GaH 2/2017 by Care Comm s.r.o.

Gastroenterologie a hepatologie Gastroenterology and Hepatology

Časopis České gastroenterologické společnosti, České hepatologické společnosti, Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti a Slovenskej hepatologickej spoločnosti Vydává ČLS JEP – indexed in SCOPUS, CHEMICAL TITLES, EXCERPTA MEDICA/EMBASE, CHEMICAL ABSTRACTS, INIS Atomindex, Food Science and Technology Abstracts, Bibliographia Medica Čechoslovaca

HEPATOLOGIE Doporučené postupy pro diagnostiku a léčbu HCV infekce Doporučené postupy pro diagnostiku a léčbu akutních porfyrií Doporučené postupy pro léčbu krvácení při portální hypertenzi Přímo působící antivirotika v léčbě HCV asociovaných maligních lymfomů

ISSN

(Print); ISSN

X (On-line)

duben

ročník

číslo

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Obsah

Obsah Hepatologie Hepatology Editorial

R. Brůha

Kvíz | Quiz HEPATOLOGIE I HEPATOLOGY

R. Brůha, L. Vítek,, J. Šperl, P. Urbánek

T. Fejfar, T. Vaňásek, R. Brůha, P. Hůlek,, V. Procházka, J. Petrtýl, J. Lata

Standardní diagnostický a terapeutický postup chronické infekce virem hepatitidy C Clinical practice guidelines for chronic hepatitis C virus infection Doporučené postupy | Guidelines

P. Urbánek, P. Husa, J. Šperl, S. Fraňková, S. Plíšek, L. Rožnovský, P. Kümpel Pracovní skupina pro virové hepatitidy České hepatologické společnosti ČLS JEP Pracovní skupina pro virové hepatitidy Společnosti infekčního lékařství ČLS JEP

Přímo působící antivirotika v léčbě HCV asociovaných maligních lymfomů Direct-acting antivirals in the treatment of HCV-associated malignant lymphomas Původní práce | Original article

J. Šperl, S. Fraňková, E. Sticová, L. Bartoňová, M. Drastichová, P. Štirand

BARIATRIE I BARIATRICS

Formation process of motor-evacuatory disorders in patients with gastroesophageal reflux disease and concomitant obesity Mechanizmy vzniku motorických a evakuačních poruch při gastroezofageální refluxní chorobě se souběžnou obezitou Původní práce | Original article

A. Oparin, D. Kornienko

KLINICKÁ A EXPERIMENTÁLNÍ GASTROENTEROLOGIE I CLINICAL AND EXPERIMENTAL GASTROENTEROLOGY

Dysfágia po prednej krčnej diskektómii a intersomatickej fúzii Dysphagia after anterior cervical discectomy and interbody fusion Původní práce | Original article

R. Opšenák, B. Kolarovszki, M. Benčo, J. Šutovský, R. Richterová, P. Snopko

Š. Konečný, J. Dolina, Z. Beneš, A. Hep

Gastroent Hepatol 2017; 71(2)

Life feels good when Crohn’s is [4, 6] under control Budesonid 9 mg/den je první volbou při léčbě mírné až středně těžké Crohnovy choroby. [1] Entocort zajistí pacientům s mírnou až středně těžkou Crohnovou chorobou dopravení budesonidu na správné místo a ve správný čas. [1, 2-5] Entocort a jeho MUPS (Multi-Unit Pellet System) působí cíleně v ileu a kolon [2, 3] a přináší rychlé navození remise [6] a lepší snášenlivost v porovnání s prednisolonem. [7]

2-2017-EntCi-003-V0-CZ

A feel good result Zkrácená informace o přípravku: NÁZEV PŘÍPRAVKU: Entocort 3 mg. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ: Budesonidum 3,0 mg v jedné tobolce. Obsah tobolek: ethylcelulosa, tributyl-acetylcitrát, disperze kopolymeru MA/EA 1:1 30%, triethyl-citrát (E1505), protipěnivá emulze, polysorbát 80 (E433), mastek (E553b), zrněný cukr (sacharosa a kukuřičný škrob). KLINICKÉ ÚDAJE: Terapeutické indikace: Léčba Crohnovy choroby postihující ileum a/nebo colon ascendens. Dávkování: U dospělých s mírnou až středně těžkou aktivní formou choroby se doporučuje podávat 9 mg budesonidu (3 tobolky) v jedné denní dávce po dobu až 8 týdnů. Plný účinek léčby se obvykle dostaví v průběhu 2-4 týdnů. Aby byla zajištěna remise choroby, doporučuje se podávat dále 6 mg (2 tobolky) v jedné denní dávce. Při převodu pacientů závislých na podávání prednisolonu na Entocort 3 mg se doporučuje podávat 6 mg budesonidu (2 tobolky) jednou denně. Dávka prednisolonu se postupně snižuje. U dětí starších než 8 roků s tělesnou hmotností nad 25 kg s mírnou až středně těžkou aktivní formou choroby se doporučuje podávat 9 mg budesonidu (3 tobolky) v jedné denní dávce po dobu až 8 týdnů. Plný účinek léčby se obvykle dostaví v průběhu 2-4 týdnů. Když je dosaženo kontroly symptomů onemocnění, dávku je třeba titrovat na nejnižší účinnou dávku. Kontraindikace: Přecitlivělost na budesonid a ostatní složky přípravku. Systémové a místní bakteriální, plísňové a virové infekce. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: U žen, které užívají estrogeny nebo perorální kontraceptiva, byly pozorovány zvýšené plazmatické koncentrace a zvýšená účinnost kortikosteroidů. Ovšem nízko dávkovaná perorální kontraceptiva, která zvyšovala plazmatické koncentrace prednisolonu více než dvakrát, neměla vliv na plazmatické koncentrace perorálně podaného budesonidu. Inhibice CYP3A4 ketokonazolem, itrakonazolem, proteázovými inhibitory či grepovou šťávou však může několikanásobně zvyšovat systémovou dostupnost budesonidu. Vzhledem k tomu, že neexistují klinické údaje, které by podporovaly dávkové doporučení, tyto kombinace je třeba vyloučit. Z důvodu suprese adrenální funkce může dojít ke zkreslení výsledků (nízké hodnoty) u ACTH stimulačního testu v diagnóze funkce hypofýzy. Nežádoucí účinky: cushingoidní zjev, hypokalémie, poruchy chování, např. nervozita, nespavost a změny nálady, neostré vidění, palpitace, dyspepsia, kožní reakce (kopřivka a exantém), svalové

křeče, menstruační poruchy, třes, anafylaktická reakce, zpomalení růstu, glaukom. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s tuberkulózou nebo jinými infekcemi, hypertenzí, diabetem, osteoporózou, peptickým vředem, glaukomem nebo kataraktou, nebo diabetem či glaukomem v rodinné anamnéze. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům, kteří jsou převáděni z léčby systémově působícími kortikosteroidy na Entocort 3 mg, protože tito pacienti mohou mít útlum kůry nadledvin. V průběhu dlouhodobé léčby glukokortikoidy u dětí a adolescentů se doporučuje pravidelně sledovat jejich tělesnou výšku. Někteří pacienti se v průběhu vysazování systémově působících kortikosteroidů necítí dobře. Stěžují si např. na bolest svalů a kloubů. Plané neštovice a spalničky mohou mít u pacientů léčených perorálně glukokortikoidy těžší průběh. Hepatální insuficience může ovlivnit eliminaci glukokortikoidů, vedoucí ke zpomalení rychlosti eliminace a vyšší systémové expozici. Přípravek obsahuje zrněný cukr (sacharosa a kukuřičný škrob). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktosy, malabsorpcí glukosy a galaktosy nebo sacharózo-izomaltázovou deficiencí by tento přípravek neměli užívat. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. REGISTRAČNÍ ČÍSLO: 56/1056/97-C. DATUM REVIZE TEXTU: 5. 10. 2016. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: Tillotts Pharma GmbH, Warmbacher Strasse 80, 79618 Rheinfelden, Německo. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Léčivý přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Úplnou informaci obdržíte na adrese společnosti Tillotts Pharma Czech s.r.o., Na Pankráci 129/1724, 140 00 Praha 4, tel.: +420 225 992 298. Reference: 1. Dignass A et al. J Crohn’s Colitis 2010; 4: 28-62. 2. Kumar V et al. IJPBS 2012; 2(4): 9-15. 3. Rezaie A et al. Cochrane Database Syst Rev 2015; 6: CD000296. 4. Hofer KN. Ann Pharmacother 2003; 37: 1457-64. 5. Entocort, Summary of Product Characteristics. 6. Greenberg GR et al. N Engl J Med 1994; 331: 836-41. 7. Rutgeerts P et al. N Engl J Med 1994; 331: 842-5.

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Obsah

RŮZNÉ I OTHERS

Developments in digestive endoscopy Vývoj digestivní endoskopie Congress review | Kongresová review

G. Tytgat

Výběr z mezinárodních časopisů The selection from international journals Komentáře | Comments

I. Hejlová, T. Grega, V. Zoundjiekpon, L. Bača, M. Lukáš, M. Kolář

Odpověď na kvíz | Answer to the quiz Picoprep® – očistný prostředek s novým dávkovacím schématem Picoprep® – a clearing agent with a new dosing schedule Lékový profil | Drug profile

M. Lukáš

Ustekinumab – nová biologická léčba pro pacienty s Crohnovou chorobou Ustekinumab – a new biological therapy for patients with Crohn’s disease Lékový profil | Drug profile

M. Lukáš

Fotografie na obálce: Jaterní cirhóza v elektronmikroskopickém obraze. Zdroj: www.profimedia.cz.

Gastroent Hepatol 2017; 71(2)

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Editorial

Hepatologie Hepatology R. Brůha IV. interní klinika – klinika gastroenterologie a hepatologie . LF UK a VFN v Praze

Vážení a milí čtenáři, po roce se Vám opět dostává do rukou číslo našeho časopisu věnované hepatologii. Jarní vydání Gastroenterologie a hepatologie lze i letos považovat za tradiční pozvánku na Májové hepatologické dny, které se letos konají ve dnech .– . května v Olomouci (https://www.congressprague.cz/kongresy/mhd .html). Poprvé od rozdělení České a Slovenské republiky se „Májové dny“ konají jinde než v Karlových Varech (původně se konaly střídavě u nás a na Slovensku). Důvodem je skutečnost, že Karlovy Vary jsou Asociací inovativního farmaceutického průmyslu považovány v termínu konání Májových hepatologických dnů za korupční prostředí, a na kongresu by tak nebyla možná účast většiny farmaceutických firem. Okolnosti nás tedy donutily po letech založit jinou tradici – v pořádání Májových hepatologických dnů v ČR se budou střídat místa, která spolehlivě zabrání korupci ve zdravotnictví. V aktuálním čísle Gastroenterologie a hepatologie jsou celkem tři články věnovány doporučeným postupům v diagnostice a léčbě různých jaterních chorob. Vůbec poprvé vypracovala Česká hepatologická společnost doporučený postup pro diagnostiku a léčbu akutních porfyrií [ ]. Jedná se o velmi vzácná onemocnění, jejichž včasná diagnóza a léčba může výrazně ovliv-

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 98

nit život postižených osob. V textu doporučeného postupu jsou zmíněny základní příznaky a klinické situace, kdy je třeba na některou z forem akutních porfyrií pomyslet. Dalším doporučeným postupem je aktualizovaný a rozšířený text týkající se krvácení do gastrointestinálního traktu při portální hypertenzi. Aktualizace se ujali T. Fejfar et al [ ]. Text dokládá, jak aplikace doporučených postupů do běžné praxe znamenala zásadní zlepšení osudu pacientů s krvácením z jícnových varixů. Jak léčba akutního krvácení, tak preventivní opatření snižující riziko krvácení jsou dnes velmi dobře propracovány a jen ve výjimečných (a dobře odůvodněných) případech bychom se od doporučených postupů měli odchýlit. Moderní hepatologii si nelze představit bez problematiky chronické HCV infekce. Vývoj léčebných možností této choroby si vyžádal aktualizaci (či spíše kompletní přepracování) doporučených postupů [ ]. Výsledný text je společným dokumentem České hepatologické společnosti i Společnosti infekčního lékařství a je jasným návodem, jak v dnešní době postupovat v léčbě této chronické jaterní choroby. Tématu chronické HCV infekce se věnuje i článek J. Šperla et al [ ], který je dokladem toho, jak moderní protivirová léčba mění pohled na dříve téměř neřešitelné situace (tj. léčba lymfopro-

liferativních onemocnění asociovaných s HCV infekcí). Vážení čtenáři, přeji Vám příjemné chvíle strávené při čtení jarního čísla časopisu Gastroenterologie a hepatologie a doufám, že se alespoň s některými z Vás brzo setkáme na tradičních Májových hepatologických dnech, netradičně v Olomouci.

Literatura . Brůha R, Vítek L, Šperl J et al. Doporučený postup České hepatologické společnosti ČLS JEP pro diagnostiku a léčbu akutních porfyrií. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . /amgh . . Fejfar T, Vaňásek T, Brůha R et al. Léčba krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – aktualizace doporučených postupů ČHS ČLS JEP. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . / amgh . . Urbánek P, Husa P, Šperl J et al. Standardní diagnostický a terapeutický postup chronické infekce virem hepatitidy C. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . /amgh . . Šperl J, Fraňková S, Sticová E et al. Přímo působící antivirotika v léčbě HCV asociovaných maligních lymfomů. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . / amgh .

prof. MUDr. Radan Brůha, CSc. IV. interní klinika – klinika gastroenterologie a hepatologie . LF UK a VFN v Praze U Nemocnice Praha bruha@cesnet.cz

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Kvíz

Diferenciální diagnóza hepatopatie u nemocné s komplikovaným průběhem Crohnovy nemoci M. Lukáš Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a. s., Praha

Nemocná, let, trpěla půl roku před přijetím do nemocnice intermitentními bolestmi břicha a průjmovitými stolicemi. V průběhu této doby vykazovala menší váhový úbytek (cca kg), avšak nebyla nikde vyšetřena ani léčena. V předchorobí nikdy vážně nestonala, měla dva normální porody. V říjnu byla přijata na chirurgickou kliniku pro náhle vzniklé silné bolesti břicha trvající cca hod před přijetím. Stěžovala si na zástavu odchodu větrů a stolice, horečky s třesavkami. Při přijetí měla vyjádřené známky difuzního peritoneálního dráždění. Byla indikovaná k urgentní operační revizi pro podezření na perforující hnisavou apendicitidu. Peroperační nález potvrdil přítomnost hnisavé peritonitidy s maximem v pravém podbřišku. Příčinou stavu byla perforace terminálního ilea a rozsáhlé zánětlivé změny postihující minimálně cm distálního ilea a přilehlou část céka. Byla provedena toaleta dutiny břišní a pravostranná hemikolektomie a resekce distálního ilea ( cm) se založením terminální ileostomie a zaslepením tlustého střeva. Makroskopický a histologický nález byly kompatibilní s diagnózou Crohnovy nemoci. Pooperační průběh byl komplikován multiorgánovým selháním s následnou několikatýden ní umělou plicní ventilací. Po postupném a dlouhodobém zotavení a úpravě celkového stavu byla cca za měsíců po prvním výkonu obnovena střevní kontinuita a vytvořena

ileo-transverzo-anastomóza. Tento výkon proběl bez jakýchkoli komplikací. Následně byla po obnově střevní pasáže zavedena profylaktická terapie azathioprinem v dávce , mg/kg, jinou medikaci mimo intermitentních protiprůjmových léků a cholestyraminu nebrala. Azathioprin nemocná dobře snášela, měla normální hodnoty krevního obrazu. Za měsíců po obnovení střevní kontinuity bylo provedeno kontrolní koloskopické vyšetření, které prokázalo klinicky asymptomatickou recidivu Crohnovy nemoci v oblasti neoterminálního ilea, která byla charakterizována podle endoskopických kritérií jako Rutgeerts (Ri ) s nálezem vícečetných erozí v rozsahu cca cm. Terapie azathioprinem, resp. podávaná dávka byla zhodnocena jako nedostatečná, resp. nízká, a proto byla u pacientky denní dávka azathioprinu intenzifikována na mg/ kg. Při tělesné hmotnosti kg tak pacientka dostávala mg azathioprinu denně. Při této terapii se cítila trochu lépe, měla normální hodnoty zánětlivých parametrů. Kontrolní koloskopie provedená za dalších měsíců potvrdila významné zlepšení endoskopického nálezu s postižením terminálního ilea odpovídající podle Rutgeertsovy klasifikaci stupni (Ri ). V průběhu dalšího sledování, cca za rok po intenzifikaci terapie azathioprinem, byla nemocná subjektivně bez větších obtíží (až na intermitentní průjmovité stolice), měla normální

Obr. . Histologické vyšetření necílené jaterní biopsie. Barvení na retikulin. Zvětšeno ×. Fig. . Histological examination of untargeted liver biopsy. Reticulin staining. Magnification × .

hodnoty C reaktivního proteinu. Překvapením bylo zjištění abnormálních hodnot jaterních testů. Mírná elevace hodnot transamináz s dvojnásobným zvýšením (alaninaminotransferáza, resp. aspartátaminotransferáza) a výrazným zvýšením hodnot alkalické fosfatázy (ALP) celkem šestinásobně a menší elevací hodnot GMT (γ-glutamyltransferázy) nad horní limit fyziologického rozmezí. V krevním obraze byla pozorována hraniční hodnota krevních destiček × /l a leukocytů , × /l, když při posledním vyšetření před měsíci byly hodnoty krevního obrazu ve fyziologických mezích. Ultrasonografické vyšetření potvrdilo zvětšení sleziny v podélné ose cca cm, hraniční velikost jater cm a rozšíření portální žíly na mm. Gastroskopické vyšetření ukázalo varixy I. stupně v distální třetině

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 99–100

Hereditárny angioedém Diferenciální diagnóza hepatopatie ako príčina ubolestí nemocné brucha s komplikovaným průběhem Crohnovy nemoci

jícnu, klidné, bez známek stigmat hrozícího krvácení, normální nález na žaludku a orálním duodenu. Terapie azathioprinem byla ukončena a následně byla zavedena terapie hepatoprotektivy. Při opakovaném vyšetření jaterních testů byly hodnoty uvedených ukazatelů stále elevované, avšak

bez progrese. Sérologické vyšetření HAV, HCV, HBsAg, anti-HBcAb, anti-HBsAb byly negativní, rovněž základní parametry autoimunitního poškození (LKM, anti-DNA, AMA, anti-SMA, ANCA) byly negativní. Pro perzistující hodnoty vyšších jaterních testů, především ALP, byla doplněna

MRCP, která nepotvrdila významnější patologické změny na extra- ani intrahepatických žlučových cestách, normální nález byl na žlučníku a na pankreatickém vývodu. V této fázi byla indikována necílená jaterní biopsie, která potvrdila charakteristický histologický nález.

Otázka:

Jaká je Vaše diagnóza? Správná odpověď a komentář na str.

Partneři České gastroenterologické společnosti ČLS JEP Zlatí partneři

Stříbrný partner

Bronzoví partneři

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 99–100

Hereditárny angioedém Hepatologie: ako príčina doporučené bolestípostupy brucha

doi:

/amgh

Doporučený postup České hepatologické společnosti ČLS JEP pro diagnostiku a léčbu akutních porfyrií Czech Society of Hepatology guidelines for diagnosis and treatment of acute porphyrias R. Brůha , L. Vítek , , J. Šperl , P. Urbánek IV. interní klinika – klinika gastroenterologie a hepatologie . LF UK a VFN v Praze Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky, . LF UK a VFN v Praze Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha Interní klinika . LF UK a ÚVN Praha

Úvod Porfyrie jsou vzácné metabolické choroby způsobené vrozeným enzymatickým defektem nebo získanou poruchou syntézy hemu. Důsledkem enzymatického defektu je zvýšená tvorba porfyrinů, porfyrinogenů či jejich prekurzorů vedoucí k jejich hromadění ve tkáních, případně ke zvýšenému vylučování do moči a stolice [ ]. Defekt může být na jakémkoli stupni syntézy hemu a v závislosti na konkrétním postižení se porfyrie mohou manifestovat různými klinickými symptomy (kožními, břišními, jaterními, neurologickými, psychiatrickými, kardiovaskulárními aj.). Základní dělení porfyrií dle klinického průběhu je na akutní a chronické. Mezi klinicky významné akutní porfyrie patří v ČR: akutní intermitentní porfyrie (AIP), variantní porfyrie (VP) a hereditární koproporfyrie (HCP). Všechny mají autozomálně dominantní dědičnost a podobný průběh s akutními atakami. Prevalence akutních porfyrií je cca – : , vykazuje velkou geografickou rozdílnost a častěji jsou postiženy ženy [ ].

Akutní intermitentní porfyrie AIP je klinicky nejčastější porfyrií v ČR s prevalencí cca : . Diagnóza

akutní porfyrie je většinou složitá, neboť všechny symptomy jsou nespecifické a onemocnění je poměrně vzácné [ ]. První manifestace většinou bývá u mladších jedinců (mezi . a . rokem) a je extrémně vzácná před pubertou. Mezi jednotlivými atakami pacienti většinou nemají žádné obtíže. AIP se může projevit různými symptomy: • břišními (intermitentní difuzní bolesti břicha, kolikovité bolesti, zvracení, ileózní stavy, někdy úporná zácpa), • neurologickými (parestezie, periferní parézy či plegie vedoucí až k respirační insuficienci, parézy či plegie hlavových nervů, bolesti hlavy, epilepsie, zmatenost, porucha vědomí, křeče, poruchy polykání, močová retence či inkontinence), • psychiatrickými (agitace, nespavost, halucinace, neurózy, příznaky psychóz a depresí), • kardiovaskulárními (tachykardie, hypertenze, arytmie, změny na EKG), • laboratorními (hyponatremie), • při atace může být přítomna tmavá moč (oranžová, červená), • akutní ataka VP a HCP může být navíc provázena bulózními kožními pro-

jevy na kůži exponované UV světlu (fotosenzitivita), • do klinického obrazu akutních porfyrií nepatří jaterní léze. Akutní ataka je často způsobena některým z vyvolávajících faktorů: • léky – většinou nově nasazená medikace (antibiotika, kontraceptiva, analgetika) viz seznam rizikových a bezpečných léků [ , ], • alkohol, • hladovění (cílené hubnutí, změna dietních návyků, vynucené hladovění při onemocnění gastrointestinálního traktu), • hormonální změny – především zvýšený progesteron při menstruačním cyklu, • stres, • infekce, • operační zákrok.

Laboratorní diagnostika Vyšetřovací algoritmus při podezření na porfyrickou nemoc V zásadě je nutné odlišovat tři základní klinické situace: . Podezření na chronické porfyrie, v našich podmínkách se jedná prakticky pouze o PCT (porphyria cuta-

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 101– 104

Hereditárny angioedém Doporučený postup České ako hepatologické príčina bolestíspolečnosti brucha ČLS JEP pro diagnostiku a léčbu akutních porfyrií

Tab. . Základní laboratorní nálezy u jednotlivých typů porfyrií. Tab. . Basic laboratory findings in diﬀerent type of porphyrias. PCT

ALA

PBG

v normě

> >

ataka akutní porfyrie

zvýšení

akutní porfyrie v remisi

v normě

sekundární koproporfyrinurie

v normě

otrava olovem

zvýšení

v normě

Odpad celkových porfyrinů μg/

hod

μg/

hod

v normě – >

μg/ μg/

hod hod

PCT – porphyria cutanea tarda, ALA – kyselina δ-aminolevulová, PBG – porfobilinogen

nea tarda). Nemoc se manifestuje buď kožními příznaky nebo jako jaterní léze nejasné etiologie. Ve sbírané moči nacházíme vysoký odpad celkových porfyrinů při normálních hladinách kyseliny δ-aminolevulové (ALA) a porfobilinogenu (PBG) v čerstvé ranní moči. . Ataky akutních porfyrií, při kterých dochází k elevaci všech tří základních analytů, tedy ALA a PBG v čerstvé ranní moči i k elevaci odpadu celkových porfyrinů v moči sbírané. . Nález u pacientů mimo ataku, který může být prakticky normální. Pokud však máme klinické podezření (např. na základě typických anamnestických údajů), je vhodné provést chromatografické vyšetření porfyrinů ve vzorku stolice a vyšetření emisního maxima plazmatických porfyrinů. U všech pacientů s odpadem močových porfyrinů nad μg/l se provádí frakcionace močových porfyrinů vysokoúčin nou kapalinovou chromatografií (HPLC – high performance liquid chromatography). K odlišení akutních porfyrií stanovujeme emisní maximum plazmatických porfyrinů. K dispozici je i stanovení aktivit enzymů biosyntetické dráhy porfyrinů v erytrocytech. Laboratorní i klinický obraz podobný atace akutní porfyrie může být součástí otravy olovem [ ]. Olovo v organizmu mimo jiné inhibuje enzymy podílející se na syntéze hemu (zejména

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 101– 104

ALA-dehydratázu). Postižené osoby mají vyšší hodnoty -ALA a koproporfyrinu III v moči (při normálních hodnotách PGB v moči), normocytární normochromní anémii s typickým bazofilním tečkováním erytrocytů a především vysoké hodnoty olova v séru i v moči. Stejně tak je třeba odlišit od skutečné porfyrie tzv. sekundární koproporfyrinurii. Vyšší hodnoty koproporfyrinů v moči mohou provázet mnoho chronických jaterních onemocnění i jiných chorobných stavů (nejčastěji se jedná o pacienty s jaterní chorobou při chronickém abúzu alkoholu). Takoví pacienti nemají žádné příznaky porfyrie a izolovaná koproporfyrinurie je jedinou abnormitou metabolizmu porfyrinů. Typické výsledky základních vyšetření shrnuje tab. .

Jednotlivé laboratorní metody používané v diagnostice porfyrií Metody základní (měly by být k dispozici na každém oddělení klinické biochemie krajského typu): . Stanovení PBG a ALA v čerstvé ranní moči: • PBG i ALA jsou markery ataky akutní porfyrie; • vyšetření se provádí z ml čerstvé moči; • oba analyty jsou citlivé na světlo, teplo, dobu skladování a výkyvy pH; • referenční rozmezí: PBG < , mg/dl, ALA < , mg/dl.

. Stanovení celkových porfyrinů v moči sbírané hod a ve vzorku stolice: • odpad celkových porfyrinů močí je markerem akutní i chronické porfyrické choroby i sekundární koproporfynurie; • porfyriny jsou opět citlivé na teplo a světlo, moč je třeba sbírat do nádoby obalené alobalem a uchovávat v chladu, pro stanovení je potřeba alespoň ml moči/ g stolice; • referenční rozmezí – celkové porfyriny v moči < μg/ hod, ve stolici < ng/g sušiny.

Metody speciální (k dispozici v Hepatologické laboratoři Ústavu lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky, . LF UK a VFN v Praze): . Stanovení emisního maxima plazmatických porfyrinů: • principem stanovení je využití fluorescence porfyrinů; porfyriny po excitaci světlem o vlnové délce nm červeně fluoreskují, vlnová délka emitovaného světla je pak charakteristická pro jednotlivé porfyrie. . HPLC frakcionace porfyrinů v moči a ve stolici: • vyšetření se provádí v ml sbírané moči/ g stolice, biologický materiál je možné skladovat do měsíce při – ° C. . K dispozici jsou i vyšetření enzymových aktivit, stanovení volného a Zn-protoporfyrinu, event. molekulární diagnostika.

Léčba ataky akutní porfyrie Léčba závisí na závažnosti stavu. Specifická léčba je indikována jen u pacientů s klinickými příznaky akutní ataky a současně zvýšenou exkrecí ALA/PBG do moči [ , ].

Mírná forma akutní ataky Mírná forma akutní ataky (např. mírné bolesti bez dalších komplikací, jako je zvracení, hyponatremie či neuro-

Doporučený postup České hepatologické společnostiHereditárny ČLS JEP proangioedém diagnostikuako a léčbu príčina akutních bolestí porfyrií brucha

logické projevy) může být zvládnuta zvýšením perorálního příjmu cukrů (slazené nápoje a vysokoenergetická strava) po dobu hod a odstraněním případné vyvolávající příčiny. V ostatních případech by měla být zvážena specifická léčba hemarginátem [ ] a další podpůrná léčba.

Závažnější forma akutní ataky Pacienti s akutní atakou porfyrie by měli být v případě neurologických komplikací (křeče, respirační insuficience, porucha vědomí), těžké hyponatremie (pod mmol/l) či srdečních arytmií hospitalizováni na JIP. Zásadním opatřením je odstranění či léčba možných spouštěcích faktorů (rizikové léky, infekce) a vyloučení jiné příčiny obtíží (apendicitida, cholecystitida, těhotenství apod.). Léčba hemarginátem Specifickým lékem akutní ataky porfyrie je hemarginát v nitrožilním podání (Normosang®), který zpětnovazebně snižuje aktivitu ALA-syntázy. Podání hemarginátu je indikováno v těžších stavech (protrahované a silné bolesti, zvracení, hyponatremie, křeče, psychóza kardiovaskulární projevy a především neuropatie) [ ]. • Hemarginát se podává ve formě nitrožilní infuze v dávce mg/kg/den, většinou dny po sobě. Samotnou infuzi i infuzní set je třeba chránit před světlem (alobalová fólie). • Hemarginát dráždí žilní stěnu a opakované podávání periferní intravenózní kanylou vede k destrukci povrchových žil na horních končetinách. Po aplikaci infuze je nutné kanylu dostatečně propláchnout (alespoň ml fyziologického roztoku, zprvu – × bolus po ml a zbytek v infuzi), poté kanylu odstranit a další infuzi podat z jiného místa. Riziko poškození žilní stěny se týká i podání do centrálních žil. Riziko poškození žilní stěny lze pravděpodobně snížit naředěním hemarginátu v albuminu ( %) namísto ve fyziologickém roztoku.

• Bylo popsáno podání hemarginátu i u těhotných a považuje se v této situaci za bezpečné.

Analgetická léčba K analgezii mohou být podávány opiáty (morfin či fentanyl), nesmí být podán petidin. Před podáním jakéhokoli léku je však vhodné si ověřit jeho bezpečnost v běžně dostupných databázích (viz výše). Opiáty by neměly být podávány mimo nemocniční zařízení. Léčba nauzey a zvracení Nauzea a zvracení mohou být tlumeny ondansetronem. Léčba kardiálních komplikací Hypertenze a tachykardie atenololem, propranololem či labetalolem, křeče diazepamem (s určitými výhradami) či magnézium sulfátem. Léčba dalších komplikací Úzkosti či agitace může být léčena chlorpromazinem. Podávání chlorpromazinu bylo dříve (při nedostupnosti hemarginátu) doporučováno jako standardní součást léčby akutní ataky porfyrie. Léčba hyponatremie Je třeba dbát na dodržování vodní bilance a úpravu případné hyponatremie (vzniká až u % pacientů s atakou akutní porfyrie; příčinou může být syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu či ztráty natria ledvinami a zažívacím ústrojím). Úprava hyponatremie by měla být pomalá (vzestup sérové hodnoty natria o mmol/l za hod), používá se např. fyziologický roztok. Monitorace vitálních funkcí Vhodná je monitorace EKG, monitorace saturace kyslíku, kontroly krevního tlaku ve čtyřech hodinových intervalech, monitorace neurologických funkcí × denně. Nutné jsou pravidelné kontroly krevních minerálů, glykemie, acidobazické rovnováhy, krevního obrazu.

V případě potřeby zajistit odpovídající enterální či parenterální výživu.

Léčba zvýšeným příjmem cukrů Zvýšený příjem cukrů býval standardním postupem před zavedením hemarginátu do klinické praxe (glukóza také částečně tlumí aktivitu ALA-syntázy). Dnes se většinou jedná o zvýšený perorální příjem potravin a nápojů s vysokým obsahem cukrů u pacientů s lehkým průběhem ataky (viz výše). Nitrožilní podání glukózy může paradoxně zhoršit hyponatremii a se zavedením hemarginátu do léčby ztratilo z větší části svůj význam. Specifické situace Progresivní neuropatie (většinou navazuje na břišní symp tomatologii a může vést k těžkým parézám až k respirační insuficienci) je absolutní indikací k okamžitému podání hemarginátu. U těchto pacientů je po zvládnutí akutní ataky nutná dlouhodobá rehabilitační léčba. Neuropatické bolesti lze tlumit gabapentinem. Plný ústup neurologických obtíží (bolesti a parestezie) trvá měsíce a někdy mohou obtíže zůstat trvale. Prognóza Prognóza je dobrá při časné diagnóze a řádné léčbě první ataky s následným důsledným vyvarováním se všech možných spouštěcích faktorů a časné léčbě případné další ataky. Rodinní příslušníci postiženého jedince, u kterých byla genetickým screeningem zjištěna patologická mutace, by se měli vyvarovat obecně známých spouštěcích mechanizmů a měli by být informováni o možných příznacích akutní ataky. Vhodná je také dispenzarizace ve specializovaných centrech.

Kontakty Biochemická diagnostika Laboratoř pro výzkum nemocí jater a metabolizmu hemu Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 101– 104

Hereditárny angioedém Doporučený postup České ako hepatologické príčina bolestíspolečnosti brucha ČLS JEP pro diagnostiku a léčbu akutních porfyrií

. LF UK a VFN v Praze Na Bojišti Praha tel.: e-mail: vitek@cesnet.cz (prof. MUDr. L. Vítek, DrSc.)

Molekulární diagnostika Laboratoř pro studium mitochondriálních poruch Klinika dětského a dorostového lékařství . LF UK a VFN v Praze Ke Karlovu Praha tel.: Klinické konzultace IV. interní klinika . LF UK a VFN v Praze tel.: e-mail: bruha@cesnet.cz (prof. MUDr. R. Brůha, CSc.) Interní klinika . LF UK a ÚVN Praha tel.: e-mail: petr.urbanek@uvn.cz (prof. MUDr. P. Urbánek, CSc.) Klinika hepatogastroenterologie Transplantcentrum, IKEM, Praha tel. jan.sperl@ikem.cz (MUDr. J. Šperl, CSc.)

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 101– 104

Poznámka Hemarginát je v ČR dostupný v podobě preparátu Normosang mg/ ml ( × ml v balení). Preparát má v ČR platnou registraci (kód SÚKL ), nemá stanovenou úhradu z veřejného zdravotního pojištění. Podání léku je možné po předchozím schválení revizním lékařem příslušné zdravotní pojišťovny (Povolení úhrady LP dle § zákona č. / Sb., o veřejném zdravotním pojištění).

. Kauppinen R. Porphyrias. Lancet ; ( ): – . . Herrick AL, McColl KE, Moore MR et al. Controlled trial of haem arginate in acute hepatic porphyria. Lancet ; ( ): – . . Stein P, Badminton M, Barth J et al. Best practice guidelines on clinical management of acute attacks of porphyria and their complications. Ann Clin Biochem ; (Pt ): – . doi: . / .

Literatura . Meyer UA, Strand LJ, Doss M et al. Intermittent acute porphyria – demonstration of a genetic defect in porphobilinogen metabolism. N Engl J Med ; ( ): – . . Elder G, Harper P, Badminton M et al. The incidence of inherited porphyrias in Europe. J Inherit Metab Dis ; ( ): – . doi: . /s - . . Ehrmann J, Hůlek P (eds). Hepatologie. Praha: Grada Publishing : . . Welsh Medicines Information Centre. Drugs that are considered to be SAFE for use in the acute porphyrias. [online]. Available from: www.wmic.wales.nhs.uk/wp-content/uploads/ / / -porphyria-safe-list-FINAL.pdf. . European Porphyria Network. Available from: http://porphyria.eu/en/content/ home. . Warren MJ, Cooper JB, Wood SP et al. Lead poisoning, haem synthesis and -aminolaevulinic acid dehydratase. Trends Biochem Sci ; ( ): – . . Pischik E, Kauppinen R. An update of clinical management of acute intermittent porphyria. Appl Clin Genet ; : – . doi: . /TACG.S .

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: . . Přijato/Accepted: . . prof. MUDr. Radan Brůha, CSc. IV. interní klinika – klinika gastroenterologie a hepatologie . LF UK a VFN v Praze U Nemocnice , Praha bruha@cesnet.cz

Hereditárny angioedém Hepatologie: ako príčina doporučené bolestípostupy brucha

doi:

/amgh

Léčba krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – aktualizace doporučených postupů ČHS ČLS JEP Treatment of bleeding caused by liver cirrhosis-associated portal hypertension – update of Czech Society of Hepatology guidelines T. Fejfar , T. Vaňásek , R. Brůha , P. Hůlek , , V. Procházka , J. Petrtýl , J. Lata II. interní gastroenterologická klinika LF UK a FN Hradec Králové IV. interní klinika – klinika gastroenterologie a hepatologie . LF UK a VFN v Praze Katedra interní oborů, LF OU v Ostravě II. interní klinika – gastroenterologická a hepatologická LF UP a FN Olomouc

Souhrn: Varikózní krvácení je nejzávažnější a potenciálně smrtící komplikací portální hypertenze. Adekvátní léčebný postup sestává ze zajištění nemocného volumexpanzí a hemosubstitucí, antibiotické profylaxe a zejména z podávání vazoaktivní léčby spolu s endoskopickým ošetřením. V případě selhání je indikována transjugulární intrahepatální portosystémová spojka. Jako most k transjugulární intrahepatální portosystémové spojce či v případě její kontraindikace se zavádí dedikovaný jícnový stent (Danis) nebo balonková sonda. V primární a sekundární profylaxi se uplatňuje léčba neselektivním β-blokátorem a endoskopická léčba. Následující článek přináší aktualizaci doporučení České hepatologické společnosti pro tuto léčbu. Klíčová slova: portální hypertenze – krvácení – léčba Summary: Variceal bleeding is one of the severest life threatening complications of portal hypertension. Appropriate treatment includes initial general management, fluid replacement and hemo-substitution, antibiotic prophylaxis, vasoactive medication, and endoscopic treatments. A transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) is indicated in cases of failure. A dedicated esophageal metal stent or balloon tamponade is sometimes used as a “bridge” to TIPS placement or in cases of TIPS contraindications. Non-selective β-blockers and endoscopic therapy are used in primary and secondary prophylaxis. The following paper summarises the update to the recommendation of the Czech Society of Hepatology for this treatment. Key words: portal hypertension – bleeding – treatment

Úvod Krvácení z varixů při portální hypertenzi (dále jen krvácení) je nejzávažnější a život ohrožující akutní komplikací portální hypertenze. Současně je i třetí nejčastější příčinou krvácení do horní části trávicí trubice [ , ]. Nejčastější příčinou klinicky významné portální hypertenze je v západních zemích jaterní cirhóza, jejíž incidence v posledních letech stále narůstá. Většina nemocných s jaterní cirhózou je v době diagnózy asymptomatických. V případě dekom-

penzace je nemocný krom již zmíněného krvácení ohrožen rozvojem ascitu s rizikem progrese do hepatorenálního syndromu, jaterní encefalopatií nebo oběhovými komplikacemi ve smyslu hepatopulmonálního syndromu či rozvojem portopulmonální hypertenze. Malá část nemocných ( – %) má portální hypertenzi z jiné než hepatální (cirhotické) příčiny – pre-, posthepatální nebo kombinované etiologie. V populaci nemocných s dosud kompenzovanou jaterní cirhózou je roční ri-

ziko krvácení kolem %. U nemocných s již diagnostikovanými významnými varixy (F –F ) ale přesahuje – % a v závislosti na dalších faktorech může dosahovat % [ ]. Významným ukazatelem rizika krvácení je velikost a vzhled varixů. Kromě samotné velikosti jícnových varixů je důležité posoudit i přítomnost tzv. rizikových znamení (červené body a pruhy) ukazující na místa zeslabené stěny varixu. Smyslem klasifikace není jen morfologicky popsat tvar, velikost a vzhled varixů,

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 105– 116

Hereditárny Léčba krvácení angioedém v důsledku ako portální príčinahypertenze bolestí brucha při jaterní cirhóze – aktualizace doporučených postupů ČHS ČLS JEP

Tab. . Klasifikace (popis) jícnových varixů dle NIEC [ ]. Tab. . Classification (description) of oesophageal varices according to NIEC [ ]. Endoskopický nález

Popis varixů

Endoskopický obraz

malé (F )

přímé žíly, <

střední (F )

vinuté žíly,

velké (F )

vinuté žíly, >

% lumen –

% lumen % lumen

přítomnost varovných známek nejsou/mírné/střední/těžké Child-Pughova klasifikace A/B/C NIEC – North Italian Endoscopic Club

Tab. . Klasifikace varixů dvoustupňová. Tab. . Two-degree varices classification. Popis varixů

Velikost varixů

malé (nesignifikantní)

přímé žíly, < mm

velké (signifikantní)

vinuté žíly, > mm

Z pohledu léčebných doporučení k varixům nesignifikatním přistupujeme jako k varixům F (podle NIEC) a signifikantním jako k F a F (podle NIEC).

ale především odhadnout riziko krvácení, a umožnit tím preventivní léčebný zásah. U všech nemocných v době diagnózy chronického pokročilého jaterního onemocnění je proto indikována diagnostická horní endoskopie [ , ]. K popisu nálezu dnes používáme častěji třístupňovou klasifikaci (tab. ) [ ]. Třístupňovou klasifikaci lze v klinické praxi nahradit i dělením na varixy signifikantní (střední a velké podle NIEC (North Italian Endoscopic Club)) a nesignifikantní (malé podle NIEC) a k popisu použít škálu dvoustupňovou (tab. ). Spolu s velikostí a vzhledem jícnových varixů jsou významnými prediktory rizika krvácení zejména míra pokročilosti jaterního onemocnění, klasifikovaná podle Child-Pughovy klasifikace, a invazivně měřená hodnota portosystémového gradientu. Určení gradientu mezi volným a zaklíněným tlakem v jaterní žíle (HPVG – hepatic venous pressure gradient) se provádí výpočtem rozdílu v invazivně měřeném tlaku ve volné a zaklíněné jaterní žíle. Riziko krvácení i jeho recidivy výrazně stoupá u nemocných ve skupině B a C dle Child-Pughovy klasifikace a při HVPG > – mm Hg [ ]. Úmrtnost na akutní varikózní krvácení v posledních dvou desetile-

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 105– 116

tích klesá [ ]. První ataka krvácení má ale stále vysokou letalitu ( – %), přičemž / nemocných, kteří v důsledku krvácení zemřou, zemře v prvních hod. Krvácení je též spojeno s vysokým rizikem recidivy [ ], a to zejména v prvních dnech ( % recidiv). Riziko recidivy v následujících týdnech postupně klesá. Na druhou stranu je udáváno, že – % krvácení ustane spontánně [ , ]. Nejčastějším zdrojem krvácení bývají varixy v oblasti jícnu a žaludku, méně často varixy ektopické. Krvácení při portální hypertenzní gastropatii bývá příčinou hemodynamicky významného krvácení vzácně.

Léčba akutní ataky krvácení Léčba akutní ataky krvácení má probíhat na lůžku oddělení intenzivní péče a vždy vyžaduje multidisciplinární přístup za účasti endoskopického týmu, intenzivisty a radiologa. Základní léčba sestává z komplexního zabezpečení nemocného na lůžku intenzivní péče, podání vazoaktivních léků, které je nutno podat u každého nemocného s podezřením na varikózní krvácení již v přednemocniční péči, a endoskopického ošetření. V případě selhání léčby lze indikovat transjugulární intrahepatální portosystémovou spojku (TIPS) či k pře-

klenutí kritického období použít jícnový stent nebo balonkovou tamponádu.

Přístup k nemocnému v prvním kontaktu Současně se zajišťováním nemocného s podezřením na krvácení do zažívací trubice na podkladě portální hypertenze v rámci anamnézy cílíme otázky na dobu prvních příznaků, charakter (hematemeza, meléna) a významnost krvácení (počty stolic, oběhové příznaky). Pátráme po známkách chronického jaterního onemocnění a portální hypertenze. Zjišťujeme případné předchozí ataky dekompenzace (krvácení, ascites). Za stálého sledování vitálních funkcí se při fyzikálním vyšetření zaměřujeme i na známky jaterní cirhózy a portální hypertenze (hepatomegalie, splenomegalie, pavoučkovité névy, palmární erytém, projevy jaterní encefalopatie). Ve vyhodnocení pokročilosti jaterního onemocnění pokračujeme i v dalším průběhu. Se znalostí základních laboratorních parametrů provádíme kalkulaci Child-Pughova a MELD skóre k dalšímu určení závažnosti krvácení, možného selhání léčby i následného výhledu nemocného stran další perspektivy při případném zvažování TIPS a jaterní transplantace. Zajištění nemocného Základním opatřením po zajištění adekvátního žilního vstupu je volumová resuscitace pomocí krystaloidů s následnou hemosubstitucí. Přístup k hemosubstituci je v současné době konzervativní s cílem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) v rozmezí – g/l (hematokrit , – , ), vyjma nemocných s pokračujícím krvácením [ , ]. U nemocných s přidruženými kardiovaskulárními chorobami a vysokým rizikem ischemických komplikací je vhodnější cílová hodnota Hb kolem g/l. Substituce na vyšší hodnoty je dle dostupných dat naopak spojena s vyšším rizikem recidivy krvácení [ ]. Korekce protrombinového času/ INR pomocí čerstvě mražené plazmy nebo rekom-

Léčba krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze –Hereditárny aktualizaceangioedém doporučených ako postupů príčina bolestí ČHS ČLS brucha JEP

binantního faktoru VII (rVIIa) není v současné době doporučována [ , ], i když existují data ze dvou randomizovaných studií ukazující benefit podání rVIIa u nemocných ve vyšším riziku recidivy krvácení (Child-Pughovo skóre > a aktivní krvácení v době endoskopie) [ , ]. Pro doporučení substituce trombocytů u nemocných s krvácením nejsou v současné době přesvědčivá data. • Zajištění žilního vstupu, volumová resuscitace krystaloidy, • zajištění krevních derivátů, • hemosubstituce na hodnoty Hb – g/l (u rizikových nemocných cílová hodnota Hb g/l).

Antibiotická profylaxe Velmi častou komplikací u nemocných s portální hypertenzí při jaterní cirhóze jsou systémové infekce. Je prokázáno, že systémová infekce (spontánní bakteriální peritonitida, pneumonie, infekce močových cest) je jedním ze spouštěcích faktorů krvácení a podílí se na selhání léčby i vyšší úmrtnosti [ ]. U všech nemocných s krvácením je proto indikováno podání širokospektrého antibiotika, které zvyšuje úspěšnost zástavy krvácení, snižuje riziko jeho recidivy i celkovou úmrtnost [ – ]. Léčba má být zahájena již v úvodu, pokud možno ještě před endoskopickým ošetřením. Nejvyšší průkaz je pro podání chinolonů a cefalosporinů . generace (ceftriaxon) [ , , ]. Podání cefalosporinu volíme v případě předchozí terapie chinolony nebo nepříznivé epidemiologické situace v příslušném zdravotnickém zařízení [ , , ]. Nová data ale ukazují, že z tohoto přístupu profitují jen nemocní s pokročilejším jaterním onemocněním (Child-Pughovo skóre B a C) [ , ]. Intravenózní podání širokospektrého antibiotika (chinolony, ceftriaxon).

Terapie jaterní encefalopatie Krvácení je velmi často spojeno s rozvojem nebo zhoršením jaterní ence-

Tab. . Vazoaktivní léky a jejich doporučené dávkování v léčbě akutního varikózního krvácení [ , ]. Tab. . Vasoactive drugs and recommended dosage in the treatment of variceal bleeding [ , ]. Vazoaktivní lék terlipresin somatostatin octreotid

Doporučená dávka – mg každé hod i.v. μg bolus i.v., dále kontinuálně μg bolus i.v., dále kontinuálně

falopatie. Léčba v případě manifestní encefalopatie u akutního krvácení je stejná jako v ostatních situacích a sestává zejména z podávání laktulózy ( – ml každých – hod k dosažení – stolic denně), event. v kombinaci s rifaximinem [ , ]. U rizikových nemocných může být tato léčba indikována i preventivně [ ].

