Gh 1 2015 listovacka by Care Comm s.r.o.

February

Volume ISSN ISSN

Number -

(Print) X (On-line)

Gastroenterologie a hepatologie Gastroenterology and Hepatology Časopis České gastroenterologické společnosti, České hepatologické společnosti, Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti a Slovenskej hepatologickej spoločnosti Vydává ČLS JEP – indexed in SCOPUS, CHEMICAL TITLES, EXCERPTA MEDICA/EMBASE, CHEMICAL ABSTRACTS, INIS Atomindex, Food Science and Technology Abstracts, Bibliographia Medica Čechoslovaca

TÉMA ČÍSLA

IBD Doporučené postupy chirurgické léčby IBD Balonová dilatace u Crohnovy nemoci Význam kalprotektinu při sledování IBD Vedolizumab v léčbě ulcerózní kolitidy Diagnostika a terapie adenomů jater Endoskopická submukózní disekce

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Obsah

Obsah Novinky v roce News in Editorial

M. Lukáš

Nejen anti-TNF živ je IBD pacient Not only anti-TNF for IBD patients Editorial

M. Bortlík

Kvíz | Quiz IBD

Z. Šerclová, O. Ryska, M. Bortlík,, D. Ďuricová,, R. Gürlich, P. Lisý, J. Örhalmi, P. Kohout, L. Prokopová, V. Zbořil, T. Douda, P. Drastich, A. Novotný, P. Matějková, K. Mareš, O. Shonová, L. Hrdlička, J. Koželuhová, J. Stehlík, M. Kasalický, J. Kalvach, J. Bronský, M. Tomanová, M. Liberda, M. Lukáš

Z. Šerclová, O. Ryska, J. Kalvach, J. Marvan

Vedolizumab v léčbě ulcerózní kolitidy Vedolizumab in the therapy of ulcerative colitis patients Přehledová práce | Review article

M. Lukáš

I. Romanko, M. Bortlík,, D. Ďuricová,, N. Machková, V. Hrubá, K. Mitrová, M. Lukáš,

Topická léčba idiopatických střevních zánětů Topical treatment of inflammatory bowel diseases Přehledová práce | Review article

T. Douda

Význam fekálneho kalprotektínu v diagnostike a liečbe nešpecifických črevných zápalových ochorení The importance of fecal calprotectin in the diagnostics and treatment of inflammatory bowel diseases Přehledová práce | Review article

J. Letkovský, T. Hlavatý

V. Hrubá, T. Kozák, D. Ďuricová,, J. Novák, Š. Rahmatová, N. Machková, M. Bortlík,, M. Lukáš Jr, K. Mitrová,, M. Horák, M. Lukáš,

Gastroent Hepatol 2015; 69(1)

Udržovací léčba mírné až středně těžké ulcerózní kolitidy v jedné denní dávce

800

800 je indikován k léčbě akutní fáze

a k prevenci relapsu ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby Udržovací léčba UC 2 – 3 tablety 1x denně ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU: NÁZEV PŘÍPRAVKU: Asacol 800; enterosolventní tablety. KVANTITATIVNÍ A KVALITATIVNÍ SLOŽENÍ: Jedna enterosolventní tableta obsahuje mesalazinum 800 mg. KLINICKÉ ÚDAJE: Terapeutické indikace: Přípravek je indikován u dospělých, dospívajících a dětí od 6 let k léčbě akutní fáze a k prevenci relapsu ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby. Dávkování a způsob podání: Dospělí: Colitis ulcerosa: individuálně, v akutním stadiu většinou 2,4 až 4,8 g denně ve 3 dílčích dávkách, v udržovací léčbě většinou 1,6 až 2,4 g jednou denně nebo v dílčích dávkách. Crohnova choroba: Dospělí: individuálně, v akutním stadiu většinou 2,4 až 4,8 g denně ve 3 dílčích dávkách, v udržovací léčbě většinou 2,4 g denně v dílčích dávkách. Pediatrická populace: K účinnosti u dětí a dospívajících (ve věku 6-18 let) je k dispozici omezená dokumentace. Děti od 6 let: Akutní fáze nemoci: dávkování je individuální, počáteční dávka 30-50 mg/kg/den se podává v dílčích dávkách. Maximální dávka: 75 mg/kg/den se podává rozdělena v dílčích dávkách. Celková dávka by neměla překročit 4g/den. Udržovací léčba: dávkování je individuální, počáteční dávka 15-30 mg/kg/den se podává v dílčích dávkách. Celková dávka by neměla překročit 2g/den. Obecně se doporučuje podávat dětem s tělesnou hmotností do 40 kg polovinu dávky pro dospělé, a dětem a mladistvým nad 40 kg tělesné hmotnosti může být podána dávka stejná jako u dospělých pacientů. Tablety musejí být spolknuty nerozkousané, nejlépe před jídlem a zapity trochou tekutiny. Tablety se nesmějí před spolknutím kousat nebo drtit. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku, známá přecitlivělost na salicyláty, závažná porucha funkce jater, závažná porucha funkce ledvin (GF méně než 30 ml/min/1,73m2). Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Opatrnosti je třeba u pacientů s poruchou funkce ledvin, se zvýšenou hladinou sérového kreatininu či s proteinurií. Léčbu přípravkem Asacol je nutné okamžitě ukončit, pokud se vyskytnou příznaky poruchy funkce ledvin. Velmi vzácně byly zaznamenány případy závažných krevních dyskrazií. Léčbu přípravkem Asacol je potřeba okamžitě ukončit, existuje-li podezření na krevní dyskrazii nebo objevily-li se příznaky krevní dyskrazie. Pokud je přípravek Asacol podáván pacientům s poruchou funkce jater, je potřeba dbát zvýšené opatrnosti. Pacienty s onemocněním plic, zejména astmatiky, je potřeba během léčby přípravkem Asacol velmi pečlivě sledovat. V případě podezření na srdeční hypersenzitivní reakci způsobenou mesalazinem se již nesmí léčba přípravkem Asacol opakovat. Pacienti, u nichž se v minulosti vyskytly nežádoucí účinky během léčby sulfasalazinem, musí být pod přísným lékařským dohledem. V případě výskytu žaludečních nebo dvanácterníkových vředů je potřeba zahájit léčbu s opatrností. U starších pacientů je potřeba dbát při použití přípravku zvýšené opatrnosti. Vzácně se objevila hlášení o nálezu neporušené tablety ve stolici. K účinku u dětí a dospívajících (ve věku 6-18 let) je k dispozici pouze omezená dokumentace. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: U pacientů léčených současně azathioprinem, 6-merkaptopurinem nebo thioguaninem je potřeba vzít v úvahu možnost zvýšení jejich myelosupresivního účinku. Existují omezené údaje naznačující, že mesalazin může snižovat antikoagulační účinek warfarinu. Fertilita, těhotenství a kojení: Neexistují dostatečné údaje o použití přípravku Asacol u těhotných žen. Asacol by měl být použit během kojení jen v případě, že přínos léčby převáží nad možnými riziky. Nežádoucí účinky: Časté (>1/100 až <1/10) dyspepsie, vyrážka. Méně časté (>1/1 000 až <1/100) eozinofilie, parestézie, kopřivka, svědění, pyrexie, bolest na hrudi. Vzácné (>1/10 000 až <1/1 000) bolest hlavy, závrať, myokarditida, perikarditida, bolesti břicha, průjem, flatulence, nauzea, zvracení. Velmi vzácné (<1/10 000) změna počtu krevních elementů, hypersenzitivní reakce jako alergický exantém, léková horečka, syndrom podobný lupus erythematodes, pankolitida. Periferní neuropatie, alergická a fibrotická plicní reakce, intersticiální pneumonie, eosinofilní pneumonie, plicní poruchy, akutní pankreatitida, změny parametrů jaterní funkce, hepatitida, cholestatická hepatitida, alopecie, myalgie, artralgie, oligospermie (reverzibilní), porucha funkce ledvin včetně akutní a chronické intersticiální nefritidy a renální insuficience, nefrotický syndrom, selhání ledvin (které může být po vysazení léčby reverzibilní). Není známo (z dostupných údajů nelze určit): Syndrom podobný lupus erytematodes, zvýšení hladiny kreatininu, snížení hmotnosti a další. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte při teplotě do 25°C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: Tillotts Pharma GmbH, Rheinfelden Baden, Německo. Registrační číslo: 29/091/08-C. DATUM REVIZE TEXTU: 27. 8. 2014 Způsob výdeje: Na lékařský předpis. Způsob úhrady: při základní úhradě částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění, při zvýšené úhradě plně hrazen. Dříve než přípravek předepíšete, seznamte se prosím s úplným zněním souhrnu údajů o přípravku.

Tillotts Pharma Czech s.r.o., Na Pankráci 129/1724, 140 00 Praha 4, Tel.: +420 225 992 298

AT036

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Obsah

HEPATOLOGIE | HEPATOLOGY

H. Gottfriedová, E. Honsová, D. Cupalová, M. Oliverius, D. Kautznerová, L. Morávková, J. Špičák, P. Trunečka DIGESTIVNÍ ENDOSKOPIE | DIGESTIVE ENDOSCOPY

O. Urban,, P. Fojtík, P. Falt,, M. Kliment,, O. Mikolajek, M. Mazur, A. Foltýs, P. Holéczy,, R. Andělová, M. Baník, I. Kasperčík, P. Barabáš, J. Richter KLINICKÁ A EXPERIMENTÁLNÍ GASTROENTEROLOGIE | CLINICAL AND EXPERIMENTAL GASTROENTEROLOGY

Syndróm bakteriálneho prerastania Small intestinal bacterial overgrowth syndrome Přehledová práce | Review article

L. Kužela RŮZNÉ | OTHERS

Odpověď na kvíz | Answer to the Quiz Exviera, Viekirax Exviera, Viekirax Lékový profil | Drug profile

P. Urbánek

Preparáty firmy Nutricia v enterální výživě u dětí Nutricia enteral nutrition products for children Lékový profil | Drug profile

K. Mitrová

Noví členové redakční rady časopisu New members of the editorial board Novinky z redakce | Editors news

Výzva ke spolupráci Calling for cooperation Osobní zprávy | Personal news

J. Bronský

VIII. beskydský endoskopický workshop VIII. Beskydy Endoscopic Workshop Zprávy z akcí | Congress reports

J. Cyrany

Gastroent Hepatol 2015; 69(1)

Entyvio 300 mg: první a jediný biologický přípravek se selektivním účinkem ve střevě pro pacienty s ulcerózní kolitidou (UC) nebo Crohnovou chorobou (CD) 1,2

PRECIZNOST V LÉČBĚ První a jediný biologický přípravek se selektivním účinkem ve střevě 1,2 Dosažení klinické remise u 42 % pacientů s UC a 39 % pacientů s CD1 Cíleným mechanismem účinku se liší od anti-TNF_ přípravků1

Zkrácené informace o léčivém přípravku Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinkk yy.. Název: Entyvio 300 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Složení: Jedna injekční lahvička obsahuje vedolizumabum 300 mg. Po rekonstituci jeden ml obsahuje vedolizumabum 60 mg g. Seznam pomocných látek viz SPC. Indikace: Ulcerózní kolitida: Léčba dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou, u nichž buď nastala neadekvátní odpověď naa konvenční terapii, nebo na antagonistu faktoru alfa (TNF_) _ nádorové nekrózy, nebo došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu, nebo kteří uvedenou léčbu netolerují. Crohnova choroba:: Léčba dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou, u nichž buď nastala neadekvátní odpověď na konvenční terapii, nebo na antagonistu faktoru alfa (TNF_) _ nádorové nekrózy, nebo došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu, nebo kteří uvedenou léčbu netolerují. Dávkování a způsob podání: Ulcerózní kolitida: Doporučená dávka je 300 mg podávaných intravenózní infuzí v týdny nula, dva a šest a pak každých osm týdnů. Pokud se neprokáže léčebný přínos do týdne 10, je zapotřebí pečlivě znovu posoudit pokračující léčbu. Někteří pacienti, u nichž došlo k poklesu odpovědi, mohou mít prospěch ze zvýšení frekvence podávání přípravku na každé čtyři týdny. Pokud bude léčba přerušena a bude zapotřebí léčbu přípravkem Entyvio obnovit, je možné zvážit podávání každé čtyři týdny. Crohnova choroba: Doporučená dávka je 300 mg podávaných intravenózní infuzí v týdny nula, dva a šest a pak každých osm týdnů. Pacienti s Crohnovou chorobou, u nichž nedošlo k odpovědi na léčbu, mohou mít prospěch z dávky přípravku Entyvio v týdnu 10. U pacientů, kteří na léčbu reagují, pokračujte od týdne 14 v terapii každých osm týdnů. Pokud se neprokáže léčebný přínos do týdne 14, v léčbě pacientů s Crohnovou chorobou by se nemělo pokračovat. Někteří pacienti, u nichž došlo k poklesu odpovědi, mohou mít prospěch ze zvýšení frekvence podávání přípravku Entyvio 300 mg na každé čtyři týdny. Pokud bude léčba přerušena a bude zapotřebí léčbu přípravkem Entyvio obnovit, je možné zvážit podávání každé čtyři týdny. Bezpečnost a účinnost vedolizumabu u dětí ve věku do 17 let nebyla dosud stanovena. U starších pacientů se úprava dávkování nevyžaduje. U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyl zkoumán. Přípravek Entyvio je určen pouze k intravenóznímu podání jako intravenózní infuze po dobu 30 minut. Před podáním je zapotřebí jej rekonstituovat a dále naředit (viz SPC). Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Aktivní závažné infekce, jako jsou tuberkulóza, sepse, cytomegalovirus, listerióza, a oportunní infekce, jako je progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Zvláštní upozornění: Všechny pacienty je třeba sledovat během každé infuze a dále přibližně jednu hodinu (u prvních dvou infuzí dvě hodiny) po ukončení infuze. Byly hlášeny reakce související s infuzí (IRR) a hypersenzitivní reakce. Existuje potenciální zvýšené riziko oportunních infekcí nebo infekcí, pro něž je střevo ochrannou bariérou. Před zahájením léčby vedolizumabem musí být pacienti vyšetřeni na tuberkulózu podle místní praxe. Pokud vznikne podezření na PML, léčba vedolizumabem se musí přerušit; pokud se potvrdí, léčba se musí trvale zastavit. Nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií o souběžném používání vedolizumabu s biologickými imunosupresivy. Proto se používání přípravku Entyvio u takových pacientů nedoporučuje. Pacienti podstupující léčbu vedolizumabem mohou pokračovat v očkování neživými vakcínami. Očkování vakcínou proti chřipce by se mělo provádět injekčním podáním ve shodě s rutinní klinickou praxí. Ostatní živé vakcíny lze podávat souběžně s vedolizumabem pouze v případě, že přínosy jasně převažují nad riziky. Indukce remise Crohnovy choroby může u některých pacientů trvat až 14 týdnů. Vedolizumab podávaný pacientům bez souběžné léčby kortikosteroidy může být méně účinný v indukci remise Crohnovy choroby než u pacientů, kteří již užívají souběžně kortikosteroidy. Lékové interakce: Společné podávání kortikosteroidů, imunomodulátorů (azathioprin, 6 merkaptopurin a methotrexát) a aminosalicylátů nemá klinicky významný účinek na farmakokinetiku vedolizumabu. Účinek vedolizumabu na farmakokinetiku běžně společně podávaných léčivých látek nebyl zkoumán. Živé vakcíny, zejména perorální živé vakcíny, je nutno s přípravkem Entyvio používat s opatrností. Těhotenství a kojení: U žen ve fertilním věku se důrazně doporučuje, aby používaly adekvátní antikoncepci k zabránění početí a pokračovaly v jejím užívání nejméně 18 týdnů od poslední léčby přípravkem Entyvio. Přípravek Entyvio lze v těhotenství použít pouze tehdy, když přínosy jasně převažují nad jakýmkoli potenciálním rizikem pro matku a dítě. Protože se protilátky z těla matky (IgG) vylučují do mateřského mléka, doporučuje se, aby rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit/zdržet se léčby přípravkem Entyvio bralo v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Přípravek Entyvio může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože u malého počtu pacientů byly hlášeny závratě. Nežádoucí účinky: Velmi časté: Nasofaryngitida, bolest hlavy, artalgie. Časté:: Bronchitida, gastroenteritida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, sinusitida, faryngitida, parestézie, hypertenze, orofaryngeální bolest, ucpaný nos, kašel, anální absces, anální ﬁsura, nauzea, dyspepsie, zácpa, abdominální distenze, ﬂatulence, e hemoroidy, vyrážka, pruritus, ekzém, erytém, noční pocení, akné, svalové spazmy, bolest zad, svalová slabost, únava, pyrexie. Ostatní viz SPC. Ve studiích s vedolizumabem byly hlášeny závažné néé infekce, které zahrnují tuberkulózu, sepse (některé fatální), salmonelovou sepsi, listeriovou meningitidu a cytomegalovirovou kolitidu. Výsledky z klinického programu do dnešního dne nenaznačuují z šené riziko malignity při léčbě vedolizumabem, avšak počet malignit byl malý a dlouhodobá expozice byla omezená. Dlouhodobá hodnocení bezpečnosti probíhají. Doba použitelnosti: 3 roky zvý kyy. Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě. Doba a podmínky uchovávání přípravku po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by neměla býýtt d šíí než 24 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C, 12 hodin při teplotě 20 °C až 25 °C. Zvláštní požadavky na podmínky uchovávání: Injekční lahvičku uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C) v krabičce, ab del by byl b by yl přípravek chráněn před světlem. Rekonstituovaný nebo naředěný roztok chraňte před mrazem. Držitel rozhodnutí o registraci: Takeda Pharma A/S, Dybendal Alle 10, 2630 Taastrup, Dánssk sko. R istrační číslo: EU/1/14/923/001. Datum poslední revize: 22. 5. 2014 Reg Re Přřípra Pří řípra p vek není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění a je vydáván pouze na lékařský předpis. Před předepsáním se seznamte s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku ku. Reference: 1. SPC Entyvio 300 mg. 2. Pedersen J et. al. World J Gastroenterol 2014; 20(1): 64-77.

Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o. Panorama Business Center, Škrétova 490/12, 120 00 Praha 2, www.takeda.cz

EN-14-41

Jednotná dávka pro všechny pacienty: 300 mg i.v. infuze v týdny 0, 2, 6 a pak každých 8 týdnů1

Hereditárny angioedém ako príčina bolestíEditorial brucha

Novinky v roce News in M. Lukáš Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a. s. a Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky, . LF UK a VFN v Praze

Vážené kolegyně a kolegové, milí čtenáři, na počátku roku vstupujeme do dalšího, již pátého ročníku upravené verze časopisu, který během této doby změnil podstatně vzhled a do určité míry také obsah. Celkově však jde o ročník ., neboť časopis byl založen legendárními postavami české gastroenterologie na jaře pod názvem Gastro-Enterologia Bohema (podrobněji viz webové stránky časopisu). Redakce časopisu považuje za vhodné informovat čtenářskou obec o nové koncepci, se kterou vstupujeme do dalšího ročníku periodika. Je pochopitelné, že na prvním místě zůstává snaha dosáhnout spokojenosti u odborné veřejnosti, aby zájemci o naše obory nacházeli v časopisu zajímavá témata, poučení pro klinickou práci i pro další výzkumnou činnost. Celkový trend stanovený v roce se nebude podstatně měnit, i když některé úpravy jsou v novém ročníku nezbytné. Stejně jako v minulých letech, také v letošním ročníku bude „litemotivem“ snaha o vytvoření vedoucího tématu pro každé číslo. „Velká“ nosná témata se měnit nebudou, čtenáři naleznou problematiku IBD, terapeutickou endoskopii, gastrointestinální onkologii, klinickou a experimentální gastroenterologii a hepatologii. V letošním roce přibude ještě jedno téma, kterým je dětská gastroenterologie a hepatologie. Důvod je zřejmý a je podmíněn vzrůstající četností onemocnění trávicí trubice a jater, především autoimunitně podmíněných, v přechodovém – adolescentním věku.

S těmito pacienty se setkávají odborníci z řad pediatrů, ale také gastroenterologové a hepatologové se zaměřením na dospělé pacienty. I když projevy trávicích a jaterních chorob v dětském, resp. v adolescentním věku jsou podobné jako u dospělých, přesto existují významné rozdíly v diagnostice i v terapii mezi oběma skupinami. Z tohoto důvodu bylo nutné rozšířit spektrum koeditorů právě o odborníky z řad pediatrů, kteří se uvedené problematice věnují. Máme radost přivítat na palubě redakční rady MUDr. Katarinu Mitrovou, Ph.D. (Praha), která se bude podílet za českou stranu, a MUDr. Ivetu Čiernou, PhD. (Bratislava), jež má stejný úkol za stranu slovenskou. Podrobnější představení nových koeditorek a nového člena mezinárodní redakční rady – významného, světově proslulého odborníka na terapeutickou endoskopii, jihokorejského prof. Moona, přinášíme v závěru tohoto čísla časopisu na str. . Druhou menší změnou v tomto ročníku bude snaha o rovnoměrné pokrytí všech odborných sekcí v každém čísle časopisu tak, aby ve všech číslech našli příslušní specialisté pro sebe zajímavá témata. Třetí změnou je uvedení nové speciální části, kterou jsme označili jako „Vybrané kapitoly z vnitřního lékařství“, ve které nás budou oslovení specialisté z jiných podoborů interního lékařství informovat o novinkách, které mají přesah do našich oborů gastroenterologie a hepatologie. V příštím čísle časopisu bude uveden přehledný článek prof. Bultase o rizicích krvácení do

trávicího traktu při moderní antikoagulační léčbě přímými inhibitory trombinu dabigatranem. Čtvrtá změna spočívá v pravidelném zařazování nejméně jednoho článku v anglickém jazyce, který bude vybrán a přeložen, pochopitelně se souhlasem autora, podle tématu a kvality zpracovaní redakční radou. Tento počin je motivován dosáhnutím přijetí indexace do časopisecké databáze Medline při další žádosti, kterou plánujeme na rok . Možná že jste zaznamenali, že koncem roku byly uvedeny do plného provozu nové webové stránky časopisu, které jsou interaktivní a umožňují vyhledávání požadovaných článků na vyšší úrovni. Současně budou od druhého čísla tohoto ročníku zařazovány všechny články přijaté k publikaci okamžitě v podobě „on-line first“, které dovolují, aby zainteresovaný předplatitel měl možnost se okamžitě s článkem seznámit a nemusel čekat, až bude ve dvouměsíčních intervalech zveřejněn nejprve v papírové podobě a později také na webových stránkách. Každý předplatitel si může vytvořit na webových stránkách vlastní miniknihovnu, do které si může ukládat vybrané články, ke kterým se bude vracet. V souvislosti s pokračující rekonstrukcí webových stránek České gastroenterologické společnosti je nutné zmínit, že zde byl vytvořen velký prostor pro diskuzní fórum, který dříve chyběl. To je důvod, proč bude tato sekce přesunuta na jiné médium a v našem časopise se již objevovat nebude. Zároveň se budeme snažit zmenšit prostor pro osobní zprávy

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 7–8

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Editorial

a informace z významných kongresů, které přesuneme rovněž na webové stránky časopisu a gastroenterologické společnosti. V průběhu letošního roku bychom chtěli pokračovat v digitalizaci jednotlivých ročníků časopisu. Zatím je digitalizováno deset ročníků až do roku . Starší ročníky časopisu, zvláště ty, které byly vydávané před rokem

, mají význam především dokumentační a historický, nicméně mimořádná historie časopisu, která je téměř letá, je pro nás zavazující a je jasným imperativem, aby byla rozsáhlá knihovna časopisu uchována i v nové mediální podobě pro příští generace. Těšíme se na práci s časopisem i v tomto roce a pevně dou-

fáme, že jednotlivá čísla budou sloužit k osvěžení, pochopení a radosti všem čtenářům, kteří se chorobami trávicího ústrojí a jater dlouhodobě zabývají.

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. vedoucí redaktor časopisu milan.lukas@email.cz

Redakce časopisu Gastroenterologie a hepatologie vypisuje

SOUTĚŽ O NEJLEPŠÍ KAZUISTIKU 2015 Podmínky soutěže 1. Do soutěže budou automaticky zařazeny všechny práce přijaté do redakce v období od 1. 1. do 30. 11. 2015. 2. Práce budou hodnoceny členy redakční rady. 3. Hlavními kritérii hodnocení budou odborná úroveň, originalita a přínos zveřejněných údajů. 4. Výsledky soutěže budou vyhlášeny v časopise Gastroenterologie a hepatologie 1/2016. Nejlepší práce bude oceněna částkou 10 000 Kč. Instrukce pro autory naleznete na internetových stránkách časopisu www.csgh.info. Texty vkládejte přes Open Journal System (přístupný z webových stránek časopisu). Nejlepší kazuistika v roce 2014: Kovaříková M. Tuberkulózní ileokolitida – popis případu. Gastroent Hepatol 2014; 68(1): 36– 38.

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 7–8

Hereditárny angioedém ako príčina bolestíEditorial brucha

Nejen anti-TNF živ je IBD pacient Not only anti-TNF for IBD patients M. Bortlík Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a. s. a Interní klinika . LF UK a ÚVN, Praha

Vážení kolegové, nový ročník časopisu Gastroenterologie a hepatologie zahajuje tradičně číslo věnované idiopatickým střevním zánětům (IBD). Vývoj této gastroenterologické subspecializace je dynamický v mnoha směrech, což názorně dokládají i následující stránky. Jedním z hlavních témat tohoto čísla je chirurgická léčba Crohnovy choroby (CN) a ulcerózní kolitidy (UC) [ , ]. Spolupráce gastroenterologa a chirurga je pro úspěšnou léčbu IBD klíčovým momentem, protože se týká většiny pacientů s CN a nemalé části nemocných s UC. Stále více je zřejmé, že strategie medikamentózní a chirurgické léčby se prolínají a vzájemně ovlivňují, obě doplňované o péči nutriční. Vysoká efektivita současné medikamentózní terapie na jedné straně zřetelně snižuje potřebu urgentních chirurgických výkonů a zřejmě snižuje i podíl operovaných pacientů celkově, na straně druhé je potenciálním zdrojem rizik v perioperačním období. Je zřejmé, že operační výkon je vhodné plánovat a pacienta na operaci optimálně připravit. Není rovněž pochyb o tom, že specializovaná chirurgická pracoviště nebo alespoň ta, která operují dostatečné počty nemocných se střevními záněty, mají podstatně lepší výsledky, včetně nižší frekvence komplikací. Zřejmý je trend k zavádění laparoskopických technik nejen u operací (zdánlivě) jednoduchých, jakou je např. ileocékální resekce, ale i u komplikovaných výkonů typu ileopouchanální anastomóza. Chirurg – a řekněme rovnou – pouze poučený chi-

rurg – je nezbytným partnerem také při léčbě většiny pacientů s perianálními formami CN. Je ovšem nezbytné být s chirurgem nejen v kontaktu, ale o otázkách chirurgické (a medikamentózní) léčby s ním aktivně diskutovat. S trochou nadsázky lze tedy doporučit každému, kdo léčí IBD pacienty: Měj svého chirurga (případně chirurgy), kterému věříš. A pokud ho nemáš, „vychovej“ si ho! Hlavní událostí letošního roku v oblasti medikamentózní terapie IBD je nade vší pochybnost uvedení nového biologika vedolizumabu do klinické praxe. Téměř dvě dekády, které uplynuly od vstupu první biologické molekuly – infliximabu – do terapie Crohnovy choroby, byly charakterizovány naprostou dominancí protilátek proti tumor nekrotizujícímu faktoru α (anti-TNFα). Snaha o jejich zdokonalení vedla postupně k vývoji dalších molekul (adalimumab, certolizumab-pegol, golimumab), které jsou dnes s větším či menším úspěchem v léčbě IBD používány. Narůstající počty léčených pacientů a rozsáhlé zkušenosti získané s anti-TNFα protilátkami ale jasně ukazují, že mechanizmus jejich působení není všemocný a navíc je spojen s celou řadou skutečných či potenciálních rizik. K řešení těchto problémů může, alespoň z části, přispět právě vedolizumab. Selektivní blokáda migrace aktivovaných lymfocytů ve střevě potlačuje efektivně zánětlivou aktivitu a současně minimalizuje riziko komplikací, zejména infekčních.

Impresivní výsledky klinických studií v programu GEMINI ukazují, že vedolizumab je vysoce účinným lékem především u nemocných s UC [ ], zatímco jeho efektivita v léčbě CN je nižší. Je však třeba zdůraznit, že jsme na samém počátku historie klinického využití této látky (ačkoli její vývoj započal již v polovině . let minulého století). Výše zmíněné studie sice prokázaly nade vší pochybnost pozitivní účinky léku, řadu věcí ale ukáže až klinická praxe. Jen namátkou – význam konkomitantní terapie imunosupresivy, vliv vedolizumabu na mimostřevní projevy a komplikace (včetně primární sklerozující cholangitidy), efekt v terapii perianální CN – to vše ukáží až další měsíce a roky používání léku. Především je ale třeba najít odpověď na otázku, jaké bude postavení vedolizumabu ve spektru současných medikamentů používaných v terapii IBD. Bude lékem používaným před anti-TNFα protilátkami nebo až po nich? Bude strategie zásadně odlišná u nemocných s UC a s CN? Nebo bude dokonce možné obě skupiny biologik kombinovat v jakési sekvenční terapii s využitím rychlého efektu anti-TNFα a následným přechodem na vedolizumab? Ať už budou odpovědi jakékoli, je jisté, že pro nemocné s IBD je uvedení vedolizumabu do klinické praxe dobrou zprávou. Obsah tohoto čísla se ovšem neomezuje jen na výše zmíněná témata, ale přináší řadu dalších, neméně zajímavých informací. V článku věnovaném dilatační terapii stenóz u pacientů s CN nás Romanko et al informují nejen

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 9–10

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Editorial

o účinnosti a bezpečnosti této endoskopické léčebné techniky, ale především o vlivu různých faktorů na její efektivitu [ ]. V článku o topické léčbě IBD nabízí prim. Douda přehled preparátů, jejich účinků a praktických způsobů využití u nemocných se střevními záněty [ ]. Příspěvek slovenských autorů (Letkovský, Hlavatý) zevrubně analyzuje současné postavení fekálního kalprotektinu v diagnostice a vedení léčby IBD [ ]. A konečně se v tomto čísle můžete dočíst i o případu prvního pacienta, který v České republice podstoupil tzv. imunoablační léčbu a autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk pro komplikovaný průběh Crohnovy choroby [ ].

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 9–10

Přeji vám příjemné čtení tohoto, na články s IBD tematikou velmi bohatého čísla.

Literatura . Šerclová Z, Ryska O, Bortlík M et al. Doporučené postupy chirurgické léčby pacientů s nespecifickými střevními záněty – . část: předoperační příprava. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . /amgh . . Šerclová Z, Ryska O, Kalvach J et al. Eradikace perianálních píštělí u IBD nemocných pomocí metody Advancement Flap a rizikové faktory neúspěšného hojení. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . /amgh . . Lukáš M. Vedolizumab v léčbě ulcerózní kolitidy. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . /amgh . . Romanko I, Bortlík M, Ďuricová D et al. Biologic therapy does not affect results of endoscopic balloon dilations in Cro-

hn’s disease patients. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . /amgh . . Douda T. Topická léčba idiopatických střevních zánětů. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . /amgh . . Letkovský J, Hlavatý T. Význam fekálneho kalprotektínu v diagnostike a liečbe nešpecifických črevných zápalových ochorení. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . /amgh . . Hrubá V, Kozák T, Ďuricová D et al. Imunoablační léčba a autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk u pacienta s agresivní formou Crohnovy nemoci refrakterní na medikamentózní terapii. Gastroent Hepatol ; ( ): – . . /amgh .

MUDr. Martin Bortlík, Ph.D. koeditor sekce IBD mbortlik@seznam.cz

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Kvíz

Řešení sideropenní anémie u nemocných s ulcerózní kolitidou může být někdy velkým problémem M. Lukáš Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a. s. a Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky . LF UK a VFN v Praze

Žena narozená v roce trpěla několik let ulcerózní kolitidou stanovenou na základě klinických obtíží a výsledků koloskopického vyšetření v roce . Jednalo se o levostranný typ choroby postihující rektum, sigma a část descendentu. Po zavedení terapie mesalazinem v dávce , gramů perorálně a přechodně mesalazinovými klyzmaty v dávce g denně na přechodnou dobu dvou týdnů došlo v relativně krátké době k úplnému ústupu klinických obtíží. Poté byla pacientka převedena na udržovací terapii mesalazinem v dávce g denně. V dalším průběhu byla téměř čtyři roky bez větších obtíží. V roce po překonání respiračního infektu se u nemocné objevily tenezmy a krvácení do stolice. Exacerbace střevního zánětu byla potvrzena koloskopickým vyšetřením, které ukázalo extenzi zánětu na celé tlusté střevo s mnohočetnými drobnými vřídky a krvácivou, silně edematózní sliznicí. Rozsah zánětu a jeho vysoká aktivita vyžadovaly zahájení kortikoterapie, byla zahájena léčba metylprednisolonem v dávce mg/kg, na které reagovala nemocná velmi příznivě. Poté byl ke stávající léčbě mesalazinem ( , g) přidán azathioprin ( , mg/kg) a v průběhu následujících třech měsíců byla terapie metylprednisolonem ukončena. Nicméně cca za čtyři měsíce

i přes léčbu azathioprinem a mesalazinem došlo ke klinickým projevům aktivity zánětu. Nemocná měla – krvavých řidších stolic, intermitentní bolesti břicha, v laboratoři trombocytózu a středně zvýšenou hodnotu CRP ( mg/l). V této fázi byla zavedena terapie infliximabem v dávce mg/kg, která byla velmi efektivní. Po třetí infuzi ovšem došlo k projevům opožděné alergické reakce (sérové nemoci) a další léčba infliximabem byla vyloučena. V roce nebylo ještě možné podávat jiný anti-TNF preparát u nemocných s ulcerózní kolitidou, proto terapie spočívala v léčbě azathioprinem, mesalazinem a v intermitentním podávání glukokortikoidů. Od roku byla u pacientky zjišťována hypochromní anémie s hodnotou hemoglobinu kolem g/l, nemocná se cítila unavená a slabá. Terapie perorálními přípravky železa ve formě síranu železnatého v dávce mg denně neměla na úpravu anémie ani po několika měsících substituční léčby větší efekt (obr. ). Proto byla zavedena intravenózní léčba železa v podobě ferroglukonátu. Po několika aplikacích se objevila alergická reakce, která další substituci v této podobě vylučovala. Protože se anémie ještě trochu prohloubila (hodnota hemoglobinu g/l), bylo zahájeno podávání dvoj-

Obr. . Endoskopický obraz aktivní ulcerózní kolitidy při léčbě vysokými dávkami perorálních preparátů železa. až trojnásobných dávek perorálního železa ve snaze účinně korigovat prohlubující se sideropenní anémii. Krátce poté došlo k zjevnému zhoršení stavu s četnými tenezmy a krvavými průjmy. Pacientka dostala navýšenou dávku glukokortikoidů ( mg/kg denně), která vedla k postupnému zlepšování klinického stavu, nicméně hluboká sideropenní anémie (hemoglobin g/l) stále přetrvávala.

Otázka:

Jaké je vaše doporučení ke korekci sideropenní anémie u této pacientky? Správná odpověď a komentář na str.

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 11

Hereditárny IBD: doporučené angioedém postupyako príčina bolestí brucha

doi:

/amgh

Doporučené postupy chirurgické léčby pacientů s nespecifickými střevními záněty – . část: předoperační příprava Guidelines of surgical treatment of patients with inflammatory bowel diseases – part : pre-operative preparation Z. Šerclová , O. Ryska , M. Bortlík , , D. Ďuricová , , R. Gürlich , P. Lisý , J. Örhalmi , P. Kohout , L. Prokopová , V. Zbořil , T. Douda , P. Drastich , A. Novotný , P. Matějková , K. Mareš , O. Shonová , L. Hrdlička , J. Koželuhová , J. Stehlík , M. Kasalický , J. Kalvach , J. Bronský , M. Tomanová , M. Liberda , M. Lukáš Chirurgické oddělení, Nemocnice Hořovice, a. s. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a. s., Praha Interní klinika . LF UK a ÚVN, Praha Ústav farmakologie, . LF UK, Praha Chirurgická klinika . LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha Chirurgická klinika LF UK a FN Hradec Králové Interní oddělení, Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha Interní gastroenterologická klinika FN Brno II. interní gastroenterologická klinika FN Hradec Králové Klinika hepatogastroenterologie, IKEM, Praha IV. interní klinika – klinika gastroenterologie a hepatologie . LF UK a VFN v Praze Gastroenterologie EGK s. r. o., Sanatorium sv. Anny, Praha Interní oddělení, Nemocnice Na Homolce, Praha Gastroenterologické oddělení, Nemocnice České Budějovice Gastroenterologická ambulance, Poliklinika Budějovická, Praha I. interní klinika FN Plzeň Gastroenterologické oddělení, Krajská zdravotní a. s., Ústí nad Labem Chirurgická klinika . LF UK a ÚVN Praha Pediatrická klinika LF UK a FN v Motole, Praha Interní oddělení, Nemocnice Jihlava Gastroenterologická ambulance, Nemocnice Valašské Meziříčí

Souhrn: Péče o pacienty s idiopatickými střevními záněty (IBD) je komplexní. Nejvíce je angažován gastroenterolog a chirurg. Chirurgická léčba zlepšuje kvalitu života nemocných, její dobré výsledky však závisejí na správné indikaci k operaci, přípravě nemocného a vhodném načasování operace. Cílem pracovní skupiny pro IBD je na základě dostupné literatury vytvořit přehled podmínek pro chirurgickou léčbu, jejího vztahu ke konzervativní léčbě a vhodných operačních postupů při optimální péči o pacienty s IBD. První část přehledu je zaměřena na přípravu nemocného k operaci. Klíčová slova: chirurgická léčba – nespecifické střevní záněty – předoperační příprava Summary: Medical care for patients with inflammatory bowel diseases (IBD) is complex. The gastroenterologist and surgeon are the most engaged specializations. Surgical treatment improves the quality of life, however its results depend on the correct indication for surgery, on the patient’s preconditioning and appropriate timing. The aim of the working group for inflammatory bowel disease is to create a review of conditions for surgical treatment, its relationship to conservative treatment and appropriate operating procedures for optimal care of patients with IBD. The first part of the review is focused on the preparation of patients for surgery. Key words: surgical treatment – inflammatory bowel diseases – pre-operative preparation

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 12–24

Doporučené postupy chirurgické léčby pacientů s nespecifickýmiHereditárny střevními záněty angioedém – 1. část: akopředoperační príčina bolestípříprava brucha

Chirurgická léčba je součástí péče o pacienty s idiopatickými střevními záněty (IBD). Během prvního roku trvání Crohnovy nemoci (CN) je pravděpodoblet je nost operace – %, do operováno – % nemocných a po letech od diagnózy – % nemocných [ ]. V prvních deseti letech trvání choroby je operováno – % pacientů s ulcerózní kolitidou (UC) [ ]. Chirurgická léčba bezprostředně zlepšuje kvalitu života nemocných, ale souvisí s ní v některých případech trvalá morbidita i riziko mortality [ – ]. Porozumění možnostem chirurgické léčby vede ke správné indikaci, vhod-

nému načasování operace a snížení rizika komplikovaného hojení. Cílem pracovní skupiny pro IBD bylo vytvořit na základě dostupné literatury přehled doporučení pro chirurgickou léčbu, jejího vztahu ke konzervativní léčbě a vhodných operačních postupů při optimální péči o pacienty s IBD. K hodnocení zpracované literatury byla použita klasifikace dle Oxfordského centra pro EBM z roku (tab. , ) [ ]. V literatuře existuje jen málo prospektivních randomizovaných studií týkajících se chirurgické léčby IBD, což je dáno tím, že u akut-

Tab. . Klasifikace úrovně EBM použité v článku (podle Oxford Centre for Evidenced-Based Medicine – ) [ ]. Tab. . Classification of EBM levels used in the article (according to Oxford Centre for Evidenced-Based Medicine – ) [ ]. EBM

Diagnostika

Terapie

systematický přehled s homogenitou studií level

systematický přehled homogenních prospektivních randomizovaných studií

validovaná kohortová studie nebo algoritmus hodnocený na jednom pracovišti

prospektivní randomizovaná studie vyšší kvality (úzké konfidenční intervaly)

absolutní senzitivita, specificita

„all or none“

systematický přehled s homogenitou studií level

systematický přehled homogenních kohortových studií

retrospektivní kohortová studie

individuální kohortová studie nebo randomizovaná studie nízké kvality

populační studie, ekologická studie

systematický přehled studií level b a vyšší

systematický přehled studií případů a kontrol (case-control study)

studie nekonsekutivních případů

individuální studie případů a kontrol (case-control study)

studie případů a kontrol (case-control study)

série případů; studie případů a kontrol horší kvality

názor experta

Tab. . Klasifikace stupňů doporučení (podle Oxford Centre for Evidence-based Medicine – ) [ ]. Tab. . Classification of EBM grades (according to Oxford Centre for Evidenced-Based Medicine – ) [ ]. Stupeň

Podmínka

studie EBM level

studie EBM level , nebo extrapolace ze studie level

studie EBM level nebo extrapolace ze studie level ,

studie EBM level nebo nekonzistentní a neprůkazné studie všech levelů

ních indikací k operaci není možné takovéto studie provést a elektivně jsou k operaci obvykle indikováni nemocní s komplikovanější chorobou než pacienti pokračující v konzervativní léčbě. Tam, kde nebylo možné dostatečné důkazy nalézt v odborné literatuře, byla použita Delphi metoda [ ], při níž experti (členové pracovní skupiny pro IBD a přizvaní chirurgové zabývající se IBD) hlasovali a do doporučení byl použit výsledek při souhlasu % a více účastníků.

. Požadavky na pracoviště Operovaní nemocní s IBD vyžadují komplexní péči vzhledem k možným komplikacím vyplývajícím z vlastního onemocnění a jeho mimostřevních projevů, ale i z důvodu nežádoucích účinků konzervativní léčby. Chirurgická léčba by měla probíhat v nemocnicích, kde je zajištěna gastroenterologická péče specializovaná na IBD a kde je dostupná kvalitní a intervenční endoskopie. Úroveň gastroenterologické péče a dodržování doporučených postupů zlepšuje kvalitu léčby [ ]. Chirurgické výsledky jsou obecně závislé na chirurgické zkušenosti a na specializaci. Jsou lepší na pracovištích, kde jsou nemocní ošetřováni chirurgem specializovaným nejen ve střevní chirurgii, ale přímo v chirurgii IBD, jež se liší od operování např. pro kolorektální karcinom [ , ]. Centralizace vážně nemocných s IBD vyžadujících hospitalizaci snižuje komplikace a mortalitu i po operaci, což bylo prokázáno na velkých vzorcích pacientů z registrů v USA a Kanadě [ , ]. Významně pozitivní efekt byl pozorován v zařízeních s více než [ ], resp. hospitalizacemi za rok [ ]. Pacienti s UC by měli mít možnost být operováni na pracovištích s expertem, který má zkušenost s ileopouchanální anastomózou (IPAA), tedy s operací zachovávající střevní kontinuitu. Z kanadského registru hospitalizovaných byla zpracována početná kohorta operovaných pro UC ( nemocných). U nemocných ope-

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 12–24

Hereditárny angioedém Doporučené postupy chirurgické ako príčina léčby bolestí pacientů brucha s nespecifickými střevními záněty – 1. část: předoperační příprava

rovaných v nemocnicích s velkým objemem IBD pacientů ( – kolektomií/rok) byla zaznamenána významně nižší morbidita a mortalita proti ošetřeným v nemocnicích s malým či středním počtem pacientů (pod – /rok). I podíl nemocných, u kterých byl proveden pouch se zachováním střevní kontinuity, byl v těchto nemocnicích vyšší ( % vs %, resp. %) [ ]. Výsledky IPAA a její funkčnost se zlepšují po odoperování – IPAA pod dohledem experta [ ]. Z britské analýzy restorativních proktokolektomií s pouchem vyplývá, že k lepšímu zachování funkce pouche dochází po zkušenosti s více než operacemi celkem a při provedení více než čtyři IPAA/rok jedním chirurgem [ ]. Závěrem podobné kanadské studie ( ileopouchanálních anastomóz) je, že v centrech s velkým objemem IPAA je hospitalizace kratší a dochází k menšímu počtu reoperací a selhání pouche [ ]. Na pracovišti, kde jsou operováni pacienti s IBD, musí být zajištěna stomická péče, což zlepšuje kvalitu života potenciálních stomiků a snižuje náklady na jejich péči [ , ]. Další podmínkou je kvalitní intenzivní péče. Nemocní s IBD jsou častěji v kritickém stavu vyžadujícím pobyt na jednotce intenzivní péče (JIP, ARO) oproti běžné populaci chirurgických pacientů a mortalita do jednoho roku po pobytu na ARO ( %) je vyšší než u ostatních pacientů [ ]. Nutnost přijetí na JIP (ARO) v posledních letech stoupá až na , % ze všech hospitalizovaných s IBD [ ]. V období před operací i po operaci je nezbytná kvalitní metabolická a nutriční péče. Třetina nemocných s IBD má body mass index (BMI) pod a % trpí sarkopenií [ ], tedy proteino-kalorickou malnutricí přímo ovlivňující pooperační hojení [ ]. Nezbytné je též zázemí radiologického oddělení s možností intervencí (drenáž abscesu, vyšetření rozsahu onemocnění) [ ] a komplementu.

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 12–24

Podmínky pro chirurgickou léčbu IBD nemocných: Chirurgická léčba by měla být poskytována v nemocnicích, kde je dostupná gastroenterologická péče dodržující doporučené postupy pro IBD (EBM a, doporučení: C). Nižší morbidita a mortalita je v nemocnicích s vyšší frekvencí hospitalizací pro IBD (EBM b, doporučení: B). Zkušenost chirurga významně ovlivňuje výsledky chirurgické péče u pacientů s CN a především s UC (EBM b , doporučení: B). Na pracovištích, kde jsou operováni nemocní s IBD, je dále nutná dostupnost: stomické péče, nutriční a metabolické péče, intenzivní péče, zázemí radiologie a komplementu (EBM b, doporučení: C).

. Předoperační vyšetření u pacientů s IBD Předoperační vyšetření u pacientů s IBD zahrnuje běžné interní vyšetření včetně identifikace rizikových faktorů komplikovaného pooperačního hojení, vyšetření nutričního stavu a vyšetření specifická pro pacienty s IBD, která určí lokalizaci a rozsah intraluminálního a extraluminálního postižení.

Interní předoperační vyšetření Cílem interního, resp. předanestetického vyšetření před operací je posouzení zdravotního stavu a funkčních rezerv orgánových soustav pacienta, případně identifikace dalších rizikových faktorů léčby. Vyšetření by mělo obsahovat podrobnou anamnézu zaměřenou na IBD, přidružené choroby (ICHS, diabetes), předchozí operační výkony, aktuální symptomatologii (obstrukční příznaky, zvracení, febrilie) a cíleně na trombofilní stavy. Dále by měla být odebrána rodinná anamnéza týkající se IBD, autoimunitních chorob a malignit. Nutná je znalost aktuálního abusu nikotinu,

alkoholu a jiných návykových látek. Důležitá je podrobná farmakologická anamnéza včetně dávkování (imunosuprese, kortikoidy, biologická léčba). Vedle základního klinického vyšetření je požadováno EKG (u asymptomatických pacientů po . roce věku) a RTG plic (u asymptomatických pacientů po . roce věku) [ ]. Běžné hematologické a biochemické vyšetření je u pacientů s IBD rozšířeno o stanovení hladin zánětlivých (C-reaktivní protein, leukocytemie) a nutričních parametrů (viz dále). U pacientů s elevací jaterních testů by mělo být doplněno ultrazvukové vyšetření žlučových cest k vyloučení primární sklerozující cholangitidy. Dle výše uvedených vyšetření je možné identifikovat faktory zvyšující frekvenci pooperačních komplikací, kterými jsou vyšší věk, délka trvání choroby, malnutrice, váhový úbytek nebo elevace zánětlivých parametrů [ – ]. Dalším rizikovým faktorem je užívaná medikace, která bude popsána dále.

Doporučení: Interní předoperační vyšetření by mělo zahrnovat identifikaci rizikových faktorů ovlivňujících výskyt pooperačních komplikací (EBM a, doporučení: B).

Nutriční vyšetření K operaci jsou obvykle indikováni pacienti s IBD až po vyčerpání ostatních terapeutických možností, proto většina z nich trpí předoperačně určitým stupněm malnutrice [ ]. Její příčinou je u nemocných s vleklou obstrukcí chronické omezení perorálního příjmu, malabsorpce při luminálním zánětu a alterace syntézy proteinů jako reakce na střevní zánět [ ]. Malnutrice v době operace je významným rizikovým faktorem závažných pooperačních komplikací u pacientů s IBD [ , ]. Nutriční screening je proto součástí předoperačního vyšetření

Doporučené postupy chirurgické léčby pacientů s nespecifickýmiHereditárny střevními záněty angioedém – 1. část: akopředoperační príčina bolestípříprava brucha

u všech nemocných s IBD. Nutriční anamnéza obsahuje BMI, údaje o váhovém úbytku a o omezení perorálního příjmu. Laboratorní vyšetření by mělo obsáhnout základní nutriční parametry – celková bílkovina, albumin, železo, ferritin, transferin vč. saturace, prealbumin. K nutričnímu screeningu je vhodné použít některý z doporučených skórovacích systémů: Malnutrition Universal Screening Tool – MUST (tab. a, b) [ ], Subjektive Global Assesment – SGA [ ], Nutritional Risk Screening – NRS [ ]. Pro IBD pacienty je vhodný dotazník, který s použitím Nottinghamského dotazníku [ ] upravili Kouhout a Stranovská (tab. ) [ ]. Pokud je dle výsledného skóre pacient v riziku malnutrice, následuje podrobné vyšetření a intervence nutričního terapeuta či nutricionisty dle závažnosti. Bezprostředně předoperačně je pak důležitá kontrola účinnosti případné nutriční podpory.

