K50) zemřelí (libovolná příčina)1

226

272

331

381

442

488

493

+ 10,6 %

– na 100 000 obyvatel

2,15

2,59

3,14

3,61

4,18

4,61

4,64

+ 10,4 %

+ 14,7 %

0,25

0,23

0,29

0,39

0,23

0,20

0,35

+ 13,9 %

zemřelí (hlavní příčina K50)

– na 100 000 obyvatel Ulcerózní kolitida (K51) zemřelí (libovolná příčina)1

388

515

572

678

710

779

917

+ 12,7 %

– na 100 000 obyvatel

3,69

4,90

5,43

6,43

6,72

7,36

8,63

+ 12,4 %

−6,7 %

0,27

0,48

0,27

0,29

0,27

0,19

−7,4 %

zemřelí (hlavní příčina K51) – na 100 000 obyvatel

IBD – idiopatcké střevní záněty 1 Počet zemřelých v daném roce z celkového počtu osob s historií onemocnění (zahrnuje i osoby léčené v daném roce). 2 Kalkulováno jako aritmetický průměr meziročních relativních změn za období 2014–2018.

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 345– 351

Hereditárny angioedém Epidemiology of inflammatory ako príčina bowel bolestí diseases brucha in the Czech population

Mortalita 1 000

917

počet zemřelých se známou historií onemocnění

ulcerózní kolitida (K51) 900

Crohnova nemoc (K50) 779

800

710

678

700 572

600

515

500 388 400 275

300

488

493

2017

2018

442 381 331

200

272

120

226

100

137

2010

2011

2012

2013

2014

2015

2016

Graf . Časový vývoj celkové mortality pacientů s Crohnovou nemocí a ulcerózní kolitidou. Zdroj: NRHZS – , List o prohlídce zemřelého – . Graph . Overall mortality in patients with Crohn’s disease and ulcerative colitis over time. Source: NRRHS – , Database of Death Records – .

16 000 14 000 12 000 10 000 8 000 6 000 4 000 2 000 0

10 745

11 557

9 632 8 379 9 188

10 178

10 865

12 251

• list o prohlídce zemřelého; • demografické charakteristiky české populace zveřejňované Českým statistickým úřadem. Epidemiologické charakteristiky jsou vyjádřeny jak v absolutních hodno-

12 908 13 170

13 752 14 140

12 656 13 252 11 638 12 191

7 956

13 837

muži ženy rok

2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 meziroční muži změna ženy

15,5 % 10,8 % 6,7 % 7,1 % 4,8 % 3,8 % 4,7 % 4,4 % 15,0 % 11,6 % 7,6 % 6,0 % 5,4 % 2,0 % 4,4 % 2,8 %

prevalence léčených s K51 (%)

prevalence léčených s K50 (%)

• Národní registr hrazených zdravotních služeb (NRHZS) obsahující data zdravotních pojišťoven v hospitalizační i ambulantní oblasti vč. kompletních dat o vykázaných diagnózách, procedurách a léčbě – v současnosti jsou data k dispozici za období 2010–2018;

16 000 14 000 12 000 10 000 8 000 6 000 4 000 2 000 0

10 707 9 287 10 599

tách, tak v přepočtu na 100 000 obyvatel. Kromě epidemiologických charakteristik analýza využívá standardní popisné statistiky – absolutní a relativní četnosti pro data kategoriální a průměr doplněný o směrodatnou odchylku, medián a interkvartilový rozsah pro data kvantitativní. Rozbor statistik týkajících se mortality rozlišuje úmrtí, kde je IBD hlavní příčinou úmrtí („disease-specific mortality“), a dále všechna úmrtí pacientů s historií IBD v osobní anamnéze. Dostupnost dat NRHZS od roku 2010 poskytuje dostatečné časové okno pro reprezentativní popis celkové prevalence IBD a u této kohorty pacientů následně můžeme hodnotit všechna úmrtí a zkoumat jejich příčiny. Tyto analýzy dále doplňuje kvantifikace tzv. předčasných úmrtí provedená v souladu s metodikou EUROSTAT [1], podle které lze některá úmrtí (zejména kombinace příčiny úmrtí a věku) považovat za předčasná či preventabilní. Kromě preventabilních úmrtí, jimž lze předejít populačními intervencemi jako je např. očkování nebo screening, metodika rozlišuje „amenable“ úmrtí, kterým je možné ve většině případů zabránit dostupnou a kvalitní zdravotní péčí. Pro většinu chronických onemocnění, vč. chorob trávicího traktu, je jako předčasné definováno úmrtí před 75 rokem věku, tuto statistiku jsme

11 761 11 592

12 400 12 946

14 362 14 521 13 544 13 973

13 901 13 909 13 182 13 427 12 227 12 731

muži ženy

9 107

rok 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018

meziroční muži změna ženy

15,3 % 9,8 % 16,4 % 9,4 %

5,4 % 4,4 % 4,6 % 3,2 % 2,8 % 1,1 % 5,5 % 4,1 % 3,5 % 1,9 % 3,5 % 0,1 %

K50 – Crohnova nemoc, K51 – ulcerózní kolitida

Graf . Časový vývoj prevalence pacientů s Crohnovou nemocí a ulcerózní kolitidou. Zdroj: NRHZS Graph . Prevalence in patients with Crohn’s disease and ulcerative colitis over time. Source: NRRHS

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 345– 351

– –

. .

Epidemiology of inflammatory Hereditárnybowel angioedém diseases ako in príčina the Czech bolestí population brucha

muži ženy

14 % 12 % 10 % 8% 6% 4% 2% 0%

0–4 5–9 10–14 15–19 20–24 25–29 30–34 35–39 40–44 45–49 50–54 55–59 60–64 65–69 70–74 75–79 80–84 85+

muži ženy

14 % 12 % 10 % 8% 6% 4% 2% 0%

prevalence pacientů s K51 (%)

Ulcerózní kolitida (K51)

0–4 5–9 10–14 15–19 20–24 25–29 30–34 35–39 40–44 45–49 50–54 55–59 60–64 65–69 70–74 75–79 80–84 85+

prevalence pacientů s K50 (%)

Crohnova nemoc (K50)

věk věk – K50: muži ženy

průměr ± SD 42,6 ± 16,3 44,9 ± 17,6

věk věk – K51: muži ženy

medián (IQR) 40 (30; 55) 43 (31; 59)

průměr ± SD 50,1 ± 17,2 52,1 ± 18,4

medián (IQR) 50 (37; 64) 52 (37; 67)

IBD – idiopatcké střevní záněty , SD – směrodatná odchylka, IQR – interkvatilový rozsah

. .

věk zemřelých v souhrnu průměr ± SD medián (IQR)

K50 období 2010–2018

0–4 5–9 10–14 15–19 20–24 25–29 30–34 35–39 40–44 45–49 50–54 55–59 60–64 65–69 70–74 75–79 80–84 85–89 90–94 95–99 100+

20 % 18 % 16 % 14 % 12 % 10 % 8% 6% 4% 2% 0%

– –

K50

K50 2010 2018

70,8 ± 14,5

73 (64; 82)

průměrný věk zemřelých

podíl předčasných úmrtí* < 60 let < 75 let

68,3 72,5

18,1 %

55,6 %

věk

K51

věk zemřelých v souhrnu průměr ± SD medián (IQR)

K51 období 2010–2018 –2018

75,3 ± 12,6

K51

průměrný věk zemřelých 73,0 75,7

2010 2018 0–4 5–9 10–14 15–19 20–24 25–29 30–34 35–39 40–44 45–49 50–54 55–59 60–64 65–69 70–74 75–79 80–84 85–89 90–94 95–99 100+

zemřelí pacienti 2010–2018 s K50 (%)

20 % 18 % 16 % 14 % 12 % 10 % 8% 6% 4% 2% 0%

zemřelí pacienti 2010–2018 s K51 (%)

Graf . Věk žijících pacientů s IBD – věkový profil prevalence. Zdroj: NRHZS Graph . Age of alive IBD patients (age profile of prevalence). Source: NRRHS

77 (69; 85) podíl předčasných úmrtí* < 60 let < 75 let 10,0 %

41,6 %

věk

IBD – idiopatcké střevní záněty, K50 – Crohnova nemoc, K51 – ulcerózní kolitida, SD – směrodatná odchylka, IQR – interkvatilový rozsah * Analýza provedena dle metodiky EUROSTAT [1]. Kalkulováno pro všechna úmrtí z jakékoli příčiny.

Graf . Věk zemřelých pacientů s IBD – úmrtí z jakékoli příčiny. Zdroj: NRHZS – . Graph . Age of deceased IBD patients (death from any cause). Source: NRRHS – .

– –

, List o prohlídce zemřeného , Database of Death Records

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 345– 351

Hereditárny angioedém Epidemiology of inflammatory ako príčina bowel bolestí diseases brucha in the Czech population

očekávaná doba dožití pro osobu daného věku

60 K50 2012–2014 K50 2015–2018 50 ČR 2015–2018 40

0 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 věk IBD – idiopatické střevní záněty, K50 – Crohnova nemoc Analýza provedena na základě agregace dat za dané období (mortalita pacientů s prokazatelnou IBD bez ohledu na příčinu úmrtí). Výpočet pomocí knihovny Demography v software R metodikou úmrtnostních tabulek.

Graf . Očekávaná doba dožití u pacientů s Crohnovou nemocí. Zdroj: demografická data Českého statistického úřadu, List o prohlídce zemřelého – . Graph . Life expectancy in patients with Crohn’s disease. Source: demographic data of the Czech Statistical Oﬃce, Database of Death Records – . zde dále doplnili podílem úmrtí před 60 rokem věku pacientů. Populační analýza očekávané doby dožití byla provedena na základě agregace dat za hodnocené období (mortalita pacientů s prokazatelnou IBD, bez ohledu na příčinu úmrtí). Výpočet byl proveden pomocí knihovny Demography v software R metodikou úmrtnostních tabulek [2–4].