Vazoaktivní léčba Základem léčby akutního krvácení při portální hypertenzi, a to v případě všech možných zdrojů, jsou léky ovlivňující splanchnickou perfuzi. V současné době jsou dostupné a v klinické praxi používané terlipresin, somatostatin a octreotid (tab. ). Vazoaktivní lék má být podán při podezření na krvácení z varixů ještě před endoskopickým ošetřením a pokud možno již při prvním kontaktu s nemocným v přednemocniční péči [ , , ]. Dále má být podáván po dobu dnů [ , , , ]. Nejdéle používaným a v klinických studiích prověřeným lékem je terlipresin. Terlipresin je syntetický analog vazopresinu, selektivní V agonista (N-triglycyl- -lysin-vazopresin). Jako syntetický analog vazopresinu byl poprvé vyroben v roce v Československu. Působí splanchnickou vazokonstrikci s výrazným snížením portálního tlaku a průtoku v portosystémových kolaterálách [ , ]. Jeho biologický poločas ( , hod) umožňuje bolusové intermitentní podávání každé hod. Dávka – mg signifikantně snižuje portální průtok a průtok ve vena azygos. Ve vysokém procentu ( – %) vede k zástavě krvácení a dle prospektivních studií prokazatelně snižuje letalitu i riziko

– –

μg/hod i.v. μg/hod i.v.

recidivy krvácení [ , ]. Pozitivní je i snížení rizika rozvoje hepatorenálního syndromu [ ]. Velmi důležitá je možnost jeho podání již během transportu krvácejícího pacienta do nemocničního zařízení. Nežádoucí účinky nejsou příliš časté, ale kontraindikace je nutno mít vždy na paměti (ischemická choroba srdeční, těžší hypertenze). Opatrnosti je třeba i u nemocných ve vyšším věku. Nejzávažnější komplikací může být periferní i myokardiální ischemie ( % pacientů). Méně závažnou, ale poměrně častou komplikací bývá diluční hyponatremie, která je častěji pozorována u méně pokročilých pacientů [ ]. Jen v menším procentu případů je však příčinou ukončení terapie. Sledování sérového sodíku je ale nutné [ ]. Druhým lékem, který můžeme použít v první volbě nebo v případě kontraindikace podání terlipresinu, je somatostatin. Jeho účinek je patrně dán inhibicí sekrece glukagonu, který u nemocných s cirhózou způsobuje vazodilataci. Kontinuální podávání somatostatinu u akutního krvácení snižuje HVPG. Nevýhodou je velmi krátký biologický poločas, asi min, což vyžaduje podávání v kontinuální infuzi. Léčbu krvácení zahajujeme podáním bolusu – μg s následným kontinuálním podáváním – μg/h [ , , ]. Podávání vyšší dávky ( μg/h) je spojeno s lepší kontrolou krvácení a přežitím u nemocných s aktivním krvácením v době endoskopie [ ]. Podobné farmakologické účinky jako somatostatin má jeho analog octreotid. V porovnání se somatostatinem je pro klinické použití výhodný jeho delší poločas ( – min) a především

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 105– 116

Hereditárny Léčba krvácení angioedém v důsledku ako portální príčinahypertenze bolestí brucha při jaterní cirhóze – aktualizace doporučených postupů ČHS ČLS JEP

podstatně delší farmakologické působení ( – hod). Stejně jako somatostatin signifikantně snižuje portální tlak [ , , ]. V léčbě je podáván v úvodu bolusově ( μg) s následným infuzním podáním ( – μg/hod) [ , ]. I když účinnost terlipresinu v placebem kontrolovaných studiích je dokumentována nejlépe a některé srovnávací práce ukazují větší účinnost terlipresinu na snížení HVPG [ ], podle posledních doporučení [ ] a metaanalýz [ , ] je použití všech tří léků, jak po stránce zástavy krvácení, prevence recidivy, tak i ovlivnění letality, srovnatelné. V ČR je cena terlipresinu a somatostatinu ve standardním dávkování obdobná. Vazoaktivní léčba – doporučeno okamžité podání v prvním kontaktu: • terlipresin – mg i.v. (a dále – mg každé hod), • nebo somatostatin μg i.v. (a dále kontinuálně – μg/hod), • nebo octreotid μg i.v. (a dále kontinuálně – μg/hod).

Endoskopické ošetření Vzhledem k tomu, že až % nemocných s jaterní cirhózou má nevarikózní zdroj krvácení, je endoskopické vyšetření nezbytné také k potvrzení zdroje krvácení [ ]. Dle endoskopického nálezu je akutní krvácení z varixů při portální hypertenzi definováno jako viditelné tekoucí nebo stříkající (nepulzující) krvácení z varixu nebo nález stigmat proběhlého krvácení na varixu („white niple sign“) nebo přítomnost krve v žaludku s nálezem signifikantních varixů bez dalšího prokázaného zdroje krvácení [ ]. Endoskopická léčba krvácení je spolu s farmakoterapií vazoaktivní látkou základním terapeutickým postupem. Vysoký terapeutický efekt podané vazoaktivní léčby [ , ] umožňuje přistoupit k endoskopii po komplexním zajištění a stabilizaci nemocného. Načasování endoskopie je doporučeno podle současných

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 105– 116

dat [ , , ] nejpozději do , lépe do hod od přijetí do nemocnice. U rizikového nemocného (masivní krvácení, obtížný výkon, jaterní encefalopatie, nespolupracující nemocný) je k zajištění dýchacích cest před výkonem obvykle nutná orotracheální intubace. Pro správné určení zdroje krvácení a následné adekvátní ošetření má velký význam přehlednost během endoskopie. K jejímu dosažení u nemocných s krvácením do horních částí trávicího traktu je Evropskou endoskopickou společností [ ] i hepatologicmin kou obcí [ ] doporučováno – před endoskopií intravenózní podání erytromycinu ( mg). V této indikaci se využívá silného účinku erytromycinu na žaludeční motilitu. Jeho podání vede k lepšímu přehledu během endoskopie, zkrácení doby endoskopie i snížení potřeby opakování vyšetření [ , ]. Intravenózní forma erytromycinu není ale nyní v ČR registrována a lze ji získat a podat jen dle současně platné legislativy pro neregistrované léčivé přípravky (zákon č. / Sb., § , odst. ). Doporučení k použití je tedy dáno individuálními možnostmi pracoviště. Za endoskopickou léčebnou metodu volby akutního krvácení v oblasti jícnu je dnes považována ligace jícnových varixů [ , ], která má v porovnání se sklerotizační léčbou vyšší účinnost a signifikantně nižší výskyt komplikací [ , ]. Nejčastěji provádíme ošetření pomocí multiligátorů a kromě krvácejícího varixu ligujeme i další varixy, a tím provádíme již i sekundární profylaxi. Skleroterapii pomocí – % polidokanolu [ ] lze použít v případě, že ligace není technicky možná. • Před endoskopií podání erytromycinu mg i.v. – min (dle možností pracoviště, § , zákona č. / Sb.), • horní endoskopie po zajištění nemocného, optimálně do – hod od přijetí, • ošetření jícnových varixů ligací, pokud nelze, tak skleroterapií.

Kombinace farmakoterapie a endoskopické léčby přináší v současnosti nejlepší kontrolu akutního krvácení a snižuje riziko časné recidivy [ ]. Dnes je považována za léčbu . linie.

Selhání léčby V rámci komplexního sledování nemocného je nutno identifkovat faktory predikující možnost selhání terapie, ke kterým patří zejména známky šoku při přijetí, pokročilost jaterního onemocnění (podskupina B a C dle Child-Pughovy klasifikace, MELD skóre > ), renální insuficience, aktivní krvácení v době endoskopie, s jaterní cirhózou asociovaná trombóza portální žíly, hepatocelulární karcinom (HCC) a zejména vysoký portosystémový gradient (HVPG > – mm Hg) [ – ]. Selhání léčby znamená, že výše uvedená terapie nevedla k zástavě krvácení a krvácení pokračuje nebo po úspěšné hemostáze v úvodu došlo k časné recidivě krvácení, a to do dnů od první ataky krvácení (tab. ).

Postup při pokračujícím krvácení Balonková sonda V případě selhání léčby . linie nebo k zajištění nemocného k transportu k definitivnímu ošetření lze použít ke kompresi krvácejícího jícnového varixu balonkovou tamponádu pomocí trojcestné dvoubalonkové Sengstaken-Blakemorovy sondy. Správné technické použití sondy ale není jednoduché a vyžaduje pravidelné školení personálu. Správným zavedením a adekvátní insuflací vzduchem lze dosáhnout hemostázy v – % případů. Po desuflaci je však riziko recidivy krvácení poměrně veliké (až %). Použití sondy je spojeno i s vysokým rizikem komplikací ( – %). Hrozí především aspirace, proto je k zajištění dýchacích cest často nutná současná orotracheální intubace. Při technicky nesprávném použití hrozí i lacerace jícnu. Maximální doba insuflace takto zavedené sondy je – hod [ , , ]. Při delším intervalu je vysoké riziko nekrózy jícnu [ ].

Léčba krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze –Hereditárny aktualizaceangioedém doporučených ako postupů príčina bolestí ČHS ČLS brucha JEP

Jícnový stent Od roku se objevují studie prokazující efektivitu použití metalických samoexpandibilních stentů v terapii refrakterního varikózního krvácení [ ]. Dedikovaný jícnový stent (SX-ELLA stent Danis) k zástavě nekontrolovatelného krvácení využívá svou expanzní sílu, kterou komprimuje krvácející varix a působí proti portálnímu tlaku. Tím dochází k zástavě krvácení. Jeho zavedení během současné terapeutické endoskopie je díky speciálnímu zavaděči poměrně snadné. Zástavy krvácení dosahuje % [ , ]. Uváděné komv – plikace jsou poměrně málo závažné. Nejčastěji se jedná o migraci stentu a otlakové ulcerace při horním a dolní okraji hrdla stentu [ – ]. Na základě dosud publikovaných dat je použití dedikovaného jícnového stentu lepší metodou v porovnání s balonkovou sondou [ ]. V prospektivní randomizované studii byl prokázán lepší efekt stentu v porovnání s balonkovou tamponádou na zástavu krvácení a zejména nižší počet komplikací [ ]. V porovnání s balonkovou sondou přináší i delší období zajištění nemocného. Překlenuje časné období s vysokým rizikem recidivy krvácení s možností zahájení následné adekvátní sekundární profylaxe pomocí neselektivního β-blokátoru (NSBB) ještě v době zavedení stentu. U nemocných s vyšší pokročilostí jaterního onemocnění ve vysokém riziku recidivy umožňuje i delší dobu restituce jaterních funkcí a může být mostem k časnému zavedení TIPS. Záchranný TIPS Při selhání metod . linie je indikována portosystémová spojka, preferenčně TIPS, nejlépe pomocí expandovaného polytetrafluoroetylenu (ePTFE) potaženého stentu [ , ]. Kombinace snížení portálního tlaku vytvořeným zkratem a endovaskulární uzavření zdroje krvácení tkáňovým lepidlem bez nutnosti operační zátěže vede k okamžité zástavě krvácení u – % nemoc-

Tab. . Definice selhání léčby – časná recidiva krvácení (≤ dnů od předchozí ataky). Tab. . Early rebleeding – definition of the treatment failure (up to days since previous attack). Selhání terapie dle Baveno V [ ] Úmrtí nemocného nebo: • hematemeza čerstvé krve nebo aspirace ≥ ml čerstvé krve z nazogastrické sondy ≥ hod od zahájení farmakoterapie a/nebo terapeutické endoskopie, • rozvoj hypovolemického šoku, • pokles Hb ≥ g/l ( % pokles HKT) během hod bez podávání krevních transfuzí. Hb – hemoglobin, HKT – hematokrit

ných [ , ]. Třicetiden ní recidivy se vyskytují v – % případů a jsou v převážné většině případů způsobeny akutní okluzí zkratu. Měsíční letalita je popisována mezi a % a je dána zejména závažností stavu, ve kterém nemocní k vytvoření urgentní spojky přicházejí. Velký význam má urgentní TIPS i u nemocných s krvácením ze žaludečních varixů [ ], které hůře reaguje na endoskopickou léčbu, a u nemocných s krvácením z portální gastropatie. I TIPS má však své kontraindikace a limitace [ ]. Obzvláště u nemocných s významnou jaterní insuficiencí (Child-Pughovo skóre > ) je úmrtnost po výkonu extrémní a TIPS u nich indikován není [ , , , ]. V tomto případě je možné indikovat zavedení jícnového stentu [ ] a dále pečlivě aplikovat metody . linie. Prognóza těchto nemocných je ale vysoce nepříznivá.

Postup při časné recidivě krvácení V případě krvácení z jícnových varixů je v případě časné recidivy krvácení (definice v tab. ) indikováno druhé endoskopické ošetření [ ]. Pokud byla první ataka krvácení závažnějšího charakteru nebo je nemocný ve vysokém riziku další recidivy krvácení, je třeba primárně zvážit zavedení TIPS [ ]. Selhání komplexní léčby . linie Pokračující krvácení: • jícnový stent (SX-ELLA stent Danis) nebo přechodně na transport Sengstaken-Blakemorova sonda (max. hod), • TIPS.

Časná recidiva krvácení: • opakování endoskopického ošetření. Při selhání: • jícnový stent (SX-EL LA stent Danis) nebo přechodně na transport Sengstaken-Blakemorova sonda (max. hod), • TIPS.

Primární a sekundární prevence Základní snahou při péči o nemocné s portální hypertenzí je, aby k atace krvácení nebo její recidivě nedošlo. Samozřejmou součástí je terapie základního onemocnění, která riziko dekompenzace a krvácení signifikantně ovlivňuje [ ]. Zásadní je řádná dispenzarizace nemocných a preventivní léčba. Horní endoskopie je u nemocných s jaterní cirhózou indikována vždy v době diagnózy. Intervaly dalších dispenzárních endoskopií by se měly řídit nejen předchozím endoskopickým nálezem, ale i stavem a kompenzací základního jaterního onemocnění (tab. ) [ ].

Primární prevence Léčebnou intervencí se u nemocného s portální hypertenzí snažíme, aby k varikóznímu krvácení (primární prevence) nebo v ideálním případě ani k rozvoji varixů (preprimární prevence) nedošlo nebo aby riziko příhody bylo alespoň sníženo. Účinná je farmakologická léčba NSBB i endoskopická eradikace varixů ligací. Volba jednoho nebo druhého léčebného postupu je do značné míry na domluvě mezi lé-

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 105– 116

Hereditárny Léčba krvácení angioedém v důsledku ako portální príčinahypertenze bolestí brucha při jaterní cirhóze – aktualizace doporučených postupů ČHS ČLS JEP

Tab. . Doporučený interval dispenzárních gastroskopií u kompenzovaných nemocných dle Baveno VI [ ]. Tab. . Recommended interval of follow-up upper endoscopy in compensated patients according to Baveno VI [ ]. Nemocní s progredujícím jaterním onemocněním (trvající abúzus alkoholu, nedosažená SVR, obezita u NASH, ...) • vstupně bez varixů – interval roky • malé varixy – interval rok Jaterní onemocnění plně pod kontrolou (plná abstinence, dosaženo SVR, …) • vstupně bez varixů – interval roky • malé varixy – interval roky SVR – setrvalá virologická odpověď, NASH – nealkoholová steatohepatitida

kařem a pa cientem, samozřejmě s ohledem na možné kontraindikace a přidružené choroby. Dosud bylo publikováno prospektivních randomizovaných studií porovnávajících obě metody. Oba přístupy přinášejí srovnatelné výsledky z pohledu přežívání nemocných [ , ]. V prevenci krvácení je mírně účinnější endoskopická léčba [ ]. Z pohledu přežívání je tento rozdíl vyvážen pravděpodobně komplexními účinky NSBB [ ]. Pro kombinaci obou metod v primární prevenci nejsou relevantní data, ale v případě nemocného ve vysokém riziku první ataky ji můžeme zvážit.

Neselektivní β-blokátory NSBB snižují HVPG snížením minutového srdečního výdeje a pravděpodobně i přímým působením na splanchnickou cirkulaci [ , ]. V hemodynamických studiích byl s pozitivním výsledkem na snížení HVPG testován efekt propranololu, nadololu, timololu, mepindololu a karvedilolu [ ]. Největší množství dat pochází ze studií s propranololem. Jako nejúčinnější na snížení portálního tlaku se dnes považuje karvedilol, NSBB působící i jako α -antagonista [ , ], který je účinnější i u vyššího procenta nemocných než propranolol ( vs. %) [ ]. Jako další prospěšný efekt karvedilolu je popisován jeho antioxidační, antifibrotický a protizánětlivý účinek [ – ]. Jako ukazatele odpovědi na léčbu by při jeho podávání mohly sloužit známky endoteliální dysfunkce [ ].

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 105– 116

Použití karvedilolu v klinické praxi je ale spojeno s vyšším rizikem nežádoucích účinků [ ]. Proto je doporučováno začít léčbu nízkou iniciální dávkou , mg × denně a je doporučeno dávku zvyšovat velmi pozvolna dle tolerance s cílovou dávkou , mg × denně. V ČR je karvedilol běžně dostupný. Propranolol lze předepsat jen jako magistraliter připravovaný lék. V klinické praxi se v indikaci β-blokátoru řídíme jak pokročilostí jaterního onemocnění, přidruženými chorobami a snášenlivostí, tak i aktuálním endoskopickým nálezem. Velmi rozporuplné jsou názory na profylaktickou léčbu NSBB u nemocných bez varixů (preprimární prevence). Jsou sice data ukazující, že tento postup může bránit rozvoji varixů u nemocných s HVPG nad mm Hg, kteří odpoví na léčbu β-blokátorem snížením HVPG alespoň o % [ ], ale plošné podávání β-blokátoru u této skupiny nemocných v současné době doporučeno není [ , ]. U nemocných s malými varixy (F ) ještě bez přítomnosti dalších rizikových faktorů (červené známky na varixech, Child-Pugh C) je benefit z profylaktické léčby NSBB z části dokumentován a v současné době je akceptován jako spíše prospěšný [ , ]. K terapii NSBB jsou ale již indikovaní nemocní s malými varixy a přítomností varovných známek na varixech nebo patřící do skupiny C dle Child-Pughovy klasifikace. U nemocných s hodnotou HVPG nad mm Hg bychom měli po-

stupovat obdobně [ ] nebo zkrátit interval endoskopických kontrol. U nemocných se signifikantními varixy (F –F ) je v současné době podávání NSBB standardem. Jeho podávání vede ke snížení rizika krvácení (RR , ; % CI , ± , ; NNT (potřebný počet léčených pacientů – number needed to treat)) i snížení úmrtnosti (RR , ; % CI , ± , ) [ ]. V případě použití propranololu je možným a částečným ukazatelem efektivnosti léčby dosažení bazální srdeční frekvence pulzů/min či snížení klidové frekvence o % proti vstupním hodnotám. U terapie karvedilolem tyto parametry přínosné nejsou. V případě plošné dostupnosti měření HVPG by optimálním přístupem byla řízená terapie s ověřením efektu léčby invazivním měřením. Základním ukazatelem odpovědi na léčbu je průkaz poklesu HVPG pod mm Hg nebo snížení alespoň o % proti výchozím hodnotám. Poměrně velká část nemocných ( – % podle zvoleného preparátu) na podání β-blokátoru poklesem HVPG neodpoví [ , , , , ]. Vzhledem k vysokému výskytu nežádoucích účinků je i problematická spolupráce nemocných. Zde hraje velkou úlohu adekvátní edukace nemocných. Přidání izosorbid -mononitrátu do terapie vedlo dle některých studií k dalšímu snížení rizika krvácení [ ]. Bylo však spojeno s vyšším výskytem nežádoucích účinků a vliv na úmrtnost prokázán nebyl. V současné době v primární prevenci jeho přidání do kombinace doporučováno není [ , ].

Endoskopická eradikace jícnových varixů Endoskopická ligace jícnových varixů je jako alternativa k farmakoterapii indikována dle volby nemocného a lékaře nebo u nemocných s kontraindikací či intolerancí farmakoterapie a při jejím selhání. Data ukazují, že použití ligace snižuje riziko krvácení v průměru o % (RR , ; % CI , – , ; NNT ), úmrtnost na krvá-

Léčba krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze –Hereditárny aktualizaceangioedém doporučených ako postupů príčina bolestí ČHS ČLS brucha JEP

cení o % (RR , ; % CI , – , ; NNT ) i úmrtnost celkovou (RR , ; % CI , – , ; NNT ) [ ]. V metaanalýzách v porovnání s farmakoterapií je pak stejně efektivní ve snížení letality a spíše efektivnější ve snížení rizika krvácení [ ] za cenu vyššího rizika závažnějších komplikací [ ]. Některé studie dokonce prokazovaly snížení úmrtnosti v porovnání s terapií β-blokátorem, ale mutlivariantní analýza tento závěr nepotvrdila [ ]. Ekonomická náročnost obou metod se regionálně liší. Pro ČR data porovnávající ekonomickou efektivitu nejsou, a i proto je preferován individuální přístup. Pacient bez varixů: • sledování (tab. ). Malé varixy (F ) bez dalších rizikových faktorů: • terapie NSBB (karvedilol, propranolol) možná. Varixy F a F nebo F + rizikové faktory (červené skvrny, Child-Pugh C): • NSBB (karvedilol, propranolol), • nebo endoskopická ligace.

Sekundární prevence Po první epizodě krvácení jsou nemocní v horizontu let vystaveni riziku recidivy krvácení (tab. ) v – % [ ]. Sekundární prevence má být proto zahájena hned po zvládnutí akutní ataky. Časný TIPS Indikace k časnému TIPS provedenému do hod od ataky krvácení by měla být s respektem ke kontraindikacím TIPS racionálně zvážena u všech nemocných s vysokým rizikem recidivy krvácení. To jsou nemocní ve skupině C Child-Pughovy klasifikace a ve skupině B s aktivním krvácením v době endoskopie navzdory současně podávané vazoaktivní terapii [ ]. Toto doporučení se zakládá na datech prokazujících vysoké riziko recidivy krvácení u nemocných s vy-

Tab. . Definice selhání léčby – pozdní recidiva krvácení (≥ dnů od předchozí ataky). Tab. . Rebleeding – definition of treatment failure (≥ days since previous attack). Selhání sekundární profylaxe dle Baveno V [ ] klinicky závažná recidiva krvácení s melénou nebo hematemezou vyžadující: • přijetí do nemocnice, • podání transfuzí, • pokles Hb o ≥ g/l, • úmrtí do týdnů. Hb – hemoglobin

sokým portosystémovým gradientem a u nemocných s pokročilejším jaterním onemocněním. V roce byla publikována práce dokumentující pozitivní efekt časného snížení portosystémového gradientu pomocí TIPS u rizikových nemocných po proběhlém varikózním krvácení, kdy ve skupině nemocných s HVPG > mm Hg měřeným do hod po atace krvácení byl dokumentován jasný pozitivní efekt zavedení časného TIPS. V této studii se prokázalo snížené riziko recidivy krvácení a snížení jak časné, tak roční úmrtnosti [ ]. V následujících letech pak byly publikovány další dvě multicentrické studie již definující rizikové pacienty na podkladě klinických dat. I v těchto studiích [ , ] byl jasně prokázán pozitivní efekt časného TIPS (ePTFE) se zlepšeným přežíváním nemocných v horizontu týdnů ( vs. %; NNT , ) i roku ( vs. %; NNT , ) [ ] v porovnání se standardní sekundární prevencí. Je nutné zdůraznit, že těchto dobrých výsledků bylo dosaženo v selektované skupině s vyloučením nemocných s trombózou porty, HCC přesahujícím milánská kritéria, závažnějším srdečním selháváním a významnou renální insuficiencí (S-kreatinin > μmol/l). Indikace časného TIPS je od roku , kdy byla prvně uvedena v doporučeních z Bavena [ ], ve většině terciálních evropských centrech akceptována [ ]. V případě, že nemocný není kandidátem časného TIPS, zahájíme sekundární profylaxi farmakoterapií NSBB

(karvedilol, propranolol, nadolol) v kombinaci s endoskopickou eradikací jícnových varixů [ , , ].

Kombinovaná léčba Farmakoterapie NSBB v sekundární prevenci snižuje riziko recidivy krvácení v průměru z – na % spolu se signifikantním snížením letality (z na %) [ ]. Optimální je kombinace s endoskopickou ligací jícnových varixů [ , ]. Skleroterapie pro vysoký výskyt komplikací (až %) spolu s vyšším počtem sezení nutných k dosažení eradikace není v současné době již preferovaným přístupem. Ani kombinace skleroterapie a ligace se neprokázala jako efektivnější [ , ]. V případě, že nemocný nemůže být současně léčen β-blokátorem, není dnes endoskopická léčba jako monoterapie doporučována [ ]. V tomto případě by měla být na základě endoskopického nálezu, kdy není dosaženo eradikace varixů, a dle pokročilosti jaterního onemocnění zvážena indikace k TIPS [ ]. U nemocných ve skupině A a B dle Childa a Pugha případně posoudit možnost indikace k chirurgické portosystémové spojce [ , ]. Je potřeba zvážit i jaterní transplantaci. Problematická je skupina s pokročilejším jaterním onemocněním ve skupině Child-Pugh B a C, zejména pak nemocní s refrakterním ascitem. Objevuje se stále více prací prokazujících u těchto nemocných i negativní efekt β-blokátoru s rizikem zhoršení oběhových parametrů a zkráceným

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 105– 116

Hereditárny Léčba krvácení angioedém v důsledku ako portální príčinahypertenze bolestí brucha při jaterní cirhóze – aktualizace doporučených postupů ČHS ČLS JEP

(IGV) v oblasti žaludečního fundu (IGV . typu), které jsou zdrojem krvácení až v % [ , ]. % %

% %

GOV

% %

IGV

prevalence, frekvence krvácení, GOV – gastroezofageální varixy, IGV – izolované gastrické varixy

Obr. . Klasifikace žaludečních varixů dle Sarina et al [ ]. Fig. . Classification of gastric varices according to Sarin et al. [ ].

přežíváním [ – ]. V případě, že je v rámci sekundární prevence indikována terapie NSBB, je u nemocných s refrakterním ascitem nutné velmi pečlivé monitorování hodnot krevního tlaku, sérového sodíku, kreatininu a v případě horšení těchto parametrů včas dávku β-blokátoru redukovat nebo léčbu NSBB ukončit [ ]. V tomto případě by měla být primárně zvážena indikace jaterní transplantace nebo indikace k TIPS. Rizikový nemocný (Child-Pugh C nebo B s aktivním krvácením v době endoskopie): • zvážení časného TIPS (preferenčně ePTFE). Nerizikový nemocný: • NSBB (karvedilol, propranolol, CAVE nemocní s ascitem) + endoskopická ligace,

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 105– 116

• v případě kontraindikace podání NSBB zvážení TIPS, OLTx (ortotopická transplantace jater – ortotopic liver transplantation), u nemocných Child-Pugh A a B možno zvážit chirurgickou portosystémovou spojku.

Žaludeční varixy Žaludeční varixy se tvoří u – % nemocných s portální hypertenzí a zdrojem krvácení jsou v – % ( % riziko krvácení v horizontu let) [ ]. U žaludečních varixů má prognostický význam kromě rozlišení velikosti varixu, pokročilosti jaterního onemocnění (Child-Pughova klasifikace) a přítomnosti varovných známek také lokalizace varixu [ , ]. K jejich popisu je v současné době nejčastěji užívána klasifikace dle Sarina [ ] (obr. ). Z prognostického hlediska jsou nejzávažnějším nálezem izolované gastrické varixy

Léčba akutní ataky krvácení V případě akutního krvácení z varixu žaludku je základní léčba vč. farmakoterapie identická jako u krvácení z varixů jícnových. Odlišná je však léčba endoskopická, při které je za metodu volby u gastroezofagealních varixů . typu (GOV ) a IGV považováno použití okluze krvácejícího varixu syntetickým či přirozeným tkáňovým lepidlem [ , , ]. Nejlépe zdokumentovaný efekt je při užití syntetického N-butyl- -cyanoakrylátu (Histoacryl®) [ , ]. U gastroezofageálních varixů . typu (GOV ) lze provést i ligaci. Použití jiných hemostatických metod, jako hemoklipů, polidokanolu nebo endoloopu, není podpořeno adekvátními daty. Jako záchrannou léčbu nelze z podstaty problému použít dedikovaný jícnový stent nebo klasickou Sengstaken-Blakemorovu balonkovou sondu, ale sondu jednobalonkovou (Linton-Nichlasova). V případě selhání léčby je indikována TIPS [ , , ]. Endoskopické ošetření akutního krvácení ze žaludečních varixů – dle typu varixů: • IGV a GOV – tkáňové lepidlo (N-butyl- -cyanoakrylát), • GOV – tkáňové lepidlo (N-butyl- -cyanoakrylát) nebo endoskopická ligace (lokalizace v blízkosti gastroezofageální junkce), • selhání – TIPS.

Primární a sekundární prevence Doporučené postupy v případě žaludečních varixů jsou založeny na méně obsáhlých důkazech než u varixů jícnových. U GOV v primární prevenci můžeme volit mezi léčbou β-blokátorem a léčbou endoskopickou. Po endoskopické léčbě jícnových varixů dochází v určitém procentu k vymizení

Léčba krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze –Hereditárny aktualizaceangioedém doporučených ako postupů príčina bolestí ČHS ČLS brucha JEP

často asociovaných GOV ( – %) a GOV ( %). Proto je při souběhu těchto nálezů doporučováno začít eradikací varixů jícnových a v léčbě varixů žaludečních pokračovat až tehdy, pokud po týdnech od ošetření nedojde k jejich vymizení. V sekundární prevenci volíme mezi farmakoterapií a endoskopií nebo TIPS [ , ]. V případě GOV a IGV v primární prevenci můžeme volit mezi léčbou endoskopickou s aplikací tkáňového lepidla a léčbou NSBB [ ]. Existují povzbudivá data preferující endoskopický přístup, ale zatím nejsou přijata v obecných doporučeních [ ]. V sekundární prevenci je doporučováno zavedení TIPS nebo pokračování v endoskopické eradikaci aplikací tkáňového lepidla [ , ]. S ohledem na pokročilost jaterního onemocnění je třeba vždy zvažovat i možnost jaterní transplantace. Sekundární prevence Rizikový nemocný (Child-Pugh C nebo B s aktivním krvácením v době endoskopie): • zvážení časného TIPS (ePTFE) do hod od ataky krvácení. Nerizikový nemocný: • IGV nebo GOV – TIPS (ePTFE) nebo endoskopická eradikace (N-butyl-cyanoakrylát) + NSBB (karvedilol, propranolol), • GOV – NSBB (karvedilol, propranolol) + endoskopická ligace nebo syntetické tkáňové lepidlo (N-butyl-cyanoakrylát). Primární prevence • NSBB (karvedilol, propranolol) nebo endoskopická eradikace aplikací N-butyl- -cyanoakrylátu.

Souhrn současných doporučení Terapie akutního krvácení Zajištění cévních vstupů, komplexní péče o nemocného na lůžku intenzivní péče. Vyhodnocení závažnosti krvácení, pokročilosti jaterního onemocnění a dalších rizikových faktorů.

Volumexpanze, hemosubstituce (na hodnoty Hb – g/l). Vazoaktivní léčba (celková doba podání dnů): • terlipresin – mg i.v. každé hod, • nebo somatostatin – μg bolus i.v. a dále kontinuálně až μg/hod. i.v., • nebo octreotid μg bolus i.v. a dále kontinuálně – μg/hod. i.v. Podání širokospektrého antibio tika (chinolony, ceftriaxon). min před Podání erytromycinu – endoskopií mg i.v. (dle možnosti pracoviště). Endoskopické ošetření nejpozději do – hod od přijetí: . jícnové varixy – preferenčně ligace, při technických potížích sklerotizace, . žaludeční varixy – a) GOV a IGV: N-butyl-cyanoakrylát; b) GOV : ligace nebo N-butyl-cyanoakrylát. Terapie manifestní jaterní encefalopatie.

Selhání léčby Jícnové varixy Záchranná léčba: • dedikovaný jícnový stent (Danis) nebo balonková tamponáda (max. až hod) jako most k dalšímu ošetření, • TIPS (ePTFE). Při časné recidivě (do dnů): • opakování endoskopického ošetření, • u rizikových nemocných TIPS (ePTFE).

Žaludeční varixy Záchranná léčba: • TIPS (ePTFE). Sekundární prevence Jícnové varixy Nemocný s vysokým rizikem (Child-Pugh C nebo B s aktivním krvácením v době endoskopie): • zvážení časného TIPS (ePTFE) do hod od ataky krvácení.

Nemocný s nižším rizikem – zahájení co nejdříve po atace krvácení: • kombinovaná léčba NSBB + eradikace endoskopickou ligací. Pokud nelze podávat NSBB (nesnášenlivost, kontraindikace): TIPS, OLTx, u nemocných Child-Pugh A a B ke zvážení chirurgická portosystémová spojka.

Žaludeční varixy Nemocný s vysokým rizikem (Child-Pugh C nebo B s aktivním krvácením v době endoskopie): • zvážení časného TIPS (ePTFE) do hod od ataky krvácení. Nemocný s nižším rizikem: . IGV nebo GOV : • endoskopická eradikace (N-butyl-cyanoakrylát) + NSBB, • nebo TIPS (ePTFE). . GOV : • NSBB + endoskopická ligace nebo syntetické tkáňové lepidlo (N-butyl-cyanoakrylát). Při selhání sekundární prevence: TIPS (ePTFE), OLTx, u nemocných Child-Pugh A a B ke zvážení chirurgická portosystémová spojka.

Primární prevence Jícnové varixy Nemocný bez varixů – sledování. Malé (F varixy) – možná léčba NSBB. F a F varixy a F + varovné známky nebo Child-Pugh C – NSBB nebo endoskopická eradikace varixů ligací. Žaludeční varixy . GOV a IGV: • NSBB (karvedilol, propranolol) • nebo endoskopická eradikace aplikací N-butyl- -cyanoakrylátu. . GOV : možná navíc endoskopická ligace. Použité zkratky ePTFE – expandovaný polytetrafluoroetylen (stent potažený ePTFE) EVL – endoskopická ligace varixů (endoscopic variceal ligation) GOV – gastroezofageální varixy

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 105– 116

Hereditárny Léčba krvácení angioedém v důsledku ako portální príčinahypertenze bolestí brucha při jaterní cirhóze – aktualizace doporučených postupů ČHS ČLS JEP

Hb – hemoglobin HCC – hepatocelulární karcinom HVPG – gradient mezi volným a zaklíněným tlakem v jaterní žíle (hepatic venous pressure gradient) IGV – izolované gastrické varixy INR – international normalized ratio NIEC – North Italian Endoscopic Club NNT – potřebný počet léčených pacientů (number needed to treat) NSBB – neselektivní β-blokátory OLTx – ortotopická transplantace jater SBP – spontánní bakteriální peritonitida TIPS – transjugulární intrahepatální portosystémová spojka

Literatura . De Franchis R (ed). Portal hypertension IV: proceedings of the Fourth Baveno International Consensus Workshop. Oxford: Blackwell Publishing . . De Franchis R (ed). Portal hypertension V: proceedings of the Fifth Baveno International Consensus Workshop. th ed. London: Wiley-Blackwell press . . North Italian Endoscopic Club for Study and treatment of esophageal varices. Prediction of the first variceal haemorrhage in patiens with cirrhosis of the liver and esophageal varices. A prospective multicentre study. N Engl J Med ; ( ): – . . Carbonell N, Pauwels A, Sarfaty L et al. Improved survival after variceal bleeding in patients with cirrhosis over the past two decades. Hepatology ; ( ): – . . De Franchis R, Baveno VI Faculty. Expanding consensus in portal hypertension: report of the Baveno VI Consensus Workshop: stratifying risk and individualizing care for portal hypertension. J Hepatol ; ( ): – . doi: . /j. jhep. . . . . Villanueva C, Colomo A, Bosch J, et al. Transfusion strategies for acute upper gastrointestinal bleeding. N Engl J Med ; ( ): – . doi: . /NEJMoa . . Bosch J, Thabut D, Albillos A et al. Recombinant factor VIIa for variceal bleeding in patients with advanced cirrhosis: a randomised, controlled trial. Hepatology . doi: . /hep. ; ( ): – . . Bendtsen F, D’Amico G, Rusch E et al. Eﬀect of recombinant Factor VIIa on outcome of acute variceal bleeding: an individual patient based meta-analysis of two controlled trials. J Hepatol ; ( ): – . doi: . /j.jhep. . . . . Goulis J, Armonis A, Patch D et al. Bacterial infection is independently associated with failure to control bleeding in cirrhotic patients with gastrointestinal hemorrhage. Hepatology ; ( ): – .

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 105– 116

. Bernard B, Grange JD, Khac EN et al. Antibio tic prophylaxis for the prevention of bacterial infections in cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding: a meta-analysis. Hepatology ; ( ): – . . Soares-Weiser K, Brezis M, Tur-Kaspa R et al. Antibiotic prophylaxis for cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding. Cochrane Database Syst Rev ; : CD . . Chavez-Tapia NC, Barrientos-Gutierrez T, Tellez-Avila FI et al. Antibiotic prophylaxis for cirrhotic patients with upper gastrointestinal bleeding. Cochrane Database Syst Rev ; ( ): CD . doi: . / .CD .pub . . Tandon P, Abraldes JG, Keough A et al. Risk of bacterial infection in patients with cirrhosis and acute variceal hemorrhage, based on Child-Pugh class, and effects of antibiotics. Clin Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . doi: . /j. cgh. . . . . American Association for the Study of Liver Diseases, European Association for the Study of the Liver. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: practice guideline by the European Association for theStudy of the Liver and the American Association for the Study of Liver Diseases. J Hepatol ; ( ): – . doi: . /j.jhep. . . . . Vilstrup H, Amodio P, Bajaj J et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the European As sociation for the Study of the Liver. Hepatology ; ( ): – . doi: . /hep. . . Hůlek P, Krajina A (eds.). Cur rent Practice of TIPS. Hradec Králové: Olga Štambergová : . . Brůha R, Mareček Z, Procházka V et al. Double-blind randomized multicenter study comparing the eﬃcacy and safety of -day to -day terlipressin treatment of bleeding esophageal varices. Hepatogastroenterology ; ( ): – . . Merkel C, Gatta A, Bolognesi M et al. Hemodynamic changes of systemic, hepatic and splenic circulation fol low ing triglycyl-lysin-vasopres sin administration in alcoholic cirrhosis. Dig Dis Sci ; ( ): – . . Møller S, Hansen EF, Becker U et al. Central and systemic haemodynamic effect of terlipressin in portal hypertensive patients. Liver ; ( ): – . . Ioan nou G, Doust J, Rockey DC. Terlipressin for acute esophageal variceal hemorrhage. Cochrane Database Syst Rev ; ( ): CD . . Wells M, Chande N, Adams P. Metaanalysis: vasoactive medications for the ma-

nagement of acute variceal bleeds. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . . . .x. doi: . /j. . Yim SY, Seo YS, Jung CH et al. Risk factors for developing hyponatremia during terlipressin treatment: a retrospective analyses in variceal bleeding. J Clin Gastroenterol ; ( ): – . doi: . / MCG. . . MoitinhoE, Planas R, Bañares R et al. Multicenter randomised controlled trial comparing different schedules of somatostatin in the treatment of acute vriceal bleeding. J Hepatol ; ( ): – . . Vilanueva C, Planella M, Arycil C et al. Hemodynamic eﬀects of terlipressin and high somatostatin dose during acute variceal bleeding in nonresponders to the usual somatostatin dose. Am J Gastroenterol ; ( ): – . . Seo YS, Park SY, Kim MY et al. Lack of difference among terlipressin, somatostatin, and octreotide in the control of acute gastroesophageal variceal hemorrhage. Hepatology ; : – . doi: . /hep. . . Svoboda P, Konečný M, Martínek A et al. Acute upper gastrointestinal bleeding in liver cirrhosis patients. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub ; ( ): – . doi: . / bp. . . . D’Amico G, Pietrosi G, Tarantino I et al. Emergency sclerotherapy versus vasoactive drugs for variceal bleeding in cirrhosis: a Cochrane meta-analysis. Gastroenterology ; ( ): – . . D’Amico G, Pagliaro L, Pietrosi G et al. Emergency sclerotherapy versus vasoactive drugs for variceal bleeding in cirrhotic patients. Cochrane Database Syst Rev ; ( ): CD . doi: . / . CD .pub . . Gralnek IM, Dumonceau JM, Kuipers JE et al. Diagnosis and management of nonvariceal uppergastrointestinal hemorrhage: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline. Endoscopy ; ( ): – . doi: . /s. . Bai Y, Guo JF, Li ZS. Meta-analysis: erythromycin before endoscopy for acute upper gastrointestinal bleeding. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . doi: . /j. . . .x. . Theivanayagam S, Lim RG, Cobell WJ et al. Administration of erythromycin before endoskopy in upper gastrointestinal bleeding: a meta-analysis of randomized controlled trials. Saudi J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . / . . . Lo GH, Lai KH, Cheng JS et al. Emergency banding ligation versus sclerother-

Léčba krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze –Hereditárny aktualizaceangioedém doporučených ako postupů príčina bolestí ČHS ČLS brucha JEP

apy for the control of active bleeding from esophageal varices. Hepatology ; ( ): – . . Villanueva C, Piqueras M, Aracil C et al. A randomized controlled trial comparing ligation and sclerotherapy as emergency endoscopic treatment added to somatostatin in acute variceal bleeding. J Hepatol ; ( ): – . . Vaňásek T. Endoskopické diagnostické a terapeutické metody. In: Ehrmann J, Hůlek P. Hepatologie. . vyd. Praha: Grada Publishing : – . . Bañares R, Albilos A, Rincon D et al. Endoscopic treatment versus endoscopic plus pharmacologic treatment for acute variceal bleeding: a meta-analysis. Hepatology ; ( ): – . . Abraldes JG, Vilanueva C, Bañares R et al. Hepatic venous pressure gradient and prognosis in patients with acute variceal bleeding treated with pharmacologic and endoscopic therapy. J Hepatol ; : – . . D’Amico G, de Franchis R, Cooperative Study Group. Upper digestive bleeding in cirrhosis. Post-therapeutic outcome and prognostic indicators. Hepatology ; ( ): – . . Cárdenas A, Ginès P, Uriz J et al. Renal failure after upper gastrointestinal bleeding in cirrhosis: incidence, clinical course, predictive factors and short- term prognosis. Hepatology ; ( Pt ): – . . Avgerinos A, Armonis A. Balloon tamponade technique and efficacy in variceal haemorrhage. Scand J Gastroenterol Suppl; : – . . Zehetner J, Shamiyeh A, Wayand W et al. Results of a new method to stop acute bleeding from esophageal varices: implantation of a self-expanding stent. Surg Endosc ; ( ): – . doi: . /s - . . Wright G, Lewis H, Hogan B et al. A self-expanding metal stent for complicated variceal hemorrhage: experience at a single center. Gastrointest Endosc ; ( ): – . doi: . /j.gie. . . . . Fejfar T, Šafka V, Jirkovský V et al. Danišův jícnový stent v terapii varikózního krvácení. Gastroent Hepatol ; ( ): – . . Escorsell À, Pavel O, Cárdenas A et al. Esophageal bal loon tamponade versus esophageal stent in controlling acute refractory variceal bleeding: a multicenter randomized, controlled trial. Hepatology ; ( ): – . doi: . /hep. . . Sanyal AJ, Freedman AM, Luketic VA et al. Transjuglar intrahepatic portosystemic shunts for patients with active vari-

ceal hemorrhage unresponsive to sclerotherapy. Gastroenterology ; ( ): – . . Chau TN, Patch D, Chan YW et al. “Salvage“ transjugular intrahepatic portosystemic shunts: gastric fundal compared with esophageal variceal bleeding. Gastroenterology ; ( ): – . . Krajina A, Hůlek P, Fejfar T et al. Quality improvement guidelines for transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS). Cardiovasc Intervent Radiol ; ( ): – . doi: . /s -y. . Gluud LL, Krag A. Banding ligation versus beta-blockers for primary prevention of oesophageal verices in adults. Cochrane Database Syst Rev ; : CD . doi: . / .CD . pub . . Drastich P, Lata J, Petrtýl J et al. Endoscopic variceal band ligation compared with propranolol for prophylaxis of first variceal bleeding. Ann Hepatol ; ( ): – . . Tripathi D, Hayes PC. Beta-blockers in portal hypertension: new developments and controversies. Liv Int ; ( ): – . doi: . /liv. . . Ohnishi K, Nakayama T, Saito M et al. Effects of propranolol on portal hemodynamics in patients with chronic liver disease. Am J Gastroenterol ; ( ): – . . Mastai R, Bosch J, Navasa M et al. Effects of alpha-adrenergic stimulation and beta-adrenergic blockade on azygos blood flow and splanchnic haemodynamics in patients with cirrhosis. J Hepatol ; ( ): – . . E. Sinagra, Perricone G, D’Amico M et al. Systematic review with meta-analysis: the haemodynamic effects of carvedilol compared with propranolol for portal hypertension in cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . doi: . /apt. . . Akbas H, Ozden M, Kanko M et al. Protective antioxidant effects of carvedilol in a rat model of ischaemia-reperfusion injury. J Int Med Res ; : – . . Hamdy N, El Demerdash E. New therapeutic aspect for carvedilol: antifibrotic effects of carvedilol in chronic carbon tetrachloride-induced liver damage. Toxicol Appl Pharmacol ; ( ): – . doi: . / j.taap. . . . Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE et al. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial. JAMA ; ( ): – . . Bruha R, Vitek L, Petrtýl J et al. Effect of carvedilol on portal hypertension depends

on the degree of endothelial activation and inflammatory changes. Scand J Gastroen. terol ; ( ): – . Lo GH, Chen WC, Wang HM et al. Randomized controlled trial of carvedilol versus nadolol plus isosorbide mononitrate for the prevention of variceal rebleeding. J Gastroentol Hepatol ; ( ): – . doi: . /j. . . .x. . Groszmann RJ, Garcia–Tsao G, Bosch J et al. Beta-blockers to prevent gastroesophageal varices in patients with cirrhosis. N Engl J Med ; ( ): – . . Vlachogiannakos J, Goulis J, Patch D et al. Review article: primary prophylaxis for portal hypertensive bleeding in cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . . Tripathi D, Hayes PC. Review article: a drug therapy for the prevention of variceal haemorrhage. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . . Imperiale T, Chalasani N. A meta-analysis of endoscopic variceal ligation for primary prophylaxis of esophageal variceal bleeding. Hepatology ; ( ): – . . Grace N, Lo GH, Nevens F et al. Preventing rebleeding in . In: De Franchis R et al. Portal hypertension V. Proceedings of the Fifth Baveno International Consensus Workshop. th ed. London: Wiley-Blackwell press . . Monescillo A, Martínez-Lagares F, Ruiz-del-Arbol L et al. Influence of portal hypertension and its early decompression by TIPS placement on the outcome of variceal bleeding. Hepatology ; ( ): – . . Garcia-Pagán JC, Caca K, Bureau C et al. Early use of TIPS in patients with cirrhosis and variceal bleeding. N Engl J Med ; ( ): – . doi: . / NEJMoa . . Garcia-Pagán JC, Di Pascoli M, Caca K et al. Use of early-TIPS for high-risk variceal bleeding: results of a post-RCT surveillance study. J Hepatol ; ( ): – . doi: . /j.jhep. . . . . Lo GH, Lai KW, Cheng JS et al. Endoscopic variceal ligation plus nadolol and sucralfate compared with ligation alone for the prevention of variceal rebleeding: a prospective, randomised trial. Hepatology ; ( ): – . . de la Peña J, Brullet E, Sanchez-Hernández E et al. Variceal ligation plus nadolol compared with ligation for prophyla for prophylaxis of variceal rebleeding: a multicenter trial. Hepatology ; ( ): – . . Sersté T, Francoz C, Durand F et al. Beta-blockers cause paracentesis-induced circulatory dysfunction in patients with cir-

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 105– 116

Hereditárny Léčba krvácení angioedém v důsledku ako portální príčinahypertenze bolestí brucha při jaterní cirhóze – aktualizace doporučených postupů ČHS ČLS JEP

rhosis and refraktory ascites: a cross-over study. J Hepatol ; ( ): – . doi: . . . . /j.jhep. . Sersté T, Melot C, Francoz C et al. Deleterious eﬀect of beta-blockers on survival in patients with cirrhosis and refraktory ascites. Hepatology ; ( ): – . doi: . /hep. . . Krag A, Wiest R, Albillos A et al. The window hypothesis: haemodynamic and non-haemodynamic effect of beta-blockers improve survival of patients with cirrhosis during a window in the disease. Gut ; ( ): – . doi: . /gutjnl. . Ge PS, Runyon BA. The changing role of beta-blocker therapy in patients with cirrhosis. J Hepatol ; ( ): – . doi: . /j.jhep. . . . . Garcia-Tsao, Sanyal AJ, Grace ND et al. Prevention and managament of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. Hepatology ; ( ): – . . Ryan BM, Stockbrugger RW, Ryan JM. A pathophysiologic, gastroenterologic and radiologic approach to the managament

of gastric varices. Gastroenterology ; ( ): – . . Sarin SK, Lahoti D, Saxena SP et al. Prevalence, classification and natural history of gastric varices: a long-term follow-up study in portal hypertension patients. Hepatology ; ( ): – . . Sarin SK, Kumar A. Gastric varices: profile, classification and management. Am J Gastroenterol ; ( ): – . . Lo Gh, Lai Kh, Cheng JS et al. A prospective randomized trial of butyl cyanoacrylate injection versus band ligation in the management of bleeding gastric varices. Hepatology ; ( ): – . . Tan PC, Hou MC, Lin HC et al. A randomized trial of endoscopic treatment of acute gastric variceal haemorrhage: N-butyl- -cyanoacrylate injection versus band ligation. Hepatology ; ( ): – . . Tripathi D, Therapondos G, Jackson E et al. The role of the transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt (TIPSS) in the management of bleeding gastric varices: clinical and haemodynamic correlations. Gut ; ( ): – .