Doporučení: U každého pacienta s IBD je před plánovanou operací nutné zhodnocení stavu výživy, které spočívá v nutričním screeningu. Při zjištění rizika malnutrice je nezbytné podrobné vyšetření její závažnosti s následnou intervencí (EBM b, doporučení: B).

. Zobrazovací a endoskopické vyšetření . . Crohnova nemoc Pro taktiku operace je důležité znát předoperačně rozsah postižení tenkého střeva, resp. délku nepostižené části, u píštělové formy identifikovat část střeva primárně postiženého, z něhož píštěl vychází, a část střeva či orgánu, do kterého píštěl penetruje (bude ošetřen lokálně). Dále je racionální identifikovat distální rozsah nemoci, jehož příznaky (např. stenóza) mohou být manifestací proximální nemoci skryty, avšak mohou negativně ovlivnit pooperační hojení anastomóz [ , ].

Tabulka a. Skórovací systém MUST [ Tab. a. Scoring system MUST [ ].

Hodnota BMI kg/m

Neplánovaný úbytek na váze (v posl. – měsících)

< %

Akutní onemocnění nebo předpokládané hladovění min dní

, – –

% ano

Celkem skóre

Tab. b. Hodnocení skórovacího systému MUST [ Tab. b. Evaluation of scoring system MUST [ ]. Skóre

a více

Riziko

Doporučení

nízké riziko (= rutinní péče)

opakovat screening – hospitalizace – jednou týdne – domácí péče – jednou měsíčně

střední riziko (= sledování)

sledovat příjem tři dny – adekvátní – opakovat screening (viz skóre ) – neadekvátní – zlepšit a zvýšit celkový nutriční příjem, nutriční plán

vysoké riziko (= terapie)

indikace k nutriční intervenci (nutricionista)

Posouzení stavu rekta a perianální oblasti ovlivňuje indikaci ke kontinenci zachovávajícímu výkonu. Identifikace nitrobřišních abscesových ložisek a jejich případné ošetření drenáží je součástí dobrého načasování střevní resekce. Vyloučení či identifikace malignity tračníku je též nutné pro taktiku operace. Nejvýtěžnější je endoskopické vyšetření tlustého střeva a terminálního ilea [ ]. V případě neprostupné stenózy je nutné dovyšetření orální části tračníku jinou metodou (CT kolografie, event. irrigografie). Před plánovanou resekcí tlustého střeva je nutný podrobný popis rozsahu postižení rekta (výška distálního okraje léze), které má vliv na možnost konstrukce anastomózy. Důležité je vyšetření per rektum a perianální oblasti (píštěle, abscesy) včetně tonu svěrače. U každého pacienta by mělo být k dispozici vyšetření celého tenkého střeva. Podle tohoto vyšetření je možné naplánovat chirurgický výkon (resekce, strikturoplastika), event. stanovit rozsah pooperační reziduální choroby. CT (CTE)

a MR enterografie (MRE) jsou v současné době metody volby vyšetření tenkého střeva s vysokou přesností detekce stenóz i fistulace ( %, resp. %) [ ]. Tato vyšetření mají rovněž srovnatelně vysokou přesnost ( – %) v identifikaci nitrobřišních abscesů [ , ]. CT navíc nabízí možnost současného ošetření těchto lézí drenáží. Nevýhodou CTE je radiační zátěž, která se vzhledem k častému opakování vyšetření u IBD pacientů může kumulovat [ ]. MRE je metoda nákladnější, ne vždy dostupná, jejíž hodnocení je časově náročnější a vyžaduje specializovaného rentgenologa. Ultrazvukové vyšetření (UZ) je možno použít k vyšetření ileocékální oblasti nebo k ověření nitrobřišního nálezu s odstupem po CT navigované drenáži. Posouzení rozsahu postižení tenkého střeva (především jejuna a orálního ilea) ale bývá pomocí UZ obtížné [ ]. V případě relevantní symptomatologie by měla být před operací provedena gastroduodenoskopie k vyloučení postižení orální části zažívacího traktu.

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 12–24

Hereditárny angioedém Doporučené postupy chirurgické ako príčina léčby bolestí pacientů brucha s nespecifickými střevními záněty – 1. část: předoperační příprava

Doporučení: Pacienti s CN by měli mít před plánovaným výkonem kompletní vyšetření tenkého (CTE, MRE) a tlustého střeva (ileokoloskopie s biopsií a popisem rekta, event. CT kolografie) ne starší než šest měsíců (EBM , doporučení: B). CTE a MRE mají stejnou diagnostickou výtěžnost a CTE je spojeno s vyšší radiační zátěží (EBM a). Vždy je nutné klinicky vyšetřit perianální oblast a zhodnotit stav svěrače.

Tab. . Nutriční screening podle Kohouta a Starnovské [ ], upraveno s použitím Nottinghamského dotazníku [ ]. Tab. . Nutritional screening according to Kohout and Starnovska [ ], modified using Nottingham questionnaire [ ].

. . Ulcerózní kolitida (UC) Pro typ operačního výkonu a taktiku operace je předoperačně nutné vyloučit CN (nevhodná ileopouchoanální anastomóza), posoudit aktivitu nemoci (vhodná trojdobá operace při těžké kolitidě a toxickém megakolon), stav rekta (ileorektální anastomóza ve vybraných případech), stav svěračů a diagnostikovat případnou malignitu (omentektomie, lymfadenektomie). Koloskopie s bioptickým vyšetřením je u pacientů s UC základní metodou k vyloučení premaligních stavů a malignit. Intubace terminálního ilea pomáhá vyloučit CN v nejasných situacích. Při nemožnosti provést pankoloskopii by mělo být doplněno alternativní vyšetření (CT kolografie, MR). Před operací je nutné zhodnotit funkci análního svěrače klinickým vyšetřením nebo anorektální manometrií či endorektální endosonografie (EUS). Alespoň jedno negativní vyšetření tenkého střeva (CTE, MRE) v průběhu choroby může vyloučit CN [ ]. Doporučení: Pacienti s UC by měli mít před plánovaným operačním výkonem kompletní koloskopii s biopsií a zhodnocením zánětlivé aktivity v celém tračníku, včetně rekta. Předoperačně musí být vyšetřena funkce svěrače. V případě diagnostických nejasností by mělo být doplněno vyšetření tenkého střeva (CTE, MRE) (EBM , doporučení: B).

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 12–24

. . Vyšetření u pacientů s perianálním postižením Pro adekvátní chirurgické ošetření je nutné identifikovat trakty píštělí a hnisavé kolekce, které je možné přehlédnout při vyšetření v celkové anestezii (tedy v prostoru supralevátorovém, případně ischiorektálním). Je třeba zhodnotit průběh píštěle ve vztahu ke svěračům, případně rozsah destrukce svěrače cho-

robou či předchozí intervencí. S ohledem na možnost definitivního ošetření píštěle je třeba znát aktivitu choroby v rektu i v proximální části střeva [ ]. Při akutním zhoršení lokálního nálezu (periproktální absces) je první volbou vyšetření v celkové anestezii (EUA), které je i terapeutickou metodou (incize abscesu, drenáž abscesu a píštěle, discize).

Doporučené postupy chirurgické léčby pacientů s nespecifickýmiHereditárny střevními záněty angioedém – 1. část: akopředoperační príčina bolestípříprava brucha

Před plánovaným EUA by měl pacient podstoupit alespoň jedno ze zobrazovacích vyšetření: EUS nebo magnetická rezonance malé pánve (MRP). Přesnost EUS v identifikaci píš%. Ke zleptěle je udávána – šení diagnostiky je možné použít injektáž peroxidu vodíku [ , ]. MRP je neinvazivní, ale nákladnou metodou s přesností identifikace píštěle pohybující se mezi a % [ , ]. V metaanalýze čtyř studií ( pacientů) [ ] byla specificita EUS ve srovnání s MR signifikantně nižší ( vs %). Kombinací EUA a jedné ze zmíněných zobrazovacích metod lze dosáhnout až % úspěšnosti v identifikaci píštěle a abscesu [ ]. Všechny tři metody (EUS, MRP, EUA) jsou závislé na erudici specialisty. Klasická ani CT fistulografie nejsou vhodné pro nízkou přesnost a radiační zátěž [ , ]. Před plánovanou eradikací píštěle je nezbytné provést kompletní vyšetření tenkého (MRE, CTE) a tlustého střeva (koloskopie) a vyloučit aktivní luminální postižení. Endoskopické vyšetření rekta identifikuje případnou proktitidu či stenózu v oblasti anorekta, které jsou rizikovým faktorem komplikovaného hojení při eradikaci píštělí či vedou častěji k indikaci výkonu s derivací stolice [ ].

Doporučení: MRP, EUS a EUA jsou lokální vyšetření fistulující perianální nemoci se srovnatelnou přesností (EBM a). Nezbytné EUA v kombinaci s jednou ze zobrazovacích metod (EUS či MRP) zvyšuje identifikaci lézí téměř na % (EBM b, doporučení: B). Před eradikací píštěle je nutné vyšetření tenkého a tlustého střeva (endoskopie rekta) (EBM , doporučení: C).

. Předoperační příprava Cílem předoperační přípravy je eliminace rizikových faktorů a prevence pooperačních komplikací.

. . Nutriční příprava Správně indikovaná předoperační nutriční podpora snižuje efektivně riziko pooperačních komplikací [ ]. Vždy je preferována enterální cesta podání před parenterální. U pacientů s lehkou malnutricí je indikován sipping. Jedná se o nejjednodušší a nejlevnější formu přípravy ve formě výživových nápojů ( – /den). Sipping je možné doplnit o přípravky s imunomodulačním účinkem, které se podle některých studií ukázaly jako efektivní v prevenci infekčních a neinfekčních komplikací [ ]. Předoperační enterální výživa (EV) je indikována u pacientů s těžkou malnutricí (váhový úbytek větší než – % původní hmotnosti za posledních šest měsíců nebo BMI menší než , kg/m nebo SGA C nebo hladina sérového albuminu nižší než g/l) nebo u pacientů, u nichž je předpokládána úplná restrikce příjmu potravy po dobu sedmi dnů nebo významné omezení perorálního příjmu (< % doporučeného příjmu) po dobu dnů. Délka přípravy by měla být min. – dnů, a to i v případě nutnosti odložení operace [ ]. Parenterální výživa (PV) je méně výhodná a je indikována pouze u malnutričních pacientů, u kterých není možné dosáhnout enterální cestou dostatečného kalorického příjmu (< %). PV může být podávána po dobu – dnů před operací v kombinaci s enterální výživou nebo výjimečně (obstrukce, vysoká střevní píštěl) jako totální parenterální výživa [ ]. Indikaci a podávání EV i PN by měl řídit nutricionista. Vhodná je domácí nutriční příprava. Doporučení: U malnutričních pacientů je indikována předoperační nutriční podpora i za cenu odložení operace (EBM b, doporučení: A). Preferována je vždy enterální výživa. Pokud není enterální cestou možné dosáhnout aspoň % energetické potřeby, je indikována parenterální nebo kombinovaná výživa (EBM b, doporučení: A).

. . Předoperační příprava, tzv. preconditioning Lepší výsledek velké operace je očekáván u organizmu s vyšší funkční rezervou, tu je možné zvýšit cvičením v několikatýdenním intervalu před operací. Podle výsledků systematického přehledu kontrolovaných i randomizovaných studií je předoperační aerobní trénink bezpečný a pravděpodobně i přínosný [ ]. Kouření může zvyšovat riziko pooperačních komplikací. Ukončení kouření minimálně čtyři týdny před operací je výhodné [ ]. Naopak, pouze několikadenní nekouření vede u kuřáků k nadprodukci hlenu a riziko pooperačních komplikací zvyšuje [ ]. Alkoholizmus je rizikovým faktorem. Přestože je málo důkazů pro efektivitu abstinence u alkoholiků, doporučuje se nepít alkohol alespoň čtyři týdny před operací [ ]. Předoperační anémie je nezávislým rizikovým faktorem pooperačních komplikací. Při anémii je vysoká pravděpodobnost podání krevních derivátů v perioperačním období, což rovněž riziko komplikací zvyšuje. Z těchto důvodů by měla být u IBD pacientů s nízkou hladinou železa (saturace transferinu < %, ferritin < μg/l) podávána nitrožilní substituce s cílem dosáhnout předoperačního hemoglog/l u mužů binu > g/l u žen a > [ ].

Doporučení: Aerobní cvičení (několik týdnů), zanechání kouření (čtyři týdny) a vyloučení alkoholu (čtyři týdny) před operací snižuje riziko pooperačních komplikací (EBM – , doporučení: B). U anemických pacientů je před operací indikována suplementace železa. Podání transfuze před operací zvyšuje výskyt pooperačních komplikací a mělo by být indikováno pouze u středně a těžce anemických pacientů (hemoglobin < g/ l).

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 12–24

Hereditárny angioedém Doporučené postupy chirurgické ako príčina léčby bolestí pacientů brucha s nespecifickými střevními záněty – 1. část: předoperační příprava

. . Medikamentózní terapie a příprava k operaci Chirurgickou léčbu podstoupí v průběhu onemocnění významná část pacientů s CN nebo UC. Medikamentózní terapie v perioperačním období je jedním z diskutovaných faktorů ovlivňujících pooperační hojení a vznik především krátkodobých komplikací.

. . . Kortikosteroidy Kortikosteroidy a pooperační hojení Vzhledem k tomu, že chirurgická léčba pacientů s IBD je indikována především u komplikovaného průběhu nemoci a při selhání konzervativní léčby, užívá mnoho nemocných předoperačně kortikosteroidy. V rámci předoperační přípravy je třeba zohlednit jejich vliv na pooperační hojení. V souvislosti s chirurgickou léčbou prokázaly experimentální studie negativní vliv vysokých dávek kortikosteroidů na hojení anastomóz [ ]. Řada retrospektivních studií zaměřených na pacienty s UC podstupujících IPAA identifikovala předoperační léčbu kortikosteroidy ve vysokých dávkách jako nezávislý rizikový faktor časných pooperačních komplikací včetně pánevní sepse, a to i u pacientů s pojistnou ileostomií [ ]. Za vysokou dávku kortikosteroidů byla považována dávka prednisolonu ≥ mg/den [ – ]. Nicméně Lim et al ve své práci ukázali, že už podávání systémových steroidů v dávce – mg prednisolonu denně po dobu minimálně jednoho měsíce vedlo ke zvýšení septických komplikací IPAA ve srovnání s nižší nebo nulovou dávkou steroidů [ ]. Obdobný výsledek byl pozorován i ve studii Heuschen et al, kde nejen předoperační léčba kortikosteroidy v dávce > mg/den prednisolonu, ale i dávka – mg denně byla spojena s vyšším, i když statisticky nevýznamným rizikem pánevních septických komplikací IPAA (OR , ; % CI: , – , , resp. OR , ; % CI: , – , ) [ ]. Naopak podle retrospektivní analýzy nemocných

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 12–24

z Clevelandu je riziko infekčních komplikací při užívání steroidů vyšší pouze u nemocných bez pojistné ileostomie [ ]. Pokud však byla ileopouchanální anastomóza chráněna ileostomií, frekvence komplikací se nelišila od skupiny bez kortikoidů. U CN též několik studií hodnotících výskyt pooperačních komplikací prokázalo, že terapie kortikosteroidy v předoperačním období je nezávislým rizikovým faktorem komplikovaného hojení anastomózy [ – ]. Rovněž metaanalýza z roku ukázala, že předoperační léčba kortikosteroidy je u pacientů s IBD spojena se zvýšeným rizikem celkových (OR , ; % CI: , – , ) a infekčních (OR , ; % CI: , – , ) pooperačních komplikací a toto riziko stoupá se zvyšující se dávkou steroidů [ ]. Recentní metaanalýza ( ) dále udává, že kortikosteroidy jsou jedním ze čtyř rizikových faktorů nitrobřišních septických komplikací (OR: , ; % CI: , – , ). Autoři nicméně upozorňují, že dostupné studie jsou observační, a tedy úroveň důkazů nižší [ ]. Ve velké americké studii zahrnující pacientů operovaných pro IBD v letech – byly porovnány pooperační komplikace u nemocných, kteří užívali kortikosteroidy více než deset dnů před operací s nemocnými bez této léčby. Dávka a cesta podání hodnoceny nebyly. Nemocní s abúzem kortikosteroidů měli významně vyšší frekvenci všech pooperačních komplikací (CN – OR , ; % CI: , – , ; UC – OR , ; % CI: , – , ) a též více infekčních komplikací [ ].

Perioperační substituce kortikosteroidy U nemocných s dlouhodobým či předoperačním užíváním kortikoidů se předpokládá suprese hypotalamicko-pituitární adrenalinové osy s následnou supresí produkce kortikosteroidů v kůře nadledvin. Kortikosteroidy jsou důležité hormony pro

zvládání stresových situací, včetně operačního stresu a protizánětlivé reakce na stres [ ]. Proto je většinou doporučována suplementace kortikosteroidů perioperačně z obavy z nedostatku produkce hormonů v době operačního stresu a z následného rozvoje adrenální krize – tedy akutní insuficience kůry nadledvin s možnými fatálními důsledky [ ]. Moderní perioperační péče zkoumající důkazy však jasně tato doporučení nepotvrzuje [ ]. Většina postupů přesto doporučuje u nemocných užívajících terapeutické dávky kortikosteroidů perioperační podání obvyklé denní dávky a mg hydrocortisonu před začátkem operace a případně dalších mg à hod [ ]. Doporučení: Terapie kortikosteroidy podávaná především ve vysokých dávkách v předoperačním období zvyšuje riziko infekčních a neinfekčních pooperačních komplikací u pacientů s IBD (EBM b, doporučení: B). Riziko intraabdominálních septických komplikací je vyšší u UC. Elektivní operace u UC i CN by měla být provedena až po redukci dávky kortikosteroidů (≤ mg prednisolonu/den) či po jejich vysazení (EBM b, doporučení: C). Pokud není možné dávku redukovat či jde o akutní operaci, je doporučována operace s derivací střevního obsahu stomií s anastomózou/bez anastomózy, tedy vícedobá operace (EBM , doporučení: C). U pacientů užívajících kortikosteroidy v předoperačním období se obvykle doporučuje perioperační podání obvyklé dávky a případně substituční dávka – mg hydrocortisonu v den operace (EBM , dopuručení: D).

. . . Imunosupresiva Většina dosud publikovaných prací neprokázala nepříznivý vliv imunosupresivní terapie azathioprinem nebo

Doporučené postupy chirurgické léčby pacientů s nespecifickýmiHereditárny střevními záněty angioedém – 1. část: akopředoperační príčina bolestípříprava brucha

- mercaptopurinem podávanými v předoperačním období na vznik infekčních nebo neinfekčních pooperačních komplikací, a to jak u pacientů s CN, tak i u pacientů s UC, kteří podstoupili konstrukci IPAA [ , , ]. V roce však byla publikována švédská retrospektivní analýza, která zkoumala v kohortě pacientů s CN výskyt nitrobřišních septických komplikací po střevní anastomóze a/nebo strikturoplastice. Tato studie identifikovala tři nezávislé rizikové faktory vzniku komplikací – přítomnost nitrobřišní infekce před operací (OR , ; % CI: , – , ), kolokolická anastomóza (OR , ; % CI: , – , ) a užívání azathioprinu v předoperačním období (OR , ; % CI: , – , ) [ ]. Cyklosporin je obvykle indikován u pacientů s vysokou aktivitou UC jako záchranná terapie před eventuálním operačním výkonem. Nicméně dle dosavadních prací se zdá, že jeho aplikace nevede k významnému zvýšení rizika pooperačních komplikací po provedení akutní kolektomie [ , , ]. Doporučení: Imunosupresivní terapie azathioprinem a - mercaptopurinem v předoperačním období se zdá být bezpečná s ohledem na výskyt pooperačních infekčních a neinfekčních komplikací u pacientů s CN i s UC podstupujících konstrukci IPAA a není nutné tuto léčbu před plánovaným operačním výkonem vysazovat (EBM , doporučení C). Podání cyklosporinu před provedením kolektomie pravděpodobně nezvyšuje pooperační komplikace u pacientů s UC (EBM , doporučení: C).

. . . Biologická léčba V důsledku zvyšujícího se počtu pacientů s IBD léčených anti-TNFα léčivy stoupá i počet operovaných osob exponovaných těmto látkám. Na rozdíl od předchozích léků je otázka bezpečnosti biologické léčby stále nejasná. Do současné doby bylo publikováno

několik retrospektivních prací zkoumajících účinek anti-TNFα terapie v perioperačním období, které ale přinesly rozporuplné výsledky. Tato nejednoznačnost pravděpodobně do značné míry vyplývá z heterogenity studií ve smyslu odlišností studované populace, konkomitantní terapie, intervalu od poslední aplikace anti-TNFα do operace, převážně malé velikosti sledovaného souboru, typu operačních výkonů a definicí pooperačních komplikací.

Ulcerózní kolitida Terapie infliximabem (IFX) v perioperačním období pravděpodobně nezvyšuje riziko pooperačních komplikaci u pacientů s UC podstupujících subtotální kolektomii nebo proktokolektomii bez IPAA [ , ]. Dosud ne zcela vyjasněnou otázkou však zůstává její vliv na pooperační hojení po konstrukci IPAA. V roce vyšla studie Mayo kliniky [ ] prokazující více než dvojnásobné zvýšení rizika IPAA specifických a celkových infekčních komplikací (OR , ; % CI: , – , ) u pacientů léčených předoperačně IFX. Je však nutno zdůraznit, že % pacientů mělo interval od poslední aplikace anti-TNFα před operací delší než dva měsíce a % IPAA výkonů v IFX skupině bylo dvojdobých ve srovnání s jen % v neexponované skupině. Navíc pacienti léčení IFX měli těžší průběh kolitidy a vyšší dávky kortikosteroidů a imunosupresiv ve srovnání s kontrolní skupinou [ ]. Obdobný nepříznivý výsledek po podávání IFX přinesla i Clevelandská práce srovnávající pacienty s UC léčené (n = ) a naivní k IFX (n = ), kteří podstoupili IPAA ve dvou etapách. Jedinci exponovaní biologické léčbě měli významně vyšší výskyt jak celkových komplikací (OR , ; % CI: , – , ), tak i pánevní sepse (OR , ; % CI: , – ) a dehiscence anastomózy (OR , ; % CI: , – , ) zvlášť [ ]. Podobně jako v předchozí studii [ ] téměř polovina pacientů dostala poslední dávku

IFX > měsíce před operací [ ]. Nizozemská studie [ ] taktéž prokázala vyšší výskyt pánevní sepse IPPA (s pojistnou stomií, nebo bez ní) u jedinců léčených IFX ( / ; % vs / ; p < , ). Nicméně u pacientů, kteří podstoupili jako první výkon subtotální kolektomii a následně konstrukci IPAA, nebyl pozorován rozdíl ve frekvenci komplikací ve vztahu k terapii IFX. I zde % pacientů s jednodobým a všichni pacienti s dvojdobým výkonem ukončili léčbu IFX > měsíce před konstrukcí IPAA [ ]. Kromě výše zmíněných prací několik dalších studií nepotvrdilo vztah mezi podáváním biologické léčby a vznikem infekčních, neinfekčních nebo celkových, časných pooperačních komplikací [ – ]. V roce pak byla publikována metaanalýza [ ] pěti studií (čtyři s konstrukcí IPAA), která prokázala statisticky významné zvýšení rizika celkových (OR , ; % CI: , – , ) a nesignifikantně vyšší výskyt infekčních (OR , , % CI: , – , ) pooperačních komplikací u pacientů léčených předoperačně IFX ve srovnání s neléčenými jedinci. Naopak výsledkem další metaanalýzy [ ], která hodnotila pooperační komplikace u pacientů s CN i UC ( studií) a CN (sedm studií) a UC (osm studií, šest s IPAA) zvlášť, byl u pacientů s UC srovnatelný výskyt celkových komplikací (OR , ; % CI: , – , ) a jen mírné, statisticky nevýznamně vyšší riziko infekčních (OR , ; % CI: , – , ) a neinfekčních komplikací (OR , ; % CI: , – , ) v případě předchozí expozice infliximabu.

Crohnova nemoc Většina studií sledujících pooperační komplikace u pacientů s CN léčených anti-TNFα preparáty neprokázala statisticky významné zvýšení rizika v souvislosti s perioperační léčbou biologiky [ – ]. Nicméně dvě retrospektivní studie z pracovišť v USA přinesly nepříznivé výsledky [ , ]. Studie pub-

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 12–24

Hereditárny angioedém Doporučené postupy chirurgické ako príčina léčby bolestí pacientů brucha s nespecifickými střevními záněty – 1. část: předoperační příprava

likovaná v roce Appau et al [ ], srovnávala výskyt pooperačních komplikací po ileokolické resekci ve skupině pacientů s CN exponovaných IFX ≤ měsíce před operací (n = ) s neexponovanou skupinou (n = ) a s kohortou pacientů z období před uvedením anti-TNFα terapie do léčby IBD (n = ). Výsledkem práce byl signifikantně vyšší výskyt intraabdominálních septických komplikací (OR , ; % CI: , – , ), vzniku abscesů (OR , ; % CI: , – , ) a nutnosti rehospitalizace (OR , , % CI: , – , ) ve srovnání s oběma kontrolními skupinami [ ]. Další retrospektivní studie s poměrně velkým souborem pacientů ( léčených anti-TNFα v průběhu dvou měsíců před operací a kontrol) prokázala signifikantně vyšší výskyt chirurgických (OR , ; % CI: , – , ) a celkových infekčních (OR , ; % CI: , – , ) komplikací u pacientů s předchozí biologickou terapií [ ]. Dosavadní tři metaanalýzy zaměřené na pooperační komplikace u CN, na rozdíl od UC, přinesly souhlasné výsledky [ , , ]. První metaanalýza z roku [ ], která zahrnovala osm studií, prokázala signifikantně vyšší výskyt pooperačních infekčních komplikací celkových (OR , ; % CI: , – , ) i mimobřišních (OR , ; % CI: , – , ) u pacientů s předchozí expozicí anti-TNFα. Tyto výsledky podpořila další metaanalýza sedmi studií [ ], která potvrdila přibližně dvojnásobně vyšší riziko infekčních (OR , ; % CI: , – , ) a celkových pooperačních komplikací (OR , ; % CI: , – , ) u pacientů s předoperační anti-TNFα terapií. Další metaanalýza [ ] neprokázala sice statisticky signifikantní, nicméně mírně zvýšené riziko závažných (intraabdominální septické komplikace, krvácení) i nezávažných komplikací při předoperačním podávání anti-TNFα (OR , ; % CI: , – , , resp. OR , ; % CI: , – , ).

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 12–24

Otázkou vztahu mezi intervalem od poslední aplikace anti-TNFα do operace a rizikem pooperačních komplikací se druhotně zabývaly dvě práce [ , ], které neprokázaly vyšší výskyt komplikací při aplikaci biologické léčby v krátkém odstupu od chirurgické léčby (≤ dnů) ve srovnání s delším intervalem.

Doporučení: V současné době není dostatek informací k jednoznačnému posouzení vlivu předoperačně podávané anti-TNFα terapie na výskyt perioperačních a pooperačních komplikací. Nelze vyloučit zvýšený výskyt infekčních i neinfekčních komplikací u jedinců exponovaných předoperačně anti-TNFα, bezpečný interval mezi poslední dávkou léku a operací však není znám (EBM b, doporučení: C). U nemocných s UC je vhodné v takových případech volit operaci s protektivní či dočasnou ileostomií (EBM b, doporučení: D). U pacientů s CN se změna taktiky chirurgické léčby obvykle nedoporučuje.

. Bezprostřední příprava k operaci a perioperační péče Bezprostřední příprava před plánovanou operací na horní či dolní části gastrointestinálního traktu u pacientů s IBD by se měla řídit principy moderní perioperační péče (enhanced recovery after surgery – ERAS; Fast Track) doporučenými Evropskou společností ERAS (ERAS Society) [ ] a Evropskou společností pro enterální a parenterální výživu (European Society of Parenteral and Enteral Nutrition – ESPEN) [ ]. Tento typ péče vychází z medicíny založené na důkazech. Principem je snížení operačního stresu a co nejvíce fyziologický průběh perioperačního období s důrazem na dokonalou léčbu pooperační bolesti (stress-free and pain-free surgery). Cílem je nižší frekvence pooperačních komplikací a zkrá-

cení délky hospitalizace [ ]. Pacienti s IBD jsou většinou ve věkově mladší kategorii, a proto jsou ideální cílovou skupinu pro uplatnění moderních perioperačních postupů vyžadujících aktivní spolupráci nemocného. Moderní perioperační péče (ERAS) spočívá v již výše uvedeném preconditioningu a orgánové optimalizaci. U elektivních operací IBD pacientů se uplatňuje předoperační úprava medikace (kortikosteroidy), nutriční příprava a vhodné načasování operace s ohledem na aktivitu zánětu. Součástí ERAS protokolu je omezení perioperačního hladovění. Delší předoperační hladovění vede k vyčerpání zásob glykogenu a preferenčnímu odbourávání proteinů, což společně s operačním stresem vede k rozvoji katabolizmu, který je nevýhodný pro pooperační hojení [ ]. Podle doporučení ESPEN [ ] je preferováno omezení předoperačního lačnění na hod pro tuhou a pouze hod pro tekutou dietu, což je i v souladu s doporučením České společnosti anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny z roku . Podávání sacharidového koktejlu (PreOp) v režimu ml večer před operací a ml ráno doplní zásoby glykogenu a je efektivní v prevenci pooperační inzulinové rezistence, čímž přispívá k anabolizmu a celkově snižuje operační stres [ ]. Nemocní neabsolvují před operací střevní přípravu. Ortográdní střevní příprava vede k dehydrataci a dyskomfortu pacienta, není přínosná ve smyslu redukce pooperační morbidity či mortality, a není proto před elektivní operací zažívacího traktu indikována [ , ]. Antibio tická profylaxe podávaná min před výkonem snižuje siginifikantně výskyt pooperačních komplikací a je indikována u všech střevních výkonů (včetně lokálních výkonů na rektu a větších výkonů v oblasti perinea) [ ]. Všichni pacienti s IBD jsou ve zvýšeném riziku výskytu tromboembo-

Doporučené postupy chirurgické léčby pacientů s nespecifickýmiHereditárny střevními záněty angioedém – 1. část: akopředoperační príčina bolestípříprava brucha

lické nemoci (TEN) a související mortality [ , ]. Toto riziko může snížit předoperační korekce anémie a malnutrice, redukce dávky steroidů a zkrácení délky anestezie [ ]. Podává se tedy adekvátní farmakologická (nízkomolekulární heparin, nefrakcionovaný heparin), případně kombinovaná (pneumatická komprese) profylaxe dle kritérií středního a vysokého rizika TEN [ ]. Dle konsenzu z roku [ ] se doporučuje farmakologická profylaxe po celou dobu hospitalizace. U pacientů, kteří mají ještě některé další riziko tromboembolické nemoci (rodinná či osobní anamnéza, trombofilní stav, malignita apod.) je doporučena kombinovaná farmakologická a mechanická profylaxe. I když mají IBD nemocní vyšší riziko TEN i nadále, nejsou dostatečná data k rutinnímu podávání profylaxe po propuštění. Pouze u konkomitantních malignit je doporučeno podání farmakologické profylaxe ještě další čtyři týdny [ ]. Preferovány jsou miniinvazivní chirurgické přístupy (laparoskopie, minilaparotomie). Další součástí protokolu je redukce invazivních intervencí. Rutinně zavedené invazivní vstupy (močový katetr, nazogastrická sonda, centrální žilní katetr, drény) vedou ke zvýšení výskytu nechirurgických pooperačních komplikací (infekce močových cest, pneumonie, katetrová sepse) [ , ], proto je jejich užití omezeno na speciální indikace. Analgezie cestou předoperačně zavedeného epidurálního katetru je preferována, protože snižuje celkovou spotřebu opioidů, umožňuje časnou mobilizaci pacienta a působí prokineticky na zažívací trakt [ ]. V celém perioperačním období se dodržuje cílená tekutinová intravenózní terapie. Pooperačně se uplatňuje časné obnovení perorálního příjmu (již v den operace), aktivní prevence nauzey a zvracení, časná mobilizace a omezení opiátů v analgetických režimech a další postupy dodržující správnou klinickou praxi [ , ].

Pozitivní efekt celého ERAS protokolu byl u IBD pacientů prokázán prospektivní randomizovanou studií [ ]. Doporučení: Perioperační péče by měla probíhat podle zásad ERAS: předoperační podání sacharidového koktejlu, omezení předoperačního lačnění ( hod tuhá strava, hod tekutiny) a redukce invazivních vstupů (močový katetr, centrální žilní katetr), vynechání ortográdní střevní přípravy, antibiotická a tromboembolická profylaxe dle zásad správné klinické praxe, účinná opioidy šetřící pooperační analgezie (epidurální) (EBM – , doporučení: A).

Literatura . Aratari A, Papi C, Leandro G et al. Early versus late surgery for ileocaecal Crohn‘s disease. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . . Bernstein CN, Ng SC, Lakatos PL et al. A review of mortality and surgery in ulcerative colitis: milestones of the seriousness of the disease. Inflamm Bowel Dis ; ( ): – . doi: . / MIB. b e f bb. . Burisch J, Weimers P, Pedersen N et al. Health-related quality of life improves during one year of medical and surgical treatment in a European population-based inception cohort of patients with inflammatory bowel disease – an ECCO- EpiCom study. J Crohns Colitis ; ( ): – . doi: . /j.crohns. . . . . Kaplan GG, McCarthy EP, Ayanian JZ et al. Impact of hospital volume on postoperative morbidity and mortality following a colectomy for ulcerative colitis. Gastroenterology ; ( ): – . doi: . / j.gastro. . . . . CEBM. Oxford Centre for Evidence-based Medicine – Levels of Evidence (March ). Available from: http:/ / www.cebm. net/ oxford- centre-evidence-based- medicine- levels- evidence- march/. . Dalkey N, Helmer O. An experimental application of the delphi method to the use of experts. Management Science ; ( ): – . . Melmed GY, Siegel CA. Quality improvement in inflammatory bowel disease. Gastroenterol Hepatol (NY) ; ( ): – . . Hwang JM, Varma MG. Surgery for inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol ; ( ): – .

. Ananthakrishnan AN, McGinley EL. Weekend hospitalisations and post-operative complications following urgent surgery for ulcerative colitis and Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . doi: . / apt. . . Nguyen GC, Steinhart AH. Nationwide patterns of hospitalizations to centers with high volume of admissions for inflammatory bowel disease and their impact on mortality. Inflamm Bowel Dis ; ( ): – . doi: . / ibd. . . Ananthakrishnan AN, McGinley EL, Binion DG. Does it matter where you are hospitalized for inflammatory bowel disease? A nationwide analysis of hospital volume. Am J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . / j. . . .x. . Kaplan GG, McCarthy EP, Ayanian JZ et al. Impact of hospital volume on postoperative morbidity and mortality following a colectomy for ulcerative colitis. Gastroenterology ; ( ): – . doi: . / j.gastro. . . . . Tekkis PP, Fazio VW, Lavery IC et al. Evaluation of the learning curve in ileal pouch- anal anastomosis surgery. Ann Surg ; ( ): – . . Burns EM, Bottle A, Aylin P et al. Volume analysis of outcome following restorative proctocolectomy. Br J Surg ; ( ): – . doi: . / bjs. . . Kennedy ED, Rothwell DM, Cohen Z et al. Increased experience and surgical technique lead to improved outcome after ileal pouch- anal anastomosis: a population-based study. Dis Colon Rectum ; ( ): – . . Allison S, Corman ML. Intestinal stomas in Crohn‘s disease. Surg Clin North Am ; ( ): – . . Danielsen AK, Rosenberg J. Patient education after stoma creation may reduce healthcare costs. Dan Med J ; ( ): A . . Marrie RA, Garland A, Peschken CA et al. Increased incidence of critical illness among patients with inflammatory bowel disease: a population-based study. Clin Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . doi: . / j.cgh. . . . . Ha C, Maser EA, Kornbluth A. Clinical presentation and outcomes of inflammatory bowel disease patients admitted to the intensive care unit. J Clin Gastroenterol ; ( ): – . doi: . / MCG. b e d . . Hebuterne X, Filippi J, Schneider SM. Nutrition in adult patients with inflammatory bowel disease. Curr Drug Targets ; ( ): – . . Massironi S, Rossi RE, Cavalcoli FA et al. Nutritional deficiencies in inflammatory bowel disease: therapeutic approa-

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 12–24

Hereditárny angioedém Doporučené postupy chirurgické ako príčina léčby bolestí pacientů brucha s nespecifickými střevními záněty – 1. část: předoperační příprava

ches. Clin Nutr ; ( ): – . doi: . / j.clnu. . . . . Panés J, Bouzas R, Chaparro M et al. Systematic review: the use of ultrasonography, computed tomography and magnetic resonance imaging for the diagnosis, assessment of activity and abdominal complications of Crohn‘s disease. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . doi: . / j. . . .x. . Černý V, Cvachovec K, Ševčík P et al. Doporučený postup vyšetření před diagnostickými nebo léčebnými výkony operační a neoperační povahy s požadavkem anesteziologické péče (tzv. předanestetické vyšetření). Česká společnost anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny . [online]. Dostupné z: http:/ / www. csarim.cz/ Public/ csarim/ doc/ postupy/ MP_ CSARIM_Predanest_vysetreni_verze_ _ final_ .pdf. . Kanazawa A, Yamana T, Okamoto K et al. Risk factors for postoperative intra- abdominal septic complications after bowel resection in patients with Crohn‘s disease. Dis Colon Rectum ; ( ): – . doi: . / DCR. b e . . Alves A, Panis Y, Bouhnik Y et al. Risk factors for intra- abdominal septic complications after a first ileocecal resection for Crohn‘s disease: a multivariate analysis in consecutive patients. Dis Colon Rectum ; ( ): – . . Coakley BA, Divino CM. Identifying factors predictive of surgical- site infections after colectomy for fulminant ulcerative colitis. Am Surg ; ( ): – . . BAPEN. MUST Calculator. Available from: http:/ / www.bapen.org.uk/ screening- for- malnutrition/ must- calculator. . Detsky AS, McLaughlin JR, Baker JP et al. What is subjective global assessment of nutritional status? JPEN J Parenter Enteral Nutr ; ( ): – . . Kondrup J, Rasmussen HH, Hamberg O et al. Nutritional risk screening (NRS ): a new method based on an analysis of controlled clinical trials. Clin Nutr ; ( ): – . . Barendregt K, Soeters PB,Allison SP et al. Diagnosis of malnutrition – screening and assessment. In: Sobotka L (ed). Basics in clinical nutrition. Prague: Galen . . Kohout P et al. Dokumentace a hodnocení nutričního stavu pacientů. . ed. Praha: Forsapi . . Regueiro M. The role of endoscopy in the evaluation of fistulizing Crohn‘s disease. Gastrointest Endosc Clin N Am ; ( ): – . . Fallis SA, Murphy P, Sinha R et al. Magnetic resonance enterography in Crohn‘s disease: a comparison with the findings at surgery. Colorectal Dis ; ( ): – . doi: . / codi. .

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 12–24

. Lee SS, Kim AY, Yang SK et al. Crohn disease of the small bowel: comparison of CT enterography, MR enterography, and small-bowel follow-through as diagnostic techniques. Radiology ; ( ): – . doi: . / radiol. . . Maconi G, Sampietro GM, Parente F et al. Contrast radiology, computed tomography and ultrasonography in detecting internal fistulas and intra- abdominal abscesses in Crohn‘s disease: a prospective comparative study. Am J Gastroenterol ; ( ): – . . Panés J, Bouzas R, Chaparro M et al. Systematic review: the use of ultrasonography, computed tomography and magnetic resonance imaging for the diagnosis, assessment of activity and abdominal complications of Crohn‘s disease. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . doi: . / j. . . .x. . Kroeker KI, Lam S, Birchall I et al. Patients with IBD are exposed to high levels of ionizing radiation through CT scan diagnostic imaging: a five-year study. J Clin Gastroenterol ; ( ): – . doi: . / MCG. b e e d c . . Strobel D, Goertz RS, Bernatik T. Diagnostics in inflammatory bowel disease: ultrasound. World J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . /wjg.v .i . . . Fazio VW, Tekkis PP, Remzi F et al. Quantification of risk for pouch failure after ileal pouch anal anastomosis surgery. Ann Surg ; ( ): – . . Ardizzone S, Maconi G, Cassinotti A et al. Imaging of perianal Crohn‘s disease. Dig Liver Dis ; ( ): – . . Sloots CE, Felt- Bersma RJ, Poen AC et al. Assessment and classification of fistula- in-ano in patients with Crohn’s disease by hydrogen peroxide enhanced transanal ultrasound. Int J Colorectal Dis ; ( ): – . . Van Bodegraven AA, Sloots CE, Felt- Bersma RJ et al. Endosonographic evidence of persistence of Crohn‘s disease-associated fistulas after infliximab treatment, irrespective of clinical response. Dis Colon Rectum ; ( ): – . . Schaefer O, Lohrmann C, Langer M. Assessment of anal fistulas with high-resolution subtraction MR- fistulography: comparison with surgical findings. J Magn Reson Imaging ; ( ): – . . Buchanan GN, Halligan S, Bartram CI et al. Clinical examination, endosonography, and MR imaging in preoperative assessment of fistula in ano: comparison with outcome-based reference standard. Radiology ; ( ): – . . Siddiqui MR, Ashrafian H, Tozer P et al. A diagnostic accuracy meta-analysis of endoanal ultrasound and MRI for perianal fistula assessment. Dis Colon Rectum

;

( ): – . doi: . / DCR. e d c. . Schwartz DA, Wiersema MJ, Dudiak KM et al. A comparison of endoscopic ultrasound, magnetic resonance imaging, and exam under anesthesia for evaluation of Crohn’s perianal fistulas. Gastroenterology ; ( ): – . . Yousem DM, Fishman EK, Jones B. Crohn disease: perirectal and perianal findings at CT. Radiology ; ( ): – . . Kuijpers HC, Schulpen T. Fistulography for fistula- in-ano. Is it useful? Dis Colon Rectum ; ( ): – . . Mizrahi N, Wexner SD, Zmora O et al. Endorectal advancement flap: are there predictors of failure? Dis Colon Rectum ; ( ): – . . Jie B, Jiang ZM, Nolan MT et al. Impact of preoperative nutritional support on clinical outcome in abdominal surgical patients at nutritional risk. Nutrition ; ( ): – . doi: . / j. nut. . . . . Zhang Y, Gu Y, Guo T et al. Perioperative immunonutrition for gastrointestinal cancer: a systematic review of randomized controlled trials. Surg Oncol ; ( ): – . doi: . / j.suronc. . . . . Weimann A, Braga M, Harsanyi L et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Surgery including organ transplantation. Clin Nutr ; ( ): – . . Braga M, Ljungqvist O et al. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: surgery. Clin Nutr ; ( ): – . doi: . / j.clnu. . . . . O‘Doherty AF, West M, Jack S et al. Preoperative aerobic exercise training in elective intra- cavity surgery: a systematic review. Br J Anaesth ; ( ): – . doi: . / bja/ aes . . Gustafsson UO, Scott MJ, Schwenk W et al. Guidelines for perioperative care in elective colonic surgery: Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) Society recommendations. World J Surg ; ( ): – . doi: . /s - . . Kotani N, Hashimoto H, Sessler DI et al. Smoking decreases alveolar macrophage function during anesthesia and surgery. Anestesiology ; ( ): – . . Tonnesen H, Rosenberg J, Nielsen HJ et al. Eﬀect of preoperative abstinence on poor postoperative outcome in alcohol misusers: randomised controlled trial. BMJ ; ( ): – . . Dunne JR, Malone D, Tracy JK et al. Perioperative anemia: an independent risk factor for infection, mortality, and resource utilization in surgery. J Surg Res ; ( ): – . . Aszodi A, Ponsky JL. Eﬀects of corticosteroid on the healing bowel anastomosis. Am Surg ; ( ): – . b

Doporučené postupy chirurgické léčby pacientů s nespecifickýmiHereditárny střevními záněty angioedém – 1. část: akopředoperační príčina bolestípříprava brucha

. Heuschen UA, Hinz U, Allemeyer EH et al. Risk factors for ileoanal J pouch-related septic complications in ulcerative colitis and familial adenomatous polyposis. Ann Surg ; ( ): – . . Lim M, Sagar P, Abdulgader A et al. The impact of preoperative immunomodulation on pouch-related septic complications after ileal pouch- anal anastomosis. Dis Colon Rectum ; ( ): – . . Ziv Y, Church JM, Fazio VW et al. Eﬀect of systemic steroids on ileal pouch- anal anastomosis in patients with ulcerative colitis. Dis Colon Rectum ; ( ): – . . Mahadevan U, Loftus EV Jr, Tremaine WJ et al. Azathioprine or - mercaptopurine before colectomy for ulcerative colitis is not associated with increased postoperative complications. Inflamm Bowel Dis ; ( ): – . . Beddy D, Dozois EJ, Pemberton JH. Perioperative complications in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis ; ( ): – . doi: . / ibd. . . Alves A, Panis Y, Bouhnik Y et al. Risk factors for intra- abdominal septic complications after a first ileocecal resection for Crohn‘s disease: a multivariate analysis in consecutive patients. Dis Colon Rectum ; ( ): – . . Post S, Betzler M, von Ditfurth B et al. Risks of intestinal anastomoses in Crohn‘s disease. Ann Surg ; ( ): – . . Yamamoto T, Allan RN, Keighley MR. Risk factors for intra- abdominal sepsis after surgery in Crohn‘s disease. Dis Colon Rectum ; ( ): – . . Subramanian V, Saxena S, Kang JY et al. Preoperative steroid use and risk of postoperative complications in patients with inflammatory bowel disease undergoing abdominal surgery. Am J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . / j. . . .x. . Huang W, Tang Y, Nong L et al. Risk factors for postoperative intra- abdominal septic complications after surgery in Crohn‘s disease: a meta-analysis of observational studies. J Crohns Colitis . [In press]. . Nguyen GC, Elnahas A, Jackson TD. The impact of preoperative steroid use on short-term outcomes following surgery for inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis ; ( ): – . doi: . / j. crohns. . . . . Wakim JH, Sledge KC. Anesthetic implications for patients receiving exogenous corticosteroids. AANA J ; ( ): – . . Marik PE, Varon J. Requirement of perioperative stress doses of corticosteroids: a systematic review of the literature.