Stručné shrnutí výsledků analýz Vývoj mortality u pacientů s IBD shrnuje tab. 1 a graf 1. Je zřejmé, že úmrtí hlášené v přímé vazbě na IBD jako primární příčinu tvoří pouze zlomek promile z celkové prevalence a cca 4 % z celkového počtu úmrtí pacientů s IBD (diagnózy K50 a K51 jsou jako primární příčina úmrtí zaznamenány ročně u cca

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 345– 351

50– 60 pa cientů). Celková mortalita (úmrtí pacienta s IBD z jakékoli příčiny) v čase narůstá, meziročně jde o nárůst v rozsahu 10–13 %. V roce 2018 zemřelo 493 pacientů s CD v osobní anamnéze a 917 pacientů s UC v osobní anamnéze. Rostoucí trend u celkové mortality (graf 1) lze jednoznačně vztáhnout k rostoucí prevalenci pacientů s těmito onemocněními (graf 2). Věkový profil žijících pacientů s IBD totiž zahrnuje ve velkém procentu i pacienty starší než 60 nebo 70 let (graf 3). Rostoucí počet pacientů v prevalenci s IBD tak logicky navyšuje absolutní počet úmrtí. Avšak úmrtí z primární příčiny IBD je spíše vzácné a ukazuje tak na stabilizovaný stav nemoci u naprosté většiny pacientů. Při rostoucí celkové mortalitě je ovšem zásadní otázkou věk umírajících pacientů

s IBD v osobní anamnéze a vývoj věku umírajících v čase (graf 4). Pokud by byla rostoucí mortalita doprovázena vyšším podílem pacientů umírajících v nižším věku, šlo by o vážný signál snižující se dostupnosti či efektivity léčby. V takovém případě by výše uvedené vysvětlení spojující vyšší počet zemřelých s rostoucí kohortou pacientů v prevalenci nebylo dostačující. Tato situace v ČR naštěstí nenastává, věk umírajících pacientů s IBD (jakákoli příčina) v čase dokonce narůstá, což ukazuje na pozitivní a zlepšující se výsledky zdravotní péče. Pacienti s diagnózou K50 v osobní anamnéze se dožívají průměrného věku 72,5 roku (v roce 2010 to bylo 68,3 roku, zlepšení o 5,8 %). V případě diagnózy K51 je průměrný věk při úmrtí z jakékoli příčiny 75,7 roku (v roce 2010 to

očekávaná doba dožití pro osobu daného věku

Epidemiology of inflammatory Hereditárnybowel angioedém diseases ako in príčina the Czech bolestí population brucha

změna za sledované období (%)

věkové kategorie 20

7,3 %

9,1 %

11,9 %

15,1 %

21,7 % 27,2 %

10 0 2012

2013

2014

2015

2016

2017

2018

rok Analýza provedena na základě agregace dat za dané období (mortalita pacientů s prokazatelnou IBD bez ohledu na příčinu úmrtí). Výpočet pomocí knihovny Demography v software R metodikou úmrtnostních tabulek.

Graf . Očekávaná doba dožití u pacientů s Crohnovou nemocí – vývoj v čase. Zdroj: demografická data Českého statistického úřadu, List o prohlídce zemřelého – . Graph . Life expectancy in patients with Crohn’s disease – progression over time. Source: demographic data of the Czech Statistical Oﬃce, Database of Death Records – . 70 očekávaná doba dožití pro osobu daného věku

K51 2012–2014 60

K51 2015–2018 ČR 2015–2018

40 30

20 10 0 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 věk

IBD – idiopatické střevní záněty, K51 – ulcerózní kolitida Analýza provedena na základě agregace dat za dané období (mortalita pacientů s prokazatelnou IBD bez ohledu na příčinu úmrtí). Výpočet pomocí knihovny Demography v software R metodikou úmrtnostních tabulek.

Graf . Očekávaná doba dožití u pacientů s ulcerózní kolitidou – srovnání období. Zdroj: demografická data Českého statistického úřadu, List o prohlídce zemřelého – . Graph . Life expectancy in patients with ulcerative colitis – period comparison. Source: demographic data of the Czech Statistical Oﬃce, Database of Death Records – .

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 345– 351

očekávaná doba dožití pro osobu daného věku

Hereditárny angioedém Epidemiology of inflammatory ako príčina bowel bolestí diseases brucha in the Czech population

změna za sledované období (%)

věkové kategorie

4,2 %

5,4 %

8,9 %

13,2 %

18,1 % 34,6 %

10 0 2012

2013

2014

2015

2016

2017

2018

rok

Graf . Očekávaná doba dožití u pacientů s ulcerózní kolitidou – vývoj v čase. Zdroj: demografická data Českého statistického úřadu, List o prohlídce zemřelého – . Graph . Life expectancy in patients with ulcerative collitis – progression over time. Source: demographic data of the Czech Statistical Oﬃce, Database of Death Records – .

Doba dožití (life expectancy) K50* 90

populace ČR Crohnova nemoc (K50)

očekávaná doba dožití pro osobu daného věku v roce 2018

Doba dožití (life expectancy) K51*

70 60 50 40 30 20 10 0

populace ČR ulcerózní kolitida (K51)

80 70 60 50 40 30 20 10 0

věk v roce 2018 věk ČR K50

10 20 30 40 50 60 70 69,2 59,3 49,6 39,9 30,5 21,8 14,2 66,5 56,7 47,1 37,6 28,5 20,1 13,0

10 20 30 40 50 60 70 69,2 59,3 49,6 39,9 30,5 21,8 14,2 67,8 58,1 48,5 38,8 29,6 21,0 13,5

80 7,9 7,6

90 3,7 2,6

věk v roce 2018 80 7,9 7,4

90 3,7 2,2

věk ČR K50

IBD – idiopatické střevní záněty * Analýza provedena na základě agregace dat za dané období (mortalita pacientů s prokazatelnou IBD bez ohledu na příčinu úmrtí). Výpočet pomocí knihovny Demography v software R metodikou úmrtnostních tabulek.

Graf . Očekávaná doba dožití pacientů s IBD – aktuální výpočet pro rok . Zdroj: demografická data Českého statistického úřadu, List o prohlídce zemřelého – . Graph . Life expectancy in IBD patients – current calculation for . Source: demographic data of the Czech Statistical Oﬃce, Database of Death Records – .

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 345– 351

Epidemiology of inflammatory Hereditárnybowel angioedém diseases ako in príčina the Czech bolestí population brucha

Tab. . Očekávaná doba dožití u pacientů s IBD – tabulkový souhn hodnot. Zdroj: demografická data Českého statistického úřadu, List o prohlídce zemřelého – . Tab. . Life expectancy in IBD patients – tabular summary of the values. Source: demographic data of the Czech Statistical Oﬃce, Database of Death Records – . K50 Srovnání dvou časových období dle kategorií věku 20–70 let věk pacientů

doba dožití 2012–2014 ztracené roky

54,7 –3,4

45,2 –3,2

35,5 –3,2

26,4 –3,0

17,8 –3,0

10,7 –2,5

doba dožití 2015–2018 ztracené roky

56,3 –2,1

46,6 –2,1

37,2 –1,8

28,0 –1,7

19,6 –1,4

12,2 –1,1

K51 Srovnání dvou časových období dle kategorií věku 20–70 let věk pacientů

doba dožití 2012–2014 ztracené roky

55,6 –2,5

46,0 –2,3

36,4 –2,3

27,1 –2,3

18,5 –2,2

10,7 –2,5

Doba dožití 2015–2018 ztracené roky

57,4 –1,1

47,6 –1,1

38,2 –0,9

28,9 –0,8

20,3 –0,7

12,6 –0,7

IBD – idiopatické střevní záněty, K50 – Crohnova nemoc, K51 – ulcerózní kolitida Analýza provedena na základě agregace dat za dané období (mortalita pacientů s prokazatelnou IBD bez ohledu na příčinu úmrtí). Výpočet pomocí knihovny Demography v software R metodikou úmrtnostních tabulek.

bylo 73 roku, zlepšení o 3,6 %). Přibližně 18 % pacientů s diagnózou K50 v osobní anamnéze zemřelo do 60 roku věku, u diagnózy K51 takto časně umírá 10 % pacientů. Všechna výše komentovaná data ukazují na zlepšující se celkové výsledky péče o pacienty s IBD v ČR. Tento fakt dokumentuje i analýza očekávané doby dožití, která na grafech 5–8 ukazuje významný a pozitivní vývoj v posledních 7 letech. Očekávaná doba dožití pacientů s CD (graf 6) a UC (graf 8) v čase významně narůstá a v období 2015–2018 se přibližuje hodnotám celkové populace ČR. Nejnovější data za rok 2018 dokonce dokládají, že IBD v osobní anamnéze pacientů statisticky podstatně nezkracuje dobu dožití (graf 9). Významnost tohoto pozitivního

vývoje v čase dále dokládá rozbor časových trendů po jednotlivých věkových kategoriích (graf 7 a 9) a číselný souhrn v tab. 2.

Závěr Je nepochybné, že v čase rostoucí celková absolutní mortalita u pacientů s IBD (IBD v osobní anamnéze, úmrtí z jakékoli příčiny) souvisí zejména s rostoucím počtem pacientů v prevalenci. Detailní charakteristiky kohorty zemřelých vykazují pozitivní vývoj v čase, což lze přisoudit zlepšující se dostupnosti léčebné péče a jejím výsledkům. Zejména tak v čase roste průměrný věk zemřelých a významně se prodlužuje očekávaná doba dožití, která v roce 2018 dosáhla hodnot téměř srovnatelných s celkovou populací.

Literatura . Eurostat Statistics Explained. Amenable and preventable deaths statistics. 2018. [online]. Available from: https://ec.europa.eu/eurostat/statistics-explained/index.php?title=Archive:Amenable_and_preventable_deaths_statistics. . Chiang CL. The life table and its applications. Malabar: Robert E Krieger Publishing Company 1984. . Keyfitz N, Caswell H. Applied mathematical demography. New York: Springer-Verlag 2005. . Preston S, Heuveline P, Guillot M. Demography: measuring and modeling population processes. Blackwell 2001.

Prof. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR Palackého nám. 4 128 01 Praha 2 ladislav.dusek@uzis.cz

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 345– 351

Hereditárny Zpráva z akceangioedém ako príčina bolestí brucha

OLOMOUC LIVE ENDOSCOPY B. Pipek Centrum péče o zažívací trakt, Vítkovická nemocnice a. s., Ostrava

Ve dnech 20. a 21. června 2019 se konal v nové budově II. interní kliniky Fakultní nemocnice (FN) Olomouc a v prostorách hotelu NH Collection Olomouc Congress mezinárodní endoskopický workshop s názvem Olomouc Live Endoscopy 2019. Jedná se v pořadí již o 12. ročník živých endoskopických přenosů známý pod zkratkou OLE, který však změnil místo působení a z Ostravy se přesunul jižněji do Olomouce. Hlavním pořadatelem akce byla II. interní klinika – gastroenterologie a geriatrie LF UP a FN Olomouc v čele s přednostou této kliniky doc. O. Urbanem a konala se pod záštitou prof. R. Havlíka, ředitele FN Olomouc. Program mezinárodního endoskopického workshopu byl velmi bohatý a zajímavý. Nosným tématem akce byl koncept endoskopické ultrasonografické retrográdní cholangiopankreatografie (EURCP), který propojením metod endoskopické retrográdní cholangiopankreatografie a endoskopické ultrasonografie přináší nový rozměr do pankreatobiliární endoskopie. Zahraničním hostem byl dr. M. Giovannini, vedoucí lékař endoskopického centra Institutu Paoli Calmette v Marseille, který se dlouhodobě věnuje endoskopické problematice žlučových cest a je předním evropským intervenčním endosonografistou a propagátorem EURCP. Čtvrtek, první den kongresu, byl věnován dvěma meetingům. První na téma „Jak nepokazit flexibilní endoskop“ uváděl M. Zajíc z Regional Repair Centre Olympus a zasvětil ho problematice oprav endoskopů. Druhý se zabýval aktualitami v pankreatobiliární endoskopii. Své tipy a triky předvedl prim. V. Nosek z Jablonce na Nisou, o riziku možného seedingu při endoskopické ul-