XLV. MÁ JOVÉ HEPATOLOGICKÉ DNY

Výroční kongres České hepatologické společnosti ČLS JEP s mezinárodní účastí

10. – 12. května 2017

Olomouc I K ongresové centrum NH COLLECTION OLOMOUC CONGRESS Pořadatel Česká hepatologická společnost ČLS JEP ve spolupráci s Českou lékařskou společností JEP

Organizátor Congress Prague

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 105– 116

www.ces-hep.cz www.congressprague.cz/mhd2017

Výborem České hepatologické společnosti ČLS JEP text schválen . . . MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D. II. interní gastroenterologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Sokolská Hradec Králové tomas.fejfar@fnhk.cz

Hereditárny angioedém Hepatologie: ako príčina doporučené bolestípostupy brucha

doi:

/amgh

Standardní diagnostický a terapeutický postup chronické infekce virem hepatitidy C Clinical practice guidelines for chronic hepatitis C virus infection P. Urbánek , P. Husa , J. Šperl , S. Fraňková , S. Plíšek , L. Rožnovský , P. Kümpel Pracovní skupina pro virové hepatitidy České hepatologické společnosti ČLS JEP Pracovní skupina pro virové hepatitidy Společnosti infekčního lékařství ČLS JEP Interní klinika . LF UK a ÚVN Praha Klinika infekčních chorob LF MU a FN Brno Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha Klinika infekčních chorob LF UK a FN Hradec Králové Klinika infekčního lékařství LF OU a FN Ostrava Infekční oddělení, Slezská nemocnice v Opavě, p. o.

Úvod Níže uvedená doporučení pro diagnostiku a terapii infekce virem hepatitidy C (HCV) byla vytvořena členy pracovních skupin pro virové hepatitidy České hepatologické společnosti ČLS JEP a Společnosti infekčního lékařství ČLS JEP. Jsou založena především na doporučeních vydaných Evropskou asociací pro studium jater (EASL) v září . Doporučení definují preferovaný přístup k řešení problematiky HCV infekce. V oblasti léčby chronické HCV infekce je vždy zmíněno několik variant postupu. Tato skutečnost je dána rychlým vývojem nových protivirových preparátů a jejich nerovnoměrným zaváděním do rutinní praxe v jednotlivých zemích. Bezinterferonové režimy představují optimální léčebný postup pro každého pacienta s chronickou HCV infekcí. Po přechodné období jsou ve vybraných inviduálních případech přijatelné léčebné režimy založené na podání pegylovaného interferonu  (PEG-IFN-). Maximální možné dodržování odborných doporučení je podmínkou dosažení efektivní péče o nemocné s virovou hepatitidou C v celostátním měřítku. Předkládaný dokument je oporou při jednání obou odborných společností se státními orgány a s plátci zdravotní péče.

. Epidemiologie HCV Celosvětová prevalence infekce HCV se pohybuje v běžné populaci kolem – , %. V roce bylo pomocí sérologického přehledu zjištěno, že prevalence protilátek anti-HCV v běžné populaci ČR je , %. Podle novějších údajů a modelování založeného na známých klinických údajích je za reálnou považována prevalence , %. HCV infekce je nejčastější příčinou jaterních onemocnění ve vyspělých zemích světa. Infekce HCV patří mezi krví přenosné infekce. Hlavními cestami šíření HCV infekce jsou: • injekční aplikace drog (po roce ), • přenos krevními deriváty (před rokem ), • vertikální přenos z HCV pozitivní matky na novorozence (perinatální přenos), • iatrogenní přenos, • tetování a piercing neprováděné za aseptických podmínek (zejména amatérsky), • pravidelné dialyzační léčení (PDL), • profesionální riziko expozice HCV, • sexuální kontakt s osobou HCV pozitivní (častější mezi muži majícími sex s muži (MSM) a při HCV/HIV koinfekci),

Článek lze stáhnout zde:

http:

Informace o stahování QR kódů naleznete na: www.qr-kody.cz/qr-ctecka

• rodinný kontakt s osobou HCV pozitivní, • přenos orgánovým štěpem před rokem . Od zahájení rutinního testování krevních dárců na přítomnost infekce HCV (v roce ) je hlavní cestou šíření infekce sdílení injekčního instrumentária a věcí osobní potřeby (filtry, lžičky, kontejnery) při injekční aplikaci drog.

. Prevence přenosu HCV HCV pozitivní osoba musí být poučena, jak zabránit přenosu HCV na další osoby, zejména: • HCV pozitivní osoba nesmí darovat krev, orgány, tkáně či sperma. • HCV pozitivní osoba by si měla řádně ošetřit každou otevřenou ránu tak, aby nedošlo k jakékoli expozici jiné osoby infikovanou krví. • HCV pozitivní injekční uživatelé drog by měli být zařazeni do programu kontrolované výměny injekčního instrumentária a všech dalších potřeb, pokud nejsou indikováni k odvykací léčbě. • HCV pozitivní osoba by měla být poučena, že riziko přenosu HCV sexuální cestou je malé a infekce sama o sobě není indikací k používání ba-

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 117–136

Hereditárnydia Standardní angioedém gnostickýako a terapeutický príčina bolestí postup brucha chronické infekce virem hepatitidy C

riérové antikoncepce v dlouhodobém monogamním vztahu. Doporučení použití bariérové antikoncepce při náhodném sexu není tím dotčeno. Metody bezpečného sexu jsou dostatečnou prevencí přenosu. • HCV pozitivní osoba by měla bránit i náhodnému použití svého zubního kartáčku, holicích potřeb apod. další osobou.

. Přirozený průběh HCV infekce Studie o přirozeném průběhu HCV infekce ukazují, že – % pacientů, kteří se infikují HCV, není schopno přirozeným způsobem virus eliminovat, a infekce u nich tudíž přejde do chronického stadia. U – % osob z tohoto počtu dojde během – let k rozvoji jaterní cirhózy. Osoby s jaterní cirhózou při chronické HCV infekci mají riziko rozvoje „end-stage liver disease“ (cca % během let) a riziko vzniku hepatocelulárního karcinomu (HCC; – % ročně). Faktory asociované s progresí jaterního postižení při chronické HCV infekci jsou: • přenos infekce ve vyšším věku (riziko narůstá po .– . roce věku), • konzumace alkoholu ≥ g denně, • obezita a jaterní steatóza z jakéhokoli jiného důvodu, • koinfekce HCV/HBV a HCV/HIV, • vyšší stupeň jaterního postižení než portální fibróza v iniciální jaterní biopsii (METAVIR ≥ a Ishak ≥ ). Chronická HCV infekce je rovněž asociována s celou řadou tzv. extrahepatálních manifestací. Nejdůležitějším stavem z této skupiny je smíšená kryoglobulinemie. Symptomatická smíšená kryoglobulinemie nebo jiná závažná forma extrahepatální manifestace HCV je indikací k protivirové léčbě bez ohledu na stupeň jaterního postižení.

. Laboratorní vyšetřovací metody . Sérologické detekční metody Jedná se o sérologickou detekci anti-HCV protilátek. Protilátky jsou mar-

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 117–136

kerem expozice–kontaktu dané osoby s HCV. Protilátky anti-HCV nemají neutralizační efekt, nejsou nositelem imunity organizmu. Dlouhodobě, pravděpodobně doživotně, jsou prokazatelné i u pacientů úspěšně vyléčených. Technicky se jedná o detekci protilátek metodou ELISA či některých jejích variant. V současné době se používají metody . generace, které mají senzitivitu % a specificitu až %.

. Molekulárně genetické metody Molekulárně genetické metody prokazují přítomnost virové nukleové kyseliny (HCV RNA) v séru či tkáních infikovaného jedince. Největšího rozšíření v současné době dosáhla metoda polymerázové řetězové reakce v reálném čase. Dostupná je kvalitativní varianta, většinou se však používá ve variantě kvantitativní. Koncentrace HCV RNA v biologických tekutinách se udává v IU/ml. Kvantitativní stanovení HCV RNA v krvi by standardně mělo být prováděno metodou s dolním limitem detekce ≤ IU/ml. Protože řada laboratoří používá metody na stanovení HCV RNA, jejichž dolní limit detekce nedosahuje této hodnoty (je vyšší), je třeba, aby lékař zadávající vyšetření v souvislosti s hodnocením terapie dle těchto standardních postupů požadoval na laboratoři informaci, že citlivost jejich stanovení splňuje uvedený limit. Součástí molekulárně biologického vyšetření by mělo být i stanovení genotypu (GT) a subtypu HCV. Genotypizace je důležitá z pohledu rozdílných léčebných postupů a rozdílné účinnosti léčby u jednotlivých GT HCV. Určení subtypu, zejména u GT , je významné pro určení rizika vzniku virologické rezistence v případě podání simepreviru (SMV) (viz dále).

. Genetické vyšetření infikované osoby Stanovení GT IL B infikované osoby ztratilo s nástupem režimů používajících vysoce účinná přímo působící an-

tivirotika (DAA – direct-acting antiviral drugs) svou prediktivní hodnotu.

. Screening HCV infekce Velká část osob infikovaných HCV v tuto chvíli vůbec neví, že by mohli být infikováni. Identifikace infikovaných osob je přitom jednou ze základních podmínek efektivní péče o toto onemocnění. V ČR nejsou k dispozici data, která by mohla odůvodnit uskutečnění populačního screeningu HCV infekce. Jedinou možností, jak efektivního screenningu dosáhnout, je plná informovanost lékařů primární péče (praktičtí lékaři, gynekologové, porodníci) a specialistů, kteří se podílejí na péči o pacienty ve vysoce rizikových skupinách. Screeningovým vyšetřením HCV infekce je vyšetření anti-HCV protilátek. Reaktivita anti-HCV by měla být vyšetřena u všech osob, u kterých je podezření, že byly někdy v průběhu života exponovány některému z rizikových faktorů přenosu HCV. Na základě znalostí o možnostech přenosu je doporučováno testování HCV infekce zejména u těchto skupin osob: • osoby s anamnézou injekční aplikace drog, a to i v případě jediné aplikace před více lety, • osoby ve skupinách s vysokou prevalencí HCV infekce: . příjemci krevních derivátů či příjemci orgánových transplantátů před rokem , . HIV pozitivní osoby, . hemofilici léčení před rokem , . osoby s anamnézou hemodialýzy (i akutní a krátkodobé), . osoby s nevysvětlitelnou elevací aminotransferáz, • děti narozené HCV pozitivním matkám (testování až po . měsíci věku), • zdravotničtí pracovníci a další osoby s anamnézou poranění injekční jehlou (bez ohledu na sérologický stav event. zdroje) nebo osoby se slizniční expozicí krvi HCV pozitivní osoby, • sexuální partneři HCV pozitivní osoby,

Standardní diagnostický a terapeutický Hereditárny postupangioedém chronické infekce ako príčina virem bolestí hepatitidy brucha C

• osoby vystavené invazivním lékařským zákrokům, osoby s anamnézou komplikovaného chirurgického výkonu nebo osoby s anamnézou dlouhodobější hospitalizace (rizika iatrogenního přenosu). Je-li vyšetřovaná osoba anti-HCV pozitivní, nelze očekávat vymizení anti-HCV protilátek ani po spontánní či léčbou navozené eliminaci viru, a proto není žádná indikace k opakování vyšetření anti-HCV kdykoli v budoucnosti. Sérologická pozitivita anti-HCV protilátek pouze indikuje kontakt s HCV infekcí v minulosti a nekoreluje se žádnou z charakteristik onemocnění (s pokročilostí jaterního postižení, s pravděpodobností dosažení vyléčení apod.). Každá anti-HCV pozitivní osoba musí být vyšetřena specialistou. Mezi nově doporučované a akceptované metody screeningu patří užití tzv. rychlých diagnostických setů (RDT – rapid diagnostic test). Jedná se o nově vyráběné diagnostické soupravy (kity), které detekují anti-HCV nejen v plné krvi či plazmě, ale také v kapilární krvi odebrané z bříška prstu nebo v orální tekutině (tekutina gingiválního sulku). Vyráběny jsou v různé podobě, svým provedením a jednoduchostí použití připomínají známější gravitesty. Vyšetření pomocí RDT nevyžaduje žádné zpracování odebrané tekutiny (centrifugaci apod.). Vyšetření může být provedeno při pokojové teplotě a nevyžaduje ani žádné speciální školení personálu, který s RDT pracuje. K datu vydání těchto doporučených postupů nemá žádný z RDT v ČR potřebná povolení k užití.

-HCV reaktivitu. Příčinou je skutečnost, že neexistuje sérologický marker akutní infekce HCV. O akutní HCV infekci lze také hovořit v případech, kdy jsou klinické příznaky v souladu s obrazem akutní hepatitidy. Jde především o tyto příznaky: • sérová hladina ALT > × horní hranice normy, • ikterus, • nejsou známky chronického jaterního onemocnění nebo jiné možné příčiny akutní hepatitidy. Pozitivním momentem může být i identifikace možného rizikového faktoru přenosu infekce HCV. Ve fázi akutní infekce je pozitivní sérová HCV RNA, nicméně během akutní fáze infekce byla popsána krátká období negativity sérové HCV RNA. Jedno negativní vyšetření sérové HCV RNA tedy diagnózu HCV infekce nevylučuje a také nemusí znamenat v konkrétním případě spontánní eliminaci viru. Stanovení HCV RNA je třeba opakovat. Vhodný interval mezi vyšetřeními HCV RNA k potvrzení eliminace viru je týdnů.

. Chronická HCV infekce Diagnóza chronické HCV infekce je založena na pozitivním průkazu sérové HCV RNA a anti-HCV protilátek v přítomnosti biochemických nebo histologických známek chronické hepatitidy (alternativou histologických změn je neinvazivní průkaz fibrózy jater). V případech akutní HCV infekce prakticky nedochází k eliminaci viru po více než – měsících od přenosu, proto může být pro definici chronické HCV infekce užit i tento časový parametr.

. Diagnostická kritéria . Akutní HCV infekce Akutní HCV infekce je diagnostikována velmi vzácně pro častou absenci klinických příznaků v akutním stadiu HCV infekce. Spolehlivě lze stanovit dia gnózu akutní HCV infekce pouze tehdy, je-li dokumentována sérokonverze na anti-

. Vyšetření před zahájením protivirové léčby Před zahájením protivirové léčby by měla být stanovena pokročilost jaterního onemocnění. Důvodem je především snaha identifikovat osoby s jaterní cirhózou či pokročilou (přemosťující) fibrózou, protože prognóza osob po

protivirové léčbě je definována stadiem postižení jater před zahájením léčby. I pacienti s trvale normální aktivitou alaninaminotransferázy (ALT) mohou mít významnou fibrózu, i u těchto osob je proto indikováno vyšetření pokročilosti postižení. Znalost stadia jaterního poškození je rovněž důležitá pro načasování zahájení protivirové léčby. Tento moment se jeví v současné době rychlého rozvoje možností léčby jako velmi důležitý. Stejně tak před zahájením léčby musí být vyšetřeny vstupní virologické parametry, které mají vztah k volbě protivirové léčby.

. Jiné příčiny jaterního onemocnění U každého pacienta s chronickou HCV infekcí by měla být provedena vyšetření, která umožňují odhalit jiná jaterní onemocnění nebo faktory ovlivňující vývoj HCV infekce. Jedná se zejména o: • vyšetření sérologie HBV a HIV (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc, anti-HIV a anti-HIV ), • posouzení vlivu příjmu alkoholu, • základní vyšetření jaterních autoimunitních onemocnění, • vyšetření možného podílu genetických a metabolických jaterních onemocnění (hereditární hemochromatóza, diabetes, obezita), • posouzení možné hepatotoxicity současně podávaných léků. . Stanovení pokročilosti jaterního postižení Před protivirovou léčbou by měl být stanoven stupeň pokročilosti jaterního postižení, tj. stupeň jaterní fibrózy (stage). Zvláštní důležitost má identifikace pacientů s jaterní cirhózou nebo přemosťující fibrózou, protože jejich dlouhodobá prognóza po skončení léčby je dána právě tímto výchozím stupněm postižení. Pacienti s jaterní cirhózou jsou i po úspěšné protivirové léčbě indikováni k doživotní dispenzarizaci a surveillance HCC. Průkaz absence fibrózy je však také důležitý, a to především z pohledu urgence a nača-

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 117–136

Hereditárnydia Standardní angioedém gnostickýako a terapeutický príčina bolestí postup brucha chronické infekce virem hepatitidy C

sování protivirové léčby s ohledem na rychle se měnící možnosti léčby. U pacientů s klinicky jasnou jaterní cirhózou není třeba verifikovat stupeň fibrózy. Normální hladiny ALT nevylučují přítomnost významné jaterní fibrózy. Referenční metodou pro stanovení pokročilosti onemocnění byla po mnoho let jaterní biopsie. Umožňuje hodnocení zánětlivé aktivity (grading) i stupně fibrózy (staging). V současné době již nelze na základě mnoha publikovaných výsledků a studií indikovat jaterní biopsii pouze za účelem posouzení fibrózy jater a je nutno indikovat pouze provedení neinvazivního stanovení stupně jaterní fibrózy. Nejširšího uplatnění na tomto poli dosáhly metody měření tuhosti jater, které mají v případech chronické HCV infekce akceptovatelnou výpovědní hodnotu. Je nicméně třeba určité zkušenosti při jejich použití, existuje řada faktorů, které mohou jejich výsledky negativně ovlivnit, např. obezita. Ke stanovení pokročilosti lze užít i některé tzv. krevní biomarkery jaterní fibrózy. Tato vyšetření jsou však spolehlivá pouze v diskriminaci jaterní cirhóza vs. non-cirhóza. K hodnocení jednotlivých stadií jaterní fibrózy se nehodí. Kombinace vyšetření tuhosti jater a krevních biomarkerů jaterní fibrózy zvyšuje přesnost hodnocení pokročilosti jaterního procesu. V případech, kdy jsou dostupná vyšetření stadia jaterní fibrózy rozporná, případně u osob, kdy existuje podezření na spoluúčast jiných faktorů než HCV infekce při progresi jaterní fibrózy (HBV, metabolický syndrom, autoimunitní onemocnění, abúzus alkoholu apod.), je i nadále indikace k provedení jaterní biopsie.

určení subtypu viru a nebo b má vliv na rozhodnutí o volbě terapeutického režimu. K tomuto účelu by měla být použita spolehlivá technika, preferovány jsou metody užívající sekvence ’nepřekládané oblasti virové RNA plus části jiné oblasti virového genomu – nejčastěji C oblasti nebo NS B oblasti. V současné době nejsou komerčně dostupné diagnostické soupravy (kity) pro vyšetřování substitucí HCV spojených s rezistencí na virostatika (RAS). Testování rezistence je založeno na použití „in house“ technik populačního nebo hlubokého sekvenování. Tento technologický problém znamená, že existuje velmi limitované množství laboratoří poskytujících tento typ molekulárního vyšetření. Z výše zmíněných důvodů není testování přítomnosti RAS HCV před první protivirovou léčbou standardně doporučováno. V centrech, která mají jednoduchý přístup k testování RAS, nicméně vyšetření před zahájením léčby může vést k volbě optimálního léčebného režimu. I v těchto případech by měla být testována pouze oblast NS A, cíl inhibitorů NS A. Test by měl být založen na populačním sekvenování a výsledek by měl být reportován jako „RAS je přítomna“ či „RAS je nepřítomna“. Použít lze i hluboké sekvenování s cut-oﬀ limitem % (protože bylo prokázáno, že pouze RAS, které jsou přítomny u > % sekvencí, mají klinický význam). Použitý test by měl dále spolehlivě sekvenovat oblast kódující pořadí aminokyselin v pozicích NS A – . Tab. ukazuje klinicky významné RAS, tj. ty, jejichž přítomnost před léčbou může ovlivnit rozhodnutí o terapeutickém schématu.

. Virologické parametry Před zahájením protivirové léčby by měly být vyšetřeny tyto parametry: • viremie – kvantitativní stanovení sérové HCV RNA v IU/ml, • GT a subtyp viru – toto vyšetření má zvláštní důležitost u HCV GT , kdy

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 117–136

. Indikace zahájení terapie – kdo by měl být léčen? Všichni pacienti s chronickou HCV infekcí dosud protivirově neléčení, v minulosti léčení neúspěšně (tj. bez dosažení setrvalé virologické odpovědi

(SVR)), kteří léčeni chtějí být a nemají žádnou kontraindikaci léčby, jsou kandidáty protivirové terapie. Léčba by měla být bezodkladně poskytnuta pacientům s významnou fibrózou (METAVIR skóre F nebo F ) a s jaterní cirhózou (METAVIR F ), vč. dekompenzované cirhózy. Další indikace k přednostnímu zahájení léčby jsou: • pacienti s projevy mimojaterního postižení (symptomatická kryoglobulinemie nebo HCV-asociovaná imunokomplexová nefropatie, HCV asociované non-Hodgkinské lymfomy aj.), • pacienti s rekurencí HCV po transplantaci (Tx) jater, • pacienti ve vysokém riziku rychlé progrese jaterní fibrózy při komorbiditách (zejména osoby po orgánových Tx, po Tx kostní dřeně, diabetici), • osoby představující epidemiologické riziko – aktivní uživatelé drog, MSM, ženy plánující graviditu, pacienti v PDL; osoby aktivně užívající drogy a MSM by měli být poučeni o možných rizicích reinfekce po úspěšné terapii a měli by souhlasit s účastí v preventivních programech různého typu. Osoby s dekompenzovanou cirhózou a MELD skóre ≥ – bodů by měly nejdříve podstoupit Tx jater a teprve poté protivirovou léčbu, protože pravděpodobnost reparace jaterních funkcí a dlouhodobé přežití bez Tx je velmi nízká. Léčba není indikována u pacientů, jejichž přežití je limitováno přidruženým onemocněním.

. Kontraindikace zahájení terapie chronické HCV infekce Podle dosavadních znalostí neexistují žádné absolutní kontraindikace podání jakéhokoli přímo působícího virostatika registrovaného v Evropské unii k září . Omezení podání jednotlivých kombinací u pacientů s určitým stupněm renální insuficience či

Standardní diagnostický a terapeutický Hereditárny postupangioedém chronické infekce ako príčina virem bolestí hepatitidy brucha C

konkomitantní medikací jsou součástí SPC každého preparátu a je povinností každého ošetřujícího lékaře se jimi řídit.

Tab. . Klinicky významné substituce oblasti NS A asociované s rezistencí. Tab. . Clinically significant NS A substitutions associated with resistance to antivirals.

. Cíle terapie chronické infekce HCV

Pozice aminokyseliny v oblasti NS A

Cílem terapie je vyléčení HCV infekce – trvalá eliminace viru. Eliminace viru brání rozvoji jaterních i mimojaterních komplikací HCV infekce, vč. pokročilé jaterní fibrózy, cirhózy, dekompenzované cirhózy a HCC. Eliminací infekce je myšleno dosažení SVR, která je definována jako negativní sérová HCV RNA ve . nebo . týdnu po skončení protivirové léčby. Podle odstupu vyšetření od konce léčby se někdy používá označení tzv. SVR a SVR . SVR a SVR spolu korelují v % případů. Podle dlouhodobých studií znamená SVR v % případů trvalé vyléčení HCV infekce, tj. u osob se SVR nedochází k pozdním relapsům onemocnění. U osob se SVR dochází k významnému snížení jaterní morbidity i mortality. Pacienti s jaterní cirhózou, u nichž bylo dosaženo eradikace HCV infekce, mají významně snížené riziko dekompenzace cirhózy a HCC. Minimální riziko rozvoje HCC však trvá, proto je u těchto osob indikována standardní surveillance HCC. U populace ve vysokém riziku přenosu HCV infekce se může objevit reinfekce. Tato je definována jako znovuobjevení sérové HCV RNA min. měsíců po dosažení SVR. K přesnému stanovení diagnózy reinfekce by měla být prokázána infekce jiným GT či alespoň fylogeneticky vzdáleným řetězcem proti primoinfekci.

. Dostupná protivirová léčba . Sofosbuvir Sofosbuvir (SOF; nukleotidový NS B inhibitor) je syntetický inhibitor (analog uridinu) virové RNA dependentní RNA polymerázy (RdRp; produkt NS B oblasti virové genomu). SOF je prodrug, který je intracelulárně trifosforylován a následně je pomocí RdRp inkor-

RAS LDV HCV GT a léčba – SOF/LDV

RAS EBR HCV GT a léčba – GZR/EBR

NS A RAS HCV GT léčba – SOF/VEL

SOF – sofosbuvir, LDV – ledipasvir, VEL – velpatasvir, GZR – grazoprevir, EBR – elbasvir, GT – genotyp, HCV – virus hepatitidy C

porován do HCV RNA. Mechanizmem účinku je tzv. ukončení řetězce, kdy po navázání aktivní látky (v našem případě SOF) nemůže pokračovat další řetězení dceřiné virové RNA. SOF je účinný u všech hlavních nejrozšířenějších GT HCV ( – ), neinterferuje se syntézou lidské DNA či RNA, neinhibuje ani mitochondriální RNA polymerázy. SOF není metabolizován systémem cytochromu, potenciál lékových interakcí je tedy mnohem omezenější než u virostatik nižších generací. SOF je substrátem lékového transportéru P-gp a „breast cancer resistance protein“ (BCRP), jeho aktivní metabolit však nikoli. Potentní induktory P-gp ve střevě (rifampicin, karbamazepin a fenytoin) snižují plazmatickou hladinu SOF, snižuje se tedy i intracelu-

lární přítomnost aktivního metabolitu a dochází ke snížení protivirové účinnosti SOF. Naopak inhibitory P-gp/BCRP zvyšují plazmatickou hladinu SOF, avšak nikoli aktivního metabolitu, takže SOF může být s inhibitory podáván současně. SOF v kombinaci s jinými DAA je kontraindikován u pacientů léčených amiodaronem pro riziko maligních arytmií. SOF je vyráběn ve formě potahované tablety obsahující mg účinné látky. Celková denní dávka je mg, tj. jedna tableta denně. Dostupný lék Sovaldi (Gilead Sciences, USA).

. Fixní kombinace SOF a ledipasviru Tato kombinace je dostupná ve formě jedné tablety obsahující mg SOF

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 117–136

Hereditárnydia Standardní angioedém gnostickýako a terapeutický príčina bolestí postup brucha chronické infekce virem hepatitidy C

a mg ledipasviru (LDV). Celková denní dávka je jedna tableta denně. LDV je NS A inhibitorem a je transportován podobně jako SOF, tj. na jeho transportu se účastní P-gp a BCRP. Lékové interakce jsou proto velmi podobné. LDV je v nezměněné podobě vylučován žlučí, ledvinami je vyloučeno pouze % celkového množství. V případě fixní kombinace SOF a LDV není třeba redukce dávky u pacientů s mírnou či středně závažnou renální insuficiencí. Bezpečnost podání nebyla dosud zkoumána u pacientů s poklesem eGFR < ml/min/ , m a u pacientů se selháním ledvin vyžadujícím hemodialýzu. Dostupný lék Harvoni® (Gilead Sciences, USA).

. Fixní kombinace SOF a velpatasviru Fixní kombinace SOF a velpatasviru (VEL) je dostupná ve formě jedné tablety obsahující mg SOF a mg VEL. VEL (NS A inhibitor) je inhibitorem lékového transportéru P-gp a BCRP a transportních molekul v bazolaterální membráně hepatocytu (OATP – organic anion-transporting polypeptide) B a OATP B . VEL je substrátem CYP B , CYP C a CYP A s pomalým metabolizmem. Po jedné dávce mg VEL značeného izotopem C byla většina aktivity (> %) v plazmě tvořena nezměněnou mateřskou látkou. Nezměněný VEL je také hlavní složkou přítomnou ve stolici. Současné podávání kombinace SOF/VEL s léčivými přípravky, které jsou substráty výše zmíněných transportérů, může zvýšit expozici (a toxické účinky) takových léčivých přípravků. Nositelem většiny lékových interakcí je VEL, potenciál lékových interakcí SOF je minimální. Z praktického hlediska je třeba upozornit na tyto problematické lékové skupiny či léčiva: • Současné podávání s inhibitory protonové pumpy se nedoporučuje. Je-li současné podávání považováno

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 117–136

za nezbytné, kombinaci SOF/VEL je třeba podávat s jídlem a užít ji hod před podáním inhibitoru protonové pumpy v maximálních dávkách odpovídajících mg omeprazolu. • Současné podání kombinace SOF/VEL a amiodaronu či digoxinu vede ke zvýšení koncentrací a toxicity obou antiarytmik. Proto je třeba během současného podávání těchto léčiv pacienty velmi pečlivě monitorovat. • Současné podávání kombinace SOF/ /VEL a dabigatranu zvyšuje riziko krvácivých příhod. Kombinovat přípravek Epclusa® s dabigatranem je proto možné pouze tehdy, není-li jiná alternativa, a to ještě za bezprostředního sledování pacienta. • Současné podání kombinace SOF/ /VEL a carbamazepinu, fenobarbitalu a fenytoinu je považováno za kontraindikované. Léčivé přípravky, které jsou středně silnými induktory střevního P-gp (např. oxcarbazepin, modafinil nebo efavirenz), mohou snižovat koncentraci SOF nebo VEL v plazmě a vést k poklesu terapeutického účinku jejich kombinace. Současné podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Epclusa® se nedoporučuje. Současné podávání s léčivými přípravky, které inhibují P-gp nebo BCRP, může zvýšit plazmatické koncentrace SOF nebo VEL. Léčivé přípravky, které inhibují OATP, CYP B , CYP C nebo CYP A , mohou zvyšovat plazmatické koncentrace VEL. Klinicky významné interakce léčivých přípravků s kombinací SOF/VEL zprostředkované inhibitory P-gp, BCRP, OATP nebo CYP se nepředpokládají. Dostupný lék Epclusa® (Gilead Sciences, USA).

. Dasabuvir, ombitasvir, paritaprevir/ritonavir (kombinace D) Dasabuvir Dasabuvir je nenukleosidovým inhibitorem RdRp, produktu NS B virového

genomu. Není určen k podávání v monoterapii, striktně je třeba jej kombinovat s ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem (viz dále). Kombinací dochází ke spojení tří DAA s různými mechanizmy účinku a nepřekrývajícími se profily rezistence vůči cílovému HCV. Dasabuvir je metabolizován systémem cytochromu, především pomocí CYP C a CYP A. Proto se při kombinaci dasabuviru s induktory těchto systémů očekává snížení jeho plazmatické koncentrace a snížení jeho protivirového účinku. Níže jsou uvedeny příklady induktorů, které jsou z tohoto důvodu považovány za kontraindikované k současnému podání s dasabuvirem. Naopak podání silných inhibitorů CYP C může vést ke vzestupu plazmatické koncentrace dasabuviru a v důsledku toho ke zvýšení množství a závažnosti možných nežádoucích účinků.

Ombitasvir Ombitasvir je inhibitorem NS A proteázy, paritaprevir je inhibitorem NS / proteázy viru. Ombitasvir i paritaprevir jsou metabolizovány přes složky cytochromu CYP A. Další součást kombinace, ritonavir, není látkou s protivirovou účinností proti HCV. Je silným inhibitorem CYP A. Jeho zařazení do D kombinace umožnilo snížení použité dávky paritapreviru. Při současném zachování optimální protivirové účinnosti paritapreviru tak došlo ke snížení počtu a závažnosti nežádoucích účinků. Dostupné léky Exviera® (AbbVie, USA) potahovaná tableta obsahující dasabuvir mg. Viekirax® (AbbVie, USA) obsahuje v potahované tabletě ombitasvir , mg, paritaprevir mg a ritonavir mg. . Grazoprevir a elbasvir Grazoprevir (GZR; inhibitor NS / A proteázy) a elbasvir (EBR; inhibitor NS A druhé generace) jsou dostupné ve fixní kombinaci v jedné tabletě obsahující

Standardní diagnostický a terapeutický Hereditárny postupangioedém chronické infekce ako príčina virem bolestí hepatitidy brucha C

GZR mg a EBR mg. Doporučené dávkování je jedna tableta denně. GZR i EBR jsou částečně metabolizovány CYP A , avšak metabolity nelze prokázat v plazmě. Eliminace metabolitů probíhá žlučí a stolicí. GZR je substrátem P-gp a OATP B , EBR je substrátem P-gp. V plazmě jsou obě látky vázány na bílkoviny a jejich poločas je a hod. Farmakokinetický profil obou látek je determinován funkční schopností jaterní tkáně, proto je kombinace GZR/ EBR kontraindikována u pacientů s jaterní cirhózou funkční klasifikace Child-Pugh B a C. U pacientů s renální insuficiencí všech stupňů, vč. pacientů v PDL, není třeba redukovat dávku. Vzhledem k výše zmíněnému vztahu k CYP A mohou induktory těchto proteinů (karbamazepin, bosentan, modafinil, fenytoin, efavirenz, etravirin atd.) snižovat jejich plazmatické hladiny, a proto je jejich současné podání považováno za kontraindikované. Podání inhibitorů CYP A naopak zvyšuje jejich plazmatické hladiny, a proto jsou rovněž kontraindikovány cyklosporin a rifampicin. Při podání dalších farmak interferujících s CYP A je třeba opatrnosti, jde např. o takrolimus, některé statiny či dabigatran. Dostupný lék Zepatier® (Merck, USA).

. Daclatasvir Daclatasvir (DCV) je inhibitor replikačního komplexu NS A. Blokuje dvě fáze virového replikačního cyklu, a to syntézu RNA, ale také kompletaci virionu a pravděpodobně i proces jeho uvolnění z hepatocytu. DCV je metabolizován pomocí CYP A, je inhibitorem P-gp. Má proto rovněž potenciál lékových interakcí. DCV je vyráběn ve formě tablety obsahující mg účinné látky. Celková denní dávka je mg, tj. jedna tableta denně. Dostupný lék Daklinza® (Bristol Myers-Squibb, USA). . Simeprevir SMV je specifický inhibitor virové NS / A serinové proteázy. Někdy bývá označo-

ván jako virostatikum „druhé vlny první generace“ DAA. SMV je transformován pomocí systému CYP A , a proto může jeho podání podléhat interakcím s inhibitory či induktory tohoto systému. Inhibitory CYP A hladinu SMV zvyšují, hrozí proto vzrůst jeho sérové hladiny, který vede k vyššímu výskytu závažnějšího nežádoucího účinku. Podání induktorů CYP A naopak zvyšuje odbourávání SMV, plazmatické hladiny klesají a důsledkem je ztráta protivirové účinnosti. Z důvodu tohoto potenciálu lékových interakcí je proto potřeba v rizikových případech zkontrolovat podávanou medikaci se seznamem kontraindikovaných a rizikových látek, který je součástí SPC SMV. SMV je vyráběn ve formě tobolky obsahující mg účinné látky. Celková denní dávka je mg, tj. jedna tobolka denně. Dostupný lék Olysio® (Janssen-Cilag, Belgie).

. Ribavirin Dávka ribavirinu (RBV) by měla být závislá na tělesné hmotnosti – mg při hmotnosti < kg a mg při hmotnosti ≥ kg a měla by být rozdělena do dvou dávek.

. Terapie HCV infekce V současné době je pro pacienty s chronickou HCV infekcí dostupná celá řada léčebných kombinací, ze kterých budou mít užitek jak pacienti dosud neléčení, tak osoby s neúspěšnou léčbou v minulosti. Indikace a podání jednotlivých léčebných variant je závislé na GT HCV, případně i subtypu HCV a na stupni pokročilosti jaterního postižení. Indikace jsou stejné pro HCV monoinfikované pacienty i pro pacienty s HCV/HIV koinfekcí. Tab. ukazuje bezinterferonové režimy vhodné pro jednotlivé GT HCV. Jednotlivé konkrétní možnosti léčby pro každý GT jsou rozebrány níže.

. Genotyp HCV . . Léčebná varianta – SOF/LDV Kombinace SOF/LDV je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě obsa-

hující SOF mg a LDV mg. Standardní dávkování je jedna tableta denně. Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. a ): • Dosud neléčení (naivní) pacienti bez cirhózy by měli být léčeni fixní kombinací SOF/LDV po dobu – týdnů. • Dosud neléčení (naivní) pacienti s kompenzovanou cirhózou by měli být léčeni fixní kombinací SOF/LDV po dobu týdnů s RBV. • Režim SOF/LDV může být zkrácen na týdnů u naivních pacientů bez cirhózy, jestliže je jejich vstupní sérová HCV RNA < mil. IU/ml. Opatrnosti je třeba u tohoto zkrácení u pacientů s fibrózou F . • Opakovaně léčení pacienti, DAA naivní infikovaní GT b s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní, by měli být léčeni touto kombinací po dobu týdnů bez RBV. • Opakovaně léčení pacienti, DAA naivní infikovaní GT a s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní, by měli být léčeni touto kombinací po dobu týdnů s RBV v obvyklém dávkování. • V případech, kdy je k dispozici spolehlivé testování NS A, lze postupovat takto: Opakovaně léčení pacienti, DAA naivní infikovaní GT a s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní, kteří mají před léčbou prokazatelné RAS pro LDV (tab. ), by měli být léčeni kombinací SOF/LDV po dobu týdnů s RBV. Pacienti bez těchto RAS mohou být léčeni SOF/ LDV týdnů bez RBV. • Opakovaně léčení pacienti, DAA naivní infikovaní GT a s kontraindikací nebo intolerancí RBV, by měli být léčeni kombinací SOF/LDV po dobu týdnů. Uvedená kombinace byla zkoumána v rozsáhlém programu fáze III. Ve studii ION- (dosud neléčené osoby, % pacientů s kompenzovanou jaterní cirhózou) byla SVR % ve skupině pacientů bez RBV a % (NS) ve skupině s RBV. Léčba byla stejně účinná při

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 117–136

Hereditárnydia Standardní angioedém gnostickýako a terapeutický príčina bolestí postup brucha chronické infekce virem hepatitidy C

Tab. . Dostupné varianty bezinterferonových režimů pro jednotlivé genotypy HCV. Tab. . IFN-free combination treatment regimens available for each HCV genotype. Kombinace

GT a GT

SOF/LDV ± RBV

ano

SOF/VEL ± RBV

ano

ombitasvir/paritaprevir/ /ritonavir + dasabuvir ± RBV

ano

ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir ± RBV

ano

ne ne

GZR/EBR ± RBV

ano

SOF + DCV ± RBV

ano

SOF + SMV ± RBV

suboptimální

ano

SOF – sofosbuvir, LDV – ledipasvir, VEL – velpatasvir, GZR – grazoprevir, EBR – elbasvir, DCV – daclatasvir, SMV – simeprevir, RBV – ribavirin, GT – genotyp

délce podávání a týdnů. Ve studii ION- mezi dosud neléčenými pacienty bez cirhózy byla SVR % bez RBV při délce podávání týdnů a % s RBV při stejné délce léčby. Při léčbě bez RBV po dobu týdnů byla SVR %. V ramenech s osmitýdenní léčbou však bylo zaznamenáno větší množství relapsů. Bližší pozdější analýzy ukázaly, že faktorem negativně determinujícím efekt léčby trvající týdnů byla viremie ≥ mil. IU/ml. Data však ani v tuto chvíli nelze hodnotit jako definitivní a je třeba vyčkat ověření, že tato kombinace podávaná u dosud neléčených osob po dobu týdnů je dostatečně efektivní. Studie ION- zkoumala účinek této kombinace u pacientů v minulosti neúspěšně léčených. Zahrnuti byli pacienti léčení kombinací PEG-IFN + RBV, ale i PEG-IFN + RBV + boceprevir nebo telaprevir. Celkem % pacientů mělo jaterní cirhózu. SVR byla ve skupině s kombinací s RBV %, bez RBV %. Po týdnech byla SVR v obou případech %. Ve studii SIRIUS byla zkoumána účinnost SOF/LDV s RBV po dobu týdnů vs. SOF/LDV bez RBV po dobu týdnů u pacientů s kompenzovanou jaterní cirhózou, kteří byli neúspěšně léčení kombinací PEG-IFN + RBV + boceprevir nebo telaprevir. SVR byla a %.

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 117–136

Sebraná data pacientů, kteří byli léčeni aktuálně doporučovanými režimy SOF/LDV ve studiích fází II a III, ukázala, že přítomnost NS A RAS v okamžiku zahájení léčby neměla vliv na SVR u léčebně naivních osob, bez ohledu na přítomnost či absenci cirhózy. SVR byla dosažena u % léčebně naivních pacientů bez cirhózy v obou případech (s RAS a bez ní), u cirhotiků bylo vždy dosaženo SVR v % případů. RAS s LDV přítomné před zahájením léčby nicméně snížily SVR u opakovaně léčených osob bez cirhózy léčených týdnů bez RBV – % ve skupině s RAS a % bez ní. Podobného efektu bylo dosaženo i u HCV GT a. Přidání RBV tento negativní efekt bazálních RAS prevenuje.

. . Léčebná varianta – SOF/VEL Kombinace SOF/VEL je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě obsahující SOF mg a VEL mg. Standardní dávkování je jedna tableta denně. Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. a ): • Léčebně naivní a opakovaně léčení pacienti s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní by měli být léčeni fixní kombinací po dobu týdnů bez RBV.

Toto doporučení se opírá o výsledky studie fáze III s názvem ASTRAL- u pacientů infikovaných HCV GT , kteří byli léčeni kombinaci SOF/VEL po dobu týdnů bez RBV. SVR byla %, u HCV GT a byla SVR %au b %. HCV/HIV koinfekce byla studována ve studii ASTRAL- . U léčebně naivních, opakovaně léčených, cirhotiků a necirhotiků bylo dosaženo SVR v a %.

. . Léčebná varianta – ombitasvir + paritaprevir/ritonavir + + dasabuvir ( D) Tato léčebná kombinace se skládá z ombitasviru , mg, paritapreviru mg a ritonaviru mg v jedné tabletě (dávkování dvě tablety × denně spolu s jídlem) a dasabuviru mg (dávkování jedna tableta × denně). Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. a ): • Pacienti infikovaní HCV GT b bez jaterní cirhózy by měli být léčeni touto kombinací po dobu týdnů bez RBV. • Naivní pacienti infikovaní HCV GT b bez jaterní cirhózy s F –F mohou být léčeni touto kombinací po dobu týdnů bez RBV. • Pacienti infikovaní HCV GT b s jaterní cirhózou by měli být léčeni touto kombinací po dobu týdnů bez RBV. • Pacienti infikovaní HCV GT a bez jaterní cirhózy by měli být léčeni touto kombinací po dobu týdnů s RBV ve standardním váhově definovaném dávkování. • Pacienti infikovaní HCV GT a s jaterní cirhózou by měli být léčeni touto kombinací po dobu týdnů s RBV ve standardním váhově definovaném dávkování. Uvedená doporučení jsou opřena o výsledky sedmi studií fáze III. Studie SAPHIRE-I zkoumala SVR u pacientů dosud neléčených bez jaterní cirhózy. Léčeni byli kombinací D s RBV po dobu týdnů a SVR byla % u GT a

Standardní diagnostický a terapeutický Hereditárny postupangioedém chronické infekce ako príčina virem bolestí hepatitidy brucha C

Tab. . Doporučené režimy léčby chronické HCV infekce a koinfekce HCV/HIV u pacientů bez jaterní cirhózy, pacientů dosud neléčených a pacientů s neúspěšnou léčbou PEG-IFN + RBV. Tab. . Treatment recommendations for HCV mono-infected or HCV/HIV co-infected patients with chronic hepatitis C without cirrhosis, including treatment-naïve patients and patients who failed on treatment with PEG-IFN-α and ribavirin. GT

Léčebně naivní (TN) nebo opakovaně léčení (TE)

SOF/LDV

SOF/VEL

GZR/EBR

SOF + DCV

SOF + SMV

– týdnů bez RBV

týdnů bez RBV

týdnů s RBV

týdnů bez RBV při HCV RNA ≤ IU/ml nebo týdnů s RBV při HCV RNA > IU/ml**

týdnů bez RBV

týdnů s RBV* nebo týdnů bez RBV

– týdnů bez RBV

týdnů bez RBV

všichni

týdnů bez RBV

týdnů s RBV* nebo týdnů bez RBV týdnů bez RBV

týdnů bez RBV

– týdnů bez RBV týdnů bez RBV

týdnů s RBV*** nebo týdnů bez RBV

týdnů bez RBV

týdnů s RBV nebo týdnů bez RBV

týdnů bez RBV

týdnů s RBV nebo týdnů bez RBV

týdnů bez RBV

týdnů s RBV

týdnů bez RBV

týdnů bez RBV při HCV RNA ≤ IU/ml nebo týdnů s RBV při HCV RNA > IU/ml

týdnů s RBV nebo týdnů bez RBV

týdnů bez RBV

týdnů s RBV nebo týdnů bez RBV

SOF – sofosbuvir, LDV – ledipasvir, VEL – velpatasvir, GZR – grazoprevir, EBR – elbasvir, DCV – daclatasvir, SMV – simeprevir, GT – genotyp, RBV – ribavirin, HCV – virus hepatitidy C * Přidat RBV pouze v případech detekce RAS, pokud je dostupné spolehlivé testování (blíže kapitola Léčebná varianta – sofosbuvir/ ledipasvir). ** Prodloužit na

týdnů a přidat RBV pouze u pacientů s RAS pro EBR před zahájením léčby, je-li testování dostupné.

*** Doplnit RBV pouze u pacientů s výchozími NS A RAS Y

H, pokud je testování dostupné.

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 117–136

Hereditárnydia Standardní angioedém gnostickýako a terapeutický príčina bolestí postup brucha chronické infekce virem hepatitidy C

Tab. . Doporučené režimy léčby chronické HCV infekce a koinfekce HCV/HIV u pacientů s kompenzovanou jaterní cirhózou (Child-Pugh A), vč. pacientů dosud neléčených a pacientů s neúspěšnou léčbou PEG-IFN + RBV. Tab. . Treatment recommendations for HCV mono-infected or HCV/HIV co-infected patients with chronic hepatitis C with compensated (Child-Pugh A) cirrhosis, including treatment-naïve patients and patients who failed on a treatment based on pegylated IFN-α and ribavirin. GT

Léčebně naivní (TN) nebo opakovaně léčení (TE)

SOF/LDV

SOF/VEL

GZR/EBR

SOF + DCV

SOF + SMV

týdnů s RBV

týdnů bez RBV

týdnů s RBV

týdnů bez RBV při HCV RNA ≤ IU/ml nebo týdnů s RBV při HCV RNA > IU/ml**

týdnů bez RBV

týdnů s RBV* nebo týdnů bez RBV týdnů s RBV

týdnů s RBV* nebo týdnů bez RBV týdnů bez RBV

týdnů bez RBV

TE všichni

týdnů bez RBV

týdnů s RBV*** nebo týdnů bez RBV

týdnů s RBV

týdnů bez RBV

týdnů s RBV nebo týdnů bez RBV

týdnů bez RBV při HCV RNA ≤ IU/ml nebo týdnů s RBV při HCV RNA > > IU/ml

týdnů s RBV nebo týdnů bez RBV

týdnů bez RBV

týdnů s RBV

týdnů a přidat RBV pouze u pacientů s RAS pro EBR před zahájením léčby, je-li testování dostupné.

*** Doplnit RBV pouze u pacientů s výchozími NS A RAS Y

a % u GT b. Ve studii PEARL-IV byla SVR bez RBV % a s RBV %. Ve studii PEARL-III u pacientů dosud neléčených bez jaterní cirhózy infikovaných GT b byla SVR bez RBV i s RBV

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 117–136

H, pokud je testování dostupné.