Arch Surg ; ( ): – . doi: . / archsurg. . . . . Kehlet H. Clinical course and hypothalamic- pituitary-adrenocortical function in glucocorticoid-treated surgical patients. Copenhagen, Denmark: FADL Forlag . . Subramanian V, Pollok RC, Kang JY et al. Systematic review of postoperative complications in patients with inflammatory bowel disease treated with immunomodulators. Br J Surg ; ( ): – . . Myrelid P, Olaison G, Sjödahl R et al. Thiopurine therapy is associated with postoperative intra- abdominal septic complications in abdominal surgery for Crohn‘s disease. Dis Colon Rectum ; ( ): – . doi: . / DCR. b e a ba . . Hyde GM, Jewell DP, Kettlewell MG et al. Cyclosporin for severe ulcerative colitis does not increase the rate of perioperative complications. Dis Colon Rectum ; ( ): – . . Bregnbak D, Mortensen C, Bendtsen F. Infliximab and complications after colectomy in patients with ulcerative colitis. J Crohns Colitis ; ( ): – . doi: . / j.crohns. . . . . Norgard BM, Nielsen J, Qvist N et al. Pre-operative use of anti-TNF-α agents and the risk of post-operative complications in patients with ulcerative colitis – a nationwide cohort study. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . doi: . / j. . . .x. . Selvasekar CR, Cima RR, Larson DW et al. Eﬀect of infliximab on short-term complications in patients undergoing operation for chronic ulcerative colitis. J Am Coll Surg ; ( ): – . . Mor IJ, Vogel JD, da Luz Moreira A et al. Infliximab in ulcerative colitis is associated with an increased risk of postoperative complications after restorative proctocolectomy. Dis Colon Rectum ; ( ): – . doi: . / s - . . Eshuis EJ, Al Saady RL, Stokkers PC et al. Previous infliximab therapy and postoperative complications after proctocolectomy with ileum pouch anal anastomosis. J Crohns Colitis ; ( ): – . doi: . / j.crohns. . . . . Coquet- Reinier B, Berdah SV, Grimaud JC et al. Preoperative infliximab treatment and postoperative complications after laparoscopic restorative proctocolectomy with ileal pouch- anal anastomosis: a case- matched study. Surg Endosc ; ( ): – . doi: . /s - . . Ferrante M, D‘Hoore A, Vermeire S et al. Corticosteroids but not infliximab increase short-term postoperative infec-

tious complications in patients with ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis ; ( ): – . doi: . / ibd. . . Gainsbury ML, Chu DI, Howard LA et al. Preoperative infliximab is not associated with an increased risk of short-term postoperative complications after restorative proctocolectomy and ileal pouch- anal anastomosis. J Gastrointest Surg ; ( ): – . doi: . /s - . . Schluender SJ, Ippoliti A, Dubinsky M et al. Does infliximab influence surgical morbidity of ileal pouch- anal anastomosis in patients with ulcerative colitis? Dis Colon Rectum ; ( ): – . . Yang Z, Wu Q, Wu K et al. Meta-analysis: pre-operative infliximab treatment and short-term post-operative complications in patients with ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . doi: . / j. . . .x. . Narula N, Charleton D, Marshall JK. Meta-analysis: perioperative anti-TNFα treatment and post-operative complications in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . doi: . / apt. . . Colombel JF, Loftus EV Jr, Tremaine WJ et al. Early postoperative complications are not increased in patients with Crohn‘s disease treated perioperatively with infliximab or immunosuppressive therapy. Am J Gastroenterol ; ( ): – . . Kasparek MS, Bruckmeier A, Beigel F et al. Infliximab does not aﬀect postoperative complication rates in Crohn‘s patients undergoing abdominal surgery. Inflamm Bowel Dis ; ( ): – . doi: . / ibd. . . Marchal L, D‘Haens G, Van Assche G et al. The risk of post-operative complications associated with infliximab therapy for Crohn‘s disease: a controlled cohort study. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . . Nasir BS, Dozois EJ, Cima RR et al. Perioperative anti-tumor necrosis factor therapy does not increase the rate of early postoperative complications in Crohn‘s disease. J Gastrointest Surg ; ( ): – . doi: . /s - . . Norgard BM, Nielsen J, Qvist N et al. Pre-operative use of anti-TNF-α agents and the risk of post-operative complications in patients with Crohn‘s disease – a nationwide cohort study. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . doi: . / apt. . . Appau KA, Fazio VW, Shen B et al. Use of infliximab within months of ileocolonic resection is associated with adverse postoperative outcomes in Crohn‘s patients. J Gas-

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 12–24

Hereditárny angioedém Doporučené postupy chirurgické ako príčina léčby bolestí pacientů brucha s nespecifickými střevními záněty – 1. část: předoperační příprava

trointest Surg ; ( ): – . doi: . /s - . . Syed A, Cross RK, Flasar MH. Anti-tumor necrosis factor therapy is associated with infections after abdominal surgery in Crohn‘s disease patients. Am J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . / ajg. . . . Kopylov U, Ben- Horin S, Zmora O et al. Anti-tumor necrosis factor and postoperative complications in Crohn‘s disease: systematic review and meta-analysis. Inflamm Bowel Dis ; ( ): – . doi: . / ibd. . . Rosenfeld G, Qian H, Bressler B. The risks of post-operative complications following pre-operative infliximab therapy for Crohn‘s disease in patients undergoing abdominal surgery: a systematic review and meta-analysis. J Crohns Colitis ; ( ): – . doi: . / j. crohns. . . . . Waterman M, Xu W, Dinani A et al. Preoperative bio logical therapy and short-term outcomes of abdominal surgery in patients with inflammatory bowel disease. Gut ; ( ): – . doi: . / gutjnl. . Kehlet H. Organizing postoperative accelerated recovery programs. Reg Anesth ; ( Suppl): – . . Svanfeldt M, Thorell A, Hausel J et al. Eﬀect of „preoperative“ oral carbohydrate treatment on insulin action – a randomised cross- over unblinded study in healthy subjects. Clin Nutr ; ( ): – . . Ljungqvist O, Nygren J, Thorell A. Modulation of post-operative insulin resistance by pre-operative carbohydrate loading. Proc Nutr Soc ; ( ): – . . Jung B, Lannerstad O, Pahlman L et al. Preoperative mechanical preparation of the colon: the patient’s experience. BMC Surg ; : . . Güenaga KF, Matos D, Wille- Jorgensen P. Mechanical bowel preparation for

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 12–24

elective colorectal surgery. Cochrane Database Syst Rev ; ( ): CD . doi: . / .CD .pub . . Nelson RL, Glenny AM, Song F. Antimicrobial prophylaxis for colorectal surgery. Cochrane Database Syst Rev ; ( ): CD . doi: . / . CD .pub . . Merrill A, Millham F. Increased risk of postoperative deep vein thrombosis and pulmonary embolism in patients with inflammatory bowel disease: a study of National Surgical Quality Improvement Program patients. Arch Surg ; ( ): – . doi: . / archsurg. . . . Wallaert JB, De Martino RR, Marsicovetere PS et al. Venous thromboembolism after surgery for inflammatory bowel disease: are there modifiable risk factors? Data from ACS NSQIP. Dis Colon Rectum ; ( ): – . doi: . / DCR. b e f . . Gumulec J, Penka M, Bezděk R et al. Prevence žilní trombózy a plicní embolizace v chirurgii, v cévní chirurgii a v urologické chirurgii. Doporučení pro klinickou praxi. Sekce pro trombózu a hemostázu České hematologické společnosti ČLS JEP . [online]. Dostupné z: http:/ / www.thrombosis.cz/ sources/ Guidelines- Chirurgie- prevence- TEN- STHV .pdf. . Nguyen GC, Bernstein CN, BittonA et al. Consensus statements on the risk, prevention, and treatment of venous thromboembolism in inflammatory bowel disease: Canadian Association of Gastroenterology. Gastroenterology ; ( ): – . doi: . / j.gastro. . . . . Cheatham ML, Chapman WC, Key SP et al. A meta-analysis of selective versus routine nasogastric decompression after elective laparotomy. Ann Surg ; ( ): – . . Wald HL, Ma A, Bratzler DW et al. Indwelling urinary catheter use in the postoperative period: analysis of the natio-

nal surgical infection prevention project data. Arch Surg ; ( ): – . doi: . / archsurg. . . . . Jorgensen H, Wetterslev J, Moiniche S et al. Epidural local anaesthetics versus opioid-based analgesic regimens on postoperative gastrointestinal paralysis, PONV and pain after abdominal surgery. Cochrane Database Syst Rev ; ( ): CD . . Fearon KC, Ljungqvist O, Von Meyenfeldt M et al. Enhanced recovery after surgery: a consensus review of clinical care for patients undergoing colonic resection. Clin Nutr ; ( ): – . . Serclova Z, Dytrych P, Marvan J et al. Fast- track in open intestinal surgery: prospective randomized study (Clinical Trials Gov Identifier no. NCT ). Clin Nutr ; ( ): – . doi: . / j. clnu. . . .

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: . . Přijato/Accepted: . . MUDr. Zuzana Šerclová Chirurické oddělení Nemocnice Hořovice a. s. K nemocnici / Hořovice sercl@seznam.cz

Hereditárny angioedém ako príčina IBD: bolestí původníbrucha práce

doi:

/amgh

Eradikace perianálních píštělí u IBD nemocných pomocí metody Advancement Flap a rizikové faktory neúspěšného hojení Eradication of perianal fistulas in IBD patients using the Advancement Flap method and risk factors associated with poor healing Z. Šerclová , O. Ryska , J. Kalvach , J. Marvan Chirurgické oddělení, Nemocnice Hořovice, a. s. Chirurgická klinika . LF UK a ÚVN Praha Chirurgická klinika Nemocnice Na Bulovce, Praha

Souhrn: Komplexní perianální píštěle významně ovlivňují život nemocných s nespecifickými střevními záněty (IBD). Konzervativní léčba nevede ke kompletnímu zhojení. Úspěšnost chirurgické léčby uzavřením vnitřního ústí pomocí posuvného laloku (advancement %. Cílem studie bylo identifikovat rizikové faktory poruchy hojení AF u pacientů s IBD a zhodnotit flap – AF) se pohybuje mezi a dlouhodobé výsledky eradikace píštělí. Metoda: Do studie byli zařazeni nemocní s IBD z prospektivní databáze operovaní metodou . Eradikaci píštělí předcházela dlouhodobá drenáž. Pokračující sekrece ze zevního ústí do tří měsíců od AF byla AF v letech – klasifikována jako selhání hojení laloku. Pokud se objevila píštěl později, byla označena za recidivu. Statistická analýza byla provedena za použití MedCalc . . . softwaru. Výsledky: Celkem pacientů – ( %) žen, průměrného věku ± let, bylo sledováno ( – ) měsíců. K primárnímu zhojení došlo u ( %) pacientů. ( – ) měsíců. Interval od první drenáže do eradikace trval Recidivu píštěle mělo šest ( %) nemocných. Konkomitantní léčba neovlivnila hojení. Významným rizikovým faktorem selhání byla rektovaginální lokalizace píštěle (RR: , ; CI %: , – , ). Délka léčby předcházející převzetí do péče na pracoviště autorů byla ). Závěr: Eradikace perianálních píštělí u IBD pomocí AF u pacientů se zhojeným lalokem kratší ( , ( – ) let vs ( – ) let; p = , je úspěšná s nízkou frekvencí selhání ( %) a recidiv ( %). Významným rizikovým faktorem nezhojení byla rektovaginální lokalizace píštěle. Časné ošetření perianální nemoci podle protokolu vede k signifikantně vyšší frekvenci zhojení laloku. Klíčová slova: komplexní perianální píštěle – IBD – advancement flap – rizikové faktory Summary: Complex perianal fistulas largely influence the life of IBD patients. Conservative treatment methods do not lead to complete healing. The success rate of surgical treatment by a closure of the inner opening by advancement flap (AF) varies between – %. The aim of the study was to identify the risk factors of impaired healing of AF in IBD patients and to evaluate the long-term results of fistula eradication. Methods: IBD patients from a prospective database operated using the AF method in the period – were enrolled. Patients were pretreated with long-term perianal drainages. Continuing secretion from the external orifice occurring within three months following the AF was evaluated as healing failure. Fistulas that appeared after this period were evaluated as a relapse. Statistical analysis was performed using the MedCalc . . . software. Results: A total of patients – females ( %), age ± years, were followed for ( – ) months. The interval between the first drainage to AF was ( – ) months. Primary healing was achieved in ( %) patients, the recurrence rate was %. Concomitant therapy did not influence the healing. Recto-vaginal localization was identified as a significant risk factor of impaired healing (RR . ; CI %: . – . ). The pretreatment period before a surgical intervention by the authors was significantly shorter in the group of patients with successfully healed flaps ( . ( – ) vs ( – ) years; p = . ). Conclusion: The success rate of eradication of complex perianal fistulas in IBD patients by the AF method is high, with a low frequency of healing failure ( %) and low recurrence rate ( %). Recto-vaginal localization of fistulas was identified as a significant risk factor of healing failure. Early surgical treatment according to protocol significantly improves healing. Key words: complex perianal fistula – IBD – advancement flap – risk factors

Perianální píštěle se u Crohnovy nemoci (CN) vyskytují v – % a výjimečně se objeví i u nemocných s ulcerózní koliti-

dou [ ]. U většiny pacientů s CN je současně postiženo tenké či tlusté střevo. Vlastní perianální CN významně nega-

tivně ovlivňuje kvalitu života nemocných, kteří v % trpí depresivními stavy a ve % mají dokonce sebevra-

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 25–28

Hereditárny Eradikace perianálních angioedémpíštělí ako príčina u IBD nemocných bolestí brucha pomocí metody Advancement Flap a rizikové faktory neúspěšného hojení

žedné myšlenky [ ]. Pokud vede biologická léčba ke snížení aktivity nemoci, dochází ke zlepšení kvality života [ ]. Píštěle se však touto léčbou kompletně neodstraní, což umožňuje znovuvzplanutí nemoci. Kombinace chirurgické a konzervativní léčby (anti-TNF, +/– imunosupresiva) je pravděpodobně efektivnější než samostatná léčba chirurgická či medikamentózní, nicméně dlouhodobá a kvalitní data nejsou k dispozici [ ]. Většina prací se věnuje spíše chirurgické drenáži než radikálnějším operacím vedoucím k odstranění píštělí. Jednou z možností úplné eradikace komplexních píštělí (mnohočetné či větvené píštěle zasahující porci svěrače, vaginální píštěle) [ ] je metoda ošetření vnitřního ústí pomocí endorektálního posuvného laloku (advancement flap – AF) s předpokladem dlouhodobé remise onemocnění a dlouhodobého zlepšení kvality života. V systematickém přehledu většinou retrospektivních studií publikovaných do roku je zahrnuto pacientů, kteří podstoupili odstranění píštěle pomocí AF, z nich trpělo CN. Pacientky s vaginální píštělí byly z přehledu vyřazeny. Metoda byla %) u nemocúspěšná v %( – ných bez CN a v % ( – %) s CN. Ve % (bez CN) a v % (s CN) byla pooperačně pozorována inkontinence [ ]. Technika AF vyžaduje zručnost a zkušenost, což pravděpodobně ovlivňuje úspěšnost a pooperační kontinenci nemocných. V Clevelandské studii je retrospektivně zpracováno nemocných ( % s CN), kteří podstoupili AF pro komplexní píštěl s celkovou úspěšností % ( % bez CN, % s CN), kontinence byla po operaci zlepšena oproti stavu před operací. Z výše uvedených důvodů provádíme eradikaci píštělí pomocí AF u pacientů s nespecifickými střevními záněty (IBD). Podmínkou je relativně klidný nález v rektu, stav bez septických perianálních a pánevních projevů a kontrolovaná luminální nemoc. Cílem studie bylo na základě dat z prospektivní databáze nemocných

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 25–28

identifikovat rizikové faktory poruchy hojení AF u pacientů s IBD. Sekundárním cílem bylo zhodnotit dlouhodobé výsledky eradikace píštělí technikou AF u těchto nemocných.

Metodika Do studie byli zařazeni pacienti s IBD indikovaní k pokusu o eradikaci komplexní perianální píštěle metodou AF v letech – operovaní a sledovaní stejným týmem v Nemocnici Na Bulovce, ÚVN a Nemocnici Hořovice. Pacienti byli po převzetí do péče iniciálně vyšetřeni v celkové anestezii a byla založena dlouhodobá trasovací drenáž všech traktů. Používané drény byly z PVC o šířce – mm. V případě přetrvávání infiltrátu nebo recidiv abscesů byla provedena redrenáž píštělí opět v celkové anestezii. Při nedostatečné drenáži byly provedeny discize sekundárních traktů s cílem zjednodušit průběh píštěle. Během celé léčby byla sledována a eventuálně upravována konkomitantní medikace. Drenáž byla ponechána až do provedení AF. Pacienti byli indikováni k pokusu o eradikaci technikou AF v případě regredujícího lokálního nálezu, bez abscesů, bez stenózy anorekta a bez rozsáhlé zánětlivé infiltrace. Podmínkou byla také kontrolovaná luminální choroba. Vyloučeni byli malnutriční pacienti a pacienti s exacerbací onemocnění. Před plánovaným AF byla podána antibiotická profylaxe (Metronidazole g i.v. min před operací). Pacienti byli připraveni výplachem rekta – Yalem. Po intubaci byli na operačním stole polohováni na zádech s dolními končetinami v gynekologické poloze. Nejdříve byla provedena revize perinea a sliznice rekta. Při vhodném lokálním nálezu byl lalok vymezen podpichem sliznice fyziologickým roztokem s adrenalinem : . Báze flapu tvořila zpravidla více než polovinu obvodu anorekta. Po uvolnění slizničního laloku bylo excidováno vnitřní ústí píštěle a provedena sutura defektu ve svěrači (vicryl+ / ). Celý trakt nebyl

excidován. Poté byl lalok postupně vyšit jako záplata – cm pod vnitřní ústí. Po operaci byli pacienti sledováni na standardním oddělení. Dostávali pravidelně antibiotika (Metronidazole i.v. mg po hod, po dimisi p.o. mg po hod) a analgetika dle standardního schématu. Perorální příjem byl obnoven v den operace. Dimise proběhla po vyloučení pooperačních komplikací, při dostačující perorální analgezii a po obnově střevní pasáže, zpravidla .– . pooperační den. K hodnocení stavu píštěle byla používána standardní metoda – fistula drainage assessment – FDA [ ]. V pooperačním sledování byla nezhojená píštěl s přetrvávající sekrecí zevním ústím do tří měsíců od operace klasifikována jako selhání hojení flapu. Nález píštěle více než tři měsíce od operace byl označen jako recidiva. V obou případech byla píštěl znovu zadrénována a po splnění výše zmíněných indikačních kritérií byl proveden nový AF. K identifikaci rizikových faktorů hojení a recidivy byly prospektivně sledovány parametry zahrnující předoperační medikaci, typ píštěle, věk pacienta nebo délku trvání choroby. Pro účely popisné statistiky jsou data prezentována jako střední hodnoty (medián) s odpovídajícím rozptylem nebo jako průměr se směrodatnou odchylkou. K hodnocení kategorických dat byl použit chí-kvadrát test. K hodnocení jednotlivých skupin pacientů byl použit Mann-Whitney test. Statistická významnost byla definována jako hodnota p < , . Pro statistickou analýzu byl použit software MedCalc . . . .

Výsledky Do studie bylo zařazeno celkem pacientů – ( %) žen a ( %) mužů, průměrného věku ± let. Ve většině případů se jednalo o perianální píštěle při CN – ( %) pacientů, v % s ulcerózní kolitidou. V celé skupině bylo provedeno celkem AF. Ve ( %) případech se jed-

Eradikace perianálních píštělí u IBD nemocných pomocí metody Advancement Hereditárny Flap aangioedém rizikové faktory ako príčina neúspěšného bolestí brucha hojení

100

% 50

primární operace zhojeno

nezhojeno

Graf . Výsledky hojení AF po primární operaci. Graph . Results o AF healing after first surgery. nalo o primární AF, ve třech ( , %) případech o plánovanou eradikaci druhé píštěle a u devíti nemocných byl lalok opakován pro selhání hojení či recidivu ( operací). Interval od prvního vyšetření v celkové anestezii do pokusu o eradikaci píštěle činil ( – ) měsíců. Během tohoto období byly v průměru provedeny dvě ( – ) intervence (redrenáž, discize) u jednoho pacienta. Nemocní byli sledováni celkem ( – ) měsíců. Ke zhojení laloku po primární operaci došlo u ( %) (graf ) pacientů. K recidivě došlo ve sledovaném období u šesti ( %) nemocných (graf ). Při opakování laloku pro nezhojení či recidivu byla metoda v hodnoceném období celkově úspěšná u ( %) pacientů (graf ). Ve skupině s nezhojeným AF byl střední věk pacientů v době diagnózy IBD a perianálního postižení ( – ) let, resp. ( – ) let, což bylo srovnatelné s hodnotami ve skupině se zhojeným lalokem – , ( – ) let (p = , ) a ( – ) let (p = , ). Konkomitantní konzervativní léčba významně neovlivnila hojení. Střevní derivace v době provedení AF nesigni-

dlouhodobé sledování

recidiva

zhojeno

nezhojeno

výsledky po re-AF

zhojeno

perzistující píštěl

Graf . Dlouhodobé výsledky, zahrnující nezhojení laloku i recidivu píštěle během sledování. Graph . Long-term results, not healed AF and fistula recurrence during the follow up period are included.

Graf . Souhrnné výsledky v hodnoceném období včetně opakování AF pro nezhojení či recidivu píštěle. Graph . Summary of results including repeated AF for flap healing failure or fistula recurrence.

fikantně zvyšovala úspěšnost hojení. U žen byl pozorován trend k horšímu hojení. Rektovaginální píštěl byla významným rizikovým faktorem selhání hojení AF (tab. ). Délka léčby předcházející převzetí do péče na pracoviště autorů byla u pacientů se zhojeným a nezhojeným lalokem , ( – ) let, resp. ( – ) roky; p = , .

u % z nemocných [ ], v již zmíněné sestavě z Clevelandu u % ze nemocných. Obě pracoviště se pacienty s IBD zabývají dlouhodobě, jiné práce udávají mnohem horší výsledky [ ]. Vysoká úspěšnost zhojení píštěle v naší sestavě ( %) mohla být způsobena též zkušeností s IBD pacienty, ale také popsaným protokolem, který zahrnuje poměrně dlouhý interval od první transanální drenáže k indikaci k AF ( ( – ) měsíců). Tento interval umožňuje zhojení perianálních zánětlivých změn a pečlivou eradikaci abscesů. Podobný postup byl publikován

Diskuze Zhojení píštělí metodou AF u IBD pacientů bylo popsáno na menších sestavách. Ve starší floridské studii byla úspěšnost

Tab. . Jednotlivé sledované rizikové faktory a jejich vliv na selhání hojení AF (risk ratio – RR). Tab. . Summary of evaluated risk factors and their influence on the AF failure (risk ratio – RR). Parametr

Riziko selhání AF (RR)

stomie v době AF

(

% CI: ,

– , )

kouření v době AF

(

% CI: ,

– , )

ženské pohlaví

(

% CI: ,

– ,

kortikoterapie v době AF

(

% CI: ,

–

) )

biologická léčba v době AF

(

% CI: ,

– ,

)

jiná imunosuprese v době AF

(

% CI: ,

– ,

)

rektovaginální píštěl

(

% CI: , – , )

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 25–28

Hereditárny Eradikace perianálních angioedémpíštělí ako príčina u IBD nemocných bolestí brucha pomocí metody Advancement Flap a rizikové faktory neúspěšného hojení

u nemocných s komplexní kryptoglandulární píštělí (nemocní bez IBD), u kterých tříměsíční drenáž předcházející AF umožnila přihojení laloku v % [ ]. Nízká frekvence recidivy ( %) je jistě ovlivněna středně dlouhým intervalem sledování (medián měsíců), nicméně nemocní jsou prospektivně sledováni i nadále, což umožní i zhodnocení dlouhodobějších výsledků. Mezi faktory, které by mohly ovlivnit hojení, byla sledována konkomitantní konzervativní léčba. Užívání kortikoidů v abdominální chirurgii zvyšuje frekvenci pooperačních komplikací [ ] a byl popsán trend horšího hojení AF [ , ]. V naší sestavě nebylo hojení AF u nemocných užívajících kortikoidy z indikace luminální nemoci ovlivněno. Biologická léčba a případně imunosupresiva v kombinaci s chirurgickou léčbou snižují symptomy perianální nemoci [ ] a vedou ke statisticky významně kratšímu intervalu k remisi (p < , ) a delší době do recidivy než samostatné podání biologické léčby ( , (SD , ) měsíců) či samotná operace ( , (SD , ) měsíců) [ ]. V těchto sestavách je chirurgickou léčbou myšlena drenáž a ne definitivní ošetření vnitřního ústí píštěle, tedy její příčiny. V naší sestavě nebyla úspěšnost zhojení biologickou léčbou ani imunosupresivy významně ovlivněna. Kuřáctví je nezávislým faktorem agresivního chování nemoci [ ]. V naší sestavě se úspěšnost eradikace píštělí u kuřáků nelišila od nekuřáků. Jediným faktorem, který významně negativně ovlivňoval hojení, byl anorektovaginální typ píštěle ( , ; ( % CI: , – , ). Shodný trend byl zaznamenán u ženského pohlaví, což souvisí s tím, že % pacientek mělo píštěl směřující do vaginy ( / ). Nižší úspěšnost metody u vaginálních píštělí je opakovaně popsána v literatuře [ , ], ale přesto dochází ke zhojení po této lokální operaci v – % [ ]. Ostatní možnosti chirurgické léčby vaginálních píštělí jsou mnohem komplexnější a většinou vyžadují střevní derivaci, často trvalou.

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 25–28

V naší sestavě došlo k primárnímu zhojení u % nemocných ( / ), proto AF v této indikaci ve shodě s literaturou [ ] považujeme za vhodnou možnost léčby. Nicméně konkomitantní konzervativní léčba by měla být u těchto pacientek maximalizována.

Závěr Eradikace perianálních píštělí u IBD pomocí metody AF je úspěšná s nízkou frekvencí selhání ( %) a recidiv ( %). Opakované provedení AF pro neúspěšnost či recidivu zvyšuje procento pacientů bez píštělí ( %) ve středně dlouhém sledovaném období ( ( – ) měsíců). Jediným významným rizikovým faktorem nezhojení laloku a pokračování píštěle byla anorektovaginální lokalizace píštěle. Časné ošetření perianální nemoci podle protokolu, včetně opakovaných drenáží, vede k signifikantně vyšší frekvenci zhojení laloku. Výsledky je třeba ověřit v delším časovém intervalu sledování.

Literatura . Schwartz DA, Pemberton JH, Sandborn WJ. Diagnosis and treatment of perianal fistulas in Crohn disease. Ann Intern Med ; ( ): – . . Mahadev S, Young JM, Selby W et al. Self-reported depressive symptoms and suicidal feelings in perianal Crohn‘s disease. Colorectal Dis ; ( ): – . doi: . /j. . . .x. . Ng SC, Plamondon S, Gupta A et al. Prospective assessment of the eﬀect on quality of life of anti-tumour necrosis factor therapy for perineal Crohn‘s fistulas. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . doi: . /j. . . .x. . Yassin NA, Askari A, Warusavitarne J et al. Systematic review: the combined surgical and medical treatment of fistulising perianal Crohn‘s disease. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . doi: . /apt. . . Sandborn WJ, Fazio VW, Feagan BG et al. AGA technical review on perianal Crohn’s disease. Gastroenterology ; ( ): – . . Soltani A, Kaiser AM. Endorectal advancement flap for cryptoglandular or Crohn‘s fistula-in-ano. Dis Colon Rectum ; ( ): – . doi: . /DCR. b e ce b . . Jarrar A, Church J. Advancement flap repair: a good option for complex anorectal fistulas.

Dis Colon Rectum ; ( ): – . d ddd. doi: . /DCR. b e . Joo JS, Weiss EG, Nogueras JJ et al. Endorectal advancement flap in perianal Crohn‘s . disease. Am Surg ; ( ): – . Van der Hagen SJ, Baeten CG, Soeters PB et al. Staged mucosal advancement flap for the treatment of complex anal fistulas: pretreatment with noncutting Setons and in case of recurrent multiple abscesses a diverting stoma. Colorectal Dis ; ( ): – . . Yamamoto T, Allan RN, Keighley MR. Risk factors for intra-abdominal sepsis after surgery in Crohn‘s disease. Dis Colon . Rectum ; ( ): – . Sciaudone G, Di Stazio C, Limongelli P et al. Treatment of complex perianal fistulas in Crohn disease: infliximab, surgery or combined approach. Can J Surg ; ( ): – . . Lakatos PL, Czegledi Z, Szamosi T et al. Perianal disease, small bowel disease, smoking, prior steroid or early azathioprine/biological therapy are predictors of disease behavior change in patients with Crohn‘s disease. World J Gastroenterol . ; ( ): – . Mizrahi N, Wexner SD, Zmora O et al. Endorectal advancement flap: are there predictors of failure? Dis Colon Rectum . ; ( ): – . Sonoda T, Hull T, Piedmonte MR et al. Outcomes of primary repair of anorectal and rectovaginal fistulas using the endorectal advancement flap. Dis Colon Rectum . ; ( ): – . Valente MA, Hull TL. Contemporary surgical management of rectovaginal fistula in Crohn‘s disease. World J Gastrointest Pathophysiol ; ( ): – . doi: . /wjgp.v .i . .

Doručeno/Submitted: . . Přijato/Accepted: . . MUDr. Zuzana Šerclová Chirurgické oddělení Nemocnice Hořovice a. s. K nemocnici / , Hořovice sercl@seznam.cz

Hereditárny angioedém akoIBD: príčina přehledová bolestí brucha práce

doi:

/amgh

Vedolizumab v léčbě ulcerózní kolitidy Vedolizumab in the therapy of ulcerative colitis patients M. Lukáš Klinické a výzkumné centrum pro idiopatické střevní záněty ISCARE I.V.F. a. s. a . LF UK v Praze

Souhrn: Vedolizumab je monoklonální IgG antiintegrinová protilátka, která byla před několika měsíci povolena k léčbě nemocných s ulcerózní kolitidou v klinické praxi v zemích EU. Během tohoto roku se očekává, že bude dostupná také v České republice. Provedený klinický výzkum nazvaný GEMINI I ukázal vysokou efektivitu a bezpečnost vedolizumabu v léčbě nemocných se středně až vysoce aktivní ulcerózní kolitidou. Výhodou léčby vedolizumabem je vysoká účinnost také u nemocných, kteří selhali nebo ztratili odpověď na anti-TNFα léčbu, setrvalý efekt, který v průběhu dlouhodobého podávání narůstá, minimální imunogenicita preparátu a velmi vysoká bezpečnost, která je podmíněna selektivním účinkem na trávicí trakt. Určitou nevýhodu může být relativně pomalý nástup protizánětlivého účinku, omezený vliv na mimostřevní projevy IBD. Klíčová slova: vedolizumab –– ulcerózní kolitida – biologická léčba Summary: Vedolizumab is a monoclonal IgG antibody, which has been approved to use in clinical practice for ulcerative colitis patients in Europan Union a few months ago. There is a big expectation on availability of vedolizumab at the market in Czech Republic in these year. The clinical research named GEMINI I proved that vedolizumab is a very effective drug in patients with moderate to severe ulcerative colitis. The significant advantages of vedolizumab therapy is a high efficacy in those patients who failed to anti-TNFα therapy, sustained response due to maintenance therapy with arising effect over time, a minimal drug’s immunogenicity and highly safety drug’s profile, which is caused by a high selectivity for gastrointestinal tract. There are some disadvantages or uncertainty which include slow antiinflammatory therapeutic response, restricted effect on extraintestinal manifestations. Key words: vedolizumab –ulcerative colitis – biological therapy

V květnu byl v zemích Evropské unie (EU) a v USA povolen pro klinickou praxi vedolizumab (VDZ) – nová molekula ze skupiny bio logických léčiv. Jde o humanizovanou monoklonální IgG protilátku proti leukocytárnímu integrinovému receptoru α β , která je určena pro léčbu ulcerózní kolitidy (UC) a Crohnovy nemoci (CN). V některých zemích EU (Rakousko, SRN) se VDZ užívá v klinické praxi již od podzimu . Předpokládá se, že v průběhu letošního roku bude také uvolněn pro české pacienty s idiopatickými střevními záněty (IBD). Biologická léčba CN a UC dosud zahrnovala výhradně monoklonální protilátky proti solubilnímu i membránově vázanému tumor nekrotizujícímu faktoru

alfa (TNFα). VDZ má zcela odlišný mechanizmus účinku, který spočívá ve znemožnění vstupu aktivovaných bílých krvinek z krevního řečiště skrze kapilární stěnu do střevní tkáně. Přilnutí aktivovaného leukocytu (lymfocytu) se děje vazbou integrinového receptoru α β na ligand – adresin (MAdCAM- ), jenž je exprimován na povrchu aktivovaných endoteliálních buněk. Podrobný popis vývoje nového léku a mechanizmus jeho účinku byl publikován v tomto časopise v loňském roce [ ]. Nová generace tzv. antiintegrinových protilátek vykazuje významný posun především s ohledem na bezpečnost léčby, který je podmíněn selektivním vlivem pouze na hybnost bílých krvinek v trávicím traktu.

Vývoj antiintegrinových protilátek probíhal od konce osmdesátých let minulého století a vyvrcholil zavedením natalizumabu, kombinovaného inhibitoru α β a α β receptorů, do klinické praxe s uplatněním především v léčbě roztroušené sklerózy. Neselektivní účinek natalizumabu je spojen s potenciálním rizikem neuroinfekce John Cunninghamovým virem (JCV) a vznikem progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). To byl hlavní důvod pro to, aby v zemích EU, na rozdíl od Severní Ameriky, nebyl natalizumab povolen k léčbě pacientů s CN [ ]. Od roku probíhal s VDZ rozsáhlý klinický výzkum se zaměřením na bezpečnost a efektivitu u nemoc-

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 29–32

Hereditárny angioedém Vedolizumab v léčbě ulcerózní ako príčina kolitidy bolestí brucha

ných s UC a CN. Projekt označený názvem GEMINI, iniciovaný bostonskou společností Millennium a dokončený koncernem Takeda Pharmaceuticals, zahrnoval několik tisíc IBD nemocných a byl prováděný téměř ve třech stovkách center na pěti kontinentech. Česká republika se na tomto klinickém výzkumu podílela výraznou měrou a zařazením bezmála IBD pacientů patřila k důležitým partnerům v projektu. Pozitivní výsledky klinického výzkumu byly podkladem pro to, aby příslušné regulační orgány (FDA, EMA) povolily VDZ do klinické praxe v USA i v zemích EU.

GEMINI I Randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie posuzovala účinnost a bezpečnost VDZ v indukční a udržovací léčbě nemocných s UC se střední a vysokou aktivitou. ve Studie probíhala v letech – výzkumných centrech zemí. Podmínkou pro zařazení byla středně až vysoce aktivní UC (Mayo index – bodů) s prokazatelným selháním na standardní terapii zahrnující glukokortikoidy a/nebo imunosupresiva nebo biologickou léčbu. Minimální rozsah nemoci byl stanoven na oblast rektosigmatu (≥ cm). Komplikovaný design studie umožnil postihnout oba parametry účinnosti: krátkodobý efekt hodnocený v týdnu a dlouhodobý efekt udržovací léčby v týdnu . Významnou součástí projektu bylo monitorování bezpečnosti a imunogenicity léčiva. Do studie byli zahrnuti pacienti s UC s tím, že endoskopické subskóre mělo hodnotu nebo vyšší. Ve zdravotní dokumentaci každého probanda muselo být uvedeno selhání nebo závažné vedlejší účinky dosavadní konvenční nebo biologické léčby. Koincidující terapie zahrnovala stabilní dávku mesalazinu, azathioprinu a/nebo glukokortikoidu (prednison ≤ mg denně). V případě dosažení pozitivního účinku VDZ v indukční fázi (týden ) bylo umožněno pacientům postupné

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 29–32

vysazování glukokortikoidů. V amerických centrech musela být ve stejné době ukončena terapie azathioprinem nebo -merkaptopurinem, v ostatních neamerických centrech byla imunosupresivní léčba ponechána po celou dobu studie [ ].

Design studie GEMINI I V incepční kohortě zahrnující celkem pacientů s UC bylo nemocných randomizováno k podávání VDZ a probandů k aplikaci placeba. Randomizace byla nastavena v poměru : ve prospěch VDZ v dávce mg i.v. v týdnu a v týdnu se stratifikačními kritérii (současné užívání nebo neužívání glukokortikoidů nebo současné užívání či neužívání imunosupresiv nebo předchozí léčba anti-TNF či bez předchozí léčby anti-TNF). Předcházející terapie anti-TNFα preparáty byla omezena na % pacientů zařazených do studie. Aby byl dosažen dostatečný počet nemocných později převedených do udržovací fáze studie, byla vytvořena ještě druhá kohorta ( nemocných), ve které indukce VDZ probíhala dvěma infuzemi v týdnu a s hodnocením účinnosti v týdnu . Rozdíl proti první kohortě byl v tom, že všichni nemocní dostali účinnou látku bez randomizace do placebového ramene. V . týdnu byla u všech probandů zhodnocena odpověď na podané dvě infuze VDZ. Pacienti, kteří dostávali VDZ a vykazovali klinickou odpověď v týdnu , byli znovu rerandomizováni do udržovací fáze léčby k podávání placeba jednou za osm týdnů ( nemocných) nebo k podávání VDZ v dávce mg jednou za osm týdnů ( pacientů), nebo VDZ mg jednou za čtyři týdny ( nemocných). V indukční fázi byl primárním cílem podíl pacientů, kteří dosáhnou klinické odpovědi v týdnu , jež byla definována snížením hodnoty celkového Mayo indexu o a více bodů a o % celkové hodnoty skóre s tím, že hodnota subskóre pro krvácení mohla být nebo . Sekundárním

cílem byl podíl pacientů, kteří dosáhli remise v týdnu , jež byla definována hodnotou celkového Mayo skóre a méně. Slizniční zhojení hodnotou endoskopického subskóre nebo . Primárním cílem pro udržovací fázi studie v týdnu byl poměr pacientů v klinické remisi. Sekundární endpointy zahrnovaly poměr nemocných s tzv. setrvalou klinickou odpovědí a remisí v období mezi . a . týdnem, podíl nemocných s dosaženým slizničním zhojením a poměr nemocných, kteří dosáhli remise bez léčby glukokortikoidy. Vedle parametrů efektivity byla průběžně sledována také kvalita života hodnocená podle IBDQ a trvale byl monitorován výskyt nežádoucích účinků. Do udržovací fáze studie bylo zařazeno celkem pacientů.

Výsledky indukční fáze léčby (týden ) V týdnu celkem ( , %) ze nemocných, kteří dostali dvě infuze VDZ v týdnu a , vykazovalo známky zlepšení v porovnání s placebovou skupinou, ve které jen ( , %) ze splnilo kritéria klinické odpovědi. Klinická remise byla zjištěna u ( , %) nemocných, kteří byli na účinné látce, oproti ( , %) nemocným, kteří dostávali placebo. Rozdíl mezi skupinami byl statisticky vysoce signifikantní (p = , ). Podíl nemocných, kteří dosáhli slizničního zhojení v . týdnu na VDZ, byl ( , %) z oproti pacientům ( , %) ze na placebu. Výsledky ve druhé „open label“ kohortě byly zcela srovnatelné s předchozími, ( , %) pacientů z léčených mělo klinickou odpověď, pacientů ( , %) bylo v klinické remisi a ( , %) dosáhlo slizničního zhojení.

Výsledky udržovací fáze léčby (týden ) V týdnu byl počet remisí v aktivním ramenu zjištěn u ( , %) ze nemocných, kteří byli na tera-

HereditárnyVedolizumab angioedém ako v léčbě príčina ulcerózní bolestíkolitidy brucha

pii VDZ po osmi týdnech, v porovnání s ( , %) ze probandů na udržovací terapii po čtyřech týdnech. V placebovém ramenu byl počet re( , %) ze misí významně nižší – nemocných. Impresivními byly rozdíly mezi placebovou skupinou a aktivně léčenou skupinou dosahující , % v ramenu VDZ po osmi týdnech ( % CI: , – , ; p < , )a , % v ramenu s dávkováním VDZ po čtyřech týdnech ( % CI: , – , ; p < , ). Nebyl rozdíl v účinnosti v dosažení klinické remise a klinické odpovědi mezi oběma aktivními rameny s podáváním VDZ po osmi nebo po čtyřech týdnech. Analýza ukázala příznivý vliv VDZ na snížení parciálního Mayo indexu (symptomové zlepšení), snížení hodnoty fekálního kalprotektinu a zlepšení hodnot IBDQ skóre v porovnání s placebem. Naproti tomu nebyl zjištěn přídatný a pozitivní vliv konkomitantní terapie glukokortikoidy nebo imunosupresivy na celkový výsledek léčby VDZ. Příznivý výsledek byl zaznamenán v počtu dosažených remisí bez nutnosti podávání glukokortikoidů. V rameni dostávající infuze VDZ po osmi týdnech byl poměr nemocných bez glukokortikoidů v . týdnu , %, u nemocných léčených po čtyřech týdnech VDZ byl poměr ještě vyšší , %. V placebovém rameni byl počet remisí bez glukokortikoidů jen , %. Monitorování bezpečnosti ukázalo, že nebyl rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků od placebové skupiny. Nebyl zaznamenán žádný případ PML ani žádné závažné infuzní reakce. Přítomnost protilátek proti VDZ byla detekována pouze u , % pacientů. V průběhu léčby nedošlo (na rozdíl od natalizumabu) ke zvyšování hodnoty celkového počtu lymfocytů v periferní krvi. Efektivita léčby korelovala s průměrnou hodnotou VDZ v séru po dosažení rovnovážného stavu ( , ± , μg/ml při dávkování jednou za osm týdnů vs , ± , μg/ml při dávkování po čtyřech týdnech).

Přepokládané postavení VDZ v klinické praxi u nemocných s ulcerózní kolitidou Výsledky studie GEMINI I potvrdily, že indukční terapie vedolizumabem je účinnou léčebnou modalitou u nemocných s UC, kteří selhali nejen na konvenční terapii glukokortikoidy, imunosupresivy, ale také na biologickou léčbu anti-TNFα preparáty. Z hlediska krátkodobé klinické efektivity bylo v . týdnu dosaženo nižšího podílu pozitivních odpovědí a remisí, než tomu bylo u biologicky naivních pacientů ve studiích ACT– a ACT– . V osmém týdnu po třech infuzích infliximabu v dávce mg/kg bylo dosaženo klinické odpovědi u , % a u , % pacientů. V porovnání se subkutánně podávanými preparáty, jejichž efekt byl také hodnocen v týdnu – adalimumab (studie ULTRA- a ULTRA- ) a golimumab (studie PERSUIT SC) byly výsledky srovnatelné. Dominující jsou však výsledky VDZ v dlouhodobé, udržovací terapii. Počet dosažených remisí v týdnu byl , %, resp. , % a nápadně převyšuje výsledky studie ACT– ( , %) ULTRA– ( , %) a PURSUIT SC ( , %) [ ]. Výsledky studií se subkutánně podávanými anti-TNFα monoklonálními protilátkami u pacientů s UC vykázaly signifikantní efekt proti placebu v indukční i udržovací fázi klinického hodnocení, ale z praktického hlediska byly výsledky daleko méně přesvědčivé, než tomu bylo v případě infliximabu. Největší efekt nové terapie s VDZ je spatřován právě v dlouhodobé udržovací terapii, jejíž dosavadní výsledky jsou ze všech biologických léčiv nejpřesvědčivější, i když srovnání jednotlivých studií a souborů nemocných je velmi obtížné. Je zde nápadný rozdíl v „kinetice“ terapeutické odpovědi od anti-TNFα léčby, jejíž protizánětlivý efekt (zvláště v případě infliximabu) je nápadný hned po první infuzi a kulminuje mezi . a . týdnem od zahájení léčby. Bohužel, při další terapii dochází ke snižování od-

povědi a často se objevuje druhotná ztráta odpovědi. Největší počet nemocných přestává odpovídat na terapii infliximabem v prvním roce léčby (cca – %) a v dalších letech konstantně dochází ke ztrátě – % původně příznivě odpovídajících pacientů. V případě VDZ se ukázalo, že s délkou podávání klinický efekt VDZ spíše narůstá. Druhou velkou výhodou VDZ je, že k dosažení optimálního efektu není důležitá imunosupresivní terapie, která v případě infliximabu potlačením produkce „anti-drug antibodies“ snižuje clearence léčiva a zvyšuje jeho terapeutickou efektivitu. Nevýhody kombinované terapie jsou zjevné a spočívají v silnějším celkovém imunosupresivním efektu a vyšším riziku oportunních infekcí. Nevýhodou terapie VDZ oproti anti-TNFα léčbě je pomalejší nástup účinků, což znevýhodňuje podání léčiva u nemocných s vysokou zánětlivou aktivitou s cílem odvrátit vznik komplikace nebo nutnost chirurgické intervence. V tomto směru pravděpodobně nenahradí dříve využívaný cyklosporin A anebo v pozdějších letech častěji aplikovaný infliximab. Jinou terapeutickou nevýhodou může být vysoká selektivita VDZ na trávicí trakt a pravděpodobně jen malá účinnost u nemocných s mimostřevními projevy nemoci, jako jsou iridocyklitida, pyoderma gangrenózum nebo enteropatická artritida I. typu. Vzhledem k minimálním klinickým zkušenostem nemáme zatím žádná data ohledně bezpečnosti léčby VDZ u těhotných žen a také u dětských pacientů. Podle všeho by vhodnými pacienty k zahájení terapie VDZ mohli být: a) nemocní s UC s vleklou aktivitou, u kterých se nepodařilo docílit remise při léčbě glukokortikoidy a imunosupresivy; b) pacienti, kteří ztratili odpověď nebo nereagují na podávání anti-TNFα léčby; c) pacienti s výraznými vedlejší účinky léčby azathioprinem (pankreatitida, myelosuprese) nebo anti-TNFα preparáty (recidivující oportunní infekce). V tomto

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 29–32

Hereditárny angioedém Vedolizumab v léčbě ulcerózní ako príčina kolitidy bolestí brucha

ohledu se zdá být pozice VDZ velmi silná a minimálně srovnatelná s ostatními biologickými léčivy ze skupiny anti-TNFα protilátek.

Literatura . Bortlík M. Vedolizumab – nová antiintegrinová protilátka s vysokou gastrointestinální selektivitou. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . / amgh . . Raine T. Vedolizumab for inflammatory bowel disease: Changing the game, or more of the same? United European Gastroenterol J ; ( ): – . doi: . / . . Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE et al. Vedolizumab as induction and mainte-

nance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med ; ( ): – . doi: . / NEJMoa . . Lukáš M. Biologická léčba idiopatických střevních zánětů. In: Pavelka K, Arenberger P, Lukáš M et al (eds). Biologická léčba zánětlivých autoimunitních onemocnění v revmatologii, dermatologii a gastroenterologii. Praha: Grada . . Lukáš M. Současnost a budoucnost v léčbě ulcerózní kolitidy.Gastroent Hepatol ; ( ): – .

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy. The author declares he has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: . . Přijato/Accepted: . . prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. Klinické a výzkumné centrum pro idiopatické střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s. Jankovcova / c, Praha milan.lukas@email.cz

IBD pracovní dny, Hořovice 2015 Spolupráce chirurga a gastroenterologa

Pořádá: Nemocnice Hořovice, NH Hospital, a.s.

Datum konání: 26. 3.–27. 3. 2015

Místo konání: Nemocnice Hořovice, Zámek Zbiroh

Odborný garant: Sekce IBD chirurgie, ČCHS ČLS JEP Pracovní skupina pro idiopatické záněty střevní, ČGS ČLS JEP

Workshop – Perianální Crohnova nemoc (10–15 účastníků) Paralelně s odborným programem lékařů proběhne sesterská sekce, sekce posterů. Akce bude ohodnocena kredity celoživotního vzdělávání pro lékaře i sestry.

www.nemocnice-horovice.cz | Registrace od 15. 12. 2014: www.IBDchirurgie.cz

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 29–32

Hereditárny angioedém ako príčina IBD: original bolestí brucha article

doi:

/amgh

Biologic therapy does not aﬀect results of endoscopic balloon dilations in Crohn’s disease patients Biologická léčba nemá vliv na výsledky endoskopické balónkové dilatace u pacientů s Crohnovou nemocí I. Romanko , M. Bortlík , , D. Ďuricová , , N. Machková , V. Hrubá , K. Mitrová , M. Lukáš , Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s., Praha Interní klinika . LF UK a ÚVN, Praha Ústav farmakologie, . LF UK, Praha Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky, . LF UK, Praha

Článek lze stáhnout zde: Informace o stahování QR kódů naleznete na: www.qr-kody.cz/qr-ctecka

Summary: Patients with Crohn’s disease are at substantial risk of recurrent stenotic complications even after they have been operated on. Endoscopic balloon dilation is an acceptable alternative to surgical therapy in selected cases. Methods: We performed a retrospective analysis of results of endoscopic balloon dilations in patients with Crohn’s disease treated in our center. The aim was to assess the efficacy and safety of the balloon dilation as well as the influence of biologic therapy and other factors on results of dilation therapy. Results: Between May and December we performed balloon dilations on Crohn’s disease patients. Technical success (passage through the stricture after dilation) was achieved in % and clinical efficacy in % of cases. Technical success was associated with significantly longer duration of clinical effect ( months vs . months, p < . ), and lower risk of surgery ( % vs %; p = . ). Dilation of anastomotic strictures was also associated with more favorable outcome with respect to the risk of surgery as compared with primary stenosis ( % vs %; p < . ). Concomitant biologic therapy did not have any effect on clinical effect of dilation and the risk of surgery was also not affected by this treatment. Serious complications were observed in % of cases (three cases of bleeding and one perforation). Conclusion: Balloon dilation is an effective and safe therapeutic method especially in patients with anastomotic strictures. Technical success prolongs clinical efficacy and decreases the risk of surgery. Biological therapy has no effect on the results of dilation therapy. Key words: Crohn‘s disease – balloon dilation – stenosis – biological therapy Souhrn: U pacientů s Crohnovou nemocí existuje značné riziko recidivujících stenóz i poté, co podstoupili operaci. Endoskopická balonková dilatace je ve vybraných případech přijatelnou alternativou k chirurgické léčbě. Metody: Provedli jsme retrospektivní analýzu výsledků endoskopické balonkové dilatace u pacientů s Crohnovou nemocí léčených na našem pracovišti. Cílem bylo posoudit účinnost a bezpečnost balonkové dilatace a vliv biologické léčby a dalších faktorů na její výsledky. Výsledky: V období od května do prosince jsme provedli balonkových dilatací u pacientů s Crohnovou nemocí. Z technického hlediska byl zákrok úspěšný (průchodnost oblasti postižené strikturou po dilataci) v % případů, klinická úspěšnost byla zaznamenána v % případů. Technická úspěšnost byla spojena se signifikantně delším trváním klinického účinku ( měsíců vs , měsíců; p < , ) a s nižším rizikem chirurgického zákroku ( vs %; p = , ). Z hlediska rizika nutnosti operace byly zaznamenány příznivější výsledky v případě dilatace anastomotických striktur než u primárních stenóz ( vs %, p < , ). Konkomitantní biologická léčba neměla vliv na klinický účinek dilatace ani na riziko nutnosti chirurgického zákroku. Závažné komplikace byly pozorovány ve % případů (tři případy krvácení a jeden případ perforace). Závěr: Balonková dilatace je účinná a bezpečná léčebná metoda zejména u pacientů s anastomotickými strikturami. Technicky úspěšné zákroky jsou spojeny s delším trváním klinického účinku a s nižším rizikem chirurgického zákroku. Biologická léčba nemá na výsledek dilatační léčby vliv. Klíčová slova: Crohnova nemoc – balonková dilatace – stenóza – biologická léčba

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 33–37

Hereditárny Biologic therapy angioedém does notako aﬀpríčina ect results bolestí of endoscopic brucha balloon dilations in Crohn´s disease patients

stenoses [ , ]. On the contrary, terminal ileum or ileocaecal valve stenosis is not an optimal indication for EBD and in these cases the surgical resection should be the method of choice. For EBD we use balloons introduced through the working channel of the endoscope (through-the-scope or TTS balloon). Stenoses suitable for EBD should not be longer than – cm, with no fistula and/or abscess [ ]. Procedure of dilation, diameter of the balloon, pressure used for dilation, as well as number of dilations during one session vary between authors and depend mainly on actual endoscopic finding (stenosis diameter, presence of inflammatory changes and ulcers, etc.) and experience of the endoscopist. EBD is considered successful when the post-dilation diame-

Crohn`s disease (CD) is a chronic inflammatory bowel disease aﬀecting any part of the gut, most frequently an ileocaecal area. In % of patients CD evolves into stenosing or perforating type [ , ]. Up to – % of patients have to undergo an intestinal resection within ten years from diagnosis and nearly half of them require repeated surgery within years after the first operation [ ]. Endoscopic balloon dilation (EBD) represents an alternative to surgery in selected cases, and currently belongs to one of the most frequently used therapeutic methods in patients with CD. It can be used especially in patients with secondary anastomotic stenoses, however it is also suitable for some primary small or large bowel

Tab. . Characteristics of the cohort. Tab. . Charakterisktika souboru pacientů. Number of patients(M/F)

(

Age, years (range)

(

)

–

)

Number of dilations

( – )

Obstructive symptoms

Localization of CD

Disease behaviour

Therapy

Type of stenosis (number of procedures)

Patients and methods

B +

We retrospectively analyzed efficacy and safety of EBD performed in CD patients at IBD center ISCARE between May and December . Patients with both anastomotic stenosis and primary – not anastomotic stenosis were included. The medical records were retrieved and the following data were extracted: patients’ demographic characteristics, disease behaviour, details on anti-TNFa therapy, number and type of previous surgeries and characteristics of stenosis. Furthermore, details on EBD procedure, eﬃcacy and complications were recorded.