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 352– 353

trasonografii pomocí tenkojehlové aspirace nás informoval dr. M. Loveček z FN Olomouc, o syndromu poruch příjmu potravy prim. P. Vítek z Frýdku-Místku a metodiku fluorescenční hybridizace in situ vysvětlila dr. D. Kurfürstová z FN Olomouc. Druhý den se konal v kongresovém sále hotelu NH Collection Olomouc Congress, kde všechny účastníky akce přivítal a úvodního slova se ujal hlavní organizátor akce doc. O. Urban. Náplní pátečního dne byly živé endoskopické přenosy, které byly přenášeny do kongresového sálu z nového endoskopického pracoviště II. interní kliniky – gastroenterologie a geriatrie LF UP a FN Olomouc. Celkem jsme měli možnost zhlédnout 11 endoskopických výkonů u 11 anonymizovaných pacientů. Dovolte mi zmínit alespoň některé z nich. První živý přenos byl věnován představení nového typu enteroskopu, a to

motorizované spirální enteroskopii. Vyšetření bylo provedeno prim. P. Faltem u 56leté pacientky a anamnézou familiární adenomatózní polypózy, která byla po opakovaných sneseních adenomu v duodenu s ložisky high-grade dysplazie. Vyšetřením byly nalezeny klidné jizvy v orálních etážích tenkého střeva, jinak byl nález normální do cca 100 cm jejuna. Druhého endoskopického výkonu se ujal dr. M. Giovannini, který provedl hepatikogastrostomii (transgastrickou drenáž žlučových cest kovovými stenty) u pacientky s pokročilou maligní hilovou stenózou. Velmi zajímavá byla cholangioskopie systémem Spyglass u ženy středního věku s anamnézou recidivujících biliárních kolik, která měla překvapivý nález objemného obturujícího konkrementu v odstupu pravého hepatiku, který na zobrazovacích metodách imitoval nejasnou stenózu žlučových cest. Druhou cholangiosko-

Obr. . Endoskopující prim. P. Falt a prim. P. Fojtík.

Hereditárny angioedém OLOMOUCako LIVE príčina ENDOSCOPY bolestí brucha 2019

Obr. . Prim. V. Nosek a dr. M. Giovaninni. pii systémem Spyglass spolu s elektrohydraulickou a mechanickou litotrypsí odlitkové litiázy v pravém hepatiku provedl prim. P. Vítek u starší polymorbidní pacientky po prodělané akutní cholangoitidě. Dále jsme byli svědky endosonografie s podáním kontrastní látky (CEUS – contrast-enhanced ultrasound) a odběrem cytologie v podání prim. V. Noska u pacientky s cystickým ložiskem v oblasti hlavy pankreatu. EUS vyšetření u mladé pacientky s gastroskopickým nálezem zvětšené papily a s podezřením na ampulom provedl dr. Kliment, který ale zjistil normální EUS obraz na Vaterově papile s homogenní echotexturou. Nově však nalezl plochou lézi 0–IIa prů-

Obr. . Endocytoskopický obraz adenomu kolon.

měru 18 mm při papile, kterou odstranil en bloc metodou endoskopické mukózní resekce. Viděli jsme i ošetření Barretova jícnu metodou radiofrekvenční ablace (RFA) HALO 90. RFA stejně jako metodu endoskopické transmurální resekce u ploché léze se suspektní submukózní invazí realizoval prim. P. Falt. V neposlední řadě doc. O. Urban prezentoval endocytoskopii vpáčeného karcinomu tračníku s využitím nového typu zvětšovacího koloskopu firmy Olympus. Zlatým hřebem pátečního dne pak byla přednáška zahraničního hosta kongresu dr. M. Giovanniniho z Francie právě na téma EURCP. O bezchybné technické zázemí a živé přenosy se postarala firma ITV Public. Lo-

gistiku akce, které se zúčastnilo více než 200 účastníku, zajistila firma Guarant. Společenský večer se pak konal v prostorách NH Hotelu za příjemného hudebního doprovodu Jazz tria Blue Canister Olomouc. Olomouc Live Endoscopy je svátkem všech milovníků a nadšenců digestivní endoskopie, na který se příští rok v červnu zase těšíme. MUDr. Barbora Pipek Centrum péče o zažívací trakt Vítkovická nemocnice a. s. Zálužanského 1192/15 703 00 Ostrava Vítkovice barbora.pipek@seznam.cz

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 352– 353

Hereditárny Dopis redakciangioedém ako príčina bolestí brucha

Dvě dekády endoskopické léčby časného karcinomu žaludku v České republice perspektivou kongresu IGCC O. Urban II. interní klinika – gastroenterologie a geriatrie LF UP a FN Olomouc

Vážená redakce, ve dnech 8.–11. května 2019 proběhl v Praze 13. mezinárodní kongres o karcinomu žaludku International Gastric Cancer Congress (IGCC 2019). Dovolte mi oslovit čtenáře našeho časopisu několika poznámkami o pozici digestivní endoskopie v léčbě tohoto onemocnění ve světě a v naší zemi. Globálně zůstává karcinom žaludku 2. nejčastější příčinou nádorového úmrtí. Celosvětově umírá na toto onemocnění asi 783 tisíc osob ročně, z toho v ČR asi 1 tisíc. Vysoká incidence je hlášena především ze zemí jihovýchodní Asie. Například v roce 2017 bylo v Japonsku (populace 126 milionů) zaznamenáno 132 800 nových onemocnění (v naší zemi to bylo 1 405 onemocnění v roce 2016) [1]. Nepřekvapuje proto, že v relevantní endoskopické problematice ukazují cestu vpřed především asijští kolegové. Epidemiologické trendy výskytu onemocnění jsou naštěstí příznivé. V zemích západního světa incidence nekardiálního karcinomu žaludku dlouhodobě klesá a podobný trend je dokumentován také v Japonsku. Zdá se, že tato skutečnost souvisí s poklesem prevalence infekce H. pylori v současné (vs. poválečné) populaci. Byla-li prevalence této infekce v japonské populaci narozených před 2. světovou válkou 80–90 %, je v populaci narozených v roce 2010 max. 2 % [2]. Karcinom žaludku můžeme rozdělit na časný (EGC – early gastric cancer) a pokročilý (advanced). EGC je definován maximální hloubkou nádorové in-

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 354– 355

vaze do submukózy, bez ohledu na postižení lymfatických uzlin. Postihuje-li pouze sliznici, jedná se o stadium T1a, při postižení submukózy o stadium T1b. Úroveň diagnostiky EGC se v různých zemích zásadně liší. Například v Japonsku bylo podle Japonského národního registru v roce 2009 ve stadiu T1 diagnostikováno 50 % onemocnění. Na konci 20. století představili japonští endoskopisté nový koncept léčby EGC. Vyšli z předpokladu, že v případech velmi nízkého rizika metastazování do lymfatických uzlin je endoskopická léčba dostatečně onkologicky radikální, přičemž eliminuje rizika otevřeného chirurgického výkonu a zachovává funkční orgán. Lze jen obdivovat, že se tento koncept prosadil v zemi s excelentními výsledky chirurgické léčby. Znamenalo to změnu paradigmatu, který byl záhy adoptován také pro léčbu karcinomů jícnu a kolorekta. Původně byli k endoskopické léčbě indikováni pouze pacienti s dobře diferencovaným karcinomem žaludku stadia T1a velikosti do 20 mm. S nárůstem zkušeností se ukázalo, že tato indikační (tzv. guideline) kritéria jsou příliš restriktivní a byla rozšířena. V současné době rozlišují japonské doporučené postupy absolutní, rozšířenou a relativní indikaci k endoskopické léčbě. Přitom je zásadní, že na endoskopickou resekci je nahlíženo rovněž jako na metodu stagingovou [3]. V posledních 20 letech se v Asii podíl endoskopicky léčených nemocných postupně zvětšoval. V roce 2016 bylo

v Japonsku léčeno endoskopicky 53 031 a chirurgicky 54 522 nemocných. Obavy z nedostatečné radikality endoskopického přístupu se nepotvrdily. Největší publikovaná metaanalýza endoskopicky léčených nemocných čítající 27 tisíc případů prokázala rekurenci onemocnění v průběhu 30 měsíců v 0,75 % [4]. Japonská guidelines jsou dnes s drobnými odchylkami uznána většinou mezinárodních autorit vč. European Society for Medical Oncology (ESMO), European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) nebo National Comprehensive Cancer Network (NCCN) a také mnoha národními odbornými společnostmi, z nichž německé jsou nám geograficky nejblíže [5–7]. Původní metodou endoskopické léčby EGC byla endoskopická slizniční resekce (EMR – endoscopic mucosal resection), při které byla léze s lemem okolní sliznice vyzdvižena submukózní injekcí a resekována kličkou. V případech en bloc resekce bylo dlouhodobé přežití bez rekurence onemocnění udáváno v 99 %. Metoda je analogická endoskopické polypektomii, a proto je její provedení relativně snadné. V této souvislosti připomeňme první EMR karcinomu žaludku v ČR, která byla provedena v roce 1999 v nemocnici ve Frýdku-Místku u tehdy 58leté nemocné. Bohužel metoda EMR často selhávala u větších lézí, které bylo nutné odstranit po částech tzv. piecemeal technikou. V těchto případech se lokální reku-

Dvě dekády endoskopické léčby časného karcinomu žaludku v Hereditárny České republice angioedém perspektivou ako príčina kongresu bolestí IGCC brucha 2019

rence vyskytovala ve 30 %. To bylo hnací silou rozvoje metody endoskopická submukózní disekce (ESD), při které je léze nejprve oddělena od okolní zdravé sliznice cirkulární incizí a následně je submukóza disekována od muscularis propria vysokofrekvenčním diatermickým nožem. První ESD na světě provedl japonský endoskopista Ohkuwa v roce 2001, první dokumentovaná ESD v naší zemi byla provedena ve Vítkovické nemocnici v Ostravě o 5 let později [8,9]. V průběhu posledních 20 let se metody endoskopické resekce technicky prakticky nezměnily, což je problematické především v případě ESD, která zůstává náročnou „chirurgií jednou rukou“. Různé typy nožů zůstávají více či méně variantou jehlového nože. Hyaluronová kyselina je zatím nepřekonána jako roztok pro submukózní injekci. Přes drobné pokroky v metodách trakce disekované sliznice pomocí přiklipované nitě, závažíčka, pružinky nebo použití magentu k technickému průlomu dosud nedošlo. Největší pokrok je tak patrný v metodách hemostázy a uzávěru perforace. Nastupující generace endoskopistů se však může resekční techniky naučit rychleji také pro možnost tréninku na animálních modelech. Jaké jsou současné teoretické limity endoskopické terapie? Nebyla a pravděpodobně nikdy nebude provedena prospektivní randomizovaná studie srovnávající endoskopickou a chirurgickou

léčbu. Několik studií s nízkým počtem nemocných ukazuje na možnost vyššího metastatického potenciálu EGC v zemích západního světa. Po správně provedené endoskopické léčbě je 5–11 % nemocných indikováno k následné léčbě chirurgické (nekurativní resekce). Metachronní karcinom se v zachráněném žaludku vyskytuje v 5 %. Technická úroveň japonských endoskopistů zůstává v Evropě nedostižena, což se projevuje vyšším procentem perforací a delším operačním časem v našich podmínkách. Po 20 letech je v naší zemi endoskopická terapie EGC dostupná v několika centrech, publikace výsledků léčby jsou však ojedinělé a obsahují pouze krátkodobá data [10]. Lze konstatovat, že terapeutický potenciál endoskopie u nás není plně využíván. Situaci můžeme zlepšit zejména důslednou dispenzarizací prekancerózních stavů, důrazem na vysokou kvalitu digestivní endoskopie, přiměřenou centralizací obtížné terapie, strukturovaným tréninkem terapeutické endoskopie a multioborovou diskuzí. 13. světový kongres IGCC byl k tomu tou nejlepší inspirací.