%. Ve studii TURQUOISE- u dosud neléčených osob bez jaterní cirhózy koinfikovaných HIV a stabilizovaných na režimech s atazanavirem nebo raltegavirem byla SVR po týdnech %, po

týdnech %. U osob infikovaných GT a byla SVR % a u infekcí GT b byla SVR %. U osob bez jaterní cirhózy v minulosti neúspěšně léčených PEG-IFN

Standardní diagnostický a terapeutický Hereditárny postupangioedém chronické infekce ako príčina virem bolestí hepatitidy brucha C

a RBV léčených kombinací D s RBV ve studii SAPHIRE-II byla SVR u GT a % a u GT b %. Souhrnně u relabujících pacientů byla SVR %, u pacientů s částečnou odpovědí % a % u předchozích null-responderů. Ve studii PEARL-II byla SVR % u osob infikovaných GT b a léčených D bez RBV a % u osob léčených D s RBV. U dosud neléčených osob a osob v minulosti neúspěšně léčených s kompenzovanou cirhózou byla SVR % po týdenní léčbě a % po týdenní léčbě s RBV (studie TURQUOISE-II). U osob infikovaných GT a byla SVR % a u GT b byla SVR %. U osob s hladinou AFP < ng/ml, po/l a končtem trombocytů ≥ × centrací albuminu ≥ g/l byl počet relapsů % po týdnech a % po týdnech léčby. U pokročilejších pacientů s hodnotami AFP > ng/ml, /l a konpočtem trombocytů < × centrací albuminu < g/l byl počet relapsů % po týdenní léčbě a % po týdenní léčbě.

. . Léčebná varianta – GZR/EBR Kombinace GZR/EBR je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě obsahující GZR mg a EBR mg. Standardní dávkování je jedna tableta denně. Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. a ): • Dosud neléčení (naivní) pacienti a opakovaně léčení pacienti infikovaní HCV GT b s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní by měli být léčeni fixní kombinací GZR/EBR po dobu týdnů bez RBV. • Pokud není dostupné testování NS A na RAS, léčebně naivní a opakovaně léčení pacienti infikovaní HCV GT a s jaterní cirhózou nebo bez ní a s výchozí HCV RNA > IU/ml by měli být léčeni touto kombinací po dobu týdnů s RBV v obvyklém dávkování. Pacienti infikovaní HCV GT a s kompenzovanou jaterní cirhózou nebo bez ní s výchozí HCV RNA ≤ IU/ml by měli být léčeni týdnů bez RBV.

• Pokud je dostupné testování NS A, léčebně naivní a opakovaně léčení pacienti infikovaní HCV GT a s kompenzovanou jaterní cirhózou nebo bez ní by měli být léčeni touto kombinací po dobu týdnů s RBV v obvyklém dávkování, pokud je HCV RNA > IU/ml a jsou přítomny významné RAS pro kombinaci GZR/EBR (tab. ). Pacienti infikovaní HCV GT a s jaterní cirhózou nebo bez ní s výchozí HCV RNA ≤ IU/ml a ti s výchozí HCV RNA > IU/ml bez průkazu významných RAS by měli být léčeni kombinací GZR/EBR po dobu týdnů bez RBV. Tato doporučení jsou založena na výsledcích klinických studií fází II a III a na analýzách sebraných dat ze všech těchto studií. Studie C-EDGE-TN zahrnovala léčebně naivní pacienty infikované HCV GT a nebo b, kteří byli léčeni kombitýdnů bez nací GZR/EBR po dobu RBV. SVR byla u GT a % a u GT b %. Výsledek nebyl ovlivněn přítomností jaterní cirhózy. Studie C-EDGE-COINFECTION měla za cílovou populaci HCV/HIV koinfikované osoby s cirhózou nebo bez ní. Léčba probíhala týdnů. SVR u HCV GT a byla % a u GT b %. SVR ve vztahu k viremii a přítomnosti významných RAS (tab. ) ukazuje tab. . Opakovaně léčené osoby byly cílovou populací studie C-EDGE-TE, léčebný režim byl GZR/EBR bez RBV po dobu týdnů a SVR u HCV GT a byla %, u HCV GT b %. Stejný režim s RBV měl SVR u GT a % a GT b %. Šestnáctitýdenní podávání kombinace bez RBV vedlo k SVR u GT a v %, u GT b v % případů. Při podání týdnů s RBV byla u obou GT SVR % (tab. ).

. . Léčebná varianta – SOF + DCV Pacienti infikovaní HCV GT mohou být léčeni kombinací SOF mg denně

a DCV mg denně. Dávka DCV musí být redukována na mg u HIV/HCV koinfikovaných pacientů léčených ritonavirem nebo atazanavirem/cobicistatem nebo elvitegravirem/cobicistatem a zvýšena na mg u HIV/HCV koinfekce léčené efavirenzem. Další indikace a režimy (tab. a ): • Léčebně naivní pacienti s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní by měli být léčeni kombinací SOF a DCV po dobu týdnů bez RBV. • Pacienti v minulosti léčení režimy založenými na podání PEG-IFN, pacienti DAA naivní infikovaní HCV GT b s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní, by měli být léčeni po dobu týdnů bez RBV. • Pacienti v minulosti léčení režimy založenými na podání PEG-IFN, pacienti DAA naivní infikovaní HCV GT a s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní, by měli být léčeni po dobu týdnů s RBV. • V případě dostupnosti testování RAS by měli být pacienti v minulosti léčení režimy založenými na podání PEG-IFN, pacienti DAA naivní infikovaní HCV GT a s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní s NS A RAS prokazatelnými před zahájením léčby, léčeni týdnů s RBV. Pacienti bez NS A RAS mohou být léčeni týdnů bez RBV. • Pacienti v minulosti léčení režimy založenými na podání PEG-IFN, pacienti DAA naivní s kontraindikací nebo intolerancí RBV, by měli být léčeni týdnů bez RBV. Uvedená doporučení se opírají o výsledky studií fáze IIb. Léčba po dobu týdnů vedla k SVR ve % případů bez RBV i s RBV u dosud neléčených pacientů. U pacientů léčených neúspěšně kombinací PEG-IFN, RBV a bocepreviru nebo telapreviru byla SVR % bez RBV a % s RBV. Dosud neléčení pacienti léčení týdnů kombinací bez RBV dosáhli SVR v % případů. Jedná se o výsledky studií fáze IIb s malými počty pacientů v jednotlivých skupi-

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 117–136

Hereditárnydia Standardní angioedém gnostickýako a terapeutický príčina bolestí postup brucha chronické infekce virem hepatitidy C

Tab. . SVR u léčebně naivních osob při kombinaci GZR/EBR ve vztahu k RAS a viremii u HCV GT a. Tab. . SVR rates among patients naïve to treatment with GZR/EBR HCV GT a based on RAS and HCV RNA levels. HCV GT a, naivní,

týdnů bez RBV

HCV RNA ≤

IU/ml a RAS nepřítomny

HCV RNA ≤

IU/ml a RAS přítomny

HCV RNA >

IU/ml a RAS nepřítomny

HCV RNA >

IU/ml a RAS přítomny

SVR

(%)

Tab. . SVR u opakovaně léčených osob při kombinaci GZR/EBR ve vztahu k RAS a viremii u HCV GT a. Tab. . SVR rates of GZR/EBR among treatment-experienced HCV GT a patients based on RAS and HCV RNA levels. HCV GT a, naivní,

týdnů bez RBV

SVR

HCV RNA ≤

IU/ml a RAS nepřítomny*

HCV RNA >

IU/ml a RAS nepřítomny

HCV RNA >

IU/ml a RAS přítomny

* Žádný pacient ve studiích fáze II a III neměl při HCV RNA ≤ přítomnost RAS pro elbasvir.

(%)

IU/ml prokázanou

HCV – virus hepatitidy C, GT – genotyp, RBV – ribavirin, SVR – setrvalá virologická odp.

nách. Doporučení pro HIV/HCV koinfikované pacienty se opírá o výsledky studie ALLY- .

. Genotyp HCV . . Léčebná varianta – SOF + VEL Kombinace SOF/VEL je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě obsahující SOF mg a VEL mg. Standardní dávkování je jedna tableta denně. Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. a ): • Léčebně naivní pacienti a pacienti opakovaně léčení s kombinovanou cirhózou nebo bez ní by měli být léčeni kombinací po dobu týdnů bez RBV. Toto doporučení se opírá o výsledky studie fáze III ASTRAL- . Uvedený režim dosáhl SVR v % případů. Ve studii ASTRAL- (HIV/HCV koinfekce) byla SVR %.

. . Léčebná varianta – SOF + DCV Pacienti infikovaní HCV GT mohou být léčeni kombinací SOF mg denně a DCV mg denně.

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 117–136

Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. a ): • Léčebně naivní pacienti a pacienti opakovaně léčení s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní by měli být léčeni kombinací po dobu týdnů bez RBV.

. Genotyp HCV . . Léčebná varianta – SOF/VEL Kombinace SOF/VEL je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě obsahující SOF mg a VEL mg. Standardní dávkování je jedna tableta denně. Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. a ): • Léčebně naivní pacienti bez jaterní cirhózy by měli být léčeni fixní kombinací po dobu týdnů bez RBV. • Pokud není dostupné testování NS A RAS, opakovaně léčení pacienti bez cirhózy, léčebně naivní a opakovaně léčení pacienti s kompenzovanou cirhózou by měli být léčeni kombinací po dobu týdnů s RBV ve standardním dávkování. • Pokud je testování NS A RAS dostupné, opakovaně léčení pacienti

bez cirhózy, léčebně naivní a opakovaně léčení pacienti s kompenzovanou cirhózou s NS A RAS Y H prokazatelnou před zahájením léčby by měli být léčeni kombinací po dobu týdnů s RBV ve standardním dávkování. Pacienti bez této RAS mohou být léčeni týdnů bez RBV. • Testování NS A RAS u HCV GT je technicky složité, proto se nemusí vždy jednat o spolehlivé výsledky. • Pacienti s kontraindikací nebo intolerancí RBV by měli být léčeni po dobu týdnů bez RBV. Doporučení se opírají o výsledky studie fáze III ASTRAL III, v rámci které byli pacienti s HCV GT léčeni kombinací SOF/VEL po dobu týdnů bez RBV. U naivních osob bez cirhózy byla SVR %, u naivních osob s kompenzovanou cirhózou %, u opakovaně léčených pacientů bez cirhózy % a u pacientů s cirhózou %. Výše uvedená doporučení pro pacienty s RAS se opírají o analýzu všech studií fáze III, vč. HCV/HIV koinfikovaných pacientů.

. . Léčebná varianta – SOF + DCV SOF je podáván v dávce mg denně, DCV mg denně. Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. a ): • Léčebně naivní pacienti bez cirhózy by měli být léčeni kombinací po dobu týdnů bez RBV. • Pokud není dostupné testování NS A RAS, opakovaně léčení pacienti bez cirhózy by měli být léčeni kombinací s RBV v obvyklém dávkování. • Pokud je testování NS A RAS dostupné, opakovaně léčení pacienti bez cirhózy s prokazatelnou RAS NS A Y H před zahájením léčby by měli být léčeni kombinací s RBV v obvyklém dávkování po dobu týdnů. Pacienti bez této RAS mohou být léčeni kombinací bez RBV po dobu týdnů. • Léčebně naivní a opakovaně léčení pacienti s jaterní cirhózou by měli být

Standardní diagnostický a terapeutický Hereditárny postupangioedém chronické infekce ako príčina virem bolestí hepatitidy brucha C

léčeni kombinací s RBV v obvyklém dávkování po dobu týdnů. • Pacienti s kontraindikací nebo intolerancí RBV by měli být léčeni po dobu týdnů bez RBV. Ve studii fáze IIb s touto kombinací podávanou po dobu týdnů byla SVR % u dosud neléčených pacientů bez jaterní cirhózy. Ve studii fáze III ALLY- byli pacienti léčeni touto kombinací po dobu týdnů. SVR byla % mezi dosud neléčenými necirhotiky a % mezi dosud neléčenými cirhotiky. Mezi opakovaně léčenými necirhotiky byla SVR % a mezi opakovaně léčenými pacienty s jaterní cirhózou byla SVR %. Léčba byla dobře tolerována, vedlejší reakce nikdy nevedly k ukončení léčby.

. Genotypy HCV . . Léčebná varianta – SOF/LDV Kombinace SOF/LDV je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě obsahující SOF mg a LDV mg. Standardní dávkování je jedna tableta denně. Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. a ): • Léčebně naivní pacienti s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní by měli být léčeni kombinací po dobu týdnů bez RBV. • Opakovaně léčení pacienti s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní by měli být léčeni kombinací po dobu týdnů s RBV ve standardním dávkování. • Opakovaně léčení pacienti s kompenzovanou jaterní cirhózou nebo bez ní s kontraindikací nebo intolerancí RBV by měli být léčeni kombinací bez RBV po dobu týdnů. Doporučení se opírá především o výsledky studie SYNERGY. SVR byla % ( / – jeden pacient ukončil studii předčasně). Nejasné zůstává, zda by u dosud neléčených osob mohla být léčba zkrácena na týdnů.

. . Léčebná varianta – SOF/VEL Kombinace SOF/VEL je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě obsahující SOF mg a VEL mg. Standardní dávkování je jedna tableta denně. Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. a ): • Léčebně naivní pacienti s kompenzovanou jaterní cirhózou nebo bez ní by měli být léčeni kombinací po dobu týdnů bez RBV. Doporučení se opírá o studie fáze III ASTRAL- a ASTRA- (HIV/HCV koinfekce).

. . Léčebná varianta – ombitasvir + paritaprevir/ritonavir ( D) Pacienti infikovaní HCV GT mohou být léčeni kombinací ombitasviru ( , mg), paritapreviru ( mg) a ritonaviru ( mg) v jedné tabletě (celková denní dávka je dvě tablety denně). Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. a ): • Pacienti infikovaní HCV GT s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní by měli být léčeni fixní kombinací D s RBV ve standardním dávkování po dobu týdnů. . . Léčebná varianta – GZR/EBR Kombinace GZR/EBR je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě obsahující GZR mg a EBR mg. Standardní dávkování je jedna tableta denně. Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. a ): • Léčebně naivní pacienti s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní by měli být léčeni kombinací po dobu týdnů bez RBV. • Opakovaně léčení pacienti s kompenzovanou jaterní cirhózou nebo bez ní s výchozí HCV RNA > IU/ml by měli být léčeni kombinací po dobu týdnů s RBV v obvyklém dávkování. . . Léčebná varianta – SOF + DCV SOF je podáván v dávce mg denně, DCV mg denně. Konkrétní

použití této kombinace je následující (tab. a ): • Léčebně naivní pacienti s jaterní cirhózou nebo bez ní by měli být léčeni kombinací po dobu týdnů bez RBV. • Opakovaně léčení pacienti s kompenzovanou jaterní cirhózou nebo bez ní by měli být léčeni kombinací po dobu týdnů s RBV v obvyklém dávkování. • Opakovaně léčení pacienti s kompenzovanou jaterní cirhózou nebo bez ní s kontraindikací nebo intolerancí RBV by měli být léčeni kombinací bez RBV po dobu týdnů.

. . Léčebná varianta – SOF + SMV Dávkování SOF mg denně a SMV mg denně po dobu týdnů. Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. a ): • Léčebně naivní pacienti s jaterní cirhózou nebo bez ní by měli být léčeni kombinací po dobu týdnů bez RBV. • Opakovaně léčení pacienti s jaterní cirhózou nebo bez ní by měli být léčeni kombinací po dobu týdnů s RBV v obvyklém dávkování. • Opakovaně léčení pacienti s jaterní cirhózou nebo bez ní s kontraindikací nebo intolerancí RBV by měli být léčeni kombinací bez RBV po dobu týdnů. Tato doporučení se opírají o výsledky studie fáze III PLUTO, která zahrnula pacientů s HCV GT .

. Genotypy HCV a Tyto GT se v ČR prakticky nevyskytují, léčebné varianty proto nebudou rozebírány. V případě nutnosti lze všechny léčebné možnosti nalézt v textu standardních doporučení vydaných EASL na www.easl.eu.

. Monitorování léčby HCV infekce . Monitorování účinnosti léčby Monitorování účinnosti léčby je založeno na opakovaném sledování séro-

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 117–136

Hereditárnydia Standardní angioedém gnostickýako a terapeutický príčina bolestí postup brucha chronické infekce virem hepatitidy C

vých koncentrací HCV RNA. K tomuto účelu je třeba užívat metody o standardní citlivosti ≤ IU/ml. Nutné je dbát na to, aby při sledování jednoho konkrétního pacienta byla využívána stejná metoda, ideálně stejná laboratoř. Pro účely monitorování účinnosti léčby a pro kvalifikované rozhodování o pokračování či naopak o ukončení protivirové léčby je třeba respektovat definované časové body, kdy je vyšetření HCV RNA indikováno. Časové body, kdy je vhodné vyšetření HCV RNA, se mohou u jednotlivých léčebných variant lišit. Obecně jde především o tyto indikace: • ověření adherence pacienta k léčbě (týden nebo léčby), • rozhodnutí o úspěchu léčby, tj. v okamžiku ukončení léčby a ve . a/nebo . týdnu po skončení léčby (SVR).

. . Monitorování bezpečnosti léčby HCV infekce Dosud nebyly definovány vhodné intervaly klinických kontrol z pohledu monitorování možných nežádoucích účinků léčby. Tyto je třeba individualizovat s ohledem na dostupná data o výskytu možných vážnějších nežádoucích reakcí, které jsou však u bezinterferonových léčebných režimů velmi vzácné. Pacienti léčení protivirovými režimy se SOF by měli mít pravidelně kontrolovány renální funkce. SMV může být příčinou zvýšení hladiny nepřímého bilirubinu a kožních reakcí. D kombinace může rovněž vést ke vzestupu hladiny nepřímého bilirubinu, během prvních týdnů dochází často k asymptomatické elevaci ALT. Tato nekoreluje výskytem ani časově s hyperbilirubinemií. Vážné vedlejší reakce byly popsány v rámci klinických studií u cca , % pacientů léčených kombinací GZR/EBR ± RBV. Kromě s placebem srovnatelných reakcí typu cefalea, únava, dyspepsie se vyskytly kolem . týdne léčby asymptomatické elevace ALT do pětinásobku normy. Spon-

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 117–136

tánně odezněly při pokračování léčby nebo nejpozději po jejím ukončení.

. Monitorování lékových interakcí během léčby HCV infekce Dostupné nové protivirové léky často přinášejí množství lékových interakcí. Proto je třeba před podávaním a během podávaní nových léčebných režimů opakovaně monitorovat současně podávanou medikaci. V nutných případech je nutné konkomitantní léčbu přerušit (pokud lze) nebo zvolit alternativu s menším rizikem interakcí.

. Metody zvýšení adherence pacientů k léčbě Plná adherence ke všem podávaným a výše diskutovaným preparátům je základní podmínkou dosažení vysoké úspěšnosti léčby, tj. vysoké SVR. Není-li tato podmínka splněna, je vysoké riziko selhání léčby, ať už ve formě „breakthrough“ fenoménu či relapsu HCV po skončení protivirové léčby, v případě podání DAA se dále zvyšuje také riziko vzniku virologické rezistence. Existuje několik základních opatření, jak adherenci zvýšit: • Před zahájením léčby je nutno s pacienty diskutovat veškeré možné a očekávané vedlejší účinky léčby. Je potřeba pacientům vysvětlit, že řadě z nich lze účinně zabránit či je terapeuticky ovlivnit v případě jejich rozvoje během protivirové léčby. • Klíčovým opatřením je přístup pacientů ke specialistům multidisciplinárního týmu s maximem zkušeností s terapií HCV infekce a se zvládáním všech nežádoucích účinků, s monitoringem účinnosti a bezpečnosti protivirové léčby. • Alkohol negativně ovlivňuje výsledky protivirové léčby. Během léčby by proto měla být pacientům doporučována abstinence či maximální možná redukce jeho příjmu. Pacientům s pokračující konzumací alkoholu během protivirové léčby by měla být poskytnuta veškerá další dostupná péče.

. Péče o pacienty s dosaženou SVR Pacienti bez jaterní cirhózy, kteří dosáhli SVR, by měli být znovu testováni ve . týdnu po skončení léčby. Pokud je v tomto okamžiku sérová HCV RNA nedetekovatelná, je možno považovat HCV infekci za vyléčenou v daném případě a HCV RNA již dále nemusí být vyšetřována. Pacienti se SVR, u nichž ale byly před zahájením protivirové léčby přítomny ještě jiné možné příčiny jaterního onemocnění (diabetes mellitus, zvýšený příjem alkoholu), by měli být dále sledováni v odborných poradnách. Interval sledování nebyl stanoven. Pacienti s jaterní cirhózou a pacienti s přemosťující fibrózou (METAVIR F ), kteří dosáhnou SVR, by měli být zařazeni do programů surveillance HCC a měla by být u nich monitorována možná progrese portální hypertenze. U této skupiny nemocných je proto indikována abdominální sonografie v intervalu měsíců, a pokud byly přítomny jícnové varixy před zahájením léčby, je třeba provádět endoskopické vyšetření v intervalu roku. Další faktory, diabetes mellitus typu či anamnéza abúzu alkoholu, mohou tento navrhovaný postup modifikovat. U osob s vysokým rizikem infekce, jako jsou např. intravenózní uživatelé drog či homosexuálové, je třeba uvažovat i o riziku reinfekce. Riziko reinfekce je nicméně malé, publikovaná data se pohybují v rozmezí – % ročně.

. Léčba pacientů s HCC bez indikace k Tx jater Protivirová léčba je indikována pouze v případě, že u pacienta lze použít některou potenciálně kurativní metodu léčby HCC. V takovém případě se pravidla léčby této skupiny pacientů nijak neliší od pravidel probraných v předchozích kapitolách.

. Léčba pacientů s pokročilým jaterním onemocněním . Kompenzovaná jaterní cirhóza Pacienti s kompenzovanou jaterní cirhózou představují skupinu osob, u kte-

Standardní diagnostický a terapeutický Hereditárny postupangioedém chronické infekce ako príčina virem bolestí hepatitidy brucha C

rých by měla být protivirová léčba zahájena co nejdříve. Všechny komplikace jaterní cirhózy, dekompenzace a rozvoj HCC, se v této skupině mohou objevit v krátkém časovém horizontu. Snížení incidence dekompenzace a HCC v případech úspěšné léčby bylo prokázáno opakovaně metaanalýzami. Tito pokročilí pacienti rovněž vyžadují zvláštní péči ve smyslu prevence a včasné léčby závažných nebo potenciálně závažných nežádoucích účinků léčby. Jde většinou o pacienty, kteří jsou ve srovnání s pacienty bez cirhózy starší, mají řadu souběžné medikace, a tudíž také léčbu hůře snášejí. Tito pacienti by měli být v současné době léčeni pouze režimy bez interferonu a ideálně i bez RBV, abychom dosáhli maximální možné účinnosti a předešli závažným nežádoucím účinkům, které by mohly vést k předčasnému ukončení terapie.

. Pacienti indikovaní k Tx jater Tx jater je postupem volby u pacientů s konečným stadiem jaterního onemocnění. Rekurence HCV infekce s reinfekcí štěpu po Tx je prakticky %, životnost štěpu je také u pacientů s rekurentní HCV infekcí zkrácena. U pacientů čekajících na Tx jater je protivirová léčba jednoznačně indikována, protože v případech, kdy je HCV RNA nedetekovatelná alespoň dnů před vlastní Tx, nedochází k rekurenci infekce po Tx jater. Pro pacienty před Tx jater platí následující doporučení: • Pacienti s jaterní cirhózou funkční klasifikace Child-Pugh A, u nichž je indikací k Tx průkaz HCC, mají být léčeni dle standardních doporučení pro pacienty s kompenzovanou cirhózou. Podávání protivirové léčby by však nemělo oddálit zařazení pacienta do čekací listiny či Tx samotnou. • U pacientů s jaterní cirhózou funkční klasifikace Child-Pugh B a C (s dekompenzovanou jaterní cirhózou) je absolutně kontraindikováno použití režimů založených na INF-, bezinterferonové

režimy představují optimální léčebnou strategii díky absenci nežádoucích účinků a vysoké šanci na dosažení SVR. Léčba má být vedena v transplantačních centrech nebo v centrech, která mají s protivirovou léčbou dekompenzovaných cirhotiků zkušenost. V současné době stále zůstává otevřena otázka, zda pacienti s dekompenzovanou cirhózou, kteří jsou zároveň kandidáty Tx jater, mají být léčeni před Tx nebo až časně po ní. Rozhodnutí je individuální a je ovlivněno zejména předpokládanou délkou doby v čekací listině v daném transplantačním centru a pokročilostí jaterní dysfunkce. Léčba u pacienta s dekompenzovanou jaterní cirhózou před Tx má dva základní cíle – prevenci reinfekce jaterního štěpu a zlepšení jaterní funkce. Potransplantační průběh bez HCV reinfekce je pak nekomplikovaný, zlepšení jaterní funkce před Tx s následným vyřazením z čekací listiny je zásadní zejména v situaci nedostatku vhodných jaterních štěpů k Tx. Problémem však zůstává načasování a délka protivirové léčby v čekací listině. U pacientů, kteří jsou z čekací listiny vyřazeni pro zlepšení jaterní funkce, musíme i po úspěšné léčbě počítat s rizikem další dekompenzace a vzniku HCC. Léčba kombinací SOF s RBV před Tx byla první kombinací použitou jako prevence rekurence HCV v jaterním štěpu u pacientů s GT a GT . V současné době je tato kombinace již opuštěna pro nízkou účinnost. Léčba režimy obsahujícími proteázový inhibitor nemá být použita u pacientů s jaterní cirhózou funkční klasifikace Child-Pugh B a C pro vysoké riziko nežádoucích účinků spojené s vyššími koncentracemi léků v krvi. Pacienti s dekompenzovanou jaterní cirhózou zařazení v čekací listině k Tx jater mají být léčeni kombinací SOF a NS A inhibitoru, tedy LDV, DCV či VEL, ideálně bez použití RBV. Účinnost léčby je však nižší než u pacientů s kompenzovanou cirhózou, riziko dekompenzace a nežá-

doucích účinků v průběhu léčby je vyšší u pacientů s MELD skóre ≥ . Pacienti s dekompenzovanou cirhózou a MELD skóre ≥ – mají být léčeni až po Tx jater.

. Pacienti po Tx jater Rekurence HCV infekce po Tx jater postihuje téměř všechny pacienty. Průběh infekce po Tx je akcelerován a přibližně u / pacientů se rozvine jaterní cirhóza během let po Tx. V posledních letech se jasně prokázalo, že úspěšná protivirová léčba má velmi pozitivní vliv na přežití štěpu i pacienta. Pacienti s potransplantační rekurencí HCV infekce jsou proto kandidáty protivirové léčby. Léčba má být zahájena urgentně u pacientů s fibrotizující cholestatickou hepatitidou a rovněž u pacientů s cirhózou štěpu a portální hypertenzí, neboť tito jsou nejvíce ohroženi ztrátou štěpu a úmrtím. V současné době jsou však kandidáty protivirové léčby všichni nemocní s prokázanou rekurencí HCV. Léčba po Tx má být zahájena časně, ideálně ihned po zvládnutí časných pooperačních komplikací.

. . Léčebné varianty po Tx jater • Pacienti s rekurencí HCV po Tx jater s GT , GT , GT a GT bez cirhózy (fibróza F –F ), s kompenzovanou či dekompenzovanou cirhózou štěpu, mohou být léčeni fixní kombinací SOF a LDV po dobu týdnů nebo kombinací SOF s DCV a RBV po dobu týdnů. Dávkování imunosupresiv není třeba upravovat, pravidelná monitorace jejich hladin je však doporučena. • Pacienti s rekurencí HCV po Tx jater s GT bez cirhózy (fibróza F –F ), s kompenzovanou či dekompenzovanou cirhózou štěpu, mají být léčeni fixní kombinací SOF a DCV po dobu týdnů s RBV. Dávkování imunosupresiv není třeba upravovat. • Pacienti s rekurencí HCV po Tx jater s GT bez ohledu na stupeň fibrózy jaterního štěpu, mohou být léčeni

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 117–136

Hereditárnydia Standardní angioedém gnostickýako a terapeutický príčina bolestí postup brucha chronické infekce virem hepatitidy C

kombinací SOF s DCV a RBV po dobu týdnů. • Pacienti s rekurencí HCV po Tx jater infikovaní GT – bez cirhózy (fibróza F –F ), s kompenzovanou či dekompenzovanou cirhózou štěpu, mohou být léčeni fixní kombinací SOF a VEL po dobu týdnů. Pacienti infikovaní GT s dekompenzovanou cirhózou štěpu mají být léčeni týdnů spolu s RBV. Je doporučeno pravidelné monitorování hladin imunosupresiv. Dávka RBV má být upravena individuálně dle renálních funkcí, u pacientů s cirhózou štěpu má být zahájeno podávání RBV v dávce mg denně a dávka má být upravena dle tolerance. Pacienti s kontraindikací podání RBV mají být léčeni fixní kombinací SOF a LDV nebo VEL po dobu týdnů.

. Opakovaná léčba pacientů bez SVR . . Léčba po terapii PEG-IFN + + RBV + telaprevir/boceprevir/SMV Pacienti léčení v minulosti trojkombinací s použitím NS / A inhibitoru by měli být léčeni kombinací SOF a NS A inhibitoru. . Léčba po terapii čistě perorálním režimem DAA Pacienti se selháním léčby kombinací DAA by měli být léčeni kombinací obsahující lék s vysokou bariérou rezistence (v současnosti jde o SOF) v kombinaci s – dalšími virostatiky, ideálně bez zkřížené rezistence s léky použitými v minulosti. Opakovaná léčba by měla obsahovat RBV a měla by trvat týdnů. U pacientů s F nebo F by měla léčba trvat týdnů. Při kontraindikaci RBV nebo při intoleranci RBV by měla léčba trvat týdnů i u méně pokročilého onemocnění.

. Léčba pacientů s komorbiditami . Koinfekce HBV/HCV U naprosté většiny pacientů HBV/HCV koinfikovaných je hlavní příčinou jater-

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 117–136

ního onemocnění HCV, replikace HCV tlumí replikaci HBV, proto lze zpravidla v séru prokázat HCV RNA, zatímco sérová hladina HBV DNA je pod hranicí detekce. Z uvedeného vyplývá, že u těchto osob je zapotřebí stanovit replikační aktivitu obou virů, tj. stanovit sérové koncentrace HBV DNA i HCV RNA. Indikováno je i vyšetření sérologie HDV (případně i HEV RNA). Pokud je hlavním patogenetickým činitelem HCV, je třeba v případech koinfekce postupovat stejně jako u monoinfekce HCV. Po dosažení eliminace HCV je určité riziko reaktivace HBV. Pokud k této situaci dojde a objeví se významná replikace HBV, je indikováno zahájení léčby nukleotidovými analogy. Nukleotidová analoga jsou indikována jako součást protivirové léčby i v případě, že významná replikace HBV je přítomna i před zahájením protivirové léčby HCV infekce.

. Osoby s extrahepatálními manifestacemi HCV infekce Delší dobu je známa asociace HCV s mnoha onemocněními autoimunitní povahy nebo povahy imunokomplexového orgánového postižení. Typickým zástupcem tohoto typu postižení je systémová vaskulitida s multiorgánovým postižením při smíšené kryoglobulinemii. Nepochybná je i asociace HCV infekce s B buněčným non-Hodgkinským lymfomem (B-NHL). U většiny těchto extrahepatálních manifestací je v tuto chvíli prokazatelný přínos bezinterferonových režimů a dosažení SVR. Podle některých prací se zdá, že dosažení SVR může u HCV asociovaných B-NHL vést k jejich regresi. O ústupu a zlepšení klinických manifestací smíšené kryoglobulinemie se v současné době při dosažení SVR nepochybuje. . Pacienti v pravidelném dialyzačním léčení Pacienti zařazení do PDL představují velmi speciální skupinu nemocných s chronickou HCV infekcí. Základním kritériem pro zahájení protivirové

léčby pacienta v PDL je perspektiva Tx ledviny. V ostatních případech je třeba zcela individuální přístup, zvážení závažnosti jaterního postižení, celkové prognózy nemocného, a především možných rizik vyplývajících z podání protivirové léčby. Léčba pacientů v PDL by měla být vedena na pracovišti majícím s touto skupinou nemocných zkušenosti. HCV infekce je u pacientů v PDL asociována s vyšší všeobecnou i jaterní mortalitou. Hlavním faktorem limitujícím přežití těchto nemocných však zůstává kardiovaskulární morbidita. V průběhu roku byla vydána níže uvedená společná doporučení České hepatologické společnosti ČLS JEP a České nefrologické společnosti pro diagnostiku a terapii HCV infekce.

. . Diagnostika HCV infekce u pacientů s onemocněním ledvin Vyšetření anti-HCV je indikováno při zahájení dispenzarizace pacienta v nefrologické ambulanci, zejména při stadiu CKD (chronic kidney disease) ≥ b, dále pak při zahájení programu náhrady funkce ledvin (pravidelná hemodialýza, peritoneální dialýza, příprava k Tx ledviny). Vyšetření anti-HCV má být následně prováděno alespoň × ročně, při nově vzniklé elevaci ALT nad dvojnásobek normy ihned, pak s odstupem týdnů. Anti-HCV pozitivní, HCV RNA negativní pacienti s CKD mají mít jako screeningové vyšetření testováno HCV RNA × ročně. Při zjištění anti-HCV pozitivity má být testována HCV RNA. V případě, že je pozitivní, má být pacient odeslán do specializované hepatologické či infekční ambulance, má být kvantitativně stanovena HCV RNA a vyšetřen GT a subtyp viru, posouzena jaterní funkce (jaterní enzymy, bilirubin, albumin, protrombinový čas). Metodou volby je nyní neinvazivní vyšetření pokročilosti jaterní fibrózy pomocí shear-wave či transientní elastografie, jaterní biopsie má být provedena pouze u vybraných případů k vyloučení jiné

Standardní diagnostický a terapeutický Hereditárny postupangioedém chronické infekce ako príčina virem bolestí hepatitidy brucha C

jaterní choroby, např. amyloidózy. Gastroskopie má být doplněna u pacientů s cirhózou s tuhostí jater nad kPa k posouzení známek portální hypertenze. Protivirová léčba má být zvážena u všech pacientů s CKD, s prokázanou HCV infekcí (akutní i chronickou). Interferonové režimy nejsou u pacientů v programu náhrady funkce ledvin doporučeny ani v případě, že ještě nemají pokročilou fibrózu jater. Léčebný režim určuje hepatolog/infektolog na základě následujících parametrů: GT HCV, stupeň fibrózy, přidružená medikace, perspektiva Tx ledviny. Praktický postup vyšetření anti-HCV pozitivního pacienta s CKD před zařazením do čekací listiny k Tx ledviny je uveden na schématu .

. . Terapeutické možnosti Použití RBV u této populace je limitováno, dávkování je třeba individualizovat. Zprávy jsou o podávání RBV mg denně, mg obden nebo mg × týdně (vždy po hemodialýze). Doporučení týkající se použití bezinterferonových režimů jsou následující: Osoby s eGFR > ml/min/ , m Není třeba redukovat dávku těchto preparátů či kombinací: SOF/ LDV, SOF/VEL, D, GZR/EBR, SOF + DAC a SOF + SMV. Pro tyto osoby platí výše uvedená léčebná doporučení. Osoby s eGFR < ml/min/ , m V tuto chvíli nejsou dostupná bezpečnostní a účinnostní data o režimech založených na podání SOF. SOF je eliminován hlavně ledvinami a jeho použití u CKD a nebo u pacientů v PDL je mimo schválené znění SPC. Z výše uvedeného důvodu by osoby s pokročilou renální insuficiencí či osoby v PDL měly být léčeny preferenčně režimy neobsahujícími SOF. Mezi doporučené režimy patří níže následující varianty. K jednotlivým re-

anti-HCV pozitivní

HCV RNA negativní

normální jaterní testy normální jaterní funkce

HCV RNA pozitivní

genotyp HCV

jaterní cirhóza a jaterní selhání

posouzení stupně fibrózy (elastografie)

protivirová léčba

HCV RNA negativní

zařadit do čekací listiny k Tx ledviny

zařadit do čekací listiny ke kombinované Tx jater a ledviny

Schéma . Praktický postup před zařazením do čekací listiny k transplantaci ledviny u anti-HCV pozitivních pacientů. Scheme . Current recommendations for approach to anti-HCV positive patients before listing them for kidney transplantation. žimům uvádíme i studie poskytující datovou oporu v této indikaci. • D Studie RUBY- ( D ± RBV, týdnů) dosáhla SVR v % u pacientů s CKD (eGFR – ml/min/ , m ) a CKD (eGFR < ml/min/ , m ). HCV GT b byl léčen bez RBV, pacienti s HCV GT a s RBV v dávce mg × denně. Většina pacientů na RBV vyvinula progresivní anémii s nutností podávání vyšších dávek erytropoetinu. • GZR/EBR Studie C-SURFER (GZR/EBR týdnů) u pacientů s HCV GT a CKD a CKD , % osob na hemodialýze, SVR dosáhla v % případů.

. Příjemci orgánových štěpů (s výjimkou jater) HCV infikovaní příjemci transplantované ledviny jsou ohroženi rychlým průběhem jaterní fibrózy. HCV přitom negativně ovlivňuje přežití štěpu i pa-

cienta. Přežití pacienta je ovlivněno i dalšími faktory asociovanými s HCV (HCV asociovanou glomerulonefritidou), ale i faktory bez vztahu k HCV. I v této skupině nemocných je hlavním limitujícím faktorem kardiovaskulární morbidita. Přítomnost jaterní cirhózy v okamžiku Tx ledviny je jedním z nejvýznamnějších negativních faktorů asociovaných se špatnou prognózou po Tx. Podání PEG-IFN je po orgánových Tx kontraindikováno pro riziko rejekce štěpu, proto by tito pacienti měli být léčeni bezinterferonovými režimy. V randomizované studii u pacientů po Tx ledviny byl studován režim SOF/LDV a SVR bylo dosaženo ve % případů u pacientů léčených s HCV GT po dobu týdnů a HCV GT po dobu týdnů. Obě skupiny byly léčeny bez RBV. Studie z reálné praxe již reportují příznivá data o účinnosti mnoha různých bezinterferonových režimů u pacientů po Tx ledviny.

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 117–136

Hereditárnydia Standardní angioedém gnostickýako a terapeutický príčina bolestí postup brucha chronické infekce virem hepatitidy C

Data o HCV infekci u pacientů před nebo po Tx srdce jsou kontroverzní. Z možností protivirové léčby by měly být preferovány bezinterferonové režimy, zvážení rizik a přínosů je přísně individuální. HCV infekce je považována v řadě center za kontraindikaci Tx plic, perspektiva bezinterferonové léčby po Tx ale takovou kontraindikaci činí jen relativní.

. Hemofilici Charakteristiky HCV infekce u pacientů s různými typy hemofilií se nijak neliší od pacientů HCV pozitivních bez hemofilie. Metodou volby pro určení stadia jaterního postižení jsou v této skupině neinvazivní metody, v případech, kdy je indikováno měření portosystémového gradientu, lze provést současně i jaterní biopsii transjugulárním přístupem. Úmrtí z jaterních příčin patří v této skupině pacientů mezi nejčastější příčiny úmrtí. S výjimkou omezení pro jaterní biopsii je péče o HCV pozitivní hemofiliky stejná jako pro ostatní populaci. Nová DAA lze proto u této skupiny použít podle stejných pravidel.

. Aktivní uživatelé drog Drogová závislost je uvedena v Mezinárodní statistické klasifikaci nemocí a přidružených zdravotních problémů. Na pacienta drogově závislého je proto nutné pohlížet jako na člověka nemocného. Ani medicínsky ani eticky není tedy odůvodnitelné odmítnutí jakékoli léčby uživatelům drog. Rozhodující je vždy zvážení přínosu a rizika pro individuálního pacienta. Aktivní abúzus alkoholu a drog negativně ovlivňuje adherenci k léčbě. Drogově závislí mají častější výskyt poruch mentálního zdraví, častější psychiatrické onemocnění. Obojí dále zhoršuje adherenci k terapii. Studie léčených pacientů s aktivní drogovou závislostí ukazují srovnatelný efekt terapie chronické HCV infekce s jinými skupinami infikovaných osob.

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 117–136

Zcela zásadní podmínkou pro zahájení terapie je motivace pacienta a jeho adherence k terapii. Předčasné ukončení terapie na základě špatné adherence je častější v prvních týdnech. Kontrolou pomůcek a další intervencí u uživatelů drog lze snížit riziko reinfekce. K léčbě musí být pacient motivován a musí spolupracovat, aby bylo možno snížit riziko rozvoje závažných nežádoucích účinků terapie. Tyto často souvisejí se současným užíváním drog a kombinované protivirové terapie. Léčba drogově závislých je multifaktoriální a multioborová. Předpokládá zajištění psychiatrické intervence a sociálního šetření. Drogově závislý musí být před léčbou vyšetřen psychiatrem nebo lékařem pro léčbu závislostí. K uživatelům drog musí být vždy individuální přístup. Pacienti na substituční léčbě jsou považováni za pacienty s kontrolovaným psychiatrickým onemocněním. Postup, diagnostika a terapie virové hepatitidy C u spolupracujícího pacienta, u pacienta s aktivní drogovou závislostí (nebo na substituční terapii), je shodný s doporučeným postupem u pacientů bez závislosti.

. Akutní HCV infekce Průběh akutní HCV infekce je ve většině případů asymptomatický, ale ke chronickému průběhu onemocnění dochází v – % případů. Symptomatický průběh, ženské pohlaví, nižší věk a GT IL B CC jsou faktory asociované se spontánní eliminací viru. Žádný z těchto parametrů však nemá dostatečnou individuální prediktivní hodnotu. Pacienti s diagnostikovanou akutní hepatitidou C by měli být považováni za kandidáty protivirové léčby. Dosud byly publikovány malé studie s podáním SOF/LDV u akutní hepatitidy C vyvolané HCV GT , SVR byla % ( / ) po čtyřtýdenní léčbě. Ideální okamžik zahájení protivirové léčby nebyl u akutní HCV infekce definován. Někteří autoři považují za

ideální okamžik k zahájení léčby okamžik vzniku elevace ALT, a to bez ohledu na přítomnost či absenci dalších klinických příznaků. Alternativou postupu je vyčkat do . týdne od vzniku příznaků a léčbu zahájit pouze u osob, které jsou i v tomto okamžiku HCV RNA pozitivní. Tento postup se jeví racionální především v symptomatických případech u osob s GT CC lokusu rs genu IL B.

. Pacienti s koinfekcí HCV + HIV . . Základní fakta Infekce HIV negativně ovlivňuje průběh akutní i chronické HCV infekce. Proto testování event. koinfekce HCV/HIV je standardní součástí vyšetřování pacientů s infekcí HCV. Jaterní choroby, zejména vzniklé v souvislosti s chronickou HCV infekcí, jsou v současnosti nejčastější příčinou úmrtí mezi HIV pozitivními pacienty. HIV/HCV koinfikované osoby mají většinou významně vyšší viremii než osoby infikované jenom HCV. . . Diagnóza HCV/HIV koinfekce Všechny osoby HIV pozitivní by měly být vyšetřeny na HCV infekci. Zde je třeba myslet na skutečnost, že část osob s HIV infekcí (a především s nízkým počtem CD buněk) je anti-HCV negativní nebo že titr anti-HCV je minimální, a je proto neprokazatelný. U všech HIV pozitivních osob je tedy správné uvažovat vždy o vyšetření sérové HCV RNA metodou PCR. Všechny osoby HIV pozitivní, u kterých je sérová HCV RNA negativní (zejména u těch, které jsou přitom anti-HCV pozitivní), je třeba vyšetřovat opakovaně. Pokročilost jaterního procesu se u HIV/HCV koinfikovaných posuzuje především neinvazivními metodami stejně jako u osob monoinfikovaných HCV. Všem osobám HIV pozitivním by měla být doporučena vakcinace proti HBV (pokud jsou HBsAg a anti-HBs negativní) a vakcinace proti viru hepatitidy A. Samozřejmostí je minimalizace expozice všem ostatním hepatotoxickým vlivům (zejména alkoholu).

Standardní diagnostický a terapeutický Hereditárny postupangioedém chronické infekce ako príčina virem bolestí hepatitidy brucha C

Tab. . Přehled základních možných interakcí terapeutických variant HIV a HCV infekce. Tab. . Drug-drug interactions between HCV DAAs and HIV anti-retrovirals. SOF

SOF/ /LDV

SOF/ /VEL

GZR/ /EBR

DCV

SIM

abacavir



emtricitabin



lamivudin



tenofovir



Non-nukleosi- efavirenz dové inhibitory etravirin reverzní nevirapin transkriptázy rilpivirin



Inhibitory proteázy

atazanavir; atazanavir/ritonavir; atazanavir/cobicistat



darunavir/ritonavir; darunavir/cobicistat



lopinavir/ritonavir



dolutegavir



elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovir disoproxil fumarat



elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovir alafenamid



maraviroc



raltegravir



Nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy

Inhibitory vstupu a integrázy

Tyto léky by neměly být podávány současně. Kombinace vede k potenciálním interakcím, které mohou vyžadovat úpravu dávky, změnu podávání v čase nebo další monitoraci. Žádné klinicky významné interakce nejsou předpokládány. SOF – sofosbuvir, LDV – ledipasvir, VEL – velpatasvir, GZR – grazoprevir, EBR – elbasvir, DCV – daclatasvir, SIM – simeprevir

. . Terapie HCV/HIV koinfekce Pravidla a varianty protivirové léčby chronické HCV infekce u HCV/HIV koinfikovaných osob se neliší od pacientů bez HIV koinfekce. Pozornost je třeba věnovat především lékovým interakcím mezi DAA a antiretrovirovými (AR) léky. Před zahájením bezinterferonové léčby infekce HCV je někdy nezbytné upravit AR terapii. Z hlediska lékových interakcí jsou z AR léků nejbezpečnější inhibitory integrázy. Naopak inhibitory proteázy by měly obsahovat jen jeden léčebný režim, buď AR nebo anti-HCV. Je rovněž nevhodné kombinovat tenofovir se SOF vzhledem ke vzájemné potenciaci nefrotoxicity. Při volbě vhodných AR a anti-HCV režimů, podávaných současně, je účelné využití programu, který se zabývá lékovými

interakcemi a je dostupný na webových stránkách www.hep-druginteractions.org. Základní přehled možných interakcí terapeutických variant ukazuje tab. . U osob, u kterých i přes výše uvedené postupy dojde k progresi jaterní cirhózy, lze uvažovat o provedení jaterní Tx. V ČR tuto indikaci nelze zatím považovat za standardní.

. Sledování pacientů neléčených a pacientů s neúspěšnou léčbou Pacienti neléčení a pacienti s prodělanou neúspěšnou terapií (tj. bez SVR) by měli být dál pravidelně sledováni. Základním pravidlem má být zdokumentování důvodu nepodání protivirové léčby v daném okamžiku a případně typu protivirové odpovědi

a pravděpodobného důvodu selhání léčby (zejména při suspekci na špatnou adherenci k léčbě). Neléčení pacienti by měli podstoupit kompletní vyšetření každých – měsíců, v intervalu let může být provedeno i neinvazivní měření stadia jaterní fibrózy. Pacienti s jaterní cirhózou by měli absolvovat program surveillance HCC, tj. abdominální ultrasonografii každých měsíců.

. Vakcinace proti ostatním virovým infekcím jater Všichni pacienti s chronickou HCV infekcí by měli být očkováni proti virové hepatitidě A. Séronegativní pacienti (tj. HBsAg, anti-HBc total a anti-HBs negativní) by měli být očkováni i proti virové hepatitidě B.