-ASA

systemic corticosteroids

immunosupressives

anti-TNF

primary anastomotic ileo-colonic

Number of procedures (according to localization)

colo-colonic entero-enteral not known

-ASA – -aminosalicylic acid; M – male; F – female; CD – Crohn´s disease Disease localization and behaviour was classified according to Montreal classification.

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 33–37

ter allows the scope to pass through the stenosis [ , ]. Effect of medical therapy on the efficacy of EBD still remains questionable [ ]. Although biological therapy decreases the risk of hospitalization and surgery in CD patients, we are missing a clear proof of positive effect of anti-TNF antibodies on EBD outcome [ ]. Previous study of our group on the cohort of CD ( treated with biologicals) patients have not shown any positive influence of biological therapy on the duration of clinical effect of EBD. Moreover, patients treated with biologicals in our study had significantly shorter median of symptom relief after EBD as compared to patients treated with conventional medical therapy [ ]. The aim of this study was therefore: . to assess the short- as well as long-term effect and safety of EBD; . to assess the effect of concomitant biological therapy on EBD outcome; . to evaluate the influence of other factors (smoking, localization of stenosis, type of anastomosis, technical success of dilation, etc.) on EBD outcome.

Procedure In our centre EBD is performed either in patients with clinical obstructive

Biologic therapy does not aﬀect results of endoscopic Hereditárny balloonangioedém dilations inako Crohn´s príčina disease bolestípatients brucha

symptoms, or because of incidental findings of significant stenosis (inability to pass the scope through the stenosis) during endoscopic examination. Elective EBD is performed after CT or MR enterography was done to evaluate the shape and length of the stricture. We use TTS balloons from Olympus or Boston Scientific Microvasive. Deep sedation using propofol with the assistance of anaesthesiologist is given to all patients. Length of dilation procedure takes from . to minutes, and can be repeated several times. Maximal balloon pressure depends on the diameter of stenosis and presence of ulcers. EBD is considered technically successful when the scope can be passed through the dilated stricture. Duration of clinical effect (partial or complete relief from obstructive symptoms) is measured until symptoms recur, or surgery is required (strictureplasty, resection).

Statistical analysis For cohort characteristics we used descriptive statistics for continuous and categorical variables (mean, standard deviation, median, range). To assess eﬀects of various factors on outcome of EBD we used Chi-square test and Fischer`s exact test. For comparison of variables between two groups we used Mann-Whitney test.

Results Characteristics of the cohort We included patients ( men, women) who had undergone dilations (range – ). Median age at the time of dilation was years ( – ), % of patients had obstructive symptoms prior to procedure. Majority of patients had ileal ( %) or ileocolonic ( %) localization. Nineteen percent were treated with biological therapy at the time of EBD. The most common type of anastomosis was end-to-end anastomosis ( %). Detailed information provided in tab. .

Tab. . Results of balloon dilations. Tab. . Výsledky balonkové dilatace. Eﬀect of dilation

Complications

passage of endoscope

clinical

minor bleeding

delayed bleeding

, %

perforation

, %

Efficacy and safety of balloon dilation Technical success was achieved in % of procedures (tab. ). Seventy-five per cent of dilations ( / ) in patients with obstructive symptoms prior to dilation resulted in a relief of their problems with a median duration of symptom-free interval of months (range: – ). Technical success of EBD was associated with higher rate of clinical efficacy ( % vs %; p < . ) as well as with longer duration of symptom relief (mean months vs . months; p < . ). Surgery was eventually necessary in ( %) patients after a median time of nine months (range – ) since the last EBD. Complications were reported in procedures. Nineteen ( %) dilations were complicated by bleeding immediately after dilation, which were treated endoscopically. Serious complications occurred in four ( %) procedures: delayed bleeding in three patients with a need for blood transfusion in one case and a covered perforation in one patient which was managed by parenterally administrated antibiotics. No surgical intervention was needed. Effect of biological therapy on EBD outcome and necessity of surgery Administration of anti-TNF therapy (at the time of dilation and at least three months afterwards) did not have any significant effect on EBD outcome. In patients treated with biologics clinical effect of EBD was observed in % of cases compared to % in patients

without such treatment (p = . ). Likewise, there was no eﬀect of biological therapy on need for surgery ( % vs %; p = . ).

Other factors affecting outcome of EBD and necessity of surgery Type of anastomosis had significant effect on technical success of dilation in favor of end-to-end compared to end-to-side anastomosis ( % vs %; p = . ). On the contrary, duration of effect was significantly longer in patients with end-to-side anastomosis compared to patients with end-to-end anastomosis (median months vs months; p = . ). Factors affecting necessity of surgery were localization of stenosis, technical success of EBD and type of anastomosis. Patients with anastomotic stenosis required surgery significantly less often than those with primary stenosis ( % vs %; p < . ). Only % of patients required surgery after successful dilations, compared to % of those whose dilation was not successful (p = . ). Finally, patients with end-to-side anastomosis required surgery more frequently than patients with end-to-end anastomosis ( % vs . %; p = . ). Neither age of the patients, nor smoking affected EBD outcome in our cohort.

Discussion Endoscopic balloon dilation has become an important part of the complex care for CD patients. Frequency of stenosing complications is high and an alternative to surgical resection offers patients an opportunity to post-

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 33–37

Hereditárny Biologic therapy angioedém does notako aﬀpríčina ect results bolestí of endoscopic brucha balloon dilations in Crohn´s disease patients

pone, or even avoid repeated resections with an increased risk of short bowel syndrome. In this study we confirm previously published data: EBD is not only eﬀective, but also a safe method with minimal risk of complications. In EBDs we observed only one covered perforation and three significant bleedings. All complications were resolved without surgical intervention and only two patients had to be admitted to the hospital (one case of bleeding and one covered perforation). Whether EBD is as efficient and safe in primary stenoses as in anastomotic stenoses remains questionable. Primary stenosis, in the majority of cases, aﬀects ileocaecal valve and terminal ileum. In our opinion, such primary ileocaecal stenosis is an indication for surgery (ileocaecal or ileocolonic resection). The main reason is the fact that its length usually exceeds – cm, i.e. the maximal length suitable for EBD, and the curved shape of the lumen in stenotic segment does not allow insertion of the balloon. Nevertheless, in the study of Gustavsson et al. the probability of surgery after EBD in patients with primary and anastomotic stenoses was the same [ ]. From a technical and clinical point of view, we consider EBD reasonable for primary stenosis only in cases where stenosis is localized in proximal parts of small intestine, anorectal area or very short stenoses of ileocaecal valve (in order to assess disease extent in terminal ileum). In contrast to findings of Gustavsson et al, the incidence of surgery is significantly higher in primary stenoses compared to anastomotic stenoses in our cohort. An important issue is the relationship between medical therapy of CD and long-term outcome of EBD. In clinical practice the majority of patients with significant stenosis obtain intensified medical therapy after EBD, with an expectation of a decrease of inflam-

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 33–37

mation within stenotic segment and prevention of restenosis. However, according to our experience and data from others, such effect is questionable. Conventional medical therapy (mesalazine, corticosteroids, immunosuppressives) have no effect on EBD outcome [ ]. In our previous study, we even observed a negative effect of anti-TNF antibodies on EBD outcome in terms of shortening the duration of EBD clinical effect and symptom-free period [ ]. Van Assche et al did not observe any effect of medical therapy, including biologics, on EBD outcome in a cohort of patients followed for six years [ ]. On the contrary, Honzawa et al [ ] observed a decreased need for repeated dilations in patients treated with immunosuppressives at the time of dilation, when compared to patients who started immunosuppressives after the first EBD. Our results now confirm that biological therapy has no effect on EBD outcome, and its administration or intensification focused only on treatment of short, isolated stenosis seems to be useless. It should be emphasized that EBD is not only a method for relief of obstructive symptoms, but also enables examination of the gut beyond the stricture. If active inflammation is present there, an intensive therapy, including biologics, is necessary. In contrast to our previous results, we showed in this study that technical success of dilation (passage of endoscope through the stenosis) positively affects EBD outcome. Patients after successful EBD have longer duration of clinical effect and lower risk of surgery than those with unsuccessful dilation. Most other factors assessed in our study did not have any short- or long-term effect on EBD outcome or necessity of surgery. Surprisingly, we did not observe a negative effect of smoking, although it is a well known risk factor of complicated CD course and stenosing behavior. Contrary to

our results, Gustavsson et al have showed that smokers were at double risk of restenosis after EBD compared to non-smokers [ ]. The main limitation of our study is its retrospective nature. However, we are not aware of any prospective trial on this topic. In summary, for successful EBD in patients with CD a selection of cases is required in order to increase effectivity and decrease the risk of complications. Most suitable are patients with anastomotic stenoses not exceeding cm in length. The outcome of EBD is affected by technical success of dilation, while type of medical therapy has no significant effect.

Literature . Cosnes J, Cattan S, Blain A et al. Long-term evolution of disease behavior of Crohn ́s disease. Inflamm Bowel Dis ; ( ): – . . Paine E, Shen B. Endoscopic therapy in inflammatory bowel diseases (with videos). Gastrointest Endosc ; ( ): – . doi: . / j.gie. . . . . Peyrin-Biroulet L, Loftus EV Jr, Colombel JF et al. The natural history of adult Crohn‘s disease in population-based cohorts. Am J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . /ajg. . . . Felley C, Vader JP, Juillerat P et al. Appropriate therapy for fistulizing and fibrostenotic Crohn’s disease: Results of a multidisciplinary expert panel – EPACT II. J Crohns Colitis ; ( ): – . doi: . /j. crohns. . . . . Lewis RT, Maron DJ. Eﬃcacy and complications of surgery for Crohn’s disease. Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . . Hommes DW, van Deventer SJ. Endoscopy in inflammatory bowel diseases. Gastroenterology ; ( ): – . . Bortlík M, Bouzková E, Machková N et al. Postavení endoskopické dilatace v léčbě pooperačních stenóz u nemocných s Crohnovou chorobou. Endoskopie ; ( a ): – . . Thienpont C, D ́Hoore A, Vermeire S et al. Long-term outcome of endoscopic dilatation in patients with Crohn ́s disease is not aﬀected by disease activity or medical therapy. Gut ; ( ): – . doi: . /gut. . . . Costa J, Magro F, Caldeira D et al. Infliximab reduces hospitalizations and sur-

Biologic therapy does not aﬀect results of endoscopic Hereditárny balloonangioedém dilations inako Crohn´s príčina disease bolestípatients brucha

gery interventions in patients with inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Inflamm Bowel Dis ; ( ): – . doi: . /MIB. b e c . . Lukáš M, Adamec S, Bortlík M et al. Balonová dilatace pooperačních stenóz u Crohnovy choroby. Endoskopie ; : – . . Gustavsson A, Magnuson A, Blomberg B et al. Endoscopic dilation is an eﬃcacious and safe treatment of intestinal strictures in Crohn`s disease. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . doi: . /j. – . . .x. . Honzawa Y, Nakase H, Matsuura M et al. Prior use of immunomodulatory drugs improves the clinical outcome of

endoscopic baloon dilation for intestinal stricture in patients with Crohn`s disease. Dig Endosc ; ( ): – . doi: . /den. . . Gustavsson A, Magnuson A, Blomberg B et al. Smoking is a risk factor for recurrence of intestinal stricture after endoscopic dilation in Crohn`s disease. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . doi: . /apt. .

Submitted/Doručeno: . . Accepted/Přijato: . . MUDr. Igor Romanko Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s. Jankovcova / c, Praha romanko@iscare.cz

3. NÁRODNÍ KONGRES O KOLOREKTÁLNÍM KARCINOMU 11.–12. 12. 2015 Clarion Congress Hotel Prague www.crc2015.cz Pořádá: Společnost pro gastrointestinální onkologii ČLS JEP

3nkkk2015_inz178x90.indd 1

Sekretariát kongresu: GUARANT International, Na Pankráci 17, 140 21 Praha 4 Tel.: +420 284 001 444, fax: +420 284 001 448 E-mail: crc2015@guarant.cz

6.2.15 2:41

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 33–37

Hereditárny IBD: přehledová angioedém práce ako príčina bolestí brucha

doi:

/amgh

Topická léčba idiopatických střevních zánětů Topical treatment of inflammatory bowel diseases T. Douda II. interní gastroenterologická klinika, LF UK a FN Hradec Králové

Souhrn: Optimální medikamentózní léčba idiopatických střevních zánětů je pacientovi šita na míru. Topická léčba u IBD znamená aplikaci léku v účinné formě a dávce přímo do místa postižené zánětem, tedy rektální cestou. Topicky mohou působit i systémově (perorálně) podané léky, které však nejsou předmětem sdělení. Rektálně podávané topické léky jsou účinné zejména v léčbě levostranné ulcerózní kolitidy a proktitidy a mají jen minimum vedlejších účinků. Přesto je topická léčba nedostatečně využívána. Topicky podávaný mesalazin je efektivní jak u proktitidy ve formě čípků, tak u levostranné kolitidy ve formě nálevů. Léčebné výsledky jsou lepší než při orálním podávání a topická léčba mesalazinem je efektivnější než topické steroidy jak z klinického, endoskopického i histologického hlediska. Refrakterní distální kolitidu je velmi obtížné léčit, ani kombinovaná léčba s perorálním mesalazinem, systémovými steroidy nebo imunosupresivy a blokátory TNFα nepřináší vždy uspokojivé výsledky. Jsou popsány i ostatní méně užívané topické preparáty. Efekt těchto léků je nutné opakovaně potvrdit v randomizovaných, dvojitě slepých studiích. Sdělení se dotýká také topické léčby u Crohnovy choroby, pouchitidy a cuffitidy. Klíčová slova: IBD – topická léčba Summary: The optimal medical treatment of IBD is tailored according to the patient’s needs. Topical treatment of IBD means the direct application of effective medication to the affected area of the colon by rectal administration. Some systemically (per oral) treatment can also cause topically, but it is not our issue.Rectally administered topical agents have a proven efficacy in the treatment of distal colitis and proctitis. The side effects associated with treatment are not commonly seen. In spite of this, topical treatment is seldom used. Topical mesalazine suppositories are effective against proctitis and enemas for left sided ulcerative colitis. The clinical results associated with topical mesalazine suppositories are better than oral -ASA’s and are preferred to topical steroids with better clinical, endoscopic as well as histological results. Resisitant distal colitis is very difficult to treat and requires a combination of drugs: per oral mesalazine, systemic steroids or immunosuppressants and anti TNFα alfa blockers that do not always yield satisfactory treatment results. It is describe other less used topical treatment. The effects of these drugs needs futher investigations and double blind prospective trials. The article also concerns the topical treatment of Crohn’s disease, pouchitis and cuffitis. Key words: IBD – topical treatment

Idiopatické střevní záněty (IBD) jsou heterogenní klinické jednotky co do klinických projevů, závažnosti průběhu a odpovědi na medikamentózní léčbu. Volba optimální medikamentózní terapie idiopatických střevních zánětů vyžaduje individuální posouzení rozsahu, aktivity a dosavadního vývoje nemoci, předchozí léčby a respektování vůle poučeného pacienta. Rektální podání je indikováno při postižení rekta (proktitidy) (obr. ), rektosigmatu (distální kolitidy) nebo u levostranného postižení tračníku (po lienální flexuru) (obr. ), kombinovaná léčba topickým i systémovým mesalazinem má význam i u extenzivní kolitidy. Lokalizace

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 38–42

onemocnění je spojena s různými klinickými příznaky. Při postižení rekta se objevuje tzv. rektální syndrom s nutkavým pocitem defekace a odchodem malého množství stolice nebo jen hlenu, krve a hnisu. U levostranného postižení je při nutkavých defekacích přítomna kašovitá až vodnatá stolice s příměsí krve a hlenu. Celkové příznaky (febrilie, váhový úbytek, závažnější anémie a celková alterace stavu) jsou výjimečné a projevují se až při komplikacích. Základní formy léků jsou čípky (účinné v rozsahu rekta) a nálevy ve formě suspenze, která je určena k léčbě konečníku, esovitého a sestupného tračníku. V současné době jsou

dostupné léky i ve formě rektální pěny, která je účinná v rozsahu konečníku a esovitého tračníku. Rektální pěna je výhodná pro pacienty s horší tolerancí k léčbě rektálních nálevů.

Ulcerózní kolitida Použití topické léčby je vhodné nejen u distální a levostranné ulcerózní kolitidy, ale je prospěšné v kombinaci s perorální léčbou i u extenzivní kolitidy. Rektální aplikace léčiva je spojena s menšími vedlejšími nežádoucími účinky a vyšší terapeutickou účinností ve srovnání se systémovou léčbou. Přesto se lokální léčba nedostatečně využívá u proktitidy, kde by tato forma léku měla být

Hereditárny Topickáangioedém léčba idiopatických ako príčina střevních bolestí brucha zánětů

Obr. . Proktitida, endoskopické Mayo subskore – středně těžké postižení (zjevný erytém, absence podslizniční cévní kresby, křehká sliznice, eroze), ostrý přechod do normální sliznice c. sigmoideum. Fig. . Proctitis, Mayo UC Endoscopic Score – Mild disease (erythema, decreased vascular pattern, mild friability), sharp border to normal mucosa in sigmoid colon. první volbou. Ve studii Seibolda et al [ ] ze Švýcarska ( ) bylo ukázáno, že pouze % pacientů s proktitidou užívá topickou léčbu, % kombinovanou systémovou a topickou léčbu, zatímco samotnou systémovou (perorální) léčbu užívá % pacientů. U distální kolitidy (proktosigmoiditidy) i levostranné kolitidy užívalo topickou léčbu pouze % pacientů. Snížená adherence pacientů i jejich ošetřujících lékařů k topické léčbě souvisí s obtížemi při zavádění a aplikaci preparátu. Před použitím klyzmatu je vhodné, aby se pacient vyprázdnil a lahvička byla zahřáta ve vodní lázni na tělesnou teplotu. Aplikátor je vhodné potřít lubrikantem. Obsah se aplikuje v poloze na levém boku. Po podání je potřeba tekutinu ve střevu zadržet tak dlouho, jak je to možné. Po aplikaci by měl pacient chvíli ležet ( – min). Pro optimální účinek léčivého přípravku by mělo být zabráněno vyprázdnění co nejdéle, nejlépe po dobu hod po podání. Celý proces je tedy o dost složitější než prosté spolknutí tablety.

Mesalazin Základním stavebním kamenem v léčbě ulcerózní kolitidy je kyselina -aminosalicylová ( -ASA) – mesa-

Obr. . Levostranná kolitida, endoskopické Mayo subskore – těžké postřižení (spontánní krvácení, ulcerace). Fig. . Left-sided colitis, Mayo UC Endoscopic Score – severe disease (spontaneous bleeding, ulceration). lazin. Jeho protizánětlivé působení je zprostředkováno útlumem lymfocytární funkce ve střevní sliznici, redukcí aktivace nukleárního faktoru kappa B, který při zánětu spouští genovou expresi cytokinů, enzymů a adhezivních molekul. Mesalazin jako takový také tlumí sekreci prozánětlivých cytokinů včetně anti-TNF dávkou dependentním způsobem. Mezi slizniční koncentrací -ASA a stupněm aktivity ulcerózní kolitidy je inverzní vztah [ , ]. ECCO uvádí ve svém doporučení [ ] v léčbě mírné a středně těžké proktitidy vstupní léčbu podání g mesalazinového čípku jednou denně. Nebyly prokázány lepší léčebné výsledky při použití vyšší dávky než g. Čípky jsou efektivnější a lépe tolerované než nálevy. Alternativou k podání čípku je aplikace dobře tolerované mesalazinové pěny, tato léková forma však není v České republice dostupná. Lokální podání čípku jednou denně je stejně efektivní jako rozdělená dávka. Levostranná středně nebo mírně aktivní kolitida by měla být vstupně léčena klyzmaty -ASA g/den v kombinaci s perorálním mesalazinem v dávce vyšší než g denně (v jedné denní dávce, která je stejně účinná jako podání dvakrát nebo třikrát denně) [ – ]. Také u klyzmatu nebyla prokázána vyšší efektivita než dávka g denně – v České republice je ale dostupná rek-

tální suspenze pouze v dávce g. Nízkoobjemová ( ml) klyzmata jsou stejně účinná a lépe tolerovaná [ ] než u nás dostupné ml objemy nálevů. Podání topického mesalazinu je přibližně dvakrát efektivnější než podání topických steroidů, ať už hodnotíme symptomatickou, endoskopickou nebo histologickou remisi [ ]. Samostatně perorálně podávaný mesalazin je méně efektivní než kombinovaná léčba topickým i systémovým mesalazinem také u extenzivní kolitidy [ , ]. V udržovací léčbě je rektální podání mesalazinu první linií léčby u proktitidy a alternativou u levostranné kolitidy, kombinovaná léčba mesalazinem je druhou linií udržovací léčby. Při rektálním podání bývá rozdělená dávka g/týden dostatečná k udržení remise [ , ].

Kortikoidy Kortikoidy jsou indikovány pro indukční léčbu u pacientů nereagujících na topické -ASA. Lokálně se doporučují podávat kortikoidy druhé generace s limitovanou systémovou absorpcí, které mají vysoký stupeň metabolizování při prvním průchodu játry a z toho vyplývající menší počet vedlejších účinků a minimální útlum adrenokortikotropní osy. U nás je dostupný budenosid ve formě klyzmatu nebo rektální pěny v dávce g, v západních zemích je dále dostupný rektální nálev s mg beclomethasone dipropionátu (BDP). Nemáme data svědčící o tom, že by podávání lokálních kortikosteroidů mělo efekt v udržovací léčbě [ ]. Topická léčba je většinou kombinovaná s perorální. Pokud pacient nereaguje na kombinovanou léčbu mesalazinem a kortikosteroidy, je dalším stupněm podání systémových imunosupresiv a cílené biologické léčby. Stále však existuje velká kohorta pacientů s proktitidou a distální kolitidou, kteří na standardní léčbu nereagují nebo ji netolerují. U těchto pacientů se zkouší podání méně často užívaných preparátů. Bohužel u většiny potenciálně terapeutických topických přípravků

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 38–42

Hereditárny Topická léčbaangioedém idiopatických akostřevních príčina bolestí zánětů brucha

proběhly pouze otevřené studie a randomizované studie u menšiny neprokázaly větší efekt než placebo. Tato skupina léčiv vyžaduje další výzkum a randomizované studie.

Hyaluronát sodný Mimo standardní postup ve známé léčebné pyramidě stojí rektální přípravek obsahující hyaluronát sodný (IBD E, komerční název TRUD), který se v současné době dostal na trh jako zdravotnický prostředek, tedy mimo standardní proces schvalování související s možnou úhradou z veřejného zdravotního pojištění (jedna měsíční léčba stojí Kč). Rektální nálev obsahuje hustou suspenzi složenou z vysokomolekulárního ( , × Daltonů) a nízkomolekulárního ( , × Daltonů) hyaluronátu sodného s xanthanovou klovatinou, která při rektálním podání zajišťuje adherenci na sliznici distálního levého tračníku. Léčebný předpoklad vychází z faktu, že hyaluronát sodný je jednou ze základních součástí extracelulární matrix a významně přispívá k udržení integrity střevní sliznice. Střevní sliznice konstantně čelí náloži bakterií a antigenů. Poškozená slizniční vrstva u ulcerózní kolitidy přispívá k zánětu přímou interakcí antigenů a lymfocytů, zvýšenou fagocytózou a dochází ke ztrátě glykosaminoglykanů (GAG) ze subepiteliální bazální membrány, což vede k dalšímu slizničnímu postižení. Obnova ochranné slizniční vrstvy může přispívat k úlevě od symptomů a k indukci remise onemocnění. Hylauronát sodný poskytuje bariéru následkům trvalé antigenní stimulace spouštěné střevním obsahem a obnovou ochranné vrstvy vytváří prostředí k regeneraci střevní sliznice. Do malé prospektivní otevřené nekontrolované studie s IBD E [ ] bylo zařazeno pacientů s aktivní distální ulcerózní kolitidou (UCDAI ≥ a sigmoideoskopické skore ≥ ). Bylo jim aplikováno ml nálevu denně po dobu dnů. Devět pacientů ( , %) mělo klinickou odpověď, deset pacientů ( , %) en-

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 38–42

doskopickou odpověď, osm pacientů ( , %) klinickou remisi a deset pacientů ( , %) endoskopickou remisi. Došlo k poklesu aktivity UCDAI z , na , a průměrného endoskopického skóre ze , na , . U pacientů s mírnou a středně těžkou ulcerózní kolitidou studie prokázala, že léčba je bezpečná a efektivní. K ověření efektu jsou samozřejmě nutné placebem kontrolované randomizované studie.

Kalcineurinové inhibitory V léčbě refrakterní distální kolitidy jsou z méně užívaných topických prostředků nejčastěji podávány kalcineurinové inhibitory – takrolimus a cyklosporin. Protein fosfatáza kalcineurin je všudypřítomná, má schopnost defosforylovat široké spektrum proteinů a může regulovat interleukin (IL)- , IL- a interferon (IFN)γ, stejně tak modulovat transkripční faktory, jako je nukleární faktor kappa B (NF-κB). Zvýšení aktivity NF-κB u Crohnovy choroby i ulcerózní kolitidy indukuje expresi prozánětlivých cytokinů IL- β, IL- a TNF. Redukcí hladiny těchto cytokinů lze dosáhnout hojení sliznice a remise onemocnění. Proběhly dvě malé prospektivní otevřené nekontrolované studie týkající se efektu rektálně podaného takrolimu u rezistentní distální kolitidy. Do první studie [ ] bylo zařazeno devět pacientů se zánětem maximálního rozsahu cm od svěračů rezistentním na standardní i experimentální léčbu. Po dobu čtyř týdnů užívali topicky , mg takrolimu dvakrát denně. Remise dosáhlo % pacientů ( z pacientů) a u většiny pacientů bylo možno vysadit kortikoidy. Do druhé studie [ ] bylo zařazeno pacientů. Dvanáct pacientů s proktitidou užívalo mg čípky, sedm pacientů s levostrannou kolitidou mg klyzmata. Klinické a histologické zlepšení bylo zjištěno u deseti pacientů ( %) užívajících čípky (příloha ). Nebylo ale zjištěno zlepšení u většiny pacientů užívajících takrolimové nálevy. Podle autorů byla příčinou nízká koncentrace takrolimu ve střevní sliznici při užití klyzmatu. V uve-

Příloha . Recept na magistraliter přípravu takrolimových čípků. Annex . Prescription magistraliter preparation tacrolimus suppository. Rp.: tacrolimus (Prograf) mg massae suppositoriae q.s. M.f. supp. D.t.dos No L (quinquaginta) D. S. aplikovat na noc

dených studiích nebyly hlášeny žádné významné vedlejší účinky a preparáty byly dobře tolerovány. Randomizované, placebem kontrolované studie nebyly provedeny. Topické užití cyklosporinu A v nálevu bylo prvně popsáno v roce [ ]. Systémová dostupnost rektálně podaného cyklosporinu A je zanedbatelná a jen výjimečně může být spojena s nežádoucími účinky. Otevřené studie [ , ] prokazovaly účinnost nálevu cyklosporinu jak v dávce mg, tak mg. Jednoduchá, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s nálevem cyklosporinu A prokázala, že po čtyřech týdnech sledování pozitivně reagovalo % pacientů užívajících cyklosporin A a % pacientů užívajících placebo [ ]. Tento neúspěšný výsledek je podobný výsledku s takrolimovými nálevy, proto může souviset s nízkou koncentrací léčiva v povrchu sliznice.

Méně časté topické přípravky Další méně časté topické přípravky jsou v léčbě distální kolitidy užívány raritně. Předpokládaný efekt podání butyrátového klyzmatu vychází z faktu, že poškozená sliznice není schopna produkovat mastné kyseliny s krátkým řetězcem, vychytávat je a utilizovat. Mimo přímého dodání energie mají mastné kyseliny s krátkým řetězcem protizánětlivý efekt a redukují translokaci NF-κB z jádra makrofágů ve sliznici tračníku. Slibné výsledky z otevřených studií však nebyly v randomizované studii potvrzeny [ ]. Efekt podání ochranného neabsorpčního přípravku z piniové pryskyřice (Ecabet Sodium) byl prokázán u gastritidy a žaludečních vředů. Před-

Hereditárny Topickáangioedém léčba idiopatických ako príčina střevních bolestí brucha zánětů

Obr. . Zánět sliznice ponechané části anorekta (cuffu) pod pouchem (cuffitida). Fig. . Inflammation of remnant anorectal cuff under pouch (cuffitis).

Obr. . Zhojený cuﬀ při léčbě mesalazinovými čípky. Fig. . Mucosa in cuﬀ healed by means of mesalazin suppository. pokladem efektu při lokálním rektálním podání je adherence na sliznici a vytvoření bariéry pro translokaci luminálních bakterií do sliznice. Výsledky na animálních modelech byly slibné, ale z otevřených studií kontroverzní [ , ], a ke zhodnocení efektu v topické léčbě distální kolitidy jsou nutné další studie. Efekt klyzmatu s epidermálním růstovým faktorem (EGF) prokázala jedna malá randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie s pacienty [ ]. Lokální užití EGF pomáhá hojení kožních ran, systémové podání EGF bylo efektivní u nekrotizující enterokolitidy. Efektivita preparátu však nebyla dosud prokázána v jiné studii. Podávání nikotinového klyzmatu ( mg) bylo efektivní u pacientů v otevřené studii, ale randomizovaná studie

se pacienty efekt proti placebu neprokázala [ ]. První užití arzenových čípků bylo popsáno v roce , mechanizmus účinku ale není dosud znám. Od té doby byla provedena pouze jedna otevřená studie s čípky obsahujícími organický arzen (Acetarsol supp. mg), kdy byla léčba efektivní, ale potenciálně nebezpečná pro přítomnost anorganického arzenu v séru i krvi [ ]. V zánětlivé sliznici je v nadbytku produkován tromboxan. Kombinovaný inhibitor syntézy tromboxanu a antagonista jeho receptoru Ridogrel v rektálním nálevu byl zkoušen v malé otevřené studii s částečným efektem [ ]. Použití klyzmatu s lidokainem bylo založeno na předpokladu, že hyperreaktivita autonomních nervů může hrát roli v patogenezi ulcerózní kolitidy. Po efektu na zvířecích modelech byl v otevřené studii podáván % lidokain gel ( mg dvakrát denně) s působivými výsledky (klinická odpověď v %) [ ], ale další studie nebyly dosud publikovány. Proběhlo několik otevřených studií s rebamipidem [ ], inhibitorem produkce volných radikálů, který může stimulovat produkci endogenních prostaglandinů a podpořit hojení sliznice. V otevřených studiích byl efektivní u refrakterní distální kolitidy, ale dosud nebyla provedena randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie. Podávání bismutového klyzmatu obsahujícího mg citrátu bismutu ve studii u pacientů s levostrannou ulcerózní kolitidou prokázalo srovnatelné výsledky proti topicky podávanému g mesalazinu [ ]. Preparát však nebyl zkoušen u refrakterní distální kolitidy.

Pouchitida, cuﬃtida Pouchitida je nejčastější komplikace restorativní proktokolektomie u pacientů s ulcerózní kolitidou a postihuje minimálně jednou za život více než polovinu pacientů. V medikamentózní léčbě má místo i lokální terapie. Lokálně podávané klyzma s budesonidem v randomizované studii bylo u akutní pouchitidy stejně efektivní jako p.o.

metronidazol [ ]. V pilotní studii byl efektivní u chronické pouchitidy i nálev cyklosporinu. Proběhly také nekontrolované studie s nálevy a čípky s mastnými kyselinami s krátkým řetězcem. Malá otevřená studie s klyzmatem obsahující alicaforsen – inhibitor adhezní molekuly ICAM- (intercelulární adhezní molekula ) prokázala efektivitu u % pacientů [ ]. Zánět sliznice ponechané části anorekta (cuﬀu) pod pouchem je znám pod názvem cuﬃtida. Léčí se lokální aplikací mesalazinového čípku mg dvakrát denně (obr. , ) [ ].

Crohnova choroba Lokální léčba je používána zejména u ulcerózní kolitidy. Její užití u Crohnovy choroby je minoritní. Přestože je topicky podávaná léčba mesalazinem u distální Crohnovy choroby často předepisována, neexistují důkazy pro efektivitu léto léčby. Pro fistulující perianální formu onemocnění byl v několika malých (i randomizovaných) studiích sledován efekt topického takrolimu s povzbudivými výsledky [ ] (redukce aktivních píštělí o % u % pacientů) bez pozorování významných vedlejších nežádoucích účinků, nutné jsou však další studie. V klinické praxi se často používají metronidazolové čípky u perianální fistulující formy onemocnění. Randomizovaná studie s % metronidazolovou mastí prokázala pouze parciální účinnost léčby bez poklesu perianálního indexu aktivity [ ].

Závěr Lokální léčba je spojena s menšími vedlejšími efekty a vyšší terapeutickou účinností ve srovnání se systémovou léčbou. Efekt léčby závisí na koncentraci léčiva ve slizniční vrstvě a době kontaktu se sliznicí. Topicky podávaný mesalazin je první linií léčby proktitidy a distální kolitidy. Lokální kortikoidy jsou indikované při neefektivitě kombinované léčby -ASA. Efektivita méně obvyklých lokálních preparátů není podložena dostatkem dat opravňujících k doporučení jejich obecného užívání.

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 38–42

Hereditárny Topická léčbaangioedém idiopatických akostřevních príčina bolestí zánětů brucha

Literatura . Seibold F, Fournier N, Beglinger C et al. Topical therapy is underused in patients with ulcerative colitis. J Crohns Colitis ; ( ): – . doi: . /j.crohns. . . . . Liptay S, Bachem M, Häcker G et al. Inhibition of nuclear factor kappa B and induction of apoptosis in T-lymphocytes by sulfasalazine. Br J Pharmacol ; ( ): – . . Kaiser GC, Yan F, Polk DB. Mesalamine blocks tumor necrosis factor growth inhibition and nuclear factor kappaB activation in mouse colonocytes. Gastroenterology ; ( ): – . . Dignass A, Lindsay JO, Sturm A et al. Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis part : current management. J Crohns Colitis ; ( ): – . doi: . /j.crohns. . . . . Kruis W, Kiudelis G, Rácz I et al. Once daily versus three times daily mesalazine granules in active ulcerative colitis: a double-blind, double-dummy, randomised, non-inferiority trial. Gut ; ( ): – . doi: . /gut. . . . Flourié B, Hagège H, Tucat G et al. Randomised clinical trial: once- vs. twice-daily prolonged- release mesalazine for active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . doi: . /apt. . . Prokopová L, Ďuricová D, Bortlík M et al. Doporučené postupy pro podávání aminosalicylátů u nemocných s idiopatickými střevními záněty. Gastroent Hepatol ; ( ): – . . Eliakim R, Tulassay Z, Kupcinskas L et al. Clinical trial: randomized-controlled clinical study comparing the efficacy and safety of a low-volume vs. a high-volume mesalazine foam in active distal ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . . Probert CS, Dignass AU, Lindgren S et al. Combined oral and rectal mesalazine for the treatment of mild-to-moderately active ulcerative colitis: rapid symptom resolution and improvements in quality of life. J Crohns Colitis ; ( ): – . doi: . /j.crohns. . . . . Marshall JK, Thabane M, Steinhart AH et al. Rectal –aminosalicylic acid for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev ; . doi: . / .CD .pub . . Lindgren S, Löfberg R, Bergholm L et al. Effect of budesonide enema on remission and relapse rate in distal ulcerative colitis and proctitis. Scand J Gastroenterol ; ( ): – . . Fiorino G, Gilardi D, Naccarato P et al. Safety and efficacy of sodium hyaluronate

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 38–42

(IBD E) in the induction of clinical and endoscopic remission in subjects with distal ulcerative colitis. Dig Liver Dis ; ( ): – . doi: . /j.dld. . . . . Lawrance IC, Copeland TS. Rectal tacrolimus in the treatment of resistant ulcerative proctitis. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . doi: . /j. . . .x. . Van Dieren JM, van Bodegraven AA, Kuipers EJ et al. Local application of tacrolimus in distal colitis: feasible and safe. Inflamm Bowel Dis ; ( ): – . doi: . /ibd. . . Ranzi T, Campanini MC, Velio P et al. Treatment of chronic proctosigmoiditis with cyclosporin enemas. Lancet ; ( ): . . Sandborn WJ, Tremaine WJ, Schroeder KW et al. Cyclosporine enemas for treatment-resistant, mildly to moderately active, left-sided ulcerative colitis. Am J Gastroenterol ; ( ): – . . Winter TA, Dalton HR, Merrett MN et al. Cyclosporin A retention enemas in refractory distal ulcerative colitis and „pouchitis“. Scand J Gastroenterol ; ( ): – . . Sandborn WJ, Tremaine WJ, Schroeder KW et al. A placebo-controlled trial of cyclosporine enemas for mildly to moderately active left-sided ulcerative colitis. Gastroenterology ; ( ): – . . Breuer RI, Soergel KH, Lashner BA et al. Short chain fatty acid rectal irrigation for left-sided ulcerative colitis: a randomised, placebo controlled trial. Gut ; ( ): – . . Kono T, Nomura M, Kasai S et al. Eﬀect of ecabet sodium enema on mildly to moderately active ulcerative proctosigmoiditis: an open-label study. Am J Gastroenterol ; ( ): – . . Monteleone G, Caprioli F. Drug evaluation: TAE in the treatment of active distal ulcerative colitis. Curr Opin Investig Drugs ; ( ): – . . Sinha A, Nightingale J, West KP et al. Epidermal growth factor enemas with oral mesalamine for mild-to- moderate left-sided ulcerative colitis or proctitis. N Engl J Med ; ( ): – . . Ingram JR, Thomas GA, Rhodes J et al. A randomized trial of nicotine enemas for active ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . . Forbes A, Britton TC, House IM et al. Safety and eﬃcacy of acetarsol suppositories in unresponsive proctitis. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . . Auwerda JJ, Zijlstra FJ, Tak CJ et al. Ridogrel enemas in distal ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol ; ( ): – .

. Lawrance IC. Topical agents for idiopathic distal colitis and proctitis. J Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . doi: . /j. . . .x. . Furuta R, Ando T, Watanabe O et al. Rebamipide enema therapy as a treatment for patients with active distal ulcerative colitis. J Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . . Pullan RD, Ganesh S, Mani V et al. Comparison of bismuth citrate and -aminosalicylic acid enemas in distal ulcerative colitis: a controlled trial. Gut ; ( ): – . . Sambuelli A, Boerr L, Negreira S et al. Budesonide enema in pouchitis – a double-blind, double-dummy, controlled trial. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . . Miner P, Wedel M, Bane B et al. An enema formulation of alicaforsen, an antisense inhibitor of intercellular adhesion molecule- , in the treatment of chronic, unremitting pouchitis. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . . Van Assche G, Dignass A, Bokemeyer B et al. Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis part : special situations. J Crohns Colitis ; ( ): – . doi: . /j.crohns. . . . . Hart AL, Plamondon S, Kamm MA. Topical tacrolimus in the treatment of perianal Crohn‘s disease: exploratory randomized controlled trial. Inflamm Bowel Dis ; ( ): – . . Maeda Y, Ng SC, Durdey P et al. Randomized clinical trial of metronidazole ointment versus placebo in perianal Crohn‘s disease. Br J Surg ; ( ): – . doi: . /bjs. . Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy. The author declares he has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: . . Přijato/Accepted: . . MUDr. Tomáš Douda, Ph.D. II. interní gastroenterologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Sokolská , Hradec Králové tomas.douda@fnhk.cz

Hereditárny angioedém akoIBD: príčina přehledová bolestí brucha práce

doi:

/amgh

Súhrn: Kalprotektín je cytoplazmatický proteín neutrofilných leukocytov, ktorého koncentrácia koreluje s migráciou neutrofilov do črevného lúmen. Fekálny kalprotektín je preto spoľahlivým markerom intestinálneho zápalu a má svoje miesto v diagnostike zápalových črevných ochorení. V posledných rokoch sa hromadia poznatky o jeho potenciálnom využití pri monitorovaní aktivity zápalových črevných ochorení, pri sledovaní odpovede na liečbu, ako aj pri predikcii relapsu ochorenia. Rutinnému používaniu kalprotektínu v týchto indikáciách však nateraz bráni chýbajúci konsenzus v otázkach hodnôt cut-oﬀ a intervalov jeho stanovovania. Kľúčové slová: fekálny kalprotektín – črevné zápalové ochorenia – ulcerózna kolitída – Crohnova choroba Summary: Calprotectin is a cytosolic protein of neutrophil leukocytes. Its concentration correlates with migration of neutrophiles into intestinal lumen. Therefore it is a reliable marker of intestinal inflammation and it is being used in the diagnosis of inflammatory bowel disease. In recent years, new evidence is emerging of its potential use in monitoring of the disease activity, response to therapy or in predicting the disease relapse. However, the use of calprotectin in these indications is rather limited due to persistent uncertainty concerning cut-oﬀ values and intervals of its examination. Key words: fecal calprotectin – inflammatory bowel disease – ulcerative colitis – Crohn’s disease

Nešpecifické črevné zápalové ochorenia (inflammatory bowel diseases – IBD) sú chronické zápalové ochorenia gastrointestinálneho traktu s multifaktoriálnou etiopatogenézou. V celosvetovom meradle majú tieto ochorenia narastajúcu incidenciu a prevalenciu. Hlavnými nozologickými jednotkami IBD sú ulcerózna kolitída (UC) a Crohnova choroba (CD). Kalprotektín (f-cal) je heterodimérický kalcium a zinok viažuci proteín zložený z podjednotiek S A a S A [ , ]. Prvýkrát bol izolovaný v roku z granulocytov, v ktorých tvorí % cytoplazmatických proteínov [ ]. Hladina f-cal v stolici koreluje s priemernou dennou fekálnou exkréciou granulocytov značených indiom [ ]. Kalprotektín je

preto spoľahlivým markerom intestinálneho zápalu, ktorého hladina nie je závislá od konkomitantného zápalového postihnutia organizmu [ , ]. F-cal bol donedávna považovaný za stabilný proteín umožňujúci stanovenie koncentrácie zo vzorky stolice aj po siedmich dňoch skladovania materiálu pri izbovej teplote [ ]. Výsledky novších prác potvrdzujú nezmenenú hladinu f-cal po troch dňoch skladovania, avšak bol zaznamenaný signifikantný pokles jeho koncentrácie po siedmich dňoch skladovania [ ]. V posledných rokoch sa venuje zvýšená pozornosť problematike intraindividuálnej variability hodnôt f-cal. Štúdia so pacientmi s CD v klinickej remisii poukázala na nízku variabi-

litu hodnôt f-cal vo vzorkách odobraných v troch po sebe nasledujúcich dňoch, ICC , ( % CI: , – , ). Bola však pozorovaná zvýšená variabilita u pacientov s vyššími hodnotami f-cal [ ]. Tieto výsledky sú v zhode so štúdiou s pacientmi s mierne až stredne aktívnou CD. Vo vzorkách stolice odobraných v dvoch po sebe nasledujúcich dňoch bola pozorovaná zvýšená variabilita u pacientov s hodnotou f-cal nad μg/g [ ].

Význam kalprotektínu v diagnostike IBD F-cal je vhodným markerom na diskrimináciu zápalových a funkčných ochorení GIT. Podľa metaanalýzy prác zahŕňajúcich spolu pacientov,

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 43–49

Hereditárny Význam fekálneho angioedém kalprotektínu ako príčina v diagnostike bolestí brucha a liečbe nešpecifických črevných zápalových ochorení

Tab. . Význam fekálneho kalprotektínu v diagnostike IBD. Tab. . The importance of fecal calprotectin in the diagnostics of IBD. Autor štúdie

Počet pacientov

Tibble et al [

] ]

Senzitivita (%)

Špecificita (%)

PPV (%)

NPV (%)

]

Langhorst et al [ Costa et al [

Cut oﬀ (ug/g)

Caroccio et al [ Wassel et al [

Typ IBD

]

UC/CD

]

Limburg et al [

UC/CD ]

UC/CD

Chung-Faye et al [

]

UC/CD

D’Inca et al [

]

UC/CD

Kaiser et al [

]

UC/CD

Schroder et al [

]

UC/CD

Schoepfer et al [

]

UC/CD

Schoepfer et al [

]

UC/CD

IBD – inflammatory bowel disease, NPV – negative predictive value, PPV – positive predictive value

publikovanej v roku , bola priemerná špecifita f-cal pre odlíšenie zápalového a funkčného ochorenia % a priemerná senzitivita % [ ]. V metaanalýze od von Roon et al z roku bol medián f-cal u pacientov s IBD , μg/g a signifikantne sa líšil od mediánu kontrolnej skupiny (p < , ), ktorou boli pacienti s IBD a zdravé osoby. Senzitivita a špecificita f-cal pre diagnostiku IBD bola %, resp. % [ ]. Rovnakú problematiku skúmala aj vyššie uvedená metaanalýza, podľa ktorej je senzitivita diagnostiky IBD stanovením f-cal % pri % špecificite [ ]. Rozdiely vo výsledkoch týchto prác možno pripísať nehomogenite štúdií zahrnutých v týchto metaanalýzach [ ]. Obe zo spomenutých prác uvádzajú vyššiu presnosť pre určenie diagnózy CD ako UC. V aktuálnejšej z uvedených metaanalýz bola senzitivita a špecificita pre CD % a %, pre UC to bolo % a % [ ]. Dôvodom tejto diskrepancie sú pravdepodobne vyššie hladiny f-cal u pacientov s CD [ ]. Vzhľadom na veľký rozptyl hodnôt f-cal u oboch nozologických jednotiek však nemožno len na základe vyšetrenia f-cal odlíšiť CD od UC [ ]. V zhode s týmito nálezmi sú výsledky metaanalýzy z roku ,

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 43–49

ktorá uvádza % senzitivitu a % špecificitu pre diagnózu IBD. Špecificita f-cal v skupine dospelých pacientov bola signifikantne vyššia než u detí a adolescentov, u ktorých dosiahla % (p = , ), pri porovnateľnej senzitivite ( %) [ ]. Diskrepantný výsledok v pediatrickej populácii potvrdila metaanalýza od Henderson et al z roku , ktorá uvádza % senzitivitu a % špecificitu pre diagnostiku IBD [ ]. Výsledkom metaanalýzy od Van Rheenen et al bolo tiež zistenie, že skríning IBD za použitia f-cal by znamenal redukciu počtu kolonoskopií u dospelých o % a o % u detí a adolescentov. Na druhej strane by došlo k oneskoreniu diagnózy u %, resp. % pacientov [ ]. F-cal sa preukázal ako presnejší marker pre stanovenie diagnózy IBD než CRP, sedimentácia erytrocytov a antiprotilátky ASCA, ANCA [ ]. Nedoriešenou ostáva naďalej otázka diagnostického cut-oﬀ. Bežne používanou hranicou pre pozitivitu f-cal je hodnota μg/g. Von Roon et al vo svojej metaanalýze navrhli pre diagnostiku IBD cut-oﬀ na úrovni μg/g stolice [ ]. Nedávno publikovaná belgická štúdia skúmala diagnostickú presnosť

šiestich metód na stanovovanie kalprotektínu, pričom cut-oﬀ jednotlivých metodík varíroval medzi – μg/g. Špecificita metód sa pohybovala v rozmedzí – % a senzitivita medzi – %. Pozitívna prediktívna hodnota f-cal bola – % a negatívna prediktívna hodnota – %. Medián f-cal u pacientov s endoskopicky a histologicky verifikovanou diagnózou IBD bol v závislosti od použitej metódy – krát vyšší než u osôb, u ktorých IBD nebolo diagnostikované [ ]. Prehľad štúdií skúmajúcich význam fekálneho kalprotektínu v diagnostike IBD je v tab. [ , – ].

Význam kalprotektínu pre monitoring aktivity ochorenia IBD sú chronické ochorenia, ktorých prirodzený priebeh charakterizuje striedanie období remisie a relapsov. Zlatým štandardom pre monitoring aktivity ochorenia je endoskopické vyšetrenie s histologizáciou vzoriek [ ]. Bolo vyvinutých viacero endoskopických indexov aktivity IBD za účelom stratifikácie a komparácie endoskopického nálezu [ ]. Štúdie skúmajúce koreláciu f-cal s endoskopickými indexmi pre CD sú v tab. [ , – ] a pre UC v tab. [ , , – ].

Význam fekálneho kalprotektínu v diagnostike a liečbe Hereditárny nešpecifiangioedém ckých črevných ako príčina zápalových bolestí ochorení brucha

Podľa výsledkov týchto štúdií f-cal dobre koreluje s endoskopickými indexmi, a teda jeho zvýšené hladiny svedčia pre endoskopicky aktívne ochorenie. Otvorenou zostáva otázka cut-off pre aktívne ochorenie. V štúdii od Sipponen et al s cut-off pre poziμg/g bola preukázaná tívny f-cal % senzitivita a % špecificita pre detekciu endoskopicky aktívnej CD, definovanej ako CDEIS ≥ [ ]. V inej štúdii, s použitím indexu SES-CD bola dokázaná schopnosť f-cal detegovať endoskopicky aktívne ochorenie % pri cut-off μg/g [ ]. V štúdiách s pacientmi s UC od Schoepfer et al bol použitý cut-off μg/g [ , ]. Podľa výsledkov štúdie s pacientmi s CD, f-cal pri cut-off μg/g informuje o prítomnosti veľkých ulcerácií so % senzitivitou a % špecificitou [ ]. V nedávno publikovanej práci so CD pacientmi bola potvrdená dobrá korelácia kalprotektínu s endoskopickým nálezom a hladina f-cal pod cut-off μg/g bola asociovaná s endoskopickou remisiou (AUC , ) [ ]. V nedávnej štúdii porovnávajúcej šiestich metód na vyšetrovanie f-cal bola preukázaná vysoká špecificita ( – %) a senzitivita ( %) kalprotektínu na detekciu stredne ťažkej až ťažkej Crohnovej choroby (podľa SES-CD), s NPV v rozmedzí – % a PPV v rozmedzí – %. Použité boli cut-off v rozmedzí , – μg/g. V prípade UC všetky testy preukázali % senzivitu a – % špecificitu pre detekciu stredne ťažkého až ťažkého ochorenia. NPV a PPV boli %, resp. – % pri použitých cut-off v rozmedzí μg/g [ ]. – Bola preukázaná lepšia korelácia f-cal s endoskopickým nálezom, než je tomu u klinických indexov aktivity a humorálnych markerov [ ]. Stanovenie tohto parametra môže napomôcť pri odhaľovaní klinicky síce nemého, no histologicky a endoskopicky aktívneho ochorenia [ ].