. Japanese gastric cancer treatment guidelines 2014 (ver. 4). Gastric Cancer 2017; 20(1): 1–19. doi: 10.1007/s10120-016-0622-4. . Akintoye E, Obaitan I, Muthusamy A et al. Endoscopic submucosal dissection of gastric tumors: a systematic review and meta-analysis. World J Gastrointest Endosc 2016; 8(15): 517–532. doi: 10.4253/wjge.v8.i15.517. . Smyth EC, Verheij M, Allum W et al. Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016; 27 (Suppl 5): 38–49. . Pimentel-Nunes P, Dinis-Ribeiro M, Ponchon T et al. Endoscopic submucosal dissection: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline. Endoscopy 2015; 47(9): 829–854. doi: 10.1055/s-0034-1392882. . Ajani JA, D’Amico TA, Almhanna K et al. Gastric cancer, version 3.2016, NCCN clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 2016; 14(10): 1286–1312. . Ohkuwa M, Hosokawa K, Boku N et al. New endoscopic treatment for intramucosal gastric tumors us ing an insulated-tip diathermic knife. Endoscopy 2001; 33(3): 221–226. doi: 10.1055/s-2001-12805. . Urban O, Vítek P, Fojtík P et al. Endoscopic submucosal dissection. Initial experience in the Czech Republic. [online]. Dostupné na: http://citeseerx.ist.psu.edu/ viewdoc/ download?doi=10.1.1.655.9438&rep=rep1&type=pdf . . Urban O, Fojtík P, Falt P et al. Krátkodobé výsledky léčby povrchových neoplastických lézí žaludku endoskopickou submukózní disekcí (ESD). Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 65–69. doi: 10.14735/amgh201565.

Literatura . Karimi P, Islami F, Anandasabapathy S et al. Gastric cancer: descriptive epidemiology, risk factors, screening, and prevention. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2014; 23(5): 700–713. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-13-1057. . Inoue M. Changing epidemiology of Helicobacter pylori in Japan. Gastric Cancer 2017; 20 (Suppl 1): 3–7. doi: 10.1007/s10120-016-0658-5.

doc. MUDr. Ondřej Urban, Ph.D. II. interní klinika – gastroenterologie a geriatrie LF UP a FN Olomouc I. P. Pavlova 185/6 779 00 Olomouc ondrej.urban@fnol.cz

30. – 31. January 2020 CORINTHIA HOTEL PRAGUE PRAGUE, CZECH REPUBLIC www.pragueendoscopydays.cz

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 354– 355

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Komentáře

Výběr z mezinárodních časopisů The selection from international journals

Abstrakta článků ke stažení zde:

http:

You can download the abstracts here:

Clinical and endoscopic aspects of metastases to the gastrointestinal tract Haendchen Bento L, Kazuyoshi Minata M, Pires Batista C et al. Endoscopy 2019; 51(7): 646–652. doi: 10.1055/a-0887-4401.

Klinické a endoskopické aspekty metastáz gastrointestinálního traktu Žaludek je nejčastějším místem metastáz v gastrointestinálním traktu (GIT), vyskytující se v 0,2–0,7 % případů. Cílem této retrospektivní brazilské studie bylo popsat prevalenci, lokalizaci a morfologii metastatických nádorů v GIT. Z 54 478 endoskopií bylo diagnostikováno 95 gastrointestinálních metastáz, z toho bylo 49 mužů a 46 žen s průměrným věkem 58,9 let (23–85 let). Nejčastější primárním nádorem metastazujícím do GIT byl melanom (25,3 %), následovaný rakovinou plic (15,8 %) a rakovinou prsu (14,7 %). Nejčastější sídla metastáz v GIT byly žaludek (60 případů – 63,2 %), dvanácterník (28 případů – 29,5 %), tlusté střevo (7 případů – 7,4 %), jícen (6 případů – 6,3 %), konečník (2 případy – 2,1 %) a jejunum (1 případ – 1,1 %). Celkem 8 pacientů (8,4 %) mělo metastázy na několika místech. Přítomnost izolovaných metastáz, bez jiné viscerální lokalizace, byla zjištěna ve 20 % případů a byla spojena s lepším přežitím, s výhradou malé velikosti a heterogenní povahy studie.

Lumen apposing metal stents in drainage of pancreatic walled-oﬀ necrosis, are they any better than plastic stents? A systematic review and meta-analysis of studies published since the revised Atlanta classification of pancreatic fluid collections Mohan BP, Jayaraj M, Asokkumar R et al. Endosc Ultrasound 2019; 8(2): 82–90. doi: 10.4103/eus.eus_7_19.

Lumen apoziční metalické stenty v terapii ohraničené nekrózy pankreatu – jsou lepší než plastové stenty? Systematický přehled a metaanalýza studií publikovaných od vydání revidované Atlantské klasifikace pankreatických tekutinových kolekcí Současnými možnostmi intervenčního řešení ohraničených nekrotických kolekcí pankreatu (WON – walled-off necrosis) jsou přímá chirurgická drenáž, endoskopicky navigovaná drenáž a perkutánní drenáž. Endoskopický přístup s transluminálním zavedením stentu je aktuální metodou volby pro svou prokázanou efektivitu, relativní bezpečnost a minimální invazivitu. Volba použitého stentu je však stále předmětem odborných debat a jednotlivé studie se liší v uváděných výsledcích mezi lumen apozičními metalickými stenty (LAMS) a plastovými stenty (PS). LAMS mají ve srovnání s PS výhodu většího vnitřního kalibru umožňující účinnější drenáž kolekce, možnost opakovaného zavedení endoskopu do nitra nekrózy a facilitaci provedení přímé endoskopické nekrektomie (DEN – direct endoscopic necrosectomy) v případě potřeby. Studie rovněž prokázaly potřebu menšího počtu výkonů ve srovnání s PS. Retrospektivní studie Siddiquiho et al utvrzovala odbornou veřejnost v superioritě LAMS nad PS. Tyto výsledky následně podpořil F. Bazerbachi ve své metaanalýze v roce 2018. V témže roce se však objevila Bangova randomizovaná studie, která rozdíl neprokázala, navíc muselo dojít k úpravě samotného protokolu studie pro signifikantní výskyt komplikací LAMS ≥ 3 týdny postintervenčně, což mělo dopad i do následné praxe. Nedávná analýza efektivnosti nákladů porovnávající LAMS s PS Chena et al opět uvádí, že LAMS jsou klinicky účinnější než PS (92 vs. 84 %) v úspěšné drenáži WON, ale za cenu větších finančních výdajů na léčbu. Aktuálně komentovaná studie převážně amerických autorů vnáší do debaty nový vítr. Jedná se o první metaanalýzu srovnávající primárně účinnost LAMS a PS v drenáži WON vycházející z kvalitních studií publikovaných v roce 2014 a pozdějších. Rok 2014 je rokem uvedení stentů typu LAMS na americký trh a faktický rok implementace revidované Atlantské klasifikace, a tím řádné nomenklatury tekutinových kolekcí pankreatu do klinické praxe. Autoři provedli komplexní rešerši předních elektronických databází vč. PubMed, EMBASE a Web of Science, a identifikovali tak studie, které informovaly o použití LAMS a PS v drenáži WON. Cílem bylo porovnat souhrnné míry klinického úspěchu a nežádoucích událostí. Do analýzy bylo zahrnuto celkem 9 studií (737 pacientů) pro LAMS a 6 studií (527 pacientů) pro PS. Souhrnná míra klinického úspěchu LAMS byla 88,5 % (95% CI 82,5– 92,6; I2 = 71,7) a PS byla 88,1 % (95% CI 80,5–93,0; I2 = 78,1) bez statisticky významného rozdílu (p = 0,93). Nebyl zaznamenán žádný rozdíl v souhrnném výskytu všech nežádoucích událostí: LAMS 11,2 % (6,8–17,9; I2 = 82,0) vs. PS 15,9 % (8,4–27,8; I2 = 78,8; p = 0,38). Efekt s LAMS byl dosažen s nižším počtem provedených intervencí (průměr 1,5–2,8) ve srovnání s PS (průměr 2,7–4,0). Z daných výsledků vyplývá, že mezi LAMS a PS není podstatný klinický rozdíl z hlediska úspěšné drenáže a výskytu komplikací v endoskopické léčbě ohraničené nekrózy pankreatu. LAMS umožňují snadnější provedení DEN, snižují celkový počet procedur,

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 356–359

Hereditárny angioedém Výběr zako mezinárodních príčina bolestí časopisů brucha

ale vyznačují se vyšší cenou. V tomto světle jsou příznivé výsledky LAMS v Bazerbachiho metaanalýze sporné. Teoreticky by mohly být vysvětleny zahrnutím menších studií z různých časových období s odlišně zvolenými inkluzními kritérii. Studie malých rozměrů zvyšují heterogenitu a teoreticky mohou negativně ovlivnit celkové souhrnné výsledky. Ovšem i komentovaná studie se nevyhnula důležitým limitacím vyžadujícím kritický přístup k prezentovaným datům. Ten zahrnuje rozdíly v endoskopických technikách mezi jednotlivými centry, operátor-dependentní variabilitu, variabilitu v užívání nazocystických drénů, různě zvolené přístupové cesty drénu ke kolekcím, použití „multi-gate“ techniky v části případů, variabilitu stupně nekrózy s různým zastoupením solidní a tekuté složky WON i retrospektivní design analyzovaných studií, kdy endoskopista volil typ stentu dle vlastního uvážení.