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 117–136

Hereditárnydia Standardní angioedém gnostickýako a terapeutický príčina bolestí postup brucha chronické infekce virem hepatitidy C

Literatura . Pawlotsky JM, Aghemo A, Back D et al. EASL Recommendations on treatment of hepatitis C . J Hepatol . In press. Available from: www.easl.eu/medias/cpg/HCV /Summary.pdf. . Recommendations for prevention and control of hepatitis C virus (HCV) infection and HCV-related chronic disease. Centers for disease control and prevention. MMWR Recomm Rep ; (RR- ): – . . Castéra L, Sebastiani G, Le Bail B et al. Prospective comparison of two algorithms combining non-invasive methods for staging liver fibrosis in chronic hepatitis C. J Hepatol ; ( ): – . doi: . /j.jhep. . . . . Castéra L, Vergniol J, Foucher J et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology ; ( ): – . . Pawlostky JM, Chevaliez S, McHutchison JG. The hepatitis C virus life cycle as a target for new antiviral therapies. Gastroenterology ; ( ): – . . Lawitz E, Mangia A, Wyles D et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med ; ( ): – . doi: . / NEJMoa . . McQuaid T, Savini C, Seyedkazemi S. Sofosbuvir, a significant paradigm change in HCV treatment. J Clin Transl Hepatol ; ( ): – . doi: . /JCTH. . . . Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype infection. N Engl J Med ; ( ): – . doi: . / NEJMoa . . Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR et al. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype infection. N Engl J Med ; ( ): – . doi: . /NEJMoa . . Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR et al. Ledipasvir and sofosbuvir for or weeks for chronic HCV without cirrhosis.

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 117–136

N Engl J Med ; ( ): – . doi: . /NEJMoa . . Keating GM. Ledipasvir/ Sofosbuvir: a review of its use in chronic hepatitis C. Drugs ; ( ): – . doi: . /s - . . Alqahtani SA, Afdhal N, Zeuzem S et al. Safety and tolerability of ledipasvir/sofosbuvir with and without ribavirin in patients with chronic hepatitis C virus genotype infection: analysis of phase III ION trials. Hepatology ; ( ): – . doi: . /hep. . . Younossi ZM, Stepanova M, Marcellin P et al. Treatment with ledipasvir and sofosbuvir improves patient-reported outcomes: results from the ION- , - , and - clinical trials. Hepatology ; ( ): – . doi: . /hep. . . Reddy KR, Bourlière M, Sulkowski M et al. Ledipasvir and sofosbuvir in patients with genotype hepatitis C virus infection and compensated cirrhosis: an integrated safety and efficacy analysis. Hepatology ; ( ): – . doi: . /hep. . . Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E et al. Treatment of HCV with ABT/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med ; : – . doi: . / NEJMoa . . Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T et al. Retreatment of HCV with ABT/ r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med ; ( ): – . doi: . /NEJMoa . . Poordad F, Hezode C, Trinh R et al. ABT/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med ; ( ): – . doi: . /NEJMoa . . Younossi ZM, Stepanova M, Feld J et al. Sofosbuvir/velpatasvir improves patient-reported outcomes in HCV patients: Results from ASTRAL- placebo-controlled trial. J Hepatol ; ( ): – . doi: . /j.jhep. . . . . Younossi ZM, Stepanova M, Sulkowski M et al. Ribavirin-free regimen with sofosbuvir and velpatasvir is associated with

high eﬃcacy and improvement of patient-reported outcomes in patients with genotypes and chronic hepatitis C: results from Astral- and - clinical trials. Clin Infect Dis ; ( ): – . doi: . /cid/ciw . . Foster GR, Afdhal N, Roberts SK et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype and infection. N Engl J Med ; ( ): – . doi: . /NEJM oa . . Curry MP, O’Leary JG, Bzowej N et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV in patients with decompensated cirrhosis. N Engl J Med ; ( ): – . doi: . /NEJMoa . . Snopková S, Rozsypal H, Aster V et al. Doporučený postup péče o dospělé infikované HIV a postexpoziční profylaxe infekce HIV. [online]. Dostupné z: www.infekce.cz/ DoporART .htm. Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Datum schválení výborem ČHS ČLS JEP: . . Datum schválení výborem SIL ČLS JEP: . . prof. MUDr. Petr Urbánek, CSc. Interní klinika . LF UK a ÚVN Praha U Vojenské nemocnice Praha petr.urbanek@uvn.cz

Hereditárny angioedém Hepatologie: původní práce ako príčina bolestí brucha

doi:

/amgh

Přímo působící antivirotika v léčbě HCV asociovaných maligních lymfomů Direct-acting antivirals in the treatment of HCV-associated malignant lymphomas J. Šperl , S. Fraňková , E. Sticová , L. Bartoňová , M. Drastichová , P. Štirand Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha Pracoviště klinické a transplantační patologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha Pracoviště radiodiagnostiky a intervenční radiologie, IKEM, Praha

Souhrn: HCV asociované lymfoproliferace, jejichž nečastější formou je smíšená kryoglobulinemie . typu s projevy vaskulitidy, nebo HCV asociované B buněčné non-Hodgkinské maligní lymfomy představují nejzávažnější extrahepatální komplikace chronické HCV infekce. Patogenetický mechanizmus, kterým chronická HCV infekce způsobuje dlouhodobou stimulaci, aktivaci, proliferaci a následnou klonální expanzi B lymfocytů, nesjpíše spočívá v dlouhodobé stimulaci B lymfocytů E proteinem viru. Protivirová léčba vedoucí k eradikaci infekce představuje postup volby u indolentních lymfomů, u agresivních lymfomů má vždy následovat po imunoterapii a chemoterapii za účelem snížení rizika relapsu lymfomu a reaktivace HCV infekce. Léčba režimy založenými na interferonu α byla u našich pacientů málo účinná jednak kvůli dominanci genotypu , jednak kvůli dlouhému trvání infekce před manifestací lymfomu. Autoři popisují tři pacienty s HCV asociovaným lymfomem, dvě ženy ve věku a let a jednoho letého muže. Všichni byli infikováni genotypem b a v době manifestace lymfomu již měli fibrózu jater stadia F nebo F . Všichni byli v minulosti neúspěšně léčeni pegylovaným interferonem α a ribavirinem. U všech byl maligní lymfom zjištěn při pravidelném sonografickém vyšetření jater v rámci detekce časného hepatocelulárního karcinomu, v prvních dvou případech se jednalo o ložiskové postižení jater, ve třetím případě o postižení uzlin v hilu jater. Remise lymfomu bylo u všech pacientů dosaženo kombinací hematoonkologické a protivirové léčby. První pacientka dosáhla setrvalé virologické odpovědi léčbou kombinací pegylovaného interferonu α s ribavirinem a s boceprevirem, další dva kombinací přímo působících antivirotik, peritapreviru potencovaného ritonavirem s ombitasvirem a dasabuvirem. Remise trvá u všech tří pacientů , a měsíců od ukončení léčby. Cílem sdělení je upozornit na přínos léčby přímo působícími antivirotiky pro pacienty s HCV asociovanými maligními lymfomy. Také ale na nutnost provádění pravidelných sonografických vyšetření v rámci detekce časných forem hepatocelulárního karcinomu (ale i lymfomu) u těchto pacientů a konečně na nutnost histologické verifikace při každém podezření na HCV asociovaný lymfom. Klíčová slova: chronická hepatitida C – HCV asociovaný lymfom – přímo působící antivirotika Summary: HCV-associated lymphoproliferative disorders, presenting most commonly by mixed cryoglobulinaemia type with vasculitis or B-cell non-Hodgkin lymphomas, constitute the severest form of extrahepatic complications of HCV. The pathogenetic mechanism of this condition resides in long-term stimulation of B lymphocytes by the E protein of the virus, leading to activation and proliferation with subsequent clonal expansion of B lymphocytes. Antiviral treatment, which leads to virus eradication, is the treatment of choice in indolent lymphomas. In aggressive lymphomas, immuno- and chemotherapy are followed by antiviral therapy in order to prevent lymphoma relapse and HCV infection reactivation. Interferon-α-based therapies used in the past had had only poor eﬃcacy in patients with advanced liver disease and genotype . We describe three patients with HCV-associated lymphoma, two women and one man, aged , , and years, resp., who had HCV genotype b infection and advanced liver disease (F and F ) at the time of lymphoma manifestation. They had been unsuccessfully treated with peginterferon-α and ribavirin and diagnosed based on the results of liver ultrasound imaging focused on early hepatocellular carcinoma detection. Two patients had a newly described mass in the liver and the third patient had enlarged lymph nodes in the liver hilum. Lymphoma remission was achieved in all three patients using a combination of hemato-oncological and antiviral treatments based on direct-acting antivirals. The first patient achieved sustained virological response with the combination of peginterferon-α, ribavirin and boceprevir, the other two patients with the combination of direct-acting antivirals, ritonavir-boosted paritaprevir, ombitasvir and dasabuvir. All the patients achieved also remission of the lymphoma, lasting so far , and months after treatment cessation. This study focuses on the treatment of patients with HCV-associated malignant lymphoma with direct-acting antivirals and on the need for hepatocellular carcinoma surveillance, which can detect not only early-stages of hepatocellular carcinoma, but also lymphomas that should be verified histologically before being treated. Key words: chronic hepatitis C – HCV-associated lymphoma – direct-acting-antivirals

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 138– 144

Přímo působící antivirotika Hereditárny v léčbě HCV angioedém asociovaných ako príčina maligních bolestí lymfomů brucha

Úvod Chronická infekce virem hepatitidy C (HCV) představuje pro své nositele zejména rizika spojená s progredující fibrózou jater s následnou cirhotickou přestavbou, chronickým selháním jater a často i se vznikem hepatocelulárního karcinomu (HCC) v cirhóze [ , ]. Jinou závažnou a život ohrožující komplikací chronické HCV infekce může být tzv. HCV asociovaná lymfoproliferace, jejíž nečastější formou je smíšená kryoglobulinemie . typu s projevy vaskulitidy nebo HCV asociované B buněčné non-Hodgkinské maligní lymfomy (B-NHL) [ , ]. První, nejčastěji zmiňovaná teorie předpokládá trvalou stimulaci B lymfocytů vazbou strukturálního E HCV proteinu na CD receptor [ , ], druhá teorie předpokládá vstup viru do B lymfocytu po navázání E proteinu na receptor CD a následnou replikaci HCV v B lymfocytech, jejichž trvalou stimulaci způsobují virové proteiny intracelulárně. Třetí teorie též počítá s replikací HCV v B lymfocytech, jejímž následkem je mutace tumor supresorových genů. Zmiňován je i možný podíl trvalé stimulace toll-like receptoru virovou RNA s následnou zvýšenou produkcí IL , který stimuluje B lymfocyty [ ]. Spektrum HCV asociovaných B-NHL kolísá od forem indolentních až po formy agresivní. Dle WHO klasifikace jsou indolentní formou HCV asociovaných B-NHL lymfomy z marginální zóny, případně i lymfoplazmocytové lymfomy [ , ], agresivní formu představují difuzní velkobuněčné B lymfomy (DLBCL – diﬀuse large B-cell lymphoma) [ ]. Léčba HCV asociovaných B-NHL spočívá v kombinaci protivirové léčby s onkologickou imunoterapií či chemoterapií. Samotné dosažení eradikace HCV infekce navodí remisi až poloviny indolentních forem B-NHL, u agresivních forem, kdy je nutná i onkologická léčba, je eradikace HCV infekce spojena s významně lepším přežitím. Dalším možným přínosem eradikace HCV

je zabránění reaktivace HCV infekce během onkologické léčby. Skutečnost, že vznik HCV asociovaných B-NHL je spojen s dlouhým trváním virové infekce (> let) vysvětluje, proč má většina pacientů v době stanovení diagnózy B-NHL již i pokročilou fibrózu jater. Dlouhé trvání choroby představovalo v minulosti negativní prognostický faktor při léčbě pegylovaným interferonem α a ribavirinem (P/RBV), dalším negativním prognostickým faktorem byla infekce genotypem , který je prevalentní u našich starších pacientů. Léčba P/RBV byla kromě nízké účinnosti provázena závažnými nežádoucími účinky. Zavedení přímo působících antivirotik (DAA – direct-acting antivirals) do léčby chronické HCV infekce přineslo naději na dosažení eradikace viru (dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR)) i pro pacienty s HCV asociovanými B-NHL, čímž se zvýšila i jejich šance na dosažení remise lymfomu. V předložené práci jsou popsány tři případy pacientů s pokročilou fibrózou jater a s HCV asociovaným B-NHL. U všech tří, kteří byli v minulosti neúspěšně léčeni kombinací P/RBV, se podařilo vyléčit virovou infekci pomocí DAA a v kombinaci s onkologickou léčbou dosáhnout i remise lymfomu.

Popis případů V prvním případě se jedná o ženu narozenou v roce , diagnóza chronické hepatitidy C jí byla stanovena v roce , kdy byla vyšetřena pro elevaci aktivity jaterních enzymů. Měla diabetes mellitus léčený inzulinem a hypertenzi. Biopticky již při stanovení diagnózy byla přítomna septální fibróza (F dle Metavir skóre), genotyp viru byl b. V roce byla poprvé léčena dvojkombinací P/RBV, odpověď na léčbu byla hodnocena jako pomalá (slow response), dosáhla HCV RNA negativity v týdnu , kdy léčbu rovněž ukončila pro nežádoucí účinky. Po předčasném ukončení léčby došlo k relapsu HCV infekce. Další protivi-

Obr. . Ložisko lymfomu v játrech. Ultrazvukové vyšetření jater prokazující hypoechogenní ložisko velikosti mm. Fig. . Lymphoma in the liver. Ultrasound showing a hypoechogenic mass of mm in diameter. rová léčba dvojkombinací P/RBV nebyla podána, pacientka byla nadále sledována v naší ambulanci a z důvodu pokročilé fibrózy byly prováděny screeningové sonografie za účelem detekce časného HCC v pokročilé fibróze. V dubnu byla při sonografii nově zjištěna mnohočetná malá hypoechogenní ložiska v játrech (největší mm) (obr. ), koncentrace AFP v séru byla μg/l. V CT obraze neměla ložiska typický charakter HCC, proto byla provedena cílená biopsie, která potvrdila dia gnózu lymfomu z B buněk marginální zóny (obr. ). Trepanobiopsie neprokázala infiltraci kostní dřeně. Nález zhodnocen hematologem jako extranodální MALT HCV-asociovaný lymfom, nebyla indikována chemoterapie, ale byla doporučena protivirová léčba HCV infekce. HCV RNA byla , × IU/ml. Léčba byla zahájena v prosinci kombinací peginterferonu α b, RBV a bocepreviru (P/RBV/BOC) v obvyklém dávkování, BOC byl přidán po čtyřtýdenní lead-in fázi P/RBV. Při léčbě byla nemocná významně anemická, s nutností podávání erytropoetinu ( IU týdně) a následnou redukcí dávky RBV. Dosáhla HCV RNA negativity ve . týdnu léčby, léčbu dokončila plánovaně v týdnu . Již po měsících však došlo k významné regresi počtu i velikosti ložisek lym-

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 138– 144

Hereditárny Přímo působící angioedém antivirotika akovpríčina léčbě HCV bolestí asociovaných brucha maligních lymfomů

Obr. . Extranodální lymfom z B buněk marginální zóny. Portální pole s vágně nodulární proliferací malých a středně velkých lymfocytů zčásti centrocytoidního vzhledu. Hematoxylin-eozin, původní zvětšení ×. Fig. . Extranodal marginal zone B-cell lymphoma. Portal tracts with nodular proliferation of small and medium lymphocytes, some of them with centrocytoid appearance. Haematoxylin-eosin staining, magnification × . fomu v játrech, po měsících protivirové léčby nebyla již sonograficky ložiska vůbec patrna. Pacientka dosáhla SVR týdnů po léčbě, rovněž hematolog konstatoval kompletní remisi lymfomu. V roce došlo k recidivě lymfomu v játrech, histologická klasifikace byla identická, remise, která trvá dosud, byla dosažena monoterapií rituximabem. Druhý pacient byl muž narozený v roce , diabetik, hypertonik. V roce byl vyšetřen pro elevaci aktivity ALT a byla mu diagnostikována chronická hepatitida C. Jaterní biopsii podstoupil v roce již s nálezem cirhotické přestavby (Metavir F ). Následně byl léčen týdnů P/RBV, léčba byla ukončena pro virologické selhání (nullresponse). Od ledna do prosince byl léčen kombinací P/RBV a telapreviru (TVR), léčba opět selhala (fenomén průlomu s opětovně pozitivní viremií v týdnu ). Pacient absolvoval pravidelná sonografická vyšetření jater v rámci detekce časného HCC, v únoru byl při sonografii zjištěn paket uzlin v hilu jater × cm, nález

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 138– 144

byl potvrzen CT vyšetřením (obr. ). Ložiska v jaterním parenchymu nebyla zjištěna. Byla vyslovena suspekce na lymfom, diagnóza byla potvrzena odběrem lymfatické uzliny z jaterního hilu při laparoskopii, histologické vyšetření potvrdilo DLBCL (obr. ). HCV RNA byla , × IU/ml. O týdny později se manifestoval ikterus (bilirubin μmol/l), sonograficky byla nově přítomna dilatace žlučových cest. Proto byla provedena ERCP s nálezem útlaku ductus hepaticus communis uzlinami (obr. ), po provedení papilotomie byl zaveden biliární stent. Ikterus rychle ustoupil a za další týdny mohla být zahájena chemoterapie R-CHOP (rituximab, vikristin, cyklofosfamid, adriamycin, prednison). Pacient obdržel celkem šest cyklů bez nežádoucích příhod, nedošlo k reaktivaci HCV infekce, jako prevence rekurence HBV infekce (izolovaná anti-HBc total pozitivita před léčbou) byl podáván po dobu chemoterapie a rok po ní lamivudin. Biliární stent byl extrahován po měsících, kdy došlo ke kompletní regresi hilové jaterní lym-

Obr. . Postižení uzlin jaterního hilu lymfomem. CT vyšetření (arteriální fáze) zachycující paket uzlin v jaterním hilu velikosti × cm. Uzlinami prochází arteria hepatica. Fig. . Lymphoma infiltration of lymph nodes in liver hilum. CT scan (arterial phase) showing bulk lymph nodes in the liver hilum of × cm. Hepatic artery incasement.

fadenopatie. V lednu byla hematologem konstatována kompletní remise lymfomu. Od června do září byl poté pacient léčen kombinací DAA paritapreviru s ritonavirem, ombitasvirem a dasabuvirem (Pr/O/D). Léčba trvala týdnů a pacient dosáhl SVR týdnů po léčbě. Jaterní cirhóza je nadále plně kompenzovaná, lymfom je v remisi, sonografická vyšetření neprokázala ložiska suspektní z HCC. Ve třetím případě se jednalo o ženu narozenou v roce , HCV infekce byla diagnostikována v roce . Genotyp viru byl b, jaterní biopsie byla provedena v roce s nálezem středního stupně fibrózy (F dle Metavir skóre). Pacientka byla neúspěšně protivirově léčena rekombinantním IFN-α a RBV, následně v roce P/RBV. Léčbou nikdy nedosáhla negativity HCV RNA, léčba byla předčasně ukončena pro nul lresponse. V dalším sledování byla opět zvažována protivirová léčba, fibróza byla znovu zhodnocena pomocí tranzientní elastografie v únoru , tuhost jater

Přímo působící antivirotika Hereditárny v léčbě HCV angioedém asociovaných ako príčina maligních bolestí lymfomů brucha

laparoskopii (vzorek tkáně byl odebrán kleštěmi, biopsie jehlou nebyla možná pro nepříznivé uložení ložiska). Histologicky byl prokázán DLBCL, pacientka byla indikována k podání chemoterapie v režimu R-CHOP, celkem šest cyklů, od listopadu do března . Léčba lymfomu byla komplikována vikristinovou polyneuropatií a febrilní neutropenií, k reaktivaci HCV infekce nedošlo. Bylo dosaženo remise lymfomu, následně pacientka zahájila v listopadu trojkombinační léčbu HCV infekce P/RBV/BOC. Léčba byla ukončena předčasně v . týdnu pro nežádoucí účinky BOC. Nemocná byla nadále pravidelně sledována v naší ambulanci, od září do listopadu byla úspěšně léčena týdnů bezinterferonovou kombinací Pr/O/D a dosáhla SVR (hodnoceno týdnů a rok po léčbě), lymfom je rovněž v remisi, jaterní onemocnění je nadále plně kompenzované.

Diskuze

Obr. . Difuzní velkobuněčný lymfom z B buněk. Difuzní proliferace středně velkých až velkých B lymocytů (A) (hematoxylin-eozin) vykazujících imunohistochemickou pozitivitu v reakcích s protilátkou CD (B). Původní zvětšení ×. Fig. . Diﬀuse large B-cell lymphoma. Diﬀuse proliferation of medium to large B-lymphocytes (A) (haematoxylin-eosin staining) showing immunohistochemic positivity in CD staining (B). Magnification × . odpovídala stupni fibrózy F dle Metavir skóre ( , kPa). V dubnu bylo sonograficky zjištěno ložisko jater velikosti mm a ložisko sleziny velikosti mm (obr. ). Koncentrace AFP v séru byla , μg/l a HCV RNA , × IU/ml. CT vyšetření potvrdilo obě ložiska jako hypodenzní, ložisko v játrech nemělo charakter HCC, v diferenciální diagnóze bylo pomýšleno

na metastatické postižení či lymfom, nebyla však přítomna jiná lymfadenopatie. Vyšetřením gastrointestinálního traktu, plic, štítné žlázy a mammy nebyl prokázán primární tumor, následně byly provedeny dva neúspěšné pokusy o bioptickou verifikaci ložiska jater (cílená biopsie pod sonografickou kontrolou). Diagnóza byla nakonec stanovena až v říjnu při diagnostické

Všichni tři popisovaní pacienti měli B-NHL typu, který odpovídal lymfomům asociovaným s chronickou HCV infekcí. Asociace mezi chronickou HCV infekcí a B-NHL je považována za prokázanou na základě několika rozsáhlých epidemiologických studií i následných metaanalýz. Metaanalýza publikovaná Gisbertem et al [ ] zahrnula studií (celkem pacientů) a prokázala průměrnou prevalenci chronické HCV infekce % u pacientů s B-NHL. Ve vybraných kontrolovaných studiích byla prevalence chronické HCV infekce % u pacientů s B-NHL a , % u zdravých dobrovolníků (odds ratio (OR) , ) [ ]. Další metaanalýza zahrnující kontrolovaných studií prokázala u pacientů s chronickou HCV infekcí , násobně vyšší riziko vzniku B-NHL ve srovnání se zdravými dobrovolníky [ ]. V prevalenci chronické HCV infekce u pa cientů s B-NHL byly zjištěny značné rozdíly mezi studiemi zahrnutými do zmíněných metaanalýz. Za jednoznačné po-

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 138– 144

Hereditárny Přímo působící angioedém antivirotika akovpríčina léčbě HCV bolestí asociovaných brucha maligních lymfomů

Obr. . Útlak ductus hepaticus communis uzlinovým procesem v jaterním hilu. ERCP, cholangiogram. Fig. . Common bile duct stenosis caused by lymph nodes in the liver hilum. ERCP, cholangiogram. tvrzení asociace je považována epidemiologická studie InterLymph konsorcia (The International Lymphoma Epidemiology Consortium), která zhodnotila prevalenci chronické HCV infekce u pacientů s B-NHL a zdravých dobrovolníků z USA, Evropy a Austrálie. Prevalence chronické HCV infekce mezi pacienty s B-NHL byla , % a mezi zdravými dobrovolníky , % (OR , ; CI , – , ) [ ]. Dalším faktem podporujícím asociaci mezi chronickou HCV infekcí a B-NHL je navození remise lymfomu úspěšnou protivirovou léčbou u indolentních forem lymfomů [ , ]. Někteří autoři zpochybňovali v minulosti význam eradikace HCV infekce pro dosažení remise N-NHL a vyzdvihovali význam antiproliferačního účinku IFN-α, který byl až do roku součástí všech léčebných režimů. V současné době jsou ale již popsány případy pacientů, kdy k vyléčení chronické HCV infekce i k dosažení remise lymfomu vedla léčba kombinací bez IFN-α, tj. kombinace DAA [ , ]. Účin nost léčby P/ RBV u pa cientů s B-NHL popisovaná v minulosti v řadě

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 138– 144

Obr. . Ložisko lymfomu ve slezině. Ultrazvukové vyšetření sleziny prokazující hypoechogenní ložisko v hilu velikosti mm. Fig. . Lymphoma mass in the spleen. Spleen ultrasound showing hypoechogenic mass in the spleen, mm in diameter.

studií byla značně rozdílná. Výsledky byly ovlivněny zejména zastoupením různých genotypů HCV. V italské multicentrické retrospektivní studii zahrnující pacientů s B-NHL jich dosáhlo SVR léčbou kombinací P/RBV, nutno ale zmínit, že pacientů ze bylo infikováno genotypem [ ]. U pacientů infikovaných genotypem , kterých byla v ČR v minulosti naprostá většina, byla účinnost léčby kombinací P/RBV nízká [ , ], ke snížení účin nosti kombinace P/ RBV přispívala i skutečnost, že B-NHL je spojen s dlouhým trváním HCV infekce, a tím i s pokročilou fibrózou jater. V souladu s výše uvedeným byly i výsledky léčby P/RBV u našich pacientů, léčba P/RBV selhala u všech tří pacientů. Zavedení prvních DAA do léčby chronické HCV infekce, kterými byly proteázové inhibitory první generace (BOC a TVR), zvýšilo naději na vyléčení zejména pacientům, kteří po předchozí léčbě P/RBV relabovali a neměli ještě pokročilou fibrózu jater [ , ]. Účinnost trojkombinační léčby P/RBV s BOC nebo TVR u pacientů s pokročilou fibrózou se pohybovala kolem % [ ]. Je proto vcelku překvapivé, že naše

první pacientka dosáhla SVR léčbou P/RBV/BOC, na úspěchu léčby se významně podílelo její odhodlání snášet nežádoucí účinky léčby. Obě zmíněné trojkombinace již nepatří mezi doporučené postupy léčby chronické HCV infekce právě pro nízkou účinnost a nedobrou toleranci. U dalších dvou našich pacientů byla trojkombinace P/RBV s BOC nebo TVR neúspěšná, tito pacienti dosáhli SVR léčbou DAA kombinací Pr/O/D. Zmíněný režim je jedinou dostupnou trojkombinací DAA, která je používána k léčbě chronické HCV infekce, ostatní dostupné bezinterferonové režimy jsou dvojkombinacemi DAA. Režim Pr/O/D se vyznačuje vysokou protivirovou účinností, zejména u genotypu b. U pacientů infikovaných genotypem b není nutno přidávat RBV, který obvykle zhoršuje toleranci léčby. RBV není nutno podávat s režimem Pr/O/D ani u pacientů s jaterní cirhózou, v otevřené studii dosáhlo SVR všech pacientů s kompenzovanou jaterní cirhózou infikovaných genotypem b [ ]. Léčba kombinací Pr/O/D je velmi dobře tolerována, jedinou limitací jejího podání jsou lékové interakce. Před zahájením léčby

Přímo působící antivirotika Hereditárny v léčbě HCV angioedém asociovaných ako príčina maligních bolestí lymfomů brucha

je bezpodmínečně nutné ověřit kompatibilitu se všemi dalšími léčivy, která pacient užívá, a případně současně podávanou medikaci na dobu protivirové léčby upravit. U všech tří našich pa cientů byl HCV asociovaný B-NHL časně zjištěn v asymptomatickém stadiu díky pravidelně prováděné detekci časného HCC u pacientů s jaterní cirhózou. Optimálním postupem pro detekci časného HCC je provádění sonografického vyšetření jater každých měsíců [ ]. Pacienti s jaterní cirhózou, u kterých se pravidelná detekce časného HCC provádí, mají lepší dlouhodobé přežití ve srovnání s pacienty, u kterých se pravidelná detekce neprovádí. Diagnóza HCC je v současné době založena zejména na typickém obrazu nejméně na dvou zobrazovacích metodách. Pokud je splněno i kritérium velikosti a případně i vysoká koncentrace AFP v séru, není histologická verifikace nutná. U našich dvou pacientů s jaterní lokalizací B-NHL nebyl sonografický obraz ložisek typický pro HCC, proto bylo nutno přistoupit k histologické verifikaci. Získání materiálu pro histologické vyšetření bylo ve všech případech obtížné jak pro lokalizaci léze, tak pro rizika vyplývající z přítomnosti jaterní cirhózy. Na druhou stranu bychom bez histologické verifikace B-NHL nemohli našim pacientům přednostně zahájit protivirovou léčbu DAA nebo zahájit onkologickou léčbu. U první pacientky bychom vůbec neuvažovali o podání kombinace P/ RBV/ BOC vzhledem k předchozí nedobré toleranci léčby P/RBV.

Závěr Na popsaných třech případech pacientů s chronickou HCV infekcí a HCV asciovaným B-NHL jsme kromě přínosu protivirové léčby DAA chtěli demonstrovat přínos pravidelného provádění ultrasonografií jater v rámci detekce časného HCC u pacientů s jaterní cirhózou i pro časnou detekci

B-NHL. Třetím faktem, který jsme chtěli zdůraznit, je nutnost histologické verifikace ložiskového postižení jater, které nesplňuje kritéria pro diagnózu HCC, i za cenu opakování cílených biopsií nebo získání materiálu při laparoskopii.

Literatura . Asselah T, Bièche I, Sabbagh A et al. Gene expression and hepatitis C virus infection. Gut ; ( ): – . doi: . /gut. . . . Poynard T, Ratziu V, Charlotte F et al. Rates and risk factors of liver fibrosis progres sion in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol ; ( ): – . . Paydas S. Hepatitis C virus and lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol ; ( ): – . doi: . /j.critrevonc. . . . . Paydas S, Kilic B, Yavuz S et al. Anti-HCV and HCV-RNA prevalence and clinical correlations in cases with non-Hodgkin’s lymphoma. Am J Hematol ; ( ): – . doi: . /ajh. . . Rosa D, Saletti G, De Gregorio E et al. Activation of naive B lymphocytes via CD , a pathogenetic mechanism for hepatitis C virus-associated B lymphocyte disorders. Proc Natl Acad Sci U S A ; ( ): – . doi: . /pnas. . . Machida K, Cheng KT, Pavio N et al. Hepatitis C virus E -CD interaction induces hypermutation of the immunoglobulin gene in B cells. J Virol ; ( ): – – . doi: . /JVI. . . . . . Durand T, Di Liberto G, Colman H et al. Occult infection of peripheral B cells by hepatitis C variants which have low translational eﬃciency in cultured hepatocytes. Gut ; ( ): – . doi: . / gut. . . . Arcaini L, Varettoni M, Boveri E et al. Distinctive clinical and histological features of Waldenstrom‘s macroglobulinemia and splenic marginal zone lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk ; ( ): – . doi: . / CLML. .n. . . Arcaini L, Merli M, Volpetti S et al. Indolent B-cell lymphomas associated with HCV infection: clinical and virological features and role of antiviral therapy. Clin Dev Immunol ; : . doi: . / / . . Visco C, Finotto S. Hepatitis C virus and diﬀuse large B-cell lymphoma: Pathogenesis, behavior and treatment. World J Gast-

roenterol ; ( ): – . doi: . /wjg.v .i . . . Gisbert JP, Garcia-Buey L, Arranz R et al. The prevalence of hepatitis C virus infection in patients with non-Hodgkin’s lymphoma. Eur J Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . . Dal Maso L, Franceschi S. Hepatitis C virus and risk of lymphoma and other lymphoid neoplasms: a meta-analysis of epidemiologic studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev ; ( ): – . doi: . / .EPI. . de Sanjose S, Benavente Y, Vajdic CM et al. Hepatitis C and non-Hodgkin lymphoma among cases and controls from the International Lymphoma Epidemiology Consortium. Clin Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . doi: . /j.cgh. . . . . Hermine O, Lefrère F, Bronowicki JP et al. Regression of splenic lymphoma with villous lymphocytes after treatment of hepatitis C virus infection. N Engl J Med ; ( ): – . doi: . /NEJMoa . . Kelaidi C, Rol lot F, Park S et al. Response to antiviral treatment in hepatitis C virus-associated marginal zone lymphomas. Leukemia ; ( ): – . doi: . /sj.leu. . . Sultanik P, Klotz C, Brault P et al. Regres sion of an HCV-as sociated disseminated marginal zone lymphoma under IFN-free antiviral treatment. Blood ; ( ): – . doi: . /blood- . . Rossotti R, Travi G, Pazzi A et al. Rapid clearance of HCV-related splenic marginal zone lymphoma under an interferon-free, NS / NS A inhibitor-based treatment. A case report. J Hepatol ; ( ): – . doi: . / j.jhep. . . . . Vallisa D, Bernuzzi P, Arcaini L et al. Role of anti-hepatitis C virus (HCV) treatment in HCV-related, low-grade, B-cell, non-Hodgkin’s lymphoma: a multicenter Italian experience. J Clin Oncol ; ( ): – . doi: . /JCO. . . . . Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC et al. Peginterferon alfa- b plus ribavirin compared with interferon alfa- b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet ; ( ): – . . Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR et al. Peginterferon alfa- a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med ; ( ): – . doi: . /NEJMoa . . Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E et al. Boceprevir for previously treated chro-

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 138– 144

Hereditárny Přímo působící angioedém antivirotika akovpríčina léčbě HCV bolestí asociovaných brucha maligních lymfomů

nic HCV genotype infection. N Engl J Med ; ( ): – . doi: . . /NEJMoa . Kwo PY, Lawitz EJ, McCone J et al. Eﬃcacy of boceprevir, an NS protease inhibitor, in combination with peginterferon alfa- b and ribavirin in treatment-naive patients with genotype hepatitis C infection (SPRINT- ): an open-label, randomised, multicentre phase trial. Lancet ; ( ): – . doi: . / S ( ) - . . Hézode C, Fontaine H, Dorival C et al. Eﬀectiveness of telaprevir or boceprevir in treatment-experienced patients with HCV genotype infection and cirrhosis. Gastroenterology ; ( ): – . doi: . /j.gastro. . . .

. Feld JJ, Moreno C, Trinh R et al. Sustained virologic response of % in HCV genotype b patients with cirrhosis receiving ombitasvir/paritaprevir/r and dasabuvir for weeks. J Hepatol ; ( ): – . doi: . /j.jhep. . . . . EASL. EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol ; ( ): – . doi: . /j.jhep. . . .

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare the have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Doručeno/Submitted: . . Přijato/Accepted: . . MUDr. Jan Šperl, CSc. Klinika hepatogastroenterologie Transplantcentrum, IKEM Vídeňská / Praha jan.sperl@ikem.cz

Redakce časopisu Gastroenterologie a hepatologie vypisuje

SOUTĚŽ O DVĚ NEJLEPŠÍ PŮVODNÍ PRÁCE 2017 Podmínky soutěže 1. Do soutěže budou automaticky zařazeny všechny původní práce publikované v roce 2017. 2. Práce budou hodnoceny členy redakční rady. 3. Hlavními kritérii hodnocení budou odborná úroveň, originalita a přínos zveřejněných údajů. 4. Výsledky soutěže budou vyhlášeny v časopise Gastroenterologie a hepatologie 1/2018. Každá z vítězných prací bude ohodnocena částkou 30 000 Kč. Instrukce pro autory naleznete na internetových stránkách časopisu www.csgh.info. Příspěvky vkládejte do redakčního systému časopisu Gastroenterologie a hepatologie http://redakce.ambitmedia.cz/index.php/gh.

VÝSLEDKY SOUTĚŽE O DVĚ NEJLEPŠÍ PŮVODNÍ PRÁCE V ROCE 2016 Kolář M et al. Biosimilar infliximab in anti-TNF-naïve IBD patients – 1-year clinical follow-up Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 514–522. Hejlová I et al. Metabolický profil pacientů po transplantaci jater ve vztahu k rozvoji NAFLD – výsledky pilotní studie Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 325–330.

Redakce bude kontaktovat první autory. Výhercům gratulujeme!

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 138– 144

Hereditárny angioedém ako Bariatrics: príčina original bolestí brucha article

doi:

/amgh

csgh.info

Summary: Introduction: Gastroesophageal reflux disease (GERD) continues to increase worldwide. Its association with concomitant obesity complicates treatment and increases the probability of further complications. Aim: The aim of the study was to examine the process via which motor and evacuatory disorders in GERD form in young patients with concomitant obesity. Materials and Methods: A total of patients with the non-erosive form of GERD were enrolled in this study. Among these patients, patients had GERD without comorbidity and had GERD with concomitant obesity. In addition to the standard methods of diagnosis, other methods and indicators were used, such as the levels of visfatin and adiponectin, ultrasound, indicators of the state of the nervous system, and questionnaires to determine quality of life. Results and Discussion: GERD patients with concomitant obesity showed disturbance of the sympathetic nervous system, significantly higher visfatin levels and lower adiponectin levels, motor and evacuatory oesophageal function disorders, and a lower quality of life index. GERD patients without comorbidities showed disturbance of the sympathetic nervous system, significantly higher rates of gastric juice aggression, and a lower quality of life index. Conclusion: In patients with isolated GERD and patients with GERD and concomitant obesity, the mechanisms that lead to the disruption of the lower oesophageal sphincter are diﬀerent. GERD patients with concomitant obesity showed chronic inflammation of adipose tissue, which is known to lead to a reduction in the protective adipokine (adiponectin) level and an increase in the inflammatory adipokine (visfatin) level. Patients with isolated GERD had a disturbance of the parasympathetic nervous system and higher gastric juice aggression. Key words: gastroesophageal reflux disease – obesity – visceral adipose tissue – adipokines Souhrn: Úvod: Gastroezofageální refluxní choroba (GERD – gastroesophageal reflux disease) je celosvětově na vzestupu. Výskyt se souběžnou obezitou značně komplikuje léčbu a zvyšuje riziko dalších komplikací. Cíl: Cílem zkoumání je studium mechanizmů vzniku motorických a evakuačních poruch při GERD se souběžnou obezitou u osob v mladém věku. Materiály a metody: Bylo vyšetřeno nemocných s neerozivní formou GERD, z nichž trpělo GERD bez souběžné patologie a GERD se souběžnou obezitou. Kromě standardních metod diagnostiky byly u nemocných sledovány i další ukazatele, konkrétně hladina visfatinu a adiponektinu, ultrazvukový nález, ukazatele stavu nervového systému a výsledky dotazníků hodnocení kvality života. Výsledky a diskuze: U pacientů s GERD se souběžnou obezitou byly pozorovány poruchy sympatického nervového systému, výrazné zvýšení hladiny visfatinu, pokles hladiny adiponektinu, poruchy motorické a evakuační funkce jícnu a nižší hodnoty indexu kvality života. U pacientů s izolovanou GERD byly pozorovány poruchy parasympatického nervového systému, výrazné zvýšení ukazatelů agresivity žaludeční šťávy a snížený index kvality života. Závěr: Získané výsledky ukazují rozdílné mechanizmy vedoucí k narušení činnosti dolního jícnového svěrače. U nemocných s GERD se souběžnou obezitou se projevil chronický zánětlivý proces v tukové tkáni, který vede ke snížení hladiny protektivního adipokinu (adiponektinu) a ke zvyšování hladiny zánětlivého adipokinu (visfatinu). U nemocných s izolovanou GERD se tyto procesy vyskytují v důsledku převládaní tonu parasympatického nervového systému a zvýšení agresivity žaludeční šťávy. Klíčová slova: refluxní choroba – obezita – viscerální tukové tkáně – adipokiny

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 145– 149

Hereditárnyprocess Formation angioedém of motor-evacuatory ako príčina bolestí disorders brucha in patients with gastroesophageal reflux disease and concomitant obesity

Introduction The high prevalence and rapid increase in the number of patients with gastroesophageal reflux disease (GERD), especially among young people, can testify that GERD is one of the important problems of modern gastroenterology [ , ]. Increased attention to this problem is caused by frequent cases of GERD with comorbid disorders [ , ]. In recent years obesity is one of the leading comorbid pathologies of GERD [ , ]. Concomitant obesity not only contributes to the severity of GERD, but also increases the possibility of further complications, such as oesophageal mucosa metaplasia and oesophageal adenocarcinoma [ , , ]. For a long time it had been believed that pathogenic mechanisms and processes that could explain the link between obesity and GERD are in mechanical pressure of adipose visceral tissue to the stomach, which increases the internal gastric pressure and weakens the oesophageal sphincter pressure [ – ]. At the same time, there is a strong opinion these days that GERD is a multifactorial disease [ , ]. Some researchers believe that the process of releasing hormone-related factors called adipokines could play a certain role in the pathogenesis of GERD, but at the same time the imbalance of the adipokines can be observed in patients with obesity [ , ]. It should be noted that the motor-evacuatory disorders are some of the most common causes of GERD formation. In addition, they also play a certain role in the pathogenesis of obesity [ , ]. All of the aspects mentioned above have contributed to the purpose of our research. The purpose of the research is to study the mechanisms of formation of motor-evacuatory disorders in GERD in young adults with concomitant obesity.

Materials and Methods This study was conducted at the gastroenterological department of

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 145– 149

Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education (KMAPE), Ukraine. The study was approved by the Institutional Ethic Committee of KMAPE. Written approvals were received from all subjects prior to the start of the research. During the research examinations of patients with GERD were carried out. The dia gnosis of GERD was determined in accordance with ICDand recommendation of the Montreal Consensus of , and by analysing the data collected through endoscopy, radiological and pH-metric meth ods [ ]. The results of the GERD-Q questionnaire were also taken into account [ ]. In total patients with non-erosive form of GERD were examined during this research. Two groups of patients were formed based on the presence of associated obesity. Two groups of patients with GERD were similar by age and gender. The first group included patients with GERD and concomitant obesity ( women and men) whose average age was ± . years old. The second group included patients with GERD without comorbidity ( women and men) whose average age was ± . years old. The case history of GERD ranged from to years. The control group consisted of healthy individuals ( men and women) aged from to years old. The patients filled in the questionnaires and all information was received on a voluntary basis. The study excluded patients having any concomitant diseases in addition to obesity. The criteria for exclusion from the examination were as follows – thyroid disease, endocrine forms of obesity and pregnancy. The Five-point Likert Scale was used to assess the severity of complaints such as heartburn, belching, regurgitation and dysphagia. The presence of obesity and its level were diagnosed according to

ICD- with a body mass index (BMI). A normal BMI was considered as – . , overweight was considered as – . , obesity with BMI was taken as points or higher according to the World Health Organisation (WHO). Motor-evacuatory changes were identified by an ultrasound research conducted on ULTIMA pro- machine (Ukraine production) – in the patient’s left side and on the back; epigastric and projections at hiatus; after fasting and , and min after drinking . L of liquid. The study measured the thickness of the wall of the oesophagus, the diameter of hiatus, and the width of the oesophagus in the lower third, as well as determined by the presence or absence of reflux (reverse fluid flowing from the stomach into the oesophagus) and assessed the extent and duration of stretching the stomach by gastric location relative to the navel (above, at or below) , and min after receiving liquid. The method of intragastric pH-metery was used according to a standard technique. The level of adipokines (adiponectin and visfatin) was studied using ELISA method with AssayPro human adiponectin ELISA kit (US production) and RayBio visfatin enzyme immunoassay kit (US production) by standard methods. To assess the state of the sympathetic and parasympathetic nervous systems, the Kerdo index calculated by standard methods was used. When the performance index was less than , it testified that patients had influence of the parasympathetic nervous system, if it was more than – that of the sympathetic nervous system. To assess the quality of life (QoL) of patients the international questionnaire The WHOQoL-BREF was used and measured by the standard method, which included evaluation of general state of health, physical health, psychological sphere, social relations and the environment.

Formation process of motor-evacuatory disorders in patients with gastroesophageal Hereditárnyrefl angioedém ux diseaseako andpríčina concomitant bolestíobesity brucha

Statistic analysis of the results was carried out using Microsoft Oﬃce Excel and the system of statistical data processing using Statistica . . When normal distribution was shown, t-Student test was used for analyses; in case of deviation from the normal distribution, nonparametric criteria was used. Reliable differences were considered at p < . . The results were presented as M ± m, with M as the median, and m as standard deviation.

Results and Discussion During the study it was found that heartburn was the most pronounced complaint in both groups of patients with GERD ( . ± . points on the Likert scale were measured in patients with GERD with concomitant obesity and . ± . points in patients with GERD without comorbidity). Patients with GERD with concomitant obesity had expressed more complaints to belching air compared to GERD patients without comorbidity ( . ± . points in group and . ± . points in group ), dysphagia ( . ± . points in group and . ± ± . points in group ) and regurgitation ( . ± . points in group and . ± . points in group ). It is important to note that during the determination of the degree of severity of complaints of heartburn, the study failed to identify significant diﬀerences between the group of patients with GERD without comorbidity and the group of GERD patients with concomitant obesity. In the course of the ultrasound exam ination of the stomach and the lower third of the oesophagus it was found that the width of the oesophagus in the lower third in patients of group was . ± . cm, and in group . ± . cm, in the control group . ± . cm. The diameter of hiatus in patients of group was . ± . cm, in group . ± . cm, in the control group . ± . cm. The thickness of the

wall of the oesophagus in patients of group was . ± . cm, in group . ± . cm and in the control group . ± . cm. Thus, it was found that the rates of the diameter of hiatus and thickness of the wall of the oesophagus were significantly greater in patients with GERD with concomitant obesity than the corresponding figures in the group of patients with isolated GERD (p < . ). Besides, patients with GERD had gastroesophageal reflux, the amount of which averaged . ± . mL in group , . ± . mL in group . In assessing the relative position of the stomach after min of the water load the stomach was below the navel, indicating gastrostasis in % of group and only in . % of group . The acidity of the gastric juices in the stomach in group averaged . ± . , in group . ± . (in the control group . ± . ). Indicators of acidity in the antrum were . ± . in group , . ± . in group ( . ± . in the control group). Thus, the pH of gastric juice in both groups of patients with GERD were significantly lower than that in the control group (p < . ). The acidity of gastric juice in the group of patients with GERD with concomitant obesity was significantly lower than that in the group of patients with isolated GERD (p < . ). Between the acidity of antrum of the stomach in the group of patients with isolated GERD and GERD with concomitant obesity there was no significant diﬀerence. Using ELISA, it was found that the levels of visfatin and adiponectin in patients with GERD with concomitant obesity were resp. . ± . ng/mL and . ± . mg/mL, in patients with isolated GERD . ± . ng/mL and . ± . mg/mL, and . ± . ng/mL and in the control group . ± ± . mg/mL, resp. So, it was found that the level of visfatin was significantly higher and the level of adiponectin was significantly lower in patients

with GERD with concomitant obesity compared to the group of patients with isolated GERD and the control group. The level of adiponectin was significantly lower in patients with GERD compared to the control group (p < . ). Also the levels of visfatin in patients with isolated GERD were slightly higher than in patients in the control group, but those differences were not significant statistically (p > . ). When studying characteristic features of the state of the parasympathetic and sympathetic systems using Kerdo indexes, the following data were obtained. For the patients of group the indicator was . ± . points, indicating prevalence of influence of the sympathetic system in patients of this group. The indicator in group was . ± . points, indicating influence of the parasympathetic nervous system. In the control group it was . ± . points. During the study of QoL it was found that the group of GERD patients with concomitant obesity had shown the following QoL indexes: general health . ± . points, physical health ± ± . points, psychological sphere . ± . points, social relations . ± ± . points, environment . ± ± . points. In patients with GERD: general health . ± . points, physical health . ± . points, psychological sphere . ± . points, social relations . ± . points, environment . ± . points. In the control group: general health . ± ± . points, physical health . ± ± . points, psychological sphere . ± . points, social relations . ± . points, environment . ± . points. A significant decrease in QoL by all parameters in groups and compared to the control group was found (p < . ). More reduction was observed in the QoL in terms of general health, physical health, psychological sphere and environment in patients with GERD with concomitant obesity

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 145– 149

Hereditárnyprocess Formation angioedém of motor-evacuatory ako príčina bolestí disorders brucha in patients with gastroesophageal reflux disease and concomitant obesity

compared to the group of patients with GERD (p < . ); there were no significant differences in terms of social relations between group and group (p > . ). We found a significant correlation between visfatin and adiponectin levels and characteristics of the motor-evacuation disorders of the gastrointestinal tract of GERD patients with concomitant obesity and between pH-metric data and the degree of influence of the parasympathetic nervous system of GERD patients without comorbidity. Thus, frequent and prolonged trans ient lower oesophageal sphincter relaxations, resulting in stretching of the stomach (compared to the group of patients with isolated GERD and to the control group) were found in patients with GERD with concomitant obesity. This was illustrated by ultrasound methods. These data suggest that in patients with GERD with obesity we can observe a chronic inflammatory process that occurs in visceral adipose tissue. It is characterised by a lower level of protective adipokine (adiponectin) and an increased level of proinflammatory adipokine (visfatin). As a result, the patients had shown a reduction of the tone of the lower oesophageal sphincter, which increases the frequency of its transient relaxation and could be considered as one of the major causes of GERD. However, in patients with GERD without comorbidity the study observed a slight increase in proinflammatory adipokine (visfatin) and a lower level of protective adipokine (adiponectin). The study had shown that in patients with GERD without comorbidities the decrease of QoL could lead to disorders of the sympathetic and parasympathetic nervous system, which regulates the activity of the lower oesophageal sphincter. The results suggest various mechanisms or processes that could lead to the disruption of the lower oesophageal sphincter.