Tab. . Korelácia fekálneho kalprotektínu s endoskopickým nálezom – CD. Tab. . Correlation of fecal calprotectin with endoscopic findings – CD. Autor štúdie

Pacienti / počet endoskopií

Endoskopický index

Korelácia (r)

SES-CD

]

SES-CD

Aomatsu et al [

]

SES-CD

Sipponen et al [

]

CDEIS

Sipponen et al [

]

CDEIS

n.s.

D’Inca et al [

]

Sipponen et al [ Jones et al [

]

Langhorst et al [

Schoepfer et al [ Denis et al [

]

CD – Crohn‘s disease, SES-CD – simple endoscopic score for Crohn´s disease; CDEIS – Crohn´s disease Index of endoscopic severity

Tab. . Korelácia fekálneho kalprotektínu s endoskopickým nálezom – UC. Tab. . Correlation of fecal calprotectin with endoscopic findings – UC. Autor štúdie

Pacienti / počet endoskopií

Endoskopický index

Korelácia (r)

Røseth et al [

]

Mayo

D’Inca et al [

]

Mayo

Langhorst et al [

]

Rachmilewitz

Langhorst et al [

]

Rachmilewitz

Schoepfer et al [

]

Rachmilewitz

Schoepfer et al [

]

Modified Baron

UC – ulcerative colitis

Význam kalprotektínu pre predikciu relapsu Napriek klinickej remisii ochorenia u väčšiny pacientov pretrváva reziduálna zápalová aktivita, ktorá môže prispievať k riziku relapsu ochorenia [ , ]. F-cal s vysokou senzitivitou a špecificitou pre intestinálny zápalový proces je potenciálne vhodným markerom pre predikciu relapsu IBD. Štúdie zaoberajúce sa touto problematikou sú uvedené v tab. [ , – ]. Prvá štúdia popisujúca tento fenomén ( CD a UC pacientov) publikovaná v roku preukázala, že u pacientov v klinickej remisii ochorenia s vyššími hladinami f-cal došlo vo vyššom percente k relapsu ochorenia. Elevácia f-cal predpovedala relaps ochorenia s % senzitivitou

a % špecificitou [ ]. Podľa výsledkov inej prospektívnej štúdie ( CD, UC) pacienti, ktorí zrelabovali počas mesiacov trvania štúdie, mali signifikantne vyššiu vstupnú hladinu f-cal (p < , ). Pri použití cut-oﬀ μg/g mali pacienti s pozitívnym f-cal až štyrikrát vyššie riziko relapsu oproti pacientom s nižším f-cal [ ]. Iné práce poukazujú na zvýšené riziko relapsu pri pozitívnom f-cal len v podskupine pacientov s UC [ ], resp. u pacientov s kolonickou formou CD [ ]. V štúdii s pacientmi s kolonickou formou CD v klinickej remisii bol medián f-cal signifikantne vyšší v skupine pacientov s relapsom ochorenia ( vs μg/g; p < , ). Autori udávajú % senzitivitu a % špecificitu pre predikciu relapsu ochorenia pri

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 43–49

Hereditárny Význam fekálneho angioedém kalprotektínu ako príčina v diagnostike bolestí brucha a liečbe nešpecifických črevných zápalových ochorení

Tab. . Význam f-cal pre predikciu relapsu IBD [ ]. Tab. . The importance of fecal calprotectin for the predction of IBD relapse [ ]. Autor

Počet pacientov

Costa et al [

]

Costa et al [ Tibble et al [ Tibble et al [

Typ IBD

Cut-oﬀ (ug/g)

]

Sipponen et al [

UC/CD

D´Inca et al [

]

D´Inca et al [

]

Gisbert et al [

]

Gisbert et al [

]

UC/CD

Diamanti et al [ Walkiewicz et al [ Kallel et al [

] ]

]

Garcia Sanchez et al [ Vos et al [

]

UC/CD

Miera relapsov pod cut-oﬀ (%)

Miera relapsov nad cut-oﬀ (%)

IBD – infalmmatory bowel disease, UC – ulcerózna kolitída, CD – Crohnova choroba

cut-off μg/g [ ]. Podľa nedávnej štúdie s pacientmi s CD v klinickej remisii bol medián f-cal signifikantne vyšší u pacientov, u ktorých došlo k relapsu ( vs μg/g; p= , ). Pri cut-off μg/g bola zistená % senzitivita a % špecificita predikcie relapsu CD, pričom negatívna prediktívna hodnota pri tomto cut-off bola , %. Pri hodnotách f-cal nad cut-off bola zistená , -násobne vyššia pravdepodobnosť relapsu počas mesiacov (p = , ) [ ]. V recentne publikovanej štúdii s pacientmi s UC liečenými -ASA mali pacienti, u ktorých došlo počas trvania štúdie k relapsu ochorenia, signifikantne vyššie , vs , μg/g; hladiny f-cal ( p = , ). Pri cut-off μg/g bola senzitivita a špecificita f-cal pre predikciu relapsu zhodne % [ ]. V horeuvedených štúdiách bol f-cal stanovený len na začiatku sledovania pacientov. Podľa výsledkov práce od Vos et al je výhodnejšie opakované meranie f-cal počas liečby. V tejto prospektívnej štúdii zahŕňajúcej dospelých pacientov v klinickej remisii na liečbe infliximabom bol f-cal stano-

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 43–49

vovaný mesačne. U % zo sledovaných pacientov došlo k relapsu, pričom u týchto pacientov boli zaznamenané vyššie hodnoty f-cal už tri mesiace pred relapsom ( vs μg/g). Autori ďalej μg/g uvádzajú, že hodnota f-cal > v dvoch po sebe nasledujúcich meraniach predikuje relaps so , % senzitivitou a % špecificitou [ ]. Z uvedených štúdií vyplýva, že pri použití vhodného cut-off je f-cal spoľahlivým nástrojom na predikciu relapsu IBD. Úlohou budúcich štúdií bude určenie cut-off pre jednotlivé formy IBD, resp. ich podskupiny definované Montrealskou klasifikáciou [ ] a taktiež definovanie časových intervalov na stanovovanie f-cal.

Význam kalprotektínu pre predikciu pooperačnej rekurencie Napriek pokrokom vo farmakoterapii IBD, – % pacientov s CD podstúpi chirurgickú intervenciu v prvej dekáde od diagnózy ochorenia [ ]. Navyše u signifikantnej časti pacientov dochádza po operácii k rekurencii ochorenia. Bolo preukázané, že me-

siacov po resekcii terminálneho ilea sú u % pacientov prítomné endoskopické známky relapsu ochorenia [ ]. Pacient po ileocekálnej resekcii by preto podľa súčasných odporúčaní mal podstúpiť kolonoskopické vyšetrenie – mesiacov po zákroku [ , ]. V posledných rokoch bolo publikovaných viacero prác skúmajúcich možnosť využitia kalprotektínu na monitoring pooperačného priebehu IBD a na predikciu pooperačného relapsu. V prospektívnej štúdii s pacientmi s CD po ileocekálnej resekcii bolo zistené, že hladina f-cal vyššia ako μg/g tri mesiace po operácii dokáže so % senzitivitou a % špecificitou predpovedať endoskopickú rekurenciu CD po mesiacoch od operácie [ ]. Podľa subanalýzy nedávnej štúdie POCER μg/g idenvyšetrenie f-cal s cut-oﬀ tifikuje pacientov s endoskopickými známkami pooperačnej rekurencie s % senzitivitou a % špecificitou (PPV , %, NPV , %). Autori zároveň konštatujú, že stanovovanie f-cal by mohlo nahradiť rutinné kolonoskopické vyšetrenie v pooperačnom monitoringu a zároveň pomôcť pri selekcii

Význam fekálneho kalprotektínu v diagnostike a liečbe Hereditárny nešpecifiangioedém ckých črevných ako príčina zápalových bolestí ochorení brucha

pacientov, u ktorých je kolonoskopické vyšetrenie potrebné [ , ].

Význam kalprotektínu pri sledovaní odpovede na terapiu Odpoveď pacienta na liečbu možno hodnotiť na základe ústupu symptómov ochorenia, úpravy klinických skórovacích indexov, resp. poklesu laboratórnych zápalových parametrov. Tieto však majú relatívne nízku špecificitu pre intestinálny zápal [ ]. V posledných rokoch sa za cieľ terapie IBD považuje zhojenie slizničných lézií, tzv. slizničné zhojenie (mucosal healing – MH) [ ]. Vzťah medzi intenzitou črevného zápalu a hladinou kalprotektínu bol popísaný ešte v roku [ ] a vzhľadom na dobrú koreláciu je f-cal vhodným markerom na sledovanie odpovede na liečbu a dosiahnutia MH, čo potvrdzujú výsledky viacerých prác. V prvej štúdii skúmajúcej túto problematiku bolo sledovaných IBD pacientov ( UC, CD) v klinickej remisii a s normálnymi hodnotami f-cal. U % pacientov bol endoskopický nález negatívny, rovnako aj histologické vyšetrenie bolo bez známok infiltrácie zápalovými bunkami [ ]. V štúdii s IBD pacientmi ( CD, UC) liečenými konvenčnou liečbou bolo u % pacientov ( % UC pacientov, % CD pacientov) po osmich týždňoch endoskopicky verifikované MH, čomu u všetkých týchto pacientov predchádzala normalizácia hladín f-cal [ ]. Prospektívna štúdia s pediatrickými IBD pacientmi liečenými glukokortikoidmi tiež preukázala pokles f-cal počas liečby spolu so zlepšením klinického stavu pacientov [ ]. Podobné sú aj výsledky štúdií s pacientmi liečenými biologickou liečbou. Jednou z prvých bola práca udávajúca pokles f-cal u dvoch pacientov s IBD po začatí liečby infliximabom [ ]. V štúdii od fínskych autorov bolo sledovaných pacientov s CD liečených indukčnou anti-TNF liečbou. U pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, došlo k poklesu f-cal, pričom medián f-cal

poklesol z μg/g na μg/g. Takmer u všetkých pacientov, u ktorých bolo endoskopicky verifikované MH (CDEIS ≤ ), došlo k normalizácii hladín f-cal, pričom medián f-cal u tejto podskupiny klesol z μg/g na μg/g [ ]. V roku bola publikovaná práca s CD pacientmi, ktorí vyžadovali zintenzívnenie liečby. Pri opakovaných endoskopických vyšetreniach na začiatku štúdie a s odstupom – a – mesiacov preukázali výbornú koreláciu f-cal s endoskopickými nálezmi. U pacientov so zlepšením endoskopického nálezu pozorovali pokles f-cal, zatiaľčo u tých bez MH zotrvávali abnormálne hladiny f-cal [ ]. Výsledky týchto štúdií sú sľubné, avšak bude nutné ich overiť v štúdiách s väčším množstvom pacientov.

Záver Kalprotektín predstavuje spoľahlivý neinvazívny marker slizničného zápalu a jeho stanovenie je dnes už rutinnou súčasťou v diagnostike IBD. Výsledky doposiaľ publikovaných prác dávajú nádej na rozšírenie jeho využitia aj pre monitoring aktivity ochorenia, sledovanie odpovede na terapiu a predikciu relapsu IBD. Úlohou budúcich štúdií bude stanovenie vhodných cut-oﬀ hodnôt pre jednotlivé indikácie, ako aj intervalov vyšetrení, za účelom optimálneho využitia tohto markeru.

Literatúra . Fagerhol MK. Calprotectin, a faecal marker of organic gastrointestinal abnormality. Lancet ; ( ): – . . Sidler MA, Leach ST, Day AS. Fecal S A and fecal calprotectin as noninvasive markers for inflammatory bowel disease in children. Inflamm Bowel Dis ; ( ): – . . Fagerhol MK, Dale I, Anderson I. Release and quantitation of a leucocyte derived protein (L ). Scand J Haematol ; : – . . Røseth AG, Schmidt PN, Fagerhol MK. Correlation between faecal excretion of indium- labelled granulocytes and calprotectin, a granulocyte marker protein, in patients with inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol ; ( ): – .

. Gisbert JP, McNicholl AG. Questions and answers on the role of faecal calprotectin as a biological marker in inflammatory bowel disease. Dig Liver Dis ; ( ): – . doi: . /j.dld. . . . . Røseth AG, Fagerhol MK, Aadland E et al. Assessment of the neutrophil dominating protein calprotectin in feces. A methodologic study. Scand J Gastroenterol ; ( ): – . . Lasson A, Stotzer PO, Öhman L et al. The intra-individual variability of faecal calprotectin: a prospective study in patients with active ulcerative colitis. J Crohns Colitis ; ( ): – . doi: . /j. crohns. . . . . Naismith GD, Smith LA, Barry SJ et al. A prospective single-centre evaluation of the intra-individual variability of faecal calprotectin in quiescent Crohn‘s disease. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . doi: . /apt. . . Moum B, Jahnsen J, Bernklev T. Fecal calprotectin variability in Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis ; ( ): – . doi: . /ibd. . . Von Roon AC, Karamountzos L, Purkayastha S et al. Diagnostic precision of fecal calprotectin for inflammatory bowel disease and colorectal malignancy. Am J Gastroenterol ; ( ): – . . Burri E, Beglinger C. The use of fecal calprotectin as a biomarker in gastrointestinal disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . doi: . / . . . . Costa F, Mumolo MG, Bellini M et al. Role of faecal calprotectin as non-invasive marker of intestinal inflammation. Dig Liver Dis ; ( ): – . . Van Rheenen PF, van de Vijver E et al. Faecal calprotectin for screening of patients with suspected inflammatory bowel disease: diagnostic meta-analysis. BMJ ; :c . doi: . /bmj. c . . Henderson P, Anderson NH, Wilson DC. The diagnostic accuracy of fecal calprotectin during the investigation of suspected pediatric inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . /ajg. . . . Labaere D, Smismans A, Van Olmen A et al. Comparison of six diﬀerent calprotectin assays for the assessment of inflammatory bowel disease. United European Gastroenterol J ; ( ): – . doi: . / . . Tibble J, Teahon K, Thjodleifsson B et al. A simple method for assessing intestinal inflammation in Crohn’s disease. Gut ; ( ): – . . Carroccio A, Iacono G, Cottone M et al. Diagnostic accuracy of fecal calprotectin

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 43–49

Hereditárny Význam fekálneho angioedém kalprotektínu ako príčina v diagnostike bolestí brucha a liečbe nešpecifických črevných zápalových ochorení

assay in distinguishing organic causes of chronic diarrhea from irritable bowel syndrome: a prospective study in adults and children. Clin Chem ; ( Pt ): – . . Wassell J, Dolwani S, Metzner M et al. Faecal calprotectin: a new marker for Crohn’s disease? Ann Clin Biochem ; (Pt ): – . . Langhorst J, Elsenbruch S, Koelzer J et al. Noninvasive markers in the assessment of intestinal inflammation in inflammatory bowel diseases: performance of fecal lactoferrin, calprotectin, and PMN-elastase, CRP, and clinical indices. Am J Gastroenterol ; ( ): – . . Limburg PJ, Ahlquist DA, Sandborn WJ et al. Fecal calprotectin levels predict colorectal inflammation among patients with chronic diarrhea referred for colonoscopy. Am J Gastroenterol ; ( ): – . . Chung-Faye G, Hayee B, Maestranzi S et al. Fecal M -pyruvate kinase (M -PK): a novel marker of intestinal inflammation. Inflamm Bowel Dis ; ( ): – . . D’Inca R, Dal Pont E, Di Leo V et al. Calprotectin and lactoferrin in the assessment of intestinal inflammation and organic disease. Int J Colorectal Dis ; ( ): – . . Kaiser T, Langhorst J, Wittkowski H et al. Faecal S A as a non-invasive marker distinguishing inflammatory bowel disease from irritable bowel syndrome. Gut ; ( ): – . . Schröder O, Naumann M, Shastri Y et al. Prospective evaluation of faecal neutrophil-derived proteins in identifying intestinal inflammation: combination of parameters does not improve diagnostic accuracy of calprotectin. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . . Schoepfer AM, Trummler M, Seeholzer P et al. Discriminating IBD from IBS: comparison of the test performance of fecal markers, blood leukocytes, CRP, and IBD antibodies. Inflamm Bowel Dis ; ( ): – . . Schoepfer AM, Trummler M, Seeholzer P et al. Accuracy of four fecal assays in the diagnosis of colitis. Dis Colon Rectum ; ( ): – . . Van Assche G, Dignass A, Panes J et al. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: definitions and diagnosis. J Crohns Colitis ; ( ): – . doi: . /j.crohns. . . . . Sipponen T, Kärkkäinen P, Savilahti E et al. Correlation of faecal calprotectin and lactoferrin with an endoscopic score for Crohn’s disease and histological findings. Aliment Pharmacol Ther ; ( ):

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 43–49

–

. doi: . /j. . .x. . Jones J, Loftus EV Jr, Panaccione R et al. Relationships between disease activity and serum and fecal biomarkers in patients with Crohn’s disease. Clin Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . doi: . /j.cgh. . . . . Langhorst J, Elsenbruch S, Koelzer J et al. Noninvasive markers in the assessment of intestinal inflammation in inflammatory bowel diseases: performance of fecal lactoferrin, calprotectin, and PMN-elastase, CRP, and clinical indices. Am J Gastroenterol ; ( ): – . . Aomatsu T, Yoden A, Matsumoto K et al. Fecal calprotectin is a useful marker for disease activity in pediatric patients with inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci ; ( ): – . doi: . /s -y. . Sipponen T, Savilahti E, Kolho KL et al. Crohn’s disease activity assessed by fecal calprotectin and lactoferrin: correlation with Crohn’s disease activity index and endoscopic findings. Inflamm Bowel Dis ; ( ): – . . Sipponen T, Savilahti E, Kärkkäinen P et al. Fecal calprotectin, lactoferrin, and endoscopic disease activity in monitoring anti-TNF-alpha therapy for Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis ; ( ): – . doi: . /ibd. . . Schoepfer AM, Beglinger C, Straumann A et al. Fecal calprotectin correlates more closely with the Simple Endoscopic Score for Crohn’s disease (SES-CD) than CRP, blood leukocytes, and the CDAI. Am J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . /ajg. . . . Denis MA, Reenaers C, Fontaine F et al. Assessment of endoscopic activity index and biological inflammatory markers in clinically active Crohn’s disease with normal C-reactive protein serum level. Inflamm Bowel Dis ; ( ): – . . Roseth AG, Aadland E, Jahnsen J et al. Assessment of disease activity in ulcerative colitis by faecal calprotectin, a novel granulocyte marker protein. Digestion ; ( ): – . . Langhorst J, Elsenbruch S, Mueller T et al. Comparison of neutrophil-derived proteins in feces as indicators of disease activity in ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis ; ( ): – . . Schoepfer AM, Beglinger C, Straumann A et al. Ulcerative colitis: correlation of the Rachmilewitz endoscopic activity index with fecal calprotectin, clinical activity, C-reactive protein, and blood leukocytes. Inflamm Bowel Dis ; ( ): – . doi: . /ibd. . . Schoepfer AM, Beglinger C, Straumann A et al. Fecal calprotectin more accu.

rately reflects endoscopic activity of ulcerative colitis than the Lichtiger Index, C- reactive protein, platelets, hemoglobin, and blood leukocytes. Inflamm Bowel Dis ; ( ): – . doi: . /MIB. b e . . D’Haens G, Ferrante M, Vermeire S et al. Fecal calprotectin is a surrogate marker for endoscopic lesions in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis ; ( ): – . doi: . /ibd. . . Lobatón T, López-García A, Rodríguez-Moranta F et al. A new rapid test for fecal calprotectin predicts endoscopic remission and postoperative recurrence in Crohn’s disease. J Crohns Colitis ; ( ): e –e . doi: . /j. crohns. . . . . Sipponen T, Kolho KL. Faecal calprotectin in children with clinically quiescent inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol ; ( – ): – . doi: . / . . Saverymuttu SH. Clinical remission in Crohn’s disease – assessment using faecal In granulocyte excretion. Digestion ; ( ): – . . Costa F, Mumolo MG, Ceccarelli L et al. Calprotectin is a stronger predictive marker of relapse in ulcerative colitis than in Crohn‘s disease. Gut ; ( ): – . . Tibble JA, Sigthorsson G, Bridger S et al. Surrogate markers of intestinal inflammation are predictive of relapse in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology ; ( ): – . . Gisbert JP, Bermejo F, Pérez-Calle JL et al. Fecal calprotectin and lactoferrin for the prediction of inflammatory bowel disease relapse. Inflamm Bowel Dis ; ( ): – . doi: . /ibd. . . D’Inca R, Dal Pont E, Di Leo V et al. Can calprotectin predict relapse risk in inflammatory bowel disease? Am J Gastroenterol ; ( ): – . . Diamanti A, Colistro F, Basso MS et al. Clinical role of calprotectin assay in determining histological relapses in children aﬀected by inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis ; ( ): – . doi: . /ibd. . . Walkiewicz D, Werlin SL, Fish D et al. Fecal calprotectin is useful in predicting disease relapse in pediatric inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis ; ( ): – . doi: . /ibd. . . Kallel L, Ayadi I, Matri S et al. Fecal calprotectin is a predictive marker of relapse in Crohn’s disease involving the colon: a prospective study. Eur J Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . doi: . /MEG. b e bab . . García-Sánchez V, Iglesias-Flores E, González R et al. Does fecal calprotectin predict relapse in patients with Crohn’s

Význam fekálneho kalprotektínu v diagnostike a liečbe Hereditárny nešpecifiangioedém ckých črevných ako príčina zápalových bolestí ochorení brucha

disease and ulcerative colitis? J Crohns Colitis ; ( ): – . doi: . /j. crohns. . . . . De Vos M, Louis EJ, Jahnsen J et al. Consecutive fecal calprotectin measurements to predict relapse in patients with ulcerative colitis receiving infliximab maintenance therapy. Inflamm Bowel Dis ; ( ): – . doi: . /MIB. b e b a . . Naismith GD, Smith LA, Barry SJ et al. A prospective evaluation of the predictive value of faecal calprotectin in quiescent Crohn‘s disease. J Crohns Colitis ; ( ): – . doi: . /j. crohns. . . . . Yamamoto T, Shiraki M, Bamba T et al. Fecal calprotectin and lactoferrin as predictors of relapse in patients with quiescent ulcerative colitis during maintenance therapy. Int J Colorect Dis ; ( ): – . doi: . /s - . . Satsangi J, Silverberg MS, Vermeire S et al. The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies, consensus, and implications. Gut ; ( ): – . . Domènech E, Mañosa M, Lobatón T et al. Optimizing post-operative Crohn’s disease treatment. Ann Gastroenterol ; ( ): – . . Rutgeerts P, Vermeire S, Van Assche G. Mucosal healing in inflammatory bowel disease: impossible ideal or therapeutic target? Gut ; ( ): – . . Van Assche G, Dignass A, Reinisch W et al. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: special situations. J Crohns Colitis ; ( ): – . doi: . /j.crohns. . . .

. Orlando A, Modesto I, Castiglione F et al. The role of calprotectin in predicting endoscopic post-surgical recurrence in asymptomatic Crohn’s disease: a comparison with ultrasound. Eur Rev Med Pharmacol Sci ; ( ): – . . Wright EK, De Cruz PP, Kamm MA et al. Faecal calprotectin helps determine the need for post-operative colonoscopy in crohn’s disease. Prospective longitudinal endoscopic validation. Results from the POCER study. J Gastroenterol Hepatol ; (Suppl ): . . Wright EK, De Cruz P, Gearry R et al. Fecal biomarkers in the diagnosis and monitoring of Crohn‘s disease. Inflamm Bowel Dis ; ( ): – . doi: . /MIB. . . Montalto M, Gallo A, Santoro L et al. Role of fecal calprotectin in gastrointestinal disorders. Eur Rev Med Pharmacol Sci ; ( ): – . . Arnott ID, Watts D, Ghosh S. Review article: is clinical remission the optimum therapeutic goal in the treatment of Crohn’s disease? Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . . Hanai H, Takeuchi K, Iida T et al. Relationship between fecal calprotectin, intestinal inflammation, and peripheral blood neutrophils in patients with active ulcerative colitis. Dig Dis Sci ; ( ): – . . Roseth AG, Aadland E, Grzyb K. Normalization of faecal calprotectin: a predictor of mucosal healing in patients with inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol ; ( ): – . . Wagner M, Peterson CG, Ridefelt P et al. Fecal markers of inflammation used as surrogate markers for treatment out-

come in relapsing inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol ; ( ): . – . Kolho KL, Raivio T, Lindahl H et al. Fecal calprotectin remains high during glucocorticoid therapy in children with inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol ; ( ): – . . Aadland E, Fagerhol MK. Faecal calprotectin: a marker of inflammation throughout the intestinal tract. Eur J Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . . Sipponen T, Björkesten CG, Färkkilä M et al. Faecal calprotectin and lactoferrin are reliable surrogate markers of endoscopic response during Crohn‘s disease treatment. Scand J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . / .

MUDr. Juraj Letkovský V. interná klinika LF UK a UN Bratislava Ružinovská , Bratislava juraj.letkovsky@gmail.com

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 43–49

Hereditárny IBD: kazuistika angioedém ako príčina bolestí brucha

doi:

/amgh

Imunoablační léčba a autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk u pacienta s agresivní formou Crohnovy nemoci refrakterní na medikamentózní terapii Immunoablative therapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation in a patient with aggressive Crohn’s disease refractory to medical therapy V. Hrubá , T. Kozák , D. Ďuricová , , J. Novák , Š. Rahmatová , N. Machková , M. Bortlík , , M. Lukáš Jr , K. Mitrová , , M. Horák , M. Lukáš , Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a. s., Praha Interní hematologická klinika, . LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha, PRVOUK Praha Ústav farmakologie, . LF UK, Praha Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha Interní klinika . LF UK a ÚVN, Praha Pediatrická klinika . LF UK a FN v Motole, Praha Radiodiagnostické oddělení, Nemocnice Na Homolce, Praha Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky, . LF UK, Praha

Souhrn: I přes pokroky v léčbě Crohnovy nemoci stále existují případy nemocných refrakterních na imunosupresivní a biologickou terapii. Mezi nové metody léčby pro refrakterní případy se řadí imunoablační terapie s autologní transplantací hematopoetických kmenových buněk. Případ prvního pacienta, který v České republice podstoupil tuto léčbu, popisuje naše kazuistika. Pacient, letý muž, v minulosti po čtyřech resekčních výkonech, s přetrvávající aktivitou nemoci i přes intenzifikovanou protizánětlivou terapii, podstoupil v květnu až červenci na Interní hematologické klinice . LF UK a FN Královské Vinohrady imunoablační terapii s transplantací hematopoetických kmenových buněk. Klíčová slova: Crohnova nemoc – autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk Summary: Despite the progress in the treatment of Crohn’s disease (CD), there are still patients with refractory to medical therapy, including immunosuppressants and biologicals. Recently, a new immunoablative therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT) has been proposed for the management of intractable forms. The article reports the case of the first patient with refractory CD who underwent ASCT in the Czech Republic. The patient, a -year-old man, after four intestinal resections with continuous disease activity despite intensive anti-inflammatory therapy, was treated with ASCT from May to July at the Department of Internal Medicine and Hematology, University Hospital Královské Vinohrady. Key words: Crohn’s disease – autologous hematopoietic stem cell transplantation

Crohnova nemoc (CN) je chronické zánětlivé onemocnění, které může postihnout libovolnou část trávicího traktu s řadou střevních i mimostřev-

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 50–54

ních projevů. Patogeneze onemocnění dosud nebyla zcela objasněna, předpokládá se patologická odpověď imunitního systému geneticky predispo-

novaného jedince na faktory zevního prostředí. I když v současnosti existuje řada účinných protizánětlivých léků, jako

Imunoablační léčba a autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk Hereditárny u pacientaangioedém s agresivní ako formou príčina Crohnovy bolestínemoci brucha

jsou kortikoidy, imunosupresiva a hlavně biologická terapie, zhruba % nemocných je refrakterních nebo netoleruje uvedenou léčbu. Chronický charakter onemocnění s častými relapsy, nutností opakované chirurgické intervence s rizikem vzniku syndromu krátkého střeva či s mimostřevními projevy zhoršují kvalitu života, vyžadují časté hospitalizace, mohou vést k podvýživě či poruše růstu u dětí a v neposlední řadě k invaliditě nemocného. Vysokodávkovaná chemoterapie s podporou autologních hematopoetických kmenových buněk (autologous hematopoietic stem cell transplantation – ASCT) je standardní metodou v léčbě některých hematologických malignit a byla popsána jako účinná léčba u některých nenádorových autoimunitních onemocnění, jako je např. roztroušená skleróza, systémová sklerodermie, systémový lupus erythematodes či diabetes mellitus I. typu. Při použití této metody u autoimunitních onemocnění se vžil název „imunoablační terapie“. Myšlenka ASCT u pacientů s CN vznikla na základě pozorování nemocných s CN, kteří podstoupili ASCT pro hematologické maligní onemocnění a současně u nich došlo k dlouhodobé remisi jejich střevního onemocnění. V posledních letech bylo touto metodou v zahraničí úspěšně léčeno několik desítek pacientů, nicméně transplantace hematopoetických kmenových buněk se stále řadí mezi experimentální metody léčby refrakterní CN. V následujícím sdělení se budeme věnovat prvnímu případu provedení ASCT u nemocného s komplikovanou CN v České republice.

Kazuistika Pacient, letý muž, má diagnostikovanou CN od roku , tj. od svých let. Kromě střevního onemocnění vážněji nestonal, je nekuřák. V době diagnózy bylo zjištěno postižení terminálního ilea a pravostranné části tračníku (cékum až c. transversum).

Zpočátku byl léčen systémovými glukokortikoidy a mesalazinem, později mesalazinem v monoterapii. V roce došlo k rozvoji nitrobřišního abscesu s enterokutánní a ileosigmoidální píštělí. Při operaci byla provedena resekce distálního ilea a ileokolická resekce. Po operaci byl pacient léčen mesalazinem a intermitentně systémovými glukokortikoidy. V květnu došlo opět ke vzniku retroperitoneálního abscesu a byla indikována další chirurgická intervence, při které bylo resekováno asi cm neoterminálního ilea a doplněna pravostranná hemikolektomie. Po operaci byla zavedena profylaktická léčba mesalazinem až do relapsu v říjnu , kdy byly endoskopicky zjištěny vředy v análním kanále a vícečetné vředy v neoterminálním ileu se stenózou cm nad anastomózou. Nemocný byl indikován k zahájení biologické léčby infliximabem v indukční dávce (listopad-prosinec ) a současně byla zavedena léčba azathioprinem (AZA). Po dokončení indukční fáze biologické léčby bylo dosaženo klinické remise a pacient pokračoval v udržovací léčbě monoterapií azathioprinem. V prosinci byl zaznamenán další relaps choroby a potvrzena stenóza neoterminálního ilea cca v cm nad anastomózou, s postižením dalších cm střeva nad stenózou. Byla provedena endoskopická balonová dilatace stenózy a podány opět pouze tři dávky infliximabu, po kterých došlo k navození remise a následně se pokračovalo v udržovací léčbě azathioprinem v dávce mg/kg. V lednu došlo k novým známkám klinického relapsu CN navíc s postižením análního kanálu a rekta. Na tračníku a neoterminálním ileu byl zjištěn normální nález. Bylo zahájeno podávání adalimumabu, po kterém však nedošlo k jakémukoli zlepšení klinického stavu, a proto byla tato léčba v květnu ukončena. Klinické remise bylo dosaženo po změně terapie na kombinaci systémovými

glukokortikoidy a imunosupresivně působícím pyrimidinovým antagonistou leflunomidem. Další průběh choroby byl v srpnu komplikován masivní enteroragií s hlubokou posthemoragickou anémií (Hb g/l) a nutností opakovaných krevních převodů. Při endoskopii byly nalezeny fisury v análním kanále, aftózní léze v rektu a sigmatu, stenóza tenkého střeva asi cm nad anastomózou s hlubokými vředy. Na CT enterografii byly popsány tři tzv. „skip“ léze se stenózami v distálním a neoterminálním ileu. Nemocný musel být indikován ke třetímu resekčnímu výkonu (resekce anastomózy a distálního ilea). Po operaci byla zahájena terapie infliximabem v dávce mg/kg. I přes zahájenou biologickou léčbu infliximabem došlo v dubnu k novému relapsu choroby. Při koloskopickém vyšetření byl zjištěn vřed v análním kanále, aftózní léze v rektu, sigmatu a v neoterminálním ileu. Terapie infliximabem byla ukončena, ke zlepšení klinického stavu došlo až po znovuzavedení terapií systémovými glukokortikoidy. Od července byl nemocný zařazen k léčbě vedolizumabem (antiintegrinové protilátky α β ) v rámci klinické studie Millennium , což umožnilo krátkodobé vysazení glukokortikoidů. Nicméně pro další těžký relaps CN v říjnu (perianální absces s píštělí, dle CT mnohočetné skip léze na distálním ileu – obr. ) byla léčba vedolizumabem předčasně ukončena a pacient byl převeden opět na léčbu glukokortikoidy. Od prosince byl léčen intenzivní protizánětlivou terapií (infliximab – mg/kg v intervalu – týdnů v kombinaci s AZA a systémovými glukokortikoidy v dávkách , – mg prednisonu dle stavu pacienta). Dosažená klinická remise byla jen přechodná, od července se stav pacienta postupně horšil, docházelo k úbytku na váze, anemizaci, progresi klinických příznaků a elevaci hodnot zánětlivých ukazatelů (CRP).

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 50–54

Hereditárny angioedém Imunoablační léčba a autologní ako príčina transplantace bolestí brucha hematopoetických kmenových buněk u pacienta s agresivní formou Crohnovy nemoci

V červnu byl nemocný počtvrté operován pro perforaci neoterminálního ilea s nitrobřišním abscesem. Bylo resekováno dalších cm neoterminálního ilea, zbývající délka tenkého střeva byla cm. Po operaci pokračovala terapie infliximabem mg/kg v intervalu osmi týdnů. Od srpna musela být biologická léčba intenzifikována na mg/kg po šesti týdnech pro promptní zhoršování klinického stavu a endoskopické známky aktivity nemoci (vředy v análním kanále a stenóza s vředy v cm neoterminálního ilea). V dubnu musela být provedena endoskopická balonová dilatace stenózy pro recidivující poruchy střevní průchodnosti (obr. ). MR enterografie provedená v dubnu neprokázala další nápadnější zánětlivé změny na jiných částech trávicí trubice. Vzhledem k agresivní formě onemocnění, které bylo refrakterní na intenzivní imunosupresivní i biologickou terapii, recidivujícím stenózám, opakovaným střevním perforacím s nutností opakovaných chirurgických intervencí a resekcí tenkého střeva nyní již s kritickou reziduální délkou tenkého střeva (cca cm) byla nemocnému nabídnuta možnost provedení ASCT na hematologické klinice . LF UK a FN Královské Vinohrady. Terapie infliximabem byla přerušena. Výkon byl schválen Etickou komisí a pacient podepsal informovaný souhlas. byla proveVe dnech .– . . dena mobilizace hematopoetických kmenových buněk do periferní krve podáním cyklofosfamidu , g/m a granulocyty stimulujícího faktoru (G-CSF) s následnou separací a in vitro selekcí CD + buněk. V časovém odstupu jednoho měsíce byla zahájena imunoablace podáním vysoké dávky cyklofosfamidu mg/kg. Periferní kmenové buňky byly transplantovány dne . . formou nitrožilní infuze. Převod byl komplikován pouze lehkou nauzeou, po dobu neutropenie a trombocytopenie ( , resp. dnů) nedošlo

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 50–54

Obr. . CT enterografie, říjen : skip lézí (délka – cm) na distálním ileu (celková délka cm). Fig. . CT enterography, October : skip lesions (length – cm) on distal ileum (total length cm).

Obr. a. Ileokolická anastomóza end-to-side: normální nález. Fig. a. Ileocolonic anastomosis end-to-side: normal finding. ke vzniku žádných těžkých infekčních komplikací ani k projevům krvácení. Po propuštění užíval nemocný jen profylaktickou terapii infekcí (cotrimoxazol, aciklovir, fluconazol) a nepodávali jsme žádnou léčbu CN. Subjektivně se cítil dobře, po střevní stránce byl zcela bez obtíží. Kontrolní koloskopie v září , tj. necelé tři měsíce od provedené transplantace, prokázala zánětlivé změny v anorektální oblasti a vícečetné vředy a náznaky stenózy v neoterminálním ileu. Rozhodli jsme se

Obr. b. Neoterminální ileum: těsná ( mm) stenóza s vředem cm nad anastomózou, provedena balonová dilatace, jinak normální ileum do cm. Fig. b. Neoterminal ileum: tight ( mm) stenosis with ulcer cm above anastomosis, balloon dilation was performed, otherwise normal ileum up to cm. proto pro znovuzavedení biologické terapie infliximabem od října v indukčním a následně udržovacím režimu. V současné době je pacient nadále bez klinických obtíží na udržovací terapii infliximabem mg/kg po osmi týdnech, v plánu je kontrolní endoskopické a MR enterografické vyšetření v průběhu jara .

Imunoablační léčba a autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk Hereditárny u pacientaangioedém s agresivní ako formou príčina Crohnovy bolestínemoci brucha

Diskuze ASCT se zdá být relativně efektivní a bezpečnou léčbou u komplikované, na medikamentózní terapii refrakterní CN, umožňující nastolit remisi a svým imunomodulačním efektem vrátit citlivost na imunosupresivní a bio logickou léčbu, která v minulosti u těchto pacientů selhala. Nicméně se stále jedná o metodu potenciálně využitelnou pouze u velmi závažných forem onemocnění, u kterých všechna dostupná léčba selhala a jejíž místo v léčbě je třeba ověřit dalšími klinickými zkušenostmi a studiemi. Podle znalostí autorů se jedná o první publikovaný případ autologní transplantace hemopoetické kmenové buňky u nemocného s CN v České republice. V uvedené kazuistice mladého muže je nutné zdůraznit několik aspektů, které se mohly podílet na nepříznivém průběhu nemoci. Mladý věk v době diagnózy ( let), perforující typ nemoci, postižení tenkého střeva a nutnost podávat glukokortikoidy v krátké době od stanovení diagnózy jsou nejvýznamnější nepříznivé parametry, které v uvedené kazuistice můžeme nalézt. Je zcela zřejmé, že současný přístup k medikamentózní léčbě u CN se výrazně odlišuje od léčebných opatření, která byla u tohoto pacienta aplikována, včetně dlouhodobého podávání mesalazinu nebo jen indukčních fází beztak již pozdě zavedené bio logické léčby. Na počátku minulého decenia se tento přístup označoval jako „bridging strategie“ a spočíval v podání indukční fáze biologické léčby infliximabem s následným dlouhodobým podáváním azathioprinu. Zůstane nevysvětleno, zda neodpovídavost na intenzivní terapii infliximabem v posledních letech v dávce mg/kg byla ovlivněna opakovaným a krátkodobým podáváním pouze indukčního režimu v časných fázích nemoci. Velmi brzy provedená endoskopická kontrola necelé tři měsíce po transplantaci kmenové buňky

potvrdila přítomnost vředů v tenkém a tlustém střevě navzdory tomu, že pacient neměl střevní klinickou symptomatologii, neměl žádné známky infekce ani teploty a přibýval na váze. Je otázkou, zda se jednalo o změny spadající do obrazu aktivity CN nebo zda se jednalo o projevy tzv. „mukositidy“ po proběhlé transplantaci a vysokodávkované terapii cyklofosfamidem. Na zahraničních pracovištích se endoskopické kontroly u asymptomatických jedinců provádějí nejdříve jeden rok po transplantaci (osobní sdělení prof. Hawkey). Nicméně opětovné zavedení terapie infliximabem u tohoto extrémně těžkého pacienta považujeme za nutné a opodstatněné. Předpokládaným mechanizmem účinku ASCT je ablace kostní dřeně použitím vysokodávkové chemoterapie, při které dochází mimo jiné i k ablaci autoreaktivních T lymfocytů. Následnou infuzí periferních kmenových buněk dochází k regeneraci naivních T lymfocytů. Tímto procesem dojde k tzv. „resetu“ imunitního systému po ASCT a obnovení ztracené odpovídavosti na imunosupresivní nebo imunomodulační léčbu [ , ]. Navíc, samotné podání vysokodávkované chemoterapie (např. cyklofosfamidu) může působit jako účinná imunosuprese u refrakterní CN [ ]. ASCT u pacientů s CN byla popsána několika zahraničními autory [ – ]. Zatím největší soubor publikoval Burt et al z Chicaga [ , ], kde transplantovali pacientů s aktivní CN, z nichž bylo sledováno po dobu pěti a více let po transplantaci. Všichni pacienti po ASCT dosáhli remise (CDAI < , vstupní CDAI > ). Nicméně u většiny pacientů (n = , , %) došlo v dalším průběhu k relapsu nemoci s nutností zahájení protizánětlivé terapie, u osmi z nich však jen krátkodobě. Kumulativní pravděpodobnost udržení remise bez obnovení medikamentózní léčby CN po ASCT byla % v prvním roce, % ve třech letech a % v pěti

letech. Žádný pacient v souvislosti s léčbou nezemřel. Hasselblatt et al z Freiburgu v Německu [ ] sledoval nemocných s CN po ASCT v průměru , roku (rozmezí , – , roku). Obdobně jako v předchozí studii většina pacientů (n = , %) relabovala v mediánu , měsíců (rozmezí – měsíců) po transplantaci, ale všichni pacienti dobře reagovali na standardní léčbu CN (KS a imunosupresiva), u jednoho pacienta byla zahájena biologická léčba. Hasselblatt a Hommes (AMC, Amsterdam) [ ] popisují navození remise CN po samotné mobilizaci. Odpověď na otázku efektu mobilizace na aktivitu CN by mohla najít studie ASTIC (Autologous Stem Cell Transplantation for Crohn‘s Disease), prospektivní randomizovaná multicentrická studie, ve které pacienti s CN podstoupí ASCT buď časně (za měsíc), nebo pozdně (za měsíců) po mobilizaci. Tato studie vznikla z iniciativy společností ECCO a EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) [ ]. Výsledky této studie zatím byly publikovány jen ve formě abstraktů jako výsledky předběžné. Dle předběžných dat u pacientů, kteří podstoupili mobilizaci i ASCT, byl pozorován větší pokles v klinickém i endoskopickém indexu aktivity oproti skupině pacientů, kteří podstoupili pouze mobilizaci. Počet hlášených závažných nežádoucích příhod byl u obou skupin pacientů přibližně stejný ( , , resp. , příhod na jednoho pacienta). Jeden pacient zemřel dva týdny po ASCT, příčina úmrtí nebyla specifikována [ ]. Některá centra během imunoablace používají antithymocytární globulin (ATG), např. výše zmíněná skupina z Chicaga. ATG cíleně snižuje počet T lymfocytů příjemce, což může snížit pravděpodobnost relapsu nemoci, na druhé straně nese riziko vzniku alergických reakcí, prodlužuje fázi těžké imunosuprese, a tím zvyšuje riziko závažných infekcí [ ]. Tento režim byl použit

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 50–54

HereditĂĄrny angioedĂŠm ImunoablaÄ?nĂ lĂŠÄ?ba a autolognĂ ako prĂÄ?ina transplantace bolestĂ brucha hematopoetickĂ˝ch kmenovĂ˝ch bunÄ&#x203A;k u pacienta s agresivnĂ formou Crohnovy nemoci

takĂŠ ve vĂ˝ĹĄe zmĂnÄ&#x203A;nĂŠ randomizovanĂŠ studii ASTIC. KromÄ&#x203A; rizika zĂĄvaĹžnĂ˝ch infekÄ?nĂch komplikacĂ spojenĂ˝ch s touto metodou bylo popsĂĄno nÄ&#x203A;kolik pĹ&#x2122;ĂpadĹŻ vzniku sekundĂĄrnĂch autoimunitnĂch procesĹŻ po transplantaci primĂĄrnĂho autoimunitnĂho onemocnÄ&#x203A;nĂ jinĂŠho neĹž CN [ ]. PodobnĂ˝ pĹ&#x2122;Ăpad uvĂĄdĂ takĂŠ Hasselblatt [ ] u pacientky s CN, kterĂĄ nikdy v minulosti nemÄ&#x203A;la extraintestinĂĄlnĂ postiĹženĂ a po ASCT u nĂ probÄ&#x203A;hly dvÄ&#x203A; tÄ&#x203A;ĹžkĂŠ ataky artritidy, kterĂŠ ustoupily po lĂŠÄ?bÄ&#x203A; systĂŠmovĂ˝mi KS.

PodÄ&#x203A;kovĂĄnĂ NadaÄ?nĂ fondy IBD-Comfort a NF Janele poskytly finanÄ?nĂ dar na pokrytĂ Ä?ĂĄsti nĂĄkladĹŻ popsanĂŠ metody.

Literatura . Hasselblatt P, Drognitz K, PotthoďŹ&#x20AC; K et al. Remission of refractory Crohnâ&#x20AC;&#x2DC;s disease by high-dose cyclophosphamide and autologous peripheral blood stem cell transplantation. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): â&#x20AC;&#x201C; . doi: . /apt. . . Al-Toma A, Nijeboer P, Bouma G et al. Hematopoietic stem cell transplantation for non-malignant gastrointestinal di-

seases. World J Gastroenterol ; ( ): . doi: . /wjg.v .i . â&#x20AC;&#x201C; . . Hommes DW, Duijvestein M, Zelinkova Z et al. Long-term follow-up of autologous hematopoietic stem cell transplantation for severe refractory Crohnâ&#x20AC;&#x2DC;s disease. J Crohns Colitis ; ( ): â&#x20AC;&#x201C; . doi: . /j.crohns. . . . . Burt RK, Craig RM, Milanetti F et al. Autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in patients with severe anti-TNF refractory Crohn disease: long-term follow-up. Blood ; ( ): â&#x20AC;&#x201C; . doi: . /blood- . . Oyama Y, Craig RM, Traynor AE et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with refractory Crohnâ&#x20AC;&#x2122;s disease. Gastroenterology ; ( ): â&#x20AC;&#x201C; . . Daikeler T, Labopin M, Di Gioia M et al. Secondary autoimmune diseases occurring after HSCT for an autoimmune disease: a retrospective study of the EBMT Autoimmune Disease Working Party. Blood ; ( ): â&#x20AC;&#x201C; . doi: . /blood- . . Cassinotti A, Annaloro C, Ardizzone S et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation without CD + cell selection in refractory Crohnâ&#x20AC;&#x2DC;s disease. Gut ; ( ): â&#x20AC;&#x201C; . . Clerici M, Cassinotti A, Onida F et al. Immunomodulatory effects of unselec-

ted haematopoietic stem cells autotransplantation in refractory Crohnâ&#x20AC;&#x2DC;s disease. Dig Liver Dis ; ( ): â&#x20AC;&#x201C; . doi: . /j.dld. . . . . Hawkey C, Allez M, Ardizzone S et al. OCclinical and endoscopic improvement following hemopoietic stem cell transplantation vs mobilisation alone in Crohnâ&#x20AC;&#x2122;s disease. Gut ; (Suppl ): A .

AutoĹ&#x2122;i deklarujĂ, Ĺže v souvislosti s pĹ&#x2122;edmÄ&#x203A;tem studie nemajĂ ĹžĂĄdnĂŠ komerÄ?nĂ zĂĄjmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. RedakÄ?nĂ rada potvrzuje, Ĺže rukopis prĂĄce splnil ICMJE kritĂŠria pro publikace zasĂlanĂŠ do biomedicĂnskĂ˝ch Ä?asopisĹŻ. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE â&#x20AC;&#x17E;uniform requirementsâ&#x20AC;&#x153; for biomedical papers.