Lanreotide reduces liver growth in patients with autosomal dominant polycystic liver and kidney disease van Aerts RM, Kievit W, D’Agnolo HM et al. Gastroenterology 2019. In press. doi: 10.1053/j.gastro.2019.04.018.

Lanreotid snižuje růst jater u pacientů s autozomální dominantní polycystickou nemocí jater a ledvin Polycystická nemoc jater je nejčastější extrarenální manifestací autozomální dominantní polycystické nemoci ledvin (ADPKD – autosomal dominant polycystic kidney disease). V této randomizované otevřené studii byl hodnocen účinek lanreotidu na výškově adjustovaný objem jater (hTLV – height-adjusted liver volume) a kombinovaný výškově adjustovaný objem jater a ledvin (hTLKV – height-adjusted liver and kidney volume) u pacientů s ADPKD. V této studii trvající 120 týdnů byl porovnáván renoprotektivní účinek lanreotidu vs. standardní péče u 305 pacientů s ADPKD (studie DIPAK-1). Pro tuto analýzu bylo hodnoceno 175 pacientů s polycystickou nemocí jater s jaterními cystami identifikovanými pomocí magnetické rezonance a s objemem jater ≥ 2 000 ml. Z nich bylo 93 zařazeno do skupiny léčené lanreotidem (120 mg subkutánně po 4 týdnech) a 82 pacientů do skupiny léčené standardní léčbou (kontrola krevního tlaku, dieta s restrikcí sodíku a antihypertenzní léčba). Primárním cílem bylo procento změny v hTLV mezi vstupní kontrolou a koncem léčby (týden 120). Sekundárním cílem byla změna v hTLKV. Po 120 týdnech poklesl hTLV o 1,99 % ve skupině léčené lanreotidem (95% CI –4,21–0,24) a stoupl o 3,92 % v kontrolní skupině (95% CI 1,56–6,28). V porovnání s kontrolní skupinou vedla léčba lanreotidem k poklesu hTLV o 5,91 % (95% CI –9,18 až –2,63; p < 0,001). Růst hTLV byl stále snížen o 3,87 % po 4 měsících po poslední injekci lanreotidu v porovnání se vstupní kontrolou (95% CI –7,55 až –0,18; p = 0,04). Lanreotid redukoval růst hTLKV o 7,18 % v porovnán s kontrolní skupinou (95% CI –10,25 až –4,12; p < 0,001). V této subanalýze randomizované studie pacientů s polycystickou nemocí jater v důsledku ADPKD vedla léčba lanreotidem po dobu 120 týdnů k poklesu růstu jater a kombinovaného objemu jater a ledvin. Tento účinek přetrvával i po 4 měsících po poslední injekci lanreotidu.

Ursodeoxycholic acid therapy and liver transplant-free survival in patients with primary biliary cholangitis Harms MH, van Buuren HR, Corpechot C et al. J Hepatol 2019; 71(2): 357–365. doi: 10.1016/j.jhep.2019.04.001.

Léčba kyselinou ursodeoxycholovou a přežívání bez transplantace jater u pacientů s primární biliární cholangitidou Klinická účinnost kyseliny ursodeoxycholové (UDCA – ursodeoxycholic acid) u primární biliární cholangitidy (PBC – primary biliary cholangitis) zůstává předmětem diskuze vzhledem k absenci randomizované kontrolované studie. Cílem naší studie bylo posoudit, zda UDCA prodlužuje interval bez transplantace jater (LT – liver transplantation) u pacientů s PBC. Tato mezinárodní kohortová studie zahrnula pacienty z databáze Globální PBC studijní skupiny pocházející z osmi zemí Evropy a Severní Ameriky. Do studie byli zahrnuti pacienti léčení UDCA i neléčení pacienti. Kombinovaný cíl LT/úmrtí byl hodnocen Coxovou regresní analýzou. U 3 902 pacientů zahrnutých do studie byl průměrný (SD) věk 54,3 (11,9) let, 3 552 pacientů byly ženy (94,0 %), 3 529 pacientů (90,4 %) bylo léčeno UDCA a 373 pacientů (9,6 %) léčeno nebylo. Medián sledování byl 7,8 (4,1–12,1) let. Celkem 721 pacientů léčených UDCA a 145 neléčených pacientů zemřelo nebo podstoupilo LT. 10leté kumulativní přežívání bez LT bylo 79,7 % (95% CI 78,1–81,2) u UDCA léčených pacientů a 60,7 % (95% CI 58,2–63,4) u neléčených pacientů (p < 0,001). UDCA byla spojena s významným snížením rizika LT/úmrtí (hazard ratio (HR) 0,46; 95% CI 0,40–0,52; p < 0,001). HR bylo statisticky významné u všech stadií onemocnění. Pacienti, u kterých byla klasifikována neadekvátní biochemická odpověď po 1 roce léčby UDCA, měli nižší riziko LT/úmrtí než pacienti, kteří léčeni nebyli (adjustované HR 0,56; 95% CI 0,45–0,69; p < 0,001). Léčba UDCA zlepšuje interval bez LT u pacientů s PBC bez ohledu na stadium onemocnění a sledovanou biochemickou odpověď. Tyto nálezy podporují UDCA jako běžnou univerzální standardní léčbu pacientů s PBC.

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 356–359

Hereditárny Výběr z mezinárodních angioedémčasopisů ako príčina bolestí brucha

Atrial fibrillation: a new indicator for advanced colorectal neoplasia in screening colonoscopy Kahr PC, Hammerl S, Huber-Schönauer U et al. J Clin Med 2019; 8(7). pii: E1083: doi: 10.3390/jcm8071083.

Fibrilace síní: nový indikátor pokročilé kolorektální neoplazie při screeningové koloskopii Kolorektální karcinom (CRC – colorectal carcinoma) patří mezi nejčastější maligní onemocnění ve světě, které je však paradoxně dobře preventabilní. Observační studie ukazují, že pacienti s onemocněním koronárních tepen mají zvýšené riziko rozvoje CRC na základě sdílených rizikových faktorů. Skupina švýcarských a rakouských autorů zkoumala asociaci mezi fibrilací síní (nepřímým markerem kardiovaskulárního rizika) a výskytem kolorektální neoplazie u screeningové (asymptomatické) populace. V rámci registru screeningových koloskopií v rakouském Salzburgu bylo vyšetřeno v letech 2010–2014 celkem 1 949 asymptomatických jedinců (průměrný věk 61 let, 49 % žen). V rámci toho bylo retrospektivně na základě farmakologických údajů o perorální antikoagulaci identifikováno 44 jedinců s fibrilací síní (2,4 % z celkového počtu pacientů). Pomocí propensity skóre a logistické regresivní analýzy byly porovnávány koloskopické nálezy pacientů s fibrilací síní s nálezy u pacientů bez fibrilace síní, kteří měli podobné demografické charakteristiky, vč. věku a pohlaví. Pacienti s přítomností fibrilace síní měli 3× vyšší riziko pokročilé kolorektální neoplazie, vč. karcinomů. Prevalence kolorektální neoplazie byla významně vyšší u pacientů s fibrilací síní v porovnání s pacienty bez fibrilace síní (63 vs. 33,4 %; p < 0,001). Benigní nálezy při koloskopii, jakými jsou divertikly, byly u obou skupin pacientů identické. Závěrem autoři konstatují, že pacienty s přítomností fibrilace síní je nutno považovat za rizikové stran přítomnosti kolorektální neoplazie a toto je vhodné využít ve screeningu CRC.

Association between gastric pathology and hepatitis B virus infection in patients with or without Helicobacter pylori Baghbanian M, Hoseini Mousa SA, Doosti M et al. Asian Pac J Cancer Prev 2019; 20(7): 2177–2180. doi: 10.31557/APJCP.2019.20.7.2177.

Asociace mezi žaludeční patologií a infekcí virem hepatitidy B u pacientů s přítomností nebo bez přítomnosti Helicobacter pylori Asociace mezi žaludeční patologií a infekcí virem hepatitidy B u pacientů s přítomností nebo bez přítomnosti Helicobacter pylori V posledních letech přibývá vědeckých důkazů, že infekce virem hepatitidy B (HBV) je považována za rizikový faktor karcinomu žaludku. Skupina íránských autorů publikovala zajímavou studii, ve které sledovala korelaci mezi výskytem žaludeční patologie (prekancerózy nebo karcinomu žaludku) a HBV za současné přítomnosti nebo absenci infekce H. pylori. Do prospektivní studie bylo zahnuto 728 pacientů, kteří byli endoskopicky vyšetřeni v jedné univerzitní nemocnici v letech 2017–2018. U každého pacienta byly odebrány vzorky žaludku dle jednotného systému. Vyšetření přítomnosti HBV probíhalo pomocí průkazu HBsAg (hepatitis B surface antigen) metodou ELISA. Vztah mezi patologií žaludku a infekcí HBV byl zkoumán pomocí logistické regresní analýzy. Z celkového počtu 728 pacientů byla infekce HBsAg detekována u 83 jedinců a infekce H. pylori u 408 pacientů. Celkem 69 pacientů mělo současně infekci HBV a H. pylori. Prakticky žádný pacient s koinfekcí HBV/H. pylori neměl normální žaludeční sliznici. Byl pozorován významný rozdíl v histopatologickém nálezu ze sliznice žaludku mezi pacienty HBsAg + infekce H. pylori a pacienty HBsAg bez přítomnosti H. pylori (p < 0,0001). Samotná přítomnost HBsAg byla spojena s vyšším rizikem gastritidy, nicméně nebyla potvrzena asociace HBsAg s přítomností karcinomu žaludku. Závěrem autoři zdůrazňují, že samotná infekce HBV je spojena s výskytem gastritidy a jiných prekancerozních lézí, ale nekoreluje s výskytem karcinomu žaludku. Naopak, výskyt infekce HBV a současně přítomnost infekce H. pylori může zvýšit riziko vzniku karcinomu žaludku v porovnání s jedinci s přítomností H. pylori a bez infekce HBV.

Update on the natural course of fistulizing perianal Crohn’s disease in a population-base cohort Park SH, Aniwan S, Scott Harmsen W et al. Inflamm Bowel Dis 2019; 25(6): 1054–1060. doi: 10.1093/ibd/izy329.