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 145– 149

Conclusion . It was found that GERD patients with concomitant obesity have more pronounced complaints of belching and regurgitation, compared to the group of GERD patients without comorbidity. At the same time, there was no evidence of significant differences of the severity of heartburn in both groups of patients with GERD. . During the study of motor and evacuatory disorders using the ultrasound method, it was found that patients with GERD with concomitant obesity have shown significantly bigger diameter of the hiatus, thickness of the lower third of the oesophagus, oesophageal wall thickness and in performance of gastrostasis, compared to patients without concomitant GERD pa thology. Then, during internal gastric pH-metery it was found that acidity of gastric juice in the group of patients with GERD with concomitant obesity was significantly lower than in the group of patients with isolated GERD. . During the study of QoL it was found that the patients with GERD and concomitant obesity have a significant reduction in terms of general health, physical health, psychological state of the environment, compared to the group of patients with GERD. It was also found that patients with GERD with concomitant obesity had influence of the sympathetic nervous system, and in patients with GERD without comorbidity – of the parasympathetic nervous system. . It was found that GERD patients with concomitant obesity had shown a significantly higher level of proinflammatory adipokine (visfatin) and a significantly lower level of protective adipokine (adiponectin) than GERD patients without comorbidity and the control group, however, the patients with isolated GERD still

have a significantly lower level of adiponectin compared with the control group. . A clear correlation was found between indicators of motor-evacuatory disorders, pH-metric data, the state of the sympathetic and parasympathetic nervous systems, and levels of adiponectin and visfatin and the presence of concomitant obesity in patients with GERD.

References . Anand G, Katz PO. Gastroesophageal reflux disease and obesity. Gastroenterol Clin North Am ; ( ): – . doi: . /j.gtc. . . . . Boeckxstaens G, El-Serag HB, Smout AJ et al. Republished: symptomatic reflux disease: the present, the past and the future. Postgrad Med J ; ( ): – . doi: . /postgradmedjrep. . Castell DO, Singh ER. Dysphagia and gastroesophageal reflux disease. Vela/ /Practical manual of gastroesophageal reflux disease : – . doi: . / .ch . . Khan A, Kim A, Sanossian C. Impact of obesity treatment on gastroesophageal reflux disease. World J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . /wjg.v . i . . . Sands BE, Cohen LB. Gastroesophageal reflux disease. Mount Sinai expert guides gastroenterology : – . doi: . / .ch . . Grande M, Villa M, Cadeddu F. Esophageal motility and gastroesophageal reflux. Gastroesophageal Reflux Disease. InTech : . . Eusebi LH, Fuccio L, Bazzoli F. The role of obesity in gastroesophageal reflux disease and Barrett’s esophagus. Dig Dis ; ( ): – . doi: . / . . de Vries DR, von Herwaarden MA, Smout AJ et al. Gastroesophageal pressure gradients in gastroesophageal reflux dis ease: relations with hiatal hernia, body mass index, and esophageal acid exposure. Am J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . /j. . . .x. . Wu YW, Tseng PH, Lee YC et al. Association of esophageal inflammation, obesity and gastroesophageal reflux disease: from FDG PET/CT perspective. PLoS ONE ; ( ): e . doi: . /journal. pone. . . Friedenberg F. Obesity and gastroesophageal reflux disease. Richter/The

Formation process of motor-evacuatory disorders in patients with gastroesophageal Hereditárnyrefl angioedém ux diseaseako andpríčina concomitant bolestíobesity brucha

: – . doi: . / .ch . . Du J, Ye XH, Li Q et al. Genetic variants in the ADIPOQ gene and the risk of metabolic syndrome: a case-control study of a Chinese han population. Ann Hum Genet ; ( ): – . . Falk GW. Obesity and gastroesophageal reflux disease: another piece of the puzzle. Gastroenterology ; ( ): – . doi: . /j.gastro. . . . . Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P et al. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux dis ease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol ; ( ): – .

. Jonasson C, Wernersson B, Hoff DA et al. Validation of the GerdQ questionnaire for the diagnosis of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . doi: . /apt. .

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The study was performed with the use of the authors’ material resources.

Submitted/Doručeno: . . Accepted/Přijato: . . Prof. Aleksey Oparin, MD Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education Amosova St Kharkiv, Ukraine oparin@bk.ru

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

R UŠ EG TĚ IST NA RA V CE DU B BN UD U E 20 17

Esophagus

6. KONGRES

ČESKÉ GASTROENTEROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI 30. 11. – 2. 12. 2017 | CLARION CONGRESS HOTEL OSTRAVA TECHNICKÝ SEKRETARIÁT KONGRESU (registrace, ubytování, sponzoring, výstava, technická organizace akce) GUARANT International spol s r.o. / Gastro Ostrava 2017 | Na Pankráci 17, 140 21 Praha 4 Tel.: +420 284 001 444 | Fax: +420 284 001 448 | E-mail: gastro2017@guarant.cz | Web: www.guarant.cz

www.gastro2017.cz 6CGS2017_inz178x130.indd 1

4/19/17 1:40 PM

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 145– 149

Hereditárny Klinická a experimentální angioedém ako gastroenterologie: príčina bolestí brucha původní práce

doi:

/amgh

csgh.info

Dysfágia po prednej krčnej diskektómii a intersomatickej fúzii Dysphagia after anterior cervical discectomy and interbody fusion R. Opšenák, B. Kolarovszki, M. Benčo, J. Šutovský, R. Richterová, P. Snopko Neurochirurgická klinika JLF UK a UN Martin, Slovenská republika

Súhrn: Úvod: Dysfágia je častým nálezom po prednej krčnej diskektómii. Incidencia a závažnosť porúch prehĺtania po operačnom výkone sú variabilné a závisia od mnohých faktorov. Pacienti a metódy: Prospektívna otvorená monocentrická štúdia, sledovanie mesiacov. Do štúdie bolo zaradených pacientov po jedno- alebo dvojsegmentovej prednej krčnej diskektómii a fúzii (ACDF – anterior cervical discectomy and fusion) klietkou Zero-P VA® alebo ROI-C® v období od mája do augusta . Stupeň závažnosti porúch prehĺtania bol hodnotený pomocou Bazaz-Yoo dysfagického skóre pred operačným výkonom, týždňov, a mesiacov po operačnom výkone. Bol sledovaný vplyv faktorov ako preexistujúca dysfágia, pohlavie, počet operovaných segmentov, fajčenie a trvanie operačného výkonu na výskyt pooperačnej dysfágie. Bola tiež hodnotená korelácia medzi trvaním operačného výkonu a závažnosťou pooperačnej dysfágie. Výsledky: V celom súbore pacientov bola dysfágia prítomná predoperačne u % pacientov, týždňov pooperačne udávalo poruchu prehĺtania % pacientov, mesiace pooperačne % a mesiacov pooperačne % pacientov. Žiadny pacient v súbore neudával v celom období sledovania ťažký stupeň dysfágie. Pooperačne nebol zistený signifikantný vzťah medzi incidenciou preexistujúcej a pooperačnej dysfágie. Preexistujúcu poruchu prehĺtania udávalo % fajčiarov a % nefajčiarov, tento rozdiel bol signifikantný (p < , ). V celom období sledovania nebol zistený signifikantný vzťah medzi pohlavím, fajčením, počtom operovaných segmentov, trvaním operačného výkonu a incidenciou pooperačnej dysfágie. V celom období sledovania nebola zistená korelácia medzi trvaním operačného výkonu a závažnosťou pooperačnej dysfágie. Záver: Väčšina pacientov udávala týždňov po ACDF poruchu prehĺtania mierneho stupňa, v ďalšom období bola už väčšina pacientov bez porúch prehĺtania. Preexistujúca dysfágia, pohlavie, fajčenie, počet operovaných segmentov a trvanie operačného výkonu nemajú vplyv na incidenciu dysfágie po ACDF. Trvanie operačného výkonu nekorelovalo so závažnosťou pooperačnej dysfágie. Kľúčové slová: krčná chrbtica – diskektómia – dysfágia – rizikové faktory Summary: Introduction: Dysphagia is a common finding after anterior cervical discectomy. The incidence and the severity of swallowing disorders after surgery vary and depend on many factors. Patients and Methods: A single-center, prospective, open study, with a follow-up period of months, was used to evaluate patients after one- or two-level anterior cervical discectomy and fusion (ACDF) with cages Zero-P VA® or ROI-C® in the period from May to August . The severity of swallowing disorders was assessed using the Bazaz-Yoo dysphagia score before surgery, and at weeks, months, and months after surgery. Authors investigated the influence of factors such as preexisting dysphagia, gender, number of operated segments, smoking, and duration of surgery on the incidence of postoperative dysphagia. The correlation between the duration of surgery and severity of postoperative dysphagia was also examined. Results: In the whole group of patients, dysphagia was present in % of patients before surgery, and % of patients reported swallowing difficulties weeks after surgery, % of patients at months after surgery, and % of patients at months after surgery. No patient reported severe dysphagia during the whole period of observation. There was no significant relationship between the incidence of preexisting and postoperative dysphagia. Preexisting swallowing difficulties have been reported by % of smokers and % of non-smokers, and the difference was significant (p < . ). Throughout the observation period, no significant relationship between gender, smoking, number of operated segments, duration of surgery, and the incidence of postoperative dysphagia was observed. There was no correlation between the duration of surgery and the severity of postoperative dysphagia throughout the observation period. Conclusion: Most patients experienced mild swallowing disorders weeks after ACDF, but not during the postoperative period. Preexisting dysphagia, gender, smoking, number of operated segments, and duration of surgery had no influence on the incidence of dysphagia after ACDF. The duration of the surgery did not correlate with the severity of dysphagia after surgery. Key words: cervical spine – discectomy – dysphagia – risk factors

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 150– 155

Dysfágia poHereditárny prednej krčnej angioedém diskektómii akoapríčina intersomatickej bolestí brucha fúzii

Úvod Predná krčná diskektómia je najčastejší operačný výkon v rámci operačnej liečby degeneratívneho ochorenia krčnej chrbtice. Podobne ako u iných operačných výkonov, aj pri prednej krčnej diskektómii sa môžu vyskytnúť peroperačné a pooperačné komplikácie. Pooperačná dysfágia je častý nález a dobre známa komplikácia po prednej krčnej diskektómii. Patofyziológia pooperačnej dysfágie je však nejasná a liečba perzistujúcej dysfágie problematická. Prehĺtanie sa delí do troch neuroanatomických fáz: . Orálna fáza – začína vstupom jedla do ústnej dutiny, kde je rozdrobené pomocou žuvacích svalov a jazyka. Svalstvo jazyka, ktoré inervuje podjazykový nerv, manipuluje s bolusom jedla. Komplexná koordinácia mäkkého podnebia, pohybov jazyka, slinných žliaz a žuvacieho svalstva vrátane vedenia informácií z chemoreceptorov a mechanoreceptorov v ústach je zabezpečená lícnym, jazykohltanovým a podjazykovým nervom. . Faryngeálna fáza – charakterizuje ju už mimovôľová koordinácia svalovej kontrakcie, ktorá posúva bolus jedla. Kritickým aspektom tejto fázy je elevácia laryngu, epiglotická inverzia zabraňujúca vniknutiu jedla do dýchacích ciest a kontrakcia konstriktorov faryngu. Inerváciu faryngeálnej fázy prehĺtania zabezpečujú nervus laryngeus superior a nervus laryngeus recurrens. . Ezofageálna fáza – začína pasážou bolusu jedla cez horný ezofageálny sfinkter a končí pasážou cez dolný ezofageálny sfinkter. Táto fáza je kompletne mimovôľová a realizovaná koordinovanou peristaltikou ezofageálnej muskulatúry. Koordináciu tejto fázy zabezpečuje autonómna činnosť plexus myentericus Auerbachi, ktorý je pod kontrolou blúdivého nervu. Jazykohltanový a podjazykový nerv môžu byť poškodené pri prístupe v segmente C a vyššie, nervus laryngeus superior pri prístupe k intervertebrálnemu disku C –C a nervus laryn-

Obr. Pooperačný laterogram po implantácii klietky Zero-P VA® v segmentoch C –C a C –C (archív autora). Fig. . Lateral X-ray image after Zero-P VA® cage implantation in segments C –C and C –C (author’s archive). geus recurrens pri prístupe v segmente C a nižšie. Blúdivý nerv, prirodzene chránený v karotickom púzdre, môže byť poškodený excesívnou retrakciou v celej oblasti subaxiálnej krčnej chrbtice. Nezodpovedanou otázkou zostáva vplyv rôznych faktorov na incidenciu a závažnosť pooperačných porúch prehĺtania. V publikáciach sa skúmajú rôzne rizikové faktory v súvislosti s pooperačnou dysfágiou po prednej krčnej diskektómii. Ich výsledky sa však v rámci jednotlivých rizikových faktorov líšia a nemožno ich považovať za jednoznačne smerodajné.

Súbor pacientov a metodika Do prospektívnej monocentrickej štúdie sme zaradili pacientov s degeneratívnym ochorením krčnej chrbtice, u ktorých bola realizovaná predná krčná diskektómia prístupom podľa Smith-Robinsona a intersomatická fúzia v jednom alebo dvoch pohybových segmentoch. Intersomatická fúzia bola indukovaná implantáciou klietok Zero-P VA® (DePuy Synthes,

Obr. . Pooperačný laterogram po implantácii klietky ROI-C® v segmente C –C (archív autora). Fig. . Lateral X-ray image after ROI-C® cage implantation in segment C –C (author’s archive). Švajčiarsko) (obr. ) alebo ROI-C® (LDR Medical, Francúzsko) (obr. ). Dizajn uvedených klietok s integrovanou dlahou v tele implantátu podmieňuje ich nulový profil a predpokladá redukciu výskytu a závažnosti pooperačných porúch prehĺtania. Súbor pacientov z hľadiska pohlavia tvorilo žien a mužov. Medzi exklúzne kritériá patrili graficky verifikovaná myelopatia (magnetická rezonancia), gravidita, kontraindikácia elektívneho výkonu, nádorové a infekčné ochorenia chrbtice. Všetky operačné výkony boli realizované na Neurochirurgickej klinike JLF UK a UN Martin v období od mája do augusta . Závažnosť pooperačnej dysfágie bola hodnotená pomocou Bazaz-Yoo dysfagického skóre, ktoré je uvedené v tab. [1]. Závažnosť pooperačných porúch prehĺtania bola sledovaná pred operačným výkonom a v pooperačnom období ( týždňov, mesiace a mesiacov). Následne bola hodnotená korelácia medzi trvaním operačného výkonu v minútach u pacientov rozdelených podľa závažnosti dysfágie

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 150– 155

Hereditárny Dysfágia po prednej angioedém krčnej akodiskektómii príčina bolestí a intersomatickej brucha fúzii

v uvedených pooperačných obdobiach pomocou Kruskalov-Wallisovho testu. Osobitne bol sledovaný výskyt dysfágie pred vlastným operačným výkonom a v pooperačnom období ( týždňov, mesiace, mesiacov). Súbor pacientov sme rozdelili podľa trvania operačného výkonu do dvoch skupín – operačný výkon s trvaním ≤ min a> min, podľa anamnézy fajčenia na fajčiarov a nefajčiarov, podľa pohlavia na mužov a ženy, podľa počtu operovaných segmentov na pacientov po jednoúrovňovej a dvojúrovňovej prednej krčnej diskektómii. Podobne sme rozdelili súbor pacientov na dve skupiny podľa prítomnosti alebo absencie porúch prehĺtania pred vlastným operačným výkonom. Následne bol hodnotený vplyv faktorov ako preexistujúca dysfágia, pohlavie, fajčenie, počet operovaných segmentov a trvanie operačného výkonu na incidenciu pooperačnej dysfágie pomocou Fischerovho testu. Rovnako pomocou Fischerovho testu bol hodnotený vzťah medzi fajčením a incidenciou preexistujúcej dysfágie a vzťah medzi pohlavím a počtom operovaných segmentov.

Výsledky Žiadny pacient v celom období sledovania neudával poruchu prehĺtania ťažkého stupňa podľa Bazaz-Yoo dysfagického skóre. V celom sledovanom súbore bola predoperačne prítomná dysfágia u % pacientov, z toho v % prípadov mierneho stupňa a v % prípadov stredne ťažkého stupňa podľa Bazaz-Yoo dysfagického skóre. Šesť týždňov po prednej krčnej diskektómii a implantácii klietky s nulovým profilom udávalo poruchu prehĺtania % pacientov, pričom u % pacientov bola prítomná dysfágia mierneho stupňa a v % prípadov stredne ťažkého stupňa. Tri mesiace po operácii bola incidencia dysfágie v celom súbore pacientov %, v % prípadov mierneho a v % prípadov stredne ťažkého stupňa. Šesť mesiacov po operácii udávalo poruchu prehĺtania celkovo

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 150– 155

Tab. . Bazaz-Yoo dysfagické skóre. Upravené podľa [ ]. Tab. . Bazaz-Yoo dysphagia score. Adapted from [ ]. Bazaz-Yoo dysfagické skóre

Charakteristika stupňa porúch prehĺtania subjektívne hodnoteného pacientom

žiadna

bez problémov s prehĺtaním

mierna

sporadické problémy s prehĺtaním

stredne ťažká

problémy s prehĺtaním v súvislosti s určitou stravou

ťažká

časté problémy s prehĺtaním pri väčšine druhov stravy

% pacientov, u všetkých pacientov bola mierneho stupňa. Počas celého obdobia sledovania nebol zistený signifikantný vzťah medzi incidenciou preexistujúcej a pooperačnej dysfágie, bol však zaznamenaný uvedený vzťah na hranici významnosti mesiacov po prednej krčnej diskektómii (Fischerov test; p = , ). Sledovaný súbor pacientov tvorí % žien a % mužov. Nebol zistený signifikantný vzťah medzi pohlavím a počtom operovaných segmentov. Pohlavie pacientov teda neovplyvnilo v uvedenom súbore rozsah operačnej intervencie. V súbore pacientov v celom období sledovania nebol zistený signifikantný vzťah medzi pohlavím a incidenciou pooperačnej dysfágie. V sledovanom súbore udávali fajčenie % pacientov. Preexistujúcu poruchu prehĺtania udávalo % fajčiarov a % nefajčiarov, tento rozdiel bol štatisticky významný (Fischerov test; p < , ). Uvedený rozdiel je možné považovať za charakteristiku tohto súboru pacientov. V celom sledovanom pooperačnom období nebol zistený signifikantný rozdiel medzi fajčením a výskytom pooperačnej dysfágie. Predná krčná diskektómia a fúzia (ACDF – anterior cervical discectomy and fusion) v jednom pohybovom segmente bola vykonaná u % pacientov z celého súboru, u % pacientov bola vykonaná intervencia v dvoch pohybových segmentoch. V celom pooperačnom sledovaní nebol zistený signifikantný vzťah medzi počtom operovaných segmentov a incidenciou dysfágie. Priemerné trvanie operačného

výkonu v celom súbore pacientov bolo min. Priemerné trvanie jednosegmentovej ACDF bolo min, dvojsegmentovej ACDF min. Nebola zistená korelácia medzi trvaním operačného výkonu a závažnosťou dysfágie podľa Bazaz-Yoo dysfagického skóre v celom období sledovania. Rovnako nebol počas celého obdobia sledovania zistený signifikantný vzťah medzi trvaním operačného výkonu a incidenciou pooperačnej dysfágie, bol však zaznamenaný uvedený vzťah na hranici významnosti mesiace po operačnom výkone (Fischerov test; p = , ).

Diskusia Publikovaná incidencia dysfágie po prednej krčnej diskektómii kolíše v širokom rozmedzí – % a klesá s narastajúcim odstupom od vlastného operačného výkonu (tab. ). Frempong-Bodau et al udávajú celkovú incidenciu dysfágie mesiac po operačnom výkone v %. Vek, diabetes mellitus, artériová hypertenzia, fajčenie a stav výživy neboli spájané s pooperačnými abnormalitami prehĺtania. Pooperačné zdurenie faryngu a prevertebrálnych mäkkých tkanív referovali u % pacientov, pričom % z týchto pacientov malo abnormálne testy prehĺtania pri vyšetrení pasáže báriom [ ]. Bazaz et al prospektívne analyzovali pacientov po prednej krčnej diskektómii alebo somatektómii a pooperačne hodnotili závažnosť dysfágie pomocou vlastného skórovacieho systému (Bazaz-Yoo dysphagia score), ktorý je uvedený v tab. . Tento skó-

Dysfágia poHereditárny prednej krčnej angioedém diskektómii akoapríčina intersomatickej bolestí brucha fúzii

Tab. . Klinické štúdie zamerané na hodnotenie incidencie dysfágie po prednej krčnej diskektómii. Tab. . Clinical studies conducted to evaluate the incidence of dysphagia after anterior cervical discectomy. Autori

Štúdia

Stewart et al [

]

Bazaz et al [ ]

Riley et al [

Yue et al [ ]

M (%)

T (%)

M (%)

M (%) >

M (%)

Frempong-Bodau et al [ ] ]

Počet pacientov

Scholz et al [ Kalb et al [

] ]

P P

Min et al [

]

Wu et al [

]

R – retrospektívna, P – prospektívna, M – mesiac, T – týždeň

rovací systém sa používa vo väčšine súčasných štúdií na hodnotenie stupňa závažnosti pooperačných porúch prehĺtania a bol použitý aj pri hodnotení našeho súboru pacientov. Jeden mesiac po operácii bola dysfágia prítomná v tejto štúdii u , % pa cientov, z toho v , % prípadov bola ťažkého stupňa. Šesť mesiacov po operácii boli prítomné poruchy prehĺtania u , % pacientov a mesiacov pooperačne u , % pacientov. Ženské pohlavie bolo rizikovým faktorom mesiacov po operácii, multisegmentový operačný výkon bol rizikovým faktorom mesiac po operácii, ale v období mesiacov pooperačne už v porovnaní s monosegmentovými výkonmi nebol rozdiel štatisticky významný. Vek, primárny vs. revízny výkon, somatektómia vs. diskektómia a použité inštrumentárium neboli rizikovými faktormi v celom období sledovania [ ]. Smith-Hammond et al v trojročnej prospektívnej štúdii sledovali incidenciu dysfágie po predných krčných výkonoch. V kontrolných skupinách sledovali tiež pacientov po zadných výkonoch na krčnej a driekovej chrbtici. Dysfágia bola zisťovaná pred výkonom a pooperačne cestou subjektívnych otázok a verifikovaná videofluoroskopicky alebo endoskopicky fibroskopom. Incidencia dysfágie u pacientov po prednom krčnom prístupe bola %, pričom u %

týchto pacientov regredovala v priebehu mesiacov. Zaujímavé bolo zistenie, že až % pacientov po zadných výkonoch na krčnej chrbtici malo poruchy prehĺtania, pričom endotracheálna intubácia nefigurovala ako rizikový faktor v tejto štúdii [ ]. Štúdia publikovaná autormi Yue et al potvrdzuje, že pooperačná dysfágia môže pretrvávať aj v dlhšom časovom intervale ako mesiacov. Autori sledovali pacientov priemerne rokov po prednom výkone na krčnej chrbtici. Celková incidencia dysfágie bola %, pričom v , % prípadov bola stredne ťažkého a u jedného pacienta ťažkého stupňa podľa Bazaz-Yoo dysfagického skóre [ ]. Martin et al hodnotili u pacientov pooperačnú dysfágiu videofluoroskopicky a nachádzali abnormality v rôznych fázach prehĺtania. U troch pacientov dokázali poruchu faryngeálnej fázy v dôsledku poranenia nervus laryngeus superior, u štyroch pacientov poruchu orálnej fázy v dôsledku poranenia nervus hypoglossus. Dvaja pa cienti mali pooperačnú dysfágiu v dôsledku edému prevertebrálnych mäkkých tkanív, ktorý obmedzuje pohyb steny faryngu a ezofágu. U ďalších pacientov bola prítomná inkompletná epiglotická deflekcia [ ]. Uvedené štúdie teda potvrdzujú prítomnosť dysfágie po predných prístu-

poch ku krčnej chrbtici vo včasnom pooperačnom období na úrovni okolo %. U väčšiny pacientov dochádza do mesiacov pooperačne k úprave, pričom mesiacov pooperačne je incidencia dysfágie už len okolo %. V našom súbore bola incidencia pooperačnej dysfágie týždňov po ACDF na úrovni %, mesiace po operácii na úrovni % a mesiacov pooperačne klesla na %. Incidencia pooperačnej dysfágie v našej štúdii je porovnateľná s výsledkami ostatných štúdií skúmajúcich problematiku pooperačnej dysfágie po prednej krčnej diskektómii (tab. ). Niektoré štúdie referujú prítomnosť poruchy prehĺtania už pred vlastnou prednou krčnou diskektómiou. V našej štúdii bola incidencia predoperačnej dysfágie %, pričom preexistujúca dysfágia bola prítomná signifikantne častejšie u nefajčiarov v porovnaní s fajčiarmi. Frempong-Bodau et al referujú u % pacientov s myelopatiou predoperačne abnormality prehĺtania, ktoré boli verifikované pomocou pasáže bária. Predpokladali preto, že príčinou prehĺtania u týchto pacientov je porucha lokálnych reflexných mechanizmov na pregangliovej, sympatickej úrovni, v dôsledku kompresie miechy. Táto skupina pacientov bola náchylná pooperačne k výskytu významnej pretrvávajúcej dysfágie [ ]. V našej

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 150– 155

Hereditárny Dysfágia po prednej angioedém krčnej akodiskektómii príčina bolestí a intersomatickej brucha fúzii

štúdii bola myelopatia exklúznym kritériom. Lee et al skúmali v prospektívnej štúdii význam dizajnu prednej krčnej dlahy ako rizikového faktoru. Vo svojej prospektívnej štúdii zistili, že použitie krčnej dlahy Zephir™ (Medtronic, Sofamor Danek, USA) je spojené s nižšou incidenciou pooperačnej dysfágie ako použitie dlahy Atlantis® od rovnakého výrobcu. Autori vysvetľujú uvedené zistenie hladším povrchom a nižším profilom krčnej dlahy Zephir™ [ ]. Táto štúdia predikuje nižšiu incidenciu pooperačnej dysfágie pri použití implantátov s nulovým profilom. Zástupcom týchto implantátov sú aj klietky s integrovanou dlahou v tele implantátu (Zero-P VA®, DePuy Synthes, Švajčiarsko (obr. ); ROI-C®, LDR Medical, Francúzsko (obr. )), ktoré boli použité pre nastolenie fúzie po prednej krčnej diskektómii u pacientov v našom súbore. Segebarth et al udávajú incidenciu dysfágie po monosegmentovej krčnej artroplastike , % v porovnaní s monosegmentovou intersomatickou fúziou s použitím dlahy , %. Tento nález rovnako vysvetľuje nulový profil arteficiálneho disku v porovnaní s nálezom po implantácii konvenčnej prednej krčnej dlahy [ ]. Fogel et al referujú v retrospektívnej analýze pacientov s perzistujúcou poruchou prehĺtania po ACDF regresiu dysfágie po odstránení konvenčnej prednej krčnej dlahy a adheziolýze pri revíznom výkone v % prípadov. Peroperačne nachádzali rozsiahle adhézie medzi pažerákom a dlahou, prípadne prevertebrálnou fasciou [ ]. Použitie klietok s integrovanou dlahou teda predpokladá elimináciu vzniku rozsiahlych fibroadhezívnych zmien. Medzi faktory, ktoré sú väčšinou spájané so zvýšeným rizikom pooperačnej dysfágie, patria počet operovaných segmentov, ženské pohlavie, dlhý operačný čas a vek nad rokov. Faktory, u ktorých prevažne nebol zaznamenaný súvis s pooperačnou dysfágiou, sú bolesti hlavy, typ incízie (transver-

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 150– 155

zálna, oblúkovitá, longitudinálna), veľkosť predných osteofytov, pseudoartróza, zanorenie implantátu, uvoľnenie alebo rozlomenie implantátu, intubácia, závažnosť myelopatie, retrakcia ezofágu, osteoartritída, užívanie alkoholu a obezita [ ]. V našej štúdii nebol zistený signifikantný vzťah medzi incidenciou pred- a pooperačnej dysfágie. Pohlavie, počet operovaných segmentov a trvanie operačného výkonu rovnako nemali signifikantný vplyv na incidenciu pooperačnej dysfágie. Medzi preventívne opatrenia redukujúce výskyt pooperačnej dysfágie patria šetrná operačná technika, dôsledná hemostáza počas operačného výkonu a aplikácia drénu na konci operačného výkonu pre elimináciu hematómu. Nie ktoré štúdie skúmali špecifické možnosti prevencie pooperačnej dysfágie. Pedram et al v prospektívnej štúdii aplikovali pacientom bez anamnézy ochorenia horného gastrointestinálneho traktu metylprednizolón v dávke mg/kg na konci operáa hod po operácii. V pocie, po rovnaní s kontrolnou skupinou podanie kortikoidu neredukovalo incidenciu dysfágie [ ]. Apfelbaum et al v štúdii na kadaveroch skúmali hodnoty tlaku v manžete endotracheálnej kanyly po aplikácii retraktoru pre predný krčný prístup. Manžetu kanyly insuflovali na hodnotu mm Hg, následne po naložení retraktoru tlak elevoval nad úroveň mm Hg. Počas výkonu realizovali jednoduchý manéver, a to desufláciu a následnú insufláciu manžety endotracheálnej kanyly po naložení retraktoru, ktorý umožní centrálne umiestnenie kanyly v endolarynxe. Následne autori použili túto procedúru počas predných krčných prístupov a zistili, že tento jednoduchý manéver znížil incidenciu poranenia nervus laryngeus reccurens z úrovne , na , % [ ]. Ratnaraj et al realizovali štúdiu, v ktorej intraoperačne monitorovali a regulovali tlak manžety endotracheálnej kanyly v priebehu predných prístupov ku krčnej chrbtici. V experimentálnej

skupine pacientov bol tlak monitorovaný a upravovaný tak, aby nepresiahol hranicu mm Hg. V kontrolnej skupine pacientov nebol tlak monitorovaný ani korigovaný. Po hod udávali pacienti v experimentálnej skupine signifikantne menšie bolesti hrdla v porovnaní s kontrolnou skupinou ( vs. %). Podobne, hod po operácii, dlhší čas retrakcie koreloval s vývojom dysfágie. Záverom konštatovali, že udržiavanie nízkeho tlaku v endotracheálnej kanyle (do mm Hg) a minimalizácia retrakčného času znižujú výskyt pooperačnej dysfágie a bolesti hrdla [ ].

Záver Vo včasnom pooperačnom období je incidencia pooperačnej dysfágie okolo %, v ďalšom období dochádza ku významnej redukcii výskytu dysfágie. Väčšina pacientov a mesiacov po ACDF je už bez porúch prehĺtania. Zistené výsledky potvrdzujú výsledky doteraz publikovaných štúdii, ktoré sa zaoberali výskytom porúch prehĺtania po prednej krčnej diskektómii. Ťažká porucha prehĺtania sa v celom období sledovania našeho súboru pacientov nevyskytla. Preexistujúca dysfágia sa v našom súbore pacientov vyskytla signifikantne častejšie u nefajčiarov v porovnaní s fajčiarmi. Tento výsledok však možno hodnotiť ako charakteristiku súboru pacientov, ktorá bola predmetom štúdie. Nebol zistený vplyv faktorov ako preexistujúca dysfágia, fajčenie, počet operovaných segmentov a trvanie operačného výkonu na incidenciu pooperačnej dysfágie. Tento výsledok je v rozpore s výsledkom väčšiny publikovaných štúdií, v ktorých ženské pohlavie, počet operovaných segmentov a trvanie operačného výkonu boli rizikovým faktorom pooperačnej dysfágie [ , , ]. Rovnako nebol zistený signifikantný vzťah medzi pohlavím a počtom operovaných segmentov. V celom období pooperačného sledovania nebola zistená korelácia medzi trvaním operačného výkonu

Dysfágia poHereditárny prednej krčnej angioedém diskektómii akoapríčina intersomatickej bolestí brucha fúzii

a incidenciou pooperačnej dysfágie. Pre získanie validnejších výsledkov je nutné dlhšie sledovanie väčšieho súboru pacientov so zameraním sa na širšie spektrum rizikových faktorov.

Literatúra . Bazaz R, Lee MJ, Yoo JU. Incidence of dysphagia after anterior cervical spine surgery: a prospective study. Spine (Phila Pa ) ; ( ): – . . Frempong-Bodau A, Houten JK, Osborn B et al. Swallowing and speech dysfunction in patients undergoing anterior cervical discectomy and fusion: a prospective, objective preoperative and postperative assesment. J Spinal Disord Tech ; ( ): – . . Smith-Hammond CA, New KC, Pietrobon R et al. Prospective analysis of incidence and risk factors of dysphagia in spine surgery patients: comparison of anterior cervical, posterior cervical, and lumbar procedures. Spine (Phila Pa ) ; ( ): – . . Yue WM, Brodner W, Highland TR. Persistent swallowing and voice problems after anterior cervical discectomy anf fusion with allograft and plating: a - to -year follow-up study. Eur Spine J ; ( ): – . . Martin RE, Neary MA, Diamant NE. Dysphagia following anterior cervical spine surgery. Dysphagia ; : – . . Lee MJ, Bazaz R, Furey C et al. Influence of anterior cervical plate design on dysphagia: a -year prospective longitudinal follow-up study. J Spinal Disord Tech ; ( ): – . . Segebarth B, Datta JC, Darden B et al. Incidence of dysphagia comparing cervical

arthroplasty and ACDF. SAS Journal ; ( ): – . doi: . / j.esas. . . . . Fogel GR and McDonnell MF. Surgical treatment of dysphagia after anterior cervical interbody fusion. Spine J ; ( ): – . . Anderson KK, Arnold PM. Oropharyngeal dysphagia after anterior cervical spine surgery: a review. Global Spine J ; ( ): – . doi: . / s. . Pedram M, Castagnera L, Carat X et al. Pharyngolaryngeal lesions in patients undergoing cervical spine surgery trough the anterior approach: contribution of methylprednisolon. Spine J ; ( ): – . . Apfelbaum RI, Kriskovich MD, Haller JR. On the incidence, cause, and prevention od recurent laryngeal nerve palsies during anterior cervical spine surgery. Spine (Phila Pa ) ; ( ): – . . Ratnaraj J, Todorov A, McHugh T et al. Effects of decreasing endotracheal tube cuﬀ pressures during neck retraction for anterior cervical spine surgery. J Neurosurg ; ( Suppl ): – . . Stewart M, Johnston RA, Stewart I et al. Swallowing performance following anterior cervical spine surgery. Br J Neurosurg ; ( ): – . . Riley LH rd, Skolasky RL, Albert TJ et al. Dysphagia after anterior cervical decompres sion and fusion: prevalence and risk factors from a longitudinal cohort study. Spine ; ( ): – . . Scholz M, Schnake KJ, Pingel A et al. A new Zero-profile implant for stan-alone anterior cervical interbody fusion. Clin Orthop Relat Res ; ( ): – . doi: . /s - . . Kalb S, Reis MT, Cowperthwaite MC et al. Dysphagia after cervical spine sur-

gery: incidence and risk factors. World Neurosurg ; ( ): – . doi: . / j.wneu. . . . . Min Y, Kim WS, Kang SS et al. Incidence of dysphagia and serial videofluoroscopic swallow study findings after anterior cervical discectomy and fusion: a prospective study. Clin Spine Surg ; ( ): E –E . doi: . / BSD. . . Wu B, Song F, Zhu S. Reasons of dysphagia after operation of anterior cervical decompression and fusion. Clin Spine Surg . In press. Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Doručeno/ Submitted: . . Přijato/ Accepted: . . MU Dr. René Opšenák Neurochirurgická klinika JLF UK a UN Martin Kollárova Martin Slovenská republika opsenak@gmail.com

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 150– 155

Hereditárny Klinická a experimentální angioedém ako gastroenterologie: príčina bolestí brucha kazuistika

doi:

/amgh

csgh.info

První případ elektrické stimulační terapie dolního jícnového svěrače indikovaný v České republice k implantaci A first case of electrical stimulation therapy of lower esophageal sphincter indicated in the Czech Republic for implantation Š. Konečný , J. Dolina , Z. Beneš , A. Hep Interní gastroenterologická klinika LF MU a FN Brno Interní oddělení, Thomayerova nemocnice, Praha

Souhrn: V našem sdělení popisujeme případ mladého letého muže trpícího refluxní symptomatologií a nespecifickou dysmotilitou jícnu indikovaného k implantaci elektrické stimulační terapie dolního jícnového svěrače. Jedná se o první případ použití této nové chirurgické metody k léčbě refluxní nemoci jícnu v ČR. Pacient podstoupil celou řadu vyšetření, která neprokázala další onemocnění kromě refluxní nemoci a poruchy peristaltiky jícnu. Byly vyčerpány možnosti konzervativní terapie bez výraznějšího efektu na potíže pacienta. Následně byla provedena konzultace chirurgického pracoviště zabývajícího se implantací elektrického stimulátoru jícnu, dle jehož vyjádření byl pacient vhodným kandidátem implantace zařízení EndoStim. Proto byla dne . . provedena laparoskopická dorzální hiatoplastika a implantace zařízení EndoStim prof. Guttem na Memmingem Chirurgische Klinik v Německu, kde bylo již v minulosti provedeno implantací zařízení EndoStim. Operace proběhla bez komplikací a pacient byl v celkově dobrém stavu propuštěn domů. Na pooperační high-resolution jícnové manometrii byly zachyceny ojedinělé peristaltické vlny a určité zlepšení dysmotility. Pacient je nyní bez medikace inhibitory protonové pumpy, subjektivně se cítí lépe a dle poslední MII-pH je bez objektivních známek refluxní nemoci. V pooperačním období se pouze jednou objevilo uvíznutí sousta se zvracením, jinak jsou potíže celkově zlepšeny. Nadále probíhá pravidelná úprava nastavení dle výsledku vyšetření k optimalizaci terapie. Klíčová slova: refluxní nemoc jícnu – GERD – reflux – EndoStim Summary: We report a case of a young -year-old man suﬀering from reflux symptoms and nonspecific esophageal dysmotility who was indicated to implantation of electrical stimulation therapy of the lower esophageal sphincter. This is the first case of use of this new surgical method for the treatment of gastroesophageal reflux disease in the Czech Republic. The patient underwent a variety of diagnostic tests, which failed to reveal other diseases besides gastroesophageal reflux disease and esophageal motility disorder. We exhausted the possibilities of conservative therapies, all of which did not significantly improve the patient’s condition. Subsequently, a consultation with a surgical department dealing with implantation of electrical stimulator of the esophagus resulted in the patient receiving approval for EndoStim implantation. Therefore, on October , , Professor Gutt, Memmingem Chirurgische Klinik, Germany, with experience in implanting EndoStim devices, performed laparoscopic hiatal hernia repair and implanted the EndoStim in the patient. The surgery was well executed without any complications and the patient was in generally good condition after the operation released home. High-resolution esophageal manometry after surgery captured rare peristaltic waves and some improvement in dysmotility. The patient is now without proton pump inhibitor medication and subjectively feels better, and according to the latest MII-pH results, is without objective signs of reflux disease. During the postoperative period, the patient only once experienced vomiting; otherwise, there was a significant improvement in overall symptoms. The patient is waiting for further examination and readjustment of therapy to optimize the outcome. Key words: gastroesophageal reflux disease – GERD – reflux – EndoStim

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 156– 160

První případ elektrické stimulační terapie dolního jícnovéhoHereditárny svěrače indikovaný angioedém v České akorepublice príčina bolestí k implantaci brucha

Úvod Refluxní nemoc jícnu je široce rozšířené onemocnění, jehož základem je zpětný tok žaludečního obsahu do jícnu. Tento jev je normálním fyziologickým procesem a onemocnění se vyvíjí až při selhání fyziologických antirefluxních mechanizmů, které způsobuje symptomatologii a/nebo komplikace [ ]. Mezi hlavní symptomy patří pyróza a regurgitace a jejich výskyt × týdně udává až % populace vyspělých zemí [ ]. Hlavními léčebnými prostředky jsou dieta a režimová opatření, z medikace pak inhibitory protonové pumpy (IPP), prokinetika a antacida. V poslední době se kromě klasické chirurgické laparoskopické fundoplikace uplatňují také nové chirurgické a endoskopické metody, prozatím ovšem bez širšího uplatnění. Nejnovější metodou je EndoStim. Jedná se o chirurgickou metodu, při které je do oblasti dolního jícnového svěrače (LES – lower esophageal sphincter) laparoskopicky implantován elektrický stimulátor podobný tradičním neurostimulátorům skládající se z programovatelného implantabilního

pulzního generátoru, bipolární stimulační elektrody a externího bezdrátového programátoru (obr. ). Samotná implantace probíhá klasickou laparoskopickou technikou v Trendelenburgově poloze. Provede se disekce pars flacida hepatogastrického ligamenta a paraezofageálního tuku k dosažení přístupu k pravé přední straně jícnu, dále se provede hiatoplastika, je-li přítomna hiátová hernie. Endoskopicky se identifikuje Z-linie a za transiluminace se umístí první elektroda mm nad Z-linii do muscularis propria LES. Druhá elektroda je umístěna mm inline distálně. Elektrody jsou uchyceny titanovými klipy a suturou za stálé endoskopické kontroly k prevenci perforace. Na závěr se provede kožní incize v levém mezogastriu k umístění pulzního generátoru v subkutánní kapse (obr. ) [ ]. Terapie je personalizovaná k individuálním potřebám konkrétního pacienta. Standardně začíná hod po operaci a aplikují se monofázické pulzy trvání μs s amplitudou mA a frekvencí Hz. Denně probíhá period stimulace po min. Dále lze individuálně upravit jednotlivé hodnoty dle potřeb pacienta.

Popis případu Mladý letý muž, který se v předchorobí léčil pouze pro alergii na prach a plísně a byl na terapii antihistaminikem a nazálním flutikasonem. Jeho potíže začaly na jaře roku po vypití předtréninkového nápoje pro bodybuildery, který ale byl připravený a volně skladovaný delší dobu před užitím, a následně se projevily jako zvracení, dyspepsie, nejdřív gastritida, pak enteritida s následným rozvojem refluxní symptomatologie jako nauzea, pyróza, regurgitace, ructus, slinění, dysfagie, nechutenství, chrapot a nekardiální bolest na hrudi. Z dalších potíží bylo přítomné také neustále nutkání zvracet, dávení a slinění po jídle. Pociťoval uvíznutí tekutiny, ale ne sousta. Během potíží došlo k váhovému úbytku asi kg z původní hmotnosti kg. Pacient podstoupil řadu vyšetření na vícero gastroenterologických pracovištích v ČR vč. gastroskopie s etážovou biopsií, kapslové endoskopie, endosonografie jícnu, CT mediastina, magnetické rezonance mozku, screeningu autoimunitních onemocnění až po vyšetření neurologem i revmatologem, vše bez nálezu hrubé pa-

Obr. . EndoStim – programovatelný implantabilní pulzní generátor, bipolární stimulační elektrody a externí bezdrátový programátor. Fig. . EndoStim – a programmable implantable pulse generator, a bipolar stimulation lead with two stitch electrodes, and an external wireless programmer.

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 156– 160

Hereditárny První případ angioedém elektrické stimulační ako príčina terapie bolestídolního bruchajícnového svěrače indikovaný v České republice k implantaci

tologie. Dle dynamické scintigrafie jícnu byla nalezena suspektní hypomotilita jícnu ve střední až distální třetině, retence v jícnu cca %, významné antiperistaltické vlny nebyly patrné. Evakuace žaludku byla ještě v mezích normy. Byla provedena také high-resolution manometrie (HRM), kde byla nalezena těžká nespecifická porucha motility jícnu – v distálním a středním jícnu opožděné simultánní vlny s minimální amplitudou a oblasti s absolutním výpadkem peristaltiky, v proximálním jícnu náznak propulzivní hypotenzní peristaltiky. Hypotenzní LES ( mm Hg) a horní jícnový svěrač (obr. ). Bylo provedeno vyšetření polykacího aktu, kde byla patrna antiperistaltika ve střední a dolní třetině jícnu. Byla také provedena multikanálová intraluminální impedance a pH metrie jícnu (MII-pH) na terapii IPP, dle které bylo DeMeester skóre , a celkem refluxních událostí, z toho v oblasti elektrody Z (proximální část jícnu). Při endoskopii jícnu byla nalezena těžká inkompetence kardie, bledá sliznice,

bez známek ezofagitidy či jiné patologie, duodenum biopticky se suspektní celiakií Marsh . Byla zahájena bezlepková dieta a plná antirefluxní terapie v kombinaci s prokinetikem. Pacient následně užíval další medikaci, IPP, prokinetika, antacida, antiemetika, střevní eubiotika, kortikoidy, imunosupresiva i antidepresiva. Zkusil také rehabilitaci, jógu či akupunkturu, přechodně byl i na parenterální výživě a enterální výživě cestou nazojejunální sondy, vše bez významnějšího efektu. Pro neefektivitu zavedené terapie a režimových opatření byla provedena konzultace chirurgického pracoviště zabývajícího se implantací elektrického stimulátoru jícnu, dle jehož vyjádření byl pacient vhodným kandidátem implantace zařízení EndoStim. Po opakované konzultaci Všeobecné zdravotní pojišťovny byl výkon schválen a pacientovi byla . . provedena laparoskopická dorzální hiatoplastika a implantace zařízení Endo Stim profesorem Guttem na Memmingem Chirurgische Klinik v Ně-

Obr. . Chirurgické umístění stimulační elektrody a pulzního generátoru s baterií. Fig. . The surgical placement of the stimulation electrode and the pulse generator with battery. mecku. Na této klinice bylo již v minulosti provedeno implantací zařízení EndoStim. Operace proběhla bez komplikací a pacient byl v celkově dobrém stavu . . propuštěn

Obr. . Záznam HRM před implantací zařízení EndoStim. Patrná hypomotilita (snížení peristaltických amplitud až vymizení peristaltiky v proximálních / jícnu (A)). Fig. . HRM record before implantation of the EndoStim device. Evident hypomotility (decrease of peristaltic amplitudes even absence of peristalsis in the proximal two thirds of the esophagus (A)).

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 156– 160

První případ elektrické stimulační terapie dolního jícnovéhoHereditárny svěrače indikovaný angioedém v České akorepublice príčina bolestí k implantaci brucha

Obr. . Záznam HRM po implantaci zařízení EndoStim. Patrná pokračující hypomotilita, s výskytem již ojedinělé peristaltiky fyziologických norem (A). Mírný nárůst klidového tonu v oblasti LES (B). Fig. . HRM record after implantation of the EndoStim device. Ongoing hypomotility with sporadic appearance of physiological peristalsis (A). Slight increase in the basal tone of the LES (B). domů. Celkové náklady na operaci činily € (z toho na zařízení EndoStim €). Dne . . bylo na našem pracovišti provedeno kontrolní vyšetření polykacího aktu, dle kterého nadále přetrvávala antiperistaltika v horní, střední i dolní třetině jícnu, v horní až střední třetině retence tuhého sousta a také HRM, kde již byly zachyceny ojedinělé peristaltické vlny a určité zlepšení dysmotility (obr. ). Pacient je nyní již bez trvalé medikace IPP a subjektivně se cítí lépe. V pooperačním období se pouze jednou objevilo uvíznutí sousta se zvracením, jinak jsou potíže celkově mírnější a pacient operačního zákroku nelituje a podstoupil by ho znovu. Pacient počátkem dubna absolvoval další kontrolu na klinice v Memmingemu, kde byla zkontrolována i funkce stimulátoru a byla provedena změna polarity stimulátoru dle nynějších standardů. Poslední kontrola proběhla dne . . , kdy byla provedena také MII-pH s nálezem refluxních epizod a DeMeester score , , což je výsledek v rámci

normy. Dle tohoto vyšetření je pacient nyní bez objektivních známek refluxní nemoci. Nadále probíhá pravidelná úprava nastavení dle výsledku vyšetření k optimalizaci terapie.