DoruÄ?eno/Submitted: . . PĹ&#x2122;ijato/Accepted: . . MUDr. Veronika HrubĂĄ KlinickĂŠ a vĂ˝zkumnĂŠ centrum pro stĹ&#x2122;evnĂ zĂĄnÄ&#x203A;ty ISCARE I.V.F. a.s. Jankovcova / c, Praha vhruba @email.cz

7(7 ÍŠ'Q@CDBJÂ§ÍŠF@RSQNDMSDQNKNFHBJÂ§ÍŠ@ÍŠGDO@SNKNFHBJÂ§ÍŠCMX (7 ÍŠ,DYHMÂ&#x;QNCMÂŤÍŠDMCNRJNOHBJÂťÍŠVNQJRGNO

19. â&#x20AC;&#x201C; 20. 3. 2015 5Â&#x;ÄźDMÂ§ÍŠJNKDFXMĂ&#x2122;ÍŠ@ÍŠJNKDFNUÂ§ YUDLDÍŠ5Â&#x;RÍŠM@ÍŠ

7(7 ÍŠ'Q@CDBJÂ§ÍŠF@RSQNDMSDQNKNFHBJÂ§ÍŠ@ÍŠGDO@SNKNFHBJÂ§ÍŠCMXÍŠ (7 ÍŠ,DYHMÂ&#x;QNCMÂŤÍŠDMCNRJNOHBJÂťÍŠVNQJRGNOÍŠ 5ÂťTJNUÂ§ÍŠBDMSQTLÍŠ+Â§J@Ä&#x2014;RJÂ§ÍŠE@JTKSXÍŠ4*ÍŠ UÍŠ@QDÂ&#x;KTÍŠ%@JTKSMÂŤÍŠMDLNBMHBD 2NJNKRJÂ&#x;ÍŠ ÍŠ ÍŠ ÍŠ'Q@CDBÍŠ*QÂ&#x;KNUÂ§ /NÄ&#x2014;Â&#x;CÂ&#x; ÍŠ +Â§J@Ä&#x2014;RJÂ&#x;ÍŠE@JTKS@ÍŠ 4*ÍŠ'Q@CDBÍŠ*QÂ&#x;KNUÂ§ %@JTKSMÂŤÍŠMDLNBMHBDÍŠ 'Q@CDBÍŠ*QÂ&#x;KNUÂ§

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 50â&#x20AC;&#x201C;54

#@KÄ&#x;ÂŤÍŠONCQNAMNRSHÍŠ@ÍŠQDFHRSQ@BDÍŠM@ÍŠVDAT ÍŠ VVV UNKDL@M BY GFGC

.QF@MHY@Ă&#x2039;MÂŤÍŠY@IHÄ&#x;SĂ&#x2122;MÂŤ FDMSTQ@ÍŠ5NKDL@M -@ÍŠGÄ&#x2014;DADMDBGÍŠ(ÍŠ ÍŠ ÍŠÍŠ/Q@G@ÍŠ 3DK ÍŠÍŠ ÍŠ ÍŠ ÍŠ %@W ÍŠ ÍŠ ÍŠ ÍŠ GFGC UNKDL@M BY

Crohnova choroba Ulcerózní kolitida

Zkrácená informace o přípravku: Remsima 100 mg – prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Složení: Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg infliximabum. Po rozpuštění obsahuje jeden ml roztoku 10 mg infliximabum. Terapeutické indikace: Revmatoidní artritida - v kombinaci s methotrexátem k redukci známek a příznaků, jakož i zlepšení fyzické funkce u: dospělých pacientů s aktivní chorobou, jestliže odpověď na antirevmatická léčiva modifikující chorobu (DMARD), včetně methotrexátu, není postačující; dospělých pacientů s těžkou, aktivní a progresivní chorobou, dříve neléčených methotrexátem nebo ostatními DMARD. Crohnova choroba u dospělých - léčba středně závažné až závažné aktivní Crohnovy choroby, u dospělých pacientů nereagujících na plný a adekvátní léčebný režim kortikosteroidy a/nebo imunosupresivy; nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována, léčbě dospělých pacientů s aktivní Crohnovou chorobou s píštělemi, nereagujících na plný a adekvátní léčebný režim konvenční léčby. Crohnova choroba u dětí - léčba těžké aktivní Crohnovy choroby u dětí a dospívajících ve věku 6-17 let, kteří nereagovali na konvenční léčbu zahrnující kortikosteroid, imunomodulátor a primární nutriční terapii; nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována. Ulcerózní kolitida - léčba středně závažné až závažné aktivní ulcerózní kolitidy u dospělých pacientů adekvátně nereagujících na konvenční léčbu, včetně kortikosteroidů a 6-merkaptopurinu (6-MP) nebo azathioprinu (AZA), nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována. Ulcerózní kolitida u dětí léčba závažné aktivní ulcerózní kolitidy u dětí a dospívajících ve věku 6-17 let adekvátně nereagujících na konvenční léčbu, včetně kortikosteroidů a 6-MP nebo AZA,nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována. Ankylozující spondylitida - léčba závažné aktivní ankylozující spondylitidy u dospělých pacientů, kteří nereagovali adekvátně na konvenční léčbu. Psoriatická artritida - léčba aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých pacientů v případě, že u nich nebyla předchozí odpověď na léčbu DMARD adekvátní. Psoriáza - léčba středně až velmi závažné psoriázy s plaky u dospělých pacientů, u nichž selhala, byla kontraindikována či nebyla tolerována jiná systémová léčba, včetně cyklosporinu, methotrexátu nebo PUVA. Dávkování dospělí: Revmatoidní artritida - 3 mg/kg podané ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 3 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi a pak každý 8. týden. Přípravek Remsima musí být podáván současně s methotrexátem. Středně závažná až závažná aktivní Crohnova choroba - 5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 5 mg/kg 2 týdny po první infuzi. Udržovací fáze: Dodatečná infuze dávky 5 mg/kg v 6. týdnu po počáteční dávce, s následnými infuzemi každý 8.týden. Opětovné podání: Infuze dávky 5 mg/kg v případě, že se opět objevily známky a symptomy nemoci. Crohnova choroba s píštělemi - 5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi. Udržovací fáze: Další infuze 5 mg/kg každý 8.týden. Opětovné podání: Infuze 5 mg/kg, objeví-li se znovu známky a symptomy nemoci, následovaná infuzemi 5 mg/kg každý 8.týden. Ankylozující spondylitida - 5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi, a pak každých 6 až 8 týdnů. Ulcerózní kolitida, psoriatická artritida, psoriáza - 5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi, a pak každý 8. týden. Zkrácené doby infuze - u všech indikací u dospělých osob, kteří tolerovali alespoň tři úvodní 2-hodinové infuze a kterým je podávána udržovací léčba, lze podat následné infuze trvajících nejméně 1 hodinu. Pediatrická populace: Crohnova choroba (6 až 17 let) - 5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6.týdnu po první infuzi a pak každých 8 týdnů. Ulcerózní kolitida (6 až 17 let) - 5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi a pak každých 8 týdnů. Kontraindikace: Pacienti s hypersenzitivitou na infliximab v anamnéze, na jiné myší proteiny nebo na kteroukoli pomocnou látku. Pacienti s tuberkulózou nebo s ostatními závažnými infekcemi, jako jsou sepse, abscesy a oportunní infekce. Pacienti se středně závažným nebo závažným srdečním selháním (NYHA třída III/IV). Infekce: Před započetím, v průběhu a po ukončení léčby přípravkem Remsima musí být pacienti pečlivě monitorováni na přítomnost infekce včetně tuberkulózy. U pacientů léčených infliximabem byly pozorovány tuberkulóza, bakteriální infekce, včetně sepse a pneumonie, invazivní mykotické, virové a ostatní oportunní infekce. Tuberkulóza: u pacientů léčených infliximabem byly hlášeny případy aktivní tuberkulózy. V případě diagnózy aktivní tuberkulózy nesmí být léčba přípravkem Remsima započata. Jestli je diagnostikována neaktivní (latentní) tuberkulóza, musí být před zahájením léčby přípravkem Remsima započata léčba latentní tuberkulózy antituberkulotiky. U rizikových pacientů by se měla před zahájením podávání přípravku Remsima zvážit antituberkulózní terapie. Hepatitida B: pacienti před zahájením léčby přípravkem Remsima mají být vyšetřeni na HBV infekci. U pacientů s pozitivním výsledkem testu na HBV infekci se doporučuje konzultace s lékařem se zkušenostmi s léčbou hepatitidy B. Přenašeči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem Remsima, by měli být pečlivě monitorováni ohledně známek a příznaků aktivní infekce HBV během léčby a po několik měsíců po jejím ukončení. U pacientů, u kterých dojde k reaktivaci HBV, by se mělo podávání přípravku Remsima zastavit a měla by se zahájit účinná antivirová terapie s vhodnou podpůrnou léčbou. Neurologické příhody: používání TNF blokujících látek, včetně infliximabu, bylo spojeno s případy vzniku nebo exacerbací klinických symptomů a/nebo radiografického nálezu demyelinizačních poruch CNS a periferních demyelinizačních poruch. U pacientů s preexistujícími nebo nedávno vzniklými demyelinizačními poruchami, je nutné pečlivě zvážit prospěch a riziko anti-TNF terapie před zahájením léčby přípravkem Remsima. Jestliže se tyto poruchy rozvinou, je nutné zvážit přerušení léčby přípravkem Remsima. Malignity: u pacientů, kteří byli léčeni látkami blokujícími TNF včetně infliximabu byl hlášen výskyt melanomu a karcinomu z Merkelových buněk. Doporučuje se pravidelné kožní vyšetření, zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro vznik rakoviny kůže. Mělo by se pečlivě zvážit potenciální riziko kombinace AZA či 6-MP s infliximabem. Hematologické reakce: byly hlášeny pancytopenie,leukopenie, neutropenie a trombocytopenie. Přerušení léčby přípravkem Remsima by se mělo zvážit u pacientů s potvrzenými významnými hematologickými abnormalitami. Interakce: kombinace přípravku Remsima s jinou biologickou léčbou používanou k léčbě stejných stavů jako přípravek Remsima, včetně anakinry a abataceptu, se nedoporučuje. Současně s přípravkem Remsima se nedoporučuje aplikovat živé vakcíny. Nežádoucí účinky: virové infekce (např. chřipková onemocnění, infekce virem herpes simplex), bolest hlavy, vertigo, závratě, hypestezie, parestezie, hypotenze, hypertenze, ekchymóza, nával, zrudnutí, infekce horních cest dýchacích, sinusitida, infekce dolních cest dýchacích (např. bronchitida, pneumonie), dyspnoe, epistaxe, bolesti břicha, nauzea, průjem, dyspepsie, zvýšené transaminázy, urtikarie, exantém, pruritus, hyperhidróza, suchost kůže, reakce spojená s infuzí, bolest, bolest na prsou, únava, horečka, reakce v místě vpichu injekce. Uchovávání: v chladničce (2-8 °C). Držitel rozhodnutí o registraci: Celltrion Healthcare Hungary,Kft.1023,Budapest, Árpád Fejedelem útja 26-28, Maďarsko. Registrační číslo: EU/1/13/853/001. Datum revize textu: 10.9.2013. Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. Podezření na nežádoucí účinky hlaste na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek. Dříve než přípravek předepíšete, seznamte se, prosím, s úplným souhrnem údajů o přípravku, který je k dispozici na adrese společnosti.

Egis Praha spol. s r. o., Ovocný trh 1096/8, 110 00 Praha 1, www.egispraha.cz | www.egisbiologicals.com

Hereditárny angioedém Hepatologie: přehledováako práce príčina bolestí brucha

doi:

/amgh

Praktický příspěvek k diagnostice a léčbě fokální nodulární hyperplazie a adenomů v játrech z pohledu hepatologa, radiologa, patologa a chirurga A practical contribution to the diagnostics and treatment of focal nodular hyperplasia and adenomas in the liver from the perspective of a hepatologist, radiologist, pathologist and surgeon H. Gottfriedová , E. Honsová , D. Cupalová , M. Oliverius , D. Kautznerová , L. Morávková , J. Špičák , P. Trunečka Klinika hepatogastroenterologie, IKEM, Praha Pracoviště klinické a transplantační patologie, IKEM, Praha Pracoviště radiodiagnostiky a intervenční radiologie, IKEM, Praha Klinika transplantační chirurgie, IKEM, Praha Transplantcentrum, IKEM, Praha

Souhrn: Fokální nodulární hyperplazie a adenomy jsou benigní hepatocelulární afekce. Riziko život ohrožujícího krvácení a maligního zvratu u adenomů vyžaduje přesnou diagnózu obou jednotek a jejich odlišení nejen od sebe navzájem, ale i od jiných tumorů jater. Pokrok v oblasti zobrazovacích metod a zejména v histopatologické diagnostice významně zpřesnil odlišení těchto lézí nejen na úrovni zobrazovacích metod, ale i v resekátech a jehlových biopsiích. Magnetická rezonance s hepatospecifickou kontrastní látkou hraje důležitou roli v diagnóze, v odlišení některých subtypů adenomů a v detekci komplikací adenomů; umožňuje také diferenciální diagnózu adenomu a fokální nodulární hyperplazie. Využití genetických a na ně navazujících imunohistochemických metod dovoluje odlišit podskupiny adenomů s různým rizikem krvácení a maligního zvratu – to umožňuje individualizovanou léčbu chirurgickou u vysoce rizikových forem a konzervativní léčbu u malých ložisek s nízkým rizikem maligní transformace. Diagnóza je výsledkem komplexního zhodnocení klinického a laboratorního obrazu, zobrazovacích metod a morfologického zhodnocení. Terapeutický přístup je individuální a vyžaduje multidisciplinární spolupráci zkušených odborníků. Klíčová slova: fokální nodulární hyperplazie – adenom jater – subtypy adenomů – diagnóza – léčba Summary: Focal nodular hyperplasia and adenomas are benign hepatocellular lesions. The risk of life-threatening bleeding and malignant transformation of adenomas require accurate diagnosis of both units and their differentiation not only from each other but also from other liver tumors. The progress in the area of imaging methods and particularly in the histopathological diagnosis leads to a more accurate differentiation using imaging methods, resection specimens and needle biopsies. Magnetic resonance imaging with a contrast medium plays an important role in the diagnostics, in the differentiation of adenoma subtypes and in the detection of adenoma complications; it also allows to establish differential diagnosis of focal nodular hyperplasia and adenoma. The use of genetic and immunohistochemical methods helps to distinguish adenoma subgroups with varying risk of hemorrhage and malignant transformation – this enables the application of an individualized surgical treatment in high risk adenomas and conservative treatment of small tumors with low risk of malignant transformation. The diagnosis is a result of a comprehensive assessment of the clinical and laboratory image, imaging methods and morphological evaluation. The therapeutic approach is individualized and requires multidisciplinary cooperation of experienced professionals. Key words: focal nodular hyperplasia – liver adenoma – subtypes of adenomas – diagnosis – treatment

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 56–64

Praktický příspěvek k diagnostice a léčbě Hereditárny fokální nodulární angioedém hyperplazie ako príčina a adenomů bolestív játrech brucha

Fokální nodulární hyperplazie (FNH) a hepatocelulární adenomy (HCA) jsou benigní afekce jater, které se vyskytují významně častěji u žen (FNH : , HCA : ). V posledních letech došlo k významnému posunu v oblasti rentgenové a zejména histopatologické diagnostiky. Molekulárně-genetické metody a navazující imunofenotyp využívající imunohistochemické postupy zpřesnily morfologickou diagnostiku a umožnily odlišení těchto dvou afekcí. HCA byly podle molekulárních charakteristik rozděleny do čtyř subtypů, které se liší biologickým chováním a rizikem maligního zvratu. Tímto se mění i klinický přístup, který umožňuje rozlišit jedince s nutností resekce a jedince, u nichž je možné se resekci vyhnout a nález pouze sledovat. Vzhledem k tomu, že se ve většině případů jedná o ženy v reprodukčním věku, nelze opominout vliv těhotenství.

Fokální nodulární hyperplazie FNH je druhým nejčastějším benigním ložiskem v játrech (po hemangiomu), v běžné populaci se vyskytuje v , – %. Významně častěji postihuje ženy, v – % případů je u nich diagnostikována ve . a . dekádě života.

Ve / případů se jedná o solitární výskyt, v / o mnohočetný, ve % případů se vyskytuje společně s hemangiomy. Koexistence s HCA je též možná. S největší pravděpodobností představuje typická FNH proliferaci hepatocytů jako reakci na arteriální malformaci, tj. vývojovou vrozenou anomálii [ ]. Jde tedy spíše o hyperplastickou než neoplastickou lézi. Tuto myšlenku podporuje výskyt FNH spolu s některými vzácnějšími onemocněními s vaskulárními anomáliemi jako hereditární teleangiektázie (m. Osler-Weber-Rendu), ageneze portální žíly a Budd-Chiari syndrom.

Diagnóza FNH Makroskopicky je FNH tuhý uzel různé velikosti (od několika mm do desítek cm), na řezu je patrna centrální jizva, která se paprsčitě rozbíhá do periferie. Centrální jizva nebývá přítomna u menších ložisek. FNH se může z jater vyklenovat, dokonce může z jater „viset“ a s ostatním parenchymem být spojena jen tenkým můstkem. Většina FNH je diagnostikována náhodně při zobrazovacích vyšetřeních z jiné indikace nebo během operace.

Obr. . UZ vyšetření – ložisko FNH má stejnou echogenitu jako okolní jaterní parenchym, částečně se vyklenuje z jater. Fig. . Ultrasound examination – FNH has the same echogenity as the surrounding liver parenchyma, FNH is partially outside the liver.

Velké FNH mohou působit tlak a bolesti břicha. Laboratorně bývají obvykle normální hodnoty jaterních enzymů, bilirubinu i nádorových markerů. Hlavním diferenciálně-diagnostickým problémem je odlišení FNH od jiných benigních (HCA) nebo maligních nádorů jater (hepatocelulární karcinom – HCC).

Zobrazovací metody FNH v ultrazvukovém obraze: v normálních játrech je většinou izoechogenní či lehce hypoechogenní, celkově je špatně odlišitelná od okolí, někdy je patrna dislokace cév (obr. ). V terénu steatózy je relativně lépe vidět – hypoechogenní ložisko v hyperechogenním jaterním parenchymu. Při dopplerovském vyšetření je patrno nápadné prokrvení, které má loukoťovité uspořádání. Při aplikaci echokontrastní látky dochází k rychlému nasycení a následně k pomalému vymývání mikrobublin. FNH v CT obraze: v normálních játrech je na nativních obrazech izodenzní či lehce hypodenzní, po aplikaci kontrastní látky ((KL)) intravenózně se v arteriální fázi nápadně převážně homogenně sytí a je přítomna centrální hypodenzní jizva. Ve venózní fázi sycení přetrvává (obr. ). U typické FNH jsou patrny lobulované kontury. U malých FNH (menší než cm) může chybět centrální jizva. FNH v MR obraze: MR s použitím hepatospecifické KL má nejvyšší senzitivitu i specificitu. V nativních sekvencích je FNH izo- či lehce hyperintenzní v T vážených obrazech (T W) a izo- či lehce hypointenzní v T vážených obrazech (T W). Pokud je přítomna jizva, tak je typicky T hyperintenzní (fibrolamelární HCC může mít též centrální jizvu, ale je T hypointenzní). Pokud jsou játra steatotická, vynikají ložiska FNH v T W v protifázi, jelikož okolní parenchym se stává nápadně hypointenzní. Po aplikaci KL se FNH nápadně sytí v arteriální fázi, sycení přetrvává do venózní fáze. Centrální jizva ve FNH

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 56–64

Hereditárny Praktický příspěvek angioedém k diagnostice ako príčina a léčbě bolestífokální brucha nodulární hyperplazie a adenomů v játrech

má typicky pozdní sycení. FNH má poměrně typický obraz v pozdní, hepatobiliární fázi (za – min po aplikaci KL intravenózně), pokud se podá hepatospecifická KL. V této fázi je FNH izoči lehce hyperintenzní vůči okolnímu parenchymu (obr. ) [ ].

Histopatologie Pokud jsou nálezy na zobrazovacích metodách jednoznačné, není třeba provádět biopsii. V nejasných případech vyžaduje diagnóza histologické ověření. Histologická diagnóza v resekátu bývá jednodušší, protože patolog má přehled přes celou afekci. Typickou FNH, kterou tvoří oproti okolní tkáni dobře ohraničené ložisko bez pouzdra, na řezu s centrální paprsčitou jizvou, rozpozná patolog již z makroskopického nálezu. Jizva se paprsčitě rozbíhá do periferie a vytváří vazivová septa s aberantními cévami a na periferii sept je duktulární proliferace. Proto periferní části velmi napodobují cirhotickou přestavbu a v mikroskopu je FNH popisována jako fokální cirhóza v necirhotických játrech. K odlišení od cirhózy přispívá imunohistochemický průkaz glutamin syntetázy (GS), který je ve FNH mapovitý. Exprese β-cateninu je normální (tj. membránová). V jehlové biopsii se může stát, že zachytíme periferii FNH, kde není centrální jizva a ani vazivová septa nemusí být zachycena. Vodítkem v takových případech je nepravidelné uspořádání tkáně bez normálně konfigurovaných portálních polí. Výše zmíněné imunohistochemické průkazy podpoří diagnózu.

Obr. . CT vyšetření u stejného pacienta jako na obr. – FNH v arteriální (a) a venózní (b) fázi. V arteriální fázi se FNH oproti játrům výrazně sytí, ve venózní fázi sycení přetrvává. Fig. . CT scans from the same patient as in fig. – FNH in arterial (a) and venous (b) phase. In the arterial phase FNH significantly feeds contrast medium in comparison with surrounding liver parenchyma, in venous phase saturation persists.

Komplikace FNH V dlouhodobém průběhu ložiska FNH ve většině případů neprogredují. Riziko krvácení nebo maligní transformace prakticky neexistuje. V literatuře je popsáno jen několik případů intraperitoneálního krvácení [ ]. Vzácná je rekurence FNH po předchozí resekci [ ].

Obr. . MR vyšetření – FNH v T vážené sekvenci (T W ) transverzální (tra) haste D trigované (synchronizované s dýcháním) bez potlačení tuku (a), v T vážené sekvenci (T W) vibe tra s potlačením tuku v arteriální fázi (b), ve venózní fázi (c) a v hepatobiliární fázi (d). Centrální jizva viditelná ve všech sekvencích, v T W (a) je hyperintenzní (bílá), po aplikaci KL je hypointenzní (černá). Fig. . MR examination – FNH in T weighted sequence (T W) transverse (tra) haste D triggered (synchronized with the breathing) without fat suppression (a), in T weighted sequence (T W) vibe tra without fat in the arterial phase (b), in the venous phase (c) and in the hepatobiliary phase (d). The central scar is visible in all the sequences, in T W (a) is hyperintense (white), after application of contrast medium is hypointense (black).

Léčba FNH Přístup k jedincům s FNH je konzervativní. Pokud je diagnóza jedno-

značná, nejsou doporučována klinická ani zobrazovací vyšetření v rámci pravidelného sledování s výjimkou symp-

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 56–64

tomatických a velkých ložisek a ložisek v terénu chronického jaterního onemocnění.

Praktický příspěvek k diagnostice a léčbě Hereditárny fokální nodulární angioedém hyperplazie ako príčina a adenomů bolestív játrech brucha

Obr. . CT vyšetření – mnohočetné zánětlivé adenomy v arteriální (a) a venózní (b) fázi. Sytí se v arteriální fázi, ve venózní fázi sycení přetrvává. Fig. . CT scans – multiple inflammatory adenomas in arterial (a) and venous (b) phase. Adenomas feed contrast medium in the arterial phase, in venous phase saturation persists. Chirurgická resekce je zvažována v případech velkých FNH s bolestmi břicha, s útlakem cév a žlučovodů, v případech diagnostických rozpaků, progrese velikosti nebo při výrazné změně charakteru ložiska. V těchto případech je nutné postupovat individuálně.

FNH a těhotenství Estrogeny významně neovlivňují klinický průběh FNH, ale omezenou roli v jejím průběhu pravděpodobně mají [ ]. Hormonální antikoncepce není zakázána, v praxi ji však většinou nedoporučujeme. Těhotenství je možné. Průběh gravidity bývá většinou nekomplikovaný. V případě větších FNH je vhodné indikovat porod císařským řezem.

Hepatocelulární adenomy HCA jsou poměrně vzácné nádory s incidencí kolem – / v Evropě a Severní Americe. Zřetelně nižší incidence HCA je v Asii, je to velmi pravděpodobně důsledek omezeného užívání hormonální antikoncepce a používání jiných metod kontrolované reprodukce v této oblasti [ ]. Nádor se vyskytuje vzácně u mužů, dětí a starých jedinců. Postižené jsou nejčastěji ženy v reprodukčním věku, které mají v anamnéze užívání hormonální antikoncepce. Poprvé byla tato asociace popsána v roce [ ]. Roční incidence HCA je u dlouhodobých uživatelek hormonální léčby cca krát vyšší

než u žen, které ji nikdy neužívaly [ ]. Po vysazení antikoncepce nebo po menopauze adenomy mohou regredovat. Dalšími rizikovými faktory jsou anabolické steroidy, některé vzácnější poruchy metabolizmu – glykogenózy I a III a tyrozinemie, častá je asociace s obezitou, steatózou jater a metabolickým syndromem. HCA podle molekulárních charakteristik rozdělujeme do čtyř skupin: . hepatocyte nuclear factor α (HNF α), HNF inaktivovaný HCA (H-HCA), . HCA s aktivací β-cateninu (b-HCA), . zánětlivý HCA (I-HCA), . blíže nespecifikovaný HCA.

Diagnóza HCA HCA obvykle tvoří solitární ložisko o velikosti od několika mm až po desítky cm. Není ohraničen vazivovým pouzdrem. Až / jedinců s adenomy má mnohočetná ložiska. Klinické projevy HCA jsou rozmanité: od klinicky němých forem, kdy je adenom náhodným nálezem při vyšetření z jiných příčin, přes bolesti břicha a hmatnou rezistenci při palpačním vyšetření jater až po náhlou příhodu břišní. U větších ložisek může být přítomna laboratorní cholestáza, u zánětlivých adenomů bývá zvýšená hladina C reaktivního proteinu, pro kterou není jiné vysvětlení. Nádorové markery jsou v normálním rozmezí.

Zobrazovací metody Obraz adenomů v zobrazovacích metodách je rozmanitý a záleží na obsahu jednotlivých složek – tuk, nekrózy, krvácení. HCA v UZ obraze: jsou většinou nehomogenní s komplexní strukturou a jsou dobře ohraničené. HCA v CT obraze: jsou nápadné sycením v arteriální fázi, rychlost vymývání KL závisí na typu adenomu (obr. ). HCA v MR obraze: typický obraz mají H-HCA a I-HCA a tyto dva typy adenomů lze odlišit. H-HCA jsou homogenní, lehce hyperintenzní na T W a lehce hypointenzní na T W obrazech, na T W obrazech ve fázi a protifázi (in-opp sekvence) homogenně snižují signál v protifázi, což svědčí pro obsah tuku v hepatocytech (steatóza uvnitř adenomu). Po aplikaci KL intravenózně se sytí v arteriální fázi. V hepatobiliární fázi (při aplikaci hepatospecifické KL) jsou hypointenzní. Zánětlivé adenomy mají nehomogenní strukturu, jsou přítomny okrsky nekróz či krvácení. V T W jsou zde hyperintenzní okrsky – krvácení, tuk, střádání glykogenu. Dále jsou v T W sekvencích přítomny ohraničené hyperintenzity, což je typické právě pro tento typ adenomů – senzitivita , %, specificita , % [ ]. Po aplikaci KL se sytí v arteriální fázi, ve venózní fázi kontrast přetrvá. V hepatobiliární fázi jsou tyto adenomy hypointenzní vůči okolnímu parenchymu, někdy může vzniknout obraz atolu – periferní hyperintenzita s centrální hypointenzitou (obr. ). Zbylé dva typy adenomů b- HCA a blíže nespecifikovaný adenom nemají při MR vyšetření typický obraz (obr. ). Někdy je velmi obtížné zobrazovacími metodami odlišit HCA od dobře diferencovaného HCC. Histopatologie Molekulární klasifikace HCA umožnila rozlišení čtyř subtypů, které se liší ně-

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 56–64

Hereditárny Praktický příspěvek angioedém k diagnostice ako príčina a léčbě bolestífokální brucha nodulární hyperplazie a adenomů v játrech

kterými morfologickými znaky, klinickou symptomatologií a prognózou. V histopatologické diagnostice se využívá fenotypu HCA, který odpovídá molekulárním charakteristikám a současně umožňuje diagnosticky použít imunohistochemické metody, které jsou technicky méně náročné a relativně levné [ , ].

Genotypická klasifikace Skupina : hepatocyte nuclear factor α (HNF α), HNF inaktivovaný HCA (H-HCA) Gen TCF /HNF A kóduje „hepatocyte nuclear factor α“, který ovlivňuje diferenciaci hepatocytů. Inaktivace genu u tohoto typu adenomu jsou bialelické a somatické (více než %). Heterogenní zárodečné mutace HNF A jsou příčinou familiárního non-inzulin dependentního DM u mladých pacientů (typu MODY ) a pacienti s jednou germinální a jednou somatickou mutací mají vedle MODY i adenomatózu jater. H- HCA představuje – % ze všech adenomů jater a objevuje se téměř výhradně u žen. Diagnóza adenomu této podskupiny je vysoce suspektní již na úrovni hematoxylinu-eozinu (HE). Ve většině případů je v ložisku steatóza a hepatocyty nemají cytologické atypie. Současně není v adenomu zánětlivá celulizace. V diagnostice se využívá chybění exprese L-FABP (liver fatty acid binding protein), který je cílovým proteinem

Obr. . MR vyšetření – stejný pacient jako na obr . Mnohočetné adenomy v T W tra haste D trigované bez potlačení tuku (a), v T W vibe tra s potlačením tuku v arteriální fázi (b), ve venózní fázi (c) a v hepatobiliární fázi (d) . Typický pro zánětlivý adenom je jeho vyšší signál v T W. Fig. . MR examination from the same patient as in fig. . Multiple adenomas in T W tra haste D triggered without fat suppression (a), in T W vibe tra without fat in the arterial phase (b), in the venous phase (c) and in the hepatobiliary phase (d). Typical for the inflammatory adenoma is its‘ higher signal in T W. Negativní průkaz L-FABP potvrzuje diagnózu H-HCA.

transkripce HNF a zcela chybí v hepatocytech tohoto typu adenomu. V okolních normálních hepatocytech je vždy difuzní exprese. Hranice pozitivního a negativního průkazu je tak jednoznačná, že umožní definovat nepravidelné okraje často lobulárně uspořádaného tumoru.

Skupina : HCA s aktivací β-cateninu (b-HCA) Mutace aktivující β-catenin se objevuje u cca – % HCA a navíc u % zánětlivých HCA (viz další skupina).

Obr. . MR vyšetření – blíže nespecifikovaný adenom v levém laloku s okrsky nekróz a krvácení v terénu steatózy. T W tra haste D trig bez potlačení tuku (a), v T W ge D in (b), opp (c) – dobře patrná změna signálu jater při steatóze. Fig. . MR examination – unclassified adenoma in the left lobe of steatotic liver with necrosis and bleeding. T W tra haste D trig without fat suppression (a) in TW ge D in (b), opp (c) – change of the signal in steatosis is evident.

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 56–64

Praktický příspěvek k diagnostice a léčbě Hereditárny fokální nodulární angioedém hyperplazie ako príčina a adenomů bolestív játrech brucha

Obr. . Imunohistochemický průkaz β-cateninu. Normální membránová pozitivita v adenomu (tj. bez mutace β-cateninu). Fig. . Immunohistochemical detection of β-catenin. Normal membrane positivity in adenoma (i.e. without a mutation of β-catenin).

V diagnostice na úrovni HE bývá minimum steatózy, jsou nukleární atypie a architektura rozetovitých formací, což vyvolává diferenciálně diagnostické rozpaky při odlišení od HCC. K zařazení se používá průkaz β-cateninu a glutamin syntetázy (GS). Glutamin syntetáza je cílovým genem pro β-catenin (GS katalyzuje syntézu glutaminu, který je hlavním zdrojem energie pro nádorové buňky). V normálních játrech je cytoplazmatická exprese GS lokalizovaná pouze v centrolobulární oblasti, zatímco exprese β-cateninu je normálně membránová a difuzní. V nádoru se změní exprese β-cateninu na jadernou a pozitivní průkaz GS se rozšíří a je plošný (obr. , ). HCA v této kategorii představují vysoké riziko maligní transformace do HCC. Někteří autoři se domnívají, že tumory v této kategorii již představují dobře diferencované HCC [ ].

Obr. . Imunohistochemický průkaz glutamin syntetázy (GS). Dole normální detekce v hepatocytech centrolobulárně (šipky). Nahoře plošně pozitivní průkaz v adenomu. Fig. . Immunohistochemical detection of glutamine synthetase (GS). At the bottom of image is normal detection in centrolobular hepatocytes (arrows). At the top of image GS is diﬀusely expressed.

Skupina : zánětlivý HCA (I-HCA) Tento typ adenomu představuje – % z celkového počtu. Jde o nejčastější variantu HCA vyskytující se u mužů. Část z těchto případů spadala dříve do podskupiny FNH, tzv. teleangiektatické formy. Tato varianta často neměla centrální jizvu, na druhé straně její mikroskopické uspořádání s dilatovanými sinusy, nepárovými arteriemi a hemoragiemi stavělo afekci na pomezí mezi FNH a adenom. Pozdější genetické studie s průkazem klonality vedly k reklasifikování jednotky, která je nyní považována za adenom a prakticky vždy spadá do podskupiny I-HCA. Pacienti s touto formou nádoru jsou často obézní, kuřáci s kladným vztahem k alkoholu. Mají známky tzv. zánětlivého syndromu včetně vysokých hladin sérum reaktivního proteinu (CRP). Na pozadí afekce jsou genetické mutace ovlivňující gen interleukinu (> %), který kóduje gp , součást IL- receptoru. Mutace vede k aktivaci receptoru, což následně indukuje odpověď s produkcí proteinů akutní fáze zánětlivé odpovědi v hepatocytech.

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 56–64

Hereditárny Praktický příspěvek angioedém k diagnostice ako príčina a léčbě bolestífokální brucha nodulární hyperplazie a adenomů v játrech

Toho se s úspěchem využívá v morfologické diagnostice. Nádorové buňky jsou difuzně sérum amyloid A (SAA) pozitivní bez ohledu na rozsah zánětlivé celulizace ve tkáni (obr. ). Jak již bylo uvedeno ve skupině , cca % HCA se zánětlivými charakteristikami má také pozitivní průkaz β-cateninu a tato podskupina (I-HCA s pozitivním průkazem β-cateninu) sdílí s předchozí kategorií vysoké riziko maligního zvratu.

Skupina : blíže nespecifikovaný HCA Tato skupina představuje méně než % HCA a jsou zde zařazeny případy, které nespadají do žádné z předchozích kategorií (negativní průkaz L-FABP, β-cateninu i SAA); navíc jsou zde zařazeny tumory s rozsáhlým krvácením nebo nekrózou, které neumožňují seriózní hodnocení imunohistochemických průkazů. Komplikace HCA Obě hlavní komplikace HCA krvácení a maligní transformace se vyskytují převážně u adenomů větších než cm. V případě mnohočetných adenomů riziko komplikací nestoupá s počtem ložisek, ale s jejich velikostí. Krvácí asi – % adenomů, u ložisek > cm dochází ke krvácení ve – % a je spojeno s % rizikem úmrtí [ ]. Vyšší riziko krvácení mají zánětlivé adenomy. Může se jednat o krvácení intratumorální, subkapsulární nebo intraperitoneální. Riziko maligního zvratu je – % a existuje u všech typů adenomů. Rizikovými faktory jsou velikost > cm, přítomnost mutace β-cateninu, mužské pohlaví ( – krát vyšší riziko maligní transformace bez ohledu na velikost adenomu) a léčba androgeny. HCC vznikající na podkladě adenomu bývá většinou dobře diferencovaný, s normální sérovou hladinou alfa-fetoproteinu (AFP), bez angioinvaze, bez satelitních ložisek. Po resekci má obvykle dobrou prognózu [ ].

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 56–64

Obr. . Imunohistochemický průkaz serum amyloid A (SAA) s granulární pozitivitou v hepatocytech odpovídá tzv. zánětlivému adenomu. Fig. . Immunohistochemical detection of serum amyloid A (SAA) with granular positivity in hepatocytes corresponds to the inflammatory adenoma.

Léčba HCA Rozhodování o léčebném postupu může být obtížné. Většinou se jedná o jedince mladé, často ženy v produktivním věku, které plánují otěhotnění. Každý případ je proto nutné posuzovat do jisté míry individuálně a komplexně s ohledem na klinickou symptomatologii, nálezy na zobrazovacích metodách, morfologické vyšetření a možnosti pacienta. Ve všech případech přerušujeme hormonální léčbu, po jejím vysazení může dojít k regresi adenomu. I po kompletním odstranění adenomu ji doživotně nedoporučujeme. U mužů je indikováno odstranění adenomu bez ohledu na jeho velikost, protože riziko maligního zvratu je u nich velké. U žen s HCA < cm přerušujeme hormonální léčbu a ložisko sledujeme pomocí MR vyšetření – krát ročně až do menopauzy. U žen s HCA se zvýšeným rizikem komplikací, tzn. adenomy > cm, adenomy s aktivací β-cateninu, zánětlivé adenomy, indikujeme jeho odstranění. HNF α HCA mají obecně nižší riziko maligní transformace než ostatní

subtypy, proto při typickém obrazu na MR není nutno provádět biopsii a nález sledujeme. Většina center resekuje adenomy > cm, zejména pokud se nezmenšují po vysazení hormonální léčby. Některá pracoviště preferují odstranění i menších nádorů. Při diagnostických pochybnostech, zda se nejedná o HCC, indikujeme resekci. Zvyšuje se podíl laparoskopického přístupu. Transplantace jater u solitárních, byť rozměrných ložisek většinou není indikována vzhledem k nízké morbiditě a mortalitě (< %) i u rozsáhlých resekcí ve specializovaných centrech [ , ]. Metodou volby v případě krvácení je transarteriální embolizace, která může vést k ústupu nebo dokonce kompletnímu vymizení adenomu [ ]. Případná resekce je indikována až po resorpci hematomu. Celý postup tak může být méně invazivní a pro pacienta šetrný.

Mnohočetné adenomy a adenomatóza Adenomatózu jater (AJ) popsali jako přítomnost deseti a více ade-

Praktický příspěvek k diagnostice a léčbě Hereditárny fokální nodulární angioedém hyperplazie ako príčina a adenomů bolestív játrech brucha

nomů v jinak normálním jaterním parenchymu Flejou et al v roce . Revidovali všechny do té doby publikované případy a popsali pět nových případů adenomatózy u svých nemocných. Postižení mužů a žen bylo stejné (na rozdíl od izolovaných adenomů) a tito autoři nezaznamenali asociaci s hormonální antikoncepcí [ ]. Pozdější práce konstatují častější výskyt u žen ve spojení se steatózou a souvislost s hormonální antikoncepcí [ , ]. Současná terminologie dělí AJ na dvě podskupiny: typ vznikající ve zdravých játrech, typ vznikající v játrech s preexistujícím onemocněním (glykogenóza, steatóza, vaskulární onemocnění). Onemocnění se vyskytuje v masivní a multifokální formě. Diagnóza je komplikovaná, protože adenomy mají na zobrazovacích metodách velmi variabilní obraz kvůli zastoupení různých složek uvnitř nádoru (tuk, krvácení, nekróza, cévy). Histopatologické vyšetření je důležité k definitivní diagnóze. Vzorky pro histologické vyšetření odebíráme během laparoskopie nebo laparotomie (kontrola krvácení) z většího počtu ložisek, protože v játrech jednoho jedince se mohou vyskytovat různé subtypy adenomů. Krvácení je v případě adenomatóz častější ( – %) než u solidních nádorů, zatímco riziko maligní transformace je menší [ , ]. Léčebný přístup je konzervativní. Resekce jater má být zvážena u ložisek > cm, u ložisek, kde nelze vyloučit maligní potenciál, a u výrazně symptomatických ložisek. Po resekci lze očekávat progresi zbylých nádorů až u % nemocných. To má za následek indikaci k reresekci až u jedné čtvrtiny pacientů. Obava z nepředpověditelnosti krvácení a maligního zvratu vedla logicky k úvaze o transplantaci jater [ ]. AJ představuje vzácnou indikaci (cca , % všech transplantací v Evropě) s dobrými výsledky. Jedno-, pěti- a desetileté přežívání příjemců je , a % a štěpů , a % (databáze European Liver Transplantation

Registry – ELTR). Transplantace jater zůstává léčebnou alternativou u symptomatických, agresivně rostoucích nádorů, u rizikových nádorů hrozících komplikacemi nebo maligní transformací v případě, že konvenční chirurgická resekce není možná [ ].

HCA a těhotenství Častější výskyt adenomů v těhotenství souvisí se zvýšenými hladinami steroidních hormonů. Nepředpověditelný hormony indukovaný růst adenomu s možnou rupturou a krvácením je spojen s vysokou mortalitou matky i plodu ( a %) [ ]. Riziko ruptury je nejvyšší ve třetím trimestru. Po porodu neklesá, protože náhlý pokles estrogenů vede k rychlé regresi adenomu a ta může vést ke krvácení. Na základě výše uvedených skutečností bylo ženám s adenomy často doporučeno neotěhotnět nebo již probíhající těhotenství přerušit. Diagnóza HCA tak zásadním způsobem zasahovala do života mladých, fertilních a jinak zdravých žen. Sporadické literární údaje a zkušenosti nasvědčují tomu, že většina adenomů v průběhu gravidity zůstává stabilní a že není třeba přerušovat těhotenství u jinak asymptomatických žen s adenomem < cm. Samozřejmostí je pečlivé sledování v pravidelných intervalech (šest týdnů) ultrazvukem [ ]. Ženy, které mají velký adenom a které měly s tím související komplikace v předchozím těhotenství, by měly podstoupit resekci před dalším otěhotněním a do té doby neotěhotnět.

Závěry a praktická doporučení • FNH a HCA jsou benigní afekce jater, které se vyskytují významně častěji u žen. • Odlišení těchto dvou afekcí od jiných tumorů jater a zejména odlišení od sebe navzájem je velmi důležité, protože HCA mají riziko krvácení a maligní transformace. • Upřesněné charakteristiky HCA a FNH zlepšily možnosti jejich odli-

šení nejen na úrovni zobrazovacích metod, ale i v resekátech a jehlových biopsiích. • V různých zobrazovacích metodách mají FNH a adenomy svůj typický obraz. K diferenciální diagnóze přispívá hlavně MR. Pokud nalezneme všechny typické charakteristiky pro daný typ léze, můžeme se s velkou pravděpodobností k původu ložisek vyjádřit již ze zobrazovacích metod. Pomocí MR s hepatospecifickou KL lze diagnostikovat a odlišit od sebe navzájem H-HCA a I-HCA. Diagnostický problém představují malá ložiska, ložiska ve steatóze a ložiska, která nemají všechny zásadní znaky. Ve steatóze se obraz ložisek relativně mění, protože jejich echogenita, denzita či intenzita se vždy posuzuje k okolnímu jaternímu parenchymu. • Histopatologická diagnóza není nutná u FNH, která má typický obraz na MR. • HCA jsou podle fenotypu, který odpovídá molekulární charakteristice, rozděleny do čtyř skupin, které se liší rizikem maligního zvratu. Určení této skupiny je nezbytnou součástí histopatologické diagnózy a lze ho provést pomocí detekce imunohistochemických markerů. • Diagnóza je výsledkem komplexního zhodnocení klinického průběhu, laboratorních nálezů, zobrazovacích metod a morfologického zhodnocení. • Terapeutický přístup je individuální a vyžaduje multidisciplinární spolupráci hepatologa, radiologa, patologa a chirurga, kteří jsou v této problematice vzdělaní a zkušení.

Literatura . Wanless IR, Mawdsley C, Adams R. On the pathogenesis of focal nodular hyperplasia of the liver. Hepatology ; ( ): – . . Braga L, Armao D, Elazzazi M et al. Liver. In: Semelka RC. Abdominal-pelvic MRI. New Jersey: John Willey & Sons : – . . Demarco MP, Shen P, Bradley RF et al. Intraperitoneal hemorrhage in a patient

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 56–64

Hereditárny Praktický příspěvek angioedém k diagnostice ako príčina a léčbě bolestífokální brucha nodulární hyperplazie a adenomů v játrech

with hepatic focal nodular hyperplasia. Am Surg ; ( ): – . . Sadowski DC, Lee SS, Wanless IR et al. Progressive type of focal nodular hyperplasia characterized by multiple tumors and recurrence. Hepatology ; ( ): – . . Mathieu D, Kobeiter H, Maison P et al. Oral contraceptive use and focal nodular hyperplasia of the liver. Gastroenterology ; ( ): – . . Kim H, Jang JJ, Kim DS et al. Clinicopathological analysis of hepatocellular adenoma according to new bordeaux classification: report of eight korean cases. Korean J Pathol ; ( ): – . doi: . /KoreanJPathol. . . . . . Baum JK, Bookstein JJ, Holtz F et al. Possible association between benign hepatomas and oral contraceptives. Lancet ; ( ): – . . Rooks JB, Ory HW, Ishak KG et al. Epidemiology of hepatocellular adenoma. The role of contraceptive use. JAMA ; ( ): – . . Thomeer MG, Bröker ME,de Lussanet Q et al. Genotype-phenotype correlations in hepatocellular adenoma: an update of MRI findings. Diagn Interv Radiol ; ( ): – . doi: . /dir. . . . Bioulac- Sage P, Balabaud C, Zucman-Rossi J. Subtype classification of hepatocellular adenoma. Dig Surg ; ( ): – . doi: . / . . Honsová E, Lodererová A, Gottfriedová H. Jak v praxi zlepšit bioptickou diagnostiku benigních lézí jater (adenom versus fokální nodulární hyperplazie). Čes Slov Patol ; ( ): – . . Evason KJ, Grenert JP, Ferrell LD et al. Atypical hepatocellular adenoma-like neoplasms with β-catenin activation show cy-

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 56–64

togenetic alterations similar to well-differentiated hepatocellular carcinomas. Hum Pathol ; ( ): – . doi: . /j.humpath. . . . . Cho SW, Marsh JW, Steel J et al. Surgical management of hepatocellular adenoma: take it or leave it? Ann Surg Oncol ; ( ): – . doi: . / s - . . Dokmak S, Paradis V, Vilgrain V et al. A single-center surgical experience of patients with single and multiple hepatocellular adenomas. Gastroenterology , ( ): – . doi: . /j. gastro. . . . . Cescon M, Vetrone G, Grazi GL et al. Trends in perioperative outcome after hepatic resection: analysis of consecutive unselected cases over years. Ann Surg ; ( ): – . doi: . /SLA. b e a c . . Erdogan D, van Delden OM, Busch OR et al. Selective transcatheter arterial embolization for treatment of bleeding complications or reduction of tumor mass of hepatocellular adenomas. Cardiovasc Intervent Radiol ; ( ): – . . Flejou JF, Barge J, Menu Y et al. Liver adenomatosis. An entity distinct from liver adenoma? Gastroenterology ; ( ): – . . Chiche L, Dao T,Salamé E et al. Liver adenomatosis: reappraisal, diagnosis, and surgical management: eight new cases and review of the literature. Ann Surg ; ( ): – . .Veteläinen R, Erdogan D, de GraafW et al. Liver adenomatosis: re-evaluation of aetiology and management. Liver Int ; ( ): – . doi: . /j. – . . .x.

. Marino IR, Scantlebury VP, Bronsther O et al.Total hepatectomy and liver transplant for hepatocellular adenomatosis and focal nodular hyperplasia. Transpl Int ; (Suppl ): S –S . . Ercolani G, Grazi GL, Pinna AD. Liver transplantation for benign hepatic tumors: a systematic review. Dig Surg ; ( ): – . doi: . / . . Cobey FC, Salem RR. A review of liver masses in pregnancy and a proposed algorithm for their diagnosis and management. Am J Surg ; ( ): – . . Noels JE, van Aalten SM, van der Windt DJ et al. Management of hepatocellular adenoma during pregnancy. J Hepatol ; ( ): – . doi: . / j.jhep. . . .

Doručeno/Submitted: . . Přijato/Accepted: . . MUDr. Halima Gottfriedová, CSc. Klinika hepatogastroenterologie, IKEM Vídeňská / , Praha halima.gottfriedova@ikem.cz

Hereditárny Digestivní angioedémendoskopie: ako príčina bolestí původníbrucha práce

doi:

/amgh

Krátkodobé výsledky léčby povrchových neoplastických lézí žaludku endoskopickou submukózní disekcí Short-term results of the treatment of superficial neoplastic lesions of the stomach using endoscopic submucosal dissection O. Urban , , P. Fojtík , P. Falt , , M. Kliment , , O. Mikolajek , M. Mazur , A. Foltýs , P. Holéczy , , R. Andělová , M. Baník , I. Kasperčík , P. Barabáš , J. Richter Vzdělávací a výzkumný institut AGEL, o.p.s., pobočka Ostrava-Vítkovice, Vítkovická nemocnice a. s., Centrum péče o zažívací trakt LF OU v Ostravě Patologie, Laboratoře AGEL a. s., Nový Jičín Komplexní onkologické centrum, Nový Jičín

Článek lze stáhnout zde: Informace o stahování QR kódů naleznete na: www.qr-kody.cz/qr-ctecka

Souhrn: Prezentujeme prospektivně sledovaný soubor nemocných s žaludeční lézí léčených endoskopickou submukózní disekcí (G-ESD). Cílem studie je posoudit krátkodobé výsledky léčby. Metody: Do studie byli zařazeni všichni nemocní, u kterých byla pro– / . Léze byly indikovány podle rozšířených (expanded) kritérií. Za ukazatele krátkodobých vedena G-ESD v období / výsledků léčby jsme považovali en bloc resekci, R resekci, kurativní resekci a výskyt komplikací. Výsledky: Definitivní histologické vyšetření diagnostikovalo neoplazii ve ( %) případech. Z nich bylo en bloc, R a kurativní resekce dosaženo u ( %), ( %) a ( %). Perforace se vyskytla u dvou ( %) nemocných, u jednoho ( %) z nich byla řešena chirurgicky. Třicetidenní mortalita byla nulová. Závěry: Prezentujeme první soubor G-ESD v České republice. Dosáhli jsme krátkodobých výsledků léčby srovnatelných s daty z východoasijských center. Limitací výsledků je výběrový charakter souboru. Klíčová slova: adenokarcinom žaludku – endoskopická submukózní disekce – R resekce Summary: The paper presents a prospectively evaluated group of patients treated by gastric endoscopic submucosal dissection (G-ESD). The aim of the study was to evaluate short-term treatment results. Methods: All patients treated by G-ESD during the study period / – / were included in the study. Lesions were indicated for G-ESD according to expanded criteria. En bloc resection, R resection, curative resection and complications were considered as indicators of short-term treatment results. Results: A total of ( %) of lesions were neoplastic according to the final histological evaluation. Among them, en bloc, R and curative resection could be achieved in ( %), ( %) and ( %) respectively. Perforation was observed in two ( %) of all cases and had to be treated surgically in one ( %) case. The -day mortality was . Conclusions: The paper presents the treatment results of a series of the first group of G-ESD patients from a Czech gastroenterology center. Our results are similar to those reported from Eastern-Asia centers. Nevertheless, the validity of the results is limited by a selection bias. Key words: gastric cancer – endsocopic submucosal dissection – R resection

Adenokarcinom žaludku je celosvětově čtvrtým nejčastějším zhoubným nádorem. Je příčinou % nádorových úmrtí. Nejvyšší incidence onemocnění je hlášena z Koreje, kde v roce dosáhla hodnoty , % [ ]. V České republice byly v roce incidence a mortalita u mužů , %, resp. , % a u žen , %, resp. , % [ ].