Současný pohled na průběh perianální Crohnovy choroby na případu populační kohorty Perianální píštěle jsou jednou z nejčastějších komplikací Crohnovy choroby (CD – Crohn’s disease), které vzhledem k obtížnému léčení a časté rekurenci vyžadují mezioborový přístup gastroenterologů a chirurgů. Řada populačních studií zkoumajících incidenci perianální choroby byla dosud prováděna na základě dat z období před nástupem biologické léčby (BL). Park et al z Mayo Clinic v Minnesotě proto provedli populační studii srovnávající kumulativní incidenci perianálních a rektovaginálních

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 356–359

Hereditárny angioedém Výběr zako mezinárodních príčina bolestí časopisů brucha

píštělí u pacientů s diagnózou CD v období před zavedením BL (do roku 1998) a později. Práce vychází z dat Rochesterského epidemiologického projektu, který shromažďuje zdravotnická data o pacientech okresu Olmsted. Zahrnula 414 pacientů, kterým byla mezi lety 1970 a 2010 diagnostikována CD. Střední doba sledování pacientů od diagnózy byla 16,2 let a v průběhu celého sledovaného období došlo k výskytu perianální píštěle u 20,5 % osob z kohorty. Zjištěná kumulativní incidence perianální nebo rektovaginální píštěle činila 11 % (95% CI 8–14 %) po 1 roce, 15 % (95% CI 11–18 %) po 5 letech, 18 % (95% CI 15–22 %) po 10 letech, 23 % (95% CI 18–27 %) po 20 letech a 24 % (95% CI 19–29 %) po 30–40 letech od diagnózy. Z 221 pacientů s diagnózou CD před rokem 1998 byla alespoň jedna píštěl diagnostikována u 25,8 %, zatímco ze 193 diagnostikovaných v roce 1998 a později jich píštělí trpělo 14,5 %, tedy významně méně (p = 0,03). Riziko rozvoje píštěle do 10 let od diagnózy bylo 24 % u dříve diagnostikovaných pacientů, zatímco u později diagnostikovaných pouze 12 %. Proktektomie jako zásadní chirurgická intervence byla v průběhu sledování provedena u 18,8 % osob, nicméně zatímco v případě dříve diagnostikovaných pacientů se týkala 25,9 % pacientů, u později diagnostikovaných ji podstoupilo pouze 6,5 %. Práce tedy prokázala pokles kumulativní incidence perianální choroby v kohortě pacientů s diagnózou CD po roce 1998, která koinciduje s nástupem éry BL. Vzhledem k absenci údajů o léčbě sledovaných pacientů však nelze vyvozovat závěry o příčinné souvislosti pouze s BL, jelikož docházelo i k dalším změnám v kvalitě diagnostiky a léčebných paradigmat.

Impact of thiopurines on the natural history and surgical outcome of ulcerative colitis – a cohort study Eriksson C, Rundquist S, Cao Y et al. Gut 2019; 68(4): 623–632. doi: 10.1136/gutjnl-2017-315521.

Význam thiopurinů v průběhu choroby a výsledcích chirurgické léčby u ulcerózní kolitidy – kohortová studie Z výsledků populačních studií posledních let vyplývá klesající frekvence kolektomií u pacientů trpících ulcerózní kolitidou (UC – ulcerative colitis). Podíl na tomto trendu má nejen moderní biologická léčba, ale také širší využití imunosupresivních léčiv ze skupiny thiopurinů. Hodnocení izolovaného efektu thiopurinů v datech z reálné praxe však omezuje skutečnost, že samotné nasazení thiopurinů již mění základní charakteristiku souboru a selektuje pacienty s refrakternější formou choroby a vyšším rizikem komplikací. Eriksson et al z univerzity ve švédském Örebro proto k hodnocení využili pouze kohortu pacientů s UC, kterým byl thiopurin nasazen, a v rámci této kohorty posuzovali účinnost léčby v podobě kumulativní pravděpodobnosti kolektomie, hospitalizace, progrese onemocnění a nasazení anti-tumor nekrotizujícího faktoru (anti-TNF) terapie do 10 let od počátku léčby, a to při porovnání skupiny pacientů, která léčbu thiopuriny musela do 12 měsíců pro nežádoucí účinky ukončit, se skupinou, která v léčbě thiopuriny pokračovala. Do studie bylo zařazeno 253 pacientů, kteří byli léčeni thiopuriny mezi roky 1963 a 2010. Z důvodů intolerance ukončilo do 12 měsíců léčbu 76 (30 %) pacientů, zatímco 177 (70 %) v léčbě pokračovalo, případně u nich byla ukončena z jiných důvodů. Pravděpodobnost kolektomie během 10 let od zahájení léčby dosáhla 19,5 % u pacientů, kteří thiopuriny tolerovali a 29,0 % u těch, kteří léčbu netolerovali (adjustované hazard ratio (HR) 0,49; 95% CI 0,21–0,73). V případě nutnosti hospitalizace byly kumulované pravděpodobnosti 34,0 vs. 56,2 % (adjustované HR 0,36; 95% CI 0,23–0,56) a riziko progrese choroby 20,4 vs. 48,8 % (adjustované HR 0,47; 95% CI 0,21–1,06). Léčba anti-TNF byla do 10 let zahájena u 16,1 % thiopuriny tolerujících a 27,5 % thiopuriny netolerujících pacientů (adjustované HR 0,49; 95% CI 0,26–0,92). Z výsledků této poměrně inovativní populační kohortové studie tedy vyplývá výrazný pozitivní dopad thiopurinů na průběh UC a závěry podle autorů podporují uplatnění těchto léčiv v udržovací terapii UC. Články vybrali a komentovali MUDr. Vincent Zoundjiekpon1, MUDr. Petr Vaněk1, MUDr. Mgr. Irena Míková2, MUDr. Tomáš Grega3, MUC. Martin Kolář4 1 II. interní klinika gastroenterologie a geriatrie, FN Olomouc 2 Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha 3 Interní klinika 1. LF UK a ÚVN a VFN Praha 4 Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s., Praha

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 356–359

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Kvíz

Správná odpověď na kvíz Ložisková biliární papilomatóza Ložisková biliární papilomatóza je vzácné onemocnění charakterizované přítomností četných papilárních adenomů v intra- a/nebo extrahepatickém biliárním stromě (výjimečně postihující i vývod pankreatický), s hypersekrecí mucinu nebo bez něj (oba typy mají podobné makroskopické a mikroskopické nálezy). Jedná se o premaligní stav, ve 25–50 % případů podstupuje maligní transformaci. Diagnóza je založena na histologickém vyšetření vzorků získaných během endoskopické retrográdní cholangiopankreatikografie (ERCP), cholangioskopie nebo chirurgického zákroku. Symptomy zahrnují kolikovité bolesti břicha, dyspepsie a intermitentní obstrukční ikterus. Kromě rizika maligního zvratu ohrožuje pacienty především obstrukcí žlučových nebo pankreatických cest a nasedající infekční komplikací. Léčba je individualizovaná a zahrnuje především chirurgické a drenážní výkony. Postihuje zejména starší

pacienty, muže 2× častěji než ženy. Patogeneze zatím není dostatečně objasněna. Řada autorů naznačuje, že stáza žluče a opakované infekce žlučových cest mohou vést k rozvoji periduktálního zánětu, mukózní hyperplazii, dysplazii a adenokarcinomu. Nejčastějším ultrasonografickým a CT nálezem je běžná dilatace žlučových cest, choledocholitiáza a benigní biliární striktury. Charakteristickým nálezem při ERCP je defekt v náplni a zoubkovaná nepravidelnost stěny žlučovodu. Spyglass cholangioskopie poskytuje podrobné informace o rozsahu onemocnění, což umožňuje zhodnocení nutnosti rozsahu terapeutického výkonu. Tato metoda může přímo vizualizovat sliznici žlučových cest a detekovat i malé slizniční léze, které nejsou vidět na cholangiogramu. Recidiva po terapeutickém zákroku je relativně vysoká. Předoperační zhodnocení rozsahu onemocnění je důležitý faktor, který může předcházet recidivě. Malé papilomy ne-

musí být detekovány konvenčními radiologickými metodami. Tím se snadno přehlédnou a mohou být zdrojem recidivy. Je zajímavé poznamenat, že ložisková biliární papilomatóza má mnoho podobností s intraduktální papilární mucinózní neoplazií (IPMT – intraductal papillary mucinous tumor) pankreatu. Základní podobností je hypersekrece mucinu intraduktálním tumorem. Při spyglass cholangioskopii má většina pacientů zřetelnou papilární lézi připomínající korálové útesy nebo rybí vajíčka. Tyhle cholangioskopické nálezy se hodně podobají pankreatoskopickým nálezům spojených s IPMT pankreatu. Biliární papilomatóza způsobuje časté ataky obstrukční cholangitidy, podobně IPMT pankreatu často vyvolává obstrukční pankreatitidu. Pacienti s biliární papilomatózou mají lepší prognózu než s cholangiokarcinomem, terapeutický zákrok vede často k úplnému vyléčení. Proto je důležitá včasná a přesná diagnóza.

POZVÁNKA

2019

8. november 2019

Hotel HOLIDAY INN Bratislava

HLAVNÉ TÉMY PODUJATIA: • Vlastné vedecké práce v oblasti gastroenterológie, endoskopie, hepatológie a gastrointestinálnej chirurgie • Výsledky skríningu kolorektálneho karcinómu v roku 2019 • Využitie kmeňových buniek v gastroenterológii • Fekálna mikrobiálna transplantácia na Slovensku – 2 roky skúseností • Úloha predoperačnej prípravy, prehabilitácie a ERAS pri karcinóme pažeráka

ON LINE PRIHLASOVANIE OD 15. 06. 2019

Podávanie abstraktov vlastných prác online: od 15. 06. 2019

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 360

Hereditárny angioedém Kreditovaný ako príčina autodidaktický bolestí brucha test

Kreditovaný autodidaktický test Vážení čtenáři, rádi bychom Vás informovali, že ve spolupráci s Českou gastroenterologickou společností a Českou lékařskou komorou jsme připravili autodidaktický test, za který můžete získat 2 kredity do celoživotního vzdělávání lékařů. Test je dostupný na webových stránkách časopisu www.csgh.info.