Diskuze Refluxní nemoc jícnu je široce rozšířené onemocnění a konzervativní terapie je u mnoha pacientů neúčinná. IPP pouze mění pH refluxátu z kyselého na slabě kyselý, ale nesnižují samotný počet refluxních epizod. Laparoskopická fundoplikace je léty prověřená metoda, která má ale množství pooperačních komplikací a není vhodná pro pacienty s dysmotilitou jícnu. Ostatní nové endoskopické a chirurgické metody se snaží dosáhnout podobného efektu, prozatím ale bez větší úspěšnosti. Proto se zdá být EndoStim vhodnou metodou volby pro pacienty s nedostatečným efektem konzervativní terapie a minimální hiátovou hernií a také pro pacienty s dysmotilitou jícnu. Dosavadní studie [ – ] prokázaly dostatečný efekt na zvýšení tonu

LES a vymizení potíží u pacientů, kteří podstoupili implantaci elektrického stimulátoru LES. Byl také prokázán přetrvávající efekt na zvýšení tonu LES i po vypnutí přístroje [ ]. Zároveň dané studie vykazují prakticky nulové závažné nežádoucí účinky a komplikace po operaci. V neposlední řadě může být výhodou i možnost individuálního nastavení jednotlivých stimulátorů přímo pro potřeby konkrétního pacienta a event. i jejich kompletní vypnutí v případě potřeby. Nicméně u zde prezentovaného pacienta zůstává nejasná primární příčina potíží a GERD se zdá být pouze následkem nespecifické hypomotilitní poruchy.

Závěr Prozatímní výsledky klinických studií přinášejí slibné a nadějné informace. Ve všech studiích však byla vstupní kritéria značně přísná a je potřeba větších randomizovaných kontrolovaných studií k potvrzení efektivity léčby. Určitou limitací širšího rozšíření metody je i v současnosti značně vysoká cena

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 156– 160

Hereditárny První případ angioedém elektrické stimulační ako príčina terapie bolestídolního bruchajícnového svěrače indikovaný v České republice k implantaci

a v ČR nedostupnost chirurgického pracoviště schopného provést implantaci, i když tento problém se nezdá být až tak významný, protože proces učení by pro zkušeného chirurga provádějícího laparoskopické fundoplikace neměl být problematický.

Literatura . Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P et al. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol ; ( ): – . . El-Serag HB, Sweet S, Winchester CC et al. Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut ; ( ): – . doi: . / gutjnl. . Rodríguez L, Rodriguez P, Gómez B et al. Electrical stimulation therapy of the lower esophageal sphincter is successful in treating GERD: final results of open-label prospective trial. Surg Endosc

Téma: Horní endoskopie Místo konání: Clarion Congress Hotel Ostrava Zkrácená 2703, 700 30 Ostrava-Zábřeh Termín konání: 16. 6. 2017, 8:30 hodin

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 156– 160

;

( ): – . doi: . / - . . Rodríguez L, Rodriguez P, Gómez B et al. Long-term results of electrical stimulation of the lower esophageal sphincter for the treatment of gastroesophageal reflux disease. Endoscopy ; ( ): – . doi: . /s. . Rodríguez L, Rodriguez P, Gómez B et al. Two-year results of intermittent electrical stimulation of the lower esophageal sphincter treatment of gastroesophageal reflux disease. Surgery ; ( ): – . doi: . /j.surg. . . . . Rodríguez L, Rodriguez P, Gómez B et al. Electrical stimulation therapy of the lower esophageal sphincter is successful in treating GERD: long-term -year results. Surg Endosc ; ( ): – . doi: . /s - . . Kappelle WF, Bredenoord AJ, Conchillo JM et al. Electrical stimulation therapy of the lower esophageal sphincter for refractory gastro-oesophageal reflux disease – interim results of an international multicentre trial. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . doi: . /apt. . s

Akce se koná pod záštitou MUDr. Milana Leckéšiho předsedy představenstva společnosti AGEL a.s. Pořádá: Centrum péče o zažívací trakt Vítkovické nemocnice a.s. ve spolupráci s Endoskopickou sekcí ČGS a Vzdělávacím a výzkumným institutem AGEL o.p.s.

Doručeno/Submitted: . . Přijato/Accepted: . . MUDr. Štefan Konečný Interní gastroenterologická klinika LF MU a FN Brno Jihlavská Brno konecny.stefan@fnbrno.cz

Sekretariát: GUARANT International, spol. s r.o. Tel.: 284 001 444 E-mail: ole2017@guarant.cz Informace a registrace: www.OLE2017.cz

Usmívám se i po 12 týdnech

Léčba chronické hepatitidy C1,2

HODNOTY SVR12* PŘI DOPORUČENÉM DÁVKOVÁNÍ U PACIENTŮ S GT1b – ANALÝZA POOLOVANÝCH DAT1,2

bez RBV

12 TÝDNŮ

viekirax® a exviera®

RBV = ribavirin *SVR byla primárním endpointem účinnosti definovaným jako stanovení vyléčení HCV ve studiích fáze 3 a byla stanovena jako nedetekovatelná HCV RNA 12 týdnů po ukončení léčby (SVR12)

Zkrácené informace o léčivém přípravku Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg potahované tablety Složení: Jedna potahovaná tableta obsahuje ombitasvirum 12,5 mg, paritaprevirum 75 mg a ritonavirum 50 mg. Indikace: V kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické hepatitidy C u dospělých. Dávkování a doba léčby: Doporučená dávka přípravku Viekirax je dvě tablety 12,5 mg / 75 mg / 50 mg jednou denně s jídlem. Viekirax je třeba užívat v kombinaci s dalšími léčivými přípravky určenými k léčbě HCV. Doba trvání kombinované terapie: pacienti s genotypem 1b bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou: Viekirax + Exviera (dasabuvir) 12 týdnů, 8 týdnů může být zváženo u dosud neléčených pacientů s infekcí genotypu 1b s minimální až středně těžkou fibrózou*; pacienti s genotypem 1a bez cirhózy: Viekirax + Exviera (dasabuvir) + ribavirin 12 týdnů; pacienti s genotypem 1a s kompenzovanou cirhózou: Viekirax + Exviera (dasabuvir) + ribavirin 24 týdnů, pacienti s genotypem 4 bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou: Viekirax + ribavirin 12 týdnů. Zvláštní populace: U pacientů s infekcí genotypem 1 HCV a po transplantaci jater se doporučuje podávat přípravek Viekirax a dasabuvir v kombinaci s ribavirinem po dobu 24 týdnů. Viekirax v kombinaci s ribavirinem je doporučen u infekce genotypu 4. Na počátku je vhodné podat nižší dávku ribavirinu. U pacientů s lehkou, středně těžkou či těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin na dialýze* není třeba dávku přípravku Viekirax upravovat. U pacientů vyžadujících léčbu ribavirinem se prosím podívejte do souhrnu údajů o přípravku pro ribavirin, kde naleznete informace týkající se použití u pacientů s poruchou funkce ledvin.* U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) není třeba dávku přípravku Viekirax upravovat. Viekirax se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B). Přípravek Viekirax je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C). Pro další informace ohledně dávkování viz SPC. Kontraindikace: hypersenzitivita na léčivou látku nebo pomocné látky; těžká porucha funkce jater; použití léčivých přípravků s ethinylestradiolem; společně s přípravkem Viekirax se nesmí podávat léčivé přípravky, jejichž eliminace je vysoce závislá na CYP3A a jejichž zvýšené plasmatické hladiny jsou spojeny se závažnými nežádoucími účinky (např. alfuzosin, amiodaron, astemizol, terfenadin, cisaprid, kolchicin, ergotamin, kyselina fusidová, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, midazolam p.o., triazolam, pimozid, kvetiapin, chinidin, salmeterol, sildenafil, tikagrelor.V případě společného podávání přípravku Viekirax s dasabuvirem nebo bez něho s přípravky, které jsou silnými nebo středně silnými enzymovými induktory (např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz, nevirapin, enzalutamid, mitotan, rifampicin, třezalka), se očekává snížení plasmatické koncentrace ombitasviru, paritapreviru a ritonaviru a snížení jejich terapeutického účinku a nesmí se podávat společně s přípravkem Viekirax. V případě společného podávání přípravku Viekirax s dasabuvirem nebo bez něho s přípravky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4 (např. kobicistat, indinavir, lopinavir/ritonavir, sachinavir, tipranavir, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, klarithromycin, telithromycin, konivaptan aj), se očekává zvýšení plasmatické koncentrace paritapreviru a nesmí se proto podávat společně s přípravkem Viekirax. Těhotenství a kojení: Při užívání přípravku Viekirax s ribavirinem je třeba s extrémní opatrností dbát na to, aby pacientky a partnerky pacientů neotěhotněly. Účinnou formu antikoncepce je třeba používat 7 měsíců po ukončení léčby ribavirinem. Zvláštní upozornění: Monoterapie přípravkem Viekirax se nedoporučuje, musí se užívat v kombinaci s jinými léčivými přípravky určenými k léčbě infekce chronické hepatitidy C (dasabuvirem a/nebo ribavirinem). Účinnost přípravku Viekirax nebyla stanovena u pacientů s genotypy HCV 2, 3, 5 a 6. Během klinických hodnocení přípravku Viekirax a dasabuviru s ribavirinem či bez něho došlo u přibližně 1 % subjektů k přechodnému zvýšení ALT na více než pětinásobek horní meze běžných hodnot. Zvýšení ALT byla asymptomatická a docházelo k nim obvykle během prvních 4 týdnů léčby. Hladiny ALT při dalším podávání během přibližně dvou týdnů od zvýšení poklesly. Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Viekirax s flutikasonem nebo jinými glukokortikoidy, které jsou metabolizovány CYP3A4. Použití se statiny: Očekává se, že Viekirax s dasabuvirem zvýší expozici rosuvastatinu více než 3násobně. Pokud je léčba rosuvastatinem během terapie nutná, maximální denní dávka rosuvastatinu nemá přesáhnout 5 mg. Nízké dávky ritonaviru, který je součástí fixní dávky kombinace v přípravku Viekirax, může u pacientů s koinfekcí HIV bez pokračující antiretrovirové terapie vyvolat rezistenci na inhibitory proteázy. Pacienti s koinfekcí HIV bez supresivní antiretrovirové terapie nemají být přípravkem Viekirax léčeni. Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených přípravkem Viekirax s dasabuvirem nebo bez něho a s ribavirinem či bez něho hlášeny případy jaterní dekompenzace a selhání jater, včetně transplantace jater nebo fatálního průběhu. U většiny pacientů s těmito závažnými projevy se již před zahájením terapie projevovaly příznaky pokročilé nebo dekompenzované cirhózy. Přestože je kvůli výchozímu pokročilému onemocnění jater obtížné zjistit příčinnou souvislost, potenciální riziko nelze vyloučit. U pacientů s cirhózou: monitorujte klinické známky a příznaky jaterní dekompenzace (například ascites, jaterní encefalopatii, krvácení z varixů); laboratorní jaterní testy včetně koncentrace přímého bilirubinu je třeba provést na počátku léčby, během prvních 4 týdnů od jejího zahájení a poté tak, jak to bude klinicky indikováno; u pacientů s projevy jaterní dekompenzace léčbu přerušte. Reaktivace viru hepatitidy typu B: Byly zaznamenány případy, některé z nich fatální, reaktivace viru hepatitidy typu B (HBV) během nebo po léčbě přímo působícími antivirotiky. Screening HBV má být u každého pacienta proveden ještě před zahájením léčby. Pacienti s koinfekcí HBV/HCV jsou vystaveni riziku reaktivace HBV, a proto mají být monitorováni a má jim být poskytnuta péče podle aktuálních standardních léčebných postupů.* Pro další informace viz SPC. Interakce: Viekirax se může podávat společně s dasabuvirem nebo bez něho. Při společném podávání tyto látky na sebe vzájemně působí, je proto třeba vzít v úvahu jejich interakční profil v kombinaci. Zvýšené pozornosti je třeba dbát při podání přípravku Viekirax společně s dasabuvirem nebo bez něho a s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány přes CYP3A, toto podání může mít za následek zvýšení plasmatické koncentrace těchto léčivých přípravků a tedy nutnou úpravu jejich dávkování. Jedná se zejména o cyklosporin, takrolimus, amlodipin, rilpivirin, alprazolam, blokátory kalciových kanálů (např. nifedipin, diltiazem, verapamil) a trazodon. Stejně je třeba přistupovat ke společnému podání kombinace Viekirax s dasabuvirem nebo bez něho a léčivých přípravků, které jsou substráty OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 nebo OCT1, tj. statiny (pravastatin, rosuvastatin), fexofenadin, repaglinid a antagonisté receptoru pro angiotenzin II (např. valsartan). Úprava dávky/klinické monitorování je třeba při společném podání kombinace Viekirax s dasabuvirem nebo bez něho a léčivých přípravků, které jsou substráty BCRP, tj. sulfasalazin, imatinib a rosuvastatin. Viekirax může zvýšit plasmatickou expozici léčivým přípravkům, které jsou citlivé na změnu aktivity P-gp ve střevě (jako např. digoxin, dabigatran-etexilát). Podávání přípravku Viekirax s dasabuvirem nebo bez něho společně s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány přes UGT1A1, má za následek zvýšení plasmatických koncentrací takových léčivých přípravků (furosemid); u léčiv s úzkým terapeutickým indexem (např. levothyroxin) se doporučuje rutinní klinické monitorování. Podávání přípravku Viekirax společně s dasabuvirem nebo bez něho může snížit expozici léčivých přípravků, které jsou metabolizovány přes CYP2C19 (např. omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, s-mefenytoin), což může vyžadovat úpravu dávky/klinické monitorování. Je třeba dbát opatrnosti při společném podávání přípravku Viekirax s léčivými přípravky, které jsou současně inhibitory CYP3A4 i inhibitory mnohočetných transportérů (P-gp, BCRP a/nebo OATP1B1/ OATP1B3). Tyto léčivé přípravky mohou vykázat klinicky relevantní zvýšení expozice paritapreviru (např. ritonavir s atazanavirem, erytromycin, diltiazem nebo verapamil). Silné inhibitory P-gp, BCRP, OATP1B1 a/nebo OATP1B3 mohou zvýšit expozici paritapreviru. Nežádoucí účinky: Velmi časté nežádoucí účinky: insomnie, pruritus, únava, astenie. Časté: anemie. Během klinických studií se vyskytly laboratorní abnormality (zvýšení ALT v séru, zvýšení bilirubinu v séru). Uchovávání: žádné zvláštní podmínky uchovávání. Balení: PVC/PE/PCTFE blistr s Al fólií, balení obsahuje 56 tablet. Vícečetné balení obsahuje 4 balení po 14 tabletách. Držitel rozhodnutí o registraci: AbbVie Ltd., Maidenhead, Velká Británie. Registrační číslo: EU/1/14/982/001. Poslední revize textu: 02/2017. Přípravek je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Seznamte se, prosím, s úplnou informací o přípravku dříve, než jej předepíšete. *Všimněte si, prosím, změn v informacích o léčivém přípravku. AbbVie, s.r.o., Metronom Business Center, Bucharova 2817/13, 158 00 Praha 5 – Nové Butovice. Tel.: 233 098 111, fax: 233 098 100, www.abbvie.cz Zkrácené informace o léčivém přípravku EXVIERA 250 mg potahované tablety Složení: Jedna potahovaná tableta obsahuje dasabuvirum 250 mg. Indikace: V kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické hepatitidy C u dospělých. Dávkování a doba léčby: Doporučená dávka dasabuviru je 250 mg (jedna tableta) dvakrát denně (ráno a večer). Exviera se nesmí podávat formou monoterapie, je třeba ho užívat v kombinaci s dalšími léčivými přípravky určenými k léčbě HCV. Doba trvání kombinované terapie: pacienti s genotypem 1b bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou: Exviera + Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) 12 týdnů, 8 týdnů může být zváženo u dosud neléčených pacientů s infekcí genotypu 1b s minimální až středně těžkou fibrózou*; pacienti s genotypem 1a bez cirhózy: Exviera + Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) + ribavirin 12 týdnů; pacienti s genotypem 1a s kompenzovanou cirhózou: Exviera + Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) + ribavirin 24 týdnů. Zvláštní populace: U pacientů s infekcí genotypem 1 HCV a po transplantaci jater se doporučuje podávat přípravek Exviera a ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir v kombinaci s ribavirinem po dobu 24 týdnů. Na počátku je vhodné podat nižší dávku ribavirinu. U pacientů s lehkou, středně těžkou či těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin na dialýze* není třeba dávku přípravku Exviera upravovat. U pacientů vyžadujících léčbu ribavirinem se prosím podívejte do souhrnu údajů o přípravku pro ribavirin, kde naleznete informace týkající se použití u pacientů s poruchou funkce ledvin.* U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) není třeba dávku přípravku Exviera upravovat. Exviera se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B). Exviera se nesmí používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (ChildPugh C). Pro další informace ohledně dávkování viz SPC. Kontraindikace: hypersenzitivita na léčivou látku nebo pomocné látky; použití léčivých přípravků s ethinylestradiolem; v případě společného podávání přípravku Exviera s přípravky, které jsou silnými nebo středně silnými enzymovými induktory (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, efavirenz, nevirapin, etravirin, enzalutamid, mitotan, rifampicin, třezalka), se očekává snížení plasmatické koncentrace dasabuviru a snížení jeho terapeutického účinku; tyto induktory jsou kontraindikovány. Léčivé přípravky, které jsou silnými inhibitory CYP2C8, mohou zvýšit koncentraci dasabuviru v plasmě a společně s přípravkem Exviera se nesmí podávat (gemfibrozil). Kontraindikace s ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem viz SPC tohoto přípravku. Těhotenství a kojení: Při užívání přípravku Exviera s ribavirinem je třeba s extrémní opatrností dbát na to, aby pacientky a partnerky pacientů neotěhotněly. Účinnou formu antikoncepce je třeba používat 7 měsíců po ukončení léčby ribavirinem. Zvláštní upozornění: Byla stanovena bezpečnost a účinnost přípravku Exviera v kombinaci s ombitasvirem/paritaprevirem /ritonavirem a s ribavirinem či bez něho. Společné podávání přípravku Exviera s ostatními antivirotiky nebylo studováno, a proto je nelze doporučit. Během klinických hodnocení dasabuviru a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru s ribavirinem či bez něho došlo u přibližně 1 % subjektů k přechodnému zvýšení ALT na více než pětinásobek horní meze běžných hodnot. Zvýšení ALT byla asymptomatická a docházelo k nim obvykle během prvních 4 týdnů léčby. Hladiny ALT při dalším podávání během přibližně dvou týdnů od zvýšení poklesly. Použití se statiny: Očekává se, že dasabuvir s kombinací ombitasvir/paritaprevir/ritonavir zvýší expozici rosuvastatinu více než 3násobně. Pokud je léčba rosuvastatinem během terapie nutná, maximální denní dávka rosuvastatinu nemá přesáhnout 5 mg. Vzhledem k tomu, že Exviera se doporučuje v kombinaci s paritaprevirem/ombitasvirem/ritonavirem a že ritonavir může u pacientů s koinfekcí HIV bez pokračující antiretrovirové terapie vyvolat rezistenci na inhibitory proteázy, pacienti s koinfekcí HIV bez supresivní antiretrovirové terapie nemají být dasabuvirem léčeni. Při koinfekci HIV je třeba pečlivě zvažovat lékové interakce. Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených přípravkem Exviera s kombinací ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s ribavirinem či bez něho hlášeny případy jaterní dekompenzace a selhání jater, včetně transplantace jater nebo fatálního průběhu. U většiny pacientů s těmito závažnými projevy se již před zahájením terapie projevovaly příznaky pokročilé nebo dekompenzované cirhózy. Přestože je kvůli výchozímu pokročilému onemocnění jater obtížné zjistit příčinnou souvislost, potenciální riziko nelze vyloučit. U pacientů s cirhózou: monitorujte klinické známky a příznaky jaterní dekompenzace (například ascites, jaterní encefalopatii, krvácení z varixů); laboratorní jaterní testy včetně koncentrace přímého bilirubinu je třeba provést na počátku léčby, během prvních 4 týdnů od jejího zahájení a poté tak, jak to bude klinicky indikováno; u pacientů s projevy jaterní dekompenzace léčbu přerušte. Reaktivace viru hepatitidy typu B: Byly zaznamenány případy, některé z nich fatální, reaktivace viru hepatitidy typu B (HBV) během nebo po léčbě přímo působícími antivirotiky. Screening HBV má být u každého pacienta proveden ještě před zahájením léčby. Pacienti s koinfekcí HBV/HCV jsou vystaveni riziku reaktivace HBV, a proto mají být monitorováni a má jim být poskytnuta péče podle aktuálních standardních léčebných postupů.* Pro další informace viz SPC. Interakce: Dasabuvir musí být vždy podáván společně s ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem. Zvýšené pozornosti je třeba dbát při podání přípravku Exviera společně s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány přes CYP3A, toto podání může mít za následek zvýšení plasmatické koncentrace těchto léčivých přípravků a tedy nutnou úpravu jejich dávkování. Jedná se zejména o cyklosporin, takrolimus, amlodipin, rilpivirin, alprazolam a hydrokodon. Stejně je třeba přistupovat ke společnému podání přípravku Exviera a léčivých přípravků, které jsou substráty OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 nebo OCT1, tj. statiny (pravastatin, rosuvastatin). Úprava dávky/klinické monitorování je třeba při společném podání přípravku Exviera a léčivých přípravků, které jsou substráty BCRP, tj. sulfasalazin, imatinib a rosuvastatin. Exviera může zvýšit plasmatickou expozici léčivým přípravkům, které jsou citlivé na změnu aktivity P-gp ve střevě (jako např. digoxin, dabigatran-etexilát). Podávání přípravku Exviera společně s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány přes UGT1A1, má za následek zvýšení plasmatických koncentrací takových léčivých přípravků (furosemid); u léčiv s úzkým terapeutickým indexem (např. levothyroxin) se doporučuje rutinní klinické monitorování. Podávání přípravku Exviera může snížit expozici léčivých přípravků, které jsou metabolizovány přes CYP2C19 (např. omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, s-mefenytoin), což může vyžadovat úpravu dávky/klinické monitorování. Mezi látky, které mohou zvyšovat expozici dasabuviru a mají být používány s opatrností, patří teriflunomid a deferasirox. Pacienti léčení antagonisty vitamínu K: Vhledem k tomu, že během léčby přípravkem Exviera s ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem může dojít ke změně jaterních funkcí, je doporučeno pečlivé monitorování mezinárodního normalizovaného poměru (INR).* Nežádoucí účinky: Velmi časté nežádoucí účinky: insomnie, pruritus, únava, astenie. Časté: anemie. Během klinických studií se vyskytly laboratorní abnormality (zvýšení ALT v séru, zvýšení bilirubinu v séru). Uchovávání: žádné zvláštní podmínky uchovávání. Balení: PVC/PE/PCTFE blistr s Al fólií, balení obsahuje 56 tablet. Vícečetné balení obsahuje 4 balení po 14 tabletách. Držitel rozhodnutí o registraci: AbbVie Ltd., Maidenhead, Velká Británie. Registrační číslo: EU/1/14/983/001. Poslední revize textu: 02/2017. Přípravek je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Seznamte se, prosím, s úplnou informací o přípravku dříve, než jej předepíšete. *Všimněte si, prosím, změn v informacích o léčivém přípravku.AbbVie, s.r.o., Metronom Business Center, Bucharova 2817/13, 158 00 Praha 5 – Nové Butovice. Tel.: 233 098 111, fax: 233 098 100, www.abbvie.cz Reference: 1. SPC Viekirax®. 2. SPC Exviera®. AbbVie s.r.o., Metronom Business Center, Bucharova 2817/13, 158 00 Praha 5 – Nové Butovice, tel.: 233 098 111, fax: 233 098 100, www.abbvie.cz

CZHCV170064

Hereditárny angioedém ako príčina Congress bolestí brucha review

Developments in digestive endoscopy Andrea May, Marco Bruno and Bjorn Rembacken Lectures – Gastro Update Europe , Prague Vývoj digestivní endoskopie G. Tytgat Department of Gastroenterology and Hepatology, Academic Medical Center, Amsterdam, The Netherlands

Prof. Andrea May from Germany covered endoscopic achievements in the upper gastrointestinal tract. There is no global consensus on the need and the characteristics of surveillance of patients with esophageal columnar metaplasia (Barrett). Most would agree that surveillance is only clinically indicated when the neoplastic risk is truly enhanced. Based on a large cohort of over , esophageal early adenocarcinomas, cancer was more common in long segment Barrett (> cm) ( %) compared to short segment (< cm) metaplasia ( %). The authors conclude that the cancer incidence per , population is . for long segment compared . for short segment. Based on these findings, it seems that Barrett length should be integrated in the surveillance advice: every – years for long segment, every years for short segment. We are again reminded that surveillance is a difficult procedure, requiring optimal equipment, optimal dedication, and expertise for adequate detection of neoplasia. In a prospective surveillance study of routine clinical practice of patients with Barrett neoplasia, only one third of the neoplastic lesions were cor rectly identified at endoscopy. The other two thirds were initially considered as non-suspicious aberrations; particularly type IIb (flat, non-elevated) were prone

to misinterpretation. Because detection and proper identification of flat neoplasia is diﬃcult, it is probably still wise to take -quadrant non-targeted biopsies during the index endoscopy to diminish the risk of missing neoplastic changes. Peroral endoscopic myotomy (POEM) was added to pneumodilation and laparoscopic Heller myotomy for the treatment of achalasia. The long-term results of the large multicenter prospective trial comparing pneumodilation to laparoscopic myotomy have become available. In that study, re-pneumodilation was allowed twice if this therapy was initially successful and if symptoms recurred beyond years after the first pneumodilation; treatment failure was decided if symptoms recurred sooner. Respective per protocol -years success was vs. %, and intention-to-treat success was vs. % for pneumodilation and laparoscopic myotomy; perforation occurred in % after pneumodilation and mucosal injury occurred in % after myotomy. This study therefore illustrates that both techniques are comparable from a clinical point of view. The choice of therapy should at large be based on local expertise. Certainly, in younger patients (< years) myotomy by an experienced surgeon deserves to be considered. While the technique of POEM continues to improve, follow-up data

from the initial studies are becoming available. Eighty patients from a multicenter study were followed-up for – years. The initial success rate of % dropped to % beyond years of follow-up. Initial failure ( %) and disease recurrence ( %) occurred mainly during the learning phase of the procedure. Endoscopic reflux esophagitis was diagnosed in % of patients, usually requiring prolonged proton pump inhibitors therapy. POEM is certainly an attractive novel procedure but may not be superior to the other treatment modalities, and cannot yet be recommended as the new standard therapy of choice. Endoscopic hemostasis with hemostatic powder (such as hemospray etc.) continues to be explored particularly with respect to the proper indications (diffuse bleeding, diﬃcult bleeding areas to reach, failure of other hemostatic modalities, etc. In a study with patients with upper-intestinal, non-variceal bleeding, initial hemostasis was obtained with hemospray in % but bleeding recurred in %. Interestingly, no hemostatic powder was endoscopically detectable after hours. For the time being, hemostatic powder should be considered as a reserve method together with the standard endoscopic hemostatic modalities: injection of saline/epinephrine, mechanical clipping and ligation, thermal electrocoagulation.

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 163–166

Hereditárny angioedém Developments in digestive akoendoscopy príčina bolestí brucha

The number of patients on anticoagulants (vitamin K antagonists, such as warfarin or the novel oral anticoagulants, such as dabigatran) that need an endoscopic procedure is increasing. Low-risk procedures are upper and lower endoscopy + biopsy, biliary or pancreatic stenting, and diagnostic endoscopic ultrasound (EUS). High-risk procedures include polypectomy, sphincterotomy, EUS with fine needle aspiration, percutaneous endoscopic gastrostomy (PEG), variceal banding and stricture dilation. To prevent perioperative bleeding in patients with atrial fibrillation, warfarin is usually stopped days before the procedure and low-molecular weight heparin is given as perioperative bridging. Warfarin can be resumed within hours after the procedure. In a large study with almost , patients with atrial fibril lation, heparin was compared with placebo as bridging in patients with a mean CHADS score of or ; arterial thromboembolism occurred in . vs. . % but major bleeding in . vs. . %, resp. in the heparin vs. the placebo group. The authors conclude that for low-risk interventions and a CHADS score < , no bridging with heparin is required and warfarin can be resumed within hours after the procedure at the usual dose. Currently, the CHA DS -VASc scoring system is often used. Following points are given – congestive heart failure: , hypertension: , age ≥ years: , diabetes: , stroke: , vascular disease: , age – : , female gender: . Interest in full (transmural) thickness resection of localized mural lesions throughout the gastrointestinal tract is rising, and dedicated full thickness resection devices have recently been described. Obviously, such technology should be in the hand of highly experienced endoscopists, in a center with full expertise in endoscopic emergencies, but the expectation is that such endoscopic approaches will expand. The wall defect is usually closed before

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 163–166

transmural transection, with a large over-the-scope clip. An alternative is to suture the defect with a suturing device (over-stich, plicator, Gerdx etc.). Balloon-assisted endoscopy is increasingly performed in patients with Crohn’s disease. In a retrospective analysis of almost , patients examined with balloon-assisted endoscopy, the overall perforation rate was . %, but the risk increased . -fold in Crohn, -fold in steroid users and -fold in the latter combination. Utmost attention is therefore mandatory in the presence of ulcerated lesions and concomitant steroid therapy. A rising alternative to endoscopy is dedicated MRI enterography for primary diagnosis but also for monitoring therapy. There is even some hope that in the future, MRI-based differentiation between inflam mation and fibrosis will be possible and quantifiable, which will have major impact in the choice of therapy. Prof. Marco Bruno from the Netherlands covered the recent findings of clinical relevance in the biliopancreatic area with endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) and EUS. First discussed was a landmark study regarding the role of endoscopic sphincterotomy for suspected sphincter of Oddi dysfunction. These are patients with pain after cholecystectomy without significant abnormalities on imaging or laboratory studies. In a landmark multicenter American sham-controlled randomized trial involving over patients with pain after cholecystectomy, without significant abnormalities on imaging or laboratory studies and without prior sphincter treatment or pancreatitis, sphincterotomy was compared to sham therapy with follow-up blinded lasted for year. After ERCP patients were randomized irrespective of sphincter manometry findings. Those randomized to sphincterotomy with elevated pancreatic sphincter pressure were randomized again to biliary or to both biliary and pancreatc sphinctero-

tomy. The outcome was essentially negative; sphincterotomy (either biliary or combined biliary and pancreatic) was no better than sham placebo in relieving symptoms. Physicians should therefore be utterly reluctant to carry out a (risky) sphincterotomy if there is an absence of imaging or lab abnormalities. Already in a somewhat older study, it was shown that rectal nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAIDs) reduce the incidence of post-ERCP pancreatitis, which occurred in % of the indomethacin group, compared to % in the placebo group. Based on such findings, it is usually recommended to administer rectally mg indomethacin or diclofenac before or after ERCP, especially in patients with an elevated baseline risk (suspected sphincter of Oddi dysfunction, prior pancreatitis, precut sphincterotomy, > cannulation attempts, sphincter dilation, ampul lectomy) or in patients with ≥ minor criteria (age > years, female gender, prior recurrent pancreatitis, > contrast injections in the pancreatic duct, high-pressure acinarization, duct cytologic sampling). Perhaps these recommendations for rectal NSAIDs may not be as straight forward as initially thought because of the findings in a large general practice study (with ~ % at average post-ERCP pancreatitis risk) comparing mg rectal indomethacin vs. placebo suppository. The study did not show protection against pancreatitis, defined by new upper abdominal pain, lipase > -fold the upper normal level, and need for hospitalization. Puting all information together (including some recent positive studies), it is probably wise to still continue to use rectal NSAIDs in clinical practice. By the way, parenteral administration of NSAIDs has not been shown to be eﬀective as pancreatitis prophylaxis in the past for unknown reasons. It is widely accepted that palliative drainage of malignant common bile duct obstruction should be first attempted

HereditárnyDevelopments angioedém akoinpríčina digestive bolestí endoscopy brucha

endoscopical ly. Initial insertion of a Fr plastic stent is recommended if the diagnosis of malignancy is not established or if expected survival is < m. No drug prescription is recommended to prolong stent patency. In patients with an established diagnosis of malignancy, initial insertion of a mm diameter self-expanding metal stent is recommended if expected survival is > m or whenever the cost of such a stent is less than half the ERCP cost. A recent study with over patients compared stent patency for plastic stents ( days), uncovered ( days) and partially covered self-expanding metal stents ( days). Total costs per patient at the end of the follow-up period did not diﬀer between plastic stents and metal stents. Even in patients with < -month survival or metastatic disease, costs did not differ. Thus, in the palliation of extrahepatic biliary obstruction, self-expanding metal stents have a longer functional time and total costs do not diﬀer significantly with stent type. The standard endoscopic therapy for choledocholithiasis is endoscopic sphincterotomy and basket or balloon facilitated stone extraction. Complimentary techniques for removal of large or multiple stones are mechanical lithotripsy, electrohydraulic lithotripsy, cholangioscopy with (Holmium) laser lithotripsy or extracorporeal shockwave lithotripsy. To find out if it is possible to extract large (> mm) or multiple (> mm) stones after widening the sphincterotomy opening with a large balloon, a comparative study was performed in patients comparing spincterotomy with or without balloon dilation. Complete stone removal was achieved overall in resp. vs. %; in the first session in vs. %; pancreatitis occurred in vs. %; hemorrhage in vs. %; there were no perforations. Papillary large balloon dilation, with or without endoscopic sphincterotomy was retrospectively analysed in two other studies and

revealed similar rates of large/multiple stone removal ( vs. %) and adverse event rates ( vs. %). Based on these data, American guidelines state that papillary large-balloon dilation can be used as the initial method when large common bile duct stones have been identified. If retrograde cannulation of the biliary tree fails in case of distal malignant obstruction, percutaneous transhepatic cholangiography is often attempted. The latter technique may lead to complications (bleeding, bile leak, sepsis, peritonitis) and may cause mortality ( . – . %). Novel is the possibility of EUS-guided transmural drainage, preferably using an all-in-one device for puncture and deployment of a partially covered metal stent or increasingly, a lumen-apposing (diabolo-type) stent. A multicenter Korean study compared EUS-guided internal vs. percutaneous drainage for unresectable malignant distal biliary obstruction and inaccessible papilla. Respective technical success was vs. %, functional success was vs. %, adverse events vs. %, reintervention rate vs. %. Stent patency and overall survival were comparable. It seems that EUS-guided internal biliary drainage may well become the therapy of choice in the future now that stent design and equipment continues to improve. Conflicting data have been reported regarding the clinical impact of on-site cytopathology evaluation during EUS-guided fine needle aspiration of pancreatic masses. Observational studies have suggested that the absence of on-site cytopathology is associated with a – % reduction in definite diagnosis and number of adequate specimens. Because a randomized controlled trial, comparing the impact of on-site cytopathology on the diagnostic yield and overall accuracy is lacking, a large American trial was conducted involving patients. Respectively, with vs. without on-site

cytopathology revealed a median number of needle passes of vs. , inadequate specimens of vs. % and overall accuracy of vs. %. It would therefore appear that in high-volume centers there is no diﬀerence in the diagnostic yield of malignancy, accuracy, procedure time and costs between patients with pancreatic masses undergoing EUS fine needle aspiration with or without on-site cytopathology. An obvious alternative to all this would be that the endoscopist of the future obtains some basic training in cytology slide production and evaluation, but whether this is realistic remains to be seen. Prof. Bjorn Rembacken (UK) analysed endoscopy in the lower gastrointestinal tract. He first discussed the important issue of bowel cleansing. Most difficult to clean are the elderly, cirrhotic, constipated and obese patients. Adding lubiprostone to the PEG solution does not help. A split-dose regimen gives overall better results than the day-before cleansing, but same day cleansing is even better than splitting over days. The better the cleansing result, the more sessile serrated lesions and advanced adenomas are detected, and the lesser flat lesions are missed. The higher the experience, the higher the cecal intubation rate (usually somewhat lower in women and the elderly). Cap-as sisted colonoscopy has been shown to improve the adenoma/polyp detection rate, especially in the right colon. Prolonging the withdrawal/observation time beyond min increases the polyp detection rate but also decreases the risk of interval cancer occurring after the colonoscopy. Using a spasmolytic (often mebeverine) dur ing the procedure may marginally improve the procedure. Endoscopic retroflexion, not only in the rectum but also in the right colon enhances the adenoma detection rate. Water infusion in a diﬃcult sigmoid reduces pain and improves the adenoma detection rate, but not the cecal intu-

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 163–166

Hereditárny angioedém Developments in digestive akoendoscopy príčina bolestí brucha

bation rate. The presence of a large, flat, dysplastic polyp in the left colon points to a higher risk of polypoid lesions in the proximal colon, stressing the need for standard meticulous pan-colonoscopy. Small polyps can be removed by cold-snaring or with a large caliber forceps. Larger lesions, not suitable for snare polypectomy, are increasingly removed by endoscopic mucosal resection (EMR) and endoscopic submucosal dissection (ESD). A meta-analysis of EMR vs. ESD, involving well over , polyps, showed following respective results: perforation . vs. . %, delayed bleeding . vs. . %, procedure duration vs. – min. Of the several (ESGE, ACG) guidelines that were discussed only a few items will be covered: regarding bowel cleansing, avoid sodium phosphate and magnesium citrate preparations in the elderly, or patients with renal

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 163–166

disease, or those taking medications that alter renal blood flow or electrolyte excretion. Avoid metoclopramide. Oﬀer a repeat colonoscopy within year in patients with inadequate preparation. If small bowel bleeding persists, the dia gnostic work-up should include a repeated upper and lower endoscopy, capsule endoscopy, balloon enteroscopy, CT or MRI enterography as appropriate. Intraoperative endoscopy should be available at the time of surgery. Patients with aortic stenosis and angioectasia (Heyde syndrome) and ongoing bleeding should undergo aortic valve replacement. The American guidelines on surveillance after colorectal cancer surgery were also covered. . For stage I cancer and risk factors: • carcinoembryonic antigen (CEA) -yearly for years,

• colonoscopy after year and then every – years, • -yearly CT or MRI. . For stage II to III cancer: • CEA twice yearly for years, • colonoscopy after year and then every – years, • -yearly CT or MRI. . For stage IV metastatic disease: • CEA twice yearly for years, • colonoscopy after year and then every – years, • -yearly CT or MRI. Prof. Guido Tytgat, MD, PhD Department of Gastroenterology and Hepatology Academic Medical Center Meibergdreef AZ Amsterdam The Netherlands g.n.tytgat@amc.uva.nl

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Komentáře

Výběr z mezinárodních časopisů The selection from international journals

Abstrakta článků ke stažení zde:

http:

You can download the abstracts here:

Risk of cirrhosis-related complications in patients with advanced fibrosis following hepatitis C virus eradication van der Meer AJ, Feld JJ, Hofer H et al. J Hepatol ; ( ): – . doi: .

/j.jhep.

Riziko komplikací spojených s cirhózou u pacientů s pokročilou fibrózou po eradikaci viru hepatitidy C Cílem této studie bylo posoudit riziko komplikací spojených s cirhózou u pacientů s pokročilou fibrózou jater indukovanou virem hepatitidy C (HCV), kteří dosáhli setrvalé virologické odpovědi (SVR). Primárním cílem byl výskyt hepatocelulárního karcinomu (HCC), sekundárním cílem progrese jaterního onemocnění definovaná jako jaterní selhání, HCC nebo úmrtí. Studie zahrnula pacientů ( % mužů, medián věku , let) s chronickou HCV infekcí se SVR, se septální fibrózou ( % pacientů) nebo cirhózou ( % pacientů), medián sledování byl , let. U pacientů došlo k rozvoji HCC, u pacientů k progresi jaterního onemocnění. Kumulativní osmiletá incidence HCC byla , % u pacientů se septální fibrózou a , % u pacientů s cirhózou (p = , ). U pacientů s cirhózou byla osmiletá incidence HCC , % u pacientů < let; , % u pacientů – let a , % u pacientů > let (p = , ). V multivariantní Coxově analýze byl s rozvojem HCC spojen vyšší věk, nízký počet trombocytů a diabetes mellitus. Po letech došlo u , % pacientů se septální fibrózou a u , % pacientů s cirhózou k progresi jaterního onemocnění (p = , ). Pacienti s HCV cirhózou a SVR měli jednoleté riziko HCC přibližně % a riziko progrese jaterního onemocnění %. Pro prevenci HCC by chronická HCV infekce měla být léčena před rozvojem cirhózy.

Eﬀect of ileal bile acid transporter inhibitor GSK on pruritus in primary biliary cholangitis: a double-blind, randomised, placebo-controlled, crossover, phase a study Hegade VS, Kendrick SF, Dobbins RL et al. Lancet ; ( ): – . doi: .

(

)

- .

Účinnost inhibitoru transportéru žlučových kyselin v ileu GSK na pruritus u primární biliární cholangitidy – dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná, crossover studie fáze a Až % pacientů s primární biliární cholangitidou (PBC) má pruritus, jehož léčba může být svízelná. Cílem této dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované, crossover studie fáze a bylo posoudit účinnost a bezpečnost GSK , selektivního inhibitoru lidského transportéru žlučových kyselin v ileu u pacientů s PBC s pruritem. Pacienti byli randomizováni ( : ) k léčbě GSK nebo placebem × denně po dobu dvou následujících denních období v crossover sekvenci, následované denní jednoduše zaslepenou pokračovací fází placebem. Primárním cílem byla bezpečnost a tolerance GSK . Mezi sekundární cíle patřily změny v pruritu a sérové hladině žlučových kyselin. Do studie bylo zahrnuto pacientů, bylo léčeno GSK a poté placebem, pacientů nejdříve placebem a potom GSK . Dvoutýdenní léčba GSK byla bezpečná, bez vážných nežádoucích příhod. Nejčastějším vedlejším účinkem GSK byl průjem ( × u GSK , × u placeba) a bolesti hlavy ( × u placeba, × u GSK ). Po léčbě GSK došlo k poklesu pruritu v různých skórovacích systémech o , a %, což bylo významně více než u placeba. Po léčbě GSK došlo k poklesu sérové hladiny žlučových kyselin o % (p < , ). U pacientů s PBC a pruritem byla denní léčba inhibitorem transportéru žlučových kyselin v ileu GSK dobře tolerována bez vážných nežádoucích příhod s účinností na zmírnění pruritu. Nejčastějším nežádoucím účinkem byl průjem, který by mohl limitovat jeho dlouhodobé užívání.

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 168–171

Hereditárny angioedém Výběr zako mezinárodních príčina bolestí časopisů brucha

The diﬀerence in association between aspirin use and other thrombocyte aggregation inhibitors and survival in patients with colorectal cancer Frouws MA, Rademaker E, Bastiaannet E et al. Eur J Cancer ; : – . doi: . /j.ejca.

Rozdíl v asociaci s celkovým přežíváním pacientů s kolorektálním karcinomem mezi užíváním Aspirinu a jiných inhibitorů agregace krevních destiček Některé studie naznačují, že pravidelné užívání Aspirinu u pacientů s kolorektálním karcinomem (CRC – colorectal cancer) zlepšuje jejich celkové přežívání, resp. snižuje mortalitu. Tento efekt není zcela vysvětlen, ale předpokládá se, že velkou roli hraje inhibice agregace krevních destiček. Skupina autorů z Nizozemska provedla observační studii, ve které sledovala pacienty s CRC a jejich celkové přežívání v závislosti na typu antiagregačního preparátu (Aspirin vs. jiná antiagregancia vs. kombinace Aspirinu a jiného antiagregancia). V této retrospektivní studii bylo identifikováno pacientů s CRC, z toho pacientů užívalo nějaký typ antiagregancia po stanovení diagnózy. Nejčastějším antiagregačním preparátem byl mimo Aspirinu klopidogrel a dipyridamol. Pomocí regresivní analýzy bylo zjištěno, že užívání Aspirinu je spojeno se signifikantně vyšším celkovým přežíváním pacientů v porovnání s jinými antiagregačními preparáty. Dokonce ani jedinci užívající kombinaci Aspirinu a jiného antiagregačního preparátu neměli signifikantně lepší přežívání v porovnání se samotným užíváním Aspirinu. Autoři poukazují na to, že jiné antiagregační látky (např. klopidogrel) nemají takový efekt na snížení mortality CRC, jaký je pozorován u Aspirinu. To je v rozporu s teorií inhibice agregace krevních destiček jako hlavního faktoru redukce mortality u pacientů s CRC.

A trial of calcium and vitamin D for the prevention of colorectal adenomas Baron JA, Barry EL, Mott LA et al. N Engl J Med ; ( ): –

. doi:

/NEJMoa

Studie efektu vápníku a vitaminu D v prevenci kolorektálních adenomů Pravidelný příjem vitaminu D a vápníku je dle epidemiologických studií účinnou prevencí kolorektální neoplazie. Skupina amerických autorů zkoumala efekt chemoprofylaxe vitaminem D a vápníkem na výskyt recidivy kolorektálního adenomu po jeho endoskopickém odstranění. Jednalo se o randomizovanou, prospektivní, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii, které se účastnili pacienti s recentně diagnostikovaným a endoskopicky resekovaným adenomem jakéhokoli typu. Do studie bylo zahrnuto jedinců, kteří byli randomizováni do skupin užívajících denně vitamin D a vápník, pouze vitamin D, pouze vápník anebo placebo. Denní dávka vitaminu D činila IU a vápníku mg. Dispenzární koloskopie byla provedena v rozmezí – let, podle nálezu při indexové koloskopii. Celkem % účastníků studie mělo diagnostikovaný adenom při dispenzární koloskopii. Výsledek studie byl překvapivý. Nebyl prokázán rozdíl ve výskytu adenomů mezi jednotlivými skupinami. Jinými slovy, denní užívání vitaminu D ( IU) a/nebo vápníku ( mg) nevedlo k redukci výskytu adenomů během – letého sledování.

Safety and eﬀectivness of a long, partially covered metal stent for endoscopic ultrasound guided hepaticogastrostomy in patients with malignant biliary obstruction Nakai Y, Isayama H, Yamamoto N et al. Endoscopy ; ( ): – .

Bezpečnost a efektivita dlouhého parciálně potaženého metalického stentu při EUS navigované hepatikogastrostomii u pacientů s maligní biliární obstrukcí Endoskopicky navigovaná biliární drenáž je jedna z alternativ perkutánní transhepatické biliární drenáže. Potenciálně může být tento zákrok komplikován zejména migrací stentu, která je nebezpečná hlavně z důvodu perforace, a biliárním leakem. Cílem této studie bylo vyhodnotit bezpečnost a efektivitu dlouhého (> cm), parciálně potaženého metalického stentu (LPCMS – long partially covered metal stent) při EUS navigované hepatikogastrostomii (EUS-HGS) u pacientů s maligní biliární obstrukcí. Tento stent je vyroben z nitinolového vodicího drátu a skládá se z cm dlouhé nepotažené proximální části, a dále distální částí s rozšířeným koncem a silikonovou membránou. Má mm v průměru a je nebo cm dlouhý. Nepotažená část stentu se implantuje z intrahepatálních žlučových cest do žaludku a chrání před migrací stentu. Studie zahrnovala celkem pacientů, kteří podstoupili EUS-HGS mezi dubnem a květnem . Obstrukce gastrického „outletu“ se vyskytla u % pacientů. Průměrná doba přežití byla , měsíců. Technická a klinická úspěšnost byla %. Průměrná délka intragastrického stentu byla mm. Nežádoucí účinky se vyskytly u tří ( %) pacientů, a to krvá-

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 168–171

Hereditárny Výběr z mezinárodních angioedémčasopisů ako príčina bolestí brucha

cení, absces a cholangitida. Nebyla pozorována žádná migrace intragastrického stentu. Došlo k rozvoji rekurence biliární obstrukce u osmi pacientů ( %), a to v průměru po , měsících. Důvodem bylo prorůstání nepotažené části stentu u šesti pacientů a sludge u dvou pacientů. Závěrem lze říci, že EUS-HGS s užitím LPCMS u maligních biliárních obstrukcí je bezpečná a efektivní. Přesto nesmíme zapomínat, že hlavní limitací této studie byl malý počet pacientů a chybějící kontrolní skupina.

Comparison of diﬀerent biopsy forceps models for tissue sampling in eosinophilic esophagitis Bussmann C, Schoepfer AM, Safroneeva E et al. Endoscopy ; ( ): – .