Jedinou nadějí na vyléčení je resekce nádoru, která je v Evropě a USA nejčastěji provedena chirurgicky. Ačkoli je standardní resekce žaludku nejradikálnějším způsobem lokoregionální léčby, je spojena se závažnými komplikacemi a sníženou kvalitou života [ ]. V Japonsku a Koreji se proto standardem léčby povrchových stadií onemocnění staly

endoskopická slizniční resekce (EMR) a endoskopická submukózní disekce (ESD), které ve srovnání s chirurgickou léčbou poskytují stejné dlouhodobé přežívání při nižším výskytu komplikací a vyšší kvalitě života [ ]. ESD je technicky náročná metoda. V západních zemích s nízkou incidencí adenokarcinomu žaludku je dosud pro-

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 65–69

Hereditárny výsledky Krátkodobé angioedém léčby akopovrchových príčina bolestí neoplastických brucha lézí žaludku endoskopickou submukózní disekcí

Obr. . Povrchová neoplastická léze typu –IIa+IIc velikosti × mm v antru žaludku. Fig. . Superficial neoplastic lesion, type –IIa+IIc, size × mm, location gastric antrum.

váděna sporadicky v několika centrech. Rovněž publikace na téma žaludeční ESD (G-ESD) v západních zemích jsou nečetné. Cílem naší studie je popsat krátkodobé výsledky prospektivně sledovaných G-ESD provedených v moravském gastroenterologickém centru.

Soubor nemocných a metoda Prezentujeme prospektivně sledovaný soubor nemocných léčených v Centru péče o zažívací trakt Vítkovické nemocnice v Ostravě v období / – / . Do souboru jsme zařadili všechny nemocné, kteří v uvedeném období podstoupili G-ESD. Ke G-ESD jsme indikovali dysplazii nebo karcinom v případech, které endoskopista považoval za technicky zvládnutelné. Karcinomy jsme ke G-ESD indikovali podle tzv. rozšířených kritérií (expanded criteria) podle Japonské společnosti pro karcinom žaludku (JGCA): . dobře diferencovaný intramukózní adenokarcinom bez ulcerace jakékoli velikosti; . dobře diferencovaný exulcerovaný intramukózní adenokarcinom menší mm; . dobře diferencovaný sm invadující adenokarcinom menší mm a . nízce diferencovaný intramukózní karcinom menší mm [ , ]. U všech nemocných bylo provedeno endosonografické (EUS) vyšetření, nej-

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 65–69

Obr. . Cirkulární incize nástrojem IT-knife . Fig. . Circumferential incision made using IT-knife .

Obr. . Submukózní disekce. Submukóza zbarvena metylenovou modří. Fig. . Submucosal dissection. Submucosal layer stained by methylen blue.

Obr. . Spodina po endoskopické submukózní disekci. Fig. . Arteficial ulcer after endoscopic submucosal dissection.

Obr. . Resekát rozměrů × mm fixován na korkové podložce (histologicky tubulovilózní adenom s ložisky intramukózního karcinomu, kurativní resekce). Fig. . Resected specimen, size × mm, stretched on a corc plate ( histology reveals tubulo-villous adenoma with multiple foci of intramucosal carcinoma, curative resection).

častěji s použitím vysokofrekvenční minisondy s pracovními frekvencemi MHz nebo MHz. Za ukazatele krátkodobých výsledků léčby G-ESD jsme považovali en bloc resekci, R resekci, kurativní resekci a výskyt komplikací. Za en bloc jsme označili resekci neoplazie včetně koagulačních značek v jednom bloku bez fragmentace – posuzoval endoskopista. Za R jsme považovali en bloc resekci negativní na přítomnost nádorové tkáně ve vertikální a horizontální resekční linii při histologickém vyšetření – posuzoval patolog. V případě, kdy okraj nemohl být histologicky zhodnocen, jsme resekci označili jako Rx. V případě histologicky pozitivního resekčního okraje se jednalo o resekci R . Za kurativní jsme považovali R resekci bez přítomnosti histologických známek nepříznivé prognózy, tj. lym-

fovaskulární invaze nebo submukózní nádorové invaze > μm. U nemocných s nekurativní resekcí jsme indikovali chirurgickou léčbu, bylo-li operační riziko přijatelné a nemocný s operací souhlasil. Před výkonem podepsal každý nemocný informovaný souhlas, jehož součástí bylo uvedení chirurgické léčby jako alternativy ESD. V případech histologicky ověřeného karcinomu jsme léčebný postup konzultovali na mezioborovém onkologickém semináři. Studie proběhla v souladu s etickými principy Helsinské deklarace a v souladu se zásadami správné klinické praxe.

Krátkodobé výsledky léčby povrchových neoplastických Hereditárny lézí žaludku angioedém endoskopickou ako príčina submukózní bolestí brucha disekcí

Všechny výkony provedl jeden endoskopista (prim. Ondřej Urban) s předchozí praxí asi G-ESD. Ve studijním období prováděl kromě G-ESD rovněž ESD v jiných lokalizacích s frekvencí výkonů ročně. G-ESD jsme prováděli v analgosedaci nebo v celkové anestezii. Demarkační linii jsme dia gnostikovali chromoendoskopií s , % indigokarminem nebo virtuální chromoendoskopií s využitím narrow- band imaging (NBI) módu. Obvod léze jsme označili koagulačními značkami ve vzdálenosti mm od demarkační linie. K submukózní injekci jsme použili hyperosmolární roztok nebo fyziologický roztok, vždy s příměsí adrenalinu : a několika kapek metylenové modři. Cirkulární incize a submukózní disekce byly nejčastěji provedeny nástrojem IT-knife , dále IT-knife, IT-knife nano, Dual-knife (všechny Olympus) a Flush-knife (Fujifilm). K cirkulární incizi a submukózní disekci byl použit proud Endocut (ERBE, / W). Krvácení ze submukózních cév bylo ošetřeno koagulací nástrojem pro disekci nebo koagulačními kleštěmi (coagrasper) s použitím koagulačního proudu. Resekované léze byly vybaveny, rozepjaty a fixovány na korkové podložce. En bloc resekce byla potvrzena identifikací koagulačních značek. Léze byla změřena posuvným měřítkem a vyfotografována (obr. – ). Preparát byl fixován ve formalinu. Histologické vyšetření bylo provedeno týmem patologů se zkušeností s hodnocením více než EMR a několika desítek ESD. Všichni nemocní po G-ESD byli hospitalizováni. V den zákroku jsme vyloučili příjem per os a aplikovali intravenózně blokátor protonové pumpy (PPI). První pooperační den jsme povolili tekutiny, druhý měkkou stravu a třetí šetřicí dietu. Délka hospitalizace nekomplikovaných případů byla – dny. V perorálním podávání PPI jsme pokračovali do první endoskopické kontroly. V případě pozitivity jsme indikovali léčbu infekce H. pylori.

Nemocné jsme dispenzarizovali podle modifikovaných doporučení navržených Gotodou. V případech po kurativní resekci podle guidelines kritérií kontrolujeme pouze endoskopicky za tři a dvanáct měsíců a dále každoročně. V případech kurativní resekce podle expandovaných kritérií indikujeme po roce navíc také CT vyšetření. Nemocné po nekurativní resekci, kteří nepodstoupili operaci, sledujeme individuálně [ ].

Výsledky Do studie jsme zařadili nemocných ( žen a mužů) průměrného věku , ( – ) let, u kterých jsme provedli celkem G-ESD. Celkem ( %) lézí bylo lokalizováno v antru, tři ( %) angulárně, tři ( %) v těle, tři ( %) subkardiálně a jedna ( %) v kardii. Průměrná velikost léze byla ( – ) mm. Průměrný operační čas od zavedení endoskopu do vybavení resekátu byl ( – ) min. Typ léze byl –Is v sedmi ( %) případech, –IIa v deseti ( %), II–b v jednom ( %), –IIa+IIc v pěti ( %) a –IIa+III v jednom ( %). V jednom ( %) zbývajícím případě se jednalo o subepiteliální lézi. Postresekční histologické vyšetření zjistilo neoplastickou lézi ve ( %) případech, zbylých pět ( %) lézí bylo neneoplastických. Ve třech ( %) případech se jednalo o low-grade dysplazii (LGD), v pěti ( %) o high-grade dysplazii (HGD), v pěti ( %) o intramukózní karcinom (T m), ve třech ( %) o karcinom s invazí do horní třetiny submukózy (T sm ), ve dvou ( %) o karcinom s masivní submukózní invazí (T > sm ) a ve dvou ( %) o neuroendokrinní tumor (NET, dříve karcinoid). V případech neneoplastických lézí se ve třech ( %) případech jednalo o léze hyperplastické, v jednom ( %) o intestinální metaplazii a v jednom ( %) o aberantní pankreas. Výsledek předresekční klešťové biopsie se shodoval s finální histologic-

kou diagnózou ve ( %) případech, ve čtyřech ( %) případech došlo ke změně diagnózy, ve čtyřech ( %) případech se jednalo o podhodnocení (understaging) a ve třech ( %) o nadhodnocení (overstaging). Krátkodobé výsledky léčby jsme vyhodnotili u lézí s definitivní diagnózou neoplazie. En bloc resekce jsme dosáhli v ( %) případech, R resekce v ( %) případech a kurativní resekce v ( %). Celkem ve čtyřech ( %) případech nekurativní resekce se dvakrát jednalo o přítomnost neoplazie v laterálním resekčním okraji při histologickém vyšetření (R ). Jeden z těchto nemocných zemřel dva měsíce po výkonu z karlet, druhý je diálních příčin ve věku sledován bez známek recidivy při kontrolní gastroskopii za tři a šest měsíců a stav hodnotíme jako úplnou remisi. U dalšího nemocného s hlenotvorným karcinomem invadujícím do sm byla realizována chirurgická léčba. Poslední nemocné s R resekcí nízce diferencovaného karcinomu s pozitivním laterálním resekčním okrajem byl následně zjištěn inoperabilní karcinom pankreatu. Perforace se vyskytla u dvou ( %) nemocných. V jednom případě se jednalo o intraprocedurální perforaci, která byla uzavřena klipováním, výkon byl dokončen s kurativním výsledkem a stav zvládnut konzervativně. Ve druhém případě se jednalo o opožděnou perforaci hod po výkonu, bylo vyřešeno suturou z laparoskopického přístupu, což si vyžádalo prodloužení hospitalizace o deset dnů. Krvácení vyžadující emergentní endoskopické ošetření, transfuzi nebo chirurgický zákrok jsme nezaznamenali. Třicetidenní mortalita v souboru byla nulová.

Diskuze Časný karcinom žaludku (EGC) je definován jako karcinom s invazí maximálně do submukózy (T ) bez ohledu na postižení lymfatických uzlin. Pokud infiltruje pouze sliznici (T m) nebo při-

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 65–69

Hereditárny výsledky Krátkodobé angioedém léčby akopovrchových príčina bolestí neoplastických brucha lézí žaludku endoskopickou submukózní disekcí

lehlou třetinu submukózy (T sm ), má v zemích jihovýchodní Asie endoskopická léčba přednost před chirurgickou, protože je při stejných onkologických výsledcích zatížena menším rizikem komplikací a poskytuje vyšší kvalitu života. G-ESD zavedli do klinické praxe Japonci H. Ono a M. Ohkuwa v roce [ , ]. Metoda se rychle rozšířila a v roce bylo v Japonsku provedeno G-ESD, což představovalo % z incidence karcinomů žaludku. V roce toto číslo dále vzrostlo na [ ]. Ve srovnání s EMR poskytuje ESD častěji R resekci, čehož praktickým dopadem je nižší výskyt rekurence neoplazie. V současné době je na většině asijských pracovišť v žaludku prováděna pouze ESD. Z Japonska se metoda rychle rozšířila nejprve na Korejský poloostrov a do Číny, později také na západní polokouli. Sdělení o první ESD v České republice jsme publikovali v roce [ ]. Registr ESD v naší zemi neexistuje. Kvalifikovaným odhadem založeným na osobní komunikaci je u nás ročně provedeno asi G-ESD. Nedostatek informací o výsledcích léčby z domácích center může být jedním z důvodů nedostatečného povědomí o možnostech endoskopické léčby především v chirurgické a onkologické obci. Převládá nesprávný názor, že jedinou nadějí pro nemocného s karcinomem žaludku je chirurgická léčba. Důsledkem tohoto stavu je, že mnozí kandidáti endoskopické léčby jsou zbytečně vystavování rizikům chirurgické intervence, přičemž se často jedná o osoby staré a polymorbidní. V jedné ze srovnávacích studií se komplikace vyskytly v % endoskopicky a % chirurgicky léčených nemocných [ ]. Zároveň je však nutné akceptovat, že – % endoskopicky léčených nemocných bude po G-ESD stejně indikováno k chirurgické resekci. V těchto případech je možné chápat G-ESD jako nejpřesnější stagingovou metodu. Ze studií je

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 65–69

známo, že ESD nemá vliv na výsledek následné chirurgické resekce [ ]. V této práci seznamujeme s výsledky léčby nemocných. Jak en bloc, tak R resekce jsme dosáhli v % případů. Toto číslo je srovnatelné s %, resp. % z metaanalýzy asijských dat a mírně horší než %, resp. % z recentně publikovaného portugalského souboru [ , ]. Kurativní resekce jsme dosáhli v %. Toto číslo je shodné s výsledkem uvedeným v největším japonském souboru čítajícím nemocných a % v souboru portugalském, čítajícím nemocných [ ]. Významnými komplikacemi G-ESD jsou zejména perforace a opožděné krvácení. Jsou reportovány v , – , %, resp. , – % [ , ]. V recentní metaanalýze japonských publikací, z nichž každá obsahovala soubor nejméně ESD, bylo riziko perforace , – %, opožděné perforace , % a opožděného krvácení – , %. Rizikovým faktorem byla ESD v orální třetině žaludku. Perforaci bylo možné většinou uzavřít endoskopicky pomocí klipů, ale tato komplikace měla vliv na výsledek léčby, protože úspěšnost en bloc resekce klesla z % na % [ ]. V našem souboru se vyskytla jediná intraprocedurální perforace při G-ESD léze lokalizované subkardiálně u pa cienta s pořadovým číslem , která byla vyřešena klipováním a neměla vliv na kurativní výsledek výkonu. Jediná opožděná perforace byla lokalizována v antru a vyskytla se u pacienta číslo . Byla vyřešena suturou z laparoskopického přístupu, G-ESD byla kurativní. Významné krvácení se v našem souboru nevyskytlo, což je ovlivněno malou velikostí souboru. Z dalších komplikací jsme zaznamenali substenózu antra u jednoho nemocného. Naše práce má celou řadu limitací. Především je náš soubor malý a zatížený chybou výběru způsobenou snahou minimalizovat výskyt komplikací. Dále musíme připustit, že karcinomy tvořily pouze % našeho souboru. V dalších % se však jednalo o HGD,

která je v Asii často popisována jako neinvazivní intramukózní karcinom a v dalších % se jednalo o NET, dříve karcinoid. Navíc, jak již bylo zmíněno výše, shoda mezi předintervenční a definitivní histologickou diagnózou byla pouze v %. Podobné číslo nacházíme i v jiných pracích a to potvrzuje, že v mnoha případech rozhodne až definitivní histologické vyšetření o tom, zda se jedná o ESD kurativní nebo stagingovou. Lze také namítat, že prezentujeme pouze krátkodobá data. Nicméně je známo, že dosažení kurativní resekce je prediktivní pro dlouhodobou remisi onemocnění. Nemocné dále sledujeme. A konečně, výsledky léčby selektovaného souboru v jediném centru samozřejmě nelze zobecňovat. Zůstává však otázkou, kolik center, resp. endoskopických týmů kompetentních pro G-ESD v naší zemi potřebujeme.

Závěr Prezentujeme soubor G-ESD provedených v moravském gastroenterologickém centru. Podle našeho vědomí se jedná o první prezentovaný soubor v České republice. Prokazujeme, že G-ESD je v našem centru zavedenou metodou. V selektovaném souboru nemocných jsme dosáhli krátkodobých výsledků srovnatelných s východoasijskými a nejlepšími evropskými centry. Metodu G-ESD proto považujeme za zavedenou do klinické praxe. G-ESD se také v naší zemi stala metodou první volby v léčbě povrchových neoplazií žaludku a její „nedostupnost“ by již neměla být důvodem k indikaci chirurgické terapie.

Literatura . Jemal A, Bray F, Center MM et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin ; ( ): – . doi: . /caac. . . Česká onkologická společnost ČLS JEP. [online]. Dostupné z: http://www.linkos.cz/. . Kodera Y, Sasako M, Yamamoto S et al. Identification of risk facors for the development of complications following extended and superextended lymphadenectomies for gastric cancer. Br J Surg ; ( ): – .

Krátkodobé výsledky léčby povrchových neoplastických Hereditárny lézí žaludku angioedém endoskopickou ako príčina submukózní bolestí brucha disekcí

. Chiu PW, Teoh HY, To KF et al. Endoscopic submucosal dissection (ESD) compared with gastrectomy for treatment of early gastric neoplasia: a retrospective cohort . study. Surg Endosc ; ( ): – doi: . /s - - . . Gotoda T, Yanagisawa A, Sasako M et al. Incidence of lymph node metastasis from early gastric cancer: estimation with a large number of cases at two large centers. Gastric Cancer ; ( ): – . . Japanese Gastric Cancer Association. Japanese gastric cancer treatment guidelines (ver. ). Gastric Cancer ; ( ): – . doi: . /s - . . Ono H, Kondo H, Gotoda T et al. Endoscopic mucosal resection for treatment of early gastric cancer. Gut ; ( ): – . . Ohkuwa M, Hosokawa K, Boku N et al. New endoscopic treatment for intramucosal gastric tumors using an insulated-tip diathermic knife. Endoscopy ; ( ): – . . Ganjoho.jp [online in Japanese]. Available from: http://ganjoho.jp/public/statistics/pub/statistics .html. . Urban O, Vítek P, Fojtík P et al. Endoscopic submucosal dissection. Initial expe-

rience in the Czech Republic. Folia Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . . Jung H, Bae JM,Choi MG et al. Surgical outcome after incomplete endoscopic submucosal dissection of gastric cancer. Br J Surg ; ( ): – . doi: . /bjs. . . Lian J, Chen S, Zhang Y et al. A meta-analysis of endoscopic submucosal dissection and EMR for early gastric cancer. Gastrointest Endosc ; ( ): – . doi: . /j.gie. . . . . Park YM, Cho E, Kang HY et al. The eﬀectiveness and safety of endoscopic submucosal dissection compared with endoscopic mucosal resection for early gastric cancer: a systematic review and metaanalysis. Surg Endosc ; ( ): – . doi: . /s -z. . Pimentel-Nunes P, Mourao F, Veloso N et al. Long-term follow-up after endoscopic resection of gastric superficial neoplastic lesions in Portugal. Endoscopy ; ( ): – . doi: . /s. . Toyokawa T, Inaba T, Omote S et al. Risk factors for perforation and delayed bleeding associated with endoscopic submucosal dissection for early gastric neoplasms: analysis of lesions. J Gastroenterol

Hepatol /j. -

; .

( ): .

– . doi: .x.

Doručeno/Submitted: . . Přijato/Accepted: . . MU Dr. Ondřej Urban, Ph.D. Centrum péče o zažívací trakt Vítkovická nemocnice a. s. Zalužanského / Ostrava ondrej.urban@nemvitkovice.cz

QUALIT Y IN ENDOSCOPY ESGE / ESDO SYMPOSIUM

COLONOSCOPY & COLONIC NEOPLASMS Prague, Czech Republic April 17–18, 2015

www.quality-in-endoscopy.org

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 65–69

Hereditárny Klinická a experimentální angioedém ako gastroenterologie: príčina bolestí brucha přehledová práce

doi:

/amgh

Syndróm bakteriálneho prerastania Small intestinal bacterial overgrowth syndrome L. Kužela Detská fakultná nemocnica s poliklinikou Bratislava

Súhrn: Syndróm bakteriálneho prerastania (SIBO) je klinický syndróm charakterizovaný zvýšeným počtom a/alebo abnormálnym typom baktérií v tenkom čreve. Rôzne etiologické procesy môžu narušiť mechanizmy, ktoré udržujú počet baktérií v hornej časti tráviaceho traktu nízky a tým pádom môžu viesť k SIBO. Klinicky sa SIBO manifestuje príznakmi vznikajúcimi následkom zvýšenej bakteriálnej záťaže na normálne funkcie horného tráviaceho traktu. Rýchle rozpoznanie a adekvátna skorá liečba (korekcia základného ochorenia, terapia antibiotikami a nutričná podpora) by mali byť zamerané na prevenciu a zvrat malabsorpčného procesu. Kľúčové slová: syndróm bakteriálneho prerastania – malabsorpcia – rifaximín Summary: Small intestinal bacterial overgrowth syndrome (SIBO) is a clinical syndrome characterized by increased number and/or abnormal type of bacteria in the small bowel. Various etiological processes can disturb the mechanisms which keep the number of bacteria in the upper part of gastrointestinal tract low and thereby can lead to SIBO. Clinically, SIBO manifests with symptoms that arise due to a bacterial overload on normal functions of the upper gastrointestinal tract. Prompt recognition and adequate early treatment (correction of the underlying disease, antibiotic therapy and nutritional support) should be aimed at prevention and reversal of malabsorption process. Key words: small intestinal bacterial overgrowth syndrome – malabsorption – rifaximin

Vo všeobecnosti je horná časť gastrointestinálneho traktu (GIT) považovaná za sterilné prostredie, i keď sa vie, že v tejto oblasti sa predsa len nachádza malé množstvo rôznych baktérií. Tieto baktérie žijú v symbióze s ľudským hostiteľom. Tento vzťah je potrebný pre normálne fungovanie tráviacich procesov, imunitu a vývin čreva. Baktérie nachádzajúce sa v tejto lokalite sú väčšinou lactobacilly, enterokoky, orálne streptokoky a iné gram-pozitívne aeróbne alebo fakultatívne anaeróby. Rôzne etiologické procesy vedia narušiť mechanizmy udržujúce nízky počet baktérií. Syndróm bakteriálneho prerastania (small intestinal bacterial overgrowth – SIBO) je termín opisujúci klinický prejav, ktorý vznikne, keď sa signifikantne zvýši počet baktérií (ktorý je za normálnych okolností malý) osídľujúcich žalúdok, duodénum, jejúnum a proximálne ileum, alebo ak dôjde k osídleniu hor-

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 70–72

nej časti GIT abnormálnym typom baktérií. Pri SIBO sa teda črevná flóra proximálneho GIT podobá na flóru zdravého hrubého čreva [ ].

Patofyziológia Za normálnych okolností sa v duodéne a jejúne nachádza menej ako gram-pozitívnych baktérií/ ml. U zdravých ľudí sa v jejúne anaeróby nenachádzajú a až do jednej tretiny je u nich aspirát z jejúna sterilný. Toto je v ostrom kontraste pri porovnaní s počtom baktérií hrubého čreva, ktoré dosahujú až baktérií/ml aspirátu. Prevalencia baktérií v rôznych častiach GIT závisí od rôznych faktorov, ako napr. peristaltika, pH, využiteľnosť živín. Rôzne ochranné faktory stabilizujú počet a typ baktérií kolonizujúcich horný GIT. Abnormality v týchto mechanizmoch sú predispozíciou pre bakteriálne prerastanie. Dva koordinované motorické fenomény zabez-

pečujú kontinuálnu propulzívnu peristaltickú aktivitu v hornom GIT. Ako migračný motorický komplex, tak migračný komplex akčných potenciálov očisťujú horné črevo od nechcených baktérií a nenatrávených substancií. Desynchronizácia týchto komplexov v experimente vedie ku hnačke, strate na hmotnosti. Aj anatomické defekty dokážu redukovať účinnosť peristaltiky. Ochrannými mechanizmami horného GIT sú žalúdočná kyselina (ničí mnohé mikróby skôr ako opustia žalúdok), sekrécia z pankreasu a žlče (pomáha ničiť baktérie v tenkom čreve), sekrécia imunoglobulínov (ochraňuje GIT pred mikróbami) a normálna črevná flóra (udržuje nízke pH, čím chráni GIT) [ – ]. Malabsorpcia žlčových kyselín, tukov, cukrov, proteínov a vitamínov vedie k priamemu poškodeniu luminálneho povrchu baktériami alebo transformáciou živín na toxické metabo-

Hereditárny angioedém Syndróm bakteriálneho ako príčina bolestí prerastania brucha

Tab. . Klinické stavy spojené so SIBO. Tab. . Clinical conditions associated with SIBO. Anatomické abnormality • divertikulóza • stav po chirurgických zákrokoch • striktúry (Crohnova choroba, radiácia…) Abnormálna motilita tenkého čreva • diabetická autonómna neuropatia • sklerodermia • amyloidóza • hypotyreoidizmus • idiopatická črevná pseudoobštrukcia • radiačná enteritída Abnormálna komunikácia medzi proximálnym a distálnym GIT • gastrokolická alebo jejunokolická fistula • resekcia ileocekálnej chlopne Multifaktoriálne • pečeňové ochorenia • imunodeficit • vyšší vek • chronická terapia inhibítormi protónovej pumpy alebo H -receptor antagonistami • end-stage obličkové ochorenia

lity vedie k rôznym symptómom ako hnačka a strata na hmotnosti. Toto má za následok zníženú funkciu enterocytov, následne dochádza k prehĺbeniu malabsoprcie. Anaeróby môžu aktívne dekonjugovať žlčové kyseliny, čím dochádza k redukcii absorpcie tukov, naruší sa správna funkcia žlčových kyselín ako aj enterohepatálny obeh. Dekonjugované žlčové kyseliny priamo inhibujú transpotréry cukrov. Tieto neabsorbované cukry sa fermentujú na organické kyseliny, čím dochádza k redukcii intraluminálneho pH a produkcii osmotickej hnačky. Nekonjugované žlčové kyseliny taktiež poškodzujú enterocyty a indukujú sekréciu vody v hrubom čreve [ ].

Etiológia

Klinický obraz

Ochorenia alebo štrukturálne abnormality, ktoré narušujú ochranné mechanizmy strážiace pred zvýšenou náložou baktérií, môžu viesť k SIBO. Nasledujúce skupiny pacientov majú zvýšené riziko vzniku SIBO: anamnéza chirurgického zákroku na hornom GIT, syndróm dráždivého hrubého čreva, cirhóza pečene, celiakia, imunodeficit (napr. AIDS, deficit IgA), syndróm krátkeho čreva, gastrojejunoanastomóza, vagotómia (nie selektívna vagotómia), resekcia antra žalúdka, exokrinná insuficiencia pankreasu, diabetická autonómna neuropatia, sklerodermia, pseudoobštrukcia, amyloidóza, neurologické ochorenia (myotonická dystrofia, Parkinsonova choroba), radiačná enteritída, Crohnova choroba, hypotyreóza, side-to- side a end-to-side anastomóza, divertikule na duodéne a jejúne, segmentálna dilatácia ilea, syndróm slepej kľučky, gastrokolická fistula, jejuno-kolická fistula, striktúra a adhézie GIT, leiomyosarkóm GIT, achlórhydria, dlhodobé podávanie inhibítorov protónovej pumpy [ ].

Žiadny špecifický symptóm nie je patognomický pre SIBO. Podozrenie na SIBO je treba mať najmä u pacientov s nafukovaním, flatulenciou, bolesťou brucha, hnačkou, dyspepsiou a stratou na hmotnosti. Pri pokročilom SIBO majú pacienti často mikrocytovú anémiu (deficit železa), makrocytovú anémiu (deficit B , folátu), polyneuropatiu (deficit B ), steatoreu (malabsorpcia tukov), tetániu (hypokalciémia), nočnú slepotu (deficit vitamínu A), dermatitídu (deficit selénia) a kachexiu (malnutrícia proteínov) (tab. ) [ , ].

Epidemiológia Presná prevalencia SIBO je pravdepodobne podceňovaná, pretože klinické manifestácie sa prelínajú s početnými hnačkovými a malabsorpčnými ochoreniami. Vysoké klinické podozrenie na SIBO treba mať najmä u pacientov, ktorí majú základné ochorenie narušujúce ochranné elementy, ktoré sú prevenciou bakteriálneho prerastania. Predpokladá sa, že až % pacientov s diabetom a % novorodencov má chronickú hnačku spôsobenú SIBO. Taktiež chirurgické zákroky na žalúdku a hornom GIT vedú často k SIBO, pričom zachovanie normálnej anatómie a antroduodenálnej vágovej inervácie má naopak ochranný charakter. SIBO sa nachádza častejšie u starších, nakoľko je u nich žalúdočná acidita znížená a konzumácia viacerých liekov môže viesť k hypomotilite [ ].

Diagnóza Väčšina autorov považuje nález viac ako mikroorganizmov/ml aspirátu z proximálneho jejúna za diagnostický pre SIBO. Pri kultiváciách z jejúna sa u týchto pacientov popri normálnej flóre dokáže abnormálne veľký počet anaeróbnych baktérií. Limitáciou vyšetrenia aspirátu z jejúna je skutočnosť, že iba veľmi málo baktérií z čreva sa dá identifikovať, pretože väčšina z nich sa nedá kultivovať ako aj to, že pri vyšetrení môže nastať kontaminácia z orofaryngeálnej flóry. Dychové testy sa používajú za účelom merania vedľajších produktov bakteriálneho metabolizmu s cieľom identifikovať malabsorbované substancie. Na základe výsledkov štúdií sa ukázalo, že používané dychové testy majú primeranú špecificitu, ale rôznu senzitivitu. Dychové testy môžu byť falošne negatívne, ak sa v čreve nachádzajú metanogénne druhy baktérií. Výsledky môžu byť narušené aj zmenou motility GIT. Vodíkový dychový test je založený na skutočnosti, že u ľudí je vodík produkovaný exkluzívne črevnými baktériami (hlavne anaeróbmi v hrubom čreve u zdravých ľudí a anaeróbmi v tenkom čreve u pacientov so SIBO). Pred testom sa per os podáva glukóza alebo laktulóza a následne baktérie fermentujú malabsorbované cukry. Fermentácia uvoľňuje vodík, ktorý je následne vylučovaný pľúcami. Podávanie

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 70–72

Hereditárny Syndróm bakteriálneho angioedém prerastania ako príčina bolestí brucha

antibiotík robí test samozrejme nehodnotiteľným. Špecificita je % a senzitivita %. Dychový test žlčových kyselín má špecificitu – % a senzitivitu – %. Xylózový dychový test má špecificitu – % a senzitivitu – %. Kombinácia vodíkového testu so simultánnym D-xylózovým testom vedie k nárastu senzitivity. Pri histologickom vyšetrení z descendentnej časti duodéna sa našla u pacientov so SIBO redukcia priemernej výšky villov, hĺbky krýpt a celkovej hrúbky sliznice [ , , ].

Liečba a manažment Liečba SIBO by mala zahŕňať korekciu základného ochorenia (ak je prítomné a je ho možné liečiť), terapiu zameranú na eradikáciu bakteriálneho prerastania (antibiotiká) a nutričnú podporu (v prípade nutričného deficitu). Primárne je potrebné liečiť ochorenie alebo anatomický defekt, ktoré spôsobili SIBO. Cieľom liečby je redukcia symptómov. V rámci terapie sa v minulosti používali širokospektrálne antibiotiká pokrývajúce aeróbnu a anaeróbnu flóru (tetracyklín, amoxicilín-klavulanát). Výsledky štúdií z posledných rokov ukázali, že rifaximín eradikuje SIBO u % pacientov, pričom vyššie dávky ( – mg/deň) sú v porovnaní so štandardným dávkovaním ( – mg/deň) signifikantne účinnejšie. Rifaximín je liekom voľby aj preto, lebo rezistencia na neho je nižšia v porovnaní s ostatnými antibiotikami. Presná dĺžka terapie nie je jasne definovaná. Podávanie antibiotík po dobu – dní zlepší symptómy u – % pacientov so SIBO. Rekurencia ťažkostí nie je neobvyklá a postihuje zvlášť starších a pacientov užívajúcich dlhodobo inhibítory protónovej pumpy. U ta-

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 70–72

kýchto pacientov sa osvedčilo opakované podávanie antibiotík (napr. prvých – dní na začiatku každého mesiaca). Nakoľko podávanie probiotík malo v štúdiách nepresvedčivé výsledky, nie sú vo všeobecnosti odporúčané. Podávanie cholestyramínu vedie u detí a novorodencov s neovládateľnou hnačkou k jej redukcii. Nutričná podpora s úpravou diéty ako napr. bezlaktózová diéta, náhrada vitamínov a korekcia deficitu kalcia alebo magnézia je dôležitou súčasťou liečby SIBO. Chirurgická liečba sa odporúča, ak je možné realizovať konverziu z Billroth II gastrojejunostómie na Billroth I alebo v prípade prítomnosti divertikula, striktúr a fistúl [ – ].

Záver SIBO je stále častejšie rozpoznávaná príčina malabsorpcie a pravdepodobne je aj nedostatočne rozpoznávaná príčina rôznych nešpecifických gastrointestinálnych symptómov. Rôzne etiologické procesy, ako napr. štrukturálne abnormality (kongenitálne alebo chirurgické), ochorenia spôsobujúce zníženie acidity žalúdka, redukcia peristaltickej aktivity a slizničné poškodenie alebo atrofia, môžu narušiť mechanizmy, ktoré udržujú počet baktérií v hornom GIT nízky a tým pádom vedú k vzniku SIBO. Klinická manifestácia SIBO pramení zo zvýšenej bakteriálnej záťaže na normálne funkcie horného GIT. Rýchle rozpoznanie a adekvátna skorá liečba by mali byť zamerané na prevenciu a zvrat malabsorpčného procesu. Liečba SIBO zahŕňa korekciu základného ochorenia (ak je to možné), terapiu antibiotikami (liekom voľby je v súčasnosti rifaximín) a nutričnú podporu.

Literatúra . Bures J, Cyrany J, Kohoutova D et al. Small intestinal bacterial overgrowth syn-

drome. World J Gastroenterol ; ( ): – . . Gregg CR. Enteric bacterial flora and bacterial overgrowth syndrome. Semin Gastrointest Dis ; ( ): – . . Guarner F, Malagelada JR. Gut flora in health and disease. Lancet ; ( ): – . . Hao WL, Lee YK. Microflora of the gastrointestinal tract: a review. Methods Mol Biol ; : – . . Meyers JS, Ehrenpreis ED, Craig RM. Small intestinal bacterial overgrowth syndrome. Curr Treat Options Gastroenterol ; ( ): – . . Quigley EM, Abu-Shanab A. Small intestinal bacterial overgrowth. Infect Dis Clin North Am ; ( ): – . doi: . /j.idc. . . . . Peralta S, Cottone C, Doveri T et al. Small intestine bacterial overgrowth and irritable bowel syndrome-related symptoms: experience with Rifaximin. World J Gastroenterol ; ( ): – . . Pimentel M. Review of rifaximin as treatment for SIBO and IBS. Expert Opin Investig Drugs ; ( ): – . doi: . / . . Quigley EM, Quera R. Small intestinal bacterial overgrowth: roles of antibiotics, prebiotics, and probiotics. Gastroenterology ; ( Suppl ): S –S . Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy. The author declares he has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: . . Přijato/Accepted: . . doc. MUDr. Ladislav Kužela Detská fakultná nemocnica s poliklinikou Bratislava Limbová , Bratislava ladislav.kuzela@dfnsp.sk

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Kvíz

Správná odpověď na kvíz Intravenózní aplikace vysokoobjemového přípravku železa (Fe-karboxymaltózy) Mimostřevní projevy u nemocných s idiopatickým střevními záněty jsou relativně časté, objevují se cca u % z nich. Nejčastější je bezesporu anémie [ ]. Z % jde o čistou nebo kombinovanou sideropenní, mikrocytární anémii (tab. ). Ostatní typy anémií se objevují spíše výjimečně, z nichž nejfrekventovanější je normocytární anémie chronických chorob z důvodu nadměrné tvorby prozánětlivých cytokinů, včetně hepcidinu. Anémie z nedostatku vitamínu B nebo hemolytické anémie vznikající na podkladě autoprotilátek (nekorpuskulární anémie) jsou naprosto výjimečné. V našich podmínkách se téměř nevyskytují anémie z důvodu hemoglobinopatií (thalesemie), na rozdíl od středomoří a přední Asie. I když je léčba sideropenie nebo sideropenní anémie podle vyvolávající příčiny jednoznačně určena a spočívá v substituci chybějícího železa, může být v některých případech velmi obtížná nebo spojená s následnými pro-

blémy, jak dokumentuje zmíněný případ pacientky s ulcerózní kolitidou. Definitivním řešením tohoto případu bylo zavedení substituce železa karboxymaltózou železa, vysokoobjemovou formou ( mg železa) v intravenózní aplikaci. Nemocná dostala celkem ve čtyřech infuzích v týdenních intervalech g železa. Po této léčbě došlo k normalizaci hodnot krevního obrazu a vymizení projevů anémie (obr. ). Navíc terapie glukokortikoidy mohla být ukončena a stávající udržovací léčba mesalazinem g denně a azathioprinem v dávce , mg/kg byly tak efektivní, že v následujícím období třech let nedošlo k exacerbaci střevního zánětu. Hlavní příčinou nestability klinické remise byla snaha doplnit zásoby železa a upravit anémii perorálními přípravky železa. Vstřebávání železa v proximální části GIT je limitováno denním maximem mg iontového železa, které je dáno možností resorpce a transportními mechanizmy na

Tab. . Přehled vývoje anémie a kavity ulcerózní kolitidy v letech Datum

Hgb g/l

Leuko e /l

Trombo e /l

Fe μmol/l

Ferritin μg/l

Sat. TRF %

–

. CRP mg/l

exacerbace, extenze v pankolitidu, systémová kortikoterpie ,

–

Literatura ,

–

zahájení p.o. suplementace Fe ,

/ Fe zvýšeno na / / /

úrovni enterocytů. Snaha o kompenzaci anémie podáním vyšší dávky železa – mg denně byla chybnou představou. Navýšení dávky nevede k vyššímu vstřebání železa, právě naopak, anémie a deficit železa se u této nemocné ještě prohloubil. Jaká byla příčina? Vyšší dávka perorálního železa vedla k tomu, že % podaného železa nebylo vstřebáno a dostávalo se do distální části trávicího traktu. Zde v důsledku tzv. Feltonovy reakce uvolněné železo indukovalo tvorbu volných kyslíkových radikálů, které způsobily podstatné zhoršení zánětu na sliznici tlustého střeva. Důsledkem byla ještě vyšší aktivita střevního zánětu a vyšší krevní ztráty a pohloubení anémie.

–

– indukce Remicade /

Obr. . Endoskopický obraz po převedení na intravenózní aplikaci karboxymaltózy železa.

–

. Hrdlička L, Kohout P, Liberda M et al. Doporučený postup pro diagnostiku a léčbu anemie u IBD. Gastroent Hepatol ; ( ): – .

mg/den ,

Aplikace Ferinject g ,

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a. s. Jankovcova / c, Praha milan.lukas@email.cz

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 73

NÁŠ VÝZKUM VEDOU INOVACE. NAŠI PRÁCI VEDE LIDSKOST. Spojili jsme zázemí silné farmaceutické společnosti se špičkovými biotechnologickými poznatky, abychom pomohli pacientům zvládnout výzvy, které denně podstupují. Zaměřujeme se na vývoj nových léků, které zlepšují kvalitu života pacientů a mají významné klinické účinky. Náš výzkum je zaměřen na oblasti neurologie, imunologie, onkologie, onemocnění ledvin, léčbu hepatitidy C, gynekologická onemocnění a péči o předčasně narozené děti.

AbbVie s.r.o., Evropská 2591/33d, 160 00 Praha 6, tel.: +420 233 098 121, fax: +420 233 098 120

CZHCV150015

www.abbvie.cz

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí Lékovýbrucha profil

doi:

/amgh

Exviera, Viekirax Exviera, Viekirax P. Urbánek Interní klinika . LF UK a ÚVN, Praha

Virem hepatitidy C (HCV) je v současné době na celém světě infikováno kolem milionů osob. Poslední a dosud jediný sérologický průzkum provedený v roce v České republice prokázal prevalenci reaktivity anti-HCV protilátek u , % vyšetřeného populačního vzorku [ ]. HCV infekce je považována za hlavní příčinu rozvoje jaterní cirhózy a hepatocelulárního karcinomu v ekonomicky vyspělých zemích [ – ]. Od roku byla standardní terapie chronické HCV infekce založena na podání kombinace pegylovaných interferonů alfa (PEG-IFN) s ribavirinem (RBV) [ ]. V případech infekce vyvolané genotypem byla délka protivirové terapie týdnů, u genotypů a byla indikována protivirová léčba na dobu týdnů. Měřítkem účinnosti každé protivirové léčby HCV infekce je tzv. setrvalá virologická odpověď (SVR). Tato je definována jako trvání nedetekovatelné sérové HCV RNA v určitém okamžiku po skončení léčby. Podle okamžiku tohoto vyšetření (a tedy odstupu od skončení léčby) se rozlišuje především tzv. SVR a SVR , které představují prokázanou negativitu sérové HCV RNA ve ., resp. ve . týdnu po skončení léčby. Poslední dobou se stává standardem posouzení odpovědi ve . týdnu, protože se ukázalo, že k relapsům infekce mezi . a . týdnem po skončení léčby prakticky nedochází. I v následujícím textu tedy budeme pracovat především se SVR . Účinnost kombinace PEG-IFN + RBV u genotypu je – %, u genotypu a kolem

% [ , ]. Rokem vstoupila léčba virové hepatitidy C do zcela nového období. Do protivirové léčby začaly v tomto roce pronikat preparáty ze skupiny přímo působících virostatik (directly acting antivirals – DAA). Jedná se o skupinu nízkomolekulárních látek, které přesně definovaným způsobem inhibují některý z enzymů klíčových pro replikaci HCV v cytoplazmě hepatocytu. Klíčové enzymy jsou tři (schéma ): NS / proteáza, NS A proteáza a NS B polymeráza (RNA dependentní RNA polymeráza, RdRp). Dnes tedy rozlišujeme podle cíle inhibice tři třídy virostatik a v rámci každé třídy pak již existuje více (nejčastěji dvě) generací preparátů. Mezi třídami, ale i mezi generacemi jsou velmi významné rozdíly v užití, v nutnosti kombinací, v rizicích vzniku virologické rezistence a v mnoha dalších parametrech.

Prvními preparáty ze skupiny DAA, které pronikly do léčebných kombinací, byly boceprevir a telaprevir. Oba představují první generaci inhibitorů NS / proteázy, které mají protivirovou účinnost pouze u HCV genotypu a které je třeba stále kombinovat s pegylovanými interferony a ribavirinem. Účinnost této trojkombinace je kolem – % [ , ]. Vyšší generace virostatik či virostatika jiných tříd vykazují protivirovou účinnost u většiny (i všech) genotypů HCV, mají menší množství nežádoucích účinků a nevyžadují současné podávání pegylovaného interferonu a často ani ribavirinu. Naopak je třeba je kombinovat mezi sebou, čímž dochází ke snížení rizika vzniku virologické rezistence. Velkou výhodou je také významné zkrácení celkové doby podávání těchto moderních preparátů.

vazebný receptor a endocytóza

transport a uvolnČní virionu

Iúze a Uozbalení virionu

ER lumen

(+) RNA

LD translace a tvorba prekurzorového proteinu NS3/4 proteáza

kompletování virionu

RNA replikace RdRp

ER lumen

NS5A proteáza role enzymu v replikaþním cyklu nebyla pĜesnČ definována Upraveno podle Manns MP, Foster GR, Rockstroh JK et al. The way forward Upraveno dle [ ]. in HCV treatment-finding the right path. Nat Rev Drug Discov. 2007; 6: 991–1000.

Schéma . Schéma replikačního cyklu viru hepatitidy C. Scheme . Hepatitis C virus replication cycle scheme.

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 75–80

Hereditárny Exviera, Viekirax angioedém ako príčina bolestí brucha

Léčebné režimy běžně trvají týdnů. Představiteli těchto moderních DAA jsou všechny tři protivirové látky, kterým se budeme věnovat v následujícím přehledu.

Exviera, Viekirax Exviera (výrobce AbbVie, USA) potahovaná tableta obsahující dasabuvir mg. Specialita Viekirax (AbbVie, USA) obsahuje v potahované tabletě ombitasvir , mg, paritaprevir mg a ritonavir mg. Všechny tyto látky byly vždy studovány ve vzájemné kombinaci (tzv. D kombinace), proto se všem látkám budeme i dále věnovat současně. Dávkování při léčbě HCV infekce je Exviera tbl dvakrát denně + Viekirax tbl jednou denně.

Farmakologická charakteristika Dasabuvir je nenukleosidovým inhibitorem RdRp produktu NS B virového genomu. Není určen k podávání v monoterapii, striktně je třeba jej kombinovat s ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem. Kombinací dochází ke spojení tří přímo působících antivirotik s různými mechanizmy účinku a nepřekrývajícími se profily rezistence vůči cílovému HCV. Dasabuvir je metabolizován systémem cytochromu, především pomocí CYP C a CYP A. Proto se při kombinaci dasabuviru s induktory těchto systémů očekává snížení jeho plazmatické koncentrace a snížení jeho protivirového účinku. Níže jsou uvedeny příklady induktorů, které jsou z tohoto důvodu považovány za kontraindikované k současnému podání s dasabuvirem. Naopak podání silných inhibitorů CYP C může vést ke vzestupu plazmatické koncentrace dasabuviru, a v důsledku toho ke zvýšení množství a závažnosti možných nežádoucích účinků. Induktory CYP A /CYP C : • karbamazepin, fenytoin, fenobarbital • rifampicin, nevirapin • efavirenz

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 75–80

• třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) • enzalutamid • mitotan Inhibitor CYP C : • gemfibrozil Ombitasvir je inhibitorem NS A proteázy, paritaprevir je inhibitorem NS / proteázy viru. Ombitasvir i paritaprevir jsou metabolizovány přes složky cytochromu CYP A. Další součást preparátu Viekirax ritonavir není látkou s protivirovou účinností. Je silným inhibitorem CYP A. Jeho zařazení do D kombinace umožnilo snížení použité dávky paritapreviru. Při současném zachování optimální protivirové účinnosti paritapreviru tak došlo ke snížení počtu a závažnosti nežádoucích účinků. Tento princip je dobře znám z lékových kombinací užívaných k terapii HIV infekce. Nicméně závislost na systému cytochromu P přináší podobná rizika jako u dasabuviru. Řadu látek je proto třeba i při podávání ombitasviru a paritapreviru považovat za kontraindikované. Patří k nim např. alfuzosin hydrochlorid, amiodaron, astemizol, terfenadin, cisaprid, ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin, metylergometrin, kyselina fusidová, lovastatin, simvastatin, perorální midazolam, triazolam, pimozid, quetiapin, salmeterol, sildenafil (při použití k léčbě plicní arteriální hypertenze) a tikagrelor. Mezi substráty CYP A, které byly hodnoceny ve studiích lékových interakcí a které mohou vyžadovat úpravu dávky a klinické monitorování, patří dále cyklosporin, takrolimus, amlodipin, rilpivirin, alprazolam a ketokonazol. Dalšími příklady substrátů CYP A , které mohou vyžadovat úpravu dávky a klinické monitorování, jsou blokátory kalciových kanálů (např. nifedipin) a trazodon. Přestože buprenorfin a zolpidem jsou také metabolizovány přes CYP A, studie lékových interakcí naznačují, že úprava dávky

při společném podávání těchto léčivých přípravků není zapotřebí.

Virologická rezistence Rezistence in vitro [ ] Rezistence na dasabuvir nesená variantami v NS B vyselektovanými v buněčné kultuře nebo nalezenými v klinických studiích fáze IIb a III byly fenotypicky charakterizovány v příslušných replikonech genotypu a nebo b. V genotypu a substituce C Y, M T, Y H, A T, G S, S G/R a Y H u HCV NS B snížily citlivost na dasabuvir. V replikonu genotypu a byla aktivita dasabuviru snížena u substitucí M T, S G nebo Y H – násobně; u substitucí A T, G S nebo S R – násobně a u substitucí C Y aY H násobně, resp. násobně. Substituce G RaD G/N se objevily při léčbě, ale aktivitu dasabuviru proti těmto variantám nebylo možno kvůli špatné replikační schopnosti posoudit. V genotypu b substituce C N, C Y, M T, Y HaS G u HCV NS B snížily citlivost k dasabuviru. Aktivita dasabuviru byla u substitucí C N a S G snížena násobně a násobně, u M T nebo Y H násobně a u substitucí C Y v replikonu genotypu b násobně. Dasabuvir si udržel plnou aktivitu proti replikonům obsahujícím substituce S T na místě vazby nukleosidu, M T ve spodní části strukturní domény označované jako „palec“ a P A/S, P S nebo V A v horní části uvedené domény. Virologická rezistence byla přirozeně studována i u dalších dvou složek kombinace. Genetické varianty asociované s rezistencí byly popsány jak v oblastech NS / , tak i NS A virového genomu. U genotypu a substituce F L, R K, A T aD A/H/V/Y u HCV NS snížily citlivost vůči paritapreviru. V replikonu genotypu a byla aktivita paritapreviru snížena substitucemi F L, R K, resp. A T násobně, násobně, resp. násobně (v uvedeném pořadí).

Hereditárny angioedém ako príčina Exviera, bolestíViekirax brucha

Substitucí D V byla aktivita paritapreviru snížena násobně a každou z dalších substitucí D V násobně až násobně. Jednotlivými substitucemi V A/ M, V I, Y H, Q K nebo E K nebyla aktivita paritapreviru u genotypu a významně ovlivněna. Dvojité varianty zahrnující kombinace substitucí V LM, F L, Y H, Q K nebo E K s R K nebo s D snížily aktivitu paritapreviru o další – násobek v porovnání s jednotlivou substitucí R K nebo D . U replikonu genotypu b byla vlivem D A, D H, D VaD Y aktivita paritapreviru snížena násobně, resp. násobně, resp. násobně. Samotná substituce Y H nemohla být kvůli špatné replikační schopnosti hodnocena, ale kombinace Y H aD A/V/Y snížila aktivitu paritapreviru – násobně. U genotypu a substituce M T/V, Q E/ R, L V, H D, Y C/ H/ N a M V + Q R u HCV NS A snížily citlivost k ombitasviru. V replikonu genotypu a byla aktivita ombitasviru snížena u substitucí M T/V a H D násobně, resp. násobně, resp. násobně a u substitucí Q E/R, L V a Y C/H/N násobně, resp. násobně, resp. násobně, resp. – násobně. Y H, Y N nebo M V v kombinaci s Q R snížily aktivitu ombitasviru více než násobně. V genotypu b snížily substituce L T, L F/V i Y H samy o sobě nebo v kombinaci s L M, R Q, L F/M/V nebo P S u HCV NS A citlivost vůči ombitasviru. V replikonu genotypu b byla aktivita ombitasviru snížena méně než násobně variantami na pozicích aminokyselin a . V genotypu b byla aktivita ombitasviru proti substitucím L T, Y H, R Q v kombinaci s Y H a L M v kombinaci sY H snížena (v uvedeném pořadí) násobně, resp. násobně, resp. násobně, resp. násobně. Všechny další dvojité substituce Y H v kombinaci se substitucemi na pozicích , nebo snížily aktivitu ombitasviru více než násobně.