Kreditovaný autodidaktický test: klinická a experimentální gastroenterologie 1. Inzulinová rezistence u kandidátů transplantace jater: a) postihuje asi necelou polovinu b) se prakticky nevyskytuje c) postihuje téměř všechny pacienty d) je kontraindikací k transplantaci 2. Inzulinová rezistence po transplantaci jater: a) postupně klesá s časem b) nejprve klesá, později stoupá c) nejprve stoupá, později klesá d) nesouvisí s přítomností obezity

c) zvýšené hladiny T lymfocytů d) funkční hyposplenismus

c) inefektivní motilitou jícnu d) absencí jiných symptomů

5. Pacienti s cystickou fibrózou typicky mají: a) ataky akutní pankreatitidy b) exokrinní pankreatickou insuficienci c) chronickou bolest při chronické pankreatitidě d) žádné tvrzení není správné

8. Nadměrné supragastrické říhání léčíme: a) inhibitory protonové pumpy b) kognitivně-behaviorální terapií c) prokinetiky d) fundoplikací

3. Pacienti s celiakií: a) mají vyšší výskyt pneumokokových infekcí b) mají nižší výskyt pneumokokových infekcí c) mají vyšší výskyt všech infekcí d) mají nižší výskyt všech infekcí

6. Léčba pankreatické insuficiencie u pacientů s cystickou fibrózou: a) není možná b) musí být vždy doplněna inhibitory protonové pumpy c) je indikována až po léčbě plicních symptomů d) jejím základem je substituce pankreatických enzymů

4. Příčinou vyššího výskytu infekcí u pacientů s celiakií může být: a) hypersplenizmus b) častá přítomnost Helicobacter pylori v žaludku

7. Nadměrné supragastrické říhání je typicky charakterizováno: a) přítomností patologického kyselého refluxu b) normální motilitou jícnu

9. Aferentní nervy nejsou v trávicím systému stimulovány: a) podrážděním sliznice b) distenzí lumen c) změnou pH d) inhibitory protonové pumpy 10. Mezi výhody 2-fotonové fluorescenční mikroskopie v detekci aktivity aferentní inervace v zažívacím traktu patří: a) sledování aktivity více neuronů najednou b) nízká cena testu c) možnost sledování aktivity na povrchu tkáně d) vysoká dostupnost

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 361

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí Lékovýbrucha profil

doi:

/amgh

Tofacitinib – první JAK inhibitor v léčbě ulcerózní kolitidy. Začátek terapeutické éry „malých molekul“ u idiopatických střevních zánětů? Tofacitinib – the first JAK inhibitor in the treatment of ulcerative colitis. Beginning of the therapeutic era of „small molecules“ in inflammatory bowel disease? M. Lukáš Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s. a . LF UK, Praha

Terapeutické možnosti u idiopatických střevních zánětů (IBD – inflammatory bowel disease) se v posledních letech neustále rozšiřují, a to nejen v oblasti medikamentózní terapie, ale také v chirurgických intervencích a v nutriční léčbě. Na konci 20. století přišla do medikamentózní terapie IBD revoluce v podobě biologické léčby (BL), která výrazně změnila strategii léčby IBD a podstatně zlepšila kvalitu poskytované péče. Nicméně přes nezpochybnitelný benefit, mají monoklonální protilátky své limitace ve smyslu omezené účinnosti, relativně malé bezpečnosti (anti-tumor nekrotizující faktor (anti-TNF) léčba) a vysoké finanční nákladnosti. Jiným omezením je, že biologika vyžadují parenterální aplikaci (intravenózní nebo subkutánní), která může být pro pacienty vyžadující dlouhodobou terapii zatěžující. V posledních několika letech je zřetelný zájem o nová léčiva, u kterých se vžilo označení „malé molekuly“ (SMD – small molecule drugs), aby se tím zdůraznila jejich odlišná struktura a příprava od monoklonálních protilátek (MP).

Rozdíly mezi monoklonálními protilátkami a „malými molekulami“ Podstatný rozdíl mezi SMD a MP je jejich molekulární hmotnost. SMD jsou definovány jako látky s nízkou molekulární hmotností < 1kDa (obvykle < 500 Da). Mohou mít jakoukoli chemickou strukturu, ale většinou se jedná o organické sloučeniny složené z uhlíku, dusíku a kyslíku [1]. Nízká molekulová hmotnost umožňuje SMD snadněji pronikat přes buněčné membrány. Naproti tomu MP jsou velké makromolekulární struktury s molekulární hmotností > 1kDa [1,2]. Většina biologických látek jsou komplexní proteiny složené z polypeptidových řetězců s primární, sekundární, terciární a kvartérní strukturou. Tento rozdíl v molekulové velikosti významně ovlivňuje způsob podání léčiv, cílové místo účinku, farmakokinetické vlastnosti, imunogenitu a lékové interakce. Jednou z hlavních výhod SMD oproti MP je možnost perorálního podání, protože léky s nízkou molekulovou hmotností odolávají žaludeční degradaci daleko lépe než imunoglobuliny a z tenkého

střeva se SMD rychle resorbují a vstupují snadno do systémové cirkulace. SMD mají obvykle velmi krátký biologický poločas (v důsledku metabolizmu a vazby na plazmatické proteiny) pohybující se v řádu několika hodin, zatímco MP vykazují mnohem delší poločas (s pomalou degradací proteázami) v řádu mnoha dní až týdnů. Proto se musí většina SMD užívat denně nebo dokonce 2× denně. Zásadní rozdíl je v odbourávání SMD, které je stabilní v průběhu celé doby léčby a dobře předvídatelné. Naproti tomu degradace a clearence MP je velmi individuální, a navíc se v průběhu doby u konkrétního pacienta může významně měnit, což vede ke změně biologické dostupnosti a také ke změně efektivity podávané léčby s nutností navyšování expozice léčivy (tzv. optimalizace léčby). Právě změněná a nepředvídatelná clearence biologického léčiva v průběhu terapie je obviňována z omezené biologické dostupnosti a také z indukce tvorby ADA (anti-drug antibodies) protilátek, což nakonec vede k sekundární ztrátě účinnosti. Imunitní odpověď je obvykle zaměřena proti velkým mo-

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 363–365

Hereditárny– angioedém Tofacitinib první JAK inhibitor ako príčina v léčbě bolestí ulcerózní bruchakolitidy. Začátek terapeutické éry „malých molekul“ u idiopatických střevních zánětů?

kaskády. V porovnání s BL, která je zaměřena proti jedinému specifickému extracelulárnímu, resp. transmembránově vázanému cíli (trimer TNF), představují JAK inhibitory léčbu nové generace cíleně ovlivňující nitrobuněčnou signalizaci imunitní a zánětlivé odpovědi zprostředkované několika cytokiny najednou [1–3].

C Cytokine

Cell membrane m

Cyto oplasm

Nuc cleus Gene transcription

Schéma . Postavení JAK v zánětlivé reakci. Scheme . JAK positioning in iflammatory reaction. lekulám nebo jejich fragmentům. SMD nemají antigenní potenciál a nevykazují žádnou imunogenitu, vzniká předpoklad jejich dlouhodobé účinnosti s vysokou perzistencí pacientů na léčbě. SMD však mohou vyvolat idiosynkrastickou reakci a/nebo lékovou alergii [1–3]. Nevýhodou SMD proti biologickým léčivům je relativně vysoká pravděpodobnost lékových interakcí, které jsou u MP výjimečné. SMD se mohou navíc vázat na jinou cílovou strukturu, než pro kterou byly původně zamýšleny, a tím vyvolávat toxicitu prostřednictvím „mimocílových“ účinků.

Mechanizmus účinku Systém Janus kinázy (JAK) zahrnuje čtyři intracelulární tyrozinkinázy: JAK-1, JAK-2, JAK-3 a tyrozinkinázu 2 (TYK-2), které zprostředkovávají nitrobuněčný přenos signálu, který je indukován prozánětlivými cytokiny reagujícími s buněčnými membránovými receptory. Přítomnost dvou homologických kiná-

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 363–365

zových domén přispěla k jejich pojmenování podle římského boha dvou tváří Januse. Jedna doména je katalyticky aktivní, kdežto druhá aktivní není. Zjednodušený mechanizmus účinku JAK a možnost jejich cíleného ovlivnění jsou znázorněny na schématu 1. Po aktivaci cytokinových receptorů na buněčném povrchu se JAK naváže na cytoplazmatický konec transmembránového receptorového komplexu a fosforyluje se, čímž umožní navázání proteinu STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) a jeho fosforylaci. Následně se STAT protein z komplexu s JAK uvolní, v cytoplazmě vytvoří dimer a přesune se do buněčného jádra, kde se naváže na promotorovou oblast a spustí transkripci určitých genů regulujících imunitní odpověď. JAK se aktivují v párech a různé kombinace JAK jsou spojeny s různými cytokinovými receptory. Inhibice JAK může potenciálně blokovat současně několik cytokinových cest aktivace zánětlivé

Tofacitinib v léčbě ulcerózní kolitidy Tofacitinib je perorální neselektivní inhibitor JAK, který inhibuje především aktivitu JAK-1 a JAK-3 a v menší míře také JAK-2. Tato inhibice blokuje signalizaci velké podskupiny zánětlivých cytokinů zahrnujících IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 a interferonu  [4]. Uvedené cytokiny jsou klíčové pro aktivaci lymfocytů, buněk s mimořádným významem v patogenezi IBD. Tofacitinib byl již v minulých letech povolen pro léčbu středně těžké a těžké revmatoidní artritidy u pacientů s nedostatečnou odpovědí na metotrexát nebo s jeho intolerancí. V květnu, resp. v červnu 2018 byl povolen v USA a v EU pro léčbu nemocných se středně těžkou a těžkou ulcerózní kolitidou (UC – ulcerative collitis) do klinické praxe. Efektivita tofacitinibu u UC byla potvrzena ve III. fázi klinického sledování (studie OCTAVE 1 a 2), která zkoumala účinnost a bezpečnost indukční a udržovací terapie tofacitinibem u UC. Výsledky potvrdily, že podíl pacientů v klinické remisi v 8. týdnu (při léčbě tofacitinibem 10 mg 2× denně) byl statisticky významně vyšší v porovnání s placebem (18,5 vs. 8,2 %; p = 0,007 a 16,6 vs. 3,6 %; p = 0,0005) a současně významně vyšší podíl nemocný dosáhl slizničního zhojení v porovnání s kontrolní skupinou [5]. Účinnost léčby tofacitinibem byla podobná u pacientů s UC exponovaných a biologicky naivních pacientů. Nemocní, kteří vykazovali odpověď v indukčních studiích (OCTAVE 1 a OCTAVE 2) v týdnu 8, která byla definována snížením pMayo indexu nejméně o 3 body, přešli do udržovací fáze (OCTAVE Sustain), ve které byli rerandomizováni