Srovnání různých typů klešťových biopsií při tkáňové diagnóze eozinofilní ezofagitidy Eozinofilní ezofagitida je kombinované onemocnění spojující zánětlivé a fibrostenotické změny. Standardní odebírání vzorku biopsie při zánětlivých změnách není pravidlem u subepiteliální fibrózy jícnu. Cílem této studie bylo vyhodnotit účinnost a bezpečnost odebírání vzorku z jícnu čtyřmi různými typy bioptických kleští. Při zkoumání odebíral vzorky dospělým pacientům jeden endoskopista a byly srovnávány biopsie provedené použitím statických čelistí a odebráním vzorku z distálního jícnu (Olympus, FB- K- ), dále statické čelisti s odebráním vzorku z proximálního jícnu (Olympus, FB- Q- ), čelisti aligator (Olympus, FBK) a velkokapacitní kleště (Boston Scientific, radiální čelisti ). Následně byly vzorky prohlíženy patologem, který zkoumal plochu epitelialních a subepiteliálních vrstev v barvení hematoxylin-eozinem. Subepiteliální tkáň byla získána v % (statické čelist FB- K- ), v % (statické čelisti FB- Q- ), v % (čelisti aligátor) a v % (velkokapacitní) vzorků. Interkvartilní medián poměrů povrchů epitelových na subepiteliální tkáně byl , ( , – , ) – statické čelisti FB- Q- ; , ( , – , ) – statické čelisti FB- K- ; , ( , – , ) – čelisti aligátor a , ( , – , ) velkokapacitní. Statické modely čelisti získaly větší plochu subepiteliální tkáně ve srovnání s krokodýlími čelistmi (p < , ap= , pro FB- K- a FB- Q- , v tomto pořadí) a velkokapacitními kleštěmi (p < , pro oba statické modely čelisti). Ani jednou nedošlo k jícnové perforaci. Kleštím se statickými čelistmi se podařilo ve > % odebraných vzorků odebrat i subepiteliální tkáně, a zdají se být tedy lepší než kleště aligátor či velkokapacitní kleště.

Eﬃcacy of sterile fecal filtrate transfer for treating patients with Clostridium diﬃcile infection Ott SJ, Waetzig GH, Rehman A et al. . doi: Gastroenterology ; ( ): –

/j.gastro.

Účinnost přenosu sterilního fekálního filtrátu v léčbě klostridiové infekce Fekální transplantace je velmi efektivní metodou terapie rekurentní klostridiové infekce s mírou úspěšnosti okolo % již po první aplikaci. Předpokládaným principem účinku je úprava narušené rovnováhy bakteriálního mikroprostředí přenosem životaschopné a druhově bohaté střevní mikroflóry dárce. Skutečná terapeutická složka odpovědná za účinnost fekální transplantace však ve skutečnosti známa není a rizikem procesu je potenciální přenos nezachycených patogenních organizmů, zatím neznámých funkčních charakteristik predisponujících k metabolickým či autoimunitním poruchám, případně reakce u imunokompromitovaných pacientů. Skupinu z německého Kielu zajímalo, zda přenos pouhého fekálního filtrátu, který neobsahuje živé bakterie, nýbrž pouze jejich složky, antimikrobiální látky, produkty metabolizmu či nukleové kyseliny, bude mít stejnou efektivitu v léčbě obtíží spojených s klostridiovou infekcí. Stolice od screenovaných dárců byla standardním způsobem homogenizována a dále zpracována tlakovým filtračním systémem oddělujícím částice definovaných velikostí. Sterilita vzorků byla potvrzena negativním kultivačním výsledkem za aerobních i anaerobních podmínek a filtráty byly následně podány nazojejunální sondou pěti vybraným rizikovým pacientům s potvrzenou rekurentní infekcí C. diﬃcile. U všech pacientů došlo k odeznění příznaků, které trvalo po celou dobu sledování ( – měsíců). Autoři popsali nespecifické taxonomické změny a nárůst mikrobiální diverzity u recipientů, avšak žádné kandidátní terapeutické agens ve filtrátech se identifikovat nepodařilo. Mezi navrhované působky se řadí složky buněčné stěny či fragmenty DNA, které by ekosystém mohly stimulovat přes PRR (pattern recognition receptors), nebo přenos virových částic, zejména bakteriofágů. Postup může být výhodný u pacientů, u kterých přenos živých organizmů představuje zvýšené riziko, zároveň otevírá potenciál pro méně náročné a přívětivější formy přenosu k pacientovi bez nutnosti udržení bakterií v transplantátu při životě.

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 168–171

Hereditárny angioedém Výběr zako mezinárodních príčina bolestí časopisů brucha

Eﬃcacy of vedolizumab induction and maintenance therapy in patients with ulcerative colitis, regardless of prior exposure to tumor necrosis factor antagonists Feagan BG, Rubin DT, Danese S et al. Clin Gastroenterol Hepatol ; ( ):

–

. doi:

/j.cgh.

Účinnost indukční a udržovací terapie vedolizumabem u pacientů s ulcerózní kolitidou bez ohledu na předchozí léčbu anti-TNF Bezpečnost a efektivita vedolizumabu u pacientů s idiopatickými střevními záněty byla prokázána ve studiích GEMINI a . Mezinárodní skupina v čele s Brianem Feaganem pokračovala v hodnocení studie GEMINI post hoc analýzou zaměřenou na výsledky léčby vedolizumabem u skupiny pacientů se středně těžkou až těžkou ulcerózní koltidou, kteří byli rozděleni do dvou kohort z hlediska přítomnosti předchozího selhání léčby TNF antagonisty. Celkem bylo hodnoceno pacientů bez předchozí zkušenosti s anti-TNF, z nichž bylo podáváno placebo a vedolizumab. Ve skupině selhané na anti-TNF bylo zařazeno pacientů, z toho s placebem a léčených vedolizumabem. Za selhání léčby antagonisty TNF byla považována nedostatečná odpověď na léčbu, ztráta odpovědi nebo intolerance přípravku. V obou skupinách dosáhl vedolizumab signifikantně vyšší míry odpovědi a remise oproti placebu v týdnu . Ve skupině anti-TNF naivních pacientů odpovědělo na vedolizumab , % pacientů oproti , % s placebem (absolutní rozdíl , %; % CI , – , ; RR , ; % CI , – , ). U pacientů selhaných na anti-TNF byla míra odpovědi , , resp. , % (absolutní rozdíl , %; % CI , – , ; RR , ; % CI , – , ). V udržovací fázi dosáhlo remise po týdnech , % anti-TNF naivních pacientů na vedolizumabu a , % na placebu (absolutní rozdíl , %; % CI , – , ; RR , ; % CI , – , ). Ve skupině pacientů po neúspěšné léčbě anti-TNF byla míra remise , , resp. , % (absolutní rozdíl , %; % CI , – , ; RR , ; % CI , – , ). Z hlediska bezpečnosti přípravku a imunogenicity nebyly mezi skupinami pozorovány významné rozdíly. Léčba vedolizumabem je tedy účinná u obou skupin pacientů, numericky však odpověď v porovnání s placebem byla v indukční fázi větší u anti-TNF naivních pacientů. Rozdíly v míře remise mezi vedolizumabem a placebem po roce byly porovnatelné u obou skupin, avšak podíl pacientů v remisi ve skupině selhané na anti-TNF léčbě byl oproti naivní skupině menší jak u pacientů s vedolizumabem, tak u pacientů s placebem. Selhání anti-TNF terapie je tedy z hlediska další léčby nutno vnímat jako negativní prognostický faktor a je v takovém případě ke zvážení optimalizace indukční terapie vedolizumabem kombinací s kortikosteroidy, a to i vzhledem k pomalému nástupu účinku antiintegrinové terapie. Články vybrali a komentovali MUDr. Mgr. Irena Hejlová , MUDr. Tomáš Grega , MUDr. Vincent Zoundjiekpon , MUDr. Lukáš Bača , prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. , a MUC Martin Kolář Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha Interní klinika . LF UK a ÚVN Praha Centrum péče o zažívací trakt, Vítkovická nemocnice a. s., Ostrava Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a. s., Praha

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 168–171

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Kvíz

Správná odpověď na kvíz Nodulární regenerativní hyperplazie jater indukující portální hypertenzi Nodulární regenerativní hyperplazie (NRH) jater je v západním světě nejčastější příčinou necirhotické portální hypertenze. Klinicky je stav charakterizován projevy portální hypertenze, splenomegalií, elevací hodnot jaterních testů a trombocytopenií. Vyskytuje se u autoimunitně zprostředkovaných chorob, jako jsou revmatoidní artritida, Sjögrenův syndrom, sklerodermie a také u idiopatických střevních zánětů (IBD – inflammatory bowel diseases), v průběhu některých infekčních onemocnění, např. u infekce virem hepatitidy C u miliární tuberkulózy, byla popsána u hematologických malignit, jako je non-Hodgkinský lymfom, chronické myeloidní leukemie a u některých primárních prokoagualčních stavů, např. u polycytemia vera a esenciální trombocytemie a u nemocných s Leidenskou mutací faktoru V. Nejčastěji je NRH jater uváděna v souvislosti s užíváním léčiv, jako jsou chlorambucil, busufan, bleomycin, cyklofosfamid a azathioprin. Známá je také jako komplikace po transplantaci solidních orgánů. V patogenezi se uplatňuje poškození endoteliálních buněk jaterních sinusů vedoucí k tzv. obliterující portální venopatii s následnou hypoperfuzí okolní jaterní tkáně s atrofií přilehlých hepatocytů a regenerační hyperplazií v jejich okolí. Diagnóza je založena na histologickém vyšetření bioptického vzorku jaterní tkáně. Klasické barvení hematoxylin-eozinem není pro stanovení diagnózy příliš vhodné, daleko průkaznější je barvení na retikulin. Přesto je shoda specializovaných histopatologů relativně nízká. Typickým histologic-

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 172–173

kým nálezem je průkaz hyperplastických hepatocytů seřazených do jedné nebo dvou vrstev, které jsou obklopeny atrofickými hepatocyty, bez vyznačených fibrózních sept. Velikost regenerujících uzlíků se pohybuje od do mm. Ze zobrazovacích vyšetření je za alternativu jaterní biopsie považována magnetická rezonance, avšak s relativně menší přesností: senzitivitou % a specificitou %. Měření portosystémového gradientu (HVPG – hepatic venous pressure gradient) vykazuje buď vyšší hodnoty (nad mm), nebo normální hodnoty pravděpodobně v závislosti na místě vzniku portální hypertenze. Jedná-li se o kompresi regenerujícími uzly (vyšší hodnota) nebo dochází-li k portální hypertenzi na základě obliterující portální venopatie, jsou hodnoty HVPG normální. U nemocných s IBD je vznik NRH jater s portální hypertenzí většinou spojen s podáváním azathioprinu nebo -merkaptopurinu. Nicméně de Boer et al před časem publikovali velkou sestavu nemocných s IBD, kteří nebyli nikdy thiopuriny léčeni, při operaci střevního zánětu byly odebrány biopsie z jater, asymptomatické změny svědčící pro NRH byly zjištěny u % nemocných. Autoři spekulují, že k této jaterní odchylce může vést také protrahované podávání glukokortikosteroidů. Seksik et al na souboru nemocných s IBD, kteří dostávali dlouhodobou terapii azathioprinem v délce měsíců, prokázali NRH jater histologicky u z nich ( , %). Dubinská monitorovala IBD pacienty, kteří byli léčeni -thioguaninem, vlastním metabolicky aktivním produktem azathioprinu

a/nebo -merkaptopurinu, a potvrdila výskyt NRH u % z nich. Koncentrace -thioguaninu v erytrocytech byla u těchto nemocných × vyšší ( pmol × erytrocytů), než je doporučené terapeutické rozmezí. Retrospektivní analýzy potvrdily, že vznik NRH jater je závislý na dávce azathioprinu. Je-li koncentrace v ery, trocytech nižší než mmol × pak je riziko vzniku této komplikace velmi nízké. Vedle dávky azathioprinu jsou dalšími rizikovými faktory pro vznik této komplikace mužské pohlaví, střední věk a extenzivní postižení tenkého střeva a/nebo extenzivní resekce tenkého střeva v anamnéze. Dalším rizikem pro vznik NRH jater je mutace genu pro thiopurin metyltransferázu vedoucí ke snížené aktivitě tohoto enzymu, důsledkem je u těchto nemocných preferenční metabolizmus substrátu ( -merkaptopurinu) cestou hypoxantin-fosforybosil-transferázy s tvorbou excesivního množství -thioguaninu. Malabsorpce vitaminů B , B nebo kyseliny listové mohou vést k hyperhomocysteinemii, která se také může podílet na vzniku obstrukční portální venopatie a následně portální hypertenze. Vysazení azathioprinu vede k úplné úpravě stavu a k normalizaci oběhových poměrů v portálním řečišti u – % pacientů. prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s. Jankovcova / c Praha milan.lukas@email.cz

Zajímavá příležitost pro mladé lékaře nebo studenty medicíny

Hledáme externí autory do redakce AM Review AK TUALIT Y Z MEDICÍNY

AMReview Lékové audity racionalizují medikaci zapomenutých pacientů

Studie FOURIER: významné snížení LDL cholesterolu, ale i KV příhod

10. dubna 2017, cena 26 Kč

08 Potenciál úspor pro zdravotnictví na příkladu diabetu

Novinářská akreditace na mezinárodní a české kongresy zdarma Úhrada cestovních nákladů včetně ubytování Odpovídající honorář

Svůj životopis a motivační dopis zasílejte na marcela.alfoldi@ambitmedia.cz.

Hereditárny angioedém Kreditovaný autodidaktický ako test príčina bolestí brucha

Kreditovaný autodidaktický test Vážení čtenáři, rádi bychom Vás informovali, že ve spolupráci s Českou gastroenterologickou společností a Českou lékařskou komorou jsme připravili autodidaktický test, za který můžete získat 2 kredity do celoživotního vzdělávání lékařů. Test je dostupný na webových stránkách časopisu www.csgh.info.

Kreditovaný autodidaktický test: hepatologie . Základním laboratorním vyšetřením při podezření na ataku akutní porfyrie je: a) vyšetření odpadů celkových porfyrinů do moči/ hod b) genetické vyšetření c) stanovení PBG a ALA v čerstvé ranní moči d) vyšetření jaterních testů . Do klinického obrazu ataky akutní porfyrie nepatří: a) parézy periferních nervů b) tachykardie c) halucinace d) přítomnost jaterní léze . Nejúčinnější léčba závažné ataky akutní porfyrie spočívá v: a) podávání infuzí s glukózou b) parenterální výživě c) podání hemarginátu d) podávání chlorpromazinu . Mezi metody používané v primární prevenci krvácení z jícnových varixů při cirhóze patří: a) endoskopická sklerotizace varixů b) podávání neselektivních β-blokátorů či endoskopická ligace c) TIPS d) perorální podávání nitrátů

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 174

. K primární prevenci krvácení z jícnových varixů při cirhóze jsou indikováni pacienti: a) s jakýmikoli jícnovými varixy b) s hodnotou HVPG > mm Hg bez ohledu na velikost jícnových varixů c) se středními a velkými varixy, případně s malými varixy a přítomností rizikových znamení d) s hodnotou HVPG > mm Hg bez ohledu na velikost jícnových varixů

. Mezi osoby, které mají v našich podmínkách zvýšené riziko HCV infekce a mělo by u nich být provedeno screeningové vyšetření anti-HCV, nepatří: a) všechny osoby narozené před rokem b) příjemci krevních derivátů před rokem c) osoby s anamnézou dialyzační léčby d) osoby s elevací transamináz

. Akutní krvácení z jícnových varixů je na základě endoskopického nálezu definováno jako: a) přítomnost stigmat proběhlého krvácení na varixu („white nipple sign“) b) viditelné tekoucí nebo stříkající (nepulzující) krvácení z varixu c) přítomnost krve v žaludku s nálezem signifikantních varixů bez dalšího prokazatelného zdroje krvácení d) všechny uvedené odpovědi jsou správné

. Výběr vhodné protivirové léčby u chronické HCV infekce závisí v dnešní době především na: a) věku pacienta b) současné infekci HIV c) přítomnosti či nepřítomnosti jaterní cirhózy d) genotypu HCV a případné současné medikaci (vzhledem k možným lékovým interakcím)

. Prevalence HCV infekce v naší populaci se dnes odhaduje přibližně na: a) % b) , % c) , % d) nedá se určit

. Mezi extrahepatální komplikace chronické virové hepatitidy C nepatří: a) smíšená kryoglobulinemie . typu s projevy vaskulitidy b) B buněčné lymfomy c) smíšená kryoglobulinemie . typu s membranoproliferativní glomerulonefritidou . typu d) Hodgkinův lymfom

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí Lékovýbrucha profil

doi:

/amgh

Picoprep® – očistný prostředek s novým dávkovacím schématem Picoprep® – a clearing agent with a new dosing schedule M. Lukáš Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a. s., Praha

Úvod Před několika lety byl zaveden do klinické praxe preparát Picoprep® (Ferring Pharmaceuticals), který představuje moderní projímadlo určené k očistě střeva před instrumentálním vyšetřením.

Charakteristika Jde o kombinované projímadlo obsahující v jednom sáčku mg pikosulfátu sodného, , g oxidu hořečnatého a g kyseliny citronové, směs je ještě doplněna o , g bikarbonátu draselného.

Mechanizmus účinku Purgativní efekt je docílen dvojím mechanizmem účinku, osmotickým efektem neresorbovatelných komponent (oxid hořečnatý a kyselina citronová), jenž je umocněn hyperperistaltikou střeva vyvolanou kontaktním projímadlem (pikosulfát sodný) [ ]. Pikosulfát sodný je podáván v podobě inaktivní molekuly, která je hydrolyzována účinkem bakteriálních enzymů ve střevě a přeměňována na aktivní formu bis-parahydroxyfenyl-pyridyl- -metan, který svůj laxativní účinek dociluje přímou stimulací kontraktility hladké svaloviny tlustého střeva. Po požití přípravku vytváří kyselina citronová s oxidem hořečnatým neresorbovatelný citrát hořečnatý, který je odpovědný za výrazný osmotický efekt přípravku [ ].

Klinické zkušenosti SEE CLEAR II byla randomizovaná, multicentrická studie, která byla za-

slepena pro hodnotitele. Jednalo se o III. fázi klinického hodnocení, ve které se posuzovala efektivita a snášenlivost preparátu obsahující pikosulfát sodný a citrát hořečnatý (P/MC) a porovnávala se s kvalitou přípravy střeva pomocí l roztoku makrogolu doplněného o dvě tablety bisakodylu ( mg). Příprava se u všech nemocných odehrávala den před vyšetřením. Kvalita dosažené očisty střeva byla hodnocena podle modifikovaného Aronchickova skóre a podle Otavského skóre. Výsledky ukázaly stejnou účin nost s ohledem na dosažení výborné nebo dobré očisty střeva ( , vs. , %). Klinické hodnocení na souboru osob potvrdilo noninferioritu P/MC v porovnání s makrogolem obohaceným bisakodylem. Hodnocení pacienty však bylo významně lepší pro P/MC v porovnání se standardní přípravou. Celkem % probandů, jež se připravovalo pomocí P/MC, mělo dobré nebo výborné zkušenosti zahrnující chuť, množství a minimální nežádoucí účinky spojené s přípravou střeva v porovnání jen se % osob na standardní přípravě makrogolem. Téměř % osob připravovaných P/MC souhlasilo s tím, že se na případné další vyšetření tlustého střeva budou připravovat stejným projímadlem, což kontrastovalo s % probandů připravovaných makrogolem. Rozdíl byl vysoce statisticky signifikantní [ ]. Ve druhé velké randomizované studii nazvané OPTIMA byl porovnáván

efekt přípravku Picoprep® podaného den před výkonem (obě dávky) s děleným podáním na výslednou očistu střeva. V rameni, ve kterém nemocní dostávali dělenou přípravu, byla první dávka podávání – hod před plánovaným koloskopickým vyšetřením a druhá dávka – hod před endoskopií. V rameni, ve kterém nemocní dostávali nedělenou přípravu, bylo laxativum (obě dávky) užito den před vyšetřením. Primární endpoint studie byl rozdíl v celkovém Otavském skóre ( – bodů), ve kterém nižší číslo znamená lepší přípravu střeva, mezi dvěma rameny s dělenou a nedělenou přípravou. Výsledky studie potvrdily, že rozdělná podání příprava vede k významně lepšímu stupni přípravy ve všech oddílech tlustého střeva. Výskyt nežádoucích účinků a intolerance laxativa nebyl v obou skupinách odlišný [ ].

Technické údaje Projímavý roztok se připraví rozpuštěním jednoho sáčku ve ml vody. Největším přínosem pro pacienta je relativně silný purgativní efekt při malém objemu projímadla. Nutné je však zmínit, že adekvátní příprava střeva je docílena až při vypití dostatečného množství tekutin v objemu – l, a to podle výběru, chuti a preference pacienta. Vodní nálož je nutná k docílení dokonalé očisty střeva a je aplikována mezi dvěma dávkami ( ml) projímadla. Podcenění dostatečného příjmu tekutin může vést k nedostatečné přípravě

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 175–176

Hereditárny– angioedém Picoprep® očistný prostředek ako príčina s novým bolestí dávkovacím brucha schématem

střeva a také nepříznivým průvodním jevům přípravy, např. bolestem břicha. Dělená příprava střeva je velmi vhodná a je spojena s vyšší adherencí ze strany pacienta a robustním očistným efektem. Poslední tekutina by měla být aplikována nejpozději – hod před plánovaným vyšetřením.

Výhody Přípravek Picoprep® má příjemnou pomerančovou chuť a pacienti užívají malý objem naředěného roztoku. To je předpokladem velmi vysoké snášenlivosti. Je určen nejen pro dospělé, ale také pro děti od roku věku. Již od

roku v ČR.

je využíván v klinické praxi

Nové dávkovací schéma První sáček projímadla rozpuštěný v cca ml vody se podává cca až hod před výkonem a druhý sáček rozpuštěný ve stejném množství vody – hod před plánovaným výkonem. Podmínkou kvalitní přípravy je bezpodmínečné dodržení pitného režimu pacientem.

Literatura . Katz PO, Rex DK, Epstein M et al. A dual-action, low-volume bowel cleanser administered the day before colonoscopy: re-

sults from the SEE CLEAR II study. Am J Gastroenterol ; ( ): – . . Souhrn údajů o přípravku: Příloha č. k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls / . . Kiesslich R, Schubert S, Mross M et al. Efficacy and safety of Picoprep tailored dosing compared with Picoprep day-before dosing for colon cleansing: a multi-centric, randomised study. Endosc Int Open ; ( ): E –E . doi: . /s.

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s. Jankovcova / c, Praha milan.lukas@email.cz

Slovenská gastroenterologická spoločnosť Česká gastroenterologická společnost usporiadajú

XXXV. Slovenský a Český gastr gastroenterologický kongres a 39. Slovenské a České endoskopické dni www.sgssls.sk www.gastroenterologia2017.sk www.progress.eu.sk

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 175–176

DoubleTree by Hilton Hotel

Bratislava 1.–3. jún 2017

DÁ

Ý V O N

ŽIM

PRE P O C

KDYŽ SE LEPŠÍ PŘÍPRAVA POTKÁ S OSVĚDČENOU CHUTÍ1

O VÁ C Í

NOVÝ ČAS UŽITÍ PŘÍPRAVKU: 1. sáček: 10 – 18 hodin před výkonem 2. sáček: 4 – 6 hodin před výkonem

reference: 1. SPC PICOPREP prášek pro perorální roztok Zkrácená informace o přípravku PICOPREP prášek pro přípravu perorálního roztoku Název přípravku: PICOPREP prášek pro perorální roztok. Složení: 10 mg natrii picosulfas, 3,5 g magnesii oxidum leve a 12 g acidum citricum anhydricum v 1 sáčku. Indikace: Vyprázdnění střeva při přípravě na endoskopické či radiologické vyšetření nebo před operací. Kontraindikace: Přecitlivělost na některou ze složek přípravku, městnavé srdeční selhání, žaludeční retence, VCHGD, toxická kolitida či megakolon, ileus, nauzea a zvracení, náhlé příhody břišní vč. ileu, obstrukce či perforace GITu, závažná dehydratace, rabdomyolýza, hypermagnesémie, akutní střevní záněty, závažná renální insuficience. Dávkování: Dospělí a děti starší 9 let: První rekonstituovaný sáček vypít 10 – 18 hod. před výkonem a následně zapít během několika hodin min. pěti sklenkami o objemu 250 ml čiré tekutiny. Druhý rekonstituovaný sáček užít 4 – 6 hod. před výkonem a během několika následujících hodin zapít min. třemi sklenkami o objemu 250 ml čiré tekutiny- ta může být konzumována až do doby 2 hod. před výkonem. Dávkování u mladších dětí – viz. SPC. Zvláštní upozornění: Pokud je výkon naplánován na časnou ranní dobu, může být nutné užít druhou dávku přípravku během noci. 1 sáček obsahuje 195 mg draslíku. Přípravek obsahuje laktosu. Při známkách vzniku elektrolytové dysbalance symptomatická terapie. Zvláštní opatrnost nutná při podávání starším osobám, pacientům se zhoršenými renálními funkcemi, se srdečními či zánětlivými střevními onemocněními, osobám užívajícím léky, které mohou porušit elektrolytovou rovnováhu (diuretika, kortikosteroidy, lithium). Před otevřenou kolorektální operací podávat pouze v nezbytně nutných případech. Těhotenství: Léčba se nedoporučuje. Laktace: Podání možno zvážit. Nežádoucí účinky: Časté: Bolesti hlavy, nauzea, proktalgie. Méně časté: Alergické reakce, hyponatrémie, hypokalémie, epilepsie, zmatenost, zvracení, bolesti břicha, aftoidní ulcerace v ileu, vyrážka. Dále se mohou vyskytnout průjem a inkontinence stolice. Předávkování: Následkem je silný průjem, léčba symptomatická. Interakce: Může dojít k modifikaci vstřebávání jiných léků užívaných p.o. (např. antiepileptik, antikoncepce, antidiabetik, antibiotik). Tetracykliny, fluorochinolony, železo, digoxin, chlorpromazin a penicilamin nutno užívat min. 2 hod. před a více než 6 hod. po užití přípravku. Účinnost léčby snižuje podávání objemových laxativ. Podmínky uchovávání: Chránit před vlhkostí. Držitel rozhodnutí o registraci: FERRING Pharmaceuticals CZ, s.r.o., ČR. Registrační číslo: 61/497/10-C. Datum revize textu: 17. 6. 2016. Výdej vázán na lékařský předpis. Částečná úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním se prosím seznamte s úplným zněním souhrnu údajů o přípravku, který obdržíte na adrese: FERRING Pharmaceuticals CZ s.r.o., K Rybníku 475, 252 42 Jesenice u Prahy, Česká republika.

FERRING PHARMACEUTICALS

FERRING Pharmaceuticals CZ s.r.o., K Rybníku 475, 252 42 Jesenice u Prahy

G/28/09/16

RESPEKTUJE ČAS VYŠETŘENÍ

Hereditárny Lékový profilangioedém ako príčina bolestí brucha

doi:

/amgh

Ustekinumab – nová biologická léčba pro pacienty s Crohnovou chorobou Ustekinumab – a new biological therapy for patients with Crohn’s disease M. Lukáš Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a. s., Praha

Charakteristika Ustekinumab je kompletně humánní, monoklonální IgG protilátka, která je složena z těžkých a lehkých řetězců kappa. Biologický poločas ustekinumabu je v průměru týdny s individuální variabilitou ( – dnů). Při intravenózním podání indukční dávky byla vrcholová hodnota léku v týdnu v průměru , ± , μg/ml, při podávání udržovací terapie mg s.c. každých týdnů byl rovnovážný stav dosažen po druhém podání subkutánní dávky a plazmatické hodnoty dosahovaly v průměru , ± , μg/ml. Nebyla prokázána sérová kumulace koncentrace ustekinumabu při udržovací terapii podávané v týdenních intervalech [ ].

IL- /IL- , s následným snížením aktivity Th a Th lymfocytů a potlačení tvorby dalších prozánětlivých cytokinů (obr. ).

Klinické zkušenosti Klinická studie na menším počtu nemocných prokázala dobrou účinnost ustekinumabu v porovnání s place-

bem u nemocných, kteří byli převážně biologicky naivní. Klinická odpověď v týdnu , jež byla definována snížením hodnoty CDAI o > bodů, byla zaznamenána u % pacientů na terapii ustekinumabem a u % nemocných, kteří dostávali placebo (p = , ). Jestliže se porovnala efektivita subkutánního a intravenózního podání léčiva,

Farmakodynamický efekt Farmakodynamický efekt spočívá ve vazbě ustekinumabu na proteinovou podjednotku p , která je společná pro dva interleukiny ILa IL- . IL- a IL- jsou přirozeně se vyskytující cytokiny, které mají velký význam v zánětlivé a imunitní odpovědi. Jsou odpovědné za aktivaci tzv. NK buněk a diferenciaci CD + lymfocytů do Th a Th klonů. Po navázání ustekinumabu na podjednotku p je přerušena interakce těchto interleukinů s povrchovými receptory IL- Rβ , IL- Rβ a IL- Rβ . Výsledkem je zablokování prozánětlivé signální dráhy

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 178–180

Obr. . Mechanizmus účinku ustekinumabu. Fig. . Ustekinumab mechanism of action.

Ustekinumab – nová bioHereditárny logická léčba angioedém pro pacienty akos príčina Crohnovou bolestí chorobou brucha

potvrdilo se, že intravenózní aplikace je účinnější ( , resp. % odpovědí) [ ]. Ve druhé studii fáze IIb byl ustekinumab použit pouze u nemocných, kteří selhali na předcházející terapii min. jednou anti-TNF-α monoklonální protilátkou. Probandi byli randomizováni do jednoho z ramen dostávajících ustekinumab v dávce , a mg/kg nebo placebo. Výsledky ukázaly, že v týdnu je poměr pacientů s prokazatelnou odpovědí na vyšším dávkování ( mg/kg) nejvyšší, dosahoval %. Nemocní, kteří odpověděli v týdnu , byli následně rerandomizováni na udržovací terapii podávanou subkutánně v dávce mg s.c. nebo k placebu v týdnu a . Opět se potvrdilo, že pacienti, kteří dostávali ustekinumab, měli významně lepší výsledky, vyjádřené v termínech remise (CDAI < ) , vs. , % (p = , ) a klinické odpovědi (pokles CDAI o ≥ bodů) , vs. , % (p < , ) [ ]. Výsledky fáze III klinického hodnocení (UNITI) byly publikovány před několika měsíci [ ]. Ve studii UNITI- se jednalo o randomizovanou, placebem kontrolovanou a dvojitě zaslepenou studii u nemocných s Crohnovou chorobou (CD – Crohn’s disease), kteří selhali na předcházející léčbě min. jednou monoklonální anti-TNF protilátkou. S ohledem na primární cíl (podíl nemocných s klinickou odpovědí v týdnu – pokles CDAI o ≥ bodů) se ukázalo, že ustekinumab je významně efektivnější než placebo. V rameni probandů, kteří dostali dávku ustekinumabu mg/kg, byl počet významných klinických odpovědí zjištěn u , % z nich; u pacientů, u kterých byla indukční dávka mg i.v. bez ohledu na tělesnou hmotnost, byla u , % z nich zjištěna klinická odpověď. Klinická remise (CDAI < ) v týdnu byla zjištěna u , % pacientů s indukční dávkou ~ mg/kg tělesné hmotnosti. Významné rozdíly byly také zaznamenány u klinické odpovědi v týdnu ( , vs. , vs. , %; p≤ , ). Ve druhé indukční, rando-

mizované, placebem kontrolované studii UNITI- zaměřené na pacienty se střední až vysokou aktivitou CD, kteří neodpověděli na léčbu konvenčními medikamenty – glukokortikoidy a/nebo imunosupresivy nebo měli při této léčbě závažné projevy intolerance nebo nežádoucí účinky, a dále pacienty, kteří mohli již dříve užívat ≥ antagonistů TNF-α za předpokladu, že neměli nepřijatelné nežádoucí účinky antagonistů TNF-α a nebyli primárními nebo sekundárními nonrespondéry na anti-TNF-α. Klinická odpověď (pokles CDAI o≥ bodů) v týdnu byla v rameni s adjustovaným dávkováním (~ mg/kg i.v.) zjištěna u , % probandů, ve skupině s konstantní dávkou ( mg i.v.) u , % a v rameni používající placebo u , %. Rozdíl oproti placebu byl statisticky významný (p < , ). V týdnu byla klinická remise (CDAI < ) dosažena u nemocných s adjustovanou léčbou ustekinumabem u , %; v rameni s konstantní dávkou u , % léčených. V placebové skupině byla remise potvrzena pouze u , % pacientů. Rozdíl byl statisticky vysoce signifikantní (p < , ). Dosažení odpovědi v týdnu ve studiích UNITI- a UNITI- bylo podmínkou proto, aby byli nemocní rerandomizováni do udržovací fáze. Celkem bylo nemocných zařazeno do tří udržovacích větví. V první dostávali probandi udržovací léčbu ustekinumab v dávce mg s.c. × za týdnů, ve druhé skupině ustekinumab mg s.c. × za týdnů subkutánně a ve třetí větvi dostávali léčení probandi placebo. Významně větší podíl nemocných na udržovací léčbě ustekinumabem v porovnání s placebem dosáhlo klinické remise v týdnu , celkem , , resp. , % z nich. U nemocných na placebu byla klinická remise detekována u , % z nich. Rozdíl oproti skupinám dostávajícím účinnou látku byl statisticky signifikantní. V týdnu celkem , % nemocných na ustekinumabu dosáhlo klinické remise bez nutnosti podávat glukokortikoidy, což byl vý-

znamně vyšší poměr v porovnání s placebovou skupinou ( , %; p = , ). Diference v dosažení remise na ustekinumabu dávkovaného × za týdnů byl oproti placebu , % a v režimu × za týdnů , % [ ].

Nežádoucí účinky Výskyt závažných nežádoucích účinků byl ve studii IM-UNITI v porovnání s placebem nižší ( , vs. , %). Nebyly pozorovány žádné imunitně zprostředkované komplikace, jako jsou psoriáza, roztroušená skleróza nebo systémový lupus erythematodes. Imunogenicita ustekinumabu je nízká a detekce neutralizačních protilátek se pohybovala ve studiích s CD od , do , %. Sérové koncentrace léčiva korelovaly s počtem remisí. Hladina (trough) ustekinumabu v týdnu vyšší než , , resp. μg/ml korelovala s klinickou, biologickou a endoskopickou odpovědí [ ].

Lékové interakce Nebyly zjištěny žádné závažné lékové interakce in vivo. V průběhu léčby ustekinumabem je kontraindikováno podávání živých vakcín. U pacientů s CD nebyla ovlivněna farmakokinetika ustekinumabu současným podáváním metotrexátu, nesteroidních antirevmatik, -merkaptopurinu, azathioprinu, perorálních kortikosteroidů nebo předchozí expozicí anti-TNF-α léky [ ].

Slizniční hojení Post hoc analýza pacientů léčených v udržovací fázi v týdnu v projektu IM-UNITI ukázala, že při dávkování mg s.c. × za týdnů vykazuje , % snížení indexu SES-CD o > body; , % má významnou endoskopickou odpověď a , % dosáhlo slizničního zhojení.

Odpověď pacientů s píštělemi V podskupině pa cientů s odtékajícími píštělemi při vstupu do studie ( , %; n = ), dosáhlo za týdnů z ( %) ustekinumabem léčených pacientů reakce píštěle (defino-

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 178–180

Hereditárny angioedém Ustekinumab – nová biologická ako príčina léčba bolestí pro pabrucha cienty s Crohnovou chorobou

váno jako ≥ % snížení výchozích hodnot počtu odtékajících píštělí z indukční studie) v porovnání s z ( , %) pacienty exponovanými placebu [ ].

Indikace a dávkování Ustekinumab je indikován k léčbě nemocných s aktivní CD ve stadiu střední až vysoké aktivity, kteří: • nereagují na konvenční terapii, • nebo na ni dostatečně neodpověděli, • nebo selhali na terapii anti-TNF preparáty, • nebo u pacientů, kteří mají závažné nežádoucí účinky nebo projevy intolerance konvenční nebo anti-TNF terapie. Indukční dávka ustekinumabu spočívá v intravenózním podání v závislosti na tělesné hmotnosti – u pacientů s hmotnosti ≤ kg se podává intra-

Gastroent Hepatol 2017; 71(2): 178–180

venózní infuze v dávce mg (dvě ampule à mg); u osob s váhou až ≤ kg je doporučena dávka mg (tři ampule à mg) a pro pacienty s váhou > kg dávka mg i.v. (čtyři ampule i.v. à mg). Udržovací terapie spočívá v subkutánním podávání mg ustekinumabu. První dávku je doporučeno aplikovat v týdnu a dále podle odpovědi a stavu pacienta ve -, resp. týdenních intervalech [ ].

Literatura . Feagan BG, Sandborn WJ, Gasink C et al. Ustekinumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med ; ( ): – . . Sandborn WJ, Feagan BG, Fedorak RN et al. A randomized trial of ustekinumab a human interleukin / monoclonal antibody in patients with moderate to severe Crohn’s disease. Gastroenterology ; ( ): – . doi: . /j. gastro. . . .

. Sandborn WJ, Gasink C, Gao LL et al. Ustekinumab induction and maintenance therapy in refractory Crohn’s disease. N Engl J Med ; ( ): – . doi: . /NEJMoa . . Battat R, Kopylov U, Bessissow T et al. Association of ustekinumab trough concentration with clinical, biochemical and endoscopic outcome. Presented at: th Congress of ECCO, Amsterdam . . European medicines agency. Stelara®. [online]. Available from: http://www.ema. europa.eu.

Tento článek vznikl s podporou společnosti Janssen-Cilag s.r.o. prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a. s. Jankovcova / c Praha milan.lukas@email.cz

POMÁHÁME PACIENT͹M

ŽÍT NAPLNO Zkrácená informace o lé͂ivém pͪípravku1 Název přípravků a lékové formy: STELARA 45 mg resp. 90mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. STELARA 130 mg koncentrát pro infuzní roztok. Léčivá látka: Ustekinumab 45 mg v 0,5 ml resp. 90 mg v 1,0 ml v injekční lahvičce. Ustekinumab 130 mg ve 26 ml roztoku v injekční lahvičce. Indikace*: Léčba středně těžké až těžké plakové psoriázy dospělých, u kterých selhaly jiné systémové léčby, včetně podávání cyklosporinu, MTX nebo PUVA, nebo kteří tyto léčby nesnášejí nebo jsou u nich kontraindikovány. Léčba psoriatické artritidy u dospělých pacientů, buď samostatně nebo v kombinaci s MTX, pokud odpověď na předchozí léčbu DMARD nebyla dostatečná. Léčba středně těžké až těžké plakové psoriázy u dospívajících pacientů ve věku od 12 let a starších, kteří jsou pod nedostatečnou kontrolou nebo nesnášejí jiné systémové léčby nebo fototerapii. Léčba dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou, u kterých buď odpověď na konvenční terapii nebo na anti TNF-D nebyla dostatečná nebo odezněla nebo tito pacienti netolerovali konvenční léčbu nebo léčbu anti TNF-D, případně jsou u nich tyto terapie kontraindikovány. Dávkování a způsob podání*: Plaková psoriáza a psoriatická artritida: Dospělí a starší pacienti: 45 mg subkutánně v týdnu 0, následovaná dávkou 45 mg v týdnu 4 a dále pak každý 12. týden. Pacienti s tělesnou hmotností více než 100 kg: 90 mg subkutánně v týdnu 0, následně 90 mg v týdnu 4 a dále pak každý 12. týden. U pacientů, u kterých nebyla po 28 týdnech pozorována odpověď na léčbu, by se mělo uvažovat o ukončení léčby. Plaková psoriáza u adolescentů (12 let a starší): doporučená dávka dle tělesné hmotnosti v době dávkování v týdnu 0 a 4 a pak dále každý 12. týden jako subkutánní injekce. Crohnova choroba: jedna intravenózní indukční dávka na základě tělesné hmotnosti (pacient ≤ 55kg: 260 mg (2 lahvičky); pacient >55 kg to ≤85kg: 390 mg (3 lahvičky); patient >85 kg: 520 mg (4 lahvičky) ve formě infuzního roztoku, který se podává po dobu nejméně 1 hodiny. První subkutánní dávka STELARA 90 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce se podává 8 týdnů po intravenózní dávce, poté 90 mg subkutánně každých 12 týdnů. U pacientů s nedostatečnou odpovědí, lze zvýšit frekvenci na každých 8 týdnů. U pacientů, u kterých není pozorován žádný terapeutický přínos po 16 týdnech od zahájení léčby, je třeba zvážit ukončení léčby, viz SmPC. Zhoršená funkce ledvin a jater: nesledovalo se, a proto nemůže být dávka doporučena. Místa vpichu injekce by neměla být v oblasti kůže postižené psoriázou. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. STELARA nesmí být podávána pacientům s klinicky závažnou aktivní infekcí. Zvláštní upozornění*: Může mít potenciál zvyšovat riziko

infekcí a reaktivovat latentní infekce. Před zahájením léčby přípravkem STELARA musí být pacienti vyšetřeni na tuberkulózu. STELARA nesmí být podána pacientům s aktivní tuberkulózou. Ustekinumab je selektivní imunosupresivum a může mít potenciál zvyšovat riziko malignit. Doporučuje se, aby živé virové nebo živé bakteriální vakcíny ( jako je BCG) nebyly podávány souběžně s přípravkem STELARA. Vzácně se vyskytly anafylaktické reakce a angioedém. U pacientů s psoriázou léčených ustekinumabem byla hlášena exfoliativní dermatitida. Kryt jehly na předplněné injekční stříkačce je vyroben ze suché přírodní pryže, která může u osob citlivých na latex vyvolat alergické reakce. Více viz SmPC. Interakce*: Nebyly provedeny žádné studie interakcí u lidí. Vliv současného podávání imunosupresiv nebo kortikosteroidů na bezpečnost nebo účinnost ustekinumabu se u pacientů s Crohnovou nemocí neprokázal. Těhotenství a kojení: Doporučuje se vyvarovat podávání přípravku STELARA v těhotenství. Alespoň 15 týdnů po ukončení léčby by měly ženy ve fertilním věku používat efektivní metodu antikoncepce. Podávání přípravku STELARA během kojení by mělo být posouzeno na základě přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku. Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů: STELARA nemá vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nežádoucí účinky*: Nejčastějšími nežádoucími účinky u dospělých v klinických hodnoceních byly nasofaryngitida a bolest hlavy. Většina z nich byla považována za mírné a nevyžadovala nutnost přerušení léčby. Více viz SmPC. Jméno a adresa držitele rozhodnutí o registraci: Janssen-Cilag International NV, Beerse, Belgie. Registrační číslo: EU/1/08/494/003, EU/1/08/494/004, EU/1/08/494/005. Podmínky uchovávání: Uchovávejte v chladničce, chraňte před mrazem a světlem. Doba použitelnosti 2 roky pro STELARA 45 mg resp. 90mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. *Doba použitelnosti 3 roky pro STELARA 130 mg koncentrát pro infuzní roztok. Velikost balení: 1 předplněná injekční stříkačka resp. 1 injekční lahvička. Datum poslední revize textu*: 30. 3. 2017. Výdej a úhrada léčivého přípravku: Přípravek STELARA 45 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce je vázán na lékařský předpis a je hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Přípravek STELARA 90 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce a přípravek STELARA 130 mg koncentrát pro infuzní roztok jsou vázány na lékařský předpis a nejsou hrazeny z veřejného zdravotního pojištění. Dříve, než začnete přípravek předepisovat, seznamte se s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku (SmPC). SmPC je dostupné na vyžádání na adrese: Janssen-Cilag s.r.o., Karla Engliše 3201/6, 150 00 Praha 5, tel: +420 227 012 254; www.janssen.cz *prosím všimněte si vyznačených nových změn v SPC

PHCZ/STE/0417/0002

Dlouhodobá remise u pacientȽ s Crohnovou nemocí1

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Tiráž

Gastroenterologie a hepatologie Vedoucí redaktor (Editor-in-Chief) prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s. Jankovcova / c, Praha milan.lukas@email.cz Zástupce vedoucího redaktora pro Slovenskou republiku (Editor for Slovak Republic) prof. MUDr. Peter Mlkvý, CSc. Oddelenie laserovej medicíny Onkologický ústav sv. Alžbety Heydukova , Bratislava Slovenská republika pmlkvy@ousa.sk Redakční rada (Editorial Board) MUDr. Martin Bortlík, Ph.D. prof. MUDr. Radan Brůha, CSc. MUDr. Iveta Čierna, PhD. prof. MUDr. Martin Fried, CSc. doc. MUDr. Tibor Hlavatý, PhD. doc. MUDr. Tomáš Hucl, Ph.D. doc. MUDr. Peter Jarčuška, PhD. MUDr. Branislav Kunčak doc. MUDr. Ladislav Kužela, CSc. MUDr. Katarína Mitrová, Ph.D. MUDr. Štěpán Suchánek, Ph.D. prof. MUDr. Julius Špičák, CSc. prim. MUDr. Ondřej Urban, Ph.D. MUDr. Eduard Veselíny, PhD.

Mezinárodní redakční rada (International Editorial Board) Prof. Lars Aabakken, MD, PhD Professor of Medicine, Chief of GI endoscopy Oslo University Hospital Rikshospitalet Oslo, Norway

Florian Rieder, MD Department of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Digestive Disease and Surgery Institute Department of Pathobiology Lerner Research Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland, Ohio, USA

Peter Doyle Higgins, MD, PhD Associate Professor Department of Internal medicine, Gastroenterology University of Michigan, USA

Prof. Vincenzo Stanghellini Professor of Medicine Department of Medical and surgical science University of Bologna, Italy

Peter Laszlo Lakatos, MD, PhD Associate Professor, Head of the Gastroenterology outpatient clinic st Department of Medicine Semmelweis University, Budapest, Hungary Prof. David Lieberman Professor of Medicine and Chief of the Division of gastroenterology Oregon Health & Science University Portland, Oregon, USA

Prof. Jerome D. Waye, MD Professor of Medicine Director of Endoscopic Education Icahn School of Medicine Mount Sinai, New York, USA Výbor České gastroenterologické společnosti (Committee of the Czech Society of Gastroenterology) Předseda (Chairman): M. Lukáš Výbor Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti (Committee of the Slovak Society of Gastroenterology) Predseda (Chairman): Ľ. Jurgoš

Prof. Jong-Ho Moon, MD, PhD Professor of Medicine School of Medicine, SoonChunHyang University Bucheon/Seoul, Korea

Výbor České hepatologické společnosti (Committee of the Czech Society of Hepatology) Předseda (Chairman): P. Urbánek

Prof. Walter Reinisch, MD Professor of Medicine Department of Internal medicine, Gastroenterology McMaster University Hamilton, Ontario, Canada

Výbor Slovenskej hepatologickej spoločnosti (Committee of the Slovak Society of Hepatology) Predseda (Chairman): P. Jarčuška

Harmonogram vydání a tématické zaměření časopisu Gastroenterologie a hepatologie pro rok A time schedule of journal´s publication with major topics for . Číslo

Téma

Koeditoři

/ / / / / /

IBD hepatologie digestivní endoskopie klinická a experimentální gastroenterologie gastrointestinální onkologie dětská gastroenterologie a hepatologie + bariatrie

M. Bortlík/T. Hlavatý R. Brůha/P. Jarčuška O. Urban/E. Veselíny T. Hucl/J. Kužela Š. Suchánek/P. Mlkvý K. Mitrová/I. Čierna + M. Fried

. Termín vydání únor duben červen srpen říjen prosinec

Gastroenterologie a hepatologie Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně ve spolupráci s nakladatelstvím Ambit Media, a. s. Evidenční číslo MK ČR E . ISSN (Print) ISSN X (On-line). On-line verze je přístupná na adrese www.csgh.info Časopis ČSGH je uveden na SCOPUS, CHEMICAL TITLES, EXCERPTA MEDICA/EMBASE, CHEMICAL ABSTRACTS, INIS Atomindex, Food Science and Technology Abstracts, Bibliographia Medica Čechoslovaca.

www.cgs-cls.cz

Nakladatel: Ambit Media, a. s., Klicperova / , Praha Adresa pro korespondenci: obchodní centrum Media Hall, Bidláky , Brno Odpovědná redaktorka: Mgr. Adéla Šmukařová adela.smukarova@ambitmedia.cz + Grafická úprava: Karel Zlevor Objednávka předplatného na adrese: predplatne@ambitmedia.cz

www.sgssls.sk

Vychází × ročně. Předplatné na rok činí Kč ( eur) + + poštovné. Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá: Mgr. Blanka Turínová, MBA blanka.turinova@ambitmedia.cz + Toto číslo vychází

. .