Tab. . Substituce popsané v klinických studií s kombinací D (n = ). Tab. . Substitutions described in clinical studies with D combination (n = Cíl

Substituce, které se objevily u aminokyselina

( )

, ( )

( )

NS B

Genotyp b n= % (n)

( )

, (

, ( )d

)

, ( )d

, ( )

V Ac, V Mc, F D H, E Kc NS A

Genotyp a n= b % (n)

Lc,

< % , (

)

( ) , (

) , ( )

D, H

P, Y

, ( )

, (

C G

Y, M R, D

T, G G, D

< %

S, S N, Y

R, H

)

< %

pozorováno nejméně u dvou subjektů s týmž subtypem n = pro cíl NS B c substituce byly pozorovány v kombinaci s jinými substitucemi, které se objevily u aminokyselin u NS na pozici R nebo D d pozorováno u kombinace u subjektů infikovaných genotypem b e pozorováno u kombinace u % ( / ) subjektů b

Rezistence v klinických studiích Z subjektů infikovaných HCV genotypu léčených v klinických studiích fáze IIb a III režimy obsahujícími dasabuvir, ombitasvir a paritaprevir s ribavirinem či bez něho, (po dobu , nebo týdnů) došlo k virologickému selhání celkem u subjektů ( %) (primárně poléčebný relaps). Varianty, které se objevily při léčbě, a jejich prevalence u uvedených populací s virologickým selháním ukazuje tab. . Z subjektů infikovaných genotypem a byly varianty NS pozorovány u subjektů, varianty NS A u subjektů, varianty NS B u subjektů a varianty, které se objevily při léčbě u všech tří cílů léčiv, se vyskytly u subjektů. Ze sedmi subjektů infikovaných genotypem b byly varianty,

které se objevily při léčbě u NS , pozorovány u čtyř subjektů, varianty NS A u dvou subjektů a varianty jak u NS , tak i NS A u jednoho subjektu. U žádného ze subjektů infikovaných genotypem b se při léčbě neobjevily varianty u všech tří cílů léčiv.

Účinek výchozích substitucí/polymorfizmů HCV na výsledek léčby Byla provedena souhrnná analýza subjektů s infekcí HCV genotypu léčených dasabuvirem, ombitasvirem a paritaprevirem s ribavirinem, nebo bez něho, v klinických hodnoceních fáze IIb a III. Cílem bylo prostudovat spojitost mezi výchozími substitucemi/polymorfizmy NS / A, NS A nebo NS B a výsledkem léčby u doporučených režimů. Ve více

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 75–80

Hereditárny Exviera, Viekirax angioedém ako príčina bolestí brucha

čebných režimů u subjektů infikovaných HCV genotypů a a b se zdá, že výchozí výskyt variant má na pravděpodobnost dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR) jen malý vliv.

Tab. . Kumulativní bezpečnostní data ze studií s kombinací D. Tab. . Cumulative safety data from studies with D combination. Pacienti bez jaterní cirhózy D + placebo týdnů (n = ) , )

Pacienti s jaterní cirhózou

D + RBV týdnů (n = )

(

jakákoli nežádoucí reakce

(

jakákoli závažná nežádoucí reakce

( , )

nežádoucí reakce vedoucí k ukončení léčby

( , )

nežádoucí reakce vedoucí k modifikaci dávky ribavirinu

( , )

než výchozích vzorcích genotypu a v této analýze byly nejčastěji pozorovanými variantami souvisejícími s rezistencí M V ( , %) u NS A a S G ( , %) u NS B. Přestože je Q K polymorfizmem s vysokou prevalencí u NS ( , % vzorků), působí minimální rezistenci na paritaprevir. Varianty na pozicích R aD spojo-

, %

, )

vané s rezistencí byly u NS na počátku pozorovány vzácně (méně než %). Ve více než výchozích vzorcích genotypu b v této analýze byly nejčastěji pozorovanými variantami souvisejícími s rezistencí Y H ( , %) u NS A a C N ( , %) a S G ( %) u NS B. Vzhledem k nízké četnosti selhání pozorované u doporučených lé-

, %

Zkřížená rezistence Zkřížená rezistence se očekává mezi inhibitory NS A, inhibitory proteázy NS / A a nenukleosidovými inhibitory NS B podle jednotlivých tříd. Dopad předchozí léčby dasabuvirem, ombitasvirem nebo paritaprevirem na účinnost jiných inhibitorů NS A, inhibitorů proteázy NS / A nebo inhibitorů NS B nebyl studován.

Účinnost a bezpečnost Účinnost dasabuviru v kombinaci s ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem a s ribavirinem. či bez ribavirinu. byla hodnocena v několika registračních studiích. Celkem bylo ve studiích hodnoceno osob s genotypem HCV .

, %

SVR

, %

, )

M Ž pohlaví

černá jiná rasa

< ≥ BMI (kg/m )

F –F F F stadium fibrózy

< BOOK ≥ BOOK výchozí HCV RNA (IU/mL)

Graf . Výsledky studie (ITT) SAPPHIRE-I v různých podskupinách dosud neléčených osob. Graph . Results of the (ITT) SAPPHIRE-I study in diﬀerent subgroups of previously untreated persons.

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 75–80

ano ne úprava dávky RBV

Hereditárny angioedém ako príčina Exviera, bolestíViekirax brucha

, %

SVR

, %

neléčení

relaps

předchozí částečná odpověď HCV Subtyp a

částečná null odpověď response

Graf . Výsledky studie (ITT) SAPPHIRE-II. Graph . Results of the (ITT) SAPPHIRE-II study.

Bezpečnost podání D kombinace Kumulovaná bezpečnostní data ze všech registračních studií s D kombinací shrnuje tab. . Je dobře vidět, že použité režimy (s ribavirinem i bez ribavirinu) podávané po dobu nebo týdnů byly dobře tolerovány, výskyt nežádoucích reakcí byl velmi nízký. Nositelem největšího množství nežádoucích reakcí byl ribavirin, jehož dávku bylo nutno u cca % pacientů během terapie modifikovat. Podstatné také je, že u < % pacientů musela být léčba z důvodu výskytu nežádoucích reakcí ukončena. Účinnost Studie SAPPHIRE-I zkoumala účinnost léčby kombinací D u pacientů dosud neléčených (naivních) bez jaterní cirhózy infikovaných genotypem [ ]. Mezi pacienty s genotypem HCV a bylo dosaženo SVR v % případů, mezi pacienty s infekcí genotypem b byla účinnost %. Účinnostní data

D + RBV

předchozí relaps

/ /

léčba

týdnů

léčba

předchozí null response

týdnů

Graf . Výsledky studie (ITT) TURQUOISE-II u pacientů s HCV genotypem a podle odpovědi na předchozí protivirovou léčbu. Graph . Results of the (ITT) TURQUOISE-II study in patients with genotype a HCV according to the response to previous antiviral treatment. Tab. . Doporučovaná léčebná schémata s preparáty Exviera a Viekirax. Tab. . Recommended treatment schemes for Exviera and Viekirax. Dosud neléčení

Opakovaně léčení

bez cirhózy

cirhóza

bez cirhózy

cirhóza

HCV GT a

D + RBV týdnů

HCV GT b

D týdnů

D + RBV týdnů

D týdnů

D + RBV týdnů

D – Exviera tbl dvakrát denně + Viekirax tbl jednou denně

léčby u různých podskupin pacientů ukazuje graf . Stejné uspořádání jako předchozí studie měla i studie SAPPHIRE- II, která však měla jako cílovou skupinu pacientů osoby, které již byly v minulosti neúspěšně léčeny kombinací PEG-IFN + ribavirin [ ]. Účinnost léčby v kategoriích pacientů podle odpovědi na předchozí léčbu ukazuje graf . Při analýze účinnosti podle výchozího genotypu byla opět ukázána vysoká účinnost u genotypu a i b ( % vs , %).

Účinky D kombinace s ribavirinem a bez ribavirinu podávané po dobu týdnů u osob dosud neléčených bez jaterní cirhózy zkoumala studie PEARL III. Účinnost v obou větvích byla naprosto stejná, a , %. Hematologické abnormality byly přitom dle očekávání častější ve větvi s ribavirinem. Studie TURQUOISE-II zkoumala účinek - a týdenní léčby D + ribavirin u pacientů s jaterní cirhózou [ ]. Léčeni byli pacienti jak naivní, tak pacienti, kteří již byli v minulosti léčeni neúspěšně kombinací PEG-IFNR + ri-

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 75–80

Hereditárny Exviera, Viekirax angioedém ako príčina bolestí brucha

bavirin. Ukázalo se, že u cirhotiků je účinnější režim trvající týdnů než režim trvající pouze týdnů (SVR % vs %). Účinnost týdenního režimu u pacientů s genotypem a byla %, u genotypu b pak , %. Účinnost půlročního režimu byla u genotypu a , % a u b dokonce % (graf ).

Závěr Tab. ukazuje doporučovaná schémata použití přípravků Exviera a Viekirax pro pacienty s infekcí vyvolanou genotypem HCV . Oba přípravky zatím v ČR nemají stanovenou úhradu, nejsou tudíž běžné dostupné. Stanovení úhrady je očekáváno v druhé polovině roku .

Literatura . Němeček V. Sérologický přehled ČR v roce – virová hepatitida A, B, C. Zprávy CEM ; : – . . World Health Organization. Global alert and response (GAR). Hepatitis C. [online].

XLIII.

Available from: http:/ / www.who.int/ csr/ disease/ hepatitis/ whocdscsrlyo / en/ . . Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA et al. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. J Hepatol ; ( ): – . . Kanwal F, Hoang T, Kramer JR et al. Increasing prevalence of HCC and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection. Gastroenterology ; ( ): – . doi: . / j.gastro. . . . . Urbánek P, Husa P, Galský J et al. Standardní diagnostický a terapeutický postup chronické infekce virem hepatitidy C (HCV). Čas Lék Čes ; ( ): příloha: I– XII. . Fried MW, Shiﬀman ML, Reddy KR et al. Peginterferon alfa- a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med ; ( ): – . . Hadziyannis SJ, Sette H Jr, Morgan TR et al. Peginterferon-alfa a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med ; ( ): – . . Urbánek P. Novinky v terapii chronické infekce virem hepatitidy C. Remedia , : – . . Urbánek P, Husa P, Galský J et al. Standardní diagnostický a terapeutický postup

u chronické infekce virem hepatitidy C (HCV). Gastroent Hepatol ; ( ): – . . Viekirax SPC. North Chicago, IL: AbbVie . . Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E et al. Treatment of HCV with ABT/ r- ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med ; ( ): – . doi: . /NEJMoa . . Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T et al. Retreatment of HCV with ABT/ r- ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med ; ( ): – . doi: . / NEJMoa . . Poordad F, Hezode C, Trinh R et al. ABT/ r- ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med ; ( ): – . doi: . / NEJMoa . . Manns MP, Foster GR, Rockstroh JK et al. The way forward in HCV treatment – finding the right path. Nat Rev Drug Discov ; ( ): – .

doc. MU Dr. Petr Urbánek, CSc. Interní klinika . LF UK a ÚVN U Vojenské nemocnice Praha petr.urbanek@uvn.cz

MÁJOVÉ HEPATOLOGICKÉ DNY Výroční kongres České hepatologické společnosti ČLS JEP s mezinárodní účastí

27. – 29. května 20155 Karlovy Vaary – Grand dhotel Pup pp

Pořadatel: Česká hepatologická společnost ČLS JEP ve spolupráci s Českou lékařskou společností JEP a Českou asociaci sester Organizátor: Congress Prague

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 75–80

www.ces-hep.cz

Odhalte cestu k vyléčení *

Jednou denně v kombinaci s P/R** k léčbě dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C G1 nebo G4 včetně pacientů s koinfekcí HIV a jako režim bez interferonu*** u pacientů, kteří netolerují nebo nejsou vhodní k léčbě interferonem s ribavirinem nebo bez ribavirinu****.1 Zkrácená informace o léčivém přípravku OLYSIO: T Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vašich pacientů vyskytnou. Název: OLYSIO 150 mg tvrdé tobolky. Účinná látka: simeprevirum. Indikace: Přípravek OLYSIO je indikován v kombinaci s dalšími léčivými přípravky pro léčbu chronické hepatitidy C (CHC) u dospělých pacientů. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka přípravku OLYSIO je jedna 150 mg tobolka jednou denně s jídlem po dobu 12 týdnů. Přípravek OLYSIO se nesmí podávat formou monoterapie. Před zahájením léčby u pacientů s genotypem HCV G1a se doporučuje provést testování na NS3 Q80K polymorﬁsmus. Viz. úplná informace o přípravku (SPC). Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Účinnost přípravku OLYSIO nebyla studována u pacientů nesoucích HCV genotypy 2, 3, 5 nebo 6. Nejsou k dispozici žádná klinická data o použití přípravku OLYSIO u opakované léčby pacientů, u kterých selhala léčba zahrnující HCV inhibitor proteázy NS3-4A. Interakce: Primární enzym, který se účastní biotransformace simepreviru je CYP3A4 a další léčivé přípravky mohou mít klinicky významné účinky na farmakokinetiku simepreviru prostřednictvím CYP3A4. Proto se nedoporučuje současné podávání přípravku OLYSIO s látkami, které jsou středními nebo silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4. Jaterní vychytávání simepreviru je zprostředkováno OATP1B1. Inhibitory OATP1B1 mohou vyvolat mírné zvýšení plazmatických koncentrací simepreviru. Viz. úplná informace o přípravku (SPC). Fertilita, těhotenství a kojení: Odpovídající a dobře kontrolované studie se simeprevirem u těhotných žen nejsou k dispozici. Přípravek OLYSIO by měl být používán v těhotenství nebo u žen

ve fertilním věku pouze tehdy, pokud předpokládaný přínos léčby převýší riziko. Pacientky ve fertilním věku musí používat účinnou formu antikoncepce. Není známo, zda se simeprevir nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Je třeba se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/zastavit léčbu přípravkem OLYSIO při zvážení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: OLYSIO nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nežádoucí účinky: Během prvních 12 týdnů léčby byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (incidence ≥ 5 %) nauzea, vyrážka, pruritus, dyspnoe, zvýšení hladiny bilirubinu a fotosenzitivní reakce. Ukončení léčby simeprevirem v důsledku nežádoucích účinků nastalo u 0,9 % pacientů léčených simeprevirem s peginterferonem alfa a ribavirinem. Viz. úplná informace o přípravku. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v původní lahvičce. Lahvičku uchovávejte dobře uzavřenou, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Neodstraňujte vysoušedlo. Druh obalu a obsah balení: Matný promačkávací blistr obsahující 7 tobolek. Velikost balení 7 nebo 28 tobolek. Doba použitelnosti: 2 roky. Držitel rozhodnutí o registraci: Janssen Cilag International NV Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgie. Registrační číslo: EU/1/14/924/001 (7 tobolek), EU/1/14/924/002 (28 tobolek). Na trh nemusí být uvedeny všechny velikosti balení. Datum revize textu: 05/2014. Přípravek je vázán na lékařský předpis a je hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Dříve, než začnete přípravek předepisovat, seznamte se, prosím, s úplnou informací o přípravku (SPC), která je dostupná na vyžádání. Úplná informace o přípravku je k dispozici v Souhrnu údajů o přípravku nebo na adrese: Janssen-Cilag s.r.o., Karla Engliše 3201/6, 150 00 Praha 5, Tel: +420 227 012 254, fax: +420 227 012 328; www.janssen.cz

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny také na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) http://www.ema.europa.eu * vyléčení z hepatitidy C bylo deﬁnováno jako trvalá virologická odpověď (SVR) s nedetekovatelnou hladinou HCV RNA (< 25 IU/ml) na konci léčby a 24 týdnů po plánovaném ukončení léčby (EOT) ve studii fáze IIb a HCV RNA < 25 IU/ml nebo nedetekovatelná 12 týdnů po plánovaném EOT ve studii fáze lll ** peginterferon alfa a ribavirin *** pro pacienty, kteří netolerují nebo nejsou vhodní k léčbě interferonem a kteří naléhavě potřebují léčbu v kombinaci se sofosbuvirem (+/- ribavirin) **** na základě klinického posouzení každého jednotlivého pacienta. Reference: 1. OLYSIO® Souhrn údajů o přípravku, 05/2014 PHCZ/OLYS/1114/0002

Hereditárny Lékový profilangioedém ako príčina bolestí brucha

doi:

/amgh

Preparáty firmy Nutricia v enterální výživě u dětí Nutricia enteral nutrition products for children K. Mitrová Oddělení dětské gastroenterologie, Pediatrická klinika . LF UK a FN v Motole, Praha a Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s., Praha

Pediatričtí pacienti představují specifickou a citlivou část populace se speciálními nutričními požadavky. Dětský věk je kritickým obdobím vývoje a růstu mladého jedince a jeho narušení může významným způsobem ovlivnit zdraví člověka v budoucnu. Vzhledem k rozsáhlým a nepříznivým dopadům malnutrice na dětského pacienta je zajištění optimální nutriční podpory nezbytnou součástí léčby všech onemocnění, která stav výživy zhoršují. Nejvhodnější typ a způsob podání výživy závisí na věku dítěte, jeho klinickém stavu, funkčním stavu gastrointestinálního traktu, možnosti perorálního příjmu, stravovacích zvyklostech a nepochybně také na nákladech s ní spojených.

Definice Enterální výživou (EV) rozumíme podávání farmaceuticky připravených roztoků do trávicího traktu, a to jak perorálně, tak pomocí sondy. V případě funkčního gastrointestinálního traktu je u dětí, stejně jako u dospělých, EV vždy preferována před výživou parenterální [ – ]. Jelikož se jedná o přirozenou cestu přísunu živin, je metodou první volby u pacientů s hrozící nebo již vyjádřenou malnutricí [ ].

kvátní energetickou a nutriční potřebu běžným způsobem [ ]. Stejně tak je EV indikována v případech, kde je považována za terapeutickou intervenci (Crohnova nemoc, potravinová intolerance). Kritéria zahájení nutriční intervence podle Evropské společnosti pro dětskou gastroenterologii, hepatologii a výživu (ESPGHAN) jsou shrnuta v tab. . K nejčastějším indikacím EV u dětí patří: alergie na bílkovinu kravského mléka (ABKM), neprospívání (organické i neorganické), Crohnova nemoc, cystická fibróza, neurologická onemocnění (nejčastěji se jedná o psychomotorickou retardaci, dětskou mozkovou obrnu, myopatie) [ ].

Kontraindikace Kontraindikace podávání EV lze obecně rozdělit na absolutní (náhlá příhoda břišní, akutní krvácení do GIT, nekrotizující enterokolitida, mechanický ileus, šokový stav atd.) a relativní (akutní pankreatitida, žaludeční atonie, neztišitelné zvracení, střevní píštěl s vysokou sekrecí, intraktabilní průjem atd.). V některých situacích pacient profituje již z podávání minimálního množství EV postačujícího k výživě enterocytů a zajištění bariérové funkce střeva [ , ].

Výhody enterální výživy Enterální výživa předchází vzniku atrofie střevní sliznice, a zabraňuje tak na-

Tab. . Kritéria nutriční intervence u dětí (dle ESPGHAN) [ ]. Tab. . Criteria for nutritional support in children (ESPGHAN) [ ]. .

Nedostatečný perorální příjem

neschopnost zajistit

u dětí starších jeden rok zahájit nutriční intervenci do pěti dnů, u dítěte do jednoho roku věku zahájit intervenci do tří dnů od vzniku nedostatku perorálního příjmu

celková doba krmení u postiženého dítěte delší než – hod

–

% energetické potřeby po dobu více než deset dnů

Neprospívání

opoždění růstu nebo přírůstku na váze po dobu delší než jeden měsíc u dítěte mladšího dvou let

úbytek na váze nebo žádný přírůstek na váze po dobu více než tři měsíce u dítěte staršího dvou let

propad v percentilovém grafu hmotnosti k věku o více než dvě pásma

Indikace

kožní řasa nad tricepsem dlouhodobě pod . percentilem vzhledem k věku

U dětí (s alespoň částečně funkčním trávicím traktem) je EV indikována vždy, pokud není možné zajistit ade-

pokles růstové rychlosti o více než , SD/rok

pokles růstové rychlosti o více než cm/rok během časné puberty

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 82–84

Hereditárny Preparáty fiangioedém rmy Nutricia ako v enterální príčina bolestí výživěbrucha u dětí

Tab. . Portfolio řady Nutridrink. Tab. . Nutridrink porfolio. Řada

Kalorie

Příchutě

Specifika

Nutridrink

, kcal/ml

čokoládová, vanilková, karamelová, tropické ovoce, univerzální neutrální

Nutridrink Compact

, kcal/ml

jahodová, vanilková, kávová, banánová, lesní ovoce, meruňková

Nutridrink Protein

, kcal/ml

čokoládová, vanilková, lesní ovoce

Nutridrink Compact Protein

, kcal/ml

vanilková, jahodová, kávová, banánová

Nutridrink Multifiber

, kcal/ml

jahodová, vanilková, pomerančová, banánová

Nutridrink Yogurth

, kcal/ml

vanilka a citrón, malinová

nakyslá chuť

Nutridrink Juice Style

, kcal/ml

jahodová, jablečná

bez tuku

Nutridrink creme

, kcal/ml

čokoládová, vanilková, lesní ovoce, banánová

krémová konzistence

rušení integrity střeva [ ]. Redukuje osídlení střevní sliznice patogenními kmeny, a tím také bakteriální translokaci. Zlepšuje střevní motilitu, prokrvení ve splanchnické oblasti, stimuluje sekreci gastrointestinálních hormonů i střevního IgA. Udržuje hepatobiliární oběh a redukuje riziko vzniku jaterní steatózy i peptických vředů.

Způsob aplikace Enterální výživu lze aplikovat perorálně nebo sondou. Preferováno je perorální podání, při jeho nemožnosti pak podání nazogastrickou sondou (při podávání EV po dobu šesti týdnů až tří měsíců) nebo gastrostomií (dlouhodobá EV) [ ]. Při perorálním podání je často využíváno tzv. sippingu neboli popíjení malých porcí EV několikrát v průběhu dne. Za účelem zlepšení chuťových vlastností je řada přípravků nabízena v různých příchutích. Postpylorické podání (nazoenterální sondou nebo jejunostomií) je určeno zejména dětem s opakovanými aspiracemi, gastroparézou, akutní pankreatitidou, anamnézou chirurgického výkonu na žaludku nebo u dětí, u kterých

objem

g proteinů/

g proteinů/ objem ml

, g vlákniny/

je po velkém chirurgickém výkonu plánována časná pooperační výživa. Rozhodnutí o nejvhodnější cestě aplikace je tedy podmíněno aktuálním stavem střevní integrity, trváním EV, rizikem aspirace a dalšími faktory [ ].

Režim podávání Enterální výživu lze podávat jak bolusově, tak kontinuálně. Bolusové podání je preferováno, je považováno za fyziologičtější, stimuluje cyklickou sekreci gastrointestinálních hormonů zlepšujících trofiku střevní sliznice [ ]. Při aplikaci EV do tenkého střeva je indikováno kontinuální podávání.

Přípravky enterální výživy Naprostá většina v současnosti dostupných formulí je v tekuté formě, k dispozici jsou ale také přípravky ve formě prášku, který se smíchá s tekutinou či přímo s podávaným jídlem. Většina v pediatrii využívaných přípravků je izokalorická ( kcal/ ml), hyperkalorické ( , kcal/ml) formule lze s výhodou použít u dětí s vyššími energetickými nároky nebo také u pacientů, kde je potřebná restrikce tekutin. K nejčas-

těji používaným přípravkům v pediatrii patří polymerní formule (Infatrini, Fortini, Nutrini, Nutrison, Nutridrink), které jsou v běžné praxi upřednostňovány pro své lepší chuťové vlastnosti (přípravky určené k sippingu) i nižší cenu. Často jsou však využívány i přípravky oligomerní (Nutrilon allergy care) a elementární výživy (Neocate), a to zejména u kojenců s ABKM. Nelze opomenout ani modulová dietetika (Fantomalt, Protifar), která jsou využívána jako suplementární výživa v některých specifických situacích, kde je potřeba navýšit jen některé ze složek výživy. K nejčastěji používaným přípravkům v pediatrii patří následující: Neocate je zástupcem elementární EV. Jedná se o hypoalergenní přípravek na bázi % volných aminokyselin. Je navržen tak, aby pokryl nutriční potřeby kojenců s alergií na bílkovinu kravského mléka a vícenásobnou potravinovou intolerancí bílkovin, dále při syndromu krátkého střeva nebo také přechodu z parenterální výživy na výživu enterální. Je připraven ve formě prášku, který se rozpustí ve vodě. Pro děti do jednoho roku věku je určen Neocate Infant, který neobsahuje laktózu, sacharózu ani lepek. Neocate Advance je pak určen dětem starším než jeden rok. Oba přípravky je možné podávat orálně, sondou nebo jako přídavek do jídel. Infatrini je nutričně kompletní izokalorická výživa určená k přímému použití, kterou lze u dětí využívat jako jediný zdroj výživy. Lze ji použít jako sipping nebo podávat cestou sondy nebo PEG. Obsahuje směs prebiotik (galaktooligosacharidy, GOS a fruktooligosacharidy, FOS s dlouhým řetězcem), nukleotidů a směs lipidů s polynenasycenými mastnými kyselinami s dlouhým řetězcem (LCP). Tento přípravek má významně nižší osmolalitu než obohacená/koncentrovaná mléka ( – mosmol/kg oproti – mosmol/kg H O), což je v souladu s doporučením ESPGHAN pro pediatrickou enterální výživu. Je určena

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 82–84

Hereditárny Preparáty firmy angioedém Nutricia ako v enterální príčina výživě bolestíubrucha dětí

kojencům do hmotnosti kg (event. do jednoho roku věku dítěte). Nutrini je sondová izokalorická EV určená dětem ve věku – let a/nebo s tělesnou hmotností – kg. Z důvodu lepší tolerance a zvýšení biologické hodnoty bílkovin je zde přítomen vyšší obsah syrovátky, která má vysoký podíl rozvětvených a esenciálních aminokyselin, tudíž i vyšší biologickou hodnotu. Ve srovnání s přípravky obsahujícími kasein zlepšují přípravky obohacené o syrovátku vyprazdňování žaludku. Nutrini je jediná sondová výživa s % obsahem syrovátky. Dále obsahuje směs LCP s převahou kyseliny dokosahexaenové. Nutrini neobsahuje vlákninu, lepek ani laktózu. Nutrison je izokalorická sondová výživa vhodná pro děti starší let věku a dospělé pacienty. Je určena k přímému použití. Obsahuje jedinečnou směs bílkovin P TM, v níž je zastoupen kasein, syrovátka, sojová a hrášková bílkovina, dále směs tuků s omega- mastnými kyselinami (kyselina eikosapentaenová – EPA a kyselina dokosahexaenová – DHA), vše v souladu se současnými doporučeními. Neobsahuje vlákninu ani lepek.

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 82–84

Fortini je hyperkalorická ( , kcal/ ml) výživa s vlákninou určená pro děti od jednoho roku věku. Může být jediným zdrojem výživy stejně jako doplňkovou výživou. Obsahuje směs různých vláknin nazvanou MF TM, která poskytuje optimální poměr rozpustné a nerozpustné vlákniny včetně fruktooligosacharidů a inulinu. Ve studiích vedlo užívání MF TM ke snížení výskytu zácpy, užívání laxativ, průjmů a k optimalizaci střevní mikroflóry. Neobsahuje lepek a obsah laktózy je ml, je tedy pod nižší než , g/ hranicí nutnou k vyvolání klinických příznaků laktózové intolerance. Je dostupná v několika příchutích (neutrální, čokoládová, jahodová, vanilková, banánová). Přípravky jsou k dispozici v balení po ml a jsou určeny k přímému popíjení. Nutridrink je v pediatrii často využívanou hyperkalorickou výživou s různou energetickou denzitou od , – , kcal/ml a různým obsahem bílkovin – g/ ml i vlákniny. Tato skupina navíc nabízí velkou škálu chuťově různorodých přípravků a je dostupná v několika řadách (tab. ). Je běžně používána u dětí od – let věku.

Závěr Enterální výživa má v pediatrii své nezastupitelné místo, a to jak doplňková nutriční podpora u řady chronických onemocnění, tak i jako hlavní a základní léčebná modalita (Crohnova nemoc, ABKM). Její význam v managementu péče o dětského pacienta by neměl být opomíjen a na její benefity by měl být kladen dostatečný důraz.

Literatura . Braegger C, Decsi T, Dias JA et al. Practical approach to paediatric enteral nutrition: a comment by the ESPGHAN committee on nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr ; ( ): – . doi: . / MPG. b e d d . . Lochs H, Allison SP, Meier R et al. Introductory to the ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Terminology, definitions and general topics. Clin Nutr ; ( ): – . . Kohout P, Kotrlíková E. Základy klinické výživy. Praha: Forsapi . . Bronský J. Enterální výživa. In: Nevoral J et al (eds). Praktická pediatrická gastroenterologie, hepatologie a výživa. Praha: Mladá fronta .

MU Dr. Katarína Mitrová, Ph.D. Pediatrická klinika . LF UK a FN v Motole V Úvalu , Praha katarina.mitrova@fnmotol.cz

30 LET

P E R TÍZ

Hereditárny Různé: novinky angioedém z redakceako príčina bolestí brucha

Noví členové redakční rady časopisu New members of the editorial board Vážení a milí čtenáři, rádi bychom vám představili nové posily našeho periodika. Od letošního ročníku bude součástí časopisu sekce Dětská gastroenterologie a hepatologie, jíž bude věnováno prosincové číslo, ale články s touto tematikou dostanou prostor i v ostatních číslech v průběhu roku, stejně jako je to i u ostatních sekcí. Novou koeditorkou za Českou republiku je dr. Mitrová a za Slovenskou republiku dr. Čierna. Problematika stále častějších případů gastrointestinálních onemocnění u dětí si jistě zaslouží více pozornosti, proto je naším cílem přinášet důležité informace a novinky z terapie těchto mladých pacientů. Významné je také doplnění mezinárodní redakční rady o uznávanou osobnost gastroenterologie v Koreji, prof. Moona. Od jeho členství si slibujeme další zvýšení mezinárodní prestiže našeho časopisu, což je nezbytným předpokladem pro zařazení do významných databází a získání impact factoru.

MUDr. Katarína Mitrová, Ph.D. odpovědná za sekci Dětská gastroenterologie a hepatologie (ČR) Narodila se roku v Humenném. Absolvovala LF UPJŠ v Košicích v roce a atestaci z pediatrie složila v roce ; o dva roky později pak atestaci z dětské gastroenterologie, hepatologie a výživy a v roce atestaci z klinické výživy a intenzivní metabolické péče. V roce ukončila postgraduální studium na . LF UK v Praze a obhájila titul Ph.D. Od roku pracuje na Pediatrické klinice FN v Motole a od roku také současně v Klinickém a výzkumném centru pro střevní záněty ISCARE. Hlavní oblastí zájmu je problematika IBD u dětí.

MUDr. Iveta Čierna, PhD. odpovědná za sekci Dětská gastroenterologie a hepatologie (SR) Narodila se v roce v Bratislavě. Absolvovala LF UK v Bratislavě roku , atestaci z pediatrie složila v roce , čtyři roky poté z dětské gastroenterologie, hepatologie a výživy na Slovenské zdravotnické univerzitě. V roce ukončila postgraduální studium na LF UK v Bratislavě a obhájila titul PhD. V současné době pracuje na . detské klinice LF UK a DFNsP v Bratislavě a specializuje se na dětskou gastroenterologii, hepatologii a výživu.

Prof. Jong H. Moon, MD, PhD nový člen mezinárodní redakční rady Profesor Moon je přednostou gastroenterologické kliniky SoonChunHyang University Hospital of Bucheon/Seoul v Koreji. Je významným představitelem světové digestivní endoskopie. Publikoval řadu zásadních statí ve významných gastroenterologických časopisech a je pravidelným hostem endoskopických workshopů na celém světě. Přes svůj věhlas se pravidelně věnuje klinické práci a výuce studentů. Vede pankreatobiliární skupinu, která se zabývá především problematikou cholangioskopie, včetně vývoje nových typů cholangioskopů.

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 86

Hereditárny angioedém ako príčina Různé: bolestí osobní brucha zprávy

Výzva ke spolupráci Calling for cooperation J. Bronský Oddělení dětské gastroenterologie, Pediatrická klinika . LF UK a FN v Motole, Praha

Vážené kolegyně, vážení kolegové, jak jistě víte, již delší dobu probíhá v rámci Pracovní skupiny pro idiopatické střevní záněty ESPGHAN studie sledující v jednotlivých zemích výskyt malignit a úmrtí u pacientů s idiopatickými střevními záněty (IBD).

Chtěl bych vás moc požádat, pokud jste se v roce s pacientem splňujícím tato kritéria setkali, abyste mi dali vědět na emailovou adresu jiri.bronsky@gmail.com. Ošetřujícímu lékaři nahlášeného pacienta náleží odměna ve výši EUR.

možno odhadnout skutečný výskyt těchto komplikací onemocnění.

Kritéria pro nahlášení pacienta jsou: • diagnóza IBD do let věku, • výskyt malignity (po stanovení diagnózy IBD) do let věku, • úmrtí do let věku (z jakékoli příčiny – i zdánlivě nesouvisející s IBD).

Prosím vás, abyste na výše uvedenou adresu odpověděli i v případě, že jste se s takovým pacientem nesetkali. V rámci studie se sleduje procento oslovených lékařů, kteří neodpověděli a kteří odpověděli negativně, aby bylo

doc. MUDr. Jiří Bronský, Ph.D. Oddělení dětské gastroenterologie Pediatrická klinika . LF UK a FN v Motole V Úvalu , Praha jiri.bronsky@gmail.com

Děkuji vám mnohokrát za spolupráci a přeji vám vše nejlepší, pracovní i rodinnou pohodu a hodně uzdravených pacientů v roce .

Chirurgická klinika 2. LF UK a ÚVN Praha, Česká společnost HPB Chirurgie a Společnost pro gastrointestinální onkologii si Vás s garancí ČCHS ČLS JEP, ČGS ČLS JEP a ČOS ČLS JEP dovolují pozvat na

XXIV. JARNÍ SETKÁNÍ LOKET 2015 7. POSTGRADUÁLNÍ KURZ SPOLEČNOSTI PRO GASTROINTESTINÁLNÍ ONKOLOGII 27. 3. 2015, LOKET NAD OHŘÍ UP-TO-DATE V DIAGNOSTICE A LÉČBĚ MALIGNIT GIT

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 87

Hereditárny Různé: zprávy angioedém z akcí ako príčina bolestí brucha

VIII. beskydský endoskopický workshop VIII. Beskydy Endoscopic Workshop J. Cyrany II. interní gastroenterologická klinika LF UK a FN Hradec Králové

Beskydské gastrocentrum Nemocnice ve Frýdku-Místku uspořádalo ve spolupráci s LF Ostravské univerzity . září loňského roku již VIII. ročník beskydského endoskopického workshopu. Akce se konala pod záštitou Endoskopické sekce České gastroenterologické společnosti. Teoretická část setkání byla věnována komplikacím endoskopických výkonů. Problematice endoskopické retrográdní cholangiopankreatikografie (ERCP) se věnoval ve své přednášce Filip Závada, primář Interního oddělení Oblastní nemocnice Příbram. Jiří Cyrany z Hradce Králové byl pověřen zpracováním problematiky komplikací perkutánní endoskopické gastrostomie. Téma koloskopických komplikací otevřela Ivana Mikoviny Kajzrlíková z hostitelského pracoviště. Ožehavým tématem analgosedace při endoskopických výkonech nás provedl Petr Vítek, primář Interního oddělení Nemocnice ve Frýdku-Místku. Všechna sdělení byla již tradičně následována bohatou diskuzí oživenou elektronickým hlasováním. V jednodenním formátu bylo možné díky dobré organizaci hladce provázat teoretickou i praktickou část, která po krátké prezentaci případů probíhala ve třech sálech. Koloskopický program byl věnován endoskopické slizniční resekci (Ondřej Urban, Jiří Platoš, Josef Chalupa) včetně řešení reziduální neoplazie (obr. ). Endoskopie horní části trávicí trubice byla věnována diagnostice u nemocných s familiární adenomovou polypózou, v terapeutické části byl slizniční resekcí ošetřen adenom duo-

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 88

Obr. . Ondřej Urban s týmem Beskydského gastrocentra provádí endoskopickou slizniční resekci reziduální neoplazie tračníku. Fig. . Ondřej Urban together with team from Beskydy gastrocentrum performs endoscopic mucosal resection of residual neoplasia in colon. dena (Jiří Cyrany, Ivana Mikoviny Kajzrlíková). Jan Kuchař endosonograficky vyšetřil dva pacienty s cystickými lézemi slinivky (lymfoepiteliální cysta, intraduktální papilární mucinózní neoplazie), druhý pacient byl následně ošetřen paliativní drenáží kovovými stenty při ERCP (Filip Závada). Účastníci byli jako obvykle přítomni přímo na endoskopických sálech, nic se tak neskrývalo a bylo možné o všem diskutovat: od analgosedace přes přípravu instrumentária, spolupráce s endoskopickou sestrou až po zpracování získaného materiálu po výkonu. Hlavním cílem regionální akce tohoto typu je bezesporu vzájemná edukace, na které místní specialisté (přes

svoji nesporně vysokou odbornost) neváhají spolupracovat s hosty z jiných pracovišť. Již tradiční devizou je vstřícnost veškerého personálu, především endoskopických sester. Přestože organizátoři již mohou stavět na tradici, je každý ročník něčím nový, a tak se již dnes můžeme těšit na setkání, tentokrát již v nových prostorách Beskydského gastrocentra . září ! MUDr. Jiří Cyrany, Ph.D. II. interní gastroenterologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Sokolská Hradec Králové jiri.cyrany@fnhk.cz

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha

BUDĚJOVICE GASTROENTEROLOGICKÉ .–

. .

. setkání mladých gastroenterologů a Konference Gastroenterologické sekce sester ČAS Dům kultury Metropol, České Budějovice Přihlášky k pasivní účasti do www.budejovicegastro

. . .cz

. SLOVENSKÉ A ČESKÉ ENDOSKOPICKÉ DNI organizovené Endoskopickou sekcí České gastroenterologické společnosti a Endoskopickou sekcí Slovenské gastroenterologické spoločnosti Téma kongresu: Kvalita endoskopie .– . . . setkání mladých gastroenterologů a Konference Gastroenterologické sekce sester ČAS Hotel Holiday Inn, Trnava Přihlášky k aktivní účasti do Přihlášky k pasivní účasti do www.endoskopickedni

. . . . .sk

International Coeliac Disease Symposium .–

. .

Clarion Congress Hotel Prague, Praha Deadline pro včasnou registraci . . www.icds prague.com

Gastroent Hepatol 2015; 69(1)

Hereditárny angioedém Autodidaktický test ako príčina bolestí brucha

Autodidaktický test: IBD . Chirurgická technika označovaná jako Advancement Flap umožňuje: a) neresekční léčbu krátkých stenóz tenkého střeva u nemocných s Crohnovou chorobou b) drenáž perianálních píštělí a abscesů c) zhojení dlouhodobě drenovaných perianálních píštělí d) zhojení vnitřních, především enteroenterálních píštělí . Protilátka proti integrinovým receptorům α β a α β se jmenuje: a) vedolizumab b) certolizumab c) etrolizumab d) natalizumab . Topické (lokální) formy mesalazinu jsou v léčbě nemocných s UC: a) stejně účinné jako topické kortikosteroidy b) účinnější než topické formy kortikosteroidů c) kontraindikovány při současné terapii anti-TNFα protilátkami d) méně účinné než při terapii Crohnovy choroby . V klinické studii GEMINI I bylo v týdnu dosaženo klinické remise u: a) asi % pacientů léčených vedolizumabem b) % pacientů v placebové skupině c) více pacientů než v týdnu

d) přibližně % pacientů léčených vedolizumabem . Jednoznačným rizikovým faktorem pooperačních komplikací je tato předoperační medikamentózní terapie: a) podávání vedolizumabu u nemocných s UC b) azathioprin v dávce mg/kg a vyšší c) prednisolon v dávce mg/den a více d) infliximab podaný v posledním měsíci před chirurgickým výkonem . Označte správnou odpověď: a) v současné době nemáme dostatek informací k posouzení vlivu předoperační léčby anti-TNF protilátkami na výskyt peria pooperačních komplikací b) bezpečný interval mezi poslední dávkou biologika a operačním výkonem jsou čtyři týdny c) před plánovaným chirurgickým výkonem u nemocných s Crohnovou chorobou je nutno snížit dávku azathioprinu na maximálně mg/kg d) podání anti-TNF protilátek v předoperačním období snižuje výskyt infekčních pooperačních komplikací . Hodnota fekálního kalprotektinu u nemocných s IBD koreluje především s: a) kvalitou života b) endoskopickým nálezem c) indexem aktivity Crohnovy choroby (CDAI) d) titrem pANCA

. Předpokládaným hlavním mechanizmem pozitivního efektu autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk u nemocných s CN je: a) zvýšení aktivity systému přirozené imunitní odpovědi včetně zvýšené produkce defenzinů b) pozitivní protiinfekční působení transplantace c) zvýšení produkce steroidů v kůře nadledvin s následným protizánětlivým efektem d) tzv. reset imunitního systému, tj. obnovení odpovídavosti na dříve neúčinnou medikamentózní terapii . Pro imunogenicitu vedolizumabu platí, že: a) je podle dosavadních informací podstatně nižší ve srovnání s infliximabem b) nebyla v dosud provedených studiích hodnocena c) je minimálně stejná, nebo i vyšší ve srovnání s infliximabem d) je příčinou alergických infuzních reakcí až u % pacientů . Vzorek stolice určený ke stanovení hladiny fekálního kalprotektinu by měl být analyzován: a) nejpozději do dvou hodin po odběru b) do dvou týdnů po odběru vzorku c) do tří dnů po jeho odběru d) do jednoho měsíce za předpokladu, že je uložen v lednici

Odpovědi na otázky vyplňte po přihlášení na webových stránkách časopisu www.csgh.info.

Jeden vylosovaný výherce získá za správně vyplněný test finanční odměnu ve výši 1 000 Kč.

Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 90

Pro léčbu akutní ulcerózní proktitidy

tvar ý n e č d ě v os ě n n e d u o n d Je

KA NOVIN

čípky + Rychlý a zároveň dlouhotrvající účinek (více než 24 hodin) 1 + Osvědčený tvar čípků pro snadné zavádění + Jen nepatrně větší než Salofalk čípky 500mg

SmPC Salofalk 1g čípky

Obchodní zastoupení v ČR: Ewopharma, spol. s r. o., Burzovní palác, Rybná 682/14, 110 05 Praha 1 Tel.: +420 267 311 613, Fax: +420 267 317 247, E-mail: info@ewopharma.cz, www.ewopharma.cz

SCz A4 001/02/2015

Salofalk 1g čípky. Složení: Léčivá látka: Jeden čípek obsahuje mesalazinum 1 g. Pomocné látky: Ztužený tuk. Indikace: Léčba akutní fáze lehké až středně těžké ulcerózní kolitidy postihující rektum (ulcerózní proktitida). Dávkování a způsob podání: Dospělí včetně starších pacientů: Jeden čípek Salofalku 1g čípky (odpovídá denní dávce 1 g mesalazinu) se jednou denně zavádí do konečníku, pokud možno večer. Pediatrická populace: Je málo zkušeností a jen nedostatečné množství dokumentace prokazující účinek u dětí. Kontraindikace: přecitlivělost na salicyláty nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku, těžké poruchy funkce jater a ledvin. Zvláštní upozornění: V průběhu léčby je třeba provést vyšetření moči (močový sediment) a krve (krevní obraz, jaterní enzymy jako ALT nebo AST, sérový kreatinin). Doporučuje se před zahájením léčby, za 14 dní po zahájení léčby a dále pak ještě 2–3 vyšetření ve čtyřtýdenních intervalech. Při normálních hodnotách by se následující kontrolní vyšetření měla provádět každé 3 měsíce, při potížích ihned. Interakce: Viz bod 4.5 souhrnu údajů o přípravku. Těhotenství a kojení: Dostupné údaje o použití Salofalku 1g čípky u gravidních žen nejsou dostatečné. Během těhotenství by měl být Salofalk 1g čípky užíván pouze tehdy, pokud potenciální léčebný užitek převažuje nad možným rizikem pro plod. N-acetyl-5-aminosalicylová kyselina a v menším rozsahu mesalazin přecházejí do mateřského mléka. Zkušenosti s podáváním mesalazinu kojícím ženám jsou zatím velmi omezené. Salofalk 1g čípky by měl být užíván jen tehdy, pokud potenciální léčebný užitek převažuje nad možným rizikem. Nežádoucí účinky: Viz bod 4.8 souhrnu údajů o přípravku. Velikost balení: 10, 12, 15, 20, 30, 60 a 90 čípků. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Výdej a úhrada: Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Datum revize textu: 12. 5. 2014 Před předepsáním Salofalk 1g čípků si přečtěte úplnou informaci obsaženou v souhrnu údajů o přípravku. Určeno pro odbornou veřejnost.

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Tiráž

Gastroenterologie a hepatologie Vedoucí redaktor (Editor-in-Chief) prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s. Jankovcova / c, Praha milan.lukas@email.cz Zástupce vedoucího redaktora pro Slovenskou republiku (Editor for Slovak Republic) prof. MUDr. Peter Mlkvý, CSc. Oddelenie laserovej medicíny Onkologický ústav sv. Alžbety Heydukova , Bratislava Slovenská republika pmlkvy@ousa.sk Redakční rada (Editorial Board) MUDr. Martin Bortlík, Ph.D. doc. MUDr. Radan Brůha, CSc. MUDr. Iveta Čierna, PhD. doc. MUDr. Tibor Hlavatý, PhD. doc. MUDr. Peter Jarčuška, PhD. MUDr. Branislav Kunčak doc. MUDr. Ladislav Kužela, CSc. doc. MUDr. Jan Martínek, Ph.D., AGAF MUDr. Katarína Mitrová, Ph.D. MUDr. Štěpán Suchánek, Ph.D. prof. MUDr. Julius Špičák, CSc. prim. MUDr. Ondřej Urban, Ph.D. MUDr. Eduard Veseliny, PhD.

Mezinárodní redakční rada (International Editorial Board) L. Aabakken, P. D. Higgins, P. L. Lakatos, D. A. Lieberman, J. H. Moon, W. Reinisch, J. D. Wyae Výbor České gastroenterologické společnosti (Committee of the Czech Society of Gastroenterology) Předseda (Chairman) M. Lukáš Vědecký sekretář (Scientific Secretary) J. Cyrany Členové (Members) M. Bortlík, A. Hep, R. Keil, I. Líbalová, J. Martínek, V. Nosek, J. Špičák, O. Urban, P. Vítek, Z. Zádorová, F. Závada Výbor Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti (Committee of the Slovak Society of Gastroenterology) Predseda (Chairman) L‘. Jurgoš Vědecký sekretár (Scientific Secretary) Z. Zelinková Členovia (Members) M. Bátovský, I. Čierna, M. Huorka, R. Hyrdel, L. Kužela, B. Pekárek, E. Veseliny, J. Záň

Výbor České hepatologické společnosti (Committee of the Czech Society of Hepatology) Předseda (Chairman) P. Urbánek Vědecký sekretář (Scientific Secretary) J. Šperl Členové (Members) R. Brůha, Z. Červinková, T. Fejfar, S. Fraňková, J. Horák, P. Hůlek, P. Husa, J. Lata, S. Plíšek, L. Rožnovský, P. Trunečka, L. Vítek Výbor Slovenskej hepatologickej spoločnosti (Committee of the Slovak Society of Hepatology) Predseda (Chairman) P. Jarčuška Vědecký sekretár (Scientific Secretary) J. Glasa Emeritný predseda (Chairman Emeritus) J. Holomáň Členovia (Members) M. Belovičová, J. Bočáková-Pastvová, S. Hrušovský, M. Kaščák, M. Kováčová, V. Kupčová, M. Oltman, I. Schréter, L. Skladaný, M. Szántová, L. Turecký, M. Zíma

Harmonogram vydání a tématické zaměření časopisu Gastroenterologie a hepatologie pro rok A time schedule of journal´s publication with major topics for . Číslo / / / / / /

Téma IBD hepatologie digestivní endoskopie klinická a experimentální gastroenterologie gastrointestinální onkologie dětská gastroenterologie a hepatologie

Koeditoři M. Bortlík/T. Hlavatý R. Brůha/P. Jarčuška O. Urban/B. Kunčak J. Martínek/J. Kužela Š. Suchánek/P. Mlkvý K. Mitrová/I. Čierna

. Datum vydání . února . dubna . června . srpna . října . prosince

Gastroenterologie a hepatologie Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně ve spolupráci s nakladatelstvím Ambit Media, a. s. Evidenční číslo MK ČR E . ISSN (Print) ISSN X (On-line). On-line verze je přístupná na adrese www.csgh.info Časopis ČSGH je uveden na SCOPUS, CHEMICAL TITLES, EXCERPTA MEDICA/EMBASE, CHEMICAL ABSTRACTS, INIS Atomindex, Food Science and Technology Abstracts, Bibliographia Medica Čechoslovaca. Nakladatel: Ambit Media, a. s., Klicperova / , Praha Adresa pro korespondenci: obchodní centrum Media Hall, Bidláky , Brno Odpovědná redaktorka: Mgr. Veronika Mauerová, e-mail: veronika.mauerova@ambitmedia.cz, tel.: + Grafická úprava: Karel Zlevor Objednávka předplatného na adrese: predplatne@ambitmedia.cz Vychází krát ročně. Předplatné na rok činí Kč ( eur) + poštovné. Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá: Mgr. Blanka Turínová, MBA, e-mail: blanka.turinova@ambitmedia.cz, tel.: + Toto číslo vychází . .