Tofacitinib – první JAK inhibitor v léčbě ulcerózní kolitidy. Začátek terapeutické éry „malých Hereditárny molekul“ angioedém u idiopatických ako príčina střevních bolestízánětů? brucha

do tří ramen na dávku 2 × 10 mg denně, 2 × 5 mg denně a k podávání placeba. Pacienti, kteří neodpověděli v týdnu 8, mohli pokračovat ještě dalších 8 týdnů v prodlouženém indukčním režimu do týdne 16. Ti nemocní, kteří odpověděli v prodlouženém indukčním režimu v týdnu 16, pokračovali dále ve stejné dávce 2 × 10 mg dlouhodobě v rámci projektu (OCTAVE Open). Pacienti, kteří neměli odpověď v týdnu 16, dále v léčbě tofacitinibem nepokračovali. Výsledky pacientů ve dlouhodobé udržovací fázi (OCTAVE Sustain) prokázali, že v rameni 10 mg 2× denně podíl nemocných dosahujících remise v týdnu 52 byl 40,6 % a v aktivním rameni s dávkou tofacitinibu 2 × 5 mg denně byl 34,3 %, v porovnání s placebem (11,1 %) byly výsledky v obou aktivních skupinách statisticky signifikantní (p < 0,001) [6]. Na základě výsledků této studie bylo doporučeno dávkování pro nemocné s UC v indukčním režimu po dobu 8 týdnů 2 × 10 mg denně a v udržovací terapii 2 × 5mg. Zajímavé zjištění přenesla post-hoc analýza pacientů, kteří neodpověděli v týdnu 8, ale dosáhli opožděné klinické odpovědi v týdnu 16 a dále pokračovali v léčbě 2 × 10 mg po dobu dalších několika let. Ukázalo se, že podíl nemocných dosahující klinické remise, klinické odpovědi a slizničního zhojení na konci 1. roku není odlišný od nemocných, kteří odpověděli v 8. týdnu terapie [6]. Tento nález podporuje představu, že nedojde-li k efektu do 8 týdnů a snese-li to klinický stav pacienta, je možné s indukční dávkou 2 × 10 mg pokračovat ještě dalších 8 týdnů a teprve při neefektivitě terapii ukončit. SPC Xeljanz (tofacitinib) navíc uvádí, že např. u pacientů, kterým selhala předchozí léčba anti-TNF, je třeba zvážit pokračování podávání dávky 10 mg 2× denně jako udržovací léčbu za účelem udržení léčebného přínosu. Vedle toho bylo zjištěno, že klinický efekt tofacitinibu se dostavuje relativně rychle a již ve 2. týdnu léčby významně vyšší počet nemocných s UC vykazovalo snížení hod-

noty pMayo indexu v porovnání s placebovou skupinou. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů léčených tofacitinibem byly infekční komplikace, a to především nazofaryngitida, močové infekce a infekce způsobené virem varicela zoster [5]. Zvýšený výskyt exacerbace infekce herpes zoster byl u všech exponovaných nemocných 3,8× vyšší v porovnání s pacienty randomizovanými k terapii placebem. Jednalo se v 75 % zaznamenaných případů o postižení jednoho nebo dvou dermatomů, které nevedlo k nutnosti předčasného ukončení terapie. U 16 % nemocných bylo zjištěno postižení více dermatomů a v 8 % případů se jednalo o systémovou infekci. V tomto ohledu je nutné minimalizovat riziko exacerbace spící infekce vyšetřením protilátek proti varicela zoster a v případě negativity nebo velmi nízkému titru imunoglobulin G protilátek před zahájením léčby tofacitinibem provést vakcinaci. Dalším nežádoucím účinkem byl vznik neutropenie (v rozmezí 1 000–1 500 buněk/l × 109) a na dávce závislé zvýšení sérových hladin lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL), vysokou hustotou (HDL) a cholesterolu (jejichž hladiny se však normalizovaly po ukončení léčby [5]. Dne 17. 5. 2019 vydala Evropská léková agentura (EMA – European Medicines Agency) varování pro užívání tofacitinibu v dávce 2 × 10 mg denně u nemocných s vysokým rizikem tromboembolické nemoci. Bylo to na podkladě předběžných výsledků dlouhodobé studie u pacientů s revmatoidní artritidou, kteří byli starší 50 let a měli alespoň jeden rizikový faktor pro kardiovaskulární příhodu. Hlášeno bylo 19 případů plicní embolie na 3 884 paciento-roků. Jaký dopad má toto zjištění pro léčbu nemocných s UC, není zatím jasné [7]. Předpokládá se, že v klinické praxi se bude tofacitinib využívat u nemocných se střední a vysokou závažností UC, kteří neodpověděli na konvenční terapii, ale také u nemocných, kteří selhali na BL. Dostupný pro léčbu je v rámci center pro BL.

Domácí zkušenosti Naše vlastní zkušenosti s tofacitinibem jsou vzhledem k velmi krátké době užívání tohoto léku limitovány na 28 pacientů se středně těžkou a těžkou UC, z nichž 24 pacientů v předcházejícím průběhu (86 %) selhalo min. na jeden preparát BL. K významnému klinickému zlepšení klinického stavu nebo k navození klinické remise došlo u 50 % nemocných v týdnu 8. V indukční fázi ani v udržovací léčbě, která je zatím v průměru 16 týdnů, jsme nepozorovali žádné vedlejší ani nežádoucí účinky, k nevýznamnému zvýšení krevních lipidů došlo prakticky u všech nemocných. Herpes zoster ani projevy tromboembolizmu nebyly zaznamenány u žádného pacienta (nepublikované vlastní pozorování).

Literatura . Vaníčková R, Lukáš M. „Malé molekuly“ v léčbě idiopatických střevních zánětů. Farmakoterapeutická revue 2018; 4. . Cramer JA, Roy A, Burrell A et al. Medication compliance and persistence: terminology and deﬁnitions. Value Heal 2008; 11(1): 44–47. doi: 10.1111/ j.1524-4733.2007.00213.x. . Šenolt L. Inhibice Janus kinázy v léčbě revmatoidní artritidy. Farmakoterapie 2011(3): 283–289. . Sandborn WJ, Ghosh S, Panes J et al. Tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor, in active ulcerative colitis. N Engl J Med 2012; 367(7): 616–624. doi: 10.1056/ NEJMoa1112168. . Sandborn WJ, Su C, Sands BE et al. Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2017; 376(18): 1723– 1736. doi: 10.1056/ NEJMoa1606910. . Rubin DT, Dubinski M, Lukas M et al. Long-term efficacy of tofacitinib in patients who received extended induction therapy: results from OCTAVE open study for tofacitinib delayed responders. J Crohns Colitis 2019; 13 (Suppl 1): S050–S052. doi: 10.1093/ ecco-jcc/ jjy222.077. . European Medicines Agency. Restrictions in use of Xeljanz while EMA reviews risk of blood clots in lungs. 2019. [online]. Available from: https:/ / www.ema.europa.eu/ en/ news/ restrictions-use-xeljanz-while-ema-reviews-risk-blood-clots-lungs.

prof. MU Dr. Milan Lukáš, CSc. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s. Jankovcova 1569/ 2c, 170 00 Praha 7 milan.lukas@email.cz

Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 363–365

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Tiráž

Gastroenterologie a hepatologie Vedoucí redaktor (Editor-in-Chief) prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s. Jankovcova / c, Praha milan.lukas@email.cz Zástupce vedoucího redaktora pro Slovenskou republiku (Editor for Slovak Republic) doc. MUDr. Tomaš Koller, Ph.D. V. interná klinika LF UK a UN Bratislava Ružinovská Bratislava koller.tomas@gmail.com Redakční rada (Editorial Board) MUDr. Peter Bánovčin, PhD. doc. MUDr. Martin Bortlík, Ph.D. prof. MUDr. Radan Brůha, CSc. MUDr. Iveta Čierna, PhD. prof. MUDr. Martin Fried, CSc. prof. MUDr. Tibor Hlavatý, PhD. doc. MUDr. Tomáš Hucl, Ph.D. MUDr. Katarína Mitrová, Ph.D. MUDr. Ľubomír Skladaný, PhD. doc. MUDr. Štěpán Suchánek, Ph.D. prof. MUDr. Julius Špičák, CSc. prof. MUDr. Vladimír Teplan, DrSc. doc. MUDr. Ondřej Urban, Ph.D. MUDr. Eduard Veseliny, PhD.

Mezinárodní redakční rada (International Editorial Board) Prof. Lars Aabakken, MD, PhD Professor of Medicine, Chief of GI endoscopy Oslo University Hospital Rikshospitalet Oslo, Norway

Florian Rieder, MD Department of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Digestive Disease and Surgery Institute Department of Pathobiology Lerner Research Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland, Ohio, USA

Peter Doyle Higgins, MD, PhD Associate Professor Department of Internal medicine, Gastroenterology University of Michigan, USA

Prof. Vincenzo Stanghellini Professor of Medicine Department of Medical and surgical science University of Bologna, Italy

Peter Laszlo Lakatos, MD, PhD Associate Professor, director of the IBD Centre at McGill University, MUHC, Sherbrooke Street West, Montreal, Quebec, Canada. Prof. David Lieberman Professor of Medicine and Chief of the Division of gastroenterology Oregon Health & Science University Portland, Oregon, USA Prof. Jong-Ho Moon, MD, PhD Professor of Medicine School of Medicine, SoonChunHyang University Bucheon/Seoul, Korea Prof. Walter Reinisch, MD Professor of Medicine Department of Internal medicine, Gastroenterology McMaster University Hamilton, Ontario, Canada

Prof. Jerome D. Waye, MD Professor of Medicine Director of Endoscopic Education Icahn School of Medicine Mount Sinai, New York, USA Výbor České gastroenterologické společnosti (Committee of the Czech Society of Gastroenterology) Předseda (Chairman): O. Urban Výbor Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti (Committee of the Slovak Society of Gastroenterology) Predseda (Chairman): M. Huorka Výbor České hepatologické společnosti (Committee of the Czech Society of Hepatology) Předseda (Chairman): R. Brůha Výbor Slovenskej hepatologickej spoločnosti (Committee of the Slovak Society of Hepatology) Predseda (Chairman): Ľ. Skladaný

Harmonogram vydání a tématické zaměření časopisu Gastroenterologie a hepatologie pro rok A time schedule of journal´s publication with major topics for . Číslo

Téma

Koeditoři

/ / / / / /

IBD hepatologie digestivní endoskopie klinická a experimentální gastroenterologie gastrointestinální onkologie Dětská gastroenterologie a hepatologie. Bariatrie a obezitologie

M. Bortlík/T. Hlavatý R. Brůha/Ľ. Skladaný O. Urban/E. Veseliny T. Hucl/P. Bánovčin Š. Suchánek/T. Koller K. Mitrová/I. Čierna + M. Fried

. Termín vydání únor duben červen srpen říjen prosinec

Gastroenterologie a hepatologie Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně ve spolupráci s nakladatelstvím Ambit Media, a. s. Evidenční číslo MK ČR E . ISSN (Print) ISSN X (On-line). On-line verze je přístupná na adrese www.csgh.info Časopis ČSGH je uveden na SCOPUS, CHEMICAL TITLES, EXCERPTA MEDICA/EMBASE, CHEMICAL ABSTRACTS, INIS Atomindex, Food Science and Technology Abstracts, Bibliographia Medica Čechoslovaca.

www.cgs-cls.cz

Nakladatel: Ambit Media, a. s., Prusíkova / , Praha Stodůlky Adresa pro korespondenci: obchodní centrum Media Hall, Bidláky , Brno Odpovědná redaktorka: Mgr. Markéta Zbranková marketa.zbrankova@ambitmedia.cz + Grafická úprava: Karel Zlevor Objednávka předplatného na adrese: www.centram.cz

www.sgssls.sk

Vychází × ročně. Předplatné na rok činí Kč ( eur) + + poštovné. Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá: Josef Seher josef.seher@ambitmedia.cz + Toto číslo vychází

. .